(57)【要約】  本実施形態は、一般式(I)の化合物、および対象化合物を含む、医薬組成物を含めた組成物を提供する。本実施形態は、一般式(II)の化合物、および対象化合物を含む、医薬組成物を含めた組成物を提供する。本実施形態は、一般式(III)の化合物、および対象化合物を含む、医薬組成物を含めた組成物を提供する。本実施形態はさらに、有効量の対象化合物または組成物を、それを必要としている個体に投与することを一般に含む、C型肝炎ウイルス感染症の治療方法および肝線維症の治療方法を含めた治療方法を提供する。
2009542690.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステル：
【化１】
2009542690.tif 000032
[前記式中、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、CN、CF3、C1〜8アルコキシル、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C7〜10アリールアルキル、もしくはC6〜12ヘテロアリールアルキルから選択された、置換されたもしくは置換されていない基であるか、または、R1およびR2は一緒になって、置換されたもしくは置換されていないC3〜7シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し；
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C7〜10アリールアルキル、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたもしくは置換されていない部分であるか、または、R3およびR4は一緒になって、置換されたもしくは置換されていないC3〜7シクロアルキル環を形成し；
R5は、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、C6〜12ヘテロアリールアルキル、-C1〜8アルキル-NHC(O)OR1a、-C3〜7シクロアルキル-NHC(O)OR1a、-C4〜10シクロアルキル-アルキル-NHC(O)OR1a、-アリール-NHC(O)OR1a、-C7〜10アリールアルキル-NHC(O)OR1a、-ヘテロアリール-NHC(O)OR1a、および-C6〜12ヘテロアリールアルキル-NHC(O)OR1aからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない部分であり；
Yは、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)2NR1aR1b、-C(O)C(O)NR1aR1b、C(O)C(O)OH、-C(O)NHR1a、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NHC(O)R1a、および-C(O)OHからなる群から選択される式を有し；
R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたもしくは置換されていない基であるか、または、NR1aR1bは、置換されたもしくは置換されていない3〜6員のアルキル環状二級アミンを形成するか、または、NR1aR1bは、ヘテロアリールもしくは複素環である。]。 
【請求項２】
R3およびR4が、それぞれ独立して、HおよびC1〜8アルキルからなる群から選択された置換されたもしくは置換されていない部分であるか、または、R3およびR4が一緒になって、置換されたもしくは置換されていないC3〜7シクロアルキル環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R5がHである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
R5がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R5が-C1〜8アルキル-NHC(O)OR1aである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
R5が-CH2NHC(O)OR1aである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
R5が-CH2NHC(O)O-tert-ブチルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Yが、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)2NR1aR1b、-C(O)C(O)NR1aR1b、C(O)C(O)OH、-C(O)NHR1a、および-C(O)OHからなる群から選択される式を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Yが、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)OR1a、および-C(O)OHからなる群から選択される式を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
R1aが、H、C1〜6アルキル、およびC3〜7シクロアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
R1aが、H、C1〜6アルキル、およびC7〜10アリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2009542690.tif 000033
【請求項１３】
式(II)の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステル：
【化３】
2009542690.tif 000034
[前記式中、
(a) Z1は、NS3プロテアーゼのHis57イミダゾール部分に水素結合し、かつNS3プロテアーゼのGly137窒素原子に水素結合するように構成した基であり；
(b) P1’は、Lys136、Gly137、Ser138、His57、Gly58、Gln41、Gly42、およびPhe43からなる群から選択される少なくとも1つのNS3プロテアーゼS1’ポケット部分と非極性相互作用を形成するように構成した基であり；
(c) Lは、炭素、酸素、窒素、水素、および硫黄からなる群から選択される1〜5個の原子からなる連結基であり；
(d) P2は、置換されていないアリール、置換されたアリール、置換されていないヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、置換されていない複素環、および置換された複素環からなる群から選択され；P2は、His57、Arg155、Val78、Asp79、およびGln80からなる群から選択される少なくとも1つのNS3プロテアーゼS2ポケット部分と非極性相互作用を形成するように、Lによって配置され；
(e) R5は、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、C6〜12ヘテロアリールアルキル、-C1〜8アルキル-NHC(O)OR1a、-C3〜7シクロアルキル-NHC(O)OR1a、-C4〜10シクロアルキル-アルキル-NHC(O)OR1a、-アリール-NHC(O)OR1a、-C7〜10アリールアルキル-NHC(O)OR1a、-ヘテロアリール-NHC(O)OR1a、および-C6〜12ヘテロアリールアルキル-NHC(O)OR1aからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない部分であり；
R1aは、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない基である。]。
【請求項１４】
Lが2〜5個の原子からなる、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Lが-W-C(=V)-基を含み、VおよびWがO、SまたはNHからそれぞれ個別に選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Lが、エステル、アミド、カルバメート、チオエステル、およびチオアミドからなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
P2が、His57、Arg155、Val78、Asp79、およびGln80からなる群から選択される少なくとも1つのNS3プロテアーゼS2ポケット部分と水素結合相互作用を形成するようにLによってさらに配置されている、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
式(III)の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステル：
【化４】
2009542690.tif 000035
[前記式中、
Aは、OHまたは
【化５】
2009542690.tif 000036
であり；
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C7〜10アリールアルキル、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたもしくは置換されていない部分であるか、または、R3およびR4は一緒になって、置換されたもしくは置換されていないC3〜7シクロアルキル環を形成し；
R5aは、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない部分であり；
Yは、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)2NR1aR1b、-C(O)C(O)NR1aR1b、-C(O)C(O)OH、-C(O)NHR1a、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NHC(O)R1a、および-C(O)OHからなる群から選択される式を有し；
R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたもしくは置換されていない基であるか、または、NR1aR1bは、置換されたもしくは置換されていない3〜6員のアルキル環状二級アミンを形成するか、または、NR1aR1bは、ヘテロアリールもしくは複素環であり；
Zは、CH2であるか、または、>NC(O)R2a、>NC(O)OR2a、>NC(O)NR2aR2b、>NS(O)2NR2aR2b、および>NR2aからなる群から選択される式を有し；
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたもしくは置換されていない基であるか、または、NR2aR2bは、置換されたもしくは置換されていない3〜6員のアルキル環状二級アミンを形成するか、または、NR2aR2bは、ヘテロアリールもしくは複素環である。]。
【請求項１９】
R3およびR4が、それぞれ独立して、HおよびC1〜8アルキルからなる群から選択された置換されたもしくは置換されていない部分であるか、または、R3およびR4が一緒になって、置換されたもしくは置換されていないC3〜7シクロアルキル環を形成する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
R5aがHである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Yが、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)2NR1aR1b、-C(O)C(O)NR1aR1b、C(O)C(O)OH、-C(O)NHR1a、および-C(O)OHからなる群から選択される式を有する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Yが、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)OR1a、および-C(O)OHからなる群から選択される式を有する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
R1aが、H、C1〜6アルキル、およびC3〜7シクロアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない基である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Zが、CH2であるか、または-NC(O)R2a、-NC(O)OR2a、および-NR2aからなる群から選択される式を有する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２５】
R2aが、H、C1〜6アルキル、およびC7〜10アリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない基である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
以下からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【化６】
2009542690.tif 000037
【請求項２７】
医薬として許容される賦形剤および請求項１から２６のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２８】
NS3/NS4プロテアーゼを請求項１から２６のいずれかに記載の化合物と接触させるステップを含む、NS3/NS4プロテアーゼ活性の阻害方法。
【請求項２９】
前記接触がin vivoで実施される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
C型肝炎感染症に罹患している対象を同定するステップと、前記化合物を前記感染症の治療に有効な量で前記対象に投与するステップとをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
個体に有効量のヌクレオシド類似体を投与するステップをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記対象に有効量のヒト免疫不全ウイルス1プロテアーゼ阻害剤を投与するステップをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記プロテアーゼ阻害剤がリトナビルである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記対象に有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤を投与するステップをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
前記対象に有効量のインターフェロン-γ(IFN-γ)を投与するステップをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】
前記IFN-γが約10μg〜約300μgの量で皮下投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記対象に有効量のインターフェロン-α(IFN-α)を投与するステップをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３９】
前記IFN-αがmonoPEG化コンセンサスIFN-αであり、8日ごと〜14日ごとの投薬間隔で投与される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記IFN-αがmonoPEG化コンセンサスIFN-αであり、7日ごとに1回の投薬間隔で投与される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記IFN-αがINFERGENコンセンサスIFN-αである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
3’-アジドチミジン、2’,3’-ジデオキシイノシン、2’,3’-ジデオキシシチジン、2-,3-ジデヒドロ-2’,3’-ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデフォビル・ジポキシル、シドフォビル、およびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤から選択される有効量の薬剤を投与するステップをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項４３】
持続ウイルス応答が達成される、請求項３０に記載の方法。
【請求項４４】
前記接触がex vivoで実施される、請求項２８に記載の方法。
【請求項４５】
個体に有効量の請求項２７に記載の組成物を投与するステップを含む、前記個体において肝線維症を治療する方法。
【請求項４６】
前記個体に有効量のヌクレオシド類似体を投与するステップをさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記個体に有効量のヒト免疫不全ウイルス1プロテアーゼ阻害剤を投与するステップをさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
前記プロテアーゼ阻害剤がリトナビルである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記個体に有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤を投与するステップをさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５１】
前記個体に有効量のインターフェロン-γ(IFN-γ)を投与するステップをさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５２】
前記IFN-γが約10μg〜約300μgの量で皮下投与される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記個体に有効量のインターフェロン-α(IFN-α)を投与するステップをさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５４】
前記IFN-αがmonoPEG化コンセンサスIFN-αであり、8日ごと〜14日ごとの投薬間隔で投与される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記IFN-αがmonoPEG化コンセンサスIFN-αであり、7日ごとに1回の投薬間隔で投与される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記IFN-αがINFERGENコンセンサスIFN-αである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
3’-アジドチミジン、2’,3’-ジデオキシイノシン、2’,3’-ジデオキシシチジン、2-,3-ジデヒドロ-2’,3’-ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデフォビル・ジポキシル、シドフォビル、およびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤から選択される有効量の薬剤を投与するステップをさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５８】
個体に有効量の請求項２７に記載の組成物を投与するステップを含む、C型肝炎ウイルス感染症に罹患している前記個体において肝機能を増大させる方法。
【請求項５９】
前記個体に有効量のヌクレオシド類似体を投与するステップをさらに含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記個体に有効量のヒト免疫不全ウイルス1プロテアーゼ阻害剤を投与するステップをさらに含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
前記プロテアーゼ阻害剤がリトナビルである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記個体に有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤を投与するステップをさらに含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６４】
前記個体に有効量のインターフェロン-γ(IFN-γ)を投与するステップをさらに含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６５】
前記IFN-γが約10μg〜約300μgの量で皮下投与される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記個体に有効量のインターフェロン-α(IFN-α)を投与するステップをさらに含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６７】
前記IFN-αがmonoPEG化コンセンサスIFN-αであり、8日ごと〜14日ごとの投薬間隔で投与される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記IFN-αがmonoPEG化コンセンサスIFN-αであり、7日ごとに1回の投薬間隔で投与される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
前記IFN-αがINFERGENコンセンサスIFN-αである、請求項６６に記載の方法。
【請求項７０】
3’-アジドチミジン、2’,3’-ジデオキシイノシン、2’,3’-ジデオキシシチジン、2-,3-ジデヒドロ-2’,3’-ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデフォビル・ジポキシル、シドフォビル、およびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤から選択される有効量の薬剤を投与するステップをさらに含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項７１】
NS3/NS4プロテアーゼ活性を阻害するために使用するための、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７２】
前記NS3/NS4プロテアーゼ活性がin vivoで阻害される、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
C型肝炎感染症を治療するために使用するための、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
有効量のヌクレオシド類似体をさらに含む、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７５】
前記ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択される、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
有効量のヒト免疫不全ウイルス1プロテアーゼ阻害剤をさらに含む、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７７】
前記プロテアーゼ阻害剤がリトナビルである、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤をさらに含む、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７９】
有効量のインターフェロン-γ(IFN-γ)をさらに含む、請求項７３に記載の化合物。
【請求項８０】
前記IFN-γが約10μg〜約300μg量で皮下投与される、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
有効量のインターフェロン-α(IFN-α)をさらに含む、請求項７３に記載の化合物。
【請求項８２】
前記IFN-αがmonoPEG化コンセンサスIFN-αであり、8日ごとから14日ごとに1回の投薬間隔で投与される、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
前記IFN-αがmonoPEG化コンセンサスIFN-αであり、7日ごとに1回の投薬間隔で投与される、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８４】
前記IFN-αがINFERGENコンセンサスIFN-αである、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８５】
3’-アジドチミジン、2’,3’-ジデオキシイノシン、2’,3’-ジデオキシシチジン、2-,3-ジデヒドロ-2’,3’-ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデフォビル・ジポキシル、シドフォビル、およびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤から選択される有効量の薬剤をさらに含む、請求項７３に記載の化合物。
【請求項８６】
持続ウイルス応答が達成される、請求項７３に記載の化合物。
【請求項８７】
前記NS3/NS4プロテアーゼ活性がex vivoで阻害される、請求項７１に記載の化合物。
【請求項８８】
肝線維症を治療するために使用される、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項８９】
有効量のヌクレオシド類似体をさらに含む、請求項８８に記載の組成物。
【請求項９０】
前記ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択される、請求項８９に記載の組成物。
【請求項９１】
有効量のヒト免疫不全ウイルス1プロテアーゼ阻害剤をさらに含む、請求項８８に記載の組成物。
【請求項９２】
前記プロテアーゼ阻害剤がリトナビルである、請求項９１に記載の組成物。
【請求項９３】
有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤をさらに含む、請求項８８に記載の組成物。
【請求項９４】
有効量のインターフェロン-γ(IFN-γ)をさらに含む、請求項８８に記載の組成物。
【請求項９５】
前記IFN-γが約10μg〜約300μgの量で皮下投与される、請求項９４に記載の組成物。
【請求項９６】
有効量のインターフェロン-α(IFN-α)をさらに含む、請求項８８に記載の組成物。
【請求項９７】
前記IFN-αがmonoPEG化コンセンサスIFN-αであり、8日ごとから14日ごとに1回の投薬間隔で投与される、請求項９６に記載の組成物。
【請求項９８】
前記IFN-αがmonoPEG化コンセンサスIFN-αであり、7日ごとに1回の投薬間隔で投与される、請求項９６に記載の組成物。
【請求項９９】
前記IFN-αがINFERGENコンセンサスIFN-αである、請求項９６に記載の組成物。
【請求項１００】
3’-アジドチミジン、2’,3’-ジデオキシイノシン、2’,3’-ジデオキシシチジン、2-,3-ジデヒドロ-2’,3’-ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデフォビル・ジポキシル、シドフォビル、およびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤から選択される有効量の薬剤をさらに含む、請求項８８に記載の組成物。
【請求項１０１】
C型肝炎に感染した個体において肝機能を増大させるために使用するための、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項１０２】
有効量のヌクレオシド類似体をC型肝炎に感染した前記個体に投与するステップをさらに含む、請求項１０１に記載の組成物。
【請求項１０３】
前記ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択される、請求項１０２に記載の組成物。
【請求項１０４】
有効量のヒト免疫不全ウイルス1プロテアーゼ阻害剤をさらに含む、請求項１０１に記載の組成物。
【請求項１０５】
前記プロテアーゼ阻害剤がリトナビルである、請求項１０４に記載の組成物。
【請求項１０６】
有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤をさらに含む、請求項１０１に記載の組成物。
【請求項１０７】
有効量のインターフェロン-γ(IFN-γ)をさらに含む、請求項１０１に記載の組成物。
【請求項１０８】
前記IFN-γが約10μg〜約300μgの量で皮下投与される、請求項１０７に記載の組成物。
【請求項１０９】
有効量のインターフェロン-α(IFN-α)をさらに含む、請求項１０１に記載の組成物。
【請求項１１０】
前記IFN-αがmonoPEG化コンセンサスIFN-αであり、8日ごとから14日ごとに1回の投薬間隔で投与される、請求項１０９に記載の組成物。
【請求項１１１】
前記IFN-αがmonoPEG化コンセンサスIFN-αであり、7日ごとに1回の投薬間隔で投与される、請求項１０９に記載の組成物。
【請求項１１２】
前記IFN-αがINFERGENコンセンサスIFN-αである、請求項１０９に記載の組成物。
【請求項１１３】
3’-アジドチミジン、2’,3’-ジデオキシイノシン、2’,3’-ジデオキシシチジン、2-,3-ジデヒドロ-2’,3’-ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデフォビル・ジポキシル、シドフォビル、およびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤から選択される有効量の薬剤をさらに含む、請求項１０１に記載の組成物。
【請求項１１４】
C型肝炎感染症を治療するための医薬品の調製における、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、どちらもその全体が本明細書中に参考として組み込まれている、2006年7月6日出願の米国仮出願第60/819,128号および2006年7月5日出願の第60/818,914号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症を治療するための化合物、その合成方法、組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
C型肝炎ウイルス(HCV)感染症は、米国において最も一般的な慢性の血液媒介感染症である。新たな感染数は減少しているが、慢性感染症の負担は相当であり、疾病管理センター(Centers for Disease Control)の推定では米国内に390万人(1.8%)の感染者が存在する。慢性肝疾患は米国において成人の死因の第10位であり、毎年約25,000人の死亡、すなわち死者全体の約1%の原因となっている。研究により、慢性肝疾患の40%はHCV関連であり、その結果、毎年推定8,000〜10,000が死亡していることが示されている。HCV関連の末期肝疾患は、成人の肝移植の最も頻繁な適応症である。
【０００４】
慢性C型肝炎の抗ウイルス治療は最近10年間で迅速に進化しており、治療の有効性に有意な改善が見られている。しかし、peg化IFN-[α]+リバビリンを用いた併用療法でさえも、患者の40%〜50%は治療に成功しない、すなわち非応答者または再発者である。これらの患者には、現在、有効な代替治療方法が存在しない。特に、肝生検で進行型線維症または硬変が存在する患者は、腹水、黄疸、静脈瘤出血、脳症、および進行性肝不全を含めた進行型肝疾患の合併症を発生する危険性が顕著に存在し、また、肝細胞癌の危険性も顕著に上昇している。
【０００５】
慢性HCV感染症の高い有病率は、米国における慢性肝疾患の将来の負担のために重要な公衆衛生の意味を有する。国民健康栄養調査(National Health and Nutrition Examination Survey)(NHANES III)に由来するデータから、1960代後期から1980代初期にかけて、特に20〜40歳の人で新たなHCV感染率の大増加が生じたことが示されている。20年以上の長期にわたってHCV感染症に罹患している人数は、1990から2015にわたって、750,000人から3百万人を超えるまで4倍以上増加する可能性があると推定されている。30または40年の間感染している人の比例的な増加はさらに大きいであろう。HCV関連の慢性肝疾患の危険性は感染期間に関連しており、20年間以上感染している人の硬変の危険性は進行的に増加するので、1965年〜1985年の間に感染した患者における硬変関連の罹患率および死亡率の相当な増加がもたらされるであろう。
【０００６】
HCVとは、フラビウイルス科に属するエンベロープを有するプラス鎖RNAウイルスである。この単鎖HCVのRNAゲノムは長さが約9500ヌクレオチドであり、約3000個のアミノ酸の単一の大きなポリタンパク質をコードしている、単一のオープンリーディングフレーム(ORF)を有する。感染細胞内で、このポリタンパク質は細胞およびウイルスのプロテアーゼによって複数の部位で切断されて、ウイルスの構造タンパク質および非構造(NS)タンパク質を生じる。HCVの場合、成熟非構造タンパク質(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A、およびNS5B)の生成は、2つのウイルスプロテアーゼによって影響を受ける。第1のウイルスプロテアーゼはポリタンパク質のNS2-NS3接合部で切断する。第2のウイルスプロテアーゼは、NS3のN末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼである(本明細書中で「NS3プロテアーゼ」と呼ぶ)。NS3プロテアーゼは、ポリタンパク質中のNS3の位置と比較して下流の部位(すなわち、NS3のC末端とポリタンパク質のC末端との間に位置する部位)における、後の切断事象をすべて媒介する。NS3プロテアーゼは、NS3-NS4切断部位ではシス活性を示し、残りのNS4A-NS4B、NS4B-NS5A、およびNS5A-NS5B部位ではトランス活性を示す。NS4Aタンパク質は、NS3プロテアーゼの補因子として作用し、NS3および他のウイルスのレプリカーゼ構成成分の膜局在化の補助する可能性があり、複数の機能に貢献すると考えられている。明らかに、NS3とNS4Aとの複合体の形成がNS3に媒介されるプロセッシング事象に必要であり、NS3によって認識されるすべての部位におけるタンパク質分解効率が高められる。NS3プロテアーゼは、ヌクレオチドトリホスファターゼおよびRNAヘリカーゼ活性も示す。NS5Bは、HCVのRNAの複製に関与しているRNA依存性RNAポリメラーゼである。
【０００７】
〔文献〕
METAVIR (1994) Hepatology 20：15〜20頁；Brunt (2000) Hepatol. 31：241〜246頁；Alpini (1997) J. Hepatol. 27：371〜380頁；Baroni他、(1996) Hepatol. 23：1189〜1199頁；Czaja他、(1989) Hepatol. 10：795〜800頁；Grossman他、(1998) J Gastroenterol Hepatol. 13：1058〜1060頁；RockeyおよびChung (1994) J. Invest. Med. 42：660〜670頁；Sakaida他、(1998) J. Hepatol. 28：471〜479頁；Shi他、(1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94：10663〜10668頁；Baroni他、(1999) Liver 19：212〜219頁；Lortat-Jacob他、(1997) J. Hepatol. 26：894〜903頁；Llorent他、(1996) J. Hepatol. 24：555〜563頁；米国特許第5,082,659号；欧州特許出願EP 294,160号；米国特許第4,806,347号；Balish他、(1992) J. Infect. Diseases 166：1401〜1403頁；Katayama他、(2001) J. Viral Hepatitis 8：180〜185頁；米国特許第5,082,659号；米国特許第5,190,751号；米国特許第4,806,347号；Wandl他、(1992) Br. J. Haematol. 81：516〜519頁；欧州特許出願第294,160号；カナダ特許第1,321,348号；欧州特許出願第276,120号；Wandl他、(1992) Sem. Oncol. 19：88〜94頁；Balish他、(1992) J. Infectious Diseases 166：1401〜1403頁；Van Dijk他、(1994) Int. J. Cancer 56：262〜268頁；Sundmacher他、(1987) Current Eye Res. 6：273〜276頁；米国特許第6,172,046号；第6,245,740号；第5,824,784号；第5,372,808号；第5,980,884号；国際公開公報WO96/21468号；WO96/11953号；WO00/59929号；WO00/66623号；WO2003/064416号；WO2003/064455号；WO2003/064456号；WO97/06804号；WO98/17679号；WO98/22496号；WO97/43310号；WO98/46597号；WO98/46630号；WO99/07733号；WO99/07734号、WO00/09543号；WO00/09558号；WO99/38888号；WO99/64442号；WO99/50230号；WO95/33764号；Torre他、(2001) J. Med. Virol. 64：455〜459頁；Bekkering他、(2001) J. Hepatol. 34：435〜440頁；Zeuzem他、(2001) Gastroenterol. 120：1438〜1447頁；Zeuzem (1999) J. Hepatol. 31：61〜64頁；KeeffeおよびHollinger (1997) Hepatol. 26：101S-107S頁；Wills (1990) Clin. Pharmacokinet. 19：390〜399頁；Heathcote他、(2000) New Engl. J. Med. 343：1673〜1680頁；HusaおよびHusova (2001) Bratisl. Lek Listy 102：248〜252頁；Glue他、(2000) Clin. Pharmacol. 68：556〜567頁；Bailon他、(2001) Bioconj. Chem. 12：195〜202頁；およびNeumann他、(2001) Science 282：103頁；Zalipsky (1995) Adv. Drug Delivery Reviews S. 16、157〜182頁；Mann他、(2001) Lancet 358：958〜965頁；Zeuzem他、(2000) New Engl. J. Med. 343：1666〜1672頁；米国特許第5,633,388号；第5,866,684号；第6,018,020号；第5,869,253号；第6,608,027号；第5,985,265号；第5,
908,121号；第6,177,074号；第5,985,263号；第5,711,944号；第5,382,657号；および第5,908,121号；Osborn他、(2002) J. Phamacol. Exp. Therap. 303：540〜548頁；Sheppard他、(2003) Nat. Immunol. 4：63〜68頁；Chang他、(1999) Nat. Biotechnol. 17：793〜797頁；Adolf (1995) Multiple Sclerosis 1 Suppl. 1：S44〜S47頁；Chu他、Tet. Lett. (1996)、7229〜7232頁；Ninth Conference on Antiviral Research、Urabandai、Fukyshima、Japan (1996) (Antiviral Research、(1996)、30：1、A23 (要約19))；Steinkuhler他、Biochem.、37：8899〜8905頁；Ingallinella他、Biochem.、37：8906〜8914頁。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国仮出願第60/819,128号
【特許文献２】米国仮出願第60/818,914号
【特許文献３】米国特許第5,082,659号
【特許文献４】欧州特許出願EP 294,160号
【特許文献５】米国特許第4,806,347号
【特許文献６】米国特許第5,190,751号
【特許文献７】欧州特許出願第294,160号
【特許文献８】カナダ特許第1,321,348号
【特許文献９】欧州特許出願第276,120号
【特許文献１０】米国特許第6,172,046号
【特許文献１１】米国特許第6,245,740号
【特許文献１２】米国特許第5,824,784号
【特許文献１３】米国特許第5,372,808号
【特許文献１４】米国特許第5,980,884号
【特許文献１５】国際公開公報WO96/21468号
【特許文献１６】国際公開公報WO96/11953号
【特許文献１７】国際公開公報WO00/59929号
【特許文献１８】国際公開公報WO00/66623号
【特許文献１９】国際公開公報WO2003/064416号
【特許文献２０】国際公開公報WO2003/064455号
【特許文献２１】国際公開公報WO2003/064456号
【特許文献２２】国際公開公報WO97/06804号
【特許文献２３】国際公開公報WO98/17679号
【特許文献２４】国際公開公報WO98/22496号
【特許文献２５】国際公開公報WO97/43310号
【特許文献２６】国際公開公報WO98/46597号
【特許文献２７】国際公開公報WO98/46630号
【特許文献２８】国際公開公報WO99/07733号
【特許文献２９】国際公開公報WO99/07734号
【特許文献３０】国際公開公報WO00/09543号
【特許文献３１】国際公開公報WO00/09558号
【特許文献３２】国際公開公報WO99/38888号
【特許文献３３】国際公開公報WO99/64442号
【特許文献３４】国際公開公報WO99/50230号
【特許文献３５】国際公開公報WO95/33764号
【特許文献３６】米国特許第5,633,388号
【特許文献３７】米国特許第5,866,684号
【特許文献３８】米国特許第6,018,020号
【特許文献３９】米国特許第5,869,253号
【特許文献４０】米国特許第6,608,027号
【特許文献４１】米国特許第5,985,265号
【特許文献４２】米国特許第5,908,121号
【特許文献４３】米国特許第6,177,074号
【特許文献４４】米国特許第5,985,263号
【特許文献４５】米国特許第5,711,944号
【特許文献４６】米国特許第5,382,657号
【特許文献４７】米国特許第3,547,119号
【特許文献４８】米国特許第4,755,173号
【特許文献４９】米国特許第4,531,937号
【特許文献５０】米国特許第4,311,137号
【特許文献５１】米国特許第6,017,328号
【特許文献５２】米国特許第4,211,771号
【特許文献５３】米国特許第6,277,830号
【特許文献５４】米国特許公開第2004/0110795号
【特許文献５５】米国特許第5,541,206号
【特許文献５６】米国特許第5,635,523号
【特許文献５７】米国特許第5,648,497号
【特許文献５８】米国特許第5,846,987号
【特許文献５９】米国特許第6,232,333号
【特許文献６０】米国特許第5,310,562号
【特許文献６１】米国特許第5,518,729号
【特許文献６２】米国特許第5,716,632号
【特許文献６３】米国特許第6,090,822号
【特許文献６４】国際出願PCT/US2004/033970号
【特許文献６５】国際出願PCT/CA00/00353号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】METAVIR (1994) Hepatology 20：15〜20頁
【非特許文献２】Brunt (2000) Hepatol. 31：241〜246頁
【非特許文献３】Alpini (1997) J. Hepatol. 27：371〜380頁
【非特許文献４】Baroni他、(1996) Hepatol. 23：1189〜1199頁
【非特許文献５】Czaja他、(1989) Hepatol. 10：795〜800頁
【非特許文献６】Grossman他、(1998) J Gastroenterol Hepatol. 13：1058〜1060頁
【非特許文献７】RockeyおよびChung (1994) J. Invest. Med. 42：660〜670頁
【非特許文献８】Sakaida他、(1998) J. Hepatol. 28：471〜479頁
【非特許文献９】Shi他、(1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94：10663〜10668頁
【非特許文献１０】Baroni他、(1999) Liver 19：212〜219頁
【非特許文献１１】Lortat-Jacob他、(1997) J. Hepatol. 26：894〜903頁
【非特許文献１２】Llorent他、(1996) J. Hepatol. 24：555〜563頁
【非特許文献１３】Balish他、(1992) J. Infect. Diseases 166：1401〜1403頁
【非特許文献１４】Katayama他、(2001) J. Viral Hepatitis 8：180〜185頁
【非特許文献１５】Wandl他、(1992) Br. J. Haematol. 81：516〜519頁
【非特許文献１６】Wandl他、(1992) Sem. Oncol. 19：88〜94頁
【非特許文献１７】Balish他、(1992) J. Infectious Diseases 166：1401〜1403頁
【非特許文献１８】Van Dijk他、(1994) Int. J. Cancer 56：262〜268頁
【非特許文献１９】Sundmacher他、(1987) Current Eye Res. 6：273〜276頁
【非特許文献２０】Torre他、(2001) J. Med. Virol. 64：455〜459頁
【非特許文献２１】Bekkering他、(2001) J. Hepatol. 34：435〜440頁
【非特許文献２２】Zeuzem他、(2001) Gastroenterol. 120：1438〜1447頁
【非特許文献２３】Zeuzem (1999) J. Hepatol. 31：61〜64頁
【非特許文献２４】KeeffeおよびHollinger (1997) Hepatol. 26：101S-107S頁
【非特許文献２５】Wills (1990) Clin. Pharmacokinet. 19：390〜399頁
【非特許文献２６】Heathcote他、(2000) New Engl. J. Med. 343：1673〜1680頁
【非特許文献２７】HusaおよびHusova (2001) Bratisl. Lek Listy 102：248〜252頁
【非特許文献２８】Glue他、(2000) Clin. Pharmacol. 68：556〜567頁
【非特許文献２９】Bailon他、(2001) Bioconj. Chem. 12：195〜202頁
【非特許文献３０】Neumann他、(2001) Science 282：103頁
【非特許文献３１】Zalipsky (1995) Adv. Drug Delivery Reviews S. 16、157〜182頁
【非特許文献３２】Mann他、(2001) Lancet 358：958〜965頁
【非特許文献３３】Zeuzem他、(2000) New Engl. J. Med. 343：1666〜1672頁
【非特許文献３４】Osborn他、(2002) J. Phamacol. Exp. Therap. 303：540〜548頁
【非特許文献３５】Sheppard他、(2003) Nat. Immunol. 4：63〜68頁
【非特許文献３６】Chang他、(1999) Nat. Biotechnol. 17：793〜797頁
【非特許文献３７】Adolf (1995) Multiple Sclerosis 1 Suppl. 1：S44〜S47頁
【非特許文献３８】Chu他、Tet. Lett. (1996)、7229〜7232頁
【非特許文献３９】Ninth Conference on Antiviral Research、Urabandai、Fukyshima、Japan (1996) (Antiviral Research、(1996)、30：1、A23 (要約19))
【非特許文献４０】Steinkuhler他、Biochem.、37：8899〜8905頁
【非特許文献４１】Ingallinella他、Biochem.、37：8906〜8914頁
【非特許文献４２】Sheppard他、下記
【非特許文献４３】GreeneおよびWuts、Protective Groups in Organic Synthesis； John Wiley and Sons： New York、1999年
【非特許文献４４】Stryer他、「Biochemistry」、第5版、2002年、Freeman & Co.、N.Y.
【非特許文献４５】Yao他、Structure 1999年、7、1353頁
【非特許文献４６】A. Gennaro (2000年)「Remington： The Science and Practice of Pharmacy」、第20版、Lippincott, Williams, & Wilkins
【非特許文献４７】Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999年) H.C. Ansel他編、第7版、Lippincott, Williams, & Wilkins
【非特許文献４８】Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000年) A.H. Kibbe他編、第3版  Amer. Pharmaceutical Assoc
【非特許文献４９】Knodell (1981年) Hepatol. 1：431頁
【非特許文献５０】Scheuer (1991年) J. Hepatol. 13：372頁
【非特許文献５１】Ishak (1995年) J. Hepatol. 22：696〜699頁
【非特許文献５２】Merck Index、化合物第8199号、第11版
【非特許文献５３】Lohmann他、Science 285：110〜113頁(1999年)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症を治療するための化合物、その合成方法、組成物および方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本実施形態は、一般式Ｉ：
【００１２】
【化１】
2009542690.tif 000003
【００１３】
の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。
【００１４】
上記式Ｉ中、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、CN、CF3、C1〜8アルコキシル、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C7〜10アリールアルキル、もしくはC6〜12ヘテロアリールアルキルから選択された、置換されたもしくは置換されていない基であるか、または、R1およびR2は一緒になって、置換されたもしくは置換されていないC3〜7シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し；
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C7〜10アリールアルキル、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたもしくは置換されていない部分(moiety)であるか、または、R3およびR4は一緒になって、置換されたもしくは置換されていないC3〜7シクロアルキル環を形成し；
R5は、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、C6〜12ヘテロアリールアルキル、-C1〜8アルキル-NHC(O)OR1a、-C3〜7シクロアルキル-NHC(O)OR1a、-C4〜10シクロアルキル-アルキル-NHC(O)OR1a、-アリール-NHC(O)OR1a、-C7〜10アリールアルキル-NHC(O)OR1a、-ヘテロアリール-NHC(O)OR1a、および-C6〜12ヘテロアリールアルキル-NHC(O)OR1aからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない部分(moiety)であり；
Yは、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)2NR1aR1b、-C(O)C(O)NR1aR1b、C(O)C(O)OH、-C(O)NHR1a、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NHC(O)R1aおよび-C(O)OHからなる群から選択される式を有し；
R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない基であるか、または、NR1aR1bは、置換されたもしくは置換されていない3〜6員のアルキル環状二級アミンを形成するか、または、NR1aR1bは、ヘテロアリールもしくは複素環である。
【００１５】
本実施形態は、一般式II：
【００１６】
【化２】
2009542690.tif 000004
【００１７】
の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。
【００１８】
上記式II中、
(a) Z1は、NS3プロテアーゼのHis57イミダゾール部分に水素結合し、かつNS3プロテアーゼのGly137窒素原子に水素結合するように構成した基であり；
(b) P1’は、Lys136、Gly137、Ser138、His57、Gly58、Gln41、Gly42、およびPhe43からなる群から選択される少なくとも1つのNS3プロテアーゼS1’ポケット部分と非極性相互作用を形成するように構成した基であり；
(c) Lは、炭素、酸素、窒素、水素、および硫黄からなる群から選択される1〜5個の原子からなる連結基(リンカー)であり；
(d) P2は、置換されていないアリール、置換されたアリール、置換されていないヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、置換されていない複素環および置換された複素環からなる群から選択され；P2は、His57、Arg155、Val78、Asp79、およびGln80からなる群から選択される少なくとも1つのNS3プロテアーゼS2ポケット部分と非極性相互作用を形成するように、Lによって配置され；
(e) R5は、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、C6〜12ヘテロアリールアルキル、-C1〜8アルキル-NHC(O)OR1a、-C3〜7シクロアルキル-NHC(O)OR1a、-C4〜10シクロアルキル-アルキル-NHC(O)OR1a、-アリール-NHC(O)OR1a、-C7〜10アリールアルキル-NHC(O)OR1a、-ヘテロアリール-NHC(O)OR1a、および-C6〜12ヘテロアリールアルキル-NHC(O)OR1aからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない部分であり；
R1aは、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない基である。
【００１９】
本実施形態は、一般式III：
【００２０】
【化３】
2009542690.tif 000005
【００２１】
の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。
【００２２】
上記式III中、
Aは、OHまたは
【化４】
2009542690.tif 000006
であり；
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C7〜10アリールアルキル、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたもしくは置換されていない部分であるか、または、R3およびR4は一緒になって、置換されたもしくは置換されていないC3〜7シクロアルキル環を形成し；
R5aは、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない部分であり；
Yは、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)2NR1aR1b、-C(O)C(O)NR1aR1b、-C(O)C(O)OH、-C(O)NHR1a、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NHC(O)R1a、および-C(O)OHからなる群から選択される式を有し；
R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない基であるか、または、NR1aR1bは、置換されたもしくは置換されていない3〜6員のアルキル環状二級アミンを形成するか、または、NR1aR1bは、ヘテロアリールもしくは複素環であり；
Zは、CH2であるか、または、>NC(O)R2a、>NC(O)OR2a、>NC(O)NR2aR2b、>NS(O)2NR2aR2b、および>NR2aからなる群から選択される式を有し；
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない基であるか、または、NR2aR2bは、置換されたもしくは置換されていない3〜6員のアルキル環状二級アミンを形成するか、または、NR2aR2bは、ヘテロアリールもしくは複素環である。
【００２３】
本実施形態は、NS3/NS4プロテアーゼを本明細書中に開示した化合物と接触させるステップを含む、NS3/NS4プロテアーゼ活性の阻害方法を提供する。
【００２４】
本実施形態は、NS3/NS4プロテアーゼを本明細書中に開示した化合物と接触させるステップを含む、NS3/NS4プロテアーゼを調節することによって肝炎を治療する方法を提供する。
【００２５】
好ましい実施形態は、a) 好ましい化合物；および、b) 医薬として許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２６】
好ましい実施形態は、好ましい化合物を含む組成物を有効量で個体に投与するステップを含む、個体においてC型肝炎ウイルス感染症を治療する方法を提供する。
【００２７】
好ましい実施形態は、好ましい化合物を含む組成物を有効量で個体に投与するステップを含む、個体において肝線維症を治療する方法を提供する。
【００２８】
好ましい実施形態は、好ましい化合物を含む組成物を有効量で個体に投与するステップを含む、C型肝炎ウイルス感染症に罹患している個体において肝機能を増大させる方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
実施態様の詳細な説明
[定義]
本明細書中で使用する用語「肝線維症」は、本明細書中で「肝線維症」と互換性があるように使用し、慢性肝炎感染症の関連で起こりうる、肝臓における瘢痕組織の成長を指す。
【００３０】
用語「個体」、「宿主」、「対象」、および「患者」は本明細書中で互換性があるように使用し、それだけには限定されないが、サルおよびヒトを含めた霊長類を含めた哺乳動物を指す。
【００３１】
本明細書中で使用する、用語「肝機能」とは、それだけには限定されないが、血清タンパク質(たとえば、アルブミン、凝固因子、アルカリホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ(たとえば、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ)、5’-ヌクレオシダーゼ、γ-グルタミニルトランスペプチダーゼ等)などのタンパク質の合成、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、および胆汁酸の合成を含めた合成機能；それだけには限定されないが、炭水化物代謝、アミノ酸およびアンモニアの代謝、ホルモン代謝、ならびに脂質代謝を含めた肝代謝機能；外来薬物の解毒；内蔵および門脈の血行動態を含めた血行動態機能；などを含めた、肝臓の正常機能を指す。
【００３２】
本明細書中で使用する用語「持続ウイルス応答」(sustained viral response, SVR；「持続応答」または「耐久応答」とも呼ばれる)とは、血清HCV力価に関して、HCV感染症の治療レジメンに対する個体の応答を指す。一般に、「持続ウイルス応答」とは、患者の血清中に、治療中断後から少なくとも約1カ月、少なくとも約2カ月、少なくとも約3カ月、少なくとも約4カ月、少なくとも約5カ月、または少なくとも約6カ月の期間の間、検出可能なHCVのRNAが見つからないことを指す(たとえば、約500未満、約200未満、または約100未満のゲノムコピー数/血清1ミリリットル)。
【００３３】
本明細書中で使用する「治療に失敗した患者」とは、一般に、HCVの以前の治療に応答しなかった、HCVに感染した患者(「非応答者」と呼ぶ)、または最初は以前の治療に応答したが、治療反応が維持されなかった患者(「再発者」と呼ぶ)を指す。以前の治療には、一般に、IFN-αの単独療法またはIFN-αの併用療法を用いた治療が含まれることができ、併用療法には、IFN-αおよびリバビリンなどの抗ウイルス剤の投与が含まれ得る。
【００３４】
本明細書中で使用する、用語「治療」、「治療すること」などは、所望の薬理学的および／または生理的効果を得ることを指す。効果は、疾患もしくはその症状を完全にもしくは部分的に予防することに関して予防的であるか、かつ/または疾患に起因し得る疾患および/もしくは有害作用の部分的もしくは完全な治癒に関して治療的であり得る。本明細書中で使用する「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患の任意の治療を包含し、(a)疾患に罹りやすくなっている可能性があるが、まだ罹患していると診断されていない対象において、疾患の発生を予防すること；(b)疾患を阻害すること、すなわち、その発達を抑止すること；および(c)疾患を軽減させること、すなわち、疾患の回帰を引き起こすことが含まれる。
【００３５】
用語「個体」、「宿主」、「対象」、および「患者」は本明細書中で互換性があるように使用し、ネズミ、サル、ヒト、哺乳動物の家畜、哺乳動物のスポーツ動物、および哺乳動物のペットを含めた哺乳動物を指すが、これらには限定されない。
【００３６】
本明細書中で使用する、用語「I型インターフェロン受容体アゴニスト」とは、受容体に結合し、それを介してシグナル伝達を引き起こす、ヒトI型インターフェロン受容体の任意の天然に存在するまたは天然に存在しないリガンドを指す。I型インターフェロン受容体アゴニストには、天然に存在するインターフェロン、改変インターフェロン、合成インターフェロン、peg化インターフェロン、インターフェロンおよび異種タンパク質を含む融合タンパク質、シャフリングしたインターフェロンを含めたインターフェロン；インターフェロン受容体に特異的な抗体；非ペプチド化学アゴニスト；などが含まれる。
【００３７】
本明細書中で使用する、用語「II型インターフェロン受容体アゴニスト」とは、受容体に結合し、それを介してシグナル伝達を引き起こす、ヒトII型インターフェロン受容体の任意の天然に存在するまたは天然に存在しないリガンドを指す。II型インターフェロン受容体アゴニストには、ネイティブヒトインターフェロン-γ、組換えIFN-γ種、グリコシル化IFN-γ種、peg化IFN-γ種、改変または変異体IFN-γ種、IFN-γ融合タンパク質、受容体に特異的な抗体アゴニスト、非ペプチドアゴニストなどが含まれる。
【００３８】
本明細書中で使用する、用語「III型インターフェロン受容体アゴニスト」とは、受容体に結合し、それを介してシグナル伝達を引き起こす、ヒトIL-28受容体a(「IL-28R」)の任意の天然に存在するまたは天然に存在しないリガンドを指し、そのアミノ酸配列はSheppard他（後記）によって記載されている。
【００３９】
本明細書中で使用する、用語「インターフェロン受容体アゴニスト」とは、任意のI型インターフェロン受容体アゴニスト、II型インターフェロン受容体アゴニスト、またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを指す。
【００４０】
本明細書中で使用する用語「投薬事象」とは、それを必要としている患者に抗ウイルス剤を投与することを指し、この事象は、薬物ディスペンサー装置からの抗ウイルス剤の1回または複数回の放出を包含し得る。したがって、本明細書中で使用する用語「投薬事象」には、それだけには限定されないが、連続送達装置(たとえば、ポンプまたは他の徐放性の注入系)の導入；および単一の皮下注射、次いで連続送達系の導入が含まれる。
【００４１】
本明細書中で使用する「連続送達」(たとえば、「組織への物質の連続送達」との関連で)とは、送達部位への薬物の移動、たとえば、組織内へ、所望の量の物質を組織内に選択した期間にわたって送達することをもたらす様式での移動を指すことを意味し、選択した期間の間、毎分ごとにほぼ同量の薬物が患者に受け取られる。
【００４２】
本明細書中で使用する「徐放性」(たとえば、「徐放薬物放出」との関連で)とは、選択したもしくは他の様式で制御可能な速度、間隔、および／または量での物質(たとえば、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニスト、たとえば、IFN-α)の放出を包含することを意味し、これは使用環境に実質的に影響を受けない。したがって、「徐放性」とは、必ずしもそれだけには限定されないが、実質的に連続的な送達、およびパターン化送達(たとえば、規則的または不規則的な間隔によって中断される、一定期間にわたる間欠的な送達)を包含する。
【００４３】
薬物送達との関連のなかで使用する「パターン化」または「一時的」とは、パターン、一般に実質的に規則的なパターンで、事前に選択した期間(たとえば、たとえばボーラス注射に関連する期間以外)にわたる、薬物の送達を意味する。「パターン化」または「一時的」薬物送達とは、漸増的、漸減的、実質的に一定、または律動的な速度もしくは速度範囲(たとえば、単位時間あたりの薬物の量、または単位時間の薬物配合物の体積)での薬物の送達を包含することを意味し、連続的もしくは実質的に連続的、または慢性である送達をさらに包含する。
【００４４】
用語「徐放薬物送達装置」とは、薬物またはそれに含まれる他の所望の物質の放出(たとえば、放出の速度、タイミング)が、装置自体によって制御もしくは決定され、使用環境によっては実質的に影響されない、または、使用環境内において再現可能な速度で放出される、任意の装置を包含することを意味する。
【００４５】
たとえば「実質的に持続した注入」または「実質的に連続した送達」との関連中で使用する「実質的に連続的」とは、薬物送達の事前に選択した期間、実質的に中断されない様式での薬物の送達を指すことを意味し、事前に選択した期間中の任意の8時間間隔の間に患者によって受け取られる薬物の量がゼロまで下がることはない。さらに、「実質的に連続的な」薬物送達は、薬物送達の事前に選択した期間、実質的に中断されない、実質的に一定の、事前に選択した速度または速度範囲(たとえば、単位時間あたりの薬物の量、または単位時間の薬物配合物の体積)での薬物の送達も包含することができる。
【００４６】
時間の関数として変動し得る生物学的パラメータとの関連の中で使用する「実質的に安定した状態」とは、一定の時間経過の間に任意の8時間のあいだの時間の関数として生物学的パラメータの値によって決定される曲線下面積(AUC8時間)が、時間経過の間の8時間の間にわたる生物学的パラメータの平均曲線下面積(AUC8時間平均)と比較して、約20%上または約20%より下の範囲から出ない、好ましくは約15%上または約15%下の範囲から出ない、より好ましくは約10%上または約10%下の範囲から出ないように、生物学的パラメータが時間経過にわたって実質的に一定の値を示すことを意味する。AUC8時間平均は、時間経過全体にわたった生物学的パラメータの曲線下面積(AUC合計)を時間経過中の8時間間隔の数(合計/3日間)で割った商(q)として定義され、すなわち、q=(AUC合計)/(合計/3日間)である。たとえば、薬物の血清濃度との関連では、時間経過の間の任意の8時間期間の、時間経過の薬物の血清濃度の曲線下面積(AUC8時間)が、時間経過中の8時間期間にわたった薬物の血清濃度の平均曲線下面積(AUC8時間平均)と比較して約20%上または約20%下の範囲から出ない、すなわち、AUC8時間が時間経過にわたって薬物の血清濃度のAUC8時間平均と比較して20%上または20%下の範囲から出ない場合に、薬物の血清濃度は一定の時間経過の間、実質的に安定した状態に維持される。
【００４７】
用語「アルキル」とは、1〜20個の炭素原子の一価の直鎖または分枝鎖の基を指し、以下には限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ヘキシルなどが含まれる。
【００４８】
本明細書中で使用する用語「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
【００４９】
本明細書中で使用する用語「アルコキシ」とは、-O-結合によって親分子に共有結合した直鎖または分枝鎖のアルキル基を指す。アルコキシ基の例には、それだけには限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシなどが含まれる。
【００５０】
本明細書中で使用する用語「アルケニル」とは、炭素二重結合を含む2〜20個の炭素原子の一価の直鎖または分枝鎖の基を指し、以下には限定されないが、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニルなどが含まれる。
【００５１】
本明細書中で使用する用語「アルキニル」とは、炭素三重結合を含む2〜20個の炭素原子の一価の直鎖または分枝鎖の基を指し、以下には限定されないが、1-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニルなどが含まれる。
【００５２】
本明細書中で使用する用語「アリール」とは、縮合しているか縮合していないかにかかわらず、同素環芳香族基を指す。アリール基の例には、以下には限定されないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニルなどが含まれる。
【００５３】
本明細書中で使用する用語「シクロアルキル」とは、3〜20個の炭素原子を有する飽和脂肪族環式基を指し、以下には限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。
【００５４】
本明細書中で使用する用語「シクロアルケニル」とは、3〜20個の炭素原子を有し、環中に少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する脂肪族環式基を指す。シクロアルケニル基の例には、以下には限定されないが、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが含まれる。
【００５５】
本明細書中で使用する用語「ポリシクロアルキル」とは、橋頭の炭素が存在してまたは存在せずに縮合した少なくとも2環を有する飽和脂肪族環式基を指す。ポリシクロアルキル基の例には、以下には限定されないが、ビシクロ[4.4.0]デカニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、アダマンチル、ノルボルニルなどが含まれる。
【００５６】
本明細書中で使用する用語「ポリシクロアルケニル」とは、橋頭の炭素が存在してまたは存在せずに縮合した少なくとも2環を有する脂肪族環式基を指し、環の少なくとも1つが炭素-炭素二重結合を有する。ポリシクロアルケニル基の例には、以下には限定されないが、ノルボルニレニル、1,1’-ビシクロペンテニルなどが含まれる。
【００５７】
本明細書中で使用する用語「多環式炭化水素」とは、環員がすべて炭素原子である環式基を指す。多環式炭化水素は芳香族であることができ、または非集積二重結合を最大数より少なく含むことができる。多環式炭化水素の例には、以下には限定されないが、ナフチル、ジヒドロナフチル、インデニル、フルオレニルなどが含まれる。
【００５８】
本明細書中で使用する用語「複素環式」または「複素環」とは、1つまたは複数の環原子が炭素でない、すなわちヘテロ原子である少なくとも１つの環システムを有する、環状環式基を指す。複素環は非芳香族または芳香族であることができる。複素環基の例には、以下には限定されないが、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、オキサゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリルなどが含まれる。
【００５９】
本明細書中で使用する用語「ヘテロアリール」とは、アレーンから、三価または二価のヘテロ原子でそれぞれ1つまたは複数のメチンおよび／またはビニレン基を、1つまたは複数の環における芳香系を維持するような方法で置き換えることによって形式的に誘導される、1つまたは複数の環の複素環基を指す。ヘテロアリール基の例には、以下には限定されないが、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、インドリルなどが含まれる。
【００６０】
本明細書中で使用する用語「アリールアルキル」とは、アルキル基に付加した1つまたは複数のアリール基を指す。アリールアルキル基の例には、以下には限定されないが、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、フェンブチルなどが含まれる。
【００６１】
本明細書中で使用する用語「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル基に付加した1つまたは複数のシクロアルキル基を指す。シクロアルキルアルキルの例には、以下には限定されないが、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチルなどが含まれる。
【００６２】
本明細書中で使用する用語「ヘテロアリールアルキル」とは、アルキル基に付加した1つまたは複数のヘテロアリール基を指す。ヘテロアリールアルキルの例には、以下には限定されないが、ピリジルメチル、フラニルメチル、チオフェニルエチルなどが含まれる。
【００６３】
本明細書中で使用する用語「複素環アルキル」とは、アルキル基に付加した1つまたは複数の複素環基を指す。複素環アルキルの例には、以下には限定されないが、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、テトラヒドロフラニルメチル、ピロリジニルプロピルなどが含まれる。
【００６４】
本明細書中で使用する用語「アリールオキシ」とは、-O-結合によって親分子に共有結合したアリール基を指す。
【００６５】
本明細書中で使用する用語「アルキルチオ」とは、-S-結合によって親分子に共有結合した直鎖または分枝鎖のアルキル基を指す。
【００６６】
アルコキシ基の例には、以下には限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシなどが含まれる。
【００６７】
本明細書中で使用する用語「アリールチオ」とは、-S-結合によって親分子に共有結合したアリール基を指す。
【００６８】
本明細書中で使用する用語「アルキルアミノ」とは、1つまたは複数のアルキル基が結合した窒素基を指す。したがって、モノアルキルアミノとは1つのアルキル基が結合した窒素基を指し、ジアルキルアミノとは2つのアルキル基が結合した窒素基を指す。
【００６９】
本明細書中で使用する用語「シアノアミノ」とは、ニトリル基が結合した窒素基を指す。
【００７０】
本明細書中で使用する用語「カルバミル」とは、RNHCOO-を指す。
【００７１】
本明細書中で使用する用語「ケト」および「カルボニル」とは、C=Oを指す。
【００７２】
本明細書中で使用する用語「カルボキシ」とは、-COOHを指す。
【００７３】
本明細書中で使用する用語「スルファミル」とは、-SO2NH2を指す。
【００７４】
本明細書中で使用する用語「スルホニル」とは、-SO2-を指す。
【００７５】
本明細書中で使用する用語「スルフィニル」とは、-SO-を指す。
【００７６】
本明細書中で使用する用語「チオカルボニル」とは、C=Sを指す。
【００７７】
本明細書中で使用する用語「チオカルボキシ」とは、CSOHを指す。
【００７８】
本明細書中で使用する「基」とは、基を含む種が別の種に共有結合することができるように単一の不対電子を有する種を示す。したがって、この関連では、基とは必ずしもフリーラジカルではない。むしろ、基とは、より大きな分子の具体的な部分を示す。用語「基(radical)」は、用語「基(group)」と互換性があるように使用することができる。
【００７９】
本明細書中で使用する「置換された基」は非置換の親構造から誘導され、1つまたは複数の水素原子が別の原子または基で交換されている。置換された場合、置換基(または複数の置換基)は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ヘテロシクロアルキル(たとえばテトラヒドロフリル)、アリール、ヘテロアリール、ハロ(たとえば、クロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロ)、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル(メルカプト)、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、モノ-およびジ-(C1〜C6)アルキルアミノ、第四級アンモニウム塩、アミノ(C1〜C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキルチオ、シアノアミノ、ニトロ、カルバミル、ケト(オキシ)、カルボニル、カルボキシ、グリコリル、グリシル、ヒドラジノ、グアニル、スルファミル、スルホニル、スルフィニル、チオカルボニル、チオカルボキシ、ならびにそれらの組合せから個別かつ独立に選択された、1つまたは複数の基である。上記置換基の保護誘導体を形成することができる保護基は当業者に公知であり、GreeneおよびWuts、Protective Groups in Organic Synthesis； John Wiley and Sons： New York、1999年などの参考文献中に見出すことができる。置換基が「任意選択で置換されていてもよい」と記載されている場合はいつでも、その置換基を上記置換基で置換することができる。
【００８０】
本明細書中で使用する「水素結合」とは、電気的陰性原子(酸素、窒素、硫黄またはハロゲンなど)と別の電気的陰性原子(酸素、窒素、硫黄またはハロゲンなど)に共有結合した水素原子との間の引力を指す。たとえば、Stryer他、「Biochemistry」、第5版、2002年、Freeman & Co.、N.Y.を参照されたい。典型的には、水素結合は、水素原子と別の原子の2個の非共有電子との間に存在する。水素と水素に共有結合していない陰性原子との間の水素結合は、水素原子が共有結合していない陰性原子から約2.5オングストローム〜約3.8オングストロームの距離であり、3個の原子(水素に共有結合した陰性原子、水素、および陰性原子に共有結合していない陰性原子)によって形成される角度が180度から約45度以下しかずれていない場合に存在し得る。水素原子と共有結合していない陰性原子との間の距離は、本明細書中で「水素結合の長さ」と呼び得る。3個の原子(水素に共有結合した陰性原子、水素、および陰性原子に共有結合していない陰性原子)によって形成される角度は、本明細書中で「水素結合の角度」と呼び得る。一部の例では、水素結合の長さがより短い場合に、より強力な水素結合が形成される。したがって、一部の例では、水素結合の長さは約2.7オングストローム〜約3.6オングストローム、または約2.9オングストローム〜約3.4オングストロームの範囲であり得る。一部の例では、水素結合の角度が直線状により近い場合に、より強力な水素結合が形成される。したがって、一部の例では、水素結合の角度は、180度から約25度以下、または約10度以下ずれていてよい。
【００８１】
本明細書中で使用する「非極性相互作用」とは、部分間のファンデルワールス相互作用に十分な、および／または水分子などの極性溶媒分子を排除するために十分な、非極性分子もしくは部分の近接性、または低極性の分子もしくは部分の近接性を指す。たとえば、Stryer他、「Biochemistry」、第5版、2002年、Freeman & Co.、N.Y.を参照されたい。典型的には、非極性相互作用する部分の原子間の距離(水素原子を除く)は、約2.9オングストローム〜約6オングストロームの範囲であり得る。一部の例では、非極性相互作用する部分を分離する空間は、水分子が収容される空間よりも小さい。本明細書中で使用する非極性部分または低極性部分とは、低い双極子モーメントを有する部分(典型的には、H2OのO-H結合およびNH3のN-H結合の双極子モーメントよりも小さい双極子モーメント)ならびに／または典型的には水素結合もしくは静電気的相互作用中に存在しない部分を指す。低極性を有する例示的な部分は、アルキル、アルケニル、および非置換のアリール部分である。
【００８２】
本明細書中で使用するNS3プロテアーゼS1’ポケット部分とは、NS3プロテアーゼによって切断される基質ポリペプチドの切断部位から1個の残基C末端側に位置するアミノ酸と相互作用するNS3プロテアーゼの部分を指す(たとえば、ポリペプチド基質DLEVVT-STWVLV中のアミノ酸Sと相互作用するNS3プロテアーゼ部分)。例示的な部分には、それだけには限定されないが、ペプチド主鎖の原子またはアミノ酸Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42、およびPhe43の側鎖が含まれる。Yao他、Structure 1999年、7、1353頁を参照されたい。
【００８３】
本明細書中で使用するNS3プロテアーゼS2ポケット部分とは、NS3プロテアーゼによって切断される基質ポリペプチドの切断部位から2個の残基N末端側に位置するアミノ酸と相互作用するNS3プロテアーゼの部分を指す(たとえば、ポリペプチド基質DLEVVT-STWVLV中のアミノ酸Vと相互作用するNS3プロテアーゼ部分)。例示的な部分には、それだけには限定されないが、ペプチド主鎖の原子またはアミノ酸His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81の側鎖が含まれる。Yao他、Structure 1999年、7、1353頁を参照されたい。
【００８４】
本明細書中で使用する、第2の部分「によって配置される」第1の部分とは、第1の原子または部分が共有結合している第2の部分の特性によって決定される、第1の部分の空間的な配向を指す。たとえば、フェニルの炭素は、フェニルの炭素に結合した酸素原子を、NS3活性部位中のヒドロキシル部分と水素結合するような空間的位置に配置し得る。
【００８５】
本明細書中で用いる以下の用語は、その化学文献中で認められている意味を有する。
anhyd.    無水
aq.       水性
Boc       tert-ブトキシカルボニル
Bu        n-ブチル
Bz        ベンゾイル
Cat.       触媒
CDI       1,1’-カルボニルジイミダゾール
℃         摂氏温度
DBU      1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ-7-エン
DCC      1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE      1,2-ジクロロエタン
DCM      ジクロロメタン
DIEA     ジイソプロピルエチルアミン
DMF      N,N-ジメチルホルムアミド
DMF      N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO    ジメチルスルホキシド
Et2O      ジエチルエーテル
EtOAc     酢酸エチル
EtOH     エタノール
HATU     N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
MeOH    メタノール
MeCN     アセトニトリル
NBS       N-ブロモスクシンイミド
NH4OAc   酢酸アンモニウム
Ph        フェニル
Rf         遅延係数(クロマトグラフィー)
rt         室温
TEA      トリエチルアミン
Tert       第3級
THF      テトラヒドロフラン
TLC      薄層クロマトグラフィー
【００８６】
不斉炭素原子が、記載した化合物中に存在し得る。ジアステレオマーおよび鏡像異性体ならびにそれらの混合物を含めたすべてのそのような異性体が、列挙した化合物の範囲内に含まれることが意図されている。特定の場合では、化合物は互変異性体で存在することができる。すべての互変異性体がその範囲内に含まれることが意図される。同様に、化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合は、化合物のシスおよびトランス異性体の可能性が存在する。シスおよびトランス異性体ならびにシスおよびトランス異性体の混合物が企図される。したがって、本明細書中で化合物への言及には、その文脈が明らかにそうでないと示さない限りは、前述の異性体がすべて含まれる。
【００８７】
様々な形態が実施形態に含まれ、多形体、溶媒和物、水和物、配座異性体、塩、およびプロドラッグ誘導体が含まれる。多形体とは、同じ化学式を有するが異なる構造を有する組成物である。溶媒和物とは、溶媒和によって形成される組成物である(溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組合せ)。水和物とは、水の取り込みによって形成される化合物である。配座異性体とは、コンホメーション異性体である構造体である。コンホメーション異性とは、回転する結合に関して同じ原子の構造式を有するが異なるコンホメーションを有する分子(配座異性体)の現象である。化合物の塩は、当業者に知られている方法によって調製することができる。たとえば、化合物の塩は、適切な塩基または酸を化学量論的に当量の化合物と反応させることによって調製することができる。プロドラッグとは、生体内変換(化学変換)を受けた後にその薬理学的効果を示す化合物である。したがって、たとえば、プロドラッグは、親分子の望ましくない特性を改変または排除するために一過性の様式で用いる特殊化した保護基を含む薬物とみることができる。したがって、本明細書中での化合物への言及には、その文脈が明らかにそうでないと示さない限りは、前述の形態がすべて含まれる。
【００８８】
ある範囲の値を示した場合は、その範囲の上限および下限の間のそれぞれの間の値は文脈が明らかにそうでないと示さない限りは下限の単位の10分の1まで、また、記載した範囲内の任意の他の記載した値または間の値が、本実施形態に包含されることを理解されたい。これらのより狭い範囲の上限および下限も、より狭い範囲に独立して含まれることができ、本発明に包含されているが、記載した範囲内の任意の具体的に排除する限界に従う。記載した範囲に一方または双方の限界が含まれる場合は、含まれる限界のどちらかまたは両方を排除する範囲も本実施形態に含まれる。
【００８９】
別段に定義しない限りは、本明細書中で使用するすべての技術用語および科学用語は、本実施形態が属する分野の技術者に一般的に理解される意味と同じ意味を持つ。本明細書中に記載のものに類似または均等の任意の方法および材料も本実施形態の実施または試験に用いることができるが、以下に好ましい方法および材料を記載する。本明細書中で言及したすべての出版物は、出版物が引用している方法および／または材料を開示および記載するために、本明細書中に参照により援用される。
【００９０】
本明細書および添付の特許請求の範囲中で使用する単数形には、文脈が明らかにそうでないと示さない限りは、複数形の指示対象が含まれることに注意されたい。したがって、たとえば、「方法」への言及には複数のそのような方法が含まれ、「用量」への言及には1つまたは複数の用量および当業者に知られているその均等物への言及が含まれ、他も同様である。
【００９１】
本実施形態は、式Iの化合物、ならびに式Iの化合物のうちの任意の化合物を含む薬剤組成物および配合物を提供する。対象化合物は、以下に記載のように、HCV感染症および他の障害を治療するために有用である。
【００９２】
本実施形態は、式IIの化合物、ならびに式IIの任意の化合物を含む医薬組成物および配合物を提供する。対象化合物は、以下に記載のように、HCV感染症および他の障害の治療に有用である。
【００９３】
本実施形態は、式IIIの化合物、ならびに式IIIの任意の化合物を含む医薬組成物および配合物を提供する。対象化合物は、以下に記載のように、HCV感染症および他の障害の治療に有用である。
【００９４】
〔組成物〕
本実施形態は、一般式I：
【化５】
2009542690.tif 000007
の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。
【００９５】
上記式I中、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、CN、CF3、C1〜8アルコキシル、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C7〜10アリールアルキル、もしくはC6〜12ヘテロアリールアルキルから選択された、置換されたもしくは置換されていない基であるか、または、R1およびR2は一緒になって、置換されたもしくは置換されていないC3〜7シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し；
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C7〜10アリールアルキル、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたもしくは置換されていない部分であるか、または、R3およびR4は一緒になって、置換されたもしくは置換されていないC3〜7シクロアルキル環を形成し；
R5は、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、C6〜12ヘテロアリールアルキル、-C1〜8アルキル-NHC(O)OR1a、-C3〜7シクロアルキル-NHC(O)OR1a、-C4〜10シクロアルキル-アルキル-NHC(O)OR1a、-アリール-NHC(O)OR1a、-C7〜10アリールアルキル-NHC(O)OR1a、-ヘテロアリール-NHC(O)OR1a、および-C6〜12ヘテロアリールアルキル-NHC(O)OR1aからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない部分であり；
Yは、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)2NR1aR1b、-C(O)C(O)NR1aR1b、C(O)C(O)OH、-C(O)NHR1a、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NHC(O)R1aおよび-C(O)OHからなる群から選択される式を有し；
R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない基であるか、または、NR1aR1bは、置換されたもしくは置換されていない3〜6員のアルキル環状二級アミンを形成するか、または、NR1aR1bは、ヘテロアリールもしくは複素環である。
【００９６】
本実施形態は、NS3/NS4プロテアーゼを本明細書中に開示した化合物と接触させるステップを含む、NS3/NS4プロテアーゼ活性の阻害方法を提供する。
【００９７】
本実施形態は、NS3/NS4プロテアーゼを本明細書中に開示した化合物と接触させるステップを含む、NS3/NS4プロテアーゼを調節することによって肝炎を治療する方法を提供する。
【００９８】
本実施形態は、一般式II：
【化６】
2009542690.tif 000008
を有する化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。
【００９９】
上記式中、
(a) Z1は、NS3プロテアーゼのHis57イミダゾール部分に水素結合し、かつNS3プロテアーゼのGly137窒素原子に水素結合するように構成した基であり；
(b) P1’は、Lys136、Gly137、Ser138、His57、Gly58、Gln41、Gly42、およびPhe43からなる群から選択される少なくとも1つのNS3プロテアーゼS1’ポケット部分と非極性相互作用を形成するように構成した基であり；
(c) Lは、炭素、酸素、窒素、水素、および硫黄からなる群から選択される1〜5個の原子からなる連結基であり；
(d) P2は、置換されていないアリール、置換されたアリール、置換されていないヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、置換されていない複素環および置換された複素環からなる群から選択され；P2は、His57、Arg155、Val78、Asp79、およびGln80からなる群から選択される少なくとも1つのNS3プロテアーゼS2ポケット部分と非極性相互作用を形成するように、Lによって配置され；
(e) R5は、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、C6〜12ヘテロアリールアルキル、-C1〜8アルキル-NHC(O)OR1a、-C3〜7シクロアルキル-NHC(O)OR1a、-C4〜10シクロアルキル-アルキル-NHC(O)OR1a、-アリール-NHC(O)OR1a、-C7〜10アリールアルキル-NHC(O)OR1a、-ヘテロアリール-NHC(O)OR1a、および-C6〜12ヘテロアリールアルキル-NHC(O)OR1aからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない部分であり；
R1aは、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない基である。
【０１００】
また、本明細書では、NS3プロテアーゼの特定の領域、特定のアミノ酸残基、または特定の原子と相互作用するように構成した部分を含む化合物も提供する。本明細書中に提供する一部の化合物は、特定の領域、アミノ酸残基、または原子でNS3プロテアーゼと水素結合を形成するように構成した1つまたは複数の部分を含む。本明細書中に提供する一部の化合物は、特定の領域、アミノ酸残基、または原子でNS3プロテアーゼと非極性相互作用を形成するように構成した1つまたは複数の部分を含む。たとえば、一般式IIを有する化合物は、ペプチド主鎖の原子またはNS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置する側鎖部分の原子と水素結合を形成する1つまたは複数の部分を含み得る。別の例では、一般式IIを有する化合物は、NS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置するペプチド主鎖もしくは側鎖の原子（１つ又は複数）と非極性相互作用を形成する1つまたは複数の部分を含み得る。
【０１０１】
一般式IIを有する化合物中に備えられているように、Z1は、それだけには限定されないがNS3プロテアーゼのHis57イミダゾール部分およびNS3プロテアーゼのGly137窒素原子を含めた、NS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置するペプチド主鎖の原子または側鎖部分と水素結合を形成するように構成し得る。一部の例では、Z1は、NS3プロテアーゼのHis57イミダゾール部分およびNS3プロテアーゼのGly137窒素原子の両方と水素結合を形成するように構成し得る。
【０１０２】
一般式IIを有する化合物のP1’基は、NS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置するペプチド主鎖もしくは側鎖の原子（あるいは複数の原子）と非極性相互作用を形成するように構成されることができ、それにはNS3プロテアーゼS1’ポケットを形成するアミノ酸残基が含まれるがそれだけには限定されない。たとえば、P1’基は、Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42、およびPhe43から選択される少なくとも1つのアミノ酸と非極性相互作用を形成し得る。
【０１０３】
一般式IIを有する化合物のP2基は、NS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置するペプチド主鎖もしくは側鎖の原子（あるいは複数の原子）と非極性相互作用を形成するように構成でき、それだけには限定されないがNS3プロテアーゼS2ポケットを形成するアミノ酸残基が含まれる。たとえば、P2基は、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81から選択される少なくとも1つのアミノ酸と非極性相互作用を形成し得る。また、P2基は、NS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置するペプチド主鎖もしくは側鎖の原子（あるいは複数の原子）と水素結合を形成するように構成でき、それだけには限定されないがNS3プロテアーゼS2ポケットを形成するアミノ酸残基が含まれる。たとえば、P2基は、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81から選択される少なくとも1つのアミノ酸と水素結合を形成し得る。いくつかの例では、P2は、NS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置するペプチド主鎖もしくは側鎖部分または複数原子と非極性相互作用および水素結合の両方も形成してもよく、そのようなアミノ酸は、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81から選択される。そのような水素結合および非極性相互作用は、NS3プロテアーゼS2ポケット内の同じアミノ酸残基または異なるアミノ酸残基と起こり得る。いくつかの実施形態では、P2は、置換されていないアリール、置換されたアリール、置換されていないヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、置換されていない複素環および置換された複素環からなる群から選択され得る。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、P2基の位置はリンカーLによって決定される。たとえば、P2は、それだけには限定されないがNS3プロテアーゼS2ポケットを形成するアミノ酸残基を含めた、NS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置するペプチド主鎖もしくは側鎖の原子（あるいは複数の原子）と非極性相互作用を形成するようにリンカーLによって配置され得る。たとえば、P2基は、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81から選択される少なくとも1つのアミノ酸と非極性相互作用を形成するように、Lによって配置され得る。別の例では、P2は、それだけには限定されないがNS3プロテアーゼS2ポケットを形成するアミノ酸残基を含めた、NS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置するペプチド主鎖もしくは側鎖原子（あるいは複数原子）と水素結合を形成するように、リンカーLによって配置され得る。たとえば、P2基は、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81から選択される少なくとも1つのアミノ酸と水素結合を形成するように、Lによって配置され得る。いくつかの例では、P2は、NS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置するペプチド主鎖もしくは側鎖の原子（あるいは複数原子）、例えば、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81から選択されるアミノ酸、と非極性相互作用および水素結合の両方を形成するように配置されていてもよい。そのような水素結合および非極性相互作用は、NS3プロテアーゼS2ポケット内の同じアミノ酸残基または異なるアミノ酸残基と起こり得る。
【０１０５】
一般式IIを有する化合物中に備えられているように、Lは、P2を式IIの化合物の複素環の骨格と連結させる連結基であり得る。リンカーLは、P2をNS3プロテアーゼ基質結合ポケット内に配置するために適した様々な原子および部分のうちの任意のものを含み得る。一実施形態では、Lは、炭素、酸素、窒素、水素、および硫黄からなる群から選択される1〜5個の原子を含み得る。別の実施形態では、Lは、炭素、酸素、窒素、水素、および硫黄からなる群から選択される2〜5個の原子を含み得る。たとえば、Lは、式-W-C(=V)-を有する基を含み得る[式中、VおよびWは、O、SまたはNHからそれぞれ個別に選択される]。Lの具体的な例示的な基には、それだけには限定されないが、エステル、アミド、カルバメート、チオエステル、およびチオアミドが含まれる。
【０１０６】
式IIの化合物はR5基も含んでいてよく、R5基は脂肪族、環状脂肪族、芳香族、または芳香族複素環部分であってよく、任意のそのような部分は、置換されているまたは置換されていない。R5部分は、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、C6〜12ヘテロアリールアルキル、-C1〜8アルキル-NHC(O)OR1a、-C3〜7シクロアルキル-NHC(O)OR1a、-C4〜10シクロアルキル-アルキル-NHC(O)OR1a、-アリール-NHC(O)OR1a、-C7〜10アリールアルキル-NHC(O)OR1a、-ヘテロアリール-NHC(O)OR1a、および-C6〜12ヘテロアリールアルキル-NHC(O)OR1a、-C1〜8アルキル-NHC(O)OR1aからなる群から選択され得る。一実施形態では、R5は-CH2NHC(O)OR1aである。一実施形態では、R5は-CH2NHC(O)O-tert-ブチルである。
【０１０７】
本実施形態は、一般式III：
【化７】
2009542690.tif 000009
の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。
【０１０８】
上記式中、
Aは、OHまたは
【化８】
2009542690.tif 000010
であり；
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C7〜10アリールアルキル、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたもしくは置換されていない部分であるか、または、R3およびR4は一緒になって、置換されたもしくは置換されていないC3〜7シクロアルキル環を形成し；
R5aは、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない部分であり；
Yは、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)2NR1aR1b、-C(O)C(O)NR1aR1b、-C(O)C(O)OH、-C(O)NHR1a、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NHC(O)R1a、および-C(O)OHからなる群から選択される式を有し；
R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない基であるか、または、NR1aR1bは、置換されたもしくは置換されていない3〜6員のアルキル環状二級アミンを形成するか、または、NR1aR1bは、ヘテロアリールもしくは複素環であり；
Zは、CH2であるか、または、>NC(O)R2a、>NC(O)OR2a、>NC(O)NR2aR2b、>NS(O)2NR2aR2b、および>NR2aからなる群から選択される式を有し；
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない基であるか、または、NR2aR2bは、置換されたもしくは置換されていない3〜6員のアルキル環状二級アミンを形成するか、または、NR2aR2bは、ヘテロアリールもしくは複素環である。
【０１０９】
本実施形態は、NS3/NS4プロテアーゼを本明細書中に開示した化合物と接触させるステップを含む、NS3/NS4プロテアーゼ活性の阻害方法を提供する。
【０１１０】
本実施形態は、NS3/NS4プロテアーゼを本明細書中に開示した化合物と接触させるステップを含む、NS3/NS4プロテアーゼを調節することによって肝炎を治療する方法を提供する。
【０１１１】
例示の式Iの化合物を、以下の表1および化合物90〜91に記載する。
【０１１２】
好ましい化合物には化合物90〜91が含まれる。
【０１１３】
一部の実施形態では、式IIの化合物のいくつかの原子は特定のキラリティを有し得る。
【０１１４】
例示の式IIIの化合物を、以下の表2および化合物101〜112に記載する。
【０１１５】
好ましい式IIIの化合物には化合物101〜112が含まれる。
【０１１６】
好ましい実施形態は、好ましい化合物を含む組成物を、有効量で個体に投与することを含む、個体においてC型肝炎ウイルス感染症を治療する方法を提供する。
【０１１７】
好ましい実施形態は、好ましい化合物を含む組成物を有効量で個体に投与するステップを含む、個体において肝線維症を治療する方法を提供する。
【０１１８】
好ましい実施形態は、好ましい化合物を含む組成物を有効量で個体に投与するステップを含む、C型肝炎ウイルス感染症に罹患している個体において肝機能を増大させる方法を提供する。
【０１１９】
式IIの化合物の好ましい実施形態は、Lが2〜5個の原子からなる化合物を提供する。
【０１２０】
好ましい実施形態では、式IIの化合物の実施形態は、Lが-W-C(=V)-基を含み、VおよびWがO、SまたはNHからそれぞれ個別に選択される、一般式IIを有する化合物を提供する。
【０１２１】
好ましい実施形態では、式IIの化合物の実施形態は、Lがエステル、アミド、カルバメート、チオエステル、およびチオアミドからなる群から選択される、一般式IIを有する化合物を提供する。
【０１２２】
好ましい実施形態では、式IIの化合物の実施形態は、P2がHis57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81からなる群から選択される少なくとも1つのNS3プロテアーゼS2ポケット部分と水素結合相互作用を形成するようにLによってさらに配置されている、一般式IIを有する化合物を提供する。
【０１２３】
本実施形態は、その塩、エステル、または他の誘導体を含めた一般式Iまたは一般式IIIの化合物を含む医薬組成物を含めた組成物をさらに提供する。本実施形態は、その塩、エステル、または他の誘導体を含めた一般式IIの化合物を含む医薬組成物を含めた組成物をさらに提供する。対象医薬組成物は、対象化合物、および医薬として許容される賦形剤を含む。広範な医薬として許容される賦形剤が当分野で知られており、本明細書中では詳述する必要がないであろう。医薬として許容される賦形剤は、たとえば、A. Gennaro (2000年)「Remington： The Science and Practice of Pharmacy」、第20版、Lippincott, Williams, & Wilkins；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999年) H.C. Ansel他編、第7版、Lippincott, Williams, & Wilkins；およびHandbook of Pharmaceutical Excipients (2000年) A.H. Kibbe他編、第3版  Amer. Pharmaceutical Assocを含めた様々な出版物に十分に記載されている。
【０１２４】
ビヒクル、アジュバント、担体、または希釈剤などの医薬として許容される賦形剤は一般に容易に入手可能である。さらに、pH調節剤および緩衝剤、等張化剤、安定化剤、湿潤剤などの医薬として許容される補助物質も一般に容易に入手可能である。
【０１２５】
多くの実施形態では、対象化合物はC型肝炎ウイルス(Hepatitis virus C, HCV)NS3プロテアーゼの酵素活性を阻害する。対象化合物がHCVのNS3プロテアーゼを阻害するかどうかは、任意の既知の方法を用いて容易に決定することができる。典型的な方法は、NS3認識部位を含んだHCVポリタンパク質または他のポリペプチドが、その薬剤の存在下でNS3によって切断されるかどうかの決定が関与する。多くの実施形態では、対象化合物はNS3酵素活性を、化合物が存在しない場合のNS3の酵素活性と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、もしくは少なくとも約90%、またはそれ以上阻害する。
【０１２６】
多くの実施形態では、対象化合物は、HCVのNS3プロテアーゼの酵素活性を、約50μM未満のIC50で阻害する、たとえば、対象化合物は、HCVのNS3プロテアーゼを約40μM未満、約25μM未満、約10μM未満、約1μM未満、約100nM未満、約80nM未満、約60nM未満、約50nM未満、約25nM未満、約10nM未満、もしくは約1nM未満、またはそれ以下のIC50で阻害する。
【０１２７】
多くの実施形態では、対象化合物は、C型肝炎ウイルス(HCV)NS3ヘリカーゼの酵素活性を阻害する。対象化合物がHCVのNS3ヘリカーゼを阻害するかどうかは、任意の既知の方法を用いて容易に決定することができる。多くの実施形態では、対象化合物は、NS3酵素活性を、化合物が存在しない場合のNS3の酵素活性と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、もしくは少なくとも約90%、またはそれ以上阻害する。
【０１２８】
多くの実施形態では、対象化合物はHCVウイルス複製を阻害する。たとえば、対象化合物は、HCVウイルス複製を、化合物が存在しない場合のHCVウイルス複製と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、もしくは少なくとも約90%、またはそれ以上阻害する。対象化合物がHCVウイルス複製を阻害するかどうかは、in vitroウイルス複製アッセイを含めた当分野で知られている方法を用いて決定することができる。
【０１２９】
〔肝炎ウイルス感染症の治療〕
本明細書中に記載の方法および組成物は、一般にHCV感染症の治療に有用である。
【０１３０】
対象方法がHCV感染症の治療に有効であるかどうかは、ウイルス量の減少、抗体陽転(患者の血清中でウイルスが検出不可能になる)までの時間の短縮、治療に対する持続ウイルス応答の速度の増加、臨床成績における罹患率もしくは死亡率の減少、または疾患応答の他の指標によって決定することができる。
【０１３１】
一般に、有効量の式I、式II、または式IIIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤とは、ウイルス量を減少させるまたは治療に対する持続ウイルス応答を達成するために有効な量である。
【０１３２】
対象方法がHCV感染症の治療に有効であるかどうかは、ウイルス量を測定することによって、または、それだけには限定されないが、肝線維症、血清トランスアミナーゼレベルの上昇、および肝臓中の壊死炎症を含めたHCV感染症に関連するパラメータを測定することによって、決定することができる。肝線維症の指標を以下に詳述する。
【０１３３】
本方法は、有効量の式I、式IIまたは式IIIの化合物を、任意選択で有効量の1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤と組み合わせて投与することを含む。一部の実施形態では、有効量の式I、式IIまたは式IIIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、ウイルス力価を検出不可能なレベル、たとえば、約1000〜約5000まで、約500〜約1000まで、約100〜約500のゲノムコピー数/血清1mLまで低下させるために有効な量である。一部の実施形態では、有効量の式I、式IIまたは式IIIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、ウイルス量を100のゲノムコピー数/血清1mL未満まで低下させるために有効な量である。
【０１３４】
一部の実施形態では、有効量の式I、式II、または式IIIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、個体の血清中のウイルス力価の1.5-log、2-log、2.5-log、3-log、3.5-log、4-log、4.5-log、または5-logの低下を達成するために有効な量である。
【０１３５】
多くの実施形態では、有効量の式I、式IIまたは式IIIの化合物、および任意選択による1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、持続ウイルス応答を達成するため、たとえば、治療の中断後に少なくとも約1カ月、少なくとも約2カ月、少なくとも約3カ月、少なくとも約4カ月、少なくとも約5カ月、または少なくとも約6カ月の期間検出不可能または実質的に検出不可能なHCVのRNA(たとえば、約500未満、約400未満、約200未満、または約100未満のゲノムコピー数/血清1ミリリットル)しか患者の血清中で見つからないために有効な量である。
【０１３６】
上述のように、対象方法がHCV感染症の治療に有効であるかどうかは、肝線維症などのHCV感染症に関連するパラメータを測定することによって決定することができる。肝線維症の程度を決定する方法を以下に詳述する。一部の実施形態では、肝線維症の血清マーカーのレベルが肝線維症の程度を示す。
【０１３７】
非限定的な一例として、標準のアッセイ法を用いて血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)のレベルを測定する。一般に、約45未満の国際単位のALTレベルが正常と考えられる。一部の実施形態では、有効量の式I、式II、または式IIIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、ALTレベルを約45未満のIU/血清1mLまで低下させるために有効な量である。
【０１３８】
治療上有効な量の式I、式II、または式IIIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝線維症のマーカーの血清レベルを、未治療の個体、またはプラセボで治療した個体中のマーカーのレベルと比較して、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、もしくは少なくとも約80%、またはそれ以上低下させるために有効な量である。血清マーカーの測定方法には、免疫学に基づいた方法、たとえば、所定の血清マーカーに特異的な抗体を用いた酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、ラジオイムノアッセイなどが含まれる。
【０１３９】
多くの実施形態では、有効量の式I、式II、または式IIIの化合物および追加の抗ウイルス剤は相乗的な量である。本明細書中で使用する「相乗的な組合せ」または「相乗的な量」の式I、式IIまたは式IIIの化合物および追加の抗ウイルス剤とは、HCV感染症の治療または予防的治療において、(i)単独療法の場合と同じ用量で投与した場合の式I、式II、または式IIIの化合物の治療的または予防的利点、と(ii)単独療法の場合と同じ用量で投与した場合の追加の抗ウイルス剤の治療的または予防的利点との単なる相加的な組合せから予測または期待される治療成績における増分の改善よりも有効である組み合わせ用量である。
【０１４０】
一部の実施形態では、選択した量の式I、式II、または式IIIの化合物および選択した量の追加の抗ウイルス剤は、疾患の併用療法で用いた際は有効であるが、選択した量の式I、式IIまたは式IIIの化合物および／または選択した量の追加の抗ウイルス剤は、疾患の単独療法で用いた際は効果がない。したがって、本実施形態は、(1) 疾患の単独療法で用いた際は選択した量の追加の抗ウイルス剤が治療上の利点をもたらさない場合に、疾患の併用療法で用いた際は選択した量の追加の抗ウイルス剤が選択した量の式I、式IIまたは式IIIの化合物の治療上の利点を増強するレジメン（投薬計画）、(2) 疾患の単独療法で用いた際は選択した量の式I、式IIまたは式IIIの化合物が治療上の利点をもたらさない場合に、疾患の併用療法で用いた際は選択した量の式I、式IIまたは式IIIの化合物が選択した量の追加の抗ウイルス剤の治療上の利点を増強するレジメン、ならびに(3) 疾患の単独療法で用いた際は選択した量の式I、式IIまたは式IIIの化合物および追加の抗ウイルス剤がそれぞれ治療上の利点をもたらさない場合に、疾患の併用療法で用いた際は選択した量の式I、式IIまたは式IIIの化合物および選択した量の追加の抗ウイルス剤が治療上の利点をもたらすレジメンを包含する。本明細書中で使用する「相乗的に有効な量」の式I、式IIまたは式IIIの化合物および追加の抗ウイルス剤、ならびにその文法上の均等物には、上記(1)〜(3)の任意のものによって包含される任意のレジメンが含まれると理解されたい。
【０１４１】
〔線維症〕
本実施形態は、一般に、治療用量の式I、式II、または式IIIの化合物、および任意選択によっては1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤、を投与するステップを含む、肝線維症(HCV感染症から生じる、またはそれに関連する肝線維症の形態を含む)の治療方法を提供する。1つもしくは複数の追加の抗ウイルス剤を用いたまたは用いない有効量の式I、式II、または式IIIの化合物および投薬レジメンは、以下に詳述するとおりである。
【０１４２】
式I、式II、または式IIIの化合物、および任意選択によっては1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤、を用いた治療が肝線維症の軽減に有効であるかどうかは、肝線維症および肝機能を測定するためのいくつかの十分に確立された技術のうちの任意のものによって決定することができる。肝線維症の軽減は、肝生検試料を分析することによって決定される。肝生検の分析は2つの主要な構成成分の評価を含み、それらは、重篤度および進行中の疾患活動性の尺度としての「グレード」によって評価される壊死炎症、ならびに長期の疾患進行を反映するとされる「段階」によって評価される線維症の病変および実質または血管リモデリングである。たとえば、Brunt (2000年) Hepatol. 31：241〜246頁；およびMETAVIR (1994年) Hepatology 20：15〜20頁を参照されたい。肝生検の分析に基づいて採点を付ける。線維症の程度および重篤度の定量的評価を提供するいくつかの標準化された採点システムが存在する。これらには、METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig、およびIshakの採点システムが含まれる。
【０１４３】
METAVIR採点システムは、線維症(門脈線維症、小葉中心性線維症、および硬変)；壊死(断片的および小葉壊死、好酸性退縮、および膨張性縮退)；炎症(門脈管炎症、門脈リンパ球凝集、および門脈炎症の分布)；胆管変化；ならびにKnodellインデックス(門脈周囲の壊死、小葉壊死、門脈炎症、線維症、および全体的な疾患活動性のスコア)を含めた肝生検の様々な特徴の分析に基づいている。METAVIRシステムにおける各段階の定義は以下のとおりである：  スコア：0、線維症なし；  スコア：1、門脈管星状肥大が存在するが中隔形成はない；  スコア：2、稀に中隔形成が伴う門脈管の肥大；  スコア：3、数々の中隔形成が存在するが硬変はない；  およびスコア：4、硬変。
【０１４４】
肝炎活性インデックスとも呼ばれるKnodellの採点システムでは、4つの組織学的特徴の分類のスコアに基づいて検体を分類する： I.  門脈周囲および／または架橋壊死；II.  小葉内縮退および病巣壊死；III.  門脈炎症；ならびにIV.  線維症。Knodell段階システムでは、スコアは以下のとおりである：  スコア：0、線維症なし；  スコア：1、緩和な線維症(線維性の門脈拡大)；  スコア：2、中等度の線維症；  スコア：3、重篤な線維症(架橋線維症)；  およびスコア：4、硬変。スコアが高ければ高いほど、肝組織の損傷はより重篤である。Knodell (1981年) Hepatol. 1：431頁。
【０１４５】
Scheuer採点システムでは、スコアは以下のとおりである：  スコア：0、線維症なし；  スコア：1、肥大した線維性の門脈管；  スコア：2、門脈周囲または門脈-門脈の中隔形成が存在するが、構造は無傷である；  スコア：3、構造の歪みを伴う線維症が存在するが、明らかな硬変はない；  スコア：4、硬変が存在し得るまたは確実に存在する。Scheuer (1991年) J. Hepatol. 13：372頁。
【０１４６】
Ishak採点システムはIshak (1995年) J. Hepatol. 22：696〜699頁に記載されている。段階0、線維症なし；  段階1、短い線維性中隔形成を伴うまたは伴わない、一部の門脈領域の線維性拡大；  段階2、短い線維性中隔形成を伴うまたは伴わない、ほとんどの門脈領域の線維性拡大；  段階3、時折の門脈-門脈(P-P)架橋を伴う、ほとんどの門脈領域の線維性拡大；  段階4、顕著な架橋(P-P)および門脈-中心(P-C)を伴う、門脈領域の線維性拡大；  段階5、時折の小結節(不完全な硬変)を伴う、顕著な架橋(P-Pおよび／またはP-C)；  段階6、存在し得るまたは確実に存在する硬変。
【０１４７】
抗線維症治療の利点は、血清ビリルビンレベル、血清アルブミンレベル、プロトロンビン時間の異常、腹水の存在および重篤度、ならびに脳症の存在および重篤度に基づいた多要素ポイントシステムを含む、Child-Pugh採点システムを用いることによって測定および評価することもできる。これらのパラメータの存在および異常の重篤度に基づいて、患者を、臨床的疾患の3つの段々強くなる重篤度の分類、すなわちA、B、またはCの1つに分類し得る。
【０１４８】
一部の実施形態では、治療上有効な量の式I、式II、または式IIIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、治療前および治療後の肝生検に基づいて線維症の段階を1単位以上変化させるために効果のある量である。特定の実施形態では、治療上有効な量の式I、式IIまたは式IIIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig、またはIshakの採点システムにおいて肝線維症を少なくとも1つの単位、軽減させる。
【０１４９】
肝機能の二次、または間接インデックスも、式I、式II、または式IIIの化合物を用いた治療の有効性を評価するために用いることができる。コラーゲンおよび／または肝線維症の血清マーカーの特異的染色に基づいた、肝線維症の定量的程度の形態計測のコンピュータ処理の半自動的評価も、対象治療方法の有効性の指標として測定することができる。肝機能の二次インデックスには、それだけには限定されないが、血清トランスアミナーゼレベル、プロトロンビン時間、ビリルビン、血小板数、門脈圧、アルブミンレベル、およびChild-Pughスコアの評価が含まれる。
【０１５０】
有効量の式I、式II、または式IIIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝機能のインデックスを、未治療の個体、またはプラセボで治療した個体の肝機能のインデックスと比較して、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、もしくは少なくとも約80%、またはそれ以上増加させるために有効な量である。当業者は、その多くが市販されており、臨床的状況下で日常的に使用されている標準のアッセイ方法を用いて、そのような肝機能のインデックスを容易に測定できる。
【０１５１】
肝線維症の血清マーカーも、対象治療方法の有効性の指標として測定することができる。肝線維症の血清マーカーには、それだけには限定されないが、ヒアルロン酸、N末端プロコラーゲンIIIペプチド、IV型コラーゲンの7Sドメイン、C末端プロコラーゲンIペプチド、およびラミニンが含まれる。肝線維症のさらなる生化学的マーカーには、a-2-マクログロブリン、ハプトグロビン、γグロブリン、アポリポタンパク質A、およびγグルタミルトランスペプチダーゼが含まれる。
【０１５２】
治療上有効な量の式I、式II、または式IIIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝線維症のマーカーの血清レベルを、未治療の個体、またはプラセボで治療した個体中のマーカーのレベルと比較して、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、もしくは少なくとも約80%、またはそれ以上低下させるために有効な量である。当業者は、その多くが市販されており、臨床的状況下で日常的に使用されている標準のアッセイ方法を用いて、そのような肝線維症の血清マーカーを容易に測定できる。血清マーカーの測定方法には、免疫学に基づいた方法、たとえば、所定の血清マーカーに特異的な抗体を用いた酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、ラジオイムノアッセイなどが含まれる。
【０１５３】
機能的な肝貯蔵の定量的試験も、インターフェロン受容体アゴニストおよびピルフェニドン(またはピルフェニドン類似体)を用いた治療の有効性を評価するために用いることができる。これらには、インドシアニングリーンクリアランス(ICG)、ガラクトース排除能力(GEC)、アミノピリン呼気検査(ABT)、アンチピリンクリアランス、モノエチルグリシン-キシリジド(MEG-X)クリアランス、およびカフェインクリアランスが含まれる。
【０１５４】
本明細書中で使用する「肝硬変に関連する合併症」とは、非代償性の肝疾患の後発症である障害、すなわち、肝線維症の発生の結果としてそれに続いて起こる障害を指し、それだけには限定されないが、腹水の発生、静脈瘤出血、門脈高血圧、黄疸、進行性肝不全、脳症、肝細胞癌、肝移植を要する肝不全、および肝臓に関連する死亡が含まれる。
【０１５５】
治療上有効な量の式I、式II、または式IIIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝硬変に関連する障害の発生率(たとえば、個体が発生する可能性)を、未治療の個体、またはプラセボで治療した個体と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、もしくは少なくとも約80%、またはそれ以上低下させるために有効な量である。
【０１５６】
式I、式II、または式IIIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤を用いた治療が、肝硬変に関連する障害の発生率の低下に有効であるかどうかは、当業者によって容易に決定できる。
【０１５７】
肝線維症の軽減により肝機能が増大する。したがって、本実施形態は、一般に、治療上有効な量の式I、式II、または式IIIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤を投与するステップを含む、肝機能を増大させる方法を提供する。肝機能には、それだけには限定されないが、血清タンパク質(たとえば、アルブミン、凝固因子、アルカリホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ(たとえば、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ)、5’-ヌクレオシダーゼ、γ-グルタミニルトランスペプチダーゼ等)などのタンパク質の合成、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、および胆汁酸の合成；それだけには限定されないが、炭水化物代謝、アミノ酸およびアンモニアの代謝、ホルモン代謝、ならびに脂質代謝を含めた肝代謝機能；外来薬物の解毒；内蔵および門脈の血行動態を含めた血行動態機能；などが含まれる。
【０１５８】
肝機能が増加したかどうかは、肝機能の十分に確立された試験を用いて、当業者によって容易に確認可能である。したがって、アルブミン、アルカリホスファターゼ、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、ビリルビンなどの肝機能のマーカーの合成は、標準の免疫学的および酵素学的アッセイを用いて、血清中のこれらのマーカーのレベルを測定することによって評価することができる。内蔵循環および門脈血行動態は、標準の方法を用いて、門脈楔入圧および／または抵抗によって測定することができる。代謝機能は、血清中のアンモニアのレベルを測定することによって測定することができる。
【０１５９】
肝臓によって通常分泌される血清タンパク質が正常な範囲内にあるかどうかは、標準の免疫学的および酵素的アッセイを用いて、そのようなタンパク質のレベルを測定することによって決定することができる。当業者は、そのような血清タンパク質の正常な範囲を知っているであろう。以下が非限定的な例である。アラニントランスアミナーゼの正常レベルは約45IU/血清1ミリリットルである。アスパラギン酸トランスアミナーゼの正常な範囲は約5〜約40単位/血清1リットルである。ビリルビンは、標準のアッセイを用いて測定する。正常なビリルビンレベルは、通常約1.2mg/dL未満である。血清アルブミンレベルは、標準のアッセイを用いて測定する。血清アルブミンの正常レベルは、約35〜約55g/Lの範囲である。プロトロンビン時間の延長は、標準のアッセイを用いて測定する。正常なプロトロンビン時間は対照よりも約4秒未満長い。
【０１６０】
治療上有効な量の式I、式IIまたは式IIIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝機能を、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、またはそれ以上増大させるために有効な量である。たとえば、治療上有効な量の式I、式II、または式IIIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝機能の血清マーカーの上昇したレベルを、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、もしくはそれ以上低下させるために有効な量、肝機能の血清マーカーのレベルを正常な範囲内まで低下させるために有効な量である。治療上有効な量の式I、式II、または式IIIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝機能の血清マーカーの低下したレベルを、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、もしくはそれ以上増加させるために有効な量、または肝機能の血清マーカーのレベルを正常な範囲まで増加させるために有効な量でもある。
【０１６１】
〔用量、配合物、および投与経路〕
対象方法では、活性剤(１つまたは複数の活性剤)(たとえば、式I、式II、または式IIIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤)は、所望の治療効果をもたらすことができる任意の好都合な手段を用いて対象者に投与し得る。したがって、薬剤を、治療的投与するための様々な配合物中に組み込ませることができる。より詳細には、本実施形態の薬剤を、適切な医薬として許容される担体または希釈剤と組み合わせることによって医薬組成物内に配合することができ、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、軟膏、液剤、坐薬、注射剤、吸入剤およびエアロゾルなどの固体、半固体、液体または気体形態で調製物内に配合し得る。
【０１６２】
〔配合物〕
上述の活性剤(１つまたは複数の活性剤)は、周知の試薬および方法を用いて配合することができる。組成物は、医薬として許容される賦形剤(１つまたは複数の賦形剤)と共に配合物中に提供される。広範な医薬として許容される賦形剤が当分野で知られており、本明細書中に詳述する必要はない。医薬として許容される賦形剤は、たとえば、A. Gennaro (2000年)「Remington： The Science and Practice of Pharmacy」、第20版、Lippincott, Williams, & Wilkins；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999年) H.C. Ansel他編、第7版、Lippincott, Williams, & Wilkins；およびHandbook of Pharmaceutical Excipients (2000年) A.H. Kibbe他編、第3版  Amer. Pharmaceutical Assocを含めた様々な出版物に十分に記載されている。
【０１６３】
ビヒクル、アジュバント、担体、または希釈剤などの医薬として許容される賦形剤は一般に容易に入手可能である。さらに、pH調節剤および緩衝剤、等張化剤、安定化剤、湿潤剤などの医薬として許容される補助物質も一般に容易に入手可能である。
【０１６４】
一部の実施形態では、薬剤を水性緩衝液中に配合する。適切な水性緩衝液には、それだけには限定されないが、約5mM〜約100mMの様々な強度の酢酸塩緩衝液、コハク酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、およびリン酸塩緩衝液が含まれる。一部の実施形態では、水性緩衝液には等張溶液をもたらす試薬が含まれる。そのような試薬には、それだけには限定されないが、塩化ナトリウム；およびたとえばマンニトール、デキストロース、スクロースなどの糖類が含まれる。一部の実施形態では、水性緩衝液には、ポリソルベート20または80などの非イオン性界面活性剤がさらに含まれる。任意選択で、配合物には保存料がさらに含まれ得る。適切な保存料には、それだけには限定されないが、ベンジルアルコール、フェノール、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなどが含まれる。多くの場合、配合物は約4℃で保管する。配合物を凍結乾燥してもよく、その場合、これらには一般にスクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、マンニトールなどの凍結保護剤が含まれる。凍結乾燥した配合物は、常温でさえも長期間保管することができる。
【０１６５】
したがって、薬剤の投与は、経口投与、頬側投与、直腸投与、非経口投与、腹腔内投与、皮内投与、皮下投与、筋肉内投与、経皮投与、気管内投与などを含めた様々な方法によって達成することができる。多くの実施形態では、投与はボーラス注射、たとえば、皮下ボーラス注射、筋肉内ボーラス注射などによるものである。
【０１６６】
本実施形態の医薬組成物は、経口投与、非経口投与、または埋め込み型リザーバによって投与することができる。経口投与または注射による投与が好ましい。
【０１６７】
本実施形態の医薬組成物の皮下投与は、標準の方法および装置、たとえば、針およびシリンジ、皮下注入ポート送達システムなどを用いて達成される。たとえば、米国特許第3,547,119号；第4,755,173号；第4,531,937号；第4,311,137号；および第6,017,328号を参照されたい。、皮下注入ポートおよびそのポートを介して患者に本実施形態の医薬組成物を投与するための装置の組合せは、本明細書中で「皮下注射ポート送達システム」と呼ぶ。多くの実施形態では、皮下投与は、針およびシリンジによるボーラス送達によって達成される。
【０１６８】
製薬剤形では、薬剤をその医薬として許容される塩の形態で投与するか、または単独でもしくは適切な組合せで使用してもよく、また、その他の医薬活性のある化合物と組み合わせて使用してもよい。以下の方法および賦形剤は単に例示的であり、いかなる様式でも限定するものではない。
【０１６９】
経口製剤については、薬剤は、単独でまたは適切な添加剤、たとえば、ラクトース、マンニトール、コーンスターチ、またはジャガイモデンプンなどの慣用の添加剤；結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンなどの結合剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤；タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；ならびに所望する場合は、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存料、および香味料と組み合わせて用いて、錠剤、散剤、顆粒、またはカプセルを作製することができる。
【０１７０】
薬剤は、それらを植物油または他の類似の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステル、またはプロピレングリコールなどの水性もしくは非水性溶媒中に；かつ所望する場合は、可溶化剤、等張化剤、懸濁剤、乳化剤、安定化剤、および保存料などの慣用の添加剤と共に、溶解、懸濁、または乳化させることによって注射用調製物中に配合することができる。
【０１７１】
さらに、薬剤は、乳化基剤または水溶性基剤などの様々な基剤と混合することによって、坐薬にすることができる。本実施形態の化合物は、坐薬によって直腸投与することができる。坐薬には、カカオ脂、カーボワックスおよびポリエチレングリコールなどの、体温で融解するが室温で固化しているビヒクルが含まれることができる。
【０１７２】
シロップ、エリキシル、および懸濁液などの経口または直腸投与のための単位剤形を提供してよく、それぞれの単位用量、たとえば、小さじ一杯、大さじ一杯、錠剤または坐薬は、1つまたは複数の阻害剤を含む事前に決定した量の組成物を含む。同様に、注射または静脈内投与のための単位剤形は、阻害剤(もしくは複数の阻害剤)を組成物中に、滅菌水、通常の生理食塩水または別の医薬として許容される担体中の溶液として含み得る。
【０１７３】
本明細書中で使用する用語「単位剤形」とは、ヒトおよび動物対象の単位用量として適した、物理的に分離された単位を指し、それぞれの単位は、医薬として許容される希釈剤、担体またはビヒクル共に、所望の効果を生じるために十分な量で計算された、事前に決定された量の本実施形態の化合物を含む。本実施形態の新規単位剤形の仕様は、用いる特定の化合物および達成する効果、ならびに対象者におけるそれぞれの化合物に関連する薬物動態に左右される。
【０１７４】
ビヒクル、アジュバント、担体、または希釈剤などの医薬として許容される賦形剤は一般に容易に入手可能である。さらに、pH調節剤および緩衝剤、等張化剤、安定化剤、湿潤剤などの医薬として許容される補助物質も一般に容易に入手可能である。
【０１７５】
〔その他の抗ウイルスまたは抗線維症剤〕
上述のように、一部の実施形態では、対象方法は、式I、式II、または式IIIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤であるNS3阻害剤を投与することによって実施する。
【０１７６】
一部の実施形態では、本方法には、1つまたは複数のインターフェロン受容体アゴニストの投与がさらに含まれる。インターフェロン受容体アゴニストは本明細書中に記載されている。
【０１７７】
他の実施形態では、本方法には、ピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体の投与がさらに含まれる。ピルフェニドンおよびピルフェニドン類似体は本明細書中に記載されている。
【０１７８】
併用療法での使用に適したさらなる抗ウイルス剤には、それだけには限定されないが、ヌクレオチドおよびヌクレオチド類似体が含まれる。非限定的な例には、アジドチミジン(AZT)(ジドブジン)ならびにそれらの類似体および誘導体；2’,3’-ジデオキシイノシン(DDI)(ジダノシン)ならびにそれらの類似体および誘導体；2’,3’-ジデオキシシチジン(DDC)(ジデオキシシチジン)ならびにそれらの類似体および誘導体；2’,3’-ジデヒドロ-2’,3’-ジデオキシチミジン(D4T)(スタブジン)ならびにそれらの類似体および誘導体；コンビビル；アバカビル；アデフォビル・ジポキシル；シドフォビル；リバビリン；リバビリン類似体；などが含まれる。
【０１７９】
一部の実施形態では、本方法には、リバビリンの投与がさらに含まれる。ICN Pharmaceuticals, Inc.、カリフォルニア州Costa Mesaから入手可能なリバビリン、1-β-D-リボフラノシル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミドは、Merck Index、化合物第8199号、第11版に記載されている。その製造および配合は米国特許第4,211,771号に記載されている。また、一部の実施形態は、リバビリンの誘導体の使用も含む(たとえば、米国特許第6,277,830号を参照されたい)。リバビリンは、カプセルもしくは錠剤形態で経口投与するか、またはNS-3阻害化合物と同じもしくは異なる投与形態かつ同じもしくは異なる経路で投与し得る。もちろん、どちらの医薬品にも、鼻腔スプレー、経皮、静脈内、坐薬、持続放出剤形によるものなど将来利用可能になる他の種類の投与が意図される。活性成分が破壊されずに適切な用量が送達される限りは、任意の投与形態が機能する。
【０１８０】
一部の実施形態では、本方法には、リトナビルの投与がさらに含まれる。Abbott Laboratoriesから入手可能なリトナビル、10-ヒドロキシ-2-メチル-5-(1-メチルエチル)-1-[2-(1-メチルエチル)-4-チアゾリル]-3,6-ジオキソ-8,11-ビス(フェニルメチル)-2,4,7,12-テトラアザトリデカン-13-酸、5-チアゾリルメチルエステル[5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)]は、ヒト免疫不全ウイルスのプロテアーゼの阻害剤であり、しばしばヒトの治療分子の肝代謝に関与しているチトクロームP450 3AおよびP450 2D6肝臓酵素の阻害剤でもある。チトクロームP450 3Aに対するその強力な阻害効果およびチトクロームP450 2D6に対する阻害効果が原因で、正常な治療用量未満の用量のリトナビルを他のプロテアーゼ阻害剤と組み合わせることで、必要な単位用量の数、投薬頻度、または両方を低下させながら、第2のプロテアーゼ阻害剤の治療レベルに達する場合がある。
【０１８１】
低用量のリトナビルの同時投与は、CYP3Aによって代謝されるプロテアーゼ阻害剤のレベルを低下させる傾向にある薬物の相互作用を補償するためにも使用し得る。その構造、合成、製造および配合物は、米国特許第5,541,206号、米国特許第5,635,523号、米国特許第5,648,497号、米国特許第5,846,987号および米国特許第6,232,333号に記載されている。リトナビルは、カプセルもしくは錠剤または経口溶液形態で経口投与するか、あるいはNS-3阻害化合物と同じまたは異なる投与形態かつ同じまたは異なる経路で投与し得る。もちろん、どちらの医薬品にも、鼻腔スプレー、経皮、静脈内、坐薬、持続放出剤形によるものなど将来利用可能になる他の種類の投与が企図される。活性成分が破壊されずに適切な用量が送達される限りは、任意の投与形態が機能する。
【０１８２】
一部の実施形態では、追加の抗ウイルス剤を、NS3阻害化合物の治療過程全体にわたって投与する。他の実施形態では、追加の抗ウイルス剤を、NS3阻害化合物の治療と重なる期間に投与し、たとえば、追加の抗ウイルス剤治療はNS3阻害化合物の治療を開始する前に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わる前に終わることができ；追加の抗ウイルス剤治療はNS3阻害化合物の治療を開始した後に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わる前に終わることができ；追加の抗ウイルス剤治療はNS3阻害化合物の治療を開始した後に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わる前に終わることができ；または、追加の抗ウイルス剤治療はNS3阻害化合物の治療を開始する前に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わる前に終わることができる。
【０１８３】
〔治療方法〕
[単独療法]
本明細書中に記載のNS3阻害化合物は、HCV疾患の急性または慢性治療に用い得る。多くの実施形態では、NS3阻害化合物を約1日間〜約7日間、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、または約1カ月〜約2カ月、または約3カ月〜約4カ月、または約4カ月〜約6カ月、または約6カ月〜約8カ月、または約8カ月〜約12カ月、または少なくとも1年間の期間の間投与し、より長い期間にわたって投与し得る。NS3阻害化合物は、1日5回、1日4回、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、月に3回、または月に1回投与することができる。他の実施形態では、NS3阻害化合物を持続注入として投与する。
【０１８４】
多くの実施形態では、本実施形態のNS3阻害化合物を経口投与する。
【０１８５】
患者においてHCV疾患を治療するための上述の方法に関連して、本明細書中に記載のNS3阻害化合物は、約0.01mg〜約100mg/患者の体重1kg/日の用量を、1〜5回の分割量/日で患者に投与し得る。一部の実施形態では、NS3阻害化合物は、約0.5mg〜約75mg/患者の体重1kg/日の用量を、1〜5回の分割量/日で投与する。
【０１８６】
剤形を作りだすために担体物質と結合しうる活性成分の量は、治療する対象者および具体的な投与様式に応じて変わりうる。典型的な薬剤調製物は、約5%〜約95%の活性成分(w/w)を含むことができる。他の実施形態では、薬剤調製物は約20%〜約80%の活性成分を含むことができる。
【０１８７】
当業者は、用量レベルが、具体的なNS3阻害化合物、症状の重篤度および対象の副作用に対する感受性の関数として変わりうることを容易に理解されよう。所定のNS3阻害化合物の好ましい用量は、様々な手段によって当業者によって容易に決定可能である。好ましい手段は、所定のインターフェロン受容体アゴニストの生理的効力を測定することである。
【０１８８】
多くの実施形態では、複数用量のNS3阻害化合物を投与する。たとえば、NS3阻害化合物を、月に1回、月に2回、月に3回、隔週(qow)、週に1回(qw)、週に2回(biw)、週に3回(tiw)、週に4回、週に5回；週に6回、隔日(qod)、毎日(qd)、1日2回(qid)、または1日3回(tid)、約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1カ月〜約2カ月、約2カ月〜約4カ月、約4カ月〜約6カ月、約6カ月〜約8カ月、約8カ月〜約1年間、約1年間〜約2年間、もしくは約2年間〜約4年間、またはそれ以上の範囲の期間にわたって投与する。
【０１８９】
[リバビリンとの併用療法]
一部の実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のリバビリンを投与するステップを含む併用療法を提供する。リバビリンは、約400mg、約800mg、約1000mg、または約1200mg/日用量で投与することができる。
【０１９０】
一実施形態は、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、患者に治療上有効な量のリバビリンを同時投与するステップが含まれるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０１９１】
別の実施形態は、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、患者に約800mg〜約1200mgのリバビリン/日を同時経口投与するステップが含まれるように改変した、上述の任意の方法を提供する。別の実施形態では、上述の任意の方法は、患者に、(a) 患者の体重が75kg未満である場合は1000mgのリバビリン/日、または(b) 患者の体重が75kg以上である場合は1200mgのリバビリン/日を同時経口投与するステップが含まれるように改変してもよく、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、リバビリンの1日用量を任意選択で2つの用量に分割してもよい。
【０１９２】
[レボビリンとの併用療法]
一部の実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のレボビリンを投与するステップを含む併用療法を提供する。レボビリンは一般に、約30mg〜約60mg、約60mg〜約125mg、約125mg〜約200mg、約200mg〜約300mg、約300mg〜約400mg、約400mg〜約1200mg、約600mg〜約1000mg、もしくは約700〜約900mg/日、または約10mg/体重1kg/日の範囲の量で投与する。一部の実施形態では、レボビリンは、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、約400、約800、約1000、または約1200mg/日の用量で経口投与する。
【０１９３】
[ビラミジンとの併用療法]
一部の実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のビラミジンを投与するステップを含む併用療法を提供する。ビラミジンは一般に、約30mg〜約60mg、約60mg〜約125mg、約125mg〜約200mg、約200mg〜約300mg、約300mg〜約400mg、約400mg〜約1200mg、約600mg〜約1000mg、もしくは約700〜約900mg/日、または約10mg/体重1kg/日の範囲の量で投与する。一部の実施形態では、ビラミジンは、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、約800、または約1600mg/日の用量で経口投与する。
【０１９４】
[リトナビルとの併用療法]
一部の実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のリトナビルを投与するステップを含む併用療法を提供する。リトナビルは一般に、約50mg〜約100mg、約100mg〜約200mg、約200mg〜約300mg、約300mg〜約400mg、約400mg〜約500mg、または約500mg〜約600mgの範囲の量で、1日2回投与する。一部の実施形態では、リトナビルは、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、約300mg、または約400mg、または約600mgの用量で、1日2回経口投与する。
【０１９５】
[α-グルコシダーゼ阻害剤との併用療法]
適切なα-グルコシダーゼ阻害剤には、米国特許公開第2004/0110795号に開示のイミノ糖の長いアルキル鎖誘導体を含めた上述の任意のイミノ糖；小胞体関連α-グルコシダーゼの阻害剤；膜結合α-グルコシダーゼの阻害剤；ミグリトール(Glyset(登録商標))ならびにその活性のある誘導体および類似体；アカルボース(Precose(登録商標))ならびにその活性のある誘導体および類似体が含まれる。
【０１９６】
多くの実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物、および有効量のα-グルコシダーゼ阻害剤を、約1日間〜約7日間、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、または約1カ月〜約2カ月、または約3カ月〜約4カ月、または約4カ月〜約6カ月、または約6カ月〜約8カ月、または約8カ月〜約12カ月、または少なくとも1年間の期間の間投与するステップを含み、より長い期間にわたって投与し得る併用療法を提供する。
【０１９７】
α-グルコシダーゼ阻害剤は、1日5回、1日4回、tid(1日に3回)、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、月に3回、または月に1回投与することができる。他の実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤を持続注入として投与する。
【０１９８】
多くの実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤を経口投与する。
【０１９９】
フラビウイルス感染症を治療するため、HCV感染症を治療するため、およびHCV感染症の結果として起こる肝線維症を治療するための上述の方法に関連して、本方法は、上述のNS3阻害化合物と、患者に約10mg/日〜約600mg/日の用量を分割量で、たとえば、約10mg/日〜約30mg/日、約30mg/日〜約60mg/日、約60mg/日〜約75mg/日、約75mg/日〜約90mg/日、約90mg/日〜約120mg/日、約120mg/日〜約150mg/日、約150mg/日〜約180mg/日、約180mg/日〜約210mg/日、約210mg/日〜約240mg/日、約240mg/日〜約270mg/日、約270mg/日〜約300mg/日、約300mg/日〜約360mg/日、約360mg/日〜約420mg/日、約420mg/日〜約480mg/日、または約480mg〜約600mg/日で投与する有効量のα-グルコシダーゼ阻害剤とを投与するステップを含む併用療法を提供する。
【０２００】
一部の実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物と、約10mgの用量を1日に3回投与する有効量のα-グルコシダーゼ阻害剤とを投与するステップを含む併用療法を提供する。一部の実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤は、約15mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤は、約20mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤は、約25mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤は、約30mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤は、約40mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤は、約50mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤は、約100mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、個体の質量が60kg以下である場合、α-グルコシダーゼ阻害剤は、約75mg/日〜約150mg/日の用量を2回または3回の分割量で投与する。一部の実施形態では、個体の質量が60kg以上である場合、α-グルコシダーゼ阻害剤は、約75mg/日〜約300mg/日の用量を2回または3回の分割量で投与する。
【０２０１】
剤形を作るために担体物質と結合させうる活性成分(たとえばα-グルコシダーゼ阻害剤)の量は、治療する対象者および具体的な投与様式に応じて変えることができる。典型的な医薬製剤は、約5%〜約95%の活性成分(w/w)を含むことができる。他の実施形態では、医薬製剤は約20%〜約80%の活性成分を含むことができる。
【０２０２】
当業者は、用量レベルが、具体的なα-グルコシダーゼ阻害剤、症状の重篤度および対象の副作用に対する感受性の関数として変わりうることを容易に理解されよう。所定のα-グルコシダーゼ阻害剤の好ましい用量は、様々な手段によって当業者によって容易に決定可能である。典型的な手段は、所定の活性剤の生理的効力を測定することである。
【０２０３】
多くの実施形態では、複数用量のα-グルコシダーゼ阻害剤を投与する。たとえば、本方法は、上述のNS3阻害化合物と、月に1回、月に2回、月に3回、隔週(qow)、週に1回(qw)、週に2回(biw)、週に3回(tiw)、週に4回、週に5回、週に6回、隔日(qod)、毎日(qd)、1日2回(qid)、または1日3回(tid)、約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1カ月〜約2カ月、約2カ月〜約4カ月、約4カ月〜約6カ月、約6カ月〜約8カ月、約8カ月〜約1年間、約1年間〜約2年間、もしくは約2年間〜約4年間、またはそれ以上の範囲の期間にわたって投与する有効量のα-グルコシダーゼ阻害剤とを投与するステップを含む併用療法を提供する。
【０２０４】
[チモシン-αとの併用療法]
一部の実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のチモシン-αを投与するステップを含む併用療法を提供する。チモシン-α(Zadaxin(商標))は一般に、皮下注射によって投与する。チモシン-αは、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、月に3回、月に1回、実質的に連続的に、または連続的に投与することができる。多くの実施形態では、チモシン-αは、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、週に2回投与する。チモシン-αの有効用量の範囲は、約0.5mg〜約5mg、たとえば、約0.5mg〜約1.0mg、約1.0mg〜約1.5mg、約1.5mg〜約2.0mg、約2.0mg〜約2.5mg、約2.5mg〜約3.0mg、約3.0mg〜約3.5mg、約3.5mg〜約4.0mg、約4.0mg〜約4.5mg、または約4.5mg〜約5.0mgである。特定の実施形態では、チモシン-αは、1.0mgまたは1.6mgの量を含む用量で投与する。
【０２０５】
チモシン-αは、約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1カ月〜約2カ月、約2カ月〜約4カ月、約4カ月〜約6カ月、約6カ月〜約8カ月、約8カ月〜約1年間、約1年間〜約2年間、もしくは約2年間〜約4年間、またはそれ以上の範囲の期間にわたって投与することができる。一実施形態では、チモシン-αを所望のNS3阻害化合物の治療過程の間投与する。
【０２０６】
[インターフェロンとの併用療法]
多くの実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のインターフェロン受容体アゴニストを投与するステップを含む併用療法を提供する。一部の実施形態では、式I、式II、または式IIIの化合物、およびI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを、本明細書中に記載の治療方法で同時投与する。本発明での使用に適したI型インターフェロン受容体アゴニストには、任意のインターフェロン-α(IFN-α)が含まれる。特定の実施形態では、インターフェロン-αはPEG化インターフェロン-αである。特定の他の実施形態では、インターフェロン-αは、INFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1などのコンセンサスインターフェロンである。さらに他の実施形態では、インターフェロン-αはmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスインターフェロンである。
【０２０７】
有効用量のIFN-αの範囲は、約3μg〜約27μg、約3MU〜約10MU、約90μg〜約180μg、または約18μg〜約90μgである。有効用量のInfergen(登録商標)コンセンサスIFN-αには、約3μg、約6μg、約9μg、約12μg、約15μg、約18μg、約21μg、約24μg、約27μg、または約30μgの薬物/用量が含まれる。有効用量のIFN-α2aおよびIFN-α2bの範囲は、300万単位(MU)〜10MU/用量である。有効用量のPEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aは、約90μg〜270μg、または約180μgの薬物/用量の量を含む。有効用量のPEG-イントロン(登録商標)PEG化IFN-α2bは、約0.5μg〜3.0μgの量の薬物/体重1kg/用量を含む。有効用量のPEG化コンセンサスインターフェロン(PEG-CIFN)は、約18μg〜約90μg、または約27μg〜約60μg、または約45μgの量の、CIFNアミノ酸重量/用量のPEG-CIFNを含む。有効用量のmonoPEG(30kD、直鎖状)化CIFNは、約45μg〜約270μg、または約60μg〜約180μg、または約90μg〜約120μgの薬物/用量の量を含む。IFN-αは、毎日、隔日、週に1回、週に3回、隔週、月に3回、月に1回、実質的に連続的にまたは連続的に投与することができる。
【０２０８】
多くの実施形態では、I型もしくはIII型インターフェロン受容体アゴニストおよび／またはII型インターフェロン受容体アゴニストを約1日間〜約7日間、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、または約1カ月〜約2カ月、または約3カ月〜約4カ月、または約4カ月〜約6カ月、または約6カ月〜約8カ月、または約8カ月〜約12カ月、または少なくとも1年間の期間の間投与し、より長い期間にわたって投与し得る。用量レジメンには、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、月に3回、または月に1回の投与が含まれることができる。一部の実施形態は、所望の治療期間の間、所望の用量のIFN-αを、ボーラス送達によってqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、もしくは月に1回、患者に皮下投与するか、または、日ごとに実質的に連続的もしくは連続送達に患者に皮下投与する、上述の任意の方法を提供する。他の実施形態では、所望の治療期間の間、所望の用量のPEG化IFN-α(PEG-IFN-α)を、ボーラス送達によってqw、qow、月に3回、または月に1回、患者に皮下投与する、上述の任意の方法を実施し得る。
【０２０９】
他の実施形態では、本実施形態の治療方法において、NS3阻害化合物およびII型インターフェロン受容体アゴニストを同時投与する。本発明での使用に適したII型インターフェロン受容体アゴニストには任意のインターフェロン-γ(IFN-γ)が含まれる。
【０２１０】
有効用量のIFN-γの範囲は、患者の大きさに応じて、約0.5μg/m2〜約500μg/m2、通常は約1.5μg/m2〜200μg/m2であることができる。この活性は、106国際単位(U)/タンパク質50μgに基づいている。IFN-γは、毎日、隔日、週に3回、または実質的に連続的にもしくは連続的に投与することができる。
【０２１１】
重要な具体的態様では、IFN-γは、約25μg〜約500μg、約50μg〜約400μg、または約100μg〜約300μgの単位剤形で個体に投与する。特に重要な具体的態様では、用量は約200μgのIFN-γである。多くの重要な形態では、IFN-γ1bを投与する。
【０２１２】
用量が200μgのIFN-γ／用量である場合、体重あたりのIFN-γの量(体重の範囲が約45kg〜約135kgであることを想定)は、約4.4μgのIFN-γ／体重1kg〜約1.48μgのIFN-γ／体重1kgの範囲である。
【０２１３】
対象者の体表面積の範囲は、一般に約1.33m2〜約2.50m2である。したがって、多くの実施形態では、IFN-γの用量の範囲は、約150μg/m2〜約20μg/m2である。たとえば、IFN-γの用量の範囲は、約20μg/m2〜約30μg/m2、約30μg/m2〜約40μg/m2、約40μg/m2〜約50μg/m2、約50μg/m2〜約60μg/m2、約60μg/m2〜約70μg/m2、約70μg/m2〜約80μg/m2、約80μg/m2〜約90μg/m2、約90μg/m2〜約100μg/m2、約100μg/m2〜約110μg/m2、約110μg/m2〜約120μg/m2、約120μg/m2〜約130μg/m2、約130μg/m2〜約140μg/m2、または約140μg/m2〜約150μg/m2である。一部の実施形態では、用量群の範囲は約25μg/m2〜約100μg/m2である。他の実施形態では、用量群の範囲は約25μg/m2〜約50μg/m2である。
【０２１４】
一部の実施形態では、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを、第1の投薬レジメン（投薬計画）、続いて第2の投薬レジメンで投与する。I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第1の投薬レジメン(「誘導レジメン」とも呼ばれる)は一般に、より高い用量のI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの投与を含む。たとえば、Infergen(登録商標)コンセンサスIFN-α(CIFN)の場合、第1の投薬レジメンは、CIFNを約9μg、約15μg、約18μg、または約27μgで投与することを含む。第1の投薬レジメンは、単一の投薬事象、または少なくとも2回以上の投薬事象を包含することができる。I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第1の投薬レジメンは、毎日、隔日、週に3回、隔週、月に3回、月に1回、実質的に連続的にまたは連続的に投与することができる。
【０２１５】
I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第1の投薬レジメンは、少なくとも約4週間、少なくとも約8週間、または少なくとも約12週間であることができる第1の期間の間投与する。
【０２１６】
I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第2の投薬レジメン(「維持用量」とも呼ばれる)は一般に、より低い量のI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの投与を含む。たとえば、CIFNの場合、第2の投薬レジメンは、CIFNを少なくとも約3μg、少なくとも約9μg、少なくとも約15μg、または少なくとも約18μgの用量で投与することを含む。第2の投薬レジメンは、単一の投薬事象、または少なくとも2回以上の投薬事象を包含することができる。
【０２１７】
I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第2の投薬レジメンは、毎日、隔日、週に3回、隔週、月に3回、月に1回、実質的に連続的にまたは連続的に投与することができる。
【０２１８】
I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの「誘導」/「維持」投薬レジメンを投与する一部の実施形態では、「プライミング」用量のII型インターフェロン受容体アゴニスト(たとえばIFN-γ)が含まれる。これらの実施形態では、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療を開始する前に、約1日間〜約14日間、約2日間〜約10日間、または約3日間〜約7日間の期間の間、IFN-γを投与する。この期間を「プライミング」相と呼ぶ。
【０２１９】
これらの実施形態の一部では、II型インターフェロン受容体アゴニストの治療を、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療の期間全体にわたって続ける。他の実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストの治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療が終わる前に中断する。これらの実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療の合計時間(「プライミング」相を含む)は、約2日間〜約30日間、約4日間〜約25日間、約8日間〜約20日間、約10日間〜約18日間、または約12日間〜約16日間である。さらに他の実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストの治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの治療を開始した後は中断する。
【０２２０】
他の実施形態では、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを単一の投薬レジメンで投与する。たとえば、CIFNの場合、CIFNの用量の範囲は、一般に約3μg〜約15μg、または約9μg〜約15μgである。I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの用量は、一般に、毎日、隔日、週に3回、隔週、月に3回、月に1回、または実質的に連続的に投与する。I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの用量は、たとえば、少なくとも約24週間〜少なくとも約48週間、またはそれ以上であることができる期間の間投与する。
【０２２１】
一部の実施形態では、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの単一の投薬レジメンを投与する場合、「プライミング」用量のII型インターフェロン受容体アゴニスト(たとえばIFN-γ)が含まれる。これらの実施形態では、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療を開始する前に、約1日間〜約14日間、約2日間〜約10日間、または約3日間〜約7日間の期間の間、IFN-γを投与する。この期間を「プライミング」相と呼ぶ。これらの実施形態の一部では、II型インターフェロン受容体アゴニストの治療を、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療の期間全体にわたって続ける。他の実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストの治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療が終わる前に中断する。これらの実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療の合計時間(「プライミング」相を含む)は、約2日間〜約30日間、約4日間〜約25日間、約8日間〜約20日間、約10日間〜約18日間、または約12日間〜約16日間である。さらに他の実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストの治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの治療を開始した後は中断する。
【０２２２】
さらなる実施形態では、NS3阻害化合物、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニスト、およびII型インターフェロン受容体アゴニストを、本明細書中に記載の方法において、所望の治療期間の間同時投与する。一部の実施形態では、NS3阻害化合物、インターフェロン-α、およびインターフェロン-γを、本明細書中に記載の方法において、所望の治療期間の間同時投与する。
【０２２３】
一部の実施形態では、本発明は、患者においてHCV感染症の治療に有効な量のI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニスト、II型インターフェロン受容体アゴニスト、およびNS3阻害化合物を用いる方法を提供する。一部の実施形態は、患者のHCV感染症の治療において、有効量のIFN-α、IFN-γ、およびNS3阻害化合物を用いる方法を提供する。一実施形態は、患者のHCV感染症の治療において有効量のコンセンサスIFN-α、IFN-γおよびNS3阻害化合物を用いる方法を提供する。
【０２２４】
一般に、本実施形態の方法での使用に適した有効量のコンセンサスインターフェロン(CIFN)およびIFN-γは、1μgのCIFN：10μgのIFN-γの用量比によってもたらされ、ここで、CIFNおよびIFN-γは、どちらもPEG化もグリコシル化もされていない種である。
【０２２５】
一実施形態では、本発明は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1μg〜約30μgの薬物/用量の量のINFERGEN(登録商標)を含むINFERGEN(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10μg〜約300μgの薬物/用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２２６】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1μg〜約9μgの薬物/用量の量のINFERGEN(登録商標)を含むINFERGEN(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10μg〜約100μgの薬物/用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２２７】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1μgの薬物/用量の量のINFERGEN(登録商標)を含むINFERGEN(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10μg〜約50μgの薬物/用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２２８】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約9μgの薬物/用量の量のINFERGEN(登録商標)を含むINFERGEN(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約90μg〜約100μgの薬物/用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２２９】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約30μgの薬物/用量の量のINFERGEN(登録商標)を含むINFERGEN(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約200μg〜約300μgの薬物/用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２３０】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約4μg〜約60μgの量のCIFNアミノ酸重量/用量のPEG-CIFNを含むPEG化コンセンサスIFN-α(PEG-CIFN)の用量を、qd、qod、tiw、biwで分割量で皮下投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約30μg〜約1,000μgの薬物/週の量を含むIFN-γの週あたりの合計用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG化コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２３１】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約18μg〜約24μgの量のCIFNアミノ酸重量/用量のPEG-CIFNを含むPEG化コンセンサスIFN-α(PEG-CIFN)の用量を、qd、qod、tiw、biwで分割量で、または実質的に連続的にもしくは連続的に皮下投与する、約100μg〜約300μgの薬物/週の量を含むIFN-γの週あたりの合計用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG化コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２３２】
一般に、本実施形態の方法での使用に適した有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γは、100万単位(MU)のIFN-α2aまたは2bまたは2c：30μgのIFN-γの用量比によってもたらされ、ここで、IFN-α2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γは、どちらもPEG化もグリコシル化もされていない種である。
【０２３３】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1MU〜約20MUの薬物/用量の量のIFN-α2a、2bまたは2cを含むIFN-α2a、2bまたは2cの用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約30μg〜約600μgの薬物/用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２３４】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約3MUの薬物/用量の量のIFN-α2a、2bまたは2cを含むIFN-α2a、2bまたは2cの用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約100μgの薬物/用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２３５】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10MUの薬物/用量の量のIFN-α2a、2bまたは2cを含むIFN-α2a、2bまたは2cの用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約300μgの薬物/用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２３６】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約90μg〜約360μgの薬物/用量の量のPEGASYS(登録商標)を含むPEGASYS(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、またはbiwで分割量で投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約30μg〜約1,000μgの薬物/週の量を含むIFN-γの週あたりの合計用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEGASYS(登録商標)PEG化  IFN-α2aおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２３７】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約180μgの薬物/用量の量のPEGASYS(登録商標)を含むPEGASYS(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、またはbiwで分割量で投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約100μg〜約300μgの薬物/週の量を含むIFN-γの週あたりの合計用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２３８】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約0.75μg〜約3.0μgの量の薬物/体重1キログラム/用量のPEG-イントロン(登録商標)を含むPEG-イントロン(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、またはbiwで分割量で投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約30μg〜約1,000μgの薬物/週の量を含むIFN-γの週あたりの合計用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG-イントロン(登録商標)PEG化IFN-α2bおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２３９】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約1.5μg薬物/体重1キログラム/用量の量のPEG-イントロン(登録商標)を含むPEG-イントロン(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、またはbiwで分割量で投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約100μg〜約300μgの薬物/週の量を含むIFN-γの週あたりの合計用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG-イントロン(登録商標)PEG化IFN-α2bおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２４０】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αのレジメンを投与するステップが含まれ、リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２４１】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αのレジメン；tiwで皮下投与する50μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２４２】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αのレジメン；tiwで皮下投与する100μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２４３】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αのレジメン；およびtiwで皮下投与する50μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２４４】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αのレジメン；およびtiwで皮下投与する100μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２４５】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αのレジメン；tiwで皮下投与する25μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２４６】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αのレジメン；tiwで皮下投与する200μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２４７】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αのレジメン；およびtiwで皮下投与する25μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２４８】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αのレジメン；およびtiwで皮下投与する200μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２４９】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、100μgのmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αのレジメンを投与するステップが含まれ、リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２５０】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、100μgのmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αのレジメン；tiwで皮下投与する50μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２５１】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、100μgのmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αのレジメン；tiwで皮下投与する100μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２５２】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、100μgのmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αのレジメン；およびtiwで皮下投与する50μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２５３】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、100μgのmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αのレジメン；およびtiwで皮下投与する100μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２５４】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、150μgのmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αのレジメンを投与するステップが含まれ、リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２５５】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、150μgのmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αのレジメン；tiwで皮下投与する50μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２５６】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、150μgのmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αのレジメン；tiwで皮下投与する100μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２５７】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、150μgのmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αのレジメン；およびtiwで皮下投与する50μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２５８】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、150μgのmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αのレジメン；およびtiwで皮下投与する100μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ；治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２５９】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、200μgのmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αのレジメンを投与するステップが含まれ、リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２６０】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、200μgのmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αのレジメン；tiwで皮下投与する50μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２６１】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、200μgのmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αのレジメン；tiwで皮下投与する100μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２６２】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、200μgのmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αのレジメン；およびtiwで皮下投与する50μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２６３】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、200μgのmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αのレジメン；およびtiwで皮下投与する100μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２６４】
NS3阻害剤、I型インターフェロン受容体アゴニスト(たとえばIFN-α)、およびII型インターフェロン受容体アゴニスト(たとえばIFN-γ)を投与するステップを含む上述の任意の方法は、有効量のTNF-α拮抗剤(たとえば、ピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体以外のTNF-α拮抗剤)によって増強することができる。このような併用療法での使用に適した例示的な、非限定的なTNF-α拮抗剤には、ENBREL(登録商標)、REMICADE(登録商標)、およびHUMIRA(商標)が含まれる。
【０２６５】
一実施形態は、患者に、約0.1μg〜約23mg/用量、約0.1μg〜約1μg、約1μg〜約10μg、約10μg〜約100μg、約100μg〜約1mg、約1mg〜約5mg、約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、または約20mg〜約23mgの量のENBREL(登録商標)を含むENBREL(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、もしくは2カ月に1回、または日ごとに実質的に連続的にもしくは連続的に、所望の治療期間の間、投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のENBREL(登録商標)；有効量のIFN-α；有効量のIFN-γ；および有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
【０２６６】
一実施形態は、患者に、約0.1mg/kg〜約4.5mg/kg、約0.1mg/kg〜約0.5mg/kg、約0.5mg/kg〜約1.0mg/kg、約1.0mg/kg〜約1.5mg/kg、約1.5mg/kg〜約2.0mg/kg、約2.0mg/kg〜約2.5mg/kg、約2.5mg/kg〜約3.0mg/kg、約3.0mg/kg〜約3.5mg/kg、約3.5mg/kg〜約4.0mg/kg、または約4.0mg/kg〜約4.5mg/kg/用量の量のREMICADE(登録商標)を含むREMICADE(登録商標)の用量を、静脈内でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、もしくは2カ月に1回、または日ごとに実質的に連続的にもしくは連続的に、所望の治療期間の間、投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のREMICADE(登録商標)、有効量のIFN-α；有効量のIFN-γ；および有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
【０２６７】
一実施形態は、患者に、約0.1μg〜約35mg、約0.1μg〜約1μg、約1μg〜約10μg、約10μg〜約100μg、約100μg〜約1mg、約1mg〜約5mg、約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、約20mg〜約25mg、約25mg〜約30mg、または約30mg〜約35mg/用量の量のHUMIRA(商標)を含むHUMIRA(商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、もしくは2カ月に1回、または日ごとに実質的に連続的にもしくは連続的に、所望の治療期間の間、投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のHUMIRA(商標)、有効量のIFN-α；有効量のIFN-γ；および有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
【０２６８】
[ピルフェニドンとの併用療法]
多くの実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体を投与するステップを含む併用療法を提供する。一部の実施形態では、本実施形態の治療方法において、NS3阻害化合物、1つまたは複数のインターフェロン受容体アゴニスト、およびピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体を同時投与する。特定の実施形態では、NS3阻害化合物、I型インターフェロン受容体アゴニスト、およびピルフェニドン(またはピルフェニドン類似体)を同時投与する。他の実施形態では、NS3阻害化合物、I型インターフェロン受容体アゴニスト、II型インターフェロン受容体アゴニスト、およびピルフェニドン(またはピルフェニドン類似体)を同時投与する。本発明での使用に適したI型インターフェロン受容体アゴニストには、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、インターフェロンアルファコン-1などの任意のIFN-α、ならびにpegインターフェロンα-2a、pegインターフェロンα-2bなどのPEG化IFN-α、ならびにmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスインターフェロンなどのPEG化コンセンサスインターフェロンが含まれる。本発明での使用に適したII型インターフェロン受容体アゴニストには、任意のインターフェロン-γが含まれる。
【０２６９】
ピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体は、月に1回、月に2回、月に3回、週に1回、週に2回、週に3回、週に4回、週に5回、週に6回、毎日、あるいは、毎日1日1回〜5回の範囲の分割した1日用量で、約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1カ月〜約2カ月、約2カ月〜約4カ月、約4カ月〜約6カ月、約6カ月〜約8カ月、約8カ月〜約1年間、約1年間〜約2年間、もしくは約2年間〜約4年間、またはそれ以上の範囲の期間にわたって投与することができる。
【０２７０】
有効用量のピルフェニドンまたは具体的なピルフェニドン類似体には、1〜5回の分割量/日で経口投与する、約5mg/kg/日〜約125mg/kg/日の範囲の重量に基づいた用量、または約400mg〜約3600mg/日、もしくは約800mg〜約2400mg/日、もしくは約1000mg〜約1800mg/日、もしくは約1200mg〜約1600mg/日の固定用量が含まれる。線維性疾患の治療での使用に適したピルフェニドンおよび具体的なピルフェニドン類似体の他の用量および配合物は、米国特許第5,310,562号；第5,518,729号；第5,716,632号；および第6,090,822号に記載されている。
【０２７１】
一実施形態は、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、患者に治療上有効な量のピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体を同時投与するステップが含まれるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２７２】
[TNF-α拮抗剤との併用療法]
多くの実施形態では、本方法は、HCV感染症を治療するための併用療法において、上述の有効量のNS3阻害化合物および有効量のTNF-α拮抗剤を投与するステップを含む併用療法を提供する。
【０２７３】
有効用量のTNF-α拮抗剤の範囲は、0.1μg〜40mg/用量、たとえば、約0.1μg〜約0.5μg/用量、約0.5μg〜約1.0μg/用量、約1.0μg/用量〜約5.0μg/用量、約5.0μg〜約10μg/用量、約10μg〜約20μg/用量、約20μg/用量〜約30μg/用量、約30μg/用量〜約40μg/用量、約40μg/用量〜約50μg/用量、約50μg/用量〜約60μg/用量、約60μg/用量〜約70μg/用量、約70μg〜約80μg/用量、約80μg/用量〜約100μg/用量、約100μg〜約150μg/用量、約150μg〜約200μg/用量、約200μg/用量〜約250μg/用量、約250μg〜約300μg/用量、約300μg〜約400μg/用量、約400μg〜約500μg/用量、約500μg〜約600μg/用量、約600μg〜約700μg/用量、約700μg〜約800μg/用量、約800μg〜約900μg/用量、約900μg〜約1000μg/用量、約1mg〜約10mg/用量、約10mg〜約15mg/用量、約15mg〜約20mg/用量、約20mg〜約25mg/用量、約25mg〜約30mg/用量、約30mg〜約35mg/用量、または約35mg〜約40mg/用量である。
【０２７４】
一部の実施形態では、有効用量のTNF-α拮抗剤をmg/体重1kgとして表す。これらの実施形態では、有効用量のTNF-α拮抗剤は、約0.1mg/体重1kg〜約10mg/体重1kg、たとえば、約0.1mg/体重1kg〜約0.5mg/体重1kg、約0.5mg/体重1kg〜約1.0mg/体重1kg、約1.0mg/体重1kg〜約2.5mg/体重1kg、約2.5mg/体重1kg〜約5.0mg/体重1kg、約5.0mg/体重1kg〜約7.5mg/体重1kg、または約7.5mg/体重1kg〜約10mg/体重1kgである。
【０２７５】
多くの実施形態では、TNF-α拮抗剤を約1日間〜約7日間、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、または約1カ月〜約2カ月、または約3カ月〜約4カ月、または約4カ月〜約6カ月、または約6カ月〜約8カ月、または約8カ月〜約12カ月、または少なくとも1年間の期間の間投与し、より長い期間にわたって投与し得る。TNF-α拮抗剤は、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、月に3回、月に1回、実質的に連続的に、または連続的に投与することができる。
【０２７６】
多くの実施形態では、複数用量のTNF-α拮抗剤を投与する。たとえば、TNF-α拮抗剤は、月に1回、月に2回、月に3回、隔週(qow)、週に1回(qw)、週に2回(biw)、週に3回(tiw)、週に4回、週に5回、週に6回、隔日(qod)、毎日(qd)、1日2回(bid)、または1日3回(tid)、実質的に連続的に、または連続的に、約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1カ月〜約2カ月、約2カ月〜約4カ月、約4カ月〜約6カ月、約6カ月〜約8カ月、約8カ月〜約1年間、約1年間〜約2年間、もしくは約2年間〜約4年間、またはそれ以上の範囲の期間にわたって投与する。
【０２７７】
TNF-α拮抗剤およびNS3阻害剤は、一般に、別々の配合物中で投与する。TNF-α拮抗剤およびNS3阻害剤は、実質的に同時に、または互いに約30分間以内、約1時間、約2時間、約4時間、約8時間、約16時間、約24時間、約36時間、約72時間、約4日間、約7日間、もしくは約2週間の間隔で投与し得る。
【０２７８】
一実施形態は、患者に、約0.1μg〜約40mg/用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的にもしくは連続的に、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のTNF-α拮抗剤および有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
【０２７９】
一実施形態は、患者に、約0.1μg〜約23mg/用量、約0.1μg〜約1μg、約1μg〜約10μg、約10μg〜約100μg、約100μg〜約1mg、約1mg〜約5mg、約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、または約20mg〜約23mgのENBREL(登録商標)の量を含むENBREL(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、もしくは2カ月に1回、または日ごとに実質的に連続的にもしくは連続的に、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のENBREL(登録商標)および有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
【０２８０】
一実施形態は、患者に、約0.1mg/kg〜約4.5mg/kg、約0.1mg/kg〜約0.5mg/kg、約0.5mg/kg〜約1.0mg/kg、約1.0mg/kg〜約1.5mg/kg、約1.5mg/kg〜約2.0mg/kg、約2.0mg/kg〜約2.5mg/kg、約2.5mg/kg〜約3.0mg/kg、約3.0mg/kg〜約3.5mg/kg、約3.5mg/kg〜約4.0mg/kg、または約4.0mg/kg〜約4.5mg/kg/用量のREMICADE(登録商標)の量を含むREMICADE(登録商標)の用量を、静脈内でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、もしくは2カ月に1回、または日ごとに実質的に連続的にもしくは連続的に、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のREMICADE(登録商標)および有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
【０２８１】
一実施形態は、患者に、約0.1μg〜約35mg、約0.1μg〜約1μg、約1μg〜約10μg、約10μg〜約100μg、約100μg〜約1mg、約1mg〜約5mg、約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、約20mg〜約25mg、約25mg〜約30mg、または約30mg〜約35mg/用量のHUMIRA(商標)の量を含むHUMIRA(商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、もしくは2カ月に1回、または日ごとに実質的に連続的にもしくは連続的に、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のHUMIRA(商標)および有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
【０２８２】
[チモシン-αとの併用療法]
多くの実施形態では、本方法は、HCV感染症を治療するための併用療法において、上述の有効量のNS3阻害化合物および有効量のチモシン-αを投与するステップを含む併用療法を提供する。
【０２８３】
有効用量のチモシン-αの範囲は、約0.5mg〜約5mg、たとえば、約0.5mg〜約1.0mg、約1.0mg〜約1.5mg、約1.5mg〜約2.0mg、約2.0mg〜約2.5mg、約2.5mg〜約3.0mg、約3.0mg〜約3.5mg、約3.5mg〜約4.0mg、約4.0mg〜約4.5mg、または約4.5mg〜約5.0mgである。特定の実施形態では、チモシン-αは、1.0mgまたは1.6mgの量を含む用量で投与する。
【０２８４】
一実施形態は、患者に、約1.0mg〜約1.6mg/用量の量を含むZADAXIN(商標)の用量を、皮下で週に2回で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のZADAXIN(商標)チモシン-αおよび有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
【０２８５】
[TNF-α拮抗剤およびインターフェロンとの併用療法]
一部の実施形態は、有効量のNS3阻害剤、および有効量のTNF-α拮抗剤、および有効量の1つまたは複数のインターフェロンを投与するステップを含むHCV感染症に罹患している個体においてHCV感染症を治療する方法を提供する。
【０２８６】
一実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10μg〜約300μgの薬物/用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg/用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のIFN-γおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２８７】
一実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10μg〜約100μgの薬物/用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg/用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のIFN-γおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２８８】
別の実施形態は、患者に、qd、qod、tiw、biwで分割量で皮下投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約30μg〜約1,000μgの薬物/週の量を含むIFN-γの週あたりの合計用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg/用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-γおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２８９】
別の実施形態は、患者に、qd、qod、tiw、biwで分割量で皮下投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約100μg〜約300μgの薬物/週の量を含むIFN-γの週あたりの合計用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg/用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-γおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２９０】
一実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1μg〜約30μgの薬物/用量の量のINFERGEN(登録商標)を含むINFERGEN(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg/用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２９１】
一実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1μg〜約9μgの薬物/用量の量のINFERGEN(登録商標)を含むINFERGEN(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg/用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２９２】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約4μg〜約60μgの量のCIFNアミノ酸重量/用量のPEG-CIFNを含むPEG化コンセンサスIFN-α(PEG-CIFN)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg/用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG化コンセンサスIFN-αおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２９３】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約18μg〜約24μgの量のCIFNアミノ酸重量/用量のPEG-CIFNを含むPEG化コンセンサスIFN-α(PEG-CIFN)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg/用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG化コンセンサスIFN-αおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２９４】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1MU〜約20MUの薬物/用量の量のIFN-α2a、2bまたは2cを含むIFN-α2a、2bまたは2cの用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg/用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２９５】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約3MUの薬物/用量の量のIFN-α2a、2bまたは2cを含むIFN-α2a、2bまたは2cの用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg/用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２９６】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10MUの薬物/用量の量のIFN-α2a、2bまたは2cを含むIFN-α2a、2bまたは2cの用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg/用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２９７】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約90μg〜約360μgの薬物/用量の量のPEGASYS(登録商標)を含むPEGASYS(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg/用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２９８】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約180μgの薬物/用量の量のPEGASYS(登録商標)を含むPEGASYS(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg/用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２９９】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約0.75μg〜約3.0μgの薬物/体重1キログラム/用量の量のPEG-イントロン(登録商標)を含むPEG-イントロン(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg/用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG-イントロン(登録商標)PEG化IFN-α2bおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０３００】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約1.5μg薬物/体重1キログラム/用量の量のPEG-イントロン(登録商標)を含むPEG-イントロン(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg/用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG-イントロン(登録商標)PEG化IFN-α2bおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０３０１】
[その他の抗ウイルス剤との併用療法]
HCVのNS3ヘリカーゼの阻害剤などの他の薬剤も組合せ治療のための魅力的な薬剤であり、本明細書中に記載の併用療法での使用が企図される。HCVタンパク質配列に相補的であり、ウイルスコアタンパク質の発現を阻害する、Heptazyme(商標)およびホスホロチオエートオリゴヌクレオチドなどのリボザイムも、本明細書中に記載の併用療法での使用に適している。
【０３０２】
一部の実施形態では、本明細書中に記載のNS3阻害化合物を用いた全治療過程の間、追加の抗ウイルス剤(または複数の抗ウイルス剤)を投与し、治療期間の開始と終わりが一致する。他の実施形態では、NS3阻害化合物の治療の期間と重複する期間、追加の抗ウイルス剤(または複数の抗ウイルス剤)を投与し、たとえば、追加の抗ウイルス剤(もしくは複数の抗ウイルス剤)を用いた治療は、NS3阻害化合物の治療を開始する前に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わる前に終わる；追加の抗ウイルス剤(もしくは複数の抗ウイルス剤)を用いた治療は、NS3阻害化合物の治療を開始した後に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わった後に終わる；追加の抗ウイルス剤(もしくは複数の抗ウイルス剤)を用いた治療は、NS3阻害化合物の治療を開始した後に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わる前に終わる；または追加の抗ウイルス剤(もしくは複数の抗ウイルス剤)を用いた治療は、NS3阻害化合物の治療を開始する前に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わった後に終わる。
【０３０３】
NS3阻害化合物は、1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤と一緒に投与することができる(すなわち、別々の配合物中で同時に；同一の配合物中で同時に；別々の配合物中で約48時間以内、約36時間以内、約24時間以内、約16時間以内、約12時間以内、約8時間以内、約4時間以内、約2時間以内、約1時間以内、約30分間以内、または約15分間以内に投与する)。
【０３０４】
非限定的な例として、IFN-αレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-αレジメンを、100μgの薬物/用量の量を含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αのレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３０５】
非限定的な例として、IFN-αレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-αレジメンを、150μgの薬物/用量の量を含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αのレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３０６】
非限定的な例として、IFN-αレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-αレジメンを、200μgの薬物/用量の量を含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αのレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３０７】
非限定的な例として、IFN-αレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-αレジメンを、9μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回または週に3回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1のレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３０８】
非限定的な例として、IFN-αレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-αレジメンを、15μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回または週に3回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1のレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３０９】
非限定的な例として、IFN-γレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-γレジメンを、25μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むIFN-γのレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３１０】
非限定的な例として、IFN-γレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-γレジメンを、50μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むIFN-γのレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３１１】
非限定的な例として、IFN-γレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-γレジメンを、100μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むIFN-γのレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３１２】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)100μgの薬物/用量の量を含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；(b)50μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３１３】
非限定的な例として、TNF拮抗剤レジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象TNF拮抗剤レジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a) 皮下で週に2回の、25mgの薬物/用量の量のエタネルセプト、(b) 静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブ/用量または(c) 皮下で週1回もしくは2週に1回の、40mgの量のアダリムマブの薬物/用量の群から選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップを含む、TNF拮抗剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３１４】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)100μgの薬物/用量の量を含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；(b)100μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３１５】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)150μgの薬物/用量の量を含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；(b)50μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３１６】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)150μgの薬物/用量の量を含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；(b)100μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３１７】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)200μgの薬物/用量の量を含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；(b)50μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３１８】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)200μgの薬物/用量の量を含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；(b)100μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３１９】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)9μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；(b)25μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３２０】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)9μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；(b)50μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３２１】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)9μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；(b)100μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３２２】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)9μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；(b)25μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３２３】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)9μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；(b)50μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３２４】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)9μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；(b)100μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３２５】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)15μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；(b)25μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３２６】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)15μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；(b)50μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３２７】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)15μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；(b)100μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３２８】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)15μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；(b)25μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３２９】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)15μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；(b)50μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３３０】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)15μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；(b)100μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３３１】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)100μgの薬物/用量の量を含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；(b)100μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；(c)(i) 皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii) 静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii) 皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３３２】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)100μgの薬物/用量の量を含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；(b)50μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；(c)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３３３】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)150μgの薬物/用量の量を含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；(b)50μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；(c)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３３４】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)150μgの薬物/用量の量を含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；(b)100μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；(c)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３３５】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)200μgの薬物/用量の量を含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；(b)50μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；(c)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３３６】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)200μgの薬物/用量の量を含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；(b)100μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；(c)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３３７】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)9μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；(b)25μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；(c)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３３８】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)9μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；(b)50μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；(c)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３３９】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNG拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)9μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；(b)100μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；(c)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３４０】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)9μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；(b)25μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；(c)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３４１】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)9μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；(b)50μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；(c)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３４２】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)9μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；(b)100μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；(c)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３４３】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)15μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；(b)25μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；(c)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３４４】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)15μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；(b)50μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；(c)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３４５】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)15μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；(b)100μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；(c)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３４６】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)15μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；(b)25μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；(c)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３４７】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)15μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；(b)50μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；(c)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３４８】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)15μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；(b)100μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；(c)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３４９】
非限定的な例として、IFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)100μgの薬物/用量の量を含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；(b)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３５０】
非限定的な例として、IFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)150μgの薬物/用量の量を含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；(b)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３５１】
非限定的な例として、IFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)200μgの薬物/用量の量を含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；(b)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３５２】
非限定的な例として、IFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)9μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回または週に3回皮下投与するステップと；(b)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３５３】
非限定的な例として、IFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)15μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回または週に3回皮下投与するステップと；(b)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３５４】
非限定的な例として、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)25μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；(b)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３５５】
非限定的な例として、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)50μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；(b)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３５６】
非限定的な例として、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)100μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；(b)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３５７】
非限定的な例として、monoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αのレジメンが含まれる上述の任意の方法は、monoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αのレジメンを、180μgの薬物/用量の量を含むpegインターフェロンα-2aの用量を週1回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むpegインターフェロンα-2aのレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３５８】
非限定的な例として、monoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αのレジメンが含まれる上述の任意の方法は、monoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αのレジメンを、1.0μg〜1.5μgの薬物/体重1キログラム/用量の量を含むpegインターフェロンα-2bの用量を週に1回または2回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含pegインターフェロンα-2bのレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３５９】
非限定的な例として、上述の任意の方法は、経口で400mg、800mg、1000mgまたは1200mgの薬物/日の量を含むリバビリンの用量を、任意選択で2回以上の分割量/日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップが含まれるように、改変することができる。
【０３６０】
非限定的な例として、上述の任意の方法は、(i)体重が75kg未満の患者では経口で1000mgの薬物/日の量または(ii)体重が75kg以上の患者では経口で1200mgの薬物/日の量を含むリバビリンの用量を、任意選択で2回以上の分割量/日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップが含まれるように、改変することができる。
【０３６１】
非限定的な例として、上述の任意の方法は、対象NS3阻害剤レジメンを、経口で毎日の、0.01mg〜0.1mgの薬物/体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量/日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS3阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３６２】
非限定的な例として、上述の任意の方法は、対象NS3阻害剤レジメンを、経口で毎日の、0.1mg〜1mgの薬物/体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量/日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS3阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３６３】
非限定的な例として、上述の任意の方法は、対象NS3阻害剤レジメンを、経口で毎日の、1mg〜10mgの薬物/体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量/日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS3阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３６４】
非限定的な例として、上述の任意の方法は、対象NS3阻害剤レジメンを、経口で毎日の、10mg〜100mgの薬物/体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量/日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS3阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３６５】
非限定的な例として、NS5B阻害剤レジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象NS5B阻害剤レジメンを、経口で毎日の、0.01mg〜0.1mgの薬物/体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量/日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS5B阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３６６】
非限定的な例として、NS5B阻害剤レジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象NS5B阻害剤レジメンを、経口で毎日の、0.1mg〜1mgの薬物/体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量/日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS5B阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３６７】
非限定的な例として、NS5B阻害剤レジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象NS5B阻害剤レジメンを、経口で毎日の、1mg〜10mgの薬物/体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量/日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS5B阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３６８】
非限定的な例として、NS5B阻害剤レジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象NS5B阻害剤レジメンを、経口で毎日の、10mg〜100mgの薬物/体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量/日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS5B阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３６９】
〔患者の同定〕
特定の実施形態では、HCV患者の治療で用いる薬物療法の具体的なレジメン（投薬計画）は、最初のウイルス量、患者のHCV感染症の遺伝子型、肝臓の組織学および／または患者の肝線維症の段階などの、患者によって示される特定の疾患パラメータに従って選択する。
【０３７０】
したがって、一部の実施形態は、対象方法を、治療に失敗した患者を48週間の間治療するように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３７１】
他の実施形態は、対象方法を、非応答患者を治療するように改変し、患者が48週間の治療課程を受ける、HCVの上述の任意の方法を提供する。
【０３７２】
他の実施形態は、対象方法を、再発患者を治療するように改変し、患者が48週間の治療課程を受ける、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３７３】
他の実施形態は、対象方法を、HCV遺伝子型1に感染した未処置の患者を治療するように改変し、患者が48週間の治療課程を受ける、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３７４】
他の実施形態は、対象方法を、HCV遺伝子型4に感染した未処置の患者を治療するように改変し、患者が48週間の治療課程を受ける、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３７５】
他の実施形態は、対象方法を、HCV遺伝子型1に感染した未処置の患者を治療するように改変し、患者が高いウイルス量(HVL)を有し(ここで、「HVL」とは、2×106個を超えるHCVゲノムコピー数/血清1mLのHCVウイルス量を指す)、患者が48週間の治療課程を受ける、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３７６】
一実施形態は、対象方法を、(1)Knodellスコアが3または4であることによって測定されるように進行型または重篤な段階の肝線維症に罹患している患者を同定するステップと、次いで(2)患者に対象方法の薬物療法を、約24週間〜約60週間、または約30週間〜約1年間、または約36週間〜約50週間、または約40週間〜約48週間、または少なくとも約24週間、または少なくとも約30週間、または少なくとも約36週間、または少なくとも約40週間、または少なくとも約48週間、または少なくとも約60週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３７７】
別の実施形態は、対象方法を、(1)Knodellスコアが3または4であることによって測定されるように進行型または重篤な段階の肝線維症に罹患している患者を同定するステップと、次いで(2)患者に対象方法の薬物療法を、約40週間〜約50週間、または約48週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３７８】
別の実施形態は、対象方法を、(1)HCV遺伝子型1感染症に罹患しており、最初のウイルス量が200万個を超えるウイルスゲノムコピー数/患者の血清1mlである患者を同定するステップと、次いで(2)患者に対象方法の薬物療法を、約24週間〜約60週間、または約30週間〜約1年間、または約36週間〜約50週間、または約40週間〜約48週間、または少なくとも約24週間、または少なくとも約30週間、または少なくとも約36週間、または少なくとも約40週間、または少なくとも約48週間、または少なくとも約60週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３７９】
別の実施形態は、対象方法を、(1)HCV遺伝子型1感染症に罹患しており、最初のウイルス量が200万個を超えるウイルスゲノムコピー数/患者の血清1mlである患者を同定するステップと、次いで(2)患者に対象方法の薬物療法を、約40週間〜約50週間、または約48週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３８０】
別の実施形態は、対象方法を、(1)HCV遺伝子型1感染症に罹患しており、最初のウイルス量が200万個を超えるウイルスゲノムコピー数/患者の血清1mlであり、Knodellスコアが0、1または2であることによって測定されるように肝線維症が存在しないまたは初期である患者を同定するステップと、次いで(2)患者に対象方法の薬物療法を、約24週間〜約60週間、または約30週間〜約1年間、または約36週間〜約50週間、または約40週間〜約48週間、または少なくとも約24週間、または少なくとも約30週間、または少なくとも約36週間、または少なくとも約40週間、または少なくとも約48週間、または少なくとも約60週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３８１】
別の実施形態は、対象方法を、(1)HCV遺伝子型1感染症に罹患しており、最初のウイルス量が200万個を超えるウイルスゲノムコピー数/患者の血清1mlであり、Knodellスコアが0、1、または2であることによって測定されるように肝線維症が存在しないまたは初期である患者を同定するステップと、次いで(2)患者に対象方法の薬物療法を、約40週間〜約50週間、または約48週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３８２】
別の実施形態は、対象方法を、(1)HCV遺伝子型1感染症に罹患しており、最初のウイルス量が200万個以下のウイルスゲノムコピー数/患者の血清1mlである患者を同定するステップと、次いで(2)患者に対象方法の薬物治療を、約20週間〜約50週間、または約24週間〜約48週間、または約30週間〜約40週間、または約20週間まで、または約24週間まで、または約30週間まで、または約36週間まで、または約48週間までの期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３８３】
別の実施形態は、対象方法を、(1)HCV遺伝子型1感染症に罹患しており、最初のウイルス量が200万個以下のウイルスゲノムコピー数/患者の血清1mlである患者を同定するステップと、次いで(2)患者に対象方法の薬物療法を、約20週間〜約24週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３８４】
別の実施形態は、対象方法を、(1)HCV遺伝子型1感染症に罹患しており、最初のウイルス量が200万個以下のウイルスゲノムコピー数/患者の血清1mlである患者を同定するステップと、次いで(2)患者に対象方法の薬物療法を、約24週間〜約48週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３８５】
別の実施形態は、対象方法を、(1)HCV遺伝子型2または3感染症に罹患している患者を同定するステップと、次いで(2)患者に対象方法の薬物療法を、約24週間〜約60週間、または約30週間〜約1年間、または約36週間〜約50週間、または約40週間〜約48週間、または少なくとも約24週間、または少なくとも約30週間、または少なくとも約36週間、または少なくとも約40週間、または少なくとも約48週間、または少なくとも約60週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３８６】
別の実施形態は、対象方法を、(1)HCV遺伝子型2または3感染症に罹患している患者を同定するステップと、次いで(2)患者に対象方法の薬物療法を、約20週間〜約50週間、または約24週間〜約48週間、または約30週間〜約40週間、または約20週間まで、または約24週間まで、または約30週間まで、または約36週間まで、または約48週間までの期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３８７】
別の実施形態は、対象方法を、(1)HCV遺伝子型2または3感染症に罹患している患者を同定するステップと、次いで(2)患者に対象方法の薬物療法を、約20週間〜約24週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３８８】
別の実施形態は、対象方法を、(1)HCV遺伝子型2または3感染症に罹患している患者を同定するステップと、次いで(2)患者に対象方法の薬物療法を、少なくとも約24週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３８９】
別の実施形態は、対象方法を、(1)HCV遺伝子型1または4感染症に罹患している患者を同定するステップと、次いで(2)患者に対象方法の薬物療法を、約24週間〜約60週間、または約30週間〜約1年間、または約36週間〜約50週間、または約40週間〜約48週間、または少なくとも約24週間、または少なくとも約30週間、または少なくとも約36週間、または少なくとも約40週間、または少なくとも約48週間、または少なくとも約60週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３９０】
別の実施形態は、対象方法を、(1)HCV遺伝子型5、6、7、8および9感染症のいずれかに罹患している患者を同定するステップと、次いで(2)患者に対象方法の薬物療法を、約20週間〜約50週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３９１】
別の実施形態は、対象方法を、(1)HCV遺伝子型5、6、7、8および9感染症のいずれかに罹患している患者を同定するステップと、次いで(2)患者に対象方法の薬物療法を、少なくとも約24週間および約48週間までの期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３９２】
〔治療に適した対象〕
上記治療レジメンのうちの任意のものを、HCV感染症を診断された個体に投与することができる。上記治療レジメンのうちの任意のものを、HCV感染症の以前の治療が失敗した個体(非応答者および再発者を含めた「治療に失敗した患者」)に投与することができる。
【０３９３】
HCVに感染したと臨床的に診断された個体は、多くの実施形態において特に興味深い。HCVに感染した個体は、その血液中にHCVのRNAを有する、かつ/またはその血清中に抗HCV抗体を有すると同定される。そのような個体には、抗HCV ELISAに陽性の個体、および組換え免疫ブロットアッセイ(RIBA)が陽性の個体が含まれる。また、そのような個体は血清ALTレベルが上昇していてもよいが、必ずしも上昇している必要はない。
【０３９４】
HCVに感染したと臨床的に診断された個体には、未処置の個体(たとえば、HCVについて以前に治療していない個体、特に、以前にIFN-αに基づいた治療および／またはリバビリンに基づいた治療を受けていない個体)ならびにHCVの以前の治療に失敗した個体(「治療に失敗した」患者)が含まれる。治療に失敗した患者には、非応答者(すなわち、HCVの以前の治療、たとえば、以前のIFN-αの単独療法、以前のIFN-αおよびリバビリンの併用療法、または以前のpeg化IFN-αおよびリバビリンの併用療法によってHCV力価が有意または十分に低下されなかった個体)；ならびに再発者(すなわち、HCVについて以前に治療した個体、たとえば、以前のIFN-αの単独療法、以前のIFN-αおよびリバビリンの併用療法、または以前のpeg化IFN-αおよびリバビリンの併用療法を受け、HCV力価が低下したが、後に上昇した個体)が含まれる。
【０３９５】
特定の目的の実施形態では、個体は、少なくとも約105、少なくとも約5×105、または少なくとも約106、または少なくとも約2×106個のゲノムコピー数のHCV/血清1ミリリットルのHCV力価を有する。患者は、任意のHCV遺伝子型(1aおよび1bを含めた遺伝子型1、2、3、4、6など、ならびに亜型(たとえば、2a、2b、3aなど))、特に、HCV遺伝子型1ならびに特定のHCV亜型および擬似種などの治療が困難な遺伝子型に感染していてよい。
【０３９６】
また、重篤な線維症もしくは初期硬変(代償性、Child-PughクラスA以下)または慢性HCV感染症が原因のより進行型の硬変(代償性、Child-PughクラスBもしくはC)を示すHCVに陽性の個体(上述)、および、IFN-αに基づいた治療を用いた抗ウイルス治療にもかかわらずウイルス血症である、またはIFN-αに基づいた治療を許容できない、またはそのような治療が禁忌である上記個体も目的である。特定の目的の実施形態では、METAVIR採点システムによる段階3または4の肝線維症に罹患しているHCVに陽性の個体が、本明細書中に記載の方法を用いた治療に適している。他の実施形態では、本実施形態の方法を用いた治療に適した個体は、肝移植を待っている患者を含めて極期の肝硬変に罹患している患者を含めた、臨床徴候を伴った非代償性の硬変に罹患している患者である。さらに他の実施形態では、本明細書中に記載の方法を用いた治療に適した個体には、初期線維症に罹患している患者(METAVIR、Ludwig、およびScheuer採点システムで段階1および2；またはIshak採点システムで段階1、2、もしくは3)を含めた、より緩和な程度の線維症に罹患している患者が含まれる。
【０３９７】
[NS3阻害剤の調製]
〔方法〕
以下のセクションのHCVプロテアーゼ阻害剤は、それぞれのセクションに示す手順およびスキームに従って調製することができる。合成に用いた特定の化合物および中間体は他の箇所に記載されている。たとえば、以下のセクションIのスキーム1で、中間体1(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2(S)-ビニル-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(1a)の合成は、国際出願PCT/US2004/033970号(国際公開番号WO2005/037214号)およびPCT/CA00/00353号(公開番号WO00/59929号)に記載されたものと同様の方法で実施した。以下のNS3阻害剤の調製のそれぞれのセクションでの番号付けは、その特定のセクションのみに対して意図したものであり、他のセクションにおける同じ番号と同じと解釈されるか又はそれと混同されるべきでない。
【０３９８】
〔NS3阻害剤の調製：セクションI〕
本セクションに記載したNS3阻害剤を調製するための合成スキームを以下のスキーム1に例示し、以下の化合物90の合成の説明によって例証する。
【０３９９】
【化９】
2009542690.tif 000011
【０４００】
[化合物90の合成]
A. ステップ1：2S-(1-エトキシカルボニル-2-ビニル-シクロプロピルカルバモイル)-4R-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(3)の合成
【０４０１】
【化１０】
2009542690.tif 000012
【０４０２】
エチル-(1R,2S)/(1S,2R)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロピルカルボキシレート(1a、1.0g、5.2mmol)、トランス-N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシ-L-プロリン(2、1.3g、1.1当量)、およびHATU(2.7g、1.1当量)を入れたフラスコに、30mLのDMFを添加して、溶液を作った。これを氷水浴中で0℃まで冷却し、次いで、DMF(15mL)中のDIEA(4.4mL、4当量)の溶液を攪拌しながらゆっくりと加えた。反応物を室温まで温め、終夜攪拌した。
【０４０３】
16時間後、HPLCによる観察によって反応が完了していた。これをEtOAc(100mL)で希釈し、水(3×40mL)、飽和NaHCO3(2×40mL)、およびブライン(2×40mL)で洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、暗銅色油が得られた。粗生成物をシリカゲル(溶出液：アセトン/ヘキサン3：7)で精製して、純粋な3が黄褐色泡沫状粉末として得られた(770mg、32%)。
【０４０４】
ステップ2：(1R,2S)-エチル1-((2S,4R)-1-アセチル-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレート
【０４０５】
【化１１】
2009542690.tif 000013
【０４０６】
化合物3(134mg、0.33mmol)を2mLの4N HCl(ジオキサン)に溶かし、室温で90分間静置してBoc保護基を除去した。その後、これを濃縮し、アセトニトリルに溶かし、再度2回濃縮した。この薄い茶色がかった残渣に1.6mLのDCEを加え、次いでDIEA(174μL、1mmol)を加えた。反応物を室温で1時間攪拌した。次に、無水酢酸(31μL、0.33mmol)を滴下して添加し、反応物をさらに1時間、室温で攪拌した。
【０４０７】
この時点でLC/MSにより反応の完了が示された。反応物をBiotage 25+C-18サンプレットに載せ、0〜50%の勾配のアセトニトリル/水で溶出させる逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、13mmの試験管を用いて6mLの体積の画分を収集することで5(30mg、29%)が画分16〜20に得られた。
【０４０８】
ステップ3：(3R,5S)-1-アセチル-5-((1R,2S)-1-(エトキシカルボニル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル4-フルオロイソインドリン-2カルボキシレート
【０４０９】
【化１２】
2009542690.tif 000014
【０４１０】
中間体5(30mg、0.1mmol)をTHF(0.5mL)に溶かし、次いで、CDI(24mg、0.15mmol)を一度に加えた。反応物を室温で終夜攪拌した。15時間後、TLC(DCM/MeOH9：1)による観察によって反応が完了していた。4-フルオロイソインドリン塩酸塩(25mg、0.15mmol)を反応に一度に加え、次いでトリエチルアミン(30μL、0.2mmol)を加え、反応物を室温で終夜攪拌した。22時間後、TLCにより反応の完了が示された。反応物をBiotage 12+C-18サンプレットに載せ、0〜50%の勾配のアセトニトリル/水で溶出させる逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、13mmの試験管を用いて6mLの体積の画分を収集することで6(32mg、69%)が画分21および22に得られた。
【０４１１】
ステップ4：(1R,2S)-1-((2S,4R)-1-アセチル-4-(4-フルオロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)ピロリジン-2-(カルボキサミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸
【０４１２】
【化１３】
2009542690.tif 000015
【０４１３】
中間体6(32mg、0.07mmol)を0.4mLの混合溶媒(THF/H2O3：1)に溶かし、次いで、LiOH-H2O(18mg、6当量)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。18時間後、TLC(DCM/MeOH 9：1)により、より低いRfを有するきれいな新しいスポットが現れた。反応物をBiotage 12+C-18サンプレットに載せ、0〜75%の勾配のアセトニトリル/水で溶出させる逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、13mmの試験管を用いて6mLの体積の画分を収集することで7(18mg、60%)が画分13〜16に得られた。MS m/e 444.2(M--1)。
【０４１４】
ステップ5：(3R,5S)-1-アセチル-5-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル4-フルオロイソインドリン-2カルボキシレート
【０４１５】
【化１４】
2009542690.tif 000016
【０４１６】
上記大環状酸(18mg、0.04mmol)を0.2mLのDriSolve(登録商標)DCMに溶かし、次いでCDI(7.1mg、1.1当量)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、TLCにより反応の完了が示された。その後、室温で、シクロプロピルスルホンアミド(5mg、1.0当量)を反応に加え、次いでDBU(6μL、1.1当量)を加えた。反応を室温で終夜攪拌し、LCMSにより反応の完了が示された。粗生成物をBiotage 12+C-18カラムに直接載せ、逆相クロマトグラフィー(溶出液=40〜6mLの画分にわたる0〜60%の勾配のアセトニトリル/水)によって精製して、所望の最終生成物が白色固体として得られた(8mg、38%)。MS m/z 547.2(M-1、APCI-)。
【０４１７】
あるいは、請求項記載のNS3阻害剤は、スキーム2に記載の一般手順を用いて調製することができる[式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は、上記式(I)で定義したとおりであり、Rは、上記式(I)で定義したR1aである]。
【０４１８】
【化１５】
2009542690.tif 000017
【０４１９】
【表１】
2009542690.tif 000018
【０４２０】
［NS3阻害剤の調製：セクションII］
本明細書中に記載したNS3阻害剤は、以下に示す手順およびスキームに従って調製することができる。スキーム3に概要を示した化合物104の合成は、本明細書中に開示した他の化合物を合成するために使用し得る方法を例証している。
【０４２１】
【化１６】
2009542690.tif 000019
【０４２２】
〔1-tert-ブチル3-エチル4-オキソピペリジン-1,3-ジカルボキシレート(2b)の合成〕
【０４２３】
【化１７】
2009542690.tif 000020
【０４２４】
1MのNa2CO3(75mL)およびCH2Cl2(100mL)中のエチル4-オキソピペリジン-3-カルボキシレート塩酸塩(5.35g、25.0mmol)の二相混合物に、Boc2O(5.73g、26.3mmol)を一度に加えた。混合物を室温で6.5時間、激しく攪拌し、2MのHClでpH=2まで処理した。有機層を除去し、水性部分をCH2Cl2(2×)で抽出した。合わせたCH2Cl2画分をNa2SO4で乾燥させ、MgSO4で蓋をした詰めたセライトプラグを通して濾過した。その溶液を濃縮して、粘稠なオイルが得られ、これをEt2Oに溶かした。溶液を濃縮して、表題化合物2bが顆粒状の白色固体として得られた；6.70g、99%、1H NMR (400MHz, DMSO)δ1.29 (t, 3H)、1.38 (s, 9H)、2.25〜2.60 (m, 2H)、3.40〜3.62 (m, 2H)、3.66〜3.72 (m, 1H)、3.81〜3.90 (m, 1H)、4.15〜4.19 (m, 1H)、4.22 (q, 2H)。
【０４２５】
〔1-tert-ブチル3-エチル5-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-オキソピペリジン-1,3-ジカルボキシレート(3b) 〕
【０４２６】
【化１８】
2009542690.tif 000021
【０４２７】
無水トルエン(4.0mL)中の2b(272mg、1.00mmol)の溶液に、ブレデレック試薬(183mg、1.05mmol)を2分間かけて滴下した。混合物を室温で1時間攪拌し、60℃に24時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をSiO2カラム(溶出はCH2Cl2、50%のEtOAc-ヘキサン、その後EtOAc)上で精製して、粘稠なオイルが得られた。オイルを50%のEt2O-ヘキサンに溶かし、濃縮して、表題化合物3bが蝋状白色固体として得られた；243mg、74%。この物質は、さらに精製せずにすぐに使用した。
【０４２８】
〔5-tert-ブチル7-エチル6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5,7(4H)-ジカルボキシレート(4b) 〕
【０４２９】
【化１９】
2009542690.tif 000022
【０４３０】
無水EtOH(10mL)中のエナミノケトン3b(327mg、1.00mmol)の溶液を0℃まで冷却し、ヒドラジン一塩酸塩を一度に加えた。混合物を18時間攪拌し、この間、2時間後に温度が室温に達した。混合物を濃縮し、残渣を脱イオンH2OとEtOAcとで分配した。有機層を除去し、水性部分をEtOAc(2×)で抽出した。合わせたEtOAc部分を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、MgSO4層で蓋をしたSiO2プラグを通して濾過した(溶出はEtOAc)。この溶液を濃縮して、表題化合物4bが脆い白色泡沫として得られ、これは白色固体へと破砕した；253mg、87%、MS m/z 240.0、194.0(ESI+、M-tBu、M-Boc)。
【０４３１】
〔5-(tert-ブトキシカルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-カルボン酸(5b) 〕
【０４３２】
【化２０】
2009542690.tif 000023
【０４３３】
THF(5mL)中のエチルエステル4b(250mg、.846mmol)の溶液を0℃まで冷却し、1MのLiOH(2.12mL、2,12mmol)を加えた。混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで、室温で2時間攪拌した。THFを真空下で除去し、残った水溶液を脱イオンH2Oで全体積8mLまで希釈した。水性混合物をEt2O(3×)で抽出し、0℃まで冷却した。2MのHClを加えてpH=3を得て、混合物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、MgSO4層で蓋をしたセライトプラグを通して濾過した。溶液を濃縮して、表題化合物5bが脆い象牙色の泡沫として得られ、これは象牙色の固体へと破砕した；136mg、60%、MS m/z 266.0(ESI-、M-1)。
【０４３４】
〔tert-ブチル7-((1R,2S)-1-(エトキシカルボニル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボキシレート(7b)の合成〕
【０４３５】
【化２１】
2009542690.tif 000024
【０４３６】
無水DMF(2mL)中の酸5b(93.0mg、.348mmol)、アミン塩酸塩6b(80.0mg、.418mmol)およびHATU(139mg、.365mmol)の溶液を0℃まで冷却し、DIEA(.182mL、1.04mmol)を5分間かけて滴下した。混合物を2時間かけて室温にし、室温で20時間攪拌した。混合物を脱イオンH2O(10mL)中に注ぎ、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた抽出物を1MのNa2CO3、脱イオンH2O、0.5MのHCl(2×)および食塩水で順次洗浄した。このEtOAc溶液をMgSO4で乾燥させ、MgSO4層で蓋をしたSiO2プラグを通して濾過した。溶液を濃縮して、表題化合物7bがブロンズ色のガラス状物として得られ、これを掻き取って黄褐色固体が得られた；81mg、58%、MS m/z 403.1(ESI-、M-1)。
【０４３７】
〔(1R,2S)-1-(5-(tert-ブトキシカルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸(8b) 〕
【０４３８】
【化２２】
2009542690.tif 000025
【０４３９】
THF(1.5mL)中のエチルエステル7b(80.0mg、.198mmol)の溶液を0℃まで冷却し、1MのLiOH(1.00mL、1.00mmol)を加えた。混合物を20時間攪拌し、この間、1.5時間後に温度が室温に達した。THFを真空下で除去し、残った水溶液を脱イオンH2Oで3mLの最終体積まで希釈した。この水性混合物をEt2O(3×)で抽出し、0℃まで冷却した。2MのHClを加えてpH=3を得た。混合物をEtOAc(3×)で抽出し、合わせたEtOAc部分を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、MgSO4層で蓋をしたセライトプラグを通して濾過した。EtOAc溶液を濃縮して、表題の酸8bがブロンズ色泡沫として得られ、これを掻き取ってベージュ色固体が得られた；62mg、83%、MS m/z 375.1(ESI-、M-1)。
【０４４０】
〔Tert-ブチル7-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボキシレート(104) 〕
【０４４１】
【化２３】
2009542690.tif 000026
【０４４２】
無水DCE(1.0mL)中の酸8b(47.0mg、.125mmol)およびCDI(22.3mg、.150mmol)の溶液を室温で8時間攪拌した。シクロプロピルスルホンアミド9b(18.2mg、.150mmol)およびDBU(22.8mg、.150mmol)を順次添加し、混合物を室温で48時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc(2mL)で希釈した。混合物を0.5MのHCl(2×)、脱イオンH2Oおよび食塩水で順次洗浄した。EtOAc溶液をMgSO4で乾燥させ、MgSO4層で蓋をしたセライトプラグを通して濾過し、濃縮した。粗生成物をSiO2カラム(CH2Cl2、25%のEtOAc/ヘキサン、その後、50%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、化合物104が象牙色固体として得られた；ジアステレオマーの3：2混合物、27mg、45%(ジアステレオマーの3：2混合物)、MS m/z 478.1(APCI-、M-1)。
【０４４３】
〔N-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド塩酸塩(111) 〕
【０４４４】
【化２４】
2009542690.tif 000027
【０４４５】
EtOAc(2mL)中のBoc保護した化合物104の溶液を4MのHCl-ジオキサン(1mL)で処理し、混合物を室温で20時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を真空下で乾燥させて、アミン塩酸塩111が白色固体として得られた、17mg、98%、MS m/z 380.0(APCI+、M+1)。
【０４４６】
〔N-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-5-(2-フェニルアセチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド(103) 〕
【０４４７】
【化２５】
2009542690.tif 000028
【０４４８】
3mLの樹脂チューブに、ポリスチレンテトラフルオロフェノール樹脂(50mg、.0385mmol、1.3mmol/gのロード)に載せたフェニル酢酸およびアミンHCl塩111(7.00mg、.0168mmol)を入れた。無水CH2Cl2(1.0mL)およびDIEA(.0586mL、.0337mmol)を順次添加して、チューブを密封した。反応混合物を平台振盪器上で、室温で19時間揺動し、溶液を抜き取り、次いで、樹脂を無水CH2Cl2で洗浄した。このCH2Cl2溶液を濃縮し、残渣をEtOAcに溶かし、0.5MのHCl(2×)、H2O、および食塩水で洗浄した。EtOAc溶液をMgSO4で乾燥させ、セライトを通して濾過し、濃縮した。
【０４４９】
粗残渣をCH2Cl2に溶かし、その溶液を過剰のSiO2-トリアミン(10当量)で処理した。混合物を室温で18時間攪拌し、その後、混合物を、セライトプラグを含むピペットにロードした。樹脂カラムを5%のHOAc/EtOAcで溶出して生成物を放出させた。溶液を濃縮して、表題生成物が象牙色固体として得られた；ジアステレオマーの1：1混合物、MS m/z 496.0(APCI-、M-1)。
【０４５０】
以下の表2に示すNS3阻害剤のほとんどは、化合物104、111および103について記載した方法に類似した方法で調製した。
【０４５１】
【表２Ａ】
2009542690.tif 000029
【０４５２】
【表２Ｂ】
2009542690.tif 000030
【０４５３】
［実施例］
〔実施例A ：NS3-NS4プロテアーゼアッセイ〕
〔NS3とNS4A-2の複合体形成〕
組換え大腸菌またはバキュロウイルス完全長NS3をアッセイ緩衝液で3.33μMまで希釈し、物質をエッペンドルフチューブに移し、4℃の冷蔵庫内で水浴に入れた。アッセイ緩衝液中の8.3mMまでの適切な量のNS4A-2を、ステップ2.1.1においてNS3の体積と等しくなるように加えた(変換係数-3.8mg/272μLのアッセイ緩衝液)。この物質をエッペンドルフチューブに移し、4℃の冷蔵庫内で水浴に入れた。
【０４５４】
4℃に平衡化した後、等体積のNS3およびNS4A-2溶液をエッペンドルフチューブ内で混ぜ、手動ピペッターで穏やかに混合し、混合物を15分間4℃の水浴中でインキュベートした。混合物中の最終濃度は、1.67μMのNS3、4.15mMのNS4A-2である(2485倍モル濃度過剰のNS4A-2)。
【０４５５】
4℃で15分後、上記のNS3/NS4A-2エッペンドルフチューブを取り出し、室温の水浴に10分間入れた。NS3/NS4A-2を適切な体積でアリコート分割し、-80℃で保管した(大腸菌NS3は、アッセイにおいて2nMにて25μLにアリコート分割して試験した。BV NS3は、アッセイにおいて3nMにて30μLにアリコート分割して試験した)。
【０４５６】
［実施例B：NS3阻害アッセイ］
試料化合物をDMSO中に10mMに溶解し、その後、DMSOで2.5mM(1：4)まで希釈した。典型的には、化合物をアッセイプレートに2.5mMの濃度で添加し、これにより、希釈して、アッセイ阻害曲線において50μMの開始濃度を得た。より低濃度の試験溶液を準備するために化合物をアッセイ緩衝液で段階希釈した。
【０４５７】
大腸菌NS3/NS4A-2を4nMのNS3まで希釈した(1：417.5の1.67μMのストック-18μLの1.67μMのストック+7497μLのアッセイ緩衝液)。このBV NS3/NS4A-2を6nMのNS3まで希釈した(1：278.3の1.67μMのストック-24μLの1.67μMのストック+6655μLのアッセイ緩衝液)。手動マルチチャネルピペッターを用いて、プレートに気泡を入れないように注意して、50μLのアッセイ緩衝液を黒色Costar 96ウェルポリプロピレン保管プレートのウェルA01〜H01に加えた。
【０４５８】
手動マルチチャネルピペッターを用いて、プレートに気泡を入れないように注意して、50μLのステップ2.2.6からの希釈したNS3/NS4A-2を、ステップ2.2.7のプレートのウェルA02〜H12に加えた。手動マルチチャネルピペッターを用いて、プレートに気泡を入れないように注意して、ステップ2.2.5の薬物希釈プレートのウェルの25μLを、ステップ2.2.8のアッセイプレートの対応するウェルに移した。移した化合物の列のそれぞれについて、マルチチャネルピペッターのチップを交換した。手動マルチチャネルピペッターを用いて、プレートに気泡を入れないように注意して、各ウェル中の75μLのうち35μLを5回吸入および排出することによって、ステップ2.2.9のアッセイプレートのウェルを混合した。混合したウェルの列のそれぞれについて、マルチチャネルピペッターのチップを交換した。プレートをポリスチレン製のプレート蓋で覆い、NS3プロテアーゼおよび試料化合物を含むステップ2.2.10からのプレートを10分間室温でプレインキュベートした。ステップ2.2.11からのプレートをプレインキュベートしている間に、RETS1基質を15mLのポリプロピレン遠心管中で希釈した。RETS1基質を8μMに希釈した(1：80.75の646μMのストック-65μLの646μMのストック+5184μLのアッセイ緩衝液)。
【０４５９】
ステップのプレートのプレインキュベートが完了した後、手動マルチチャネルを用いて、25μLの基質をプレート上のすべてのウェルに加えた。ステップ2.2.10と同様にプレートを素早く混合し、ウェル中の100μLのうちの65μLを混合した。
【０４６０】
Molecular Devices SpectraMax Gemini XSプレートリーダーの動力学モードでプレートを読み取った。リーダー設定値：読取り時間：30分間、間隔：36秒間、読取り数：51、励起λ：335nm、発光λ：495nm、カットオフ：475nm、オートミックス：オフ、較正：1回、PMT：高、読取り数/ウェル：6、Vmax点：反応の直線性の長さに応じて21または28/51
【０４６１】
4つのパラメータ曲線フィッティング式を用いてIC50を決定し、以下のKmを用いてKiに変換した：
完全長大腸菌NS3-2.03μM
完全長BV NS3-1.74μM
上式で、Ki=IC50/(1+[S]/Km))
【０４６２】
〔選択可能マーカータンパク質であるHCVサブゲノムレプリコンGS4.3中のネオマイシンホスホトランスフェラーゼII(NPTII)のELISAによる定量〕
HuH-7肝細胞癌細胞中に安定して維持されるHCVサブゲノムレプリコン(I377/NS3-3’、受託番号AJ242652)は、Lohmann他、Science 285：110〜113頁(1999年)によって作製された。GS4.3と呼ばれるレプリコン含有細胞培養物は、Institute for Cancer Research、Fox Chase Cancer Center、ペンシルバニア州PhiladelphiaのChristoph Seeger博士から入手した。
【０４６３】
GS4.3細胞は、37℃、5%CO2で、L-グルタミン200mM(100×)(Gibco 25030-081)、非必須アミノ酸(NEAA)(Biowhittaker 13-114E)、熱失活(HI)ウシ胎児血清(FBS)(Hyclone SH3007.03)および750μg/mlのジェネティシン(G418)(Gibco 10131-035)を添加したDMEM(Gibco 11965-092)中で維持した。細胞は、2〜3日ごとに1：3または4に細分した。
【０４６４】
アッセイの24時間前に、GS4.3細胞を集め、計数し、96ウェルプレート(Costar 3585)に100μlの標準の維持培地(上記)中に7500個の細胞/ウェルでプレートし、上記条件下でインキュベートした。アッセイを開始するために、培地を除去し、細胞をPBS(Gibco 10010-023)で1回洗浄し、90μlのアッセイ培地(DMEM、L-グルタミン、NEAA、10%のHI FBS、G418なし)を加えた。阻害剤はアッセイ培地中の10×ストックとして作製し(10μMから3倍希釈で56pMの最終濃度、最終DMSO濃度1%)、10μlを二つ組ウェルに加え、プレートを揺動して混合し、上記のように72時間インキュベートした。
【０４６５】
NPTII ElisaキットをAGDIA, Inc.から入手した(ネオマイシンホスホトランスフェラーゼIIに対する化合物直接ELISA試験系、PSP 73000/4800)。一部改変して製造者の指示に従った。500μMのPMSF(Sigma P7626、イソプロパノール中に50mMのストック)を含むように10×PEB-1溶解緩衝液を作製した。72時間インキュベートした後、細胞をPBSで1回洗浄し、150μl/ウェルのPMSFを含むPEB-1を加えた。プレートを15分間、室温で激しく揺動し、その後、-70℃で凍結した。プレートを解凍し、溶解物を完全に混合し、100μlをNPTII Elisaプレートに載せた。検量線を作成した。DMSO処理した対照細胞からの溶解物をプールし、PMSFを含むPEB-1で段階希釈し、最初の溶解物の量が150ul〜2.5ulの範囲でELISAプレートの二つ組ウェルに載せた。さらに、100μlの緩衝液を単独で、ブランクとして二つ組で載せた。プレートを密封し、室温で2時間穏やかに揺動した。捕捉インキュベートの後、プレートを5×300μlのPBS-Tで洗浄した(0.5%のTween-20、PBS-TはELISAキット中に供給)。検出には、1×希釈の酵素コンジュゲート希釈液MRS-2(5×)をPBS-T中に作製し、指示通りこれに1：100希釈の酵素コンジュゲートAおよびBを加えた。プレートを再度密封し、蓋をして、揺動しながら室温で2時間インキュベートした。その後、洗浄を繰り返し、100μlの室温のTMB基質を加えた。約30分間のインキュベートの後(室温、揺動、蓋あり)、50μlの3Mの硫酸で反応を停止した。Molecular Devices Versamaxプレートリーダーでプレートを450nmで読み取った。
【０４６６】
阻害剤効果はDMSO処理した対照シグナルの百分率として表し、阻害曲線は4つのパラメータの方程式を用いて計算した：y=A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))[式中、Cは最大半量活性すなわちEC50である]。
【０４６７】
【表３】
2009542690.tif 000031
【０４６８】
［結論］
HCVのNS3プロテアーゼの強力な低分子阻害剤が開発された。
【０４６９】
本発明をその具体的な実施形態を参照して記載したが、当業者には、本発明の真の精神および範囲から逸脱せずに様々な変更を行い、均等物を置き換え得ることが理解されよう。さらに、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセスステップまたはステップを、本発明の目的、精神および範囲に適応させるために、多くの改変を行い得る。すべてのそのような改変が、添付する特許請求の範囲の範囲内にあることを意図する。
【受託番号】
【０４７０】
AJ242652
【手続補正書】
【提出日】平成21年3月2日(2009.3.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
上記式Ｉ中、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、CN、CF3、C1〜8アルコキシル、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C7〜10アリールアルキル、もしくはC6〜12ヘテロアリールアルキルから選択された、置換されたもしくは置換されていない基であるか、または、R1およびR2は一緒になって、置換されたもしくは置換されていないC3〜7シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し；
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C7〜10アリールアルキル、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたもしくは置換されていない部分(moiety)であるか、または、R3およびR4は一緒になって、置換されたもしくは置換されていないC3〜7シクロアルキル環を形成し；
R5は、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、C6〜12ヘテロアリールアルキル、-C1〜8アルキル-NHC(O)OR1a、-C3〜7シクロアルキル-NHC(O)OR1a、-C4〜10シクロアルキル-アルキル-NHC(O)OR1a、-アリール-NHC(O)OR1a、-C7〜10アリールアルキル-NHC(O)OR1a、-ヘテロアリール-NHC(O)OR1a、および-C6〜12ヘテロアリールアルキル-NHC(O)OR1aからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない部分(moiety)であり；
Yは、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)2NR1aR1b、-C(O)C(O)NR1aR1b、C(O)C(O)OH、-C(O)NHR1a、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NHC(O)R1aおよび-C(O)OHからなる群から選択される式を有し；
R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない基であるか、または、NR1aR1bは、置換されたもしくは置換されていない3〜6員のアルキル環状アミンを形成するか、または、NR1aR1bは、ヘテロアリールもしくは複素環である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
上記式III中、
Aは、OHまたは
【化４】
2009542690.tif 000038
であり；
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C7〜10アリールアルキル、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたもしくは置換されていない部分であるか、または、R3およびR4は一緒になって、置換されたもしくは置換されていないC3〜7シクロアルキル環を形成し；
R5aは、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない部分であり；
Yは、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)2NR1aR1b、-C(O)C(O)NR1aR1b、-C(O)C(O)OH、-C(O)NHR1a、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NHC(O)R1a、および-C(O)OHからなる群から選択される式を有し；
R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない基であるか、または、NR1aR1bは、置換されたもしくは置換されていない3〜6員のアルキル環状アミンを形成するか、または、NR1aR1bは、ヘテロアリールもしくは複素環であり；
Zは、CH2であるか、または、>NC(O)R2a、>NC(O)OR2a、>NC(O)NR2aR2b、>NS(O)2NR2aR2b、および>NR2aからなる群から選択される式を有し；
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない基であるか、または、NR2aR2bは、置換されたもしくは置換されていない3〜6員のアルキル環状アミンを形成するか、または、NR2aR2bは、ヘテロアリールもしくは複素環である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
上記式I中、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、CN、CF3、C1〜8アルコキシル、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C7〜10アリールアルキル、もしくはC6〜12ヘテロアリールアルキルから選択された、置換されたもしくは置換されていない基であるか、または、R1およびR2は一緒になって、置換されたもしくは置換されていないC3〜7シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し；
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C7〜10アリールアルキル、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたもしくは置換されていない部分であるか、または、R3およびR4は一緒になって、置換されたもしくは置換されていないC3〜7シクロアルキル環を形成し；
R5は、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、C6〜12ヘテロアリールアルキル、-C1〜8アルキル-NHC(O)OR1a、-C3〜7シクロアルキル-NHC(O)OR1a、-C4〜10シクロアルキル-アルキル-NHC(O)OR1a、-アリール-NHC(O)OR1a、-C7〜10アリールアルキル-NHC(O)OR1a、-ヘテロアリール-NHC(O)OR1a、および-C6〜12ヘテロアリールアルキル-NHC(O)OR1aからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない部分であり；
Yは、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)2NR1aR1b、-C(O)C(O)NR1aR1b、C(O)C(O)OH、-C(O)NHR1a、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NHC(O)R1aおよび-C(O)OHからなる群から選択される式を有し；
R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない基であるか、または、NR1aR1bは、置換されたもしくは置換されていない3〜6員のアルキル環状アミンを形成するか、または、NR1aR1bは、ヘテロアリールもしくは複素環である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
上記式中、
Aは、OHまたは
【化８】
2009542690.tif 000039
であり；
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C7〜10アリールアルキル、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたもしくは置換されていない部分であるか、または、R3およびR4は一緒になって、置換されたもしくは置換されていないC3〜7シクロアルキル環を形成し；
R5aは、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない部分であり；
Yは、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)2NR1aR1b、-C(O)C(O)NR1aR1b、-C(O)C(O)OH、-C(O)NHR1a、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NHC(O)R1a、および-C(O)OHからなる群から選択される式を有し；
R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない基であるか、または、NR1aR1bは、置換されたもしくは置換されていない3〜6員のアルキル環状アミンを形成するか、または、NR1aR1bは、ヘテロアリールもしくは複素環であり；
Zは、CH2であるか、または、>NC(O)R2a、>NC(O)OR2a、>NC(O)NR2aR2b、>NS(O)2NR2aR2b、および>NR2aからなる群から選択される式を有し；
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない基であるか、または、NR2aR2bは、置換されたもしくは置換されていない3〜6員のアルキル環状アミンを形成するか、または、NR2aR2bは、ヘテロアリールもしくは複素環である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステル：
【化１】
2009542690.tif 000040
[前記式中、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、CN、CF3、C1〜8アルコキシル、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C7〜10アリールアルキル、もしくはC6〜12ヘテロアリールアルキルから選択された、置換されたもしくは置換されていない基であるか、または、R1およびR2は一緒になって、置換されたもしくは置換されていないC3〜7シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し；
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C7〜10アリールアルキル、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたもしくは置換されていない部分であるか、または、R3およびR4は一緒になって、置換されたもしくは置換されていないC3〜7シクロアルキル環を形成し；
R5は、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、C6〜12ヘテロアリールアルキル、-C1〜8アルキル-NHC(O)OR1a、-C3〜7シクロアルキル-NHC(O)OR1a、-C4〜10シクロアルキル-アルキル-NHC(O)OR1a、-アリール-NHC(O)OR1a、-C7〜10アリールアルキル-NHC(O)OR1a、-ヘテロアリール-NHC(O)OR1a、および-C6〜12ヘテロアリールアルキル-NHC(O)OR1aからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない部分であり；
Yは、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)2NR1aR1b、-C(O)C(O)NR1aR1b、C(O)C(O)OH、-C(O)NHR1a、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NHC(O)R1a、および-C(O)OHからなる群から選択される式を有し；
R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたもしくは置換されていない基であるか、または、NR1aR1bは、置換されたもしくは置換されていない3〜6員のアルキル環状アミンを形成するか、または、NR1aR1bは、ヘテロアリールもしくは複素環である。]。
【請求項２】
R3およびR4が、それぞれ独立して、HおよびC1〜8アルキルからなる群から選択された置換されたもしくは置換されていない部分であるか、または、R3およびR4が一緒になって、置換されたもしくは置換されていないC3〜7シクロアルキル環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R5がHである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
R5がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R5が-C1〜8アルキル-NHC(O)OR1aである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
R5が-CH2NHC(O)OR1aである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
R5が-CH2NHC(O)O-tert-ブチルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Yが、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)2NR1aR1b、-C(O)C(O)NR1aR1b、C(O)C(O)OH、-C(O)NHR1a、および-C(O)OHからなる群から選択される式を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Yが、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)OR1a、および-C(O)OHからなる群から選択される式を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
R1aが、H、C1〜6アルキル、およびC3〜7シクロアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
R1aが、H、C1〜6アルキル、およびC7〜10アリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2009542690.tif 000041
【請求項１３】
式(II)の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステル：
【化３】
2009542690.tif 000042
[前記式中、
(a) Z1は、NS3プロテアーゼのHis57イミダゾール部分に水素結合し、かつNS3プロテアーゼのGly137窒素原子に水素結合するように構成した基であり；
(b) P1’は、Lys136、Gly137、Ser138、His57、Gly58、Gln41、Gly42、およびPhe43からなる群から選択される少なくとも1つのNS3プロテアーゼS1’ポケット部分と非極性相互作用を形成するように構成した基であり；
(c) Lは、炭素、酸素、窒素、水素、および硫黄からなる群から選択される1〜5個の原子からなる連結基であり；
(d) P2は、置換されていないアリール、置換されたアリール、置換されていないヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、置換されていない複素環、および置換された複素環からなる群から選択され；P2は、His57、Arg155、Val78、Asp79、およびGln80からなる群から選択される少なくとも1つのNS3プロテアーゼS2ポケット部分と非極性相互作用を形成するように、Lによって配置され；
(e) R5は、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、C6〜12ヘテロアリールアルキル、-C1〜8アルキル-NHC(O)OR1a、-C3〜7シクロアルキル-NHC(O)OR1a、-C4〜10シクロアルキル-アルキル-NHC(O)OR1a、-アリール-NHC(O)OR1a、-C7〜10アリールアルキル-NHC(O)OR1a、-ヘテロアリール-NHC(O)OR1a、および-C6〜12ヘテロアリールアルキル-NHC(O)OR1aからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない部分であり；
R1aは、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない基である。]。
【請求項１４】
Lが2〜5個の原子からなる、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Lが-W-C(=V)-基を含み、VおよびWがO、SまたはNHからそれぞれ個別に選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Lが、エステル、アミド、カルバメート、チオエステル、およびチオアミドからなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
P2が、His57、Arg155、Val78、Asp79、およびGln80からなる群から選択される少なくとも1つのNS3プロテアーゼS2ポケット部分と水素結合相互作用を形成するようにLによってさらに配置されている、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
式(III)の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステル：
【化４】
2009542690.tif 000043
[前記式中、
Aは、OHまたは
【化５】
2009542690.tif 000044
であり；
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C7〜10アリールアルキル、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたもしくは置換されていない部分であるか、または、R3およびR4は一緒になって、置換されたもしくは置換されていないC3〜7シクロアルキル環を形成し；
R5aは、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない部分であり；
Yは、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)2NR1aR1b、-C(O)C(O)NR1aR1b、-C(O)C(O)OH、-C(O)NHR1a、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NHC(O)R1a、および-C(O)OHからなる群から選択される式を有し；
R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたもしくは置換されていない基であるか、または、NR1aR1bは、置換されたもしくは置換されていない3〜6員のアルキル環状アミンを形成するか、または、NR1aR1bは、ヘテロアリールもしくは複素環であり；
Zは、CH2であるか、または、>NC(O)R2a、>NC(O)OR2a、>NC(O)NR2aR2b、>NS(O)2NR2aR2b、および>NR2aからなる群から選択される式を有し；
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたもしくは置換されていない基であるか、または、NR2aR2bは、置換されたもしくは置換されていない3〜6員のアルキル環状アミンを形成するか、または、NR2aR2bは、ヘテロアリールもしくは複素環である。]。
【請求項１９】
R3およびR4が、それぞれ独立して、HおよびC1〜8アルキルからなる群から選択された置換されたもしくは置換されていない部分であるか、または、R3およびR4が一緒になって、置換されたもしくは置換されていないC3〜7シクロアルキル環を形成する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
R5aがHである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Yが、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)2NR1aR1b、-C(O)C(O)NR1aR1b、C(O)C(O)OH、-C(O)NHR1a、および-C(O)OHからなる群から選択される式を有する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Yが、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)OR1a、および-C(O)OHからなる群から選択される式を有する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
R1aが、H、C1〜6アルキル、およびC3〜7シクロアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない基である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Zが、CH2であるか、または>NC(O)R2a、>NC(O)OR2a、および>NR2aからなる群から選択される式を有する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２５】
R2aが、H、C1〜6アルキル、およびC7〜10アリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない基である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
以下からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【化６】
2009542690.tif 000045
【請求項２７】
医薬として許容される賦形剤および請求項１から２６のいずれかに記載の化合物を含む、NS3/NS4プロテアーゼ活性を阻害するため、肝線維症を治療するため、又はC型肝炎ウイルス感染症に罹患している個体において肝機能を増大させるための医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１から２６のいずれかに記載の化合物を含む、NS3/NS4プロテアーゼ活性を阻害するための医薬組成物。
【請求項２９】
ex vivoで使用するための、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
個体において使用するための、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物または請求項２７に記載の医薬組成物の有効量を含む、個体におけるＣ型肝炎感染症を治療するための医薬組成物。
【請求項３２】
持続ウイルス応答を達成するための、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物または請求項２７に記載の医薬組成物の有効量を含む、個体における肝線維症を治療するための医薬組成物。
【請求項３４】
請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物または請求項２７に記載の医薬組成物の有効量を含む、Ｃ型肝炎感染症を有する個体において肝機能を増大させるための医薬組成物。
【請求項３５】
有効量のヌクレオシド類似体と組み合わせて用いるための、請求項２８〜３４のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択される、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
有効量のヒト免疫不全ウイルス1プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて用いるための、請求項２８〜３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記プロテアーゼ阻害剤がリトナビルである、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤と組み合わせて用いるための、請求項２８〜３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
有効量のインターフェロン-γ(IFN-γ)と組み合わせて用いるための、請求項２８〜３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記IFN-γが10μg〜300μgの量で皮下投与される、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
有効量のインターフェロン-α(IFN-α)と組み合わせて用いるための、請求項２８〜３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記IFN-αがmonoPEG化コンセンサスIFN-αであり、8日ごと〜14日ごとの投薬間隔で投与される、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記IFN-αがmonoPEG化コンセンサスIFN-αであり、7日ごとに1回の投薬間隔で投与される、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記IFN-αがINFERGENコンセンサスIFN-αである、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
3’-アジドチミジン、2’,3’-ジデオキシイノシン、2’,3’-ジデオキシシチジン、2-,3-ジデヒドロ-2’,3’-ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデフォビル・ジポキシル、シドフォビル、およびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤から選択される有効量の薬剤と組み合わせて用いるための、請求項２８〜３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
NS3/NS4プロテアーゼを請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含む、インビトロでNS3/NS4プロテアーゼ活性を阻害する方法。
【国際調査報告】
2009542690.tif 000046
2009542690.tif 000047
2009542690.tif 000048
2009542690.tif 000049
2009542690.tif 000050