(57)【要約】  本発明は、式（I）：｛式中、R1は環であり、R5は具体的な置換基であり、及びｎは１〜８である｝の化合物に関する。また本発明は、治療で、特に神経疾患及び精神疾患で代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとして、本化合物を使用することに関する。2009509921.tif 000056
2009509921.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2009509921.tif 000055
｛式中、R1はN、O及びSからなる群から独立して選択される一つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい3-〜7-員環であり、ここで前記環は一つ以上のAによって置換されていてもよい；
R2及びR3は独立して、H、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキル-アリール、C1-6-アルキル-ヘテロアリール、C1-6-アルキル-ヘテロシクロアルキル、及びC1-6-アルキル-C3-8-シクロアルキルからなる群から選択され、ここでR2及びR3は一つ以上のAにより置換されていてもよい；
R4及びR6は独立して、H、ヒドロキシ、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルハロ、OC1-6-アルキル、OC1-6-アルキルハロ、C2-6-アルケニル、OC2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、OC2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-8-シクロアルキル、OC0-6-アルキル-C3-8-シクロアルキル、アリール、C1-6-アルキルアリール、OC0-6-アルキルアリール、(CO)R10、O(CO)R10、O(CO)OR10、C(O)OR10、O(CNR10)OR11、C1-6-アルキルOR10、OC2-6-アルキルOR10、C1-6-アルキル(CO)R10、OC1-6-アルキル(CO)R10、C0-6-アルキルCO2R10、OC1-6-アルキルCO2R10、C1-6-アルキルシアノ、OC2-6-アルキルシアノ、C0-6-アルキルNR10R11、OC2-6-アルキルNR10R11、C1-6-アルキル(CO)NR10R11、OC1-6-アルキル(CO)NR10R11、C0-6-アルキルNR10(CO)R11、OC2-6-アルキルNR10(CO)R11、C0-6-アルキルNR10(CO)NR10R11、C0-6-アルキルSR10、OC2-6-アルキルSR10、C0-6-アルキル(SO)R10、OC2-6-アルキル(SO)R10、C0-6-アルキルSO2R10、OC2-6-アルキルSO2R10、C0-6-アルキル(SO2)NR10R11、OC2-6-アルキル(SO2)NR10R11、C0-6-アルキルNR10(SO2)R11、OC2-6-アルキルNR10(SO2)R11、C0-6-アルキルNR10(SO2)NR10R11、OC2-6-アルキルNR10(SO2)NR10R11、(CO)NR10R11、O(CO)NR10R11、NR10OR11、C0-6-アルキルNR10(CO)OR11、OC2-6-アルキルNR10(CO)OR11、SO3R10、並びに、N、O及びSからなる群から独立して選択される一つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい5-〜7-員環からなる群から選択され、ここでR4及びR6は、一つ以上のAにより置換されていてもよく、ここでいずれものシクロアルキルまたはアリールは、C、N、O及びSからなる群から独立して選択される一つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい5-〜7-員環に縮合していてもよい；
R5は、CN、OC0-6-アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-8-シクロアルキル、OC0-6-アルキル-C3-8-シクロアルキル、C0-6-アルキルアリール、OC0-6-アルキルアリール、C0-6-アルキルヘテロアリール、OC0-6-アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1-6-アルキルヘテロシクロアルキル、OC0-6-アルキルヘテロシクロアルキル及びC(O)R10からなる群から選択され、ここでいずれもの環式部分は一つ以上のBにより置換されている；
R7は、H、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、OC1-4-アルキル、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルハロ、OC1-6-アルキルハロ、C2-6-アルケニル、OC2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、OC2-6-アルキニル、及びC3-8-シクロアルキルからなる群から選択される；
R8及びR9は独立してH、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルハロ、OC1-6アルキル、OC1-6-アルキルハロ、C2-6-アルケニル、OC2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、及びOC2-6-アルキニルからなる群から選択されるか、またはｎが１より大きいとき、隣接する炭素原子上の二つ以上のR8及び／またはR9は存在しないでアルケニルまたはアルキニル部分を形成することができる；
R10及びR11は独立して、H、ヒドロキシ、オキソ、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、C1-6-アルキル、C1-6アルキルハロ、OC1-6-アルキル、OC1-6-アルキルハロ、C2-6-アルケニル、OC2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、OC2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-8-シクロアルキル、OC0-6-アルキル-C3-8-シクロアルキル、アリール、C1-6-アルキルアリール、OC0-6-アルキルアリール、C0-6-アルキル-ヘテロシクロアルキル、OC1-6-アルキル-ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、C1-6アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキルアリール及びヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、ここでいずれもの環式部分は、C、N、O及びSからなる群から独立して選択される一つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい5-〜7-員環に縮合していてもよく、いずれもの環式部分は、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Oアルキル、ハロアルキル及びOハロアルキルから選択される置換基で置換されていてもよい；
Aは、H、ヒドロキシ、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、オキソ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルハロ、OC1-6アルキル、OC1-6-アルキルハロ、C2-6-アルケニル、OC2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、OC2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-8-シクロアルキル、OC0-6-アルキル-C3-8-シクロアルキル、アリール、C1-6-アルキルアリール、OC0-6-アルキルアリール、C1-6-アルキル-ヘテロサイクリル、C1-6-アルキル-ヘテロシクロアルキル、OC0-6-アルキル-ヘテロシクロアルキル、(CO)R10、O(CO)R10、O(CO)OR10、O(CNR10)OR11、C1-6-アルキルOR10、OC2-6-アルキルOR10、C1-6-アルキル(CO)R10、OC1-6-アルキル(CO)R10、C0-6-アルキルCO2R10、OC1-6-アルキルCO2R10、C1-6-アルキルシアノ、OC2-6-アルキルシアノ、C0-6-アルキルNR10R11、C2-6-アルキルNR10R11、C0-6-アルキル(CO)NR10R11、OC1-6-アルキル(CO)NR10R11、C0-6-アルキルNR10(CO)R11、OC2-6-アルキルNR10(CO)R11、C0-6-アルキルNR10(CO)NR10R11、C0-6-アルキルSR10、OC2-6-アルキルSR10、C0-6-アルキル(SO)R10、OC2-6-アルキル(SO)R10、C1-6-アルキルSO2R10、OC2-6-アルキルSO2R10、C0-6-アルキル(SO2)NR10R11、OC2-6-アルキル(SO2)NR10R11、C0-6-アルキルNR10(SO2)R11、OC2-6-アルキルNR10(SO2)R11、C0-6-アルキルNR10(SO2)NR10R11、OC2-6-アルキルNR10(SO2)NR10R11、(CO)NR10R11、O(CO)NR10R11、NR10OR11、C0-6-アルキルNR10(CO)OR11、OC2-6-アルキルNR10(CO)OR11、SO3R10、並びに、N、O及びSからなる群から独立して選択される一つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい5-〜7-員環からなる群から選択され、ここで前記5-〜7-員環はR10及びR11の一つ以上により置換されていてもよい；
Bは、C0-6-アルキル-C3-8-シクロアルキル、OC0-6-アルキル-C3-8-シクロアルキル、C0-6-アルキルアリール、OC0-6-アルキルアリール、C1-6-アルキルヘテロシクロアルキル、OC0-6-アルキルヘテロシクロアルキル、C1-6-アルキルヘテロアリール及びOC1-6-アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、ここでいずれもの環式部分は、ハロ、アルキル、アルキルハロ、アルコキシ、オキソ、COR、CO2R、SO2R及びCNからなる群から選択される少なくとも一つの置換基で置換されている；
Rは、H及びアルキルからなる群から選択される；及び
nは1、2、3、4、5、6、7、及び8からなる群から選択される｝の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、光学異性体または組み合わせ、但し、
本化合物は、以下のものからなる群からは選択されない：
5-(4-ベンジル-ピペラジン-1-カルボニル)-7-メチル-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、
7-メチル-5-(4-ピリジン-4-イルメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、
7-メチル-5-[4-(2-ピリジン-4-イル-エチル)ピペラジン-1-カルボニル]-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、
4-{4-[7-メチル-1-オキソ-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル、
2-ベンジル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボニトリル、
7-クロロ-1-オキソ-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボニトリル、
7-メチル-1-オキソ-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボニトリル、
7-メチル-1-オキソ-2-(4-クロロ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボニトリル、
1-オキソ-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-7-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボニトリル、
3-オキソ-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4,6-ジカルボニトリル、
7-ヨード-5-メトキシ-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、
2-ベンジル-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、及び
7-クロロ-5-メトキシ-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン。
【請求項２】
以下のもの：
7-クロロ-2-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1-オキソイソインドリン-5-カルボニトリル、
7-クロロ-5-[5-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、
7-クロロ-5-[5-(4-オキソ-ピペリジン-1-イルメチル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、
7-クロロ-5-[5-(4-フルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、
7-クロロ-2-(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル-メチル)-5-[5-(4-フルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、
4-{5-[7-メチル-1-オキソ-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメチル}-ピペラジン-1-カルボアルデヒド、
2-シクロプロピルメチル-5-[1-(2-フルオロベンジル)-ピペリジン-4-イルメチル]-7-メチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、
7-メチル-5-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、
4-{5-[7-メチル-1-オキソ-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメチル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
2-シクロプロピルメチル-5-[1-(3-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イルメチル]-7-メチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、
2-シクロプロピルメチル-5-[1-(2-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-イルメチル]-7-メチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、
2-シクロプロピルメチル-5-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-イルメチル]-7-メチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、
2-シクロプロピルメチル-5-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-イルメチル]-7-メチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、
2-シクロプロピルメチル-5-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イルメチル]-7-メチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、
2-シクロヘキシルメチル-5-[1-(3-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イルメチル]-7-メチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、
2-シクロヘキシルメチル-5-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イルメチル]-7-メチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、
2-シクロプロピルメチル-5-[1-(3-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イルメトキシ]-7-メチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、
2-シクロプロピルメチル-5-[1-(4-メトキシベンジル)-ピペリジン-4-イルメトキシ]-7-メチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、
5-(1-ベンジル-ピロリジン-3-イルアミノ)-7-メチル-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、
7-メチル-5-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、
7-メチル-5-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、
4-{4-[7-クロロ-1-オキソ-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル、
4-[4-(7-クロロ-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル、
4-{4-[7-クロロ-2-(4-クロロ-ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル、
4-{4-[7-クロロ-2-(4-ジフルオロメトキシ-ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル、
4-{4-[7-クロロ-2-(4-エチル-ベンジル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル、
4-{4-[7-クロロ-1-オキソ-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-ピペラジン-1-メチル}-ニコチノニトリル、
3-{3-[1-(7-クロロ-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-プロピル}-ベンゾニトリル、
7-クロロ-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボニトリル、
5-フルオロ-2-(4-エチル-ベンジル)-7-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、
5,7-ジメトキシ-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、
5,7-ジメトキシ-2-(4-クロロ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、及び
5,7-ジメトキシ-2-[1-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン；
からなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、または組み合わせ。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤまたは賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項４】
薬剤として使用するための請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
グルタミン酸機能障害に関連する神経疾患及び精神疾患の治療用薬剤の製造における、請求項１または２に記載の化合物の使用。
【請求項６】
前記神経疾患及び精神疾患が、心臓バイパス手術及び移植に続発する脳障害、卒中、脳虚血、脊髄損傷、頭蓋骨損傷、周生期低酸素症、心不全、低血糖神経損傷、認知症、AIDS-誘発認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発及び薬物-誘発性パーキンソン病、筋肉痙攣及びふるえ、てんかん、痙攣などの筋痙直に関連する筋肉痙攣及び障害、長期てんかん重積症に続発する脳障害、片頭痛、片頭痛、尿失禁、薬物耐性、薬物離脱、精神病、統合失調症、不安神経症、全般性不安障害、パニック障害、対人恐怖症、強迫性障害、及び外傷性ストレス疾患(PTSD)、気分障害、鬱、躁、双極性障害、概日リズム障害、時差ぼけ、交代勤務、三叉神経痛、難聴、耳鳴り、目の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、炎症性痛覚、及び外傷後疼痛、遅発性ジスキネジー、睡眠障害、ナルコレプシー、注意欠陥/多動性障害、並びに行動障害から選択される、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
グルタミン酸機能障害に関連する神経疾患及び精神疾患の処置または予防の必要な動物におけるかかるグルタミン酸機能障害に関連する神経疾患及び精神疾患の処置または予防法であって、請求項１また２に記載の化合物の治療的有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項８】
グルタミン酸機能障害に関連する神経疾患及び精神疾患の処置または予防の必要な動物におけるかかるグルタミン酸機能障害に関連する神経疾患及び精神疾患の処置または予防法であって、請求項３に記載の医薬組成物の治療的有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項９】
前記神経疾患及び精神疾患が、前記神経疾患及び精神疾患が、心臓バイパス手術及び移植に続発する脳障害、卒中、脳虚血、脊髄損傷、頭蓋骨損傷、周生期低酸素症、心不全、低血糖神経損傷、認知症、AIDS-誘発認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発及び薬物-誘発性パーキンソン病、筋肉痙攣及びふるえ、てんかん、痙攣などの筋痙直に関連する筋肉痙攣及び障害、長期てんかん重積症に続発する脳障害、片頭痛、片頭痛、尿失禁、薬物耐性、薬物離脱、精神病、統合失調症、不安神経症、全般性不安障害、パニック障害、対人恐怖症、強迫性障害、及び外傷性ストレス疾患(PTSD)、気分障害、鬱、躁、双極性障害、概日リズム障害、時差ぼけ、交代勤務、三叉神経痛、難聴、耳鳴り、目の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、炎症性痛覚、及び外傷後疼痛、遅発性ジスキネジー、睡眠障害、ナルコレプシー、注意欠陥/多動性障害、並びに行動障害から選択される、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記神経疾患及び精神疾患がアルツハイマー病、長期てんかん重積症に続発する脳障害、薬物耐性、薬物離脱、精神病、統合失調症、不安神経症、全般性不安障害、パニック障害、対人恐怖症、強迫性障害、及び外傷後ストレス疾患(PTSD)、気分障害、鬱、躁、及び双極性障害から選択される、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
本出願は、本明細書中、その全体が参照として含まれる、2005年8月12日出願のPCT国際特許出願第PCT/US05/28760号に関連する。
【０００２】
発明の背景
本発明は、グルタミン酸受容体の増強剤として機能する新規化合物、その製造法、それらを含む医薬組成物並びに治療におけるその使用に関する。
【０００３】
代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)は、グルタミン酸によって活性化されるGTP-結合タンパク質(G-タンパク質)結合受容体のファミリーを構築し、神経可塑性、神経発生及び神経変性などの中枢神経系のシナプス活性で重要な役割を果たす。
【０００４】
無傷の哺乳類ニューロンでmGluRを活性化すると、以下の一つ以上の応答を誘発する：ホスホリパーゼCの活性化；ホスホイノシチド(PI)加水分解の増加；細胞内カルシウム放出；ホスホリパーゼDの活性化；アデニルシクラーゼの活性化または阻害；環状アデノシン一リン酸(cAMP)の形成の増加または減少；グアニルリルシクラーゼの活性化；環状グアノシン一リン酸(cGMP)の形成増加；ホスホリパーゼA2の活性化；アラキドン酸放出の増加；並びに電圧依存型及びリガンド依存型イオンチャンネルの活性化の増加または減少(Schoeppら、1993年、Trends Pharmacol．Sci，14：13；Schoepp、1994年、Neurochem．Int．，24：439；Pinら、1995年、Neuropharmacology 34：1；Bordi及びUgolini、1999年、Prog．Neurobiol．59：55)。
【０００５】
八種類のmGluRサブタイプが同定され、これは主な配列類似性、シグナルトランスダクション結合及び薬理学的プロフィールにもとづいて三つの群に分けられる。I群としてはmGluR1及びmGluR5が挙げられ、これらはホスホリパーゼCと細胞内カルシウムシグナルの発生を活性化する。II群(mGluR2及びmGluR3)並びにIII群(mGluR4、mGluR5、mGluR7、及びmGluR8)mGluRは、アデニリルシクラーゼ活性及び環状AMPレベルの阻害を媒介する。Pinら、1999年、Eur．J．Pharmacol、375：277-294を参照されたい。
【０００６】
mGluRファミリー受容体の活性は、哺乳類CNSの多くのプロセスに関わり、種々の神経及び神経医学疾患の処置用化合物の重要な標的である。mGluRの活性化は、海馬長期増強及び小脳の長期減衰(cerebellar long-term depression)の誘発に必要である(Bashirら、1993年、Nature、363：347；Bortolottoら、1994、Nature、368：740；Aibaら、1994年、Cell、79：365；Aibaら、1994年、Cell、79：377)。痛覚及び無痛覚症におけるmGluR活性化の役割も示されてきた(Mellerら、1993年、Neuroreport、4：879；Bordi及びUgolini、1999、Brain Res．，871：223)。さらにmGluR活性化は、シナプス伝達、神経発達、アポトーシス神経細胞の死、シナプス可塑性、空間学習、嗅覚記憶、心臓活動の集中制御、覚醒、運動制御及び前庭動眼反射の制御などの種々の正常なプロセスで調節的役割を果たすことが示唆されてきた(Nakanishi、1994年、Neuron、13：1031；Pinら、1995年、Neuropharmacology、上記参照；Knopfelら、1995年、J．Med．Chem．，38：1417)。
【０００７】
mGluRの神経生理学的役割の解明における最近の進歩から、これらの受容体は、急性及び慢性の神経系の病気及び精神病並びに慢性及び急性疼痛性障害の治療において有望な薬剤標的であるとして確立されてきている。mGluRの生理学的及び病態生理学的意義により、ｍGluR機能を調節し得る新規薬剤及び化合物の需要がある。
【０００８】
発明の概要
本出願人は、mGluR機能を調節する化合物類を同定した。一側面において、本発明は、式I：
【０００９】
【化１】
2009509921.tif 000003
【００１０】
｛式中、R1はN、O及びSからなる群から独立して選択される一つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい3-〜7-員環であり、ここで前記環は一つ以上のAによって置換されていてもよい；
R2及びR3は独立して、H、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキル-アリール、C1-6-アルキル-ヘテロアリール、C1-6-アルキル-ヘテロシクロアルキル、及びC1-6-アルキル-C3-8-シクロアルキルからなる群から選択され、ここでR2及びR3は一つ以上のAにより置換されていてもよい；
R4及びR6は独立して、H、ヒドロキシ、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルハロ、OC1-6-アルキル、OC1-6-アルキルハロ、C2-6-アルケニル、OC2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、OC2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-8-シクロアルキル、OC0-6-アルキル-C3-8-シクロアルキル、アリール、C1-6-アルキルアリール、OC0-6-アルキルアリール、(CO)R10、O(CO)R10、O(CO)OR10、C(O)OR10、O(CNR10)OR11、C1-6-アルキルOR10、OC2-6-アルキルOR10、C1-6-アルキル(CO)R10、OC1-6-アルキル(CO)R10、C0-6-アルキルCO2R10、OC1-6-アルキルCO2R10、C1-6-アルキルシアノ、OC2-6-アルキルシアノ、C0-6-アルキルNR10R11、OC2-6-アルキルNR10R11、C1-6-アルキル(CO)NR10R11、OC1-6-アルキル(CO)NR10R11、C0-6-アルキルNR10(CO)R11、OC2-6-アルキルNR10(CO)R11、C0-6-アルキルNR10(CO)NR10R11、C0-6-アルキルSR10、OC2-6-アルキルSR10、C0-6-アルキル(SO)R10、OC2-6-アルキル(SO)R10、C0-6-アルキルSO2R10、OC2-6-アルキルSO2R10、C0-6-アルキル(SO2)NR10R11、OC2-6-アルキル(SO2)NR10R11、C0-6-アルキルNR10(SO2)R11、OC2-6-アルキルNR10(SO2)R11、C0-6-アルキルNR10(SO2)NR10R11、OC2-6-アルキルNR10(SO2)NR10R11、(CO)NR10R11、O(CO)NR10R11、NR10OR11、C0-6-アルキルNR10(CO)OR11、OC2-6-アルキルNR10(CO)OR11、SO3R10、並びに、N、O及びSからなる群から独立して選択される一つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい5-〜7-員環からなる群から選択され、ここでR4及びR6は、一つ以上のAにより置換されていてもよく、ここでいずれものシクロアルキルまたはアリールは、C、N、O及びSからなる群から独立して選択される一つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい5-〜7-員環に縮合していてもよい；
R5は、CN、OC0-6-アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-8-シクロアルキル、OC0-6-アルキル-C3-8-シクロアルキル、C0-6-アルキルアリール、OC0-6-アルキルアリール、C0-6-アルキルヘテロアリール、OC0-6-アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1-6-アルキルヘテロシクロアルキル、OC0-6-アルキルヘテロシクロアルキル及びC(O)R10からなる群から選択され、ここでいずれもの環式部分は一つ以上のBにより置換されている；
R7は、H、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、OC1-4-アルキル、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルハロ、OC1-6-アルキルハロ、C2-6-アルケニル、OC2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、OC2-6-アルキニル、及びC3-8-シクロアルキルからなる群から選択される；
R8及びR9は独立してH、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルハロ、OC1-6アルキル、OC1-6-アルキルハロ、C2-6-アルケニル、OC2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、及びOC2-6-アルキニルからなる群から選択されるか、またはｎが１より大きいとき、隣接する炭素原子上の二つ以上のR8及び／またはR9は存在しないでアルケニルまたはアルキニル部分を形成することができる；
R10及びR11は独立して、H、ヒドロキシ、オキソ、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、C1-6-アルキル、C1-6アルキルハロ、OC1-6-アルキル、OC1-6-アルキルハロ、C2-6-アルケニル、OC2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、OC2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-8-シクロアルキル、OC0-6-アルキル-C3-8-シクロアルキル、アリール、C1-6-アルキルアリール、OC0-6-アルキルアリール、C0-6-アルキル-ヘテロシクロアルキル、OC1-6-アルキル-ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、C1-6アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキルアリール及びヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、ここでいずれもの環式部分は、C、N、O及びSからなる群から独立して選択される一つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい5-〜7-員環に縮合していてもよく、いずれもの環式部分は、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Oアルキル、ハロアルキル及びOハロアルキルから選択される置換基で置換されていてもよい；
Aは、H、ヒドロキシ、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、オキソ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルハロ、OC1-6アルキル、OC1-6-アルキルハロ、C2-6-アルケニル、OC2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、OC2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-8-シクロアルキル、OC0-6-アルキル-C3-8-シクロアルキル、アリール、C1-6-アルキルアリール、OC0-6-アルキルアリール、C1-6-アルキル-ヘテロサイクリル、C1-6-アルキル-ヘテロシクロアルキル、OC0-6-アルキル-ヘテロシクロアルキル、(CO)R10、O(CO)R10、O(CO)OR10、O(CNR10)OR11、C1-6-アルキルOR10、OC2-6-アルキルOR10、C1-6-アルキル(CO)R10、OC1-6-アルキル(CO)R10、C0-6-アルキルCO2R10、OC1-6-アルキルCO2R10、C1-6-アルキルシアノ、OC2-6-アルキルシアノ、C0-6-アルキルNR10R11、C2-6-アルキルNR10R11、C0-6-アルキル(CO)NR10R11、OC1-6-アルキル(CO)NR10R11、C0-6-アルキルNR10(CO)R11、OC2-6-アルキルNR10(CO)R11、C0-6-アルキルNR10(CO)NR10R11、C0-6-アルキルSR10、OC2-6-アルキルSR10、C0-6-アルキル(SO)R10、OC2-6-アルキル(SO)R10、C1-6-アルキルSO2R10、OC2-6-アルキルSO2R10、C0-6-アルキル(SO2)NR10R11、OC2-6-アルキル(SO2)NR10R11、C0-6-アルキルNR10(SO2)R11、OC2-6-アルキルNR10(SO2)R11、C0-6-アルキルNR10(SO2)NR10R11、OC2-6-アルキルNR10(SO2)NR10R11、(CO)NR10R11、O(CO)NR10R11、NR10OR11、C0-6-アルキルNR10(CO)OR11、OC2-6-アルキルNR10(CO)OR11、SO3R10、並びに、N、O及びSからなる群から独立して選択される一つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい5-〜7-員環からなる群から選択され、ここで前記5-〜7-員環はR10及びR11の一つ以上により置換されていてもよい；
Bは、C0-6-アルキル-C3-8-シクロアルキル、OC0-6-アルキル-C3-8-シクロアルキル、C0-6-アルキルアリール、OC0-6-アルキルアリール、C1-6-アルキルヘテロシクロアルキル、OC0-6-アルキルヘテロシクロアルキル、C1-6-アルキルヘテロアリール及びOC1-6-アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、ここでいずれもの環式部分は、ハロ、アルキル、アルキルハロ、アルコキシ、オキソ、COR、CO2R、SO2R及びCNからなる群から選択される少なくとも一つの置換基で置換されている；
Rは、H及びアルキルからなる群から選択される；及び
nは1、2、3、4、5、6、7、及び8からなる群から選択される｝の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、光学異性体または組み合わせを提供する。
【００１１】
また本発明は、式Iの化合物の製造方法を提供する。
【００１２】
本発明はさらに、医薬的に許容可能なキャリヤまたは賦形剤と一緒に式Iの化合物を含む医薬組成物を提供する。別の側面では、本発明はグルタミン酸機能障害に関連する神経疾患及び精神疾患の処置の必要な動物におけるかかる疾患の処置または予防法を提供する。その方法は、式Iの化合物またはその医薬的組成物の治療的有効量を前記動物に投与することを含む。
【００１３】
本発明は、本明細書中で議論する症状の任意の処置用薬剤の製造における、式Iの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用も提供する。さらに本発明は、治療で使用するための式Iの化合物、または医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００１４】
好ましい態様の詳細な説明
本発明は、医薬品として、特に代謝型グルタミン酸受容体の調節剤として活性を示す化合物の発見に基づく。特に本発明の化合物は、mGluR2受容体の増強剤として活性を示し、治療、特にグルタミン酸機能障害に関連する神経疾患及び精神疾患の処置のための治療で有用である。
【００１５】
定義
本明細書内で他に記載しない限り、本明細書中で使用される命名法は通常、Nomenclature of Organic Chemistry、章A、B、C、D、E、F及びH、Pergamon Press、Oxford、1979に記載の例及び規則に従う。この例示的化学構造名及び化学構造の命名規則は、本明細書中、参照として含まれる。場合により、化合物名は化合物命名プログラム：ACD/ChemSketch、バージョン5.09/2001年９月、Advanced Chemistry Development，Inc．，トロント、カナダを使用して付けることができる。
【００１６】
本明細書中で使用する「アルキル」なる用語は、たとえば１〜６個の炭素原子をもつ直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチルなどが挙げられる。
【００１７】
本明細書中で使用する「アルケニル」なる用語は、たとえば２〜６個の炭素原子をもつ直鎖または分岐鎖アルケニル基を意味し、エテニル、１−プロペニル、１−ブテニルなどが挙げられる。
【００１８】
本明細書中で使用する「アルキニル」なる用語は、たとえば２〜６個の炭素原子をもつ直鎖または分岐鎖アルキニル基を意味し、１−プロピニル(プロパルギル)、１−ブチニルなどが挙げられる。
【００１９】
本明細書中で使用する「シクロアルキル」なる用語は、たとえば３〜７個の炭素原子をもつ環式基(不飽和であってもよい)を意味し、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
【００２０】
本明細書中で使用する「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、N、S及びOからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子をもつたとえば３〜７-員の環式基(不飽和であってもよい)を意味し、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
【００２１】
本明細書中で使用する「アルコキシ」なる用語は、たとえば１〜６個の炭素原子をもつ直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、t-ブトキシなどが挙げられる。
【００２２】
本明細書中で使用する「ハロ」なる用語は、ハロゲンを意味し、放射性及び非放射性のいずれの形態のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどが挙げられる。
【００２３】
本明細書中で使用する「アリール」なる用語は、たとえば５〜12個の原子をもつ芳香族を意味し、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００２４】
「ヘテロアリール」なる用語は、N、S及びOからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香族基を意味し、ピリジル、インドリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリル、オキサゾリルなどが挙げられる。
【００２５】
本明細書中で使用する「アルカノイル」なる用語は、たとえば２〜７個の原子をもつ直鎖または分岐鎖アルカノイル基を意味し、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどが挙げられる。
【００２６】
本明細書中で使用する「シクロアルケニル」なる用語は、たとえば４〜７個の炭素原子をもつ不飽和シクロアルキル基を意味し、シクロペンタ-1-エニル、シクロヘキサ-1-エニルなどが挙げられる。
【００２７】
「アルキルアリール」、「アルキルヘテロアリール」及び「アルキルシクロアルキル」なる用語は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基で置換されたアルキル基を指し、2-フェネチル、3-シクロヘキシルプロピルなどが挙げられる。
【００２８】
「N、O及びSから独立して選択される一つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい5-〜7-員環」としては、芳香族及び複素環式芳香族環、並びに飽和であっても不飽和であってもよい炭素環式及び複素環式環が挙げられ、フリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾロイル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチル、シクロへキサニルなどが挙げられる。
【００２９】
「医薬的に許容可能な塩」なる用語は、患者の処置と適合可能な酸付加塩または塩基付加塩のいずれかを意味する。
【００３０】
「医薬的に許容可能な酸付加塩」なる用語は、式Iまたはその中間体のいずれかによって表される塩基性化合物の任意の非毒性の有機または無機の酸付加塩である。
【００３１】
好適な塩を形成する代表的な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸並びに、ナトリウム一水素オルトリン酸塩及び硫酸水素カリウムなどの酸金属塩(acid  metal  salt)が挙げられる。好適な塩を形成する代表的な有機酸としては、モノ-、ジ-及びトリカルボン酸が挙げられる。そのような酸の代表としては、たとえば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、2-フェノキシ安息香酸、p-トルエンスルホン酸並びに、メタンスルホン酸及び2-ヒドロキシエタンスルホン酸などの他のスルホン酸がある。一酸(mono-acid)または二酸(di-acid)塩のいずれかが形成することができ、そのような塩は、水和、溶媒和または実質的に無水形のいずれかで存在することができる。通常、これらの化合物の酸付加塩は水及び種々の親水性有機溶媒に溶解しやすく、通常、その遊離塩基形と比較して高い融点を示す。好適な塩の選択基準は当業者に公知である。他の医薬的に許容不可能な塩、たとえばシュウ酸塩は、研究室で使用するために、または医薬的に許容可能な酸付加塩に続いて転換するために式Iの化合物の単離で使用することができる。
【００３２】
「医薬的に許容可能な塩基付加塩」は、式Iまたはその中間体のいずれかで表される酸化合物の任意の非毒性有機または無機の塩基付加塩である。好適な塩を形成する代表的な無機塩基としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マンガンまたはバリウムの水酸化物が挙げられる。好適な塩を形成する代表的な有機塩基としては、脂肪族、脂環式または芳香族有機アミン、たとえばメチルアミン、トリメチルアミン及びピコリンまたはアンモニアが挙げられる。分子内の他の場所にあった場合、エステル官能基を加水分解しないように、好適な塩の選択は重要である。好適な塩の選択基準は当業者に公知である。
【００３３】
「溶媒和物」とは、好適な溶媒の分子が結晶格子内に取り込まれている、式Iの化合物または式Iの化合物の医薬的に許容可能な塩を意味する。好適な溶媒は、溶媒和物として投与される用量で生理学的に許容性である。好適な溶媒の例としては、エタノール、水などがある。水が溶媒であるとき、分子は水和物という。
【００３４】
「立体異性体」なる用語は、空間におけるその原子の配向だけが異なる個々の分子の全ての異性体に関する一般用語である。これは鏡像異性体(エナンチオマー)、幾何(cis/trans)異性体と、互いに鏡像ではない１個を超えるキラル中心をもつ化合物の異性体(ジアステレオマー)が挙げられる。
【００３５】
「処置(treat)」または「処置する(treating)」なる用語は、症状を軽減する、一時的または永久にその症状の原因を除去する、または名付けられた疾患若しくは症状が現れるのを防いだり減速することを意味する。
【００３６】
「治療的有効量」なる用語は、名付けられた疾患または症状を処置するのに有効な化合物の量を意味する。
【００３７】
「医薬的に許容可能なキャリヤ」なる用語は、医薬組成物、即ち患者に投与し得る剤形が形成できるように活性成分と混合する非毒性の溶媒、分散剤、賦形剤、アジュバントまたは他の物質を意味する。そのようなキャリヤの一例としては、非経口投与で通常使用する医薬的に許容可能なオイルがある。
【００３８】
化合物
本発明の化合物は、通常、式I：
【００３９】
【化２】
2009509921.tif 000004
【００４０】
｛式中、R1はN、O及びSからなる群から独立して選択される一つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい3-〜7-員環であり、ここで前記環は一つ以上のAによって置換されていてもよい；
R2及びR3は独立して、H、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキル-アリール、C1-6-アルキル-ヘテロアリール、C1-6-アルキル-ヘテロシクロアルキル、及びC1-6-アルキル-C3-8-シクロアルキルからなる群から選択され、ここでR2及びR3は一つ以上のAにより置換されていてもよい；
R4及びR6は独立して、H、ヒドロキシ、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルハロ、OC1-6-アルキル、OC1-6-アルキルハロ、C2-6-アルケニル、OC2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、OC2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-8-シクロアルキル、OC0-6-アルキル-C3-8-シクロアルキル、アリール、C1-6-アルキルアリール、OC0-6-アルキルアリール、(CO)R10、O(CO)R10、O(CO)OR10、C(O)OR10、O(CNR10)OR11、C1-6-アルキルOR10、OC2-6-アルキルOR10、C1-6-アルキル(CO)R10、OC1-6-アルキル(CO)R10、C0-6-アルキルCO2R10、OC1-6-アルキルCO2R10、C1-6-アルキルシアノ、OC2-6-アルキルシアノ、C0-6-アルキルNR10R11、OC2-6-アルキルNR10R11、C1-6-アルキル(CO)NR10R11、OC1-6-アルキル(CO)NR10R11、C0-6-アルキルNR10(CO)R11、OC2-6-アルキルNR10(CO)R11、C0-6-アルキルNR10(CO)NR10R11、C0-6-アルキルSR10、OC2-6-アルキルSR10、C0-6-アルキル(SO)R10、OC2-6-アルキル(SO)R10、C0-6-アルキルSO2R10、OC2-6-アルキルSO2R10、C0-6-アルキル(SO2)NR10R11、OC2-6-アルキル(SO2)NR10R11、C0-6-アルキルNR10(SO2)R11、OC2-6-アルキルNR10(SO2)R11、C0-6-アルキルNR10(SO2)NR10R11、OC2-6-アルキルNR10(SO2)NR10R11、(CO)NR10R11、O(CO)NR10R11、NR10OR11、C0-6-アルキルNR10(CO)OR11、OC2-6-アルキルNR10(CO)OR11、SO3R10、並びに、N、O及びSからなる群から独立して選択される一つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい5-〜7-員環からなる群から選択され、ここでR4及びR6は、一つ以上のAにより置換されていてもよく、ここでいずれのシクロアルキルまたはアリールは、C、N、O及びSからなる群から独立して選択される一つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい5-〜7-員環に縮合していてもよい；
R5は、CN、OC0-6-アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-8-シクロアルキル、OC0-6-アルキル-C3-8-シクロアルキル、C0-6-アルキルアリール、OC0-6-アルキルアリール、C0-6-アルキルヘテロアリール、OC0-6-アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1-6-アルキルヘテロシクロアルキル、OC0-6-アルキルヘテロシクロアルキル及びC(O)R10からなる群から選択され、ここで任意の環式部分は一つ以上のBにより置換されている；
R7は、H、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、OC1-4-アルキル、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルハロ、OC1-6-アルキルハロ、C2-6-アルケニル、OC2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、OC2-6-アルキニル、及びC3-8-シクロアルキルからなる群から選択される；
R8及びR9は独立してH、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルハロ、OC1-6アルキル、OC1-6-アルキルハロ、C2-6-アルケニル、OC2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、及びOC2-6-アルキニルからなる群から選択されるか、またはｎが１より大きいとき、隣接する炭素原子上の二つ以上のR8及び／またはR9は存在しないでアルケニルまたはアルキニル部分を形成することができる；
R10及びR11は独立して、H、ヒドロキシ、オキソ、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、C1-6-アルキル、C1-6アルキルハロ、OC1-6-アルキル、OC1-6-アルキルハロ、C2-6-アルケニル、OC2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、OC2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-8-シクロアルキル、OC0-6-アルキル-C3-8-シクロアルキル、アリール、C1-6-アルキルアリール、OC0-6-アルキルアリール、C0-6-アルキル-ヘテロシクロアルキル、OC1-6-アルキル-ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、C1-6アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキルアリール及びヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、ここでいずれもの環式部分は、C、N、O及びSからなる群から独立して選択される一つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい5-〜7-員環に縮合していてもよく、いずれもの環式部分は、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Oアルキル、ハロアルキル及びOハロアルキルから選択される置換基で置換されていてもよい；
Aは、H、ヒドロキシ、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、オキソ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルハロ、OC1-6アルキル、OC1-6-アルキルハロ、C2-6-アルケニル、OC2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、OC2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-8-シクロアルキル、OC0-6-アルキル-C3-8-シクロアルキル、アリール、C1-6-アルキルアリール、OC0-6-アルキルアリール、C1-6-アルキル-ヘテロサイクリル、C1-6-アルキル-ヘテロシクロアルキル、OC0-6-アルキル-ヘテロシクロアルキル、(CO)R10、O(CO)R10、O(CO)OR10、O(CNR10)OR11、C1-6-アルキルOR10、OC2-6-アルキルOR10、C1-6-アルキル(CO)R10、OC1-6-アルキル(CO)R10、C0-6-アルキルCO2R10、OC1-6-アルキルCO2R10、C1-6-アルキルシアノ、OC2-6-アルキルシアノ、C0-6-アルキルNR10R11、C2-6-アルキルNR10R11、C0-6-アルキル(CO)NR10R11、OC1-6-アルキル(CO)NR10R11、C0-6-アルキルNR10(CO)R11、OC2-6-アルキルNR10(CO)R11、C0-6-アルキルNR10(CO)NR10R11、C0-6-アルキルSR10、OC2-6-アルキルSR10、C0-6-アルキル(SO)R10、OC2-6-アルキル(SO)R10、C1-6-アルキルSO2R10、OC2-6-アルキルSO2R10、C0-6-アルキル(SO2)NR10R11、OC2-6-アルキル(SO2)NR10R11、C0-6-アルキルNR10(SO2)R11、OC2-6-アルキルNR10(SO2)R11、C0-6-アルキルNR10(SO2)NR10R11、OC2-6-アルキルNR10(SO2)NR10R11、(CO)NR10R11、O(CO)NR10R11、NR10OR11、C0-6-アルキルNR10(CO)OR11、OC2-6-アルキルNR10(CO)OR11、SO3R10、並びに、N、O及びSからなる群から独立して選択される一つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい5-〜7-員環からなる群から選択され、ここで前記5-〜7-員環はR10及びR11の一つ以上により置換されていてもよい；
Bは、C0-6-アルキル-C3-8-シクロアルキル、OC0-6-アルキル-C3-8-シクロアルキル、C0-6-アルキルアリール、OC0-6-アルキルアリール、C1-6-アルキルヘテロシクロアルキル、OC0-6-アルキルヘテロシクロアルキル、C1-6-アルキルヘテロアリール及びOC1-6-アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、ここでいずれもの環式部分は、ハロ、アルキル、アルキルハロ、アルコキシ、オキソ、COR、CO2R、SO2R及びCNからなる群から選択される少なくとも一つの置換基で置換されている；
Rは、H及びアルキルからなる群から選択される；及び
nは1、2、3、4、5、6、7、及び8からなる群から選択される｝の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、光学異性体若しくは組み合わせに従い、但し、
本化合物は、以下のものからなる群からは選択されない：
5-(4-ベンジル-ピペラジン-1-カルボニル)-7-メチル-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、
7-メチル-5-(4-ピリジン-4-イルメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、
7-メチル-5-[4-(2-ピリジン-4-イル-エチル)ピペラジン-1-カルボニル]-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、
4-{4-[7-メチル-1-オキソ-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル、
2-ベンジル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボニトリル、
7-クロロ-1-オキソ-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボニトリル、
7-メチル-1-オキソ-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボニトリル、
7-メチル-1-オキソ-2-(4-クロロ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボニトリル、
1-オキソ-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-7-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボニトリル、
3-オキソ-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4,6-ジカルボニトリル、
7-ヨード-5-メトキシ-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、
2-ベンジル-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、及び
7-クロロ-5-メトキシ-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン。
【００４１】
本発明の化合物が一つ以上のキラル中心を含むとき、当業者には本発明の化合物は、鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体形として、またはラセミ混合物として存在し、単離し得ることは理解されよう。本発明は、式Iの化合物の可能なすべての鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体または混合物を含む。本発明の化合物の光学活性形は、たとえばラセミ体のキラルクロマトグラフィー分割により、光学活性な出発材料からの合成により、または以下に記載する手順をベースとする不斉合成によって製造することができる。
【００４２】
本発明の特定の化合物は、幾何異性体、たとえばアルケンのE及びZ異性体として存在し得ることは、当業者には理解されよう。本発明は式Iの化合物のすべての幾何異性体を含む。さらに本発明は、式Iの化合物の互変異性体も含むと理解されよう。
【００４３】
本発明の特定の化合物は、溶媒和形、たとえば水和形、並びに非溶媒和形で存在し得ることは当業者にも理解されよう。本発明は、式Iの化合物のそのようなすべての溶媒和形を包含することも理解されよう。
【００４４】
本発明の範囲には、式Iの化合物の塩も含まれる。通常、本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩は、当業界で公知の標準的な手順によって得ることができ、たとえば十分に塩基性の化合物、たとえばアルキルアミンと好適な酸、たとえばHCl若しくは酢酸とを反応させて、生理学的に許容可能なアニオンを得ることができる。カルボン酸若しくはフェノールなどの好適な酸性プロトンをもつ本発明の化合物と、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物若しくはアルコキシド(たとえばエトキシド若しくはメトキシド)または、好適に塩基性の有機アミン(たとえばコリン若しくはメグルミン)の１当量とを水性媒体中で反応させ、続いて慣用の精製方法によって、対応するアルカリ金属(たとえばナトリウム、カリウム、若しくはリチウム)またはアルカリ土類金属(たとえばカルシウム)塩を形成することも可能である。
【００４５】
本発明の一態様において、式Iの化合物は、その医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、特に酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、またはp-トルエンスルホン酸塩などに変換することができる。
【００４６】
本発明の特別な態様では、R5はヘテロシクロアルキル及びC1-6アルキルヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
【００４７】
本発明の特別な態様では、Bは、C0-6アルキルアリール、C1-6アルキルヘテロアリール及びC0-6アルキルヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
【００４８】
本発明の具体的な例としては、以下の表に示されている化合物、その医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、光学異性体及び組み合わせが挙げられる。
【００４９】
【表１】
2009509921.tif 000005
【００５０】
【表２】
2009509921.tif 000006
【００５１】
【表３】
2009509921.tif 000007
【００５２】
【表４】
2009509921.tif 000008
【００５３】
医薬組成物
本発明の化合物は、医薬的に許容可能なキャリヤ若しくは賦形剤と共に、式Iの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を含む慣用の医薬組成物に配合し得る。医薬的に許容可能なキャリヤは固体または液体のいずれかであることができる。固形製剤の例としては、粉末、錠剤、分散可能な粒子、カプセル、カシェ及び坐剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
固体キャリヤは一種以上の物質であることができ、これは希釈剤、フレーバー剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、バインダーまたは錠剤の崩壊剤としても機能する。固体キャリヤは封入剤としても機能する。
【００５５】
粉末では、キャリヤは微粉砕固体であり、本発明の微粉砕化合物または活性成分との混合物の状態にある。錠剤では活性成分は、好適な割合で必要な結合特性をもつキャリヤと混合し、所望の形状及びサイズに圧縮する。
【００５６】
坐剤組成物を製造する場合、脂肪酸グリセリドとココアバターとの混合物などの低融点ワックスを最初に融解し、活性成分を攪拌するなどしてその中に分散させる。次いで溶融した均質混合物を慣用のサイズの形に流し込み、放冷して固化させる。
【００５７】
好適なキャリヤとしては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、スターチ、トラガカント、ナトリウムメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
組成物なる用語は、関連するキャリヤによって（他のキャリヤを任意に含む）活性成分が取り囲まれているカプセルを提供するキャリヤとして封入剤と活性成分との配合物も含むものとする。同様にカシェも含まれる。
【００５９】
錠剤、粉末、カシェ及びカプセルは、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【００６０】
液状組成物としては溶液、懸濁液及びエマルションが挙げられる。活性化合物のたとえば滅菌水または水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体製剤であるかもしれない。液体組成物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として配合することもできる。
【００６１】
経口組成物用の水溶液は、活性成分を水に溶解し、所望の好適な着色剤、フレーバー剤、安定剤及び増粘剤を添加することにより製造することができる。経口用途用の水性懸濁液は、合成天然ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどの粘稠な物質、及び医薬製剤業界で公知の他の懸濁化剤と一緒に、微粉砕活性成分を水中に分散させることにより製造することができる。経口用途用の代表的な組成物は、一種以上の着色剤、フレーバー剤、及び／または防腐剤を含むことができる。
【００６２】
投与形態に依存して、医薬組成物は、約0.05重量％〜約99％重量％、特に約0.10重量％〜50重量％の本発明の化合物を含む。すべての重量百分率は、組成物の全重量をベースとする。
【００６３】
本発明を実施するための治療的有効量は、個々の患者の年齢、体重及び応答などの公知基準を使用して当業者によって決定することができ、処置または予防する疾病の中で解釈することができる。
【００６４】
医学的用途
本出願人は、本発明の化合物は、薬剤として、特に代謝型グルタミン酸受容体のモジュレーターとして活性を示すことを知見した。特に、本発明の化合物は、mGluR2受容体の増強剤として活性を示し、治療、特に動物のグルタミン酸機能不全に関連する神経疾患及び精神疾患の処置に有用である。
【００６５】
より具体的には、神経疾患及び精神疾患としては、心臓バイパス手術及び移植に続発する脳障害、卒中、脳虚血、脊髄損傷、頭蓋骨損傷、周生期低酸素症、心不全、低血糖神経損傷、認知症(AIDS-誘発認知症を含む)、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発及び薬物-誘発性パーキンソン病、筋肉痙攣及びふるえ、てんかん、痙攣などの筋痙直に関連する筋肉痙攣及び障害、長期てんかん重積症に続発する脳障害(cerebral deficits secondary to prolonged status epilepticus)、片頭痛(migraine)、片頭痛(migraine headacheを含む)、尿失禁、薬物耐性(substance tolerance)、薬物離脱(substance withdrawal)(アヘン、ニコチン、煙草製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮痛剤、睡眠薬などの薬物を含む)、精神病、統合失調症、不安神経症(全般性不安障害、パニック障害、対人恐怖症、強迫性障害、及び外傷性ストレス疾患(PTSD)を含む)、気分障害(鬱、躁、双極性障害を含む)、概日リズム障害(時差ぼけ及び交代勤務を含む)、三叉神経痛、難聴、耳鳴り、目の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛(急性疼痛及び慢性疼痛、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、炎症性痛覚及び外傷後疼痛を含む)、遅発性ジスキネジー、睡眠障害(ナルコレプシーを含む)、注意欠陥/多動性障害、並びに行動障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
かくして本発明は、上記症状のいずれかの処置用薬剤を製造するための式Iの化合物、その医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物のいずれかの使用を提供する。
【００６７】
さらに、本発明は、上記症状のいずれかに罹患している患者の処置方法を提供し、これにより式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の有効量をかかる処置の必要な患者に投与する。本発明は、治療で使用するための上記定義のような式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物も提供する。
【００６８】
本明細書において、「治療」なる用語は、それとは反対に特記しないかぎり、「予防」も含む。「治療的」及び「治療的に」なる用語は、それに応じて理解すべきである。本発明の文脈の中での「治療」なる用語は、さらに本発明の化合物の有効量を、以前から存在する急性若しくは慢性の症状のいずれか、または再発性の症状を軽減するために投与することを含む。この定義は、再発性の症状を防ぐための予防的治療及び慢性疾患の持続的な治療も包含する。
【００６９】
ヒトなどの温血動物での治療用途では、本発明の化合物は、経口、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜内、髄腔内、脳室内、及び関節への注射などの任意の経路により慣用の医薬組成物の形態で投与することができる。本発明の好ましい態様において、投与経路は経口、静脈内、または筋肉内である。
【００７０】
用量は投与経路、疾患の重篤度、患者の年齢及び体重並びに、個々の投薬計画及び特定の患者の用量レベルを決定する主治医によって通常考えられる他の因子に依存する。
【００７１】
上記のごとく、本明細書中に記載の化合物は、経口用途に適した形態、たとえば錠剤、ロゼンジ、ハード及びソフトカプセル、水溶液、油性溶液、エマルション並びに懸濁液で提供または送達することができる。あるいは、本化合物は、局所適用形、たとえばクリーム、軟膏、ゲル、スプレーまたは水溶液、油性溶液、エマルション若しくは懸濁液に配合することができる。本明細書に記載の化合物は、鼻腔内投与に適した形態、たとえば鼻腔スプレー、鼻腔液(drop)または乾燥粉末状で提供することもできる。本化合物は、坐薬の形態で膣または直腸に投与することができる。本明細書に記載の化合物は、非経口的に、たとえば静脈内、膀胱内、皮下または筋肉内注射または輸液によって投与することもできる。本化合物は、(たとえば微粉末として)吸入により投与することができる。本化合物は、経皮または舌下にも投与することができる。
【００７２】
治療薬におけるその使用に加えて、式Iの化合物、またはその塩は、新規治療薬への探索の一部として研究動物におけるmGluRに関連する活性の阻害剤の作用を評価するためのin-vitro及びin-vivo試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとして有用である。そのような動物としては、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びネズミが挙げられる。
【００７３】
製造方法
本発明の化合物は種々の合成方法によって製造することができる。所定の化合物を製造するための具体的な方法の選択は、当業者の範囲内である。特定の構造的特徴及び／または置換基の選択は、他の方法に対して一つの方法の選択に影響を与えるだろう。
【００７４】
これらの一般的なガイドライン内で、以下の方法は、本発明の化合物の例示的なサブセットを製造するために使用することができる。他に記載しない限り、以下のスキーム及び方法で記載される変数は、上記式Iに関して与えられたものと同一定義をもつ。
【００７５】
一つの方法において、たとえば式Ia：
【００７６】
【化３】
2009509921.tif 000009
【００７７】
の化合物は、式R1(CR8CR9)nNH2のアミンの存在下で環化されて、式Ib：
【００７８】
【化４】
2009509921.tif 000010
【００７９】
の化合物を与える。
【００８０】
次いで式Ibの化合物を、R5を有する好適な試薬とクロスカップリングして、式Ic：
【００８１】
【化５】
2009509921.tif 000011
【００８２】
の化合物を生成する。
【００８３】
この方法の一態様では、5-置換-7-メチルイソインドロンを以下のスキーム１に示すように合成する。4-ブロモ-2,6-ジメチルアニリンをザンドマイヤー（Sandmeyer）反応条件下で対応するニトリルに変換する。次いでこのニトリルを段階的に酸へ加水分解する。アミドは、塩基加水分解により得ることができる。このアミドを次いで、ニトロソ硫酸でジアゾ化し、加水分解して安息香酸を与え、これを続いて標準条件を使用してメチルエステルとして保護する。ベンジル型メチル基をラジカル開始剤として過酸化ベンゾイルを使用してN-ブロモスクシンイミドで一臭素化する。この得られた中間体を炭酸カリウムなどの塩基の存在下、好適なアミンでイソインドロンに環化する。最終的に、置換基R5を典型的なBuchwald、SuzukiまたはStilleクロスカップリング反応条件と試薬を使用してイソインドロンのC5に導入した。
【００８４】
【化６】
2009509921.tif 000012
【００８５】
この方法の別の態様では、5-置換-7-クロロイソインドロンは以下のスキーム２に示すように合成する。4-ブロモ-2-メチル安息香酸は、N-クロロスクシンイミドとパラジウム触媒を使用して酸に対してオルト位置に塩素化する。上記(スキーム１)と同様の方法で、この酸をエステル化、臭素化、環化すると、イソインドロン中間体が得られた。置換基R5を同様に導入する。
【００８６】
【化７】
2009509921.tif 000013
【００８７】
この方法のさらに別の態様では、C5でアミドで置換されているイソインドロンは以下のスキーム３に示すようにして製造することができる。すなわち、好適に置換した5-ブロモイソインドロンは、パラジウム触媒の存在下、シアン化亜鉛を使用して対応するニトリルに変換する。次いでこのニトリルを塩基性条件下で加水分解して安息香酸を提供し、次いでこれを当業界で公知の方法を使用して種々のアミンと結合させて最終化合物を提供した。
【００８８】
【化８】
2009509921.tif 000014
【００８９】
さらに別の態様では、上記方法は、アミノ−プロパルギル及びアミノ−アルキルイソインドロンの製造のために適用させることができる。かくして好適な5-ブロモイソインドロンを最初にスキーム４に示されているように、種々のプロパルギルアミンと共に薗頭（Sonogashira）カップリング条件に暴露する。得られたアルキンを決まった方法を使用して水素化してアミノ−アルキル置換生成物を提供することができる。スキーム４では、R及びR’はR10及びR11に関して本明細書中に定義した置換基に対応する。
【００９０】
【化９】
2009509921.tif 000015
【００９１】
本発明の別の方法では、N-プロパルギル置換基を有する化合物の製造のために、先の合成法の幾つかを適応させる。かくして、式Ia：
【００９２】
【化１０】
2009509921.tif 000016
【００９３】
の化合物をプロパルギルアミンの存在下で、式Id：
【００９４】
【化１１】
2009509921.tif 000017
【００９５】
の化合物に環化する。
【００９６】
式Idの化合物と、R1を有する試薬とをカップリングさせると、式Ie：
【００９７】
【化１２】
2009509921.tif 000018
【００９８】
の化合物が得られる。
【００９９】
R1は好ましくはアリール基である。次いで式Ieの化合物をR5を有する試薬とクロスカップリングさせて、式If：
【０１００】
【化１３】
2009509921.tif 000019
【０１０１】
の化合物を生成する。
【０１０２】
この方法の一態様を以下のスキーム５に示す。末端アルキンは、標準的なSonogashiraカップリング条件を使用して種々のアリール基とカップリングさせる。最終的に、置換基R5をスキーム５に示すような典型的なBuchwald、SuzukiまたはStilleクロスカップリング反応条件を使用してC5に導入した。
【０１０３】
【化１４】
2009509921.tif 000020
【０１０４】
本発明の別の方法は、イソインドロン芳香環上で置換されていない式Iの化合物の製造について検討する。このサブセットの化合物は、スキーム６に示すように簡潔に製造される。かくしてフタルイミドは、たとえば酸性条件下、スズで還元してイソインドリノンを提供する。この中間体は、塩基性条件下で種々の求電子試薬でアルキル化して、所望の最終生成物を提供する。スキーム６では、Xはブロモ及びヨードなどのハロ並びにトシレートなどの任意の好適な脱離基であってもよい。
【０１０５】
【化１５】
2009509921.tif 000021
【０１０６】
上記方法及びこれへの付加の種々の変形は、以下の実施例のいたるところに登場する。当業者は、本発明の化合物が本明細書中に開示される方法の一つ以上に従うかまたはこれを適応させることによって製造することができることを理解するだろう。
【０１０７】
本発明の幾つかの態様を詳述するものである以下の実施例により、本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものでもなく、限定するように解釈すべきでもない。本発明は、本明細書中に特記しない限り、実施することができるのは明らかである。本発明の教示により本発明の多くの変更及び変形が可能であるが、これらは本発明の範囲内である。
【０１０８】
一般的な方法
すべての出発物質は、市販されているか、文献に既に記載されている。
【０１０９】
1H及び13C-NMRスペクトルは、他に記載しない限り、溶媒として重水素化クロロホルム中、参照としてTMSまたは残存溶媒シグナルを使用し、1H-NMRに関しては、それぞれ300、400及び400MHzで操作するBruker 300、Bruker DPX400またはVarian+400分光計のいずれかで記録した。すべての報告されたケミカルシフトは、デルタ-スケールppmで表し、シグナルの細かい分裂は記録中に表す(s：一重線；br s：ブロード一重線；d：二重線；t：三重線；q：四重線；m：多重線)。
【０１１０】
液体クロマトグラフィー分離、続くマススペクトル検出のライン分析は、Alliance 2795(LC)とZQ単一四重極(single quadropole)質量分析計からなるWaters LCMSで記録した。質量分析計には、正及び／または負イオンモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源が備えられている。このイオンスプレー電圧は±３kVであり、質量分析計は0.8秒の走査時間でm/z100〜700で走査した。このカラムに、X-Terra MS、Waters、C8、2.1×50mm、3.5mmを、10mM酢酸アンモニウム(水溶液)または0.1％TFA(水溶液)中の５％〜100％アセトニトリルの線形勾配液を適用した。
【０１１１】
分取逆相クロマトグラフィーは、Xterra MS C8、19×300mm、７mmカラムを使用してダイオードアレイ検出器のついたGilson自動分取HPLCで実施した。
【０１１２】
クロマトトロン(chromatotron)による精製は、回転シリカゲル/石膏(Merck、60 PF-254、硫酸カルシウム)コーティングガラスシートで実施した。コーティング層は１、２または４mmで、TC Research 7924Tクロマトトロンを使用した。
【０１１３】
生成物の精製は、Chem Elut抽出カラム(Extraction Columns)(Varian、カタログ番号1219-8002)、Mega BE-SI(Bond Elut Silica)SPEカラム(Varian、カタログ番号12256018；12256026；12256034)を使用するか、シリカゲルを充填したガラスカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより実施した。
【０１１４】
マイクロ波加熱は、2450MHzで連続照射を発生するSmithシンセサイザー・シングルモード(Synthesizer Single-mode)マイクロ波キャビティ(Personal Chemistry AB、Uppsala、Sweden)で実施した。
【０１１５】
本発明の化合物の薬理学的特性は、機能活性の標準アッセイを使用して分析した。グルタミン酸受容体アッセイの例は、たとえばAramoriら、1992年、Neuron、8：757；Tanabeら、1992年、Neuron、8：169；Millerら、1995年、J．Neuroscience、15：6103；Balazsら、1997年、J．Neurochemistry、1997年、69：151に記載のごとく、当業界で公知である。これらの刊行物に記載の方法は、本明細書中、参照として含まれる。好都合には、本発明の化合物は、mGluR2を発現する細胞で、細胞内カルシウム、[Ca2+]iの動きを測定するアッセイによって研究することができる。
【０１１６】
蛍光イメージプレートリーダー(FLIPR)分析法を使用して、カルシウム移動によるmGluR2のアロステリック活性化剤を検出した。異所的(promiscuous)キメラタンパク質Gαqi5に融合した、ヒトmGluR2の細胞外及び膜貫通ドメインと、ヒトカルシウム受容体の細胞内ドメインとを含むキメラmGluR2/CaRを発現するクローンHEK293細胞系を使用した。アゴニストまたはアロステリック活性化剤によるこの構築物の活性化により、PLC経路が刺激され、続いて細胞内Ca2+が移動した。これはFLIPRA分析法によって測定した。分析24時間前に細胞をトリプシン処理し、側部が黒く底面が透明なコラーゲンIコーティングした96-ウエルプレートに、10,000個/ウエルでDMEM中にプレーティングした。このプレートを5%CO2、37℃で一晩培養した。室温で60分間、細胞に6μMフルオ-3アセトキシメチルエステル(Molecular Probes，Eugene Oregon)を充填した。全てのアッセイは、1.0mg/mlのD-グルコースと1.0mg/mlのBSA画分IV(pH7.4)を補った、126mMのNaCl、5mMのKCl、１mMのMgCl2、１mMのCaCl2、20mMのHepes、0.06μＭのDCG-IV(グループII mGluR選択的アゴニスト)を含む緩衝液中で実施した。
【０１１７】
FLIPR実験は、0.8Wのレーザ設定と0.4秒のCCDカメラシャッター速度を使用して実施した。細胞外フルオ-3を洗い落とし、細胞を緩衝液160μLに保持してFLIPRに設置した。試験化合物(0.01μM〜30μM、二重)は、ベースライン蛍光読み取りをFLIPRに記録して10秒してから添加した。次いで蛍光シグナルをさらに75秒間記録して、このとき、DCG-IV(0.2μM)の二回目を添加して、蛍光シグナルをさらに65秒間測定した。蛍光シグナルは、サンプル期間内の応答のピーク高さで測定した。データはAssay Explorerを使用して分析し、EC50とEmax値(最大DCG-IV効果に対する)は、四つのパラメーターロジスティック方程式を使用して計算した。
【０１１８】
[35S]-GTPγS結合アッセイを使用して、GluR2受容体活性化を機能的アッセイした。ヒトmGluR2受容体における化合物のアロステリック活性化剤の活性は、ヒトmGluR2を安定的に発現するCHO細胞から製造した膜を使用して[35S]-GTPγS結合アッセイを用いて測定した。このアッセイは、G-タンパク質におけるGDP-GTP交換を刺激するためにアゴニストがG-タンパク質結合受容体に結合する原理に基づく。[35S]-GTPγSは非加水分解性のGTP類似体であるので、GDP-GTP交換の指数、そして受容体活性化の指数を与えるのに使用することができる。従ってGTPγS結合アッセイは、受容体活性化の定量的尺度を提供する。
【０１１９】
膜は、ヒトGluR2で安定してトランスフェクトしたCHO細胞から製造した。膜(30μgタンパク質)を室温で15分間、試験化合物(3nM〜300μM)で培養してから、1μMグルタメートを添加し、30μMのGDPと0.1nM[35S]-GTPγS(1250Ci/mmol)を含む500μlアッセイ緩衝液(20mMのHEPES、100mMのNaCl、10mMのMgCl2)で30℃で30分間培養した。反応は、2mlポリプロピレン96-ウエルプレートで三重に実施した。反応は、Packard 96-ウエルハーベスターとUnifilter-96、GF/Bフィルターミクロプレートを使用して真空濾過により停止した。このフィルタープレートを氷水緩衝液(10mMのリン酸ナトリウム緩衝液、pH7.4)の1.5mlで四回洗浄した。このフィルタープレートを乾燥し、35μlのシンチレーション液(Microscint 20)をそれぞれのウエルに添加した。結合した放射活性量を、Packard TopCount上のプレートをカウントして決定した。データは、GraphPad Prismを使用して分析し、EC50とEmax値(最大グルタミン酸作用に対して)を非線形回帰(non-linear regression)を使用して計算した。
【０１２０】
通常、本発明の化合物は、10μＭ未満の濃度(またはEC50値)で本明細書に記載のアッセイで活性であった。たとえば実施例8.3、10.4、11及び13.7の化合物は、それぞれEC50値、75、230、84及び28nMであった。
【０１２１】
実施例１：4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド
【０１２２】
【化１６】
2009509921.tif 000022
【０１２３】
エチル4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート(2500mg，13mmol)の水酸化アンモニウム(28%，50ml)中の懸濁液を60℃で一晩攪拌した。溶媒を除去した後、残渣を水洗した。生成物として沈殿を得た(白色固体，800mg)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.31-5.45(br，2H)，2.02-2.27(m，3H)，1.92-2.02(m，2H)，1.72-1.87(m，4H)。母液を1N HClでpH＜１に酸性化した。化合物をEtOAc抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸が、白色固体1200mgで得られた。こでを以下の手順によりさらに4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミドに変換した。
【０１２４】
4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸(1.35g，8.22mmol)のTHF(50ml)中の溶液に、4-メチルモルフォリン(831mg，8.22mmol)を−70℃で添加し、続いて塩化炭酸イソブチル（isobutyl chloridecarbonate）(1140mg，8.22mmol)を添加した。10分後、水酸化アンモニウム(28%，10ml)を添加した。得られた混合物を放置して０℃にあたためた。すべての溶媒を除去した後、残渣を水、ヘキサンで洗浄すると、白色固体1.06gが得られた。これは4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミドであった。全収率は82%であった。
【０１２５】
実施例２：[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミン
【０１２６】
【化１７】
2009509921.tif 000023
【０１２７】
4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド(1.32g，8.10mmol)を窒素雰囲気下、水素化ホウ素リチウム(1M，30ml)の溶液中で一晩攪拌した。次いで反応混合物を４時間環流した。室温に冷却した後、ゆっくりと氷水に注いだ。濾過後、生成物をジクロロメタンで濾液から抽出した。あわせた有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、無色油状物934mgが得られた(82%)。δ2.53(d，2H)，1.98-2.09(m，2H)，1.73-1.82(m，6H)，1.17-1.29(m，3H)。
【０１２８】
実施例３：tert-ブチル4-フルオロシクロヘキサンカルボキシレート
【０１２９】
【化１８】
2009509921.tif 000024
【０１３０】
tert-ブチル4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート(1500mg，7.45mmol)のジクロロメタン(無水，20ml)中の溶液に、DAST(1571mg，22.4mmol)を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で３時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムでクエンチした。有機層を分離し、水性相をEtOAc抽出した。あわせた有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。生成物を精製(フラッシュクロマトグラフィー，10〜20%EtOAc/ヘキサン)すると、黄色油状物210mg(25%)が得られた。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.60-5.80(m，1H)，4.99-5.09(m，2H)，4.73(d，2H)，3.34(br，2H)，2.29-2.32(m，2H)，1.44-1.46(m，9H)。
【０１３１】
実施例４：5-ブロモ-7-クロロ-2-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]イソインドリン-1-オン
【０１３２】
【化１９】
2009509921.tif 000025
【０１３３】
4-ブロモ-2-ブロモメチル-6-クロロ安息香酸メチルエステル(3.5g，9.35mmol)、(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチルアミン(1.7g，11.39mmol)及びK2CO3(3.15g，22.78mmol)をトルエン(10mL)中、95℃で12時間攪拌した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィー(10-25%EtOAc/ヘキサン)で精製すると、黄色泡状の表記化合物が得られた(2.2g，45%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.58(s，1H)，7.50(s，1H)，4.36(s，2H)，3.48(d，2H)，2.10-2.14(m，2H)，1.64-1.82(m，5H)，1.35-1.447(m，2H)。
【０１３４】
実施例5：7-クロロ-2-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1-オキソイソインドリン-5-カルボニトリル
【０１３５】
【化２０】
2009509921.tif 000026
【０１３６】
5-ブロモ-7-クロロ-2-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]イソインドリン-1-オン(1.14g，3.01mmol)をアルゴン下、DMF(10mL)中で攪拌し、Zn(CN)2(389mg，3.31mmol)とPd(PPh3)4(347mg，0.3mmol)を添加した。反応物を80℃で1.5時間攪拌した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)で精製すると、黄色泡状の表記化合物(60mg，80%)が得られた。1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.72(s，1H)，7.65(s，1H)，4.45(s，2H)，3.53(d，2H)，2.11-2.15(m，2H)，1.66-1.91(m，5H)，1.41-1.50(m，2H)。
【０１３７】
実施例6：7-クロロ-5-[5-(クロロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-2-[(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)メチル]イソインドリン-1-オン
【０１３８】
【化２１】
2009509921.tif 000027
【０１３９】
7-クロロ-N-ヒドロキシ-1-オキソ-2-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボキサミジン(450mg，1.26mmol)のアセトニトリル(10ml)中の溶液に、クロロアセチルクロリド(170mg，1.51mmol)、続いてK2CO3(260mg，1.89mmol)を添加した。この混合物を一晩攪拌した。EtOAc(20ml)で希釈した後、水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色泡状物が得られた。この泡状物をDMF(2ml)中、140℃で３時間攪拌した。室温に冷却後、これを水(5ml)で希釈した。生成物をEtOAcで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40〜60%EtOAc)で精製すると、白色固体状の表記化合物が得られた。
【０１４０】
実施例7.1：7-クロロ-N-ヒドロキシ-1-オキソ-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5カルボキサミジン
【０１４１】
【化２２】
2009509921.tif 000028
【０１４２】
7-クロロ-1-オキソ-2-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]イソインドリン-5-カルボニトリル(500mg，1.36mmol)のエタノール(2ml)中の懸濁液に、8-ヒドロキシキノリン(495mg，3.41mmol)、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩(199mg，2.86mmol)の水(１ml)の溶液と、炭酸ナトリウム(230mg，2.2mmol)の水(１ml)中の溶液を添加した。得られた混合物を４時間還流した。溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに装填した。生成物を精製(20%EtOAc/ヘキサン〜MeOH/EtOAc中２％アンモニア)し、緑色がかった泡状物500mg(90%)を得た。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.04(s，1H)7.48-7.61(m，2H)，7.28-7.36(m，2H)，7.17-7.21(m，2H)，6.04(br，1H)，4.77(s，2H)，4.22(s，2H)。
【０１４３】
以下の化合物は同様の方法により製造した。
【０１４４】
【表５】
2009509921.tif 000029
【０１４５】
実施例8.1：7-クロロ-5-[5-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
【０１４６】
【化２３】
2009509921.tif 000030
【０１４７】
4-ヒドロキシピペリジン(9.9mg，0.098mmol)、7-クロロ-5-クロロメチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(30mg，0.065mmol)と炭酸カリウム(27mg，0.195mmol)の混合物に、アセトニトリル(3.0mL)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。水(2.0mL)を添加し、生成物を酢酸エチル抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、黄色油状の表記化合物16.7mg(49%)が得られた。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.20(s，1H)，8.04(s，1H)，7.38-7.41(m，2H)，7.20-7.23(m，2H)，4.82(s，2H)，4.34(s，2H)，3.95(s，2H)，3.75(br，1H)，2.90-2.93(m，2H)，2.42-2.50(m，2H)，1.94-1.99(m，2H)，1.64-1.74(m，3H)。
【０１４８】
以下の化合物は同様の方法により製造した：
【０１４９】
【表６】
2009509921.tif 000031
【０１５０】
実施例9.1：4-(2-シクロプロピルメチル-7-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【０１５１】
【化２４】
2009509921.tif 000032
【０１５２】
4-メチレン-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(727mg，3.68mmol)の(アルゴン)パージサンプルに9-BBN(11.32mL，5.66mmol)を添加した。この混合物を60℃で２時間攪拌した。室温に冷却した後、溶液を5-ブロモ-7-メチル-2-シクロプロピルメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(794mg，2.83mmol)、Pd(dppf)Cl2(115mg，0.142mmol)、DMF(25mL)、炭酸カリウム(1.17g，8.49mmol)と水(2.5mL)に添加した。混合物を75℃で1.5時間攪拌した。次いで混合物を室温に冷却し、水(3mL)に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で３回、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)精製により、淡黄色油状の表記化合物(777mg，53%)が得られた。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.01(s，1H)，6.94(s，1H)，4.39(s，2H)，3.42(d，2H)，2.68(s，3H)，2.57(s，2H)，2.54(d，2H)，1.70-1.62(m，4H)，1.43(s，9H)，1.09(d，1H)，1.01(m，1H)，0.56-0.5(m，2H)，0.31-0.29(m，2H)。
【０１５３】
以下の化合物は同様の方法により製造した：
【０１５４】
【表７】
2009509921.tif 000033
【０１５５】
実施例10.1：2-シクロプロピルメチル-7-メチル-5-ピペリジン-4-イルメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
【０１５６】
【化２５】
2009509921.tif 000034
【０１５７】
4-[7-メチル-1-オキソ-2-シクロプロピルメチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(777mg，1.95mmol)をギ酸(10mL)に溶解し、室温で0.5時間攪拌した。ギ酸を減圧下で除去し、生成物をNaHCO3で中和し、CH2Cl2で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮すると、茶色油状の表記化合物(578mg，99%)が得られた。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.02(s，1H)，6.95(s，1H)，4.40(s，2H)，3.43(d，2H)，3.07-3.03(d，2H)，2.69(s，3H)，2.56-2.38(m，4H)，2.38(brs，1H)，1.64-1.61(m，4H)，1.19-1.15(m，2H)，1.02(m，1H)，0.57-0.53(m，2H)，0.34-0.30(m，2H)。
【０１５８】
以下の化合物は同様の方法で製造した：
【０１５９】
【表８】
2009509921.tif 000035
【０１６０】
実施例11．2-シクロプロピルメチル-5-[1-(2-フルオロベンジル)-ピペリジン-4-イルメチル]-7-メチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
【０１６１】
【化２６】
2009509921.tif 000036
【０１６２】
2-フルオロベンジルブロミド(47μＬ，0.377mmol)、7-メチル-5-ピペリジン-4-イルメチル-2-シクロヘキシルプロピル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(75mg，0.251mmol)及び炭酸カリウム(104mg，0.753mmol)の混合物に、アセトニトリル(3.0mL)を添加した。この混合物を80℃に４時間加熱し、スプーン一杯のナトリウムtert-ブトキシド(〜200mg)を添加し、80℃で一晩攪拌し続けた。混合物を室温に冷却し、水(2.0mL)を添加し、生成物を酢酸エチル抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、黄色油状の表記化合物(6.6mg，6%)が得られた。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.38(m，1H)，7.23-7.13(m，1H)，7.11-7.00(m，3H)，6.96(s，1H)，4.41(s，2H)，3.61(s，2H)，3.46-3.44(d，2H)，2.95-2.92(d，2H)，2.70(s，3H)，2.59-2.57(d，2H)，2.01-1.98(t，2H)，1.65-1.61(m，3H)，1.38-1.27(m，2H)，1.04(m，1H)，0.60-0.55(m，2H)，0.36-0.32(m，2H)。
【０１６３】
実施例12.1：2-シクロヘキシルメチル-7-メチル-5-(1-ピリミジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
【０１６４】
【化２７】
2009509921.tif 000037
【０１６５】
2-クロロメチルピリミジン(32mg，0.247mmol)、2-シクロヘキシルメチル-7-メチル-5-ピペリジン-4-イルメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(56mg，0.164mmol)と炭酸セシウム(160mg，0.492mmol)の混合物にアセトニトリル(3.0mL)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。水(2.0mL)を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより黄色油状の表記化合物(48mg，69%)が得られた。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.76-8.72(d，2H)，7.18(t，1H)，6.99(s，1H)，6.95(s，1H)，4.30(s，2H)，3.78(s，2H)，3.40-3.37(d，2H)，2.97-2.93(d，2H)，2.70(s，3H)，2.58-2.56(d，2H)，2.10-2.05(t，2H)1.71-1.42(m，10H)，1.26-1.13(m，4H)，1.09-0.98(m，2H)。
【０１６６】
以下の化合物は同様の方法で製造した：
【０１６７】
【表９】
2009509921.tif 000038
【０１６８】
実施例13.1：2-シクロプロピルメチル-5-[1-(3-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イルメチル]-7-メチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
【０１６９】
【化２８】
2009509921.tif 000039
【０１７０】
2-シクロプロピルメチル-7-メチル-5-ピペリジン-4-イルメチル-2，3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(30mg，0.101mmol)のメタノール(2mL)中溶液に、ゆっくりと酢酸(１mL)を添加した。室温で５分間攪拌した後、3-フルオロ-ベンズアルデヒド(12.8μL，0.121mmol)とナトリウムシアノボロヒドリド(8μL，0.11mmol)を滴下添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)で中和した。水性混合物をジクロロメタン抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10-40%酢酸エチル)で精製すると、黄色油状の表記化合物が得られた。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.70-7.23(m，1H)，7.09-7.03(m，3H)，6.97-6.92(m，2H)，4.41(s，2H)，3.48-3.44(m，4H)，2.88-2.85(d，2H)，2.71(s，3H)，2.60-2.57(d，2H)，1.93(t，2H)，1.64-1.50(m，3H)，1.36-1.28(m，2H)，1.04(m，1H)，0.60-0.55(m，2H)，0.34-0.32(m，2H)。
【０１７１】
以下の化合物は同様の方法で製造した：
【０１７２】
【表１０】
2009509921.tif 000040
【０１７３】
【表１１】
2009509921.tif 000041
【０１７４】
実施例14：2-シクロプロピルメチル-5-ヨード-7-メチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
【０１７５】
【化２９】
2009509921.tif 000042
【０１７６】
5-ブロモ-7-メチル-2-シクロプロピルメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(1.0g，3.56mmol)のブタノール(10ml)中の溶液に、(1R,2R)-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(204mg，1.42mmol)、ヨウ化銅(I)(140mg，0.714mmol)とヨウ化ナトリウム(1.08g，14.3mmol)を添加した。得られた混合物を120℃で一晩攪拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により、無色固体状の表記化合物(1.07g，92%)が得られた。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.65(s，1H)，7.59(s，1H)，4.42(s，2H)，3.46-3.44(d，2H)，2.70(s，3H)，1.04-1.02(m，1H)，0.61-0.57(m，2H)，0.34-0.31(m，2H)。
【０１７７】
実施例15：5-(1-ベンジル-ピロリジン-3-イルアミノ)-7-メチル-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
【０１７８】
【化３０】
2009509921.tif 000043
【０１７９】
3-アミノ-1-ベンジル-ピロリジン(57mg，0.325mmol)、5-ブロモ-7-メチル-2-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(100mg，0.25mmol)、NaOtBu(168mg，1.75mmol)、BINAP(16mg，0.025mmol)及びPd2(dba)3(23mg，0.025mmol)を無水トルエン(5mL)に溶解した。この混合物を110℃の油浴に浸漬した。18時間後、反応物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチル抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)で精製すると、黄色ガム状の表記化合物(87mg，70%)が得られた。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.24-7.34(m，7H)，7.18(d，2H)，6.34(d，2H)，4.72(s，2H)，4.33(d，1H)，4.12(s，2H)，4.04(m，1H)，3.64(崩壊dd，2H)，2.75-2.83(m，2H)，2.66(s，3H)，2.58(dd，1H)，2.45(ddd，1H)，2.32-2.42(m，1H)，1.67-1.70(m，1H)。
【０１８０】
実施例16.1：7-メチル-5-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-2-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
【０１８１】
【化３１】
2009509921.tif 000044
【０１８２】
メタンスルホン酸5-[7-メチル-1-オキソ-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]-ピリジン-3-イルメチルエステル(36mg，0.071mmol)をTHF(5mL)に溶解した。N-メチルピペラジン(24μL，0.213mmol)を添加し、混合物を50℃で18時間攪拌した。混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。有機物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2中5％2M NH3)により、黄色油状の表記化合物(24mg，67%)が得られた。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.73(s，1H)，8.56(s，1H)，7.86(s，1H)，7.42(d，2H)，7.37(d，2H)，7.19(d，2H)，4.82(s，2H)，4.32(s，2H)，3.60(s，2H)，2.85(s，3H)，2.52-2.42(brs，8H)，2.30(s，3H)。
【０１８３】
以下の化合物は同様の方法で製造した：
【０１８４】
【表１２】
2009509921.tif 000045
【０１８５】
実施例17.1：4-{4-[7-クロロ-1-オキソ-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル
【０１８６】
【化３２】
2009509921.tif 000046
【０１８７】
4-シアノ-ベンジルブロミド(12mg，0.06mmol)、7-クロロ-5-ピペリジン-4-イルメチル-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(30.0mg，0.06mmol)と炭酸カリウム(42mg，0.3mmol)の混合物にアセトニトリル(3.0mL)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。水(2.0mL)を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより茶色油状の表記化合物(39.0mg，99%)が得られた。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.60(d，2H)，7.27-7.59(m，4H)，7.17-7.20(m，3H)，7.05(s，1H)，4.77(s，2H)，4.22(s，2H)，3.53(s，2H)，2.80-2.84(m，2H)，2.58-2.60(m，2H)，1.91(t，2H)，1.56-1.62(m，3H)，1.27-1.34(m，2H)。
【０１８８】
以下の化合物は同様の方法で製造した：
【０１８９】
【表１３】
2009509921.tif 000047
【０１９０】
実施例18.1：4-{4-[7-クロロ-1-オキソ-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-ピペラジン-1-メチル}-ニコチノニトリル
【０１９１】
【化３３】
2009509921.tif 000048
【０１９２】
4-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾニトリル(30mg，0.094mmol)をジクロロメタン(2.0mL)に溶解し、7-クロロ-1-オキソ-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボアルデヒド(20.0mg，0.054mmol)を添加した。この混合物を10分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(16.1mg，0.076mmol)を添加し、反応物を一晩攪拌した。次いで反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(20%MeOH/EtOAc)により、黄色油状の表記化合物(17.9mg，32%)が得られた。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.60-7.63(m，2H)，7.34-7.47(m，5H)，7.27-7.28(m，1H)，7.18-7.21(m，2H)，4.78(m，2H)，4.24(s，2H)，3.55-3.57(m，4H)，2.48-2.53(m，8H)。
【０１９３】
以下の化合物は同様の方法で製造した：
【０１９４】
【表１４】
2009509921.tif 000049
【０１９５】
実施例19：7-クロロ-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボニトリル
【０１９６】
【化３４】
2009509921.tif 000050
【０１９７】
5-ブロモ-7-クロロ-2-シクロプロピルメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(360mg，1.20mmol)をアルゴン下、DMF(15mL)中で攪拌し、Zn(CN)2(154mg，1.32mmol)とPd(PPh3)4(139mg，0.12mmol)を添加した。この反応物を80℃で1.5時間攪拌した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)で精製すると、黄色固体(142.6mg，82%)が得られた。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.53(s，2H)，7.36(d，2H)，7.22(s，2H)，4.80(s，2H)，4.30(s，2H)，2.81(s，3H)。
【０１９８】
実施例20：7-トリフルオロメチル-5-メトキシ-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
【０１９９】
【化３５】
2009509921.tif 000051
【０２００】
メタノール(4mL)中の7-トリフルオロメチル-5-ブロモ-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(0.060g，0.15mmol)及び30%ナトリウムメトキシド-メタノール(0.21mL)の混合物を100℃で１時間攪拌した。後処理及びヘキサン中30％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより7-トリフルオロメチル-5-メトキシ-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(0.043g，70%)が得られた。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.88(s，3H)，4.25(s，2H)，4.76(s，2H)，7.02(s，1H)，7.17(d，2H)，7.28(s，1H)，7.37(d，2H)。
【０２０１】
実施例21：5,7-ジメトキシ-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
【０２０２】
【化３６】
2009509921.tif 000052
【０２０３】
4-ブロモ-5,7-ジメトキシ-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(0.200g，0.45mmol)のベンゼン中の溶液にN2雰囲気下で、2,2’-アゾビス(2-メチルプロポニトリル)AIBN(5.0mg)、続いてトリブチルスズヒドリド(0.238mL，0.9mmol)を添加した。得られた混合物を油浴中で２時間還流した。反応は、出発物質の消失に関してGC-MSでモニターした。この反応混合物を室温に冷却し、フッ化カリウム(200mg)と一緒に45分間攪拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー(通常、ヘキサン中40%酢酸エチル)を使用して精製すると、5,7-ジメトキシ-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(0.106g，64%)が得られた。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.82(s，3H)，3.95(s，3H)，4.17(s，2H)，4.72(s，2H)，6.43(d，2H)，7.16(d，2H)，7.32(d，2H)。GC-MS：m/z367(M)+，349(M-18)+。
【０２０４】
実施例22：5,7-ジメトキシ-2-(4-クロロ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
【０２０５】
【化３７】
2009509921.tif 000053
【０２０６】
4-ブロモ-5,7-ジメトキシ-2-(4-クロロ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(0.100g，0.25mmol)のベンゼン中の溶液に、N2雰囲気下で、2,2’-アゾビス(2-メチルプロポニトリル)AIBN(5.0mg)、続いてトリブチルスズヒドリド(0.132mL，0.5mmol)を添加した。得られた混合物を油浴中で２時間還流した。反応は、出発物質の消失に関してGC-MSでモニターした。反応混合物を室温に冷却し、フッ化カリウム(200mg)と一緒に45分間攪拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー(通常ヘキサン中40%酢酸エチル)で精製すると、5,7-ジメトキシ-2-(4-クロロ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(0.035g，44%)が得られた。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.82(s，3H)，3.95(s，3H)，4.15(s，2H)，4.69(s，2H)，6.43(d，2H)，7.25(m，4H)。GC-MS：m/z317(M)+，299(M-18)+。
【０２０７】
実施例23：5,7-ジメトキシ-2-[1-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
【０２０８】
【化３８】
2009509921.tif 000054
【０２０９】
4-ブロモ-5,7-ジメトキシ-2-[1-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(0.112g，0.27mmol)のベンゼン中の溶液に、N2雰囲気下で、2,2’-アゾビス(2-メチルプロポニトリル)AIBN(5.0mg)、続いてトリブチルスズヒドリド(0.145mL，0.55mmol)を添加した。得られた混合物を油浴中で２時間還流した。反応は、出発物質の消失に関してGC-MSでモニターした。反応混合物を室温に冷却し、フッ化カリウム(200mg)と一緒に45分間攪拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー(通常、ヘキサン中40%酢酸エチル)で精製すると5,7-ジメトキシ-2-[1-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1オン(0.056g，63%)が得られた。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.43(d，3H)，3.63(s，3H)，3.68(d，1H)，3.74(s，3H)，3.99(d，1H)，5.53(q，1H)，6.23(dd，2H)，7.15(m，4H)。GC-MS：m/z331(M)+，316(M-15)+。
【国際調査報告】
2009509921.tif 000057
2009509921.tif 000058
2009509921.tif 000059
2009509921.tif 000060
2009509921.tif 000061