(57)【要約】本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、本明細書および特許請求の範囲に定義されたとおりである）で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩に関する。該化合物は、肥満などの疾患およびＨ３受容体のモジュレーションに関連する他の疾患の治療および／または予防に有用である。
2009545551.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化８】
2009545551.tif 000011
［式中、
Ｒ１は、低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２は、
水素、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、
−ＳＯ２−Ｒ５（式中、Ｒ５は、低級アルキル、非置換フェニル、または置換されたフェニル（低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲンアルキルおよび低級ハロゲンアルコキシからなる群から選択される基１または２個により置換されている）である）、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（式中、フェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲンアルキルおよび低級ハロゲンアルコキシからなる群から選択される基１または２個により置換されている）、
−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、
ピリジル、および
−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（式中、フェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシおよび低級ハロゲンアルコキシから独立して選択される基１、２または３個により置換されている）、
からなる群から選択され；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ３は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ４は、ピロリジン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびモルホリンから選択されるＮ−複素環であり、
ここで、その窒素原子は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級シアノアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、
−ＳＯ２−Ｒ６（式中、Ｒ６は、低級アルキル、非置換フェニル、置換されたフェニル（低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲンアルキルおよび低級ハロゲンアルコキシからなる群から選択される基１または２個により置換されている）、チエニルおよびピリジルからなる群から選択される）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（式中、Ｒ７は、低級アルキル、非置換フェニル、置換されたフェニル（低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲンアルキルおよび低級ハロゲンアルコキシからなる群から選択される基１または２個により置換されている）、チエニルおよびピリジルからなる群から選択される）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、低級アルキル、フェニル、低級フェニルアルキルから選択されるか、またはＲ８とＲ９が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンからなる群から選択される複素環を形成している）、および
−（ＣＨ２）ｐ−フェニル（式中、フェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲンアルキルおよび低級ハロゲンアルコキシからなる群から選択される基１または２個により置換されており、ｐは、０、１または２である）、
からなる群から選択される基により置換されている］
で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
Ｒ４が、ピロリジン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびモルホリンから選択されるＮ−複素環であり、ここで、その窒素原子が、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級シアノアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキルからなる群から選択される基により置換されている、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
Ｒ４が、ピロリジン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびモルホリンから選択されるＮ−複素環であり、
ここで、その窒素原子が、
−ＳＯ２−Ｒ６（式中、Ｒ６は、低級アルキル、非置換フェニル、置換されたフェニル（低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲンアルキルおよび低級ハロゲンアルコキシからなる群から選択される基１または２個により置換されている）、チエニルおよびピリジルからなる群から選択される）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（式中、Ｒ７は、低級アルキル、非置換フェニル、置換されたフェニル（低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲンアルキルおよび低級ハロゲンアルコキシからなる群から選択される基１または２個により置換されている）、チエニルおよびピリジルからなる群から選択される）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、低級アルキル、フェニル、低級フェニルアルキルから選択されるか、またはＲ８とＲ９が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンからなる群から選択される複素環を形成している）、および
−（ＣＨ２）ｐ−フェニル（式中、フェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲンアルキルおよび低級ハロゲンアルコキシからなる群から選択される基１または２個により置換されており、ｐは、０、１または２である）、
からなる群から選択される基により置換されている、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
Ｎ−複素環が、ピペリジンまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジンである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｎ−複素環が、ピロリジンである、請求項１〜３のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
Ｎ−複素環が、モルホリンである、請求項１〜３のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、低級アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、イソプロピルまたはtert−ブチルである、請求項１〜７のいずれか載の式Ｉで示される化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、シクロアルキルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、水素である、請求項１〜９のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、
低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、
−ＳＯ２−Ｒ５（式中、Ｒ５は、低級アルキル、非置換フェニル、または置換されたフェニル（低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲンアルキルおよび低級ハロゲンアルコキシからなる群から選択される基１または２個により置換されている）である）、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（式中、フェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲンアルキルおよび低級ハロゲンアルコキシからなる群から選択される基１または２個により置換されている）、
−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、
ピリジル、および
−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（式中、フェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシおよび低級ハロゲンアルコキシから独立して選択される基１、２または３個により置換されている）、
からなる群から選択され、ｎが、０、１または２である、請求項１〜９のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、低級アルキルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（式中、フェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシおよび低級ハロゲンアルコキシからなる群から独立して選択される基１、２または３個により置換されており、ｎは、０、１または２である）である、請求項１〜９のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１４】
ｎが、０である、請求項１３記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、水素である、請求項１〜１４のいずれか記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１６】
［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン、
［３−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
３−［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン、
からなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物および薬学的に許容され得るその塩。
【請求項１７】
式Ｉ−Ａ：
【化９】
2009545551.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に定義されたとおりである）で示される化合物を、無水条件下、適切な溶媒中、適切な塩基で処理し、中間体アニオンを式II：
【化１０】
2009545551.tif 000013
［式中、Ｘは、脱離基を示し、Ｒ２は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、−ＳＯ２−Ｒ５（式中、Ｒ５は、低級アルキル、非置換フェニルまたは置換されたフェニル（低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲンアルキルおよび低級ハロゲンアルコキシからなる群から選択される基１または２個により置換されている）である）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（式中、フェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲンアルキルおよび低級ハロゲンアルコキシからなる群から選択される基１または２個により置換されている）、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、ピリジル、および−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（式中、フェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシおよび低級ハロゲンアルコキシから独立して選択される基１、２または３個により置換されている）からなる群から選択される］で示される化合物と反応させて、
式Ｉ−Ｂ：
【化１１】
2009545551.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ２は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、−ＳＯ２−Ｒ５（式中、Ｒ５は、低級アルキル、非置換フェニルまたは置換されたフェニル（低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲンアルキルおよび低級ハロゲンアルコキシからなる群から選択される基１または２個により置換されている）である）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（式中、フェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲンアルキルおよび低級ハロゲンアルコキシからなる群から選択される基１または２個により置換されている）、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、ピリジル、および−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（式中、フェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシおよび低級ハロゲンアルコキシから独立して選択される基１、２または３個により置換されている）からなる群から選択される］で示される化合物を得て、
所望なら、
得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換することを含む、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物の製造方法。
【請求項１８】
請求項１７記載の方法により製造される、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物ならびに薬学的に許容され得る担体および／または佐剤を含む医薬組成物。
【請求項２０】
Ｈ３受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療および／または予防のための、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
治療活性物質として用いられる、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｈ３受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療および／または予防のための治療活性物質として用いられる、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物の治療活性量を、それを必要とするヒトまたは動物に投与することを含む、Ｈ３受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療および／または予防のための方法。
【請求項２４】
Ｈ３受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２５】
肥満の治療および／または予防のための、請求項２４記載の使用。
【請求項２６】
請求項１〜１６のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物の治療有効量を、リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤、および体脂肪の代謝を刺激する薬剤からなる群から選択される化合物の治療有効量と併用または結合して投与することを含む、ヒトまたは動物の肥満を治療または予防する方法。
【請求項２７】
請求項１〜１６のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物の治療有効量を、抗糖尿病薬の治療有効量と併用または結合して投与することを含む、ヒトまたは動物のII型糖尿病を治療または予防する方法。
【請求項２８】
リパーゼ阻害剤での処置も受けている患者の肥満の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜１６のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項２９】
抗糖尿病薬での処置も受けている患者のII型糖尿病の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜１６のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項３０】
脂質低下剤での処置も受けている患者の脂質異常症の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜１６のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項３１】
新規な化合物、工程および方法、ならびに実質的に本明細書の先に記載されたそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な１Ｈ−インドール−６−イルピペラジン−１−イルメタノン誘導体、その製造、それを含む医薬組成物、および薬剤としてのその使用に関する。本発明の活性化合物は、肥満および他の疾患を処置する際に有用である。
【０００２】
特に、本発明は、一般式：
【０００３】
【化１】
2009545551.tif 000003
【０００４】
［式中、
Ｒ１は、低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２は、
水素、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、
−ＳＯ２−Ｒ５（式中、Ｒ５は、低級アルキル、非置換フェニル、または置換されたフェニル（低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲンアルキルおよび低級ハロゲンアルコキシからなる群から選択される基１または２個により置換されている）である）、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（式中、フェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲンアルキルおよび低級ハロゲンアルコキシからなる群から選択される基１または２個により置換されている）、
−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、
ピリジル、および
−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（式中、フェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシおよび低級ハロゲンアルコキシから独立して選択される基１、２または３個により置換されている）、
からなる群から選択され；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ３は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ４は、ピロリジン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびモルホリンから選択されるＮ−複素環であり、
ここで、その窒素原子は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級シアノアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、
−ＳＯ２−Ｒ６（式中、Ｒ６は、低級アルキル、非置換フェニル、置換されたフェニル（低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲンアルキルおよび低級ハロゲンアルコキシからなる群から選択される基１または２個により置換されている）、チエニルおよびピリジルからなる群から選択される）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（式中、Ｒ７は、低級アルキル、非置換フェニル、置換されたフェニル（低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲンアルキルおよび低級ハロゲンアルコキシからなる群から選択される基１または２個により置換されている）、チエニルおよびピリジルからなる群から選択される）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、低級アルキル、フェニル、低級フェニルアルキルから選択されるか、またはＲ８とＲ９が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンからなる群から選択される複素環を形成している）、および
−（ＣＨ２）ｐ−フェニル（式中、フェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲンアルキルおよび低級ハロゲンアルコキシからなる群から選択される基１または２個により置換されており、ｐは、０、１または２である）、
からなる群から選択される基により置換されている］
で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩に関する。
【０００５】
式Ｉで示される化合物は、ヒスタミン３受容体（Ｈ３受容体）でのアンタゴニストおよび／またはインバースアゴニストである。
【０００６】
ヒスタミン（２−（４−イミダゾリル）エチルアミン）は、体全体（例えば胃腸管）に広く分布するアミン作動性神経伝達物質の一種である（Burks 1994  Johnson L. R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp211-242）。ヒスタミンは、胃酸分泌、腸運動（Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179-185）、血管運動反応、腸炎症反応およびアレルギー反応（Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133）のような消化器の様々な病理生理学的イベントを調節する。ホ乳類の脳では、ヒスタミンは、後部視床下部基底部の結節乳頭核で中心的に見出されるヒスタミン作動性細胞体内で合成される。ヒスタミン作動性細胞体は、そこから様々な脳領域に突起する（Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300）。
【０００７】
現在の知識によれば、ヒスタミンは、４種の異なるヒスタミン受容体：ヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４受容体を通して、ＣＮＳおよび末梢両方での作用の全てを仲介する。
【０００８】
Ｈ３受容体は、主に中枢神経系（ＣＮＳ）に局在する。Ｈ３受容体は、自己受容体としては、ヒスタミン作動性ニューロンからのヒスタミンの合成および分泌を構成的に阻害する（Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149-157）。Ｈ３は、異種受容体としては、中枢神経系および末梢器官（例えば、肺、心臓血管系および胃腸管）両方の他の神経伝達物質、とりわけ、アセチルコリン、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンの放出も調節する（Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; Blandina et al. The Histamine H3 Receptor(Leurs RL and Timmermann H eds, 1998, pp27-40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands）。Ｈ３受容体は、構成的に活性であり、つまり外来ヒスタミンが存在しなくても、受容体が持続的に活性化される。Ｈ３受容体などの阻害受容体の場合、この本来の活性により、神経伝達物質の放出が持続的に阻害される。それゆえ、Ｈ３Ｒアンタゴニストがインバースアゴニスト活性も有するため、外来ヒスタミン効果が遮断され、そして受容体が構成的活性（阻害）形態から中立状態にシフトされることが、重要となる可能性がある。
【０００９】
ホ乳類ＣＮＳでＨ３受容体が広く分布していることから、この受容体の生理学的役割が示される。それゆえ、様々な適応症における新規な薬物開発目的のために可能性のある医薬が提案された。
【００１０】
アンタゴニスト、インバースアゴニスト、アゴニストまたは部分アゴニストとしてのＨ３Ｒリガンドの投与は、脳および末梢のヒスタミンレベルまたは神経伝達物質の分泌に影響を与える可能性があり、こうして複数の障害の処置に有用となり得る。そのような障害としては、肥満（Masaki et al; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197）、心臓血管疾患（例えば、急性心筋梗塞）、痴呆および認知障害（例えば、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）およびアルツハイマー病）、神経障害（例えば、統合失調症）、うつ病、てんかん、パーキンソン病、および発作または痙攣、睡眠障害、ナルコレプシー、疼痛、胃腸障害、前庭障害（例えば、メニエール病）、薬物中毒および乗り物酔い（Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11）が挙げられる。
【００１１】
それゆえ、本発明の目的は、選択的で直接作用するＨ３受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニストを提供することである。そのようなアンタゴニスト／インバースアゴニストは、特にＨ３受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療および／または予防において、治療活性物質として有用である。
【００１２】
本明細書において、単独または他の基と一緒に用いられる用語「アルキル」は、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１〜１０個の、分枝鎖または直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。
【００１３】
単独または一緒に用いられる用語「低級アルキル」または「Ｃ１〜Ｃ７−アルキル」は、炭素原子１〜７個の直鎖または分枝鎖アルキル基、好ましくは炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖アルキル基、特に好ましくは炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。直鎖および分枝鎖Ｃ１〜Ｃ７−アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体およびヘプチル異性体であり、好ましくはメチルおよびエチルであり、最も好ましくはメチルである。
【００１４】
用語「シクロアルキル」または「Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル」は、炭素原子を３〜７個含む飽和炭素環基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。特に好ましいのは、シクロブチルおよびシクロペンチルである。
【００１５】
用語「アルコキシ」または「低級アルコキシ」は、基：Ｒ’−Ｏ−（式中、Ｒ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に示された意義を有する）を指す。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシであり、好ましくはメトキシおよびエトキシであり、最も好ましくはメトキシである。
【００１６】
用語「低級アルコキシアルキル」または「Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、アルコキシ基、好ましくはメトキシまたはエトキシにより置換された、先に定義された低級アルキル基を指す。とりわけ好ましい低級アルコキシアルキル基は、２−メトキシエチルまたは３−メトキシプロピルである。
【００１７】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指し、フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【００１８】
用語「低級ハロゲンアルキル」または「ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロまたはクロロ、最も好ましくはフルオロにより置き換えられた、先に定義された低級アルキル基を指す。とりわけ好ましいハロゲン化低級アルキル基は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチルおよびクロロメチルであり、トリフルオロメチルまたは２，２−ジフルオロエチルが特に好ましい。
【００１９】
用語「低級フェニルアルキル」または「フェニル−Ｃ１〜７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、フェニル基により置き換えられた、先に定義された低級アルキル基を指す。好ましい低級フェニルアルキル基は、ベンジルまたはフェニルエチルである。
【００２０】
一般に用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素および／または硫黄から選択される原子を１、２または３個含むことができる、飽和または部分不飽和環を指す。ヘテロシクリル環の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、アゼピニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、オキシラニル、オキセタニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリニルが挙げられる。
【００２１】
用語「Ｎ−複素環」は、窒素原子を少なくとも１個含むヘテロシクリル基を指す。「Ｎ−複素環」の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルが挙げられるが、更なるカルボニル基を含む環、例えばピロリジン−２−オンまたは部分不飽和環、例えば、テトラヒドロピリジルも包含する。好ましい「Ｎ−複素環」は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび１，２，３，６−テトラヒドロピリジルである。
【００２２】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、生物学的有効性、および遊離塩基または遊離酸の性質を保持し、生物学的にも他についても不適切でないそれらの塩を指す。その塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸）および有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなど）で形成されている。加えて、これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加して、製造してもよい。無機塩基から誘導される塩としては、非限定的に、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩などが挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、非限定的に、第一級、第二級および第三級アミン、天然由来の置換アミンなどの置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩などが挙げられる。式Ｉで示される化合物は、双性イオンの形態で存在することもできる。特に好ましい、式Ｉで示される化合物の薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩である。
【００２３】
式Ｉで示される化合物は、溶媒和（例えば、水和）されていてもよい。溶媒和は、例えば、製造工程で実行されてもよいが、または最初は無水の式（Ｉ）で示される化合物の吸湿性の結果として起こってもよい（水和）。用語「薬学的に許容され得る塩」は、生理学的に許容され得る溶媒和物も包含する。
【００２４】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、原子の性質もしくは結合順序、または空間における原子の配列が異なる化合物である。空間における原子の配列が異なり、不斉炭素原子を１個以上有する異性体を、「立体異性体」と呼ぶ。互いに鏡像ではない立体異性体を、「ジアステレオ異性体」と呼び、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体を、「鏡像異性体」または場合により光学異性体と呼ぶ。
【００２５】
詳細には、本発明は、一般式：
【００２６】
【化２】
2009545551.tif 000004
【００２７】
［式中、
Ｒ１は、低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２は、
水素、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、
−ＳＯ２−Ｒ５（式中、Ｒ５は、低級アルキル、非置換フェニル、または置換されたフェニル（低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲンアルキルおよび低級ハロゲンアルコキシからなる群から選択される基１または２個により置換されている）である）、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（式中、フェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲンアルキルおよび低級ハロゲンアルコキシからなる群から選択される基１または２個により置換されている）、
−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、
ピリジル、および
−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（式中、フェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシおよび低級ハロゲンアルコキシから独立して選択される基１、２または３個により置換されている）、
からなる群から選択され；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ３は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ４は、ピロリジン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびモルホリンから選択されるＮ−複素環であり、
ここで、その窒素原子は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級シアノアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、
−ＳＯ２−Ｒ６（式中、Ｒ６は、低級アルキル、非置換フェニル、置換されたフェニル（低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲンアルキルおよび低級ハロゲンアルコキシからなる群から選択される基１または２個により置換されている）、チエニルおよびピリジルからなる群から選択される）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（式中、Ｒ７は、低級アルキル、非置換フェニル、置換されたフェニル（低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲンアルキルおよび低級ハロゲンアルコキシからなる群から選択される基１または２個により置換されている）、チエニルおよびピリジルからなる群から選択される）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、低級アルキル、フェニル、低級フェニルアルキルから選択されるか、またはＲ８とＲ９が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンからなる群から選択される複素環を形成している）、および
−（ＣＨ２）ｐ−フェニル（式中、フェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲンアルキルおよび低級ハロゲンアルコキシからなる群から選択される基１または２個により置換されており、ｐは、０、１または２である）、
からなる群から選択される基により置換されている］
で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩に関する。
【００２８】
好ましいのは、Ｒ４が、ピロリジン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびモルホリンから選択されるＮ−複素環であり、ここで、その窒素原子は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級シアノアルキル、低級ハロゲンアルキル、および低級アルコキシアルキルからなる群から選択される基により置換されている、本発明の式Ｉで示される化合物である。
【００２９】
より好ましくは、その窒素原子は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シアノアルキル、低級ハロゲンアルキルおよび低級アルコキシアルキルからなる群から選択される基により置換されている。
【００３０】
本発明の式Ｉで示される化合物の好ましい群は、更に、Ｒ４が、ピロリジン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびモルホリンから選択されるＮ−複素環であり、
ここで、その窒素原子が、
−ＳＯ２−Ｒ６（式中、Ｒ６は、低級アルキル、非置換フェニル、置換されたフェニル（低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲンアルキルおよび低級ハロゲンアルコキシからなる群から選択される基１または２個により置換されている）、チエニルおよびピリジルからなる群から選択される）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（式中、Ｒ７は、低級アルキル、非置換フェニル、置換されたフェニル（低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲンアルキルおよび低級ハロゲンアルコキシからなる群から選択される基１または２個により置換されている）、チエニルおよびピリジルからなる群から選択される）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、低級アルキル、フェニル、低級フェニルアルキルから選択されるか、またはＲ８とＲ９が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンからなる群から選択される複素環を形成している）、および
−（ＣＨ２）ｐ−フェニル（式中、フェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲンアルキルおよび低級ハロゲンアルコキシからなる群から選択される基１または２個により置換されており、ｐは、０、１または２である）、
からなる群から選択される基により置換されている、それらのものである。
【００３１】
特に好ましいのは、Ｒ４が、ピペリジンおよび１，２，３，６−テトラヒドロピリジンから選択されるＮ−複素環である、本発明の式Ｉで示される化合物である。
【００３２】
最も好ましくは、Ｒ４は、ピペリジン−４−イル（式中、ピペリジン−４−イル基は、非置換であるか、または本明細書の先に記載されたとおり置換されている）である。
【００３３】
同じく好ましいのは、Ｎ−複素環が、ピロリジンである、本発明の式Ｉで示される化合物である。
【００３４】
更に、Ｎ−複素環が、モルホリンである、本発明の式Ｉで示される化合物が、好ましい。
【００３５】
好ましいのは、Ｒ１が、低級アルキルである、本発明の式Ｉで示される更なる化合物であり、Ｒ１が、イソプロピルまたはtert−ブチルである、式Ｉで示されるそれらの化合物が、特に好ましい。
【００３６】
同じく好ましいのは、Ｒ１が、シクロアルキルである、本発明の式Ｉで示される化合物であり、Ｒ１が、シクロブチルまたはシクロペンチルである、式Ｉで示されるそれらの化合物が、特に好ましい。
【００３７】
つまり、Ｒ１が、イソプロピル、tert−ブチル、シクロブチルおよびシクロペンチルからなる群から選択される化合物が、特に好ましい。
【００３８】
本発明の好ましい式Ｉで示される化合物の群は、Ｒ２が、水素である、それらのものである。
【００３９】
更に、Ｒ２が、
低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、
−ＳＯ２−Ｒ５（式中、Ｒ５は、低級アルキル、非置換フェニル、または置換されたフェニル（低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲンアルキルおよび低級ハロゲンアルコキシからなる群から選択される基１または２個により置換されている）である）、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（式中、フェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲンアルキルおよび低級ハロゲンアルコキシからなる群から選択される基１または２個により置換されている）、
−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、
ピリジル、および
−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（式中、フェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシおよび低級ハロゲンアルコキシから独立して選択される基１、２または３個により置換されている）、
からなる群から選択され、ｎが、０、１または２である、本発明の式Ｉで示される化合物が、好ましい。
【００４０】
この群のうち、Ｒ２が、低級アルキルである、式Ｉで示される化合物が、好ましい。
【００４１】
同じく特に好ましいのは、Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（式中、フェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシおよび低級ハロゲンアルコキシからなる群から独立して選択される基１、２または３個により置換されており、ｎは、０、１または２である）である、本発明の式Ｉで示される化合物である。
【００４２】
最も好ましくは、整数：ｎは、０である。
【００４３】
Ｒ３は、水素または低級アルキルである。好ましくは、Ｒ３は、水素またはメチルである。
【００４４】
より好ましいものは、Ｒ３が、水素である、本発明の式Ｉで示される化合物である。
【００４５】
本発明の好ましい式Ｉで示される化合物は、以下のもの：
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；塩酸塩、
［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；塩酸塩、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン；塩酸塩、
［３−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［３−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン；塩酸塩、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン、
［３−（１−シクロペンチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン、
［３−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン、
［３−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［３−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［３−（１−シクロブチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［３−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン、
｛４−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトニトリル、
｛３−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−プロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン、
［３−（１−イソブチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノン、
４−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ジエチルアミド、
［３−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
１−｛４−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン、
［１−エチル−３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；塩酸塩、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン、
［３−（１−ベンジル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［３−（１−ベンジル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノン；塩酸塩、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノン；塩酸塩、
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；塩酸塩、
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；塩酸塩、
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；塩酸塩、
［１−エチル−３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；塩酸塩、
［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；塩酸塩、
［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−イソブチル−３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
４−［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル、
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
３−［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル、
［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
４−［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル、
［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
３−［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル、
［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン、
［３−（１−イソブチル−ピペリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
４−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−ピペリジン−３−イル−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル、
４−｛３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
｛３−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［１−（チオフェン−３−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノン、
３−｛３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ベンゾニトリル、
｛３−［１−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛３−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
４−｛３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ベンゾニトリル、
｛３−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノン、
｛３−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノン、
３−｛３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノン、
［３−（４−イソブチル−モルホリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［３−（４−イソプロピル−モルホリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン、
および薬学的に許容され得るその塩である。
【００４６】
特に好ましいのは、以下の化合物：
［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；塩酸塩、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン；塩酸塩、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン、
［３−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；塩酸塩、
［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
３−［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン、
および薬学的に許容され得るその塩である。
【００４７】
更に、式Ｉで示される化合物の薬学的に許容され得る塩および式Ｉで示される化合物の薬学的に許容され得るエステルは、それぞれが本発明の好ましい実施形態を構成する。
【００４８】
式Ｉで示される化合物は、酸（例えば、従来の薬学的に許容され得る酸）での酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩およびメタンスルホン酸塩を形成していてもよい。好ましいのは、塩酸塩である。式Ｉで示される化合物の溶媒和物および水和物、ならびにそれらの塩も、本発明の一部を形成する。
【００４９】
式Ｉで示される化合物は、不斉炭素原子を１個以上有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体混合物、例えば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、またはジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学活性形態は、例えば、ラセミ体の分離、不斉合成、または不斉クロマトグラフィー（asymmetric chromatography）（キラル吸着剤または溶離液を用いるクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
【００５０】
本発明の一般式Ｉで示される化合物が、官能基で誘導体化されて、インビボで親化合物に戻り得る誘導体を与えることは理解されよう。インビボで一般式Ｉで示される親化合物を生成し得る、生理学的に許容され得て、代謝により変化し易い誘導体も、本発明の範囲に含まれる。
【００５１】
本発明の更なる態様は、
式Ｉ−Ａ：
【００５２】
【化３】
2009545551.tif 000005
【００５３】
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、本明細書の先に定義されたとおりである）で示される化合物を、無水条件下、適切な溶媒中、適切な塩基で処理し、中間体アニオンを式II：
【００５４】
【化４】
2009545551.tif 000006
【００５５】
［式中、Ｘは、脱離基を示し、Ｒ２は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、−ＳＯ２−Ｒ５（式中、Ｒ５は、低級アルキル、非置換フェニルまたは置換されたフェニル（低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲンアルキルおよび低級ハロゲンアルコキシからなる群から選択される基１または２個により置換されている）である）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（式中、フェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲンアルキルおよび低級ハロゲンアルコキシからなる群から選択される基１または２個により置換されている）、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、ピリジル、および−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（式中、フェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシおよび低級ハロゲンアルコキシから独立して選択される基１、２または３個により置換されている）からなる群から選択される］で示される化合物と反応させて、
式Ｉ−Ｂ：
【００５６】
【化５】
2009545551.tif 000007
【００５７】
［式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、本明細書の先に定義されたとおりであり、Ｒ２は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、−ＳＯ２−Ｒ５（式中、Ｒ５は、低級アルキル、非置換フェニルまたは置換されたフェニル（低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲンアルキルおよび低級ハロゲンアルコキシからなる群から選択される基１または２個により置換されている）である）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（式中、フェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲンアルキルおよび低級ハロゲンアルコキシからなる群から選択される基１または２個により置換されている）、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、ピリジル、および−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（式中、フェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシおよび低級ハロゲンアルコキシから独立して選択される基１、２または３個により置換されている）からなる群から選択される］で示される化合物を得て、
所望なら、
得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換することを含む、先に定義された式Ｉで示される化合物の製造方法である。
【００５８】
式Ｉ−Ａで示される化合物を無水条件下、適切な溶媒中、適切な塩基で処理するとは、例えば、該化合物を溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアムド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトニトリルまたはブタノン）中、塩基（例えば、水素化ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム）で処理して中間体アニオンを得、その後、式IIで示される化合物と反応させることを意味する。脱離基：Ｘは、いずれのハロゲン基（塩素、臭素、ヨウ素）または擬ハロゲン基（例えば、トリフルオロメチルメタンスルホニル、パラトルエンスルホニル、メタンスルホニルなど）であってもよい。Ｒ２が、アリールまたはヘテロアリール（例えば、ピリジル）である場合、銅触媒（例えば、酢酸銅（II））の存在も、必要となる場合がある。
【００５９】
より詳細には、式Ｉで示される化合物は、以下に示す方法により、実施例に示す方法により、または類似の方法により製造することができる。本発明の式Ｉで示される化合物の製造は、連続的または集中的な合成経路で実施してもよい。反応の実施および得られた生成物の精製に必要な技能は、当業者に公知である。以下の方法の記載で用いられる置換基および指数は、反することが記載されない限り、本明細書の先に記載された意義を有する。各反応ステップの適切な反応条件は、当業者に公知である。反応順序は、スキーム１に示したものに限定されず、出発原料およびそれらの各反応性に応じて、反応ステップの順序を自由に変更することができる。出発原料は、市販されるか、あるいは以下に示す方法と類似の方法により、明細書に引用された参考資料もしくは実施例に記載された方法により、または当該技術分野で公知の方法により製造することができる。
【００６０】
特定の反応条件のための特定の中間体の各反応性に応じて、より進んだ中間体または最終生成物のための反応順序が、逆転してもよい。
【００６１】
【化６】
2009545551.tif 000008
【００６２】
ａ）インドール−６−カルボン酸III（Ｒ＝Ｈ）は、市販されており、簡便には、文献に記載されたアミドカップリング手順により、各ピペラジンアミドに転換することができる。しかし、カップリング試薬を用いて、置換ピペラジンIV（市販されるか、または適宜、参考資料に記載された方法もしくは当該技術分野で公知の方法により入手できる）とのアミドカップリングにより、酸官能性を転換することが、簡便である。その反応は、溶媒および塩基の存在下または非存在下で実施してもよい。用いられる溶媒が、関わる反応または試薬に対して有害作用を有しないこと、そして試薬を少なくともある程度は溶解し得ることが前提ならば、その溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒の例としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサンなどが挙げられる。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジオキサンが、好ましい溶媒である。
【００６３】
この段階で用いられる塩基の性質に特別な制限はなく、この種の反応で一般に用いられるいずれの塩基も、本明細書で同等に用いることができる。そのような塩基の好ましい例としては、トリエチルアミン（ＮＥｔ３）またはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）が挙げられる。この段階で用いられるカップリング試薬の性質に特別な制限はなく、この種の反応で一般に用いられるいずれのカップリング試薬も、本明細書で同等に用いることができる。そのような還元剤の例としては、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）が挙げられる。好ましくは、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）からなる群から選択されるカップリング試薬が、用いられる。
【００６４】
その反応は、広範囲の温度で実行することができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。周囲温度から加熱して還流することで反応を実行することが、簡便である。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度および試薬の性質に応じて広範囲で変動してもよい。しかし、中間体アミドを生成させるのに、通常は０．５時間〜数日の期間で十分であろう。
【００６５】
ｂ）インドールの３位の官能基化は、活性化剤の存在下、各ピペリドンを用いて塩基性条件下、または各ピロリドンを用いて酸性条件下でも実現することができる。ピペリドンおよびピロリドンは、市販されているか、または適宜、参考資料に記載された方法もしくは当該技術分野で公知の方法により入手できる。用いられる溶媒が、関わる反応または試薬に対して有害作用を有しないこと、そして試薬を少なくともある程度は溶解し得ることが前提ならば、その溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒の例としては、メタノール、エタノールなどが挙げられる。ピペリドンが用いられる場合、この段階で用いられる塩基の性質に特別な制限はなく、この種の反応で一般に用いられるいずれの塩基も、本明細書で同等に用いることができる。そのような塩基の例としては、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）などが挙げられる。ピロリドンが用いられる場合、我々は、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）のような活性化剤を用いることが簡便であることを見出した。反応に対して有害作用を有しないことが前提であれば、他のいずれかの活性化剤も、本明細書で同等に用いることができる。いずれにしろ、その反応は、広範囲の温度で実行することができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。我々は、周囲温度から加熱して還流することで反応を実行することが簡便であることを見出した。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度および試薬の性質に応じて広範囲で変動してもよい。しかし、インドールＩ−ＣおよびVIを生成させるのに、通常は０．５時間〜数日の期間で十分であろう。インドールＩ−Ｃは、本発明の一部であり、所望の最終生成物であってもよい。しかし、還元により不飽和変異体から更に転換すれば、更に飽和されたインドール誘導体Ｉ−ＤおよびＩ−Ｅが得られる。溶媒中、中性または酸性条件下で、水素化（様々なＨ２圧を利用できる）すること、または還元剤を用いることが、簡便である。同じく、用いられる溶媒が、関わる反応または試薬に対して有害作用を有しないこと、そして試薬を少なくともある程度は溶解し得ることが前提ならば、その溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒の例としては、メタノール、エタノールなどが挙げられる。この段階で用いられる酸の性質に特別な制限はなく、この種の反応で一般に用いられるいずれの酸も、本明細書で同等に用いることができる。そのような酸の例としては、ＨＣｌ、酢酸などが挙げられる。代表的な還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムなどである。その反応は、広範囲の温度で実行することができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。周囲温度から加熱して還流することで反応を実行することが、簡便である。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度および試薬の性質に応じて広範囲で変動してもよい。しかし、飽和インドールＩ−ＤおよびＩ−Ｅを生成させるのに、通常は０．５時間〜数日の期間で十分であろう。Ｒａが、ベンジルである場合、この保護基は、還元条件下で開裂されて、本発明の一部でもあるインドール誘導体Ｉ−ＦおよびＩ−Ｇを得ることができ、遊離のピペリジン／ピロリジンＮＨを、Ｒａが水素でないインドール誘導体に転換すること���できる。アルデヒドを用いて還元条件下でＲａを導入するか、または求電子体を用いて塩基性条件下でＲａを導入することが、簡便である。
【００６６】
ｃ）得られた式Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−ＦおよびＩ−Ｇで示されるインドールは、本発明の一部であるが、それらは、インドール誘導体Ｉ−Ｂ’およびＩ−Ｂ’’に転換されてもよい（そのインドールＮＨは、置換されることになる）。置換基の導入は、文献に広く記載されており、方法は、当業者に公知である。アルキル化またはアシル化剤II（市販されているか、または適宜、参考資料に記載された方法もしくは当該技術分野で公知の方法により入手できる）との反応により低級アルキル置換基、ベンジル置換基、アルキルおよびアリールスルホニル置換基を導入することが、簡便である。そのようなタイプの転換に一般に用いられる条件は、文献に広く記載されており、当業者に公知である。脱離基：Ｘは、いずれのハロゲン基（塩素、臭素、ヨウ素）または擬ハロゲン基（例えば、トリフルオロメチルメタンスルホニル、パラトルエンスルホニル、メタンスルホニルなど）であってもよい。その反応は、溶媒の存在下または非存在下で、好ましくは塩基の存在下で実施してもよい。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアムド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトニトリル、ブタノンなどのような溶媒が、簡便に用いられる。用いられる溶媒が、関わる反応または試薬に対して有害作用を有しないこと、そして試薬を少なくともある程度は溶解し得ることが前提ならば、その溶媒の性質には特別な制限はない。通常、その反応は、塩基の存在下で実施される。適切な塩基としては、水素化ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。その反応は、広範囲の温度で実行することができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。我々は、周囲温度から加熱して還流することで反応を実行することが簡便であることを見出した。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度および試薬の性質に応じて広範囲で変動してもよい。しかし、所望の式Ｉ−Ｂ’またはＩ−Ｂ’’で示される化合物を生成させるのに、通常は０．５時間〜数日の期間で十分であろう。ヨウ化アリールまたはヨウ化ヘテロアリールを用いて銅触媒下でアリール置換基を導入することが、簡便である。あるいは、式Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−ＦまたはＩ−Ｇで示される化合物は、ボロン酸またはボロン酸エステル（市販されるか、または適宜、参考資料に記載された方法もしくは当該技術分野で公知の方法により入手できる）によりアリール化することができる。そのようなタイプの転換に一般に用いられる条件は、文献に記載されており、当業者に公知である。
【００６７】
Ｒ２が、モルホリン環を含む、式Ｉ−ＨまたはＩ−Ｊで示されるインドール誘導体は、スキーム２に示された順序で製造することができる。
【００６８】
【化７】
2009545551.tif 000009
【００６９】
ａ）インドール−６−カルボン酸III（Ｒ＝Ｈ）は、市販されており、一般にLewis酸を用いて、溶媒の存在下または非存在下でIIIを塩化クロロアセチルと反応させることにより、各インドール誘導体VIIに転換することができる。用いられる溶媒が、関わる反応または試薬に対して有害作用を有しないこと、そして試薬を少なくともある程度は溶解し得ることが前提ならば、その溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒の例としては、ＤＣＭなどが挙げられる。
【００７０】
この段階で用いられるLewis酸の性質に特別な制限はなく、この種の反応で一般に用いられるいずれのLewis酸も、本明細書で同等に用いることができる。そのような塩基の好ましい例としては、塩化亜鉛などが挙げられる。
【００７１】
その反応は、広範囲の温度で実行することができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。周囲温度から加熱して還流することで反応を実行することが、簡便である。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度および試薬の性質に応じて広範囲で変動してもよい。しかし、インドール誘導体VIIを生成させるのに、通常は０．５時間〜数日の期間で十分であろう。
【００７２】
ｂ）次の、インドールVII中のα−クロロ置換基から各インドール誘導体VIIIへの転換は、溶媒の存在下または非存在下でのVIIとエタノールアミンとの反応により実現することができる。好ましくは、この段階では溶媒は用いない。その反応は、広範囲の温度で実行することができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。周囲温度から加熱して還流することで反応を実行することが、簡便である。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度および試薬の性質に応じて広範囲で変動してもよい。しかし、インドール誘導体VIIIを生成させるのに、通常は０．５時間〜数日の期間で十分であろう。
【００７３】
ｃ）インドール誘導体VIIIから各インドール誘導体IXへの環化は、溶媒の存在下、還元条件下で簡便に実施することができる。そのような転換に一般に用いられるいずれの溶媒も、用いることができる。好ましい溶媒としては、メタノールなどが挙げられる。一般に用いられるいずれの還元剤も、用いることができる。好ましい還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。その反応は、広範囲の温度で実行することができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。周囲温度から加熱して還流することで反応を実行することが、簡便である。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度および試薬の性質に応じて広範囲で変動してもよい。しかし、インドール誘導体IXを生成させるのに、通常は０．５時間〜数日の期間で十分であろう。
【００７４】
ｄ）酸性条件下での還元的アミノ化または塩基性条件および求電子体での反応により、遊離のモルホリンＮＨを置換することで、インドール誘導体IXを各インドール誘導体Ｘに簡便に転換することができる。適切なアルデヒドまたはケトンのいずれも、溶媒および酸の存在下または非存在下、および還元剤の存在下、そのような段階で一般に用いられる条件下で反応させることができる。一般に用いられるいずれの溶媒も、この段階で同等に用いることができる。好ましい溶媒としては、メタノールなどが挙げられる。この段階で用いられる酸の性質に特別な制限はなく、この種の反応で一般に用いられるいずれの酸も、本明細書で同等に用いることができる。そのような酸の例としては、ＨＣｌ、酢酸などが挙げられる。代表的な還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムなどである。その反応は、広範囲の温度で実行することができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。周囲温度から加熱して還流することで反応を実行することが、簡便である。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度および試薬の性質に応じて広範囲で変動してもよい。しかし、インドールＸを生成させるのに、通常は０．５時間〜数日の期間で十分であろう。
【００７５】
ｅ）インドール誘導体Ｘは、文献に記載されたアミドカップリング手順により、各ピペラジンアミドＩ−Ｈに簡便に転換することができる。しかし、カップリング試薬を用いて、置換ピペラジンIV（市販されるか、または適宜、参考資料に記載された方法もしくは当該技術分野で公知の方法により入手できる）とのアミドカップリングにより酸官能性（他に記載がなければ、塩基性または酸性条件下で各エステルから遊離した）を転換することが、簡便である。その反応は、溶媒および塩基の存在下または非存在下で実施してもよい。用いられる溶媒が、関わる反応または試薬に対して有害作用を有しないこと、そして試薬を少なくともある程度は溶解し得ることが前提ならば、その溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒の例としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサンなどが挙げられる。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジオキサンが、好ましい溶媒である。
【００７６】
この段階で用いられる塩基の性質に特別な制限はなく、この種の反応で一般に用いられるいずれの塩基も、本明細書で同等に用いることができる。そのような塩基の好ましい例としては、トリエチルアミン（ＮＥｔ３）またはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）が挙げられる。この段階で用いられるカップリング試薬の性質に特別な制限はなく、この種の反応で一般に用いられるいずれのカップリング試薬も、本明細書で同等に用いることができる。そのような還元剤の例としては、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）が挙げられる。好ましくは、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）からなる群から選択されるカップリング試薬が、用いられる。
【００７７】
その反応は、広範囲の温度で実行することができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。周囲温度から加熱して還流することで反応を実行することが、簡便である。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度および試薬の性質に応じて広範囲で変動してもよい。しかし、中間体アミドＮｅｕ８を生成させるのに、通常は０．５時間〜数日の期間で十分であろう。
【００７８】
ｆ）得られた式Ｉ−Ｈで示されるインドールは、本発明の一部であるが、それらを、インドール誘導体Ｉ−Ｊに転換してもよい（そのインドールＮＨは、置換されることになる）。置換基の導入は、文献に広く記載されており、方法は、当業者に公知である。アルキル化またはアシル化剤II（市販されているか、または適宜、参考資料に記載された方法もしくは当該技術分野で公知の方法により入手できる）との反応による低級アルキル置換基、ベンジル置換基、アルキルおよびアリールスルホニル置換基の導入が、簡便である。そのようなタイプの転換に一般に用いられる条件は、文献に広く記載されており、当業者に公知である。脱離基：Ｘは、いずれのハロゲン基（塩素、臭素、ヨウ素）または擬ハロゲン基（例えば、トリフルオロメチルメタンスルホニル、パラトルエンスルホニル、メタンスルホニルなど）であってもよい。その反応は、溶媒の存在下または非存在下で、好ましくは塩基の存在下で実施してもよい。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトニトリル、ブタノンのような溶媒が、簡便に用いられる。用いられる溶媒が、関わる反応または試薬に対して有害作用を有しないこと、そして試薬を少なくともある程度は溶解し得ることが前提ならば、その溶媒の性質には特別な制限はない。通常、その反応は、塩基の存在下で実施される。適切な塩基としては、水素化ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。その反応は、広範囲の温度で実行することができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。我々は、周囲温度から加熱して還流することで反応を実行することが簡便であることを見出した。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度および試薬の性質に応じて広範囲で変動してもよい。しかし、所望の式Ｉ−Ｊで示される化合物を生成させるのに、通常は０．５時間〜数日の期間で十分であろう。ヨウ化アリールまたはヨウ化ヘテロアリールを用いて銅触媒下でアリール置換基を導入することが、簡便である。あるいは、式Ｉ−Ｈで示される化合物は、ボロン酸またはボロン酸エステル（市販されるか、または適宜、参考資料に記載された方法もしくは当該技術分野で公知の方法により入手できる）によりアリール化することができる。そのようなタイプの転換に一般に用いられる条件は、文献に記載されており、当業者に公知である。
【００７９】
先に述べた反応ステップのいずれも、各インドール誘導体の反応性に応じて、異なる順序で用いてもよい。
【００８０】
式Ｉで示される化合物は、不斉中心を複数含むことができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体混合物、例えば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体、またはジアステレオマーのラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学活性形態は、例えば、ラセミ体の分離、不斉合成、または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離液を用いるクロマトグラフィー）により得ることができる。
【００８１】
先に記載されたとおり、本発明の式Ｉで示される化合物は、Ｈ３受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療および／または予防のための医薬として用いることができる。
【００８２】
本明細書において、表現「Ｈ３受容体のモジュレーションに関連する疾患」は、Ｈ３受容体のモジュレーションにより治療および／または予防され得る疾患を意味する。そのような疾患としては、非限定的に、肥満、代謝症候群（シンドロームＸ）、アルツハイマー病などの神経疾患、痴呆、年齢に関係する記憶機能不全、軽度認知障害、認知欠陥、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中、めまい、統合失調症、うつ病、中毒、乗り物酔い、およびナルコレプシーなどの睡眠障害、ならびに他の疾患、例えばぜん息、アレルギー、アレルギー性気道反応、うっ血、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害が挙げられる。
【００８３】
好ましい態様において、表現「Ｈ３受容体のモジュレーションに関連する疾患」は、肥満、代謝症候群（シンドロームＸ）、および他の摂食障害に関し、肥満が特に好ましい。
【００８４】
それゆえ本発明は、先に定義された化合物ならびに薬学的に許容され得る担体および／または佐剤を含む医薬組成物にも関する。
【００８５】
更に、本発明は、治療活性物質として、特にＨ３受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療および／または予防のための治療活性物質として用いられる先に定義された化合物に関する。
【００８６】
別の実施形態において、本発明は、治療活性量の式Ｉで示される化合物をヒトまたは動物に投与することを含む、Ｈ３受容体のモジュレーションに関連する疾患を治療および／または予防する方法に関する。肥満を治療および／または予防する方法が、好ましい。
【００８７】
本発明は、更に、Ｈ３受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療および／または予防のための、先に定義された式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【００８８】
加えて、本発明は、Ｈ３受容体のモジュレーションに関連する疾患を治療および／または予防する医薬を製造するための、先に定義された式Ｉで示される化合物の使用に関する。肥満を治療および／または予防する医薬を製造するための、先に定義された式Ｉで示される化合物の使用が、好ましい。
【００８９】
更に本発明は、リパーゼ阻害剤（特に、リパーゼ阻害剤は、オルリスタットである）での処置も受けている患者の肥満を治療および予防する医薬を製造するための、式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【００９０】
本発明の更なる好ましい目的は、治療有効量の式Ｉで示される化合物を、肥満または摂食障害の処置のための治療有効量の他の薬物と併用または結合して投与して、効果的な緩和を提供することを含む、肥満および肥満関連障害の治療または予防の方法を提供することである。適切な他の薬物としては、非限定的に、食欲抑制剤、リパーゼ阻害剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および体脂肪の代謝を刺激する薬剤が挙げられる。上記薬剤の併用または結合は、分別投与、連続投与または同時投与を包含してもよい。
【００９１】
用語「リパーゼ阻害剤」は、リパーゼ（例えば、胃リパーゼおよび膵リパーゼ）の作用を阻害し得る化合物を指す。例えば、米国特許第4,598,089号に記載されたオルリスタットおよびリプスタチンは、リパーゼの強力な阻害剤である。リプスタチンは、微生物源の天然産物であり、オルリスタットは、リプスタチンの水素化から得られるものである。他のリパーゼ阻害剤としては、一般にパンクリシンと呼ばれる化合物類が挙げられる。パンクリシンは、オルリスタットの類似体である（Mutoh et al, 1994）。用語「リパーゼ阻害剤」は、例えば、国際特許出願WO99/34786（Geltex Pharmaceuticals Inc.）に記載されたポリマー結合リパーゼ阻害剤も指す。これらのポリマーは、リパーゼを阻害する基１個以上により置換されていることを特徴とする。用語「リパーゼ阻害剤」は、これらの化合物の薬学的に許容され得る塩も含む。用語「リパーゼ阻害剤」は、好ましくはテトラヒドロリプスタチンを指す。治療有効量の式Ｉで示される化合物を、治療有効量のテトラヒドロリプスタチンと併用または結合して投与することが、特に好ましい。
【００９２】
テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）は、肥満および高脂血症の管理または予防に有用な公知の化合物である。オルリスタットを製造する方法も開示された１９８６年７月１日発行の米国特許第4,598,089号、および適切な医薬組成物が開示された米国特許第6,004,996号を参照されたい。更に適した医薬組成物は、例えば、国際特許出願WO00/09122およびWO00/09123に記載されている。オルリスタットの更なる製造方法は、欧州特許出願第0185359号、同第0189577号、同第0443449号、および同第0524495号に開示されている。
【００９３】
本発明の化合物と併用される適切な食欲抑制剤としては、非限定的に、ＡＰＤ３５６、アミノレクス、アンフェクロラール、アンフェタミン、アクソカイン、ベンズフェタミン、ブプロピオン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレクス、クロフォレクス、クロミノレクス、クロルテルミン、ＣＰ９４５５９８、シクレキセドリン、ＣＹＴ００９−ＧｈｒＱｂ、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレクス、フェンプロポレクス、フルドレクス、フルミノレクス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレクス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、メトレレプチン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレクス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクス、リモナバント、シブトラミン、ＳＬＶ３１９、ＳＮＡＰ７９４１、ＳＲ１４７７７８（スリナバント）、ステロイド系植物抽出物（例えば、Ｐ５７）、およびＴＭ３０３３８、ならびに薬学的に許容され得るそれらの塩が挙げられる。
【００９４】
最も好ましい食欲抑制剤は、シブトラミン、リモナバントおよびフェンテルミンである。
【００９５】
本発明の化合物と併用される適切な選択的セロトニン再取込み阻害剤としては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン、ならびに薬学的に許容され得るそれらの塩が挙げられる。
【００９６】
体脂肪の代謝を刺激する適切な薬剤としては、非限定的に、成長ホルモンアゴニスト（例えば、ＡＯＤ−９６０４）が挙げられる。
【００９７】
リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤および体脂肪の代謝を刺激する薬剤からなる群から選択される化合物での処置も受けている患者の肥満を治療および予防する医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用も、本発明の目的である。
【００９８】
リパーゼ阻害剤、好ましくはテトラヒドロリプスタチンでの処置も受けている患者の肥満を治療および予防する医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用も、本発明の目的である。
【００９９】
更に好ましい目的は、治療有効量の式Ｉで示される化合物を、治療有効量のリパーゼ阻害剤（特に、リパーゼ阻害剤は、テトラヒドロリプスタチンである）と併用または結合して投与することを含む、ヒトのII型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療または予防の方法を提供することである。同じく本発明の目的は、式Ｉで示される化合物およびリパーゼ阻害剤（特に、テトラヒドロリプスタチン）を同時投与、分別投与または連続投与するための、上記の方法である。
【０１００】
更に好ましい目的は、治療有効量の式Ｉで示される化合物を、治療有効量の抗糖尿病剤と併用または結合して投与することを含む、ヒトのII型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療または予防の方法を提供することである。
【０１０１】
用語「抗糖尿病剤」は、１）ピオグリタゾン（アクトス）またはロシグリタゾン（アバンディア）などのＰＰＡＲγアゴニスト；２）メトホルミン（グルコファージ）などのビグアニド；３）グリベンクラミド、グリメピリド（アマリール）、グリピジド（グルコトロール）、グリブリド（ディアベータ）などのスルホニル尿素；４）ナテグリニド（スターリックス）、レパグリミド（プランジン）などの非スルホニル尿素；５）ＧＷ−２３３１などのＰＰＡＲα／γアゴニスト；６）ＬＡＦ−２３７（ビルダグリプチン）、ＭＫ−０４３１、ＢＭＳ−４７７１１８（サキサグリプチン）またはＧＳＫ２３ＡなどのＤＰＰ−IV阻害剤；７）例えばWO00/58293A1に開示された化合物などのグルコキナーゼ活性化剤；８）アカルボース（プレコース）またはミグリトール（グリセット）などのα−グリコシダーゼ阻害剤、からなる群から選択される化合物を指す。
【０１０２】
同じく本発明の目的は、式Ｉで示される化合物および治療有効量の抗糖尿病剤を同時投与、分別投与または連続投与するための、上記の方法である。
【０１０３】
抗糖尿病剤での処置も受けている患者のII型糖尿病を治療および予防する医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１０４】
更に好ましい目的は、治療有効量の式Ｉで示される化合物を、治療有効量の脂質低下剤と併用または結合して投与することを含む、ヒトの脂質異常症の治療または予防の方法を提供することである。
【０１０５】
用語「脂質低下剤」は、１）コレスチラミン（クエストラン）、コレスチポール（コレスチド）などの胆汁酸捕捉剤；２）アトルバスタチン（リピトール）、セリバスタチン（バイコール）、フルバスタチン（レスコール）、プラバスタチン（プラバコール）、シンバスタチン（ゾコール）などのＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤；３）エゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤；４）トルセトラピブ、ＪＴＴ７０５などのＣＥＴＰ阻害剤；５）ベクロフィブラート、ゲムフィブロジル（ロピド）、フェノフィブラート（リピジル）、ベザフィブラート（ベザリップ）などのＰＰＡＲαアゴニスト；６）ナイアシンなどのリポ蛋白質合成阻害剤；および７）ニコチン酸などのナイアシン受容体アゴニスト、からなる群から選択される化合物を指す。
【０１０６】
同じく本発明の目的は、式Ｉで示される化合物および治療有効量の脂質低下剤を同時投与、分別投与または連続投与するための、上記の方法である。
【０１０７】
脂質低下剤での処置も受けている患者の脂質異常症を治療および予防する医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１０８】
更に好ましい目的は、治療有効量の式Ｉで示される化合物を、治療有効量の抗高血圧剤と併用または結合して投与することを含む、ヒトの高血圧の治療または予防の方法を提供することである。
【０１０９】
用語「抗高血圧剤」または「血圧降下剤」は、１）ベナゼプリル（ロテンシン）、カプトプリル（カポテン）、エナラプリル（バソテック）、フォシノプリル（モノプリル）、リシノプリル（プリニビル、ゼストリル）、モエキシプリル（ユニバスク）、ペリンドプリル（コベルスム（coversum））、キナプリル（アキュプリル）、ラミプリル（アルテース）、トランドラプリル（マビク）などのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；２）カンデサルタン（アタカンド）、エプロサルタン（テベテン）、イルベサルタン（アバプロ）、ロサルタン（コザール）、テルミサルタン（ミカディスク（micadisc））、バルサルタン（ディオバン）などのアンギオテンシンII受容体アンタゴニスト；３）アドレナリン遮断薬（末梢または中枢）、例えば、アセブトロール（セクトロール（sectrol））、アテノロール（テノーミン）、ベタキソロール（ケルロン）、ビソプロロール（ゼベタ）、カルテオロール（カルトロール（cartrol））、メトプロロール（ロプレソール：トプロール−ＸＬ）、ナドロール（コルガード）、ペンブトロール（レバトール）、ピンドロール（ビスケン）、プロプラノロール（インデラル）、チモロール（ブロカドレン）などのβ−アドレナリン遮断薬；例えば、カルベジロール（コレグ）、ラベタロール（ノルモジン）などのα／β−アドレナリン遮断薬；例えば、プラゾシン（ミニプレス）、ドキサゾシン（カルデュラ）、テラゾシン（ヒトリン）、フェノキシベンザミン（ジベンジリン）などのα−１アドレナリン遮断薬；例えば、グアナドレル（ヒロレル（hylorel））、グアネチジン（イスメリン）、レセルピン（セルパシル）などの末梢アドレナリン作動性ニューロン遮断薬；例えば、α−メチルドパ（アルドメット）、クロニジン（カタプレス）、グアナベンズ（ワイテンス）、グアンファシン（テネクス（tenex））などのα２−アドレナリン遮断薬；４）ヒドララジン（アプレソリン）、ミノキシジル（ロニトレン（lonitren））、クロニジン（カタプレス）などの血管拡張薬；５）アムロジピン（ノルバスク）、フェロジピン（プレンジル）、イスラジピン（ダイナシルク）、ニカルジピン（カルジンsr（cardine sr））、ニフェジピン（プロカルジア、アダラート）、ニソルジピン（スラー（sular））、ジルチアゼム（カルジゼム）、ベラパミル（イソプチル）などのカルシウムチャネルブロッカー；６）利尿薬、例えば、ヒドロクロロチアジド（ヒドロジウリル、ミクロジド（microzide））、クロロチアジド（ジウリル）、クロルタリドン（ハイグロトン）、インダパミド（ロゾール（lozol））、メトラゾン（ミクロクス）などのチアジドおよびチアジド様薬剤；ブメタニド（ブメックス）、フロセミド（ラシックス）、エタクリン酸（エデクリン）、トルセミド（デマデックス）などのループ利尿薬；例えば、アミロライド（ミダモール（midamor））、トリアムテレン（ディレニウム（dyrenium））、スピロノラクトン（アルダクトン）、およびチアメニジン（シムコール）などのカリウム保持性利尿薬；７）メチロシン（デムセル（demser））などのチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤；８）ＢＭＳ−１８６７１６（オマパトリラート）、ＵＫ−７９３００（カンドキサトリル）、エカドトリル（シノルファン）、���Ｐ−１１３７（ファシドトリル）、ＵＫ−７９３００（サムパトリラート）などの中性エンドペプチダーゼ阻害剤；ならびに９）テゾセンタン（ＲＯ０６１０６１２）、Ａ３０８１６５などのエンドセリンアンタゴニスト、からなる群から選択される化合物を指す。
【０１１０】
同じく本発明の目的は、式Ｉで示される化合物および治療有効量の抗高血圧剤を同時投与、分別投与または連続投与するための、上記の方法である。
【０１１１】
抗高血圧剤での処置も受けている患者の高血圧を治療および予防する医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１１２】
上記のとおり、式Ｉで示される化合物および薬学的に許容され得るその塩は、貴重な薬理学的特性を保有する。特に、本発明の化合物は、良好なヒスタミン３受容体（Ｈ３Ｒ）アンタゴニストおよび／またはインバースアゴニストであることが見出された。
【０１１３】
式（Ｉ）で示される化合物の活性を測定するために、以下のテストを実施した。
【０１１４】
３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミンを用いた結合アッセイ
【０１１５】
Takahashi, K., Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218に記載されたとおり調製されたＨＲ３−ＣＨＯ膜を用いて、飽和結合実験を実施した。
【０１１６】
適切な量の膜（６０〜８０μg蛋白質／ウェル）を、増加する濃度の３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン二塩酸塩（０．１０〜１０nM）と共にインキュベートした。２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩（最終濃度５００nM）を用いて、非特異的結合を測定した。室温でインキュベーションを実施した（深型プレートで３時間振とう）。各ウェルの最終容積は、２５０μlであった。インキュベーションの後、ＧＦ／Ｂフィルター（Ｔｒｉｓ  ５０mM中の０．５％ＰＥＩ  １００μlと共に２００回転で２時間振とうして予浸）で急速にろ過した。細胞採取装置を用いてろ過を行い、その後、０．５Ｍ  ＮａＣｌを含む氷冷した洗浄緩衝液で、ろ過プレートを５回洗浄した。採取した後、プレートを５５℃で６０分間乾燥させ、その後、シンチレーション液を添加して（Microscint 40、各ウェルに４０ミクロール（microl））、プレートを室温で２００回転で２時間振とうした後、フィルター上の放射能の量をPackaedトップカウンタで測定した。
【０１１７】
結合緩衝液：５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  pH７．４および５mM  ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ  pH７．４。
【０１１８】
洗浄緩衝液：５０mM   Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  pH７．４、５mM  ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏおよび０．５Ｍ  ＮａＣｌ  pH７．４。
【０１１９】
Ｈ３Ｒインバースアゴニストの親和力の間接的測定：ヒトＨＲ３−ＣＨＯ細胞系の膜を利用して、常時、１２種の増加する濃度（１０μM〜０．３nMの範囲）の選択された化合物を、競合結合実験でテストした。適切な量の蛋白質（例えば、KdでのＲＡＭＨの結合が約５００cpm）を、３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミンの存在下、９６穴プレート中の最終容積２５０μl中で、室温で１時間インキュベートした（最終濃度１nM＝Kd）。２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩を用いて、非特異的結合を測定した。
【０１２０】
化合物は全て、一濃度を二重測定でテストした。５０％を超える［３Ｈ］−ＲＡＭＨの阻害を示す化合物を再度テストして、系列希釈実験でIC50を決定し、つまり、濃度は、４．６×１０−６Ｍから出発して１．０×１０−９Ｍまで１０点に及んだ。希釈因子は、系列全体で１／２．１５であった。放射性リガンド：３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミンの５０％阻害率が得られた濃度（IC５０）は、異なる濃度で測定された阻害率（％）に対する濃度の対数のプロットの線形回帰から決定した。Kiは、Cheng-Prusoff式（Cheng, Y,  Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108）：Ki＝IC５０／［１＋Ｄ／Kd］（式中、Ｄは、放射性リガンドの濃度であり、Kdは、競合実験で用いられた条件下で受容体に結合する放射性リガンドの結合定数である）に基づきIC50から計算した。
【０１２１】
本発明の化合物は、約１nM〜約１０００nM、好ましくは約１nM〜約１００nM、より好ましくは約１nM〜約３０nM、最も好ましくは約１nM〜約２０nMの範囲内のKi値を示した。以下の表は、本発明の選択された幾つかの化合物の測定値を示す。
【０１２２】
【表１】
2009545551.tif 000010
【０１２３】
本発明の化合物の更なる生物活性の実証を、当該技術分野で周知のインビトロ、エクスビボ、およびインビボアッセイで実行してもよい。例えば、肥満関連障害（例えば、糖尿病、シンドロームＸ、またはアテローム性硬化症）および関連障害（例えば、高トリグリセリド血症および高コレステロール血症）を処置する薬剤の有効性を実証するために、以下のアッセイを用いてもよい。
【０１２４】
血糖値を測定する方法
【０１２５】
db/dbマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから得る）を、採血して（眼または尾静脈から）、同等の平均血糖値により群分けする。それらに、試験化合物を１日１回７〜１４日間、経口投与する（薬学的に許容され得る担体中で胃管強制投与による）。この時点で、動物の眼または尾静脈から再度、採血し、血糖値を測定する。
【０１２６】
トリグリセリド値を測定する方法
【０１２７】
hApoAlマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから得る）を、採血して（眼または尾静脈から）、同等の平均血清トリグリセリド値により群分けする。それらに、試験化合物を１日１回７〜１４日間、経口投与する（薬学的に許容され得る担体中で胃管強制投与による）。その後、動物の眼または尾静脈から再度、採血し、血清トリグリセリド値を測定する。
【０１２８】
ＨＤＬ−コレステロール値を測定する方法
【０１２９】
血漿ＨＤＬ−コレステロール値を測定するために、hApoA1マウスを採血して、同等の平均血漿ＨＤＬ−コレステロール値により群分けする。マウスに担体または試験化合物を１日１回７〜１４日間経口投与し、その後、翌日に採血する。血漿のＨＤＬ−コレステロールを分析する。
【０１３０】
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩およびエステルは、例えば、経腸投与、非経口投与または局所投与用の医薬製剤の形態で、医薬として用いることができる。それらは、例えば、経口投与（例えば、錠剤、コーティング錠、糖剤、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、溶液、エマルションまたは懸濁液の形態で）、経直腸投与（例えば、坐剤の形態で）、非経口投与（例えば、注射溶液または輸注溶液の形態で）、または局所投与（例えば、軟膏、クリームまたはオイルの形態で）を行うことができる。
【０１３１】
該医薬製剤の製造は、式（Ｉ）で示される上記の化合物およびその薬学的に許容され得る塩を、適切な非毒性不活性の治療適合性固体または液体担体材料、および所望なら通常の医薬佐剤と共に生薬投与形態にすることにより、当業者に知られる手法で実行することができる。
【０１３２】
適切な担体材料は、無機担体材料だけでなく、有機担体材料もある。つまり、例えば、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、コーティング錠、糖剤、およびハードゼラチンカプセル用の担体材料として用いることができる。ソフトゼラチンカプセル用の適切な担体材料は、例えば、植物油、ワックス、脂肪ならびに半固形および液体ポリオールである（しかし、活性成分の性質にもよるが、ソフトゼラチンカプセルの場合、担体は必要とならない）。溶液およびシロップの製造用の適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射溶液用の適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、および植物油である。坐剤用の適切な担体材料は、例えば、天然油、硬化油、ワックス、脂肪、および半液体または液体ポリオールである。局所製剤用の適切な担体材料は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、硬化油、液体ワックス、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール、ならびにセルロース誘導体である。
【０１３３】
通常の安定化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、稠度改良剤、風味改良剤、浸透圧を変動させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤、マスキング剤および抗酸化剤が、医薬佐剤として考慮される。
【０１３４】
式（Ｉ）で示される化合物の投与量は、管理される疾患、患者の年齢および各条件、ならびに投与様式に応じて広い限界内で変動してもよいが、もちろん、個々の症例の各要件に適合させる。成人患者では、日用量  約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgが、考慮される。投与量に応じて、日用量を複数の用量単位で投与することが、簡便である。
【０１３５】
該医薬製剤は、簡便には、式（Ｉ）で示される化合物を約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mg含む。
【０１３６】
以下の実施例は、本発明をより詳細に例示するものである。しかしそれらは、いかなる方法でもその範囲を限定するものではない。
【０１３７】
実施例
実施例１
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；塩酸塩
ａ）  工程１：（１Ｈ−インドール−６−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ＴＨＦ３０ml中のインドール−６−カルボン酸（市販）１ｇ（６mmol）、１−（２−プロピル）−ピペラジン（市販）０．９６ｇ（０．７mmol）、ＴＢＴＵ２．３９ｇ（７mmol）およびＤＩＰＥＡ  ４ｇ（３１mmol）の混合物を、１時間、室温で撹拌した。全ての揮発物の蒸発後、Ｎａ２ＣＯ３（１０％水溶液）および酢酸エチルを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機画分をＮａＣｌ（飽和水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＮＨ３水溶液から形成した混合物で溶離するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、合わせた生成物画分の蒸発後、標記化合物１．６４ｇ（９７％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７２．５（ＭＨ＋）。
【０１３８】
ｂ）  工程２：［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；塩酸塩
１．４２Ｎ  ＫＯＨ／メタノール溶液１．６mL中の（１Ｈ−インドール−６−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン０．２ｇ（０．８mmol）および１−（２−メチルプロピル）−４−ピペリドン（市販）０．２３ｇ（１．４８mmol）の混合物を、５０℃で１７時間撹拌した。水および酢酸エチルを加えて、混合物を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機画分をＮａＣｌ（飽和水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＮＨ３水溶液から形成した混合物で溶離するｉｓｏｌｕｔｅでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＭｅＯＨ中のＨＣｌの添加およびｉ−プロパノールおよびジエチルエーテルからの沈殿により各ＨＣＬ塩に変換後、標記化合物０．１９ｇ（５８％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９．３（ＭＨ＋）。
【０１３９】
実施例２
［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；塩酸塩
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；塩酸塩０．１８ｇ（０．４mmol）を、Ｈ２により、メタノール５０mL中、Ｐｄ／Ｃ（１０％）で、１８時間、室温で水素化した。濾過およびメタノールで触媒の洗浄後、溶液を蒸発乾固した。標記化合物を、ｉ−プロパノールおよびジエチルエーテルから結晶化して、乾燥した。０．１７ｇ（９２％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１．３（ＭＨ＋）。
【０１４０】
実施例３
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン；塩酸塩
ａ）  工程１：（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン；塩酸塩
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；塩酸塩（実施例１；工程２）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、（１Ｈ−インドール−６−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンと１−（２−プロピル）−４−ピペリドン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９５．３（ＭＨ＋）。
【０１４１】
ｂ）  工程２：（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン；塩酸塩
［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；塩酸塩（実施例２）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、水素化を介して（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン；塩酸塩から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９７．４（ＭＨ＋）。
【０１４２】
実施例４
［３−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ａ）  工程１：３−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；塩酸塩（実施例１；工程２）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、インドール−６−カルボン酸（市販）と１−ベンジル−４−ピペリドン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３３．２（ＭＨ＋）。
【０１４３】
ｂ）  工程２：［３−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（１Ｈ−インドール−６−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１、工程１）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、３−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸と１−（２−プロピル）−ピペラジン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４３．４（ＭＨ＋）。
【０１４４】
実施例５
［３−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［３−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例４、工程２）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、３−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸と１−シクロペンチル−ピペラジン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６９．３（ＭＨ＋）。
【０１４５】
実施例６
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン
【０１４６】
および実施例７
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン；塩酸塩
メタノール２５ml中の［３−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン０．２ｇ（０．４５mmol）、Ｐｄ／Ｃ（１０％）０．１mgおよびギ酸０．４２ｇを、Ｈ２（１bar）で、４５時間、室温で水素化した。触媒の濾過後、混合物を蒸発乾固し、メタノールおよびアンモニア水で処理して、再度蒸発乾固した。残留物を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、メタノール（ＭｅＯＨ）およびＮＨ３水溶液から形成した混合物で溶離するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、それぞれ合わせた生成物画分の蒸発後、（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン（実施例６）４８mg（２９％）、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６９．２（ＭＨ＋）、および（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン、塩酸塩（実施例７）１２７mg（７２％）、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５５．２（ＭＨ＋）（メタノールとＨＣｌの添加およびその次の蒸発により各モノ塩酸塩に遊離塩基から変換した）を得た。
【０１４７】
実施例８
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン
酢酸２５mL中の［３−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン０．３ｇ（０．６４mmol）およびＰｄ／Ｃ（１０％）７０mgの混合物を、Ｈ２（１bar）で、１６時間、６０℃で水素化した。触媒の濾過後、混合物を蒸発乾固した。残留物を、メタノールおよびアンモニア水で処理して、再度蒸発して、その次にＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＮＨ３水溶液から形成した混合物で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、合わせた生成物画分の蒸発後、標記化合物０．１９５ｇ（８０％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８１．３（ＭＨ＋）。
【０１４８】
実施例９
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン
メタノール２５mL中のインドール−６−カルボン酸１ｇ（６mmol）、ＫＯＨペレット２．３ｇ（３７mmol）および１−ベンジル−３−ピペリドン４．５ｇ（１９mmol）の混合物を、加熱して６５時間還流した。揮発物の蒸発後、水を加えて、ｐＨをｐＨ＝６に調整した。沈殿物を濾別して、酢酸エチルおよびＴＨＦでトリチュレートした。合わせた有機層をＮａＣｌ（飽和水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発乾固した。Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）２．４ｇ（７mmol）、１−（２−プロピル）−ピペラジン０．９６ｇ（７mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）６．５ml（３８mmol）およびＴＨＦ１００mLを加えて、混合物を１６時間、室温で撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えて、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ（飽和水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発乾固した。中間体を、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＮＨ３水溶液から形成した混合物で溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーを介して濃縮して、次の水素化工程で使用した。酢酸１００mLおよびＰｄ／Ｃ（１０％）５０mgを加えて、混合物をＨ２（１bar）で、１６時間、６０℃で水素化した。触媒の濾過後、混合物を蒸発乾固した。残留物を、水、Ｎａ２ＣＯ３（１０％水溶液）で処理して、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して、その次にＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＮＨ３水溶液から形成した混合物で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、合わせた生成物画分の蒸発後、標記化合物０．７８ｇ（３５％）を明褐色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５５．２（ＭＨ＋）。
【０１４９】
実施例１０
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン
ＴＨＦ２mL中の（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン５０mg（０．１４mmol）、Ｋ２ＣＯ３  ２３mg（０．１６mmol）および２−ヨード−プロパン９７mg（０．５７mmol）の混合物を、１７時間、６０℃で撹拌した。Ｉｓｏｌｕｔｅ吸着剤を加えて、混合物を蒸発した。残留物を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ＭｅＯＨおよびＮＨ３水溶液から形成した混合物で溶離するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、合わせた生成物画分の蒸発後、標記化合物３６mg（６４％）をオフホワイト色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９７．３（ＭＨ＋）。
【０１５０】
実施例１１
［３−（１−シクロペンチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ＴＨＦ３mL中の（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン５０mg（０．１４mmol）、シクロペンタノン１４mg（０．１６mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４５mg（０．２mmol）および酢酸１３mg（０．２mmol）の混合物を、１６時間、室温で撹拌した。水およびＮａ２ＣＯ３水溶液を加えて、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＮＨ３水溶液から形成した混合物で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、合わせた生成物画分の蒸発後、標記化合物４１mg（６９％）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３．３（ＭＨ＋）。
【０１５１】
実施例１２
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン（実施例１０）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン（実施例８）と２−ヨードプロパンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３．２（ＭＨ＋）。
【０１５２】
実施例１３
［３−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［３−（１−シクロペンチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１１）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン；塩酸塩（実施例６）とシクロペンタノン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３．２（ＭＨ＋）。
【０１５３】
実施例１４
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン
［３−（１−シクロペンチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１１）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン（実施例８）とシクロペンタノン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４９．３（ＭＨ＋）。
【０１５４】
実施例１５
［３−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［３−（１−シクロペンチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１１）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン；塩酸塩（実施例６）とシクロブタノン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９．３（ＭＨ＋）。
【０１５５】
実施例１６
［３−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［３−（１−シクロペンチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１１）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン（実施例８）とシクロブタノン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．３（ＭＨ＋）。
【０１５６】
実施例１７
［３−（１−シクロブチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［３−（１−シクロペンチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１１）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン（実施例９）とシクロブタノン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９．３（ＭＨ＋）。
【０１５７】
実施例１８
［３−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン（実施例１０）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン；塩酸塩（実施例７）とヨードエタン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８３．３（ＭＨ＋）。
【０１５８】
実施例１９
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン（実施例１０）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン；塩酸塩（実施例７）とヨードプロパン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９７．４（ＭＨ＋）。
【０１５９】
実施例２０
｛４−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトニトリル
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン（実施例１０）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン；塩酸塩（実施例７）とブロモアセトニトリル（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９４．２（ＭＨ＋）。
【０１６０】
実施例２１
｛３−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン（実施例１０）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン；塩酸塩（実施例７）と２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１９．３（ＭＨ＋）。
【０１６１】
実施例２２
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノン
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン（実施例１０）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン；塩酸塩（実施例７）と２−ブロモエチルメチルエーテル（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１３．４（ＭＨ＋）。
【０１６２】
実施例２３
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン（実施例１０）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、［３−（１−シクロペンチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１１）とヨードプロパン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３．４（ＭＨ＋）。
【０１６３】
実施例２４
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン（実施例１０）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、［３−（１−シクロペンチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１１）と１−ヨード−２−メチルプロパン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３７．４（ＭＨ＋）。
【０１６４】
実施例２５
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノン
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン（実施例１０）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、［３−（１−シクロペンチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１１）と２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４５．３（ＭＨ＋）。
【０１６５】
実施例２６
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノン
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン（実施例１０）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、［３−（１−シクロペンチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１１）と２−ブロモエチルメチルエーテル（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９．４（ＭＨ＋）。
【０１６６】
実施例２７
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−プロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン（実施例１０）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン（実施例９）とヨードプロパン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９７．４（ＭＨ＋）。
【０１６７】
実施例２８
［３−（１−イソブチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン（実施例１０）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン（実施例９）と１−ヨード−２−メチルプロパン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１．４（ＭＨ＋）。
【０１６８】
実施例２９
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノン
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン（実施例１０）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン（実施例９）と２−ブロモエチルメチルエーテル（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１３．４（ＭＨ＋）。
【０１６９】
実施例３０
４−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ジエチルアミド
ＴＨＦ３ml中の（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン；塩酸塩（実施例７）４０mg（０．１１mmol）、ジエチルカルバモイルクロリド１７mg（０．１２５mmol）（市販）およびＮＥｔ３  １４mg（０．１３８mmol）の混合物を、２時間、室温で撹拌した。Ｉｓｏｌｕｔｅを加えて、混合物を蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＮＨ３水溶液から形成した混合物で溶離するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、合わせた生成物画分の蒸発後、標記化合物４７mg（９２％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５４．２（ＭＨ＋）。
【０１７０】
実施例３１
［３−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［３−（１−シクロペンチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１１）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン；塩酸塩（実施例７）とベンズアルデヒド（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４５．３（ＭＨ＋）。
【０１７１】
実施例３２
１−｛４−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
４−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ジエチルアミド（実施例３０）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン；塩酸塩（実施例７）と塩化アセチル（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９７．２（ＭＨ＋）。
【０１７２】
実施例３３
４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン
４−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ジエチルアミド（実施例３０）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン；塩酸塩（実施例７）と塩化メタンスルホニル（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３３．３（ＭＨ＋）。
【０１７３】
実施例３４
［１−エチル−３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；塩酸塩
ＴＨＦ３mL中の［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；塩酸塩（実施例１）４１mg（０．１mmol）、カリウムtert−ブトキシド１２mg（０．１１mmol）およびヨードエタン（市販）１７mg（０．１１mmol）の混合物を、１時間、室温で撹拌した。Ｉｓｏｌｕｔｅを加えて、混合物を蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＮＨ３水溶液から形成した混合物で溶離するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、合わせた生成物画分の蒸発、そしてＭｅＯＨ中のＨＣｌで処理後、標記化合物４８mg（９４％）を黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３７．３（ＭＨ＋）。
【０１７４】
実施例３５
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン
ａ）  工程１：３−［１−メチル−ピロリジン−（２Ｚ）−イリデン］−３Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル
１，２−ジクロロエタン１０mL中の１−メチル−２−ピロリドン１．６mL（１６mmol）および塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）１０mLの混合物を１５分間撹拌して、１，２−ジクロロエタン１０mL中のメチルインドール−６−カルボキシラート１．７５ｇ（１０mmol）および１−メチル−２−ピロリドン１．６mL（１６mmol）を加えた。混合物を加熱して２時間還流した。水とＮａ２ＣＯ３水溶液を加えてｐＨ＝９に調整した。その次に、混合物をＤＣＭで抽出して、合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発乾固した。アセトンでトリチュレートを行って、標記化合物１．４５ｇ（５７％）を明褐色の固体として提供した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５７．２（ＭＨ＋）。
【０１７５】
ｂ）  工程２：３−［１−メチル−ピロリジン−（２Ｚ）−イリデン］−３Ｈ−インドール−６−カルボン酸；塩酸塩
ＴＨＦ５０mLと水５０mL中の３−［１−メチル−ピロリジン−（２Ｚ）−イリデン］−３Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル１．４５ｇ（５．７mmol）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ  ０．３８ｇ（９．１mmol）の混合物を、加熱して３時間還流した。有機揮発物を蒸発して、４Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ＝２に調整した。沈殿物を濾別して、メタノール／アセトン中に懸濁した。沈殿物を濾別し、アセトンで洗浄し、乾燥して、標記化合物１．２８ｇ（８１％）を明褐色の固体として提供した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４３．３（ＭＨ＋）。
【０１７６】
ｃ）  工程３：（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［１−メチル−ピロリジン−（２Ｚ）−イリデン］−３Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノン
ＤＭＦ３０mL中の３−［１−メチル−ピロリジン−（２Ｚ）−イリデン］−３Ｈ−インドール−６−カルボン酸；塩酸塩０．４ｇ（１．４３mmol）、ＴＢＴＵ０．５３ｇ（１．７mmol）、ＤＩＰＥＡ１．１１ｇ（８．７mmol）および１−シクロペンチル−ピペラジン０．２７ｇ（１．７３mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。全ての揮発物の蒸発後、アセトン、ＴＨＦとＮａ２ＣＯ３（１０％水溶液）を加えて、ＴＨＦとアセトンで抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発乾固した。ＩｓｏｌｕｔｅとＤＣＭを加えて、再度蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＮＨ３水溶液から形成した混合物で溶離するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、合わせた生成物画分の蒸発、そして次の酢酸エチルとジエチルエーテルから結晶化後、標記化合物２０９mg（３８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７９．３（ＭＨ＋）。
【０１７７】
ｄ）  工程４：（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン
エタノール４mL中の（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［１−メチル−ピロリジン−（２Ｚ）−イリデン］−３Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノン５０mg（０．１３mmol）および水素化ホウ素ナトリウム１５mg（０．３９mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。全ての揮発物の蒸発後、ＤＣＭ２０mL、水０．５mLと４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液０．５mLを加えて、３０分後、Ｎａ２ＳＯ４で処理し、濾過して蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＮＨ３水溶液から形成した混合物で溶離するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、合わせた生成物画分の蒸発後、標記化合物４５mg（９０％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８１．３（ＭＨ＋）。
【０１７８】
実施例３６
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン
ａ）  工程１：（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［１−メチル−ピロリジン−（２Ｚ）−イリデン］−３Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノン
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［１−メチル−ピロリジン−（２Ｚ）−イリデン］−３Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノン（実施例３５、工程３）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、３−［１−メチル−ピロリジン−（２Ｚ）−イリデン］−３Ｈ−インドール−６−カルボン酸；塩酸塩とシクロペンチルピペラジン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５３．３（ＭＨ＋）。
【０１７９】
ｂ）  工程２：（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン（実施例３５、工程４）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元を介して、（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［１−メチル−ピロリジン−（２Ｚ）−イリデン］−３Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５５．３（ＭＨ＋）。
【０１８０】
実施例３７
［３−（１−ベンジル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ａ）  工程１：３−［１−ベンジル−ピロリジン−（２Ｚ）−イリデン］−３Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル
３−［１−メチル−ピロリジン−（２Ｚ）−イリデン］−３Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（実施例３５、工程１）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、メチルインドール−６−カルボキシラート（市販）と１−ベンジル−ピロリジノン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３３．２（ＭＨ＋）。
【０１８１】
ｂ）  工程２：３−（１−ベンジル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン（実施例３５、工程４）の合成のために記載された還元手順にしたがって、標記化合物を、水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元を介して、３−［１−ベンジル−ピロリジン−（２Ｚ）−イリデン］−３Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３５．３（ＭＨ＋）。
【０１８２】
ｃ）  工程３：３−（１−ベンジル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸，塩酸塩
３−［１−メチル−ピロリジン−（２Ｚ）−イリデン］−３Ｈ−インドール−６−カルボン酸；塩酸塩（実施例３５、工程２）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、３−（１−ベンジル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルとＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２１．１（ＭＨ＋）。
【０１８３】
ｄ）  工程４：［３−（１−ベンジル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［１−メチル−ピロリジン−（２Ｚ）−イリデン］−３Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノン（実施例３５、工程３）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、３−（１−ベンジル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸，塩酸塩と１−（２−プロピル）−ピペラジン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３１．３（ＭＨ＋）。  
【０１８４】
実施例３８
［３−（１−ベンジル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［３−（１−ベンジル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例３７、工程４）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、３−（１−ベンジル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸，塩酸塩とシクロペンチルピペラジン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５７．３（ＭＨ＋）。
【０１８５】
実施例３９
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノン
ａ）  工程１：３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  塩酸塩
メタノール８ml中のインドール−６−カルボン酸０．３ｇ（１．８mmol）、１−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−オン０．７６４ｇ（３．７mmol）およびＫＯＨペレット０．３４８ｇ（６．２mmol）の混合物を、還流で２４時間撹拌した。沈殿物を濾別し、メタノールとジエチルエーテルで洗浄して、メタノール中の２Ｎ  ＨＣｌでの処理により各塩酸塩に変換した。混合物の濾過、ジエチルエーテルで沈殿物の洗浄および乾燥をして、標記化合物０．５０６ｇ（７０％）を赤色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４９．２（ＭＨ＋）。
【０１８６】
ｂ）  工程２：４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノン
例えば、（１Ｈ−インドール−６−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１、工程１）のように記載されたカップリング手順にしたがって、標記化合物を、３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  塩酸塩と１−（２−プロピル）−ピペラジン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５９．３（ＭＨ＋）。
【０１８７】
実施例４０
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノン；塩酸塩
例えば、［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；塩酸塩（実施例２）に記載されたような水素化手順にしたがって、標記化合物を、メタノール／ＨＣｌ中の（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６１．２（ＭＨ＋）。
【０１８８】
実施例４１
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノン；塩酸塩
ａ）  工程１：（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノン
例えば、（１Ｈ−インドール−６−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１、工程１）のように記載されたカップリング手順にしたがって、標記化合物を、３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  塩酸塩とシクロペンチル−ピペラジン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８５．５（ＭＨ＋）。
【０１８９】
ｂ）  工程２：（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノン；塩酸塩
例えば、［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；塩酸塩（実施例２）に記載されたような水素化手順にしたがって、標記化合物を、メタノール／ＨＣｌ中の（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８７．４（ＭＨ＋）。
【０１９０】
実施例４２
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；塩酸塩
ＴＨＦ３ml中の［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１、遊離塩基）４１mg（０．１mmol）、カリウムtert．−ブトキシド１２mg（０．１mmol）およびヨードメタン２１．３mg（０．１５mmol）の混合物を、室温で一晩反応させた。Ｉｓｏｌｕｔｅを加えて、混合物を蒸発乾固して、次に、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＮＨ３水溶液から形成した混合物で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、合わせた生成物画分の蒸発後、そして遊離塩基をメタノール／ＨＣｌにより各塩酸塩に変換して、黄色の泡状物として標記化合物４３mg（８６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３．１（ＭＨ＋）。
【０１９１】
実施例４３
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；塩酸塩
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；塩酸塩（実施例４２）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンと２−ヨードプロパン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５１．２（ＭＨ＋）。
【０１９２】
実施例４４
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；塩酸塩（実施例４２）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンと塩化メタンスルホニル（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８７．３（ＭＨ＋）。
【０１９３】
実施例４５
［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；塩酸塩
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；塩酸塩（実施例４２）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例２、遊離塩基）とヨードメタン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２５．２（ＭＨ＋）。
【０１９４】
実施例４６
［１−エチル−３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；塩酸塩
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；塩酸塩（実施例４２）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例２、遊離塩基）とヨードエタン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９．３（ＭＨ＋）。
【０１９５】
実施例４７
［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；塩酸塩
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；塩酸塩（実施例４２）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例２、遊離塩基）と２−ヨードプロパン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５３．５（ＭＨ＋）。
【０１９６】
実施例４８
［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；塩酸塩（実施例４２）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例２、遊離塩基）と２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７５．２（ＭＨ＋）。
【０１９７】
実施例４９
［１−イソブチル−３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；塩酸塩（実施例４２）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例２、遊離塩基）と１−ヨード−２−メチルプロパン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６７．５（ＭＨ＋）。
【０１９８】
実施例５０
［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；塩酸塩（実施例４２）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例２、遊離塩基）と塩化メタンスルホニル（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８９．２（ＭＨ＋）。
【０１９９】
実施例５１
４−［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル
１，２−ジクロロエタン２０ml中の［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１、遊離塩基）０．３６ｇ（０．８８mmol）、酢酸銅（ＩＩ）０．１６８ｇ（０．９２mmol）、粉末モレキュラーシーブ４Å、（４−シアノフェニル）ボロン酸０．３８８ｇ（２．６４mmol）およびＮＥｔ３  ０．４４６ｇ（４．４mmol）の混合物を、６６時間、８５℃に加熱した。混合物を蒸発乾固して、残留物をＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＮＨ３水溶液から形成した混合物で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、合わせた生成物画分の蒸発後、標記化合物０．０２４ｇ（５％）を黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１０．５（ＭＨ＋）。
【０２００】
実施例５２
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ジオキサン１．５ml中の［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン０．１５ｇ（０．３６mmol）、４−ヨードベンゾトリフルオリド０．１１mg（０．４mmol）、トランス−１−２−ジアミノシクロヘキサン１２mg（０．１mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）５mg（０．０２６mmol）およびリン酸カリウム０．１６４ｇ（０．７７mmol）の混合物を、１７時間、１３０℃に加熱した。Ｉｓｏｌｕｔｅを加えて、混合物を蒸発乾固して、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＮＨ３水溶液から形成した混合物で溶離するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、合わせた生成物画分の蒸発後、標記化合物０．１２７ｇ（５９％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６８．１／５５３．３（ＭＨ＋）。
【０２０１】
実施例５３
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例５２）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンと４−ヨードアニソール（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３０．２／５１５．３（ＭＨ＋）。
【０２０２】
実施例５４
［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例５２）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンと２，４−ジフルオロ−ヨードベンゼン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３６．２／５２１．３（ＭＨ＋）。
【０２０３】
実施例５５
［１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例５２）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンと４−フルオロ−ヨードベンゼン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１８．４／５０３．４（ＭＨ＋）。
【０２０４】
実施例５６
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例５２）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンと３−ヨードピリジン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１．３／４８６．４（ＭＨ＋）。
【０２０５】
実施例５７
［１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例５２）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンと２−クロロ−４−ヨードトルエン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４８．３／５３３．３（ＭＨ＋）。
【０２０６】
実施例５８
［１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例５２）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンと４−フルオロ−２−ヨードトルエン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３２．４／５１７．４（ＭＨ＋）。
【０２０７】
実施例５９
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例５２）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンと４−ヨードトルエン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１４．４／４９９．５（ＭＨ＋）。
【０２０８】
実施例６０
３−［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例５２）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンと３−ヨードベンゾニトリル（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２５．１／５１０．５（ＭＨ＋）。
【０２０９】
実施例６１
［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例５２）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンと４−ヨードベンゾトリフルオリド（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５５．４（ＭＨ＋）。
【０２１０】
実施例６２
［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例５２）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンと４−ヨードアニソール（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１７．４（ＭＨ＋）。
【０２１１】
実施例６３
［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例５２）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンと２，４−ジフルオロ−ヨードベンゼン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２３．６（ＭＨ＋）。
【０２１２】
実施例６４
４−［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例５２）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンと４−ヨードベンゾニトリル（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１２．５（ＭＨ＋）。
【０２１３】
実施例６５
［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例５２）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンと３−ヨードベンゾトリフルオリド（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５５．４（ＭＨ＋）。
【０２１４】
実施例６６
［１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例５２）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンと４−フルオロ−ヨードベンゼン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０５．４（ＭＨ＋）。
【０２１５】
実施例６７
［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例５２）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンと３−ヨードピリジン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８８．５（ＭＨ＋）。
【０２１６】
実施例６８
［１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例５２）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンと２−クロロ−４−ヨードトルエン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３５．４（ＭＨ＋）。
【０２１７】
実施例６９
［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例５２）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンと４−ヨードトルエン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０１．４（ＭＨ＋）。
【０２１８】
実施例７０
３−［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例５２）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンと３−ヨードベンゾニトリル（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１２．５（ＭＨ＋）。
【０２１９】
実施例７１
［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例５２）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、［３−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンと４−（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７１．３（ＭＨ＋）。
【０２２０】
実施例７２
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン
ａ）  工程１：３−（１−ベンジル−ピペリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル
１，２−ジクロロエタン６０mL中のメチルインドール−６−カルボキシラート７．０８ｇ（４０mmol）、１−ベンジル−２−ピペリドン１２．５ｇ（６６mmol）およびＰＯＣｌ３  ８．１６ｇ（５３mmol）の混合物を、加熱して２時間還流した。混合物を氷／水上に注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０％）でｐＨ＝９に調整して、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発乾固した。残留物をｉｓｏｌｕｔｅを用いて取り、ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ３水溶液から形成した勾配で溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を蒸発して、次の反応（メタノール２００mLと水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）３．３７ｇ（８９mmol）の添加および４０時間室温で撹拌）でさらに精製しないで使用した。ＤＣＭを蒸発後、水とＮａ２ＣＯ３水溶液を加えて、有機層をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発乾固した。残留物をｉｓｏｌｕｔｅ／ＤＣＭを用いて取り、蒸発後、ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ３水溶液から形成した勾配で溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を蒸発して、標記化合物１．２５ｇ（９％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４９．２（ＭＨ＋）。
【０２２１】
ｂ）  工程２：［３−（１−ベンジル−ピペリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
水４０mLおよびメタノール４０mL中の３−（１−ベンジル−ピペリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル１．２５ｇ（４mmol）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ  ０．２ｇ（４．８mmol）の混合物を、加熱して２０時間還流した。４時間後、さらにＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ  ０．５６ｇと水３０mLを加えた。メタノールの蒸発後、混合物をｐＨ＝２に調整して、蒸発乾固した。ＤＭＦ２５mLを加えて、ＴＢＴＵ  １．４ｇ（４mmol）、ＤＩＰＥＡ  ２．８ｇ（２２mmol）および１−（２−プロピル）−ピペラジン０．５５ｇ（４mmol）と一緒に室温で３時間撹拌した。Ｉｓｏｌｕｔｅを加えて、蒸発後、ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ３水溶液から形成した勾配で溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を蒸発して、標記化合物１．１４ｇ（７１％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４５．３（ＭＨ＋）。
【０２２２】
ｃ）  工程３：（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン
酢酸３０mL中の［３−（１−ベンジル−ピペリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン１．０５ｇ（２．３mmol）およびＰｄ／Ｃ（１０％）０．１２５ｇの混合物を、６０℃で、１６時間の間、Ｈ２で水素化した。触媒の濾過および蒸発乾固を行って残留物を得て、それをメタノールおよびＮＨ４ＯＨ水溶液（２５％）に取り、再度蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ３水溶液から形成した勾配で溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を蒸発して、標記化合物０．４１ｇ（５０％）を明褐色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５５．４（ＭＨ＋）。
【０２２３】
実施例７３
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン
ＴＨＦ３mL中の（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン７５mg（０．２１mmol）、２−ヨードプロパン０．１８ｇ（１mmol）とＫ２ＣＯ３  ０．０４４ｇ（０．３２mmol）の混合物を、加熱して１６時間還流した。混合物を濾過し、蒸発乾固して、再度２−ヨードプロパン０．１８ｇ（１mmol）とＫ２ＣＯ３  ０．０４４ｇ（０．３２mmol）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２mLと一緒に１時間、１５０℃に加熱した。混合物を蒸発乾固して、残留物をＤＣＭ／メタノール／ＮＨ３水溶液から形成した勾配で溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を蒸発して、標記化合物０．０４ｇ（４７％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９７．１（ＭＨ＋）。
【０２２４】
実施例７４
［３−（１−イソブチル−ピペリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン（実施例７３）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノンと１−ヨード−２−メチルプロパン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１．３（ＭＨ＋）。
【０２２５】
実施例７５
４−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−ピペリジン−３−イル−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル
［３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例５２）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノンと４−ヨードベンゾニトリル（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５６．１（ＭＨ＋）。
【０２２６】
実施例７６
４−｛３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
ＴＨＦ５mL中の（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン０．１７７ｇ（０．５mmol）、４−シアノフェニルボロン酸０．１４７ｇ（０．１mmol）、酢酸銅（ＩＩ）９mgおよびモレキュラーシーブ４Ａ  ０．５ｇの混合物を、室温で９６時間撹拌した。Ｉｓｏｌｕｔｅを加え、混合物を蒸発して、残留物をＤＣＭ／メタノール／ＮＨ３水溶液から形成した勾配で溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を蒸発して、標記化合物０．０１１ｇ（４％）をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５６．３（ＭＨ＋）。
【０２２７】
実施例７７
｛３−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ＤＭＦ０．８mL中の（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン０．０２ｇ（０．５６mmol）、３，５−ジフルオロ安息香酸０．０１ｇ（０．０６mmol）、ＴＢＴＵ  ０．０２ｇ（０．０６mmol）およびＤＩＰＥＡ  ０．０４４ｇ（０．３mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物をアセトニトリル／水／ＮＥｔ３から形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣ精製に付した。生成物画分の蒸発を行って、標記化合物１６mg（５７％）をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９５．４（ＭＨ＋）。
【０２２８】
実施例７８
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［１−（チオフェン−３−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノン
｛３−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例７７）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノンとチオフェンカルボン酸（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６５．１（ＭＨ＋）。
【０２２９】
実施例７９
３−｛３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ベンゾニトリル
｛３−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例７７）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノンと３−シアノ安息香酸（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８４．５（ＭＨ＋）。
【０２３０】
実施例８０
｛３−［１−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
｛３−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例７７）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノンと５−フルオロ−２−メチル安息香酸（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９１．４（ＭＨ＋）。
【０２３１】
実施例８１
｛３−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
｛３−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例７７）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノンと３，４−ジフルオロ安息香酸（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９５．４（ＭＨ＋）。
【０２３２】
実施例８２
４−｛３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ベンゾニトリル
｛３−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例７７）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノンと４−シアノ安息香酸（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８４．５（ＭＨ＋）。
【０２３３】
実施例８３
｛３−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
｛３−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例７７）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノンと３，４−ジクロロ安息香酸（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２７．３（ＭＨ＋）。
【０２３４】
実施例８４
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノン
｛３−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例７７）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノンとイソニコチン酸（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６０．４（ＭＨ＋）。
【０２３５】
実施例８５
｛３−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
｛３−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例７７）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノンと３，４−ジメトキシ安息香酸（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１９．３（ＭＨ＋）。
【０２３６】
実施例８６
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノン
｛３−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例７７）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノンとニコチン酸（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６０．４（ＭＨ＋）。
【０２３７】
実施例８７
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノン
｛３−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例７７）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノンと４−トリフルオロメトキシ安息香酸（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４３．３（ＭＨ＋）。
【０２３８】
実施例８８
３−｛３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
４−｛３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル（実施例７６）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノンと３−シアノフェニルボロン酸（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５６．４（ＭＨ＋）。
【０２３９】
実施例８９
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［１−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノン
４−｛３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル（実施例７６）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノンと３−メトキシフェニルボロン酸（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６１．４（ＭＨ＋）。
【０２４０】
実施例９０
［３−（４−イソブチル−モルホリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ａ）  工程１：３−（２−クロロ−アセチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル
ＤＣＭ６８０mL中の、メチルインドール−６−カルボキシラート１４ｇ（８０mmol）、ジエチルエーテル中のエチルマグネシウムクロリド（２Ｍ）４０mL（８４mmol）、ジエチルエーテル中の塩化亜鉛（１Ｍ）２４０mL（２４０mmol）、塩化クロロアセチル９．５ｇ（８４mmol）の混合物を、室温で１９時間撹拌した。ＴＨＦを加えて、ジエチルエーテルとＤＣＭを蒸発により除去した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液と酢酸エチルで処理した。水相をＴＨＦ／酢酸エチルで抽出して、合わせた有機層をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発した。残留物を酢酸エチルで洗浄して、５０℃、減圧下で乾燥して、標記化合物４ｇ（２０％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５０．１（Ｍ−Ｈ）。
【０２４１】
ｂ）  工程２：３−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−アセチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ５mL中の３−（２−クロロ−アセチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル０．２８５ｇ（１．１mmol）、エタノールアミン０．１７３ｇ（２．８mmol）の混合物を、室温で５時間撹拌した。全て揮発物の蒸発後、残留物をＤＣＭ／メタノールに取り、ｉｓｏｌｕｔｅを加えて、蒸発後、ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ３水溶液から形成した勾配で溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を蒸発して、メタノール／ジエチルエーテルから結晶化後、標記化合物０．１３ｇ（４１％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７７．２（ＭＨ＋）。
【０２４２】
ｃ）  工程３：３−モルホリン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル
メタノール７００mL中の３−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−アセチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル１．８ｇ（６．５mmol）と水素化ホウ素ナトリウム４．２ｇ（１１１mmol）の混合物を、室温で２０時間撹拌した。蒸発後、残留物をＴＨＦ、酢酸エチルとＮａ２ＣＯ３水溶液（１０％）で処理して、水相をＴＨＦ／酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発乾固した。残留物をメタノール５０mLに取り、０℃で、メタノール中の１．２５Ｎ  ＨＣｌ  ３２mLで、４５分間処理した。混合物を蒸発乾固して、ＴＨＦ、酢酸エチルとＮａ２ＣＯ３水溶液（１０％）で処理して、水相をＴＨＦ／酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発乾固した。残留物をＤＣＭ／メタノールに取り、ｉｓｏｌｕｔｅを加えて、蒸発後、ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ３水溶液から形成した勾配で溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を蒸発して、標記化合物１．０５ｇ（６２％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６１．２（ＭＨ＋）。
【０２４３】
ｄ）  工程４：３−（４−イソブチル−モルホリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル
ジオキサン３０mL中の３−モルホリン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル５００mg（１．９mmol）、１−ヨード−２−メチルプロパン１．０６ｇ（５．７mmol）およびＤＩＰＥＡ  ０．３７２ｇ（２．８７mmol）の混合物を、加熱して１６時間還流した。懸濁液の濾過後、濾液を蒸発乾固して、残留物をＤＣＭに溶解して、ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ３水溶液から形成した溶媒混合物で溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を蒸発して、標記化合物０．５９ｇ（９７％）を粘性で黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１７．４（ＭＨ＋）。
【０２４４】
ｅ）  工程５：［３−（４−イソブチル−モルホリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
実施例７２、工程２中のようなピペラジンアミド官能性へのエステル官能性の変換に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、３−（４−イソブチル−モルホリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルおよび（ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏでエステル開裂後）、１−（２−プロピル）−ピペラジン（市販）から調製した。標記化合物が明褐色の泡状物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１３．４（ＭＨ＋）。
【０２４５】
実施例９１
［３−（４−イソプロピル−モルホリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［３−（４−イソブチル−モルホリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例９０）の合成に関する記載の手順にしたがって、標記化合物を、３−モルホリン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルと２−ヨードプロパン（市販）から、３−（４−イソプロピル−モルホリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０３．４（ＭＨ＋））をもたらし、それを、実施例７２、工程２中のようなピペラジンアミド官能性へのエステル官能性の変換に関する記載の手順にしたがって標記化合物に変換する連続的な工程で合成した。標記化合物を、３−（４−イソプロピル−モルホリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルおよび（ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏでエステル開裂後）、１−（２−プロピル）−ピペラジン（市販）から調製した。標記化合物が明黄色の泡状物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．３（ＭＨ＋）。
【０２４６】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドンK30                         １２．５mg                １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム      １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000            ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０２４７】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０または３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０２４８】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０２４９】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０２５０】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                    ３．０mg
ゼラチン                        １５０．０mg
フェノール                          ４．７mg
炭酸ナトリウム                  最終ｐＨ７を得るため
注射用水                        全量を１．０mLにする量
【０２５１】
実施例Ｄ
下記の成分を含有するソフトゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                        ５．０mg
黄ろう                                  ８．０mg
硬化大豆油                              ８．０mg
部分的硬化植物油                      ３４．０mg
大豆油                              １１０．０mg
カプセル剤の重量                    １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                              ７５．０mg
グリセロール８５％                    ３２．０mg
Karion 83                               ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                            ０．４mg
酸化鉄黄                                １．１mg
【０２５２】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさのソフトゼラチンカプセルに充填する。充填されたソフトゼラチンカプセルを、通常の手順にしたがって処理する。
【０２５３】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微細粉末                        １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）     １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30                  １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
風味添加剤                                  １．０mg
【０２５４】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【国際調査報告】
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