(57)【要約】  本発明は、ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲデルタ及びＰＰＡＲガンマ作動薬活性を示す、定義された基を有する式（Ｉ）の二環アリール−スルホン酸［１，３，４］−チアジアゾール−２−イル−アミド類、並びにそれらの生理学的に許容される塩及び生理学的に機能性の誘導体、及びそれらの生理学的に許容可能な塩並びにその製造法に関する。本化合物は、脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害の治療及び／又は予防と共に、インスリン抵抗性が関与する障害や中枢及び末梢神経系の脱髄障害や他の神経変性障害の治療及び／又は予防に適している。    【化１】2009510146.tif 000054
2009510146.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2009510146.tif 000053
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）アリール、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）、Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキルにより一、二若しくは三置換されても良く；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）、Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ａは、（Ｃ6−Ｃ14）アリール又は（Ｃ4−Ｃ10）ヘテロアリールであり；
ｎは、１、２、３であり；
ｍ、ｚは、０、１、２であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＮ、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）、Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ14）アリール、ＳＣＦ3、Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、ＮＯ2であり、ここで、アルキル、アリール及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換される］
の化合物、全てのその立体異性体、エナンチオマー体及び任意の割合での混合物、並びにその生理学的に許容される塩及び互変異性体。
【請求項２】
Ｒ１は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）アリールであり、ここで、アルキル、アルキレン、アリール及びシクロアルキルは無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒにより一、二若しくは三置換されても良く；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ａは、（Ｃ6−Ｃ14）アリール又は（Ｃ4−Ｃ10）ヘテロアリールであり；
ｎは、１、２であり；
ｚは、１、２であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）アリール、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ14）アリール、ＳＣＦ3、Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3であり、ここで、アルキル、アリール及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され、そして、アリールは無置換、又はＣＦ3により一置換されても良い；
請求項１に記載の式１の化合物、全てのその立体異性体、エナンチオマー体及び任意の割合での混合物、並びにその生理学的に許容される塩及び互変異性体。
【請求項３】
Ｒ１は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）アリールであり、ここで、アルキル、アルキレン、アリール及びシクロアルキルは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換されても良く；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ａは、フェニル、ピリジン又はチオフェンであり；
ｎは、１であり；
ｚは、１であり；
Ｒ６は、オルト位にあり、そして、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ７は、パラ位にあり、そして、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3又はＣＦ3であり；
Ｒ８は、Ｈである；
請求項１又は２に記載の式１の化合物、全てのその立体異性体、エナンチオマー体及び任意の割合での混合物、並びにその生理学的に許容される塩及び互変異性体。
【請求項４】
Ｒ１は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり、ここで、アルキル、アリール及びシクロアルキルは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換されても良く；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ａは、（Ｃ6）アリール又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり；
ｎは、１、２であり；
ｚは、１であり；
Ｒ６は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン、（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ、（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり、ここで、アルキル、アリール及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され、そして、アリールは無置換、又はＣＦ3により一置換されても良く；
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲンであり、ここで、アルキルは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆである；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式１の化合物、全てのその立体異性体、エナンチオマー体及び任意の割合での混合物、並びにその生理学的に許容される塩及び互変異性体。
【請求項５】
Ｒ１は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、フェニルであり、ここで、アルキルは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換されても良く；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｈであり、ここで、アルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ａは、フェニル、チオフェン、チアゾール、ピリジンであり；
ｎは、１、２であり；
ｚは、１であり；
Ｒ６は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ、フェニルであり、ここで、フェニルは無置換、又はＣＦ3により一置換されても良く；
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃｌであり、ここで、アルキルは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆである；
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式１の化合物、全てのその立体異性体、エナンチオマー体及び任意の割合での混合物、並びにその生理学的に許容される塩及び互変異性体。
【請求項６】
Ｒ１は、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3であり；
Ａは、フェニルであり；
ｎは、１であり；
ｚは、１であり；
Ｒ６は、オルト位にあり、そして、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルであり；
Ｒ７は、パラ位にあり、そして、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＦ3であり；
Ｒ８は、Ｈである；
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式１の化合物、全てのその立体異性体、エナンチオマー体及び任意の割合での混合物、並びにその生理学的に許容される塩及び互変異性体。
【請求項７】
Ｒ１は、イソプロピルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、Ｈであり；
Ａは、フェニルであり；
ｎは、１であり；
ｚは、１であり；
Ｒ６は、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルであり、そして、オルト位にあり；
Ｒ７は、パラ位にあり、そして、Ｃｌ又はＣＦ3であり；
Ｒ８は、Ｈである；
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式１の化合物、全てのその立体異性体、エナンチオマー体及び任意の割合での混合物、並びにその生理学的に許容される塩及び互変異性体。
【請求項８】
Ｒ１は、トリフルオロメチルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、Ｈであり；
Ａは、フェニルであり；
ｎは、１であり；
ｚは、１であり；
Ｒ６は、Ｏ−エチルであり、そして、オルト位にあり；
Ｒ７は、パラ位にあり、そしてＣｌ又はＣＦ3であり；
Ｒ８は、Ｈである；
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式１の化合物、全てのその立体異性体、エナンチオマー体及び任意の割合での混合物、並びにその生理学的に許容される塩及び互変異性体。
【請求項９】
Ｒ１は、シクロヘキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、Ｈであり；
Ａは、フェニルであり；
ｎは、１であり；
ｚは、１であり；
Ｒ６は、Ｏ−エチルであり、そしてオルト位にであり；
Ｒ７は、パラ位にあり、そして、Ｃｌ又はＣＦ3であり；
Ｒ８は、Ｈである；
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式１の化合物、全てのその立体異性体、エナンチオマー体及び任意の割合での混合物、並びにその生理学的に許容される塩及び互変異性体。
【請求項１０】
Ｒ１は、フェニルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、Ｈであり；
Ａは、フェニルであり；
ｎは、１であり；
ｚは、１であり；
Ｒ６は、Ｏ−エチルであり、そして、オルト位にあり；
Ｒ７は、パラ位にあり、そして、Ｃｌ又はＣＦ3であり；
Ｒ８は、Ｈである；
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式１の化合物、全てのその立体異性体、エナンチオマー体及び任意の割合での混合物、並びにその生理学的に許容される塩及び互変異性体。
【請求項１１】
Ｒ１は、シクロプロピルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はＨであり；
Ａは、フェニルであり；
ｎは、１であり；
ｚは、１であり；
Ｒ６は、Ｏ−エチルであり、そしてオルト位にあり；
Ｒ７は、パラ位にあり、そして、Ｃｌ又はＣＦ3であり；
Ｒ８は、Ｈである；
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式１の化合物、全てのその立体異性体、エナンチオマー体及び任意の割合での混合物、並びにその生理学的に許容される塩及び互変異性体。
【請求項１２】
Ｒ１は、イソプロピルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、Ｈであり；
Ａは、チオフェンであり；
ｎは、１であり；
ｚは、１であり；
Ｒ６は、Ｏ−エチルであり、そして、オルト位にあり；
Ｒ７は、パラ位にあり、そして、Ｃｌ又はＣＦ3であり；
Ｒ８は、Ｈである；
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式１の化合物、全てのその立体異性体、エナンチオマー体及び任意の割合での混合物、並びにその生理学的に許容される塩及び互変異性体。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の式１の化合物を含む医薬品。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の式１の化合物、及び１つ又はそれ以上の代謝障害又はそれと高頻度に併発する疾患に対して好ましい効果を有する有効成分を含む医薬品。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の式１の化合物、及び１つ又はそれ以上の抗糖尿病薬を含む医薬品。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の式１の化合物、及び１つ又はそれ以上の脂質モジュレーターを含む医薬品。
【請求項１７】
脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式１の化合物の使用。
【請求項１８】
インスリン抵抗性が関与する障害の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式１の化合物の使用。
【請求項１９】
糖尿病に伴う続発症の予防を含む糖尿病の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式１の化合物の使用。
【請求項２０】
異脂肪血症及びその続発症の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式１の化合物の使用。
【請求項２１】
メタボリックシンドロームに関連する可能性のある状態の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式１の化合物の使用。
【請求項２２】
中枢及び末梢神経系の脱髄障害及び他の神経変性障害の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式１の化合物の使用。
【請求項２３】
脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害の治療のための、少なくとも１つの更なる活性化合物と組み合わせる請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
インスリン抵抗性が関与する障害の治療のための、少なくとも１つの更なる活性化合物と組み合わせる請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
活性化合物を薬学的に適切な担体と混合し、この混合物を投与に適切な形態にすることを含む請求項１〜１２のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の化合物を含む医薬品の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＰＡＲ作動活性を示す二環アリール−スルホン酸［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アミド類、並びにそれらの生理学的に許容される塩及び生理学的に機能性の誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＰＡＲに結合するベンゼンスルホンアミノ化合物は、ＷＯ第２００５／００５４２１号に記載されている。血糖低下活性を示すスルホンアミド化合物は、Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal  (1987), 21(8), 965-8において開示されている。ＷＯ第９７／４００１７号において、ヘテロ環に結合したフェニル基を有する化合物は、ホスホチロシン認識ユニットを備えた分子の調節剤として知られている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、治療上利用可能な脂質及び／又は糖質の代謝の調節を可能とし、従って２型糖尿病及びアテローム性動脈硬化症、並びにそれらの続発症などの疾病の予防及び／又は治療に適切な化合物を提供することの目的に基づいた。本発明の別の目的は、中枢及び末端神経系の、脱髄障害及び他の神経変性障害を治療することである。
【０００４】
ＰＰＡ受容体の活性を調節する、これまで未知であった一連の化合物が見出されている。それらの化合物は、特にＰＰＡＲデルタ、又はＰＰＡＲデルタ及びＰＰＡＲガンマを活性化するのに適しているが、しかし相対的な活性化は、特定の化合物に依存して変化する可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の化合物は、式Ｉ：
【化１】
2009510146.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）アリール、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール及びシクロアルキルは無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）、Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキルにより一、二若しくは三置換されても良く；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）、Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ａは、（Ｃ6−Ｃ14）アリール又は（Ｃ4−Ｃ10）ヘテロアリールであり；
ｎは、１、２、３であり；
ｍ、ｚは、０、１、２であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＮ、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）、Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ、（Ｃ0−Ｃ6）  アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）アリール、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ14）アリール、ＳＣＦ3、Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、ＮＯ2であり、ここで、アルキル、アリール及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され、そして、アリールは、無置換、又はＣＦ3により一置換されても良い］
で記載される化合物であって、その全ての立体異性体の形態、エナンチオマーの形態及び任意の割合での混合物の形態にある化合物、並びにその生理学的に許容される塩及び互変異性体である。
【０００６】
本発明の別の実施態様は、式１の化合物であって、
式中、
Ｒ１は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）アリールであり、ここで、アルキル、アルキレン、アリール及びシクロアルキルは無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒにより一、二若しくは三置換されても良く；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ａは、（Ｃ6−Ｃ14）アリール又は（Ｃ4−Ｃ10）ヘテロアリールであり；
ｎは、１、２であり；
ｚは、１、２であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）アリール、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ14）アリール、ＳＣＦ3、Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3であり、ここで、アルキル、アリール及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され、そして、アリールは無置換、又はＣＦ3により一置換されても良い；
化合物であり、その全ての立体異性体の形態、エナンチオマーの形態及び任意の割合での混合物の形態にある化合物、並びにその生理学的に許容される塩及び互変異性体である。
【０００７】
本発明の別の実施態様は、式１の化合物であって、
式中、
Ｒ１は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）アリールであり、ここで、アルキル、アルキレン、アリール及びシクロアルキルは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され
ても良く；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ａは、（Ｃ6−Ｃ14）アリール又は（Ｃ4−Ｃ10）ヘテロアリールであり；
ｎは、１、２であり；
ｚは、１であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ14）アリール、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈであり、ここで、アルキル及びアルキレンは、無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され、そして、アリールは無置換、又はＣＦ3により一置換されても良い；
化合物であり、その全ての立体異性体の形態、エナンチオマーの形態及び任意の割合での混合物の形態にある化合物、並びにその生理学的に許容される塩及び互変異性体である。
【０００８】
本発明の別の実施態様は、式１の化合物であって、
式中、
Ｒ１は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）アリールであり、ここで、アルキル、アルキレン、アリール及びシクロアルキルは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換されても良く；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ａは、フェニル、ピリジン又はチオフェンであり；
ｎは、１であり；
ｚは、１であり；
Ｒ６は、オルト位にあり、そして、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ７は、パラ位にあり、そして、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3又はＣＦ3であり；
Ｒ８は、Ｈである；
化合物であり、その全ての立体異性体の形態、エナンチオマーの形態及び任意の割合での混合物の形態にある化合物、並びにその生理学的に許容される塩及び互変異性体である。
【０００９】
本発明の別の実施態様は、式１の化合物であって、
式中、
Ｒ１は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり、ここで、アルキル、アリール及びシクロアルキルは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換されても良く；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈであり、ここで、アルキル及びアルキレン無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ａは、（Ｃ6）アリール又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり；
ｎは、１、２であり；
ｚは、１であり；
Ｒ６は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン、（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ、（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり、ここで、アルキル、アリール及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され、
そして、アリールは無置換、又はＣＦ3により、一置換されても良く；
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲンであり、ここで、アルキルは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆである；
化合物であり、その全ての立体異性体の形態、エナンチオマーの形態及び任意の割合での混合物の形態にある化合物、並びにその生理学的に許容される塩及び互変異性体である。
【００１０】
本発明の別の実施態様は、式１の化合物であって、
式中、
Ｒ１は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、フェニルであり、ここで、アルキルは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換されても良く；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｈであり、ここで、アルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ａは、フェニル、チオフェン、チアゾール、ピリジンであり；
ｎは、１、２であり；
ｚは、１であり；
Ｒ６は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ、フェニルであり、ここで、フェニルは無置換、又はＣＦ3により一置換されても良く；
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃｌであり、ここで、アルキルは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆである；
化合物であり、その全ての立体異性体の形態、エナンチオマーの形態及び任意の割合での混合物の形態にある化合物、並びにその生理学的に許容される塩及び互変異性体である。
【００１１】
本発明の別の実施態様は、式１の化合物であって、
式中、
Ｒ１は、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＦ3であり；
Ａは、フェニルであり；
ｎは、１であり；
ｚは、１であり；
Ｒ６は、オルト位にあり、そして、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルであり；
Ｒ７は、パラ位にあり、そして、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＦ3であり；
Ｒ８は、Ｈである；
化合物であり、その全ての立体異性体の形態、エナンチオマーの形態及び任意の割合での混合物の形態にある化合物、並びにその生理学的に許容される塩及び互変異性体である。
【００１２】
本発明の別の実施態様は、式１の化合物であって、
式中、
Ｒ１は、イソプロピルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、Ｈであり；
Ａは、フェニルであり；
ｎは、１であり；
ｚは、１であり；
Ｒ６は、Ｏ（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルであり、そしてオルト位にあり；
Ｒ７は、パラ位にあり、そして、Ｃｌ又はＣＦ3であり；
Ｒ８は、Ｈである；
化合物であり、その全ての立体異性体の形態、エナンチオマーの形態及び任意の割合での混合物の形態にある化合物、並びにその生理学的に許容される塩及び互変異性体である。
【００１３】
本発明の別の実施態様は、式１の化合物であって、
式中、
Ｒ１は、トリフルオロメチルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、Ｈであり；
Ａは、フェニルであり；
ｎは、１であり；
ｚは、１であり；
Ｒ６は、Ｏ−エチルであり、そしてオルト位にあり；
Ｒ７は、パラ位にあり、そして、Ｃｌ又はＣＦ3であり；
Ｒ８は、Ｈである；
化合物であり、その全ての立体異性体の形態、エナンチオマーの形態及び任意の割合での混合物の形態にある化合物、並びにその生理学的に許容される塩及び互変異性体である。
【００１４】
本発明の別の実施態様は、式１の化合物であって、
式中、
Ｒ１は、シクロヘキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、Ｈであり；
Ａは、フェニルであり；
ｎは、１であり；
ｚは、１であり；
Ｒ６は、Ｏ−エチルであり、そして、オルト位にあり；
Ｒ７は、パラ位にあり、そして、Ｃｌ又はＣＦ3であり；
Ｒ８は、Ｈである；
化合物であり、その全ての立体異性体の形態、エナンチオマーの形態及び任意の割合での混合物の形態にある化合物、並びにその生理学的に許容される塩及び互変異性体である。
【００１５】
本発明の別の実施態様は、式１の化合物であって、
式中、
Ｒ１は、フェニルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、Ｈであり；
Ａは、フェニルであり；
ｎは、１であり；
ｚは、１であり；
Ｒ６は、Ｏ−エチルであり、そして、オルト位にあり；
Ｒ７は、パラ位にあり、そして、Ｃｌ又はＣＦ3であり；
Ｒ８は、Ｈである；
化合物であり、その全ての立体異性体の形態、エナンチオマーの形態及び任意の割合での混合物の形態にある化合物、並びにその生理学的に許容される塩及び互変異性体である。
【００１６】
本発明の別の実施態様は、式１の化合物であって、
式中、
Ｒ１は、シクロプロピルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はＨであり；
Ａは、フェニルであり；
ｎは、１であり；
ｚは、１であり；
Ｒ６は、Ｏ−エチルであり、そしてオルト位にあり；
Ｒ７は、パラ位にあり、そして、Ｃｌ又はＣＦ3であり；
Ｒ８は、Ｈである；
化合物であり、その全ての立体異性体の形態、エナンチオマーの形態及び任意の割合での混合物の形態にある化合物、並びにその生理学的に許容される塩及び互変異性体である。
【００１７】
本発明の別の実施態様は、式１の化合物であって、
式中、
Ｒ１は、イソプロピルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、Ｈであり；
Ａは、チオフェンであり；
ｎは、１であり；
ｚは、１であり；
Ｒ６は、Ｏ−エチルであり、そして、オルト位にあり；
Ｒ７は、パラ位にあり、そして、Ｃｌ又はＣＦ3であり；
Ｒ８は、Ｈである；
化合物であり、その全ての立体異性体の形態、エナンチオマーの形態及び任意の割合での混合物の形態にある化合物、並びにその生理学的に許容される塩及び互変異性体である。
【００１８】
本発明に基づく別の実施態様は、以下の化合物である：
２−エトキシ−Ｎ−［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２−エトキシ−Ｎ−［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（エナンチオマー１）；
２−エトキシ−Ｎ−［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（エナンチオマー２）；
２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−［５−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−ベンズアミド；
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸−［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−アミド；
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸−［５−（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−アミド；
２−エトキシ−Ｎ−［（Ｓ）−７−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２−エトキシ−Ｎ−［（Ｒ）−７−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−クロロ−６−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２−エトキシ−Ｎ−［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−６−メトキシ−インダン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
【００１９】
３−エトキシ−５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−カルボン酸［５−クロロ−６−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−アミド；
３−エトキシ−５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−カルボン酸［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−６−メトキシ−インダン−２−イル］−アミド；
３−エトキシ−５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−カルボン酸  ［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−アミド；
２−エトキシ−Ｎ−［２−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−２−メチル−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−ベンズアミド；
２−エトキシ−Ｎ−［５−フルオロ−６−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２−エトキシ−Ｎ−［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−１−メチル−インダン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２−エトキシ−Ｎ−［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−インダン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２−エトキシ−Ｎ−［５−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２−エトキシ−Ｎ−［５−（５−シクロヘキシル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−アミド。
【００２０】
本発明は、また本明細書に記載した本発明の好ましい側面のあらゆる組合せを包含する。
【００２１】
本明細書で使用される用語アルキルは、線状、換言すれば直鎖状、又は分枝鎖状であっても良い飽和の炭化水素残基を意味すると最も広義に解すべきである。別に定義されない限り、アルキルは、１〜８個の炭素原子を有する。「−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル」の例としては、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含むアルキル残基であり、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチル、これら全ての残基のｎ−異性体である、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はｔｅｒｔ−ペンチルがある。用語「−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル」は、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含む炭化水素残基であり、ここで、用語「−Ｃ0−アルキル」は、共有結合である。これら全ての説明は、またアルキレンにも適用される。
【００２２】
これら全ての説明は、またアルキル基が別の残基上の置換基として存在する場合、例えば、アルキルオキシ残基、アルキルオキシカルボニル残基又はアリールアルキル残基にも適用される。
【００２３】
別に定義されない限り、アルキル及びアルキレンは、無置換、又は例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ，ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）ヘテロ環、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ，ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環の様な適切な基により、互いに独立に一、二又は三置換され、ここで、アリール環又はヘテロ環は、無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ；Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈ、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）  アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキ��ン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環により一若しくは二置換され、ここで、アリール環又はヘテロ環は、無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＦ5、ＣＯＮＨ2により一若しくは二置換される。
【００２４】
用語シクロアルキルは、３〜１３個の炭素原子を含む飽和の炭化水素環であって、単環又は二環、縮合環、架橋環又はスピロ環を意味すると解すべきである。（Ｃ3−Ｃ13）−シクロアルキル残基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル又はシクロドデシルの様な、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又は１３個の環炭素原子を含むシクロアルキル残基である。用語シクロアルキルには、また上記のシクロアルキル環がベンゼン環と縮合した二環基、例えば、インダン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンが含まれる。
【００２５】
別に定義されない限り、シクロアルキルは、無置換、又は例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｈ、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル、ＣＯＮ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環の様な、適切な基により、互いに独立に一、二若しくは三置換され、ここで、アリール環又はヘテロ環は、無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環により一若しくは二置換され、ここで、アリール又はヘテロ環は、無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＦ5、ＣＯＮＨ2により一若しくは二置換される。
【００２６】
用語「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を含む、単環又は二環の芳香族炭化水素環を意味すると解すべきである。（Ｃ6−Ｃ14）−アリール環の例は、フェニル、ナフチル、例えば、１−ナフチル及び２−ナフチル、ビフェニリル、例えば、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル及び４−ビフェニリル、アントリル又はフルオレニルがある。ビフェニリル環、ナフチル環及び特にフェニル環は、アリール環の更なる実施態様である。
【００２７】
用語ヘテロ環は、単環又は二環の、縮合環、橋掛け環又はスピロ環の、３〜１５個の炭素原子を含有する、飽和の（ヘテロシクロアルキル）、部分飽和の（ヘテロシクロアルケニル）又は不飽和の（ヘテロアリール）炭化水素環で、ここで、３〜１５個の環炭素原子のうち、１〜５個の炭素原子は窒素、酸素又は硫黄の様なヘテロ原子で置換され、更に、このヘテロ原子は、例えば、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2の様に酸化されても良い環を意味すると解すべきである。ヘテロ環の例としては、アクリジニル、アザインドール（１Ｈ−ピロロピリジニル）、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、３，３−ジオキソ［１，３，４］オキサチアジニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−オキサゼピニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２��５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルがある。
【００２８】
ヘテロ環は、無置換、又は例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｈ、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル、ＣＯＮ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3
−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環の様な適切な基で一、二若しくは三置換され、ここで、アリール環又はヘテロ環は、無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環により一若しくは二置換され、ここで、アリール環又はヘテロ環は、無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＦ5、ＣＯＮＨ2により一若しくは二置換される。
【００２９】
用語「オキソ残基」又は「＝Ｏ」は、カルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）、ニトロソ（−Ｎ＝Ｏ）、スルフィニル（−ＳＯ−）又はスルホニル（−ＳＯ2−）の様な残基を意味する。
【００３０】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【００３１】
式Ｉの化合物に存在する光学活性の炭素原子は、互いに独立にＲ配置又はＳ配置を取ることができる。式Ｉの化合物は、純粋なエナンチオマー若しくは純粋なジアステレオマーの形態で、又はエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマーの混合物の形態で、例えば、ラセミ体として存在することができる。本発明は、純粋なエナンチオマー及びエナンチオマーの混合物、並びに純粋なジアステレオマー及びジアステレオマーの混合物に関する。本発明は、式Ｉの化合物の２つ又はそれ以上の立体異性体の混合物を含み、そして混合物中に、あらゆる比率の立体異性体を含む。式Ｉの化合物がＥ異性体又はＺ異性体（又はシス異性体若しくはトランス異性体）として存在し得る場合、本発明は、純粋なＥ異性体及び純粋なＺ異性体の両者、並びにあらゆる比率におけるＥ／Ｚ混合物に関する。本発明は、また式Ｉの化合物の全ての互変異性体をも含む。
【００３２】
ジアステレオマーは、Ｅ／Ｚ異性体を含めて、例えば、クロマトグラフィーにより、個々の異性体に分離することができる。ラセミ体は、通例の方法により、例えば、キラル相でのクロマトグラフィーにより、又は例えば光学活性な酸又は塩基を用いて得られるジアステレオマー塩の結晶化による分割により、２つのエナンチオマーに分離することができる。立体化学的に均一な式Ｉの化合物は、また立体化学的に均一な出発物質を用いて、又は立体選択的反応を用いて得ることも可能である。
【００３３】
式Ｉの化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、純粋なエナンチオマー、ジアステレオマー及びジアステレオマーの混合物、並びに互変異性体の形態として存在することができる。本発明は、式Ｉの化合物のこれらの異性体及び互変異性体の形態の全てを包含する。これらの異性体の形態は、いくつかの場合は特に記載されていなくても、公知の方法により入手可能である。
【００３４】
薬学的に許容される塩は、その水に対する溶解性が、元の化合物又は基本化合物のそれより大きいために、特に医学用途に適している。これらの塩は薬学的に許容されるアニオン又はカチオンを有していなければならない。本発明化合物の薬学的に許容される好適な酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸などの無機酸；及び、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸などの有機酸の塩である。薬学的に許容される適切な塩基塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム及びカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム及びカルシウム塩など）及びトロメタモール（２アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リシン、又はエチレンジアミンの塩である。
【００３５】
薬学的に許容されないアニオンを有する塩、例えば、トリフルオロ酢酸塩は、薬学的に許容される塩の製造若しくは精製のための有用な中間体として、及び／又は非治療的な、例えばインビトロでの適用における使用のため、同様に本発明の範囲内に属する。
【００３６】
本明細書で使われる用語「生理学的に機能性の誘導体」は、本発明の式Ｉの化合物のあらゆる生理学的に認容される誘導体、例えばエステルを意味し、それは例えばヒトなどの哺乳類へ投与した場合、式Ｉの化合物を又はその活性代謝物を生成することができる（直接的に又は間接的に）。
【００３７】
生理学的に機能性の誘導体は、また、例えばH. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61に記載されているような、本発明の化合物のプロドラッグも含む。その様なプロドラッグは、生体内で本発明の化合物に代謝されることが可能である。これらのプロドラッグは、それ自身活性であっても非活性であっても良い。
【００３８】
本発明の化合物は、また種々の多形の形態で、例えば非晶性の及び結晶性の多形体として存在することもできる。本発明の化合物のあらゆる多形の形態は本発明の範囲内に属し、そしてそれは本発明の更なる側面の１つである。
【００３９】
これ以降の「式Ｉの化合物」の全ての言及は、上記の式Ｉの化合物及び本明細書に記載した、その塩、溶媒和物及び生理学的に機能性の誘導体を意味する。
【００４０】
使用
本発明は、更に、ＰＰＡＲリガンドとしての式Ｉの化合物及びそれらの医薬組成物の使用に関する。本発明のＰＰＡＲリガンドは、ＰＰＡＲ活性のモジュレーターとして適している。
【００４１】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、リガンドによって活性化され得る、核内ホルモン受容体の部類に属する転写因子である。３種のＰＰＡＲアイソフォーム、ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマ及びＰＰＡＲデルタ（ＰＰＡＲベータに同じ）が存在し、これらは異なる遺伝子によってコードされる（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）：構造、活性化のメカニズム及び多様な機能：Motojima K., Cell Struct Funct., 1993, 18(5), 267-77）。
【００４２】
ヒトでは、ＰＰＡＲガンマは３つのバリアント、即ちＰＰＡＲガンマ1、ガンマ2、及びガンマ3として存在し、これらはプロモーター及び異なったｍＲＮＡスプライシングのオルタナティブ使用の結果である。異なるＰＰＡＲは異なる組織分布を有し、諸種の生理機能を調節する。ＰＰＡＲは多数の遺伝子の調節(regulation)の種々の局面(aspect)で重要な役割を果たしており、これらの遺伝子の産物は直接間接に脂質及び糖質代謝に大きく関与する。従って、例えば、ＰＰＡＲアルファ受容体は、肝臓の脂肪酸異化作用又はリポ蛋白質代謝の調節において重要な役割を担うが、ＰＰＡＲガンマは、例えば脂肪細胞分化の調節に大きく関与する。しかしながら、ＰＰＡＲは、また糖質又は脂質代謝に直接関連しないものを含む他の多くの生理学的プロセスの調節にも関与している。異なったＰＰＡＲの活性は、種々の脂肪酸、脂肪酸誘導体及び合成化合物によって種々の程度に調節できる。機能、生理作用及び病態生理の関連レビューについては、以下を参照のこと：Berger, J. et al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. et al., J. Med. Chem., 2000, 43 (4), 527-550; Kliewer, S. et al., Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Moller, D.E. and Berger, J.P., Int J Obes Relat Metab Disord., 2003, 27 Suppl 3, 17-21; Ram, V.J., Drugs Today, 2003, 39(8),609-32)。
【００４３】
３つのＰＡＲアイソフォームのうち、ＰＰＡＲデルタの生理機能は長い間謎であった。ＰＰＡＲデルタの最初に提案された薬理学的役割は、コレステロールホメオスタシスの調節であった。多少選択的なＰＰＡＲデルタリガンドＬ−１６５０４１が、糖尿病動物モデルで血漿コレステロールを上昇させることが示された（Berger J. et al., J.Biol.Chem., 1999, 274, 6718-6725; Leibowitz M.D.et al., FEBS Lett., 2000, 473(3), 333-336）。肥満のインスリン抵抗性アカゲザルでは、強力かつ選択的なＰＰＡＲデルタリガンドＧＷ５０１５１６がＨＤＬ−コレステロールを上昇させ、血漿ＬＤＬ−コレステロール、トリグリセリド及びインスリンレベルを減少させる(Oliver, W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2001, 98, 5306-5361)。 二重ＰＰＡＲデルタ／ＰＰＡＲアルファ作動薬ＹＭ−１６６３８は、アカゲザルとカニクイザルの血漿脂質を著しく低下させ(Goto、S. et al., Br. J. Pharm., 1996, 118,174-178) 、健常ボランティアの２週間臨床試験において同様に作用する (Shimokawa, T. et al., Drug Dev. Res., 1996, 38, 86-92)。
【００４４】
最新の刊行物は、ＰＰＡＲデルタが異脂肪血症、インスリン抵抗性、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症及びシンドロームＸの治療の重要なターゲットであることを明確に示している(Wang、Y-X. et al., Cell, 2003, 113, 159-170; Luquet, S. et al., FASEB J., 2003, 17, 209-226; Tanaka, T. et al., PNAS, 2003, 100, 15924-15929; Holst, D. et al., BioChem. Biophys. Acta, 2003, 1633, 43-50; Dressel, U. et al., Mol. Endocrin., 2003, 17, 2477-2493; Lee, C.H. et al., Science, 2003, 302, 453-457)。
【００４５】
脂質、グルコース及びコレステロール代謝の調節因子としての作用の他に、ＰＰＡＲデルタは胚発生、着床（implantation）及び骨形成の役割を担っていることが知られている(Lim, H. and Dey, S.K., Trends Endocrinol Metab., 2000, 11(4), 137-42; Ding, N.Z et al. Mol Reprod Dev., 2003, 66(3), 218-24; Mano, H. et al., J Biol Chem., 2000, 275(11), 8126-32)。
【００４６】
多数の刊行物は、ＰＰＡＲデルタが皮膚障害や創傷治癒においてその役割の証拠となるケラチン細胞の増殖と分化を誘導することを証明している(Di-Poi, N. et al., J Steroid Biochem Mol Biol, 2003, 85(2-5), 257-65; Tan, N.S. et al., Am J Clin Dermatol., 2003, 4(8), 523-30; Wahli, W., Swiss Med Wkly., 2002, 132(7-8), 83-91)。
【００４７】
ＰＰＡＲデルタは、ＣＮＳに著しく発現しているようである；しかし、その機能の大部分は未だに解明されていない。しかし特に注目すべきは、ＰＰＡＲデルタがＣＮＳの主要脂質産生細胞であるげっ歯類の乏突起膠細胞に発現したという発見である(J. Granneman, et al., J. Neurosci. Res., 1998、51、563-573)。更に、またＰＰＡＲデルタ選択的作動薬が、マウス培養物において乏突起膠細胞ミエリン遺伝子発現とミエリン鞘の径を著しく増加させることが見出された(I. Saluja et al.,Glia, 2001, 33, 194-204)。このように、ＰＰＡＲデルタアクチベータは、脱髄疾患や髄鞘発育不全疾患の治療に寄与する可能性がある。ＭＳや他の脱髄疾患の治療のためのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ作動薬の使用は、ＷＯ第２００５／０９７０９８号に記載のように示され得る。
【００４８】
脱髄状態は、ミエリン−多くの神経線維をカバーする脂質と蛋白質の多重稠密層−の消失として現れる。これらの層は中枢神経系（ＣＮＳ）の乏突起膠細胞、及び末梢神経系（ＰＮＳ）のシュヴァン（Schawann）細胞によって与えられる。脱髄状態患者では、脱髄は非可逆的と考えられる；これは通常、軸索変性に、そしてしばしば細胞変性に随伴するか又は続いて起る。脱髄は、異常免疫反応、局所損傷、虚血、代謝異常、毒性物質のためであろうと、ウイルス感染のためであろうと神経障害又はミエリン自体への障害の結果として起こり得る(Prineas and McDonald, Demyelinating Diseases. In Greenfield's Neuropathology, 6.sup.th ed. (Edward Arnold: New York、1997) 813-811, Beers and Berkow, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17.sup.th ed. (Whitehouse Station, N.J.: Merck Research Laboratories, 1999) 1299, 1437, 1473-76, 1483)。
【００４９】
中枢性脱髄（ＣＮＳの脱髄）は、しばしば病因不明のいくつかの状態で起こり、原発性脱髄疾患として知られるようになった。これらのうち、多発性硬化症（ＭＳ）が最も優勢である。他の原発性脱髄疾患として、副腎脳白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、副腎脊髄ニューロパシー、ＡＩＤＳ空胞性ミエロパシー、ＨＴＬＶ関連ミエロパシー、レーバー（Leber）遺伝性視神経萎縮、進行性多病巣性白質脳症（ＰＭＬ）、亜急性硬化性汎脳炎、ギラン・バレー症候群及び熱帯性痙性不全対麻痺が挙げられる。加えて、脱髄がＣＮＳに起こり得る急性状態、例えば急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）及び急性ウイルス性脳脊髄炎がある。更に、原因不明の急性脊髄離断（トランセクション）が１つ又はそれ以上の隣接胸分節において、灰白質又は白質を冒す症候群として急性横断性脊髄炎も脱髄をもたらす可能性がある。また脊髄損傷、ニューロパシー及び神経損傷を含むミエリン形成グリア細胞が損傷される障害も同様である。
【００５０】
本発明は、ＰＰＡＲの活性、特にＰＰＡＲデルタ及びＰＰＡＲアルファの活性調節に適する式Ｉの化合物に関する。調節プロファイルに応じて、式Ｉの化合物は、以下に記載の適応症の治療、コントロール及び予防、更にそれらに関連する多くの他の薬物適用に適している（例えば、以下を参照：Berger、J., et al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. et al., J. Med. Chem., 2000, 43(4), 527-550; Kliewer, S. et al., Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Fruchart, J.C. et al., 2001, Pharmacological Research, 44(5), 345-52; Kersten, S. et al., Nature, 2000, 405, 421-424; Torra, I.P. et al., Curr Opin Lipidol, 2001, 12, 245-254）。
【００５１】
このタイプの化合物は、以下の治療及び／又は予防に特に適している。
１．−脂肪酸代謝及びグルコース利用障害
−インスリン抵抗性が関与する障害
２．関連する続発症の予防を含む糖尿病、特に２型糖尿病
これに関連する特別な側面として：
−高血糖症
−インスリン抵抗性の改善
−耐糖能の改善
−膵臓β細胞の保護
−微小及び大血管障害の予防
３．異脂肪血症及びその続発症、例えばアテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、脳血管障害等、特に以下の１つ又はそれ以上の因子で特徴付けられるもの（これに限定されないが）：
−高血漿トリグリセリド濃度、高い食後の血漿トリグリセリド濃度
−低ＨＤＬコレステロール濃度
−低アポＡリポ蛋白濃度
−高ＬＤＬコレステロール濃度
−小さい高密度ＬＤＬコレステロール粒子
−高アポＢリポ蛋白濃度
４．以下のようなメタボリックシンドロームに関連する可能性のある他の種々の状態：
−中心性肥満を含む肥満（過剰体重）
−血栓症、凝固能亢進性の及び血栓形成前の状態（動脈と静脈の）
−高血圧
−例えば（これに限定されないが）、心筋梗塞、高血圧性心疾患又は心筋症後の心不全
５．炎症反応が関与する障害又は状態：
−例えば（これに限定されないが）、狭心症又は心筋梗塞を含む冠動脈硬化症、卒中などのアテローム性動脈硬化症
−血管再狭窄又は再閉塞
−例えば、Crohn病や潰瘍性大腸炎などの慢性炎症性腸疾患
−喘息
−エリテマトーデス（ＬＥ）、又は例えば関節リウマチなどの炎症性リウマチ障害
−他の炎症状態
６．細胞周期又は細胞分化プロセスの障害：
−脂肪細胞腫瘍
−例えば、脂肪肉腫などの脂肪腫性カルシノーマ
−例えば（これに限定されないが）、消化管、肝臓、胆管及び膵臓の癌腫、内分泌腫瘍、肺、腎臓と尿路、生殖管の癌腫、前立腺癌腫などの固形腫瘍及び新生物
−急性及び慢性骨髄増殖性疾患、並びにリンパ腫
−血管新生
７．下記を含む中枢及び末梢神経系の脱髄疾患及び他の神経変性障害：
−アルツハイマー病
−多発性硬化症
−パーキンソン病
−副腎脳白質ジストロフィー（ＡＬＤ）
−副腎脊髄神経障害
−ＡＩＤＳ空胞性ミエロパシー
−ＨＴＬＶ関連ミエロパシー
−レーバー遺伝性視神経萎縮
−進行性多病巣性白質脳障害（ＰＭＬ）
−亜急性硬化性汎脳炎
−ギラン−バレー症候群
−熱帯性痙性不全対麻痺
−急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）
−急性ウイルス性脳脊髄炎
−急性横断性脊髄炎
−脊髄及び脳外傷
−シャルコー−マリー−ツース病
８．皮膚障害及び／又は創傷治癒プロセスの障害：
−例えば、乾癬などの紅斑落屑性皮膚疾患
−尋常性座瘡
−ＰＰＡＲによって調節される他の皮膚障害及び皮膚病変
−湿疹及び神経皮膚炎
−例えば、脂漏性皮膚炎又は光線皮膚炎などの皮膚炎
−例えば、脂漏性角化症、老年性角化症、光線角化症、光誘起性角化症又は毛包性角化症などの角膜炎及び角化症
−ケロイドとケロイド予防
−コンジローム又は尖圭コンジロームを含むいぼ
−例えば、性病性乳頭腫などのヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染、及び例えば伝染性軟属腫、白斑症などのウイルス性いぼ
−例えば、扁平苔癬などの丘疹性皮膚疾患
−例えば、基底細胞がん、黒色腫又は皮膚Ｔ細胞リンパ腫などの皮膚がん
−例えば、角皮症、表皮母斑などの限局性良性表皮性腫瘍
−凍瘡
−創傷治癒
９．他の障害：
−高血圧
−膵臓炎
−シンドロームＸ
−多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）
−喘息
−変形性関節症
−例えば、関節リウマチなどのエリトマトーデス（ＬＥ）又は炎症性リウマチ障害
−脈管炎
−るいそう（悪液質）
−痛風
−虚血／再潅流症候群
−急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）
【００５２】
製剤
望ましい生物学的効果を達成するために必要な式Ｉの化合物の量は、例えば、選択した特定の化合物、使用目的、投与様式及び患者の臨床状態など多くの要因に依存する。日用量は、一般的に一日につき、体重ｋｇ当り０．００１ｍｇから１００ｍｇ（通常０．０１ｍｇから５０ｍｇ）、例えば、０．１から１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内用量は、例えば０．００１ｍｇから１．０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、１０ｎｇから１００ｎｇ／ｋｇ・分で注入により適切に投与することができる。その目的のための適切な注入液剤は、例えば０．１ｎｇから１０ｍｇ／ｍｌ、通常１ｎｇから１０ｍｇ／ｍｌを含有する。単回投与剤は、例えば１ｍｇから１０ｇの有効成分を含有する。従って、注射用アンプルは、例えば１ｍｇから１００ｍｇを含有し、そして経口投与可能な単回投与製剤、例えばカプセル及び錠剤は、例えば０．０５から１０００ｍｇ、通常は０．５から６００ｍｇを含有する。上記の状態の治療のために、式Ｉの化合物は、化合物それ自体で使用することもできるが、許容される担体を用いた医薬組成物の形態が好ましい。担体は、勿論組成物の他の成分と適合性があり、そして患者の健康に有害ではないという意味で許容可能でなければならない。この担体は、固体若しくは液体、又はその両者であり、単回投与として、例えば、０．０５質量％から９５質量％の有効成分を含有する錠剤として、本化合物と製剤化することが好ましい。式Ｉの他の化合物を含め、他の薬学的活性物質も同様に存在してよい。本発明の医薬組成物は、本質的にその成分を薬理学的許容担体及び／又は添加剤と混合することからなる、既知の製薬方法の１つによって製造することができる。
【００５３】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、口腔（peroral）（例えば舌下）及び非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内又は静脈内）投与に適しているものであるが、最適投与様式は、各個体の症例において治療すべき状態の性質と重症度、及び各症例で使用される式Ｉの化合物の性質に依存する。被覆製剤及び被覆徐放性製剤も、本発明のフレームワークの範囲に属する。酸性及び耐胃液性製剤が好ましい。適切な耐胃液性の被覆剤は、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、並びにメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーを含む。
【００５４】
経口投与に適する医薬製剤は、例えば、カプセル剤、カシェ剤、サッカブル（suckable）錠剤又は錠剤などの別個の単位の形態であり、各製剤は、規定量の式Ｉの化合物を、粉末又は顆粒として；水系又は非水液体中の溶液又は懸濁液として；又は水中油若しくは油中水エマルションとして含有する。これらの組成物は、既に記載したように、有効成分と担体（１つ又はそれ以上の添加成分から構成され得る）を接触させる工程を含む適切な製剤方法によって調剤されてよい。組成物は、一般的に、有効成分を、液体及び／又は微粉化固体担体と一様かつ均一に混合することによって製造され、必要に応じて、その後生成物は成形される。従って、例えば、錠剤は、化合物の粉末又は顆粒を、必要により１つ又はそれ以上の追加成分と共に、圧縮又は成型することによって製造することができる。圧縮した錠剤は、例えば、粉末又は顆粒などの自由流動形態の化合物を、必要により結合剤、流動促進剤、不活性希釈剤及び／又は１つ（又はそれ以上）の界面活性剤／分散剤と、適切な機械で混合して打錠することによって製造することができる。湿製錠剤は、粉末状態にあって粉末形態であり不活性液体希釈剤で加湿した化合物を、適切な機械で成型することによって製造することができる。
【００５５】
口腔（舌下）投与に適した医薬組成物は、矯味矯臭剤、通常蔗糖及びアラビアゴム又はトラガントガムと共に式Ｉの化合物を含むサッカブル錠剤、並びにゼラチン及びグリセリン又は蔗糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中にこの化合物を含むパステル剤（pastilles）を含む。
【００５６】
非経口投与に適した医薬組成物は、好ましくは式Ｉの化合物の滅菌水性製剤を含み、これは用いられる予定のレシピエントの血液と等張であることが望ましい。これらの製剤は静脈内投与が望ましいが、投与はまた皮下、筋肉内又は皮内注射で行なってもよい。これらの製剤は、好ましくは本化合物と水を混合し、得られた溶液を滅菌し血液と等張にすることによって製造することができる。本発明の注射用組成物は、一般的に０．１から５質量％の活性化合物を含有する。
【００５７】
直腸投与に適した医薬組成物は、単回投与坐剤の形態が好ましい。これらは、式Ｉの化合物を１つ又はそれ以上の従来の固体担体、例えばカカオ脂などと混合し、得られる混合物を成形することによって製造することができる。
【００５８】
皮膚への局所使用に適した医薬組成物は、軟膏、クリーム、ローション、パスタ、スプレー、エアゾール又はオイルの形態が好ましい。使用可能な担体はワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール類、アルコール類及び２つ又はそれ以上のこれらの物質の組合せである。有効成分は、一般的に組成物に対して０．１から１５質量％の濃度、例えば０．５から２質量％で存在する。
【００５９】
経皮投与も、また可能である。経皮使用に適した医薬組成物は、患者の表皮と長期間密接に接触させるのに適した単一プラスターの形態であり得る。このようなプラスターは、水溶液中に有効成分を適切に含有し、この水溶液は、必要により緩衝化され、接着剤中に溶解及び／若しくは分散されるか、又はポリマー中に分散される。適切な有効成分濃度は、約１％から３５％、好ましくは３％から１５％である。特別な可能性として、有効成分が、例えば、Pharmaceutical Research, 2(6): 368 (1986) に記載のエレクトロトランスポート又はイオントフォレシスによって放出しようとするものがある。
【００６０】
式Ｉの化合物は、代謝障害に対する好ましい効果によって区別される。これらは脂質と糖代謝に有益な影響を与え、特にトリグリセリドレベルを低下させ、そしてＩＩ型糖尿病及びアテローム性動脈硬化症、並びにそれらの多様な続発症の予防と治療に適している。
【００６１】
他の薬剤との併用
本発明の化合物は、単独で、又は１つ若しくはそれ以上の更なる薬理活性物質と組み合わせて投与することができる。特に、本発明の化合物は、類似の薬理作用を有する有効成分と組み合わせて投与することができる。例えば、これらは代謝障害又はそれと高頻度に併発する障害に対して、好ましい効果を有する有効成分と組み合わせて投与することができる。
このような薬剤の例は：
１．血糖を降下させる薬剤、抗糖尿病薬、
２．異脂肪血症の治療用の有効成分、
３．抗アテローム性動脈硬化性の薬剤、
４．抗肥満剤、
５．抗炎症性有効成分、
６．悪性腫瘍治療用の有効成分、
７．抗血栓性有効成分、
８．高血圧の治療用の有効成分、
９．心不全の治療用の有効成分、及び
１０．糖尿病に起因する又は糖尿病に随伴する合併症の治療及び／又は予防用の有効成分、
１１．神経変性疾患の治療用の有効成分、
１２．中枢神経系障害の治療用の有効成分、
１３．薬物、ニコチン及びアルコール依存症の治療用の有効成分、
１４．鎮痛薬、
である。
【００６２】
それらは、特に活性の相乗的増強のために、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせることができる。有効成分組み合わせ物の投与は、患者に対して有効成分を別々に投与することによるか、又は複数の有効成分を１つの医薬製剤に存在させる組み合わせ製品の形態で実施することができる。
【００６３】
配合剤に特に適切な更なる有効成分は：
Rote Liste 2006, Chapter 12に記載の全ての抗糖尿病薬；Rote Liste 2006, Chapter 1に記載の全ての減量薬／食欲抑制薬；Rote Liste 2006, Chapter 58に記載の全ての脂質低下薬である。これらは、特に活性の相乗的増強のために、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせることができる。この活性化合物組み合わせは、患者に対して活性化合物を別々に投与することによるか、又は複数の活性化合物が１つの医薬製剤に存在する配合剤の形態で投与することができる。以下に記載の活性化合物の大部分は、USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001に記載されている。
【００６４】
抗糖尿病薬としては、例えば、Lantus（登録商標）（www.lantus.com参照）又は ＨＭＲ１９６４、又はＷＯ第２００５００５４７７号（Novo Nordisk）に記載のものなどのインスリン及びインスリン誘導体；速効性インスリン（ＵＳＰ第６,２２１,６３３号参照）；例えば、Exubera（登録商標）のような吸入可能なインスリン；又は例えばＩＮ−１０５（Nobex）若しくは Oral-lynTM(Generex Biotechnology)などの経口インスリン；例えば、エクセナチド（Exenatide）、リラグルチド（Liraglutide）、又はNovo Nordisk A/SによるＷＯ第９８／０８８７１号若しくはＷＯ第２００５０２７９７８号、ZealandによるＷＯ第０１／０４１５６号、又はBeaufour-IpsenによるＷＯ第００／３４３３１号に開示のものなどのＧＬＰ−１誘導体；酢酸プラムリンチド（Symlin; Amylin Pharmaceuticals）；及び更に経口で有効な血糖降下有効成分が挙げられる。
【００６５】
活性化合物としては、好ましくは：
スルホニル尿素類、
ビグアニジン類、
メグリチニド類、
オキサジアゾリジンジオン類、
チアゾリジンジオン類、
グルコシダーゼ阻害剤、
グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、
グルカゴン拮抗薬、
グルコキナーゼアクチベーター、
フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、
グルコーストランスポーター４（ＧＬＵＴ４）のモジュレーター、
グルタミン：フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）の阻害剤、
ＧＬＰ−１作動薬、
カリウムチャンネル開口薬、例えば、Novo Nordisk A/SによるＷＯ第９７／２６２６５号及びＷＯ第９９／０３８６１号に開示されているもの、
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤、
インスリン感受性増強剤、
糖新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、
グルコース取込み、グルコース輸送及びグルコース逆吸収（backresorption）のモジュレーター、
１１β−ＨＳＤ１の阻害剤、
蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の阻害剤、
ナトリウム／グルコース共輸送体１又は２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）のモジュレーター、
抗高脂血症性有効成分や抗脂血有効成分などの脂質代謝を変える化合物、
食物取込みと食物吸収を低下させる化合物、
熱発生を増加させる化合物、
ＰＰＡＲとＰＸＲモジュレーター、及び
ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する有効成分、
が挙げられる。
【００６６】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン又はＬ−６５９６９９などのＨＭＧレダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００６７】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、エゼチミブ、チクエシド、パマクエシド、ＦＭ−ＶＰ４（シトスタノール／リン酸カンペステロールアスコルビル；Forbes Medi-Tech によるＷＯ第２００５０４２６９２号）、ＭＤ−０７２７（Microbia Inc. によるＷＯ第２００５０２１４９７号）などのコレステロール吸収阻害剤、又はＷＯ第２００２０６６４６４号（Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.）、ＷＯ第２００５０６２８２４号（Merck & Co.）、若しくはＷＯ第２００５０６１４５１号及びＷＯ第２００５０６１４５２号（AstraZeneca AB）に記載の化合物と組み合わせて投与される。
【００６８】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＧＩ２６２５７０、Ｒ−４８３又はＣＳ−０１１（リボグリタゾン）などのＰＰＡＲガンマ作動薬と組み合わせて投与される。
【００６９】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＧＷ９５７８、ＧＷ−５９０７３５、Ｋ−１１１、ＬＹ−６７４、ＫＲＰ−１０１又はＤＲＦ−１０９４５などのＰＰＡＲアルファ作動薬と組み合わせて投与される。
【００７０】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ムラグリタザル、テサグリタザル、ナベグリタザル、ＬＹ−５１０９２９、ＯＮＯ−５１２９、Ｅ−３０３０、又はＷＯ第００／６４８８８号、ＷＯ第００／６４８７６号、ＷＯ第０３／０２０２６９号、ＷＯ第２００４０７５８９１号、ＷＯ第２００４０７６４０２号、ＷＯ第２００４０７５８１５号、ＷＯ第２００４０７６４４７号、ＷＯ第２００４０７６４２８号、ＷＯ第２００４０７６４０１号、ＷＯ第２００４０７６４２６号、ＷＯ第２００４０７６４２７号、ＷＯ第２００６０１８１１８号、ＷＯ第２００６０１８１１５号及びＷＯ第２００６０１８１１６号；又はJ.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005に記載の混合ＰＰＡＲアルファ／ガンマ作動薬と組み合わせて投与される。
【００７１】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＧＷ−５０１５１６又はＷＯ第２００５０９７７６２号、ＷＯ第２００５０９７７８６号、ＷＯ第２００５０９７７６３号及びＷＯ第２００６０２９６９９号に記載のＰＰＡＲデルタ作動薬と組み合わせて投与される。
【００７２】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、メタグリダセンと、又はＭＢＸ−２０４４若しくは他のＰＰＡＲガンマ部分作動薬／拮抗薬と組み合わせて投与される。
【００７３】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、フェノフィブラート、クロフィブラート又はベザフィブラートなどのフィブラートと組み合わせて投与される。
【００７４】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、インプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７又はＷＯ第２００５０８５２２６号に記載のものなどのＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７５】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トルセトラピブ又はＪＴＴ−７０５などのＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７６】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＨＭＲ１７４１又はＤＥ第１０  ２００５  ０３３０９９．１号及びＤＥ第１０  ２００５  ０３３１００．９号に記載のものなどの胆汁酸吸収阻害剤（例えば、ＵＳＰ第６,２４５,７４４号、ＵＳＰ第６,２２１,８９７号又はＷＯ第００／６１５６８号参照）と組み合わせて投与される。
【００７７】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、コレスチラミン又はコレセベラムなどの重合体の胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
【００７８】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＨＭＲ１１７１、ＨＭＲ１５８６又はＷＯ第２００５０９７７３８号に記載のものなどのＬＤＬ受容体誘導剤（ＵＳＰ第６,３４２,５１２号参照）と組み合わせて投与される。
【００７９】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、Omacor（登録商標）（オメガ−３脂肪酸類；高濃縮のエイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸のエチルエステル）と組み合わせて投与される。
【００８０】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、アバシミブ（avasimibe）などのＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８１】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＯＰＣ−１４１１７、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロチン又はセレンなどの抗酸化剤と組み合わせて投与される。
【００８２】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ビタミンＢ６又はビタミンＢ１２などのビタミンと組み合わせて投与される。
【００８３】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、イブロリピム（ＮＯ−１８８６）などのリポ蛋白質リパーゼモジュレーターと組み合わせて投与される。
【００８４】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＳＢ−２０４９９０などのＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８５】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＢＭＳ−１８８４９４又はＷＯ第２００５０７７９０７号に記載のスクアレンシンターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８６】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ゲムカベン（gemcabene）（ＣＩ−１０２７）などのリポ蛋白質（ａ）拮抗薬と組み合わせて投与される。
【００８７】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ニコチン酸などのＨＭ７４Ａ受容体作動薬と組み合わせて投与される。
【００８８】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、オルリスタット又はセチリスタット（ＡＴＬ−９６２）などのリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８９】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【００９０】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリドなどのスルホニル尿素と組み合わせて投与される。
【００９１】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、メトホルミンなどのビグアニドと組み合わせて投与される。
【００９２】
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、レパグリニド又はナテグリニドなどのメグリチニドと組み合わせて投与される。
【００９３】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はDr. Reddy's Research FoundationによるＷＯ第９７／４１０９７号に開示されている化合物、特に５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］−フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンなどのチアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
【００９４】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ミグリトール又はアカルボースなどのα−グルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９５】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニドなどのベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する有効成分と組み合わせて投与される。
【００９６】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、上記化合物の２つ以上と組み合わせて、例えば、スルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボース、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチンなどと組み合わせて投与される。
【００９７】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＰＳＮ−３５７又はＦＲ第２５８９００、又はＷＯ第２００３０８４９２２号、ＷＯ第２００４００７４５５号、ＷＯ第２００５０７３２２９−３１号若しくはＷＯ第２００５０６７９３２号に記載のものなどのグリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９８】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、Ａ−７７００７７、ＮＮＣ−２５−２５０４、又はＷＯ第２００４１００８７５号若しくはＷＯ第２００５０６５６８０号におけるようなグルカゴン受容体拮抗薬と組み合わせて投与される。
【００９９】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＲＯ−４３８９６２０、ＬＹ−２１２１２６０（ＷＯ第２００４０６３１７９号）、ＰＳＮ−１０５、ＰＳＮ−１１０、ＧＫＡ−５０、又は例えばProsidionによるＷＯ第２００４０７２０３１号、Ｗ
Ｏ第２００４０７２０６６号、ＷＯ第０５１０３０２１号若しくはＷＯ第０６０１６１７８号に記載のもの、RocheによるＷＯ第０００５８２９３号、ＷＯ第００１８３４６５号、ＷＯ第００１８３４７８号、ＷＯ第００１８５７０６号、ＷＯ第００１８５７０７号、ＷＯ第０１０４４２１６号、ＧＢ０２３８５３２８号、ＷＯ第０２００８２０９号、ＷＯ第０２０１４３１２号、ＷＯ第０２４６１７３号、ＷＯ第０２４８１０６号、ＤＥ第１０２５９７８６号、ＷＯ第０３０９５４３８号、ＵＳ第０４０６７９３９号若しくはＷＯ第０４０５２８６９号に記載のもの、Novo NordiskによるＥＰ第１５３２９８０号、ＷＯ第０３０５５４８２号、ＷＯ第０４００２４８１号、ＷＯ第０５０４９０１９号、ＷＯ第０５０６６１４５号若しくはＷＯ第０５１２３１３２号に記載のもの、Merck/BanyuによるＷＯ第０３０８０５８５号、ＷＯ第０３０９７８２４号、ＷＯ第０４０８１００１号、  ＷＯ第０５０６３７３８号若しくはＷＯ第０５０９０３３２号に記載のもの、Eli LillyによるＷＯ第０４０６３１９４号に記載のもの、又はAstra ZenecaによるＷＯ第０１０２０３２７号、ＷＯ第０３０００２６２号、ＷＯ第０３０００２６７号、ＷＯ第０３０１５７７４号、ＷＯ第０４０４５６１４号、ＷＯ第０４０４６１３９号、ＷＯ第０５０４４８０１号、ＷＯ第０５０５４２００号、ＷＯ第０５０５４２３３号、ＷＯ第０５０５６５３０号、ＷＯ第０５０８０３５９号、ＷＯ第０５０８０３６０号若しくはＷＯ第０５１２１１１０号に記載のものなどの、グルコキナーゼの活性化剤と組み合わせて投与される。
【０１００】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＦＲ第２２５６５４号などの糖新生の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０１】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＣＳ−９１７などのフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（ＦＢＰアーゼ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０２】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＫＳＴ−４８ (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)) などのグルコーストランスポーター４（ＧＬＵＴ４）のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１０３】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００４１０１５２８号に記載のグルタミン：フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０４】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ビルダグリプチン（ＬＡＦ−２３７）、シタグリプチン（ＭＫ−０４３１）、サクサグリプチン（ＢＭＳ−４７７１１８）、ＧＳＫ−８２３０９３、ＰＳＮ−９３０１、ＳＹＲ−３２２、ＳＹＲ−６１９、ＴＡ−６６６６、ＴＳ−０２１、ＧＲＣ−８２００、ＧＷ−８２５９６４Ｘ、又はＷＯ第２００３０７４５００号、ＷＯ第２００３１０６４５６号、ＷＯ第２００４５０６５８号、ＷＯ第２００５０５８９０１号、ＷＯ第２００５０１２３１２号、ＷＯ第２００５／０１２３０８号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００７８２１号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８００５号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８００２号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８００４号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８２８３号、ＤＥ第１０  ２００５  ０１２８７４．２号若しくはＤＥ第１０  ２００５  ０１２８７３．４号に記載のものなどの、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０５】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＢＶＴ−２７３３、又は例えばＷＯ第２００１９００９０−９４号、ＷＯ第２００３４３９９９号、ＷＯ第２００４１１２７８２号、ＷＯ第２００３４４０００号、ＷＯ第２００３４４００９号、ＷＯ第２００４１１２７７９号、ＷＯ第２００４１１３３１０号、ＷＯ第２００４１０３９８０号、ＷＯ第２００４１１２７８４号、ＷＯ第２００３０６５９８３号、ＷＯ第２００３１０４２０７号、ＷＯ第２００３１０４２０８号、ＷＯ第２００４１０６２９４号、ＷＯ第２００４０１１４１０号、ＷＯ第２００４０３３４２７号、ＷＯ第２００４０４１２６４号、ＷＯ第２００４０３７２５１号、ＷＯ第２００４０５６７４４号、ＷＯ第２００４０６５３５１号、ＷＯ第２００４０８９３６７号、ＷＯ第２００４０８９３８０号、ＷＯ第２００４０８９４７０−７１号、ＷＯ第２００４０８９８９６号、ＷＯ第２００５０１６８７７号若しくはＷＯ第２００５０９７７５９号に記載のものなどの、１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１β−ＨＳＤ１）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０６】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００１１９８３０−３１号、ＷＯ第２００１１７５１６号、ＷＯ第２００４５０６４４６号、ＷＯ第２００５０１２２９５号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５３１１号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５３２１号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００７１５１号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／号若しくはＤＥ第１０  ２００４  ０６０５４２．４号に記載の、蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０７】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＫＧＡ−２７２７、Ｔ−１０９５及びＳＧＬ−００１０、又は例えばＷＯ第２００４００７５１７号、ＷＯ第２００４５２９０３号、ＷＯ第２００４５２９０２号、ＷＯ第２００５１２１１６１号、ＷＯ第２００５０８５２３７号、ＪＰ第２００４３５９６３０号若しくはA. L. Handlon による Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540に記載のナトリウム／グルコース共輸送体１若しくは２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１０８】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第０１／１７９８１号、ＷＯ第０１／６６５３１号、ＷＯ第２００４０３５５５０号、ＷＯ第２００５０７３１９９号又はＷＯ第０３／０５１８４２号に記載のものなどの、ホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０９】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第１９９９４６２６２号、ＷＯ第２００３７２１９７号、ＷＯ第２００３０７２１９７号又はＷＯ第２００５０４４８１４号に記載のものなどの、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１０】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００４０７４２８８号に記載のものなどの、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１１】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＵＳ第２００５２２２２２０号、ＷＯ第２００４０４６１１７号、ＷＯ第２００５０８５２３０号、ＷＯ第２００５１１１０１８号、ＷＯ第２００３０７８４０３号、ＷＯ第２００４０２２５４４号、ＷＯ第２００３１０６４１０号、ＷＯ第２００５０５８９０８号、ＵＳ第２００５０３８０２３号、ＷＯ第２００５００９９９７号、ＵＳ第２００５０２６９８４号、ＷＯ第２００５０００８３６号、ＷＯ第２００４１０６３４３号、ＥＰ第１４６００７５号、ＷＯ第２００４０１４９１０号、ＷＯ第２００３０７６４４２号、ＷＯ第２００５０８７７２７号又はＷＯ第２００４０４６１１７号に記載のものなどの、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３ベータ（ＧＳＫ−３ベータ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１２】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ルボキシスタウリンなどの蛋白質キナーゼＣベータ（ＰＫＣベータ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１３】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、アボセンタン（avosentan）（ＳＰＰ−３０１）などのエンドセリン−Ａ受容体拮抗薬と組み合わせて投与される。
【０１１４】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００１０００６１０号、ＷＯ第２００１０３０７７４号、ＷＯ第２００４０２２５５３号又はＷＯ第２００５０９７１２９号に記載のものなどの「Ｉ−カッパＢキナーゼ」の阻害剤（ＩＫＫ阻害剤）と組み合わせて投与される。
【０１１５】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００５０９０３３６号に記載のグルココルチコイド受容体のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１１６】
本発明の更なる実施態様において、式Ｉの化合物は、以下の物質：
ＣＡＲＴモジュレーター（「コカイン−アンフェタミン制御転写産物はマウスにおいてエネルギー代謝、不安及び胃内容排出に影響する」、 Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558参照）；
ＮＰＹ拮抗薬、例えば、｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］シクロヘキシルメチル｝ナフタレン−１−スルホンアミド塩酸塩（ＣＧＰ７１６８３Ａ）など；
ペプチドＹＹ３−３６（ＰＹＹ３−３６）又は類似化合物、例えば、ＣＪＣ−１６８２（Ｃｙｓ３４を介してヒト血清アルブミンと接合したＰＹＹ３−３６）、ＣＪＣ−１６４３（血清アルブミンにインビボで接合するＰＹＹ３−３６の誘導体）又はＷＯ第２００５０８０４２４号に記載のものなど；
カンナビノイド受容体１拮抗薬、例えば、リモナバント、ＳＲ１４７７７８、又は、例えば、ＥＰ第０６５６３５４号、ＷＯ第００／１５６０９号、ＷＯ第０２／０７６９４９号、ＷＯ第２００５０８０３４５号、ＷＯ第２００５０８０３２８号、ＷＯ第２００５０８０３４３号、ＷＯ第２００５０７５４５０号、ＷＯ第２００５０８０３５７号、ＷＯ第２００１７０７００号、ＷＯ第２００３０２６６４７−４８号、ＷＯ第２００３０２７７６号、ＷＯ第２００３０４０１０７号、ＷＯ第２００３００７８８７号、ＷＯ第２００３０２７０６９号、ＵＳＰ第６,５０９,３６７号、ＷＯ第２００１３２６６３、ＷＯ第２００３０８６２８８号、ＷＯ第２００３０８７０３７号、ＷＯ第２００４０４８３１７号、ＷＯ第２００４０５８１４５号、ＷＯ第２００３０８４９３０号、ＷＯ第２００３０８４９４３号、ＷＯ第２００４０５８７４４号、ＷＯ第２００４０１３１２０号、ＷＯ第２００４０２９２０４号、ＷＯ第２００４０３５５６６号、ＷＯ第２００４０５８２４９号、ＷＯ第２００４０５８２５５号、ＷＯ第２００４０５８７２７号、ＷＯ第２００４０６９８３８号、ＵＳ第２００４０２１４８３７号、ＵＳ第２００４０２１４８５５号、ＵＳ第２００４０２１４８５６号、ＷＯ第２００４０９６２０９号、ＷＯ第２００４０９６７６３号、ＷＯ第２００４０９６７９４号、ＷＯ第２００５０００８０９号、ＷＯ第２００４０９９１５７号、ＵＳ第２００４０２６６８４５号、ＷＯ第２００４１１０４５３号、ＷＯ第２００４１０８７２８号、ＷＯ第２００４０００８１７号、ＷＯ第２００５０００８２０号、ＵＳ第２００５０００９８７０号、ＷＯ第２００５００９７４号、ＷＯ第２００４１１１０３３−３４号、ＷＯ第２００４１１０３８−３９号、ＷＯ第２００５０１６２８６号、ＷＯ第２００５００７１１１号、ＷＯ第２００５００７６２８号、ＵＳ第２００５００５４６７９号、ＷＯ第２００５０２７８３７号、ＷＯ第２００５０２８４５６号、ＷＯ第２００５０６３７６１−６２号、ＷＯ第２００５０６１５０９号若しくはＷＯ第２００５０７７８９７号に記載のものなど；
【０１１７】
ＭＣ４作動薬（例えば、［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボキサミド（ＷＯ第０１／９１７５２号））、又はＬＢ５３２８０、ＬＢ５３２７９、ＬＢ５３２７８若しくはＴＨＩＱ、ＭＢ２４３、ＲＹ７６４、ＣＨＩＲ−７８５、ＰＴ−１４１、又はＷＯ第２００５０６０９８５号、ＷＯ第２００５００９９５０号、ＷＯ第２００４０８７１５９号、ＷＯ第２００４０７８７１７号、ＷＯ第２００４０７８７１６号、ＷＯ第２００４０２４７２０号、ＵＳ第２００５０１２４６５２号、ＷＯ第２００５０５１３９１号、ＷＯ第２００４１１２７９３号、ＷＯＵＳ第２００５０２２２０１４号、ＵＳ第２００５０１７６７２８号、ＵＳ第２００５０１６４９１４号、ＵＳ第２００５０１２４６３６号、ＵＳ第２００５０１３０９８８号、ＵＳ第２００４０１６７２０１号、ＷＯ第２００４００５３２４号、ＷＯ第２００４０３７７９７号、ＷＯ第２００５０４２５１６号、ＷＯ第２００５０４０１０９号、ＷＯ第２００５０３０７９７号、ＵＳ第２００４０２２４９０１号、ＷＯ第２００５０１９２１号、ＷＯ第２００５０９１８４号、ＷＯ第２００５０００３３９号、ＥＰ第１４６００６９号、ＷＯ第２００５０４７２５３号、ＷＯ第２００５０４７２５１号、ＥＰ第１５３８１５９号、ＷＯ第２００４０７２０７６号、ＷＯ第２００４０７２０７７号若しくはＷＯ第２００６０２４３９０号に記載のもの；
【０１１８】
オレキシン受容体拮抗薬（例えば、１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿素塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ）、又は例えばＷＯ第２００１９６３０２号、ＷＯ第２００１８５６９３号、ＷＯ第２００４０８５４０３号若しくはＷＯ第２００５０７５４５８号に記載のもの）；
ヒスタミンＨ３受容体作動薬（例えば、３−シクロヘキシル−１−（４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−プロパン−１−オンシュウ酸塩（ＷＯ第００／６３２０８号）又はＷＯ第２０００６４８８４号、ＷＯ第２００５０８２８９３号に記載のもの）；
ＣＲＦ拮抗薬（例えば、［２−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン（ＷＯ第００／６６５８５号））；
ＣＲＦＢＰ拮抗薬（例えば、ウロコルチン）；
ウロコルチン作動薬；
β３作動薬（例えば、１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エタノール塩酸塩（ＷＯ第０１／８３４５１号）など）；
ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）作動薬；
ＭＣＨ（メラニン凝集ホルモン）受容体拮抗薬（例えば、ＮＢＩ−８４５、Ａ−７６１、Ａ−６６５７９８、Ａ−７９８、ＡＴＣ−０１７５、Ｔ−２２６２９６、Ｔ−７１、ＧＷ−８０３４３０、又はＷＯ第２００３／１５７６９号、ＷＯ第２００５０８５２００号、ＷＯ第２００５０１９２４０号、ＷＯ第２００４０１１４３８号、ＷＯ第２００４０１２６４８号、ＷＯ第２００３０１５７６９号、ＷＯ第２００４０７２０２５号、ＷＯ第２００５０７０８９８号、ＷＯ第２００５０７０９２５号、ＷＯ第２００６０１８２８０号、ＷＯ第２００６０１８２７９号、ＷＯ第２００４０３９７８０号、ＷＯ第２００３０３３４７６号、ＷＯ第２００２００６２４５号、ＷＯ第２００２００２７４４号、ＷＯ第２００３００４０２７号若しくはＦＲ第２８６８７８０号に記載の化合物など）；
ＣＣＫ−Ａ作動薬（例えば、｛２−［４−（４−クロロ−２、５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−５，７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩（ＷＯ第９９／１５５２５号）、ＳＲ−１４６１３１（ＷＯ第０２４４１５０号）又はＳＳＲ−１２５１８０など）；
【０１１９】
セロトニン再取り込み阻害剤（例えばデクスフェンフルラミン）；
混合型セロトニン・ノルアドレナリン作動化合物（例えば、ＷＯ第００／７１５４９号）；
５−ＨＴ受容体作動薬、例えば、１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジンシュウ酸塩（ＷＯ第０１／０９１１１号）；
５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬（例えば、ＡＰＤ−３５６、ＢＶＴ−９３３、又はＷＯ第２０００７７０１０号、ＷＯ第２００７７００１−０２号、ＷＯ第２００５０１９１８０号、ＷＯ第２００３０６４４２３号、ＷＯ第２００２４２３０４号若しくはＷＯ第２００５０８２８５９号に記載のものなど）；
５−ＨＴ６受容体拮抗薬、例えば、ＷＯ第２００５０５８８５８号に記載のものなど；
ボンベシン受容体作動薬（ＢＲＳ−３作動薬）；
ガラニン受容体拮抗薬；
成長ホルモン（例えば、ヒト成長ホルモン又はＡＯＤ−９６０４）；
成長ホルモン放出化合物（６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノ−エチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチル（ＷＯ第０１／８５６９５号））；
成長ホルモン分泌促進物質受容体拮抗薬（グレリン拮抗薬）、例えば、Ａ−７７８１９３又はＷＯ第２００５０３０７３４号に記載のものなど；
ＴＲＨ作動薬（例えば、ＥＰ第０  ４６２  ８８４号参照）；
脱共役蛋白質２又は３モジュレーター；
レプチン作動薬(例えば、Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya- Arena, Marina; Grasso, Patricia. 肥満治療の可能性のあるアプローチとしてのレプチン作動薬. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881を参照);
ＤＡ作動薬（ブロモクリプチン又はDoprexin）；
リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えば、ＷＯ第００／４０５６９号に記載のものなど）；
ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）の阻害剤、例えば、ＵＳ第２００４／０２２４９９７号、ＷＯ第２００４０９４６１８号、ＷＯ第２０００５８４９１号、ＷＯ第２００５０４４２５０号、ＷＯ第２００５０７２７４０号、ＪＰ第２００５２０６４９２号又はＷＯ第２００５０１３９０７号に記載のものなど；
脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）の阻害剤、例えば、Ｃ７５又はＷＯ第２００４００５２７７号に記載のものなど；
オキシントモジュリン；
オレオイル−エストロン、
又は例えばＫＢ−２１１５又はＷＯ第２００５８２７９号、ＷＯ第２００１７２６９２号、ＷＯ第２００１９４２９３号、ＷＯ第２００３０８４９１５号、ＷＯ第２００４０１８４２１号若しくはＷＯ第２００５０９２３１６号に記載の甲状腺ホルモン受容体作動薬；
と組み合わせて投与される。
【０１２０】
本発明の１つの実施態様において、更なる有効成分はレプチンである；  例えば、“Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622を参照。
【０１２１】
本発明の１つの実施態様において、更なる有効成分はデキサンフェタミン又はアンフェタミンである。
【０１２２】
本発明の１つの実施態様において、更なる有効成分はフェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
【０１２３】
本発明の別の実施態様において、更なる有効成分はシブトラミンである。
【０１２４】
本発明の１つの実施態様において、更なる有効成分はマジンドール又はフェンテルミンである。
【０１２５】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、膨張性薬剤、好ましくは不溶性膨張性薬剤（例えば、イナゴマメ／Caromax（登録商標）(Zunft H J; et al. Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)と組み合わせて投与される。Caromax（登録商標）はNutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main製のイナゴマメ含有製品である)。Caromax（登録商標）との組み合わせは、１つの製剤で、又は式Ｉの化合物及びCaromax（登録商標）を別々に投与することにより可能である。これに関連して、Caromax（登録商標）は、例えば、ベーカリー製品又はムースリ・バーなどの食品の形態でも投与することができる。
【０１２６】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００３／０７７９４９号又はＷＯ第２００５０１２４８５号に記載のＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１２７】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００４０９４４２９号に記載のＮＡＲ−１（ニコチン酸受容体）作動薬と組み合わせて投与される。
【０１２８】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＵＳ第２００５／１４３４４８号に記載のＣＢ２（カンナビノイド受容体）作動薬と組み合わせて投与される。
【０１２９】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００５１０１９７９号に記載のヒスタミン１作動薬と組み合わせて投与される。
【０１３０】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００６０１７５０４号に記載のブプロピオンと組み合わせて投与される。
【０１３１】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００５１０７８０６号又はＷＯ第２００４０９４４２９号に記載のオピオイド拮抗薬と組み合わせて投与される。
【０１３２】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００２０２５１３号、ＷＯ第２００２／０６４９２号、ＷＯ第２００２０４０００８号、ＷＯ第２００２０４００２２号又はＷＯ第２００２０４７６７０号に記載の、中性エンドペプチダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３３】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００２０４７６７０号に記載のＮＰＹ阻害剤（ニューロペプチドＹ）と組み合わせて投与される。
【０１３４】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００３０９２６９４号に記載のナトリウム／プロトン交換阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３５】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００５０９０３３６号に記載のグルココルチコイド受容体のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１３６】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００４０９４４２９号に記載のニコチン受容体作動薬と組み合わせて投与される。
【０１３７】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００２０５３１４０号に記載のＮＲＩ（ノルエピネフリン再取り込み阻害剤）と組み合わせて投与される。
【０１３８】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、セゲリン（segeline）、又は例えばＷＯ第２００２０５３１４０号に記載のＭＯＡ（Ｅ−ベータ−メトキシアクリレート）と組み合わせて投与される。
【０１３９】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、クロピドロゲル（clopidrogel）などの抗血栓性有効成分と組み合わせて投与される。
【０１４０】
本発明の化合物と、１つ又はそれ以上の上記の化合物、及び場合により１つ又はそれ以上の更なる薬理学的に活性な物質との適切な組み合わせは、当然のことながら、本発明の範囲に包含される。
【０１４１】
上記の開発コードのいくつかの化学式を以下に示す。
【化２】
2009510146.tif 000004
【０１４２】
【化３】
2009510146.tif 000005
【０１４３】
【化４】
2009510146.tif 000006
【０１４４】
【化５】
2009510146.tif 000007
【０１４５】
【化６】
2009510146.tif 000008
【０１４６】
【化７】
2009510146.tif 000009
【０１４７】
化合物の活性は、以下のように試験した。
【０１４８】
細胞ＰＰＡＲアルファのアッセイにおけるＰＰＡＲ作動薬のＥＣ５０値の測定
原理
ヒトＰＰＡＲアルファに結合し、作動的な様式でそれを活性化する物質の効力は、本明細書でＰＰＡＲアルファレポーター細胞株と称する、安定にトランスフェクションされたＨＥＫ細胞株（ＨＥＫ＝ヒト胎児腎臓）を用いて分析した。それには２つの遺伝要素が含まれ、ルシフェラーゼレポーター要素（ｐデルタＭ−ＧＡＬ４−Ｌｕｃ−Ｚｅｏ）と、ＰＰＡＲアルファリガンドに依存するルシフェラーゼレポーター要素の発現を仲介する、ＰＰＡＲアルファ融合蛋白（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）である。安定的で構成的に発現された融合蛋白ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤは、ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株の細胞核において、ＧＡＬ４蛋白部分を介して細胞株のゲノムに安定的に融合された、ルシフェラーゼレポーター要素のＧＡＬ４ＤＮＡモチーフの５’−上流に結合する。脂肪酸除去ウシ胎児血清（ｃｓ−ＦＣＳ）をアッセイで用いる場合、ＰＰＡＲアルファリガンドの不存在下では、ルシフェラーゼレポーター遺伝子はわずかしか発現しない。ＰＰＡＲアルファリガンドは、ＰＰＡＲアルファ融合蛋白に結合してこれを活性化し、それによってルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を刺激する。形成されたルシフェラーゼは、適切な基質を介して化学発光法によって検出し得る。
【０１４９】
ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株の構築
ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株を２段階で調製した。先ず、ルシフェラーゼレポーター要素を構築し、ＨＥＫ細胞に安定的にトランスフェクションした。この目的のために、酵母転写因子ＧＡＬ４（登録番号＃ＡＦ２６４７２４）の５つの結合部位を、６８個の塩基対の長さの最小限ＭＭＴＶプロモータ（登録番号＃Ｖ０１１７５）の５’−上流にクローニングした。最小限ＭＭＴＶプロモータ部位には、ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる十分な転写を可能にするために、ＣＣＡＡＴボックスとＴＡＴＡ要素が含まれる。ＧＡＬ４−ＭＭＴＶ構築物のクローニングとシーケンシングは、Sambrook J.らの記述と同様にして行った（Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1998）。次に、完全Photinus pyralis遺伝子（登録番号＃Ｍ１５０７７）を、ＧＡＬ４−ＭＭＴＶ要素の３’−下流にクローニングした。シーケンシング後、５つのＧＡＬ４結合部位、ＭＭＴＶプロモーター部位及びルシフェラーゼ遺伝子から成るルシフェラーゼレポーター要素を、ゼオシン耐性を与えたプラスミドに再クローニングして、プラスミドｐデルタＭ−ＧＡＬ４−Ｌｕｃ−Ｚｅｏを得た。このベクターを、F. M. Ausubelらの記載に従ってＨＥＫ細胞にトランスフェクションした（Current protocols in molecular biology, Vol. 1-3, John Wiley & Sons, Inc., 1995）。そして、ゼオシン含有培地（０．５ｍｇ／ｍｌ）を使用して、ルシフェラーゼ遺伝子の非常に低い基底発現を示す、適切な安定細胞クローンを選択した。
【０１５０】
第２の段階では、ＰＰＡＲアルファ融合蛋白（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）を、前述の安定な細胞クローンに導入した。この目的のために、先ずグルココルチコイド受容体（登録番号＃Ｐ０４１５０）のＮ末端７６アミノ酸をコードするｃＤＮＡを、酵母転写因子ＧＡＬ４（登録番号＃Ｐ０４３８６）の１から１４７のアミノ酸をコードするｃＤＮＡ部分に連結した。ヒトＰＰＡＲアルファ受容体のリガンド結合領域（アミノ酸Ｓ１６７−Ｙ４６８；登録番号＃Ｓ７４３４９）のｃＤＮＡを、このＧＲ−ＧＡＬ４構築物の３’−末端にクローニングした。この方法で調製し、融合構築物（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）を、サイトメガロウイルスプロモータによるそこでの構成的発現を可能にするために、プラスミドｐｃＤＮＡ３（Invitrogen）に再クローニングした。このプラスミドを制限エンドヌクレアーゼで線状にし、前述のルシフェラーゼレポーター要素を含む細胞クローンに安定的にトランスフェクションした。ルシフェラーゼレポーター要素を含み、ＰＰＡＲアルファ融合蛋白（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）を構成的に発現する最終的なＰＰＡＲアルファレポーター細胞株を、ゼオシン（０．５ｍｇ／ｍｌ）とＧ４１８（０．５ｍｇ／ｍｌ）を用いた選択によって単離した。
【０１５１】
アッセイ手順
ＰＰＡＲアルファ作動薬の活性を、以下に示す３日間分析によって測定した。
１日目
ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株を、以下の添加物類を混合したＤＭＥＭ（＃４１９６５−０３９、Invitrogen）において、８０％のコンフルエンスまで培養した：１０％のｃｓ−ＦＣＳ（ウシ胎児血清；＃ＳＨ−３００６８．０３、Hyclone）、０．５ｍｇ／ｍｌゼオシン（＃Ｒ２５０−０１、Invitrogen）、０．５ｍｇ／ｍｌＧ４１８（＃１０１３６−０２７、Invitrogen）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液（＃１５１４０−１２２、Invitrogen）及び２ｍＭのＬ−グルタミン（＃２５０３０−０２４、Invitrogen）であった。５％炭酸ガス存在下、３７℃の条件で、細胞培養インキュベーター中で標準細胞培養ビン（＃３５３６１２、Becton Dickinson）にて培養を行なった。８０％コンフルエントの細胞を、１５ｍｌのＰＢＳ（＃１４１９０−０９４、Invitrogen）で一回洗浄し、３７℃で２分間、３ｍｌのトリプシン溶液（＃２５３００−０５４、Invitrogen）で処理し、５ｍｌの前述のＤＭＥＭに溶解し、細胞計数装置で計数した。５００,０００細胞数／ｍｌに希釈後、透明のプラスチック基板（＃３６１０、Corning Costar）を有する９６穴マイクロタイタープレートのそれぞれのウェルに３５,０００細胞を播種した。そのプレートを３７℃、５％炭酸ガス下で２４時間細胞培養インキュベーターでインキュベートした。
２日目
テストしようとするＰＰＡＲアルファ作動薬を、１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解した。この保存液を、５％のｃｓ−ＦＣＳ（＃ＳＨ−３００６８．０３、Hyclone）、２ｍＭのＬ−グルタミン（＃２５０３０−０２４、Invitrogen）及び前述の抗生物質（ゼオシン、Ｇ４１８、ペニシリン及びストレプトマイシン）を混合したＤＭＥＭ（＃４１９６５−０３９、Invitrogen）中に希釈した。
試験物質は１０μＭから１００ｐＭの１１の範囲の異なった濃度でテストした。より強力な化合物は１μＭから１０ｐＭ、又は１００ｎＭから１ｐＭの濃度範囲でテストした。
１日目に播種したＰＰＡＲアルファレポーター細胞株の培地は吸引によって完全に取り除かれ、培地中に希釈された試験物質を直ちに細胞に加えた。物質の希釈と添加は、ロボット（Beckman FX）で行った。培地に希釈された試験物質の最終体積は、９６穴マイクロタイタープレートのウェル当たり１００μｌである。アッセイにおけるＤＭＳＯ濃度は、溶媒の細胞毒性の影響を回避するために０．１％ｖ／ｖよりも少ない量とした。
それぞれ個々のプレートにおいてアッセイが機能しているのを実証するために、それぞれのプレートを１１の異なった濃度に同様に希釈した標準ＰＰＡＲアルファ作動薬で満たした。アッセイプレートは、インキュベーター中、３７℃、５％炭酸ガス下で２４時間インキュベートされた。
３日目
試験物質で処理されたＰＰＡＲアルファレポーター細胞を、インキュベーターから取り出し、培地を吸引除去した。９６穴マイクロタイターのそれぞれのウェルに５０μｌのBright Glo試薬（Promega製）をピペッティングして細胞を溶解した。暗所で１０分間、室温にてインキュベーション後、マイクロタイタープレートを照度計（Wallac製のTrilux）で測定した。マイクロタイタープレートにおける１ウェル当たりの測定時間は１秒間であった。
【０１５２】
評価
照度計からの生データを、Microsoft社のExcelファイルに転送した。用量−効果プロットとＰＰＡＲ作動薬のＥＣ５０値を、製造会社（ＩＤＢＳ）仕様のXL.Fitプログラムを用いて計算した。
【０１５３】
細胞のＰＰＡＲデルタのアッセイにおけるＰＰＡＲ作動薬のＥＣ５０値の測定
原理
ヒトＰＰＡＲデルタに結合し、それを作動的な様式で活性化する物質の効力は、本明細書でＰＰＡＲデルタレポーター細胞株と称する、安定にトランスフェクションされたＨＥＫ細胞株（ＨＥＫ＝ヒト胎児腎臓）を用いて分析した。ＰＰＡＲアルファの項で記載されたアッセイと同様に、ＰＰＡＲデルタレポーター細胞株も、２つの遺伝要素、ルシフェラーゼレポーター要素（ｐデルタＭ−ＧＡＬ４−Ｌｕｃ−Ｚｅｏ）とＰＰＡＲデルタリガンドに依存するルシフェラーゼレポーター要素の発現を仲介する、ＰＰＡＲデルタ融合蛋白（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤ）を含有する。安定的で構成的に発現された融合蛋白ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤは、ＰＰＡＲデルタレポーター細胞株の細胞核において、ＧＡＬ４蛋白部分を介して細胞株のゲノムに安定的に融合されたルシフェラーゼレポーター要素のＧＡＬ４ＤＮＡモチーフの５’−上流に結合する。もし脂肪酸除去ウシ胎児血清（ｃｓ−ＦＣＳ）をその測定に用いる場合、ＰＰＡＲデルタリガンドの不存在下では、ルシフェラーゼレポーター遺伝子はわずかしか発現しない。ＰＰＡＲデルタリガンドは、ＰＰＡＲデルタ融合蛋白に結合し活性化し、それによってルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を刺激する。形成されたルシフェラーゼは、適切な基質を介して化学発光法によって検出し得る。
【０１５４】
ＰＰＡＲデルタレポーター細胞株の構築
安定なＰＰＡＲデルタレポーター細胞株の生産は、ルシフェラーゼレポーター要素で安定的にトランスフェクションされた安定なＨＥＫ−細胞クローンに基づいている。この工程は、すでに「ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株の構築」の項で述べた。第２工程で、ＰＰＡＲデルタ融合蛋白（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤ）を、この細胞株に安定的に導入した。この目的のために、グルココルチコイド受容体（登録番号＃Ｐ０４１５０）のＮ末端７６アミノ酸をコードするｃＤＮＡを、酵母転写因子ＧＡＬ４（登録番号＃Ｐ０４３８６）の１から１４７のアミノ酸をコードするｃＤＮＡ部分に連結した。ヒトＰＰＡＲデルタ受容体のリガンド結合領域（アミノ酸Ｓ１３９−Ｙ４４１；登録番号＃Ｌ０７５９２）のｃＤＮＡを、このＧＲ−ＧＡＬ４構築物の３’末端にクローニングした。この方法で調製した融合構築物（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤ）を、サイトメガロウイルスプロモータによるそこでの構成的発現を可能にするために、プラスミドｐｃＤＮＡ３（Invitrogen）に再クローニングした。このプラスミドを制限エンドヌクレアーゼで線状にし、前述のルシフェラーゼレポーター要素を含む細胞クローンに安定的にトランスフェクションした。ルシフェラーゼレポーター要素を含み、ＰＰＡＲデルタ融合蛋白（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤ）を構成的に発現する得られたＰＰＡＲデルタレポーター細胞株を、ゼオシン（０．５ｍｇ／ｍｌ）とＧ４１８（０．５ｍｇ／ｍｌ）を用いた選択によって単離した。
【０１５５】
アッセイの手順と評価
ＰＰＡＲデルタ作動薬の活性を、ＰＰＡＲデルタレポーター細胞株及び特異的ＰＰＡＲデルタレポーター作動薬を、標準として用いて試験の有効性の対照としたことを除いて、３日間分析における、ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株ですでに記載したのと全く同様の手順で測定した。
この明細書に記載された実施例１から２５のＰＰＡＲ作動薬について、測定されたＰＰＡＲデルタのＥＣ５０値は１ｎＭから１０μＭより大までの範囲であった。本発明の式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲデルタ受容体を部分的に（partially）活性化する。
【０１５６】
細胞のＰＰＡＲガンマのアッセイにおけるＰＰＡＲ作動薬のＥＣ５０値の測定
原理
トランジエントトランスフェクションシステムを使用して、ＰＰＡＲ作動薬の細胞のＰＰＡＲガンマ活性を測定する。これはルシフェラーゼレポータープラスミド（ｐＧＬ３ｂａｓｉｃ−５ｘＧＡＬ４−ＴＫ）及びＰＰＡＲガンマ発現プラスミド（ｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤ）の使用に基づいている。どちらのプラスミドも、一過的にヒト胎児腎臓細胞（ＨＥＫ細胞）にトランスフェクションする。次いで、レポータープラスミドのＧＡＬ４結合部位に結合した融合タンパク質ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤの細胞中での発現が起こる。ＰＰＡＲガンマ活性リガンドの存在下で、活性化された融合タンパク質ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤは、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を誘発し、それによりルシフェラーゼ基質を添加した後、化学発光シグナルの形で検出することができる。安定にトランスフェクションしたＰＰＡＲアルファレポーター細胞株とは異なり、細胞のＰＰＡＲガンマアッセイでは、ＰＰＡＲガンマ融合タンパク融合蛋白質の安定で恒久的な発現が細胞毒性であるため、２つの成分（ルシフェラーゼレポータープラスミド及びＰＰＡＲガンマ発現プラスミド）をＨＥＫ細胞に一時的にトランスフェクションした。
【０１５７】
プラスミドの構築
ルシフェラーゼレポータープラスミドｐＧＬ３ｂａｓｉｃ−５ｘＧＡＬ４−ＴＫは、PromegaからのベクターｐＧＬ３ｂａｓｉｃをベースにした。レポータープラスミドを、イースト転写因子ＧＡＬ４の５箇所の結合部位（各結合部位は配列5'CTCGGAGGACAGTACTCCG-3'を有する)を、１６０塩基対の長さのチミジンキナーゼプロモーター部分（Genbank登録＃ＡＦ０２７１２８）と一緒に、ｐＧＬ３ｂａｓｉｃ中に５’−上流にクローニングすることにより作成した。チミジンキナーゼプロモーターの３’−下流は、既にプラスミドｐＧＬ３ｂａｓｉｃの成分として使われたPhotinus pyralis(Genbank登録＃Ｍ１５０７７)からの完全ルシフェラーゼ遺伝子である。レポータープラスミドｐＧＬ３ｂａｓｉｃ−５ｘＧＡＬ４−ＴＫのクローニング及び配列決定はSambrook J. et. al.(Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press、1989)の記載と同様に行った。
ＰＰＡＲガンマ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤを、先ずイースト転写因子ＧＡＬ４(Genbank登録＃Ｐ０４３８６）のアミノ酸１−１４７をコードするｃＤＮＡを、サイトメガロウイルス・プロモーターのプラスミドｐｃＤＮＡ３(Invitrogenから)３’−下流にクローニングして、作成した。続いて、ＧＡＬ４ＤＮＡ結合ドメインのヒトＰＰＡＲガンマ受容体（アミノ酸Ｉ１５２−Ｙ４７５；登録＃ｇ１４８００９９）の３’−下流のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）のｃＤＮＡについて行った。ＰＰＡＲガンマ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤのクローニング及び配列決定を再度Sambrook J. et. al.(Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press、1989)の記載と同様に行った。ルシフェラーゼレポータープラスミドｐＧＬ３塩基性−５ｘＧＡＬ４−ＴＫ及びＰＰＡＲガンマ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤに加えて、細胞ＰＰＡＲガンマアッセイでは、参照プラスミドｐＲＬ−ＣＭＶ（Promegaから）及びStrategeneからのプラスミドｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔＳＫ（＋）も使用した。Qiagenからのプラスミド作成キットを使って全４つのプラスミドを作成し、ＨＥＫ細胞へトランスフェクションする前に、最小のエンドトキシン含有量を有するプラスミド品質となるようにした。
【０１５８】
アッセイ手順
ＰＰＡＲガンマ作動薬活性を、以下に記述される４日アッセイにおいて測定した。トランスフェクションの前に、ＨＥＫ細胞を、以下の添加物：１０％ＦＣＳ（＃１６０００−０４４、Invitrogen）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液（＃１５１４０−１２２、Invitrogen）及び２ｍＭのＬ−グルタミン（＃２５０３０−０２４、Invitrogen）を添加して混合したＤＭＥＭ（４１９６５−０３９、Invitrogen）で培養した。
１日目
先ず、溶液Ａ、即ちＤＭＥＭに加えて、先に記述された全ての４つのプラスミドを含有するトランスフェクション混合物を調製した。一つのアッセイにつき各９６穴のマイクロタイタープレート当り、３ｍｌの溶液Ａにするために：２６２２μｌの抗生物質も血清も含まないＤＭＥＭ（＃４１９６５−０３９、Invitrogen）、１００μｌの参照プラスミドｐＲＬＣＭＶ（１ｎｇ／μｌ）、１００μｌのルシフェラーゼレポータープラスミドｐＧＬ３ｂａｓｉｃ−５ｘＧＡＬ４−ＴＫ（１０ｎｇ／μｌ）、１００μｌのＰＰＡＲガンマ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤ（１００ｎｇ／μｌ）、及び７８μｌのプラスミドｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔＳＫ（＋）（５００ｎｇ／μｌ）の量を用いた。次いで、２ｍｌの溶液Ｂを、各９６穴のウエルマイクロタイタープレート当り、１．９ｍｌのＤＭＥＭ（＃４１９６５−０３９、Invitrogen）を、１００μｌのＰｏｌｙＦｅｃｔトランスフェクション試薬（Qiagenから）と混合することによって作成した。次いで、３ｍｌの溶液Ａを２ｍｌの溶液Ｂと混ぜて、５ｍｌの溶液Ｃとし、それを複数のピペッティングによって十分に混合し、１０分の間常温でインキュベートした。
１７５ｃｍ2の容量の細胞培養瓶からの８０％−コンフルエントのＨＥＫ細胞を、１５ｍｌのＰＢＳ（＃１４１９０−０９４（Invitrogen）で一回洗浄し、３ｍｌのトリプシン溶液（＃２５３００−０５４、Invitrogen）で３７°Ｃで２分間処理した。次に、細胞を１０％ＦＣＳ（＃１６０００−０４４、Invitrogen）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液（＃１５１４０−１２２、Invitrogen）及び２ｍｍＬ−グルタミン（＃２５０３０−０２４、Invitrogen）を混合した１５ｍｌのＤＭＥＭ（＃４１９６５−０３９、Invitrogen）に溶解した。細胞懸濁液を細胞カウンターで計数した後、懸濁液を２５万細胞／ｍｌに希釈した。１マイクロタイタープレート当り１５ｍｌのこの細胞懸濁液を、５ｍｌの溶液Ｃと混ぜ合わせた。２００μｌの懸濁液を、透明なプラスチックベース（３６１０、Corning Costar）を有する９６穴のマイクロタイタープレートの各ウェルに播種した。プレートを、細胞培養インキュベーター中、３７℃及び５％ＣＯ2で２４時間インキュベートした。
２日目
テストするＰＰＡＲ作動薬を１０ｍｍの濃度でＤＭＳＯに溶解した。このストック溶液を、２％のUltroser（＃１２０３９−０１２、Biosepra）、１％のペニシリン・ストレプトマイシン溶液（＃１５１４０−１２２、Invitrogen）及び２ｍＭのＬ−グルタミン（＃２５０３０−０２４、Invitrogen）を混合したＤＭＥＭ（＃４１９６５−０３９、Invitrogen）中に希釈した。試験物質は、１０μＭから１００ｐｍの範囲の合計１１の異なった濃度でテストした。より強力な化合物は、１μＭから１０ｐｍの濃度範囲でテストした。
１日目にトランスフェクションして播種したＨＥＫ細胞の培地を、アスピレーターによって完全に除去し、培地中に希釈された試験物質を、細胞へ直ちに加えた。物質の希釈及び追加は、ロボット(Beckman FX)によって行った。培地中に希釈された試験物質の最終容積は、９６穴のマイクロタイタープレートの１ウェル当たり１００μｌであった。各プレートは、個々のプレート中のアッセイが機能していることを実証するために、１１の異なる濃度で同様に希釈した標準ＰＰＡＲガンマ作動薬を入れた。アッセイプレートを、インキュベーター中、３７℃及び５％ＣＯ2でインキュベートした。
４日目
アスピレーターにより培地を除去した後、細胞を溶解し、細胞中に形成された蛍ルシフェラーゼ（Photinus pyralis）の基質を与えるために、製造会社の説明書に従って、５０μｌのDual-GloTM試薬（Dual-GloTM Luciferase Assay System; promega）をそれぞれのウェルに追加した。室温で１０分間の暗所でのインキュベーション後、蛍ルシフェラーゼ媒介化学発光を測定器（測定時間／ウェル：１秒；WallacからのTrilux）で測定した。その後、蛍ルシフェラーゼの活性を停止させ、かつ参照プラスミドｐＲＬ−ＣＭＶによって発現されたRenillaルシフェラーゼの基質を供給させるために、５０μｌのDual-GloTM STOP & Glo試薬（Dual-GloTMのルシフェラーゼアッセイシステム; Promega）を各ウェルに添加した。室温で更に１０分間の暗所でのインキュベーション後、Renillaシフェラーゼによって媒介された化学発光を、再度測定器でウェル当たり１秒間測定した。
【０１５９】
評価
照度計からの生データをMicrosoftのエクセルファイルに転送した。蛍／Renillaルシフェラーゼ活性の比率を、マイクロタイタープレートの１ウェルから誘導された各測定について決定した。製造会社(IDBS)により指定されたXL.Fitプログラムによって用量−効果プロットとＰＰＡＲ作動薬のＥＣ５０値を、比率から算出した。
【０１６０】
本出願に記述された実施例１〜２５のＰＰＡＲ作動薬についてＰＰＡＲガンマのＥＣ５０値は、１ｎＭ以上１０μＭより大の範囲で測定された。本発明の式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲガンマ受容体を部分的に活性化する。
【０１６１】
表１（点線はアミドへの結合点を意味する）に示された実施例は、本発明の説明に資するものであるが、それに限定されるものではない。
【表１】
2009510146.tif 000010
【０１６２】
【表２】
2009510146.tif 000011
【０１６３】
いくつかの記載された実施例の物質の効力を、以下の表に示す。
【表３】
2009510146.tif 000012
【０１６４】
方法
本発明による一般式Ｉの化合物であって、Ａ、ｎ、ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が定義された通りである化合物は、以下の反応スキームで概要を示す様にして得ることができる。
【化８】
2009510146.tif 000013
【０１６５】
一般式２のアミノ二環化合物を、無水酢酸又はアセチルクロリドの様なアシル化剤で処理して中間体３を生成させ、それをクロロスルホン酸と反応させ、一般式４のベンゼンスルホニルクロリドを得る。一般式４のベンゼンスルホニルクロリドを、一般式５の［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンと、塩基の存在下、又はピリジンの様な塩基性溶媒中でカップリングさせてスルホニルアミドを得、それを２Ｎの塩酸中で還流させてＮ−アセチル基を脱離させ、一般式６のアミンをその塩酸塩として得る。
【０１６６】
一般式６のアミンを、Ｘ＝ＯＨである一般式７のカルボン酸と、Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートの様なカップリン剤を用いて、トリエチルアミンの様な塩基の存在下、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランの様な適切な溶媒中でカップリングさせ、一般式１の化合物を得る。代わりに、一般式６のアミンを、Ｘ＝Ｃｌである一般式７のカルボニルクロリドと、又はアミンと反応可能な他の公知の酸の誘導体と、ジクロロメタンの様な溶媒中、トリエチルアミンの様な塩基の存在下でカップリングさせ、一般式１の化合物を得る。
【０１６７】
一般式１の化合物を製造するための更なる方法は、アミノインダン２のカルボン酸誘導体７によるアシル化、及びクロロスルホン酸との反応と、それに続くアミノヘテロ環５との反応にある。
【０１６８】
略号のリスト
【表４】
2009510146.tif 000014
【０１６９】
【表５】
2009510146.tif 000015
【０１７０】
実験の部
１）２−エトキシ−Ｎ−［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化９】
2009510146.tif 000016
【０１７１】
１ａ）２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−安息香酸  メチルエステル
【化１０】
2009510146.tif 000017
２−ヒドロキシ−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（１．０ｇ）を、ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解した。ヨードメタン（６４０ｍｇ）及び炭酸セシウム（４．７０ｇ）を加え、そして、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて希釈し、水（３０ｍｌ）及びブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル（５９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＝２５１。
【０１７２】
１ｂ）２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−安息香酸
【化１１】
2009510146.tif 000018
２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル（５９０ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）の混合物に溶解した。水酸化リチウム（３６７ｍｇ）を加え、反応混合物を６０℃で、２時間撹拌した。冷却した反応混合物を、濃塩酸を滴下して酸性にし、次いで混合物を８０ｍｌずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、  溶媒を減圧下で除去し、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−安息香酸（５１８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＝２３７。
【０１７３】
１ｃ）Ｎ−インダン−２−イル−アセトアミド
無水酢酸（３．５５ｍｌ）を、２−アミノインダン塩酸塩（６．３７ｇ）、酢酸エチル（６０ｍｌ）及びトリエチルアミン（１０．４ｍｌ）の混合物に滴下した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体残留物を水で温浸し（digerated）、濾過し、減圧下４０℃で乾燥した。
収量：５．５ｇ、Ｍｐ：１２６．５℃。
【０１７４】
１ｄ）２−アセチルアミノ−インダン−５−スルホニルクロリド
【化１２】
2009510146.tif 000019
クロロスルホン酸（１．６ｍｌ）を、Ｎ−インダン−２−イル−アセトアミド（１．０６ｇ）及びジクロロメタン（５０ｍｌ）の溶液に滴下した。混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで反応を冷水でクエンチし、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。得られた残留物を更に精製をせずに、次の反応に用いた。
収量：１．４ｇ
【０１７５】
１ｅ）Ｎ−［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−アセトアミド
【化１３】
2009510146.tif 000020
２−アセチルアミノ−インダン−５−スルホニルクロリド（５００ｍｇ）をピリジン（５ｍｌ）に溶解し、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えた。５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（２６２ｍｇ）を加えた後、混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで蒸発させた。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５）で精製した。
収量：２５０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＝３８１。
【０１７６】
１ｆ）Ｎ−（５−スルファモイル−インダン−２−イル）−アセトアミド
【化１４】
2009510146.tif 000021
この化合物を、２−アセチルアミノ−インダン−５−スルホニルクロリド及び過剰のアンモニアから製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＝２５５。
【０１７７】
１ｇ）２−アミノ−インダン−５−スルホン酸（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド・塩酸塩
【化１５】
2009510146.tif 000022
Ｎ−［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−アセトアミド（９６ｍｇ）を、２Ｎの塩酸（１０ｍｌ）中１００℃で加熱し、２７時間撹拌した。反応が完結した後、透明溶液が生成した。この溶液を蒸発乾固し、固体残留物を更に精製せずに用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＝３３９。
【０１７８】
１）２−エトキシ−Ｎ−［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（Ａ００３５４１３０７）
【化１６】
2009510146.tif 000023
２−アミノ−インダン−５−スルホン酸（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド・塩酸塩（４０ｍｇ）、ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．０３７ｍｌ）、ＨＡＴＵ（４１ｍｇ）及び２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（２５ｍｇ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５）で精製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＝５５５。
【０１７９】
１．１）２−エトキシ−Ｎ−［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（エナンチオマー１）、及び
１．２）２−エトキシ−Ｎ−［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（エナンチオマー２）
これらの化合物を、キラルカラム（chiralcel OJ-H/73、溶離液：ＭｅＯＨ＋０．１％ＴＦＡ、３０℃）による実施例１のラセミ化合物の分離により製造した。
【０１８０】
２）２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−［５−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−ベンズアミド
【化１７】
2009510146.tif 000024
この化合物を、実施例２ａ）の中間体から出発して、実施例１）と類似の方法により製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＝５８１。
【０１８１】
２ａ）Ｎ−［５−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−アセトアミド
【化１８】
2009510146.tif 000025
２−クロロ−５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール（３００ｍｇ）、Ｎ−（５−スルファモイル−インダン−２−イル）−アセトアミド（３００ｍｇ）、炭酸セシウム（１．８ｇ）及びＮＭＰ（１０ｍｌ）の混合物を、７０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、水（５０ｍｌ）を加え、そして２Ｎの塩酸でｐＨ＝３に調整した。生成物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で２回抽出し、有機層を水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた未精製の物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ジクロロロメタン／メタノール＝９０／１０）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＝４０７。
【０１８２】
以下の化合物を、同様の方法で製造した：
３）４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸−［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−アミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＝６０８。
【化１９】
2009510146.tif 000026
【０１８３】
４）４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸−［５−（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−アミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＝６０６。
【化２０】
2009510146.tif 000027
【０１８４】
５）２−エトキシ−Ｎ−［（Ｓ）−７−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２１】
2009510146.tif 000028
この化合物を、実施例５ｄ）から出発して、実施例１）と類似の方法で製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＝５６９。
【０１８５】
５ａ）（Ｓ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アセトアミド
【化２２】
2009510146.tif 000029
この化合物を、公知の方法に従い、市販の（Ｓ）−７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレンと無水酢酸との反応により製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＝１９０。
【０１８６】
５ｂ）（Ｓ）−７−アセチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホニルクロリド
【化２３】
2009510146.tif 000030
この化合物を、実施例５ａ）の化合物のクロロスルホン酸によるスルホクロロ化で製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＝２８８。
【０１８７】
５ｃ）（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−７−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アセトアミド
【化２４】
2009510146.tif 000031
この化合物を、ピリジン中、実施例５ｂ）の化合物と５−イソプロピル−［１，３，４］−チアジアゾール−２−イルアミンとの反応により製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＝３９５。
【０１８８】
５ｄ）（Ｓ）−７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホン酸−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド−塩酸塩
【化２５】
2009510146.tif 000032
この化合物を、実施例５ｃ）の化合物と５Ｎの塩酸を、１００℃で２５時間反応させることにより製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＝３５３。
【０１８９】
６）２−エトキシ−Ｎ−［（Ｒ）−７−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２６】
2009510146.tif 000033
この化合物を、市販の（Ｒ）−７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレンから出発して、実施例５）の化合物の製造と類似の反応順路により製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＝５６９。
【０１９０】
７）Ｎ−［５−クロロ−６−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２７】
2009510146.tif 000034
この化合物を、５−クロロ−インダン−２−イルアミンから出発して、実施例１）の化合物を製造する方法と類似の反応順路により製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＝５８９。
【０１９１】
８）２−エトキシ−Ｎ−［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−６−メトキシ−インダン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（benza）
【化２８】
2009510146.tif 000035
この化合物を、５−メトキシ−インダン−２−イルアミンから出発して、実施例１）の化合物を製造する方法と類似の反応順路により製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＝５８５。
【０１９２】
９）３−エトキシ−５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−カルボン酸  ［５−クロロ−６−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−アミド
【化２９】
2009510146.tif 000036
この化合物を、２−アミノ−６−クロロ−インダン−５−スルホン酸（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）・塩酸塩と、３−エトキシ−５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの水／メタノール中での水酸化リチウムによる加水分解で得られた３−エトキシ−５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−カルボン酸（ｍｐ：１４３．７℃）との反応により製造した。
３−エトキシ−５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−カルボン酸メチル  エステル（ｍｐ：９３，６℃）は、公知の３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（Synthesis 2000, No.8, 1078-1080）から、炭酸セシウムの存在下、ＤＭＦ溶媒中でのエチルヨージドによるアルキル化により製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＝５９５。
【０１９３】
１０）３−エトキシ−５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−カルボン酸  ［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−６−メトキシ−インダン−２−イル］−アミド
【化３０】
2009510146.tif 000037
この化合物を、２−アミノ−６−メトキシ−インダン−５−スルホン酸（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）・塩酸塩と３−エトキシ−５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−カルボン酸との反応により同様に製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＝５９１。
【０１９４】
１１）３−エトキシ−５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−カルボン酸  ［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−アミド
【化３１】
2009510146.tif 000038
この化合物を、２−アミノ−インダン−５−スルホン酸（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）・塩酸塩と３−エトキシ−５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−カルボン酸との反応により同様に製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＝５６１。
【０１９５】
１２）２−エトキシ−Ｎ−［２−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化３２】
2009510146.tif 000039
この化合物を、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルアミンから出発して、実施例１）の化合物の製造と類似の反応順路により製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＝５８３。
【０１９６】
１３）２−クロロ−Ｎ−［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化３３】
2009510146.tif 000040
この化合物を、２−アミノ−インダン−５−スルホン酸（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）・塩酸塩と、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸との反応により、同様に製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＝５４５。
【０１９７】
１４）４−クロロ−Ｎ−［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−２−メチル−ベンズアミド
【化３４】
2009510146.tif 000041
この化合物を、２−アミノ−インダン−５−スルホン酸（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）・塩酸塩と４−クロロ−２−メチル−安息香酸との反応により、同様に製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＝４９１。
【０１９８】
１５）２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化３５】
2009510146.tif 000042
この化合物を、２−アミノ−インダン−５−スルホン酸（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）・塩酸塩と２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸との反応により、同様に製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＝５４７。
【０１９９】
１６）２−フルオロ−Ｎ−［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化３６】
2009510146.tif 000043
この化合物を、２−アミノ−インダン−５−スルホン酸（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）・塩酸塩と、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸との反応により、同様に製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＝５２９。
【０２００】
１７）４−クロロ−Ｎ−［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−２−メトキシ−ベンズアミド
【化３７】
2009510146.tif 000044
この化合物を、２−アミノ−インダン−５−スルホン酸（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）・塩酸塩と４−クロロ−２−メトキシ−安息香酸との反応により、同様に製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＝５０７。
【０２０１】
１８）２，４−ジクロロ−Ｎ−［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−ベンズアミド
【化３８】
2009510146.tif 000045
この化合物を、２−アミノ−インダン−５−スルホン酸（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）・塩酸塩と２，４−ジクロロ−安息香酸との反応により、同様に製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＝５１１。
【０２０２】
１９）２−エトキシ−Ｎ−［５−フルオロ−６−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化３９】
2009510146.tif 000046
この化合物を、５−フルオロ−インダン−２−イル−アミンから出発して、実施例１に記載の方法と同様に製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＝５７３。
【０２０３】
２０）２−エトキシ−Ｎ−［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−１−メチル−インダン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化４０】
2009510146.tif 000047
この化合物を、１−メチル−インダン−２−イル−アミンから出発して、実施例１に記載の方法と同様に製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＝５６９。
【０２０４】
２１）２−エトキシ−Ｎ−［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−インダン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化４１】
2009510146.tif 000048
この化合物を、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−インダン−２−イル−アミンから出発して、実施例１に記載の方法と同様に製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＝６５３。
【０２０５】
２２）Ｎ−［５−（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−２−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化４２】
2009510146.tif 000049
この化合物を、５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンから出発して、実施例１に記載の方法と同様に製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＝５５３。
【０２０６】
２３）２−エトキシ−Ｎ−［５−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化４３】
2009510146.tif 000050
この化合物を、５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンから出発して、実施例１に記載の方法と同様に製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＝５８９。
【０２０７】
２４）２−エトキシ−Ｎ−［５−（５−シクロヘキシル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化４４】
2009510146.tif 000051
この化合物を、５−シクロヘキシル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンから出発して、実施例１に記載の方法と同様に製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＝５９５。
【０２０８】
２５）３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−−イルスルファモイル）−インダン−２−イル］−アミド
【化４５】
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この化合物を、３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸から出発して、実施例１に記載の方法と同様に製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＝４７４。
【国際調査報告】
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