(57)【要約】本発明は、下記の式の化合物、上部閉塞性気道疾患および下部閉塞性気道疾患を、上記化合物を使用して処置する方法、上記化合物を含む組成物、ならびに、多形体、および、多形形態を合成するプロセスに関連する。本発明はまた、気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患の処置を必要としている患者においてこの疾患を処置する方法に関し、上記化合物と、気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患を処置するために有用な少なくとも１つのさらなる薬剤との有効量の組合せを吸入によって上記患者に投与することを含む。2009542811.tif 000037
2009542811.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造式：
【化２３】
2009542811.tif 000029
を有する化合物。
【請求項２】
気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患の処置を必要としている患者において該疾患を処置する方法であって、有効量の請求項１に記載される化合物を吸入によって該患者に投与することを含む、方法。
【請求項３】
前記処置される疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患の処置を必要としている患者において該疾患を処置する方法であって、請求項１に記載される化合物と、気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患を処置するために有用な少なくとも１つのさらなる薬剤との有効量の組合せを吸入によって該患者に投与することを含む、方法。
【請求項５】
前記処置される疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記さらなる薬剤が、β−アゴニスト、ムスカリンアンタゴニストおよびコルチコステロイドからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
有効量の請求項１に記載される化合物を含む吸入可能な医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載される化合物と、気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患を処置するために有用な少なくとも１つのさらなる薬剤との有効量の組合せを含む吸入可能な医薬組成物。
【請求項９】
前記さらなる薬剤が、β−アゴニスト、ムスカリンアンタゴニストおよびコルチコステロイドからなる群から選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
下記式の化合物：
【化２４】
2009542811.tif 000030
の結晶性多形体であって、該多形体が：
図１に示されるパターンと実質的に同じである粉末ｘ線回折パターンを示す形態１、
図２に示されるパターンと実質的に同じである粉末ｘ線回折パターンを示す形態２、および
図３に示されるパターンと実質的に同じである粉末ｘ線回折パターンを示す二水和物形態１、
図１０に示されるパターンと実質的に同じである粉末ｘ線回折パターンを示す形態３、
からなる群から選択される、結晶性多形体。
【請求項１１】
６．１度、７．７度、１３．０度および１５．９度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す、請求項１０に記載の化合物の結晶性多形体形態１。
【請求項１２】
５．６度、６．１度、７．７度、１３．０度、１５．９度、１７．８度、１８．４度および２６．１度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す、請求項１１に記載の結晶性多形体。
【請求項１３】
５．６度、６．１度、７．７度、９．２度、１３．０度、１４．２度、１５．９度、１７．８度、１８．４度、２０．５度、２２．９度および２６．１度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す、請求項１１に記載の結晶性多形体。
【請求項１４】
請求項１０に記載の結晶性多形体形態１。
【請求項１５】
１０．６度、１３．６度、１９．１度および２１．２度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す、請求項１０に記載の化合物の結晶性多形体形態２。
【請求項１６】
１０．６度、１３．６度、１７．９度、１８．８度、１９．１度、２０．２度、２１．２度および２３．９度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す、請求項１５に記載の結晶性多形体。
【請求項１７】
９．４度、１０．６度、１３．６度、１７．９度、１８．８度、１９．１度、２０．２度、２１．２度、２３．９度、２６．０度、２６．６度および２８．１度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す、請求項１５に記載の結晶性多形体。
【請求項１８】
請求項１０に記載の結晶性多形体形態２。
【請求項１９】
８．２度、１６．５度、１８．５度および２４．９度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す、請求項１０に記載の化合物の結晶性二水和物形態１。
【請求項２０】
５．５度、８．２度、１４．３度、１６．５度、１６．９度、１８．５度、２０．６度および２４．９度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す、請求項１９に記載の結晶性二水和物。
【請求項２１】
５．５度、７．２度、８．２度、１４．３度、１４．７度、１６．５度、１６．９度、１８．５度、２０．６度、２４．１度、２４．９度および２６．８度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す、請求項１９に記載の結晶性二水和物。
【請求項２２】
請求項１０に記載の結晶性二水和物形態１。
【請求項２３】
４．６度、７．９度、１２．１度および１８．９度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す、請求項１０に記載の化合物の結晶性多形体形態３。
【請求項２４】
４．６度、７．９度、９．１度、１２．１度、１３．７度、１５．８度、１６．５度および１８．９度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す、請求項２３に記載の結晶性多形体。
【請求項２５】
４．６度、７．９度、９．１度、１２．１度、１３．７度、１５．８度、１６．５度、１８．９度、２０．０度、２３．９度、２４．３度および２５．７度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す、請求項２３に記載の結晶性多形体。
【請求項２６】
請求項１０に記載の結晶性多形体形態３。
【請求項２７】
請求項１０に記載される多形体形態１を、化合物Ａ：
【化２５】
2009542811.tif 000031
から調製するためのプロセスであって、
ａ）化合物Ａを熱エタノールに溶解し、キシナホ酸を、混合物を加熱し続けながら加える工程、
ｂ）さらなるエタノールおよび水を加え、混合物を沸騰近くまで加熱する工程、
ｃ）熱混合物をろ過し、その後、室温までゆっくり冷却し、該混合物を、形態１の結晶が沈殿するまで室温で一晩放置する工程、および
ｄ）ろ液を０℃に冷却し、形態１の結晶をろ過する工程
を含む、プロセス。
【請求項２８】
請求項１０に記載される多形体形態１を、化合物Ａ：
【化２６】
2009542811.tif 000032
から調製するためのプロセスであって、
ｅ）トルエンおよびメタノールを化合物Ａおよびキシナホ酸に加え、混合し、これにより、スラリーを形成する工程、
ｆ）該スラリーを混合しながら約６２℃に加熱し、これにより、均一な混合物を得る工程、
ｇ）該均一な混合物を大気圧で蒸留し、蒸留された混合物を約５０℃に冷却し、該蒸留された混合物に化合物Ａの形態１の種結晶を接種し、これにより、スラリー状の結晶を生じさせる工程、
ｈ）該スラリーを約５０℃で約３０分間撹拌し、スラリーを約１０℃に冷却する工程、
ｉ）さらなるトルエンを該冷却したスラリーに加え、真空蒸留し、その後、さらなるトルエンを加え、約２０℃で約２０分間撹拌し、これにより、固体物質を形成させる工程、
ｊ）得られた固体を、撹拌型乾燥機を真空下で使用して収集し、これにより、湿潤ケーキを形成させ、次いで、該湿潤ケーキをトルエンにより洗浄し、撹拌を伴うことなく約３時間の約５０℃での乾燥、その後、約２０Ｒ．Ｐ．Ｍ．の撹拌を伴う約１２時間の約８０℃での乾燥、その後、約６０Ｒ．Ｐ．Ｍ．の撹拌を伴う約１２時間の約８０℃での乾燥をすべて真空下で行う工程
を含む、プロセス。
【請求項２９】
請求項１０に記載される多形体形態１を、化合物Ａ：
【化２７】
2009542811.tif 000033
から調製するためのプロセスであって、
ｋ）化合物Ａおよびキシナホ酸を熱メタノールに別々に溶解する工程、
ｌ）両方の熱溶液をろ過し、これら２つの溶液を混合する工程、
ｍ）混合物を還流し、過剰なメタノールを留去する工程、および
ｎ）混合物を０℃に冷却し、これにより、沈殿物を形成させ、形態１の結晶をろ過する工程
を含む、プロセス。
【請求項３０】
請求項１０に記載される形態１の結晶性多形体と、少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤またはキャリアとを含む吸入可能な医薬組成物。
【請求項３１】
請求項１０に記載される形態１の多形体の精製された形態。
【請求項３２】
気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患の処置を必要としている患者において該疾患を処置する方法であって、有効量の請求項１０に記載される形態１の多形体を吸入によって該患者に投与することを含む、方法。
【請求項３３】
請求項１０に記載される多形体形態２を、化合物Ａ：
【化２８】
2009542811.tif 000034
から調製するためのプロセスであって、
ｏ）化合物Ａを熱メタノールに溶解し、キシナホ酸を、混合物を加熱し続けながら加える工程、
ｐ）水を加え、混合物を沸騰近くまで加熱する工程、
ｑ）熱混合物をろ過し、その後、室温までゆっくり冷却し、該混合物を、形態２の結晶が沈殿するまで室温で一晩放置する工程、および
ｒ）ろ液を０℃に冷却し、形態２の結晶をろ過する工程
を含む、プロセス。
【請求項３４】
請求項１０に記載される形態２の結晶性多形体と、少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤またはキャリアとを含む吸入可能な医薬組成物。
【請求項３５】
請求項１０に記載される形態２の多形体の精製された形態。
【請求項３６】
気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患の処置を必要としている患者において該疾患を処置する方法であって、有効量の請求項１０に記載される形態２の多形体を吸入によって該患者に投与することを含む、方法。
【請求項３７】
請求項１０に記載される二水和物形態１を、化合物Ａ：
【化２９】
2009542811.tif 000035
のキシナホ酸塩多形体形態１から調製するためのプロセスであって、
ｒ）化合物Ａの形態１の多形体キシナホ酸塩を水およびメタノールの混合物に懸濁させる工程、
ｓ）懸濁物を２１時間撹拌し、懸濁物を遠心分離して、その後、上清をデカンテーションにより除くことによって固体を単離する工程、
ｔ）固体を真空下において室温で乾燥させる工程
を含む、プロセス。
【請求項３８】
請求項１０に記載される二水和物形態１の結晶と、少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤またはキャリアとを含む吸入可能な医薬組成物。
【請求項３９】
請求項１０に記載される結晶性二水和物形態１の精製された形態。
【請求項４０】
気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患の処置を必要としている患者において該疾患を処置する方法であって、有効量の請求項１０に記載される二水和物形態１を吸入によって該患者に投与することを含む、方法。
【請求項４１】
請求項１０に記載される多形体形態３を、化合物Ａ：
【化３０】
2009542811.tif 000036
から調製するためのプロセスであって、
ｕ）化合物Ａおよびキシナホ酸の混合物を２−プロパノール中で合わせる工程、
ｖ）混合物を加熱して還流させ、さらに２−プロパノールを加え、次いで、混合物を還流状態で１時間保ち、その後、室温まで冷却する工程、
ｗ）混合物をろ過し、固体を２−プロパノールで洗浄し、真空下で乾燥させる工程
を含む、プロセス。
【請求項４２】
請求項１０に記載される形態３の結晶性多形体と、少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤またはキャリアとを含む吸入可能な医薬組成物。
【請求項４３】
請求項１０に記載される形態３の多形体の精製された形態。
【請求項４４】
気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患の処置を必要としている患者において該疾患を処置する方法であって、有効量の請求項１０に記載される形態３の多形体を吸入によって該患者に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、１−［［５−（１（Ｓ）−アミノエチル）−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリル］−４−オキサゾリル］カルボニル］−４（Ｒ）−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−Ｌ−プロリン、エチルエステルのキシナホ酸塩、上記塩を含む医薬組成物、ならびに、気道の上部閉塞性疾患および下部閉塞性疾患を上記塩の吸入によって処置する方法に関連する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
様々なホスホジエステラーゼが、環状ＡＭＰを調節することが知られており、また、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）が、気道平滑筋および炎症性細胞における環状ＡＭＰの主要な調節因子であることが示されている。ＰＤＥ４の阻害剤は、アレルギー性疾患および炎症性疾患、糖尿病、中枢神経系疾患、疼痛、ならびに、ＴＮＦを産生するウイルスを含む様々な疾患の処置に有用である。
【０００３】
アミノ置換キノリルのＰＤＥ４阻害剤が特許文献１に開示され、スルホンアミド置換キノリルのＰＤＥ４阻害剤が特許文献２に開示され、また、（ベンゼン縮合）ヘテロアリール置換のＰＤＥ４阻害剤が特許文献３に開示される。オキサゾリル置換のＰＤＥ４阻害剤がＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１７１３４に開示される。
【０００４】
本明細書中において化合物Ａとして示される化合物が、特許文献４において、９５頁、実施例２６〜実施例３４７および２２８頁（請求項１９）に、その遊離塩基および医薬的に許容され得る塩形態として記載される（それらの記載は本明細書に参考として組み込まれる）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第５，８０４，５８８号明細書
【特許文献２】米国特許第５，８３４，４８５号明細書
【特許文献３】米国特許第６，０６９，１５１号明細書
【特許文献４】国際公開第２００５／１１６００９号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、１−［［５−（１（Ｓ）−アミノエチル）−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリル］−４−オキサゾリル］カルボニル］−４（Ｒ）−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−Ｌ−プロリン、エチルエステルのキシナホ酸塩（すなわち、下記式Ｉの化合物：
【０００７】
【化１】
2009542811.tif 000003
）を提供する。
【０００８】
本発明はまた、気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患の処置を必要としている患者においてこの疾患を処置する方法に関し、有効量の式１の化合物を吸入によって上記患者に投与することを含む。
【０００９】
本発明はまた、気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患の処置を必要としている患者においてこの疾患を処置する方法に関し、式１の化合物と、気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患を処置するために有用な少なくとも１つのさらなる薬剤との有効量の組合せを吸入によって上記患者に投与することを含む。好ましいさらなる薬剤は、β−アゴニスト、ムスカリンアンタゴニストまたはコルチコステロイドである。
【００１０】
本発明はさらに、有効量の式Ｉの化合物を含む吸入可能な医薬組成物に関する。
【００１１】
本発明はさらに、式１の化合物と、気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患を処置するために有用な少なくとも１つのさらなる薬剤との有効量の組合せを含む吸入可能な医薬組成物に関する。
【００１２】
本発明はまた、式Ｉの化合物の結晶性多形体および偽多形体（水和物）に関し、上記多形体は、
図１に示されるパターンと実質的に同じである粉末ｘ線回折パターンを示す形態１、
図２に示されるパターンと実質的に同じである粉末ｘ線回折パターンを示す形態２、および
図３に示されるパターンと実質的に同じである粉末ｘ線回折パターンを示す二水和物形態１、
図１０に示されるパターンと実質的に同じである粉末ｘ線回折パターンを示す形態３、
からなる群から選択される。
【００１３】
本発明はさらに、６．１度、７．７度、１３．０度および１５．９度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す式Ｉの結晶性多形体形態１を提供する。
【００１４】
別の実施形態において、式Ｉの結晶性多形体形態１は、５．６度、６．１度、７．７度、１３．０度、１５．９度、１７．８度、１８．４度および２６．１度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す。
【００１５】
別の実施形態において、式Ｉの結晶性多形体形態１は、５．６度、６．１度、７．７度、９．２度、１３．０度、１４．２度、１５．９度、１７．８度、１８．４度、２０．５度、２２．９度および２６．１度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す。
【００１６】
本発明はさらに、１０．６度、１３．６度、１９．１度および２１．２度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す式Ｉの結晶性多形体形態２を提供する。
【００１７】
別の実施形態において、式Ｉの結晶性多形体形態２は、１０．６度、１３．６度、１７．９度、１８．８度、１９．１度、２０．２度、２１．２度および２３．９度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す。
【００１８】
別の実施形態において、式Ｉの結晶性多形体形態２は、９．４度、１０．６度、１３．６度、１７．９度、１８．８度、１９．１度、２０．２度、２１．２度、２３．９度、２６．０度、２６．６度および２８．１度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す。
【００１９】
本発明はさらに、８．２度、１６．５度、１８．５度および２４．９度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す式Ｉの結晶性二水和物形態１を提供する。
【００２０】
別の実施形態において、式Ｉの結晶性二水和物形態１は、５．５度、８．２度、１４．３度、１６．５度、１６．９度、１８．５度、２０．６度および２４．９度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す。
【００２１】
別の実施形態において、式Ｉの結晶性二水和物形態１は、５．５度、７．２度、８．２度、１４．３度、１４．７度、１６．５度、１６．９度、１８．５度、２０．６度、２４．１度、２４．９度および２６．８度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す。
【００２２】
本発明はさらに、４．６度、７．９度、１２．１度および１８．９度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す式Ｉの結晶性多形体形態３を提供する。
【００２３】
別の実施形態において、式Ｉの結晶性多形体形態３は、４．６度、７．９度、９．１度、１２．１度、１３．７度、１５．８度、１６．５度および１８．９度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す。
【００２４】
別の実施形態において、式Ｉの結晶性多形体形態３は、４．６度、７．９度、９．１度、１２．１度、１３．７度、１５．８度、１６．５度、１８．９度、２０．０度、２３．９度、２４．３度および２５．７度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す。
【００２５】
本発明はさらに、形態１の多形体キシナホ酸塩を化合物Ａから調製するための２つのプロセスを提供する。
【００２６】
第１の方法：
【００２７】
【化２】
2009542811.tif 000004
この方法は下記の工程を含む。
【００２８】
ａ）化合物Ａを熱エタノールに溶解し、キシナホ酸を、混合物を加熱し続けながら加える工程、
ｂ）さらなるエタノールおよび水を加え、混合物を沸騰近くまで加熱する工程、
ｃ）熱混合物をろ過し、その後、室温までゆっくり冷却し、混合物を、形態１の結晶が沈殿するまで室温で一晩放置する工程、および
ｄ）ろ液を０℃に冷却し、形態１の結晶をろ過する工程。
【００２９】
第２の方法：
【００３０】
【化３】
2009542811.tif 000005
この方法は下記の工程を含む。
【００３１】
ａ）トルエンおよびメタノールを化合物Ａおよびキシナホ酸に加え、混合し、これにより、スラリーを形成する工程、
ｂ）上記スラリーを混合しながら約６２℃に加熱し、これにより、均一な混合物を得る工程、
ｃ）上記均一な混合物を大気圧で蒸留し、蒸留された混合物を約５０℃に冷却し、上記蒸留された混合物に化合物Ａの形態１の種結晶を接種し、これにより、スラリー状の結晶を生じさせる工程、
ｄ）上記スラリーを約５０℃で約３０分間撹拌し、スラリーを約１０℃に冷却する工程、
ｅ）さらなるトルエンを上記冷却したスラリーに加え、真空蒸留し、その後、さらなるトルエンを加え、約２０℃で約２０分間撹拌し、これにより、固体物質を形成させる工程、
ｆ）得られた固体を、撹拌型乾燥機を真空下で使用して収集し、これにより、湿潤ケーキを形成し、次いで、上記湿潤ケーキをトルエンにより洗浄し、撹拌を伴うことなく約３時間の約５０℃での乾燥、その後、約２０Ｒ．Ｐ．Ｍ．の撹拌を伴う約１２時間の約８０℃での乾燥、その後、約６０Ｒ．Ｐ．Ｍ．の撹拌を伴う約１２時間の約８０℃での乾燥をすべて真空下で行う工程。
【００３２】
第３の方法：
【００３３】
【化４】
2009542811.tif 000006
この方法は下記の工程を含む。
【００３４】
ａ）化合物Ａおよびキシナホ酸を熱メタノールに別々に溶解する工程、
ｂ）熱溶液の両方をろ過し、これら２つの溶液を混合する工程、
ｃ）混合物を還流し、過剰なメタノールを留去する工程、および
ｄ）混合物を０℃に冷却し、これにより、沈殿物を形成させ、形態１の結晶をろ過する工程。
【００３５】
本発明はさらに、上記プロセスの生成物である化合物Ａの結晶性多形体形態１を提供する。
【００３６】
本発明はさらに、式２の多形体キシナホ酸塩を、化合物Ａ：
【００３７】
【化５】
2009542811.tif 000007
から調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、
ａ）化合物Ａを熱メタノールに溶解し、キシナホ酸を、混合物を加熱し続けながら加える工程、
ｂ）水を加え、混合物を沸騰近くまで加熱する工程、
ｃ）熱混合物をろ過し、その後、室温までゆっくり冷却し、混合物を、形態２の結晶が沈殿するまで室温で一晩放置する工程、および
ｄ）ろ液を０℃に冷却し、形態２の結晶をろ過する工程
を含む。
【００３８】
本発明はさらに、上記プロセスの生成物である化合物Ａの結晶性形態２の多形体キシナホ酸塩を提供する。
【００３９】
本発明はさらに、二水和物形態１を、化合物Ａ：
【００４０】
【化６】
2009542811.tif 000008
の形態１の多形体キシナホ酸塩から調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、下記の工程を含む：
ａ）キシナホ酸塩形成時における水の添加が、結晶性形態を得るために必要である。化合物Ａの形態１の多形体キシナホ酸塩を、水およびメタノールの混合物に懸濁させる、
ｂ）懸濁物を２１時間撹拌し、懸濁物を遠心分離して、その後、上清をデカンテーションにより除くことによって固体を単離した、
ｃ）固体を真空下において室温で乾燥した。
【００４１】
本発明はさらに、上記プロセスの生成物である化合物Ａの結晶性二水和物形態２のキシナホ酸塩を提供する。
【００４２】
本発明はさらに、形態３の多形体キシナホ酸塩を、化合物Ａ：
【００４３】
【化７】
2009542811.tif 000009
から調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、
ａ）化合物Ａおよびキシナホ酸の混合物を２−プロパノール中で合わせる工程、
ｂ）混合物を加熱して還流させ、さらに２−プロパノールを加え、次いで、混合物を還流状態で約１時間保ち、その後、室温まで冷却する工程、
ｃ）混合物をろ過し、固体を２−プロパノールにより洗浄し、真空下で乾燥する工程
を含む。
【００４４】
本発明はさらに、上記プロセスの生成物である化合物Ａの結晶性形態３の多形体キシナホ酸塩を提供する。
【００４５】
本発明はさらに、式Ｉの化合物の形態１の多形体の精製された形態を提供する。
【００４６】
本発明はさらに、式Ｉの化合物の形態２の多形体の精製された形態を提供する。
【００４７】
本発明はさらに、式Ｉの化合物の二水和物形態１の精製された形態を提供する。
【００４８】
本発明はさらに、式Ｉの化合物の形態３の多形体の精製された形態を提供する。
【００４９】
本発明はまた、気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患の処置を必要としている患者においてこの疾患を処置する方法を特許請求し、この方法は、有効量の式Ｉの化合物の形態１の多形体、ならびに有効量の式Ｉの化合物の形態１の多形体と、医薬的に許容され得るキャリアとを含む吸入可能な医薬組成物を吸入によって上記患者に投与することを含む。
【００５０】
本発明はまた、気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患の処置を必要としている患者においてこの疾患を処置する方法を特許請求し、この方法は、有効量の式Ｉの化合物の形態２の多形体、ならびに有効量の式Ｉの化合物の形態２の多形体と、医薬的に許容され得るキャリアとを含む吸入可能な医薬組成物を吸入によって上記患者に投与することを含む。
【００５１】
本発明はまた、気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患の処置を必要としている患者においてこの疾患を処置する方法を特許請求し、この方法は、有効量の式Ｉの化合物の二水和物形態１、ならびに、有効量の式Ｉの化合物の二水和物形態１と、医薬的に許容され得るキャリアとを含む吸入可能な医薬組成物を吸入によって上記患者に投与することを含む。
【００５２】
本発明はまた、気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患の処置を必要としている患者においてこの疾患を処置する方法を特許請求し、この方法は、有効量の式Ｉの化合物の形態３の多形体、ならびに有効量の式Ｉの化合物の形態３の多形体と、医薬的に許容され得るキャリアとを含む吸入可能な医薬組成物を吸入によって上記患者に投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】Ｘ線回折計を使用して得られる、式Ｉの化合物の形態１の粉末ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンのグラフである。グラフでは、カウント／秒によって規定されるピークの強度が、度での回折角度２θに対してプロットされる。
【図２】Ｘ線回折計を使用して得られる、式Ｉの化合物の形態２のＰＸＲＤパターンのグラフである。グラフでは、カウント／秒によって規定されるピークの強度が、度での回折角度２θに対してプロットされる。
【図３】Ｘ線回折計を使用して得られる、式Ｉの化合物の二水和物形態１のＰＸＲＤパターンのグラフである。グラフでは、カウント／秒によって規定されるピークの強度が、度での回折角度２θに対してプロットされる。
【図４】化合物１０（工程８の生成物）のＮＭＲスペクトルの写しである。
【図５】化合物１１（化合物Ａとも呼ばれる）のＮＭＲスペクトルの写しである。
【図６】示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によって得られる、式Ｉの化合物の形態１の熱分析のプロットである。
【図７】示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によって得られる、式Ｉの化合物の形態２の熱分析のプロットである。
【図８】示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によって得られる、式Ｉの化合物の二水和物形態１の熱分析のプロットである。
【図９】熱重量分析（ＴＧＡ）によって得られる、式Ｉの化合物の二水和物形態１の熱重量分析のプロットである。
【図１０】Ｘ線回折計を使用して得られる、式Ｉの化合物の形態３のＰＸＲＤパターンのグラフである。グラフでは、カウント／秒によって定義されるようなピークの強度が、度での回折角度２θに対してプロットされる。
【図１１】示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によって得られる、式Ｉの化合物の形態３の熱分析のプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
（詳細な説明）
式Ｉの遊離塩基（これは本明細書中下記では化合物Ａとして示され、下記の構造：
【００５５】
【化８】
2009542811.tif 000010
を有する）が、ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１７１３４（これは参考として本明細書中に組み込まれる）において実施例２６〜実施例３８１として開示される。
【００５６】
式Ｉの化合物、すなわち、化合物Ａのキシナホ酸塩は非吸湿性の結晶性塩であり、３つの多形体および１つの水和物を示す。
【００５７】
式Ｉの化合物は、化合物Ａまたは化合物Ａの他の塩と比較して、吸入によって投与される場合、気道の上部閉塞性疾患および下部閉塞性疾患を処置するための予想外に優れた物理的プロフィルおよび薬物動態学プロフィルを有する。リン酸塩、マレイン酸塩およびコハク酸塩は非晶質である。酒石酸塩は結晶性であるが吸湿性である。フマル酸塩は結晶性の形態を有しているが、それらの形態は不安定な水和物である。従って、キシナホ酸塩は、他の塩と比較して、吸入処方物における使用について、他の塩よりも予想外に優れている。そのうえ、キシナホ酸塩は、経口投与と比較して、気管内投与により、２５倍高い炎症性細胞の阻害を示す。
【００５８】
式Ｉの化合物には３つの異なった結晶性多形体および１つの水和物が存在することが見出された。これら４つの形態は本明細書中では、形態１、形態２、形態３および二水和物形態１として示される。この化合物は治療活性医薬剤としての使用が意図されているので、式Ｉの化合物の最も安定な医薬的に許容され得る形態は非常に注目される。
【００５９】
形態１が、本発明の方法における使用のための好ましい形態である。
【００６０】
多形は、化合物が、同じ化学式を維持しながら、異なる結晶形態に結晶化し得る能力として特徴づけることができる。所与の薬物物質の結晶性多形体は、同じ様式で互いに結合する同じ原子を含むという点で、この薬物物質の任意の他の結晶性多形体と化学的に同一であるが、１つまたは複数の物理的性質（例えば、安定性、溶解性、融点、嵩密度、流動特性、バイオアベイラビリティなど）に影響を及ぼし得るその結晶形態において異なる。
【００６１】
本明細書を通して使用される下記の用語は、別途指示されない限り、下記の意味を有することが理解される。
【００６２】
「患者」はヒトおよび他の動物の両方を包含する。
【００６３】
「哺乳動物」はヒトおよび他の哺乳類動物を包含する。
【００６４】
「多形体」は、別の結晶性形態とは異なるが、同じ化学式をともに有する、物質の結晶性形態を意味する。
【００６５】
「本発明の多形体」は式Ｉの化合物の結晶性多形体を意味する。
【００６６】
「アルコール」は、ヒドロキシル基（−ＯＨ）を含む有機化合物を意味する。
【００６７】
「賦形剤」は、希釈剤として使用されるか、あるいは、形態またはコンシステンシーを処方物に与えるために使用される本質的に不活性な物質を意味する。
【００６８】
「有効」または「治療有効」は、ＰＤＥ４阻害剤として効果的であり、従って、所望される治療効果、改善効果、阻害効果または防止効果をもたらす、本発明の化合物の多形体または組成物を表すことが意味される。「有効量」または「治療有効量」は、ＰＤＥ４阻害剤として効果的であり、従って、所望される治療効果、改善効果、阻害効果または防止効果をもたらす、本発明の多形体または組成物の量を表すことが意味される。
【００６９】
式Ｉの化合物によって処置される上部気道閉塞性疾患および下部気道閉塞性疾患には、喘息、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、鼻副鼻腔炎、成人呼吸疾患、急性呼吸窮迫症候群、呼吸器系ウイルス、咳、間質性肺炎、慢性副鼻腔炎、気流閉塞、気道過応答（すなわち、気道過敏性）、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎（すなわち、閉塞性細気管支炎症候群）、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素血症、高酸素症誘発性炎症、肺線維症、肺高血圧症、小気道疾患、喘鳴および風邪が含まれる。
【００７０】
式Ｉの化合物は好ましくは、喘息、ＣＯＰＤ、咳、気流閉塞、気道過応答（すなわち、気道過敏性）、細気管支炎、慢性気管支炎、気腫、肺線維症、肺高血圧症、小気道疾患、喘鳴およびアレルギー性鼻炎の処置に有用である。
【００７１】
より好ましくは、式Ｉの化合物は、ＣＯＰＤおよび喘息を処置するために有用である。
【００７２】
式Ｉの化合物と組合せて使用するための、閉塞性気道疾患（例えば、ＣＯＰＤまたは喘息）を処置するための他の薬剤は、ステロイド剤（例えば、グルココルチコイド剤）、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、β−２アドレナリン受容体アゴニスト、α−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、ムスカリンＭ１アンタゴニスト、ムスカリンＭ３アンタゴニスト、ムスカリンＭ２アンタゴニスト、ＬＴＢ４アンタゴニスト、システイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張剤、ＰＤＥ４阻害剤、エラスターゼ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ホスホリパーゼＤ阻害剤、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンＡ２アゴニスト、ＮＫ１アンタゴニスト、ＮＫ２アンタゴニスト、ＮＫ３アンタゴニスト、ＧＡＢＡ−ｂアゴニスト、ノシセプチンアゴニスト、去痰剤、粘液溶解剤、うっ血除去剤、マスト細胞安定化剤、抗酸化剤、抗ＩＬ−８抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩｇＥ抗体、抗ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１０、接着分子阻害剤、成長ホルモンおよび他のＰＤＥ４阻害剤からなる群から選択される。
【００７３】
式Ｉの化合物と組合せて使用するための、抗ヒスタミン剤の限定されない例には、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニルアミン、セルチリジン（ｃｅｒｔｉｒｉｚｉｎｅ）、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン（ｃａｒｅｂａｓｔｉｎｅ）、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン（ｅｆｌｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、エキタジン（ｅｑｕｉｔａｚｉｎｅ）、ミアンセリン、ノベラスチン（ｎｏｂｅｒａｓｔｉｎｅ）、メクリジン、ノルアステミゾール（ｎｏｒａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、ピクマスト（ｐｉｃｕｍａｓｔ）、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレンアミン、テメラスチン（ｔｅｍｅｌａｓｔｉｎｅ）、トリメプラジンおよびトリプロリジンが含まれる。
【００７４】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストの限定されない例には、チオペラミド、インプロミジン、ブリマミド、クロベンプロピト（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、インペンタミン（ｉｍｐｅｎｔａｍｉｎｅ）、ミフェチジン（ｍｉｆｅｔｉｄｉｎｅ）、Ｓ−ソプロミジン（ｓｏｐｒｏｍｉｄｉｎｅ）、Ｒ−ソプロミジン、ＳＫＦ−９１４８６、ＧＲ−１７５７３７、ＧＴ−２０１６、ＵＣＬ−１１９９およびクロザピンが含まれる。他の化合物を、Ｈ３受容体への活性を明らかにするために種々の公知の方法で容易に評価することができ、そのような方法には、モルモット脳膜アッセイおよびモルモットニューロン性回腸収縮アッセイが含まれる（これらはともに米国特許第５，３５２，７０７号に記載される）。別の有用なアッセイでは、ラットの脳膜が利用され、このアッセイが、Ｗｅｓｔら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｗｏ−Ｈ３−Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｕｂｔｙｐｅｓ」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第３８巻、６１０頁〜６１３頁（１９９０）によって記載される。
【００７５】
用語「ロイコトリエン阻害剤」には、ロイコトリエンの作用または活性を阻害するか、あるいは抑制するか、あるいは阻止するか、あるいは、そうでない場合には、ロイコトリエンの作用または活性と相互作用する任意の薬剤または化合物が含まれる。ロイコトリエン阻害剤の限定されない例には、モンテルカストおよびそのナトリウム塩、１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン酢酸およびそのナトリウム塩（これらは米国特許第５，２７０，３２４号に記載される）、１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸およびそのナトリウム塩（これらは米国特許第５，４７２，９６４号に記載される）、プランルカスト；ザフィルルカスト、ならびに［２−［［２（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸（これは米国特許第５，２９６，４９５号に記載される）が含まれる。
【００７６】
β−アドレナリン作動性受容体アゴニストの限定されない例には、アルブテロール、ビトルテロール、イソエタリン、マタプロテレノール（ｍａｔａｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ）、ペルブテロール（ｐｅｒｂｕｔｅｒｏｌ）、サルメテロール、テルブタリン、イソプロテレノール、エフェドリンおよびエピネフリンが含まれる。α−アドレナリン作動性受容体アゴニストの限定されない例には、アリールアルキルアミン（例えば、フェニルプロパノールアミンおよびプソイドエフェドリン）、イミダゾール（例えば、ナファゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリンおよびキシロメタゾリン）およびシクロアルキルアミン（例えば、プロピルヘキセドリン）が含まれる。
【００７７】
マスト細胞安定化剤の限定されない一例がネドクロミルナトリウムである。去痰剤の限定されない一例がグアイフェネシンである。うっ血除去剤の限定されない例には、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミンおよびフェニレフリンがある。
【００７８】
他のＰＤＥ４阻害剤の限定されない例には、ロフルミラスト、テオフィリン、ロリプラム、ピクラミスト（ｐｉｃｌａｍｉｓｔ）、シロミラストおよびＣＤＰ−８４０が含まれる。ステロイド剤の例には、プレドニゾロン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン、ブジサミド（ｂｕｄｉｓａｍｉｄｅ）、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、フルニソリドおよびコルチゾンが含まれる。
【００７９】
ＮＫ１タキキニン受容体アンタゴニスト、ＮＫ２タキキニン受容体アンタゴニストおよびＮＫ３タキキニン受容体アンタゴニストの限定されない例には、ＣＰ−９９，９９４およびＳＲ４８９６８が含まれる。ムスカリンアンタゴニストの限定されない例には、臭化イプラトロピウムおよび臭化チアトロピウムが含まれる。
【００８０】
ＧＡＢＡＢアゴニストの限定されない例には、バクロフェンおよび３−アミノプロピル−ホスフィン酸が含まれる。ドーパミンアゴニストには、キンピロール、ロピニロール、プラミペキソール、ペルゴリドおよびブロモクリプチンが含まれる。
【００８１】
「５−リポキシゲナーゼ阻害剤」には、５−リポキシゲナーゼの酵素作用を阻害するか、または抑制するか、または阻止するか、または、そうでない場合には、５−リポキシゲナーゼの酵素作用と相互作用する任意の薬剤または化合物が含まれる。５−リポキシゲナーゼ阻害剤の限定されない例には、ジロートン、ドセベノン（ｄｏｃｅｂｅｎｏｎｅ）、ピリポスト（ｐｉｒｉｐｏｓｔ）、ＩＣＩ−Ｄ２３１８およびＡＢＴ７６１が含まれる。
【００８２】
式Ｉの化合物は、スキーム１またはスキーム２に概説され、また、下記の実施例１または実施例２に詳しく記載される手順によって調製された。本出願明細書における実施例１および他の箇所において、Ｅｔはエチルを意味し、Ｍｅはメチルを意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ｔ−ＢＯＣおよびＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルを意味し、ＲＴは室温であり、ＨＡＴＵはＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシドである。
【００８３】
【化９】
2009542811.tif 000011
【実施例】
【００８４】
（実施例１）
工程１：
化合物１（１００．６ｇ、０．７６７ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０００ｍｌ）に懸濁し、０℃に冷却した機械的に撹拌されているこの懸濁液に、ＳＯＣｌ２（１３６．９ｇ、１．１５ｍｏｌ、８４．０ｍｌ）を、内部温度が１５℃未満であるように滴下漏斗により滴下した。反応混合物を２．５時間にわたって加熱還流し、その後、０℃に冷却した。エーテル（１０００ｍｌ）を加え、白色の固体が沈殿した。固体を真空ろ過によって単離し、エーテルにより洗浄した。生成物２（ＨＣｌ塩）を真空オーブンで乾燥して、１４６．３ｇ（９７％）の白色の固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  １６０。
【００８５】
【化１０】
2009542811.tif 000012
工程２：
化合物２（ＨＣｌ塩、１４６．２ｇ、０．７４７ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１６００ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却したこの溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１１３．４ｇ、１．１２ｍｏｌ、１５６．２ｍｌ）を加えた。ｔ−ＢＯＣ無水物（１９５．６、０．９０ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後、ＲＴで１６時間撹拌した。得られた混合物を約８００ｍｌの体積まで濃縮し、水により洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（溶出液：２０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）により、生成物３（１９３．７ｇ、１００％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）：ｍ／ｅ  ２８２。
【００８６】
【化１１】
2009542811.tif 000013
工程３：
化合物３（３６．５ｇ、０．１４１ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４６．２ｇ、０．１７６ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却したこの溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラート（３０．７ｇ、０．１７６ｍｏｌ）を滴下漏斗により滴下した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、その後、ＬｉＢｒ（６１．１ｇ、０．７０４ｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌した。溶媒をエバポレーションし、水（１５００ｍｌ）を加え、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。あわせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（溶出液：２％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２から５％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）により、生成物４（３１．８ｇ、７０％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ３２２および３２４。
【００８７】
【化１２】
2009542811.tif 000014
工程４：
化合物４（４１．２ｇ、０．１２８ｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（３００ｍｌ）に溶解した溶液に、ＮａＮ３（９．１５ｇ、０．１４１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。水（３００ｍｌ）を加え、水溶液をエーテルにより抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、生成物５（３６．４ｇ、１００％）を油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）：ｍ／ｅ  ３０７。
【００８８】
【化１３】
2009542811.tif 000015
工程５：
化合物５（３６．４ｇ、０．１２８ｍｏｌ）をＴＨＦ（８００ｍｌ）に溶解した溶液に、１０％パラジウム炭素触媒（１０．０ｇ）を加えた。反応混合物を４０ｐｓｉの水素圧下、Ｐａｒｒ振とう機で１６時間振とうした。触媒をろ過によって除き、イソプロパノールにより洗浄した。ろ液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２、次いでＮＨ３−ＣＨ２Ｃｌ２を含む１０％ＭｅＯＨ）により、生成物６（２４．２ｇ、７３％）を明灰色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２５９。
【００８９】
【化１４】
2009542811.tif 000016
工程６：
化合物６（１２．０ｇ、０．０４６４ｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）に溶解した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（９．４ｇ、０．０９３ｍｏｌ、１３．０ｍｌ）を加え、その後、シクロプロパンカルボニルクロリド（５．３ｇ、０．０５１ｍｏｌ、４．６４ｍｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。水（２００ｍｌ）を加え、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（溶出液：ＮＨ３−ＣＨ２Ｃｌ２を含む５％ＭｅＯＨ）により、生成物７（１４．３ｇ、９４％）を油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）：ｍ／ｅ  ３４９。
【００９０】
【化１５】
2009542811.tif 000017
工程７：
化合物７（４０．０ｇ、０．１２３ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５５０ｍｌ）に溶解した溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１５３ｍｌ、０．６１３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで４時間撹拌し、その後、濃縮して、生成物８（３２．２ｇ、１００％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２２７。
【００９１】
【化１６】
2009542811.tif 000018
工程８：
乾燥ＤＭＦ（３００ｍｌ）中の化合物８（５．５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）およびカルボン酸９（１０．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の混合物に、３Ａシーブス（１０．０ｇ）、Ｅｔ３Ｎ（６．３ｇ、６２．３ｍｍｏｌ、８．７ｍｌ）、次いでＨＡＴＵ（１５．８ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで２１時間撹拌し、その後、溶媒を濃縮した。水（４００ｍｌ）を加え、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（溶出液：２０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２から６０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２に）により、生成物１０（１４．０ｇ、９８％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６９０。ＮＭＲスペクトルについては図３を参照のこと。
【００９２】
工程９：
化合物１０（４２．１ｇ、０．０６１ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却したこの溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（７６ｍｌ、０．３０５ｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物をＲＴで５時間撹拌し、その後、濃縮した。粗生成物を１：１のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１２０ｍｌ）に溶解し、２５％ＮａＯＨ水溶液により塩基性にした（ｐＨ＝９〜１０）。ＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍｌ）を加え、反応混合物を、すべての固体が溶解するまで撹拌した。層を分離し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。さらなるＣＨ２Ｃｌ２を加え、混合物を再び濃縮した。エーテルを加え、混合物を濃縮して、化合物１１（化合物Ａ）（３４．４ｇ、９６％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５９０。ＮＭＲスペクトルについては図４を参照のこと。
【００９３】
本出願明細書における実施例２および他の箇所において、Ｅｔはエチルを意味し、Ｍｅはメチルを意味し、ＥｔＯＨはエタノールを意味し、ＮＭＲは核磁気共鳴を意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ｔ−ＢＯＣおよびＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルを意味し、ＲＴは室温であり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味し、Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンを意味し、ＮａＨＭＤＳはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、ＨＯＢＴはヒドロキシベンゾトリアゾールであり、ＥＤＣｌ  ＨＣｌは１−エチル−３−［３−ジメチルアミノ］プロピル］カルボジイミド塩酸塩であり、ＮＭＰはＮ−メチルピロリジノンであり、ｃａはｃｉｒｃａ（約）であり、ＫＦはカールフィッシャーであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである。
【００９４】
【化１７】
2009542811.tif 000019
（実施例２）
工程１：
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（８．８ｋｇ（４６．５モル、２当量））を、熱電対、Ｎ２導入管および供給タンクを備える５０ＬのＨａｓｔｅｌｌｏｙ反応装置に加えた。乾燥テトラヒドロフラン（９０リットル）（ＴＨＦ、ＫＦ＜０．０５％）をバッチに加え、溶解するように装入した。ジシクロヘキシルアミン（８．５ｋｇ（４６．９モル、２当量））をバッチに加え、−５℃〜５℃の間の温度範囲で約３０分かけてゆっくり装入した。バッチを−５℃〜５℃の間の温度範囲で約１５分間撹拌した。トリメチルアセチルクロリド（５．７ｋｇ（４７．３モル、２当量））をバッチに加え、−５℃〜５℃の間の温度範囲で約３０分かけてゆっくり装入した。バッチを−５℃〜５℃の間の温度範囲で約３時間撹拌した。ヘプタン（２７リットル）をバッチに加え、装入し、続いて、４．５ｋｇのセライトを加えた。バッチをＮ２下でろ過し、フィルターケーキを３０％（ｖ／ｖ）ＴＨＦ／ヘプタンにより洗浄した。ろ液を濃縮した。ろ液および洗浄液は、真空下でバッチを約３６リットルのバッチ容量にした。ＴＨＦ（２７リットル）をバッチに加え、装入した。バッチの温度を約２０℃〜３０℃に調節した。バッチをＫＦのためにサンプリングした（０．０６ｐｐｍ未満）。バッチは混合無水物のＴＨＦ溶液であり、これを、さらに精製することなく次工程において使用した。
【００９５】
化合物（１Ａ）（９．０ｋｇ（２３．３モル、１当量））を、熱電対、Ｎ２導入管および供給タンクを備える５０ガロンのガラス内張り反応装置に加えた。乾燥テトラヒドロフランをバッチに加え（１２６リットル（ＴＨＦ、ＫＦ＜０．０５％））、溶解するように装入した。バッチを１気圧で濃縮して約８１リットルのバッチ容量にした。温度を約−６０℃〜−７０℃に調節した。ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２Ｍ、２．７０ｋｇ、５．９モル、０．２５当量）を加え、−６０℃〜−７０℃の間の温度範囲で約１５分かけて装入した。バッチを−６０℃〜−７０℃の間の温度範囲で約５分間撹拌した。上記混合無水物のＴＨＦ溶液（０．８３ｋｇ活性、３．２モル、０．１４当量）を加え、−６０℃〜−７０℃の間の温度範囲で約１５分かけて装入した。バッチを−６０℃〜−７０℃の間の温度範囲で約１０分間撹拌した。連続する２回の装入（ＮａＨＭＤＳ、ＴＨＦ中２Ｍ）および混合無水物を、合計で８セットの装入のためにさらに７回、または、転換率が７０％以上になるまで繰り返した。転換率が９４％以上になるまで、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２Ｍ）を装入し、続いて、混合無水物を、残留する出発物質の量に基づいて同じ比率で装入することを続けた。ゆっくりと約１５分かけて、バッチの温度を３０℃未満で維持しながら、バッチを９０リットルのＨ２Ｏに溶解した１３．５ｋｇのＫＨ２ＰＯ４の水溶液に移した。酢酸エチル（５９リットル）を加え、充填し、その後、約１５分間撹拌し、層を静置させた。水層を４５リットルの酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を約３２リットルの１０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液により２回洗浄した。有機層を、バッチとして１気圧で約４５リットルのバッチ容量まで濃縮した。メチルｔｅｒｔブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（９０リットル）をバッチに加え、装入した。バッチを約５４リットルのバッチ容量まで１気圧で濃縮した。メチルｔｅｒｔブチルエーテル（４５リットル）を５５℃〜６５℃の間の温度で装入した。ヘプタン（１０８リットル）をバッチに加え、５５℃〜６５℃の間の温度で装入した。温度を約４５℃〜５５℃に調節し、約３０分間撹拌した。その後、温度を約１時間かけて約−５℃〜５℃に調節した。バッチを−５℃〜５℃の間の温度で約３０分間撹拌した。バッチをろ過し、これにより、フィルターケーキを形成させ、３３％（ｖ／ｖ）メチルｔｅｒｔブチルエーテル／ヘプタンにより洗浄した。バッチを真空オーブン中、４５℃〜５５℃で少なくとも約１２時間乾燥し、これにより、８．４ｋｇ（７２．２％）の化合物（２Ａ）を、ｅｅが９９．０％を越える固体として得た。
【００９６】
【化１８】
2009542811.tif 000020
工程２：
化合物（２Ａ）（２０ｇ（３９．３ｍｍｏｌ、１当量））を、機械的撹拌装置、滴下漏斗および熱電対が取り付けられた５００ｍＬの三口丸底フラスコに加え、装入した。ＴＨＦ（６０ｍｌ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）をフラスコに加え、反応混合物を装入した。次いで、８ｍＬの２５％水酸化ナトリウム溶液を反応混合物に加え、装入した。反応混合物を４０℃で約４時間撹拌した。反応の完了をＨＰＬＣアッセイによって判断すると、水（１００ｍｌ）を混合物に加え、バッチを装入し、５０℃に加熱した。５０℃に達すると、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（３０ｍｌ）をバッチに加え、３０分間かけて装入した。バッチをこの温度でさらに３０分間撹拌し、その後、さらに２４ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ溶液をバッチに加え、バッチを３０分かけて装入した。水（６０ｍｌ）をバッチに加え、バッチを５０℃で３０分かけて装入し、これにより、スラリーを形成させた。得られたスラリーを１時間以上にわたって室温に冷却し、これにより、生成物を形成させ、この生成物を吸引ろ過によって集め、これにより、湿潤ケーキを形成させた。湿潤ケーキをエタノールおよび水（１／５、ｖ／ｖ）の４０ｍｌの溶媒混合物により洗浄した。得られた固体を真空下６０℃で１２時間乾燥し、これにより、１６．８ｇ（９０％）の化合物（３Ａ）を灰白色の固体として得た。
【００９７】
【化１９】
2009542811.tif 000021
工程３：
パートＡ
（２Ｒ，４Ｓ）−４（シクロプロパンカルボニルアミノ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（ＢＰ）（６０ｇ、１８４ｍｍｏｌ、１当量）をＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ）に溶解し、サンプルを１００％のＨＰＬＣ標準物として採取した。バッチを２０℃〜３５℃に冷却し、ＨＣｌ（ｇ）（３６ｇ、９８０ｍｍｏｌ、５．３当量）をバッチに加え、反応温度を２０℃〜３５℃の間で維持しながら装入した。生成物のＨＣｌ塩が、反応が進行するにつれ沈殿した。ＨＣｌ装入が終了したとき、バッチを２０℃〜３０℃に加熱し、１時間撹拌した。１時間後、反応混合物をサンプリングし、反応物のＨＰＬＣ面積応答を上記標準物と比較することによって反応の完了について調べた。反応液を、標準物に対するＢＰの量が０．５％以下の面積になるまでサンプリングした。バッチを真空下、３５℃〜４５℃で６００ｍＬまで濃縮し、これは濃厚なスラリーを形成した。その後、ＮＭＰ（２８０ｍＬ）をバッチに加えた。バッチを真空下、３５℃〜４５℃で約５６０ｍＬの容量まで濃縮し、これは透明な溶液を形成した。この透明な溶液をパートＢにおけるカップリング工程においてそのまま使用した。
【００９８】
パートＢ：
化合物（３）を、１Ｌの三口丸底フラスコ中のＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（２８ｇ、１８２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（４８ｇ、２５０ｍｍｏｌ、１．４当量）をＮＭＰ（３２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３２０ｍＬ）の溶液中に溶解した（８０ｇ、１６６ｍｍｏｌ、１当量）。バッチを２５℃で４０分間撹拌した。（パートＡからの）ＢＰの溶液をバッチに加え、１０分間撹拌した。Ｎ−メチルモルホリン（８０ｍＬ、７２４ｍｍｏｌ、４．４当量）を、温度を３５℃未満に維持する速度で反応液に加えた。反応が完了したと判断すると、ＥｔＯＡｃ（３２０ｍＬ）および水（８００ｍＬ）をバッチに加えた。得られたバッチを１５分間撹拌し、層を分離した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）により洗浄し、次いで、１０％Ｋ２ＣＯ３（４００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）により洗浄した。有機層を約１６０ｍＬまで濃縮し、アセトン（８００ｍＬ）を有機層に加えた。バッチを減圧下において約４０℃〜５０℃で約２４０ｍＬまで再び濃縮した。反応液をさらに８００ｍＬのアセトンにより希釈し、バッチを減圧下において４０℃〜５０℃で約２４０ｍＬまで濃縮した。バッチの温度を約４０℃で維持し、８００ｍＬのヘプタンをバッチにゆっくり加え、その結果、固体が一部形成した。固体生成物をろ過によって収集し、真空下５０℃で１２時間乾燥させて、１０３ｇ（９０％）の化合物（４Ａ）を灰白色の固体として得た。
【００９９】
【化２０】
2009542811.tif 000022
注意：回転異性体の存在のために、測定されたピークは、測定された通りに列挙される。
【０１００】
工程４：
化合物（４Ａ）（２０ｇ、２９ｍｍｏｌ、１当量）をフラスコに加え、ＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解するように装入し、溶液を０℃〜１０℃に冷却した。濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）を、温度を０℃〜２０℃に維持するようにゆっくり加えた。装入が終了したとき、溶液を２０℃〜３０℃に加温し、約４時間撹拌した。約４時間で、ＨＰＬＣ分析によって、反応が完了していることが明らかにされた。バッチを２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１２０ｍｌ）およびＴＨＦ（４０ｍｌ）により希釈し、反応を、８〜８．５のｐＨを達成するため２０％Ｋ２ＣＯ３（１１０ｍｌ）により停止させた。ｐＨを調節した後、さらに水（８０ｍｌ）を加え、バッチを約３０℃に加熱して、明瞭な相分離を達成した。バッチを約１５分間静置し、下層を分離し、有機層を水（８０ｍｌ）により洗浄した。有機相を２−Ｍｅ−ＴＨＦ（２００ｍｌ）により希釈し、その後、大気圧において還流下で約１００ｍｌまで濃縮した。固体生成物がこの体積で観測された。その後、バッチを０℃〜１０℃に冷却し、ろ過し、これにより、湿ったケーキが残留した。湿ったケーキを２−Ｍｅ−ＴＨＦにより２回洗浄した（それぞれ、４０ｍｌ）。洗浄された湿ったケーキを真空下において６０℃で少なくとも１２時間乾燥し、これにより、１３．５０ｇ（７９％）の化合物（５Ａ）（これは本明細書中では化合物Ａとも呼ばれる）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（スペクトルは回転異性体を示し、化学シフトのみが報告され、積分またはピーク多重度は報告されない；
【０１０１】
【化２１】
2009542811.tif 000023
キシナホ酸塩の形成：
多形体形態１：方法１：
化合物Ａ（３４．４ｇ、０．０５８３ｍｏｌ）を熱ＥｔＯＨ（８００ｍｌ）に溶解した溶液に、キシナホ酸（１０．９８ｇ、０．０５８３ｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ溶液を加熱し続けながら少量ずつ注意深く加えた。さらなるＥｔＯＨ（２００ｍｌ）および水（６ｍｌ）を加えた。反応混合物を沸騰近くまで加熱して、すべての固体を溶解し、その後、ろ過した。ろ液をＲＴにゆっくり冷却した。このとき、結晶化が生じた。混合物をＲＴで一晩放置した。ろ液を０℃に冷却し、固体のキシナホ酸塩を真空ろ過によって単離した。固体のキシナホ酸塩をイソプロパノールにより洗浄し、次いで、エーテルにより洗浄し、高真空下において６０℃で乾燥させて、３６．８ｇ（８１％）の白色固体を得た。
【０１０２】
多形体形態１：方法２
窒素導入管および還流冷却器を備えた５００ｍＬの三口丸底フラスコに、スキーム２（実施例２）の化合物（５Ａ）（３０ｇ、５０．８９ｍｍｏｌ、１当量）および１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１０．５ｇ、５５．８０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。その後、このフラスコにトルエン（１５４ｍＬ）およびメタノール（１０３ｍＬ）を加え、得られたスラリーを約６２℃に加熱した。このとき、内容物が均一になった。１５分間撹拌した後、内容物を大気圧で蒸留して２１０ｍＬにし、その後、約５０℃に冷却し、その後、形態１の結晶（１０ｍＬのトルエン中３ｇ、１０重量％）を接種し、これにより、生成物の塩を結晶化させ、スラリーを形成した。このスラリーを５０℃で３０分間撹拌した後、内容物を約１０℃に冷却した。そのとき、トルエン（９０ｍＬ）を加え、スラリーを真空蒸留して約２１０ｍＬにした。トルエン（９０ｍＬ）の再度の添加を行い、内容物を約２０℃で２０分間撹拌した。得られた固体を、真空下で撹拌型乾燥機を使用して収集し、湿ったケーキをトルエン（６０ｍＬ）により洗浄した。これらの固体を、下記のプロトコルを使用して乾燥した。（ａ）Ｔｊ＝５０℃、圧力＝０．１ｂａｒ、撹拌なし、時間＝３ｈ；（ｂ）Ｔｊ＝８０℃、圧力＝０．１ｂａｒ、２０ｒｐｍ、時間＝１２ｈ；（ｃ）Ｔｊ＝８０℃、圧力＝０．１ｂａｒ、６０ｒｐｍ、時間＝１２ｈ。合計で３５ｇ（８１％）の、スキーム２（実施例２）の化合物（６Ａ）を固体として回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ（スペクトルは回転異性体を示し、化学シフトのみが報告され、積分またはピーク多重度は報告されない；
【０１０３】
【化２２】
2009542811.tif 000024
多形体形態１、方法３：化合物Ａ（５．０ｇ、０．００８４８ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７５ｍｌ）に溶解した溶液を５０℃に加熱し、ろ過し、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）によりリンスした。キシナホ酸（１．７６ｇ、０．００９３３ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３５ｍｌ）に溶解した溶液を５０℃に加熱し、ろ過し、化合物Ａの溶液に加えた。混合物を約１０分間にわたって加熱還流し、大気圧で蒸留して約５０ｍＬにし、約１時間かけて０℃に冷却し、約３０分間撹拌した。混合物をろ過し、冷却したＭｅＯＨ（２０ｍｌ）により洗浄し、真空下において室温で約１２時間乾燥させて、灰白色の固体を得た（５．６３ｇ（８５．４％））。
【０１０４】
多形体形態２：化合物Ａ（３４．４ｇ、０．０５８３ｍｏｌ）を熱ＣＨ３ＯＨ（８００ｍｌ）に溶解した溶液に、キシナホ酸（１０．９８ｇ、０．０５８３ｍｏｌ）を、ＣＨ３ＯＨ溶液を加熱し続けながら少量ずつ注意深く加えた。水（６ｍｌ）を加えた。反応混合物を沸騰近くまで加熱して、すべての固体を溶解し、その後、ろ過した。ろ液をＲＴにゆっくり冷却し、これにより結晶化がもたらされた。混合物をＲＴで一晩放置した。ろ液を０℃に冷却し、固体のキシナホ酸塩を真空ろ過によって単離した。固体のキシナホ酸塩をイソプロパノールにより洗浄し、次いで、エーテルにより洗浄し、高真空下において６０℃で乾燥させて、３６．８ｇ（８１％）の白色固体を得た。
【０１０５】
二水和物形態１：キシナホ酸塩形成時における水の添加が、結晶性形態を得るために必要である。二水和物形態１を、形態１（５０４．８３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を水（０．９ｍＬ）およびメタノール（３．１ｍＬ）の混合物に懸濁させることによって調製した。懸濁物を２１時間撹拌した。懸濁物を遠心分離し、その後、上清をデカンテーションにより除くことによって固体を単離した。固体を真空下において室温で乾燥させた。
【０１０６】
多形体形態３：形態３を、遊離塩基の化合物Ａ（３．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）と、キシナホ酸（０．９６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）との混合物を２−プロパノール（９０ｍＬ）中で合わせることによって調製した。混合物を加熱還流し、さらに２−プロパノール（３０ｍＬ）を加えた。混合物を１時間にわたって還流状態で保ち、その後、室温に冷却した。混合物をろ過し、固体を２−プロパノール（６ｍＬ）により洗浄し、その後、真空下で乾燥させて、３．２４ｇの生成物を得た。
【０１０７】
粉末Ｘ線回折用サンプルの調製
キシナホ酸塩の、形態１、形態２、形態３、および形態１の二水和物を、粉末ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）分析のための乾燥粉末として分析した。形態１を、下記の手順を使用して、ＰＸＲＤ分析の前にジェットミルで微粉化した。
【０１０８】
ジェットミル粉砕による微粉化
微粉化された粉末の粒子サイズ分布が、ジェット圧およびジェットミル内への供給速度を調節することによって制御される。粒子が、加圧窒素によるベンチュリシステムを介して、ＭＣ  ＯＮＥ  ＪＥＴＭＩＬＬ（Ｊｅｔｐｈａｒｍａ  Ｇｒｏｕｐ、Ｓｏｕｔｈ  Ｐｌａｉｎｆｉｅｌｄ、ＮＪ）の粉砕チャンバーに１ｇ／分の速度で供給される。ベンチュリでの圧力低下を５ｂａｒに設定する。粒子は、粉砕チャンバーの外周に置かれた４つのノズルによって粉砕チャンバーの内部においてらせん運動で加速される。ノズルでの圧力低下を４ｂａｒに設定する。微粉化作用が、より遅い進入粒子と、渦巻き流において既に加速された粒子との間における衝突によって生じる。遠心力により、より大きい粒子が粉砕チャンバーの外周部に保持され、一方、より小さい粒子が静的分級機によってチャンバーの中心から排出ガスとともに出ていき、ジェットミルのすぐ下方にある捕集容器に回収される。
【０１０９】
サンプルを、任意の形態変化を防止するために最小限の調製物を用いて分析した。サンプルを、粒子が凝集していないことを確かめるために軽くこすった。溶媒、乾燥工程または他の調製工程はいずれも、これらの分析のために使用しなかった。ＰＸＲＤデータにより、水和物形態および多形形態を一意的に特定することができる。
【０１１０】
粉末Ｘ線回折
形態１および形態２のＸ線粉末回折パターンを、３０ｋｖ、１５ｍＡでのＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）、および、半導体検出器を備えるＲｉｇａｋｕ  Ｍｉｎｉｆｌｅｘ回折計（Ｒｉｇａｋｕ  ＭＳＣ、Ｔｈｅ  Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ、ＴＸ）で収集した。連続走査を０．０２°の２θのステップサイズおよび２°／分の走査速度ですべてのサンプルについて記録した。
【０１１１】
二水和物形態１のＸ線粉末回折パターンを、４０ｋｖおよび４０ｍＡでのＣｕＫα１線源（λ＝１．５４０６Å）を用いてＢｒｕｋａｒ  Ｄ８回折計で集めた。連続走査を０．０３２°の２θのステップサイズおよび０．５秒のステップ時間により記録した。
【０１１２】
形態３のＸ線粉末回折パターンをＫｒａｔｏｓ  ＸＲＤ６０００で集めた。材料をサンプルホルダーに軽く詰め、静かに滑らかにして、平坦なサンプル表面を作製することによってサンプルを調製した。サンプルを、０．０２度のステップサイズおよび０．６秒のステップ持続時間で、２度から４０度までの２θで分析した。データ分析を、Ｋｒａｔｏｓによって供給されるＢａｓｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓソフトウエア（バージョン２．６）を使用して行った。データを、ソフトウエア内の自動平滑化プロセスを使用して平滑化した。
【０１１３】
上記で記載された方法および設備を使用して、化合物Ａの形態１、形態２および形態３の多形体キシナホ酸塩、ならびに、二水和物形態をＰＸＲＤ分析に供した。ＰＸＲＤパターンが得られた。ＰＸＲＤパターンが図１〜図３および図１０に示される。ピークの強度（ｙ軸はカウント／秒の単位である）が２θの角度（ｘ軸は度（２θ）の単位である）に対してプロットされる。加えて、データを、２θの角度に対するステップあたりの収集時間について正規化された検出器カウントでプロットした。これらのプロフィルと一致するピーク存在位置（２θのＸ軸における存在位置）が表１に示される。これらのＰＸＲＤピークの存在位置は、式Ｉの化合物の形態１、形態２、形態３の結晶性多形体および結晶性二水和物形態１に特徴的である。
【０１１４】
【表１−１】
2009542811.tif 000025
【０１１５】
【表１−２】
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【０１１６】
【表１−３】
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表１に示されるようなＰＸＲＤピーク存在位置をはじめとして、それぞれの多形体または水和物の最も特徴的なピーク存在位置を、結晶性構造を他の構造から都合よく識別するために選択し、相対強度によってグループ化することができる。
【０１１７】
特徴的なピークのそのような選択が表２に示される。従って、例えば、式Ｉの化合物の形態１の結晶性構造を、ピーク存在位置群１（これは、４個の特徴的なＰＸＲＤピーク存在位置からなる）によって特定することができる。代替として、式Ｉの化合物の形態１の結晶性構造を、ピーク存在位置群２（これは、群１の４個の特徴的なＰＸＲＤピーク存在位置、およびさらなる４個のピーク存在位置からなる）によって特定することができる。代替として、式Ｉの化合物の形態１の結晶性構造を、ピーク存在位置群３（これは、群２の８個の特徴的なＰＸＲＤピーク存在位置、およびさらなる４個のピーク存在位置からなる）によって特定することができる。このスキームは、４つの多形形態のそれぞれを特定するために、また、４つの多形形態のそれぞれを他の形態から識別するために、４つの多形形態のそれぞれに適用される。
【０１１８】
【表２】
2009542811.tif 000028
当業者は、同じ化合物の所与の結晶性形態についてのＰＸＲＤピーク存在位置の測定値が誤差限界内で変動することを認識する。そのような変動は、とりわけ、サンプル調製、装置使用または分析技術における様々な違いによって持ち込まれ得る。個々のピーク存在位置の測定値はわずかに変動することがあり、しかし、ピークプロフィル全体が、例えば、充填サンプルの密度における変動に起因して、より大規模に変動することがある。
【０１１９】
多形体の純度
好ましくは、式Ｉの化合物の結晶性多形体の形態１、形態２、形態３および二水和物形態１は、化学的不純物（例えば、多形体の調製時に生じる副生成物）および他の多形性結晶性形態を実質的に含まない。化学的不純物を「実質的に含まない」とは、本発明の目的のためには、約５％（ｗ／ｗ）以下の化学的不純物、好ましくは、約３％（ｗ／ｗ）以下の化学的不純物、より好ましくは、約２％（ｗ／ｗ）以下の化学的不純物、さらに一層好ましくは、約１％（ｗ／ｗ）以下の化学的不純物を含むことを意味する。多形体についての用語「精製された」または用語「精製された形態で」は、本明細書中に記載されるか、または、当業者に広く知られている標準的な分析技術によって特徴づけ可能であるための十分な純度で、本明細書中に記載されるか、または、当業者に広く知られている精製プロセスから得られた後の上記多形体の物理的状態を示す。式Ｉの化合物の結晶性多形体の形態１、形態２、形態３および二水和物形態１の精製された形態は、化学的不純物を実質的に含まない。
【０１２０】
示差走査熱量測定
多形体形態１および多形体形態２のサンプルを試験するために使用したＤＳＣ装置は、冷却された冷却系を備えた、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（登録商標）モデル２９２０（２００１年製造）であった。ＤＳＣセル／サンプルチャンバーが４０ｍｌ／分の超高純度窒素ガスによりパージされた。装置は高純度インジウムにより校正された。この方法による測定されたサンプル温度の正確度は約＋／−１℃の範囲内であり、融解熱を約＋／−５％の相対的誤差の範囲内で測定することができる。サンプルを、圧力放出を可能にするための２つのピンホールを有するふたを伴う標準的なアルミニウムＤＳＣ皿に入れた。約２ｍｇのサンプル粉末を皿の底に入れ、皿と接触させるために軽くたたいた。サンプルの重量を正確に測定し、ミリグラムの１／１００まで記録した。この装置では、空の参照皿を使用された。ＤＳＣ分析を１０℃／分の加熱速度で行った。
【０１２１】
二水和物形態１および多形体形態３のサンプルを試験するために使用したＤＳＣ装置は、Ｑ１００  ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（登録商標）であった。再度、サンプルを気密型アルミニウム皿に密封し、２つのピンホールをサンプル皿のふたに開けた。分析を、窒素パージ下、１０℃／分の加熱速度で行った。
【０１２２】
熱流量（これはサンプル重量によって正規化された）が、測定されたサンプル温度に対してプロットされた。データがワット／グラム（「Ｗ／ｇ」）の単位で報告された。プロットを作製した（吸熱ピークは下向きである）。吸熱の融解ピークを、この分析における外挿された開始温度および終了（発生）温度、ピーク温度、ならびに、融解熱について評価した。
【０１２３】
式Ｉの形態１のＤＳＣプロフィルが図６に示される。式Ｉの化合物の形態１について、単独の吸熱が観測され、開始温度が１９２℃であり、ピーク温度が１９３℃であった。
【０１２４】
式Ｉの形態２のＤＳＣプロフィルが図７に示される。式Ｉの化合物の形態２について、２つの重なった吸熱が観測され、開始温度が１５２℃であり、ピーク温度が１６１℃および１８１℃であった。
【０１２５】
式Ｉの二水和物形態１のＤＳＣプロフィルが図８に示される。式Ｉの化合物の二水和物形態１については、１０℃／分で、二水和物形態１は脱水を受け、室温で準安定性の無水形態に変わる。この事象は、７３℃での開始温度および１４３Ｊ／ｇの熱を有する幅広い吸熱としてＤＳＣサーモグラム（図８）に反映される。加熱期間中に失われた水和物の水の量は総重量の４．１％を占め、これが、二水和物の化学的量論を示す、ＴＧＡデータ（図９）における階段様の重量減少として示される。室温で準安定性の形態は、１４４℃の開始温度で融解する。融解熱は、ＴＧＡデータ（図９）における１５０℃以降の重量減少に対応する分解が、融解事象が完了する前に始まるために、求めることができない。
【０１２６】
式Ｉの形態３のＤＳＣプロフィルが図１１に示される。式Ｉの化合物の形態３について、１８２℃の開始温度および１８６℃のピーク温度を伴う単独の吸熱が観測された。
【０１２７】
吸入による処置のための前提は、全身の副作用を最小限に抑えながら、薬物を作用部位（肺）に直接送達することである。従って、吸入された化合物は、経口バイオアベイラビリティの低さに起因する低い血中濃度（ＡＵＣ）、および／または、吸入もしくは経口による服用経路によって与えられる場合の高いクリアランスを有する薬物動態学プロフィルを示さなければならない。吸入期間中の何らかの飲み込まれた薬物の影響を最小限に抑えるために、経口ＡＵＣが低いことは重要である。多くの場合、低いＡＵＣレベルは、測定することが困難である。従って、再現可能なＡＵＣデータが好ましい。
【０１２８】
アレルギー性Ｂｒｏｗｎ−Ｎｏｒｗａｙラットのためのアッセイプロトコル：
体重が１５０ｇ〜２００ｇの同系交配されたオスのＢＮラットをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）から得た。使用前、動物に、食物および水を自由に摂取させた。以下の「試験化合物の送達」の節に記載されるように、試験化合物を経口経路または吸入経路のいずれかによって抗原攻撃の５時間前に投与した。
【０１２９】
感作および抗原気管支誘発
動物を２つの主要な群（すなわち、ミョウバン群および抗原群）に分けた。抗原群では、動物を、０．９％の生理的食塩水ビヒクルに懸濁させた２０μｇの卵白アルブミン（ＯＶＡ、グレードＩＩＩ；Ｓｉｇｍａ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）および８ｍｇのＡｌ（ＯＨ）３を含む１ｍｌのミョウバン沈殿抗原の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射によって感作させた。このミョウバン−ＯＶＡ混合物の追加抗原刺激注射を７日後に再び行った。ミョウバン群に属する動物には、ミョウバンのみを含有する注射を受けさせた。２回目の注射の７日後、動物を、エアロゾル化抗原気管支誘発にさらし、これは、ラットを密閉型プレキシガラスチャンバー（２１リットル）に置き、ラットをエアロゾル化ＯＶＡ（１％）に３０分間暴露させることによって行われた。エアロゾル化ＯＶＡは、超音波ネブライザー（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ、Ｓｏｍｅｒｓｅｔ、ＰＡ、米国；モデルＵｌｔｒａ−Ｎｅｂ９９）によっておよそ８リットル／分の流速で作製した。エアロゾル化ＯＶＡによる攻撃の２４時間後、動物を過量のペントバルビタールナトリウムにより安楽死させた。気管を取り出し、挿管し、肺を３ｍｌの生理食塩水により２回洗浄した。このようにして集められた気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を細胞計数に供した。１０マイクロリットルのＢＡＬＦを利用して、総白血球を、血球計を使用して手作業により計数した。１００マイクロリットルのＢＡＬＦを使用して、細胞遠心分離物を調製し、この細胞遠心分離物をＨｅｍａ３（商標）染色システム（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ、ＮＪ）により染色して、種々の白血球（例えば、好酸球、好中球、単核細胞および上皮細胞など）を特定し、計数した。合計で２００個の細胞をそれぞれの細胞遠心分離物から計数した。炎症性細胞を気道内に動員することを阻害する化合物の能力が報告される。
【０１３０】
試験化合物の送達：
経口投与：化合物を０．４％メチルセルロースに溶解し、動物に３ｍｌ／ｋｇで経口送達した。等体積の０．４％メチルセルロースを陰性コントロール群（ミョウバン群）および陽性コントロール群（抗原源）の両方に与えた。
【０１３１】
気管内投与：適切な用量の化合物をラクトース粉末と混合して、３ｍｇの最終量を達成し、これを、麻酔した動物に、先の細い微量噴霧器を使用して気管内送達した。動物を、３分間〜４分間、直立姿勢で保ち、麻酔から回復させ、その後、そのケージに戻した。
【０１３２】
上記の試験手順を使用して、下記の結果が得られた：
酒石酸塩：０．０２ｍｐｋで炎症性細胞の５２％阻害（気管内投与）
キシナホ酸塩：０．０２ｍｐｋで炎症性細胞の６９％阻害（気管内投与）
サルＰＫアッセイのためのアッセイプロトコル：
２匹の絶食させたサルに、０．４％のＨＰＭＣビヒクル中の試験化合物を３ｍｐｋで経口投与した。投与容量は２ｍｌ／ｋｇであった。血漿を、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間および２４時間後に収集した。血液サンプルをヘパリンとともに収集し、血漿をＥＤＴＡとともに保存した。それぞれの個々の動物についての血液サンプルをＭＳ／ＭＳ分析によって特徴決定した。
【０１３３】
上記の試験手順を使用して、下記の結果が得られた：
酒石酸塩：サルＡＵＣ＝１０ｍｐｋ（ｐｏ）で３０ｎｇ．ｈ／ｍＬ
キシナホ酸塩：サルＡＵＣ＝１０ｍｐｋ（ｐｏ）で０ｎｇ．ｈ／ｍＬ
ラットＰＫアッセイのためのアッセイプロトコル：
２匹の絶食させたＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、０．４％のＨＰＭＣビヒクル中の化合物を１０ｍｐｋで経口投与した。投与容量は５ｍｌ／ｋｇであった。血漿を、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間および６時間後に収集した。血液サンプルをヘパリンとともに収集した、血漿をＥＤＴＡとともに保存した。それぞれの時点での２つの血液サンプルをＭＳ／ＭＳ分析によって特徴決定した。
【０１３４】
酒石酸塩：ＡＵＣ＝３０ｍｐｋ（ｐｏ）で０〜１３５０ｎｇ．ｈ／ｍＬ（変動）
キシナホ酸塩：ＡＵＣ＝３０ｍｐｋ（ｐｏ）で３５０ｎｇ．ｈ／ｍＬ
肺機能アッセイのためのアッセイプロトコル：
肺機能を、強制呼気技術を使用して測定した。この手法では、ラットを麻酔し、気管カテーテルを挿入した。ラットを、肺の膨張および収縮を分離することができる呼吸弁を含有する全身プレチスモグラフの中に置いた。その後、肺を、総肺気量に対する肺の強制膨張に供し、その後、残気量に対する急速収縮に供した。努力肺活量および最高呼気流量の測定値を使用して、抗原攻撃の影響を測定し、式Ｉの化合物の阻害効果を評価した。薬物を気管内送達のためにラクトースと混合させ、抗原攻撃の５時間前に微細微量噴霧器により気管内に直接に与えた。経口送達される化合物は抗原攻撃の５時間前に０．４％メチルセルロースビヒクル中で与えた。コントロール動物は気管内ラクトースまたは気管内メチルセルロースをそれぞれ受けた。抗原攻撃は、１％卵白アルブミンへの３０分間のエアロゾル暴露からなった。強制呼気による肺機能を抗原（卵白アルブミン）暴露後２４時間で測定した。
【０１３５】
式Ｉの化合物は０．０２ｍｐｋ（ｉｔ（気管内））で努力肺活量（ＦＶＣ）の５４％阻害を示し、３ｍｐｋ（ｐｏ）でＦＶＣの３１％阻害を示す。
【０１３６】
医薬組成物
医薬組成物を本発明により記載される多形体から調製するために、不活性な医薬的に許容され得るキャリアは固体または液体のいずれかであり得る。様々な組成物のための医薬的に許容され得るキャリアおよび製造方法の例を、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版（１９９０）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）に見出すことができる。
【０１３７】
液体形態の調製物には、鼻腔内投与のための溶液、懸濁物およびエマルジョンが含まれる。
【０１３８】
吸入のための好適なエアロゾル調製物には、溶液、および、粉末形態の固体が含まれ得る。この場合、これらは、医薬的に許容され得るキャリア（例えば、不活性な圧縮ガス（例えば、窒素）など）との組合せであり得る。
【０１３９】
投薬量
単位服用量の調製物における活性な化合物の量は、特定の適用に従って、約０．０１μｇから約１００ｍｇまで、好ましくは約０．０１μｇから約７５ｍｇまで、より好ましくは約０．０１μｇから約５０ｍｇまで、最も好ましくは約０．０１μｇから約２５ｍｇまで変化させるかまたは調節することができる。
【０１４０】
用いられる正確な投薬量は、患者の要件、および、処置されている状態の重篤度に依存して変化させることができる。具体的な状況のための適正な投薬計画の決定は当業者の技術の範囲内である。便宜上、総投薬量は分割することができ、必要に応じて、１日のうちに何回かに分けて投与することができる。
【０１４１】
本発明の化合物および／またはその医薬的に許容され得る塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態およびサイズ、ならびに、処置されている症状の重篤度のような要因を考慮して、主治医の判断に従って調節される。吸入のために推奨される典型的な１日投薬量は、１回〜４回に分割した投与において、約０．０４μｇ／日から約４００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１４２】
操作実施例に示される場合、または別途示される場合を除き、成分の量および反応条件などを表す、本明細書および請求項において使用されるすべての数字は、あらゆる場合、用語「約」によって修飾されているとして理解される。上の記述は、本発明のすべての改変および変化を詳しく記載することを意図するものではない。様々な変化が、本発明の概念から逸脱することなく、上記で記載された実施形態に対して行われ得ることが当業者によって理解されるであろう。従って、本発明は、上述した特定の実施形態に限定されず、しかし、下記の請求項の範囲によって定義されるような本発明の趣旨および範囲内にある改変を包含するように意図されることが理解される。
【図１】
2009542811.tif 000038
【図２】
2009542811.tif 000039
【図３】
2009542811.tif 000040
【図４】
2009542811.tif 000041
【図５】
2009542811.tif 000042
【図６】
2009542811.tif 000043
【図７】
2009542811.tif 000044
【図８】
2009542811.tif 000045
【図９】
2009542811.tif 000046
【図１０】
2009542811.tif 000047
【図１１】
2009542811.tif 000048
【手続補正書】
【提出日】平成21年2月25日(2009.2.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、１−［［５−（１（Ｓ）−アミノエチル）−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリル］−４−オキサゾリル］カルボニル］−４（Ｒ）−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−Ｌ−プロリン、エチルエステルのキシナホ酸塩、上記塩を含む医薬組成物、ならびに、気道の上部閉塞性疾患および下部閉塞性疾患を上記塩の吸入によって処置する方法に関連する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
様々なホスホジエステラーゼが、環状ＡＭＰを調節することが知られており、また、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）が、気道平滑筋および炎症性細胞における環状ＡＭＰの主要な調節因子であることが示されている。ＰＤＥ４の阻害剤は、アレルギー性疾患および炎症性疾患、糖尿病、中枢神経系疾患、疼痛、ならびに、ＴＮＦを産生するウイルスを含む様々な疾患の処置に有用である。
【０００３】
アミノ置換キノリルのＰＤＥ４阻害剤が特許文献１に開示され、スルホンアミド置換キノリルのＰＤＥ４阻害剤が特許文献２に開示され、また、（ベンゼン縮合）ヘテロアリール置換のＰＤＥ４阻害剤が特許文献３に開示される。オキサゾリル置換のＰＤＥ４阻害剤がＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１７１３４に開示される。
【０００４】
本明細書中において化合物Ａとして示される化合物が、特許文献４において、９５頁、実施例２６〜実施例３４７および２２８頁（請求項１９）に、その遊離塩基および医薬的に許容され得る塩形態として記載される（それらの記載は本明細書に参考として組み込まれる）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第５，８０４，５８８号明細書
【特許文献２】米国特許第５，８３４，４８５号明細書
【特許文献３】米国特許第６，０６９，１５１号明細書
【特許文献４】国際公開第２００５／１１６００９号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、１−［［５−（１（Ｓ）−アミノエチル）−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリル］−４−オキサゾリル］カルボニル］−４（Ｒ）−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−Ｌ−プロリン、エチルエステルのキシナホ酸塩（すなわち、下記式Ｉの化合物：
【０００７】
【化１】
2009542811.tif 000049
）を提供する。
【０００８】
本発明はまた、気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患の処置を必要としている患者においてこの疾患を処置する方法に関し、有効量の式１の化合物を吸入によって上記患者に投与することを含む。
【０００９】
本発明はまた、気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患の処置を必要としている患者においてこの疾患を処置する方法に関し、式１の化合物と、気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患を処置するために有用な少なくとも１つのさらなる薬剤との有効量の組合せを吸入によって上記患者に投与することを含む。好ましいさらなる薬剤は、β−アゴニスト、ムスカリンアンタゴニストまたはコルチコステロイドである。
【００１０】
本発明はさらに、有効量の式Ｉの化合物を含む吸入可能な医薬組成物に関する。
【００１１】
本発明はさらに、式１の化合物と、気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患を処置するために有用な少なくとも１つのさらなる薬剤との有効量の組合せを含む吸入可能な医薬組成物に関する。
【００１２】
本発明はまた、式Ｉの化合物の結晶性多形体および偽多形体（水和物）に関し、上記多形体は、
図１に示されるパターンと実質的に同じである粉末ｘ線回折パターンを示す形態１、
図２に示されるパターンと実質的に同じである粉末ｘ線回折パターンを示す形態２、および
図３に示されるパターンと実質的に同じである粉末ｘ線回折パターンを示す二水和物形態１、
図１０に示されるパターンと実質的に同じである粉末ｘ線回折パターンを示す形態３、
からなる群から選択される。
【００１３】
本発明はさらに、６．１度、７．７度、１３．０度および１５．９度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す式Ｉの結晶性多形体形態１を提供する。
【００１４】
別の実施形態において、式Ｉの結晶性多形体形態１は、５．６度、６．１度、７．７度、１３．０度、１５．９度、１７．８度、１８．４度および２６．１度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す。
【００１５】
別の実施形態において、式Ｉの結晶性多形体形態１は、５．６度、６．１度、７．７度、９．２度、１３．０度、１４．２度、１５．９度、１７．８度、１８．４度、２０．５度、２２．９度および２６．１度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す。
【００１６】
本発明はさらに、１０．６度、１３．６度、１９．１度および２１．２度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す式Ｉの結晶性多形体形態２を提供する。
【００１７】
別の実施形態において、式Ｉの結晶性多形体形態２は、１０．６度、１３．６度、１７．９度、１８．８度、１９．１度、２０．２度、２１．２度および２３．９度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す。
【００１８】
別の実施形態において、式Ｉの結晶性多形体形態２は、９．４度、１０．６度、１３．６度、１７．９度、１８．８度、１９．１度、２０．２度、２１．２度、２３．９度、２６．０度、２６．６度および２８．１度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す。
【００１９】
本発明はさらに、８．２度、１６．５度、１８．５度および２４．９度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す式Ｉの結晶性二水和物形態１を提供する。
【００２０】
別の実施形態において、式Ｉの結晶性二水和物形態１は、５．５度、８．２度、１４．３度、１６．５度、１６．９度、１８．５度、２０．６度および２４．９度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す。
【００２１】
別の実施形態において、式Ｉの結晶性二水和物形態１は、５．５度、７．２度、８．２度、１４．３度、１４．７度、１６．５度、１６．９度、１８．５度、２０．６度、２４．１度、２４．９度および２６．８度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す。
【００２２】
本発明はさらに、４．６度、７．９度、１２．１度および１８．９度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す式Ｉの結晶性多形体形態３を提供する。
【００２３】
別の実施形態において、式Ｉの結晶性多形体形態３は、４．６度、７．９度、９．１度、１２．１度、１３．７度、１５．８度、１６．５度および１８．９度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す。
【００２４】
別の実施形態において、式Ｉの結晶性多形体形態３は、４．６度、７．９度、９．１度、１２．１度、１３．７度、１５．８度、１６．５度、１８．９度、２０．０度、２３．９度、２４．３度および２５．７度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す。
【００２５】
本発明はさらに、形態１の多形体キシナホ酸塩を化合物Ａから調製するための２つのプロセスを提供する。
【００２６】
第１の方法：
【００２７】
【化２】
2009542811.tif 000050
この方法は下記の工程を含む。
【００２８】
ａ）化合物Ａを熱エタノールに溶解し、キシナホ酸を、混合物を加熱し続けながら加える工程、
ｂ）さらなるエタノールおよび水を加え、混合物を沸騰近くまで加熱する工程、
ｃ）熱混合物をろ過し、その後、室温までゆっくり冷却し、混合物を、形態１の結晶が沈殿するまで室温で一晩放置する工程、および
ｄ）ろ液を０℃に冷却し、形態１の結晶をろ過する工程。
【００２９】
第２の方法：
【００３０】
【化３】
2009542811.tif 000051
この方法は下記の工程を含む。
【００３１】
ａ）トルエンおよびメタノールを化合物Ａおよびキシナホ酸に加え、混合し、これにより、スラリーを形成する工程、
ｂ）上記スラリーを混合しながら約６２℃に加熱し、これにより、均一な混合物を得る工程、
ｃ）上記均一な混合物を大気圧で蒸留し、蒸留された混合物を約５０℃に冷却し、上記蒸留された混合物に化合物Ａの形態１の種結晶を接種し、これにより、スラリー状の結晶を生じさせる工程、
ｄ）上記スラリーを約５０℃で約３０分間撹拌し、スラリーを約１０℃に冷却する工程、
ｅ）さらなるトルエンを上記冷却したスラリーに加え、真空蒸留し、その後、さらなるトルエンを加え、約２０℃で約２０分間撹拌し、これにより、固体物質を形成させる工程、
ｆ）得られた固体を、撹拌型乾燥機を真空下で使用して収集し、これにより、湿潤ケーキを形成し、次いで、上記湿潤ケーキをトルエンにより洗浄し、撹拌を伴うことなく約３時間の約５０℃での乾燥、その後、約２０Ｒ．Ｐ．Ｍ．の撹拌を伴う約１２時間の約８０℃での乾燥、その後、約６０Ｒ．Ｐ．Ｍ．の撹拌を伴う約１２時間の約８０℃での乾燥をすべて真空下で行う工程。
【００３２】
第３の方法：
【００３３】
【化４】
2009542811.tif 000052
この方法は下記の工程を含む。
【００３４】
ａ）化合物Ａおよびキシナホ酸を熱メタノールに別々に溶解する工程、
ｂ）熱溶液の両方をろ過し、これら２つの溶液を混合する工程、
ｃ）混合物を還流し、過剰なメタノールを留去する工程、および
ｄ）混合物を０℃に冷却し、これにより、沈殿物を形成させ、形態１の結晶をろ過する工程。
【００３５】
本発明はさらに、上記プロセスの生成物である化合物Ａの結晶性多形体形態１を提供する。
【００３６】
本発明はさらに、式２の多形体キシナホ酸塩を、化合物Ａ：
【００３７】
【化５】
2009542811.tif 000053
から調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、
ａ）化合物Ａを熱メタノールに溶解し、キシナホ酸を、混合物を加熱し続けながら加える工程、
ｂ）水を加え、混合物を沸騰近くまで加熱する工程、
ｃ）熱混合物をろ過し、その後、室温までゆっくり冷却し、混合物を、形態２の結晶が沈殿するまで室温で一晩放置する工程、および
ｄ）ろ液を０℃に冷却し、形態２の結晶をろ過する工程
を含む。
【００３８】
本発明はさらに、上記プロセスの生成物である化合物Ａの結晶性形態２の多形体キシナホ酸塩を提供する。
【００３９】
本発明はさらに、二水和物形態１を、化合物Ａ：
【００４０】
【化６】
2009542811.tif 000054
の形態１の多形体キシナホ酸塩から調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、下記の工程を含む：
ａ）キシナホ酸塩形成時における水の添加が、結晶性形態を得るために必要である。化合物Ａの形態１の多形体キシナホ酸塩を、水およびメタノールの混合物に懸濁させる、
ｂ）懸濁物を２１時間撹拌し、懸濁物を遠心分離して、その後、上清をデカンテーションにより除くことによって固体を単離した、
ｃ）固体を真空下において室温で乾燥した。
【００４１】
本発明はさらに、上記プロセスの生成物である化合物Ａの結晶性二水和物形態２のキシナホ酸塩を提供する。
【００４２】
本発明はさらに、形態３の多形体キシナホ酸塩を、化合物Ａ：
【００４３】
【化７】
2009542811.tif 000055
から調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、
ａ）化合物Ａおよびキシナホ酸の混合物を２−プロパノール中で合わせる工程、
ｂ）混合物を加熱して還流させ、さらに２−プロパノールを加え、次いで、混合物を還流状態で約１時間保ち、その後、室温まで冷却する工程、
ｃ）混合物をろ過し、固体を２−プロパノールにより洗浄し、真空下で乾燥する工程
を含む。
【００４４】
本発明はさらに、上記プロセスの生成物である化合物Ａの結晶性形態３の多形体キシナホ酸塩を提供する。
【００４５】
本発明はさらに、式Ｉの化合物の形態１の多形体の精製された形態を提供する。
【００４６】
本発明はさらに、式Ｉの化合物の形態２の多形体の精製された形態を提供する。
【００４７】
本発明はさらに、式Ｉの化合物の二水和物形態１の精製された形態を提供する。
【００４８】
本発明はさらに、式Ｉの化合物の形態３の多形体の精製された形態を提供する。
【００４９】
本発明はまた、気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患の処置を必要としている患者においてこの疾患を処置する方法を特許請求し、この方法は、有効量の式Ｉの化合物の形態１の多形体、ならびに有効量の式Ｉの化合物の形態１の多形体と、医薬的に許容され得るキャリアとを含む吸入可能な医薬組成物を吸入によって上記患者に投与することを含む。
【００５０】
本発明はまた、気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患の処置を必要としている患者においてこの疾患を処置する方法を特許請求し、この方法は、有効量の式Ｉの化合物の形態２の多形体、ならびに有効量の式Ｉの化合物の形態２の多形体と、医薬的に許容され得るキャリアとを含む吸入可能な医薬組成物を吸入によって上記患者に投与することを含む。
【００５１】
本発明はまた、気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患の処置を必要としている患者においてこの疾患を処置する方法を特許請求し、この方法は、有効量の式Ｉの化合物の二水和物形態１、ならびに、有効量の式Ｉの化合物の二水和物形態１と、医薬的に許容され得るキャリアとを含む吸入可能な医薬組成物を吸入によって上記患者に投与することを含む。
【００５２】
本発明はまた、気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患の処置を必要としている患者においてこの疾患を処置する方法を特許請求し、この方法は、有効量の式Ｉの化合物の形態３の多形体、ならびに有効量の式Ｉの化合物の形態３の多形体と、医薬的に許容され得るキャリアとを含む吸入可能な医薬組成物を吸入によって上記患者に投与することを含む。
【００５３】
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）  下記の構造式：
【化２３】
2009542811.tif 000056
を有する化合物。
（項目２）  気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患の処置を必要としている患者において該疾患を処置する方法であって、有効量の項目１に記載される化合物を吸入によって該患者に投与することを含む、方法。
（項目３）  前記処置される疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である、項目２に記載の方法。
（項目４）  気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患の処置を必要としている患者において該疾患を処置する方法であって、項目１に記載される化合物と、気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患を処置するために有用な少なくとも１つのさらなる薬剤との有効量の組合せを吸入によって該患者に投与することを含む、方法。
（項目５）  前記処置される疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である、項目４に記載の方法。
（項目６）  前記さらなる薬剤が、β−アゴニスト、ムスカリンアンタゴニストおよびコルチコステロイドからなる群から選択される、項目４に記載の方法。
（項目７）  有効量の項目１に記載される化合物を含む吸入可能な医薬組成物。
（項目８）  項目１に記載される化合物と、気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患を処置するために有用な少なくとも１つのさらなる薬剤との有効量の組合せを含む吸入可能な医薬組成物。
（項目９）  前記さらなる薬剤が、β−アゴニスト、ムスカリンアンタゴニストおよびコルチコステロイドからなる群から選択される、項目８に記載の組成物。
（項目１０）  下記式の化合物：
【化２４】
2009542811.tif 000057
の結晶性多形体であって、該多形体が：
図１に示されるパターンと実質的に同じである粉末ｘ線回折パターンを示す形態１、
図２に示されるパターンと実質的に同じである粉末ｘ線回折パターンを示す形態２、および
図３に示されるパターンと実質的に同じである粉末ｘ線回折パターンを示す二水和物形態１、
図１０に示されるパターンと実質的に同じである粉末ｘ線回折パターンを示す形態３、
からなる群から選択される、結晶性多形体。
（項目１１）  ６．１度、７．７度、１３．０度および１５．９度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す、項目１０に記載の化合物の結晶性多形体形態１。
（項目１２）  ５．６度、６．１度、７．７度、１３．０度、１５．９度、１７．８度、１８．４度および２６．１度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す、項目１１に記載の結晶性多形体。
（項目１３）  ５．６度、６．１度、７．７度、９．２度、１３．０度、１４．２度、１５．９度、１７．８度、１８．４度、２０．５度、２２．９度および２６．１度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す、項目１１に記載の結晶性多形体。
（項目１４）  項目１０に記載の結晶性多形体形態１。
（項目１５）  １０．６度、１３．６度、１９．１度および２１．２度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す、項目１０に記載の化合物の結晶性多形体形態２。
（項目１６）  １０．６度、１３．６度、１７．９度、１８．８度、１９．１度、２０．２度、２１．２度および２３．９度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す、項目１５に記載の結晶性多形体。
（項目１７）  ９．４度、１０．６度、１３．６度、１７．９度、１８．８度、１９．１度、２０．２度、２１．２度、２３．９度、２６．０度、２６．６度および２８．１度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す、項目１５に記載の結晶性多形体。
（項目１８）  項目１０に記載の結晶性多形体形態２。
（項目１９）  ８．２度、１６．５度、１８．５度および２４．９度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す、項目１０に記載の化合物の結晶性二水和物形態１。
（項目２０）  ５．５度、８．２度、１４．３度、１６．５度、１６．９度、１８．５度、２０．６度および２４．９度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す、項目１９に記載の結晶性二水和物。
（項目２１）  ５．５度、７．２度、８．２度、１４．３度、１４．７度、１６．５度、１６．９度、１８．５度、２０．６度、２４．１度、２４．９度および２６．８度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す、項目１９に記載の結晶性二水和物。
（項目２２）  項目１０に記載の結晶性二水和物形態１。
（項目２３）  ４．６度、７．９度、１２．１度および１８．９度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す、項目１０に記載の化合物の結晶性多形体形態３。
（項目２４）  ４．６度、７．９度、９．１度、１２．１度、１３．７度、１５．８度、１６．５度および１８．９度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す、項目２３に記載の結晶性多形体。
（項目２５）  ４．６度、７．９度、９．１度、１２．１度、１３．７度、１５．８度、１６．５度、１８．９度、２０．０度、２３．９度、２４．３度および２５．７度の２θの特徴的なピーク存在位置を有する粉末ｘ線回折パターンを示す、項目２３に記載の結晶性多形体。
（項目２６）  項目１０に記載の結晶性多形体形態３。
（項目２７）  項目１０に記載される多形体形態１を、化合物Ａ：
【化２５】
2009542811.tif 000058
から調製するためのプロセスであって、
ａ）化合物Ａを熱エタノールに溶解し、キシナホ酸を、混合物を加熱し続けながら加える工程、
ｂ）さらなるエタノールおよび水を加え、混合物を沸騰近くまで加熱する工程、
ｃ）熱混合物をろ過し、その後、室温までゆっくり冷却し、該混合物を、形態１の結晶が沈殿するまで室温で一晩放置する工程、および
ｄ）ろ液を０℃に冷却し、形態１の結晶をろ過する工程
を含む、プロセス。
（項目２８）  項目１０に記載される多形体形態１を、化合物Ａ：
【化２６】
2009542811.tif 000059
から調製するためのプロセスであって、
ｅ）トルエンおよびメタノールを化合物Ａおよびキシナホ酸に加え、混合し、これにより、スラリーを形成する工程、
ｆ）該スラリーを混合しながら約６２℃に加熱し、これにより、均一な混合物を得る工程、
ｇ）該均一な混合物を大気圧で蒸留し、蒸留された混合物を約５０℃に冷却し、該蒸留された混合物に化合物Ａの形態１の種結晶を接種し、これにより、スラリー状の結晶を生じさせる工程、
ｈ）該スラリーを約５０℃で約３０分間撹拌し、スラリーを約１０℃に冷却する工程、
ｉ）さらなるトルエンを該冷却したスラリーに加え、真空蒸留し、その後、さらなるトルエンを加え、約２０℃で約２０分間撹拌し、これにより、固体物質を形成させる工程、
ｊ）得られた固体を、撹拌型乾燥機を真空下で使用して収集し、これにより、湿潤ケーキを形成させ、次いで、該湿潤ケーキをトルエンにより洗浄し、撹拌を伴うことなく約３時間の約５０℃での乾燥、その後、約２０Ｒ．Ｐ．Ｍ．の撹拌を伴う約１２時間の約８０℃での乾燥、その後、約６０Ｒ．Ｐ．Ｍ．の撹拌を伴う約１２時間の約８０℃での乾燥をすべて真空下で行う工程
を含む、プロセス。
（項目２９）  項目１０に記載される多形体形態１を、化合物Ａ：
【化２７】
2009542811.tif 000060
から調製するためのプロセスであって、
ｋ）化合物Ａおよびキシナホ酸を熱メタノールに別々に溶解する工程、
ｌ）両方の熱溶液をろ過し、これら２つの溶液を混合する工程、
ｍ）混合物を還流し、過剰なメタノールを留去する工程、および
ｎ）混合物を０℃に冷却し、これにより、沈殿物を形成させ、形態１の結晶をろ過する工程
を含む、プロセス。
（項目３０）  項目１０に記載される形態１の結晶性多形体と、少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤またはキャリアとを含む吸入可能な医薬組成物。
（項目３１）  項目１０に記載される形態１の多形体の精製された形態。
（項目３２）  気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患の処置を必要としている患者において該疾患を処置する方法であって、有効量の項目１０に記載される形態１の多形体を吸入によって該患者に投与することを含む、方法。
（項目３３）  項目１０に記載される多形体形態２を、化合物Ａ：
【化２８】
2009542811.tif 000061
から調製するためのプロセスであって、
ｏ）化合物Ａを熱メタノールに溶解し、キシナホ酸を、混合物を加熱し続けながら加える工程、
ｐ）水を加え、混合物を沸騰近くまで加熱する工程、
ｑ）熱混合物をろ過し、その後、室温までゆっくり冷却し、該混合物を、形態２の結晶が沈殿するまで室温で一晩放置する工程、および
ｒ）ろ液を０℃に冷却し、形態２の結晶をろ過する工程
を含む、プロセス。
（項目３４）  項目１０に記載される形態２の結晶性多形体と、少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤またはキャリアとを含む吸入可能な医薬組成物。
（項目３５）  項目１０に記載される形態２の多形体の精製された形態。
（項目３６）  気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患の処置を必要としている患者において該疾患を処置する方法であって、有効量の項目１０に記載される形態２の多形体を吸入によって該患者に投与することを含む、方法。
（項目３７）  項目１０に記載される二水和物形態１を、化合物Ａ：
【化２９】
2009542811.tif 000062
のキシナホ酸塩多形体形態１から調製するためのプロセスであって、
ｒ）化合物Ａの形態１の多形体キシナホ酸塩を水およびメタノールの混合物に懸濁させる工程、
ｓ）懸濁物を２１時間撹拌し、懸濁物を遠心分離して、その後、上清をデカンテーションにより除くことによって固体を単離する工程、
ｔ）固体を真空下において室温で乾燥させる工程
を含む、プロセス。
（項目３８）  項目１０に記載される二水和物形態１の結晶と、少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤またはキャリアとを含む吸入可能な医薬組成物。
（項目３９）  項目１０に記載される結晶性二水和物形態１の精製された形態。
（項目４０）  気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患の処置を必要としている患者において該疾患を処置する方法であって、有効量の項目１０に記載される二水和物形態１を吸入によって該患者に投与することを含む、方法。
（項目４１）  項目１０に記載される多形体形態３を、化合物Ａ：
【化３０】
2009542811.tif 000063
から調製するためのプロセスであって、
ｕ）化合物Ａおよびキシナホ酸の混合物を２−プロパノール中で合わせる工程、
ｖ）混合物を加熱して還流させ、さらに２−プロパノールを加え、次いで、混合物を還流状態で１時間保ち、その後、室温まで冷却する工程、
ｗ）混合物をろ過し、固体を２−プロパノールで洗浄し、真空下で乾燥させる工程
を含む、プロセス。
（項目４２）  項目１０に記載される形態３の結晶性多形体と、少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤またはキャリアとを含む吸入可能な医薬組成物。
（項目４３）  項目１０に記載される形態３の多形体の精製された形態。
（項目４４）  気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患の処置を必要としている患者において該疾患を処置する方法であって、有効量の請求項１０に記載される形態３の多形体を吸入によって該患者に投与することを含む、方法。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】Ｘ線回折計を使用して得られる、式Ｉの化合物の形態１の粉末ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンのグラフである。グラフでは、カウント／秒によって規定されるピークの強度が、度での回折角度２θに対してプロットされる。
【図２】Ｘ線回折計を使用して得られる、式Ｉの化合物の形態２のＰＸＲＤパターンのグラフである。グラフでは、カウント／秒によって規定されるピークの強度が、度での回折角度２θに対してプロットされる。
【図３】Ｘ線回折計を使用して得られる、式Ｉの化合物の二水和物形態１のＰＸＲＤパターンのグラフである。グラフでは、カウント／秒によって規定されるピークの強度が、度での回折角度２θに対してプロットされる。
【図４】化合物１０（工程８の生成物）のＮＭＲスペクトルの写しである。
【図５】化合物１１（化合物Ａとも呼ばれる）のＮＭＲスペクトルの写しである。
【図６】示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によって得られる、式Ｉの化合物の形態１の熱分析のプロットである。
【図７】示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によって得られる、式Ｉの化合物の形態２の熱分析のプロットである。
【図８】示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によって得られる、式Ｉの化合物の二水和物形態１の熱分析のプロットである。
【図９】熱重量分析（ＴＧＡ）によって得られる、式Ｉの化合物の二水和物形態１の熱重量分析のプロットである。
【図１０】Ｘ線回折計を使用して得られる、式Ｉの化合物の形態３のＰＸＲＤパターンのグラフである。グラフでは、カウント／秒によって定義されるようなピークの強度が、度での回折角度２θに対してプロットされる。
【図１１】示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によって得られる、式Ｉの化合物の形態３の熱分析のプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
（詳細な説明）
式Ｉの遊離塩基（これは本明細書中下記では化合物Ａとして示され、下記の構造：
【００５６】
【化８】
2009542811.tif 000064
を有する）が、ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１７１３４（これは参考として本明細書中に組み込まれる）において実施例２６〜実施例３８１として開示される。
【００５７】
式Ｉの化合物、すなわち、化合物Ａのキシナホ酸塩は非吸湿性の結晶性塩であり、３つの多形体および１つの水和物を示す。
【００５８】
式Ｉの化合物は、化合物Ａまたは化合物Ａの他の塩と比較して、吸入によって投与される場合、気道の上部閉塞性疾患および下部閉塞性疾患を処置するための予想外に優れた物理的プロフィルおよび薬物動態学プロフィルを有する。リン酸塩、マレイン酸塩およびコハク酸塩は非晶質である。酒石酸塩は結晶性であるが吸湿性である。フマル酸塩は結晶性の形態を有しているが、それらの形態は不安定な水和物である。従って、キシナホ酸塩は、他の塩と比較して、吸入処方物における使用について、他の塩よりも予想外に優れている。そのうえ、キシナホ酸塩は、経口投与と比較して、気管内投与により、２５倍高い炎症性細胞の阻害を示す。
【００５９】
式Ｉの化合物には３つの異なった結晶性多形体および１つの水和物が存在することが見出された。これら４つの形態は本明細書中では、形態１、形態２、形態３および二水和物形態１として示される。この化合物は治療活性医薬剤としての使用が意図されているので、式Ｉの化合物の最も安定な医薬的に許容され得る形態は非常に注目される。
【００６０】
形態１が、本発明の方法における使用のための好ましい形態である。
【００６１】
多形は、化合物が、同じ化学式を維持しながら、異なる結晶形態に結晶化し得る能力として特徴づけることができる。所与の薬物物質の結晶性多形体は、同じ様式で互いに結合する同じ原子を含むという点で、この薬物物質の任意の他の結晶性多形体と化学的に同一であるが、１つまたは複数の物理的性質（例えば、安定性、溶解性、融点、嵩密度、流動特性、バイオアベイラビリティなど）に影響を及ぼし得るその結晶形態において異なる。
【００６２】
本明細書を通して使用される下記の用語は、別途指示されない限り、下記の意味を有することが理解される。
【００６３】
「患者」はヒトおよび他の動物の両方を包含する。
【００６４】
「哺乳動物」はヒトおよび他の哺乳類動物を包含する。
【００６５】
「多形体」は、別の結晶性形態とは異なるが、同じ化学式をともに有する、物質の結晶性形態を意味する。
【００６６】
「本発明の多形体」は式Ｉの化合物の結晶性多形体を意味する。
【００６７】
「アルコール」は、ヒドロキシル基（−ＯＨ）を含む有機化合物を意味する。
【００６８】
「賦形剤」は、希釈剤として使用されるか、あるいは、形態またはコンシステンシーを処方物に与えるために使用される本質的に不活性な物質を意味する。
【００６９】
「有効」または「治療有効」は、ＰＤＥ４阻害剤として効果的であり、従って、所望される治療効果、改善効果、阻害効果または防止効果をもたらす、本発明の化合物の多形体または組成物を表すことが意味される。「有効量」または「治療有効量」は、ＰＤＥ４阻害剤として効果的であり、従って、所望される治療効果、改善効果、阻害効果または防止効果をもたらす、本発明の多形体または組成物の量を表すことが意味される。
【００７０】
式Ｉの化合物によって処置される上部気道閉塞性疾患および下部気道閉塞性疾患には、喘息、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、鼻副鼻腔炎、成人呼吸疾患、急性呼吸窮迫症候群、呼吸器系ウイルス、咳、間質性肺炎、慢性副鼻腔炎、気流閉塞、気道過応答（すなわち、気道過敏性）、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎（すなわち、閉塞性細気管支炎症候群）、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素血症、高酸素症誘発性炎症、肺線維症、肺高血圧症、小気道疾患、喘鳴および風邪が含まれる。
【００７１】
式Ｉの化合物は好ましくは、喘息、ＣＯＰＤ、咳、気流閉塞、気道過応答（すなわち、気道過敏性）、細気管支炎、慢性気管支炎、気腫、肺線維症、肺高血圧症、小気道疾患、喘鳴およびアレルギー性鼻炎の処置に有用である。
【００７２】
より好ましくは、式Ｉの化合物は、ＣＯＰＤおよび喘息を処置するために有用である。
【００７３】
式Ｉの化合物と組合せて使用するための、閉塞性気道疾患（例えば、ＣＯＰＤまたは喘息）を処置するための他の薬剤は、ステロイド剤（例えば、グルココルチコイド剤）、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、β−２アドレナリン受容体アゴニスト、α−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、ムスカリンＭ１アンタゴニスト、ムスカリンＭ３アンタゴニスト、ムスカリンＭ２アンタゴニスト、ＬＴＢ４アンタゴニスト、システイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張剤、ＰＤＥ４阻害剤、エラスターゼ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ホスホリパーゼＤ阻害剤、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンＡ２アゴニスト、ＮＫ１アンタゴニスト、ＮＫ２アンタゴニスト、ＮＫ３アンタゴニスト、ＧＡＢＡ−ｂアゴニスト、ノシセプチンアゴニスト、去痰剤、粘液溶解剤、うっ血除去剤、マスト細胞安定化剤、抗酸化剤、抗ＩＬ−８抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩｇＥ抗体、抗ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１０、接着分子阻害剤、成長ホルモンおよび他のＰＤＥ４阻害剤からなる群から選択される。
【００７４】
式Ｉの化合物と組合せて使用するための、抗ヒスタミン剤の限定されない例には、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニルアミン、セルチリジン（ｃｅｒｔｉｒｉｚｉｎｅ）、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン（ｃａｒｅｂａｓｔｉｎｅ）、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン（ｅｆｌｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、エキタジン（ｅｑｕｉｔａｚｉｎｅ）、ミアンセリン、ノベラスチン（ｎｏｂｅｒａｓｔｉｎｅ）、メクリジン、ノルアステミゾール（ｎｏｒａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、ピクマスト（ｐｉｃｕｍａｓｔ）、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレンアミン、テメラスチン（ｔｅｍｅｌａｓｔｉｎｅ）、トリメプラジンおよびトリプロリジンが含まれる。
【００７５】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストの限定されない例には、チオペラミド、インプロミジン、ブリマミド、クロベンプロピト（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、インペンタミン（ｉｍｐｅｎｔａｍｉｎｅ）、ミフェチジン（ｍｉｆｅｔｉｄｉｎｅ）、Ｓ−ソプロミジン（ｓｏｐｒｏｍｉｄｉｎｅ）、Ｒ−ソプロミジン、ＳＫＦ−９１４８６、ＧＲ−１７５７３７、ＧＴ−２０１６、ＵＣＬ−１１９９およびクロザピンが含まれる。他の化合物を、Ｈ３受容体への活性を明らかにするために種々の公知の方法で容易に評価することができ、そのような方法には、モルモット脳膜アッセイおよびモルモットニューロン性回腸収縮アッセイが含まれる（これらはともに米国特許第５，３５２，７０７号に記載される）。別の有用なアッセイでは、ラットの脳膜が利用され、このアッセイが、Ｗｅｓｔら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｗｏ−Ｈ３−Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｕｂｔｙｐｅｓ」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第３８巻、６１０頁〜６１３頁（１９９０）によって記載される。
【００７６】
用語「ロイコトリエン阻害剤」には、ロイコトリエンの作用または活性を阻害するか、あるいは抑制するか、あるいは阻止するか、あるいは、そうでない場合には、ロイコトリエンの作用または活性と相互作用する任意の薬剤または化合物が含まれる。ロイコトリエン阻害剤の限定されない例には、モンテルカストおよびそのナトリウム塩、１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン酢酸およびそのナトリウム塩（これらは米国特許第５，２７０，３２４号に記載される）、１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸およびそのナトリウム塩（これらは米国特許第５，４７２，９６４号に記載される）、プランルカスト；ザフィルルカスト、ならびに［２−［［２（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸（これは米国特許第５，２９６，４９５号に記載される）が含まれる。
【００７７】
β−アドレナリン作動性受容体アゴニストの限定されない例には、アルブテロール、ビトルテロール、イソエタリン、マタプロテレノール（ｍａｔａｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ）、ペルブテロール（ｐｅｒｂｕｔｅｒｏｌ）、サルメテロール、テルブタリン、イソプロテレノール、エフェドリンおよびエピネフリンが含まれる。α−アドレナリン作動性受容体アゴニストの限定されない例には、アリールアルキルアミン（例えば、フェニルプロパノールアミンおよびプソイドエフェドリン）、イミダゾール（例えば、ナファゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリンおよびキシロメタゾリン）およびシクロアルキルアミン（例えば、プロピルヘキセドリン）が含まれる。
【００７８】
マスト細胞安定化剤の限定されない一例がネドクロミルナトリウムである。去痰剤の限定されない一例がグアイフェネシンである。うっ血除去剤の限定されない例には、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミンおよびフェニレフリンがある。
【００７９】
他のＰＤＥ４阻害剤の限定されない例には、ロフルミラスト、テオフィリン、ロリプラム、ピクラミスト（ｐｉｃｌａｍｉｓｔ）、シロミラストおよびＣＤＰ−８４０が含まれる。ステロイド剤の例には、プレドニゾロン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン、ブジサミド（ｂｕｄｉｓａｍｉｄｅ）、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、フルニソリドおよびコルチゾンが含まれる。
【００８０】
ＮＫ１タキキニン受容体アンタゴニスト、ＮＫ２タキキニン受容体アンタゴニストおよびＮＫ３タキキニン受容体アンタゴニストの限定されない例には、ＣＰ−９９，９９４およびＳＲ４８９６８が含まれる。ムスカリンアンタゴニストの限定されない例には、臭化イプラトロピウムおよび臭化チアトロピウムが含まれる。
【００８１】
ＧＡＢＡＢアゴニストの限定されない例には、バクロフェンおよび３−アミノプロピル−ホスフィン酸が含まれる。ドーパミンアゴニストには、キンピロール、ロピニロール、プラミペキソール、ペルゴリドおよびブロモクリプチンが含まれる。
【００８２】
「５−リポキシゲナーゼ阻害剤」には、５−リポキシゲナーゼの酵素作用を阻害するか、または抑制するか、または阻止するか、または、そうでない場合には、５−リポキシゲナーゼの酵素作用と相互作用する任意の薬剤または化合物が含まれる。５−リポキシゲナーゼ阻害剤の限定されない例には、ジロートン、ドセベノン（ｄｏｃｅｂｅｎｏｎｅ）、ピリポスト（ｐｉｒｉｐｏｓｔ）、ＩＣＩ−Ｄ２３１８およびＡＢＴ７６１が含まれる。
【００８３】
式Ｉの化合物は、スキーム１またはスキーム２に概説され、また、下記の実施例１または実施例２に詳しく記載される手順によって調製された。本出願明細書における実施例１および他の箇所において、Ｅｔはエチルを意味し、Ｍｅはメチルを意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ｔ−ＢＯＣおよびＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルを意味し、ＲＴは室温であり、ＨＡＴＵはＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシドである。
【００８４】
【化９】
2009542811.tif 000065
【実施例】
【００８５】
（実施例１）
工程１：
化合物１（１００．６ｇ、０．７６７ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０００ｍｌ）に懸濁し、０℃に冷却した機械的に撹拌されているこの懸濁液に、ＳＯＣｌ２（１３６．９ｇ、１．１５ｍｏｌ、８４．０ｍｌ）を、内部温度が１５℃未満であるように滴下漏斗により滴下した。反応混合物を２．５時間にわたって加熱還流し、その後、０℃に冷却した。エーテル（１０００ｍｌ）を加え、白色の固体が沈殿した。固体を真空ろ過によって単離し、エーテルにより洗浄した。生成物２（ＨＣｌ塩）を真空オーブンで乾燥して、１４６．３ｇ（９７％）の白色の固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  １６０。
【００８６】
【化１０】
2009542811.tif 000066
工程２：
化合物２（ＨＣｌ塩、１４６．２ｇ、０．７４７ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１６００ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却したこの溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１１３．４ｇ、１．１２ｍｏｌ、１５６．２ｍｌ）を加えた。ｔ−ＢＯＣ無水物（１９５．６、０．９０ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後、ＲＴで１６時間撹拌した。得られた混合物を約８００ｍｌの体積まで濃縮し、水により洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（溶出液：２０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）により、生成物３（１９３．７ｇ、１００％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）：ｍ／ｅ  ２８２。
【００８７】
【化１１】
2009542811.tif 000067
工程３：
化合物３（３６．５ｇ、０．１４１ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４６．２ｇ、０．１７６ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却したこの溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラート（３０．７ｇ、０．１７６ｍｏｌ）を滴下漏斗により滴下した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、その後、ＬｉＢｒ（６１．１ｇ、０．７０４ｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌した。溶媒をエバポレーションし、水（１５００ｍｌ）を加え、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。あわせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（溶出液：２％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２から５％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）により、生成物４（３１．８ｇ、７０％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ３２２および３２４。
【００８８】
【化１２】
2009542811.tif 000068
工程４：
化合物４（４１．２ｇ、０．１２８ｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（３００ｍｌ）に溶解した溶液に、ＮａＮ３（９．１５ｇ、０．１４１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。水（３００ｍｌ）を加え、水溶液をエーテルにより抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、生成物５（３６．４ｇ、１００％）を油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）：ｍ／ｅ  ３０７。
【００８９】
【化１３】
2009542811.tif 000069
工程５：
化合物５（３６．４ｇ、０．１２８ｍｏｌ）をＴＨＦ（８００ｍｌ）に溶解した溶液に、１０％パラジウム炭素触媒（１０．０ｇ）を加えた。反応混合物を４０ｐｓｉの水素圧下、Ｐａｒｒ振とう機で１６時間振とうした。触媒をろ過によって除き、イソプロパノールにより洗浄した。ろ液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２、次いでＮＨ３−ＣＨ２Ｃｌ２を含む１０％ＭｅＯＨ）により、生成物６（２４．２ｇ、７３％）を明灰色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２５９。
【００９０】
【化１４】
2009542811.tif 000070
工程６：
化合物６（１２．０ｇ、０．０４６４ｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）に溶解した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（９．４ｇ、０．０９３ｍｏｌ、１３．０ｍｌ）を加え、その後、シクロプロパンカルボニルクロリド（５．３ｇ、０．０５１ｍｏｌ、４．６４ｍｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。水（２００ｍｌ）を加え、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（溶出液：ＮＨ３−ＣＨ２Ｃｌ２を含む５％ＭｅＯＨ）により、生成物７（１４．３ｇ、９４％）を油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）：ｍ／ｅ  ３４９。
【００９１】
【化１５】
2009542811.tif 000071
工程７：
化合物７（４０．０ｇ、０．１２３ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５５０ｍｌ）に溶解した溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１５３ｍｌ、０．６１３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで４時間撹拌し、その後、濃縮して、生成物８（３２．２ｇ、１００％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２２７。
【００９２】
【化１６】
2009542811.tif 000072
工程８：
乾燥ＤＭＦ（３００ｍｌ）中の化合物８（５．５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）およびカルボン酸９（１０．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の混合物に、３Ａシーブス（１０．０ｇ）、Ｅｔ３Ｎ（６．３ｇ、６２．３ｍｍｏｌ、８．７ｍｌ）、次いでＨＡＴＵ（１５．８ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで２１時間撹拌し、その後、溶媒を濃縮した。水（４００ｍｌ）を加え、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（溶出液：２０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２から６０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２に）により、生成物１０（１４．０ｇ、９８％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６９０。ＮＭＲスペクトルについては図３を参照のこと。
【００９３】
工程９：
化合物１０（４２．１ｇ、０．０６１ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却したこの溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（７６ｍｌ、０．３０５ｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物をＲＴで５時間撹拌し、その後、濃縮した。粗生成物を１：１のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１２０ｍｌ）に溶解し、２５％ＮａＯＨ水溶液により塩基性にした（ｐＨ＝９〜１０）。ＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍｌ）を加え、反応混合物を、すべての固体が溶解するまで撹拌した。層を分離し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。さらなるＣＨ２Ｃｌ２を加え、混合物を再び濃縮した。エーテルを加え、混合物を濃縮して、化合物１１（化合物Ａ）（３４．４ｇ、９６％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５９０。ＮＭＲスペクトルについては図４を参照のこと。
【００９４】
本出願明細書における実施例２および他の箇所において、Ｅｔはエチルを意味し、Ｍｅはメチルを意味し、ＥｔＯＨはエタノールを意味し、ＮＭＲは核磁気共鳴を意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ｔ−ＢＯＣおよびＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルを意味し、ＲＴは室温であり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味し、Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンを意味し、ＮａＨＭＤＳはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、ＨＯＢＴはヒドロキシベンゾトリアゾールであり、ＥＤＣｌ  ＨＣｌは１−エチル−３−［３−ジメチルアミノ］プロピル］カルボジイミド塩酸塩であり、ＮＭＰはＮ−メチルピロリジノンであり、ｃａはｃｉｒｃａ（約）であり、ＫＦはカールフィッシャーであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである。
【００９５】
【化１７】
2009542811.tif 000073
（実施例２）
工程１：
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（８．８ｋｇ（４６．５モル、２当量））を、熱電対、Ｎ２導入管および供給タンクを備える５０ＬのＨａｓｔｅｌｌｏｙ反応装置に加えた。乾燥テトラヒドロフラン（９０リットル）（ＴＨＦ、ＫＦ＜０．０５％）をバッチに加え、溶解するように装入した。ジシクロヘキシルアミン（８．５ｋｇ（４６．９モル、２当量））をバッチに加え、−５℃〜５℃の間の温度範囲で約３０分かけてゆっくり装入した。バッチを−５℃〜５℃の間の温度範囲で約１５分間撹拌した。トリメチルアセチルクロリド（５．７ｋｇ（４７．３モル、２当量））をバッチに加え、−５℃〜５℃の間の温度範囲で約３０分かけてゆっくり装入した。バッチを−５℃〜５℃の間の温度範囲で約３時間撹拌した。ヘプタン（２７リットル）をバッチに加え、装入し、続いて、４．５ｋｇのセライトを加えた。バッチをＮ２下でろ過し、フィルターケーキを３０％（ｖ／ｖ）ＴＨＦ／ヘプタンにより洗浄した。ろ液を濃縮した。ろ液および洗浄液は、真空下でバッチを約３６リットルのバッチ容量にした。ＴＨＦ（２７リットル）をバッチに加え、装入した。バッチの温度を約２０℃〜３０℃に調節した。バッチをＫＦのためにサンプリングした（０．０６ｐｐｍ未満）。バッチは混合無水物のＴＨＦ溶液であり、これを、さらに精製することなく次工程において使用した。
【００９６】
化合物（１Ａ）（９．０ｋｇ（２３．３モル、１当量））を、熱電対、Ｎ２導入管および供給タンクを備える５０ガロンのガラス内張り反応装置に加えた。乾燥テトラヒドロフランをバッチに加え（１２６リットル（ＴＨＦ、ＫＦ＜０．０５％））、溶解するように装入した。バッチを１気圧で濃縮して約８１リットルのバッチ容量にした。温度を約−６０℃〜−７０℃に調節した。ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２Ｍ、２．７０ｋｇ、５．９モル、０．２５当量）を加え、−６０℃〜−７０℃の間の温度範囲で約１５分かけて装入した。バッチを−６０℃〜−７０℃の間の温度範囲で約５分間撹拌した。上記混合無水物のＴＨＦ溶液（０．８３ｋｇ活性、３．２モル、０．１４当量）を加え、−６０℃〜−７０℃の間の温度範囲で約１５分かけて装入した。バッチを−６０℃〜−７０℃の間の温度範囲で約１０分間撹拌した。連続する２回の装入（ＮａＨＭＤＳ、ＴＨＦ中２Ｍ）および混合無水物を、合計で８セットの装入のためにさらに７回、または、転換率が７０％以上になるまで繰り返した。転換率が９４％以上になるまで、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２Ｍ）を装入し、続いて、混合無水物を、残留する出発物質の量に基づいて同じ比率で装入することを続けた。ゆっくりと約１５分かけて、バッチの温度を３０℃未満で維持しながら、バッチを９０リットルのＨ２Ｏに溶解した１３．５ｋｇのＫＨ２ＰＯ４の水溶液に移した。酢酸エチル（５９リットル）を加え、充填し、その後、約１５分間撹拌し、層を静置させた。水層を４５リットルの酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を約３２リットルの１０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液により２回洗浄した。有機層を、バッチとして１気圧で約４５リットルのバッチ容量まで濃縮した。メチルｔｅｒｔブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（９０リットル）をバッチに加え、装入した。バッチを約５４リットルのバッチ容量まで１気圧で濃縮した。メチルｔｅｒｔブチルエーテル（４５リットル）を５５℃〜６５℃の間の温度で装入した。ヘプタン（１０８リットル）をバッチに加え、５５℃〜６５℃の間の温度で装入した。温度を約４５℃〜５５℃に調節し、約３０分間撹拌した。その後、温度を約１時間かけて約−５℃〜５℃に調節した。バッチを−５℃〜５℃の間の温度で約３０分間撹拌した。バッチをろ過し、これにより、フィルターケーキを形成させ、３３％（ｖ／ｖ）メチルｔｅｒｔブチルエーテル／ヘプタンにより洗浄した。バッチを真空オーブン中、４５℃〜５５℃で少なくとも約１２時間乾燥し、これにより、８．４ｋｇ（７２．２％）の化合物（２Ａ）を、ｅｅが９９．０％を越える固体として得た。
【００９７】
【化１８】
2009542811.tif 000074
工程２：
化合物（２Ａ）（２０ｇ（３９．３ｍｍｏｌ、１当量））を、機械的撹拌装置、滴下漏斗および熱電対が取り付けられた５００ｍＬの三口丸底フラスコに加え、装入した。ＴＨＦ（６０ｍｌ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）をフラスコに加え、反応混合物を装入した。次いで、８ｍＬの２５％水酸化ナトリウム溶液を反応混合物に加え、装入した。反応混合物を４０℃で約４時間撹拌した。反応の完了をＨＰＬＣアッセイによって判断すると、水（１００ｍｌ）を混合物に加え、バッチを装入し、５０℃に加熱した。５０℃に達すると、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（３０ｍｌ）をバッチに加え、３０分間かけて装入した。バッチをこの温度でさらに３０分間撹拌し、その後、さらに２４ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ溶液をバッチに加え、バッチを３０分かけて装入した。水（６０ｍｌ）をバッチに加え、バッチを５０℃で３０分かけて装入し、これにより、スラリーを形成させた。得られたスラリーを１時間以上にわたって室温に冷却し、これにより、生成物を形成させ、この生成物を吸引ろ過によって集め、これにより、湿潤ケーキを形成させた。湿潤ケーキをエタノールおよび水（１／５、ｖ／ｖ）の４０ｍｌの溶媒混合物により洗浄した。得られた固体を真空下６０℃で１２時間乾燥し、これにより、１６．８ｇ（９０％）の化合物（３Ａ）を灰白色の固体として得た。
【００９８】
【化１９】
2009542811.tif 000075
工程３：
パートＡ
（２Ｒ，４Ｓ）−４（シクロプロパンカルボニルアミノ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（ＢＰ）（６０ｇ、１８４ｍｍｏｌ、１当量）をＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ）に溶解し、サンプルを１００％のＨＰＬＣ標準物として採取した。バッチを２０℃〜３５℃に冷却し、ＨＣｌ（ｇ）（３６ｇ、９８０ｍｍｏｌ、５．３当量）をバッチに加え、反応温度を２０℃〜３５℃の間で維持しながら装入した。生成物のＨＣｌ塩が、反応が進行するにつれ沈殿した。ＨＣｌ装入が終了したとき、バッチを２０℃〜３０℃に加熱し、１時間撹拌した。１時間後、反応混合物をサンプリングし、反応物のＨＰＬＣ面積応答を上記標準物と比較することによって反応の完了について調べた。反応液を、標準物に対するＢＰの量が０．５％以下の面積になるまでサンプリングした。バッチを真空下、３５℃〜４５℃で６００ｍＬまで濃縮し、これは濃厚なスラリーを形成した。その後、ＮＭＰ（２８０ｍＬ）をバッチに加えた。バッチを真空下、３５℃〜４５℃で約５６０ｍＬの容量まで濃縮し、これは透明な溶液を形成した。この透明な溶液をパートＢにおけるカップリング工程においてそのまま使用した。
【００９９】
パートＢ：
化合物（３）を、１Ｌの三口丸底フラスコ中のＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（２８ｇ、１８２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（４８ｇ、２５０ｍｍｏｌ、１．４当量）をＮＭＰ（３２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３２０ｍＬ）の溶液中に溶解した（８０ｇ、１６６ｍｍｏｌ、１当量）。バッチを２５℃で４０分間撹拌した。（パートＡからの）ＢＰの溶液をバッチに加え、１０分間撹拌した。Ｎ−メチルモルホリン（８０ｍＬ、７２４ｍｍｏｌ、４．４当量）を、温度を３５℃未満に維持する速度で反応液に加えた。反応が完了したと判断すると、ＥｔＯＡｃ（３２０ｍＬ）および水（８００ｍＬ）をバッチに加えた。得られたバッチを１５分間撹拌し、層を分離した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）により洗浄し、次いで、１０％Ｋ２ＣＯ３（４００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）により洗浄した。有機層を約１６０ｍＬまで濃縮し、アセトン（８００ｍＬ）を有機層に加えた。バッチを減圧下において約４０℃〜５０℃で約２４０ｍＬまで再び濃縮した。反応液をさらに８００ｍＬのアセトンにより希釈し、バッチを減圧下において４０℃〜５０℃で約２４０ｍＬまで濃縮した。バッチの温度を約４０℃で維持し、８００ｍＬのヘプタンをバッチにゆっくり加え、その結果、固体が一部形成した。固体生成物をろ過によって収集し、真空下５０℃で１２時間乾燥させて、１０３ｇ（９０％）の化合物（４Ａ）を灰白色の固体として得た。
【０１００】
【化２０】
2009542811.tif 000076
注意：回転異性体の存在のために、測定されたピークは、測定された通りに列挙される。
【０１０１】
工程４：
化合物（４Ａ）（２０ｇ、２９ｍｍｏｌ、１当量）をフラスコに加え、ＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解するように装入し、溶液を０℃〜１０℃に冷却した。濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）を、温度を０℃〜２０℃に維持するようにゆっくり加えた。装入が終了したとき、溶液を２０℃〜３０℃に加温し、約４時間撹拌した。約４時間で、ＨＰＬＣ分析によって、反応が完了していることが明らかにされた。バッチを２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１２０ｍｌ）およびＴＨＦ（４０ｍｌ）により希釈し、反応を、８〜８．５のｐＨを達成するため２０％Ｋ２ＣＯ３（１１０ｍｌ）により停止させた。ｐＨを調節した後、さらに水（８０ｍｌ）を加え、バッチを約３０℃に加熱して、明瞭な相分離を達成した。バッチを約１５分間静置し、下層を分離し、有機層を水（８０ｍｌ）により洗浄した。有機相を２−Ｍｅ−ＴＨＦ（２００ｍｌ）により希釈し、その後、大気圧において還流下で約１００ｍｌまで濃縮した。固体生成物がこの体積で観測された。その後、バッチを０℃〜１０℃に冷却し、ろ過し、これにより、湿ったケーキが残留した。湿ったケーキを２−Ｍｅ−ＴＨＦにより２回洗浄した（それぞれ、４０ｍｌ）。洗浄された湿ったケーキを真空下において６０℃で少なくとも１２時間乾燥し、これにより、１３．５０ｇ（７９％）の化合物（５Ａ）（これは本明細書中では化合物Ａとも呼ばれる）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（スペクトルは回転異性体を示し、化学シフトのみが報告され、積分またはピーク多重度は報告されない；
【０１０２】
【化２１】
2009542811.tif 000077
キシナホ酸塩の形成：
多形体形態１：方法１：
化合物Ａ（３４．４ｇ、０．０５８３ｍｏｌ）を熱ＥｔＯＨ（８００ｍｌ）に溶解した溶液に、キシナホ酸（１０．９８ｇ、０．０５８３ｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ溶液を加熱し続けながら少量ずつ注意深く加えた。さらなるＥｔＯＨ（２００ｍｌ）および水（６ｍｌ）を加えた。反応混合物を沸騰近くまで加熱して、すべての固体を溶解し、その後、ろ過した。ろ液をＲＴにゆっくり冷却した。このとき、結晶化が生じた。混合物をＲＴで一晩放置した。ろ液を０℃に冷却し、固体のキシナホ酸塩を真空ろ過によって単離した。固体のキシナホ酸塩をイソプロパノールにより洗浄し、次いで、エーテルにより洗浄し、高真空下において６０℃で乾燥させて、３６．８ｇ（８１％）の白色固体を得た。
【０１０３】
多形体形態１：方法２
窒素導入管および還流冷却器を備えた５００ｍＬの三口丸底フラスコに、スキーム２（実施例２）の化合物（５Ａ）（３０ｇ、５０．８９ｍｍｏｌ、１当量）および１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１０．５ｇ、５５．８０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。その後、このフラスコにトルエン（１５４ｍＬ）およびメタノール（１０３ｍＬ）を加え、得られたスラリーを約６２℃に加熱した。このとき、内容物が均一になった。１５分間撹拌した後、内容物を大気圧で蒸留して２１０ｍＬにし、その後、約５０℃に冷却し、その後、形態１の結晶（１０ｍＬのトルエン中３ｇ、１０重量％）を接種し、これにより、生成物の塩を結晶化させ、スラリーを形成した。このスラリーを５０℃で３０分間撹拌した後、内容物を約１０℃に冷却した。そのとき、トルエン（９０ｍＬ）を加え、スラリーを真空蒸留して約２１０ｍＬにした。トルエン（９０ｍＬ）の再度の添加を行い、内容物を約２０℃で２０分間撹拌した。得られた固体を、真空下で撹拌型乾燥機を使用して収集し、湿ったケーキをトルエン（６０ｍＬ）により洗浄した。これらの固体を、下記のプロトコルを使用して乾燥した。（ａ）Ｔｊ＝５０℃、圧力＝０．１ｂａｒ、撹拌なし、時間＝３ｈ；（ｂ）Ｔｊ＝８０℃、圧力＝０．１ｂａｒ、２０ｒｐｍ、時間＝１２ｈ；（ｃ）Ｔｊ＝８０℃、圧力＝０．１ｂａｒ、６０ｒｐｍ、時間＝１２ｈ。合計で３５ｇ（８１％）の、スキーム２（実施例２）の化合物（６Ａ）を固体として回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ（スペクトルは回転異性体を示し、化学シフトのみが報告され、積分またはピーク多重度は報告されない；
【０１０４】
【化２２】
2009542811.tif 000078
多形体形態１、方法３：化合物Ａ（５．０ｇ、０．００８４８ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７５ｍｌ）に溶解した溶液を５０℃に加熱し、ろ過し、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）によりリンスした。キシナホ酸（１．７６ｇ、０．００９３３ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３５ｍｌ）に溶解した溶液を５０℃に加熱し、ろ過し、化合物Ａの溶液に加えた。混合物を約１０分間にわたって加熱還流し、大気圧で蒸留して約５０ｍＬにし、約１時間かけて０℃に冷却し、約３０分間撹拌した。混合物をろ過し、冷却したＭｅＯＨ（２０ｍｌ）により洗浄し、真空下において室温で約１２時間乾燥させて、灰白色の固体を得た（５．６３ｇ（８５．４％））。
【０１０５】
多形体形態２：化合物Ａ（３４．４ｇ、０．０５８３ｍｏｌ）を熱ＣＨ３ＯＨ（８００ｍｌ）に溶解した溶液に、キシナホ酸（１０．９８ｇ、０．０５８３ｍｏｌ）を、ＣＨ３ＯＨ溶液を加熱し続けながら少量ずつ注意深く加えた。水（６ｍｌ）を加えた。反応混合物を沸騰近くまで加熱して、すべての固体を溶解し、その後、ろ過した。ろ液をＲＴにゆっくり冷却し、これにより結晶化がもたらされた。混合物をＲＴで一晩放置した。ろ液を０℃に冷却し、固体のキシナホ酸塩を真空ろ過によって単離した。固体のキシナホ酸塩をイソプロパノールにより洗浄し、次いで、エーテルにより洗浄し、高真空下において６０℃で乾燥させて、３６．８ｇ（８１％）の白色固体を得た。
【０１０６】
二水和物形態１：キシナホ酸塩形成時における水の添加が、結晶性形態を得るために必要である。二水和物形態１を、形態１（５０４．８３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を水（０．９ｍＬ）およびメタノール（３．１ｍＬ）の混合物に懸濁させることによって調製した。懸濁物を２１時間撹拌した。懸濁物を遠心分離し、その後、上清をデカンテーションにより除くことによって固体を単離した。固体を真空下において室温で乾燥させた。
【０１０７】
多形体形態３：形態３を、遊離塩基の化合物Ａ（３．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）と、キシナホ酸（０．９６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）との混合物を２−プロパノール（９０ｍＬ）中で合わせることによって調製した。混合物を加熱還流し、さらに２−プロパノール（３０ｍＬ）を加えた。混合物を１時間にわたって還流状態で保ち、その後、室温に冷却した。混合物をろ過し、固体を２−プロパノール（６ｍＬ）により洗浄し、その後、真空下で乾燥させて、３．２４ｇの生成物を得た。
【０１０８】
粉末Ｘ線回折用サンプルの調製
キシナホ酸塩の、形態１、形態２、形態３、および形態１の二水和物を、粉末ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）分析のための乾燥粉末として分析した。形態１を、下記の手順を使用して、ＰＸＲＤ分析の前にジェットミルで微粉化した。
【０１０９】
ジェットミル粉砕による微粉化
微粉化された粉末の粒子サイズ分布が、ジェット圧およびジェットミル内への供給速度を調節することによって制御される。粒子が、加圧窒素によるベンチュリシステムを介して、ＭＣ  ＯＮＥ  ＪＥＴＭＩＬＬ（Ｊｅｔｐｈａｒｍａ  Ｇｒｏｕｐ、Ｓｏｕｔｈ  Ｐｌａｉｎｆｉｅｌｄ、ＮＪ）の粉砕チャンバーに１ｇ／分の速度で供給される。ベンチュリでの圧力低下を５ｂａｒに設定する。粒子は、粉砕チャンバーの外周に置かれた４つのノズルによって粉砕チャンバーの内部においてらせん運動で加速される。ノズルでの圧力低下を４ｂａｒに設定する。微粉化作用が、より遅い進入粒子と、渦巻き流において既に加速された粒子との間における衝突によって生じる。遠心力により、より大きい粒子が粉砕チャンバーの外周部に保持され、一方、より小さい粒子が静的分級機によってチャンバーの中心から排出ガスとともに出ていき、ジェットミルのすぐ下方にある捕集容器に回収される。
【０１１０】
サンプルを、任意の形態変化を防止するために最小限の調製物を用いて分析した。サンプルを、粒子が凝集していないことを確かめるために軽くこすった。溶媒、乾燥工程または他の調製工程はいずれも、これらの分析のために使用しなかった。ＰＸＲＤデータにより、水和物形態および多形形態を一意的に特定することができる。
【０１１１】
粉末Ｘ線回折
形態１および形態２のＸ線粉末回折パターンを、３０ｋｖ、１５ｍＡでのＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）、および、半導体検出器を備えるＲｉｇａｋｕ  Ｍｉｎｉｆｌｅｘ回折計（Ｒｉｇａｋｕ  ＭＳＣ、Ｔｈｅ  Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ、ＴＸ）で収集した。連続走査を０．０２°の２θのステップサイズおよび２°／分の走査速度ですべてのサンプルについて記録した。
【０１１２】
二水和物形態１のＸ線粉末回折パターンを、４０ｋｖおよび４０ｍＡでのＣｕＫα１線源（λ＝１．５４０６Å）を用いてＢｒｕｋａｒ  Ｄ８回折計で集めた。連続走査を０．０３２°の２θのステップサイズおよび０．５秒のステップ時間により記録した。
【０１１３】
形態３のＸ線粉末回折パターンをＫｒａｔｏｓ  ＸＲＤ６０００で集めた。材料をサンプルホルダーに軽く詰め、静かに滑らかにして、平坦なサンプル表面を作製することによってサンプルを調製した。サンプルを、０．０２度のステップサイズおよび０．６秒のステップ持続時間で、２度から４０度までの２θで分析した。データ分析を、Ｋｒａｔｏｓによって供給されるＢａｓｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓソフトウエア（バージョン２．６）を使用して行った。データを、ソフトウエア内の自動平滑化プロセスを使用して平滑化した。
【０１１４】
上記で記載された方法および設備を使用して、化合物Ａの形態１、形態２および形態３の多形体キシナホ酸塩、ならびに、二水和物形態をＰＸＲＤ分析に供した。ＰＸＲＤパターンが得られた。ＰＸＲＤパターンが図１〜図３および図１０に示される。ピークの強度（ｙ軸はカウント／秒の単位である）が２θの角度（ｘ軸は度（２θ）の単位である）に対してプロットされる。加えて、データを、２θの角度に対するステップあたりの収集時間について正規化された検出器カウントでプロットした。これらのプロフィルと一致するピーク存在位置（２θのＸ軸における存在位置）が表１に示される。これらのＰＸＲＤピークの存在位置は、式Ｉの化合物の形態１、形態２、形態３の結晶性多形体および結晶性二水和物形態１に特徴的である。
【０１１５】
【表１−１】
2009542811.tif 000079
【０１１６】
【表１−２】
2009542811.tif 000080
【０１１７】
【表１−３】
2009542811.tif 000081
表１に示されるようなＰＸＲＤピーク存在位置をはじめとして、それぞれの多形体または水和物の最も特徴的なピーク存在位置を、結晶性構造を他の構造から都合よく識別するために選択し、相対強度によってグループ化することができる。
【０１１８】
特徴的なピークのそのような選択が表２に示される。従って、例えば、式Ｉの化合物の形態１の結晶性構造を、ピーク存在位置群１（これは、４個の特徴的なＰＸＲＤピーク存在位置からなる）によって特定することができる。代替として、式Ｉの化合物の形態１の結晶性構造を、ピーク存在位置群２（これは、群１の４個の特徴的なＰＸＲＤピーク存在位置、およびさらなる４個のピーク存在位置からなる）によって特定することができる。代替として、式Ｉの化合物の形態１の結晶性構造を、ピーク存在位置群３（これは、群２の８個の特徴的なＰＸＲＤピーク存在位置、およびさらなる４個のピーク存在位置からなる）によって特定することができる。このスキームは、４つの多形形態のそれぞれを特定するために、また、４つの多形形態のそれぞれを他の形態から識別するために、４つの多形形態のそれぞれに適用される。
【０１１９】
【表２】
2009542811.tif 000082
当業者は、同じ化合物の所与の結晶性形態についてのＰＸＲＤピーク存在位置の測定値が誤差限界内で変動することを認識する。そのような変動は、とりわけ、サンプル調製、装置使用または分析技術における様々な違いによって持ち込まれ得る。個々のピーク存在位置の測定値はわずかに変動することがあり、しかし、ピークプロフィル全体が、例えば、充填サンプルの密度における変動に起因して、より大規模に変動することがある。
【０１２０】
多形体の純度
好ましくは、式Ｉの化合物の結晶性多形体の形態１、形態２、形態３および二水和物形態１は、化学的不純物（例えば、多形体の調製時に生じる副生成物）および他の多形性結晶性形態を実質的に含まない。化学的不純物を「実質的に含まない」とは、本発明の目的のためには、約５％（ｗ／ｗ）以下の化学的不純物、好ましくは、約３％（ｗ／ｗ）以下の化学的不純物、より好ましくは、約２％（ｗ／ｗ）以下の化学的不純物、さらに一層好ましくは、約１％（ｗ／ｗ）以下の化学的不純物を含むことを意味する。多形体についての用語「精製された」または用語「精製された形態で」は、本明細書中に記載されるか、または、当業者に広く知られている標準的な分析技術によって特徴づけ可能であるための十分な純度で、本明細書中に記載されるか、または、当業者に広く知られている精製プロセスから得られた後の上記多形体の物理的状態を示す。式Ｉの化合物の結晶性多形体の形態１、形態２、形態３および二水和物形態１の精製された形態は、化学的不純物を実質的に含まない。
【０１２１】
示差走査熱量測定
多形体形態１および多形体形態２のサンプルを試験するために使用したＤＳＣ装置は、冷却された冷却系を備えた、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（登録商標）モデル２９２０（２００１年製造）であった。ＤＳＣセル／サンプルチャンバーが４０ｍｌ／分の超高純度窒素ガスによりパージされた。装置は高純度インジウムにより校正された。この方法による測定されたサンプル温度の正確度は約＋／−１℃の範囲内であり、融解熱を約＋／−５％の相対的誤差の範囲内で測定することができる。サンプルを、圧力放出を可能にするための２つのピンホールを有するふたを伴う標準的なアルミニウムＤＳＣ皿に入れた。約２ｍｇのサンプル粉末を皿の底に入れ、皿と接触させるために軽くたたいた。サンプルの重量を正確に測定し、ミリグラムの１／１００まで記録した。この装置では、空の参照皿を使用された。ＤＳＣ分析を１０℃／分の加熱速度で行った。
【０１２２】
二水和物形態１および多形体形態３のサンプルを試験するために使用したＤＳＣ装置は、Ｑ１００  ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（登録商標）であった。再度、サンプルを気密型アルミニウム皿に密封し、２つのピンホールをサンプル皿のふたに開けた。分析を、窒素パージ下、１０℃／分の加熱速度で行った。
【０１２３】
熱流量（これはサンプル重量によって正規化された）が、測定されたサンプル温度に対してプロットされた。データがワット／グラム（「Ｗ／ｇ」）の単位で報告された。プロットを作製した（吸熱ピークは下向きである）。吸熱の融解ピークを、この分析における外挿された開始温度および終了（発生）温度、ピーク温度、ならびに、融解熱について評価した。
【０１２４】
式Ｉの形態１のＤＳＣプロフィルが図６に示される。式Ｉの化合物の形態１について、単独の吸熱が観測され、開始温度が１９２℃であり、ピーク温度が１９３℃であった。
【０１２５】
式Ｉの形態２のＤＳＣプロフィルが図７に示される。式Ｉの化合物の形態２について、２つの重なった吸熱が観測され、開始温度が１５２℃であり、ピーク温度が１６１℃および１８１℃であった。
【０１２６】
式Ｉの二水和物形態１のＤＳＣプロフィルが図８に示される。式Ｉの化合物の二水和物形態１については、１０℃／分で、二水和物形態１は脱水を受け、室温で準安定性の無水形態に変わる。この事象は、７３℃での開始温度および１４３Ｊ／ｇの熱を有する幅広い吸熱としてＤＳＣサーモグラム（図８）に反映される。加熱期間中に失われた水和物の水の量は総重量の４．１％を占め、これが、二水和物の化学的量論を示す、ＴＧＡデータ（図９）における階段様の重量減少として示される。室温で準安定性の形態は、１４４℃の開始温度で融解する。融解熱は、ＴＧＡデータ（図９）における１５０℃以降の重量減少に対応する分解が、融解事象が完了する前に始まるために、求めることができない。
【０１２７】
式Ｉの形態３のＤＳＣプロフィルが図１１に示される。式Ｉの化合物の形態３について、１８２℃の開始温度および１８６℃のピーク温度を伴う単独の吸熱が観測された。
【０１２８】
吸入による処置のための前提は、全身の副作用を最小限に抑えながら、薬物を作用部位（肺）に直接送達することである。従って、吸入された化合物は、経口バイオアベイラビリティの低さに起因する低い血中濃度（ＡＵＣ）、および／または、吸入もしくは経口による服用経路によって与えられる場合の高いクリアランスを有する薬物動態学プロフィルを示さなければならない。吸入期間中の何らかの飲み込まれた薬物の影響を最小限に抑えるために、経口ＡＵＣが低いことは重要である。多くの場合、低いＡＵＣレベルは、測定することが困難である。従って、再現可能なＡＵＣデータが好ましい。
【０１２９】
アレルギー性Ｂｒｏｗｎ−Ｎｏｒｗａｙラットのためのアッセイプロトコル：
体重が１５０ｇ〜２００ｇの同系交配されたオスのＢＮラットをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）から得た。使用前、動物に、食物および水を自由に摂取させた。以下の「試験化合物の送達」の節に記載されるように、試験化合物を経口経路または吸入経路のいずれかによって抗原攻撃の５時間前に投与した。
【０１３０】
感作および抗原気管支誘発
動物を２つの主要な群（すなわち、ミョウバン群および抗原群）に分けた。抗原群では、動物を、０．９％の生理的食塩水ビヒクルに懸濁させた２０μｇの卵白アルブミン（ＯＶＡ、グレードＩＩＩ；Ｓｉｇｍａ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）および８ｍｇのＡｌ（ＯＨ）３を含む１ｍｌのミョウバン沈殿抗原の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射によって感作させた。このミョウバン−ＯＶＡ混合物の追加抗原刺激注射を７日後に再び行った。ミョウバン群に属する動物には、ミョウバンのみを含有する注射を受けさせた。２回目の注射の７日後、動物を、エアロゾル化抗原気管支誘発にさらし、これは、ラットを密閉型プレキシガラスチャンバー（２１リットル）に置き、ラットをエアロゾル化ＯＶＡ（１％）に３０分間暴露させることによって行われた。エアロゾル化ＯＶＡは、超音波ネブライザー（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ、Ｓｏｍｅｒｓｅｔ、ＰＡ、米国；モデルＵｌｔｒａ−Ｎｅｂ９９）によっておよそ８リットル／分の流速で作製した。エアロゾル化ＯＶＡによる攻撃の２４時間後、動物を過量のペントバルビタールナトリウムにより安楽死させた。気管を取り出し、挿管し、肺を３ｍｌの生理食塩水により２回洗浄した。このようにして集められた気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を細胞計数に供した。１０マイクロリットルのＢＡＬＦを利用して、総白血球を、血球計を使用して手作業により計数した。１００マイクロリットルのＢＡＬＦを使用して、細胞遠心分離物を調製し、この細胞遠心分離物をＨｅｍａ３（商標）染色システム（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ、ＮＪ）により染色して、種々の白血球（例えば、好酸球、好中球、単核細胞および上皮細胞など）を特定し、計数した。合計で２００個の細胞をそれぞれの細胞遠心分離物から計数した。炎症性細胞を気道内に動員することを阻害する化合物の能力が報告される。
【０１３１】
試験化合物の送達：
経口投与：化合物を０．４％メチルセルロースに溶解し、動物に３ｍｌ／ｋｇで経口送達した。等体積の０．４％メチルセルロースを陰性コントロール群（ミョウバン群）および陽性コントロール群（抗原源）の両方に与えた。
【０１３２】
気管内投与：適切な用量の化合物をラクトース粉末と混合して、３ｍｇの最終量を達成し、これを、麻酔した動物に、先の細い微量噴霧器を使用して気管内送達した。動物を、３分間〜４分間、直立姿勢で保ち、麻酔から回復させ、その後、そのケージに戻した。
【０１３３】
上記の試験手順を使用して、下記の結果が得られた：
酒石酸塩：０．０２ｍｐｋで炎症性細胞の５２％阻害（気管内投与）
キシナホ酸塩：０．０２ｍｐｋで炎症性細胞の６９％阻害（気管内投与）
サルＰＫアッセイのためのアッセイプロトコル：
２匹の絶食させたサルに、０．４％のＨＰＭＣビヒクル中の試験化合物を３ｍｐｋで経口投与した。投与容量は２ｍｌ／ｋｇであった。血漿を、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間および２４時間後に収集した。血液サンプルをヘパリンとともに収集し、血漿をＥＤＴＡとともに保存した。それぞれの個々の動物についての血液サンプルをＭＳ／ＭＳ分析によって特徴決定した。
【０１３４】
上記の試験手順を使用して、下記の結果が得られた：
酒石酸塩：サルＡＵＣ＝１０ｍｐｋ（ｐｏ）で３０ｎｇ．ｈ／ｍＬ
キシナホ酸塩：サルＡＵＣ＝１０ｍｐｋ（ｐｏ）で０ｎｇ．ｈ／ｍＬ
ラットＰＫアッセイのためのアッセイプロトコル：
２匹の絶食させたＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、０．４％のＨＰＭＣビヒクル中の化合物を１０ｍｐｋで経口投与した。投与容量は５ｍｌ／ｋｇであった。血漿を、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間および６時間後に収集した。血液サンプルをヘパリンとともに収集した、血漿をＥＤＴＡとともに保存した。それぞれの時点での２つの血液サンプルをＭＳ／ＭＳ分析によって特徴決定した。
【０１３５】
酒石酸塩：ＡＵＣ＝３０ｍｐｋ（ｐｏ）で０〜１３５０ｎｇ．ｈ／ｍＬ（変動）
キシナホ酸塩：ＡＵＣ＝３０ｍｐｋ（ｐｏ）で３５０ｎｇ．ｈ／ｍＬ
肺機能アッセイのためのアッセイプロトコル：
肺機能を、強制呼気技術を使用して測定した。この手法では、ラットを麻酔し、気管カテーテルを挿入した。ラットを、肺の膨張および収縮を分離することができる呼吸弁を含有する全身プレチスモグラフの中に置いた。その後、肺を、総肺気量に対する肺の強制膨張に供し、その後、残気量に対する急速収縮に供した。努力肺活量および最高呼気流量の測定値を使用して、抗原攻撃の影響を測定し、式Ｉの化合物の阻害効果を評価した。薬物を気管内送達のためにラクトースと混合させ、抗原攻撃の５時間前に微細微量噴霧器により気管内に直接に与えた。経口送達される化合物は抗原攻撃の５時間前に０．４％メチルセルロースビヒクル中で与えた。コントロール動物は気管内ラクトースまたは気管内メチルセルロースをそれぞれ受けた。抗原攻撃は、１％卵白アルブミンへの３０分間のエアロゾル暴露からなった。強制呼気による肺機能を抗原（卵白アルブミン）暴露後２４時間で測定した。
【０１３６】
式Ｉの化合物は０．０２ｍｐｋ（ｉｔ（気管内））で努力肺活量（ＦＶＣ）の５４％阻害を示し、３ｍｐｋ（ｐｏ）でＦＶＣの３１％阻害を示す。
【０１３７】
医薬組成物
医薬組成物を本発明により記載される多形体から調製するために、不活性な医薬的に許容され得るキャリアは固体または液体のいずれかであり得る。様々な組成物のための医薬的に許容され得るキャリアおよび製造方法の例を、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版（１９９０）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）に見出すことができる。
【０１３８】
液体形態の調製物には、鼻腔内投与のための溶液、懸濁物およびエマルジョンが含まれる。
【０１３９】
吸入のための好適なエアロゾル調製物には、溶液、および、粉末形態の固体が含まれ得る。この場合、これらは、医薬的に許容され得るキャリア（例えば、不活性な圧縮ガス（例えば、窒素）など）との組合せであり得る。
【０１４０】
投薬量
単位服用量の調製物における活性な化合物の量は、特定の適用に従って、約０．０１μｇから約１００ｍｇまで、好ましくは約０．０１μｇから約７５ｍｇまで、より好ましくは約０．０１μｇから約５０ｍｇまで、最も好ましくは約０．０１μｇから約２５ｍｇまで変化させるかまたは調節することができる。
【０１４１】
用いられる正確な投薬量は、患者の要件、および、処置されている状態の重篤度に依存して変化させることができる。具体的な状況のための適正な投薬計画の決定は当業者の技術の範囲内である。便宜上、総投薬量は分割することができ、必要に応じて、１日のうちに何回かに分けて投与することができる。
【０１４２】
本発明の化合物および／またはその医薬的に許容され得る塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態およびサイズ、ならびに、処置されている症状の重篤度のような要因を考慮して、主治医の判断に従って調節される。吸入のために推奨される典型的な１日投薬量は、１回〜４回に分割した投与において、約０．０４μｇ／日から約４００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１４３】
操作実施例に示される場合、または別途示される場合を除き、成分の量および反応条件などを表す、本明細書および請求項において使用されるすべての数字は、あらゆる場合、用語「約」によって修飾されているとして理解される。上の記述は、本発明のすべての改変および変化を詳しく記載することを意図するものではない。様々な変化が、本発明の概念から逸脱することなく、上記で記載された実施形態に対して行われ得ることが当業者によって理解されるであろう。従って、本発明は、上述した特定の実施形態に限定されず、しかし、下記の請求項の範囲によって定義されるような本発明の趣旨および範囲内にある改変を包含するように意図されることが理解される。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造式：
【化２３】
2009542811.tif 000083
を有する化合物。
【請求項２】
気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患の処置を必要としている患者において該疾患を処置するための組成物であって、有効量の請求項１に記載される化合物を含み、該組成物は吸入により投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３】
下記式の化合物：
【化２４】
2009542811.tif 000084
の結晶性多形体であって、該多形体が：
図１に示されるパターンと実質的に同じである粉末ｘ線回折パターンを示す形態１、
図２に示されるパターンと実質的に同じである粉末ｘ線回折パターンを示す形態２、および
図３に示されるパターンと実質的に同じである粉末ｘ線回折パターンを示す二水和物形態１、
図１０に示されるパターンと実質的に同じである粉末ｘ線回折パターンを示す形態３、
からなる群から選択される、結晶性多形体。
【請求項４】
請求項３に記載される多形体形態１を、化合物Ａ：
【化２５】
2009542811.tif 000085
から調製するためのプロセスであって、
ａ）化合物Ａを熱エタノールに溶解し、キシナホ酸を、混合物を加熱し続けながら加える工程、
ｂ）さらなるエタノールおよび水を加え、混合物を沸騰近くまで加熱する工程、
ｃ）熱混合物をろ過し、その後、室温までゆっくり冷却し、該混合物を、形態１の結晶が沈殿するまで室温で一晩放置する工程、および
ｄ）ろ液を０℃に冷却し、形態１の結晶をろ過する工程
を含む、プロセス。
【請求項５】
請求項３に記載される多形体形態２を、化合物Ａ：
【化２８】
2009542811.tif 000086
から調製するためのプロセスであって、
ｏ）化合物Ａを熱メタノールに溶解し、キシナホ酸を、混合物を加熱し続けながら加える工程、
ｐ）水を加え、混合物を沸騰近くまで加熱する工程、
ｑ）熱混合物をろ過し、その後、室温までゆっくり冷却し、該混合物を、形態２の結晶が沈殿するまで室温で一晩放置する工程、および
ｒ）ろ液を０℃に冷却し、形態２の結晶をろ過する工程
を含む、プロセス。
【請求項６】
請求項３に記載される二水和物形態１を、化合物Ａ：
【化２９】
2009542811.tif 000087
のキシナホ酸塩多形体形態１から調製するためのプロセスであって、
ｒ）化合物Ａの形態１の多形体キシナホ酸塩を水およびメタノールの混合物に懸濁させる工程、
ｓ）懸濁物を２１時間撹拌し、懸濁物を遠心分離して、その後、上清をデカンテーションにより除くことによって固体を単離する工程、
ｔ）固体を真空下において室温で乾燥させる工程
を含む、プロセス。
【請求項７】
請求項３に記載される多形体形態３を、化合物Ａ：
【化３０】
2009542811.tif 000088
から調製するためのプロセスであって、
ｕ）化合物Ａおよびキシナホ酸の混合物を２−プロパノール中で合わせる工程、
ｖ）混合物を加熱して還流させ、さらに２−プロパノールを加え、次いで、混合物を還流状態で１時間保ち、その後、室温まで冷却する工程、
ｗ）混合物をろ過し、固体を２−プロパノールで洗浄し、真空下で乾燥させる工程
を含む、プロセス。
【請求項８】
気道の上部閉塞性疾患または下部閉塞性疾患の処置を必要としている患者において該疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項１に記載される化合物の使用であって、該医薬は吸入によって投与されることを特徴とする、使用。
【国際調査報告】
2009542811.tif 000089
2009542811.tif 000090
2009542811.tif 000091