(57)【要約】  本発明は、式：【化１】2009545613.tif 000033で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、および増殖性疾患、例えば、哺乳動物の癌を処置するためのこのような化合物の使用に関する。
2009545613.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009545613.tif 000028
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、ここでＲ１は非置換であるか、または、置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、ここでＲ２は非置換であるか、または、置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルまたはＣＨ２−Ｚであるか、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ヘテロ環式環を形成し、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルまたはｈｅｔ環は非置換であるか、または、置換されていてもよく；
Ｚは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＦまたはＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ４は、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルケニル、Ｃ０−１０アルキニルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、ここでＣ０−１０アルキルまたはシクロアルキル基は非置換であるか、または、置換されており；
Ａはｈｅｔであり、これは置換されているか、または非置換であってよく；
Ｄは、Ｃ１−Ｃ７アルキレンまたはＣ２−Ｃ９アルケニレン、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ７、Ｓ（Ｏ）ｒ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−Ｃ１０アリールアルキルＯＣ０−Ｃ１０アリールアルキルまたはＳ（Ｏ）ｒＣ０−Ｃ１０アリールアルキルであり、ここでアルキルおよびアリール基は非置換であるか、または、置換されていてもよく；
ｒは、０、１または２であり；
Ａ１は、置換または非置換アリールまたは非置換または置換ｈｅｔであり、ここでアリールおよびｈｅｔの置換基は、ハロ、アルキル、低級アルコキシ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＮＯ２またはＳＲ５であり；
それぞれのＱは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アリールＣ１−Ｃ１０アルコキシ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）０−６アリール、（ＣＨ２）１−６ｈｅｔ、ｈｅｔ、Ｏ−（ＣＨ２）１−６ｈｅｔ、−ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）またはＮＲ１１−Ｓ（Ｏ）２−（Ｒ１２）であり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールは非置換であるか、または置換されており；
ｎは、０、１、２、３、４、５、６または７であり；
ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１−４個のヘテロ環原子を含む５から７員単環式ヘテロ環式環、または、１、２または３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ環原子を含む１個の５から７員単環式ヘテロ環式環を含む８から１２員縮合環系であり、ここで、ｈｅｔは非置換であるか、または、置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ＣＨ２）０−６−（ＣＨ）０−１（アリール）１−２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−フルオレニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−６−アリール、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−アリール、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−フルオレニル、Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）０−６−アリールまたはＣ（Ｓ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１１Ｒ１２（ｍ＝１または２）、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２またはＣ（Ｓ）ＯＲ１１であり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールは非置換であるか、または置換されているか；または、Ｒ１１およびＲ１２は、細胞膜を介する分子の輸送を容易にする置換基であるか、または、
Ｒ１１およびＲ１２は、窒素原子と一体となって、ｈｅｔを形成し、
ここで、
Ｒ１１およびＲ１２のアルキル置換基は、非置換であるか、または１個以上のＣ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３またはＮＲ１１Ｒ１２から選択される置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２の置換シクロアルキル置換基は、１個以上のＣ２−Ｃ１０アルケン；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３；またはＮＲ１１Ｒ１２から選択される置換基により置換されており、そして、
Ｒ１１およびＲ１２の置換ｈｅｔまたは置換アリールは、１個以上のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、ＣＮＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される置換基により置換されており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；そして、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ、ＡおよびＡ１基の置換基は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、アリール、アリール低級アルキル、アミノ、アミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、アミノ低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、シアノ低級アルキル、カルボキシ、低級カルバルコキシ、低級アルカノイル、アリーロイル（aryloyl）、低級アリールアルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルキルカルバミン酸エステル、アミジノ、グアニジン、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、スルホアミノ、スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、スルホネート、スルファニル低級アルキル、アリールスルホンアミド、ハロゲン置換アリールスルホネート、低級アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル；アリール−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルアリールスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−低級アルキルスルホニル、低級アリールアルキル低級アルキルアリールスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、ホスホノ（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルもしくはジ−低級アルコキシホスホリル、（Ｒ９）ＮＣ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１３、低級アルキルカルバミン酸エステルもしくはカルバメートまたは−ＮＲ８Ｒ１４であり、
ここで、
Ｒ８およびＲ１４は、同じであるか、または異なっていてよく、独立して、Ｈまたは低級アルキルであるか、または、
Ｒ８およびＲ１４は、Ｎ原子と一体となって、窒素ヘテロ環原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環を形成し、そして所望により、１または２個のさらなる窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ環原子を含んでよく、ここで、ヘテロ環式環は、非置換であるか、または低級アルキル、ハロ、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキル、アミノ、ジ低級アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、低級カルバルコキシ、ホルミル、低級アルカノイル、オキソ、カルバモイル、Ｎ−低級もしくはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、メルカプトまたは低級アルキルチオで置換されていてよく；そして、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ハロゲン置換アリール、ハロゲン置換アリール低級アルキルである〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ４が非置換であるか、または置換されていてもよいＣ５−Ｃ７シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が非置換であるか、または置換されていてもよいシクロヘキシルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｄが−Ｃ（Ｏ）、−Ｏ−、ＮＲ７またはＳ（Ｏ）ｒである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１が置換アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ１がフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが５−もしくは６−員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａがピリジルまたはチアゾリルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式：
【化２】
2009545613.tif 000029
〔式中、ＭはＨである〕
で示される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
ＤがＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｒ、ＣＨ３ＮまたはＮＨである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａがピリジルまたはチアゾリルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
該化合物が式：
【化３】
2009545613.tif 000030
〔式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、これは非置換であるか、または、置換されていてもよく；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、これは非置換であるか、または、置換されていてもよく；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、これは非置換であるか、または、置換されていてもよく；
Ｒ４は、シクロヘキシルであり、これは非置換であるか、または、置換されていてもよく；
Ａは、５−もしくは６−員窒素、酸素または硫黄含有ヘテロアリールであり、これは非置換であるか、または、置換されていてもよく；
Ｄは、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｒまたはＮＲ７であり；
Ａ１はアリールであり、これは置換されていており；そして、
ｎは０である〕
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ａがピリジルまたはチアゾリルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ＤがＣ（Ｏ）またはＯであり、そして、アリールがハロで置換されている、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式：
【化４】
2009545613.tif 000031
で示される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
式：
【化５】
2009545613.tif 000032
で示される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２０】
さらにさらなる抗増殖剤を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
増殖性疾患に罹患している哺乳動物を処置するための方法であって、処置の必要な該哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む細胞増殖を調節する方法であって、細胞増殖を調節するために細胞またはそれらを必要とする哺乳動物に投与する方法。
【請求項２３】
有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む細胞増殖を阻害する方法であって、細胞増殖を阻害するために細胞またはそれらを必要とする哺乳動物に投与する方法。
【請求項２４】
阻害される細胞増殖が癌細胞増殖である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
癌を発症している哺乳動物を処置するための方法であって、該哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に、アポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）に対するＳｍａｃタンパク質の結合を阻害する新規化合物に関する。さらに具体的には、本発明は、新規化合物、新規組成物、これらの使用の方法およびこれらの製造法を含み、ここで、このような化合物は、一般的に作用メカニズムがＳｍａｃ／ＩＡＰ相互作用の阻害に依存する治療薬剤として薬理学的に有用であり、そしてさらに特に癌を含む増殖性疾患の処置のための治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
背景
プログラム細胞死は、細胞数を調節し、ストレスまたは損傷細胞を正常組織から除去する重要な役割を果たす。実際に、多数の細胞型の本来のアポトーシスシグナル伝達メカニズムのネットワークは、ヒト癌の発症および進行に対する大きな障壁をもたらす。多数の一般的に使用される放射線および化学療法が、癌細胞を殺すためのアポトーシス経路の活性化に頼っているため、プログラム細胞死を回避することができる腫瘍細胞が、しばしば、処置抵抗性になる。
【０００３】
アポトーシスシグナル伝達ネットワークは、死受容体−リガンド相互作用が介在する内因性または細胞ストレスおよびミトコンドリア透過性化が介在する外因性のいずれかに分類される。両方の経路は最後に個々のカスパーゼに集中する。活性化すると、カスパーゼは多くの細胞死関連基質を開裂し、細胞の破壊をもたらす。
【０００４】
腫瘍細胞はアポトーシスを回避するために多くの戦略を用意している。最近、報告された１つの分子メカニズムはＩＡＰファミリーメンバーの過剰発現を含んでいる。ＩＡＰはカスパーゼと直接相互作用して中和することによりアポトーシスを妨害する。プロトタイプＩＡＰ、ＸＩＡＰおよびｃＩＡＰはＢＩＲ１、２＆３ドメインとして称される３つの機能ドメインを有する。ＢＩＲ３ドメインは、カスパーゼ９と直接相互作用し、その天然基質のプロカスパーゼ３に結合して開裂させる能力を阻害する。
【０００５】
プロアポトーシスミトコンドリアタンパク質であるＳｍａｃ（ＤＩＡＢＬＯとしても知られている）が、ＢＩＲ３の表面のペプチド結合ポケット（Ｓｍａｃ結合部位）に結合し、したがってＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰとカスパーゼ９の相互作用を防止することによりＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰを中和することができることが報告された。本発明は、Ｓｍａｃ結合ポケットに結合し、したがって分裂細胞のアポトーシスを迅速に促進する治療分子に関する。このような治療分子は癌を含む増殖性疾患の処置のために有用である。
【発明の概要】
【０００６】
発明の要旨
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2009545613.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、ここでＲ１は非置換であるか、または、置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、ここでＲ２は非置換であるか、または、置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルまたはＣＨ２−Ｚであるか、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ヘテロ環式環を形成し、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルまたはｈｅｔ環は非置換であるか、または、置換されていてもよく；
Ｚは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＦまたはＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ４は、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルケニル、Ｃ０−１０アルキニルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、ここでＣ０−１０アルキルまたはシクロアルキル基は非置換であるか、または、置換されており；
Ａはｈｅｔであり、これは置換されているか、または非置換であってよく；
Ｄは、Ｃ１−Ｃ７アルキレンまたはＣ２−Ｃ９アルケニレン、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ７、Ｓ（Ｏ）ｒ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−Ｃ１０アリールアルキルＯＣ０−Ｃ１０アリールアルキルまたはＳ（Ｏ）ｒＣ０−Ｃ１０アリールアルキルであり、ここでアルキルおよびアリール基は非置換であるか、または、置換されていてもよく；
ｒは、０、１または２であり；
Ａ１は、置換または非置換アリールまたは非置換または置換ｈｅｔであり、ここでアリールおよびｈｅｔの置換基は、ハロ、アルキル、低級アルコキシ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＮＯ２またはＳＲ５であり；
それぞれのＱは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アリールＣ１−Ｃ１０アルコキシ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）０−６アリール、（ＣＨ２）１−６ｈｅｔ、ｈｅｔ、Ｏ−（ＣＨ２）１−６ｈｅｔ、−ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）またはＮＲ１１−Ｓ（Ｏ）２−（Ｒ１２）であり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールは非置換であるか、または置換されており；
ｎは、０、１、２、３、４、５、６または７であり；
ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１−４個のヘテロ環原子を含む５から７員単環式ヘテロ環式環、または、１、２または３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ環原子を含む１個の５から７員単環式ヘテロ環式環を含む８から１２員縮合環系であり、ここで、ｈｅｔは非置換であるか、または、置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ＣＨ２）０−６−（ＣＨ）０−１（アリール）１−２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−フルオレニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−６−アリール、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−アリール、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−フルオレニル、Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）０−６−アリールまたはＣ（Ｓ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１１Ｒ１２（ｍ＝１または２）、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２またはＣ（Ｓ）ＯＲ１１であり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールは非置換であるか、または置換されているか；または、Ｒ１１およびＲ１２は、細胞膜を介する分子の輸送を容易にする置換基であるか、または、
Ｒ１１およびＲ１２は、窒素原子と一体となって、ｈｅｔを形成し、
ここで、
Ｒ１１およびＲ１２のアルキル置換基は、非置換であるか、または１個以上のＣ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３またはＮＲ１１Ｒ１２から選択される置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２の置換シクロアルキル置換基は、１個以上のＣ２−Ｃ１０アルケン；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３；またはＮＲ１１Ｒ１２から選択される置換基により置換されており、そして、
Ｒ１１およびＲ１２の置換ｈｅｔまたは置換アリールは、１個以上のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、ＣＮＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される置換基により置換されており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；そして、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ、ＡおよびＡ１基の置換基は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、アリール、アリール低級アルキル、アミノ、アミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、アミノ低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、シアノ低級アルキル、カルボキシ、低級カルバルコキシ、低級アルカノイル、アリーロイル（aryloyl）、低級アリールアルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルキルカルバミン酸エステル、アミジノ、グアニジン、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、スルホアミノ、スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、スルホネート、スルファニル低級アルキル、アリールスルホンアミド、ハロゲン置換アリールスルホネート、低級アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル；アリール−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルアリールスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−低級アルキルスルホニル、低級アリールアルキル低級アルキルアリールスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、ホスホノ（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルもしくはジ−低級アルコキシホスホリル、（Ｒ９）ＮＣ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１３、低級アルキルカルバミン酸エステルもしくはカルバメートまたは−ＮＲ８Ｒ１４であり、
ここで、
Ｒ８およびＲ１４は、同じであるか、または異なっていてよく、独立して、Ｈまたは低級アルキルであるか、または、
Ｒ８およびＲ１４は、Ｎ原子と一体となって、窒素ヘテロ環原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環を形成し、そして所望により、１または２個のさらなる窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ環原子を含んでよく、ここで、ヘテロ環式環は、非置換であるか、または低級アルキル、ハロ、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキル、アミノ、ジ低級アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、低級カルバルコキシ、ホルミル、低級アルカノイル、オキソ、カルバモイル、Ｎ−低級もしくはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、メルカプトまたは低級アルキルチオで置換されていてよく；そして、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ハロゲン置換アリール、ハロゲン置換アリール低級アルキルである〕
で示される新規化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０００７】
本発明は、また、治療有効量の上記定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩およびそれらの医薬担体を含む医薬組成物に関する。さらなる態様において、本発明は、増殖性疾患、とりわけｓｍａｃタンパク質のＩＡＰへの結合に依存している疾患、例えば、癌を発症している哺乳動物、とりわけヒトを処置するための方法であって、処置を必要とする該哺乳動物に抗増殖的に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。本発明は、また、該疾患の処置に使用するための式（Ｉ）の化合物の製造法に関する。
【０００８】
発明の詳細な説明
本明細書で使用される“アリール”なる用語は、６−１４個の環炭素原子を有し、そして環ヘテロ原子を有さない芳香族性ラジカルとして定義される。アリール基は単環式または縮合二環式もしくは三環式であってよい。非置換であるか、または１個以上の、好ましくは１または２個の置換基により置換されていてよく、ここで置換基は本明細書に記載されているとおりである。本明細書に定義のアリール部分は、単環式または二環式にかかわらず、完全に芳香族であってよい。しかしながら、本明細書に定義の１個以上の環を含むとき、アリールなる用語は少なくとも１個の環が完全に芳香族である部分を含むが、他の環が部分的に不飽和または飽和または完全に芳香族であってよい。好ましい“アリール”はフェニル、ナフチルまたはインダニルである。より好ましいアリールはフェニルである。
【０００９】
本明細書で使用される“Ｈｅｔ”は、少なくとも１個のＳ、ＯまたはＮ環ヘテロ原子を含むヘテロアリールおよびヘテロ環式化合物に関する。さらに具体的に、“ｈｅｔ”は、１−４個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む５から７員ヘテロ環式環、または、１、２または３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む少なくとも１個の５から７員ヘテロ環式環を含む８−から１２員縮合環系である。本明細書で使用されるｈｅｔの例は、非置換または置換ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフリル、ピペリジル、ピペラジル、プリニル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、１，３−ジアゼパニル（diazapanyl）、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−オキサチアパニル、フリル、チエニル、ピリル（pyrryl）、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリジル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ピリドピラジニル、ピロロピリジル、フロピリジル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフリル、ベンゾインドリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニル、モルホリニル、ベンゾオキサゾリル、ピロロキノリルなどを含む。ヘテロアリールはｈｅｔの定義の範囲内である。ヘテロアリールの例は、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、チアゾリルおよびベンゾチアゾリルである。より好ましいｈｅｔはピリジル、ピリミジニルおよびチアゾリルである。ｈｅｔは非置換であるか、または本明細書に記載のとおりに置換されていてもよい。非置換であるか、または、置換されているとき、炭素原子でハロゲン、とりわけフッ素または塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、メチルおよびエチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、とりわけメトキシおよびエトキシ、ニトロ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルキルカルバミン酸エステル、アミジノ、グアニジン、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、スルホアミノ、スルホンアミド、スルホネート、スルファニル、ＳＣＮまたはニトロにより、または、窒素原子でＣ１−Ｃ４アルキル、とりわけメチルまたはエチル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、カルボメトキシまたはカルボエトキシにより置換されていることが好ましい。
【００１０】
２個の置換基が共通に結合した窒素と一体となってｈｅｔであるとき、ヘテロ環式環は、窒素含有環、例えば、アジリジン、アゼチジン、アゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン（morphiline）、ピロール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、イソキサゾールなどであり、ここで、このようなｈｅｔは非置換であるか、または上記定義のとおりに置換されていてもよいと理解する。
【００１１】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、とりわけフッ素および塩素である。
特記されない限り、上記または組み合わさった“アルキル”は、直鎖または分岐鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよび分岐ペンチル、ｎ−ヘキシルおよび分岐ヘキシルなどを含む
【００１２】
“シクロアルキル”基は、３−１０個の環炭素原子を有するＣ３−Ｃ１０シクロアルキルを意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル、シクロノニルなどであってよい。シクロアルキル基は単環式または縮合二環式であってよい。単環式であることが好ましい。さらに、好ましいシクロアルキル基はシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。より好ましくは、シクロアルキルはシクロヘキシルである。シクロアルキル基は完全に飽和または部分的に不飽和であってよいが、完全に飽和が好ましい。本明細書に定義のとおり、アリール基を除外する。シクロアルキル基は非置換であるか、または下記定義の置換基のいずれか、好ましくはハロ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチルで置換されていてもよい。
【００１３】
細胞膜を介する分子の輸送を容易にする置換基は、薬物化学分野の当業者に既知である［例えば、Gangewar S. et al., Drug Discov Today, Vol. 2, pp. 148-155 (1997);およびBundgaard H. and Moss J., Pharma Res, Vol. 7, p. 885 (1990)、参照］。一般的に、このような置換基は脂肪親和性置換基である。このような脂肪親和性置換基は、メチレン−中断ポリエン、フェニル、１または２個のＣ１−Ｃ８アルキル基により置換されているフェニル、Ｃ５−Ｃ９シクロアルキル、１または２個のＣ１−Ｃ８アルキル基により置換されているＣ５−Ｃ９シクロアルキル、−Ｘ１−フェニル、フェニル環で１または２個のＣ１−Ｃ８アルキル基により置換されている−Ｘ１−フェニル、Ｘ１−Ｃ５−Ｃ９シクロアルキルまたは１または２個のＣ１−Ｃ８アルキル基により置換されているＸ１−Ｃ５−Ｃ９シクロアルキルを含む、飽和、モノ不飽和、ポリ不飽和であるＣ６−Ｃ３０アルキルを含み；ここで、Ｘ１は飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和であり直鎖または分岐鎖であるＣ１−Ｃ２４アルキルである。
【００１４】
非置換とは水素のみが置換基であることを意図する。
本明細書に記載されているときを除いて、全ての上記定義のアリール、ｈｅｔ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、非置換であるか、または、独立して、４個までの、好ましくは１、２または３個の：ハロ、例えば、ＣｌまたはＢｒ；ヒドロキシ；低級アルキル、例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキル；本明細書で定義のいずれかの置換基で置換されていてもよい低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニル；低級アルカノイル；低級アルコキシ、例えば、メトキシ；アリール、例えば、フェニルまたはナフチル；置換アリール、例えば、フルオロフェニルまたはメトキシフェニル；アリール低級アルキル、例えば、ベンジル、アミノ、モノもしくはジ−低級アルキル、例えば、ジメチルアミノ；低級アルカノイルアミノアセチルアミノ；アミノ低級アルコキシ、例えば、エトキシアミン；ニトロ；シアノ；シアノ低級アルキル；カルボキシ；低級カルバルコキシ、例えば、メトキシカルボニル；ｎ−プロポキシカルボニルまたはイソ−プロポキシカルボニル、低級アリーロイル、例えば、ベンゾイル；カルバモイル；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎジ−低級アルキルカルバモイル；低級アルキルカルバミン酸エステル；アミジノ；グアニジン；ウレイド；メルカプト；スルホ；低級アルキルチオ；スルホアミノ；スルホンアミド；ベンゾスルホンアミド；スルホネート；スルファニル低級アルキル、例えば、メチルスルファニル；スルホアミノ；アリールスルホンアミド；ハロゲン置換または非置換アリールスルホネート、例えば、クロロ−フェニルスルホネート；低級アルキルスルフィニル；アリールスルフィニル；アリール−低級アルキルスルフィニル；低級アルキルアリールスルフィニル；低級アルカンスルホニル；アリールスルホニル；アリール−低級アルキルスルホニル；低級アリールアルキル；低級アルキルアリールスルホニル；ハロゲン−低級アルキルメルカプト；ハロゲン−低級アルキルスルホニル；例えば、トリフルオロメタンアルコキシホスホリル；ウレアおよび式（Ｒ９）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１３）（ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は本明細書に定義のとおりである）の置換ウレア、例えば、ウレアまたは３−トリフルオロ−メチル−フェニルウレア；アルキルカルバミン酸エステルまたはカルバメート、例えば、エチル−Ｎ−フェニル−カルバメート；または−ＮＲ８Ｒ１４｛ここで、Ｒ８およびＲ１４は、同じであるか、または異なっていてよく、独立して、Ｈ；低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはプロピルであるか；またはＲ８およびＲ１４は、Ｎ原子と一体となって、窒素ヘテロ環原子および所望により１または２個のさらなる窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ環原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環（例えば、ピペラジニル、ピラジニル、低級アルキル−ピペラジニル、ピリジル、インドリル、チオフェニル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジノまたはイミダゾリニル）（ここで、該ヘテロ環式環は本明細書で上記定義のいずれかの置換基で置換されていてもよい）を形成する｝からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい。
【００１５】
好ましくは、上記アルキル、シクロアルキルおよびアリール基は、独立して、非置換であるか、または、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、カルボキシ、低級カルバルコキシ、とりわけハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＣＮまたはニトロにより置換されている。
【００１６】
本明細書に定義の、“低級アルキル”なる用語は、単独または組合せで使用されているとき、１−６個の炭素原子を含むアルキルを意味する。アルキル基は分岐鎖または直鎖であってよく、上記定義のとおりである。
【００１７】
“低級アルケニル”なる用語は、２−６個の炭素原子を含むアルケニル基を意味する。アルケニル基は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含むヒドロカルビル基である。本明細書に定義のとおり、非置換であるか、または本明細書に記載の置換基で置換されていてもよい。炭素−炭素二重結合はアルケニル基のいずれか２個の炭素原子間であってよい。１または２個の炭素−炭素二重結合を含み、さらに好ましくは１個の炭素−炭素二重結合を含むことが好ましい。アルケニル基は直鎖または分岐鎖であってよい。例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、１，３−ブタジエニルなどを含む。好ましいアルケニル基はエテニルである。
【００１８】
本明細書で使用される“低級アルキニル”は、２−６個の炭素原子を含むアルキニル基を意味する。アルキニル基は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含むヒドロカルビル基である。炭素−炭素三重結合はアルキニル基のいずれか２個の炭素原子間であってよい。アルキニル基は１または２個の炭素−炭素三重結合、さらに好ましくは１個の炭素−炭素三重結合を含むことが好ましい。アルキニル基は直鎖または分岐鎖であってよい。例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどを含む。好ましいアルキニル基はエチニルである。
【００１９】
本明細書で使用される“アリールアルキル”なる用語は、主鎖に架橋アルキレン基により結合しているアリール基を意味する。例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどを含む。好ましいアリールアルキルはベンジルである。同様に、シアノアルキル基は主鎖に架橋アルキレン基により結合しているシアノ基を意味する。
【００２０】
他方、“アルキルアリール”なる用語は、主鎖にフェニレン基を介して架橋したアルキル基を意味する。例えば、メチルフェニル、エチルフェニルなどを含む。
【００２１】
本明細書で使用される“低級アルカノイル”なる用語は、１個の炭素原子がＣ＝Ｏ基により置換されている低級アルキル鎖を意味する。Ｃ＝Ｏ基は、置換基の一方の末端に、または部分の中に存在してもよい。例えば、ホルミル、アセチル、２−プロパノイル、１−プロパノイルなどを含む。
【００２２】
“アルコキシ”なる用語は、主鎖に酸素原子により結合している本明細書に定義のアルキル基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシなどを含む。
“低級チオアルキル”なる用語は、主鎖に硫黄原子により結合している本明細書に定義のアルキル基を意味する。例えば、チオメチル（またはメルカプトメチル）、チオエチル（メルカプトエチル）などを含む。
【００２３】
“低級カルバルコキシ”なる用語またはその同義語は、主鎖への結合がアリール基（Ｃ（Ｏ））を介するアルコキシカルボニル基を意味する。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどを含む。
【００２４】
ケトン、アルデヒドまたは酸または酸誘導体であるとき、専門用語Ｃ（Ｏ）は−Ｃ＝Ｏ基を意味すると理解する。同様に、Ｓ（Ｏ）は−Ｓ＝Ｏ基を意味する。
本明細書で使用されるＳ（Ｏ）ｒなる用語は、硫黄原子に結合している酸素原子の数を意味する。ｒ＝２のとき、Ｓ（Ｏ）ｒ＝ＳＯ２であり；ｒが１であるとき、Ｓ（Ｏ）ｒはＳＯであり；そして、ｒ＝Ｏであるとき、Ｓ（Ｏ）ｒはＳである。
【００２５】
例えばＣ０−１０としてアルキルの定義の一部として、本明細書で使用される“Ｃｏ”なる用語は、０個の炭素原子を意味する。したがって、“Ｃ０−Ｃ１０アリールアルキル”は、アリール基が主鎖（Ｃｏ）に直接結合しているか、または、主鎖をアリール基に繋げているＣ１−Ｃ１０アルキレン基を意味する。
長基、例えば、（ＣＨ２）０−６Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルの定義の一部としての“（ＣＨ２）０−６”なる用語は、０個の炭素原子を含む基（ＣＨ２）０、または、１−６個の炭素原子を含む基（ＣＨ２）１−６を意味する。
【００２６】
Ｒ１１およびＲ１２の定義の“（ＣＨ２）０−６−（ＣＨ）０−１（アリール）１−２”なる用語は、以下（ＣＨ２）１−６−アリール、アリール、−ＣＨ（アリール）２または（ＣＨ２）１−６（ＣＨ）（アリール）２の１つを意味することを意図する。
【００２７】
本明細書で使用される、変数“ｎ”はピロリジニル（テトラヒドロピロリル）環の置換基の数を意味する。“ｎ”なる用語は０−７を意味し、ピロリジニル（テトラヒドロピロリル）環のＱ置換基の数を決定する。Ｑはピロリジニル環の２、３、４または５位、すなわち、ピロリジニル環の炭素原子にのみ存在できる。１個の置換が可能である２番炭素原子を除いて、それぞれ他の炭素原子は飽和であるとき、それらそれぞれは２個の置換基を有する。ｎが７であるとき、それぞれの炭素原子は本明細書に定義のＱで結合している。それぞれのＱは同じであるか、または異なっていてもよい。しかしながら、ｎが６であるとき、可能である７個の置換基の１個がＨであり、他の６個がＱであり、これは同じであるか、または異なっていてよい。さらに、ｎが５であるとき、可能である２個の置換基はＨであり、そして他の５個は、独立して、本明細書に定義のＱである。ｎが４であるとき、可能である７個のうち３個の置換基はＨであり、そして残りが、独立して、本明細書に定義のＱである。ｎが３であるとき、可能である７個のうち４個の置換基はＨであり、そして他の３個が本明細書に定義のＱである。ｎが２であるとき、可能である７個のうち２個の置換基はＱであり、そして残りがＨである。ｎが１であるとき、可能である７個のうち１個のみがＱであり、そして残りがＨである。最後に、ｎが０であるとき、７個すべての置換基がＨである。
【００２８】
それぞれのＱ置換基は同じであるか、または異なっていてもよいと理解すべきである。
化合物、塩、医薬などに対して複数形を使用しているとき、これは、また、１つの化合物、１つの医薬、１つの塩などを意味することを意図する。
【００２９】
本発明の化合物は塩形、とりわけ酸付加塩または塩基付加塩として存在できることが、当業者には理解できる。化合物が塩形で存在するとき、このような塩形を本発明の範囲内に包含させる。なんらかの塩形が化学処理、例えば、精製処理で有用であり得るが、薬学的に許容される塩のみが本発明の医薬として有用である。
【００３０】
薬学的に許容される塩は、適当なとき、薬学的に許容される塩基付加塩および酸付加塩、例えば、金属塩、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、およびアミノ酸付加塩、およびスルホン酸塩などを含む。酸付加塩は、塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩のような無機酸付加塩；ならびにアルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩および乳酸塩のような有機酸付加塩を含む。金属塩の例は、リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩およびカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、ならびに亜鉛塩などである。アンモニウム塩の例は、アンモニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩などである。有機アミン付加塩の例は、モルホリンおよびピペリジンなどとの塩である。アミノ酸付加塩の例は、グリシン、フェニルアラニン、グルタミン酸およびリシンなどとの塩である。スルホン酸塩は、メシレート、トシレートおよびベンゼンスルホン酸塩などを含む。
【００３１】
遊離形の化合物と塩形のもの（中間体、例えば、化合物、互変異性体または互変異性体混合物およびそれらの塩の精製または同定における中間体として使用され得る塩を含む）の密接な関係を考慮して、上記および下記すべての化合物、とりわけ式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物は、他に記載のない限り、適当であり好都合なとき、これらの化合物、とりわけ式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物の対応する互変異性体、これらの化合物、とりわけ式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物の互変異性体混合物、またはすべてのこれらの塩も意味すると理解すべきである。
【００３２】
すべての不斉炭素原子は（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−配置で存在してもよい。飽和結合を有する原子を有する環原子の置換基または炭素−炭素二重結合の置換基は、可能なとき、シス（＝Ｚ）またはトランス（＝Ｅ−）形態で存在してもよい。化合物はしたがって異性体の混合物または好ましくは純粋な異性体、好ましくはエナンチオマー的に純粋なジアステレオマーまたは純粋なエナンチオマーとして存在してもよい。
【００３３】
本発明は、発明の範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般的に、このようなプロドラッグは、インビボで概念上誘導される化合物に容易に変換できる、本発明の化合物の官能誘導体である。適当なプロドラッグの選択および製造に関する慣用の方法は、例えば、Design of Prodrugs,H. Bundgaard, Ed., Elsevier (1985)に記載されている。
【００３４】
好ましいＲ１基は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキル、とりわけメチルである。Ｒ１は非置換であるか、または置換であってよく、より好ましくは非置換である。Ｒ１のより好ましい意味は、Ｈ、メチルおよびエチル、とりわけメチルまたはエチル、とりわけメチルである。
Ｒ２は、好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル、とりわけメチルである。Ｒ２は非置換であるか、または置換であってよい。より好ましくは非置換である。Ｒ２は水素であることが好ましい。
【００３５】
Ｒ３は、好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル、とりわけ水素、メチルまたはエチル、とりわけメチルまたはエチル、とりわけメチルであり、これらは非置換であるか、または置換されていてもよい。Ｒ３は、非置換であるか、または本明細書に定義のとおりに置換されていてもよい。非置換メチルが好ましい。
Ｒ４は、好ましくはＣ５−Ｃ７シクロアルキル、さらに好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシル、イソプロピル、より好ましくはシクロヘキシルである。これらは置換または非置換であってよい。置換されているとき、低級アルキル、とりわけメチルで置換されていることが好ましい。しかしながら、Ｒ４が非置換であることが好ましい。
【００３６】
ピロリジニル環は６個までの独立したＱ置換基を有することができる。好ましくはｎが０−３であり、さらに好ましくは、ｎが０、１または２であり、さらに好ましくは、ｎが０または１であり、より好ましくはｎが０である。Ｑが存在するとき、Ｑが低級アルキル、アルコキシル、アルキルチオ、アミノ、スルホニルアミノ、アシルアミノであることが好ましい。
【００３７】
Ａは、好ましくは５−もしくは６−員ｈｅｔ、さらに好ましくは５−もしくは６−員ヘテロアリール、とりわけ少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される環ヘテロ原子および１−４個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６−員ヘテロアリール環である。好ましくは、それは、１または２個の環ヘテロ原子を含み、さらに好ましくは少なくとも１個のＮ環ヘテロ原子を含み、そして他の環ヘテロ原子は、存在するとき、窒素、酸素または硫黄であり、さらに好ましくは、存在するとき、窒素または硫黄であり、より好ましくは、存在するとき、硫黄である。好ましいＡの意味はピリジル、ピリミジニルおよびチアゾリルである。Ａは非置換であるか、または置換されていてよい。Ａが非置換であるか、またはアルキル、アミノもしくはハロで置換されていることが好ましい。
【００３８】
Ｄは、好ましくはＯ、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ７またはＳ（Ｏ）ｒであり、さらに好ましくはＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ３Ｎ、ＨＮまたはＳであり、さらに好ましくはＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ３ＮまたはＨＮであり、そしてより好ましくはＯまたはＣ（Ｏ）である。
【００３９】
Ａ１は、好ましくは置換アリールまたは非置換または置換５−もしくは６−員ｈｅｔであり、さらに好ましくは置換アリールまたは５−もしくは６−員非置換または置換ヘテロアリールである。より好ましくは、Ａ１は置換アリールである。より好ましいＡ１の意味は置換フェニルである。
【００４０】
Ａがアリールであるとき、上記置換基によりモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていることが好ましい。１つの態様において、Ａ１はハロ、とりわけフルオロまたはクロロ、より好ましくはフルオロにより置換されている。
【００４１】
さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化２】
2009545613.tif 000004
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ、ｎ、Ａ、ＤおよびＡ１は上記のとおりであり；そして、
ＭはＨまたは上記シクロヘキシル基の置換基である〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を有する。
【００４２】
ＭがＨ、ハロ；ヒドロキシ；低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニル；ホルミル；低級アルカノイル；アリール、シクロアルキル、アリール低級アルキル、低級アルコキシ；アリール低級アルキル、アミノ；アミノ、モノ−もしくはジ置換低級アルキルアミノ；アミノ低級アルキル；低級アルカノイル；アミノ低級アルコキシ；ニトロ；シアノ；シアノ低級アルキル；カルボキシ；低級カルバルコキシ；低級アルカノイル；アクリロイル；低級アリールアルカノイル；カルバモイル；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−低級アルキルカルバモイル；低級アルキルカルバミン酸エステル；−ＮＲ１５Ｒ１６（ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、同じであるか、または異なっていてよく、独立して、Ｈまたは低級アルキルであるか；またはＲ１５およびＲ１６がＮ原子と一体となって１−４個の窒素、酸素または硫黄環原子を含む３−から８員ヘテロ環式環を形成する）であることが好ましい。Ｍの好ましい意味は水素である。本明細書に記載されているＲ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｑ、Ａ、Ｄ、Ａ１およびＹの好ましい意味も本態様に適用できる。
【００４３】
さらなる態様において、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、これは非置換であるか、または、置換されていてもよく；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、これは非置換であるか、または、置換されていてもよく；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、これは非置換であるか、または、置換されていてもよく；
Ｒ４は、シクロヘキシルまたはイソプロピルであり、これは非置換であるか、または、置換されていてもよく；
Ａは、５−もしくは６−員窒素、酸素または硫黄含有ヘテロアリールであり、これは非置換であるか、または、置換されていてもよく；
Ｄは、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｒまたはＮＲ７であり；
Ａ１は、アリールであり、これは置換されており；そして、
ｎは、上記定義のとおりである、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であることが好ましい。
【００４４】
上記様々な変数の好ましい定義は、また、本態様で適用できる。しかしながら、Ｒ１の好ましい意味はＨまたはメチルである。加えて、Ｒ２の好ましい意味は水素またはメチルである。Ｒ３の好ましい意味は水素、エチルまたはメチルである。
ｎが０であり、すなわち、ピロリジン環の残りの置換基が全て水素であることが好ましい。
【００４５】
Ａの好ましい意味は、少なくとも１個の窒素環原子を含む５−もしくは６−員ヘテロアリール環である。好ましくは、それは１個の窒素環原子および４−５個の炭素環原子、または２個の環ヘテロ原子および３−４個の環炭素原子（１個の環ヘテロ原子は窒素原子であり、他の環ヘテロ原子は酸素、硫黄または窒素原子である）を含む。例えば、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル）、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびピロリル、例えば、２−ピロリルを含む。
【００４６】
１つの態様において、Ａ１は置換アリール、とりわけ置換フェニルであり、ここで置換基は上記定義のとおりである。
Ｄの好ましい意味は、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７、とりわけＣ（Ｏ）またはＯである。
【００４７】
さらなる態様は、式（ＩＶ）：
【化３】
2009545613.tif 000005
〔式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｑ、ｎ、Ａ１、Ｄ、Ｍは上記定義のとおりであり；そして、
Ｙはハロ、低級アルコキシ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＮＯ２またはＳＲ５であり、ここでＲ５およびＲ６は上記定義のとおりである〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を有する式（Ｉ）の化合物である。
【００４８】
１つの態様において、Ｙはハロである。Ｙがパラ位であることが好ましい。上記Ｒ１、Ｒ３、Ｑ、ｎ、Ａ１およびＤの好ましい意味は、また、本態様に適用できる。Ｙがフッ素であることがより好ましい。
【００４９】
さらなる態様は、式（Ｖ）：
【化４】
2009545613.tif 000006
〔式中、
Ｒ２はＨであり；
Ｒ４は非置換シクロヘキシルであり；そして、
Ｒ１、Ｒ３、Ａ、ＤおよびＹは上記定義のとおりである〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００５０】
上記Ｒ１、Ｒ３、Ａ、Ｄ、Ｑ、ｎおよびＹの様々な意味も適用できる。上記式（Ｖ）の化合物において、１つの態様において、ｎは０である。
【００５１】
本発明の好ましい態様において、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）−（Ｖ）に対して、また、式（ＶＩ）の化合物にも適用する、上記様々な置換基の定義で、式（ＶＩ）に記載されている立体化学を有する。したがって、本発明のさらなる態様は、式（ＶＩ）：
【化５】
2009545613.tif 000007
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ、ｎ、Ａ、ＤおよびＡ１は上記態様のいずれかに定義のとおりである〕で示される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００５２】
本発明のさらなる態様において、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化６】
2009545613.tif 000008
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｄ、Ｑ、Ａ１およびｎは上記定義のとおりである〕で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を有する。
【００５３】
式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物に対して上記変数の好ましい意味は、また、式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物に適用できると理解すべきである。
【００５４】
本発明の化合物は、当分野で既知の技術により製造される。例えば、式（Ｉ）の化合物は、カルボン酸またはそのアシル化誘導体、例えば、式（ＶＩＩＩ）の酸ハロゲン化物を式（ＩＸ）のアミンとアミド形成条件下で反応させることにより製造される：
【化７】
2009545613.tif 000009
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ、ｎ、Ｄ、ＡおよびＡ１は、上記定義のとおりであるか、または、Ｒ１、Ｒ２は、反応に影響した後除去されるアミノ保護基である〕。
【００５５】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）のカルボン酸またはそのアシル化誘導体、例えば、酸ハロゲン化物などを式（ＸＩ）のピロリジンとアミド形成条件下で反応させることにより製造してもよい：
【化８】
2009545613.tif 000010
【００５６】
上記反応は、好ましくは有効な条件下で実施する。例えば、式（ＶＩＩＩ）および（Ｘ）の反応物が酸ハロゲン化物であるとき、例えば、それらをそれぞれ式（ＩＸ）または（ＸＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を形成する。あるいは、式（ＶＩＩＩ）および（Ｘ）の酸をそれぞれ式（ＩＸ）および（ＸＩ）の化合物とカップリング試薬、例えば、ＨＯＢｔ、ＨＢＴＵなどの存在下で、弱塩基、例えば、ジエチルアミンなどの存在下で反応させ、式（Ｉ）の化合物を製造する。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、または当分野で既知の製造法により製造する。
【００５７】
式（ＩＸ）の化合物は、また、アミド形成条件下で、式（ＸＩＶ）の化合物またはそのアシル化誘導体を式（ＸＩ）：
【化９】
2009545613.tif 000011
〔式中、
Ｐ１はアミド保護基であり；そして、
Ｒ４、Ｑ、ｎ、Ａ、ＤおよびＡ１は、本明細書に定義のとおりである〕
で示される化合物と反応させることにより製造する。
【００５８】
例えば、上記のとき、式（ＸＩＶ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物と当分野で既知のペプチドカップリング試薬、例えば、ＨＯＢｔ、ＨＢＴＵなどの存在下で弱塩基、例えば、ジエチルアミンなどの存在下で反応させる。あるいは、式（ＸＩＶ）の化合物のアセチル化誘導体が酸ハロゲン化物、例えば、酸クロライドであるとき、式（ＸＶ）のアミンとカップリング剤の必要なしで反応させ、式（Ｉ）の化合物を形成する。
【００５９】
式（ＸＩＶ）の化合物は保護されたアミノ酸であり、市販されているか、またはアミノ基がアミノ保護基と当業者に既知の条件下で反応させられた式（ＸＶ）：
【化１０】
2009545613.tif 000012
から製造される。
式（ＸＶ）の化合物は市販されているか、または当分野で理解されている条件下で製造される。
【００６０】
式（ＸＩ）の化合物は市販されているか、または下記スキーム
【化１１】
2009545613.tif 000013
〔式中、
Ａ、Ａ１、Ｑおよびｎは上記定義のとおりであり；
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は脱離基であり；そして、
部分
【化１２】
2009545613.tif 000014
は保護基および／またはキラル助剤である〕
にしたがって製造してもよい。
【００６１】
式（Ｘ）の化合物は当分野で理解されている技術により製造される。例えば、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはそのアシル化誘導体を式（ＸＸＩ）の化合物とアミド形成条件下で反応させる：
【化１３】
2009545613.tif 000015
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、本明細書に定義のとおりであるか、または、Ｒ１、Ｒ２は、反応に影響した後除去されるアミノ保護基であり；そして、
Ｐ３は、カルボン酸保護基である〕。
【００６２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造は上記している。式（ＸＸＩ）の化合物は、また、上記されている式（ＸＶ）の化合物から生じる。
それぞれの上記反応は、好ましくは反応は溶解できる溶媒、例えば、塩化メチレン、ジエチルエーテルなど中で実施する。加えて、反応は反応が起こるために十分な温度で実施する。
【００６３】
反応物のいずれかの基が記載されている条件下で反応性であるとき、それは上記反応の実施前に当分野で既知の保護基により保護され、反応に影響した後除去される。これらの反応で通常使用される保護基は、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, NY, NY (1981)という文献（この内容を出典明示により包含させる）に記載されている。
【００６４】
上記のとおり、本発明の化合物は増殖性疾患の処置のために有用である。したがって、本発明は、さらに増殖性疾患を有する動物を処置するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物をこのような処置を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに投与することを含む方法に関する。
【００６５】
本明細書に定義の式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物の“治療有効量”またはそれの同義語なる用語は、臨床結果を含む有益または所望の結果を得るために十分な量である。例えば、細胞増殖を阻害する薬剤に関するとき、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物の治療有効量は、例えば、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物の非存在下（または投与なし）で得られる応答と比較して癌細胞増殖の減少を達成するために十分な量である。
【００６６】
本明細書で使用される、当分野で理解されるとおり、“処置”は臨床結果を含む有益または所望の結果を得るための手段である。有益または所望の臨床結果は、限定はしないが、１種以上の症状または状態の緩和または改善、疾患の範囲の減少、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患の広がりの予防、疾患進行の遅延または遅滞、疾患状態の改善または軽減、および、検出できる、または検出できない寛解（部分または全体）を含むことができる。“処置”は、また、処置を受けていないときに予期される生存と比較して、生存が長期になることを意味することもできる。
【００６７】
疾患または障害の“軽減”は、障害を処置していないときと比較して、障害または疾患状態の範囲および／または望ましくない臨床兆候を減少させ、そして／または、進行の時間的経過を遅延または遅滞することを意味する。
【００６８】
本明細書で使用される“調節”なる用語は、機能または活性（例えば、細胞増殖）の阻害または抑制ならびに機能または活性の向上を含む。
【００６９】
機能または活性、例えば、癌細胞増殖の“阻害”または“抑制”または“減少”は、興味ある条件またはパラメーターを除けば他の同じ条件、あるいは、さらなる条件と比較したとき、機能または活性を減少することである。
本明細書で使用される“動物”なる用語は、ヒトおよび非ヒトを含む全ての動物界メンバーを含む。動物は、好ましくはヒトである。
【００７０】
本明細書で使用される“細胞”は、多数の細胞を含む。細胞への化合物の投与はインビボ、エキソビボおよびインビトロ処置を含む。
本明細書で使用される“癌細胞”なる用語は、全ての型の癌または新生物疾患を含む。
【００７１】
増殖性疾患は、主に腫瘍または癌および／または何らかの転移である。本発明の化合物は、特に癌、例えば、乳癌、尿生殖器癌、肺癌、消化器癌、類表皮癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽腫、頭頚部癌または膀胱癌、または広義で腎臓、脳または胃癌；特に、（ｉ）乳房腫瘍；類表皮腫瘍、例えば、類表皮頭頚部腫瘍または口腔腫瘍；肺腫瘍、例えば、小細胞または非小細胞肺腫瘍；消化器腫瘍、例えば、結腸直腸腫瘍；または尿生殖器腫瘍、例えば、前立腺腫瘍（とりわけホルモン−難治性前立腺腫瘍）；（ｉｉ）他の化学療法での処置に難治性である増殖性疾患；または（ｉｉｉ）多剤耐性により他の化学療法での処置に難治性である腫瘍を処置するために有用である。
【００７２】
本発明の広義において、増殖性疾患は、さらに過増殖性状態、例えば、白血病、過形成、線維症（とりわけ肺であるが、他の型の線維症も、例えば、腎臓線維症）、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症および血管の平滑筋増殖、例えば、狭窄または血管形成術後の再狭窄であってもよい。
腫瘍、腫瘍疾患、癌腫または癌が記載されているとき、起源臓器または組織および／または全ての他の位置の転移も意味する。
【００７３】
式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物は、正常細胞、特にヒト癌細胞、例えば、癌腫瘍よりも急速に増殖する細胞に対して選択的に毒性または非常に毒性である。加えて、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物は、有意の抗増殖作用を有し、分化、例えば、細胞サイクル阻止およびアポトーシスを促進する。
【００７４】
本発明は、さらに、急速に増殖する細胞のアポトーシスを促進するための方法であって、急速に増殖する細胞をＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰタンパク質のＳｍａｃ結合部位に結合するアポトーシスを促進するために有効量の非天然化合物と接触させることを含む方法に関する。好ましくは、非天然化合物は式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物である。
【００７５】
本発明のさらなる局面において、細胞増殖を調節する、好ましくは細胞増殖を阻害するための方法であって、有効量の式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物をそれを必要とする細胞または動物に投与することを含む方法を提供する。本発明は、また、細胞増殖を調節する、好ましくは細胞増殖を阻害するための式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物の使用を含む。本発明は、さらに細胞増殖を調節する、好ましくは細胞増殖を阻害するための薬剤を製造するための本発明の化合物の使用を含む。
【００７６】
１つの局面において、本発明は、細胞増殖を調節するための方法であって、有効量の式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物をそれを必要とする細胞または動物に投与することを含む方法を提供する。好ましくは、本発明は、細胞増殖を阻害するための方法であって、有効量の式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物をそれを必要とする細胞または動物に投与することを含む方法を提供する。特に、本発明の方法は正常細胞ではない異常増殖を阻害するために有用である。異常細胞は、処置するために異常細胞の増殖を調節または阻害することが望ましい、疾患または状態の原因であるか、または関連している全ての細胞型を含む。異常細胞の例は悪性または癌細胞を含む。
【００７７】
本発明は、また、癌細胞増殖を調節する、好ましくは癌細胞増殖を阻害するための本発明の式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物の使用を含む。本発明は、さらに、癌細胞増殖を調節する、好ましくは癌細胞増殖を阻害するための薬剤を製造するための本発明の化合物の使用を含む。
【００７８】
本発明の式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物が癌細胞を殺すが同時に正常細胞を殺さず非常に有用であることが同定された。これらの特性は、本発明の化合物を抗癌剤として非常に有用にする。したがって、１つの態様において、本発明は、癌細胞の増殖を阻害するための方法であって、有効量の式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物をそれを必要とする細胞または動物に投与することを含む方法を提供する。
【００７９】
好ましい態様において、本発明は、癌細胞の増殖を阻害するための方法であって、有効量の本発明の式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物をそれを必要とする細胞または動物に投与することを含む方法を提供する。処置される癌細胞は、全ての癌の型、例えば、限定はしないが、造血器悪性腫瘍、例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫、転移癌腫、肉腫、腺腫、神経癌および泌尿生殖器癌、または全ての他の悪性転換または全ての他の悪性腫瘍であってよい。上記のとおり、本発明は新規式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物を製造した。したがって、本発明は、細胞増殖を調節するための治療方法および組成物のそれらの使用、診断アッセイのそれらの使用および研究ツールとしてのそれらの使用を含む、本発明の化合物の全ての使用を含む。
【００８０】
白血病の例は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）および若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）を含む。本発明の化合物で処置してもよいＡＬＬの型は、ｂｃｒ−ａｂｌ融合タンパク質を発現する細胞、例えば、フィラデルフィア陽性ＡＬＬ細胞、ならびにフィラデルフィア陰性ＡＬＬ細胞を含む。リンパ腫の例は、例えば、Ｂ−細胞バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、例えば、Ｋｉ−ｌ陽性およびプラスチック細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫および珍しいリンパ腫、例えば、組織球リンパ腫を含む。骨髄腫の例は多発性骨髄腫を含む。
【００８１】
本発明は、さらに、骨髄腫、とりわけ多発性骨髄腫を処置または阻害するための方法に関する。本明細書で使用される“骨髄腫”なる用語は、通常、骨髄で見いだされる細胞型で構成されている腫瘍に関する。本明細書で使用される“多発性骨髄腫”なる用語は、多発性骨髄腫瘍病巣およびＭ成分（モノクローナル免疫グロブリンフラグメント）の分泌により特徴付けられ、広範囲の溶骨性病変と関連し、骨痛、病的骨折、高カルシウム血症および正球性正色素性貧血となる、血漿細胞の播種性悪性新生物を意味する。多発性骨髄腫は慣用および高用量の化学療法の使用によって不治である。本発明は、患者に抗腫瘍有効量の式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物のいずれかを投与することにより、慣用の化学療法に抵抗性である骨髄腫、とりわけ骨髄腫を有する患者を処置するための方法に関する。
【００８２】
医薬組成物
本発明は、また、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物を含む医薬組成物、キナーゼ依存疾患、とりわけ上記好ましい疾患の治療（本発明の広い局面において、予防も）処置または処置法におけるその使用、該使用のための該化合物およびとりわけ該使用のための医薬およびそれらの製造法に関する。
【００８３】
本発明は、また、インビボで、それ自体、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物に変換する式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物のプロドラッグに関する。式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物のすべての言及は、したがって、適当および好都合なとき、式（Ｉ）の化合物の対応するプロドラッグにも言及すると理解すべきである。
【００８４】
本発明の薬理学的に許容される化合物は、例えば、活性成分として有効量の式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を１種以上の無機または有機固体または液体の薬学的に許容される担体（担体物質）と一緒に組み合わせて含む医薬組成物の製造のために存在しても、使用してもよい。
【００８５】
本発明は、また、タンパク質キナーゼ活性の阻害に応答する疾患を処置するために、温血動物、とりわけヒトへの（または細胞へ、または、温血動物、とりわけヒト、例えば、リンパ球由来の細胞系へ）投与に対して適当であり、好ましくは該阻害に対して有効量の式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を少なくとも１種の薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物に関する。
【００８６】
本発明の医薬組成物は、温血動物（とりわけヒト）への経腸、例えば、経鼻、経直腸または経口、または非経腸、例えば、筋肉内または静脈内投与のためのものであり、薬理学的活性成分として有効量の式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と組合せて含む。活性成分の用量は温血動物の種、体重、年齢、個々の状態、個々の薬物動態学データ、処置される疾患および投与経路に依存する。
【００８７】
本発明は、また、タンパク質キナーゼの阻害に応答する疾患および／または増殖性疾患を処置するための方法であって、このような処置を必要とする記載されている疾患の１つのために、（記載されている疾患に対して）治療有効量の式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物もしくは本発明のそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの互変異性体もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、とりわけ温血動物、例えば、ヒトに投与することを含む方法に関する。
【００８８】
温血動物、例えば、体重約７０ｋｇのヒトに投与すべき式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の用量は、好ましくは約３ｍｇから約１０ｇ、より好ましくは約１０ｍｇから約１．５ｇ、さらに好ましくは約１００ｍｇから約１０００ｍｇ／人／日であり、好ましくは例えば同用量を１回用量を１−３回に分割してもよく、または所望の結果を得るための持続放出形態であってもよい。通常、子供は成人の半分を使用する。
【００８９】
医薬組成物は、約１％から約９５％、好ましくは約２０％から約９０％の式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物を含む。本発明の医薬組成物は、例えば単位用量型、例えばアンプル剤、バイアル剤、座薬、糖衣錠、錠剤またはカプセルの形態であってよい。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法、例えば慣用の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣プロセスの手段で製造する。
【００９１】
本発明の処置方法および組成物において、本明細書に詳細に記載されている活性成分は、一般的に経口、局所（topical）、経直腸、非経腸、局所（local）、吸引または大脳内使用に対して投与される。本発明の１つの態様において、該物質は、当業者に既知の経皮的皮膚パッチの形態を使用して、適当な鼻腔内ビヒクルの局所使用または経皮的経路を介して鼻腔内形態で投与される。経皮送達システムの形態で投与されるため、投与は投与レジメン中、断続的よりもむしろ連続的である。該物質は、また、制御または持続放出カプセルシステムおよび他の薬剤送達技術の方法により投与してもよい。
【００９２】
好ましい形態の投与は経口である。例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与に対して、活性物質は経口的に非毒性の薬学的に許容される不活性担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせることができ；液体形態での経口投与に対して、経口活性物質は何らかの経口的に非毒性の薬学的に許容される不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。適当な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤は、また、所望によりまたは必要なとき、投与量剤形に包含することができる。適当な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコースまたはβ−ラクトース、球茎甘味剤、天然および合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどを含む。これらの投与量剤形で使用される適当な滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤の例は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンガムなどを含む。
【００９３】
ゼラチンカプセルは、活性物質および粉末化担体、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含んでもよい。同様の担体および希釈剤は圧縮錠剤を製造するために使用してもよい。錠剤およびカプセルは、時間中、活性成分の連続放出を提供するために持続放出製造物として製造することができる。圧縮錠剤は、何らかの不快な味を遮断する、および空気から錠剤を保護するために糖で被覆またはフィルムで被覆、または、胃腸管で選択的に崩壊させるために腸溶性で被覆してもよい。経口投与のための液体投与量剤形は、患者の受諾を増加するために、着色剤および香味剤を含んでもよい。
【００９４】
水、適当な油、塩水、水性デキストロース、および、糖関連溶液およびグリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールは、担体として非経腸溶液のために使用してもよい。このような溶液は、また、好ましい活性成分の水溶性塩、適当な安定化剤、必要なとき、緩衝物質を含む。適当な安定化剤は、酸化防止剤、例えば、重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸（単独またはクエン酸およびその塩と組み合わせて）およびＥＤＴＡナトリウム含む。非経腸溶液は、また、防腐剤、例えば、塩化ベンザルコニウム、メチル−もしくはプロピル−パラベンおよびクロロブタノールを含んでもよい。
【００９５】
本明細書に詳細に記載されている活性成分は、また、リポソーム送達系、例えば、小単層小胞、大単層小胞および多重膜小胞の形態で投与することができる。リポソームは様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどから形成され得る。
【００９６】
上記のとおり、本発明は、新規式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。したがって、本発明は、本発明の化合物の全ての使用を含み、細胞増殖を調節するための治療法および組成物のそれらの使用、診断アッセイのそれらの使用および研究ツールとしてのそれらの使用を含む。
【００９７】
本明細書に詳細に記載されている式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物は、また、薬剤担体を標的化することができる溶性ポリマーとカップリングしてもよい。このようなポリマーの例は、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアセパルトアミドフェノールまたはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシド−ポリリシンを含む。活性成分物質は、また、薬剤の制御放出の達成において有用な生分解性ポリマーと結合していてもよい。適当なポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーを含む。物質は、また、硬質ポリマーおよび他の構造、例えば、フラーレンまたはＢｕｃｋｅｙｂａｌｌに付くことができる。
【００９８】
投与のために適当な医薬組成物は１単位あたり約１−１，５００ｍｇの式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物を含む。これらの医薬組成物において、該活性成分は、通常、組成物の総重量に基づいて約０．５−９５重量％の量で存在する。
適当な医薬担体および医薬投与量剤形の製造法は、薬物製剤の分野で標準参考資料であるRemington’s Pharmaceutical Sciences， Mack Publishing Companyに記載されている。
【００９９】
本発明の化合物は、単独、または、他の抗癌剤、例えば、腫瘍血管形成を阻害する化合物、例えば、プロテアーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤など；細胞毒性薬剤、例えば、プリンおよびピリミジン類似体代謝拮抗剤のような代謝拮抗剤；微小管安定化剤および抗有糸分裂アルカロイドのような抗有糸分裂剤；白金配位錯体；抗腫瘍抗生物質；アルキル化剤、例えば、窒素マスタードおよびニトロソウレア；内分泌腺剤、例えば、副腎皮質ステロイド、アンドロゲン、抗アンドロゲン、エストロゲン、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストおよびソマトスタチン類似体および腫瘍細胞で上方調節される特定の代謝経路で過剰発現、および／または、さもなければ関連している酵素または受容体を標的とする化合物、例えば、ＡＴＰおよびＧＴＰホスホジエステラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、例えば、セリン、スレオニンおよびチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、エイブルソンタンパク質チロシンキナーゼおよび様々な増殖因子、それらの受容体およびキナーゼ阻害剤、したがって、例えば、上皮細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、繊維芽細胞増殖因子阻害剤、インシュリン様増殖因子受容体阻害剤および血小板由来増殖因子受容体キナーゼ阻害剤など；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、シクロオキシゲナーゼ−１もしくは−２阻害剤と組み合わせて投与してもよい。
【０１００】
組合せ
式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、また、他の抗増殖剤と組み合わせて有利に使用してもよい。このような抗増殖剤は、限定はしないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化剤；アルキル化剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的にする／減少する化合物、およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、減少または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物反応調節剤；抗増殖性抗体；へパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌イソ型の阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性疾患の処置において使用される薬剤；Ｆｌｔ−３の活性を標的、減少または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；テモゾロマイド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））；およびロイコボリンを含む。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物は、また、既知の治療法、例えば、ホルモン投与または、とりわけ放射線治療と組み合わせて有利に使用してもよい。
式（Ｉ）の化合物は、特に放射線増感剤として、とりわけ放射線治療に低い感受性を示す腫瘍の処置のために使用してもよい。
【０１０２】
“組合せ”は、１つの投与単位形態の固定された組合せ、または式（Ｉ）の化合物および組合せパートナーが、独立して、同時に、またはとりわけ組合せパートナーが共同、例えば、相乗効果を示すことが可能である時間間隔内に別々に投与できる、組合せ投与のための複数パーツのキットのいずれか、またはそれらの組合せを意味する。
【実施例】
【０１０３】
実施例
下記実施例は説明することを意図し、本発明をさらに限定しない。
【０１０４】
実施例１（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾル−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド
表題化合物である下記化合物Ａは下記反応スキームにより製造される：
【化１４】
2009545613.tif 000016
【０１０５】
工程１：チオアミド（１）
ローソン試薬（１３．９ｇ、３４ｍｍｏｌ、０．７０当量）を２０分にわたって７０ｍＬのＴＨＦ中のＢｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ（１０．５ｇ、４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に２３℃で少しずつ（３×４．６ｇ）加える。得られた濁った黄色混合物を激しく５時間撹拌し、次に明黄色固体に濃縮する。この残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）に分割する。有機相を分離し、水性相をさらに酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせ、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥溶液を濾過し、明黄色固体に濃縮する。この固体をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）でトリチュレートし、所望のチオアミド１をフワフワした白色固体（１０ｇ、８９％）として得る。
【０１０６】
工程２：チアゾール（３）
ブロモピルビン酸エチル（２）（２３．８ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ、３当量）を３１５ｍＬのジメトキシエタン中のチオアミド（１）（１４．５ｇ、６３．０ｍｍｏｌ、１当量）および重炭酸カリウム（５０．５ｇ、５０４ｍｍｏｌ、８当量）の混合物にシリンジを介して２３℃で滴下する。５分以内に添加を完了すると混合物は黄色に変化する。得られた混合物を激しく２５分撹拌し、次に０℃に冷却する。トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）（８．８ｍＬ、６３ｍｍｏｌ、１当量）およびコリジン（１３．５ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ、１．６当量）のストレートの混合物を上記製造された黄色混合物にカニューレを介して０℃で滴下する。この添加後、さらに３部のストレートのＴＦＡＡ（８．８ｍＬ、６３ｍｍｏｌ、１当量）およびコリジン（１３．５ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ、１．６当量）を製造し、黄色反応混合物にカニューレを介して連続して０℃で加える。得られた黄色混合物を０℃で３時間激しく撹拌し、水（１，０００ｍＬ）を加える。得られた溶液をジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせ、０．５Ｎ水性ＨＣＬ溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥溶液を濾過し、明黄色固体に濃縮する。この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：９から２：３酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、明黄色固体を得る。この固体をエーテル（２０ｍＬ）でトリチュレートし、チアゾール（３）を白色固体（１９ｇ、９２％）として得る。
【０１０７】
工程４：酸（４）
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のチアゾール（３）（５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を水（４０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３．６８ｇ、９１．９ｍｍｏｌ、６当量）の溶液に２３℃で加える。得られた混合物を２３℃で３時間激しく撹拌し、次に２０ｍＬに濃縮する。濃縮した混合物を０℃に冷却し、ｐＨを濃ＨＣｌ溶液の滴下により３に調節する。白色固体を濾過により回収し、所望のカルボン酸（４）を白色固体（４．３ｇ、９４％）として得る。
【０１０８】
工程５：ワインレブアミド（５）
ＨＢＴＵ（２１ｇ、５５．５ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中の酸（４）（１１ｇ、３７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に２３℃で加える。得られた混合物を０℃に冷却する。ＤＩＥＡ（３２．２ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ、５当量）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．３３ｇ、４４．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を上記製造された反応混合物に０℃で連続して加える。得られた混合物を０℃で１時間、次に２３℃で３時間撹拌する。次に反応物を褐色油状物に濃縮する。この残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）および水（１Ｌ）で分割する。有機相を分離し、水性相をさらに酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、５％のクエン酸溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥溶液を濾過し、明黄色固体に濃縮する。この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：９から９：１酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、ワインレブアミド（５）を明黄色固体（１１．１ｇ、９２％）として得る。
【０１０９】
工程６：ケトン（６）
臭化４−フルオロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中で０．８Ｍ、２７．５ｍＬ、２２ｍｍｏｌ、３当量）をＴＨＦ（７０ｍＬ）中のワインレブアミド（５）（２．５ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に−５５℃で（乾燥氷／イソプロパノール浴）シリンジを介して滴下する。混合物を−５５℃で１時間撹拌し、次にさらなる臭化４−フルオロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中で０．８Ｍ、２７．５ｍＬ、２２ｍｍｏｌ、３当量）を加え、反応を完了させる。得られた混合物を−１０℃に２時間にわたって温め、この温度でさらに３０分撹拌する。混合物を次に−５５℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）をシリンジを介して滴下する。混合物を水（１Ｌ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）で分割した。有機相を分離し、水性相をさらに酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせ、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥溶液を濾過し、明黄色油状物に濃縮する。この油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：９から３：７  酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、ケトン（６）を透明な油状物（２．３ｇ、８３％）として得る。
【０１１０】
合成の残りは、２００５年１０月２０日に公開されたＷＯ０５／０９７７９１に記載されている製造法にしたがって、化合物Ａを得る：ＭＳ  ＥＳＩ  ５０１．２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１１】
実施例２（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−シクロヘキシル−（エチル−｛（Ｓ）−１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−メチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド
表題化合物である下記化合物Ｂは下記反応スキームにより製造される：
【化１５】
2009545613.tif 000017
工程１：１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−ブタン−１−オン（１）
３００ｍＬのエーテル中の３，５−ビブロモピリジン（２０．０ｇ、８４．４ｍｍｏｌｅ）の溶液に７０℃で、ＢｕＬｉ（３０．４ｍＬ、７５．９６ｍｍｏｌｅ、ヘキサン中で２．５Ｍ）をゆっくり（内部Ｔ＜−６５℃を維持する）加える。−７０℃で１時間撹拌後、γ−ブチロラクトン（１０．９ｇ、１２６．６ｍｍｏｌｅ）をゆっくり（内部Ｔ＜−６５℃を維持する）加える。−７０℃で２時間撹拌後、反応混合物を０℃に温め、１００ｍＬの水でクエンチし、２×１５０ｍＬのエーテルで抽出する。合わせた有機層を濃縮し、クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  ９５％、ＥｔＯＡｃ  ５％）により精製し、１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−ブタン−１−オン（１）（１４．７ｇ、収率７９％）を薄い黄色液体として得る。
【０１１２】
工程２：４−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド（２）
９０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−ブタン−１−オン（１）（５．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌｅ）の溶液に２５℃で、７０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のデス−マーチン・ペルヨージナン（９．６ｇ、２２．５ｍｍｏｌｅ）の溶液をゆっくり加える。２５℃で２０分撹拌後、反応混合物を２００ｍＬのエーテル（たくさんの白色沈殿が溶液に現れる）で希釈し、乾燥−氷−アセトン浴により冷却する。固体を濾取し、捨てる。濾液を濃縮する。残渣を１００ｍＬのエーテルで希釈し、乾燥−氷−アセトン浴により冷却し、沈殿を濾過により除去した。濾液を濃縮し、６．２ｇの４−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド（２）を０℃に冷却後、薄い褐色固体に変化する薄い褐色油状物として得、さらなる精製なしで次の工程反応に使用する。
【０１１３】
工程３：３−ブロモ−５−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン（３）
１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の４−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド（２）（工程２由来の粗製のもの、２０．５ｍｍｏｌｅ）の溶液に−７０℃で、３．５ｍＬの酢酸およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０．２ｇ、４８．０ｍｍｏｌｅ）、次にＲ−（＋）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（３．９ｇ、２６．０ｍｍｏｌｅ）を加え、ゆっくり撹拌する。−７０℃で１時間撹拌後、反応混合物を室温に温める。室温で２時間撹拌後、反応混合物を２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５０ｍＬの水および２０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムの溶液、そして２×１００ｍＬの水で洗浄する。濃縮後、粗生成物（ＨＰＬＣ分析によりｄｒ＝８６：１４）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  ９５％、ＥｔＯＡｃ  ５％）により精製し、３−ブロモ−５−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン（３）（４．７ｇ、２工程で収率６５％）を明褐色ビスコース液体として得る。
【０１１４】
工程４ａ：４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（４ａ）
１００ｍＬのＤＭＦ中の４−フルオロ安息香酸（６．８ｇ、４８．５７ｍｍｏｌｅ）の溶液に室温で、ジイソプロピルエチルアミン（２５．３ｍＬ、１４５．７ｍｍｏｌｅ）を加える。室温で２０分撹拌後、ＨＯＢＴ（７．２２ｇ、５３．４３ｍｍｏｌｅ）、ＨＢＴＵ（２０．２６ｇ、５３．４３ｍｍｏｌｅ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．６９ｇ、５８．２９ｍｍｏｌｅ）を反応溶液に加える。室温で２時間撹拌後、反応溶液を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、４×５０ｍＬの水で洗浄する。合わせた有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン７０％、ＥｔＯＡｃ３０％）により精製し、４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（４ａ）（７．０ｇ、収率７９％）を得る。
【０１１５】
工程４：（４−フルオロ−フェニル）−（５−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン−３−イル）−メタノン（４）
１００ｍＬのエーテル中の３−ブロモ−５−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン（３）（６．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌｅ）の溶液に−７３℃で、ブチルリチウム（７．３ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌｅ、ヘキサン中で２．５Ｍ）の溶液をゆっくり（内部Ｔ＜−７０℃を維持する）加える。−７３℃で３０分撹拌後、１５ｍＬのエーテル中の４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（４ａ）（４．５６ｇ、２４．９ｍｍｏｌｅ）の溶液をゆっくり（内部Ｔ＜−７０℃を維持する）加える。−７０℃で１．５時間撹拌後、反応を２０ｍＬの水の添加によりクエンチし、室温に撹拌しながら温める。得られた混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２×３０ｍＬの水で洗浄する。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  ９５％、ＥｔＯＡｃ  ５％）により精製し、（４−フルオロ−フェニル）−（５−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン−３−イル）−メタノン（４）（６．４ｇ、収率８６％）を明褐色ビスコース液体として得る。
【０１１６】
工程５：４−フルオロ−フェニル）−（（Ｓ）−５−ピロリジン−２−イル−ピリジン−３−イル）−メタノン（５）
５ｍＬのＴＦＡ中の（４−フルオロ−フェニル）−（５−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン−３−イル）−メタノン（４）（３．３ｇ、８．１７ｍｍｏｌｅ）の溶液を１００℃でマイクロ波反応器で３０分加熱する。得られた溶液を濃縮し、ＴＦＡを除去する。残渣を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムで洗浄することにより塩基性化する。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％からＣＨ２Ｃｌ２  ８０％ＭｅＯＨ  ２０％勾配  ３０分）により精製し、４−フルオロ−フェニル−（（Ｓ）−５−ピロリジン−２−イル−ピリジン−３−イル）−メタノン（５）（１．５７ｇ、収率７１％）を明褐色ビスコース液体として得る。
【０１１７】
工程６：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６）
７５ｍＬのＴＨＦ中の４−フルオロ−フェニル）−（（Ｓ）−５−ピロリジン−２−イル−ピリジン−３−イル）−メタノン（２．５７ｇ、９．５ｍｍｏｌｅ）および（Ｓ）−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−シクロヘキシル−酢酸（５）（３．５８ｇ、１０．５ｍｍｏｌｅ）の溶液に０℃で、塩化４−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−４−メチル−モルホリニウム水和物（２．９７ｇ、１０．７ｍｍｏｌｅ）を一度に加える。２０℃で２時間撹拌後、反応混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、３×２０ｍＬの水で洗浄する。濃縮後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  ９５％、ＭｅＯＨ  ５％）により精製し、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６）（５．０ｇ、収率８８％）を薄い黄色固体として得る。
【０１１８】
工程７：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドジヒドロトリフルオロ酢酸（７）
３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６）（４．７８ｇ、８．０５ｍｍｏｌｅ）の溶液に−２０℃で、１０ｍＬのＴＦＡ（−２０℃にあらかじめ冷却した）をゆっくり加える。０℃で３０分撹拌後、反応混合物を濃縮し、室温で高真空下で可能な限りＴＦＡを除去する。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ、５０×５０ｍｍ；移動相：０．１％ＴＦＡを有するＣＨ３ＣＮ  ２５％Ｈ２Ｏ  ７５％から０．１％ＴＦＡを有するＣＨ３ＣＮ  ４５％Ｈ２Ｏ  ５５％勾配  ８分；流速６５ｍＬ／分；検出器：２１５ｎｍＵＶ）により精製し、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドジヒドロトリフルオロ酢酸（７）（３．４ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、２ＴＦＡ塩に基づいて５８％）を無色ガラス状固体として得る。
【０１１９】
化合物ＢのＢｏｃ脱保護のための別法はジオキサン中のＨＣｌの代わりにＴＦＡを使用する：３．３８ｇのジペプチド結合生成物を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に−３０℃で溶解する。ジオキサン（４．０Ｍ）中の８ｍＬのＨＣｌをゆっくり加え、反応物を−３０℃で３０分撹拌した。次に浴を除去し、反応物を室温に２時間にわたって温める。ＬＣ／ＭＳにより、反応が２．５時間で完了した。溶媒を蒸発させ、乾燥させ、油状物を得、次にこれをＨＰＬＣで精製する。収率は７０−８１％である。
【０１２０】
工程８：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドシトレート（化合物Ｂ）
ＴＦＡ塩である、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドジヒドロトリフルオロ酢酸（７）（３．４ｇ）を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムによりｐＨ＝８に塩基性化する。遊離塩基の溶液を２×５ｍＬの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（２．３７ｇ、４．８０ｍｍｏｌｅ）を得、これを２００ｍＬの水中のクエン酸（９０１ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌｅ）の溶液に溶解する。溶液を凍結乾燥機により乾燥させ、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドシトレートを得、化合物Ｂ（３．２３ｇ、化合物６から３工程で収率５９％）を明黄色固体として得る。ＭＳ  ＥＳＩ  ４９５．２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２１】
実施例３（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル｝−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド
表題化合物である下記化合物Ｃは下記反応スキームにより製造される：
【化１６】
2009545613.tif 000018
【０１２２】
工程１：３−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン（４）
１０ｍＬの１−Ｎ−メチル−２−ピロリジノン中の３−ブロモ−５−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン（３）（２．０ｇ、５．５４ｍｍｏｌｅ）、４−フルオロフェノール（３．１ｇ、２７．７ｍｍｏｌｅ）、酸化銅（０．５ｇ、触媒）および炭酸セシウム（５．４ｇ、１６．６ｍｍｏｌｅ）の混合物を１９０℃でマイクロ波反応器で３０分加熱する。反応溶液を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを介して濾過する。濾液を４×３０ｍＬの水で洗浄する。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン１００％からヘキサン６０％およびＥｔＯＡｃ４０％勾配  ２０分））により精製し、３−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン（４）（１．９８ｇ、収率９１％）を明黄色ビスコース液体として得る。
【０１２３】
工程２：３−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−ピリジン（５）
５ｍＬのＴＦＡ中の３−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン（４）（１．９８ｇ、５．０５ｍｍｏｌｅ）の溶液を１００℃でマイクロ波反応器で２０分加熱する。得られた溶液を濃縮し、ＴＦＡを除去する。残渣を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムで洗浄することにより塩基性化する。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％からＣＨ２Ｃｌ２  ９５％ＭｅＯＨ  ５％）により精製し、３−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−ピリジン（５）（９２３ｍｇ、収率７１％）を薄い黄色固体として得る。
【０１２４】
化合物Ｃ、ＭＳ  ＥＳＩ  ４８３．２７（Ｍ＋Ｈ）＋の合成の残りは、実施例２で使用される対応する製造法にしたがう。
【０１２５】
実施例４（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド
表題化合物である下記化合物Ｄは下記反応スキームにより製造される：
【化１７】
2009545613.tif 000019
【０１２６】
工程１：４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（１）
２００ｍＬの無水ＴＨＦ中の市販されている４−ブロモピコリン酸（１０．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌｅ）の溶液に室温でＮ，Ｏ−ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．８３ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．９ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１２．０ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加える。室温で４時間撹拌後、一部を取り、ＬＣ−ＭＳに注入し、反応の進行をチェックする。反応が完了したら、反応混合物を１００ｍＬの水でクエンチし、２×１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン  ９５％、ＥｔＯＡｃ  ５％  工程  勾配）により精製し、４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（１）を濃い黄色油状物（１０．４ｇ、収率８６％）として得る。ＭＳ  ＥＳ＋２４７．０２。
【０１２７】
工程２：１−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４，４−ジメトキシ−ブタン−１−オン（２）
２５０ｍＬの無水ＴＨＦ中の（１）（８．８６ｇ、３６．２ｍｍｏｌｅ）の溶液に３首加熱乾燥丸底フラスコ中で−７０℃で（アセトン−乾燥氷浴）、約−６８℃から−７０℃の内部温度を維持しながら、無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のブロモプロピオンアルデヒドジメチルアセタール（１６．５ｇ、９０．４ｍｍｏｌ）およびＭｇ粉（４．３９ｇ、１８１ｍｍｏｌ）から製造されるグリニャール試薬をゆっくり加える。−７０℃で２時間撹拌後、乾燥氷浴を除去しながら反応混合物を２００ｍＬの水で希釈する。混合物を分液漏斗に注ぎ、混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で３回抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、濃い黄色油状物（１１ｇ、１００％粗収率、ＭＳＥＳ＋２５８．０２）を残す。
【０１２８】
工程３：４−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド（３）
１００のＣＨ２Ｃｌ２中の１−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４，４−ジメトキシ−ブタン−１−オン（２）（工程２由来の粗物質、１１ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）の溶液に室温でトリフルオロ酢酸（１０．９ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌する。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、水で３回洗浄する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、４−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド（３）を黄色油状物として得る。（４．１６ｇ、４５％）：ＭＳ  ＥＳ＋２４４．０４。
【０１２９】
工程４：４−ブロモ−２−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン（４）
ＣＨ２Ｃｌ２中の４−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド（３）（７２０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の溶液に−７０℃で酢酸（８．９３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５８ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（５４０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次に氷浴を除去することにより室温に温め、それをさらに２時間撹拌する。反応混合物を水（２５ｍＬ）を加えることによりクエンチし、４×２０ｍＬの水で洗浄する。合わせた有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン７０％、ＥｔＯＡｃ３０％）により精製し、４−ブロモ−２−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン（４）（３８６ｍｇ、３６％収率）を黄色固体として得る：ＭＳ  ＥＳ＋３６３．１０。
【０１３０】
化合物Ｄ、ＭＳ  ＥＳＩ  ４８３．２７（Ｍ＋Ｈ）＋の合成の残りは、実施例１および実施例３で使用される対応する製造法にしたがう。
【０１３１】
実施例５（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−｛５−フルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−ピリジン−４−イル｝−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド
表題化合物である下記化合物Ｅは下記反応スキームにより製造される：
【化１８】
2009545613.tif 000020
１−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル）−４，４−ジメトキシ−ブタン−１−オール（１）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＭｇ（０．７１ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に触媒ヨウ素およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−１，１−ジメトキシ−プロパン（３．９９ｇ、２１．５７ｍｍｏｌ）の溶液を加える。混合物を室温で２時間撹拌する。−３０℃で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−４−カルバルデヒド（２．０ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に上記製造されたグリニャール試薬を加える。混合物をこの温度で２時間撹拌する。次に反応混合物を氷浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１０％〜４０％）により精製し、１−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル）−４，４−ジメトキシ−ブタン−１−オール（０．８１ｇ、２５％）を得る。Ｍ／Ｚ＝２６４．１３［Ｍ＋１］。
【０１３２】
１−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル）−４，４−ジメトキシ−ブタン−１−オン（２）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル）−４，４−ジメトキシ−ブタン−１−オール（０．８０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）およびデス・マーチン試薬（１．５４ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で３時間撹拌する。沈殿を濾過する。水を濾液に加え、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：５％〜２０％）により精製し、１−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル）−４，４−ジメトキシ−ブタン−１−オン（０．７１ｇ、８９％）を得る。Ｍ／Ｚ＝２６２．１０［Ｍ＋１］。
【０１３３】
１−（２−クロロ−５−フルオロ−４−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン（４）
アセトン（１５ｍＬ）中の１−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル）−４，４−ジメトキシ−ブタン−１−オン（０．７１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液にＡｍｂｅｒｌｙｓｔ樹脂１５（１．１ｇ）および水（０．５ｍＬ）を加える。３時間、室温で自動撹拌後、混合物を濾過する。樹脂ビーズをアセトンおよびジクロロメタンで洗浄する。濾液を濃縮し、４−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド（３）を得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用する。
【０１３４】
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の４−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル）−４−オキソ−ブチルアルデヒドの溶液を−７８℃に冷却し、次にトリエトキシホウ化水素ナトリウム（１．７２ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２ｍＬ）を加える。混合物をこの温度で３０分撹拌後、Ｒ（＋）−α−メチルベンジルアミン（０．３９ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に一晩で温める。飽和ＮａＨＣＯ３を混合物に加え、層を分離する。水性層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：５％〜２０％）により精製し、１−（２−クロロ−５−フルオロ−４−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン（０．５７ｇ、６２％）を得る。ＨＲ  Ｍａｓｓ  Ｍ／Ｚ＝３３５．１３３０［Ｍ＋１］。
【０１３５】
（５−フルオロ−４−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン−２−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミン（５）
トルエン（２５ｍＬ）中の１−（２−クロロ−５−フルオロ−４−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミン（４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−ビフェニル（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８５℃で３時間撹拌し、室温に冷却する。水およびＥｔＯＡｃを混合物に加える。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１０％〜４０％）により精製し、（５−フルオロ−４−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン−２−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミン（１２０ｍｇ、９５％）を得る。Ｍ／Ｚ＝４２４．２３［Ｍ＋１］。
【０１３６】
化合物Ｅ、ＭＳ  ＥＳＩ  ５１４．３０（Ｍ＋Ｈ）＋の合成の残りは、実施例１および実施例３で使用される対応する製造法にしたがう。
【０１３７】
実施例６−３１
下記化合物は上記実施例のものと同様の製造法により製造される。
【表１】
2009545613.tif 000021
【０１３８】
【表２】
2009545613.tif 000022
【０１３９】
【表３】
2009545613.tif 000023
【０１４０】
【表４】
2009545613.tif 000024
【０１４１】
本発明の化合物のＢＩＲ３ペプチド結合ポケットへの結合能力を測定するため、ＥＬＩＳＡおよび細胞ベースアッセイを利用する。
【０１４２】
実施例３２  Ｅｌｉｓａ
化合物をストレプトアビジン被覆９６ウェルプレート中のＧＳＴ−ＢＩＲ３融合タンパク質およびビオチン化ＳＭＡＣペプチド（ＡＶＰＦＡＱＫ）でインキュベートする。ＸＩＡＰ  ＢＩＲ３  Ｓｍａｃ  Ｅｌｉｓａのために、ＸＩＡＰ由来アミノ酸２４８−３５８を含むＧＳＴ−ＢＩＲ３融合物を使用する。ＣＩＡＰ１  ＢＩＲ３  Ｓｍａｃ  Ｅｌｉｓａのために、ＣＩＡＰ１由来アミノ酸２５９−３６４を含むＧＳＴ−ＢＩＲ３融合物を使用する。３０分インキュベーション後、ウェルをしっかり洗浄する。残りのＧＳＴ−ＢＩＲ３融合タンパク質を、最初にヤギ抗ＧＳＴ抗体とインキュベートし、次いで洗浄し、アルカリホスファターゼ結合抗ヤギ抗体とインキュベートすることを含むＥＬＩＳＡアッセイによりモニタリングする。シグナルをＡｔｔｏｐｈｏｓ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して増幅させ、Ｃｙｔｏｆｌｏｕｒ  Ｅｘ４５０ｎｍ／４０およびＥｍ５８０ｎｍで読む。ＩＣ５０はＧＳＴ−ＢＩＲ３シグナルの半分を置き換える化合物の濃度に対応する。非ビオチン化Ｓｍａｃに対するＩＣ５０は４００ｎＭである。記載されているＥＬＩＳＡアッセイにおける実施例１−４の化合物のＩＣ５０値は＜０．００１−１０μＭの範囲であった。
【０１４３】
実施例３３  細胞増殖アッセイ
インビトロで腫瘍細胞増殖を阻害する化合物の能力をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）  ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してモニタリングした。このアッセイは新規テトラゾリウム化合物［３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−フルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、分子内塩；ＭＴＳ］および電子カップリング試薬（フェナジンメトスルファート）ＰＭＳの溶液からなる。ＭＴＳはホルマザン生成物へ細胞により生物還元され、この吸光度を４９０ｎｍで測定する。ＭＴＳの水溶性ホルマザン生成物への変換は代謝的に活性な細胞で見られるデヒドロゲナーゼにより成し遂げられる。４９０ｎｍの吸光度の量により測定されるホルマザン生成物の量は直接、培養中の生存細胞の量に比例する。記載されている細胞アッセイにおける実施例１−４の化合物のＩＣ５０値は＜０．００１−５０μＭの範囲であった。
【０１４４】
実施例３４  式（Ｉ）の化合物を含む錠剤１
下記組成物の、活性成分として５０ｍｇのいずれかの前記実施例１−４に記載されている式（Ｉ）の化合物を含む錠剤は、一般方法を使用して製造する：
【表５】
2009545613.tif 000025
【０１４５】
製造：活性成分を一部の小麦デンプン、ラクトースおよびコロイドシリカと混合し、混合物を篩いを介して圧縮する。さらに一部の小麦デンプンを水浴で５倍量の水と混合してペーストを形成させ、最初に混合物を、弱く可塑性の塊が形成するまで、このペーストと混練する。
【０１４６】
乾燥顆粒をメッシュサイズ３ｍｍを有する篩いを介して圧縮し、あらかじめ篩過した混合物（１ｍｍ篩い）の残りのコーンデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクと混合し、圧縮し、わずかに両凸の錠剤を形成する。
【０１４７】
実施例３５  式（Ｉ）の化合物を含む錠剤２
活性成分として１００ｍｇのいずれかの実施例１−４の式（Ｉ）の化合物を含む錠剤は、下記一般方法を使用して製造する：
【表６】
2009545613.tif 000026
【０１４８】
製造：活性成分を一部の担体物質と混合し、錠剤機（Korsch EKO, Stempeldurchmesser 10mm）の手段により圧縮する。
【０１４９】
実施例３６  カプセル
下記組成物の、活性成分として１００ｍｇのいずれかの実施例１−４に記載されている式（Ｉ）の化合物を含むカプセルは、一般方法を使用して製造する：
【表７】
2009545613.tif 000027
【０１５０】
製造は成分を混合し、それを硬ゼラチンカプセル（サイズ１）に充填することによる。
【０１５１】
本明細書で使用される“活性成分”なる用語は、本明細書に定義の式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を意味する。
【０１５２】
上記好ましい態様は本発明の範囲および精神を説明するためである。本明細書で提供されている記載は、他の態様および実施例を当業者に明白にさせる。これらの他の態様および実施例は本発明の意図する範囲内である。したがって、本発明は、特許請求の範囲にのみ限定されるべきである。
【国際調査報告】
2009545613.tif 000034
2009545613.tif 000035
2009545613.tif 000036
2009545613.tif 000037