(57)【要約】本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な、式（Ｉ）のピリド−２−オン化合物（該式において、Ｖは、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）または（Ｄ）である）に関する。これらの化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、自己免疫疾患、炎症疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患または免疫学的に媒介される疾患を処置または予防するために有用である。ある実施形態において、これらの化合物は、Ｔｅｃファミリー（たとえばＴｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）プロテインキナーゼの阻害剤として有効である。2009507790.tif 000053
2009507790.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009507790.tif 000042
（式中、
Ｒ２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のへテロ原子を有する、３〜８員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式環；あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜５個のへテロ原子を有する、８〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和２環式環であり；Ｒ２は、０から５個のＪＲ２によって場合により置換され；
各Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、ハロゲン、またはハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＨＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２の０〜５回の出現によって場合により置換されたＣ１−４脂肪族、またはＦによって０〜５回場合により置換されたＣ１−２脂肪族であり；
Ｖは、
【化２】
2009507790.tif 000043
であり；各Ｖは、ハロゲン、Ｃ１−２脂肪族、Ｃ１−２ハロ脂肪族、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、またはＣＮの０〜２回の出現によって場合によりおよび独立して置換され；
Ｒは、Ｈまたは非置換Ｃ１−６脂肪族であり；
Ｒ１は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２あるいはハロゲン、Ｃ１−２脂肪族、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＨＣＨ３、ＳＣＨ３、またはＮ（ＣＨ３）２の０〜４回の出現によって場合により置換されたＣ１−４脂肪族であり；
Ｚは、（Ｔ）ｎ−Ｑであり；
またはＺおよびＲ１は、それらが結合する炭素原子と共に環Ｘを形成し；
環Ｘは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のへテロ原子を有する、３〜８員飽和または部分不飽和単環式環であり；該環は、０〜５個のＪＸによって場合により置換され、環Ｙに場合により縮合され；
環Ｙは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のへテロ原子を有する、３〜８員飽和、部分不飽和、または完全飽和環であり；該環は、０〜５個のＪＹによって場合により置換され；
Ｔは、Ｃ１−６脂肪族鎖であり、該鎖の３個までのメチレン単位は、−ＮＲ５−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２−、−ＣＳ−、または−ＣＯ−によって場合により独立して置換され；Ｔは、０〜３個のＪＴによって場合により置換され；
Ｑは、Ｈ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のへテロ原子を有する、３〜８員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式環；あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜５個のへテロ原子を有する、８〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和２環式環系であり；Ｑは、０から５個のＪＱによって場合により置換され；
ｎは、０または１であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−６脂環式、フェニル、ベンジル、ＣＯ（Ｃ１−４脂肪族）、または−ＳＯ２（Ｃ１−６脂肪族）であり、各Ｒ５は、０〜５個のＪＲ５基によって場合により置換され；
ＪＴおよびＪＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ３−６脂環式、Ｃ１−６脂肪族、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）であり；
ＪＲ２、ＪＱ、ＪＸ、およびＪＹはそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｕ、−（Ｕ）ｍ−（Ｃ６−１０アリール）、−（Ｕ）ｍ−（５〜１２員ヘテロアリール）、−（Ｕ）ｍ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（Ｕ）ｍ−（Ｃ３−１０脂環式）、−ＯＲＯ、−ＳＲＯ、−Ｎ（ＲＯ）２、−（Ｃ１−６アルキル）−ＯＲＯ、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（ＲＯ）２、−（Ｃ１−６アルキル）−ＳＲＯ、−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＣ（Ｓ）ＲＯ、−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ、−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−ＣＯ２ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｓ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ、−Ｃ（ＮＯＲＯ）ＲＯ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ、−Ｓ（Ｏ）３ＲＯ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＳＯ２ＲＯ、−Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２、−Ｐ（Ｏ）２ＲＯ、−ＰＯ（ＲＯ）２、−ＯＰＯ（ＲＯ）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲＯ、＝ＮＮ（ＲＯ）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＲＯ、＝ＮＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、＝ＮＯＨ、または＝ＮＲＯであり；各ＪＲ２、ＪＱ、ＪＸ、およびＪＹは、０〜５個のＲＸによって独立して場合により置換され；
Ｕは、Ｃ１−１０アルキリデン鎖であり、該鎖の３個までのメチレン単位が−ＮＲＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２−、または−ＣＯ−によって独立して置換され；
ｍは、０または１であり；
各ＲＸは独立して、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（Ｃ１−４ハロ脂肪族）、ＣＯ（Ｃ１−４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−４ハロ脂肪族、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ３−８脂環式、５〜８員ヘテロシクリル、−Ｃ１−６脂肪族−（Ｐｈ）、−Ｃ１−６アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−８脂環式）、−Ｃ１−６アルキル−（５〜８員ヘテロシクリル）、またはＣ１−１０アルキリデン鎖であり、ここで該鎖の２個までのメチレン単位がＯ、Ｎ、またはＳによって場合により置換され；各ＲＸは、０〜５個のＪＯによって独立して場合により置換され；
各ＲＯは独立して、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−４ハロ脂肪族、ＣＯ（Ｃ１−４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、−ＳＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、−ＳＯ２（フェニル）、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、５〜８員ヘテロシクリル、Ｃ３−８脂環式、−Ｃ１−６脂肪族−（Ｐｈ）、−Ｃ１−６アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｃ１−６アルキル−（５〜８員ヘテロシクリル）、−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−８脂環式）；またはＣ１−１０アルキリデン鎖であり、該鎖の２個までのメチレン単位がＯ、Ｎ、またはＳによって場合により置換され；該ＲＯは、０〜５個のＪＯによって場合により置換され；
あるいは同じ置換基または別の置換基上の２個のＲＯは、各ＲＯ基が結合される原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のへテロ原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式または２環式環を形成し；該環は、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−４脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロＣ１−４脂肪族の０〜４回の出現によって場合により独立して置換され、該ＲＯＣ１−４脂肪族基のそれぞれは非置換であり；
各ＪＯは独立して、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−４脂肪族、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）であり、該ＪＯＣ１−４脂肪族基のそれぞれは非置換である）
の化合物またはその製薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｖが
【化３】
2009507790.tif 000044
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＺおよびＲ１が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、環Ｙに場合により縮合された環Ｘを形成する、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが（Ｔ）ｎ−Ｑである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが１であり、Ｔが、Ｏ、ＮＲ５、またはＳの１回の出現によって場合により割り込まれたＣ１−３脂肪族である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが０である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０脂環式、５〜１４員ヘテロアリールまたは５〜１４員ヘテロシクリルである、請求項４〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１４員ヘテロアリールである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑが、６員アリールまたは５〜６員ヘテロアリールである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑが６員ヘテロアリールである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑがフェニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑが最大３個のＪＱで置換され、各ＪＱが、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＳＲＯ、−（Ｃ１−６アルキル）−ＯＲＯ、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（ＲＯ）２、−（Ｃ１−６アルキル）−ＳＲＯ、−（Ｕ）ｍ−（Ｃ６−１０アリール）、−（Ｕ）ｍ−（５〜１２員ヘテロアリール）、−（Ｕ）ｍ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（Ｕ）ｍ−（Ｃ３−１０脂環式）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＯ、−ＮＲＯＣＯＲＯ、−ＣＯＲＯ、−ＣＯＮ（ＲＯ）２、−ＳＯ２ＲＯ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２から独立して選択され；
ＵがＣ１−１０アルキルであり、０〜１個のメチレン単位が、−ＮＲＯ−、−Ｏ−、または−Ｓ−によって独立して置換され；
ｍが、０または１である；
請求項４〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
各ＪＱが、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＳＲＯ、−ＮＨ−（Ｃ１−６アルキル）−（３〜８員ヘテロシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）−（３〜８員ヘテロシクリル）、３〜８員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＯ、−ＮＲＯＣＯＲＯ、−ＣＯＲＯ、−ＣＯＮ（ＲＯ）２、−ＳＯ２ＲＯ、またはＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２であり；各ＪＱが、０〜５個のＲＸによって場合により独立して置換される；
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ＪＱが、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＯＲＯ、または０〜５個のＲＸによって場合により独立して置換される５〜８員ヘテロシクリルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ＪＱがピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニルから選択される基であり、該基が０〜５個のＲＸによって場合により置換される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ＲＸが、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＯＣＨ３、−（Ｃ１−４アルキル）０−１−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルキル）０−１−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）ＯＨ、−（Ｃ１−４アルキル）０−１−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルキル）０−１−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（Ｃ１−４アルキル）０−１−ＮＨ２、および−（Ｃ１−４アルキル）０−１−（３〜７員ヘテロシクリル）から選択される、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
ＲＯが、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ＣＯＣＨ３、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）ＯＨ、−（Ｃ１−４アルキル）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（Ｃ１−４アルキル）−ＮＨ２、および−（Ｃ１−４アルキル）０−１−（３〜７員ヘテロシクリル）から選択される、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
各Ｒ３およびＲ４が独立してＨである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３およびＲ４がどちらもＨである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、５個までのＪＲ２によって場合により置換される５〜８員モノシクリルである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、５個までのＪＲ２によって場合により置換されるＣ３−８脂環式である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が５〜６員アリールまたはヘテロアリール環であり、該環が５個までのＪＲ２によって場合により置換される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が０〜２個の窒素原子を有する６員アリールまたは６員ヘテロアリール環であり、該環が５個までのＪＲ２によって場合により置換される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２がフェニル、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジル環であり、該環が５個までのＪＲ２によって場合により置換される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
各ＪＲ２が独立してオキソまたはハロである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
各ＪＲ２が、Ｃ１−６アルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−（フェニル）、５〜６員ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）、３〜８員ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキル−（３〜８員ヘテロシクリル）、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＳＲＯ、ＮＯ２、ＣＮ、−（Ｃ１−６アルキル）−ＯＲＯ、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（ＲＯ）２、−（Ｃ１−６アルキル）−ＳＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＯ、−ＮＲＯＣＯＲＯ、−ＣＯＲＯ、−ＣＯＮ（ＲＯ）２、−ＳＯ２ＲＯ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、およびＣ１−６アルキリデン鎖から独立して選択され、該鎖の３個までのメチレン単位が−ＮＲＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２−、または−ＣＯ−によって独立して置換され；各ＪＲ２が０〜５個のＲＸによって独立して場合により置換される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
各ＪＲ２が−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＳＲＯ、−（Ｃ１−６アルキル）−ＯＲＯ、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（ＲＯ）２、または−（Ｃ１−６アルキル）−ＳＲＯから選択され；各ＪＲ２が０〜５個のＲＸによって独立して場合により置換される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
以下：
【化４】
2009507790.tif 000045
から選択される化合物またはその製薬的に許容される塩。
【請求項２９】
以下：
【化５】
2009507790.tif 000046
から選択される化合物またはその製薬的に許容される塩。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物と、製薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む組成物。
【請求項３１】
患者においてプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、該患者に請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項３２】
生物学的サンプルにおいてプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、該生物学的サンプルに請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物を接触させる工程を含む、方法。
【請求項３３】
患者においてＴｅｃファミリー（Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼ活性を阻害する方法であって、該患者に請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項３４】
生物学的サンプルにおいてＴｅｃファミリー（Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼ活性を阻害する方法であって、該生物学的サンプルに請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物を接触させる工程を含む方法。
【請求項３５】
患者においてＩｔｋキナーゼ活性を阻害する方法であって、該患者に請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項３６】
生物学的サンプルにおいてＩｔｋキナーゼ活性を阻害する方法であって、該生物学的サンプルに請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物を接触させる工程を含む方法。
【請求項３７】
自己免疫性、炎症性、増殖性、または過剰増殖性疾患あるいは免疫媒介疾患を治療する方法であって、治療を必要とする患者に請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項３８】
自己免疫性、炎症性、増殖性、および過剰増殖性疾患、免疫媒介疾患、移植器官または組織の拒絶および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療のための薬剤から選択される追加の治療剤を前記患者に投与するさらなる工程を含み：
該追加の治療剤が治療されている前記疾患に適切であり；
該追加の治療剤が前記組成物と共に単一の投薬形態として、または該組成物から独立して複数の投薬形態の一部として投与される；
請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
喘息、急性鼻炎、アレルギー性、アトピー性鼻炎、慢性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、特発性間質性肺炎、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター症候群、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、乾癬、全身性強皮症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、春季カタル、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、食物関連アレルギー、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫らい、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑病、血管形成後再狭窄、腫瘍、アテローム性動脈硬化、全身性エリテマトーデス、同種移植拒絶、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植後の急性および慢性同種移植拒絶；または慢性移植片対宿主病を治療する方法であって、治療を必要とする患者に請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項４０】
式４：
【化６】
2009507790.tif 000047
の化合物を調製するためのプロセスであって：
ａ）Ｐｄカップリング条件下で式１の化合物と適切なボロン酸前駆体とを反応させ、式２
【化７】
2009507790.tif 000048
の化合物を生成する工程と；
ｂ）Ｚが請求項１〜２９のいずれか一項に従って定義される通りであり、ＷがＦまたはアルコキシである、式２の化合物と、Ｒ２が請求項１〜２９のいずれか一項に記載される通りであり、ｈａｌがハロゲンである、Ｒ２−ｈａｌとをカップリングさせ、
式３：
【化８】
2009507790.tif 000049
の化合物を形成する工程であって、ここでＲ２、Ｗ、およびＺは、請求項１〜２９のいずれか一項に従って定義される通りである、工程と；
ｃ）式３の化合物を酸性条件下で加熱し、式４の化合物を形成する工程であって、ここでＺおよびＲ２が請求項１〜２９のいずれか一項に従って定義される通りである、工程と；
を包含する、プロセス。
【請求項４１】
式１０の化合物を調製するためのプロセスであって、適切なシクロプロパン化条件下で式４の化合物を反応させ、式１０：
【化９】
2009507790.tif 000050
の化合物を形成する工程を包含し、ここでＺおよびＲ２が請求項１〜２９のいずれか一項に従って定義される通りである、プロセス。
【請求項４２】
式１１の化合物を調製するためのプロセスであって、適切なエポキシド生成条件下で式４の化合物を反応させ、式１１：
【化１０】
2009507790.tif 000051
の化合物を形成する工程を包含し、ここでＺおよびＲ２が請求項１〜２９のいずれか一項に従って定義される通りである、プロセス。
【請求項４３】
式１２の化合物を調製するためのプロセスであって、適切なジヒドロキシル化および酸化条件下で式４の化合物を反応させ、式１２：
【化１１】
2009507790.tif 000052
の化合物を形成する工程を包含し、ここでＺおよびＲ２が請求項１〜２９のいずれか一項に従って定義される通りである、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関するものである。本発明は、本発明の化合物を含む製薬的に許容される組成物および各種の障害の処置に組成物を使用する方法も提供する。本発明は、本発明の化合物を調製するプロセスも提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
非受容体型チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーは、抗原−受容体、たとえばＴＣＲ、ＢＣＲおよびＦｃε受容体を通じたシグナル伝達で中心的役割を果たしている（非特許文献１で概説されている）。Ｔｅｃファミリーキナーゼは、Ｔ細胞活性化に必須である。Ｔｅｃファミリーの３つのメンバー、Ｉｔｋ、ＲｌｋおよびＴｅｃは、Ｔ細胞における抗体受容体結合の下流で活性化され、ＰＬＣ−γを含むエフェクタの下流にシグナルを伝達する。マウスでのＩｔｋの欠失は、サイトカインＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０およびＩＦＮ−γの低下したＴ細胞受容体（ＴＣＲ）誘発増殖および分泌を引き起こす（非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４）。アレルギー性喘息の免疫症状はＩｔｋ−／−マウスにおいて減弱される。肺炎症、好酸球浸潤および粘液産生は、アレルゲンＯＶＡを用いた攻撃に応答して、Ｉｔｋ−／−マウスで劇的に低下する（非特許文献５）。Ｉｔｋは、アトピー性皮膚炎にも関与している。本遺伝子は、対照または軽いアトピー性皮膚炎を持つ患者においてよりも、中程度および／または重症のアトピー性皮膚炎を持つ患者からの末梢血Ｔ細胞中でより高度に発現されることが報告されている（非特許文献６）。
【０００３】
Ｔｅｃファミリーキナーゼも、Ｂ細胞発生および活性化に必須である。Ｂｔｋに変異を持つ患者は、Ｂ細胞発生に顕著な障害を有し、Ｂリンパ球および血漿細胞のほぼ完全な欠如、大幅に低下したＩｇレベルおよびリコール抗原への体液性応答の顕著な阻害を引き起こす（非特許文献７で概説）。
【０００４】
Ｔｅｃキナーゼは、高親和性ＩｇＥ受容体（ＦｃεＲＩ）を通じてマスト細胞活性化にも重要な役割を果たす。ＩｔｋおよびＢｔｋはマスト細胞で発現され、ＦｃεＲＩ架橋によって活性化される（非特許文献８）。Ｂｔｋ欠損マウスマスト細胞はＦｃεＲＩ架橋の後に、脱顆粒低下および炎症誘発性サイトカインの産生低下を有する（非特許文献９）。Ｂｔｋ欠損は、マクロファージエフェクタ機能の低下ももたらす（非特許文献１０）。
【０００５】
したがってプロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物を開発する必要が大いにある。特に、Ｔｅｃファミリー（たとえばＴｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）プロテインキナーゼの阻害剤として有用である化合物を開発することが望ましい。
【非特許文献１】Ｍｉｌｌｅｒ  Ａら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００２）１４；３３１−３４０
【非特許文献２】Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）２８４；６３８−６４１
【非特許文献３】Ｆｏｗｅｌｌら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（１９９９）１１；３９９−４０９
【非特許文献４】Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００１）２，１２；１１８３−１１８８
【非特許文献５】Ｍｕｅｌｌｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００３）１７０：５０５６−５０６３
【非特許文献６】Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００２）１２９；３２７−３４０
【非特許文献７】Ｖｉｈｉｎｅｎら、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ５：ｄ９１７−９２８
【非特許文献８】Ｋａｗａｋａｍｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（１９９５）；３５５６−３５６２
【非特許文献９】Ｋａｗａｋａｍｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ６５：２８６−２９０
【非特許文献１０】Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００２）１６８，２９１４−２９２１
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の概要）
本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤として有用な化合物および組成物に関するものである。本発明の化合物、およびその製薬的に許容される組成物は、プロテインキナーゼの阻害剤として有効である。ある実施形態において、これらの化合物は、Ｔｅｃファミリー（たとえばＴｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）プロテインキナーゼの阻害剤として有効である。これらの化合物は、本明細書で定義するような式Ｉ、またはその製薬的に許容される塩を有する。
【０００７】
これらの化合物およびその製薬的に許容される組成物は、これに限定されるわけではないが、自己免疫性、炎症性、増殖性、または過剰増殖性疾患あるいは免疫媒介疾患を含む各種の疾患、障害または状態を治療または予防するのに有用である。化合物および組成物は、トロンビン誘発血小板凝集を予防する方法においても有用である。本発明によって提供される化合物は、生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究；このようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；および新しいキナーゼ阻害剤の比較評価にも有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化１２】
2009507790.tif 000003
の化合物またはその製薬的に許容される塩を提供し、式中
Ｒ２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のへテロ原子を有する、３〜８員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式環；あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜５個のへテロ原子を有する、８〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和２環式環であり；Ｒ２は、０〜５個のＪＲ２によって場合により置換され；
各Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、ハロゲン、またはハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＨＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、の０〜５回の出現によって場合により置換されたＣ１−４脂肪族、またはＦによって０〜５回場合により置換されたＣ１−２脂肪族であり；Ｒ３およびＲ４のこの定義は、過フッ素化メチルおよびエチルを含み；
Ｖは、
【００１０】
【化１３】
2009507790.tif 000004
であり；各Ｖは、ハロゲン、Ｃ１−２脂肪族、Ｃ１−２ハロ脂肪族、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、またはＣＮの０〜２回の出現によって場合によりおよび独立して置換され；
Ｒは、Ｈまたは非置換Ｃ１−６脂肪族であり；
Ｒ１は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２あるいはハロゲン、Ｃ１−２脂肪族、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＨＣＨ３、ＳＣＨ３、またはＮ（ＣＨ３）２の０〜４回の出現によって場合により置換されたＣ１−４脂肪族であり；Ｒ１は、過フッ素化メチルおよびエチルを含み；
Ｚは、（Ｔ）ｎ−Ｑであり；
またはＺおよびＲ１は、それらが結合する炭素原子と共に環Ｘを形成し；
環Ｘは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のへテロ原子を有する、３〜８員飽和または部分不飽和単環式環であり；前記環は、０〜５個のＪＸによって場合により置換され、環Ｙに場合により縮合され；
環Ｙは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のへテロ原子を有する、３〜８員飽和、部分不飽和、または完全飽和環であり；前記環は、０〜５個のＪＹによって場合により置換され；
Ｔは、Ｃ１−６脂肪族鎖であり、鎖の３個までのメチレン単位は、−ＮＲ５−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２−、−ＣＳ−、または−ＣＯ−によって場合により独立して置換され；Ｔは、０〜３個のＪＴによって場合により置換され；
Ｑは、Ｈ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のへテロ原子を有する、３〜８員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式環；あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜５個のへテロ原子を有する、８〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和２環式環系であり；Ｑは、０から５個のＪＱによって場合により置換され；
ｎは、０または１であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−６脂環式、フェニル、ベンジル、ＣＯ（Ｃ１−４脂肪族）、または−ＳＯ２（Ｃ１−６脂肪族）であり、Ｒ５は、０〜５個のＪＲ５基によって場合により置換され；
ＪＴおよびＪＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ３−６脂環式、Ｃ１−６脂肪族、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）であり；
ＪＲ２、ＪＱ、ＪＸ、およびＪＹはそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｕ、−（Ｕ）ｍ−（Ｃ６−１０アリール）、−（Ｕ）ｍ−（５〜１２員ヘテロアリール）、−（Ｕ）ｍ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（Ｕ）ｍ−（Ｃ３−１０脂環式）、−ＯＲＯ、−ＳＲＯ、−Ｎ（ＲＯ）２、−（Ｃ１−６アルキル）−ＯＲＯ、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（ＲＯ）２、−（Ｃ１−６アルキル）−ＳＲＯ、−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＣ（Ｓ）ＲＯ、−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ、−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−ＣＯ２ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｓ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ、−Ｃ（ＮＯＲＯ）ＲＯ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ、−Ｓ（Ｏ）３ＲＯ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＳＯ２ＲＯ、−Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２、−Ｐ（Ｏ）２ＲＯ、−ＰＯ（ＲＯ）２、−ＯＰＯ（ＲＯ）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲＯ、＝ＮＮ（ＲＯ）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＲＯ、＝ＮＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、＝ＮＯＨ、または＝ＮＲＯであり；各ＪＲ２、ＪＱ、ＪＸ、およびＪＹは、０〜５個のＲＸによって独立して場合により置換され；
Ｕは、Ｃ１−１０アルキリデン鎖であり、鎖の３個までのメチレン単位が−ＮＲＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−ＣＯ−によって独立して置換され；
ｍは、０または１であり；
各ＲＸは独立して、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（Ｃ１−４ハロ脂肪族）、ＣＯ（Ｃ１−４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−４ハロ脂肪族、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ３−８脂環式、５〜８員ヘテロシクリル、−Ｃ１−６脂肪族−（Ｐｈ）、−Ｃ１−６アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−８脂環式）、−Ｃ１−６アルキル−（５〜８員ヘテロシクリル）、またはＣ１−１０アルキリデン鎖であり、２個までのメチレン単位がＯ、Ｎ、またはＳによって場合により置換され；各ＲＸは０〜５個のＪ°によって独立して場合により置換され；
各ＲＯは独立して、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−４ハロ脂肪族、ＣＯ（Ｃ１−４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、−ＳＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、−ＳＯ２（フェニル）、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、５〜８員ヘテロシクリル、Ｃ３−８脂環式、−Ｃ１−６脂肪族−（Ｐｈ）、−Ｃ１−６アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｃ１−６アルキル−（５〜８員ヘテロシクリル）、−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−８脂環式）；またはＣ１−１０アルキリデン鎖であり、鎖の２個までのメチレン単位がＯ、Ｎ、またはＳによって場合により置換され；前記ＲＯは、０〜５個のＪＯによって場合により置換され；
あるいは同じ置換基または別の置換基上の２個のＲＯは、各ＲＯ基が結合される原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のへテロ原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式または２環式環を形成し；前記環は、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−４脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロＣ１−４脂肪族の０〜４回の出現によって場合により独立して置換され、ＲＯＣ１−４脂肪族基のそれぞれは非置換であり；
各ＪＯは独立して、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−４脂肪族、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）であり、ＪＯ脂肪族基のそれぞれは非置換である。
【００１１】
本発明の化合物は、一般に上述した化合物を含み、さらに本明細書に開示するクラス、サブクラス、および種によって例証される。本明細書で使用するように、別途指摘しない限り、次の定義が適用されるものとする。本発明の目的では、化学元素は元素周期律表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．に従って同定される。加えて、有機化学の一般原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９，および“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、そのすべての内容は参照により本明細書に組み入れられている。
【００１２】
本明細書に記載するように、規定された数範囲の原子はそのなかにいずれかの整数を含む。たとえば１〜４個の原子を有する基は、１、２、３、または４個の原子を有しうる。
【００１３】
本明細書に記載するように、本発明の化合物は、たとえば一般に上で例証されるような、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるような、１個以上の置換基によって場合により置換されうる。「場合により置換される」という句は、「置換または非置換」という句と互換的に使用されることが認識されるであろう。一般に、「置換」という用語は、「場合により」という用語が先行してもしなくても、所与の構造内の水素ラジカルの、規定された置換基のラジカルによる交換を指す。別途指摘しない限り、場合により置換された基は、基の各置換可能な位置を有することができ、いずれかの構造において１個を超える位置が、規定された基から選択された１個を超える置換基によって置換されうるとき、置換基は各位置において同じまたは異なるかのどちらかである。本発明により考えられる置換基の組合せは好ましくは、安定な、または化学的に実現可能な化合物の生成をもたらす組合せである。
【００１４】
「安定な」という用語は、本明細書で使用するように、その生成、検出、および好ましくはその回収、精製、ならびに本明細書で開示される目的の１つ以上のための使用を可能にする条件を受けさせたときに、実質的に変化を受けない化合物を指す。ある実施形態において、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学反応性条件の非存在下で４０℃以下の温度にて、少なくとも１週間保管されたときに実質的に変化を受けない化合物である。
【００１５】
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用するように、完全に飽和された、または分子の残りへの単一の結合点を有する１個以上の不飽和単位を含有する、直鎖（すなわち非分岐）または分岐、置換または非置換炭化水素鎖を意味する。別途規定しない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施形態において、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施形態において、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、なお他の実施形態において、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。適切な脂肪族基は、これに限定されるわけではないが、直鎖または分岐、置換または非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を含む。具体的な例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００１６】
「脂環式」（または「炭素環」または「カルボシクリル」または「シクロアルキル」）という用語は、完全に飽和された、または１個以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りへの単一の結合点を有する、単環Ｃ３−Ｃ８炭化水素または２環Ｃ８−Ｃ１２炭化水素を指し、前記２環式環系のいずれの個々の環も３〜７員を有する。適切な脂環式基としては、これに限定されるわけではないが、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基が挙げられる。具体的な例としては、シクロヘキシル、シクロプロペニル、およびシクロブチルが挙げられる。「複素脂環式」という用語は本明細書で使用するように、１または２個の炭素原子が酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素の１個以上によって独立して置換された脂肪族基を意味する。複素脂環式基は、置換または非置換、分岐または非分岐、環式または非環式であり、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素脂環式」、または「複素環式」基を含む。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素脂環式」、または「複素環式」という用語は、本明細書で使用するように、１個以上の環員が、独立して選択されたヘテロ原子である、非芳香族、単環式、２環式、または３環式環系を意味する。ある実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素脂環式」、または「複素環式」基は、１個以上の環員が酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されるヘテロ原子である３〜１４個の環員を有し、環系内の各環は３〜７個の環員を含有する。
【００１７】
適切な複素環としては、これに限定されるわけではないが、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが挙げられる。
【００１８】
環式基（たとえば脂環式および複素環）は線形的に縮合されうる、架橋されうる、またはスピロ環でありうる。
【００１９】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素のいずれの酸化形；いずれの塩基性窒素の４級化形または；複素環式環の置換可能な窒素、たとえばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてなどの）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてなどの）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおいてなどの）を含む）の１つ以上を意味する。
【００２０】
「不飽和」という用語は、本明細書で使用するように、部分が１個以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００２１】
「完全不飽和」という用語は、環を指すときには、芳香環を意味する。
【００２２】
「アルコキシ」、または「チオアルキル」という用語は、本明細書で使用するように、上で定義したような、酸素（「アルコキシ」）または硫黄（「チオアルキル」）原子を通じて主炭素鎖に結合されたアルキル基を指す。
【００２３】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、および「ハロアルコキシ」という用語は、場合によっては１個以上のハロゲン原子によって置換されたアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。「ハロゲン」、「ハロ」、および「ハル」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００２４】
単独であるいは「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」におけるようにより大きい部分の一部として使用される、「アリール」という用語は、合計５〜１４個の環員を有する単環式、２環式、および３環式環系を指し、系内の少なくとも１個の環は芳香族であり、系内の各環は３〜７環員を含有する。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用されうる。「アリール」という用語は、下で定義するようにヘテロアリール環系も指す。
【００２５】
単独であるいは「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」におけるようにより大きい部分の一部として使用される、「ヘテロアリール」という用語は、合計５〜１４個の環員を有する単環式、２環式、および３環式環系を指し、系内の少なくとも１個の環は芳香族であり、環内の少なくとも１個の環は１個以上のヘテロ原子を含有し、系内の各環は３〜７環員を含有する。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」または「複素芳香族」という用語と互換的に使用されうる。適切なヘテロアリール環としては、これに限定されるわけではないが、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（たとえば３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（たとえば５−テトラゾリル）、トリアゾリル（たとえば２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（たとえば２−インドリル）、ピラゾリル（たとえば２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（たとえば２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、）、およびイソキノリニル（たとえば１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が挙げられる。
【００２６】
「アルキリデン鎖」という用語は、完全に飽和されうる、または１個以上の不飽和単位を有し、分子の残りへの２個の結合点を有する、直鎖または分岐炭素鎖を指す。
【００２７】
「保護基」という用語は本明細書で使用するように、多官能性化合物の１個以上の所望の反応性部位を一時的に遮断するために使用される薬剤を指す。ある実施形態において、保護基は次の特徴の１つ以上、好ましくはすべてを有する：ａ）他の反応性部位の１個以上にて発生する反応に対して安定である保護基質を与えるために良好な収率で選択的に反応する；およびｂ）再生された官能基を攻撃しない試薬によって良好な収率で選択的に除去可能である。例示的な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ  ｉｎ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９に詳説されており、その内容全体は参照により本明細書に組み入れられている。「窒素保護基」という用語は本明細書で使用するように、多官能性化合物の１個以上の所望の窒素反応性部位を一時的に遮断するために使用される薬剤を指す。好ましい窒素保護基も上に例示した特徴を有し、ある例示的な窒素保護基もＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ  ｉｎ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９の第７章に詳説されており、その内容全体は参照により本明細書に組み入れられている。
【００２８】
ある実施形態において、アルキルまたは脂肪族鎖は場合により別の原子または基によって割り込まれうる。このことは、アルキルまたは脂肪族鎖のメチレン単位が前記他の原子または基によって場合により置換されることを意味する。このような原子または基の例としては、これに限定されるわけではないが、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−が挙げられ、Ｒは本明細書で定義される。別途規定しない限り、任意の置換は化学的に安定な化合物を生成する。任意の割り込みは、鎖内および鎖の両端で；すなわち結合点および／または末端においての両方で発生しうる。２つの任意の置換は、化学的に安定な化合物を生じる限り、鎖内で相互に隣接していてもよい。
【００２９】
別途規定しない限り、置換または割り込みが末端で発生する場合、置換原子は末端のＨに結合される。たとえば−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が−Ｏ−によって場合により割り込まれる場合、得られた化合物は−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨでありうる。
【００３０】
別途指摘しない限り、本明細書で示す構造は、構造のすべての異性体（たとえばエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または立体配座））形；たとえば各不斉中心のＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体も含むものである。したがって本化合物の単一の立体化学異性体はもちろんのこと、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または立体配座）混合物も本発明の範囲内である。
【００３１】
別途指摘しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形は、本発明の範囲内である。
【００３２】
加えて別途指摘しない限り、本明細書で示す構造は、１個以上の同位体標識原子の存在においてのみ異なる化合物も含むものとする。たとえば二重水素または三重水素による水素の置換、あるいは１３Ｃ−または１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置換を除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物はたとえば、生物アッセイでの分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００３３】
省略形
次の省略形が使用される：
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ  ジクロロメタン
Ａｃ  アセチル
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＣＡ  トリクロロ酢酸
ＡＴＰ  アデノシン３リン酸
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリドン
ｍ−ＣＰＢＡ  ｍ−クロロペルオキシ安息香酸
ＮＭＯ  Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド
ＤＤＱ  ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＰＣＣ  ピリジニウムクロロクロメート
ＥｔＯＨ  エタノール
ＨＯＢＴ  ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｐｈ  フェニル
Ｍｅ  メチル
Ｅｔ  エチル
ＨＥＰＥＳ  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＢＳＡ  ウシ血清アルブミン
ＤＴＴ  ジチオスレイトール
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析
Ｒｔ  保持時間。
【００３４】
本発明の一実施形態において、Ｖは
【００３５】
【化１４】
2009507790.tif 000005
である。別の実施形態において、ＺおよびＲ１は、それらが結合する炭素原子と共に環Ｘを形成する。別の実施形態において、環Ｘは、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１〜２個のへテロ原子を含有する５員ヘテロシクリルである。ある実施形態において、環Ｘはピロリジノンである。ある実施形態において、環Ｘは環Ｙに縮合される。ある実施形態において、環Ｙは芳香族である。ある実施形態において、環Ｙはフェニルである。
【００３６】
なお別の実施形態において、Ｚは（Ｔ）ｎ−Ｑである。
【００３７】
一実施形態において、ｎは１であり、Ｔは、Ｏ、ＮＲ５、またはＳの１回の出現によって場合により割り込まれたＣ１−３脂肪族である。別の実施形態において、ｎは０である。
【００３８】
ある実施形態において、Ｑは、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０脂環式、５〜１４員ヘテロアリールまたは５〜１４員ヘテロシクリルである。ある実施形態において、Ｑは、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１４員ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｑは、６員アリールまたは５〜６員ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｑは、６員ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｑはフェニルである。ある実施形態において、Ｑはイミダゾピリジンである。
【００３９】
ある実施形態において、Ｑは、０〜５個のＪＱ基によって置換される。ある実施形態において、０〜３個のＪＱ基；ある実施形態において、０〜１個のＪＱ基。
【００４０】
ある実施形態において、各ＪＱは、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＳＲＯ、−（Ｃ１−６アルキル）−ＯＲＯ、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（ＲＯ）２、−（Ｃ１−６アルキル）−ＳＲＯ、−（Ｕ）ｍ−（Ｃ６−１０アリール）、−（Ｕ）ｍ−（５〜１２員ヘテロアリール）、−（Ｕ）ｍ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（Ｕ）ｍ−（Ｃ３−１０脂環式）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＯ、−ＮＲＯＣＯＲＯ、−ＣＯＲＯ、−ＣＯＮ（ＲＯ）２、−ＳＯ２ＲＯ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２から成る群より独立して選択され；
Ｕは、Ｃ１−１０アルキルであり、０〜１個のメチレン単位は、−ＮＲＯ−、−Ｏ−、または−Ｓ−によって独立して置換され；
ｍは、０または１である。
【００４１】
他の実施形態において、ＪＱは、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＳＲＯ、−ＮＨ−（Ｃ１−６アルキル）−（３〜８員ヘテロシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）−（３〜８員ヘテロシクリル）、３〜８員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＯ、−ＮＲＯＣＯＲＯ、−ＣＯＲＯ、−ＣＯＮ（ＲＯ）２、−ＳＯ２ＲＯ、またはＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２である。ある実施形態において、ＪＱは、−Ｎ（ＲＯ）２、ＯＲＯ、または場合により置換された５〜８員ヘテロシクリルである。ある実施形態において、ＪＱは−ＮＯ２である。ある実施形態において、前記５〜８員ヘテロシクリルは０〜２個の窒素原子を含有する。ある実施形態において、ＪＱは、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニルから選択される場合により置換された基である。
【００４２】
ある実施形態において、各ＪＱは、０〜５個のＲＸによって場合により独立して置換される。他の実施形態において、０〜３個のＲＸ；なお他の実施形態において、０〜１個のＲＸ。
【００４３】
本発明のある実施形態において、ＲＸは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＯＣＨ３、−（Ｃ１−４アルキル）０−１−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルキル）０−１−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）ＯＨ、−（Ｃ１−４アルキル）０−１−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルキル）０−１−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（Ｃ１−４アルキル）０−１−ＮＨ２、および−（Ｃ１−４アルキル）０−１−（３〜７員ヘテロシクリル）から選択される。
【００４４】
ある実施形態において、ＲＸはＳ（Ｏ）２ＣＨ３である。
【００４５】
ある実施形態において、各ＲＸは、０〜５個のＪＯによって場合により独立して置換される；ある実施形態において、０〜３個のＪＯ；ある実施形態において、０〜１個のＪＯ。
【００４６】
本発明のある実施形態において、ＲＯは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ＣＯＣＨ３、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）ＯＨ、−（Ｃ１−４アルキル）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（Ｃ１−４アルキル）−ＮＨ２、および−（Ｃ１−４アルキル）０−１−（３〜７員ヘテロシクリル）から選択される。
【００４７】
ある実施形態において、各ＲＯは、０〜５個のＪＯによって場合により独立して置換される；ある実施形態において、０〜３個のＪＯ；ある実施形態において、０〜１個のＪＯ。
【００４８】
ある好ましい実施形態において、各Ｒ３およびＲ４は独立してＨである。ある実施形態において、Ｒ３およびＲ４はどちらもＨである。
【００４９】
ある実施形態において、Ｒ２は、５〜８員モノシクリルである。他の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ３−８脂環式である。ある実施形態において、Ｒ２は、５〜６員アリールまたはヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ｒ２は、０〜２個の窒素原子を有する６員アリールまたは６員ヘテロアリールである。なお他の実施形態において、Ｒ２は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジル環である。
【００５０】
ある実施形態において、Ｒ２は、０〜５個のＪＲ２によって場合により置換される；ある実施形態において、０〜３個のＪＲ２；ある実施形態において、０〜１個のＪＲ２。
【００５１】
ある実施形態において、ＪＲ２は独立して、オキソまたはハロである。ある実施形態において、ＪＲ２は、Ｃ１−６アルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−（フェニル）、５〜６員ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）、３〜８員ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキル−（３〜８員ヘテロシクリル）、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＳＲＯ、ＮＯ２、ＣＮ、−（Ｃ１−６アルキル）−ＯＲＯ、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（ＲＯ）２、−（Ｃ１−６アルキル）−ＳＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＯ、−ＮＲＯＣＯＲＯ、−ＣＯＲＯ、−ＣＯＮ（ＲＯ）２、−ＳＯ２ＲＯ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、およびＣ１−６アルキリデン鎖から独立して選択され、３個までのメチレン単位が−ＮＲＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２−、または−ＣＯ−によって独立して置換される。他の実施形態において、ＪＲ２は、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＳＲＯ、−（Ｃ１−６アルキル）−ＯＲＯ、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（ＲＯ）２、または−（Ｃ１−６アルキル）−ＳＲＯより選択される。
【００５２】
ある実施形態において、各ＪＲ２は、０〜５個のＲＸによって場合により独立して置換される；ある実施形態において、０〜３個のＲＸ。ある実施形態において、０〜１個のＲＸ。
【００５３】
ある実施形態において、変数は表１の化合物で示されている通りである。
【００５４】
一実施形態において、本発明は、表１に示す化合物より成る。
【００５５】
【化１５】
2009507790.tif 000006
一般合成方法
本発明の化合物は一般に、下のスキーム、および続く調製実施例に示した方法などの方法によって調製される。
【００５６】
【化１６】
2009507790.tif 000007
試薬および条件：（ａ）ビス（ピナコラート）ジボロン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＫＯＡｃ、ＤＭＦ、８０℃；（ｂ）Ｒ２−Ｈａｌ、Ｐｄ（Ｐｐｈ３）４、ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３、トルエン、ＥＴＯＨ、還流；（ｃ）ａｑ．ＨＣｌ／ジオキサン、還流。
【００５７】
上のスキーム１は、ＺおよびＲ２が本明細書に記載される通りである本発明の化合物４を調製するために使用される、一般合成経路を示す。式４の化合物は、Ｗがフッ素原子またはアルコキシ基である中間体から調製されうる。式２の化合物は、触媒としてのパラジウムの存在下でのブロミド１とビス（ピナコラート）ジボロンとの反応によって生成される。誘導体３の生成は、当分野で周知である鈴木カップリング法を使用することにより触媒としてのパラジウムの存在下でボロン酸エステル誘導体２をハライドによって処理することによって達成される。反応は、各種の置換ハライドＲ２−Ｈａｌの影響を受けやすい。酸性条件での３の脱保護は、４の生成をもたらす。
【００５８】
【化１７】
2009507790.tif 000008
試薬および条件：（ａ）ｔＢｕＯＫ、ＴＨＦ、０℃〜室温。
【００５９】
上のスキーム２は、化合物１ａ（スキーム１の開始点として使用されうる）を調製するために使用される一般合成経路を示す。式１ａの化合物は、塩基の存在下でのアルデヒド５（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ，１９８５，（２２），１５８３−１５９２）のホスホナート６との反応によって調製されうる。反応は各種のホスホナートの影響を受けやすい。
【００６０】
【化１８】
2009507790.tif 000009
試薬および条件：（ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３、トルエン、ＥｔＯＨ、１２０℃
上のスキーム３は、化合物１ｂ（スキーム１の開始点として使用されうる）を調製するために使用される一般合成経路を示す。式１ｂの化合物は、触媒としてのパラジウムの存在下でのボロン酸７（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２００３，（６８），３３５２−３３５５）のヨードアルケン８との反応によって調製されうる。反応は各種の置換ハロアルカンの影響を受けやすい。
【００６１】
【化１９】
2009507790.tif 000010
試薬および条件：（ａ）ピペリジン、ＥｔＯＨ、８０℃
上のスキーム４は、化合物１ｃ（スキーム１の開始点として使用されうる）を調製するために使用される一般合成経路を示す。式１ｃの化合物は、弱塩基の存在下での、アルデヒド５（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ，１９８５，（２２），１５８３−１５９２）と化合物９の活性メチレン部分（ＥＷＧは電子吸引基である）との間のアルドール反応によって調製されうる。反応は、活性メチレン部分を持つ各種の化合物の影響を受けやすい。
【００６２】
【化２０】
2009507790.tif 000011
試薬および条件：（ａ）ＣＨ２Ｉ２、Ｚｎ−Ｃｕ、エーテル、室温
上のスキーム５は、ＺおよびＲ２が本明細書に記載される通りである本発明の化合物１０を調製するために使用されうる一般合成経路を示す。式１０の化合物は、Ｚｎ−Ｃｕの存在下で式４の化合物をＣＨ２Ｉ２で処理することによるＳｉｍｍｏｎｓ−Ｓｍｉｔｈ反応によって調製されうる（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５８，（８０），５３２３。
【００６３】
【化２１】
2009507790.tif 000012
試薬および条件：（ａ）ｍ−ＣＰＢＡ、ＣＨ３Ｃｌ，室温
上のスキーム６は、ＺおよびＲ２が本明細書に記載される通りである本発明の化合物１１を調製するために使用されうる一般合成経路を示す。式１１の化合物は、式４の化合物を室温にてペルオキシ酸で処理することによるエポキシ化反応によって調製されうる（Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１９５３，（７），３７８。
【００６４】
【化２２】
2009507790.tif 000013
試薬および条件：（ａ）ｉ．ＯｓＯ４、ＮＭＯ、ｔ−ＢｕＯＨ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、室温；ｉｉ．ＤＤＱ、ベンゼン、還流。
【００６５】
上のスキーム７は、ＺおよびＲ２が本明細書に記載される通りである本発明の化合物１２を調製するために使用されうる一般合成経路を示す。式１２の化合物は、ジヒドロキシル化と続いての酸化に存する２段階手順で調製されうる。式４の化合物は、触媒量のＯｓＯ４の存在下でＮＭＯによって、そして得られたジヒドロキシド誘導体のＤＤＱによる続いての酸化によって処理される（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００５，（４６），１２１７）。
【００６６】
したがって本発明は、本発明の化合物を調製するプロセスも提供する。
【００６７】
本発明の一実施形態は、式４
【００６８】
【化２３】
2009507790.tif 000014
の化合物を調製するプロセスであって：
ａ）式２
【００６９】
【化２４】
2009507790.tif 000015
の化合物を生成するために、Ｐｄカップリング条件下で式１の化合物に適切なボロン酸エステル前駆体を反応させる工程と；
ｂ）Ｒ２、Ｗ、およびＺが本明細書で定義する通りである式３：
【００７０】
【化２５】
2009507790.tif 000016
の化合物を生成するために、Ｚが本明細書で定義する通りであり、ＷがＦまたはアルコキシである式２の化合物に、Ｒ２が本明細書で定義する通りであり、ｈａｌがハロゲンであるＲ２−ｈａｌをカップリングさせる工程と；
ｃ）ＺおよびＲ２が本明細書で定義する通りである式４の化合物を生成するために、式３の化合物を酸性条件下で加熱する工程と；
を含むプロセスを提供する。
【００７１】
ある実施形態において、ボロン酸エステルはボロン酸によって置換される。ボロン酸およびボロン酸ピナコールエステルを作製する方法は、当業者に既知である。
【００７２】
本発明の別の実施形態は、式４：
【００７３】
【化２６】
2009507790.tif 000017
の化合物を調製するプロセスであって：
Ｚが本明細書で定義する通りであり、Ｗが、Ｆまたはアルコキシである式２
【００７４】
【化２７】
2009507790.tif 000018
の化合物に、Ｒ２が本明細書で定義する通りであり、ｈａｌがハロゲンであるＲ２−ｈａｌをカップリングさせて、Ｒ２、Ｗ、およびＺが本明細書で定義する通りである式３：
【００７５】
【化２８】
2009507790.tif 000019
の化合物を生成する工程；
を含むプロセスを提供する。
【００７６】
別の実施形態は、Ｒ２、Ｗ、およびＺが本明細書で定義する通りである式３：
【００７７】
【化２９】
2009507790.tif 000020
の化合物を調製するプロセスであって；
ＺおよびＷが本明細書で定義する通りである式３：
【００７８】
【化３０】
2009507790.tif 000021
の化合物を生成するために、式１の化合物に適切な条件下で、Ｒ２が本明細書で定義する通りであり、ｈａｌがハロゲンであるＲ２−ｈａｌを反応させる工程を含むプロセスを提供する。
【００７９】
２つのハロ置換アリール基をカップリングするための適切な条件は、当業者に既知である。
【００８０】
別の実施形態は、式１０の化合物を調製するプロセスであって、
ＺおよびＲ２が本明細書で定義する通りである式１０：
【００８１】
【化３１】
2009507790.tif 000022
の化合物を生成するために、式４の化合物を適切なシクロプロパン化条件下で反応させる工程を含むプロセスを提供する。
【００８２】
適切なシクロプロパン化条件は当業者に既知であり、これに限定されるわけではないが、Ｓｉｍｍｏｎｓ−Ｓｍｉｔｈ反応（適切な溶媒中のＣＨ２Ｉ２、Ｚｎ−Ｃｕ）が挙げられる。
【００８３】
別の実施形態は、式１１の化合物を調製するプロセスであって、
ＺおよびＲ２が本明細書で定義する通りである式１１：
【００８４】
【化３２】
2009507790.tif 000023
の化合物を生成するために、式４の化合物を適切なエポキシド生成条件下で反応させる工程と；
を含むプロセスを提供する。
【００８５】
適切なエポキシド生成条件は当業者に既知であり、これに限定されるわけではないが、過酸（たとえばｍ−ＣＰＢＡ、モノ過フタル酸マグネシウム、または過酢酸）が挙げられる。
【００８６】
別の実施形態は、式１２の化合物を調製するプロセスであって：
ＺおよびＲ２が本明細書で定義する通りである式１２：
【００８７】
【化３３】
2009507790.tif 000024
の化合物を生成するために、式４の化合物を適切なジヒドロキシル化条件下、続いて適切な酸化条件下で反応させる工程；を含むプロセスを提供する。
【００８８】
適切なジヒドロキシル化条件は、当業者に既知である。条件の例としては、これに限定されるわけではないが、酸化剤、たとえばＫＭｎＯ４またはＯｓＯ４の存在下でアルケンを加熱することが挙げられる。適切な酸化条件も当業者に既知であり、これに限定されるわけではないが、酸化剤、たとえばＤＤＱまたはＰＣＣの存在下でアルコールを加熱するなどの条件が挙げられる。
【００８９】
製薬組成物
上述のように、本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤である化合物を提供し、それゆえ本化合物は、これに限定されるわけではないが、自己免疫性、炎症性、増殖性、または過剰増殖性疾患あるいは免疫媒介疾患を含む疾患、障害または状態の治療に有用である。したがって本発明の別の態様において、製薬的に許容される組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書で記載する化合物のいずれかを含み、場合により製薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む。ある実施形態において、これらの組成物は場合により、１つ以上の追加の治療剤をさらに含む。
【００９０】
本発明の化合物のいくつかが、処置のための遊離形で、または適切な場合にはその製薬的に許容される誘導体として存在しうることも認識されるであろう。本発明により、製薬的に許容される誘導体としては、これに限定されるわけではないが、製薬的に許容される塩、エステル、そのようなエステルの塩、または必要とする患者への投与時に本明細書に別途記載されるような化合物を直接または間接的に提供できる、他のいずれかのその付加体または誘導体または塩、あるいはその代謝産物または残留物が挙げられる。
【００９１】
本明細書で使用するように、「製薬的に許容される塩」は、健全な医療上の判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適切であり、合理的な利益／リスク比と釣り合っている、それらの塩を指す。「製薬的に許容される塩」は、レシピエントへの投与時に、本発明の化合物あるいはその阻害活性代謝産物または残留物を直接または間接的にどちらかで提供することができる、本発明の化合物のいずれかのエステルの非毒性塩または塩を意味する。本明細書で使用するように、「その阻害活性代謝産物または残留物」という用語は、代謝産物またはその残留物もＴｅｃファミリー（たとえばＴｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）プロテインキナーゼの阻害剤であることを意味する。
【００９２】
製薬的に許容される塩は、当分野で公知である。たとえばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み入れられている、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９に製薬的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の製薬的に許容される塩は、適切な無機および有機酸および塩基に由来する塩を含む。製薬的に許容される非毒性酸添加塩の例は、無機塩、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸を用いて、または有機酸、たとえば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸を用いて、あるいはイオン交換などの当分野で使用される他の方法を使用することによって、形成されたアミノ基の塩である。他の製薬的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明は、本明細書で開示された化合物のいずれかの塩基性窒素含有基の４級化も考える。水または油溶性あるいは分散性生成物は、そのような４級化によって得られうる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる製薬的に許容される塩としては、適切な場合、非毒性アンモニウム、４級アンモニウム、およびハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されたアミンカチオンが挙げられる。
【００９３】
上述のように、本発明の製薬的に許容される組成物はさらに、本明細書で使用されるように、所望の特定の投薬形態に適するような、ありとあらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散剤または分散助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存料、固体バインダ、潤滑剤などを含む、製薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、製薬的に許容される組成物を調合するのに使用される各種の担体およびその調製のための既知の技法を開示している。いずれかの望ましくない生物効果を生成することによって、またはそうでなければ製薬的に許容される組成物の他のいずれかの成分と有害な方法で相互作用することによって、いずれかの在来の担体媒体が本発明の化合物と適合しない場合を除いて、その使用は本発明の範囲内であると考えられる。製薬的に許容される担体として作用しうる物質のある例としては、これに限定されるわけではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清蛋白質、たとえばヒト血清アルブミン、緩衝物質、たとえばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、たとえば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖、たとえばラクトース、グルコース、およびスクロース；デンプン、たとえばコーンスターチおよびジャガイモデンプン、セルロースおよびその誘導体、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤、たとえばココアバターおよび坐剤ワックス、油、たとえばラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油、グリコール、たとえばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、エステル、たとえばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、寒天、緩衝剤、たとえば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液はもちろんのこと、他の非毒性適合性潤滑剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが挙げられ、同様に着色剤、解除剤、コーティング剤、甘味料、着香料および香料、保存料、および抗酸化剤も、調合者の判断に従って組成物中に存在しうる。
【００９４】
本発明の製薬的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に経口的に、経直腸的に、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏、または滴剤によってなど）、頬側に、経口または経鼻スプレーなどとして、処置される感染の重症度に応じて投与されうる。ある実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日につき対象の体重の、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで、１日１回以上、経口または非経口的に投与されうる。
【００９５】
経口投与用の液体投薬形態としては、これに限定されるわけではないが、製薬的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体投薬形態は、たとえば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、たとえばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物などの、当分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有しうる。不活性希釈剤以外に、経口組成物は湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味料、着香料、および香料などのアジュバントも含みうる。
【００９６】
注射用調製物、たとえば滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して既知の技術に従って調合されうる。滅菌注射用調製物は、たとえば１，３−ブタンジオール中の溶液などの、非毒性非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤、懸濁剤またはエマルジョンでもありうる。利用されうる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．（米国薬局方）、および等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。加えて滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣習的に利用される。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含むいずれの無刺激性固定油も利用されうる。加えてオレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製に使用される。
【００９７】
注射用調合物はたとえば、細菌保持フィルタを通じた濾過によって、または使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形で滅菌剤を包含させることによって、滅菌されうる。
【００９８】
本発明の化合物の効果を延長させるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を低速化させることがしばしば望ましい。このことは、不十分な水溶性を持つ結晶性またはアモルファス物質の液体懸濁剤の使用によって実現されうる。そして化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、次いで溶解速度は結晶サイズおよび結晶形に依存しうる。あるいは非経口投与化合物形の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成されうる。注射用デポー形は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーへの化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製されうる。化合物のポリマーに対する比および利用された特定のポリマーの性質によって、化合物放出速度が制御されうる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用調合物は、化合物を体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン内に捕捉することによっても調製される。
【００９９】
経直腸および経膣投与用組成物は好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出する適切な非刺激性賦形剤または担体、たとえばココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスと混合することによって調製されうる坐剤である。
【０１００】
経口投与用の固体投薬形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、および顆粒剤が挙げられる。そのような固体投薬形態において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な製薬的に許容される賦形剤、または担体、たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウム、および／またはａ）充填剤または増量剤、たとえばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）バインダ、たとえばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴム、ｃ）保湿剤、たとえばグリセロール、ｄ）崩壊剤、たとえば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、たとえばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、たとえば４級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、たとえばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、たとえばカオリンおよびベントナイト粘土、およびｉ）潤滑剤、たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形態は緩衝剤も含みうる。
【０１０１】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤はもちろんのこと、高分子量ポリエチレングリコールなども使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセルのフィラーとしても利用されうる。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体投薬形態は、コーティングおよびシェル、たとえば腸溶コーティングおよび当分野で公知の他のコーティングを用いて調製されうる。それらは乳白剤を場合により含有し、活性成分のみを、または腸間のある部分において優先的に、場合により遅延方式で放出する組成物の固体投薬形態でもありうる。使用されうる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤はもちろんのこと、高分子量ポリエチレングリコールなども使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセルのフィラーとしても利用されうる。
【０１０２】
活性化合物は、上記のような１つ以上の賦形剤を用いたマイクロカプセル化形でもありうる。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体投薬形態は、コーティングおよびシェル、たとえば腸溶コーティング、制御放出コーティングおよび製薬調合分野で公知の他のコーティングによって調製されうる。そのような固体投薬形態において、活性化合物は少なくとも１つの不活性希釈剤、たとえばスクロース、ラクトース、またはデンプンと混合されうる。そのような投薬形態は、通常の慣行どおりに、不活性希釈剤以外の追加の物質、たとえば錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤、たとえばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースも含みうる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形態は緩衝剤も含みうる。それらは場合により乳白剤を含有し、活性成分のみを、または腸間のある部分において優先的に、場合により遅延方式で放出する組成物の固体投薬形態でもありうる。使用されうる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１０３】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の投薬形態としては、軟膏、ペースト剤、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、またはパッチ剤が挙げられる。活性成分は滅菌条件下で製薬的に許容される担体および必要とされうるようないずれかの必要な保存料または緩衝剤と混合されうる。眼用調合物、点耳剤および点眼剤も本発明の範囲内であると考えられる。加えて本発明は、化合物の体への制御放出を提供する追加の利点を有する経皮パッチ剤の使用を考慮する。そのような投薬形態は、化合物を適切な媒体に溶解または懸濁させることによって作製されうる。皮膚での化合物の流量を増加させるために、吸収促進剤も使用されうる。速度は、速度制御膜を提供することによるか、または化合物をポリマーマトリクスまたはゲルに分散させることによってのどちらかで制御されうる。
【０１０４】
治療方法
一般に上に記載したように、本発明の化合物はプロテインキナーゼの阻害剤として有用である。一実施形態において、本発明の化合物および組成物は、Ｔｅｃファミリー（たとえばＴｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼの１つ以上の阻害剤であり、それゆえ化合物および組成物は、Ｔｅｃファミリー（たとえばＴｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼの１つ以上の活性化が疾患、状態、または障害に関与する疾患、状態、または障害の重症度を治療または軽減するのに特に有用である。Ｔｅｃファミリー（たとえばＴｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）の活性化が特定の疾患、状態、または障害に関与するとき、疾患、状態、または障害は「Ｔｅｃファミリー（たとえばＴｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）媒介疾患」または疾患症状とも呼ばれうる。
【０１０５】
したがって別の態様において、本発明は、Ｔｅｃファミリー（たとえばＴｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）の１つ以上の活性化が疾患状態に関与する疾患、状態、または障害の処置のための、またはその重症度を軽減するための方法を提供する。
【０１０６】
なお別の態様において、化合物、または化合物を含む製薬的に許容される組成物の有効量をその必要がある対象に投与する工程を含む、Ｔｅｃファミリー（たとえばＴｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）媒介疾患の治療のための、またはその重症度を軽減するための方法が提供される。ある実施形態において、前記Ｔｅｃファミリー媒介疾患は、Ｉｔｋ媒介疾患である。本発明のある実施形態において、化合物または製薬的に許容される「有効量」は、Ｔｅｃファミリー（たとえばＴｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）媒介疾患に対して有効な量である。本発明の方法による化合物および組成物は、Ｔｅｃファミリー（たとえばＴｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）媒介疾患を治療するまたはその重症度を軽減するのに有効ないずれかの量およびいずれかの投与経路を使用して投与されうる。
【０１０７】
必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などによって、対象間で変化するであろう。本発明の化合物は好ましくは、投薬の容易さおよび投薬量の均一性のために投薬単位形で調合される。「投薬単位形」という表現は、本明細書で使用するように、処置される患者に適切な薬剤の物理的に分離された単位を指す。しかしながら本発明の化合物および組成物の１日総使用量は、健全な医療上の判断の範囲内で、担当医によって決定されることが理解されるであろう。いずれかの特定の患者または生物の具体的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；利用される具体的な化合物の活性；利用された具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食餌；利用された具体的な化合物の投与時間、投与経路、および排泄速度；処置の期間；利用された具体的な化合物と組合せて、または同時に使用された薬物；および医療分野で公知の同様の因子を含む各種の因子によって変化するであろう。「患者」という用語は、本明細書で使用するように、動物、好ましくは哺乳類、および最も好ましくはヒトを意味する。
【０１０８】
「Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ媒介状態」という用語は、本明細書で使用するように、Ｔｅｃファミリーキナーゼが役割を果たすいずれかの疾患または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、制限なく、自己免疫性、炎症性、増殖性、および過剰増殖性疾患ならびに移植器官または組織の拒絶および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含む免疫媒介疾患が挙げられる。
【０１０９】
たとえばＴｅｃファミリーチロシンキナーゼ媒介状態としては、制限なく、喘息、たとえば気管支、アレルギー性、内因性、外因性および塵埃喘息を含む可逆性閉塞性気道疾患を含む気道の疾患、特に慢性または難治性喘息（たとえば遅発型喘息気道反応亢進）および気管支炎が挙げられる。加えて、Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ疾患としては、制限なく、急性鼻炎、アレルギー性、アトピー性鼻炎を含む鼻粘膜の炎症ならびに乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性、線維素性および偽膜性鼻炎ならびに腺病性鼻炎を含む膜性鼻炎、神経性鼻炎（花粉症）および血管神経性鼻炎を含む季節性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、肺線維症および特発性間質性肺炎によって特徴付けられる状態が挙げられる。
【０１１０】
Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ媒介状態としてはまた、制限なく、関節リウマチ（におけるパンヌス形成）、血清反応陰性脊椎関節症（直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター症候群を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、および全身性強皮症を含む、骨および関節の疾患が挙げられる。
【０１１１】
Ｔｅｃファミリーキナーゼ媒介状態としては、制限なく、乾癬、全身性硬化症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎（ａｎｇｉｏｄｅｒｍａｓ）、脈管炎（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｄｅｓ）、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、および春季カタルを含む皮膚の疾患および障害も挙げられる。
【０１１２】
Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ媒介状態としては、制限なく、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、消化管から離れた影響を有する食物関連アレルギー、たとえば偏頭痛、鼻炎および湿疹を含む消化管の疾患および障害も挙げられる。
【０１１３】
Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ媒介状態としては、制限なく、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫らい、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑病、血管形成後再狭窄、腫瘍（たとえば白血病、リンパ腫）、アテローム性動脈硬化、および全身性エリテマトーデスを含む他の組織の疾患および障害ならびに全身性疾患も含む。
【０１１４】
Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ媒介状態としては、制限なく、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植後の急性および慢性同種移植拒絶を含む同種移植拒絶；および慢性移植片対宿主病も含む。
【０１１５】
併用療法
本発明の化合物および製薬的に許容される組成物が併用療法で使用されうる、すなわち化合物および製薬的に許容される組成物が１つ以上の他の所望の治療薬または医療処置と共に、その前にまたはその後に投与されうることも認識されるであろう。併用計画で利用するための治療法（治療薬または処置）の特定の組合せは、所望の治療薬および／または処置ならびに達成される所望の治療効果の適合性を考慮に入れるであろう。利用された治療法が同じ障害に対して所望の効果を達成しうること（たとえば本発明の化合物が、同じ障害を処置するために使用された別の薬剤と同時に投与されうる）、またはそれらが異なる効果を達成しうる（たとえばいずれかの副作用の制御）ことも認識されるであろう。本明細書で使用するように、特定の疾患、または状態を処置または予防するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患または状態に適切である」として既知である。
【０１１６】
たとえば化学療法剤または他の抗増殖剤は、増殖性疾患および癌を治療するために本発明の化合物と併用されうる。既知の化学療法剤の例としては、これに限定されるわけではないが、たとえば外科手術、放射線療法（ほんの数例として、２、３例を挙げるとガンマ線放射、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、陽子線療法、近接照射療法、および全身放射性同位体）、内分泌療法、生物応答修飾物質（２、３例を挙げると、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法および寒冷療法を含む、本発明の抗癌剤と併用されうる他の療法および抗癌剤、いずれの副作用も減弱する薬剤（たとえば制吐剤）、ならびにこれに限定されるわけではないが、アルキル化薬（メクロレタミン、クロランブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮抗物質（メトトレキサート）、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビル、ゲムシタビン）、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソ尿素（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメゲストロール）、グリーベック（商標）、アドリアマイシン、デキサメサゾン、およびシクロホスファミドを含む他の承認された化学療法薬が挙げられる。最新の癌療法のより包括的な議論については、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍのＦＤＡ認可癌剤、およびＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ．  １９９９を参照のこと、その全体の内容は参照により本明細書に組み入れられている。
【０１１７】
本発明の阻害剤とまた併用されうる薬剤の他の例としては、制限なく：アルツハイマー病の治療、たとえばアリセプト（登録商標）およびエクセロン（登録商標）；パーキンソン病の治療、たとえばＬ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル、およびアマンタジン；多発性硬化症（ＭＳ）を治療する薬剤、たとえばベータインターフェロン（たとえばアボネックス（登録商標）およびレビフ（登録商標））、コパクソン（登録商標）、およびミトキサントロン；喘息の治療、たとえばアルブテロールおよびシングレア（登録商標）；統合失調症を治療する薬剤、たとえばジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール；抗炎症剤、たとえばコルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン；免疫調節および免疫抑制剤、たとえばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン；神経栄養因子、たとえばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病薬；心臓血管疾患を治療するための薬剤、たとえばベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン；肝臓病を治療する薬剤、たとえばコルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウィルス剤；血液障害を治療する薬剤、たとえばコルチコステロイド、抗白血病剤、および成長因子；ならびに免疫不全障害を治療する薬剤、たとえばガンマグロブリンが挙げられる。
【０１１８】
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含む組成物中で通常投与される量を超えないであろう。好ましくは、現在開示される組成物中の追加の治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療的活性剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲で変化するであろう。
【０１１９】
医療機器
本発明の化合物またはその製薬的に許容される組成物は、埋め込み型医療機器、たとえばプロテーゼ、人工弁、血管グラフト、ステント、およびカテーテルをコーティングするための組成物中にも包含されうる。したがって本発明は別の態様において、埋め込み型機器をコーティングするための組成物であって、一般に上述したような本発明の、ならびに本明細書のクラスおよびサブクラスの化合物と、前記埋め込み型機器をコーティングするのに適した担体とを含む組成物を含む。なお別の態様において、本発明は、埋め込み型機器であって、一般に上述したような本発明の、ならびに本明細書のクラスおよびサブクラスの化合物と、前記埋め込み型機器をコーティングするのに適した担体とを含む組成物によってコーティングされた埋め込み型機器を含む。
【０１２０】
たとえば血管ステントは、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭小化）を克服するために使用されている。しかしながらステントまたは他の埋め込み型機器を使用する患者は、血栓形成または血小板活性化のリスクがある。これらの望ましくない効果は、キナーゼ阻害剤を含む製薬的に許容される組成物によって機器を事前にコーティングすることによって防止または緩和されうる。適切なコーティングおよびコートされた埋め込み型機器の一般的な作製は、ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ６，０９９，５６２；５，８８６，０２６；および５，３０４，１２１に記載されている。コーティングは通例、生体適合性ポリマー材料、たとえばハイドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびその混合物である。コーティングは、組成物中に制御放出特徴を付与するために、フルオロシリコーン、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、リン脂質またはその組合せの適切なトップコートによって場合によりさらに被覆されうる。
【０１２１】
試験管内使用
本発明でＴｅｃファミリー（たとえばＴｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼの阻害剤として利用される化合物の活性は、試験管内、生体内または細胞系においてアッセイされうる。試験管内アッセイは、活性化Ｔｅｃファミリー（たとえばＴｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼのホスホリル化活性またはＡＴＰａｓｅ活性のどちらかの阻害を判定するアッセイを含む。代わりの試験管内アッセイは、阻害剤のＴｅｃファミリー（たとえばＴｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼに結合する能力を定量化する。阻害剤結合は、結合前に阻害剤を放射性標識することと、阻害剤／Ｔｅｃファミリー（たとえばＴｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）複合体を単離することと、放射性標識結合の量を決定することによって測定されうる。あるいは阻害剤結合は、新しい阻害剤が既知の放射性リガンドに結合したＴｅｃファミリー（たとえばＴｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼを用いてインキュベートされる競合実験を行うことによって決定されうる。
【０１２２】
「測定可能に阻害する」という用語は、本明細書で使用するように、前記組成物およびＴｅｃファミリー（たとえばＴｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼを含むサンプルと、前記組成物の非存在下でＴｅｃファミリー（たとえばＴｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼを含む同等のサンプルとの間での、Ｔｅｃファミリー（たとえばＴｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼ活性の測定可能な変化を意味する。
【０１２３】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物にプロテインキナーゼを接触することによって、酵素活性を調節する方法を提供する。ある実施形態において、前記プロテインキナーゼは、Ｔｅｃファミリー（たとえばＴｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼである。
【０１２４】
生物学的サンプル
本発明の別の態様は、生物学的サンプルまたは患者におけるプロテインキナーゼ活性を阻害することに関し、この方法は、式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物を、患者に投与すること、または前記生物学的サンプルに接触させることを含む。「生物学的サンプル」という用語は、本明細書で使用するように、制限なく、細胞培養物またはその抽出物；哺乳類から得た生検物質またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、または他の体液あるいはその抽出物を含む。ある実施形態において、前記プロテインキナーゼは、Ｔｅｃファミリー（たとえばＴｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼである。
【０１２５】
生物学的サンプルにおけるＴｅｃファミリー（たとえばＴｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼ活性の阻害は、当業者に既知である各種の目的のために有用である。そのような目的の例としては、これに限定されるわけではないが、輸血、臓器移植、生体試料貯蔵、および生物学的アッセイが挙げられる。
【０１２６】
本発明の化合物は、類似の化合物の当業者に既知の方法によって、または下の実施例で示す方法によって一般に調製されうる。
【実施例】
【０１２７】
（実施例１）
【０１２８】
【化３４】
2009507790.tif 000025
３−（４−（ピペリジン−１−イル）スチリル）−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  Ｉ．２
方法１
【０１２９】
【化３５】
2009507790.tif 000026
１−（４−（（Ｅ）−２−ヨードビニル）フェニル）ピペリジン
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−（４−エチニルフェニル）ピペリジン（３．４９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を、懸濁物に室温にて窒素雰囲気下、暗所でＴＨＦ（５０ｍＬ）中のビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウム（ＩＶ）クロライドヒドリド（５．０９ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ）に添加した。１時間後にヨウ素（３．６５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間後、亜硫酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）を慎重に添加して、反応混合物を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とで分配した。有機層を分離および乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ中５％  ＥｔＯＡｃ）による精製により、無色固体として表題化合物（３．０８ｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．６１（２Ｈ，ｍ），１．７０（４Ｈ，ｍ），３．２０（４Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ），６．８３（２Ｈ，ｄ），７．１９（２Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｄ）。
【０１３０】
方法２
【０１３１】
【化３６】
2009507790.tif 000027
３−（４−（ピペリジン−１−イル）スチリル）−５−ブロモ−２−フルオロピリジン
１−（４−（（Ｅ）−２−ヨードビニル）フェニル）ピペリジン（６８７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル−３−ボロン酸（５７８ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）およびトルエン（３６ｍＬ）による溶液に、水（１８ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（６２７ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に窒素を４０分間通気させ、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間還流させた。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加して、抽出後に有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過および濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ中５％  ＥｔＯＡｃ）による精製により、黄色固体として表題化合物（１９８ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．６２（２Ｈ，ｍ），１．７０（４Ｈ，ｍ），３．２８（４Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ），６．９１（２Ｈ，ｄ），７１．５（１Ｈ，ｄ），７．４３（２Ｈ，ｄ），８．０８（２Ｈ，ｄ）。
【０１３２】
方法３
【０１３３】
【化３７】
2009507790.tif 000028
３−（４−（ピペリジン−１−イル）スチリル）−２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
５０ｍＬフラスコに窒素下で３−（４−（ピペリジン−１−イル）スチリル）−５−ブロモ−２−フルオロピリジン（５２１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４２８ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４０３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３０ｍｇ、４２．７μｍｏｌ）を注入した。無水ジオキサン（３０ｍＬ）を添加して、反応混合物を１２０℃にて１６時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加して、層を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過および濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１５％〜５０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物（４３５ｍｇ、８３％）を黄色固体として得た。
【０１３４】
方法４
【０１３５】
【化３８】
2009507790.tif 000029
３−（４−（ピペリジン−１−イル）スチリル）−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  Ｉ．２
１００ｍＬ丸底フラスコに３−（４−（ピペリジン−１−イル）スチリル）−２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１９９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（１４６ｍｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５９ｍｇ、５０．９  μｍｏｌ）を注入した。次にトルエン（２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１．５３ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を１２０℃にて１時間油浴に浸漬した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で分配して、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過および濃縮して、次にシリカで迅速に濾過した（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）。揮発性物質の蒸発後、残渣をジオキサン（８ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶解させて、濃ＨＣｌ（０．６６ｍＬ）を添加した。反応混合物を１１０℃まで７０分間加熱して、次に蒸発させた。逆相分取ＨＰＬＣ（ａｑ．ＴＦＡ／ＭｅＣＮによって溶離）による精製により、表題化合物（４０ｍｇ、２１％）を黄色固体として得た。
【０１３６】
（実施例２）
【０１３７】
【化３９】
2009507790.tif 000030
３−（４−（ピペラジン−１−イル）スチリル）−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  Ｉ．４
方法５
【０１３８】
【化４０】
2009507790.tif 000031
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシメチル）フェニル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（１０ｇ、３２．６４ｍｍｏｌ）を窒素下０℃にて無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させて、ＢＨ３．ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、６５．３ｍＬ、６５．３ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって添加した。反応をこの温度にて維持して、３時間後、ＢＨ３．ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）のさらなる部分を添加した。２時間後、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を添加して、反応物を室温まで加温した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と塩水（２００ｍＬ）とで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で再抽出して、合わせた有機物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過した。溶液の濃縮時に表題化合物（８．５７ｇ、９０％）が白色固体として沈殿し、濾過によって収集した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．５１（９Ｈ，ｓ），８．１４（４Ｈ，ｔ），３．６２（４Ｈ，ｔ），４．６２（２Ｈ，ｄ），６．９４（２Ｈ，ｄ），７．３１（２Ｈ，ｄ）。
【０１３９】
方法６
【０１４０】
【化４１】
2009507790.tif 000032
ジエチル（４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）メチルホスホナート
塩化チオニル（１ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．２ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）による溶液に添加した。４０分後に反応物を濃縮した。次にトリエチルホスファイト（１５ｍＬ）を添加して、反応混合物を１７０℃まで加熱した。９０分後、反応物を濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＥｔＯＡｃによって溶離）、表題化合物（１．６３ｇ、９６％）を無色油として得た。
【０１４１】
方法７
【０１４２】
【化４２】
2009507790.tif 000033
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（Ｅ）−２−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）ビニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−カルバルデヒド（１．５ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）およびジエチル（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）メチルホスホナート（２．３９ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）に窒素下で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を室温にて５分間にわたって添加した。３時間後に、アルデヒドのさらなる部分（１６０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。さらに３０分後に、反応物を濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ中３０％  ＥｔＯＡｃ）、表題化合物（２．２７ｇ、８３％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．５１（９Ｈ，ｓ），３．２４（４Ｈ，ｔ），３．６８（４Ｈ，ｔ），４．００（３Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，ｄ），７．１１（２Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ）。
【０１４３】
方法８
【０１４４】
【化４３】
2009507790.tif 000034
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（Ｅ）−２−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ビニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（Ｅ）−２−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）ビニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２．０７ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．２２ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．２９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に窒素下で無水ジオキサン（６０ｍＬ）を添加して、反応混合物を還流下で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で再抽出して、合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濾過および濃縮した。残渣をシリカのショートパッドで濾過した（ＰＥ中５０％ＥｔＯＡｃを用いて）。濃縮時に表題化合物（１．９０ｇ、８４％）が白色固体として沈殿した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．３８（１２Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ），３．２０（４Ｈ，ｔ），３．６３（４Ｈ，ｔ），４．０９（３Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｄ），７．０２（２Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ）。
【０１４５】
方法９
【０１４６】
【化４４】
2009507790.tif 000035
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（Ｅ）−２−（２−メトキシ−５−（２−メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）ビニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
トルエン（４ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（Ｅ）−２−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ビニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１９１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および４−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（７９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に窒素下で、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．５５ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）と、続いてパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１７ｍｇ、１４．６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃にて一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とで分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過および濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物（１６８ｍｇ、９１％）を黄色固体として得た。
【０１４７】
方法１０
【０１４８】
【化４５】
2009507790.tif 000036
３−（４−（ピペラジン−１−イル）スチリル）−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  Ｉ．４
塩酸ピリジン（２ｇ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（Ｅ）−２−（２−メトキシ−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）ビニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１６８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に添加して、混合物を１５０℃にて３０分間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させて、固体重炭酸ナトリウムを発泡が停止するまで添加した。懸濁物を濾過して、濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ａｑ．ＮＨ３勾配）による精製により、黄色固体として表題化合物（１２２ｍｇ、９４％）を得た。
【０１４９】
（実施例３）
【０１５０】
【化４６】
2009507790.tif 000037
３−（（１，２−ジヒドロ−５−（６−（メチルアミノ）ピラジン−２−イル）−２−オキソピリジン−３−イル）メチレン）インドリン−２−オン  Ｉ．６
方法１１
【０１５１】
【化４７】
2009507790.tif 000038
３−（（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）メチレン）インドリン−２−オン
インドリノン（１３０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）による溶液に、５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−カルバルデヒド（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ，１９８５，（２２），１５８３−１５９２）（２００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１当量）を、続いてピペリジン（０．１９４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を８０℃にて２時間加熱して、次に室温まで冷却させた。生成した沈殿を濾過によって収集して、エタノールによって洗浄し、表題化合物（１８０ｍｇ、５５％）を得た。
【０１５２】
【化４８】
2009507790.tif 000039
３−（（１，２−ジヒドロ−５−（６−（メチルアミノ）ピラジン−２−イル）−２−オキソピリジン−３−イル）メチレン）インドリン−２−オン  Ｉ．６は、方法８〜１０に記載したのと同様の手順を使用して、３−（（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）メチレン）インドリン−２−オンから調製した。
【０１５３】
式Ｉの多様な他の化合物が、本明細書で実施例１〜３に記載されたのと実質的に同様の方法によって調製されている。これらの化合物の特徴付けデータは、下の表２にまとめられ、ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳ（観測）、および１Ｈ  ＮＭＲデータを含む。
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲデータは表２にまとめられており、構造と一致することが見出された。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、別途指摘しない限り、重水素化ＤＭＳＯ中でＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ４００機器を使用して４００ＭＨｚにて記録した。
【０１５５】
ＬＣＭＳサンプルは、エレクトロスプレーイオン化を用いてシングルＭＳモードにて操作されるＭｉｃｒｏＭａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ質量分析計で分析した。サンプルはクロマトグラフィーを使用して質量分析計内へ導入した。すべての質量分析の移動相は、１０ｍＭ  ｐＨ７酢酸アンモニウムおよび１：１  アセトニトリル−メタノール混合物より成り、カラム勾配条件は、ＡＣＥ  Ｃ８  ３．０ｘ７５ｍｍカラムで４．５分勾配時間および６．２分分析時間にわたって５％〜１００％アセトニトリル−メタノールである。流量は１．０ｍｌ／分である。本明細書で使用するように、「Ｒｔ（分）」という用語は、化合物に関連付けられたＬＣＭＳ保持時間（分）を指す。
【０１５６】
化合物番号は、表１に挙げた化合物の番号と一致する。
【０１５７】
【化４９】
2009507790.tif 000040
【０１５８】
【化５０】
2009507790.tif 000041
（実施例４）  Ｉｔｋ阻害アッセイ
本発明の化合物は、放射能ベースまたは分光光度アッセイのどちらかを使用してヒトＩｔｋキナーゼの阻害剤として評価されうる。一般に、表１の化合物を含む本発明の化合物は、Ｉｔｋの阻害に有効である。特に化合物Ｉ．１〜Ｉ．５および化合物Ｉ．７は、＜１μＭのＫｉ値を有し、化合物Ｉ．６およびＩ．８は＞１μＭのＫｉ値を有する。
【０１５９】
Ｉｔｋ阻害アッセイ：放射能ベースアッセイ
アッセイは、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０１％  ＢＳＡおよび１ｍＭ  ＤＴＴの混合物中で実施した。最終基質濃度は、１５μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（４００μＣｉ３３Ｐ  ＡＴＰ／μｍｏｌ  ＡＴＰ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および２μＭペプチド（ＳＡＭ６８  ｐｒｏｔｅｉｎ  Δ３３２−４４３）であった。アッセイは、３０ｎＭ  Ｉｔｋの存在下で２５℃にて実施した。ＡＴＰおよび興味のある試験化合物を除いて、上記の試薬すべてを含有するアッセイストック緩衝溶液を調製した。ストック溶液５０μＬを９６ウェルプレートに入れ、試験化合物の連続希釈（通例、２倍の連続希釈によって、１５μＭの最終濃度から開始）を含有するＤＭＳＯストック１．５μＬの添加を２通り続けた（最終ＤＭＳＯ濃度１．５％）。プレートを２５℃にて１０分間予備インキュベートして、反応を［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ  ５０μＬの添加（最終濃度１５μＭ）によって開始させた。
【０１６０】
反応を１０分後に、ＴＣＡ／ＡＴＰ混合物（２０％  ＴＣＡ、０．４ｍＭ  ＡＴＰ）５０μＬの添加によって停止させた。反応混合物全体（１５０μＬ）の添加の前に、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ  ９６ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃａｔ  ｎｏ．６００５１７４）をＭｉｌｌｉ  Ｑ水５０μＬによって予備処理した。プレートをＭｉｌｌｉ  Ｑ水２００μＬによって、続いてＴＣＡ／ＡＴＰ混合物（５％  ＴＣＡ、１ｍＭ  ＡＴＰ）２００μＬによって洗浄した。この洗浄サイクルをさらに２回反復した。乾燥後、シンチレーションカウンティング（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ，Ｗａｌｌａｃ）の前に、Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ  ‘ＳｕｐｅｒＭｉｘ’液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）３０μＬをウェルに添加した。
【０１６１】
ＩＣ５０データは、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０ｃｘ  ｆｏｒ  Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ，ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を使用して、初期速度データの非線形回帰分析から計算した。
アッセイは、２０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％  ＢＳＡおよび１ｍＭ  ＤＴＴの混合物中で実施した。最終基質濃度は、７．５μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（４００μＣｉ３３Ｐ  ＡＴＰ／μｍｏｌ  ＡＴＰ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および３μＭペプチド（ＳＡＭ６８  ｐｒｏｔｅｉｎ  Δ３３２−４４３）。アッセイは、５０ｎＭ  Ｉｔｋの存在下で２５℃にて実施した。ＡＴＰおよび興味のある試験化合物を除いて、上記の試薬すべてを含有するアッセイストック緩衝溶液を調製した。ストック溶液５０μＬを９６ウェルプレートに入れ、試験化合物の連続希釈（通例、２倍の連続希釈によって、５０μＭの最終濃度から開始）を含有するＤＭＳＯストック２μＬの添加を２通り続けた（最終ＤＭＳＯ濃度２％）。プレートを２５℃にて１０分間予備インキュベートして、反応を［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ  ５０μＬの添加（最終濃度７．５μＭ）によって開始させた。
【０１６２】
反応は１０分後に、０．２Ｍリン酸＋０．０１％  ＴＷＥＥＮ２０  １００μＬの添加によって停止させた。マルチスクリーンホスホセルロースフィルタ９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｃａｔ  ｎｏ．ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）は、０．２Ｍリン酸＋０．０１％  ＴＷＥＥＮ２０  １００μＬの添加前に、停止されたアッセイ混合物１７０μＬの添加によって予備処理した。プレートは、０．２Ｍリン酸＋０．０１％  ＴＷＥＥＮ２０  ４ｘ２００μＬによって洗浄した。乾燥後、シンチレーションカウンティング（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ，Ｗａｌｌａｃ）の前に、Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ‘ＳｕｐｅｒＭｉｘ’液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）３０μＬをウェルに添加した。
【０１６３】
Ｋｉ（ａｐｐ）データは、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０ｃｘ  ｆｏｒ  Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ，ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を使用して、初期速度データの非線形回帰分析から計算した。
【０１６４】
Ｉｔｋ阻害アッセイ：分光光度アッセイ
化合物は、標準共役酵素アッセイ（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．，（１９９８）７，２２４９）を使用して、Ｉｔｋを阻害するその能力についてスクリーニングできる。
【０１６５】
アッセイは、２０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％  ＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、２．５ｍＭホスホエノールピルビン酸、３００μＭ  ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼの混合物中で実施される。アッセイでの最終基質濃度は、１００μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および３μＭペプチド（ビオチン化ＳＡＭ６８  Δ３３２−４４３）である。アッセイは、１００ｎＭ  Ｉｔｋの存在下で２５℃にて実施した。
【０１６６】
ＡＴＰおよび興味のある試験化合物を除いて、上記の試薬すべてを含有するアッセイストック緩衝溶液を調製する。ストック溶液６０μｌを９６ウェルプレートに入れ、試験化合物の連続希釈（通例、１５μＭの最終濃度から開始）を含有するＤＭＳＯストック２μｌの添加を続けた。プレートを２５℃にて１０分間予備インキュベートして、ＡＴＰ  ５μｌの添加によって反応を開始させた。初期反応速度は、１０分間の時間経過にわたってＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓプレートリーダを用いて決定した。ＩＣ５０およびＫｉデータは、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０ｃｘ  ｆｏｒ  Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ，ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を使用して、非線形回帰分析から計算した。
【０１６７】
（実施例５）
Ｂｔｋ阻害アッセイ
本発明の化合物は、放射能ベースアッセイを使用してヒトＢｔｋキナーゼの阻害剤として評価されうる。
【０１６８】
Ｂｔｋ阻害アッセイ：放射能ベースアッセイ
アッセイは、２０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％  ＢＳＡおよび１ｍＭ  ＤＴＴの混合物中で実施する。アッセイでの最終基質濃度は、５０μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（２００μＣｉ３３Ｐ  ＡＴＰ／μｍｏｌ  ＡＴＰ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ／Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および２μＭペプチド（ＳＡＭ６８  Δ３３２−４４３）である。アッセイは２５℃にて２５ｎＭ  Ｂｔｋの存在下で実施する。ペプチドおよび興味のある試験化合物を除いて、上記の試薬すべてを含有するアッセイストック緩衝溶液を調製する。ストック溶液７５μＬを９６ウェルプレートに入れ、試験化合物の連続希釈（通例、１５μＭの最終濃度から開始）を含有するＤＭＳＯストック２μＬの添加を２通り続ける（最終ＤＭＳＯ濃度２％）。プレートを２５℃にて１５分間予備インキュベートして、ペプチド２５μＬ（最終濃度２μＭ）の添加によって反応を開始させる。バックグラウンドカウントは、ペプチドによる開始前にアッセイストック緩衝液およびＤＭＳＯを含有するウェルを管理するために、０．２Ｍリン酸＋０．０１％  ＴＷＥＥＮ  １００μＬの添加によって決定する。
【０１６９】
反応は１０分後に、０．２Ｍリン酸＋０．０１％  ＴＷＥＥＮ  １００μＬの添加によって停止させた。マルチスクリーンホスホセルロースフィルタ９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｃａｔ  ｎｏ．ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）は、０．２Ｍリン酸＋０．０１％  ＴＷＥＥＮ２０  １００μＬの添加前に、停止されたアッセイ混合物１７０μＬの添加によって予備処理する。プレートは、０．２Ｍリン酸＋０．０１％  ＴＷＥＥＮ２０  ４ｘ２００μＬによって洗浄する。乾燥後、シンチレーションカウンティング（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ，Ｗａｌｌａｃ）の前に、Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ‘ＳｕｐｅｒＭｉｘ’液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）３０μＬをウェルに添加する。
【０１７０】
データ点すべての平均バックグラウンド値を除去した後に、Ｋｉ（ａｐｐ）データを、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０ｃｘ  ｆｏｒ  Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ，ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を使用して、非線形回帰分析から計算する。
【０１７１】
（実施例６）
ＲＬＫ阻害アッセイ
化合物は、標準共役酵素アッセイ（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．，（１９９８）７，２２４９）を使用して、Ｒｌｋを阻害するその能力についてスクリーニングされた。アッセイは、２０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％  ＢＳＡおよび１ｍＭ  ＤＴＴの混合物中で実施した。アッセイでの最終基質濃度は、１００μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および１０μＭペプチド（Ｐｏｌｙ  Ｇｌｕ：Ｔｙｒ  ４：１）であった。アッセイは、４０ｎＭ  Ｒｌｋの存在下で３０℃にて実施した。共役酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭホスホエノールピルビン酸、３００μＭ  ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０１７２】
ＡＴＰおよび興味のある試験化合物を除いて、上記の試薬すべてを含有するアッセイストック緩衝溶液を調製した。ストック溶液６０μｌを９６ウェルプレートに入れ、試験化合物の連続希釈（通例、７．５μＭの最終濃度から開始）を含有するＤＭＳＯストック２μｌの添加を続けた。プレートを３０℃にて１０分間予備インキュベートして、ＡＴＰ  ５μｌの添加によって反応を開始させた。初期反応速度は、１０分間の時間経過にわたってＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓプレートリーダを用いて決定した。ＩＣ５０およびＫｉデータは、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０ｃｘ  ｆｏｒ  Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ，ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を使用して、非線形回帰分析から計算した。
【０１７３】
（実施例７）
化合物Ｉ．９は、本明細書に記載するアッセイと同様のアッセイで試験され、ＦＬＴ−３、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３キナーゼを阻害することが見出された。
【０１７４】
本発明者らは本発明の多くの実施形態を記載してきたが、本発明の化合物、方法、およびプロセスを利用する他の実施形態を提供するために本発明者らの基本的な実施例が変更されうることが明らかである。したがって本発明の範囲は、本明細書で例示のために示された特定の実施形態によってよりもむしろ、添付請求項によって定義されることが認識されるであろう。
【国際調査報告】
2009507790.tif 000054
2009507790.tif 000055
2009507790.tif 000056
2009507790.tif 000057