(57)【要約】  本発明は、(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の製法、特に、光学的に活性なアミンでの塩化による酸ラセミ体のラセミ分割及び続く酸の(R)鏡像異性体を生成する酸性化に関する。本発明は、前記アミンにて形成された中間体塩及び(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の生物学的に活性な分子、例えば、プレガバリンへの転化にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸を製造する方法であって、溶媒中、３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸ラセミ体を、１-(１-ナフチル)エチルアミン及びフェニルグリシノールから選ばれる光学活性型のアミンと反応させ、２つのジアステレオ異性体塩を分離し、及び対応する塩から(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸を回収することを含んでなる(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の製法。
【請求項２】
溶媒が、工業的に許容される溶媒であることを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項３】
溶媒が、酢酸エチル、アルコール、ジオキサン及びその混合物から選ばれるものであることを特徴とする請求項２記載の製法。
【請求項４】
溶媒がジオキサンであることを特徴とする請求項３記載の製法。
【請求項５】
アミンを、アミン／酸のモル比少なくとも約０.６/１で使用することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の製法。
【請求項６】
溶媒中、３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸ラセミ体を、(S)-(＋)-フェニルグリシノール及び１-(１-ナフチル)エチルアミン（いずれの光学活性型でもよい）から選ばれるアミンと反応させ、酸の(S)-(＋)鏡像異性体塩からなる沈殿を沈殿及び除去し、母液から、(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸を回収することを含んでなる請求項１〜５のいずれかに記載の製法
【請求項７】
塩化反応を温度２５℃〜反応混合物の還流温度において行うことを特徴とする請求項６記載の製法。
【請求項８】
アミンが、(R)-(＋)-１-(１-ナフチル)エチルアミン及び(S)-(＋)-フェニルグリシノールから選ばれるものであることを特徴とする請求項６又は７記載の製法。
【請求項９】
アルカリ性水溶液での抽出及び続く前記アルカリ性水溶液の酸性化によって、母液から、(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸を回収することを特徴とする請求項６〜８のいずれかに記載の製法。
【請求項１０】
酸性化に続く濾過によって、(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸を単離することを特徴とする請求項９記載の製法。
【請求項１１】
溶媒中、３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸ラセミ体を、(R)-(−)-フェニルグリシノールと反応させ、酸の(R)-(−)鏡像異性体塩からなる沈殿物を沈殿させ、及び(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸を単離することを含んでなる請求項１〜５のいずれかに記載の製法。
【請求項１２】
(S)-(＋)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の(S)-(＋)-フェニルグリシノール塩。
【請求項１３】
(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の(S)-(＋)-フェニルグリシノール塩。
【請求項１４】
(S)-(＋)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の(R)-(−)-フェニルグリシノール塩。
【請求項１５】
(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の(R)-(−)-フェニルグリシノール塩
【請求項１６】
(S)-(＋)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の(R)-(＋)-１-(１-ナフチル)エチルアミン塩。
【請求項１７】
(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の(R)-(＋)-１-(１-ナフチル)エチルアミン塩
【請求項１８】
(S)-(＋)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の(S)-(−)-１-(１-ナフチル)エチルアミン塩。
【請求項１９】
(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の(S)-(−)-１-(１-ナフチル)エチルアミン塩
【請求項２０】
プレガバリン（(S)-(＋)-３-(アミノメチル)-５-メチルヘキサン酸）を製造する方法であって、
ａ）溶媒中で、３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸ラセミ体を、１-(１-ナフチル)エチルアミン及びフェニルグリシノールから選ばれる光学活性型のアミンと反応させ；
ｂ）２つのジアステレオ鏡像異性体塩を分離し、及び対応する塩から、(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸を回収し；
ｃ）任意に、有機溶媒からの結晶化によって、(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸を精製し；
ｄ）(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸をプレガバリンに転化する
ことを含んでなるプレガバリンの製法。
【請求項２１】
工程ｄ）において、Hoffmann分解によって、(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸をプレガバリンに転化する請求項２０記載の製法。
【請求項２２】
請求項２０又は２１記載の製法によって得られたプレガバリン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の製法、特に、光学的に活性なアミンでの塩化（salification）による酸ラセミ体のラセミ分割及び酸の(R)鏡像異性体の単離に関する。本発明は、前記アミンにて形成された中間体塩及び前記(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の生物学的に活性な分子、例えば、プレガバリンへの転化にも関する。
【背景技術】
【０００２】
光学的に活性な好適な対イオンでの塩化による鏡像異性体の分離は、以前から知られている。しかし、２つのジアステレオ異性体塩の一方の、沈殿を介する良好な分離の達成を可能にする最適な対イオン及び反応条件、特に、溶媒及び温度の選択は、予測が困難である。
【０００３】
(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸は、生物学的に活性な分子、例えば、プレガバリン（(S)-(＋)-３-(アミノメチル)-５-メチルヘキサン酸）の調製において有用な中間体である。
【０００４】
EP 0828704には、クロロホルム中での酸ラセミ体の(R)-(＋)-α-フェニルエチルアミンでの塩化、冷却を伴う沈殿、及び酸のR鏡像異性体と光学的に活性なアミンとの間で形成された塩の酸加水分解による、(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の調製が記載されている。この特許明細書には、一般的に、塩化反応／沈殿が「有機溶媒」中で行われることが示されているが、実施例では、標準的に、少量のエタノールを添加してクロロホルムを使用することが報告されている。よく知られているように、クロロホルムは、単に吸入することによっても発ガン性であるため、工業的には使用できない溶媒である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
開示された分離法を、クロロホルム以外の溶媒中で再現することが試みられているが、否定的な結果を生じている。特に、結晶化／沈殿を、工業的使用により適する溶媒、例えば、酢酸エチル、シクロヘキサン、メタノール、イソプロパノール、トルエン、アセトン、テトラヒドロフラン及びそれらの混合物中で行うことが試みられているが、効果的な鏡像異性体の分離は達成されていない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明者らは、特に、光学活性型の１-(１-ナフチル)エチルアミン及びフェニルグリシノールから選ばれる、鏡像異性体分離に適する光学的に活性なアミンでの、３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸ラセミ体の塩化を介して、(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸が得られるとの知見を得た。
【０００７】
実際、このようなアミンは、上記ジアステレオ異性体塩の分離において、特に効果的であるとの知見を得た。各種のアミンを使用することが多数試みられているが、多くの場合、結果は期待はずれのものである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
このように、１態様によれば、本発明の目的は、(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸を製造する方法であって、溶媒中、３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸ラセミ体を、１-(１-ナフチル)エチルアミン及びフェニルグリシノールから選ばれる光学活性型のアミンと反応させ、２つのジアステレオ異性体塩を分離し、及び対応する塩から(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸を回収することを含んでなる製法を提供することにある。
【０００９】
３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸は、下記の式（I）
【化１】
2009542615.tif 000002
（式中、＊はキラル炭素原子を表す）を有する。
【００１０】
フェニルグリシノールは、下記の式（II）
【化２】
2009542615.tif 000003
（式中、＊はキラル炭素原子を表す）を有する。
【００１１】
１-(１-ナフチル)エチルアミンは、下記の式（III）
【化３】
2009542615.tif 000004
（式中、＊はキラル炭素原子を表す）を有する。
【００１２】
上記アミン（(S)及び(R)の光学活性型の両方）は、酸の所望の鏡像異性体の分離に使用される。
【００１３】
特に表示しない場合、本発明の製法に関連して使用する用語「アミン」は、光学活性型（(S)及び(R)）のアミンの一方を表す。
【００１４】
さらに、驚くべきことには、本発明によれば、使用する１-(１-ナフチル)エチルアミン鏡像異性体とは無関係に、最も溶解性に乏しい塩、すなわち、沈殿するものは、常に、酸の(S)-(＋)鏡像異性体のもの、すなわち、不要の鏡像異性体であるとの知見を得た。
【００１５】
このように、第１の具体例によれば、本発明の目的は、(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸を製造する方法であって、溶媒中、３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸ラセミ体を、(S)-(＋)-フェニルグリシノール及び１-(１-ナフチル)エチルアミン（いずれの光学活性型でもよい）から選ばれるアミンと反応させ、酸の(S)-(＋)鏡像異性体塩からなる沈殿を沈殿及び除去し、母液から、(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸を回収することを含んでなる製法を提供することにある。
【００１６】
第２の具体例によれば、本発明の目的は、(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸を製造する方法であって、溶媒中、３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸ラセミ体を、(R)-(−)-フェニルグリシノールと反応させ、酸の(R)-(−)鏡像異性体塩からなる沈殿物を沈殿させ、(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸を回収することを含んでなる製法を提供することにある。
【００１７】
別法として、本発明の方法について、(R)-(＋)-１-(１-ナフチル)エチルアミン、(S)-(−)-１-(１-ナフチル)エチルアミン、(S)-(＋)-フェニルグリシノール及び(R)-(−)-フェニルグリシノールから選ばれるアミンを使用することができる。
【００１８】
本発明によれば、(R)-(＋)-１-(１-ナフチル)エチルアミン及び(S)-(＋)-フェニルグリシノールが好適なアミンである。
【００１９】
ジアステレオ異性体塩の分別結晶による酸の２つの鏡像異性体の分離を可能にする各種の溶媒が使用できる。
【００２０】
本発明の好適な態様によれば、溶媒は、工業的に許容される溶媒である。
【００２１】
本発明によれば、用語「工業的に許容される溶媒」とは、工業的使用について否定されていない各種の溶媒であり、例えば、酢酸エチル、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール）、ジオキサン、及びそれらの混合物から選択される溶媒を意味する。
【００２２】
選択したアミンは、使用する酸ラセミ体の少なくとも６０％を塩化するように、すなわち、アミン／酸のモル比少なくとも０.６/１で使用される。
【００２３】
初期塩化において使用される溶媒又は溶媒混合物の量は、好ましくは、酸ラセミ体１ｇ当り７〜９mlである。
【００２４】
塩化反応は、温度２５〜反応混合物の還流温度、好ましくは、５０〜７０℃、例えば、ほぼ６５〜７０℃で行われる。
【００２５】
本発明の第１の具体例によれば、酸の(S)-(＋)鏡像異性体の塩を沈殿させ、公知の方法に従って、例えば、冷却及び濾過によって母液から除去することができる。
【００２６】
このように、不要の鏡像異性体の塩を沈殿させるため、酸及び選択したアミンを溶媒に溶解させた後、反応混合物を、例えば、約１０℃以下の温度に冷却し、沈殿した酸の(S)-(＋)鏡像異性体とのアミンの塩を濾過によって除去し、これによって、溶液中に残留する(R)鏡像異性体の塩から分離する。
【００２７】
不要の鏡像異性体の塩を除去した後、当業者にとって公知の一般的な方法に従って、母液から、(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸のアミンとの塩を回収できる。
【００２８】
例えば、塩を単離し、ついで、公知の方法に従って、遊離酸を放出させることができる。
【００２９】
別法として、本発明の第１の好適な具体例によれば、水及びアルカリでの抽出によって、母液から酸を単離でき、これによって、光学的に活性なアミンが溶液中に残留し、酸を違った塩化された形で抽出できる。
【００３０】
このように、上記の好適な第１の具体例によれば、不要の鏡像異性体の塩の沈殿及び除去の後、水及びアルカリでの抽出、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムの水溶液での抽出によって、塩化母液から、酸の(R)-(−)鏡像異性体を回収できる。ついで、減圧下での溶液の濃縮によって、溶液中の酸の所望の鏡像異性体のアルカリ金属との塩を単離できる。別法として、アルカリ溶液の酸性化、及びこのようにして得られた沈殿の濾過によって、遊離酸型の所望の鏡像異性体を得ることができる。
【００３１】
第２の具体例によれば、例えば、アミンとして(R)-(−) -フェニルグリシノールを使用する場合には、沈殿する塩じたいが所望の塩であり、例えば、濾過によって単離し、当業者にとって公知の方法に従って、前記塩から(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸を遊離させることができる。
【００３２】
一般的な技術に従って、例えば、好適な溶媒中での結晶化によって、任意に、(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸を精製できる。
【００３３】
プレガバリンの調製にとって不要の鏡像異性体を、公知の技術に従ってラセミ化することができ、本発明の方法に従って再使用できる。
【００３４】
本発明の実験に関する部分に記載する実施例は、本発明の方法を詳細に説明するものである。
【００３５】
本発明の他の目的は、(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の(S)-(＋)-フェニルグリシノール塩及び(S)-(＋)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の(S)-(＋)-フェニルグリシノール塩にある。
【００３６】
本発明の他の目的は、(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の(R)-(−)-フェニルグリシノール塩及び(S)-(＋)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の(R)-(−)-フェニルグリシノール塩にある。
【００３７】
本発明の他の目的は、(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の(R)-(＋)-１-(１-ナフチル)エチルアミン塩及び(S)-(＋)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の(R)-(＋)-１-(１-ナフチル)エチルアミン塩にある。
【００３８】
本発明の他の目的は、(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の(S)-(−)-１-(１-ナフチル)エチルアミン塩及び(S)-(＋)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の(S)-(−)-１-(１-ナフチル)エチルアミン塩にある。
【００３９】
既に述べたように、 (R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸は、生物学的に活性な分子の調製に有用な中間体であり、例えば、当業者にとって公知のHoffmann分解を介して、プレガバリン（(S)-(＋)-３-(アミノメチル)-５-メチルヘキサン酸）に転化される。
【００４０】
このように、本発明の他の態様によれば、本発明の目的は、プレガバリン（(S)-(＋)-３-(アミノメチル)-５-メチルヘキサン酸）を製造する方法であって、
ａ）溶媒中で、(S)-(＋)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸ラセミ体を、光学活性型の１-(１-ナフチル)エチルアミン及びフェニルグリシノールから選ばれるアミンと反応させ；
ｂ）２つのジアステレオ鏡像異性体塩を分離し、及び相当する塩から、(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸を回収し；
ｃ）任意に、有機溶媒からの結晶化によって、(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸を精製し；
ｄ）(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸をプレガバリンに転化することを含んでなる製法を提供することにある。
【００４１】
上記工程ａ）〜ｄ）は、好ましくは、既に示した方法に従って行われる。
【００４２】
(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸のプレガバリンへの転化は、例えば、当業者にとって公知の反応に従って、例えば、Hoffmann分解によって達成される。
【００４３】
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、本発明はこれらに限定されない。
【実施例１】
【００４４】
(S)-(＋)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の(R)-(＋)-１-(１-ナフチル)エチルアミン塩の調製
３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸ラセミ体１０ｇ（53.4ミリモル）を、酢酸エチル（６０ml）及びメタノール（８ml）の混合物（２５℃）に添加した。完全な溶解を達成するため、(R)-(＋)-１-(１-ナフチル)エチルアミン８.８ｇ（51.4ミリモル）を、１０分間で一滴ずつ添加した。溶液を還流温度（６８℃）において加熱した。混合物をゆっくりと１０℃まで冷却して、塩の結晶化を行った。固体を濾取し、酢酸エチル３０mlにて洗浄した。湿った生成物を４０℃において６時間乾燥したところ、白色の固体として、(S)-(＋)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の(R)-(＋)-１-(１-ナフチル)エチルアミン塩８ｇを得た。所望の(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸鏡像異性体を得るため、濾過母液（約８０ml）を使用した。
【実施例２】
【００４５】
(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の調製
(S)-(＋)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の(R)-(＋)-１-(１-ナフチル)エチルアミン塩の瀘過から得られた母液（約８０ml）を、水酸化ナトリウム水溶液（３０％水酸化ナトリウム４.６ｇを水６０mlにて希釈）にて抽出処理した。アルカリ性水相を、さらに、酢酸エチル２５mlにて洗浄した。合せた有機相（約100 ml）を、キラルアミンを後に回収するために保存した（実施例５参照）。減圧下にて、アルカリ性水相を濃縮して、質量６０〜６５ｇとし、ついで、６０℃に加熱した。３３％塩酸４.３ｇ（３９ミリモル）を１０分間で一滴ずつ添加して、pHを１〜１.５とした。粗製の(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の沈殿を行うため、溶液をゆっくりと２０〜２５℃まで冷却した。固体を濾取し、水にて洗浄し、減圧下、５０℃で６時間乾燥した。得られた固体（４.５ｇ）を、ついで、還流温度（７６℃）において、酢酸エチル５４ml中に溶解した。ついで、熱い溶液を濾過し、ゆっくりと２５℃まで冷却した。
固体沈殿物を濾取し、酢酸エチル１０mlにて洗浄した。減圧下、４０℃において６時間乾燥した後、融点132〜135℃を持つ(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸３.２ｇを得た。
[α]D＝−０.５（Ｃ＝２、メタノール）
1H-NMR（CDCl3, 300 MHz）：δ＝0.93(6H, d)；δ＝1.28(2H, m)；δ＝1.7(1H, m)；δ＝2.2-2.5(5H, m)；δ＝5.7(1H, bs)；δ＝6.3(1H, bs)
鏡像異性純度：e.e.＞９９％（DSC）
【実施例３】
【００４６】
(S)-(＋)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の(S)-(＋)-フェニルグリシノール塩の調製
３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸ラセミ体１０ｇ（53.4ミリモル）を、酢酸エチル（６０ml）及びメタノール（２９ml）の混合物（２５℃）に添加した。完全な溶解を達成するため、(S)-(＋)-フェニルグリシノール６.６ｇ（48.1ミリモル）を添加し、混合物を還流温度（６８℃）に加熱した。混合物をゆっくりと２５℃まで冷却して、塩の結晶化を行った。固体を濾取し、酢酸エチル３０mlにて洗浄した。湿った生成物を４０℃において６時間乾燥したところ、白色の固体として、(S)-(＋)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の(S)-(＋)-フェニルグリシノール塩６.１ｇを得た。所望の(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸鏡像異性体を得るため、濾過母液（約８０ml）を使用した。
【実施例４】
【００４７】
(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の調製
(S)-(＋)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の(S)-(＋)-フェニルグリシノール塩の瀘過から得られた母液（約８０ml）を、水酸化ナトリウム水溶液（３０％水酸化ナトリウム４.５ｇを水６０mlにて希釈）にて抽出処理した。アルカリ性水相を、さらに、酢酸エチル３０mlにて洗浄した。減圧下にて、アルカリ性水相を濃縮して、質量６０〜６５ｇとし、ついで、６０℃に加熱した。３３％塩酸５ｇ（３９ミリモル）を１０分間で一滴ずつ添加して、pHを１〜１.５とした。粗製の(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の沈殿を行うため、溶液をゆっくりと２０〜２５℃まで冷却した。固体を濾取し、水にて洗浄し、減圧下、５０℃で６時間乾燥した。得られた固体（５ｇ）を、ついで、還流温度（６７℃）において、酢酸エチル２５ml及びメタノール５ml中に溶解した。ついで、熱い溶液を濾過し、ゆっくりと２５℃まで冷却した。固体沈殿物を濾取し、酢酸エチル１０mlにて洗浄した。減圧下、４０℃において６時間乾燥した後、融点132〜135℃を持つ(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸２.５を得た。
[α]D＝−０.５（Ｃ＝２、メタノール）
鏡像異性純度：e.e.＞９９％（DSC）
【実施例５】
【００４８】
(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の(S)-(＋)-フェニルグリシノール塩の調製
実施例３の(S)-(＋)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の(S)-(＋)-フェニルグリシノール塩の瀘過から得られた母液（約８０ml）を、大気圧下での溶媒の蒸留によって、初期容積の約１/４に濃縮した。溶液を徐々に２５℃まで冷却した。ついで、固体を濾取し、酢酸エチル２０mlにて洗浄し、続いて、４０℃において６時間乾燥した。(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の(S)-(＋)-フェニルグリシノール塩７ｇを得た。
【実施例６】
【００４９】
(R)-(＋)-１-(１-ナフチル)エチルアミン及び(S)-(＋)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の回収
実施例１及び２から、下記の化合物： 
‐(S)-(＋)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の(R)-(＋)-１-(１-ナフチル)エチルアミン塩８ｇ
‐合せた有機相（約100 ml）
‐粗製の(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸沈殿母液（水性酸溶液）
‐(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸結晶化母液（約７０ml）
を回収することができ、これらを反応フラスコ内で合わせた。
得られた混合物に、pHが＞１０となるまで、３０％水酸化ナトリウム水溶液を添加した。このようにして得られた２つの透明な相を分離した。有機相を濾過し、蒸発乾固させたところ、(R)-(＋)-１-(１-ナフチル)エチルアミン７.５ｇを回収でき、これを、続く調製に使用することができた。アルカリ性の水相を塩酸にて酸性化したところ、沈殿が生じ、これを濾過し、減圧下、５０℃において乾燥した。このようにして、(S)-(＋)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸５ｇが得られ、これを、酸加水分解によってラセミ化したところ、３-イソブチルグルタミン酸を得た。３-イソブチルグルタミン酸は、３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸ラセミ体の前駆体である。
【実施例７】
【００５０】
３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の鏡像異性体の光学活性アミンとの塩は、下記の特性を有する：
‐(S)-(＋)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の(S)-(＋)-フェニルグリシノール塩
融点（DSC）=160〜164℃
[α]D20＝＋11.7（C=１, メタノール）
‐(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の(S)-(＋)-フェニルグリシノール塩
融点（DSC）=129〜133℃
[α]D20＝＋19.4（C=１, メタノール）
‐(S)-(＋)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の(R)-(−)-フェニルグリシノール塩
融点（DSC）=129〜133℃
[α]D20＝−19.3（C=１, メタノール）
‐(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の(R)-(−)-フェニルグリシノール塩
融点（DSC）=160〜164℃
[α]D20＝−11.5（C=１, メタノール）
‐(S)-(＋)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の(R)-(＋)-１-(１-ナフチル)エチルアミン塩
融点（DSC）=158〜162℃
[α]D20＝＋３.５（C=１, メタノール）
‐(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の(R)-(＋)-１-(１-ナフチル)エチルアミン塩
融点（DSC）=120〜124℃
[α]D20＝＋11.6（C=１, メタノール）
‐(S)-(＋)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の(S)-(−)-１-(１-ナフチル)エチルアミン塩
融点（DSC）=120〜124℃
[α]D20＝−11.1（C=１, メタノール）
‐(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の(S)-(−)-１-(１-ナフチル)エチルアミン塩
融点（DSC）=158〜162℃
[α]D20＝−３.２（C=１, メタノール）
【実施例８】
【００５１】
１,４-ジオキサン中での(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の(R)-(−)-フェニルグリシノール塩の製造
１,４-ジオキサン（２５℃）３０mlに、３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸ラセミ体８ｇ（42.8ミリモル）を添加した。懸濁液を７０℃において加熱して、完全な溶解を達成した。別に、(R)-(−)-フェニルグリシノール４ｇ（29.2ミリモル）の１,４-ジオキサン（５０ml）溶液を７０℃において調製し、ついで、この溶液を、温度を７０〜７５℃に維持しながら、約１０分間で、反応フラスコに一滴ずつ添加した。完全な溶解が達成されるまで、混合物を９０℃において加熱した。混合物をゆっくりと７０℃まで冷却して、塩の結晶化を達成した。固体を６５〜７０℃において濾過し、１,４-ジオキサン１０mlにて洗浄した。湿った生成物を４０℃において６時間乾燥したところ、白色の固体として、融点158〜161℃を持つ(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の(R)-(−)-フェニルグリシノール塩４.４ｇを得た。
【実施例９】
【００５２】
(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の調製
実施例８で得られた(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸の(R)-(−)-フェニルグリシノール塩４.４ｇ（13.6ミリモル）を水１８ml中に入れた。懸濁液を６０℃において加熱して、完全な溶解を達成した。温度を６０〜６２℃に維持しながら、３３％塩酸水溶液１.９ｇを一滴ずつ添加した。混合物を、ゆっくりと２５℃まで冷却し、ついで、この温度に３０分間維持した。固体を濾過し、水４mlにて洗浄した。湿った生成物を４０℃において６時間乾燥したところ、(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸２.２ｇを得た。ついで、得られた固体を、還流温度において、酢酸エチル２７mlに溶解した。熱い溶液を濾過し、ついで、２５℃までゆっくりと冷却した。固体沈殿を濾取し、酢酸エチル５mlにて洗浄した。減圧下、４０℃において６時間乾燥した後、融点132〜135℃を持つ(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸１.９ｇを得た。
鏡像異性純度：e.e.＞９９％
【実施例１０】
【００５３】
(S)-(＋)-３-アミノメチル-５-メチルヘキサン酸（プレガバリン）の調製
(R)-(−)-３-(カルバモイルメチル)-５-メチルヘキサン酸９.３ｇ（49.7ミリモル）を、温度５℃において、１５％水酸化ナトリウム水溶液15.6ｇに溶解させた（溶液Ａ）。３０％水酸化ナトリウム水溶液11.5ｇ中ににおいて、１３％次亜塩素酸ナトリウム34.3ｇ（60.8ミリモル）の溶液を調製した（溶液Ｂ）。溶液Ｂを、温度２０℃以下に維持しながら、１５分間で溶液Ａに一滴ずつ添加した。添加完了後、混合物の温度は、自然発生的に、４０〜４５℃まで上昇した。添加後１時間の時点で、５〜１０℃まで冷却し、pHが５となるまで、３３％塩酸１６ｇをゆっくりと添加した。５〜１０℃において３０分間撹拌した後、白色の固体を濾過し、冷水にて洗浄した。湿った生成物を、減圧下、５０℃において６時間乾燥した。粗製の(S)-(＋)-３-アミノメチル-５-メチルヘキサン酸（プレガバリン）５.７ｇを単離し、イソプロピルアルコール１９ｇ及び水１９ｇの混合物からの結晶化によって精製した。このようにして、融点192〜196℃を持つ(S)-(＋)-３-アミノメチル-５-メチルヘキサン酸（プレガバリン）４.８ｇを得た。
[α]D＝＋10.7（Ｃ＝２, 水）
1H-NMR（D2O, 300 MHz）：δ＝0.85(3H, d)；δ＝0.87(3H, d)；δ＝1.19(2H, m)；δ＝1.63(1H, m)；δ＝2-2.4(3H, m)；δ＝2.86-3.04(2H, m)
鏡像異性純度：e.e.＞９９％（HPLC）
【国際調査報告】
2009542615.tif 000005
2009542615.tif 000006
2009542615.tif 000007