(57)【要約】  本発明はヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤である化合物に関する。さらに具体的には、本発明は複素環化合物類およびその調製法に関する。これらの化合物は、増殖疾患、ならびにヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）活性を有する酵素に関係する、関連する、または付随する他の疾患の処置用薬剤として有用であってもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009507829.tif 000250
（式中、
Ｒ１は、場合により置換されたヘテロアリール基、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基、または式−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｏ−ＮＲ２６Ｒ２７の基であり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）Ｒ１３−、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３−、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３−、Ｒ１１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３−、Ｒ１１Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３−、Ｒ１１Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１３−、Ｒ１１Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３−およびアシルからなる群より選択され、その各々は場合により置換されてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルからなる群より選択され、その各々は場合により置換されてもよく；
ＸおよびＹは、同一または異なっており、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、−アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＯＯＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＳＨ、−ＳＲ６、−ＯＲ６、アシルおよび−ＮＲ７Ｒ８からなる群より独立して選択され、その各々は場合により置換されてもよく；
各Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群より選択され、その各々は場合により置換されてもよく；
各Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群より独立して選択され、その各々は場合により置換されてもよく；
各Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群より独立して選択され、その各々は場合により置換されてもよく；
各Ｒ７およびＲ8は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群より独立して選択され、その各々は場合により置換されてもよく；
各Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択され、その各々は場合により置換されてもよく；
各Ｒ１３は、価標であるか、あるいはアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択され、その各々は場合により置換されてもよく；
各Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＳＨ、−ＳＲ６、−ＯＲ６およびアシルからなる群より独立して選択され、その各々は場合により置換されてもよく；あるいは
Ｒ２０およびＲ２１は、一緒になって、式中の基＝Ｏまたは＝Ｓを形成してよく、および／または
Ｒ２２およびＲ２３は、一緒になって、式中の基＝Ｏまたは＝Ｓを形成してよく、および／または
Ｒ２４およびＲ２５は、一緒になって、式中の基＝Ｏまたは＝Ｓを形成してよく；
各Ｒ２６およびＲ２７は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、ＳＲ５およびアシルからなる群より独立して選択され、その各々は場合により置換されてもよく、
あるいはＲ２６およびＲ２７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ３−Ｃ６アルキレン、Ｃ３−Ｃ６アルケニレン、Ｃ３−Ｃ６アルキニレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され、非置換であるか、あるいはＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で置換され；
ｍ，ｎおよびｏは、０、１、２、３および４からなる群より独立して選択された整数である）の化合物、
あるいはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｚが環位置５または６に結合する、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−であり環位置５に結合する、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３＝Ｈである、請求項１〜３のいずれか一項の化合物。
【請求項５】
ＸおよびＹ＝Ｈである、請求項１〜４のいずれか一項の化合物。
【請求項６】
Ｒ４＝Ｈである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｍ＋ｎ＋ｏの合計が０、１、２、３および４からなる群より選択された整数である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ｍ＋ｎ＋ｏの合計が２または３である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が：
【化２】
2009507829.tif 000251
からなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が：
【化３】
2009507829.tif 000252
からなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
該化合物が式：
【化４】
2009507829.tif 000253
を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
該化合物が式：
【化５】
2009507829.tif 000254
を有する、請求項１〜８または１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２０およびＲ２１が、Ｈ、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２０およびＲ２１が、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２０およびＲ２１がＨである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２２およびＲ２３が、Ｈ、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２２およびＲ２３が、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２２およびＲ２３がメチルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２４およびＲ２５が、Ｈ、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２４およびＲ２５が、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２４およびＲ２５がＨである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２６およびＲ２７が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキルおよびアシルからなる群より独立して選択される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２６およびＲ２７が、Ｈ、アルキルおよびアシルからなる群より独立して選択される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２６およびＲ２７が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、アセチルおよび２−メトキシ−エチルからなる群より独立して選択される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキル基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が下式の基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【化６】
2009507829.tif 000255
2009507829.tif 000256
【請求項２７】
Ｒ１が下式からなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【化７】
2009507829.tif 000257
【請求項２８】
Ｒ１が下式の基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【化８】
2009507829.tif 000258
【請求項２９】
Ｒ１が下式の基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【化９】
2009507829.tif 000259
【請求項３０】
Ｒ１が下式の基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【化１０】
2009507829.tif 000260
【請求項３１】
Ｒ１が下式の基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【化１１】
2009507829.tif 000261
【請求項３２】
Ｒ１が下式の基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【化１２】
2009507829.tif 000262
【請求項３３】
Ｒ１が下式の基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【化１３】
2009507829.tif 000263
【請求項３４】
Ｒ１が下式の基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【化１４】
2009507829.tif 000264
【請求項３５】
Ｒ１が下式の基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【化１５】
2009507829.tif 000265
【請求項３６】
Ｒ１が下式の基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【化１６】
2009507829.tif 000266
【請求項３７】
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より選択され、その各々が非置換かまたは置換されてもよい、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２が、Ｈ；メチル；エトキシメチル；［ビシクロ［２．２．１］２−イルメチル；アダマンタン−２−イルメチル；２−メタンスルファニル−エチル；２，２，２−トリフルオロ−エチル；プロピル；２−２−ジメチル−プロピル；イソプロピル；３，３，３−トリフルオロ−プロピル；ブチル；イソブチル；３，３−ジメチル−ブチル；ブタ−３−エニル；ブタ−３−イニル；ペンチル；２，４，４−トリメチル−ペンチル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２イル；ヘキシル；ヘキサ−３−エニル；オクチル；ノナ−３−エニル；ノナ−６−エニル；２−メトキシ−ノニル；２−フェニル−シクロプロピル；シクロヘキシル；（ＣＨ３）３ＣＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２−；（ＣＨ３）３ＣＣＯＮＨ（ＣＨ２）２−；（ＣＨ３）３ＣＣＯＮＨ（ＣＨ２）−およびＣＨ３（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）−からなる群より選択される、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
場合による置換基が、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、−アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＨ、−ＳＲ５、−ＯＲ６およびアシルからなる群より選択される、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
該化合物が、下式からなる群より選択される化合物およびその医薬的に許容される塩から選択される、請求項１の化合物。
【化１７】
2009507829.tif 000267
2009507829.tif 000268
2009507829.tif 000269
2009507829.tif 000270
2009507829.tif 000271
2009507829.tif 000272
2009507829.tif 000273
2009507829.tif 000274
2009507829.tif 000275
2009507829.tif 000276
2009507829.tif 000277
2009507829.tif 000278
2009507829.tif 000279
2009507829.tif 000280
2009507829.tif 000281
2009507829.tif 000282
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2009507829.tif 000284
2009507829.tif 000285
2009507829.tif 000286
2009507829.tif 000287
【請求項４１】
請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物と、医薬的に許容できる希釈剤、賦形剤または担体とを含む医薬組成物。
【請求項４２】
細胞増殖および／または血管形成の破壊に起因する、関連する、または付随する疾患の処置用薬剤を調製する際の、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４３】
該疾患が細胞増殖疾患である、請求項４２記載の使用。
【請求項４４】
該増殖疾患が癌である、請求項４３記載の使用。
【請求項４５】
該癌が直腸癌、前立腺癌、肝細胞癌および卵巣癌である、請求項４４記載の使用。
【請求項４６】
患者における細胞増殖および／または血管形成の破壊に起因する、関連する、または付随する疾患の処置方法であり、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む方法。
【請求項４７】
該疾患が増殖性疾患である、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
該疾患が癌である、請求項４６記載の方法。
【請求項４９】
該癌が直腸癌、前立腺癌、肝細胞癌および卵巣癌からなる群より選択される、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
脱アセチル化酵素活性を修飾するための請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物または請求項４１記載の医薬組成物の使用。
【請求項５１】
該脱アセチル化酵素活性がヒストン脱アセチル化酵素活性である、請求項５０記載の使用。
【請求項５２】
該脱アセチル化酵素活性がクラスＩのヒストン脱アセチル化酵素活性である、請求項５０記載の使用。
【請求項５３】
該ヒストン脱アセチル化酵素がＨＤＡＣ１である、請求項５１または５２記載の使用。
【請求項５４】
患者におけるヒストン脱アセチル化酵素阻害により処置し得る疾患の処置方法であり、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む方法。
【請求項５５】
疾患が、増殖性疾患（例えば癌）；ハンチントン病、ポリグルタミン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、線条体黒質変性症、進行性核上麻痺、捻転ジストニア、痙性斜頸およびジスキネジア、家族性振戦、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、びまん性レヴィ小体病、ピック病、脳内出血原発性側索硬化、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、肥厚性間質性ニューロパシー、網膜色素変性、遺伝性視神経萎縮、遺伝性痙性対麻痺、進行性運動失調およびシャイ・ドレーガー症候群を含む神経変性疾患；２型糖尿病を含む代謝性疾患；緑内障、加齢性黄斑変性症、斑状近視性変性、血管新生緑内障、間質性角膜炎、糖尿病性網膜症、ピータース奇形、網膜変性、セロファン網膜症を含む眼変性疾患；コーガン症候群；角膜ジストロフィー；虹彩新生血管（ルベオーシス）；角膜の新血管形成；未熟児網膜症；黄斑浮腫；黄斑円孔；黄斑パッカー；眼瞼縁炎、近視、結膜の非悪性成長；関節リウマチ（ＲＡ）、変形性関節炎、若年性慢性関節炎、移植片対宿主病、乾癬、ぜんそく、脊椎関節症、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アルコール性肝炎、糖尿病、シェ−グレン症候群、多発性硬化症、強直性脊椎炎、膜性糸球体症、椎間板疼痛、全身性紅斑性狼瘡、アレルギー性接触皮膚炎を含む炎症性疾患および／または免疫系障害；癌、乾癬、関節リウマチを含む血管形成が関与する疾患；双極性疾患、統合失調症、抑うつおよび認知症を含む精神的疾患；心不全、再狭窄、心臓肥大および動脈硬化を含む心血管疾患；肝線維症、肺線維症、嚢胞性線維症および血管線維腫を含む線維症；カンジダアルビカンスなどの真菌感染症、細菌感染症、単純ヘルペスなどのウイルス感染症、マラリア、リーシュマニア感染症、トリパノソーマ・ブルセイ感染症、トキソプラズマ症およびコクシジウム症などの原虫感染症を含む感染病、ならびにサラセミア、貧血および鎌状赤血球貧血を含む造血疾患からなる群より選択される、請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与すること含む、細胞増殖を阻害する方法。
【請求項５７】
請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者における神経変性障害の処置方法。
【請求項５８】
該神経変性障害がハンチントン病である、請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者における炎症性疾患および／または免疫系障害の処置方法。
【請求項６０】
該炎症性疾患および／または免疫系障害が関節リウマチである、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
該炎症性疾患および／または免疫系障害が全身性紅斑性狼瘡である、請求項５９記載の方法。
【請求項６２】
請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者における眼変性疾患の処置方法。
【請求項６３】
該眼変性疾患が黄斑変性、網膜変性および緑内障からなる群より選択される、請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
癌処置用薬剤の製造における請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６５】
該癌が血液悪性腫瘍である、請求項６４記載の使用。
【請求項６６】
該血液悪性腫瘍がＢ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫および白血病からなる群より選択される、請求項６５記載の使用。
【請求項６７】
該癌が固形腫瘍である、請求項６４記載の使用。
【請求項６８】
該固形腫瘍が乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、頭頚部癌、腎癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌および脳癌からなる群より選択される、請求項６７記載の使用。
【請求項６９】
該癌が直腸癌、前立腺癌、肝細胞癌および卵巣癌からなる群より選択される、請求項６４記載の使用。
【請求項７０】
請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者における増殖性疾患の処置方法。
【請求項７１】
該増殖性疾患の処置用薬剤を調製する際の、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７２】
請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者における癌の処置方法。
【請求項７３】
該癌が血液悪性腫瘍である、請求項７２記載の方法。
【請求項７４】
該血液悪性腫瘍がＢ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫および白血病からなる群より選択される、請求項７９記載の方法。
【請求項７５】
該癌が固形腫瘍である、請求項７２記載の方法。
【請求項７６】
該固形腫瘍が乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、頭頚部癌、腎癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌および脳癌からなる群より選択される、請求項７５記載の方法。
【請求項７７】
該癌が直腸癌、前立腺癌、肝細胞癌および卵巣癌からなる群より選択される、請求項７２記載の方法。
【請求項７８】
請求項１で定義した式Ｉ
【化１８】
2009507829.tif 000288
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ，ＹおよびＺは請求項１で定義してある）の化合物の合成法であって、（ａ）式（Ａ１）の化合物を提供する工程；
【化１９】
2009507829.tif 000289
（式中、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１で定義してあり、Ｌは離脱基である）；
（ｂ）カルボキシ基を保護し、式（Ａ２）の化合物を生成する工程：
【化２０】
2009507829.tif 000290
（式中、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１で定義してあり、Ｌは離脱基であり、ＰＣはカルボキシル保護基である）；
（ｃ）離脱基を式Ｒ１ＮＨ２のアミンで置換し、下式の化合物を生成する工程：
【化２１】
2009507829.tif 000291
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは請求項１で定義してあり、Ｒ１は請求項１で定義した基であるか、あるいはその保護された形態であり、ＰＣはカルボキシル保護基である）；
（ｄ）化合物を場合により反応させ、Ｒ１をさらに官能化させる工程；
（ｅ）ニトロ基を還元する工程；
（ｆ）還元した生成物を式Ｒ２ＣＯ２Ｈの化合物または式Ｒ２ＣＨＯの化合物と反応させ、そのように生成した生成物を環化し、式（Ａ４）の化合物を生成する工程；
【化２２】
2009507829.tif 000292
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは請求項１で定義してあり、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義した基であるか、あるいはその保護された形態であり、ＰＣはカルボキシル保護基である）；
（ｇ）化合物を式Ｉの化合物に変換する工程；
を含む方法（ここで、工程（ｄ）は（ｃ）、（ｅ）または（ｆ）のいずれか１工程後に行うことが可能であり、さらにここで、引き続きまたは同時に（ｅ）および（ｆ）を行うことが可能である）。
【請求項７９】
請求項１で定義した式Ｉ
【化２３】
2009507829.tif 000293
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１で定義してある）の化合物の合成法であって、
（ａ）式（Ｂ１）のアルデヒドを提供する工程：
【化２４】
2009507829.tif 000294
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは請求項１で定義してある）；
（ｂ）アルデヒドを、適切に置換したオレフィン化剤と反応させ、式（Ｂ２）の化合物を生成する工程：
【化２５】
2009507829.tif 000295
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１で定義してあり、ＰＣはＨまたはカルボキシル保護基である）；
（ｃ）化合物を式Ｉの化合物に変換する工程；
を含む方法。
【請求項８０】
請求項７９記載の方法であって、工程（ａ）が：
（ａ１）式（Ｂ３）の化合物を提供する工程：
【化２６】
2009507829.tif 000296
（式中、ＸおよびＹは請求項１で定義してあり、Ｌは離脱基であり、ＰＣはカルボキシル保護基である）；
（ａ２）離脱基を式Ｒ１ＮＨ２のアミンで置換し、式（Ｂ４）の化合物を生成する工程：
【化２７】
2009507829.tif 000297
（式中、ＸおよびＹは請求項１で定義してあり、Ｒ１は請求項１で定義した基であるか、あるいはその保護された形態であり、ＰＣはカルボキシル保護基である）；
（ａ３）化合物を場合により反応させ、Ｒ１をさらに官能化させる工程；
（ａ４）ニトロ基を還元する工程；
（ａ５）還元した生成物を式Ｒ２ＣＯ２Ｈの化合物または式Ｒ２ＣＨＯの化合物と反応させ、そのように生成した生成物を環化し、式（Ｂ５）の化合物を生成する工程：
【化２８】
2009507829.tif 000298
（式中、ＸおよびＹは請求項１で定義してあり、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義した基であるか、あるいはその保護された形態であり、ＰＣはカルボキシル保護基である）；
（ａ６）保護されたカルボキシル基を対応するアルデヒドに変換する工程；
を含む方法（ここで、工程（ａ３）は（ａ２）、（ａ４）、（ａ５）または（ａ６）のいずれか１工程後に行うことが可能であり、さらにここで、引き続きまたは同時に（ａ４）および（ａ５）を行ってもよい）。
【請求項８１】
請求項１で定義した式Ｉ
【化２９】
2009507829.tif 000299
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１で定義してある）の化合物の合成法であって、
（ａ）式（Ｃ１）の化合物を提供する工程：
【化３０】
2009507829.tif 000300
（式中、ＸおよびＹは請求項１で定義してあり、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義した基であるか、あるいはその保護された形態であり、Ｌ１は離脱基である）；
（ｂ）（ａ）の化合物を式（Ｃ２）の化合物に変換する工程：
【化３１】
2009507829.tif 000301
（式中、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１で定義してあり、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義した基であるか、あるいはその保護された形態であり、ＰＣはＨまたはカルボキシル保護基である）；
（ｃ）化合物を式Ｉの化合物に変換する工程；
を含む方法。
【請求項８２】
請求項８１記載の方法であって、工程（ａ）が：
（ａ１）式（Ｃ３）の化合物を提供する工程：
【化３２】
2009507829.tif 000302
（式中、ＸおよびＹは請求項１で定義してあり、ＬおよびＬ１は離脱基である）；
（ａ２）離脱基（Ｌ）を式Ｒ１ＮＨ２のアミンで置換し、式（Ｃ４）の化合物を生成する工程：
【化３３】
2009507829.tif 000303
（式中、ＸおよびＹは請求項１で定義してあり、Ｒ１は請求項１で定義した基であるか、あるいはその保護された形態であり、Ｌ１は離脱基である）；
（ａ３）化合物を場合により反応させ、Ｒ１をさらに官能化させる工程；
（ａ４）ニトロ基を還元する工程；
（ａ５）還元した生成物を式Ｒ２ＣＯ２Ｈの化合物または式Ｒ２ＣＨＯの化合物と反応させ、そのように生成した生成物を環化し、式（Ｃ１）の化合物を生成する工程：
【化３４】
2009507829.tif 000304
を含む方法（ここで、工程（ａ３）は（ａ２）、（ａ４）または（ａ５）のいずれか１工程後に行うことが可能であり、さらにここで、引き続きまたは同時に（ａ４）および（ａ５）を行ってもよい）。
【請求項８３】
Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−であり環位置５に結合している、請求項７８〜８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
ＸおよびＹ＝Ｈである、請求項７８〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
Ｒ１が：
【化３５】
2009507829.tif 000305
からなる群より選択される、請求項７８〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
生成した該化合物が式：
【化３６】
2009507829.tif 000306
を有する、請求項７８〜８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
生成した該化合物が式：
【化３７】
2009507829.tif 000307
を有する、請求項７８〜８６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤であるヒドロキサメート化合物に関する。さらに具体的には、本発明は複素環化合物類およびその調製法に関する。これらの化合物は、増殖疾患、ならびにヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）活性を有する酵素に関係する、関連する、または付随する他の疾患処置用薬剤として有用であってもよい。
【０００２】
背景技術
局所クロマチン構造は概して、遺伝子発現の調節の重要な因子として認識されている。クロマチン構造であるタンパク質−ＤＮＡ複合体は、タンパク質成分のヒストンを翻訳後修飾することで強く影響を受ける。ＤＮＡへの転写因子の接触性を改変することで、ヒストンの可逆的アセチル化は遺伝子発現の調節における重要な化合物となる。一般的に、ヒストンアセチル化レベルの上昇は転写活性の上昇に伴っており、反してアセチル化レベルの低下は遺伝子発現の抑制を伴っている［Wadem P. A. Hum. Mol. Genet. 10, 693-689(2001), De Ruijter A. J. M.ら、Biochem. J., 370, 737-749(2003)］。正常細胞においてヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）およびヒストンアセチル基転移酵素はともに、ヒストンのアセチル化レベルを制御して、バランスを維持する。ＨＤＡＣを阻害するとアセチル化ヒストンが蓄積し、その結果、アポトーシス、壊死、分化、細胞生存、増殖阻害および細胞分裂停止など、多様な細胞型依存性細胞応答をまねく。
【０００３】
癌細胞に対する治療効果についてＨＤＡＣ阻害が研究されてきた。例えばスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、マウス赤白血病、膀胱および骨髄腫細胞系の分化および／またはアポトーシスの強力な誘導体である［Richon V. M.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93: 5705-5708(1996), Richon V. M.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 3003-3007(1998)］。ＳＡＨＡはインビトロおよびインビボで前立腺癌細胞の成長を抑制することが分かってきた［Butler L. M.ら、Cancer Res. 60, 516-5170(2000)］。抗癌活性について広く研究されてきた他のＨＤＡＣ阻害剤は、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）およびトラポキシンＢである［Yoshida M.ら、J. Biol. Chem., 265, 17174(1990), Kijima M.ら、J. Biol. Chem., 268, 22429(1993)］。トリコスタチンＡは哺乳動物ＨＤＡＣの可逆性阻害剤である。トラポキシンＢは環状テトラペプチドであり、哺乳動物ＨＤＡＣの不可逆性阻害剤である。しかしながら、これらの化合物はインビボで不安定であるため、抗癌剤として望ましい化合物であるとは言えない。近年、他の小分子ＨＤＡＣ阻害剤が臨床評価に利用されてきている［米国特許第６，５５２，０６５号］。別のＨＤＡＣ阻害化合物を報告している文献［Bouchain G.ら、J. Med. Chem., 46, 820-830(2003)］および特許［国際公開公報第０３／０６６５７９Ａ２］もある。このような阻害剤のインビボ活性は、生物学的試料におけるアセチル化ヒストン量増加能により直接観測できる。ＨＤＡＣは神経変性過程を阻害するという報告があり、例えばＨＤＡＣ阻害剤はポリグルタミン依存性神経変性を抑止する［Nature, 413(6857): 739-43, 18 October, 2001］。また、ＨＤＡＣ阻害剤は、炎症性疾患および／または免疫系障害に関わることが公知であるＴＮＦ、ＩＦＮ、ＩＬ−１などのサイトカインの産生を阻害することも知られている。［J. Biol. Chem. 1990; 265(18): 10232-10237; Science, 1998; 281: 1001-1005; Dinarello C.A.およびMoldawer L.L. Proinflammatory and anti-inflammatory cytokines in rheumatoid arthritis, A primer for clinicians, 3rd, Amgen Inc., 2002］。
【０００４】
しかし、癌、神経変性疾患、血管形成に関与する疾患、ならびに炎症系および／または免疫系障害などの疾患を処置する場合の有益で改善された薬学上の特性が期待されているＨＤＡＣ阻害剤をさらに提供することが依然として必要である。この必要性に答えるため、多数の有機質小部分骨格を、多数の複素環系、特に二環式複素環系を含め調査している。調査対象の1つの複素環系はベンゾイミダゾール環系である。ベンゾイミダゾール環系の五員環上の置換基を賢明に選択すれば、先行技術の化合物と比べると改善された薬物動態特性を有する化合物のファミリーが生成されることを本発明者らは現在見出している。該ファミリー内の化合物はミクロソーム安定性を示し、したがって血漿中半減期が先行技術の化合物と比べると改善されていることが明らかに分かる。該ファミリー内の化合物は、典型的には、インビボでの曝露（すなわち、曲線ＡＵＣ０−ｌａｓｔの下の部分）の増加により作用が長く持続し、そのため異種移植モデルの腫瘍成長阻害プロファイルが改善している。
【０００５】
発明の概要
１つの態様では、本発明は式（Ｉ）：
【０００６】
【化３８】
2009507829.tif 000002
（式中、
Ｒ１は場合により置換されたヘテロアリール基、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基、または式−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｏ−ＮＲ２６Ｒ２７の基であり；
【０００７】
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）Ｒ１３−、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３−、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３−、Ｒ１１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３−、Ｒ１１Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３−、Ｒ１１Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１３−、Ｒ１１Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３−およびアシルからなる群より選択され、その各々は場合により置換されてもよく；
【０００８】
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルからなる群より選択され、その各々は場合により置換されてもよく；
【０００９】
ＸおよびＹは、同一または異なっており、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、−アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＯＯＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＳＨ、−ＳＲ６、−ＯＲ６、アシルおよび−ＮＲ７Ｒ８からなる群より独立して選択され、その各々は場合により置換されてもよく；
【００１０】
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群より選択され、その各々は場合により置換されてもよく；
【００１１】
各Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群より独立して選択され、その各々は場合により置換されてもよく；
【００１２】
各Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群より独立して選択され、その各々は場合により置換されてもよく；
【００１３】
各Ｒ７およびＲ8は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群より独立して選択され、その各々は場合により置換されてもよく；
【００１４】
各Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択され、その各々は場合により置換されてもよく；
【００１５】
各Ｒ１３は、価標であるか、あるいはアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択され、その各々は場合により置換されてもよく；
【００１６】
各Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＳＨ、−ＳＲ６、−ＯＲ６およびアシルからなる群より独立して選択され、その各々は場合により置換されてもよく；あるいは
Ｒ２０およびＲ２１は、一緒になって、式中の基＝Ｏまたは＝Ｓを形成してよく、および／または
Ｒ２２およびＲ２３は、一緒になって、式中の基＝Ｏまたは＝Ｓを形成してよく、および／または
Ｒ２４およびＲ２５は、一緒になって、式中の基＝Ｏまたは＝Ｓを形成してよく；
【００１７】
各Ｒ２６およびＲ２７は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、ＳＲ５およびアシルからなる群より独立して選択され、その各々は場合により置換されてもよく、
あるいはＲ２６およびＲ２７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し；
【００１８】
Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ３−Ｃ６アルキレン、Ｃ３−Ｃ６アルケニレン、Ｃ３−Ｃ６アルキニレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され、非置換であるか、あるいはＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で置換され；
【００１９】
ｍ，ｎおよびｏは、０、１、２、３および４からなる群より独立して選択された整数である）の化合物、
【００２０】
あるいはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供する。
【００２１】
本発明の一実施態様では、Ｒ４はＨであり、化合物は式（Ｉａ）：
【化３９】
2009507829.tif 000003
【００２２】
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグ
【００２３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ＹおよびＺは式（Ｉ）の化合物で定義してある）である。
【００２４】
他の実施態様では、Ｒ３およびＲ４はＨであり、化合物は式（Ｉｂ）
【化４０】
2009507829.tif 000004
【００２５】
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグ
【００２６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ＹおよびＺは式（Ｉ）の化合物で定義してある）である。
【００２７】
実用性が特別にある構造的に関連した化合物におけるどのような群にも言えることであるが、ある群は最終用途において式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物にとって好ましいものである。
【００２８】
一実施態様では、基Ｒ１は式−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｏ−ＮＲ２６Ｒ２７の基であり；
【００２９】
式中、ｍ、ｎおよびｏは、０、１、２、３および４からなる群より独立して選択された整数である。
【００３０】
したがって一実施態様では、本発明の化合物は式（Ｉｃ）：
【化４１】
2009507829.tif 000005
（式中、Ｒ１は式−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｏ−ＮＲ２６Ｒ２７の基であり、
【００３１】
また、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、ｍ、ｎおよびｏは式（Ｉ）の化合物で定義してある）の化合物である。
【００３２】
ｍ、ｎおよびｏの値が０から４の整数であることから、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１および１２からなる群より選択された整数である。一実施態様では、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は０、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群より選択された整数である。他の実施態様では、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は０、１、２、３および４からなる群より選択された整数である。他の実施態様では、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は２および３からなる群より選択された整数である。
【００３３】
具体的な一実施態様において、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は２である。このような条件下では、Ｒ１は：
【化４２】
2009507829.tif 000006
からなる群より選択される。
【００３４】
本実施態様の一形態では、Ｒ１は基：
−（ＣＲ２０Ｒ２１）−（ＣＲ２２Ｒ２３）−ＮＲ２６Ｒ２７である。
【００３５】
これは式（ＩＩ）：
【化４３】
2009507829.tif 000007
【００３６】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２６およびＲ２７は式（Ｉ）で定義してある）の化合物を提供する。
【００３７】
本実施態様の具体的な形態では、Ｒ４はＨであり、これは式（ＩＩａ）：
【化４４】
2009507829.tif 000008
【００３８】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２６およびＲ２７は式（Ｉ）で定義してある）の化合物を提供する。
【００３９】
他の具体的な形態では、Ｒ３はＨであり、式（ＩＩｂ）：
【化４５】
2009507829.tif 000009
【００４０】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２６およびＲ２７は式（Ｉ）で定義してある）の化合物を導く。
【００４１】
本実施態様のさらにいっそう具体的な形態では、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３はＨであり、式（ＩＩｃ）：
【化４６】
2009507829.tif 000010
【００４２】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ２６およびＲ２７は式（Ｉ）で定義してある）の化合物を提供する。
【００４３】
他の実施態様では、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は３である。この条件下では、Ｒ１は：
【化４７】
2009507829.tif 000011
からなる群より選択される。
【００４４】
本実施態様の一形態では、Ｒ１は式：
−（ＣＲ２０Ｒ２１）−（ＣＲ２２Ｒ２３）−（ＣＲ２４Ｒ２５）−ＮＲ２６Ｒ２７の基である。
【００４５】
これは式（ＩＩＩ）：
【化４８】
2009507829.tif 000012
【００４６】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は式（Ｉ）で定義してある）の化合物を提供する。
【００４７】
本実施態様の具体的な形態では、Ｒ４はＨであり、これは式（ＩＩＩａ）の化合物を提供する。
【化４９】
2009507829.tif 000013
【００４８】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は式（Ｉ）で定義してある）。
【００４９】
他の具体的な形態では、Ｒ３はＨであり、式（ＩＩＩｂ）：
【化５０】
2009507829.tif 000014
【００５０】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は式（Ｉ）で定義してある）の化合物を導く。
【００５１】
本実施態様のさらにいっそう具体的な形態では、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２４およびＲ２５はＨであり、Ｒ２２およびＲ２３はメチルであり、式（ＩＩＩｃ）の化合物を提供する。
【化５１】
2009507829.tif 000015
【００５２】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ２６およびＲ２７は式（Ｉ）で定義してある）。
【００５３】
本発明の上記各実施態様では、Ｒ２０およびＲ２１は多様な可変基を表してもよい。一実施態様ではＲ２０およびＲ２１はＨ、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択される。他の実施態様では、Ｒ２０およびＲ２１はＨおよびアルキルからなる群より独立して選択される。さらに他の実施態様でも、Ｒ２０およびＲ２１はＨ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、２−エチル−プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、２−メチル、ペンチル、ペンタ−４−エニル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルからなる群より独立して選択される。具体的な一実施態様では、Ｒ２０およびＲ２１はともにＨである。
【００５４】
本発明の上記各実施態様では、Ｒ２２およびＲ２３は多様な可変基を表してよい。一実施態様ではＲ２２およびＲ２３はＨ、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択される。他の実施態様では、Ｒ２２およびＲ２３はＨおよびアルキルからなる群より独立して選択される。さらに他の実施態様でも、Ｒ２２およびＲ２３はＨ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、２−エチル−プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、２−メチル、ペンチル、ペンタ−４−エニル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルからなる群より独立して選択される。さらなる一実施態様では、Ｒ２２およびＲ２３はアルキルからなる群より独立して選択される。最も具体的な一実施態様では、Ｒ２２およびＲ２３はともにメチルである。
【００５５】
本発明の上記各実施態様では、Ｒ２４およびＲ２５は多様な可変基を表してよい。一実施態様ではＲ２４およびＲ２５はＨ、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立して選択されることが好ましい。他の実施態様では、Ｒ２４およびＲ２５はＨおよびアルキルからなる群より独立して選択される。さらに他の実施態様でも、Ｒ２４およびＲ２５はＨ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、２−エチル−プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、２−メチル、ペンチル、ペンタ−４−エニル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルからなる群より独立して選択される。具体的な一実施態様では、Ｒ２４およびＲ２５はともにＨである。
【００５６】
上記各実施態様では、Ｒ２６およびＲ２７に対しては多くの基が挙げられる。一実施態様では、Ｒ２６およびＲ２７はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキルおよびアシルからなる群より独立して選択される。他の実施態様では、Ｒ２６およびＲ２７はＨ、アルキルおよびアシルからなる群より独立して選択される。さらなる一実施態様では、Ｒ２６およびＲ２７はＨ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、２−エチル−プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、２−メチル、ペンチル、ペンタ−４−エニル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、アセチルおよび２−メトキシ−エチルからなる群より独立して選択される。
【００５７】
他の実施態様では、Ｒ１はヘテロシクロアルキル基であり、場合により置換されてもよい。
【００５８】
本実施態様の一形態では、ヘテロシクロアルキル基は以下の式からなる群より選択される。
【化５２】
2009507829.tif 000016
【００５９】
（式中、Ｒ２８は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアシル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、ＳＲ５およびアシルからなる群より選択され、その各々は場合により置換されてもよい）。
【００６０】
一実施態様では、Ｒ２８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリールアルキルおよびアリールアシルからなる群より選択される。Ｒ２８の具体的な基は、Ｈ；メチル；エチル；プロピル；２−メチル−プロピル、２−２−ジメチル−プロピル；イソプロピル；３，３，３−トリフルオロ−プロピル；ブチル；イソブチル；３，３−ジメチル−ブチル；ペンチル；２，４，４−トリメチル−ペンチル；ペンテン−４−イル、ヘキシル；ヘプチル、オクチル、ノニル、２−メトキシノニル、ベンジル、２−フェニル−エチル、２−フェニル−アセチル、３−フェニル−プロピルである。
【００６１】
他の実施態様では、ヘテロシクロアルキル基はピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルフィリノ、１，３−ジアザパン、１，４−ジアザパン、１，４−オキサゼパンおよび１，４−オキサチアパンである。具体的な一実施態様では、Ｒ１はピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イルおよびピロリジン−３−イルからなる群より選択される。
【００６２】
他の実施態様では、Ｒ１はヘテロアリール基である。
【００６３】
他の実施態様では、Ｒ１は以下の基からなる群より選択される基である：
【化５３】
2009507829.tif 000017
2009507829.tif 000018
【００６４】
具体的な一実施態様では、Ｒ１は下記式の基である：
【化５４】
2009507829.tif 000019
【００６５】
他の具体的な実施態様では、Ｒ１は下記式の基である：
【化５５】
2009507829.tif 000020
【００６６】
他の具体的な実施態様では、Ｒ１は下記式の基である：
【化５６】
2009507829.tif 000021
【００６７】
さらに他の具体的な実施態様でも、Ｒ１は下記式の基である：
【化５７】
2009507829.tif 000022
【００６８】
他の具体的な実施態様では、Ｒ１は下記式の基である：
【化５８】
2009507829.tif 000023
【００６９】
他の具体的な実施態様では、Ｒ１は下記式の基である：
【化５９】
2009507829.tif 000024
【００７０】
他の具体的な実施態様では、Ｒ１は下記式の基である：
【化６０】
2009507829.tif 000025
【００７１】
他の具体的な実施態様では、Ｒ１は下記式の基である：
【化６１】
2009507829.tif 000026
【００７２】
他の具体的な実施態様では、Ｒ１は下記式の基である：
【化６２】
2009507829.tif 000027
【００７３】
一実施態様では、Ｒ２はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より選択され、その各々は場合により置換してよい。
【００７４】
本実施態様の１つの形態では、Ｒ２はアルキルである。一実施態様では、アルキルはＣ１−Ｃ１０アルキルである。本実施態様の他の形態では、アルキルはＣ１−Ｃ６アルキル基である。本実施態様の他の形態では、Ｒ２はメチル；エチル；プロピル；２−メチル−プロピル、２−２−ジメチル−プロピル；イソプロピル；３，３，３−トリフルオロ−プロピル；ブチル；イソブチル；３，３−ジメチル−ブチル；ペンチル；２，４，４−トリメチル−ペンチル、ヘキシル；ヘプチル、オクチル、ノニルおよび２−メトキシノニルからなる群より選択される。
【００７５】
本実施態様の一形態では、Ｒ２はアルケニルである。本実施態様の一形態では、アルケニルはＣ１−Ｃ１０アルケニルである。本実施態様の他の形態では、アルケニルはＣ１−Ｃ６アルケニル基である。本実施態様の他の形態では、Ｒ２はエテニル、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−２−エニル、ペンタ−３−エニル、ペンタ−４−エニル、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニルおよびヘキサ−５−エニルからなる群より選択される。
【００７６】
他の実施態様では、Ｒ２は、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）Ｒ１３−、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３−、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３−、Ｒ１１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３−、Ｒ１１Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３−、Ｒ１１Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１３−、およびＲ１１Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３−からなる群より選択される。本実施態様の一形態では、Ｒ２は式Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３−の基である。本実施態様の一形態では、Ｒ１３はＣ１−Ｃ６アルキルである。本実施態様の具体的な態様の一形態では、Ｒ１３はメチルまたはエチルである。本実施態様の一形態では、Ｒ１２はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。Ｒ１２の具体的な基はＨである。本実施態様の一形態では、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキル基である。Ｒ１１に対する具体的な基はｔ−ブチルおよびプロピルを含む。このタイプの基の具体的な例として：（ＣＨ３）３ＣＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２−；（ＣＨ３）３ＣＣＯＮＨ（ＣＨ２）２−；（ＣＨ３）３ＣＣＯＮＨ（ＣＨ２）−およびＣＨ３（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）−が挙げられる。
【００７７】
Ｒ２の具体的な基は、Ｈ；メチル；エトキシメチル；［ビシクロ［２．２．１］２−イルメチル；アダマンタン−２−イルメチル；２−メタンスルファニル−エチル；２，２，２−トリフルオロ−エチル；プロピル；２−２−ジメチル−プロピル；イソプロピル；３，３，３−トリフルオロ−プロピル；ブチル；イソブチル；３，３−ジメチル−ブチル；ブタ−３−エニル；ブタ−３−イニル；ペンチル；２，４，４−トリメチル−ペンチル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２イル；ヘキシル；ヘキサ−３−エニル；オクチル；ノナ−３−エニル；ノナ−６−エニル；２−メトキシ−ノニル；２−フェニル−シクロプロピル；シクロヘキシル；（ＣＨ３）３ＣＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２−；（ＣＨ３）３ＣＣＯＮＨ（ＣＨ２）２−；（ＣＨ３）３ＣＣＯＮＨ（ＣＨ２）−およびＣＨ３（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）−からなる群より選択される。
【００７８】
一実施態様では、ＸおよびＹは同一でも異なっていてもよく、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＮおよびＮＲ７Ｒ８からなる群より選択される。
【００７９】
一実施態様では、ＸはＨである；
【００８０】
一実施態様では、ＹはＨである；
【００８１】
一実施態様では、ＸおよびＹ（存在するのであれば）は芳香環の４および７位にある。
【００８２】
一実施態様では、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアシルである。他の実施態様では、Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。Ｒ３に対する具体的な基はＨである；
【００８３】
一実施態様では、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。Ｒ４に対する具体的な基はＨである；
【００８４】
一実施態様では、Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアルキルまたはアシルである。Ｒ５に対する具体的な基はメチルである；
【００８５】
一実施態様では、Ｒ６はＣ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアルキルまたはアシルである。Ｒ６に対する具体的な基はＣ１−Ｃ４アルキルである；
【００８６】
一実施態様では、Ｒ７およびＲ８はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択される
【００８７】
上述した可変基のすべてではないが多くは場合により置換されてよい。可変基を場合により置換するのであれば、一実施態様では、場合による置換基は、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、−アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＨ、−ＳＲ５、−ＯＲ６およびアシルからなる群より選択される。
【００８８】
さらなる一実施態様では、場合による置換基は、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、フェノキシ、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＣＯＯＨ、ＳＨおよびアシルからなる群より選択される。
【００８９】
一実施態様では、Ｚ部分は５または６位にある。具体的な一実施態様では、Ｚ部分は５位にある。一実施態様では、Ｚ部分は式−ＣＨ＝ＣＨ−の基である。Ｚ部分がこのタイプの基であれば、「Ｅ体」立体配置にあることが好ましい。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物に加えて、開示した実施態様はまた医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるプロドラッグおよびこのような化合物の医薬的に活性な代謝産物、ならびにこのような代謝産物の医薬的に許容される塩を目的としている。このような化合物、塩、プロドラッグおよび代謝産物は、本明細書においてはまとめて「ＨＤＡＣ阻害薬」または「ＨＤＡＣ阻害剤」と呼ぶことがある。
【００９１】
本発明はまた、本発明の化合物とともに医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００９２】
さらなる一態様でも、本発明は細胞増殖および／または血管形成の破壊に起因する、関連する、あるいは付随する疾患の処置方法であって、式（Ｉ）の治療有効量の化合物を投与することを含む方法を提供する。開示した実施態様は、例えば悪性癌細胞、良性腫瘍細胞または他の増殖性細胞の阻害などの細胞増殖疾患処置用の、医薬的に許容される担体または希釈剤とともに記述している実施態様の治療有効量のＨＤＡＣ阻害薬をそれぞれ含んでいる医薬組成物にも関連する。
【００９３】
一実施態様では、本方法は、本明細書に記述した式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の投与を含む。
【００９４】
一実施態様では、疾患は、癌（例えば乳癌、結腸癌、前立腺癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、卵巣癌、神経芽細胞腫、黒色腫）、炎症性疾患／免疫系障害、血管線維腫、心血管疾患（例えば再狭窄、動脈硬化）、線維症（例えば肝線維症）、糖尿病、自己免疫疾患、神経組織断裂などの慢性および急性神経変性疾患、ハンチントン病、ならびに真菌性、細菌性およびウイルス性感染症などの感染性疾患からなる群より選択されるが、それらに限定されているわけではない。他の実施態様では、疾患は増殖性疾患である。一実施態様では増殖性疾患は癌である。癌には固形腫瘍または血液悪性腫瘍を含むことができる。
【００９５】
本発明はまた、本明細書に開示した式（Ｉ）の化合物を含む、細胞増殖および／または血管形成の破壊に起因する、関連する、または付随する疾患の処置用の薬剤を提供する。一実施態様では、薬剤は抗癌剤である。他の実施態様では、薬剤は抗血管形成薬である。
【００９６】
一実施態様では、薬剤は式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を含む。
【００９７】
本発明はまた、細胞増殖および／または血管形成の破壊に起因する、関連する、または付随する疾患の処置用薬剤を調製する際の式（Ｉ）の化合物の使用に関連する。一実施態様では、疾患は増殖性疾患である。具体的な実施態様では疾患は癌である。
【００９８】
驚くべきことに、本発明の化合物は低毒性であるとともに抗増殖活性が強い。
【００９９】
さらなる一実施態様でも、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与するなど、ヒストン脱アセチル化酵素阻害によって治療され得る障害、疾患または病状の処置方法を提供する。
【０１００】
一実施態様では、方法は、本明細書に記述した式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の投与を含む。
【０１０１】
一実施態様では、疾患は、増殖性疾患（例えば癌）；ハンチントン病、ポリグルタミン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、線条体黒質変性症、進行性核上麻痺、捻転ジストニア、痙性斜頸およびジスキネジア、家族性振戦、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、びまん性レヴィ小体病、ピック病、脳内出血原発性側索硬化、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、肥厚性間質性ニューロパシー、網膜色素変性、遺伝性視神経萎縮、遺伝性痙性対麻痺、進行性運動失調およびシャイ・ドレーガー症候群を含む神経変性疾患；２型糖尿病を含む代謝性疾患；緑内障、加齢性黄斑変性症、斑状近視性変性、血管新生緑内障、間質性角膜炎、糖尿病性網膜症、ピータース奇形網膜変性、セロファン網膜症を含む眼変性疾患；コーガン症候群；角膜ジストロフィー；虹彩新生血管（ルベオーシス）；角膜の新血管形成；未熟児網膜症；黄斑浮腫；黄斑円孔；黄斑パッカー；眼瞼縁炎、近視、結膜の非悪性成長；関節リウマチ（ＲＡ）、変形性関節炎、若年性慢性関節炎、移植片対宿主病、乾癬、ぜんそく、脊椎関節症、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アルコール性肝炎、糖尿病、シェ−グレン症候群、多発性硬化症、強直性脊椎炎、膜性糸球体症、椎間板疼痛、全身性紅斑性狼瘡、アレルギー性接触皮膚炎を含む炎症性疾患および／または免疫系障害；癌、乾癬、関節リウマチを含む血管形成が関与する疾患；双極性疾患、統合失調症、抑うつおよび認知症を含む精神的疾患；心不全、再狭窄、心臓肥大および動脈硬化を含む心血管疾患；肝線維症、肺線維症、嚢胞性線維症および血管線維腫を含む線維症；カンジダアルビカンスなどの真菌感染症、細菌感染症、単純ヘルペスなどのウイルス感染症、マラリア、リーシュマニア感染症、トリパノソーマ・ブルセイ感染症、トキソプラズマ症およびコクシジウム症などの原虫感染症を含む感染症、ならびにサラセミア、貧血および鎌状赤血球貧血を含む造血疾患からなる群より選択されるがこれらに限定されるわけではない。
【０１０２】
本発明はまた、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害によって処置できる障害、疾患または病状の処置用洗剤を提供し、この処置用薬剤は本明細書に開示した式（Ｉ）の化合物含む。一実施態様では、薬剤は抗癌剤である。
【０１０３】
本発明はまた、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害によって処置され得る障害、疾患または病状の処置用薬剤を調製する際の、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１０４】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の有効量を投与するなどの、細胞増殖阻害法を提供する。
【０１０５】
いっそうのさらなる態様でも、本発明は式（Ｉ）の化合物の有効量を投与するなど、患者の神経変性疾患の処置方法を提供する。一実施態様では、該方法は本明細書に記述した式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の投与を含む。一実施態様では、神経変性疾患はハンチントン病である。
【０１０６】
本発明はまた、神経変性疾患の処置用薬剤を提供し、この処置用薬剤は本明細書に開示した式（Ｉ）の化合物を含む。一実施態様では、薬剤は抗ハンチントン病薬であることが好ましい。
【０１０７】
本発明はまた、神経変性疾患の処置用薬剤を調製する際の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。一実施態様では、神経変性疾患はハンチントン病である。
【０１０８】
いっそうのさらなる態様でも、本発明は式（Ｉ）の治療有効量の化合物を投与するなど、患者の炎症性疾患および／または免疫系障害の処置方法を提供する。一実施態様では、方法は、本明細書に記述した式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の投与を含む。一実施態様では、炎症性疾患および／または免疫系障害は関節リウマチである。他の実施態様では、炎症性疾患および／または免疫系障害は全身性紅斑性狼瘡である。
【０１０９】
また本発明は、本明細書に記述の式（Ｉ）の化合物を含む、炎症性疾患および／または免疫系障害の処置用薬剤を提供する。
【０１１０】
また本発明は、本明細書に開示した式（Ｉ）の化合物を含む、ＨＤＡＣ阻害に媒介される眼疾患の処置用薬剤を提供する。一実施態様では、眼疾患は黄斑変性である。他の実施態様では、眼疾患は緑内障である。他の実施態様では、眼疾患は網膜変性である。
【０１１１】
本発明はまた、炎症性疾患および／または免疫系障害の処置用薬剤を調製する際の式（Ｉ）の処置用薬剤の使用に関する。一実施態様では、炎症性疾患および／または免疫系障害は関節リウマチである。他の実施態様では、炎症性疾患および／または免疫系障害は全身性紅斑性狼瘡である。
【０１１２】
本発明はまた、本発明の化合物の調製法を提供する。一実施態様では、本発明は上記で定義した式Ｉの化合物の合成法を提供し、その方法は以下の工程を含む：
【０１１３】
（ａ）式（Ａ１）の化合物を提供する工程：
【化６３】
2009507829.tif 000028
【０１１４】
（式中、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義してあり、Ｌは離脱基である）；
【０１１５】
（ｂ）カルボキシ基を保護し、式（Ａ２）の化合物を生成する工程：
【化６４】
2009507829.tif 000029
【０１１６】
（式中、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義してあり、Ｌは離脱基であり、ＰＣはカルボキシル保護基である）；
【０１１７】
（ｃ）離脱基を式Ｒ１ＮＨ２のアミンで置換し、式（Ａ３）の化合物を生成する工程：
【化６５】
2009507829.tif 000030
【０１１８】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは上記で定義してあり、Ｒ１は上記で定義した基であるか、あるいはその保護された形態であり、ＰＣはカルボキシル保護基である）；
【０１１９】
（ｄ）化合物を場合により反応させ、Ｒ１をさらに官能化させる工程；
【０１２０】
（ｅ）ニトロ基を還元する
【０１２１】
（ｆ）還元した生成物を式Ｒ２ＣＯ２Ｈの化合物または式Ｒ２ＣＨＯの化合物と反応させ、そのように生成した生成物を環化し、式（Ａ４）の化合物を生成する工程：
【化６６】
2009507829.tif 000031
【０１２２】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは上記で定義してあり、Ｒ１およびＲ２は上記で定義した基であるか、あるいはその保護された形態であり、ＰＣはカルボキシル保護基である）；
【０１２３】
（ｇ）化合物を式Ｉの化合物に変換する工程；
【０１２４】
（ここで、工程（ｄ）は（ｃ）（ｅ）または（ｆ）のいずれか１工程後に行うことが可能であり、さらにここで、引き続きまたは同時に（ｅ）および（ｆ）を行うことが可能である）。
【０１２５】
いっそうのさらなる態様でも、本発明は上記で定義した式Ｉの化合物の合成法を提供する
【化６７】
2009507829.tif 000032
【０１２６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義してある）が、その方法は以下の工程を含む：
【０１２７】
（ａ）式（Ｂ１）のアルデヒドを提供する工程：
【化６８】
2009507829.tif 000033
【０１２８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは上記で定義してある）；
【０１２９】
（ｂ）アルデヒドを、適切に置換されたオレフィン化剤と反応させ、式（Ｂ２）の化合物を生成する工程：
【化６９】
2009507829.tif 000034
【０１３０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義してあり、ＰＣはＨまたはカルボキシル保護基である）；
【０１３１】
（ｃ）化合物を式Ｉの化合物に変換する工程。
【０１３２】
この方法の一実施態様では、（ａ）は以下の工程を含む：
【０１３３】
（ａ１）式（Ｂ３）の化合物を提供する工程：
【化７０】
2009507829.tif 000035
【０１３４】
（式中、ＸおよびＹは上記で定義してあり、Ｌは離脱基であり、ＰＣはカルボキシル保護基である）；
【０１３５】
（ａ２）離脱基を式Ｒ１ＮＨ２のアミンで置換し、式（Ｂ４）の化合物を生成する工程：
【化７１】
2009507829.tif 000036
【０１３６】
（式中、ＸおよびＹは上記で定義してあり、Ｒ１は上記で定義した基であるか、あるいはその保護された形態であり、ＰＣはカルボキシル保護基である）；
【０１３７】
（ａ３）化合物を場合により反応させ、Ｒ１をさらに官能化させる工程；
【０１３８】
（ａ４）ニトロ基を還元する工程；
【０１３９】
（ａ５）還元した生成物を式Ｒ２ＣＯ２Ｈの化合物または式Ｒ２ＣＨＯの化合物と反応させ、そのように生成した生成物を環化し、式（Ｂ５）の化合物を生成する工程：
【化７２】
2009507829.tif 000037
【０１４０】
（式中、ＸおよびＹは上記で定義してあり、Ｒ１およびＲ２は上記で定義した基であるか、あるいはその保護された形態であり、ＰＣはカルボキシル保護基である）；
【０１４１】
（ａ６）式（Ｂ５）の化合物を対応するアルデヒドに変換する工程；
【０１４２】
（式中、工程（ａ３）は（ａ２）、（ａ４）、（ａ５）または（ａ６）のいずれか１工程後に行うことが可能であり、さらにここで、引き続きまたは同時に（ａ４）および（ａ５）を行ってもよい）。
【０１４３】
いっそうのさらなる態様でも、本発明は上記で定義した式Ｉの化合物の合成法を提供する：
【化７３】
2009507829.tif 000038
【０１４４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義してある）が、その方法は以下の工程を含む：
【０１４５】
（ａ）式（Ｃ１）の化合物を提供する工程：
【化７４】
2009507829.tif 000039
【０１４６】
（式中、ＸおよびＹは上記で定義してあり、Ｒ１およびＲ２は上記で定義した基であるか、あるいはその保護された形態であり、Ｌ１は離脱基である）；
【０１４７】
（ｂ）化合物（Ｃ１）を式（Ｃ２）の化合物に変換する工程：
【化７５】
2009507829.tif 000040
【０１４８】
（式中、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義してあり、Ｒ１およびＲ２は上記で定義した基であるか、あるいはその保護された形態であり、ＰＣはＨまたはカルボキシル保護基である）；
【０１４９】
（ｃ）化合物を式Ｉの化合物に変換する工程。
【０１５０】
本実施態様の一形態では、（ａ）は以下の工程を含む：
【０１５１】
（ａ１）式（Ｃ３）の化合物を提供する工程：
【化７６】
2009507829.tif 000041
【０１５２】
（式中、ＸおよびＹは上記で定義してあり、ＬおよびＬ１は離脱基である）；
【０１５３】
（ａ２）離脱基（Ｌ）を式Ｒ１ＮＨ２のアミンで置換し、式（Ｃ４）の化合物を生成する工程：
【化７７】
2009507829.tif 000042
【０１５４】
（式中、ＸおよびＹは上記で定義してあり、Ｒ１は上記で定義した基であるか、あるいはその保護された形態であり、Ｌ１は離脱基である）；
【０１５５】
（ａ３）化合物を場合により反応させ、Ｒ１をさらに官能化させる工程；
【０１５６】
（ａ４）ニトロ基を還元する工程；
【０１５７】
（ａ５）還元した生成物を式Ｒ２ＣＯ２Ｈの化合物または式Ｒ２ＣＨＯの化合物と反応させ、そのように生成した生成物を環化し、式（Ｃ１）の化合物を生成する工程：
【化７８】
2009507829.tif 000043
【０１５８】
（ここで、（ａ３）は（ａ２）、（ａ４）または（ａ５）のいずれか１工程後に行うことが可能であり、さらにここで、引き続きまたは同時に（ａ４）および（ａ５）を行ってもよい）。
【０１５９】
発明の詳細な説明
本明細書では、多数の用語を使用しており、当業者に周知である。にもかかわらず、明瞭にする目的で、多数の用語を定義しておく。
【０１６０】
本明細書で使用しているとおり、置換されていないという用語は置換基がないこと、あるいは水素が唯一の置換基であることを意味する。
【０１６１】
明細書全体で使用している「場合により置換された」という用語は、基がさらに１つ以上の置換基で置換または縮合（縮合多環系を形成するために）されていてもよいかまたはしなくてもよいことを意味する。置換基は、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アミノスルフィニルアミノアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＣＯＮＨＲ５、ＮＨＣＯＲ５、ＮＨＣＯＯＲ５、ＮＨＣＯＮＨＲ５、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ５、−ＳＨ、−ＳＲ５、−ＯＲ５およびアシルからなる群より独立して選択される１つ以上の基であることが好ましい。
【０１６２】
基または基の一部としての「アルキル」は直鎖状または分岐状脂肪族炭化水素基を意味し、別段の指定がない限り、Ｃ１−Ｃ１４アルキルが好ましく、Ｃ１−Ｃ１０アルキルがより好ましく、Ｃ１−Ｃ６が最も好ましい。好適な直鎖および分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル置換基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシル等が挙げられる。該基は末端基または架橋基であってよい。
【０１６３】
「アルキルアミノ」は規定がなければ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノの両方を含む。「モノアルキルアミノ」は−ＮＨ−アルキル基を意味し、このアルキルは上記で定義してある。「ジアルキルアミノ」は−Ｎ（アルキル）２基であり、各アルキルは同一あるいは異なっていてよく、アルキルに関して本明細書でそれぞれ定義してある。アルキル基はＣ１−Ｃ６アルキル基が好ましい。該基は末端基または架橋基であってよい。
【０１６４】
「アリールアミノ」は規定がなければ、モノ−アリールアミノおよびジ−アリールアミノの両方を含む。モノ−アリールアミノは、式アリールＮＨ−の基を意味し、このアリールは本明細書で定義してある。ジ−アリールアミノは式（アリール２）Ｎ−の基を意味し、各アリールは同一あるいは異なっていてよく、アリールに関して本明細書でそれぞれ定義してある。該基は末端基または架橋基であってよい。
【０１６５】
「アシル」はアルキル−ＣＯ−基を意味し、このアルキル基は本明細書で定義してある。アシルの例としては、アセチルおよびベンゾイルが挙げられる。アルキル基はＣ１−Ｃ６アルキル基が好ましい。該基は末端基または架橋基であってよい。
【０１６６】
基または基の一部としての「アルケニル」は脂肪族炭化水素基を意味し、少なくとも１つの炭素−炭素２重結合を含み、直鎖または分岐状であってよく、直鎖では２〜１４個の炭素原子を有することが好ましく、２〜１２個の炭素原子がより好ましく、２〜６個の炭素原子が最も好ましい。該基は直鎖では複数の２重結合を含んでよく、各々についての配向は独立してＥ体またはＺ体である。アルケニル基の代表例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルおよびノネニルが挙げられるがこれらに限定されない。該基は末端基または架橋基であってよい。
【０１６７】
「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル基を意味し、このアルキルは本明細書で定義している。好ましくは、アルコキシはＣ１−Ｃ６アルコキシである。例としては、メトキシおよびエトキシが挙げられるが、これらに限定されない。該基は末端基または架橋基であってよい。
【０１６８】
「アルケニルオキシ」は−Ｏ−アルケニル基を意味し、このアルケニルは本明細書で定義してある。好ましいアルケニルオキシ基はＣ１−Ｃ６アルケニルオキシ基である。該基は末端基または架橋基であってよい。
【０１６９】
「アルキニルオキシ」は−Ｏ−アルキニル基を意味し、このアルキニルは本明細書で定義してある。好ましいアルキニルオキシ基はＣ１−Ｃ６アルキニルオキシ基である。該基は末端基または架橋基であってよい。
【０１７０】
「アルコキシカルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル基を意味し、このアルキルは本明細書で定義してある。アルキル基はＣ１−Ｃ６アルキル基であることが好ましい。例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。該基は末端基または架橋基であってよい。
【０１７１】
「アキルスルフィニル」は−Ｓ（Ｏ）−アルキル基を意味し、このアルキルは上記で定義してある。アルキル基はＣ１−Ｃ６アルキル基であることが好ましい。アルキルスルフィニル基の代表例としては、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルが挙げられるが、これらに限定されない。該基は末端基または架橋基であってよい。
【０１７２】
「アルキルスルホニル」は−Ｓ（Ｏ）２−アルキル基を意味し、このアルキルは上記で定義してある。アルキル基はＣ１−Ｃ６アルキル基であることが好ましい。例としては、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられるが、これらに限定されない。該基は末端基または架橋基であってよい。
【０１７３】
基または基の一部としての「アルキニル」は脂肪族炭化水素基を意味し、炭素−炭素３重結合を含み、直鎖または分岐状であってよく、直鎖では２〜１４個の炭素原子を有することが好ましく、２〜１２個の炭素原子がより好ましく、２〜６個の炭素原子がより好ましい。構造の代表例としては、エチニルおよびプロピニルが挙げられるがこれらに限定されない。該基は末端基または架橋基であってよい。
【０１７４】
「アルキルアミノカルボニル」はアルキルアミノ−カルボニル基を意味し、このアルキルアミノは上記で定義してある。該基は末端基または架橋基であってよい。
【０１７５】
「シクロアルキル」は、飽和した、または部分的に飽和した、単環式の、または縮合した、もしくはスピロの多環式の炭素環を意味し、別段明記されていなければ、環１つ当たり３から９個の炭素を含んでいることが好ましく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。それは、シクロプロピルおよびシクロヘキシルなどの単環系、デカリンなどの二環系、ならびにアダマンタンなどの多環系を含む。該基は末端基または架橋基であってよい。
【０１７６】
「シクロアルケニル」は、非芳香族単環式または多環式の環系を意味し、少なくとも１つの炭素−炭素２重結合を含み、環１つ当たり５から１０個の炭素原子を有することが好ましい。単環式シクロアルケニル環の代表例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルが挙げられる。シクロアルケニル基は１つ以上の置換基で置換されてよい。該基は末端基または架橋基であってよい。
【０１７７】
アルキルおよびシクロアルキル置換基に関する上記考察は、限定はしないがアルコキシ、アルキルアミン、アルキルケトン、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルエステル置換基等の他の置換基のアルキル部分にも当てはまる。
【０１７８】
「シクロアルキルアルキル」はシクロアルキル−アルキル−基を意味し、このシクロアルキルおよびアルキル部分は上述してある。モノシクロアルキルアルキル基の代表例としては、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチルが挙げられる。該基は末端基または架橋基であってよい。
【０１７９】
「ハロゲン」は塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表す。
【０１８０】
「ヘテロシクロアルキル」は、飽和した、または部分的に飽和した、単環式、二環式または多環式環を意味し、少なくとも１つの環に窒素、硫黄、酸素から選択された少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１から３個のヘテロ原子を含む。各環は３から１０員環であることが好ましく、４から７員環がより好ましい。好適なヘテロシクロアルキル置換基の例としては、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルフィリノ、１，３−ジアザパン、１，４−ジアザパン、１，４−オキサゼパンおよび１，４−オキサチアパンが挙げられる。該基は末端基または架橋基であってよい。
【０１８１】
「ヘテロシクロアルケニル」は上述のヘテロシクロアルキルを意味しているが、２重結合を少なくとも１つ有している。該基は末端基または架橋基であってよい。
【０１８２】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」はヘテロシクロアルキル−アルキル基を意味し、このヘテロシクロアルキルおよびアルキル部分は上述してある。ヘテロシクロアルキルアルキル基の代表例としては、（２−テトラヒドロフリル）メチル、（２−テトラヒドロチオフラニル）メチルが挙げられる。該基は末端基または架橋基であってよい。
【０１８３】
「ヘテロアルキル」は直鎖または分岐鎖アルキル基を意味し、鎖中に２から１４個の原子を有することが好ましく、２から１０個の原子を有することがさらに好ましく、このうちの１個以上がＳ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子である。ヘテロアルキルの代表例としては、アルキルエーテル、二級および三級アルキルアミン、硫化アルキル等が挙げられる。該基は末端基または架橋基であってよい。
【０１８４】
基または基の一部としての「アリール」は、（ｉ）場合により置換した単環式または縮合した多環式芳香族炭素環（環原子がすべて炭素である環構造）を意味し、１つの環当たり５から１２個の原子を有することが好ましい。アリール基の代表例としては、フェニル、ナフチル等が挙げられる；（ｉｉ）場合により置換され、部分的に飽和した二環式芳香族炭素環部分を意味し、ここで、フェニルおよびＣ５−７シクロアルキルまたはＣ５−７シクロアルケニル基は一緒になって縮合し、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルなどの環状構造を形成する。該基は末端基または架橋基であってよい。
【０１８５】
「アリールアルケニル」はアリール−アルケニル−基を意味し、このアリールおよびアルケニルは上述してある。アリールアルケニル基の代表例としては、フェニルアリルが挙げられる。該基は末端基または架橋基であってよい。
【０１８６】
「アリールアルキル」はアリール−アルキル−基を意味し、このアリールおよびアルキル部分は上述してある。アリールアルキル基は、Ｃ１−５アルキル部分を含むことが好ましい。アリールアルキル基の代表例としては、ベンジル、フェネチルおよびナフタレンメチルが挙げられる。該基は末端基または架橋基であってよい。
【０１８７】
「アリールアシル」はアリール−アシル−基を意味し、このアリールおよびアシル部分は上述してある。一般的にアリール部分は、アシル部分のアルキル部に、通常はアシル部分のアルキル部の末端炭素に結合する。アリールアシル基は、アシル部分にＣ１−５アルキル部分を含むことが好ましい。アリールアシル基の代表例としては、２−フェニル−アセチルが挙げられる。該基は末端基または架橋基であってよい。
【０１８８】
単独または基の一部としての「ヘテロアリール」は芳香族環（好ましくは５または６員環の芳香族環）を含む基を意味し、芳香族環中に環原子として１個以上のヘテロ原子を有し、その他の環原子は炭素原子である。好適なヘテロ原子としては、窒素、酸素および硫黄が挙げられる。ヘテロアリールの例としては、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、イソインドリジン、キサントレン、フェノキサチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、シンノリン、カルバゾール、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、２，３−または４−ピリジル、２−，３−，４−，５−または８−キノリル、１−，３−，４−または５−イソキノリニル、１−，２−または３−インドリル、および２−または３−チエニルが挙げられる。該基は末端基または架橋基であってよい。
【０１８９】
「ヘテロアリールアルキル」はヘテロアリール−アルキル基を意味し、このヘテロアリールおよびアルキル部分は上述してある。ヘテロアリールアルキル基は、低アルキル部分を含むことが好ましい。ヘテロアリールアルキル基の代表例としては、ピリジルメチルが挙げられる。該基は末端基または架橋基であってよい。
【０１９０】
基としての「低アルキル」は別段規定がなければ、直鎖または分岐であり得る脂肪族炭化水素基を意味し、鎖には１から６個の炭素原子、より好ましくは１から４個の炭素を有し、例えば、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルまたはイソプロピル）またはブチル（ｎ−ブチル、イソブチルまたは三級ブチル）などである。
【０１９１】
式（Ｉ）では、ならびに式（Ｉ）内の化合物のサブセットを定義する式（Ｉａ）〜（Ｉｂ）では、ベンゾイミダゾール環系が示されている。この環系内では４−、５−、６−および７−環位置で置換可能部位が存在する。式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の各々では、環位置の１つに酸性部分が結合する必要がある。この酸性部分は、ヒドロキサム酸、または加水分解したときに酸性部分を提供するような酸の塩誘導体を含む基によって提供される場合があるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、酸性部分は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−などのアルキレン基、もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−などのアルケニレン基を介して環位置に結合してもよい。酸性部分の結合に関して好ましい位置は５−および６−環位置である。
【０１９２】
式（Ｉ）の化合物のファミリーに属するものは、「Ｅ体」または「Ｚ体」立体配置異性体もしくはＥ体およびＺ体異性体混合物中にある、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、互変異性体および幾何異性体を含む異性体形態であることを理解している。ジアステレオ異性体、鏡像異性体および幾何異性体などの数種の異性体形態は物理的および／または化学的方法により、当業者が分離できることを理解している。
【０１９３】
開示した実施態様の数種の化合物は、単一の立体異性体、ラセミ体、および／または鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体の混合体として存在している場合がある。そういった単一のステレオ異性体、ラセミ体、およびその混合体のすべては、開示され、請求された発明の範囲内にあることが意図されている。
【０１９４】
また、応用可能であれば式（Ｉ）は、化合物の溶媒和形態ならびに非溶媒和形態をもカバーするように意図されている。したがって、各式は示した構造の化合物を包含し、水和形態ならびに非水和形態を含んでいる。
【０１９５】
式（Ｉ）の化合物に加えて、多様な実施態様のＨＤＡＣ阻害薬は、このような化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび活性的代謝産物、ならびにこのような代謝産物の医薬的に許容される塩を含む。
【０１９６】
「医薬的に許容される塩」という用語は、上記で同定した化合物の所望の生物学的活性を維持する塩を意味し、医薬的に許容される酸付加塩および塩基付加塩を含む。式（Ｉ）の化合物の好適な医薬的に許容される酸付加塩は無機酸あるいは有機酸から調製してよい。このような無機酸の例としては、塩酸、硫酸およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、有機酸の脂肪酸、脂環式酸、芳香族酸、複素環式カルボン酸およびスルホン酸のクラスから選択してよく、その例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸が挙げられる。式（Ｉ）の化合物の好適な医薬的に許容される塩基付加塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムおよび亜鉛から成る金属塩、ならびにコリン、ジエタノールアミン、モルホリンなどの有機塩基から成る有機塩が挙げられる。有機塩の他の例としては：アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩などの第4級塩；グリシンおよびアルギニンとの塩などのアミノ酸付加塩が挙げられる。医薬的に許容される塩に関するさらなる情報は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19th, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995から得られる。薬剤が固体である場合、本発明の化合物、薬剤および塩は様々な結晶または多形形態で存在してよく、そのすべては本発明および具体的な式の範囲内にあるように意図されていることを当業者は理解している。
【０１９７】
「プロドラッグ」は、インビボで、代謝手段（例えば加水分解、還元または酸化）により、式（Ｉ）の化合物に変換可能な化合物を意味する。例えば、ヒドロキシル基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルプロドラッグはインビボで加水分解により親分子へと変換してよい。ヒドロキシル基を含む式（Ｉ）の化合物の好適なエステルは、例えば、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、シュウ酸、サリチル酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸、ゲンチジン酸、イセチオン酸、ジ−ρ−トルオイル酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ρ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、およびキナ酸エステルである。他の例として、カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルプロドラッグはインビボで加水分解により親分子へと変換してよい。（エステルプロドラッグの例として、F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 18:379, 1987）
【０１９８】
ＨＤＡＣ阻害薬は、ＩＣ５０値が１０μM以下である薬剤であることが好ましい。
【０１９９】
本発明の具体的な化合物には以下の化合物が挙げられる：
【化７９】
2009507829.tif 000044
2009507829.tif 000045
2009507829.tif 000046
2009507829.tif 000047
2009507829.tif 000048
2009507829.tif 000049
2009507829.tif 000050
2009507829.tif 000051
2009507829.tif 000052
2009507829.tif 000053
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2009507829.tif 000057
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2009507829.tif 000059
2009507829.tif 000060
2009507829.tif 000061
2009507829.tif 000062
2009507829.tif 000063
2009507829.tif 000064
2009507829.tif 000065
【０２００】
開示した化合物は、脱アセチル化酵素の阻害剤であり得る置換基の１つにヒドロキサム酸タイプ部分を含むヒドロキサメート化合物であり、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤が挙げられるが、これに限定されない。単独で、あるいは医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とともに使用する場合、ヒドロキサメート化合物は、細胞増殖および／または血管形成の破壊に起因する、関連する、または付随する疾患の予防または治療に適していてもよい。このような疾患の例は癌である。
【０２０１】
式（Ｉ）の範囲内の化合物は、経口または直腸などの経腸投与に許容可能な任意の方法、あるいは経皮、筋肉内、静脈内および皮内経路などの非経口投与によって投与可能である。注射はボーラス投与または持続もしくは間欠注入が可能である。活性化合物は概して医薬的に許容される担体または希釈剤中に、患者に治療効果のある用量を送達するのに十分な量、含まれている。様々な実施態様では、阻害剤化合物は選択的に毒性であるか、あるいは、例えば癌性腫瘍などの急速増殖細胞に対して正常細胞より毒性が強い場合がある。
【０２０２】
本明細書で使用するように、「癌」という用語は、細胞の制御不能な異常成長が特徴の多数の症状を包含することを意図している一般用語である。
【０２０３】
本発明の化合物は、これらに限定されないが、ユーイング肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫等を含む骨癌；聴神経腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および他の脳腫瘍を含む脳およびＣＮＳ腫瘍；脊髄腫瘍；導管腺癌、転移性乳管癌を含む乳癌；結腸直腸癌、進行性結腸直腸腺癌、結腸癌；副腎皮質腺腫、膵臓癌、下垂体癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、胸腺癌、多発性内分泌腺腫瘍を含む内分泌癌；胃癌、食道癌、小腸癌を含む消化管癌；肝臓癌；肝外胆管癌；消化管カルチノイド腫瘍；胆嚢癌；精巣癌、陰茎癌、前立腺癌を含む尿生殖器癌；子宮頸癌、卵巣癌、膣癌、子宮／子宮内膜癌、外陰癌、妊娠性絨毛癌、卵管癌、子宮肉腫を含む婦人科癌；口腔癌、口唇癌、唾液腺癌、喉頭癌、下咽頭癌、中咽頭癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、鼻咽頭癌を含む頭頸部癌；小児白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、毛細胞白血病、急性前骨髄球性白血病、形質細胞白血病、赤白血病、骨髄腫を含む白血病；骨髄異形成症候群、骨髄増殖症候群、再生不良性貧血、ファンコニ貧血、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症を含む血液疾患；小細胞肺癌、非小細胞肺癌、中皮腫を含む肺癌；ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、Ｂ−細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫を含むリンパ腫；網膜芽腫、眼球内黒色腫を含む眼癌；黒色腫、非黒色腫皮膚癌、扁平上皮細胞癌、メルケル細胞癌、小児軟部組織肉腫、成人軟部組織肉腫、カポジ肉腫などの軟部組織肉腫を含む皮膚癌；腎臓癌、ウィルムス腫瘍、膀胱癌、尿道癌を含む泌尿器系癌；ならびに移行細胞癌；などの多様な癌の処置に有用となることが期待される。
【０２０４】
本発明の化合物により処置し得る癌の具体例としては、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、頭頸部癌、腎癌（例えば腎細胞癌）、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌および脳癌が挙げられる。
【０２０５】
本発明の化合物により処置し得る癌の具体例としては、赤白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性Ｔ細胞白血病などの白血病、ならびにＢ細胞リンパ腫（例えばバーキットリンパ腫）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）および末梢Ｔ細胞リンパ腫などのリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０６】
本発明の化合物により処置し得る癌の具体例としては、固形腫瘍および血液悪性腫瘍が挙げられる。他の実施態様では、本発明の化合物による処置に好適な癌は結腸癌、前立腺癌、肝癌および卵巣癌である。
【０２０７】
他の実施態様では、本発明の化合物により処置し得る癌の具体例としては、非小細胞肺癌、小細胞肺癌および中皮腫が挙げられる。
【０２０８】
他の実施態様では、本発明の化合物により処置し得る癌の具体例としては、明細胞癌／中腎腫、腸癌および膵臓癌が挙げられる。
【０２０９】
該化合物はヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の調節異常に関係する、関連するあるいは付随する疾患の処置にも使用してよい。
【０２１０】
ＨＤＡＣ活性が関与する、あるいはＨＤＡＣ活性が少なくとも部分的に媒介することが知られている疾患は多くあり、ＨＤＡＣ活性が疾患の発症に重要な役割を担っていることは公知であり、あるいはその症状がＨＤＡＣを阻害することで軽減されることは公知であるか、または分かっている。本発明の化合物による処置に適していると考えられるこのタイプの疾患としては以下のものが挙げられるが、それらに限定されるわけではない：増殖性疾患（例えば癌）；ハンチントン病、ポリグルタミン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、線条体黒質変性症、進行性核上麻痺、捻転ジストニア、痙性斜頸およびジスキネジア、家族性振戦、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、びまん性レヴィ小体病、ピック病、脳内出血原発性側索硬化、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、肥厚性間質性ニューロパシー、網膜色素変性、遺伝性視神経萎縮、遺伝性痙性対麻痺、進行性運動失調およびシャイ・ドレーガー症候群を含む神経変性疾患；２型糖尿病を含む代謝性疾患；緑内障、加齢性黄斑変性症、斑状近視性変性、血管新生緑内障、間質性角膜炎、糖尿病性網膜症、ピータース奇形、網膜変性、セロファン網膜症を含む眼変性疾患；コーガン症候群；角膜ジストロフィー；虹彩新生血管（ルベオーシス）；角膜の新血管形成；未熟児網膜症；黄斑浮腫；黄斑円孔；黄斑パッカー；眼瞼縁炎、近視、結膜の非悪性成長；関節リウマチ（ＲＡ）、変形性関節炎、若年性慢性関節炎、移植片対宿主病、乾癬、ぜんそく、脊椎関節症、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アルコール性肝炎、糖尿病、シェ−グレン症候群、多発性硬化症、強直性脊椎炎、膜性糸球体症、椎間板疼痛、全身性紅斑性狼瘡、アレルギー性接触皮膚炎を含む炎症性疾患および／または免疫系障害；癌、乾癬、関節リウマチを含む血管形成が関与する疾患；双極性疾患、統合失調症、抑うつ、認知症を含む精神的疾患；心不全、再狭窄、心臓肥大および動脈硬化を含む心血管疾患；肝線維症、肺線維症、嚢胞性線維症および血管線維腫を含む線維症；カンジダアルビカンスなどの真菌感染症、細菌感染症、単純ヘルペスなどのウイルス感染症、マラリア、リーシュマニア感染症、トリパノソーマ・ブルセイ感染症、トキソプラズマ症およびコクシジウム症などの原虫感染症を含む感染症、ならびにサラセミア、貧血および鎌状赤血球貧血を含む造血疾患。
【０２１１】
本発明の化合物を使用する際に、該化合物が生物学的に利用可能になればどのような形態または方法でも投与が可能となる。製剤を調製する当業者は、選択された化合物、治療する症状、処置する症状の段階および他の関連した状況に関する特定の性質によって、投与の適切な形態および方法を容易に選択することが可能である。さらなる情報については、Remingtons Pharmaceutical Sciences, 19th, Mack Publishing Co. (1995)を参照。
【０２１２】
本発明の化合物は、単独で、あるいは医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と併用した医薬組成物の形態で投与可能である。本発明の化合物は、それ自体が有効成分である場合、その医薬的に許容される塩の形態で通常は調製し投与する。なぜなら、これらの形態は通常は、より安定的で、容易に結晶化し、溶解度が高いためである。
【０２１３】
しかし、該化合物は概して、望ましい投与法にしたがって処方した医薬組成物の形態で使用している。さらなる一実施態様にあるものとして、本発明は、式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。該組成物は当技術分野で周知の方法で調製する。
【０２１４】
他の実施態様における発明は、本発明の医薬組成物の１種以上の成分を充填した１つ以上の容器から成る医薬パックまたはキットを提供する。このようなパックまたはキットは薬剤を単位用量で有している容器であることが分かる。キットは、使用前にさらに希釈が可能な濃縮物（凍結乾燥組成物など）としての有効薬剤から成る組成物を含んでも、あるいはそれらは使用の濃度で提供することも可能であり、バイアルは１種以上の用量を含んでもよい。好都合なことには、キットでは、臨床医がバイアルを直接採用できるように一回用量は滅菌バイアルで提供することが可能であり、該バイアルは望ましい量および濃度の薬剤を含んでいる。このような容器の関連品は、医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する行政機関により規定された形態の使用説明書または注意書きなどの様々な資料であり、この注意書きはヒトへの投与のための製造、使用または販売機関による承認を反映している。
【０２１５】
本発明の化合物は、記述した障害／疾患を処置するための化学療法薬またはＨＤＡＣ阻害薬である１つ以上の追加の薬剤および／または手段（例えば手術、放射線療法）と併用されて、使用または投与してもよい。成分らは同じ製剤または別個の製剤での投与が可能である。別個の製剤で投与するのであれば、本発明の化合物は他の薬剤に続いて、あるいは同時に投与してよい。
【０２１６】
化学療法薬またはＨＤＡＣ阻害薬を含む１つ以上の追加の薬剤と組み合わせる投与が可能であることに加えて、本発明の化合物は併用療法で使用してよい。このようにする場合、概して化合物は互いに併用して投与する。したがって、所望の効果を達成するために本発明の１つ以上の化合物は、（組み合わせた製剤として）同時に、あるいは続けて投与してよい。このことは、２種の薬剤の効果を組み合わせて治療実績が改善されるように各化合物の治療プロファイルが異なる場合に、特に望ましい。
【０２１７】
注射剤用の本発明の医薬組成物は、医薬的に許容される滅菌水性溶液もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液、乳濁液、および使用直前に滅菌注射可能溶液もしくは分散液へと再構成するための滅菌粉末を包含する。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）およびそれらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用、分散液の場合では目的粒径の維持、および界面活性剤の使用により、適切な流動性を維持することが可能である。
【０２１８】
これらの組成物はまた、保存料、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントも含んでよい。微生物の作用は、様々な抗菌および抗真菌薬、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含有することにより確実に阻止できる可能性がある。糖、塩化ナトリウム等の等張剤を含むことが望ましいこともある。注射可能な剤形ではモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなど、吸収を遅延させる薬剤を含有することで吸収が延長し得る。
【０２１９】
必要に応じて、また、より有効な分布のため、化合物は、ポリマーマトリックス、リポソームおよび微小球などの徐放性システムまたは標的送達システムに組み込むことが可能である。
【０２２０】
注射可能な製剤は、例えば細菌保持用フィルターによるろ過、あるいは使用直前に滅菌水または他の滅菌注射溶媒に溶解または分散させ得る、滅菌固形組成物の形態に殺菌剤を組み込むことにより滅菌が可能である。
【０２２１】
経口投与用の固形剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤が挙げられる。このような固形剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性で医薬的に許容されるクエン酸ナトリウムや第二リン酸カルシウムなどの賦形剤または担体、および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、ならびにこれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合は、剤形は緩衝剤を含んでもよい。
【０２２２】
類似タイプの固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用している軟および硬ゼラチンカプセル中に充填剤として使用してもよい。
【０２２３】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、コーティングならびに腸溶コーティングなどの殻および医薬処方分野で周知の他のコーティングで調製することが可能である。それらは場合により乳白剤を含んでよく、また、有効成分のみを、あるいは腸管の特定部位で有効成分を優先的に、場合により、徐放させて有効成分を放出する組成物でもあり得る。使用が可能な包埋組成物の例としては、重合物質およびワックスが挙げられる。
【０２２４】
必要に応じて、また、より有効に分布させるため、化合物は、ポリマーマトリックス、リポソームおよび微小球などの徐放システムまたは標的送達システムに組み込むことが可能である。
【０２２５】
また、活性化合物はマイクロカプセル化形態で、妥当な場合、上述の１種以上の賦形剤とともに封入することが可能である。
【０２２６】
経口投与用の液体剤形としては、医薬的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物以外に、液体剤形は、例えば水または他の溶媒、可溶化剤、およびエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの乳化剤、ならびにそれらの混合物といった、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含んでよい。
【０２２７】
不活性希釈剤以外に、経口組成物は、保湿剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味料および香料などのアジュバントを含むことも可能である。
【０２２８】
活性化合物以外に、懸濁液は、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステルおよびポリオキシエチレンソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタ水酸化物、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにこれらの混合物などの懸濁剤を含んでよい。
【０２２９】
直腸投与または膣内投与用の組成物は、本発明の化合物をココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と混合して調製し得る坐薬が好ましく、これらの賦形剤または担体は室温では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔で融解し、活性化合物を放出する。
【０２３０】
本発明の化合物の局所投与用の剤形としては、粉末剤、パッチ剤、スプレー剤、軟膏剤および吸入剤が挙げられる。活性化合物は滅菌条件下で、医薬的に許容される担体および任意の必要とされる保存料、緩衝剤または必須となる可能性がある噴霧剤と混合する。
【０２３１】
「治療有効量」または「有効量」という用語は、有益なまたは所望の結果を達成するのに十分な量のことである。有効量は１回以上の投与で投与可能な量である。有効量は概して、病状の緩和、改善、安定、回復、進行の減速もしくは遅延に十分な量である。治療有効量は、診断医によって、通常の技術を使用して、ならびに類似した状況下で得られた結果を観察することで容易に決定できる。治療有効量を決定する際、動物種、体長、齢、総体的健康状態、関連した具体的な条件、症状の重症度、治療に対する患者の反応、投与した特定の化合物、投与法、投与した製剤の生物活性、選択された用法、他の薬物療法の使用および他の関連性のある状況などの多くの因子を考慮しなければならないが、これらに限定されない。
【０２３２】
好ましい用量は１日につき、体重キログラム当たり０．０１から３００mgの範囲であるとしている。より好ましい用量は１日につき、体重キログラム当たり０．１から１００mg、より好ましくは１日につき、体重キログラム当たり０．２から８０mg、さらにいっそう好ましくは１日につき、体重キログラム当たり０．２から５０mgの範囲であるとしている。好適な用量は１日につき、複数回の分割用量で投与可能である。
【０２３３】
上述したように、開示した実施態様の化合物はヒストン脱アセチル化酵素を阻害する。ヒストン脱アセチル化酵素の酵素活性は公知の方法を用いて測定可能である［Yoshida M.ら、J. Biol. Chem., 265, 17174 (1990), J. Tauntonら、Science, 1996, 272: 408］。具体的な実施態様では、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、ヒストン脱アセチル化酵素の同一のクラスあるいは異なるクラス由来の、細胞内にある既知の複数のヒストン脱アセチル化酵素の活性と相互作用し、および／または、それを減少させる。他のいくつかの実施態様では、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、主要な１つのヒストン脱アセチル化酵素、例えばＨＤＡＣ酵素のクラスＩに属すＨＤＡＣ−１、ＨＤＡＣ−２、ＨＤＡＣ−３またはＨＤＡＣ−８の活性と相互作用し、それを減少させる［De Ruijter A. J. M.ら、Biochem. J., 370, 737-749 (2003)］。ＨＤＡＣは非ヒストン基質をも標的とし、疾患病原に関与する多様な生物学的機能を調節できる。これらの非ヒストン基質としては、Ｈｓｐ９０、α−チューブリン、ｐ５３，ＮＦｋｂおよびＨＩＦ１ａが挙げられる［Drummondら、Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 45: 495 (2004)］。ある好ましいヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は腫瘍形成に関与するヒストン脱アセチル化酵素活性と相互作用し、および／またはそれを減少させるものであり、これらの化合物は増殖性疾患の治療に有用であり得る。このような細胞増殖性の疾患または症状の例として、癌（あらゆる転移を含む）、乾癬、および再狭窄などの平滑筋細胞増殖疾患が挙げられる。本発明の化合物は、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、頭および／または頚部癌、あるいは腎癌、胃癌、膵臓癌および脳癌、ならびにリンパ腫および白血病などの血液学的悪性腫瘍といった腫瘍の治療に特に有用であり得る。また、本発明の化合物は、他の化学療法での処置に不応性の増殖性疾患の処置に；ならびに白血病、乾癬および再狭窄などの増殖過剰状態の処置に有用であり得る。他の実施態様では、本発明の化合物は、家族性腺腫様ポリープ、結腸腺腫様ポリープ、骨髄異形成症、子宮内異形成、異形を伴う子宮内過形成、子宮頸部形成異常、膣上皮内新生物、良性前立腺肥大、喉頭の乳頭腫、光線性および日光性角化症、脂漏性角化症および角化棘細胞腫を含む前癌状態または過形成の処置に使用可能である。好ましい実施態様では、本発明の化合物により処置し得る前癌状態または過形成の代表例としては、家族性腺腫様ポリープ、結腸腺腫様ポリープおよび骨髄異形成症が挙げられる。
【０２３４】
また、本明細書で開示した多様な実施態様の化合物は、神経変性疾患、ならびに炎症性疾患および／または免疫系障害の処置に有用である可能性がある。
【０２３５】
一実施態様では、疾患は癌、炎症性疾患および／または免疫系障害（例えば関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡）、血管線維腫、心血管疾患、線維症、糖尿病、自己免疫疾患；ホジキン病、パーキンソン病、神経組織の断裂などの慢性および急性神経変性疾患；ならびに真菌、細菌およびウイルス性感染症などの感染性疾患からなる群より選択される。別の実施態様では、疾患は増殖疾患である。別の実施態様では、増殖疾患は癌である。
【０２３６】
本発明のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は有意な抗増殖効果を有し、分化およびＧ１またはＧ２期の細胞周期の停止を促進し、アポトーシスを誘導する。
【０２３７】
脱アセチル化酵素阻害剤の合成
本発明はまた、本発明の化合物を合成する多くの合成経路も提供する。
【０２３８】
一実施態様では、上述した式（Ｉ）
【化８０】
2009507829.tif 000066
【０２３９】
の化合物の合成法は、以下の工程を含む：（ａ）式（Ａ１）の化合物を提供する工程：
【化８１】
2009507829.tif 000067
【０２４０】
（ｂ）カルボキシル基を保護し、式（Ａ２）の化合物を生成する工程：
【化８２】
2009507829.tif 000068
【０２４１】
（ｃ）離脱基を式Ｒ１ＮＨ２のアミンで置換し、式（Ａ３）の化合物を生成する工程：
【化８３】
2009507829.tif 000069
【０２４２】
（ｄ）化合物を場合により反応させ、Ｒ１をさらに官能化させる工程
【０２４３】
（ｅ）ニトロ基を還元する工程；
【０２４４】
（ｆ）還元した生成物を式Ｒ２ＣＯ２Ｈの化合物または式Ｒ２ＣＨＯの化合物と反応させ、そのように生成した生成物を環化し、式（Ａ４）の化合物を生成する工程：
【化８４】
2009507829.tif 000070
【０２４５】
（ｇ）化合物を式Ｉの化合物に変換する工程；
【０２４６】
（式中、（ｄ）は（ｃ）、（ｅ）または（ｆ）のいずれか１工程後に行うことが可能であり、さらにここで、引き続きまたは同時に（ｅ）および（ｆ）を行うことが可能である）。
【０２４７】
上記で使用した反応順序は概してカルボキシル保護基を利用している。用語「保護基」は以下の性質を示す化学基を意味する：１）良好な収率で所望の官能基と選択的に反応し、保護が望まれる計画された反応に安定的である保護基質を提供する性質；２）保護基質から選択的に除去され、目的の官能基を生成し得る性質；および３）このような計画された反応に存在あるいは発生した他の官能基と適合する試薬によって、良好な収率で除去可能である性質。好適な保護基の例は、Greeneら、(1991) Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc.、ニューヨーク）に見られる。多数ある周知のカルボキシル保護基を使用してよく、保護基結合のために選択された方法は、当業者に周知であるとおり、使用されるべき保護基の選択に依存する。一実施態様では、保護基はエーテルを形成するアルキル保護基である。これらは多様な方式で産生してよいが、概して、酸性条件下で遊離酸をアルコールと反応させて容易に達成可能であることが分かっている。この目的に対して好適なアルコールの例にはメタノールが挙げられるが、エタノール、プロパノール、ブタノール等、他のアルコールもまた使用してよい。
【０２４８】
上記で詳述された反応順序もまた、出発物質の好適な離脱基を利用して（ｂ）においてアミンとの反応を促進させる。離脱基は所望の注入する化学的部分で容易に置換される化学基である。したがって、任意の状況では、離脱基の選択は注入する化学的部分で置換される特定の基の能力に依存するとしている。好適な離脱基は当技術分野で周知であり、例えば「Advanced Organic Chemistry」Jerry March 4th Edn. Pp 351-357, Oak WickおよびSons NY (1997)を参照されたい。好適な離脱基の例としては、ハロゲン、アルコキシ（エトキシ、メトキシなど）、スルホニルオキシ、場合により置換アリールスルホニル等が挙げられるがこれらに限定されない。具体的な例では、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、エトキシ、メトキシ、メトンスルホニル、トリフラート等が挙げられる。離脱基はクロロまたはブロモであることが好ましい。離脱基の置換は、概して、芳香族求核置換を行い離脱基を置換するアミンなどの求核試薬と、離脱基を含む化合物を反応させることで、実行する。このことは概して、アミンを過剰に有する非干渉溶媒中で離脱基を含む化合物を反応させる工程を含む。アミンは変更してもよく、概して離脱基の置換後、適切な置換パターンを得るため選択される。置換反応は、パラジウム、銅等の当技術分野で周知の多様な触媒のいずれかで触媒されてもよい。
【０２４９】
いくつかの実施態様では、置換の際、この段階または合成の後期段階で導入されたＲ１基をその後さらに官能化させることが望ましい場合がある。これは、導入されたＲ１基の正確な官能性に依存している多くの方式において実行してよい。例えばＲ１基がＮＨ基を含んでいれば、他の薬剤とさらに反応して付加的な官能性がもたらされる。例えばそれは、標準条件下で酸、酸塩化物、または酸無水物と反応してアミド結合を誘導する場合もある。あるいはそれは、還元状態下（還元的アミノ化）でアルデヒドと反応し、アルキルアミンを（イミンを経て）形成する場合もある。あるいはそれはハロゲン化アルキルなどのアルキル化剤と反応し、対応するアルキル化アミンを生成する場合もある。アミンは塩化アリールスルホニルまたは塩化アルキルスルホニルと反応し、アリールまたはアルキルスルホニル基をアミンに持ち込む場合もある。誘導されたアミンは保護された形態であり、その場合、アミン保護基は、上記の修飾を実行する前に、標準条件下で除去する必要性が生じる場合もある。これを実施すれば、保護基は概して標準条件下で（保護基の正確な性質に依存して）除去され、その後、上述のように反応させる。
【０２５０】
反応順序はニトロ基の還元も含む。ニトロ基の還元は、当技術分野で周知の任意の技術を用いて行ってよい。例えば、ＬｉＡｌＨ４またはＮａＢＨ４などの強力な還元剤を用いて（概してアルコール溶媒中で）還元してもよい。これは、水中でトリフェニルホスフィンと反応させるか、あるいはＳｎＣｌ２またはＺｎと反応させて（概してアルコール溶媒もしくは酢酸またはその組み合わせ中で）実行してもよい。還元は概して、メタノールまたはエタノールなどのヒドロキシル溶媒中、酢酸存在下で行うが、任意の好適な溶媒中で行ってもよい。
【０２５１】
概して工程ではその後、還元したニトロ部分をカルボキシル基またはアルデヒドと反応させて生成物を生成し、その後環化させて環化生成物を産生する。概してこの工程では好適な反応条件下で、化学量論的量のカルボキシル基またはアルデヒドをジアミン溶液に添加する。これらの条件では概して、ディーン・スターク装置またはＤＣＣなどのカップリング剤の存在などで反応生成物を脱水する。
【０２５２】
連続的に、ニトロ部分を還元し、還元生成物を生成し、還元生成物をカルボニル部分（酸またはアルデヒド）と反応させて分子内環化を生じさせるか、あるいはワンポット操作でこれらの工程を同時に行ってもよい。
【０２５３】
合成では、このように形成された化合物を本発明の化合物に変換する。これは多くの方式で実行し得るが、概してほとんどがヒドロキシルアミン塩酸塩との反応によって実行し、遊離ヒドロキサム酸を生成する。本発明の範囲内の他のヒドロキサム酸類への様々なヒドロキシアミン誘導体を使用することにより、容易に入手できる。
【０２５４】
他の実施態様では、上記で定義した式Ｉ
【化８５】
2009507829.tif 000071
【０２５５】
の化合物の合成法は、以下の工程を含む：（ａ）式（Ｂ１）のアルデヒドを提供する工程
【化８６】
2009507829.tif 000072
【０２５６】
（ｂ）アルデヒドを適切に置換されたオレフィン化剤と反応させ、式（Ｂ２）の化合物を生成する工程
【化８７】
2009507829.tif 000073
【０２５７】
（ｃ）化合物を式Ｉの化合物へと変換する工程。
【０２５８】
この順序は、オレフィン化を使って所望の官能基を六員環に導入するものである。使用のオレフィン化剤は当技術分野で周知の任意のオレフィン化剤でよい。一実施態様では、オレフィン化剤はウィッティヒ試薬（リンイリドまたはホスホラン）である。このタイプの試薬はホスホニウム塩と塩基を反応させて容易に入手可能である。他の実施態様では、オレフィン化試薬はホーナー・エモンズまたはワズワース・エモンズ試薬であり、これはアルブーゾフ反応を介して容易に入手可能なホスホネートイリド（ＲＯ）２Ｐ（Ｏ）−ＣＨ２Ｒである。これらの各例では、反応は標準条件下で行われる。試薬を慎重に選択すれば、多種多様な生成物が入手可能となる。
【０２５９】
初期段階と同様に、その後生成物は上述の技術により本発明の化合物に変換される。
【０２６０】
上述の段階で出発物質として使用されたアルデヒドは、当技術分野で周知の任意の方法により提供してよい。一実施態様では、アルデヒドは以下の工程により生成する
【０２６１】
（１）上述の式（Ｂ３）の化合物を提供する工程
【化８８】
2009507829.tif 000074
【０２６２】
（２）化合物をアルデヒドに変換する工程。
【０２６３】
化合物（Ｂ５）は、当技術分野で周知の多様な技術を介してアルデヒドへと変換してよい。１つの実施態様では、変換では保護されたカルボキシル基を最初にアルコールに還元し、その後アルコールを酸化させる。カルボキシル基は当技術分野で周知の任意の技術により還元してよい。例えば、保護カルボキシル基を、非干渉溶媒中で、ＤＩＢＡＬ、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、水素化ホウ素リチウムトリメチル、ＢＨ３−ＳＭｅ２（還流ＴＨＦ中で）およびトリエトキシシランなどの強力な還元剤で処理してよい。あるいは、アルコールに到達するまで保護カルボキシル基を還元するよりはむしろ、標準条件で、選択的にアルデヒドに直接還元してもよい。
【０２６４】
アルコールが得られれば、当技術分野で周知の多くの技術によりアルデヒドに酸化してもよい。このことには、酸性二クロム酸塩、ＫＭｎＯ４、Ｂｒ２、ＭｎＯ２、四酸化ルテニウム等の酸化剤とアルコールとの反応を使用してもよい。ジョーンズ試薬を使用して反応を行ってもよい。接触脱水素によるかまたはＮ−ブロモコハク酸イミドもしくは関連する化合物などの薬剤との反応により変換を行ってもよい。これらの酸化条件は概して標準条件下で実行する。
【０２６５】
式（Ｂ５）の化合物を、当技術分野で周知の任意の方式で提供してもよい。一実施態様では、式（Ｂ５）の化合物を提供することは、以下の工程を含む：（１）式（Ｂ４）の化合物を提供する工程
【化８９】
2009507829.tif 000075
【０２６６】
（２）ニトロ基を還元する工程；
【０２６７】
（３）還元した生成物を式Ｒ２ＣＯ２Ｈの化合物または式Ｒ２ＣＨＯの化合物と反応させ、このように生成した生成物を環化し（Ｂ５）を生成する工程。
【０２６８】
ニトロ化合物の還元およびこのように生成した還元生成物の反応ならびにその後の環化は概して、上述の方法を使用して実行する。
【０２６９】
式（Ｂ４）の化合物を提供することは一般的に以下の工程を含む：（１）式（Ｂ３）の化合物を提供する工程：
【化９０】
2009507829.tif 000076
【０２７０】
（２）離脱基を式Ｒ１ＮＨ２のアミンで置換し、式（Ｂ４）の化合物を生成する工程：離脱基を置換するアミンの反応は概して塩基存在下で起こる。任意の好適な塩基を使用してよく、例えば好適な塩基にはヒンダード第三アミン、アルカリ土類金属炭酸塩および任意の無機塩基が挙げられるが、これは一例として保護カルボン酸基に適合する。具体的な塩基には、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび重炭酸カリウムが挙げられる。
【０２７１】
他の実施態様では、本発明は上記で定義した式Ｉの化合物の合成法を提供する
【化９１】
2009507829.tif 000077
【０２７２】
（ａ）式（Ｃ１）の化合物を提供する工程
【化９２】
2009507829.tif 000078
【０２７３】
（ｂ）式（Ｃ１）の化合物を式（Ｃ２）の化合物に変換する工程；
【化９３】
2009507829.tif 000079
【０２７４】
（ｃ）化合物を式Ｉの化合物に変換する工程。
【０２７５】
式（Ｃ１）の化合物は当技術分野で周知の広範な条件のいずれかを使用し、式（Ｃ２）の化合物へ変換してよい。一般的に、任意の芳香族求電子置換反応を使用し所望の官能基を導入してもよい。好適な反応の例はヘック反応である。
【０２７６】
式（Ｃ１）の化合物は、（１）式（Ｃ４）の化合物を提供し、式（４）の化合物を式（Ｃ１）の化合物へと変換することで提供してよい。このことは概して、（ａ４）ニトロ基を還元し、還元生成物を生成し、還元生成物を式Ｒ２ＣＯ２Ｈの化合物または式Ｒ２ＣＨＯの化合物と反応させ、このように生成した生成物を分子内環化し、式（Ｃ１）の化合物生成する工程を含む。これらの工程は概して、上述した方法を使用し実行する。
【０２７７】
式（Ｃ４）の化合物は概して以下の工程により提供される：式（Ｃ３）の化合物を提供する工程：
【化９４】
2009507829.tif 000080
【０２７８】
および離脱基（Ｌ）を式Ｒ１ＮＨ２のアミンで置換し、式（Ｃ４）の化合物を生成する工程：
【化９５】
2009507829.tif 000081
【０２７９】
置換反応は概して、上述した方法を使用し実行する。
【０２８０】
多様な実施態様の薬剤は以下に記述した反応経路および合成スキームを使用し、調製してよく、それらは容易に入手し得る出発物質を使用して当技術分野で利用可能な技術を使用している。実施態様の具体的な化合物の調製に関しては以下の例に詳述してあるが、当業者は記載の化学反応は多様な実施態様の多くの他の薬剤を調製することに容易に適用し得ることを認識するであろう。例えば、例示していない化合物の合成は当業者に明らかな修飾によって首尾よく行ってもよく、例えば干渉基を適切に保護すること、当技術分野で公知の他の好適な試薬に変更すること、あるいは反応条件を通常のように修飾することで実行し得る。有機合成における好適な保護基は、T. W. Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley＆Sons, 1991に収載されている。あるいは、本明細書に開示した、または当技術分野で公知の他の反応は、多様な実施態様の他の化合物を調製するのに適用可能であると認識されるであろう。
【０２８１】
化合物を合成するのに有用な試薬は、当技術分野で公知の技術にしたがって調達または調製してもよい。
【０２８２】
下記に記載した例では、別段指示がない限り、以下の記述では温度はすべて摂氏温度での表記であり、別段指示がない限り、部および百分率はすべて重量での表記である。
【０２８３】
多様な出発物質および他の試薬は、Aldrich Chemical CompanyまたはLancaster Synthesis Ltd.などの民間供給業者から購入し別段指示がない限り、精製を加えずに使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）はSureSealボトル中にパッケージ化された形でAldrichから購入し、入手したままの形で使用した。溶媒はすべて、別段指示がない限り当技術分野の標準法で精製した。
【０２８４】
窒素、アルゴンの陽圧下で、あるいは乾燥管を使用し、以下に設定された反応を（別段記述がない限り）常温で、無水溶媒中で行い、反応フラスコにゴム隔膜をはめ、シリンジで基質および試薬を導入した。ガラス器具をオーブン乾燥および／または熱乾燥した。背面にガラスが付いたシリカゲル６０F２５４プレート（E Merck（０．２５mm））で分析的薄層クロマトグラフィーを行い、適切な溶媒比（ｖ／ｖ）で溶出した。反応をＴＬＣで検定し、終了を出発物質の消費により判定した。
【０２８５】
ＴＬＣプレートをＵＶ吸収により、または熱で活性化されたｐ−アニスアルデヒド・スプレー試薬もしくはリンモリブデン酸試薬（Aldrich Chemical、エタノール中２０wt%）により、またはヨウ素チャンバー中での染色により視覚化した。仕上げは概して、反応溶媒または抽出溶媒で反応体積を２倍にし、その後、（別段指示がない限り）抽出体積に対して２５%体積の、指示された水溶液で洗浄することで行った。生成物溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥してからろ過し、溶媒の蒸発はロータリー蒸発装置の減圧下で、真空で除去する溶媒と同様に注意して行った。フラッシュカラムクロマトグラフィー［Stillら、J. Org. Chem.、４３、２９２３（１９７８年）］を、別段記述がない限り、シリカゲル６０（Merc KGaA、０．０４０〜０．０６３mm、２３０〜４００メッシュ  ＡＳＴＭ規格）および約２０：１から５０：１のシリカゲル：原材料を用いて行った。指示された圧力または常圧で水素化分解を行った。
【０２８６】
ＮＭＲスペクトルはBruker AVANCE４００分光計で記録し、１Ｈ  ＮＭＲでは４００MHzで、１３Ｃ−ＮＭＲでは１００MHzで行った。ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ３溶液（ppm表示）として得て、標準対照としてのクロロホルム（７．２６ppmおよび７７．１４ppm）またはＣＤ３ＯＤ（３．３および４９．３ppm）、もしくはＤＭＳＯ−ｄ６（２．５０および３９．５ppm）または適切な場合、内部テトラメチルシラン標準（０．００ppm）を使用する。他のＮＭＲ溶媒を必要に応じ使用した。多重度が頂点に達したときに、以下の略記を使用する：ｓ=一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝拡張、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項。結合定数が付与される場合、ヘルツで記述する。
【０２８７】
ＥＳＩまたはＡＰＣＩのいずれかでＬＣ／ＭＳを使用し質量スペクトルを求めた。融点はすべて未修正である。
【０２８８】
最終生成物の純度はすべて９０%より高かった（波長２５４nmおよび／または２２０nmでのＨＰＬＣを使用）。純度調査上の分析的ＨＰＬＣ条件：Xterra（登録商標）ＲＰ１８  ３．５μm  ４．６x２０mm  ＩＳカラム；２．０ml／分、勾配  ４分で５〜６５%Ｂ、その後１分で６５〜９５%b、さらに０．１分で９５%Ｂ；溶媒Ａ：０．１%のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含むＨ２Ｏ；溶媒Ｂ：０．１%のＴＦＡを含むアセトニトリル。
【０２８９】
以下の例は、開示した実施態様を説明することを意図したものであり、それらに限定されると解釈すべきではない。以下に記述したもの以外の付加的化合物は、以下に記述した反応スキーム用いて、もしくはその適切な変更または改変を行って調製してよい。
【０２９０】
合成
スキームＩおよびＩＩは、式Ｉｂの化合物を調製するために使用する手順を説明しており、その式中ＸおよびＹは水素であり、式Ｉａの化合物（ＶＩＩ）は類似の手順、例えば適切な出発物質の選択により調製が可能である。例えば、式Ｉｂで、Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−でＣ５−位に結合している場合、このような化合物は、置換された桂皮酸（例えばトランス−３−ニトロ−４−クロロ−桂皮酸）、適切なアミン成分（Ｒ１ＮＨ２）、カルボン酸成分（Ｒ２−ＣＯ２Ｈ、スキームＩ）またはアルデヒド（Ｒ２ＣＨＯ、スキームＩＩ）および適切なヒドロキシルアミンまたはＮ−アルキルヒドロキシルアミン（式ＩａにおいてＲ３は上記で定義してあるＮＨＲ３ＯＨ）を出発物質とするスキームＩおよびＩＩで説明されている類似の方法により合成が可能である。
【０２９１】
具体的には、式Ｉｂのヒドロキサメート化合物は、スキームＩに示す合成経路によって合成可能である。適切な溶媒（例えばジオキサン）中、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で、トランス−４−クロロ−３−ニトロ桂皮酸（Ｉ）とアミンＲ１ＮＨ２を反応させ、（ＩＩ）を得た。酸触媒反応（たとえば硫酸）下でメタノール中で（ＩＩ）を処理してエステル化し、（ＩＩＩ）を得た。あるいは、カルボン酸（Ｉ）をメチルエステル（Ｉａ）にエステル化してもよく、その後クロライドを適切なアミン成分Ｒ１ＮＨ２と置き換え、化合物（ＩＩＩ）を得た。（ＩＩＩ）のニトロ基は適切な還元剤、（例えば二塩化スズ）で還元可能であり、得られたフェニレンジアミン（ＩＶ）をＲ２ＣＯ２Ｈとカップリングしアミド（Ｖ）を得、適切な溶媒（例えば酢酸）中で連続的に環化してベンゾイミダゾール（ＶＩ）を得た（J. Med. Chem., 2001, 44, 1516-1529）。ヒドロキサメート化合物（ＶＩ）は、公知の合成法によりメチルエステル（ＶＩ）から得た（J. Med. Chem., 2002, 45, 753-757）。
【化９６】
2009507829.tif 000082
【０２９２】
あるいは、スキームＩＩに示すように、化合物（ＶＩ）は、ニトロ基の還元剤（例えば二塩化スズまたは亜鉛粉末）の存在下で適切なアルデヒド成分Ｒ２ＣＨＯと反応させてワンポット法で調製した（Tetrahedron Letters, 2000, 41, 9871-9874）。ギ酸を使用し、化合物（ＶＩ）を調製した。このときＲ２＝Ｈである。
【化９７】
2009507829.tif 000083
【０２９３】
ＩおよびＩＩの両スキームでは、ベンゾイミダゾール環を、アルデヒドまたはカルボン酸のいずれかが存在する環化工程で構成できる。以下の反応工程１〜４は、カルボン酸を使用し、（ＩＶ）を（Ｖ）を経て環化し、ベンゾイミダゾール誘導体（ＶＩ）を形成し、ついでエステル（ＶＩ）をヒドロキサメート（ＶＩＩ）へと変換する工程を意味する。（ＩＩＩ）の（ＶＩ）へのワンポット環化に関しては、実施例１にある手順を参照されたい。
【０２９４】
工程１：ニトロ基の還元
出発物質（ＩＩＩ、１．０mmol）を含む共溶媒（氷酢酸：メタノール＝２：８）５０mLの事前攪拌溶液に、塩化スズを添加した（５．０mmol）。得られた溶液を５５℃まで一晩加熱し、その後室温に冷却した。溶媒を除去し、混合液を重炭酸ナトリウムでｐＨ８まで中和した。粗生成物をジクロロメタン（２０mL）で３回抽出した。有機抽出物は混合し、水（１５mL）で２回、かん水（１５mL）で１回洗浄し、さらにＮａ２ＳＯ４で１時間乾燥させた。ろ過し、濃縮し；ジアミノ生成物（ＩＶ）をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０２９５】
工程２：アミド形成
カルボン酸（１．１mmol）、ジアミノ生成物（ＩＶ、１．０mmol）およびＰｙＢＯＰ（１．１mmol）を含む乾燥ジクロロメタン１０mLの事前攪拌溶液に、ＤＩＥＡ（３．０mmol）をシリンジで添加した。得られた混合液を室温で４時間攪拌した。アミド生成物（Ｖ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０２９６】
工程３：環化
工程２で得られたアミド生成物（Ｖ）を５mLの氷酢酸で処理し、得られた溶液を７５℃まで２４時間過熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空除去し、ほぼ定量的に生成物（ＶＩ）を得た。
【０２９７】
工程４：ヒドロキサム酸形成
エステル（ＶＩ）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１０当量）を含むＭｅＯＨ（０．５Ｍ）の攪拌溶液に、ＮａＯＭｅ溶液（２０当量）を−７８℃で添加した。反応混合液はその後、室温まで徐々に加温した。反応はＬＣ／ＭＳで監視し、およそ１５〜６０分で完了した。その後、１ＮのＨＣｌを０℃で反応混合液に徐々に添加した。目的の生成物を逆相分取ＨＰＬＣで分離し、目的生成物を含む画分を凍結乾燥した。ヒドロキサメート生成物（ＶＩ）を、ＴＦＡ塩として得た（単離収率は４０〜７０%の幅がある）。
【０２９８】
スキームＩＩＩは、式Ｉｂの化合物を調製するために他の代替的手順を説明しており、式中、ＸおよびＹは水素であり、Ｒ２はＲ１１Ｓ（Ｏ）Ｒ１３−、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３−、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３−、Ｒ１１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３−、Ｒ１１Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３−、Ｒ１１Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１３−、Ｒ１１Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３−およびヘテロアルキルの群より選択される。例えば、式Ｉｂで、Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−でＣ５−位に結合している場合、このような化合物（ＸＩＩＩ）は、適切な（ＩＩＩ）、適切なＦｍｏｃ保護アミノ酸、適切な酸塩化物またはアルデヒドおよびヒドロキシルアミンを出発物質とするスキームＩ＆で説明されている類似の方法により合成が可能である。
【化９８】
2009507829.tif 000084
【０２９９】
より具体的には、例えば、式１ｂのヒドロキサメート化合物は、スキームＩＩＩに示す合成経路によって合成可能であり、ここで、ＸおよびＹは水素であり、Ｒ２はＲ１１Ｓ（Ｏ）Ｒ１３−、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３−、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３−、Ｒ１１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３−、Ｒ１１Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３−、Ｒ１１Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１３−、Ｒ１１Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３−およびヘテロアルキルの群より選択され；ＺはＣ５−位置に結合している。塩化スズにより適切な中間物（ＩＩＩ）を対応するジアミン（ＩＶ）に還元した。ＰｙＢＯＰの存在下で適切なＦｍｏｃ保護アミノ酸とカップリング反応させ、カップリング生成物（ＶＩＩＩ）および／または（ＩＸ）を得た。分離を追加せず、（ＶＩＩＩ）および／または（ＩＸ）を酸条件下で環化し、ベンゾイミダゾール（Ｘ）を生成した。（Ｘ）を２０%ピペリジンで処理することにより重要な中間物（ＸＩ）が得られる。（ＸＩ）を適切な酸性塩化物または適切な塩化スルホニルで処理し（ＸＩＩ）を得て、標的化合物（ＸＩＩＩ）をスキームＩに記載の類似の方法により得た。
【０３００】
（ＸＩ）を還元条件下（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３／ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）で適切なアルデヒドと反応させた場合、（ＸＩＶ）が得られ、上記と同様の方法で対応するヒドロキサメート誘導体（ＸＶ）へと変換することが可能である。
【０３０１】
スキームＩＶは、Ｒ１側鎖をさらに修飾する数段階の反応を説明している。Ｒ１側鎖が化合物（ＶＩａ１）中のＢｏｃなどの保護基を含んでいれば、除去してから最終のヒドロキサム酸（ＶＩＩａ）に変換可能であった。中間物（ＶＩａ）をアシル化、還元的アルキル化、アルキル化またはスルホニル化により修飾し、新たな中間物（ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩｄおよびＶＩｅ）を経て、新たな類似体（ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩｄおよびＶＩＩｅ）を形成することが可能である。上述の方法は、Ｒ１＝複素環、例えば、Ｒ１＝Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルおよびＮ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３−イルにも適用した。
【化９９】
2009507829.tif 000085
【０３０２】
スキームＶは、（ＶＩａ）および（ＶＩｃ）を調製するいくつかの代替法を説明している。最初のアミン（ＩＩＩａ２）を（Ｉａ）から、または（ＩＩＩａ１）を経て調製した。（ＩＩＩａ２）または（ＶＩａ２）のいずれかからアミノ基の誘導体化（例えば還元的アミノ化）を行うことができた。その生成物、すなわち（ＩＩＩａ２−１）または（ＶＩａ２−１）は、さらに誘導体化することができた（例えば、二級アミンの還元的アミノ化）。
【化１００】
2009507829.tif 000086
【０３０３】
スキームＶＩおよびＶＩＩは、最初にベンゾイミダゾール環を形成し、後に二重結合を導入することで（ＶＩ）を調製するいくつかの代替法を説明している。
【０３０４】
スキームＶＩでは、化合物（ＸＶＩ）を適切な溶媒（例えばジオキサン）中、塩基（例えばトリエチルアミン）存在下でアミンＲ１ＮＨ２と反応させ、（ＸＶＩＩ）を得た。ベンゾイミダゾール（ＸＶＩＩＩ）環を、ニトロ基の還元剤（例えば二塩化スズ、亜鉛粉末または他の適切な還元剤）存在下で、化合物（ＸＶＩＩ）とアルデヒドＲ２ＣＨＯとをワンポット法で反応させることで形成した。エステル（ＸＶＩＩＩ）を、還元および酸化工程を経てアルデヒド（ＸＸ）へと変換した。最終的に、アルデヒド（ＸＸ）とウィッティヒ試薬またはウィッティヒ・ホーナー試薬を反応させて（ＶＩ）を得た。
【化１０１】
2009507829.tif 000087
【０３０５】
スキームＶＩＩでは、化合物（ＸＸＩ）を適切な溶媒（例えばジオキサン）中、塩基（例えばトリエチルアミン）存在下でアミンＲ１ＮＨ２と反応させ、（ＸＸＩＩ）を得た。ベンゾイミダゾール（ＸＸＩＩＩ）環を、ニトロ基の還元剤（例えば二塩化スズ、亜鉛粉末または他の適切な還元剤）の存在下で、化合物（ＸＸＩＩ）とアルデヒドＲ２ＣＨＯとをワンポット法で反応させることで形成した。最終的に、臭化物（ＸＸＩＩＩ）をヘック反応条件下で（ＶＩ）へと変換した。
【化１０２】
2009507829.tif 000088
【０３０６】
以下の調製および実施例は当業者がこの発明をより明確に理解し、実施できるように提供するものである。これらは開示の範囲を限定するものと考えるべきではなく、単に説明的で代表例としてのものと考えるべきである。
【０３０７】
中間体（ＩＩＩ）の調製
化合物（ＩＩＩ）を、（Ｉ）から（ＩＩ）を経由して、もしくは（Ｉ）から（Ｉａ）を経由してのいずれかにより調製した（スキームＩ及びＶ）。以下に（ＩＩＩ）の例を示す。
【０３０８】
中間体１
３−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−ニトロ−フェニル］−アクリル酸メチルエステル
ジオキサン（２０mL）中の３−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（Ｉａ、０．６５８ｇ、２．７２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．９０mL、８．２０mmol）及びトリエチルアミン（１．２mL、８．６mmol）の混合物を８０℃で５時間加熱した。溶液を蒸発し、残渣にＤＣＭ及びＮａ２ＣＯ３水溶液を加えた。ＤＣＭ（×３）の抽出物を濃縮し、残渣にＥｔＯＡｃ−ヘキサンを加えた。得られた赤色の固体を濾過して、標記化合物を得た（０．６７２ｇ、８４．２％）。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９９．２％、ｔＲ＝１．５９分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０９】
【表１】
2009507829.tif 000089
【０３１０】
中間体２
３−［４−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−３−ニトロ−フェニル］−アクリル酸メチルエステル。
黄色の固体。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１１】
【表２】
2009507829.tif 000090
【０３１２】
中間体３
３−［４−（２−エチルアミノ−エチルアミノ）−３−ニトロ−フェニル］−アクリル酸メチルエステル
赤色の固体。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１３】
【表３】
2009507829.tif 000091
【０３１４】
中間体４
３−［４−（２−イソプロピルアミノ−エチルアミノ）−３−ニトロ−フェニル］−アクリル酸メチルエステル
赤色の固体。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１５】
【表４】
2009507829.tif 000092
【０３１６】
中間体５
３−［４−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−３−ニトロ−フェニル］−アクリル酸メチルエステル。
赤色の固体。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１７】
【表５】
2009507829.tif 000093
【０３１８】
中間体６
３−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エチルアミノ）−３−ニトロ−フェニル］−アクリル酸メチルエステル
黄色の固体。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１９】
【表６】
2009507829.tif 000094
【０３２０】
中間体７
３−［４−（２−メチルアミノ−エチルアミノ）−３−ニトロ−フェニル］−アクリル酸メチルエステル
赤色の固体。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２１】
【表７】
2009507829.tif 000095
【０３２２】
中間体８
Ｓ−［４−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−３−ニトロ−フェニル］−アクリル酸メチルエステル（ＩＩＩａ１）
工程１：
ＭｅＯＨ（４０mL）及びＤＣＭ（２０mL）中のtrans−４−クロロ−３−ニトロケイ皮酸（Ｉ、５．０５７ｇ、２２．２２mmol）の懸濁液を、ドライアイス／アセトンバス中で撹拌し、冷却した。ＳＯＣｌ２（１．０mL、１３．８mmol）を上記混合物に加えた。ドライアイスバスをはずし、次に混合物を室温まで温め、反応が完了するまで４０℃で撹拌した。溶液を蒸発乾固して、淡黄色の固体を得た（５．３６４ｇ、９９．９％）。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９９．５％；ｔＲ＝２．９６分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１０及び２１２（非常に弱いシグナル、［Ｍ＋Ｈ−ＭｅＯＨ］＋）。
【０３２３】
工程２：
ジオキサン（７mL）中の３−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（Ｉａ、０．２４３ｇ、１．００mmol）、Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（０．３１６mL、２．０mmol）及びトリエチルアミン（０．５０mL、３．５９mmol）の混合物を８０℃で約８時間加熱した。溶液を蒸発し、残渣にＭｅＯＨを加えた。得られた固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。３−［４−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−３−ニトロ−フェニル］−アクリル酸メチルエステル（ＩＩＩａ１）を明黄色の固体として得た（０．１９３ｇ、５２．６％）。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９６．０〜９８．１％；ｔＲ＝３．２７分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）、３１０（Ｍ＋Ｈ−５６）、２６６（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０３２４】
【表８】
2009507829.tif 000096
【０３２５】
中間体９
３−［４−（２−アミノ−エチルアミノ）−３−ニトロ−フェニル］−アクリル酸メチルエステル（ＩＩＩａ２）
方法１：
Ｂｏｃ保護基を（ＩＩＩａ１）から酸性条件下で除去した：１）ＨＣｌ／ＭｅＯＨ；２）ＴＦＡ／ＤＣＭ。
【０３２６】
方法２：
エステル（Ｉａ、２．４７ｇ、１０．２mmol）のジオキサン溶液（１０２mL、０．１Ｍ）に、エチレンジアミン（Ｍｅｒｃｋ．製品番号８．００９４７、２．０４mL、３０．６mmol）、続けてトリエチルアミン（２．８mL、２０．４７mmol）を加えた。得られた混合物を９０℃に加熱し、２０時間撹拌した。反応の完了をＨＰＬＣの使用により確認した（生成物ＩＩＩａ２ ｔＲ＝１．６分、出発物質Ｉａ ｔＲ＝３．１分）。完了してすぐに溶媒を除去し、粗物質をＤＣＭに溶解した。溶液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過した。濾液から溶媒を除いた後に標記化合物ＩＩＩａ２を得た。収率＝９８％、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２７】
実施例１
３−［１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（１）の調製
スキーム１及びＩＩに従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（１）を調製した。
【０３２８】
工程１：
あらかじめ撹拌したジオキサン（２００mL）中のtrans−４−クロロ−３−ニトロケイ皮酸（Ｉ、１１ｇ、４８mmol）の溶液に、トリエチルアミン（２０mL、１２６mmol）、続けて３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピルアミン（２０mL、１４３mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１〜２日間、全ての出発物質が完全に変換されるまで撹拌した。次に、溶媒を真空下で除去し、続けてＨ２Ｏ（２５０mL）を加えて残渣を溶解した。濃ＨＣｌを、ｐＨが約１になり、橙色の沈殿物が生じるまで加えた。懸濁液を濾過し、残渣をＨ２Ｏで数回洗浄して、（ＩＩ）を橙色の固体として得た（１３ｇ、８４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２９】
工程２：
化合物（ＩＩ、１３ｇ、４０．５mmol）をＭｅＯＨ（２５０mL）に溶解し、続いて濃Ｈ２ＳＯ４（５mL）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、Ｈ２Ｏ（２５０mL）を加えて残渣を溶解した。ｐＨが約８〜９になるまでＮａ２ＣＯ３を加え、次に、ＭｅＯＨを加えて１時間撹拌した。次に、懸濁液を真空下で濾過し、残渣をＨ２Ｏで数回洗浄して、エステル（ＩＩＩ）を橙色の固体として得た（１０ｇ、７４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３０】
工程３：
撹拌したエステル（ＩＩＩ、１当量）とＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（５当量）のＡｃＯＨとＭｅＯＨ溶液（０．２Ｍ、１：９混合物）に、３，３−ジメチルブチルアルデヒド（１．５当量）を加えた。得られた混合物を、撹拌しながら４５℃に加熱した。反応の進行は、ＬＣ／ＭＳにより監視した。反応が完了すると、溶媒を減圧下、３０〜３５℃で除去した。得られた残渣に、２０mLの水及び２０mLの酢酸エチルを室温で加え、濃ＮＨ３・Ｈ２Ｏを加えることにより混合物のｐＨ値を注意深く９〜１０に調整した。混合物を０．５時間撹拌し、続いて有機層を分けるのに必要であれば遠心分離にかけた。有機層を回収した。水相と残渣（油状固体沈殿物）を、上記に記載したようにさらに３回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機成分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた油状残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（環化生成物（ＩＶ）の単離収率は５０〜９０％の間で変化する）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３１】
工程４：
撹拌したエステル（Ｖｌ）とＮＨ２ＯＨ・ＨＣl（１０当量）のＭｅＯＨ溶液（０．５Ｍ）に、ＮａＯＭｅ（２０当量）を−７８℃で加えた。次に、反応混合物をゆっくりと室温に昇温した。反応はＬＣ／ＭＳによって監視し、約１５分で完了した。次に、１Ｎ ＨＣｌを０℃でゆっくりと反応混合物に加えた。目的生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより分離し、目的生成物を含む画分を凍結乾燥した。生成物（ＶＩＩ）をＴＦＡ塩として得た（単離収率は４０〜７０％の間で変化する）。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：１００％、ｔＲ＝０．７８分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３２】
【表９】
2009507829.tif 000097
【０３３３】
実施例２
３−［１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（２）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（２）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：１００％、ｔＲ＝０．５４分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３４】
【表１０】
2009507829.tif 000098
【０３３５】
実施例３
３−［２−ブチル−１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（３）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（３）を調製した。収量：ＴＦＡ塩として７４mg。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９９．０％、ｔＲ＝０．８９分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３６】
【表１１】
2009507829.tif 000099
【０３３７】
実施例４
３−［１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−２−（２−メチルスルファニル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（４）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（４）を調製した。収量：ＴＦＡ塩として１７mg。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９６．２％、ｔＲ＝０．７５分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３８】
【表１２】
2009507829.tif 000100
【０３３９】
実施例５
３−［１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−２−イソブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（６）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（６）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９６．２％、ｔＲ＝０．８２分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４０】
【表１３】
2009507829.tif 000101
【０３４１】
実施例６
３−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−イソブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（７）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（７）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９９．０％、ｔＲ＝０．５６分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４２】
【表１４】
2009507829.tif 000102
【０３４３】
実施例７
３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（８）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（８）を調製した。収量：ＴＦＡ塩として６１mg（２つの工程で２０％）。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９８．１％、ｔＲ＝０．５９分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４４】
【表１５】
2009507829.tif 000103
【０３４５】
８の二塩酸塩を、実施例５０、工程４及び５に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して調製した。
【０３４６】
【表１６】
2009507829.tif 000104
【０３４７】
実施例８
３−［２−ブタ−３−イニル−１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（９）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（９）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９８．３％；ｔＲ＝０．５２分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４８】
【表１７】
2009507829.tif 000105
【０３４９】
実施例９
３−［２−ブタ−３−エニル−１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（１０）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（１０）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９９％；ｔＲ＝０．８０分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５０】
【表１８】
2009507829.tif 000106
【０３５１】
実施例１０
３−［２−ブタ−３−エニル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（１１）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（１１）を調製した。ＨＰＬＣ：９９．４％；ｔＲ＝０．５２分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７（［Ｍ＋Ｈ］＋１）。
【０３５２】
【表１９】
2009507829.tif 000107
【０３５３】
実施例１１
３−［２−ブタ−３−イニル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（１２）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（１２）を調製した。ＨＰＬＣ：９９．６％；ｔＲ＝０．３７分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５４】
【表２０】
2009507829.tif 000108
【０３５５】
実施例１２
３−［１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（１３）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（１３）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９６．５％；ｔＲ＝０．８０分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５６】
実施例１３
３−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（１４）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（１４）を調製した。ＨＰＬＣ純度：９６．４％；ｔＲ＝１．３７分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５７】
【表２１】
2009507829.tif 000109
【０３５８】
実施例１４
３−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（１５）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（１５）を調製した。ＨＰＬＣ純度：９８．１％；ｔＲ＝０．４８分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５９】
実施例１５
３−［１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（１６）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（１６）を調製した。ＨＰＬＣ純度：９９．５％；ｔＲ＝０．３０分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６０】
【表２２】
2009507829.tif 000110
【０３６１】
実施例１６
３−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（１７）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（１７）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９９．９％、ｔＲ＝０．９５分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６２】
【表２３】
2009507829.tif 000111
【０３６３】
実施例１７
Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（３−イソプロピルアミノ−プロピル）−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アクリルアミド（１８）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（１８）を調製した。ＨＰＬＣ純度：９６．８％；ｔＲ＝０．７２分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６４】
【表２４】
2009507829.tif 000112
【０３６５】
実施例１８
３−［２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（１９）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（１９）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９８．１％、ｔＲ＝０．８６分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６６】
【表２５】
2009507829.tif 000113
【０３６７】
実施例１９
３−［１−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（２０）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（２０）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９６．８％、ｔＲ＝０．９４分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６８】
【表２６】
2009507829.tif 000114
【０３６９】
実施例２０
３−［１−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−イソブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（２１）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（２１）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９５．３％、ｔＲ＝０．７６分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３７０】
【表２７】
2009507829.tif 000115
【０３７１】
実施例２１
３−［１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−２−ヘキサ−３−エニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（２２）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（２２）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９９．９％；ｔＲ＝１．２４分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３７２】
【表２８】
2009507829.tif 000116
【０３７３】
実施例２２
３−［１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−２−（２，４，４−トリメチル−ペンチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（２３）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（２３）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９８．６％；ｔＲ＝１．６１分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３７４】
【表２９】
2009507829.tif 000117
【０３７５】
実施例２３
３−［２−シクロヘキシル−１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（２４）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（２４）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９９．９％；ｔＲ＝０．９６分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３７６】
【表３０】
2009507829.tif 000118
【０３７７】
実施例２４
３−［２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル−１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（２５）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（２５）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９９．９％；ｔＲ＝０．９１分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０９（［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【０３７８】
実施例２５
３−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−ヘキサ−３−エニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（２６）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（２６）を調製した。ＨＰＬＣ：９９．９％；ｔＲ＝１．１４分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３７９】
【表３１】
2009507829.tif 000119
【０３８０】
実施例２６
３−［１−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−ヘキサ−３−エニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（２７）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（２７）を調製した。ＨＰＬＣ：９９．９％；ｔＲ＝１．２２分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３８１】
【表３２】
2009507829.tif 000120
【０３８２】
実施例２７
３−［２−ヘキサ−３−エニル−１−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（２８）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（２８）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９９．９％；ｔＲ＝１．１２分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１（［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【０３８３】
【表３３】
2009507829.tif 000121
【０３８４】
実施例２８
３−［１−（２−エチルアミノ−エチル）−２−ヘキサ−３−エニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（２９）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（２９）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９９．９％；ｔＲ＝１．２３分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３８５】
【表３４】
2009507829.tif 000122
【０３８６】
実施例２９
３−［２−ヘキサ−３−エニル−１−（３−イソプロピルアミノ−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（３０）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（３０）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９９．９％；ｔＲ＝１．０４分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３８７】
【表３５】
2009507829.tif 000123
【０３８８】
実施例３０
３−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−ヘキシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（３１）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（３１）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：１００％、ｔＲ＝１．３１分。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ：３８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３８９】
【表３６】
2009507829.tif 000124
【０３９０】
実施例３１
３−［１−（３−イソプロピルアミノ−プロピル）−２−（２，４，４−トリメチル−ペンチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（３２）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（３２）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：ＨＰＬＣ：９７．５％、ｔＲ＝１．６８分。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３９１】
【表３７】
2009507829.tif 000125
【０３９２】
実施例３２
３−［２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１−（３−イソプロピルアミノ−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（３３）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（３３）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９９％、ｔＲ＝１．０１分。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３９３】
【表３８】
2009507829.tif 000126
【０３９４】
実施例３３
３−［１−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（３４）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（３４）を調製した。ＨＰＬＣ：９７．５％；ｔＲ＝０．９３分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３９５】
【表３９】
2009507829.tif 000127
【０３９６】
実施例３４
Ｎ−ヒドロキシ−３−［２−イソブチル−１−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アクリルアミド（３５）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（３５）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９８．３％、ｔＲ＝０．５１分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３９７】
【表４０】
2009507829.tif 000128
【０３９８】
実施例３５
３−［２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１−（２−エチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（３６）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（３６）を調製した。収率：７４％。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９９．９％、ｔＲ＝０．７１分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３９９】
【表４１】
2009507829.tif 000129
【０４００】
実施例３６
３−［１−（２−エチルアミノ−エチル）−２−イソブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（３７）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（３７）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９９．９％、ｔＲ＝０．４０分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４０１】
【表４２】
2009507829.tif 000130
【０４０２】
実施例３７
３−［１−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−（２，４，４−トリメチル−ペンチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（３８）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（３８）を調製した。ＨＰＬＣ：９９．０％；ｔＲ＝１．６２分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４０３】
【表４３】
2009507829.tif 000131
【０４０４】
実施例３８
Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−２−（２，４，４−トリメチル−ペンチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アクリルアミド（３９）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（３９）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９７．９％；ｔＲ＝１．４９分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４０５】
【表４４】
2009507829.tif 000132
【０４０６】
実施例３９
３−［１−（２−エチルアミノ−エチル）−２−（２，４，４−トリメチル−ペンチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（４０）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（４０）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：１００．０％；ｔＲ＝１．５７分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４０７】
【表４５】
2009507829.tif 000133
【０４０８】
実施例４０
３−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（２，４，４−トリメチル−ペンチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（４１）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（４１）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：８５．６％、ｔＲ＝１．５５分。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４０９】
【表４６】
2009507829.tif 000134
【０４１０】
実施例４１
３−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（４２）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（４２）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９９．０％、ｔＲ＝０．６８分。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４１１】
【表４７】
2009507829.tif 000135
【０４１２】
実施例４２
３−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（２−メチルスルファニル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（４５）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（４５）を調製した。収量：ＴＦＡ塩として１７mg（２つの工程で）。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：８０％、ｔＲ＝０．５０分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４１３】
【表４８】
2009507829.tif 000136
【０４１４】
実施例４３
３−［２−ブチル−１−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（４６）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（４６）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９８．４％；ｔＲ＝１．５６分。ＬＣＭＳｍ／ｚ：３４５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４１５】
【表４９】
2009507829.tif 000137
【０４１６】
標記化合物の遊離塩基の調製：
あらかじめ撹拌した、乾燥したメタノール中のメチルエステル（１当量）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１２当量）を加えた。混合物を、氷浴中において約１０分間撹拌し、続いてナトリウムメトキシド溶液（２０当量）を加えた。ＨＰＬＣは、反応が２０分後に完了したことを示し、観測された酸は１％未満であった。
【０４１７】
上記の粗物質を１ＭのＨＣｌで、全ての沈殿物が溶解するまで（ｐＨは１〜２近傍）処理した。ＮａＯＨ又はＮａＨＣＯ３を使用して、ｐＨ値を注意深く７〜８近傍に調整し、生成した沈殿物を濾過により回収した。固体を水で一回洗浄した。上記の固体をメタノール及び水に再び懸濁させ、全てが溶解するまで６Ｎ ＨＣｌで処理し、ＮａＯＨ又はＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ値を注意深く７〜８近傍に調整した。生成した沈殿物を再び濾過により回収し；真空下で乾燥させることにより遊離塩基化合物を得、収率は８０％〜８５％近傍であった。
【０４１８】
標記化合物の塩酸塩の調製：
上記の遊離塩基化合物をメタノール及び水に懸濁させ、６Ｎ ＨＣｌ（２．８当量）で処理した。溶液は、清澄になった。メタノールをロータリエバポレーターで除いた後、凍結乾燥させることにより塩酸塩を得た。メタノールで更に再結晶化した（２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：＞９９％）。
【０４１９】
実施例４４
３−［２−ブチル−１−（３−イソプロピルアミノ−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（４７）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（４７）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９８．２％；ｔＲ＝１．７２分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９（［ＭＨ］＋）。
【０４２０】
【表５０】
2009507829.tif 000138
【０４２１】
実施例４５
３−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（４８）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（４８）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９６．７％、ｔＲ＝１．３５分。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４２２】
【表５１】
2009507829.tif 000139
【０４２３】
実施例４６
３−［２−ブチル−１−（２−エチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（４４）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（４４）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９８％；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４２４】
【表５２】
2009507829.tif 000140
【０４２５】
実施例４７
３−［２−ブタ−３−エニル−１−（２−エチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（４９）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（４９）を調製した。ＨＰＬＣ：９９．０％；ｔＲ＝１．６１分；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３２９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４２６】
【表５３】
2009507829.tif 000141
【０４２７】
実施例４８
３−［２−ヘキシル−１−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（５０）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（５０）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９４．４％、ｔＲ＝１．３２分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４２８】
【表５４】
2009507829.tif 000142
【０４２９】
実施例４９
３−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２，４，４−トリメチル−ペンチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（５１）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（５１）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：１００％、ｔＲ＝１．４９分。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４３０】
【表５５】
2009507829.tif 000143
【０４３１】
実施例５０
３−［１−（２−エチルアミノ−エチル）−２−ヘキシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（５２）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（５２）を調製した。改善された、又は詳細な方法は、以下に記載される通りであった。
【０４３２】
工程３：
撹拌したＡｃＯＨ及びＭｅＯＨ（１：９ ｖ／ｖ、３００mL）中の３−［４−（２−エチルアミノ−エチルアミノ）−３−ニトロ−フェニル］−アクリル酸メチルエステル（８．１７４ｇ、２７．８７mmol）及びヘプトアルデヒド（４．８５ｇ、４２．４７mmol、１．５２当量）の溶液に、ＳｎＣｌ２２Ｈ２Ｏ（３１．４５ｇ、１３９．４mmol、５当量）を分割して加えた。得られた混合物を撹拌しつつ４０℃に加熱した。反応の進行は、ＬＣ／ＭＳにより監視した。反応が完了すると、溶媒を減圧下で４０℃未満において除去した。残った残渣をＥｔＯＡｃ（５０mL）に希釈し、次に飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で塩基性（ｐＨ＞１０）にして、ジクロロメタンで抽出した（×３）。はっきりと分離した層を得るためには、スズに由来する白色の沈殿物又は懸濁液を濾過する必要のある場合がある。有機抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固した。得られた油状の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Ф６７×６５mm、溶媒ＭｅＯＨ／ＤＣＭ 勾配０から１０％）により精製した。３−［１−（２−エチルアミノ−エチル）−２−ヘキシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アクリル酸メチルエステルを、黄色の固体として得た（４．４４５ｇ、４４．６％）。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９８．８％、ｔＲ＝１．７１分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４３３】
【表５６】
2009507829.tif 000144
【０４３４】
固体は、ヘキサン類−エーテルから再結晶化し、２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９９．２％である白色又は淡黄色の固体を得ることが出来る。
【０４３５】
２．７２５ｇの３−［４−（２−エチルアミノ−エチルアミノ）−３−ニトロ−フェニル］−アクリル酸メチルエステルから出発する別の実験により、標記化合物を５２．８％の収率（１．７５３ｇ）で得た。
【０４３６】
工程４：
ドライアイスアセトンバス中で撹拌し、冷却した乾燥ＭｅＯＨ（５０mL）中の３−［１−（２−エチルアミノ−エチル）−２−ヘキシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アクリル酸メチルエステル（４．４２８ｇ、１２．３９mmol）及びＮＨ２ＯＨ ＨＣｌ（８．６６ｇ、１２４．７mmol）の溶液に、ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（２５％、４．３７Ｍ、５５mL、２４０mmol）を加えた。次に、反応混合物を室温で撹拌した。反応の進行は、ＬＣ／ＭＳによって監視し（通常、反応は３０〜９０分の内に完了した）、６Ｎ ＨＣｌ（４０mL）を加えることによりクエンチした。混合物（２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度＝９４．６％）にＭｉｌｌｉ−Ｑ水を加え、１Ｎ ＮａＯＨによりｐＨを約８に調整し、蒸発により有機溶媒を除去した。残った残渣をＭｉｌｌｉ−Ｑ水（×３）で洗浄し、ＭｅＯＨ−ＤＣＭに再溶解し、溶液を濾過して、Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水で希釈した。懸濁液を蒸発させて有機溶媒を除去し、残った残渣をＭｉｌｌｉ−Ｑ水（×２）で洗浄した。標記化合物の遊離塩基を得た（２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度＝９８％）。遊離塩基をＭｅＯＨ−酢酸エチルより再結晶化して、白色又は淡黄色の固体を得ることも出来る。
【０４３７】
工程５：塩酸塩の生成。
上述の遊離塩基をＭｅＯＨ及び過剰の６Ｎ ＨＣＩ（最終ｐＨ＜２）に溶解し、清澄な溶液を蒸発乾固し、次にＭｅＯＨで希釈し、ＰｈＭｅ（×１）及びＥｔＯＡｃ（×２）と共沸した。固体をＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃより再結晶化して、白色又は淡黄色の固体を得た（３．２９８ｇ、６１．７％）。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９８．４〜９９．６％、ｔＲ＝１．２３分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４３８】
【表５７】
2009507829.tif 000145
【０４３９】
実施例５１
Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アクリルアミド（５３）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（５３）を調製した。ＨＰＬＣ：９８．１％；ｔＲ＝０．６３分。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４４０】
実施例５２
３−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−ヘキサ−３−エニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（５４）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（５４）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９９．９％、ｔＲ＝０．９６分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４４１】
【表５８】
2009507829.tif 000146
【０４４２】
実施例５３
３−［１−（２−アミノ−エチル）−２−（２，４，４−トリメチル−ペンチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（５５）の調製
【化１０３】
2009507829.tif 000147
【０４４３】
工程１
撹拌したＡｃＯＨ−ＭｅＯＨ（１：９ ｖ／ｖ、２mL）及びＤＣＭ（１mL）の混合溶媒中の３−［４−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−３−ニトロ−フェニル］−アクリル酸メチルエステル（ＩＩＩａ１、６５．２mg、０．１７８mmol）及び３，５，５−トリメチルヘキサナール（４５μＬ、０．２６mmol）の溶液に、ＳｎＣｌ２２Ｈ２Ｏ（１８４mg、０．８１５mmol）を加えた。得られた混合物を一晩撹拌しながら４０℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残った残渣に飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加え、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。抽出物より粗生成物（ＶＩａ１−１、９１mg）、２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：４９．３％、ｔＲ＝３．０２分及び７．９％、ｔＲ＝１．９７分（脱−Ｂｏｃ生成物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）及び３５８（［Ｍ＋Ｈ］＋、脱−Ｂｏｃ生成物）。
【０４４４】
工程２：
上述の粗生成物（ＶＩａ１−１）をＭｅＯＨ（４mL）及び６Ｎ ＨＣＩ（１mL）に溶解し、７０℃で３０分加熱した。溶液を蒸発乾固し、ＰｈＭｅ（×２）及びＭｅＯＨ（×１）で共沸した。残渣（粗ＶＩａ−１、８１．９mg）を二つの部分に分割した（４３．４mg、０．０９４５mmolのＩＩＩａ１に相当、及び３８．５mg、０．０８３９mmolのＩＩＩａ１に相当）。
【０４４５】
工程３：
実施例１中の工程４に記載されている方法に従い、粗生成物（ＶＩａ−１、３８．５mg）を使用して標記化合物（５５）を調製した。ＶＩＩａ−１をＴＦＡ塩として得た（２．３mg、ＩＩＩａ１から４．７％）。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９２．７％、ｔＲ＝１．４６分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４４６】
【表５９】
2009507829.tif 000148
【０４４７】
実施例５４
３−［１−（２−アミノ−エチル）−２−（２−メトキシ−ノニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（５６）の調製
実施例５３に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（５６）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９１．８％、ｔＲ＝１．９３分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４４８】
【表６０】
2009507829.tif 000149
【０４４９】
実施例５５
３−［２−ブチル−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（５７）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（５７）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：１００％、ｔＲ＝０．４２分。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ：３３１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４５０】
【表６１】
2009507829.tif 000150
【０４５１】
実施例５６
３−［２−ヘキシル−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（５８）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（５８）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：１００％、ｔＲ＝０．４２分。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４５２】
【表６２】
2009507829.tif 000151
【０４５３】
実施例５７
３−｛１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−［２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（６１）の調製
下記に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（６１）を調製し、工程１及び２はスキーム１のように行った：
【０４５４】
【化１０４】
2009507829.tif 000152
あらかじめ撹拌した氷酢酸（５mL）中の３−［４−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−３−ニトロ−フェニル］−アクリル酸メチルエステル（６１−１、２８０mg、１．０mmol）の溶液に、塩化スズ（１．１８ｇ、１０．０mmol）を加えた。得られた溶液を１７時間４５℃に加熱し、次に室温に冷却した。溶媒を真空下で除去した。水（２０mL）及びジクロロメタン（２０mL）を残渣に加えて３０分撹拌した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、油状の残渣となるまで濃縮した。１００mLのジエチルエーテルを加え、４時間撹拌した。生成物である３−［３−アミノ−４−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−フェニル］−アクリル酸メチルエステルを５４．９％の収率（２０７．６mg）で得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４５５】
【化１０５】
2009507829.tif 000153
あらかじめ撹拌した３−［３−アミノ−４−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−フェニル］−アクリル酸メチルエステル（６１−２、１．９３ｇ、６．６５mmol）及びジクロロメタン（１３．３mL）の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．５５ｇ、１３．３１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．０４ｇ、１３．３１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２０mL、１３．３１mmol）及びジクロロメタン（２６．６mL）のカクテル溶液を加えた。０．５時間撹拌した後、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（６１−３、２．９７ｇ、９．９８mmol）を加えた。出発物質が完全に反応してから、酢酸エチル（１００mL）を加えて混合物を希釈した。有機成分を飽和炭酸水素ナトリウム（２×２５mL）及びブライン（２×２５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。次に、混合物を濾過し、真空下で濃縮した。生成物である３−［３−アミノ−４−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−フェニル］−アクリル酸メチルエステルを６７．３％の収率（２．５４ｇ）で得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５７１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４５６】
【化１０６】
2009507829.tif 000154
氷酢酸（８．９mL）を３−［３−アミノ−４−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−フェニル］−アクリル酸メチルエステル（６１−４、２．５４ｇ、４．４６mmol）に加え、反応混合物を７０℃で１４時間撹拌した。反応が完了してから、混合物を真空下で濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム（２０mL）を加え、ジクロロメタン（３×２０mL）を用いて水層を抽出した。合わせた有機成分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。生成物である３−｛１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−アクリル酸メチルエステル（６１−５）を６６．１％の収率（１．６２ｇ）で得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５５３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４５７】
【化１０７】
2009507829.tif 000155
あらかじめ撹拌した３−｛１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−アクリル酸メチルエステル（６１−５、１．６２ｇ、２．９４mmol）及びジクロロメタン（８．９０mL）の溶液に、ピペリジン（１．４５mL、１４．６９mmol）を加えた。反応が完了してから、混合物を真空下で濃縮した。目的の生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより分離した。凍結乾燥の後、０．５２ｇ（５３．６％）の３−［２−アミノメチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アクリル酸メチルエステルを粉末として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３３１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４５８】
【化１０８】
2009507829.tif 000156
あらかじめ撹拌した３−［２−アミノメチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アクリル酸メチルエステル（６１−６、０．１０ｇ、０．２３mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９７μＬ、０．５８mmol）及びジクロロメタン（１．１７mL）の溶液に、２，２−ジメチル−塩化プロピオニル（３４．６μＬ、０．２８mmol）を加え、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了してから、酢酸エチル（２０mL）を加えて混合物を希釈した。有機成分を飽和炭酸水素ナトリウム（２×２０mL）及びブライン（２×２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。生成物である３−｛１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−アクリル酸メチルエステル（６１−７）を７６．６％の収率（７４．１mg）で得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４１５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４５９】
【化１０９】
2009507829.tif 000157
撹拌したＭｅＯＨ（０．３mL）中の３−｛１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ−メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アクリル酸メチルエステル（６１−７、７３．８mg、０．１８mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１２４mg、１．７８mmol）の溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中、３０％）（０．８mL、３．６mmol）を−７８℃で加えた。次に、反応混合物をゆっくりと室温まで昇温させた。反応はＬＣ／ＭＳにより監視され、およそ１５分で完了した。次に、１Ｎ ＨＣｌを０℃でゆっくりと反応混合物に加えた。目的の生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより分離した。凍結乾燥の後、２２．２mg（２４．３％）の３−｛１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドを粉末として得た。ＨＰＬＣ純度：９９．５％、ｔＲ＝０．９４分間。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４１６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４６０】
【表６３】
2009507829.tif 000158
【０４６１】
実施例５８
Ｎ−｛２−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−５−（２−ヒドロキシカルバモイル−ビニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル｝−３，３−ジメチル−ブチルアミド（５９）の調製
実施例５７に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（５９）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９４．０％；ｔＲ＝０．９９分。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４６２】
実施例５９
Ｎ−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−５−（２−ヒドロキシカルバモイル−ビニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−ブチルアミド（６２）の調製
実施例５７に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（６２）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：８５．１％；ｔＲ＝０．５８分；ＬＣＭＳｍ／ｚ：４０２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４６３】
【表６４】
2009507829.tif 000159
【０４６４】
実施例６０
３−［２−（３，３−ジメチル−ブチル）−１−（２−エチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（６３）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（６３）を調製した。ＨＰＬＣ：９９．０％；ｔＲ＝０．９３分；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３５９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４６５】
【表６５】
2009507829.tif 000160
【０４６６】
実施例６１
３−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（３，３−ジメチル−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（６４）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（６４）を調製した。ＨＰＬＣ：９９．０％；ｔＲ＝０．８３分；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３５９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４６７】
【表６６】
2009507829.tif 000161
【０４６８】
実施例６２
３−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−ペンチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（６５）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（６５）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９８．５％；ｔＲ＝０．７８分。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３４５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４６９】
【表６７】
2009507829.tif 000162
【０４７０】
実施例６３
３−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（６４）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（６４）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９１．１％；ｔＲ＝０．６８分。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３５７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４７１】
実施例６４
３−［１−（２−エチルアミノ−エチル）−２−ペンチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（６８）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（６８）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９８．４％；ｔＲ＝０．８７分。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３４５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４７２】
実施例６５
Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−２−ペンチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アクリルアミド（７１）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（７１）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９７．４％；ｔＲ＝０．９５分。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３５９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４７３】
【表６８】
2009507829.tif 000163
【０４７４】
実施例６６
３−［２−ヘキシル−１−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（７４）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（７４）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９６．０％、ｔＲ＝１．１２分。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３４５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４７５】
【表６９】
2009507829.tif 000164
【０４７６】
実施例６７
Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（２−メチルアミノ−エチル）−２−ペンチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アクリルアミド（７５）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（７５）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９７．８％；ｔＲ＝０．８０分。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３３１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４７７】
【表７０】
2009507829.tif 000165
【０４７８】
実施例６８
３−（２−ブチル−１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（６９）の調製
【０４７９】
【化１１０】
2009507829.tif 000166
【０４８０】
工程１
トリエチルアミン（５．５mL、４０mmol）中のtrans−４−クロロ−３−ニトロケイ皮酸メチル（Ｉａ、４．８ｇ、２０mmol）の溶液に、３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔert−ブチルエステル（１１．２ｇ、６０mmol）を加え、次に、得られた混合物を１００℃に８時間加熱し、次にtrans−４−クロロ−３−ニトロケイ皮酸メチル（４．８ｇ、２０mmol）及びトリエチルアミン（５．５mL、４０mmol）をもう一部分加え、得られた混合物を一晩１００℃で撹拌し、次に、反応に２００mLのＤＣＭ及び８０mLの１Ｍ ＨＣｌ溶液を加えることによりクエンチした。ＤＣＭ層を分離した後、水溶液をＤＣＭでもう一度抽出し、以前のＤＣＭ溶液と合わせ、これを次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次にシリカゲルショートカラムを通して濾過し、酢酸エチル及びヘキサン類の混合物（２：１）によって橙色の色の帯が完全にすすぎ落とされるまですすいだ。減圧下で溶媒を除去した後、残渣６９−２を橙色の固体として得（ほとんどの場合においておよそ８０％の収率）、これは次の工程で使用するのに充分に純粋であった（ＨＰＬＣによる純度９５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９２（［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋）。
【０４８１】
工程２
１００mLのＭｅＯＨとＡｃＯＨの混合物（１：９）中の化合物６９−２（７．８４ｇ、２０．０mmol）の溶液に、対応するアルデヒド（３．０mL、３０．０mmol）及び塩化スズ（２２．６ｇ、１００mmol）を加え、得られた混合物を２４時間４２℃で撹拌した。次に室温で、混合物を酢酸エチル（３００mL）を使用して希釈し、次に飽和炭酸ナトリウム（３０mL）でクエンチした。得られた混合物をさらに１時間撹拌し、次に有機層を別の三角フラスコにデカンテーションした。反応フラスコに残った固体はさらなる部分の酢酸エチル（３００mL）で懸濁し、次にこれをデカンテーションして以前の酢酸エチルの部分と合わせ、次に、シリカゲルショートカラムを通して濾過し、酢酸エチルですすぎ、濾液を減圧下で除去した後の残渣は、次の工程で使用するのに充分に純粋であり、これはまた、カラム（ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製して淡黄色の固体６９−３（３．８ｇ、４４％）として得ることも出来る。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４８２】
工程３
化合物６９−３（４５６mg、１mmol）を入れたフラスコに、ＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ ＨＣｌ（４mL）を加え、次に得られた混合物を２時間加熱還流し、次にこれを減圧下で蒸発乾固して化合物４をＨＣｌ塩として得、これは次の工程で使用するのに充分に純粋であり、精製は不要であった。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４８３】
工程４
ＭｅＯＨ（０．５mL）中の上述の粗６９−４（およそ０．１６mmol）生成物の溶液に、あらかじめ調製したＮＨ２ＯＨ原液（２．０Ｍ、２mL）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＦＡ（０．４mL）でクエンチした後、得られた混合物にＨＰＬＣ精製を施して２５mgの３−（２−ブチル−１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドを得た。ＨＰＬＣ純度：９８％；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４８４】
【表７１】
2009507829.tif 000167
【０４８５】
実施例６９
３−（２−ブチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（７０）の調製
実施例７８に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（７０）を調製した。ＨＰＬＣ純度：９８％；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３４３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４８６】
【表７２】
2009507829.tif 000168
【０４８７】
実施例７０
３−（２−ヘキシル−１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（８０）の調製
実施例６８に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（８０）を調製した。ＨＰＬＣ純度：９８％；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３５７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４８８】
【表７３】
2009507829.tif 000169
【０４８９】
実施例７１
３−［２−ブチル−１−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（８１）の調製
実施例６８に記載されている方法に従い、６９−４を使用し、還元的アミノ化によりメチル基を導入することで標記化合物（８１）を調製した。ＨＰＬＣ純度：９８％；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３４３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４９０】
【表７４】
2009507829.tif 000170
【０４９１】
実施例７２
３−（２−ヘキシル−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（８２）の調製
実施例６８に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（８２）を調製した。ＨＰＬＣ純度：９７％；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３４３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４９２】
【表７５】
2009507829.tif 000171
【０４９３】
実施例７３
３−（２−ブチル−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（８３）の調製
実施例６８に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（８３）を調製した。ＨＰＬＣ純度：９７％；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３７１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４９４】
【表７６】
2009507829.tif 000172
【０４９５】
実施例７４
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−（１−メチルピペリジン−３−イル）−２−ペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）アクリルアミド（８６）の調整
実施例７１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（８６）を調製した。ＨＰＬＣ純度：９９．３％、ｔＲ＝１．０６分；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３７１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４９６】
【表７７】
2009507829.tif 000173
【０４９７】
実施例７５
（Ｅ）−３−（２−ヘキシル−１−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（９０）の調整
実施例６８に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用し、ピペリジンを２−ブロモエタノールによりアルキル化することで標記化合物（９０）を調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４１５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４９８】
実施例７６
Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（１−ペンチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アクリルアミド（９４）の調製
実施例６８に記載されている方法に従い、適切な出発物質（ベンゾイミダゾール環形成のためのギ酸、及びペンタナールによるピペリジンの還元的アミノ化）を使用して標記化合物（９４）を調製した。ＨＰＬＣ純度：９５％；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４９９】
【表７８】
2009507829.tif 000174
【０５００】
実施例７７
Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（１−フェネチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アクリルアミド（９６）の調製
実施例７６に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（９６）を調製した。ＨＰＬＣ純度：９８．６％；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５０１】
【表７９】
2009507829.tif 000175
【０５０２】
実施例７８
Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［１−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−アクリルアミド（９７）の調製
実施例７６に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（９７）を調製した。ＨＰＬＣ純度：９４．５％；ＬＣ−ＭＳ：４０５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５０３】
【表８０】
2009507829.tif 000176
【０５０４】
実施例７９
３−｛１−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（９９）の調製
実施例７６に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（９９）を調製した。ＨＰＬＣ純度：９１．９％；ｔＲ＝１．１０分。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５７（［ＭＨ］＋）。
【０５０５】
【表８１】
2009507829.tif 000177
【０５０６】
実施例８０
３−｛１−［２−（エチル−メチル−アミノ）−エチル］−２−ペンチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（７９）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（７９）を調製した。ＨＰＬＣ純度：９９％；ｔＲ＝０．６８分。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５０７】
【表８２】
2009507829.tif 000178
【０５０８】
実施例８１
３−｛２−ブチル−１−［２−（エチル−メチル−アミノ）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（８５）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（８５）を調製した。ＨＰＬＣ純度：９５．８％；ｔＲ＝１．０４分。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５０９】
【表８３】
2009507829.tif 000179
【０５１０】
実施例８２
３−（２−ブチル−１−｛２−［エチル−（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（９１）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（９１）を調製した。ＨＰＬＣ純度：９３．５％；ｔＲ＝０．５０分。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９（［ＭＨ］＋）。
【０５１１】
【表８４】
2009507829.tif 000180
【０５１２】
実施例８３
３−（１−｛２−［エチル−（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミノ］−エチル｝−２−ペンチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（９２）の調製
実施例１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（９２）を調製した。ＨＰＬＣ純度：９３．５％；ｔＲ＝０．５０分。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５１３】
【表８５】
2009507829.tif 000181
【０５１４】
実施例８４
３−｛１−［２−（ブチル−エチル−アミノ）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（９５）の調製
実施例７６に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（９５）を調製した。ＨＰＬＣ純度：９９．９％；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５１５】
【表８６】
2009507829.tif 000182
【０５１６】
実施例８５
３−［２−（４−シアノ−ブチル）−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（１０１）の調製
実施例５７に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（１０１）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９９．９％。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５１７】
【表８７】
2009507829.tif 000183
【０５１８】
実施例８６
３−｛１−［２−（ブチル−イソプロピル−アミノ）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（１０８）の調製
実施例７６に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（１０８）を調製した。ＨＰＬＣ純度：９８．８％；ｔＲ＝１．３３分。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５１９】
【表８８】
2009507829.tif 000184
【０５２０】
実施例８７
Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［２−（イソプロピル−ペンチル−アミノ）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−アクリルアミド（１０９）の調製
実施例７６に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（１０９）を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５２１】
【表８９】
2009507829.tif 000185
【０５２２】
実施例８８
３−［２−（５−シアノ−ペンチル）−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（１１０）の調製
実施例５７に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（１１０）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９５．４％。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５２３】
【表９０】
2009507829.tif 000186
【０５２４】
実施例８９
３−（１−｛２−［（３，３−ジメチル−ブチル）−エチル−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（１１１）の調製
実施例７６に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（１１１）を調製した。ＴＦＡ塩。ＨＰＬＣ純度：９７．７％；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５２５】
【表９１】
2009507829.tif 000187
【０５２６】
ＨＣｌ塩。
【０５２７】
【表９２】
2009507829.tif 000188
【０５２８】
実施例９０
３−｛１−［２−（エチル−プロピル−アミノ）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（１１２）の調製
実施例７６に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（１１２）を調製した。ＨＰＬＣ純度：９８．１％；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５２９】
【表９３】
2009507829.tif 000189
【０５３０】
実施例９１
Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛２−［イソプロピル−（２−メチル−ペンチル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アクリルアミド（１１３）の調製
実施例７６に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（１１３）を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７３［（Ｍ＋Ｈ）＋］］。
【０５３１】
【表９４】
2009507829.tif 000190
【０５３２】
実施例９２
３−｛１−［２−（エチル−ヘキシル−アミノ）−エチル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（１１６）の調製
実施例５７に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（１１６）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９８．２％、ｔＲ＝１．２７分。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５３３】
【表９５】
2009507829.tif 000191
【０５３４】
実施例９３
３−｛１−［２−（ブチル−エチル−アミノ）−エチル］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（１１７）の調製
実施例５７に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（１１７）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９７．３％、ｔＲ＝１．５０分。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５３５】
【表９６】
2009507829.tif 000192
【０５３６】
実施例９４
３−｛１−［２−（エチル−ヘキシル−アミノ）−エチル］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（１１８）の調製
実施例５７に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（１１８）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９４．６％、ｔＲ＝２．０７分。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５３７】
【表９７】
2009507829.tif 000193
【０５３８】
実施例９５
３−［１−（２−ジプロピルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（１２０）の調製
実施例７６に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（１２０）を調製した。ＨＰＬＣ純度：１００％。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５３９】
【表９８】
2009507829.tif 000194
【０５４０】
実施例９６
Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛２−［イソプロピル−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アクリルアミド（１２１）の調製
実施例７６に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（１２１）を調製した。ＨＰＬＣ純度：９８．７％；ｔＲ＝１．０２分。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５４１】
【表９９】
2009507829.tif 000195
【０５４２】
実施例９７
３−（１−｛２−［（３，３−ジメチル−ブチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（１２２）の調製
実施例７６に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（１２２）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９７．８％；ｔＲ＝０．９３分。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５４３】
【表１００】
2009507829.tif 000196
【０５４４】
実施例９８
３−（１−｛２−［（２−エチル−ブチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（１２３）の調製
実施例７６に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（１２３）を調製した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９７．７％；ｔＲ＝０．８７分。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５４５】
【表１０１】
2009507829.tif 000197
【０５４６】
実施例９９
３−｛１−［２−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（１２６）の調製
実施例７６に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（１２６）を調製した。ＨＰＬＣ純度：１００％；ｔＲ＝１．０１分。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５４７】
【表１０２】
2009507829.tif 000198
【０５４８】
実施例１００
Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［２−（メチル−ペンタ−４−エニル−アミノ）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−アクリルアミド（１２７）の調製
実施例７６に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（１２７）を調製した。ＨＰＬＣ純度：１００％；ｔＲ＝０．９２分。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５４９】
【表１０３】
2009507829.tif 000199
【０５５０】
実施例１０１
３−（１−｛２−［（３，３−ジメチル−ブチル）−プロピル−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（１２８）の調製
実施例７６に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（１２８）を調製した。ＨＰＬＣ純度：９９．０％；ｔＲ＝１．１８分。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５５１】
【表１０４】
2009507829.tif 000200
【０５５２】
実施例１０２
３−｛１−［２−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−エチル］−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（１３０）の調製
【０５５３】
工程１：環化
【化１１１】
2009507829.tif 000201
【０５５４】
出発物質（ＩＩＩａ２、３．３４ｇ、１２．６mmol）の、２０％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ溶液（３３mL、０．２Ｍ）に、ブチルアルデヒド（１．７mL、１８．９mmol）を加え、続けて亜鉛粉末（４．１２ｇ、６３mmol）を加えた。得られた混合物を５０℃まで加熱し、この温度で３０分撹拌した。反応の完了は、ＨＰＬＣ及びＬＣＭＳにより監視した。次に、溶媒を蒸発乾固し、粗物質を酢酸エチルに溶解し、その後に飽和炭酸ナトリウム水溶液をｐＨ＝９になるまで加え、混合物を９０００ｒｐｍで１０分遠心分離にかけた。液体をデカンテーションし、固体を酢酸エチルですすいだ（超音波処理した）。液体を酢酸エチルで抽出し、次にフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ）で精製して３−［１−（２−アミノ−エチル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アクリル酸メチルエステルを得た。収率＝２５％、ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５５５】
工程２：還元的アミノ化
【化１１２】
2009507829.tif 000202
ＭｅＯＨ（４０mL）中の３−［１−（２−アミノ−エチル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アクリル酸メチルエステル（１．２ｇ、４．２mmol）に、３，３−ジメチル−ブチルアルデヒド（０．５２４mL、４．２mmol）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、その後、酢酸（２mL）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３９５ｇ、６．３mmol）を加え、室温で反応をさらに３０分撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、これを重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を処理した後に、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５５６】
工程３：ヒドロキサム酸生成。
実施例１（工程４）に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（１３０）を調製した。
１３０のＴＦＡ塩：ＨＰＬＣ純度：９９．９％；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５５７】
【表１０５】
2009507829.tif 000203
【０５５８】
実施例５０、工程４及び５に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して１３０の二塩酸塩を調製した。ＨＰＬＣ純度：９８．１％；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５５９】
【表１０６】
2009507829.tif 000204
【０５６０】
実施例１０３
３−［１−［２−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−エチル］−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（１３１）の調製
実施例１０２に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（１３１）を調製した。ＨＰＬＣ純度：９２％；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５６１】
【表１０７】
2009507829.tif 000205
【０５６２】
実施例１０４
３−［１−｛２−［ビス−（３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−エチル｝−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（１３２）の調製
実施例１０２に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（１３２）を調製した。ＨＰＬＣ純度：９６％；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５６３】
【表１０８】
2009507829.tif 000206
【０５６４】
実施例１０５
３−｛１−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（１３３）の調製
実施例７６に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（１３３）を調製した。ＨＰＬＣ純度：９９．９％；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５６５】
【表１０９】
2009507829.tif 000207
【０５６６】
実施例１０６
３−（１−｛２−［（２，２−ジメチル−プロピル）−プロピル−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（１３４）の調製
実施例７６に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（１３４）を調製した。ＨＰＬＣ純度：９９．９％；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３５９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５６７】
【表１１０】
2009507829.tif 000208
【０５６８】
実施例１０７
３−｛１−［２−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−エチル］−２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（１３５）の調製
実施例１０２に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（１３５）を調製した。ＨＰＬＣ純度：９４．３％；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３５９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５６９】
【表１１１】
2009507829.tif 000209
【０５７０】
実施例１０８
３−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−プロピルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（１０５）の調製
以下の合成スキームに従って、標記化合物（１０５）を合成した。
【０５７１】
【化１１３】
2009507829.tif 000210
【０５７２】
ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０５７３】
【表１１２】
2009507829.tif 000211
【０５７４】
実施例１０９
３−［１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−２−プロピルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（１１５）の調製
化合物（１０５）の方法と同様にして標記化合物（１１５）を合成した。ＨＰＬＣ純度：９７％。
【０５７５】
【表１１３】
2009507829.tif 000212
【０５７６】
実施例１１０
３−（１−｛２−［（３，３−ジメチル−ブチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（１３６）の調製
３−｛１−［２−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−エチル］−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（１３０）とホルムアルデヒド（１０当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（３当量）をＭｅＯＨ中で反応させることにより標記化合物（１３６）を調製した。１３６のＴＦＡ塩：２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度、９９．８％；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５７７】
【表１１４】
2009507829.tif 000213
【０５７８】
実施例１１１
３−（１−｛２−［（３，３−ジメチル−ブチル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（１３７）の調製
以下に記載される方法に従い、標記化合物（１３７）をＴＦＡ塩として調製した。
【０５７９】
【化１１４】
2009507829.tif 000214
【０５８０】
工程１
ジオキサン（１００mL）中の３−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（Ｉａ、３ｇ、１２mmol）の溶液に、２−アミノエタノール（２．２mL、３７mmol）及びトリエチルアミン（３．４mL、２５mmol）を加えた。反応混合物を９０℃で４８時間加熱し、全ての出発物質は生成物に変換された。溶媒を蒸発して、化合物１３７−１を得た。固体を水（×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。収率：８８％。２５４nmにおける純度：９８％、ｔＲ＝２．４分。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２６７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５８１】
工程２
ＭｅＯＨ（３．７mL）中の３−［４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−３−ニトロ−フェニル］−アクリル酸メチルエステル（１３７−１、０．２００ｇ、０．７５mmol）の溶液に、ＨＣＯ２Ｈ（０．２２６mL、６mmol）及びＳｎＣｌ２２Ｈ２Ｏ（０．９８２ｇ、３．７mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を塩基性にし、次に酢酸エチルで抽出した。未精製の粗物質を次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２４７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５８２】
工程３
ＣＨ２Ｃｌ２（３．５mL）中の粗３−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アクリル酸メチルエステル（１３７−２、０．１２０ｇ、０．４９mmol）の溶液に、ＰＰｈ３（０．３８３ｇ、１．４６mmol）及びＣＢｒ４（０．４８５ｇ、１．４６mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に水（×２）及びブライン（×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。化合物１３７−３を逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。収率：８０％。２５４nmにおける純度：９９．９％、ｔＲ＝１．２分。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３０９／３１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５８３】
工程４
４mLのバイアルに入れた無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）中の３−［１−（２−ブロモ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アクリル酸メチルエステル（１３７−３、７２mg、０．２３mmol）の溶液に、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（１８５μｌ、２．３２mmol）及びトリエチルアミン（３２１μｌ、２．３２mmol）を加えた。
反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。酢酸エチル及び水を反応混合物に加えた。水層を酢酸エチル（×２）で抽出した。次に、合わせた有機層を水（×１）及びブライン（×１）で洗浄した。未精製の粗物質を次の工程の反応に使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５８４】
工程５
上述の粗３−｛１−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−アクリル酸メチルエステル（１３７−４）をＭｅＯＨ（２mL）及びＡｃＯＨ（０．５mL）中に溶解した。次に、３，３−ジメチルブチルアルデヒド（４２μｌ、０．３３６mmol）を加え、得られた混合物を２時間撹拌し、その後にＮａＣＮＢＨ３（２１mg、０．３３６mmol）を加えた。反応混合物を３０分撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（×２）、水（×２）及びブライン（×１）で洗浄した。粗１３７−５：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４１２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５８５】
工程６
次に、実施例１に記載されている方法に従い、粗１３７−５を標記化合物（１３７）にＴＦＡ塩として変換した。２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９９．９％、ｔＲ＝２．４分。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４１３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５８６】
【表１１５】
2009507829.tif 000215
【０５８７】
実施例１１２
３−（１−｛２−［ブチル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（１３８）の調製
実施例１１１に記載されている方法に従い、適切な出発物質を使用して標記化合物（１３８）を調製した。
【０５８８】
【化１１５】
2009507829.tif 000216
【０５８９】
２５４nmにおけるＨＰＬＣ純度：９９．９％、ｔＲ＝２．８分。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３８５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５９０】
【表１１６】
2009507829.tif 000217
【０５９１】
以下の化合物は、上述の実施例１〜１１２において記載された方法又はこれらと同様の方法によって調製された代表例である。
【０５９２】
【表１１７】
2009507829.tif 000218
2009507829.tif 000219
2009507829.tif 000220
2009507829.tif 000221
2009507829.tif 000222
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2009507829.tif 000224
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2009507829.tif 000228
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2009507829.tif 000231
2009507829.tif 000232
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【０５９３】
生物学的試験および酵素アッセイ
組み換えＧＳＴ−ＨＤＡＣ１たんぱく質発現および精製
ヒトｃＤＮＡライブラリーは、培養したＳＷ６２０細胞を使用して調製した。ｃＤＮＡライブラリーから得たヒトＨＤＡＣ１コード領域の増幅は、バキュロウイルス発現ｐＤＥＳＴ２０ベクターに個別にクローン化した（GATEWAY Cloning Technology, Invitrogen Pte Ltd）。ｐＤＥＳＴ２０−ＨＤＡＣ１構築物はＤＮＡ配列により確認した。組み換えバキュロウイルスは、メーカーの説明書（Invitrogen Pte Ltd）にしたがったＢａｃ−Ｔｏ−Ｂａｃ法を利用して調製した。プラークアッセイによる測定で、バキュロウイルス力価は約１０８PFU／mlであった。
【０５９４】
ＳＦ９細胞にｐＤＥＳＴ２０−ＨＤＡＣ１バキュロウイルスを、ＭＯＩ＝１で４８時間感染させることでＧＳＴ−ＨＤＡＣ１を発現させた。事前に平衡化したGlutathione Sepharose 4Bビーズ（Amersham）とともに可溶細胞溶解物を４℃で２時間インキュベートした。ビーズをＰＢＳバッファーで３回洗浄した。ＧＳＴ−ＨＤＡＣ１タンパク質を、５０mMのＴｒｉｓ、ｐＨ８．０、１５０mMのＮａＣｌ、１%ＴｒｉｔｏｎＸ−１００および１０mMまたは２０mMの還元グルタチオンを含む溶出バッファーで溶出した。精製したＧＳＴ−ＨＤＡＣ１タンパク質を、１０mMのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、１００mMのＮａＣｌおよび３mMのＭｇＣｌ２を含むＨＤＡＣ保存バッファーで透析した。２０%グリセロールを精製ＧＳＴ−ＨＤＡＣ１タンパク質に添加してから、−８０℃で保存した。
【０５９５】
ＩＣ５０値測定のためのインビトロＨＤＡＣアッセイ
アッセイは９６ウェル式で行われ、ＢＩＯＭＯＬ蛍光ベースのＨＤＡＣ活性アッセイが適用されている。反応物を、２５mMのＴｒｉｓ  ｐＨ７．５、１３７mMのＮａＣｌ、２．７mMのＫＣｌ、１mMのＭｇＣｌ２、１mg／mlのＢＳＡ、試験化合物、適切な濃度のＨＤＡＣ１酵素、ＨＤＡＣ１酵素用の５００μＭのFlur de lysジェネリック基質を含むアッセイバッファーから構成し、次いで、室温で２時間インキュベートした。Flur de lysの顕色剤を添加し、反応物を１０分間インキュベートした。すなわち、基質は脱アセチル化することにより顕色剤に対して感受性を持ち、その後フルオロフォアを生成する。フルオロフォアは３６０nmの光で励起され、放出した光（４６０nm）は蛍光プレートリーダー（Tecan Ultra Microplate検出システム、Tecan Group Ltd.）で検出する。
【０５９６】
分析用ソフトウェア、Prism 4.0（GraphPad Software Inc）を使用し、一連のデータからＩＣ５０を求めている。ＩＣ５０は、ＨＤＡＣ酵素活性の５０%阻害に必要な化合物濃度として定義する。
【０５９７】
代表的な化合物によるＨＤＡＣ酵素阻害の結果を表１に示す（単位はマイクロモル濃度）。
【０５９８】
【表１１８】
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【０５９９】
ＧＩ５０値測定のための細胞ベースの増殖アッセイ
ヒト結腸癌細胞系（Ｃｏｌｏ２０５、ＨＣＴ１１６）、卵巣癌細胞系（Ａ２７８０）、肝細胞癌細胞系（ＨＥＰ３Ｂ）、前立腺癌細胞系（ＰＣ３）をＡＴＣＣまたはＥＣＡＣＣから得た。Ｃｏｌｏ２０５細胞を、２mMのＬ−グルタミン、５%ＦＢＳ、１．０mMのピルビン酸Ｎａ、１Ｕ／mlのペニシリンおよび１μgのストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ１６４０中で培養した。ＨＣＴ１１６細胞を、２mMのＬ−グルタミン、５%ＦＢＳ、１Ｕ／mlのペニシリンおよび１μgのストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ１６４０を含むＭｃＣｏｙ‘ｓ中で培養した。A２７８０細胞を、２mMのＬ−グルタミン、５%ＦＢＳ、１Ｕ／mlのペニシリンおよび１μgのストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ１６４０中で培養した。ＨＥＰ３Ｂ細胞を、２mMのＬ−グルタミン、５%ＦＢＳ、１%の非必須アミノ酸、１mMのピルビン酸Ｎａ、１Ｕ／mlのペニシリンおよび１μgのストレプトマイシンを含むＥＭＥＭ中で培養した。ＰＣ３細胞を、Ｆ１２Ｋ、２mMのＬ−グルタミン、５%ＦＢＳ、１Ｕ／mlのペニシリンおよび１μgのストレプトマイシン中で培養した。ＰＣ３、Ｃｏｌｏ２０５およびＨＣＴ１１６細胞を、９６ウェルプレートに、１ウェル当たりそれぞれ１０００、５０００および６０００個の割合で播種した。Ａ２７８０およびＨＥＰ３Ｂ細胞を、９６ウェルプレートに、１ウェル当たりそれぞれ４０００個の割合で播種した。それらのプレートを３７℃、５%ＣＯ２雰囲気下で２４時間インキュベートした。細胞を様々な濃度の化合物で９６時間処理した。その後CyQUANT（登録商標）細胞増殖アッセイ（Invitrogen Pte Ltd）を使用して細胞増殖を監視した。用量反応曲線をプロットし、ＸＬ−ｆｉｔ（ID Business Solution、Emeryville, ＣＡ）で化合物のＧＩ５０値を測定した。ＧＩ５０は、細胞増殖の５０%阻害に必要な化合物濃度として定義する。
【０６００】
代表的な化合物による細胞あるいは増殖阻害活性の結果を表２および３に示す。データから、本発明の化合物が腫瘍細胞増殖の阻害において活性であることが分かった。
【０６０１】
【表１１９】
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【０６０２】
【表１２０】
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【０６０３】
ヒストンＨ３アセチル化アッセイ
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害の顕著な特徴はヒストンのアセチル化レベルの上昇である。ヒストンアセチル化は、Ｈ３、Ｈ４およびＨ２Ａも含めて免疫ブロッティング法（ウエスタンブロット）で検出可能である。約５ｘ１０５個のＣｏｌｏ２０５細胞を上述の培地に播種し、２４時間培養し、次いで終濃度１０μMで、ＨＤＡＣ阻害薬および陽性対照で処理した。２４時間後、細胞を回収し、Sigma Mammalian Cell Lysis Kitの説明書にしたがって溶解した。ＢＣＡ法（Sigma Pte Ltd）でタンパク質濃度を定量した。４−１２％ビス−トリスＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル（Invitrogen Pte Ltd）を使用してタンパク質溶解物を分離し、ＰＶＤＦ膜（BioRad Pte Ltd）上に転写した。アセチル化ヒストンＨ３に特異的な一次抗体（Upstate Pte Ltd）を使用し膜を探索した。検出抗体である、ＨＲＰ共役ヤギ抗ウサギ抗体を製造業者（Pierce Pte Ltd）説明書にしたがって使用した。膜から検出抗体を除去した後、ＨＲＰ検出用の増強化学発光基質（Pierce Pte Ltd）を膜に添加した。該基質除去後、膜をＸ線フィルム（Kodak）に１秒〜２０分暴露させた。Ｘ線フィルムはＸ線フィルム処理機で現像した。現像したフィルム上で観察された各バンドの密度を、UVP Bioimagingソフトウェア（UVP, Inc, Upland, CA）を使用し定性的に分析することができた。その後その値を、対応する試料中のアクチン濃度に対して標準化し、タンパク質の発現量を得た。
【０６０４】
本発明の代表的な化合物に関する、アセチル化ヒストンＨ３抗体を使用した免疫ブロッティングアッセイの結果を表４に示す。
【０６０５】
【表１２１】
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【０６０６】
これらのデータから、本発明の化合物はヒストン脱アセチル化酵素を阻害し、それによりＨ３などのアセチル化ヒストンが蓄積されることが示される。
ミクロソーム安定性の測定
【０６０７】
肝ミクロソームを使用したインビトロの代謝安定性測定は、インビボでの肝クリアランス、およびＰ４５０アイソザイム媒介Ｉ相生体内変換反応に向けた化合物安定性を予測する際の手助けとなる。
【０６０８】
プールしたヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）はBD Gentest（BD BioScience）から購入した。インキュベーションは、１００mMのリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．４）中のそれぞれ、試験化合物（５μM）または対照化合物（ベラパミル（Verapamil））、ＮＡＤＰＨ発生系溶液Ａ（水中、２５mMのＮＡＤＰ＋、６６mMのグルコース−６−リン酸塩、６６mMのＭｇＣｌ２）、ＮＡＤＰＨ発生系溶液B（５mMのクエン酸ナトリウム中、４０U/mlのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ）および１．０mg/mlのミクロソームタンパク質から構成された。試料は０、５、１５、３０、４５、６０分間インキュベートした。氷冷した８０%アセトニトリルおよび２０%ＤＭＳＯで反応を終了させた。次いで試料を４℃で１５分間、２，０００rpmで遠心分離した。１００μLの上清をＬＣ−ＭＳプレートに移し分析した。定量分析に先立って、化合物をＬＣ／ＭＳ機に入れ、ＭＳの条件を最適化した。液体クロマトグラフィーをLuna C18カラム（Phenomenex U.S.A、Torrance, CA）（２ｘ５０mm、５μM）で行った。各時点で（領域ごとに）残存した化合物の、時点０分に対する%を算出した。残存率%を時間（分）に対してプロットし、曲線を得て、Prismソフトウェアを使用し、ｔ１／２を得る。これらは表５に示されている。
【０６０９】
【表１２２】
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【０６１０】
上記化合物についてのインビトロでの測定値ｔ１／２＞３０分は、代謝に起因する化合物のクリアランスへの寄与がインビボ条件下で低く、したがって化合物の半減期の長期化および暴露の増大が助長されることが予測されることを示す。
【０６１１】
上記の結果は、式（Ｉ）の化合物がヒト肝ミクロソームアッセイで代謝的に安定していることを明らかにした。適切な物理化学的特性、例えば分子量、ｌｏｇＰおよび高溶解度により、上記化合物は静脈内、または特に経口的に投与した場合、生体に適切な薬理学的暴露および影響を与えることができた。
【０６１２】
インビボでの薬物動態学的（ＰＫ）研究
化合物を適切な溶液（生理食塩水またはＤＭＡおよびCremaphorを含む生理食塩水）中に１mg／mlで溶解して静脈内（ＩＶ）投与、もしくは０．５%メチルセルロース、０．１%Tween80を含む水中に５mg／mlで溶解して経口投与した。マウスを体重で無作為選別し、時点ごとに３つの群に分けた。マウスにＩＶで尾静脈に単回投与（１０mg／kg）、あるいは経管で単回経口投与（５０mg／kg）した。事前に規定した時点（投与前、５または１０、３０分、１、２、４、８および２４時間）で、マウスの１群を過剰ＣＯ２で屠殺し、血液試料を心穿刺で採取した。即時に血液試料を３０００rpmで１０分間遠心分離し、血漿を分離し、血漿はＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析するまで−８０℃で冷凍貯蔵した。試料分析に先立って、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイについて方法を発展させた。ブランクの血漿を除いた８つの検量基準を使用して、検量基準の信号応答、オートサンプラーの１５時間以下の日内検量曲線および日差検量曲線の安定性に対して、方法を認証した。３種の異なる濃度のＱＣサンプルを調製し、確度および精度を３回測定した。抽出したＱＣサンプルを未抽出サンプルと比較し、分析物の抽出効率を測定した。１ng／mLおよび２ng／mLの３つ組のサンプルを使用してＬＬＯＱを測定し、低コストで確度および精度を得た。認証した方法により、試料を分析した。WinNolin 4.0ソフトウェア（Pharsight, Mountain View, CA, USA）を使用した非コンパートメントモデルでデータを分析した。マウスＰＫ研究では血漿中化合物濃度の平均値−時間プロファイルを使用した。
【０６１３】
インビボでの全般的な薬剤暴露の情報を提供するＰＫパラメータ、ＡＵＣ０−ｌａｓｔは重要なＰＫ／ＰＤパラメータの１つであり、抗癌化合物の有効性の予測に役立つ。ＡＵＣ値が高いほど、インビトロと同じ作用強度で、インビボでの化合物有効性は良好となる。表５の選択された化合物の薬物動態学的データは以下表６に示した。
【０６１４】
表６．代表的な薬物動態学的データ［化合物は塩酸塩形態（２ＨＣｌ）で５０mg／kgで経口投与］
【表１２３】
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【０６１５】
表６のデータから、例えば分子量、ｌｏｇＰおよび高溶解度といった適切な物理化学特性とともに、表５の代表的化合物で示された代謝安定性の高い化合物は、経口投与された動物内で適切に薬理学的に暴露し、効果をもたらすことができることがさらに示された。
【０６１６】
インビボでのＨＤＡＣ阻害薬の抗新生物（または抗腫瘍）効果：
本発明の化合物の有効性はその後、インビボでの動物異種移植片試験により測定することが可能である。動物異種移植片モデルは最もよく使用されるインビボ癌モデルの１つである。
【０６１７】
これらの研究では、１２〜１４週齢のメス胸腺欠損ヌードマウス（Harlan）の側腹部に５×１０６個のＨＣＴ１１６ヒト結腸腫瘍細胞、５×１０６個のＡ２７８０ヒト卵巣腫瘍細胞、または５×１０６個のＰＣ３前立腺腫瘍細胞を皮下移植する。腫瘍サイズが１００mm3に達すると、異種移植片ヌードマウスはペアード−マッチで、さまざまな投与群に分けられる。選別されたＨＤＡＣ阻害剤を適切なビヒクルに溶解し、異種移植片ヌードマウスに１４〜２１日間毎日、腹腔内、静脈内または経口投与する。投与量は０．０１ml／体重gとしている。陽性対照としてのパクリタキセルを、適切なビヒクル中で静脈内投与用に調製する。パクリタキセルの投与量は０．０１ml／体重gとしている。注入後、ＨＣＴ１１６、Ａ２７８０またはＰＣ３の腫瘍体積を隔日に、または週２回、式：容積（mm3）＝（ｗ２×ｌ）／２で算出し、式中、mm表示でｗ＝幅およびｌ＝長さを表している。試験された本発明の化合物では、ビヒクルのみを投与した対照に対する腫瘍体積の有意な減少が見られる。測定時、ビヒクル投与対照群と比較してアセチル化ヒストンは蓄積しているものとする。したがって結果から、癌などの増殖性障害／疾患の処置に対する本発明の化合物の有効性が示されることとなる。
【０６１８】
本発明に記述した具体的な実施態様の詳細は限定的なものと解釈すべきではない。本発明の本質および範囲から逸脱することなく多様に、等しく行っても改変して行ってもよく、当然のことながら、このような同等の実施態様は本発明の一部である。
【国際調査報告】
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