(57)【要約】  効果的な抗うつ剤であるベンラファキシン塩酸塩の制御放出性医薬組成物について、開示し、この組成物は、内部コアを有し、この上に活性本体が均一に層状とされており、順に、硬化剤及び親油性薬物を有する層がコーティングされている；上記の医薬組成物の調製方法についても、開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベンラファキシン塩酸塩の制御放出性の医薬組成物であって、
内部コアと、この上に適用される活性本体であるベンラファキシン塩酸塩と、親油性化合物及び硬化剤を有する親油性コーティングとを有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
前記親油性コーティングにおける親油性化合物と硬化剤との重量比は、１：１〜１：２０であることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記の親油性化合物と硬化剤との重量比は、１：１０であることを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記硬化剤は、セルロース誘導体、メタクリル酸及びその共重合体、ポリグリコール、ポリビニル並びにこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記硬化剤は、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセトフタレート、ポリビニル酢酸、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセトフタレート、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記硬化剤は、エチルセルロースであることを特徴とする請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記親油性化合物は、パラフィン、炭素数１２〜２０の脂肪酸及びこれらの混合物から選択されることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記親油性化合物は、ステアリン酸であることを特徴とする請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記内部コアは、７１０〜１３４０μｍの粒子径分布を有し、サッカロース及びスターチで構成される中性ペレットから本質的になることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
医薬的に許容な賦形剤及び／又は希釈剤をさらに有することを特徴とする請求項１乃至９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
カプセルの形態であることを特徴とする請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
当該組成物に総重量に対して、３９．３〜５４．０重量％の量のベンラファキシン塩酸塩と、
当該組成物に総重量に対して、１．３５〜２．１０重量％の量の親油性コーティングと、
を有し、
組成物の残りの部分は、前記内部コア、並びに可能な医薬的に許容な賦形剤及び／又は希釈剤により、構成されていることを特徴とする請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
当該組成物の総重量に対して重量％で表した下記成分：
成分                      重量％
ベンラファキシン塩酸塩    ４９．１０
中性ペレット              ４９．１６
エチルセルロース            １．４０
ステアリン酸                ０．１４
タルク                      ０．２０
を有することを特徴とする請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の医薬組成物の調製方法であって：
ｉ）ベンラファキシン塩酸塩の水溶液の噴霧により、不活性コア上に活性本体であるベンラファキシン塩酸塩を適用するステップと；
ｉｉ）ステップｉ）に由来の活性本体を有するコア上に、親油性化合物及び硬化剤を有する親油性コーティングを適用するステップと；
を有することを特徴とする方法。
【請求項１５】
ステップｉｉ）における親油性コーティングの適用は、ステップｉ）に由来のコア上に、適当な溶媒中に親油性化合物及び硬化剤を有する溶液を、噴霧により、行われることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記溶媒は、アセトン、エタノール、塩化メチレン及びこれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒であることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記有機溶媒は、１：１の重量比のエタノール及びアセトンの混合物であることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
親油性化合物及び硬化剤を有する溶液の噴霧中に、タルクを添加することを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物の分野に係り、特に、ベンラファキシン塩酸塩の制御放出性のための新規の組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベンラファキシン、つまり、１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］シクロヘキサノールは、うつ病の処置だけでなく、てんかん、パーキンソン病などのその他の神経疾患の処置に認知された活性を有するものである。
【０００３】
この活性本体の推奨される日当たりの投与量は、一日当たり７５〜３５０ｍｇの範囲であって、２〜３回の回数で投与されるべきものである。このような頻繁な投与は、神経疾患に罹患している患者を考慮すると、特に複雑である。従って、頻繁な薬物投与を回避し得るとともに、ベンラファキシン塩の特定の薬物動態に適合した、ベンラファキシン又はその塩の制御放出性の組成物を創出する必要があることが明らかである。
【０００４】
事実、ベンラファキシン塩酸塩は、高い溶解性を有するものであって、従って、適切に処方されていないと、非常に急速に放出され、結果として、投与後の短時間内で活性本体の血漿濃度が高く増加し、その後、投与後約１２時間以内で治療レベル以下にまで低下してしまう。事実、このことが、多段の日投与を必要としており、このような投与計画を行っている患者の大部分で、吐き気や嘔吐などの全く所望しない副作用を惹起してしまう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記に説明したことについて、ベンラファキシン塩酸塩の種々の制御放出性の製剤が現在も創出されており、その活性本体は、内部コア上に層化され、放出を緩徐とするポリマー材料の１つ以上の層でコートされたものである。しかしながら、斯かる製剤は、均一且つ安定な医薬組成物を大規模で調製するのに適しない、複雑で高価な工程によって、一般的に調製されると言うべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、下記の通り、活性を有する化合物を前もって層化された内部コアに、親油性コーティングを適用することにより、投与後２４時間まで活性本体の制御された放出が得られる、ベンラファキシン塩酸塩の放出特性を改変することが可能であることを見出した。
【０００７】
このように製剤化した活性本体は、日当たり単一の投与計画を行い得るように、持続した医薬的効果に適したｉｎ  ｖｉｖｏにおける血漿レベルを達成する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの理想的な放出型を示した。
【０００８】
さらに、本発明の調製方法は、ロット毎の良好な再現性を示すとともに、得た組成物の良好な安定性を示した。
【０００９】
従って、本発明の主題は、ベンラファキシン塩酸塩の制御放出性のための医薬組成物であって、内部コアと、この上に適用した、活性本体であるベンラファキシン塩酸塩と、親油性化合物及び硬化剤を有する親油性コーティングとを有する。
【００１０】
本発明のさらなる主題は、上記の医薬組成物の調製方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の特徴及び利点について、下記の通り、詳細に説明する。
【００１２】
図１及び２において、記号■は、例２に述べたように調製した本発明の１カプセルを投与した後に得た曲線を示し、記号●は、先行技術において公知の、ベンラファキシン塩酸塩の徐放性カプセルを投与して得た参照曲線を示し、
ｔ＝０は、投与した時間である。
【００１３】
本発明によると、親油性化合物と硬化剤との重量比は、例えば、１：１〜１：２０であってもよく、好ましくは、親油性化合物と硬化剤との重量比は、１：１０である。
【００１４】
本発明の好適実施例によると、本発明の組成物は、この組成物の総重量に対して３９．３〜５４．０重量％の量のベンラファキシン塩酸塩と、この組成物の総重量に対して１．３５〜２．１０重量％の量の親油性コーティングとを有し、組成物のその他の部分は、内部コアにより構成される。
【００１５】
好適な硬化剤は、セルロース誘導体、メタクリル酸及びその共重合体、ポリグリコール、ポリビニル、並びにこれらの混合物である。
【００１６】
本発明において、表現「セルロース誘導体」は、例えば、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びセルロースアセトフタレートからなる群から選択されたものを意味する；一方、用語「ポリビニル」は、例えば、ポリビニル酢酸、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアセトフタレートから選択されるものを意味する。ポリエチレングリコールは、本発明によるポリグリコールの例である。
【００１７】
エチルセルロースは、本発明による硬化剤として、特に好適なものである。
【００１８】
本発明において使用可能な親油性化合物は、パラフィン、炭素数１２〜２０の脂肪酸及びこれらの混合物から選択され、ステアリン酸が好ましい。
【００１９】
本発明のコアを調製するには、医薬的な用途の種々の不活性なペレットを使用してもよい；例えば、サッカロースやスターチからなるペレットを使用してもよい。好ましくは、本発明のペレットは、７１０〜１３４０μｍの粒子径分布を有する。
【００２０】
本発明の調製方法は、下記のステップを有する：
【００２１】
ｉ）ベンラファキシン塩酸塩の水溶液の噴霧（ｎｅｂｕｌｉｚａｔｉｏｎ）により、不活性ペレット上に活性本体を適用するステップ；
ｉｉ）ステップｉ）に由来の活性本体を有するコア上に、親油性コーティングを適用するステップ。
【００２２】
硬化剤と混合した親油性化合物の適用により、溶液状となる；溶解に用いる有機溶媒としては、例えば、アセトン、エタノール、塩化メチレン及びこれらの混合物からなる群から選択される。活性なコア上に適用される親油性化合物の溶液を調製するには、エタノール及びアセトンの混合物が好適な溶媒である。
【００２３】
本発明による医薬組成物は、上記の活性本体及び親油性のコーティングの成分に加えて、医薬的に許容な賦形剤及び／又は希釈剤を有してもよく、経口投与での制御放出に適した組成物を達成するため、医薬組成物に一般的に用いられるものから選択される。
【実施例】
【００２４】
本発明を示す目的で下記の例を提供するが、これらは、本発明の範囲を限定する意図を有するものではない。
【００２５】
（例１）
活性本体のコアの調製
１０ｋｇの糖スフェアの中性ペレット（組成：８０重量％のサッカロース、２０％のスターチ）であって、７１０〜１０００μｍの粒子径分布を有するものを、自動システムＧＳモデルＨＰ／Ｍ０２５に負荷する。
【００２６】
これらの中性ペレットに、１０ｋｇの活性本体を１０ｋｇの精製水に溶解して調製したベンラファキシン塩酸塩の溶液を適用する。
【００２７】
下記の表１は、適用用の動作条件、及び機器に設定した主要な動作パラメータ値を示す。
【００２８】
【表１】
2009510027.tif 000002
【００２９】
このようにして得たペレットを、１２００μｍのネットでふるいにかけ、６０℃で１２時間、乾燥する。
【００３０】
（例２）
制御放出性のコーティングの調製
２９０ｇのエチルセルロース及び２９ｇのステアリン酸を、２．７ｋｇのアセトン及び２．７ｋｇの９６％エタノールに添加し、この混合物を、完全に溶解するまで、攪拌下におく。
【００３１】
このようにして得た溶液を、上記例１に述べたように調製したペレット上への遅延フィルムの適用のために、用いた。
【００３２】
少量の溶液の噴霧の間、添加するタルクの量を４０ｇとして、添加する。
【００３３】
下記表２は、遅延コートの適用用の動作条件、及び機器に設定した主要な動作パラメータの値を示す。
【００３４】
【表２】
2009510027.tif 000003
【００３５】
このようにして得たペレットを、１３４０μｍのネットでふるいにかけ、６０℃で１２時間、乾燥する。乾燥の終期において、ペレットを「０」カプセルにカプセル化する。なお、これは、１６９．７ｍｇのベンラファキシン塩酸塩に対応する１５０ｍｇのベンラファキシンを有するものである。
【００３６】
（例３）
活性本体のコアの調製
例１に述べたものと同じタイプの、２ｋｇの糖スフェアの中性ペレットを、グラットフルイドベッドモデル（Ｇｌａｔｔ  ｆｌｕｉｄ  ｂｅｄ  ｍｏｄｅｌ）ＧＰＣＧ３に負荷し、５０％のベンラファキシン塩酸塩の溶液をこれに適用する。
【００３７】
４ｋｇの溶液の適用の終期において、ペレットを１２００μｍでふるいにかけ、同じフルイドベッドにおいて、６０℃で３０分、乾燥する。
【００３８】
下記表３は、適用の動作条件、及び機器に設置した主要な動作パラメータの値を示す。
【００３９】
【表３】
2009510027.tif 000004
【００４０】
（例４）
制御放出性のコーティングの調製
５８ｇのエチルセルロース及び５．８ｇのステアリン酸を、０．５４ｋｇのアセトン及び０．５４ｋｇの９６％のエタノールに添加し、この混合物を、完全に溶解するまで、攪拌下におく。
【００４１】
このようにして得た溶液を、例３に述べたように調製したペレット上への遅延フィルムの適用に用い、Ｗｕｒｓｔｅｒ挿入物（ｉｎｓｅｒｔ）を装備したフルイドベッドに再度おく。
【００４２】
少量の溶液の噴霧に、全量８ｇのタルクを添加する。
【００４３】
下記表４は、遅延コートの適用用の動作条件、及び機器に設定した主要な動作パラメータの値を示す。
【００４４】
【表４】
2009510027.tif 000005
【００４５】
このようにして得たペレットを１３４０μｍのネットでふるいにかけ、６０℃で１２時間、乾燥する。乾燥の終期において、ペレットを「０」カプセルにカプセル化する。なお、これは、１６９．７ｍｇのベンラファキシン塩酸塩に対応する１５０ｍｇのベンラファキシンを有するものである。
【００４６】
（例５）
本発明の組成物の放出試験
上記例２及び４で述べたように調製したカプセルを、下記の方法により、分析した。
【００４７】
装置：バスケット（Ｂａｓｋｅｔ）１００ｒｐｍ
溶媒溶液：Ｈ２Ｏ  ９００ｍＬ
【００４８】
このように行った試験の結果を、下記表５に示す。
【００４９】
【表５】
2009510027.tif 000006
【００５０】
（例６）
本発明の組成物の生物学的な等価性試験
現在市販の徐放性のベンラファキシン１５０ｍｇのカプセルを参照として、例２及び４の通り調製した本発明のカプセルについて、生物学的な等価性試験を行った。
【００５１】
図１及び２に強調したこの試験の結果が示すように、本発明の製品は、活性本体であるベンラファキシンの速度及び吸収程度の点、並びにその主要な代謝物であるＯ−デスメチルベンラファキシンの速度及び形成の程度の点でも、市販の製品と同等である。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】ベンラファキシンの血漿レベルの時間プロフィールを示す。
【図２】ベンラファキシンの主代謝物であるＯ−デスメチルベンラファキシンの血漿レベルの時間プロフィールを示す。
【図１】
2009510027.tif 000007
【図２】
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【国際調査報告】
2009510027.tif 000009
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