(57)【要約】  ＮＫ３受容体アンタゴニストであるタルネタント、ポビドン、マンニトールおよび界面活性剤を含む新規な医薬組成物、ならびにその調製方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ポビドンとマンニトールとの比が、０．４５：１またはそれ以上であり、
（ｂ）（ポビドン＋マンニトール）とタルネタントとの比が、０．３：１またはそれ以上である、
（ｉ）タルネタント、（ｉｉ）ポビドン、（ｉｉｉ）マンニトールおよび（ｉｖ）界面活性剤を含む、医薬組成物。
【請求項２】
ポビドンとマンニトールとの比が、０．４５：１〜１：１である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
ポビドンとマンニトールとの比が、０．５８：１〜０．６２：１である、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
（マンニトール＋ポビドン）とタルネタントとの比が、０．３：１〜５：１である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
（マンニトール＋ポビドン）とタルネタントとの比が、０．６：１〜１：１である、請求項４記載の組成物。
【請求項６】
（マンニトール＋ポビドン）とタルネタントとの比が、０．７：１〜０．８：１である、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
結晶マンニトールがδ形態である、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
タルネタントが、０．１〜２．０μｍの範囲のＤｖ９０を有するタルネタント粒子の形態である、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
界面活性剤が、イオン性界面活性剤である、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムまたはスルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ドクサートナトリウム）である、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
界面活性剤が、非イオン性界面活性剤である、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
界面活性剤が、ＰＯＥポリオキシプロピレングリコールである、請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
水も含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
単位処方％ｗ／ｗで２５％〜９０％の水を含む、請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
【表１】
2009510121.tif 000017
からなる、請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
（１）（ａ）ポビドンとマンニトールとの比が、０．４５：１またはそれ以上であり、
（ｂ）（ポビドン＋マンニトール）とタルネタントとの比が、０．３：１またはそれ以上である、
（ｉ）タルネタント、（ｉｉ）ポビドン、（ｉｉｉ）マンニトールおよび（ｉｖ）界面活性剤の分散体を、湿式粉砕する工程と、
（２）得られた分散体を噴霧乾燥または噴霧造粒する工程と
を含む、噴霧乾燥させた組成物を調製する方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法によって得た、噴霧乾燥させた組成物。
【請求項１８】
請求項１から１５および１７のいずれか一項に記載の組成物を含む、剤形。
【請求項１９】
経口投与用の、請求項１８記載の剤形。
【請求項２０】
錠剤である、請求項１９記載の剤形。
【請求項２１】
【表２】
2009510121.tif 000018
からなる、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２２】
【表３】
2009510121.tif 000019
からなる、請求項２１記載の剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＮＫ３受容体アンタゴニストであるタルネタント（talnetant）を含む新規な組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
タルネタント、（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド（別名、３−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−４−キノリンカルボキサミド）は、化学構造（Ａ）を有する。
【０００３】
【化１】
2009510121.tif 000002
【０００４】
タルネタント、その調製、ならびに肺障害、中枢神経系の障害および神経変性障害の治療におけるその使用は、国際特許出願公開ＷＯ９５／３２９４８に開示されている。国際特許出願公開ＷＯ９７／１９９２７、ＷＯ９７／１９９２８、ＷＯ９９／１４１９６およびＷＯ０２／０９４１８７は、タルネタントのさらなる治療上の有用性、医薬上許容される塩およびその調製方法を開示する。ＷＯ０５／９７０７７は、生物学的利用能を高めたタルネタントを含有する噴霧乾燥させた組成物を開示する。上記の特許出願は、各々個々の公開資料が具体的かつ個別的に全文を記載したかの如く出典明示により本明細書の一部とされることを示すものであり、その出典を明示することにより本明細書の一部とされる。
【０００５】
タルネタントは、水溶性が低い（ｐＨ１で約０．０３ｍｇ／ｍｌおよびｐＨ７．０で０．００１ｍｇ／ｍｌ）。典型的には、水溶性の低い薬物は、消化管（ＧＩＴ）内でその固体が難溶であるため、ＧＩＴの壁を通ってゆっくりと吸収され、少ない拡散性推進力がもたらされる。
【０００６】
特定の薬物物質の吸収を改善するために使用されるいくつかの異なる方法がある。可溶化基（例えば、ホスファート、スクシナートまたはポリエチレングリコール）を薬物に結合させ、それによって誘導体プロドラッグ／塩の高い溶性および溶解速度を利用することによって、いわゆる活性剤のプロドラッグまたは塩、すなわちより可溶性の誘導体を開発することが可能であり得る。あるいは、製剤の溶解速度、したがって吸収速度を増加するために、アモルファス薬物または可溶性担体中の分散物を使用するなどの物理的製剤法を使用することが公知である（Ｊ．Ｈ．Ｆｉｎｃｈｅｒ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、１９６８、５７、１８２５およびＧ．Ｌ．Ａｍｉｄｏｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９８０、１２、１３６３）。
【０００７】
さらなる別法は、薬物の粒径を小さくすることである。粒径の縮小は、薬物粒子の表面積を増加させ、したがってその溶解速度を増加させる。
【０００８】
薬物の微粒子を調製するために種々の方法が開発されてきた。典型的には、粒状の医薬の調製のために乾式粉砕技術が使用される（Ｅ．Ｌ．Ｐａｒｒｏｔｔ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７４、６３、８１３を参考のこと）。粉砕材料から汚染が持ち込まれる危険性を下げるため、空気ジェットミルおよび流体エネルギーミル（微細化）が好まれてきた。より最近では、湿式粉砕法を用いて１μｍ未満の大きさの粒子を得てきた。例えば、欧州特許出願公開第ＥＰ−Ａ−０２６２５６０号には、平均粒径が１μｍ以下であるベンゾイル尿素誘導体を含有する組成物を調製するための湿式粉砕技術の使用が記載されている。微粒子を提供することによって、水難溶性ベンゾイル尿素化合物のＧＩＴからの吸収性を向上させ、したがってそれらの生物学的利用能を増加させると言われている。欧州特許出願第ＥＰ−０４９９２９９Ｂ１号は、結晶性の薬物の粒子の調製のための湿式粉砕手順が記載されており、この粒子は、約４００ｎｍ未満の「有効な平均粒径」を維持するのに十分な量の表面改質剤が表面に吸着されている。
【０００９】
湿式粉砕法から得られる水性分散体は、適切な衛生条件下で、例えば、ヨーロッパ薬局方／米国薬局方の標準に合致する水および他の成分を使用することによって調製した場合は、治療剤として直接使用され得る。ヒトの治療での使用のための処方の調製には、水性分散体を乾燥粉末に変換することが好ましい。これは、適当には、得られた水性分散体を噴霧乾燥させ、典型的には、サイクロンセパレーターを使用して乾燥機から生成物を回収することによって行われる。得られた水性分散体を、噴霧造粒することもできる。
【００１０】
噴霧乾燥の目的は、粉末を加工処理し、さらにカプセルまたは錠剤あるいは他の適当な経口剤形に調製され得るように、薬物粒子の分散体から水を除去することである。しかし、噴霧乾燥した粉末から得た粒子は、水性媒体に分散させた場合、粉砕したばかりの粒子と実質的に同じ大きさであることが望ましい。粉砕したばかりの粒子と同じ大きさの粒子が得られる場合は、当該分野で（および後記にて）完全な「粒径の回復」と称する。
【００１１】
しかし、タルネタントの特定の湿式粉砕した分散体を噴霧乾燥に付すと、粒径の回復は不良である。すなわち噴霧乾燥した粒子を水性媒体に加える場合、粒径の顕著な増加が見られる。特定の賦形剤を含有するタルネタントの湿式粉砕した分散体を噴霧乾燥することによって、この問題に対処し、粒径の回復および生物学的利用能の増加をもたらし得る。しかし、これは必ずしも特定の加工の問題、特に噴霧乾燥させた粉末を錠剤に圧縮する場合の、打錠の間のピッキングまたはスティキングには対処し得ない。
【００１２】
商業規模の薬物錠剤の調製において、噴霧乾燥させた粉末を調製し、外部賦形剤と混合して圧縮ブレンドを製造することができる。次いで、ブレンドを錠剤に圧縮することができ、続いて水性フィルムコーティングなどのコーティングで塗膜し得る。噴霧乾燥した粉末を含有する圧縮ブレンドの打錠のためにスティキング／ピッキング／フィルミングなどの頻繁に遭遇する問題が起こり得る。スティキングは、錠剤表面がパンチ面に貼り付く現象である。ピッキングは、顆粒のほんの一部がパンチ面に貼り付き、時間と共に増加し、錠剤面上でくぼみが形成される、スティキングの一形態である。フィルミングは、ピッキングのゆっくりした形態である（より詳細には、例えば、Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｌ．ＬａｃｈｍａｎおよびＪ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、第１巻、第２版、１９８９を参照されたい）。薬物の圧縮ブレンドの圧密特性が乏しく、特に錠剤のスティキング／ピッキングがある場合は、商業規模の打錠は事実上不可能である。錠剤成形機の低速での操作、環境相対湿度の制御、および／または特別な微小仕上げ工具の使用は、ピッキング／スティキング問題を緩和し得る。しかし、この問題を解消することができない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
タルネタント錠の商業生産のためには、製剤が良好な圧密特性を有し、生物学的利用能を維持すること重要である。１種または複数のイオン性界面活性剤、ポビドン、およびマンニトールなどの１種または複数の可溶性担体を含有する、タルネタントの湿式粉砕した分散体を噴霧乾燥することは、良好な生物学的利用能を有するタルネタント組成物をもたらすことを本発明者らは以前に示した（ＷＯ０５／０７０７７）。この度、良好な圧密特性および良好な生物学的利用能を有する製剤が、タルネタント、マンニトールおよびポビドンの比を操作することによって得られることを見いだした。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、
（ａ）ポビドンとマンニトールとの比が、０．４５：１またはそれ以上であり、
（ｂ）（ポビドン＋マンニトール）とタルネタントとの比が、０．３：１またはそれ以上である、
（ｉ）タルネタント、（ｉｉ）ポビドン、（ｉｉｉ）マンニトールおよび（ｉｖ）界面活性剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
特に明記しない限り、本明細書において全ての比は、重量対重量（ｗ／ｗ）を意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
一実施形態では、ポビドンとマンニトールとの比は、０．４５：１〜１：１である。一実施形態では、ポビドンとマンニトールとの比は、約０．５：１、例えば０．４５：１〜０．５５：１、あるいは例えば、０．４５：１または０．５：１である。一実施形態では、ポビドンとマンニトールとの比は、約０．６：１、例えば、０．５８：１〜０．６２：１、あるいは例えば、０．５９：１、または０．５８：１である。
【００１７】
一実施形態では、（マンニトール＋ポビドン）とタルネタントとの比は、０．３：１〜５：１である。一実施形態では、（マンニトール＋ポビドン）とタルネタントとの比は、０．６：１〜１：１である。一実施形態では、（マンニトール＋ポビドン）とタルネタントとの比は、約０．５：１、例えば、０．４５：１〜０．５５：１、または例えば、０．５４：１である。一実施形態では、（マンニトール＋ポビドン）とタルネタントとの比は、約０．７５：１、例えば、０．７：１〜０．８：１、あるいは例えば、０．７４：１、または０．７６：１である。
【００１８】
一実施形態では、タルネタントは、０．１〜２．０μｍの範囲のＤｖ９０を有するタルネタント粒子の形態である。他の実施形態では、タルネタントは、０．２〜０．５μｍの範囲のＤｖ９０を有するタルネタント粒子の形態である。本明細書で使用する場合、Ｄｖ９０という用語は、低角度レーザー光散乱（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００）から由来の容量分布の９０パーセンタイルでのマイクロメートル値を意味する。同様に、Ｄｖ５０およびＤｖ１０パラメーターは、各々、同じ分布の５０および１０パーセンタイルを意味する。
【００１９】
０．１〜２．０μｍまたは０．２〜０．５μｍの範囲のＤｖ９０を有するタルネタント粒子を得るためには、タルネタントを、任意の適切な水性、非水性または有機溶媒（例えば、油）中でまず湿式粉砕し、次いで噴霧乾燥に付す。適切な粉砕装置として、Ｎｙｌａｃａｓｔ（Ｎｙｌａｃａｓｔ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ、２００Ｈａｓｔｉｎｇｓ  Ｒｏａｄ、Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒ、ＬＥ５  ０ＨＬ、ＵＫから入手可能）、Ｎｅｔｚｓｃｈ（Ｅｒｉｃｈ  ＮＥＴＺＳＣＨ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．Ｈｏｌｄｉｎｇ  ＫＧ  Ｇｅｂｒｕｄｅｒ−Ｎｅｔｚｓｃｈ−Ｓｔｒａβｅ１９，Ｄ−９５１００  Ｓｅｌｂ、Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能）、Ｄｒａｉｓ（Ｄｒａｉｓｗｅｒｋｅ、Ｉｎｃ、４０Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｒｏａｄ、Ｍａｈｗａｈ、ＮＪ０７４３０、ＵＳＡから入手可能）およびその他により製造されたものなどの従来の湿式ビーズミルが挙げられる。粉砕装置の粉砕室は、耐摩耗性ポリマー材料で裏打ちまたは構成し得る。粉砕装置の粉砕室は、ナイロンで裏打ちまたは構成し得る。適切な粉砕室の一例は、国際公開第ＷＯ０２／００１９６号に記載されている。適切な粉砕媒体として、ガラスビーズおよびセラミックビーズ、例えば、希土類酸化物材料から作製されたものが挙げられる。前記粉砕媒体の直径は、例えば、０．１ｍｍ〜３ｍｍの範囲内、適切には０．３ｍｍ〜０．８ｍｍの範囲内である。前記粉砕媒体の密度は、例えば、３ｇｃｍ−３超、適切には５〜１０ｇｃｍ−３の範囲内である。適切な噴霧乾燥および噴霧造粒技術は、当業者であれば明らかであろうし（例えば、Ｇｉｌｂｅｒｔ  Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ、「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１９９６およびそこで引用された参照文献を参照されたい）、Ｎｉｒｏ  ＳＤ６．３Ｒ噴霧乾燥機（Ｎｉｒｏ  Ａ／Ｓ、Ｇｌａｄｓａｘｅｖｅｊ３０５、２８６０Ｓｏｅｂｏｒｇ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、Ｎｉｒｏ  Ｍｏｂｉｌｅ  Ｍｉｎｏｒ、Ｙａｍａｔｏ  ＧＡ−３２噴霧乾燥機（２−１−６  Ｎｉｈｏｎｂａｓｈｉ  Ｈｏｎｃｈｏ、Ｃｈｕｏ−ｋｕ、Ｔｏｋｙｏ、１０３−８４３２、Ｊａｐａｎ）などの噴霧乾燥機、またはＧｌａｔｔ流動層造粒機などの流動層造粒機を使用して実施し得る。タルネタント粒子は、レーザー光回折および光子相関分光などの当該分野で公知の従来の技術を使用して大きさを決定してもよい。
【００２０】
（ポリビニルピロリドンまたはＰＶＰとしても知られる）ポビドンは、抗凝集剤である。その例には、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ３０およびＰｌａｓｄｏｎｅＫ２９／３２が挙げられる。
【００２１】
マンニトールは、可溶性担体としての役割を果たす可溶性炭水化物である。適切には、マンニトール粉末（例えば、マンニトール６０）を使用する。マンニトールは、３種類の結晶多形、すなわちα、βおよびδで存在する（例えば、Ｂｕｒｇｅｒ，Ａ．、Ｈｅｎｃ，Ｊ．Ｒｏｌｌｉｎｇｅｒ、Ｊ．，Ｗｅｉｓｓｎｉｃｈｔ、Ａ．，Ｓｔｏｔｔｎｅｒ、Ｈ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８９、４５７、（２０００）を参照されたい）。本発明の噴霧乾燥させた組成物のＸＰＲＤおよびＤＳＣ分析によって、本発明の組成物において、結晶マンニトールの全てがδ多形の形態で存在することが示される。しかし、噴霧乾燥させた組成物中に存在する少量の無定形マンニトールもまた存在し得ることを理解すべきである。ポビドン：マンニトールの比が、０．４５：１より低い場合、ＸＲＰＤおよびＤＳＣは、結晶マンニトールが、β形態の明らかな証拠はなしに、α、δ多形の混合物中に存在することを示す。したがって、スティキングおよびピッキング問題を解決するのに、結晶マンニトールの大部分がδ形態で存在することが重要であると考えられている（例えば、Ｙｏｓｈｉｎａｒｉ  Ｔ．、Ｆｏｒｂｅｓ，Ｒ．、Ｙｏｒｋ，Ｐ．、およびＫａｗａｓｈｉｍａ，Ｙ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ２５８、１２１〜１３１（２００３）を参照されたい）。マンニトールは、湿式粉砕の前に分散体に加え得る。あるいは、噴霧乾燥の前に湿式粉砕した分散体に加え得る。
【００２２】
本発明の組成物中の界面活性剤は、イオン性界面活性剤または非イオン性界面活性剤でよい。イオン性界面活性剤が使用される場合は、界面活性剤はアニオン性界面活性剤またはカチオン性界面活性剤であり得る。アニオン性界面活性剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウム、およびスルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ドクサートナトリウム）などの硫酸アルキルが挙げられる。カチオン性界面活性剤の例には、塩化セチルピリジニウムおよび臭化セチルトリメチルアンモニウムが挙げられる。一実施形態では、界面活性剤は、アニオン性界面活性剤である。さらなる実施形態では、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムまたはスルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ドクサートナトリウム）である。またさらなる実施形態では、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
【００２３】
一実施形態では、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。非イオン性界面活性剤の例には、ＰＯＥアルキルフェノール、ＰＯＥ直鎖アルコール、ＰＯＥポリオキシプロピレングリコール、ＰＯＥメルカプタン、天然脂肪酸のグリセリルおよびポリグリセリルエステルなどの長鎖カルボン酸エステル、プロピレングリコール、ソルビトールおよびＰＯＥソルビトールエステル、ポリオキシエチレングリコールエステルなどが挙げられる。さらなる実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ＰＯＥポリオキシプロピレングリコールである。
【００２４】
一実施形態では、噴霧乾燥させた組成物中の界面活性剤の濃度は、タルネタントの０．０５〜５０．０重量％である。他の実施形態では、噴霧乾燥前の分散体中の界面活性剤の濃度は、分散体の０．０５〜１０．０重量％であり、さらなる実施形態では、噴霧乾燥前の分散体中の界面活性剤の濃度は、分散体の０．０５〜２．０重量％である。
【００２５】
一実施形態では、分散体は、タルネタント１モル当たりイオン性界面活性剤０．００１〜０．１モルを含有する。さらなる実施形態では、分散体は、タルネタント１モル当たり界面活性剤０．００５〜０．０５モルを含有する。
【００２６】
本発明の組成物は、加えてもよいさらなる適切な医薬上許容される賦形剤を含有し得る。適切な賦形剤は、アメリカ薬剤師協会および英国薬剤師協会により出版されたＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、第５版、２００６に記載されている。さらなる賦形剤の例には、懸濁液中に粒子を維持するための安定剤が挙げられる。
【００２７】
本発明の組成物は、乾式粉砕、湿式粉砕および／または噴霧乾燥に付されてもよい。上記したように、湿式粉砕のためには、水を水性媒体として通常使用し、次いで噴霧乾燥により除去し、噴霧乾燥させた粉末が得られる。したがって一実施形態では、本発明の組成物は、水も含む。一実施形態では、本発明の組成物は、単位処方％ｗ／ｗで２５％〜９０％の水を含む。一実施形態では、本発明の組成物は、以下の：
【００２８】
【表１】
2009510121.tif 000003
からなる。
【００２９】
他の態様では、
（１）（ａ）ポビドンとマンニトールとの比が、０．４５：１またはそれ以上であり、
（ｂ）（ポビドン＋マンニトール）とタルネタントとの比が、０．３：１またはそれ以上である、
（ｉ）タルネタント、（ｉｉ）ポビドン、（ｉｉｉ）マンニトールおよび（ｉｖ）界面活性剤の分散体を、湿式粉砕する工程と、
（２）得られた分散体を噴霧乾燥または噴霧造粒する工程と
を含む、噴霧乾燥させた組成物を調製するための方法を提供する。
【００３０】
他の態様では、本発明は、上記で定義した方法によって得ることのできる噴霧乾燥させた組成物を提供する。したがって、本発明は、
（ａ）ポビドンとマンニトールとの比が、０．４５：１またはそれ以上であり、
（ｂ）（ポビドン＋マンニトール）とタルネタントとの比が、０．３：１またはそれ以上である、
（ｉ）タルネタント、（ｉｉ）ポビドン、（ｉｉｉ）マンニトールおよび（ｉｖ）界面活性剤を含む噴霧乾燥させた組成物を提供する。
【００３１】
本発明の組成物は、さらに処理せずに対象に投与し得る。しかし、所望の剤形によって選択されるさらなる医薬上許容される賦形剤と共に、一般に他の剤形に製剤されるであろう。これらのさらなる賦形剤は、典型的には、噴霧乾燥後に噴霧乾燥した組成物に加えられる。
【００３２】
したがって一の実施形態では、第１の態様に記載した組成物を含む剤形を提供する。
【００３３】
一の実施形態では、剤形は経口で投与される。経口投与は、典型的には、化合物がＧＩＴに入るように、嚥下することを含む。経口投与のための剤形には、錠剤、（粒子、粉末または非水性懸濁物を含有する）カプセル、サシェ、バイアル、散剤、顆粒、ロゼンジ、復元可能な散剤などの固形処方、および（懸濁剤、乳剤およびエリキシルなどの）液体製剤が挙げられる。
【００３４】
経口剤形は、結合剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、デンプン、ＰＶＰ、ＨＰＭＣ、およびトラガカント）、充填剤（例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールおよびグリシン）、打錠滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、流動促進剤（例えば、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ  Ｍ−５Ｐなどのコロイド状二酸化ケイ素）および崩壊剤（例えば、デンプン、クロスポビドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ）、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよび微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２））などのさらなる賦形剤を含有し得る。さらに、経口剤形は、保存料、抗酸化剤、香味剤、顆粒化結合剤、湿潤剤および着色剤を含有し得る。
【００３５】
一の実施形態において、経口投与用剤形は錠剤である。錠剤は、製剤の科学者にはよく知られている標準的技術、例えば、直接圧縮法、顆粒化、融解凝固および押出を使用して調製し得る。錠剤は、コーティングされていてもいなくてもよい。錠剤は、即時放出または制御放出となるように処方し得る。制御放出処方には、遅延放出、徐放、パルス放出または２段階放出が挙げられる。適当な打錠賦形剤は、アメリカ薬剤師協会および英国薬剤師協会により出版されたＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、第５版、２００６に記載されている。典型的な打錠賦形剤として、担体［例えば、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）］、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、結合剤、湿潤剤、着色剤、矯味矯臭剤、流動促進剤［例えば、コロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ  Ｍ−５Ｐ）］および崩壊剤［例えば、クロスポビドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ）］が挙げられる。
【００３６】
一実施形態では、剤形は、以下からなる。
【００３７】
【表２】
2009510121.tif 000004
【００３８】
一実施形態では、剤形は、以下からなる。
【００３９】
【表３】
2009510121.tif 000005
【００４０】
液体剤形を調製するのに適切な賦形剤には、懸濁剤（例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルおよび水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンおよびアカシア）；食用油（例えば、アーモンド油および精留ヤシ油）、油性エステル（例えば、グリセリンおよびプロピレングリコールのエステル）、エチルアルコール、グリセリン、水および生理食塩水を含めた水性または非水性ビヒクル；保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルおよびソルビン酸）；ならびに所望であれば従来の香味料または着色料が挙げられる。
【００４１】
タルネタントの有効用量は、患者の状態、投与頻度および経路によって決まる。単位用量は、一般に、２０〜１０００ｍｇのタルネタントを、一実施形態では３０〜８００ｍｇの、さらなる実施形態では２００または６００ｍｇのタルネタントを含有するであろう。単位用量は、１日当たり１回または複数回投与し得る（例えば、１日当たり２、３または４回）。７０ｋｇの大人の１日の総用量は、通常、１００〜３０００ｍｇの範囲であろう。あるいは、単位用量は２〜２０ｍｇの活性成分を含有し、所望であれば上記の１日用量とするために複数回で投与されるであろう。
【００４２】
一の実施形態において、本発明の組成物および錠剤は、医学または獣医学分野での使用に適用される。例えば、このような調製物は、その症状の治療における薬剤として、手書きまたは印刷された使用説明書を伴うパック形態であってもよい。
【００４３】
タルネタントを含めたＮＫ３受容体アンタゴニストは、ＮＫ３受容体の過剰刺激に特徴付けられる多種多様の臨床疾患および状態の治療および予防に有用である。これらの疾患および状態（以下「本発明の疾患および状態」と称する）には、うつ病（この用語には、（I型およびII型を含めた）双極性（躁）うつ病、単極性うつ病、精神病性の症状、緊張性の症状、憂うつの症状、非定型の症状（例えば、嗜眠、過食／肥満症、過眠症）または産後の発症を有するまたは有さない単発性または再発性の大うつ病エピソード、季節性情動障害および情緒異常、うつ病に関連する不安、精神病性うつ病、ならびにそれだけに限らないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または中絶を含む一般的病状に由来するうつ病性障害が含まれる）；不安障害（全般性不安障害、社会不安障害、精神病患者における動揺、緊張、引きこもりまたは情緒性離脱、パニック障害、および強迫性障害を含めた）；恐怖症（広場恐怖症および対人恐怖を含めた）；精神病および精神病性障害（統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様疾患、急性精神病、アルコール精神病、自閉症、せん妄、躁病（急性躁病を含めた）、躁うつ病、幻覚、内因性精神病、器質性精神症候群、米国精神医学会により出版されたＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）に収載されている双極性障害に伴う下位の状態を含めた双極性障害、偏執傾向および妄想性障害、産褥精神病、ならびにアルツハイマー病などの神経変性疾患に伴う精神病を含めた）；心的外傷後ストレス障害；注意欠陥多動性障害；認知機能障害（例えば、注意、配向、記憶（記憶障害、記憶喪失、記憶喪失障害および年齢に関連した記憶機能障害）を含めた認知機能および言語機能の機能障害、ならびに脳卒中、アルツハイマー病、Ａｉｄｓに関連する認知症または他の認知症状態、ならびにせん妄またはうつ病（仮性痴呆状態）などの認知低下をもたらし得る他の急性または亜急性の状態が原因の認知機能障害を含めた認知機能障害治療）；てんかんなどの痙攣性障害（単純部分発作；複雑部分発作；続発性全身発作；欠神発作、ミオクローヌス発作、間代発作、強直発作、強直間代発作および無緊張発作を含めた全身発作を含めた）；精神性機能不全（性的関心欠損症（低いリビドー）、性的刺激または性的興奮阻害、オルガスム機能不全、女性のオルガスム阻害および男性のオルガスム阻害、性的欲求低下障害、女性の性的欲求障害、ならびにＳＳＲＩの部類の抗うつ剤による治療により誘発された性的機能不全の副作用を含めた）；睡眠障害（サーカディアンリズムの障害、睡眠異常、不眠、睡眠時無呼吸およびナルコレプシーを含めた）；摂食行動障害（神経性食欲不振症および神経性過食症を含めた）；神経変性疾患（アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、運動ニューロン疾患、およびパーキンソン病などの他の運動障害（目的のある動作の障害、振戦、動作緩慢、運動亢進（中等度および重度）、無動、硬直、バランスおよび協調の障害、ならびに姿勢の障害において身体障害が徐々に進行することを含めた、歩行運動欠如および／または運動能力障害の軽減を含めた）、パーキンソン病における認知症、ハンチントン舞踏病における認知症、神経弛緩剤が誘発するパーキンソニズムおよび晩発性運動異常症、脳卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷または同様のものに続く神経変性、ならびに多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症などの脱髄性疾患など）；禁煙またはこのような活動の程度もしくは頻度の低下を含めた薬物乱用からの退薬症状（コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジンおよびフェンシクリジン様化合物、カンナビス、ヘロイン、モルヒネなどのオピエート、鎮静剤、催眠剤、アンフェタミン、またはデキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミンなどのアンフェタミンに関連する薬物、あるいはそれらの組合せの乱用など）；疼痛（神経因性疼痛（糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異的な腰の痛み；多発性硬化症の疼痛；線維筋痛または癌に伴う疼痛；ＡＩＤＳに関連するおよびＨＩＶに関連する神経障害；化学療法が誘発する神経障害；ヘルペス感染後神経痛および三叉神経痛などの神経痛；交感神経的に維持される疼痛、ならびに身体外傷、切断、癌、毒素または関節リウマチおよび骨関節炎などの慢性炎症性疾患がもたらす疼痛；肩手症候群などの反射性交感神経性ジストロフィーを含めた）、急性疼痛（例えば、筋骨格の疼痛、術後疼痛および手術疼痛）、炎症性疼痛および慢性疼痛、「しびれが切れたときのぴりぴりする感覚」などの通常痛くない感覚に伴う疼痛（感覚異常および知覚異常）、触れられたときの感受性の増加（感覚過敏）、非侵害刺激に続く痛い感覚（動的アロディニア、静的アロディニアまたは熱アロディニア）、侵害刺激に対する感受性の増加（温熱性痛覚過敏、冷痛覚過敏、機械的痛覚過敏）、刺激除去の後の連続する痛覚（痛覚異常鋭敏症）または選択的感覚経路の欠如もしくは欠乏（痛覚鈍麻）、片頭痛に伴う疼痛、および非心臓性胸痛を含めた）；特定のＣＮＳが介在する障害（嘔吐、過敏性腸症候群および非潰瘍性消化不良など）；ならびに肺障害（喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道反応性亢進および咳など）などのＣＮＳ障害が挙げられる。
【００４４】
ＮＫ３受容体の変調によって媒介されるさらなる疾患または状態（以下「本発明の好ましい疾患および状態」と称する）には、うつ病、不安障害、恐怖症、精神病および精神病性障害、心的外傷後ストレス障害、注意欠陥多動性障害、禁煙またはこのような活動の程度もしくは頻度の低下を含めた薬剤の乱用からの退薬症状、過敏性腸症候群、認知機能障害、痙攣性障害、精神性機能不全、睡眠障害、摂食行動障害、神経変性疾患、疼痛、嘔吐、過敏性腸症候群、非潰瘍性消化不良、ならびに肺障害（喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道反応性亢進および咳など）が挙げられる。
【００４５】
次に実施例を用いて本発明を説明する。
【００４６】
打錠のスティキング／ピッキングを評価するためのモデル
錠剤スティキング／ピッキングを評価するための圧縮モデルを開発した。このモデルは下記の通りである。
・Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｂｅｔａプレスを４０ＲＰＭで作動。
・４つの非微小仕上げ標準円形凹面パンチ。
・相対湿度は５０％に制御。
・２ｋｇのバッチの大きさで２０〜３０分の圧縮。
・打錠後のパンチ表面の目視観測
【００４７】
分析法
ナノ粉砕した懸濁液の粒径分布は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００レーザー光回折装置で直接測定し得る。噴霧乾燥させた粉末の粒径の回復のために、噴霧乾燥させた粉末を、水（水１０ｍＬ中に５０ｍｇ）と穏やかに混合し、得られた懸濁液を粒径測定のために使用する。錠剤の粒径の回復の評価のために、下記の手順を使用し得る。
・錠剤を水に加え、崩壊させる。
・得られたスラリーを濾過し、賦形剤を除去する。
・濾液の粒径分布を測定する。
・濾液のアッセイ物を測定する。
・錠剤の粒径の回復を計算する
【００４８】
錠剤の粒径の回復は、μｍ未満の大きさに再分散した薬物粒子のパーセンテージである。
【００４９】
実施例１（比較例）
組成物１および２
【００５０】
【表４】
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【００５１】
組成物１のために、ラウリル硫酸ナトリウムを水に溶解した。次いで、タルネタント（Ｄｖ９０は約２０〜３０μｍ）およびポビドンを、均一な懸濁液が得られるまで連続混合しながら加えた。次いで、マンニトール粉末ＵＳＰを、均一な懸濁液が得られるまで分散体に加えた。均質の懸濁液を、（８５容量％のイットリウム安定化０．３ｍｍ酸化ジルコニウムビーズを含有した）Ｎｅｔｚｓｃｈビーズミルに通過させた。約０．４μｍの標的粒径のＤｖ９０が得られるまで、分散体を連続混合しながらビーズミルを通して再循環させた。懸濁液を、下記の設定でＮｉｒｏ  Ｍｏｂｉｌｅ  Ｍｉｎｏｒ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥させた（メーカーの指示書に従って操作した）。２本の流体ノズル、霧化圧２バール、乾燥ガス流速：６５ｍ３／時間、懸濁液噴霧速度：約３５〜５０ｇ／分、入口温度：約１５０℃、出口温度：約６０℃。次いで、噴霧乾燥させた粉末を、下記のようにさらなる賦形剤と混合した。
【００５２】
【表５】
2009510121.tif 000007
【００５３】
このようにして得た圧縮ブレンドを、次いで上記に記載した打錠モデルによって試験した。
【００５４】
調製において、ラウリル硫酸ナトリウムを水に溶解した後、タルネタント、ポビドンおよびマンニトールを共に加え混合した以外は、組成物２のための圧縮ブレンドを、組成物１と同様に調製し試験した。得られた均質の懸濁液を、（８５容量％のイットリウム安定化０．３ｍｍ酸化ジルコニウムビーズを含有した）Ｎｅｔｚｓｃｈビーズミルに通過させた。約０．４５μｍの標的粒径のＤｖ９０が得られるまで、分散体を連続混合しながらビーズミルを通して再循環させた。
【００５５】
【表６】
2009510121.tif 000008
【００５６】
両方の組成物には、５分間の圧縮後および圧縮操作の終わりに、極度なスティキングおよびピッキングが観察された。組成物１では、得られた噴霧乾燥させた粉末の粒径の回復は完全に近い。組成物２では、得られた噴霧乾燥させた粉末の粒径の回復は完全である。
【００５７】
ＸＲＰＤおよびＤＳＣによって、両方の噴霧乾燥させた粉末中のマンニトールは、α形態およびδ形態の混合物として存在する。
【００５８】
実施例２（本発明による）
組成物３
下記の組成物を、ラウリル硫酸ナトリウムを水に溶解した後、タルネタント、ポビドンおよびマンニトールを共に加え混合した以外は、実施例１の組成物１と同様に調製した。得られた均質の懸濁液を、（８５容量％のイットリウム安定化０．３ｍｍ酸化ジルコニウムビーズを含有した）Ｎｅｔｚｓｃｈビーズミルに通過させた。約０．４５μｍの標的粒径のＤｖ９０が得られるまで、分散体を連続混合しながらビーズミルを通して再循環させた。
【００５９】
【表７】
2009510121.tif 000009
【００６０】
上記の組成物を実施例１と同様に噴霧乾燥させた。噴霧乾燥は、Ｎｉｒｏ  Ｍｏｂｉｌｅ  Ｍｉｎｏｒ噴霧乾燥機で行った（約１５０°／６０℃の入口／出口温度）。バッチの大きさは、懸濁液１０ｋｇであった。次いで、噴霧乾燥させた粉末を、下記のようにさらなる賦形剤と混合した。
【００６１】
【表８】
2009510121.tif 000010
【００６２】
圧縮中にスティキングは観察されなかった。さらに、得られた錠剤の粒径の回復は、９０％超であり、一方、得られた噴霧乾燥させた粉末の粒径の回復は、完全だった。
【００６３】
ＸＲＰＤおよびＤＳＣによって、噴霧乾燥させた粉末中のマンニトールは、δ形態として存在する。
【００６４】
実施例３（本発明による）
組成物４
下記の組成物を、実施例２の組成物３と同様に調製した。均質の懸濁液を、（８５容量％のイットリウム安定化０．３ｍｍ酸化ジルコニウムビーズを含有した）Ｎｅｔｚｓｃｈビーズミルに通過させた。約０．４５μｍの標的粒径のＤｖ９０が得られるまで、分散体を連続混合しながらビーズミルを通して再循環させた。
【００６５】
【表９】
2009510121.tif 000011
【００６６】
組成物を、実施例１と同様に噴霧乾燥させた。噴霧乾燥を、Ｎｉｒｏ  Ｍｏｂｉｌｅ  Ｍｉｎｏｒ噴霧乾燥機で行った（約１５０°／６０℃の入口／出口温度）。次いで、噴霧乾燥させた粉末を、下記のようにさらなる賦形剤と混合した。
【００６７】
【表１０】
2009510121.tif 000012
【００６８】
圧縮中にスティキングは観察されなかった。得られた噴霧乾燥させた粉末の粒径の回復は完全であった。
【００６９】
ＸＲＰＤおよびＤＳＣによって、噴霧乾燥させた粉末中のマンニトールは、δ形態として存在する。
【００７０】
実施例４（本発明による）
組成物５
下記の組成物を、実施例２の組成物３と同様に調製した。均質の懸濁液を、（８５容量％のイットリウム安定化０．３ｍｍ酸化ジルコニウムビーズを含有した）Ｎｅｔｚｓｃｈビーズミルに通過させた。約０．４５μｍの標的粒径のＤｖ９０が得られるまで、分散体を連続混合しながらビーズミルを通して再循環させた。
【００７１】
【表１１】
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【００７２】
組成物を、実施例１と同様に噴霧乾燥させた。噴霧乾燥を、Ｎｉｒｏ  Ｍｏｂｉｌｅ  Ｍｉｎｏｒ噴霧乾燥機で行った（約１５０°／６０℃の入口／出口温度）。次いで、噴霧乾燥させた粉末を、下記のようにさらなる賦形剤と混合した。
【００７３】
【表１２】
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【００７４】
圧縮中にスティキングは観察されなかった。ＸＲＰＤおよびＤＳＣによって、噴霧乾燥させた粉末中のマンニトールは、δ形態として存在する。得られた噴霧乾燥させた粉末の粒径の回復は、完全だった。
【００７５】
実施例５（本発明による）
組成物６
下記の組成物を、実施例２の組成物３と同様に調製した。均質の懸濁液を、（８５容量％のイットリウム安定化０．３ｍｍ酸化ジルコニウムビーズを含有した）Ｎｅｔｚｓｃｈビーズミルに通過させた。約０．４５μｍの標的粒径のＤｖ９０が得られるまで、分散体を連続混合しながらビーズミルを通して再循環させた。
【００７６】
【表１３】
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【００７７】
組成物を、実施例１と同様に噴霧乾燥させた。噴霧乾燥を、Ｎｉｒｏ  Ｍｏｂｉｌｅ  Ｍｉｎｏｒ噴霧乾燥機で行った（約１５０°／６０℃の入口／出口温度）。次いで、噴霧乾燥させた粉末を、下記のようにさらなる賦形剤と混合した：
【００７８】
【表１４】
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【００７９】
圧縮中にスティキングは観察されなかった。ＸＲＰＤおよびＤＳＣによって、噴霧乾燥させた粉末中のマンニトールは、δ形態として存在する。得られた噴霧乾燥させた粉末の粒径の回復は、完全だった。
【国際調査報告】
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