(57)【要約】  本発明は、月経前障害及び他の女性の性的障害の治療用医薬品を調製するための、式（Ｉ）で表されるベンゾイミダゾロン誘導体の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
月経前障害の治療用医薬品を製造するための、式（Ｉ）で表される化合物：
【化１】
2009513604.tif 000023
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は水素又は水酸基を表すが、但しＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が同時に水素を表さないことを前提とする）であって、医薬的に許容される酸付加塩の状態であってもよい化合物の使用。
【請求項２】
前記月経前障害が、月経前情動不安、月経前症候群、月経前不快気分障害からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１記載の使用。
【請求項３】
女性の性的興奮障害の治療用医薬品を調製するための、医薬的に許容される酸付加塩の状態であってもよい、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項４】
女性のオルガズム障害の治療用医薬品を調製するための、医薬的に許容される酸付加塩の状態であってもよい、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項５】
女性の性的疼痛障害の治療用医薬品を調製するための、医薬的に許容される酸付加塩の状態であってもよい、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項６】
前記性的疼痛障害が、性交痛、膣痙攣、性器結合以外の性行為による疼痛障害、一般身体疾患による性機能障害及び物質誘発性性機能不全からなる群から選択されることを特徴とする、請求項５記載の使用。
【請求項７】
前記式（Ｉ）の化合物が、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、酢酸、安息香酸、コハク酸、グルコン酸、イセチオン酸、グリシン酸、乳酸、リンゴ酸、ムコン酸（mucoic acid）、グルタミン酸、スルファミン酸、アスコルビン酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸及びこれらの混合物からなる群から選択される酸により形成される塩から選択される、医薬的に許容される酸付加塩の状態で適用されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
前記式（Ｉ）の化合物が、１日あたり0.1〜400mgの投与量範囲で適用される、請求項１〜７のいずれか１項記載の使用。
【請求項９】
前記式（Ｉ）の化合物が、化合物（I.a）であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項記載の使用。
【化２】
2009513604.tif 000024
【請求項１０】
前記式（Ｉ）の化合物が、化合物（I.b）であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項記載の使用。
【化３】
2009513604.tif 000025
【請求項１１】
前記式（Ｉ）の化合物が、化合物（I.c）であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項記載の使用。
【化４】
2009513604.tif 000026
【請求項１２】
前記式（Ｉ）の化合物が、化合物（I.d）であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項記載の使用。
【化５】
2009513604.tif 000027
【請求項１３】
前記式（Ｉ）の化合物が、化合物（I.e）であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項記載の使用。
【化６】
2009513604.tif 000028
【請求項１４】
前記式（Ｉ）の化合物が、化合物（I.f）であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項記載の使用。
【化７】
2009513604.tif 000029
【請求項１５】
前記式（Ｉ）の化合物が、化合物（I.g）であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項記載の使用。
【化８】
2009513604.tif 000030
【請求項１６】
前記式（Ｉ）の化合物が、化合物（I.h）であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項記載の使用。
【化９】
2009513604.tif 000031
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、月経前障害及び他の女性の性的障害の治療用医薬品を調製するための、式（Ｉ）で表されるベンゾイミダゾロン誘導体及びその酸付加塩の使用に関する。
（発明の説明）
式（Ｉ）の化合物及びその酸付加塩はＷＯ01/21593A1に開示されているが、下記化学構造を有する。
【０００２】
【化１】
2009513604.tif 000002
【０００３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は水素又は水酸基を表すが、但しＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が同時に水素を表さないことを前提とする。）
本発明の好適な化合物は、一般式（Ｉ）中、４個の基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のうち２個又は３個が水素を示す化合物である。
また、一般式（Ｉ）中、４個の基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のうち１個が水酸基を表し、残りの基が水素を示す化合物も好ましい。
前記化合物は、５−ＨＴ１Ａ受容体及び５−ＨＴ２受容体に親和性を示す。該化合物は、神経シグナルの伝達機能に変更があった疾病の治療に有用であると思われる。こうした中枢神経系（ＣＮＳ）の障害の例として、鬱病、精神分裂病、パーキンソン病、不安症、睡眠障害、性的及び精神的障害ならびに加齢による記憶障害等が挙げられる（ＷＯ01/21593A1）。
「性的障害」という総称には、性的欲求障害、性的興奮障害、オルガズム障害、性的疼痛障害、一般身体疾患による性機能障害、物質誘発性性機能不全及び特定不能の性機能不全が含まれる（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第４版、Text Revision. ワシントンDC、アメリカ精神医学会、2000）。
本発明は、月経前障害の治療用の医薬品を製造するための、式（Ｉ）の化合物の使用に関するもので、式（Ｉ）の化合物は医薬的に許容される酸付加塩の状態でもよい。
本発明の好適な実施形態において、月経前障害の治療用の医薬品を製造するための、下記からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物の使用に関するもので、これらは医薬的に許容される酸付加塩の状態でもよい。
【０００４】
【化２】
2009513604.tif 000003
【化３】
2009513604.tif 000004
【０００５】
さらに好適な実施形態において、本発明は、月経前情動不安、月経前症候群、月経前不快気分障害からなる群から選択される月経前障害の治療用の医薬品を製造するための、式（Ｉ）で表される化合物の使用に関するもので、式（Ｉ）の化合物は医薬的に許容される酸付加塩の状態でもよい。
さらなる好適な実施形態において、本発明は、月経前情動不安、月経前症候群、月経前不快気分障害からなる群から選択される月経前障害の治療用の医薬品を製造するための、化合物（I.a）、化合物（I.b）、化合物（I.c）、化合物（I.d）、化合物（I.e）、化合物（I.f）、化合物（I.g）及び化合物（I.h）からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物であって、医薬的に許容される酸付加塩の状態でもよい化合物の使用に関する。
本発明の別の好適な実施形態は、女性の性的興奮障害の治療用の医薬品を製造するための、式（Ｉ）で表される化合物の使用に関するもので、これらは医薬的に許容される酸付加塩の状態でもよい。
さらなる好適な実施形態において、本発明は女性の性的興奮障害の治療用の医薬品を製造するための、化合物（I.a）、化合物（I.b）、化合物（I.c）、化合物（I.d）、化合物（I.e）、化合物（I.f）、化合物（I.g）及び化合物（I.h）からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物であって、医薬的に許容される酸付加塩の状態でもよい化合物の使用に関する。
本発明の別の好適な実施形態は、女性のオルガズム障害の治療用の医薬品を製造するための、式（Ｉ）で表される化合物の使用に関するもので、これらは医薬的に許容される酸付加塩の状態でもよい。
【０００６】
さらなる好適な実施形態において、本発明は女性のオルガズム障害の治療用の医薬品を製造するための、化合物（I.a）、化合物（I.b）、化合物（I.c）、化合物（I.d）、化合物（I.e）、化合物（I.f）、化合物（I.g）及び化合物（I.h）からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物であって、医薬的に許容される酸付加塩の状態でもよい化合物の使用に関する。
本発明の別の好適な実施形態は、女性の性的疼痛障害の治療用の医薬品を製造するための、式（Ｉ）で表される化合物の使用に関するもので、これらは医薬的に許容される酸付加塩の状態でもよい。
さらなる好適な実施形態において、本発明は女性の性的疼痛障害の治療用の医薬品を製造するための、化合物（I.a）、化合物（I.b）、化合物（I.c）、化合物（I.d）、化合物（I.e）、化合物（I.f）、化合物（I.g）及び化合物（I.h）からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物であって、医薬的に許容される酸付加塩の状態でもよい化合物の使用に関する。
本発明の特に好適な実施形態は、性交痛、膣痙攣、性器結合以外の性行為による疼痛障害、一般身体疾患による性機能障害及び物質誘発性性機能不全からなる群から選択される性的疼痛障害の治療用の医薬品を製造するための、式（Ｉ）で表される化合物の使用に関するもので、これらは医薬的に許容される酸付加塩の状態でもよい。
本発明の特に好適な実施形態は、性交疼痛症、膣痙攣、性器結合以外の性行為による疼痛障害、一般身体疾患による性機能障害及び物質誘発性性機能不全からなる群から選択される性的疼痛障害の治療用の医薬品を製造するための、化合物（I.a）、化合物（I.b）、化合物（I.c）、化合物（I.d）、化合物（I.e）、化合物（I.f）、化合物（I.g）及び化合物（I.h）からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物であって、医薬的に許容される酸付加塩の状態でもよい化合物の使用に関する。
【０００７】
障害が生来からのものか、獲得したものかにかかわらず、また、障害が「全般型」か「状況型」かにかかわらず、さらには、病因学的起源（器質性の病因、即ち、身体因性及び薬剤誘導による器質性病因か、心因性の病因（心理学的要素による）か、身体因性及び薬剤誘導による器質性病因と心因性病因との混合性の病因（混合した要素による）か、あるいは不明）とは無関係に、式（Ｉ）で表される化合物、また、化合物（I.a）、（I.b）、（I.c）、（I.d）、（I.e）、（I.f）、（I.g）及び（I.h）であって、医薬的に許容される酸付加塩の状態でもよいこれらの化合物から有利な効果が見られる。「生来から」という用語は、性的機能が見られはじめて以来ずっと本発明の性的障害があることを指す。「獲得した」という用語は、正常に性的機能が働いていた時期の後にはじめて出現した本発明の性的障害を指す。「全般型」とは、特定の種類の刺激、状況又はパートナーに限定されない、本発明の性的障害を指す。「状況型」とは、本発明の性的障害が特定の種類の刺激、状況又はパートナーに限定される障害に適用される。「心理学的要素」によるサブタイプとは、性的障害の始まり、重篤さ、増悪、持続について心理的要素が主要な役割を果たしていると判断され、一般身体疾患及び物質が性的障害の病因において何の役割も果たしていない場合に適用される。最後に、「混合した要素」によるサブタイプとは、１）性的障害の始まり、重篤さ、増悪、持続について心理的要素がかかわっていると判断され、かつ、２）一般身体疾患又は物質の使用も性的障害の一因であるとは判断されるが、その原因となるほどではない場合に適用される（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第４版、Text Revision. ワシントンDC、アメリカ精神医学会、2000）。
【０００８】
式（Ｉ）で表される化合物及び化合物（I.a）、（I.b）、（I.c）、（I.d）、（I.e）、（I.f）、（I.g）及び（I.h）は、遊離塩基として、あるいは、医薬的に許容できる酸付加塩の状態のいずれかで使用することができる。許容できる酸付加塩という用語には、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、酢酸、安息香酸、コハク酸、グルコン酸、イセチオン酸、グリシン酸、乳酸、リンゴ酸、ムコン酸（mucoic acid）、グルタミン酸、スルファミン酸及びアスコルビン酸等の有機及び無機酸を含み、無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸又はリン酸、及びこれらの混合物が含まれる。
式（Ｉ）で表される化合物及び化合物（I.a）、（I.b）、（I.c）、（I.d）、（I.e）、（I.f）、（I.g）及び（I.h）は医薬的に許容できる酸付加塩の状態で使用することができるが、これらの化合物は、固体、液体又はスプレー状態の従来からの医薬調剤中に混和させることができる。こうした組成物は、例えば、経口投与、直腸投与、非経口投与又は鼻からの吸入に適した剤形で提供することができる。好適な剤形としては、例えば、カプセル剤、錠剤、被覆錠剤、アンプル剤、座剤及び鼻スプレー等が挙げられる。
従来から医薬製剤で使用されている賦形剤又は担体である、例えば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、コーンスターチ、水性もしくは非水性ビヒクル、ポリビニルピロリドン、半合成脂肪酸グリセリド、塩化ベンザルコニウム、リン酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、ポリソルベート８０等に、有効成分を混合することができる。このような組成物を用量単位で製剤化することが有利であり、各投与単位ごとに有効成分の単回投与量が供給できるようにする。１日あたりの適用量の範囲は0.1〜400mg、好ましくは1.0〜300mg、より好ましくは２〜200mgの範囲である。
投与単位ごとに0.01〜100mg含むことが好都合であり、0.1〜50mgが好ましい。
【０００９】
好適な錠剤は、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはラクトース等の不活性希釈剤、コーンスターチもしくはアルギン酸等の崩壊剤、デンプンもしくはゼラチン等の結合剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルク等の滑剤、及び／又は、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースもしくはポリ酢酸ビニル等の放出遅延剤等の公知である賦形剤と共に有効成分を混合して得ることができる。また、錠剤はいくつかの層から構成されていてもよい。
従って、被覆錠剤は、錠剤と同様にして作製したコアを、錠剤コーティングとして通常使用される物質である、例えばコリドン（collidone）もしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖類でコーティングして調製することができる。放出を遅らせたり不和合性にならないようにするために、コアも多層で構成することができる。同様に、前記の錠剤用の賦形剤を用いて錠剤コーティングを多層にして放出を遅らせることもできる。
注射液は通常の方法で、例えば、ヒドロキシ安息香酸塩等の防腐剤又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩等の安定剤を加えて調製し、注射用バイアル又はアンプルに移し入れる。
１種以上の有効成分又は有効成分の組合せを収容するカプセル剤は、例えば、ラクトース又はソルビトールのような不活性担体と一緒に有効成分を混合し、それをゼラチンカプセルに充填して作成することができる。
好適な座剤は、例えば、この目的用の担体である例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール又はそれらの誘導体と一緒に混合して作成することができる。
以下の実施例は本発明を説明するもので、本発明の範囲を限定するものではない。
【００１０】
医薬製剤の実施例
Ａ）  錠剤                             mg/錠
化合物（I.a）                       100
ラクトース                          240
コーンスターチ                      340
ポリビニルピロリドン                 45
ステアリン酸マグネシウム             15
740mg
微粉砕した有効成分、ラクトース及びコーンスターチの一部を一緒に混合する。この混合物を篩分けし、ポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせて混練する。湿式粉砕して乾燥させる。この粒状物と残りのコーンスターチとステアリン酸マグネシウムとを篩にかけて混合する。混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を作製する。
【００１１】
Ｂ）  錠剤                             mg/錠
化合物（I.b）                        80
コーンスターチ                      190
ラクトース                           55
微結晶性セルロース                   35
ポリビニルピロリドン                 15
カルボキシメチルデンプンナトリウム   23
ステアリン酸マグネシウム              2
400mg
微粉砕した有効成分、コーンスターチの一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合する。この混合物を篩分けし、残りのコーンスターチと水と一緒にして粒状物を形成し、乾燥及び篩分けを行う。カルボキシメチルデンプンナトリウムとステアリン酸マグネシウムとを添加して混和させ、混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤に形成する。
Ｃ）  被覆錠剤                           mg/被覆錠剤
化合物（I.c）                         5
コーンスターチ                       41.5
ラクトース                           30
ポリビニルピロリドン                  3
ステアリン酸マグネシウム              0.5
80mg
【００１２】
有効成分、コーンスターチ、ラクトース、ポリビニルピロリドンを完全に混和させ、水で湿らせる。湿った固まりを１ｍｍメッシュの篩に押しこみ、約45℃で乾燥させた後、粒状物を同じ篩に通す。ステアリン酸マグネシウムを混和させた後、直径６ｍｍの凸状錠剤コアを錠剤成形機で圧縮する。こうして作製された錠剤コアを、糖及びタルクから本質的になる被覆剤を使って公知の方法で被覆する。ワックスを用いて得られた被覆錠剤の艶出しを行う。
Ｄ）  カプセル剤                         mg/カプセル
化合物（I.d）                       150
コーンスターチ                      268.5
ステアリン酸マグネシウム              1.5
420mg
有効成分とコーンスターチとを混合し、水で湿らせる。湿った固まりを篩にかけ乾燥させる。乾燥粒状物を篩分けし、ステアリン酸マグネシウムと混合する。得られた混合物をゼラチン製硬カプセル（１号サイズ）に充填する。
Ｅ）  アンプル液                        
化合物（I.e）                        50mg
塩化ナトリウム                       50mg
注射用蒸留水                          5ml
水のｐＨ値又はｐＨ5.5〜6.5でもよいが有効成分を水に溶解させ、塩化ナトリウムを添加して等張性にする。得られた溶液を発熱物質なしの濾過器で濾過し、濾液を無菌状態下でアンプルに移し入れた後、滅菌を行い融着により封止する。
【００１３】
Ｆ）  座剤                                  
化合物（I.f）                        50mg
固形脂肪                           1650mg
1700mg
固形脂肪を溶融させ、粉砕した有効成分を40℃で均一に分散させる。これを38℃に冷やし、かるく冷却しておいた座剤の型の中に流し込む。
本発明の特に好適な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は特定のフィルム被覆錠剤の形態で投与する。この好適な製剤例を下記に示す。下記のフィルム被覆錠剤は当該分野で公知の手順にしたがって作製することができる（ＷＯ03/097058参照）。
Ｇ）  フィルム被覆錠剤
【００１４】
【表１】
2009513604.tif 000005
コーティング
2009513604.tif 000006
2009513604.tif 000007
【００１５】
Ｈ）フィルム被覆錠剤
【００１６】
【表２】
2009513604.tif 000008
コーティング
2009513604.tif 000009
2009513604.tif 000010
【００１７】
Ｉ）フィルム被覆錠剤
【００１８】
【表３】
2009513604.tif 000011
コーティング
2009513604.tif 000012
2009513604.tif 000013
【００１９】
Ｊ）フィルム被覆錠剤
【００２０】
【表４】
2009513604.tif 000014
コーティング
2009513604.tif 000015
2009513604.tif 000016
【００２１】
Ｋ）フィルム被覆錠剤
【００２２】
【表５】
2009513604.tif 000017
コーティング
2009513604.tif 000018
2009513604.tif 000019
【００２３】
Ｌ）フィルム被覆錠剤
【００２４】
【表６】
2009513604.tif 000020
コーティング
2009513604.tif 000021
2009513604.tif 000022
【国際調査報告】
2009513604.tif 000032
2009513604.tif 000033
2009513604.tif 000034