(57)【要約】  本発明の目的は、式（I）によって表される化合物、及びそれらの互変異性体、医薬として許容される塩、エナンチオマー型、ジアステレオマーと、ラセミ体、上述の化合物の調製、それらを含む薬物とそれらの製造方法、並びに病気、例えば癌の管理又は予防における上述の化合物の使用である。
2009519279.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物：
【化１】
2009519279.tif 000021
（ここで、
R1は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロシクリル、-C(O)OH、-C(O)NH2又は-Y-R6によって１又は複数回置換されているアルキル；
ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、-C(O)OH、-C(O)NH2又は-Y-R6によって任意に１又は複数回置換されているアルケニル；あるいは
ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、-C(O)OH、-C(O)NH2又は-Y-R6によって任意に１又は複数回置換されているアルキニル、であり；
Yは-C(O)NH-、-C(O)N(アルキニル)-、-N(アルキニル)C(O)-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)N(アルキニル)-、-NHS(O)2-、-S(O)2NH-、-S(O)2N(アルキニル)-、-S(O)2-、-S(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-P(O) (アルキニル)-、-NH-、-N(アルキニル)-、-O- 又は-S-であり；
R6は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-C(O)OH又は-C(O)NH2によって１又は複数回任意に置換されているアルキル；
ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、ハロゲン化(C1-C4)アルキル又はハロゲン化(C1-C4)アルコキシ；によって１又は複数回任意に置換されている(CH2)n-アリール；
アルキルによって１又は複数回任意に置換されているヘテロアリール；
シクロアルキル；あるいは
ヘテロシクリル、であり；
nは０、１又は２であり；
R2は水素又はアルキルであり；
R3は水素又はアルキルであり；
あるいはR2とR3は、それらが結合する炭素原子と一緒にシクロアルキル環を形成し；
R4は水素又はアルキルであり；
R5は水素、アルキル、ハロゲン化アルキル又はシクロアルキルであり；
Xは単結合、-CH2-又は-C(アルキル)2-である）
及び全ての医薬として許容される塩。
【請求項２】
R1がシアノ、アミノ、ヘテロシクリル又は-Y-R6によって１又は複数回置換されているアルキル；
あるいはアルケニルである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R2が水素又はアルキルであり；
R3が水素又はアルキルであり；
R4が水素であり；
R5がアルキル又はハロゲン化アルキルであり；そして
Xが単結合である、
請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
Yが-C(O)NH-、-C(O)O-、-C(O)-、-N(アルキル)-又は-O-である、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
R6がアルキルであり；
ハロゲン又は(C1-C4)アルコキシによって１又は複数回任意に置換されている(CH2)n-アリールであり；
又はヘテロシクリルであり；そして
nが０又は１である、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項1に記載の式Ｉの化合物の調製方法であって：
ａ）式ＩＩの化合物
【化２】
2009519279.tif 000022
（ここで、R1〜R3及びXは、式Ｉについて上文で示した意味を有する）と化合物ＩＶ
【化３】
2009519279.tif 000023
（ここで、Aは-OH、-Cl、-H又は-OMeであり、そしてR4及びR5は、式Ｉについて上文で示した意味を有する）とを反応させ、式Ｉの化合物
【化４】
2009519279.tif 000024
（ここで、R1〜R5及びXは、式Ｉについて上文で示した意味を有する）
を生成するステップ；
ｂ）反応混合物から式Ｉの前記化合物を単離するステップ、及び
ｃ）所望により、前記化合物を医薬として許容される塩又はエステルに変換するステップ、
を含んで成る方法。
【請求項７】
請求項1〜5のいずれか1項に記載の１又は複数の化合物を、医薬として許容される担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項８】
癌の治療のための請求項7に記載の医薬組成物。
【請求項９】
癌の治療のための相当の薬物の製造のための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
癌の治療のための請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤としての新規三員環ラクタム誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物及びその製造方法、並びに医薬として活性な物質としてのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、タンパク質にリン酸基を付加することによって多くの異なったシグナル伝達の過程を調整する（Hunter、T.、Cell 50（1987年）823-829ページ）；特にセリン／スレオニン・キナーゼはセリン又はスレオニン残基のアルコール部分にてタンパク質をリン酸化する。セリン／スレオニン・キナーゼ・ファミリーは、細胞の増殖、遊走、分化、遺伝子発現、筋収縮、グルコース代謝、細胞タンパク質合成、及び細胞周期の調整を制御するメンバーを含んでいる。
【０００３】
オーロラキナーゼは、セリン／スレオニン・キナーゼのファミリーであり、不可欠な分裂事象の完了に不可欠なタンパク質リン酸化事象において重要な役割を果たすとされている。オーロラキナーゼ・ファミリーは、3種類の主要なメンバー：オーロラA、B、及びC（それぞれ、オーロラ-2、オーロラ-1、及びオーロラ-3の別名でも知られる）で構成されている。オーロラ-1及びオーロラ-2は、SugenのUS 6,207,401及び関連する特許、並びに特許出願、例えばEP 0 868 519及びEP 1 051 500中に記載されている。
【０００４】
オーロラAに関して、それが新規プロトオンコジーンであるという証拠が増えている。ヒト腫瘍細胞株、並びに初代結腸直腸、乳房、及び他の腫瘍の大部分で、オーロラA遺伝子が増幅され、そして転写産物／タンパク質が高度に発現されている。オーロラAの過剰発現が、生体外における増幅された中心体、及び異数性の顕著な増大、並びにラット1繊維芽細胞及びマウスNIH3T3細胞の形質転換によって示される遺伝的不安定性につながることが示されている。オーロラA形質転換NIH3T3細胞は、ヌード・マウス体内で腫瘍として増殖する（Bischoff、J. RM及びPlowman、G.D.、Trends Cell Biol.9（1999年）454ページ；Giet、R.及びPrigent、C.、J. Cell Sci. 112（1999年）3591-3601ページ；Nigg、E.A.、Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2（2001年）21-32ページ；Adams、R.R.ら、Trends Cell Biol. 11（2001年）49-54ページ）。そのうえ、オーロラAの増幅は、異数性、及び攻撃的な臨床的挙動（Sen、S.ら、J. Natl. Cancer Inst. 94（2002年）、並びにリンパ節転移陰性乳癌の患者の予後不良に関連する遺伝子座の増幅に関係がある（Isola、J.J.ら、Am. J. Pathol.147（1995年）905-911ページ）。これらの理由に関して、オーロラA過剰発現が染色体の分離と有糸分裂チェックポイント制御にかかわることによって癌発現型に寄与することが提唱されている。
【０００５】
オーロラA転写産物を失ったヒト腫瘍細胞株は、有糸核分裂を妨げる。従って、選択的阻害薬によるオーロラキナーゼの特異的阻害は、無制限増殖を止め、有糸分裂チェックポイント制御を再構築し、及び腫瘍細胞のアポトーシスを導くと認識されている。異種移植モデルにおいて、オーロラ阻害剤は、これにより、腫瘍増殖を遅らせ、そして退行を引き起こす（Harrington、E.A.ら、Nat. Med.（2004年）262-267ページ）。
【０００６】
プロテイン・キナーゼの低分子阻害剤は、当該技術分野の現状において広く知られている。オーロラ阻害に関して、そのような阻害剤は、すなわち、以下の特許及び特許出願に係るキナゾリン誘導体（例えばWO 00/44728）、ピリミジン誘導体（例えば、WO 03/077921）、又はイミダゾール、オキサゾール、及びチアゾールの誘導体（WO 02/96905又はWO 04/005283）に基づく。
【０００７】
ピラゾール誘導体に基づくオーロラキナーゼ阻害剤は、例えばWO 02/22601；WO 02/22602；WO 02/22603；WO 02/22604；WO 02/22605；WO 02/22606；WO 02/22607；WO 02/22608；WO 02/50065；WO 02/50066；WO 02/057259；WO 02/059111；WO 02/062789；WO 02/066461；WO 02/068415又はWO2005/002552に記載されている。
【０００８】
WO 03/035065は、キナーゼ阻害薬としての、特に、受容体（KDR）チロシンキナーゼ、脾臓チロシンキナーゼ（SYK）、及び誘導性T細胞キナーゼ（ITK）を含めたキナーゼ挿入ドメインに対する阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体に関する。
【０００９】
いくつかの三環式化合物又は関連化合物が、US 4,835,280A、EP 0 189 103、US 4,954,498より、また同様にMertens、A.ら、J. Med. Chem. 30（1987年）1279-1287ページ；von der Saal、W.ら、J. Med. Chem. 32（1989年）1481-1491ページ；EP 0 318 902；DE 34 17 643；DE 36 42 315、及びDE 37 01 277より赤血球凝集反応の阻害剤として知られている。US 5,212,186Aは、心不全、高血圧症、及び他の疾患の治療のための関連する三環式化合物を説明している。WO 2006/032519及びWO 2006/063841は、抗腫瘍剤としてのピラゾリルベンズイミダゾール及び三員環系複素環式イミダゾール誘導体に関する。
【００１０】
本発明の概要
本発明は、一般式Ｉの三員環アミノピラゾール誘導体
【化１】
2009519279.tif 000003
（ここで、
R1は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロシクリル、-C(O)OH、-C(O)NH2又は-Y-R6によって１又は複数回置換されているアルキル；
ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、-C(O)OH、-C(O)NH2又は-Y-R6によって任意に１又は複数回置換されているアルケニル；あるいは
ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、-C(O)OH、-C(O)NH2又は-Y-R6によって任意に１又は複数回置換されているアルキニル、であり；
Yは-C(O)NH-、-C(O)N(アルキニル)-、-N(アルキニル)C(O)-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)N(アルキニル)-、-NHS(O)2-、-S(O)2NH-、-S(O)2N(アルキニル)-、-S(O)2-、-S(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-P(O) (アルキニル)-、-NH-、-N(アルキニル)-、-O- 又は-S-であり；
R6は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-C(O)OH又は-C(O)NH2によって１又は複数回任意に置換されているアルキル；
ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、ハロゲン化(C1-C4)アルキル又はハロゲン化(C1-C4)アルコキシ；によって１又は複数回任意に置換されている(CH2)n-アリール；
アルキルによって１又は複数回任意に置換されているヘテロアリール；
シクロアルキル；あるいは
ヘテロシクリル、であり；
nは０、１又は２であり；
R2は水素又はアルキルであり；
R3は水素又はアルキルであり；
あるいはR2とR3は、それらが結合する炭素原子と一緒にシクロアルキル環を形成し；
R4は水素又はアルキルであり；
R5は水素、アルキル、ハロゲン化アルキル又はシクロアルキルであり；
Xは単結合、-CH2-又は-C(アルキル)2-である）
及び全ての医薬として許容される塩、に関する。
【００１１】
本発明の化合物は、プロテインキナーゼ阻害剤としての活性を示す。多くの疾患が、プロテインキナーゼに媒介された事象によって引き起こされる異常な細胞応答に関連している。これらの疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経性及び神経変性疾患、癌、心臓血管疾患、過敏症及び喘息、アルツハイマー病、又はホルモン関連疾患を含んでいる。従って、治療薬として有効であるプロテインキナーゼ阻害剤を見つけるために医薬品化学において多くの試みがなされている。
【００１２】
本発明による化合物は、特にオーロラファミリーキナーゼ阻害剤、特にオーロラAキナーゼ阻害剤としての活性を示すので、そのため、上記キナーゼにより媒介される疾患の治療に有用なことがある。オーロラAの阻害は、細胞周期のG2期における細胞周期の停止を導くので、腫瘍細胞系において抗増殖効果を発揮する。これは、オーロラA阻害剤が、すなわち、過剰増殖性疾患、例えば癌、特に結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、卵巣癌、メラノーマ、神経芽細胞腫、子宮頸癌、腎臓癌（kidney cancer又はrenal cancer）、白血病、又はリンパ腫の治療において有用である可能性があることを示している。急性骨髄性白血病（AML、急性リンパ性白血病（ALL）及び消化管間質腫瘍（GIST））の治療が含まれる。
【００１３】
本発明の目的は、式Ｉによって表される化合物、及びそれらの互変異性体、医薬として許容される塩、エナンチオマー型、ジアステレオマーと、ラセミ体、オーロラAキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用、上述の化合物の製造方法、それらを含む医薬品とそれらの製造方法、並びに病気、特に上述の病気及び障害、例えば腫瘍又は癌（例えば、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、卵巣癌、メラノーマ、神経芽細胞腫、子宮頸癌、腎臓癌（kidney cancer又はrenal cancer）、白血病、又はリンパ腫）の管理又は予防における、又は対応する医薬品の製造における上述の化合物の使用である。
【００１４】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、1〜6個、好ましくは1〜4個の炭素原子を含む、飽和の直鎖又は分枝鎖炭火水素、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、2-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルを意味する。
【００１５】
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」は、１つの二重結合を含み、且つ２〜６、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する不飽和直鎖又は分枝鎖脂肪族炭化水素基を意味する。かかる「アルケニル基」の例には、ビニル（エテニル）、アリル、イソプロペニル、1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、及び5-ヘキセニルがあり、好ましくはアリルである。
【００１６】
本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」は、１つの三重結合を含み、且つ２〜６、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する不飽和直鎖又は分枝鎖脂肪族炭化水素基を意味する。かかる「アルキニル基」の例には、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、及び5-ヘキシニルがある。
【００１７】
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基（当該アルキルは上文で定義したとおりである）を意味する。例として、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、１−メチル−プロポキシ、２−メチル−プロポキシ等がある。
【００１８】
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシアルコキシ」は、アルキル−Ｏ−アルコキシ（ここで、アルキル及びアルコキシは上文で定義したとおりである）を意味する。例として、例えば１−メトキシ−エトキシ、２−メトキシ−エトキシ、２−エトキシ−エトキシ、２−プロポキシ−エトキシ、エトキシ−メトキシ、メトキシ−メトキシ等がある。
【００１９】
本明細書で使用する場合、用語「アルキルアミノ」は、アルキル−ＮＨ−基（ここで、当該アルキルは上文で定義したとおりである）。例として、例えばＮ−メチル−アミノ、Ｎ−エチル−アミノ、Ｎ−エチル−アミノ、Ｎ−イソプロピル−アミノ、Ｎ−（２−メチル−プロパ−１−イル）−アミノ等がある。
【００２０】
本明細書で使用する場合、用語「ジアルキルアミノ」は、（アルキル）2Ｎ−基（ここで、当該アルキルは上文で定義したとおりである）。例として、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ等がある。
【００２１】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノ、ヘテロシクリル、-C(O)OH、-C(O)NH2又は-Y-R6によって１又は複数回置換されているアルキル」は、１〜６回、好ましくは１〜３回、ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、特にフッ素によって置換されている、上文で定義したようなアルキル、あるいは、１〜３回、好ましくは１又は２回、特に１回、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-C(O)OH、-C(O)NH2又は-Y-R6によって置換されているアルキルを意味する。かかる置換アルキル基の例には、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、ペルフルオロエトキシ、2-ヒドロキシ-ブチル、2-ヒドロキシ-エチル、2-ヒドロキシ- プロピル、3-ヒドロキシ-ブチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、2,3-ジヒドロキシブチル、1,2,3- トリヒドロキシ-プロピル、2-ヒドロキシ-ペンチル、2-メトキシ-エチル、2-エトキシ-エチル、4-メトキシ- ブチル、2-メトキシ-ブチル、2-エトキシ-プロピル、3-プロポキシ-ブチル、2,3-ジメトキシ-プロピル、2-エトキシ-3-メトキシ-プロピル、2,3-ジエトキシ-ブチル、1,2,3-トリメトキシ-プロピル、2- メトキシ-ペンチル、2-(2-メトキシ-エトキシ)-エチル、2-(2-エトキシ-エトキシ)-エチル、2-(2-プロポキシ-エトキシ) -エチル、3-(2-メトキシ-エトキシ)-プロピル、3-(1-メトキシ-エトキシ)- プロピル、4-(2-エトキシ-エトキシ)-ブチル、2-アミノ-ブチル、2-アミノ-エチル、2-アミノ-プロピル、3-アミノ-プロピル、3-アミノ-ブチル、2,3-ジアミノ-プロピル、2-メチルアミノ-ブチル、2- エチルアミノ-エチル、2-ジメチルアミノ-エチル、2-ジメチルアミノ-プロピル、3-ジエチルアミノ-プロピル、3-アミノ-ブチル、2,3-ジアミノ-プロピル、好ましくは2,3-ジヒドロキシプロピル、2-メトキシ-エチル、2-(2-メトキシ-エトキシ)-エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシである。
【００２２】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-C(O)OH、-C(O)NH2又は-Y-R6によって任意に１又は複数回置換されているアルケニル」は、１〜６回、好ましくは１〜３回、ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、特にフッ素によって任意に置換されている、上文で定義したようなアルケニル、あるいは、１〜３回、好ましくは１又は２回、特に１回、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-C(O)OH、-C(O)NH2又は-Y-R6によって任意に置換されているアルケニルを意味する。
【００２３】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-C(O)OH、-C(O)NH2又は-Y-R6によって任意に１又は複数回置換されているアルキニル」は、１〜６回、好ましくは１〜３回、ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、特にフッ素によって任意に置換されている、上文で定義したようなアルキニル、あるいは、１〜３回、好ましくは１又は２回、特に１回、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-C(O)OH、-C(O)NH2又は-Y-R6によって任意に置換されているアルキニルを意味する。
【００２４】
本明細書で使用する場合、用語「アリールが１又は複数回任意に置換されている」とは、R6のアリール基が、１〜５回、好ましくは１〜３回、特に１又は２回任意に置換されていることを意味する。
【００２５】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリールが１又は複数回任意に置換されている」とは、R6のヘテロアリール基が、可能であれば１又は２回、好ましくは１回任意に置換されていることを意味する。
【００２６】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン化アルキル」は、１又は複数回、好ましくは１〜６回、特に１〜３回、ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、特にフッ素によって置換されている、上文で定義したようなアルキル基を意味する。例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル等、特にトリフルオロメチルである。
【００２７】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン化アルコキシ」は、１又は複数回ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、特にフッ素によって置換されている、上文で定義したようなアルコキシ基を意味する。例えば、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、ペルフルオロエトキシ等、特にトリフルオロメトキシである。
【００２８】
用語「シクロアルキル」は、３〜７、好ましくは３〜６個の環原子を有する単環の飽和炭化水素環を意味する。そのような飽和炭素環式基は、アルキルで、１又は複数回、好ましくは１〜３回、特に１又は２回任意に置換することができる。好ましくは、そのような飽和炭素環式基は置換されていない。飽和炭素環式基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、3-メチル-シクロペンチル、3,3-ジメチル-シクロヘキシル、3-メチル-シクロヘキシル、2-メチル-シクロヘキシル、好ましくはシクロプロピルである。
【００２９】
R2とR3が、それらが結合する炭素原子と一緒に形成するシクロアルキル環は、好ましくはシクロペンチル又はシクロヘキシル環、特にシクロペンチル環である。R2とR3が、それらが結合する炭素原子と一緒に形成するシクロアルキル環は、好ましくはシクロペンチル又はシクロヘキシル環、特にシクロペンチル環である。
【００３０】
用語「ヘテロシクリル」は、５〜７個環原子を有する飽和単環であって、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選択される最大３個、好ましくは１又は２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素原子である、環を意味する。そのような飽和複素環式基は、１又は複数回、好ましくは１又は２回、ａ）アルキル、好ましくはメチル、ｂ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、好ましくはアセチル、ｃ）オキソあるいはｄ）−Ｓ（Ｏ）2−アルキルで任意に置換することができる。好ましい置換基は、ａ）アルキル又はｂ）−Ｃ（Ｏ）−アルキルである。そのような飽和複素環式基の例には、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−アセチル−ピペラジニル、ピペラジン−２−オン、ピペリジニル、オキサゾリジン、チアゾリジン、アゼパン等、好ましくはモルホリニルがある。
【００３１】
用語「アリール」は、６〜１０個の環原子を有する単環又は二環式の芳香環を意味する。そのようなアリール基の例には、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルがある。
【００３２】
用語「ヘテロアリール」は、５〜１０個、好ましくは５又は６個の環炭素原子を有する単環又は二環式の芳香環であって、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選択される最大３個、好ましくは１又は２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素原子である、環を意味する。そのようなヘテロアリール基の例には、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル等、好ましくはピリジルがある。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「医薬として許容される担体」とは、医薬の投与に適合するありとあらゆる材料、例えば溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、並びに医薬投与に適合する他の材料及び化合物を含むことが意図される。任意の常用されている媒体又は物質が前記活性化合物と適合しない場合を除き、本発明の組成物における当該化合物の使用が予期される。補助的な活性化合物も前記組成物に取り込むことができる。
【００３４】
本明細書で使用する場合、化合物の用語「治療上有効量」は、疾患の症候を予防し、緩和し又は緩解し、あるいは処置される被験者の生存を延長させるのに有効な量を意味する。治療上有効量の決定は当業者の技術範囲内である。
【００３５】
本発明の化合物の治療上有効量又は投与量は、広い制限の範囲内で変化することがあり、これは、当業界で知られている様式で決定されうる。かかる投与量は、各個別の症例における個々の要件、例えば投与される具体的な化合物、投与経路、処置される症状、並びに処置される患者、に調節される。通常、約70Kgの体重の成人への経口又は非経口投薬の場合に、約10mg〜約10,000mg、好ましくは約200mg〜約1,000mgの1日投与量が適切なはずであるが、指示があれば、上限を超えてもよい。前記1日投与量は、単回投与又は分割投与で投与されるか、又は非経口投与において、連続点滴として与えることができる。
【００３６】
本明細書で使用する場合、質量分析法（MS）との関連で、用語「API+」は陽圧イオン化モードを表し、用語「API-」は陰圧イオン化モードを表し、そして用語「ESI+」はポジティブエレクトロスプレーイオン化モードを表し、用語「ESI-」はネガティブエレクトロスプレーイオン化モードを表す。
【００３７】
本明細書で使用する場合、核磁気共鳴（ＮＭＲ）との関連で、用語「Ｄ6−ＤＭＳＯ」は、重水素化ジメチルスルホキシドを表す。
【００３８】
式Ｉの化合物は異なる互変異性型及びその種々の混合物で存在することができる。式Ｉの全ての互変異性型、及びそれらの混合物が、本発明の対象である。例えば、式Ｉの三環系のイミダゾール部分は、以下に示すとおり、２つの互変異性型で存在しうる：
【化２】
2009519279.tif 000004
【００３９】
また、例えば式Ｉのピラゾール環は、以下に示すとおり、２つの互変異性型で存在しうる：
【化３】
2009519279.tif 000005
【００４０】
本発明の一態様として、R1がハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロシクリル、-C(O)OH、-C(O)NH2又は-Y-R6によって１又は複数回置換されているアルキル；
あるいはアルケニルである、式Ｉの化合物がある。
【００４１】
本発明の別の態様として、R1がシアノ、アミノ、ヘテロシクリル又は-Y-R6によって１又は複数回置換されているアルキル；
あるいはアルケニルである、式Ｉの化合物がある。
【００４２】
本発明の別の態様として、R1がシアノ、アミノ、ヘテロシクリル又は-Y-R6によって１又は複数回置換されているアルキルである、式Ｉの化合物がある。
【００４３】
本発明の別の態様として、R1が-Y-R6によって１又は複数回置換されているアルキルである、式Ｉの化合物がある。
【００４４】
本発明の別の態様として、R1がシアノ又はアミノによって１又は複数回置換されているアルキルである、式Ｉの化合物がある。
【００４５】
そのような化合物は、例えば、
５−（２−アミノ−エチル）−７，７−ジメチル−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｆ］インドール−６−オン；及び
［７，７−ジメチル−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−５−イル］−アセトニトリル、から成る群から選択してもよい。
【００４６】
本発明の別の態様として、R1がヘテロシクリルによって１又は複数回置換されているアルキルである、式Ｉの化合物がある。
【００４７】
そのような化合物は、例えば、
７，７−ジメチル−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−（５−プロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
７，７−ジメチル−２−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；及び
７，７−ジメチル−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−（５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン、
から成る群から選択してもよい。
【００４８】
本発明の別の態様として、R1がアルケニルである、式Ｉの化合物がある。
【００４９】
そのような化合物は、例えば、
５−アリル−７，７−ジメチル−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン、から選択してもよい。
【００５０】
本発明の別の態様として、R4が水素である、式Ｉの化合物がある。
【００５１】
本発明の別の態様として、
R2が水素又はアルキルであり；
R3が水素又はアルキルであり；
R4が水素であり；
R5がアルキル又はハロゲン化アルキルであり；そして
Xが単結合である、
式Ｉの化合物がある。
【００５２】
本発明の別の態様として、
R2が水素又はアルキルであり；
R3が水素又はアルキルであり；
R4が水素であり；
R5がアルキルであり；そして
Xが単結合である、
式Ｉの化合物がある。
【００５３】
本発明の別の態様として、Yが-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、NHS(O)2-、-S(O)2-、-S(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-NH-、-N(アルキル)-、-O-又は-S-である、式Ｉの化合物がある。
【００５４】
本発明の別の態様として、Yが-C(O)NH-、-C(O)O-、-C(O)-、-N(アルキル)-又は-O-である、式Ｉの化合物がある。
【００５５】
本発明の別の態様として、Yが-C(O)NH-である、式Ｉの化合物がある。
【００５６】
本発明の別の態様として、Yが-C(O)-である、式Ｉの化合物がある。
【００５７】
本発明の別の態様として、Yが-C(O)O-、-N(アルキル)-又は-O-である、式Ｉの化合物がある。
【００５８】
本発明の別の態様として、R6がハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-C(O)OH又は-C(O)NH2によって１又は複数回任意に置換されているアルキルである、式Ｉの化合物がある。
【００５９】
本発明の別の態様として、R6がアルキルである、式Ｉの化合物がある。
【００６０】
本発明の別の態様として、R6がハロゲン又は(C1-C4)アルコキシによって１又は複数回任意に置換されている(CH2)n-アリールであり；そして
nが０又は１である、式Ｉの化合物がある。
【００６１】
本発明の別の態様として、R6がアルキルによって１又は複数回任意に置換されているヘテロアリールである、式Ｉの化合物がある。
【００６２】
本発明の別の態様として、R6がシクロアルキルである、式Ｉの化合物がある。
【００６３】
本発明の別の態様として、R6がヘテロシクリルである、式Ｉの化合物がある。
【００６４】
上記態様は、組み合わせることで本発明の追加の態様を形成しうることは理解されよう。そのような組み合わせの態様は、例えば以下のとおりである：
【００６５】
本発明の一態様として、
R1がシアノ、アミノ、ヘテロシクリル又は-Y-R6によって１又は複数回置換されているアルキル；
あるいはアルケニルであり；
Yが-C(O)NH-、-C(O)O-、-C(O)-、-N(アルキル)-又は-O-であり；
R6がアルキルであり；
ハロゲン又は(C1-C4)アルコキシによって１又は複数回任意に置換されている(CH2)n-アリールであり；
又はヘテロシクリルであり；
nが０又は１であり；
R2が水素又はアルキルであり；
R3が水素又はアルキルであり；
R4が水素であり；
R5がアルキル又はハロゲン化アルキルであり；そして
Xが単結合である
、式Ｉの化合物がある。
【００６６】
本発明の別の態様として、
R1がシアノ、アミノ、ヘテロシクリル又は-Y-R6によって１又は複数回置換されているアルキルであり；
Yが-C(O)NH-、-C(O)O-、-C(O)-、-N(アルキル)-又は-O-であり；
R6がアルキルであり；
ハロゲン又は(C1-C4)アルコキシによって１又は複数回任意に置換されている(CH2)n-アリールであり；
nが０又は１であり；
R2が水素又はアルキルであり；
R3が水素又はアルキルであり；
R4が水素であり；
R5がアルキルであり；そして
Xが単結合である
、式Ｉの化合物がある。
【００６７】
本発明の別の態様として、
R1がアルケニルであり；
R2が水素又はアルキルであり；
R3が水素又はアルキルであり；
R4が水素であり；
R5がアルキルであり；そして
Xが単結合である
、式Ｉの化合物がある。
【００６８】
本発明の別の態様として、
R1が-Y-R6によって１又は複数回置換されているアルキルであり；
Yが-C(O)NH-、-C(O)O-、-C(O)-、-N(アルキル)-又は-O-であり；
R6がアルキルである
、式Ｉの化合物がある。
【００６９】
そのような化合物は、例えば、
［7,7-ジメチル-2-（5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-5-イル］-酢酸エチルエステル；
5-（2-メトキシ−エチル）-7,7-ジメチル-2-（5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン；及び
5-（2-ジエチルアミノ-エチル）-7,7-ジメチル-2-（5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン、
から成る群から選択してもよい。
【００７０】
本発明の別の態様として、
R1が-Y-R6によって１又は複数回置換されているアルキルであり；
Yが-C(O)NH-、-C(O)O-、-C(O)-、-N(アルキル)-又は-O-であり；そして
R6がハロゲン又は(C1-C4)アルコキシによって１又は複数回任意に置換されている(CH2)n-アリールであり；
nが０又は１である、
式Ｉの化合物がある。
【００７１】
そのような化合物は、例えば、
N-ベンジル-2-［7,7-ジメチル−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−５−イル］−アセトアミド；酢酸を有する化合物；
2-［7,7-ジメチル−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−５−イル］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド；
N-（3,5-ジメトキシ−ベンジル）-2-［7,7-ジメチル−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−3Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−５−イル］−アセトアミド；及び
2-［7,7-ジメチル−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−５−イル］−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド、
から成る群から選択してもよい。
【００７２】
本発明の別の態様として、
R1が-Y-R6によって１又は複数回置換されているアルキルであり；
Yが-C(O)NH-、-C(O)O-、-C(O)-、-N(アルキル)-又は-O-であり；そして
R6がヘテロシクリルである、
式Ｉの化合物がある。
【００７３】
そのような化合物は、例えば：
7,7-ジメチル-2-（5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）-5-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン、
から選択してもよい。
【００７４】
式Ｉの化合物は、化学関連の化合物の調製に利用可能であることが知られている任意の方法によって調節してもよい。このような調製は本発明の対象である。
【００７５】
本発明の一態様は、式Ｉの化合物の調製方法であって：
ａ）式ＩＩの化合物
【化４】
2009519279.tif 000006
（ここで、R1〜R3及びXは、式Ｉについて上文で示した意味を有する）と化合物ＩＶ
【化５】
2009519279.tif 000007
（ここで、Aは-OH、-Cl、-H又は-OMeであり、そしてR4及びR5は、式Ｉについて上文で示した意味を有する）とを反応させ、式Ｉの化合物
【化６】
2009519279.tif 000008
（ここで、R1〜R5及びXは、式Ｉについて上文で示した意味を有する）
を生成するステップ；
ｂ）反応混合物から式Ｉの前記化合物を単離するステップ、及び
ｃ）所望により、前記化合物を医薬として許容される塩又はエステルに変換するステップ、
を含んで成る方法である。
【００７６】
本発明の対象である式Iの化合物、又は医薬として許容されるその塩は、化学的に関連する化合物の調製に適用できることが知られているいずれかの方法によって製造されることができる。式Iの化合物、又は医薬として許容されるその塩を製造するために使用される場合、前述の方法は、以下の代表的なスキーム１〜３（ここで、特に断らない限り、R1、R2、R3、R4、R5及びXは式Ｉについて本明細書中で先に示した意味を有する）、並びに実施例によって例証される。必要な出発物質は、有機化学の標準的な手順によって得ることができる。前述の出発物質の製造は、実施例又はスキーム１〜３に関して以下引用した文献に記載されている。あるいは、必要な出発物質は、有機化学者の当業者の範疇である、例示されたものと類似の手順によって得ることができる。
【００７７】
式Ｉの化合物の調製のための一つの経路は、式ＩＩのジアミンから出発する。
【化７】
2009519279.tif 000009
【００７８】
式ＩＩにおいて、X、R1、R2及びR3は式Ｉについて上文で示したような意味を有する。
【００７９】
式ＩＩのジアミン又はその前駆体の合成は、Mertens、A.ら、J. Med. Chem. 30（1987年）1279-1287ページ；von der Saal、W.ら、J. Med. Chem. 32（1989年）1481-1491ページ；DE 34 17 643；EP 0 318 902、US 4,666,923A、US 4,695,567A、US 4,863,945A、及びUS 4,985,448Aに記載されている。例えば、Xが単結合である式ＩＩのジアミンはIIaと命名されており、以下のスキーム1aに示されるとおり、US 4,666,923A、DE 34 10 168、及びMertens、A.ら、J. Med. Chem. 30（1987年）1279-1287ページに従い合成することができる：
【化８】
2009519279.tif 000010
【００８０】
スキーム1aにおいて、R1、R2及びR3は式Ｉについて上文で示したような意味を有する。但し、R1は水素ではなく、そしてLは脱離基、例えばヨウ素、臭素、塩素、トリフラート等を表す。
【００８１】
別の手順において、式IIのジアミンは、スキーム1bに示すように、式IIIのジアミンのアルキル化によって得ることができる。式IIIのジアミンは、ステップ5を省略してスキーム１に従い合成することができる。
【化９】
2009519279.tif 000011
【００８２】
スキーム1bにおいて、R1、R2及びR3は式Ｉについて上文で示したような意味を有する。但し、R1は水素ではなく、そしてLは脱離基、例えばヨウ素、臭素、塩素、トリフラート等を表す。このアルキル化反応は、典型的には、塩基、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等、特に水素化ナトリウムの存在下、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド（DMF）、N-メチル-ピロリジノン（NMP）、テトラヒドラフラン等の中で実施される。
【００８３】
式IIのジアミンは、後の式Iのイミダゾール環系の形成で使用される。この環化についての異なる合成経路は文献に記載されている（例えば、Mertens、A.ら、J. Med. Chem. 30（1987年）1279-1287ページ及びUS 4,695,567Aを参照のこと）。
【００８４】
例えば、スキーム２に示すとおり、式IIのジアミンは、カルボン酸（Aがヒドロキシである、式IVのピラゾール化合物）、酸塩化物（Aが塩素である、式IVのピラゾール化合物）、アルデヒド（Aが水素である、式IVのピラゾール化合物）、カルボン酸メチル（Aがメトキシである、式IVのピラゾール化合物）又は活性化エステル（Aが、例えばヒドロキシベンゾトリアゾールである、式IVのピラゾール化合物）と反応することができる。詳細な手順については、Mertens、A.ら、J. Med. Chem. 30（1987年）1279-1287ページ及びUS 4,695,567Aを参照のこと。
【００８５】
【化１０】
2009519279.tif 000012
【００８６】
スキーム２において、R1、R2、R3、R5及びXは、式Ｉについて上文で示したような意味を有しており、そしてAはヒドロキシ、塩素、水素、メトキシ又は例えばヒドロキシベンゾトリアゾールである。
【００８７】
式IVのピラゾールは、市販されているか、又はそれらは、有機化学の標準的な手順（例えば、Stanovnik、B.及びSvete、J.、Science of Synthesis 12（2002年）15-225ページを参照のこと）、例えば、1,3-ジカルボニル化合物とヒドラジンの縮合（例えば、WO 04/032928又はvan Herk、T.ら、J. Med. Chem. 46（2003年）3945-3951ページを参照のこと）、又はジアゾ化合物とアセチレンの間の1,3-双極性環状付加（例えば、Sewald、N.ら、Liebigs Ann. Chem.（1992年）947-952ページを参照のこと）によって製造することができる。
【００８８】
R4が水素であり、R5がトリフルオロメチルであり、そしてAがヒドロキシである、式IVのピラゾールは、スキーム３の３つのステップで調製することができる：酸性条件下、4,4,4-トリフルオロ-1-（2-フリル）-1,3-ブタンジオンをベンジル・ヒドラジンと縮合させるステップ、過マンガン酸カリウムを用いてフラン環をカルボン酸官能基に酸化分解するステップ（例えば、Djuric、S.W.ら、J. Med. Chem. 43（2000年）2975-2981ページ；Jia、Z.J.ら、Bioorg. Med. Chem. Lett. 12（2002年）1651-1655ページ、若しくはPruitt、J.R.ら、J. Med. Chem. 46（2003年）5298-5315ページを参照のこと）、そして所望の5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸を提供するベンジル保護基を開裂するステップ。
【００８９】
【化１１】
2009519279.tif 000013
【００９０】
中間体保護基としてN-ベンジル又はp-メトキシベンジル基が関与するこの手順（Subramanyam、C.、Synth. Comman. 25（1995年）761-774ページ）は、出発物質として必要とされる他のピラゾールを製造するために適用することができる。
【００９１】
R1基上の置換基によっては、上述の合成順序の条件に対し不活性でないこともあり、そして当業界で知られている標準的な保護基による保護を必要とすることもある。例えば、アミノ基又はヒドロキシル基は、アセチル又はtert-ブチルオキシカルボニル（BOC）誘導体として保護してもよい。あるいは、置換基によっては、前記反応順序の終わりに他のものから誘導されることもある。例えば、式Iの化合物は、ニトロ、シアノ、エトキシカルボニル、エーテル、スルホン酸置換基をR1上に有しているものが合成されることもあり、これらの置換基は、最終的に以下のものに変換される：a)アミノ基（例えば、ニトロ基の還元、シアノ基の還元又は適当なアミノ保護基の開裂による（例えば、トリフルオロ酢酸を用いたBOC基の除去による））、b)アルキルアミノ基−（例えば、アミノ基の還元的アミノ化による）、c)ジアルキルアミノ基−（例えば、アミノ基のアルキル化、水素化アルミニウムリチウムによる適切なアシルアミノ基の還元又は適切なアミノアルキルアミノ基とのエシュバイラー・クラーク反応による）、d)アシルアミノ基−（例えば、アミノ基からのアミド形成、例えば、1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)、1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩(EDC)等用いて活性化した後の、適切なハロゲン化アシル又は適切なカルボン酸を用いたアミド形成による）、e)アルキルスルホニルアミノ基（例えば、アミノ基と塩化スルホニルとの反応による）、f)アリールスルホニルアミノ基置換基（例えば、アミノ基と塩化スルホニルとの反応による）、g)ヒドロキシル基−（例えば、適当なヒドロキシ保護基の開裂による（例えば、ベンジルエーテルの水素添加による除去又はp-メトキシベンジルエーテルの酸化的開裂又はシリル保護基のフッ化物の補助による開裂））、h)エーテル基−（例えば、カルボン酸基をCDI、EDC等による活性化又は塩化アシルへの変換後のカルボン酸基と適切なアミンによるウィリアムソンのエーテル合成）、あるいはj)スルホンアミド基（標準的な手順による）。
【００９２】
本発明の化合物は、医薬として許容されるそれらの塩の形態で存在してもよい。用語「医薬として許容される塩」は、式Iの化合物の生物学的有効性及び特性を維持し、且つ、好適な非毒性有機塩基又は無機塩基、あるいは有機酸又は無機酸から形成される従来の酸付加塩を表す。酸付加塩の例として、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸から得られるもの、並び有機酸、例えば、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、及びエタンスルホン酸等から得られるものがある。医薬化合物（すなわち、薬物）を塩へと化学的に修飾することは、化合物の改善された物理的及び化学的な安定性、吸湿性、流動性、及び溶解性を得るための、薬剤師に周知の技術である。例えば、Stahl、P. H.及びWermuth、G.（編集者）、Handbook of Pharmaceutical Salts、Verlag Helvetica Chimica Acta（VHCA）、Zurich（2002年）、又はBastin、RJ.ら、Organic Proc. Res. Dev. 4（2000年）、427-435ページを参照のこと。
【００９３】
式Iの化合物は、１又は複数のキラル中心を含んでいてもよく、その上、ラセミ体又は光学的に活性な形態で存在することもできる。ラセミ体を、既知の方法により鏡像異性体に分離することができる。例えば、結晶化によって分離できるジアステレオマー塩は、例えば、D-又はL-カンファースルホン酸といった光学的に活性な酸との反応によってラセミ体混合物から形成される。あるいは、鏡像異性体の分離は、市販のキラルHPLC-相（HPLC:高性能液体クロマトグラフィー）によるクロマトグラフィーを使用することによって達成できる。
【００９４】
薬理活性
式Iの化合物及び医薬として許容されるそれらの塩は、有益な薬理学的特性を有する。前記化合物がオーロラキナーゼ・ファミリーの阻害剤としての活性を呈し、また、抗増殖作用を示すこともわかった。その結果、本発明の化合物は、オーロラファミリー・キナーゼ、好ましくはオーロラAの既知の過剰発現を伴う病気の治療、及び／又は予防、特に、先に言及された病気の治療、及び／又は予防に有用である。オーロラキナーゼ・ファミリーの阻害剤としての当該化合物の活性は、以下の生物学的アッセイによって実証する：
【００９５】
オーロラAキナーゼの阻害剤に関するIC50の測定
アッセイ原理
オーロラAは、紡錘体集合及び染色体分離に関与するセリン・スレオニン・キナーゼである。
【００９６】
本アッセイは、基質(GST-ヒストンH3)がアッセイプレートにカップリングされ、そしてキナーゼによってリン酸化されている典型的なELISAタイプのアッセイである。リン酸化は、マウス抗ホスホペプチドmAb及びHRP標識抗マウスpAbで検出される。本アッセイはC50測定について評価される。
【００９７】
キナーゼ活性は、酵素免疫測定吸着法(ELISA)で測定した：Maxisorp 384ウェルプレート(Nunc)を、グルタチオン-S-トランスフェラーゼと融合したヒストンH3の残基1-15を含んで成る組換え融合タンパク質でコーティングした。プレートは、続いて1mg/mlのI-ブロック(Tropixカタログ番号T2015-高精製型カゼイン)／リン酸緩衝液の溶液でブロッキングした。キナーゼ反応は、ELISAプレートのウェル中で、適当な量の突然変異Aur Aキナーゼと試験化合物及び30μMのATPと混合することで実施した。反応緩衝液には10 X キナーゼ緩衝液(Cell Signalingカタログ番号9802)に1μg/mlのI-ブロックを添加したものを使用した。反応は、25mMのEDTAを添加することで、４０分後に停止させた。洗浄後、基質のリン酸化は、抗ホスホ−ヒストンH3(Ser 10)6G3 mAb(Cell Signalingカタログ番号9706)及びヒツジ抗マウスpAb-HRP (Amershamカタログ番号NA931V)を添加し、続いてTMB (Kirkegaard & Perry Laboratories の3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン)を用いた比色分析の発色により検出した。吸光度を読み取った後、IC50値を非線形カーブフィットを用いて算出した(XLfitソフトウェア(ID Business Solution Ldt., Guilford, Surrey, UK))。
【００９８】
【表１】
2009519279.tif 000014
【００９９】
抗増殖活性
抗増殖剤としての本発明の化合物の活性は以下の生物学的アッセイによって実証する：
【０１００】
HCT 116細胞におけるCellTiter-Glo（登録商標）アッセイ
CellTiter-Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability Assay（Promega）は、代謝的に活性な細胞の存在を示す、存在するATPの定量に基づく培養内の生菌細胞数を測定する均一な方法である。
【０１０１】
HCT 116細胞（ヒト結腸癌腫、ATCC-No. CC1-247）は、GlutaMAX（登録商標）I（Invitrogen、Cat-No. 61870-010）、2.5%のウシ胎仔血清（FCS、Sigma Cat-No. F4135（FBS））；100単位/mlのペニシリン/100μg/mlのストレプトマイシン（＝Invitrogen製のPen/Strep、Cat. No. 15140）を含むRPMI 1640培地中で培養された。アッセイのために、その細胞は、同じ培地中に1ウェルにつき1000細胞ずつ384ウェル・プレートに播種された。次の日に、試験化合物が、30μM〜0.0015μMの範囲にわたる様々な濃度（10種類の濃度、1：3希釈）で加えられた。5日後に、CellTiter-Glo（登録商標）アッセイを、製造業者の指示にしたがって行った（CellTiter-Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability Assay、Promega製）。要するに：細胞-プレートは、約30分間、室温と均衡状態に置かれ、その後、CellTiter-Glo（登録商標）試薬が加えられた。内容物は、細胞分解を促すために15分間、慎重に混合された。45分後、発光シグナルが、Victor 2（走査型マルチウェル分光光度計、Wallac）により計測された。
【０１０２】
詳細：
1日目：
‐培地：GlutaMAX（登録商標）I（Invitrogen、Cat-Nr. 61870）、5%のFCS（Sigma、Cat-No. F4135）、Pen/Strep（Invitrogen、Cat. No. 15140）を含むRPMI 1640。
‐HCT 116（ATCC-No. CC1-247）：384ウェル・プレートの1ウェルにつき60μl中、1000細胞（Greiner 781098、μClearプレート、白色）。
‐播種した後に、プレートを、37℃、5%のCO2で24時間インキューベートする。
【０１０３】
2日目：誘導（10種類の濃度の化合物による処理）：
最高濃度である30μMの終濃度を達成するために、3.5μlの10mM化合物原液が、163μlの培地に直接加えられた。次に、以下に説明する希釈手順から成るステップe）が次に行われた。
【０１０４】
2番目に高い濃度〜最低濃度を達成するために、1：3の希釈段階による連続希釈が、本明細書中の以下に説明するように手順（a〜e）にしたがって次に行われた：
【０１０５】
a）2番目に高い濃度について、化合物の10mMの原液10μlを、20μlのジメチルスルホキシド（DMSO）に加える。
b）このDMSO希釈列で8回、1：3に希釈する（常に10μl対20μlのDMSO）（濃度で3333.3μM〜0.51μMの濃度の9つのウェルをもたらす）。
c）各濃度を1：47.6に希釈する（3.5μlの化合物希釈物対163μlの培地）。
d）全ての濃度のもの10μlを、細胞プレート内の60μlの培地に加えて、全てのウェル内のDMSO：0.3%の終濃度をもたらし、且つ、30μM〜0.0015μMの範囲にわたる10種類の化合物の終濃度をもたらす。
‐各化合物は三連で試験される。
‐37℃、5%のCO2で120時間（5日間）インキューベートする
【０１０６】
分析：
‐1ウェルにつき30μlのCellTiter-Glo（登録商標）試薬（Promegaから購入したCellTiter-Glo（登録商標）バッファー及び（凍結乾燥された）CellTiter-Glo（登録商標）基質から調製した）を加える。
‐室温で15分間振盪する。
‐振盪することなく室温で45分間インキューベートする
【０１０７】
計測：
‐Victor 2走査マルチウェル分光光度計（Wallac）、発光モード（0.5秒/読出し、477nm）。
‐非線形カーブフィットを使用してIC50を決定する（XLfitソフトウェア（ID Business Solution Ltd.、Guilford、Surrey、UK）。
【０１０８】
全ての化合物に関して、HCT 116細胞生存率の有意な阻害が検出されたが、それらは表１中に示した化合物によって例示される。
【０１０９】
【表２】
2009519279.tif 000015
【０１１０】
本発明の化合物又は医薬として許容されるその塩及び医薬として不活性な担体を含む医薬もまた本発明の目的であり、また、本発明の１又は複数の化合物及び／又は医薬として許容されるその塩、及び、所望により、１又は複数のほかの治療上有益な物質を、１又は複数の治療上不活性な担体と一緒に、生薬の投与形態にすることを含んで成る、それらの製造方法についても同様である。
【０１１１】
本発明によると、本発明の化合物、並びに医薬として許容されるそれらの塩は、通常、病気の管理又は予防において有用である。それらのオーロラチロシンキナーゼ阻害、及びそれらの増殖抑制作用に基づいて、前記化合物は、ヒト又は動物の疾患、例えば、癌の治療に、及び対応する医薬品の製造に有用である。投与量は、様々な要因、例えば、投与様式、種、年齢、及び／又は個々の容態に依存する。
【０１１２】
本発明の一態様として、医薬剤としての使用のための式Iの化合物がある。
【０１１３】
本発明の一態様として、１又は複数の式Iの化合物を、医薬として許容される担体と一緒に含む医薬組成物がある。
【０１１４】
本発明の別の態様として、オーロラファミリーキナーゼの不適切な活性化によって媒介される疾患の治療のための、活性成分としての１又は複数の式Iの化合物と、医薬として許容される担体とを一緒に含む薬物がある。
【０１１５】
本発明の別の態様として、腫瘍増殖の阻害のための、１又は複数の式Iの化合物を含む医薬組成物がある。
【０１１６】
本発明の別の態様として、腫瘍増殖の阻害のための、１又は複数の式Iの化合物を含む医薬組成物がある。
【０１１７】
本発明の別の態様として、結腸直腸、乳房、肺、前立腺、膵臓、胃、膀胱、卵巣、メラノーマ、神経芽細胞腫、子宮頸部、又は腎臓（kidney若しくはrenal）の癌、白血病、あるいはリンパ腫の治療のための、医薬として許容される担体と共に有効成分として１又は複数の式Iの化合物を含む薬物がある。
【０１１８】
本発明の別の態様として、急性骨髄性白血病（AML）、急性リンパ性白血病（ALL）、及び消化管間質腫瘍（GIST）の治療のための、医薬として許容される担体と共に有効成分として１又は複数の式Iの化合物を含む薬物がある。
【０１１９】
本発明の別の態様として、オーロラファミリーキナーゼの不適切な活性化によって媒介される疾患の治療のための薬物の製造のための１又は複数の式Iの化合物の使用がある。
【０１２０】
本発明の別の態様として、腫瘍増殖の阻害のための相当の薬物の製造のための、式Iの化合物の使用にある。
【０１２１】
本発明の別の態様として、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、卵巣癌、メラノーマ、神経芽細胞腫、子宮頸部癌、又は腎癌（kidney若しくはrenal）の癌、白血病、あるいはリンパ腫の治療のための相当の薬物の製造のための、式Iの化合物の使用がある。
【０１２２】
本発明の別の態様として、急性骨髄性白血病（AML）、急性リンパ性白血病（ALL）、及び消化管間質腫瘍（GIST）の治療のための、式Iの化合物の使用がある。
【０１２３】
本発明の別の態様として、オーロラAキナーゼ阻害剤としての式Iの化合物の使用がある。
【０１２４】
本発明の別の態様として、抗増殖剤としての式Iの化合物の使用がある。
【０１２５】
本発明の別の態様として、癌の治療のための１又は複数の式Iの化合物の使用がある。
【０１２６】
本発明の別の態様として、活性成分としての治療上有効量の式Iの化合物及び医薬として許容される担体を含んで成る医薬組成物がある。
【０１２７】
本発明の別の態様として、癌の治療方法であって、治療上有効量の式Iの化合物を必要なヒトに投与することを含んで成る方法がある。
【０１２８】
本発明の別の態様として、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、卵巣癌、メラノーマ、神経芽細胞腫、子宮頸部癌、又は腎癌（kidney若しくはrenal）の癌、白血病、あるいはリンパ腫を治療する方法であって、治療上有効量の式Iの化合物を必要なヒトに投与することを含んで成る方法がある。
【０１２９】
本発明の化合物及び医薬として許容されるそれらの塩は、例えば、医薬組成物の形態で、医薬品として使用されることができる。医薬組成物は、例えば、錠剤、コート錠、糖衣錠、硬ゼラチン・カプセル剤及び軟ゼラチン・カプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁液剤の形態で経口的に投与されることができる。しかしながら、投与は、例えば、坐剤の形態で経直腸的に、又は、例えば、注入液の形態で非経口的に行うこともできる。
【０１３０】
上述の医薬組成物は、医薬として不活性な、無機又は有機担体と一緒に本発明の化合物を加工することによって得ることができる。ラクトース、コーンスターチ若しくはその誘導体、滑石、ステアリン酸若しくはその塩などが、例えば、錠剤、コート錠、糖衣錠、及び硬ゼラチン・カプセル剤のための前述の担体として使用されてもよい。軟ゼラチン・カプセル剤のための好適な担体は、例えば、植物油、ワックス、油脂、半固体及び液体のポリオールなどである。しかしながら、活性物質の性質によっては、担体を必要とせず、通常、軟ゼラチン・カプセル剤の場合には必要がない。液剤及びシロップ剤の製造のための好適な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤のための好適な担体は、例えば、天然又は硬化オイル、ワックス、油脂、半液体又は液体ポリオールなどである。
【０１３１】
医薬組成物は、加えて、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧を変えるための塩、バッファー、マスキング剤、又は抗酸化剤を含むことができる。それらは、更に、他の治療的に有益な物質を含むこともできる。
【０１３２】
医薬組成物は、例えば、以下のものを含む：
a）錠剤処方（湿式造粒）：
【表３】
2009519279.tif 000016
【０１３３】
製造手順：
1．品目1、2、3、及び4を混合し、そして精製水を用いて造粒する。
2．前記顆粒剤を50℃で乾かす。
3．前記顆粒剤を好適な製粉装置に通す。
4．品目5を加え、そして3分間混合する；好適な圧縮機械により圧力をかける。
【０１３４】
b）カプセル製剤：
【表４】
2009519279.tif 000017
【０１３５】
製造手順：
1．30分間好適なミキサーで品目1、2、及び3を混ぜる。
2．品目4及び5を加え、そして3分間混合する。
3．好適なカプセル内に充填する。
【０１３６】
本発明の理解を補助するために、以下の実施例及び参考文献を提供するが、本発明の真の範囲は、添付の請求項に記載される。本発明の本質から逸脱することなく記載される手順について改良を加えることができるものと解される。
【実施例】
【０１３７】
実験手順：
実施例１
5-（2-メトキシ−エチル）-7,7-ジメチル-2-（5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ［4,5-f］インドール-6-オン
i) 5,6-ジアミノ-1-(2-メトキシ-エチル)-3,3-ジメチル-l,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
5,6-ジアミノ-3,3-ジメチル-l,3-ジヒドロ-インドール-2-オン (US 4,666,923Aに従い調製したもの) (500mg, 2.61mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(DMF) (10ml) 溶液を水素化ナトリウム (72.6mg, 2.87mmol)で処理し、そして室温で１時間攪拌した。1-ブロモ-2-メトキシ-エタン (259μl, 382.5mg, 2.61mmol)を一滴ずつ添加した。室温で３時間経過後、追加の水素化ナトリウム (31.4mg, 1.31mmol)及び1-ブロモ-2-メトキシ-エタン (191.2mg, 1.31mmol)を添加し、そして室温で更に１時間攪拌し続けた。続いて、反応混合物を水中に注ぎ込み、そして酢酸エチルで抽出した。一まとめにした有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去し、そして粗製産物をHPLクロマトグラフィーで精製することで、210mgの5,6-ジアミノ-1-(2-メトキシ-エチル)-3,3-ジメチル-l,3-ジヒドロ-インドール-2-オン (32%)が生成した。
【０１３８】
ii) 5-(2-メトキシ-エチル)-7,7-ジメチル-2-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
5,6-ジアミノ-1-(2-メトキシ-エチル)-3,3-ジメチル-l,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(210mg, 0.842mmol)、5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルバアルデヒド (Tetrahedron 1995, 51(16), 4779-800に従い調製したもの; 93mg, 0.842mmol)及び硫黄(29.7mg, 0.926mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(DMF) (6ml)中で混合したものを160℃で65分加熱した。室温にまで冷却した後、反応混合物を水中(40ml)に注ぎ込んだ。60分0℃で攪拌した後、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして酢酸エチルに溶解した。水性の母液を酢酸エチルで抽出し、そして一まとめにした有機相を硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を真空で乾燥させることで、186mgの5-(2-メトキシ-エチル)-7,7-ジメチル-2-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン(65%)が生成した。
MS: M = 340.2 (ESI+)
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ(ppm) = 1.31 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 6.56 (s, 1H), 7.03 及び 7.25 (bm, 1H), 7.35 及び 7.55 (bm, 1H), 12.59 (m, 1H), 12.88 (m, 1H)
【０１３９】
実施例１について説明した方法と類似の方法で、以下の実施例２及び３は適切な出発材料から調製した。
【表５】
2009519279.tif 000018
【０１４０】
実施例４
7,7-ジメチル-5-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-2-(5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
i) 5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸
a) 1-ベンジル-5-フラン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール
1Mの塩化水素／エタノール(EtOH) (24ml, 0.024mol)溶液と追加のEtOH (520ml)中の4,4,4-トリフルオロ-1-(2-フリル)-l,3-ブタンジオン (5Og, 0.240mol)溶液に対し、ベンジルヒドラジン二塩酸塩 (5Og, 0.248mol)を少量室温で添加した。続いて、反応混合物を還流させながら7時間加熱した。室温にまで冷却した後、反応混合物を飽和NaHCO3で中和し、EtOHを蒸留し、そして残留油／水混合物をジクロロメタン (300ml)で抽出した。有機相を水(100ml)で二回洗浄し、そしてNa2SO4上で脱水し、そして真空で濃縮することで、73.7gの1-ベンジル-5-フラン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールが褐色の油として生成し、これを次の反応のための粗製品として使用した。
MS: M = 293.0 (API+)
【０１４１】
b) 2-ベンジル-5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸
1-ベンジル-5-フラン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール (9.5g, 0.0325mol)のアセトン(350ml)溶液に対し、過マンガン酸カリウム(27.2g, 0.172mol)／水(450ml)を添加した。反応混合物を60℃で4時間加熱した。室温にまで冷却した後、2-プロパノール(200ml)を添加し、そして混合物を一晩攪拌した。これをセライトパッドで濾過し、そしてアセトン(1L)で洗浄した。濾液を真空で濃縮して150mlに減じた。残渣を2M NaOH (20ml)及び水 (150ml)に溶解した。生じた水相を2回ジエチルエーテル (70ml)で洗浄し、これを5M HCl溶液(30ml)で酸性化した。懸濁液を酢酸エチル (200及び50ml)で抽出した。一まとめにした有機性の抽出物を水(30ml)及び塩水(5ml)で洗浄し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (1%酢酸を含むCH2Cl2)で精製することで、6.1gの2-ベンジル-5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (0.022mol, 67%)がオフホワイトの固体として生成した。
MS: M = 271.1 (ESI+)
【０１４２】
c) 5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸
アンモニア (約50ml)を、エタノール−ドライアイスバス中の3つ首フラスコ内で濃縮し、そして2-ベンジル-5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (lOOmg, 3.70mmol)を添加した。この溶液に対し、青色が5分超続くまで、ナトリウム(約260mg, 11.3mmol)を少量添加した。このアンモニアを一晩蒸発させた。水を添加し、そして2N HCl溶液で酸性化した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、一まとめにした有機相をNa2SO4上で脱水し、溶媒を真空で蒸発させることで、560mgの5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (3.11mmol, 84%)が黄色の固体として生成し、これを更に精製することなく使用した。
MS: M = 179.0 (API-)
【０１４３】
ii) 5,6-ジアミノ-3,3-ジメチル-1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-l,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
a) 3,3-ジメチル-1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-6-ニトロ-l,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
3,3-ジメチル-6-ニトロ-l,3-ジヒドロ-インドール-2-オン (US 4,666,923Aに従い調製したもの; 6.3g, 30.6mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(DMF) (40ml)溶液を水素化ナトリウム(0.953g, 39.7mmol)で処理した。生じた懸濁液を60℃で1時間攪拌した。4-(3-クロロ-プロピル)- モルホリン(5.Og, 30.5mmol) のDMF (10 ml)溶液を一滴ずつ添加した。この混合物を10分間100℃で加熱し、続いて室温にまで冷却し、そして1時間攪拌した。溶媒を除去した後、この混合物を水(100ml)でクエンチングし、そして酢酸エチル(3 x 100ml)で抽出した。一まとめにした有機相をNa2SO4上で脱水し、蒸発させ、そして粗製産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチルで溶出することで、8.15gの3,3-ジメチル- l-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-6-ニトロ-l,3-ジヒドロ-インドール-2-オン (80%)が生成した。
【０１４４】
b) 6-アミノ-3,3-ジメチル-1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-l,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
3,3-ジメチル-1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-6-ニトロ-l,3-ジヒドロ-インドール-2-オン (8.1g, 24.3mmol)のテトラヒドロフラン (THF)溶液に対し、Pd/Cを添加し、そして混合物を室温で4時間水素化した。濾過して溶媒を蒸発させた後、7.3gの6-アミノ-3,3-ジメチル-1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-l,3-ジヒドロ-インドール-2-オン (99%)が単離された。
【０１４５】
c) N-[3,3-ジメチル-1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル]-アセトアミド
6-アミノ-3,3-ジメチル-1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-l,3-ジヒドロ-インドール-2-オン (7.3g, 24.1mmol) の無水酢酸(100ml)溶液を室温で4時間攪拌した。この混合物を氷水中に注ぎ込み、そして室温になるまで加温した。当該混合物をNaOH水溶液でアルキル化し、そして酢酸エチルで抽出した。一まとめにした有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、そして溶媒を減圧下で除去することで、7.8gのN-[3,3- ジメチル-1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル]- アセトアミド (94%)が生成した。
【０１４６】
d) N-[3,3-ジメチル-1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-5-ニトロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル] -アセトアミド
N-[3,3-ジメチル-1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル]-アセトアミド (7.8g, 22.6mmol)の酢酸(60 ml)溶液に対し、硝酸(65%, 3.2g, 2.3ml, 33.9mmol)を一滴ずつ0℃で添加した。この混合物を4時間攪拌し、水中に注ぎ込んだ。この混合物をNaOH水溶液でpH8-9に調節し、これを酢酸エチルで抽出した。一まとめにした有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、そして溶媒を蒸発させた。粗製産物をイソプロパノールから再結晶化し、そして濃縮された母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで(酢酸エチル/メタノール 9:1)、最終的に3.2 gのN-[3,3-ジメチル-1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-5-ニトロ-2-オキソ-2,3- ジヒドロ-1H-インドール-6-イル]-アセトアミド (36%)が生成した。
【０１４７】
e) 6-アミノ-3,3-ジメチル-1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-5-ニトロ-l,3-ジヒドロ-インドール- 2-オン
N-[3,3-ジメチル-1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-5-ニトロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル]-アセトアミド (3.2 g, 8.2mmol)をエタノール (40 ml)に溶解した。塩酸(25%, 4ml, 40.8mmol)の添加後、混合物を3時間還流させながら加熱した。溶媒の多くが蒸発し、そして水を添加した。この混合物をNaOH水溶液でアルカリ化し、そして酢酸エチルで抽出した。一まとめにした有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、そして溶媒を蒸発させた。粗製産物をイソヘキサンで粉砕し、そして乾燥することで、2.6gの6-アミノ- 3,3-ジメチル-1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-5-ニトロ-l,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(91%)が生成した。
【０１４８】
f) 5,6-ジアミノ-3,3-ジメチル-1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-l,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
6-アミノ-3,3-ジメチル-1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-5-ニトロ-l,3- ジヒドロ-インドール-2-オン (2.6g, 6.7mmol)のテトラヒドロフラン(THF)/メタノール (1:1, 80ml)溶液に対し、Pd/C (10%, 0.8g)を添加し、そして混合物を40mbarの水素により室温で6.5時間水素化した。溶媒の濾過及び蒸発の後、粗製産物をジエチルエーテル及び数滴のイソプロパノールで粉砕することで、2.1gの5,6-ジアミノ-3,3-ジメチル-1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)- l,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(99%)が生成した。
【０１４９】
iii) 7,7-ジメチル-5-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-2-(5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
5,6-ジアミノ-3,3-ジメチル-1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-l,3-ジヒドロ-インドール-2-オン (198mg, 0.622mmol)及び5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 (112mg, 0.622mmol)を徹底的に混合した。ポリリン酸 (4260mg, 43.5mmol)及び五酸化リン(460mg, 3.24mmol)を添加し、スパチュラで再び徹底的に混合した。この混合物を窒素雰囲気のもと150℃で6時間加熱した。室温にまで冷却した後、反応混合物を氷水(20ml)でクエンチングし、そして生じた懸濁液に25%アンモニア水を添加することでpH7-8に調節した。水相を酢酸エチルで抽出し、一まとめにした有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、そして溶媒を真空で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、そして真空で乾燥させることで、102mgの7,7-ジメチル-5-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-2- (5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン(34%)が生成した。
MS: M = 463.1 (API+)
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ(ppm) = 1.33 (s, 6H), 1.78 (m, 2H), 2.30 (m, 6H), 3.57 (m, 4H), 3.79 (t, 2H), 7.18-7.28 (br m, 2H), 7.56 - 7.67 (br m, 1H), 12.98 (br, 1H), 14.64 (br, 1H)
【０１５０】
実施例４のステップiiiについて説明した方法と類似の方法で、以下の実施例５及び６を5,6-ジアミノ-3,3-ジメチル-1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-l,3-ジヒドロ-インドール-2-オン及びその適切なピラゾール-3-カルボン酸から調製した。
【０１５１】
【表６】
2009519279.tif 000019
【０１５２】
実施例７
[7,7-ジメチル-2-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-5-イル]-酢酸エチルエステル
5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (365mg, 2.89mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 (535mg, 3.49mmol)及びトリエチルアミン (900mg, 8.90mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF) (5ml)溶液に対し、N'-(3- ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド塩酸塩 (668mg, 3.48mmol)を添加した。90分室温に置いた後、 (5,6-ジアミノ-3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-酢酸エチルエステル(アルキル化剤として、1-ブロモ-2-メトキシ-エタンの変わりにヨード酢酸エチルエステルを用いて、実施例１のステップiに記載の方法と類似の方法で調製したもの; 820mg, 2.95mmol)のDMF (10ml)溶液を添加し、そして一晩攪拌し続けた。飽和炭酸水素溶液を添加し、そして水相を酢酸エチルで3回抽出した。一まとめにした有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル)で精製した。中間産物をエタノール(50ml)中で溶解し、濃塩酸(1.75ml)で処理し、そして還流させながら3.5時間加熱した。氷で冷却しながら、反応混合物を飽和炭化水素溶液でアルキル化してpH 7-8にし、そしてエタノールの大部分を蒸発させた。水を添加し、そして水相を酢酸エチルで3回抽出した。一まとめにした有機相をMgSO4上で脱水し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル)にかけることで、380mgの[7,7- ジメチル-2-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-5-イル]-酢酸エチルエステル(38%)が生成した。
MS: M = 368.34 (ESI+)
【０１５３】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ(ppm) = 1.20 (m, 3H), 1.34 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.94 及び 7.17 (bm, 1H), 7.38及び7.59 (bm, 1H), 12.63 (m, 1H), 12.90 (m, 1H)
【０１５４】
実施例８
N-ベンジル-2-[7,7-ジメチル-2-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-5-イル]-アセトアミド
[7,7-ジメチル-2-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-5-イル]-酢酸エチルエステル(30mg, 0.082mmol)、ベンジルアミン(107mg, 110μl, l.Ommol)及び塩化アンモニウム(2.5mg, 0.047mmol)の混合物を、密封したバイアル中、窒素雰囲気のもと160℃で3時間加熱した。室温にまで冷却した後、反応混合物を水で処理した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。一まとめにした有機相をMgSO4上で脱水し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をHPLクロマトグラフィーで精製することで、21mgのN-ベンジル-2-[7,7-ジメチル-2-(5-メチル-1H- ピラゾール-3-イル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-5-イル]-アセトアミド (53%)が生成した。
【０１５５】
実施例８について記載した方法と類似の方法で、以下の実施例９−１２を適切なアミンから調製した。
【０１５６】
【表７】
2009519279.tif 000020
【０１５７】
実施例１３
5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-7,7-ジメチル-2-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5,7- ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
i) 5,6-ジアミノ-1-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-3,3-ジメチル-l,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
5,6-ジアミノ-1-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-3,3-ジメチル-l,3-ジヒドロ-インドール-2-オンは、アルキル化剤として1-ブロモ-2- メトキシ-エタンの代わりに(2-ブロモ-エトキシ)-tert-ブチル-ジメチル-シランを用いて実施例１のステップiに記載の方法と類似の方法で調製した。
【０１５８】
ii) 5-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-7,7-ジメチル-2-(5-メチル-1H- ピラゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
5-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-7,7-ジメチル-2-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンは、5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルバアルデヒド及び5,6-ジアミノ-1-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-3,3- ジメチル-l,3-ジヒドロ-インドール-2-オンから、実施例１のステップiiに記載の方法と類似の方法で調製した。
【０１５９】
iii) 5-(2-ヒドロキシ-エチル)-7,7-ジメチル-2-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f] インドール-6-オン
5-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-7,7-ジメチル-2-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン (790mg, 1.80mmol)のテトラヒドロフラン (THF) (4ml)溶液に対し、フッ化テトラ-N-ブチルアンモニウム(THF中1M, 5391μl, 5.39mmol)を添加した。室温で1時間経過後、溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチルに溶解した。有機相を水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で脱水した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を高真空下で乾燥させることで、585mgの5-(2-ヒドロキシ-エチル)-7,7-ジメチル-2-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンが生成し、これを更に精製することなく使用した。
【０１６０】
iv) 5-(2-ブロモ-エチル)-7)7-ジメチル-2-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ- 3H-イミダゾ[4,5-f] インドール-6-オン
5-(2-ヒドロキシ-エチル)-7,7-ジメチル-2-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)- 5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f] インドール-6-オン (585mg, 1.80mmol)のジクロロメタン(20ml)溶液に対し、四塩化炭素(1431mg, 4.32mmol)、トリフェニルホスフィン (1132mg, 4.32mmol)及びトリエチルアミン (182mg, 1.80mmol)を添加した。室温で5時間経過後、溶媒を蒸発させ、そして残渣に対し酢酸エチルを添加した。有機相を塩水で洗浄した。一まとめにした水相をCH2Cl2で抽出した。一まとめにした有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール 100:0 → 95:5 → 90:10)、そしてHPLクロマトグラフィーにかけることで、5-(2-ブロモ-エチル)-7,7-ジメチル- 2-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f] インドール-6-オンが生成した。
【０１６１】
v) 5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-7,7-ジメチル-2-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
5-(2-ブロモ-エチル)-7,7-ジメチル-2-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン (58.5mg, 0.15mmol)のトルエン(無水, 5ml)溶液に対し、ジエチルアミン (551mg, 7.53mmol)を添加した。還流させながら2時間加熱した後、溶媒が蒸発し、そして残渣をHPLクロマトグラフィーで精製することで、28.6mgの5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-7,7-ジメチル-2-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン (50%)が生成した。
MS: M = 379.1 (ESI-)
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ(ppm) = 0.89 (t, 6H), 1.30 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 2.63 (t, 2H), 3.76 (t, 2H), 6.56 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 12.55 (s, 2H)
【０１６２】
実施例１４
5-(2-アミノ-エチル)-7,7-ジメチル-2-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-f] インドール-6-オン
[7,7-ジメチル-2-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5- f]インドール-5-イル]-アセトニトリル(170mg, 0.531mmol)を、2Mのメタノール性アンモニア(20ml)中で、ラネーニッケル(5mg)の存在下5時間40mbarで水素化した。触媒を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をHPLクロマトグラフィーで精製することで、13.7mgの5-(2-アミノ-エチル)-7,7-ジメチル-2-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンが生成した。
MS: M = 325.2 (ESI+)
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ(ppm) = 1.32 (m, 6H), 1.91 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 7.04 及び 7.57 (s, 1H, 2つの互変異性型), 7.38 (s, 1H), 12.65及び12.90 (s, 2H, 2つの互変異性型)
【国際調査報告】
2009519279.tif 000025
2009519279.tif 000026
2009519279.tif 000027
2009519279.tif 000028