(57)【要約】本発明の様態に従うと、少なくとも一部が生分解性である医療用品が提供される。医療用品は（ａ）分解に際して酸性分子を生成する生分解性ポリマーと、（ｂ）酸を中和するカチオン種を含有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療用品で、（ａ）分解に際して被験者内で酸性分子を生成するポリマーと、（ｂ）酸を中和するカチオン種を含み、該医療用品が該カチオン種と静電的に結合しないか、又は該カチオン種内に包含されず、且つ該被験者内の該用品から放除される薬学的に有効量の治療薬を含有するか、又は該医療用品が有効量の治療薬を含有しない医療用品。
【請求項２】
該生分解性ポリマーが生分解性ポリエステルであることを特徴とする請求項１に記載の医療用品。
【請求項３】
該生分解性ポリエステルがポリ（ヒドロキ酸）類、ポリ（エステルーエーテル）類、ポリ（エポキシーエステル）類、ポリ（エステルーアミド）類、ポリホスホエステル類、ポリ（エステルーウレタン）類及びポリオルトエステル類から選ばれることを特徴とする、請求項２に記載の医療用品。
【請求項４】
該生分解性ポリマーが生分解性ポリ酸無水物であることを特徴とする請求項１に記載の医療用品。
【請求項５】
該ポリマーが、グリコール酸、Ｄ−乳酸、Ｌ−乳酸、Ｄ−リンゴ酸、Ｌ−リンゴ酸、ベータヒドロキ酪酸、ガンマヒドロキ酪酸、ベータヒドロキシ吉草酸、ガンマヒドロキシ吉草酸、デルタヒドロキシ吉草酸、イプシロンヒドロキシカプロン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｌ−グルコン酸、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、エチレンカーボネート、マレイン酸、フマール酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、ドデカン酸、ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）メタン、１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン及び１，６−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）ヘキサンから選択の一つ以上のモノマー類を含むホモポリマー又は共重合体であることを特徴とする請求項１に記載の医療用品。
【請求項６】
該生分解性ポリマーがポリ（アルファヒドロキシ酸）であることを特徴とする請求項１に記載の医療用品。
【請求項７】
該ポリ（アルファヒドロキシ酸）がポリ（乳酸―コーグリコール酸）であることを特徴とする請求項６に記載の医療用品。
【請求項８】
該医療用品が二つ以上の異なる生分解性ポリマーを含むことを特徴とする請求項１に記載の医療用品。
【請求項９】
該カチオン種がポリカチオンポリマーであることを特徴とする請求項１に記載の医療用品。
【請求項１０】
該カチオンポリマーがポリアミン類、ポリイミン類及びポリカチオン多糖類から選択されることを特徴とする請求項９に記載の医療用品。
【請求項１１】
該ポリカチオンポリマーがポリアミドアミン類、ポリアルキレンイミン類及びキトサンから選択されることを特徴とする請求項１０に記載の医療用品。
【請求項１２】
該ポリカチオンポリマーがポリカチオンデンドリマーであることを特徴とする請求項９に記載の医療用品。
【請求項１３】
該ポリカチオンデンドリマーがポリアミドアミンデンドリマー及びポリアルキレンイミンデンドリマーから選択されることを特徴とする請求項１２に記載の医療用品。
【請求項１４】
該医療用品が二つ以上の異なるカチオン種を含むことを特徴とする請求項１に記載の医療用品。
【請求項１５】
該医療用品が治療薬を含有しないことを特徴とする請求項１に記載の医療用品。
【請求項１６】
該医療用品が該治療薬を含有することを特徴とする請求項１に記載の医療用品。
【請求項１７】
該治療薬が非荷電治療薬であることを特徴とする請求項１６に記載の医療用品。
【請求項１８】
該治療薬がカチオン治療薬であることを特徴とする請求項１６に記載の医療用品。
【請求項１９】
該生分解性ポリマーが第一ポリマー領域に備わり、該カチオン種が該第一ポリマー領域に隣接する第二ポリマー領域に備わることを特徴とする請求項１に記載の医療用品。
【請求項２０】
該第一ポリマー領域と第二ポリマー領域が隣接ポリマー塗布領域であることを特徴とする、請求項１９に記載の医療用品。
【請求項２１】
該生分解性ポリマーと該カチオン種がポリマー領域内でブレンドされることを特徴とする請求項１に記載の医療用品。
【請求項２２】
該ポリマー領域がポリマー塗布形態であることを特徴とする請求項２１に記載の医療用品。
【請求項２３】
該医療用品が生分解性部分と非生分解性部分を含むことを特徴とする、請求項１に記載の医療用品。
【請求項２４】
該生分解性部分が生分解性塗膜であることを特徴とする、請求項２３に記載の医療用品。
【請求項２５】
該医療用品が全体で生分解性であることを特徴とする、請求項１に記載の医療用品。
【請求項２６】
該医療用品が、脈管ステント類、非脈管ステント類、脈管グラフト類、脈管アクセスポート類、脈管カテーテル類、非脈管カテーテル類、フィルター類、塞栓化器具類、心筋プラグ類、心臓弁類、脈管弁類、組織充填組成類、小球体類、組織工学足場類、神経再生用チューブ類、縫合糸類、骨ネジ類、骨グラフト類、骨プレート類から選択されることを特徴とする請求項１に記載の医療用品。
【請求項２７】
該カチオン種がカチオン粒子であることを特徴とする、請求項１に記載の医療用品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は通常医療用品、更に詳しくは生分解性ポリマー含有の医療用品に関する。
【背景技術】
【０００２】
医療用品に用いる多くの生分解性ポリマーは加水分解機構により分解する。この生分解性ポリマーの一般例としては、中でもポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（ラクチドーコーグリコリド）及びポリカプロラクトンのようなポリヒドロキシ酸類、ポリ酸無水物類及びポリアリレート類がある。これらポリマーが生じる分解副産物はしばしば酸性であり、ポリマー内及びその周辺に低ｐＨ環境を作り出し炎症反応を生ずる。
【０００３】
酸性の分解副産物は又装置が如何に分解するかに大きく影響する。例えばポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（ラクチドーコーグリコリド）が水性環境で分解する場合、自己触媒活性を示すことが知られている。この点で、これらのポリマーは分解副産物が包括されるように大半が分解し、その結果低ｐＨ環境を作り出しそのポリマーの生分解を加速させると考えられる。この現象は、ある条件下で、特に装置が十分に厚く且つ十分な水透過性を有する場合、装置は分解して抜け殻になる。遺憾ながらこの形の分解は、生分解性ステントのようなある応用では劣性分解機構となる。医療用品の使用後期での分解を防ぐためには、表面浸食が分解の主な機構であることが通常好ましい。
【０００４】
更に生分解性ポリマー用いて形成する基質内に治療診断薬が含まれる用途では、その薬剤類が酸性条件に鋭敏な場合（例えば低ｐＨ環境がこの薬剤類の構造変化を起こす場合）、低ｐＨ環境も心配事である。
【特許文献１】米国特許  ６，２６２，１６２
【特許文献２】米国特許出願  ２００３／０２３６５１４
【非特許文献１】ディ・カッカラ等「巨視的滴定でのポリ（アミドアミン）デントリマーの微視的プロトン化平衡」マクロモレキュール、２００３年、３６巻、４２０１−４２０７頁
【発明の開示】
【０００５】
本発明の様態に従うと、（ａ）分解に際して酸性分子を生成する生分解性ポリマーと、（ｂ）酸中和のカチオン種を含む医療用品を提供する。
【０００６】
この医療用品の利点は、さもなければこのカチオン種無しでは生じるかもしれない炎症反応を含む有害な応答を防止できる。
【０００７】
この医療用品の他の利点は、さもなければこのカチオン種無しでは生じる自己触媒活性を防止できることである。
【０００８】
この医療用品の他の利点は、さもなければこのカチオン種無しでは生じるかもしれない酸に鋭敏な治療診断薬を害するのを防止できることである。
【０００９】
これらや他の様態、本発明の実施形態及び利点は、以下の“発明を実施するための最良の形態”を精査すると、当業者には直ちに明白になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明のより完全な理解は、この発明の多くの様態と実施形態の以下の詳細説明を参考に得られる。以下のこの発明の詳細説明は、この発明の説明を意図し制限するのではない。この発明の範囲は付随の特許の請求項により規定される。
【００１１】
ここで用いる“ポリマー”は、通常モノマーと言われる複数の構成単位を含有する分子である。例えばポリマーは、技術的障害物が課す物以外は上限のない２、３、４、５個などのモノマー、通常１０個以上のモノマー、１００個以上のモノマー、又は１０００個以上のモノマー含んでも良い。ポリマーは単一形式のモノマーの複数コピーを含んでも良く、この場合にはここでは“ホモポリマー”と言われるか、又は二つ以上の形式のモノマーの複数コピーを含んでも良く、この場合にはここでは“共重合体”と言われる。共重合体中の異種モノマーは、中でもランダム分布、統計的分布、傾斜分布、及び周期的（例えば交互）分布を含む種々の分布のいずれでも存在できる。二つ以上の異なるポリマーセグメント含有のポリマーは、ここでは“ブロック共重合体”と言われる。
【００１２】
ここで用いる“ポリマー領域”は、一つ以上の形式のポリマーを含有する領域である。この発明に従うポリマー領域は、通常５０重量％乃至７５重量％乃至９０重量％以上のポリマーを含有する。
【００１３】
本発明は生分解性ポリマー含有の医療用品に向けられる。上述のように生分解性ポリマーは、吸収性縫合糸類、骨ネジ類、一時的骨固定プレート類、薬剤制御放除小球体類のような医療用品に広く用いられ、これらはより最近には他の用途の中でも、神経再生用ガイドチューブ類、組織工学用足場、ステント用コーティング類及び全吸収性ステント類に用いられた。
【００１４】
遺憾ながら多くの生分解性ポリマーの分解産物（ここでは“酸性分解生成物”とも言われる）の酸性度により、脈管組織のようなある組織に高度の炎症を持ち込み、その結果脈管用途を含む種々の用途でその使用が除外されてきた。その結果本発明ではこれらの欠点に立ち向かう処置をとる。
【００１５】
本発明で被験者内で少なくとも一部が生分解できる医療用品が提供される。好ましい被験者（“患者”とも言われる）は、脊椎動物被験者であり、より好ましくは哺乳類被験者、特にヒト被験者である。これらの医療用品は、分解に際して酸性分子を生成する少なくとも１つの生分解性ポリマーを含有する。更にこの発明の医療用品は、又一つ以上の酸を中和するカチオン種を含有する。ここに規定したように、“酸を中和するカチオン種”は、用品の生分解時に用品表面（幾つかの場合には用品内部）の局部的ｐＨを、さもなければこのカチオン種無しでのｐＨより高くできる正荷電種である。カチオン種の例としては、カチオンポリマー、カチオン界面活性剤のような非ポリマー形カチオン化合物、及びカチオンクレーのようなカチオンナノ粒子が挙げられる。動作理論に拘束されたくはないが、酸を中和するカチオン種は通常分解生成物が放除した酸性プロトン類を受容、及び／又は分解生成物自身を捕捉して酸性分解生成物の酸性度を減少する。
【００１６】
この発明で利益をもたらす医療用品としては、種々の注入可能な医療用品、インプラント可能な医療用品、及び挿入可能な医療用品を含む体内医療使用のための多種多様な用品が挙げられる。幾つかの具体例としては、ステント類（例えば冠状動脈ステント、末梢脈管ステント、尿道ステント、尿管ステント、胆管ステント、気管支ステント、消化管ステント及び食道ステントのような脈管ステントと非脈管ステント）、ステントグラフト類、脈管グラフト類、脈管アクセスポート類、フィルター類（例えば大静脈フィルター）、脳動脈瘤フィラーコイル類を含む塞栓化器具、心筋プラグ類、ペースメーカーリード類、左室補助人工心臓類とポンプ類、完全人工心臓類、心臓弁類、脈管弁類、組織充填組成類、小球体類、生体内組織再生の軟骨、骨、皮膚及びその他のための組織工学足場類、神経再生用チューブ類、縫合糸類、縫合アンカー類、吻合クリップ類とリング類、手術部位用組織ステープル類と結紮クリップ類、骨ネジ類、骨グラフト類、骨プレート類、関節補装具のような整形外科補装具、更には身体内部の内部使用に用いる種々の他の医療用品が挙げられる。
【００１７】
本発明の医療用品としては、任意の哺乳類の組織又は器官の診断、全身治療、又は局所治療に用いるものが含まれる。制限無しの例としては、腫瘍、心臓、冠状血管と末梢血管系（全体で“脈管構造”と呼ばれる）、腎臓、膀胱、尿道、尿管、前立腺、膣、子宮と卵巣を含む泌尿生殖器系、眼、肺、気管、食道、腸、胃、脳、肝臓と膵臓、骨格筋、平滑筋、乳房、皮膚組織、軟骨及び骨を含む器官である。ここで用いた“治療”とは、疾患又は容態の予防、疾患又は容態に関連した症状の低減又は除去、又は疾患又は容態の実質的又は完全な除去を意味する。
【００１８】
ある実施形態では、全体の医療用品は生分解性である。ある他の実施形態では、医療用品の一部だけが生分解性であり、例えば医療用品の構成要素だけが生分解性であるか、又は生分解性塗膜が非生分解性基板上に提供される。
【００１９】
それ故本発明に従う生分解性医療用品と医療用品の生分解性部分は、種々の形状で、例えば小球体類、繊維類、糸類、棒類、ネジ類、チューブ類、層類、プレート類などの形状で存在できる。
【００２０】
生分解性層は、種々の場所で種々の形状（例えばリソグラフィー法のような適切なマスキング技術を用いて、例えば所望のパターンで）で、下層基板上に提供でき、且つ積み重ねることができる点で有利である。医療用品の下層基板として用いる材料としては、金属基板とセラミック基板とポリマー基板を含む非金属基板が挙げられる。基板材料は又炭素ベース又はケイ素ベースの材料でも良い。ここで用いる所定材料の“層”は、厚さがその長さと幅両者に比べて小さい材料の領域である。層は平らでなくても良く、例えば下層基板輪郭を呈する。層は不連続（例えば模様あり）でも良い。“フィルム”、“層”及び“塗膜”のような用語はここでは互換可能に用いる。
【００２１】
本発明の医療用品では、カチオン種は色々な方法で生分解性ポリマーと関連づけられる。例えばカチオン種は生分解性ポリマーとブレンドできる。例えばカチオン種と生分解性ポリマーは互いに緊密な関連があるので、ブレンドは多くの実施形態で望ましい。更に種々の機能を備えるように又更なる材料がブレンド内に提供される。このような更なる材料としては、例えば（ａ）放射線不透過性材料、磁気共鳴映像（ＭＲＩ）造影剤、超音波／エコー発生剤などのような体内医療用品の視感度を増強する薬剤、及び（ｂ）ブレンドの機械物性を強化できる物質、例えばカーボンナノチューブ、ナノシリカ及び他のナノ充填剤のような充填剤が挙げられる。
【００２２】
カチオン種を生分解性と関連づける他の方法としては、例えばカチオン種含有層（“Ａ”層と指名する）の生分解性ポリマー含有層（“Ｂ”層と指定する）への隣接配置が挙げられる。更に複数のＡ層、複数のＢ層又は両者を、用途によりＡ−Ｂ−Ａ配置、Ａ−Ｂ−Ａ−Ｂ配置、又は他の配置が使用できる。
【００２３】
本発明に従う医療用品形成に種々の技術が利用できる。
【００２４】
例えば生分解性ポリマーが熱可塑性特性を有する場合には、圧縮成型、射出成形、ブロー成型、スピン成型、真空成型やカレンダー加工、更にはシート類、繊維類、棒類、管類や種々長さの他断面の形状物への押し出しを含む種々の標準的熱可塑性加工技術を用いて種々の形の領域が形成できる。これらと他の熱可塑性加工技術を用いて用品全体又はその一部が製造できる。
【００２５】
他の実施形態では溶剤ベースの技術を用いて種々の形状の領域を形成する。これらの技法を用いて、生分解性ポリマー、カチオン種又は両者を含む溶液又は懸濁液を供給して領域を形成する。最終的に選ぶ溶剤は、通常領域を形成する種の内の少なくとも幾つかに対する溶解能、更には乾燥速度、表面張力などを含む他因子に基づいて選ぶ一つ以上の溶剤種を含む。通常いずれが最適特性を有する領域を提供するか知るために、幾つかの溶剤を試験する。
【００２６】
好ましい溶剤ベースの技法としては制限無しで、溶剤キャスティング法、スピンコーティング法、ウエブコーティング法、溶剤スプレー法、浸漬法、エアサスペンジョンを含む機械サスペンジョン、インクジェット法、静電法による塗布を含む技法、及びこれらプロセスの組み合わせが挙げられる。
【００２７】
この発明の幾つかの実施形態では、溶液（溶剤ベース工程が使用される場合）又は溶融物（熱可塑性工程が使用される場合）を基板に塗布し、所望領域を形成する。例えば基板は層を塗布する医療用品表面の全体又は一部に対応できる。基板は又例えば金型のような鋳型であり、固化後に領域をそこから除去できる。他の実施形態では、例えば押しだし法、共押しだし法、繊維形成法などで、一つ以上の領域を基板の助け無しに形成する。
【００２８】
領域に一つ以上の治療薬（及び／又は他の任意の薬剤）を提供したい場合には、これら薬剤が加工条件下で安定である限り溶液又は溶融物内に提供し、他化合物と一緒に共加工できる。代わりにある場合には、治療薬及び／又は任意の薬剤を、又領域形成後に導入しても良い。例えば幾つかの実施形態では、治療薬及び／又は任意の薬剤を溶剤に溶解するか又は懸濁し、生成溶液を以前に形成した領域と接触する（例えば浸漬、スプレーなどのような上述の一つ以上の塗布法を用いて）。
【００２９】
この発明の幾つかの実施形態では、治療薬含有領域上に領域を提供する（例えば領域は障壁領域として働き、治療薬の放出を遅らせる）。これらの実施形態では、例えば上述の溶剤ベース法又は熱可塑性技術の一つを用いて、例えば治療薬含有領域上にポリマー領域が形成できる。代わりに以前に形成したポリマー領域を治療薬含有領域上に接着しても良い。
【００３０】
上述のように本発明用品内の生分解性ポリマーは、分解に際して酸性副産物を生成する。この生分解性ポリマーの例としては、中でもアルコール基とカルボン酸基含有分子（例えばヒドロキシ酸類）に分解するエステル結合を含有する物と、カルボン酸基含有分子（例えば二塩基酸類）に分解する酸無水物結合を含有する物が挙げられる。
【００３１】
この発明実施に適する生分解性ポリマーは天然でも合成でも良く、ホモポリマーでも共重合体でも良い。適切な生分解性ポリマーは、直線、分岐及び環状構造を含む種々の構造を取り得る。ここで用いた“分岐構造”という用語は、中でも星形構造（例えば三つ以上の腕が単一分岐点から広がる構造）、クシ形構造（例えば主鎖と複数の分岐鎖を有する構造）及び樹枝状構造（例えば樹枝状ポリマー類とハイパーブランチポリマー類）を含む。異なる生分解性ポリマーのブレンドも又使用できる。
【００３２】
本発明の実施に適した生分解性ポリマーは、例えばポリエステル類、ポリ酸無水物類、アミノ酸ベースのポリマー類などから選択できる。
【００３３】
より具体的な例は、一つ以上の以下モノマー類から形成（又はそれから形成された外観を有する）ホモポリマーと共重合体から選択できる。（ａ）中でもグリコール酸（二量体形のグリコリッドとしても周知）、Ｄ−乳酸及びＬ−乳酸（二量体形のＤ−ラクチドとＬ−ラクチドとしても周知）、Ｄ−リンゴ酸及びＬ−リンゴ酸のようなアルファヒドロキシ酸類、（ｂ）中でもベータヒドロキ酸類、ガンマヒドロキ酸類、デルタヒドロキ酸類、イプシロンヒドロキ酸類、更には複数のヒドロキシル基を有するヒドロキシ酸類、例えばベータヒドロキ酪酸（又３−ヒドロキシ酪酸として周知）、ガンマヒドロキ酪酸（又４−ヒドロキシ酪酸及びその閉環形のガンマブチルラクトンとして周知）のようなヒドロキシ酪酸類、ベータヒドロキシ吉草酸（又３−ヒドロキシ吉草酸として周知）、ガンマヒドロキシ吉草酸（又４−ヒドロキシ吉草酸として周知）、デルタヒドロキシ吉草酸（又５−ヒドロキシ吉草酸及び閉環形のデルタバレロラクトンとして周知）のようなヒドロキシ吉草酸類、イプシロンヒドロキシカプロン酸（又６−ヒドロキシカプロン酸、又は閉環形のエプシロンカプロラクトンとして周知）のようなヒドロキシカプロン酸類、更には中でもＤ−グルコン酸とＬ−グルコン酸を含む他のヒドロキ酸類、（ｃ）中でもエステルエーテル類、例えばｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、置換１，４−ジオキサン−２−オン類（例えば６，６−ジメチルー１、４−ジオキサン−２−オンのようなアルキル置換１，４−ジオキサン−２−オン類）、置換１、４−ジオキサン−２、５−ジオン類（例えば３−メチルー１、４−ジオキサン−２、５−ジオン、３，３−ジエチル−１、４−ジオキサン−２、５−ジオン及び３，６―置換１、４−ジオキサン−２、５−ジオン）のようなアルキル置換ジオキサンノン類と無置換ジオキサンノン類、１，４−ジオキセパン−２−オン（その二量体形を含む）と１，５−ジオキセパン−２−オンを含むアルキル置換ジオキセパン類と無置換ジオキセパン類、（ｄ）中でもトリメチレンカーボネート（又１，３−ジオキサン−２−オンとして周知）とエチレンカーボネート（又１，３−ジオキソラン−２−オンとして周知）のようなエポキシエステル類、及び（e）アルファオメガビス（カルボキシアルカン）類とアルファオメガビス（カルボキシ）アルケン類を含む二塩基酸類、例えばマレイン酸（シス−１，２−エチレンジカルボン酸）、フマール酸（トランス−１，２−エチレンジカルボン酸）、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸及びドデカン酸、ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）メタン及び１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン及び１，６−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）ヘキサンのようなアルファオメガビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）アルカン類を含む芳香族二塩基酸を含む二塩基酸。
【００３４】
酸性分解生成物を有する生分解性ポリマーのより具体的な例は、多くの中でも以下から選択できる。（ａ）中でもポリグリコリド、ポリーＬ−ラクチド、ポリーＤ−ラクチド、ポリーＤＬ―ラクチド、ポリ（ベータヒドロキブチラート）、ポリーＤ−グルコナート、ポリーＬ−グルコナート、ポリーＤＬ−グルコナート、ポリ（イプシロンカプロラクトン）、ポリ（デルタバレロラクトン）、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ポリ（トリメチレンカーボネート）のようなポリエステル類、２，２−ジエトキシヒドロフランとジアルコール類との縮合で合成したポリオルトエステル類、（ｂ）中でもポリ（無水アジピン酸）、ポリ（無水スベリン酸）、ポリ（無水セバシン酸）、ポリ（無水ドデカン酸）、ポリ（無水マレイン酸）、［ポリ無水―１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）メタン］のようなポリ酸無水物及びポリ［無水―１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン］及びポ［無水―１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）ヘキサン］のようなポリ［無水アルファオメガビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）アルカン]類、（ｃ）中でもポリ（ラクチドーコーグリコリド）、ポリ（ラクチドーコーデルタバレロラクトン）、ポリ（ラクチドーコーイプシロンカプロラクトン）、ポリ（Ｌ−ラクチドーコーベータリンゴ酸）、ポリ（ラクチドーコートリメチレンカーボネート）、ポリ（グリコリドーコートリメチレンカーボネート）、ポリ（ベータヒドロキブチラートーコーベータヒドロキバレラート）、ポリ［１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパンーコーセバシン酸］及びポリ（セバシン酸―コーフマール酸）のような共重合体。
【００３５】
酸性分解生成物を有する生分解性ポリマー類の更なる具体例としては、多くの中で以下の物から選択できる。アミノ酸ベースのポリマーとしては、チロシンベースのポリアリレート類（例えばジフェノールと二塩基酸のエステル結合による連結した共重合体で、ジフェノール類は、例えばデスアミノチロシルチロシンのエチルエステル、ブチルエステル、ヘキシルエステル、オクチルエステル及びベンジルエステルから選び、二塩基酸類は、例えばコハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸及びセバシン酸から選ぶ）、チロシンベースのポリカーボネート（例えばホスゲンと、例えばデスアミノチロシルチロシンのエチルエステル、ブチルエステル、ヘキシルエステル、オクチルエステル及びベンジルエステルから選んだジフェノールとの縮合重合で形成する共重合体）、及びロイシンとロイシンベースのポリエステルポリアミド類が挙げられる。チロシンベースポリマーの具体例としては、ポリ（デスアミノチロシルチロシンエチルエステルアジペート）又はポリ（ＤＴＥアジペート）、ポリ（デスアミノチロシルチロシンヘキシルエステルサクシネート）又はポリ（ＤＴＨサクシネート）、ポリ（デスアミノチロシルチロシンエチルエステルカーボネート）又はポリ（ＤＴＥカーボネート）、ポリ（デスアミノチロシルチロシンブチルエステルカーボネート）又はポリ（ＤＴＢカーボネート）、ポリ（デスアミノチロシルチロシンヘキシルエステルカーボネート）又はポリ（ＤＴＨカーボネート）及びポリ（デスアミノチロシルチロシンオクチルエステルカーボネート）又はポリ（ＤＴＯカーボネート）が挙げられる。
【００３６】
この発明の医療用品に用いるカチオン種としては、ポリカチオンポリマー、低溶解度で低分子量の化合物、例えばホスファチジルコリンのような非高分子性カチオン化合物及びカチオン性ナノ粒子が挙げられる。上に示したようにこれらカチオン種の導入により、上記の物を含む生分解性ポリマーの酸性分解生成物の解決に努める。
【００３７】
その結果これらの医療用品では、さもなければカチオン種不在下で酸に鋭敏な薬剤と酸に鋭敏な組織に加わるｐＨ負担を解除できる。更に分解速度がｐＨに鋭敏な場合、例えば分解速度が酸性度の増加と共に増加する場合（例えば分解が自己触媒的な場合）、又は分解速度が酸性度の増加と共に減少する場合、分解速度は種々のタイプで種々の量のカチオン種を組み入れることで調節できる。このタイプの物性の調節は、例えば単純にブレンドすることで得られ、生分解性ポリマーの基本骨格に大きな柔軟性を与える。
【００３８】
本発明に用いるカチオン種の例としては、（ａ）医療用品を患者に装着又は挿入時にカチオン特性を有する物（例えばそれらは塩の形、例えば中でも塩化物、臭化物、塩酸塩又は臭化水素酸塩のようなハロゲン化物又はハロゲン化水素酸塩であるため）、（ｂ）実質的には非カチオン特性を有するが、患者に装着又は挿入するとカチオン性になる物（例えば生理学的ｐＨで起こる酸―塩基反応により）、（ｃ）実質的には非カチオン特性を有するが、酸性種に暴露すると、例えば生分解性ポリマー分解に際しそれらを放除することにより（例えば低ｐＨで起こる酸―塩基反応により）カチオン性になる物、（ｄ）生理学的ｐＨではカチオン特性を有するが、酸性種に暴露すると（例えばポリカチオンポリマーが異なるｐＫ値を有する複数形の基を含有し、その幾つかはほぼ中性の生理学的ｐＨでプロトンを受容し、他はより酸性のｐＨでプロトンを受容するため）、より強いカチオン性になる物が挙げられる。
【００３９】
本発明の実施用のカチオンナノ粒子の具体例としては、例えば米国特許６，２６２，１６２に記載され、ここに文献として組み入れた層間クレイ類から選択のカチオンクレイが挙げられる。これらの層間層状材料は、複数荷電のオニウムイオン（例えばジアンモニウム、ジスルホニウム、ジオキソニウム、アンモニウム／ホスホニウム、アンモニウム／スルホニウム、アンモニウム／オキソニウム、ホスホニウム／スルホニウム、ホスホニウム／オキソニウム、スルホニウム／オキソニウム及びそれらの混合物）と任意に基質ポリマー（例えばエポキシ、ポリアミド、ポリビニルアルコール、ポリカーボネート、ポリビニルイミン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンテレフタレート又はポリブチレンテレフタレート）を、フィロケイ酸塩（例えばスメクタイトクレイ）のような膨潤性層状材料の平面層間に挿入して作製する。
【００４０】
本発明の実施に適するポリカチオンポリマーは、例えば一つ以上の以下の基を有するか、又は保有できる（例えばプロトン化により）ホモポリマー又は共重合体から選べる。中でも、荷電一級アミノ基（―ＮＨ３＋）、荷電二級アミノ基及び荷電三級アミノ基を含むアミノ基、アミジニウム基、グアニジニウム基、トリアゾリウム基、イミダゾリウム基、イミダゾリニウム基、ピリジニウム基、一級スルホニウム基（―ＳＨ２＋）と２級スルホニウム基を含むスルホニウム基、ヒドロスルフィド基、一級ホスホニウム基（―ＰＨ３＋）、二級ホスホニウム基と三級ホスホニウム基を含むホスホニウム基、イソチオウロニウム基、ニトロシル基、ニトリル基、トロピリウム基、イオジニウム基、アルソニウム基、アンチモニウム基、オキソニウム基及びアニリニウム基。
【００４１】
この発明の実施に適するポリカチオンポリマーは天然でも合成でも良く、ホモポリマーでも共重合体でも良く、単一又はブレンドで使用できる。
【００４２】
具体的な適切ポリカチオンポリマーは、以下の適切な構成員から選択できる。中でも、ポリアミドアミン類を含むポリアミン類、ポリ（ジメチルアミノエチルメタアクリレート）を含むポリ（アミノメタアクリレート）類、ポリビニルアミン類、ポリビニルピリジン類、ポリ（ビニルベンジルトリメチルアミン）、ポリアリルアミン及びポリ（ジアリルジメチルアミン）、スペルミン、スペルミジン、ポリエチレンイミン、ポリプロピレンイミン、エトキシ化ポリエチレンイミンのようなポリアルキレンイミンを含むポリイミン類、ポリーＬ−リシン、ポリーＤ−リシン、ポリーＬ、Ｄ−リシン、ポリーＬ−アルギニン、ポリーＤ−アルギニン、ポリーＬ、Ｄ−アルギニン、ポリーＬ−オルニチン、ポリーＤ−オルニチン、ポリーＬ、Ｄ−オルニチン、ゼラチン、アルブミン及びプロタミン硫酸塩を含むリシン、アルギニン、オルニチン、その組み合わせを含有するポリマーを含む塩基性ペプチド類とタンパク質類、及びカチオンデンプン、カチオンデキストラン及びキトサンのようなポリカチオン多糖類。
【００４３】
上述の生分解性ポリマー類に関して本発明に適するポリカチオンポリマーは、直線、環状及び分岐構造を含む種々の構造がとれる。
【００４４】
ある有益な実施形態では、本発明に用いるポリカチオンポリマーは、高度に分岐した樹様ポリマー類である樹木状ポリマー又は“デンドリマー”である。ポリカチオン樹木状ポリマーの具体例として、ポリアミドアミン（ＰＡＭＡＭ）デンドリマーとポリプロピレンイミン（ＰＰＩ）デンドリマーがある。これらは形が球状であり、中心構造で始まり分岐化と半径を各世代で増加する世代増加を起こす段階的繰り返し反応順序により合成できる。
【００４５】
例えばＰＡＭＡＭデンドリマー形成の一方法ではアンモニアを中心分子として用いる。メタノール存在下にアンモニアはアクリル酸メチルと反応でき、次いでエチレンジアミンと反応した時点で各枝末端にアミン基ができる。各アミン基は次いで二個のアクリル酸メチルモノマーと反応後、二個のエチレンジアミンモノマーと反応できる。アミン基の数は各世代で二倍になる。特定のＰＡＭＡＭデンドリマーの概略図は以下の通りである。
2009525775.tif 000002
【００４６】
一級アミン末端基を有するＰＡＭＡＭデンドリマーは、デンドリテック社（Ｄｅｎｄｒｉｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、ミッドランド（Ｍｉｄｌａｎｄ）、ミシガン州（ＭＩ）、米国（ＵＳＡ）から、世代Ｇ０乃至Ｇ１０として、水溶液又はメタノール溶液のいずれかで市販されている。
【００４７】
多数の官能基を提供する（例えばＰＡＭＡＭの場合には、多数の三級内部アミン基とアミド基及び多数の外部一級アミン基）以外に、種々のゲスト分子用のホストとして働くことを可能にする内部空洞を有するデンドリマーが又周知である。
【００４８】
種々世代のデンドリマーが本発明に使用できる（例えば１世代、２世代、３世代、４世代、５世代、６世代、７世代、８世代、９世代、１０世代など）。各デンドリマーの化学に制限世代が存在する。ＰＡＭＡＭデンドリマーでは、この制限は１０世代であると報告されている。例えばディ・カッカラ等（Ｄ．Ｃａｋａｒａ  ｅｔ  ａｌ．）、“巨視的滴定でのポリ（アミドアミン）デンドリマーの微視的プロトン化平衡（Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ  Ｐｒｏｔｏｎａｔｉｏｎ  Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉａ  ｏｆ  Ｐｏｌｙ（ａｍｉｄｏａｍｉｎｅ）  Ｄｅｎｔｒｉｍｅｒｓ  ｆｒｏｍ  Ｍａｃｒｏｓｃｏｐｉｃ  Ｔｉｔｒａｔｉｏｎｓ）”マクロモレキュール（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）、２００３年、３６巻、４２０１−４２０７頁参照。世代変化は官能基の数を変え（より高い世代により、より多数の官能基が提供され、例えばＰＡＭＡＭでは末端アミン数は、各世代ごとに二倍になる）、又通常デンドリマー内の空隙特性を変えることにより、ゲスト分子に対するホストとしてのデンドリマー挙動に影響する。本発明では、デンドリマー空隙は生分解性ポリマーの酸性分解生成物を捕捉するように設計できる。
【００４９】
ＰＡＭＡＭのようなポリカチオンデンドリマーを含むあるポリカチオンポリマーは、中性ｐＨでは部分的にしかイオン化しない。ＰＡＭＡＭの場合、このデンドリマーはｐＨ約１０でほぼ非プロトン化形からｐＨ約４でほぼ完全プロトン化形に（より低い世代では、より高い世代より完全なプロトン化にやや低いｐＨが必要である）進む。例えばディ・カッカラ等（Ｄ．Ｃａｋａｒａ  ｅｔ  ａｌ．）、“巨視的滴定でのポリ（アミドアミン）デンドリマーの微視的プロトン化平衡（Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ Ｐｒｏｔｏｎａｔｉｏｎ  Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉａ  ｏｆ  Ｐｏｌｙ（ａｍｉｄｏａｍｉｎｅ）  Ｄｅｎｄｅｒｉｍｅｒｓ  ｆｒｏｍ  Ｍａｃｒｏｓｃｏｐｉｃ  Ｔｉｔｒａｔｉｏｎｓ）”マクロモレキュール（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）、２００３年、３６巻、４２０１−４２０７頁参照。それ故ＰＡＭＡＭは又生分解性ポリマー分解に際して放除される酸性種用の緩衝剤とも考えられる。
【００５０】
具体例としてポリ（乳酸―グリコール酸）共重合体が分解副産物として乳酸とグリコール酸を生成することは周知である。ＰＡＭＡＭをこの共重合体と結びつけると（例えばブレンドすることにより）、これらの酸性分解生成物が供与／生成した水素イオンは、ＰＡＭＡＭデンドリマー内に存在する非プロトン化アミン類により受容／又は捕捉でき、且つ／又はこれらの分解生成物はＰＡＭＡＭデンドリマーの空隙内に包括される。勿論本発明はポリ（ラクチド―コーグリコリド）以外の他の生分解性ポリマーに適応でき、ＰＡＮＭＡＭ以外に、例えばポリ（プロピレンアミン）デンドリマー、デンドリマーでないか又はポリマーでない他カチオン種、例えば低溶解度で低分子量のカチオン化合物とカチオンナノ粒子を含む他のポリカチオン種が使用できる。
【００５１】
上述のように本発明は種々の生分解性又は部分的生分解性医療用品に利用できる。一具体例として本発明は組織工学足場に利用できる。足場内に成長する大部分の細胞はｐＨに鋭敏なため、生分解性ポリマーの酸性効果を中和する能力は有用である。より具体的な例としては、ポリ（ラクチドーコーグリコリド）とＰＡＭＡＭデンドリマーのブレンドを三次元組織足場に組み立て、それを用いて幹細胞から心血管筋を成長できる。
【００５２】
ある実施形態ではこの発明の医療用品内に更に治療薬を含めるのが好ましい。“治療薬”、“医薬品”、“薬学的活性な薬剤”、“薬学的活性な材料”及び他の関連用語は、ここでは互換可能に使用できる。これらの用語は遺伝子治療薬、非遺伝子治療薬及び細胞を含む。
【００５３】
医療用品用の治療薬としては、例えば同一出願人の米国特許出願２００３／０２３６５１４の段落［００４０］乃至［００４６］に示した適切な構成員が挙げられ、その出願の全体開示をここに文献として組み入れる。種々の具体的な薬剤が以下の物から選択できる。多くの中でも、パクリタキセル（アルブミン結合パクリタキセルのナノ粒子であるアバラキサン（ＡＢＲＡＸＡＮＥ）のようなその微粒子形を含む）、シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、エポディ（Ｅｐｏ  Ｄ）、デキサメタゾン、エストラジオール、ハロフジノン、シロスタゾール、ゲルダナマイシン、エイビーティー５７８（ＡＢＴ−５７８（アボットラボラトリー（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒ  ｔｒｉｅｓ））、トラピジル、リプロスチン、アクチノマイシンＤ、レステンーＮＧ、エイピー１７（Ａｐ−１７）、アブシキシマブ、クロピドグレル、リドグレル、ベータ遮断薬、ベータアドレナリン受容体キナーゼ（ｂＡＲＫｃｔ）阻害剤、ホスホランバン阻害剤、セクラ２（Ｓｅｃｔｒａ  ２）遺伝子／タンパク質、レシキモッド、イミキモッド（更には他のイミダゾキノリン免疫応答調節薬）、ヒトアポリポタンパク質、血管内皮増殖因子（例えばＶＥＧＦ―２）のような成長因子、更には上述の誘導体。
【００５４】
これらの実施形態で通常治療薬を制御して放除するのが好ましい。その結果治療薬がポリカチオンポリマーと接触する（例えばブレンドすることや拡散などにより）実施形態では、（ａ）ポリカチオンポリマーが治療薬を包括せず、且つ（ｂ）治療薬と静電的に結合しない（例えば非荷電治療薬又は陽電荷を有する治療薬を用いて）か、又はさもなければ治療薬と化学的に相互作用して放除を妨げるか、治療薬の効果を変えるか、及び／又は生分解性ポリマーの酸性分解生成物を取り扱うポリカチオンポリマーの能力を妨げることを確実にする配慮が払われる。多くの実施形態で、治療薬はタンパク質（負に荷電しても良い）又はＤＮＡ（通常負に荷電している）のような生体ポリマーよりむしろ小さな分子医薬である。
【００５５】
種々の実施形態がここに具体的に示し説明したが、本発明の修正物と変形物が上記の教示に包含され、この発明の精神と意図範囲から逸脱すること無しに付随の特許の請求項の範囲内であることが分かる。
【国際調査報告】
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