(57)【要約】  炎症性または閉塞性気道疾患の処置において同時に、連続してまたは別々に投与するための、（Ａ）遊離形もしくは塩形または溶媒和形の式Ｉ【化１】2009516661.tif 000018〔式中、Ｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は本明細書に記載のとおりの意味を有する〕の化合物；（Ｂ）グリコピロニウム塩；ならびに（Ｃ）式ＩＩ【化２】2009516661.tif 000019〔式中、Ｔは本明細書に記載のとおりの意味を有する〕の化合物を別々にまたは一緒に含む薬剤。
2009516661.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性または閉塞性気道疾患の処置において、同時に、連続してまたは別々に投与するための、
（Ａ）遊離形もしくは塩形または溶媒和形の式Ｉ
【化１】
2009516661.tif 000015
〔式中、
Ｗは式
【化２】
2009516661.tif 000016
で示される基であり、
ＲｘおよびＲｙは両方が−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−であり；
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、またはＣ１−Ｃ１０−アルコキシであり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、１個もしくはそれ以上のハロゲン原子または１個もしくはそれ以上のヒドロキシまたはＣ１−Ｃ１０−アルコキシ基により置換されているＣ１−Ｃ１０−アルキル、１個もしくはそれ以上のヘテロ原子により中断されているＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、トリアルキルシリル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシカルボニル、またはＲ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素もしくはＣ１−Ｃ１０−アルキルである−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であるか、
またはＲ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５、６もしくは７員炭素環式環または４から１０員ヘテロ環式環を示し；そして
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである〕で示される化合物；
（Ｂ）グリコピロニウム塩；ならびに
（Ｃ）式ＩＩ
【化３】
2009516661.tif 000017
〔式中、Ｔは環系に３から１５個の原子を有する一価の環状有機基である〕
で示される化合物を別々にまたは一緒に含む薬剤。
【請求項２】
有効量の（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の混合物を所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物である、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
（Ａ）がＲ８、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれＨであり、そして
（ｉ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＣＨ３Ｏ−であり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＨであるか；
（ｉｉ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＣＨ３ＣＨ２−であるか；
（ｉｉｉ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＣＨ３−であるか；
（ｉｖ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＣＨ３ＣＨ２−であり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＨであるか；
（ｖ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６が一緒に−（ＣＨ２）４−を示すか；
（ｖｉ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６が一緒に−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−を示すか；
（ｖｉｉ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＣＨ３（ＣＨ２）３−であるか；
（ｖｉｉｉ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＣＨ３（ＣＨ２）２−であるか；
（ｉｘ）ＲｘおよびＲｙが両方−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれＨであるか；または
（ｘ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＣＨ３ＯＣＨ２−である、遊離形もしくは塩形または溶媒和形の式Ｉの化合物である請求項１または２に記載の薬剤。
【請求項４】
（Ａ）が８−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−（インダン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−［２−（５，６−ジメトキシ−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−メトキシ−メトキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、８−ヒドロキシ−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−［（Ｒ）−２−（５，６−ジエチル−２−メチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、塩酸（Ｓ）−５−［２−（４，７−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、塩酸５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルアミノ）−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、マレイン酸（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、塩酸（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、（Ｒ）−８−ヒドロキシ−５−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（４，５，６，７−テトラメチル−インダン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、８−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（２−メチル−インダン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、８−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（２−メチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、および５−［（Ｓ）−２−（２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンからなる群から選択される式Ｉの化合物である、請求項１から３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項５】
（Ａ）がマレイン酸（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンである、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項６】
グリコピロニウム塩がラセミ体またはジアステレオマーの混合物である、請求項１から５のいずれかに記載の薬剤。
【請求項７】
グリコピロニウム塩が単一のエナンチオマーである、請求項１から５のいずれかに記載の薬剤。
【請求項８】
グリコピロニウム塩が臭化グリコピロニウムである、請求項１から７のいずれかに記載の薬剤。
【請求項９】
グリコピロニウム塩が臭化（３Ｓ，２’Ｒ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムまたは臭化（３Ｒ，２’Ｒ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムである、請求項７に記載の薬剤。
【請求項１０】
グリコピロニウム塩が臭化（３Ｓ，２’Ｒ／３Ｒ，２’Ｓ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムである、請求項６に記載の薬剤。
【請求項１１】
（Ｃ）が、Ｔが１、２または３個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を有する５員ヘテロ環式環を有するヘテロ環式芳香族性基（該ヘテロ環式環は非置換またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、シアノまたはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される１または２個の置換基により置換されており、所望によりベンゼン環に縮合している）である式ＩＩの化合物である、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物による薬剤。
【請求項１２】
（Ｃ）が、Ｔが１または２個の環窒素原子を有する６員ヘテロ環式環を有するヘテロ環式芳香族性基（該ヘテロ環式環は非置換またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４−アルキルチオから選択される１または２個の置換基により置換されており、所望によりベンゼン環に縮合している）である式ＩＩの化合物である、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物による薬剤。
【請求項１３】
（Ｃ）が、Ｔが５−メチル−２−チエニル、Ｎ−メチル−２−ピロリル、シクロプロピル、２−フリル、３−メチル−２−フリル、３−メチル−２−チエニル、５−メチル−３−イソオキサゾリル、３，５−ジメチル−２−チエニル、２，５−ジメチル−３−フリル、４−メチル−２−フリル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、４−メチルフェニル、４−エチル−フェニル、２−ピリジル、４−ピリミジルまたは５−メチル−２−ピラジニルであり、示される１６メチル基がβ構造を有し、そしてＲがシクロプロピルである式ＩＩの化合物である、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物による薬剤。
【請求項１４】
（Ｂ）が３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（６Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ−［ａ］フェナントレン−１７−イルエステルである、請求項１１または１３に記載の化合物による薬剤。
【請求項１５】
さらに抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、充血除去剤または鎮咳剤である、他の薬剤を含む、請求項１から１４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１６】
吸入可能形であり、
（ｉ）高圧ガス中に溶液または分散体の（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の混合物を含むエアロゾル；
（ｉｉ）高圧ガス中に溶液または分散体の（Ａ）を含むエアロゾルと高圧ガス中に溶液または分散体の（Ｂ）を含むエアロゾルおよび高圧ガス中に溶液または分散体の（Ｃ）を含むエアロゾルの組合せ；
（ｉｉｉ）水性、有機性または水性／有機性媒体中の（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の分散体を含む噴霧可能組成物；または
（ｉｖ）水性、有機性または水性／有機性媒体中の（Ａ）の分散体と水性、有機性または水性／有機性媒体中の（Ｂ）の分散体および水性、有機性または水性／有機性媒体中の（Ｃ）の分散体の組合せ
である、請求項１から１５のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１７】
（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）が微粉砕された（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）を、所望により少なくとも１種の粒子状の薬学的に許容される担体と一緒に含む乾燥粉末として吸入可能形で存在する請求項１から１４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１８】
（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）が１０μｍ以下の平均粒子直径を有する請求項１６または１７に記載の薬剤。
【請求項１９】
カプセル中の乾燥粉末であり、該カプセルが、単位用量の（Ａ）、単位用量の（Ｂ）、単位用量の（Ｃ）およびカプセルあたり５ｍｇから５０ｍｇの乾燥粉末の総重量をもたらす量の薬学的に許容される担体を含むか；または
作動あたり単位用量の（Ａ）、単位用量の（Ｂ）、単位用量の（Ｃ）または既知の割合の単位用量の（Ａ）、既知の割合の単位用量の（Ｂ）および既知の割合の単位用量の（Ｃ）を含むエアロゾルを送達するために適応させた定量吸入器から投与するための、高圧ガス中に（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）、所望により適当な界面活性剤および／または充てん剤および／または共溶媒と一緒に含むエアロゾルである、請求項１から１４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項２０】
炎症性または閉塞性気道疾患の処置において、（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の同時に、連続してまたは別々に投与することによる組合せ治療のための薬剤の製造における、請求項１から１４のいずれかに記載の（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の使用。
【請求項２１】
喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患の処置において、（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の同時に、連続してまたは別々に投与することによる組合せ治療のための薬剤の製造における、請求項１、３、４および５のいずれかに記載の（Ａ）、請求項１、６、７、８および１０のいずれかに記載の（Ｂ）ならびに請求項１、１１、１２、１３および１４のいずれかに記載の（Ｃ）の使用。
【請求項２２】
有効量の（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の投与のために適当である、別々の単位投与形の請求項１、３、４および５のいずれかに記載の（Ａ）、請求項１、６、７、８および１０のいずれかに記載の（Ｂ）ならびに請求項１、１１、１２、１３および１４のいずれかに記載の（Ｃ）を（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の投与のための１個もしくはそれ以上の吸入デバイスと一緒に含む医薬キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は有機化合物および特に炎症性または閉塞性気道疾患を処置するための医薬としてのそれらの使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
第１の局面において、本発明は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において、同時に、連続してまたは別々に投与するための、
（Ａ）遊離形もしくは塩形または溶媒和形の式Ｉ
【化１】
2009516661.tif 000003
〔式中、
Ｗは式
【化２】
2009516661.tif 000004
で示される基であり、
ＲｘおよびＲｙは両方が−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−であり；
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、またはＣ１−Ｃ１０−アルコキシであり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、１個もしくはそれ以上のハロゲン原子または１個もしくはそれ以上のヒドロキシまたはＣ１−Ｃ１０−アルコキシ基により置換されているＣ１−Ｃ１０−アルキル、１個もしくはそれ以上のヘテロ原子により中断されているＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、トリアルキルシリル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシカルボニル、またはＲ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキルである−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であるか、
またはＲ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５、６もしくは７員炭素環式環または４から１０員ヘテロ環式環を示し；そして
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである〕で示される化合物；
（Ｂ）グリコピロニウム塩；ならびに
【０００３】
（Ｃ）式ＩＩ
【化３】
2009516661.tif 000005
〔式中、Ｔは環系に３から１５個の原子を有する一価の環状有機基である〕
で示される化合物を別々にまたは一緒に含む薬剤に関する。
【０００４】
遊離形もしくは塩形または溶媒和形の式Ｉの化合物はβ２アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する。それらは一般的にβ２−アドレナリン受容体に対する急速な作用および、例えば、２４時間まで、またはそれ以上の長時間の刺激作用を有する。それらは国際特許出願ＷＯ２０００／７５１１４、ＷＯ２００３／７６３８７、ＷＯ２００４／７６４２２またはＷＯ２００４／８７６６８に記載の方法を使用して製造できる。
【０００５】
臭化グリコピロニウム、またはグリコピロレートは、現在、麻酔中の分泌を減少するために注射により投与するおよび／または胃潰瘍を処置するために経口的に投与する抗ムスカリン剤である。Schroeckenstein et al J. Allergy Clin. Immunol. 1998; 82(1): 115-119は１２時間まで気管支拡張を成し遂げる定量の単回投与において、喘息を処置するためのエアロゾル製剤のグリコピロレートの使用を記載している。さらに最近、国際特許出願ＷＯ２００１／７６５７５は、グリコピロレートが抗ムスカリン性薬剤として認められている放出制御製剤を肺送達における処方で、１２時間以上にわたって薬理学的効果を発揮することを記載している。
式ＩＩの化合物は国際特許出願ＷＯ２００２／００６７９に記載されている抗炎症性コルチコステロイドである。
【０００６】
今回、驚くべきことに、炎症性または閉塞性気道疾患の処置における有意な予期できない治療効果、特に相乗的治療効果が遊離形もしくは塩形または溶媒和形の式Ｉの化合物、グリコピロニウム塩および式ＩＩの化合物を使用する組合せ治療により得ることができることを見いだした。例えば、組合せ治療を使用して、治療効果を得るために必要な３つの活性成分の１つまたはそれ以上の用量を、活性成分単独処置で使用する必要な用量と比較して、かなり減少でき、したがって望ましくない副作用を最小限にすることが可能である。特に、マレイン酸５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、臭化グリコピロニウムおよび式ＩＩの化合物を含む組合せ、特に組成物が、マレイン酸５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、臭化グリコピロニウムまたは式ＩＩの化合物単独により誘導される活性よりも有意に大きい抗炎症性活性を誘導することを見いだした。抗炎症性効果を与えるために必要な式ＩＩの化合物の量は、マレイン酸５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび臭化グリコピロニウムを組み合わせて使用するとき、有意に減少し、したがって炎症性または閉塞性気道疾患の処置に関係するステロイドに対する繰り返される暴露からの望ましくない副作用のリスクを減少する。
【０００７】
さらに、本発明の組合せ治療を使用して、特にマレイン酸５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、臭化グリコピロニウムおよび式ＩＩの化合物を含む組成物を使用して、急速な作用および長時間の作用を有する薬剤を製造できる。さらに、このような組合せ治療を使用して、肺機能において有意な改善をもたらす薬剤を製造できる。本発明の組合せ治療を使用して、閉塞性または炎症性気道疾患の改善された制御を提供する、またはこのような疾患の悪化の減少を提供する薬剤を製造できる。本発明の組成物を使用して、閉塞性または炎症性気道疾患のレスキュー治療における要求で使用できるか、または短時間作用型レスキュー剤処置の必要性を減少するかまたは除去する薬剤、例えば、サルブタモールまたはテルブタリン、薬剤を製造できる；したがって本発明の組成物に基づく薬剤は単剤での閉塞性または炎症性気道疾患の処置を容易にする。
【０００８】
したがって、第２の局面において、本発明は、有効量の上記定義のとおりの（Ａ）、上記定義のとおりの（Ｂ）および上記定義のとおりの（Ｃ）の混合物を、所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
第３の局面において、本発明は、炎症性または閉塞性気道疾患を処置するための方法であって、このような処置を必要とする対象に有効量の上記定義のとおりの（Ａ）、上記定義のとおりの（Ｂ）および上記定義のとおりの（Ｃ）を投与することを含む方法を提供する。
【００１０】
本発明はさらに炎症性または閉塞性気道疾患の処置において、（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の同時に、連続してまたは別々に投与することによる組合せ治療のための薬剤の製造における、上記定義のとおりの（Ａ）、上記定義のとおりの（Ｂ）および上記定義のとおりの（Ｃ）の使用を提供する。
【００１１】
本明細書で使用される用語は以下の意味を有する：
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ”は、１から１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルコキシを示す。
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ１０−アルキル”は、１から１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキルを示す。
【００１２】
本明細書で使用される“ハロゲン”または“ハロ”は、元素周期表の１７族（以前はＶＩＩ族）に属する元素、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。
本明細書で使用される“Ｃ６−Ｃ１０−アリール”は、６から１０個の炭素原子を含む一価の炭素環式芳香族性基を示し、例えば、単環式基、例えば、フェニルまたは二環式基、例えば、ナフチルであり得る。
本明細書で使用される“Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル”は、２から１０個の炭素原子および１個もしくはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素を示す。
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシカルボニル”、その酸素原子を介してカルボニル基に結合している上記定義のとおりのＣ１−Ｃ１０−アルコキシを示す。
【００１３】
本明細書で使用される“５−、６もしくは７員炭素環式環”は、５から７個の環炭素原子を有する炭素環式基、脂環式基、例えば、Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル、または芳香族基、例えば、フェニルを示し、これは１個もしくはそれ以上の、通常１または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基により置換されていてもよい。ここで、“Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル”は、３から７個の環炭素原子を有するシクロアルキル、例えば、１個もしくはそれ以上の、通常１または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基により置換されていてもよい、単環式基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチル、または二環式基、例えば、ビシクロヘプチルを示す。
【００１４】
本明細書で使用される“少なくとも１個の環窒素、酸素または硫黄原子を有する４から１０員ヘテロ環式環”は、例えば、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、トリアジン、オキサジン、モルホリノ、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インダンまたはインデンであり得る。
【００１５】
“Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ”は、上記定義のとおりのＣ１−Ｃ４−アルキルにより置換されているアミノを示す。
“（ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ”は、上記定義のとおりのＣ１−Ｃ４−アルキルにより置換されているアミノを示す。
“ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル”は、１個またはそれ以上、好ましくは１、２または３個のハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素原子により置換されている上記定義のとおりのＣ１−Ｃ４−アルキルを示す。
【００１６】
“ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル”は、１個またはそれ以上、好ましくは１、２または３個のヒドロキシ基により置換されている上記定義のとおりのＣ１−Ｃ４−アルキルを示す。
“Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ”は、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオを示し、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオまたはｔｅｒｔ−ブチルチオであり得る。
【００１７】
ある局面において、本発明は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において、同時に、連続してまたは別々に投与するための、
（Ａ）遊離形もしくは塩形または溶媒和形の上記定義のとおりの式Ｉの化合物、（Ｂ）グリコピロニウム塩および（Ｃ）上記定義のとおりの式ＩＩの化合物を別々にまたは一緒に含む薬剤を提供する。
【００１８】
遊離形もしくは塩形または溶媒和形の式Ｉの化合物は、β−２アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する。それらは一般的にβ２−アドレナリン受容体に対する急速な作用および、例えば、２４時間まで、またはそれ以上の長時間の刺激作用を有する。
【００１９】
式Ｉの好ましい化合物は
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれＨであり、そして
（ｉ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＣＨ３Ｏ−であり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＨであるか；
（ｉｉ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＣＨ３ＣＨ２−であるか；
（ｉｉｉ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＣＨ３−であるか；
（ｉｖ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＣＨ３ＣＨ２−であり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＨであるか；
（ｖ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６が一緒に−（ＣＨ２）４−を示すか；
（ｖｉ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６が一緒に−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−を示すか；
（ｖｉｉ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＣＨ３（ＣＨ２）３−であるか；
（ｖｉｉｉ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＣＨ３（ＣＨ２）２−であるか；
（ｉｘ）ＲｘおよびＲｙが両方−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれＨであるか；または
（ｘ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＣＨ３ＯＣＨ２−であるものを含む。
【００２０】
とりわけ好ましい式Ｉの化合物は８−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−（インダン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−［２−（５，６−ジメトキシ−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−メトキシ−メトキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、８−ヒドロキシ−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−［（Ｒ）−２−（５，６−ジエチル−２−メチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、塩酸（Ｓ）−５−［２−（４，７−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、塩酸５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルアミノ）−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、マレイン酸（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、塩酸（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、（Ｒ）−８−ヒドロキシ−５−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（４，５，６，７−テトラメチル−インダン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、８−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（２−メチル−インダン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、８−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（２−メチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、および５−［（Ｓ）−２−（２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンを含む。
【００２１】
特に好ましい式Ｉの化合物は、遊離形もしくは薬学的に許容される塩形または溶媒和物形の式ＩＩ
【化４】
2009516661.tif 000006
の化合物、とりわけマレイン酸塩、すなわちマレイン酸（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンである。
【００２２】
遊離形もしくは塩形または溶媒和形の式Ｉの化合物は国際特許出願ＷＯ２０００／７５１１４、ＷＯ２００３／７６３８７、ＷＯ２００４／７６４２２またはＷＯ２００４／８７６６８に記載されている方法を使用することにより製造し得、これらの内容を出典明示により本明細書に包含させる。
【００２３】
式ＩまたはＩＩの化合物は、１個もしくはそれ以上の原子が同じ原子数を有するが、通常天然で見つけられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数である原子に置換されている、全ての薬学的に許容される同位体標識式ＩまたはＩＩの化合物を含む。本発明の化合物に包含するための適当な同位体の例は、水素、例えば、２Ｈおよび３Ｈ、炭素、例えば、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素、例えば、３６Ｃｌ、フッ素、例えば、１８Ｆ、ヨウ素、例えば、１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素、例えば、１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素、例えば、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、ならびに硫黄、例えば、３５Ｓの同位体を含む。
【００２４】
式ＩまたはＩＩの特定の同位体標識式化合物、例えば、放射性同位体を包含しているものは薬剤および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム（３Ｈ）および炭素−１４（１４Ｃ）は結合の容易さおよび検出手段の容易さを考慮してこの目的のために特に有用である。重い同位体、例えば、ジュウテリウム（２Ｈ）での置換は、より大きな代謝安定性からもたらされる特定の治療利益、例えば、インビボで半減期の増加、または必要用量の減少を提供でき、したがっていくつかの状況において好ましい。陽電子放出同位体、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎでの置換は基質受容体占有を試験するための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）試験において有用であり得る。
【００２５】
式ＩまたはＩＩの同位体標識化合物は、一般に当業者に既知の慣用の技術または以前に使用された非標識の試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を使用する添付の実施例において記載のものと類似の方法により製造できる。
【００２６】
遊離形の式Ｉの化合物は慣用の方法で塩形に変換でき、そして逆もまた同様である。遊離または塩形の化合物は水和物または結晶化のために使用される溶媒を含む溶媒和物の形態で得ることができる。式Ｉの化合物は反応混合物から回収でき、そして慣用の方法で精製できる。異性体、例えば、エナンチオマーは慣用の方法、例えば、分別結晶または例えば、対応して不斉に置換された光学活性な出発物質からの不斉合成により得ることができる。
【００２７】
式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、ハロゲン化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、安息香酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、トリフェニル酢酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、脂肪族ヒドロキシ酸、例えば、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、ジカルボン酸、例えば、フマル酸、マレイン酸またはコハク酸、およびスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸との塩を含む酸付加塩であり得る。これらの塩は既知の塩形成法により式Ｉの化合物から製造できる。薬学的に許容される溶媒和物は一般に水和物である。
【００２８】
本発明の薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒は置換されている同位体、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトンまたはｄ６−ＤＭＳＯであり得るものである。
グリコピロニウム塩は、有効な抗ムスカリン性薬剤として既知である、グリコピロレートとしても既知の臭化グリコピロニウムである。さらに具体的には、それはＭ３ムスカリン受容体に結合してアセチルコリンを阻害し、気管支収縮を阻害する。
【００２９】
グリコピロレートは４級アンモニウム塩である。適当な対イオンは、例えば、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、プロピオン酸イオン、酪酸イオン、乳酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン、ｐ−クロロ安息香酸イオン、ジフェニル酢酸イオンまたはトリフェニル酢酸イオン、ｏ−ヒドロキシ安息香酸イオン、ｐ−ヒドロキシ安息香酸イオン、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸イオン、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸イオン、メタンスルホン酸イオンおよびベンゼンスルホン酸イオンを含む薬学的に許容される対イオンである。その臭化塩、すなわち臭化３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムは下記構造式
【化５】
2009516661.tif 000007
を有し、米国特許第ＵＳ２９５６０６２号に記載されている方法を使用して製造できる。
【００３０】
グリコピロレートは２個の立体中心を有し、したがってＵＳ６３０７０６０およびＵＳ６，６１３，７９５の明細書に記載のとおりの４種の異性体形、すなわち臭化（３Ｒ，２’Ｒ）−、（３Ｓ，２’Ｒ）−、（３Ｒ，２’Ｓ）−および（３Ｓ，２’Ｓ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムが存在する。これらの特許明細書を出典明示により本明細書に包含させる。本発明は、１個もしくはそれ以上のこれらの異性体形、とりわけ３Ｓ，２’Ｒ異性体、３Ｒ，２’Ｒ異性体または２Ｓ，３’Ｒ異性体、したがって単一のエナンチオマー、ジアステレオマーの混合物、またはラセミ体、とりわけ臭化（３Ｓ，２’Ｒ／３Ｒ，２’Ｓ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムを含む。
【００３１】
式ＩＩの化合物は国際特許出願ＷＯ０２／００６７９（これの内容を出典明示により本明細書に包含させる）にその製造法と一緒に記載されている。この化合物は驚くべきことに、１日１回の投与で、治療有効量でより低い全身性副作用であり、長期作用を有する。
【００３２】
ある態様において、Ｔが１、２または３個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を有する５員ヘテロ環式環を有するヘテロ環式芳香族性基（該ヘテロ環式環は非置換またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、シアノまたはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される１または２個の置換基により置換されており、所望によりベンゼン環に縮合している）である。好ましいこのようなヘテロ環式芳香族性基は、ヘテロ環式環が環に１個の窒素、酸素または硫黄原子、または環に１個の酸素および１もしくは２個の窒素原子、または環に１個の硫黄および１もしくは２個の窒素原子を有するもの、とりわけピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザン、チアゾールまたはチアジアゾール環を含む。とりわけ好ましいヘテロ環式芳香族性基は、所望によりハロゲン（特に塩素または臭素）、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（特にメチルまたはエチル）、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（特にトリフルオロ−メチル）、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ（特にメトキシ）、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ（特にメチルチオ）、シアノまたはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（特にヒドロキシメチル）；所望により１または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基により置換されているイソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリル；ならびにベンゾフリル、ベンゾチエニルおよびベンゾフラザニル基から選択される１または２個の置換基により置換されているピロリル、フリルおよびチエニル基である。
【００３３】
他の態様において、Ｔは１、２または３個の環ヘテロ原子、好ましくは窒素を有する６員ヘテロ環式環を有するヘテロ環式芳香族性基（該ヘテロ環式環は非置換であるかまたはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４−アルキルチオから選択される１個またはそれ以上、好ましくは１、２または３個の置換基により置換されており、所望によりベンゼン環に縮合している）である。好ましいこのようなヘテロ環式芳香族性基はヘテロ環式基が環に１または２個の窒素原子を有するもの、とりわけピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジン環を含む。とりわけ好ましいヘテロ環式芳香族性基は、所望によりハロゲン（特に塩素）またはＣ１−Ｃ４−アルキル（とりわけメチルまたはｎ−ブチル）から選択される１または２個の置換基により置換されているピリジル、ピリミジニルおよびピラジニル基である。
【００３４】
式ＩＩの化合物において、コルチコステロイド環系の１６位に示されるメチル基はαまたはβ構造であってよい。１６−α−メチル化合物が好ましい。
【００３５】
とりわけ好ましい式ＩＩの化合物は、示される１６メチル基がα構造を有し、Ｔが５−メチル−２−チエニル、Ｎ−メチル−２−ピロリル、シクロプロピル、２−フリル、３−メチル−２−フリル、３−メチル−２−チエニル、５−メチル−３−イソオキサゾリル、３，５−ジメチル−２−チエニル、２，５−ジメチル−３−フリル、４−メチル−２−フリル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、４−メチルフェニル、４−エチル−フェニル、２−ピリジル、４−ピリミジルまたは５−メチル−２−ピラジニルであるものであるか、または、示される１６メチル基がβ構造を有し、そしてＲがシクロプロピルであるものである。
【００３６】
特に好ましい式Ｉの化合物は３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（６Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ−［ａ］フェナントレン−１７−イルエステルであり、これは式
【化６】
2009516661.tif 000008
で示される。
【００３７】
Ｔが塩基性基を含む式ＩＩの化合物は酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、ハロゲン化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば、脂肪族一カルボン酸、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸、脂肪族ヒドロキシ酸、例えば、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、ジカルボン酸、例えば、マレイン酸またはコハク酸、芳香族性カルボン酸、例えば、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族性ヒドロキシ酸、例えば、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、およびスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸との塩を含む。これらの塩は既知の塩形成法により式ＩＩの化合物から製造できる。
【００３８】
上記薬剤または医薬組成物、すなわち混合したまたは別々の（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の投与は、好ましくは吸入によるものであり、すなわち（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）またはそれらの混合物は吸入可能形である。
【００３９】
薬剤の吸入可能形は、例えば、霧化可能組成物、例えば、高圧ガス中の溶液または分散媒体の活性成分、すなわち（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）を別々にまたは混合して含むエアロゾル、または水性、有機性または水性／有機性媒体中に活性成分の溶液または分散媒を含む噴霧可能組成物であり得る。例えば、薬剤の吸入可能形は高圧ガス中の溶液または分散媒体の（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の混合物を含むエアロゾル、または高圧ガス中の溶液または分散体の（Ａ）および（Ｂ）を含むエアロゾルと高圧ガス中の溶液または分散体の（Ｃ）を含むエアロゾルの組合せであり得る。他の例において、吸入可能形は水性、有機性または水性／有機性媒体中に（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の分散体、またはこのような媒体中の（Ａ）の分散体とこのような媒体中の（Ｂ）の分散体およびこのような媒体中の（Ｃ）の分散体の組合せを含む噴霧可能組成物であり得る。
【００４０】
吸入可能形の薬剤として使用するためのエアロゾル組成物は、当分野で既知であるすべての高圧ガスから選択され得る高圧ガス中の溶液または分散体の活性成分を含み得る。適当なこのような高圧ガスは、炭化水素、例えば、ｎ−プロパン、ｎ−ブタンもしくはイソブタン、または２種またはそれ以上のこのような炭化水素の混合物、およびハロゲン−置換炭化水素、例えば、塩素および／またはフッ素−置換メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンまたはシクロブタン、例えば、ジクロロジフルオロメタン（ＣＦＣ−１２）、トリクロロフルオロメタン（ＣＦＣ−１１）、１，２−ジクロロ−１，１，２，２テトラフルオロエタン（ＣＦＣ−１１４）または、特に、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７）、ジフルオロクロロメタン（ＨＣＦＣ−２２）または２種またはそれ以上のこのようなハロゲン−置換炭化水素の混合物を含む。
【００４１】
活性成分が高圧ガス中に懸濁液で存在するとき、すなわちそれが高圧ガス中で分散された粒子状形で存在するとき、エアロゾル組成物はまた当分野で既知の滑剤および界面活性剤から選択され得る滑剤および界面活性剤を含み得る。他の適当なエアロゾル組成物は界面活性剤非含有または実質的に界面活性剤非含有エアロゾル組成物を含む。エアロゾル組成物は高圧ガスの重量に基づいて約５％以下、例えば、０．０００１から５％、０．００１から５％、０．００１から３％、０．００１から２％、０．００１から１％、０．００１から０．１％、または０．００１から０．０１％、好ましくは、０．０１から０．５重量％の活性成分を含み得る。存在するとき、滑剤および界面活性剤はエアロゾル組成物の重量あたり各々５％以下および０．５％以下であり得る。エアロゾル組成物はまた、特に加圧定量噴霧吸入デバイスからの投与のために、組成物の重量あたり３０％以下の量の共溶媒、例えば、エタノールを含み得る。エアロゾル組成物はさらに例えば、組成物の重量あたり２０％以下の、通常０．００１から１％の量の充てん剤、例えば、糖、例えば、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトールまたはソルビトールを含み得る。
【００４２】
本発明の他の態様において、薬剤の吸入可能形は乾燥粉末であり、すなわち（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）は、微粉砕された（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）を、所望により、好ましくは乾燥粉末吸入組成物の担体として既知の物質、例えば、単糖、二糖、多糖および糖アルコール、例えば、アラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、デンプン、デキストラン、マンニトールまたはソルビトールを含むサッカリドから選択される１種またはそれ以上の既知の物質であり得る少なくとも１種の粒子状の薬学的に許容される担体と一緒に含む乾燥粉末で存在し得る。とりわけ好ましい担体はラクトース、例えば、ラクトース一水和物または無水ラクトースである。乾燥粉末は、単回投与または複数回投与デバイスであり得る乾燥粉末吸入デバイスで使用するための、例えば、ゼラチンまたはプラスチックのカプセルに、または（例えば、アルミニウムまたはプラスチックの）ブリスターに単位用量として、好ましくはカプセルあたり５ｍｇから５０ｍｇの粉末の総重量をもたらす量の担体と共に投与単位の（Ａ）、（Ｂ）および／または（Ｃ）で含まれ得る。あるいは、乾燥粉末は、例えば、作動あたり３−２５ｍｇの乾燥粉末を送達するために適応させた複数投与用の乾燥粉末吸入（ＭＤＤＰＩ）デバイスの貯蔵部に含まれ得る。
【００４３】
微粉砕された粒子状形の薬剤において、および活性成分が粒子状形で存在するときのエアロゾル組成物において、少なくとも１つの活性成分はおよそ１０μｍ以下、例えば、０．１から５μｍ、好ましくは１から５μｍの平均粒子直径を有し得る。存在するとき粒子状の担体は一般に最大粒子直径５００μｍ以下、好ましくは４００μｍ以下を有し、そして好都合には４０から３００μｍ、例えば、５０から２５０μｍの平均粒子直径を有する。活性成分の粒子サイズおよび乾燥粉末組成物に存在するときの粒子状の担体の粒子サイズは慣用の方法、例えば、エアージェットミル、ボールミルまたは振動ミルにおける粉砕、ふるい、ミクロ沈澱、スプレー乾燥、凍結乾燥または慣用の溶媒または超臨界媒体からの制御された結晶化により所望のレベルまで減少できる。
【００４４】
吸入可能薬剤は吸入可能形のために適当な吸入デバイスを使用して投与でき、このようなデバイスは当分野で既知である。したがって、本発明はまた、上記記載のとおりの吸入可能形の上記記載のとおりの薬剤または医薬組成物と１種またはそれ以上の吸入デバイスを一緒に含む医薬品を提供する。さらなる局面において、本発明は上記記載のとおりの吸入可能形の上記記載のとおりの薬剤または医薬組成物を含む吸入デバイス、または２種またはそれ以上の吸入デバイスのパックを提供する。
【００４５】
活性成分の吸入可能形がエアロゾル組成物であるとき、吸入デバイスは定量、例えば、１０から１００μｌ、例えば、２５から５０μｌの組成物を送達するために適応させたバルブを備えたエアロゾルバイアル、すなわち定量吸入器として既知のデバイスであり得る。適当なこのようなエアロゾルバイアルおよびエアロゾル組成物をその中に圧力下で入れる方法は吸入治療の当業者に既知である。例えば、エアロゾル組成物は、例えば、ＥＰ−Ａ−０６４２９９２に記載されているコーティングされた缶から投与され得る。
【００４６】
活性成分の吸入可能形が噴霧可能水性、有機性または水性／有機性分散体であるとき、吸入デバイスは既知の噴霧器、例えば、１から５０ｍｌ、一般的に１から１０ｍｌの分散体を含み得る、例えば、慣用のエアー噴霧器、例えば、エアージェット噴霧器、または超音波噴霧器；または慣用の噴霧器よりも非常に少量の噴霧量、例えば、１０から１００μｌを可能とする、ソフト・ミストまたはソフト・スプレー吸入器として呼ばれることもある携帯型噴霧器、例えば、電子的に制御されたデバイス、例えば、ＡＥＲｘ（Aradigm、ＵＳ）またはＡｅｒｏｄｏｓｅ（Aerogen）、または機械デバイス、例えば、ＲＥＳＰＩＭＡＴ（Boehringer Ingelheim）噴霧器であり得る。
【００４７】
活性成分の吸入可能形が微粉砕された粒子状形であるとき、吸入デバイスは、例えば、投与単位の（Ａ）および／または（Ｂ）を含む乾燥粉末を含むカプセルを含むカプセルまたはブリスターから送達するために適用される乾燥粉末吸入デバイス、または例えば、作動あたり投与単位の（Ａ）および／または（Ｂ）を含む３−２５ｍｇの乾燥粉末を送達するために適応させた複数投与用の乾燥粉末吸入（ＭＤＤＰＩ）デバイスであり得る。乾燥粉末組成物は好ましくは希釈剤または担体、例えば、ラクトース、および水分による成分の性能低下に対する保護に役立つ化合物、例えば、典型的に０．０５−２．０％のステアリン酸マグネシウムを含む。適当なこのような乾燥粉末吸入デバイスは既知である。例えば、カプセル形内の乾燥粉末を送達するために適当なデバイスはＵＳ３９９１７６１に記載されているものであり、一方適当なＭＤＤＰＩデバイスはＷＯ９７／２０５８９およびＷＯ９７／３０７４３に記載されているものである。
【００４８】
本発明の薬剤は好ましくは上記定義のとおりの（Ａ）、上記定義のとおりの（Ｂ）および上記定義のとおりの（Ｃ）の混合物を、好ましくは少なくとも１種の上記定義のとおりの薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物である。
【００４９】
吸入のためのβ２−アゴニストである化合物（Ａ）の適当な１日用量は２０μｇから２０００μｇ、例えば、２０から１５００μｇ、２０から１０００μｇ、好ましくは５０から８００μｇ、例えば１００から６００μｇまたは１００から５００μｇであり得る。
【００５０】
吸入のための特に臭化物塩としての化合物（Ｂ）の適当な１日用量は１０μｇから２０００μｇ、好ましくは２０から１０００μｇ、およびとりわけ２０から８００μｇ、例えば、１００から５００μｇであり得る。
【００５１】
吸入のための式ＩＩの化合物である化合物（Ｃ）の適当な１日用量は５０から２０００μｇ、例えば、１００から２０００μｇ、１００から１６００μｇ、１００から１０００μｇ、または１００から８００μｇ、好ましくは２００から５００μｇ、例えば、２００から４００μｇであり得る。
【００５２】
吸入のためのβ２−アゴニストである化合物（Ａ）の適当な１日用量は２０μｇから２０００μｇ、例えば、２０から１５００μｇ、２０から１０００μｇ、好ましくは５０から８００μｇ、例えば、１００から６００μｇまたは１００から５００μｇであり得る。
【００５３】
吸入のための特に臭化物塩としての化合物（Ｂ）の適当な１日用量は１０μｇから２０００μｇ、好ましくは２０から１０００μｇ、およびとりわけ２０から８００μｇ、例えば、１００から５００μｇであり得る。
【００５４】
吸入のための式ＩＩの化合物である化合物（Ｃ）の適当な１日用量は５０から２０００μｇ、例えば、１００から２０００μｇ、１００から１６００μｇ、１００から１０００μｇ、または１００から８００μｇ、好ましくは２００から５００μｇ、例えば、２００から４００μｇであり得る。
【００５５】
これらの単位用量を上記１日用量にしたがって１日に１または２回で投与できる。単回用量は、患者に対して好都合であり、そしてコンプライアンスを高めるため好ましい。使用する（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の正確な用量は、もちろん、処置される患者の状態および吸入デバイスの効率に依存する。
【００５６】
本発明の１つの好ましい態様において、本発明の薬剤は、例えば、一カプセル吸入器から吸入するための単位用量の（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）を含むカプセル中の乾燥粉末である医薬組成物であり、該カプセルは適当には、例えば上記記載のとおりの単位用量の（Ａ）、例えば上記記載のとおりの単位用量の（Ｂ）および、例えば上記記載のとおりの単位用量の（Ｃ）を、カプセルあたり例えば、５ｍｇから５０ｍｇ、例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇまたは５０ｍｇの乾燥粉末の総重量をもたらす量の上記記載のとおりの薬学的に許容される担体と一緒に適当に含むカプセルである。
【００５７】
本発明の他の好ましい態様において、本発明の薬剤は、例えば、作動あたり単位用量の（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）を含む３ｍｇから２５ｍｇの粉末を送達するために適応させた複数投与乾燥粉末吸入器の貯蔵部から投与するための乾燥粉末である医薬組成物である。
【００５８】
本発明のさらに好ましい態様において、本発明の薬剤は、作動あたり単位用量の（Ａ）、単位用量の（Ｂ）、単位用量の（Ｃ）または既知の割合の単位用量の（Ａ）、既知の割合の単位用量の（Ｂ）および既知の割合の単位用量の（Ｃ）を含むエアロゾルを送達するために適応させた定量吸入器から投与するための、上記記載のとおりの高圧ガス中に上記記載のとおりの（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）を、所望により上記記載のとおりの界面活性剤および／または充てん剤および／または共溶媒、例えば、エタノールを一緒に含むエアロゾルである医薬組成物である。したがって、例えば、吸入器が作動あたり単位用量の半分の（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）を送達するとき、単位用量は吸入器の２回の作動によって投与され得る。
【００５９】
上記にしたがって、本発明はまた有効量の（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の投与のために適当である形である別々の単位投与形の上記定義のとおりの（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）を含む医薬キットを提供する。このようなキットは適当にはさらに（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の投与のための１個もしくはそれ以上の吸入デバイスを含む。例えば、該キットはカプセルから乾燥粉末を送達するために適応させた１個もしくはそれ以上の乾燥粉末吸入デバイス、投与単位の（Ａ）を含む乾燥粉末を含むカプセル、投与単位の（Ｂ）を含む乾燥粉末を含むカプセルおよび投与単位の（Ｃ）を含む乾燥粉末を含むカプセルを一緒に含み得る。他の例において、該キットは（Ａ）を含む乾燥粉末を貯蔵部に含む複数回投与用の乾燥粉末吸入デバイス、（Ｂ）を含む乾燥粉末を貯蔵部に含む複数回投与用の乾燥粉末吸入デバイスおよび（Ｃ）を含む乾燥粉末を貯蔵部に含む複数回投与用の乾燥粉末吸入デバイスを含み得る。他の例において、該キットは（Ａ）を含む乾燥粉末を貯蔵部に含む複数投与用の乾燥粉末吸入デバイスならびに（Ｂ）および（Ｃ）の混合物を含む乾燥粉末を貯蔵部に含む複数投与用の乾燥粉末吸入デバイスを含み得る。さらなる例において、該キットは高圧ガス中に（Ａ）を含むエアロゾルを含む定量吸入器、高圧ガス中に（Ｂ）を含むエアロゾルを含む定量吸入器および高圧ガス中に（Ｃ）を含むエアロゾルを含む定量吸入器を含み得る。
【００６０】
本発明の薬剤は炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有効であり、非常に有効な気管支拡張および抗炎症特性を示す。例えば、それは本発明の組合せ治療を使用して、治療効果を得るために必要なコルチコステロイドの用量をコルチコステロイド単独での処置で使用する必要な用量と比較して減少させることが可能であり、それによっておそらく望ましくない副作用を最小限にできる。特に、これらの組合せは、特に（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）が同じ組成物であるとき、一定の抗炎症効果のために必要であるコルチコステロイドの量が（Ａ）および（Ｂ）と混合したときに減少でき、それによって炎症性または閉塞性気道疾患の処置に関連するステロイドに対する反復暴露からの望ましくない副作用の危険性を減少させるような、高い抗炎症効果の達成を容易にする。さらに、本発明の組合せを使用して、特に（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）を含む組成物を使用して、作用の速やかな発生および長期作用を有する薬剤が調製できる。さらに、このような組合せ治療を使用して、肺機能の著しい改善をもたらす薬剤が調製できる。別の局面において、本発明の組合せ治療を使用して、閉塞性または炎症性気道疾患の有効な制御、またはこのような疾患の悪化の減少を提供する薬剤が調製できる。さらなる局面において、（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）を含む本発明の組成物を使用して、短時間作用型レスキュー薬剤、例えば、サルブタモールまたはテルブタリンでの処置に対する必要性を減少または除去する薬剤を調製できる；したがって（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）を含む本発明の組成物は一つの薬剤での閉塞性または炎症性気道疾患の処置を容易にする。
【００６１】
本発明の炎症性または閉塞性気道疾患の処置は対症的または予防的処置であり得る。本発明が適用される炎症性または閉塞性気道疾患は内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息の両方、軽度の喘息、中度の喘息、重度の喘息、気管支喘息、運動誘発喘息、職業的喘息および下記の細菌感染誘導喘息を含むいかなるタイプのまたは起源の喘息も含む。喘息の処置はまた、喘鳴症候群を示し、主要な医学的懸念の確立された患者カテゴリーであり、しばしば初期のまたは早期の喘息として同定される“喘鳴小児”と診断されるまたは診断できる、例えば、４または５歳以下の対象の処置を包含すると理解されるべきである（便宜上、この特定の喘息状態は、“喘鳴小児症候群”と呼ぶ。）。
【００６２】
喘息の処置における予防効果は例えば、急性喘息または気管支収縮発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または気道過反応性の改善により証明され得る。さらに、他の対症療法、すなわち症候発作を、それが起きたとき、制限もしくは中止するための、またはそれを意図した治療、例えば、抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド）または気管支拡剤の必要性の減少により証明され得る。喘息における予防効果は、特に“モーニングディッピング（morning dipping）”になる傾向の対象において明らかになり得る。“モーニングディッピング”なる用語は喘息のかなりの割合に共通する、認識された喘息症候群であり、例えば約４−６ａ．ｍ．の時間、すなわち、前に投与された何らかの喘息対症治療から通常相当離れた時間に起こる喘息発作により特徴付けられる。
【００６３】
本発明が適用される他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺外傷（ＡＬＩ）、成人もしくは急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性気管支炎および呼吸困難を含む慢性閉塞性肺（pulmonary）、気道もしくは肺嚢（lung）疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）、気管支拡張症ならびに他の薬剤治療、特に、他の吸入薬剤治療の結果生じる気道過敏症の悪化を含む。本発明が適用されるさらなる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、いかなるタイプのまたは起源の塵肺（しばしば気道の閉塞を伴い、慢性または急性であり、しばしば粉塵の繰り返し吸入により起こる、肺の炎症性の、一般に職業的な疾患）を含む。
【００６４】
本発明の薬剤は、さらに、例えば、このような薬剤の治療活性の強化または必要な用量もしくはこのような薬剤の潜在的な副作用の減少の必要性のために、特に上記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、１種またはそれ以上の共治療剤、例えば、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、充血除去剤または鎮咳剤を含むことができる。
【００６５】
共治療剤はＡ２Ａアゴニスト、Ａ２Ｂアンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、β２アドレナリン受容体アゴニスト、カスパーゼ阻害剤、ＬＴＢ４アンタゴニスト、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、粘液溶解剤、マトリックス分解酵素阻害剤（ＭＭＰｉ）、ロイコトリエン、抗生物質、抗癌剤、ペプチド、ワクチン、ニコチン、エラスターゼ阻害剤およびクロモグリク酸ナトリウムを含む。
【００６６】
適当なＡ２ＡアゴニストはＥＰ４０９５９５Ａ２、ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２、ＷＯ０３／０８６４０８、ＷＯ０４／０３９７６２、ＷＯ０４／０３９７６６、ＷＯ０４／０４５６１８およびＷＯ０４／０４６０８３に記載のものを含む。
【００６７】
適当なＡ２ＢアンタゴニストはＷＯ０２／４２２９８およびＷＯ０３／０４２２１４に記載のものを含む。
【００６８】
適当な抗ヒスタミン剤は塩酸セチリジン、レボセチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクリバスチン（activastine）、アステミゾール、アゼラスチン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、レボカバスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン（tefenadine）ならびにＷＯ０３／０９９８０７、ＷＯ０４／０２６８４１およびＪＰ２００４１０７２９９に記載のものを含む。
【００６９】
インターロイキンＩＰ転換酵素（ＩＣＥ）阻害剤を含む適当なカスパーゼ阻害剤は、ＣＡ２１０９６４６、ＧＢ２，２７８，２７６、ＥＰ５１９７４８、ＥＰ５４７６９９、ＥＰ５９０６５０、ＥＰ６２８５５０、ＥＰ６４４１９７、ＥＰ６４４１９８、ＵＳ５４１１９８５、ＵＳ５４１６０１３、ＵＳ５４３０１２８、ＵＳ５４３４２４８、ＵＳ５５６５４３０、ＵＳ５５８５３５７、ＵＳ５６５６６２７、ＵＳ５６７７２８３、ＵＳ６０５４４８７、ＵＳ６５３１４７４、ＵＳ２００３００９６７３７、ＷＯ９３／０５０７１、ＷＯ９３／１４７７７、ＷＯ９３／１６７１０、ＷＯ９４／００１５４、ＷＯ９４／０３４８０、ＷＯ９４／２１６７３、ＷＯ９５／０５１５２、ＷＯ９５／３５３０８、ＷＯ９７／２２６１８、ＷＯ９７／２２６１９、ＷＯ９８／１０７７８、ＷＯ９８／１１１０９、ＷＯ９８／１１１２９、ＷＯ９８／４１２３２、ＷＯ９９／０６３６７、ＷＯ９９／６５４５１、ＷＯ０１／１１９３７３およびＷＯ０３／３２９１８に記載のものを含む。
【００７０】
適当なＬＴＢ４アンタゴニストは、例えば、ＢＩＩＬ２８４、ＣＰ−１９５５４３、ＤＰＣ１１８７０、ＬＴＢ４エタノールアミド、ＬＹ２９３１１１、ＬＹ２５５２８３、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＯＮＯ−４０５７、ＳＢ２０９２４７、ＳＣ−５３２２８ならびにＵＳ５４５１７００およびＷＯ０４／１０８７２０に記載のものである。
【００７１】
適当なＬＴＢ４アンタゴニストは、例えば、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルカスト、アコレート、ＳＲ２６４０、Ｗｙ−４８，２５２、ＩＣＩ１９８６１５、ＭＫ−５７１、ＬＹ−１７１８８３、Ｒｏ２４−５９１３およびＬ−６４８０５１である。
【００７２】
適当なＰＤＥ４阻害剤は、例えば、シロミラスト（Ariflo（登録商標）GlaxoSmithKline）、ロフルミラスト（Byk Gulden）、Ｖ−１１２９４Ａ（Napp）、ＢＡＹ１９−８００４（Bayer）、ＳＣＨ−３５１５９１（Schering-Plough）、アロフィリン（Almirall Prodesfarma）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Parke-Davis）、ＡＷＤ−１２−２８１（Asta Medica）、ＣＤＣ−８０１（Celgene）、ＳｅｌＣＩＤ（TM）ＣＣ−１０００４（Celgene）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Vernalis）、Ｔ−４４０（田辺）、ＫＷ−４４９０（協和発酵工業）、ＧＲＣ３８８６（Oglemilast, Glenmark）、ならびにＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７、ＷＯ０４／０３７８０５、ＷＯ０４／０６３１９７、ＷＯ０４／１０３９９８、ＷＯ０４／１１１０４４、ＷＯ０５／０１２２５２、ＷＯ０５／０１２２５３、ＷＯ０５／０１３９９５、ＷＯ０５／０３０７２５、ＷＯ０５／０３０２１２、ＷＯ０５／０８７７４４、ＷＯ０５／０８７７４５、ＷＯ０５／０８７７４９およびＷＯ０５／０９０３４５に記載のものである。
【００７３】
（Ａ）がβ２アドレナリン受容体アゴニストであるとき、本発明の薬剤は、所望により１種またはそれ以上の他のβ２アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロール、カルモテロール、ＧＳＫ１５９７９７およびそれらの薬学的に許容される塩、ならびにＥＰ１４７７１９、ＥＰ１４４０９６６、ＥＰ１４６００６４、ＥＰ１４７７１６７、ＥＰ１５７４５０１、ＪＰ０５０２５０４５、ＪＰ２００５１８７３５７、ＵＳ２００２／００５５６５１、ＵＳ２００４／０２４２６２２、ＵＳ２００４／０２２９９０４、ＵＳ２００５／０１３３４１７、ＵＳ２００５／５１５９４４８、ＵＳ２００５／５１５９４４８、ＵＳ２００５／１７１１４７、ＵＳ２００５／１８２０９１、ＵＳ２００５／１８２０９２、ＵＳ２００５／２０９２２７、ＵＳ２００５／２５６１１５、ＵＳ２００５／２７７６３２、ＵＳ２００５／２７２７６９、ＵＳ２００５／２３９７７８、ＵＳ２００５／２１５５４２、ＵＳ２００５／２１５５９０、ＵＳ２００６／１９９９１、ＵＳ２００６／５８５３０、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／１６６０１、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８ＷＯ０４／４６０８３、ＷＯ０４／８０９６４、ＷＯ０４／０８７１４２、ＷＯ０４／８９８９２、ＷＯ０４／１０８６７５、ＷＯ０４／１０８６７６、ＷＯ０５／３３１２１、ＷＯ０５／４０１０３、ＷＯ０５／４４７８７、ＷＯ０５／５８８６７、ＷＯ０５／６５６５０、ＷＯ０５／６６１４０、ＷＯ０５／７０９０８、ＷＯ０５／７４９２４、ＷＯ０５／７７３６１、ＷＯ０５／９０２８８、ＷＯ０５／９２８６０、ＷＯ０５／９２８８７、ＷＯ０５／９０２８７、ＷＯ０５／９５３２８、ＷＯ０５／１０２３５０、ＷＯ０６／５６４７１、ＷＯ０６／７４８９７またはＷＯ０６／８１７３に記載のものを含む。
【００７４】
（Ｂ）グリコピロニウム塩が抗ムスカリン剤であるとき、本発明の薬剤は、所望により１種またはそれ以上の他の抗ムスカリン剤、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩、ＣＨＦ４２２６（Chiesi）およびＳＶＴ−４０７７６、またはＥＰ４２４０２１、ＵＳ３７１４３５７、ＵＳ５１７１７４４、ＵＳ２００５／１７１１４７、ＵＳ２００５／１８２０９１、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０１８４２２、ＷＯ０４／０５２８５、ＷＯ０４／９６８００、ＷＯ０５／０７７３６１およびＷＯ０６／４８２２５に記載のものを含む。本発明の薬剤は、所望によりβ−２アドレナリン受容体アゴニスト／抗ムスカリン性両方、例えば、ＵＳ２００４／０１６７１６７、ＵＳ２００４／０２４２６２２、ＵＳ２００５／１８２０９２、ＵＳ２００５／２５６１１４、ＵＳ２００６／３５９３３、ＷＯ０４／７４２４６、ＷＯ０４／７４８１２、ＷＯ０４／８９８９２およびＷＯ０６／２３４７５に記載されているものを含む。
【００７５】
（Ｃ）式ＩＩの化合物がステロイドであるとき、本発明の薬剤は、所望により１種またはそれ以上の他のステロイド、例えば、グルココルチコステロイド、例えば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（beclamethasone）、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、フロ酸モメタゾンまたはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０３／３５６６８、ＷＯ０３／４８１８１、ＷＯ０３／６２２５９、ＷＯ０３／６４４４５、ＷＯ０３／７２５９２、ＷＯ０４／３９８２７およびＷＯ０４／６６９２０に記載のステロイド、または非ステロイドグルココルチコイド受容体アゴニスト、例えば、ＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５、ＷＯ０４／２６２４８およびＷＯ０５／０５４５２に記載のものを含む。
【００７６】
本発明は下記の実施例により説明される。
【実施例】
【００７７】
化合物Ａ１
マレイン酸（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
この化合物は（Ｒ）−８−ベンジルオキシ−５−オキシラニルカルボスチリルを５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミンと反応させ、８−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−ＩＨ−キノリン−２−オンを得、ベンジル基を水素で置き換える脱保護反応に付し、得られる化合物をマレイン酸塩として回収することにより製造する。このような方法はＷＯ２００４／７６４２２に詳細に記載されており、この内容を出典明示により本明細書に包含させる。（Ｒ）−８−ベンジルオキシ−５−オキシラニルカルボスチリルはＷ０１９９５／２５１０４に記載のとおりに製造できる。５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミンはＷＯ２００３／７６３８７に記載のとおりに製造できる。
【００７８】
化合物Ｂ１
臭化３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウム（グリコピロレート）
この化合物はラセミ体として市販されており、またＵＳ２９５６０６２に記載されている方法を使用して製造される。
【００７９】
化合物Ｃ
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（６Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシ−カルボニル−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ−［ａ］フェナントレン−１７−イルエステル
この化合物はＷＯ０２／００６７９に記載されている方法を使用して製造される。
【００８０】
実施例１−６０
ＵＳ３９９１７６１およびＥＰ１２７００３４に記載されているようなカプセル吸入器において使用するために適当なゼラチンカプセルを製造し、各カプセルは１から５μｍの平均粒子直径に挽いた化合物Ａ１、化合物Ｂ１および化合物Ｃならびに３００μｍ未満の粒子直径を有するラクトース一水和物を下記表１に示されるとおりの量で混合することにより得られる乾燥粉末を含む：
表１
【表１】
2009516661.tif 000009
【表２】
2009516661.tif 000010
【００８１】
実施例６１−１０５
ＷＯ９７／２０５８９に記載されている複数回投与の吸入器の容器から送達するために適当な乾燥粉末を、１から５μｍの平均粒子直径に挽いた化合物Ａ１、化合物Ｂ１および化合物Ｃならびに３００μｍ未満の粒子直径を有するラクトース一水和物を下記表２に示されるとおりの量で混合することにより製造する：
表２
【表３】
2009516661.tif 000011
【表４】
2009516661.tif 000012
【００８２】
実施例１０６−１３５
ＷＯ９７／２０５８９に記載されている複数回投与の吸入器の容器から送達するために適当な乾燥粉末を、１から５μｍの平均粒子直径に挽いた化合物Ａ１、化合物Ｂ１および化合物Ｃならびに３００μｍ未満の粒子直径を有するラクトース一水和物を下記表３に示されるとおりの量で混合することにより製造する：
表３
【表５】
2009516661.tif 000013
【００８３】
実施例１３６−１８０
ＷＯ９７／２０５８９に記載されている複数回投与の吸入器の容器から送達するために適当な乾燥粉末は、１から５μｍの平均粒子直径に挽いた化合物Ａ１、化合物Ｂ１および化合物Ｃ、ならびに３００μｍ未満の粒子直径を有するラクトース一水和物を、０．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む以外、表２に示されるとおりの量で混合することにより製造する。
【００８４】
実施例１８１−２１０
ＷＯ９７／２０５８９に記載されている複数回投与の吸入器の容器から送達するために適当な乾燥粉末は、１から５μｍの平均粒子直径に挽いた化合物Ａ１、化合物Ｂ１および化合物Ｃ、ならびに３００μｍ未満の粒子直径を有するラクトース一水和物を、１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む以外、表３に示されるとおりの量で混合することにより製造する。
【００８５】
実施例２１１−２３４
エアロゾル製剤は、バイアルに微粉化活性成分、化合物Ａ１、化合物Ｂ１および化合物Ｃ、ならびに所望により充填剤としてラクトースを分配し、定量バルブでバイアルを密閉し、バルブを介して予混エタノール／高圧ガスおよび所望の界面活性剤をバイアルに注入し、そして固体粒子を分散させるためバイアルを超音波エネルギーに付すことにより製造する。使用する成分および量を下記表４に示し、ここで、ＯＡはオレイン酸である：
表４
【表６】
2009516661.tif 000014
【手続補正書】
【提出日】平成20年7月23日(2008.7.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性または閉塞性気道疾患の処置において、同時に、連続してまたは別々に投与するための、
（Ａ）遊離形もしくは塩形または溶媒和形の式Ｉ
【化１】
2009516661.tif 000020
〔式中、
Ｗは式
【化２】
2009516661.tif 000021
で示される基であり、
ＲｘおよびＲｙは両方が−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−であり；
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、またはＣ１−Ｃ１０−アルコキシであり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、１個もしくはそれ以上のハロゲン原子または１個もしくはそれ以上のヒドロキシまたはＣ１−Ｃ１０−アルコキシ基により置換されているＣ１−Ｃ１０−アルキル、１個もしくはそれ以上のヘテロ原子により中断されているＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、トリアルキルシリル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシカルボニル、またはＲ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素もしくはＣ１−Ｃ１０−アルキルである−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であるか、
またはＲ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５、６もしくは７員炭素環式環または４から１０員ヘテロ環式環を示し；そして
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである〕で示される化合物；
（Ｂ）グリコピロニウム塩；ならびに
（Ｃ）式ＩＩ
【化３】
2009516661.tif 000022
〔式中、Ｔは環系に３から１５個の原子を有する一価の環状有機基である〕
で示される化合物を別々にまたは一緒に含む薬剤。
【請求項２】
有効量の（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の混合物を所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物である、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
（Ａ）がＲ８、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれＨであり、そして
（ｉ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＣＨ３Ｏ−であり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＨであるか；
（ｉｉ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＣＨ３ＣＨ２−であるか；
（ｉｉｉ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＣＨ３−であるか；
（ｉｖ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＣＨ３ＣＨ２−であり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＨであるか；
（ｖ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６が一緒に−（ＣＨ２）４−を示すか；
（ｖｉ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６が一緒に−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−を示すか；
（ｖｉｉ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＣＨ３（ＣＨ２）３−であるか；
（ｖｉｉｉ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＣＨ３（ＣＨ２）２−であるか；
（ｉｘ）ＲｘおよびＲｙが両方−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれＨであるか；または
（ｘ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＣＨ３ＯＣＨ２−である、遊離形もしくは塩形または溶媒和形の式Ｉの化合物である請求項１または２に記載の薬剤。
【請求項４】
（Ａ）が８−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−（インダン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−［２−（５，６−ジメトキシ−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−メトキシ−メトキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、８−ヒドロキシ−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−［（Ｒ）−２−（５，６−ジエチル−２−メチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、塩酸（Ｓ）−５−［２−（４，７−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、塩酸５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルアミノ）−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、マレイン酸（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、塩酸（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、（Ｒ）−８−ヒドロキシ−５−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（４，５，６，７−テトラメチル−インダン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、８−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（２−メチル−インダン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、８−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（２−メチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、および５−［（Ｓ）−２−（２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンからなる群から選択される式Ｉの化合物である、請求項１から３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項５】
（Ａ）がマレイン酸（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンである、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項６】
グリコピロニウム塩が臭化グリコピロニウムである、請求項１から５のいずれかに記載の薬剤。
【請求項７】
グリコピロニウム塩が臭化（３Ｓ，２’Ｒ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムまたは臭化（３Ｒ，２’Ｒ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムである、請求項６に記載の薬剤。
【請求項８】
（Ｃ）が、Ｔが１、２または３個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を有する５員ヘテロ環式環を有するヘテロ環式芳香族性基（該ヘテロ環式環は非置換またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、シアノまたはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される１または２個の置換基により置換されており、所望によりベンゼン環に縮合している）である式ＩＩの化合物である、請求項１から７のいずれかに記載の薬剤。
【請求項９】
（Ｃ）が、Ｔが１または２個の環窒素原子を有する６員ヘテロ環式環を有するヘテロ環式芳香族性基（該ヘテロ環式環は非置換またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４−アルキルチオから選択される１または２個の置換基により置換されており、所望によりベンゼン環に縮合している）である式ＩＩの化合物である、請求項１から８のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１０】
（Ｃ）が、Ｔが５−メチル−２−チエニル、Ｎ−メチル−２−ピロリル、シクロプロピル、２−フリル、３−メチル−２−フリル、３−メチル−２−チエニル、５−メチル−３−イソオキサゾリル、３，５−ジメチル−２−チエニル、２，５−ジメチル−３−フリル、４−メチル−２−フリル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、４−メチルフェニル、４−エチル−フェニル、２−ピリジル、４−ピリミジルまたは５−メチル−２−ピラジニルであり、示される１６メチル基がβ構造を有し、そしてＲがシクロプロピルである式ＩＩの化合物である、１から９のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１１】
（Ｂ）が３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（６Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ−［ａ］フェナントレン−１７−イルエステルである、請求項８から１０のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１２】
（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）が１０μｍ以下の平均粒子直径を有する請求項１から１１のいずれかに記載の薬剤。
【国際調査報告】
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2009516661.tif 000024
2009516661.tif 000025
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