(57)【要約】【化１】2009513570.tif 000134  本発明は式（Ｉ）の化合物、これらの化合物、組成物、中間体及びそれらの誘導体を調製する方法並びにＲＸＲ媒介の障害を処置する方法を対象とする。より具体的には、本発明の化合物はＲＸＲ媒介の障害を処置するために有用なＲＸＲアゴニストである。
2009513570.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009513570.tif 000101
［式中、
Ｒ１はＨ又はＣ１−３アルキルであり、
Ｗは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−又は
【化２】
2009513570.tif 000102
であり、但し、Ｗが−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−である時は、Ｖは−Ｏ−ではなく、そしてＷが
【化３】
2009513570.tif 000103
である時は、Ｖは
【化４】
2009513570.tif 000104
ではないこととし、
Ｖは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−又は
【化５】
2009513570.tif 000105
であり、但しＶが−Ｏ−である時は、
Ｗは−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−ではないこととし、ここで
Ｒ２及びＲ３は同一でも又は異なってもよく、それぞれが独立してＨ及び場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルから選択され、
Ｒ４は独立して
【化６】
2009513570.tif 000106
であり、ここで
Ｚは
【化７】
2009513570.tif 000107
から選択され、
Ｘは結合、場合により置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−５アルキル−及び場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキレンから選択され、
Ｒａは場合により置換されていてもよいＣ１−３アルコキシであり、そして
ｎは０、１、２又は３であり、
あるいはまた、
Ｒ４はＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、
但し、Ｒ４が
【化８】
2009513570.tif 000108
である時は、Ｒ５は
【化９】
2009513570.tif 000109
であることはできないこととし、
更に但し、Ｒ４がＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルである時は、Ｒ５はＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであることはできないこととし、
そして
Ｒ５は独立して
【化１０】
2009513570.tif 000110
であり、ここで
Ｚは
【化１１】
2009513570.tif 000111
から選択され、
Ｘは結合、場合により置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−５アルキル−及び場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキレンから選択され、
Ｒａは場合により置換されていてもよいＣ１−３アルコキシであり、そして
ｎは０、１、２又は３であり、
あるいはまた、
Ｒ５はＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、
但し、Ｒ５が
【化１２】
2009513570.tif 000112
である時はＲ４は
【化１３】
2009513570.tif 000113
であることはできないこととし、
更に但し、Ｒ５がＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルである時はＲ４はＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであることはできないこととする］
の化合物又はその製薬学的に許容できる塩、アミド、エステル、水和物又は溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がＨ又はＣ１−３アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２及びＲ３が独立してＨ及びＣ１−３アルキルから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが
【化１４】
2009513570.tif 000114
である請求項４記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４又はＲ５が
【化１５】
2009513570.tif 000115
であり、ここでＺが
【化１６】
2009513570.tif 000116
である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４又はＲ５が
【化１７】
2009513570.tif 000117
であり、ここでＸが結合である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４又はＲ５が
【化１８】
2009513570.tif 000118
であり、ここでＸが場合により置換されていてもよいＣ１−５アルキレンである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｃ１−５アルキレンが飽和されている請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｃ１−５アルキレンが
【化１９】
2009513570.tif 000119
である請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｃ１−５アルキレン中の１、２又は３個の水素原子が更にハロで置換されている請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４又はＲ５が
【化２０】
2009513570.tif 000120
であり、ここでＸが場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキレンである請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｃ１−６アルキレンが飽和されている請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｃ１−６アルキレンが
【化２１】
2009513570.tif 000121
である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｃ１−６アルキレン中の１、２又は３個の水素原子が更にハロで置換されている請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
アルキレンが不飽和である請求項７記載の化合物。
【請求項１６】
アルキレンが二重結合又は三重結合を含有する請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
アルキレンが不飽和である請求項１１記載の化合物。
【請求項１８】
アルキレンが二重結合又は三重結合を含有する請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
ＲａがＨである請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒａが−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３又は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＨである請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３又は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ２及びＲ３が独立してＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３及び−ＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｒ４が
【化２２】
2009513570.tif 000122
であり、ここで
Ｚは
【化２３】
2009513570.tif 000123
であり、
Ｘは
【化２４】
2009513570.tif 000124
、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２−及び−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−から選択され、そして
Ｒａは−ＯＣＦ３又は−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、そして
ｎは１であり、
あるいはまた、
Ｒ４が−ＣＨ３であり、
但し、Ｒ４が
【化２５】
2009513570.tif 000125
である時は、Ｒ５は
【化２６】
2009513570.tif 000126
であることはできないこととし、
更に但し、Ｒ４が−ＣＨ３である時は、Ｒ５は−ＣＨ３であることはできないこととし、そして
Ｒ５が
【化２７】
2009513570.tif 000127
であり、ここで
Ｚは
【化２８】
2009513570.tif 000128
であり、
Ｘは
【化２９】
2009513570.tif 000129
、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２−及び−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−から選択され、そして
Ｒａは−ＯＣＦ３又は−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、そして
ｎは１であり、
あるいはまた、
Ｒ５が−ＣＨ３であり、
但し、Ｒ５が
【化３０】
2009513570.tif 000130
である時は、Ｒ４は
【化３１】
2009513570.tif 000131
であることはできないこととし、
更に但し、Ｒ５がＣＨ３である時は、Ｒ４は−ＣＨ３であることはできないこととする、
請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１記載の少なくとも１種の化合物及び少なくとも１種の製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２３】
ＲＸＲ媒介の疾患を処置、改善又は予防するための、少なくとも１種の更なる物質、薬剤、医薬、抗体及び／又はインヒビターを更に含んでなる、請求項２２記載の製薬学的組成物。
【請求項２４】
【化３２】
2009513570.tif 000132
から選択される少なくとも１種の化合物を含んでなる、請求項２３記載の製薬学的組成物。
【請求項２５】
【化３３】
2009513570.tif 000133
から選択される少なくとも１種の化合物を含んでなる請求項２３記載の製薬学的組成物。
【請求項２６】
治療的に有効量の少なくとも１種の請求項１の化合物を被験体に投与する方法を含んでなる、投与を必要とする被験体のレチノイドｘ受容体（ＲＸＲ）媒介性症状を処置、予防又は改善するための方法。
【請求項２７】
ＲＸＲ媒介性症状が癌、糖尿病、異常脂血症、高コレステロール血症及びそれらの関連症状又は合併症から選択される請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
ＲＸＲ媒介性症状が、ＩＤＤＭ、ＮＩＤＤＭ、ＩＧＴ、ＩＦＧ、シンドロームＸ（又は代謝症候群）、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症（相Ｉの高脂血症、臨床発現前の高脂血症及び相ＩＩの高脂血症を包含）、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、異常脂血症、ネフロパチー、神経障害、網膜症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ、非アルコール性脂肪肝、多嚢胞性卵巣（ｏｖａｒｙ又はｏｖａｒｉａｎ）症候群、高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、虚血、発作、高血圧（ｈｉｇｈ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）、心疾患、過敏性大腸障害、炎症、心血管障害及び白内障から選択される請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
治療的に有効量の、（ａ）請求項１の少なくとも１種の化合物並びに（ｂ）それらの投与がいずれの順序でもよい、レチノイド受容体アゴニスト、抗糖尿病剤、脂質降下剤、抗血栓剤及び血圧降下剤から選択される少なくとも１種の更なる物質を被験体に投与する方法を含んでなる請求項２６記載の方法。
【請求項３０】
更なる物質がＲＸＲアゴニストである、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
治療的に有効量の、請求項１記載の少なくとも１種の化合物を被験体に投与する方法を含んでなる、投与を要する被験体のＲＸＲ媒介性症状の開始を抑制する方法。
【請求項３２】
ＲＸＲ媒介性症状が癌、糖尿病、異常脂血症、高コレステロール血症及びそれらの関連症状又は合併症から選択される、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
ＲＸＲ媒介性症状がＩＤＤＭ、ＮＩＤＤＭ、ＩＧＴ、ＩＦＧ、シンドロームＸ（又は代謝症候群）、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症（相Ｉの高脂血症、臨床発現前の高脂血症及び相ＩのＩ高脂血症を包含）、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、異常脂血症、ネフロパチー、神経障害、網膜症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ、非アルコール性脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、虚血、発作、高血圧（ｈｉｇｈ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）、心疾患、過敏性大腸障害、炎症、心血管障害及び白内障から選択される、請求項３１記載の方法。
【請求項３４】
治療的に有効量の、（ａ）請求項１記載の少なくとも１種の化合物並びに（ｂ）それらの同時投与がいずれの順序でもよく、そして合わせた量が所望の予防的効果を提供する、レチノイド受容体アゴニスト、抗糖尿病剤、脂質降下剤、抗血栓剤及び血圧降下剤よりなる群から選択される少なくとも１種の更なる物質を被験体に投与する方法を含んでなる、請求項３０記載の方法。
【請求項３５】
更なる物質がＲＸＲアゴニストである請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
請求項１記載のいずれかの化合物及び製薬学的に許容できる担体を混合する方法を含んでなる、製薬学的組成物の製法。
【請求項３７】
請求項１記載の化合物の治療的に有効量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日である請求項２６記載の方法。
【請求項３８】
請求項１記載の化合物の治療的に有効量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日である請求項３１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の新規化合物、それらの化合物、組成物、中間体及び誘導体を調製する方法並びに癌及び代謝障害を処置する方法に関する。より具体的には、本発明の化合物は、癌並びに糖尿病、異常脂血症及び高コレステロール血症のような代謝障害の開始を処置、改善、予防及び／又は抑制するために有用なレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アゴニストである。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は動物の炭水化物、脂肪及びタンパク質代謝に影響を与える慢性障害である。
【０００３】
全糖尿病の症例の約１０％を含んでなるＩ型糖尿病は以前、インスリン−依存型糖尿病（「ＩＤＤＭ」）又は若年発生糖尿病と呼ばれていた。この疾患は膵臓のベータ細胞によるインスリン分泌機能の進行性喪失を特徴とする。この特徴はまた、膵臓疾患にその起源を有する非特発性又は「二次的」糖尿病によっても共有される。Ｉ型糖尿病は次の臨床徴候又は症状：恒常的に高い血糖濃度又は高血糖症；多尿；多渇症及び／又は過食；網膜症、腎障害及び神経障害のような慢性微小血管合併症；並びに盲目、末期腎疾患、四肢切断及び心筋梗塞をもたらす可能性がある高脂血症及び高血圧のような大血管合併症、を伴う。
【０００４】
ＩＩ型糖尿病（非インスリン−依存型糖尿病又はＮＩＤＤＭ）はブドウ糖代謝の調節不全及びインスリン感受性障害を伴う代謝障害である。ＩＩ型糖尿病は通常、成人に発症し、十分なインスリンを利用する又は製造する身体の能力欠如と関連する。ＩＩ型糖尿病罹患患者は、標的組織に認められるインスリン抵抗性に加えて、相対的インスリン欠乏を有し、――すなわち、患者は一定の血漿ブドウ糖濃度に対して予測されるものより低いインスリンレベルを有する。ＩＩ型糖尿病は以下の臨床徴候又は症状：恒常的に高い血漿糖濃度又は高血糖症；多尿；多渇症及び／又は過食；網膜症、腎障害及び神経障害のような慢性微小血管合併症；並びに盲目、末期腎疾患、四肢切断及び心筋梗塞をもたらす可能性がある高脂血症及び高血圧のような大血管合併症を特徴として示す。
【０００５】
異常脂血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）又は障害脂血症（ｄｉｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）は、リポタンパク質の過剰生産又は欠乏を包含し、それは時々糖尿病と関連する、脂血症の一般的な原因である。例えば糖尿病を有する成人は、彼らのＬＤＬ、ＨＤＬ、総コレステロール及びトリグリセリドを定期的に測定されることが推奨される。このような成人に対する望ましいレベルは：ＬＤＬ−１００ｍｇ／ｄＬ（２．６０ミリモル／Ｌ）未満、ＨＤＬ―４０ｍｇ／ｄＬ（１．０２ミリモル／Ｌ）以上、及びトリグリセリド−１５０ｍｇ／ｄＬ（１．７ミリモル／Ｌ）未満である可能性がある。血中コレステロールが高すぎると、その状態は高コレステロール血症と呼ばれる。１例において、異常脂血症は高トリグリセリド血症及び混合高脂血症を包含することができる。前記のインデックスに関して、異常脂血症（高脂血症を包含）は１種又は複数の以下の状態：低ＨＤＬ（＜３５又は４０ｍｇ／ｄｌ）、高トリグリセリド（＞２００ｍｇ／ｄｌ）及び高ＬＤＬ（＞１５０ｍｇ／ｄｌ）、であることができる。
【０００６】
レチノイド様作用を有する化合物は多数の疾患及び状態の症状及び状態を予防、処置又は少なくとも改善するために有用である。レチノイド受容体には２種の主要なタイプ：それらのサプタイプＲＸＲα、β、γを包含するレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）及び、これもまた、それらのサプタイプＲＡＲα、β、γを包含するレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）、が存在する。レチノイド受容体モジュレーターは、限定せずに、ＩＩ型糖尿病、異常脂血症、高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症のような代謝障害並びに乳房、皮膚、前立腺、子宮頸部、子宮体、結腸、膀胱、食道、胃、肺、喉頭、口腔、血液及び／又はリンパ系の種々の癌及び前癌状態を包含する、種々の状態に有用である。例えば、ＲＸＲは核受容体の上科（ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ）に属し、胚の発育、増殖、分化、細胞死及びホメオスタシスにおいてステロイドホルモン、レチノイド、甲状腺ホルモン及びビタミンＤの広範な生理学的機能を媒介する多数のリガンド−調節転写因子よりなる（非特許文献１、２参照）。
【０００７】
ＲＸＲモジュレーターはインスリン感受性誘発薬（ｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ  ｄｒｕｇｓ）として特定された。それらの遺伝的及び環境的背景に拘わらず、すべての糖尿病はインスリンの見かけの欠乏又は不適切なインスリン機能を共通に有する。血液中から筋肉及び脂肪組織中へのブドウ糖の移動がインスリン依存性であるために、糖尿病はブドウ糖を適当に利用する能力に欠け、それが血中ブドウ糖の望ましくない蓄積又は高血糖症をもたらす。慢性高血糖症はインスリン分泌の減少を導き、インスリン抵抗性の増加に寄与し、その結果、血糖濃度が増加し、そのため糖尿病が自己悪化する（非特許文献３、４参照）。従って、高血糖症を処置することにより、前記の自己悪化サイクルを妨げることができ、それにより、糖尿病の予防又は処置が可能になる。
【０００８】
特許文献１はレチノイド様生物学的活性を有する新規化合物を対象とする（特許文献１参照）。より具体的には、それは置換テトラヒドロキノリン部分及び２，４−ペンタジエン酸部分を包含し、そしてレチノイドＸ受容体に対して選択的活性を有する化合物を対象とする。
【０００９】
特許文献２はレチノイド様、レチノイドアンタゴニスト及び／又はレチノイド反アゴニスト様生物学的活性を有する新規化合物を対象とする（特許文献２参照）。より具体的には、それは、レチノイド受容体に結合し、レチノイド様、レチノイドアンタゴニスト又はレチノイド反アゴニスト様生物学的活性を有するアリール置換テトラヒドロキノリン誘導体を対象とする。
【００１０】
新ＲＸＲアゴニストには継続的需要が存在する。更に、限定せずに、癌並びに糖尿病、異常脂血症及び高コレステロール血症のような代謝障害を包含する状態の処置に有用なＲＸＲアゴニストの需要も存在する。
【特許文献１】Ｖａｓｕｄｅｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第６０４８８７３号明細書
【特許文献２】Ｂｅａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５７３９３３８号明細書
【非特許文献１】Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ８３，８４１−８５０（１９９５）
【非特許文献２】Ｋａｓｔｎｅｒ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ８３，８５９−８６９（１９９５）
【非特許文献３】Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，１９８５，”Ｈｙｐｅｒｇｌｙｃａｅｍｉａ  ａｓ  ａｎ  ｉｎｄｕｃｅｒ  ａｓ  ｗｅｌｌ  ａｓ  ａ  ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｉｓｌｅ  ｃｅｌｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ（損傷膵島機能及びインスリン抵抗性の誘発物質及びそれらの結果としての高血糖症：糖尿病の管理のための示唆）”，Ｖｏｌ．２８，ｐ．１１９
【非特許文献４】Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅｓ，１９９０，Ｖｏｌ．１３，Ｎｏ．６，”Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ”，ｐｐ．６１０−６３０
【発明の開示】
【００１１】
本発明は、その多数の態様において、例えばレチノイドｘ受容体アゴニストとして有用な新クラスの化合物、このような化合物を調製する方法、１種又は複数のこのような化合物を含んでなる製薬学的組成物、１種又は複数のこのような化合物を含んでなる製薬学的組成物を調製する方法並びにこのような化合物又は製薬学的組成物を使用する、レチノイドｘ受容体と関連する１種又は複数の疾患の処置、予防、抑制又は改善法を提供する。
【００１２】
本発明の１つのアスペクトは、式（Ｉ）
【００１３】
【化１】
2009513570.tif 000003
【００１４】
［式中、
Ｒ１はＨ又はＣ１−３アルキルであり、
Ｗは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−又は
【００１５】
【化２】
2009513570.tif 000004
【００１６】
であり、但し、Ｗが−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−である時は、Ｖは−Ｏ−ではなく、そしてＷが
【００１７】
【化３】
2009513570.tif 000005
【００１８】
である時は、Ｖは
【００１９】
【化４】
2009513570.tif 000006
【００２０】
ではないこととし、
Ｖは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−又は
【００２１】
【化５】
2009513570.tif 000007
【００２２】
であり、但し、Ｖが−Ｏ−である時は、
Ｗは−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−ではないこととし、ここで
Ｒ２及びＲ３は同一でも又は異なってもよく、そこでそれぞれが独立してＨ及び場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルから選択され、
Ｒ４は独立して
【００２３】
【化６】
2009513570.tif 000008
【００２４】
であり、ここで
Ｚは
【００２５】
【化７】
2009513570.tif 000009
【００２６】
から選択され、
Ｘは結合、場合により置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−５アルキレン及び場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキレンから選択され、そして
ＲａはＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルコキシであり、そして
ｎは１、２又は３であり、
あるいはまた、
Ｒ４はＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、
但し、Ｒ４が
【００２７】
【化８】
2009513570.tif 000010
【００２８】
である時は、Ｒ５は
【００２９】
【化９】
2009513570.tif 000011
【００３０】
であることはできないこととし、
更に但し、Ｒ４がＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルである時は、Ｒ５はＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであることはできないこととし、
そして
Ｒ５は独立して
【００３１】
【化１０】
2009513570.tif 000012
【００３２】
であり、ここで
Ｚは
【００３３】
【化１１】
2009513570.tif 000013
【００３４】
から選択され、
Ｘは結合、場合により置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−５アルキレン及び場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキレンから選択され、そして
ＲａはＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルコキシであり、そして
ｎは１、２又は３であり、
あるいはまた
Ｒ５はＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、
但し、Ｒ５が
【００３５】
【化１２】
2009513570.tif 000014
【００３６】
である時はＲ４は
【００３７】
【化１３】
2009513570.tif 000015
【００３８】
であることはできないこととし、
更に但し、Ｒ５がＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルである時はＲ４はＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであることはできないこととする］
の化合物又はその光学的異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又は製薬学的に許容できる塩を特徴とする。
【００３９】
本発明のもう１つのアスペクトは、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物を特徴とする。
【００４０】
本発明の１つの態様は、治療的に有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を被験体に投与する方法を含んでなる、治療を要する被験体のＲＸＲ媒介性症状を処置、予防又は改善する方法である。特にそれは、治療的に有効量の、（ａ）少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物並びに（ｂ）それらの同時投与がいずれの順序でもよい、レチノイド受容体アゴニスト、抗糖尿病剤、脂質降下剤、抗血栓剤及び血圧降下剤から選択される少なくとも１種の更なる物質を被験体に投与する方法を含んでなる、治療を要する被験体における、癌、糖尿病、異常脂血症、高コレステロール血症及びそれらの関連症状又は合併症から選択される状態を処置、予防又は改善する方法を提供することが本発明の１つの態様である。１つの態様において、更なる物質はＲＸＲアゴニストである。
【００４１】
本発明のもう１つの態様は、治療的に有効量の、（ａ）少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物並びに（ｂ）それらの同時投与がいずれの順序でもよく、そして合わせた量が所望の予防的効果を提供する、レチノイド受容体アゴニスト、抗糖尿病剤、脂質降下剤、抗血栓剤及び血圧降下剤から選択される少なくとも１種の更なる物質を被験体に投与する方法を含んでなる、治療を要する被験体におけるＲＸＲ媒介性症状の開始を抑制する方法である。１つの態様において、更なる物質はＲＸＲアゴニストである。
【００４２】
式（Ｉ）に従ういずれかの化合物及び製薬学的に許容できる担体を混合する工程を含んでなる、製薬学的組成物を製造する方法を提供することが本発明の更なる態様である。
【００４３】
開示された方法において、糖尿病、異常脂血症、高コレステロール血症及びそれらの関連症状又は合併症は例えば、ＩＤＤＭ、ＮＩＤＤＭ、ＩＧＴ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ（耐糖能障害））、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｅ（空腹時血糖障害））、シンドロームＸ（又は代謝症候群）、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症（相Ｉの高脂血症、臨床発現前の高脂血症及び相ＩＩの高脂血症を包含）、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、異常脂血症、ネフロパチー、神経障害、網膜症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ、非アルコール性脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、虚血、発作、高血圧（ｈｉｇｈ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）、心疾患（例えば、限定されずに、非ＳＴセグメント心筋梗塞及びＳＴセグメント上昇心筋梗塞を包含する急性冠状動脈症候群又はＡＣＳ）、過敏性大腸障害、炎症、心血管障害及び白内障、から選択することができる。
【００４４】
本発明のもう１つのアスペクトは、高トリグリセリド血症を処置し、ＨＤＬレベルを上昇させ、ＬＤＬレベルを低下させ、そして／又は総コレステロールを低下させる方法を対象とする。
【００４５】
本発明の更なる態様及び利点は、以下の詳細な考察、実施例及び請求項から明白になるであろう。
【００４６】
発明の詳細な説明
本発明は糖尿病、異常脂血症及び高コレステロール血症並びにそれらの関連症状又は合併症のような状態の処置又は予防のための新ＲＸＲアゴニスト及びそれらの組成物を対象とする。
【００４７】
本発明の１つのアスペクトは、式（Ｉ）
【００４８】
【化１４】
2009513570.tif 000016
【００４９】
［式中、
Ｒ１はＨ又はＣ１−３アルキルであり、
Ｗは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−又は
【００５０】
【化１５】
2009513570.tif 000017
【００５１】
であり、但し、Ｗが−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−である時は、Ｖは−Ｏ−ではなく、そしてＷが
【００５２】
【化１６】
2009513570.tif 000018
【００５３】
である時は、Ｖは
【００５４】
【化１７】
2009513570.tif 000019
【００５５】
ではないこととし、
Ｖは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−又は
【００５６】
【化１８】
2009513570.tif 000020
【００５７】
であり、但し、Ｖが−Ｏ−である時は、
Ｗは−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−ではないこととし、ここで
Ｒ２及びＲ３は同一でも又は異なってもよく、ここでそれぞれが独立してＨ及び場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルから選択され、
Ｒ４は独立して
【００５８】
【化１９】
2009513570.tif 000021
【００５９】
であり、ここで
Ｚは
【００６０】
【化２０】
2009513570.tif 000022
【００６１】
から選択され、
Ｘは結合、場合により置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−５アルキレン及び場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキレンから選択され、そして
ＲａはＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルコキシであり、そして
ｎは１、２又は３であり、
あるいはまた、
Ｒ４はＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、
但し、Ｒ４が
【００６２】
【化２１】
2009513570.tif 000023
【００６３】
である時は、Ｒ５は
【００６４】
【化２２】
2009513570.tif 000024
【００６５】
であることはできないこととし、
更に但し、Ｒ４がＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルである時は、Ｒ５はＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであることはできないこととし、
そして
Ｒ５は独立して
【００６６】
【化２３】
2009513570.tif 000025
【００６７】
であり、ここで
Ｚは
【００６８】
【化２４】
2009513570.tif 000026
【００６９】
から選択され、
Ｘは結合、場合により置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−５アルキレン及び場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキレンから選択され、そして
ＲａはＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルコキシであり、そして
ｎは１、２又は３であり、
あるいはまた
Ｒ５はＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、
但し、Ｒ５が
【００７０】
【化２５】
2009513570.tif 000027
【００７１】
である時はＲ４は
【００７２】
【化２６】
2009513570.tif 000028
【００７３】
であることはできないこととし、
更に但し、Ｒ５がＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルである時はＲ４はＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであることはできないこととする］
の化合物又はその光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又は製薬学的に許容できる塩を特徴とする。
【００７４】
特に本発明は、Ｒ１がＨ又はＣ１−３アルキルである式（Ｉ）の化合物を特徴とする。
【００７５】
特に本発明は、Ｒ２及びＲ３が独立してＨ及びＣ１−３アルキルから選択される式（Ｉ）の化合物を特徴とする。
【００７６】
特に本発明は、Ｒ４又はＲ５が
【００７７】
【化２７】
2009513570.tif 000029
【００７８】
であり、ここでＺが
【００７９】
【化２８】
2009513570.tif 000030
【００８０】
である式（Ｉ）の化合物を特徴とする。より具体的には、Ｚは
【００８１】
【化２９】
2009513570.tif 000031
【００８２】
である。
【００８３】
特に本発明は、Ｒ４又はＲ５が
【００８４】
【化３０】
2009513570.tif 000032
【００８５】
であり、ここでＺが
【００８６】
【化３１】
2009513570.tif 000033
【００８７】
である式（Ｉ）の化合物を特徴とする。更に具体的には、
Ｚは
【００８８】
【化３２】
2009513570.tif 000034
【００８９】
である。
【００９０】
特に本発明は、Ｒ４又はＲ５が
【００９１】
【化３３】
2009513570.tif 000035
【００９２】
であり、ここでＸが結合である式（Ｉ）の化合物を特徴とする。
【００９３】
特に本発明は、Ｒ４又はＲ５が
【００９４】
【化３４】
2009513570.tif 000036
【００９５】
であり、ここでＸが場合により置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−５アルキレンである式（Ｉ）の化合物を特徴とする。更に具体的には、Ｃ１−５アルキレンは飽和されている。更に具体的には、Ｃ１−５アルキレンは
【００９６】
【化３５】
2009513570.tif 000037
【００９７】
である。更に具体的には、Ｃ１−５アルキレン中の１、２又は３個の水素原子は更にハロで置換されている。更に具体的にはハロはＦである。
【００９８】
特に本発明は、Ｒ４又はＲ５が
【００９９】
【化３６】
2009513570.tif 000038
【０１００】
であり、ここでＸが場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキレンである式（Ｉ）の化合物を特徴とする。より具体的には、Ｃ１−６アルキレンは飽和されている。より具体的には、Ｃ１−６アルキレンは
【０１０１】
【化３７】
2009513570.tif 000039
【０１０２】
である。より具体的には、Ｃ１−６アルキレン中の１、２又は３個の水素原子は更にハロで置換されている。更に具体的にはそのハロはＦである。
【０１０３】
特に、本発明は、Ｒ４又はＲ５が
【０１０４】
【化３８】
2009513570.tif 000040
【０１０５】
であり、そこでＸが場合により置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−５アルキレン又は場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであり、ここでアルキレンが不飽和である式（Ｉ）の化合物を特徴とする。更に具体的には、アルキレンは二重結合又は三重結合を含有する。
【０１０６】
特に、本発明は、ＲａがＨである式（Ｉ）の化合物を特徴とする。
【０１０７】
特に、本発明は、Ｒａが−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３又は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＨである式（Ｉ）の化合物を特徴とする。
【０１０８】
特に、本発明は、式中、
Ｒ１が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３又は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ２及びＲ３が独立してＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３及び−ＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｒ４が
【０１０９】
【化３９】
2009513570.tif 000041
【０１１０】
であり、ここで
Ｚは
【０１１１】
【化４０】
2009513570.tif 000042
【０１１２】
であり、
Ｘは
【０１１３】
【化４１】
2009513570.tif 000043
【０１１４】
、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２−及び−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−から選択され、そして
Ｒａは−ＯＣＦ３又は−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、そして
ｎは１であり、
あるいはまた、
Ｒ４が−ＣＨ３であり、
但し、Ｒ４が
【０１１５】
【化４２】
2009513570.tif 000044
【０１１６】
である時は、Ｒ５は
【０１１７】
【化４３】
2009513570.tif 000045
【０１１８】
であることはできないこととし、
更に但し、Ｒ４が−ＣＨ３である時は、Ｒ５は−ＣＨ３であることはできないこととし、そして
Ｒ５が
【０１１９】
【化４４】
2009513570.tif 000046
【０１２０】
であり、ここで
Ｚは
【０１２１】
【化４５】
2009513570.tif 000047
【０１２２】
であり、
Ｘは
【０１２３】
【化４６】
2009513570.tif 000048
【０１２４】
、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２−及び−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−から選択され、そして
Ｒａは−ＯＣＦ３又は−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、そして
ｎは１であり、
あるいはまた、
Ｒ５が−ＣＨ３であり、
但し、Ｒ５が
【０１２５】
【化４７】
2009513570.tif 000049
【０１２６】
である時は、Ｒ４は
【０１２７】
【化４８】
2009513570.tif 000050
【０１２８】
であることはできないこととし、
更に但し、Ｒ５がＣＨ３である時は、Ｒ４は−ＣＨ３であることはできないこととする、
式（Ｉ）の化合物を特徴とする。
【０１２９】
本発明のもう１つのアスペクトは、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物を特徴とする。本発明のもう１つのアスペクトにおいて、製薬学的組成物は更に、ＲＸＲ媒介の疾患を処置、改善そして／又は予防するための、少なくとも１種の更なる物質、薬剤、医薬、抗体及び／又はインヒビターを含んでなる。１つの態様において、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物は、
【０１３０】
【化４９】
2009513570.tif 000051
【０１３１】
から選択される。
【０１３２】
もう１つの態様において、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物は
【０１３３】
【化５０】
2009513570.tif 000052
【０１３４】
から選択される。
【０１３５】
本発明のもう１つの態様において、治療的に有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を被験体に投与する方法を含んでなる、治療を要する被験体のＲＸＲ媒介性症状を処置、予防又は改善する方法が開示される。本発明の１つの態様は、治療的に有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を被験体に投与する方法を含んでなる、治療を要する被験体の癌、糖尿病、異常脂血症、高コレステロール血症及びそれらの関連症状又は合併症から選択されるＲＸＲ媒介性症状を処置、予防又は改善する方法を包含する。
【０１３６】
本発明の更なる態様は、治療的に有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を被験体に投与する方法を含んでなる、治療を要する被験体の、ＩＤＤＭ、ＮＩＤＤＭ、ＩＧＴ、ＩＦＧ、シンドロームＸ（又は代謝症候群）、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症（相Ｉ高脂血症、臨床発現前の高脂血症及び相ＩＩ高脂血症を包含）、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、異常脂血症、ネフロパチー、神経障害、網膜症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ、非アルコール性脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、虚血、発作、高血圧（ｈｉｇｈ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）、心疾患（例えば、限定せずに、非ＳＴセグメント心筋梗塞及びＳＴセグメント上昇心筋梗塞を包含する急性冠状動脈症候群又はＡＣＳ）、過敏性大腸障害、炎症、心血管障害及び白内障から選択されるＲＸＲ媒介性症状を処置、予防又は改善する方法である。
【０１３７】
本発明の１つの態様は、高トリグリセリド血症を処置し、ＨＤＬのレベルを上昇させ、ＬＤＬのレベルを低下させ、そして／又は総コレステロールを低下させる方法である。
【０１３８】
更に、ＲＸＲアゴニストはレチノイド受容体アゴニスト以外の第２の物質と同時投与することができ；このような第２の物質は例えば、抗糖尿病剤、脂質降下剤、血圧降下剤及び抗血栓剤（例えば、アスピリン、ヘパリン、糖タンパク質ＩＩｂ−ＩＩＩａインヒビター又はファクターＸａインヒビター）であってもよい。
【０１３９】
特に、治療的に有効量の（ａ）少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物並びに（ｂ）それらの投与がどんな順序でもよい、レチノイド受容体アゴニスト、抗糖尿病剤、脂質降下剤、抗血栓剤及び血栓降下剤から選択される少なくとも１種の更なる物質を被験体に投与する方法を含んでなる、治療を要する被験体の癌、糖尿病、異常脂血症、高コレステロール血症及びそれらの関連症状又は合併症から選択される状態を処置、予防又は改善する方法を提供することが本発明の１つの態様である。１つの態様において、更なる物質は第２のＲＸＲアゴニストである。更なる態様において、更なる物質は抗糖尿病剤である。もう１つの態様において、更なる物質は脂質降下剤である。更にもう１つの態様において、更なる物質は抗血栓剤である。更にもう１つの態様において、更なる物質は血圧降下剤である。もう１つの態様において、更なる物質はＲＡＲアゴニストである。
【０１４０】
本発明のもう１つの態様は、治療的に有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を被験体に投与する方法を含んでなる、治療を要する被験体のＲＸＲ媒介性症状の開始を抑制する方法である。発明のもう１つの態様は、治療的に有効量の、（ａ）少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物並びに（ｂ）それらの同時投与がどんな順序でもよく、合わせた量が所望の予防的効果を提供する、レチノイド受容体アゴニスト、抗糖尿病剤、脂質降下剤、抗血栓剤及び血栓降下剤よりなる群から選択される少なくとも１種の化合物を被験体に投与する方法を含んでなる、治療を要する被験体の癌、糖尿病、異常脂血症、高コレステロール血症及びそれらの関連症状又は合併症から選択される状態の開始を抑制する方法である。
【０１４１】
本発明の更なる態様は、治療的に有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を被験体に投与する方法を含んでなる、治療を要する被験体における、ＩＤＤＭ、ＮＩＤＤＭ、ＩＧＴ、ＩＦＧ、シンドロームＸ（又は代謝症候群）、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症（相Ｉの高脂血症、臨床発現前の高脂血症及び相ＩＩの高脂血症を包含）、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、異常脂血症、ネフロパチー、神経障害、網膜症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ、非アルコール性脂肪性肝炎、多嚢胞性卵巣症候群、高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、虚血、発作、高血圧（ｈｉｇｈ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）、心疾患（例えば、限定せずに、非ＳＴセグメント心筋梗塞及びＳＴセグメント上昇心筋梗塞を包含する急性冠状動脈症候群又はＡＣＳ）、過敏性大腸障害、炎症、心血管障害及び白内障から選択されるＲＸＲ媒介性症状の開始を抑制する方法である。１つの態様において、更なる物質は第２のＲＸＲアゴニストである。更なる態様において、更なる物質は抗糖尿病剤である。もう１つの態様において、更なる物質は脂質降下剤である。更にもう１つの態様において、更なる物質は抗血栓剤である。更にもう１つの態様において、更なる物質は血圧降下剤である。もう１つの態様において、更なる物質はＲＡＲアゴニストである。
【０１４２】
式（Ｉ）に従ういずれかの化合物及び製薬学的に許容できる担体を混合する工程を含んでなる、製薬学的組成物を製造する方法を提供することは本発明の更なる態様である。
【０１４３】
本発明の更なる態様は、式（Ｉ）の化合物の治療的に有効量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日である、治療的有効量を少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を被験体に投与する方法を含んでなる、治療を要する被験体のＲＸＲ媒介性症状を処置、予防又は改善する方法である。
【０１４４】
本発明の更なる態様は、式（Ｉ）の化合物の治療的に有効量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日である、治療的有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を被験体に投与する方法を含んでなる、治療を要する被験体のＲＸＲ媒介性症状の開始を抑制する方法である。
【０１４５】
本発明は以下に更に説明される。
【０１４６】
Ａ）用語
いくつかの用語が以下にそして本明細書全体のそれらの使用により定義される。
【０１４７】
本明細書で使用される「アルキル」は、別記されない限り、単独で使用されても又は置換基の一部として使用されても、１〜６個又はこの範囲内のいずれかの数の炭素原子を有する直線状、環状及び分枝鎖アルキルを包含する。アルキル基は例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、２−ブテニル、２−ブチニル、ｎ−ペンチル、３−（２−メチル）ブチル、２−ペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル及び２−メチルペンチルを包含する。「アルコキシ」基は、前記の直線状、分枝又は環状鎖アルキル基から形成される酸素エーテルである。
【０１４８】
用語「アルキレン」は、限定せずに、場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキル及びＦを包含する、場合により１〜５個の、好ましくは１〜３個の基で置換されていてもよい、直鎖、分枝又は環状アルキルあるいは直鎖又は分枝アルケニルあるいは直鎖又は分枝アルキニルを意味する。
【０１４９】
用語「オキソ」は単独で使用されても又は置換基の一部として使用されても、炭素又は硫黄原子のいずれかに対するＯ＝を表す。例えば、フタルイミド及びサッカリンはオキソ置換基をもつ化合物の例である。
【０１５０】
用語「置換された」は、１個又は複数の水素原子がそれぞれ独立して、同一の又は異なる１個又は複数の置換基で置換されている基を表す。好ましい置換基はヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、アミノ、カルボキシル及びアルコキシを包含する。
【０１５１】
置換基に関連して、用語「独立して」は、２個以上のこのような置換基が可能な場合に、このような置換基は相互に同一でも又は異なってもよいことを意味する。
【０１５２】
用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含んでなる生成物、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせ物から直接又は間接的に生成されるいずれの生成物をも包含することが意図される。
【０１５３】
本明細書で使用される用語「被験体」は、処置、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを表す。
【０１５４】
本明細書で使用される用語「ＲＸＲ」はレチノイド−Ｘ受容体を表す。
【０１５５】
分子中の特定の部位のいずれかの置換基又は変化物の定義は、その分子中の他の部位におけるその定義と独立であることが意図される。本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは、化学的に安定で、当該技術分野で知られた技術並びに本明細書に示された方法により容易に合成することができる化合物を提供するように当業者により選択されることができることは理解される。
【０１５６】
糖尿病及び関連症状又は合併症は、ＩＤＤＭ、ＮＩＤＤＭ、シンドロームＸ、ＩＧＴ（耐糖能障害）、ＩＦＧ（空腹時血糖障害）、肥満、ネフロパチー、神経障害、網膜症、アテローム性動脈硬化症、多嚢胞性卵巣症候群、高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、虚血、発作、心疾患、過敏性大腸障害、炎症及び白内障のような状態を包含する。ＩＧＴ及びＩＦＧはまた「前糖尿病状態」として知られる。
【０１５７】
同一組成物中に調合されても又は調合されない場合でも、開示された製薬学的組成物又は開示された薬剤組み合わせ物に対する治療的及び予防的目的のための有効量を決定する方法は当該技術分野で知られている。治療的目的のための、本明細書で使用される用語「治療的に有効量」は、処置されている疾患又は障害の症状の改善を包含する、研究者、獣医、医学博士又は他の臨床家により追求されている組織系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的反応を、単独で又は組み合わせて誘発する各有効化合物又は医薬の量を意味する。予防的目的のための（すなわち障害の開始又は進行を妨げるための）、用語「治療的有効量」は、研究者、獣医、医学博士又は他の臨床家により追求されている障害の発症又は進行を被験体において処置又は抑制する、単独で又は組み合わせた、各有効化合物又は医薬の量を表す。従って、本発明は、例えば（ａ）各薬剤が独立して治療的又は予防的に有効量で投与され、（ｂ）組み合わせ物中の少なくとも１種の薬剤が、単独で投与される場合は、治療的以下又は予防的以下であるが、本発明に従う第２の又は更なる薬剤と組み合わせて投与される時には治療的又は予防的である量で投与される、あるいは（ｃ）両方（又はそれ以上の）の薬剤が、単独で投与される場合は治療的未満又は予防的未満であるが、一緒に投与されると治療的又は予防的である量で投与される、２種以上の薬剤の組み合わせ物を提供する。
【０１５８】
用語「保護基」は、官能基を隠蔽するために使用される当該技術分野で知られた部分を表し、保護基は、その後の合成変換中あるいは代謝的又は他のインビボの投与条件により除去することができる。本発明の化合物のいずれかの調製法中に、関与するいずれかの分子上の感受性又は反応性の基を保護することが必要そして／又は望ましいかも知れない。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９中に記載のような従来の保護基により達成することができる。保護基は当該技術分野で知られた方法を使用して好都合なその後の工程で除去することができる。ヒドロキシル及びジオール保護基の例が以下に提示される。
【０１５９】
ヒドロキシル基の保護物は、メチルエーテル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル及びシリルエーテルを包含する。
【０１６０】
置換メチルエーテル
置換メチルエーテルの例は、メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアイアコルメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル及び２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イルを包含する。
【０１６１】
置換エチルエーテル
置換エチルエーテルの例は、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル及びポリエチレングリコールエーテルを包含する。
【０１６２】
置換ベンジルエーテル
置換ベンジルエーテルの例は、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−及び４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾル−１−イルメチル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アンスリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アンスリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル及びベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシドを包含する。
【０１６３】
シリルエーテル
シリルエーテルの例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル及びｔ−ブチルメトキシフェニルシリルを包含する。
【０１６４】
エステル
エーテルに加えて、ヒドロキシル基はエステルとして保護することができる。エステルの例は、フォルメート、ベンゾイルフォルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、ｐ−Ｐ−フェニルアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）及びポリエチレングリコールエステルを包含する。
【０１６５】
カーボネート
カーボネートの例は、メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、メチルジチオカーボネート及びポリエチレングリコールカーボネートを包含する。
【０１６６】
補助開裂物
補助開裂物の例は、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−フォルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート及び２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエートを包含する。
【０１６７】
多様なエステル
多様なエステルの例は、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−Ｐ−ベンゾエート、α−ナフトエート、ナイトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル及び２，４−ジニトロフェニルスルフェネートを包含する。
【０１６８】
スルホネート
スルホネートの例はスルフェート、メタンスルホネート（メシラート）、ベンジルスルホネート及びトシラートを包含する。
【０１６９】
１，２−及び１，３−ジオールの保護
環状アセタール及びケタール
環状アセタール及びケタールの例は、メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデン及び２−ニトロベンジリデンを包含する。
【０１７０】
環状オルソエステル
環状オルソエステルの例は、メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリジン、１，２−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体及び２−オキサシクロペンチリデンを包含する。
【０１７１】
シリル誘導体
シリル誘導体の例は、ジ−ｔ−ブチルシリレン基及び１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体を包含する。
【０１７２】
Ｂ）化合物
【表１】
2009513570.tif 000053
【０１７３】
【表２】
2009513570.tif 000054
【０１７４】
【表３】
2009513570.tif 000055
【０１７５】
【表４】
2009513570.tif 000056
【０１７６】
Ｃ）合成
本発明は伝統的な有機合成法並びにマトリックス又は組み合わせ合成法に従う、開示化合物を製造する方法を提供する。スキーム１〜１２は示唆される合成経路を表す。これらのスキーム、その下の指針及び実施例を使用して、当業者は本発明の範囲内にある、与えられる化合物に対する類似の又は同様な方法を開発することができる。これらの方法は合成スキームの代表ではあるが、本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。
【０１７７】
本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを包含する。概括的に、このようなプロドラッグは，インビボで必要な化合物に容易に転化可能な化合物の官能誘導体であろう。従って、本発明の処置法において、用語「投与する」は、特に開示された化合物又は、特に開示されてはいないかも知れないが、被験体への投与後にインビボで特定の化合物に転化する化合物による、記載される種々の障害の処置を包含することとする。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の方法は，例えば、”Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【０１７８】
本発明に従う化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、それらはそれらに対応してエナンチオマーとして存在することができる。化合物が２個以上のキラル中心をもつ場合は、それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。本発明に従う化合物の調製法が立体異性体の混合物を与える場合は、これらの異性体は分取クロマトグラフィーのような従来の方法により分離することができる。化合物はラセミ形態であるいは
立体特異的合成又は分割のいずれかにより個々のエナンチオマー又はジアステレオマーとして調製してもよい。例えば、化合物は、光学活性塩基との塩形成、続く、分別結晶化及び遊離酸の再生による立体異性体の対の形成のような、標準的方法によりそれらの成分のエナンチオマー又はジアステレオマーに分割することができる。化合物はまた，立体異性体エステル又はアミドの形成，続くクロマトグラフィー分離及びキラル補助剤の除去により分割することができる。あるいはまた，化合物を、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割することができる。すべての立体異性体、ラセミ混合物、それらのジアステレオマー及びエナンチオマーが本発明の範囲内に包含されることが理解される。
【０１７９】
更に化合物の幾つかの結晶形態は多形体として存在することができ、従ってそれらも本発明内に包含されることが意図される。更に、幾つかの化合物は水と（すなわち、水和物）又は一般的有機溶媒と溶媒和を形成することができ、そしてそのような溶媒和もまた本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【０１８０】
記載される合成経路の例は、実施例１〜２７及びスキーム１〜９を包含する。これらの実施例の標的化合物に類似の化合物は、同様な経路に従って製造することができる。開示化合物は次の章で記載のような医薬として有用である。
【０１８１】
本明細書で有用な略語又は頭文字は以下を包含する：
Ｂｏｃ（ｔｅｒｔブチルカルバメート）
ＢｕＬｉ（ブチルリチウム）
ＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン）
ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）
ＤＭＰＵ（１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン）
ＤＭＳＯ（メチルスルホキシド）
ＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸）
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）
ＬＣＭＳ（質量分析計を伴う高速液体クロマトグラフィー）
ＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）
ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラジド）
ＮａＯｔＢｕ（ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）
ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）
ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノン）
ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペルジニルオキシ、遊離ラジカル）
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
ＳＰＥ（固相抽出）
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）
【０１８２】
一般的指針
【化５１】
2009513570.tif 000057
【０１８３】
ＡがＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール又はＣ１−６アルコキシを表し、そしてＲがＣ１−６アルキルを表し、そしてＲ５がＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表し、そしてＷ、Ｖ及びＲ１が前記のとおりである、上記のスキーム１ａに示されるように、（ｉ）のアニリン窒素をヨウ化アルキルで処理し、次に臭素化し、生成されたアリールブロミド（ｉｉ）を、カルボニル官能基を含有するアリールボロン酸（ｉｉｉ）とのスズキ反応にかけると、中間体（ｉｖ）を生成することができる。ＡがＣ１−６アルコキシである中間体（ｉｖ）を直接加水分解すると、式（Ｉａ）の安息香酸誘導体を与えることができる。
【０１８４】
ＡがＨ、Ｃ１−６アルキル又はアリールを表し、そしてＲｘ及びＲｙが直線状又は分枝Ｃ１−４アルキルを表し、そしてＡ１、Ａ２及びＡ３が独立してＨ、場合によりハロにより置換されていてもよい直線状又は分枝Ｃ１−４アルキル、あるいはハロを表し、そしてＷ、Ｖ及びＲ１が前記の通りである、下記のスキームｂ１は、中間体（ｉｖ）がＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎの試薬（改変ウィティヒ試薬）で処理されると置換フェニルアクリル酸エステル又はフェニルジエン酸エステルを生成し、それらのいずれも、酸性又は塩基性条件のいずれかの下で、対応する置換酸（Ｉｂ及びＩｃ）に加水分解されることができることを示す。
【０１８５】
【化５２】
2009513570.tif 000058
【０１８６】
【化５３】
2009513570.tif 000059
【０１８７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５が前記のとおりであるスキーム２に従うと、置換２−アミノフェノール（ｖｉｉｉ）をα−ブロモアセチルブロミドとの処理により置換４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（ｉｘ）に転化させることができる。４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを臭素との反応により臭素化することができ、アミド窒素をヨウ化アルキルとの反応によりアルキル化して、中間体（ｘ）を生成することができる。この中間体はスキーム１ａに示される合成系列中のアリールブロミド成分（ｉｉ）として使用することができる。
【０１８８】
【化５４】
2009513570.tif 000060
【０１８９】
スキーム１に示されるように中間体（ｖ）のフェノールＲ位に２，２，２−トリフルオロエトキシ基が所望される幾つかの事例において、中間体（ｉｖ）がＲ＝Ｍｅ官能基を有する時は、Ｒ１、Ｗ、Ｖ及びＲ５が前記のとおりであるスキーム３に示されるものと同様な系列を使用することができる。メトキシ基はＤＭＦ中のホウ素ナトリウムチオエトキシドとの処理によりフェノール（ｘｉ）に転化される。次に中間体（ｘｉ）を炭酸カリウムのような塩基の存在下で２，２，２−トリフルオロエチル−ノナフルオロスルホネートと反応させると所望の生成物（ｘｉｉ）を生成し、それを次にスキーム１ａ及びスキーム１ｂに示された合成系列を使用して所望の生成物に転化させることができる。
【０１９０】
【化５５】
2009513570.tif 000061
【０１９１】
Ａ、Ａ１、Ｒ１、Ｗ、Ｖ及びＲ５が前記のとおりであるスキーム４に示されるように、スキーム１〜３に示されたものと同様な系列により合成される（１ｂ）及び（１ｃ）のようなフェニルアクリル酸及びフェニルジエン酸の二重結合を、炭素上パラジウムのような金属触媒による水素化により還元すると、対応するカルボン酸（Ｉｄ）を与えることができる。同様な酸はまた、水素化、次にエステル官能基の加水分解によりアクリル酸エステルから合成することができる。
【０１９２】
【化５６】
2009513570.tif 000062
【０１９３】
ＡがＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール又はアルコキシを表し、Ａ１がＨ、場合によりハロにより置換されていてもよいＣＨ３あるいはハロを表し、そしてＲがＣ１−６アルキルを表し、そしてＷ、Ｖ、Ｒ１及びＲ５が前記のとおりであるスキーム５に従うと、シクロプロピルカルボン酸（ｘｖｉ）をトリメチルスルホキソニウム・ヨージド及び水素化ナトリウムから生成されるイリドの１，４−添加によりフェニルアクリル酸エステル（ｘｉｖ）に合成することができる。次にシクロプロピルエステル（ｘｖ）を加水分解すると対応するカルボン酸（Ｉｅ）を与える。幾つかの他の方法が、パラジウム又は銅触媒の存在下で、（ｘｉｖ）のジアゾメタンとの反応のような、アクリル酸エステルの、シクロプロピルカルボキシレートエステルへの転化につき報告されている。例えば、Ｄｅｎｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｄｉａｚｏｍｅｔａｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｓ（ｏｘａｚｏｌｉｎｅ）ｐａｌｌａｄｉｕｍ（ＩＩ）  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ（ジアゾメタン及びビス（オキサゾリン）パラジウム（ＩＩ）複合体によるシクロプロパン形成），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９７），６２（１０），３３７５−３３８９；Ｃｈａｒｅｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｓ（ｏｘａｚｏｌｉｎｅ）・ｃｏｐｐｅｒ（Ｉ）−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｉｎｎａｍａｔｅ  ｅｓｔｅｒｓ  ｗｉｔｈ  ｄｉａｚｏｍｅｔｈａｎｅ（ジアゾメタンによる桂皮酸エステルのビス（オキサゾリン）・銅（Ｉ）−触媒エナンチオ選択的シクロプロパン形成），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（２００３），１４（７），８６７−８７２；Ｅｉｌｂｒｇｃｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔａｎｄｅｍ  ｓｉｌｙｌｆｏｒｍｙｌａｔｉｏｎ／Ｗｉｔｔｉｇ  ｏｌｅｆｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｅｒｍｉｎａｌ  ａｌｋｙｎｅｓ：ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ２，４−Ｄｉｅｎｏｉｃ  ｅｓｔｅｒｓ（末端アルキンのタンデムシリルホルミル化／ウィティヒオレフィン化：２，４−ジエン酸エステルの立体選択的合成），Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０００）．（７），１１３１−１１３５を参照されたい。
【０１９４】
【化５７】
2009513570.tif 000063
【０１９５】
Ａ、Ｒ、Ｒ１、Ｗ、Ｖ及びＲ５がスキーム１に記載のとおりであるスキーム６に従うと、ベンズアルデヒド（ｉｖ）を、アルキル又はアリールグリニヤル試薬あるいはアルキル又はアリールリチウム試薬の添加によりアルデヒドに、次に対応する第二級アルコールの酸化により、対応するケトン（ｘｖｉｉ）に転化させることができる。
【０１９６】
【化５８】
2009513570.tif 000064
【０１９７】
Ｒ２及びＲ３が前記のとおりであるスキーム７に従うと、式（ｘｖｉｉｉ）のアミノアルコールは、ホスゲン、トリクロロホスゲン又はＣＤＩとの処理により対応する１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン（ｘｉｘ）に転化させることができる。１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン（ｘｉｘ）はまた、Ｂｏｃ−保護アミノアルコール（ｘｘ）の塩基誘動環化により調製することができる。
【０１９８】
【化５９】
2009513570.tif 000065
【０１９９】
Ｒ１及びＲ５が前記のとおりであるスキーム８に示されるように、置換２−アミノニトロベンゼン（ｘｘｉ）をＮＢＳとの反応により臭素化することができる。生成物のニトロ基を亜鉛で還元すると、ジアミノ中間体（ｘｘｉｉ）を生成することができる。ジアミンを１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオンに転化させ、次にＮ−アルキル化させると、１，４−ジアルキル−キノキサリン−２，３−ジオン（ｘｘｉｉｉ）を生成することができる。この中間体をスキーム１に示した系列に使用することができる。
【０２００】
【化６０】
2009513570.tif 000066
【０２０１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５が前記のとおりであるスキーム９に示されるように、置換２−フルオロ−ニトロベンゼン（ｘｘｉｖ）は、アミンによるフルオロ基の置換、次にニトロ基の還元によりジアミノ中間体（ｘｘｖ）に転化させることができる。ジアミンはα−ブロモ−カルボン酸によるカップリング反応、次に塩基性条件下での環化よりなる２段階の反応系列により置換−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（ｘｘｖｉ）に転化させることができる。この中間体をスキーム１に示した系列に使用することができる。
【０２０２】
Ｒ４がＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、そしてＲ５が
【０２０３】
【化６１】
2009513570.tif 000067
【０２０４】
（ここでＺ、Ｒａ、Ｘは前記のとおりである）である時は、式Ｉの化合物は同様な方法で製造することができる。
［実施例１］
【０２０５】
【化６２】
2009513570.tif 000068
【０２０６】
３−［３−（４−エチル−２，２，７−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物１）
Ａ．２，２，７−トリメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（化合物１Ａ）
６−アミノ−ｍ−クレゾール（１０ｇ、８１．２ミリモル）の溶液（１００ｍＬのジクロロエタン中）を１１．１ｍＬの２−ブロモイソブチリル・ブロミド（８９．３ミリモル）で処理した。反応物を室温で３時間撹拌し、次に１晩還流した。反応物を室温に冷却し、シーライトをとおして濾過した。濾液及び洗浄物を合わせ、過剰な溶媒を除去すると粗生成物を生成し、次にヘキサンで摩砕すると、白色固体として純粋な生成物を与えた。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ２について計算された質量，１９１．０９；ｍ／ｚ実測値１９２．２，［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．６−ブロモ−２，２，７−トリメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（化合物１Ｂ）
化合物１Ａ（４．２４ｇ、２２．２ミリモル）の溶液（１５０ｍＬのクロロホルム中）を５ｍＬの無水ＤＭＦ、次に４．４ｇ（２４．４ミリモル）のＮＢＳとともに室温で処理した。４時間後、反応物を１５０ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発機上で過剰な溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、３．４８ｇの臭化生成物（５８％）を生成した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮＯ２について計算された質量，２６９．０１；ｍ／ｚ実測値２６８，［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ．６−ブロモ−４−エチル−２，２，７−トリメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（化合物１Ｃ）
化合物１Ｂ（１．０ｇ、３．７ミリモル）を２５ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、前以て撹拌した２．０Ｍの水酸化カリウム（４１５ｍｇ、７．４ミリモル）溶液（ＤＭＳＯ中）に添加した。次にヨウ化エチル（０．６ｍＬ、７．４ミリモル）を添加し、反応物を室温で１晩撹拌した。反応物を７５ｍＬの水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、過剰な溶媒を除去すると、１．０４ｇ（９５％）の所望の生成物を生成した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮＯ２について計算された質量，２９７．０４；ｍ／ｚ実測値２９８，［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｄ．３−（４−エチル−２，２，７−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（化合物１Ｄ）
丸底フラスコに化合物１Ｃ（２１３ｍｇ、０．７２ミリモル）、２−メトキシ−５−ホルミルフェニルボロン酸（２１０ｍｇ、０．８９ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４３ｍｇ、０．０３６ミリモル）を充填した。フラスコをシールし、３ｍＬのトルエン及び１ｍＬのエタノールを添加した。生成された溶液を撹拌して反応物を溶解し、次に１ｍＬの２ＭのＫ２ＣＯ３溶液をシリンジを介して添加した。反応混合物を８０℃で４時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）間に分配した。水層を更に抽出し（２×２５ｍＬ）、合わせた有機層を水、次に生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、過剰な溶媒を回転蒸発機上で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；勾配１０％〜２５％）により精製すると、１７３ｍｇ（６０％）の生成物を白色固体として与えた。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４０７．１３；ｍ／ｚ実測値４０８．１，［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｅ．３−［３−（４−エチル−２，２，７−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１Ｅ）
ジメチルｔ−ブトキシカルボニル−メチルホスホネート（０．２１ｍＬ、１．０６ミリモル）（２ｍＬの無水ＴＨＦ／ＤＭＰＵ（１０：１）中）を充填したフラスコを−７８℃に冷却し、そこで０．５２ｍＬのｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、３２ミリモル）をシリンジを介して緩徐に添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次に化合物１Ｄ（１７３ｍｇ、０．４３ミリモル）の溶液（２ｍＬの無水ＴＨＦ中）を添加した。室温に暖め、更に２０分間撹拌後、反応物を５ｍＬの水でクエンチし、固相抽出カラム（ＳＰＥ）を通した。カラムをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、回収した溶離液を蒸発させると粗生成物を与え、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配１５％〜３０％）により精製すると、１２６ｍｇ（６０％）の生成物を白色固体として与えた。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２７Ｈ３０Ｆ３ＮＯ５について計算された質量，５０５．２１；ｍ／ｚ実測値５０６．２，［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｆ．３−［３−（４−エチル−２，２，７−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物１）
化合物１Ｅ（１．７１ｇ、３．４ミリモル）の溶液（１５ｍＬのジクロロメタン及び５ｍＬのトリフルオロ酢酸中）を室温で１晩撹拌した。次に反応混合物を回転蒸発機上で濃縮し、２０ｍＬのジエチルエーテルに再溶解した。この溶液にヘキサンを添加すると、曇った溶液を与え、それから、１．５ｇ（１００％）の生成物が白色固体（化合物１）として析出した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３ＮＯ５について計算された質量，４４９．１５；ｍ／ｚ実測値４６２．３，［Ｍ＋Ｈ］＋．  
［実施例２］
【０２０７】
【化６３】
2009513570.tif 000069
【０２０８】
３−［３−（４−エチル−２，２，７−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アクリル酸（化合物２）
Ａ．３−（４−エチル−２，２，７−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（化合物２Ａ）
これは、工程Ｄにおいて化合物１Ｃ及び２−メトキシ−５−ホルミルフェニルボロン酸を使用することを除いて化合物１Ｄを製造するために記載されたものと同様な方法を使用して調製された。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ４について計算された質量，３５３．１６；ｍ／ｚ実測値３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．３−（４−エチル−２，２，７−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（化合物２Ｂ）
化合物２Ａ（２４０ｍｇ、０．６８ミリモル）の溶液（３ｍＬの無水ＤＭＦ中）をナトリウムチオエトキシド（１４３ｍｇ、１．７ミリモル）で処理した。次に反応フラスコに還流コンデンサー、窒素の入り口を付け、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を放置して室温に冷却し、５ｍＬの水を添加し、反応混合物を、ＳＰＥを通過させた。粗化合物をＥｔＯＡｃで溶離した。回収した溶離液から過剰溶媒を乾燥すると生成物を生成し、それを更に精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ４について計算された質量，３３９．１５；ｍ／ｚ実測値３４０．１，［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ．３−（４−エチル−２，２，７−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンズアルデヒド（化合物Ｃ２）
化合物２Ｂ（０．６８ミリモル）の溶液（３ｍＬのアセトン中）を炭酸カリウム（１２２ｇ、０．８８ミリモル）及び２，２，２−トリフルオロエチル・ノナフルオロブタンスルホネート（０．１８ｍＬ、０．７８ミリモル）で処理した。フラスコを５５℃の油浴中で４時間加熱した。反応が終結後、フラスコを放置して室温に冷却し、固体を濾去した。過剰溶媒を除去し、次に生成物をクロロホルム中に再溶解し、あらゆる残留固体を濾去することにより粗生成物を得た。過剰溶媒の蒸発後、１０５ｍｇの生成物（２工程で３７％）を白色固体として得た。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４２１．１５；ｍ／ｚ実測値４２２．１，［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｄ．３−［３−（４−エチル−２，２，７−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物２Ｄ）
これは、化合物１Ｅに記載のものと同様な方法を使用して化合物２Ｃから製造した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２８Ｈ３２Ｆ３ＮＯ５について計算された質量，５１９．２；ｍ／ｚ実測値５２０．２，［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｅ．３−［３−（４−エチル−２，２，７−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アクリル酸（化合物２）
化合物２を、化合物１Ｆに記載の方法と同様な方法を使用して化合物２Ｄから製造した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３ＮＯ５について計算された質量，４６３．１６；ｍ／ｚ実測値４６４．２，［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例３］
【０２０９】
【化６４】
2009513570.tif 000070
【０２１０】
３−［３−（２，２，４，７−テトラメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物３）
Ａ．６−ブロモ−２，２，４，７−テトラメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（化合物３Ａ）
これを、工程１Ｃにおいて、メチルヨージドを使用することを除いて、実施例１Ｃを製造するために記載のものと同様な方法を使用して調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮＯ２について計算された質量，２８３．０２；ｍ／ｚ実測値２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．３−［３−（２，２，４，７−テトラメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物３）
化合物３を、工程１Ｄにおいて、化合物３Ａを使用することを除いて、化合物１Ｆを製造するために記載されたものと同様な方法を使用して調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３ＮＯ５について計算された質量，４３５．１３；ｍ／ｚ実測値４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例４］
【０２１１】
【化６５】
2009513570.tif 000071
【０２１２】
３−［３−（４−イソプロピル−２，２，７−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物４）
Ａ．６−ブロモ−４−イソプロピル−２，２，７−トリメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（化合物４Ａ）
これを、工程Ｃにおいてｌ−プロピルヨージドを使用することを除いて、化合物１Ｃを製造するために記載のものと同様な方法を使用して調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮＯ２について計算された質量，３１１．０５；ｍ／ｚ実測値３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．３−［３−（４−イソプロピル−２，２，７−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物４）
化合物４を、工程１Ｄにおいて化合物４Ａを使用することを除いて、化合物１Ｆを製造するために記載のものと同様な方法を使用して調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３ＮＯ５について計算された質量，４６３．１６；ｍ／ｚ実測値４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例５］
【０２１３】
【化６６】
2009513570.tif 000072
【０２１４】
３−［３−（２，２，４，７−テトラメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アクリル酸（化合物５）
これを、工程２Ａにおいて、出発材料として化合物３Ａを使用することを除いて、化合物２Ｅを製造するために記載のものと同様な方法を使用して調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３ＮＯ５について計算された質量，４４９．１５；ｍ／ｚ実測値４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例６］
【０２１５】
【化６７】
2009513570.tif 000073
【０２１６】
３−［３−（４−エチル−７−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物６）
これは、工程１Ａにおいてブロモアセチルブロミドを使用することを除いて、化合物１Ｆを製造するために記載の方法を使用して調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３ＮＯ５について計算された質量，４２１．１１；ｍ／ｚ実測値４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例７］
【０２１７】
【化６８】
2009513570.tif 000074
【０２１８】
３−［３−（４−エチル−２，７−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物７）
これを、工程１Ａにおいて２−ブロモプロピオニルブロミドを使用することを除いて、化合物１Ｆを製造するために記載のものと同様な方法を使用して調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３ＮＯ５について計算された質量，４３５．１３；ｍ／ｚ実測値４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例８］
【０２１９】
【化６９】
2009513570.tif 000075
【０２２０】
３−［３−（２，４−ジエチル−７−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物８）
これを、工程１Ａにおいて２−ブロモブチリルブロミドを使用することを除いて、化合物１Ｆを製造するために記載のものと同様な方法を使用して調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３ＮＯ５について計算された質量，４４９．１５；ｍ／ｚ実測値４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例９］
【０２２１】
【化７０】
2009513570.tif 000076
【０２２２】
３−［３−（４−エチル−２−イソプロピル−７−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物９）
Ａ．２−イソプロピル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（化合物９Ａ）
６−アミノ−ｍ−クレゾール（１．０ｇ、８．１ミリモル）の溶液（１０ｍＬの無水ジクロロエタン中）を２−ブロモ−３−メチル酪酸（１．６１ｇ、８．９ミリモル）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（１．７１ｇ、８．９ミリモル）の前以て混合された溶液（２０ｍＬの無水ジクロロエタン中）に添加した。反応物を１晩撹拌し、次に水（５０ｍＬ）でクエンチし、クロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、過剰な溶媒を回転蒸発機上で除去した。次に粗固体を１５ｍＬの無水ＤＭＦ中に溶解し、炭酸セシウム（５．８６ｇ、１８ミリモル）で処理し、８０℃で６時間加熱した。次に反応混合物を冷却し、５０ｍＬの水でクエンチし、クロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発機上で過剰な溶媒を除去した。次に粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製すると、オフホワイトの固体として１．０８ｇ（６５％）の生成物を生成した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ２について計算された質量，２０５．１１；ｍ／ｚ実測値２０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．３−［３−（４−エチル−２−イソプロピル−７−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物９）
化合物９を、工程１Ｂにおいて、出発材料として化合物９Ａを使用することを除いて、化合物１Ｆを製造するために記載のものと同様な方法を使用して調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３ＮＯ５について計算された質量，４６３．１６；ｍ／ｚ実測値４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１０］
【０２２３】
【化７１】
2009513570.tif 000077
【０２２４】
３−［３−（４−エチル−２，２，７−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−２−メチル−アクリル酸（化合物１０）
これを、工程１Ｅにおいて、トリエチル−２−ホスホノプロピオネートを使用し、工程１Ｆの加水分解をＴＨＦ／水中の還流ＬｉＯＨで実施されることを除いて、化合物１Ｆを製造するために記載のものと同様な方法を使用して調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３ＮＯ５について計算された質量，４６３．１６；ｍ／ｚ実測値４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１１］
【０２２５】
【化７２】
2009513570.tif 000078
【０２２６】
３−［３−（４−エチル−２，２，７−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−ブト−２−エン酸（化合物１１）
Ａ．６−（５−アセチル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−エチル−２，２，７−トリメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（化合物１１Ａ）
化合物１Ｄ（２００ｍｇ、０．４９ミリモル）の溶液（３ｍＬの無水ＴＨＦ中）を−７８℃に冷却し、ジエチルエーテル中メチルマグネシウムブロミドの３Ｍ溶液（０．１７ｍＬ、０．５４ミリモル）で処理した。反応物を放置して室温に暖め、反応が終結すると反応物が青色に変化した。混合物を５ｍＬのＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、ＳＰＥを通した。粗生成物をＥｔＯＡｃで溶離した。次に過剰な溶媒を除去後、粗アルコールを２ｍＬのジクロロメタンに溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（２５０ｍｇ、０．５９ミリモル）で処理し、室温で１晩撹拌した。反応物を４ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウム溶液及び４ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、反応混合物を透明になるまで撹拌した。反応混合物を更なるＳＰＥにとおし、ジクロロメタンで溶離し、溶媒を除去すると、粗ケトンを生成し、それをフラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、白色固体として９５ｍｇ（４６％）の所望の生成物を生成した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４２１．１５；ｍ／ｚ実測値４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．３−［３−（４−エチル−２，２，７−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−ブト−２−エン酸（化合物１１）
化合物１１を、工程１Ｅにおける出発材料として化合物１１Ａ使用することを除いて、化合物１Ｆを製造するために記載のものと同様な方法を使用して調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３ＮＯ５について計算された質量，４６３．１６；ｍ／ｚ実測値４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１２］
【０２２７】
【化７３】
2009513570.tif 000079
【０２２８】
３−［３−（４−エチル−２，２，７−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−プロピオン酸（化合物１２）
化合物１ＦをＥｔＯＡｃに溶解し、１０％のＰｄ／Ｃ及びＨ２バルーンで４時間水素化した。次にＰｄ／Ｃを濾去し、溶媒を蒸発させると無色の油として生成物を与えた。ヘキサン又はエーテルからの蒸発が白色の粘性発泡体として生成物（１００％）を与えた。生成物を更に高真空下で乾燥した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３ＮＯ５について計算された質量，４５１．１６；ｍ／ｚ実測値４５２．２，［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１３］
【０２２９】
【化７４】
2009513570.tif 000080
【０２３０】
３−［３−（４−イソプロピル−２，２，７−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−プロピオン酸（化合物１３）
これを、実施例１２に記載の方法を使用して、化合物４Ｂから調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３ＮＯ５について計算された質量，４６５．１８；ｍ／ｚ実測値４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１４］
【０２３１】
【化７５】
2009513570.tif 000081
【０２３２】
３−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物１４）
Ａ．２−（２−アミノ−５−メチル−フェニル）−プロパン−２−オール（化合物１４Ａ）
化合物１４Ａを、米国特許第６，４４４，６６８Ｂ１号明細書に報告された方法を使用することにより合成した。
【０２３３】
２−アミノ−５−メチル安息香酸（２０ミリモル、３．０２ｇ）の溶液（１００ｍＬのＴＨＦ中）にＭｅＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（３．０Ｍ，１２０ミリモル、４０ｍＬ）を−７８℃で滴下した。最初の黄金黄色の溶液が黄緑色のスラーリに変化した。反応物を室温に暖めた後、２日間撹拌した。反応物を氷水を添加することによりクエンチした。溶液を希ＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。次に橙色のガム状残渣をカラムクロマトグラフィー（４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、濃厚な橙色の油として２−（２−アミノ−５−メチル−フェニル）−プロパン−２−オール（１．９ｇ、５７％収率）を得た。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１０Ｈ１５ＮＯについて計算された質量，１６５．１２；ｍ／ｚ実測値１６６，［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．４，４，６−トリメチル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン（化合物１４Ｂ）
化合物１４Ａ（１１．８ミリモル、１．９５ｇ）の溶液（２００ｍＬのＴＨＦ中）にＥｔ３Ｎ（２９．６ミリモル、４．０６ｍＬ）を０℃で添加し、次にトルエン中のホスゲン溶液（２０％溶液、１２．１９ミリモル、７．９ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で１晩撹拌した。Ｅｔ２Ｏで抽出し、水及び生理食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去すると所望の生成物（２．１４ｇ、期待重量＝２．２５ｇ）を与え、それを更に精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ２について計算された質量，１９１．０９；ｍ／ｚ実測値１９２（１００％），［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ．７−ブロモ−１−エチル−４，４，６−トリメチル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン（化合物１４Ｃ）
化合物１４Ｂ（１１．５ミリモル、２．１４ｇ）の溶液（１３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び２ｍＬのＤＭＦ中）にＮ−ブロモスクシンアミド（１７．２５ミリモル、３．０ｇ）を室温で一度に添加した。橙色の溶液を１晩撹拌した。反応混合物を水、生理食塩水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去すると、黄色粉末（２．５８ｇ、８３％収率）として７−ブロモ−１−エチル−４，４，６−トリメチル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オンを得た。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮＯ２について計算された質量，２９７．０４；ｍ／ｚ実測値２９８，［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｄ．７−ブロモ−１−エチル−４，４，６−トリメチル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン（化合物１４Ｄ）
１５℃（氷水浴）の微細に粉砕したＫＯＨ（２．０ミリモル、０．１１２ｇ）の溶液（１０ｍＬのＤＭＳＯ中）に化合物１４Ｃ（２．０ミリモル、０．５４ｇ）を固体として一度に添加した。黄金黄色の溶液を１５分間撹拌後、ヨードエタン（２．０ミリモル、０．１６ｍＬ）を滴下し、溶液を１晩撹拌させた。反応混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。エーテル抽出物を水、生理食塩水で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去すると、黄色の固体（０．５３ｇ）として７−ブロモ−１−エチル−４，４，６−トリメチル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オンを得た。それを精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮＯ２について計算された質量，２９７．０４；ｍ／ｚ実測値２９８，［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｅ．３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（化合物１４Ｅ）
丸底フラスコに０．５ｇ（１．６７ミリモル）の化合物１４Ｄ、０．５８ｇ（２．５ミリモル）の２−トリフルオロメトキシ−５−ホルミルフェニルボロン酸及び０．０８３ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を充填した。フラスコをセプタでシールし、８．５ｍＬのトルエン及び２ｍＬのエタノールを添加した。生成された溶液を撹拌して、反応物を溶解し、次に１．７ｍＬの２ＭのＫ２ＣＯ３をシリンジにより添加した。反応混合物を８０℃に４時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（８ｍＬ）間に分配した。水層を更に抽出し（２×１０ｍＬ）、合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、次に生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、過剰溶媒を回転蒸発機上で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；勾配２０％〜４０％）により精製すると、０．３５ｇ（５２％）の３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを黄色の固体として与えた。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４０７．１３；ｍ／ｚ実測値４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｅ．３−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１４Ｆ）
フラスコに０．２３ｍＬ（２．５ミリモル）のジメチルｔ−ブトキシカルボニルメチルホスホネート（８．７５ｍＬの無水ＴＨＦ／ＤＭＰＵ（１０：１）中）を充填した。フラスコを−７８℃に冷却し、そこで１．７８ｍＬ（０．９ミリモル、２．５Ｍヘキサン）のｎ−ブチルリチウムをシリンジにより緩徐に添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次に０．３５ｇ（０．８６ミリモル）の化合物１４Ｅの溶液（３ｍＬの無水ＴＨＦ中）を添加した。室温に暖め、更に２０分間撹拌後、反応物を３ｍＬの水でクエンチし、次に１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム及び２０ｍＬの酢酸エチルで分配した。水層を更に酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、次に合わせた有機層を生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、過剰な溶媒を回転蒸発機上で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３．５：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、０．１６ｇ（４１％）の生成物を白色固体として与えた。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３ＮＯ５について計算された質量，４４９．１５；ｍ／ｚ実測値４５０，［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｇ．３−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物１４）
０．０６８ｇ（０．１５ミリモル）の化合物１４Ｆの溶液（３ｍＬのジクロロメタン及び２．５ｍＬのトリフルオロ酢酸中）を室温で１晩撹拌した。次に反応混合物を回転蒸発機上で濃縮すると、３−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸を白色固体（化合物１４、０．０６ｇ）として得た。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２５７Ｈ３０Ｆ３ＮＯ５について計算された質量，５０５．１３；ｍ／ｚ実測値５０６，［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１５］
【０２３４】
【化７６】
2009513570.tif 000082
【０２３５】
３−［３−（１−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物１５）
Ａ．６−メチル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン（化合物１５Ａ）
化合物１５Ａを、Ｎｉｋａｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，９３３１により報告された方法を使用して合成した。
【０２３６】
（２−アミノ−５−メチル−フェニル）−メタノール（５．２４ミリモル、０．７１ｇ）の溶液（１００ｍＬのＴＨＦ中）にＥｔ３Ｎ（１３．１３ミリモル、１．８ｍＬ）を０℃で添加し、次にホスゲンの溶液（トルエン中、２０％溶液、５．４ミリモル、３．５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で１晩撹拌した。それをＥｔ２Ｏで抽出し、水及び生理食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去すると６−メチル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ「［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オンを黄色の固体（０．９ｇ、期待重量＝０．８５ｇ）として得て、それを次の工程で更に精製せずに使用した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ９Ｈ９ＮＯ２について計算された質量，１６３．０６；ｍ／ｚ実測値１６４，［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．３−［３−（１−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物１５）
化合物１５を、工程１４Ｂにおいて、出発材料として化合物１５Ａを使用することを除いて、化合物１４Ｇを製造するために記載されたものと同様な方法を使用して調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３ＮＯ５について計算された質量，４２１．１１；ｍ／ｚ実測値４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１６］
【０２３７】
【化７７】
2009513570.tif 000083
【０２３８】
３−［３−（１−エチル−４−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物１６）
Ａ．（２−ヒドロキシメチル−４−メチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１６Ａ）
（２−アミノ−５−メチル−フェニル）−メタノール（１８．０８ミリモル、２．４８ｇ）の溶液（５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）にＥｔ３Ｎ（２０ミリモル、２．８ｇ）及びＢｏｃ２Ｏを添加し、反応物を室温で２日間、夜通し撹拌した。反応混合物を希ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去した。（２−ヒドロキシメチル−４−メチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄金黄色の濃厚な油（４．２ｇ）として得て、それを精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ３について計算された質量，２３７．１４；ｍ／ｚ実測値２３８，［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．（２−ホルミル−４−メチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１６Ｂ）
化合物１６Ａ（６．３３ミリモル、１．５ｇ）を７５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次にＭｎＯ２（７５ミリモル、６．５５ｇ）を添加した。黒色の懸濁物を室温で１晩撹拌し、次にシーライトのパッドをとおして濾過した。シーライトパッドをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、合わせた濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を濾過し、溶媒を真空除去すると、（２−ホルミル−４−メチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の濃厚な油（１．４５ｇ）として生成した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ３について計算された質量，２３５．１２；ｍ／ｚ実測値２３６，［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ．４−イソプロピル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン（化合物１６Ｃ）
化合物１６Ｂ（６．３ミリモル、１．４５ｇ）の溶液（６ｍＬのＴＨＦ中）にイソプロピルマグネシウム・クロリドのＴＨＦ中溶液（２Ｍ、１８ミリモル、９．０ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で４日間撹拌し、次に水でクエンチした。それをＥｔＯＡｃで抽出し、生理食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去すると、［２−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと４−イソプロピル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オンの１：１混合物を黄色の油として得た。粗混合物を７５ｍＬのＴＨＦに溶解し、６０％のＮａＨ（１０ミリモル、０．４ｇ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去すると、黄色の油を得た。それを、３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離系として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、淡黄色のガラス状油として４−イソプロピル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン（０．８ｇ、６３％収率）を得た。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ２について計算された質量，２０５．１１；ｍ／ｚ実測値２０６（１００％），［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｄ．３−［３−（１−エチル−４−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物１６）
化合物１６を、工程１４Ｃにおいて、出発材料として化合物１６Ｃを使用することを除いて、化合物１４Ｇを製造するために記載されたものと同様な方法を使用して調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３ＮＯ５について計算された質量，４６３．１６；ｍ／ｚ実測値４６４，［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１７］
【０２３９】
【化７８】
2009513570.tif 000084
【０２４０】
３−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−プロピオン酸（化合物１７）
これを、実施例１２に記載の方法を使用して化合物１４Ｆから調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３ＮＯ５について計算された質量，４５１．１６；ｍ／ｚ実測値４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１８］
【０２４１】
【化７９】
2009513570.tif 000085
【０２４２】
３−［３−（１−エチル−４−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−プロピオン酸（化合物１８）
これを、実施例１２に記載の方法を使用して化合物１６から調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３ＮＯ５について計算された質量，４６５．１８；ｍ／ｚ実測値４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１９］
【０２４３】
【化８０】
2009513570.tif 000086
【０２４４】
２−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１９）
Ａ．２−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１９Ａ）
丸底フラスコにトリメチルスルホキソニウム・ヨージド（１．７ミリモル、０．３７ｇ）及び６０％ＮａＨ（１．７ミリモル、０．０７ｇ）を添加し、フラスコを氷水浴で−１０℃に冷却した。次にＤＭＳＯ（２ｍＬ）を滴下した。最初に発泡性懸濁物を認めた。冷却浴を外し、反応混合物を室温で３０〜４０分間、反応混合物が混濁溶液になるまで撹拌した。次に化合物１６Ｆ（０．１７ミリモル、０．０８５ｇ）を１．５ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、反応混合物に添加した。黄金黄色の溶液を５０℃で（油浴）２時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を５０ｍＬの氷水中に注入した。それをＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を水、次に生理食塩水で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を濾過し、真空蒸発すると、無色の油として所望の生成物を得た。それを、溶離系として３．５：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、０．０５ｇの生成物を白色発泡体として得た。生成物は出発材料と同一のＲｆを有する。しかし、生成物はＫＭｎＯ４ステインにより染まらず、二重結合の消失を示すが、出発材料は染まる。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２８Ｈ３２Ｆ３ＮＯ５について計算された質量，５１９．２２；ｍ／ｚ実測値５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．２−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１９）
化合物１９Ａの溶液（２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１晩撹拌し、溶媒を真空除去すると、２−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸を淡黄色粉末（化合物１９、０．０３６ｇ）として得た。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３ＮＯ５について計算された質量，４６３．１６；ｍ／ｚ実測値４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２０］
【０２４５】
【化８１】
2009513570.tif 000087
【０２４６】
２−［３−（１−エチル−４−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物２０）
本化合物を、実施例１９に記載のものと同様な方法を使用して、化合物１６のｔ−ブチルエステルから、ジアステレオマーの混合物として合成した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３ＮＯ５について計算された質量，４７７．１８；ｍ／ｚ実測値４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２１］
【０２４７】
【化８２】
2009513570.tif 000088
【０２４８】
２−［３−（１−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物２１）
本化合物を、実施例１９に記載のものと同様な方法を使用して、化合物１５のｔ−ブチルエステルから、ジアステレオマーの混合物として合成した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３ＮＯ５について計算された質量，４３５．１３；ｍ／ｚ実測値４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２２］
【０２４９】
【化８３】
2009513570.tif 000089
【０２５０】
２−［３−（４−エチル−２，２，７−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物２２）
本化合物を、実施例１９に記載のものと同様な方法を使用して、化合物１Ｅからジアステレオマーの混合物として合成した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３ＮＯ５について計算された質量，４６３．１６；ｍ／ｚ実測値４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２３］
【０２５１】
【化８４】
2009513570.tif 000090
【０２５２】
２−［３−（４−イソプロピル−２，２，７−トリメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物２３）
本化合物を、実施例１９に記載のものと同様な方法を使用して、化合物４のｔ−ブチルエステルからジアステレオマーの混合物として合成した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３ＮＯ５について計算された質量，４７７．１８；ｍ／ｚ実測値４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２４］
【０２５３】
【化８５】
2009513570.tif 000091
【０２５４】
３−［３−（１，４−ジエチル−７−メチル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物２４）
Ａ．４−ブロモ−５−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（化合物２４Ａ）
４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミン（１ｇ、１当量）の溶液（１５ｍＬの酢酸中）にＮＢＳ（１．４ｇ、１．２当量）を添加した。反応物を２．５時間撹拌した。次に反応物を１５ｍＬの水で希釈し、Ｚｎ末（１．２９ｇ、３当量）を添加した。反応物を１時間撹拌し、濾過し、次にｐＨをアンモニアで〜７に調整した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカ上に吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（６０：４０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、１．１ｇ（８３％）の生成物をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ７Ｈ９ＢｒＮ２について計算された質量，２０１．０６；ｍ／ｚ実測値２０２．２，［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．６−ブロモ−１，４−ジエチル−７−メチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン（化合物２４Ｂ）
化合物２４Ａ（１６０ｍｇ）（１ｍＬのジエチルオキサレート中）をマイクロウェーブ中、１４０℃で３０分間加熱した。次に反応物を室温に冷却し、ヘキサンで希薄し、生成された暗褐色の固体（１６４ｍｇ、８１％）を濾取した。
【０２５５】
前記の中間体（１６４ｍｇ、１当量）及びエチルヨージド（０．５２ｍＬ、１０当量）の溶液（３ｍＬの無水ＤＭＳＯ中）を氷上で冷却し、粉末に粉砕されたＫＯＨ（１４４ｍｇ、４．０当量）を緩徐に添加した。反応物を氷上で１時間、そして室温で更に１時間撹拌した。次に反応物をＣＨ２Ｃｌ２と水間に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（４０：６０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、１５７ｍｇ（７８％）の生成物を得た。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２について計算された質量，３１１．１７；ｍ／ｚ実測値３１２．２，［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ．３−［３−（１，４−ジエチル−７−メチル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物２４）
化合物２４を、実施例１、工程Ｄ〜Ｆに記載のものと同様な方法を使用して、化合物２４Ｂから製造した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ５について計算された質量，４６２．４２；ｍ／ｚ実測値４６３．３，［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２５］
【０２５６】
【化８６】
2009513570.tif 000092
【０２５７】
３−［３−（４−エチル−１−イソプロピル−７−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物２５）
Ａ．イソプロピル−（５−メチル−２−ニトロ−フェニル）−アミン（化合物２５Ａ）
３−フルオロ−４−ニトロトルエン（５．２５ｇ、３３．９ミリモル）及びイソプロピルアミン（２．９ｍＬ、６７．７ミリモル）の溶液（１１０ｍＬのジクロロエタン中）を８０℃で１晩加熱した。反応物を室温に冷却後、混合物を５０ｍＬの水中に注入し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、過剰な溶媒を回転蒸発機上で除去した。生成物を更に精製せずに使用した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ４について計算された質量，２２４．０８；ｍ／ｚ実測値２２５．１，［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．Ｎ２−イソプロピル−４−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（化合物２５Ｂ）
化合物２５Ａ（３３．９ミリモル）を２００ｍＬのエタノール中に溶解し、触媒量（４００ｍｇ）の５％炭素上パラジウム及びギ酸アンモニウム（５．０４ｇ、８０ミリモル）で処理した。次に反応混合物を室温で４時間で撹拌した。次に反応混合物を濾過し、回転蒸発機上で過剰な溶媒を除去した。粗生成物を１０ｍＬのジクロロメタン中に再溶解し、あらゆる固体を濾去した。次にＤＣＭ溶液を蒸発させると、褐色の油として生成物を生成し、それを更に精製せずに使用した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２について計算された質量，１６４．１３；ｍ／ｚ実測値１６５．１，［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ．４−イソプロピル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（化合物２５Ｃ）
化合物２５Ｂ（２．１７ｇ、１３．２ミリモル）（４０ｍＬのジクロロメタン中）を１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３ｇ、１４．５ミリモル）及びブロモ酢酸（１．８４ｍｇ、１３．２ミリモル）の前以て混合された溶液（３０ｍＬのジクロロメタン中）で処理した。反応物を１時間撹拌し、次に５０ｍＬの水でクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、過剰な溶媒を回転蒸発機により除去した。次に粗生成物を３０ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解し、炭酸カリウム（２．２７ｇ、１６．５ミリモル）を混合物に添加した。反応物を６０℃で１晩加熱し、次に冷却し、氷水上に注入した。生成された沈殿物を濾取すると、２００ｍｇ（７％）の所望の生成物を与えた。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏについて計算された質量，２０４．１３；ｍ／ｚ実測値２０５．１，［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｄ．３−［３−（４−エチル−１−イソプロピル−７−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物２５）
化合物２５を、実施例１、工程Ｂ〜Ｆに記載のものと同様な方法を使用して、化合物２５Ｃから製造した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ４について計算された質量，４６２．１８；ｍ／ｚ実測値４６３．２，［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２６］
【０２５８】
【化８７】
2009513570.tif 000093
【０２５９】
２−［３−（１，４−ジエチル−７−メチル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物２６）
本化合物を、実施例１９に記載のものと同様な方法を使用して、化合物２４のｔ−ブチルエステルからジアステレオマーの混合物として合成した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ５について計算された質量，４７６．４５；ｍ／ｚ実測値４７７．３，［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２７］
【０２６０】
【化８８】
2009513570.tif 000094
【０２６１】
３−［３−（４−エチル−２，２，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物２７）
Ａ．６−ブロモ−４−エチル−２，２，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化合物２７Ａ）
化合物１Ｃ（２５０ｍｇ、０．８４ミリモル）の溶液を５ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解した。これに０．２５ｍＬの１０Ｍのボラン−メチルスルフィド複合体の溶液を添加した。反応物を２時間還流し、冷却し、５ｍＬのメタノールの緩徐な添加によりクエンチした。これを４時間撹拌し、次に溶媒を真空除去した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）により精製すると、２４４ｍｇの生成物（１００％）を生成した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＮＯについて計算された質量，２８３．０６；ｍ／ｚ実測値２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．３−［３−（４−エチル−２，２，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物２７）
これを、化合物１に対して記載のものと同様な方法を使用して、化合物２７Ａから製造した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４３５．１７；ｍ／ｚ実測値４３６．２，［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
Ｄ）一般的投与、調合及び用量
本発明の化合物はＲＸＲアゴニストであり、従って、糖尿病、異常脂血症、高コレステロール血症及びそれらの関連症状又は合併症を包含する代謝障害、並びに乳房、皮膚、前立腺、子宮頸部、子宮、結腸、膀胱、食道、胃、肺、喉頭、口腔、血液及び／又はリンパ系の種々の癌又は前癌状態のようなＲＸＲ媒介性症状の進行を処置、予防又は抑制するために有用である。
【０２６３】
本発明は、本発明の化合物を含んでなる、治療的有効量の製薬学的組成物を被験体に投与する方法を含んでなる、ＲＸＲ媒介の疾患をもつ被験体を処置する方法を特徴とする。本発明はまた、本発明の化合物を含んでなる治療的有効量の製薬学的組成物を被験体に投与する方法を含んでなる、被験体における糖尿病、異常脂血症、高コレステロール血症及びそれらの関連症状又は合併症の進行を処置又は抑制する方法を提供する。
【０２６４】
製薬学的に許容できる塩は、開示化合物の治療的に有効な無毒の塩を包含する。後者は好都合には、適当な酸で塩基形態を処理することにより得ることができる。適当な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、リン酸等の酸のような無機酸；あるいは、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモエ酸等の酸のような有機酸を含んでなる。用語の塩はまた、開示化合物並びにそれらの塩が形成することができる溶媒和を含んでなる。このような溶媒和は例えば水和物、アルコラート等である。反対に塩形態はアルカリとの処理により遊離塩基形態に転化することができる。
【０２６５】
立体異性体形態は、本発明の化合物が有することができるすべての可能な異性体形態を定義する。別に言及又は指摘されない限り、化合物の化学名は、基礎分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有するすべての可能な立体化学的異性体形態の混合物を意味する。より具体的には、ステレオジェン中心は（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体配置を有し；２価の環式飽和基上の置換基はシス−又はトランス−立体配置のいずれかをもつことができる。本発明は、開示化合物のジアステレオマー並びにいずれかの割合のそれらの混合物を包含する立体化学異性体形態を包含する。開示化合物はまた、それらの互変異性体形態で存在することができる。このような形態は前記及び以後の式中に明白には記載されないが、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【０２６６】
次の章は開示化合物及び組成物の使用に関する詳細な情報を包含する。
【０２６７】
Ｅ）使用
本発明の化合物は、例えばＲＸＲアゴニストとして製薬学的に有効である。本発明の１つのアスペクトに従うと、化合物は好ましくは選択的ＲＸＲアゴニストである。
【０２６８】
ＲＸＲ−媒介の疾患の例は、ＩＤＤＭ、ＮＩＤＤＭ、ＩＧＴ、ＩＦＧ、シンドロームＸ（又は代謝症候群）、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症（相Ｉの高脂血症、臨床発現前の高脂血症及び相ＩＩの高脂血症を包含）、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、異常脂血症、ネフロパチー、神経障害、網膜症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ、非アルコール性脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、虚血、発作、高血圧（ｈｉｇｈ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）、心疾患（例えば、限定はされない非ＳＴセグメント心筋梗塞及びＳＴセグメント上昇心筋梗塞を包含する急性冠状動脈症候群又はＡＣＳ）、過敏性大腸障害、炎症、心血管障害及び白内障を包含する。
【０２６９】
本発明の１つのアスペクトに従うと、開示化合物及び組成物は、以下の状態及び疾患：相Ｉの高脂血症、臨床発現前の高脂血症、相ＩのＩ高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、糖尿病、インスリン抵抗性、糖代謝不全、異常脂血症及び心血管障害に伴う症状の改善、それらの処置及びそれらの予防に有用である。本発明の好ましい化合物は低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ）及び／又は小ＬＤＬ及びその他のアテローム発生分子又はアテローム性動脈硬化性合併症を誘発する分子の血清レベルを降下させ、それにより心血管障害及び／又はそれらの合併症を減少させるのに有用である。好ましい化合物はまた、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の血清レベルを上昇させ、並びにトリグリセリド及び／又は遊離脂肪酸の血清レベルを降下させるために有用である。
【０２７０】
本発明の１つのアスペクトに従うと、開示化合物は、製薬学的に有効量の本発明の組成物を、処置を要する患者に投与する方法を含んでなる、ＲＸＲ媒介性症状及び場合により、更なるレチノイドＡ受容体媒介性症状の進行を処置又は抑制するための方法に使用することができる。
【０２７１】
本発明のもう１つのアスペクトは、ＲＸＲ媒介性症状が、非ＳＴセグメント心筋梗塞及びＳＴセグメント上昇心筋梗塞のような急性冠状動脈症候群である使用法である。
【０２７２】
本発明の更なるアスペクトは、製薬学的に有効量の本発明の組成物を、処置を要する患者に投与する方法を含んでなる、患者の少なくとも１種のＲＸＲ媒介性症状及び少なくとも１種のレチノイドＡ受容体媒介性症状を処置する方法である。
【０２７３】
本発明はまた、限定せずに、１種又は複数の開示化合物及び製薬学的に許容できる担体又は賦形剤を包含する製薬学的組成物を特徴とする。
【０２７４】
１．用量
ＲＸＲにより媒介される障害又は状態の処置における当業者は、以後に提示される試験結果及び他の情報から、有効１日量を容易に決定することができるであろう。正確な用量及び投与頻度は、当業者に周知のように、使用される本発明の特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重症度、特定の患者の年齢、体重及び全身状態並びに患者が摂取しているかも知れない他の投薬に左右される。更に該有効１日量は、処置される患者の反応によりそして／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減量又は増量することができることは明白である。従って、本明細書に記載の有効１日量範囲は、本発明を実施する際の指針であるのみである。
【０２７５】
本明細書の製薬学的組成物は投与単位、例えば錠剤、カプセル、散剤、注射、茶サジ、等につき、前記の有効量を送達するのに必要な量の有効成分を含有するであろう。本明細書の製薬学的組成物は、単位投与単位、例えば錠剤、カプセル、散剤、注射、座薬、茶サジ、等、当たり約０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇ（好ましくは約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ）を含有し、そして約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日（好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、そしてより好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日）の用量で投与することができる。本明細書に定義されるいずれかの化合物を使用する本発明に記載の代謝障害の処置の方法において、投与剤形は約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの間、より好ましくは約５ｍｇ〜約５０ｍｇの間の化合物を含有する製薬学的に許容できる担体を含有し、そして選択される投与法に適したどんな剤形にも構成することができる。しかし、用量は患者の需要、処置されている状態の重篤度及び使用されている化合物に応じて異なることができる。毎日の投与又は周期後投与のいずれの使用をも利用することができる。
【０２７６】
これらの組成物は好ましくは、経口、鼻腔内、舌下、眼内、経皮、非経口、直腸内、膣内、乾燥散剤吸入装置又は他の吸入もしくは吹き込み装置による投与のための錠剤、ピル、カプセル、再構成又は吸入用乾燥散剤、顆粒、ロゼンジ、滅菌非経口液剤又は懸濁物、計量エアゾール又は液体スプレー、滴剤、アンプル、自動注入装置又は座薬、のような単位投与形態にある。あるいはまた、組成物は毎週１回又は毎月１回の投与に適した形態で提供することができ、例えばデカノエート塩のような有効化合物の不溶性塩は、筋肉内注射のためのデポー調製物を提供するようにさせることができる。
【０２７７】
錠剤のような固形の製薬学的組成物を調製するためには、主要有効成分を製薬学的担体、例えば希釈剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、滑沢剤、抗付着剤及び直打用滑沢剤（ｇｉｌｄａｎｔ）のような従来の打錠成分と混合する。適当な希釈剤は、限定せずに、デンプン（すなわち、加水分解することができるトウモロコシ、小麦又はジャガイモデンプン）、ラクトース（顆粒化、噴霧乾燥又は無水）、蔗糖、蔗糖基剤の希釈剤（粉砂糖；蔗糖プラス約７〜１０重量パーセントの転化糖；蔗糖プラス約３重量パーセントの改質デキストリン；蔗糖プラス転化糖、約４重量パーセントの転化糖、約０．１〜０．２重量パーセントのコーンスターチ及びスレアリン酸マグネシウム）、デキストロース、イノシトール、マンニトール、ソルビトール、微細結晶セルロース（すなわち、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．から市販のＡＶＩＣＥＬＴＭ微細結晶セルロース）、リン酸二カルシウム、カルシウムスルフェート二水和物、カルシウムラクテート三水和物等を包含する。適当な結合剤及び接着剤は、限定せずに、アカシアガム、グアガム、トラガカントガム、蔗糖、ゼラチン、ブドウ糖、デンプン及びセルロース誘導体（すなわちメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、等）、水溶性又は分散性結合剤（すなわちアルギン酸及びその塩、マグネシウムアルミニウムシリケート、ヒドロキシエチルセルロース［すなわちＨｏｅｃｈｓｔ  Ｃｅｌａｎｅｓｅから市販のＴＹＬＯＳＥＴＭ］、ポリエチレングリコール、多糖類の酸、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレート及び糊化前（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ）デンプン）等を包含する。適当な崩壊剤は、限定せずに、デンプン（トウモロコシ、ジャガイモ、等）、ナトリウムデンプングリコレート、糊化前デンプン、粘土（マグネシウムアルミニウムシリケート）、セルロース（架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び微細結晶セルロースのような）、アルギネート、糊化前デンプン（すなわちコーンスターチ、等）、ガム（すなわち寒天、グア、イナゴ豆、カラヤ、ペクチン及びトラガカントガム）、架橋ポリビニルピロリドン等を包含する。適当な滑沢剤及び抗付着剤は、限定せずに、ステアレート（マグネシウム、カルシウム及びナトリウム）、ステアリン酸、タルクワックス、ステアロウエット（ｓｔｅａｒｏｗｅｔ）、硼酸、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、カーボワックス４０００、カーボワックス６０００、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム等を包含する。適当な直打用滑沢剤（ｇｉｌｄａｎｔ）は、限定せずに、タルク、コーンスターチ、シリカ（すなわちＣａｂｏｔから市販のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬＴＭシリカ、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ／Ｄａｖｉｓｏｎから市販のＳＹＬＯＩＤＴＭシリカ及びＤｅｇｕｓｓａから市販のＡＥＲＯＳＩＬＴＭシリカ）等を包含する。経口投与剤形の口当たりを改善するために咀嚼可能な固形剤形に、甘味剤及びフレーバー付与剤を添加することができる。更に、薬剤の識別を容易にするため又は美的目的のために、固形剤形��着色剤及びコーティングを添加又は適用することができる。これらの担体は治療的放出プロファイルをもつ製薬学的有効物の正確な適当な用量を提供するように、製薬学的有効物とともに調合される。
【０２７８】
概括的に、これらの担体は、製薬学的有効物と混合されて、本発明の製薬学的有効物又は製薬学的に許容できるその塩の均一な混合物を含有する、固形の調合前組成物を形成する。概括的に、調合前物質は３種の一般的方法：（ａ）湿潤顆粒化、（ｂ）乾燥顆粒化及び（ｃ）乾燥ブレンド、の１つにより形成されるであろう。これらの調合前組成物を均一であると言及するときは、有効成分が組成物全体に均一に分散されているので、組成物を錠剤、ピル及びカプセルのような均等に有効な投与剤形に容易に準分割することができることを意味する。次にこの固形の調合前組成物を、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの本発明の有効成分を含有する前記のタイプの単位剤形に準分割する。新組成物を含有する錠剤又はピルはまた、持続性又は二重放出製品を提供するために多層錠又はピルに調合することができる。例えば、二重放出錠又はピルは内側投与成分及び外側投与成分を含んでなることができ、後者は前者の上の封入物の形態にある。２成分は、胃内での崩壊に抵抗し、内側成分を十二指腸中にそのまま通過させるか又は放出を遅らせる働きをする腸溶層により分離することができる。セラック、セルロースアセテート（すなわちセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート）、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、メタクリレートとエチルアクリレートのコポリマー、メタクリレートとメチルメタクリレートのコポリマー等のような多数のポリマー物質を包含する、種々の材料をこのような腸溶層又はコーティングに使用することができる。持続性放出錠剤はまた、フィルムコーティング又は、溶液中の僅かに可溶性又は不溶性物質（湿った顆粒に対して結合剤として働く）又は、融解形態の低融解性固体（湿式顆粒化中に有効成分を取り込むことができる）を使用する湿式顆粒化により製造することができる。これらの材料は天然及び合成ポリマーワックス、水素化油、脂肪酸及びアルコール（すなわち、蜜蝋、カルナバワックス、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、等）、脂肪酸金属セッケンのエステル並びに、顆粒化、コート、捕捉あるいはまた、有効成分の溶解度を限定して、長期の又は持続性放出生成物を達成するために使用することができる他の許容できる材料を包含する。
【０２７９】
本発明の新組成物が経口又は注射による投与のために取り入れることができる液体剤形は、限定せずに、水溶液、適当にフレーバーを付けたシロップ、水性懸濁物又は油懸濁物並びに綿実油、ゴマ油、ココナツ油又は落花生油のような食用油を含む香り付きエマルション並びにエリキシル及び類似の製薬学的ベヒクルを包含する。水性懸濁物に適する懸濁剤は、アカシア、寒天、アルギネート（すなわちプロピレンアルギネート、ナトリウムアルギネート等）、グア、カラヤ、イナゴ豆、ペクチン、トラガカント及びキサンタンガムのような合成及び天然ガム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース及びそれらの組み合わせ物のようなセルロース化合物、ポリビニルピロリドン、カーボマー（すなわちカルボキシポリメチレン）及びポリエチレングリコールのような合成ポリマー、ベントナイト、ヘクトライト、アタパルジャイト又はセピオライトのような粘土並びにレシチン、ゼラチン等のような他の製薬学的に許容できる懸濁剤、を包含する。適した界面活性剤は、限定せずに、ナトリウムドクセート、ナトリウムラウリルスルフェート、ポリソルベート、オクトキシノール−９、ノンオキシノール−１０、ポリソルベ−ト２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキサマー１８８、ポリオキサマー２３５及びそれらの組み合わせ物を包含する。適した凝集防止剤又は分散剤は、製薬学的等級のレシチンを包含する。適した凝集剤は、限定せずに、単純な中性電解質（すなわち塩化ナトリウム、カリウム、塩化物等）、高度に帯電した不溶性ポリマー及び多電解質群、水溶性２価又は３価イオン（すなわちカルシウム塩、ミョウバン又はスルフェート、クエン酸塩及びホスフェート（ｐＨバッファー及び凝集剤として調合物中に合わせて使用することができる）を包含する。適した保存剤は、限定せずに、パラベン（すなわちメチル、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチル）、ソルビン酸、チメロサール、第四級アンモニウム塩、ベンジルアルコール、安息香酸、クロルヘキシジン、グルコネート、フェニルエタノール等を包含する。液体の製薬学的投与剤形中に使用することができる多数の液体ベヒクルが存在するが、特定の投与剤形中に使用される液体ベヒクルは１種又は複数の懸濁剤と相容性でなければならない。例えば、脂肪酸エステルのような非極性液体ベヒクル及び油の液体ベヒクルは、低ＨＬＢ（親水性−親油性平衡）の界面活性剤、ステアラルコニウムヘクトライト、非水溶性樹脂、非水溶性フィルム形成ポリマー等のような懸濁剤とともに使用されることが最良である。反対に、水、アルコール、ポリオール及びグリコールのような極性の液体は、より高いＨＬＢの界面活性剤、粘土シリケート、ガム、水溶性セルロース化合物、水溶性ポリマー等のような懸濁剤とともに使用されることが最良である。非経口投与のためには、滅菌懸濁物及び溶液が望ましい。非経口投与に有用な液体剤形は、滅菌液、エマルション及び懸濁物を包含する。静脈内投与が望ましい時は、概括的に適当な保存剤を含有する等張調製物が使用される。
【０２８０】
更に、本発明の化合物は、その組成物が当業者に周知の、適当な鼻腔内ベヒクルの局所的使用により、鼻腔内投与剤形で又は経皮的皮膚パッチにより投与することができる。経皮的送達系の剤形で投与するためには、治療的用量の投与はもちろん、投与計画全体に間欠的ではなく、連続的であろう。
【０２８１】
本発明の化合物はまた、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、多層ベシクル等のようなリポソーム送達系の剤形で投与することができる。リポソームはコレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリン等のような種々のリン脂質から形成することができる。
【０２８２】
本発明の化合物は、ＲＸＲ媒介の障害の処置が、それを要する被験体に必要である時は常に、以上のいずれかの組成物及び投与計画で、又はこれらの組成物及び当該技術分野で確立された投与計画により投与することができる。
【０２８３】
本発明の製薬学的組成物の１日用量は、１日に成人のヒト一人につき約０．７ｍｇ〜約５００ｍｇの広い範囲にわたることができ、好ましくは該用量は１日に成人一人につき約０．７ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲で、もっとも好ましくは、１日に成人一人につき約０．７ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲にあるであろう。処置されている被験体に対する用量の、症状による調整のために、経口投与のための組成物は、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０及び５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の剤形で提供される。薬剤の有効量は通常約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重／１日の投与レベルで供給される。本発明の化合物は好都合には、１日１回で投与してもよく、又は総１日量を１日２、３又は４回の分割用量で投与してもよい。
【０２８４】
投与される最適用量は当業者により容易に決定することができ、そして使用される特定の化合物、投与法、調製物の強度及び疾患状態の進行とともに変動するであろう。更に、被験体の年齢、体重、食餌及び投与時間を包含する、処置されている特定の被験体に関わる因子が、適当な治療レベルへの用量調節の必要をもたらすであろう。
【０２８５】
２．調合物
本発明の製薬学的組成物を調製するためには、有効成分としての１種又は複数の式（Ｉ）の化合物又はそれらの塩を、従来の製薬学的配合法に従って、投与法（例えば、経口又は非経口）に所望される調製形態に応じて広範な形態を採ることができる製薬学的担体と十分に混合する。適当な製薬学的に許容できる担体は当該技術分野で周知である。これらの製薬学的に許容できる担体の幾つかの説明は、米国薬学会及び英国薬学会により発行されたＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ中に認めることができる。
【０２８６】
本発明の化合物は投与目的のための種々の製薬学的剤形に調合することができる。製薬学的組成物を調合する方法は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，第２版、改定及び増版、第１〜３巻、編集Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ等；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ，第１〜２巻、編集Ａｖｉｓ等；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，第１〜２巻、編集Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ等；発行Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．のような多数の発行物中に記載されている。
【０２８７】
３．組み合わせ治療
本発明の化合物は１種又は複数の製薬学的に有効な物質と組み合わせて使用することができる。これらの物質は、他のＲＸＲモジュレーター、他のＲＡＲモジュレーター、他の抗糖尿病剤、他の脂質降下剤並びにスタチン薬剤及びフィブレートのような血圧降下剤を包含する。
【０２８８】
他のＲＸＲモジュレーターは、限定せずに、以下を包含する：
（１）ベキサロテン（４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）エテニル）安息香酸、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ、ＴＡＲＧＲＥＴＹＮ、ＴＡＲＧＲＥＸＩＮとして知られ；更にＬＧＤ  １０６９、ＬＧ  １０００６９、ＬＧ  １０６９、ＬＤＧ  １０６９、ＬＧ  ６９、ＲＯ  ２６４４５５としても知られる；
（２）９−シス−レチノイン酸；
（３）ＡＧＮ−４３２６（更にＡＬＲＴ−４２０４、ＡＧＮ−４２０４、ＡＬＲＴ−３２６、ＡＬＲＴ−３２４又はＬＧＤ１３２４としても知られる）；
（４）ＬＧＤ  １３２４（ＡＬＲＴ  ３２４）；
（５）ＬＧ  １００７５４；
（６）ＬＹ−５１０９２９；
（７）ＬＧＤ  １２６８（６−（１，１，４，４，６−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−７−イルシクロプロプ−１−イル）−ニコチン酸、ＡＬＲＴ  ２６８又はＬＧ  １００２６８として知られる；
（８）ＬＧ  １００２６４並びに
（９）Ｍａｘｉａによる国際公開出願第０１／１６１２２号及び第０１／１６１２３号パンフレットに開示の置換複素環。
【０２８９】
置換複素環の１つの好ましい例は、ＭＸ−６０５４であり、それは２，４−チアゾリジンジオン、５−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタレニル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチレン］−，（５Ｚ）−、であり、これはまた３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−（トリフルオロメトキシベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオンとも呼ばれ、以下の式：
【０２９０】
【化８９】
2009513570.tif 000095
【０２９１】
により表される。
【０２９２】
置換複素環のもう１つの好ましい例は、２，４−チアゾリジンジオン、５−［［３−（１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−７−キノリニル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチレン］−，（５Ｚ）−であり、以下の式：
【０２９３】
【化９０】
2009513570.tif 000096
【０２９４】
により表される。
【０２９５】
好ましい置換複素環は以下から選択される：
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−トリフルオロメトキシベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジリデン−２−チオキソ−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジリデン−２−チオキソ−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジリデン−２−チオキソ−２，４−イミダゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジリデン−２−チオキソ−２，４−イミダゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジリデン−２，４−イミダゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジリデン−２，４−イミダゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジル−２−チオキソ−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジル−２−チオキソ−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジル−２−チオキソ−２，４−イミダゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジル−２−チオキソ−２，４−イミダゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジル−２，４−イミダゾリジンジオン；及び
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジル−２，４−イミダゾリジンジオン。
【０２９６】
他の抗糖尿病剤は、標的器官及び組織におけるインスリンの効果を高めることにより、末梢のインスリン抵抗性を減少させる、チアゾリジンジオン及び非チアゾリジンジオンインスリン増感剤を包含する。
【０２９７】
以下の物質は、特定のインスリン反応性遺伝子の転写を増加する核受容体ペルオキシソーム増殖物質−活性化受容体−ガンマ（ＰＰＡＲγ）と結合して活性化することが知られている。ＰＰＡＲ−ガンマアゴニストの例は、以下のようなチアゾリジンジオンである：
（１）ロシグリタゾン（２，４−チアゾリジンジオン、５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−，（Ｚ）−２−ブタンジオエート（１：１）又は５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン、ＡＶＡＶＤＩＡとして知られ、更にＢＲＬ  ４９６５３、ＢＲＬ  ４９６５３Ｃ、ＢＲＬ  ４９６５３ｃ、ＳＢ  ２１０２３２又はロシグリタゾンマレエートとしても知られる）、
（２）ピオグリタゾン（２，４−チアゾリジンジオン、５−（（４−（２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ）フェニル）メチル）−，一塩酸，（±）−又は５−（（４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン、ＡＣＴＯＳ、ＺＡＣＴＯＳ又はＧＬＵＳＴＩＮとして知られ、更にＡＤ  ４８３３、Ｕ  ７２１０７、Ｕ  ７２１０７Ａ、Ｕ  ７２１０７Ｅ、ピオグリタゾン塩酸（ＵＳＡＮ）としても知られる）、
（３）トログリタゾン（５−（（４−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン、ＮＯＳＣＡＬ、ＲＥＺＵＬＩＮ、ＲＯＭＯＺＩＮ又はＰＲＥＬＡＹとして知られ、更にＣＩ  ９９１、ＣＳ  ０４５、ＧＲ  ９２１３２、ＧＲ  ９２１３２Ｘとしても知られる）
（４）イサグリタゾン（（＋）−５−［［６−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−２−ナフタレニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン又は５−（（６−（（２−フルオロフェニル）メトキシ）−２−ナフタレニル）メチル−２，４−チアゾリジンジオン又は５−（６−（２−フルオロベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン、更にＭＣＣ−５５５又はネオグリタゾンとしても知られる）並びに
（５）５−ＢＴＺＤ。
【０２９８】
更に、インスリン増感剤として働く非チアゾリジンジオンは、限定せずに、以下を包含する：
（１）ＪＴ−５０１（ＪＴＴ  ５０１、ＰＮＵ−１８２７、ＰＮＵ−７１６−ＭＥＴ−００９６又はＰＮＵ  １８２７１６：イソオキサゾリジン−３，５−ジオン、４−（（４−（２−フェニル−５−メチル）−１，３−オキサゾリル）エチルフェニル−４−）メチル−）；
（２）ＫＲＰ−２９７（５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド又は５−（（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル）−２−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ベンズアミド）並びに
（３）ファルグリタザール（Ｌ−チロシン、Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−ｏ−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル）−又はＮ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｏ−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル）−Ｌ−チロシン、又はＧＷ２５７０又はＧＩ−２６２５７０）。
【０２９９】
他の抗糖尿病剤はまた、ＰＰＡＲガンマ、ＳＰＰＡＲガンマ及び／又はＰＰＡＲデルタ／ガンマアゴニスト活性のようなＰＰＡＲモジュレーター活性をもつことが示された。例は以下に挙げられる：
（１）ＡＤ  ５０７５；
（２）Ｒ  １１９７０２（（±）−５−（４−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イルメトキシ）ベンジル）チアゾリン−２，４−ジオン塩酸又はＣＩ  １０３７又はＣＳ  ０１１）；
（３）ＣＬＸ−０９４０（ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体アルファアゴニスト／ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体ガンマアゴニスト）；
（４）ＬＲ−９０（２，５，５−トリス（４−クロロフェニル）−１，３―ジオキサン−２−カルボン酸、ＰＰＡＲデルタ／γアゴニスト）；
（５）ツラリク（Ｔｕｌａｒｉｋ）（ＰＰＡＲγアゴニスト）；
（６）ＣＬＸ−０９２１（ＰＰＡＲγアゴニスト）；
（７）ＣＧＰ−５２６０８（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（８）ＧＷ−４０９８９０（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（９）ＧＷ−７８４５（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１０）Ｌ−７６４４０６（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１１）ＬＧ−１０１２８０（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１２）ＬＭ−４１５６（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１３）レサレスタット（Ｒｅｓａｒｅｓｔａｔ）（ＣＴ−１１２）；
（１４）ＹＭ４４０（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１５）ＡＲ−Ｈ０４９０２０（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１６）ＧＷ  ００７２（４−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−（ビス（フェニルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−ヘプチル−４−オキソ−３−チアゾリジニル）ブチル）安息香酸）；
（１７）ＧＷ  ４０９５４４（ＧＷ−５４４又はＧＷ−４０９５４４）；
（１８）ＮＮ  ２３４４（ＤＲＦ  ２５９３）；
（１９）ＮＮ  ６２２（ＤＲＦ  ２７２５）；
（２０）ＡＲ−Ｈ０３９２４２（ＡＺ−２４２）；
（２１）ＧＷ  ９８２０（フィブレート）
（２２）ＧＷ  １９２９（Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｏ−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エチル）−Ｌ−チロシン、ＧＷ  ２３３１、ＰＰＡＲアルファ／γアゴニストとして知られる）；
（２３）ＳＢ  ２１９９９４（（Ｓ）−４−（２−（２−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）−アルファ−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンプロパン酸又は３−（４−（２−（Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）フェニル）−２（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピオン酸又はベンゼンプロパン酸、４−（２−（２−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）−アルファ−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−、（アルファＳ）−、ＰＰＡＲアルファ／γアゴニスト）；
（２４）Ｌ−７９６４４９（ＰＰＡＲアルファ／γアゴニスト）；
（２５）フェノビブレート（プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−、１−メチルエチルエステル、ＴＲＩＣＯＲ、ＬＩＰＣＯＲ、ＬＩＰＡＮＴＩＬ、ＬＩＰＩＤＩＬ  ＭＩＣＲＯ  ＰＰＡＲアルファアゴニストとして知られる）；
（２６）ＧＷ−９５７８（ＰＰＡＲアルファアゴニスト）；
（２７）ＧＷ−２４３３（ＰＰＡＲアルファ／γアゴニスト）；
（２８）ＧＷ−０２０７（ＰＰＡＲγアゴニスト）；
（２９）ＬＧ−１００６４１（ＰＰＡＲγアゴニスト）；
（３０）ＬＹ−３００５１２（ＰＰＡＲγアゴニスト）；
（３１）ＮＩＤ５２５−２０９（ＮＩＤ−５２５）；
（３２）ＶＤＯ−５２（ＶＤＯ−５２）；
（３３）ＬＧ  １００７５４（ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体アゴニスト）；
（３４）ＬＹ−５１０９２９（ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体アゴニスト）；
（３５）ベキサロテン（４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）エテニル）安息香酸、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ、ＴＡＲＧＲＥＴＹＮ、ＴＡＲＧＲＥＸＩＮとして知られる；更にＬＧＤ  １０６９、ＬＧ  １０００６９、ＬＧ  １０６９、ＬＤＧ  １０６９、ＬＧ  ６９、ＲＯ  ２６４４５５としても知られる）；及び
（３６）ＧＷ−１５３６（ＰＰＡＲアルファ／γアゴニスト）。
【０３００】
他のインスリン増感物質は、限定せずに、以下を包含する：
（１）ＩＮＳ−１（Ｄ−カイロイノシトール又はＤ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロキシシクロヘキサン）；
（２）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビター；
（３）グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ３）インヒビター；
（４）ＺＤ  ２０７９（（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−（カルボキシメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェネチル）アンモニウムクロリド、更にＩＣＩ  Ｄ  ２０７９としても知られる、又はＡＺ  ４０１４０、のようなベータ３アドレナリン受容体アゴニスト；
（５）グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター；
（６）フルクトース−１，６−ビスホスファターゼインヒビター；
（７）クロムピコリネート、バナジルスルフェート（バナジウムオキシスルフェート）；
（８）ＫＰ  １０２（有機バナジウム化合物）；
（９）クロムポリニコチネート；
（１０）カリウムチャンネルアゴニストＮＮ  ４１４；
（１１）ＹＭ  ２６８（５，５’−メチレン−ビス（１，４−フェニレン）ビスメチレンビス（チアゾリジン−２，４−ジオン）；
（１２）ＴＳ  ９７１；
（１３）Ｔ  １７４（（±）−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾール）；
（１４）ＳＤＺ  ＰＧＵ  ６９３（（＋）−トランス−２−（Ｓ−（（４−クロロフェノキシ）メチル）−７アルファ−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロピロロ（２，１−ｂ）オキサゾル−５−（６Ｈ）−オン）；
（１５）Ｓ  １５２６１（（−）−４−（２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルアセチル）アミノ）エチル）安息香酸２−（（２−メトキシ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）エチルエステル）；
（１６）ＡＺＭ  １３４（Ａｌｉｚｙｍｅ）；
（１７）ＡＲＩＡＤ；
（１８）Ｒ  １０２３８０；
（１９）ＰＮＵ  １４０９７５（１−（ヒドラジノイミノメチル）ヒドラジノ）酢酸；
（２０）ＰＮＵ  １０６８１７（２−（ヒドラジノイミノメチル）ヒドラジノ）酢酸；
（２１）ＮＣ  ２１００（５−（（７−（フェニルメトキシ）−３−キノリニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン；
（２２）ＭＸＣ  ３２５５；
（２３）ＭＢＸ  １０２；
（２４）ＡＬＴ  ４０３７；
（２５）ＡＭ  ４５４；
（２６）ＪＴＰ  ２０９９３（２−（４−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ）ベンジル）−マロン酸ジメチルジエステル）；
（２７）デキシリポタム（５（Ｒ）−（１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタン酸、更に（Ｒ）−アルファリポ酸又は（Ｒ）−チオクト酸としても知られる）；
（２８）ＢＭ  １７０７４４（２，２−ジクロロ−１２−（ｐ−クロロフェニル）ドデカン酸；
（２９）ＢＭ  １５２０５４（５−（４−（２−（５−メチル−２−（２−チエニル）オキサゾル−４−イル）エトキシ）ベンゾチエン−７−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン）；
（３０）ＢＭ  １３１２５８（５−（４−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾル−４−イル）エトキシ）ベンゾチエン−７−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン）；
（３１）ＣＲＥ  １６３３６（ＥＭＬ  １６３３６）；
（３２）ＨＱＬ  ９７５（３−（４−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾル−４−イル）エトキシ）フェニル）−２（Ｓ）−（プロピルアミノ）プロピオン酸）；
（３３）ＤＲＦ  ２１８９（５−（（４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル）メチル）チアゾリジン−２，４−ジオン）；
（３４）ＤＲＦ  ５５４１５８；
（３５）ＤＲＦ−ＮＰＣＣ；
（３６）ＣＬＸ  ０１００、ＣＬＸ  ０１０１、ＣＬＸ  ０９００又はＣＬＸ  ０９０１；
（３７）ＩカッパＢキナーゼ（ＩＫＫ  Ｂ）インヒビター；
（３８）ミトーゲン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）インヒビター；ｐ３８ＭＡＰＫ刺激剤
（３９）ホスファチジル−イノシチドトリホスフェート；
（４０）インスリン再利用受容体インヒビター；
（４１）グルコース輸送体４モジュレーター；
（４２）ＴＮＦ−αアンタゴニスト；
（４３）形質細胞分化抗原−１（ＰＣ−１）アンタゴニスト；
（４４）含脂肪細胞脂質結合タンパク質（ＡＬＢＰ／ａＰ２）インヒビター；
（４５）ホスホグリカン；
（４６）ガルパラン；
（４７）レセプトロン；
（４８）膵島細胞成熟因子；
（４９）インスリン増強因子（ＩＰＦ又はインスリン増強因子−１）；
（５０）結合タンパク質で結合されたソマトメジンＣ（ＩＧＦ−ＢＰ３、ＩＧＦ−ＢＰ３、ＳｏｍａｔｏＫｉｎｅとしても知られる）；
（５１）Ｄｉａｂ  ＩＩ（Ｖ−４１１として知られる）又はグルカニン、Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｌｔｄ．又はＶｏｌｑｕｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌにより製造；
（５２）グルコース−６−ホスファターゼインヒビター；
（５３）脂肪酸グルコース輸送タンパク質；
（５４）グルココルチコイド受容体アンタゴニスト；並びに
（５５）グルタミン：フルクトース−６−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）モジュレーター。
【０３０１】
抗糖尿病剤はまた、肝臓のグルコース生産を減少させ、グルコースの取り込みを増加させるビグアニドを包含する。ビグアニドの例は、以下のようなメトホルミンを包含する：
（１）１，１−ジメチルビグアニド（例えば、Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ−ＤｅｐｏＭｅｄ、Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ−Ｂｉｏｖａｉｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ又はＭＥＴＦＯＲＭＩＮ  ＧＲ（メトホルミン胃内滞留ポリマー）、並びに
（２）メトホルミン塩酸（Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド一塩酸、更にＬＡ  ６０２３、ＢＭＳ  ２０７１５０、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ又はＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ  ＸＲとしても知られる。
【０３０２】
抗糖尿病剤はまた、アルファ−グルコシダーゼを阻害するアルファ−グルコシダーゼインヒビターを包含する。アルファ−グルコシダーゼはフルクトースをグルコースに転化させ、それにより炭水化物の消化を遅らせる。未消化炭水化物はその後、腸内で分解し、食後の糖ピークを低下させる。アルファ−グルコシダーゼインヒビターの例は、限定せずに、以下を包含する：
（１）アカルボース（Ｄ−グルコース、Ｏ−４，６−ジデオキシ−４−（（（１Ｓ−（１アルファ，４アルファ、５ベータ、６アルファ））−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−シクロヘキセン−１−イル）アミノ）−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｏ−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−、更にＡＧ−５４２１、Ｂａｙ−ｇ−５４２、ＢＡＹ−ｇ−５４２、ＧＬＵＣＯＢＡＹ、ＰＲＥＣＯＳＥ、ＧＬＵＣＯＲ、ＰＲＡＮＤＡＳＥ、ＧＬＵＭＩＤＡ又はＡＳＣＡＲＯＳＥとしても知られる）；
（２）ミグリトール（３，４，５−ピペリジントリオール、１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−、（２Ｒ（２アルファ、３ベータ、４アルファ、５ベータ））−又は（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル−３，４，５−ピペリジントリオール、更にＢＡＹ  １０９９、ＢＡＹ  Ｍ  １０９９、ＢＡＹ−ｍ−１０９９、ＢＡＹＧＬＩＴＯＬ、ＤＩＡＳＴＡＢＯＬ、ＧＬＹＳＥＴ、ＭＩＧＬＩＢＡＹ、ＭＩＴＯＬＢＡＹ、ＰＬＵＭＡＲＯＬとしても知られる）；
（３）ＣＫＤ−７１１（０−４−デオキシ−４−（（２，３−エポキシ−３−ヒドロキシメチル−４，５，６−トリヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）アミノ）−アルファ−ｂ−グルコピラノシル−（１−４）−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｄ−グルコピラノース）；
（４）エミグリテート（４−（２−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピリジニル）エトキシ）安息香酸エチルエステル、更にＢＡＹ  ｏ  １２４８又はＭＫＣ  ５４２としても知られる）；
（５）ＭＯＲ  １４（３，４，５−ピペリジントリオール、２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−、（２Ｒ−（２アルファ、３ベータ、４アルファ、５ベータ））−、更にＮ−メチルデオキシノジリマイシン又はＮ−メチルモラノリンとしても知られる）；並びに
（６）ボグリボース（３，４−ジデオキシ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ）−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノシトール又はＤ−エピ−イノシトール、３，４−ジデオキシ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ）−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−、更にＡ  ７１１００、ＡＯ  １２８、ＢＡＳＥＮ、ＧＬＵＳＴＡＴ、ＶＯＧＬＩＳＴＡＴとしても知られる）。
【０３０３】
抗糖尿病剤はまた、通常の又は短時間作用性、中程度作用性及び長時間作用性インスリン、注射不可能又は吸入インスリン、組織選択的インスリン、グルコホスホキニン（Ｄ−カイロイノシトール）のようなインスリン、天然のアミノ酸配列に僅かな相異を伴うインスリン分子及びインスリンの小分子疑似物（インスリン疑似物）のようなインスリン類似体並びにエンドソームモジュレーターを包含する。例は、限定せずに、以下を包含する：
（１）生物相；
（２）ＬＰ  １００；
（３）（Ｓ−５−２１）−オキソビス（１−ピロリジンカルボジチオアト−Ｓ，Ｓ’）バナジウム、
（４）インスリンアスパルト（ヒトインスリン（２８Ｂ−Ｌ−アルパラギン酸）又はＢ２８−Ａｓｐ−インスリン、更にインスリンＸ１４、ＩＮＡ−Ｘ１４、ＮＯＶＯＲＡＰＩＤ、ＮＯＶＯＭＩＸ又はＮＯＶＯＬＯＧとしても知られる）；
（５）インスリンデテミル（Ｈｕｍａｎ  ２９Ｂ−（Ｎ６−（１−オキソテトラデシル）−Ｌ−リジン）−（１Ａ−２１Ａ）、（１Ｂ−２９Ｂ）−Ｉｎｓｕｌｉｎ又はＮＮ  ３０４）；
（６）インスリンリスプロ（”２８Ｂ−Ｌ−リジン−２９Ｂ−Ｌ−プロリンヒトインスリン、又はＬｙｓ（Ｂ２８）、Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン類似体、更にｌｙｓ−ｐｒｏ  ｉｎｓｕｌｉｎ、ＬＹ  ２７５５８５、ＨＵＭＡＬＯＧ、ＭＵＭＡＬＯＧ  ＭＩＸ  ７５／２５又はＨＵＭＡＬＯＧ  ＭＩＸ  ５０／５０としても知られる）；
（７）インスリングラルギン（ヒト（Ａ２１−グリシン、Ｂ３１−アルギニン、Ｂ３２−アルギニン）インスリンＨＯＥ  ９０１、更にＬＡＮＴＵＳ、ＯＰＴＩＳＵＬＩＮとしても知られる）；
（８）インスリン亜鉛懸濁物、持続性（Ｕｌｔｒａｌｅｎｔｅ）、更にＨＵＭＵＬＩＮ  Ｕ又はＵＬＴＲＡＬＥＮＴＥとしても知られる；
（９）インスリン亜鉛懸濁物（Ｌｅｎｔｅ）、７０％結晶性及び３０％非晶質インスリン懸濁物、更にＬＥＮＴＥ  ＩＬＥＴＩＮ  ＩＩ、ＨＵＭＵＬＩＮ  Ｌ、又はＮＯＶＯＬＩＮ  Ｌとしても知られる；
（１０）ＨＵＭＵＬＩＮ  ５０／５０（５０％イソフェンインスリン及び５０％インスリン注射）；
（１１）ＨＵＭＵＬＩＮ  ７０／３０（７０％イソフェンインスリン  ＮＰＨ及び３０％インスリン注射）、更にＮＯＶＯＬＩＮ  ７０／３０、ＮＯＶＯＬＩＮ  ７０／３０  ＰｅｎＦｉｌｌ、ＮＯＶＯＬＩＮ  ７０／３０  Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄとしても知られる；
（１２）ＮＰＨ  ＩＬＥＴＩＮ  ＩＩ、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｎ、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｎ  ＰｅｎＦｉｌｌ、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｎ  Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ、ＨＵＭＵＬＩＮ  Ｎのようなインスリンイソフェン懸濁物；
（１３）ＩＬＥＴＩＮ  ＩＩ  Ｒｅｇｕｌａｒ、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｒ、ＶＥＬＯＳＵＬＩＮ  ＢＲ、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｒ  ＰｅｎＦｉｌｌ、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｒ  Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ、ＨＵＭＵＬＩＮ  Ｒ又はＲｅｇｕｌａｒ  Ｕ−５００（濃縮）のような通常のインスリン注射；
（１４）ＡＲＩＡＤ；
（１５）ＬＹ  １９７５３５；
（１６）Ｌ−７８３２８１並びに
（１７）ＴＥ−１７４１１。
【０３０４】
抗糖尿病剤はまた、以下のようなインスリン分泌モジュレーターを包含する：
（１）グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）及びその疑似物；
（２）グルコース−インスリン作用性ペプチド（ＧＩＰ）及びその疑似物；
（３）エクセンジン及びその疑似物；
（４）以下のようなジペプチルプロテアーゼ（ＤＰＰ又はＤＰＰＩＶ）インヒビター：
（４ａ）ＤＰＰ−７２８又はＬＡＦ  ２３７（２−ピロリジンカルボニトリル、１−（（（２−（（５−シアノ−２−ピリジニル）アミノ）エチル）アミノ）アセチル）、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＤＰＰ−７２８Ａ、ＡＬＦ−２３７として知られる）；
（４ｂ）Ｐ  ３２９８又はＰ３２／９８（ジ−（３Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンタノイル）−１，３−チアゾリジン）フマレート）；
（４ｃ）ＴＳＬ  ２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸）；
（４ｄ）バリンピロリジド（バルピル）；
（４ｅ）１−アミノアルキルイソキノリノン−４−カルボキシレート及びそれらの類似体；
（４ｆ）ＳＤＺ  ２７２−０７０（１−（Ｌ−バリル）ピロリジン）；
（４ｇ）ＴＭＣ−２Ａ、ＴＭＣ−２Ｂ又はＴＭＣ−２Ｃ；
（４ｈ）ジペプチドニトリル（２−シアノピロロジド）；
（４ｕ）ＣＤ２６インヒビター並びに
（４ｊ）ＳＤＺ  ２７４−４４４；
（５）ＡＹ−２７９９５５のようなグルカゴンアンタゴニスト；並びに
（６）限定せずに、プラムリンチド（ＡＣ−１３７、Ｓｙｍｌｉｎ、トリプロ−アミリン又はプラムリンチドアセテート）を包含するアミリンアゴニスト。
【０３０５】
知られた抗糖尿病剤は、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、ＡＧＩ（アルファ−グルコシダーゼインヒビター；例えばＧｌｙｓｅｔ）、ＰＰＡＲアルファアゴニスト及びＰＰＡＲガンマアゴニスト及び二重のＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストを包含する。
【０３０６】
脂質降下剤の例は、胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブリン酸誘導体、ニコチン酸及びＨＭＧＣｏＡ還元酵素インヒビターを包含する。特定の例は、ＬＩＰＩＴＯＲ（Ｒ）、ＺＯＣＯＲ（Ｒ）、ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（Ｒ）、ＬＥＳＣＯＬ（Ｒ）及びＭＥＶＡＣＯＲ（Ｒ）及びピタバスタチン（ニスバスタチイン）（Ｎｉｓｓａｎ，Ｋｏｗａ  Ｋｏｇｙｏ，Ｓａｎｋｙｏ，Ｎｏｖａｒｔｉｓ）のようなスタチン並びにＡＤＸ−１５９（持続性放出ロバスタチン）並びにＣｏｌｅｓｔｉｄ、Ｌｏｃｈｏｌｅｓｔ、Ｑｕｅｓｔｒａｎ、Ａｔｒｏｍｉｄ、Ｌｏｐｉｄ及びＴｒｉｃｏｒのようなそれらの持続放出形態を包含する。
【０３０７】
血圧降下剤の例は、アンギオテンシン−転化酵素（ＡＣＥ）インヒビター（Ａｃｃｕｐｒｉｌ、Ａｌｔａｃｅ、Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ、Ｌｏｔｅｎｓｉｎ、Ｍａｖｉｋ、Ｍｏｎｏｐｒｉｌ、Ｐｒｉｎｉｖｉｌ、Ｕｎｉｖａｓｃ、Ｖａｓｏｔｅｃ及びＺｅｓｔｒｉｌ）のような高血圧抑制剤、アドレナリンブロッカー（Ｃａｒｄｕｒａ、Ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｎｅ、Ｈｙｌｏｒｅｌ、Ｈｙｔｒｉｎ、Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ及びＭｉｎｉｚｉｄｅのような）、アルファ／ベータアドレナリンブロッカー（Ｃｏｒｅｇ、Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ及びＴｒａｎｄａｔｅのような）、カルシウムチャンネルブロッカー（Ａｄａｌａｔ、Ｃａｌａｎ、Ｃａｒｄｅｎｅ、Ｃａｒｄｉｚｅｍ、Ｃｏｖｅｒａ−ＨＳ、Ｄｉｌａｃｏｒ、ＤｙｎａＣｉｒｃ、Ｉｓｏｐｔｉｎ、Ｎｉｍｏｔｏｐ、Ｎｏｒｖａｃｅ、Ｐｌｅｎｄｉｌ、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ  ＸＬ、Ｓｕｌａ、Ｔｉａｚａｃ、Ｖａｓｃｏｒ及びＶｅｒｅｌａｎのような）、利尿剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（Ａｔａｃａｎｄ、Ａｖａｐｒｏ、Ｃｏｚａａｒ及びＤｉｏｖａｎのような）、ベータアドレナリンブロッカー（Ｂｅｔａｐａｃｅ、Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ、Ｂｒｅｖｉｂｌｏｃ、Ｃａｒｔｒｏｌ、Ｉｎｄｅｒａｌ、Ｋｅｒｌｏｎｅ、Ｌａｖａｔｏｌ、Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ、Ｓｅｃｔｒａｌ、Ｔｅｎｏｒｍｉｎ、Ｔｏｐｒｏｌ−ＸＬ及びＺｅｂｅｔａのような）、血管拡張剤（Ｄｅｐｏｎｉｔ、Ｄｉｌａｔｒａｔｅ、ＳＲ、Ｉｍｄｕｒ、Ｉｓｍｏ、Ｉｓｏｒｄｉｌ、Ｉｓｏｒｄｉｌ  Ｔｉｔｒａｄｏｓｅ、Ｍｏｎｏｋｅｔ、Ｎｉｔｒｏ−Ｂｉｄ、Ｎｉｔｒｏ−Ｄｕｒ、Ｎｉｔｒｏｌｉｎｇｕａｌ  Ｓｐｒａｙ、Ｎｉｔｒｏｓｔａｔ及びＳｏｒｂｉｔｒａｔｅのような）並びにそれらの組み合わせ物（Ｌｅｘｘｅｌ、Ｌｏｔｒｅｌ、Ｔａｒｋａ、Ｔｅｃｚｅｍ、Ｌｏｔｅｎｓｉｎ  ＨＣＴ、Ｐｒｉｎｚｉｄｅ、Ｕｎｉｒｅｔｉｃ、Ｖａｓｅｒｅｔｉｃ、Ｚｅｓｔｏｒｅｔｉｃのような）を包含する。
【０３０８】
更に、Ｂ章に前記の通りの第２のＲＸＲ又はＲＡＲモジュレーターはまた、それが第１のＲＸＲ又はＲＡＲモジュレーターと異なる場合は、第３の抗糖尿病剤として使用することができる。
【０３０９】
Ｆ）生物学的実施例
ＡＢＣＡ１  ｂＤＮＡアッセイ
ヒト単球細胞系のＴＨＰ−１細胞をＡＴＣＣから入手して、３７℃の５％ＣＯ２中で１０％ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ）、２ｍＭのＬ−グルタミン及び１％の抗生物質−抗カビ・真菌剤を添加されたＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ）中に維持した。ＡＢＣＡ１ｍＲＮＡ誘動アッセイのために、細胞をペレット化し、０．５％の木炭処理血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、２ｍＭのグルタミン及び１％の抗生物質−抗カビ・真菌剤を添加されたＲＰＭＩ中に再懸濁させた。細胞を４０，０００細胞／９０μｌの密度でプレートに添加し、処理の開始前の少なくとも４時間、前記のようにインキュベートした。化合物をＤＭＳＯ中１０ｍＭのストックとして調製した。処理のために、化合物を培地中に希釈し、１０μｌの１０×ストックを０．１％ＤＭＳＯの最終濃度で細胞に添加した。細胞を所望の時間（通常１８〜２４時間）インキュベートし、次にＡＢＣＡ１  ｂＤＮＡプローブ（プローブ配列は以下に示される）をも含有した５０μｌのＱｕａｎｔｉｇｅｎｅ  ＨＶ  ｂＤＮＡ溶解バッファーで溶解した：
【０３１０】
【表５】
2009513570.tif 000097
【０３１１】
【表６】
2009513570.tif 000098
【０３１２】
ＲＸＲ同時トランスフェクションアッセイ
リガンド結合ドメインをコードする６７６−１４６４ｂｐ（入手番号Ｘ５２７７３）からの核酸配列をｐＭベクトル（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）中にサブクローニングし、酵母菌ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインと融合させた。ＨＥＫ２９３細胞を、１０％ＦＢＳ及び１％ｌ−グルタミン（増殖培地）を補充されたＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で培養した。細胞を５０ｍｌの増殖培地中に５〜１０×１０６個の細胞密度で播種し、１晩放置した。培地を除去し、細胞を１５ｍｌのＯｐｔｉＭＥＭ血清非含有培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．）で洗浄した。細胞を、ＯｐｔｉＭＥＭ血清非含有培地及びＤＭＲＩＥトランスフェクション試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．）を使用してトランスフェクションした。異なる受容体に対して約１０〜３０ｎｇのＤＮＡ及び５〜１０ｎｇのルシフェラーゼリポーター（ＲＡＲに対して１：１比率及びＲＸＲに対して４：１の比率の、受容体ＤＮＡ：リポーターＤＮＡ）を、総量１７ｍｌのＯｐｔｉＭＥＭ培地中５１μｌのＤＭＲＩＥ試薬と緩徐に混合した。トランスフェクションの１８時間後に、細胞を増殖培地で１回洗浄し、次に３０ｍｌの増殖培地中で６時間インキュベートした。次に細胞をトリプシン処理し、９６ウェルのプレートに５０，０００／ウェルの密度で再播種し、１晩放置した。培地を、０．５％の木炭処理したＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ；Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）及び１％のグルタミンを補充されたＤＭＥＭ／Ｆ１２含有の、９０μｌの培地と交換した。化合物又はビヒクルを１０μｌの１０×化合物又はビヒクル（０．１％ジメチルスルホキシド）濃度で添加した。細胞を１６〜１８時間処理し、溶解し、Ｓｔｅａｄｙ  Ｇｌｏ  ルシフェラーゼアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を使用してルシフェラーゼ活性のアッセイを実施した。
【０３１３】
以下の表ＩＩに記載の化合物を前記の１種又は複数のアッセイで試験した：
【０３１４】
【表７】
2009513570.tif 000099
【０３１５】
【表８】
2009513570.tif 000100
【０３１６】
以上の明細は、具体化の目的のために実施例を提供して、本発明の原理を教示しているが、本発明の実施は以下の請求項及びそれらの同等物の範囲内に入るすべての通常の変更物、改変物及び／又は修飾物を包含することは理解されるであろう。
【国際調査報告】
2009513570.tif 000135
2009513570.tif 000136
2009513570.tif 000137