(57)【要約】本発明は、キナーゼカスケードの１以上の成分を調節するための化合物および方法に関する。一つの実施形態において、本発明は、対象において、プロテインホスファターゼインヒビターに対して応答性である状態を治療する方法を提供する。本発明の別の実施形態において、本発明は対象において、プロテインホスファターゼインヒビターに対して応答性である状態を治療するための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。さらに別の実施形態において、本発明はプロテインホスファターゼのインヒビターを同定する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｖ：
【化２６６】
2009542679.tif 000335
（式Ｖ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、および分岐した、分岐していない、または環状のアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は同一または異なり、独立して、Ｈ、分岐したまたは分岐していない、または（ＣＨ２）ｔ−Ｚであり、ここに、Ｚはアリール、ヘテロアリール、ビアリール、環状アルキル、または複素環であるか、あるいはＲ６およびＲ７はともに複素環を形成し；
ｔは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、または分岐した、分岐していない、または環状アルキルであり；
ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらに、ここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルであり；
ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２６７】
2009542679.tif 000336
であり；
Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２６８】
2009542679.tif 000337
であり；
Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２６９】
2009542679.tif 000338
であり；
Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２７０】
2009542679.tif 000339
であり；
Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合した窒素原子とともに、５員環を形成し；
ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７ならびにＲａ、Ｒｂ、およびＲｃは置換されているか、または置換されておらず；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のいずれか１つはＰである］
の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つがハロゲン、ボロン酸、ヒドロキシル、ホスホン酸、スルファミン酸、グアニジン、カルボン酸、アルデヒド、アミド、およびヒドロキシメチルホスホン酸から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つがハロゲンである請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方が
【化２７１】
2009542679.tif 000340
であり、ここに、＊Ｒ８は結合点であって、ｘが０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）（Ｒ−異性体）、またはＣＨ（ＣＨ３）（Ｓ−異性体）であり；
およびＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の各々が同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、Ｐ’、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、または分岐した、環状の、または分岐していないアルキルであり、Ｐ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ’、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ’、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ’、またはＯ−アリール−Ｑ’であり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルであり；
Ｋ’はＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２７２】
2009542679.tif 000341
であり；
Ｌ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２７３】
2009542679.tif 000342
であり；
Ｍ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２７４】
2009542679.tif 000343
であり；
Ｑ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２７５】
2009542679.tif 000344
であり；
Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ２２およびＲ２３は結合した窒素原子とともに、５員環を形成し；
ここに、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐したアルキル、環状アルキル、または分岐していないアルキルであり；
ここに、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のいずれも置換されているか、または置換されておらず；および
但し、もしＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５の１つがＰでないならば、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の少なくとも１つはＰ’である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
式ＶＩ；
【化２７６】
2009542679.tif 000345
（式ＶＩ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々、同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルであり；
ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルであり；
ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２７７】
2009542679.tif 000346
であり；
Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２７８】
2009542679.tif 000347
であり；
Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２７９】
2009542679.tif 000348
であり；
Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２８０】
2009542679.tif 000349
であり；
Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合した窒素原子とともに、５員環を形成し；および
ｘは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つはＰである］
の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ。
【請求項６】
対象における聴力損失からの保護、またはその治療用の医薬の製造における式Ｖ：
【化２８１】
2009542679.tif 000350
（式Ｖ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、および分岐した、分岐していない、または環状のアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は同一または異なり、独立して、Ｈ、分岐した、または分岐していない、または（ＣＨ２）ｔ−Ｚであり、ここに、Ｚはアリール、ヘテロアリール、ビアリール、環状アルキル、または複素環であり、あるいはＲ６およびＲ７はともに、複素環を形成し；
ｔは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、または分岐した、分岐していない、または環状のアルキルであり；
ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルであり；
ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２８２】
2009542679.tif 000351
であり；
Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２８３】
2009542679.tif 000352
であり；
Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２８４】
2009542679.tif 000353
であり；
Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２８５】
2009542679.tif 000354
であり；
Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであり、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合した窒素原子とともに、５員環を形成し；
ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７ならびにＲａ、Ｒｂ、およびＲｃのいずれも置換されているか、または置換されておらず；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも１つはＰである］
の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの使用。
【請求項７】
対象における骨粗鬆症からの保護、またはその治療用の医薬の製造における式ＶＩＩ：
【化２８６】
2009542679.tif 000355
（式ＶＩＩ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、および分岐した、分岐していない、または環状アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は同一または異なり、独立して、Ｈ、分岐したまたは分岐していない、または（ＣＨ２）ｔ−Ｚであり、ここに、Ｚはアリール、ヘテロアリール、ビアリール、環状アルキル、または複素環であるか、あるいはＲ６およびＲ７はともに複素環を形成し；
ｔは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、または分岐した、分岐していない、または環状アルキルであり；
ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルであり；
ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２８７】
2009542679.tif 000356
であり；
Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２８８】
2009542679.tif 000357
であり；
Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２８９】
2009542679.tif 000358
であり；
Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２９０】
2009542679.tif 000359
であり；
Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合した窒素原子とともに、５員環を形成し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７ならびにＲａ、Ｒｂ、およびＲｃのいずれも置換されているか、または置換されていない］
の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの使用。
【請求項８】
対象における増殖障害の予防または治療用の医薬の製造における式Ｖ：
【化２９１】
2009542679.tif 000360
（式Ｖ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、および分岐した、分岐していない、または環状のアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は同一または異なり、独立して、Ｈ、分岐したまたは分岐していない、または（ＣＨ２）ｔ−Ｚであり、ここに、Ｚはアリール、ヘテロアリール、ビアリール、環状アリール、または複素環であるか、あるいはＲ６およびＲ７はともに、複素環を形成し；
ｔは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、または分岐した、分岐していない、または環状のアルキルであり；
ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルであり；
ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２９２】
2009542679.tif 000361
であり；
Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２９３】
2009542679.tif 000362
であり；
Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２９４】
2009542679.tif 000363
であり；
Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２９５】
2009542679.tif 000364
であり；
Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合した窒素原子とともに、５員環を形成し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７ならびにＲａ、Ｒｂ、およびＲｃのいずれも置換されているか、または置換されておらず；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のいずれか１つはＰである］
の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの使用。
【請求項９】
対象における聴力損失からの保護、またはその治療用の医薬の製造における式ＶＩ：
【化２９６】
2009542679.tif 000365
（式ＶＩ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々、同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルであり；
ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルであり；
ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２９７】
2009542679.tif 000366
であり；
Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２９８】
2009542679.tif 000367
であり；
Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２９９】
2009542679.tif 000368
であり；
Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化３００】
2009542679.tif 000369
であり；
Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであり、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合した窒素原子とともに、５員環を形成し；および
ｘは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つはＰである］
の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの使用。
【請求項１０】
対象における骨粗鬆症からの保護、またはその治療用の医薬の製造における式ＶＩＩＩ：
【化３０１】
2009542679.tif 000370
（式ＶＩＩＩ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々、同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルであり；
ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルであり；
ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化３０２】
2009542679.tif 000371
であり；
Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化３０３】
2009542679.tif 000372
であり；
Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化３０４】
2009542679.tif 000373
であり；
Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化３０５】
2009542679.tif 000374
であり；
Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ１９、Ｒ２０は結合した窒素原子とともに、５員環を形成し；および
ｘは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である］
の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの使用。
【請求項１１】
対象における増殖障害の予防または治療用の医薬の製造における式ＶＩＩＩ：
【化３０６】
2009542679.tif 000375
（式ＶＩＩＩ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々、同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルであり；
ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルであり；
ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化３０７】
2009542679.tif 000376
であり；
Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化３０８】
2009542679.tif 000377
であり；
Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化３０９】
2009542679.tif 000378
であり；
Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化３１０】
2009542679.tif 000379
であり；
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであり、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合した窒素原子とともに、５員環を形成し；および
ｘは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である］
の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの使用。
【請求項１２】
前記化合物がプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する請求項６〜１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
前記化合物の投与が経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適用により行われる請求項６〜１１のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
シグナル変換は、それにより細胞が１つの種類のシグナルまたは刺激をもう１つのものに変換するいずれかのプロセスである。シグナル変換というプロセスは、細胞内部の生化学反応の配列を含む場合が多く、それは酵素によって行われ、第二のメッセンジャーを通じて連結される。多くの変換プロセスにおいては、酵素および他の分子の数が増大し、最初の刺激から進行する事象に関与するようになる。そのような場合において、工程の鎖は「シグナリングカスケード」または「第二のメッセンジャー経路」といい、小さな刺激をもたらし、大きな応答を惹起する場合が多い。シグナル変換に関与する分子の１つのクラスが酵素のキナーゼファミリーである。キナーゼの最大の群はプロテインキナーゼであり、これは特異的タンパク質の活性に作用し、それを修飾する。これらは広く用いられて、シグナルを伝達し、細胞における複雑なプロセスを制御する。
【０００２】
プロテインキナーゼは酵素の大きなクラスであり、これはγ−ホスフェートの、ＡＴＰから、タンパク質およびペプチドにおけるＳｅｒ／ＴｈｒまたはＴｙｒの側鎖上のヒドロキシル基への移動を触媒し、種々の重要な細胞の機能、おそらく最も顕著には、シグナルの変換、分化、および増殖の制御に密接に関与する。ヒトの身体には約２，０００の区別されるプロテインキナーゼがあると推定されており、これらの各々は特定のタンパク質／ペプチド基質をリン酸化するが、全ては高度に保存されたポケットにおいて同一の第二の基質であるＡＴＰに結合する。プロテインホスファターゼは反対方向においてホスフェートの移動を触媒する。
【０００３】
チロシンキナーゼは、ホスフェート基をＡＴＰからタンパク質におけるチロシン残基へ移動させることができる酵素である。キナーゼによるタンパク質のリン酸化は、酵素活性の調節のためのシグナル変換の重要なメカニズムである。チロシンキナーゼは２つの群、すなわち細胞質タンパク質であるもの、および膜貫通レセプター連結キナーゼに分けられる。ヒトにおいては、３２の細胞質タンパク質チロシンキナーゼおよび５８のレセプター連結タンパク質チロシンキナーゼがある。細胞表面チロシンキナーゼ連結型レセプターに作用するホルモンおよび成長因子は、一般に、成長促進性であり、細胞分裂を刺激するように機能する（例えば、インスリン、インスリン様成長因子１、表皮成長因子）。
【０００４】
種々の公知のプロテインキナーゼまたはプロテインホスファターゼのインヒビターは、種々の治療的適用を有する。プロテインキナーゼまたはプロテインホスファターゼインヒビターについての１つの有望な潜在的な治療的使用は抗癌剤である。公知の癌遺伝子産物の約５０％はプロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）であり、それらのキナーゼ活性は細胞形質転換に導くことが示されている。
【０００５】
ＰＴＫは２つのカテゴリー、膜レセプターＰＴＫ（例えば、成長因子レセプターＰＴＫおよび非レセプターＰＴＫ（例えば、がん原遺伝子産物のＳｒｃファミリー）に分類することができる。非レセプターＰＴＫのＳｒｃファミリーの少なくとも９つのメンバーがあり、ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃ（以下、単に「Ｓｒｃ」という）は該ファミリーのプロトタイプＰＴＫであり、ここに、ほぼ３００のアミノ酸触媒ドメインが高度に保存されている。Ｓｒｃの活性化過剰が、結腸、乳房、肺、膀胱、および皮膚、ならびに胃癌、毛様細胞性白血病、および神経芽細胞腫を含めた多数のヒト癌において報告されている。膜貫通レセプター（例えば、ＥＧＦＲおよびｐ１８５ＨＥＲ２／Ｎｅｕ）から細胞内部への過剰刺激された細胞増殖シグナルもまたＳｒｃを通過すると思われる。その結果、最近、Ｓｒｃは癌療法のための普遍的な標的であると提唱されている。なぜならば、（突然変異なしの）活性化過剰は多くの重要なヒト腫瘍タイプについての腫瘍の開始、進行、および転移に関与するからである。
【０００６】
キナーゼは広く種々の正常な細胞シグナル変換経路（例えば、細胞の成長、分化、生存、接着、移動等）に関与しているので、キナーゼは種々の疾患および障害において役割を演じると考えられる。かくして、キナーゼシグナリングカスケードの調節は、そのような疾患および障害を治療し、または予防する重要な方法であり得る。
【０００７】
プロテインキナーゼ分野に対する重要な寄与は、熱安定性インヒビタータンパク質、ＰＫＩ（５−２４）、およびＭｇ２ＡＴＰ（非特許文献１）に由来する２０残基ペプチドに結合したセリンキナーゼｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（「ＰＫＡ」）でのＸ線構造研究であった。この構造研究は特に価値がある。なぜならば、それらは単一の先祖プロテインキナーゼから進化したので、ＰＫＡはプロテインキナーゼの全ファミリーについてのプロトタイプであると考えられるからである。他のセリンおよびチロシンキナーゼとのＰＫＡの配列アラインメントは、このコア内で約２６０残基および１１の高度に保存された残基の保存された触媒コアを同定した（非特許文献１）。本明細書中で提案された研究に対する特別注意する高度に保存された２つの残基は、一般的な塩基Ａｓｐ−１６６およびセリンキナーゼについてのＬｙｓ−１６８およびチロシンキナーゼについてのＡｒｇ（非特許文献２）である。前者は基質ＯＨおよび正に荷電した残基と相互作用すると提唱されており、後者はＡＴＰのγ−ホスフェートと相互作用してこのホスフェートの移動を触媒するのを助けると提唱されている。２つのさらなる重要なＰＫＡ結晶構造が報告されており（非特許文献３）、１つは、三元ＰＫＡ：ＡＤＰ：ＰＫＩ（５−２４）複合体についてのものであり、ここに、ＰＫＩ  Ａｌａ２１はＳｅｒで置き換えられ（それにより、基質となり）、１つは二元ＰＫＡ：ＰＫＩ（５−２４）複合体についてのものであり、ここに、ＰＫＩ  Ａｌａ２１はホスホセリンで置き換えられている（最終産物インヒビター）。三元複合体はＨ−結合をＡｓｐ−１６６に供与し、Ｌｙｓ−１６８の側鎖からＨ−結合を受容するセリンＯＨを示す。二元複合体は、Ｌｙｓ−１６８側鎖と塩ブリッジを形成する、Ａｓｐ−１６６カルボキシル基のＨ−結合距離内にあるホスホセリンのホスフェート基を示す。これらの構造は、触媒メカニズムにおけるＡｓｐ−１６６およびＬｙｓ−１６８についての以前提案された役割を裏付ける。
【０００８】
ＰＫＡのＸ線構造は、酵素が２つのローブよりなり、ここに、より小さなローブはＡＴＰに結合し、より大きなローブはペプチド基質に結合する。触媒はローブの間の割れ目において起こる。ＰＫＡについての結晶学的および溶液構造実験は、酵素が「開いた」形態から「閉じた」触媒的に活性な形態への主な立体配座変化を受けることを示し、これはそれが基質に結合するからである（非特許文献４）。これらの立体配座変化は、２つのローブの間の割れ目の閉鎖に関与すると推定される。というのは、基質は結合し、ＡＴＰのγ−ホスフェートおよびＳｅｒＯＨをホスフェートの直接的移動のためにより近接したものとするからである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｔａｙｌｏｒ，Ｓ．Ｓ．，Ｋｎｉｇｈｔｏｎ，Ｄ．Ｒ．，Ｚｈｅｎｇ，Ｊ．，Ｓｏｗａｄｓｋｉ，Ｊ．Ｍ．，Ｇｉｂｂｓ，Ｃ．Ｓ．＆Ｚｏｌｌｅｒ，Ｍ．Ｊ．（１９９３）Ａ  ｔｅｍｐｌａｔｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｆａｍｉｌｙ．  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８（３），８４−９
【非特許文献２】Ｋｎｉｇｈｔｏｎ，Ｄ．Ｒ．，Ｃａｄｅｎａ，Ｄ．Ｌ．，Ｚｈｅｎｇ，Ｊ．，Ｔｅｎ  Ｅｙｃｋ，Ｌ．Ｆ．，Ｔａｙｌｏｒ，Ｓ．Ｓ．＆Ｓｏｗａｄｓｋｉ，Ｊ．Ｍ．（１９９３）  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｆｅａｔｕｒｅｓ  ｔｈａｔ  ｓｐｅｃｉｆｙ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｄｅｄｕｃｅｄ  ｆｒｏｍ  ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．，９０（１１），５００１−５
【非特許文献３】Ｍａｄｈｕｓｕｄａｎ，Ｔｒａｆｈｙ，Ｅ．Ａ．，，Ｘｕｏｎｇ，Ｎ−Ｈ，Ａｄａｍｓ，Ｊ．Ａ．，Ｔｅｎ  Ｅｙｃｋ，Ｌ．Ｆ．，Ｔａｙｌｏｒ，Ｓ．Ｓ．＆Ｓｏｗａｄｓｋｉ，Ｊ．Ｍ．（１９９４）ｃＡＭＰ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ：Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｈｏｓｐｈｏｔｒａｎｓｆｅｒ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，３，１７６−１８７
【非特許文献４】Ｃｏｘ，Ｓ．，Ｒａｄｚｉｏ−Ａｎｄｚｅｌｍ，  Ｅ．＆Ｔａｙｌｏｒ，Ｓ．Ｓ．（１９９４）  Ｄｏｍａｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，４（６），８９３−９０１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、プロテインキナーゼおよびプロテインホスファターゼの多くのインヒビターは、依然として、治療的使用で望まれる特異性および能力が欠如する。プロテインキナーゼおよびプロテインホスファターゼによって、癌、乾癬、関節硬化症，ＩＩ型糖尿病、肥満を含めた多数の異なる疾患で果たされる鍵となる役割、および免疫系活性を調節するそれらの役割のため、プロテインキナーゼカスケードの調節が必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要旨）
本発明の１つの態様は、式Ｉ：
【００１２】
【化１】
2009542679.tif 000002
（式Ｉ）
［式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は同一または異なり、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環化合物、および二重結合または三重結合を含有してもよく、かつ、ヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、アルコキシ、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよい１ないし２０の炭素原子を有するアルキル（分岐、環状、または非分岐）から選択されるか、あるいはＲ５およびＲ６はともに、複素環化合物を形成する。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、およびヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、アルコキシ、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリールおよびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよいアルキル（分岐、環状、または非分岐）よりなる群から選択される］
を有する化合物を提供する。前記側鎖における全ての開いた置換位置はさらなる置換基を含有してもよいことは理解される。
【００１３】
１つの具体例において、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも１つは
【００１４】
【化２】
2009542679.tif 000003
であり、ここに、Ｒ７＊は結合点であって、Ｘが０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択される（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ３）（Ｒ−異性体）、またはＣＨ（ＣＨ３）（Ｓ−異性体）であり、Ｒ８、Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１、およびＲ１２の各々は同一または異なり、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環化合物、および二重結合または三重結合を含有してもよく、かつ、ヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよい、１ないし２０の炭素原子を有するアルキル（分岐、環状、または非分岐）から選択される。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、およびヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよいアルキル（分岐、環状、または非分岐）から選択される。Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれも置換されているか、または置換されていないことが理解される。
【００１５】
もう１つの具体例において、Ｒ５またはＲ６の少なくとも１つは
【００１６】
【化３】
2009542679.tif 000004
［式中、アスタリスクは窒素への結合点を示す］
である。
【００１７】
本発明のもう１つの態様は、式ＩＩ：
【００１８】
【化４】
2009542679.tif 000005
（式ＩＩ）
［式中、Ｘはハロゲン、例えば、フッ素であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は特異性側鎖エレメントであって、前記したように定義される］
を有する化合物である。１つの具体例において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は
【００１９】
【化５】
2009542679.tif 000006
であり、Ｒ３はＨであって、Ｒ４はＨであるもう１つの具体例において、化合物はインドール環上のいずれか他の位置において置換されている。
【００２０】
本発明のもう１つの態様は、プロテインキナーゼのインヒビターを同定する方法である。該方法は、各々がプロテインキナーゼの触媒残基に共有結合または非共有結合できる１以上の官能基を有する少なくとも１つの第一のモジュールを供し、ここに、該１以上の官能基の少なくとも１つはハロゲンであり、少なくとも１つの第一のモジュールを、非ペプチド足場を供する少なくとも１つの第二のモジュールと合わせて、第一および第二のモジュールの１以上の組合せを形成し、プロテインキナーゼ阻害について第一および第二のモジュールの１以上の組合せをスクリーニングし、次いで、プロテインキナーゼ活性を阻害する第一および第二のモジュールの組合せを選択することを含む。本明細書中で用いるように、モジュールは、単一の分子体または官能基のコレクションである。本明細書中で用いるように、非ペプチド足場は、当該分子の一部がペプチドでない限りは、ペプチド結合を含むことができる分子である。
【００２１】
本発明のもう１つの態様は、プロテインキナーゼを阻害する方法である。プロテインキナーゼは、各々がプロテインキナーゼの触媒残基に共有結合または非共有結合できる１以上の官能基を有する少なくとも１つの第一のモジュール、ここに、該少なくとも１つの官能基はハロゲンを含み、および非ペプチド足場を供する第二のモジュールを含む化合物によって接触される。少なくとも１つの第一のモジュールおよび第二のモジュールの組合せは、プロテインキナーゼ活性を阻害する。
【００２２】
本発明のもう１つの態様は、対象において、プロテインキナーゼインヒビターに応答性である状態を治療する方法である。本発明のもう１つの態様は、対象において、プロテインキナーゼインヒビターに対して応答性である状態を治療するための医薬の製造における本発明の化合物の使用である。プロテインキナーゼインヒビターは対象に投与される。プロテインキナーゼインヒビターは、各々がプロテインキナーゼの触媒残基に共有結合または非共有結合できる１以上の官能基を有する少なくとも１つの第一のモジュール、ここに、該１以上の官能基がハロゲンを含み、および非ペプチド足場を供する第二のモジュールを有する。少なくとも１つの第一のモジュールおよび第二のモジュールの組合せは、対象においてプロテインキナーゼ活性を阻害する。
【００２３】
本発明のもう１つの態様は、プロテインホスファターゼのインヒビターを同定する方法である。該方法は、各々がプロテインホスファターゼの触媒残基に共有結合または非共有結合できる１以上の官能基を有する少なくとも１つの第一のモジュールを供し、少なくとも１つの第一のモジュールを、非ペプチド足場を供する少なくとも１つの第二のモジュールと合わせ、第一および第二のモジュールの１以上の組合せを形成し、ホスファターゼ阻害について第一および第二のモジュールの１以上の組合せをスクリーニングし、次いで、プロテインホスファターゼ活性を阻害する第一および第二のモジュールの組合せを選択することを含む。
【００２４】
本発明のもう１つの態様は、プロテインホスファターゼを阻害する方法である。本発明のもう１つの態様は、プロテインホスファターゼを阻害するための医薬の製造における本発明の化合物の使用である。プロテインホスファターゼは、各々がプロテインホスファターゼの触媒残基に共有結合または非共有結合できる１以上の官能基を有する少なくとも１つの第一のモジュール、および非ペプチド足場を供する第二のモジュールを含む化合物によって接触される。少なくとも１つの第一のモジュールおよび第二のモジュールの組合せはプロテインホスファターゼ活性を阻害する。
【００２５】
本発明のもう１つの態様は、対象において、プロテインホスファターゼインヒビターに対して応答性である状態を治療する方法である。本発明のもう１つの態様は、対象において、プロテインホスファターゼインヒビターに対して応答性である状態を治療するための医薬の製造における本発明の化合物の使用である。プロテインホスファターゼインヒビターは対象に投与される。プロテインホスファターゼインヒビターは、各々がプロテインホスファターゼの触媒残基に共有結合または非共有結合できる１以上の官能基を有する少なくとも１つの第一のモジュール、および非ペプチド足場を供する第二のモジュールを有する。少なくとも１つの第一のモジュールおよび第二のモジュールの組合せは、対象においてプロテインホスファターゼ活性を阻害する。
【００２６】
本発明のもう１つの態様は、式Ｖ：
【００２７】
【化６】
2009542679.tif 000007
（式Ｖ）
による化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、および分岐した、分岐していない、または環状のアルキルである。Ｒ６およびＲ７は同一または異なり、独立して、Ｈ、分岐したまたは分岐していない、またはＺがアリール、ヘテロアリール、ビアリール、環状アルキルまたは複素環である（ＣＨ２）ｔ−Ｚであり、あるいはＲ６およびＲ７はともに複素環を形成する。ｔは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、または分岐した、分岐していない、または環状のアルキルである。ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００２８】
【化７】
2009542679.tif 000008
である。Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００２９】
【化８】
2009542679.tif 000009
である。Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００３０】
【化９】
2009542679.tif 000010
である。Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００３１】
【化１０】
2009542679.tif 000011
である。Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合窒素原子とともに、５員環を形成する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７ならびにＲａ、Ｒｂ、およびＲｃのいずれも置換されているかまたは置換されていない。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも１つはＰである。
【００３２】
１つの具体例において、ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＫ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、ＫはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、および複素環であり；さらにここに、ＬはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、および複素環であり；およびさらに、ここに、ＭはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、および複素環である。
【００３３】
１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはハロゲン、ボロン酸、ヒドロキシル、ホスホン酸、スルファミン酸、グアニジン、カルボン酸、アルデヒド、アミド、およびヒドロキシメチルホスホン酸から選択される。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはハロゲンである。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはボロン酸である。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはヒドロキシルである。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはアミドである。例えば、アミドは隣接トリカルボニルアミドである。１つの具体例において、Ｒ３はハロゲンである。例えば、Ｒ３はフッ素である。もう１つの具体例において、Ｒ３はヒドロキシルである。
【００３４】
もう１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは
【００３５】
【化１１】
2009542679.tif 000012
であり、ここに、＊Ｒ８は結合点である。１つの具体例において、Ｒ８は（ＣＨ２）ｘであり、ここに、Ｘは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。もう１つの具体例において、Ｒ８はＣＨ２ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）（Ｒ−異性体）、またはＣＨ（ＣＨ３）（Ｓ−異性体）である。もう１つの具体例において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の各々は同一または異なり、およびＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、Ｐ’、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、または分岐した、環状の、または分岐していないアルキルであり、Ｐ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２。、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ’、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ’、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ’、またはＯ−アリール−Ｑ’であり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。Ｋ’はＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００３６】
【化１２】
2009542679.tif 000013
である。Ｌ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００３７】
【化１３】
2009542679.tif 000014
である。Ｍ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００３８】
【化１４】
2009542679.tif 000015
である。Ｑ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００３９】
【化１５】
2009542679.tif 000016
である。Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ２２およびＲ２３は結合窒素原子とともに、５員環を形成する。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐した、環状の、または分岐していないアルキルであり；ここに、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のいずれも置換されているか、または置換されておらず；および但し、もしＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５の１つがＰでなければ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の少なくとも１つはＰ’である。
【００４０】
もう１つの具体例において、Ｐ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ’、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ’、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ’、またはＯ−アリール−Ｑ’である。Ｋ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環である。Ｌ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環である。Ｍ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環である。もう１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは
【００４１】
【化１６】
2009542679.tif 000017
である。
【００４２】
本発明のもう１つの態様は式ＶＩ：
【００４３】
【化１７】
2009542679.tif 000018
（式ＶＩ）
の化合物、または塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含む。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々、同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルである。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルである。ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ，またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００４４】
【化１８】
2009542679.tif 000019
である。Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００４５】
【化１９】
2009542679.tif 000020
である。Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００４６】
【化２０】
2009542679.tif 000021
である。Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００４７】
【化２１】
2009542679.tif 000022
である。Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合窒素原子とともに、５員環を形成する。Ｘは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つはＰである。
【００４８】
１つの具体例において、ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑである。ＫはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。ＬはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。ＭはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。
【００４９】
本発明の１つの態様は、対象を聴力損失から保護し、または治療するための医薬の製造における式Ｖの化合物の使用を含む。本発明のもう１つの態様は、式Ｖ：
【００５０】
【化２２】
2009542679.tif 000023
（式Ｖ）
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを投与することを含む、対象を聴力損失から保護し、または治療する方法を含む。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、および分岐した、分岐していない、または環状のアルキルである。Ｒ６およびＲ７は同一または異なり、独立して、Ｈ、分岐したまたは分岐していないまたはＺがアリール、ヘテロアリール、ビアリール、環状アルキル、または複素環である（ＣＨ２）ｔ−Ｚであり、あるいはＲ６およびＲ７はともに、複素環を形成する。ｔは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、または分岐した、分岐していない、または環状のアルキルである。ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００５１】
【化２３】
2009542679.tif 000024
である。Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００５２】
【化２４】
2009542679.tif 000025
である。Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００５３】
【化２５】
2009542679.tif 000026
である。Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００５４】
【化２６】
2009542679.tif 000027
である。Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合窒素原子とともに、５員環を形成する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７ならびにＲａ、Ｒｂ、およびＲｃのいずれも置換されているかまたは置換されていない。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つはＰである。
【００５５】
１つの具体例において、ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑである。ＫはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。ＬはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。ＭはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。
【００５６】
１つの具体例において、該化合物がプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、化合物はプロテインキナーゼへのＡＴＰ結合を阻害しない。１つの具体例において、化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。例えば、Ｓｒｃファミリープロテインキナーゼはｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。
【００５７】
１つの具体例において、化合物は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または膿内点滴、（例えば、耳への点滴を投与することによる）局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適用によって行われる。１つの具体例において、化合物は、聴力損失を引き起こす薬物、例えば、シス白金またはアミノグリコシド抗生物質と組合せて投与される。もう１つの具体例において、化合物は、毛様細胞を標的化する薬物と組合せて投与される。１つの具体例において、化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。１つの具体例において、化合物は聴力損失の開始前に投与される。もう１つの具体例において、化合物は聴力損失の開始後に投与される。
【００５８】
１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはハロゲン、ボロン酸、ヒドロキシル、ホスホン酸、スルファミン酸、グアニジン、カルボン酸、アルデヒド、アミド、およびヒドロキシメチルホスホン酸から選択される。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはハロゲンである。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはボロン酸である。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはヒドロキシルである。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはアミドである。例えば、アミドが隣接トリカルボニルアミドである。１つの具体例において、Ｒ３はハロゲンである。例えば、Ｒ３はフッ素である。１つの具体例において、Ｒ３はヒドロキシルである。
【００５９】
１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方は
【００６０】
【化２７】
2009542679.tif 000028
である。＊Ｒ８は結合点であって、Ｘが０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）（Ｒ−異性体）、またはＣＨ（ＣＨ３）（Ｓ−異性体）である。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の各々は同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、Ｐ’、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、または分岐した、環状の、または分岐していないアルキルである。Ｐ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ’、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ’、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ’、またはＯ−アリール−Ｑ’であり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。Ｋ’はＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００６１】
【化２８】
2009542679.tif 000029
である。Ｌ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００６２】
【化２９】
2009542679.tif 000030
である。Ｍ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００６３】
【化３０】
2009542679.tif 000031
である。Ｑ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００６４】
【化３１】
2009542679.tif 000032
である。Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ２２およびＲ２３は結合窒素原子とともに、５員環を形成する。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐した、環状の、または分岐していないアルキルである。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のいずれも置換されているか、または置換されていない。もしＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５の１つがＰでないならば、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の少なくとも１つはＰ’である。
【００６５】
１つの具体例において、Ｐ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ’、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ’、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ’、またはＯ−アリール−Ｑ’である。Ｋ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環である。Ｌ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環である。Ｍ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環である。もう１つの具体例において、Ｒ６またはＲ７の少なくとも一方は
【００６６】
【化３２】
2009542679.tif 000033
である。
【００６７】
本発明の１つの態様は、対象において増殖症を予防または治療するための医薬の製造における式Ｖの化合物の使用である。本発明のもう１つの態様は、式Ｖ：
【００６８】
【化３３】
2009542679.tif 000034
（式Ｖ）
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを投与することを含む、対象において増殖症を予防または治療する方法を含む。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、および分岐した、分岐していないまたは環状のアルキルである。Ｒ６およびＲ７は同一または異なり、独立して、Ｈ、分岐したまたは分岐していない、Ｚがアリール、ヘテロアリール、ビアリール、環状アルキル、または複素環である（ＣＨ２）ｔ−Ｚであるか、あるいはＲ６およびＲ７はともに、複素環を形成する。ｔは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、または分岐した、分岐していない、または環状のアルキルである。ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００６９】
【化３４】
2009542679.tif 000035
である。Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００７０】
【化３５】
2009542679.tif 000036
である。Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００７１】
【化３６】
2009542679.tif 000037
である。Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００７２】
【化３７】
2009542679.tif 000038
であり；Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合窒素原子とともに、５員環を形成し；ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７ならびにＲａ、Ｒｂ、およびＲｃのいずれも置換されているか、または置換されていない。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも１つはＰである。
【００７３】
１つの具体例において、ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑである。ＫはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、および複素環である。ＬはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、および複素環である。ＭはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、および複素環である。
【００７４】
１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、該化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はペプチド基質インヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼへのＡＴＰ結合を阻害しない。もう１つの具体例において、該化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。例えば、Ｓｒｃファミリープロテインキナーゼはｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。
【００７５】
１つの具体例において、該化合物の投与は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプまたは粘膜への適用によって行われる。もう１つの具体例において、該化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。１つの具体例において、該化合物は増殖症の開始前に投与される。もう１つの具体例において、該化合物は増殖症の開始後に投与される。
【００７６】
１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはハロゲン、ボロン酸、ヒドロキシル、ホスホン酸、スルファミン酸、グアニジン、カルボン酸、アルデヒド、アミドおよびヒドロキシメチルホスホン酸から選択される。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはハロゲンである。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはボロン酸である。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはヒドロキシルである。もう１つの具体例においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはアミドである。例えば、アミドは隣接トリカルボニルアミドである。１つの具体例において、Ｒ３はハロゲンである。例えば、Ｒ３はフッ素である。１つの具体例において、Ｒ３はヒドロキシルである。１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方は
【００７７】
【化３８】
2009542679.tif 000039
である。＊Ｒ８は結合点であって、Ｘが０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）（Ｒ−異性体）またはＣＨ（ＣＨ３）（Ｓ−異性体）である。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の各々は同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、Ｐ’、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、または分岐した、環状の、分岐していないアルキルである。Ｐ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ’、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ’、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ’、またはＯ−アリール−Ｑ’であり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。Ｋ’はＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００７８】
【化３９】
2009542679.tif 000040
である。Ｌ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００７９】
【化４０】
2009542679.tif 000041
である。Ｍ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００８０】
【化４１】
2009542679.tif 000042
である。Ｑ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００８１】
【化４２】
2009542679.tif 000043
である。Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ２２およびＲ２３は結合窒素原子とともに、５員環を形成する。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐した、環状の、または分岐していないアルキルである。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は置換されているか、または置換されていない。もしＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５の１つがＰでないならば、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の少なくとも１つはＰ’である。
【００８２】
１つの具体例において、Ｐ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ’、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ’、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ’、またはＯ−アリール−Ｑ’である。Ｋ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環である。Ｌ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環である。Ｍ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環である。
【００８３】
１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方は
【００８４】
【化４３】
2009542679.tif 000044
である。
【００８５】
本発明の１つの態様は、対象を骨粗鬆症から保護し、または治療するための医薬の製造における式ＶＩＩの化合物の使用である。本発明のもう１つの態様は、式ＶＩＩ：
【００８６】
【化４４】
2009542679.tif 000045
（式ＶＩＩ）
の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを投与することを含む、対象を骨粗鬆症から保護し、または治療する方法を含む。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、および分岐した、分岐していない、または環状のアルキルである。Ｒ６およびＲ７は同一または異なり、独立して、Ｈ、分岐したまたは分岐していない、またはＺがアリール、ヘテロアリール、ビアリール、環状アルキル、または複素環である（ＣＨ２）ｔ−Ｚであるか、あるいはＲ６およびＲ７はともに、複素環を形成する。ｔは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリールまたは分岐した、分岐していない、または環状のアルキルである。ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００８７】
【化４５】
2009542679.tif 000046
である。Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００８８】
【化４６】
2009542679.tif 000047
である。Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００８９】
【化４７】
2009542679.tif 000048
である。Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００９０】
【化４８】
2009542679.tif 000049
であり；Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合窒素原子とともに、５員環を形成し；ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７ならびにＲａ、Ｒｂ、およびＲｃのいずれも置換されているか、または置換されていない。
【００９１】
１つの具体例において、ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑである。ＫはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。ＬはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。ＭはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。
【００９２】
１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、該化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はペプチド基質インヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼへのＡＴＰ結合を阻害しない。もう１つの具体例において、該化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。例えば、Ｓｒｃファミリープロテインキナーゼはｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。
【００９３】
１つの具体例において、該化合物の投与は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内、嚢内点滴、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、粘膜への適用によって行われる。１つの具体例において、該化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。もう１つの具体例において、該化合物は骨粗鬆症の開始前に投与される。もう１つの具体例において、該化合物は骨粗鬆症の開始後に投与される。
【００９４】
もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはハロゲン、ボロン酸、ヒドロキシル、ホスホン酸、スルファミン酸、グアニジン、カルボン酸、アルデヒド、アミド、およびヒドロキシメチルホスホン酸から選択される。１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはハロゲンである。１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはボロン酸である。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはヒドロキシルである。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはアミドである。例えば、アミド基は隣接トリカルボニルアミドである。１つの具体例において、Ｒ３はハロゲンである。例えば、Ｒ３はフッ素である。１つの具体例において、Ｒ３はヒドロキシルである。
【００９５】
１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方は
【００９６】
【化４９】
2009542679.tif 000050
である。＊Ｒ８は結合点であって、Ｘが０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）（Ｒ−異性体）、またはＣＨ（ＣＨ３）（Ｓ−異性体）である。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の各々は同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、Ｐ’、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルである。Ｐ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ’、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ’、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ’、またはＯ−アリール−Ｑ’であり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。Ｋ’はＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００９７】
【化５０】
2009542679.tif 000051
である。Ｌ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００９８】
【化５１】
2009542679.tif 000052
である。Ｍ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００９９】
【化５２】
2009542679.tif 000053
である。Ｑ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０１００】
【化５３】
2009542679.tif 000054
である。Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ２２およびＲ２３は結合窒素原子とともに、５員環を形成する。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐した、環状の、または分岐していないアルキルであり；およびここに、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のいずれも置換されているか、または置換されていない。
【０１０１】
１つの具体例において、Ｐ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ’、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ’、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ’、またはＯ−アリール−Ｑ’である。Ｋ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環である。Ｌ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環であり；およびさらにここに、Ｍ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環である。１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方は
【０１０２】
【化５４】
2009542679.tif 000055
である。もう１つの具体例において、該化合物は
【０１０３】
【化５５】
2009542679.tif 000056
である。
【０１０４】
本発明の１つの態様は、対象を聴力損失から保護し、または治療するための医薬の製造における式ＶＩの化合物の使用である。本発明の１つの態様は、式ＶＩ：
【０１０５】
【化５６】
2009542679.tif 000057
（式ＶＩ）
の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを投与することを含む、対象を聴力損失から保護し、または治療する方法を含む。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々、同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルである。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルであり；ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、ここにさらに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０１０６】
【化５７】
2009542679.tif 000058
である。Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０１０７】
【化５８】
2009542679.tif 000059
である。Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０１０８】
【化５９】
2009542679.tif 000060
である。Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０１０９】
【化６０】
2009542679.tif 000061
である。Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合窒素原子とともに、５員環を形成する。ｘは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つはＰである。
【０１１０】
１つの具体例において、ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑである。ＫはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。ＬはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。ＭはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。
【０１１１】
１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、該化合物はアロステリックインヒビターである。１つの具体例において、該化合物はペプチド基質インヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼへのＡＴＰ結合を阻害しない。もう１つの具体例において、該化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。例えば、Ｓｒｃファミリープロテインキナーゼはｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。
【０１１２】
１つの具体例において、本発明の化合物は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、（例えば、点滴を耳に投与することによる）局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適用によって行われる。１つの具体例において、該化合物は聴力損失を引き起こす薬物と組合せて投与される。もう１つの具体例において、該化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。もう１つの具体例において、該化合物は聴力損失の開始前に投与される。もう１つの具体例において、該化合物は聴力損失の開始後に投与される。
【０１１３】
本発明の１つの態様は、対象を骨粗鬆症から保護し、または治療するための医薬の製造における式ＶＩＩＩの化合物の使用である。本発明のもう１つの態様、式ＶＩＩＩ：
【０１１４】
【化６１】
2009542679.tif 000062
（式ＶＩＩＩ）
の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを投与することを含む、対象を骨粗鬆症から保護し、または治療する方法を含む。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、各々、同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、および分岐している、環状の、または分岐していないアルキルである。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルである。ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０１１５】
【化６２】
2009542679.tif 000063
である。Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０１１６】
【化６３】
2009542679.tif 000064
である。Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０１１７】
【化６４】
2009542679.tif 000065
である。Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０１１８】
【化６５】
2009542679.tif 000066
である。Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合窒素原子とともに、５員環を形成する。ｘは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【０１１９】
１つの具体例において、ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑである。ＫはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。ＬはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。ＭはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。
【０１２０】
１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、該化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はペプチド基質インヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼへのＡＴＰ結合を阻害しない。もう１つの具体例において、該化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。例えば、Ｓｒｃファミリープロテインキナーゼはｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。
【０１２１】
１つの具体例において、該化合物の投与は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適用によって行われる。１つの具体例において、該化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。１つの具体例において、該化合物は骨粗鬆症の発現前に投与される。もう１つの具体例において、該化合物は骨粗鬆症の発現後に投与される。
【０１２２】
本発明の１つの態様は、対象において増殖障害を予防または治療するための医薬の製造における式ＶＩＩＩの化合物の使用である。本発明のもう１つの態様は、式ＶＩＩＩ：
【０１２３】
【化６６】
2009542679.tif 000067
（式ＶＩＩＩ）
の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを投与することを含む、対象において増殖障害を予防または治療する方法を含む。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々、同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルである。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビリール、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルである。ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０１２４】
【化６７】
2009542679.tif 000068
である。Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０１２５】
【化６８】
2009542679.tif 000069
である。Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０１２６】
【化６９】
2009542679.tif 000070
である。Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０１２７】
【化７０】
2009542679.tif 000071
である。Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであり、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合窒素原子とともに、５員環を形成する。ｘは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【０１２８】
１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、該化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はペプチド基質インヒビターである。１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼへのＡＴＰ結合を阻害しない。もう１つの具体例において、該化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。例えば、Ｓｒｃファミリープロテインキナーゼはｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。
【０１２９】
１つの具体例において、該化合物の投与は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプまたは粘膜への適用によって行われる。１つの具体例において、該化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。もう１つの具体例において、該化合物は増殖病の開始前に投与される。もう１つの具体例において、該化合物は増殖病の開始後に投与される。
【０１３０】
本発明の１つの態様は、眼疾患から保護し、または治療するための医薬の製造における本発明の化合物、例えば、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物の使用である。本発明のもう１つの態様は、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物を投与することを含む、対象を眼疾患（例えば、黄班変性、網膜障害、黄班浮腫等）から保護し、または治療する方法を含む。１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、該化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はペプチド基質インヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼへのＡＴＰ結合を阻害しない。もう１つの具体例において、該化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。
【０１３１】
１つの具体例において、該化合物の投与は、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、（例えば、点薬またはクリームの目への投与による）局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適用によって行われる。１つの具体例において、該化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。もう１つの具体例において、該化合物は眼疾患の開始前に投与される。もう１つの具体例において、該化合物は眼疾患の開始後に投与される。
【０１３２】
本発明の１つの態様は、対象を糖尿病から保護し、または治療する医薬の製造における本発明の、例えば、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物の使用である。本発明のもう１つの態様は、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物と投与することを含む、対象を糖尿病から保護し、または治療する方法を含む。１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、該化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はポリプチド基質インヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼへのＡＴＰ結合を阻害しない。もう１つの具体例において、該化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。
【０１３３】
１つの具体例において、該化合物の投与は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適用によって行われる。１つの具体例において、該化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。もう１つの具体例において、該化合物は糖尿病の発現前に投与される。もう１つの具体例において、該化合物は糖尿病の発現後に投与される。
【０１３４】
本発明の１つの態様は、対象を糖尿病から保護し、または治療するための医薬の製造における本発明の、例えば、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物の使用である。本発明のもう１つの態様は、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物を投与することを含む、対象を肥満から保護し、または治療する方法を含む。１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を保護する。もう１つの具体例において、該化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はペプチド基質インヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼへのＡＴＰ結合を阻害しない。もう１つの具体例において、該化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。
【０１３５】
１つの具体例において、該化合物の投与は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適用によって行われる。１つの具体例において、該化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。もう１つの具体例において、該化合物は肥満の発現前に投与される。もう１つの具体例において、該化合物は肥満の発現後に投与される。
【０１３６】
本発明の１つの態様は、対象において脳卒中から保護し、または脳卒中を治療するための医薬の製造における本発明の、例えば、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物の使用である。本発明のもう１つの態様は、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物を投与することを含み、対象において脳卒中から治療し、または脳卒中を治療する方法を含む。１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、該化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はペプチド基質インヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼへのＡＴＰ結合を阻害しない。もう１つの具体例において、該化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。
【０１３７】
１つの具体例において、該化合物の投与は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適用によって行われる。１つの具体例において、該化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。もう１つの態様において、該化合物は対象において脳卒中が起こる前に投与される。もう１つの具体例において、該化合物は、対象において脳卒中が起こった後に投与される。
【０１３８】
本発明の１つの態様は、関節硬化症から保護し、または関節硬化症を治療するための医薬の製造における本発明の、例えば、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物の使用である。本発明のもう１つの態様は、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物を投与することを含む、対象において関節硬化症に対して保護し、または治療する方法を含む。１つの具体例において、該化合物は、プロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、該化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はペプチド基質インヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はプロテイインキナーゼへのＡＴＰ結合を阻害しない。もう１つの具体例において、該化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。
【０１３９】
１つの具体例において、該化合物の投与は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適用によって行われる。１つの具体例において、該化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。もう１つの具体例において、該化合物は関節硬化症の発現前に投与される。もう１つの具体例において、該化合物は関節硬化症の発現後に投与される。
【０１４０】
本発明の１つの態様は、対象において免疫系活性を調節するための医薬の製造における本発明の、例えば、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物の使用である。本発明のもう１つの態様は、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物を投与することを含む、対象において免疫系活性を調節する方法を含む。１つの具体例において、該化合物はプロテイインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、該化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はペプチド基質インヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼへのＡＴＰ結合を阻害しない。もう１つの具体例において、該化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。
【０１４１】
１つの具体例において、該化合物の投与は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適用によって行われる。１つの具体例において、該化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。
【０１４２】
本発明の１つの態様は、対象を慢性神経障害性疼痛から保護または治療するための医薬の製造における本発明の、例えば、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物の使用である。本発明のもう１つの態様は、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物を投与することを含む、対象において、慢性神経障害性疼痛を治療する方法を含む。１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、該化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はペプチド基質インヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼへのＡＴＰ結合を阻害しない。もう１つの具体例において、該化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。
【０１４３】
１つの具体例において、該化合物の投与は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適用によって行われる。１つの具体例において、該化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。１つの具体例において、該化合物は慢性神経障害性疼痛の発現前に投与される。もう１つの具体例において、該化合物は慢性神経障害性疼痛の発現後に投与される。
【０１４４】
本発明の１つの態様は、対象をＢ型肝炎から保護し、または治療するための医薬の製造における、本発明の、例えば、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物の使用である。本発明のもう１つの態様は、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物を投与することを含み、対象をＢ型肝炎から保護し、またはを治療する方法を含む。１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、該化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はペプチド基質インヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼに対するＡＴＰ結合を阻害しない。もう１つの具体例において、該化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。
【０１４５】
１つの具体例において、該化合物の投与は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適用によって行われる。１つの具体例において、該化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。１つの具体例において、該化合物はＢ型肝炎の発現前に投与される。もう１つの具体例において、該化合物はＢ型肝炎の発現後に投与される。
【図面の簡単な説明】
【０１４６】
【図１】図１は、非ペプチドプロテインキナーゼインヒビターを開発するためのモジュール戦略を示す。工程１は有望な非ペプチド足場を同定するための１以上の第一のモジュール（「Ｍ１」）を利用する。工程２は、特異性エレメントを加えることによって能力を高める。この工程の間に、足場を確実なものとする。インヒビターが非ＡＴＰ競合的か否かもまた決定することができる。工程３において、能力および選択性は、さらに、コンビナトリアルライブラリーを用いて高めてＭ１および特異性エレメントを最適化する。
【図２】図２は、（ＰＫＡ）：Ｍｇ２ＡＴＰ：偽基質インヒビターのＸ線構造の図を供する。
【図３】図３は、保存されたプロテインキナーゼ触媒領域への結合のための一般的なモジュールＭ１設計特徴を供する。
【図４】図４は、ボロン酸「インヒビター」２１および２２は、ＰＫＡに対する基質であることが示されたことを示す。
【図５】図５は、モデルＳｒｃ活性部位におけるＳｒｃ基質Ａｃ−ＩＩｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２  （配列番号：１）の結合相互作用を示す。
【図６】図６は、ナフタレン系Ｓｒｃインヒビター足場の設計を示す。
【図７】図７は、イソキノリンおよびインドール系Ｓｒｃインヒビター足場の設計を示す。
【図８】図８は、Ｍａｒｓｉｌｊｅ  ２０００に記載された、ナフタレンインヒビターを調製するのに用いられる化学の例を供する。ボロン酸官能性は、アリールトリフレート（Ｉｓｈｉｙａｍａら，１９９７）またはアリールハライド（Ｉｓｈｉｙａｍａ，１９９５）をジホウ素の商業的に入手可能なピナコールエステルとカップリングさせることができるＰｄ（０）触媒交差カップリング方法を用い、表５からのＳｒｃインヒビターにおけるＭ１ヒドロキシル基の代わりに取込むことができる。
【図９】図９は、疎水性Ｓ２選択性エレメントをナフタレン足場に付着させるために、従うことができる合成スキームを示す。
【図１０】図１０は、９６−ウェルプレートフォーマットにてこの足場のコンビナトリアルライブラリーを合成するための調製において固相に変換することができる、ナフタレン化学との成功したモデル反応を示す。該化学は４４によって表される活性が低いナフタレン位置異性体で行われてきた。なぜならば、この化合物は、Ｍａｒｓｉｌｊｅ２０００に記載されているように、商業的に入手可能な３，５−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸から容易に入手されるからである。
【図１１】図１１は、コンビナトリアルライブラリーにおいてナフタレン足場を修飾するための可能な戦略を提供する。
【図１２】図１２は、中間体６９（図１１）からの反応２において形成されたトリフレート官能性の、アミン（Ｗｏｌｆｅら，１９９７）および、次いで、一連のアミドまたは他のアミン誘導体への変換を示す。
【図１３】図１３は、ＳｒｃおよびＩＲＴＫ（インスリンレセプタープロテインチロシンキナーゼ）活性部位において示されたボロン酸Ｍ１基の一連のヒドロキシ含有アナログのモデリングを示す。
【図１４】図１４は、ＬＡ２５およびＮＲＫ細胞系における非−ペプチドＳｒｃインヒビター４３−メタ（表Ｖ）のテスト結果を示す。
【図１５】図１５Ａは、腫瘍Ｎ０１５からの卵巣腫瘍細胞を利用する、タキソールおよびドキソルビシン（それらは、この腫瘍細胞培養においてエトポシドおよびシスプラチンよりも効果的であった）と、前記した３つのＳｒｃインヒビターとの比較を示す。図１５Ｂは、正常なヒト線維芽細胞の成長阻害に対するｓｒｃインヒビターのテスト結果を示す。正常な細胞成長（サブ密集および密集双方；成長増加がその代わりに観察された）の阻害は見られず、これは、これらのインヒビターが１０倍高い濃度においてさえ正常な細胞に対して毒性でないことを示す。図１５Ｃは、ｓｒｃインヒビターＴＯＭ  ２−３２、ＴＯＭ  ２−４７、およびＫＬＭ  ２−３１の構造を供する。
【図１６−１】図１６Ａは、腫瘍Ｎ０１５からの卵巣腫瘍細胞を利用する、タキソールおよびドキソルビシン（それらは、この腫瘍細胞培養においてエトポシドおよびシスプラチンよりも効果的であった）と３つのＳｒｃインヒビター（表Ｖからの４５，４３−メタ、および４９−メタ）との比較を示す。図１６Ｂは、正常なヒト線維芽細胞の成長阻害に対するＳｒｃインヒビターのテスト結果を示す。正常な細胞成長（サブ密集および密集の双方；成長促進がその代わりに観察された）の阻害は見られず、これは、これらのインヒビターが１０倍高い濃度においてさえ正常な細胞に対して毒性でないことを示す。図１６Ｃは、ｔｓ  ｖ−Ｓｒｃ刺激ＬＡ２５細胞成長の阻害に対するＳｒｃインヒビターの２つのテスト結果を示す。図１６Ｄは、正常なラット腎臓細胞成長の阻害に対するＳｒｃインヒビターの２つのテスト結果を示す。
【図１６−２】図１６Ｅは、Ｓｒｃインヒビター４５，４３−メタ、および４９−メタの構造を供する。
【図１６−３】図１６は、実験操作に先立っての０．５ｋＨｚ、１ｋＨｚ、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、および８ｋＨｚバンドノイズへの暴露後におけるチンチラ蝸牛における平均閾値シフト（ｄＢ）を示すグラフである。
【図１７】図１７は、実験操作後０日、１日、３日、および２０日後における０．５ｋＨｚバンドノイズへの暴露後におけるチンチラ蝸牛での平均閾値シフト（ｄＢ）を示すグラフである。
【図１８】図１８は、実験操作後０日、１日、３日、および２０日後における１ｋＨｚバンドノイズへの暴露後のチンチラ蝸牛における平均閾値シフト（ｄＢ）示すグラフである。
【図１９】図１９は、実験操作から０日、１日、３日、および２０日後における２ｋＨｚバンドノイズへの暴露後のチンチラ蝸牛における平均閾値シフト（ｄＢ）を示すグラフである。
【図２０】図２０は、実験操作から０日、１日、３日、および２０日後の４ｋＨｚバンドノイズへの暴露後におけるチンチラ蝸牛への平均閾値シフト（ｄＢ）を示すグラフである。
【図２１】図２１は、実験操作から０日、１日、３日、および２０日後の８ｋＨｚバンドノイズへの暴露の後におけるチンチラ蝸牛での平均閾値シフト（ｄＢ）を示すグラフである。
【図２２】図２２は、対照および処理した耳についての２０日におけるチンチラ蝸牛での平均ｄＢ閾値シフトを示すグラフである。
【図２３】図２３は、実験操作に先立っての０．５ｋＨｚ、１ｋＨｚ、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、および８ｋＨｚ、バンドノイズへの暴露後のチンチラ蝸牛における平均閾値シフト（ｄＢ）を示すグラフである。
【図２４】図２４は、実験操作から１日後における０．５ｋＨｚ、１ｋＨｚ、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、および８ｋＨｚ、バンドノイズへの暴露後のチンチラ蝸牛における平均閾値シフト（ｄＢ）を示すグラフである。
【図２５】図２５は、実験操作から３日後における０．５ｋＨｚ、１ｋＨｚ、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、および８ｋＨｚ、バンドノイズへの暴露後のチンチラ蝸牛における平均閾値シフト（ｄＢ）を示すグラフである。
【図２６】図２６は、実験操作から７日後における０．５ｋＨｚ、１ｋＨｚ、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、および８ｋＨｚ、バンドノイズ暴露後のチンチラ蝸牛における平均閾値シフト（ｄＢ）を示すグラフである。
【図２７】図２７は、実験操作から２０日後における０．５ｋＨｚ、１ｋＨｚ、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、および８ｋＨｚ、バンドノイズへの暴露後のチンチラ蝸牛における平均閾値シフト（ｄＢ）を示すグラフである。
【図２８】図２８は、１日、３日、７日、および２０日での８０００Ｈｚへの暴露後におけるチンチラ蝸牛での平均閾値シフト（ｄＢ）を示すグラフである。
【図２９】図２９ＡないしＦは、チンチラ蝸牛のＳＥＭ画像である。図２９Ａは、インパルスノイズへの暴露後の網状板の（Ｓによってマークされる）分裂を示す。図２９Ｂは、１０５ｄＢ（ＳＰＬ）における４ｋＨｚ（ＯＢＮ）を中心とするオクターブバンドノイズに暴露された蝸牛での焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）染色を示す。図２９Ｃは、１１０ｄＢにおいてＯＢＮに暴露された蝸牛からの（矢印でマークされた）少数のアポトーシス核を持つ小さな病巣を示す。図２９Ｄは、図２９Ｃに示された病巣についてのＦＡＫ染色を示す。図２９Ｅは、図２９Ｄよりも数ミクロン低い共焦点走査レベルを示し、これは、病巣が表皮板下方に、および（矢印でマークされた）細胞体中へ病巣が拡大していることを示す。図２９Ｆは、１５５ｄＢ（ＳＰＬ）におけるインパルスノイズに暴露された蝸牛でのＦＡＫ染色を示す。この図面において、多くの外有毛細胞がそれらの網状板一体性を喪失した。残りの外有毛細胞は、網状板において強いＦＡＫ蛍光を示す。
【図３０】図３０ＡないしＢは、高いレベルのノイズに暴露されたチンチラ蝸牛の共焦点イメージである。図３０Ａにおいて、チンチラ蝸牛をＣＨ−６５で予備処理した。図３０Ｂにおいて、チンチラ蝸牛は未処理のままとした。
【図３１】図３１Ａは、ｃ−Ｓｒｃ／ＮＩＨ−３Ｔ３細胞におけるＳｒｃ自動リン酸化に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフであり；図３１Ｂは、ＨＴ−２９細胞におけるＳｒｃ自動リン酸化に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフである。
【図３２】図３２Ａは、ｃ−Ｓｒｃ／ＮＩＨ−３Ｔ３細胞におけるＦＡＫリン酸化に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフであり；図３２Ｂは、ＨＴ−２９細胞におけるＦＡＫリン酸化に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフである。
【図３３】図３３Ａは、ｃ−Ｓｒｃ／ＮＩＨ−３Ｔ３細胞におけるＳｈｃリン酸化に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフであり；図３３Ｂは、ＨＴ−２９細胞におけるＳｈｃリン酸化に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフである。
【図３４】図３４は、ｃ−Ｓｒｃ／ＮＩＨ−３Ｔ３細胞におけるパキシリンリン酸化に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフである。
【図３５】図３５Ａは、ｃ−Ｓｒｃ／ＮＩＨ−３Ｔ３細胞におけるカスパーゼ−３切断に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフであり；図３５Ｂは、ＨＴ−２９細胞におけるカスパーゼ−３切断に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフである。
【図３６】図３６Ａは、ｃ−Ｓｒｃ／ＮＩＨ−３Ｔ３細胞における全ホスホチロシンレベルに対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフであり；図３６Ｂは、ＨＴ−２９細胞における全ホスホチロシンレベルに対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフである。
【図３７】図３７は、ｃ−Ｓｒｃ／ＮＩＨ−３Ｔ３細胞におけるＰＤＧＦＲの自動リン酸化に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフである。
【図３８】図３８Ａは、ｃ−Ｓｒｃ／ＮＩＨ−３Ｔ３細胞におけるＦＡＫの自動リン酸化に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフであり；図３８Ｂは、ＨＴ−２９細胞におけるＦＡＫの自動リン酸化に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフである。
【図３９】図３９Ａは、ｃ−Ｓｒｃ／ＮＩＨ−３Ｔ３細胞におけるＥＧＦＲの自動リン酸化に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフであり；図３９Ｂは、ＨＴ−２９細胞におけるＥＧＦＲの自動リン酸化に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフである。
【図４０】図４０は、実験操作から１日後の０．５ｋＨｚ、１ｋＨｚ、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、および８ｋＨｚバンドノイズへの暴露後のチンチラ蝸牛における平均閾値シフト（ｄＢ）を示す棒チャートである。
【図４１】図４１は、実験操作から７日後における０．５ｋＨｚ、１ｋＨｚ、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、および８ｋＨｚ、バンドノイズへの暴露後のチンチラ蝸牛における平均閾値シフト（ｄＢ）を示すグラフである。
【図４２】図４２は、実験操作から２１日後における０．５ｋＨｚ、１ｋＨｚ、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、および８ｋＨｚバンドノイズへの暴露後のチンチラ蝸牛における平均閾値シフト（ｄＢ）を示すグラフである。
【図４３】図４３は、シスプラチンでの処理後の２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、８ｋＨｚ、１２ｋＨｚ、１６ｋＨｚおよび２０ｋＨｚバンドノイズへの暴露後のモルモット蝸牛における閾値シフト（ｄＢ）を示す線グラフである。
【図４４】図４４は、シスプラチンでの処理後の２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、８ｋＨｚ、１２ｋＨｚ、１６ｋＨｚおよび２０ｋＨｚバンドノイズの暴露後におけるＫＸ１−００４処理モルモット蝸牛における閾値シフト（ｄＢ）を示す線グラフである。
【図４５】図４５は、シスプラチンでの処理後の２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、８ｋＨｚ、１２ｋＨｚ、１６ｋＨｚおよび２０ｋＨｚバンドノイズへの暴露後におけるＫＸ１−００４処理モルモット蝸牛および未処理対照モルモット蝸牛での平均閾値シフト（ｄＢ）を示す線グラフである。
【図４６】図４６は、破骨細胞形成に対する化合物の効果を示す一連の模式図である。
【図４７】図４７は、破骨細胞形成に対する化合物の効果を示す棒チャートである。
【図４８】図４８は、破骨細胞形成に対する化合物の効果を示す一連の模式図である。
【図４９】図４９は、破骨細胞生存に対する化合物の効果を示す棒チャートである。
【図５０】図５０Ａは、インビトロでの骨再吸収に対する化合物の効果を示す棒チャートである。図５０Ｂは、吸収穴形成に対する化合物の効果を示す棒チャートである。
【図５１】図５１Ａは、骨スライス上での破骨細胞形成に対する化合物の効果を示す一連の模式図である。図５１Ｂは、骨スライス上での吸収穴形成に対する化合物の効果を示す一連の模式図である。
【図５２】図５２は、破骨細胞によるアルカリ性ホスファターゼ発現に対する化合物の効果を示す棒チャートである。
【図５３】図５３は、破骨細胞によるタンパク質発現に対する化合物の効果を示す棒チャートである。
【発明を実施するための形態】
【０１４７】
（発明の詳細な説明）
キナーゼは幅広い正常な細胞のシグナル変換経路（例えば、細胞成長、分化、生存、接着、移動等）の調節に関与するので、キナーゼは種々の疾患および障害において役割を演じると考えられている。かくして、キナーゼシグナリングカスケードの調節は、そのような疾患および障害を治療し、または予防するための重要な方法でありうる。そのような疾患および障害は、例えば、癌、骨粗鬆症、心血管障害、免疫系機能不全、ＩＩ型糖尿病、肥満、および移植拒絶を含む。
【０１４８】
本発明の化合物は、キナーゼシグナリングカスケードの成分の調節で有用である。本発明の化合物は、キナーゼシグナリングカスケードの成分を調節する医薬の製造で有用である。いくつかの化合物は、キナーゼシグナリングカスケードの１を超える成分の調節で有用でありうる。「プロテインキナーゼシグナリングカスケードの１以上の成分を調節する」という表現は、キナーゼシグナリングカスケードの１以上の成分が、細胞の機能が変化するように影響されることを意味する。プロテインキナーゼシグナリングカスケードの成分は、第二メッセンジャー、ならびに上流および下流標的を含めたキナーゼシグナリング経路に直接的にまたは間接的に関与するタンパク質を含む。
【０１４９】
多数のプロテインキナーゼおよびホスファターゼが公知であって、治療剤開発の標的である。例えば、その各々をここに引用して援用する、Ｈｉｄａｋａ  ａｎｄ  Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ，１９９２，３２：３７７−３９７；Ｄａｖｉｅｓら．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２０００，３５１：９５−１０５参照。
【０１５０】
キナーゼの１つのファミリー、プロテインチロシンキナーゼは２つの大きなファミリーレセプターチロシンキナーゼ、またはＲＴＫ（例えば、インスリンレセプターキナーゼ（ＩＲＫ）、表皮成長因子レセプター（ＥＧＦＲ）、塩基性線維芽細胞成長因子レセプター（ＦＧＦＲ）、血小板−由来成長因子レセプター（ＰＤＧＦＲ）、血管内皮成長因子レセプター（ＶＥＧＦＲ−２またはＦｌｋ１／ＫＤＲ）、および神経成長因子レセプター（ＮＧＦＲ））、および非レセプターチロシンキナーゼ、またはＮＲＴＫ（例えば、Ｓｒｃファミリー（Ｓｒｃ，Ｆｙｎ，Ｙｅｓ，Ｂｌｋ，Ｙｒｋ，Ｆｇｒ，Ｈｃｋ，Ｌｃｋ，ａｎｄ  Ｌｙｎ）、Ｆａｋ，Ｊａｋ，Ａｂｌ  ａｎｄ  Ｚａｐ７０参照）に分けられる。例えば、ここに引用して援用するＰａｒａｎｇ  ａｎｄ  Ｓｕｎ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，２００５，１５：１１８３−１２０７参照。
【０１５１】
種々の癌におけるＳｒｃキナーゼの役割のため、これらのキナーゼは、高度に転移性の癌細胞成長を含めた、癌治療剤としてのＳｒｃインヒビターの開発に関する多数の研究の主題である。Ｓｒｃインヒビターは、例えば、結腸癌、前癌性結腸病巣、卵巣癌、乳癌、上皮癌、食道癌、非小細胞肺癌、膵癌その他を含めた種々の癌に対する治療剤として求められる。例えば、Ｆｒａｍｅ，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，２００２，１６０２：１１４−１３０  ａｎｄ  Ｐａｒａｎｇ  ａｎｄ  Ｓｕｎ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，２００５，１５：１１８３−１２０７参照。
【０１５２】
他のキナーゼの阻害は、疾患および障害の他のタイプの治療および調節で有用でありえる。例えば、種々の眼疾患は、ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターの投与によって阻害され、または予防することができる。チロシンホスファターゼＰＴＰ−１Ｂおよび／またはグリコーゲンホスホリラーゼのインヒビターはＩＩ型糖尿病または肥満のための治療を提供できる。ｐ５６ｌｃｋのインヒビターは、免疫障害を治療するにおいて有用であろう。他の標的は、ＨＩＶ逆転写酵素、トロンボキサンシンターゼ、ＥＧＦＲＴＫ，ｐ５５  ｆｙｎ等を含む。
【０１５３】
本発明の化合物は、Ｓｒｃペプチド基質部位に結合するＳｒｃシグナリングインヒビターでありうる。本発明の化合物は、Ｓｒｃペプチド基質に結合するＳｒｃシグナリングインヒビターを含む医薬の製造において有用でありうる。本発明の種々の化合物の活性は、ｃ−Ｓｒｃ（５２７Ｆ、構成的に活性およびトランスフォーミング）で形質転換ＮＩＨ３Ｔ３細胞において、およびヒト結腸癌細胞（ＨＴ２９）において研究されてきた。例えば、これらの細胞系においては、ＫＸ２−３９１は、用量依存的に、および成長阻害効果と良好な相関を示す公知のＳｒｃタンパク質基質のリン酸化レベルを低下させることが示された。かくして、いくつかの具体例において、本発明の化合物はＳｒｃを直接的に阻害することができ、（アロステリック部位における結合とは反対に）ペプチド結合部位に結合することによってそのようにすることができる。
【０１５４】
本発明の化合物がモデルＳｒｃ基質部位に適合することを示す分子モデリング実験が行われてきた（例えば、米国特許第７，００５，４４５号および第７，０７０，９３６号参照）。また、他のキナーゼを標的化するためには、分子上に存在する異なる組の側鎖を用いて、および／または足場それ自体を修飾しさえすれば、モデリングを用いて、Ｓｒｃキナーゼインヒビター足場を一新することができる。
【０１５５】
理論に拘束されるつもりはないが、細胞内の立体配座に対する細胞外部のいくつかのキナーゼ（例えば、Ｓｒｃ）の立体配座は顕著に異なる。なぜならば、細胞内では、多くのキナーゼはマルチタンパク質シグナリング複合体に埋めこまれているからである。かくして、ペプチド基質結合部位は（Ｓｒｃ  Ｘ線構造によって示されるように）単離されたキナーゼにおいて形成が不十分であるので、ペプチド基質結合インヒビターについての単離されたキナーゼに対する活性は弱いであろうと考えられる。単離されたキナーゼのアッセイにおけるこの部位への結合は、細胞内に存在する同一の立体配座にある単離された酵素アッセイにおいて非常にわずかな比率の総タンパク質を捕捉するのにインヒビターを必要とする。これにより、検出可能とされるべきアッセイにおいて触媒サイクルから有意な量の触媒を排出するために大過剰のインヒビターが必要となる。
【０１５６】
しかしながら、細胞系アッセイでは、大きなインヒビターの過剰は必要とされない。なぜならば、ペプチド結合部位が形成されることは予想されるからである。細胞系Ｓｒｃアッセイでは、ＳＨ２およびＳＨ３ドメイン結合タンパク質は、ペプチド基質結合部位が十分に形成されるように、既に、Ｓｒｃ立体配座をシフトしている。かくして、低濃度のインヒビターは触媒サイクルから酵素を除去することができる。というのは、酵素の全ては密接な結合立体配座にあるからである。
【０１５７】
公知のキナーゼインヒビターの大部分はＡＴＰ競合的であって、単離されたキナーゼアッセイのパネルにおける選択性は劣っている。しかしながら、本発明の化合物の多くは、ペプチド基質結合インヒビターであると考えられる。かくして、Ｓｒｃのような、単離された酵素に対する化合物の伝統的な高スループットスクリーニングの結果、本発明の化合物の発見はもたらされないであろう。
【０１５８】
重篤な毒性をもたらさずして癌療法に対する広く有用なアプローチとしてｐｐ６０ｃ−ｓｒｃ（Ｓｒｃ）の標的化を裏付ける最近の文献がかなりある。例えば、ＥＧＦレポーターＰＴＫシグナリング増強を呈する、あるいは関連するＨｅｒ−２／ｎｅｕレセプターを過剰発現する腫瘍はＳｒｃを構成的に活性化し、腫瘍の侵入性を増強させている。これらの細胞におけるＳｒｃの阻害は成長阻止を誘導し、アポトーシスを誘発し、および形質転換された表現型を逆行させる（Ｋａｒｎｉら．（１９９９）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １８（３３）：４６５４−４６６２）。異常に上昇したＳｒｃ活性は、形質転換された細胞が係留非依存的に成長するのを可能とする。これは、見掛け上、細胞外マトリックスシグナリングがＦＡＫ／Ｓｒｃ経路において、分裂シグナリングと共同的にＳｒｃ活性を上昇させ、それにより、通常は活性化されるであろうアポトーシスメカニズムを遮断するという事実によって引き起こされる。結果として、腫瘍細胞におけるＦＡＫ／Ｓｒｃ阻害はアポトーシスを誘導できる。なぜならば、通常は細胞外マトリックスではない破断に際して活性化されるようになったアポトーシスメカニズムが誘導されるからである（Ｈｉｓａｎｏら，Ｐｒｏｃ．Ａｎｎｕ．Ｍｅｅｔ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３８：Ａ１９２５（１９９７））。加えて、ＶＥＧＦ  ｍＲＮＡ発現低下がＳｒｃ阻害に際して認められ、これらのＳｒｃ阻害細胞系に由来する腫瘍は脈管発達低下を示した（Ｅｌｌｉｓら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７３（２）：１０５２−１０５７（１９９８））。
【０１５９】
例えば、マウスにおけるＳｒｃ遺伝子のノックアウトにより、唯１つの欠陥、すなわち、皺が入った境界を形成せず、その結果、骨を再吸収しない破骨細胞が発現した。しかしながら、破骨細胞の骨再吸収機能は、キナーゼ欠陥Ｓｒｃ遺伝子を挿入することによってこれらのマウスにおいて救済された（Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ  ら．，（１９９７）Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １１：２８３５−２８４４）。これは、Ｓｒｃキナーゼ活性が、唯一の知られた毒性を誘発することなくインビボにて阻害され得ることを示唆する。なぜならば、Ｓｒｃタンパク質の存在は、破骨細胞の必須のシグナリング複合体において（破骨細胞の機能を維持するのに必須である）他のＰＴＫを動員し、活性化させるのに明らかに十分だからである。
【０１６０】
Ｓｒｃは、癌療法において「普遍的な」標的であると提案されている。というのは、それは多くのヒト腫瘍において過剰活性化されるのが判明しているからである（Ｌｅｖｉｔｚｋｉ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，８，２３９−２４４（１９９６）；Ｌｅｖｉｔｚｋｉ，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，１１，１７５−１８２（１９９６））。癌療法に対するＳｒｃ阻害の潜在的利点は、オートクライン成長因子ループ効果によって引き起こされる制御されていない細胞成長の４倍阻害、細胞マトリックスには無い破断に際してのアポトーシス誘発による転移の阻害、ＶＥＧＦレベル低下、低毒性を介する腫瘍脈管形成の阻害であると思われる。
【０１６１】
前立腺癌細胞は、パキシリンおよびｐ１３０ｃａｓの過剰発現の双方を有すると報告されており、過剰リン酸化され（Ｔｒｅｍｂｌａｙら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，６８，１６４−１７１，１９９６）、およびかくして、Ｓｒｃインヒビターの主な標的でありうる。
【０１６２】
前記したように、本発明の化合物を用いて、対象を聴力損失から保護し、または予防することができる。本発明の化合物は、対象を聴力損失から保護し、または予防するための医薬の製造において用いることができる。聴力損失から保護するために、化合物は、ノイズ曝露、あるいは聴力損失を誘導する薬物への曝露に先立って投与することができる。そのような薬物は化学療法薬物（例えば、毛様細胞を標的化する白金系薬物）、およびアミノグリコシド抗生物質を含むことができる。本発明の化合物は、ある種の抗がん剤との相乗効果を供することができる。例えば、有望なインヒビターは、初代ヒト腫瘍組織アッセイにおいてスクリーニングして、特に、他の公知の抗がん剤との相乗作用が期待される。加えて、タンパク質キナーゼインヒビターはある種の抗がん剤（例えば、蝸牛および腎臓に対して毒性である白金系薬物）の毒性を低下させることができ、それにより、用量増大が可能となる。
【０１６３】
別法として、本発明の化合物を用いて、対象において聴力損失を治療することができる。この具体例において、化合物は、聴力損失の開始に引き続いて対象に投与されて、聴力損失のレベルを低下させる。本発明の化合物は、キナーゼカスケード、例えば、キナーゼインヒビター、非ＡＴＰ競合インヒビター、チロシンキナーゼインヒビター、Ｓｒｃインヒビター、または焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）モジュレーターを調節するのに関与し得る。理論に拘束されるつもりはないが、キナーゼインヒビターの投与は蝸牛毛様細胞のアポトーシスを妨げ、それにより、聴力損失を妨げると考えられる。１つの具体例において、本発明の化合物は、聴力損失を患っている対象に投与されて、さらなる聴力損失を妨げる。もう１つの具体例において、本発明の化合物は、聴力損失を患っている対象に投与されて、損失した聴力を回復させる。特に、ノイズ曝露に続いて、蝸牛毛様細胞間の密な細胞接合、ならびに細胞−細胞外マトリックス総合作用は破られ、侵襲される。これらの密な細胞の接合の侵襲は、チロシンキナーゼが分子スイッチとして作用し、焦点接着キナーゼと相互作用して、核に対する細胞−マトリックス崩壊のシグナルを変換する複雑なシグナリング経路を介して細胞においてアポトーシスを開始させる。キナーゼインヒビターの投与はこのカスケードにおいてアポトーシスの開始を妨げると考えられる。
【０１６４】
ノイズ曝露蝸牛におけるアポトーシスの同定は、ノイズ−誘導聴力損失（ＮＩＨＬ）の防止についての多数の新しい可能性を生じた（Ｈｕら；２０００，Ａｃｔａ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．，１２０，１９−２４）。例えば、抗酸化剤薬物の耳の正円窓への投与によって、耳をＮＩＨＬから保護することができる（Ｈｉｇｈｔら；２００３，Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．，１７９，２１−３２；Ｈｕら；Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．１１３，１９８−２０６）。特に、ＮＩＨＬは、チンチラにおけるＦＤＡで認可された抗酸化剤化合物（Ｎ−Ｌ−アセチルシステイン（Ｌ−ＮＡＣ）およびサリチル酸）の投与によって、ＮＩＨＬは低下した（Ｋｏｐｋｅら；２０００，Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．，１４９，１３８−１４６）。さらに、Ｈａｒｒｉｓらは、最近、ＮＩＨＬのＳｒｃ−ＰＴＫインヒビターでの予防を記載している（Ｈａｒｒｉｓら；２００５，Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．，２０８，１４−２５）。かくして、キナーゼの活性を調節する本発明の化合物の投与は、聴力損失を治療するのに有用であると仮定された。
【０１６５】
細胞付着または細胞ストレスにおける変化は、インテグリンの活性化を通じて、およびチロシンキナーゼのＳｒｃファミリーを含めたＰＴＫのリン酸化を通じて、多数のシグナルを活性化することができる。Ｓｒｃ相互作用は、細胞骨格を修飾し、細胞の生存および遺伝子の転写を調節する種々のプロテインキナーゼカスケードを活性化するシグナリング経路に連結されている（Ｇｉａｎｃｏｔｔｉ  ａｎｄ  Ｒｕｏｓｌａｈｔｉ；１９９９，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８５，１０２８−１０３２にレビューされている）。事実、最近の結果は、強いノイズ曝露に続いて細胞ベースにおいて脱着した外有毛細胞（ＯＨＣ）はアポトーシスにより細胞死したことを示した。具体的には、Ｓｒｃ  ＰＴＫシグナリングカスケードは、蝸牛の感覚細胞におけるアポトーシスの代謝−および機械的−誘導刺激双方に関与すると考えられる。最近の研究においては、Ｓｒｃインヒビターインヒビターは１０６ｄＢでの４時間の４ｋＨｚオクターブバンドノイズからの保護を供し、これは、Ｓｒｃ−ＰＴＫはノイズ曝露に続いて外有毛細胞において活性化され得ることを示す（Ｈａｒｒｉｓら；２００５，Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．，２０８，１４−２５）。かくして、Ｓｒｃの活性を調節する本発明の化合物は、聴力損失を治療するにおいて有用である。
【０１６６】
本発明は、対象を骨粗鬆症から保護し、または治療する方法に関する。この方法は、有効量の本発明の化合物を対象に投与して、骨粗鬆症から保護し、または治療することを含む。骨粗鬆症に対して保護するためには、化合物は、骨粗鬆症の発現に先立って投与することができる。別法として、化合物を用いて、対象において骨粗鬆症を治療することができる。この具体例において、化合物は、骨粗鬆症の開始に引き続いて対象に投与されて、骨粗鬆症のレベルを低下させる。本発明の化合物は、対象を骨粗鬆症から保護し、または治療するための医薬の製造に用いることができる。
【０１６７】
本発明の化合物は、例えば、非ＡＴＰ競合インヒビターであり得る。本発明の化合物は、選択された特定の側鎖および足場修飾に応じて、キナーゼシグナリングカスケードを調節することができる。本発明の化合物は、キナーゼインヒビターであり得る。例えば、化合物はプロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）インヒビターであり得る。プロリンに富むチロシンキナーゼ（ＰＹＫ２；細胞接着キナーゼβ、関連接着焦点チロシンキナーゼ、またはカルシウム依存性チロシンキナーゼとしても知られている）および焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）は、種々の細胞外刺激によって調節される非レセプタータンパク質−チロシンキナーゼの区別されるファミリーのメンバーである（Ａｖｒａｈａｍら；２０００，Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ．，１２，１２３−１３３；Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒら；１９９９，Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，７１，４３５−４７８）。本発明の化合物は、Ｓｒｃインヒビターであり得る。Ｓｒｃ欠乏は、破骨細胞機能の損失のため、マウスにおいて骨粗鬆症に関連することが示されている（Ｓｏｒｉａｎｏら；１９９１，Ｃｅｌｌ，６４，６９３−７０２）。別法として、本発明の化合物は、インターロイキン−１レセプター関連キナーゼＭ（ＩＲＡＫ−Ｍ）の発現を調節することができる。ＩＲＡＫ−Ｍが欠如するマウスは、破骨細胞の分化加速、半減期の増大、およびそれらの活性化に関連する重症の骨粗鬆症を発現する（Ｈｏｎｇｍｅｉら；２００５，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１，１１６９−１１７７）。
【０１６８】
多核破骨細胞は単核貪食細胞の融合に由来し、骨の再吸収を介して骨の発生および再形成において主な役割を演じている。破骨細胞は、鉱化マトリックスを分解する多核の末端が異なる細胞である。正常な骨組織においては、骨芽細胞による骨形成、および破骨細胞による骨再吸収の間にバランスがある。この動的かつ高度に調節されたプロセスのバランスが破壊すれば、骨再吸収は骨形成を上回り、定量的な骨喪失をもたらし得る。破骨細胞はこれの発生および再形成に必須であるので、それらの数および／または活性の増加は、全身性骨喪失に関連する疾患（例えば、骨粗鬆症）および局所性骨喪失を伴う他の疾患（例えば、慢性関節リウマチ、歯周病）ににつながる。
【０１６９】
破骨細胞および骨芽細胞は、共に、プロテインキナーゼに関する多くの細胞シグナリング経路に命令する。骨芽細胞の活性化は、骨への接着、細胞骨格の再編成、シーリングゾーンの形成、および分極された皺が入った膜の形成によって開始される。プロテイン−チロシンキナーゼ２（ＰＹＫ２）はシグナルの細胞表面から細胞骨格への移動に関与していると考えられている。というのは、それはチロシンリン酸化され、破骨細胞において接着開始シグナリングによって活性化されるからである（Ｄｕｏｎｇら；１９９８，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０２，８８１−８９２）。最近の証拠は、ＰＹＫ２タンパク質レベルの低下の結果、インビトロにて破骨細胞の形成および骨再吸収の阻害がもたらされることを示している（Ｄｕｏｎｇら；２００１，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．２７６，７４８４−７４９２）。従って、ＰＹＫ２または他のプロテインチロシンキナーゼの阻害は、破骨細胞の形成および骨再吸収を減少させることによって骨粗鬆症のレベルを低下させるであろう。かくして、理論に拘束されるつもりはないが、本発明の化合物の投与はキナーゼ（例えば、ＰＴＫ活性）を調節し、従って、破骨細胞形成および／または骨再吸収の阻害をもたらし、それにより骨粗鬆症を治療すると仮定される。
【０１７０】
Ｓｒｃチロシンキナーゼは、Ｓｒｃノックアウトマウスの研究およびインビトロの細胞実験によって確証されるように骨疾患に対する有望な治療的標的として傑出しており、破骨細胞（正）および骨芽細胞（負）双方においてＳｒｃに対する調節役割を示唆する。破骨細胞において、Ｓｒｃは、特に、サイトカインおよびインテグリンシグナリングにおいて、種々のシグナル変換経路を媒介することによって、運動性、分極、生存、活性化（皺が入った境界の形成）および接着において鍵となる役割を演じている（Ｐａｒａｎｇ  ａｎｄ  Ｓｕｎ；２００５，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１５，１１８３−１２０７）。さらに、マウスにおけるＳｒｃ遺伝子の標的化破壊は、他の組織または細胞において、いずれの明らかな形態学的または機能的異常を示すことなく、骨粗鬆症、骨再吸収減少によって特徴付けられる障害を誘導する（Ｓｏｒｉａｎｏら；１９９１，Ｃｅｌｌ，６４，６９３−７０２）。ｓｒｃ−／−マウスの大理石骨病表現型は細胞自律性であり、高レベルのＳｒｃタンパク質を正常に発現する成熟破骨細胞における欠陥に由来する（Ｈｏｍｅら；１９９１，Ｃｅｌｌ，１１９，１００３−１０１３）。破骨細胞活性を誘発し、および骨芽細胞を阻害するＳｒｃチロシンキナーゼの有効性を制限することによって、Ｓｒｃインヒビターは骨破壊を減少させ、骨形成を刺激すると考えられる。破骨細胞は通常は高レベルのＳｒｃを発現する故に、Ｓｒｃキナーゼ活性の阻害は、骨粗鬆症の治療において有用であろう（Ｍｉｓｓｂａｃｈら；１９９９，Ｂｏｎｅ，２４，４３７−４４９）。かくして、Ｓｒｃ活性を調節する本発明のＰＴＫインヒビターは骨粗鬆症を治療するにおいて有用である。
【０１７１】
本明細書中で記載するように、本発明の化合物を用いて、対象を肥満から保護し、または予防することができる。肥満に対して保護するためには、化合物は対象に肥満の発生に先立って投与することができる。別法として、化合物を用いて、対象において肥満を治療することができる。本発明の化合物は、キナーゼシグナリングカスケード、例えば、キナーゼインヒビター、非ＡＴＰ競合インヒビター、チロシンキナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼインヒビター、またはプロテイン−チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビターの調節に関与し得る。本発明の化合物は、対象を肥満から保護し、または予防するための医薬の製造に用いることができる。
【０１７２】
肥満は、骨格筋、肝臓、および白色脂肪組織のような、インスリン応答性組織において糖尿病およびインスリン耐性増大に関連する（Ｋｌａｍａｎら；２０００，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０，５４７９−５４８９）。インスリンは、グルコースホメオスタシス、脂質代謝、およびエネルギーバランスの調節において重要な役割を演じる。インスリンシグナリングは、インスリンのインスリンレセプター（ＩＲ）、レセプターチロシンキナーゼへの結合によって開始される。インスリン結合は、多数のチロシル残基に対するＩＲの自動リン酸化で開始する、リン酸化事象のカスケードを惹起する。自動リン酸化はＩＲキナーゼ活性を増強させ、および下流のシグナリング事象を誘発する。プロテインチロシンキナーゼの刺激効果、およびプロテインチロシンホスファターゼの阻害効果はインスリンの作用を大部分規定する。適切なインスリンシグナリングは、血中グルコース濃度の大きな変動を最小化し、グルコースの細胞への適切な送達を確実とする。インスリン刺激は多数のチロシルリン酸化事象に導くので、１以上のプロテイン−チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）の活性増大はインスリン耐性につながることができ、これは肥満につながり得る。事実、ＰＴＰ活性増大は肥満を含めたいくつかのインスリン耐性状態において報告されている（Ａｈｍａｄら；１９９７，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，４６，１１４０−１１４５）。かくして、理論に拘束されるつもりはないが、本発明の化合物の投与はキナーゼ（例えば、ＰＴＰ）活性を調節し、それにより、対象において肥満を治療する。
【０１７３】
インスリンシグナリングは、チロシンリン酸化を介するＩＲの活性化で開始し、グルコーストランスポーター、ＧＬＵＴ４（Ｓａｌｔｉｅｌ  ａｎｄ  Ｋａｈｎ；２００１，Ｎａｔｕｒｅ，４１４，７９９−８０６）によるグルコースの細胞への取込において最高となる。ついで、活性化されたＩＲが脱活性化され、基礎状態に戻らなければならず、これは、プロテイン−チロシンホスファターゼ−１Ｂに関連すると考えられているプロセスである（ＰＴＰ−１Ｂ）（Ａｈｍａｄら；１９９７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，２０５０３−２０５０８）。マウスにおいてＰＴＰ−１Ｂをコードする遺伝子の破壊の結果、インスリンに対する感受性、および食事誘発性肥満に対する耐性増加がもたらされる（Ｅｌｃｈｅｂｌｙら；１９９９，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８３，１５４４−１５４８；Ｋｌａｍａｎら；２０００，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０，５４７９−５４８９）。ＰＴＰ−１Ｂ欠乏マウスにおける肥満症は、脂肪細胞数の減少がない脂肪細胞質量の顕著な低下によるものであった
（Ｋｌａｍａｎら；２０００，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０，５４７９−５４８９）。さらに、ＰＴＰ−１Ｂ−欠損マウスにおける無脂肪には、結合していないタンパク質のｍＲＮＡ発現の顕著な変化なくして、基礎代謝速度および全エネルギー消費の増加を伴う。ＰＴＰ−１Ｂ遺伝子の破壊は、ＰＴＰ−１Ｂの活性の変化が、インビボにて、インスリンシグナリングおよび食事誘発性肥満を調節することができることを示した。
【０１７４】
かくして、理論に拘束されるつもりはないが、インスリンシグナリング（例えば、ＰＴＰ−１Ｂ活性）を調節する本発明の化合物の投与は、対象において肥満を治療するのに有用である。本明細書中に記載したように、本発明の化合物を用いて、対象を糖尿病から保護し、または予防することができる。糖尿病から保護するためには、化合物は、対象に糖尿病の発現に先立って投与することができる。別法として、化合物を用いて、対象において糖尿病を治療することができる。本発明の化合物は、キナーゼシグナリングカスケード、例えば、キナーゼインヒビター、非ＡＴＰ競合インヒビター、チロシンキナーゼインヒビター、染色体１０上のホスファターゼおよびテンション相同体（ＰＴＥＮ）インヒビター、または配列相同性２−含有イノシトール５’−ホスファターゼ２（ＳＨＩＰ２）インヒビターの調節に関与し得る。本発明の化合物は、対象を糖尿病から保護し、または予防するための医薬の製造に用いることができる。
【０１７５】
２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）は無調節エネルギー代謝の障害である。エネルギー代謝は、ホルモンインスリン、タンパク質、炭水化物および脂質の合成および貯蔵を促進し、かつそれらの分解および循環へ戻す放出を阻害する優れた同化剤によってかなり制御される。インスリンの作用は、キナーゼの自動リン酸化および増大した触媒活性をもたらす、そのチロシンキナーゼレセプターへの結合によって開始される（Ｐａｔｔｉ，ら．；１９９８，Ｊ．Ｂａｓｉｃ  Ｃｌｉｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．９，８９−１０９）。チロシンリン酸化は、インスリンレセプター基質（ＩＲＳ）タンパク質を、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のｐ８５調節サブユニットと相互作用させ、細胞型に応じて、該酵素の活性化、および特異的細胞下位置へのその標的化につながる。該酵素は脂質産物であるホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３）を生じさせ、これは、多数のタンパク質の局所化および活性を調節する（Ｋｉｄｏら；２００１，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８６，９７２−９７９）。ＰＩ３Ｋは、インスリン刺激グルコース取込および貯蔵、脂質分解の阻害、および肝遺伝子発現の調節において必須の役割を有する（Ｓａｌｔｉｅｌら；２００１，Ｎａｔｕｒｅ，４１４，７９９−８０６）。ＰＩ３Ｋの優性干渉形態の過剰発現は、グルコースの取込、およびグルタメートトランスポーター４、ＧＬＵＴ４の原型質膜への移動を遮断することができる（Ｑｕｏｎら；１９９５，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１５，５４０３−５４１１）。かくして、キナーゼ（例えば、ＰＩ３Ｋ）活性を調節し、従って、グルコース取込増加をもたらす本発明の化合物の投与は、糖尿病治療において有用である。
【０１７６】
ＰＴＥＮは多くの細胞型においてＰＩ３Ｋシグナリングの主なレギュレーターであり、ＰＩ３Ｋ経路の抗−アポトーシス、増殖性および肥大活性の拮抗作用により腫瘍サプレッサーとして機能する（Ｇｏｂｅｒｄｈａｎら；２００３，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．，１２，Ｒ２３９−Ｒ２４８；Ｌｅｓｌｉｅら；２００４，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３８２，１−１１）。理論に拘束されるつもりはないが、ＰＴＥＮはＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３分子の脱リン酸化によりＰＩ３Ｋ経路を減衰させ、この重要な脂質の第二メッセンジャーをＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２に分解する。最近の研究においては、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）を用いて内因性ＰＴＥＮタンパク質を５０％低下したことで、ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３レベルのインスリン依存性増加、およびグルコース取り込みが高まった（Ｔａｎｇら；２００５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８０，２２５２３−２２５２９）。かくして、理論に拘束されるつもりはないが、ＰＴＥＮ活性を調節し、従って、グルコース取り込み増加をもたらす本発明の化合物の投与は、糖尿病治療において有用であると仮定される。
【０１７７】
ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３レベルは、ＳＲＣ相同性２（ＳＨ２）含有イノシトール５’−ホスファターゼ（ＳＨＩＰ）タンパク質、ＳＨＩＰ１およびＳＨＩＰ２のファミリーによっても制御される（Ｌａｚａｒ  ａｎｄ  Ｓａｌｔｉｅｌ；２００６，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，５，３３３−３４２）。インスリン感受性組織の中でも、骨格筋において発現したＳＨＩＰ２は、ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３のＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ２への変換を触媒する（Ｐｅｓｅｓｓｅら；１９９７；Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２３９，６９７−７００；Ｂａｃｋｅｒｓら；２００３，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．，４３，１５−２８；Ｃｈｉら；２００４，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７９，４４９８７−４４９９５；Ｓｌｅｅｍａｎら；２００５，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，１１，１９９−２０５）。ＳＨＩＰ２の過剰発現は、ＰＩ３Ｋの下流エフェクターの活性化を減衰させるＳＨＩＰ２の提案された能力と合致して、インスリン刺激ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３レベルを顕著に低下させた（Ｉｓｈｉｈａｒａら；１９９９，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２６０，２６５−２７２）。かくして、理論に拘束されるつもりはないが、ＳＨＩＰ２活性を調節し、従って、グルコース取り込み増加をもたらす本発明の化合物の投与は、糖尿病治療において有用であると仮定される。
【０１７８】
本明細書中に記載されたように、本発明の化合物を用いて、対象を眼疾患から保護し、または予防することができる。眼疾患から保護するためには、化合物は、対象に眼疾患の発現に先立って投与することができる。別法として、化合物を用いて、対象に眼疾患、例えば、黄斑変性、網膜障害、および黄斑浮腫を治療することができる。本発の化合物は、キナーゼカスケード、例えば、キナーゼインヒビター、非ＡＴＰ競合インヒビター、チロシンキナーゼインヒビター、例えば、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）レセプターチロシンキナーゼの調節に関与することができる。本発明の化合物は、対象を眼疾患から保護し、または予防するための医薬の製造において用いることができる。
【０１７９】
生理学的に無血管角膜の視覚を脅かす新血管形成が起こり得る。増殖性網膜障害、主として、糖尿病性網膜障害および加齢に伴う黄斑変性は網膜浮腫および網膜下流体蓄積、および出血する傾向がある新しい血管の増殖につながる血管透過性亢進によって特徴付けられる。脈管形成、すなわち、もともと存在する毛細血管からの新しい血管の形成は、正常な発生および多数の病理学的プロセス双方の一体的部分である。ＶＥＧＦ、すなわち、脈管形成の複雑なカスケードおよび優れた透過性因子の中枢的メディエーターは、新規な治療剤に対する魅力的な標的である。ＶＥＧＦは２つの膜結合チロシンキナーゼレセプター、ＶＥＧＦＲ−１およびＶＥＧＦＲ−２に対するリガンドである。リガンド結合は、ＶＥＧＦＲ二量体化、および細胞内チロシンキナーゼドメインのその後の活性化を伴うトランスリン酸化を誘発する。確実な細胞内シグナリング軸の結果、血管内皮細胞の増殖、移動、および生存がもたらされる。かくして、理論に拘束されるつもりはないが、キナーゼ活性、例えば、チロシンキナーゼ活性を調節し、かつ脈管形成および／または新血管形成の阻害をもたらす本発明の化合物の投与は、眼疾患、例えば、黄斑変性、網膜障害および／または黄斑浮腫を治療するのに有用であると仮定される。
【０１８０】
黄斑変性は、ＶＥＧＦ媒介網膜漏出（血管透過性の亢進）によって、および目の背後における小さな血管の異常な成長（脈管形成）によって特徴付けられる。ＶＥＧＦは糖尿病性網膜障害および加齢に伴う黄斑変性双方において新血管膜において同定されており、および該因子の眼内レベルは、糖尿病性網膜障害における新血管形成の重症度に相関する（Ｋｖａｎｔａら；１９９６，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，３７，１９２９−１９３４．；Ａｉｅｌｌｏら；１９９４，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３３１，１４８０−１４８７）。これらのモデルにおけるＶＥＧＦの治療拮抗作用の結果、網膜および脈絡膜新血管形成双方の有意な阻害、ならびに血管透過性の低下をもたらす（Ａｉｅｌｌｏら；１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，９２，１０４５７−１０４６１；Ｋｒｚｙｓｔｏｌｉｋら；２００２，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌ．，１２０，３３８−３４６；Ｑａｕｍら；２００１，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，４２，２４０８−２４１３）。かくして、理論に拘束されるつもりはないが、ＶＥＧＦ活性を調節し、および脈管形成および／または新血管形成の阻害をもたらす本発明の化合物の投与は、眼疾患、例えば、黄斑変性、網膜障害および／または黄斑浮腫を治療するのに有用であると仮定される。
【０１８１】
本発明の化合物は、脳卒中になる危険性がある、脳卒中に罹っている、または脳卒中に罹ったことがある対象において脳卒中を治療し、予防し、緩和する方法で用いられる。本発明の化合物は、卒中後リハビリを受けている患者を治療する方法で有用である。本発明の化合物は、対象において、脳卒中を治療し、予防し、または緩和する医薬の製造で用いることができる。
【０１８２】
脳血管事故（ＣＶＡ）としても知られる脳卒中は急性神経学的傷害であり、それにより、脳の一部への血液の供給が、動脈の閉鎖または血管の破裂いずれかにより中断される。血液の供給が中断された脳の部分は、もはや血液によって運ばれる酸素および／または栄養素を受け取らない。脳の細胞は損傷され、または壊死の状態となり、それにより、脳のその部分における、またはそれからの機能を損なう。脳組織は、もし６０ないし９０秒間を超えて、酸素が奪われ、および数分後に、恐らく組織の死滅につながる不可逆的な傷害、すなわち、梗塞を被れば、機能しなくなる。
【０１８３】
脳卒中は２つの主なタイプ：虚血性、すなわち、脳へ供給する血管の閉鎖、および出血性、すなわち、脳への、または脳の周りへの出血に分けられる。全ての脳卒中の大部分は虚血性脳卒中である。虚血性脳卒中は通常、血栓性脳卒中、塞栓性脳卒中、全身低灌流（分水界脳卒中）、または静脈血栓に分けられる。血栓性脳卒中においては、血栓−形成性プロセスが侵された動脈で発生し、血栓、すなわち血餅が徐々に動脈腔を狭くし、それにより、末端組織への血液の流れを妨げる。これらの血餅は、通常、アテローム性動脈硬化症プラークの周りに形成される。２つのタイプの血栓性脳卒中があり、それは、血栓が形成される血管のタイプに基づいてカテゴリー分けされる。大血管の血栓性脳卒中は、総頸動脈および内部頸動脈、脊椎、およびウィリス輪を含む。小血管血栓性脳卒中は、脳内動脈、ウィリス輪の支流、中央脳動脈幹、および末端脊椎および脳底動脈から生起する動脈を含む。
【０１８４】
血栓は、もし閉塞性でないにせよ、もし血栓が破裂し、その地点において、それが塞栓になれば、塞栓性脳卒中につながり得る。塞栓は、他の箇所から由来する動脈血流における移動する粒子または砕片をいう。塞栓性脳卒中とは、塞栓による脳の一部に対する動脈アクセスの閉鎖をいう。塞栓はしばしば血餅であるが、それは、アテローム性動脈硬化症血管から壊れたプラーク、または脂肪、空気、および癌性細胞さえも含む多数の他の物質であり得る。塞栓は他の箇所から生起する故に、局所療法のみが問題を一時的に解決する。かくして、塞栓の原因は特定されなければならない。塞栓性脳卒中の４つのカテゴリー：既知の心臓由来のもの；（経胸または経食道心エコー図からの）潜在的心臓または大動脈由来のもの；動脈由来のもの；未知の原因のものがある）。
【０１８５】
全身低灌流は身体の全ての部分への血流の低下である。それは、最も一般的には、心停止または不整脈からの、または心筋梗塞、肺塞栓症、心外膜液、または出血の結果としての心拍出量低下からの心臓のポンプ機能不全によるものである。低酸素血（すなわち、低い血中酸素含有量）は低灌流に関与し得る。血流の低下は全体的であるゆえに、脳の全ての部分、特に、主な大脳動脈によって供給される境界ゾーン領域である「分水界」領域が侵され得る。これらの領域への血流は必ずしも停止していないが、そのかわり、脳損傷が起こる程度までは減少しうる。
【０１８６】
脳における静脈は、血液を排出して身体に戻すよう機能する。静脈が血栓により閉塞すれば、血液の排出は遮断され、血液は逆流し、脳浮腫を引き起こす。この脳浮腫の結果、虚血性および出血性の双方の脳卒中をもたらし得る。これは、通常、稀な病気である静脈洞血栓症において起こる。
【０１８７】
脳卒中は、例えば、神経学的検査、血液検査、（コントラスト増強無しの）ＣＴスキャン、ＭＲＩスキャン、ドップラー超音波、および動脈造影（すなわち、放射線不透過物質の血流への注射後における動脈のＸ線造影）のような、当該分野で知られた種々の技術の１以上を用いて対象または患者において診断される。脳卒中が画像で確認されれば、種々の他の試験を行って、塞栓の末梢源があるか否かを決定する。これらは、例えば、（頸動脈狭窄を検出するための）頸動脈の超音波／ドップラー試験；（不整脈およびその結果として血流を通って脳血管まで拡大し得る心臓における血餅を特定するための）心電図（ＥＣＧ）およびエコー図；（出血が動脈瘤または動静脈の形成不全に由来すると考えられれば）間歇的不整脈および脳血管系の血管造影図を特定するためのホルターモニター試験を含む。
【０１８８】
脳卒中または脳卒中に伴う症状を治療し、予防しまたは軽減するこれらの方法で有用な化合物は、脳卒中に先行する、脳卒中の間の、脳卒中の後のキナーゼシグナリングカスケードを調節する化合物である。いくつかの具体例において、化合物はキナーゼインヒビターである。例えば、化合物はチロシンキナーゼインヒビターである。具体例において、チロシンキナーゼインヒビターはＳｒｃインヒビターである。好ましくは、本明細書中に記載された脳卒中または脳卒中に伴う症状を治療し、予防し、または軽減する方法で用いる化合物は、脳卒中に先行する、脳卒中の間のまたは脳卒中の後のキナーゼシグナリングカスケードのアロステリックインヒビターである。好ましくは、本明細書中に記載された脳卒中または脳卒中に伴う症状を治療し、予防し、または軽減する方法で用いる化合物は、脳卒中に先行する、脳卒中の間の、または脳卒中の後のキナーゼシグナリングカスケードの非ＡＴＰ競合インヒビターである。
【０１８９】
Ｓｒｃ活性の阻害は脳卒中の間における脳保護を供することが示されてきた（ここに引用してその全体を援用する、Ｐａｕｌ  ら．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．７（２）：２２２−２２７（２００１）参照）。虚血性傷害に応答して産生される血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は、血管透過性を促進することが示されている。研究は、Ｓｒｃキナーゼが脳卒中後の脳におけるＶＥＧＦ媒介ＶＰを調節し、脳卒中の前および後におけるＳｒｃインヒビターの投与により浮腫が減少し、脳灌流が改善し、傷害が起こった後に梗塞量が減少したことを示している（Ｐａｕｌら，２００１）。かくして、Ｓｒｃ阻害は、脳卒中後の二次的損傷の予防、治療または軽減において有用でありうる。
【０１９０】
脳卒中または脳卒中に伴う症状を、本発明の化合物は予防し、治療し、または軽減する。脳卒中の症状は、特に身体の片側における突然のしびれまたは脱力感；突然の錯乱または発話困難、または会話理解困難；一方または双方の目における突然の視覚困難；突然の歩行困難、めまい、または平衡または協調の喪失；または原因不明の突然の重症の頭痛を含む。
【０１９１】
一般に、脳卒中に対して３つの治療戦略：予防、脳卒中直後の療法、および脳卒中後リハビリがある。最初のまたは再発脳卒中を予防するための療法は、例えば、高血圧、高コレステロール、心房細動、および糖尿病のような、脳卒中に対する根底にある危険因子を治療することに基づく。急性脳卒中療法は、それが起こっている間に、虚血性脳卒中を引き起こす血餅を迅速に溶解させることによって、あるいは出血性脳卒中の出血を停止させることによって脳卒中を停止させることを試みる。発作後リハビリは、個体が脳卒中損傷の結果として起こる障害を克服するのを助ける。投薬または薬物療法は脳卒中に対する最も一般的な治療である。脳卒中を予防し、または治療するのに用いる薬物の最もポピュラーな分類は、抗血栓剤（例えば、抗血小板剤および抗凝固剤）および血栓溶解剤である。該化合物は、脳卒中の発生前の、間の、後の、またはそのいずれかの組合せの時点において、脳卒中にかかる危険性がある、脳卒中に罹っている、または脳卒中に罹った患者に投与される。本発明の化合物は、単独で、医薬組成物にて、あるいは例えば抗血小板投薬（例えば、アスピリン、クロピドグレル、ジピリダモール）、抗凝固剤（例えば、ワルファリン）、または血栓溶解剤投薬（例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ−ＰＡ）、レテプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクタプラーゼ、ラノテプラーゼまたはアニステレプラーゼ）のような種々の公知の治療のいずれかと組合せて投与される。
【０１９２】
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症の危険がある、またはアテローム性動脈硬化症に罹っている対象において、アテローム動脈硬化症またはその症状を治療し、予防し、緩和する方法で用いられる。本発明の化合物は、対象においてアテローム性動脈硬化症を治療し、予防し、または緩和するための医薬の製造において用いられる。
【０１９３】
アテローム性動脈硬化症は、動脈血管を冒す病気であり、通常は、動脈の「硬化」をいう。それは、動脈内での多数のプラークの形成によって引き起こされる。アテローム性動脈硬化症プラークは、動脈の拡張によって補われるが、結局は、動脈のプラーク破裂および狭窄（すなわち、狭くなること）につながり、それは、今度は、それが供給する器官への血液供給が不十分となる。あるいは、もし動脈拡張プロセスの補償が過剰であれば、正味の動脈瘤が起こる。これらの合併症は慢性であり、ゆっくりと進行し、蓄積する。最も一般的には、軟かいプラークは突然破裂し、血餅の形成を引き起こし（すなわち、血栓）これは、急速に血流を遅くし、または停止させ、これは、今度は、動脈によって供給される組織の死滅につながる。この大惨事は梗塞と呼ばれる。例えば、冠動脈の冠動脈血栓症は、心臓発作として通常知られる心筋梗塞を引き起こす。心筋梗塞は、アテローム性動脈硬化症プラークが冠動脈の内壁においてゆっくりと形成され、次いで、突然破裂し、全体として、動脈を閉鎖し、下流の血流を妨げる場合に起こる。
【０１９４】
アテローム性動脈硬化症および急性心筋梗塞は、物理的検査、放射線学的または超音波検査および血液分析のような種々の臨床的および／または検査室検査のいずれかを用いて患者において診断される。例えば、医師または臨床医は対象の動脈について聞いて、雑音と呼ばれる異常なシューという音を検出することができる。雑音は、侵された動脈上に置くことによって聴診器で聞くことができる。別法として、あるいは加えて、臨床医または医師は、例えば、弱いまたは不存在のような異常について、例えば、脚または足において脈をチェックすることができる。医師または臨床医は血液検査を行って、コレステロールレベルについてチェックし、またはクレアチンキナーゼ、トロポニンおよび乳酸デヒドロゲナーゼのような心臓酵素のレベルをチェックして、異常を検出することができる。例えば、心筋に対して非常に特異的であるトロポニンサブユニットＩまたはＴが、永久的傷害が発生する前に上昇する。胸痛の状況における陽性トロポニンは、近い将来における心筋梗塞の高い尤度を正確に予測することができる。アテローム性動脈硬化症および／または心筋梗塞を診断するための他の検査は、例えば、対象の心拍の速度および規則性を測定するための（ＥＫＧ心電図）；足関節における血圧を腕における血圧と比較する足関節上腕血圧比を測定する胸部Ｘ線；動脈の超音波分析；注目する領域のＣＴスキャン；血管造営；運動ストレステスト、核心臓スキャンニングおよび心臓の磁気共鳴画像診断法（ＭＲＩ）および陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）スキャンニングを含む。
【０１９５】
アテローム性動脈硬化症またはその症状を治療し、予防し、または緩和するこれらの方法で有用な化合物は、アテローム性動脈硬化症の危険性がある、またはアテローム性動脈硬化症に罹っている患者においてキナーゼシグナリングカスケードを調節する化合物である。いくつかの具体例において、化合物はキナーゼインヒビターである。例えば、化合物はチロシンキナーゼインヒビターである。具体例において、チロシンキナーゼインヒビターはＳｒｃインヒビターである。好ましくは、アテローム性動脈硬化症、または本明細書中に記載されたその症状を治療し、予防し、または緩和する方法で用いる化合物は、アテローム性動脈硬化症に関連するキナーゼシグナリングカスケードのアルステリックインヒビターである。好ましくは、アテローム性動脈硬化症、または本明細書中に記載されたアテローム性動脈硬化症に関連する症状を治療し、予防し、または緩和する方法で用いる化合物は、アテローム性動脈硬化症に関連するキナーゼシグナリングカスケードの非ＡＴＰ競合インヒビターである。
【０１９６】
Ｓｒｃによる細胞シグナル変換は、血管透過性（ＶＰとして知られる血管透過性亢進において鍵となる役割を演じると考えられる。例えば、心筋梗塞を含めた虚血性傷害に応答して産生される血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は血管透過性を促進することが知られている。研究は、Ｓｒｃキナーゼの阻害がＶＥＧＦ−媒介ＶＰを減少させることを示している。（ここに引用してその全体を援用するＰａｒａｎｇ  ａｎｄ  Ｓｕｎ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，ｖｏｌ．１５（９）：１１８３−１２０６（２００５）参照）。Ｓｒｃインヒビターで治療されたマウスは、未処理マウスと比較して、心筋梗塞後に血管に対する外傷または傷害に関連する組織損傷の低下を示した（例えば、その内容をここに引用してその全体を援用する、Ｃｈｅｒｅｓｈら，による米国特許公開番号２００４０２１４８３６および２００３０１３０２０９参照）。かくして、Ｓｒｃ阻害は、例えば、心筋梗塞のようなアテローム性動脈硬化症による傷害後の二次的損傷の予防、治療または緩和で有用でありうる。
【０１９７】
本発明の化合物は脳卒中、またはアテローム性動脈硬化症に関連する症状を予防し、治療し、または緩和する。アテローム性動脈硬化症は、一般には、それが動脈をひどく狭くし、血流を制限するまで、あるいはそれが突然の閉塞を引き起こすまでは症状を生じない。症状は、プラークおよび狭化が、例えば、心臓、脳、他の重要な器官、および脚または身体中のほとんどいずれかの箇所で発現する場所に依存する。アテローム性動脈硬化症の初期症状が、身体が、例えば、運動中により多くの酸素を必要とする場合、個体が心臓への酸素の欠乏のため胸痛（狭心症）を、または脚への酸素の欠乏により脚の痙攣を感じ得る場合に、疼痛または痙攣であり得る。脳へ血液を供給する動脈の狭化は、めまいまたは一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）を引き起こし得るが、そこでは、脳卒中の症状および兆候は２４時間未満継続する。典型的には、これらの症状は徐々に発現する。
【０１９８】
心筋梗塞の症状は、種々の程度の胸痛、不快感、発汗、脱力感、吐気、嘔吐および不整脈およびによって特徴付けられ、意識消失を伴うこともある。胸痛は急性心筋梗塞の最も一般的な症状であり、しばしば、緊張、苦痛、または締め付け感として記載される。疼痛は顎、首、腕、背中、および心窩部に広がりえ、左腕または首に最もしばしば広がりうる。胸痛が３０分を超えて継続する場合は心筋梗塞によって引き起こされている可能性が最も高い。心筋梗塞に罹っている患者は、特に、もし梗塞による心筋収縮性の減少が、肺うっ血または肺水腫さえを伴う左心室不全を引き起こすのに十分であれば、息切れ（呼吸困難）を呈し得る。
【０１９９】
本発明の化合物は、単独で、医薬組成物にて、あるいは例えば、コレステロール降下剤（例えば、スタチン）、抗血小板薬、または抗凝固剤のようなアテローム性動脈硬化症に対する種々の既知の治療のいずれかと組合せて投与される。
【０２００】
本発明の化合物は、神経障害性疼痛に罹る危険性がある、罹っている、または罹ったことがある対象において、慢性神経障害性疼痛、またはその症状のような神経障害性疼痛を治療し、予防し、緩和する方法で用いられる。本発明の化合物は、神経障害疼痛に罹る危険性がある、罹っている、または罹ったことがある対象において、疼痛またはその症状を治療し、予防し、または緩和するための医薬の製造において用いられる。
【０２０１】
神経痛としても知られる神経障害性疼痛は、通常の侵害受容性疼痛とは質的に異なる。神経障害性疼痛は、通常、定常的な火傷および／または「ピンおよび針」および／または「電気ショック」の感覚として表される。侵害受容性疼痛および神経障害性疼痛障害の差は「通常の」侵害受容性疼痛が疼痛神経等通信系のみを刺激し、他方、神経障害は、しばしば、疼痛および非疼痛感覚神経の双方（例えば、触覚、温かさ、冷たさに応答する神経）の同一領域における刺激をもたらし、それにより、脊椎および脳が通常は受け取ることが予測されないシグナルを生じるという事実によるものである。
【０２０２】
神経障害疼痛が、通常、組織傷害が伴う複雑な慢性疼痛である。神経障害性疼痛に関しては、神経繊維それ自体が損傷し、機能不全となり、または傷害し得る。これらの損傷した神経繊維は正しくないシグナルを他の疼痛中心に送る。神経繊維傷害のインパクトは、傷害の部位および傷害の周りの領域双方における神経の機能の変化を含む。
【０２０３】
神経障害性疼痛は、例えば、物理的検査のような、当該分野で知られた種々の実験室的および／または臨床的技術の１以上を用いて対象または患者において診断される。
【０２０４】
慢性神経障害性疼痛または神経障害性疼痛に伴う症状のような神経障害性疼痛を治療し、予防し、または緩和するこれらの方法で有用な化合物は、神経障害性疼痛に関与するキナーゼシグナリングカスケードを調節する化合物である。いくつかの具体例において、化合物はキナーゼインヒビターである。例えば、化合物はチロシンキナーゼインヒビターである。具体例において、チロシンキナーゼインヒビターは、Ｓｒｃインヒビターである。好ましくは、神経障害性疼痛またはその症状を治療し、予防し、または緩和する方法で用いる化合物は、神経障害性疼痛に関与するキナーゼシグナリングカスケードのアロステリックインヒビターである。好ましくは、神経障害性疼痛またはその症状を治療し、予防し、または緩和する方法で用いる化合物は、神経障害性疼痛に関与するキナーゼシグナリングカスケードの非ＡＴＰ競合インヒビターである。
【０２０５】
ｃ−Ｓｒｃは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）レセプターの活性を調節することが示されている（ここに引用してその全体を援用する、Ｙｕら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，ｖｏｌ．９６：７６９７−７７０４（１９９９）参照）。研究は、低い分子量のＳｒｃキナーゼインヒビターであるＰＰ２がＮＭＤＡレセプターＮＭ２サブユニットのリン酸化を減少させることを示している（ここに引用してその全体を援用する、Ｇｕｏら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏ．，ｖｏｌ．２２：６２０８−６２１７（２００２）参照）。かくして、ＮＭＤＡレセプターの活性を阻害するＳｒｃインヒビターは、慢性神経障害性疼痛のような神経障害性疼痛の予防、治療または緩和で有用であろう。
【０２０６】
本発明の化合物は、慢性神経障害性疼痛、または神経障害性疼痛に関連する症状のような神経障害性疼痛を予防し、治療し、または緩和する。神経障害性疼痛の症状はうずくようなおよび火傷のような疼痛、ヒリヒリ感および無感覚を含む。
【０２０７】
本発明の化合物は単独で、医薬組成物にて、あるいは例えば、鎮痛剤、オピオイド、三環抗鬱剤、抗痙攣剤およびセロトニンノルエピネフリン再摂取インヒビターのような種々の公知の治療のいずれかと組合せて投与される。
【０２０８】
本発明の化合物は、Ｂ型肝炎の危険性がある、またはＢ型肝炎に罹っている対象において、Ｂ型肝炎またはその症状を治療し、予防し、緩和する方法で用いられる。本発明の化合物は、Ｂ型肝炎の危険性がある、またはＢ型肝炎に罹っている対象において、Ｂ型肝炎を治療し、予防しまたは緩和するための医薬の製造において用いられる。
【０２０９】
ペパドナウイルス科のメンバーであるＢ型肝炎ウイルスは、一本鎖領域を持つ二本鎖ＤＮＡの形態であるウイルスゲノム、および埋めこまれたタンパク質を伴う外側脂質系エンベロープよりなるタンパク質性コア粒子よりなる。エンベロープタンパク質は、ウイルス結合、および罹患性細胞への放出に関与する。内側キャプシドはＤＮＡゲノムを細胞の核に再度位置させ、そこで、ウイルスｍＲＮＡは転写される。エンベロープタンパク質をコードする３つのサブゲノム転写体が、Ｘプロテインをコードする転写体と共に作製される。第四のプレゲノムＲＮＡが転写され、これは、サイトゾルへ輸出され、ウイルスポリメラーゼおよびコアタンパク質に移動される。ポリメラーゼおよびプレゲノムＲＮＡがコア粒子を組立てるにおいてキャプシド化され、ここに、プレゲノムＲＮＡのゲノムＤＮＡへの逆転写がポリメラーゼタンパク質によって起こる。次いで、成熟コア粒子は正常な分泌経路を介して細胞を出て、途中でエンベロープを獲得する。
【０２１０】
Ｂ型肝炎は、複製プロセスの一部として逆転写を使用する少数の公知の非レトロウイルスのウイルスの１つである。逆転写を用いる他のウイルスは、例えば、ＨＴＬＶまたはＨＩＶを含む。
【０２１１】
ＨＢＶ感染の間に、宿主免疫応答は、肝細胞損傷およびウイルス除去双方を担う。生来の免疫応答はこれらのプロセスにおいて重要な役割を演じないが、適応免疫反応、特に、ウイルス特異的細胞傷害Ｔリンパ球（ＣＴＬ）は、ＨＢＶ感染に関連する肝臓傷害のほとんど全てに寄与する。感染した細胞を殺すことによって、および生きた肝細胞からＨＢＶをパージすることができる抗ウイルスサイトカインを産生することによって、ＣＴＬはウイルスを排除もする。肝臓の損傷はＣＴＬによって開始され、媒介されるが、抗原非特異的炎症細胞は、ＣＴＬ誘導免疫障害を悪化させることができ、血小板はＣＴＬの肝臓への蓄積を容易とすることができる。
【０２１２】
Ｂ型肝炎は、物理的検査、および血液または血清分析のような種々の臨床的および／または検査室検査のいずれかを用いて患者において診断される。例えば、血液または血清は、宿主によって産生されたウイルス抗原および／または抗体の存在についてアッセイされる。Ｂ型肝炎についての通常のテストにおいては、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の検出を用いて、感染の存在についてスクリーニングする。このウイルスでの感染の間に出現するのは最初の検出可能なウイルス抗原である。しかしながら、感染の初期には、この抗原は存在せず、それは感染の後期には検出できないであろう。というのは、それは宿主によって除去されるからである。宿主が感染したままであるが、ウイルスを首尾よく除去しつつあるこの「ウインドウ」の間に、Ｂ型肝炎コア抗原に対するＩｇＭ抗体（抗ＨＢｃＩＧＭは疾患の唯一の血清学的証拠でありえる。
【０２１３】
ＨＢｓＡｇの出現から間もなくして、Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）と命名されたもう１つの抗原が出現するであろう。伝統的には、宿主の血清におけるＨＢｅＡｇｍの存在はウイルス複製のかなり高い速度に関連する。しかしながら、Ｂ型肝炎ウイルスのいくつかの変種は「ｅ」は抗原を全く産生しない。感染の自然経過中に、ＨＢｅＡｇは除去され、「ｅ」抗原に対する抗体（抗ＨＢｅ）はその後直ちに生起するであろう。この変換は、通常、ウイルス複製に起こる劇的減少に関連する。もし宿主が感染を除去できるならば、結局は、ＨＢｓＡｇは検出できなくなり、Ｂ型肝炎表面抗原に対する抗体（抗ＨＢｓ）が続く。ＨＢｓＡｇに対して陰性であるが、抗ＨＢｓに対して陽性である個体は、感染を除去したか、あるいは従前にワクチンを摂取されている。ＨＢｓＡｇに対して陽性である多数の人々は、ウイルス増加をほとんど有さず、よって、長期合併症の危険性がほとんどなくあるいは、他者に対して感染を伝達することもほとんどない。
【０２１４】
Ｂ型肝炎またはその症状を治療し、予防し、または緩和するこれらの方法で有用な化合物は、Ｂ型肝炎の危険性がある、またはＢ型肝炎に罹った患者においてキナーゼシグナリングカスケードを調節する化合物である。いくつかの具体例において、化合物はキナーゼインヒビターである。例えば、化合物はチロシンキナーゼインヒビターである。具体例において、チロシンキナーゼインヒビターはＳｒｃインヒビターである。好ましくは、Ｂ型肝炎、または本明細書中に記載されたその症状を治療し、予防し、または緩和する方法で用いられる化合物は、Ｂ型肝炎に関与するキナーゼシグナリングカスケードのアロステリックインヒビターである。好ましくは、Ｂ型肝炎、または本明細書中に記載されたＢ型肝炎に伴う症状を治療し、予防し、または緩和する方法で用いる化合物は、Ｂ型肝炎に関与するキナーゼシグナリングカスケードの非−ＡＴＰ競合インヒビターである。
【０２１５】
Ｓｒｃが、Ｂ型肝炎ウイルスの複製において役割を演じる。ウイルスによりコードされる転写因子ＨＢｘは、ＨＢＶウイルスの増殖から必要な工程においてＳｒｃを活性化する（例えば、その各々をここに引用してその全体を援用する、Ｋｌｅｉｎら，ＥＭＢＯ  Ｊ．，ｖｏｌ．１８：５０１９−５０２７（１９９９）；Ｋｌｅｉｎら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，ｖｏｌ．１７：６４２７−６４３６（１９９７）参照）。かくして、ＨＢＶウイルスのＳｒｃ媒介増殖を阻害するＳｒｃ阻害は、Ｂ型肝炎またはその症状の予防、治療または緩和で有用であろう。
【０２１６】
本発明の化合物は、Ｂ型肝炎、またはＢ型肝炎に関連する症状を予防し、治療し、または緩和する。Ｂ型肝炎の症状は、典型的には、ウイルスへの曝露から３０ないし１８０日以内に発生する。しかしながら、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した全ての人々の半数までは症状を有しない。Ｂ型肝炎の症状は、しばしば、インフルエンザと比較され、例えば、食欲喪失；疲労；吐気および嘔吐、全身の掻痒；肝臓に対する（例えば、腹部の右側の、下部胸郭下の）疼痛、黄疸、および排出機能の変化を含む。
【０２１７】
本発明の化合物は単独で、医薬組成物にて、あるいは例えば、インターフェロンアルファ、ラミブジン（エピビル−ＨＢＶ）およびバラクルド（エンテカビル）のようなＢ型肝炎に対する種々の公知の治療のいずれかと組合せて投与される。
【０２１８】
本明細書中に記載されたように、本発明の化合物を用いて、対象において免疫系活性を調節することができ、それにより、自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、敗血症および狼瘡ならびに移植拒絶反応およびアレルギー疾患から保護し、またはそれを予防する。別法として、化合物を用いて、対象において自己免疫疾患を治療することができる。例えば、化合物は症状の重症度の低下、あるいは対象における自己免疫疾患の危険が差し迫った進行の停止をもたらすことができる。本発明の化合物はキナーゼシグナリングカスケード、例えば、キナーゼインヒビター、非ＡＴＰ競合インヒビター、チロシンキナーゼインヒビター、例えば、Ｓｒｃインヒビター、ｐ５９ｆｙｎ（Ｆｙｎ）インヒビターまたはｐ５６ｌｃｋ（Ｌｃｋ）インヒビターの調節に関し得る。本発明の化合物は、対象において自己免疫活性を調節するための医薬の製造で用いられる。
【０２１９】
自己免疫疾患は、適応免疫系が自己の抗原に応答し、細胞および組織の損傷を媒介するような、自己寛容の破壊によって引き起こされる病気である。自己免疫疾患は器官特異的（例えば、甲状腺炎または糖尿病）または全身性（例えば、全身性エリテマトーデス）であり得る。Ｔ細胞は、適応免疫系において細胞媒介免疫応答を調節する。通常の条件下では、Ｔ細胞は、自己の主要組織的合成複合体分子に結合した外来性タンパク質のペプチド断片を認識する抗原レセプター（Ｔ細胞レセプター）を発現する。Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）刺激後の最も初期の認識可能な事象の中にはＬｃｋおよびＦｙｎの活性化があり、その結果、免疫レセプターチロシン−系活性化モチーフ内のチロシン残基に対するＴＣＲリン酸化をもたらす（Ｚａｍｏｙｓｋａら；２００３，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，１９１，１０７−１１８）。（プロテインチロシンキナーゼのＳｒｃファミリーのメンバーである）Ｌｃｋのようなチロシンキナーゼは、ペプチドおよびタンパク質のチロシン残基をリン酸化することによって細胞シグナリングおよび細胞増殖の調節において必須の役割を演じる（Ｌｅｖｉｔｚｋｉ；２００１，Ｔｏｐ．Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍ．，２１１，１−１５；Ｌｏｎｇａｔｉら；２００１，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，２，４１−５５；Ｑｉａｎ，ａｎｄ  Ｗｅｉｓｓ；１９９７，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，９，２０５−２１１））。かくして、理論に拘束されるつもりはないが、チロシンキナーゼ（例えば、Ｓｒｃ）活性を調節する本発明の化合物の投与は、自己免疫疾患の治療で有用であると仮定される。
【０２２０】
チロシンキナーゼｌｃｋおよびｆｙｎはともにＴＣＲ経路において活性化される。かくして、ｌｃｋおよび／またはｆｙｎのインヒビターは自己免疫剤としての潜在的有用性を有する（Ｐａｌａｃｉｏｓ  ａｎｄ  Ｗｅｉｓｓ；２００４，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２３，７９９０−８０００）。ＬｃｋおよびＦｙｎはそれらの生涯のほとんどを通じてＴ細胞によって主に発現される。Ｔ細胞発生におけるＬｃｋおよびＦｙｎの役割であるホメオスタシスおよび活性化は動物および細胞系の研究によって示されている（Ｐａｒａｎｇ  ａｎｄ  Ｓｕｎ；２００５，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１５，１１８３−１２０７）。Ｌｃｋ活性化は、自己免疫疾患および移植拒絶反応に関与する（Ｋａｍｅｎｓら；２００１，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，２，１２１３−１２１９）。結果は、ｌｃｋ（−）ジャーカット細胞系が増殖し、サイトカインを産生し、およびＴ細胞レセプター刺激に対して応答して細胞内カルシウム、イノシトールリン酸、およびチロシンリン酸化の増加を生じるのは不可能であることを示している
（Ｓｔｒａｕｓ  ａｎｄ  Ｗｅｉｓｓ；１９９２，Ｃｅｌｌ．，７０，５８５−５９３；Ｙａｍａｓａｋｉら；１９９６，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１６，７１５１−７１６０）。従って、ｌｃｋを阻害する剤はＴ細胞の機能を効果的に遮断し、免疫抑制剤として作用し、および慢性関節リウマチ、多発性硬化症、および狼瘡のような自己免疫疾患においてならびに移植拒絶反応およびアレルギー疾患の領域において潜在的有用性を有する（Ｈａｎｋｅ  ａｎｄ  Ｐｏｌｌｏｋ；１９９５，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．，４４，３５７−３７１）。かくして、理論に拘束されるつもりはないが、プロテインチロシンキナーゼ（例えば、ｌｃｋおよび／またはｆｙｎのＳｒｃファミリーの１以上のメンバーを調節する本発明の化合物の投与は、自己免疫疾患の治療で有用であると仮定される。
【０２２１】
本発明は、プロテインキナーゼおよび／またはプロテインホスファターゼのインヒビターを提供する。１つの具体例において、プロテインキナーゼおよび／またはプロテインホスファターゼインヒビターは以下の式Ｉ：
【０２２２】
【化７１】
2009542679.tif 000072
（式Ｉ）
を有する非−ペプチドインヒビターであり、ここに、Ｘはハロゲンであって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は同一または異なり、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、アリール、Ｏ−アリール−Ｑ、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環化合物、および、二重結合または三重結合を含有してもよく、かつ、ヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、アルコキシ、チオエーテル、アミド、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、複素環、ＮＨ２、アルキルおよびジアルキルアミン、グルコシドおよびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよい、１ないし２０の炭素原子を有するアルキル（分岐、環状、または非分岐）から選択され、あるいはＲ５およびＲ６はともに複素環化合物を形成する。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリールおよび、ヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、アルコキシ、チオエーテル、アミド、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、複素環、ＮＨ２、アルキルおよびジアルキルアミン、グルコシドおよびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよいアルキル（分岐、環状、または非分岐）から選択される。Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グルコシド、アルコキシ、または
【０２２３】
【化７２】
2009542679.tif 000073
である。前記した側鎖における全ての開いた置換位置はさらなる置換を含有することができるのは理解される。適当なＲ基の例は以下の表ＶＩに掲げる。
【０２２４】
１つの具体例において、Ｒ５またはＲ６の少なくとも一方は
【０２２５】
【化７３】
2009542679.tif 000074
であり、ここに、Ｒ７＊は結合点であり、Ｘは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０である（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）（Ｒ−異性体）、またはＣＨ（ＣＨ３）（Ｓ−異性体）であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の各々は同一または異なり、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、アリール、Ｏ−アリール−Ｑ、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環化合物および二重結合または三重結合を含有してもよく、かつ、ヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、アルコキシ、チオエーテル、アミド、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、複素環、ＮＨ２、アルキルおよびジアルキルアミン、グルコシド、およびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよい、好ましくは１ないし２０の炭素原子を有するアルキル（分岐、環状、または非分岐）から選択される。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、へテロビアリール、およびヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、アルコキシ、チオエーテル、アミド、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、複素環、ＮＨ２、アルキルおよびジアルキルアミン、グルコシド、およびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよいアルキル（分岐、環状、または非分岐）よりなる群から選択される。Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グルコシド、アルコキシ、または
【０２２６】
【化７４】
2009542679.tif 000075
である。前記側鎖における全ての開いた置換位置はさらなる置換を含有することができるのは理解される。１つの具体例において、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の各々はＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦＯ、Ｃ６Ｈ５、ＯＣ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＮＯ２、およびハロゲンから選択される。
【０２２７】
もう１つの具体例において、Ｒ５またはＲ６の少なくとも一方は
【０２２８】
【化７５】
2009542679.tif 000076
［式中、アスタリスクは窒素への結合点を示す］
である。
【０２２９】
好ましい具体例において、非ペプチドインヒビターはｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼ、ｐｐ５６ｌｃｋチロシンキナーゼ、またはｐｐ５５ｆｙｎチロシンキナーゼの活性を阻害する。
【０２３０】
もう１つの好ましい具体例において、非ペプチドインヒビターはプロテインチロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）の活性を阻害する。
【０２３１】
本発明のもう１つの化合物は以下の式ＩＩ：
【０２３２】
【化７６】
2009542679.tif 000077
（式ＩＩ）
［式中、Ｘはハロゲン、例えば、フッ素であり、およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は特異性エレメントである］
を有する。本明細書中で用いるように、特異性エレメントまたは特異性側鎖は、個々のタンパク質のためのユニークな結合ポケットにおいて結合するであろう側鎖である。かくして、、用いる側鎖は阻害すべき特定のタンパク質に依存するであろう。適当な側鎖を同定するためには、公知のペプチド結合側鎖を用いてアナログを同定し、次いで、これを、コンビナトーリアル化学技術で用いて、可能な側鎖のライブラリーを拡大する。
【０２３３】
１つの具体例において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は
【０２３４】
【化７７】
2009542679.tif 000078
であり、Ｒ３はＨであって、Ｒ４はＨである。もう１つの具体例において、化合物はインドール環上のいずれかの他の位置において置換されている。
【０２３５】
本発明の化合物はｐｐ６０ｃ−ｓｒｃのようなチロシンキナーゼに対する活性を供し、インビボにてチロシンキナーゼを阻害する化合物の能力を改良することが予測される。というのは、１つの容易に代謝されたＯＨ基が除去されたからである。特に、インドール環上の５位置におけるＯＨ基はハロゲンで置換されている。ハロゲンは、水素結合ドナーである触媒残基で有用な水素結合アクセプターである。加えて、該ハロゲンはＩＩ相代謝においては代謝されず、電子陰性であって、インビボ利点に導く（例えば、Ｐａｒｋら，２００１参照）。このクラスのいくつかのメンバーは、反対に作用する酵素、すなわち、ホスホチロシンホスファターゼのインヒビターでもある。これらの化合物は高度に転移性の前立腺癌細胞成長のｐｐ６０ｃ−ｓｒｃのインヒビターであり、以下の実施例１に記載したように、高用量急性腹腔内投与に際してマウスにおいて非毒性であるこれらの化合物のいくつかは、より広いテストに際して他の生物学的活性を有することが判明し得る（例えば、ＩＩ型糖尿病に対するグリコーゲンホスホリラーゼ、ＨＩＶ逆転写酵素またはトロンボキサンシンターゼを阻害する）。かくして、これらの化合物は、癌のような治療的適用のためのチロシンキナーゼインヒビターとして用いることができる。チロシンキナーゼインヒビターは同様に）他の潜在的治療的適用（例えば、ｐ５６  ｌｃｋの場合には免疫抑制剤）を有し、チロシンホスファターゼＰＴＰ−１ＢのインヒビターはＩＩ型糖尿病または肥満を治療するための薬物を提供し得る。
【０２３６】
また、本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターを同定する方法も提供する。非ペプチドＰＴＫインヒビターの開発のための一般的なモジュール戦略は図１に解説する。基本的には、プロテインキナーゼの触媒残基に結合するための１以上の官能基を有する少なくとも１つの最初のモジュール（好ましい具体例においては、官能基の少なくとも１つはハロゲンである）を、非ペプチド足場を供する少なくとも１つの第二のモジュールと組み合わせる。該少なくとも１つの第一のモジュールの官能基は、各々、プロテインキナーゼの触媒残基に共有結合、または非共有結合することができる。かくして、該第一のモジュールのプロテインキナーゼのそのような結合で効果的な条件下で合わせられるならば、各第一のモジュールの各官能基は、共有結合または非共有結合いずれかにより、プロテインキナーゼの触媒残基への可逆的または不可逆的結合形成が可能である。次いで、プロテインキナーゼ活性を阻害する第一および第二のモジュールの組合せを選択する。工程１は、既に生成したプロテインキナーゼインヒビターの情報で始まり、すなわち、ＰＫＡまたはＳｒｃの基質特異性部位において結合するペンタペプチド足場は、保存された触媒残基、ＭｇＡＴＰまたはＭｇＡＤＰと相互作用させるために種々の合理的に設計された官能基（すなわち、モジュール「Ｍ１」または「第一のモジュール」）を位置決定するのに用いられてきた。好ましい官能基の選択は、今や、このようにして同定して、工程１のために初期Ｍ１モジュールとして役立ってきた。これらのＭ１官能基を利用して、工程１においてＳｒｃインヒビターに対する有望な非−ペプチド足場が同定されてきた。Ｍ１付属品のみを持つこれらの最低限の非ペプチド足場は、プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）の中で、低い結合親和性を有し、比較的非選択的であろうと予測される。工程１のレベルにおける選択性の欠如は、さらなるＰＴＫに再度適用することができる一般的戦略の開発のための利点として見られる。従って、工程１で同定された一式の非ペプチド足場は、それらを再度スクリーニングし、全てが新しいＰＴＫ標的を用いる工程２および３を通じて良好なものを運ぶことによって、さらなるＰＴＫに対する使用のためにリサイクルすることができる。工程１からのこれらの最低限の足場の能力は、１以上の初期特異性エレメント（Ｓｎ）の付着によって十分増大させて、合理的にガイドされた様式でコンビナトリアル化学を用いるさらなる能力増強に対して非ＡＴＰ競合的かつ使用できるものとしての足場の確証を可能とすることができる。工程１で同定された有望なＳｒｃ非ペプチドＭ２（第二のモジュール）足場は工程２を受けており、Ｓｒｃに対する能力の１ないし２桁の大きさの増大、ならびにＡＴＰに対する非−競合的結合を呈した。
【０２３７】
源集中的コンビナトリアルライブラリー合成および工程３のテストを受ける前の工程２のレベルにおける足場の確証は３つの理由で重要である：１）特異性エレメント（Ｓｎ）側鎖を付属させるための化学の開発のため；２）これらのインヒビターがＡＴＰ競合的であると決定するため；および３）Ｓｒｃ：インヒビター複合体についての作動モデルに基づいて予測されるように、能力は側鎖Ｓｎ特性および付着点に応答していることを決定するため（これは、合理的にガイドされた選択が、工程３の集中されたライブラリーに含めるべき個々の選択性エレメントＳｎの範囲でなすことができるいくらかの信頼性を提供する）。
【０２３８】
特定のＰＴＫに対する高い能力および特異性が予測されるのは工程３におけるものである。なぜならば、選択性エレメント（Ｓｎ）を持つＭ１官能基（および近いアナログＭ１’）の多数の組合せは、コンビナトリアル化学および高スループットスクリーニングを介して実験的に評価されるだろうからである。能力および選択性は、もし必要であれば、さらなる特異性エレメントを付着させることによってさらに増大させることができる（図１における任意のＳｎ参照）。
【０２３９】
工程１ないし３の各々において、ＩＲＴＫ：ペプチド：ＡＭＰ−ＰＮＰ結晶構造を持つ分子モデリング実験、Ｓｒｃ：ペプチド複合体のモデル、および特定の足場に基づくインヒビターの個々のファミリーとのＳｒｃ複合体に対するモデルは定性的ガイドとして用いられるであろう。これらのモデリング実験は、かくして、後に詳細に記載されるインヒビター設計努力をガイドするにおいて顕著に役に立ってきた。このようにして構造系設計およびコンビナトリアル化学技術を組み合わせると、相乗作用が提供され、そこでは、単離で用いられるこれらの技術の主な個々の欠陥が他のものの強度によって取り込まれる。構造系設計の主な欠陥は、溶媒和およびエントロピーの複雑な効果のため特に困難なリガンド結合親和性を定量的に予測するにおける困難性である（Ａｊａｙ  ＆  Ｍｕｒｃｋｏ，１９９５）。構造系設計の主な強みは、いずれのタイプの分子が良好なリガンドであるようであるか予測するその能力である。構造系設計は分子のサイズおよび形状に対して粗い境界を決定することができ（タンパク質は、考慮する必要がある柔軟性を有する）、ならびにどこで疎水性Ｈ−結合およびイオン相互作用が起こるようであるかを示す。他方、コンビナトーリアル化学の主な欠点は、薬物サイズの分子（すなわち、ＭＷ約５００以下）についての「分子空間」が余りにも大きく、合理的なサイズのコンビナトリアルライブラリーにおいて高密度の被覆率を持つこの分子空間の全てをサンプリングするのは期待できない。（Ｈに加えて）炭素、窒素、酸素および硫黄からのみ選択された３０原子までを含有する可能な化合物の数の最近の推定（Ｂｏｈａｃｅｋら，１９９６）は１０６０化合物である。これは典型的な薬物分子の分子量の範囲内のものであり、依然として、他の原子、例えば、ハロゲンによって供されるさらなる多様性を含まない。その結果、さらなる制限を用いて、特定の薬物候補が位置するような分子空間の領域を同定する必要がある。構造系設計は、良好なリガンドであるより高い確率を有する分子のタイプを同定することによって開発されるべき分子空間の容量を劇的に低下させることができる。次いで、これらの「焦点を当てた」コンビナトリアルライブラリーのメンバーのいずれが、事実、最も密な結合リガンドであるかを定量的に予測できないこと（すなわち、定量の問題）は、有効なコンビナトリアル合成およびライブラリーの高スループットテストを使用することによって解決される。
【０２４０】
より初期のペプチド系セリンおよびチロシンキナーゼインヒビターの設計の努力において、ＰＫＡが、保存された触媒残基との相互作用のためのプロテインキナーゼインヒビターモジュールＭ１を設計するための便宜な定量的モデルとして用いられた。いずれかの他のプロテインキナーゼよりもＰＫＡについて利用できるかなりより多くの構造的および力学的情報がある。
【０２４１】
Ｍｇ２ＡＴＰおよび偽基質（すなわち、Ｈで置き換えられたＯＨ）ペプチドインヒビター（ＰＫＩ  ５ないし２４アミド）と複合体化されたＰＫＡの結晶構造が解析されており（Ｚｈｅｎｇ  ら．，１９９３）、このインヒビターのＰ  ０  Ａｌａ近くの活性部位相互作用を図２に示す。
【０２４２】
この結晶構造は、ＰＫＡの小さなローブに結合したＭｇ２ＡＴＰ、および閉じた（すなわち、２つのローブが接触している）および活性化された状態にある酵素の全立体配座を持つ大きなローブに結合した２０残基偽基質ペプチドインヒビターを示す。複合体におけるＰ  ０  Ａｌａ側鎖炭素および近くの重原子の間の距離は図２においてÅで示される。これらの距離は、Ａｌａ側鎖が周りの原子のファンデルワールス定数距離内にあることを示し、Ａｌａ側鎖に巨大なＭ１官能基を付着させるための空間はほとんどないことを示す。しかしながら、ＰＫＡは開いた、閉じたおよび中間の立体配座を持つフレキシブルな酵素であり（Ｃｏｘら，１９９４）、これらのより開いた立体配座の結果、インヒビターＡｌａからのＡＴＰ  γ−ホスフェートの後退がもたらされ、それにより、付属のＭ１官能基のための結合キャビティーを作り出す。さらに、ＰＫＡはＭｇＡＴＰと同一の親和性でＭｇＡＤＰに結合し（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅら，１９８３）、細胞におけるＡＴＰ／ＡＤＰの比率は典型的には１０／１である（Ａｌｂｅｒｔｓら１９９４）。従って、平衡においては、細胞プロテインキナーゼの１０％がＭｇＡＤＰ結合状態にあり、酵素のこの形態はインヒビターで標的化して、酵素の全てを触媒サイクルからＰＫＡ：ＭｇＡＤＰ：インヒビター不活性複合体へ排出することもできる。
【０２４３】
ＰＫＡ触媒残基Ａｓｐ−１６６およびＬｙｓ−１６８は全てのセリンキナーゼにおいて完全に保存されており、およびチロシンキナーゼはＬｙｓ−１６８についてＡｒｇの置換だけ異なるに過ぎないので（Ｔａｙｌｏｒ  ら．，１９９３）、活性部位のこの残基を隣接するＭｇＡＴＰまたはＭｇＡＤＰと共に選択して、Ｍ１として働き、全プロテインキナーゼファミリーについてのインヒビターを開発するのに広く有用であろうインヒビター官能基の選択を標的化した。Ｍ１を、ヌクレオチドに隣接する活性部位の領域に標的化することによって、配位点が、常にＡＴＰ／ＡＤＰ結合に競合することなく、ペプチド結合特異性部位まで拡大することができる非−ペプチドインヒビターのために供される。
【０２４４】
Ｍ１として利用することができる官能基の選択が最初に同定された。なぜならば、活性部位のこの領域は非常に高度に保存されている故に、各特定のプロテインキナーゼは、活性部位の立体配座および隣接残基における小さな変位のためこの選択に沿っていくらか異なる優先性を依然として呈するであろうと予測された。さらに、Ｍ１のこの選択の中のランク付けの優先性は、幾分変化し得る。というのは、Ｍ１モジュールは異なる非ペプチド足場に付着されているからである。この予測は、各個々のプロテインキナーゼと、および選択性エレメント（Ｓｎ）側鎖の各特定の組と幾分異なった向きで結合する各非ペプチド足場についての能力に基づく。ペンタペプチド足場がＭ１についての官能基の最初のスクリーニングのために選択された。なぜならば、これらのより大きなペプチド足場の結合の向きは非常に合致しているようであり、シリーズを通じて予測可能であり（すなわち、Ｘ線によって観察されたのと非常に似ている）、および意図されたように、保存された触媒残基に隣接する各テストされたＭ１官能性を位置付けるようにより信頼性よく推定できるからである。結果として、このより初期のペプチド系研究の目的は、非−ペプチド足場の初期スクリーニングのためのみならず（工程１）、近いアナログを介してさらに拡大することができ、それにより、最終の非−ペプチドコンビナトーリアルライブラリーにおける他の側鎖と同時に最適化することができる（工程３）Ｍ１側鎖の初期組としても用いることができるＭ１官能基のコレクションを同定することであった。
【０２４５】
ＰＫＡ活性部位のこの保存された触媒領域において候補Ｍ１官能基をモデル化するために、図３に示すように，Ｓｉｌｉｃｏｎｅ  Ｇｒａｐｈｉｃｓワークステーションで、ＳＹＢＹＬ分子モデリングパッケージ（Ｔｒｉｐｏｓ）を用いてＰＫＡ三元構造においてそれらをＰ  ０  Ａｌａ位置に形成した。
【０２４６】
ＭｇＡＴＰを持つＰＫＡおよびより「開いた」立体配座で結合したインヒビターの結晶構造は利用可能でなく、したがって、初期モデリング研究を、単純にＡＴＰ  γ−ホスフェートを欠失させることによって、図２に示した三元複合体に由来するＰＫＡのＭｇＡＤＰ結合形態で行った。初期モデリング実験を用いて、合成およびテストの前にプロテインキナーゼファミリーのための興味深い潜在的およびＭ１官能基を同定するための定性的ガイダンスを提供した。自由エネルギー摂動方法のような結合の自由エネルギーを定量的に予測するための最も進歩した計算アルゴリズムは、非専門家によるルーチン的使用のためのこの時点においては現実的ではないコンピューターによる集約的方法である。最も進歩した方法でさえ、サンプリングにおける困難性、分子メカニズム力場／パラメーターにおける不適切性、および水中の静電学の不完全な理解のため不正確なものであり得る（Ａｊａｙ  ＆  Ｍｕｒｃｋｏ，１９９５）。より厳格でない（および用いるのが容易な）計算方法は、特に、Ｍ１結合に関与するもののような多数の極性およびイオン性相互作用を取り扱う場合に、結合親和性の定量的予測をなすにおいて信頼性がない傾向がある。
【０２４７】
分子メカニクス計算を合理的な時間の量でＳｉｌｉｃｏｎｅ  Ｇｒａｐｈｉｃｓワークステーションで行うために、ペプチドインヒビターおよびＭｇ２ＡＤＰと共に、ＰＫＡ活性部位を囲っているＰＫＡ三元構造から残基の二層を刻んだ。次いで、Ｍ１官能基をＰ  ０  Ａｌａ側鎖に付着させ、次いで、全ＰＫＡ活性部位：Ｍｇ２ＡＤＰ：修飾ペプチドインヒビター複合体を、適当な形式電荷を割り当てた後に距離依存性誘電定数を持つＴｒｉｐｏｓ力場を用い、およびＳＹＢＹＬを用いてＧａｓｔｅｉｇｅｒ  Ｍａｒｓｉｌｉ点電荷を計算する、分子メカニクス最小化の３００反復に付した。３００における反復の再少数の設定は、複合体におけるいずれの深刻な歪みも除去するのに十分であり、もし修飾に到達しないならば、出発Ｘ線構造から有意に全構造を「ドリフト」させない。次いで、これらの最小化された複合体を目で評価して、付着された個々のＭ１官能基が、保存された触媒残基および／またはＭｇ２ＡＤＰとの好都合な相互作用に関与することができたかを決定した。この肉眼での評価は、他の標準相互作用評価の中でも、水素結合およびイオン相互作用が好都合に形成されているかを決定するための原子−原子距離の測定を含んだ。
【０２４８】
個々のＭ１官能基および保存された触媒残基またはＭｇ２ＡＤＰの間の好都合な分子間相互作用は、増強された結合親和性が新しいインヒビターで観察されることを必ずしも意味しない。極性Ｍ１官能性および極性ＰＫＡ活性部位残基双方の不都合な脱溶媒和（ならびに複雑なエントロピー効果）はこの分析に含められず、正味の結合親和性を、付着されたＭ１官能性が意図されたように保存された触媒残基および／またはＭｇＡＤＰ（またはＭｇＡＴＰ）と相互作用するに拘わらず、対応するＰ  ０  Ａｌａインヒビターよりも優れていないであろう点まで低下させることができる。脱溶媒和ペナルティが結合親和性の正味の増加をもたらさない場合においてさえ、これらのＭ１官能基は、依然として、プロテインキナーゼ活性部位における非ペプチドインヒビターアナログを正しく位置決定するための対向基として有用である。活性部位内の他の箇所のこれらの極性官能基の位置決定は（それらが、足場が好都合に活性部位に結合している間に、巨大な溶媒まで伸びることができないように連結されると仮定し）、結合親和性低下をもたらすようである。なぜならば、それらは（ペンタペプチド足場に適切に連結されつつ）保存された触媒残基およびＭｇＡＤＰ／ＭｇＡＴＰに隣接して受け取られるそれらの示された能力に基づいて特異的に設計され、選択されたからである。特定のＭ１官能性が工程１において非ペプチド足場を正しく位置決定しないならば、工程２において初期特異性エレメントを合理的に付着させることによって能力を改良する試みは失敗するであろう。
【０２４９】
文献のプロテインキナーゼアッセイ手法のいずれも加えられたＡＤＰを含有しない。典型的なＰＫＡ文献アッセイ手法（Ｇｌａｓｓら，１９８９）は、細胞において天然の１／１０比率を反映するように用いたＡＴＰ濃度の１０％の多さのＡＴＰを加えることによって修飾した。このプロテインキナーゼアッセイは、以下、「文献ミメティック」アッセイという。それはＰＫＡならびにＳｒｃについて用いられてきた。文献の調査および商業的に入手可能なプロテインキナーゼアッセイは、研究室間、および企業間で一致性に欠け、これらのアッセイの全ては細胞内部で存在することが知られたものからかなり異なる物理化学的条件を用いることを示した。細胞内プロテインキナーゼの阻害は薬物発見について最終的目標であるので、細胞内部で存在することが知られた全サイトゾル物理化学的条件の模倣にかなり近くなった新しいプロテインキナーゼアッセイが開発された。これらの「細胞ミメティック」プロテインキナーゼアッセイの開発は、本明細書中においては、プロテインキナーゼのいずれの形態に、与えられたインヒビターが最良に結合するかを決定するための新規な方法（ＳＴＡＩＲｅ方法）と共に記載される。ＬＡ２５  Ｓｒｃ形質転換細胞系で得られたものに、細胞ミメティックアッセイにおける新しいペプチドＳｒｃインヒビターの活性を相関させるデータを収集した（以下参照）。
【０２５０】
これらの２つのアッセイ条件を、図３に示したように設計されたペンタペプチド系ＰＫＡインヒビターのいくつかに適用した場合、表Ｉに示した結果が得られた。同一のアッセイ条件を、同様に設計されたペンタペプチド系Ｓｒｃインヒビターに適用し、表ＩＩに示された結果が得られた。
【０２５１】
【表１】
2009542679.tif 000079
Ｍ１−Ｉｌｅ−ＮＨ２  に結合したＡｃ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｌａとして表Ｉにおいて同定された構造は配列番号：２である。
【０２５２】
【表２】
2009542679.tif 000080
Ｍ１−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２に結合したＡｃ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒとして表ＩＩにおいて同定された構造は配列番号：３である。
【０２５３】
表ＩにおいてＰＫＡインヒビターの大部分について選択された標準ペンタペプチド配列は、図１に示された結晶構造が解明された場合、ＰＫＡに結合したペプチドインヒビターの偽基質配列から誘導された。表ＩＩにおいてＳｒｃで用いた標準ペンタペプチド配列、Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｘａａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（配列番号：３）はＮａｉｒ，Ｋｉｍら，１９９５に記載された。ＰＫＡインヒビターを調製するのに用いた化学のいくつかはＮａｉｒ，Ｌｅｅ  ＆  Ｈａｎｇａｕｅｒ  １９９５に記載されている。多数のＳｒｃインヒビターを開発するのに用いた合成方法はＬａｉら，１９９８に記載されている。
【０２５４】
表ＩおよびＩＩにおける集合的結果は、セリンキナーゼＰＫＡおよびＰＴＫ  Ｓｒｃ双方がＰ  ０  リン酸化位置において種々の大きな極性Ｍ１官能基を収容できることを示す。さらに、ＳＴＡＩＲｅ方法（Ｃｈｏｉら１９９６参照）を用い、スルファミン酸インヒビター８、および関連するインヒビターは、ＭｇＡＴＰ（ＭｇＡＤＰではなく、またはヌクレオチド無し）も結合する場合、現実に最良に結合することが示された。これは幾分驚くべき結果である。というのは、これらのインヒビターは、プロテインキナーゼについての一般的に受け入れられている反応メカニズムにおいてホスフェート移動にちょうど続いてＭｇＡＤＰと同時に結合しなければならない「最終産物インヒビター」１および１２のアナログだからである。
【０２５５】
これらの結果は、ＰＫＡおよびＳｒｃが、構造的に非常に同様なインヒビターに対する結合親和性の大きな差を示すことができることも示す。例えば、スルファミン酸ＰＫＡインヒビター８（表Ｉ）は文献ミメティックアッセイ条件（Ｌ）下で０．１６μＭのＫｉを有し、他方、等比体積スルホンアミド７が１，８７５倍性能が低いＫｉ＝３００μＭ）。スルファミン酸インヒビター８は最終産物ホスフェートインヒビター１とやはり等比体積であるが、それは文献ミメティックアッセイ条件（３１×）および細胞ミメティック（Ｃ）アッセイ条件（１０８×）下でかなりより密接に結合する。基質Ｓｅｒにおけるそれと同様に位置した酸素原子の有益な効果は、ホスフェート１に対するホスホネート２、また、ホスフェート１に対するエーテル６の比較によって示される。この酸素原子はセリン−様ＯＨ側鎖として位置決定することもでき、結合を促進することができ（２を３Ａおよび４Ａと比較されたし）、ここに、より密接なセリンミメティック４Ａはより活性である。ジアステレオマーインヒビター３ＡまたはＢおよび４ＡまたはＢの活性の差は、活性部位触媒残基Ａｓｐ−１６６との特異的な相互作用が、事実、Ｍ１設計において意図されるように起こり得ることを示唆する（図３）。
【０２５６】
Ｓｒｃ阻害結果（表ＩＩ）は、最終産物インヒビター１２が、ＰＫＡ最終産物インヒビター１と同様に、文献ミメティックアッセイ条件からより高いイオン強度の細胞ミメティックアッセイ条件に移る際に活性が降下することを示す。しかしながら、極性Ｍ１官能基を持つＰＫＡインヒビターの全ては細胞ミメティックアッセイ条件下で活性がより低かったが、Ｓｒｃインヒビター１４、１５および１７の３つはこれらのより高いイオン強度アッセイ条件下でそれらの活性を保持した。また、ヒドロキシホスホネートＳｒｃインヒビター１３（ＲおよびＳジアステレオマーの混合物）はＰＫＡインヒビター３Ａと同様であり、双方は、概略、文献ミメティックアッセイ条件下で、各々、それらの対応する最終産物インヒビター１２および１と同一の活性範囲にある。１炭素原子だけホスホネートＳｒｃインヒビター１３における側鎖の長さを短くし（および、必然的に、同一時間において付着したＯＨを除去して）１４を与えると、（ＰＫＡインヒビターの比較、４に対する３と同様に）活性を改良し、より重要なことには、細胞ミメティックアッセイ条件下で同等の活性をもたらした。１６ないし１９でのＳｒｃ結果（特に１７、非−ペプチドＳｒｃインヒビターに付着された同様なα−トリカルボニル酸Ｍ１アナログについては後記参照）は、同様なアミドが、非ペプチドＳｒｃインヒビターについて研究するための有用なＭ１官能基であり得ることを示唆する。
【０２５７】
非ペプチドＳｒｃインヒビターは、部分的には、これらのインヒビターのいくつかがＳｒｃに対してデュアル効果を有する故に、ペプチド足場系化合物にとって好ましい。例えば、ホスホネートインヒビター１４は活性部位における競合的結合によってＳｒｃを阻害するのみならず、それは、ＳＨ２部位に結合し、それにより、分子内自動阻害メカニズムを放出することによって、Ｓｒｃを活性化する（Ｘｕら，１９９７）。この反対の効果は、低いインヒビター濃度においては、Ｓｒｃが（初期のより密接なＳＨ２結合のため）平滑な用量応答様式で（７０％の最大まで）刺激される１４に対して異常なＩＣ５０曲線を与え、続いて、（活性部位のより低い親和性ブロックによる）より高いインヒビター濃度における典型的なＩＣ５０阻害曲線を与える。ペンタペプチドインヒビターのこの反対活性化効果は、それらを、それらが事実そうであるよりも低い能力の活性部位インヒビターであるように見えるようにし、このペンタペプチド足場に付着されつつ、Ｍ１基に正確にランク付けするのを困難とする。しかしながら、Ｓｒｃペンタペプチド足場で同定された良好なＭ１基は、依然として、活性部位の触媒領域に収容されなければならず、よって、意図されたように継続的非−ペプチドＳｒｃインヒビター研究のために有用な配向基である。ＰＫＡはＳＨ２ドメインを有しないので、この複合化は、ＰＫＡペンタペプチドインヒビターＭ１テストデータを解釈するにおいて因子ではない。
【０２５８】
表ＩおよびＩＩにおける結果もまた、アッセイ条件がインヒビター能力および活性のランク順序双方に対してどれくらい多くの効果を有するかを示す。例えば、表Ｉに示すように、文献ミメティック（Ｌ）アッセイ条件から細胞ミメティック（Ｃ）アッセイ条件へのスイッチングは、３倍に過ぎない（インヒビター１０）から１０８倍（インヒビター１）と多いまでの能力を変化させることができる。また、インヒビター１０は文献ミメティック条件下で１よりも低い能力であるが、それは細胞ミメティック条件下でより優れている。表ＩＩに示されたＳｒｃインヒビターデータは、インヒビターの多くが、文献ミメティックアッセイ条件から細胞ミメティックアッセイ条件に移る際にそれらの能力を失うことを示す。Ｓｒｃに対する能力のランク順序もまたアッセイ条件に対して感受性である。インヒビター１８は文献ミメティック条件下でインヒビター１７よりも優れているが、細胞ミメティック条件下では反対も真実である。細胞内の活性は目標であるので、細胞ミメティックＳｒｃアッセイを、潜在的非ペプチドＳｒｃインヒビターをテストするための標準アッセイとして選択した。細胞ミメティックアッセイ内の活性は必要であるが、細胞内の活性のための十分な条件ではない。後に記載するように、細胞ミメティックＳｒｃアッセイは、細胞の進入、代謝、および他の細胞成分への結合もまた測定された能力において因子である細胞培養アッセイに従うであろう。
【０２５９】
調べられたＭ１官能性の次のクラスはボロン酸基であった。この官能基は多数の理由でＭ１に対する興味深い候補である：１）それは、それが細胞膜を横切る非ペプチドインヒビターの能動的吸収を妨げるはずがないように、非イオン状態で存在し得る。２）平面状の三角形のボロン酸は、触媒Ａｓｐカルボキシル基、またはＡＴＰ／ＡＤＰ末端ホスフェート酸素のような、プロテインキナーゼの活性部位に存在するアニオンでのそれらの空の２ｐ軌道を通じて可逆的四面体共有結合ボレート複合体を形成するであろう（ボロン酸のよく知られた特性、Ｌｏｏｍｉｓ  ＆  Ｄｕｒｓｔ，１９９２参照）。活性部位求核体とでボレート複合体を形成するこの能力は、セリンプロテアーゼの遅い結合インヒビターを開発するのに広範に用いられており（例えば、Ｋｅｔｔｎｅｒ  ＆  Ｓｈｅｎｖｉ，１９８４参照）、他方、求核性セリンＯＨは四面体ボレート複合体をもたらすボロン酸でも空の２ｐ軌道とで共有結合を形成する（Ｓｋｏｒｄａｌａｋｅｓら，１９９７参照）。また、ボロン酸と尿素ＮＨ２との分子内複合体を用いて、ジヒドロオロターゼの遷移状態アナログインヒビターを調製した（Ｋｉｎｄｅｒら，１９９０）。３）ボロン酸はルイス酸として作用し、水または水酸化物イオンとでボレート複合体を形成することによって、水中の四面体水和物に変換される。従って、これらのボロン酸水和物は図２に提案されているようにホスフェートミメティックおよびＭ１モジュールとして機能することができる可能性がある。この水和特性はＢａｇｇｉｏ  ら．（１９９７）によって利用され、そこでは、水和したボロン酸がアルギナーゼのための遷移状態アナログインヒビター官能性として機能した。これらの研究者は阻害された複合体をｘ−線によって評価し、水和したボロン酸官能性が活性部位触媒性Ｇｌｕ−２７７カルボキシル側鎖とで２つの水素結合を形成し、他の水和したボロン酸のＯＨの１つは活性部位における２つの触媒性Ｍｎ２＋と相互作用したことを示した。これらの結合相互作用は、プロテインキナーゼ活性部位において提唱されたもの、すなわち、触媒性Ａｓｐ側鎖カルボキシル基へのＨ−結合、および活性部位Ｍｇ２＋との相互作用に密接に類似する（図２および４参照）。プロテインキナーゼインヒビターについてのボロン酸の使用は従前には開発されていない。
【０２６０】
ペンタペプチド−系ＰＫＡインヒビターの領域においては、ボロン酸官能性が調製されており、表ＩＩＩに示された４つのインヒビター２１ないし２４を利用する潜在的Ｍ１モジュールとしてテストされた（これらの化合物を調製するのに用いる化学のいくつかについては、Ｈｓｉａｏ  ＆  Ｈａｎｇａｕｅｒ，１９９８参照）。
【０２６１】
【表３】
2009542679.tif 000081
＊非常に歪んだＩＣ５０曲線：インヒビターはやはり基質であることを示唆。
Ｌ＝文献ミメティックアッセイ条件
Ｃ＝細胞ミメティックアッセイ条件
Ｉｎｈ＝阻害
Ｓｔｉ＝刺激。
【０２６２】
Ａｃ−ＲＲＧＸＩ−ＮＨ２として表ＩＩＩにおいて同定された構造は配列番号：４である。
【０２６３】
これらのボロン酸含有ＰＫＡインヒビターをテストする間、対応するペンタペプチド偽基質インヒビター２０を、表ＩＩＩに示すように時間依存性阻害を調査する間、内部対照として含めた。文献ミメティックアッセイ条件、およびプレインキュベーション無しの条件下で、最初の結果は、最も短い鎖Ｌ−アミノ酸２１が偽基質インヒビター２０と同一親和性でもっての結合であったことを示唆した（すなわち、Ｋｉ約９μＭ）。この側鎖は長さが増大した（２３、次いで２４まで）、結合親和性は減少するように見えた。異常なアミノ酸の化学量論が２１におけるＬから２２におけるＤに変化したので、結合親和性は３倍増加するように見えた。結合におけるこの改良は、２１におけるボロン酸ＯＨがＬ−ホモセリンと同一鎖長に位置し、他方、天然の基質Ｌ−セリンが１炭素短い側鎖を有するという結果として起こり得る。ＰＫＡ三元構造でのモデリング結果は、α−炭素化学量論を２１におけるＬから２２におけるＤに変化させ、次いで、側鎖を再度ポジショニングして、触媒残基（Ａｓｐ−１６６およびＡｒｇ−１６８）に隣接する天然基質Ｌ−セリンＯＨのポジショニングをより密接に模倣させることによって、ボロン酸のＯＨは幾分後退することができることを示した。モデリングの結果は、引き続いて、競合ペプチド基質（ケンプタミド：ＬＲＲＡＳＬＧ−ＮＨ２（配列番号：５））を加えることなく４時間までの間のこれらのインヒビターとのＰＫＡのインキュベーションに際して、２１および２２の双方がより速くリン酸化されるＤ−ジアステレオマー２２との基質として機能するという発見によって裏付けられた。
【０２６４】
これらのボロン酸インヒビターは基質でもあるという事実は、プレインキュベーションの有りおよび無しの双方にて細胞ミメティック条件下で得られたかなり歪んだＩＣ５０曲線によってかなり明らかとなった（ＰＫＡおよびＳｒｃは共に文献ミメティック条件下よりも細胞ミメティック条件下でより活性な酵素である）。これらの結果を得るために用いたアッセイにおいては、Ｐ３２リン酸化ケンプタミド産物（γ−Ｐ３２  ＡＴＰから生じた２５）を、３つのカチオン基（２つのＡｒｇおよびＮ−末端）を介するホスホセルロース濾紙への結合によって基質インキュベーション時間の最後に単離され、次いで、該濾紙上で単離されたリン酸化産物のレベルを液体シンチレーションカウンティング（ｃｐｍ）によって測定する。ボロン酸インヒビター２１ないし２４は、それらの配列においてやはり２つのＡｒｇを有し、従って、（１低い正の電荷のため一致してまたは完全ではないが）ケンプタミドに加えてホスホセルロースペーパーに結合するであろう。その結果、インヒビターとして分析すると、生じたリン酸化ケンプタミドの量はカウントされたのみならず、該量のリン酸化インヒビターが同時に生じた（例えば、以下の２６参照）。正味の結果は、ある場合には、より高いインヒビター濃度において正味の「刺激」を示す歪んだＩＣ５０曲線が得られるということである。Ｄジアステレオマー２２は、細胞ミメティック条件下でＰＫＡと共に４時間、続いて、Ｌジアステレオマー２１（１９％）と、次いで、１炭素ホモログ２３（５％）と共にプレインキュベーションすると、最大の見掛けの「刺激」（７１％）を与え、これは、全ての３つがＰＫＡに対する基質であることを示す（表ＩＩＩ）。これらの「インヒビター」の根底にある基質挙動は、それらの阻害能力の正確な測定を現行のアッセイでは不可能とする。しかしながら、それは、ＣＨ２基のみでのボロン酸官能性のホモロゲーション（ボロン酸非ペプチドＳｒｃインヒビターでのホモロゲーションもまた行うことができる）は、結合親和性および基質として機能する能力を減少させるというデータから出現する。
【０２６５】
【化７８】
2009542679.tif 000082
リン酸化されたケンプタミドは配列番号：６である。リン酸化された２２は配列番号：４である。ボロン酸「インヒビター」２１および２２は、ケンプタミドを加えることのない以外は同一アッセイを行い、図４に示された種々の時点において反応を停止することによって、ＰＫＡに対する基質であることが示された。グラフは、ケンプタミドのような標準Ｌ−Ｓｅｒ基質と同様な、（基質枯渇および最終産物の阻害のため）それらの各速度、および経時的初期速度キネティックスの典型的な喪失を伴うリン酸化のレベルを示す。２２に対する２１の比較を、同一のボロン酸基質濃度において、同一のアッセイ実行で、かつｃｐｍを直接的に比較できるように、同一の細胞ミメティックアッセイ条件で行った。グラフは、初期速度条件がＤ異性体２２では１時間以内に失われ、他方、直線性はＬ異性体２１に関しては幾分遅く失われたように見えることを示し、これは、出発物質のより遅い消費を示唆する。ボロン酸部位がＰＫＡによってリン酸化されるであろうことは驚くべきことであったが、生じたホスホン酸−ボロン酸混合無水物（例えば、２６）がｐＨ７．２／３７℃アッセイインキュベーションで生存するのに十分安定であり、従って、１０％ＴＣＡとの反応の酸クエンチング後にホスホセルロースペーパーに結合させ、次いで、ホスホセルロースペーパーを２５ｍＭリン酸（３×）で洗浄することによって単離されたのはより驚きでさえある。ＳＴＮサブ構造サーチをリン酸およびボロン酸の混合無水物に対して行い、８２３oＫにおいてエタンのアセトアルデヒドへの部分的酸化のための固体表面含浸触媒としてボロン酸およびリン酸から形成された同様な推定（しかし証明されていない）無水物についての実験および理論的計算に対して唯３つの文献を見出した（Ｚｈａｎｐｅｉｓｏｖ  ＆  Ｏｔｓｕｋａ，１９９２，Ｏｔｓｕｋａら，１９９２，Ｍｕｒａｋａｍｉら，１９９０）。しかしながら、この高度に異常な無水物は、従前には、固体表面無しに合成され、単離され、または特徴付けされたことは決してなかった。かくして、これは新規な酵素反応、およびプロテインキナーゼインヒビター設計のための興味深い可能性を備えた化学的存在である。
【０２６６】
調べたＭ１官能性の次のクラスはハロゲン基であった。このハロゲン基は多数の理由でＭ１についての興味深い候補である：１）それは良好な水素結合アクセプターであり；および２）それは代謝の速度を低下させ、インビボ利点に導く。
【０２６７】
ハロゲン官能性は調製され、以下に示すインヒビターを利用して潜在的Ｍ１モジュールとしてテストされている（この化合物を調製するのに用いた化学については、実施例１参照）：
【０２６８】
【化７９】
2009542679.tif 000083
インヒビターを、実施例１に記載されたアッセイ手法を用いてＳｒｃ阻害についてテストした。得られた結果を表ＶＩＩに示し、これは、前記インヒビター（表ＶＩＩにおいては１ａ）について４０μＭのＩＣ５０を示す。このインヒビターは、後に記載するスクリーニング方法に基づいて選択された非ペプチド足場（インドール）を含む。
【０２６９】
前記したＳｒｃおよびＰＫＡペンタペプチド足場連結Ｍ１評価の結果、工程１に示されたように潜在的非ペプチド足場をスクリーニングするために用いる種々の配向性Ｍ１基が同定された（図１）。（２２からの）ボロン酸、（１４からの）ホスホネート、および（８からの）スルファミン酸は、Ｓｒｃ非ペプチド足場スクリーニングについての潜在的Ｍ１のメニューから選択された。これらの選択の中で、ボロン酸Ｍ１基は非ペプチド足場の工程１スクリーニングで有効なことが判明した。
【０２７０】
ＡＴＰと競合しない非ペプチドＳｒｃインヒビターの設計で利用できる最も有用な結晶構造は天然Ｓｒｃ構造およびＩＲＴＫ：ペプチド：ＡＭＰ−ＰＮＰ三元構造である。以下に議論するモデリング実験の全てについて、ＳＹＢＹＬ分子モデリングソフトウエアパッケージを、Ｓｉｌｉｃｏｎｅ  Ｇｒａｐｈｉｃｓ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎで用いる。
【０２７１】
ＳｒｃおよびＩＴＲＫ構造は、非−ペプチド足場およびコンビナトリアルライブラリーを設計するにおいて定性的ガイドとして用いたに過ぎないので、周囲の残基の２層と共に活性部位を、従前のＰＫＡモデリング実験と同様に、天然ＳｒｃおよびＩＲＴＫ三元構造から切り出した。ＩＲＴＫ：ペプチド：ＡＭＰ−ＰＮＰ三元構造活性部位領域を、競合相同性モデリング技術を用いてＳｒｃ残基配列４２４ないし４１８のＳｒｃ構造へ戻す形成をガイドするための鋳型構造として用いた（Ｈｕｔｃｈｉｎｓ  ＆  Ｇｒｅｅｒ，１９９１参照）。これらの残基は天然Ｓｒｃ結晶構造においては乱れており、従って、Ｘ線によっては見えなかった。それらは再度導入した。なぜならば、それらは、モデリング実験のいくつかで重要であるペプチド基質のためのＰ＋１ないしＰ＋３結合部位を形成するのを助けるからである。ＩＲＴＫ三元構造における同様な残基がＸ線によって見られ、これは、結合したペプチド基質と直接的に相互作用する。事実、それがｘ−線によって見えるようにこの配列のポジショニングにおける順序を誘導するのは、恐らくは結合ペプチド基質の存在である。次いで、Ｓｒｃペンタペプチド基質Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（配列番号：１）（Ｎａｉｒら，１９９５）を、鋳型としてＩＲＴＫ三元構造を用いて再度Ｓｒｃ活性部位にドッキングした。次いで、小さな調整を手動により行って、この複合体を部分的にクリーンアップし、水素結合の全てを加え、（Ｇａｓｔｅｉｇｅｒ  Ｍａｒｓｉｌｉ方法を介して計算された）適切な公式のおよび部分的電荷を加え、次いで、全複合体を、従前のＰＫＡモデリング手法と同様に、Ｔｒｉｐｏｓ力場を用いて分子メカニクス最小化の３００反復に付した。このモデル化された複合体の模式図を図５に掲げる。このＳｒｃ：ペプチドおよびＳｒｃ：インヒビターモデルにおけるいずれの不正確性にも一定範囲の側鎖、Ｓｒｃモデル活性部位（後記参照）におけるそれらの特定の結合領域の構造に対する不確実性のレベルまで概略見積られる数および多様性を、コンビナトーリアル様式で実験的に評価することによって受け入れられる。
【０２７２】
図５に示すように、Ｓｒｃに戻し形成れた残基４２４ないし４１８は、（ＩＲＴＫペプチド基質と同様な）基質主鎖とのベータシートタイプの水素結合相互作用を介して、各々、Ｐ＋１ないしＰ＋３基質量残基、Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２と相互作用する。Ｌｙｓ  ４２３は２つの重要な相互作用：１）βおよびγＣＨ２が、疎水性結合相互作用に携わるＰ  ０  Ｔｙｒフェニル環の頂部に折畳まれる、および、次いで２）示されたように、Ｐ＋２  Ｇｌｕ側鎖とで塩ブリッジを形成するようにこの側鎖の残りのＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ３＋が伸びる；に携わる。Ｐ  ０  Ｔｙｒ疎水性結合ポケットの残りは、フェニル環および該フェニル環上方のＣｙｓ  ２７７側鎖の一部下でＰｒｏ  ４２５によって形成される。大きなコンビナトーリアルペプチドＳｒｃ基質ライブラリーを用い、Ｓｏｎｇｙａｎｇら（１９９５）は、Ｐ＋１位置についての最も普通に選択された側鎖はＧｌｙ、続いて、Ｇｌｕであることを見出した。現在のモデルは、図５に示したように、Ｐ＋１  Ｇｌｕ側鎖はＡｒｇ４６９近くとで塩ブリッジを形成できることを示す。従前には、研究者は、Ｐ＋２位置について唯一Ｇｌｕを選択されたことを見出し、現在のモデルは、この側鎖がＬｙｓ４２３側鎖とで塩ブリッジを形成することを示す。Ｐ＋３位置において、Ｐｈｅは非常に好ましく、該モデルは、この側鎖がＰｈｅ４２４側鎖とのスタッキング相互作用を形成することを示す。Ｐ−１位置において、Ｓｏｎｇｙａｎｇらは、Ｉｌｅが最も好ましい残基であり、続いて、Ｖａｌおよび、次いで，Ｌｅｕがあることを見出した。該モデルは、主として、Ｔｒｐ４２８、Ａｌａ３９０およびＬｅｕ３４７によって形成されたＰ−１側鎖に結合するための疎水性ポケットを示す。Ｐ  ０  Ｔｙｒの主たる側鎖は触媒的に能力はある複合体中の活性部位と（水素結合を通じて）強く相互作用すると予測されるかもしれない。なぜならば、酵素は、しばしば、反応が起こりつつある場所の近くのこの領域においてより臨界的な相互作用を形成するからである。ＩＲＴＫ三元複合体は、Ｐ  ０  Ｔｙｒ  ＮＨまたはカルボニルいずれかへの良好な水素結合を示さない。ＩＲＴＫ構造におけるこの相互作用についての最も近い候補残基はＡｓｎ１２１５であり、ここに、側鎖ＮＨ２はＴｙｒカルボニル酸素から３．７１Åである。発明の背景および意義セクションで述べた４つの残基を用いてＩＲＴＫ三元構造をＳｒｃ天然構造に重ねた場合、Ｓｒｃ構造からのＡｓｎ４６８は類似のＩＲＴＫ  Ａｓｎ  １２１５に非常に近くに位置することが判明した。これは、この保存された残基が重要な役割を行っており、基質Ｐ  ０  ＮＨおよび触媒的に活性な複合対中のカルボニルにわずかに近くに（すなわち、約１A）移動し、図５に示された水素結合相互作用を形成するであろう。最後に、触媒Ａｒｇ３８８およびＡｓｐ３８６はＳｒｃモデルにおいて正しく位置して、γ−ホスフェートのＡＴＰからＴｙｒ  ＯＨまでの移動を触媒する。
【０２７３】
Ｓｒｃ：ペプチド基質複合体を今や用いて、潜在的非ペプチド足場をモデル化し、新しい足場を選択して実験的に評価する前に、全てが適切に付着されたＭ１官能性を持つ、特異性エレメントについての好ましい置換位置を決定することができる。ＩＲＴＫ：ペプチド：ＡＭＰ−ＰＮＰ三元構造を用いて、これらの潜在的足場および好ましい置換位置をモデル化することもできる。これらの足場は、図１に概説した戦略に従って適切な特異性エレメントを持つそれらをさらに開発することによって、選択性ＰＴＫインヒビターの開発に対する広い用途を有する。
【０２７４】
このＳｒｃ：ペプチド基質モデルで評価された最初の非ペプチド足場はナフタレン足場であった。これは、ＡＴＰと競合しない非ペプチドＰＴＫインヒビターに対する二環芳香族足場の最初の使用である。この目的でのナフタレン足場の利用性は、ＩＲＴＫおよびＥＧＦレセプターＰＴＫの非ペプチドインヒビターを開発することによって示された（（Ｓａｐｅｒｓｔｅｉｎら，１９８９）。ＩＲＴＫ三元複合体を引き続いて用いて、Ｓｒｃ阻害のためのこの足場を適合させた（Ｍａｒｓｉｌｊｅら，２０００参照）。ナフタレン足場は、まず、図６に示されたように原子ａないしｄのペプチド基質への最小二乗フィッティングを行うことによってＳｒｃ活性部位にドッキングされた。このようにして、ナフタレン足場は図６中の矢印によって示される環化、および基質Ｔｙｒ  ＮＨについての代替物としての付着されたＯＨによってペプチド基質に関連付けられる。これは、Ｍａｒｓｉｌｊｅ  ２０００に記載されたＩＲＴＫ基質にこの足場をドッキングするのに用いたのと実質的に同一のプロセスである。次いで、ペプチド基質を活性部位から欠失させ、次いで、種々のＭ１官能基および特異性エレメントＳ２およびＳ３を示されたように足場に加え、次いで、複合体を３００反復の間に個々に最小化させた。この同一プロセスを用いて、その結合様式が図７に示されるイソキノリンおよびインドール足場も設計した。
【０２７５】
これらのモデル化された複合体の全てにおいて、選択性エレメントＳ２は基質Ｐ−１  Ｉｌｅ側鎖と同一のポケットに結合できる種々の疎水性側鎖よりなり、選択性エレメントＳ３はペプチド基質結合部位のＰ＋１ないしＰ＋３領域に結合できる種々の分子断片よりなる（図５）。Ｍ１が結合する活性部位領域はプロテインキナーゼの全ての間で高度に保存されているので、ペプチド足場を用いて従前に同定されたＭ１官能基の小さなメニューは、示された位置における足場への付着のための初期Ｍ１基として働いた。２つの選択性エレメント結合部位のうち、Ｓ２についての疎水性結合キャビティの構造は、Ｓ３についてのＰ＋１ないしＰ＋３結合領域であるよりもＳｒｃモデルにおいてより大きな信頼性をもって知られている。これは、Ｓ３結合部位が部分的には比較相同性モデリングによって構築され、他方、Ｓ２部位は天然ＳｒｃについてＸ線によって決定された構造からほとんど変化していないためである。Ｍ１についてのモデル化された結合部位Ｓ２およびＳ３におけるこれらの変化したレベルの信頼性を考慮し、コンビナトリアルライブラリーの多様性は、コンビナトリアルライブラリーにおける側鎖の最大多様性および数がＳ３部位、続いて、Ｓ２部位および、次いで、Ｍ１におけるものであるように見積られる。
【０２７６】
有望な非ペプチド足場を実験的に同定するためにＭ１官能基を用いるＳｒｃ結果を表ＩＶにリストする。
【０２７７】
【表４】
2009542679.tif 000084
表ＩＶ中のデータは多数の結論が導かれるのを可能とする：１）低いが測定可能な阻害能力が足場に付着した適切なＭ１基で得ることができる（例えば、２７および３８）。２）このタイプのスクリーニングのための１ｍＭインヒビター濃度は望ましいよりも高いが、１００μＭは余りにも低い。Ｍ１基を担う足場のスクリーニングは、５００μＭにおいて最適に行われるであろう。３）各々、ＰＫＡペンタペプチド足場（２２、表ＩＩＩおよび８、表Ｉ）またはＳｒｃペンタペプチド足場（１４、表ＩＩ）を用いて同定されているボロン酸、スルファミン酸およびホスホン酸のＭ１官能基は、ナフタレン環の２つの位置（各々、２７、２８および３０）、モデルナフタレンインヒビター：Ｓｒｃ複合体（図６）において同定されたＭ１についての好ましい位置に入れた場合、測定可能な活性を与える。ボロン酸またはホスホン酸のＭ１基を１位置（３２または３３）に移動させて、活性が低下された。４）ＰＫＡペンタペプチド足場（７および９，表Ｉ）に対して乏しい、関連Ｍ１スルホンアミド官能性は、ナフタレン足場の２（３１）または１（３４）位置に付着させた場合に、やはり貧弱である。ナフタレン２位置（２９）におけるスルホン酸アナログは、１ｍＭにおいてさえ完全に不活性である。５）ナフタレン足場は、ボロン酸Ｍ１基をナフタレン上の１位置と同様に位置させる場合に、認識可能な活性の低下なくして、ベンゾフラン（３５）またはベンゾチオペン（３６）足場で置き換えることができる。６）ボロン酸Ｍ１基は、モデリングの結果によって示される位置においてイソキノリン（３７）またはインドール（３８）足場に付着させた場合、やはり活性な化合物を提供する（図７）。しかしながら、インドール足場はイソキノリン足場よりも明らかに好都合であり、これは、Ａｓｎ４６８に対する水素結合供与能力（図７参照）がより高い活性で重要であることを示唆する（これは、隣接する電子吸引エステル基によって不都合となるプロトン化イソキノリンを必要とするであろう）。この結論は、ペプチド基質が水素結合供与性ペプチド結合ＮＨを同様な位置に位置させることができる（図６）ことを考慮することによって、および同等に位置したフェノール性ＯＨ（図６）が能力を改良することを見出すことによってやはり指示される（フェノール性ＯＨはアクセプターよりもかなり良好なＨ結合ドナーである）。８）他のＭ１基と直接的に比較した場合、ボロン酸基は優れている（例えば、２７  ｖｓ．２８ないし３１、３８  ｖｓ．  ３９）。９）ビフェニル足場はＳｒｃおよびＩＲＴＫ活性部位にモデル化され、この足場に対する有望な結合態様を見出した。コンビナトーリアルライブラリーはビフェニル足場で開発され（Ｐａｖｉａ  ら．，１９９６）参照、およびモデリング結果は刺激的なものであった。従って、パラ４０）およびメタ（４１）異性体をボロン酸Ｍ１基で評価した。双方のビフェニル化合物は、最良なナフタレンボロン酸（２７）と同等な能力を示し、従って、さらなる評価および開発のためのもう１つの足場幾何学を提供する（二つのフェニル環は平面ではない）。
【０２７８】
Ｍ１基のみを付着させた露出した足場は、しばしば、結合親和性が低いので、２−ナフタレンボロン酸およびスルファミン酸インヒビターに対するＩＣ５０およびＫｉを決定して、典型的な用量／応答ＩＣ５０曲線が得られることを確認した。この分析は、より優れたインヒビターで観察される典型的な形状の用量／応答曲線を提供した。これらの単純なインヒビターのＩＣ５０およびＫｉにより、ボロン酸インヒビター２７がスルファミン酸アナログ２８よりも優れており、約５５４μＭのＫｉを有することも確認された。
【０２７９】
それらをさらに改良することを進める前にこれらの単純なインヒビターで取組まれた次の論点はそれらの阻害の様式、特に、それらがＡＴＰ競合インヒビターであるか否かであった。ナフタレンインヒビター２７および２８の場合には、ＡＴＰ濃度は３工程で１ｍＭまで増大したので、それらのＩＣ５０をモニターした。比較として、ペンタペプチドホスホン酸Ｓｒｃインヒビター１４のＩＣ５０（表ＩＩ）もモニターした。もしこれらのインヒビターのいずれかがＡＴＰと競合するならば、それらのＩＣ５０はＡＴＰ濃度と比例して増大したはずである（すなわち、ダッシュ線）。示されるように、全ての３つのインヒビターについてのＩＣ５０は、ＡＴＰ濃度は増大するにつれて基本的に一定のままであり、それらはＡＴＰ競合インヒビターではないことを示す。非常に似ているが、かなりコストがかからない（市販のＳｒｃは高価である）分析を、インドールボロン酸インヒビター３８で行った。この場合、％阻害を一定の５００μＭのインヒビター濃度において３８で、しかしながら、２００、５００および１，０００μＭの増大させるＡＴＰ濃度にてモニターした。再度、インヒビター能力はＡＴＰ濃度を増大させることによって低下されず、３８はやはり非−ＡＴＰ競合性であることを示す。
【０２８０】
工程１で得られた最初の結果が、この手法でのさらなる改良のための有望な足場を同定することが可能であることを示唆する。工程１での最大の不確実性は、このようにして同定された足場のいくつかは、以前のモデリング評価によって示唆されたように結合しないであろうということである。これは、本質的には、「偽陽性」の問題である。これらの「偽陽性」は、それらが、ガイドとしてモデル化された複合体を用いて改良された結合について評価される場合には、工程２では失敗するであろう。いくつかの偽陽性の結果が工程１で受け入れられ得る。なぜならば、Ｍ１基のみが付着された露出された足場は容易に得られるからである。さらなるインヒビター開発のためには、新しい足場が工程２および３を通じて運ぶ必要があるたび毎に工程１に戻ることができる。生じた最良のＭ１は、工程１を反復する毎に用いることができる。現在、ボロン酸Ｍ１基が用いられてきた。というのは、それは、露出された足場での測定可能な活性を与える証明された能力を有するからである。また、ボロン酸Ｍ１基は、保存された触媒残基との共有結合および非―共有結合相互作用についての多数の増大する確率を提供する。というのは、それは：１）水和し、２）電子が豊富な活性部位原子とでボレート複合体を形成し、および／または３）リン酸化され、ついで、活性部位求核体と反応するから、あるいはさらなる非−共有結合相互作用に携わることができるからである。表ＩＶ中のデータから、ナフタレンおよびインドール足場は工程２における最初の努力についてＭ２として選択された（ビフェニル足場もまた好ましい足場である）。また、ナフチルアラニンおよびアナログをＳｒｃペプチド基質においてＰ  ０チロシンの代わりに首尾よく置換することができるのは言及しておく価値があり（例えば、Ａｌｆａｒｏ−Ｌｏｐｅｚら，１９９８参照）、これは、更に、ナフタレンおよび関連足場がＰ  ０部位において結合できるという概念を支持する。
【０２８１】
ナフタレン  ｖｓ．インドール足場結果をボロン酸Ｍ１基と比較するにおいて（すなわち、２７  ｖｓ．  ２８，表ＩＶ）、インドール水素結合供与性ＮＨおよび／または隣接エステル基が、能力増大の理由であると思われる。結果として、工程２については、最初の試みの１つは、ヒドロキシル基および（Ｓ２と共に）アミドを、モデリング結果（図６）によって示唆される隣接位置においてナフタレン足場に加えることであった。インドール足場については、１つのプライオリティは、いくつかのアミドアナログを調製して、能力がＳ２特異性エレメントで増加させることができるかを見ることであった（図７）。これらの初期アナログの合成を容易とするためには、ＯＨをボロン酸Ｍ１基で一時的に置換することであった。ＯＨ基は、Ｍ１基に対して要求されるように、触媒残基と相互作用することも知られている。なぜならば、それは、そのリン酸化速度が触媒残基との相互作用によって加速される天然基質Ｍ１だからである。初期アナログのいくつかについて得られた結果を、非ＡＴＰ競合性であると報告されている２つの文献Ｓｒｃインヒビター５０および５１との、細胞ミメティックＳｒｃアッセイにおける、並列比較と共に、表Ｖに掲げる。これらの結果のいくつか、および更なるアナログはＭａｒｓｉｌｊｅ  ２０００に記載されている。
【０２８２】
【表５】
2009542679.tif 000085
インヒビター５０、およびアナログ（Ｈｕａｎｇら，１９９５）は特に興味深いものであった。なぜならば、イミノクロメン足場はナフタレン足場に密接に関連し、その結合様式はモデルに基づいて非常に似ていると予測されるだろうからである（図６）。部分的には、この密接な類似性のため、ナフタレンおよびインドール足場を持つヒドロキシアミリンのアミドを、表Ｖに示すように調べた。また、Ｓｒｃ活性部位におけるこれらのヒドロキシアニリンアミド誘導体でのモデリング実験は、ヒドロキシル基が、ペプチド基質に類似したＳｒｃ  Ｐｈｅ  ４２４−Ａｌａ  ４２２骨格ペプチド結合との水素結合相互作用に関与できることを示した（図５参照）。これらのモデリング実験は、相同なヒドロキシベンジルアミドが活性なはずであり、より重要なことには、（例えば、Ａｒｇ４６９へ、図５）Ｐ−１側鎖ポケットにおいて結合する側鎖を付着させるための置換位置（すなわち、ベンジル性炭素）を提供することも示した。
【０２８３】
表Ｖ中のデータは、以下の結論を導くことを可能とする：１）アミド延長をナフタレンおよびインドール足場の双方に加えることが、Ｓｒｃ活性部位において結合したこれらの足場についてのモデルによって予測されるように能力を増大させることができる（４２  ｖｓ．  ４３−メタおよび４７  ｖｓ  ４８の場合には約５倍）。２）ヒドロキシル基をアミドに隣接するナフタレン足場に加えることは、Ｓｒｃモデルによって予測されるように能力を増大させ（約５倍、４３−メタ  ｖｓ．４４），また、Ａｓｎ４６８はこのＯＨと水素結合することを示唆する。３）Ｍ１  ＯＨ基を、Ｓｒｃモデルにおいて最良であると予測された位置から隣接位置へ移動させることは、一桁の大きさだけ能力を低下させる（４５に対して４３−メタ）。４）インドール足場は、ヒドロキシアニリン延長の位置化学に対してナフタレン足場よりも応答性が低い（４８  ｖｓ．４３）。５）ナフタレンおよびインドール足場は、ヒドロキシベンジルアミドを用いることによって供された１つの炭素ホモロゲーションを受け入れる（４６  ｖｓ．４３および４９  ｖｓ．４８）。６）ナフタレン足場の２つのＭ１ヒドロキシ位置異性体は共に非ＡＴＰ競合性である（Ｍａｒｓｉｌｊｅ  ２０００参照）。７）メチルヒドロキシアニリンおよびヒドロキシベンジルアミドインヒビターの全ては活性がより低いことが判明し、アミド延長におけるうヒドロキシル基は水素結合ドナーとして機能していることを示唆する。この点に関して、もう１つのＳｒｃペプチド基質コンビナトリアルライブラリー実験において、ＳｅｒおよびＴｈｒはＰ＋２位置においてより好ましい残基のうちの２つとして同定され（Ａｌｆａｒｏ−Ｌｏｐｅｚら，１９９８）、モデリング実験によって示唆されたＰｈｅ  ４２４−Ａｌａ  ４２２ペプチド結合に対する以外のアミド延長ＯＨについての他の結合機会があることを示唆する。８）文献（５０）において以前に開示された最も優れた非ＡＴＰ競合性の非−ペプチドＳｒｃインヒビターは、細胞ミメティックアッセイ条件下でテストした場合に報告されているものとほとんど同程度に優れてはおらず（Ｈｕａｎｇら，１９９５によって報告されたＩＣ５０＝１１８ｎＭ  ｖｓ  １００μＭにおいて唯３０％阻害）、最も類似するインヒビターを含めた多数の現在のインヒビター（特に、４３−メタ）よりも優れていない（５０  ｖｓ．４５）。これらのアッセイ（Ｈｕａｎｇら，１９９５）において５０のヒドロキシ位置異性体について報告された構造活性相関（ＳＡＲ）は、関連するナフタレンインヒビターで得られたＳＡＲとやはり対応しない。例えば、最も優れたナフタレンインヒビター４３−メタのそれらのイミノクロメンアナログはそれらのＳｒｃアッセイにおいて５０よりも２３０倍能力が低い。イミノクロメン足場よりも優れたナフタレン足場の重要な利点は、それがかなり望ましいＳ２特異性エレメントがＰ−１疎水性部位にアクセスするために加えられるのを可能とすることであり（図６参照）、他方、類似の位置は、それが環酸素原子によって占められているので、イミノクロメン足場上に置換することができない。
【０２８４】
Ｓｒｃ細胞ミメティックアッセイにおけるインヒビターの能力は、更に、他の文献の非ＡＴＰ、非ペプチドＳｒｃインヒビターに対して較正することができる。２つの更なる例は、エルブスタチンアナログ（Ｌａｗｒｅｎｃｅ  ＆  Ｎｉｕ，１９９８参照）の「ティルフォスチン」ファミリーのメンバーである５１（ＳＴ  ６３８，Ｓｈｉｒａｉｓｈｉ  ら．，１９８９）、および天然産物ＰＴＫインヒビターピセアタンノール５２（Ｔｈａｋｋａｒら，１９９３）である。細胞ミメティックアッセイにおいて、これらの公知のインヒビターの全ては報告されているよりも能力が低く、該アッセイは、高い能力を達成する点で特に要求されるものである。Ｓｒｃインヒビターの初期テストは（三連で）単一濃度を用いて行われる。なぜならば、市販のＳｒｃはあまりに高価で、各インヒビターについてＩＣ５０曲線を十分作成できないからである。しかしながら、ＩＣ５０用量応答曲線は直線状ではなく、１００μＭにおける約５０％阻害および１００μＭにおける約９０％阻害の間の差は、現実には、１０のファクターであって、２のファクターでない（例えば、４５  ｖｓ．４３−メタ）。結果として、文献Ｓｒｃインヒビター５０ないし５２は、現在最も優れたインヒビター４３−メタよりも桁の大きさだけ活性が低いよりは大きい。
【０２８５】
これらのインヒビターの能力、上述のＰＫＡインヒビターでのアッセイ条件に対する感度、および多数の研究および商業的プロテインキナーゼアッセイキットの間の一致の欠如を報告する文献内で見出された矛盾は、当該分野におけるこの見逃されているが、非常に重要な問題を強調する。本発明によって産生されたインヒビターは他のアッセイ条件下でより優れているであろうが、化合物を選択して全細胞または組織アッセイまで進行する前にインヒビターを評価するための主な能力およびランク順番のガイドとして、できる限り密接に細胞内物理化学的条件を模倣する細胞ミメティックアッセイを用いるべきである。後により詳細に議論するように、かくして細胞ミメティックアッセイとは違う最も優れたナフタレン系インヒビター（すなわち、４３−メタ、ＩＣ５０＝１８μＭおよびＫｉ＝１０μＭ）もまた、約２５μＭの同様なＩＣ５０を持つｐｐ６０ｖ−ｓｒｃ刺激細胞増殖を特異的に遮断するにおいてやはり効果的である。これは、細胞ミメティックＳｒｃアッセイが予測できるのみならず、このクラスのナフタレン系インヒビターが細胞膜を容易に通過でき、および細胞内Ｓｒｃを阻害できることを示唆する。
【０２８６】
前記した多数のナフタレンおよびインドールインヒビターのアナログは、Ｍ１  ＯＨの代わりのボロン酸またはハロゲンＭ１基にて、および／または図６および７に示したように、Ｓｒｃ  Ｐ―１部位に結合するために付着されたＳ２疎水性特異性エレメントで調製することができる。ナフタレンおよびインドール足場を、次いで、後に記載するように、工程３までを通って取ることができる。工程２を工程１からの新しい足場で反復するごとに、従前の足場で明らかとなった最良の選択性エレメントＳ２および／またはＳ３は、工程３のコンビナトーリアルライブラリーで用いられるであろう。Ｍ１、Ｓ２、およびＳ３の最適組合せは各足場について異なっているようであるが、（例えば、ナフタレンからインドール足場へ行く）従前の関連足場で最適なことが判明したものは、新しい足場での工程２における良好な初期特異性エレメントとしての利用に適当なはずである。十分な能力、選択性、および適当な医薬特性がＳｒｃインヒビターのために、あるいは引き続いて、更なる治療的に重要なＰＴＫのインヒビターのために達成されるまで、もう１つの足場を試みる必要があるごとに同一プロセスが反復されるであろう。
【０２８７】
ナフタレンインヒビターを調製するのに用いた化学のいくつかは、Ｍａｒｓｉｌｊｅ  ２０００に記載されている。表ＶからのＳｒｃインヒビターにおけるＭ１ヒドロキシル基の代わりにボロン酸官能性を付着させるために、Ｐｄ（０）−触媒架橋―カップリング方法を用い、ここに、アリールトリフレート（Ｉｓｈｉｙａｍａ  ら．，１９９７）またはアリールハライド（Ｉｓｈｉｙａｍａ，１９９５）いずれかをジボロンの商業的に入手可能なピナコールエステルとカップリングさせることができる。最近完成された例示的な例は図８に掲げる。
【０２８８】
図８に示された例は、Ｍ１位置において低ヒンダードＯＨを選択的にトリフレート化するのが可能であることを示し、これは、置換パターンのその後の１Ｈ  ＮＭＲ確認により５６へのその除去によって証明されている。次いで、示されたように、モノトリフレート５３を所望のボロン酸５５に取込んだ。同一の反応系列は、表Ｖからのインヒビター４５に対応する４２の位置異性体についてやはりよく適合する。図９に示された合成スキームをそれに続いて用いて、疎水性Ｓ２選択性エレメントをナフタレン足場に付着させることができる。
【０２８９】
９６ウエルプレート様式でこの足場のコンビナトリアルライブラリーを合成するための調製において、ナフタレン化学を固相に変換することができる。かくして、これまでのところ、モデル化学は４４によって表されるあまり活性でないナフタレン位置異性体で行われてきた。なぜならば、この化合物は、Ｍａｒｓｉｌｊｅ  ２０００に記載されているように、商業的に入手可能な３，５−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸から容易に得ることができるからである。最新の成功したモデル反応は、図１０に示される。
【０２９０】
これらのモデル反応は、ナフタレン足場をＷａｎｇ樹脂（６３）にカップリングさせ、次いで、トリフレートに対する化学を行い［この場合、ボロン酸エステル６４に対するＰｄ（０）触媒架橋カップリング］、続いて、温和な条件下で切断（６５）を行うのが可能であることを示す。６３におけるエステルもまた、その後のカップリング反応のためにケン化して、Ｓ３選択性エレメントを含有するアミドを形成することもできる。
【０２９１】
ナフタレン足場は、現在、コンビナトリアルライブラリーにおいて調べるべき３つの多様性部位、Ｍ１、Ｓ２、およびＳ３を提供する。従前の実験で用いたのと同様な９６ウエルプレートリアクターでの固相コンビナトーリアル化学を用いることができる（Ｐａｖｉａら，１９９６）。側鎖の最大数および多様性を、先に議論した理由で、Ｓ３、続いて、Ｓ２および、次いで、Ｍ１について用いられるであろう。これらのライブラリーを調製するための、前記の合成モデル実験に基づく、１つの可能な全合成戦略を図１１に示す。
【０２９２】
もちろん、もしこの経路について問題が生じれば、多くの他の可能性がある。例えば、もし６７を与えるＭｉｔｓｕｎｏｂｕカップリングが、（加えた隣接アリル基の増大した立体的過密のため―しかしながら、恐らくは、１０で得られた９２％負荷を仮定すれば問題ではない）あまりにも低い収率で進行すれば、アシルスルホンアミド「安全性キャッチ」リンカー（Ｂａｃｋｅｓら，１９９６）を用いて、ＯＨよりはむしろカルボキシル基を通じて足場を樹脂に連結することができ、最後にアミドを形成することができる（過剰のアミンは酸性樹脂を通じての濾過による切断したのちに除去することができる）。同様に、もしベンジル性エーテルの存在下におけるアルケンの還元（６７から６８）が望まれるが、問題であるのならば、他のリンカーおよび／または樹脂を用いることができる。図１１で提案された化学の最初の使用は、これらの２つの潜在的複合化が最初に問題ではなく、最も有望なＳ３エレメントを迅速に同定することができるように、アリル側鎖を所定の場所に有することなく、ボロン酸Ｍ１基を含有する９６アミドのライブラリーを単純に調製することであろう。
【０２９３】
少なくとも１４Ｓ２疎水性側鎖（線状、分岐および環状を含む）は、ＳｒｃモデルのＰ−１への候補側鎖のモデリング（図６）、および対応するウイッティッヒ試薬を調製するための必要なハライドの商業的入手可能性に基づいて、更なる実験のために同定する（もし対応するアルケンがやはり調べられるならば、２８）。少なくとも９６の商業的に入手可能なアミンが利用可能であり、これは：１）炭化水素（４）、２）水素結合アクセプターを含有するアルキル基（４）、３）水素結合アクセプターおよびドナー双方を含有するアルキル基（１９）、４）水素結合アクセプターおよびドナーを含有するアルキル／アリール基（２５）、５）アリール水素結合アクセプターおよびドナー（１０）、６）複素環水素結合アクセプターおよびドナー（０）、７）カチオン性基を含有する側鎖（４）、８）アニオン性基を含有する側鎖（９）、およびＳｒｃ活性についての内部対照としてのインヒビター４３−メタからの３−アミノフェノール側鎖を含めた潜在的Ｓ３特異性エレメントを提供するであろう。Ｓｒｃモデルにおけるこの結合部位についてのより高いレベルの不確実性のため、ここに、ライブラリーを過度に偏らせないために、広い範囲のアミンをＳ３のために含めた。
【０２９４】
インドール足場はまったく同一の様式でコンビナトーリアルライブラリーに開発することができる。この場合、インドールＮＨはＷａｎｇ（または他の）樹脂への連結基付着点として用いられるであろう。というのは、類似のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応が知られているからである。（Ｂｈａｇｗａｔ  ＆  Ｇｕｄｅ，１９９４）。置換されたインドールの合成のために多量の合成方法が開発されており、Ｓ２疎水性側鎖を含めるように経路を設計している（図７参照）（Ｅｚｑｕｅｒｒａら，１９９６）。
【０２９５】
中間体６９からの反応２で形成されたトリフレート官能性（図１１）はアミン（Ｗｏｌｆｅら，１９９７）および、次いで、図１２に示された反応系列に従って一連のアミドまたは他のアミン誘導体に変換することができる。事実、トリフレートは多様な合成手段であり、同様に他の官能基に変換することができよう。
【０２９６】
アミン７２が利用可能な場合、公知のＭ１（例えば、Ｓｒｃインヒビター２８  表Ｖおよびアミド酸１７  表ＩＩＩからのスルファミン酸）をこのより発達した足場で評価することができ、潜在的Ｍ１としてのいくつかの新しいアミン誘導体を評価することができる。例えば、構造７３に示された水和したトリカルボニルアミドＭ１基（およびその非水和前駆体）は合成方法（Ｌａｉら，１９９６参照）を介して接近可能であり、保存された触媒残基との種々の注目する相互作用を形成することができよう。
【０２９７】
前記したモデリング手法に続いて、図１３に示されたボロン酸Ｍ１基の一連のヒドロキシ含有アナログをＳｒｃおよびＩＲＴＫ活性部位においてモデル化し、示された相互作用／結合様式が興味深い可能性のいくつかとして見出された。ボロン酸をリン酸化することによって、更なる興味深い可能性が入手可能である（例えば、得られた混合アンヒドリドと活性部位求核体との反応を介する自殺タイプの阻害）。Ｔｙｒ−ミメティックフェニル環上の更なるヒドロキシル基の存在が必要であり、多くのＰＴＫインヒビターの中で普通のもの（例えば、ピセアタンノール５２、表Ｖ）は、ＰＫＡホスホネートインヒビターに関する側鎖で有益なことが示された。（例えば、２  ｖｓ．３および４、表Ｉ）。結果として、図１３に示されたような、ボロン酸インヒビターＭ１基への１以上のＯＨの付加は、かなり能力を高めることができる。これらのＯＨ基は、恐らくは、ＰＫＡボロン酸ホモログであてはまるように（２３および２４、表ＩＩＩ）、それらを炭化水素で被覆するためのペナルティを被ることなく、触媒ＡｓｐおよびＡｒｇ残基を過ぎてボロン酸側鎖を延長するであろう。ヒドロキシボロン酸７６および７７への１つの可能な経路は、Ｍａｔｔｅｓｏｎのキラルボロン酸エステルホモロゲーション方法を利用する（例えば、Ｍａｔｔｅｓｏｎら，１９８７，１９８８  ＆  １９９０参照）。
【０２９８】
かくして、本発明の好ましい具体例において、第一のモジュールは、第一のモジュールをペプチド足場に付着させることによって産生される。１以上の官能基が同定され、これは、プロテインキナーゼの触媒残基に優先的に結合し、ここに、１以上の官能基の少なくとも一つはハロゲンである。更に、第二のモジュールがペプチド足場を置換するように、第一のモジュールを第二のモジュールと組み合わせる。
【０２９９】
好ましい第一のモジュールはハロゲンを含めた２以上の官能基およびボロン酸基、ヒドロキシル基、ホスホン酸、スルファミン酸、グアニジド基、カルボン酸、アルデヒド、アミド、およびヒドロキシメチルホスホン酸のような１以上の更なる官能基を有する。より好ましい更なる官能基はボロン酸基、ヒドロキシル基、またはアミド基である。なおより好ましいアミド基は隣接トリカルボニルアミドである。
【０３００】
好ましい第二のモジュールはインドール、ナフタレン、ビフェニル、イソキノリン、ベンゾフラン、およびベンゾチオフェンを含む。より好ましい第二のモジュールはインドールまたはナフタレンである。本発明のいくつかの具体例において、１を超える第一のモジュールを第二のモジュールに結合させることができる。加えて、第一のモジュールが、第一のモジュールを第二のモジュールに連結させる１および３の間の炭素原子を含む線状鎖を有することができる。別の具体例において、線状鎖における炭素原子の１つは窒素、酸素または硫黄原子で置換される。
【０３０１】
本発明の方法および化合物はいずれのプロテインキナーゼにも広く適用可能である。好ましいプロテインキナーゼはプロテインチロシンキナーゼおよびプロテインセリンキナーゼ（ａ．ｋ．ａ．セリン―スレオリンキナーゼ）である。好ましいプロテインチロシン器ナーゼはｐｐ６０ｃ−ｓｒｃ、ｐ５６ｌｃｋ、ｐ５５ｆｙｎ、ＺＡＰキナーゼ、血小板由来成長因子レセプターチオシンキナーゼ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）レセプターチオシンキナーゼ、表皮成長因子レセプターチオシンキナーゼおよび表皮成長因子レセプター―様チオシンキナーゼである。より好ましいプロテインチロシンキナーゼはｐｐ６０ｃ−ｓｒｃである。好ましいセリンプロテインキナーゼはＭＡＰ（マイトジェン活性化プロテイン）キナーゼ、プロテインキナーゼＣ、およびＣＤＫ（サイクリン依存性プロテインキナーゼ）を含む。
【０３０２】
本発明の方法は、前記したように、更に、１以上の特異性側鎖エレメントを第一および第二のモジュールの組合せに加えることを含む。特異性側鎖はインヒビターの能力および特異性を増大させることができる。適当な特異性側鎖は先に記載されており（前記構造についてのＲ基）、および以下の実施例に記載されている。
【０３０３】
一旦、有望な第二のモジュールが同定されると、該方法の全ての工程を反復する必要はない。むしろ、第一のモジュール、特異性側鎖または２つの組合せを修飾して、元来のインヒビター、すなわち、修飾されていない第一のインヒビターと比較した場合に、プロテインキナーゼ活性を阻害する能力が増大したインヒビターを改良することができる。
【０３０４】
本発明の方法は、プロテインキナーゼへのＡＴＰ結合を阻害することによって作用しないプロテインキナーゼインヒビターを優先的に提供するように設定される。ＡＴＰ結合を阻害することによって作用するプロテインキナーゼのインヒビターは能力があり得るが、しばしば特異性が欠如し、従って、しばしば、良好でない薬物候補である。従って、プロテインキナーゼ活性を阻害するが、プロテインキナーゼへのＡＴＰ結合を阻害せず、または弱く阻害するにすぎないプロテインキナーゼインヒビターが好ましい。
【０３０５】
もう１つの具体例において、本発明は、プロテインキナーゼを阻害する方法を提供する。該プロテインキナーゼは、１以上の官能基がハロゲンである、プロテインキナーゼの触媒残基に共有結合または非共有結合できる１以上の官能基を有する少なくとも１つの第一のモジュールおよび非ペプチド足場を供する第二のモジュールを有する化合物と接触される。該少なくとも１つの第一のモジュールおよび第二のモジュールの組合せは、プロテインキナーゼ活性を阻害する。
【０３０６】
本発明は、更に、対象において、プロテインキナーゼインヒビターに応答性の疾患を治療する方法を提供する。有効量のプロテインキナーゼインヒビターが対象に投与される。プロテインキナーゼインヒビターは、１以上の官能基がハロゲンを含む、プロテインキナーゼの触媒残基に、各々、共有結合または非共有結合できる１以上の官能基を有する少なくとも１つの第一のモジュール、および非ペプチド足場を供する第二のモジュールを有し、ここに、該少なくとも１つの第一のモジュールおよび第二のモジュールの組合せはプロテインキナーゼ活性を阻害する。
【０３０７】
本発明のもう１つの態様は、プロテインホスファターゼのインヒビターを同定する方法である。該方法は、各々、プロテインホスファターゼの触媒残基に共有結合または非共有結合できる１以上の官能基を有する少なくとも１つの第一のモジュールを供し、少なくとも１つの第一のモジュールを、非ペプチド足場を供する少なくとも１つの第二のモジュールと合わせて、第一および第二のモジュールの１以上の組合せを形成し、第一および第二のモジュールの１以上の組合せをプロテインホスファターゼ阻害についてスクリーニングし、次いで、プロテインホスファターゼ活性を阻害する第一および第二のモジュールの組合せを選択することを含む。
【０３０８】
適当な第一および第二のモジュールおよび官能基は先に記載した。好ましい具体例において、少なくとも１つの第一のモジュールはハロゲン、より好ましくはフッ素を含む。適当な非ペプチドプロテインホスファターゼインヒビターの例は以下の表ＶＩＩＩに示される。
【０３０９】
好適なプロテインホスファターゼは、限定されるものでないが、ＰＴＰ−１Ｂを含む。他の好適なプロテインホスファターゼは、例えば、Ｚｈａｎｇ，２００２；ＭｃＣｌｕｓｋｅｙら，２００２ａ；Ｚｈａｎｇ  ２００１；ＭｃＣｌｕｓｋｅｙら，２００１；Ｐｅｓｔｅｌｌら，２０００；Ｍｏｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００；Ｒｉｐｋａ，２０００；Ｋｅｎｎｅｄｙ，１９９９；Ｊｏｈｎｓｏｎら，２００２；ＭｃＣｌｕｓｋｅｙ  ２００２ｂに記載されている。
【０３１０】
前記したように、この方法は、基質ペプチド結合部位に結合するホスファターゼインヒビターを優先的に提供するように設計される。
【０３１１】
また、本発明は、プロテインホスファターゼを阻害する方法に関する。プロテインホスファターゼは、各々が、プロテインホスファターゼの触媒残基に共有結合または非共有結合できる１以上の官能基を有する少なくとも１つの第一のモジュール、および非ペプチド足場を供する第二のモジュールを含む化合物によって接触される。少なくとも１つの第一のモジュールおよび第二のモジュールの組合せは、プロテインホスファターゼ活性を阻害する。
【０３１２】
一つの具体例において、化合物は以下の式ＩＩＩ：
【０３１３】
【化８０】
2009542679.tif 000086
（式ＶＩＩＩ）
を有し、ここに、Ｒ１ないしＲ７は同一または異なり、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環化合物、および二重結合または三重結合を含有してもよく、および、ヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよい、好ましくは１ないし２０の炭素原子を有するアルキル（分岐、環状、または非分岐）よりなる群から選択される、あるいはＲ５およびＲ６はともに、複素環化合物を形成する。Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは同一または異なり、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、およびヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよいアルキル（分岐、環状、または非分岐）よりなる群から選択される。Ｒ１ないしＲ７、およびＲａないしＲｃのいずれも置換されているか、または置換されていなくてもよいと理解される。好ましい具体例において、Ｒ３はハロゲン、最も好ましくはフッ素である。
【０３１４】
もう１つの具体例において、Ｒ６またはＲ７の少なくとも一方は
【０３１５】
【化８１】
2009542679.tif 000087
であり、ここに、Ｒ８＊は付着点でありＸが０ないし１０である（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）（Ｒ―異性体）、またはＣＨ（ＣＨ３）（Ｓ―異性体）であり、およびＲ９ないしＲ１３の各々は同一または異なり、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環化合物、および二重結合または三重結合を含有してもよく、および、ヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよい、好ましくは１ないし２０炭素原子を有するアルキル（分泌、環状、または非分岐）よりなる群から選択される。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なることができ、Ｈ、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、およびヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよいアルキル（分岐、環状、または非分岐）よりなる群から選択される。Ｒ９ないしＲ１３、およびＲａないしＲｃのいずれも置換されていても、または置換されていなくてもよいと理解される。好ましい具体例において、Ｒ９ないしＲ１３の各々はＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦＯ、Ｃ６Ｈ５、ＯＣ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＮＯ２、およびハロゲンよりなる群から選択することができる。
【０３１６】
さらなる具体例において、Ｒ６またはＲ７の少なくとも一方は
【０３１７】
【化８２】
2009542679.tif 000088
であり、ここに、アスタリスクは窒素への結合点を示す。
【０３１８】
なおさらなる具体例において、化合物は式ＩＶ：
【０３１９】
【化８３】
2009542679.tif 000089
（式ＩＶ）
を有し、ここに、Ｒ１ないしＲ７は、各々、同一または異なり、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環化合物、および、二重結合または三重結合を含有してもよく、および、ヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよい、好ましくは１ないし２０の炭素原子を有するアルキル（分岐、環状、または非分岐）よりなる群から選択される。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、およびヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリールおよびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよいアルキル（分岐、環状、または非分岐）よりなる群から選択される。前記側鎖における全ての開いた置換位置はさらなる置換を含有することができると理解される。
【０３２０】
本発明のもう１つの態様は、対象において、プロテインホスファターゼインヒビターに対して応答性である疾患を治療する方法に関する。プロテインホスファターゼインヒビターは対象に投与される。プロテインホスファターゼインヒビターは、各々、プロテインホスファターゼの触媒残基に共有結合、または非共有結合することができる１以上の官能基を有する少なくとも１つの第一のモジュール、非ペプチド足場を供する第二のモジュールを有する。少なくとも１つの第一のモジュールおよび第二のモジュールの組合せは、対象においてプロテインホスファターゼ活性を阻害する。
【０３２１】
プロテインホスファターゼインヒビターは、限定されるものではないが、ＩＩ型糖尿病、肥満、および癌の治療を含めた種々の治療技術で用いることができる（Ｚｈａｎｇ，２００２；ＭｃＣｌｕｓｋｅｙら，２００２ａ；Ｚｈａｎｇ  ２００１；ＭｃＣｌｕｓｋｅｙら，２００１；Ｐｅｓｔｅｌｌら，２０００；Ｍｏｌｌｅｒら、２０００；Ｒｉｐｋａ，２０００；Ｋｅｎｎｅｄｙ，１９９９；Ｊｏｈｎｓｏｎら，２００２；ＭｃＣｌｕｓｋｅｙ  ２００２ｂ）。
【０３２２】
前記した方法についての他の適当な化合物の例は：
【０３２３】
【化８４】
2009542679.tif 000090
を含み、ここに、個々のＲ’のいずれもハロゲン含有Ｍ１であり得、および残りのＲ基はＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および、二重または三重結合、および／またはヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基を含有してもよい。アルキル基（分岐、環状、または非分岐）であり得る。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、およびヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよいアルキル（分岐、環状または非分岐）よりなる群から選択される。前記側鎖における全ての開いた置換位置はさらなる置換；
【０３２４】
【化８５】
2009542679.tif 000091
を含有することができ、ここに、個々のＲのいずれもＭ１であり得、および残りのＲ基は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリールおよび、二重結合または三重結合および／またはヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基を含有してもよいアルキル基（分岐、環状または非分岐）であり得る。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、およびヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリールおよびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよいアルキル（分岐、環状または非分岐）よりなる群から選択される。前記側鎖における全ての開いた置換位置はさらなる置換；
【０３２５】
【化８６】
2009542679.tif 000092
を含有することができると理解され、ここに、個々のＲのいずれもＭ１であり得、および残りのＲは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および、二重結合または三重結合および／またはヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基を含有してもよいアルキル基（分岐、環状または非分岐）であり得る。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、Ｈ，アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および、ヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよいアルキル（分岐、環状または非分岐）よりなる群から選択される。前記側鎖における全ての開いた置換位置はさらなる置換；
【０３２６】
【化８７】
2009542679.tif 000093
を含有することができると理解され、ここに、個々のＲのいずれもＭ１であり得、および残りのＲ基は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および二重結合または三重結合、および／またはヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基を含有してもよいアルキル基（分岐、環状または非分岐）であり得る。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なることができ、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、およびヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよいアルキル（分岐、環状または非分岐）よりなる群から選択される。前記側鎖における全ての開いた置換位置はさらなる置換；
【０３２７】
【化８８】
2009542679.tif 000094
を含有することができると理解され、ここに、個々のＲのいずれもＭ１であり得、および残りのＲ基はＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および二重結合または三重結合および／またはヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基を含有してもよいアルキル基（分岐、環状または非環状）であり得る。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なることができ、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、およびヘテロ原子あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホさんエステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリールおよびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよいアルキル（分岐、環状または非環状）よりなる群から選択される、前記側鎖における全ての開いた置換位置はさらなる置換；
【０３２８】
【化８９】
2009542679.tif 000095
を含有することができると理解され、ここに、個々のＲのいずれもＭ１であり得、および残りのＲ基はＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および、二重結合または三重結合、および／またはヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基を含有してもよいアルキル基（分岐、環状または非分岐）であり得る。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なることができ、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、およびヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよいアルキル（分岐、環状または非分岐）よりなる群から選択される。前記側鎖における全ての開いた置換位置はさらなる置換；
【０３２９】
【化９０】
2009542679.tif 000096
を含有することができ、ここに、個々のＲのいずれもＭ１であり得、および残りのＲ基はＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および、二重結合または三重結合、および／またはヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、ジエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基を含有してもよいアルキル基（分岐、環状または非分岐）であり得る。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なることができ、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、およびヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよいアルキル（分岐、環状または非分岐）よりなる群から選択される。前記側鎖における全ての開いた置換位置はさらなる置換；
【０３３０】
【化９１】
2009542679.tif 000097
を含有することができると理解される。ここに、個々のＲのいずれもＭ１であり得、および残りのＲ基はＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および、二重結合または三重結合および／またはヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基を含有してもよいアルキル基
（分岐、環状または非分岐）であり得る。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なることができ、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、およびヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよいアルキル（分岐、環状または非分岐）よりなる群から選択される。前記側鎖における全ての開いた置換位置はさらなる置換；
【０３３１】
【化９２】
2009542679.tif 000098
を含有することができると理解され、ここに、個々のＲのいずれもＭ１であり得、および残りのＲ基はＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および、二重結合または三重結合、および／またはヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基を含有してもよいアルキル基（分岐、環状または非分岐）であり得る。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なることができ、およびＨ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、およびヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールで置換されていてもよいアルキル（分岐、環状または非分岐）よりなる群から選択される。前記側鎖における全ての開いた置換位置はさらなる置換を含有することができる。
【０３３２】
本発明のもう１つの態様は、式Ｖ：
【０３３３】
【化９３】
2009542679.tif 000099
（式Ｖ）
に従う化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグである。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、および分岐した、分岐していないまたは環状のアルキルである。Ｒ６、およびＲ７は同一または異なり、独立して、Ｈ、分岐したまたは分岐していない、またはＺがアリール、ヘテロアリール、ビアリール、環状アルキルまたは複素環である（ＣＨ２）ｔ−Ｚであり、あるいはＲ６、およびＲ７はともに、複素環を形成する。ｔは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、または分岐した、分岐していない、または環状のアルキルである。Ｐは、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。Ｋは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシまたは
【０３３４】
【化９４】
2009542679.tif 000100
である。Ｌは、アリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０３３５】
【化９５】
2009542679.tif 000101
である。Ｍは、アリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシまたは
【０３３６】
【化９６】
2009542679.tif 000102
である。Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシまたは
【０３３７】
【化９７】
2009542679.tif 000103
である。Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ１９、およびＲ２０は結合窒素原子とともに、５員環を形成する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７ならびにＲａ、Ｒｂ、およびＲｃのいずれも置換されているか、または置換されていないＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも１つはＰである。
【０３３８】
１つの具体例において、Ｐは、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、Ｋは、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、および複素環であり；さらにここに、Ｌは、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、および複素環であり；およびさらにここに、Ｍは、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、および複素環である。
【０３３９】
１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはハロゲン、ボロン酸、ヒドロキシル、ホスホン酸、スルファミン酸、グアニジン、カルボン酸、アルデヒド、アミド、およびヒドロキシメチルホスホン酸から選択される。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはハロゲンである。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはボロン酸である。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはヒドロキシルである。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはアミドである。例えば、アミドは隣接トリカルボニルアミドである。１つの具体例において、Ｒ３はハロゲンである。例えば、Ｒ３はフッ素である。もう１つの具体例において、Ｒ３はヒドロキシルである。
【０３４０】
１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは（ＣＨ２）ｔ−Ｚである。もう１つの具体例において、Ｚはアリールである。１つの具体例において、アリールは置換されていない。１つの具体例において、アリールはモノ置換されている。もう１つの具体例において、アリールはジ置換されている。もう１つの具体例において、アリールはトリ置換されている。１つの具体例において、アリールはヒドロキシル、ハロゲン、フェノキシ（−ＯＣ６Ｈ５）、アルコキシ、ＣＦ３、アルキル、ヒドロキシメチル、アリール、ＯＣＦ３、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、ニトロ、アルデヒド、またはアルコキシカルボキシ（エステルともいう、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ）で置換されている。１つの具体例において、（ＣＨ２）は置換されており、ここに、メチル基の水素原子の１以上は１以上の置換基で置換されている。メチレン置換基はヒドロキシメチル、アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシル、およびアリールから選択される。もう１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方は分岐した、または分岐していないアルキルである。１つの具体例において、分岐したまたは分岐していないアルキルは置換されていない。もう１つの具体例において、分岐したまたは分岐していないアルキルはヒドロキシルで置換されている。もう１つの具体例において、Ｚは環状アルキルである。１つの具体例において、環状アルキルは置換されている。もう１つの具体例において、環状アルキルはヒドロキシルで置換されている。もう１つの具体例において、環状アルキルは置換されていない。１つの具体例において、ｔは０である。もう１つの具体例において、ｔは１である。もう１つの具体例において、ｔは２である。
【０３４１】
１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７は環を形成し、ここに、該環はピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンから選択される。
【０３４２】
１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方は
【０３４３】
【化９８】
2009542679.tif 000104
であり、ここに、＊Ｒ８は付着点である。１つの具体例において、Ｒ８はＸが０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である（ＣＨ２）Ｘである。もう１つの具体例において、Ｒ８はＣＨ２ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）（Ｒ−異性体）、またはＣＨ（ＣＨ３）（Ｓ−異性体）である。もう１つの具体例において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の各々は同一または異なり、およびＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、Ｐ’、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、または分岐した、環状の、または分岐していないアルキルであり、Ｐ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｋ’、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ’、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ’、またはＯ−アリール−Ｑ’であり、さらにここに、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。Ｋ’はＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０３４４】
【化１００】
2009542679.tif 000105
である。Ｌ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０３４５】
【化１０１】
2009542679.tif 000106
である。Ｍ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０３４６】
【化１０２】
2009542679.tif 000107
である。Ｑ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０３４７】
【化１０３】
2009542679.tif 000108
である。Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ２２およびＲ２３は結合窒素原子とともに５員環を形成する。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、へテロビアリール、分岐した、環状の、または分岐していないアルキルであり；ここに、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のいずれも置換されているか、または置換されておらず；および但し、もしＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つがＰでなければ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の少なくとも１つはＰ’である。
【０３４８】
もう１つの具体例において、Ｐ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ―低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｋ’、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ’、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ’、またはＯ−アリール−Ｑ’である。Ｋ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環である。Ｌ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環である。Ｍ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環である。
【０３４９】
もう１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方は
【０３５０】
【化１０４】
2009542679.tif 000109
である。
【０３５１】
本発明のもう１つの態様は式ＶＩ：
【０３５２】
【化１０５】
2009542679.tif 000110
（式ＶＩ）
の化合物、または塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含む。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、各々、同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、へテロビアリール、複素環、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルである。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、へテロビアリール、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルである。ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０３５３】
【化１０６】
2009542679.tif 000111
である。Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０３５４】
【化１０７】
2009542679.tif 000112
である。Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０３５５】
【化１０８】
2009542679.tif 000113
である。Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０３５６】
【化１０９】
2009542679.tif 000114
である。Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合窒素原子とともに５員環を形成する。Ｘは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の少なくとも１つはＰである。
【０３５７】
１つの具体例において、ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑである。ＫはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。ＬはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。ＭはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。
【０３５８】
本発明のもう１つの態様は、式Ｖ：
【０３５９】
【化１１０】
2009542679.tif 000115
（式Ｖ）
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを投与することを含む、対象において聴力損失に対して保護し、または聴力損失を治療する方法を含む。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ビアリール、へテロビアリール、複素環、および分岐した、分岐していない、または環状のアルキルである。Ｒ６およびＲ７は同一または異なり、独立して、Ｈ、分岐したまたは分岐していない、またはＺがアリール、ヘテロアリール、ビアリール、環状アルキル、または複素環である（ＣＨ２）ｔ−Ｚであり、あるいはＲ６およびＲ７はともに、複素環を形成する。ｔは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、へテロビアリール、または分岐した、分岐していない、または環状のアルキルである。ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシまたは
【０３６０】
【化１１１】
2009542679.tif 000116
である。Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０３６１】
【化１１２】
2009542679.tif 000117
である。Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０３６２】
【化１１３】
2009542679.tif 000118
である。Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０３６３】
【化１１４】
2009542679.tif 000119
である。Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合窒素原子とともに、５員環を形成する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７ならびにＲａ、Ｒｂ、およびＲｃのいずれも置換されているか、または置換されていない。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の少なくとも１つはＰである。
【０３６４】
１つの具体例において、ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ―低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑである。ＫはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。ＬはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシドまたは複素環である。ＭはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。
【０３６５】
１つの具体例において、化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、化合物はプロテインキナーゼに対するＡＴＰ結合を阻害しない。１つの具体例において、化合物はペプチド結合部位に結合する。１つの具体例において、化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。例えば、Ｓｒｃファミリープロテインキナーゼはｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。もう１つの具体例において、ＳｒｃファミリープロテインキナーゼはＰＹＫ２である。
【０３６６】
１つの具体例において、化合物の投与は、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、（例えば、点剤を耳に投与することによる）局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適応によって行われる。１つの具体例において、化合物は、聴力損失を引き起こす薬物、例えば、シス白金またはアミノグリコシド抗生物質と組合せて投与される。もう１つの具体例において、化合物は毛様細胞を標的化する薬物と組合せて投与される。１つの具体例において、化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。１つの具体例において、化合物は聴力損失の開始前に投与される。もう１つの具体例において、化合物は聴力損失の開始後に投与される。
【０３６７】
１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはハロゲン、ボロン酸、ヒドロキシル、ホスホン酸、スルファミン酸、グアニジン、カルボン酸、アルデヒド、アミド、およびヒドロキシメチルホスホン酸から選択される。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはハロゲンである。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはボロン酸である。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはヒドロキシルである。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはアミドである。例えば、アミドは隣接トリカルボニルアミドである。１つの具体例において、Ｒ３はハロゲンである。例えば、Ｒ３はフッ素である。１つの具体例において、Ｒ３はヒドロキシルである。
【０３６８】
１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは（ＣＨ２）ｔ−Ｚである。もう１つの具体例において、Ｚはアリールである。１つの具体例において、アリールは置換されていない。１つの具体例において、アリールはモノ置換されている。もう１つの具体例において、アリールはジ置換されている。もう１つの具体例において、アリールはトリ置換されている。１つの具体例において、アリールはヒドロキシル、ハロゲン、フェノキシ（−ＯＣ６Ｈ５）、アルコキシ、ＣＦ３、アルキル、ヒドロキシメチル、アリール、ＯＣＦ３、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、ニトロ、アルデヒド、またはアルコキシカルボニル（エステルともいわれる、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ）で置換されている。１つの具体例において、（ＣＨ２）は置換されており、ここに、メチレン基の水素原子の１以上は１以上の置換基で置換されている。メチレン置換基はヒドロキシメチル、アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシル、およびアリールから選択される。もう１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方が分岐したまたは分岐していないアルキルである。１つの具体例において、分岐したまたは分岐していないアルキルは置換されていない。もう１つの具体例において、分岐したまたは分岐していないアルキルはヒドロキシルで置換されている。もう１つの具体例において、Ｚは環状アルキルである。１つの具体例において、環状アルキルは置換されていない。もう１つの具体例において、環状アルキルはヒドロキシルで置換されている。もう１つの具体例において、環状アルキルは置換されていない。１つの具体例において、ｔは０である。もう１つの具体例において、ｔは１である。もう１つの具体例において、ｔは２である。
【０３６９】
１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７は環を形成し、ここに、該環はピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンから選択される。
【０３７０】
１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方は
【０３７１】
【化１１５】
2009542679.tif 000120
である。＊Ｒ８は付着点であり、Ｘが０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である（ＣＨ２）Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）（Ｒ−異性体）、またはＣＨ（ＣＨ３）（Ｓ−異性体）である。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の各々は同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、Ｐ’、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、へテロビアリール、複素環、または分岐した、環状の、または分岐していないアルキルである。Ｐ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｋ’、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ’、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ’、またはＯ−アリール−Ｑ’であり、さらにここに、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。Ｋ’はＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０３７２】
【化１１６】
2009542679.tif 000121
である。Ｌ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０３７３】
【化１１７】
2009542679.tif 000122
である。Ｍ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０３７４】
【化１１８】
2009542679.tif 000123
である。Ｑ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０３７５】
【化１１９】
2009542679.tif 000124
である。Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ２２およびＲ２３は結合窒素原子とともに５員環を形成する。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、へテロビアリール、分岐した、環状の、または分岐していないアルキルである。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のいずれも置換されているかまたは置換されていない。もしＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つがＰでなければ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の少なくとも１つはＰ’である。
【０３７６】
１つの具体例において、Ｐ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｋ’、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ’、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ’、またはＯ−アリール−Ｑ’である。Ｋ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環である。Ｌ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環である。Ｍ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシドまたは複素環である。もう１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方は
【０３７７】
【化１２０】
2009542679.tif 000125
である。
【０３７８】
本発明のもう１つの態様は、式Ｖ：
【０３７９】
【化１２１】
2009542679.tif 000126
（式Ｖ）
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを投与することを含む、対象において増殖病を予防または治療する方法を含む。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５  は同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ビアリール、へテロビアリール、複素環、および分岐した、分岐していない、または環状のアルキルである。Ｒ６およびＲ７は同一または異なり、独立して、Ｈ、分岐したまたは分岐していない、またはＺがアリール、ヘテロアリール、ビアリール、環状アルキル、または複素環である（ＣＨ２）ｔ−Ｚであり、あるいはＲ６およびＲ７はともに、複素環を形成する。ｔは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、へテロビアリール、または分岐した、分岐していないまたは環状のアルキルである。ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ―低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０３８０】
【化１２２】
2009542679.tif 000127
である。Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０３８１】
【化１２３】
2009542679.tif 000128
である。Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０３８２】
【化１２４】
2009542679.tif 000129
である。Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０３８３】
【化１２５】
2009542679.tif 000130
であり；Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合窒素原子とともに、５員環を形成し；ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７ならびにＲａ、Ｒｂ、およびＲｃのいずれも置換されているか、または置換されていない。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも１つはＰである。
【０３８４】
１つの具体例において、ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑである。ＫはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、および複素環である。ＬはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、および複素環である。ＭはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０グリコシド、および複素環である。
【０３８５】
１つの具体例において、化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、化合物はペプチド基質インヒビターである。もう１つの具体例において、化合物はプロテインキナーゼへのＡＴＰ結合を阻害しない。もう１つの具体例において、化合物はペプチド結合部位に結合する。もう１つの具体例において、化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。例えば、Ｓｒｃファミリープロテインキナーゼはｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。もう１つの具体例において、ＳｒｃファミリープロテインキナーゼはＰＹＫ２である。
【０３８６】
１つの具体例において、化合物の投与は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内、または嚢内点滴、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適用によって行われる。もう１つの具体例において、化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。１つの具体例において、化合物は増殖病の開始の前に投与される。もう１つの具体例において、化合物は増殖病の開始の後に投与される。
【０３８７】
１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはハロゲン、ボロン酸、ヒドロキシル、ホスホン酸、スルファミン酸、グアニジン、カルボン酸、アルデヒド、アミド、およびヒドロキシメチルホスホン酸から選択される。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはハロゲンである。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはボロン酸である。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはヒドロキシルである。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはアミドである。例えば、アミドは隣接トリカルボニルアミドである。１つの具体例において、Ｒ３はハロゲンである。例えば、Ｒ３はフッ素である。１つの具体例において、Ｒ３はヒドロキシルである。
【０３８８】
１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは（ＣＨ２）ｔ−Ｚである。もう１つの具体例において、Ｚはアリールである。１つの具体例において、アリールは置換されていない。１つの具体例において、アリールはモノ置換されている。もう１つの具体例において、アリールはジ置換されている。もう１つの具体例において、アリールはトリ置換されている。１つの具体例において、アリールはヒドロキシル、ハロゲン、フェノキシ（−ＯＣ６Ｈ５）、アルコキシ、ＣＦ３、アルキル、ヒドロキシメチル、アリール、ＯＣＦ３、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、ニトロ、アルデヒド、またはアルコキシカルボキシ（エステルともいう、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ）で置換されている。１つの具体例において、（ＣＨ２）は置換されており、ここに、メチレン基の水素原子の１以上は１以上の置換基で置換されている。メチレン置換基はヒドロキシメチル、アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシル、およびアリールから選択される。もう１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは分岐したまたは分岐していないアルキルである。１つの具体例において、分岐したまたは分岐していないアルキルは置換されていない。もう１つの具体例において、分岐したまたは分岐していないアルキルはヒドロキシルで置換されている。もう１つの具体例において、Ｚは環状アルキルである。１つの具体例において、環状アルキルは置換されていない。もう１つの具体例において、環状アルキルはヒドロキシルで置換されている。もう１つの具体例において、環状アルキルは置換されていない。もう１つの具体例において、ｔは０である。もう１つの具体例において、ｔは１である。もう１つの具体例において、ｔは２である。
【０３８９】
１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７は環を形成し、ここに、該環はピロリジン、ピペリジンおよびモルホリンから選択される。１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方は
【０３９０】
【化１２６】
2009542679.tif 000131
である。＊Ｒ８は結合点であり、Ｘが０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０である（ＣＨ２）Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）（Ｒ−異性体）、またはＣＨ（ＣＨ３）（Ｓ−異性体）である。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の各々は同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲ