(57)【要約】本発明は、肥満、強迫性障害、うつ病及び不安などの、５−ＨＴ2Cに関連する障害の治療用の、選択的な５−ＨＴ2C受容体ゴニストとしての、式Ｉで表される６置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの提供に関する。2009507034.tif 000196  （Ｉ）  式中、  Ｒ6は−ＮＲ10Ｒ11、であり、Ｒ10は置換されたフェニルアルキル基であるか又は置換されたピリジルアルキル基であり、他の置換基は明細書で定義した通りである。
2009507034.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009507034.tif 000192
（Ｉ）
で示される化合物又はその薬理学的に許容できる塩若しくは溶媒和物：
［式中、
Ｒ1は水素、フルオロ又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基であり；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は各々独立に水素、メチル又はエチル基であり；
Ｒ5は水素、フルオロ、メチル又はエチル基であり；
Ｒ6は−ＮＲ10Ｒ11であり；
Ｒ7は水素、ハロ、シアノ、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、１〜４個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ基、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−基、又は１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基であり；
Ｒ8は水素、ハロ、シアノ、−ＳＣＦ3又はヒドロキシ基であり；
Ｒ9は水素、ハロ、シアノ、−ＣＦ3、−ＳＣＦ3、ヒドロキシ又は１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基であり；
Ｒ10はＰｈ2−（Ｃ1−Ｃ3）−ｎ−アルキル又はＡｒ1−（Ｃ1−Ｃ3）−ｎ−アルキルであり、ｎ−アルキル部分は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、ジメチル基、ｇｅｍ−エタノ基又は１〜２個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよく；
Ｒ11は水素、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、又はアリルであり；
Ｐｈ1は１〜５個の独立に選択されたハロ置換基によって、又はハロ、シアノ、−ＳＣＦ3、１〜６のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、及び１〜６のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換されてもよいフェニル基であり；
Ｐｈ2はＲ12で置換され、ハロ、シアノ、−ＳＣＦ3、メチル、−ＣＦ3、メトキシ、−ＯＣＦ3、ニトロ基及びヒドロキシ基からなる群から独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意に置換されてもよい、フェニル基であり；
Ａｒ1はハロ、シアノ、メチル、−ＣＦ3、ヒドロキシ及びメトキシ基からなる群から独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意に置換されてもよい、５−Ｒ13−ピリジン−２−イル基又は６−Ｒ13−ピリジン−３−イル基であり；
Ｒ12は以下からなる群から選択される置換基であり：
ａ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分にて任意に置換されてもよいＨｅｔ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル基、
ｂ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分にて任意に置換されてもよいＨｅｔ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル基、
ｃ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分にて任意に置換されてもよいＨｅｔ3−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル基、
ｄ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分にて任意に置換されてもよいＡｒ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル基、
ｅ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分にて任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｒ14）＝Ｃ（Ｒ14）−基、
ｆ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分にて任意に置換されてもよい（Ｒ14）2Ｃ＝Ｃ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−基、
ｇ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｒ14）＝Ｃ（Ｒ15）−基、
ｈ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｒ15）ＣＨ＝Ｃ［（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル］−基、
ｉ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分にて任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ≡Ｃ−基、
ｊ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ≡Ｃ−基、
ｋ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ｌ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ｍ）ハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルチオ基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基でピリジル部分にて任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、ピリジル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ｎ）１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ3）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、
ｏ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、
ｐ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、
ｑ）１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ3）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、
ｒ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、
ｓ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、
ｔ）１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分にて任意に置換されてもよく、独立に１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ3）アルキル部分にて任意に置換されてもよい、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ16−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、
ｕ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＮＲ16−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、
ｖ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＮＲ16−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、
ｗ）１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ3）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−基、
ｘ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−基、
ｙ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−基、
ｚ）１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ3）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−基、
ａａ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−基、
ａｂ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−基、
ａｃ）１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ3）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ16−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−基、
ａｄ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＮＲ16−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−基、
ａｅ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＮＲ16−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−基、
ａｆ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分にて任意に置換されてもよい、Ｒ17Ｒ18−ＮＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ａｇ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分にて任意に置換されてもよい、Ｒ17Ｒ18−ＮＣ（Ｓ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ａｈ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基、
ａｉ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ａｊ）１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ａｋ）１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、Ａｒ3−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ａｌ）１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分にて任意に置換されてもよく、独立に１〜４個のフルオロ置換基で−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分にて任意に置換されてもよい、Ａｒ3−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ａｍ）Ｈｅｔ1がＨｅｔ1の任意の炭素原子を介して結合し、（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、Ｈｅｔ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ａｎ）Ｈｅｔ1がＨｅｔ1の任意の炭素原子を介して結合し、（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、Ｈｅｔ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ａｏ）１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、Ｈｅｔ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ａｐ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分にて任意に置換されてもよい、Ｒ16Ｒ19−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ａｑ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分にて任意に置換されてもよい、Ｒ16Ｒ19−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ａｒ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分にて任意に置換されてもよい、Ｒ16Ｒ19−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ16−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ａｓ）１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分にて任意に置換されてもよく、独立に１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ3）アルキル部分にて任意に置換されてもよい、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基、
ａｔ）１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ3）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基、
ａｕ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−基、
ａｖ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−基、
ａｗ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基、
ａｘ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基、
ａｙ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−基、
ａｚ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基、
ｂａ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基、
ｂｂ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分にて任意に置換されてもよい、Ｒ17Ｒ18Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基、
ｂｃ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分にて任意に置換されてもよい、Ｒ17Ｒ18Ｎ−Ｃ（Ｓ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基、
ｂｄ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分にて任意に置換されてもよい、Ｒ17Ｒ18Ｎ−Ｃ（Ｓ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−基、
ｂｅ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよく、更に１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分にて任意に置換されてもよい、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ｂｆ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ｂｇ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、Ａｒ3−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ｂｈ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、Ｈｅｔ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ｂｉ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分にて任意に置換されてもよい、Ｒ17Ｒ18Ｎ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、
ｂｊ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ｂｋ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ｂｌ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ｂｍ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、Ａｒ3−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ｂｎ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ｂｏ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ｂｐ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ｂｑ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、Ａｒ3−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ｂｒ）１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分にて任意に置換されてもよい、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ3）−基、
ｂｓ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｎ＝Ｃ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−基、
ｂｔ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分にて任意に置換されてもよく、独立に１〜２個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、ＨＯ−Ｎ＝Ｃ［（Ｃ0−Ｃ1）アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル］−基、
ｂｕ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分にて任意に置換されてもよく、独立に１〜２個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、ＣＨ3−Ｏ−Ｎ＝Ｃ［（Ｃ0−Ｃ1）アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル］−基；
Ｒ13は以下からなる群から選択され：
ａ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分にて任意に置換されてもよい、Ｈｅｔ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル基、
ｂ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分にて任意に置換されてもよい、Ｈｅｔ3−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル基、
ｃ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分にて任意に置換されてもよい、Ａｒ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル基、
ｄ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分にて任意に置換されてもよい、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｒ14）＝Ｃ（Ｒ14）−基、
ｅ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分にて任意に置換されてもよい、（Ｒ14）2Ｃ＝Ｃ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−基、
ｆ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｒ14）＝Ｃ（Ｒ15）−基、
ｇ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｒ15）ＣＨ＝Ｃ［（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル］−基、
ｈ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分にて任意に置換されてもよい、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ≡Ｃ−基、
ｉ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜２個のフルオロ置換基でアルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ1）アルキル−Ｃ≡Ｃ−基、
ｊ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ｋ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよく、更に１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分にて任意に置換されてもよい、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ｌ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分にて任意に置換されてもよく、独立に１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分にて任意に置換されてもよい、Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ｍ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、Ａｒ3−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ｎ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、Ｈｅｔ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ｏ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよく、更に１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分にて任意に置換されてもよい、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ｐ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ｑ）ハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルチオ基からなる群から独立に選択される１〜３の置換基でピリジル部分にて任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、ピリジル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ｒ）１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ3）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−基、
ｓ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分にて任意に置換されてもよく、独立に１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−基、
ｔ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−基、
ｕ）ハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルチオ基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基でピリジル部分にて任意に置換されてもよく、独立に１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、ピリジル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−基、
ｖ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分にて任意に置換されてもよい、Ｒ17Ｒ18Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−基、
ｗ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分にて任意に置換されてもよい、Ｒ17Ｒ18Ｎ−Ｃ（Ｓ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−基、
ｘ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分にて置換されてもよく、独立に１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基、
ｙ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ｚ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分にて任意に置換されてもよい、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ａａ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ａｂ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、Ａｒ3−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ａｃ）１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ3）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基、
ａｄ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分にて任意に置換されてもよく、独立に１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基、
ａｅ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基、
ａｆ）ハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルチオ基からなる群から独立に選択される１〜３の置換基でピリジル部分にて任意に置換されてもよく、独立に１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、ピリジル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基、
ａｇ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分にて任意に置換されてもよい、Ｒ17Ｒ18Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基、
ａｈ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分にて任意に置換されてもよい、Ｒ17Ｒ18Ｎ−Ｃ（Ｓ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基、
ａｉ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ａｊ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ａｋ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ａｌ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、Ａｒ3−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ａｍ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、Ｈｅｔ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ａｎ）１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分にて任意に置換されてもよい、Ｒ17Ｒ18−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ａｏ）１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分にて任意に置換されてもよい、Ｒ17Ｒ18−Ｎ−Ｃ（Ｓ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ａｐ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ3）アルキル部分にて任意に置換されてもよい、Ｒ17Ｒ18Ｎ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、
ａｑ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ａｒ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分にて任意に置換されてもよく、独立に１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分にて任意に置換されてもよい、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ａｓ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ａｔ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、Ａｒ3−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ａｕ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ａｖ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ａｗ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分にて任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ａｘ）任意に１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分にて置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい、Ａｒ3−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基；
Ｒ14は水素、又は１〜５個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ2）アルキル基であり；
Ｒ15は水素、又は１〜３個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいメチル基であり；
Ｒ16は水素、又は１〜５個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基であり；
Ｒ17は１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分にて任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、又は独立にメチル基及びフルオロ基から独立に選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分にて任意に置換されてもよく１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分にて独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル基であり；
Ｒ18は水素又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであるか、又はＲ17及びＲ18はそれらが結合する窒素原子と一緒になって１又は２のメチル置換基で任意に置換されてもよいＨｅｔ1、イミダゾリジン−２−オニル基、イミダゾリジン−２，４−ジオニル基又はテトラヒドロピリミジン−２−オニル基を形成し；
Ｒ19は１〜５個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基であり；
Ａｒ2はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル基からなる群から選択される芳香族ヘテロ環置換基であり、当該ヘテロ環はＨ2Ｎ−、Ｒ15Ｒ17Ｎ−、Ｒ17ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ17Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｒ17Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル、Ｎ−結合Ｈｅｔ1及びＮ−結合Ｈｅｔ1−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される置換基で置換され、それらはメチル、シアノ、ハロ及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される置換基で更に任意に置換されてもよく；
Ａｒ3はピロリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル及びピリジル基からなる群から選択される芳香族ヘテロ環置換基であり、いずれも独立にハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルチオ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されてもよく；
Ｈｅｔ1はピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル及びホモチオモルホリニル基からなる群から選択される、飽和窒素含有ヘテロ環置換基であり、いずれも（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又は２つのメチル置換基で任意に置換されてもよく；
Ｈｅｔ2はテトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニル基からなる群から選択される、飽和酸素含有ヘテロ環置換基であり、いずれも（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又は２つのメチル置換基で任意に置換されてもよく；
Ｈｅｔ3はピロリジン−２−オニル、ピペリジン−２−オニル、オキサゾリジン−２−オニル、ピロリン−２−オニル及びジヒドロピリジン−２−オニル基からなる群から選択される、窒素含有ヘテロ環である］。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化２】
2009507034.tif 000193
（Ｉａ）
［式中、
Ｒ7aはハロゲン、特にクロロ基であり；
Ｒ12は請求項１の式（Ｉ）で定義したとおりであり；
Ｒ20はハロ、ヒドロキシ又はシアノ基である］
で示される化合物又はその薬理学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項３】
式（Ｉｂ）：
【化３】
2009507034.tif 000194
（Ｉｂ）
［式中、
Ｒ7aはハロゲンであり；
Ｒ13は請求項１の式（Ｉ）で定義したとおりであり；
Ｒ20はハロ、ヒドロキシ又はシアノ基である］
で示される化合物又はその薬理学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項４】
式（Ｉｃ）：
【化４】
2009507034.tif 000195
（Ｉｃ）
［式中、
Ｒ7aはハロゲンであり；
Ｒ13は請求項１の式（Ｉ）で定義したとおりであり；
Ｒ20はハロ、ヒドロキシ又はシアノ基である］
で示される化合物又はその薬理学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ20がフルオロ基又はクロロ基である、請求項２から４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
有効成分として請求項１から５のいずれか１項記載の化合物を薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤とともに含む、医薬組成物。
【請求項７】
治療における使用のための、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
哺乳類の肥満の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項９】
哺乳類がヒトである、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
哺乳類の強迫性障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１１】
哺乳類がヒトである、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
哺乳類のうつ病の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１３】
哺乳類がヒトである、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
哺乳類の不安の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１５】
哺乳類がヒトである、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
医薬組成物としての使用のための、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
哺乳類の肥満の治療における使用のための、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
哺乳類の強迫性障害の治療における使用のための、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
哺乳類のうつ病の治療における使用のための、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
哺乳類の不安の治療における使用のための、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
哺乳類がヒトである、請求項２７から３０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
肥満、過食症、強迫観念的／強迫性の障害、うつ病、不安、物質濫用、睡眠障害、ほてり及び／又は性腺機能低下症からなる障害の治療用薬剤の製造における、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２３】
肥満、強迫性障害、不安又はうつ病から選択される障害の治療用薬剤の製造における、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２４】
請求項１から５のいずれか１項記載の化合物を１以上の薬理学的に許容できる賦形剤、担体又は希釈剤との組み合わせで含む、肥満治療用の医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１から５のいずれか１項記載の化合物を１以上の薬理学的に許容できる賦形剤、担体又は希釈剤との組み合わせで含む、強迫性障害治療用の医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１から５のいずれか１項記載の化合物を１以上の薬理学的に許容できる賦形剤、担体又は希釈剤との組み合わせで含む、うつ病治療用の医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１から５のいずれか１項記載の化合物を１以上の薬理学的に許容できる賦形剤、担体又は希釈剤との組み合わせで含む、不安治療用の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
神経伝達物質セロトニン（セロトニン、５−ＨＴ）は、少なくとも異なる７つのクラスの受容体から産生される、高い薬理学的効果を生じさせる物質である。セロトニン５−ＨＴ2クラスは更に少なくとも３つのサブタイプに分けられ、それぞれ５−ＨＴ2A、５−ＨＴ2B及び５−ＨＴ2Cとして示される。
【背景技術】
【０００２】
５−ＨＴ2C受容体はすでに単離、同定され（Ｊｕｌｉｕｓその他、特許文献１）、また５−ＨＴ2C受容体を欠損するトランスジェニックマウスでは食品の過剰消費をもたらす発作及び摂食障害を示すことが報告されている（Ｊｕｌｉｕｓその他、特許文献２）。５−ＨＴ2C受容体はまた、肥満（非特許文献１）、過食症（非特許文献２）、強迫性障害（非特許文献３、４）、うつ病（非特許文献５）、不安（非特許文献６）、物質濫用、睡眠障害（非特許文献７）、ほてり（特許文献３）、癲癇（非特許文献８、９）及び性腺機能低下症（非特許文献１０）など、他の様々な神経障害と関連することも報告されている。
【０００３】
特定の置換型２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン化合物は有用な治療薬として公知であり、例えば：
特許文献４では特定の置換型の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン化合物を、特に抗精神病薬及び制吐剤としてのドーパミン作用性受容体アンタゴニストとして使用することに関して記載している。
特許文献５では、特定の置換型の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン化合物を、特に胃腸運動障害の治療薬として使用することに関して記載している。
特許文献６及び７では、特定の置換型の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン化合物を、高血圧及び特に血管抵抗の変化を必要とする心血管疾患の治療薬としてのαアドレナリン作動性受容体アンタゴニストとして使用することに関して記載している。
特許文献８は、特定の置換型の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン化合物を、特に性腺機能低下症、肥満、過食症、懸念、うつ病、睡眠障害の治療用の５−ＨＴ2Cアゴニストとして使用することに関して記載している。
特許文献９は、５−ＨＴリガンドとしての、特定の置換型の三環ヘキサヒドロアゼピノインドール及びインドリン化合物、並びに５−ＨＴ活性の調節が必要な疾患の治療におけるそれらの有用性に関して記載している。
特許文献１０は、６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを、特に肥満、心配、うつ病及び強迫性障害の治療における強力かつ選択的な５−ＨＴ2Cアゴニストとして使用することに関して記載している。
【０００４】
高親和性５−ＨＴ2C受容体アゴニストは、肥満、過食症、強迫性の障害、うつ病、心配、物質濫用、睡眠障害、ほてり及び性腺機能低下症などの、上記の５−ＨＴ2C受容体に関連する障害の治療に有用な治療効果を提供する。５−ＨＴ2C受容体に特異的な高親和性５−ＨＴ2C受容体アゴニストはまた、現在行われている治療により生じる望ましくない逆作用を生じさせることなく、治療効果を提供する。５−ＨＴ2Cアゴニストの設計の際、５−ＨＴ2C受容体の特異性を高めることは、５−ＨＴ2A及び５−ＨＴ2B受容体の場合よりも困難であることがわかっている。５−ＨＴ2A受容体アゴニストは、望ましくない幻覚を生じさせる逆作用と関係することが報告されている（非特許文献１１）。また５−ＨＴ2B受容体アゴニストは、心血管関連の逆作用（例えば弁膜症）と関係することが報告されている。（非特許文献１２及びその中の引用文献）
【０００５】
治療効果を有する置換型の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン化合物に関する過去の参考文献では、それらのαアドレナリン作用性及び／又はドーパミン作用性調節物質としての使用に関して主に記載している。すなわちアドレナリン作用の調節物質は、心血管疾患の治療にしばしば使用される（非特許文献１３）。またドーパミン作用性受容体は、統合失調症及びパーキンソン病の治療における主要な標的とされる（非特許文献１４）。
【特許文献１】米国特許第４９８５３５２号
【特許文献２】米国特許第５６９８７６６号
【特許文献３】欧州特許出願公開第１２１３０１７Ａ２号
【特許文献４】米国特許第４２６５８９０号
【特許文献５】欧州特許第０２８５２８７号
【特許文献６】国際公開第９３／０３０１５号
【特許文献７】国際公開第９３／０４６８６号
【特許文献８】国際公開第０２／０７４７４６号
【特許文献９】国際公開第０３／００６４６６号
【特許文献１０】国際公開第０５／０１９１８０号
【非特許文献１】Ｖｉｃｋｅｒｓら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１６７：２７４−２８０（２００３）
【非特許文献２】Ｔｅｃｏｔｔら、Ｎａｔｕｒｅ，３７４：５４２−５４６（１９９５）
【非特許文献３】Ｍａｒｔｉｎら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，７１：６１５（２００２）
【非特許文献４】Ｃｈｏｕ−Ｇｒｅｅｎら、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ＆Ｂｅｈａｖｉｏｒ，７８：６４１−６４９（２００３）
【非特許文献５】Ｌｅｙｓｅｎ，Ｋｅｌｄｅｒ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＩＩ，２９：４９−６１（１９９８）
【非特許文献６】Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２（４），ｐ．３１７（１９９３）
【非特許文献７】Ｆｒａｎｋら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２７：８６９−８７３（２００２）
【非特許文献８】Ｕｐｔｏｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３５９：３３（１９９８）
【非特許文献９】Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ，Ｅｎｎｉｓ，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７：２１−３０（２００２）
【非特許文献１０】Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２（４），ｐ．３１７（１９９３）
【非特許文献１１】Ｎｅｌｓｏｎら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，３５９：１−６（１９９９）
【非特許文献１２】Ｖ．Ｓｅｔｏｌａら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６３：１２２３−１２２９（２００３）
【非特許文献１３】Ｆｒｉｓｈｍａｎ，Ｋｏｔｏｂ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３９：７−１６（１９９９）
【非特許文献１４】Ｓｅｅｍａｎ，Ｖａｎ  Ｔｏｌ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５：２６４−２７０（１９９４）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
これら及び他の生理的に重要な受容体に対する選択性が、上記の５−ＨＴ2Cに関連する障害の特異的な治療にとり一般的に好適な特徴となりうると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
当該化合物は、式Ｉで表される化合物Ｉ
【化１】
2009507034.tif 000003
（Ｉ）
（式中、
Ｒ1は水素、フルオロ又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基であり、
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は各々独立に水素、メチル又はエチル基であり、
Ｒ5は水素、フルオロ、メチル又はエチル基であり、
Ｒ6は−ＮＲ10Ｒ11であり、
Ｒ7は水素、ハロ、シアノ、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、１〜４個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ基、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−基、又は１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基であり、
Ｒ8は水素、ハロ、シアノ、−ＳＣＦ3又はヒドロキシ基であり、
Ｒ9は水素、ハロ、シアノ、−ＣＦ3、−ＳＣＦ3、ヒドロキシ又は１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基であり、
Ｒ10はＰｈ2−（Ｃ1−Ｃ3）−ｎ−アルキル又はＡｒ1−（Ｃ1−Ｃ3）−ｎ−アルキルであり、ｎ−アルキル部分は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、ジメチル基、ｇｅｍ−エタノ基又は１〜２個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ11が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基であり、
Ｐｈ1は１〜５個の独立に選択されたハロ置換基によって置換されてもよいか、又は、ハロ、シアノ、−ＳＣＦ3、１〜６のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、及び１〜６のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換されてもよいフェニル基であり、
Ｐｈ2はＲ12で置換され、ハロ、シアノ、−ＳＣＦ3、メチル、−ＣＦ3、メトキシ、−ＯＣＦ3、ニトロ基及びヒドロキシ基からなる群から独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意に置換されてもよいフェニル基であり、
Ａｒ1はハロ、シアノ、メチル、−ＣＦ3、ヒドロキシ及びメトキシ基からなる群から独立に選択される１又は２個の置換基で更に任意に置換されてもよい５−Ｒ13−ピリジン−２−イル基又は６−Ｒ13−ピリジン−３−イル基であり、
Ｒ12は以下からなる群から選択される置換基であり：
ａ）１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＨｅｔ1−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、
ｂ）１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＨｅｔ2−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、
ｃ）１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＨｅｔ3−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、
ｄ）１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＡｒ2−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、
ｅ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｒ14）＝Ｃ（Ｒ14）−基、
ｆ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｒ14）2Ｃ＝Ｃ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−基、
ｇ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分が独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｒ14）＝Ｃ（Ｒ15）−基、
ｈ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分が独立に任意に置換されてもよい（Ｒ15）ＣＨ＝Ｃ［（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル］−基、
ｉ）１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ≡Ｃ−基、
ｊ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分が独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ≡Ｃ−基、
ｋ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ｌ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ｍ）ハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルチオ基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基でピリジル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよいピリジル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ｎ）１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ3）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、
ｏ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、
ｐ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、
ｑ）１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ3）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、
ｒ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、
ｓ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、
ｔ）１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分が任意に置換されてもよく、独立に１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ16−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、
ｕ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＮＲ16−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、
ｖ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＮＲ16−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、
ｗ）１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ3）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−基、
ｘ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−基、
ｙ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−基、
ｚ）１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ3）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−基、
ａａ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−基、
ａｂ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−基、
ａｃ）１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ3）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ16−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−基、
ａｄ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＮＲ16−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−基、
ａｅ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＮＲ16−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−基、
ａｆ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＲ17Ｒ18−ＮＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ａｇ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＲ17Ｒ18−ＮＣ（Ｓ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ａｈ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分が独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基、
ａｉ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ａｊ）１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ａｋ）１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよいＡｒ3−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ａｌ）１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分が任意に置換されてもよく、独立に１〜４個のフルオロ置換基で−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されてもよいＡｒ3−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ａｍ）Ｈｅｔ1がＨｅｔ1上のいかなる炭素原子を介して結合し、（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基により置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよいＨｅｔ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ａｎ）Ｈｅｔ1がＨｅｔ1上のいかなる炭素原子を介して結合し、（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基により置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよいＨｅｔ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ａｏ）１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよいＨｅｔ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ａｐ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＲ16Ｒ19−ＮＣ（Ｏ）−Ｓ−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ａｑ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＲ16Ｒ19−ＮＣ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ａｒ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＲ16Ｒ19−ＮＣ（Ｏ）−ＮＲ16−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ａｓ）１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分が任意に置換されてもよく、独立に１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基、
ａｔ）１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ3）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基、
ａｕ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−基、
ａｖ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−基、
ａｗ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基、
ａｘ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基、
ａｙ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−基、
ａｚ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基、
ｂａ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基、
ｂｂ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＲ17Ｒ18Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基、
ｂｃ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＲ17Ｒ18Ｎ−Ｃ（Ｓ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基、
ｂｄ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＲ17Ｒ18Ｎ−Ｃ（Ｓ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−基、
ｂｅ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよく、更に１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ｂｆ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ｂｇ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよいＡｒ3−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ｂｈ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよいＨｅｔ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ｂｉ）１〜４個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＲ17Ｒ18Ｎ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、
ｂｊ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ｂｋ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ｂｌ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ｂｍ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよいＡｒ3−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ｂｎ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ｂｏ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ｂｐ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ｂｑ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよいＡｒ3−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ｂｒ）１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ3）−基、
ｂｓ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよい（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｎ＝Ｃ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−基、
ｂｔ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、独立に１〜２個のフルオロ置換基でいずれか１つ又は２つのアルキル部分が独立に任意に置換されてもよいＨＯ−Ｎ＝Ｃ［（Ｃ0−Ｃ1）アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル］−基、
ｂｕ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、独立に１〜２個のフルオロ置換基でいずれか１つ又は２つのアルキル部分が独立に任意に置換されてもよいＣＨ3−Ｏ−Ｎ＝Ｃ［（Ｃ0−Ｃ1）アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル］−基、
Ｒ13は以下からなる群から選択される置換基であり：
ａ）１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＨｅｔ2−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、
ｂ）１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＨｅｔ3−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、
ｃ）１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＡｒ2−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、
ｄ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｒ14）＝Ｃ（Ｒ14）−基、
ｅ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｒ14）2Ｃ＝Ｃ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−基、
ｆ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分が独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｒ14）＝Ｃ（Ｒ15）−基、
ｇ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分が独立に任意に置換されてもよい（Ｒ15）ＣＨ＝Ｃ［（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル］−基、
ｈ）１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ≡Ｃ−基、
ｉ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜２個のフルオロ置換基でアルキル部分が独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ≡Ｃ−基、
ｊ）１〜６個のフルオロ置換基でいずれか１つ又は２つのアルキル部分が独立に任意に任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ｋ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分に独立に任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が更に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ｌ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されてもよく、独立に１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ｍ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよいＡｒ3−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ｎ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよいＨｅｔ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ｏ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分に独立に任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分が更に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ｐ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ｑ）ハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルチオ基からなる群から独立に選択される１〜３の置換基でピリジル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよいピリジル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ｒ）１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ3）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−基、
ｓ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、独立に１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−基、
ｔ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−基、
ｕ）ハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルチオ基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基でピリジル部分が任意に置換されてもよく、独立に１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよいピリジル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−基、
ｖ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＲ17Ｒ18Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−基、
ｗ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＲ17Ｒ18Ｎ−Ｃ（Ｓ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−基、
ｘ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が置換されてもよく、独立に１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基、
ｙ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ｚ）メチル基及びフルオロ基からなる群から独立に選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分に、任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ａａ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ａｂ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよいＡｒ3−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ａｃ）１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ3）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基、
ａｄ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、独立に１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基、
ａｅ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基、
ａｆ）ハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルチオ基からなる群から独立に選択される１〜３の置換基でピリジル部分が任意に置換されてもよく、独立に１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよいピリジル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基、
ａｇ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＲ17Ｒ18Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基、
ａｈ）１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＲ17Ｒ18Ｎ−Ｃ（Ｓ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基、
ａｉ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ａｊ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個のフルオロ置換基でシクロアルキル部分任意に置換されてもよく、１〜４個の置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ａｋ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ａｌ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよいＡｒ3−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ａｍ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分に独立に任意に置換されてもよいＨｅｔ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ａｎ）１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分が任意に置換されてもよいＲ17Ｒ18−ＮＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ａｏ）１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分が任意に置換されてもよいＲ17Ｒ18−ＮＣ（Ｓ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、
ａｐ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されてもよいＲ17Ｒ18Ｎ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、
ａｑ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ａｒ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、独立に１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ａｓ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ａｔ）１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよいＡｒ3−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ａｕ）１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ａｖ）メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換させてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ａｗ）任意に１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
ａｘ）任意に１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が独立に任意に置換されてもよいＡｒ3−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基、
Ｒ14は１〜５個のフルオロ基で任意に置換されてもよい水素又は（Ｃ1−Ｃ2）アルキル基であり、
Ｒ15は、１〜３個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい水素又はメチル基であり、
Ｒ16は１〜５個のフルオロ基で任意に置換されてもよい水素又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基であり、
Ｒ17は、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、又は、独立にメチル基及びフルオロ基から独立に選択される１〜４個のフルオロ置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個の置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよく（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル基であり、
Ｒ18は水素又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであるか、又はＲ17及びＲ18が、それらが結合する窒素原子と共に、１つ又は２つのメチル置換基で任意に置換されてもよいＨｅｔ1、イミダゾリジン−２−オニル基、イミダゾリジン−２，４−ジオニル基又はテトラヒドロピリミジン−２−オニル基を形成し、
Ｒ19が１〜５個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基であり、
Ａｒ2はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル（１，２，４−チアジアゾリル）１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル基からなる群から選択される芳香族ヘテロ環置換基であり、当該ヘテロ環はＨ2Ｎ−、Ｒ15Ｒ17Ｎ−、Ｒ17ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ17Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｒ17Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル、Ｎ−結合Ｈｅｔ1及びＮ−結合Ｈｅｔ1−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される置換基により置換され、それらはメチル、シアノ、ハロ及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される置換基で任意に更に置換されてもよく、
Ａｒ3はピロリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル及びピリジル基からなる群から選択される芳香族ヘテロ環置換基であり、いずれも独立にハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルチオ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されてもよく、
Ｈｅｔ1はピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル及びホモチオモルホリニル基からなる群から選択される飽和窒素含有ヘテロ環置換基であり、いずれも（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又は２つのメチル置換基で任意に置換されてもよく、
Ｈｅｔ2はテトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニル基からなる群から選択される飽和酸素含有ヘテロ環置換基であり、いずれも（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又は２つのメチル置換基で任意に置換されてもよく、
Ｈｅｔ3はピロリジン−２−オニル、ピペリジン−２−オニル、オキサゾリジン−２−オニル、ピロリン−２−オニル及びジヒドロピリジン−２−オニル基からなる群から選択される窒素含有ヘテロ環である）
又はその薬理学的に許容できる塩若しくは溶媒和物の提供に関する。
【０００８】
本発明はまた、薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせた、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物の提供に関する。
【０００９】
本発明の別の態様は、哺乳類の５−ＨＴ2C受容体の活性を増強する方法であって、かかる活性の増強を必要とする哺乳類に有効量の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を投与することを含んでなる方法の提供に関する。
【００１０】
本発明はまた、哺乳類の肥満を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に有効量の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を投与することを含んでなる方法の提供に関する。
【００１１】
本発明はまた、哺乳類の強迫性障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に有効量の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を投与することを含んでなる方法の提供に関する。
【００１２】
更に、本発明は、哺乳類のうつ病を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に有効量の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を投与することを含んでなる方法の提供に関する。
【００１３】
更に、本発明は、哺乳類の不安を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に有効量の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を投与することを含んでなる方法の提供に関する。
【００１４】
式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を利用する上記の治療方法の好ましい実施態様では、哺乳類はヒトである。
【００１５】
本発明の別の態様は、５−ＨＴ2C受容体の選択な発現増加及び／又は５−ＨＴ2C受容体の発現減少に関連する様々な障害を治療するための、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩若しくは溶媒和物の提供に関する。本発明の本態様の好ましい実施態様は、肥満、過食症、強迫性障害、うつ病、不安、物質濫用、睡眠障害、ほてり及び／又は性腺機能低下症の治療用の式Ｉの化合物の提供に関する。特に本発明の本態様の好ましい実施態様は、肥満、強迫性障害、うつ病及び／又は不安の治療に関する。
【００１６】
本発明の別の態様は、哺乳類の５−ＨＴ2C受容体の活性化のための薬剤の製造における、１つ以上の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩若しくは溶媒和物の使用関する。本発明の本態様の好ましい実施態様は、肥満、過食症、強迫性障害、うつ病、不安、物質濫用、睡眠障害、ほてり及び／又は性腺機能低下症の治療用薬剤の製造における、１つ以上の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩若しくは溶媒和物の使用に関する。本発明の本態様の特に好ましい実施態様は、肥満、強迫性障害、うつ病及び／又は不安の治療用薬剤の製造における、１つ以上の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩若しくは溶媒和物の使用に関する。
【００１７】
更に本発明は、肥満治療用の、又は強迫性障害の治療用の、又はうつ病の治療用の、又は不安の治療用の医薬製剤であって、薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤との組み合わせで式Ｉの化合物を又はその薬理学的に許容できる塩若しくは溶媒和物含有する医薬製剤の提供に関する。
【００１８】
５−ＨＴ2Cアゴニストによって治療できる障害が、確立され一般に認められた分類において公知である場合においては、それらの分類は様々な情報源から調べることができる。例えば、精神疾患診断統計マニュアル、ＤＳＭ−ＩＶ、商標（１９９４、アメリカ精神医学会、ワシントンＤ．Ｃ．）の第４版には、本願明細書に記載の多数の障害を確認する診断ツールが記載されている。また、国際疾病分類、第１０版、ＩＣＤ−１０には、本願明細書に記載の多数の障害に関する分類がなされている。当業者であれば、ＤＳＭ−ＩＶ及びＩＣＤ−１０にて説明されるものを含む、本願明細書に記載の障害に関する他の命名法、疾病分類及び分類システムが存在することを認識し、また、その用語及び分類システムは医学、科学の発展によって変化しうることを認識する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本願明細書で使用する化学用語は、それらの通常の意味を有する。例えば、用語「アルキル」とは、分岐を有する又は有しない飽和炭化水素を指す。用語「ｎ−アルキル」とは、分枝を有しないアルキル基を指す。例としては、限定されないが用語「（Ｃ1−Ｃ2）アルキル」とはメチル及びエチル基を指す。用語「（Ｃ1−Ｃ3）ｎ−アルキル」とは、メチル、エチル及びプロピル基を指す。用語「（Ｃ1−Ｃ3）アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピル基を指す。用語「（Ｃ1−Ｃ5）アルキル」とは、１〜５個の炭素原子を有する分岐を有する又は有さないあらゆるアルキル基を指す。用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する分岐を有する又は有さないあらゆるアルキル基を指す。用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する分岐を有する又は有さないあらゆるアルキル基を指す。用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する分岐を有する又は有さないあらゆるアルキル基を指す。
【００２０】
他の置換基との関係において、「（Ｃx−Ｃy）アルキル」の表記を用いて、その置換基に結合する分岐を有する若しくは有さない飽和炭化水素リンカーを示すこともある。ここで、ｘ及びｙは当該リンカー部分において、許容される範囲内での炭素原子数を示す。例えば、限定されないが−（Ｃ0−Ｃ1）アルキルは単結合又はメチレンリンカー部分を指し、−（Ｃ0−Ｃ2）アルキルは単結合、メチレン、メチル−メチレン又はエチレンリンカー部分を指し、−（Ｃ0−Ｃ3）アルキルはトリメチレン、α−又はβ−メチルエチレン又はエチルメチレンを更に含んでなり、−（Ｃ0−Ｃ5）アルキルは結合又は１〜５個の炭素原子を有する飽和した、分岐を有するか若しくは有さない炭化水素リンカー、−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基を指し、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基とは１〜２、３、５又は６個の炭素原子を有する分岐を有するか若しくは有さないアルキレンリンカーを指す。
【００２１】
「アルケニル」という用語は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する分岐を有するか若しくは有さない炭化水素基を指す。例としては、用語「（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル」とは、限定されないが２〜６個の炭素原子及び１つ以上の炭素原子−炭素原子間の二重結合を有する、分岐を有するか若しくは有さない炭化水素を指す。アリル基は、プロピル−２−エン−１−イル部分（ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−）を意味する。
【００２２】
「（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル基を指す。シクロアルキルアルキルとは、分岐を有するか若しくは有さないアルキレンリンカーと結合するシクロアルキル部分のことを指し、例えば、限定されないが−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−などが挙げられる。（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ1、2又は3）アルキルとは、それぞれ単結合（すなわちＣ0−アルキル）又は１個、２個又は３個の炭素原子を有するアルキレンリンカーと結合するシクロアルキル部分を指す。本願明細書では、アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキル基は各々任意に置換されてもよい。
【００２３】
用語「アルコキシ」「フェニルオキシ」「スルホニルオキシ」及び「カルボニルオキシ」とは、それぞれアルキル基、フェニル基、スルホニル基又は酸素原子と結合するカルボニル基を指す。
【００２４】
用語「アルキルチオ」「トリフルオロメチルチオ」「シクロ」「アルキルチオ」（「シクロヘキシルチオ）「フェニルチオ」及び「フラニルチオ」は、それぞれ、硫黄原子と結合するアルキル基、トリフルオロメチル基、シクロアルキル（シクロヘキシル）基、フェニル基又はフラニル基を指す。
【００２５】
用語「アルキルカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「フェニル」、「カルボニル」及び「フェニル」、「オキシカルボニル」とは、カルボニル部分と結合するアルキル、アルコキシ、フェニル又はフェニルオキシ基を指す。
【００２６】
用語「アルキルスルホニル」（ｔ−ブチルスルホニル）、「（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルスルホニル」、「フェニルスルホニル」、「Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキルスルホニル」及び「Ａｒ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキルスルホニル」）とは、スルホニル部分（−ＳＯ2−）と結合するアルキル（ｔ−ブチル）、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、フェニル、Ｐｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル又はＡｒ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル基を指す。
【００２７】
用語「Ｎ結合型」とは、参照された部分がその窒素原子を介して結合することを意味し、例えば、限定されないがＮ結合型のＨｅｔ1とは、Ｈｅｔ1部分がＨｅｔ1部分の環中の窒素原子を介して結合していることを意味する。
【００２８】
用語「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード基を指す。好ましいハロ基はフルオロ、クロロ及びブロモ基である。より好ましいハロ基はフルオロ及びクロロ基である。
【００２９】
用語「ｇｅｍ−「「ジェミナル」又は、「一対の」例えば、一般の炭素原子に結合される２つの同一の置換基を参照する、しかし、限定（ｇｅｍ−メチル）なしで、３，３−ジメチルテトラヒドロベンゾフラニルグループの例に関しては、２つのメチル基を意味することは一般の炭素原子と結合した。この用途のために、ｇｅｍ−エタノは、両方のカーボンが、例えば、シクロプロピル部分を形成する置換されたグループの、しかし、限定（下記の２−フェニル−（１，１−エタノ）エチルアミノグループ上のエタノ置換基）のない同じ炭素原子に密接に結びつくエチレン置換基を意味する：
【化２】
2009507034.tif 000004
【００３０】
本願明細書における用語「アミノ保護基」とは、化合物上の他の官能基における反応中に、アミノ官能基をブロック又は保護するために通常使用される置換基を指す。かかるアミノ保護基の例としては、ホルミル基、トリチル基、アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ブロモアセチル基及びヨードアセチル基、カルバモイル−タイプの基（例えばベンジルオキシカルボニル基、９−フルオロエニルメトキシカルボニル基（「ＦＭＯＣ」）、ｔ−ブトキシカルボニル基（ｔ−ＢＯＣ）などのアミノ保護基が挙げられる。誘導体化されたアミノ基が分子の他の位置における次の反応条件下で安定で、かつ分子の部分に影響を与えずに適当な時点で除去できる限りにおいて、使用されるアミノ保護基の種類は特に限定されない。アミノ保護基の選択及び使用（添加及びその後の除去）は、当業者に公知である。上記の用語で示される基の更なる実施態様に関しては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９，ｃｈａｐｔｅｒ  ７（以下「Ｇｒｅｅｎ」と記載する）に記載されている。
【００３１】
用語「医薬」又は「薬理学的に許容できる」とは、形容詞として本願明細書に使用される場合は、実質的に非毒性及び実質的に受容者に悪影響を与えないことを意味する。
【００３２】
用語「医薬組成物」は更に、担体、溶媒、賦形剤及び／又は塩が組成物中の有効成分（例えば式Ｉの化合物）と適合性を持たなければならないことを意味する。用語「医薬製剤」及び「医薬組成物」は通常、当業者にとり交換可能な意味として理解され、本発明の用途に同様に使用される。
【００３３】
用語「有効量」とは５−ＨＴ2C受容体を活性化させ、及び／又は所定の薬理学的効果を引き出すのに十分な、式Ｉの化合物の量を意味する。
【００３４】
用語「適切な溶媒」とは、反応物質を十分に溶解させ、所望の反応を進行させることを可能にするための、進行中の反応にとり不活性な、あらゆる溶媒又は溶媒の混合物を指す。
【００３５】
本発明の化合物は、立体異性体として存在してもよいことが理解される。すなわち、全ての鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及びそれらの混合物が本発明の範囲内に包含される。本発明で特異的な立体化学として同定されるときは、立体異性体に関する、カーン−プレローグ−アンゴルド命名法の（Ｒ）−及び（Ｓ）−の表記、並びにｃｉｓ及びｔｒａｎｓの表記を用いて、特異的な異性体を表示することと、する。周知の旋光度は（＋）及び（−）によって、示し、それぞれ右旋性及び左旋性を表す。キラル化合物としてその異性体に分裂する場合、絶対的な立体配座又は旋光度を決定を決定することができないため、便宜上異性体を異性体１、異性体２などと表記する。全ての鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及びそれらの混合物が本発明に包含されるが、好ましい実施態様は１つの鏡像異性体及び１つのジアステレオマーである。
【００３６】
医薬組成物に使用される化合物を、ルーチン的にその塩の形態に変換することにより、取扱い特性、安定性、薬物動態及び／又は生物学的利用能などの特徴が最適化される場合があることは当業者にとり自明である。化合物を所定の塩の形態に変換する方法は公知技術である（Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ，ｉｇｈｌｅｙ，Ｌ．Ｄ．，ａｎｄ  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｄ．Ｃ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１（１９７７）を参照）。本発明の化合物がアミンであり、ゆえに塩基性であるという点で、それらは容易に多種多様な薬理学的に許容できる有機酸及び無機酸と反応し、薬理学的に許容できる酸付加塩が形成される。かかる塩類も本発明の実施態様に包含される。
【００３７】
かかる塩類の調製に用いる典型的な無機酸としては、塩化水素、臭化水素、ヒドロヨウ素酸、硝酸、硫酸、リン酸、亜リン酸、メタリン、ピロリン酸などが挙げられる。有機酸に由来する塩類としては、例えば脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸及びヒドロキシアルカンジオン酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸及び芳香族スルホン酸などを使用できる。かかる薬理学的に許容できる塩としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１，４−ジカルボン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸エステル、グリコール酸塩、ヘプタノン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸、コハク酸塩、スベリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エチルスルホン酸塩、２ヒドロキシエチルスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩（メシル酸塩）、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ナフタレン−１，５−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩及び酒石酸塩などが挙げられる。
【００３８】
かかる化合物は、様々なモル比で酸と反応させ、例えばヘミ酸、一酸塩、二酸塩などの塩を調製できることが公知である。塩の形成工程では、他の分析方法で確認できないときは酸を特異的な化学量論的比率で添加してもよく、確かではないが、そのモル比において、塩が形成されたと推定される。用語「（酸）x」とは、形成される塩のモル比が公知でなく、推定できないことを意味し、例えば限定されないが（ＨＣｌ）x及び（メタンスルホン酸）xなどと表記する。
【００３９】
本願明細書において、用いられる略語は、以下の通り定義される。
「ＡＤＰＰ」とは１，１´−（アゾジカルボニル）ジピペリジンを意味する。
「ＡＩＢＮ」とは２，２’−アゾビスイソブチロニトリルを意味する。
「ＢＩＮＡＰ」とは（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレンを意味する。
「Ｂｏｃ」又は「ｔ−Ｂｏｃ」とはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を意味する。「塩水」とは飽和塩化ナトリウム水溶液を意味する。
「ｔ−Ｂｕ」とはｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
「ＣＶ」とは酸素の発熱量を意味する。
「ＤＣＥ」とは１，２‐ジクロロエタンを意味する。
「ＤＣＭ」とはジクロロメタン（すなわちメチレンクロライド、ＣＨ2Ｃｌ2）を意味する。
「ＤＩＢＡＬ−Ｈ」とはヒドリドアルミン酸ジイソブチルを意味する。
「ＤＭＡＰ」とは４−ジメチルアミノピリジンを意味する。
「ＤＭＦ」とはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
「ＤＭＳＯ」とはジメチルスルホキシドを意味する。
「ＤＯＩ」とは（＋）−１−（２，５−ジメトキシ−４−［125Ｉ］−ヨードフェニル）−２‐アミノプロパンを意味する。
「ＤＰＰＦ」とは１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを意味する。
「ＥＤＣ」とは１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味する。
「ＥＤＴＡ」とはエチレンジアミン四酢酸を意味する。
「ｅｅ」とは鏡像体過剰率を意味する。
「ＥＥ」とはエネルギー支出を意味する。
「ＥｔＯＡｃ」とは酢酸エチルを意味する。
「ＥｔＯＨ」とはエタノールを意味する。
「ＧＣ−ＭＳ」とはガスクロマトグラフィ−質量分析を意味する。
「ＧＤＰ」とはグアノシン二リン酸を意味する。
「ＧＴＰ」とはグアノシン三リン酸を意味する。
「ＧＴＰγ［35Ｓ］」とは酸素の代わりに35Ｓにより置換される末端リン酸塩を有するグアノシン三リン酸を意味する。
「ＨＯＢｔ」とは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味する。
「ＨＰＬＣ」とは高圧液体クロマトグラフィを意味する。
「ＩＳＰＡ」とは免疫吸着シンチレーション近傍アッセイを意味する。
「ＭｅＯＨ」とはメタノールを意味する。
「ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）」とは気圧化学イオン化法を使用している質量分析を意味する。
「ＭＳ（ＥＳ＋）」とはエレクトロスプレーイオン化反応を使用した質量分析を意味する。
「ＮＢＳ」とはＮ‐ブロモスクシンイミドを意味する。
「ＮＭＰ」とは１−メチル−２−ピロリジノンを意味する。
「Ｐｄ／Ｃ」とは活性炭上のパラジウムを意味する。
「ｐｓｉ」は、平方インチあたりのポンドを意味する。
「ＲＱ」とは呼吸商を意味する。
「ＳＣＸクロマトグラフィ」とはＳＣＸカラム又はカートリッジ上のクロマトグラフィを意味する。本明細書で用いられる
「ＳＣＸカラム」又は「ＳＣＸカートリッジ」とはＶａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔｅ（登録商標）シリカベースの強力な陽イオン交換樹脂カラム若しくは使い捨てカートリッジなどを意味する。
「ＳＦＣ」とは超臨界流体クロマトグラフィを意味する。
化学構造における「Ｔｆ」とはトリフルオロメタンスルホニル部分（−ＳＯ2ＣＦ3）を意味する。
化学構造における「Ｔｓ」とは４−メチルベンゼンスルホニル部分を意味する。
「ＴＦＡ」とはトリフルオロ酢酸を意味する。
「ＴＨＦ」とはテトラヒドロフランを意味する。
【００４０】
本発明の化合物の全てが５−ＨＴ2Cアゴニストとして有用であるが、特定の化合物群が特に好ましく、例えば以下に列挙する置換基を有するいずれかの化合物が挙げられる。
１）Ｒ7がハロ基である。
２）Ｒ7がクロロ基である。
３）Ｒ7がフルオロ基である。
４）Ｒ7が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である。
５）Ｒ7が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基である。
６）Ｒ7が−ＣＦ3基である。
７）Ｒ7が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ6）アルケニル基である。
８）Ｒ7が（Ｃ3−Ｃ6）アルケニル基である。
９）Ｒ7がシアノ基である。
１０）Ｒ1-5が各々水素基である。
１１）Ｒ5がメチル又はエチル基である。
１２）Ｒ5がメチル基である。
１３）Ｒ3がメチル基である。
１４）Ｒ8が水素である。
１５）Ｒ9が水素である。
１６）Ｒ9が１〜５個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基である。
１７）Ｒ9がメトキシ基である。
１８）Ｒ9がハロ基である。
１９）Ｒ9がクロロ基である。
２０）Ｒ9がシアノ基である。
２１）Ｒ9が−ＣＦ3基である。
２２）Ｒ11が水素である、
２３）Ｒ11がメチル基である。
２４）Ｒ10がＰｈ2−メチル−基である。
２５）Ｒ10がＰｈ2−ＣＨ（ＣＨ3）−基（すなわちメチル基で置換されたＣ1−ｎ−アルキル基）である。
２６）Ｒ10がＰｈ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−（すなわちエチル基で置換されたＣ1−ｎ−アルキル基）である。
２７）Ｒ10が
【化３】
2009507034.tif 000005
（すなわちｇｅｍ−エタノ基で置換されたＣ1−ｎ−アルキル基）である。
２８）Ｒ10がＡｒ1−メチル−基である。
２９）Ｒ10がＡｒ1−ＣＨ（ＣＨ3）−（すなわちメチル基で置換されたＣ1−ｎ−アルキル基）である。
３０）Ｒ10がＡｒ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−（すなわちエチル基で置換されたＣ1−ｎ−アルキル基）である。
３１）Ｒ10が
【化４】
2009507034.tif 000006
（すなわちｇｅｍ−エタノ基で置換されたＣ1−ｎ−アルキル基）である。
３２）Ｐｈ2がパラ位において置換されている。
３３）Ｐｈ2がパラ位において置換され、更にハロ、ヒドロキシ又はシアノ基でメタ位において置換されている。
３４）Ｐｈ2がパラ位において置換され、更にフルオロ又はクロロ基でメタ位において置換されている。
３５）Ｐｈ2が一置換されている。
３６）Ｐｈ2がパラ位において一置換されている。
３７）Ｐｈ2が、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＨｅｔ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル基で置換されている。
３８）Ｐｈ2が、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＨｅｔ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル基で置換されている。
３９）Ｐｈ2が、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＨｅｔ3−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル基で置換されている。
４０）Ｐｈ2が、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＡｒ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル基で置換されている。
４１）Ｐｈ2が、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｒ14）＝Ｃ（Ｒ14）−基で置換されている。
４２）Ｐｈ2が、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｒ14）2Ｃ＝Ｃ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−基で置換されている。
４３）Ｐｈ2が、メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分が更に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ、（Ｒ14）＝Ｃ（Ｒ15）−基で置換されている。
４４）Ｐｈ2が、メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分が更に任意に置換されてもよい（Ｒ15）ＣＨ＝Ｃ［（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル］−基で置換されている。
４５）Ｐｈ2が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ≡Ｃ−基である。
４６）Ｐｈ2が、メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分が更に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ≡Ｃ−基で置換されている。
４７）Ｐｈ2が、メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて更に独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
４８）Ｐｈ2が、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて更に独立に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル
４９）Ｐｈ2が、ハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルチオ基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基でピリジル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて更に独立に任意に置換されてもよいピリジル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
５０）Ｐｈ2が、任意に１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ3）アルキル部分が更に任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基で置換されている。
５１）Ｐｈ2が、メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて更に独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基で置換されている。
５２）Ｐｈ2が、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて更に独立に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基で置換されている。
５３）Ｐｈ2が、任意に１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ3）アルキル部分が更に任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−で置換されている。
５４）Ｐｈ2が、メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分に任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて更に独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基で置換されている。
５５）Ｐｈ2が、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて更に独立に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基で置換されている。
５６）Ｐｈ2が、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ3）アルキル部分が更に任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ16−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基で置換されている。
５７）Ｐｈ2が、メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて更に独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＮＲ16−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基で置換されている。
５８）Ｐｈ2が、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて更に独立に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＮＲ16−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基で置換されている。
５９）Ｐｈ2が、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分が任意に置換され、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ3）アルキル部分が更に任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−基で置換されている。
６０）Ｐｈ2が、メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて更に独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−基で置換されている。
６１）Ｐｈ2が、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて更に独立に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−基で置換されている。
６２）Ｐｈ2が、任意に１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ3）アルキル部分が更に任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−基で置換されている。
６３）Ｐｈ2が、メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて更に独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−基で置換されている。
６４）Ｐｈ2が、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて更に独立に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−基で置換されている。
６５）Ｐｈ2が、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ3）アルキル部分が更に任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ16−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−基で置換されている。
６６）Ｐｈ2が、メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて更に独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＮＲ16−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−基で置換されている。
６７）Ｐｈ2が、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて更に独立に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＮＲ16−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−基で置換されている。
６８）Ｐｈ2が、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＲ17Ｒ18−ＮＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
６９）Ｐｈ2が、メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて更に独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基で置換されている。
７０）Ｐｈ2が、メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて更に独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
７１）Ｐｈ2が、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分が任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
７２）Ｐｈ2が、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分が任意に置換されてもよいＡｒ3−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
７３）Ｐｈ2が、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分が任意に置換されてもよいＡｒ3−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
７４）Ｐｈ2がＨｅｔ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基で置換されており、Ｈｅｔ1がＨｅｔ1上のいずれかの炭素原子を介して結合し、（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい。
７５）Ｐｈ2がＨｅｔ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基で置換されており、Ｈｅｔ1がＨｅｔ1上のいずれかの炭素原子を介して結合し、（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい。
７６）Ｐｈ2が、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が任意に置換されてもよいＨｅｔ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
７７）Ｐｈ2が、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＲ16Ｒ19−ＮＣ（Ｏ）−Ｓ−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
７８）Ｐｈ2が、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＲ16Ｒ19−ＮＣ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
７９）Ｐｈ2が、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＲ16Ｒ19−ＮＣ（Ｏ）−ＮＲ16−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
８０）Ｐｈ2が、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ3）アルキル部分が更に任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基で置換されている。
８１）Ｐｈ2が、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ3）アルキル部分が更に任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基で置換されている。
８２）Ｐｈ2が、メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて更に独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−基で置換されている。
８３）Ｐｈ2が、メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて更に独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−基で置換されている。
８４）Ｐｈ2が、メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて更に独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基で置換されている。
８５）Ｐｈ2が、メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて更に独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基で置換されている。
８６）Ｐｈ2が、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて更に独立に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−基で置換されている。
８７）Ｐｈ2が、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて更に独立に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基で置換されている。
８８）Ｐｈ2が、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて更に独立に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基で置換されている。
８９）Ｐｈ2が、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＲ17Ｒ18Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基で置換されている。
９０）Ｐｈ2が、メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が更に任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分が更に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
９１）Ｐｈ2が、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分が更に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
９２）Ｐｈ2が、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分が更に任意に置換されてもよいＡｒ3−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
９３）Ｐｈ2が、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分が更に任意に置換されてもよいＨｅｔ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
９４）Ｐｈ2が、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＲ17Ｒ18Ｎ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基で置換されている。
９５）Ｐｈ2が、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて更に独立に任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
９６）Ｐｈ2が、メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が更に独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
９７）Ｐｈ2が、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が更に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
９８）Ｐｈ2が、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が更に任意に置換されてもよいＡｒ3−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
９９）Ｐｈ2が、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ3）−基で置換されている。
１００）Ｐｈ2が、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分が更に任意に置換されてもよい（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｎ＝Ｃ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−基で置換されている。
１０１）Ｐｈ2が、メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、更に１〜２個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよいＨＯ−Ｎ＝Ｃ［（Ｃ0−Ｃ1）アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル］−基で置換されている。
１０２）Ｐｈ2が、メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、更に１〜２個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよいＣＨ3−Ｏ−Ｎ＝Ｃ［（Ｃ0−Ｃ1）アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル］−基で置換されている。
１０３）Ａｒ1が５−Ｒ13−ピリジン−２−イル基である。
１０４）Ａｒ1が、５−Ｒ13−ピリジン−２−イルであり、Ｒ13が１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−5）アルキル部分が更に任意に置換されてもよいＡｒ3−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基である。
１０５）Ａｒ1が５−Ｒ13−ピリジン−２−イル基であり、Ｒ13がＡｒ3−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基である。
１０６）Ａｒ1が６−Ｒ13−ピリジン−３−イル基である。
１０７）Ａｒ1が、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＨｅｔ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル基で置換されている。
１０８）Ａｒ1が、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＨｅｔ3−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル基で置換されている。
１０９）Ａｒ1が、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＡｒ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル基で置換されている。
１１０）Ａｒ1が、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｒ14）＝Ｃ（Ｒ14）−基で置換されている。
１１１）Ａｒ1が、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｒ14）2Ｃ＝Ｃ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−基で置換されている。
１１２）Ａｒ1が、メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分が更に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ、（Ｒ14）＝Ｃ（Ｒ15）−基で置換されている。
１１３）Ａｒ1が、メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分が更に任意に置換されてもよい（Ｒ15）ＣＨ＝Ｃ［（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル］−基で置換されている。
１１４）Ａｒ1が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ≡Ｃ−基である。
１１５）Ａｒ1が、メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜２個のフルオロ置換基でアルキル部分が更に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ1）アルキル−Ｃ≡Ｃ−基で置換されている。
１１６）Ａｒ1が、１〜６個のフルオロ置換基でいずれか１つ又は２つのアルキル部分が独立に任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
１１７）Ａｒ1が、メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が更に任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が更に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
１１８）Ａｒ1が、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が更に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
１１９）Ａｒ1が、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が更に任意に置換されてもよいＡｒ3−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
１２０）Ａｒ1が、任意に１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が更に任意に置換されてもよいＨｅｔ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
１２１）Ａｒ1が、メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が更に任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分が更に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
１２２）Ａｒ1が、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分が更に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
１２３）Ａｒ1が、ハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルチオ基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基でピリジル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分が更に任意に置換されてもよいピリジル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
１２４）Ａｒ1が、任意に１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ3）アルキル部分が更に任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−基で置換されている。
１２５）Ａｒ1が、メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、更に１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−基で置換されている。
１２６）Ａｒ1が、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−基で置換されている。
１２７）Ａｒ1が、ハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルチオ基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基でピリジル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよいピリジル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−基で置換されている。
１２８）Ａｒ1が、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＲ17Ｒ18Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−基で置換されている。
１２９）Ａｒ1が、２〜４のメチル置換基でシクロアルキル部分が置換され、更に１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基で置換されている。
１３０）Ａｒ1が、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
１３１）Ａｒ1が、メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が更に任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分が更に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
１３２）Ａｒ1が、任意に１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分が更に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
１３３）Ａｒ1が、任意に１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分が更に任意に置換されてもよいＡｒ3−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
１３４）Ａｒ1が、任意に１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ3）アルキル部分が更に任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基で置換されている。
１３５）Ａｒ1が、メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、更に１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基で置換されている。
１３６）Ａｒ1が、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基で置換されている。
１３７）Ａｒ1が、ハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルチオ基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基でピリジル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよいピリジル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基で置換されている。
１３８）Ａｒ1が、１〜４個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＲ17Ｒ18Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｓ−基で置換されている。
１３９）Ａｒ1が、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
１４０）Ａｒ1が、メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が更に任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が更に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
１４１）Ａｒ1が、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が更に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
１４２）Ａｒ1が、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が更に任意に置換されてもよいＡｒ3−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
１４３）Ａｒ1が、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が更に任意に置換されてもよいＨｅｔ2−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
１４４）Ａｒ1が、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ5）アルキル部分が任意に置換されてもよいＲ17Ｒ18−ＮＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
１４５）Ａｒ1が、１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ1−Ｃ3）アルキル部分が任意に置換されてもよいＲ17Ｒ18Ｎ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基で置換されている。
１４６）Ａｒ1が、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分のいずれか又は両方にて独立に任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
１４７）Ａｒ1が、メチル基及びフルオロ基からなる群から選択される１〜４個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が更に任意に置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
１４８）Ａｒ1が、任意に１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が更に任意に置換されてもよいＰｈ1−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
１４９）Ａｒ1が、任意に１〜４個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ3）アルキル部分が置換されてもよく、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ0−Ｃ5）アルキル部分が更に任意に置換されてもよいＡｒ3−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ16）−（Ｃ0−Ｃ5）アルキル基で置換されている。
１５０）Ａｒ2がＲ15Ｒ17Ｎ−で置換され、Ｒ15が水素であり、Ｒ17が（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル基であり、
１５１）Ａｒ2がチアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル又はピラゾリル基である。
１５２）Ｈｅｔ1がピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基若しくは２つのメチル置換基で任意に置換されてもよいモルホリニル基である。
１５３）Ｈｅｔ1がピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル又はモルホリニル基である。
１５４）Ｈｅｔ1がピロリジニル、ピペリジニル、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基若しくは２つのメチル置換基で任意に置換されてもよいホモピペリジニル基である。
１５５）Ｈｅｔ1がピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル基である。
上記の分類は各置換基に関する好適な選択を示し、更なる好適な分類を形成するために他の置換基に関する好適な選択と組み合わせてもよいことは自明である。その典型的な組み合わせを以下に列記するが、これらに限定されるものではない。
１５６）好ましい実施態様１）から９）（Ｒ7の好ましい選択）のいずれか１つと、好ましい実施態様２４）から１５５）（Ｒ10及びその有する置換基の好ましい選択）のいずれか１つによる組み合わせ。
１５７）好ましい実施態様２４）から１５５）（Ｒ10及びその有する置換基の好ましい選択）のいずれか１つであって、Ｒ7がハロゲンである。
１５８）好ましい実施態様２４）から１５５）（Ｒ10及びその有する置換基の好ましい選択）のいずれか１つであって、Ｒ7がクロロ基である。
１５９）好ましい実施態様３２）から３６）（Ｐｈ2の好ましい選択）のいずれか１つと、好ましい実施態様３７）から１０２）（Ｐｈ2の好ましい選択）のいずれか１つによる組み合わせ。
１６０）好ましい実施態様１０３）から１４９）（Ａｒ1上の一置換の好適な選択）のいずれか１つであって、Ａｒ1は、ハロ、シアノ、メチル、−ＣＦ3及びメトキシ基からなる群から選択される置換基で更に置換されてもよい。
１６１）実施態様１５６）から１６０）のいずれか１つの好ましい組合せであって、Ｒ1-5、Ｒ8及びＲ9が各々水素である。
１６２）実施態様１５６）から１６１）のいずれか１つの好ましい組み合わせであって、Ｒ11が水素である。
通常、Ｒ10がＰｈ2−メチル基であるか又はＲ10がＡｒ1−メチル基である化合物の場合、６−位の窒素原子からフェニル部分又はピリジル部分へとつながるメチレンリンカーは、より長いか又はより大きいリンカーが好適である。
【００４１】
また通常、６−ベンジルアミノ化合物の場合、フェニル部分はパラ位置換（すなわちＲ10がＰｈ2である化合物）であるのが特に好適である。
【００４２】
本発明の好適な化合物群の１つは、式（Ｉａ）として表される化合物、
【化５】
2009507034.tif 000007
（Ｉａ）  （式中、
Ｒ7aはハロゲン、特にクロロ基であり、
Ｒ12は式（Ｉ）において定義したのと同様であり、
Ｒ20はハロ、ヒドロキシ又はシアノ基である）
又はその薬理学的に許容できる塩若しくは溶媒和物である。
式（Ｉａ）の好適な化合物は、Ｒ20がフルオロ又はクロロ基である化合物である。
【００４３】
本発明の別の好適な化合物群の１つは、式（Ｉｂ）として表される化合物、
【化６】
2009507034.tif 000008
（Ｉｂ）  （式中、
Ｒ7aはハロゲン、特にクロロ基であり、
Ｒ13は式（Ｉ）において定義したのと同様であり、
Ｒ20はハロ、ヒドロキシ又はシアノ基である）
又はその薬理学的に許容できる塩若しくは溶媒和物である。
式（Ｉｂ）の好適な化合物は、Ｒ20がフルオロ又はクロロ基である化合物である。
【００４４】
本発明の更に別の好適な化合物群の１つは、式（Ｉｃ）として表される化合物、
【化７】
2009507034.tif 000009
（Ｉｃ）  （式中、
Ｒ7aはハロゲン、特にクロロ基であり、
Ｒ13は式（Ｉ）において定義したのと同様であり、
Ｒ20はハロ、ヒドロキシ又はシアノ基である）
又はその薬理学的に許容できる塩若しくは溶媒和物である。
式（Ｉｃ）の好適な化合物は、Ｒ20がフルオロ又はクロロ基である化合物である。
【００４５】
通常、式（Ｉｂ）による化合物は式（Ｉｃ）の化合物よりも好適である。
【００４６】
本発明の具体的な好適な化合物は、本願明細書の実施例に記載のものであり、そのフリー塩基及びその薬学的に許容できる塩も包含される。
【００４７】
本願明細書に詳述される様々な置換基の好適な定義は、単独又は組み合わせで適用でき、特に明記しない限り一般式（Ｉ）により表される本発明の化合物の好適な分類に関して適用でき、また式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び／又は（Ｉｃ）の化合物にも適用できることはいうまでもない。
【００４８】
本発明の化合物は、公知の、従来技術において一般的な方法で、以下の合成経路図に従って、本願明細書に記載されている方法及びその類似方法によって調製できる。これらの反応式で採用される適切な反応条件は公知であり、溶媒及び添加試薬の適切な置換は当業者の技量の範囲内である。同様に、必要に応じて様々な公知技術によって、合成中間体を単離及び／又は精製することができ、例えば抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィ、濾過、析出、結晶化などが挙げられる。更に、当業者であれば若干の状況において、材料を導入する順番は決定的でないことを認識するであろう。当業者にとっては自明であるが、式Ｉの化合物を生産するのに必要となる処理工程の具体的な順序は、合成される特定の化合物、出発化合物及び置換された部分の有する性質に依存する。すべての置換基は、特に明記しない限り以上に定義したものであり、全ての試薬は周知で、従来技術において一般的に用いられている。
【００４９】
式Ｉの化合物は様々な方法で調製でき、その幾つかを後述する。全ての置換基は、特に明記しない限り以上に定義したものであり、全ての試薬は周知で、従来技術において一般的に用いられている。各工程における生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィ、濾過、摩砕、結晶化などの従来法により回収できる。
【００５０】
反応式Ｉにおいて、不活性雰囲気下、有効なパラジウム触媒／リガンドシステム、並びに適切な溶媒（通常トルエン又は１，４−ジオキサン）中の塩基の存在下、適切に置換された６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン誘導体（ａ）を、Ｂｕｃｈｗａｌｄ’カップリング条件下で適当なアミン（ｂ）と処理することにより化合物（ｃ）に変換させることができる。様々な触媒及びリガンドが使用可能であるが、典型的な触媒としてはトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はその両方の混合物が挙げられ、一方典型的リガンドとしては（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）が挙げられる。必要な場合、第２の置換基Ｒ11を導入して化合物（ｄ）を形成してもよい。Ｐｇは、限定されないが２，２，２−トリフルオロアセチル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などの第２級アミノ基の適切な保護基である。Ｒ3が水素である式（Ｉａ）の化合物は、当業者に公知の反応条件下で化合物（ｄ）から保護基Ｐｇを取り除くことによって調製できる。Ｒ3がメチル又はエチル基である式（Ｉａ）の化合物は、それぞれ、Ｐｇがメチル又はエチル基である中間体（ｃ）から調製でき、あるいは、Ｒ3が水素である式（Ｉａ）の化合物は、従来技術において公知のアルキル化を経て、Ｒ3がそれぞれメチル又はエチル基であるＮメチル又はＮエチル誘導体（Ｉａ）に変換することができる。式（Ｉａ）の適当な化合物は、上記式Ｉで定義されたＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11の置換基を有する。
【００５１】
反応式１
【化８】
2009507034.tif 000010
アミン（ｂ）は市販品を用いてもよく、又は様々な方法により調製することもできる。例えば、反応式２で図示するように、式（ｆ）及び（ｈ）のアミンは、適切な溶媒（例えばメタノール／塩酸、エタノール／塩酸、メタノール／水／酢酸、エタノール／水／酢酸、ＴＨＦ／イソプロパノールなど）中、触媒としてデグッサ−タイプのＰｄ／Ｃを使用し、大気圧又は６０ｐｓｉにて、水素存在下でニトリル（ｅ）及び（ｇ）から調製することができる。あるいは、水素化反応は、アンモニアの存在下、適切な溶媒（通常メタノール又はエタノール）中、触媒としてラネーニッケル（登録商標）を使用して、大気圧又は６０ｐｓｉで実施できる。あるいは、ニトリル（ｅ）及び（ｇ）を、適切な溶媒（通常ＴＨＦ）中、水素化アルミニウムリチウム又はボラン（ＴＨＦ又はジメチルスルフィド錯体）を用いて還元することもできる。ニトリル（ｅ）及び（ｇ）はまた、適切な溶媒（通常メタノール又はエタノール）中、塩化コバルト（ＩＩ）六水和物又は塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物及びナトリウムホウ化水素を用いて還元することもできる。ニトリル（ｅ）及び（ｇ）はいずれも市販品を購入してもよく、又は当業者に公知の方法で調製してもよい。
【００５２】
反応式２
【化９】
2009507034.tif 000011
反応式３にて図示するように、ニトリル（ｅ）及び（ｇ）を、限定的ではないがジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネートなどのアミンの適切な保護基の存在下で還元してもよい。ニトリル（ｅ）及び（ｇ）の還元反応は、適切な溶媒（例えばメタノール、エタノール、ＴＨＦ／イソプロパノール、酢酸エチルなど）中、触媒としてデグッサ−タイプＰｄ／Ｃを用い、大気圧又は６０ｐｓｉで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネートの存在下で水素により実施できる。あるいは、他の適切な還元剤としては、適切な溶媒（通常メタノール又はエタノール）中、塩化コバルト（ＩＩ）六水和物又は塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物及びナトリウムホウ化水素、並びにジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネートが挙げられる。窒素の脱保護により、所望のアミン（ｆ）及び（ｈ）が得られる。ニトリル（ｅ）及び（ｇ）はいずれも市販品を購入してもよく、又は当業者に公知の方法で調製してもよい。
【００５３】
反応式３
【化１０】
2009507034.tif 000012
アミン（ｆａ）及び（ｈａ）もまた、反応式４で図示するように調製できる。適切な溶媒中（通常四塩化炭素、クロロホルム又はジクロロメタン）、ＮＢＳ及びＡＩＢＮを使用した化合物（ｋ）及び（ｎ）の臭素化により、それぞれブロマイド（ｌ）及び（ｏ）が得られる。適切な溶媒（通常ＤＭＦ又はＴＨＦ）中、化合物（ｌ）及び（ｏ）の、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、カルボン酸セシウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下におけるジ−ｔｅｒｔ−ブチル−イミノカーボネートとの反応により、化合物（ｍ）及び（ｐ）が得られる。脱保護により所望のアミン（ｆ）及び（ｈ）が得られる。化合物（ｋ）及び（ｎ）はいずれも市販品を購入してもよく、又は当業者に公知の方法で調製してもよい。
【００５４】
反応式４
【化１１】
2009507034.tif 000013
アミン（ｆｂ）及び（ｈｂ）は、それぞれ対応するアルコール（ｑ）及び（ｓ）から、反応式５で図示するように、当業者に公知の反応工程を経て調製できる。上記アルコールは、限定されないが塩素、臭素又はメシル酸基などの適切な脱離基を有する中間体（ｒ）及び（ｓ）に変換され、それらは適切な塩基又はアンモニアなどの試薬の存在下で、例えばアジ化ナトリウム、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−イミノケーボネートを使用してアジド（Ｎ3-）などの求核試薬で置換してもよい。アジド（Ｎ3-）又はジ−ｔｅｒｔ−ブチル−イミノカルボン酸塩による置換により得られる中間体を、周知の標準的手法によりアミン（ｆｂ）及び（ｈｂ）に変換してもよい。
【００５５】
反応式５
【化１２】
2009507034.tif 000014
アミン（ｆｃ）及び（ｈｃ）は、反応式６で図示するように還元的アミノ化法を経て調製してもよい。還元剤（例えばトリアセトキシホウ化水素ナトリウム又はシアノホウ化水素ナトリウム）の存在下、限定的ではないがアンモニウム塩のようなアミン試薬との反応によって、対応するアルデヒド（ｕ）（Ｒ＝水素）又はケトン（ｕ）（Ｒ＝アルキル基）はアミンに変換される。
【００５６】
反応式６
【化１３】
2009507034.tif 000015
アミン（ｆｄ）（ｆｅ）（ｈｄ）（ｈｅ）を、反応式７で図示するように調製してもよい。対応するニトリル（ＶＡ）又はエステル（ｗａ）を、公知技術の方法に従ってα位をジアルキル化してもよい。例えば、適当な塩基の存在下、適切な溶媒（例えばＴＨＦ中のＫ［ＮＳｉ（ＣＨ3）2］）中で、化合物（ＶＡ）を二臭化エチレン又は二塩化エチレンと反応させることによりｇｅｍ−エタノ化合物（ｖｂ）が得られる。上記したような条件下でニトリルを還元し、アミン（ｆｅ）及び（ｈｅ）を得てもよい。あるいは、公知のニトリルの第一アミドへの加水分解、及びＮａＯＣｌ又はＮａＯＢｒの存在下での第一級アミドの転移反応（第一級アミドのホフマン反応）により、アミン（ｆｄ）及び（ｈｄ）が得られる。あるいは、エステル（ｗｂ）を加水分解して対応するカルボン酸に変化させ、更にアジ化ナトリウム及び硫酸の存在下でＣｕｒｔｉｕｓ型転移反応によりアミン（ｆｄ）及び（ｈｄ）に変換することができる。ｇｅｍ−エタノエステル（Ｗｂ）は、塩基（ＮａＯＨ）の存在下、例えば相間移動触媒反応条件下で、対応する不飽和エステル（ｗｃ）と例えばＣＨＢｒ3とを反応させ、更にメタノール中、例えばマグネシウムによる脱臭素化、又は適切な条件下でのジアゾメタンとの反応によって調製できる。
【００５７】
反応式７
【化１４】
2009507034.tif 000016
アミン（ｆｆ）及び（ｈｆ）は、反応式８で図示するように、適切に置換された中間体（ｘａ）、（ｘｃ）、（ｘｄ）及び（ｘｅ）を、公知技術の手順によって、適切に置換されたヘテロ芳香族化合物（ｘｂ）に変換することによって調製することができる。上記の手順に従うニトリルの変換により、所望のアミン（ｆｆ）及び（ｈｆ）が得られる。化合物（ｘａ）、（ｘｃ）、（ｘｄ）及び（ｘｅ）は、いずれも市販品を購入してもよく、又は当業者に公知の方法で調製してもよい。
【００５８】
反応式８
【化１５】
2009507034.tif 000017
アミン（ｆｇ）及び（ｈｇ）は、反応式９で図示するように、ボロン酸（ｙａ）を、不活性雰囲気下、適切な溶媒（通常トルエン、ＤＭＦ又は１，４−ジオキサン）中、適切なパラジウム触媒／リガンドシステム、及び塩基の存在下、適切に置換されたヘテロ環芳香族の臭化物、塩化物、ヨウ化物又はトリフラートとカップリングすることにより調製することができる。上記の手順に従い、ニトリル（ｙｂ）を変換し、所望のアミン（ｆｇ）及び（ｈｇ）が得られる。ボロン酸（ｙａ）は市販品を購入してもよく、又は当業者に公知の方法で調製してもよい。あるいは、中間体（ｙｂ）は、適当な遷移金属触媒（特に適切なパラジウム試薬）の存在下で、当業者に公知の技術（例えばＬｉ  ａｎｄ  Ｇｒｉｂｂｌｅ，  Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ（２０００）を参照）に記載のように、適切に活性化させたヘテロアリール誘導体を化合物（ｙｃ）と反応させることにより調製できる。
【００５９】
反応式９
【化１６】
2009507034.tif 000018
あるいは、反応式１０で図示するように、式（Ｉａ）の化合物は、６−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン誘導体（ｚａ）と、適当なブロマイド（ｚｂ）とを、及び適切な溶媒（通常ＤＭＦ、トルエン、アセトニトリルなど）中、適当な塩基（例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム又はカルボン酸セシウム）の存在下で反応させることにより調製できる。必要に応じて、第２の置換基Ｒ11を導入して化合物（ｄ）を形成させてもよい。Ｐｇは、限定されないが２，２，２−トリフルオロアセチル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などの第２級アミノ基の適切な保護基である。式（ｄ）の化合物を脱保護し、式（Ｉａ）の化合物が得られる。適当な式（Ｉａ）の化合物は、上記の式Ｉにおける定義のように、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11の置換基を有する。ブロマイド（ｚｂ）は市販品を購入してもよく、又は当業者に公知の方法で調製してもよい。
【００６０】
反応式１０
【化１７】
2009507034.tif 000019
１−ナフトールを開始材料とし、適切に置換された６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（ａ）を、反応式１１に図示するように調製してもよい。１−ナフトール１を、低温でアンモニア及び金属リチウムを使用し、Ｂｉｒｃｈ還元によって対応する５−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロナフタレン（ａａ）に変換させることができる。６−ヒドロキシ基のメチル化により化合物（ａｂ）が得られる。化合物（ａｂ）のオゾン分解及びそれに続く水素化ホウ素ナトリウムによる還元によりジオール（ａｃ）が得られる。化合物（ａｄ）を、２つの水酸基を２つの良好な脱離基（例えばメタンスルホン酸塩）に変換した後環化させ、圧力下、アンモニア水中で６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（ａｅ）が得られる。環窒素の保護をハロゲン化アルキル、酸塩化物又は無水物（例えばトリフルオロ酢酸無水物）などにより行い、化合物（ａｆ）が得られる。その後、メチルエーテル（ａｆ）をジクロロメタン中のＢＢｒ3により、又は文献記載の方法（例えばＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３rd  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  ｓｏｎｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ＩＩＩ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）を参照）によりフェノール（ａｇ）に変換させる。芳香環への所望の置換基Ｒ7、Ｒ8及び／又はＲ9を導入するための官能化方法は公知で、要求される置換に応じて適宜選択できる。適切に置換された６−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（ａｈ）の次のトリフルオロメタンスルホニル化反応により、所望の６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン誘導体（ａ）が得られる。
【００６１】
反応式１１
【化１８】
2009507034.tif 000020
当業者であれば、式Ｉの化合物の置換基の全てが、化合物の合成に採用される特定の反応条件を許容できるわけではないことを認識する。これらの置換基は、公知技術に従い、合成反応にとり都合のよい部位に導入でき、又は必要に応じて保護・脱保護することができる。当業者は、本発明の化合物の合成のいかなる時点においても、保護基を除去できることを認識する。本発明で使用する保護基の導入・除去方法は公知技術である（例えばＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３rd  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）を参照）。
【実施例】
【００６２】
以下の調製例及び実施例は、本発明の化合物の有用な合成方法を図示する。特に例示された化合物は本発明の好ましい化合物でもある。
【００６３】
一般手順１−１
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１−０．２当量）、ＢＩＮＡＰ（０．２−０．４当量、ＢＩＮＡＰ／触媒比率＝２：１）及び炭酸セシウム（１．４−３．０当量）をトルエン又はジオキサン（０．０５−０．５Ｍの溶液）に溶解させる。アミン（１．２−３．０当量）を添加し、真空／窒素パージにより脱ガスし、９０−１００℃で１６時間加熱する。混合液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、セライト（登録商標）で濾過し、溶媒を蒸発させ、粗製混合物を得る。あるいは、ブライン若しくは飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と、ＥｔＯＡｃ、エーテル若しくはＤＣＭとの間に反応混合物を分割させ、Ｎａ2ＳＯ4上で有機相を乾燥させ、濃縮し、粗製混合物を得る。シリカゲル上のクロマトグラフィにおけるヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合液による溶出、及び必要な場合には更なるＳＣＸクロマトグラフィにより粗製混合液を精製する。
【００６４】
一般手順１−２
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１−０．３当量）、ＢＩＮＡＰ（０．２−０．６当量、ＢＩＮＡＰ／触媒比率＝２：１）及び炭酸セシウム（１．４−３．０当量）をトルエン又はジオキサン（０．０５−０．５Ｍの溶液）に溶解させる。真空下で脱ガスし、窒素で３回充填する。適切に置換されたアミン（１．２−３．０当量）を添加し、窒素雰囲気下で混合液を９０−１００℃で１６時間加熱する。反応フラスコを室温に冷却し、混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）で濾過し、真空濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィにおけるヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合液による溶出、及び必要な場合には更なるＳＣＸクロマトグラフィにより精製する。
【００６５】
一般手順１−３
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１当量）、適当なアミン（１．２−３．０当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２当量）、ＢＩＮＡＰ（０．６当量、ＢＩＮＡＰ／触媒比率＝２：１）、カルボン酸セシウム（１．４−３．０当量）及びトルエン又はジオキサン（０．０５−０．５Ｍの溶液）をフラスコに添加し、脱ガスし、窒素で３回充填する。１００℃で９時間混合液を加熱する。混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を通じて乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、粗製混合物を得る。あるいは、反応混合物から揮発性物質を除去、あるいは反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、真空濃縮して直接粗製混合物を得てもよい。シリカゲル上のクロマトグラフィにおけるヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合液による溶出、及び必要な場合には更なるＳＣＸクロマトグラフィにより精製する。
【００６６】
一般手順２−１
適切に置換された７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンをメタノール中に溶解させる。０．５Ｍの炭酸カリウム水溶液（４．０当量）を添加し、室温で６時間撹拌する。真空濃縮し、水及びＤＣＭとの間に残余物を分割する。ＤＣＭで２回水相を抽出する。Ｎａ2ＳＯ4上で混合有機抽出液を乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。必要な場合、シリカゲルクロマトグラフィで、ＤＣＭ中の１−２０％の２Ｍアンモニア／メタノール溶液を用いて溶出させて精製するか、又はＳＣＸクロマトグラフィで、メタノール、更にメタノール中の１．０−７．０Ｍアンモニア溶液で溶出させて精製してもよい。
【００６７】
一般手順２−２
適切に置換した７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを、アンモニア／メタノール（１．０〜７．０Ｍ）中に溶解させる。特に明記しない限り室温で１−１６時間撹拌する。揮発性物質を真空除去する。必要な場合、シリカゲルクロマトグラフィで、ＤＣＭ中の１−２０％の２Ｍアンモニア／メタノール溶液を用いて溶出させて精製するか、又はＳＣＸクロマトグラフィで、メタノール、更にメタノール中の１．０−７．０Ｍアンモニア溶液で溶出させて精製してもよい。
【００６８】
一般手順２−３
適切に置換された７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．０当量）を、メタノール又はエタノール（０．１−２Ｍ溶液）に溶解させ、１０−５０容量％の１．０−５．０Ｎ水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム水溶液を添加する。室温で０．２５〜１６時間反応混合物を撹拌し、真空濃縮する。ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭと水との間に残余物を分割させる。層を分離させ、Ｎａ2ＳＯ4上で有機相を乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。必要な場合、シリカゲルクロマトグラフィで、ＤＣＭ中の１−２０％の２Ｍのアンモニア／メタノール溶液で溶出させて精製するか、又はＳＣＸクロマトグラフィで、メタノール、更にメタノール中の１．０−７．０Ｍアンモニア溶液で溶出して精製するか、又は逆相ＨＰＬＣで精製する。
【００６９】
一般手順３−１
精製されたフリーの塩基（１当量）をアセトン又はメタノール中に溶解させ、コハク酸（１当量）のアセトン又はメタノール中の溶液を添加する。室温で１時間撹拌する。油状物となるまで濃縮し、ＤＣＭ、及びジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ヘキサン又はペンタンの最小量を添加し、塩を沈殿させる。あるいは、反応混合液を１〜１６時間室温で静置し、更に４℃又は−１０℃としてエーテル又はヘキサンを添加して塩を沈殿させてもよい。濾過し、エーテル又はヘキサンで固体を洗浄し、コハク酸塩を得る。あるいは、溶媒を真空内で蒸発させ、エーテルで固体を洗浄し、濾過又はデカントで溶媒を除去し、固体状のコハク酸を得てもよい。真空内又は窒素流中で固体を乾燥させる。
【００７０】
一般手順３−２
精製されたフリーの塩基（１当量）をメタノールに溶解させ、（Ｌ）−酒石酸のメタノール中の溶液を添加する。固体が沈殿する場合、濾過し、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ヘキサン又はペンタンで固体を洗浄する。固体の形成が観察されない場合、真空内ですべての揮発性物質を除去してフォーム状物を形成させる。真空内又は窒素流中で乾燥させ、（Ｌ）−酒石酸塩を得る。
【００７１】
調製１
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
【化１９】
2009507034.tif 000021
【００７２】
５−メトキシ−１，４−ジヒドロナフタレン：粉末化した炭酸カリウム（１９３．１ｇ、１．３９７ｍｏｌ）を、５−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロナフタレン（６８．８ｇ、1Ｈ−ＮＭＲに基づき効力９０％、０．４６５７モル、Ｓｏｃｉｅｔａ  Ｉｔａｌｉａｎａ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌａ  Ｓｃａｎｄｉｃｃｉ，ｓ．ｒ．ｌ．，Ｒｅｇｇｅｌｌｏ（フィレンツェ、イタリア）から購入）のエタノール溶液（７００ｍＬ）に添加した。その溶液を氷／水で０℃に冷却してジメチル硫酸（８８．１ｇ、６６．１ｍＬ、０．６９９ｍｏｌ）を滴下し、温度を５℃と１０℃の間に維持した。次いで、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）（１０：１＝ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル））により出発原料の消失が示されるまで、反応混合物を４０℃に加熱した（約２時間）。固形物を減圧濾過により濾過し、溶媒を減圧で除去した。残留する褐色の油状物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、１０％のＮＨ4ＯＨ（アンモニア）水（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ2ＳＯ4（硫酸ナトリウム（無水））上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を褐色の油状物（７３ｇ）として得た。粗製の混合物を短管減圧蒸留（沸点１２０〜１３０℃／５Ｔｏｒｒ）により精製して所望の中間体を透明な油状物として得た（６９．０ｇ、補正効力９２．５％）（幾分の１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシナフタレンを不純物として含有する）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），６．７２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５．７，７．９），５．９３−５．８８（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２８（ｍ，２Ｈ）；Ｒf＝０．５８、１０：１＝ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）で溶出。
【００７３】
２，３−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−１−メトキシベンゼン：上部に撹拌機、還流冷却管、熱電対及びガス分散装置を備えた４頚の５Ｌフラスコに、ＤＣＭ（１．３Ｌ）及び２Ｂ−３エタノール（１Ｌ）に溶解した５−メトキシ−１，４−ジヒドロナフタレン（２６４．５４ｇ、1Ｈ−ＮＭＲに基づく効力８９．５％、１．４７８ｍｏｌ）を添加した。スダンＩＩＩ（１０ｍｇ）を加えて微赤色にした。その溶液を−６５℃以下に冷却し、次いでＯ3（オゾン）を溶液に通し、溶液が淡黄色となりＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）（１０：１＝ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）で溶出、ＫＭｎＯ4で染色）が出発原料の消失を示すまで継続させた（約３０時間）。上記溶液を、カニューレ（排管）を通じて、氷／水で冷却されたＮａＢＨ4（９７．８ｇ、２．５９ｍｏｌ）の２Ｂ−３エタノール（５００ｍＬ）のスラリー中に移した。移し替えの間を通じて温度を０℃又はそれ以上、例えば、０℃と１０℃の間に維持してオゾン化物が完全にジオールに還元することが重要である。移し替えが完了した後、溶液を室温にまで加温し約３０分間撹拌した。スラリー状を氷／水で０℃に冷却し、次いでアセトン（５４０ｍＬ、７．４ｍｏｌ）を徐々に加えて過剰のＮａＢＨ4（水素化ホウ酸ナトリウム）を除去した。すべての固体が溶解した後、溶媒を減圧で除去した。黄色の固体をＤＣＭ（１Ｌ）と水（１Ｌ）に溶解して層を分離し、水層をＤＣＭ（７５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて食塩水（１．５Ｌ）で洗浄し、トルエン（７５０ｍＬ）を加えて溶媒を減圧で除去した。固形物をＤＣＭ（５００ｍＬ）に加熱して溶解させ、次いでトルエン（７５０ｍＬ）を加え、溶液を減圧濃縮して所望の中間体を淡黄色の固体を得た（２８３．７ｇ、補正効力８９％、融点８２〜８３℃）（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシナフタレンを不純物（８．６％）として含む）。更に生成物を７５℃、５トールで一晩減圧乾燥して痕跡量の１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシナフタレン不純物以外のすべてを除去した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．６），６．８３（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝７．０），６．７６（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），３．８５−３．７７（ｍ，７Ｈ），３．０１−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ１５７．５，１３８．９，１２６．５，１２５．２，１２２．０，１０８．４，６２．１，６０．５，５５．３，３６．１，２９．６；ＩＲ（ＫＢｒ）：３００６，２９６０，２８８６，２８２９，１５８３，１４６１，１４４０，１２６４，１０９１，１０４１ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１７８（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析：Ｃ11Ｈ16Ｏ3に対する計算値：Ｃ，６７．３２；Ｈ，８．２２；Ｎ，０．実験値：Ｃ，６７．２６，Ｈ，８．１０，Ｎ，０．２１；Ｒf＝０．２３、９５：５＝ＤＣＭ／メタノールで溶出。
【００７４】
２，３−ビス−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１−メトキシベンゼン：２，３−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−１−メトキシベンゼン（５０．６ｇ、０．２５８モル、１当量）及びトリエチルアミン（７８．３ｇ、０．７７４モル、３当量）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中のスラリー状に、０℃において、塩化メタンスホニル（６５．０ｇ、０．５６７モル、２．２当量）のＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）を４５分間かけて滴下した。この添加は発熱するので上記の塩化メタンスホニルは温度を１０℃以下に保つような速度で添加した。添加完了後、反応液を室温にまで加温した。その溶液を水（５００ｍＬで２回）、次いで食塩水（７５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して所望の中間体を暗黄色の油状物（８７．４ｇ、９６．２％）として得て、このものは更に精製することなく次の反応に使用した。分析用サンプルはフラッシュカラムクロマトグラフィーにより１００％のジエチルエーテルで溶出して得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），６．８２（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝７．２），６．８０（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），４．４１−４．３４（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ１５８．０７，１３６．５５，１２８．２６，１２３．３４，１２２．３９，１０９．２４，６９．８８，６９．０８，５５．５５，３７．３５，３７．１４，３２．５７，２６．４７；13Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ１５７．５８，１３６．７９，１２７．８１，１２２．９１，１２２．００，１０９．３３，７０．１９，６８．８８，５５．５５，３６．４９，３６．４７，３１．５６，２５．７２；ＩＲ（ＫＢｒ）：１５８６．８，１４６９．４，１３５８．５１，１２６７．３，１１７３．９，１１０５．４，９７２．４，９５４．６，９１４．３ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５７（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析：Ｃ13Ｈ20Ｏ7Ｓ2に対する計算値：Ｃ，４４．３１；Ｈ，５．７２；Ｎ，０．実験値：Ｃ，４４．２２，Ｈ，５．６８，Ｎ，０．１３；Ｒf＝０．７２、９５：５＝ＤＣＭ／メタノールで溶出。
【００７５】
６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：２，３−ビス−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１−メトキシベンゼン（４７４．４ｇ、１．３４６ｍｏｌ）をアセトン（７Ｌ）に溶解してこの混合物を二等分した。２回に分けた作業において、濃アンモニア（ＮＨ4ＯＨ）水（３．５Ｌ）を添加し、その溶液を圧力容器（Ｐａｒｒの装置）に添加した。溶液を密封した反応器中で２０分間かけて１００℃加熱し（内圧は約１００ｐｓｉ（ポンド／平方インチに達する）、反応が完結するまで１００℃に維持した（約１時間、ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）で反応を追跡）。反応混合物を室温に冷却した。２回の生成物を合わせて溶媒を減圧除去した。残渣をＭＴＢＥ（３．５Ｌ）と水（３．５Ｌ）に溶解した。２ＭのＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）水溶液或いは必要に応じて１ＭのＨＣｌ（塩酸）水溶液を用いてｐＨを６．５に調製した（典型的には、ｐＨは約５．１であり、調製には約５０ｍＬの２ＭのＮａＯＨ水溶液が必要である）。有機層を捨てて、水層を５０％のＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）（約１５０ｍＬ）を用いてｐＨ＝１３に調製した。ＭＴＢＥ（３．５Ｌで２回）で抽出し、有機層を合わせて食塩水（３．５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標題の化合物を粗製の黄色の油状物（１７９．３ｇ）として得、この油は放置すると固化した。この物質を更に精製することなく次の段階に使用した。分析用サンプルを２回のクーゲルロアー蒸留により調製して透明な油状物を得た。これは放置すると固化した（融点４４．３〜４５．０℃）。13Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ１５６．１，１４４．４，１３０．３，１２６．２，１２１．５，１０８．９，５５．５，４８．２，４７．９，３９．９，２９．１；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１６３（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析：Ｃ11Ｈ15ＮＯに対する計算値：Ｃ，７４．５４；Ｈ，８．５３；Ｎ，７．９０．実験値：Ｃ，７４．２８，Ｈ，８．６２，Ｎ，７．８６。
【００７６】
６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩：粗製の６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３５．１ｇ、０．１９８ｍｏｌ）を２Ｂ−３エタノール（２５０ｍＬ）に溶解させ、溶液を加熱して還流し、エタノール中２Ｍの塩酸（ＨＣｌ）の溶液（１０８．９ｍＬ、０．２１８モル、１．１当量）を添加した。ヘプタン（７００ｍＬ）を１０分かけて徐々に添加し、過熱マントルを外して溶液を室温に冷却し、最後に氷／水の混合物で冷却を継続させた。得られた個体を減圧濾過により回収し、冷たいエタノール：ヘプタン（１：２）（１００ｍＬで３回）で洗浄し、減圧で１５分間空気乾燥させ、次いで更に生成物を減圧オーブンで６０℃で１時間乾燥して所望の中間体を白色顆粒の固体として得た（３５．５３ｇ、６３％）：融点２４６．６〜２４６．９℃。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ９．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，７．９），６．８８（ｄ，１ＨＪ＝８．２），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．００（ｍ，８Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ１５６．２，１４１．３，１２７．４，１２７．２，１２１．６，１０９．７，５５．７，４４．９，４４．７，３１．６，２１．７；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１７８（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析Ｃ11Ｈ15ＣｌＮＯに対する計算値：Ｃ，６２．１２；Ｈ，７．１１；Ｎ，６．５９。実験値：Ｃ，６１．９５，Ｈ，７．６４，Ｎ，６．５８。
【００７７】
６−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：氷／水で０℃に冷却された６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩（３５．３ｇ、０．１６５モル、１当量）とトリエチルアミン（６９．１ｍＬ、０．４９６モル、３当量）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中のスラリー状に、トリフルオロ無水酢酸（２５．７ｍＬ、０．１８２モル、１．１当量）のＤＣＭ溶液（４０ｍＬ）を３０分かけて滴下し、但し、温度を１０℃以下に維持する速度で実施した。添加完了後、反応混合物を室温に加温し反応が完了するまで撹拌する（９：１＝ＣＨ2Ｃｌ2（ジクロロメタン）：メタノールを用いるＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）で反応完了を確認、約２時間）。溶液を水（３５０ｍＬで２回）、次いで食塩水（３５０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥、濾過し、減圧濃縮して所望の中間体を黄色の油状物（４４．９ｇ、９６％）として得、これは放置すると固化した。この物質を更に精製することなく次の段階に使用した。分析用サンプルをシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中４０％のジエチルエーテルで溶出して調製した（融点７４〜７６℃）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ７．１６−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７４（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．１１−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９５（ｍ，２Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，７．０），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５），６．８８−６．７４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ１５６．４３，１５６．３８，１５５．０６，１５５．００，１５４．６０，１５４．５４，１５４．１４，１５４．０８，１４１．３１，１４１．０４，１２７．４４，１２７．１８，１２７．０５，１２７．０１，１２２．２７，１２１．９４，１２１．９０，１１８．４６，１１４．６４，１１０．８０，１０９．５２，１０９．４１，５５．６３，５５．６１，４７．１１，４７．０７，４６．６７，４６．６３，４５．６１，４５．１６，３５．９０，３４．６５，２６．１８，２４．９１；元素分析Ｃ13Ｈ14Ｆ3ＮＯ2に対する計算値：Ｃ，５７．１４；Ｈ，５．１６；Ｎ，５．１３。実験値：Ｃ，５７．１７，Ｈ，５．２７，Ｎ，５．０８
【００７８】
６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：氷−水浴で０℃に冷却されたＢＢｒ3（三臭化ほう素）の１Ｍ溶液（１．１Ｌ、１．６当量）に、６−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１８７ｇ、０．６８４ｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２００ｍＬ）を１時間かけて添加し、この間、温度を０℃と１０℃の間に維持した。反応混合物を室温に加温し、ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）により反応の完了が示されるまで撹拌した（約２時間）。この溶液を０℃に冷却し、それを、カニューレ（排管）を介して氷／水（１．２Ｌ）中に移し、それによって生成物を白色の固体として沈殿した。ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）（２Ｌ）を加えて沈殿の大部分を溶解させ、層を分けて有機層を減圧濃縮した。水層をＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）で３回（２Ｌで２回、１Ｌで１回）抽出した。有機層を合わせて水（２Ｌ）次いで食塩水（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥、濾過し、減圧濃縮して所望の中間体を淡黄色の固体として得た（１６６．３ｇ、９４％）。この生成物を更に精製することなく次の段階に使用した。分析用のサンプルをシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中４０％のジエチルエーテルで溶出して調製する、融点１８３．０〜１８５．２℃。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ９．３９（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．５７（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．９９−２．８６（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ１５４．５０，１４１．４７，１４１．１８，１２６．７７，１２６．６４，１２５．７７，１２５．３３，１２０．３８，１２０．３２，１１８．４９，１１４．６７，１１３．６４，１１３．４７，４７．３１，４７．２７，４７．００，４６．９６，４５．８３，４５．４９，３６．１７，３４．９３，２６．４６，２５．１８，２０．６６，１４．００；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６０（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析：Ｃ12Ｈ12Ｆ3ＮＯ2に対する計算値：Ｃ，５５．６０；Ｈ，４．６７；Ｎ，５．４０。実験値：Ｃ，５５．５１，Ｈ，４．７１，Ｎ，５．２９。
【００７９】
７−クロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１２０ｇ、０．４６２９ｍｏｌ）とトルエン（１４．４Ｌ）の混合物を、出発原料の大部分が溶解するまで７０℃で４５分間加熱した。ジイソブチルアミン（１．１９７ｇ、１．６２ｍＬ、９．２６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化スルフリル（６２．４８ｇ、３７．１９ｍＬ、０．４６３ｍｏｌ）のトルエン溶液（３６０ｍＬ）を２０分間かけて添加した。反応混合物を５０分間撹拌し、次いで無水塩化スルフリル（４．５３６ｇ、２．７０ｍＬ、０．０３３６ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５分間７０℃で撹拌した。反応混合物を２４℃まで３０分かけて冷却し、次いで１Ｎ塩酸（２Ｌ）を添加した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（２Ｌ）、食塩水（２Ｌ）で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。濾過してロータリーエバポレーターにより、７０℃で最低有効減圧を用いて約６７２．５ｇが残存するまで溶媒を除去し、溶媒線の上方の乾燥及び自己結晶化を防ぐに十分な蒸気相を維持し、そのようにしてこれらの条件下における結晶化を阻止した。７０℃に加熱したトルエンを用い、上記の淡黄色の溶液を予め加熱（７０℃）した機械撹拌機を備えた３頚フラスコに移した。温度を１時間かけて５８℃に低下させた。必要な場合、事前に調製した７−クロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの結晶で溶液に種付けをして結晶化を高めた。３０分後、温度を更に５５℃に低下させ結晶化工程の開始を観察した。温度を５５℃に２時間、続いて４５℃に４時間保持し、次いで加熱を停止し混合物が徐々に２４℃（室温）に達するまで静置した。加熱を停止し８時間撹拌後、混合物を０℃で２時間冷却し、次いで−１０℃で２時間冷却した。得られた濃厚な白色顆粒状の結晶を−１０℃で減圧濾過により回収した。結晶を冷却した（−１０℃）トルエンで２回洗浄し、５０℃、５Ｔｏｒｒで１２時間真空乾燥して所望の中間体を白色の固体（１２０．７ｇ、９９．５％、純度８８．８％）として得た（融点１３３〜１３４℃）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）+、元素分析Ｃ12Ｈ11ＣｌＦ3ＮＯ2に対する計算値：Ｃ，４９．０８；Ｈ，３．７８；Ｎ，４．７７；Ｃｌ，１２．０７。実験値：Ｃ，４９．０１；Ｈ，３．６３；Ｎ，４．７２；Ｃｌ，１２．３２。
【００８０】
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：７−クロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６０ｇ、０．２０４ｍｏｌ）、トリエチルアミン（６２．６ｍＬ、０．４４８モル、２．２当量）及びＤＣＭ（５９０ｍＬ）の溶液を氷浴で冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（４３．５ｍＬ、０．２５８モル、１．２６当量）を７０分かけて滴下した。氷浴を取り除き、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を、逐次、水（５００ｍＬ）、１ＮＨＣｌ（塩酸）水溶液（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）及び食塩水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を褐色の固体（９０ｇ）として得た。上記固体を加温したトルエン（２００ｍＬ）に溶解させた。更にシリカゲル（５００ｇ）上のプラグ濾過クロマトグラフィーにより精製し、逐次、ヘキサン（１Ｌ）、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）（９：１、１Ｌ）、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）（４：１、１Ｌ）及びヘキサン／ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）（７：３、９Ｌ）で溶出した。溶出液を溜め、溶媒を蒸発して生成物を帯黄褐色の固体（８６．３ｇ）として得た。固体を温ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）（８６ｍＬ）に溶解させ、次いでヘキサン（７００ｍＬ）を添加した。もし必要な場合、事前に調製した７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの結晶で溶液に種付けをして結晶化を促進する。混合物を室温に３０分間放置した。混合物を約−１０℃で２時間冷却し、濾過し、結晶を冷（−１０℃）ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）で洗浄し、フィルター上で減圧風乾して標題の化合物を初結晶として得た（７３，５４ｇ）。母液を濃縮して固体（１２，７ｇ）を得た。この固体をＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）／ヘキサン（１５ｍＬ：１２１ｍＬ）の混液中で再結晶して追加の標題化合物を得た（７．６５ｇ、総収量：８１．１９ｇ、９３％）。
【００８１】
調製２
６−（４−アセチル−ベンジルアミノ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
【化２０】
2009507034.tif 000022
【００８２】
７−クロロ−６−［４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：一般手順１から３と同様の方法を用いて、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンジルアミン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７８，２１，５０７に記載の手順に従って調製）（１８２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）（１：０、１９：１、及び９：１）で溶出して所望の中間体を油状物（１５０ｍｇ、６８％）として得た。ＧＣ−ＭＳｍ／ｚ：４６８（Ｍ+）。
【００８３】
６−（４−アセチル−ベンジルアミノ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：７−クロロ−６−［４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、１ＮのＨＣｌ（塩酸）水溶液（１ｍＬ）を添加した。この溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を除き、残渣をＤＣＭに溶解してＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）（１：０、９：１、１７：３及び４：１）で溶出して標題化合物を油状物として得た（１０７ｍｇ、７９％）。ＧＣ−ＭＳｍ／ｚ：４２４（Ｍ+）。
【００８４】
調製３
７−クロロ−６−［４−（３−メチル−ブチリル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
【化２１】
2009507034.tif 000023
【００８５】
３−メチル−１−ｐ−トリル−ブタン−１−オン：塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（３．３５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、塩化イソバレリル（２ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液（５０ｍＬ）に０℃で少量ずつ添加した。室温に加温し１２時間撹拌した。０℃に冷却して冷水（５００ｍＬ）を徐々に添加した。ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）で抽出し、有機層を食塩水で洗浄、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧濃縮して所望の中間体（２．８ｇ、９７％）をオレンジ色の油状物として得て、これはそれ以上精製しなくとも使用に適していた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：１７６（Ｍ+）。
【００８６】
１−（４−ブロモメチル−フェニル）−３−メチル−ブタン−１−オン：ＮＢＳ（１．６ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を３−メチル−１−ｐ−トリル−ブタン−１−オン（１．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）とＡＩＢＮ（１．４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の四塩化炭素溶液（３０ｍＬ）に添加し、加熱して１８時間還流した。反応混合物を室温に冷却して水（５００ｍＬ）中に注いだ。ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）で抽出し（１００ｍＬで３回）、有機抽出液を合わせて食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧濃縮して２．９ｇの褐色の油状物を得、これは所望の中間体と少量の未反応の３−メチル−１−ｐ−トリル−ブタン−１−オン及び１−（４，４−ジブロモメチル−フェニル）−３−メチル−ブタン−１−オンからなっていた。この混合物をそれ以上精製することなく次の段階に使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２５５（Ｍ+）。
【００８７】
Ｎ−ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−メチル−ブチリル）−ベンジルアミン：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−イミノジカルボキシレート（５．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％の分散物、０．７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７５ｍＬ）中のスラリー状に添加し、窒素気流中室温で５分間撹拌した。１−（４−ブロモメチル−フェニル）−３−メチル−ブタン−１−オンのＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）を添加し、窒素気流中で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を徐々に添加して反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）／水（１：１、５００ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離してＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧濃縮して所望の中間体（５．４ｇ、８５％）を褐色油状の固体として得、これはそれ以上精製しなくとも使用に適していた。
【００８８】
４−（３−メチル−ブチリル）−ベンジルアミン：Ｎ−ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−メチル−ブチリル）−ベンジルアミン（０．５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）（１０ｍＬ）に溶解した。４Ｎの塩化水素のジオキサン溶液（１５ｍＬ）を添加し室温で２０時間撹拌した。減圧濃縮し、得られた黄褐色の固体をジエチルエーテル（３０ｍＬ）に懸濁し、ヘキサン（１５０ｍＬ）を添加し、得られた黄褐色の沈殿を濾過した。ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に懸濁し、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（１００ｍＬ）を添加し、両層が清澄になるまで撹拌した（１５分）。層を分離させ、水相をＤＣＭ（３０ｍＬで２回）抽出した。有機抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧濃縮して所望の中間体を淡黄色のシロップ状物（１６０ｍｇ、６５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１９２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８９】
７−クロロ−６−［４−（３−メチル−ブチリル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：一般手順１〜３と同様の方法を用い、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１７５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び４−（３−メチル−ブチリル）−ベンジルアミン（１６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を使用して標題の化合物を黄色シロップ状物（８５ｍｇ、４５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６７（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９０】
調製４
４−（２−メチルアミノ−チアゾール−４−イル）−ベンジルアミン
【化２２】
2009507034.tif 000024
【００９１】
４−（２−メチルアミノ−チアゾール−４−イル）−ベンゾニトリル：臭化４−シアノフェナシル（１．１２ｇ、５ｍｍｏｌ）を無水アルコール（２５ｍＬ）中でスラリー状にした。４０℃に加熱して溶解させ、次いでＮ−メチルチオ尿素（０．４５ｇ、５ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（重曹）（０．４２ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、加熱して５時間還流した。室温に冷却し、得られた灰白色の固体を濾過してヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄した。水／エタノール性の濾液を水／ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）（４：１）の間に分配し、水相をＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）（２５ｍＬで２回）で抽出した。有機抽出液を合わせてＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧濃縮し、粗反応混合物からの濾過された固体と合わせて所望の中間体（１．１ｇ、９９％）を灰白色の固体として得、これはそれ以上精製しなくとも使用に適していた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２１６（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９２】
４−（２−メチルアミノ−チアゾール−４−イル）−ベンジルアミン：１Ｍの水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ中溶液（５．６ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を、窒素気流下で４−（２−メチルアミノ−チアゾール−４−イル）−ベンゾニトリル（０．４ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ中溶液（５ｍＬ）に添加した。ガス発生停止後、反応混合物を加熱して３０分間還流した。室温に冷却し、水（０．５ｍＬ）、５ＮのＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）及び更に水（１．５ｍＬ）を徐々に添加し、反応をクエンチした。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、激しく２０分間撹拌し、セライト（登録商標）を通して濾過した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。減圧濃縮して標題の化合物を白色固体（０．４ｇ、９８％）として得、更なる精製を行わずに次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２２０（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９３】
調製５から１０
調製５〜１０の化合物は、実質的に調製４に記載のようにして臭化４−シアノフェナシルと適当な置換型チオウレアを用いて調製できる。イソブチルチオウレアは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８８，２９，１７５５−１７５８に記載の手順に従って調製した。全体収量及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【化２３】
2009507034.tif 000025
【００９４】
【表１】
2009507034.tif 000026
【００９５】
調製１１
４−（２−メチルアミノ−オキサゾール−４−イル）−ベンジルアミン塩酸塩
【化２４】
2009507034.tif 000027
【００９６】
４−（２−メチルアミノ−オキサゾール−４−イル）−ベンゾニトリル：臭化４−シアノフェナシル（１０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）及びメチル尿素（６．５ｇ、８９．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２５ｍＬ）に溶解させた。反応液を窒素雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１、２５０ｍＬ）で希釈して１０％のＮａＣｌ水溶液（７５ｍＬで４回）で洗浄した。有機相を回収し、減圧濃縮して粗混合物をシリカゲル（３３０ｇ）上のクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／メタノール（１：０〜２４：１の濃度勾配）で溶出して所望の中間体（２．３ｇ、２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２００．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９７】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−メチルアミノ−オキサゾール−４−イル）−ベンジルアミン：４−（２−メチルアミノ−オキサゾール−４−イル）−ベンゾニトリル（１．６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解させた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（２．２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）６水和物（１８８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で、０℃で５分間かけて徐々に添加した。得られた黒色の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を回収し、減圧濃縮し、シリカゲル（４０ｇ）上のクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１〜３：２の濃度勾配）で溶出して所望の中間体（１．６ｇ、６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２０４．１（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）+。
【００９８】
４−（２−メチルアミノ−オキサゾール−４−イル）−ベンジルアミン塩酸塩：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−メチルアミノ−オキサゾール−４−イル）−ベンジルアミン（６２４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液（２５０ｍＬ）に、４Ｎの塩化水素のジオキサン中溶液（１０．５ｍＬ）を添加した。その溶液を密閉フラスコ中、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮して固体にした。その固体を過剰のジエチルエーテルでスラリー状にして濾過した。白色の固体を回収し標題の化合物（１．４８ｇ、９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２０４．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９９】
調製１２
４−（シクロペンチルチオメチル）−ベンジルアミン
【化２５】
2009507034.tif 000028
【０１００】
４−（シクロペンチルチオメチル）−ベンゾニトリル：ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）をシクロペンタンチオール（４．３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ中溶液（１００ｍＬ）に添加し、窒素気流中、室温で１時間撹拌した。４−ブロモメチル−ベンゾニトリル（７．８５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧で減少させ、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で洗浄した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥して淡黄色の油状物を得、更に精製せずに使用した。ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１７（Ｍ+）。
【０１０１】
４−（シクロペンチルチオメチル）−ベンジルアミン：ボラン−ＴＨＦ複合体（１３．６ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍの溶液）を４−（シクロペンチルチオメチル）−ベンゾニトリル（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ中溶液（８ｍＬ）に室温で滴下し、混合物を加熱して一晩還流した。室温に冷却し、メタノールを注意して添加してガスの発生が停止するまで激しく撹拌した。減圧濃縮し、粗混合物をＳＣＸクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物（０．８６ｇ、５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２０５（Ｍ−ＮＨ3＋Ｈ）+。
【０１０２】
調製１３
調製１３の化合物は、基本的に調製１２に記載のようにして４−ブロモメチル１−ベンゾニトリルと適切なチオールを用いて調製できる。全体収量及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【０１０３】
【表２】
2009507034.tif 000029
【０１０４】
調製１４
２−アミノメチル−５−シクロペンチルチオメチル−ピリジン
【化２６】
2009507034.tif 000030
【０１０５】
２−クロロ−５−シクロペンチルチオメチル−ピリジン：２−クロロ−５−クロロメチル−ピリジン（８．１ｇ、４５ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（１０．３ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で、メタノール中でスラリー状にした。シクロペンチルメルカプタン（４．８ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温し１６時間撹拌した。減圧濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）の間に分配した。有機相を回収し、減圧濃縮し、粗混合物をシリカゲル（３３０ｇ）上のクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４９：１〜４：１の濃度勾配）で溶出して所望の中間体を油状物質（８．４ｇ、８２％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２２７（Ｍ）+。
【０１０６】
５−シクロペンチルチオメチル−ピリジン−２−カルボニトリル：反応を３つの別々のフラスコに設定した。１番のフラスコでは、２−クロロ−５−シクロペンチルチオメチル−ピリジン（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）とシアン化銅（Ｉ）（０．７８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中でスラリー状にした。２番のフラスコでは、２−クロロ−５−シクロペンチルチオメチル−ピリジン（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）とシアン化銅（Ｉ）（０．７８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中でスラリー状にした。３番のフラスコでは、２−クロロ−５−シクロペンチルチオメチル−ピリジン（２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）とシアン化銅（Ｉ）（１．６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中でスラリー状にした。密閉フラスコ内の各反応液を１７０℃で１６時間撹拌した。反応をＧＣ／ＭＳ（ガスクロマトグラフィー／質量分析法）によって追跡した。すべての反応フラスコを室温に冷却した。フラスコの内容物を合わせて、ＮＨ4ＯＨ（１２０ｍＬ）とヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１、１００ｍＬ）の溶液に注いだ。有機相を回収し、水相をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１、１００ｍＬ）で２回抽出した。有機抽出液を合わせて減圧濃縮した。シリカゲル（９０ｇ）上のクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４９：１〜４：１の濃度勾配）で抽出して所望の中間体（２ｇ、４０％）を得、これは約１０％の出発物質を含有していた。上記物質を更に精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２１８（Ｍ）+。
【０１０７】
２−アミノメチル−５−シクロペンチルチオメチル−ピリジン：５−シクロペンチルチオメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（１ｇ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、ボラン−硫化ジメチル複合体（６．９ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を窒素雰囲気下で室温で添加した。溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解させ、エチレンヂアミン（０．７２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し５０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥して減圧濃縮した。残渣をＳＣＸクロマトグラフィー、次いでシリカゲル（１０ｇ）上のクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／メタノール中２Ｍのアンモニア溶液（１：０〜９：１の濃度勾配）により溶出して標題の化合物（０．２４ｇ、２７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２２３．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０８】
調製１５
調製１５の化合物は、２−クロロ−５−クロロメチル−ピリジンとシクロヘキシルメルカプタンを用い、本質的に調製１４に記載のとおりに調製できる。全体収量及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【０１０９】
【表３】
2009507034.tif 000031
【０１１０】
調製１６
２−アミノメチル−５−イソ−プロピルチオメチル−ピリジン
【化２７】
2009507034.tif 000032
【０１１１】
５−ブロモメチル−ピリジン−２−カルボニトリル：ＡＩＢＮ（０．２５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、５−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル（２．５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（３．７ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１５０ｍＬ）中のスラリー状に、窒素雰囲気下で、還流下に添加した。ＡＩＢＮ（０．２５ｇずつ３回、１．５ｍｍｏｌずつ３回）を反応液に０．２５ｇ分量ずつ１時間ごとに３時間かけて添加した。得られた反応混合物を更に１時間、還流下に撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を回収し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲル（３３０ｇ）上のクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭで溶出して所望の中間体（１．８ｇ、４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１９９（Ｍ＋２）+。
【０１１２】
５−イソ−プロピルチオメチル−ピリジン−２−カルボニトリル：５−ブロモメチル−ピリジン１−２−カルボニトリル（１．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中のスラリー状に、２−プロパンチオール（０．５３ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１、１００ｍＬ）で希釈して５％のＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬで３回）で洗浄した。有機相を回収し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲル（４０ｇ）上のクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１〜７：３の濃度勾配）で溶出して所望の中間体（０．８３ｇ、７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１９３．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１３】
２−アミノメチル−５−イソ−プロピルチオメチル−ピリジン：５−イソ−プロピルチオメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（０．８３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１２ｍＬ）に、ボラン−硫化ジメチル複合体（６．５ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍの溶液）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。溶液を室温で１６時間撹拌した。５ＮのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を添加し２時間撹拌した。減圧濃縮して塩酸塩を得た。その化合物を、ＳＣＸカラムを通じて溶出して遊離の塩基を得た。得られた残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解してＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を回収し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧濃縮して標題の化合物（０．３ｇ、３６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１９７．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１４】
調製１７
調製１７の化合物は、５−ブロモメチル−ピリジン−２−カルボニトリルと２−メチル−プロパンチオールを用い、本質的に調製１６に記載のとおり調製できる。全体収量及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【０１１５】
【表４】
2009507034.tif 000033
【０１１６】
調製１８
３−アミノメチル−６−［（２，２−ジメチルプロピル）チオメチル］−ピリジン
【化２８】
2009507034.tif 000034
【０１１７】
６−［（２，２−ジメチルプロピル）チオメチル］−ピリジン−３−カルボニトリル：２，２−ジメチルプロピルチオール（０．７８２ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、カリウムｔｅｒｔ１−ブトキシド（０．８２ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を添加し室温で１０分間撹拌した。６−ブロモメチル−ピリジン−３−カルボニトリル（１．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を室温で１８時間撹拌した。混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出して所望の中間体を透明な油状物（０．５ｇ、３７％）として得た。
【０１１８】
３−アミノエチル−６−［（２，２−ジメチルプロピル）チオメチル］−ピリジン：ラネーニッケル（０．５ｇ、水中で５０％）のエタノール（１００ｍＬ）中のスラリー状に、６−［（２，２−ジメチルプロピル）チオメチル］−ピリジン−３−カルボニトリル（１ｇ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）と続いてアンモニア水（０．８８Ｍ，５ｍＬ）を添加し混合物をＰａｒｒ振とう機中、６０ｐｓｉの圧力で３時間水素化した。混合物を、セライト（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキをエタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧で除去して標題の化合物を無色の油状物として得た（１．０７ｇ、１００％）。
【０１１９】
調製１９
３−アミノメチル−６−［（３，３−ジメチルシクロヘキシル）チオ］−ピリジン
【化２９】
2009507034.tif 000035
【０１２０】
Ｓ−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）−Ｏ−エチルジチオカルボネート：３，３−ジメチルシクロヘキシル−４−メチルベンゼンスルホネート（１０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，４７１６に記載の手順に従って調製］のＤＭＦ中溶液（１００ｍＬ）に、エチルキサント酸カリウム（１１．３ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で４８時間加熱した。この混合物を冷却し、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈して水（５００ｍＬで３回）及び食塩水（５００ｍＬで２回）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン／ジエチルエーテル（２０：１）で溶出して所望の中間体を透明な油状物として得た（４ｇ、４９％）。
【０１２１】
３，３−ジメチルシクロヘキサンチオール：Ｓ−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）−Ｏ−エチルジチオカルボネート（４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）に、エチレンジアミン（６ｍＬ）を添加し室温で１８時間撹拌した。その溶液を２ＮのＨＣｌ水溶液で（１００ｍＬで３回）処理した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮し、この間、水浴の温度を２５℃以下に保持して所望の中間体を無色の油状物として得た（２ｇ、８０％）。
【０１２２】
６−［（３，３−ジメチルシクロヘキシル）チオ］−ピリジン−３−カルボニトリル：３，３−ジメチルシクロヘキサンチオール（１ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７７７ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を添加し室温で１０分間撹拌した。６−クロロ−ニコチノニトリル（５４７ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加し溶液を６０℃に１８時間加温した。混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出して所望の中間体を透明な油状物として得、これは放置すると白色固体に固化した（０．３７ｇ、３８％）。
【０１２３】
３−アミノメチル−６−［（３，３−ジメチルシクロヘキシル）チオ］−ピリジン：ラネーニッケル（０．２ｇ、水中で５０％）のエタノール（３５ｍＬ）中のスラリー状に、６−［（３，３−ジメチルシクロヘキシル）チオ］−ピリジン−３−カルボニトリル（０．３７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５ｍＬ）と続いてアンモニア水（０．８８Ｍ，２ｍＬ）を添加し、混合物をＰａｒｒ振とう機中、６０ｐｓｉの圧力で３時間水素化した。セライト（登録商標）を通して混合物を濾過し、濾過ケーキをエタノールで洗浄した。溶媒を減圧で除去して標題の化合物を油状物として得た（０．２ｇ、５３％）。
【０１２４】
調製２０
４−［（３，３−ジメチルシクロヘキシル）チオ］−ベンジルアミン
【化３０】
2009507034.tif 000036
【０１２５】
４−［（３，３−ジメチルシクロヘキシル）チオ］−ベンゾニトリル：４−シアノチオフェノール（１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液（１５ｍＬ）に、３，３−ジメチルシクロヘキシルトシレート（２．０６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３．０６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１８時間加温した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、逐次、水（５０ｍＬで３回）、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出して所望の中間体を透明な油状物として得、これは放置すると固化した（０．３５ｇ、２０％）。
【０１２６】
４−［（３，３−ジメチルシクロヘキシル）チオ］−ベンジルアミン：ラネーニッケル（０．２ｇ、水中で５０％）のエタノール（３５ｍＬ）中のスラリー状に、４−［（３，３−ジメチルシクロヘキシル）チオ］−ベンゾニトリル（０．３５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５ｍＬ）と続いてアンモニア水（０．８８Ｍ，２ｍＬ）を添加し、混合物をＰａｒｒ振とう機中、６０ｐｓｉの圧力で３時間水素化した。混合物を、セライト（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキをエタノールで洗浄した。溶媒を減圧で除去して標題の化合物を淡黄色の油状物として得た（０．２４ｇ、６７％）。
【０１２７】
調製２１
４−［（３，３−ジメチルシクロヘキシル）チオメチル］−ベンジルアミン
【化３１】
2009507034.tif 000037
【０１２８】
４−［（３，３−ジメチルシクロヘキシル）チオメチル］−ベンゾニトリル：３，３−ジメチルシクロヘキサンチオール（０．６ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５０ｍＬ）に、炭酸カリウム（１．７２ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）を添加し室温で１０分間撹拌した。臭化４−シアノベンジル（８１６ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加しこの懸濁液を１８時間撹拌した。水（５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出して所望の中間体を透明な油状物として得た（０．４ｇ、３７％）。
【０１２９】
４−［（３，３−ジメチルシクロヘキシル）チオメチル］−ベンジルアミン：ラネーニッケル（０．２５ｇ、水中で５０％）のエタノール（４０ｍＬ）中のスラリー状に、４−［（３，３−ジメチルシクロヘキシル）チオメチル］−ベンゾニトリル（０．４ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５ｍＬ）と続いてアンモニア水（０．８８Ｍ，２．５ｍＬ）を添加し混合物をＰａｒｒ振とう機中、６０ｐｓｉの圧力で３時間水素化した。セライト（登録商標）を通して混合物を濾過し、濾過ケーキをエタノールで洗浄した。溶媒を減圧で除去して標題の化合物を油状物として得た（０．４ｇ、１００％）。
【０１３０】
調製２２
３−アミノメチル−６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル−ピリジン
【化３２】
2009507034.tif 000038
【０１３１】
６−ブロモメチル−ピリジン−３−カルボニトリル：６−メチル−ニコチノニトリル（２ｇ、１７ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（３．０１ｇ、１７ｍｍｏｌ）を窒素気流中で無水ＤＣＥ（５６ｍＬ）に溶解させた。ＡＩＢＮ（２７７ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１．５時間〜２時間加熱した。もう一回分のＡＩＢＮ（２７７ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１時間〜２時間加熱した。次いで、３回目分のＡＩＢＮ（２７７ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加し混合物を８０℃で更に１時間〜２時間加熱した。反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させ、シリカゲルを添加し減圧濃縮した。シリカゲル（１２０ｇ、プレパックされたカートリッジ）上のクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５５分間にわたる９８：２〜７：３の濃度勾配、流速４０ｍＬ／分）で溶出して所望の中間体（２ｇ、６０％）を白色の固体として得て、これは室温に放置すると赤色に変化した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１９９（Ｍ＋２）+。
【０１３２】
６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル−ピリジン−３−カルボニトリル：６−ブロモメチル−ピリジン−３−カルボニトリル（６．２ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を窒素気流中で無水のＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解させた。Ｔｅｒｔ−ブチルチオール（５．３２ｍＬ、４７．２ｍｍｏｌ）と続いて炭酸セシウム（１５．３ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、水（２００ｍＬ）を添加した。水相をＤＣＭ（２００ｍＬで２回）で抽出し、有機抽出液を合わせてＭｇＳＯ4上で乾燥させた。濾過し、シリカゲルを添加し、混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（４０ｇ）上のクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９８：２〜６５：３５の濃度勾配）で溶出して所望の物質を黄色の固体（４．９２ｇ、７６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２０７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３３】
３−アミノメチル−６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル−ピリジン：６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル−ピリジン−３−カルボニトリル（４．９ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を窒素気流中で無水のＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解して混合物を０℃に冷却した。ボラン−ＴＨＦ複合体（７１．３ｍＬ、７１．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷冷した２ＮのＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）中に徐々に注いで、得られた溶液を４時間撹拌した。減圧濃縮し、得られた固体を最小量のメタノールに溶解させ、ＳＣＸ−２カラムを通して濾過し、メタノール次いでメタノール中３Ｎのアンモニア溶液で溶出して標題の化合物を黄色の油状物（３．８ｇ、７７％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２１１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３４】
調製２３から２４の化合物は、６−ブロモメチル−ピリジン−３−カルボニトリルと適当なチオールを用いて、本質的に調製２２に記載のとおり調製できる。全体収量及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【０１３５】
【表５】
2009507034.tif 000039
【０１３６】
調製２５
３−アミノメチル−６−シクロヘキシルオキシ−ピリジン
【化３３】
2009507034.tif 000040
【０１３７】
６−シクロヘキシルオキシ−ピリジン−３−カルボニトリル：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．９ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を、シクロヘキサノール（８２４μｌ、７．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に添加した。室温で３０分間撹拌し、次いで６−クロロ−ニコチノニトリル（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を添加した。室温で一晩撹拌し、次いでＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（１００ｍＬ）を添加し反応をクエンチし、水相をＤＣＭ（１００ｍＬで３回）抽出した。有機抽出液を合わせて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧濃縮して所望の中間体を黄色の固体（１．０４ｇ、７１％）として得た。
【０１３８】
３−アミノメチル−６−シクロヘキシルオキシ−ピリジン：６−シクロヘキシルオキシ−ピリジン−３−カルボニトリル（１ｇ、５ｍｍｏｌ）を窒素気流中で無水のＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。ボラン−ＴＨＦ複合体（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍの溶液）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を氷冷した５ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）に徐々に注ぎ、得られた溶液を４時間撹拌した。減圧濃縮し、得られた固体を最小量のメタノールに溶解させ、ＳＣＸ−２カラムを通して濾過し、メタノール続いてメタノール中３Ｎのアンモニア溶液で溶出し、標題の化合物を黄色の油状物（６２１ｍｇ、６２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２０７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３９】
調製２６
調製２６の化合物は、６−クロロ−ニコチノニトリルと４，４−ジメチル−シクロヘキサノールを用い、本質的に調製２５に記載のとおり調製できる。全体収量及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【０１４０】
【表６】
2009507034.tif 000041
【０１４１】
調製２７及び２８
３−アミノメチル−６−（３，３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン：異性体１、及び３−アミノメチル−６−（３，３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン：異性体２
【化３４】
2009507034.tif 000042
【０１４２】
６−（３，３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−カルボニトリル：３，３−ジメチル−シクロヘキサノール（６ｇ、４７ｍｍｏｌ）を窒素気流中で無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２３．４ｍＬ、４７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍの溶液）を添加し、−７８℃で３０分間撹拌し、更に室温に戻した。再び−７８℃に冷却し、２−クロロ−５−シアノピリジン（７．１ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を添加し、一晩撹拌し、この間に室温に加温した。ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（１００ｍＬ）を添加し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬで３回）抽出した。有機抽出液を合わせて食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。この粗混合物をシリカゲル（４０ｇ）上のクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜９：１の濃度勾配）で溶出し、所望の中間体を固体（９．１４ｇ、８４％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２３１．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４３】
（±）−３−アミノメチル−６−（３，３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン：６−（３，３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−カルボニトリル（９．１４ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に窒素気流中、０Ｃで溶解してボラン−ＴＨＦ複合体（１１９ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍの溶液）を添加した。得られた溶液を一晩撹拌し、その間に室温にまで加温した。その反応混合物を、５ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）とＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物に０℃で徐々に添加して２時間撹拌した。減圧濃縮し、その残渣を、ＳＣＸ−２カラム（１０ｇ）を通して濾過するために最小量のメタノールに溶解させ、メタノール続いてメタノール中３Ｎのアンモニア溶液で溶出して所望の中間体を油状物（５．８５ｇ、６３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２０７（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１４４】
３−アミノメチル−６−（３，３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン：異性体１、及び３−アミノメチル−６−（３，３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン：異性体２：（±）−３−アミノメチル−６−（３，３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ピリジンの鏡像異性体を、キラルの超臨界液体クロマトグラフィー（装置：Ｂｅｒｇｅｒ  ＳＦＣ  Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ、カラム：連続した２本のＡＤ−Ｈカラム、各々２１．５×２５０ｍｍ、流速：４０ｍＬ／分、移動相：０．２％のジメチルエチルアミンを含む１２％メタノール／８８％ＣＯ2）により分離した。３−アミノメチル−６−（３，３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン  異性体１［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２３５（Ｍ＋Ｈ）+，ｅｅ＝９９％；３−アミノメチル−６−（３，３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン  異性体２［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２３５（Ｍ＋Ｈ）+，ｅｅ＝９６％。
【０１４５】
調製２９
３−アミノメチル−６−（イソ−プロポキシ）メチル−ピリジン
【化３５】
2009507034.tif 000043
【０１４６】
６−（イソ−プロポキシ）メチル−ピリジン−３−カルボニトリル：イソ−プロパノール（２．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）及び硫酸テトラブチルアンモニウム（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、水酸化カリウム（７．１ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の水溶液（７ｍＬ）に添加し、室温で１５分間撹拌した。６−ブロモメチル−ピリジン−３−カルボニトリル（１ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。ＩＳＴ（登録商標）相分離ガラス材を通して濾過し、有機相を分離して減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜１：１の濃度勾配）で溶出し、所望の中間体を結晶性の固体（０．４ｇ、４５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１７７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４７】
３−アミノメチル−６−（イソ−プロポキシ）メチル−ピリジン：ボラン−ＴＨＦ複合体（４．５ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍの溶液）の溶液を無水６−（イソ−プロポキシ）メチル−ピリジンシ−３−カルボニトリル（０．４ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）に添加し、その混合物を還流下で１６時間撹拌した。室温に冷却して４８時間撹拌した。２ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を、ガスの発生が停止するまで添加し、次いで減圧濃縮した。この粗混合物をメタノールに溶解させ、ＳＣＸ−２カラムを通して濾過し、メタノール続いてメタノール中３Ｎのアンモニア溶液で溶出して標題の化合物（１９０ｍｇ、４６％）を得た。
【０１４８】
調製３０から３２
調製３０〜３２の化合物は、６−ブロモメチル−ピリジン−３−カルボニトリルと適切なアルコールを用いて、本質的に調製２９に記載のとおり調製できる。全体収量及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【０１４９】
【表７】
2009507034.tif 000044
【０１５０】
調製３３
２−アミノメチル−５−シクロヘキシルオキシ−ピリジン
【化３６】
2009507034.tif 000045
【０１５１】
６−クロロ−３−シクロヘキシルオキシ−ピリジン：窒素雰囲気下で、６−クロロ−ピリジン−３−オール（２．５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノール（１．９３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（５．０７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）及びＡＤＤＰ（６．３２ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）をベンゼン（１００ｍＬ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）に添加した。この混合物を０℃で１時間及び室温で１２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃと水で希釈した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水（３０ｍＬ）と食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。この粗混合物をシリカゲル（４００ｇ）上のクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜９８：２の濃度勾配）で溶出し、所望の中間体を透明な油状物（１．８ｇ、５８％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２１２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５２】
５−シクロヘキシロオキシ−ピリジン−２−カルボニトリル：窒素雰囲気下で、６−クロロ−３−シクロヘキシルオキシ−ピリジン（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）及びシアン化銅（Ｉ）（１．８９ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１５ｍＬ）に添加した。この混合物を１８０℃において一晩加熱した。この混合物を室温に冷却し、シアン化銅（Ｉ）（０．６３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８０℃において６時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、５ＮのＮＨ4ＯＨ水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。層を分離させ、水相を追加のＤＣＭで抽出した。有機抽出液を合わせ、水と食塩水で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（５００ｇ）上のクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶出し、所望の中間体を（８２０ｍｇ、５７％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２０３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５３】
２−アミノメチル−５−シクロヘキシルオキシ−ピリジン：窒素雰囲気下で、ボラン−硫化ジメチル複合体（２０．３ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍの溶液）を、０℃において５−シクロヘキシルオキシ−ピリジン−２−カルボニトリル（０．８２ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８００ｍＬ）に添加した。混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、メタノール（１５ｍＬ）と濃塩酸（２ｍＬ）を添加した。２時間撹拌して減圧濃縮した。残渣をＫ2ＣＯ3（炭酸カリウム）の飽和水溶液に溶解させた。ＤＣＭで抽出し、有機相を水と食塩水で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、標題の化合物（０．３ｇ、３６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２０７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５４】
調製３４
２−アミノメチル−５−シクロヘプチルオキシ−ピリジン
【化３７】
2009507034.tif 000046
【０１５５】
６−クロロ−３−シクロヘプチルオキシ−ピリジン：０℃において窒素雰囲気下で、６−クロロ−ピリジン−３−オール（２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、シクロヘプタノール（１．９３ｇ、１７ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（４．６７ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）及びＡＤＤＰ（４．８７ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に添加した。混合物を０℃において１時間、及び室温において１２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）を添加し層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで４回）抽出した。有機抽出液を合わせ、水（３０ｍＬ）と食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。この粗混合物をシリカゲル（１２０ｇ、プレパックされたカートリッジ）上のクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１．２５時間にわたる１：０〜１：１の濃度勾配、流速：８０ｍＬ／分）で溶出し、所望の中間体を無色の油状物（２．３６ｇ、６８％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２２６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５６】
５−シクロヘプチルオキシ−ピリジン−２−カルボニトリル：６−クロロ−３−シクロヘプチルオキシ−ピリジン（２．３５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及びシアン化銅（Ｉ）（１．１６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２５ｍＬ）に添加した。混合物を１９０℃に加熱して一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）とジエチルエーテル（３０ｍＬ）を添加した。水相をジエチルエーテル（２５ｍＬで３回）抽出した。有機抽出液を合わせ、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。この粗混合物をシリカゲル（４５ｇ、プレパックされたカートリッジ）上のクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６０分にわたる１：０〜１：１の濃度勾配、流速：８０ｍＬ／分）で溶出し、所望の中間体を無色の油状物（１．２１ｇ、５４％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２１７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５７】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−５−シクロヘプチルオキシ−ピリジン：５−シクロヘプチルオキシ−ピリジン−２−カルボニトリル（１．６ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（３．１７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）をエタノール（２５ｍＬ）に添加した。溶液を激しく撹拌しながら、８時間、静圧下で一晩水素を（バルーンを介して）バブリングした。セルロース粉末（２０μｍ）を通して混合物を濾過し、エタノールで洗浄した。減圧濃縮し、シリカゲル（４５ｇ、プレパックされたカートリッジ）上のクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０分にわたる１：０〜１：１の濃度勾配、流速：８０ｍＬ／分）で溶出し、所望の中間体を無色の油状物（１．９１ｇ、８１％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５８】
２−アミノメチル−５−シクロヘプチルオキシ−ピリジン：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−５−シクロヘプチルオキシ−ピリジン（１．９ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。激しく撹拌されている溶液に、塩化水素を３０分間バブリングした。減圧濃縮し、残渣を３ＮのＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）水溶液（１０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）の間に分配した。２層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬで２回）抽出した。有機抽出液を合わせ、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し減圧濃縮して標題の化合物を無色の油状物（９４１ｍｇ、７２％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２２１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５９】
調製３５
２−アミノメチル−５−（３，３−ジメチルシクロヘキシルオキシ）−ピリジン
【化３８】
2009507034.tif 000047
【０１６０】
３，３−ジメチルシクロヘキシル−４−メチルベンゼンスルホネート：窒素雰囲気下で、３，３−ジメチルシクロヘキサノール（１ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２３８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７０ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）及び塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．０４５ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ））をＤＣＭ（２５ｍＬ）に０℃で添加した。混合物を０℃において１時間撹拌し、室温になるまで一晩加温した。ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬで３回）抽出した。有機抽出液を合わせ、水と食塩水で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し減圧濃縮した。シリカゲル（４５ｇ、プレパックされたカートリッジ）上のクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６０分にわたる１：０〜１：１の濃度勾配、流速：８０ｍＬ／分）で溶出して所望の中間体を透明な油状物（１．９３ｇ、７０％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２８３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６１】
６−クロロ−３−（３，３−ジメチルシクロヘキシルオキシ）−ピリジン：窒素雰囲気下で、３，３−ジメチルシクロヘキシル  ４−メチルエンゼンスルホネート（１．２ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、６−クロロ−ピリジン−３−オール（０．５ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（２３８ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に添加した。混合物を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）とジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加し層を分離した。水層をジエチルエーテル（２０ｍＬで３回）抽出した。有機抽出液を合わせて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し減圧濃縮した。シリカゲル（８０ｇ、プレパックされたカートリッジ）上のクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６０分にわたる１：０〜１：１の濃度勾配、流速：８０ｍＬ／分）で溶出し、所望の中間体を白色の固体（７２８ｍｇ、７９％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６２】
５−（３，３−ジメチルシクロヘキシルオキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル：６−クロロ−３−（３，３−ジメチルシクロヘキシルオキシ）−ピリジン（１．１ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）及びシアン化銅（Ｉ）（１．２３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２０ｍＬ）に添加した。混合物を１９０℃に加熱して一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）とジエチルエーテル（３０ｍＬ）を添加した。水相をジエチルエーテル（２０ｍＬで３回）抽出した。有機抽出液を合わせて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。この粗混合物を、シリカゲル（８０ｇ、プレパックされたカートリッジ）上のクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６０分にわたる１：０〜１：１の濃度勾配、流速：８０ｍＬ／分）で溶出し、所望の中間体を無色の油状物（４１２ｍｇ、３９％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２３１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６３】
２−アミノメチル−５−（３，３−ジメチルシクロヘキシルオキシ）−ピリジン：窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（２６４ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に０℃で添加した。５−（３，３−ジメチルシクロヘキシルオキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル（０．４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加し、０℃で１時間撹拌し、一晩室温に加温した。混合液を０℃に冷却し、注意深く水（０．３ｍＬ）を添加した。ジエチルエーテル（２５ｍＬ）、３ＮＮａＯＨ水溶液（０．３ｍＬ）及び水（０．９ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。固体残渣を濾過して濾液を真空で濃縮し、表題化合物を無色オイル（３６０ｍｇ、８８％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２３５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６４】
調製３６
（Ｚ）−４−（２−シクロヘキシルビニル）−ベンジルアミン
【化３９】
2009507034.tif 000048
【０１６５】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ブロモ−ベンジルアミン：４−ブロモ−ベンジルアミン塩酸塩（２５ｇ、１１２．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４００ｍＬ）中にスラリー化させた。トリエチルアミン（３１．４ｍＬ、２２５．２ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（２４．５５ｇ、１１２．６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１６時間、窒素雰囲気下に撹拌した。混合物を水で洗浄し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥して真空濃縮し、固体を得た。固体をヘキサンで洗浄し、濾過し、乾燥し、所望の中間体を、更に精製することなく使用するのに好適な白色固体（３１．７３５ｇ、９９％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２３０［Ｍ−（ｔ−Ｂｕ）＋Ｈ］+。
【０１６６】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シクロヘキシルエチニル−ベンジルアミン：シクロヘキシルアセチレン（１．１ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ブロモ−ベンジルアミン（２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）スラリーに添加した。反応液を、密封したフラスコ内で１１０℃にて１６時間撹拌した。室温に冷却し、水（１０ｍＬ）及びヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１、１００ｍＬ）で希釈した。二相性混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、有機相を回収し、５％ＮａＣｌ水溶液（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空で濃縮し、シリカゲル（１２０ｇ）のクロマトグラフィーでヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１〜３：２の濃度勾配）で溶出して精製し、所望の中間体（０．７５ｇ、３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２５８［Ｍ−（ｔ−Ｂｕ）＋Ｈ］+。
【０１６７】
（Ｚ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−シクロヘキシルビニル）−ベンジルアミン：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シクロヘキシルエチニル−ベンジルアミン（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させた。溶液を圧力容器に移し、炭酸カルシウム上５％パラジウム（３．５％鉛で被毒化、０．２５ｇ）の存在下で３０ｐｓｉで３時間水素化した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して触媒を濾過し、フィルターケーキを過量のＥｔＯＡｃ、次いで過量のＤＣＭで洗浄し、濾液を真空でオイル状になるまで濃縮した（ＨＰＬＣで、出発物質がまだ存在することが示される）。オイルをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再度溶解させた。溶液を圧力容器に移し、内容物を炭酸カルシウム上５％パラジウム（３．５％鉛で被毒化、０．２５ｇ）の存在下で３０ｐｓｉで２時間水素化した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して触媒を濾過し、フィルターケーキを過量のＥｔＯＡｃ、次いで過量のＤＣＭで洗浄し、濾液を真空でオイル状になるまで濃縮した（ＨＰＬＣで、出発物質がすべて消費されたことが示される）。この物質を、更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２６０．２［Ｍ−（ｔ−Ｂｕ）＋Ｈ］+。
【０１６８】
（Ｚ）−４−（２−シクロヘキシルビニル）−ベンジルアミン：トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、（Ｚ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−シクロヘキシルビニル）−ベンジルアミン（０．４９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に添加した。混合液を室温で２時間撹拌し、真空で濃縮して残渣をＳＣＸクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（０．３ｇ、８７％、存在するアルカリの１０％と推算）を得た。この物質を、更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１９９．３（Ｍ−ＮＨ3＋Ｈ）+。
【０１６９】
調製３７
（Ｅ）−３−アミノメチル−６−（２−シクロヘキシルビニル）−ピリジン
【化４０】
2009507034.tif 000049
【０１７０】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−６−クロロピリジン：３−アミノメチル−６−クロロピリジン（１．６５ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５８ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．４２ｍＬ、１７．２６ｍｍｏｌ）、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（３．０３ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。ＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加した。水相を分離し、ＤＣＭで二回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０で５分間、１９：１で５分間、９：１で５分間及び８５：１５で５分間；５０ｍＬ／分）で段階的に溶出を行うシリカゲル（１２０ｇ、充填済カートリッジ）のクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体（２．４１ｇ、８６％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：１８７［Ｍ−（ｔ−Ｂｕ）＋Ｈ］+。
【０１７１】
（Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−６−（２−シクロヘキシルビニル）−ピリジン：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−６−クロロピリジン（１．４２ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）、２−シクロヘキシルビニルボロン酸（１．３５ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合物を、ＤＣＭ（２３９ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、及び２ＭＮａ2ＣＯ3水溶液（９．６５ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）液と配合した。得られた溶液に窒素を５分間パージし、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、その混合液をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで二回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０で５分間、４９：１で５分間、１９：１で５分間、９：１で５分間及び８５：１５で５分間；５０ｍＬ／分）で段階的に溶出を行うシリカゲル（１２０ｇ、充填済カートリッジ）のクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体（１．３ｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７２】
（Ｅ）−３−アミノメチル−６−（２−シクロヘキシルビニル）−ピリジン：（Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−６−（２−シクロヘキシルビニル）−ピリジン（１．３ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解し、溶液に塩化水素を２０分間泡入した。混合液を一晩、室温で撹拌した。混合液を真空で濃縮し、得られた固体を水に溶解させた。ｐＨを２０％Ｋ2ＣＯ3水溶液で９〜１１に調製し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥して濾過し、真空で濃縮して表題化合物（０．７８ｇ、８８％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２１７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７３】
調製３８
（Ｅ）−２−アミノメチル−５−（２−シクロヘキシルビニル）−ピリジン
【化４１】
2009507034.tif 000050
【０１７４】
（Ｅ）−５−（２−シクロヘキシルビニル）−ピリジン−２−カルボニトリル：５−ブロモ−２−シアノ−ピリジン（２ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）、２−シクロヘキシルビニルボロン酸（２．５２ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合物のＤＣＭ（４４６ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）との混合物を、２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１８．２ｍＬ、３６．０７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１１０ｍＬ）液と配合した。窒素をパージし、９０℃で一晩加熱した。反応液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間に分配した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０で５分間、４９：１で５分間及び１９：１で５分間；５０ｍＬ／分）で段階的に溶出を行うシリカゲル（１２０ｇ、充填済カートリッジ）のクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体（１．７６ｇ、７６％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２１３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７５】
（Ｅ）−２−アミノメチル−５−（２−シクロヘキシルビニル）−ピリジン：（Ｅ）−５−（２−シクロヘキシルビニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（１．７６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５５ｍＬ）撹拌溶液を、窒素下で０℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウム（１．２６ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を注意深く添加し、一晩室温に加温した。水（１．２６ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（１．２６ｍＬ）及び水（３×１．２６ｍＬ）を順次添加して反応混液をクエンチングし、３時間撹拌した。混合物は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空で濃縮した。粗混合物は、ＤＣＭ／（クロロホルム：メタノール：濃ＮＨ4ＯＨ８０：１８：２）（１：０で５分間、４９：１で５分間、１９：１で５分間、９３：７で５分間及び９：１で５分間；５０ｍＬ／分）で段階的に溶出を行うシリカゲル（１２０ｇ、充填済カートリッジ）のクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（６０８ｍｇ、３４％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２１７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７６】
調製３９
（Ｚ）−３−アミノメチル−６−（２−シクロヘキシルビニル）−ピリジン
【化４２】
2009507034.tif 000051
【０１７７】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−６−シクロヘキシルエチニル−ピリジン：窒素雰囲気下、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−６−クロロピリジン（１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアセチレン（０．４４６ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（５７８ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５７ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．６ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に添加した。混合物を一晩、加熱還流した。混合液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して濾過し、真空で濃縮した。粗混合物は、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜６：１で１．２５時間にわたる濃度勾配、８０ｍＬ／分）で溶出を行うシリカゲル（１２０ｇ、充填済カートリッジ）のクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体を無色オイル（０．７１ｇ、５５％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２１５（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）+。
【０１７８】
（Ｚ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−６−（２−シクロヘキシルビニル）−ピリジン：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−６−シクロヘキシルエチニル−ピリジン（０．７ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及びリンドラー触媒（０．１ｇ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に添加した。水素を（バルーンを経由して）混合液に２時間泡入し、水素の静的雰囲気下に一晩撹拌した。触媒は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗混合物は、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜９：１で１．２５時間にわたる濃度勾配、８０ｍＬ／分）で溶出を行うシリカゲル（８０ｇ、充填済カートリッジ）のクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体を無色オイル（０．２１ｇ、３０％）とし、及び出発物質（０．４２ｇ、６０％）を得た。回収した出発物質に対して反応を繰り返し、所望の中間体（２４２ｍｇ、５７％；計４５２ｍｇ、全体で６４％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２１７（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）+。
【０１７９】
（Ｚ）−３−アミノメチル−６−（２−シクロヘキシルビニル）−ピリジン：（Ｚ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−６−（２−シクロヘキシルビニル）−ピリジン（０．４２ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に添加し、０℃に冷却した。塩化水素を飽和するまで溶液に泡入し、混合液を室温まで加温した。混合液を真空で濃縮し、残渣を３ＮＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、水相をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して濾過し、真空で濃縮して表題化合物を無色オイル（０．８９ｇ、８０％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２１７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８０】
調製４０
（Ｚ）−２−アミノメチル−５−（２−シクロヘキシルビニル）−ピリジン
【化４３】
2009507034.tif 000052
【０１８１】
５−シクロヘキシルエチニル−ピリジン−２−カルボニトリル：窒素雰囲気下、５−ブロモ−２−シアノ−ピリジン（１．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアセチレン（０．８８７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５７５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２３４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１．４ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に添加した。混合液を加熱還流し、４時間撹拌した。混合液を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜９：１で１．２５時間にわたる濃度勾配、８０ｍＬ／分）で溶出を行うシリカゲル（１２０ｇ、充填済カートリッジ）のクロマトグラフィーにより粗混合物を精製し、所望の中間体を無色オイル（１．２８ｇ、７４％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２１１（Ｍ  Ｈ）+。
【０１８２】
（Ｚ）−５−（２−シクロヘキシルビニル）−ピリジン−２−カルボニトリル：５−シクロヘキシルエチニル−ピリジン−２−カルボニトリル（１．４ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）及びリンドラー触媒（０．５ｇ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に添加した。水素を（バルーンを経由して）混合液に２時間泡入し、水素の静的雰囲気下に一晩撹拌した。触媒は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜９：１で１．２５時間にわたる濃度勾配、８０ｍＬ／分）で溶出を行うシリカゲル（８０ｇ、充填済カートリッジ）のクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体を無色オイル（０．８９ｇ、８０％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２１３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８３】
（Ｚ）−２−アミノメチル−５−（２−シクロヘキシルビニル）−ピリジン：窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（９６５ｍｇ、２５．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に０℃で添加した。（Ｚ）−５−（２−シクロヘキシルビニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（１．８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加し、０℃で１時間、そして室温に一晩撹拌した。混合液を０℃に冷却し、注意深く水（０．９５ｍＬ）を添加した。ジエチルエーテル（１２５ｍＬ）、３ＮＮａＯＨ水溶液（０．９５ｍＬ）、及び水（２．８５ｍＬ）を添加し、１時間室温で撹拌した。固体残渣を濾過し、真空で濃縮して表題化合物を無色オイル（０．４９ｇ、３０％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２１７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８４】
調製４１
４−（２−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル）−ベンジルアミン
【化４４】
2009507034.tif 000053
【０１８５】
４−（２−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル）−ベンゾニトリル：４−ヨードベンゾニトリル（１．０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）及び１−シクロヘキシル−エタノン（７１７ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９８ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５４６ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２６ｍＬ）懸濁液に添加した。混合液を７０℃で窒素雰囲気下に加熱した。６時間後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９８ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２９４ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及び１−シクロヘキシル−エタノン（３８６ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を７０℃で窒素下に一晩撹拌した。水を添加し、ＥｔＯＡｃで二回抽出する合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９２：８）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体を黄色オイル（９０２ｍｇ、９１％）として得た。
【０１８６】
４−（２−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル）−ベンジルアミン：４−（２−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル）−ベンゾニトリル（４７８ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の、濃ＨＣｌ（５滴）を含むメタノール（８０ｍＬ）溶液に窒素を１０分間泡入した。１０％Ｐｄ／Ｃ（ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１、９６ｍｇ）を添加し、混合物を大気圧で一晩水素化した。触媒は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、真空で濃縮して表題化合物の塩酸塩を得た。ジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）で洗浄し、白色固体を濾過した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで二回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥して濾過し、真空で濃縮して表題化合物を黄色オイル（１４５ｍｇ、３０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２３２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８７】
調製４２
４−（モルホリン−４−イルメチル）−ベンジルアミン
【化４５】
2009507034.tif 000054
【０１８８】
４−（モルホリン−４−イルメチル）−ベンゾニトリル：４−シアノベンズアルデヒド（５ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）、モルホリン（４．１５ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）及び酢酸（２．２ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１００ｍＬ）に溶解させた。シアノホウ化水素ナトリウム（３．５９ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜１：２を１．２５時間にわたる、８０ｍＬ／分）で溶出を行うシリカゲル（８０ｇ、充填済カートリッジ）のクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体を無色オイル（６．１ｇ、７９％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２０３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８９】
４−（モルホリン−４−イルメチル）−ベンジルアミン：窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（１．１３ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に０℃で添加し、次いで４−（モルホリン−４−イルメチル）−ベンゾニトリル（２ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。０℃で１時間、そして室温で一晩撹拌した。混合液を０℃に冷却し、注意深く水（１．１５ｍＬ）を添加した。ジエチルエーテル（１２５ｍＬ）、３ＮＮａＯＨ水溶液（１．１５ｍＬ）、水（３．４５ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。固体残渣を濾過し、濾液を真空で濃縮し、表題化合物を無色オイル（１．８７ｇ、９４％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２０７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９０】
調製４３
４−（ピロリジン−１−イルメチル）−ベンジルアミン
【化４６】
2009507034.tif 000055
【０１９１】
４−（ピロリジン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル：ピロリジン（０．８９ｍＬ、１０．７４ｍｍｏｌ）を、４−ブロモメチル−ベンゾニトリル（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．７４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２６ｍＬ）撹拌溶液に添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水の間に分配した。水相をＥｔＯＡｃで二回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥して濾過し、真空で濃縮し、更に精製することなく、使用に好適な所望の中間体（９１８ｍｇ、９７％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：１８７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９２】
４−（ピロリジン−１−イルメチル）−ベンジルアミン：４−（ピロリジン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル（９１８ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）をメタノール（３２ｍＬ）に溶解させた。塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（２．７ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を添加し、２０分撹拌した。混合液を０℃に冷却し、注意深くホウ化水素ナトリウム（１．８６ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）を小バッチで添加した。混合液を室温で１．５時間撹拌した。混合物を水でクエンチングし、水とクロロホルムの間に分配した。水相をクロロホルム／イソ−プロパノール（３：１）で三回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥して濾過し、真空で濃縮した。ＤＣＭ／（クロロホルム：メタノール：濃ＮＨ4ＯＨ  ８０：１８：２）（１：０で５分間、１９：１で５分間、９：１で５分間、８５：１５；５０ｍＬ／分）の濃度勾配で溶出を行うシリカゲル（８０ｇ）のクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（４２１ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１９１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９３】
調製４４
４−（ピペリジン−１−イルメチル）−ベンジルアミン
【化４７】
2009507034.tif 000056
【０１９４】
４−（ピペリジン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル：窒素雰囲気下、シアノホウ化水素ナトリウム（５．７７ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）を、４−シアノベンズアルデヒド（３ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、ピペリジン（５．８４ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）及び酢酸（２．７５ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、０℃で撹拌しながら添加した。混合液を室温まで加温し、一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）、飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、水及び鹹水で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥して濾過し、真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜４：１の濃度勾配）で溶出を行うシリカゲル（４００ｇ）のクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体を透明オイル（２．４８ｇ、５４％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２０１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９５】
４−（ピペリジン−１−イルメチル）−ベンジルアミン：４−（ピペリジン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル（８９０ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、２Ｍ塩化水素のエーテル（８．９ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）液、及び１０％Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を、圧力容器内でメタノール（１００ｍＬ）に添加した。容器に水素を三回流し、水素を５０ｐｓｉに負荷した。室温で２時間撹拌した。触媒は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。ＤＣＭ〜４：１のＤＣＭ／（クロロホルム：メタノール：濃ＮＨ4ＯＨ  ８０：１８：２）の濃度勾配で溶出を行うシリカゲル（１００ｇ）のクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を無色オイル（０．８２ｇ、９０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２０５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９６】
調製４５
調製４５の化合物は、４−シアノベンズアルデヒド及び（±）−１−メチル−２，２，２−トリフルオロ−エチルアミンを用いることにより、調製４４に記載したと本質的に同様に調製してもよい。ＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【０１９７】
【表８】
2009507034.tif 000057
【０１９８】
調製４６
（Ｒ）−１−メチル−２，２，２−トリフルオロ−エチルアミン塩酸塩
【化４８】
2009507034.tif 000058
【０１９９】
（Ｓ）−（１−フェニルエチル）−（２’，２’，２’−トリフルオロ−１−メチルエチリデン）−アミン：一方の口の中にドライアイス冷却器及び注入管を、中央の口の中に機械的撹拌機を、並びに他方の口の上部にドライアイス冷却器付きディーンスタークトラップを備えた２２リットル３ツ口丸底フラスコを使用した。冷１，１，１−トリフルオロアセトン（２１００ｇ、１８．７４ｍｏｌ）及び冷トルエン（１０００ｍＬ）の溶液を、湿潤氷−アセトン浴で常に冷やす。（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（５５０ｇ、４．５４ｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８．６３ｇ、０．０４５４ｍｏｌ）の冷トルエン（１０００ｍＬ）混合液に、０℃で１，１，１−トリフルオロアセトン（７５３ｇ、６．７２ｍｏｌ）の冷トルエン溶液を、窒素の陽圧下にテフロンチューブを介して（反応混液の表面及び活栓よりもテフロンチューブを低下させ逆流を防ぐようにして）添加した。片側の口のドライアイス冷却器を除き、それをチューブ付き注入口と取り替える。しかし、もう一方の側の口のディーンスタークトラップ及びドライアイス冷却器はそのままにしておく。反応混液を徐々に１１１℃まで加熱した。水留出物を除き、加熱を止める。制御下トリフルオロアセトンの蒸留を保つ速度で、有機留出物を反応混液に徐々に添加する反応液を、徐々に１１１℃に加熱した。加熱を止め、水及び有機留出物を除去した。１，１，１−トリフルオロアセトン（７８９ｇ、７．０４ｍｏｌ）のトルエン冷溶液を、制御下トリフルオロアセトン蒸留を保つ速度で熱反応混液に添加した。反応混液を、徐々に１１１℃に加熱した。加熱を止め、留出物を除去した。反応混液を冷却し、６０℃にて真空で濃縮した。トルエンの除去の補助になる比率でヘキサン（４Ｌ）を添加し、所望の中間体を粗製物の黄白色オイル（１４１０ｇ）として得た。
【０２００】
（Ｒ）−（１’−フェニルエチリデン）−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−アミン：粗製（Ｓ）−（１−フェニルエチル）−（２’，２’，２’−トリフルオロ−１−メチルエチリデン）−アミン（１４１０ｇ、４．５４モル、理論値）、及び２０ｇのトルエンでの洗浄液に室温にてＤＢＵ（１０５０ｇ、６．８９７ｍｏｌ）を分量ずつ、温度を６０℃未満に保つように添加した。反応液を６０℃で一晩（１４時間）、出発物質が所望の中間体（２４６０ｇの溶液）に再編成するまで、窒素下に加熱した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２１６．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０１】
（Ｒ）−１−メチル−２，２，２−トリフルオロ−エチルアミン塩酸塩：前記反応混液の第一の半量（１２３０ｇ）を、ヘプタン（１５００ｍＬ）及びＤＣＭ（１５００ｍＬ）で希釈した。５ＮＨＣｌ水溶液（１２５０ｍＬ）を、混合溶液にアセトフェノンのみが有機相に存在するようになるまで添加し、３０分撹拌した。下方の水相を１：１のヘプタン／ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で洗浄し、次いで水相を氷浴中で冷却した。氷冷ＤＣＭ（１５００ｍＬ）を添加し、次いで冷５ＮＮａＯＨ水溶液（１２５０ｍＬ）を二相性混合液に滴下し、１５分撹拌した。下方の有機相を分離した。水相をＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出し、ドライアイス／アセトン浴中で受けのフラスコを冷却しながら、合わせた有機相を注意深く（４０〜６０℃の容器温度）蒸留した。留出物を収集した。冷５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）を滴下し、３０分撹拌した。水の共沸除去用にトルエンを使用して混合液を真空で濃縮し、表題化合物を白色固体として得た。前記反応混液の第二の半量で同手順を繰り返し、表題化合物を白色固体（計４５１ｇ、６６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１１４．１（Ｍ＋Ｈ）+。［α］D＝−１．４°（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）。
【０２０２】
調製４７
（Ｒ）−４−［（１−メチル−２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−メチル］−ベンジルアミン
【化４９】
2009507034.tif 000059
【０２０３】
（Ｒ）−４−［（１−メチル−２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−メチル］−ベンゾニトリル：シアノホウ化水素ナトリウム（３．３６ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を４−シアノベンズアルデヒド（１．７５ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−メチル−２，２，２−トリフルオロ−エチルアミン塩酸塩（２ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）の、酢酸（１．５３ｍＬ、２６．７５ｍｍｏｌ）含有メタノール（１７ｍＬ）溶液に添加した。混合液を室温で一晩撹拌した。混合物を、１ＮＮａＯＨ水溶液／ＤＣＭ（１：１、５００ｍＬ）間に分配し、水層をＤＣＭで二回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空で濃縮してヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１９：１、９：１、８５：１５及び４：１）で溶出を行うシリカゲル（１２０ｇ）のクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体（０．８３ｇ、２７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０４】
（Ｒ）−４−［（１−メチル−２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−メチル］−ベンジルアミン：塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（１．４５ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−４−［（１−メチル−２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−メチル］−ベンゾニトリル（６９５ｍｇ、３．０４５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に添加した。ホウ化水素ナトリウム（１．１５ｇ、３０．４５ｍｍｏｌ）を小バッチで添加し、室温で３時間撹拌した。水でクエンチングしてクロロホルムを添加し、混合液はＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。層を分離し、水相をクロロホルムで二回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。ＤＣＭ〜１９：１及び９：１のＤＣＭ／（クロロホルム：メタノール：濃ＮＨ4ＯＨ  ８０：１８：２）の濃度勾配で溶出を行うシリカゲル（４０ｇ）のクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物をオイル（０．４ｇ、５７％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２３３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０５】
調製４８
調製４８の化合物は、４−シアノベンズアルデヒド及びホモピペリジンを用いることにより、調製４７に記載したと本質的に同様に調製してもよい。全体の収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【０２０６】
【表９】
2009507034.tif 000060
【０２０７】
調製４９
４−［（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−メチル］−ベンジルアミン
【化５０】
2009507034.tif 000061
【０２０８】
４−［（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−メチル］−ベンゾニトリル：シアノホウ化水素ナトリウム（９５７ｍｇ、１５．２４ｍｍｏｌ）を、４−シアノベンズアルデヒド（５００ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（０．３ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．４４ｍＬ、７．６２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）撹拌溶液に添加した。混合液を一晩、室温で撹拌した。混合物を１ＮＮａＯＨ水溶液とＤＣＭの間に分配した。水相をＤＣＭで二回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮し、更に精製することなく使用するのに好適な所望の中間体（７４９ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２１５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０９】
４−［（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−メチル］−ベンジルアミン：４−［（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−メチル］−ベンゾニトリル（６３３ｍｇ、２．９５５ｍｍｏｌ）をメタノール（２２ｍＬ）に溶解させた。塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（１．４１ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を添加し、２０分撹拌した。注意深くホウ化水素ナトリウム（１．１２ｇ、２９．５５ｍｍｏｌ）を小バッチで添加し、混合液を一晩撹拌した。混合液を水でクエンチングし、セライトを通して濾過し、フィルターケーキをクロロホルム：メタノール：濃ＮＨ4ＯＨ（８０：１８：２）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残渣を水とクロロホルムの間に分配した。水相を、クロロホルム／イソ−プロパノール（３：１）で三回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。ＤＣＭ／（クロロホルム：メタノール：濃ＮＨ4ＯＨ  ８０：１８：２）（１：０で５分間、１９：１で５分間、９：１で５分間、８５：１５で５分間、４：１；５０ｍＬ／分）で溶出を行うシリカゲル（４０ｇ、充填済カートリッジ）のクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（３１６ｍｇ、４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２１９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１０】
調製５０
４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（シクロヘキシル）−アミノメチル］−ベンジルアミン
【化５１】
2009507034.tif 000062
【０２１１】
４−（シクロヘキシルアミノ−メチル）−ベンゾニトリル：窒素雰囲気下、シアノホウ化水素ナトリウム（９．６ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を、４−シアノベンズアルデヒド（５ｇ、３８ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（３．８ｇ、３８ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．４６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に０℃で添加する混合液を室温まで加温し、一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、３ＮＮａＯＨ水溶液でｐＨを１０に調製した。ＤＣＭで抽出し、有機相を水及び鹹水で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜１：１の濃度勾配）で溶出を行うシリカゲル（５００ｇ）のクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体（６．９ｇ、８６％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２１５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１２】
４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（シクロヘキシル）−アミノメチル］−ベンゾニトリル：４−（シクロヘキシルアミノ−メチル）−ベンゾニトリル（３．５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２６ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）、及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（３．５５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に添加した。混合液を室温で一晩撹拌し、真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜９：１の濃度勾配）で溶出を行うシリカゲル（１５０ｇ）のクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体（３．７ｇ、７２％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２１５（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）+。
【０２１３】
４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（シクロヘキシル）−アミノメチル］−ベンジルアミン：窒素雰囲気下、ボラン−ジメチルスルフィド複合体（２９．３ｍＬ、５８．７ｍｍｏｌ、２ＭのＴＨＦ溶液）を、４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（シクロヘキシル）−アミノメチル］−ベンゾニトリル（３．７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）液に０℃で添加した。室温に加温し、一晩撹拌した。混合液を還流下に３０分加熱した。混合液を氷浴で冷却し、メタノール（２０ｍＬ）を添加した。室温に加温し、ＫＨＳＯ4（１００ｍＬの水中に２０ｇ）を添加した。混合液を２時間撹拌し、３ＮＮａＯＨ水溶液でｐＨを１０に調製した。混合物をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。ＤＣＭ〜１：１ＤＣＭ／（クロロホルム：メタノール：濃ＮＨ4ＯＨ  ８０：１８：２）の濃度勾配で溶出を行うシリカゲル（１５０ｇ）のクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物をオイル（２．４３ｇ、６５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１４】
調製５１
４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（イソ−ブチル）−アミノメチル］−ベンジルアミン
【化５２】
2009507034.tif 000063
【０２１５】
４−（イソ−ブチルアミノ−メチル）−ベンゾニトリル：窒素雰囲気下、シアノホウ化水素ナトリウム（５．７７ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）を、４−シアノベンズアルデヒド（３ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、イソ−ブチルアミン（３．３４ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．３７ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）液に０℃で添加した。混合液を室温まで加温し、一晩撹拌した。水（４０ｍＬ）、飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び鹹水で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣を、９：１のＤＣＭ／（クロロホルム：メタノール：濃ＮＨ4ＯＨ  ８０：１８：２）で溶出を行うシリカゲル（５００ｇ）のクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体（３．６３ｇ、８４％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：１８９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１６】
４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（イソ−ブチル）−アミノメチル］−ベンゾニトリル：４−（イソ−ブチルアミノ−メチル）−ベンゾニトリル（２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）、及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（２．４４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に添加した。混合液を室温で１時間撹拌し、真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜９：１の濃度勾配）で溶出を行うシリカゲル（８０ｇ）のクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体を透明オイル（３．０１ｇ、９８％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１８９（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）+。
【０２１７】
４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（イソ−ブチル）−アミノメチル］−ベンジルアミン：窒素雰囲気下、ボラン−ジメチルスルフィド複合体（１３ｍＬ、２６ｍｍｏｌ、２ＭのＴＨＦ溶液）を、４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（イソ−ブチル）−アミノメチル］−ベンゾニトリル（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）液に０℃で添加した。混合液を、還流下に一晩加熱した。混合液を氷浴で冷却し、メタノール（２０ｍＬ）を添加した。室温に加温し、ＫＨＳＯ4（５０ｍＬの水中に７ｇ）を添加した。２時間、室温にて撹拌し、３ＮＮａＯＨ水溶液で塩基性にした。ＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空で濃縮した。ＤＣＭ〜４：１のＤＣＭ／（クロロホルム：メタノール：濃ＮＨ4ＯＨ  ８０：１８：２）の濃度勾配で溶出を行うシリカゲル（１５０ｇ）のクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物をオイル（０．７２ｇ、４７％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２９３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１８】
調製５２
４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（イソ−プロピル）−アミノメチル］−ベンジルアミン
【化５３】
2009507034.tif 000064
【０２１９】
４−（イソ−プロピルアミノ−メチル）−ベンゾニトリル：窒素雰囲気下、シアノホウ化水素ナトリウム（５．７７ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら４−シアノベンズアルデヒド（３ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、イソ−プロピルアミン（２．０３ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．３７ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に０℃で添加した。混合液を室温まで加温し、一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）、飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び鹹水で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。９：１のＤＣＭ／（クロロホルム：メタノール：濃ＮＨ4ＯＨ  ８０：１８：２）で溶出を行うシリカゲル（３００ｇ）のクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体（１．５３ｇ、３８％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：１７５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２０】
４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（イソ−プロピル）−アミノメチル］−ベンゾニトリル：４−（イソ−プロピルアミノ−メチル）−ベンゾニトリル（１．５３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４８ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（２．０１ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に添加した。混合液を室温で２時間撹拌し、真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜９：１の濃度勾配）で溶出を行うシリカゲル（１００ｇ）のクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体を透明オイル（２．３ｇ、９５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１７５（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）+。
【０２２１】
４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（イソ−プロピル）−アミノメチル］−ベンジルアミン：窒素雰囲気下、ボラン−ジメチルスルフィド複合体（１３．７ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ、２ＭのＴＨＦ溶液）を４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（イソ−プロピル）−アミノメチル］−ベンゾニトリル（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）液に０℃で添加した。室温に加温し、一晩撹拌した。混合液を、還流下に２時間加熱した。混合液を氷浴で冷却し、メタノール（２０ｍＬ）を添加した。室温に加温し、ＫＨＳＯ4（５０ｍＬの水中に７ｇ）を添加した。室温で２時間撹拌し、３ＮＮａＯＨ水溶液で塩基性にした。ＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空で濃縮した。ＤＣＭ〜４：１ＤＣＭ／（クロロホルム：メタノール：濃ＮＨ4ＯＨ  ８０：１８：２）の濃度勾配で溶出を行うシリカゲル（１５０ｇ）のクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物をオイル（１．３ｇ、８５％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２７９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２２】
調製５３
４−［（Ｎ−メチル−イソ−プロピルアミノ）−メチル］−ベンジルアミン
【化５４】
2009507034.tif 000065
【０２２３】
４−［（Ｎ−メチル−イソ−プロピルアミノ）−メチル］−ベンゾニトリル：４−ブロモメチル−ベンゾニトリル（７８４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−イソプロピル−メチルアミン（７３０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の撹拌混合液に室温で添加し、１２時間撹拌した。混合液を、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水及び鹹水で洗浄した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。ＤＣＭ〜９：１ＤＣＭ／（クロロホルム：メタノール：濃ＮＨ4ＯＨ  ８０：１８：２）の濃度勾配で溶出を行うシリカゲル（１２ｇ）のクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物（６６０ｍｇ、８８％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：１８９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２４】
４−［（Ｎ−メチル−イソ−プロピルアミノ）−メチル］−ベンジルアミン：窒素雰囲気下、ボラン−ジメチルスルフィド複合体（８．７ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ、２ＭのＴＨＦ溶液）を、４−［（Ｎ−メチル−イソ−プロピルアミノ）−メチル］−ベンゾニトリル（６６０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に室温で添加し、次いで３０分、加熱還流した。混合液を氷浴中で冷却し、注意深くメタノール（１０ｍＬ）を添加した。混合液を室温に加温し、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。混合液を１２時間撹拌し、真空で濃縮した。ＤＣＭ〜１：１のＤＣＭ／（クロロホルム：メタノール：濃ＮＨ4ＯＨ  ８０：１８：２）の濃度勾配で溶出を行うシリカゲル（２５ｇ）のクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（５５０ｍｇ、８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１９３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２５】
調製５４
６−アミノメチル−３−［Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノメチル］−ピリジン
【化５５】
2009507034.tif 000066
【０２２６】
６−クロロ−３−（シクロヘキシルアミノ−メチル）−ピリジン：窒素雰囲気下、シアノホウ化水素ナトリウム（３．５３ｇ、５６ｍｍｏｌ）を、３−アミノメチル−６−クロロ−ピリジン（２ｇ、１４ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノン（１．３８ｇ、１４ｍｍｏｌ）及び酢酸（１６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に０℃で添加した。混合液を室温まで加温し、一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）及び飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液を添加した。ＤＣＭで三回抽出し、合わせた有機抽出物を水及び鹹水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。９：１のＤＣＭ／（クロロホルム：メタノール：濃ＮＨ4ＯＨ  ８０：１８：２）で溶出を行うシリカゲル（１５０ｇ）のクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体（２．８６ｇ、９１％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２２５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２７】
６−クロロ−３−［Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノメチル］−ピリジン：無水トリフルオロ酢酸（４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−３−（シクロヘキシルアミノ−メチル）−ピリジン（２．８６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．６６ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）液に０℃で添加した。室温に加温し、１２時間撹拌した。真空で濃縮し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、水及び鹹水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜４：１の濃度勾配）で溶出を行うシリカゲル（４００ｇ）のクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体を白色固体（３．７ｇ、９１％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２８】
６−シアノ−３−［Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノメチル］−ピリジン：窒素雰囲気下、６−クロロ−３−［Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノメチル］−ピリジン（３．７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２．０２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．４８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＦ（０．６３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に添加した。混合液を９５℃で２時間加熱した。混合液を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、水及び鹹水で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜３：２の濃度勾配）で溶出を行うシリカゲル（４００ｇ）のクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体（３．３３ｇ、９３％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３１２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２９】
６−アミノメチル−３−［Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノメチル］−ピリジン：６−シアノ−３−［Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノメチル］−ピリジン（１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、２Ｍ塩化水素のエーテル（７．２ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を、圧力容器中のメタノール（３０ｍＬ）に添加した。容器に水素を三回流し、水素を５０ｐｓｉに負荷した。室温で４時間撹拌した。混合液はＷｈａｔｍａｎ（登録商標）ＧＦ／Ｂガラスミクロ繊維濾紙を通して濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ〜４：１のＤＣＭ／（クロロホルム：メタノール：濃ＮＨ4ＯＨ  ８０：１８：２）の濃度勾配で溶出を行うシリカゲル（１００ｇ）のクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を透明オイル（１．６ｇ、９９％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２３０】
調製５５
５−アミノメチル−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン
【化５６】
2009507034.tif 000067
【０２３１】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−６−シアノ−ピリジン：窒素雰囲気下、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−６−クロロピリジン（１３．１ｇ、５４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（９．５ｇ、８１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４９４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、及びｄｐｐｆ（５５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１３０ｍＬ）に添加した。混合液を７０℃で一晩加熱する混合液を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、水及び鹹水で洗浄した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜７：３の濃度勾配）で溶出を行うシリカゲル（５００ｇ）のクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体を白色固体（１１．３ｇ、９０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２３４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２３２】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−６−ヒドロキシメチル−ピリジン：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−６−シアノ−ピリジン（１０．８１ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）、ＫＨＳＯ4（１８．９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ（ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１、４ｇ）を、圧力容器中のメタノール（２５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の混合液に添加した。容器に水素を三回流し、水素を５０ｐｓｉに負荷した。室温で撹拌し、必要に応じて圧力の変化が観察されなくなるまで５０ｐｓｉに水素を再度負荷した。ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬの水に、６．１１ｇのＮａＯＨ）を混合液に添加し、１５分撹拌した。混合物は、ガラスミクロ繊維濾紙を通して濾過した。濾液を、水及びＤＣＭで希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、水及び鹹水で洗浄した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。ＤＣＭ／（クロロホルム：メタノール：濃ＮＨ4ＯＨ  ８０：１８：２）（１：０〜７：３の濃度勾配）で溶出を行うシリカゲル（６００ｇ）のクロマトグラフィーにより精製し、６−アミノメチル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピリジンを透明オイル［３．４ｇ、３１％、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２３８（Ｍ＋Ｈ）+］とし、及び所望の中間体３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−６−ヒドロキシメチル−ピリジンを無色オイル（５．６ｇ、５２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２３９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２３３】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−６−クロロメチル−ピリジン：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−６−ヒドロキシメチル−ピリジン（２．３ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．０５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に添加した。混合液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．８３ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を混合液に添加した。混合液を室温に加温し、一晩撹拌した。混合液を水（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜１：１で６０分間の濃度勾配、８０ｍＬ／分）で溶出を行うシリカゲル（８０ｇ）のクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体を無色オイル（１．１４ｇ、４６％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２３４】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−６−クロロメチル−ピリジン（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を、ピペリジン（０．５８ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２．５ｍＬ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に添加した。混合液を室温で一晩撹拌した。混合液を水（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜１：１で６０分間の濃度勾配、８０ｍＬ／分）で溶出を行うシリカゲル（８０ｇ充填済カートリッジ）のクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体を無色オイル（５４７ｍｇ、９２％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３０６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２３５】
５−アミノメチル−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン（５４０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。塩化水素を、激しく撹拌した溶液に３０分間泡入した。真空で濃縮した。残渣を３ＮＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）の間に分配した。二層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水（２０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して濾過し、真空で濃縮し、所望の中間体を無色オイル（３５１ｍｇ、９５％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２０６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２３６】
調製５６
４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ベンジルアミン
【化５７】
2009507034.tif 000068
【０２３７】
４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ベンゾニトリル：トリメチルアセチルクロリド（３．３ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を、４−アミノベンゾニトリル（２．９２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）混合液に０℃で滴下した。混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）の間に分配し、水相をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して濾過し、真空で濃縮し、所望の中間体（５ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２０３．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２３８】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ベンジルアミン：４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ベンゾニトリル（５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／イソ−プロパノール（１：２、６０ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１、３ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）にカニューレを介して窒素下に添加した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（６．７４ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９ｍＬ）溶液を、反応混液にカニューレを介して窒素下に添加した。反応混液に窒素をパージし、その後５０ｐｓｉで一晩水素化した。触媒は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、イソ−プロパノール（５００ｍＬ）及びＴＨＦ（５００ｍＬ）で充分に洗浄した。真空で濃縮して固体を得た。ＥｔＯＡｃから再結晶して０℃に冷却し、濾過して冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、所望の中間体を白色固体（５．７４８ｇ、７６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３０７．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２３９】
４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ベンジルアミン：４Ｍ塩化水素のジオキサン（２０ｍＬ）液を、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ベンジルアミン（２ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に室温で添加した。一晩撹拌し、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２００ｍＬ）とＤＣＭ（５００ｍＬ）の間に分配した。水相を、ＤＣＭ／イソ−プロパノール（８５：１５、２×１００ｍＬ）で、その後ＤＣＭ／イソ−プロパノール（３：１、２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。ＤＣＭ及びＤＣＭ／２Ｍアンモニアのメタノール液（１：１）で溶出を行うＳＣＸクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を蝋状無色オイル（１．１３ｇ、８４％）として得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：２０５．１（Ｍ−Ｈ）-．
【０２４０】
調製５７から５８
調製５７〜５８の化合物は、４−アミノベンゾニトリル及び適切な酸塩化物を用いて、調製５６に記載したと本質的に同様に調製してもよい。全体の収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。調製５８の工程１は、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜６７：３３で７１分間の濃度勾配、及び６７：３３〜０：１で７１分間の濃度勾配；５０ｍＬ／分）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
【０２４１】
【表１０】
2009507034.tif 000069
【０２４２】
調製５９
４−［（２，２，３，３−テトラメチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ベンジルアミン
【化５８】
2009507034.tif 000070
【０２４３】
４−［（２，２，３，３−テトラメチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ベンゾニトリル：２，２，３，３−テトラメチル−シクロプロパン−カルボニルクロリド（５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液を、４−アミノベンゾニトリル（３．３４ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．３ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）混合液に０℃で添加する０℃で２０分撹拌した後、混合液を室温まで暖めて一晩撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（５００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）の間に分配し、水相をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して濾過し、真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０で３６分間；１：０〜３：１で３６分間の濃度勾配；３：１〜１：１で７１分間の濃度勾配；５０ｍＬ／分）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体を固体（２．３１ｇ、３４％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２４３．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２４４】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（２，２，３，３−テトラメチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ベンジルアミン：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（１．８ｇ、８２．６ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）溶液、及び塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．０９８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、４−［（２，２，３，３−テトラメチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ベンゾニトリル（１ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）冷却溶液に０℃で添加した。ホウ化水素ナトリウム（０．８９ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を分量ずつ、窒素雰囲気下２５分間かけて、制御下ガス発生を保つような速度で添加した。反応混液を０℃で６時間撹拌し、次いで反応が完了するまで、反応混液を冷却浴にて徐々に加温した。真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）の間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。充分なＤＣＭ中で残渣のスラリーを形成させ、不溶の固体産物（０．５８ｇ）を濾過した。真空で濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜３：１で３０分間の濃度勾配；３：１で３分間；３：１〜１：１で３０分間の濃度勾配、及び１：１で３分間；３５ｍＬ／分）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、粗製物を得た。前記にて濾過した不溶の固体（０．５８ｇ）を、ＥｔＯＡｃ（５．８ｍＬ）に溶解させた。ヘキサン（１１．６ｍＬ）を添加し、固体を沈析させた。スラリーを均一にまで加熱還流し、その後室温、そして０℃にまで冷却した。濾過し、固体を冷ヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄して乾燥させ、０．１７３ｇ（１２％）の所望の中間体を白色固体として得た。濾液をクロマトグラフィーから単離した粗製物と合わせ、真空で濃縮して１．７６６ｇを得た。本物質をＥｔＯＡｃ（１２．６ｍＬ）に溶解させ、ヘキサン（２５．２ｍＬ）を添加して固体を沈析した。スラリーを均一にまで加熱還流し、その後室温まで冷却してフリーザーで一晩保管した。濾過して固体を冷ヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、所望の中間体を白色固体（０．５４８ｇ、全体で５０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３４７．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２４５】
４−［（２，２，３，３−テトラメチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ベンジルアミン：４Ｍ塩化水素のジオキサン（６．１ｍＬ）液を、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（２，２，３，３−テトラメチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ベンジルアミン（０．６７８ｇ、１．９５８ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（１２．２ｍＬ）溶液に室温で添加した。室温で３時間撹拌した後、反応物は固体塊となる。追加の１，４−ジオキサン（１２．２ｍＬ）、ＤＣＭ（２４．４ｍＬ）と、追加の４Ｍ塩化水素のジオキサン（６．１ｍＬ）液を添加し、一晩撹拌した。真空で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２００ｍＬ）とＤＣＭ（５００ｍＬ）の間に分配した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。水相をＤＣＭ／イソ−プロパノール（３：１、４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥して濾過し、上記のように単離した有機画分と合わせて真空で濃縮した。ＤＣＭ及びＤＣＭ／２Ｍアンモニアのメタノール（１：１）液で溶出を行うＳＣＸクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（０．５１９ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２４７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２４６】
調製６０
（±）−トランス−４−［（２−メチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ベンジルアミン
【化５９】
2009507034.tif 000071
【０２４７】
（±）−シス−及び（±）−トランス−２−メチル−シクロプロパンカルボニルクロリド：塩化チオニル（３９．３ｍＬ、５３９ｍｍｏｌ）を、室温で（±）−シス−及び（±）−トランス−２−メチル−シクロプロパンカルボン酸（５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混液を一晩、加熱還流した。反応混液を室温に冷却し、短経路蒸留により塩化チオニルを除去し、（±）−シス−及び（±）−トランス−２−メチル−シクロプロパンカルボニルクロリドの混合物（５．５３ｇ、９３％）を琥珀色オイルとして得た。トランス／シス比は、1ＨＮＭＲによると１６．７／１．０である。
【０２４８】
（±）−トランス−４−［（２−メチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ベンゾニトリル：４−アミノベンゾニトリル（４．５３ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．９ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３８．４ｍＬ）混合液に、（±）−シス−及び（±）−トランス−２−メチル−シクロプロパンカルボニルクロリド（５ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（９ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。０℃で２０分撹拌し、混合液を室温まで暖めて一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）の間に分配し、水層をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜３：１で７１分間；３：１〜１：１で７１分間；５０ｍＬ／分）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、（±）−トランス−４−［（２−メチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ベンゾニトリルを固体（２．３１ｇ、３０％）とし、及び両異性体の混合物を含む画分を得た。
【０２４９】
（±）−トランス−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（２−メチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ベンジルアミン：（±）−トランス−４−［（２−メチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ベンゾニトリル（２．３１６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／イソ−プロパノール（１．０：１．８、２８ｍＬ）溶液を、カニューレを介して窒素下に１０％Ｐｄ／Ｃ（ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１、１．４１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）に添加した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．１６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を、カニューレを介してＮ2下に添加した。反応混液に窒素をパージし、その後水素をパージした。５０ｐｓｉの水素下に、一晩撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して混合液を濾過し、イソ−プロパノール（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮して固体を得た。粗混合物をＥｔＯＡｃ（８９ｍＬ）中で再結晶化し、０℃に冷却した。濾過して固体を冷ヘキサン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、所望の中間体を白色固体（１．８９３ｇ、５４％）として得た。濾液に残っている化合物をもう一度再結晶化することにより、更に多くの物質を得ることができる。
【０２５０】
（±）−トランス−４−［（２−メチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ベンジルアミン：４Ｍ塩化水素のジオキサン（１７．７ｍＬ）液を、（±）−トランス−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（２−メチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ベンジルアミン（１．７２ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３５．４ｍＬ）溶液に添加した。室温で一晩撹拌し、ジエチルエーテルを添加して真空で数回濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２００ｍＬ）とＤＣＭ（５００ｍＬ）の間に分配した。水相をＤＣＭ／イソ−プロパノール（３：１、４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。化合物をＳＣＸカラム（１０ｇ）に付し、カラムをＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで２Ｍアンモニアのメタノール／ＤＣＭ（１：１、１００ｍＬ）液で溶出して表題化合物（０．９３５ｇ、８１％）を蝋状無色オイルとして得た。
【０２５１】
調製６１
４−（Ｎ−メチル−２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ベンジルアミン
【化６０】
2009507034.tif 000072
【０２５２】
４−（Ｎ−メチル−２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ベンゾニトリル：水素化ナトリウム（０．２１ｇ、８．６ｍｍｏｌ、９５％）を、４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ベンゾニトリル（１．５８９ｇ、７．８５７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１６ｍＬ）溶液に０℃で窒素下に添加した。ヨウ化メチル（０．５４ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を、発泡が止まった後に（〜２０分）添加した。混合液を室温で、一晩撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分配した。有機相を水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。粗混合物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜１：１で７１分間の濃度勾配；５０ｍＬ／分）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体を白色固体（１．２０１ｇ、７１％）として得た。
【０２５３】
４−（Ｎ−メチル−２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ベンジルアミン：４−（Ｎ−メチル−２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ベンゾニトリル（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／イソ−プロパノール（１：１、８ｍＬ）溶液を、窒素下に１０％Ｐｄ／Ｃ（ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１、３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に添加した。反応混液に窒素をパージし、その後５０ｐｓｉで１時間水素化した。触媒は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びイソ−プロパノール（１００ｍＬ）で充分に洗浄した。真空で濃縮し、粗混合物をＤＣＭ／２Ｍアンモニアのメタノール液（１：０〜９：１で３０分間の濃度勾配、及び９：１で３分間；３５ｍＬ／分）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を無色オイル（４１ｍｇ、７３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２２１．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２５４】
調製６２
６−（４−アミノ−ベンジルアミノ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−アゼピン塩酸塩
【化６１】
2009507034.tif 000073
【０２５５】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ベンゾニトリル：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（９．２３、４２．３ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２．３ｍＬ）溶液を、４−アミノベンゾニトリル（５ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２０ｍＬ）溶液に添加し、混合液を１００℃で３日間加熱した。真空で濃縮し、粗混合物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜４：１で７１分間の濃度勾配、及び４：１〜１：１で７１分間の濃度勾配；５０ｍＬ／分）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体を白色固体（５．４３ｇ、５９％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２１９．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２５６】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ベンジルアミン：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ベンゾニトリル（１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／イソ−プロパノール（１：１、１４２ｍＬ）溶液を、Ｎ2下シリンジを介して１０％Ｐｄ／Ｃ（ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１、０．５６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に添加した。反応混液に窒素をパージし、混合液を５０ｐｓｉで一晩水素化した。触媒は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、イソ−プロパノール（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）で充分に洗浄した。真空で濃縮し、粗混合物をＤＣＭ／２Ｍアンモニアのメタノール液（１：０〜９５：５で３０分間の濃度勾配；９５：５で３分間；９５：５〜９：１で３０分間の濃度勾配、及び９：１で３０分間）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体（０．３６４ｇ、３６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：２２０．１（Ｍ−２Ｈ）-。
【０２５７】
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ベンジルアミノ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−アゼピン：一般手順１−３と同様の方法を使用し、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．３２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ベンジルアミン（０．３３８ｇ、１．５２４ｍｍｏｌ）の無水トルエン／ジオキサン（４：１、１０ｍＬ）溶液とカップリングした。粗混合物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜３：１で３０分間の濃度勾配；３：１で３分間；３：１〜１：１で３０分間の濃度勾配、及び１：１で３分間；３５ｍＬ／分）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体を黄色オイル（０．３３８ｇ、８９％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４９８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２５８】
６−（４−アミノ−ベンジルアミノ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−アゼピン塩酸塩：４Ｍ塩化水素のジオキサン（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）液を、６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ベンジルアミノ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−アゼピン（０．２１９、０．４４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／ＤＣＭ（１：１、４０ｍＬ）溶液に添加した。室温で一晩撹拌し、ジエチルエーテルを添加して真空で濃縮し、表題化合物（０．２１９ｇ、１００％）を得、これを真空で乾燥させた。
【０２５９】
調製６３
４−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−ベンジルアミン
【化６２】
2009507034.tif 000074
【０２６０】
４−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−ベンゾニトリル：トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を４−シアノ−ベンジルアミン（１．０ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１ｍＬ）溶液に添加し、混合液を０℃で冷却した。２，２−ジメチル−プロピオニルクロリド（０．９３ｍＬ、７．５８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合液を０℃で１５分、及び室温で２時間撹拌した。水を添加し、有機相を分離し、水相をＤＣＭで二回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮し、所望の中間体（１．２３ｇ、７５％）を得た。
【０２６１】
４−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−ベンジルアミン：４−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−ベンゾニトリル（０．４ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の、濃ＨＣｌ（８滴）を含むメタノール（５０ｍＬ）溶液に窒素を１５分泡入した。１０％Ｐｄ／Ｃ（ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１、４０ｍｇ）を添加し、混合液を大気圧で一晩水素化した。触媒は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、真空で濃縮して表題化合物の塩酸塩を得た。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで二回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して表題化合物を黄色オイル（３１５ｍｇ、７７％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２２１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２６２】
調製６４
４−［（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−メチル］−ベンジルアミン
【化６３】
2009507034.tif 000075
【０２６３】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−メチル］−ベンジルアミン：シクロプロパンカルボニルクロリド（０．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を、エチルジイソプロピルアミン（１．３５ｍＬ、７．７３ｍｍｏｌ）及び４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノメチル）−ベンジルアミン（０．６ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）撹拌溶液に添加した。混合液を室温で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭと水の間に分配した。水相をＤＣＭで二回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。ＤＣＭ／（クロロホルム：メタノール：濃ＮＨ4ＯＨ  ８０：１８：２）（１：０で５分間、１９：１で５分間、９：１で５分間、８５：１５；５０ｍＬ／分）で溶出を行うシリカゲル（１２０ｇ）のクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体（５２９ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２４９［Ｍ−（ｔ−Ｂｕ）＋Ｈ］+。
【０２６４】
４−［（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−メチル］−ベンジルアミン：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−メチル］−ベンジルアミン（５２９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させた。塩化水素を溶液に１５分泡入し、混合液を一晩室温で撹拌した。混合液を真空で濃縮し、得られた固体を水に溶解させた。２０％Ｋ2ＣＯ3水溶液（ｗ／ｗ％）でｐＨを９〜１１に調製し、クロロホルム／イソ−プロパノール（３：１）で三回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。粗混合物を、ＤＣＭ／（クロロホルム：メタノール：濃ＮＨ4ＯＨ  ８０：１８：２）（１：０で５分間、１９：１で５分間、９：１で５分間、４：１で５分間、１：１で１０分間、１：３；５０ｍＬ／分）で溶出を行うシリカゲル（４０ｇ、充填済カートリッジ）のクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体（２７５ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：１８８（Ｍ−ＮＨ3＋Ｈ）+。
【０２６５】
調製６５
４−［２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−エチル］−ベンジルアミン
【化６４】
2009507034.tif 000076
【０２６６】
４−［２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−エチル］−ベンゾニトリル：４−（２−アミノ−エチル）−ベンゾニトリル塩酸塩（３００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液へ溶解させ、ＥｔＯＡｃで二回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空で濃縮して４−（２−アミノ−エチル）−ベンゾニトリル（２０５ｍｇ、８５％）を得た。４−（２−アミノ−エチル）−ベンゾニトリル（２００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（５４μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加して混合液を０℃に冷却した。２，２−ジメチル−プロピオニルクロリド（１６９μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合液を０℃で１５分、室温で２時間撹拌した。水を添加し、有機相を分離し、水相をＤＣＭで二回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮し、所望の中間体（１８２ｍｇ、５８％）を得た。
【０２６７】
４−［２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−エチル］−ベンジルアミン：４−［２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−エチル］−ベンゾニトリル（１７５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の、濃ＨＣｌ（３滴）を含むメタノール（３１ｍＬ）溶液に、窒素を１５分泡入した。１０％Ｐｄ／Ｃ（ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１、１８ｍｇ）を添加し、混合物を大気圧で６４時間水素化した。触媒は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、真空で濃縮して表題化合物の塩酸塩を得た。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで二回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮し、表題化合物を黄色オイル（１１０ｍｇ、６２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２３５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２６８】
調製６６
４−（イソ−プロピルカルバモイル−メチル）−ベンジルアミン
【化６５】
2009507034.tif 000077
【０２６９】
［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−フェニル］−酢酸：ＮａＯＨ（０．９９２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（５．４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を、（４−アミノメチル−フェニル）−酢酸塩酸塩（５．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（１：１、４０ｍＬ）溶液に添加し、２４時間撹拌した。ジオキサンを真空で除去し、水相を１０％クエン酸水溶液で酸性にした。ＥｔＯＡｃで二回抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮し、固体を得た。固体をヘキサンで洗浄して濾過し、乾燥し、所望の中間体（３．３ｇ、５０％）を得た。
【０２７０】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（イソ−プロピルカルバモイル−メチル）−ベンジルアミン：［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−フェニル］−酢酸（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（０．１４ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３４５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２４３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１８．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中で配合した。室温で１日、窒素下に撹拌した。真空で濃縮し、粗混合物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体を白色固体（４２６ｍｇ、９２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋ＮＨ4+）+。
【０２７１】
４−（イソ−プロピルカルバモイル−メチル）−ベンジルアミン：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（イソ−プロピルカルバモイル−メチル）−ベンジルアミン（４２６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた。４Ｍ塩化水素のジオキサン（３．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）液を添加し、室温で１時間撹拌した。真空で濃縮し、化合物はＳＣＸカラムを通して溶出し、表題化合物を白色固体（２８１ｍｇ、９８％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２０７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２７２】
調製６７
調製６７の化合物は、［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−フェニル］−酢酸及び２，２−ジメチル−プロピルアミンを用いることにより、調製６６に記載したと本質的に同様に調製してもよい。全体の収率及びＭＳ（ＥＳ）データを以下の表に示す。
【０２７３】
【表１１】
2009507034.tif 000078
【０２７４】
調製６８
４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンジルアミン
【化６６】
2009507034.tif 000079
【０２７５】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンジルアミン：４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（２４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１、１００ｍｇ）をメタノール（１８ｍＬ）中で配合した。混合物を大気圧で４０時間水素化した。触媒は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体を白色固体（２６７ｍｇ、９０％）として得た。
【０２７６】
４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンジルアミン：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンジルアミン（２６７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させた。４Ｍ塩化水素のジオキサン（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）液を添加して室温で１時間撹拌した。真空で濃縮し、化合物はＳＣＸカラムを通して溶出し、表題化合物（１７９ｍｇ、９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２１９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２７７】
調製６９
（Ｒ）−４−［（１−メチル−２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンジルアミン
【化６７】
2009507034.tif 000080
【０２７８】
（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（１−メチル−２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンジルアミン：［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニル］−酢酸（１９０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２．４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３５４μＬ、２．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４５ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０２ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−メチル−２，２，２−トリフルオロ−エチルアミン塩酸塩（７１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。真空で濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１及び０：１）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体（１５５ｍｇ、６８％）を得た。
【０２７９】
（Ｒ）−４−［（１−メチル−２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンジルアミン：（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（１−メチル−２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンジルアミン（１５５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解させた。４Ｍ塩化水素のジオキサン（０．８５ｍＬ）液を添加し、室温で一晩撹拌した。真空で濃縮して塩酸塩を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔＯＡｃの間に分配した。水相をＥｔＯＡｃで二回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮し、表題化合物（１０５ｍｇ、９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２６１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２８０】
調製７０
（±）−４−［１−（２，２−ジメチルプロピル−カルバモイル）−エチル］−ベンジルアミン
【化６８】
2009507034.tif 000081
【０２８１】
（±）−４−［１−（２，２−ジメチルプロピル−カルバモイル）−エチル］−ベンゾニトリル：ＡｌＭｅ3（１．７２ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ、２Ｍヘキサン溶液）を、窒素雰囲気下に２，２−ジメチル−プロピルアミン（４０２μＬ、３．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に添加した。混合液を室温で１５分撹拌し、２−（４−シアノフェニル）プロパン酸エチルを添加した。混合液を４０℃で一晩加熱した。反応液を１０Ｎ  ＨＣｌ水溶液でクエンチングしてＤＣＭで二回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体（１７０ｍｇ、４１％）を得た。
【０２８２】
（±）−４−［１−（２，２−ジメチルプロピル−カルバモイル）−エチル］−ベンジルアミン：（±）−４−［１−（２，２−ジメチルプロピル−カルバモイル）−エチル］−ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の、濃ＨＣｌを２滴含むメタノール（９ｍＬ）溶液に、窒素を１０分泡入した。１０％Ｐｄ／Ｃ（ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１、８ｍｇ）を添加し、混合物を大気圧で一晩水素化した。触媒は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を真空で濃縮した。固体を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔＯＡｃの間に分配し、ＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮し、表題化合物を黄色オイル（６９ｍｇ、８５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２４９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２８３】
調製７１
調製７１の化合物は、メチル（４−シアノフェニル）アセテート及びシクロヘキシルメチルアミンを用いて調製７０に記載したと本質的に同様に調製してもよい。全体の収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【０２８４】
【表１２】
2009507034.tif 000082
【０２８５】
調製７２
４−［（３，３−ジメチルブチル−カルバモイル）−メチル］−ベンジルアミン
【化６９】
2009507034.tif 000083
【０２８６】
４−［（３，３−ジメチルブチル−カルバモイル）−メチル］−ベンゾニトリル：３，３−ジメチルブチルアミン（０．８ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を、窒素下に無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（６．２ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ、１Ｍトルエン溶液）を添加した。混合液を室温にまで暖めて２時間撹拌した。この複合物を、メチル（４−シアノフェニル）アセテート（１９２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に添加し、室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＫＨＳＯ4でクエンチングした。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体（１６０ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２８７】
４−［（３，３−ジメチルブチル−カルバモイル）−メチル］−ベンジルアミン：４−［（３，３−ジメチルブチル−カルバモイル）−メチル］−ベンゾニトリル（２４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の、３滴の濃ＨＣｌを含むメタノール（２０ｍＬ）溶液に窒素を１０分泡入した。１０％Ｐｄ／Ｃ（ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１、４８ｍｇ）を添加し、混合物を大気圧で一晩水素化した。触媒は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を真空で濃縮した。化合物は、ＳＣＸカラムを通して溶出し、表題化合物（２４０ｍｇ、９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２４９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２８８】
調製７３
４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−エチル］−ベンジルアミン
【化７０】
2009507034.tif 000084
【０２８９】
４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−エチル］−ベンゾニトリル：３−（４−シアノフェニル）−プロピオン酸（０．４ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（１．１ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解させ、混合液を２時間還流した。真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解させ、その溶液をｔｅｒｔ−ブチルアミン（３００μＬ、２．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）及びトリエチルアミン（９７μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）冷溶液（０℃）に添加した。混合液を０℃で１５分、室温で１６時間撹拌した。水を添加し、有機相を分離して水相をＤＣＭで二回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６５：３５）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体（３０６ｍｇ、５４％）を得た。
【０２９０】
４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−エチル］−ベンジルアミン：１０％Ｐｄ／Ｃ（ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１、６２ｍｇ）を、エタノール／水／酢酸（１０：５．６：０．６ｍＬ）の溶液に添加した。４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−エチル］−ベンゾニトリル（３０６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（３．５ｍＬ）溶液を添加し、混合物を６０ｐｓｉで一晩水素化した。触媒は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、真空で濃縮し、表題化合物の酢酸塩を得た。ジエチルエーテルで洗浄し、固体を真空で濾過した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで二回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮し、表題化合物を黄色オイル（７０ｍｇ、２６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２３５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２９１】
調製７４
４−［２−（２，２−ジメチルプロピル−カルバモイル）−エチル］−ベンジルアミン
【化７１】
2009507034.tif 000085
【０２９２】
４−［２−（２，２−ジメチルプロピル−カルバモイル）−エチル］−ベンゾニトリル：３−（４−シアノフェニル）−プロピオン酸（８７０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルプロピルアミン（０．６ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８０４ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６０．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中で配合した。室温で窒素下に１日撹拌した。混合液を真空で濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体を白色固体（７４０ｍｇ、６１％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２９３】
４−［２−（２，２−ジメチルプロピル−カルバモイル）−エチル］−ベンジルアミン：４−［２−（２，２−ジメチルプロピル−カルバモイル）−エチル］−ベンゾニトリル（７４０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の、濃ＨＣｌを３滴含むメタノール（６０ｍＬ）溶液に窒素を１０分泡入した。１０％Ｐｄ／Ｃ（ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１、１４８ｍｇ）を添加し、混合物を大気圧で一晩水素化した。触媒は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を真空で濃縮した。化合物はＳＣＸカラムを通して溶出し、表題化合物（７１７ｍｇ、９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２４９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２９４】
調製７５
４−シクロヘキサンスルホニル−ベンジルアミン
【化７２】
2009507034.tif 000086
【０２９５】
４−シクロヘキシルチオ−ベンゾニトリル：ナトリウム金属（３４３ｍｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２０ｍＬ）に室温で窒素雰囲気下に溶解させた。その後、シクロヘキシルメルカプタン（２ｍＬ、１６．３７ｍｍｏｌ）を添加して室温で３０分撹拌した。次いで４−フルオロ−ベンゾニトリル（１．８ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）純品を添加し、得られた溶液を８０℃で一晩加熱した。反応液を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を添加することにより反応液をクエンチングした。混合液を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で残渣を回収した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空で濃縮した。シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９８：２〜８０：２０の濃度勾配）で溶出を行うシリカゲル（１２０ｇ、充填済カートリッジ）のクロマトグラフィーにより粗混合物を精製し、所望の中間体（２．２ｇ、６８％）を得た。ＧＣ−ＭＳｍ／ｚ：２１７（Ｍ+）。
【０２９６】
４−シクロヘキサンスルホニル−ベンゾニトリル：４−シクロヘキシルチオ−ベンゾニトリル（１．１７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解させ、スルフィドが溶液を出始めるまで、水を添加した。その後、アセトンを１滴添加し、溶液を再度均一化した。混合液を０℃に冷却し、その後激しく撹拌しながらオキソン（４．２ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を１ポーションで０℃にて５時間添加した。真空で濃縮し、ＤＣＭに残渣を回収し、フリットを通して懸濁液を濾過した。真空で濃縮し、所望の中間体（１．２７ｇ、９４％）を白色固体として得た。
【０２９７】
４−シクロヘキサンスルホニル−ベンジルアミン：４−シクロヘキサンスルホニル−ベンゾニトリル（１．２７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に０℃で窒素下に溶解させ、次いでボラン−ＴＨＦ複合体の溶液（１５．３ｍＬ、１５．３ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液）を添加した。室温に暖めながら一晩撹拌した。反応液を５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び氷の混合物に添加し、１時間撹拌した。混合液を真空で濃縮し、得られた白色残渣は、メタノール、次いで３Ｎアンモニアのメタノール液で溶出を行うＳＣＸ−２カラムを通して集め、表題化合物を白色固体（６２５ｍｇ、５０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２５４．１（Ｍ＋Ｈ）+
【０２９８】
調製７６
３−アミノメチル−６−［（２−メチル−２−プロパン）スルホニルメチル］−ピリジン
【化７３】
2009507034.tif 000087
【０２９９】
１−ヒドロキシ−６−［（２−メチル−２−プロパン）スルホニルメチル］−ピリジン−３−カルボニトリル：６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル−ピリジン−３−カルボニトリル（２．５ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１７ｍＬ）溶液に、過酸化水素の水溶液（１６．８ｍＬ、３０％ｓｏｌ．）を０℃で滴下し、反応液を室温に一晩加温した。真空で濃縮し、得られた粗製物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）に回収した。水層をＥｔＯＡｃで数回（各１００ｍＬ）抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮し、所望の中間体を白色固体（２．８ｇ、１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２５５（Ｍ＋Ｈ）+、２７７（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０３００】
３−アミノメチル−６−［（２−メチル−２−プロパン）スルホニルメチル］−ピリジン：１−ヒドロキシ−６−［（２−メチル−２−プロパン）スルホニルメチル］−ピリジン−３−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ）溶液を、ラネーニッケルの水中スラリー（５０％、１ｇ）に添加した。懸濁液を、６０ｐｓｉで１０時間水素化し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して混合液を濾過し、表題化合物及び対応するＮ−オキシドの分離不可能な混合物を得た。この混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）に回収し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（１９６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。真空で濃縮し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（７：３〜０：１の濃度勾配）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−６−［（２−メチル−２−プロパン）スルホニルメチル］−ピリジンを白色固体（９３ｍｇ）として得た。この物質をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸を室温で添加して３０分撹拌した。真空で濃縮し、残渣をメタノールに回収し、メタノール、次いで３Ｎアンモニアのメタノール液で溶出を行うＳＣＸ−２カラムを通して濾過し、表題化合物を無色オイル（６６ｍｇ、４６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３０１】
調製７７
３−アミノメチル−６−［（２，２−ジメチルプロパン）スルホニルメチル］−ピリジン
【化７４】
2009507034.tif 000088
【０３０２】
２，２−ジメチル−プロパン−１−チオール：イオウ（３．０５ｇ、９５ｍｍｏｌ）及びエーテル（６０ｍＬ）を、２，２−ジメチルプロピルマグネシウムクロリド（９５ｍＬ、９５ｍｍｏｌ、１Ｍのジエチルエーテル溶液）に、０℃で窒素下に添加した。混合液を室温に加温し、２時間撹拌した。０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１２０ｍＬ）を添加した。継続的抽出により、ジエチルエーテル（〜１００ｍＬ）へ抽出した。２２ｃｍ長のＶｉｇｒｅｕｘカラムを通し、油浴（５０〜１２０℃）を用いて窒素下に加熱することによりジエチルエーテルを蒸留した。冷却し、Ｖｉｇｒｅｕｘカラムを除去し、短経路蒸留ヘッドを設置した。〜１４０℃の油浴を用いて産物を蒸留し（６０〜１００℃）、所望の中間体（８．５ｇ、８６％）を得た。
【０３０３】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−６−［（２，２−ジメチルプロピル）チオメチル］−ピリジン：２，２−ジメチル−プロパン−１−チオール（３６５ｍｇ，３．５１ｍｍｏｌ）とメタノール（（１０ｍＬ）を室温で撹拌した混合液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中に６３０ｍｇ，３．５１ｍｍｏｌ，３０％ｗ／ｗ）を、窒素雰囲気下、添加し、３０分間撹拌した。３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−６−クロロメチル−ピリジン（４５０ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）に添加し、この混合液を２時間撹拌した。この混合液を水とエチルアセテートで希釈した。エチルアセテートで、層を分離し、水層を抽出した。抽出されたすべての有機抽出物を合わせて、水とブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機相を乾燥させ、濾過後、真空で濃縮し、更に精製しないで使用できる目的中間体を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−６−［（２，２−ジメチル−プロパン）−スルフォニルメチル］−ピリジン：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−６−［（２，２−ジメチルプロピル）チオメチル］−ピリジン（７００ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（９７７ｍｇ，４．３６ｍｍｏｌ，純度７０−７７％）を、０℃で、添加した。この混合液を室温になるまで温め、一晩撹拌した。１０％Ｋ2ＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）とＤＣＭでこの混合液を希釈した。ＤＣＭで層を分離し、水相を抽出した。抽出されたすべての有機抽出物を合わせて、水とブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を使用してこの有機相を乾燥させ、濾過後、真空で濃縮した。ヘキサン）／ＥｔＯＡｃ（１：０〜１：１のグラジエント）で溶離するシリカゲル（４５ｇ、プリパックのカートリッジ）クロマトグラフィーで残渣を精製し、目的中間体（４８０ｍｇ，６２％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３０５】
３−アミノメチル−６−［（２，２−ジメチル−プロパン）スルフォニルメチル］−ピリジン：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−６−［（２，２−ジメチル−プロパン）スルフォニルメチル］−ピリジン（４８０ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の混合液に塩化水素を入れ、室温で、飽和するまで泡立てる。１時間の撹拌後、真空でこの混合液を濃縮した。ＤＣＭ／（クロロホルム：メタノール：濃縮ＮＨ4ＯＨ＝８０：１８：２）（１：０〜１：１のグラジエント）で遊離するシリカゲル（２５ｇ、プリパックのカートリッジ）クロマトグラフィーで精製し、表記の化合物（３２５ｍｇ，９４％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３０６】
調製７８
調製７８の化合物は、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−６−クロロメチル−ピリジン及びシクロヘキサンチオールを使用し、原則的に調製７７に記載された通りに調製した。全収率及びＭＳ（ＥＳ）データは下記の表の通り。
【０３０７】
【表１３】
2009507034.tif 000089
【０３０８】
調製７９
４−（２，２−ジメチルプロパン−スルフォニルメチル）−ベンジラミン
【化７５】
2009507034.tif 000090
【０３０９】
４−（２，２−ジメチルプロパン−チオメチル）−ベンゾニトリル：無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−プロパン−１−チオル（６３５ｍｇ，６．０９ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化ナトリウム（３１７ｍｇ，７．９２ｍｍｏｌ，６０％のミネラルオイル分散液）を、窒素雰囲気下、０℃で添加した。この混合液を１５分撹拌し、４−（ブロモメチル）−ベンゾニトリル（５９７ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）を添加し、その結果生じる混合液を室温で一晩撹拌した。水を添加し、ＥｔＯＡｃで２回水相を抽出した。抽出された有機抽出物をすべて合わせて、２回、水で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過後、真空で濃縮し、さらなる精製なしで使用できる目的化合物（８６７ｍｇ，１００％）を得るＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２２０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３１０】
４−（２，２−ジメチルプロパン−スルフォニルメチル）−ベンゾニトリル：ＤＣＭ（（２０ｍＬ）に４−（２，２−ジメチルプロパン−チオメチル）−ベンゾニトリル（８６７ｍｇ，３．９５ｍｍｏｌ）を溶かす。この混合液を０℃まで冷却し、ｍ−ＣＰＢＡ（１．９５ｇ，８．６９ｍｍｏｌ，純度７０−７７％）を徐々に添加した。この混合液が室温になったら、一晩中撹拌した。ＤＣＭでこの混合液を希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過後、真空で濃縮し、更に精製しないで使用できる目的化合物（９６６ｍｇ，９７％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２５２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３１１】
４−（２，２−ジメチルプロパン−スルフォニルメチル）−ベンジルアミン：メタノール（２５ｍＬ）中の４−（２，２−ジメチルプロパン−スルフォニルメチル）−ベンゾニトリル（９６６ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ）溶液に、塩化コバルト（II）六水和物（１．８３ｍｇ，７．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合液を０℃まで冷却し、１５分間撹拌した。水素化ほう素ナトリウム（１．４６ｇ，３８．４９ｍｍｏｌ）を少量ずつ慎重に添加し、混合液が室温になるまで待ち、２時間撹拌した。混合液を水で希釈し、水とクロロホルムで分離した。クロロホルム／イソ−プロパノール（３：１）で３回、水相を抽出した。抽出された有機抽出物をすべて合わせてＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。ＤＣＭ／（クロロホルム：メタノール：濃縮ＮＨ4ＯＨ＝８０：１８：２）（５分間で１：０，５分間で１９：１，３５分間で９：１，８５：１５；５０ｍＬ／分）で溶離するシリカゲル（８０ｇ）クロマトグラフィーで精製し、表記の化合物（１８１ｍｇ，４９％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２５６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３１２】
調製８０
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−クロロ−６−（４−ジメチルカルバモイルチオ−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
【化７６】
2009507034.tif 000091
【０３１３】
４−ジメチルチオカルバモイロキシ−ベンゾニトリル：無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の４−シアノフェノール（５．７１ｇ，４７．９８ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化ナトリウム（１．２１ｇ，９５％）を添加し、この混合液を５分間撹拌した。ジメチルチオカルバモイルクロライド（５．９３ｇ，４７．９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を３時間加熱還流した。この混合液を室温まで冷却し、水を添加した。ＥｔＯＡｃで水相を抽出し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過後、真空で濃縮し、固形物を得た。この固形物をジエチルエーテルで洗浄し、濾過後、真空で乾燥し、固形物として目的中間体（４．４１ｇ，７５％）を得た。４−ジメチルカルバモイルチオ−ベンゾニトリル：磁気撹拌器のシールド管に、４−ジメチルチオカルバモイロキシ−ベンゾニトリル（８．３ｇ，４０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。２１０℃にあらかじめ熱しておいたオイルバスにシールド管を浸し、この温度で２時間撹拌した。室温まで冷却し、中味をＤＣＭに溶かし、溶液を丸底フラスコに移した。真空で濃縮し、固形物を得た。この固形物をヘキサンで洗浄し、次に低温のジエチルエーテルで洗浄した。濾過後、真空で乾燥し、ベージュ色の固形物として目的中間体（７．５ｇ，９０％）を得た。
【０３１４】
４−ジメチルカルバモイルチオ−ベンジルアミン：無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に４−ジメチルカルバモイルチオ−ベンゾニトリル（３．０７ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）を溶かす。ボラン−ジメチルサルファイド（４．２４ｍＬ，４４．７ｍｍｏｌ，ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液）を添加し、この混合液を室温で３時間撹拌した。水素が発生しなくなるまで、メタノールを液滴で添加した。真空でこの混合液を濃縮し、メタノールとメタノール中の２Ｍのアンモニアで溶離するＳＣＸクロマトグラフィーで、この粗溶液を精製し、多少不純物の混じったオイルとして表記の化合物（２．９ｇ）を得た。このオイル（２．９ｇ）をＤＣＭに溶かし、エーテル中の２Ｍ塩化水素を添加した。この混合液を１時間撹拌後、真空で濃縮して固形物を得た。この固形物をＤＣＭ中で懸濁し、ジエチルエーテルを添加し、塩を沈殿させた。固形物を濾過後、真空で乾燥させ、白色の固形物として表記の化合物である塩酸塩（２．３３ｇ，６４％）を得た。ＳＣＸカラムを通してこの化合物を溶離し、オイルとして目的中間体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２１１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３１５】
７−クロロ−６−（４−ジメチルカルバモイルチオ−ベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：一般手順１−２と同様な方法で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルフォニロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３４８ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）と４−ジメチルカルバモイルチオ−ベンジルアミン（３４５ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を結合させた。ヘキサン／ＥｃＯＡｃ（４：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的中間体（１７０ｍｇ，４３％）を得た。
【０３１６】
７−クロロ−６−（４−ジメチルカルバモイルチオ−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：一般手順２−１と同様な方法で、７−クロロ−６−（４−ジメチルカルバモイルチオ−ベンジルアミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１５１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を使用し、更に製精しないで使用できるオイルとして目的中間体（１１４ｍｇ，９４％）を得た。
【０３１７】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−クロロ−６−（４−ジメチルカルバモイルチオ−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：無水ＤＣＭ（３ｍＬ）に、７−クロロ−６−（４−ジメチルカルバモイルチオ−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１１４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を溶かす。０℃でこの溶液を冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（６４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した。真空で濃縮し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで粗溶液を精製し、表記の化合物を（１３０ｍｇ，９１％）得た。
【０３１８】
調製８１
３−アミノメチル−６−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−ピリジン
【化７７】
2009507034.tif 000092
【０３１９】
６−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−ピリジン−３−カルボニトリル：無水ＤＭＦ（７ｍＬ）に水酸化ナトリウム（３８０ｍｇ，９．５ｍｍｏｌ）を溶かす。０℃で冷却し、１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−オン（１．１ｇ，９．５ｍｍｏｌ）を液滴で添加し、この温度で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（７ｍＬ）に６−ブロモ−ニコチノニトリルの溶液を添加し、一晩中７０℃で加熱した。この反応混合溶液を氷水で冷却し、ＥｔＯＡｃと水で連続的に抽出した。ＭｇＳＯ4で有機分画を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的中間体（４２４ｍｇ，５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２１９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３２０】
３−アミノメチル−６−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−ピリジン：メタノール（３６ｍＬ）中の６−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−ピリジン−３−カルボニトリル（４００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）溶液に、濃縮塩酸を３滴添加し、窒素で１０分間泡立てる。１０％のＰｄ／Ｃ（デグサ製Ｅ１０１，８０ｍｇ）を添加し、一晩大気圧でこの混合液に水素添加した。この反応混合液をセライト（登録商標）で濾過した。この濾過された液体を真空で濃縮し、ＳＣＸクロマトグラフィーで精製し、表記の化合物を得る（２２３ｍｇ，５５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２２３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３２１】
調製８２
３−アミノメチル−６−［（２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−メトキシ］−ピリジン
【化７８】
2009507034.tif 000093
【０３２２】
６−メトキシカルボニルメトキシ−ピリジン−３−カルボニトリル：無水ＤＭＦ（７ｍＬ）に水酸化ナトリウム（３８０ｍｇ，９．５ｍｍｏｌ）を溶かす。０℃で冷却し、メチル２−ヒドロキシアセテート（０．７ｍＬ，９．５ｍｍｏｌ）を液滴で添加し、この温度で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（７ｍＬ）中の６−ブロモ−ニコチノニトリル溶液を添加し、一晩７０℃で加熱した。この反応混合液を氷水で冷却し、ＥｔＯＡｃと水とで連続的に抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的中間体（４６１ｍｇ，６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１９３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３２３】
６−［（２，２−ジメチル−プロピルカーバモイル）−メトキシ］−ピリジン−３−カルボニトリル：無水ＴＦＴ（１０ｍＬ）に、２，２−ジメチルプロピルアミン（１．７ｍＬ，１４．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で溶かす。この溶液を０℃で冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１３．６ｍＬ，１３．６ｍｍｏｌ，トルエン中１Ｍ溶液）を添加した。この混合液が室温になるまで待ち、１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−メトキシカルボニルメトキシ−ピリジン−３−カルボニトリル（４６１ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）溶液に、この合生物を添加し、室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、５％のＫＨＳＯ４でクエンチした。ＭｇＳＯ4により有機相を乾燥させ、濾過後、真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的中間体（３２０ｍｇ，５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２４８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３２４】
３−アミノメチル−６−［（２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−メトキシ］−ピリジン：メタノール（２６ｍＬ）中の６−［（２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−メトキシ］−ピリジン−３−カルボニトリル（３２０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）溶液に、濃縮塩酸を３滴添加し、窒素で１０分間泡立てる。１０％のＰｄ／Ｃ（デグサ製Ｅ１０１，６４ｍｇ）を添加し、混合液を一晩大気圧で水素添加した。この反応混合液をセライト（登録商標）で濾過し、濾過された液体を真空で濃縮した後、ＳＣＸクロマトグラフィーで精製し、表記の化合物（３１４ｍｇ，９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２５２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３２５】
調製８３
４−［５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−イソチアゾル−３−イル］−ベンジルアミン
【化７９】
2009507034.tif 000094
【０３２６】
３−［（４−ブロモ−フェニル）−イソチアゾル−５−イル］−シクロプロピルメチル−アミン：３−（４−ブロモ−フェニル）−イソチアゾル−５−イルアミン（１．０ｇ，３．９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム（２．５ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボキシアルデヒド（２７５ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）のスラリーに、窒素雰囲気下の室温で、酢酸（１．４ｍＬ，２３．５ｍｍｏｌ）を、添加した。  生じた溶液を室温で３時間撹拌した。この溶液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１〜３：２のグラジエント）で溶離するシリカゲル（４０ｇ）クロマトグラフィーで残渣を精製し、目的中間体（８００ｍｇ，６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３０９．１（Ｍ＋）
【０３２７】
４−［５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−イソチアゾル−３−イル］−ベンゾニトリル：室温で、３−［（４−ブロモ−フェニル）−イソチアゾル−５−イル］−シクロプロピルメチル−アミン（８００ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）、（１１９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（１７２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（１８２ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ内でスラリーにした。混合液を窒素雰囲気下、１２０℃で１６時間撹拌した。混合液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、５％ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で水相を逆抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１〜３：２ノグラジエント）で溶離するシリカゲル（２５ｇ）クロマトグラフィーで残渣を精製し、目的中間体（４５０ｍｇ，６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２５６．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３２８】
４−［１−アミノ−２−（シクロプロピルメチル−チオカルバモイル）−ビニル］−ベンジルアミン：ＴＨＦ（８ｍＬ）中の４−［５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−イソチアゾル−３−イル］−ベンゾニトリル（２１０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ（３．０ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）中の１Ｍの水素化リチウムアルミニウムを、室温、窒素雰囲気下で、添加した。この混合液を室温で４５分間撹拌し、次に水（０．３ｍＬ）と５ＮのＮａＯＨ水溶液（０．３ｍＬ）を連続的に添加しこの反応物をクエンチした。スラリーをセライト（登録商標）で濾過し、濾過された液体をＮａ２ＳＯ４で乾燥後、更に濾過して真空で濃縮した。ＤＣＭ／メタノール中の２Ｍのアンモニア（２０：１）で溶離するシリカゲル（８ｇ）クロマトグラフィーで残渣を精製し、目的中間体（１１０ｍｇ，５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２４５．１（Ｍ−ＮＨ３＋Ｈ）＋．
【０３２９】
４−［５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−イソチアゾル−３−イル］−ベンジルアミン：メタノール（５ｍＬ）中の４−［１−アミノ−２−（シクロプロピルメチル−チオカルバモイル）−ビニル］−ベンジルアミン（１５０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）溶液に、３０％過酸化水素溶液（０．１３ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１６時間撹拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液で（１ｍＬ）で、この反応物をクエンチした。この混合液をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を収集し、真空で濃縮した。ＤＣＭ／メタノール中のアンモニア（９７：３）で溶離するシリカゲル（４ｇ）クロマトグラフィーで残渣を精製し、黄色の固形物として表記の化合物（６８ｍｇ，４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２４３．１（Ｍ−ＮＨ３＋Ｈ）＋．
【０３３０】
調製８４
４−［２−（３−メチル−ブチルアミノ）−チアゾル−４−イル］−ベンジルアミン
【化８０】
2009507034.tif 000095
【０３３１】
４−（２−アミノ−チアゾル−４−イル）−ベンゾニトリル：無水エタノール（５６０ｍＬ）に、４−シアノフェナシルブロミド（４０ｇ，１７９ｍｍｏｌ）、チオウレア（１３．６ｇ，１８１ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１５．３ｇ，１８１ｍｍｏｌ）を入れてスラリーにした。窒素雰囲気下、２０時間、混合液を還流撹拌した。スラリーを室温まで冷却し、濾過し、固形物をエタノール（１００ｍＬ）、水（３×７５ｍＬ）、ヘキサン（３×７５ｍＬ）で洗浄した。黄色の固形物を収集し、水（２００ｍＬ）を添加しスラリーにし、室温で３０分間撹拌した。濾過し、この固形物をヘキサン（過剰量）で洗浄した。固形物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に入れてスラリーにし、真空で２回濃縮し、残留水を除去した。淡黄色の固形物として目的中間体（３６ｇ，９９％）を収集した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２０２．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３３２】
４−［２−（３−メチル−ブチルアミノ）−チアゾル−４−イル］−ベンゾニトリル：４−（２−アミノ−チアゾル−４−イル）−ベンゾニトリル（２．０ｇ，９．９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム（６．３ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）、イソバレルアルデヒド（１．７ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）及び酢酸（３．６ｍＬ）を、１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）に入れて、窒素雰囲気下、室温で、スラリーにした。室温で、混合液を１６時間撹拌した。この反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（７５ｍＬ，ｐＨは７．０〜７．５の間）でクエンチした。ＤＣＭ（１００ｍＬ）でこの混合液を２回抽出した後、真空で濃縮した。へキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１〜３：２のグラジエント）で溶離するシリカゲル（４０ｇ）クロマトグラフィーで、粗溶液を精製し、目的中間体（１．８ｇ，６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２７２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３３３】
４−［２−（３−メチル−ブチルアミノ）−チアゾル−４−イル］−ベンジルアミン：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−［２−（３−メチル−ブチルアミノ）−チアゾル−４−イル］−ベンゾニトリル（５００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（２１０ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で、３分にわたって少量ずつ添加した。この混合液を６０℃で１時間撹拌した。この混合液を冷却し、水（０．２ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨ（０．２ｍＬ）で徐々にクエンチした。硫酸ナトリウムを添加して残留水を吸収し、セライト（登録商標）でこの混合液を濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した後、真空で濃縮した。ＳＣＸクロマトグラフィーで残渣を精製し、目的中間体（４９３ｍｇ，９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２７６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３３４】
調製８５から８８
調製８５から８８の化合物は、４−（２−アミノ−チアゾル−４−イル）−ベンゾニトリル及び適当なアルデヒドを使用し、原則的に調製８４に記載の通りに調製した。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表に示す。
【０３３５】
【表１４】
2009507034.tif 000096
【０３３６】
調製８９
調製８９の化合物は、４−シアノフェナシルブロミド及びベンジルチオウレアを使用し、原則的に調製４に記載の通りに調製した。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表に示す。
【表１５】
2009507034.tif 000097
【０３３７】
調製９０
４−（２−シクロプロピルメチルアミノ−５−メチル−チアゾル−４−イル）−ベンジルアミン
【化８１】
2009507034.tif 000098
【０３３８】
１−ブロモ−４−（２−シクロプロピルメチルアミノ−５−メチル−チアゾル−４−イル）−ベンゼン：無水エタノール（５０ｍＬ）に、２，４´−ジブロモプロピオフェノン（２．９２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、  シクロプロポピルメチル−チオウレア（１．３ｇ，１０ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（８４０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を入れてスラリーにした。この混合液を、窒素雰囲気下で、一晩還流撹拌した。室温にまで冷却し、水（４００ｍＬ）に注ぎ込み、生じたオフホワイトの固形物を濾過した。この固形物をヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させ、白色の固形物として目的中間体（２．４ｇ，７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：３２１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３３９】
４−（２−シクロプロピルメチルアミノ−５−メチル−チアゾル−４−イル）−ベンゾニトリル：１−ブロモ−４−（２−シクロプロピルメチルアミノ−５−メチル−チアゾル−４−イル）−ベンゼン（１．０ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２７５ｍｇ，０．４９４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３２５ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２５４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）に入れてスラリーにし、シールド管に入れて、一晩、１１０℃で加熱した。この混合液を室温まで冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）で濾過した。真空で濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０分にわたって、１９：１〜７：３のグラジエント；４０ｍＬ／分）で溶離するシリカゲル（４０ｇ）クロマトグラフィーで粗溶液を精製し、黄色の固形物として目的中間体（４１６ｍｇ，５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２７０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３４０】
４−（２−シクロプロピルメチルアミノ−５−メチル−チアゾル−４−イル）−ベンジルアミン：無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（２−シクロプロピルメチルアミノ−５−メチル−チアゾル−４−イル）−ベンゾニトリル（４１０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ（４．６ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ）中の１Ｍ水酸化リチウムアルミニウムの溶液を、５分にわたって添加した。３０分間還流加熱した後、室温まで冷却し、水（５ｍＬ）、エーテル（５０ｍＬ）、３Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）、更に水（１５ｍＬ）を液滴で添加してクエンチした。３０分間激しく撹拌し、セライト（登録商標）のベッドで濾過した。ろ液を水（２×１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、黄色のオイル（３４０ｍｇ，８２％）として表題の化合物を得た。この化合物は更に精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２７４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３４１】
調製９１
４−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−チアゾル−４−イル］−ベンジルアミン
【化８２】
2009507034.tif 000099
【０３４２】
１−ベンゾイル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−チオウレア：クロロホルム（２０ｍＬ）にトリフルオロエチルアミン（２．２ｇ，２２ｍｍｏｌ）を溶かし、この溶液をクロロホルム（２０ｍＬ）とベンゾイルイソチオシアネート（３．５ｇ，２２ｍｍｏｌ）の混合液に、室温で、添加した。この混合液を密封フラスコに入れ、室温で１６時間撹拌した。真空でこの混合液を濃縮し、固形物として目的中間体（５．５ｇ，９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３４３】
２，２，２−トリフルオロエチル−チオウレア：メタノール（１８０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中に、１−ベンゾイル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−チオウレア（５．５ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１．７ｇ，８４．７ｍｍｏｌ）を入れてスラリーにした。この混合液を室温で１６時間撹拌した。溶液を真空で濃縮し、ペーストにした。熱水（２０ｍＬ，６０℃）で粉砕し、固形物を濾過し、水（２０ｍＬ，２５℃）とヘキサン（過剰量）で洗浄した。この固形物を収集し、ＥｔＯＡｃ中でスラリーにした後、真空で２回濃縮し、残留水を除去した。１６時間、４５℃で真空オーブンの中でこの材料を乾燥させ、オフホワイトの固形物として目的中間体（２．２ｇ，６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１５９．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３４４】
４−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−チアゾル−４−イル］−ベンゾニトリル：無水エタノール（３０ｍＬ）中に、４−シアノフェナシルブロミド（１．４ｇ，６．３ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチル−チオウレア（１．０ｇ，６．３ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（５２９ｍｇ，６．３ｍｍｏｌ）を入れてスラリーにした。この混合液を、窒素雰囲気下で１時間還流撹拌した。室温まで冷却し、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とで分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、目的中間体（１．７ｇ，９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２８４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３４５】
４−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−チアゾル−４−イル］−ベンジルアミン：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−チアゾル−４−イル］−ベンゾニトリル（１．０ｇ，３．５ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化リチウムアルミニウム（４０２ｍｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を、室温、窒素雰囲気下で、３分間にわたって少量ずつ添加した。この混合液を、５５℃で１時間撹拌した。この混合液を室温まで冷却し、水（０．４ｍＬ）と１Ｎの  ＮａＯＨ（０．４ｍＬ）で徐々にクエンチした。硫酸ナトリウムを添加して残留水を吸収し、セライト（登録商標）で濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した後、真空で濃縮した。ＳＣＸクロマトグラフィーで残渣を精製し、目的中間体（９０２ｍｇ，９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２８８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３４６】
調製９２
（Ｒ）−４−［２−（１−メチル−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−チアゾル−４−イル］−ベンジルアミン
【化８３】
2009507034.tif 000100
【０３４７】
（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−（１−メチル−２，２，２−トリフルオロエチル）−チオウレア：トリエチルアミン（３．５ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を含んだクロロホルム（５０ｍＬ）に、（Ｒ）−１−メチル−２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（３．７３ｇ，２５ｍｍｏｌ）を溶かす。氷水浴で０℃まで冷却し、ベンゾイルイソチオシアネート（３．３５ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって液滴で添加した。この混合物を室温にまで温め、一晩中撹拌した。真空で濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４０分にわたって１９：１〜４：１；５０ｍＬ／分）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（２００ｇ）で精製し、淡黄色のオイルとして目的中間体（６．２ｇ，９０％）を得た。
【０３４８】
（Ｒ）−（１−メチル−２，２，２−トリフルオロエチル）−チオウレア：メタノールに、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−（１−メチル−２，２，２−トリフロオロエチル）−チオウレア（６．２ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）を溶かし、水（３０ｍＬ）に炭酸カリウム（１３．８ｇ，１００ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を添加した。室温で一晩、激しく撹拌した。蒸発乾固し、熱水（ｃａ．１００ｍＬ）で残渣を溶かし、生じた白色の結晶を濾過した。濾過物を０℃まで冷却した後、熱水濾過で得られた結晶を種として添加し、その結果出てきた結晶を濾過し、生じた白色の結晶を収集し、目的中間体（２．９ｇ，７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１７３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３４９】
（Ｒ）−４−［２−（１−メチル−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−チアゾル−４−イル］−ベンゾニトリル：無水エタノールに、４−シアノフェナシルブロミド（１．８２ｇ，８．１４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（１−メチル−２，２，２−トリフルオロエチル）−チオウレア（１．４ｇ，８．１４ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（０．６８ｇ，８．１４ｍｍｏｌ）を溶かす。２時間還流加熱し、室温にまで冷却した後、２日ほど放置しておく。濾過し、生じた黄褐色の固形物として粗生成物を収集した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０分かけて１９：１〜４：１，１０分かけて４：１；４０ｍＬ／分）で溶離するシリカゲル（３４ｇ）クロマトグラフィーで精製し、白色の固形物として目的中間体（１．２３ｇ，５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２９８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３５０】
（Ｒ）−４−［２−（１−メチル−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−チアゾル−４−イル］−ベンジルアミン：氷で冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−［２−（１−メチル−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−チアゾル−４−イル］−ベンゾニトリル溶液に、ＴＨＦ（１２ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）中の１Ｍの水素化リチウムアルミニウム溶液を液滴で添加した。１時間、還流加熱し、室温まで冷却した後、水（１２ｍＬ）、エーテル（５０ｍＬ）、１ＮのＮａＯＨ（１２ｍＬ）、更に水（３６ｍＬ）を徐々に添加しクエンチした。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、２０分間激しく撹拌した後、セライト（登録商標）のベッドで濾過した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した後真空で濃縮し、表記の化合物（７６５ｍｇ，６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３５１】
調製９３
調製９３の化合物は、（Ｓ）−１−メチル−２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩を使用し、原則的に調製９２に記載された通りに調製した。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表の通り。
【０３５２】
【表１６】
2009507034.tif 000101
【０３５３】
調製９４
シクロプロピルメチル−チオウレア
【化８４】
2009507034.tif 000102
【０３５４】
１−ベンゾイル−３−シクロプロピルメチル−チオウレア：イソチオシアン酸ベンゾイル（５００ｇ，３．０６ｍｏｌ）をクロロホルム（５Ｌ）に添加し、＜５℃まで冷却した。クロロホルム（５００ｍＬ）中のシクロプロピルメチルアミン溶液（２３０ｇ，３．２２ｍｏｌ）を添加し、温度を２０℃未満に保ちながら激しく撹拌した。氷水浴から出し、この混合液を室温で一晩撹拌した。真空で混合液を濃縮し、白色の固形物として目的中間体（７２０ｇ，１００％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３５５】
シクロプロピルメチル−チオウレア：メタノール（６Ｌ）に、１−ベンゾイル−３−シクロプロピルメチル−チオウレア（７１８ｇ，３．０６ｍｏｌ）を添加し、溶けるまで静かに加熱した。水中（２Ｌ）の炭酸カリウム（１．７０ｋｇ，１２．３ｍｏｌ）溶液を、添加し、室温で一晩撹拌した。形成した固形物をすべて濾過し、真空で濾過液を容量の１０％になるまで濃縮した。残渣を水（２Ｌ）とＥｔＯＡｃ（〜３．５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２．５Ｌ）で水相を抽出した。１ＮのＮａＯＨ水溶液（２×１Ｌ）とブライン（２Ｌ）で、有機抽出物をすべて合わせて洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、濾過後、真空で濃縮した。温めたＥｔＯＡｃ（４Ｌ）に残渣を入れて再び溶かし、容量が２０％くらいになるまで真空で濃縮した。その後、冷たい（〜５℃）ＥｔＯＡｃ（〜５００ｍＬ）ですすぎながら沈殿物を濾過した。高真空で固形物を乾燥し、オフホワイトの固形物として表記の化合物（２２０ｇ，５５％）を得た。濾過液を容量が１０％くらいになるまで真空で濃縮し、冷たいＥｔＯＡｃですすぎながら沈殿物を濾過した。高真空で固形物を乾燥させ、オフホワイトの固形物とし、２次産物のシクロプロピルメチル−チオウレア（１０３ｇ，２６％）を得た。全収率（３２３ｇ，８１％）ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１３１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３５６】
調製９５
２−アミノメチル−５−（２−シクロプロピルメチルアミノ−チアゾル−４−イル）−ピリジン
【化８５】
2009507034.tif 000103
【０３５７】
２−ブロモ−５−（２−ブロモ−アセチル）−ピリジン：室温で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−アセチル−２−ブロモ−ピリジン（４．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）溶液に、ピリジニウムトリブロミド（７．０ｇ，２２ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下、室温で１６時間、この混合液を撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ，ｐＨ７．８まで）で、この混合液をクエンチした。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で、この混合液を抽出した。ブライン（５０ｍＬ）で有機層を洗浄し、真空で濃縮し、暗褐色のオイルとして目的中間体（１１．５ｇ）を得た。これは更に精製しないで使用できるものである。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２８０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３５８】
６−ブロモ−３−（２−シクロプロピルメチルアミノ−チアゾル−４−イル）−ピリジン：室温で、エタノール中（１００ｍＬ）に、粗２−ブロモ−５−（２−ブロモ−アセチル）−ピリジン（１１．５ｇ，ｃａ．４８％）、シクロプロピルメチル−チオウレア（２．２ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１．７ｇ，２０ｍｍｏｌ）を入れてスラリーにした。窒素雰囲気下で１時間、この混合液を還流撹拌した。加熱をやめた後、室温で１６時間、この混合液を撹拌した。スラリーを濾過した後、エタノール（５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）及びヘキサン（過剰量）で、固形物を洗浄した。真空オーブンで、５０℃で２０時間、この固形物を乾燥させ、黄褐色の固形物として目的中間体（２回にわたって、３．２ｇ，６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１２（Ｍ＋２）＋
【０３５９】
５−（２−シクロプロピルメチルアミノ−チアゾル−４−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル：含水ＤＭＦ（６ｍＬ）溶液中に、６−ブロモ−３−（２−シクロプロピルメチルアミノ−チアゾル−４−イル）−ピリジン（１．１ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３２０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３３７ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジルデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を入れてスラリーにした。この混合液をシールド管に入れて、１１５℃で６時間、撹拌した。混合液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、５％塩化ナトリウム水溶液（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、真空で濃縮した。ヘキサン／（１％メタノールが入っているＴＨＦ）（４：１）で溶離するシリカゲル（４０ｇ）クロマトグラフィーで残渣を精製し、目的中間体（３５０ｍｇ，３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２５７．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３６０】
２−アミノメチル−５−（２−シクロプロピルメチルアミノ−チアゾル−４−イル）−ピリジン：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−（２−シクロプロピルメチルアミノ−チアゾル−４−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル（３４０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（７５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で、１分間かけて少量ずつ添加した。この混合液を、室温で１０分間、撹拌した。水（０．１ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨ（０．１ｍＬ）を順に添加しこの混合液をクエンチした。硫酸ナトリウムを添加して残留水分を吸収し、セライト（登録商標）で濾過し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した後、真空で濃縮した。ＤＣＭ／メタノール中の２Ｍのアンモニア（９７：３）で溶離するシリカゲル（１２ｇ）クロマトグラフィーで残渣を精製し、表記の化合物（１８０ｍｇ，５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２６１．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３６１】
調製９６
３−アミノメチル−６−（２−シクロプロピルメチルアミノ−チアゾル−４−イル）−ピリジン
【化８６】
2009507034.tif 000104
【０３６２】
６−（１−エトキシ−ビニル）−ニコチノニトリル：室温で、アセトニトリル（６８０ｍＬ）に、６−ボロモ−ニコチノニトリル（８．０ｇ，４３．７ｍｍｏｌ），１−エトキシビニル−トリブチルスタンナン（１７．４ｇ，４８ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（１．５ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を入れてスラリーにした。窒素雰囲気下で１６時間、この混合液を還流撹拌した。この混合液を室温まで冷却し、飽和フッ化カリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌した後、濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を水（２５０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、濾過後、真空で濃縮し、目的中間体（１４．５ｇ）を得た。これは更に精製しないで使用できるものである。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１７５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３６３】
６−アセチル−ニコチノニトリル：ＴＨＦ（１２０ｍＬ）と２．５Ｎの塩酸（４０ｍＬ）中に、粗６−（１−エトキシ−ビニル）−ニコチノニトリル（１４．５ｇ，ｃａ．８０％）を入れて溶かす。溶液を室温で１６時間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（ｐＨが７．５まで）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）でこの混合物を抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１〜３：１のグラジエント）で溶離するシリカゲル（１２０ｇ）クロマトグラフィーで粗溶液を精製し、目的中間体（４．２ｇ，６５％）を得た。
【０３６４】
６−（２−ブロモ−アセチル）−ニコチノニトリル：室温で、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の６−アセチル−ニコチノニトリル（４．２ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）溶液に、ピリジニウムトリブロミド（９．２ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）を添加した。固形物を濾過し、最少量のＴＨＦで洗浄した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで固形物を繰り返して結晶させ、淡いオレンジ色の固形物として目的中間体（５．２ｇ，８０％）を得た。これは更に精製しないで使用できるものである。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：２２３（Ｍ−Ｈ）−
【０３６５】
６−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）−チアゾル−４−イル］−ニコチノニトリル：室温で、エタノール（１３５ｍＬ）に、粗６−（２−ブロモ−アセチル）−ニコチノニトリル（５．２ｇ）、シクロプロピルメチル−チオウレア（２．７ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１．９５ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）を入れてスラリーにした。窒素雰囲気下で１時間、混合液を還流撹拌した。この混合液を室温まで冷却し、真空で固形物になるまで濃縮した。５℃で、エタノール（２０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）により繰り返し結晶させて、黄褐色の固形物として目的中間体（４．８ｇ，８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３６６】
３−アミノメチル−６−（２−シクロプロピルメチルアミノ）−チアゾル−４−イル）−ピリジン：６−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）−チアゾル−４−イル］−ニコチノニトリル（２．０ｇ，７．８ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（２．０ｍＬ）、及びメタノール中の２Ｍのアンモニア（２００ｍＬ）を、窒素雰囲気下の圧力容器に添加した。水素で容器を６０ｐｓｉまで加圧し、４０℃で６時間、この混合液を撹拌した。セライト（登録商標）でこの混合液を濾過し、オイルになるまで真空で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と飽和水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）にこのオイルを溶かす。この溶液を密封フラスコに入れて、室温で２０時間撹拌した。有機層を収集し、真空で濃縮した。ＳＣＸクロマトグラフィーで粗溶液を精製し、更に、ＤＣＭ／メタノール中に２Ｍのアンモニア（９９：１〜８５：１５のグラジエント）で溶離するシリカゲル（１５０ｇ）クロマトグラフィーで精製し、表記化合物（１．０５ｇ，５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２６１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３６７】
調製９７
４−［（２−シクロプロパンカルボニル−アミノ）−チアゾル−４−イル］−ベンジルアミン
【化８７】
2009507034.tif 000105
【０３６８】
４−（２−アミノチアゾル−４−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ベンジルアミン：無水ジオキサン（１５０ｍＬ）に水素化リチウムアルミニウム（２．６４ｇ，６９．７ｍｍｏｌ）を入れて、室温で機械的に撹拌してできたスラリーに、ジオキサン（２００ｍＬ）の中に４−（２−アミノ−チアゾル−４−イル）−ベンゾニトリル（４ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）を入れてできたスラリーを加温し、徐々に添加した。この反応混合液を４時間７５℃で加熱し、その後０℃まで冷却した。水（２．６ｍＬ）を液滴し、この反応混合液をクエンチした。１５％  ＮａＯＨ水溶液（２．６ｍＬ）と水（８ｍＬ）を添加した。この混合液を、室温で２時間撹拌し、セライト（登録商標）でスラリーを濾過した。ジオキサン（５００ｍＬ）でセライト（登録商標）のフィルターパッドを洗浄し、濾過液を濃縮した。ジオキサン（３００ｍＬ）に残渣を溶かし、次にジオキサン（１００ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５．２ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）溶液を添加した。室温で２４時間撹拌し、真空で反応混合液を濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に残渣を溶かし、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５０ｍＬ）で溶液を洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。ジクロロメタンに残渣を溶かし、シリカゲル（１２ｇ）を添加し、混合液を濃縮して粉にした。この粉をアナロジックス（登録商標）カラム（３３０ｇ）の乾燥カラムに載せて、分取液体クロマトグラフィー（０：１〜２：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３３分間；２：３＝ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３３分間；２：３〜１：０＝ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３３分間；１：１＝ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、９９分間、３５ｍＬ／分）で溶離し、黄色の固形物として目的中間体（２．９８ｇ，４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３０６．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３６９】
４−［（２−シクロプロパンカルボニル−アミノ）−チアゾル−４−イル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ベンジルアミン：室温で、ＤＣＭ／ジオキサン（２：１，１５０ｍＬ）に４−（２−アミノチアゾル−４−イル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ベンジルアミン（２．９８ｇ，９．７６ｍｍｏｌ）を混合したものに、トリエチルアミン（２．０ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）及び塩化シクロプロパンカルボニル（１．１ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌し、反応混合液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５０ｍＬ）で分離した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭとシリカゲル（１２ｇ）と合わせて、濃縮し、粉にした。この粉をアナロジックス（登録商標）カラム（３３０ｇ）の乾燥カラムに載せて、分取液体クロマトグラフィー（０：１〜１：４＝ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３３分間；１：４＝ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３３分間；１：４〜１：１＝ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３３分間；１：１＝ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、６６分間；３５ｍＬ／分）で精製し、黄色の固形物として目的中間体（２．３８１ｇ，６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３７４．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３７０】
４−［（２−シクロプロパンカルボニル−アミノ）−チアゾル−４−イル］−ベンジルアミン：室温で、無水ＤＣＭ（５３ｍＬ）中の４−［（２−シクロプロパンカルボニル−アミノ）−チアゾル−４−イル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ベンジルアミン（２．３８１ｇ，６．３７６ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４５ｍＬ）を添加し、一晩撹拌した。この反応混合液を真空で濃縮し、ＳＣＸカラム（２０ｇ）で残渣を溶離した。ＤＣＭに残渣を溶かし、シリカゲル（１４ｇ）を添加し、濃縮し、粉にした。この粉をアナロジックス（登録商標）カラム（１５０ｇ）の乾燥カラムに載せて、分取液体クロマトグラフィー（０：１〜１：４＝メタノール中の２Ｍのアンモニア／ＤＣＭ、３３分間；１：４＝メタノール中の２Ｍのアンモニア／ＤＣＭ、３３分間；１：４＝メタノール中の２Ｍのアンモニア／ＤＣＭ、３３分間；３５ｍＬ／分）で精製し、オフホワイトの固形物として表記の化合物（１．６６８ｇ，９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２７４．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３７１】
調製９８
４−［３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピラゾル−１−イル］−ベンジルアミン
【化８８】
2009507034.tif 000106
【０３７２】
４−（３−アミノ−ピラゾル−１−イル）−ベンゾニトリル：ｔｅｒｔ−ブタノール（６０ｍＬ）に４−シアノフェニルヒドラジン塩酸塩（５ｇ，２９．５８ｍｍｏｌ）を懸濁した。メトキシアクリロニトリル（２．４５８ｇ，２９．５８ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．９７５ｇ，３５．４９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合液を一晩９０℃で加熱した。真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水で分離した。１０％塩酸で有機相を抽出した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で水相を中和し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過後、真空で濃縮し、固形物を得た。この固形物はエーテル／ヘキサンで洗浄した。濾過し、真空で乾燥し、目的中間体を得た。
【０３７３】
４−［３−（シクロプロプルメチル−アミノ）−ピラゾル−１−イル］−ベンゾニトリル：１，２−ジクロロエタン（１２ｍＬ）に、４−（３−アミノ−ピラゾル−１−イル）−ベンゾニトリル（２００ｍｇ）を溶かす。酢酸（０．３６ｍＬ）とシクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．０８ｍＬ，１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、室温で４０分間、この混合液を撹拌した。トリアセトキシボロハイドライドナトリウム（６７４ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。この反応液を水でクエンチした。ＥｔＯＡｃでこの混合液を３回抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過後、真空で濃縮し、目的中間体（１３６ｍｇ，５４％）を得た。それは更に精製しないで使用できるものである。
【０３７４】
４−［３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピラゾル−１−イル］−ベンジルアミン：窒素雰囲気下、室温で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−［３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピラゾル−１−イル］−ベンゾニトリル（１３６ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ（１．４ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）中の１Ｍの水素化リチウムアルミニウム溶液を添加した。混合液を６０℃で１時間撹拌した。混合液を室温まで冷却し、水と１ＮのＮａＯＨ、更に水を追加し、徐々にクエンチした。ＥｔＯＡｃで希釈し、２０分間激しく撹拌し、セライト（登録商標）で濾過した。Ｎａ２ＳＯ４で有機相を乾燥させ、濾過した後、真空で濃縮した。ＳＣＸクロマトグラフィーで残渣を精製し、目的中間体（１３０ｍｇ，９４％）を得た。さらなる精製をせずに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３７５】
調製９９
４−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−ベンジルアミン
【化８９】
2009507034.tif 000107
【０３７６】
４−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−ベンゾニトリル：窒素雰囲気下で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−ベンゾニトリル（３００ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化ナトリウム（６４ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合液を０℃で１５分間撹拌し、（ブロモメチル）シクロプロパン（２０６μｌ，２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を０℃で５分間、更に室温で一晩撹拌した。この反応混合液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。この有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７５：２５）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで粗溶液を精製し、目的中間体（２５６ｍｇ，６５％）を得た。
【０３７７】
４−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−ベンジルアミン：メタノール（４８ｍＬ）中の４−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−ベンゾニトリル（２５６ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）溶液に、濃縮塩酸を５滴添加し、１０分間窒素で泡立てる。１０％Ｐｄ／Ｃ（デグサ社製，４８ｍｇ）を添加し、大気圧で一晩、この混合液に水素添加した。混合液をセライト（登録商標）で濾過し、真空で濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加し、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過後、真空で濃縮し、黄色のオイルとして表記の化合物（２０７ｍｇ，８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２２８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３７８】
調製１００
４−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミン
【化９０】
2009507034.tif 000108
【０３７９】
６−クロロ−４−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン：４，６−ジクロロピリミジン（５４０ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメチルアミン（２８０μＬ，３．２４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．２５ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）をイソ−プロパノール（３ｍＬ）に入れて、マイクロ波反応装置でスラリーにした。マイクロ波（３００ワット）で４０分間、１４０℃で照射した。室温にまで冷却し、真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０分、９：１〜３：１；４０ｍＬ／分）で溶離するシリカゲル（４０ｇ）クロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固形物として目的中間体（５６７ｍｇ，８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１８４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３８０】
４−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ベンジルアミン：６−クロロ−４−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン（５６０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノメチル）フェニル］ボロン酸（１．１ｇ，４ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）に入れて、マイクロ波反応装置でスラリーにした。エタノール（１ｍＬ）、次に水（３００μＬ）に溶かした炭酸カリウム（０．９ｇ，６ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波で（３００Ｗ）で、６０分間、１２０℃で照射した。室温まで冷却し、反応混合液を１Ｎ  ＮａＯＨ（２５０ｍＬ）に注ぎ込み、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過後、真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４５分、４：１〜２：３；４０ｍＬ／分））で溶離するシリカゲル（４０ｇ）クロマトグラフィーで精製し、黄色の固形物である目的中間体（４５０ｍｇ，３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３８１】
４−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミン：ＤＣＭ（５ｍＬ）に、４−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ベンジルアミン（４５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を溶かす。トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、窒素雰囲気下で３時間撹拌した。真空で濃縮し、ＳＣＸクロマトグラフィー（５ｇ）で粗溶液を精製し、更に精製しないで使用できる表記の化合物（３０５ｍｇ，９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２５５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３８２】
調製１０１
４−［４−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジルアミン
【化９１】
2009507034.tif 000109
【０３８３】
２−クロロ−４−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン：２，４−ジクロロピリミジン（０．５ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメチルアミン（２７５μＬ，３．１８ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１．１７ｍＬ，６．７２ｍｍｏｌ）をイソ−プロパノール（２ｍＬ）に入れて、マイクロ波反応装置でスラリーにした。マイクロ波（３００Ｗ）で、１５分間、１３０℃で照射した。室温まで冷却し、真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４５分、４：１〜１：３；４０ｍＬ／分））で溶離するシリカゲル（４０ｇ）クロマトグラフィーで精製し、無色のオイルとして目的中間体（３７４ｍｇ，６５％）を得た。
【０３８４】
４−［４−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ベンジルアミン：２−クロロ−４−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン（３７０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノメチル）フェニル］ボロン酸（７１０ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に入れて、スラリーにした。エタノール（０．５ｍＬ）、次に水（３００μＬ）に溶かした炭酸カリウム（５５０ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波（３００Ｗ）で、９０分間、１２０℃で照射した。室温まで冷却し、１ＮのＮａＯＨ（２５ｍＬ）を含んだ水（１００ｍＬ）に反応混合液を注ぎいれ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過後真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４５分、４：１〜１：４；４０ｍＬ／分））で溶離するシリカゲル（４０ｇ）クロマトグラフィーで精製し、黄色の固形物として目的中間体（１０５ｍｇ，２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ）+。更に、未反応の２−クロロ−４−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン（１００ｍｇ）を回収した。
【０３８５】
４−［４−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジルアミン：トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を含んだＤＣＭ（３ｍＬ）に、４−［４−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ベンジルアミン（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を溶かす。窒素雰囲気下で３時間撹拌した。真空で濃縮し、粗溶液をＳＣＸクロマトグラフィー（５ｇ）で精製し、さらなる精製なしで使用できる表記の化合物（６８．５ｍｇ，９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２５５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３８６】
調製１０２
４−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミン
【化９２】
2009507034.tif 000110
【０３８７】
４−クロロ−２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン：２，４−ジクロロピリミジン（１．０ｇ，６．７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメチルアミン（５５０μＬ，６．０ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（２．３５ｍＬ，１３．４ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に入れて、マイクロ波反応装置でスラリーにした。マイクロ波（３００Ｗ）で、３０分間、１２０℃で照射した。室温まで冷却し、真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０分、４：１〜３：７；４０ｍＬ／分）で溶離するシリカゲル（４０ｇ）クロマトグラフィーで精製し、無色のオイルとして目的中間体（１５７．５ｍｇ，１５％）を得た。
【０３８８】
４−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ベンジルアミン：４−クロロ−２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン（１５５ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ），［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノメチル）フェニル］ボロン酸（１６０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に入れて、スラリーにした。エタノール（０．５ｍＬ）を添加し、次いで水（３００μＬ）に溶かした炭酸カリウム（１７５ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波（３００Ｗ）で、６０分間、１２０℃で照射した。室温まで冷却し、１ＮのＮａＯＨ（２５ｍＬ）を含んだ水（１００ｍＬ）に反応混合液を注ぎいれ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過後真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０分、４：１〜３：７；４０ｍＬ／分））で溶離するシリカゲル（１２ｇ）クロマトグラフィーで精製し、淡黄色の固形物として目的中間体（２００ｍｇ，９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３８９】
４−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミン：ＤＣＭ（３ｍＬ）に、４−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ベンジルアミン（１９５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を溶かし、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を添加した。室温で３時間撹拌した。真空で濃縮し、粗溶液をＳＣＸクロマトグラフィー（５ｇ）で精製し、さらなる精製なしで使用できる表記の化合物（１４０ｍｇ，９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２５５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３９０】
調製１０３
４−［５−（３，３−ジメチルブチリル）チオフェン−２−イル］−ベンジルアミン
【化９３】
2009507034.tif 000111
【０３９１】
２−ブロモ−５−（３，３−ジメチルブチリル）−チオフェン：ニトロメタン（１５ｍＬ）に、５−ブロモチオフェン（１ｇ，６．１ｍｍｏｌ）、３，３−塩化ジメチルブチリル（１．３ｍＬ，９．１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）（３７８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を入れた混合液を、室温で一晩撹拌した。水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、更に水で順にこの混合液を洗浄した。クロロホルムで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過後、真空で濃縮した。ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーでこの粗溶液を精製し、目的中間体（１．３ｇ，８０％）を得た。
【０３９２】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［５−（３，３−ジメチルブチリル）チオフェン−２−イル］−ベンジルアミン：ジオキサン（７ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（３，３−ジメチルブチリル）−チオフェン（１８７ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）溶液に、２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（０．９ｍＬ）、［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノメチル）フェニル］ボロン酸（２１６ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（４１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を混ぜた溶液を添加した。この混合液を一晩９０℃で加熱した。室温で冷却し、水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＭｇＳＯ4で有機相を乾燥させ、濾過後、真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーでこの粗溶液を精製し、目的中間体（１７４ｍｇ，６３％）を得た。
【０３９３】
４−［５−（３，３−ジメチルブチリル）チオフェン−２−イル］−ベンジルアミン：無水ジクロロメタン（０．３ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［５−（３，３−ジメチルブチリル）チオフェン−２−イル］−ベンジルアミン（１７４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサン（１．７ｍＬ，６．７ｍｍｏｌ）中の４Ｍの塩化水素溶液を添加し、室温で２時間撹拌した。真空で濃縮し、粗溶液をＳＣＸクロマトグラフィーで精製し、表記の化合物（１２８ｍｇ，９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２８８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３９４】
調製１０４
３−アミノメチル−６−［（２，２−ジメチルプロパン）スルフォニル］−ピリジン
【化９４】
2009507034.tif 000112
【０３９５】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノメチル−６−［（２，２−ジメチルプロパン）チオ］−ピリジン：ＤＭＦ（５０ｍＬ）に水酸化ナトリウム（５９０ｍｇ，１５．５ｍｍｏｌ，ミネラルオイル中６０％）を添加し、０℃まで冷却した。２，２−ジメチル−プロパン−１−チオル（９６６ｍｇ，９．２７ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１時間、この混合液を撹拌した。この混合液に、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−６−クロロピリジン（１．５ｇ，６．１８ｍｍｏｌ）を添加し、一晩７０℃で加熱した。混合液を室温にまで冷却し、慎重に水（５０ｍＬ）で希釈した。混合液をＥｔＯＡｃ（５×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水（３×２０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過後、真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１時間にわたって１：０〜１：１，８０ｍＬ／分）で溶離するシリカゲル（１２０ｇ）クロマトグラフィーで、この残渣を精製し、淡黄色のオイルとして目的中間体（９１５ｍｇ，４８％）を得るＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２１１（Ｍ−Ｃ5Ｈ8Ｏ2＋Ｈ）+
【０３９６】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノメチル−６−［（２，２−ジメチルプロパン）スルフォニル］−ピリジン：ＤＣＭ（２５ｍＬ）に３−クロロ過安息香酸（１．８３ｇ，〜７０％，７．４４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃まで冷却した。温度を１０℃未満に維持しながら、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノメチル−６−［（２，２−ジメチルプロパン）チオ］  −ピリジン（９２４ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）溶液を徐々に添加した。この混合液が室温になったら、３時間撹拌した。混合液を３ＮのＮａＯＨ水溶液（３×２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過後、真空で濃縮した。ＤＣＭ／（クロロホルム：メタノール：濃縮ＮＨ4ＯＨ）（１．５時間、１：１、８０ｍＬ／分）で溶離するシリカゲル（１２０ｇ）クロマトグラフィーでこの粗溶液を精製し、淡黄色のオイルとして目的中間体（９６１ｍｇ，９４％）を得るＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４３（Ｍ−Ｃ5Ｈ8Ｏ2＋Ｈ）+
【０３９７】
３−アミノメチル−６−［（２，２−ジメチルプロパン）スルフォニル］−ピリジン：メタノール（２５ｍＬ）に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノメチル−６−［（２，２−ジメチルプロパン）スルフォニル］−ピリジン（１．１３ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）を添加し、０℃まで冷却した。この混合液に無水塩化水素ガスを入れて飽和するまで泡立て、１時間撹拌した。この混合液を真空で濃縮した。ＤＣＭ／（クロロホルム：メタノール：濃縮ＮＨ4ＯＨ）（３０分、１：３、８０ｍＬ／分）で溶離するシリカゲル（４５ｇ）クロマトグラフィーでこの残渣を精製し、淡黄色のオイルとして目的中間体（３４４ｍｇ，４２％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３９８】
調製１０５
４−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ）−１，１−（エチレンジオキシ）エチル］−ベンジルアミン
【化９５】
2009507034.tif 000113
【０３９９】
４−（２，２，２−トリフルオロエチルチオメチルカルボニル）−ベンゾニトリル：窒素雰囲気下０℃で、無水ＴＨＦ（２８ｍＬ）に２，２，２−トリフルオロエタンチオール（１．５ｍＬ，１７．２ｍｍｏｌ）を入れた溶液に、水酸化ナトリウム（６２９ｍｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。次に、４−シアノフェナシルブロミド（３．２ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＭｇＳＯ4で有機抽出物を合わせて乾燥させ、濾過後、真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーでこの粗溶液を精製し、目的中間体（３．１ｍｇ，８４％）を得た。
【０４００】
４−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ）−１，１−（エチレンジオキシ）エチル］−ベンゾニトリル：無水トルエン（１５ｍＬ）中の、４−（２，２，２−トリフルオロエチルチオメチルカルボニル）−ベンゾニトリル（７７０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）溶液に、エチレングリコール（０．３３ｍＬ，５．９ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（５６４ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）添加し、ディーン・スターク装置で還流させた。室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とブラインで洗浄した。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過後、真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーでこの粗溶液を精製し、目的中間体（４５９ｍｇ，５１％）を得た。
【０４０１】
４−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ）−１，１−（エチレンジオキシ）エチル］−ベンジルアミン：窒素雰囲気下、無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の４−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ）−１，１−（エチレンジオキシ）エチル］−ベンゾニトリル（２４８ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）溶液に、ボラン−テトラヒドフラン錯体（９．８ｍＬ，９．８ｍｍｏｌ）を添加し、３時間６０℃で加熱した。室温にまで冷却し、メタノールの液滴でクエンチした。真空で濃縮し、ＳＣＸクロマトグラフィーで精製し、表記の化合物（２５０ｍｇ，９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３０８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４０２】
実施例１
７−クロロ−６−［４−（１−メトキシイミノ−エチル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン  コハク酸
【化９６】
2009507034.tif 000114
【０４０３】
エタノール（１０ｍＬ）中の６−（４−アセチル−ベンジルアミノ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）溶液に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０２ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間、この混合液を還流加熱した。真空で溶媒を除去し、残渣をＤＣＭと０．１ＮのＨＣｌ水溶液で分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過後、真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０分、９５：５〜１：１のグラジエント）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。真空で濃縮し、無色のオイルとし、７−クロロ−６−［４−（１−メトキシイミノ−エチル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４５ｍｇ，８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４０４】
一般手順２−１と同様な方法で、７−クロロ−６−［４−（１−メトキシイミノ−エチル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４５ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）を使用し、さらなる精製を必要としない、無色のオイルとしての７−クロロ−６−［４−（１−メトキシイミノエチル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３０ｍｇ，８５％）を得た。
【０４０５】
一般手順３−１と同様な方法で、７−クロロ−６−［４−（１−メトキシイミノエチル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３０ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を使用し、白色の固形物としてのＥ−とＺ−異性体の混合物である表記の化合物（３５．７ｍｇ，８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３５８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４０６】
実施例２及び３
実施例２及び３は、原則的には例１の記載の通りに、６−（４−アセチル−ベンジルアミノ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適切なＯ−アルキルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用し、調製した。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データは下記の表の通り。
【化９７】
2009507034.tif 000115
【０４０７】
【表１７】
2009507034.tif 000116
【０４０８】
実施例４
７−クロロ−６−［４−（１−ヒドロキシイミノ−３−メチル−ブチル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン  コハク酸
【化９８】
2009507034.tif 000117
【０４０９】
エタノール中（１ｍＬ）の７−クロロ−６−［４−（３−メチル−ブチリル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４２ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６．３ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）及びピリジン（１５μＬ，０．１８２ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間、この混合液を還流加熱した。真空で溶媒を除去し、残渣をＤＣＭと０．１ＮのＨＣｌ水溶液で分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過後、真空で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０分、９５：５〜１：１のグラジエント）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。真空で濃縮し、オフホワイトの固形物とし、７−クロロ−６−［４−（１−ヒドロキシイミノ−３−メチル−ブチル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１９．１ｍｇ，４４％）を得た。
【０４１０】
一般手順２−１と同様な方法で、７−クロロ−６−［４−（１−ヒドロキシイミノ−３−メチル−ブチル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４５ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）を使用し、無色のオイルとして７−クロロ−６−［４−（１−ヒドロキシイミノ−３−メチル−ブチル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１４．５ｍｇ，４２％）を得た。
【０４１１】
一般手順３−１と同様な方法で、７−クロロ−６−［４−（１−ヒドロキシイミノ−３−メチル−ブチル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１４．５ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を使用し、オフホワイトの固形物としてのＥ−とＺ−異性体の混合物である表記の化合物（１５ｍｇ，９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４１２】
実施例５
実施例５は、７−クロロ−６−［４−（３−メチル−ブチリル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及びＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、本質的に実施例４に記載されるようにして調製することができる。実施例５はＥ−及びＺ−異性体の混合物として得られた。
【０４１３】
【表１８】
2009507034.tif 000118
【０４１４】
実施例６
７−クロロ−６−［４−（２−メチルアミノ−チアゾール−４−イル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン  コハク酸塩
【化９９】
2009507034.tif 000119
【０４１５】
一般手順１−３と同様の方法を使用し、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．４８ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）及び４−（２−メチルアミノ−チアゾール−４−イル）−ベンジルアミン（０．４ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を用いて、オフホワイトの固体として７−クロロ−６−［４−（２−メチルアミノ−チアゾール−４−イル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．１２ｇ，２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４９５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４１６】
一般手順２−１と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−［４−（２−メチルアミノ−チアゾール−４−イル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１１２ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）を脱保護することにより、オフホワイトの泡状物として７−クロロ−６−［４−（２−メチルアミノ−チアゾール−４−イル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７０ｍｇ，７８％）を得た。
【０４１７】
一般手順３−１と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−［４−（２−メチルアミノ−チアゾール−４−イル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を用いて、オフホワイトの泡状物として表題化合物（７６．６ｍｇ，８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４１８】
実施例７−１２
実施例７から１２は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当に置換されているベンジルアミンを用いて、本質的に実施例６に記載されるようにして調製できる。実施例１１−１２については、一般手順２−２と同様の方法を用いて、遊離塩基を得るための脱保護を行った。全体の収量及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【化１００】
2009507034.tif 000120
【０４１９】
【表１９】
2009507034.tif 000121
2009507034.tif 000122
【０４２０】
実施例１３
７−クロロ−６−［４−（２−メチルアミノ−オキサゾール−４−イル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−酒石酸塩
【化１０１】
2009507034.tif 000123
【０４２１】
４−（２−メチルアミノ−オキサゾール−４−イル）−ベンジルアミン塩酸塩（４８５ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を、９０℃にて、窒素雰囲気下でスラリー状にした。脱気し、真空下に置き、次に、窒素で３回パージした。７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．５ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２１９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．６ｇ，４．９ｍｍｏｌ）をスラリーに９０℃にて添加した。得られた混合物を、９５℃にて１６時間、密封されたフラスコ中で撹拌した。反応物を室温にて冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を用いて濾過し、油状物になるまで減圧下で濃縮した。ヘキサン／ＴＨＦ（４０：１〜４：１の勾配）を用いたシリカゲル（１０ｇ，プレパックカートリッジ）溶出でのクロマトグラフィーに続いて、ＤＣＭ及びＤＣＭ／メタノール中２Ｍアンモニア（１：１，５０ｍＬ）を用いたＳＣＸクロマトグラフィー（１０ｇ）によって精製することにより、７−クロロ−６−［４−（２−メチルアミノ−オキサゾール−４−イル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１１０ｍｇ，２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４７９．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４２２】
一般手順２−２と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−［４−（２−メチルアミノ−オキサゾール−４−イル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護した。ＤＣＭ／メタノール中の２Ｍアンモニア（１：０〜３０：１の勾配）を用いて溶出させる、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、７−クロロ−６−［４−（２−メチルアミノ−オキサゾール−４−イル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。７−クロロ−６−［４−（２−メチルアミノ−オキサゾール−４−イル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２７ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）及び（Ｌ）−酒石酸（１１ｍｇ）をメタノール中に溶解させた。油状物になるまで減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを用いて油状物を粉砕し、減圧下で溶媒を除去することにより、固体として表題化合物（３０ｍｇ，２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８３．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４２３】
実施例１４
７−クロロ−６−［４−（シクロペンチルチオメチル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−酒石酸塩
【化１０２】
2009507034.tif 000124
【０４２４】
一般手順１−２と同様の方法を使用し、トルエン（１０ｍＬ）中で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．４ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を４−（シクロペンチルチオメチル）−ベンジルアミン（２２９ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜４：１の勾配）を用いて溶出させる、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって粗混合物を精製することにより、７−クロロ−６−［４−（シクロペンチルチオメチル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１９０ｍｇ，４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４９８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４２５】
一般手順２−１と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−［４−（シクロペンチルチオメチル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１９０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を脱保護した。メタノール及びメタノール中３Ｎアンモニアを用いて溶出させるＳＣＸクロマトグラフィーによって精製することにより、７−クロロ−６−［４−（シクロペンチルチオ−メチル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１４２ｍｇ）を得た。一般手順３−２と同様の方法を使用し、表題化合物（１９５．４ｍｇ，２工程合わせて９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４２６】
実施例１５
実施例１５は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び４−（シクロヘキシルチオメチル）−ベンジルアミンを用いて、本質的に実施例１４に記載されるようにして調製することができる。全体の収量及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【０４２７】
【表２０】
2009507034.tif 000125
【０４２８】
実施例１６
７−クロロ−６−［（５−シクロペンチルチオメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−酒石酸塩
【化１０３】
2009507034.tif 000126
【０４２９】
一般手順１−２と同様の方法を使用し、トルエン（５ｍＬ）中で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２４５ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を２−アミノメチル−５−シクロペンチルチオメチル−ピリジン（２３０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。ヘキサン／ＴＨＦ（４９：１〜７：３の勾配）を用いて溶出させる、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって粗混合物を精製することにより、７−クロロ−６−［（５−シクロペンチルチオメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１７０ｍｇ，５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４９８．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４３０】
一般手順２−３と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−［（５−シクロペンチルチオメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護した。ＤＣＭ／メタノール中２Ｍアンモニア（９９：１〜９：１の勾配）を用いて溶出させる、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、７−クロロ−６−［（５−シクロペンチルチオメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。７−クロロ−６−［（５−シクロペンチルチオメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及び（Ｌ）−酒石酸（２１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をメタノール中に溶解させた。油状物になるまで減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを用いて油状物を粉砕し、減圧下で溶媒を除去することにより、固体として表題化合物（８５ｍｇ，４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４０２．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４３１】
実施例１７−１９
実施例１７から１９は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当に置換されている２−アミノメチル−ピリジンを用いて、本質的に実施例１６に記載されるようにして調製することができる。全体の収量及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【０４３２】
【表２１】
2009507034.tif 000127
【０４３３】
実施例２０
７−クロロ−６−｛６−［（２，２−ジメチル−プロピルチオメチル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−酒石酸塩
【化１０４】
2009507034.tif 000128
【０４３４】
一般手順１−３と同様の方法を使用し、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５８６ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を３−アミノメチル−６−［（２，２−ジメチルプロピル）チオメチル］−ピリジン（３４０ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１、５：１及び３：１）を用いて溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーに続く、ＤＣＭ及びＤＣＭ／メタノール中２Ｍアンモニア（１：１）を用いて溶出させるＳＣＸクロマトグラフィーによって精製した。減圧下で濃縮し、黄色の油状物として７−クロロ−６−｛６−［（２，２−ジメチル−プロピルチオメチル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．２ｇ，２９％）を得た。
【０４３５】
一般手順２−１と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−｛６−［（２，２−ジメチル−プロピルチオメチル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．２ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を脱保護した。ＤＣＭ／メタノール中２Ｍアンモニア（９９：１〜９０：１０）を用いて溶出させる、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、７−クロロ−６−｛６−［（２，２−ジメチル−プロピルチオメチル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。一般手順３−２と同様の方法を使用し、表題化合物（１０３ｍｇ，６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４３６】
実施例２１−２３
実施例２１から２３は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当に置換されているアミンを用いて、本質的に実施例２０に記載されるようにして調製することができる。全体の収量及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【０４３７】
【表２２】
2009507034.tif 000129
【０４３８】
実施例２４
６−［（６−ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−酒石酸塩
【化１０５】
2009507034.tif 000130
【０４３９】
一般手順１−３と同様の方法を使用した。３−アミノメチル−６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル−ピリジン（２．９９ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５．０５ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５６０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５．８２ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でトルエン（１００ｍＬ）に添加した。得られた混合物を９０℃にて１２時間加熱した。混合物を室温まで冷却した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００：０〜８５：１５の勾配）を用いて溶出させるシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、６−［（６−ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４．１ｇ，７１％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４８６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４４０】
６−［（６−ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４．４６ｇ，９．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解させた。炭酸カリウム（５．１ｇ，３７ｍｍｏｌ）を含む水（１０ｍＬ）溶液を添加し、室温にて１２時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、残留物を水で希釈し、水相をＤＣＭで抽出した。メタノール及びＮＨ4ＯＨ（４０ｍＬ）を含むメタノール（１４０ｍＬ）の溶液を用いて溶出させるＳＣＸクロマトグラフィー（２０ｇ）によって粗混合物を精製した。減圧下で濃縮し、純粋な６−［（６−ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３．６ｇ，１００％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３９０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４４１】
６−［（６−ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３．６ｇ，９．２４ｍｍｏｌ）をメタノール中に溶解させ、（Ｌ）−酒石酸（１．２５ｇ，８．３２ｍｍｏｌ）を添加した。均質になるまで混合物を撹拌した。減圧下で混合物を濃縮し、水中に溶解させ、凍結乾燥させることにより固体として表題化合物（４．４ｇ，８８％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３９０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４４２】
実施例２５
７−クロロ−６−｛６−［（３，３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−酒石酸塩  異性体１
【化１０６】
2009507034.tif 000131
【０４４３】
一般手順１−３と同様の方法を使用し、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）を３−アミノメチル−６−（３，３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン異性体１（５９６ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜７：３の勾配）を用いて溶出させる、シリカゲル（４０ｇ，プレパックカートリッジ）上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、油状物として７−クロロ−６−｛６−［（３，３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体１（８７０ｍｇ，６２％）を得た。
【０４４４】
一般手順２−２と同様の方法を使用し、溶媒として７Ｎアンモニアを含むメタノール／水／ＴＨＦ（１０：１：１の比）を用いて、７−クロロ−６−｛６−［（３，３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体１を脱保護した。メタノールに続いて３Ｎアンモニアを含むメタノールを用いて溶出させるＳＣＸ−２クロマトグラフィーによって精製することにより、７−クロロ−６−｛６−［（３，３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン異性体１（６７３ｍｇ）を得た。［α］Ｄ＝−１５．５°（ｃ＝０．２３，ＥｔＯＨ）。
【０４４５】
一般手順３−２と同様の方法を使用し、固体として表題化合物（３工程で９１６ｍｇ，６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１４．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４４６】
実施例２６−３２
実施例２６から３２は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当に置換されているアミンを用いて、本質的に実施例２５に記載されるようにして調製することができる。全体の収量及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。実施例２６の旋光度も以下の表に示す。
【０４４７】
【表２３】
2009507034.tif 000132
【０４４８】
実施例３３
７−クロロ−６−［（６−イソ−プロポキシメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−酒石酸塩
【化１０７】
2009507034.tif 000133
【０４４９】
一般手順１−２と同様の方法を使用し、トルエン（８ｍＬ）中で７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４０８ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を３−アミノメチル−６−（イソ−プロポキシ）メチル−ピリジン（１９０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜１：１の勾配）を用いて溶出させる、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって粗混合物を精製することにより、７−クロロ−６−［（６−イソ−プロポキシメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４５６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４５０】
一般手順２−１と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−［（６−イソプロポキシメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護した。メタノール及びメタノール中３Ｎアンモニアを用いて溶出させるＳＣＸクロマトグラフィーに続いて、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  ＳＰＨＥＲ−Ｃ１８  １００Ａカラム、５μｍ，１００×２０ｍｍ；１１分間２０−９５％の溶媒Ｂ、次いで４分間９５％の溶媒Ｂ；溶媒Ａ：水，０．１％酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル，０．１％酢酸；２０ｍＬ／分）によって精製した。一般手順３−２と同様の方法を使用し、表題化合物（７６ｍｇ，２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４５１】
実施例３４−３６
実施例３４−３６は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当に置換されている３−アミノメチ−ピリジンを用いて、本質的に実施例３３に記載されるようにして調製できる。全体の収量及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【化１０８】
2009507034.tif 000134
【０４５２】
【表２４】
2009507034.tif 000135
【０４５３】
実施例３７
７−クロロ−６−［（５−シクロヘキシルオキシ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンコハク酸塩
【化１０９】
2009507034.tif 000136
【０４５４】
一般手順１−２と同様の方法を使用し、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７０５ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）と２−アミノメチル−５−シクロヘキシルオキシ−ピリジン（４１０ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）をカップリングさせた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜９：１の勾配）を用いて溶出させる、シリカゲル（１５０ｇ，プレパックカートリッジ）上でのクロマトグラフィーによって粗混合物を精製することにより、７−クロロ−６−［（５−シクロヘキシルオキシ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５２０ｍｇ，６５％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４５５】
一般手順２−１と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−［（５−シクロヘキシルオキシ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５２０ｍｇ）を脱保護した。ＳＣＸクロマトグラフィーによって粗混合物を精製することにより、７−クロロ−６−［（５−シクロヘキシルオキシ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５１０ｍｇ，９２％）を得た。
【０４５６】
一般手順３−１と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−［（５−シクロヘキシルオキシ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５１０ｍｇ）を用いて、白色の固体として表題化合物（５９０ｍｇ，８２％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４５７】
実施例３８
実施例３８は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び２−アミノメチル−５−シクロヘプチルオキシ−ピリジンを用いて、本質的に実施例３７に記載されるようにして調製できる。一般手順２−３と同様の方法を用いて、遊離塩基を得るための脱保護が行われた。全体の収量及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【０４５８】
【表２５】
2009507034.tif 000137
【０４５９】
実施例３９
７−クロロ−６−｛５−［（３，３−ジメチルシクロヘキシルオキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンコハク酸塩
【化１１０】
2009507034.tif 000138
【０４６０】
一般手順１−１と同様の方法を使用し、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３７８ｍｇ，０．８８８ｍｍｏｌ）と２−アミノメチル−５−（３，３−ジメチルシクロヘキシルオキシ）−ピリジン（２６０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）をカップリングさせた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜２：１の勾配）を用いて溶出させる、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、淡黄色の油状物として７−クロロ−６−｛５−［（３，３−ジメチルシクロヘキシルオキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１０７ｍｇ，２４％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：５１０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４６１】
一般手順２−１と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−｛５−［（３，３−ジメチルシクロヘキシルオキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１０６ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）を用いて、無色の油状物として７−クロロ−６−｛５−［（３，３−ジメチルシクロヘキシルオキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６８ｍｇ，７９％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４６２】
一般手順３−１と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−｛５−［（３，３−ジメチルシクロヘキシルオキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６５ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）を用いて、オフホワイトの固体として表題化合物（７１ｍｇ，８５％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４６３】
実施例４０
（Ｅ）−７−クロロ−６−｛６−［（２−シクロヘキシル−ビニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンコハク酸塩
【化１１１】
2009507034.tif 000139
【０４６４】
一般手順１−２と同様の方法を使用し、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５７９ｍｇ，１．３６１ｍｍｏｌ）と（Ｅ）−３−アミノメチル−６−（２−シクロヘキシルビニル）−ピリジン（３６８ｍｇ，１．７０１ｍｍｏｌ）をカップリングさせた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０、４９：１、１９：１、９３：７、９：１及び８５：１５）を用いて連続的に溶出させる、シリカゲル（８０ｇ，プレパックカートリッジ）上でのクローニングによって精製することにより、（Ｅ）−７−クロロ−６−｛６−［（２−シクロヘキシル−ビニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４４５ｍｇ，６６％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４９２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４６５】
一般手順２−３と同様の方法を使用し、水酸化リチウム一水和物（５２５ｍｇ，１２．５２ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１５ｍＬ）を２時間用いて、（Ｅ）−７−クロロ−６−｛６−［（２−シクロヘキシル−ビニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６０７ｍｇ，１．２３４ｍｍｏｌ）を脱保護した。ＤＣＭ／（クロロホルム：メタノール：濃ＮＨ4ＯＨ＝８０：１８：２）（４９：１、１９：１、９：１及び１７：３）を用いて連続的に溶出させる、シリカゲル（１２０ｇ，プレパックカートリッジ）上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、（Ｅ）−７−クロロ−６−｛６−［（２−シクロヘキシル−ビニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４８１ｍｇ，９８％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４６６】
一般手順３−１と同様の方法を使用し、（Ｅ）−７−クロロ−６−｛６−［（２−シクロヘキシル−ビニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４８１ｍｇ，１．２１５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６０５ｍｇ，９７％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４６７】
実施例４１−４４
実施例４１−４４は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当に置換されているアミンを用いて、本質的に実施例４０に記載されるようにして調製できる。実施例４４について、（Ｌ）−酒石酸塩は本質的に一般手順３−２に記載されるようにして調製した。全体の収量及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【０４６８】
【表２６】
2009507034.tif 000140
【０４６９】
実施例４５
７−クロロ−６−［４−（２−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−酒石酸塩
【化１１２】
2009507034.tif 000141
【０４７０】
一般手順１−２と同様の方法を使用し、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１３７ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）と４−（２−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル）−ベンジルアミン（１５０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）をカップリングさせた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９５：５）を用いて溶出させる、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、黄色の油状物として７−クロロ−６−［４−（２−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７６ｍｇ，４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４７１】
一般手順２−１と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−［４−（２−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７６ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）を用いて、さらなる精製を行わずに使用するのに適した、黄色の油状物として７−クロロ−６−［４−（２−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５９ｍｇ，９３％）を得た。
【０４７２】
一般手順３−２と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−［４−（２−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５９ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）を用いて、白色の固体として表題化合物（７９ｍｇ，９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４７３】
実施例４６
７−クロロ−６−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンコハク酸塩
【化１１３】
2009507034.tif 000142
【０４７４】
一般手順１−２と同様の方法を使用し、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を４−（モルホリン−４−イルメチル）−ベンジルアミン（２９１ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜２：１の勾配）を用いて溶出させる、シリカゲル（８０ｇ，プレパックカートリッジ）上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、７−クロロ−６−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３０４ｍｇ，６７％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４７５】
一般手順２−２と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２９４ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を用いて、無色の油状物として７−クロロ−６−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２３０ｍｇ，９８％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４７６】
一般手順３−１と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２３０ｍｇ，０．５９６ｍｍｏｌ）を用いて、オフホワイトの固体として表題化合物（２９５ｍｇ，９８％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４７７】
実施例４７−４８
実施例４７−４８は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当に置換されているベンジルアミンを用いて、本質的に実施例４６に記載されるようにして調製できる。実施例４７の鏡像異性体過剰率９２．７％であった［分析キラル条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤカラム；２５０×４．６ｍｍ，ヘキサン／イソプロパノール（９５：５，０．１％ジエチルアミン含）を用いて溶出］。全体の収量及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【０４７８】
【表２７】
2009507034.tif 000143
【０４７９】
実施例４９
７−クロロ−６−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンコハク酸塩
【化１１４】
2009507034.tif 000144
【０４８０】
一般手順１−２と同様の方法を使用し、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）と４−（ピペリジン−１−イルメチル）−ベンジルアミン（１７４ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）をカップリングさせた。ＤＣＭ〜４：１＝ＤＣＭ／（クロロホルム：メタノール：濃ＮＨ4ＯＨ＝８０：１８：２）の勾配を用いて溶出させる、シリカゲル（１５０ｇ）上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、油状物として７−クロロ−６−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２４０ｍｇ，７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４８１】
７−クロロ−６−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３７０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を用いて、一般手順２−２と同様の方法を使用した。ＤＣＭ〜４：１＝ＤＣＭ／（クロロホルム：メタノール：濃ＮＨ4ＯＨ＝８０：１８：２）の勾配を用いて溶出させる、シリカゲル（１２ｇ，プレパックカートリッジ）上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、透明な油状物として７−クロロ−６−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２７０ｍｇ，９５％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４８２】
一般手順３−１と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２７０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を用いて、オフホワイトの固体として表題化合物（３３５ｍｇ，９６％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４８３】
実施例５０−５２
実施例５０−５２は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当に置換されているベンジルアミンを用いて、本質的に実施例４９に記載されるようにして調製できる。全体の収量及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【０４８４】
【表２８】
2009507034.tif 000145
【０４８５】
実施例５３
７−クロロ−６−｛４−［Ｎ−（シクロヘキシル）−アミノメチル］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンコハク酸塩
【化１１５】
2009507034.tif 000146
【０４８６】
一般手順１−２と同様の方法を使用し、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）と４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（シクロヘキシル）−アミノメチル］−ベンジルアミン（３３５ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）をカップリングさせた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜９：１の勾配）を用いて溶出させる、シリカゲル（１５０ｇ）上のクロマトグラフィーによって精製することにより、６−｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（シクロヘキシル）−アミノメチル］−ベンジルアミノ｝−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３２０ｍｇ，７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４９４（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
【０４８７】
６−｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（シクロヘキシル）−アミノメチル］−ベンジルアミノ｝−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３５５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の溶液中に、室温にて、塩化水素をバブリングさせた。得られた混合物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、水（２ｍＬ）及びＫ2ＣＯ3（１ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）との間で分配した。水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーによって精製する［水：アセトニトリル（それぞれ０．１％ＴＦＡを含む）を５０分間以上に亘り９：１〜２：３の勾配を用いて溶出させるＰｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｃ１８（２）カラム（５×２５ｃｍ）、１１８ｍＬ／分］。純粋な画分を濃縮し、メタノール及び３Ｎアンモニアを含むメタノールを用いて溶出させるＳＣＸカラム（３．５ｇ）に供し、７−クロロ−６−｛４−［Ｎ−（シクロヘキシル）−アミノメチル］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２０４ｍｇ，８６％）を得た。
【０４８８】
一般手順３−１と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−｛４−［Ｎ−（シクロヘキシル）−アミノメチル］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２０４ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を用いて、オフホワイトの固体として表題化合物（２４５ｍｇ，９３％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３９８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４８９】
実施例５４−５５
実施例５４−５５は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当に置換されているベンジルアミンを用いて、本質的に実施例５３に記載されるようにして調製できる。全体の収量及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【０４９０】
【表２９】
2009507034.tif 000147
【０４９１】
実施例５６
７−クロロ−６−｛４−［（Ｎ−メチル−イソプロピルアミノ）−メチル］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンコハク酸塩
【化１１６】
2009507034.tif 000148
【０４９２】
一般手順１−２と同様の方法を使用し、トルエン（１０ｍＬ）中で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５００ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を４−［（Ｎ−メチル−イソプロピルアミノ）−メチル］−ベンジルアミン（２７０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。１００％ＤＣＭ〜９：１＝ＤＣＭ／（クロロホルム：メタノール：濃ＮＨ4ＯＨ＝８０：１８：２）の勾配で溶出させる、シリカゲル（７５ｇ）上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、７−クロロ−６−｛４−［（Ｎ−メチル−イソプロピルアミノ）−メチル］−ベンジルアミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３５０ｍｇ，６４％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４６８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４９３】
７−クロロ−６−｛４−［（Ｎ−メチル−イソプロピルアミノ）−メチル］−ベンジルアミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３５０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を濃ＮＨ4ＯＨ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物を一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。１００％ＤＣＭ〜１：１＝ＤＣＭ／（クロロホルム：メタノール：濃ＮＨ4ＯＨ＝８０：１８：２）の勾配で溶出させる、シリカゲル（４５ｇ）上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、７−クロロ−６−｛４−［（Ｎ−メチル−イソプロピルアミノ）−メチル］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２６０ｍｇ，９３％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３７２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４９４】
７−クロロ−６−｛４−［（Ｎ−メチル−イソプロピルアミノ）−メチル］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２５０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をメタノール中に溶解させ、コハク酸（７５ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。均質になるまで混合物を撹拌した。減圧下で混合物を濃縮し、水中に溶解させ、溶液を凍結乾燥して表題化合物（３２５ｍｇ，９５％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３７２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４９５】
実施例５７
７−クロロ−６−｛５−［（Ｎ−シクロヘキシル−アミノメチル）−ピリジン−２−イル−メチル］−アミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンコハク酸塩
【化１１７】
2009507034.tif 000149
【０４９６】
一般手順１−２と同様の方法を使用し、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）と６−アミノメチル−３−［Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノメチル］−ピリジン（４４０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）をカップリングさせた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜７：３の勾配）を用いて溶出させる、シリカゲル（１５０ｇ）上でのクロマトグラフィーによって粗混合物を精製することにより、油状物として７−クロロ−６−｛５−［（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノメチル）−ピリジン−２−イル−メチル］−アミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３５０ｍｇ，６３％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：５９１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４９７】
７−クロロ−６−｛５−［（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノメチル）−ピリジン−２−イル−メチル］−アミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３５０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を、Ｋ2ＣＯ3（４００ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）中に溶解させ、１２時間、６０℃にて撹拌した。ＤＣＭを用いて抽出し、メタノール及びメタノール中３Ｎアンモニアを用いて溶出させる、ＳＣＸクロマトグラフィー（４ｇ）によって粗混合物を精製することにより、油状物として７−クロロ−６−｛５−［（Ｎ−シクロヘキシル−アミノメチル）−ピリジン−２−イル−メチル］−アミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２１０ｍｇ，８９％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４９８】
一般手順３−１と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−｛５−［（Ｎ−シクロヘキシル−アミノメチル）−ピリジン−２−イル−メチル］−アミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２１０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を用いて、黄色の固体として表題化合物（２６０ｍｇ，９６％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４９９】
実施例５８
７−クロロ−６−｛６−［（ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル−メチル］−アミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンコハク酸塩
【化１１８】
2009507034.tif 000150
【０５００】
一般手順１−２と同様の方法を使用し、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３４０ｍｇ，０．７９９ｍｍｏｌ）と５−アミノメチル−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン（２４６ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）をカップリングさせた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１．２５時間に亘り１：０〜１：２の勾配、８０ｍＬ／分）を用いて溶出させる、シリカゲル（８０ｇ）上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、淡黄色の油状物として７−クロロ−６−｛６−［（ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル−メチル］−アミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３０５ｍｇ，７９％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４８１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５０１】
７−クロロ−６−｛６−［（ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル−メチル］−アミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３００ｍｇ，０．６２３ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１０ｍＬ）を添加した。水酸化リチウム水和物（４５６ｍｇ，１９．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて一晩撹拌した。減圧下で濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させた。水相をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、オフホワイトの泡状物として７−クロロ−６−｛６−［（ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル−メチル］−アミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２３４ｍｇ，９６％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５０２】
一般手順３−１と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−｛６−［（ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル−メチル］−アミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２３０ｍｇ，０．５９７ｍｍｏｌ）を用いて、オフホワイトの固体として表題化合物（３０３ｍｇ，１００％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５０３】
実施例５９
７−クロロ−６−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−アゼピンコハク酸塩
【化１１９】
2009507034.tif 000151
【０５０４】
一般手順１−３と同様の方法を使用し、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．３３ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を、４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ベンジルアミン（０．３２ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を含む無水トルエン／ジオキサン（４：１，１０ｍＬ）の溶液とカップリングさせた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０分間に亘り１：０〜７：３の勾配、３５ｍＬ／分）を用いて溶出させるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに続いて、ＳＣＸクロマトグラフィーによって粗混合物を精製することにより、黄色の油状物として７−クロロ−６−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−アゼピン（０．２６６ｇ，７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５０５】
一般手順２−１と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−アゼピン（０．２５９ｇ，０．５３８ｍｍｏｌ）を脱保護した。ＤＣＭ／メタノール中２Ｍアンモニア（３０分間に亘り１：０〜９：１の勾配、３分間以上９：１、３０分間に亘り９：１〜４：１の勾配、３分間以上４：１、３５ｍＬ／分）を用いて溶出させる、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって粗混合物を精製することにより、白色の泡状物として７−クロロ−６−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−アゼピン（０．１７３ｇ，８４％）を得た。
【０５０６】
一般手順３−１と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−アゼピン（０．１７１ｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）を用いて、白色の固体として表題化合物（２１５．５ｍｇ，９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８６．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５０７】
実施例６０−６１
実施例６０−６１は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当に置換されているベンジルアミンを用いて、本質的に実施例５９に記載されるようにして調製できる。全体の収量及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【化１２０】
2009507034.tif 000152
【０５０８】
【表３０】
2009507034.tif 000153
【０５０９】
実施例６３及び６４
（＋）−７−クロロ−６−｛４−［（２−メチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−アゼピンコハク酸塩、及び（−）−７−クロロ−６−｛４−［（２−メチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−アゼピンコハク酸塩
【化１２１】
2009507034.tif 000154
【０５１０】
一般手順１−３と同様の方法を使用し、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．９４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を、（±）−ｔｒａｎｓ−４−［（２−メチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ベンジルアミン（０．８９９ｇ，４．４０３ｍｍｏｌ）を含む無水トルエン（２２ｍＬ）及び無水ジオキサン（５．８ｍＬ）の溶液とカップリングさせた。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、オレンジ色の油状物として（±）−ｔｒａｎｓ−７−クロロ−６−｛４−［（２−メチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ベンジルアミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−アゼピン（０．８３４ｇ，７９％）を得た。
【０５１１】
キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ，４．６×１５０ｍｍカラム；２Ｂ−３エタノール（１００％）を用いて溶出；０．６ｍＬ／分）によってラセミ混合物（０．７４７ｇ）から両鏡像異性体を分離することにより、異性体１（３３０ｍｇ，６２％）及び異性体２（２６５ｍｇ，５０％）を得た。
【０５１２】
一般手順２−１と同様の方法を使用して各異性体をそれぞれ脱保護し、一般手順３−１と同様の方法を使用して表題化合物をそれぞれ調製した。各鏡像異性体についてのＭＳ（ＥＳ＋）データ及び旋光度を以下の表に示す。
【０５１３】
【表３１】
2009507034.tif 000155
【０５１４】
実施例６５
７−クロロ−６−［４−（Ｎ−メチル−２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−アゼピンコハク酸塩
【化１２２】
2009507034.tif 000156
【０５１５】
一般手順１−２と同様の方法を使用し、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．２３ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を、４−（Ｎ−メチル−２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ベンジルアミン（０．２３ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を含む無水トルエン／ジオキサン（４：１，７ｍＬ）の溶液を用いてカップリングさせた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０分間に亘り１：０〜１７：３の勾配、３０分間以上１７：３、３０分間に亘り１７：３〜７：３の勾配、３０分間以上１７：３、３５ｍＬ／分）を用いて溶出させる、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、黄色の油状物として７−クロロ−６−［４−（Ｎ−メチル−２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−アゼピン（０．２３５ｇ，９０％）を得た。
【０５１６】
一般手順２−１と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−［４−（Ｎ−メチル−２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−アゼピン（０．２１７ｇ，０．４３７ｍｍｏｌ）を脱保護した。ＤＣＭ／メタノール中２Ｍアンモニア（３０分間に亘り１：０〜９：１の勾配、３分間以上９：１、３５ｍＬ／分）を用いて溶出させる、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、無色の油状物として７−クロロ−６−［４−（Ｎ−メチル−２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−アゼピン（０．１２７ｇ，７３％）を得た。
【０５１７】
一般手順３−１と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−［４−（Ｎ−メチル−２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−アゼピン（０．１２４ｇ，０．３０９ｍｍｏｌ）を用いて、白色の固体として表題化合物（１５４ｍｇ，９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４００．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５１８】
実施例６６
７−クロロ−６−［４−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−アゼピンコハク酸塩
【化１２３】
2009507034.tif 000157
【０５１９】
トリエチルアミン（２４ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３．６ｍＬ）の溶液を、６−（４−アミノ−ベンジルアミノ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−アゼピン塩酸塩（１８１ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＣＭ（１８．２ｍＬ）の不均一混合物に０℃にて添加した。シクロヘキサンカルボニルクロリド（５６ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＣＭ（３．６ｍＬ）の溶液を添加した。０℃にて１５分間、次いで室温にて一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０分間に亘り１：０〜３：１、３分間以上３：１、３０分間に亘り３：１〜１：１、３分間以上１：１、３５ｍＬ／分）を用いて溶出させる、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、７−クロロ−６−［４−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−アゼピン（０．１６１ｇ，８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０８．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５２０】
一般手順２−３と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−［４−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−アゼピン（０．１２０ｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）を用いて、７−クロロ−６−［４−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−アゼピン（７４ｍｇ，７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１２．３（Ｍ＋Ｈ）+。一般手順３−１と同様の方法を使用し、白色の固体として表題化合物（９５ｍｇ，１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１２．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５２１】
実施例６７から６８
実施例６７−６８は、６−（４−アミノ−ベンジルアミノ）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−アゼピン塩酸塩及び適当なカルボニルクロリドを用いて、本質的に実施例６６に記載されるようにして調製できる。全体の収量及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【化１２４】
2009507034.tif 000158
【０５２２】
【表３２】
2009507034.tif 000159
【０５２３】
実施例６９
７−クロロ−６−｛４−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−酒石酸塩
【化１２５】
2009507034.tif 000160
【０５２４】
一般手順１−２と同様の方法を使用し、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２９９ｍｇ，０．７０４ｍｍｏｌ）と４−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−ベンジルアミン（３１０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）をカップリングさせた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：２）を用いて溶出させる、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって粗混合物を精製することにより、黄色の油状物として７−クロロ−６−｛４−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−ベンジルアミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２６５ｍｇ，７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４９６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５２５】
一般手順２−１と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−｛４−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−ベンジルアミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２６５ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を脱保護した。逆相ＨＰＬＣ［Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム，１００×１９ｍｍ，５μＭ；流速：２５ｍＬ／分，３：７〜６：４アセトニトリル／重炭酸アンモニウム（２０ｍＭ、ｐＨ＝８）を用いて溶出させる］によって精製することにより、黄色の油状物として７−クロロ−６−｛４−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１５５ｍｇ，７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５２６】
一般手順３−２と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−｛４−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１５０ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）を用いて、白色の固体として表題化合物（２０６ｍｇ，９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５２７】
実施例７０
７−クロロ−６−｛４−［（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−メチル］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンコハク酸塩
【化１２６】
2009507034.tif 000161
【０５２８】
一般手順１−２と同様の方法を使用し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９９ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１３４ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７１０ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１７ｍＬ）を用いて、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４５８ｍｇ，１．０７６ｍｍｏｌ）を４−［（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−メチル］−ベンジルアミン（２７５ｍｇ，１．３４６ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５分間以上１：０、５分間以上４９：１、５分間以上１９：１、５分間以上９：１、５分間以上８５：１５、３０分間以上３：１、５０ｍＬ／分）を用いて溶出させる、シリカゲル（８０ｇ，プレパックカートリッジ）上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、白色の固体として７−クロロ−６−｛４−［（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−メチル］−ベンジルアミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３３５ｍｇ，６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５２９】
７−クロロ−６−｛４−［（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−メチル］−ベンジルアミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３３５ｍｇ，０．６９８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させた。ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（２９３ｍｇ，６．９８ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。反応混合物をクロロホルムと水との間で分配した。水相を分離し、クロロホルムで３回、クロロホルム／イソプロパノール（３：１）で１回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ／（クロロホルム：メタノール：濃ＮＨ4ＯＨ＝８０：１８：２）（５分間以上１：０、５分間以上１９：１、５分間以上９：１、５分間以上８５：１５、５０ｍＬ／分）を用いて溶出させる、シリカゲル（４０ｇ，プレパックカートリッジ）上でのクロマトグラフィーによって粗混合物を精製することにより、７−クロロ−６−｛４−［（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−メチル］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２４４ｍｇ，９１％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５３０】
一般手順３−１と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−｛４−［（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−メチル］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２４０ｍｇ，０．６２５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３２３ｍｇ，１００％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５３１】
実施例７１
７−クロロ−６−｛４−［２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−酒石酸塩
【化１２７】
2009507034.tif 000162
【０５３２】
一般手順１−２と同様の方法を使用し、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１０６ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）と４−［２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−エチル］−ベンジルアミン（１１０ｍｇ，０．４２７ｍｍｏｌ）をカップリングさせた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：４）を用いて溶出させるシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって粗混合物を精製することにより、黄色の油状物として７−クロロ−６−｛４−［２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（９０ｍｇ，７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５１０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５３３】
一般手順２−１と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−｛４−［２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（９０ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）を用いて、さらなる精製を行わずに使用するのに適した、黄色の油状物として７−クロロ−６−｛４−［２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７０ｍｇ，９６％）を得た。
【０５３４】
一般手順３−２と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−｛４−［２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７０ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）を用いて、白色の固体として表題化合物（９５ｍｇ，９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５３５】
実施例７２
７−クロロ−６−［４−（イソプロピルカルバモイル−メチル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−酒石酸塩
【化１２８】
2009507034.tif 000163
【０５３６】
一般手順１−２と同様の方法を使用し、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１６２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）と４−（イソプロピルカルバモイル−メチル）−ベンジルアミン（１５７ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）をカップリングさせた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１、４：１、２：１及び１：１）を用いて溶出させる、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、油状物として７−クロロ−６−［４−（イソプロピルカルバモイル−メチル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１１７ｍｇ，６４％）を得た。
【０５３７】
一般手順２−１と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−［４−（イソプロピルカルバモイル−メチル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１１７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を用いて、さらなる精製を行わずに使用するのに適した、油状物として７−クロロ−６−［４−（イソプロピルカルバモイル−メチル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（８３ｍｇ，８９％）を得た。
【０５３８】
一般手順３−２と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−［４−（イソプロピルカルバモイル−メチル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、白色の固体として表題化合物（１０６ｍｇ，９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５３９】
実施例７３から７７
実施例７３−７７は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当に置換されているベンジルアミンを用いて、本質的に実施例７２に記載されるようにして調製できる。全体の収量及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【０５４０】
【表３３】
2009507034.tif 000164
【０５４１】
実施例７８
（Ｒ）−７−クロロ−６−｛４−［（１−メチル−２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−酒石酸塩
【化１２９】
2009507034.tif 000165
【０５４２】
一般手順１−２と同様の方法を使用し、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（８４ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−４−［（１−メチル−２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンジルアミン（１０２ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をカップリングさせた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いて溶出させる、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、黄色の油状物として（Ｒ）−７−クロロ−６−｛４−［（１−メチル−２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンジルアミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４７ｍｇ，４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５３６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５４３】
一般手順２−１と同様の方法を使用し、（Ｒ）−７−クロロ−６−｛４−［（１−メチル−２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンジルアミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を脱保護した。逆相ＨＰＬＣ［Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム、１００×１９ｍｍ、５μＭ；流速：２５ｍＬ／分、３：７〜９：１１のアセトニトリル／重炭酸アンモニウム（１０ｍＭ、ｐＨ＝８）を用いて溶出］によって精製することにより、黄色の油状物として（Ｒ）−７−クロロ−６−｛４−［（１−メチル−２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１５ｍｇ，４２％）を得た。
【０５４４】
一般手順３−２と同様の方法を使用し、（Ｒ）−７−クロロ−６−｛４−［（１−メチル−２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を用いて、白色の固体として表題化合物（２０ｍｇ，９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋Ｈ）+。［α］Ｄ＝−４°（ｃ＝０．２２５，ＭｅＯＨ）。
【０５４５】
実施例７９
６−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−エチル］−ベンジルアミノ｝−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−酒石酸塩
【化１３０】
2009507034.tif 000166
一般手順１−２と同様の方法を使用し、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（８５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）と４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−エチル］−ベンジルアミン（８０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をカップリングさせた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９５：５〜１：１の勾配）を用いて溶出させる、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって粗混合物を精製することにより、黄色の油状物として６−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−エチル］−ベンジルアミノ｝−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７５ｍｇ，７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５１０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５４６】
一般手順２−１と同様の方法を使用し、６−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−エチル］−ベンジルアミノ｝−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を用いて、さらなる精製を行わずに使用するのに適した、油状物として６−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−エチル］−ベンジルアミノ｝−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５７ｍｇ，９９％）を得た。
【０５４７】
一般手順３−２と同様の方法を使用し、６−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−エチル］−ベンジルアミノ｝−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を用いて、白色の固体として表題化合物（７６ｍｇ，９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５４８】
実施例８０
実施例８０は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び４−［２−（２，２−ジメチルプロピル−カルバモイル）−エチル］−ベンジルアミンを用いて、本質的に実施例７９に記載されるようにして調製できる。全体の収量及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【０５４９】
【表３４】
2009507034.tif 000167
【０５５０】
実施例８１
７−クロロ−６−｛６−［（２，２−ジメチル−プロパンスルホニルメチル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンコハク酸塩
【化１３１】
2009507034.tif 000168
【０５５１】
一般手順１−２と同様の方法を使用し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５２０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１０ｍＬ）を用いて、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４５０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を３−アミノメチル−６−［（２，２−ジメチルプロパン）スルホニルメチル］−ピリジン（３２５ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。得られた混合物を９０℃にて１２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜１：１の勾配）を用いて溶出させる、シリカゲル（７５ｇ）上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、７−クロロ−６−｛６−［（２，２−ジメチル−プロパンスルホニルメチル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４７０ｍｇ，８３％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：５３２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５５２】
７−クロロ−６−｛６−［（２，２−ジメチル−プロパンスルホニルメチル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４７０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を濃ＮＨ4ＯＨ／メタノール（１：１，２０ｍＬ）中に溶解させ、得られた混合物を一晩室温にて撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。ＤＣＭ〜４：１＝ＤＣＭ／（クロロホルム：メタノール：濃ＮＨ4ＯＨ＝８０：１８：２）の勾配で溶出させる、シリカゲル（４５ｇ，プレパックカートリッジ）上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、７−クロロ−６−｛６−［（２，２−ジメチル−プロパンスルホニルメチル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３８０ｍｇ，９９％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５５３】
７−クロロ−６−｛６−［（２，２−ジメチル−プロパンスルホニルメチル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３８０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）をメタノール中に溶解させ、コハク酸（９８ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。均質になるまで混合物を撹拌した。減圧下で混合物を濃縮し、水中に溶解させ、溶液を凍結乾燥させることにより、淡黄色の固体として表題化合物（４７０ｍｇ，９８％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５５４】
実施例８２
実施例８２は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び３−アミノメチル−６−（シクロヘキサンスルホニル）メチル−ピリジンを用いて、本質的に実施例８１に記載されるようにして調製できる。全体の収量及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【０５５５】
【表３５】
2009507034.tif 000169
【０５５６】
実施例８３
７−クロロ−６−［４−（２，２−ジメチル−プロパンスルホニルメチル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンコハク酸塩
【化１３２】
2009507034.tif 000170
【０５５７】
一般手順１−２と同様の方法を使用し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１８７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９７７ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を含むトルエン（２０ｍＬ）を用いて、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６３９ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を４−（２，２−ジメチル−プロパンスルホニルメチル）−ベンジルアミン（４７９ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。得られた混合物を９０℃にて一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１５分間以上に亘り１：０〜４：１の勾配；５０ｍＬ／分）を用いて溶出させる、シリカゲル（８０ｇ）上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、７−クロロ−６−［４−（２，２−ジメチル−プロパンスルホニル−メチル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６１５ｍｇ，７７％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：５３１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５５８】
７−クロロ−６−［４−（２，２−ジメチル−プロパンスルホニルメチル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６０５ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）中に溶解させ、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（４７８ｍｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。混合物を水とクロロホルムとの間で分配した。水相をクロロホルム及びクロロホルム／イソプロパノール（３：１）で３回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ／（クロロホルム：メタノール：濃ＮＨ4ＯＨ＝８０：１８：２）（５分間以上１：０、５分間以上１９：１、９：１、５０ｍＬ／分）を用いて溶出させる、シリカゲル（４０ｇ）上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、７−クロロ−６−［４−（２，２−ジメチル−プロパンスルホニルメチル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４６７ｍｇ，９４％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５５９】
７−クロロ−６−［４−（２，２−ジメチル−プロパンスルホニルメチル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３１６ｍｇ，０．７２６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、コハク酸（８６ｍｇ，０．７２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、５０℃、高真空下にて乾燥させることにより、表題化合物（３８０ｍｇ，９４％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５６０】
実施例８４
７−クロロ−６−（４−ジメチルカルバモイルチオ−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンコハク酸塩
【化１３３】
2009507034.tif 000171
【０５６１】
一般手順３−１と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−（４−ジメチルカルバモイルチオ−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を用いて、固体として表題化合物（６７ｍｇ，９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３９０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５６２】
実施例８５
７−クロロ−６−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソブチルチオ）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−酒石酸塩
【化１３４】
2009507034.tif 000172
【０５６３】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−クロロ−６−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソブチルチオ）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−クロロ−６−（４−ジメチルカルバモイルチオ−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解させた。水酸化カリウム（６５ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間、６５℃にて加熱した。次に、１−ブロモ−３，３−ジメチル−２−ブタノンを添加し、６５℃にて２時間加熱した。得られた混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン／ジエチルエーテル（７：３）を用いて溶出させる、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、油状物として所望の中間体（１８ｍｇ，３０％）を得た。
【０５６４】
７−クロロ−６−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソブチルチオ）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−クロロ−６−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソブチルチオ）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．２ｍＬ）中に溶解させた。４Ｍ塩化水素を含むジオキサン（０．３ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、ＳＣＸクロマトグラフィーによって精製することにより、所望の中間体（２６ｍｇ，９３％）を得た。
【０５６５】
７−クロロ−６−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソブチルチオ）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−酒石酸塩：一般手順３−２と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソブチルチオ）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を用いて、白色の固体として表題化合物（３５ｍｇ，９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５６６】
実施例８６
７−クロロ−６−｛４−［（２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−メチルチオ］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−酒石酸塩
【化１３５】
2009507034.tif 000173
【０５６７】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−クロロ−６−（４−メトキシカルボニルメチルチオ−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−クロロ−６−（４−ジメチルカルバモイルチオ−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２７０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解させた。水酸化カリウム（３０８ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間、６５℃にて加熱した。メチルブロモ酢酸（０．５２ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃にて３時間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いて溶出させる、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、油状物として所望の中間体（２０３ｍｇ，７５％）を得た。
【０５６８】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−クロロ−６−｛４−［（２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−メチルチオ］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：２，２−ジメチル−プロピルアミン（０．１ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）を、窒素下で無水ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中に溶解させた。得られた溶液を０℃にて冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．７９ｍＬ，０．７９ｍｍｏｌ，トルエン中１Ｍ溶液）を添加した。混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。この複合体を、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−クロロ−６−（４−メトキシカルボニルメチルチオ−ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（０．３ｍＬ）の溶液に添加し、室温にて一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＫＨＳＯ４水溶液を用いてクエンチした。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いて溶出させる、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって粗混合物を精製することにより、油状物として所望の中間体（５１ｍｇ，６５％）を得た。
【０５６９】
７−クロロ−６−｛４−［（２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−メチルチオ］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−クロロ−６−｛４−［（２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−メチルチオ］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．２ｍＬ）中に溶解させた。４Ｍ塩化水素を含むジオキサン（０．５ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、ＳＣＸクロマトグラフィーによって精製することにより、所望の中間体（３９ｍｇ，９３％）を得た。
【０５７０】
７−クロロ−６−｛４−［（２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−メチルチオ］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−酒石酸塩：一般手順３−２と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−｛４−［（２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−メチルチオ］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３９ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を用いて、白色の固体として表題化合物（５１ｍｇ，９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５７１】
実施例８７
７−クロロ−６−｛［６−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−酒石酸塩
【化１３６】
2009507034.tif 000174
【０５７２】
一般手順１−２と同様の方法を使用し、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２１０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を３−アミノメチル−６−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−ピリジン（２２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いて溶出させる、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、７−クロロ−６−｛［６−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１２２ｍｇ，５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４９８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５７３】
一般手順２−１と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−｛［６−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１２２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を用いて、さらなる精製を行わずに使用するのに適した、７−クロロ−６−｛［６−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（８０ｍｇ，８１％）を得た。
【０５７４】
一般手順３−２と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−｛［６−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを用いて、白色の固体として表題化合物（１０８ｍｇ，９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５７５】
実施例８８
７−クロロ−６−（｛６−［（２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−メトキシ］−ピリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−酒石酸塩
【化１３７】
2009507034.tif 000175
【０５７６】
一般手順１−２と同様の方法を使用し、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２６５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を３−アミノメチル−６−［（２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−メトキシ］−ピリジン（３１４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いて溶出させる、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、７−クロロ−６−（｛６−［（２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−メトキシ］−ピリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１４５ｍｇ，４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５２７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５７７】
一般手順２−１と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−（｛６−［（２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−メトキシ］−ピリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１４５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を用いて、さらなる精製を行わずに使用するのに適した、７−クロロ−６−（｛６−［（２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−メトキシ］−ピリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１００ｍｇ，８４％）を得た。
【０５７８】
一般手順３−２と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−（｛６−［（２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−メトキシ］−ピリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を用いて、白色の固体として表題化合物（１２５ｍｇ，９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５７９】
実施例８９
７−クロロ−６−｛４−［５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−イソチアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンコハク酸塩
【化１３８】
2009507034.tif 000176
【０５８０】
一般手順１−２と同様の方法を使用し、トルエン（３ｍＬ）中で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を４−［５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−イソチアゾール−３−イル］−ベンジルアミン（６８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。ヘキサン／２％メタノール含有ＥｔＯＡｃ（９：１〜４：１の勾配）を用いて溶出させる、シリカゲル（４ｇ）上でのクロマトグラフィーによって粗混合物を精製することにより、７−クロロ−６−｛４−［５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−イソチアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３８ｍｇ，４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５３５．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５８１】
一般手順２−２と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−｛４−［５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−イソチアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３８ｍｇ）を脱保護した。ＤＣＭ／メタノール中２Ｍアンモニア（１：０〜９：１の勾配）を用いて溶出させる、シリカゲル（１ｇ）上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、７−クロロ−６−｛４−［５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−イソチアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。一般手順３−１と同様の方法を使用し、表題化合物（２８ｍｇ，７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４３９．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５８２】
実施例９０
７−クロロ−６−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ−チアゾール−４−イル）］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン  コハク酸塩
【化１３９】
2009507034.tif 000177
【０５８３】
４−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−チアゾール−４−イル］−ベンジルアミン（８９９ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を、窒素下、９５℃にて、トルエン（１６ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解させた。７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６６５ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３８９ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７１１ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素下、１２時間、９５℃にて撹拌し、ＧＣによって確認することにより、トリフラートが消費されているか否かを判定した。追加の７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３８９ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７１１ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、１６時間、９５℃にて撹拌した（ＬＣ／ＭＳによって出発物質であるアミンが消費されているか否かを確認する）。得られた混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。減圧下で濃縮し、ヘキサン／（１％メタノール含有ＥｔＯＡｃ）（２０：１〜１：１の勾配）を用いて溶出させる、シリカゲル（２５ｇ）上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ−チアゾール−４−イル）］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２５０ｍｇ，１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５６３．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５８４】
一般手順２−２と同様の方法を使用し、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ−チアゾール−４−イル）］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護した。ＤＣＭ／メタノール中２Ｍアンモニア（３３：１）を用いて溶出させる、シリカゲル（４０ｇ）上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、７−クロロ−６−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ−チアゾール−４−イル）］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。一般手順４−１と同様の方法を使用し、表題化合物（８９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６７．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５８５】
実施例９１
７−クロロ−６−｛４−［２−（３−メチル−ブチルアミノ）−チアゾール−４−イル］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン  コハク酸塩
【化１４０】
2009507034.tif 000178
【０５８６】
一般手順１−２と同様の方法を使用し、トルエン（１２ｍＬ）中で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３８０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を４−［２−（３−メチル−ブチルアミノ）−チアゾール−４−イル］−ベンジルアミン（４４３ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。ヘキサン／（１％メタノール含有ＥｔＯＡｃ）（２０：１〜７：３の勾配）を用いて溶出させる、シリカゲル（２５ｇ）上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、７−クロロ−６−｛４−［２−（３−メチル−ブチルアミノ）−チアゾール−４−イル］−ベンジルアミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３６８ｍｇ，７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５５１．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５８７】
一般手順２−２と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−｛４−［２−（３−メチル−ブチルアミノ）−チアゾール−４−イル］−ベンジルアミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護した。ＤＣＭ／メタノール中２Ｍアンモニア（２０：１）を用いて溶出させる、シリカゲル（２５ｇ）上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、７−クロロ−６−｛４−［２−（３−メチル−ブチルアミノ）−チアゾール−４−イル］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。一般手順３−１と同様の方法を使用し、表題化合物（２４０ｍｇ，６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５８８】
実施例９２から９５
実施例９２−９５は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なベンジルアミンを用いて、本質的に実施例９１に記載されるようにして調製できる。全体の収量及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【０５８９】
【表３６】
2009507034.tif 000179
【０５９０】
実施例９６−９９
実施例９６−９９は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なベンジルアミンを用いて、本質的に実施例６に記載されるようにして調製できる。実施例９８−９９は、脱保護のために一般手順２−２を用いて調製した。全体の収量及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【０５９１】
【表３７】
2009507034.tif 000180
【０５９２】
実施例１００
７−クロロ−６−｛［５−（２−シクロプロピルメチルアミノ−チアゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン  コハク酸塩
【化１４１】
2009507034.tif 000181
【０５９３】
一般手順１−２と同様の方法を使用し、トルエン（８ｍＬ）中で、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３１６ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を２−アミノメチル−５−（２−シクロプロピルメチルアミノ−チアゾール−４−イル）−ピリジン（２９０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。粗混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に続き活性炭で濾過し、ジクロロメタンを用いて洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮し、ヘキサン／（１％メタノール含有ＥｔＯＡｃ）（２０：１〜３：２の勾配）を用いて溶出させる、シリカゲル（１２ｇ）上でのクロマトグラフィーによって粗混合物を精製することにより、７−クロロ−６−｛［５−（２−シクロプロピルメチルアミノ−チアゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１２０ｍｇ，３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５３６．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５９４】
一般手順２−２と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−｛［５−（２−シクロプロピルメチルアミノ−チアゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護した。ＤＣＭ／メタノール中２Ｍアンモニア（４９：１  ｔｏ  ２４：１）を用いて溶出させる、シリカゲル（４ｇ）上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、７−クロロ−６−｛［５−（２−シクロプロピルメチルアミノ−チアゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。一般手順３−１と同様の方法を使用し、表題化合物（６３ｍｇ，５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５９５】
実施例１０１
実施例１０１は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び３−アミノメチル−６−（２−シクロプロピルメチルアミノ−チアゾール−４−イル）−ピリジンを用いて、本質的に実施例１００に記載されるようにして調製できる。全体の収量及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【表３８】
2009507034.tif 000182
【０５９６】
実施例１０２
７−クロロ−６−｛４−［２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−チアゾール−４−イル］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン  コハク酸塩
【化１４２】
2009507034.tif 000183
【０５９７】
４−［２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−チアゾール−４−イル］−ベンジルアミン（１．６５４ｇ，６．０５２ｍｍｏｌ）を含むトルエン（３０．２ｍＬ）／ジオキサン（７．８ｍＬ）のスラリーに、１００℃にて、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．２９ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．５５ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．７５ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．４５ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）の固体混合物を一度に添加した。反応混合物を窒素でパージし、１００℃にて一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）を用いて洗浄した。減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ中に溶解させ、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）カラム（１５０ｇ）に供した。分取液体クロマトグラフィー（３３分間に亘り０：１〜１：９のメタノール中２Ｍアンモニア／ＤＣＭ、３３分間に亘り１：９〜１：３のメタノール中２Ｍアンモニア／ＤＣＭ、３３分間に亘り１：３〜１：１のメタノール中２Ｍアンモニア／ＤＣＭ、３５ｍＬ／分）によって精製することにより、黄色の泡状物として７−クロロ−６−｛４−［２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−チアゾール−４−イル］−ベンジルアミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．３１８ｇ，１９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５４９．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５９８】
７−クロロ−６−｛４−［２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−チアゾール−４−イル］−ベンジルアミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．３１０ｇ，５．６４８ｍｍｏｌ）に、室温にて、２Ｍアンモニアを含むメタノール（１８ｍＬ）を添加した。３０分間撹拌した後、７Ｍアンモニアを含むメタノール（１２４ｍＬ）を反応混合物に添加した。室温にて一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＳＣＸカラム（２０ｇ）を用いて溶出させた。残留物をＤＣＭ中に溶解させ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム（４０ｇ）に得られた溶液を供した。分取液体クロマトグラフィー（３３分間に亘り０：１〜１：９のメタノール中２Ｍアンモニア／ＤＣＭ、３３分間に亘り１：９〜１：４のメタノール中２Ｍアンモニア／ＤＣＭ、３５ｍＬ／分）によって精製することにより、白色の泡状物として７−クロロ−６−｛４−［２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−チアゾール−４−イル］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．１４０ｇ，５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４５３．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５９９】
７−クロロ−６−｛４−［２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−チアゾール−４−イル］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．１３６ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を含む無水エタノール（５ｍＬ）のスラリーに、室温にて、ジクロロメタン（５ｍＬ）を添加した。コハク酸（０．０３５ｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、１時間撹拌した。減圧下で濃縮した。残留物をＭＴＢＥ（５ｍＬ）と合わせ、３回濃縮することにより、白色の固体を得た。得られた白色の固体を、真空オーブン中、４０℃にて一晩乾燥させることにより、白色の固体として表題化合物（１６０ｍｇ，９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４５３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６００】
実施例１０３
７−クロロ−６−［４−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−酒石酸塩
【化１４３】
2009507034.tif 000184
【０６０１】
一般手順１−２と同様の方法を使用し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８３ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１１３ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２０７ｍｇ，０．６２７ｍｍｏｌ）を含むトルエン（２１ｍＬ）を用いて、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１９３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を４−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンジルアミン（２０７ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）を用いて溶出させる、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、黄色の油状物として７−クロロ−６−［４−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１３５ｍｇ，５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６０２】
一般手順２−１と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−［４−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンジルアミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１３５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を用いて、黄色の油状物として７−クロロ−６−［４−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（９７ｍｇ，８９％）を得た。
【０６０３】
一般手順４−２と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−［４−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（９７ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）を用いて、白色の固体として表題化合物（１２２ｍｇ，９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６０４】
実施例１０４
実施例１０４は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び４−［３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピラゾール−１−イル］−ベンジルアミンを用いて、本質的に実施例１０３に記載されるようにして調製できる。全体の収量及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【０６０５】
【表３９】
2009507034.tif 000185
【０６０６】
実施例１０５
７−クロロ−６−｛４−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン  コハク酸塩
【化１４４】
2009507034.tif 000186
【０６０７】
一般手順１−３と同様の方法を使用し、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２６０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）及び４−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミン（３００ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を用いて、オフホワイトの泡状物として７−クロロ−６−｛４−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２５０ｍｇ，７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５３０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６０８】
一般手順２−１と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−｛４−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２５０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を脱保護することにより、オフホワイトの泡状物として７−クロロ−６−｛４−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１４５ｍｇ，７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６０９】
一般手順４−１と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−｛４−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１７５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を用いて、オフホワイトの固体として表題化合物（１７５ｍｇ，９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６１０】
実施例１０６−１０７
実施例１０６−１０７は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なベンジルアミンを用いて、本質的に実施例１０５に記載されるようにして調製できる。全体の収量及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【０６１１】
【表４０】
2009507034.tif 000187
実施例１０８
７−クロロ−６−｛４−［５−（３，３−ジメチルブチリル）−チオフェン−２−イル］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−酒石酸塩
【化１４５】
2009507034.tif 000188
【０６１２】
一般手順１−２と同様の方法を使用し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０．３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５８．３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を含むトルエン／ＤＭＦ（１１：１，１２ｍＬ）を用いて、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（９３．５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を４−［５−（３，３−ジメチルブチリル）チオフェン−２−イル］−ベンジルアミン（１２９ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いて溶出させる、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、黄色の油状物として７−クロロ−６−｛４−［５−（３，３−ジメチルブチリル）−チオフェン−２−イル］−ベンジルアミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７７ｍｇ，６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５６３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６１３】
一般手順２−１と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−｛４−［５−（３，３−ジメチルブチリル）−チオフェン−２−イル］−ベンジルアミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を用いて、黄色の油状物として７−クロロ−６−｛４−［５−（３，３−ジメチルブチリル）−チオフェン−２−イル］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５５ｍｇ，８７％）を得た。
【０６１４】
一般手順３−２と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−｛４−［５−（３，３−ジメチルブチリル）−チオフェン−２−イル］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を用いて、白色の固体として表題化合物（７０ｍｇ，９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６１５】
実施例１０９
７−クロロ−６−｛［６−（２，２−ジメチルプロパン−スルホニル）−ピリジン−３−イル−メチル］−アミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン  コハク酸塩
【化１４６】
2009507034.tif 000189
【０６１６】
窒素雰囲気下、３−アミノメチル−６−［（２，２−ジメチルプロパン）−スルホニル］−ピリジン（３００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３５０ｍｇ，８２２μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７５ｍｇ，８２μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（７７ｍｇ，１２３μｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４０２ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）に添加した。混合物を９５℃で一晩加熱した。混合物を室温にて冷却し、その混合物を減圧下で濃縮した。ＤＣＭ／（クロロホルム：メタノール：濃ＮＨ4ＯＨ）（１．５時間をかけて１：０〜１：１，８０ｍＬ／分）を用いて溶出させる、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって粗混合物を精製することにより、７−クロロ−６−｛［６−（２，２−ジメチルプロパン−スルホニル）−ピリジン−３−イル−メチル］−アミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１４２ｍｇ，３３％）及びさらなる不純生成物（１５０ｍｇ，３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５１８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６１７】
７−クロロ−６−｛［６−（２，２−ジメチルプロパン−スルホニル）−ピリジン−３−イル−メチル］−アミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１４２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解させた。水酸化リチウム水和物（２３ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。シリカゲル（１ｇ）を混合し、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ／（クロロホルム：メタノール：濃ＮＨ4ＯＨ）（１：０〜９：１の勾配）を用いて溶出させる、シリカゲル（１２ｇ）上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、７−クロロ−６−｛［６−（２，２−ジメチルプロパン−スルホニル）−ピリジン−３−イル−メチル］−アミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（９１ｍｇ，７８％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６１８】
７−クロロ−６−｛［６−（２，２−ジメチルプロパン−スルホニル）−ピリジン−３−イル−メチル］−アミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１７１ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）をメタノール中に溶解させ、コハク酸（４５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。均質になるまで混合物を撹拌した。減圧下で混合物を濃縮し、水中に溶解させ、得られた溶液を凍結乾燥して表題化合物（２１５ｍｇ，９９％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６１９】
実施例１１０
７−クロロ−６−［４−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ−メチルカルボニル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−酒石酸塩
【化１４７】
2009507034.tif 000190
【０６２０】
一般手順１−２と同様の方法を使用し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７３．２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１０６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１８２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を含むトルエン（２０ｍＬ）を用いて、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１７３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）と４−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ）−１，１−（エチレンジオキシ）エチル］−ベンジルアミン（２５０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）をカップリングさせた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７５：２５）を用いて溶出させる、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製することにより、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ）−１，１−（エチレンジオキシ）エチル］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（９７ｍｇ，４１％）を得た。
【０６２１】
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ）−１，１−（エチレンジオキシ）エチル］−ベンジルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（９７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を含む無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）の溶液に、４Ｍ塩化水素を含むジオキサン（１．２ｍＬ）の溶液に添加し、一晩還流した。ジクロロメタンを用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を用いて洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いて溶出させる、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって粗混合物を精製することにより、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−［４−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ−メチルカルボニル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３７ｍｇ，４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５３９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６２２】
一般手順２−１と同様の方法を使用し、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−［４−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ−メチルカルボニル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３７ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を用いて、７−クロロ−６−［４−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ−メチルカルボニル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１６ｍｇ，５３％）を得た。
【０６２３】
一般手順３−２と同様の方法を使用し、７−クロロ−６−［４−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ−メチルカルボニル）−ベンジルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を用いて、白色の固体として表題化合物（２１ｍｇ，９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４４３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６２４】
本発明の化合物は５−ＨＴ2C受容体に対して相対的に選択的である。本発明の化合物は特に、その他の５−ＨＴ受容体サブタイプ、特に、５−ＨＴ2A及び５−ＨＴ2B受容体に対する場合と比較し、５−ＨＴ2C受容体に対して相対的に選択的である。この選択性は、以下のアゴニスト活性アッセイ及び受容体結合アッセイにおいて、示される。
【０６２５】
アゴニスト活性アッセイ（Ｇ  α  ｑ−ＧＴＰγ［35Ｓ］  結合アッセイ）
５−ＨＴ2受容体は特定のＧ−タンパク質と機能的に結合している。５−ＨＴ2  Ｇ−タンパク質結合受容体のアゴニストによる活性化は、Ｇ−タンパク質のα−サブユニット  （Ｇ  α  ｑ又はＧ  α  ｉ）からのＧＤＰの放出と続くＧＴＰの結合をもたらす。安定的アナログであるＧＴＰγ［35Ｓ］の結合は、受容体活性化（すなわち、アゴニスト活性）の指標である。
【０６２６】
Ｇ  α  ｑ−ＧＴＰγ［35Ｓ］結合アッセイは、５−ＨＴ2A、５−ＨＴ2B、及び５−ＨＴ2C受容体での試験化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける効力（ＥＣ50）及び最大有効性（Ｅmax、５−ＨＴの反応に対して正規化されている）を測定するために使用される。また、用量反応曲線下面積（ＡＵＣ）が、各受容体サブタイプについて測定され、５−ＨＴ2A及び５−ＨＴ2B受容体に対する場合と比較し、５−ＨＴ2C受容体に対する試験化合物の選択性を調べるために使用され、この選択性は選択比として表される（それぞれ、ＡＵＣ  ２Ｃ／２Ａ及びＡＵＣ  ２Ｃ／２Ｂ）。選択比は効力及び有効性に基づく選択性の評価を可能にする。５−ＨＴ2A及び５−ＨＴ2B受容体に対する場合と比較した、５−ＨＴ2C受容体における効力及び有効性の両方を組み入れている選択性の測定は、５−ＨＴ2A及び５−ＨＴ2Bアゴニスト活性（序論部分参照）に関連する有害事象を理由に、重要と考えられる。
【０６２７】
膜の調製：懸濁させたヒト５−ＨＴ2A、５−ＨＴ2B、又は５−ＨＴ2C受容体を安定にトランスフェクションしたＡＶ１２細胞を増殖させ、遠心分離で回収し、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）で細胞ペレットを洗浄し、細胞を再びペレット化し、上清を除去し、ドライアイス上で細胞ペレットを凍結させ、−７０℃にて保存した。保存している細胞ペレットを解凍し、５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）中に再懸濁し、１〜２ｍＬの容量のアリコートに分け、以後のアッセイのために−７０℃にて再び凍結させた（当技術分野において公知のように、使用するアリコートあたりの最適な細胞量は、トランスフェクトに使用する個々の細胞系によって異なることもある）。一実施態様では、５−ＨＴ2A及び５−ＨＴ2Cトランスフェクト細胞では通常、アリコートあたり約６×１０8個の細胞が使用されるのに対し、５−ＨＴ2B細胞では通常、アリコートあたり約７．５×１０8個の細胞が使用される）。
【０６２８】
アッセイ当日、膜を解凍し、アッセイバッファー（５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４），１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2，１００ｍＭ  ＮａＣｌ及び０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ）で膜を洗浄し、アッセイバッファー中に再懸濁し、更に残存している内在性の５−ＨＴを加水分解させるために１０分間、３７℃でインキュベートした。膜をアッセイバッファーで再び洗浄し、ウェルあたり約１〜４×１０6細胞程度の濃度のアリコートとなるようにアッセイバッファー中に再懸濁した（通常５−ＨＴ2A又は５−ＨＴ2C受容体のアッセイに対しては約１〜２×１０6個相当の細胞数、並びに５−ＨＴ2B受容体アッセイに対しては約３〜４×１０6個相当の細胞数である）。細胞を組織グラインダーでホモジナイズし、得られたホモジネートを、以下に記載するアッセイに直接使用した。
【０６２９】
Ｇαｑ−ＧＴＰγ［35Ｓ］結合アッセイ：Ｇαｑに対する［35Ｓ］−ＧＴＰγＳの結合の免疫吸着シンチレーション近接アッセイ（ＩＳＰＡ）の条件を、公開されている条件（ＤｅＬａｐｐら、ＪＰＥＴ  ２８９（１９９９）９４６−９５５）から改変した。試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、一定範囲の濃度となるようにアッセイバッファーで希釈し、濃度反応曲線を作成した。９６ウェルマイクロタイタープレートのウェル中で、希釈した試験化合物、ＧＤＰ（最終濃度０．１μＭ）、及び［35Ｓ］−ＧＴＰγＳ（最終濃度０．５〜１．０ｎＭ）を混合した。膜アリコートをインキュベーション混合物に添加し、プレートを混合し、アゴニストによるヌクレオチド交換への刺激を開始させた（最終容量２００μｌ）。マイクロタイタープレートを室温にて３０分間インキュベートした。ＩＧＥＰＡＬ（登録商標）  ＣＡ−６３０  界面活性剤（最終濃度０．２７％）を用いてインキュベートをクエンチした。アフィニティー精製したポリクローナルウサギ抗Ｇαｑ抗体（ウェルあたり約１〜２μｇ）、及び抗ウサギＩｇシンチレーション近接アッセイビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ウェルあたり約１．２５ｍｇ、最終容量３００μｌ）を添加した。プレートを密封し、混合物を室温で３時間インキュベートした。マイクロタイタープレートを短時間遠心分離し、ビーズをペレット化させた。マイクロタイタープレートのシンチレーション分光分析（Ｗａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（商標）シンチレーションカウンター）を行い、ＧＴＰγ［35Ｓ］の結合を定量化した。
【０６３０】
データ分析：  所定の受容体における試験化合物の各濃度の反応曲線について、ＭｉｃｒｏＳｏｆｔ  Ｗｉｎｄｏｗｓ  ＯＳ（登録商標）によるパーソナルコンピュータ上で起動させたＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（商標）ソフトウェア（ｖ３．０２、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用い、非線形回帰分析曲線を用いてデータを解析し、ＥＣ50及びＥmax（５−ＨＴ対照曲線に対して標準化される）を測定した。アゴニスト濃度の反応曲線の下面積（ＡＵＣ）を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（商標）を用いて台形法により測定した。
【０６３１】
選択比を計算するために、まず初めに、上記した各受容体サブタイプについて試験化合物のＡＵＣを測定した。次に、その受容体の５−ＨＴについて測定したＡＵＣと比較し、各受容体サブタイプにおけるＡＵＣを標準化した。したがって、所定の受容体における試験化合物の標準化されたＡＵＣは、その受容体における５−ＨＴについて測定されたＡＵＣのパーセンテージとして表される。例えば、
【数１】
2009507034.tif 000191
第３に、試験化合物に関する選択性率を以下のように計算した。５−ＨＴ2C受容体／５−ＨＴ2A受容体ついての選択性率（ＡＵＣ  ２Ｃ／２Ａ）＝ｃ／ａ。５−ＨＴ2C受容体／５−ＨＴ2A受容体ついての選択性率（ＡＵＣ  ２Ｃ／２Ａ）＝ｃ／ａ。
【０６３２】
参照目的のため、５−ＨＴについてのＡＵＣ  ２Ｃ／２Ａ及びＡＵＣ  ２Ｃ／２Ｂはそれぞれ１．０とした。同様に、ｍＣＰＰ（メタ−クロロフェニルピペラジン）に対する比を試験し、それぞれ２．１及び２．１であることがわかった。
【０６３３】
本発明の代表的化合物を、基本的に上記したような５−ＨＴ2A、５−ＨＴ2B、及び５−ＨＴ2C受容体に対するＧαｑ−ＧＴＰγ［35Ｓ］アッセイで試験したところ、通常、２００ｎＭ以下のＥＣ50と、１．５より大きいＡＵＣ  ２Ｃ／２ＡとＡＵＣ  ２Ｃ／２Ｂ比を有する、５−ＨＴ2C受容体に対する非常に強力かつ選択的なアゴニストであることがわかった。好ましい化合物は、１００ｎＭ以下のＥＣ50と、２．０より大きいＡＵＣ  ２Ｃ／２ＡとＡＵＣ  ２Ｃ／２Ｂ比を有するものである。より好ましいのは、５０ｎＭ以下のＥＣ50と、３．０より大きいＡＵＣ  ２Ｃ／２ＡとＡＵＣ  ２Ｃ／２Ｂ比を有するものである。
【０６３４】
リガンド結合試験
５−ＨＴ2C受容体サブタイプに対する本発明の化合物のリガンド結合親和性は、本質的にはＷａｉｎｓｃｏｔｔ、Ｗａｉｎｓｃｏｔｔら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２７６：７２０−７２７、１９９６に記載の通りに測定した。ＤｅＬｅａｎらにより記載（ＤｅＬｅａｎら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２１，５−１６、１９８２）された４パラメーターのロジスティック方程式を用いた濃度反応曲線による非線形回帰分析により、データを分析した。ＩＣ50値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｃｈｅｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２，３０９９−３１０８、１９７３）を用いてＫｉ値へと変換した。
【０６３５】
本発明の代表的化合物を原則的に上述のように試験し、５−ＨＴ2C受容体に対する優れた親和性を有し、通常約２５０ｎＭ以下のＫiを有することが見出された。好ましい化合物は約１００ｎＭ以下のＫiを有するものである。より好ましくは５０ｎＭ以下のＫiを有するものである。
【０６３６】
その他の受容体サブタイプに関する親和性は、５−ＨＴ2C受容体サブタイプによりトランスフェクトされた細胞の代わりに所望の受容体によりトランスフェクトされた細胞及び好適な放射性リガンドを用いた、上述の放射性リガンド受容体結合アッセイのわずかな変法により決定できる。各種の受容体に関する本発明の代表的化合物の結合親和性はかかるアッセイで決定され、その化合物が５−ＨＴ2C受容体に対する驚くべき高い親和性を有することが見出される。５−ＨＴ2C受容体に対する親和性は、その他の５−ＨＴ受容体サブタイプに対して顕著により高いことが見出され、５−ＨＴ2A及び５−ＨＴ2B受容体サブタイプよりも顕著に高かった。好ましい化合物は、α１及びα２アドレナリン作動性受容体に対し３００ｎＭ以上、Ｄ1及びＤ2ドーパミン作動性受容体に対し５００ｎＭ以上のＩＣ50を有するものである。より好ましい化合物は、α１及びα２アドレナリン作動性受容体、及びＤ1及びＤ2ドーパミン作動性受容体に対し１０００ｎＭ以上のＩＣ50を有するものである。更により好ましい化合物は、α１及びα２アドレナリン作動性受容体、及びＤ1及びＤ2ドーパミン作動性受容体に対し３０００ｎＭ以上のＩＣ50を有するものである。
【０６３７】
上記ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで例示的化合物をアッセイし、５０ｎＭ以下のＥＣ50又はＫi値のいずれか、並びに２．０以上のＡＵＣ  ２Ｃ／２ＡとＡＵＣ  ２Ｃ／２Ｂ比を有することが明らかとなった。例示的化合物をアッセイし、３００ｎＭ以上のα１及びα２アドレナリン作動性受容体に対するＩＣ50と、５００ｎＭ以上のＤ1及びＤ2ドーパミン作動性受容体に対するＩＣ50を有することが明らかとなった。
【０６３８】
ラット摂食アッセイ
本発明の化合物の肥満治療効果は、短期及び長期のラット摂食アッセイにおいて試験することにより示される。
【０６３９】
動物：約１００日齢、離乳（ＴＤ９５２１７、脂肪由来のカロリー４０％、Ｔｅｋｌａｄ、マディソン、ＷＩ）以来カロリーリッチな餌料で生育させたオスのロングエバンスラット（ハーラン・スピローグ−ドーリー、インディアナポリス、ＩＮ）を得た。個々のラットを明１２時間：暗１２時間の条件化で収容し（１０：００頃〜２２：００頃まで照明する）、約１〜２週、ラットを水及び餌料（ＴＤ  ９５２１７）を自由に摂取させ、ラットを環境に順応させた。少なくとも１日（通常は１〜２日）に１回、ビヒクル（０．１５％のサッカリンを有する１０％のアカシア）と共に経口的にラットに薬物投与し、ラットを当該方法に順応させた。各群において、同程度の平均体重となるように、ラット群をランダム化した。
【０６４０】
熱量測定急性の供給アッセイ：アッセイ日の８：００頃に各ラットの体重を量り、個々をオープンサーキットの熱量測定システム（オキシｍａｘ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ）のチャンバーに移し、餌料（予め重量測定）及び水を自由に摂取させ、ＶＯ2及びＶＣＯ2の測定を開始した。１０：００頃に、ラットにビヒクル又はテスト化合物を経口投与し、個々の熱量測定チャンバーに戻し、一定の時間間隔（約１時間ごと）でＶＯ2及びＶＣＯ2の測定を継続した。翌日の８：００頃にラットの体重を測定し、食餌を継続的に摂取させ、食品の重量の変化を、消費された食品の量に等しいものとした。基本的にＣｈｅｎ，Ｙ．及びＨｅｉｍａｎ，Ｍ．Ｌ．，Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，９２：１１３−１１９（２０００）の記載に従い、２４時間におけるエネルギー支出（ＥＥ）及び呼吸商（ＲＱ）を算出した。明期間のＥＥは静止代謝速度を表し、ＲＱは動物が利用するエネルギー源（純粋な炭水化物代謝では約１．０のＲＱ、純粋な脂肪代謝では０．７のＲＱ、炭水化物及び脂肪の混合代謝では中間の値のＲＱを示す）を表す。体重（ｋｇ）当りの発熱量（ＣＶ）の生成及びＶＯ2としてＥＥを算出する。式中、ＣＶ＝３．８１５＋１．２３２＊ＲＱで、ＲＱは、消費される（ＶＯ2）Ｏ2に対する、生成される（ＶＣＯ2）ＣＯ2の比率を表す。カロリー摂取量は、体重（ｋｇ）当りの（２４ｈの食物摂取の量、ｇ）×（餌料中の生理的エネルギー値、ｋｃａｌ／ｇ）として算出する。
【０６４１】
選択的な５−ＨＴ2C受容体アンタゴニストによる、急速摂食アッセイ：上記の測定急速摂食による熱量アッセイを、以下のように改良して実施した。オープンサーキットの熱量測定システムを使用せず、２４時間の定期的な食物摂取及び体重測定だけを実施した。３つのラット群を用いた。第１群では、ビヒクルの経口的投与の約１５分前に、生理食塩水（０．５ｍＬ）の皮下投与を行った。第２群では、ビヒクル中の試験化合物の経口投与の約１５分前に、生理食塩水（０．５ｍＬ）の皮下投与を行った。第３群では、ビヒクル中の試験化合物の経口投与の約１５分前に選択的な５−ＨＴ2C受容体アンタゴニスト、６−クロロ−５−メチル−Ｎ−｛２−［（２−メチルピリジン−３−イル−オキシ）ピリジン−５−イル］アミノカルボニル｝−２，３−ジヒドロインドール（０．５ｍＬ、３ｍｇ／Ｋｇ（３５％のシクロデクストリン）皮下投与を行った。
【０６４２】
慢性供給アッセイ：アッセイ日の８：００頃〜１０：００日に体重を測定し、各ラットにビヒクル又は試験化合物を経口投与し、ケージに動物を戻し、餌料（予め重量測定）及び水を自由に摂取させた。２〜１５日において、毎日、８：００頃〜１０：００頃にラットの体重を計量し、その２４時間で消費された食品の重量を計量し、試験化合物又はビヒクルを経口投与した。２〜１５日において、全脂肪量及び筋肉量を、ＥｃｈｏＭＲＩ（商標）システム（Ｅｃｈｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ヒューストン・テキサス）を使用して核磁気共鳴法（ＮＭＲ）によって、測定した（Ｆｒａｎｋ  Ｃ．Ｔｉｎｓｌｅｙ，Ｇｅｒｓｈ  Ｚ．Ｔａｉｃｈｅｒ，ａｎｄ  Ｍａｒｋ  Ｌ．Ｈｅｉｍａｎ，”Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｎｅｗ  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  （ＱＭＲ）  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｍｏｕｓｅ  Ｗｈｏｌｅ  Ｂｏｄｙ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ”，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ  Ｍａｙ  １，２００３．を参照）。
【０６４３】
本発明の代表的な化合物を、基本的に上記の通り、急性及び慢性供給アッセイにおいて、試験した。急性アッセイでは、上記化合物が２４時間の食物取り込みを著しく減少させ、その効果は、５−ＨＴ2C受容体アンタゴニストの前投与により阻害された。上記化合物はまた、明期間において、著しくエネルギー支出を補償することなく、用量依存的にＲＱを減少させた。すなわち、当該化合物は、静止代謝率を顕著に変化させることなく、カロリー取り込みを減少させ、脂肪の利用により生じる燃料の比率を上昇させることが明らかとなった。慢性アッセイでは、当該化合物が、対照の動物と比較し、投与量依存的に、累積的な食物取り込み及び累積的な体重変化を著しく減少させることが明らかとなった。体重の減少が、筋肉の減少ではなく、脂肪組織の減少によるものであることが明らかとなった。
【０６４４】
強迫性障害の治療における本発明の５−ＨＴ2C受容体アゴニストの性能を、以下に示す様々なインビボアッセイによって、試験した。
【０６４５】
大理石埋没アッセイ
”Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍａｒｂｌｅ  ｂｕｒｙｉｎｇ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ：Ｍａｒｂｌｅｓ  ｓｅｒｖｅ  ｔｏ  ｍｅａｓｕｒｅ  ｄｉｇｇｉｎｇ  ｒａｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  ｅｖｏｋｅ  ｂｕｒｙｉｎｇ”，Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ６：２４−３１，（１９９５）、及び臨床用スタンダードによる医薬的効果、ｃ．ｆ．，Ｎｊｕｎｇ’Ｅ  Ｋ．Ｈａｎｄｌｅｙ  ＳＬ．”Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｒｂｌｅ−ｂｕｒｙｉｎｇ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ａｓ  ａ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ａｎｘｉｅｔｙ”，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｅｈａｖｉｏｒ．３８：６３−６７，、１９９１、Ｂｏｒｓｉｎｉ  Ｆ．，Ｐｏｄｈｏｒｎａ  Ｊ．，及びＭａｒａｚｚｉｔｉ，Ｄ．”Ｄｏ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ａｎｘｉｅｔｙ  ｐｒｅｄｉｃｔ  ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ？”，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １６３：１２１−１４１，（２００２）に際し、強迫性障害（ＯＣＤ）などの不安障害のモデルとして使用されている。すなわち、ＯＣＤの治療に用いる化合物（例えばフルオキセチンのようなＳＳＲＩ）と同様に、ヒト（例えばベンゾジアゼピン）の一般的な不安の治療に使用される薬剤によりｂｕｒｙｉｎｇ（埋め）行動が減少する。
【０６４６】
実験的にナイーブなオスの、ＮＩＨスイスマウス（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）（１２群、２８〜３５ｇの体重）を、１２時間の明暗周期の条件下で、試験前の少なくとも３日間にわたり維持した。薄暗い照明の実験室において、明期中に実験を行った。マウスにビヒクル又は試験化合物を投与し、特定の処理前間隔（通常３０分）の後、各マウスを６回転／分の速度で回転する回転棒（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ７６５０）に配置し、その落下の様子を観察した。回転棒上に２分置いた後、各マウスを、５ｍｍの高さにおがくずを敷き詰めた１７×２８×１２ｃｍのプラスチック桶に入れた。その中心には２０個の青い大理石（１．５ｃｍの直径）が配置されている。３０分後に、埋められた（２／３がおがくずで覆われた）大理石の数を数えた。ダネットの試験を用いて大理石の埋めに対する試験化合物の効果を評価し、またフィッシャーの試験によって、回転棒における行動への効果を評価した。
【０６４７】
臨床的に有効な標準化合物は、回転棒試験で測定した場合に運動阻害効果を有さない投与量で、大理石の埋め行動を抑制した。５ＨＴ2C受容体における５ＨＴ2C化合物のインビボ有効性は、５ＨＴ2Cの受容体アンタゴニスト（６−クロロ−５−メチル−Ｎ−｛２−［（２−メチルピリジン−３−イル−オキシ）ピリジン−５−イル］アミノカルボニル｝−２，３−ジヒドロインドール）との共同投与による、大理石埋没試験における５ＨＴ2Cアゴニストの作用の妨害により確認される。
【０６４８】
本発明の代表的な化合物は基本的に上記の大理石埋没アッセイにおいて、試験することができ、試験マウスの埋め行動を驚くほどに減少させることが明らかとなった。埋め行動の減少が、５−ＨＴ2Cアンタゴニストの共同投与により妨害されることが明らかとなった。本発明の化合物とは対照的に、不安緩解薬クロルジアゼポキシド及び抗精神病薬クロルプロマジンでは、回転棒における行動を崩壊させる程の投与量でなければ、大理石埋没行動が減少しなかった。
【０６４９】
巣作り（Ｎｅｓｔｌｅｔ  Ｓｈｒｅｄｄｉｎｇ）試験
マウスは本来、それらの生活環境において、利用可能な材料から、巣作りをする。この挙動は強迫観念的な性質であるため、ＯＣＤのモデルとして用いられている。（Ｘｉａ  Ｌｉ，Ｄｅｎｉｓｅ  Ｍｏｒｒｏｗ  ａｎｄ  Ｊｅｆｆｒｅｙ  Ｍ．Ｗｉｔｋｉｎ，”Ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｉｎ  ｎｅｓｔｌｅｔ  ｓｈｒｅｄｄｉｎｇ  ｏｆ  ｍｉｃｅ  ｂｙ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  ｍａｒｂｌｅ  ｂｕｒｙｉｎｇ”，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ  Ｊｕｌｙ  １４，２００３）。実験的にナイーブなオスの、ＮＩＨスイスマウス（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）（１２群、２８〜３５ｇの体重）を、１２時間の明暗周期の条件下で、試験前の少なくとも３日間にわたり維持した。通常の天井型の蛍光灯を用いて実験室の明期を設定し、実験を行った。マウスにビヒクル又は試験化合物を投与し、特定の処理前間隔（通常３０分）の後、回転棒上に２分置いた後、各マウスを、５ｍｍの高さにおがくずを敷き詰め、更に事前に計量したガーゼパッド（５１ｍｍ平方）を入れた１７×２８×１２ｃｍのプラスチック桶に移した。３０分後に、マウスにより除去されなかったガーゼパッドの残り分を計量した。その数値で減算し、巣の構築に使用されたガーゼの重量を測定した。ダネット試験により、試験化合物で処理されたマウスの結果を、ビヒクルで処理されたコントロールマウスの結果と比較した。
【０６５０】
ＯＣＤの治療に臨床的に有効な標準化合物は、回転棒試験において、運動阻害効果を有さない程の投与量で、巣作り行動を抑制した。５ＨＴ2C受容体における５ＨＴ2C化合物のインビボ有効性は、５ＨＴ2Cの受容体アンタゴニスト（６−クロロ−５−メチル−Ｎ−｛２−［（２−メチルピリジン−３−イル−オキシ）ピリジン−５−イル］アミノカルボニル｝−２，３−ジヒドロインドール）との共同投与による、巣作り試験における５ＨＴ2Cアゴニストの作用の妨害により確認される。
【０６５１】
本発明の代表的な化合物は基本的に上記の大理石埋没アッセイにおいて、試験することができ、回転棒試験において、運動阻害効果を有さない程の投与量で、試験マウスの巣作り行動を驚くほどに減少させることが明らかとなった。
【０６５２】
本発明の化合物とは対照的に、不安緩解薬クロルジアゼポキシド及び精神運動刺激薬ｄ−アンフェタミンは、運動機能における副作用（それぞｚれ低下又は刺激）をもたらす投与量でなければ巣作り行動が減少しなかった。
【０６５３】
計画的に誘発される煩渇多飲症
食餌を断続的に与えられない欠食ラットは、一度に全ての食餌が与えられたとき、通常の１日当り摂取量をはるかに上回る量の水を飲み、またそれらの取り込み量も増加する、Ｆａｌｋ  ＪＬ．”Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｌｙｄｉｐｓｉａ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｒａｔｓ  ｂｙ  ａｎ  ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ  ｆｏｏｄ  ｓｃｈｅｄｕｌｅ”，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １３３：１９５−１９６，、１９６１。この過剰な挙動は持続的であり、ＯＣＤのモデルとして用いられている。
【０６５４】
水を自由摂取させた以外は、ウィスター・ラットを食餌制限（自由摂取に対して８５重量％に維持）下に置いた。一定の間隔内で食餌ペレットを受けるためにレバーを押すよう、行動試験室において、ラットを訓練した。そこでは、ラットがレバーを最初に押してから１２０秒の間隔が経過した後で、その代償として４５ｍｇの食餌ペレットを受けることができる。ついで間隔を１２０秒にリセットし、更にその操作を繰り返させる。すなわち、９０分の試験セッションの間にラットは最高４５回ペレットを得ることができる。行動試験室にはまた、セッションの前後で消費される水量を測定するための給水器も装備されている。
【０６５５】
火曜日及び金曜日に試験化合物を投与した。木曜日をコントロール（対照）行動の日とした。試験セッション開始の６０分前に経口的に、あるいは試験セッション開始の２０分前に皮下的に化合物を投与した。試験化合物処理後のセッション中の各動物の行動と、コントロールにおけるセッション中の動物の行動とで、レバー押し及び水消費の比率を比較し、コントロール比率に対するパーセンテージとして表した。投与量ごとにコントロール比率のパーセンテージを平均し、その平均値の標準誤差を算出した。
【０６５６】
臨床的に有効なＯＣＤ治療用の標準化合物（例えばクロミプラミン、フルオキセチン）は、翌日の運動パターン、食餌摂取又は挙動の顕著な変化をもたらすことなく、計画的に誘発される煩渇多飲症を抑制した。５ＨＴ2C受容体における５ＨＴ2C化合物のインビボ有効性は、５ＨＴ2Cの受容体アンタゴニスト（６−クロロ−５−メチル−Ｎ−｛２−［（２−メチルピリジン−３−イル−オキシ）ピリジン−５−イル］アミノカルボニル｝−２，３−ジヒドロインドール）との共同投与による、多飲における５ＨＴ2Cアゴニストの作用の妨害により確認される。
【０６５７】
本発明の代表的な化合物は基本的に上記の計画的誘発による煩渇多飲症アッセイにおいて、試験することができ、翌日の運動パターン、食餌取り込み又は行動に影響を与えない程の投与量で、計画的誘発による煩渇多飲症を抑制することが明らかとなった。行動抑制は、５−ＨＴ2Cアンタゴニストの共同投与により妨害される。
【０６５８】
本発明の化合物とは対照的に、精神興奮剤のｄ−アンフェタミンは行動を刺激するだけの投与量でなければ多飲を減少させることができず、またこれらの効果は５ＨＴ2C受容体アンタゴニストにより抑制されない。
【０６５９】
本発明の方法で使用される化合物は、製剤化せずに直接投与することも可能であるが、当該化合物は通常、薬理学的に許容できる賦形剤、及び少なくとも１つの式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物の形で投与される。これらの組成物は経口、直腸、皮内、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内などの様々な経路から投与できる。本発明の方法で使用される化合物は、注射用組成物及び経口投与用組成物としての使用が効果的である。かかる組成物は周知製薬方法で調製される。例えばＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ（第１６版、１９８０）を参照のこと。
【０６６０】
本発明において、使用される組成物の調製において、有効成分は、通常少なくとも１つの賦形剤を混合するか、少なくとも１つの賦形剤で希釈するか、又はカプセル、小嚢、ペーパー又は他のコンテナなどの形態の担体中に包含される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは固体、部分的な固体又は液体材料であってもよく、それは賦形剤、担体、又は有効成分の媒体として機能する。すなわち、当該組成物は錠剤、丸剤、粉剤、トローチ剤、袋剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体又は液体媒質中）、例えば１０重量％まで活性化合物を含有する軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌済み注射溶液、並びに滅菌済みパック中の粉末の形体であってもよい。
【０６６１】
製剤の調製において、他の成分と混合する前に、化合物を機械処理して適当な粒径とする必要があると考えられる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、通常２００メッシュ未満の粒径に機械処理される。活性化合物が実質的に水溶性である場合、ミリングによって、実質的に同一の粒径分布（例えば約４０メッシュ）の製剤となるように調節する。
【０６６２】
適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキトロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ及びメチルセルロースなどが挙げられる。更に製剤中に、潤滑剤（例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム及びミネラルオイル）、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、保存料（例えばメチル−及びプロピルヒドロキシ安息香酸）、甘味料及び香料を添加してもよい。本発明の組成物は、公知の方法を使用して、患者への投与の後に有効成分が速く放出、持続的に放出又は遅延放出されるように処方してもよい。
【０６６３】
組成物は単位投与形態において、処方されるのが好ましく、各投与量中に有効成分が通常約０．０５〜約１００ｍｇ、好ましくは１．０〜約３０ｍｇ含有される。「単位投与形態」という用語は、被験者及びその他の哺乳類への一体的投与に適切な物理的に別々の単位のことを指し、当該単位は、適切な医薬賦形剤との組合せで、所望の治療効果を得る十分であると算出された所定量の有効成分を含有する。
【０６６４】
当該化合物は通常、広い投与量範囲において、効果的である。例えば、１日あたりの投与量は約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。ヒト成人の治療の場合、単回若しくは分割された投与形態で、約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲が特に好ましい。しかしながら、投与される化合物の量は実際には、治療しようとする症状、選択された投与経路、実際に投与される化合物、年齢、体重及び個々の患者の反応、関連する症状及び患者の症状の重症度を考慮して医師により決定されることが理解されよう。したがって、上記の投与量範囲はいかなる形であれ本発明の範囲を限定するものではない。若干の例においては、上記の範囲の下限以下の投与量で十分過ぎることもありえ、一方それ以上の投与量が使用されることもありえる。
【０６６５】
本発明の方法で使用される他の好ましい製剤では、経皮的輸送手段（「パッチ」）が使用される。かかる経皮パッチは、本発明の化合物を制御された量において、連続的又は断続的に輸送するために使用できる。経皮パッチの作製及び医薬品輸送のための使用法は公知技術である。米国特許第５０２３２５２号（１９９１年６月１１日に出願、本願明細書に援用される）を参照のこと。かかるパッチは医薬組成物の連続的、パルス的又はオンデマンド輸送用に調製してもよい。
【０６６６】
ある条件下では、直接又は間接的に脳に医薬組成物を導入することが望ましいあるいは必要であることもある。直接的な方法としては通常、血脳関門をバイパスするために宿主の脳室系へ薬剤輸送用カテーテルを挿入することが行われる。生物学的因子を体内の特異的な解剖学的領域へ輸送する際に使用されるかかる移植可能なデリバリーシステムは米国特許５０１１４７２号（１９９１年４月３０日出願）に記載されており、参照によって、本願明細書に援用される。
【０６６７】
間接的な方法（通常こちらが好ましい）としては通常、親水性薬剤から脂溶性の薬剤又はプロドラッグへ転換することによって、薬剤潜伏化がなされる態様で組成物を調製することが行われる。潜伏化は通常、薬剤に存在するヒドロキシ基、カルボニル基、硫酸基及び第一級アミン基のブロッキングによって、得られ、それにより薬物が脂溶性となり、血液脳関門を通過できるようになる。あるいは、血液脳関門を一時的に開かせることができる高張液を動脈内注入して親水性薬剤の輸送を促進してもよい。
【０６６８】
本発明の方法で使用される化合物の投与に採用される製剤のタイプは、使用される具体的な化合物、投与経路との関係で要求される薬物動態プロフィールのタイプ及び患者の状態によって、適宜変更できる。
【国際調査報告】
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2009507034.tif 000199
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