(57)【要約】  本発明は、被検体の標的体組織を電気的に刺激する埋め込み装置ならびにこれに相応するシステムおよび方法に関する。埋め込み装置が埋め込まれると、皮膚上に配置された表面カソード電極と表面アノード電極とのあいだを流れる電流の少なくとも一部に対する電流路が形成され、当該の電流が標的体組織へ伝達される。本発明の埋め込み装置は、埋め込まれたときに表面カソード電極の下方の皮下組織から標的体組織へ達する充分な長さを備えた受動電気導体を有しており、当該の導体はピックアップ端部と刺激端部とを有しており、ピックアップ端部は、神経インパルスの活性化または遮断のために、充分な量の電流が表面カソード電極と表面アノード電極とのあいだの体組織に優先して当該の導体を介して流れるように選定された表面積を有する電気端子を形成し、刺激端部は標的体組織へ電流を送出する電気端子を形成する。
2009529352.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
埋め込み装置が埋め込まれたときに被検体の皮膚上に間隔を置いて配置された表面カソード電極と表面アノード電極とのあいだを流れる電流の少なくとも一部に対する電流路が形成され、当該の電流が標的体組織へ送出される、
被検体の標的体組織を電気的に刺激する埋め込み装置において、
埋め込み装置は埋め込まれたときに表面カソード電極の下方の皮下組織から標的体組織へ達する充分な長さを備えた受動の電気導体を有しており、
当該の電気導体はピックアップ端部と刺激端部とを有しており、該２つの端部間は絶縁されており、
前記ピックアップ端部は、標的体組織の刺激のために、充分な量の電流が表面カソード電極と表面アノード電極とのあいだの体組織を通るのに優先して当該の電気導体を通って流れるように選定された表面積を有する電気端子を形成し、
前記刺激端部は標的体組織へ電流の一部を送出する電気端子を形成する
ことを特徴とする埋め込み装置。
【請求項２】
前記埋め込み装置は埋め込まれたときに標的体組織から表面アノード電極の下方の皮下組織へ達する充分な長さを備えた電気帰還導体を有しており、当該の帰還導体は集電端部と帰還端部とを有しており、該２つの端部間は絶縁されており、前記集電端部は標的体組織へ送出された電流の一部が体組織を通って戻るのに優先して当該の導体を通って戻るように選定された表面積を有する電気端子を形成し、前記帰還端部は皮下組織および電極下方の皮膚を通って表面アノード電極へ電流を戻す電気端子を形成する、請求項１記載の埋め込み装置。
【請求項３】
前記導体および前記帰還導体のうち一方または双方は、金属ワイヤ、カーボンファイバ、導電性ゴムその他の導電性ポリマーまたはゴム内の導電性塩化ナトリウム溶液から形成されている、請求項１記載の埋め込み装置。
【請求項４】
前記導体および前記帰還導体のうち一方または双方は、金属ワイヤ、カーボンファイバ、導電性ゴムその他の導電性ポリマーまたはゴム内の導電性塩化ナトリウム溶液から形成されている、請求項２記載の埋め込み装置。
【請求項５】
前記導体および前記帰還導体の一方または双方の端部は、コイル状、螺旋状、カフ状、ロッド状、楕円形または多角形のプレートまたはシートの形状の拡大表面を形成している、請求項３記載の埋め込み装置。
【請求項６】
前記導体および前記帰還導体の一方または双方の端部は、コイル状、螺旋状、カフ状、ロッド状、楕円形または多角形のプレートまたはシートの形状の拡大表面を形成している、請求項４記載の埋め込み装置。
【請求項７】
１つまたは複数の端部は前記導体または前記帰還導体の非絶縁端部から形成されているかあるいは他の導電性材料または容量性材料から形成されている、請求項５記載の埋め込み装置。
【請求項８】
１つまたは複数の端部は前記導体または前記帰還導体の非絶縁端部から形成されているかあるいは他の導電性材料または容量性材料から形成されている、請求項６記載の埋め込み装置。
【請求項９】
さらに一方または双方の端部上にコーティングが設けられており、該コーティングは導電性コーティング、容量性コーティング、酸化物層、抗炎症剤、抗菌剤、抗生物質、組織内殖促進物質のグループから選択されている、請求項７記載の埋め込み装置。
【請求項１０】
さらに一方または双方の端部上にコーティングが設けられており、該コーティングは導電性コーティング、容量性コーティング、酸化物層、抗炎症剤、抗菌剤、抗生物質、組織内殖促進物質のグループから選択されている、請求項８記載の埋め込み装置。
【請求項１１】
ｉ）被検体の皮膚上に間隔を置いて配置され、皮膚に電気的に接触し、標的体組織へ電流を送出する表面カソード電極および表面アノード電極と、
ｉｉ）前記表面カソード電極および前記表面アノード電極に電気的に接続され、直流電流、パルス電流または交流電流を前記表面カソード電極および前記表面アノード電極へ供給する被検体外の刺激器と、
ｉｉｉ）表面カソード電極と表面アノード電極とのあいだを流れる電流の一部をピックアップして該電流の一部を標的体組織へ送出する埋め込み装置と
が設けられており、
当該の埋め込み装置は埋め込まれたときに表面カソード電極の下方の皮下組織から標的体組織へ達する充分な長さを備えた受動の電気導体を有しており、当該の電気導体はピックアップ端部と刺激端部とを有しており、該２つの端部間は絶縁されており、前記ピックアップ端部は、標的体組織の刺激のために、充分な量の電流が表面カソード電極と表面アノード電極とのあいだの体組織を通るのに優先して当該の電気導体を通って流れるように選定された表面積を有する電気端子を形成し、前記刺激端部は標的体組織へ電流の一部を送出する電気端子を形成する
ことを特徴とする被検体の標的体組織を電気的に刺激するシステム。
【請求項１２】
前記埋め込み装置は埋め込まれたときに標的体組織から表面アノード電極の下方の皮下組織へ達する充分な長さを備えた電気帰還導体を有しており、当該の帰還導体は集電端部と帰還端部とを有しており、該２つの端部間は絶縁されており、前記集電端部は標的体組織へ送出された電流の一部が体組織を通って戻るのに優先して当該の導体を通って戻るように選定された表面積を有する電気端子を形成し、前記帰還端部は皮下組織および電極下方の皮膚を通って表面アノード電極へ電流を戻す電気端子を形成する、請求項１１記載のシステム。
【請求項１３】
前記導体および前記帰還導体のうち一方または双方は、金属ワイヤ、カーボンファイバ、導電性ゴムその他の導電性ポリマーまたはゴム内の導電性塩化ナトリウム溶液から形成されている、請求項１１記載のシステム。
【請求項１４】
前記導体および前記帰還導体のうち一方または双方は、金属ワイヤ、カーボンファイバ、導電性ゴムその他の導電性ポリマーまたはゴム内の導電性塩化ナトリウム溶液から形成されている、請求項１２記載のシステム。
【請求項１５】
前記ピックアップ端部および前記刺激端部の一方または双方は、コイル状、螺旋状、カフ状、ロッド状、楕円形または多角形のプレートまたはシートの形状の拡大表面を形成している、請求項１３記載のシステム。
【請求項１６】
前記ピックアップ端部および前記刺激端部の一方または双方は、コイル状、螺旋状、カフ状、ロッド状、楕円形または多角形のプレートまたはシートの形状の拡大表面を形成している、請求項１４記載のシステム。
【請求項１７】
前記表面カソード電極および前記表面アノード電極は、導電性プレート、導電性シート、導電性ジェル電極、電極ペーストまたは電極ジェルによって部分的にコーティングされた導電性ゴム電極または導電性ポリマー電極、あるいは、吸湿パッド電極を含む、請求項１５記載のシステム。
【請求項１８】
前記表面カソード電極および前記表面アノード電極は、導電性プレート、導電性シート、導電性ジェル電極、電極ペーストまたは電極ジェルによって部分的にコーティングされた導電性ゴム電極または導電性ポリマー電極、あるいは、吸湿パッド電極を含む、請求項１６記載のシステム。
【請求項１９】
前記端部は前記導体そのものの非絶縁端部から形成されているかあるいは導電性材料または容量性材料から形成されている、請求項１７記載のシステム。
【請求項２０】
前記端部は前記導体そのものの非絶縁端部から形成されているかあるいは導電性材料または容量性材料から形成されている、請求項１８記載のシステム。
【請求項２１】
さらに一方または双方の端部上にコーティングが設けられており、該コーティングは導電性コーティング、容量性コーティング、酸化物層、抗炎症剤、抗菌剤、抗生物質、組織内殖促進物質のグループから選択されている、請求項１９記載のシステム。
【請求項２２】
さらに一方または双方の端部上にコーティングが設けられており、該コーティングは導電性コーティング、容量性コーティング、酸化物層、抗炎症剤、抗菌剤、抗生物質、組織内殖促進物質のグループから選択されている、請求項２０記載のシステム。
【請求項２３】
複数の標的体組織をそれぞれ独立にまたは一斉に電気的に刺激する複数の埋め込み装置が設けられており、各埋め込み装置はそれぞれの標的体組織に達する充分な長さを有しておりかつ完全に被検体の皮膚の下方に埋め込まれ、複数の表面カソード電極および１つまたは複数の表面アノード電極は種々の標的体組織がそれぞれ独立にまたは一斉に電気的に刺激されるように埋め込み装置に対して適切に位置決めされる、請求項２１記載のシステム。
【請求項２４】
複数の標的体組織をそれぞれ独立にまたは一斉に電気的に刺激する複数の埋め込み装置が設けられており、各埋め込み装置はそれぞれの標的体組織に達する充分な長さを有しておりかつ完全に被検体の皮膚の下方に埋め込まれ、複数の表面カソード電極および１つまたは複数の表面アノード電極は種々の標的体組織がそれぞれ独立にまたは一斉に電気的に刺激されるように埋め込み装置に対して適切に位置決めされる、請求項２２記載のシステム。
【請求項２５】
ａ）埋め込まれたときに表面カソード電極の下方の皮下組織から標的体組織へ達する充分な長さを備えた受動の電気導体を有しており、当該の電気導体はピックアップ端部と刺激端部とを有しており、該２つの端部間は絶縁されており、前記ピックアップ端部は、標的体組織の刺激のために、充分な量の電流が表面カソード電極と表面アノード電極とのあいだの体組織を通るのに優先して当該の電気導体を通って流れるように選定された表面積を有する電気端子を形成し、前記刺激端部は標的体組織へ電流の一部を送出する電気端子を形成する埋め込み装置を準備し、
ｂ）前記埋め込み装置を被検体の皮膚の下方に完全に埋め込み、その際に前記ピックアップ端部が前記表面カソード電極の下方の皮下組織内に位置しかつ前記刺激端部が標的体組織の近傍に位置するようにし、
ｃ）前記表面カソード電極および前記表面アノード電極を被検体の皮膚上に間隔を置いて配置し、その際に前記表面カソード電極が前記電気導体のピックアップ端部の上方に位置して電流の一部が該導体を介して標的体組織へ流れるようにし、さらに、該電流が体組織または標的体組織と前記皮下組織とのあいだに延在する埋め込み型の帰還導体を介して前記表面アノード電極へ戻るようにし、
ｄ）直流電流、パルス電流または交流電流を表面カソード電極と前記表面アノード電極とのあいだに印加し、電流の一部を当該の埋め込み装置に流れさせて標的体組織を刺激する
ことを特徴とする被検体の標的体組織を電気的に刺激する方法。
【請求項２６】
前記埋め込み装置は埋め込まれたときに標的体組織から表面アノード電極の下方の皮下組織へ達する充分な長さを備えた電気帰還導体を有しており、当該の帰還導体は集電端部と帰還端部とを有しており、該２つの端部間は絶縁されており、前記集電端部は標的体組織へ送出された電流の一部が体組織を通って戻るのに優先して当該の導体を通って戻るように選定された表面積を有する電気端子を形成し、前記帰還端部は皮下組織および電極下方の皮膚を通って表面アノード電極へ電流を戻す電気端子を形成する、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
標的体組織は末梢神経系または中枢神経系の神経組織、神経、筋または器官から選択される、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
標的体組織の刺激により、運動障害、筋障害、失調、尿閉、疼痛、てんかん、脳血管障害、睡眠障害、自律神経障害、視覚障害、聴覚平衡覚障害、神経精神障害、骨成長促進、損傷治癒促進または組織再生促進のグループから選択された状況を治療する、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
前記導体および前記帰還導体のうち一方または双方は、金属ワイヤ、カーボンファイバ、導電性ゴムその他の導電性ポリマーまたはゴム内の導電性塩化ナトリウム溶液から形成されている、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
前記ピックアップ端部および前記刺激端部の一方または双方は、コイル状、螺旋状、カフ状、ロッド状、楕円形または多角形のプレートまたはシートの形状の拡大表面を形成している、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
前記表面カソード電極および前記表面アノード電極は、導電性プレート、導電性シート、導電性ジェル電極、電極ペーストまたは電極ジェルによって部分的にコーティングされた導電性ゴム電極または導電性ポリマー電極、あるいは、吸湿パッド電極を含む、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
前記端部は前記導体そのものの非絶縁端部から形成されているかあるいは導電性材料または容量性材料から形成されている、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
さらに一方または双方の端部上にコーティングが設けられており、該コーティングは導電性コーティング、容量性コーティング、酸化物層、抗炎症剤、抗菌剤、抗生物質、組織内殖促進物質のグループから選択されている、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
複数の標的体組織をそれぞれ独立にまたは一斉に電気的に刺激する複数の埋め込み装置が設けられており、各埋め込み装置はそれぞれの標的体組織に達する充分な長さを有しておりかつ完全に被検体の皮膚の下方に埋め込まれ、複数の表面カソード電極および１つまたは複数の表面アノード電極は種々の標的体組織がそれぞれ独立にまたは一斉に電気的に刺激されるように埋め込み装置に対して適切に位置決めされる、請求項２８記載の方法。
【請求項３５】
周波数１Ｈｚ〜１００Ｈｚ，選択的に１Ｈｚ〜５０Ｈｚ、さらに選択的に１Ｈｚ〜２０Ｈｚのパルス電流または交流電流を印加することにより、神経組織または神経を活性化する、請求項２８記載の方法。
【請求項３６】
前記電流は単相波形である、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
前記電流は２相波形である、請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
埋め込み装置が埋め込まれたときに被検体の皮膚上に間隔を置いて配置された表面カソード電極と表面アノード電極とのあいだを流れる電流の少なくとも一部に対する電流路が形成され、当該の電流が標的体組織へ送出される、
被検体の標的体組織を電気的に遮断する埋め込み装置において、
埋め込み装置は埋め込まれたときに表面カソード電極の下方の皮下組織から標的体組織へ達する充分な長さを備えた受動の電気導体を有しており、当該の電気導体はピックアップ端部と刺激端部とを有しており、該２つの端部間は絶縁されており、前記ピックアップ端部は、充分な量の電流が表面カソード電極と表面アノード電極とのあいだの体組織を通るのに優先して当該の電気導体を通って流れるように選定された表面積を有する電気端子を形成し、前記刺激端部は標的体組織へ電流の一部を送出する電気端子を形成し、
当該の埋め込み装置は周期的な波形および標的体組織の遮断のための周波数で電流が印加されたときに標的体組織を電気的に遮断する
ことを特徴とする埋め込み装置。
【請求項３９】
前記埋め込み装置は埋め込まれたときに標的体組織から表面アノード電極の下方の皮下組織へ達する充分な長さを備えた電気帰還導体を有しており、当該の帰還導体は集電端部と帰還端部とを有しており、該２つの端部間は絶縁されており、前記集電端部は標的体組織へ送出された電流の一部が体組織を通って戻るのに優先して当該の導体を通って戻るように選定された表面積を有する電気端子を形成し、前記帰還端部は皮下組織および電極下方の皮膚を通って表面アノード電極へ電流を戻す電気端子を形成する、請求項３８記載の埋め込み装置。
【請求項４０】
前記導体および前記帰還導体のうち一方または双方は、金属ワイヤ、カーボンファイバ、導電性ゴムその他の導電性ポリマーまたはゴム内の導電性塩化ナトリウム溶液から形成されている、請求項３８記載の埋め込み装置。
【請求項４１】
前記導体および前記帰還導体のうち一方または双方は、金属ワイヤ、カーボンファイバ、導電性ゴムその他の導電性ポリマーまたはゴム内の導電性塩化ナトリウム溶液から形成されている、請求項３９記載の埋め込み装置。
【請求項４２】
前記導体および前記帰還導体の一方または双方の端部は、コイル状、螺旋状、カフ状、ロッド状、楕円形または多角形のプレートまたはシートの形状の拡大表面を形成している、請求項４０記載の埋め込み装置。
【請求項４３】
前記導体および前記帰還導体の一方または双方の端部は、コイル状、螺旋状、カフ状、ロッド状、楕円形または多角形のプレートまたはシートの形状の拡大表面を形成している、請求項４１記載の埋め込み装置。
【請求項４４】
１つまたは複数の端部は前記導体または前記帰還導体の非絶縁端部から形成されているかあるいは他の導電性材料または容量性材料から形成されている、請求項４２記載の埋め込み装置。
【請求項４５】
１つまたは複数の端部は前記導体または前記帰還導体の非絶縁端部から形成されているかあるいは他の導電性材料または容量性材料から形成されている、請求項４３記載の埋め込み装置。
【請求項４６】
さらに一方または双方の端部上にコーティングが設けられており、該コーティングは導電性コーティング、容量性コーティング、酸化物層、抗炎症剤、抗菌剤、抗生物質、組織内殖促進物質のグループから選択されている、請求項４４記載の埋め込み装置。
【請求項４７】
さらに一方または双方の端部上にコーティングが設けられており、該コーティングは導電性コーティング、容量性コーティング、酸化物層、抗炎症剤、抗菌剤、抗生物質、組織内殖促進物質のグループから選択されている、請求項４５記載の埋め込み装置。
【請求項４８】
前記周期的な波形の電流は単相波形である、請求項４６または４７記載の埋め込み装置。
【請求項４９】
前記周期的な波形の電流は２相波形である、請求項４６または４７記載の埋め込み装置。
【請求項５０】
ｉ）被検体の皮膚上に間隔を置いて配置され、皮膚に電気的に接触し、標的体組織へ電流を送出する表面カソード電極および表面アノード電極と、
ｉｉ）前記表面カソード電極および前記表面アノード電極に接続され、直流電流、パルス電流または交流電流を前記表面カソード電極および前記表面アノード電極へ供給する被検体外の刺激器と、
ｉｉｉ）表面カソード電極と表面アノード電極とのあいだを流れる電流の一部をピックアップして該電流の一部を標的体組織へ送出する埋め込み装置と
が設けられており、
当該の埋め込み装置は埋め込まれたときに表面カソード電極の下方の皮下組織から標的体組織へ達する充分な長さを備えた受動の電気導体を有しており、当該の電気導体はピックアップ端部と刺激端部とを有しており、該２つの端部間は絶縁されており、前記ピックアップ端部は、充分な量の電流が表面カソード電極と表面アノード電極とのあいだの体組織を通るのに優先して当該の電気導体を通って流れるように選定された表面積を有する電気端子を形成し、前記刺激端部は標的体組織へ電流の一部を送出する電気端子を形成し、
当該の埋め込み装置は周期的な波形および標的体組織の遮断のための周波数で電流が印加されたときに標的体組織を電気的に遮断する
ことを特徴とする被検体の標的体組織を電気的に遮断するシステム。
【請求項５１】
前記埋め込み装置は埋め込まれたときに標的体組織から表面アノード電極の下方の皮下組織へ達する充分な長さを備えた電気帰還導体を有しており、当該の帰還導体は集電端部と帰還端部とを有しており、該２つの端部間は絶縁されており、前記集電端部は標的体組織へ送出された電流の一部が体組織を通って戻るのに優先して当該の導体を通って戻るように選定された表面積を有する電気端子を形成し、前記帰還端部は皮下組織および電極下方の皮膚を通って表面アノード電極へ電流を戻す電気端子を形成する、請求項５０記載のシステム。
【請求項５２】
前記導体および前記帰還導体のうち一方または双方は、金属ワイヤ、カーボンファイバ、導電性ゴムその他の導電性ポリマーまたはゴム内の導電性塩化ナトリウム溶液から形成されている、請求項５０記載のシステム。
【請求項５３】
前記導体および前記帰還導体のうち一方または双方は、金属ワイヤ、カーボンファイバ、導電性ゴムその他の導電性ポリマーまたはゴム内の導電性塩化ナトリウム溶液から形成されている、請求項５１記載のシステム。
【請求項５４】
前記ピックアップ端部および前記刺激端部の一方または双方は、コイル状、螺旋状、カフ状、ロッド状、楕円形または多角形のプレートまたはシートの形状の拡大表面を形成している、請求項５２記載のシステム。
【請求項５５】
前記ピックアップ端部および前記刺激端部の一方または双方は、コイル状、螺旋状、カフ状、ロッド状、楕円形または多角形のプレートまたはシートの形状の拡大表面を形成している、請求項５３記載のシステム。
【請求項５６】
前記表面カソード電極および前記表面アノード電極は、導電性プレート、導電性シート、導電性ジェル電極、電極ペーストまたは電極ジェルによって部分的にコーティングされた導電性ゴム電極または導電性ポリマー電極、あるいは、吸湿パッド電極を含む、請求項５４記載のシステム。
【請求項５７】
前記表面カソード電極および前記表面アノード電極は、導電性プレート、導電性シート、導電性ジェル電極、電極ペーストまたは電極ジェルによって部分的にコーティングされた導電性ゴム電極または導電性ポリマー電極、あるいは、吸湿パッド電極を含む、請求項５５記載のシステム。
【請求項５８】
前記端部は前記導体そのものの非絶縁端部から形成されているかあるいは導電性材料または容量性材料から形成されている、請求項５６記載のシステム。
【請求項５９】
前記端部は前記導体そのものの非絶縁端部から形成されているかあるいは導電性材料または容量性材料から形成されている、請求項５７記載のシステム。
【請求項６０】
さらに一方または双方の端部上にコーティングが設けられており、該コーティングは導電性コーティング、容量性コーティング、酸化物層、抗炎症剤、抗菌剤、抗生物質、組織内殖促進物質のグループから選択されている、請求項５８記載のシステム。
【請求項６１】
さらに一方または双方の端部上にコーティングが設けられており、該コーティングは導電性コーティング、容量性コーティング、酸化物層、抗炎症剤、抗菌剤、抗生物質、組織内殖促進物質のグループから選択されている、請求項５９記載のシステム。
【請求項６２】
前記周期的な波形の電流は単相波形である、請求項６０または６１記載のシステム。
【請求項６３】
前記周期的な波形の電流は２相波形である、請求項６０または６１記載のシステム。
【請求項６４】
複数の標的体組織をそれぞれ独立にまたは一斉に電気的に遮断する複数の埋め込み装置が設けられており、各埋め込み装置はそれぞれの標的体組織に達する充分な長さを有しておりかつ完全に被検体の皮膚の下方に埋め込まれ、複数の表面カソード電極および１つまたは複数の表面アノード電極は種々の標的体組織がそれぞれ独立にまたは一斉に電気的に遮断されるように埋め込み装置に対して適切に位置決めされる、請求項６０記載のシステム。
【請求項６５】
複数の標的体組織をそれぞれ独立にまたは一斉に電気的に遮断する複数の埋め込み装置が設けられており、各埋め込み装置はそれぞれの標的体組織に達する充分な長さを有しておりかつ完全に被検体の皮膚の下方に埋め込まれ、複数の表面カソード電極および１つまたは複数の表面アノード電極は種々の標的体組織がそれぞれ独立にまたは一斉に電気的に遮断されるように埋め込み装置に対して適切に位置決めされる、請求項６１記載のシステム。
【請求項６６】
ａ）表面カソード電極と表面アノード電極とのあいだを流れる電流の一部をピックアップして該電流の一部を標的体組織へ送出する埋め込み装置を準備し、
ここで、当該の埋め込み装置は、埋め込まれたときに表面カソード電極の下方の皮下組織から標的体組織へ達する充分な長さを備えた受動の電気導体を有しており、当該の電気導体はピックアップ端部と刺激端部とを有しており、該２つの端部間は絶縁されており、前記ピックアップ端部は、標的体組織の遮断のために、充分な量の電流が表面カソード電極と表面アノード電極とのあいだの体組織を通るのに優先して当該の電気導体を通って流れるように選定された表面積を有する電気端子を形成し、前記刺激端部は標的体組織へ電流の一部を送出する電気端子を形成し、
ｂ）前記埋め込み装置を被検体の皮膚の下方に完全に埋め込み、その際に前記ピックアップ端部が前記表面カソード電極の下方の皮下組織内に位置して前記刺激端部が標的体組織の近傍に位置するようにし、
ｃ）前記表面カソード電極および前記表面アノード電極を被検体の皮膚上に間隔を置いて配置し、その際に前記表面カソード電極が前記電気導体のピックアップ端部の上方に位置して電流の一部が該導体を介して標的体組織へ流れるようにし、さらに、該電流が体組織または標的体組織と前記皮下組織とのあいだに延在する埋め込み型の帰還導体を介して前記表面アノード電極へ戻るようにし、
ｄ）周期的な波形および標的体組織の遮断のための周波数の電流を表面カソード電極と前記表面アノード電極とのあいだに印加して障害を治療する
ことを特徴とする被検体の障害を治療する方法。
【請求項６７】
前記埋め込み装置は埋め込まれたときに標的体組織から表面アノード電極の下方の皮下組織へ達する充分な長さを備えた電気帰還導体を有しており、当該の帰還導体は集電端部と帰還端部とを有しており、該２つの端部間は絶縁されており、前記集電端部は標的体組織へ送出された電流の一部が体組織を通って戻るのに優先して当該の導体を通って戻るように選定された表面積を有する電気端子を形成し、前記帰還端部は皮下組織および電極下方の皮膚を通って表面アノード電極へ電流を戻す電気端子を形成する、請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
前記障害は、失調、尿閉、疼痛、てんかん、脳血管障害、睡眠障害、自律神経障害、視覚障害、聴覚平衡覚障害、神経精神障害または運動障害のグループから選択された障害である、請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
前記標的体組織は末梢神経系または中枢神経系の神経組織あるいは神経から選択される、請求項６８記載の方法。
【請求項７０】
前記電流は周波数１００Ｈｚ〜３００００Ｈｚの周期的な波形の電流である、請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
前記電流は周波数１００Ｈｚ〜２００００Ｈｚ，有利には１００Ｈｚ〜１００００Ｈｚ、さらに有利には２００Ｈｚ〜５０００Ｈｚの周期的な波形の電流である、請求項７０記載の方法。
【請求項７２】
前記周期的な波形の電流は単相波形である、請求項７１記載の方法。
【請求項７３】
前記周期的な波形の電流は２相波形である、請求項７１記載の方法。
【請求項７４】
前記導体および前記帰還導体のうち一方または双方は、金属ワイヤ、カーボンファイバ、導電性ゴムその他の導電性ポリマーまたはゴム内の導電性塩化ナトリウム溶液から形成されている、請求項７１記載の方法。
【請求項７５】
前記ピックアップ端部および前記刺激端部の一方または双方は、コイル状、螺旋状、カフ状、ロッド状、楕円形または多角形のプレートまたはシートの形状の拡大表面を形成している、請求項７４記載の方法。
【請求項７６】
前記表面カソード電極および前記表面アノード電極は、導電性プレート、導電性シート、導電性ジェル電極、電極ペーストまたは電極ジェルによって部分的にコーティングされた導電性ゴム電極または導電性ポリマー電極、あるいは、吸湿パッド電極を含む、請求項７５記載の方法。
【請求項７７】
前記端部は前記導体そのものの非絶縁端部から形成されているかあるいは導電性材料または容量性材料から形成されている、請求項７６記載の方法。
【請求項７８】
さらにコーティングが設けられており、該コーティングは導電性コーティング、容量性コーティング、酸化物層、抗炎症剤、抗菌剤、抗生物質、組織内殖促進物質のグループから選択されている、請求項７７記載の方法。
【請求項７９】
複数の標的体組織をそれぞれ独立にまたは一斉に電気的に遮断する複数の埋め込み装置が設けられており、各埋め込み装置はそれぞれの標的体組織に達する充分な長さを有しておりかつ完全に被検体の皮膚の下方に埋め込まれ、複数の表面カソード電極および１つまたは複数の表面アノード電極はそれぞれの標的体組織がそれぞれ独立にまたは一斉に電気的に遮断されるように埋め込み装置に対して適切に位置決めされる、請求項７０記載の方法。
【請求項８０】
複数の標的体組織の電位をそれぞれ独立にまたは一斉に電気的に刺激する複数の埋め込み装置が設けられており、各埋め込み装置は種々の標的体組織に達する充分な長さを有しておりかつ完全に被検体の皮膚の下方に埋め込まれ、複数の表面カソード電極および１つまたは複数の表面アノード電極は種々の標的体組織がそれぞれ独立にまたは一斉に電気的に刺激されるように埋め込み装置に対して適切に位置決めされる、請求項７０記載の方法。
【請求項８１】
ｉ）被検体の皮膚上に間隔を置いて配置され、皮膚に電気的に接触し、標的体組織へ電流を送出する表面カソード電極および表面アノード電極と、
ｉｉ）前記表面カソード電極および前記表面アノード電極に接続され、直流電流、パルス電流または交流電流を前記表面カソード電極および前記表面アノード電極へ供給する被検体外の刺激器と、
ｉｉｉ）表面カソード電極と表面アノード電極とのあいだを流れる電流の一部をピックアップして該電流の一部を標的体組織へ送出する埋め込み装置と
が設けられており、
当該の埋め込み装置は埋め込まれたときに表面カソード電極の下方の皮下組織から標的体組織へ達する充分な長さを備えた受動の電気導体を有しており、当該の電気導体はピックアップ端部と刺激端部とを有しており、該２つの端部間は絶縁されており、前記ピックアップ端部は、充分な量の電流が表面カソード電極と表面アノード電極とのあいだの体組織を通るのに優先して当該の電気導体を通って流れるように選定された表面積を有する電気端子を形成し、前記刺激端部は標的体組織へ電流の一部を送出する電気端子を形成し、
当該のシステムは周期的な波形および標的体組織の遮断のための周波数で電流が印加されたときに標的体組織を電気的に遮断する
ことを特徴とする被検体の標的体組織を電気的に遮断するシステムの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、被検体の神経系の障害を治療する埋め込み装置、システムおよび方法に関する。本発明の手段は、障害の治療のために、電流をルーティングして標的体組織を刺激し周波数に応じて神経インパルスを活性化または遮断する受動電気導体を含む。
【０００２】
神経細胞は、活動電位または神経インパルスを送出する軸索突起と活動電位または神経インパルスを受け取る樹状突起とから成る。ふつう、神経は、或る神経細胞のインパルス送出を担当する軸索突起から隣接する神経細胞のインパルス受信を担当する樹状突起へ活動電位を送出する。シナプスの個所で軸索突起は神経伝達物質を分泌し、次の神経細胞の樹状突起のレセプタに新たな電流を生じさせる。
【０００３】
幾つかの病理学的状況においては活動電位の伝達が阻害されるので、通常機能の回復には神経インパルスの活性化が要求される。電気的に励起可能な体組織、例えば神経や筋などは、外部から電極を介して皮膚へ印加される電場によって活性化することができる。電流はカソード電極とアノード電極とのあいだの皮膚を通って流れ、電極の下方の神経および筋に活動電位を誘発する。この方法は多年にわたって種々のタイプの刺激器に用いられてきた。ここには、疼痛を緩和する経皮的電気神経刺激器ＴＥＮＳ、運動目的で筋を活性化する治療的電気刺激器（Vodovnik,1981）、日常生活の作業のために筋を活性化する機能的電気刺激器（Kralj et al.,1989；米国特許第５３３０５１６号明細書（Nathan）；米国特許第５５６２７０７号明細書（Prochazka et al.））および損傷を受けた骨の再生を促進する刺激器などが含まれる。
【０００４】
他の病理学的状況においては、有意な目的に用いられない活動電位が伝達されてしまうこともある。これは、通常機能の回復に不要な神経インパルスのブロックが要求される場合である。例えば高周波数刺激によって軸索突起を一時的かつ可逆的に遮断することが報告されている（Solomonow et al.,1983；Tai et al.,2004；Bhadra&Kilgore, 2005）。一般に、周波数の範囲は５００Ｈｚ〜３００００Ｈｚである。
【０００５】
神経インパルスを活性化または遮断する神経刺激は、典型的には埋め込み型の刺激器を用いて行われ、ニューロプロステーシスまたは神経代用と称される（Peckham et al.,2001；Horch&Dhillon,2004）。ニューロプロステーシスは聴覚の回復、麻痺した筋の運動の回復、尿路機能を制御する神経の活性の修正、疼痛ないし振戦の抑圧などのために開発されてきた。幾つかのケースでは、ニューロプロステーシスは望ましくない神経の活性、例えば痛覚または振戦の遮断のために行われている。しかし、全てのニューロプロステーシスは長期間の利用が前提とされているため、刺激器の埋め込みには電子部品やバッテリの埋め込みも要求されることが多い。疼痛や振戦を抑圧する場合、活性化された神経は反射的に中枢神経系の神経回路の活性を抑圧する。こうした望ましくない神経活性を間接的に低減するモードはしばしばニューロモジュレーションと称される（Landau&Levy,1993；Groen&Bosch,2001）。
【０００６】
表面電気刺激器は例えば高緊張痙攣を低減する反射運動の形成のために利用されている（Vodovnik et al.,1984；Apkarian&Neumann,1991）。体表面に取り付けられた電極を介した刺激の欠点は、標的体組織の近傍の多くの非標的体組織が同時に活性化されてしまうということである。こうした選択性の欠如は望ましくない感覚および／または運動を引き起こす。さらに、体内の深い位置にある組織は適切に刺激することが困難である。なぜなら電流の大部分が標的体組織よりも電極に近い位置にある組織を通って流れてしまうからである。当該の選択性は刺激器からの電流を標的体組織の近傍へルーティングするワイヤを埋め込むことにより改善される。こうした手法は心臓ペースメーカ（Horch et al.,2004）、脊柱刺激器（Waltz,1997）、深部脳刺激器（Benabid et al.,1987）、仙骨根刺激器（Brindley et al.,1982）などに用いられている。ワイヤの非絶縁端部を含むカフを末梢神経の周囲に配置して、神経の近傍へ流れる電流ひいては周囲組織への電流の拡散を制限して、選択性を改善することもできる（Haugland et al.,1999）。一般的にはワイヤが埋め込まれるときに刺激器もエネルギ源とともに埋め込まれる（Strojnik et al.,1987）。埋め込み型刺激器は高価であり、しばしば体外のコントローラおよび／または電源が要求される。また、埋め込み型刺激器内のバッテリには外科手術による周期的な置換が必要である。
【０００７】
刺激用のワイヤが体組織内に埋め込まれ、皮膚を通過して経皮的に体表面に取り付けられたコネクタまたは体外配置型の刺激器へ通じさせるケースも存在する（Peckham et al.,1980；Handa et al.,1998；Shaker&Hassouna,1999；Yu et al.,2001）。体外配置型刺激器は埋め込み型刺激器よりは安価であるが、経皮ワイヤは感染の導入源となりうるので日常的な洗浄とメンテナンスとが必要となる。このため経皮電極の利用は短期的にしか行えない。
【０００８】
これらの問題から、治療すべき障害に応じて神経インパルスを活性化または遮断できるシステムが要求されている。
【０００９】
発明の概要
本発明は、周波数および治療すべき障害に応じて、電流をルーティングして標的体組織を刺激し、神経インパルスを活性化または遮断する受動電気導体を用いた埋め込み装置、システムおよび方法に広く関する。
【００１０】
本発明の第１の特徴は、埋め込み装置が埋め込まれたときに被検体の皮膚上に間隔を置いて配置された表面カソード電極と表面アノード電極とのあいだを流れる電流の少なくとも一部に対する電流路が形成され、当該の電流が標的体組織へ送出される、被検体の標的体組織を電気的に刺激する埋め込み装置において、当該の埋め込み装置は埋め込まれたときに表面カソード電極の下方の皮下組織から標的体組織へ達する充分な長さを備えた受動の電気導体を有しており、当該の電気導体はピックアップ端部と刺激端部とを有しており、この２つの端部間は絶縁されており、ピックアップ端部は、標的体組織の刺激のために、充分な量の電流が表面カソード電極と表面アノード電極とのあいだの体組織を通るのに優先して当該の電気導体を通って流れるように選定された表面積を有する電気端子を形成し、刺激端部は標的体組織へ電流の一部を送出する電気端子を形成することである。
【００１１】
本発明の第２の特徴は、被検体の標的体組織を電気的に刺激するシステムにおいて、被検体の皮膚上に間隔を置いて配置され、皮膚に電気的に接触し、標的体組織へ電流を送出する表面カソード電極および表面アノード電極と、当該の表面カソード電極および表面アノード電極に電気的に接続され、直流電流、パルス電流または交流電流を当該の表面カソード電極および表面アノード電極へ供給する被検体外の刺激器と、前述の埋め込み装置とが設けられていることである。
【００１２】
本発明の第３の特徴は、被検体の標的体組織を電気的に刺激する方法において、前述の埋め込み装置を準備し、この埋め込み装置を被検体の皮膚の下方に完全に埋め込み、その際にピックアップ端部が表面カソード電極の下方の皮下組織内に位置しかつ刺激端部が標的体組織の近傍に位置するようにし、表面カソード電極および表面アノード電極を被検体の皮膚上に間隔を置いて配置し、その際に表面カソード電極が電気導体のピックアップ端部の上方に位置して電流の一部が当該の導体を介して標的体組織へ流れるようにし、さらに、電流が体組織または標的体組織と皮下組織とのあいだに延在する帰還導体を介して表面アノード電極へ戻るようにし、直流電流、パルス電流または交流電流を表面カソード電極と表面アノード電極とのあいだに印加し、電流の一部を当該の埋め込み装置に流れさせて標的体組織を刺激することである。
【００１３】
本発明の第４の特徴は、埋め込み装置が埋め込まれたときに被検体の皮膚上に間隔を置いて配置された表面カソード電極と表面アノード電極とのあいだを流れる電流の少なくとも一部に対する電流路が形成され、当該の電流が標的体組織へ送出される、被検体の標的体組織を電気的に遮断する埋め込み装置において、埋め込み装置は埋め込まれたときに表面カソード電極の下方の皮下組織から標的体組織へ達する充分な長さを備えた受動電気導体を有しており、当該の電気導体はピックアップ端部と刺激端部とを有しており、この２つの端部間は絶縁されており、ピックアップ端部は、充分な量の電流が表面カソード電極と表面アノード電極とのあいだの体組織を通るのに優先して当該の電気導体を通って流れるように選定された表面積を有する電気端子を形成し、刺激端部は標的体組織へ電流の一部を送出する電気端子を形成し、当該の埋め込み装置は周期的な波形および標的体組織の遮断のための周波数で電流が印加されたときに標的体組織を電気的に遮断することである。
【００１４】
本発明の第５の特徴は、被検体の標的体組織を電気的に遮断するシステムにおいて、被検体の皮膚上に間隔を置いて配置され、皮膚に電気的に接触し、標的体組織へ電流を送出する表面カソード電極および表面アノード電極と、当該の表面カソード電極および表面アノード電極に接続され、直流電流、パルス電流または交流電流を当該の表面カソード電極および表面アノード電極へ供給する被検体外の刺激器と、表面カソード電極と表面アノード電極とのあいだを流れる電流の一部をピックアップして電流の一部を標的体組織へ送出する埋め込み装置とが設けられており、当該の埋め込み装置は埋め込まれたときに表面カソード電極の下方の皮下組織から標的体組織へ達する充分な長さを備えた受動の電気導体を有しており、当該の電気導体はピックアップ端部と刺激端部とを有しており、この２つの端部間は絶縁されており、ピックアップ端部は、充分な量の電流が表面カソード電極と表面アノード電極とのあいだの体組織を通るのに優先して当該の電気導体を通って流れるように選定された表面積を有する電気端子を形成し、刺激端部は標的体組織へ電流の一部を送出する電気端子を形成し、当該のシステムは周期的な波形および標的体組織の遮断のための周波数で電流が印加されたときに標的体組織を電気的に遮断することである。
【００１５】
本発明の第６の特徴は、被検体の障害を治療する方法において、ａ）埋め込まれたときに表面カソード電極の下方の皮下組織から標的体組織へ達する充分な長さを備えた受動の電気導体を有しており、当該の電気導体はピックアップ端部と刺激端部とを有しており、この２つの端部間は絶縁されており、ピックアップ端部は、標的体組織の遮断のために、充分な量の電流が表面カソード電極と表面アノード電極とのあいだの体組織を通るのに優先して当該の電気導体を通って流れるように選定された表面積を有する電気端子を形成し、刺激端部は標的体組織へ電流の一部を送出する電気端子を形成する埋め込み装置を準備し、ｂ）当該の埋め込み装置を被検体の皮膚の下方に完全に埋め込み、その際にピックアップ端部が表面カソード電極の下方の皮下組織内に位置しかつ刺激端部が標的体組織の近傍に位置するようにし、ｃ）表面カソード電極および表面アノード電極を被検体の皮膚上に間隔を置いて配置し、その際に表面カソード電極が電気導体のピックアップ端部の上方に位置して電流の一部が導体を介して標的体組織へ流れるようにし、さらに、電流が体組織または標的体組織と皮下組織とのあいだに延在する帰還導体を介して表面アノード電極へ戻るようにし、ｄ）周期的な波形および標的体組織の遮断のための周波数の電流を表面カソード電極と表面アノード電極とのあいだに印加して障害を治療することである。
【００１６】
本発明の第７の特徴は、被検体の標的体組織を電気的に遮断するシステムの使用において、ｉ）被検体の皮膚上に間隔を置いて配置され、皮膚に電気的に接触し、標的体組織へ電流を送出する表面カソード電極および表面アノード電極と、ｉｉ）表面カソード電極および表面アノード電極に接続され、直流電流、パルス電流または交流電流を当該の表面カソード電極および表面アノード電極へ供給する被検体外の刺激器と、ｉｉｉ）表面カソード電極と表面アノード電極とのあいだを流れる電流の一部をピックアップして電流の一部を標的体組織へ送出する埋め込み装置とが設けられており、当該の埋め込み装置は埋め込まれたときに表面カソード電極の下方の皮下組織から標的体組織へ達する充分な長さを備えた受動の電気導体を有しており、当該の電気導体はピックアップ端部と刺激端部とを有しており、この２つの端部間は絶縁されており、ピックアップ端部は、充分な量の電流が表面カソード電極と表面アノード電極とのあいだの体組織を通るのに優先して当該の電気導体を通って流れるように選定された表面積を有する電気端子を形成し、刺激端部は標的体組織へ電流の一部を送出する電気端子を形成し、当該のシステムは周期的な波形および標的体組織の遮断のための周波数で電流が印加されたときに標的体組織を電気的に遮断することである。
【００１７】
本願の明細書および特許請求の範囲で用いている語の定義を次に挙げておく。
【００１８】
"遮断""ブロック"または"阻止"とは、標的体組織である神経の軸索突起に沿った活動電位または活性の神経インパルスの伝導ないし伝播を部分的にまたは完全に遮断することを意味する。
【００１９】
"体組織"とは、末梢神経系または中枢神経系の神経組織、神経、筋（骨格筋、呼吸筋または心筋）、器官、例えば脳、蝸牛管、視神経、心臓、膀胱、尿道、肝臓ないし骨を意味する。
【００２０】
"周期的な波形"とは、繰り返しを含む波形であり、形状が限定されるものではなく、交流電流、パルス電流、正弦波、三角波、矩形波ないし鋸歯波などのいずれであってもよい。
【００２１】
"障害"とは、運動障害、筋障害、失調、尿閉、疼痛、てんかん、脳血管障害、睡眠障害、自律神経障害、視覚障害、聴覚平衡覚障害および神経精神障害を意味する。
【００２２】
"電流"とは、埋め込み型電気導体に抵抗的かつ容量的に結合された皮膚の表面に印加され、標的神経組織へ輸送される電流である。
【００２３】
"２相波形"とは、第１の相で一方の方向へ通過し、第２の相で反対方向へ通過する電流を意味する。
【００２４】
"単相波形"とは、一方向のみに通過する電流を意味する。
【００２５】
"被検体"とは、ヒトを含む動物を意味する。
【００２６】
図面の簡単な説明
図１には埋め込み型電気導体、表面カソード電極、表面アノード電極および埋め込み型電気帰還導体を備えた本発明のシステムの３次元図が示されている。図２には埋め込み型電気導体、表面カソード電極および表面アノード電極を用いる実施例の側面図が示されている。図３には埋め込み型電気導体、埋め込み型電気帰還導体、表面カソード電極および表面アノード電極を用いる実施例の側面図が示されている。図４には２つの埋め込み型電気導体、１つの埋め込み型電気帰還導体、２つの表面カソード電極および１つの表面アノード電極を用いる実施例の側面図が示されている。図５のＡ，Ｂには所定の周波数および所定の振幅の単相刺激による陰部神経への作用を表すグラフが示されている。図５のＡには種々の振幅および種々の周波数で陰部神経を刺激することにより尿道内圧の低下の最大値が得られることが示されており、ここでは尿道内圧の低下の最大値は高周波数での刺激直前の尿道内圧と刺激期間中の尿道内圧との差として定義されている。図５のＢにはバックグラウンド尿道内圧と種々の振幅および種々の周波数での高周波数刺激期間中の尿道内圧との差が示されている。図６にはバイポーラ神経カフを用いた所定の周波数および所定の振幅の２相電荷平衡電流制御パルスの刺激による陰部神経への作用を表すグラフが示されている。図７のＡ，Ｂには周波数１ｋＨｚおよび振幅１ｍＡ；３ｍＡの刺激による陰部神経への作用を表すグラフが示されている。図８のＡ，Ｂには周波数２ｋＨｚおよび振幅６ｍＡ；３ｍＡの刺激による陰部神経への作用を表すグラフが示されている。図９には或る動物の陰部神経の遮断における尿道内圧と膀胱内圧との関係を表すグラフが示されている。
【００２７】
発明の詳細な説明
本発明は、周波数および治療すべき障害に応じて、被検体の標的体組織を電気的に刺激して神経インパルスを活性化または遮断する埋め込み装置に関する。いったん埋め込まれると、埋め込み装置は、被検体の皮膚上に間隔を置いて対に配置された表面カソード電極と表面アノード電極とのあいだを流れる電流の少なくとも一部に対する電流路を形成し、当該の電流を標的体組織へ送出して神経インパルスを活性化または遮断する。また、本発明は、当該の埋め込み装置と協働するシステムおよび方法にも関する。
【００２８】
被検体はヒトを含む動物である。体組織とは、末梢神経系または中枢神経系の神経組織、神経、筋（骨格筋、呼吸筋または心筋）、器官、例えば脳、蝸牛管、視神経、心臓、膀胱、尿道、肝臓ないし骨である。
【００２９】
本発明は、神経インパルスの活性化または遮断のために刺激が要求される種々の状況の治療に適用される。ここでの状況とは、運動障害（例えば痙直、高緊張、硬直、振戦および／または筋脱力、パーキンソン病、ジストニー、脳性麻痺）、筋障害（例えば筋ジストロフィ）、失調症（例えば膀胱障害）、尿閉、疼痛（例えば偏頭痛、頸痛、背痛、他の医学的状況に由来する疼痛など）、てんかん（例えば全身性ないし部分性の発作障害）、脳血管障害（例えば卒中、動脈瘤）、睡眠障害（例えば睡眠時無呼吸症）、自律神経失調症（例えば胃腸障害、心臓血管障害）、視覚障害、聴覚平衡覚障害、神経精神障害（鬱病）などを含む。本発明はまた、骨成長（例えば骨折治癒）の促進、損傷治癒の促進または組織再生の促進などにも適用することができる。
【００３０】
標的体組織の刺激に対して、種々の要素に応じて特定の周波数が印加される。例えば、遮断すべき神経の種類、どのような神経の分布している組織であるか、神経の大きさ、治療すべき被検体、状況のタイプ、容態の重大度および治療される被検体の感受性などである。一般に、遮断に対しては高周波数が有利であり、例えば周波数１００Ｈｚ〜３００００Ｈｚ、有利には周波数１００Ｈｚ〜２００００Ｈｚであって周期的な波形の電流が用いられる。さらに有利には周波数１００Ｈｚ〜１００００Ｈｚ、特に有利には周波数２００Ｈｚ〜５０００Ｈｚであって周期的な波形の電流が用いられる。また、活性化に対しては低周波数が有利であり、例えば周波数１Ｈｚ〜１００Ｈｚ、有利には周波数１Ｈｚ〜５０Ｈｚ、特に有利には周波数１Ｈｚ〜２０Ｈｚであって周期的な波形の電流が用いられる。
【００３１】
Ａ．ルータシステム
本発明のシステムおよびその部品を図１〜図４を参照しながら説明する。本発明のシステムは図１に概略的に示されており、ここには皮膚１０，神経１２，その上方の神経鞘１４および筋１６を含む被検体の体組織も示されている。また図１には埋め込み装置１８が表面カソード電極２０および表面アノード電極２２を有することも示されている。埋め込み装置１８は被検体の標的体組織、例えば神経１２を電気的に刺激して、神経インパルスを活性化または遮断するために設けられている。いったん埋め込まれると、埋め込み装置１８は表面カソード電極２０と表面アノード電極２２とのあいだを流れる電流の少なくとも一部に対して導電性の電流路を形成する。
【００３２】
表面カソード電極２０および表面アノード電極２２が被検体の皮膚１０上に間隔を置いて対に配置されると、これらの電極と皮膚１０とが電気的に接触し、電流が標的体組織へ送出される。表面カソード電極２０および表面アノード電極２２は、導電性プレート、導電性シート、導電性ジェル電極、電極ペーストまたは電極ジェルによって部分的にコーティングされた導電性ゴム電極あるいは導電性ポリマー電極、もしくは吸湿パッド電極のいずれかから選択される。こうしたタイプの自己接着性ハイドロジェル電極は筋刺激に用いられ、表面積１ｃｍ２以上のものが特に有利である。典型的には８０％以上の白金および２０％以下のイリジウムから成る白金イリジウム電極が用いられ、例えば８５％白金１５％イリジウム合金または９０％白金１０％イリジウム合金が用いられる。皮膚１０上での表面カソード電極２０および表面アノード電極２２の位置は標的体組織の位置および性質に応じて変更することができる。
【００３３】
複数の表面電極２０，２２は、１回の作業で皮膚１０に取り付けられるよう、単一の非導電性基板上に電極アレイとして製造することができる。同様に、埋め込み型導体２４の複数の端部３０も１つのアレイとなるように基板上に製造することができる。表面電極のアレイの物理的なレイアウトを埋め込み型導体の端部のアレイのレイアウトに適合させることにより、表面電極と埋め込み型導体との空間的な対応性が良好に再現可能となる。表面電極のアレイでは各素子の導電性が個別に制御され、表面電極と端部とのあいだの導電性も調整される。
【００３４】
埋め込み装置１８は、埋め込まれたときに表面カソード電極２０の下方の皮下組織から標的体組織、例えば神経１２へ達する充分な長さを備えた受動電気導体２４を含む。当該の電気導体２４は、金属ワイヤ、カーボンファイバ、導電性ゴムその他の導電性ポリマーまたはゴム内の導電性塩化ナトリウム溶液から形成されている。心臓ペースメーカのリードに用いられている、テフロン（登録商標）によって絶縁され多重に巻き回されたステンレススチールワイヤから成る導体が特に効果的であると判明している。医療分野の部品に通常用いられているＭＰ３５Ｎ（登録商標）合金（非磁性のニッケル−コバルト−クロム−モリブデン合金）も適する。電気導体はピックアップ端部２６および刺激端部２８を有しており、これらの端部のあいだは絶縁されている。
【００３５】
電気導体２４の各端部２６，２８と周囲の体組織との界面での電気インピーダンスは各端部２６，２８の表面積を増大することにより低減される。つまり、ピックアップ端部２６および刺激端部２８の一方または双方は、これらの端部２６，２８と周囲の体組織との界面での電気インピーダンスを低減するのに充分な大きさの表面積を有する。有利には、ピックアップ端部２６は電気端子３０を形成する。ここで、ピックアップ端部２６は、充分な量の電流が表面カソード電極と表面アノード電極とのあいだの体組織を通るのに優先して当該の電気導体２４を通って流れるように選定された表面積を有する電気端子３０を形成している。これにより標的体組織が刺激されて神経インパルスが活性化または遮断される。刺激端部２８は標的体組織、例えば神経１２へ電流を送出する電気端子３０を形成する。
【００３６】
電気端子３０は、体組織との高導電性のコンタクトを形成し、体組織とのあいだの電気インピーダンスを低減する充分な表面積を有する。表面積が最小である場合、電気導体を介して電気端子へ流れる電流がほとんど無効な値にまで低下してしまう。必要な表面積は、体組織と各端部２６，２８の電気端子との界面での電気インピーダンスの知識によって定められる。金属の電気端子３０において有利な結果として得られた表面積の値は約０．５ｃｍ２であった。このとき、体組織と電気端子との界面での電気インピーダンスは表面電極２０，２２間の皮下組織のインピーダンスの約５倍であり、典型的な値は２００Ωである。電気導体そのもののインピーダンスはきわめて小さく、例えば５Ωに選定されている。或る例では、電気端子の各界面での２つのインピーダンスと電気導体のインピーダンスとの和が約２０００Ω，すなわち体組織のインピーダンスの約１０倍とされる。このため表面電極２０，２２に印加される電流の約１０％が電気導体２４を通って標的体組織へ流れる。標的体組織が筋１６へ通じる神経１２である場合、表面電極２０，２２間の電流には筋１６に有効な筋収縮を生じさせる大きさが要求されるが、同時に表面電極間の皮下組織における末端神経の活性化の閾値を下回ることも要求される。つまり、表面電極２０，２２の下方で局部的な感覚なしに標的筋１６を活性化する電流値が必要となる。
【００３７】
電気端子３０の形状、材料、空間的な配置は種々であってよい。例えば、電気端子３０はコイル状、螺旋状、カフ状、ロッド状、楕円形または多角形のプレートまたはシートの形状の拡大表面を形成している。図１の実施例では、ピックアップ端部２６の電気端子３０は楕円形のプレートまたはシートであり、刺激端部２８の電気端子はカフである。カフまたはその一部は神経１２の神経鞘１４の全部または一部を完全にまたは部分的に包囲している。カフまたはその一部は神経鞘１４の近傍に配置されてもよいし、内面が直接に神経鞘１４に接触するように配置されてもよい。
【００３８】
実験結果から得られた有利な値を次に挙げる。楕円形のステンレススチールプレートの電気端子では表面積約０．５ｃｍ２および厚さ１ｍｍ、金属シートおよびステンレススチールメッシュから成るシートの電気端子では表面積約０．５ｃｍ２および厚さ０．３ｍｍとすると有利である。金属シートおよびステンレススチールメッシュから成るカフの電気端子では、表面積約０．５ｃｍ２〜１ｃｍ２および厚さ０．３ｍｍとすると有利である。さらに、シラスティックエラストマーカフの電気端子では長さ５ｍｍ〜１５ｍｍ，内径４ｍｍ〜６ｍｍ，厚さ１ｍｍとすると有利である。
【００３９】
電気端子３０は電気導体２４の非絶縁端部２６，２８から形成されるか、またはその他の導電性材料または容量性材料から成る。電気端子３０は、ピックアップ端部２６および刺激端部２８の非絶縁部を巻き回したり螺旋化したり長く織ったりすることによって成形することができ、これにより表面積が増大される。電気端子の表面積は電気導体の反対側の短い端部の表面積に比べて拡大されている。こうして電気端子３０は、必要スペースを小さく保ちつつ、体組織との高導電性のコンタクトを形成し、体組織と電気導体２４とのあいだの電気インピーダンスを低減し、体組織に優先して電気導体へ電流を流す効果的な表面積を有する。充分な量の電流が電気導体２４を介して流れることにより、標的体組織が刺激される。これに代えて、予め成形された電気端子３０、例えば楕円形または多角形のプレートまたはシートを直接にピックアップ端部２６および刺激端部２８へ取り付けてもよい。また、電気端子３０を導電性材料によってコーティングして標的体組織を介して流れる電流を最大にまで高めることもできる。
【００４０】
電気端子３０の空間的な配置は変更可能である。例えば、複数の電気端子を体組織の種々の部分に配置することができる（Grill et al.,1996）。有利には、電気端子３０は密接に配置されるコンタクトとして形成され、神経１２の周囲に配置される包囲カフ３２内に収容される。包囲カフ３２は導電性のシリコーンゴムから形成される。
【００４１】
電気インピーダンスは、電気端子に導電性コーティング、容量性コーティングまたは酸化物層を設けて複雑な表面を形成することによりさらに低減される。当該のコーティングの材料は、体組織と電気導体とのあいだの導電性を高める構造特性または電気特性を有しかつ体組織へ埋め込まれる表面に複雑な形状を形成できる材料から選択される。例えば、ポリ−ジエトキシ−チオフェンなどのポリマー、タンタルおよび焼結イリジウムを含む酸化物層などが挙げられる。さらに、電気端子３０は抗炎症効果、抗菌効果または組織成長効果をもたらすコーティングを有することもできる。したがってコーティングは抗炎症剤、抗菌剤、抗生物質または組織成長促進物質から選択された物質であってもよい。
【００４２】
さらに、本発明の効果は、標的体組織から表面アノード電極２２の下方の皮下組織に達する充分な長さの電気帰還導体３４を埋め込むことによって高められる。電気帰還導体３４は標的体組織から表面アノード電極２２へ通じる低インピーダンスの電流路を形成し、これにより標的体組織へ電場を集中させる。電気帰還導体３４は、金属ワイヤ、カーボンファイバ、導電性ゴムその他の導電性ポリマーまたはゴム内の導電性塩化ナトリウム溶液から形成されている。電気帰還導体３４は集電端部３６および帰還端部３８を有しており、これらの端部のあいだは絶縁されている。集電端部３６および帰還端部３８は双方とも、上述したピックアップ端部および刺激端部と同様に、周囲の体組織との界面の電気インピーダンスを低減する電気端子３０を形成している。集電端部３６は図１に示されているカフ状の電気端子３０を形成しており、この電気端子は標的体組織へ送出された電流の一部を体組織に優先して当該の電気帰還導体３５へ戻すのに充分な大きさの表面積を有する。帰還端部３８は図１に示されている楕円形のプレートまたはシート状の電気端子３０を形成しており、この電気端子は皮下組織および皮膚を介して表面アノード電極２２へ電流を戻す。
【００４３】
図２〜図４に示されている電源４０は、被検体外に配置された図示されていない刺激器へ動作電力を供給する。刺激器は表面カソード電極２０および表面アノード電極２２へ電気的に接続され、表面カソード電極２０および表面アノード電極２２へ電流を供給する。当該の電流は、電極２０，２２間の純インピーダンスに応じて、抵抗性であっても容量性であってもよい。
【００４４】
電流の大部分は表面カソード電極２０および表面アノード電極２２の近傍の体組織を流れるが、電気導体２４，神経１２および電気帰還導体３４を介して流れる電流成分も存在する。図１に示されているように、表面カソード電極２０はピックアップ端部２６の上方に配置されており、電流の一部は電気導体２４を通って標的体組織へ送出され、この標的体組織を通って表面アノード電極２２へ戻る。電流の帰還は、標的体組織と表面アノード電極２２の下方の皮下組織とのあいだに延在する電気帰還導体３４によって実現される。
【００４５】
完全な電流路は次のようになる。カソードワイヤ４２，表面カソード電極２０，皮膚１０，電気端子３０，ピックアップ端部２６，電気導体２４，刺激端部２８，電気端子３０，神経鞘１４，神経１２，電気端子３０，集電端部３６，電気帰還導体３４，帰還端部３８，電気端子３０，皮膚１０，表面アノード電極２２およびアノードワイヤ４４である。電流パルスは神経１２に沿って筋１６へ伝導されて活動電位を誘発し、筋１６を収縮させる。これに代えて、高周波数の電流パルスを神経１２に沿って筋１６へ伝導させて活動電位を遮断し、筋収縮を阻止することもできる。
【００４６】
図１に示されている本発明のシステムによって種々の障害を治療可能である。後述するように、本発明のシステムの埋め込み型の受動電気導体は、刺激電流を種々の標的組織へルーティングし、周波数と治療すべき障害とに応じて神経インパルスを活性化または遮断することができる。本発明のシステムを有利に適用することのできる体組織ないし障害の例については後述する。
【００４７】
Ｂ．ルータシステムを用いた神経インパルスの活性化
幾つかの病理学的状況では、活動電位の伝達が阻害される。したがって、神経インパルスを活性化して、通常機能を回復しなければならない。本発明では、刺激器は表面カソード電極と表面アノード電極とのあいだに直流電流、パルス電流または交流電流を供給することができ、これにより埋め込み装置１８から電流の一部が標的体組織へ流れてこの標的体組織が充分に刺激され、神経インパルスが活性化される。
【００４８】
神経インパルスの活性化のために表面カソード電極と表面アノード電極とのあいだに印加される電流パルスのパラメータの例は次のようになる。すなわち、２相電流パルスの場合、１ｓ当たり３０個のパルスが印加され、各相の持続時間は２００μｓであり、パルスごとのピーク電流は０．７ｍＡ〜２ｍＡである。実験では矩形波のフィードバック制御パルスによって有利な結果が得られたが、他の波形、他の制御モードおよび他の電流値ないし電圧値の電流によっても充分な結果が得られる。発明者らは、電気帰還導体３４が設けられていなくても、表面カソード電極と表面アノード電極とのあいだを流れる電流の１０％〜２０％が埋め込まれた電気導体２４を介して伝播することを発見した。電流のタイプは本発明のシステムの適用分野に応じて変更可能である。例えば、標的体組織が骨であって、骨成長の促進が所望される場合、パルス電流よりも連続的な電流を印加するのがよい。
【００４９】
当分野の技術者に知られているように、パルス発生器によって複数の電極２０，２２へ送出される電流はインタリーブパルス列を用いて個別に制御可能である。このインタリーブパルス列は種々の振幅を有する刺激パルスの列を含み、各パルスは数ｍｓずつ分離されて各電極へ交互に送出され、パルス列は全体として１ｓ当たり３０回の速度で反復される。こうして電極間に印加される各パルスの振幅は個別に制御される。
【００５０】
神経インパルスの活性化には、ふつう、低周波数、例えば１Ｈｚ〜１００Ｈｚ、有利には１Ｈｚ〜５０Ｈｚの電流が用いられる。特に有利には、１Ｈｚ〜２０Ｈｚの周波数の電流が用いられる。
【００５１】
図２には、本発明のシステムを正中神経４６の活性化を必要とする運動障害の治療に利用する実施例が示されている。正中神経４６は前腕の前側の屈筋の大部分、親指の短筋の大部分および手掌の短筋に分布している。図２には被検体の腕４８とそこに埋め込まれた埋め込み装置１８とが示されている。電気導体２４のピックアップ端部２６は表面カソード電極２０からの電流を受け取る電気端子３０を形成している。刺激端部２８は電流を正中神経４６へ送出する電気端子３０を形成している。表面アノード電極２２は皮膚１０上に配置されている。電源４０からの電流はカソードワイヤ４２およびアノードワイヤ４４を介して表面カソード電極２０および表面アノード電極２２から皮膚１０内へ供給される。電流は電気端子３０，ピックアップ端部２６，電気導体２４，刺激端部２８，正中神経４６の一部、刺激端部２８と表面アノード電極２２とのあいだの組織および皮膚，表面アノード電極２２，アノードワイヤ４４および電源４０を通って流れ、これにより電気回路が完成する。刺激端部２８と表面アノード電極２２とのあいだを流れる電流の一部は標的体組織（この実施例では正中神経４６）を通り、これにより腕４８の筋１６が刺激される。
【００５２】
図３には、本発明のシステムをやはり正中神経４６の活性化を必要とする運動障害の治療に利用する実施例が示されている。ただし、図２の部品に加えて、図３では電気帰還導体３４が用いられている。電気回路は図２の実施例とほぼ同様であるが、電流は刺激端部２８および正中神経４６を通って流れた後、電気端子３０，集電端部３６，電気帰還導体３４，帰還端部３８，電気端子３０，表面アノード電極２２，アノードワイヤ４４および電源４０を通って流れ、これにより電気回路が完成する。有利には、電気帰還導体３４は電気導体２４から標的体組織（すなわち正中神経４６）を通って流れる電流を集め、低インピーダンスの電流路を形成して表面アノード電極２２へ戻す。これにより電場は標的体組織（すなわち正中神経４６）に集中する。
【００５３】
図４には、複数の埋め込み装置１８を用いて複数の標的体組織を個別にまたは一斉に刺激して神経インパルスを活性化する別の実施例が示されている。各埋め込み装置１８は種々の標的体組織に達する充分な長さを有しており、被検体の皮膚１０の下方に完全に埋め込まれている。複数の埋め込み装置１８を利用するには複数の表面カソード電極２０と１つまたは複数の表面アノード電極２２とを埋め込み装置１８に対して適切に配置し、種々の標的体組織を個別にまたは一斉に刺激しなければならない。図４では、正中神経４６および橈骨神経５０の活性化を必要とする運動障害の治療に本発明のシステムを利用している。橈骨神経５０は前腕および腕の後側の伸筋、親指の短筋および人差し指の伸筋に分布している。２つの個別の表面カソード電極２０は２つの個別のカソードワイヤ４２を介して図示されていない刺激器に電気的に接続されており、この刺激器は電源４０によって動作する。電流は２つの個別の電気導体２４へ送出され、その一方が正中神経４６へ、他方が橈骨神経５０へ達している。電気帰還導体３４は標的体組織（すなわち正中神経４６）から表面アノード電極２２の下方の皮下組織へ達している。
【００５４】
電流路は次のようになる。カソードワイヤ４２，表面カソード電極２０，皮膚１０，電気端子３０，ピックアップ端部２６，電気導体２４，刺激端部２８，電気端子３０，正中神経４６および／または橈骨神経５０，電気端子３０，集電端部３６，電気帰還導体３４，帰還端部３８，電気端子３０，表面アノード電極２２，アノードワイヤ４４および電源４０である。正中神経４６および橈骨神経５０はパルス電流によって個別に刺激され、まず正中神経４６によって手首および指が屈曲して上がり、次にこれらが橈骨神経５０によって伸展して下がる。これに代えて、正中神経４６および橈骨神経５０を同時に刺激し、手掌をまっすぐにする（すなわち手首を水平にする）こともできる。当分野の技術者であれば、神経インパルスの活性化による通常機能の回復を目指して他の標的体組織や他の障害に本発明のシステムを適用できることが容易に理解されるはずである。
【００５５】
Ｃ．ルータシステムを用いた神経インパルスのブロック
幾つかの病理学的状況では、活動電位が所望の目的に利用されないので、通常機能の回復のために不要な神経インパルスを遮断しなければならない。本発明は、標的体組織を遮断可能な周期的な波形および所定の周波数の電流を印加することにより障害を治療する方法を提供する。ここでの電流波形は標的神経組織の伝導を遮断するのに充分な高さの周波数で形成される。例えば、典型的には持続時間２０μｓ〜１０００μｓのパルス電流が標的軸索突起での伝導ブロックに充分な高さの周波数で印加される。周波数、振幅、持続時間およびパルスレートなどのパルスパラメータは当分野の技術者に周知の種々の要因に応じて定められる。つまり、これらのパラメータは、遮断される神経の種類（末梢神経系であるか中枢神経系であるか）、神経の分布している組織であるか否か（膀胱などの自律器官であるか筋などの体器官であるか）、神経の大きさ、治療すべき被検体、容態のタイプ、容態の重大度、被検体の治療への感受性などに応じて調整される。
【００５６】
効果的な遮断を行うために、１００Ｈｚ〜３０ｋＨｚの広範囲の周波数が上述した種々のパラメータおよび利用される刺激技術に応じて形成されることが報告されている。例えば、ヒトの運動障害を緩和するために深部脳の視床下核に対して１００Ｈｚ〜３００Ｈｚ（Ashkan et al.,2004；Filali et al.,2004）、筋神経に対して５００Ｈｚ（Solomonow et al.,1983）、急性脊椎障害のイヌの膀胱排泄を促すために仙骨神経根に対して６００Ｈｚ（Shaker et al.,1998）、慢性脊椎障害のイヌの尿道括約筋収縮を抑止するために腹側仙骨神経根に対して６００Ｈｚ（Abdel-Gewad et al.,2001）、ヒトの運動障害を緩和するために硬膜外刺激に対しては２００Ｈｚ〜１４００Ｈｚ（Broseta et al.,1987）、ネコの尿道外括約筋収縮を抑止するために陰部神経に対して４ｋＨｚ（Tai et al.,2004,2005）、痙直および疼痛を治療するために末梢神経に対して１０ｋＨｚ〜３０ｋＨｚ（Bhadra&Kilgore,2005）が印加される。
【００５７】
神経インパルスの遮断に対しては、通常、神経を刺激して活動電位を伝導させる場合よりも高い周波数が要求され、特に標的体組織での活動電位の伝導ブロックに充分な高さの周波数が要求される。一般に、遮断に対しては高周波数が有利であり、例えば周期的な波形の１００Ｈｚ〜３００００Ｈｚ、選択的には１００Ｈｚ〜２００００Ｈｚの電流が印加される。さらに有利には、周期的な波形の１００Ｈｚ〜１００００Ｈｚ，特に有利には２００Ｈｚ〜５０００Ｈｚの周波数の電流が印加される。
【００５８】
後述する実施例１では、３ｍＡより大きな振幅、２００Ｈｚより高い周波数での刺激により、ネコの陰部神経の神経インパルスの伝導のブロックに本発明のシステムを利用することが提案されている。本発明の刺激器を被検体外に取り付け、被検体の皮膚上に配置された表面カソード電極２０および表面アノード電極２２に高周波数かつ周期的な波形の電流を印加すると有利である。広汎なパルスパラメータを迅速かつ容易に試験して最適なパラメータを求め、電気導体２４を埋め込んだ被検体において所望の生理学的結果を実現することができる。
【００５９】
表面カソード電極と表面アノード電極とのあいだに印加される高周波数のパルス列のパラメータの例は次のようになる。すなわち、電流制御型または電圧制御型の２相パルスであって、持続時間は１０μｓ〜１０００μｓ，正弦波・三角波・矩形波または鋸歯波の形状の周期的な波形を有するパルスである。
【００６０】
本発明を用いた神経インパルスの遮断は全ての周波数において可逆性であり、高周波数での刺激が遮断されると、神経は再び活動電位を伝導するようになって、何ら損傷を受けない。また神経インパルスの部分的遮断または完全な遮断は治療すべき状況に応じて行われる。したがって、例えば、除痛のためには感覚神経の完全な遮断が行われるが、痙直の緩和のためには感覚神経および運動神経を部分的に遮断しても完全に遮断してもよい。
【００６１】
本発明をその他の実施例に適用することもできる。例えば複数の埋め込み装置１８を用いて複数の標的体組織を個別にまたは一斉に遮断することができる。複数の埋め込み装置１８を利用するには複数の表面カソード電極２０と１つまたは複数の表面アノード電極２２とを埋め込み装置１８に対して適切に配置し、種々の標的体組織を個別にまたは一斉に遮断しなければならない。
【００６２】
他の実施例として、複数の埋め込み装置１８を用いて複数の標的体組織において神経インパルスを個別にまたは一斉に活性化し、上述した標的体組織での神経インパルスのブロックのための埋め込み装置１８に随伴させることもできる。この場合、２つの個別の信号、つまり、神経を活性化するための低周波数の信号と他の神経を遮断するための高周波数の信号とが必要である。例えば、膀胱排泄は、低周波数のパルス列を仙骨神経根Ｓ１に印加して膀胱および括約筋の収縮を誘発し、同時に高周波数のパルス列を陰部神経に印加して仙骨神経根Ｓ１の刺激から引き起こされる括約筋の収縮をブロックすることにより行われる。
【００６３】
本発明の図１の装置による神経インパルスの遮断は種々の障害の治療に必要とされる。例えば、本発明のシステムは膀胱排泄に利用される（後述する実施例１を参照）。膀胱がいっぱいになっていると、通常、排尿欲求の神経信号が脳へ送出される。これに応じて脳は応答を開始する。すなわち、膀胱壁を収縮させて尿を尿道へ押し出す圧力を形成し、尿道周囲の括約筋を開放して尿を排出する。しかし、脊髄損傷などの障害が存在する場合、外括約筋の高反射収縮のために膀胱は排泄を行うことができない。この場合、括約筋の閉鎖は自制を保持しようとする反射によって持続し、脳からの信号によって抑圧することができなくなる。陰部神経は骨盤底、尿道外括約筋および肛門外括約筋の筋系に分布している。陰部神経の枝の運動成分は尿道外括約筋を活性化する。当該の枝をブロックすると括約筋が伸展し、膀胱排泄が生じる。
【００６４】
膀胱排泄を達成するために、電気導体２４が被検体に埋め込まれ、その刺激端部２８が陰部神経の近傍に位置するかまたは陰部神経に接触するように配置される。電気導体２４のピックアップ端部２６は表面カソード電極２０の下方の皮下組織へ達している。表面カソード電極２０および表面アノード電極２２は有利には被検体の臀部の皮膚上に配置される。陰部神経は体の左側および右側の双方に存在しているので、ブロックのために付加的に２つの電気導体２４を体幹の双方側に配置してもよい。つまりここでは１つの表面アノード電極と１つまたは２つの表面カソード電極とが必要である。電気導体２４は表面カソード電極と表面アノード電極とのあいだを流れる所定の波形の高周波数の電流の少なくとも一部に対する電流路を形成し、当該の電流の一部を陰部神経へ流れさせる。高周波数刺激パルスによる陰部神経の遮断は、膀胱内圧の急激な低下として観察される尿道括約筋の開放を引き起こし、膀胱排泄を生じさせる。陰部神経が遮断されると、膀胱が空になるまで膀胱排泄が行われる。
【００６５】
本発明は末端神経の特殊な刺激に由来する不快な局部感覚についての除痛に利用することもできる。末梢神経系は脳および脊髄以外の神経および神経節である。混合末梢神経において、最も細い外受容性の感覚神経繊維にインパルスが流れると、痛覚として解釈される。ここで本発明のシステムが末梢神経の感覚軸索突起をブロックして痛みを緩和するために用いられる。例えば、三叉神経痛が反復されると顔面下部の痛覚に影響し、咀嚼に関与する筋を制御するために顔面から脳へ感覚情報を輸送する三叉神経の機能障害が引き起こされる。この場合、電気導体２４はそのピックアップ端部２６が三叉神経などの脳神経の近傍に位置するかまたはこれに接触するように埋め込まれ、刺激端部２８は頭部の皮下に埋め込まれる。表面カソード電極２０および表面アノード電極２２は頭部の皮膚上に配置される。電気導体２４は、表面カソード電極と表面アノード電極とのあいだを流れる高周波数かつ所定の波形の電流の少なくとも一部に対する電流路を形成し、当該の電流を三叉神経へ流れさせる。三叉神経のブロックにより三叉神経痛による患者の痛みは緩和される。
【００６６】
痙直、振戦および／または筋脱力も本発明のシステムによって治療可能な障害であり、神経インパルスのブロックが適用される。痙直は高緊張状態、すなわち高い深腱反射をともなう骨格筋の過剰緊張によって特徴づけられ、筋硬直および運動障害を引き起こす。これは卒中、脳性麻痺、多発性硬化症または脊髄損傷の結果として発生する。痙直に関与する神経繊維は感覚神経および運動神経を含む。本発明のシステムは感覚神経および運動神経をブロックして筋痙攣を遮断するために用いられる。図３の前述のケースでは活性化されていた正中神経４６をブロックして、卒中または多発性硬化症に起因する湾曲痙攣を緩和することができる。電源４０からの高周波数かつ周期的な波形の電流は、カソードワイヤ４２およびアノードワイヤ４４を介して表面カソード電極２０および表面アノード電極２２から皮膚１０内へ供給される。当該の電流は、電気端子３０，ピックアップ端部２６，電気導体２４，刺激端部２８，正中神経４６の一部，刺激端部２８と表面アノード電極２２とのあいだの組織および皮膚，表面アノード電極２２，アノードワイヤ４４および電源４０を介して流れ、電気回路が完成する。刺激端部２８と表面アノード電極２２とのあいだを流れる電流の一部は標的組織（この実施例では正中神経４６）を通過し、これにより正中神経４６に沿って伝導する神経インパルスがブロックされて、腕４８の筋収縮が阻止される。
【００６７】
本発明のシステムは脊髄のブロックによる疼痛の緩和および痙直の低減にも利用される。背痛または脚の攣りなどは脊髄神経のブロックにより除去される。腰椎神経Ｌ１〜Ｌ５は腹部および背部の下方、臀部、外部性器の一部、脚部の一部に延在している。電気導体２４は、刺激端部２８が腰椎の間に位置するように腰部脊柱管に埋め込まれる。刺激端部２８は脊髄硬膜と脊柱管壁とのあいだの硬膜外空間の近傍に配置される。ピックアップ端部２６は背部下方の皮下に配置される。表面カソード電極２０および表面アノード電極２２は背部下方の皮膚上に配置される。電気導体２４は、表面カソード電極２０と表面アノード電極２２とのあいだを流れる高周波数かつ周期的な波形の電流の少なくとも一部に対する電流路を形成し、当該の電流の一部を脊髄へ流れさせる。腰椎神経をブロックすることにより下半身の領域での疼痛または痙直が緩和される。
【００６８】
本発明のシステムは、深部脳の視床下核のブロックによる病的振戦、パーキンソン病、ジストニーその他の障害の治療にも利用される。この場合の標的組織は大脳基底核、視床下核および黒質を含む。パーキンソン病は大脳基底核の障害である。この場合、電気導体２４は刺激端部２８が大脳基底核の近傍に位置するかまたは大脳基底核に接触するように埋め込まれる。ピックアップ端部２６は頭部の皮下に配置される。表面カソード電極２０および表面アノード電極２２は頭部の皮膚上に配置される。電気導体２４は、表面カソード電極２０と表面アノード電極２２とのあいだに流れる高周波数の電流の少なくとも一部に対する電流路を形成し、当該の電流の一部を大脳基底核へ流れさせる。当該の電流は運動障害の兆候をもたらす電気信号を遮断する。このように、本発明のシステムを利用して大脳基底核または他の深部脳の核を遮断し、運動障害を治療することができる。
【００６９】
本願の明細書に挙げられているマーカッシュグループおよびその個々の構成要素は任意に組み合わせることができる。上述した構成要素および部品は特に断りのないかぎり全て本発明の実施に用いることができると理解されたい。当分野の技術者であれば、本発明の方法、装置の部品ないし材料を過度の実験を行わなくても本発明に利用することができる。先行技術で用いられている方法、装置の部品ないし材料も本発明に含まれる。さらに、本願の明細書に挙げられている周波数範囲、温度範囲、時間範囲、組成範囲およびこれらの下位の範囲も本発明に含まれる。ただし１つまたは複数の構成要素ないし数値範囲を本発明の特許請求の範囲から排除することもでき、いずれかの構成要素ないし数値範囲がなくとも本発明を適切に実施可能である。
【００７０】
"含む""有する""特徴づけられる"などは全て同義であり、言及されていない付加的な構成要素ないし数値範囲を含むことを排除するものではない。"〜から成る"は特許請求の範囲に規定されていない部材、ステップまたは物質を排除する。"基本的に〜から成る"は特許請求の範囲に規定されていない部材、ステップまたは物質を排除しない。前述した"含む""有する""特徴づけられる"などは、特に本発明のシステムの部品に関しては、"基本的に〜から成る"または"〜から成る"に置換可能である。
【００７１】
本発明を幾つかの実施例に則して説明したが、これらは本発明を限定するものではなく、単に説明のための例にすぎない。引用した参考文献の内容も本発明に組み込まれるが、本発明と矛盾するところがある場合には本願明細書に開示された内容を優先する。各参考文献の内容は、本発明に先行する従来技術を表しているか、または、本発明にとって付加的または選択的な手段となりうる装置部品、材料または方法ステップを表している。
【００７２】
本発明をさらに実施例に則して説明するが、本発明はこれに限定されないことに注意されたい。
【００７３】
実施例１
本発明のシステムを用いて麻酔したネコに高周波数電流を印加し、陰部神経を遮断する３つの実験を行った。
【００７４】
方法
外科的手続：ネコには術前にアセプロマジン（０．２５ｍｇ／ｋｇ筋内）、グリコピロレート（０．０１ｍｇ／ｋｇ筋内）およびブプレノルフィン（０．０１ｍｇ／ｋｇ筋内）を投与し、イソフルラン（Carbogenに対して２％〜３％、流量２Ｌ／ｍｉｎ）の混合気によって麻酔した。気管挿管して閉ループ麻酔装置に接続し、呼吸速度と補助ベンチレーションとを監視した。液体および薬剤の投与のために頚静脈または橈側皮静脈にカテーテルを挿入した。正中線開腹によって膀胱を露出させ、カテーテルにより液体の流入出が可能となるようにし、圧力センサ（下記を参照）により膀胱内圧を測定した。さらに第２のカテーテル（Kendall，閉鎖端部ＴＯＭＣＡＴカテーテル）を尿道に挿入し、第２の圧力センサに接続して尿道内圧を測定した。陰部神経は尾底に対して水平の切開により露出させた。カフまたはフック電極を陰部神経またはその枝神経に配置した。実験の終了後に実験動物はEuthanylTMによって安楽死させた。
【００７５】
圧力測定：ほぼ全ての刺激試行に際して膀胱圧および尿道圧を監視した。尿道カテーテルはHarvard Apparatus Pump 22 Syringeポンプへ接続し、生理食塩水を０．２ｍＬ／ｍｉｎで注入し、Brown and Wickham法により尿道内圧を測定した。膀胱カテーテルおよび尿道カテーテルは双方ともルアーポートを介してＮＬ１０８Ｄ４／１０ドームおよびＮＬ１０８Ｔ４絶縁圧力センサに接続されている。圧力信号は３０Ｈｚでローパスフィルタリングし、ＣＥＤ１４０１ラボラトリコンピュータのインタフェースソフトウェアおよびサンプリングソフトウェアを用いて１ｓ当たり１００サンプルの速度でサンプリングした。
【００７６】
刺激器：Neurolog（Digitimer Ltd., Welwin Garden City, UK）モジュールであるＮＬ３０４（周期発生器），ＮＬ４０３（遅延幅発生器），ＮＬ５１０（パルスバッファ）およびＮＬ８００（刺激分離器）を用いて、高周波数かつ定電流の単相パルスを皮膚からルータシステムを介して陰部神経へ送出した。また、Grass（Grass-Telefactor, West Warwick, RI, USA）モジュールであるＳＤ９およびＳ４８を用いて、定電圧の単相パルスを直接に陰部神経に送出した。さらにカスタムビルトのラボラトリ刺激器を用いて、高周波数かつ定電流の２相電荷平衡パルスを、ルータシステムを介して皮膚から陰部神経へ送出した。
【００７７】
刺激送出手段：２種類の刺激、すなわち、陰部神経の直接刺激とルータシステムを介した刺激とを実験した。直接刺激では、刺激電極を露出させた陰部神経に配置し、絶縁リード線を介してGrass刺激器のカソード出力端へ接続した。露出された陰部神経の近傍の欠刻皮膚に取り付けられる鰐口クリップを含む第２の電極（中性電極）は、Grassモジュールのアノード出力端へ接続した。ルータシステムを介した刺激では、絶縁リード線を介して刺激端部へ接続された金属板またはコイルワイヤの形態のピックアップ端部を有する電極を、ピックアップ端部が表面カソード電極下方の腰椎の上方に皮下的に位置し、刺激端部が陰部神経に接触するように配置した。表面カソード電極はピックアップ端部の上方の剃毛された皮膚に取り付けられる導電性ジェル極（Kendall, H59P）とし、刺激器のカソード出力端に接続した。単相刺激の場合、第２の表面電極はカソード電極の側方数ｃｍの位置に配置し、Neurologモジュールのアノード出力端に接続した。２相刺激の場合、バイポーラ神経カフの２つの刺激端部を陰部神経に配置し、それぞれ絶縁リード線を介して腰椎上方の皮下に配置された個別のピックアップ端部に接続した。２つの表面電極はピックアップ端部の上方に配置し、カスタムビルトの刺激器のアノード端子およびカソード端子に接続した。
【００７８】
陰部神経の近傍に配置されたフック電極を介した低周波数（２０Ｈｚ）の直接刺激により、尿道外括約筋の収縮を誘発した。当該の収縮は尿道内圧の増大として観察された。低周波数の直接刺激が行われているあいだ、高周波数刺激のバーストを、ルータシステムを介してフック電極から陰部神経の遠位に配置された神経カフへ送出した。ルータを介した間接的な高周波数刺激による神経ブロックの効能は低周波数の直接刺激によって生じさせた神経活性を遮断することである。
【００７９】
結果
図５のＡ，Ｂには単相刺激による陰部神経のブロックの周波数および振幅に応じた効果が示されている。単相パルスでは、定電流が一定期間送出され、体外の刺激器の回路が次のパルスまで開放される。つまり回路が電極から分離される（Merrill et al.,2005）。図５のＡ，Ｂには、或る動物における刺激の周波数および振幅の変化と陰部神経のブロックの効能との関係が示されている。当該の効能は、尿道外括約筋の領域に配置された尿道カテーテルの開放端での尿道内圧の変化を観察することにより測定された。右陰部神経の近位には低周波数の直接刺激が印加されて尿道外括約筋の収縮が誘発され、陰部神経の遠位にはルータシステムを介して高周波数の刺激が皮膚を通して印加されて収縮が阻止された。尿道内圧の低下の最大値は、図５のＡに示されているように、高周波数刺激の印加直前の尿道内圧と高周波数刺激の期間内の最小圧の差として定義される。刺激の振幅が大きくなるほど尿道内圧の低下が大きくなる傾向にあることが見て取れる。神経ブロックは印加された全ての刺激周波数すなわち２００Ｈｚ，５００Ｈｚ，１０００Ｈｚおよび２０００Ｈｚで得られた。
【００８０】
図５のＢには、尿道内圧を基礎値まで戻すための高周波数刺激パルスの周波数および振幅と刺激の効果との関係が示されている。これは神経ブロックの完全性を測定することにより行われた。ほぼ完全な神経ブロックは３ｍＡより大きな振幅でルータシステムから皮膚を通して陰部神経へ刺激を印加したときに達成された。３ｍＡの振幅の刺激パルスでは、全ての周波数すなわち２００Ｈｚ，５００Ｈｚ，１０００Ｈｚおよび２０００Ｈｚにおいてほぼ完全な神経ブロックが誘発された。ここでは、刺激パルスの振幅が大きくなるにつれていっそう完全な神経ブロックが達成されるという一般的な傾向が見られた。Ｙ軸の値０は高周波数での刺激期間において尿道内圧が刺激前の基礎値に等しくなることを表している。
【００８１】
図６には、電荷平衡された定電圧かつ高周波数の刺激を、ルータシステムおよびこれと協働するバイポーラ神経カフを介して皮膚から陰部神経へ印加した実験のデータが示されている。図６にはパルスの周波数および振幅と陰部神経のブロックの効果との関係が示されている。２相パルスでは、第１の相は所望の生理学的効果を誘発するために用いられ、第２の相は第１の相において発生した電気化学的プロセスの方向を反転させるために用いられる（Merril et al.,2005）。第１の相の期間内での電荷注入の全プロセスが可逆性であれば、第２の相は電極の化学的環境における純粋な変化を阻止する（Merril et al.,2005）。単相パルスに比べて、２相の電荷平衡パルスは組織の損傷を回避しなければならない長期にわたる神経刺激に適している。これに対して、単相刺激によって誘発される神経ブロックは２相刺激によって誘発されるブロックとは異なる機構により操作することができる。この実験では広い周波数範囲すなわち１ｋＨｚ〜１０ｋＨｚが試行された。１００％の神経ブロックとは高周波数での刺激期間における尿道内圧が基礎値へ戻ることを意味する。単相刺激と同様に、刺激電流が増大されると神経ブロックの効果も高まることが見て取れる。ここから、高い刺激周波数によって同等のブロック効果を達成するには大きな振幅が要求されることがわかる。
【００８２】
図７のＡ，Ｂには、或る実験動物の陰部神経のブロックのためにルータシステムを介して皮膚から陰部神経へ印加されるパルスの振幅および周波数と効果との関係が示されている。実線は１ｍＡのパルスと３ｍＡのパルスで得られる尿道内圧を表しており、破線は低周波数刺激の期間を表しており、ダッシュ線は高周波数刺激の期間を表している。低周波数での直接刺激はフック電極により陰部神経の近位へ印加される。高周波数での刺激はルータシステムを介してモノポーラフック電極により皮膚から陰部神経の遠位へ印加される。表面アノード電極（中性電極）は表面カソード電極の側方数ｃｍの位置に配置される。低周波数の刺激は周波数２０Ｈｚ，振幅５２０μＡおよびパルス幅３００μｓで送出された。高周波数の刺激は周波数１ｋＨｚおよびパルス幅１００μｓの単相パルスで送出された。振幅１ｍＡのパルスの刺激は尿道内圧への効果が小さく、括約筋の運動の遮断をほとんど誘発できない。しかし、振幅を３ｍＡまで高めると、括約筋の運動を一時的、可逆的かつ完全に遮断することができる。
【００８３】
図８のＡ，Ｂには、破線で表された低周波数のパルス列（振幅３００μＡ，パルス幅２００μｓ，周波数２０Ｈｚ）を直接に陰部神経に印加したとき、ならびに、ルータシステムを介して高周波数の単相パルス列（パルス幅１５０μｓ，周波数２ｋＨｚ）を皮膚から陰部神経に印加したときの様子が示されている。図８のＡの振幅６ｍＡのパルスではほぼ完全な神経ブロックが達成され、刺激にともなって表面カソード電極の下方の脚部の収縮が起こっている。この収縮は刺激の期間中維持された。図８のＢの振幅３ｍＡのパルスでは神経ブロックは生じているが脚部の収縮が起こっていない。
【００８４】
さらなる実験においては、直接の低周波数のパルス列の印加およびルータシステムを介した高周波数の単相パルス列の印加に加えて、腹圧の手動印加による膀胱内圧の増大が行われている。図９にはこうした組み合わせ手術の様子が示されている。図９には、或る動物の陰部神経のブロックによる尿道内圧の変化の効果が示されている。実線で尿道内圧が表されており、点線で膀胱内圧が表されており、破線で低周波数刺激の期間が表されており、ダッシュ線で高周波数刺激の期間が表されている。低周波数の刺激は周波数２０Ｈｚ，振幅３３０μＡおよびパルス幅２００μｓで送出された。高周波数の刺激は周波数２ｋＨｚ，振幅４ｍＡおよびパルス幅１００μｓの単相パルスで送出された。初期の低周波数刺激により尿道外括約筋の収縮を誘発し、その後、腹圧を手動印加して膀胱圧力を増大した。最初の２０ｓでは、陰部神経の直接刺激による尿道内圧が腹圧の手動印加によって増大された膀胱内圧よりも高く維持され、排出は起こらない。ここで、高周波数の刺激が陰部神経の遠位へ印加されると、尿道内圧は膀胱内圧に等しくなり、外括約筋が伸展され、排出が起こる。
【００８５】
さらに、排出を実験するため、尿道カテーテルを除去した状態で幾つかの実験を行った。完全な排出は、高周波数刺激によって尿道外括約筋の収縮を誘発し、膀胱内圧を手動で増大することにより達成された。一般に、上述した結果から、本発明のシステムを用いて３ｍＡより大きな振幅および２００Ｈｚより高い周波数を皮膚から印加することにより陰部神経の活性の伝達の遮断が生じることが認められた。最適な神経ブロックを発生するための刺激パラメータは調査中である。当分野の技術者であれば、良好なブロックないし活性化を発生するために末梢神経系ないし中枢神経系に印加すべき刺激のパラメータを調整可能であることは理解できるはずである。また、最適な神経ブロックを発生させるための刺激パラメータは個体を基礎として求められ、皮膚の特性および本発明のシステムの部品の配置に応じて、被検体ごとに異なりうることも理解されるであろう。
【００８６】
Ｄ．ルータシステムの利点
上述したように、本発明は幾つもの利点を有するが、治療すべき障害および周波数に応じて、標的体組織を刺激して神経インパルスを活性化または遮断できることが特に有利である。また本発明は、"遠隔"刺激手段、すなわち、必ずしも標的体組織の上方に配置しなくてよい表面カソード電極２０および表面アノード電極２２を含み、分離された電気導体２４を介して電流をルーティングすることにより、間隔を置いて密に配置された表面カソード電極２０および表面アノード電極２２から、相互に離れた複数の標的体組織、例えば複数の神経を同時に刺激して、神経インパルスを活性化または遮断することができる。
【００８７】
さらに、標的体組織を刺激して神経インパルスを活性化または遮断する際に大きな選択性が得られる。１つの電気導体２４が特定の標的体組織へ達するようにすることもできるし、複数の電気導体２４が複数の標的体組織へ達するようにすることもできる。刺激は標的体組織に特異的に作用し、非標的体組織への刺激は回避される。標的体組織に達する充分な長さを有する電気導体２４が用いられるので、体内または筋、脳、蝸牛管、視神経、心臓、膀胱、尿道、肝臓、骨などの器官内の深部に位置する標的体組織の刺激も確実に実現される。
【００８８】
神経インパルスの活性化または遮断のための刺激はつねに再現可能である。電気導体２４は受動的に動作し、そのピックアップ端部２６は埋め込まれたまま持続的に表面カソード電極２０下方の皮下にとどまり、刺激端部２８は標的体組織の近傍に配置される。発明者らの認識しているところによれば、それぞれの体組織の刺激の選択性が得られるように表面電極を正確に配置することは難しい。しかし、驚くべきことに、本発明のシステムによれば、表面カソード電極２０および表面アノード電極２２の位置決めに正確性はほとんど要求されない。したがって、神経インパルスの活性化または遮断のための体組織の刺激の再現性は著しく向上する。
【００８９】
さらに、本発明のシステムでは、他の形態の刺激装置の内包する問題点が回避される。各導体（電気導体２４および帰還導体３４）は皮膚内を通過しないので、経皮装置に見られる感染症の危険が低減される。刺激器、信号発生器または電源を収容する埋め込み装置ケーシングを形成する必要はなく、皮膚を通る無線信号ないし遠隔命令信号を送出する必要もない。
【００９０】
当分野の技術者にとっては、特許請求の範囲に規定された本発明の範囲において本発明の実施例を種々に変更ないし修正可能であることは容易に理解されるはずである。
【００９１】
参考文献
【表１】
2009529352.tif 000003
【表２】
2009529352.tif 000004
【表３】
2009529352.tif 000005
【００９２】
特許文献
１．米国特許第５３３０５１６号明細書（1994.7.19）Nathan R.H.,"Device for generating hand function"
２．米国特許第５５６２７０７号明細書（1996.10.8）Prochazka A., Wieler M., Kenwell Z.R., Gautier M.J.A., "Garment for applying controlled electrical stimulation to restore motor function"
３．国際公開第２００４／０３４９３７号明細書（2003.10.16）Prochazka A., "Method and apparatus for controlling a device or proess with vibrations generated by tooth clicks"
４．国際公開第２００５／０７０４９４号明細書（2005.8.4）Prochazka A., "Method of routing electrical current to bodily tissues via implanted passive conductors"
５．米国特許第６３９３３２３号明細書（2002.5.21）Sawan M.&Elhilali M.M., "Electronic stimulator implant for modulating and synchronizing bladder and sphincter function"
言及した文献は本発明の技術分野のレベルを表しており、個々の引用によって本発明に関連する参考文献となる。なお、図示の詳細な実施例に則して本発明を説明したが、本発明はこれに限定されるものではなく、特許請求の範囲に規定された本発明の範囲において種々に変更ないし修正可能であることは当分野の技術者には容易に理解されるはずである。
【図面の簡単な説明】
【００９３】
【図１】埋め込み型電気導体、表面カソード電極、表面アノード電極および埋め込み型電気帰還導体を備えた本発明のシステムの３次元図である。
【図２】埋め込み型電気導体、表面カソード電極および表面アノード電極を用いる実施例の側面図である。
【図３】埋め込み型電気導体、埋め込み型電気帰還導体、表面カソード電極および表面アノード電極を用いる実施例の側面図である。
【図４】２つの埋め込み型電気導体、１つの埋め込み型電気帰還導体、２つの表面カソード電極および１つの表面アノード電極を用いる実施例の側面図である。
【図５】所定の周波数および所定の振幅の単相刺激による陰部神経への作用を表すグラフである。
【図６】所定の周波数および所定の振幅の２相電荷平衡電流制御パルスの刺激による陰部神経への作用を表すグラフである。
【図７Ａ】周波数１ｋＨｚおよび振幅１ｍＡの刺激による陰部神経への作用を表すグラフである。
【図７Ｂ】周波数１ｋＨｚおよび振幅３ｍＡの刺激による陰部神経への作用を表すグラフである。
【図８Ａ】周波数２ｋＨｚおよび振幅６ｍＡの刺激による陰部神経への作用を表すグラフである。
【図８Ｂ】周波数２ｋＨｚおよび振幅３ｍＡの刺激による陰部神経への作用を表すグラフである。
【図９】尿道内圧と膀胱内圧との関係を表すグラフである。
【図１】
2009529352.tif 000006
【図２】
2009529352.tif 000007
【図３】
2009529352.tif 000008
【図４】
2009529352.tif 000009
【図５】
2009529352.tif 000010
【図６】
2009529352.tif 000011
【図７Ａ】
2009529352.tif 000012
【図７Ｂ】
2009529352.tif 000013
【図８Ａ】
2009529352.tif 000014
【図８Ｂ】
2009529352.tif 000015
【図９】
2009529352.tif 000016
【国際調査報告】
2009529352.tif 000017
2009529352.tif 000018
2009529352.tif 000019