(57)【要約】式Ｉの化合物はＲａｆキナーゼを阻害するのに、およびそれにより媒介される障害を治療するのに有用である。哺乳動物細胞におけるそのような障害、または関連する病理学的状態のイン・ビトロ、イン・サイチュ、およびイン・ビボ診断、予防または治療のための、式Ｉの化合物、およびその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、および医薬上許容される塩の使用方法が開示される。本発明は、Ｒａｆキナーゼの阻害剤、特に、Ｂ−Ｒａｆキナーゼの阻害剤である化合物に関する。ある種の過剰増殖障害は、例えば、当該蛋白質の突然変異または過剰発現によるＲａｆキナーゼ機能の過剰活性化によって特徴付けられる。従って、本発明の化合物は、癌のような過剰増殖障害の治療で有用である。2009507024.tif 000288
2009507024.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009507024.tif 000270
（式中、ＸはＮＲ３、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、およびＳから選択され；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立して、ＣＲ５およびＮから選択され、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の１つまたは２つはＮであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ２、−ＮＲ２、−Ｎ＋Ｒ３、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ２、−ＮＲ−アルキルアリール、−ＮＲＳＯ２ＮＲＲ、−ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＮＲ２、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＰ（＝Ｙ１）（ＯＲ）２、−ＯＰ（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｙ１）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｙ１）（ＯＲ）ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＮＲ２、Ｃ１−Ｃ８アルキルハライド、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオール、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、５〜７員環スルタム、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ３−Ｃ１２炭素環、およびＣ１−Ｃ２０ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ３−Ｃ１２炭素環、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクリル、および保護基から選択され；
Ｒ４はフェニル、
【化２】
2009507024.tif 000271
から選択され；
ここで、波線はＸへの結合を示し；
Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８は、独立してＣＲ５およびＮから選択され；
Ａは（ｉ）独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する場合により置換される５または６員縮合複素環、（ｉｉ）場合により置換される５または６員縮合炭素環、または（ｉｉｉ）場合により置換される縮合フェニル環であり；
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクリル、または保護基であり；
Ｙ１は独立してＯ、Ｓ、ＮＲ、Ｎ＋（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、Ｎ＋（Ｏ）（ＯＲ）、およびＮ−ＮＲＲから選択され；ならびに
各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、フェニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、場合により、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ、ＳＲ、Ｒ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ、＝Ｎ＋（Ｏ）（Ｒ）、＝Ｎ（ＯＲ）、＝Ｎ＋（Ｏ）（ＯＲ）、＝Ｎ−ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ２、−ＮＲ２、−Ｎ＋Ｒ３、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ２、−ＳＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＮＲ２、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＰ（＝Ｙ１）（ＯＲ）２、−ＯＰ（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｙ１）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｙ１）（ＯＲ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、および−ＳＣ（＝Ｙ１）ＮＲ２から選択される１つ以上の置換基で置換されている）
から選択される化合物、およびその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物および医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ４が構造：
【化３】
2009507024.tif 000272
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
構造：
【化４】
2009507024.tif 000273
（式中、ＹはＳまたはＯであり；
Ｒ１はＨ、Ｉ、Ｂｒ、ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＣＨ（ＯＨ）Ａｒ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＨ、Ｃ（＝ＮＮＨ２）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＨＲｅ、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ａｒ、ｈｅｔＡｒまたは飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ４は
【化５】
2009507024.tif 000274
であり；
Ｚ７はＮまたはＣＲ５であり；
Ｒ５はＨまたはＯＨであり；
Ａは：
（ｉ）１つまたは２つの環窒素原子を有し、かつ場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、オキソ、および＝ＮＯＲｆから独立して選択される１つ〜３つの基で置換されていてもいよい縮合６員ヘテロアリール環；
（ｉｉ）環窒素原子を有し、かつ場合により、ＮおよびＯから選択される第二の環ヘテロ原子を有している縮合５員ヘテロアリール環、ここで、前記環は、場合により、ＮＨ２、ＯＲｆ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソおよび＝ＮＯＲｆから独立して選択される１つまたは２つの基で置換されている；
（ｉｉｉ）ＮおよびＯから独立して選択される１または２の環ヘテロ原子を有し、かつ場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、オキソ、および＝ＮＯＲｆから独立して選択される１つまたは２つの基で置換されている縮合５〜６員飽和または部分的不飽和複素環；
（ｉｖ）オキソ、ＮＨ２、および＝ＮＯＲｆで場合により置換されている縮合５〜６員炭素環；または
（ｖ）場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲｆ、およびＮＨ２から独立して選択される１つ〜３つの基で置換されている縮合フェニル環
であり；
Ａｒは、場合により、ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲｆＲｇ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ〜３つの基で置換されているフェニルである；
ｈｅｔＡｒは環窒素原子を有し、かつ場合により、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１つまたは２つのさらなる環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、場合により、（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＨ、（ｉｉｉ）ＮＲｆＲｇ、（ｉｖ）（ＣＨ２）０−１−複素環、またはＣ（＝Ｏ）複素環、ここで、前記複素環はＮおよびＯから独立して選択される１つまたは２つの環原子を有し、かつ場合によりＣ１−Ｃ６アルキルで置換されている６員環であり、（ｖ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、（ｖｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｆＲｇ、（ｖｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｆＲｇ、（ｖｉｉｉ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ＮＲｆＲｇ、（ｉｘ）ＳＭｅおよび（ｘ）ＣＦ３から独立して選択される１つ〜３つの基で置換されており；
ＲａはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲｆＲｇであり；
ＲｂはＨ、Ａｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または独立してＮおよびＯから選択される１つ〜２つの環ヘテロ原子を有する６員複素環であり；
ＲｃはＨまたは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
ＲｄはＨ，Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｆＲｇ、ＮＨ２、Ａｒ、（ＣＨ２）０−２−ｈｅｔＡｒ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＲｆ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＳＯ２ＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇ、または（ＣＨ２）０−２−複素環であり、ここで、前記複素環はＮおよびＯから独立して選択される１つ〜２つの環原子を有し、かつ場合によりＣ１−Ｃ６アルキルで置換されている５〜６員環であり
あるいはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環窒素原子を有し、かつ場合によりＮおよびＯから選択される第二の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環を形成し、前記環は、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ〜３つの基で置換されており；
ＲｅはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｆＲｇであり；ならびに
ＲｆおよびＲｇは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲｇはＣＨ２Ｐｈである）
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がＨである請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項５】
Ｚ７がＣＲ５である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が構造：
【化６】
2009507024.tif 000275
【化７】
2009507024.tif 000276
から選択される請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が構造：
【化８】
2009507024.tif 000277
から選択される請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、オキソまたは＝ＮＯＲｆで置換された縮合５〜６員飽和または部分的不飽和複素環である請求項２〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が構造：
【化９】
2009507024.tif 000278
から選択される請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、オキソまたは＝ＮＯＲｆで置換された縮合５員炭素環である請求項２〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が構造：
【化１０】
2009507024.tif 000279
から選択される請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が構造：
【化１１】
2009507024.tif 000280
から選択される請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がＣ（＝Ｏ）ＯＲａである請求項３〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１がＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２またはＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がＣ（＝Ｏ）Ｒｂである請求項３〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がＣ（＝Ｏ）（４−メトキシフェニル）、Ｃ（＝Ｏ）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１がＣＨ（ＯＨ）Ｒｂである請求項３〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がＣＨ（ＯＨ）（４−メトキシフェニル）である請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＨである請求項３〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１がＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨである請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１がＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄである請求項３〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒｄが（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２ＣＨ３、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇであって、Ａがオキソまたは＝ＮＯＲｆで置換されたシクロアルキルまたは複素環以外のものである請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が構造：
【化１２】
2009507024.tif 000281
【化１３】
2009507024.tif 000282
から選択される請求項２１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１がＮＨＲｅである請求項３〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１がＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、またはＮＨ（４−メトキシフェニル）である請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１がＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である請求項３〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１がＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３である請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１がＡｒである請求項３〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が構造：フェニル、４−メトキシフェニル、４−シアノフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−カルバモイルフェニル、および４−アセトキシフェニルから選択される請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１がｈｅｔＡｒである請求項３〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が構造：
【化１４】
2009507024.tif 000283
【化１５】
2009507024.tif 000284
から選択される請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
（Ｅ）−３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル：
（Ｚ）−３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル：
５−（２−フェニルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｅ−（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（４−メトキシフェニル）メタノンオキシム；
Ｚ−（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（４−メトキシフェニル）メタノンオキシム；
（Ｅ）−５−（２−（ヒドロキシ（４−メトキシフェニル）メチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
（Ｅ）−３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸；
（Ｅ）−１−（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ブタン−１−オン；
（Ｅ）−３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸イソプロピル；
５−（２−（ピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−フェニルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
２−ヨードチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−（２−（４−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（２−ヨードチエノ）［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
（Ｅ，Ｚ）−（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（モルホリノ）メタノン；
５−（２−（ヒドロキシメチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル；
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸２−（ジメチルアミノ）エチル；
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル；
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル；
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸イソプロピル；
５−（２−（ピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（２−（ピリジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
４−（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
４−（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）（２−（４−メトキシベンジルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン；
（２−（エチルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノン；
（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）（２−（プロピルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン；
（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）（２−（２−メトキシエチルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン；
（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノン；
Ｎ−（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド；
５−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
５−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンオキシム；
５−（２−（ピリジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン；
５−（２−ｐ−トリルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンオキシム；
６−（２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）ナフタレン−１−オール；
６−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）ナフタレン−１−オール；
３−（５−アミノナフタレン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル；
３−（２−メチルキナゾリン−６−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル；
３−（６−フルオロ−５−ヒドロキシナフタレン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル；
３−（（５−ヒドロキシナフタレン−２−イル）（メチル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル；
３−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル；
３−（３−ヒドロキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート；
３−（４−ヒドロキシイソキノリン−７−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル；
３−（イソキノリン−３−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル；
３−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル；
３−（５−ヒドロキシナフタレン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル；
３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル；
３−（キノリン−６−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル；
３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル；
３−（イソキノリン−４−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル；
３−（キノリン−３−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（８−ヒドロキシキノリン−３−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（５−ヒドロキシキノリン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（５−ヒドロキシナフタレン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（５−ヒドロキシナフタレン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（５−ヒドロキシナフタレン−２−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（５−ヒドロキシナフタレン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（５−ヒドロキシナフタレン−２−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（４−ヒドロキシナフタレン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（５−ヒドロキシナフタレン−２−イルアミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（６−フルオロ−５−ヒドロキシナフタレン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（６−フルオロ−５−ヒドロキシナフタレン−２−イルアミノ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（キノリン−３−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（５−ヒドロキシナフタレン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（５−ヒドロキシナフタレン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）ナフタレン−１−オール；
５−（２−（ピラジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンオキシム；
５−（２−（ピリミジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンオキシム；
６−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）ナフタレン−１−オール；
５−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン；
２−（ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（キノリン−３−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン；
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン；
（Ｚ，Ｅ）−２−（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン５−カルボン酸メチル；
（Ｚ，Ｅ）−（２−（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
（Ｚ，Ｅ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボシサミド；
５−（２−（５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ビリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
（Ｚ，Ｅ）−２−（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３，−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸；
５−（２−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（２−（５−（モルホリノメチル）ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンオキシム；
５−（２−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンオキシム；
５−（２−（５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンオキシム；
６−（２−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）ナフタレン−１−オール；
６−（２−（５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）ナフタレン−１−オール；
２−（３−（５−ヒドロキシナフタレン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸メチル；
（Ｚ，Ｅ）−５−（２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オン；
Ｎ５−（２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１，５−ジアミン；
Ｎ−（２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）キノリン−３−アミン；
Ｎ−（２−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリミジン−５−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）キノリン−３−アミン；
（Ｅ）−５−（２−（４−モリホリノピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンオキシム；
６−（２−（４−モルホリノピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）ナフタレン−１−オール；
（Ｅ）−６−（２−（１−ヒドラゾノ−４−メトキシブチル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）ナフタレン−１−オール；
（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン；
１−（３−（５−ヒドロキシナフタレン−２イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−メトキシブタン−１−オン；
１−（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ブタン−１−オン；
（Ｚ）−５−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）イソインドリン−１−オンオキシム；
（Ｚ）−３−（１−（ヒドロキシイミノ）イソインドリン−５−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボシサミド；
（Ｚ）−３−（１−（ヒドロキシイミノ）−イソインドリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）ナフタレン−１−オール；
６−（フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ナフタレン−１−オール；
５−（フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンオキシム；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル；
５−（２−（チアゾール−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンオキシム；
５−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンオキシム；
３−（８−メトキシキノリン−３−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル；
（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（モリホリノ）メタノン；
（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン；
３−（イソキノリン−６−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル；
３−（５−ヒドロキシナフタレン−１−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル；
３−（４−ヒドロキシキナゾリン−６−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル；
Ｎ−（キノリン−３−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン；
２−（２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（キノリン−３−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン；
３−（２−メチルキノリン−６−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル；
３−（ナフタレン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル；
３−（４−ヒドロキシキナゾリン−７−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル；
Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−（４−ヒドロキシキナゾリン−７−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（１−アミノイソキノリン−６−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル；
３−（１−アミノイソキノリン−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（ナフタレン−１−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン；
から選択される請求項１記載の化合物、およびその塩、幾何異性体、ならびに分離されたエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項３３】
式ＩＩ：
【化１６】
2009507024.tif 000285
（式中、ＸはＮＲ３、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、およびＳから選択され；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立して、ＣＲ５およびＮから選択され、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の１つまたは２つがＮであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ２、−ＮＲ２、−Ｎ＋Ｒ３、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ２、−ＮＲ−アルキルアリール、−ＮＲＳＯ２ＮＲＲ、−ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＮＲ２、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＰ（＝Ｙ１）（ＯＲ）２、−ＯＰ（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｙ１）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｙ１）（ＯＲ）ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＮＲ２、Ｃ１−Ｃ８アルキルハライド、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオール、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、５〜７員環スルタム、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ３−Ｃ１２炭素環、およびＣ１−Ｃ２０ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ３−Ｃ１２炭素環、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクリル、および保護基から選択され；
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクリル、または保護基であり；
Ｙ１は独立してＯ、Ｓ、ＮＲ、Ｎ＋（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、Ｎ＋（Ｏ）（ＯＲ）、およびＮ−ＮＲＲから選択され；
各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、フェニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、場合により、
【化１７】
2009507024.tif 000286
から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；ならびに
ｎは０、１、２、３、４または５である）
から選択される化合物、およびその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物および医薬上許容される塩。
【請求項３４】
構造：
【化１８】
2009507024.tif 000287
（式中、ＹはＯまたはＳであり；
Ｒ１はＨ、Ｉ、Ｂｒ、ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＣＨ（ＯＨ）Ａｒ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＨ、Ｃ（＝ＮＮＨ２）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＨＲｅ、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ａｒ、ｈｅｔＡｒ、または飽和または部分的不飽和ヘテロシクリルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
各Ｒ５は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、Ｏ−フェニル、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および４−メチルピラゾール−３−イルから選択され；
ｎは０、１、２または３であり；
Ａｒは、独立して、ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲｆＲｇ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ〜３つの基で場合により置換されているフェニルであり；
ｈｅｔＡｒは環窒素原子を有し、および場合により、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１つまたは２つのさらなる環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、場合により、（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＨ、（ｉｉｉ）ＮＲｆＲｇ、（ｉｖ）（ＣＨ２）０−１−複素環またはＣ（＝Ｏ）複素環、ここで、前記複素環は、独立してＮおよびＯから選択される１つまたは２つの環原子を有し、場合によりＣ１−Ｃ６アルキルで置換されている６員環であり、（ｖ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、（ｖｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｆＲｇ、（ｖｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｆＲｇ、（ｖｉｉｉ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ＮＲｆＲｇ、（ｉｘ）ＳＭｅおよび（ｘ）ＣＦ３から独立して選択される１つ〜３つの基で置換されており；
ＲａはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲｆＲｇであり；
ＲｂはＨ、Ａｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、またはＮおよびＯから独立して選択される１つ〜２つの環ヘテロ原子を有する６員複素環であり；
ＲｃはＨまたは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
ＲｄはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｆＲｇ、ＮＲｆＲｇ、Ａｒ、（ＣＨ２）０−２−ｈｅｔＡｒ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＲｆ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＳＯ２ＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇ、または（ＣＨ２）０−１−複素環であり、ここで、前記複素環はＮおよびＯから独立して選択される１〜２の環原子を有し、場合によりＣ１−Ｃ６アルキルで置換されている５〜６員環であり、
あるいは、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環窒素原子を有し、かつ場合により、ＮおよびＯから選択される第二の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環を形成し、前記環はＣ１−Ｃ６アルキルで場合により置換されており；
ＲｅはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｆＲｇであり；ならびに
ＲｆおよびＲｇは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいはＲｇはＣＨ２Ｐｈである）
を有する請求項３３記載の化合物、ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、および塩。
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３６】
さらに、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を治療するための薬剤、肝臓疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、または免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される治療剤を含む請求項３５記載の組成物。
【請求項３７】
治療上有効量の請求項１〜３４のいずれかに記載の組成物を哺乳動物に投与することを含む、かかる治療を必要とする哺乳動物において癌を治療する方法。
【請求項３８】
治療上有効量の請求項１〜３４のいずれかに記載の組成物を哺乳動物に投与することを含む、かかる治療を必要とする哺乳動物において慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎および遅延過敏反応から選択される炎症疾患を治療する方法。
【請求項３９】
治療において使用される請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
癌の治療用の医薬の製造における請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、２００５年９月１日に出願された米国仮特許出願第６０／７１３，６３０号の優先権を主張し、米国仮特許出願第６０／７１３，６３０号は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
Ｒａｆキナーゼの阻害剤である化合物、ならびにこれらの化合物を含有する組成物、およびその使用方法が提供される。該化合物はＲａｆキナーゼを阻害するのに、およびそれにより媒介される障害を治療するのに有用である。また、哺乳動物細胞および／または関連する病理学的状態のイン・ビトロ、イン・サイチュ、およびイン・ビボ診断または治療用に本発明の化合物を用いる方法も提供される。
【背景技術】
【０００３】
（最新技術の説明）
Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ（細胞外シグナル−調節キナーゼ）キナーゼカスケードは、シグナルを膜受容体から、細胞周期の進行の調節において遺伝子発現最高潮を制御する転写因子へ伝達するにおいて中枢的である（非特許文献１）。このカスケードは、ＥＲＫ２およびｐ９０（Ｒｓｋ）活性化、およびアポトーシスおよび細胞周期調節蛋白質のリン酸化を介して細胞の死滅を予防することができる（Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＪＧ，ら、（２００３）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２２（１６）：２４７８−９２）。ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔキナーゼカスケードもまたアポトーシスを制御し、多くのアポトーシスおよび細胞周期調節蛋白質をリン酸化することができる。これらの経路は織り交ぜられている。というのは、ＡｋｔはＲａｆをリン酸化することができ、その結果、その不活化をもたらし、ＲａｆはＡｋｔの抗−アポトーシス効果に必要であり得るからである。Ｒａｆは、成長、抗−アポトーシスおよび分化メッセージの伝達に参画する鍵となるセリン−スレオニンプロテインキナーゼである。これらのシグナルは受容体の連結後に開始され得、引き続いて、転写因子制御遺伝子発現を活性化するＭＡＰキナーゼカスケードのメンバーに伝達される。
【０００４】
Ｒａｆは腫瘍性蛋白質キナーゼを発現する多重遺伝子族である：Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１としても知られている）、およびｍＲＮＡの異なるスプライシングに由来するイソ形態変種が知られている（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５）。全ての３つのＲａｆキナーゼはある種のヒト造血系細胞において機能的に存在し、それらの異常な発現はサイトカイン依存性の撤廃をもたらし得る。それらの調節メカニズムは異なる。なぜならば、Ｃ−ＲａｆおよびＡ−Ｒａｆは十分な活性のためにはキナーゼドメインのＮ領域内でのさらなるセリンおよびチロシンリン酸化を必要とし（非特許文献６）、およびＢ−ＲａｆはＡ−ＲａｆまたはＣ−Ｒａｆいずれかよりもかなり高い基礎的なキナーゼ活性を有するからである。３つのＲａｆ腫瘍性蛋白質は、マイトジェンおよび抗−アポトーシスシグナルの伝達において臨界的な役割を演じる。最近、Ｂ−Ｒａｆは種々のヒト癌において頻繁に突然変異していることが示されている（非特許文献７）。特異的なＲａｆ阻害剤の開発は癌療法において効果的なことが判明し得る。細胞質セリン／スレオニンキナーゼＢ−Ｒａｆ、および血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）ファミリーの受容体チロシンキナーゼは、同等なアミノ酸の突然変異によって癌において頻繁に活性化される。構造的な研究は、なぜこれらの非常に異なるキナーゼが同様な癌形成ホットスポットを共有するか、およびなぜＰＤＧＦＲ隣接膜領域もまた頻繁な癌形成標的であるかの重要な洞察を提供している（非特許文献８）。
【０００５】
正常なメラノサイトのメラノーマ細胞への変換は、成長刺激経路の活性化によって活性され、典型的には、細胞の増殖、およびアポトーシスおよび腫瘍サプレッサー経路の不活化に導く。成長刺激経路における蛋白質の小分子阻害剤は現在活発に研究が行われており、メラノーマ患者へのそれらの適用は、細胞増殖を阻害し、細胞死滅を誘導するための新しい治療戦略を表すであろう（非特許文献９；非特許文献１０）。
【０００６】
Ｂ−Ｒａｆは、細胞成長および悪性形質転換キナーゼ経路活性化を媒介するＲＡＳ−調節キナーゼをコードする。Ｂ−Ｒａｆ突然変異の活性化はメラノーマの６６％、および多くの他のヒト癌のより小さなパーセンテージにおいて同定されている。Ｂ−Ｒａｆ突然変異もまた、Ｖ６００Ｅ、およびＡＫＴ媒介Ｂ−Ｒａｆリン酸化において重要な新規な改変残基として同定された他の突然変異を含めた、非小細胞肺癌腫（ＮＳＣＬＣ）に共通するＭＡＰキナーゼ経路活性化を説明し、これは、ＡＫＴ誘導Ｂ−Ｒａｆ阻害の破壊が悪性形質転換において役割を演じることができることを示唆する。メラノーマにおけるＢ−Ｒａｆ突然変異の＞９０％はコドン６００に関連するが（６０のうち５７）、現在ＮＳＣＬＣにおいて報告されている９つのＢ−Ｒａｆ突然変異のうち８つは非Ｖ６００であり（８９％；Ｐ＜１０−７）、ＮＳＣＬＣにおけるＢ−Ｒａｆ突然変異がメラノーマにおけるのと定性的に異なることを示唆し；かくして、ＲＡＦ阻害剤に応答しての肺癌およびメラノーマの間の治療的差があり得る。共通するものではないが、ヒト肺癌におけるＢ−Ｒａｆ突然変異は標的化された療法に対して感受性である腫瘍のサブセットを同定することができる（非特許文献１１）。
【０００７】
Ｒａｆプロテインキナーゼは、それによって特異的細胞外刺激が哺乳動物の細胞において正確な細胞応答を誘導するシグナル変換経路の鍵となる成分である。活性化された細胞表面受容体は原形質膜の内側面においてｒａｓ／ｒａｐ蛋白質を活性化し、これは、次に、Ｒａｆ蛋白質を動員し、それを活性化させる。活性化されたＲａｆ蛋白質は細胞内プロテインキナーゼＭＥＫ１およびＭＥＫ２をリン酸化し、それを活性化する。次に、活性化されたＭＥＫは、ｐ４２／ｐ４４マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）のリン酸化および活性化を触媒する。活性化されたＭＡＰＫの種々の細胞質および核基質は知られており、これは、環境の変化に対する細胞の応答に対して直接的にまたは間接的に貢献する。
【０００８】
Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の小分子阻害剤は、抗癌療法のために開発されつつある（非特許文献１２）。Ｒａｆキナーゼの阻害剤が、腫瘍細胞成長の破壊において、よって、癌、例えば、組織球リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌および膵臓および乳癌腫の治療における；また、心臓停止、発作および多発梗塞痴呆症後の脳虚血症を含めた虚血性事象に由来する、また、頭部負傷、外科的処置に由来する、および／または子供誕生の間における（神経外傷）もののような脳虚血性事象後のニューロン変性に関連する障害の治療および／または予防での使用が提案されている。特に、Ｂ−Ｒａｆは、キナーゼ活性化によるＮＧＦ誘導細胞外シグナリングのための、ニュートロフィン、神経成長因子（ＮＧＦ）によって活性化される主なＲａｆイソ形態であることが提案されている（非特許文献１３）。
【非特許文献１】Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，ＭＪ  ａｎｄ  Ｃｏｂｂ，ＭＨ（１９９７）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，９：１８０−１８６
【非特許文献２】ＭｃＣｕｂｒｅｙ，ＪＡ，ら、（１９９８）Ｌｅｕｋｅｍｉａ  １２（１２）：１９０３−１９２９
【非特許文献３】Ｉｋａｗａ，ら、（１９８８）Ｍｏｌ．ａｎｄ  Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，８（６）：２６５１−２６５４
【非特許文献４】Ｓｉｔｈａｎａｎｄａｍ，ら、（１９９０）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，５：１７７５−１７８０
【非特許文献５】Ｋｏｎｉｓｈｉ，ら、（１９９５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，２１６（２）：５２６−５３４
【非特許文献６】Ｍａｓｏｎ  ら、（１９９９）ＥＭＢＯ  Ｊ．，１８：２１３７−２１４８
【非特許文献７】Ｗａｎ，ら、（２００４）Ｃｅｌｌ，１１６：８５５−８６７
【非特許文献８】Ｄｉｂｂ，ＮＪ（２００４）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，４（９）：７１８−２７
【非特許文献９】Ｐｏｌｓｋｙ，Ｄ．，（２００３）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２２（２０）：３０８７−３０９１
【非特許文献１０】Ｋｏｎｏｐｌｅｖａ，Ｍ．，ら、（２００３）Ｂｌｏｏｄ，１０２（１１）：６２５ａ
【非特許文献１１】Ｂｒｏｓｅ，ＭＳ，ら、（２００２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６２（２３）：６９９７−７０００
【非特許文献１２】Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、（２００５）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５：１−７
【非特許文献１３】Ｙｏｒｋら、（２０００）Ｍｏｌ．  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２０（２１）：８０６９−８０８３
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
１つの態様において、本発明は、Ｒａｆキナーゼの阻害剤、特に、Ｂ−Ｒａｆキナーゼの阻害剤である化合物に関する。ある種の過剰増殖障害は、例えば、当該蛋白質の突然変異または過剰発現によるＲａｆキナーゼ機能の過剰活性化によって特徴付けられる。従って、本発明の化合物は、癌のような過剰増殖障害の治療で有用である。
【００１０】
より具体的には、本発明の１つの態様は、式Ｉ：
【００１１】
【化１９】
2009507024.tif 000003
の化合物、およびその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物および医薬上許容される塩およびプロドラッグを提供し、ここに、Ｘ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は本明細書中で定義した通りである。
【００１２】
また、式ＶＩ：
【００１３】
【化２０】
2009507024.tif 000004
の化合物、およびその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、（医薬上許容される塩を含めた）塩、および医薬上許容されるプロドラックが提供され、ここに、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は本明細書中において定義された通りである。
【００１４】
また、式ＩＩ：
【００１５】
【化２１】
2009507024.tif 000005
の化合物、およびその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物および医薬上許容される塩も提供され、ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびｎは本明細書中に定義される通りである。
また、式ＶＩＩ：
【００１６】
【化２２】
2009507024.tif 000006
の化合物、およびその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、（医薬上許容される塩を含めた）塩、医薬上許容されるプロドラッグも提供され、ここで、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５およびｎは本明細書中に定義されるとおりである。
【００１７】
本発明のもう１つの態様は、Ｒａｆキナーゼを有効阻害量の本発明の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、または医薬上許容される塩またはプロドラッグと接触させることを含む、Ｒａｆキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。
【００１８】
本発明のもう１つの態様は、治療を必要とする哺乳動物に、有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、機械成体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、または医薬上許容される塩またはプロドラッグを投与することを含む、Ｒａｆキナーゼによって変調される疾患または障害を予防または治療する方法を提供する。そのような疾患および障害の例は、限定されるものではないが、（メラノーマおよび皮膚の他の癌を含めた癌のような）過剰増殖障害、神経変性、心臓肥大、疼痛、片頭痛および神経外傷病を含む。
【００１９】
本発明のもう１つの態様は、治療を必要とする哺乳動物に、有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、または医薬上許容される塩またはプロドラッグを単独で、あるいは抗癌特性を有する１以上のさらなる化合物と組み合わせて投与することを含む、癌を予防または治療する方法を提供する。
【００２０】
本発明のもう１つの態様は、本発明の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、または医薬上許容される塩またはプロドラッグ、容器、および、場合により、添付文書または処置を示すラベルを含むキットを含む。
【００２１】
本発明のもう１つの態様は、本発明の化合物の調製方法、分離方法、および精製方法を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
（発明の詳細な説明）
Ｒａｆ阻害剤化合物
さて、本発明のある実施形態を詳細に参照するが、その実施例は添付の構造、式で例示する。本発明を多数の実施形態と組み合わせて記載するが、それらは本発明をそれらの実施形態に限定する意図のものではないことが理解されるであろう。対照的に、本発明は、特許請求の範囲に定義される本発明の範囲内に含むことができる全ての改変、修飾および同等物をカバーすることを意図する。当業者であれば、本発明の実施で用いることができる、本明細書中に記載されたものと同様なまたは同等な多くの方法および材料を認識するであろう。本発明は、記載された方法および材料に断じて限定されない。限定されるものではないが、定義された用語、用語の用法、記載された技術等を含めた、一体化された文献および同様な材料の１以上が本出願とは異なり、または矛盾する場合には、本出願が支配する。
定義   
本明細書中で用いるように、用語「アルキル」とは、１〜１２の炭素原子の飽和された直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基をいい、ここに、該アルキル基は、場合により、独立して、後に記載される１以上の置換基で置換されていてもよい。アルキル基の例としては限定されるものではないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ，ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ヘプチル、１−オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロぺンチル、シクロヘキシル、シクロへピチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
【００２３】
用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの不飽和の部位、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を持つ２〜１２の炭素原子の直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基をいい、ここに、アルケニル基は、独立して、本明細書中に記載された１以上の置換基で場合により置換されていてもよく、「シス」および「トランス」配位、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配位を有する基を含む。その例としては、限定されるものではないが、エチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、５−ヘキセニル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、および１−シクロヘキサ−３−エニルが挙げられる。
【００２４】
用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの不飽和の部位、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合を持つ２〜１２の炭素原子の直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基をいい、ここで、該アルキニル基は、場合により、独立して、本明細書中に記載された１以上の置換基で置換されていてもよい。その例としては、限定されるものではないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロピニル（プラパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。
【００２５】
「炭素環」および「カルボシクリル」は、単環としての３〜１２の炭素原子、または二環としての７〜１２の炭素原子を有する一価の非−芳香族の飽和または不飽和環を意味する。７〜１２個の炭素を有する二環炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として配置することができ、９または１０の環原子を有する二環炭素環はビシクロ［５，６］または［６，６］系として、またはビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびビシクロ［３．２．２］ノナンのような橋架系として配置することができる。単環炭素環の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロへプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルおよびシクロドデシルが挙げられる。
【００２６】
「アリール」は、親芳香族環系の単一の炭素原子から１つの水素原子を除去することによって誘導される６〜２０の炭素原子の一価芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリール基は「Ａｒ」としての例示的な構造に表される。アリールは縮合した非−芳香族環を持つ芳香族環、部分的に不飽和の環、または芳香族環を含む二環基を含む。典型的なアリール基は、限定されるものではないが、ベンゼン、置換されたベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等に由来する基を含む。
【００２７】
「ヘテロアリール」、「ヘテロシクリル」および「複素環」は、全て、１以上の環原子がヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、および硫黄である環系をいう。ヘテロシクリル基は１〜２０の炭素原子、およびＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜６のヘテロ原子を含む。該ヘテロシクリル基は飽和した、部分的に不飽和の、または十分に不飽和であり得る。ヘテロシクリル基は芳香族または非芳香族であり得る。複素環は３〜７の環員を有する単環（２〜６の炭素原子、およびＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜３のヘテロ原子）または７〜１０の環員を有する二環（４〜９の炭素原子、およびＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜３のヘテロ原子）、例えば：ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系であり得る。複素環はＰａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８）、特に１、３、４、６、７および９章；“Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０  ｔｏ  ｐｒｅｓｅｎｔ）、特に、１３、１４、１６、１９および２８巻；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。
【００２８】
ヘテロシクリル基の例としては、限定されるものではないが、ピリジル、ジヒドロピリジル、４−ジアルキルアミノピリジニウム、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄−酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒロドフラニル、３−オキソ−テトラヒドロフラニル、３−オキシミニオ−テトラヒドロフラニル、ビス−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、４−オキソ−テトラヒドロピラニル、４−オキシミノ−テトラヒドロピラニル、ビス−テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４Ｈ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、およびイサチノイルが挙げられる。
【００２９】
用語「ヘテロアリール」は１）独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する単環芳香族５−、６−および７−員環、および２）少なくとも１つの芳香族環が独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含有する８〜２０の原子の縮合した環系も含む。ヘテロアリール基の例はピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。いくつかのヘテロアリール基は本明細書中においては「ｈｅｔＡｒ」である。ヘテロアリール基は、場合により、本明細書中に記載された１以上の置換基で独立して置換されていてもよい。
【００３０】
例として、限定されるものではないが、炭素結合複素環はピリジンの位置２、３、４、５または６、ピリダジンの位置３、４、５または６、ピリミジンの位置２、４、５または６、ピラジンの位置２、３、５または６、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの位置２、３、４または５、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの位置２、４または５、イソオキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの位置３、４または５、アジリジンの位置２または３、アゼチジンの位置２、３または４、キノリンの位置２、３、４、５、６、７または８、またはイソキノリンの位置１、３、４、５、６、７または８で結合する。なおより典型的には、炭素結合複素環は２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルを含む。
【００３１】
例として、限定されるものではないが、窒素結合複素環はアジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの位置１、イソインドール、またはイソインドリンの位置２、モルホリンの位置４、およびカルバゾール、またはβ−カルボリンの位置９で結合する。なおより典型的には、窒素結合複素環は１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルを含む。
【００３２】
置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、アリール、およびシクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチル、ベンジル、およびＮ−エチルモルホリノのようなヘテロアリール基、およびその置換された形態の組合せであってもよい。
【００３３】
「置換されたアルキル」、「置換されたアリール」、「置換されたヘテロシクリル」および「置換されたシクロアルキル」は、１以上の水素原子が各々独立して置換基で置換された、各々、アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルを意味する。典型的な置換基は、限定されるものではないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ、Ｒ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ、＝Ｎ＋（Ｏ）（Ｒ）、＝Ｎ（ＯＲ）、＝Ｎ＋（Ｏ）（ＯＲ）、＝Ｎ−ＮＲＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−Ｎ＋ＲＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ，−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−ＯＰ（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ、＝Ｏおよび−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ’を含み；ここに、各Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリールおよびＣ２−Ｃ２０複素環から選択される。前記したアルケニルおよびアルキニル基もまた同様に置換されていてもよい。
【００３４】
用語「治療する」または「治療」とは、治療的処置および予防的または予防策を共にいい、ここに、目的は癌の発生または拡大のような望まない生理学的変化または障害を予防し、または遅らせる（少なくする）ことにある。本発明の目的では、便宜なまたは所望の臨床的結果は、限定されるものではないが、検出可能であるかまたは検出不可能であるかを問わず、兆候の軽減、疾患の程度の低下、疾患の安定化された（すなわち、悪くならない）状態、疾患進行の遅延または遅らせること、疾患状態の緩和または軽減、および（部分的または全体的を問わず）寛解を含む。「治療」は、治療を受けない場合の予測される生存と比較した生存の延長を意味することもできる。治療を必要とする者は、既に状態または障害を持つ者、ならびに状態または障害を有する傾向がある者、または状態または障害が予防すべき者を含む。用語「治療している」、「治療する」、または「治療」は、防止、すなわち、予防、および緩和的処置を共に含む。
【００３５】
語句「治療上有効量」は、（Ｉ）特定の疾患、状態、または障害を治療または予防する、（ＩＩ）特定の疾患、状態、または障害の１つ以上の兆候を減衰させ、緩和し、または排除する、または（ＩＩＩ）本明細書中に記載された特定の疾患、状態、または障害の１つ以上の兆候の開始を予防し、または遅延させる本発明の化合物の量を意味する。癌の場合には、薬物の治療上有効量は癌細胞の数を低下させることができ；腫瘍のサイズを低下させることができ；末梢器官への癌細胞の浸潤を阻害することができ（すなわち、ある程度遅らせることができ、好ましくは停止させることができ）；腫瘍の転移を阻害することができ（すなわち、ある程度遅らせることができ、好ましくは、停止させることができ）；腫瘍の成長をある程度阻害することができ；および／または癌に関連する兆候の１以上をある程度緩和することができる。薬物が存在する癌細胞の成長を阻害でき、および／または殺傷することができる程度まで、それは静細胞的および／または殺細胞的であり得る。癌療法では、有効性は、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）を評価し、および／または応答速度（ＲＲ）を決定することによって測定することができる。
【００３６】
用語「生物学的利用性」とは、患者に投与される薬物の与えられた量の全身利用性（すなわち、血液／血漿レベル）をいう。生物学的利用性は、投与された投与形態から一般的循環に到達する薬物の時間（速度）および合計量（程度）双方の測定を示す絶対的用語である。
【００３７】
用語「癌」および「癌性」とは、典型的には調節されていない細胞増殖によって特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態をいい、またはそれを記載する。「腫瘍」は１以上の癌性細胞を含む。癌の例としては、限定されるものではないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ系悪性疾患が挙げられる。そのような癌のより特別な例としては扁平細胞癌（例えば、上皮扁平細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌、および肺の扁平癌腫を含めた肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌を含めた胃癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頚癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、内膜または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌腫、肛門癌腫、陰茎癌、ならびに頭頸部腫瘍が挙げられる。
【００３８】
「化学療法剤」は、癌の治療で有用な化学的化合物である。化学療法剤の例はエルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ステント（ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イマチニブメシレート（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＣＨ  ６６３３６）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、およびゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミドのようなアルキル化剤；ブスルファン、イムプロスルファンおよびピポスルファンのようなアルキルスルホネート；ベンゾドパ、カルボクオン、メツレドパ、およびウレドパのようなアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスファミド、トリエチレンチオホスファミドおよびトリメチロメラミンを含めたエチレンイミンおよびメチルアメラミン；アセトゲニン（特にブラタシンおよびブラタシノン）；（合成アナログトポテカンを含めた）カンプトテシン；ブリオスタチン；カリスタチン；（アドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成アナログを含めた）ＣＣ−１０６５；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；（合成アナログ、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含めた）デュオカルマイシン；エレウテロビン；パンクレアチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキサイド塩酸、メルファラン、ノベムブシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタードのようなナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムヌスチンのようなニトロソ尿素；エネジイン抗生物質（例えば、カリケアミシン、特にカリケアミシンガンマＩＩおよびカリケアミシンオメガＩＩ（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６）；ジネミシンＡを含めたジネミシン；クロドロナートのようなビスホスフォネート；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチンクロモファオおよび関連クロモプロテインエネジイン抗生物質クロモフォア）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルニノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣのようなマイトマイシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシンのような抗生物質；メトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）のような抗代謝産物；ドネプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトトレキセートのような葉酸アナログ；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンのようなプリンアナログ；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンのようなピリミジンアナログ；カルステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンのようなアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンのような抗−アドレナル；フロリン酸のような葉酸補充物；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルニチン；エリプチニウム酢酸；エピチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；マイタンシンおよびアンサミトシンのようなマイタンシノイド；ミドグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シノフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾニン酸；トリアジクオン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡおよびアンギジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；マイトブロニトール；マイトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（クレムフォール−フリー）パクリタキセルのアルブミン−作製ナノ粒子処方（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドキソタキセル；Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロランブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；シスプラチンおよびカルボプラチンのような白金アナログ；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；マイトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセロダ；イバンドロネート；ＣＴＰ−１１；トポイソベラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸のようなレチノイド；カペシタビン；および前記のいずれかの医薬上許容される塩、酸および誘導体を含む。
【００３９】
また、「化学療法剤」の定義に含まれるのは：（ｉ）例えば、（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；タモキシフェンクエン酸を含めた）タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフィンクエン酸）を含めた、抗−エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）のような腫瘍に対するホルモン作用を調節し、または阻害するように作用する抗−ホルモン剤；（ｉｉ）例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（メゲストロール酢酸）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）のような、副腎におけるエストロゲン生産を調節する、酵素アルマターゼを阻害するアルマターゼ阻害剤；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ブカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリンのような抗−アンドロゲン；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えば、ＰＫＣ−アルファ、ＲａｌｆおよびＨ−Ｒａｓのような、異常な細胞増殖に関与するシグナリング経路における遺伝子の発現を阻害するもの；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤のようなリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子療法ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）およびＶＡＸＩＤ（登録商標）のようなワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）のようなトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）のような抗−脈管形成剤；および（ｘ）前記のいずれかの医薬上許容される塩、酸および誘導体である。
【００４０】
本出願で用いる用語「プロドラッグ」とは、親化合物または薬物と比較して細胞に対して細胞障害性が低く、かつより活性な親形態へ酵素的にまたは加水分解的に活性化され、または変換され得る本発明の化合物の前駆体または誘導体をいう。例えば、Ｗｉｌｍａｎ，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ”  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，１４，ｐｐ．３７５−３８２，６１５ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｂｅｌｆａｓｔ  （１９８６）およびＳｔｅｌｌａら、“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｂｏｒｃｈａｒｄｔら、（ｅｄ．），ｐｐ．２４７−２６７，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）参照。本発明のプロドラッグは、限定されるものではないが、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、スルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化含有プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、場合により置換されていてもよいフェノキシアセタミド含有プロドラッグ、場合により置換されていてもよいフェニルアセタミド含有プロドラッグ、５−フルオロシトシンおよび他の５−フルオロウリジンプロドラッグを含み、これらはより活性な細胞障害性遊離薬物に変換され得る。本発明で用いるためのプロドラッグ形態に誘導体化することができる細胞傷害性薬物の例は、限定されるものではないが、本発明の化合物、および前記したような化学療法剤を含む。
【００４１】
「代謝産物」は特定の化合物またはその塩の体中での代謝を介して生じた産物である。化合物の代謝産物は、当該分野で知られたルーチン的技術、および本明細書中に記載されたもののようなテストを用いて決定されたそれらの活性を用いて同定され得る。そのような産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素切断等から得ることができる。従って、本発明は、本発明の化合物、その代謝産物が生じるのに十分な時間の間の哺乳動物と接触させるプロセスによって生じた化合物を含めた、本発明の化合物の代謝産物を含む。
【００４２】
「リポソーム」は、哺乳動物への（本明細書中に開示されたＲａｆ阻害剤および、場合により、化学療法剤のような）薬物の送達で有用な種々のタイプの脂質、リン脂質、および／または界面活性剤から構成される小胞である。リポソームの成分は、生物学的膜の脂質配置と同様に、二層形成にて通常配置される。
【００４３】
用語「添付文書」は、適応症、用法、用量、投与、禁忌、および／または治療薬の使用に関する警告についての情報を含有する治療薬の商業的パッケージに慣用的に含まれる指示書をいうのに用いられる。
【００４４】
用語「キラル」とは、鏡像パートナーの重ね合わせられない特性を有する分子をいい、他方、用語「アキラル」とは、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子をいう。
【００４５】
用語「立体異性体」とは、同一の化学的構成を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物をいう。
【００４６】
「ジアステレオマー」とは、２以上のキラル中心を持ち、その分子が相互の鏡像ではない立体異性体をいう。ジアステレオマーは異なる物理的特性、例えば、融解点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気詠動およびクロマトグラフィーのような高分解能分析手法のもとで分離することができる。
【００４７】
「エナンチオマー」とは、相互に重ね合わせることができない鏡像である化合物である２つの立体異性体をいう。
【００４８】
本明細書中で用いる立体化学的定義および約束は、一般には、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は不斉またはキラル中心を含むことができ、従って、異なる立体異性体の形態で存在することができる。限定されるものではないが、ジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物のようなその混合物を含めた、本発明の化合物の全ての立体異性体の形態は本発明の一部を形成することを意図する。多くの有機化合物は光学的に活性な形態に存在し、すなわち、それらは面−偏光の面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物を記載するにおいて、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、そのキラル中心についての分子の絶対立体配置を示すのに用いる。接頭辞書ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による面−偏光の回転の符号を示すのに使用され（−）またはｌは化合物が左旋性であることを示す。（＋）またはｄを前に付した化合物は右旋性である。与えられた化学的構造については、これらの立体異性体は、それらが相互の鏡像である以外は同一である。特異的立体異性体はエナンチオマーともいうことができ、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物とはラセミ混合物またはラセミ体といい、これは、化学反応またはプロセスにおいて立体的選択または立体的特異性がなかった場合に起こり得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」とは、光学活性を欠如する２つのエナンチオマー種の等モル混合物をいう。
【００４９】
用語「互変異性体」または「互変異性体形態」とは、低エネルギーバリアーを介して相互に変換可能な異なるエネルギーの構造的異性体をいう。例えば、（プロトトロピー互変異性体としても知られた）プロトン互変異性体は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化のようなプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再組織化による相互返還を含む。
【００５０】
本明細書中で用いるように、語句「医薬上許容される塩」とは、本発明の化合物の医薬上許容される有機または無機塩をいう。例示的な塩としては、限定されるものではないが、スルフェート、シトレート、アセテート、オキサレート、クロライド、ブロマイド、イオダイド、ニトレート、ビスルフェート、ホスフェート、酸ホスフェート、イソニコチネート、ラクテート、サリシレート、酸シトレート、タルトレート、オレレート、タンネート、パントテネート、ビタルトレート、アスコルベート、スクシネート、マレエート、ゲンチシネート、フマレート、グルコネート、グルクロネート、サッカレート、フォルメート、ベンゾエート、グルタメート、メタンスルフォネート、エタンスルフォネート、ベンゼンスルフォネート、ｐ−トルエンスルフォネート、およびパモエート（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩が挙げられる。医薬上許容される塩は、アセテートイオン、スクシネートイオンまたは他の対イオンのようなもう１つの分子を含めることを含むことができる。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化させるいずれの有機または無機部位であってもよい。さらに、医薬上許容される塩は、その構造中に１を超える荷電原子を有することができる。複数の荷電原子が医薬上許容される塩の一部である場合は、多数の対イオンを有することができる。よって、医薬上許容される塩は、１以上の荷電原子および／または１以上の対イオンを有することができる。
【００５１】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の医薬上許容される塩は、当該分野で利用可能ないずれかの適当な方法、例えば、遊離塩基の、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸での、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サルチル酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸のようなピラノシジル酸、クエン酸または酒石酸のようなアルファヒドロキシ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸または桂皮酸のような芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸等のようなスルホン酸のような有機酸での処理によって調製することができる。本発明の化合物が酸である場合、所望の医薬上許容される塩は、いずれかの適当な方法、例えば、遊離酸の、アミン（代位一級、第二級または第三級）、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ土類金属水酸化物等のような無機または有機塩基での処理によって調製することができる。適当な塩の説明的例としては、限定されるものではないが、グリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級および第三級アミン、およびピペリジン、モルホリンおよびピペラジンのような環状アミンに由来する有機塩、およびナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩基が挙げられる。
【００５２】
語句「医薬上許容される」は、物質または組成物が、処方を含む他の成分、および／またはそれにより処置すべき哺乳動物に対して化学的におよび／または毒物学的に適合しなければならないことを示す。
【００５３】
本発明の化合物は、必ずしも医薬上許容される塩ではなく、本発明の化合物を調製および／または精製するための、および／または本発明の化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有用であり得る化合物の他の塩も含む。
【００５４】
「溶媒和物」とは、１以上の溶媒分子、および本発明の化合物の会合または複合体をいう。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、限定されるものではないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられる。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である場合の複合体をいう。
【００５５】
用語「保護基」または「Ｐｇ」とは、他の官能基を化合物に反応させつつ、特定の官能性をブロックまたは保護するのに通常使用される置換基をいう。例えば、「アミノ−保護基」は、化合物中のアミノ官能性をブロックまたは保護するアミノ基に結合した置換基である。適当なアミノ−保護基はアセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチルエノキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ−保護基」とは、ヒドロキシ官能性をブロックまたは保護するヒドロキシ基の置換基をいう。適当な保護基はアセチルおよびシリルを含む。「カルボキシ−保護基」とは、カルボキシ官能性をブロックまたは保護するカルボキシ基の置換基をいう。通常のカルボキシ−保護基は−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリエチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフノ）−エチル、ニトロエチル等を含む。保護基およびその使用の一般的記載については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１参照。
【００５６】
用語「動物」とはヒト（雄または雌）、愛玩動物（例えば、イヌ、ネコおよびウマ）、食料源動物、動物園動物、海洋動物、鳥類および他の同様な動物種をいう。「食用動物」とはウシ、ブタ、ヒツジおよび家禽のような食料源動物をいう。
【００５７】
語句「医薬上許容される」は、物質または組成物が処方を含む他の成分、および／またはそれで治療すべき動物と化学的におよび／または毒物学的に適合しなければならないことを示す。
【００５８】
ＲＡＦ阻害剤化合物
本発明は、Ｒａｆキナーゼによって変調される疾患、状態および／または障害の治療で潜在的に有用な化合物、およびその医薬処方物を提供する。
【００５９】
本発明の１つの態様は式Ｉ：
【００６０】
【化２３】
2009507024.tif 000007
（式中、ＸはＮＲ３、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、およびＳから選択され；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立して、ＣＲ５およびＮから選択され、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の１つまたは２つはＮであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ２、−ＮＲ２、−Ｎ＋Ｒ３、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ２、−ＮＲ−アルキルアリール、−ＮＲＳＯ２ＮＲＲ、−ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＮＲ２、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＰ（＝Ｙ１）（ＯＲ）２、−ＯＰ（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｙ１）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｙ１）（ＯＲ）ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＮＲ２、Ｃ１−Ｃ８アルキルハライド、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオール、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、５〜７員環スルタム、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ３−Ｃ１２炭素環、およびＣ１−Ｃ２０ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ３−Ｃ１２炭素環、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクリル、および保護基から選択され；
Ｒ４はフェニル、
【００６１】
【化２４】
2009507024.tif 000008
から選択され；
ここに、波線はＸへの結合を示し；
Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８は、独立してＣＲ５およびＮから選択され；
Ａは（ｉ）独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する場合により置換されていてもよい５または６員縮合複素環、（ｉｉ）場合により置換されていてもよい５または６員縮合炭素環、または（ｉｉｉ）場合により置換されていてもよい縮合フェニル環であり；
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクリル、または保護基であり；
Ｙ１は独立してＯ、Ｓ、ＮＲ、Ｎ＋（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、Ｎ＋（Ｏ）（ＯＲ）、およびＮ−ＮＲＲから選択され；ならびに
各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、フェニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、場合により、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ、ＳＲ、Ｒ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ、＝Ｎ＋（Ｏ）（Ｒ）、＝Ｎ（ＯＲ）、＝Ｎ＋（Ｏ）（ＯＲ）、＝Ｎ−ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ２、−ＮＲ２、−Ｎ＋Ｒ３、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ２、−ＳＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＮＲ２、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＰ（＝Ｙ１）（ＯＲ）２、−ＯＰ（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｙ１）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｙ１）（ＯＲ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、および−ＳＣ（＝Ｙ１）ＮＲ２から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）
の化合物、およびその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物および医薬上許容される塩を提供する。
【００６２】
ある実施形態において、Ｒはトリアルキルシリル、ジアルキルフェニルシリル、ベンゾエート、ベンジル、ベンジルオキシメチル、メチル、メトキシメチル、トリアリールメチル、フタルイミド、およびテトラヒドロピラニルから選択される保護基である。
【００６３】
ある実施形態において、（ｉ）Ｚ１およびＺ２はＣＲ５であって、Ｚ３はＮであり；（ｉｉ）Ｚ１およびＺ３はＣＲ５であって、Ｚ２はＮであり；（ｉｉｉ）Ｚ２およびＺ３はＣＲ５であって、Ｚ１はＮであり；（ｉｖ）Ｚ１およびＺ３はＮであって、Ｚ２はＣＲ５であり；または（ｖｉ）Ｚ１およびＺ２はＮであって、Ｚ３はＣＲ５である。
【００６４】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は以下の母体複素環の置換された形態を含む：
【００６５】
【化２５】
2009507024.tif 000009
。
【００６６】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は以下の母体複素環の置換された形態を含む：
【００６７】
【化２６】
2009507024.tif 000010
。
【００６８】
ある実施形態において、縮合環Ａは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロチオフェニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびピラゾリルから選択される場合により置換されていてもよい５または６員縮合複素環である。特別な実施形態において、５または６員縮合複素環は＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ、＝Ｎ＋（Ｏ）（Ｒ）、＝Ｎ（ＯＲ）、＝Ｎ＋（Ｏ）（ＯＲ）、または＝Ｎ−ＮＲ２で置換されていてもよい。特別な実施形態において、５または６員縮合複素環は＝ＮＯＲで置換されている。
【００６９】
ある実施形態において、縮合環Ａは、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルから選択される場合により置換されていてもよい５または６員炭素環である。特定の実施形態において、５または６員炭素環は＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ、＝Ｎ＋（Ｏ）（Ｒ）、＝Ｎ（ＯＲ）、＝Ｎ＋（Ｏ）（ＯＲ）、または＝Ｎ−ＮＲ２で置換されていてもよい。特定の実施形態において、５または６員炭素環は＝Ｎ（ＯＲ）で置換されている。
【００７０】
Ｒ４の例示的な実施形態において、限定されるものではないが、以下の構造：
【００７１】
【化２７】
2009507024.tif 000011
を含む。
【００７２】
（式中、波線はＸへの結合を示し、各Ｒ５は他のＲ５から独立しており、およびＡは：（ｉ）Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する場合により置換されていてもよい５または６員縮合複素環、（ｉｉ）場合により置換されていてもよい５または６員炭素環、または（ｉｉｉ）場合により置換されていてもよいフェニル環である。）
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）Ｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、ＣＨ（ＯＨ）−アリールまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲＲである。特定の実施形態において、各Ｒは独立してＨ、アルキル、アリールおよび複素環から選択される。ある実施形態において、該アルキル、アリールおよび複素環は、場合により、アルキル、Ｏ−アルキルおよびＮＲＲから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００７３】
ある実施形態において、Ｒ１はＮＲＲ、ＮＲ−アルキルアリールまたはＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒである。特定の実施形態において、各Ｒは独立してＨまたはアルキルである。ある実施形態において、該アルキルは場合により、Ｏ−アルキルおよびＮＲＲから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００７４】
ある実施形態において、Ｒ１はフェニルであり、ここで、該フェニルは場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ２、−ＮＲ２、−Ｎ＋（Ｒ）３、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ２、−ＳＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＮＲ２、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＰ（＝Ｙ１）（ＯＲ）２、−ＯＰ（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｙ１）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｙ１）（ＯＲ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、および−ＳＣ（＝Ｙ１）ＮＲ２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。特定の実施形態において、Ｒ１はＯＲ、Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ、アルキル、ＣＮまたはＣＦ３から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよいフェニルである。
【００７５】
ある実施形態において、Ｒ１は、限定されるものではないが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、３−インドリル、およびその置換された形態を含み、：
【００７６】
【化２８】
2009507024.tif 000012
として示される複素環である。
【００７７】
特定の実施形態において、Ｒ１は２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、３−イソオキサゾリル、およびその置換された形態から選択される。ある実施形態において、該２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、および３−イソオキサゾリルは１以上のアルキル基で置換されている。
【００７８】
ある実施形態において、Ｒ１はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、およびＣ２−Ｃ８アルキニルから選択され、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ２、−ＮＲ２、−Ｎ＋（Ｒ）３、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ２、−ＳＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＮＲ２、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＰ（＝Ｙ１）（ＯＲ）２、−ＯＰ（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｙ１）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｙ１）（ＯＲ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、および−ＳＣ（＝Ｙ１）ＮＲ２から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい。
【００７９】
式Ｉの化合物の例示的な実施形態は式Ｉａ〜Ｉｖｖを含む：
【００８０】
【化２９】
2009507024.tif 000013
【００８１】
【化３０】
2009507024.tif 000014
【００８２】
【化３１】
2009507024.tif 000015
【００８３】
【化３２】
2009507024.tif 000016
【００８４】
【化３３】
2009507024.tif 000017
【００８５】
【化３４】
2009507024.tif 000018
【００８６】
【化３５】
2009507024.tif 000019
。
【００８７】
式Ｉの化合物のある実施形態において、縮合環Ａは、場合により、限定されるものではないが、構造：
【００８８】
【化３６】
2009507024.tif 000020
【００８９】
【化３７】
2009507024.tif 000021
を含めた、フェニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロチオフェニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、およびピラゾリルから選択される場合により置換されていてもよい環である。
【００９０】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｒ４は構造ＩＩａ〜ＩＩｏから選択される：
【００９１】
【化３８】
2009507024.tif 000022
【００９２】
【化３９】
2009507024.tif 000023
（式中、波線はＸに対する結合を示し；
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、Ｎ＋（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、Ｎ＋（Ｏ）（ＯＲ）、およびＮ−ＮＲＲから選択され；
各Ｚは、独立して、ＣＲ２、Ｃ（＝Ｙ）、ＮＲ、ＯおよびＳから選択され；ならびに
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ２、−ＮＲ２、−Ｎ＋Ｒ３、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ２、−ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＮＲ２、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＰ（＝Ｙ１）（ＯＲ）２、−ＯＰ（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｙ１）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｙ１）（ＯＲ）ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、―ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＮＲ２、Ｃ１−Ｃ８アルキルハライド、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオール、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、５〜７員環スルタム、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ３−Ｃ１２炭素環、およびＣ１−Ｃ２０ヘテロシクリルから選択される）。
【００９３】
＝Ｙ１が＝Ｎ−ＯＲである構造ＩＩａ〜ＩＩｏの実施形態において、オキシム部分はＥもしくはＺ異性体として、または双方の混合物として存在することができる。
【００９４】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｒ４は構造ＩＩＩａ〜ＩＩＩｏから選択される：
【００９５】
【化４０】
2009507024.tif 000024
（式中、波線はＸへの結合を示し；
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、Ｎ＋（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、Ｎ＋（Ｏ）（ＯＲ）、およびＮ−ＮＲＲから選択され；
各Ｚは、独立して、ＣＲ２、Ｃ（＝Ｙ）、ＮＲ、ＯおよびＳから選択され；ならびに
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ２、−ＮＲ２、−Ｎ＋Ｒ３、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ２、−ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＮＲ２、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＰ（＝Ｙ１）（ＯＲ）２、−ＯＰ（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｙ１）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｙ１）（ＯＲ）ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、―ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＮＲ２、Ｃ１−Ｃ８アルキルハライド、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオール、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、５〜７員環スルタム、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ３−Ｃ１２炭素環、およびＣ１−Ｃ２０ヘテロシクリルから選択される）。
【００９６】
＝Ｙ１が＝Ｎ−ＯＲである構造ＩＩＩａ〜ＩＩＩｏの実施形態において、オキシム部分はＥもしくはＺ異性体として、または双方の混合物として存在することができる。
【００９７】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｒ４は構造ＩＶａ〜ＩＶｊから選択される：
【００９８】
【化４１】
2009507024.tif 000025
【００９９】
【化４２】
2009507024.tif 000026
（式中、Ｙ１、Ｚ、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で定義した通りである。）＝Ｙ１が＝Ｎ−ＯＲである構造ＩＶａ〜ＩＶｊの実施形態において、オキシム部分はＥもしくはＺ異性体として、または双方の混合物として存在することができる。
【０１００】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｒ４は構造Ｖａ〜Ｖｊから選択される：
【０１０１】
【化４３】
2009507024.tif 000027
【０１０２】
【化４４】
2009507024.tif 000028
（式中、Ｙ１、Ｚ、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は上記で定義した通りである。）＝Ｙ１が＝Ｎ−ＯＲである構造Ｖａ〜Ｖｊの実施形態において、オキシム部分はＥもしくはＺ異性体のいずれかとして、または双方の混合物として存在することができる。
【０１０３】
また、式ＶＩ：
【０１０４】
【化４５】
2009507024.tif 000029
（式中、ＹはＳまたはＯであり；
Ｒ１はＨ、Ｉ、Ｂｒ、ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＣＨ（ＯＨ）Ａｒ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＨ、Ｃ（＝ＮＮＨ２）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＨＲｅ、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ａｒ、ｈｅｔＡｒまたは飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ４は
【０１０５】
【化４６】
2009507024.tif 000030
であり；
Ｚ７はＮまたはＣＲ５であり；
Ｒ５はＨまたはＯＨであり；
Ａは：
（ｉ）１つまたは２つの環窒素原子を有し、かつ場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、オキソ、および＝ＮＯＲｆから独立して選択される１つ〜３つの基で置換されていてもよい縮合６員ヘテロアリール環；
（ｉｉ）環窒素原子を有し、かつ場合により、ＮおよびＯから選択される第二の環ヘテロ原子を有していてもよい縮合５員ヘテロアリール環、ここで、該環は、場合により、ＮＨ２、ＯＲｆ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソおよび＝ＮＯＲｆから独立して選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよい；
（ｉｉｉ）ＮおよびＯから独立して選択される１つまたは２つの環ヘテロ原子を有し、かつ場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、オキソ、および＝ＮＯＲｆから独立して選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよい縮合５〜６員飽和または部分的不飽和複素環；
（ｉｖ）オキソ、ＮＨ２、および＝ＮＯＲｆで場合により置換されていてもよい縮合５〜６員炭素環；または
（ｖ）場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲｆ、およびＮＨ２から独立して選択される１つ〜３つの基で置換されていてもよい縮合フェニル環；
であり；
Ａｒは、場合により、ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲｆＲｇ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ〜３つの基で置換されていてもよいフェニルである；
ｈｅｔＡｒは環窒素原子を有し、かつ場合により、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１つまたは２つのさらなる環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、ここに、該ヘテロアリールは、場合により、（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＨ、（ｉｉｉ）ＮＲｆＲｇ、（ｉｖ）（ＣＨ２）０−１−複素環、またはＣ（＝Ｏ）複素環から独立して選択される１〜３の基で置換されていてもよく、ここに、該複素環はＮおよびＯから独立して選択される１つまたは２つの環原子を有し、かつ場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、（ｖ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、（ｖｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｆＲｇ、（ｖｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｆＲｇ、（ｖｉｉｉ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ＮＲｆＲｇ、（ｉｘ）ＳＭｅおよび（ｘ）ＣＦ３で置換されていてもよい６員環であり；
ＲａはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲｆＲｇであり；
ＲｂはＨ、Ａｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または独立してＮおよびＯから選択される１つ〜２つの環ヘテロ原子を有する６員複素環であり；
ＲｃはＨまたは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
ＲｄはＨ，Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｆＲｇ、ＮＨ２、Ａｒ、（ＣＨ２）０−２−ｈｅｔＡｒ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＲｆ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＳＯ２ＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇ、または（ＣＨ２）０−２−複素環であり、ここで、該複素環はＮおよびＯから独立して選択される１つ〜２つの環原子を有し、かつ場合によりＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい５〜６員環であり
あるいはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子を有し、かつ場合によりＮおよびＯから選択される第二の環ヘテロ原子を有してもよい５〜６員複素環を形成し、該環は、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ〜３つの基で置換されていてもよく；
ＲｅはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｆＲｇであり；ならびに
ＲｆおよびＲｇは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいはＣＨ２Ｐｈである）
の化合物、ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、（医薬上許容される塩を含めた）塩、および医薬上許容されるプロドラッグが提供される。
【０１０６】
上記式ＶＩ中のｈｅｔＡｒ基の例としては、限定されないが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、６−ピリミジル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、およびオキサジアゾリルが挙げられる。ある実施形態において、例示的なｈｅｒＡｒ基はＭｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉＰｒ、ｔＢｕ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＭｅ２、Ｃ（＝Ｏ）（４−メチルピペリジン）−１−イル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、モルホリニル、ＣＨ２−ピペラジニル、ＣＨ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）、ＣＨ２−モルホリン−４−イル、または４−メチルピペラジニルで置換されている。
【０１０７】
上記式ＶＩにおける複素環基の例としては、限定されないが、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、および４−モルホリニルが挙げられる。
【０１０８】
上記式ＶＩ中のＡｒ基の例としては、限定されないが、が挙げられる。
【０１０９】
式ＶＩの１つの実施形態において、Ｒ３はＨである。
【０１１０】
式ＶＩの１つの実施形態において、Ｚ７はＣＲ５である。ある実施形態において、Ｒ５はＨである。他の実施形態において、Ｒ５はメチルである。他の実施形態において、Ｒ５はＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【０１１１】
式ＶＩの１つの実施形態において、Ａは、１つまたは２つの環窒素原子を有し、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＯＨ、またはＯＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈで置換されていてもよい縮合６員ヘテロアリール環である。
【０１１２】
特定の実施形態において、Ｒ４は構造：
【０１１３】
【化４７】
2009507024.tif 000031
から選択される。
【０１１４】
式ＶＩの１つの実施形態において、Ａは、環窒素原子を有し、場合により、ＮおよびＯから選択される第二の環ヘテロ原子を有してもよく、かつ場合によりＮＨ２またはＯＨで置換されていてもよい縮合５員へテロアリール環である。
【０１１５】
特定の実施形態において、Ｒ４は構造：
【０１１６】
【化４８】
2009507024.tif 000032
から選択される。
【０１１７】
式ＶＩの１つの実施形態において、Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される１つまたは２つの環ヘテロ原子を有し、かつ場合によりオキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または＝ＮＯＲｆで置換されていてもよい、１または２の環ヘテロ原子を有する縮合５〜６員飽和または部分的不飽和複素環である。特定の実施形態において、Ａは、独立してＮおよびＯから選択される１つまたは２つの環ヘテロ原子を有し、かつオキソ、または＝ＮＯＨを持つ、縮合５〜６員飽和または部分的不飽和複素環である。複素環が＝ＮＯＲｆで置換された実施形態において、オキシム部分はＥまたはＺ配置で存在することができる。
【０１１８】
特定の実施形態において、Ｒ４は構造：
【０１１９】
【化４９】
2009507024.tif 000033
から選択される。
【０１２０】
式ＶＩの１つの実施形態において、Ａは、場合によりオキソ、ＮＨ２、または＝ＮＯＲｆで置換されていてもよい縮合５員炭素環である。特定の実施形態において、Ａは、オキソまたは＝ＮＯＲｆで置換された縮合５員炭素環である。ある実施形態において、ＲｆはＨである。炭素環が＝ＮＯＲｆで置換された実施形態において、オキシム部分はＥまたはＺ配置で存在することができる。
【０１２１】
特定の実施形態において、Ｒ４は構造：
【０１２２】
【化５０】
2009507024.tif 000034
から選択される。
【０１２３】
式ＶＩの１つの実施形態において、Ａは、独立してＦ、ＯＨ、ＯＭｅまたはＮＨ２から選択される１つ〜３つの基で場合により置換されていてもよい縮合フェニル環である。
【０１２４】
特定の実施形態において、Ｒ４は構造：
【０１２５】
【化５１】
2009507024.tif 000035
【０１２６】
【化５２】
2009507024.tif 000036
から選択される。
【０１２７】
式ＩＶの１つの実施形態において、Ｚ７はＮである。特定の実施形態において、Ｒ４は構造：
【０１２８】
【化５３】
2009507024.tif 000037
から選択される。
【０１２９】
式ＶＩの１つの実施形態において、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲａである。例示的実施形態としては、限定されないが、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２およびＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２が挙げられる。
【０１３０】
式ＶＩの１つの実施形態において、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）Ｒｂである。例示的な実施形態としては、限定されないが、Ｃ（＝Ｏ）（４−メトキシフェニル）、Ｃ（＝Ｏ）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２およびＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３が挙げられる。
【０１３１】
式ＶＩの１つの実施形態において、Ｒ１はＣＨ（ＯＨ）Ｒｂである。例示的な実施形態としては、限定されないが、ＣＨ（ＯＨ）（４−メトキシフェニル）が挙げられる。
【０１３２】
式ＶＩの１つの実施形態において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＨである。例示的な実施形態としては、限定されないが、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＨが挙げられる。
【０１３３】
式ＶＩの１つの実施形態において、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄである。ある実施形態において、ＲｃはＨである。ある実施形態において、ＲｃはＨ、Ｒｄは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２ＣＨ３、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇであって、Ａはオキソまたは＝ＮＯＲｆで置換されたシクロアルキルまたは複素環以外のものである。
【０１３４】
Ｒ１の例示的な実施形態としては、限定されないが、以下の構造：
【０１３５】
【化５４】
2009507024.tif 000038
【０１３６】
【化５５】
2009507024.tif 000039
【０１３７】
【化５６】
2009507024.tif 000040
が挙げられる。
【０１３８】
式ＶＩの１つの実施形態において、Ｒ１はＮＨＲｅである。例示的な実施形態としては、限定されないが、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、およびＮＨ（４−メトキシフェニル）が挙げられる。
【０１３９】
式ＶＩの１つの実施形態において、Ｒ１はＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。例示的な実施形態としては、限定されないが、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
【０１４０】
式ＶＩの１つの実施形態において、Ｒ１はＡｒである。例示的な実施形態としては、限定されないが、以下の構造：
【０１４１】
【化５７】
2009507024.tif 000041
が挙げられる。
【０１４２】
式ＶＩの１つの実施形態において、Ｒ１はｈｅｔＡｒである。例示的な実施形態としては、限定されないが、以下の構造：
【０１４３】
【化５８】
2009507024.tif 000042
【０１４４】
【化５９】
2009507024.tif 000043
【０１４５】
【化６０】
2009507024.tif 000044
が挙げられる。
【０１４６】
他の実施形態において、Ｒ１は、限定されないが、ジヒドロイミダゾリルなどの飽和または部分的不飽和のヘテロシクリルである。
【０１４７】
また、式ＩＩ：
【０１４８】
【化６１】
2009507024.tif 000045
（式中、ＸはＮＲ３、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、およびＳから選択され；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立して、ＣＲ５およびＮから選択され、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の１つまたは２つがＮであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ２、−ＮＲ２、−Ｎ＋Ｒ３、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ２、−ＮＲ−アルキルアリール、−ＮＲＳＯ２ＮＲＲ、−ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＮＲ２、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＰ（＝Ｙ１）（ＯＲ）２、−ＯＰ（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｙ１）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｙ１）（ＯＲ）ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（Ｙ１）ＮＲ２、Ｃ１−Ｃ８アルキルハライド、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオール、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、５〜７員環スルタム、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ３−Ｃ１２炭素環、およびＣ１−Ｃ２０ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ３−Ｃ１２炭素環、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクリル、および保護基から選択され；
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクリル、または保護基であり；
Ｙ１は独立してＯ、Ｓ、ＮＲ、Ｎ＋（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、Ｎ＋（Ｏ）（ＯＲ）、およびＮ−ＮＲＲから選択され；
各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、フェニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ、ＳＲ、Ｒ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ、＝Ｎ＋（Ｏ）（Ｒ）、＝Ｎ（ＯＲ）、＝Ｎ＋（Ｏ）（ＯＲ）、＝Ｎ−ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ２、−ＮＲ２、−Ｎ＋Ｒ３、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ２、−ＳＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＮＲ２、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＰ（＝Ｙ１）（ＯＲ）２、−ＯＰ（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｙ１）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｙ１）（ＯＲ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、および−ＳＣ（＝Ｙ１）ＮＲ２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；ならびに
ｎは０、１、２、３、４または５である）
の化合物、およびその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物および医薬上許容される塩も提供される。
【０１４９】
式ＩＩの化合物のある実施形態において、各Ｒ５は独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲから選択される。
【０１５０】
式ＩＩの化合物のある実施形態において、各Ｒ５は独立してＯＨおよびＣｌから選択される。
【０１５１】
また、本明細書中において、式ＶＩＩ：
【０１５２】
【化６２】
2009507024.tif 000046
（式中、ＹはＯまたはＳであり；
Ｒ１はＨ、Ｉ、Ｂｒ、ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＣＨ（ＯＨ）Ａｒ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＨ、Ｃ（＝ＮＮＨ２）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＨＲｅ、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ａｒ、ｈｅｔＡｒ、または飽和または部分的不飽和ヘテロシクリルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
各Ｒ５は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、Ｏ−フェニル、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および４−メチルピラゾール−３−イルから選択され；
ｎは０、１、２または３であり；
Ａｒは、独立して、ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲｆＲｇ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ〜３つの基で場合により置換されていてもよいフェニルであり；
ｈｅｔＡｒは環窒素原子を有し、および場合により、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１つまたは２つのさらなる環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールは、場合により、（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＨ、（ｉｉｉ）ＮＲｆＲｇ、（ｉｖ）（ＣＨ２）０−１−複素環またはＣ（＝Ｏ）複素環、ここで、該複素環は、独立してＮおよびＯから選択される１つまたは２つの環原子を有し、場合によりＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい６員環であり、（ｖ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、（ｖｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｆＲｇ、（ｖｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｆＲｇ、（ｖｉｉｉ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ＮＲｆＲｇ、（ｉｘ）ＳＭｅおよび（ｘ）ＣＦ３から独立して選択される１〜３の基で置換されていてもよく；
ＲａはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲｆＲｇであり；
ＲｂはＨ、Ａｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、またはＮおよびＯから独立して選択される１つ〜２つの環ヘテロ原子を有する６員複素環であり；
ＲｃはＨまたは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
ＲｄはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｆＲｇ、ＮＲｆＲｇ、Ａｒ、（ＣＨ２）０−２−ｈｅｔＡｒ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＲｆ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＳＯ２ＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇ、または（ＣＨ２）０−１−複素環であり、ここに、該複素環はＮおよびＯから独立して選択される１つ〜２つの環原子を有し、場合によりＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい５〜６員環であり、
あるいは、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環窒素原子を有し、かつ場合により、ＮおよびＯから選択される第二の環ヘテロ原子を有してもよく、かつ場合によりＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい５〜６員複素環を形成し；
ＲｅはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｆＲｇであり；ならびに
ＲｆおよびＲｇは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいはＲｇはＣＨ２Ｐｈである）
の化合物、およびその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、（医薬上許容される塩を含めた）塩、およびその医薬上許容されるプロドラッグも含まれる。
【０１５３】
式ＶＩＩの１つの実施形態において、Ｒ３はＨである。
【０１５４】
式ＶＩＩの化合物のある実施形態において、各Ｒ５は独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ＣＦ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｏ−フェニル、フェニル、および４−メチルピラゾール−３−イルから選択される。
【０１５５】
式ＶＩＩの１つの実施形態において、基：
【０１５６】
【化６３】
2009507024.tif 000047
は構造：
【０１５７】
【化６４】
2009507024.tif 000048
【０１５８】
【化６５】
2009507024.tif 000049
から選択される。
【０１５９】
特定の実施形態において、基は
【０１６０】
【化６６】
2009507024.tif 000050
である。
【０１６１】
式ＶＩＩの１つの実施形態において、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲａである。特定の実施形態において、Ｒ１はＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１６２】
式ＶＩＩの１つの実施形態において、Ｒ１はＨである。
【０１６３】
式ＶＩＩの１つの実施形態において、Ｒ１はｈｅｔＡｒである。例示的な実施形態としては、限定されないが、以下の構造：
【０１６４】
【化６７】
2009507024.tif 000051
が挙げられる。
【０１６５】
式ＶＩＩの１つの実施形態において、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄである。ある実施形態において、ＲｃはＨである。Ｒ１の例示的な実施形態としては、限定されないが、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、およびＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２（ピリド−３−イル）が挙げられる。
【０１６６】
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含むことができ、従って、異なる立体異性体形態で存在することができる。限定されないが、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびアトロプ異性体を含めた本発明の化合物の全ての立体異性体形態、ならびにラセミ混合物のようなその混合物は本発明の一部を形成することが意図される。
【０１６７】
加えて、本発明は全ての幾何および位置異性体を含む。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を取り込む場合、シス−およびトランス−形態ならびにその混合物は本発明の範囲内に含まれる。単一の位置異性体、および例えばピリミジンおよびピラジン環のＮ−酸化に由来する位置異性体の混合物の双方もまた本発明の範囲内にある。
【０１６８】
本明細書中に示された構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されない場合、全ての立体異性体が考えられ、本発明の化合物として含まれる。立体化学が特定の立体配置を表すウェッジ線または破線によって特定される場合、その立体異性体はそのように特定され、かつ定義される。
【０１６９】
本発明の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水、エタノール等の医薬上許容される溶媒との溶媒和形態で存在することができ、本発明は溶媒和形態および非溶媒和形態の双方を含むことが意図される。
【０１７０】
本発明の化合物は異なる互変異性体形態で存在することもでき、全てのそのような形態は本発明の範囲内に含まれる。用語「互変異性体」または「互変異性体形態」とは、低エネルギーバリアを介して相互に変換可能な異なるエネルギーの構造的異性体をいう。例えば、（プロトトロピー互変異性体としても知られた）プロトン互変異性体は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再組織化による相互変換を含む。
【０１７１】
本発明の化合物のヒドロキシイミノまたはアルコキシイミノ（オキシム）部分は環Ａの炭素原子のいずれかに位置させることができる。オキシム構造は特定の立体配置で描くことができ、（例えば、実施例１〜５２の化合物）、本発明の化合物のオキシム部分はＥもしくはＺいずれかの異性体として、または双方の混合物として存在させることができる。
【０１７２】
本発明は、１つ以上の原子が、自然界で通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されるという事実を除いて、本明細書で言及されたものと同一である本発明の同位体標識化合物も含む。特定された任意の特定の原子または元素の全ての同位体は、本発明の化合物、およびそれらの使用の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物に取り込むことができる例示的な同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体が挙げられる。本発明のある種の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体はその調製の容易性、および検出可能性で有用である。さらに、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性に由来するある種の治療的利点（例えば、増大したイン・ビボでの半減期または低下した用量要件）を可能とし、よって、いくつかの状況において好ましいであろう。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆなどの陽電子発光同位体は、基質受容体の占有を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識化合物は、一般には、非同位体標識試薬のかわりに同位体標識試薬を用いることによって、以下のスキームおよび／または実施例に開示されたものと同様な手法に従うことによって調製することができる。
【０１７３】
Ｒａｆ阻害剤化合物の合成
本発明の化合物は、特に、本明細書中に含まれる記載に徴して、化学分野でよく知られたものと同様なプロセスを含む合成経路によって合成することができる。出発材料は一般にはＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）のような商業的な源から入手できるか、あるいは（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１−１９，Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．（１９６７−１９９９編）、または（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介してやはり利用できる）別冊を含めた、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．編  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎに一般的に記載された方法によって調製された）当業者によく知られた方法を用いて容易に調製される。
【０１７４】
ある実施形態において、本発明の化合物は、他の複素環を調製するのに良く知られた手法を用いて容易に調製することができ、これは：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｅｄｉｔｏｒｓ  Ｋａｔｒｉｚｋｙ  ａｎｄ  Ｒｅｅｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８４；Ｋｌｅｍｍら（１９７０）Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．，７（２）：３７３−３７９；Ｋｌｅｍｍら（１９７４）Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．１１（３）：３５５−３６１；Ｋｌｅｍｍら（１９７６）Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．１３：２７３−２７５；Ｋｌｅｍｍら（１９８５）Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．２２（５）：１３９５−１３９６；Ｂｉｓａｇｎｉら（１９７４）Ｂｕｎｎ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．（３−４，Ｐｔ．２）：５１５−５１８；Ｆｒｅｈｅｎら（１９８４）Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２２（５）：１２３５−１２４７；ＷＯ  ９３／１３６６４；ＷＯ  ２００４／０１２６７１；ＷＯ  ２００５／０６１４７６；米国出願公開番号２００３／００４５５４０、２００３／０１０５０８９、および２００４／００２４２１０；および米国特許第５２５２５８１、６２３２３２０、および６５７９８８２に記載されている。
【０１７５】
本発明の化合物は、単一で、あるいは少なくとも２、例えば、５〜１，０００化合物、または１０〜１００化合物を含む化合物ライブラリーとして調製することができる。本発明の化合物のライブラリーは、コンビナトーリアル「スプリットおよびミックス」アプローチによって、または液相または固相化学いずれかを用いる複数の平行合成によって、当業者に知られた手法によって調製することができる。かくして、本発明のさらなる態様によると、少なくとも２の化合物を含む化合物ライブラリー、またはその医薬上許容される塩が提供される。
【０１７６】
説明的目的で、スキーム１〜６は、本発明の化合物ならびに鍵となる中間体を調製するための一般的方法を示す。個々の反応工程のより詳細な記載については、以下の実施例セクション参照。当業者であれば、他の合成経路を用いて、本発明の化合物を合成できることを認識するであろう。具体的な出発材料および試薬がスキームに描かれ、後に議論されるが、他の出発材料および試薬を容易に置き換えて、種々の誘導体および／または反応条件を供することができる。加えて、以下に記載される方法によって調製された化合物の多くは、当業者によく知られた慣用的な化学を用いて本開示に徴してさらに修飾することができる。
【０１７７】
【化６８】
2009507024.tif 000052
スキーム１は、ＹがＳであり、ＸがＮＨであり、Ｚ１およびＺ３がＣＨであり、Ｚ２がＮであり、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが本明細書中で定義された通りであり、Ｒ２およびＲ３がＨであって、Ｒはアルキルまたはアリールである式Ｉの化合物を調製する方法を示す。スキーム１に従い、塩基性触媒下での（１）とチオグリコール酸エチルとの縮合により、チオエーテル（３）を得る。この化合物の塩基での処理の結果、環化が起こって、チエノ［２，３−ｃ］ピリジンエステル（４）を得る。臭化物（４）の存在下でのパラジウム−触媒（Ｂｕｃｈｗａｌｄ型）縮合は、鍵となる中間体（６）に至る。（６）中のエステル基の引き続いての操作は一般式（７）のアミノ誘導体を与え、あるいは一般式（８）のケトン誘導体はスキーム２に従ってなされる。一般式（９、Ｒ＝アルキル、アリール）のアルキルまたはアリール誘導体は、チオグリコール酸エチルの代わりに適当に置換されたアリールメルカプタンを用いてスキーム１を介して調製される。
【０１７８】
【化６９】
2009507024.tif 000053
スキーム２は、ＹがＳであり、ＸがＮＨであり、Ｚ１およびＺ３はＣＨであり、Ｚ２がＮであり、Ｒ２およびＲ３がＨであって、Ｒ１がアルキルである式Ｉの化合物を調製する別の方法を示す。スキーム２に従い、アミン（４）はそのビス−Ｂｏｃ誘導体（１３）として保護される。塩基性条件下、引き続いての標準的なアミド結合−形成条件下でのケン化は、鍵となるＷｅｉｎｒｅｂアミド中間体（１４）を与える。アミド（１４）の種々のグリニアル試薬での処理により、対応するケトン誘導体（１５）を得る。ＴＦＡでの処理は、アミン（１６）を与え、これはスキーム１と同様に技巧を凝らして、ケトン誘導体（１７）を得ることができる。
【０１７９】
【化７０】
2009507024.tif 000054
スキーム３は、ＹがＳであり、ＸがＮＨであり、Ｚ１およびＺ３がＣＨであり、Ｚ２がＮであり、Ｒ２およびＲ３がＨであって、Ｒ１がＣＯ２（アルキル）である式Ｉの化合物を調製する別の方法を示す。スキーム３に従い、当業者に公知の標準的なＢｕｃｈｗａｌｄカップリングを用いるアミン（１２）の化合物（１８）とのパラジウム触媒カップリング、引き続いての、当業者に知られた標準的な試薬を用いるテトラブチルシリル保護基の除去により、化合物（１９）を得る。１つの実施形態において、カップリングは、約１１０℃のような上昇した温度において、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＸ−Ｐｈｏｓ、およびナトリウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下で起こる。ある実施形態において、シリル保護基を除去するのに用いる試薬はフッ化テトラブチルアンモニウムである。
【０１８０】
【化７１】
2009507024.tif 000055
スキーム４は、ＹがＳであり、ＸがＣ（＝Ｏ）であり、Ｚ１およびＺ３がＣＨであり、Ｚ２がＮであり、Ｒ２がＨであって、Ｒｆがアルキル（例えば、エチル）またはｐＭＢ（４−メトキシベンジル）である式Ｉの化合物を調製する方法を示す。スキーム４に従い、オキシムエステル（２１）の調製は、ケトン（２０）を適当なオキシムと縮合させることによって行うことができる。チエノピリジンの調製は、文献（Ｂｒｅｍｎｅｒ，Ｄ．Ｈ，ら．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９８，１０９５およびＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９７，９４９参照）に記載されたのと同様に、または本明細書中に記載されたマイクロ波条件を用いて行われる。例えば、アリールケトン（２２）の調製は、エステル（２１）の炭素求核試薬との縮合によって容易に達成される。二環チエノピリジン環系（２３）への環化は、強塩基およびチオシアネートの存在下でマイクロ波条件を用いて行われる。塩基性（例えば、ＴＢＡＦ）または酸性条件（例えば、ＴＦＡ）下でのオキシム官能性の脱保護により、最終産物を得る。
【０１８１】
【化７２】
2009507024.tif 000056
スキーム５は、ＹがＯであり、ＸがＮＨであり、Ｚ１およびＺ３がＣＨであり、Ｚ２がＮであり、Ｒ２およびＲ３がＨであり、Ｒ１がＣＯＯＲａであり、ＲａがＣ１−Ｃ６アルキルである式Ｉのフラノピリジン化合物を調製する方法を示す。化合物（２５）の塩基性触媒条件下でのグリコール酸エチルでのアルキル化により、ヒドロキシルエステル（２６）を得る。化合物（２６）の強塩基の処理は、環化を促進して、化合物（２７）を与える。当該分野で知られた標準的なカップリング条件を用いる臭化アリールでの白金触媒カップリング、引き続いての、シリル保護基の除去により、化合物（２８）を得る。１つの実施形態において、カップリングは、約１１０℃のような上昇した温度において、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＸ−Ｐｈｏｓおよびナトリウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下で起こる。ある実施形態において、シリル保護基を除去するのに用いる試薬はフッ化テトラブチルアンモニウムである。
【０１８２】
【化７３】
2009507024.tif 000057
スキーム６は、ＹがＯであり、ＸがＮＨであり、Ｚ１およびＺ３がＣＨであって、Ｚ２がＮである式Ｉの化合物を調製する別の方法を示す。スキーム６に従い、レジオ選択性ハロゲン化は、公知の手法を用いて行って、化合物（３１）を得ることができる。エステル形成は、一酸化炭素およびアルコール溶媒の存在下でパラジウム触媒カップリング条件を用いて行って、化合物（３３）を得ることができる。強塩基（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、またはＮａＨ）の存在下でのフェノールのグリコレートまたはα−ブロモエステでのアルキル化により、ヒドロキシルフラノピリジン（３４）を得る。化合物（３４のヒドロキシル基のトリフレートへの変換に続いて、アリールアミンとのパラジウム−触媒カップリングにより、誘導体（３４Ａ）を得る。化合物（３４Ａ）の脱保護により、化合物（３４Ｂ）を得る。
【０１８３】
【化７４】
2009507024.tif 000058
スキーム７は、式Ｉの化合物を調製する別の方法を示す。スキーム７に従い、臭素の存在下での化合物（３５）のＮａＯＨのような塩基での処理は、３−アミノイソニコチン酸（３６）の形成を促進する。化合物（３６）は、亜硝酸ナトリウムおよび濃硫酸を用いて３−ヒドロキシルイソニコチン酸（３７）に変換されて、化合物（３８）を得る。化合物（３８）は、修飾されたフィッシャーエステル化手法を介して化合物（３７）から得られる。次いで、ミツノブ条件下でグリコール酸エチルと縮合させて、ヒドロキシルエステル（３９）が得られ、これは、ＮａＨのような塩基の存在下で化合物（４０）に環化することができる。化合物（４０）の化合物（４１）への引き続いての変換は、スキーム６にて前記したように行われる。
【０１８４】
本発明の化合物を調製するにおいて、中間体の遠隔官能性（例えば、第一級または第二級アミン）の保護が必要であろう。そのような保護の必要性は、遠隔官能性の性質、および調製方法の条件に応じて変化するであろう。適当なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）はアセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。そのような保護の必要性が、当業者によって容易に決定される。保護基およびその使用の一般的記載については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１参照。
【０１８５】
分離の方法
例示的なスキームの各々において、反応生成物を相互から、および／または出発物質から分離するのが有利であろう。各工程または一連の工程の所望の産物は、当該分野で通常の技術によって所望の程度の均一性まで分離し、および／または精製される（以下、分離される）。典型的には、そのような分離は多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば：逆相および正常相；サイズ排除；イオン交換；高、中および低圧液体クロマトグラフィー方法および装置；小規模分析；シミュレートされた移動床（ＳＭＢ）および分取用薄または厚クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーを含めたいずれかの数の方法を含むことができる。
【０１８６】
もう１つのクラスの分離方法は、選択された試薬で混合物を処理して、所望の生成物、未反応の出発物質、生成物による反応などに結合させ、またはそうでなければ分離可能とすることを含む。そのような試薬は、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体等のような吸着剤または吸収剤を含む。別法として、試薬は塩基性物質の場合における酸、酸性物質の場合における塩基、抗体、結合蛋白質のような結合試薬、クラウンエーテルのような選択的キレーター、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などであり得る。
【０１８７】
適当な分離方法の選択は、関与する物質の性質に依存する。例えば、蒸留および昇華における沸点および分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の存在または不存在、多相抽出における酸性および塩基性媒体中での物質の安定性など。当業者であれば、所望の分離を最も達成するような技術を適用するであろう。
【０１８８】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によるなどして、当業者によく知られた方法によってそれらの物理化学的差に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適当な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒ酸塩化物のようなキラル補助物）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。また、本発明の化合物のいくつかはアトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であってよく、本発明の一部と考えられる。また、エナンチオマーはキラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することができる。
【０１８９】
その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体、例えば、エナンチオマーは、光学的に活性な分離剤を用い、ジアステレオマーの形成のような方法を用いるラセミ混合物の分離によって得ることができる（Ｅｌｉｅｌ．Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｅｌｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３（３）：２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成、および分別結晶化または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬でのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、および（３）キラル条件下での実質的に純粋なまたは豊富化された立体異性体の直接的分離を含めたいずれかの適当な方法によって分離し、単離することができる。”Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，”Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．Ｗａｉｎｅｒ，Ｅｄ．Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９３）参照。
【０１９０】
方法（１）の下では、ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニン、エフェドリン、ストリキニン、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などのようなエナンチオマー的に純粋なキラル塩基と、カルボン酸およびスルホン酸のような酸性官能性を担う不斉化合物との反応によって形成することができる。ジアステレオマー塩は、分別結晶化またはイオンクロマトグラフィーによって分離するように誘導することができる。アミノ化合物の光学異性体の分離では、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸のようなキラルカルボン酸またはスルホン酸の添加の結果、ジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。
【０１９１】
別法として、方法（２）によって、分割すべき基質をキラル化合物の１つのエナンチオマーと反応させて、ジアステレオマー対を形成する（Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を、メンチル誘導体のようなエナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させ、続いて、ジアステレオマーを分離し、加水分解して、純粋なまたは豊富化されたエナンチオマーを得ることによって形成することができる。光学的純度を決定する方法は、ラセミ混合物の塩基、またはＭｏｓｈｅｒエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９８２）４７：４１６５）の存在下で、メンチルエステル、例えば、（−）メンチルクロロホルメートのようなキラルエステルを作成し、２つのアトロプ異性体エナンチオマーまたはジアステレオマーの存在について１ＨＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性体ナフチル−イソキノリンの分離のための方法に従って通常クロマトグラフィーおよび逆相クロマトグラフィーによって分離し、単離することができる（ＷＯ  ９６／１５１１１）。方法（３）によって、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーによって分離することができる（”Ｃｈｉｉａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｉａｐｈｙ”（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｊ．ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，（１９９０）５１３：３７５−３７８）。豊富化されたまたは精製されたエナンチオマーは、光学的回転および円二色性のような不斉炭素原子を持つ他のキラル分子を識別するのに用いる方法によって識別することができる。
【０１９２】
生物学的評価
Ｂ−Ｒａｆ突然変異体蛋白質４４７−７１７（Ｖ６００Ｅ）は、Ｈｓｐ９０と複合体化されたシャペロン蛋白質Ｃｄｃ３７と共発現させた（Ｒｏｅ，ら．Ｃｅｌｌ（２００４）１１６：８７−９８；Ｓｔａｎｃａｔｏ，ら．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（１９９３）２６８：２１７１１−２１７１６）。
【０１９３】
試料中のＲａｆの活性の決定は、多数の直接的および間接的検出方法によって可能である（米国特許公開番号２００４／０８２４１４）。ヒト組換えＢ−Ｒａｆ蛋白質の活性は、米国公開番号２００４／１２７４９６およびＷＯ  ０３／０２２８４０に従って、放射性標識されたホスフェートの、Ｂ−Ｒａｆの公知の生理学的基質である組換えＭＡＰキナーゼ（ＭＥＫ）への取込みのアッセイによってイン・ビトロで評価することができる。Ｖ６００Ｅ全長Ｂ−Ｒａｆの活性／阻害が［γ−３３Ｐ］ＡＴＰからの放射性標識されたホスフェートのＦＳＢＡ−修飾された野生型ＭＥＫの取込みを測定することによって見積もった（実施例８）。
【０１９４】
Ｒａｆ活性の適当な方法は、試料の性質に依存する。細胞においては、Ｒａｆの活性は、一方では、細胞中で発現されたＲａｆの量によって、他方、活性化されたＲａｆの量によって決定される。Ｒａｆ蛋白質、特に、Ｂ−Ｒａｆ蛋白質をコードする遺伝子の転写の活性化は、例えば、Ｒａｆ  ｍＲＮＡの量を決定することによってなすことができる。先行技術の標準的方法は、例えば、ＤＮＡチップハイブリダイゼーション、室温ＰＣＲ、プライマー延長およびＲＮＡ保護を含む。さらに、各Ｒａｆ遺伝子の転写の誘導または抑制に基づくＲａｆ活性の決定は、Ｒａｆプロモーターの適当なレポーター遺伝子構築体へのカップリングによって行うこともできる。適当なレポーター遺伝子についての例はクロラムフェニコールトランスフェラーゼ遺伝子、緑色蛍光蛋白質（ＧＦＰ）およびその変種、ルシフェラーゼ遺伝子およびＲｅｎｉｌｌａ遺伝子である。しかしながら、Ｒａｆ蛋白質の発現の増加の検出は、例えば、Ｒａｆ蛋白質に対して向けられた抗体によって蛋白質の量が検出される場合には、蛋白質レベルについてなすこともできる。しかしながら、Ｒａｆ蛋白質の活性の変化もまた、蛋白質の増加したまたは低下したリン酸化または脱リン酸化に帰すこともできる。例えば、Ｂ−Ｒａｆキナーゼは、５９９Ｔｈｒおよび６０２Ｓｅｒの残りのリン酸化によって調節される（Ｚｈａｎｇ  Ｂ．Ｈ．ａｎｄ  Ｇｕａｎ  Ｋ．Ｌ．ＥＭＢＯ  Ｊ．，（２０００）１９：５４２９）。Ｂ−Ｒａｆ蛋白質のリン酸化の変化は、例えば、リン酸化されたスレオニンまたはセリンに対して向けられた抗体によって検出することができる。
【０１９５】
Ｒａｆ蛋白質はスレオニン／セリンキナーゼであるので、Ｒａｆ蛋白質の活性はそれらの酵素活性によって決定することもできる。蛋白質ＭＥＫは、例えば、Ｂ−Ｒａｆの基質であり、ＭＥＫのリン酸化の程度は、試料におけるＢ−Ｒａｆ活性の決定を可能とする。同様に、Ｒａｆ蛋白質の、例えば、Ｒａｆによって特異的にリン酸化されるＭＢＰおよびペプチドとしての他の基質のリン酸化（Ｓａｌｈ，ら．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，（１９９９）１９：７３１−７４０；Ｂｏｎｄｚｉ，ら．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，（２０００）１９：５０３０−５０３３）は、各活性を決定するのに用いることができる。Ｒａｆは、一連のキナーゼが各々リン酸化され、超秩序立ったキナーゼによって活性化されるシグナルカスケードの一部であるので、Ｒａｆの活性もまた、Ｒａｆに従う各キナーゼのリン酸化の程度を評価することによって決定することもできる。このいわゆるマップキナーゼ経路は、Ｒａｆの活性がこれらの標的遺伝子の活性を測定することによって間接的に決定できるように、特徴の中でも転写因子の特異的活性、かくして、遺伝子の転写活性にも導く。
【０１９６】
本発明の化合物の投与
本発明の化合物は、治療すべき疾患に適したいずれかの経路によって投与することができる。適当な経路は経口、（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、クモ膜下内、および硬膜外を含めた）非経口、経皮、直腸、鼻、（バッカルおよび舌下を含めた）局所、膣、腹腔内、肺内、および鼻腔内を含む。局所的免疫抑制治療では、化合物は、灌流、またはそうでなければ移植前に移植片を阻害剤と接触させることを含めた病巣内投与によって投与することができる。好ましい経路は、例えば、受容者の疾患に関して変化し得る。化合物を経口投与する場合、それは、医薬上許容される担体または賦形剤で丸剤、カプセル、錠剤などとして処方することができる。化合物を非経口投与する場合、それは、医薬上許容される非経口ビヒクルとで後に詳細に記載するように、単位用量注射形態に処方することができる。
【０１９７】
本発明の化合物での治療方法
本発明は、本発明の１つ以上の化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを投与することによって疾患または状態を治療または予防する方法を含む。本発明に従って治療可能な疾患および状態は、限定されるものではないが、患者における、癌、発作、糖尿病、肝腫、心血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウィルス病、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性疾患、炎症、神経学的障害、ホルモン関連病、器官移植に関する疾患、免疫不全障害、破壊的骨障害、増殖的障害、感染症、細胞死滅に関連する疾患、トロンビン誘導血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化を含む病理学的免疫疾患、およびＣＮＳ障害を含む。１つの実施形態において、ヒト患者は、Ｒａｆキナーゼ活性を検出可能に阻害する量の、本発明の化合物、および医薬上許容される担体、アジュバントまたはビヒクルで処置する。
【０１９８】
もう１つの実施形態において、治療を必要とする哺乳動物において癌を治療または予防する方法であり、該方法は、該哺乳動物に、治療上有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、またはその医薬上許容される塩、またはプロドラッグを投与することを含む。癌は乳房、卵巣、頸部、前立腺、精巣、尿生殖器管、食道、喉頭、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮癌腫、大細胞癌腫、非小腸肺癌腫（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌腫、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、小胞癌腫、未分化癌腫、乳頭癌腫、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、骨髄障害、膀胱癌、肝臓癌および胆道、腎臓癌、骨髄系障害、リンパ系障害、毛様細胞、頬腔および咽頭（口腔）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系、ホジキンおよび白血病から選択される。
【０１９９】
もう１つの実施形態において、治療を必要とする哺乳動物において、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、または鬱血性心不全から選択される心血管疾患を治療または予防する方法であり、該方法は、哺乳動物に、治療上有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、または医薬上許容される塩またはプロドラッグを含む医薬組成物を投与することを含む。
【０２００】
もう１つの実施形態において、治療を必要とする哺乳動物において、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、大脳虚血症または外傷負傷によって引き起こさせる神経変性病、グルタメート神経傷害性または低酸素症から選択される神経変性病を治療または予防する方法であり、該方法は、哺乳動物に、治療上有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、またはその医薬上許容される塩、またはプロドラッグを含む医薬組成物を投与することを含む。
【０２０１】
もう１つの実施形態において、治療を必要とする哺乳動物において、慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎、および遅延された過敏反応から選択される炎症病を治療または予防する方法であり、ここに、該方法は、哺乳動物に治療上有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、またはその医薬上許容される塩、またはプロドラッグを含む医薬組成物を投与することを含む。
【０２０２】
医薬処方物
本発明の化合物は、疾患、状態および／または障害、例えば、限定されるものではないが、Ｒａｆキナーゼ、例えば、Ｂ−Ｒａｆキナーゼの過剰発現によって特徴付けられるものを治療するのに有用である。従って、本発明のもう１つの実施形態は、治療上有効量の本発明の化合物、および医薬上許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物、すなわち、処方物である。医薬組成物は、請求項１記載の化合物を医薬上許容される担体と合わせることを含むプロセスによって作成することができる。本発明の化合物は、癌の予防または治療的処置についての医薬の製造で用いることができる。従って、本発明のもう１つの態様は、治療を必要とする哺乳動物に有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、またはその医薬上許容される塩、またはプロドラッグを投与することによって過剰増殖傷害、神経変性、心臓肥大、疼痛、片頭痛、または神経外傷病または事象を予防または治療する方法を提供する。
【０２０３】
典型的な処方物は、本発明の化合物および担体、希釈剤または賦形剤を混合することによって調製される。適当な担体、希釈剤および賦形剤は、当業者によく知られており、炭水化物、ワックス、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水などを含む。用いる特別な担体、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物を適用する手段および目的に依存するであろう。溶媒は、一般には哺乳動物に投与すべき安全（ＧＲＡＳ）として当業者によって認識される溶媒に基づいて選択される。一般には、安全な溶媒は、水、および水に可溶性、または混和性である他の非−毒性溶媒である。適当な水性溶媒は水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＴ３００）など、およびその混合物を含む。処方物は、１以上の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、グライダント、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料剤、矯味矯臭剤、および薬物（すなわち、本発明の化合物、またはその医薬組成物）のエレガントな提示を供し、または薬学的製品（すなわち、医薬）の製造を助けるための他の公知の添加剤を含むこともできる。
【０２０４】
処方物は、慣用的な溶解および混合手法を用いて調製することができる。例えば、バルク薬物物質（すなわち、本発明の化合物、または該化合物の安定化された形態、例えば、シクロデキストリン誘導体、または他の公知の複合体化剤との複合体）を、前記した１以上の賦形剤の存在下で適当な溶媒に溶解させる。本発明の化合物は、典型的には、薬物の容易に制御可能な用量を供し、所定の養生法に対する患者コンプライアンスを可能とする医薬投与形態に処方される。
【０２０５】
適用のための医薬組成物（または処方物）は、薬物を投与するのに用いる方法に依存して種々の方法でパッケージすることができる。一般に、流通のための製品は、適当な形態の医薬処方物をその中に保管した容器を含む。適当な容器は当業者によく知られており、瓶（プラスチックおよびガラス）、サシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダーなどのような材料を含む。容器は、パッケージの内容物に対する分別のないアクセスを防止するために改ざんの恐れがない組み立てを含むこともできる。加えて、容器は、容器の内容物を記載するラベルをその上に置くことができる。ラベルは適当な警告を含むこともできる。
【０２０６】
本発明の化合物の医薬処方物は、種々の経路およびタイプの投与のために調製することができる。例えば、所望の程度の純度を有する本発明の化合物は、場合により、凍結された処方物、粉砕された粉末、または水性溶液の形態にて、医薬上許容される希釈剤、担体、賦形剤または安定化剤と混合してもよい（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）第１６版，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．）。処方物は、室温にて、適切なｐＨにおいて、かつ所望の程度の純度にて、生理学的に許容される担体、すなわち、使用する用量および濃度にて受容者に非毒性である担体と混合することによってなすことができる。処方物のｐＨは、主として、特定の使用および化合物の濃度に依存するが、約３〜約８の範囲とすることができる。ｐＨ５の酢酸緩衝液中の処方物は適当な実施形態である。
【０２０７】
ここに使用される阻害性化合物は好ましくは滅菌されている。特に、イン・ビボ投与で用いるべき処方物は滅菌されていなければならない。そのような滅菌は、滅菌濾過膜を通じての濾過によって容易に達成される。
【０２０８】
化合物は、通常、固体組成物、凍結された処方物、または水性溶液として貯蔵することができる。
【０２０９】
本発明の医薬組成物が、良好な医薬プラクティスに合致した様式、すなわち、量、濃度、スケジュール、コース、および投与経路にて処方され、与えられ、および投与される。この関係での考慮のための因子は、治療すべき特定の障害、治療すべき特定の哺乳動物、個々の患者の臨床的状態、傷害の原因、剤の送達の部位、投与の方法、投与のスケジュール、および医薬実践者に知られた他の因子を含む。投与されるべき化合物の「治療上有効量」は、そのような考慮によって支配され、凝固因子媒介障害を予防し、軽減し、または治療するのに必要な最小量である。そのような量は、好ましくは、宿主に対して毒性である、または宿主を出血に対して有意により罹患性とする量未満である。
【０２１０】
一般的な傾向として、用量当たり非経口投与される阻害剤の初期の医薬上有効量は、約０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、すなわち約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの日当たりの患者体重の範囲であり、用いる化合物の典型的な初期範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０２１１】
許容される希釈剤、担体、賦形剤および安定化剤は、使用される用量および濃度において受容者に対して非毒性であり、それは、リン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸のような緩衝液；アルコルビン酸およびメチオニンを含めた抗酸化剤；（塩化オクダデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベンのようなアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾールのようなアルキルパラベンのような）保存剤；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンのような蛋白質；ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリシンのようなアミノ酸；グルコース、マンノース、またはデキストリンを含めた単糖、二糖および他の炭水化物；ＥＤＴＡのようなキレート化剤；スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールのような糖類；ナトリウムのような塩−形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−蛋白質錯体）；および／またはＴＷＥＥＮＴＭ、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳＴＭまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような非−イオン性界面活性剤を含む。活性な医薬成分は、例えば、コアセルベーション技術によって、または界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフィア、マイクロエマルジョン、ナノ−粒子およびナノカプセル）における、またはマイクロエマルジョンにおける、各々、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセルに捕獲することもできる。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  第１６版，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。「リポソーム」は、（本明細書中に開示されたＲａｆ阻害剤および、場合により、化学療法剤のような）薬物の哺乳動物への送達に有用な種々のタイプの脂質、リン脂質および／または界面活性剤から構成される小胞である。リポソームの成分は、通常、生物学的膜の脂質配置と同様な、二層形成で配置される。
【０２１２】
本発明の化合物の徐放製剤を調製することができる。徐放製剤の適当な例は、本発明の化合物を含有する固体疎水性ピリマーの半透性マトリックスを含み、そのマトリックスは成型された製品、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルの形態である。徐放マトリックスの例はポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール）、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸およびガンマ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非−分解性エチレン−酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴＴＭ（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸リュープロリドから構成される注射可能なマイクロスフィア）およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸から構成される注射可能なマイクロスフィア）のような分解性乳酸−グリコール酸コポリマーを含む。
【０２１３】
処方物は、本明細書中で詳細に記載される投与経路に適したものを含む。処方物は、便宜には、単位投与形態で与えることができ、製薬分野で良く知られた方法のいずれかによって調製することができる。技術および処方物は、一般には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見出される。そのような方法は、有効成分と１以上の補助的成分を構成する担体とを会合させる工程を含む。一般に、処方物は、有効成分を液体担体または微粉砕固体担体または双方と均一かつ緊密に会合させ、次いで、必要であれば、製品を成型することによって調製される。
【０２１４】
経口投与に適した本発明の化合物の処方設計は、丸剤、カプセル、カシェ剤または錠剤のような区別される単位として調製することができ、各々は、所定量の本発明の化合物を含有する。
【０２１５】
圧縮された錠剤は、適当なマシーン中で、場合により、バインダー、滑沢剤、不活性な希釈剤、保存剤、界面活性または分散剤と混合されていてもよい、粉末または顆粒のような自由流動形態の有効成分を圧縮することによって調製することができる。成型された錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化有効成分の混合物を適当なマシーン中で成型することによって作成することができる。錠剤は、場合により、被覆し、または刻み、場合により、それからの有効成分のゆっくりとした、または制御された放出を供するように処方することができる。
【０２１６】
錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散可能な粉末または顆粒、エマルジョン、ハードまたはソフトカプセル、例えば、ゼラチンカプセル、シロップまたはエリキシルを経口使用のために調製することができる。経口使用を意図した本発明の化合物の処方物は、医薬組成物の製造についての当該分野で公知のいずれかの方法に従って調製することができ、そのような組成物は、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および保存剤を含めた１つ以上の剤を含有させて、味のよい製剤を供することができる。錠剤の製造に適した非毒性医薬上許容される賦形剤と混合された有効成分を含有する錠剤は許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたはナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはナトリウムのような不活性な希釈剤；トウモロコシ澱粉、またはアルギン酸のような顆粒および崩壊剤；澱粉、ゼラチンまたはアカシアのような結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤であってよい。錠剤は被覆しなくても、またはマイクロカプセル化を含めた公知の技術によって被覆して、胃腸管中での崩壊および吸着を遅延させ、それにより、長期間にわたっての維持された作用を供することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質単独、またはワックスと一緒にした該物質を使用してもよい。
【０２１７】
目、または他の外部組織、たとえば、口および皮膚の治療については、処方物は、例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量の有効成分を含有する局所軟膏またはクリームとして適応される。軟膏に処方する場合、有効成分はパラフィンまたは水−混和性軟膏基剤いずれかと使用することができる。別法として、有効成分は水中油型クリーム基剤にてクリームに処方することができる。
【０２１８】
所望であれば、クリーム基剤の水性相は多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよび（ＰＥＧ４００を含めた）ポリエチレングリコール、およびその混合物のような２以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含むことができる。局所的処方物は、望ましくは、皮膚または他の侵された領域を通じての有効成分の吸収または浸透を増強させる化合物を含むことができる。そのような皮膚浸透増強剤の例はジメチルスルホキシドおよび関連類似物を含む。
【０２１９】
本発明のエマルジョンの油相は、公知の方法により公知の成分から構成することができる。相は単に乳化剤を含むことができるが、それは、望ましくは、脂肪または油と、または脂肪および油双方と少なくとも１つの乳化剤との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤を、安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含める。また、油および脂肪双方を含むのが好ましい。一緒にすると、安定化剤の有りまたは無しでの乳化剤は、いわゆる乳化性ワックスを形成し、油および脂肪と一緒にしたワックスは、クリーム処方の油性分散相を形成するいわゆる乳化性軟膏を形成する。本発明の処方物で用いるのに適した乳化剤およびエマルジョン安定化剤は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノ−ステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【０２２０】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性な物質を含有する。そのような賦形剤はナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルベロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トララカントガムおよびアカシアガムのような懸濁化剤、および天然に生じるホスファチド（例えば、レシチン）のような分散または湿潤剤、アルキレノキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリエキシエチレンステアレート）、エチレンキサイドと、長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキサイドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート）を含む。水性懸濁液は、エチルまたはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のような１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の矯味矯臭剤、およびスクロースまたはサッカリンのような１以上の甘味剤を含むこともできる。
【０２２１】
本発明の化合物の医薬組成物は、滅菌注射水性または油性懸濁液のような滅菌注射製剤の形態とすることができる。この懸濁液は、前記した適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って処方することができる。滅菌注射製剤は、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、または凍結乾燥された粉末として調製された、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液とすることができる。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発油は、便宜には、溶媒または懸濁化媒体として使用することもできる。この目的では、いずれの口当たりのよい不揮発性油も使用することができ、合成モノ−またはジグリセリドを含む。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は、同様に、注射の製剤で用いることができる。
【０２２２】
担体物質と組み合わせて、単一の投与形態を生じさせることができる有効成分の量は、治療される宿主、および特定の投与形態に応じて変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図した時間放出処方は、合計組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変化し得る単体物質の適切かつ便宜な量とで調合されたほぼ１〜１０００ｍｇの活性な物質を含有することができる。医薬組成物は、投与のための容易に測定可能な量を共するように調製することができる。例えば、静脈内注入を意図した水性溶液は、溶液ミリリットル当たり約３〜５００μｇの有効成分を含有して、約３０ｍＨ／時間の速度での適当な容量の注入が起こり得るようにすることができる。
【０２２３】
非経口投与に適した処方は、処方を意図した受容者の血液と等張とする抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および溶出を含有することができる水性および非水性滅菌注射溶液；および懸濁化剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁液を含む。
【０２２４】
目への局所投与に適した処方は、点眼剤も含み、ここに、有効成分は適当な担体、特に有効成分のための水性溶媒に溶解させ、または懸濁化される。有効成分は、好ましくは、０．５〜２０％、有利には０．５〜１０％、特に約１．５％Ｗ／Ｗの濃度でそのような処方に存在させる。
【０２２５】
口中への局所投与に適した処方は、フレーバーベースの有効成分、通常、スクロースおよびアカシアまたはトララカントを含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアのような不活性ベースの有効成分を含む香錠；および適当な液状担体中に有効成分を含むマウスウオッシュを含む。
【０２２６】
直腸投与用の処方は、例えば、カカオバターまたはサリシレートを含む適当な基剤を含む坐薬として供することができる。
【０２２７】
肺内または鼻投与に適した処方は、例えば、鼻通路を通っての迅速な吸入によって、または歯槽嚢に到達するような口を通じての吸入によって投与される、（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等のようなミクロン増分の０．１および５００ミクロンの間の範囲の粒子サイズを含めた）０．１〜５００ミクロンの範囲の粒子サイズを有する。適当な処方は、有効成分の水性または油性溶液を含む。エアロゾルまたは乾燥粉末投与に適した処方は、慣用的な方法に従って調製することができ、後に記載されるように治療または予防障害で従前に用いられた化合物のような他の治療剤と共に送達することができる。
【０２２８】
膣投与に適した処方は、当該分野において適切であることが知られているような担体を、有効成分に加えて含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレイ処方として供することができる。
【０２２９】
処方物は、単位−用量または複数−用量容器、例えば、シールされたアンプルおよびバイアルにパッケージすることができ、使用直前の注射のための、滅菌液体担体、例えば、水の低下のみを必要とする凍結乾燥状態で貯蔵することができる。即席注射溶液および懸濁液は、前記した種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位用量処方は、有効成分の、前記したような日用量または単位日サブ−用量、またはその適当な割合を含有するものである。
【０２３０】
本発明は、さらに、従って、動物担体と共に前記定義の少なくとも１つの有効成分を含む動物組成物を提供する。動物担体は、組成物を投与する目的で有用な物質であり、そうでなければ不活性であり、または動物分野で許容され、かつ有効成分と適合する固体、液体またはガス状物質であり得る。これらの動物組成物は、非経口、経口、またはいずれかの他の所望の経路によって投与することができる。
組合せ療法
本発明の化合物、およびその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、および医薬上許容される塩およびプロドラッグは、過剰増殖障害（例えば、癌）の治療のために、単独で、または他の治療剤と組み合わせて治療することができる。ある実施形態において、本発明の化合物は、抗過剰増殖特性を有する、または過剰増殖障害（例えば、癌）を治療するのに有用な第二の化合物との、組合せ療法として、医薬組合せ処方、または投与養生法に組み合わされる。医薬組合せ処方または投与養生法の第二の化合物は、好ましくは、それらが相互に悪影響しないように、本発明の化合物に対して補充的な活性を有する。そのような分子は、意図した目的に効果的な量で適切には組み合わせて存在させる。１つの実施形態において、本発明の組成物は、本明細書中に記載されたような化学治療剤と組み合わせた、本発明の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、または医薬上許容される塩またはプロドラッグを含む。
【０２３１】
組合せ療法は同時または順次の養生法として投与することができる。順次に投与される場合、組合せは２以上の投与にて投与することができる。組み合わされた投与は、別々の処方、または単一の医薬処方、およびいずれかの順序での連続的投与を用いる共投与を含み、ここに、好ましくは、双方の（または全ての）活性剤が同時にその生物学的活性を発揮する時間がある。
【０２３２】
前記共投与された剤のいずれかについての適当な用量は、現在用いられているものであり、新しく同定された剤および他の化学療法剤または治療の組み合わされた作用（相乗作用）により低下させることができる。
【０２３３】
組合せ療法は「相乗作用」を供することができ、「相乗的」であることが判明し得るのであり、すなわち、一緒に用いる有効成分が、別々に化合物を使用するに由来する効果の総和よりも大きい場合に該効果は達成される。有効成分が：（１）組み合わされた単位投与処方にて同時に共処方され、かつ投与され、または送達される；（２）改変によって、あるいは別々の処方として平行に送達され；または（３）いくつかの他の養生法による場合に、相乗効果を達成することができる。改変療法で送達される場合、化合物が、例えば、別々のシリンジ中の異なる注射によって投与されるか、または順次に送達される場合に、相乗効果を達成することができる。一般に、改変療法の間に、各有効成分の有効用量を順次に、すなわち、系列的に投与し、他方、組合せ療法においては、有効用量の２以上の有効成分を一緒に投与する。
【０２３４】
特別な実施形態において、抗−癌療法では、本発明の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、または医薬上許容される塩またはプロドラッグは、本明細書中に記載されたもののような他の化学治療剤、ホルモンまたは抗体剤と組み合わせることができ、ならびに外科的療法および放射線療法と組み合わせることができる。本発明による組合せ療法は、かくして、本発明の少なくとも１つの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、または医薬上許容される塩またはプロドラッグの投与、および少なくとも１つの他の癌治療方法の使用を含む。ある実施形態において、本発明による組合せ療法は、本発明の少なくとも１つの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、または医薬上許容される塩またはプロドラッグ、および少なくとも１つの他の医薬上活性な化学治療剤の投与を含む。本発明の化合物および他の医薬上活性な化学治療剤は、単位医薬組成物において一緒に、または別々に投与することができ、別々の投与する場合、これは、同時に、またはいずれかの順序で順次に起こり得る。そのような順次の投与は、時間が近いか、または時間を離すことができる。本発明の化合物、および他の医薬上活性な組合せ治療剤の化合物の量、および投与の相対的タイミングを選択して、所望の組合せ治療効果を達成する。
【０２３５】
代謝産物
また、本明細書中に記載された本発明の化合物のイン・ビボの代謝産物は本発明の範囲内に入る。そのような生成物は、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素分解等に由来し得る。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物を生じるのに十分な時間の間、哺乳動物と接触させることを含むプロセスによって生じた化合物を含めた、本発明の化合物の代謝産物を含む。
【０２３６】
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射性標識（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）同位体を調製し、それを、ラット、マウス、モルモット、サルのような哺乳動物に、またはヒトに（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇを超える）検出可能な用量で非経口投与し、代謝を十分な時間起こさせ（典型的には、約３０秒〜３０時間）、その変換産物を尿、血液または他の生物学的試料から単離することによって同定される。それら代謝産物は分類されているので、容易に単離できる。（他の産物は、代謝産物内で生き残るエピトープを結合できる抗体を使用することにより、単離できる。）代謝産物の構造は、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳまたはＮＭＲ分析によって慣用的な手法で決定される。一般には、代謝産物の分析は、当業者によく知られて慣用的な薬物代謝実験と同様な方法でなされる。代謝産物は、それらがそうでなければイン・ビボで見いだされられない限り、本発明の化合物の治療投与のための診断アッセイで有用である。
【０２３７】
製品
本発明のもう１つの実施形態において、前記した障害の治療で有用な物質を含有する製品、または「キット」が提供される。１つの実施形態において、該キットは、本発明の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、または医薬上許容される塩またはプロドラッグを含む。キットは、さらに、容器上の、または容器と開合させたラベルまたは添付文書を含む。用語「添付文書」は、そのような治療製品の使用に関する、適応症、用法、用量、投与、禁忌および／または警告に関する情報を含む治療製品の商業的パッケージに慣用的に含まれる指示書をいうのに用いられる。適当な容器は、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、プラスチックの包み等を含む。容器は、ガラスまたはプラスチックのような種々の材料から形成することができる。容器は、疾患を治療するのに有効な本発明の化合物またはその処方物を保持することができ、滅菌アクセスポートを有することができる（例えば、容器は、皮下注射針を刺すことができるストッパーを有する静脈内溶液バッグまたはバイアルであってよい）。組成物中の少なくとも１つの活性剤は本発明の化合物である。ラベルまたは添付文書は、組成物を癌のような選択された疾患を治療するのに用いることを示す。加えて、ラベルまたは添付文書は、治療すべき患者が、過剰増殖障害、神経変性、心臓肥大、疼痛、狭心症または神経外傷病または事象のような障害を有するものである。１つの実施形態において、ラベルまたは添付文書は、本発明の化合物を含む組成物を用いて、異常な細胞増殖に由来する障害を治療することができることを示す。ラベルまたは添付文書は、組成物を用いて他の障害を治療することができることも示すことができる。別法として、あるいは加えて、製品は、さらに、注射用の静菌性水（ＢＷＦＩ）、リン酸−緩衝化生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液のような医薬上許容される緩衝液を含む第二の容器を含むことができる。それは、さらに、他の緩衝液、希釈剤、濾紙、針およびシリンジを含めた、商業的およびユーザーの視点から望ましい他の物質を含むこともできる。
【０２３８】
キットは、さらに、本発明の化合物および、存在する場合、第二の医薬処方物の投与のための指示書を含むことができる。例えば、キットが本発明の化合物を含む第一の組成物、および第二の医薬処方物を含む場合、キットは、さらに、第一および第二の医薬組成物のそれを必要とする患者への同時、順次または別々の投与用の指示書を含むことができる。
【０２３９】
もう１つの実施形態において、キットは、錠剤またはカプセルのような、本発明の化合物の個体経口形態の送達に適している。そのようなキットは、好ましくは、多数の単位用量を含む。そのようなキットは、それらの意図した使用の順序の向きにした用量を有するカードを含むことができる。そのようなキットの例は「プラスチックの包み」である。プラスチックの包みは包装業界でよく知られており、医薬単位投与形態をパッケージングするのに広く用いられている。所望であれば、例えば、該用量を投与することができる治療スケジュール中に日を示す、数字、文字、または他のマーキングの形態で、またはカレンダーインサートにて記憶の助けを供することができる。
【０２４０】
１つの実施形態によると、製品は（ａ）その中に含まれた本発明の化合物を含む第一の容器；および場合により、（ｂ）その中に含まれた第二の医薬処方物を含む第二の容器を含むことができ、ここに、該第二の医薬処方物は抗−過剰増殖活性を服務第二の化合物を含む。別法として、あるいは、加えて、製品は、さらに、注射用の静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸−緩衝化生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液のような医薬上許容される緩衝液を含む第三の容器を含む。それは、さらに、他の緩衝液、希釈剤、濾紙、針およびシリンジを含めた、商業的およびユーザーの視点から望ましい他の物質を含むことができる。
【０２４１】
キットは本発明の化合物および第二の治療剤を含むある他の実施形態において、キットは、分割された瓶または分割されたホイルパケットのような別々の組成物を含有するための容器を含むことができるが、別々の組成物を単一の分割されていない容器内に含めることもできる。典型的には、キットは、別々の成分の投与用の指示書を含む。キットの形態は、別々の成分が、好ましくは、異なる投与形態（例えば、経口および非経口）で投与され、異なる投与感覚で投与される場合、あるいは組合せの個々の成分が処方する医師によって望まれる場合に特に有利である。
【実施例】
【０２４２】
本発明を説明するために、以下の実施例を含める。しかしながら、これらの実施例は本発明を制限するものではなく、本発明を実施する方法を提唱することのみを意図することが理解されるべきである。当業者であれば、記載された化学反応を容易に適合させて、本発明の多数の他のＲａｆ阻害剤を調製するように容易に適合させることができ、本発明の化合物を調製するための別の方法は本発明の範囲内に入るとみなされる。例えば、本発明による非−例示的な化合物の合成は、例えば、干渉基を適切に保護することによって、記載されたもの意外の当該分野で公知の他の適当な試薬を利用することによって、および／または反応条件のルーチン的修飾をなすことによって、当業者に明らかな修飾によって首尾よく行うことができる。別法として、本明細書中に開示された、または当該分野で公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適用性を有するものと認識されるであろう。
【０２４３】
以下に記載された実施例において、特記されない限り、全ての温度は摂氏度で記載される。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＴＣＩまたはＭａｙｂｒｉｄｇｅのような商業的供給業者から購入し、特記しない限り、さらに精製することなく用いた。
【０２４４】
以下に記載された反応は、一般には、窒素またはアルゴンの正圧下で、または水性溶媒中にて乾燥チューブ（特記しない限り）にて行い、反応フラスコは、典型的には、シリンジを介する基質および試薬の導入のためのセプタムラバーと嵌合させた。ガラス容器をオーブンで乾燥し、および／または加熱乾燥した。
【０２４５】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造業者：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｌａｔｉｏｎ）で、またはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）で行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで操作されるＶａｒｉｅｎ機器で記録した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、参照標準（７．２５ｐｐｍ）としてクロロホルムを用いて、ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤまたはｄ６−アセトン溶液（ｐｐｍで報告）として得られた。ピーク多重度を報告する場合、以下の略語を用いる：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）。結合定数は、与えられる場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
【０２４６】
ある場合、実施例において、示されたオキシムの幾何学が示され；しかしながら、本発明の化合物のオキシム部位はＥまたはＺ異性体いずれかとして、または双方の混合物として存在することができる。
【０２４７】
実施例１
３−アミノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルの調製
【０２４８】
【化７５】
2009507024.tif 000059
工程Ａ：（ｚ）−３−ブロモイソニコチンアルデヒドオキシムの調製：３−ブロモイソニコチンアルデヒド（５０７３ｍｇ、２７２７３マイクロモル）および酢酸ナトリウム（２７９７ｍｇ、３４０９２ミリモル）を２００ｍＬ水に懸濁させ、コンデンサーを利用して１００℃まで加熱した。Ｈ２ＮＯＨ−ＨＣｌ（５６８６ｍｇ、４０９１０マイクロモル）を反応混合物に加え、中間体の重い沈殿を得た。反応混合物を熱から取り出し、室温まで冷却しつつ５分間攪拌し、次いで、さらに氷上で０℃まで冷却し、濾過し、氷冷ですすいだ。所望の生成物を白色繊維状結晶物質（５．０９６ｇ、９３％）として単離した。ＭＳ（＋）ｍ／ｚ＝２０２．３。生成物をさらなる精製なくして次の工程で直接用いた。
【０２４９】
工程Ｂ：３−ブロモイソニコチンニトリルの調製：（Ｚ）−３−ブロモイソニコチンアルデヒドオキシム（４９７５ｍｇ、２４．７５ミリモル）をトリエチルアミン（１３．８０ｍＬ、９８．９９ミリモル）を含むＴＨＦに懸濁させ、氷浴中で０℃まで冷却した。ＰＯＣｌ３（２．３７９ｍＬ、２５．９９ミリモル）をシリンジを介して加え、反応混合物を２．５時間攪拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わした有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ピンク色固体に濃縮した。固体をペンタンでトリチュレートし、結晶性材料を濾過によって単離した。第二のロットは母液から調製した。収率＝３．８０ｇ（８４％）。
【０２５０】
工程Ｃ：３−アミノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルの調製：３−ブロモイソニコチノニトリル（２０００ｍｇ，１０．９３ミリモル）を５０ｍＬのＤＭＦ中の２−メルカプト酢酸エチル（１．２０５ｍＬ，１０．９３ミリモル）と合わせた。ナトリウムエタノレート（４．０８０ｍＬ，１０．９３ミリモル）を加え、反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、Ｈ２Ｏ、ブライン、ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、黄色固体に濃縮した。ＬＣＭＳは所望の生成物を確認した。粗生成物をシリカカラム上に予め吸着させ、１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させて、１．６３１ｇ（６７％）の所望の生成物を得た。ＭＳ（＋）ｍ／ｚ＝２２３．１。
【０２５１】
実施例２
（Ｅ）−３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルの調製
【０２５２】
【化７６】
2009507024.tif 000060
工程Ａ：５−ブロモ−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメシルシリルオキシムの調製：５−ブロモ−２，３−ジヒドロインデン−１−オン（１．８６ｇ，８．８ミリモル，１．０当量）、Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミン（１．８４ｇ，１．４当量）、４Åモレキュラシーブ（１．５ｇ）、およびＴｓＯＨ：Ｈ２Ｏ（０．１８ｇ，０．１当量）を３日間Ｎ２下でＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）中で還流し、次いで、室温まで冷却し、ＧＦ／Ｆペーパーを通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぐ。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／へキサン）によって精製して、所望の化合物（２．９８ｇ，９９％）を無色油として得、これは高真空化で固化した。
【０２５３】
工程Ｂ：３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルの調製：３−アミノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（実施例１に従って調製；５００ｍｇ，２．２５０ミリモル）、（Ｅ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシム（７６５．６ｍｇ，２．２５０ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１１７３ｍｇ，３．５９９ミリモル）をトルエン（１０ｍｌ）中で合わせ、アルゴンで１０分間脱気し、次いで、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３２．１７ｍｇ，０．０６７４９ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１０３．０ｍｇ，０．１１２５ミリモル）を反応混合物に加えた。反応混合物をアルゴン下で一晩加熱還流し（１１０℃）、次いで、１５〜２５％酢酸エチル／へキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｅ−およびＺ−オキシム異性体は共に単離し、１Ｈ  ＮＭＲによって特徴付けた。収率＝８０７ｍｇ（７５％）。ＭＳ（＋）ｍ／ｚ＝４８２．３。
【０２５４】
工程Ｃ：（Ｅ）−３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルの調製：３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（Ｅ）−エチル（１５．０ｍｇ，０．０３１１ミリモル）を２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、０℃まで冷却した。ＴＢＡＦ（０．０３１１ｍＬ，０．０３１１ミリモル）を加え、室温まで暖めつつ反応混合物を１時間攪拌した。粗製反応混合物を分取用ＴＬＣによって精製した。単離された頂部バンドが、１Ｈ  ＮＭＲおよび以前の帰属によって決定されるように１０．２ｍｇ（８９％）のＥ異性体を供した。ＭＳ（＋）ｍ／ｚ＝３６８．２。
【０２５５】
実施例３
【０２５６】
【化７７】
2009507024.tif 000061
（Ｚ）−３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルの調製
（Ｚ）−３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（実施例２）に従って調製；１５．０ｍｇ，０，０３１１ミリモル）を２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、０℃まで冷却した。ＴＢＡＦ（０．０３１１ｍＬ，０．０３１１ミリモル）を加え、室温まで暖めつつ反応混合物を１時間攪拌した。粗製反応混合物を、分取用ＴＬＣによって精製して、５．２ｍｇ（４５％）の所望の生成物を得た。ＭＳ（＋）ｍ／ｚ＝３６８．２。
【０２５７】
実施例４
アミンと、５−ブロモ−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシムとのＸ−Ｐｈｏｓ／Ｐｄ２（ｄｂａ）３−触媒カップリングのための一般的手法
アミン（１．０当量）および５−ブロモ−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシム（１．２当量）をトルエン中に取り、アルゴン下で１５分間脱気した。２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（０．１当量）、ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ（１．６当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０５当量）を加え、反応混合物をさらに１０分間脱気し、次いで、ＭＳが生成物の形成を示すまで１１０℃まで加熱した。反応を冷却し、ＧＦ／Ｆペーパーを通じて濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
【０２５８】
実施例５
Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシムのＴＢＡＦ脱保護のための一般的手法
Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシムをＴＦＨ（５ｍＬ）中に取り、氷浴中で冷却した。溶液をフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）の溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．３当量）で処理し、反応を０℃にて１０分間攪拌する。反応を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）および（Ｚ）生成物を得た。
【０２５９】
実施例６
Ｎ，Ｏ−ジメチルアミドへのグリニャール付加のための一般的手法
Ｎ，Ｏ−ジメチルアミドをＴＨＦ中に取り、０℃まで冷却した。ＭＳによって測定して出発物質が残らなくなるまで、過剰のグリニャール試薬を何回かに分けて滴下する。反応を０℃にて水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製を用いて、Ｎ−メチルアミドからケトンを分離する。
【０２６０】
実施例７
ＢＯＣ基の除去のための一般的手法
Ｎ−ＢＯＣアミンを氷浴中でＣＨ２Ｃｌ２に取り、等しい容量のＴＦＡを一度に加える。反応を室温まで２時間で暖め、揮発物をロータリーエバポレーションによって除去した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＮＥｔ３で希釈し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミンを得る。
【０２６１】
実施例８
（５−（２−フェニルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム）の調製
【０２６２】
【化７８】
2009507024.tif 000062
工程Ａ：２−フェニルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの調製：ベンジルメルカプタン（０．２７１９ｇ，２．１９ミリモル，１．０当量）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を室温にて攪拌し、ＮａＯＭｅ（２５０ｍｇ，２．１当量）に加えた。溶液を５分間攪拌し、次いで、３−ブロモイソニコチノニトリル（４００ｍｇ，１．０当量）を溶液に直接的に加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌し、次いで、揮発物をロータリーエバポレーションを介して除去した。水を加え、反応混合物をエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、（最初に１００％Ｅｔ２Ｏで溶出して、非−極性不純物を除去し、次いで、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨグラジエントにスイッチする）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２２１ｍｇ（４５％）の所望の生成物を得た。
【０２６３】
工程Ｂ：５−（２−フェニルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシムの調製：実施例４に従う一般的Ｘ−Ｐｈｏｓカップリング手法に従って、５−（２−フェニルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシムを黄色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４８６．３
工程Ｃ：（５−（２−フェニルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム）の調製：（５−（２−フェニルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム）を、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシムのＴＢＡＦ脱保護についての実施例５の一般的手法に従って５−（２−フェニルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシムから調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３７２．３。
【０２６４】
実施例９
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミドの調製
【０２６５】
【化７９】
2009507024.tif 000063
工程Ａ：３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルの調製：実施例１８、工程ＡおよびＢに従って調製。
【０２６６】
工程Ｂ：２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（５０６ｍｇ，１．０当量）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１当量）、ＨＯＢＴ−Ｈ２Ｏ（０．０５当量）、ＤＩＥＡ（３．５当量）、およびＥＤＣＩ−ＨＣｌ（２．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中に取り、室温にて一晩攪拌した。反応を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／へキサン）によって精製して、所望の生成物を黄色固体（３８２ｍｇ，６６％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３３８．０。
【０２６７】
工程Ｂ：２−（メチルカルバモイル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：３−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミドを用いて、実施例６の一般的なグリニャール付加手法に従って、所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３０８．０。
【０２６８】
工程Ｃ：３−アミノ−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミドの調製：２−（メチルカルバモイル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、実施例７の一般的ＢＯＣ脱保護手法に従って綺麗に脱保護して、３−アミノ−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミドを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝２０８．２。
【０２６９】
工程Ｄ：３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミドの調製：５−ブロモ−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシムおよび３−アミノ−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミドを利用して、実施例４の一般的Ｘ−Ｐｈｏｓカップリング手法に従って、３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミドを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４６７．３。
【０２７０】
工程Ｅ：３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミドの調製：３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミドを、実施例５の一般的ＴＢＡＦ脱保護手法に従って脱保護して、３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンー５−イルアミノ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミドを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３５３．２。
【０２７１】
実施例１０
（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（４−メトキシフェニル）メタノンのＥ−およびＺ−オキシムの調製
【０２７２】
【化８０】
2009507024.tif 000064
工程Ａ：２−（４−メトキシベンゾイル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：臭化（４−メトキシフェニル）マグネシウムおよび（実施例４に従って調製された）２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを利用し、一般的な実施例６のグリニャール付加手法に従って、収率３１％にて２−（４−メトキシベンゾイル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３８５．０。
【０２７３】
工程Ｂ：（３−アミノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（４−メトキシフェニル）メタノンの調製：２−（４−メトキシベンゾイル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、実施例７のＢＯＣ−脱保護のための一般的手法に従って脱保護して、７６％収率にて（３−アミノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（４−メトキシフェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝２８５．３。
【０２７４】
工程Ｃ：（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（４−メトキシフェニル）メタノンの調製：１１０℃にて２０時間加熱する、実施例４の一般的なＸ−Ｐｈｏｓカップリング手法に従って、５−ブロモ−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシムおよび（３−アミノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（４−メトキシフェニル）メタノンをカップリングさせて、７０％収率にて所望の生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝５４４．３。
【０２７５】
工程Ｄ：（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２−３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（４−メトキシフェニル）メタノンの調製：（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（４−メトキシフェニル）メタノンを、実施例５の一般的手法であるＴＢＡＦ−促進脱保護手法に従って脱保護して、７０％収率にて所望の生成物を得た。Ｅ−およびＺ−オキシム異性体はシリカゲルクロマトグラフィーによって容易に分離可能のである。各単離されたオキシム異性体に対するＭＳは（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４３０．２を示す。
【０２７６】
実施例１１
（Ｅ）−５−（２−（ヒドロキシ（４−メトキシフェニル）メチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシムの調製
【０２７７】
【化８１】
2009507024.tif 000065
（Ｅ）−（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン（１４ｍｇ，３２．６ミリモル，１．０当量；実施例１０に従って調製）を０℃にてＥｔＯＨ（３ｍＬ）中にスラリー化しＮａＢＨ４を加えた。反応を６時間で室温まで暖め、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、シリカゲルクロマトグラフィーの後に、所望の生成物を黄色固体（７ｍｇ，５０％収率）として得た。
【０２７８】
実施例１２
（Ｅ）−３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸の調製
【０２７９】
【化８２】
2009507024.tif 000066
（Ｅ）−３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（５７ｍｇ，１２０ミリモル，１．０当量；実施例２、工程ＡおよびＢに従って調製）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２４ｍｇ，４．８当量）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中で室温にて一晩攪拌した。反応を水性ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチし、得られた固体を真空濾過によって収集し、水でそそぎ、高真空下で乾燥して、３４ｍｇ（８５％）の所望の化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３４０．２。
【０２８０】
実施例１３
（Ｅ）−１−（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ブタン−１−オンの調製
【０２８１】
【化８３】
2009507024.tif 000067
工程Ａ：２−ブチリルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：臭化ｎ−プロピルマグネシウムおよび２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを利用し、実施例６の一般的なグリニャール付加手法に従って、所望の生成物を３１％収率で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３２０．９。
【０２８２】
工程Ｂ：１−（３−アミノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ブタン−１−オンの調製：２−ブチニルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、実施例７の一般的ＢＯＣ−脱保護手法に従って脱保護して、定量的な収率で所望の生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝２２１．３。
【０２８３】
工程Ｃ：１−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ブタン−１−オンの調製：５−ブロモ−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシムおよび１−（３−アミノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ブタン−１−オンを用い、１１０℃で１７時間加熱し、実施例４の一般的なＸ−Ｐｈｏｓカップリング手法に従って、所望の生成物を５４％収率で得た。Ｅ−およびＺ−オキシム異性体はこの段階で容易に分離された。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４８０．３。
【０２８４】
工程Ｄ：（Ｅ）−１−（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ブタン−１−オンの調製：実施例５の一般的なＴＢＡＦ−促進脱保護手法に従って、（Ｅ）−１−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ブタン−１−オンを脱保護して、所望の生成物を７９％収率で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３６６．３。
【０２８５】
実施例１４
（Ｅ）−３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルの調製
【０２８６】
【化８４】
2009507024.tif 000068
工程Ａ：３−アミノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルの調製：ｉ−ＰｒＯＨ中の３−アミノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルの溶液に、１．０当量のＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４を加え、反応混合物を７０℃にて７日間攪拌した。ｉ−ＰｒＯＨを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中に取った。水性層をＥｔＯＨｃで２回抽出し、合わせた有機物を乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝２３７．０。
【０２８７】
工程Ｂ：３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルの調製：５−ブロモ−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシム、および３−アミノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルを用い、ＮａＯｔＢｕに代えてＣｓ２ＣＯ３で置き換え、実施例４の一般的なＸ−Ｐｈｏｓカップリング手法に従って、所望の生成物を２８％収率で得た。Ｅ−およびＺ−オキシム異性体はこの段階で容易に分離された。ＭＳは（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４９６．１を示す。
【０２８８】
工程Ｃ：（Ｅ）−３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルの調整：３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルを、実施例５のＴＢＡＦ−促進脱保護のための一般的手法に従って脱保護して、所望の生成物を８３％収率で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３８２，１。
【０２８９】
実施例１５
５−（２−（ピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシムの調製
【０２９０】
【化８５】
2009507024.tif 000069
工程Ａ：２−（ピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：ＭｅＣＮ：水（４：１）中の２−ヨードチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量；実施例１８に従って調製）、ピリジン−３−イルボロン酸（１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（３．０当量）の溶液を１５分間脱気し、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）を加えた。反応混合物を一晩で８０℃まで加熱した。溶液を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した後、２−（ピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを８３％収率で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３２８．０。
【０２９１】
工程Ｂ：２−（ピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの調製：２−（ピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、実施例７の一般的なＢＯＣ脱保護手法に従って脱保護して、２−（ピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンを６２％収率で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝２２８．４。
【０２９２】
工程Ｃ：５−（２−（ピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシムの調製：５−ブロモ−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシムおよび２−（ピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンを用い、実施例４の一般的なＸ−Ｐｈｏｓカップリング手法に従って、所望の生成物を５０％収率で得た。ＭＳは（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４８７．３を示す。
【０２９３】
工程Ｄ：５−（２−（ピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシムの調製：５−（２−（ピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシムを、実施例５の一般的なＴＢＡＦ−促進脱保護手法に従って脱保護して、５−（２−（ピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシムを３３％収率で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３７３．２。
【０２９４】
実施例１６
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミドの調製
【０２９５】
【化８６】
2009507024.tif 000070
工程Ａ：３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミドの調製：ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ−メトキシメタナミン（２５．４ｍｇ，０．４１５ミリモル）の溶液を調製し、トリメチルアルミニウム（０．４１５ｍＬ，０．８３０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて１５分間攪拌した。ジクロロメタン中の３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（１００ｍｇ，０．２０８ミリモル；実施例２、工程ＡおよびＢに従って調製）の溶液を３０時間加熱還流した。粗製反応物をシリカゲルクロマトグラフィー（３：１酢酸エチル／へキサン）によって精製して、３４ｍｇ（３４％）の所望の生成物を得た。
【０２９６】
工程Ｂ：３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［２，３，ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミドの調製：３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンー５−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミド（３４ｍｇ，０．０７０７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、氷上で０℃まで冷却した。ＴＢＡＦ（０．０７４３ｍＬ，０．０７４３ミリモル）を加え、１時間にわたって室温まで暖めつつ、反応混合物を攪拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、ＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取用ＴＬＣによって精製して、９．９ｍｇ（３８％）の所望の生成物を黄色フィルムとして得た。ＭＳ（＋）Ｍ／Ｚ＝３６７．２。
【０２９７】
実施例１７
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−フェニルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミドの調製
【０２９８】
【化８７】
2009507024.tif 000071
工程Ａ：３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−フェニルチエノ［０２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミドの調製：アニリン（０．０１０４０ｍＬ，０．１１４２ミリモル）およびトリメチルアルミニウム（０．１０３８ｍＬ，０．２０７６ミリモル）をアルゴン下で室温にてＣＨ２Ｃｌ２中で合わせた。ガスの発生が観察され、暗い茶色溶液が生じた。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（５０．０ｍｇ，０．１０３８ミリモル；実施例２、工程ＡおよびＢに従って調製）の溶液に加え、反応容器をアルゴンでフラッシュした。反応混合物を５０℃にて３０時間加熱し、次いで、水（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、生成物（２６ｍｇ）を黄色フィルムとして得た。粗製生成物を精製することなく次の工程で用いた。
【０２９９】
工程Ｂ：３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−フェニルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミドの調製：３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−フェニルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミド（２５．９ｍｇ，０．０４９０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、氷上で０℃まで冷却した。ＴＢＡＦ（０．０５１４ｍＬ，０．０５１４ミリモル）を攪拌しつつ加え、反応混合物を１時間にわたって室温まで暖めた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈し、２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取用ＴＬＣによって精製して、１３．３ｍｇ（６５％）の所望の生成物を黄色フィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲは所望の構造と一致する。
【０３００】
実施例１８
２−ヨードチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０３０１】
【化８８】
2009507024.tif 000072
工程Ａ：３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルの調製：３−アミノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（２７３ｍｇ，１．２２８ミリモル；実施例１に従って調製）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させた。ジメチルアミノピリジン（７５．０３ｍｇ，０．６１４１ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１８８３ｍＬ，１．３５１ミリモル）を加え、続いて、Ｂｏｃ２Ｏ（５３６．１ｍｇ，２．４５７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて２時間攪拌し、次いで、さらに１．０当量のＢｏｃ２Ｏを加え、反応混合物を室温で１時間攪拌して、３６１ｍｇのジ−Ｂｏｃ保護アミンを得た。
【０３０２】
工程Ｂ：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸の調製：３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（６５０．１ｍｇ，１．５３９ミリモル）をＥｔＯＨ（１２ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（９２．１２ｍｇ，３．８４７ミリモル）を加え、反応混合物を２時間加熱還流した。次いで、反応混合物を水性洗浄によって精製し、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで〜６に調整した。水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮して、３３７ｍｇ（７５％）の所望の生成物を黄色固体として得た。
【０３０３】
工程Ｃ：２−ヨードチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（１５０．７ｍｇ，０．５１２０ミリモル）を５ｍＬ  ＤＭＦに溶解させ、Ｉ２を加えた。反応混合物を８０℃にて２時間過熱し、次いで、Ｎａ２ＳＯ３で抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮して黄色固体とした。該固体をカラムクロマトグラフィーによって精製して、８６ｍｇ（４５％）所望の生成物を得た。
【０３０４】
実施例１９
５−（２−（４−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシムの調製
【０３０５】
【化８９】
2009507024.tif 000073
工程Ａ：２−（４−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：２−ヨードチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７３．５ｍｇ，０．１９５ミリモル；実施例１８に従って調製）および４−メトキシフェニルボロン酸（４４．５ｍｇ，０．２９３ミリモル）を４ｍＬのアセトニトリルに溶解させた。Ｋ２ＣＯ３の水溶液（８１．０ｍｇ，０．５８６ミリモル，１ｍＬのＨ２Ｏ中）を攪拌しつつ反応混合物に加え、反応混合物をアルゴンで５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１．３ｍｇ，０．００９７７ミリモル）を加え、反応混合物を８０℃まで加熱した。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、乾燥し、濾過し、黄色フィルムまで濃縮した。該フィルムを分取用ＴＬＣによって精製して、所望の生成物を定量的収率で得た。ＭＳ（＋）ｍ／ｚ＝３５７．０。
【０３０６】
工程Ｂ：２−（４−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの調製：２−（４−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９ｍｇ，０．１９４ミリモル）を２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、次いで、ＴＦＡ（０．０１４９ｍＬ，０．１９４ミリモル）に加え、反応混合物を室温にて１時間攪拌した。反応混合物を次いで水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を黄色固体としてほぼ８０％収率で得た。粗製物質をさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０３０７】
工程Ｃ：５−（２−（４−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシムの調製：２−（４−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（４０ｍｇ，０．１５６ミリモル）、５−ブロモ−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシム（５３．１ｍｇ，０．１５６ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（８１．４ｍｇ，０．２５０ミリモル）をトルエン中で合わせ、溶液をアルゴンで１０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．７２ｍｇ，０．００６２４ミリモル）およびＸ−Ｐｈｏｓ（２．９８ｍｇ，０．００６２４ミリモル）を加え、反応混合物を１１０℃にて一晩加熱した。反応混合物を水で希釈しＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し、濾過し、茶色フィルムまで濃縮した。該フィルムを分取用ＴＬＣによって精製して、３７ｍｇ（４６％）の所望の生成物を得た。ＭＳ（＋）ｍ／ｚ＝５１６．３。
【０３０８】
工程Ｄ：５−（２−（４−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシムの調製：５−（２−（４−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシム（３５ｍｇ，０．０６７９ミリモル）を２ＭｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、反応混合物を０℃まで冷却した。ＴＢＡＦ（０．０７１３ｍＬ，０．０７１３ミリモル）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮してフィルムとした。フィルムを分取用ＴＬＣによって精製して、１５．３ｍｇ（５６％）の所望の生成物を得た。
【０３０９】
実施例２０
５−（２−ヨードチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシムの調製
【０３１０】
【化９０】
2009507024.tif 000074
工程Ａ：３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸の調製：３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（６３ｍｇ，０．１３ミリモル；実施例２、工程ＡおよびＢに従って調製）を１０ｍＬエタノールに溶解させ、５０℃まで過熱した。ＬｉＯＨ（７．８ｍｇ，０．３３ミリモル）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。水を加え、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで〜６に調整し、反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を黄色フィルムとして得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０３１１】
工程Ｂ：５−（２−ヨードチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オノキシムノ調製：３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（５９ｍｇ，０．１３０１ミリモル）をＤＭＦ中でヨウ素と合わせ、反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性Ｎａ２ＳＯ３で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、４４ｍｇ（８０％）の粗生成物を得た。
【０３１２】
実施例２１
３−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルの調製
【０３１３】
【化９１】
2009507024.tif 000075
工程Ａ：３−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルの調製：３−アミノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（２７３ｍｇ，１．２２８ミリモル；実施例１に従って調製）（１０３ｍｇ，０．４６３４ミリモル）および４−ブロモ−１−クロロ−２−メトキシベンゼン（０．０６２９３ｍＬ，０．４６３４ミリモル）を、Ｃｓ２ＣＯ３（２４１．６ｍｇ，０．７４１５ミリモル）を含む１０ｍＬトルエン中で合わせ、アルゴンで１０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６．９７ｍｇ，０．０１８５４ミリモル）およびＸ−Ｐｈｏｓ（６．６２８ｍｇ，０．０１３９０ミリモル）を加え、反応混合物を１１０℃にて１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間に分配し、有機層を乾燥し、濾過し、茶色残渣まで濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣによって精製して、９５ｍｇ（５６％）の所望の生成物を得た。ＭＳ（＋）はｍ／ｚ＝３６３．２を示す。
【０３１４】
工程Ｂ：３−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルの調製：３−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（９５ｍｇ，０．２６１８ミリモル）の溶液をドライアイス／アセトン浴中で−７８℃まで冷却した。トリブロモボラン（０．７８５５ｍＬ，０．７８５５ミリモル）をシリンジを介して加え、反応混合物を３０分間攪拌し、次いで、０℃にて氷浴中で２時間にわたって、次いで、室温にて４時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏで注意深く希釈した。少量のＮａＨＣＯ３を加えて、〜ｐＨ７まで調整した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、次いで、乾燥し、濾過し、濃縮して、茶色フィルムを得た。残渣を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する分取用ＴＬＣによって精製し、全ての４つの主な成分の分離を達成した。ＭＳ（＋）ｍ／ｚ＝３４９．２。収率＝１１ｍｇ（１２％）。
【０３１５】
実施例２２
（Ｅ，Ｚ）−（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（モルホリノ）メタノンの調製
【０３１６】
【化９２】
2009507024.tif 000076
工程Ａ：３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルの調製：実施例１８、工程Ａに従って調製。
【０３１７】
工程Ｂ：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸の調製：５０ｍＬの丸底フラスコに３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（５５０ｍｇ，１．３０ミリモル）、１２ｍＬエタノールおよび水酸化リチウム（７７．９ｍｇ，３．２５ミリモル）を加えた。得られた反応混合物を２時間還流した。ｐＨを１Ｍ  ＨＣｌで６．０に調整した。反応混合物を２５ｍＬブラインで希釈し、有機層を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。頂部有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、結晶化した油まで濃縮した。単離された３５０ｍｇ（９１％収率）の所望の物質。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２９４．９。
【０３１８】
工程Ｃ：２−（モルホリン−４−カルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：１０ｍＬのＴＨＦ中の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（３５０ｍｇ，１．１８９ミリモル）、ＨＯＢＴ（９５ｍｇ、０．５９４ミリモル）、およびトリエチルアミン（０．８２８７ｍＬ，５．９４６ミリモル）の０℃溶液に、ＥＤＣＩ（２８５．０ｍｇ，１．４８６ミリモル）、続いて、モルホリン（０．１５５６ｍＬ，１．７８４ミリモル）を加えた。反応混合物を、室温まで暖めつつ、一晩攪拌した。シリカゲル（５ｇ）を反応混合物に加え、次いで、これを濃縮した固体とした。固体を１０ｇのシリカゲルカラムに乗せ、１００％酢酸エチルで溶出して、１４６ｍｇ（３３．８１％収率）の所望のアミド生成物を得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝３６４．０。
【０３１９】
工程Ｄ：（３−アミノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（モルホリノ）メタノンの調製：２−（モルホリン−４−カルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．２７５ミリモル）およびＴＦＡ（０．４５４ｍＬ，５．５ミリモル）の混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を油まで濃縮し、残渣を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して油とした。該油を１０ｇｍのシリカゲルカラムに乗せ、１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチルで溶出させて、５１ｍｇ（７０．３％）の所望の生成物を得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝２６４．２。
【０３２０】
工程Ｅ：（Ｅ，Ｚ）−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（モルホリノ）メタノンの調製：１０ｍＬの円錐リアクティバイアルに（３−アミノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（モルホリノ）メタノン（５０ｍｇ，０．１９ミリモル）、（Ｅ，Ｚ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロインデン−１−オン、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシン（８０．８ｍｇ，０．２３７ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２．７２ｍｇ，０．００５ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．３７ｍｇ，０．００７ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２４ｍｇ，０．３８ミリモル）および５ｍＬトルエンを加えた。バイアルをシールし、反応混合物を７０℃にて１８時間加熱した。３グラムのシリカゲルを反応混合物に加え、得られたスラリーを固体に濃縮した。固体を１０ｇのシリカゲルカラム上に置き、２５％ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチルで溶出させて、２０ｍｇ（２０．１％収率）の所望の生成物を得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝５２３．４。
【０３２１】
工程Ｆ：（Ｅ，Ｚ）−（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（モルホリノ）メタノンの調製：ＴＨＦ中の（Ｅ，Ｚ）−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（モルホリノ）メタノン（２０ｍｇ，０．０３８ミリモル）の溶液にＴＢＡＦ（０．３８ｍＬ，０．３８ミリモル）を加え、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０：１）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するｓｅｐ−ｐａｋ（１０ｇ，乾燥負荷）で精製して、１６ｍｇ（１００％収率）の所望の生成物を得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝４０９．２。
【０３２２】
実施例２３
５−（２−（ヒドロキシメチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシムの調製
【０３２３】
【化９３】
2009507024.tif 000077
工程Ａ：（３−アミノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノールの調製：５ｍＬのＴＨＦ中の３−アミノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（３１４．４ｍｇ，１．４１５ミリモル；実施例１に従って調製）の０℃溶液に、１Ｍ  ＬＡＨ（２．８２９ｍＬ，２．８２９ミリモル）を一度に加えた。室温まで暖めつつ、反応混合物を３時間攪拌した。Ｎａ２ＳＯ４・６Ｈ２Ｏを２０ｍＬのＭｅＯＨと共に加えた。反応混合物を一晩攪拌し、次いで、濾過し、固体を２×５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、所望の生成物を固体として定量的収率で得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝１８１．２。
【０３２４】
工程Ｂ：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの調製：５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（３−アミノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール（４１ｍｇ，０．２２７ミリモル）およびイミダゾール（４６．５ｍｇ，０．６８２ミリモル）の室温溶液／スラリーに、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（５１．４ｍｇ，０．３４１ミリモル）を一度に加えた。反応混合物を一晩攪拌した。シリカゲルを加え、濃縮して固体とした。該固体を５ｇのシリカゲル上に置き、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、次いで、酢酸エチルで溶出して、２２．４ｍｇ（３３．４％）の所望の生成物を得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝２９５．２。
【０３２５】
工程Ｃ：５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシムの調製：１０ｍＬのリアクティバイアルに、５ｍＬのトルエン中の２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（２２．４ｍｇ，０．０７６１ミリモル）、（Ｅ，Ｚ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシム（３２．４ｍｇ，０．０９５１ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２．９０ｍｇ，０．００６０９ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．３７ｍｇ，０．００７６１ミリモル）、およびＣｓ２ＣＯ３（４９．６ｍｇ，０．１５２ミリモル）を加え、反応混合物を１８時間で７０℃まで加熱した。シリカゲル（３ｇ）を加え、反応混合物を濃縮して固体とした。固体を１０ｇシリカカラム上に乗せ、ＣＨ２Ｃｌ２／２５％酢酸エチルで溶出して、２０ｍｇ（４７．５％収率）の所望の生成物を得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝５５４．３。
【０３２６】
工程Ｄ：（Ｅ，Ｚ）−５−（２−（ヒドロキシメチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシムの調製：ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｅ，Ｚ）−５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシム（２０ｍｇ，０．０３６ミリモル）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．１１ｍＬ，０．１１ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌し、次いで、濃縮して油とした。粗製油をシリカゲルカラム（１０ｇ，乾燥負荷）で精製して、７ｍｇ（６０％収率）の所望の生成物を得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝３２６．２。
【０３２７】
実施例２４
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルの調製
【０３２８】
【化９４】
2009507024.tif 000078
工程Ａ：４−クロロニコチンアミドの調製：４−クロロニコチン酸（１０．００ｇ，６３．４７ミリモル）に、ＳＯＣｌ２（４６．３０ｍＬ，６３４．７ミリモル）を加え、得られた混合物を４時間加熱還流した。ＳＯＣｌ２をロータリー蒸発を介して除去し、トルエン（２５ｍＬ）を反応混合物に加えた。トルエンを除去し、得られた油を０℃にて２５ｍＬの濃ＮＨ４ＣＯにゆっくりと注いだ。形成された固体を濾過して、２．７ｇ（２７．６％収率）の所望の生成物を得た。
【０３２９】
工程Ｂ：４−クロロニコチノニトリルの調製：４−クロロニコチンアミド（２．７ｇ，１７．２４ミリモル）を冷（０℃）ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（１９．２３ｍＬ，１３８．０ミリモル）に懸濁させた。これに、三塩化ホスホリル（１．６０７ｍＬ，１７．２４ミリモル）をゆっくりと加えた。室温まで暖めつつ、反応混合物を３時間攪拌した。シリカゲルを加え、反応混合物を濃縮し（浴の温度を〜３５℃）に維持した）。残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍカラムに乾燥負荷し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００％）で溶出させて、２．１ｇ（８７．８９％収率）の所望の生成物を得た。
【０３３０】
工程Ｃ：３−アミノチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルの調製。５０ｍＬの乾燥ＢＭＦ中の４−クロロニコチノニトリル（１．０ｇ，７．２ミリモル）および２−メルカプト酢酸エチル（０．８６７３ｇ，７．２ミリモル）の室温溶液に、エタノール中のナトリウムメトキシド（５．５ｍＬ，１４．４ミリモル）を加えた。１２時間後に、２５ｍＬの水およびＨＯＡｃ（１．０ｍＬ，１８ミリモル）を加え、反応混合物を２×１００ｍＬ酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して固体とした。固体をＢｉｏｔａｇｅカラムに乗せ、ＣＨ２Ｃｌ２、続いて酢酸エチル（１００％）で溶出して、１．２ｇ（７４．８％収率）の所望の生成物を得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝２２３．１。
【０３３１】
工程Ｄ：３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルの調製：１０ｍＬのｒｅａｃｔｉ−バイアルに、５ｍＬトルエンと共に３−アミノチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（２１４．０ｍｇ，０．９６３ミリモル）、（Ｅ，Ｚ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシム（３２８．０ｍｇ，０．９６３ミリモル；実施例２工程Ａに従って調製）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１３．８ｍｇ，０．０３９ミリモル）、Ｐｄ２（ｂｂａ）３（３５．０ｍｇ，０．０４ミリモル）、およびＣｓ２ＣＯ３（５０２．０ｍｇ，１．５４ミリモル）を加え、内容物を１８時間で７０℃まで加熱した。３ｇのシリカゲルを加え、濃縮して固体とした。固体を１０ｇのカラムに負荷し、ＣＨ２Ｃｌ２／２５％酢酸エチルで溶出させて、３００ｍｇ（６４．７％収率）の所望の生成物を得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝４８２．２。
【０３３２】
工程Ｅ：３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルの調製：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（３００ｍｇ，０．６２３ミリモル）の溶液にＴＢＡＦ（１．２ｍＬ，１．２未ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応を濃縮し、得られた油をシリカゲルカラム（１０ｇ，乾燥負荷）で精製して、１７４ｍｇ（７６％収率）の所望の生成物を得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝３６８．２。
【０３３３】
実施例２５
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸２−（ジメチルアミノ）エチルの調製
【０３３４】
【化９５】
2009507024.tif 000079
工程Ａ：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸２−（ジメチルアミノ）エチルの調製：ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（０．０９３ｇ，０．３１６ミリモル；実施例９、工程ＡおよびＢに従って調製）の懸濁液に、２−ジメチルアミノエタノール（０．０６２ｇ，０．６９６ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．１２２ｇ，０．６２２ミリモル）および触媒量のＤＭＡＰ（〜５ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩放置し、次いで、水で希釈した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、０．０３４ｇの所望の生成物を黄色油として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６６．０（Ｍ＋１）。
【０３３５】
工程Ｂ：３−アミノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸２−（ジメチルアミノ）エチルの調製：ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸２−（ジメチルアミノ）エチル（０．０３４ｇ，０．０９３ミリモル）の冷（０℃）溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を一晩室温まで暖め、次いで、濃縮した。残渣をトリエチルアミン（２．０ｍＬ）中に取り、戻した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０：１）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を黄色油として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２６６．１（Ｍ＋１）。
【０３３６】
工程Ｃ：３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸２−（ジメチルアミノ）エチルの調製：５−ブロモ−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシム（０．０９２ｇ，０．２６９ミリモル）および３−アミノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸２−（ジメチルアミノ）エチル（０．０６５ｇ，０．２４５ミリモル）をトルエン（４．０ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ２で１５分間脱気した。これにＸ−Ｐｈｏｓ（０．０２４ｇ，０．０４９０ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２２ｇ，０．０２４５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１２８ｇ，０．３９２ミリモル）を加えた。反応混合物をさらに１５分間脱気し、次いで、３時間で１１０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＧＦ／Ｆペーパーを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で濯ぎ、濃縮した。ヘキサン、ヘキサン／酢酸エチル（２０：１）、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）、酢酸エチル、およびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸２−（ジメチルアミノ）エチルを黄色油として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５２５．１（Ｍ＋１）。
【０３３７】
工程Ｄ：３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸２−（ジメチルアミノ）エチルの調製：３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸２−（ジメチルアミノ）エチルをＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＡＦ（１．０当量）で２０分間処理した。溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０：１）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２５：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸２−（ジメチルアミノ）エチルを黄色油として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１１．０（Ｍ＋１）。
【０３３８】
実施例２６
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルの調製
【０３３９】
【化９６】
2009507024.tif 000080
工程Ａ：３−アミノフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルの調製：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−ブロモイソニコチノニトリル（５．０ｇ，２７．３ミリモル）の冷溶液（０℃）に、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、１．１５ｇ，２８．７ミリモル）を加えた。これに、滴下漏斗を介してＤＭＦ（６．０ｍＬ）中のグルコール酸エチル（３．１３ｇ，２．８４ｍＬ，３０．１ミリモル）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで暖め、１時間攪拌し、次いで、水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。水性層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）、ヘキサン／酢酸エチル（５：２）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、所望の生成物を黄色固体（０．２７０ｇ）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４０７．１（Ｍ＋１）。
【０３４０】
工程Ｂ：３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルの調製：３−アミノフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（０．２７ｇ，１．３１ミリモル）および５−ブロモ−２，３−ジヒドロイミド−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシム（０．４９ｇ、１．４４ミリモル）をトルエン（１０．０ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ２で１５分間脱気した。これにＸ−Ｐｈｏｓ（０．１２４ｇ，０．２６２ミリモル）、Ｐｄ２（ｂｄａ）３（０．１２０ｇ，０．１３２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．６８３ｇ、２．１０ミリモル）を加えた。反応混合物をさらに１５分間脱気し、さらに７２時間で１１０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＧＦ／Ｆペーパーを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で濯ぎ、濃縮した。粗製物質をヘキサン／酢酸エチル（９：１）およびヘキサン／酢酸エチル（７：３）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して０．３２６ｇの所望の生成物を黄色油として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６６．３（Ｍ＋１）。
工程Ｃ：３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（Ｅ）エチルの調製：３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（Ｅ）−エチルをＴＨＦ（２，０ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＡＦ（１．０投与）で２０分間処理して溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル／へキサン（１：１）、酢酸エチルおよび酢酸エチル／ＥｔＯＨ（２００：３）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５２．２（Ｍ＋１）
実施例２７
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルの調製
【０３４１】
【化９７】
2009507024.tif 000081
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（０．０７ｇ、０．２１ミリモル；実施例２６に従って調製）をＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）に懸濁させ、これに、触媒量のＴｉ（ＯＥｔ）４（〜１０ｍｇ）を加えた。反応混合物を一晩還流し、次いで、室温まで冷却し濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／へキサン（１：１）、酢酸エチルおよび酢酸エチル／ＥｔＯＨ（２００：３）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．０２０ｇの３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（Ｅ）−メチルを黄色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３８．２（Ｍ＋１）
実施例２８
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルの調製
【０３４２】
【化９８】
2009507024.tif 000082
（Ｅ）−３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（０．０１０ｇ、０．０２８ミリモル；実施例２６に従って調製）をｉ−ＰｒＯＨ（１０．０ｍＬ）に懸濁させ、これに触媒量のＴｉ（ＯＥｔ）４（〜３ｍｇ）を加えた。反応混合物を３時間還流し、次いで、室温まで冷却し、濃縮した。粗生成物、酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）および酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２（７：３）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．００４ｇの所望の生成物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６０．１（Ｍ＋１）
実施例２９
５−（２−（ピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシムの調製。
【０３４３】
【化９９】
2009507024.tif 000083
工程Ａ：２−（ピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの調製：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＮａＮ（鉱油中６０％分散液、０．０５３ｇ，１．３１ミリモル）の冷（０℃）懸濁液に、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のピリジン−４−イルメタノール（０．１３１ｇ，１．２０ミリモル）の溶液を滴下した。反応混合物を１０分間攪拌し、次いで、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の３−ブロモイソニコチノニトリル（０．２００ｇ、１．０９ミリモル）の溶液を滴下した。反応混合物を室温にて１時間攪拌し、その後、水（２０ｍＬ）でクエンチした。水性層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）およびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：７）で溶出するフラッシュカラムコロマトグラフィーによって精製して、０．０７０ｇの所望の生成物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２１２．５（Ｍ＋１）。
【０３４４】
工程Ｂ：５−（２−（ピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシムの調製：（Ｅ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシム（０．１２ｇ，０．３６ミリモル）および２−（ピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（０．０７０ｇ，０．３３ミリモル）をトルエン（４．０ｍＬ）に懸濁させ、反応混合物をＮ２で１５分間脱気した。これにＸ−Ｐｈｏｓ（０．０１６ｇ、０．０３３ミリモル）、Ｐｄ２（ｂｄａ）３（０．０１５ｇ，０．０１７ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１７ｇ，０．６３ミリモル）を加えた。反応混合物をさらに１５分間脱気し、次いで、一晩で１１０℃まで加熱した。室温まで冷却したのち、反応混合物をＧＦ／Ｆペーパーを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ、濃縮した。粗製物質を、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）およびへキサン／酢酸エチル（７：３）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を黄色油として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７１．２（Ｍ＋１）。
【０３４５】
工程Ｃ：５−（２−（ピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシムの調製：５−２−（ピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシム（０．１６ｇ、０．３４ミリモル）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＡＦ（１．０当量；ＴＨＦ中１．０Ｍ）で２０分間処理した。溶媒をロータリー蒸発によって除去し、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（９：１）および酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．０５０ｇの所望の生成物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５７．３（Ｍ＋１）。
【０３４６】
実施例３０
５−（２−（ピリジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシムの調製。
【０３４７】
【化１００】
2009507024.tif 000084
工程Ａ：２−（ピリジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの調製：実施例２９、工程Ａに記載された一般的手法を用いて調製。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２１２．３（Ｍ＋１）。
【０３４８】
工程Ｂ：（Ｅ）−５−（２−（ピリジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシムの調製：実施例２９、工程ＢおよびＣに記載された一般的手法を用いて調製。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５７．３（Ｍ＋１）。
【０３４９】
実施例３１
４−（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製。
【０３５０】
【化１０１】
2009507024.tif 000085
工程Ａ：４−（３−アミノフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：実施例２９、工程Ａに記載された一般的手法を用いて調製。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３６．３（Ｍ＋１）。
【０３５１】
工程Ｂ：４−（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：実施例２９、工程ＢおよびＣに記載された一般的手法を用いて調製。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８１．３（Ｍ＋１）。
【０３５２】
実施例３２
４−（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾアミノの調製。
【０３５３】
【化１０２】
2009507024.tif 000086
４−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（０．０４７ｇ、０．０９５ミリモル；実施例３１に従って調製）をＫＯＨ（０．００８ｇ、０．１４３ミリモル）を含むＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中で２時間還流した。粗製反応混合物を、酢酸エチル／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．０１６ｇの所望の生成物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３９９．２（Ｍ＋１）。
【０３５４】
実施例３３
【０３５５】
【化１０３】
2009507024.tif 000087
（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）（２−（４−メトキシベンジルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンの調製。
【０３５６】
工程Ａ：１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸メチルの調製：５−ブロモ−２，３−ジヒドロインデン−１−オン（１０ｇ，４８ミリモル、１当量）およびトリエチルアミン（２０ｍＬ，３当量）を反応ボンベ中のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中でスラリー化し、溶液をアルゴンで５分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．５４ｇ，０．０５当量）およびＰＰｈ３（２．５ｇ，０．２当量）を加え、ボンベをＣＯで８５ｐｓｉまで圧縮し、一晩で７０℃まで加熱した。反応を室温まで冷却し、揮発物をロータリー蒸発によって除去した。残渣をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＨＣｌ中に取り、固体をＧＦ／Ｆペーパーを通して固体を濾去した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。合わせた水性抽出物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、１０ｇの所望の生成物が灰色がかった白色固体として得られ、これを粗製のまま次の工程に運んだ。
【０３５７】
工程Ｂ：１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸メチルの調製：ディーン―シュタルクトラップを備えた丸底フラスコ中の１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸メチル（０．５００ｇ，２．６３ミリモル）、ＴＢＳ−ＯＮＨ２（０．３８７ｇ，２．６３ミリモル）および触媒トルエンスルホン酸（０．０５００ｇ，０．２６３ミリモル）を含有する５０ｍＬトルエン溶液を４時間で１５０℃まで加熱し、溶液を共沸させた。反応混合物を濃縮し、残渣をエーテル中にとり、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、灰色がかった白色固体とした。該固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、１００％へキサン−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を白色固体として９１％収率で単離した。
【０３５８】
工程Ｃ：２−（３−ブロモピリジン−４−イル）−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エタノンの調製：ＬＤＡ溶液は、ｎ−ブチルリチウム（０．５７４ｍＬ，１．４３ミリモル）をＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（０．２０１ｍＬ，１．４３ミリモル）に滴下することによって、室温にて３０ｍＬ乾燥ＴＨＦ中で調製した。ＬＤＡ溶液を室温で２０分間攪拌した。乾燥ＴＨＦ中の３−ブロモ−４−メチルピリジン（０．１１２ｇ，０．６５２ミリモル）の３ｍＬ溶液を加え、溶液を１０分間攪拌し、その後、０℃まで冷却した。１５分後、ＴＨＦ中の１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸メチル（０．２５０ｇ，０．７８３ミリモル）の２ｍＬ溶液を滴下した。反応混合物を３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（３ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、塩化アンモニウム、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を黄色ガラスとして６１％収率で単離した。
【０３５９】
工程Ｄ：（２−（４−メトキシベンジルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノンの調製：Ｎ２下で、水素化ナトリウム（０．００３２２ｇ，０．０８０５ミリモル）を充填したマイクロ波容器に、２−（３−ブロモピリジン−４−イル）−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１−Ｈ−インデン−５−イル）エタノン（０．０３７ｇ，０．０８０５ミリモル）の１．５ｍＬ溶液を加えた。直ちに、得られた溶液は、オレンジ色、次いで、茶色に変色し、ガスの発生が起こった。１０〜１５分後にガスの発生は止んだ。１−（イソチオシアナトメチル）−４−メトキシベンゼン（０．０１２６ｍＬ、０．０８０５ミリモル）を加え、溶液を室温で５分間攪拌し、その後、マイクロ波条件（１５５ワット，１３０℃，２分）に付した。溶液を冷却し、過剰の塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルに抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を８９％収率で得た。
【０３６０】
工程Ｅ：（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）（２−（４−メトキシベンジルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンの調製：（２−（４−メトキシベンジルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノン（０．０４０ｇ，０．０７１７ミリモル）を室温にて１ｍＬのＴＨＦに溶解させた。ＴＢＡＦ（０．０７８９ｍＬ，０．０７８９ミリモル）を加え、得られた溶液を室温にて３０分間攪拌した。反応混合物をブラインに注ぎ、酢酸エチルに抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して茶色固体とした。化合物を、１％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（あるいは別法として、１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＋１％ＮＨ３ＯＨ）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を３３％収率で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４４４．２（Ｍ＋１）。
【０３６１】
実施例３４
（２−（エチルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノンの調製。
【０３６２】
【化１０４】
2009507024.tif 000088
工程Ａ：（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）（２−（エチルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンの調製：２−（３−ブロモピリジン−４−イル）−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エタノン（０．０５０ｇ，０．１０９ミリモル；実施例３３、工程Ａ〜Ｃに従って調製）を１．５ｍＬ乾燥ＮＭＰに溶解させ、トルエン中のＮａＨＭＤＳ（０．２００ｍＬ，０．１２０ミリモル）の溶液を加えた。得られた溶液を５分間攪拌し、イソチオシアナトエタン（０．０１０４ｍＬ，０．１２０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて５分間攪拌し、マイクロ波処理した（１５０ワット，１３０，２分）。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して黒色油とし、１％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるカラムによって精製して、所望の生成物を２３％収率で得た。
【０３６３】
工程Ｂ：（２−（エチルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノン：（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）（２−（エチルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（０．０２３ｇ，０．０４９４ミリモル）を室温にて１ｍＬ  ＴＨＦに溶解させた。ＴＢＡＦ（０．０５４３ｍＬ，０．０５４３ミリモル）を加え、反応混合物を室温にて１５分間攪拌した。５％ＭＥＯＨ／ＣＨＣｌ３＋１％ＮＨ４ＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を明るい黄色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝３５２．２（Ｍ＋１）。
【０３６４】
実施例３５
（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）（２−（プロピルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンの調製。
【０３６５】
【化１０５】
2009507024.tif 000089
２−（３−ブロモピリジン−４−イル）−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エタノン（０．１２５ｇ，０．２７２ミリモル；実施例３３、工程Ａ〜Ｃに従って調製）をＮ２下で２ｍＬの乾燥ＮＭＰに溶解させた。ＮａＨＭＤＳ（０．４５３ｍＬ，０．２７２ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１５分間攪拌し、その後、１−イソチオシアナトプロパン（０．０２８１ｍＬ，０．２７２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、そののち、反応をマイクロ波条件に付した（１３０度、２分間、３０秒間）。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して茶色フィルムとした。残渣を２ｍＬのＴＨＦ中に取り、ＴＢＡＦ（０．５４４ｍＬ，０．５４４ミリモル）を加えた。反応混合物を１０分間攪拌し、ＴＨＦで溶出するシリカプラグを通した。濾液を濃縮し、１〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＋１％ＮＨ４ＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を明るい黄色固体として３０％収率で単離した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝３６６．３（Ｍ＋１）。
【０３６６】
実施例３６
（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）（２−（２−メトキシエチルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノンの調製。
【０３６７】
【化１０６】
2009507024.tif 000090
実施例３３に従って調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝３８２．３（Ｍ＋１）。
【０３６８】
実施例３７
（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノン
【０３６９】
【化１０７】
2009507024.tif 000091
実施例３３に従って調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４３７．２（Ｍ＋１）。
【０３７０】
実施例３８
Ｎ−（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミドの調製。
【０３７１】
【化１０８】
2009507024.tif 000092
工程Ａ：Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミドの調製：（２−（４−メトキシベンジルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノン（０．０１５ｇ，０．０２６８９ミリモル；実施例３２工程Ａ〜Ｄに従って調製）をＮ２下で室温にて１ｍＬ乾燥ＴＨＦに溶解させた。トルエン中のＮａＨＭＤＳ（０．０４９３０ｍＬ，０．０２９５８ミリモル）を加え、反応混合物を５分間攪拌し、その後、塩化プロピオニル（０．００２８０４ｍＬ，０．０３２２７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で攪拌し、次いで、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、濾過し、分取用ＴＬＣ（５０／４０／１０ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ／ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物を７１％収率で得た。
【０３７２】
工程Ｂ：Ｎ−（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミドの調製：Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド（０．０２４ｇ，０．０４８ミリモル）を室温にて７００μＬのＭｅＣＮに溶解させた。水（５０μＬ）を加え、続いて、１回で硝酸セリウムアンモニウム（０．０６６ｇ，０．１２ミリモル）を１回で加えた。反応混合物を室温で攪拌し、次いで、濃縮した。残渣を分取用シリカＴＬＣプレートに負荷し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、続いて５０／４０／１０  ＥｔＯＡｃ／へキサン／ＭｅＯＨを用いて、２プレート後に所望の化合物を５３％の収率で単離した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝３８０．１（Ｍ＋１）。
【０３７３】
実施例３９
５−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシムの調製
【０３７４】
【化１０９】
2009507024.tif 000093
工程Ａ：ピリミジン−２−カルボン酸メチルの調製：ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の飽和ＨＣｌの冷（０℃）溶液に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のピリミジン−２−カルボニトリル（１．４ｇ，１３ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。メタノールを除去し、得られた白色固体をエーテル（２００ｍＬ）でトリチュレートした。固体を水（２０ｍＬ）に溶解させ、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で４に調整した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体（０．８ｇ）が得られ、これを次の工程でさらに精製することなく用いた。
【０３７５】
工程Ｂ：ピリミジン−２−イルメタノールの調製：ＮａＢＨ４（０．２２ｇ，５．７９ミリモル）を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のピリミジン−２−カルボン酸メチル（０．８０，５．７９ミリモル）の溶液に一度に加えた。反応混合物を室温で放置し、その後、水（５．０ｍＬ）で注意深くクエンチし、濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ中に取り、濾過した。濾液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．１８ｇ（２８％）の所望の生成物を黄色油として得た。
【０３７６】
工程Ｃ：２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの調製：実施例２９、工程Ａに記載した一般的手法を用いて調製。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２１３．３（Ｍ＋１）。
【０３７７】
工程Ｄ：５−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシムの調製：実施例２９、工程ＢおよびＣに記載された一般的手法を用いて調製。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５８．３（Ｍ＋１）。
【０３７８】
実施例４０
５−（２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシムの調製
【０３７９】
【化１１０】
2009507024.tif 000094
工程Ａ：２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの調製：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％分散液、０．０５３ｇ，１．３１ミリモル）の冷（０℃）懸濁液に、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メタノール（０．１３６，１．２０ミリモル）の溶液を滴下した。反応混合物を１０分間攪拌し、次いで、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の３−ブロモイソニコチノニトリル（０．２００ｇ，１．０９ミリモル）の溶液を一度に滴下した。反応混合物を室温にて１時間攪拌し、次いで、８０℃にて１時間攪拌し、その後、水（２０ｍＬ）でクエンチした。水性層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．０４０ｇ（２８％収率）の所望の生成物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２１６．２（Ｍ＋１）。
【０３８０】
工程Ｂ：５−（２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシムの調製：実施例２９、工程ＢおよびＣに記載された一般的手法を用いて調製。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６１．２（Ｍ＋１）。
【０３８１】
実施例４１
５−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシムの調製。
【０３８２】
【化１１１】
2009507024.tif 000095
工程Ａ：２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの調製：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（６１．９３ｍｇ，１．５４８ミリモル）の氷冷（０℃）懸濁液に、（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（０．２２６２ｍＬ，１．７０３ミリモル）を加え、反応混合物を１０分間攪拌した。５ｍＬのＤＭＦ中の３−ブロモイソニコチノニトリル（２８３．４ｍｇ，１．５４８ミリモル）を加え、６０℃まで暖めつつ反応混合物を一晩攪拌し、次いで、室温まで冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。カラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、６７ｍｇ（１５％）の所望の生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝２７９．５。
【０３８３】
工程Ｂ：５−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシムの調製：５−ブロモ−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシム（８１．９５ｍｇ，０．２４０８ミリモル）および２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（６７．０ｍｇ，０．２４０８ミリモル）をトルエン（８ｍＬ）中で合わせ、Ｃｓ２ＣＯ３（１２５．５ｍｇ，０．３８５３ミリモル）を加えた。反応混合物をＡｒで１０分間脱気し、次いで、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３．４４４ｍｇ，０．００７２２４ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１１．０３ｍｇ，０．０１２０４ミリモル）を加えた。反応混合物をＮ２下でコンデンサーを用いて１１０℃にて４時間加熱した。反応混合物を濾過し（ＧＦ／Ｆペーパー）、濾液をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して７２ｍｇ（５５％）の所望の生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝５３８．３。
【０３８４】
工程Ｃ：５−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシムの調製：ＣＨ２Ｃｌ２中の（５−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシム（７１．９ｍｇ，０．１３４ミリモル）の冷却された（０℃）溶液にＴＢＡＦ（０．１４０ｍＬ，０．１４０ミリモル）を加えた。１時間攪拌した後、溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。有機層を分離し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、５．２ｍｇ（９％）の所望の生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４２４．２。
【０３８５】
実施例４２
５−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシムの調製
【０３８６】
【化１１２】
2009507024.tif 000096
工程Ａ：２−（６−メチルピリジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの調製：ＤＭＦ中のＮａＨ（７０．８６ｍｇ，１．７７２ミリモル）の０℃溶液に、（６−メチルピリジン−２−イル）メタノール（２００ｍｇ，１．６２４ミリモル）を加えた。１０分後、５ｍＬのＤＭＦ中の３−ブロモイソニコチノニトリル（２７０．２ｍｇ，１．４７６ミリモル）を加え、溶液を一晩で６０℃まで温めた。反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗製３−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）イソニコチノニトリルを中間体として得た。この物質をＤＭＦに溶解させ、ＮａＨ（５９．６６ｍｇ，１．４９２ミリモル）と合わせた。混合物を６０℃にて一晩加熱し、次いで、室温まで冷却し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、８９ｍｇ（３２％）の所望の生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝２２６．３。
【０３８７】
工程Ｂ：５−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシムの調製：５−ブロモ−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシム（１３４．０ｍｇ，０．３９３８ミリモル）および２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（８８．７ｍｇ，０．３９３８ミリモル）をトルエン（１０ｍＬ）中で合わせ、Ｃｓ２ＣＯ３（２０５．３ｍｇ，０．６３０１ミリモル）を加えた。反応混合物をＡｒで１０分間脱気し、次いで、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５．６３２ｍｇ，０．０１１８１ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１８．０３ｍｇ，０．０１９６９ミリモル）を加えた。反応混合物をＮ２下でコンデンサーで１１０℃にて４時間加熱した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、９７ｍｇ（５１％）の所望の生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４８５．３。
【０３８８】
工程Ｃ：５−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシムの調製：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の５−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシム（９６．６ｍｇ，０．１９９ミリモル）の冷却された（０℃）溶液に、ＴＢＡＦ（０．１９９ｍＬ，０．１９９ミリモル）を加えた。１時間攪拌した後、溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、有機層を単離した。シリカゲルクロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃ／へキサン）による精製によって、３２．３ｍｇ（４４％）の所望の生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３７１．３。
【０３８９】
実施例４３
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミドの調製
【０３９０】
【化１１３】
2009507024.tif 000097
Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０２８４ｍＬ，０．２５８ミリモル）を３ｍＬの乾燥トルエンに０℃で溶解させた。トリメチルアルミニウム（０．１２９ｍＬ，０．２５８ミリモル）を加え、溶液を１５分間攪拌し、その後、３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（０．０４０ｇ，０．０８５９ミリモル）を一度に加えた。反応混合物を５分間攪拌し、９０分間で８０℃まで加熱し、次いで、冷却した。氷を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、セライトを通して濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して黄色フィルムとした。該フィルムを室温にて５ｍＬのＴＨＦ中に取り、ＴＢＡＦ（０．１７２ｍＬ，０．１７２ミリモル）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、次いで、濃縮し、１〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＋１％ＮＨ４ＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（７９％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８４．１（Ｍ＋１）。
【０３９１】
実施例４４
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【０３９２】
【化１１４】
2009507024.tif 000098
プロパン−２−アミン（０．０３６６ｍＬ，０．４３０ミリモル）を０℃にて３ｍＬの乾燥トルエンに溶解させた。トリメチルアルミニウム（０．２１５ｍＬ，０．４３０ミリモル）を加え、溶液を１５分間攪拌し、その後、３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（０．０４０ｇ，０．０８５９ミリモル）を１回で加えた。反応混合物を５分間攪拌し、次いで、３時間で８０℃まで加熱した。反応混合物を冷却し、氷、続いて、炭酸水素ナトリウムを加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して黄色フィルムとした。フィルムを５ｍＬのＴＨＦ中に取り、ＴＢＡＦ（０．１７２ｍＬ，０．１７２ミリモル）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、濃縮し、１〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（５７％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６５．２（Ｍ＋１）。
【０３９３】
実施例４５
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０３９４】
【化１１５】
2009507024.tif 000099
プロパン−２−アミンの代わりに２−アミノピリジンで置き換え、実施例４４に従って調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４００．２（Ｍ＋１）。
【０３９５】
実施例４６
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０３９６】
【化１１６】
2009507024.tif 000100
プロパン−２−アミンの代わりに２−（アミノメチル）ピリジンで置き換え、実施例４４に従って調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１４．３（Ｍ＋１）。
【０３９７】
実施例４７
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０３９８】
【化１１７】
2009507024.tif 000101
プロパン−２−アミンの代わりに３−（アミノメチル）ピリジンで置き換え、実施例４４に従って調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１４．３（Ｍ＋１）。
【０３９９】
実施例４８
３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
【０４００】
【化１１８】
2009507024.tif 000102
工程Ａ：３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）イソニコチン酸エチル：トリフェニルホスフィン（１５０．６ｇ，５７４ミリモル）をＴＨＦ（１Ｌ）に溶解させ、−１０℃まで冷却した。これに滴下漏斗を介してＤＩＡＤを３０分間にわたって滴下した。得られた白色懸濁液をさらに３０分間、−１０℃に維持した。グリコール酸エチル（５０．８４ｍＬ，５２６．４ミリモル）を、−１０℃未満の初期温度を維持する速度にて、滴下漏斗を介してＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液として加えた。滴下完了に際して、反応混合物をさらに３０分間、−１０℃に維持し、その後、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の３−ヒドロキシイソニコチン酸エチル（８０ｇ，４７８．６ミリモル）の懸濁液を加えた。反応をゆっくりと雰囲気温度まで一晩暖めた。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１Ｌ）中に取り、１Ｎ  ＨＣｌで抽出した。水性層をＮａＨＣＯ３でｐＨ〜８まで処理し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物（９２．０ｇ，７６％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２５４．３（Ｍ＋１）。
【０４０１】
工程Ｂ：３−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル：３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）イソニコチン酸エチル（９２．０ｇ，３６３ミリモル）を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液として滴下漏斗を介して２００ｍＬの冷ＴＨＦ（０℃）中のＮａＨ（１７．４ｇ，４３６ミリモル，鉱油中６０％懸濁液）の懸濁液に滴下した。完全に加えると、反応混合物を雰囲気温度まで一晩暖めた。反応混合物を０℃まで冷却し、氷で注意深くクエンチし、次いで、濃縮して、ＴＨＦのほとんどを除去した。残存する黄色のスラリーを飽和ＮａＨＣＯ３（１Ｌ）で希釈し、３０分間攪拌した。固体を濾過によって収集し、水および酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで洗浄した。水性層を固体でプールし、ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）でｐＨ〜５まで注意深く酸性化した。得られた黄色の固体を濾過によって収集し、真空下で一晩乾燥して、所望の生成物（６３．４ｇ，８４％）を得た。
【０４０２】
【化１１９】
2009507024.tif 000103
工程Ｃ：３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル：ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（４．６ｇ，２２．２ミリモル）、ピリジン（２．３３ｍＬ，２８．９ミリモル）の冷（０℃）溶液に、Ｔｆ２Ｏ（４．５０ｍＬ，２６．６ミリモル）を滴下した。２時間後、反応混合物を水でクエンチし、水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（６．７４ｇ，９０％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４０．０（Ｍ＋１）。
【０４０３】
実施例４９
ＢＯＭ保護基の除去のための一般的手法
ベンジルオキシメトキシ保護水酸化物を１０ｍＬのＥｔＯＨに溶解させる。２ｍＬの６Ｍ  ＨＣｌを加え、混合物を２時間で６０℃まで加熱する。反応混合物を分離漏斗に移し、水およびブラインで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて混合物のｐＨを〜５まで調整する。酢酸エチルを抽出し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、残渣を精製して、所望の化合物を単離する。
【０４０４】
実施例５０
メチルエーテルの三臭化ホウ素脱保護についての一般的手法
出発メチルエーテルをジクロロメタンに溶解させ、アセトン／ドライアイスを用いて−７８℃まで冷却する。ＢＢｒ３（３．００当量）を加え、雰囲気温度まで暖めつつ反応混合物を攪拌する。混合物を分離漏斗に移し、ジクロロメタンおよび水で希釈する。混合物のｐＨを４〜５に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濾過し、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製する。
【０４０５】
実施例５１
Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシムのＴＦＡ脱保護のための一般的手法
出発ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−保護オキシムを有機溶媒（ジクロロメタンまたはＴＨＦ）に溶解させ、ＴＦＡをピペットを介して加える。混合物を雰囲気温度にて２時間攪拌する。反応混合物を分離漏斗に移し、ＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨを〜４〜５に調整し、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０４０６】
実施例５２
Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護水酸化物のＴＢＡＦ脱保護のための一般的手法
Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル水酸化物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、氷浴中で冷却する。溶液をフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．３当量）で処理し、反応を０℃にて１０分間攪拌する。反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製する。
【０４０７】
実施例５３
アミンのアリールトリフレートでのＸａｎｔｐｈｏｓ／Ｐｄ２（ｄｂａ）３−触媒カップリングのための一般的手法
該アミン（１．１当量）、３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（１．０当量）、リン酸カリウム（１．２当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．１５当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１５当量）をトルエンに溶解させ、混合物をＡｒバブリングで約１５分間脱気する。混合物を２０時間で１１０℃まで加熱し、次いで、雰囲気温度まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＧＦ／Ｆペーパーを介して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすぐ。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサンまたはエタノール／クロロホルムグラジエントいずれかで溶出）によって粗生成物を精製する。
【０４０８】
実施例５４
フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩とアニリンとの縮合のための一般的手法
［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩および該アニリンの溶液をメタノール中で２０時間加熱還流する。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサンまたはエタノール／クロロホルムグラジエントいずれかで溶出）によって粗生成物を精製する。
【０４０９】
実施例５５
フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−オールのトリフレーションのための一般的手法
フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−オール（１．０当量）を０℃にてピリジン（１．５当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２中で攪拌し、Ｔｆ２Ｏ（１．２当量）を加えた。もし反応が１時間後にＴＬＣ分析によって完了しなければ、さらにピリジンおよびＴｆ２Ｏを加えることができる。一旦反応が完了すれば、水を加え、層を分離する。水性層をＣＨＣｌ３で１回抽出し、合わせた有機物を乾燥する（硫酸ナトリウム）。濾過の後、（ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出する）シリカゲルクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、所望のトリフレートを得る。
【０４１０】
実施例５６
カルボン酸のアミドへのＥＤＣＩ媒介変換のための一般的手法
該カルボン酸（１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、適当なアミン塩酸塩（１．５当量）、ＤＩＥＡ（４当量）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２当量）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（０．１当量）を順次加える。反応混合物を雰囲気温度で１５時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製する。
【０４１１】
実施例５７
５−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンオキシム
【０４１２】
【化１２０】
2009507024.tif 000104
実施例４１の方法に従って調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４２４．３。
【０４１３】
【化１２１】
2009507024.tif 000105
実施例５８
５−（２−（ピリジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
【０４１４】
【化１２２】
2009507024.tif 000106
実施例４１の方法に従って調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｎ−１＝３４０．５。
【０４１５】
【化１２３】
2009507024.tif 000107
実施例５９
５−（２−ｐ−トリルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンオキシム
【０４１６】
【化１２４】
2009507024.tif 000108
工程Ａ：２−ｐ−トリルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−オール：火炎乾燥２５ｍＬ丸底フラスコにＮａＯｔ−Ｂｕ（１９９ｍｇ，２．４当量）、１−ブロモ−４−メチルベンゼン（１４９ｍｇ，１．０当量）、およびトルエン（２．５ｍＬ）を充填した。混合物をＡｒ下で１０分間脱気し、次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７ｍｇ，０．０３当量）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２９ｍｇ，０．０７当量）、およびフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩（１７８ｍｇ，１．２当量）を順次加えた。混合物をＡｒ下で７０℃にて１７時間加熱した。反応を冷却し、ＧＦ／Ｆペーパーを通じて濾過し、内容物をＥｔＯＡｃおよび水の間に分配した。水性層を分離し、さらなるＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を端黄色固体（１６ｍｇ，８０％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝２２６．３。
【０４１７】
工程Ｂ：２−ｐ−トリルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート：実施例５５の手法に従い、所望の生成物を工程Ａの生成物から白色固体として４３％の収率で調製した。
【０４１８】
工程Ｃ：５−（２−ｐ−トリルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン：実施例５３の手法に従い、生成物を工程Ｂの生成物から４６％収率で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３５５．４。
【０４１９】
工程Ｄ：５−（２−ｐ−トリルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンオキシム：エタノール（５ｍＬ）中の５−（２−ｐ−トリルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５ｍｇ）を水（０．１ｍＬ）中の５０％ＮＨ２ＯＨで処理し、混合物を一晩過熱還流した。揮発物を除去し、粗製物質をシリカがルクロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物を黄色固体（３ｍｇ，５８％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３７０．３。
【０４２０】
【化１２５】
2009507024.tif 000109
実施例６０
６−（２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）ナフタレン−１−オール
【０４２１】
【化１２６】
2009507024.tif 000110
工程Ａ：Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレン−２−イル）−２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン：３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミジン（０．００８６ｇ，０．０１９８８ミリモル）をＫＨＣＯ３（０．０１９９０ｇ，０．１９８８ミリモル）で処理し、次いで、ＴＨＦ／水（４：１，０．１ｍＬ）に溶解させた１−ブロモブタン−２−オン（０．００２０３０ｍＬ，０．０１９８８ミリモル）の溶液を加えた。反応を雰囲気温度にて１時間攪拌し、次いで、３時間加熱還流し、雰囲気温度にて１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＮ２（ｇ）で濃縮した。残渣を塩化メチレンでのサンプレットカートリッジに適用し、次いで、３％ＭｅＯＨ／塩化メチレン、次いで、３％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨ／塩化メチレンで溶出するＳｉＯ２（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｓ）でのクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を黄色固体（４．３ｍｇ，４５％）として回収した。
【０４２２】
工程Ｂ：６−（２−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）ナフタレン−１−オール：工程Ａの生成物を実施例５２に記載したようにフッ化テトラブチルアンモニウムで脱保護して、所望の生成物を固体（１．６ｍｇ，５０％）として得た、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７１．５。
【０４２３】
【化１２７】
2009507024.tif 000111
実施例６１
６−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）ナフタレン−１−オール
【０４２４】
【化１２８】
2009507024.tif 000112
１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オンで置き換え、実施例６０、工程Ａに記載したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９９．３。
【０４２５】
【化１２９】
2009507024.tif 000113
実施例６２
３−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
【０４２６】
【化１３０】
2009507024.tif 000114
ビフェニル−２−イルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを触媒として置き換え、実施例２６、工程Ｂのように調製した。
【０４２７】
【化１３１】
2009507024.tif 000115
実施例６３
３−（５−アミノナフタレン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
【０４２８】
【化１３２】
2009507024.tif 000116
工程Ａ：２−（５−ヒドロキシナフタレン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン：６−アミノナフタレン−１−オール（１．０４ｇ，６．５３ミリモル）およびイソベンゾフラン−１，３−ジオン（０．９７４ｇ，６．５８ミリモル）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、混合物を２０時間で（ディーン−シュタルクトラップを使用して）１２５℃まで加熱した。残存するトルエンを減圧下で除去して、生成物を固体（１．６ｇ，８６％）として得た。
【０４２９】
工程Ｂ：６−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート：２−（５−ヒドロキシナフタレン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（６１４ｍｇ，２．１２ミリモル）およびピリジン（０．４５ｍＬ，２．６当量）をＣＨ２Ｃｌ２中でスラリー化し、Ｔｆ２Ｏ（０．４５ｍＬ，１．３当量）を加えた。１．５時間攪拌した後、反応を水で希釈し、層を分離した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、（５０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出する）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を固体（９００ｍｇ，定量的）として得た。
【０４３０】
工程Ｃ：Ｎ１，Ｎ１−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ナフタレン−１，６−ジアミン：アミンとしてのＢｏｃＮＨ２（３．０当量）、塩基としてのＣｓ２ＣＯ３（１．６当量）、および溶媒としてのＴＨＦを用いるＸａｎｔＰｈｏｓカップリング（５３）のための一般的手法に従い、中間体生成物をＢｏｃ２ＯおよびＤＭＡＰで処理し、しかしながら、反応は起こらないように見え、ＸａｎｔＰｈｏｓカップリングからの生成物はビス−Ｂｏｃ物質であったことを示唆する。この物質をＭｅＣＮに溶解させ、ヒドラジン（１．３当量）を加え、雰囲気温度にて１６時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％）ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製して、Ｎ１，Ｎ１−ジ−Ｂｏｃ−ナフタレン−１，６−ジアニンを得た。
【０４３１】
工程Ｄ：３−（３−アミノナフタレン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル：実施例５３の手法に従い、生成物を固体（７４％収率）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝５４８．０。ＴＦＡを用いる、引き続いての脱保護により、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３４８．１。
【０４３２】
【化１３３】
2009507024.tif 000117
実施例６４
３−（２−メチルキナゾリン−６−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
【０４３３】
【化１３４】
2009507024.tif 000118
工程Ａ：（Ｄ．Ｖ．Ｄａｒ’ｉｎ，Ｓ．Ｉ．Ｓｅｌｉｖａｎｏｖ，Ｐ．Ｓ．Ｌｏｂａｎｏｖ，Ａ．Ａ．Ｐｏｔｅｋｈｉｎ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｍｄｓ，２００４，４０（７），８８８−８９４に従って調製された）２−メチル−６−ニトロキナゾリンをメタノールおよびＰｄ／Ｃに溶解させ、Ｈ２の雰囲気下で３時間攪拌した。混合物を（メタノールですすぐ）ＧＦ／Ｆペーパーを通して濾過し、（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出する）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−メチルキナゾリン−６−アミンを得た。
【０４３４】
工程Ｂ：実施例５３の手法に従い、３−（２−メチルキナゾリン−６−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルを、工程Ａの生成物から固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３４９．２。
【０４３５】
【化１３５】
2009507024.tif 000119
実施例６５
３−アミノフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
【０４３６】
【化１３６】
2009507024.tif 000120
工程Ａ：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル：３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル、およびカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、触媒としてのＸＰｈｏｓおよび塩基としての炭酸セシウムを用いて実施例５３に記載されたように反応させて、所望の化合物を得た。
【０４３７】
工程Ｂ：３−アミノフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル：工程Ａからの粗生成物を冷（０℃）ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、これに、滴下漏斗を介してＴＦＡ（４０ｍＬ）を滴下した。冷浴を取り除き、反応混合物を雰囲気温度で一晩放置した。反応混合物を濃縮し、残渣を２Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）に溶解させた。水性層を酢酸エチルで洗浄した。酸性水性層を、２００ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨおよび４００ｍＬの酢酸エチルを含有する２Ｌのエルレンマイヤーフラスコに移した。ｐＨ〜７まで、固体ＮａＨＣＯ３を少量ずつ注意深く加えた。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を固体（３．０ｇ，６６％）を得た。
【０４３８】
【化１３７】
2009507024.tif 000121
実施例６６
３−（６−フルオロ−５−ヒドロキシナフタレン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
【０４３９】
【化１３８】
2009507024.tif 000122
工程Ａ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−ヒドロキシナフタレン−２−イル）アセタミド：ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレン−２−アミン（１２．３ｇ，４４．５ミリモル）の冷（０℃）溶液にＤＩＰＥＡ（１０．２ｍＬ，５８．５ミリモル）、続いて、ＴＦＡＡ（７．０ｍＬ，４９．５ミリモル）を加えた。反応を雰囲気温度で２時間攪拌し、その後、水（１００ｍＬ）でクエンチした。水性層をジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた茶色油をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，４５．０ｍＬ，４５．０ミリモル）で処理した。反応混合物を雰囲気温度にて３０分間攪拌し、その後、水（５０ｍＬ）でクエンチした。水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を乾燥し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン／酢酸エチル（８：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、所望の生成物（１０．０ｇ，８７％）を得た。
【０４４０】
工程Ｂ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−５−ヒドロキシナフタレン−２−イル）アセタミド：ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−ヒドロキシナフタレン−２−イル）アセタミド（１．５０ｇ，５．９ミリモル）の溶液に、１−フルオロ−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリジウム−２−スルホネート（１．８４ｇ，５．９ミリモル）を加えた。反応を雰囲気温度にて１６時間攪拌し、その後、２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）でクエンチした。暗色固体を濾過によって除去した。水性層をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、所望の生成物（０．６５ｇ，４０％）を得た。
【０４４１】
工程Ｃ：５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フルオロナフタレン−２−アミン：ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−５−ヒドロキシナフタレン−２−イル）アセタミド（０．５ｇ，１．２８モル）の溶液に、２ＮのＮａＯＨ（４．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、次いで、濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。ｐＨをＨＯＡｃで〜７に調整した。水性層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁させ、イミダゾール（０．１３ｇ，１．９２ミリモル）、続いて、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（０．２９ｇ，１．９２ミリモル）で処理した。反応混合物を１時間攪拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。水性層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、所望の生成物（２６８ｍｇ，７２％）を得た。
【０４４２】
工程Ｄ：３−（６−フルオロ−５−ヒドロキシナフタレン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル：工程Ｃの生成物を実施例５３の方法に従って反応させ、続いて、実施例５２の方法に従ってＴＢＡＦ脱保護し、所望の生成物を得た。
【０４４３】
【化１３９】
2009507024.tif 000123
実施例６７
３−（（５−ヒドロキシナフタレン−２−イル）（メチル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
【０４４４】
【化１４０】
2009507024.tif 000124
工程Ａ：５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレン−２−アミン：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の６−アミノナフタレン−１−オール（０．５１ｇ，３．２ミリモル）の冷（０℃）懸濁液に、イミダゾール（０．３２７ｇ，４．８ミリモル）、続いてｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（０．７４５ｇ，４．８ミリモル）を加えた。反応を１時間攪拌し、次いで、水（２０ｍＬ）で、クエンチした。水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を乾燥し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、所望の生成物（８２４ｍｇ，９４％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２７４．２（Ｍ＋１）。
【０４４５】
工程Ｂ：５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：ジクロロメタン（４．０ｍＬ）中の５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレン−２−アミン（０．３０ｇ，１．１ミリモル）の溶液に、触媒量のＤＭＡＰ（〜１０ｍｇ）、続いて、（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．２８７ｇ，１．３２ミリモル）を加えた。反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌し、その後、水（４．０ｍＬ）でクエンチした。水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（２０：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、所望の生成物（３８３ｍｇ，９４％）を得た。
【０４４６】
工程Ｃ：５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメシルシリルオキシ）−Ｎ−メチルナフタレン−２−アミン：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレン−２−イルカルバメート（０．３８３ｇ，１．０３ミリモル）の冷（０℃）溶液に、ＬＡＨ（０．１５６ｇ，４．１ミリモル）を加えた。冷浴を取り除き、反応混合物をＮ２下で一晩加熱還流し、次いで、０℃まで冷却し、ｓＮａ２ＳＯ４・１２Ｈ２Ｏで注意深くクエンチした。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮し、冷（０℃）ジクロロメタン（４．０ｍＬ）に再度懸濁させた。これにイミダゾール（０．１０５ｇ，１．５４ミリモル）、続いて、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（０．２３２ｇ，１．５４ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間攪拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（５０：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、所望の生成物（１００ｍｇ，３３％）を得た。
【０４４７】
工程Ｄ：３−（（５−ヒドロキシナフタレン−２−イル）（メチル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル：実施例５３の手法、続いて、実施例５２の手法を用い、工程Ｃの生成物から当該化合物を３０％収率で調製した。
【０４４８】
【化１４１】
2009507024.tif 000125
実施例６８
３−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
【０４４９】
【化１４２】
2009507024.tif 000126
工程Ａ：６−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン：Ｎ−ヒドロキシアセタミド（１．１３ｇ，１５．０ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。これにＫＯｔ−Ｂｕ（１．６８ｇ，１５．０ミリモル）を加え、反応を３０分間攪拌し、その後、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（２．０ｇ，１０．０ミリモル）を加えた。反応混合物を雰囲気温度で２時間放置し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。酢酸エチル／へキサン（１：４）、酢酸エチル／へキサン（１：３）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、所望の生成物（１．３５ｇ，６３％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２１５．２，２１７．１（Ｍ＋１）。
【０４５０】
工程Ｂ：６−ブロモベンゾ［ｂ］イソオキサゾール−３−イルカルバミン酸ｇ−ｔｅｒｔ−ブチル：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の６−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（０．５ｇ，２．３５ミリモル）の懸濁液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．３ｇ，５．７ミリモル）および触媒量のＤＭＡＰ（〜１０ｍｇ）を加えた。反応混合物を３時間攪拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を乾燥し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタンで抽出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して所望の生成物（０．９６ｇ，９９％）を得た。
【０４５１】
工程Ｃ：３−（３−ｇ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル：３−アミノフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルおよび６−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを、塩基として炭酸セシウムを用いる実施例４の手法に従ってカップリングさせた（６９％収率）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５３９．０（Ｍ＋１）。ＴＦＡ脱保護は実施例５１におけるように行った。（８０％収率）。
【０４５２】
【化１４３】
2009507024.tif 000127
実施例６９
３−（３−ヒドロキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
【０４５３】
【化１４４】
2009507024.tif 000128
工程Ａ：６−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール：Ｎ−ヒドロキシアセタミド（０．９９ｇ，１２．９ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。これにＫＯｔ−Ｂｕ（１．４４ｇ，１２．９ミリモル）を加え、反応を３０分間攪拌し、その後、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸メチル（２．０ｇ，８．５８ミリモル）を加えた。反応混合物を雰囲気温度で１０日間攪拌し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で希釈した。水性層を酢酸エチルで洗浄し、次いで、２Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で酸性化した。所望の生成物を濾過によって収集した（５７０ｍｇ，３１％）。
【０４５４】
工程Ｂ：６−ブロモ−３−オキソベンゾ［ｄ］ジオキサゾール−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中の６−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール（０．１８３ｇ，０．８６ミリモル）の懸濁液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（４．２８ｍＬ，４．２８ミリモル）、続いて（Ｂｏｃ）２（０．９３ｇ，４．２８ミリモル）を加えた。反応物質を雰囲気温度で７２時間攪拌し、その後、水（１０ｍＬ）でクエンチした。水性層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（２０：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、所望の生成物（２６５ｍｇ，９９％）を得た。
【０４５５】
工程Ｃ：３−（３−ヒドロキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート：塩基として炭酸セシウムを用いる実施例２６に記載された一般的手法を用いて調製。
【０４５６】
【化１４５】
2009507024.tif 000129
実施例７０
３−（４−ヒドロキシイソキノリン−７−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
【０４５７】
【化１４６】
2009507024.tif 000130
工程Ａ：２−（ブロモメチル）−４−ニトロ安息香酸メチル：２−メチル−４−ニトロ安息香酸（４．２ｇ，２１．５ミリモル）メチルを窒素下で１００ｍＬのＣＣｌ４に溶解させた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．１３ｇ，３４．４ミリモル）を加え、続いて、過酸化ベンゾイル（０．１０４ｇ，０．４３０ミリモル）を加えた。反応混合物を８５℃にて一晩加熱した。１ｇのＮＢＳ、続いて、１００ｍｇの過酸化ベンゾイルを加え、反応を６時間加熱し続けた。反応混合物を雰囲気温度まで冷却し、１Ｍ  ＨＣｌに注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油とした。カラムクロマトグラフィー（５〜１０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）を用いて精製を行った。
【０４５８】
工程Ｂ：２−（（Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）−４−ニトロ安息香酸メチル：２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）安息香酸メチル（４．３１４ｇ，１７．７３ミリモル）をＮ２下で雰囲気温度にて５０ｍＬのＤＭＦに溶解させた。水素化ナトリウム（０．８６６９ｇ，２１．６７ミリモル）を加え、混合物を２時間攪拌した。溶液に２−（ブロモメチル）−４−ニトロ安息香酸メチル（５．４ｇ，１９．７０ミリモル）を含有する５０ｍＬのＤＭＦ溶液に加えた。溶液を雰囲気温度にて１２時間攪拌した。反応を１０％ＨＣｌを加えることによってクエンチし、混合物を多量の水で希釈した。水性層をエーテルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望の生成物を得た。
【０４５９】
工程Ｃ：４−ヒドロキシ−７−ニトロイソキノリン−３−カルボン酸メチル：１００ｍＬの乾燥メタノール中の２−（（Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）−４−ニトロ安息香酸メチル（１．２０ｇ，２．７５ミリモル）の溶液をＮ２下で５０℃まで加熱した。（Ｎａ（０．１９０ｇ，８．２５ミリモル）をメタノールに加えることによって調製した）ＮａＯＭｅの新たに調製された溶液（２０ｍＬ）を加えた。反応を４時間で７５℃まで加熱した。反応を元の容量の１／４まで濃縮し、１０％ＨＣｌで中和した。得られた固体を収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、所望の生成物を得た。
【０４６０】
工程Ｄ：７−ニトロイソキノリン−４−オール：工程Ｃの生成物（０．６ｇ，２．４２ミリモル）を２０ｍＬのジオキサンに懸濁させた。ＨＣｌ（３．０２ｍＬ，１２．１ミリモル）を加え、混合物を１８時間で１２０℃まで加熱した。反応を雰囲気温度まで冷却し、炭酸水素ナトリウムで中和した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して固体とした。
【０４６１】
工程Ｅ：４−（ベンジルオキシ）−７−ニトロイソキノリン：７−ニトロイソキノリン−４−オールを１５ｍＬのＴＨＦ／アセトンの１：１混合液に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（０．２３０ｇ，１．６６ミリモル）を加え、続いて、１５分後に、臭化ベンジル（０．１４９ｍＬ，１．２５ミリモル）を加えた。溶液を２時間で６０℃まで加熱した。反応を冷却し、濃縮して固体とした。固体をジクロロメタンに懸濁させ、１〜５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
【０４６２】
工程Ｆ：４−（ベンジルオキシ）イソキノリン−７−アミン：４−（ベンジルオキシ）−７−ニトロイソキノリン（０．０５０ｇ，０．１８ミリモル）を１ｍＬのＴＨＦに溶解させた。飽和塩化アンモニウム（２ｍＬ）を加え、混合物を迅速に攪拌した。Ｚｎダスト（０．０１２ｇ，０．１８ミリモル）を加え、溶液を２０分間攪拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮してフィルムとした。フィルムを２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンに溶解させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝２５１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６３】
工程Ｇ：３−（４−（ベンジルオキシ）イソキノリン−７−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル：４−（ベンジルオキシ）イソキノリン−７−アミンおよび３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルを、実施例５３の方法に従ってカップリングさせて、所望の生成物を得た。
【０４６４】
工程Ｈ：３−（４−ヒドロキシイソキノリン−７−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル：３−（４−（ベンジルオキシ）イソキノリン−７−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルを酢酸エチルに溶解させ、窒素をパージし、次いで、Ｐｄ／Ｃを加えた。反応を１気圧のＨ２下で６時間水素化し、次いで、濃縮して黄色フィルムとし、ジクロロメタン〜１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０４６５】
【化１４７−１】
2009507024.tif 000131
【０４６６】
【化１４７−２】
2009507024.tif 000132
表１に示されるさらなる化合物は、実施例５３の方法に従って調製した。
【０４６７】
【化１４８】
2009507024.tif 000133
【０４６８】
【化１４９】
2009507024.tif 000134
実施例８３
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（８−ヒドロキシキノリン−３−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０４６９】
【化１５０】
2009507024.tif 000135
工程Ａ：２−（（２−メトキシフェニルアミノ）メチレン）マロン酸ジエチル：２−メトキシベンゼンアミン（２０．０ｇ，１６２．４ミリモル）および２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（３５．１ｇ，１６２．４ミリモル）を混合し、一晩で１３０℃まで加熱した。反応を雰囲気温度まで冷却し、濃縮して、所望の生成物を固体（４７．６ｇ，９９％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２９３．９（Ｍ＋１）。
【０４７０】
工程Ｂ：４−ヒドロキシ−８−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル：２−（（２−メトキシフェニルアミノ）メチレン）マロネート（４７．６ｇ，１６２ミリモル）をダウサム（１００ｍＬ）に懸濁させ、砂浴中で一晩で２５０℃まで加熱し、次いで、雰囲気温度まで冷却し、ペンタン（７５０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過によって収集し、ヘキサン（２５．７ｇ，６４％）で洗浄した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４８．０（Ｍ＋１）。
【０４７１】
工程Ｃ：４−クロロ−８−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル：４−ヒドロキシ−８−メトキシキノリン−３−カルボキシレート（５．５ｇ，２２．２ミリモル）およびＰＯＣｌ３（６．８２ｇ，４４．５ミリモル）の混合物を２時間加熱還流し、次いで、雰囲気温度まで冷却し、ＮＨ４ＯＨの冷溶液（２０ｍＬ）に注意深く加えた。水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた粗製固体を、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）、次いで、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を固体（５．５ｇ，９３％）として得た。
【０４７２】
工程Ｄ：８−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル：４−クロロ−８−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル（５．５ｇ，２１ミリモル）、１０％ｗｔ．Ｐｄ／Ｃ（２．２ｇ）およびＨＯＡｃ（３０ｍＬ）をパールシェーカー中で３０ｐｓｉにて２時間水素化した。Ｐｄを濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨをＴＥＡで〜７に調整した。水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物（４．８ｇ，９９％）を得た。
【０４７３】
工程Ｅ：８−メトキシキノリン−３−アミン：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の８−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル（０．８ｇ，４．０ミリモル）およびトリエチルアミン（０．８２ｍＬ，６．０ミリモル）の溶液に、攪拌しつつ、雰囲気温度にて、アジ化ジフェニルホスホリル（１．２７ｍＬ，６．０ミリモル）を一度に加えた。１．５時間後、水（３ｍＬ）を加え、反応を１時間で１００℃まで加熱した。冷却した後、残渣を、１Ｎ  ＮａＯＨ（８０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）中の１％ＮＨ４ＯＨで処理した。水性層を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し、濾過し、濃縮した。酢酸エチル／へキサン（７：３）、次いで、酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、所望の生成物（０．３２ｇ，４８％）を得た。
【０４７４】
工程Ｆ：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（８−ヒドロキシキノリン−３−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドの調製：実施例５３に従い、続いて、実施例４３に記載されたアミド形成、および実施例５０に記載されたように行ったメチルエーテルの脱保護に従って、工程Ｅの生成物、および３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルから調製。
【０４７５】
【化１５１】
2009507024.tif 000136
実施例８４
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（５−ヒドロキシキノリン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０４７６】
【化１５２】
2009507024.tif 000137
工程Ａ：３−（５−メトキシキノリン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル：２−クロロ−５−メトキシキノリン（０．１２３ｇ，０．６３５ミリモル）および３−アミノフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（０．１４４ｇ，０．７０ミリモル）をｐ−ジオキサン（６．０ｍＬ）に懸濁させ、Ａｒで１５分間脱気した。これに、塩化１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（０．０５４ｇ，０．１２７ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５８ｇ，０．０６３５ミリモル）、およびＫＯｔ−Ｂｕ（０．１０７ｇ，０．９５３ミリモル）を加えた。反応をＡｒでさらに１５分間脱気し、次いで、Ａｒ下で一晩還流し、次いで、雰囲気温度まで冷却し、ＧＦ／Ｆペーパーを通して濾過し、ジクロロメタンで濯ぎ、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、所望の生成物（２６５ｍｇ，９９％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６４．１（Ｍ＋１）。
【０４７７】
工程Ｂ：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（５−メトキシキノリン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド：工程Ａの生成物のアミド形成は、実施例４３に記載したように行った。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４０６．１（Ｍ＋１）。
【０４７８】
工程Ｃ：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（５−ヒドロキシキノリン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド：実施例５０に従って工程Ｂの生成物から調製。
【０４７９】
【化１５３】
2009507024.tif 000138
実施例８５
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０４８０】
【化１５４】
2009507024.tif 000139
（Ｅ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（実施例４３に従って調製；約１５０ｍｇ）を２ｍＬのＴＨＦに溶解させ、１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。溶液を１８時間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。１〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＋０．１％ＮＨ４ＯＨを用いるカラムによって残渣を精製して、生成物を６１％収率で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝３７９．１（Ｍ＋１）。
【０４８１】
【化１５５】
2009507024.tif 000140
実施例８６
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（５−ヒドロキシナフタレン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０４８２】
【化１５６】
2009507024.tif 000141
工程Ａ：Ｎ−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド：（ＷＯ  ８９／０７１０９に記載された手法に従って調製された）２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−１−アミン（０．２０７ｇ，０．６４８ミリモル）を用いて実施例４３に従って調製。
【０４８３】
工程Ｂ：Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（５−ヒドロキシナフタレン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド：工程Ａからの生成物（約１００ｍｇ）を１０ｍＬの３：１：１酢酸／ＴＨＦ／水に溶解させた。溶液を１２時間で５０℃まで加熱した。数滴の４Ｎ  ＨＣｌを加え、溶液をさらに３時間加熱した。反応を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで数回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノールに溶解させ、２〜１０％メタノール／ジクロロメタンを用いてカラムによって精製した。所望の生成物をホーム（３７ｍｇ，６９％）として単離した。ＭＳ（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ＝３９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８４】
【化１５７−１】
2009507024.tif 000142
【０４８５】
【化１５７−２】
2009507024.tif 000143
表２に示す以下の化合物を、適当なエステルおよびアミンで置き換えることによって、実施例４３に記載したように調製した。
【０４８６】
【化１５８】
2009507024.tif 000144
【０４８７】
【化１５９】
2009507024.tif 000145
【０４８８】
【化１６０】
2009507024.tif 000146
【０４８９】
【化１６１】
2009507024.tif 000147
【０４９０】
【化１６２】
2009507024.tif 000148
【０４９１】
【化１６３】
2009507024.tif 000149
【０４９２】
【化１６４】
2009507024.tif 000150
【０４９３】
【化１６５】
2009507024.tif 000151
実施例１２４
３−（４−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０４９４】
【化１６６】
2009507024.tif 000152
工程Ａ：３−（４−クロロフェニルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸：１．５ｍＬのＭｅＯＨおよび１．５ｍＬのＴＨＦ中の３−（４−クロロフェニルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（０．０４６ｇ，０．１４５ミリモル）のスラリーに、１ｍＬの水中のＬｉＯＨ（０．００９ｇ，０．２１８ミリモル）の溶液を加え、溶液を２時間攪拌した。溶液を１．０Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、生成物を油として得た。Ｍ＋１＝２８９．１。
【０４９５】
工程Ｂ：３−（４−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド：０℃の１．０ｍＬのＤＭＦ中の３−（４−クルロフェニルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（０．０１５３ｇ，０．０５３０ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．００１４３ｇ，０．０１０６ミリモル）、ＨＢＴＵ（０．０２０１ｇ，０．０５３０ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０３８４ｇ，０．２６５ミリモル）の溶液を１０分間攪拌した。１−アミノプロパン−２−オール（０．００４５０ｍＬ，０．０５８３ミリモル）を加え、雰囲気温度で１時間攪拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して油とした。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物（０．０１３ｇ，２工程で１４％）を固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３４６．２。
【０４９６】
【化１６７】
2009507024.tif 000153
実施例１２５
５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシム
【０４９７】
【化１６８】
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５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（８．０ｇ，５４．４ミリモル，１．０当量）をＣＨＣｌ３（７０ｍＬ）に懸濁させた。Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミン（１１．２ｇ，７６ミリモル，１．４０当量）、ＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（１．０ｇ，５．２６ミリモル，０．０９６当量）およびオーブンで乾燥した４Ａ  ＭＳ（１４ｇ）を加え、混合物を週末にわたって加熱還流した。冷却に際し、反応混合物をＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過し、真空下で濃縮して残渣とした。残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーによって精製して、高真空下での乾燥の後に、生成物を固体（１２．７ｇ，８５％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝２７７．２。
【０４９８】
【化１６９】
2009507024.tif 000155
実施例１２６
Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（５−ヒドロキシナフタレン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０４９９】
【化１７０】
2009507024.tif 000156
工程Ａ：Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド：３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（０．３１６ｇ，０．６８３０８ミリモル）をエタン−１，２−ジアミン（０．４５６６４ｍＬ，６．８３０８ミリモル）で処理し、Ｎ２（ｇ）の流れをゆっくりと開いた容器に通しつつ、混合物を２時間で１００℃まで加熱した。反応混合物を雰囲気温度まで冷却した。黄色残渣を塩化メチレン（約３ｍＬ）に溶解させ、２０％ＭｅＯＨ／酢酸エチルで溶出し、次いで、１％ＮＨ４ＯＨを含有する２０％ＭｅＯＨ／酢酸エチルにスイッチし、ＳｉＯ２（塩化メチレンを負荷したＢｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）上のクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を黄色フィルム（２５０ｍｇ，７７％）として回収した。
【０５００】
工程Ｂ：Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（５−ヒドロキシナフタレン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド：実施例５２に従って工程Ａの生成物から調製。所望の生成物を黄色固体（２４．１ｍｇ，５２％）として回収した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６３．１。
【０５０１】
【化１７１】
2009507024.tif 000157
実施例１２７
６−（２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）ナフタレン−１−オール
【０５０２】
【化１７２】
2009507024.tif 000158
工程Ａ：Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレン−２−イル）−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン：Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミド（０．２５０ｇ，０．５２４５ミリモル）をトルエン（１．０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。トリメチルアルミニウム（１．３１１ｍＬ，２．６２３ミリモル，トルエン中２．０Ｍ）をゆっくりと加え、混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、６０時間加熱還流した。反応を雰囲気温度まで冷却し、氷でクエンチし、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで洗浄した。次いで、合わせた有機層を、順次、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮してオレンジ色油（１１８ｍｇ）とした。この残渣を、塩化メチレン、次いで、２％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨ／塩化メチレンで溶出するＳｉＯ２（塩化メチレンを負荷したＢｉｏｔａｇｅ  １２Ｍ）上でクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を黄色固体（２８ｍｇ，１１％）として回収した。
【０５０３】
工程Ｂ：６−（２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）ナフタレン−１−オール：実施例５２に従って工程Ａの生成物から調製。生成物を黄色固体（９４％）として回収した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４５．３。
【０５０４】
【化１７３】
2009507024.tif 000159
実施例１２８
３−ヒドロキシイソニコチン酸エチル
工程Ａ：３−アミノイソニコチン酸：２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３−ジオン（２０４．１６ｇ，１３７８．４ミリモル）を１０％ＮａＯＨ（３．３Ｌ）に溶解させ、溶液を７℃の内部温度まで冷却した（氷／塩浴）。内部温度を１０℃未満に維持しつつ、臭素（７３．４２４ｍＬ，１４３３．５ミリモル）を滴下した。滴下の完了後、反応を９０分で８０〜８５℃まで加熱した。反応混合物を氷浴中で２０〜３０℃まで冷却し、次いで、酢酸（３２３．２１ｍＬ，５６５１．２ミリモル）を滴下した。反応を攪拌し、５℃まで冷却した。固体を真空濾過によって集め、冷水で洗浄し、次いで、風乾して生成物（１０８．８６ｇ，５７％）を得た。
【０５０５】
工程Ｂ：３−ヒドロキシイソニコチン酸：３−アミノイソニコチン酸（１０８．８６ｇ，７８８．１３ミリモル）を水（１７４０ｍＬ）に溶解させ、次いで、硫酸（８４．０２０ｍＬ，１５７６．３ミリモル）で処理した。黄色スラリーを＜１０℃まで冷却し、水（５１０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（６０．３５９ｇ，８７４．８３ミリモル）の溶液を、温度を＜１０℃に維持しつつ滴下した。溶液を８０℃まで加熱し、これは濃厚な沈殿を形成させた。懸濁液を６５℃まで冷却し、氷酢酸（８８ｍＬ，連続的に注入）、続いて、濃水酸化アンモニウム（１９０ｍＬ）でほぼ４．５の最終ｐＨまで処理した。固体を真空濾過によって集め、冷水で洗浄した。１６時間の風乾の後、自由流動顆粒固体を得た（９９．３７ｇ，９１％）。
【０５０６】
工程Ｃ：３−ヒドロキシイソニコチン酸エチル：３−ヒドロキシイソニコチン酸（９９．３７ｇ，７１４．３ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（４００ｍＬ）で合わせた。硫酸（５９．７８ｍＬ，１１２２ミリモル）を加え、混合物を５日間加熱還流した。残渣を雰囲気温度まで冷却し、一晩放置した。溶液を真空中で濃縮し、水（５００ｍＬ）で処理した。個体ＮａＨＣＯ３をゆっくりと加えて、懸濁液をｐＨ８とした。得られた固体を真空濾過によって集め、冷水で洗浄し、風乾して所望の生成物を粉末（９３．６ｇ，７８％）として得た。
【０５０７】
【化１７４】
2009507024.tif 000160
実施例１２９
トリフルオロメタンスルホン酸２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル
【０５０８】
【化１７５】
2009507024.tif 000161
工程Ａ：ピリミジン−２−カルボン酸メチル：ＨＣｌガスを０℃としての７００ｍＬのＭｅＯＨに通気して、飽和溶液を得た。ピリミジン−２−カルボニトリル（２１．５８５ｇ，２０５．３８ミリモル）を加え、反応を雰囲気温度にて１６時間攪拌し、次いで、４０〜５０℃にて３時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、灰色がかった半固体が得られ、これを水に溶解させ、ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨを〜７．０に調整した。混合物を２０％ｉＰｒＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して白色残渣（２３．０ｇ，８１％）とした。
【０５０９】
工程Ｂ：ピリミジン−２−イルメタノール：２５ｍＬのＥｔＯＨ中のピリミジン−２−カルボン酸メチル（６５９ｍｇ，４．７７ミリモル，１．００当量）の溶液を氷浴中で０℃まで冷却し、ホウ水素化ナトリウム（１８１ｍｇ，４．７７ミリモル，１．００当量）を加えた。反応混合物を雰囲気温度まで暖め、２時間攪拌し、次いで、５ｍＬの水を加えた。反応を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて残渣を精製して、所望のセイシエ物を白色固体（１５４ｍｇ，３０％）として得た。
【０５１０】
工程Ｃ：３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）イソニコチン酸エチル：１５０ｍＬのＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン（１４．２９ｇ，５４．４９ミリモル，１．２０当量）の溶液を−１５℃まで冷却した。ＤＩＡＤをシリンジを介して加えた（１０．７０ｍＬ，５４．４９ミリモル，１．２０当量）。反応混合物を−１５℃にて１０分間攪拌し、次いで、３０ｍＬのＴＨＦ中のピリミジン−２−イルメタノール（５．００ｇ，４５．４１ミリモル，１．００当量）の溶液を加えた。１０分後に７５ｍＬのＴＨＦ中の３−ヒドロキシイソニコチン酸エチル（７．５９０ｇ，４５．４１ミリモル，１．００当量）の溶液を反応混合物に加え、反応混合物を１６時間にわたって雰囲気温度まで暖めた。反応を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を油（７．２３８ｇ，６１％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝２６０．１。
【０５１１】
工程Ｄ：トリフルオロメタンスルホン酸２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル：１００ｍＬのＤＭＦ中の３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）イソニコチン酸エチル（７．２３８ｇ，２７．９２ミリモル，１．００当量）の溶液を０℃まで冷却し、２０ｍＬのＤＭＦ中のＮａＨ（４．４６６ｇ，１１１．７ミリモル，４．００当量）の懸濁液を反応混合物に加えた。反応混合物を雰囲気温度まで暖め、１時間攪拌した。粗製混合物を水性ＮＨ４Ｃｌおよび１Ｍクエン酸で処理し、酢酸エチルで２回抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝２１４．３。トリフレート基の添加を実施例５５に従って行って、所望の生成物（４．２０ｇ，９６％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝２１４．３。
【０５１２】
【化１７６】
2009507024.tif 000162
実施例１３０
５−（２−（ピラジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンオキシム
【０５１３】
【化１７７】
2009507024.tif 000163
トリフルオロメタンスルホン酸２−（ピラジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルおよび５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメシルシリルオキシム（実施例１２５）を実施例５３の方法に従ってカップリングさせた。実施例５２に従った、引き続いての脱保護により、３４％収率にて所望の生成物を得た。
【０５１４】
【化１７８】
2009507024.tif 000164
実施例１３１
５−（２−（ピリミジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンオキシム
【０５１５】
【化１７９】
2009507024.tif 000165
実施例１３０の方法に従って調製。
【０５１６】
【化１８０】
2009507024.tif 000166
実施例１３２
２−クロロ−５−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）フェノール
【０５１７】
【化１８１】
2009507024.tif 000167
工程Ａ：２−（ベンジルオキシメトキシ）−１−クロロ−４−ニトロベンゼン：水素化ナトリウム（０．４８７８ｇ，１２．２０ミリモル，１．１０当量）を１０ｍＬのＤＭＦに懸濁させ、０℃まで冷却した。５ｍＬのＤＭＦ中の２−クロロ−５−ニトロフェノール（１．００８ｇ，５．８０８ミリモル，１．０５当量）の溶液を滴下し、攪拌しつつ、混合物を１５分間で２５℃まで暖めた。ベンジルクロロメチルエーテル（２．６９３ｍＬ，１１．６２ミリモル）を滴下し、混合物を雰囲気温度にて３０分間攪拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、水、ブラインおよび酢酸エチルで希釈した。層を分離し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機物を分離し、乾燥し、濃縮して、生成物を茶色油（１．７ｇ，１００％）として得た。
【０５１８】
工程Ｂ：３−（ベンジルオキシメトキシ）４−クロロアニリン：２−（ベンジルオキシメトキシ）−１−クロロ−４−ニトロベンゼン（１．３６５ｇ、４．６４８ミリモル）、ＦｅＣｌ３−６（Ｈ２Ｏ）（８２ｍｇ）、および活性炭（２００ｍｇ）をＭｅＯＨ中で２０分間加熱還流した（７０度）。Ｎ２Ｈ４−Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）を加え、混合物を７０℃で８時間加熱還流した。混合物を分液漏斗に移し、水、ブラインおよび酢酸エチルで希釈した。ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、有機相を濃縮して所望の化合物を得た。
【０５１９】
工程Ｃ：２−クロロ−５−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）フェノール：工程Ｂの生成物およびトリフルオロメタンスルホン酸２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン３−イル（実施例１２９）を実施例５３の方法に従ってカップリングし、続いて、６Ｎ  ＨＣｌ下で保護基を除去して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｍ−１＝３３７．３
【０５２０】
【化１８２】
2009507024.tif 000168
表３に示す以下の実施例は、実施例１３０に記載された手法に従って調製した。
【０５２１】
【化１８３】
2009507024.tif 000169
【０５２２】
【化１８４】
2009507024.tif 000170
実施例１３８
２−（３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸メチル
【０５２３】
【化１８５】
2009507024.tif 000171
工程Ａ：ナトリウム（Ｚ）２−（ジメトキシメチル）−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オレート：１Ｌのフラスコに３，３−ジメトキシプロパン酸メチル（５０．１ｇ、３２８ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（２００ｍＬ）およびギ酸メチル（４７．８ｇ、７８７ミリモル）を充填した。反応混合物を０℃まで冷却しＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液、１７．１ｇ、４２６ミリモル）を少量ずつ加えた。反応混合物を０℃にて３０分間攪拌し、次いで、３５℃まで加熱して、反応を開始した。雰囲気温度で１６時間攪拌した後、反応混合物をエーテル（１２５ｍＬ）で希釈し、固体を濾過によって集め、エーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。白色固体を真空中で乾燥して、所望の生成物（５８．４ｇ、９０％）を得た。
工程Ｂ：３−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミジン塩酸塩：トルエン（１５０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（６．４５ｇ、１２１ミリモル）の冷（０℃）懸濁液に、ＡｌＭｅ３（トルエン中２．０Ｍ、６０．３ｍＬ、１２１ミリモル）を３０分間に渡って滴下した。冷浴を取り除き、反応混合物を雰囲気温度にて３０分間攪拌した。３−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（５．０ｇ、２４．１ミリモル）を加え、反応混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨで注意深くクエンチした。得られた懸濁液を雰囲気温度にて１時間攪拌し、次いで、濃縮して、所望の生成物を固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１７８．１（Ｍ＋１）
工程Ｃ：２−（３−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸メチル：工程Ｂからの粗生成物をＤＭＦ（１００ｍＬ）に懸濁させ、０℃まで冷却し、固体ＮａＯＭｅ（５．２２ｇ、９６．６ミリモル）で２０分間処理し、次いで、ナトリウム（Ｚ）−２−（ジメトキシメチル）−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オレート（工程Ａ、１５．７ｇ、７９．８ミリモル）を加えた。反応混合物をＮ２下で２時間で１００℃まで加熱し、０℃まで冷却し、水（１Ｌ）で注意深くクエンチし、雰囲気温度にて１６時間攪拌した。水性層を酢酸エチルで洗浄し、次いで、ＨＯＡｃ（２０ｍＬ）でｐＨ〜５まで酸性化した。水性層を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（４０：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物（２．８５ｇ、４４％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２７２．３（Ｍ＋１）
工程Ｄ：２−（３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸メチル：ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−（３−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸メチル（５，７ｇ、２１．０ミリモル）およびピリジン（２，２１ｍＬ、２７．３ミリモル）の冷（０℃）溶液に、Ｔｆ２Ｏ（４．２６ｍＬ、２５．２ミリモル）を滴下した。反応混合物を０℃にて２時間攪拌し、その後、水（５０ｍＬ）でクエンチした。水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）へキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して所望の生成物（５．９ｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４０３．９（Ｍ＋１）
【０５２４】
【化１８６】
2009507024.tif 000172
実施例１３９
（Ｚ，Ｅ）−２−（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸メチル
【０５２５】
【化１８７】
2009507024.tif 000173
実施例５３および５１に記載された方法を用い、５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシム（実施例１２５）および２−（３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸メチル（実施例１３８）から調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５３０．３（Ｍ＋１）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１６．３（Ｍ＋１）
【０５２６】
【化１８８】
2009507024.tif 000174
実施例１４０
（Ｚ，Ｅ）−２−（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−イル）４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン
【０５２７】
【化１８９】
2009507024.tif 000175
実施例４３の方法、続いて、実施例５１に記載されたＴＦＡ脱保護に従って、（Ｚ，Ｅ）−２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸メチル、および１−メチルピペラジンから調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８４．２（Ｍ＋１）
【０５２８】
【化１９０】
2009507024.tif 000176
実施例１４１
（Ｚ，Ｅ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキシアミノ
【０５２９】
【化１９１】
2009507024.tif 000177
実施例１４０の方法に従って調製。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７２．３（Ｍ＋１）
【０５３０】
【化１９２】
2009507024.tif 000178
実施例１４２
５−（２−（５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム
【０５３１】
【化１９３】
2009507024.tif 000179
工程Ａ：５−（２−（５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシム：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（Ｚ，Ｅ）−メチル（１，４０ｇ、２．６４ミリモル）の冷（−７８℃）溶液に、ＤＩＢＡＬ（トルエン中１．５Ｍ、４．０５ｍＬ、６．０３ミリモル）の溶液を加えた。反応を−７８℃にて２時間攪拌し、その後、ＭｅＯＨでクエンチした。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル／へキサン（４：１）ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（２０：１）を溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して所望の生成物（９００ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５０２．３（Ｍ＋１）
工程Ｂ：５−（２−（５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム：実施例５１に記載された手法を用いて工程Ａの生成物から調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８８．２（Ｍ＋１）
【０５３２】
【化１９４】
2009507024.tif 000180
実施例１４３
（Ｚ，Ｅ）−２−（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸
【０５３３】
【化１９５】
2009507024.tif 000181
２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（Ｚ，Ｅ）−メチル（４７ｍｇ、０．０８９ミリモル）をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）に懸濁させた。これに、１Ｎ  ＮａＯＨ（１．０Ｍ、０．２１ｍＬ、０．２１ミリモル）を加え、反応混合物を１時間加熱還流し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を水（５．０ｍＬ）に懸濁させ、溶液のｐＨをＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）で〜ｐＨ５に調整した。得られた固体を濾過によって集め、ジクロロメタンで洗浄し、真空中で乾燥して、所望の生成物（２８ｍｇ、７９％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４０２．１（Ｍ＋１）
【０５３４】
【化１９６】
2009507024.tif 000182
実施例１４４
５−（２−（５−（（４−メチルピペラジン−イル）メチル）−ピリミジン−２−）イル［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム
【０５３５】
【化１９７】
2009507024.tif 000183
工程Ａ：２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルバルデヒド：ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の５−（２−（５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシム（０．０６０ｇ、０．１２ミリモル）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｅｔｉｎペリオリナン（０．０９１ｇ、０．２１５ミリモル）を加えた。反応混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌し、次いで、濃縮した酢酸エチル／へキサン（１：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して所望の生成物（３５ｍｇ，５９％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５００．３（Ｍ＋１）
工程Ｂ：５−（２−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシム：２−（３−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルバルデヒド（３５ｍｇ、０．０７０ミリモル）およびＮ−メチルピペラジン（０．０３５ｇ、０．３５ミリモル）ジクロロメタン（５ｍＬ）に懸濁させ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０５３ｇ、０．２５ミリモル）を加え、反応混合物を雰囲気温度にて２時間攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（５０：１）およびジクロロメタン／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、所望の生成物（４０ｍｇ、９８％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５８４．１（Ｍ＋１）
工程Ｃ：５−（２−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム：工程Ｂの生成物の脱保護、実施例５１に記載された一般的手法を用いて行って所望の生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７０．０（Ｍ＋１）
【０５３６】
【化１９８】
2009507024.tif 000184
実施例１４４に記載されたように調製されたさらなる化合物を表４に示す。
【０５３７】
【化１９９】
2009507024.tif 000185
【０５３８】
【化２００】
2009507024.tif 000186
実施例１５２
２−（３−（５−ヒドロキシナフタレン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸メチル
【０５３９】
【化２０１−１】
2009507024.tif 000187
工程Ａ：２−（３−（５−（ベンジルオキシメトキシ）ナフタレン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸メチル：実施例５３の方法に従って５−ベンジルオキシメトキシ）ナフタレン−２−（３−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸メチル（実施例１３８）から７０％収率で調製した。
【０５４０】
工程Ｂ：２−３−（５−ヒドロキシナフタレン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル（ピリミジン−５−カルボン酸メチル：２−（３−（５−（ベンジルオキシメトキシ）ナフタレン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸メチル（６９ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、６Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。反応を５０℃にて１０時間加熱し、次いで、雰囲気温度まで冷却し、溶媒を蒸発させた。酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３を加え、層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。（７５％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出する）シリカゲルクラマトグラフィーにより、生成物を固体（３５ｍｇ、６６％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４１３．４
【０５４１】
【化２０１−２】
2009507024.tif 000188
実施例１５３
２−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレン−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルバルデヒド
【０５４２】
【化２０２】
2009507024.tif 000189
実施例１４４、工程Ａの方法に従って調製。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４９７．４（Ｍ＋１）。
【０５４３】
実施例１５４
２−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロフェニルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルバルデヒド
【０５４４】
【化２０３】
2009507024.tif 000190
実施例１４４、工程Ａの方法に従って調製。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８１．４、４８３．４（Ｍ＋１）。
【０５４５】
実施例１５５
６−（２−（５−アミノピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）ナフタレン−１−オール
【０５４６】
【化２０４】
2009507024.tif 000191
工程Ａ：２−（３−（５−メトキシナフタレン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸メチル：実施例５３の方法、続いて、塩基性加水分解に従って、２−（３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸メチルおよび５−メトキシ−ナフタレン−２−アミンから調製。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１３．４（Ｍ＋１）。
工程Ｂ：２−（５−アミノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（５−メトキシナフタレン）−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン：実施例８３、工程Ｅの方法に従って工程Ａの生成物から調製。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８４．４（Ｍ＋１）。
工程Ｃ：６−（２−（５−アミノピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）ナフタレン−１−オール：実施例５０の方法に従って、工程Ｃから調製。
【０５４７】
【化２０５】
2009507024.tif 000192
実施例１５６
２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフィニルシリルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【０５４８】
【化２０６】
2009507024.tif 000193
工程Ａ：３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン：ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩（５．１ｇ、２９．７ミリモル）の懸濁液に、順次、イミダゾール（６．０７ｇ、８９．２ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（１０．６５ｍＬ、４１．６ミリモル）を加えた。反応を雰囲気温度にて１時間攪拌し、その後、水（５０ｍＬ）でクエンチした。水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、所望の生成物（６．８ｇ、６１％）を得た。
【０５４９】
【化２０７】
2009507024.tif 000194
工程Ｂ：２−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン：ＣＨ２Ｃｌ３（２０ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン（１，３０ｇ、３．４８ミリモル）の溶液に、ＣＨＣｌ３（５．０ｍＬ）中の溶液としてのＢｒ２（１．６７ｇ、１０．４ミリモル）を加えた。反応を雰囲気温度にて１時間攪拌し、その後、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタンおよびジクロロメタン／酢酸エチル（９：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、所望の生成物（１．４２ｇ、９０％）を得た。
【０５５０】
【化２０８】
2009507024.tif 000195
工程Ｃ：２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン：冷（−１０℃）ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．６７４ｇ、１．４９ミリモル）を含有する火炎乾燥フラスコに、シリンジを介してｉ−ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．１２ｍＬ、２．２３ミリモル）をゆっくりと加えた。反応を−１０℃にて１時間攪拌し、次いで、ＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、４．４７ｍＬ、２．２３ミリモル）を加え、反応混合物を雰囲気温度にて１５分間攪拌した。Ａｒ下のもう１つの火炎乾燥フラスコ中にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１７２ｇ、０．１４９ミリモル）、５．０ｍＬ無水ＴＨＦ、５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（０．６３７ｇ、２．２３ミリモル）を充填した。これに、カニューレを介してアリール亜鉛溶液を加えた。反応混合物を雰囲気温度にてＡｒ下で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）およびヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、所望の生成物（０．６２ｇ、７９％）を得た。
【０５５１】
【化２０９】
2009507024.tif 000196
実施例１５７
トリフルオロメタンスルホン酸２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル
【０５５２】
【化２１０】
2009507024.tif 000197
工程Ａ：２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−オール：２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．５００ｇ、０．９４３ミリモル）、１−メチルピペラジン（０．１４２ｇ、１．４１ミリモル）をトルエン（１５．０ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンガスを１５分間溶液に通気した。これにＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０８６３ｇ、０．０９４３ミリモル）、Ｘｐｈｏｓ（０．１８０ミリモル、０．３７７７ミリモル、およびＮａＯｔ−Ｂｕ（０．１６３ｇ、１．７０ミリモル）を加えた。アルゴンガスをさらに１５分間溶液に通気し、反応を一晩加熱還流した。反応を水（１０ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過し、水性層を酢酸エチルで洗浄した。水性層のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで〜７に調整した。次いで、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物（０．２２ｇ、７５％）を得た。
【０５５３】
【化２１１】
2009507024.tif 000198
工程Ｂ：トリフルオロメタンスルホン酸２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル：工程Ａの生成物のトリフレートの形成は、実施例５５に記載された手法を用いて行った。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４４．０（Ｍ＋１）。
【０５５４】
実施例１５８
（Ｚ，Ｅ）−５−（２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム
【０５５５】
【化２１２】
2009507024.tif 000199
実施例５３の方法、続いて実施例５２の方法を用い、トリフルオロメタンスルホン酸２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル（実施例１５７）および５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシムから調製した。
【０５５６】
【化２１３】
2009507024.tif 000200
実施例１５９
５−（２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オン
【０５５７】
【化２１４】
2009507024.tif 000201
実施例５３に従い、トリフルオロメタンスルホン酸２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル（実施例１５７）および５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシム（実施例１２５）から調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４１．４（Ｍ＋１）。
【０５５８】
実施例１６０
Ｎ５−（２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ１Ｈ−インデン−１，５−ジアミン
【０５５９】
【化２１５】
2009507024.tif 000202
工程Ａ：（Ｚ）−２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−５−（２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オン：トルエン（４．０ｍＬ）中の５−（２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オン（実施例１５９：０．０２０ｇ、０．０４５４ミリモル）の懸濁液にＴｉ（ＯＥｔ）４（０．０３８ｍＬ、０．１８２ミリモル）、続いて、２−メチルプロパン−２―スルフィンアミド（０．０１１１ｇ、０．０９０８ミリモル）を加えた。反応混合物をＮ２下で一晩加熱還流し、雰囲気温度まで冷却し、濃縮し、工程Ｂにおいて直接的に用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５４４．０（Ｍ＋１）
工程Ｂ：２−メチル−Ｎ−（５−（２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド：工程Ａからの粗生成物を−５０℃まで冷却し、これにＮａＢＨ４（８．７ｍｇ、０．２３ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩雰囲気温度まで暖め、次いで、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣を工程Ｃで直接用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５４６．１（Ｍ＋１）。
【０５６０】
工程Ｃ：Ｎ５−（２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１．５−ジアミン：工程Ｂからの粗生成物をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）に懸濁させ、これに０．５ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌを加えた。反応混合物を雰囲気温度で一晩放置した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で溶解させた。水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を乾燥し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（５：１）ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（２０：１：０．１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、所望の生成物（３．０ｍｇ、１５％）を得た。
【０５６１】
【化２１６】
2009507024.tif 000203
実施例１６１
Ｎ−（２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）キノリン−３−アミン
【０５６２】
【化２１７】
2009507024.tif 000204
実施例５３の方法に従って、トリフルオロメタンスルホン酸２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル（実施例１５７）および３−アミノキノリンから調製した。
【０５６３】
【化２１８】
2009507024.tif 000205
実施例１６２
Ｎ−（２−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリミジン−５−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）キノリン−３−アミン
【０５６４】
【化２１９】
2009507024.tif 000206
工程Ａ：３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−（２−クロロピリミジン−５−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン：冷（−１０℃）無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン（２，００ｇ、４．４２ミリモル）を含有する火炎乾燥フラスコに、シリンジを介して、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、３．３２ｍＬ、６．６３ミリモル）をゆっくりと加えた。−１０℃にて１時間攪拌し、これにＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、１３．３ｍＬ、６．６３ミリモル）を加えた。冷浴を取り除き、反応混合物を雰囲気温度にて１５分間攪拌した。Ａｒ下のもう１つの１００ｍＬ火炎乾燥フラスコに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０２ｇ、０．８８４ミリモル）、２０ｍＬの無水ＴＨＦおよび５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１．２８ｇ、６．６３ミリモル）を充填した。これに、カニューレを介して、アリール亜鉛溶液を加えた。反応混合物をＡｒ下で雰囲気温度にて一晩放置した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、所望の生成物（１．０２ｇ、４８％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８６．４．３、４８８．４（Ｍ＋１）。
【０５６５】
工程Ｂ：２−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリミジン−５−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−オール：ＴＨＦ中のＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液、０．０８２ｇ、２．０６ミリモル）の懸濁液に２−（ジメチルアミノ）エタノール（０．０７３ｇ、０．８２３ミリモル）を加えた。反応を雰囲気温度にて２０分間攪拌し、その後、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（２−クロロピリミジン−５−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．２００ｇ、０．４１１ミリモル）を加えた。反応を８０℃にて２時間攪拌し、次いで、０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して所望の生成物（０．０８５ｇ、６９％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３００．９（Ｍ＋１）。
【０５６６】
工程Ｃ：トリフルオロメタンスルホン酸２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル：実施例５５に記載された一般的手法を用いて工程Ｂの生成物から調整した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３２．９（Ｍ＋１）。
【０５６７】
工程Ｄ：Ｎ−（２−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリミジン−５−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）キノリン−３−アミン：実施例５３に記載された一般的手法を用いて工程Ｃおよび３−アミノキノリンから調製した。
【０５６８】
【化２２０】
2009507024.tif 000207
実施例１６３
５−（２−（４−モルホリノピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンオキシム
【０５６９】
【化２２１】
2009507024.tif 000208
工程Ａ：４−（２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル）モルホリン：２０ｍＬのＴＨＦ中の４−クロロ−２−（メトキシメチル）ピリミジン（０．５８ｇ、３．６６ミリモル）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，５１１−５２８）およびＴＥＡ（１．５３ｍＬ、１１．０ミリモル）およびモルホリン（０．４８０ｍＬ、５．４９ミリモル）のスラリーを３時間で６５℃まで加熱した。スラリーをセライトを通して濾過し、濃縮して茶色油とし、さらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝２１０．２。
工程Ｂ：（４−モルホリノピリミジン−２―イル）メタノール：０℃の１５ｍＬのジクロロメタン中の４−（２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（０．７６６ｇ、３．６６ミリモル）の溶液に、トリブロモボラン（０．３４６ｍＬ、３．６６ミリモル）を滴下した。反応を雰囲気温度まで１時間にわたって暖めた。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。層を分離し、水性層を２５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して油とした。該油を、ジクロロメタン中の１０％２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨでＳｉＯ２のプラグを通して濾過し、濃縮して、標記化合物（０．５７０ｇ、２工程で７９．８％）を固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝１９６．１。
【０５７０】
工程Ｃ：３−（（４−モルホリノピリミジン−２−イル）メトキシ）イソニコチン酸エチル：ＰＰｈ３（０．４１８０ｇ、１．５９４ミリモル）を３ｍＬのＴＨＦに溶解させ、０℃まで冷却した。ＤＩＡＤ（０．３０８７ｍＬ、１．５９４ミリモル）を滴下し、反応を１０分間攪拌した。１０分後、（４−モルホリノピリミジン−２−イル）メタノール（０．２８５２ｇ、１．４６１ミリモル）を４ｍＬのＴＨＦに加え、１０分間攪拌した。３−ヒドロキシイソニコチン酸エチル（０．２２２ｇ、１．３２８ミリモル）のスラリーを４時間で雰囲気温度まで暖めた反応を濃縮して茶色油とし、ＥｔＯＡｃに溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌで抽出した。水性層を固体Ｎａ２ＣＯ３で中和し、２５％ＩＰＡ／ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して油とした。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、標記化合物（０．１１９ｇ、２工程で２６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３４５．２。
【０５７１】
工程Ｄ：２−（４−モルホリノピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−オール：３ｍＬのＴＨＦ中の３−（（４−モルホリノピリミジン−２−イル）メトキシ）イソニコチン酸エチル（０．１１９ｇ、０．３４６ミリモル）の溶液にＮａＨ（０．０１９３ｇ、０．４８４ミリモル）を一度に加え、反応を雰囲気温度にて一晩攪拌した。白色固体が溶液中に沈殿した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌに溶解させジクロロメタンで一回洗浄した。この水性層を固体Ｎａ２ＣＯ３で中和し、２５％ＩＰＡ／ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して油とした。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物（０．０５１ｇ、４９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝２９９．３。
【０５７２】
工程Ｅ：トリフルオロメタンスルホン酸２−（４−モルホリノピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル：０℃の２０ｍＬのジクロロメタン中の２−（４−モルホリノピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−オール（０．０５０６ｇ、０．１７０ミリモル）およびピリジン（０．０２０６ｍＬ、０．２５４ミリモル）のスラリーに、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０５７４ｇ、０．２０４ミリモル）を滴下した。反応を雰囲気温度まで暖め、１時間攪拌した。反応を水でクエンチし、水性層を２５％ＩＰＡ／ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して油とし、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物（０．０５６ｇ、７６％）を透明な油として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４３０．９。
【０５７３】
工程Ｆ：（Ｅ）−５−（２−（４−モルホリノピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシム：工程Ｅの生成物および５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシム（実施例１２５）を実施例５３の方法に従って反応させて、標記化合物（０．０１３３ｇ、３７％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝５５７．２。
【０５７４】
工程Ｇ：（Ｅ）−５−（２−（４−モルホリノピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンオキシム：（Ｅ）−５−（２−（４−モルホリノピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシム（０．０１３３ｇ、０．０２３９ミリモル）を２ｍＬのＤＣＭに溶解させた。ＴＢＡＦ（０．０３１１ｍＬ、０．０３１１ミリモル）を雰囲気温度にて加え１時間攪拌した。シリカゲルクロマトグラフィーによって反応を精製して、標記化合物（０．００６５ｇ、６２％）を油として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝５５７。
【０５７５】
【化２２２】
2009507024.tif 000209
実施例１６４
６−（２−（４−モルホリノピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ−ナフタレン−１−オール
【０５７６】
【化２２３】
2009507024.tif 000210
（Ｅ）−５−アミノ−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシムを５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシム）ナフタレン−２−アミンで置き換え、所望の化合物を黄褐色固体として得ることにより、実施例１６３の手法に従って調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４４０．５。
【０５７７】
【化２２４】
2009507024.tif 000211
実施例１６５
（Ｅ）−６−（２−（１−ヒドラゾノ−４−メトキシブチル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）ナフタレン−１−オール
【０５７８】
【化２２５】
2009507024.tif 000212
工程Ａ：メタノール中の４−メトキシブタン酸メチル（１．４８ｇ、１．０当量）の溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．１当量）で処理し、混合物を３時間で５０℃まで加熱した。混合物を雰囲気温度まで冷却し、５．０Ｎ  ＨＣｌ（７．０ｍＬ）を加えた。減圧下で混合物を濃縮乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、混合物を３０分間音波処理した。不溶性塩を真空濾過によって除去し、濾液を濃縮して４−メトキシブタン酸を無色油（１．０２３ｇ、７７％）として得た。
【０５７９】
工程Ｂ：Ｎ，４−ジメトキシＮ−メチルブタナミド：工程Ａの生成物Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩を実施例５６の方法に従って反応させて、所望の化合物を２９％収率で得た。
【０５８０】
工程Ｃ：３−（ベンジルオキシメトキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン：実施例４９に従って工程Ｂの生成物から調製した。
【０５８１】
工程Ｄ：１−（３−（ベンジルオキシメトキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−エトキシブタン−１−オン：３−（ベンジルオキシメトキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン（１５２ｍｇ、１．０当量）をＡｒ下でＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉを−７８℃にて１〜２分間にわたって滴下した。２０分後、Ｎ，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルブタナミド（１．３当量）を（１．０ｍＬのＴＨＦ中の溶液として）滴下した。溶液を２０時間にわたって雰囲気温度まで温め、次いで、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで一回抽出し、合わせた有機ぶちを乾燥した（ＭｇＳＯ４）。（４０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出する）シリカゲルクロマトグラフィーにより黄色油（２０４ｍｇ、９６％）として生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３５６．０。
【０５８２】
工程Ｅ：１−（３−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−メトキシブタン−１−オン：メタノール（５ｍＬ）中の１−（３−（ベンジルオキシメトキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−メトキシブタン−１−オン（１３５ｍｇ、１．０当量）の溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、雰囲気温度にて２０時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３で注意深く塩基性化し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、ＡｃＯＨの添加によってｐＨ３−４に調整した。組成混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、高真空下で濃縮して粗生成物を黄色固体として得た。
【０５８３】
工程Ｆ：トリフルオロメタンスルホン酸２−（４−メトキシブタノイル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル：実施例５５の方法に従って調製し、（２％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（工程ＥおよびＦについて４９％の全収率）
工程Ｇ：１−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−メトキシブタン−１−オン：実施例５３の方法に従って工程Ｆの生成物から７４％収率で調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４９１．３。
【０５８４】
工程Ｈ：（Ｅ）−６−（２−（１−ヒドロゾノ−４−メトキシブチル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）ナフタレン−１−オール：１−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−メトキシブタン−１−オン（２６ｍｇ）をエタノール（１．０ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン・Ｈ２Ｏ（１０当量）を加え、溶液を７２時間加熱還流した。揮発物を減圧下で除去し、１００％ＥｔＯＡｃで溶出する）シリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、汚い黄色固体（１５ｍｇ、７３％）として生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３９１．２。
【０５８５】
【化２２６】
2009507024.tif 000213
実施例１６６
（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン
【０５８６】
【化２２７】
2009507024.tif 000214
工程Ａ：（３−（ベンジルオキシメトキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール：３−（ベンジルオキシメトキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン（１１２ｍｇ、１．０当量）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷却した。次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（１．１当量）を滴下し、反応を−７８℃にて１時間攪拌し、次いで、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（１．６当量）を（１．０ｍＬのＴＨＦ中溶液として）加え、反応をゆっくりと雰囲気温度まで１５時間にわたって暖めた。反応をＮＨ４Ｃｌで処理し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ４）および濾過の後、（酢酸エチル／ヘキサンで溶出する）シリカゲルクロマトグラフィー後に生成物を４６％収率（７５ｍｇ）で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３７０．２。
【０５８７】
工程Ｂ：（３−（ベンジルオキシメトキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル（テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン−２−イル）メタノン：（３−（ベンジルオキシメトキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（７５ｍｇ、１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．４当量）で処理した。雰囲気温度にて３０分間攪拌した後反応を濃縮し、（６０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出する）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物油（５７ｍｇ、７６％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３６８．０。
【０５８８】
工程Ｃ：（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン：該化合物は、脱保護（実施例４９）、トリフレーション（実施例５５）、および実施例５３によるカップリングに従い、工程Ｂの精製物から調整した。
【０５８９】
工程Ｄ：（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン：（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（１９ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。１．５時間後、反応混合物を濃縮し残渣をトリエチルアミンで塩基性化し、濃縮し、（１００％ＥｔＯＡｃ）で溶出する。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を８８％収率で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３９２．３。
【０５９０】
【化２２８】
2009507024.tif 000215
実施例１６７
１−（３−（５−ヒドロキシナフタレン−２−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−メトキシブタン−１−オン
【０５９１】
【化２２９】
2009507024.tif 000216
実施例１６６の方法に従って調製。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３７７．３。
【０５９２】
【化２３０】
2009507024.tif 000217
実施例１６８
１−（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ブタン−１−オン
【０５９３】
【化２３１】
2009507024.tif 000218
工程Ａ：２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から実施例５６の方法に従って５２％収率で調製した。
【０５９４】
工程Ｂ：２−ブチリルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：２−（メトキシ（メチル）カルバモイルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０５ｍｇ、１．０当量）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。臭化ｎ−プロピルマグネシウム（ＴＨＦ中４．０ｍＬの０．９１Ｍ溶液、１１．２当量）を１．０ｍＬずつ０℃にて３０分ごとに加えた。次いで、反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。乾燥した後、シリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって生成物を白色固体（５２ｍｇ、５２％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３０４．９。
【０５９５】
工程Ｃ：１−（３−アミノフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ブタン１−オン：２−ブチリルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応を雰囲気温度にて２時間攪拌し、次いで、濃縮した。トリエチルアミンおよびＣＨ２Ｃｌ２を加え、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡＣ／へキサン）によって粗製物質を精製して、生成物を固体（３３ｍｇ、９５％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝２０５．３。
【０５９６】
工程Ｄ：１−（３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ブタン−１−オン：実施例４の方法およびＴＢＡＦ媒介脱シリル化（実施例５２）に従い、最終生成物を３９％収率で得た。
【０５９７】
【化２３２】
2009507024.tif 000219
実施例１６９
（Ｚ）−５−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）イソインドリン−１−オンオキシム
【０５９８】
【化２３３】
2009507024.tif 000220
工程Ａ：４−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸メチル：４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（１０．００ｇ，４３．６５ミリモル）を６０ｍＬのＣＣｌ４に溶解させた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．７７０ｇ，４３．６５ミリモル）および過酸化ベンゾイル（１．０５７ｇ，４．３６５ミリモル）を加え、混合物をアルゴン下で２４時間加熱還流した。反応を冷却し、１０％ＨＣｌに注ぎ、ジクロロメタンで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮してオレンジ色ワックスとした。５〜３０％ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。
【０５９９】
工程Ｂ：５−ブロモイソインドリン−１−オン：ＮＨ３（３４．８ｍＬ，２４４ミリモル）中の４−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸メチル（５．００ｇ，１６．２ミリモル）をボンベ−リアクター中で８５℃にて３６時間加熱し、次いで、冷却し、濃縮して固体とした。固体を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過し、濃縮して明るい茶色固体とした。母液を濃縮し、１〜５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、さらなる生成物（２．５ｇ，７２％）を得た。
【０６００】
工程Ｃ：（Ｚ）−５−ブロモイソインドリン−１−オンＯ−ベンジルオキシム：５−ブロモイソインドリン−１−オン（３．００ｇ，１４．１ミリモル）を０℃にて１００ｍＬのクロロホルムに懸濁させた。テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（４．０３ｇ，２１．２ミリモル）を一度に混合物に加え、懸濁液を０℃〜雰囲気温度にて４８時間にわたって攪拌した。反応を濃縮し、残渣を１５０ｍＬエタノールに溶解させ、０℃まで冷却した。Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンＨＣｌ（４．５２ｇ，２８．３ミリモル）および炭酸ナトリウム（４．５０ｇ，４２．４ミリモル）を加え、反応を０℃〜雰囲気温度で１８時間攪拌し、次いで、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して固体とした。１００％ジクロロメタン（１．６９ｇ，３７％）でのシリカゲルクロマトグラフィーによって固体を精製した。
【０６０１】
工程Ｄ：５−アミノイソインドリン−１−オンＯ−ベンジルオキシム：カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５０ｇ，２１．３ミリモル）、（Ｚ）−５−ブロモイソインドリン−１−オンＯ−ベンジルオキシム（１．６９ｇ，５．３３ミリモル）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．２４４ｇ，０．２６６ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．７８ｇ，８．５３ミリモル）、およびＸＰＨＯＳ（０．２５４ｇ，０．５３３ミリモル）を含有するＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）をアルゴンで脱気した。反応をアルゴン下で１８時間加熱還流し、次いで、冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮して固体とした。１００％ジクロロメタン〜１％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって化合物を精製した。所望の画分の濃縮後に得られた単離された固体をジクロロメタンに溶解し、ｍＬのＴＦＡを加えた。反応を雰囲気温度にて数時間攪拌し、次いで、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素塩および酢酸エチル中に懸濁させた。有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して固体とした。４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ−４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ／２％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製した（５６０ｍｇ，４１％）。
【０６０２】
工程Ｆ：（Ｚ）−５−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）イソインドリン−１−オンＯ−ベンジルオキシム：実施例５３の方法に従って調製し、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１８ｍｇ，３１％）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０６０３】
工程Ｇ：（Ｚ）−５−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）イソインドリン−１−オンオキシム：（Ｚ）−５−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）イソインドリン−１−オンＯ−１−メチルフェニルオキシム（０．０６８ｇ，０．１５２ミリモル）を１０ｍＬメタノールに懸濁させた。ＨＣｌ（０．０４１７ｍＬ，０．１６７ミリモル）を加え、固体は溶液となった。反応をアルゴンで脱気し、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．００２１３ｇ，０．０１５２ミリモル）を加えた。溶液に水素をパージし、出発物質が消費されるまで攪拌した。反応をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して黄色フィルムとした。２〜８％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（１２ｍｇ，２２％）を用いるカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ＝３５９．２。
【０６０４】
【化２３４】
2009507024.tif 000221
実施例１７０
（Ｚ）−３−（１−（ヒドロキシイミノ）イソインドリン−５−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルプロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０６０５】
【化２３５】
2009507024.tif 000222
工程Ａ：（Ｚ）−３−（１−（ベンジルオキシイミノ）イソインドリン−５−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド：塩基としての炭酸セシウムを用いる実施例５３、続いての、実施例４３に記載されたようなアミド結合形成に従って調製した。
【０６０６】
工程Ｂ：（Ｚ）−３−（１−（ヒドロキシイミノ）イソインドリン−５−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド：工程Ａからの生成物を１０ｍＬのメタノールに溶解させた。水性ＨＣｌ（０．０４２８ｍＬ，０．１７１ミリモル，４Ｍ）を加え、溶液をアルゴンで脱気した。Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．００２４０ｇ，０．０１７１ミリモル）を加え、溶液を水素でパージし、反応が完了するまで攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。２〜８％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン＋０．１％ＮＨ４ＯＨを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。所望の物質を黄色固体（４３ｍｇ，６８％）として単離した。
【０６０７】
【化２３６】
2009507024.tif 000223
実施例１７１
（Ｚ）−３−（１−（ヒドロキシイミノ）イソインドリン−５−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０６０８】
【化２３７】
2009507024.tif 000224
実施例１７０の方法に従って調製した。
【０６０９】
【化２３８−１】
2009507024.tif 000225
【０６１０】
【化２３８−２】
2009507024.tif 000226
実施例１７２
フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩
３−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルの溶液を１０％塩酸中で２０時間加熱還流した。揮発物を減圧下で除去して、生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）Ｍ＋１＝１３６．１。
【０６１１】
実施例１７３
２−ブロモ−Ｎ−（４−クロロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン：
【０６１２】
【化２３９】
2009507024.tif 000227
工程Ａ：Ｎ−（４−クロロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン：実施例５４の方法に従って、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩および４−クロロアニリンから７８％収率で調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝２４５．３。
【０６１３】
工程Ｂ：２−ブロモ−Ｎ−（４−クロロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン：Ｎ−（４−クロロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（１８０ｍｇ，０．７４ミリモル）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、シリンジによって臭素（１．２当量）を加えた。反応を２０時間攪拌し、水性ＮａＨＣＯ３および水性チオ硫酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）により、生成物を灰色がかった白色固体（６３ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３２３．４／３２５．３。
【０６１４】
【化２４０】
2009507024.tif 000228
実施例１７４
６−（フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）ナフタレン−１−オール
【０６１５】
【化２４１】
2009507024.tif 000229
工程Ａ：Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン：実施例５４の方法に従って、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩および５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレン−２−アミンに従って８４％収率で調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３９１．３。
【０６１６】
工程Ｂ：６−（フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）ナフタレン−１−オール：実施例５２の方法に従って工程Ａの生成物から４２％収率で調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝２７７．３。
【０６１７】
【化２４２】
2009507024.tif 000230
実施例１７５
６−（フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ナフタレン−１−オール
【０６１８】
【化２４３】
2009507024.tif 000231
工程Ａ：５−メトキシナフタレン−２−アミン：水素化ナトリウム（１．２当量）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中でスラリー化し、反応を０℃まで冷却した。６−アミノナフタレン−１−オール（５．３ｇ，１．０当量）を注意深く加え、重い沈殿を生じた。３０分後、硫酸ジメチル（１．０当量）を加え、反応を８時間にわたって雰囲気温度までゆっくりと温めた。反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗製抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、（１００％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を固体（４．７ｇ，８１％）として得た。
【０６１９】
工程Ｂ：Ｎ−（５−メトキシナフタレン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン：実施例５４の手法に従って工程Ａの生成物から８８％収率で調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝２９１．２。
【０６２０】
工程Ｃ：２−（フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル（５−メトキシナフタレン−２−イル）アミノ）エタノール：Ｎ−（５−メトキシナフタレン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（１８８ｍｇ，０．６５ミリモル）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（２．２当量）をシリンジを介して滴下し、暗色溶液を４５分間攪拌し、次いで、新たに縮合させ、エチレンオキサイドの冷却されたアリコット（１．３当量）を一度に加えた。溶液を８時間にわたって雰囲気温度まで温め、次いで、水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機物を乾燥した（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、生成物をフォーム（１０５ｍｇ，４９％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３３５．２。
【０６２１】
工程Ｄ：６−（フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ナフタレン−１−オール：２−（フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル（５−メトキシナフタレン−２−イル）アミノ）エタノール（１０５ｍｇ，０．３１４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）に溶解させ、氷浴中で冷却した。三臭化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ，３．２当量）を加え、反応を３時間にわたってゆっくりと雰囲気温度まで温めた。０℃まで冷却し、メタノールの注意深い添加によってクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。水およびトリエチルアミンを加え、層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（２％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、生成物を灰色がかった白色フォーム（７３ｍｇ，７３％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３２１．２。
【０６２２】
【化２４４】
2009507024.tif 000232
実施例１７６
５−（フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オキシム
【０６２３】
【化２４５】
2009507024.tif 000233
フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩（２２８ｍｇ，１．０当量）および５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシム（１．１当量）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、２０時間で６０℃まで加熱した。反応を冷却し、トリエチルアミンを加え、混合物を濃縮し、（４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出する）シリカゲルクロマトグラフィーによって残存する物質を精製して、生成物を固体として得た。
【０６２４】
【化２４６】
2009507024.tif 000234
実施例１７７
Ｎ−（２−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン
【０６２５】
【化２４７】
2009507024.tif 000235
実施例５４の方法に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４１．２。
【０６２６】
【化２４８】
2009507024.tif 000236
実施例１７８
５−クロロ−２−（フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）フェノール：
【０６２７】
【化２４９】
2009507024.tif 000237
２−アミノ−５−クロロフェノールで置き換え、実施例５４に記載された手法に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６１．２。
【０６２８】
【化２５０】
2009507024.tif 000238
実施例１７９
３−（４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボヒドラジド
【０６２９】
【化２５１】
2009507024.tif 000239
工程Ａ：３−（４−プロピオニルフェニルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル：３−アミノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルおよび１−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−オンを用いて実施例２の方法に従って調製した（３８％収率）。
【０６３０】
工程Ｂ：（Ｅ）−３−（４−（３−（ジメチルアミノ）−２−メチルアクリロイル）フェニルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル：３−（４−プロピオニルフェニルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（０．３００５ｇ，０．８４７９ミリモル）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（０．３５０２ｍＬ，１．６９６ミリモル）で処理した。溶液を３時間加熱還流した。反応混合物を雰囲気温度まで冷却し、さらなるｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（０．０８７５４ｍＬ，０．４２３９ミリモル）で処理し、次いで、３時間再度加熱還流した。反応を冷却し、真空中で濃縮し、キャラクタライゼーションなしに生成物を次の工程で用いた。
【０６３１】
工程Ｃ：（Ｅ）−３−（４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボヒドラジド：３−（４−（３−（ジメチルアミノ）−２−メチルアクリロイル）フェニルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（０．３４７ｇ，０．８４７４ミリモル）をエタノール（９５％，５ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン（０．１３３０ｍＬ，４．２３７ミリモル）で処理した。溶液を１８時間加熱還流した。残渣を塩化メチレン（５ｍＬ）に懸濁させ、固体を濾過によって収集し、塩化メチレンで洗浄し、風乾して、生成物を固体（８２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６５．２。
【０６３２】
【化２５２】
2009507024.tif 000240
実施例１８０
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０６３３】
【化２５３】
2009507024.tif 000241
工程Ａ：アジ化３−（４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニル：水（０．３８６ｍＬ）に溶解させた亜硝酸ナトリウム（０．０３８６ｇ，０．５６０ミリモル）の予め冷却された溶液を、酢酸（１．２ｍＬ）に溶解させた３−（４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボヒドラジド（実施例１７９；０．２０４ｇ，０．５６０ミリモル）の冷（０℃）溶液に滴下した。得られた溶液を雰囲気温度まで温め、１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。混合物を分離し、有機層を水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、フォーム（２０４ｍｇ，９７％）を得た。
【０６３４】
工程Ｂ：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド：アジ化３−（４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニル（０．０５７２ｇ，０．１５２４ミリモル）を塩化メチレン（１ｍＬ）中にスラリー化し、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０６６９１ｍＬ，０．６０９５ミリモル）で処理した。反応は直ちに均一となり、雰囲気温度で３時間攪拌した。反応混合物をＳｉＯ２（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍ）に直接的に適用し、４％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨ／塩化メチレンで溶出した。ＭｅＯＨをゆっくりと７％まで増加した。所望の生成物を固体で（５４．６ｍｇ，８５％）として回収した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２１．１。
【０６３５】
【化２５４】
2009507024.tif 000242
実施例１８１
Ｎ−イソプロピル−３−（４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０６３６】
【化２５５】
2009507024.tif 000243
イソプロピルアミンを用いて実施例１８０工程Ｂに記載したように調製した（７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９２．１。
【０６３７】
【化２５６】
2009507024.tif 000244
実施例１８２
３−（４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０６３８】
【化２５７】
2009507024.tif 000245
ピリジン−３−イルメタナミンを用い、実施例１８０、工程Ｂに記載されたように調製した（９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４１．１。
【０６３９】
【化２５８】
2009507024.tif 000246
実施例１８３
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０６４０】
【化２５９】
2009507024.tif 000247
実施例１６の方法に従って調製した。表記化合物を固体（８９％）としてのオキシム異性体の混合物として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１０．０。
【０６４１】
【化２６０】
2009507024.tif 000248
実施例１８４
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０６４２】
【化２６１】
2009507024.tif 000249
イソプロピルアミン（７６％）を用い、実施例１６の方法に従ってオキシム異性体の混合物として調製した（７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８１．２。
【０６４３】
【化２６２】
2009507024.tif 000250
実施例１８５
３−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０６４４】
【化２６３】
2009507024.tif 000251
３−（アミノメチル）ピリジンを用い、実施例１６に従ってオキシム異性体の混合物として調製した（５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３０．１。
【０６４５】
【化２６４】
2009507024.tif 000252
実施例１８６
３−（４−クロロフェニルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル、トリフルオロスルホン酸塩
【０６４６】
【化２６５】
2009507024.tif 000253
３−アミノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルおよび１−ブロモ−４−クロロベンゼンを用い、実施例２の方法に従って調製した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した（１７％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３３．２。
【０６４７】
【化２６６】
2009507024.tif 000254
実施例１８７
３−（４−クロロフェニルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０６４８】
【化２６７】
2009507024.tif 000255
３−（４−クロロフェニルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（０．０２９９ｇ，０．０６９６ミリモル）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨ中のアンモニア（０．００９９４ｍＬ，０．０６９６ミリモル，７Ｎ）で処理し、次いで、混合物を８時間で７０℃まで温めた。雰囲気温度まで冷却した後、反応混合物は黄色沈殿を生じた。固体を濾過によって回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで、風乾した。所望の生成物を黄色固体（１４．２ｍｇ，６７％）として回収した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０４．２。
【０６４９】
【化２６８】
2009507024.tif 000256
表５中の化合物もまた本明細書中に記載された方法によって調製した。
【０６５０】
【化２６９】
2009507024.tif 000257
【０６５１】
【化２７０】
2009507024.tif 000258
【０６５２】
【化２７１】
2009507024.tif 000259
【０６５３】
【化２７２】
2009507024.tif 000260
【０６５４】
【化２７３】
2009507024.tif 000261
【０６５５】
【化２７４】
2009507024.tif 000262
【０６５６】
【化２７５】
2009507024.tif 000263
【０６５７】
【化２７６】
2009507024.tif 000264
【０６５８】
【化２７７】
2009507024.tif 000265
【０６５９】
【化２７８】
2009507024.tif 000266
【０６６０】
【化２７９】
2009507024.tif 000267
【０６６１】
【化２８０】
2009507024.tif 000268
【０６６２】
【化２８１】
2009507024.tif 000269
実施例Ａ
Ｂ−Ｒａｆ  ＩＣ５０アッセイプロトコル
ヒト組換えＢ−Ｒａｆ蛋白質の活性は、米国公開番号２００４／１２７４９６およびＰＣＴ公開番号ＷＯ  ０３／０２２８４０に従った、Ｂ−Ｒａｆの公知の生理学的基質である組換えＭＡＰキナーゼ（ＭＥＫ）への放射性標識ホスフェートの取込みのアッセイによってイン・ビトロで評価することができる。触媒的に活性なヒト組換えＢ−Ｒａｆ蛋白質が、ヒトＢ−Ｒａｆ組換えバキュロウイルス発現ベクターで感染させたｓｆ９昆虫細胞からの精製によって得られる。全ての基質リン酸化がＢ−Ｒａｆ活性に由来することを確実とするために、ＭＥＫの触媒的に不活性な形態を利用した。この蛋白質は、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼとの融合蛋白質（ＧＳＴ−ｋｄＭＥＫ）としての細菌細胞発現突然変異体不活性ＭＥＫから精製される。
【０６６３】
Ｖ６００Ｅ全長Ｂ−Ｒａｆの活性／阻害は、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰからの放射性標識ホスフェートのＦＳＢＡ−修飾野生型ＭＥＫへの取り込みを測定することによって見積もった。３０−μＬアッセイ混合物は、２５ｍＭ  Ｎａ  Ｐｉｐｅｓ、ｐＨ７．２、１００ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  β−グルセロホスフェート、１００μＭ  バナジン酸ナトリウム、４μＭ  ＡＴＰ、５００ｎＣｉ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ、１μＭ  ＦＳＢＡ−ＭＥＫおよび２０ｎＭ  Ｖ６００Ｅ全長Ｂ−Ｒａｆを含有した。インキュベーションは、Ｃｏｓｔａｒ  ３３６５プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中で２２℃で行った。アッセイに先立って、Ｂ−ＲａｆおよびＦＳＢＡ−ＭＥＫは、１．５×（各々、２０μＬの３０ｎＭおよび１．５μＭ）のアッセイ緩衝液中で、一緒に１５分間プレインキュベートし、１０μＬの１２μＭ  ＡＴＰの添加によってアッセイを開始した。６０分のインキュベーションに続いて、アッセイ混合物を２００μＬの２５％ＴＣＡの添加によってクエンチし、プレートをロータリーシェーカーで１０分間混合し、Ｔｏｍｔｅｃ  Ｍａｃｈ  ＩＩＩハーベスターを用いてＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＧＦ／Ｂフィルタープレート上に生成物を捕獲した。プレートの底部をシールした後、３２μＬのＢｉｏ−Ｓａｆｅ  ＩＩ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）シンチレーションカクテルを各ウエルに加え、プレートを頂部−シールし、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）でカウントした。
【０６６４】
実施例Ｂ
イン／ビトロＢ−Ｒａｆアッセイ
Ｂ−Ｒａｆ阻害剤としての本発明の化合物の活性は、米国公開番号２００４／１２７４９６およびＷＯ  ０３／０２２８４０に従って、以下のイン・ビトロ蛍光異方性キナーゼ結合アッセイによって決定することができる。
【０６６５】
キナーゼ酵素、蛍光リガンド、および可変濃度のテスト化合物を一緒にインキュベートして、テスト化合物の不存在下において、蛍光リガンドが有意に（＞５０％）酵素結合し、十分な濃度（＞１０×Ｋｉ）の優れた阻害剤の不存在下において、未結合蛍光リガンドの異方性が測定可能に結合値とは異なるような条件下で熱力学的平衡に到達させる。
【０６６６】
キナーゼ酵素の濃度は、好ましくは、１×Ｋｆよりも大きいか、または等しい。必要な蛍光リガンドの濃度は、用いる機器、および蛍光および物理化学的特製に依存するであろう。用いる濃度はキナーゼ酵素の濃度よりも低く、好ましくは、キナーゼ酵素濃度の半分未満でなければならない。
【０６６７】
典型的なプロトコルは：
−比較５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、医薬７．５、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２の緩衝液に溶解させた全ての化合物
−Ｂ−Ｒａｆ酵素濃度：１ｎＭ
−蛍光リガンド濃度：０．５ｎＭ
−テスト化合物濃度：０．５ｎＭ〜１００μＭ
−平衡に到達するまで（約３〜３０時間）ＬＪＬ  ＨＥ  ３８４タイプＢ黒色マイクロタイタプレート中で１０μＬ最終容量でインキュベートした成分
−ＬＪＬ  Ａｃｑｕｅｓｔによって読まれた蛍光異方性である。
【０６６８】
Ｋｉ＝阻害剤結合についての解離定数、およびＫｆ＝蛍光リガンド結合についての解離定数。蛍光リガンドはローダミン−またはフルオレセイン−タイプの色素であってよい。
【０６６９】
Ｂ−Ｒａｆ触媒活性の代替アッセイ条件は、３０μＬの合計反応容量中の３μｇのＧＳＴ−ｋｄＭＥＫ、１０μＭ  ＡＴＰおよび２μＣｉ  ３３Ｐ−ＡＴＰ、５０ｍＭ  ＭＯＰＳ、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１Ｍスクロース、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２＋０．１％ジメチルスルホキシド（適当な場合には化合物を含有）を利用する。反応を２５℃にて９０分間インキュベートし、５０μＭの最終濃度までのＥＤＴＡの添加によって反応を停止させる。１０μＬの反応をＰ３０ホスホセルロースペーパーにスポットし、風乾する。氷冷１０％トリクロロ酢酸、０．５％リン酸中の４回の洗浄に続き、液体シンチラントの添加に先立ってペーパーを風乾し、放射能をシンチレーションカウンターで測定する。
【０６７０】
本発明の化合物の活性は、ＷＯ  ９９／１０３２５；ＭｃＤｏｎａｌｄ，Ｏ．Ｂら，（１９９９）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６８：３１８−３２９、およびＡＡＣＲ会議Ｎｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ  １９９８  Ｐｏｓｔｅｒ  ３７９３に記載されたアッセイによって決定することもできる。
【０６７１】
実施例Ｃ
神経保護イン・ビトロアッセイ
本発明の化合物の神経保護特性は、米国公開番号２００４／１２７４９６；米国公開番号２００４／０８２０１４；およびＷＯ  ０３／０２２８４０に従って、ラット海馬スライス培養における以下のイン・ビトロアッセイによって決定することができる。
【０６７２】
有機タイプ培養は、解離したニューロン細胞培養の間の中間体、および酸素およびグルコース剥奪（ＯＧＤ）のイン・ビボモデルを提供する。神経膠細胞−ニューロン相互作用およびニューロン回路の大部分は培養された海馬スライスに維持され、従って、イン・ビボ状況に似たモデルにおける異なる細胞型の間の死滅のパターンの調査を容易とする。これらの培養は、遅延された細胞損傷および死滅の実験を２４時間以上後−障害とし、培養条件の長期改変の結果の評価を可能とする。多数の研究所は、海馬の有機型培養におけるＯＧＤに対する応答において遅延されたニューロン損傷を報告している（Ｖｏｒｎｏｖら，Ｓｔｅｏｋｅ，（１９９４）２５：５７４６５；Ｎｅｗｅｌｌら，（１９９５）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．６７６：３８−４４）。ＥＡＡアンタゴニスト（Ｓｔｒａｓｓｅｒら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，（１９９５）６８７：１６７−１７４）、Ｎａチャネルブロッカー（Ｔａｓｋｅｒら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，（１９９２）１２：９８−４３０８）、およびＣａチャネルブロッカー（Ｐｒｉｎｇｌｅら，（１９９６）Ｓｔｒｏｋｅ  ７：２１２４−２１３０）を含めた、いくつかのクラスの化合物は、このモデルにおいて保護することが示されている。
【０６７３】
有機タイプの海馬スライス培養は、Ｓｔｏｐｐｉｎｉら（１９９５）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３７：１７３−１８２の方法を用いて調製した。簡単に述べれば、７〜８日誕生後Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットの海馬から調製された４００ミクロンのセクションを、半多孔性膜上で９〜１２日間培養する。次いで、ＯＧＤを、嫌気性チャンバー中での、血清およびグルコース−フリー培地での４５分間のインキュベーションによって融合される。次いで、培養を、分析前に２３時間、空気／ＣＯ２インキュベーターに戻す。ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）は細胞死滅のインジケーターとして用いられる。ＰＩはニューロンに対して非−毒性であって、細胞生存製を確認するために多くの研究で用いられてきた。損傷されたニューロンにおいて、ＰＩが進入し、核酸に結合する。結合されたＰＩは、５４０ｎｍにおいて励起した場合に６３５ｎｍにおいて増大した発光を示す。１つのＰＩ蛍光イメージおよび１つの白色光イメージを取り、細胞死滅の割合を分析する。領域ＣＡ１の面積は、白色光イメージから規定され、ＰＩイメージ上に重ねられる。ＰＩシグナルは、ＣＡ１面積のパーセンテージとして表されたＰＩ損傷の閾値および面積である。ＰＩ蛍光および組織学的に確認された細胞死滅の間の相関は、クレジルファストバイオレットを用いてＮｉｓｓｌ−染色によって従前に確証されている（Ｎｅｗｅｌｌら，（１９９５）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１５：７７０２−７７１１）。
【０６７４】
実施例Ｄ
分光学的ＥＲＫ阻害アッセイ
本発明の化合物のＥＲＫ阻害特性もまた、以下の分光学的結合−酵素アッセイによって決定することができる（Ｆｏｘら，（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ  ７：２２４９）。このアッセイにおいて、固定された濃度の活性化ＥＲＫ２（１０ｎＭ）は、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭホスホエノールピルベート、２００μＭ  ＮＡＤＨ、１５０μｇ／ｍＬピルベートキナーゼ、５０μｇ／ｍＬ乳酸デヒドロゲナーゼ、および２００μＭエルクタイドペプチドを含有する０．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝液中で、ＤＭＳＯ（２．５％）中の種々の濃度の化合物と共に３０℃にて１０分間インキュベートする。反応が６５μＭ  ＡＴＰの添加によって開始される。３４０ｎｍでの吸光度の減少速度をモニターし、これは、アッセイに存在する阻害されていない酵素の程度を示す。ＩＣ５０は阻害剤濃度の関数としての速度データから見積もられる。
【０６７５】
実施例Ｅ
細胞ＥＲＫ１／２リン酸化アッセイ
基礎ＥＲＫ１／２リン酸化の阻害は、以下のイン・ビトロ細胞増殖アッセイによって決定され、これは、式Ｉ〜ＩＩの化合物と共に細胞を１時間インキュベートし、固定された細胞上の蛍光ｐＥＲＫシグナルを定量し、全ＥＲＫシグナルに対して正規化することを含む。
【０６７６】
材料および方法：Ｍａｌｍｅ−３Ｍ細胞はＡＴＣＣから入手し、１０％胎児ウシ血清を補足したＲＰＭＩ−１６４０において増殖させる。細胞を１５，０００細胞／ウエルにおいて９６−ウエルプレートで平板培養し、１〜２時間付着させる。次いで、希釈された化合物を１％ＤＭＳＯの最終濃度で加える。１時間後に、細胞をＰＢＳで洗浄し、３．７％ホルムアルデヒド中で１５分間固定する。これに続いて、ＰＢＳ／０．２％トリトンＸ−１００中で洗浄し、１００％ＭｅＯＨ中で１５分間浸透化させる。細胞を、Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中で少なくとも１時間ブロックした。リン酸化されたＥＲＫ（細胞シグナリング＃９１０６，モノクローナル）および全ＥＲＫ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＃ｓｃ−９４，ポリクローナル）に対する抗体を細胞に加え、少なくとも１時間インキュベートした。ＰＢＳ／０．２％トリトンＸ−１００での洗浄の後に、細胞を蛍光標識二次抗体（ヤギ抗−ウサギＩｇＧ−ＩＲＤｙｅ８００，Ｒｏｃｋｌａｎｄおよびヤギ抗−マウスＩｇＧ−Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６８０，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）と共にさらに１時間インキュベートした。次いで、細胞を洗浄し、Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外イメージングシステム（ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて双方の波長において蛍光について分析した。リン酸化ＥＲＫシグナルを全ＥＲＫシグナルに対して正規化した。
【０６７７】
実施例Ｆ
細胞生存性アッセイ
ＰｒｏｍｅｇａからのＭＴＳ／ＰＭＳ比色アッセイを用い、本発明の化合物との３日のインキュベーションの後に生きた細胞を定量した。
【０６７８】
材料および方法：Ｍａｌｍｅ−３Ｍ細胞を、２０，０００細胞／ウエルの密度にて９６ウエルプレートで平板培養した。細胞を１〜２時間付着させた。次いで、希釈された化合物を０．５％ＤＭＳＯの最終濃度にて細胞に加えた。３日後に、ＭＴＳアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６水性非−放射性細胞増殖アッセイ）を用いて生きた細胞の数を決定した。簡単に述べれば、ＭＴＳ試薬を細胞に加え、１時間インキュベートした。次いで、マイクロプレートリーダーを用いて４９０ｎｍにおける吸光度を読んだ。培地のみのウエルからのバックグラウンドを差し引いた。
【０６７９】
本発明を多数の実施形態との関係で記載してきたが、それらは本発明をそれらの実施形態に制限することを意図しないと理解される。対照的に、本発明は全ての代替物、修飾および同等物をカバーすることを意図し、それは特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含むことができる。かくして、前記の記載は、本発明の原理の説明のみとして考えられる。
【０６８０】
本明細書中および特許請求の範囲で用いる場合、語句「含む」、「含んでいる」、「包含する」、「包含している」、および「包含」は、述べられた特徴、整数、成分または工程の存在を特定することを意図するが、それらは、１以上のその他の特徴、整数、成分、工程または基の存在または付加を排除しない。
【国際調査報告】
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