(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物：【化１】2009507065.tif 000059又は医薬的に許容され得るその塩又は立体異性体に関する。本発明の化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の阻害剤であり、癌を含めた細胞増殖性疾患の治療に有用である。さらに、本発明の化合物は、他の疾患の中でも、神経変性疾患、統合失調症、及び脳卒中の治療に有用である。
2009507065.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009507065.tif 000054
［式中、
（Ｘ＝Ｏ）結合基及びトリフルオロアセチル基の各々は、独立して、任意の炭素環原子上に置換されており；
Ａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｄは、ＣＨであり；
Ｘは、Ｃ又はＳ＝Ｏであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、その多くとも１個のヘテロ原子がＯ又はＳである５員のヘテロ芳香環、１、２、又は３個の窒素原子を含有する６員のヘテロ芳香環、又は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する７〜１０員の、飽和、部分飽和、又は不飽和のヘテロ環であって；任意の該環は、独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、メルカプトＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される、１以上の基で置換されてもよく；或いは、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｂ−Ｎ−（ＣＲ２Ｒ３）ａＷと一緒になって、１個のＮ原子を含有する４員の飽和ヘテロ環か、又は、１、２、又は３個のＮ原子と、ゼロ又は１個のＯ原子とを含有する５、６、又は７員の飽和ヘテロ環を形成し；該環は、Ｃ３−１０シクロアルキル環か、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する５、６、又は７員の飽和又は部分飽和ヘテロ環か、フェニル環か、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有し、その多くとも１個のヘテロ原子がＯ又はＳである５員のヘテロ芳香環か、又は１、２、又は３個の窒素原子を含有する６員のヘテロ芳香環に縮合されてもよく；１つの炭素環原子において、独立してＮ、Ｏ、又はＳから選択されるゼロ、１、又は２個のヘテロ原子を含有する５又は６員のスピロ環によって置換されてもよく、該環はフェニル環に縮合されてもよく；或いは、１又は２個のＣ１−４アルキル基により架橋されてもよく；任意の該環は、独立してＬ−Ｒ４から選択される１以上の基によって置換されてもよく；
各Ｌは、独立して直接結合か、（ＣＨ２）ｄ、又はＣ＝Ｏであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、独立してＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、その多くとも１個のヘテロ原子がＯ又はＳである５員のヘテロ芳香環；１、２、又は３個の窒素原子を含有する６員のヘテロ芳香環；又は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する７〜１０員の、不飽和又は部分飽和ヘテロ環であるか；或いは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−７シクロアルキル基、＞Ｃ＝Ｏ、又は＞Ｃ＝ＣＨを形成し；
Ｗは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｒ（ＣＨ２）ｃＲ５であるか；又は、環であって：Ｃ３−５シクロアルキル基か；独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する５又は６員の、飽和又は部分飽和ヘテロ環；６〜１３員の、飽和、部分飽和、又は不飽和の炭化水素環；独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、その多くとも１個のヘテロ原子がＯ又はＳである５員のヘテロ芳香環；１、２、又は３個の窒素原子を含有する６員のヘテロ芳香環；又は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する７〜１５員の、飽和、部分飽和、又は不飽和のヘテロ環であって；任意の該アルキル基又は環は、独立してＲ６から選択される１以上の基によって置換されてもよく；
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；Ｃ１−６アルキル；ハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；メルカプトＣ１−６アルキル；ハロＣ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；ニトロ；Ｎ（Ｒａ）２；Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）２；Ｎ（Ｒａ）ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）；Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）；Ｓ（Ｏ）ｒ（ＣＨ２）ｃＲ５であるか；又は、環であって：Ｃ３−１０シクロアルキル；Ｃ６−１０アリール；Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル；Ｃ６−１０アリールオキシＣ１−６アルキル；Ｃ６−１０アリールカルボニル；独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する、５又は６員の、飽和又は部分飽和ヘテロ環；独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、その多くとも１個のヘテロ原子がＯ又はＳである５員のヘテロ芳香環；１、２、又は３個の窒素原子を含有する６員のヘテロ芳香環；又は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する７〜１０員の、不飽和又は部分飽和ヘテロ環であって；任意の該アルキル基又は環は、独立してシアノ、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、メルカプトＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、１、２、又は３個の窒素原子を含有する６員のヘテロ芳香環、及び、Ｃ６−１０アリールから選択される１以上の基によって置換されてもよく、任意の該環は、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びハロＣ１−６アルキルから選択される１以上の基によって置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、その多くとも１個のヘテロ原子がＯ又はＳである５員のヘテロ芳香環、１、２、又は３個の窒素原子を含有する６員のヘテロ芳香環、又は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する７〜１０員の、飽和、部分飽和、又は不飽和のヘテロ環であって；任意の該アルキル又はアルケニル基、又は環は、独立してハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）２、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール、及びＣ６−１０アリールオキシ環から選択される１以上の基によって置換されてもよく、該環は、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルから選択される１、２、又は３個の基によって置換されてもよく；
各Ｒ６は、独立してハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、メルカプトＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；ニトロ；Ｎ（Ｒａ）２；ＣＯＮ（Ｒａ）２；Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）２；Ｎ（Ｒａ）ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）；Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）；Ｓ（Ｏ）ｒ（ＣＨ２）ｃＲ５、Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲ７であるか；又は、環であって：Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールオキシＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールカルボニル、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する５又は６員の、飽和又は部分飽和ヘテロ環、又は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、その多くとも１個のヘテロ原子がＯ又はＳである５員のヘテロ芳香環であって；任意の該環は、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１以上の基によって置換されてもよく；
Ｒ７は、ハロゲンによって置換されてもよい、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキルか、又は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する７〜１０員の、飽和又は部分飽和ヘテロ環であって、該環は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１以上の基によって置換されてもよく；
各Ｒａは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール、又はＣ６−１０アリールカルボニルであり；
ａは、ゼロ、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｂは、ゼロ、１、２、３、又は４であり；
ｃは、ゼロ、１、２、３、又は４であり；
各ｄは、独立して１、２、３、又は４であり；
ｒは、ゼロ、１、又は２である］
で示される化合物、又は医薬的に許容され得るその塩。
【請求項２】
式ＩＡ：
【化２】
2009507065.tif 000055
［式中、
トリフルオロアセチル基は、任意の炭素環原子上に置換されており；かつ
ａ、ｂ、Ａ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、及びＸは、請求項１に定義されたとおりである］
の請求項１の化合物、又は医薬的に許容され得るその塩。
【請求項３】
式ＩＢ：
【化３】
2009507065.tif 000056
［式中、
ａ、ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、及びＸは、請求項１に定義されたとおりである］
の請求項１又は２の化合物、又は医薬的に許容され得るその塩。
【請求項４】
式ＩＦ：
【化４】
2009507065.tif 000057
［式中、
トリフルオロアセチル基は、任意の炭素環原子上に置換されており；
Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、又はＣ３−７シクロアルキルであり；かつ
ａ、Ａ、Ｄ，Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、及びＷは、請求項１に定義されたとおりである］
の請求項１又は２の化合物、又は医薬的に許容され得るその塩。
【請求項５】
式ＩＧ：
【化５】
2009507065.tif 000058
［式中、
（Ｘ＝Ｏ）結合基及びトリフルオロアセチル基の各々は、独立して、任意の炭素環原子上に置換されており；
ｅは、０、１、２、又は３であり；
Ｈｅｔは、１個のＮ原子を含有する４員の飽和ヘテロ環か、１、２、又は３個のＮ原子と、ゼロ又は１個のＯ原子とを含有する５、６、又は７員の飽和ヘテロ環であって；該環は、Ｃ３−１０シクロアルキル環か、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する５、６、又は７員の、飽和又は部分飽和ヘテロ環か、フェニル環か、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１，２、又は３個のヘテロ原子を含有し、その多くとも１個のヘテロ原子がＯ又はＳである５員のヘテロ芳香環か、又は、１，２、又は３個の窒素原子を含有する６員のヘテロ芳香環に縮合されてもよく；１つの炭素環原子において、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択されるゼロ，１、又は２個のヘテロ原子を含有する５又は６員のスピロ環によって置換されてもよく、該環は、フェニル環に縮合されてもよく；或いは、１又は２個のＣ１−４アルキル基によって架橋されてもよく；かつ
Ａ、Ｄ、Ｌ、Ｘ、及びＲ４は、請求項１に定義されたとおりである］
の請求項１の化合物、又は医薬的に許容され得るその塩。
【請求項６】
ＡがＣＨである、請求項１、２、４、及び５の任意の１項の化合物。
【請求項７】
任意の先行する請求項の化合物又は医薬的に許容され得るその塩と、医薬的に許容され得る担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項８】
治療における使用のための、請求項１〜６の任意の１項の化合物、又は医薬的に許容され得るその塩。
【請求項９】
ＨＤＡＣ活性を調整することにより改善される疾患の、治療又は予防のための医薬品を製造するための、請求項１〜６の任意の１項の化合物、又は医薬的に許容され得るその塩の使用。
【請求項１０】
癌、神経変性疾患、統合失調症、脳卒中、再狭窄、及び精神遅滞から選択される疾患の、治療又は予防のための医薬品を製造するための、請求項１〜６の任意の１項の化合物、又は医薬的に許容され得るその塩の使用。
【請求項１１】
癌、神経変性疾患、統合失調症、脳卒中、再狭窄、及び精神遅滞から選択される疾患を、患者において治療又は予防する方法であって、有効量の請求項１の化合物、又は医薬的に許容され得るその塩を、該患者へ投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）、特にクラスＩＩ  ＨＤＡＣの阻害剤である、チオフェン及びチアゾール置換トリフルオロエタノン誘導体に関する。本発明の化合物は、癌を含めた細胞増殖性疾患の治療に有用である。さらに、本発明の化合物は、他の疾患の中でも、神経変性疾患、統合失調症、及び脳卒中の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
真核細胞では、核におけるＤＮＡの順序正しいパッケージングが、遺伝子転写の調節において重要な役割を果たしている。核ＤＮＡは、クロマチンと呼ばれるコンパクトな複合体中に配列されている。複合体のコアは、ヒストンと呼ばれる高度に保存された塩基性タンパク質の８量体である。それぞれ２個のヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、及びＨ４が結合し、ＤＮＡはこのヒストンの塩基性アミノ酸の周囲に、ＤＮＡの負に帯電したリン酸基との相互作用によって巻きついている。ヒストンの１つの分子Ｈ１は、約１４６ｂｐのＤＮＡに対応する、巻きつけられたコアの各々と結合する。コアは次に、各コア間に約２００ｂｐのＤＮＡをもつコンパクトな規則的構造にパッケージされる。
【０００３】
ヒストンのアミノ末端側のテールは、特にリジンのアセチル化により、翻訳後修飾を受ける。ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）及びヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）は、ヒストンのアセチル化のパターンを決定し、それが他の動的な一連の翻訳後修飾と一緒になって、遺伝子発現の調節に関与する複合体を形成する非ヒストンタンパク質によって認識され得る「コード」を意味することになるのかもしれない。このこと、及び、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）が、非ヒストン基質も修飾してマルチタンパク質複合体に関与する能力は、遺伝子転写、細胞周期の進行及び分化、ゲノム安定性、及びストレス応答の調節に寄与している。
【０００４】
ＨＤＡＣファミリーの１１のメンバーがヒトにおいて同定されており、それらは保存された触媒ドメインを共有しており、２つのクラス：クラスＩ（１，２，３，８）、酵母Ｒｐｄ３と相同；クラスＩＩａ（４，５，７，９）及びＩＩｂ（６，１０）、酵母Ｈｄａｌと相同、に分類される。ＨＤＡＣ１１は、双方のクラスと相同性を共有しているが、同時に他の１０のサブタイプ全てと異なっている。ＨＤＡＣ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）が癌及び他の疾患に対する有望な治療薬であることから、これらの酵素にますます関心がもたれている。ＨＤＡＣｉの第１世代は、細胞ベースの機能アッセイから発見されており、ＨＤＡＣクラスＩ／ＩＩ阻害剤として、より最近同定されたにすぎない。本ＨＤＡＣ阻害剤は、汎特異的であるか、又はあまり選択的ではない。臨床試験に入ったものは全て、類似した副作用、主として疲労、食欲不振、血液学的及びＧＩ毒性を示しており、そのことが臨床試験における用量制限となっている。ＨＤＡＣ阻害剤の抗腫瘍特性が、その特異性の欠如によるものか、或いは、１つ又は少数の「極めて重要な」サブタイプのヒッティングの結果であるかは全く明らかではない。この疑問がかなりの関心事であるのは、新規な、より感度のよい、強化された効能及び／又は耐性をもつかもしれない化合物の開発に道を開くかもしれないからである。それゆえ、より最近の研究は、種々のクラスのメンバーの生物学的機能をより適切に定義すること、及び、サブタイプに選択的な酵素アッセイを考案して改良された癌の化学療法の開発に役立てることに向けられた。
【０００５】
クラスＩＩａＨＤＡＣは、ｙＨＤＡ１と相同の、高度に保存されたＣ末端触媒ドメイン（〜４２０アミノ酸）と、他のタンパク質に類似性をもたないＮ末端ドメインとを含有する。ＩＩａＨＤＡＣの活性は、組織特異的遺伝子発現、異なるコファクターの動員、及び、核−細胞質シャトリングを含めた、いくつかのレベルにおいて調節されている。クラスＩＨＤＡＣが偏在的に発現されるのに対し、クラスＩＩａＨＤＡＣは、限られた数の細胞タイプにおいて発現される。
【０００６】
ＨＤＡＣ阻害剤は、分化の誘導、増殖停止、及び／又はアポトーシスを、培養にある、また、血液癌及び固形腫瘍の双方を含めた動物腫瘍内の、広範囲の形質転換細胞において引き起こす。こうした阻害効果は、一部は、ヌクレオソームヒストンのような、遺伝子転写の調節において主要な役割を果たすと考えられる、アセチル化されたタンパク質の蓄積によって引き起こされると信じられている。ＨＤＡＣ阻害剤の抗腫瘍効果に関して提案された機構は、アセチル化されたヒストンの蓄積が、その発現が腫瘍細胞増殖の阻害を引き起す選択された数の遺伝子の活性化（及び抑制）をもたらすというものである。ＨＤＡＣ阻害剤を用いて培養された細胞の発現プロファイリングは、少数の遺伝子の発現（発現された遺伝子の２〜５％）が変化している（活性化または抑制）ことを研究が証明しているから、このモデルを支持している。遺伝子抑制又は活性化の機構は、充分には理解されておらず、ヒストンアセチル化の直接又は間接的な影響から、或いは、ヒストン以外のタンパク質（例えば、転写因子）のアセチル化の増加から、結果として生じるのかもしれない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＨＤＡＣのファミリーについては、様々なＨＤＡＣの機能及びＨＤＡＣ基質の範囲が異なることを含め、まだ理解されるべき多くのことがある。選択的なＨＤＡＣ阻害剤の開発は、その生物学的役割及び、治療薬としての可能性を決定する上で重要であり得る。臨床的には、最適な用量、治療のタイミング及び継続期間、並びに、ＨＤＡＣ阻害剤と併用するために最も好適な薬剤については、なお明確にされるべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素、特にクラスＩＩヒストン脱アセチル化酵素の阻害において有用である。
【０００９】
ＷＯ  ２００５／０８６８９８は、ＨＤＡＣ阻害剤として構造的に類似した化合物を一般的に開示している。しかしながら、例示されたいずれの化合物も選択的なクラスＩＩ阻害剤として記述されておらず、或いは本発明の範囲内に入らない。
【００１０】
特に、本発明の化合物は、ＨＤＡＣ４、５、６、及び７の選択的な阻害剤であり、加えてＨＤＡＣ１、２、３、及び８のような他のＨＤＡＣサブタイプに対し、活性があり得る。
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
2009507065.tif 000003
【００１３】
［式中、
（Ｘ＝Ｏ）結合基及びトリフルオロアセチル基の各々は、独立して、任意の炭素環原子上に置換されており；
Ａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｄは、ＣＨであり；
Ｘは、Ｃ又はＳ＝Ｏであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、その多くとも１個のヘテロ原子がＯ又はＳである５員のヘテロ芳香環、１、２、又は３個の窒素原子を含有する６員のヘテロ芳香環、又は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する７〜１０員の、飽和、部分飽和、又は不飽和のヘテロ環であって；任意の該環は、独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、メルカプトＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される、１以上の基で置換されてもよく；或いは、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｂ−Ｎ−（ＣＲ２Ｒ３）ａＷと一緒になって、１個のＮ原子を含有する４員の飽和ヘテロ環か、又は、１、２、又は３個のＮ原子と、ゼロ又は１個のＯ原子とを含有する５、６、又は７員の飽和ヘテロ環を形成し；該環は、Ｃ３−１０シクロアルキル環か、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する５、６、又は７員の飽和又は部分飽和ヘテロ環か、フェニル環か、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有し、その多くとも１個のヘテロ原子がＯ又はＳである５員のヘテロ芳香環か、又は１、２、又は３個の窒素原子を含有する６員のヘテロ芳香環に縮合されてもよく；１つの炭素環原子において、独立してＮ、Ｏ、又はＳから選択されるゼロ、１、又は２個のヘテロ原子を含有する５又は６員のスピロ環によって置換されてもよく、該環はフェニル環に縮合されてもよく；或いは、１又は２個のＣ１−４アルキル基により架橋されてもよく；任意の該環は、独立してＬ−Ｒ４から選択される１以上の基によって置換されてもよく；
各Ｌは、独立して直接結合か、（ＣＨ２）ｄ、又はＣ＝Ｏであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、独立してＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、その多くとも１個のヘテロ原子がＯ又はＳである５員のヘテロ芳香環；１、２、又は３個の窒素原子を含有する６員のヘテロ芳香環；又は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する７〜１０員の、不飽和又は部分飽和ヘテロ環であるか；或いは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−７シクロアルキル基、＞Ｃ＝Ｏ、又は＞Ｃ＝ＣＨを形成し；
Ｗは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｒ（ＣＨ２）ｃＲ５であるか；又は、環であって：Ｃ３−５シクロアルキル基か；独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する５又は６員の、飽和又は部分飽和ヘテロ環；６〜１３員の、飽和、部分飽和、又は不飽和の炭化水素環；独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、その多くとも１個のヘテロ原子がＯ又はＳである５員のヘテロ芳香環；１、２、又は３個の窒素原子を含有する６員のヘテロ芳香環；又は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する７〜１５員の、飽和、部分飽和、又は不飽和のヘテロ環であって；任意の該アルキル基又は環は、独立してＲ６から選択される１以上の基によって置換されてもよく；
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；Ｃ１−６アルキル；ハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；メルカプトＣ１−６アルキル；ハロＣ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；ニトロ；Ｎ（Ｒａ）２；Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）２；Ｎ（Ｒａ）ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）；Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）；Ｓ（Ｏ）ｒ（ＣＨ２）ｃＲ５であるか；又は、環であって：Ｃ３−１０シクロアルキル；Ｃ６−１０アリール；Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル；Ｃ６−１０アリールオキシＣ１−６アルキル；Ｃ６−１０アリールカルボニル；独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する、５又は６員の、飽和又は部分飽和ヘテロ環；独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、その多くとも１個のヘテロ原子がＯ又はＳである５員のヘテロ芳香環；１、２、又は３個の窒素原子を含有する６員のヘテロ芳香環；又は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する７〜１０員の、不飽和又は部分飽和ヘテロ環であって；任意の該アルキル基又は環は、独立してシアノ、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、メルカプトＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、１、２、又は３個の窒素原子を含有する６員のヘテロ芳香環、及び、Ｃ６−１０アリールから選択される１以上の基によって置換されてもよく、任意の該環は、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びハロＣ１−６アルキルから選択される１以上の基によって置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、その多くとも１個のヘテロ原子がＯ又はＳである５員のヘテロ芳香環、１、２、又は３個の窒素原子を含有する６員のヘテロ芳香環、又は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する７〜１０員の、飽和、部分飽和、又は不飽和のヘテロ環であって；任意の該アルキル又はアルケニル基、又は環は、独立してハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）２、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール、及びＣ６−１０アリールオキシ環から選択される１以上の基によって置換されてもよく、該環は、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルから選択される１、２、又は３個の基によって置換されてもよく；
各Ｒ６は、独立してハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、メルカプトＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；ニトロ；Ｎ（Ｒａ）２；ＣＯＮ（Ｒａ）２；Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）２；Ｎ（Ｒａ）ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）；Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）；Ｓ（Ｏ）ｒ（ＣＨ２）ｃＲ５、Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲ７であるか；又は、環であって：Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールオキシＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールカルボニル、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する５又は６員の、飽和又は部分飽和ヘテロ環、又は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、その多くとも１個のヘテロ原子がＯ又はＳである５員のヘテロ芳香環であって；任意の該環は、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１以上の基によって置換されてもよく；
Ｒ７は、ハロゲンによって置換されてもよい、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキルか、又は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する７〜１０員の、飽和又は部分飽和ヘテロ環であって、該環は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１以上の基によって置換されてもよく；
各Ｒａは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール、又はＣ６−１０アリールカルボニルであり；
ａは、ゼロ、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｂは、ゼロ、１、２、３、又は４であり；
ｃは、ゼロ、１、２、３、又は４であり；
各ｄは、独立して１、２、３、又は４であり；
ｒは、ゼロ、１、又は２である］
の化合物か、又は医薬的に許容され得るその塩を提供する。
【００１４】
１つの実施態様においては：
Ａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｄは、ＣＨであり；
ＡがＮであるとき、トリフルオロアセチル基は、Ｄ上に置換され；
ＡがＣＨであるとき、トリフルオロアセチル基は、Ａ又はＤのいずれかの上に置換され；
ＸはＣであるか、又はＳ＝Ｏであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ６−１０アリール、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、その多くとも１個のヘテロ原子がＯ又はＳである５員のヘテロ芳香環、１、２、又は３個の窒素原子を含有する６員のヘテロ芳香環、又は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する７〜１０員の、飽和、部分飽和、又は不飽和のヘテロ環であって；任意の該環は、独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、メルカプトＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１以上の基で置換されてもよく；或いは、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｂ−Ｎ−（ＣＲ２Ｒ３）ａＷと一緒になって、１個のＮ原子を含有する４員の飽和ヘテロ環か；１、２、又は３個のＮ原子と、ゼロ又は１個のＯ原子とを含有する５、６、又は７員の飽和ヘテロ環を形成しており；該環は、フェニル環か、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有し、その多くとも１個のヘテロ原子がＯ又はＳである５員のヘテロ芳香環か、又は１、２、又は３個の窒素原子を含有する６員のヘテロ芳香環に縮合されてもよく；１つの炭素環原子においては、独立してＮ、Ｏ、又はＳから選択されるゼロ、１、又は２個のヘテロ原子を含有する５又は６員のスピロ環によって置換されてもよく、該環はフェニル環に縮合されてもよく；又は、Ｃ１−４アルキル基によって架橋されてもよく；任意の該環は、独立してＲ４から選択される１以上の基によって置換されてもよく；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、独立してＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、その多くとも１個のヘテロ原子がＯ又はＳである５員のヘテロ芳香環；１、２、又は３個の窒素原子を含有する６員のヘテロ芳香環；又は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する７〜１０員の、不飽和又は部分飽和ヘテロ環であり；或いは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−７シクロアルキル基を形成し；
Ｗは、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｒ（ＣＨ２）ｃＲ５であるか；又は、環であって：Ｃ３−５シクロアルキル基か；独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する５又は６員の、飽和又は部分飽和ヘテロ環；６〜１３員の、飽和、部分飽和、又は不飽和の炭化水素環；独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、その多くとも１個のヘテロ原子がＯ又はＳである５員のヘテロ芳香環；１、２、又は３個の窒素原子を含有する６員のヘテロ芳香環；又は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する７〜１０員の、飽和、部分飽和、又は不飽和のヘテロ環であって；任意の該環は、独立してＲ６から選択される１以上の基によって置換されてもよく；
各Ｒ４は、ハロゲン；シアノ；Ｃ１−６アルキル；ハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；メルカプトＣ１−６アルキル；ハロＣ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；ニトロ；Ｎ（Ｒａ）２；ＣＯＮ（Ｒａ）２；Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）２；Ｎ（Ｒａ）ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）；Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）；Ｓ（Ｏ）ｒ（ＣＨ２）ｃＲ５であるか；又は、環であって：Ｃ６−１０アリール；Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル；Ｃ６−１０アリールオキシＣ１−６アルキル；Ｃ６−１０アリールカルボニル；独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、その多くとも１個のヘテロ原子がＯ又はＳである５員のヘテロ芳香環；１、２、又は３個の窒素原子を含有する６員のヘテロ芳香環；又は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する７〜１０員の、不飽和又は部分飽和ヘテロ環であって；任意の該環は、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、メルカプトＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、１、２、又は３個の窒素原子を含有する６員のヘテロ芳香環、及び、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルから選択される１以上の基によって置換されてもよいＣ６−１０アリールから選択される、１以上の基によって置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ６−１０アリール、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、その多くとも１個のヘテロ原子がＯ又はＳである５員のヘテロ芳香環、１、２、又は３個の窒素原子を含有する６員のヘテロ芳香環、又は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する７〜１０員の、飽和、部分飽和、又は不飽和のヘテロ環であって；任意の環は、独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１以上の基によって置換されてもよく；
各Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、メルカプトＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；ニトロ；Ｎ（Ｒａ）２；ＣＯＮ（Ｒａ）２；Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）２；Ｎ（Ｒａ）ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）；Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）；Ｓ（Ｏ）ｒ（ＣＨ２）ｃＲ５、Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲ７であるか；又は、環であって：Ｃ３−７シクロアルキル；、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールオキシＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールカルボニル、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する５又は６員の、飽和又は部分飽和ヘテロ環、又は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、その多くとも１個のヘテロ原子がＯ又はＳである５員のヘテロ芳香環であって；任意の該環は、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１以上の基によって置換されてもよく；
Ｒ７は、ハロゲンによって置換されてもよい、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキルか、又は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する７〜１０員の、飽和又は部分飽和ヘテロ環であって、該環は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１以上の基によって置換されてもよく；
各Ｒａは、独立して水素、又はＣ１−６アルキルであり；
ａは、ゼロ、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｂは、ゼロ、１、２、３、又は４であり；
ｃは、ゼロ、１、２、３、又は４であり；
ｒは、ゼロ、１、又は２であり、
又は、医薬的に許容され得るその塩である。
【００１５】
不確かさを回避するためにいえば、「トリフルオロアセチル基は、任意の炭素環原子上に置換される」という言葉は、「トリフルオロアセチル基は、該炭素原子上に結合されている」という言葉と同義である。トリフルオロアセチル基がＡ又はＤ上に置換されると言われるとき、各々はＣＨとして定義され、そのＨ原子がトリフルオロアセチル基で置換される。
【００１６】
１つの実施態様においては、ＡはＣＨである。もう１つの実施態様においては、ＡはＮである。
【００１７】
１つの実施態様においては、ＡがＣＨであるとき、トリフルオロアセチル基はＤに結合されている。
【００１８】
１つの実施態様においては、ＸはＣである。もう１つの実施態様においては、ＸはＳ＝Ｏである。
【００１９】
好ましくは、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、又は、Ｃ６−１０アリールであって、独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、メルカプトＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１、２、又は３個の基によって置換されてもよい。さらに好ましいＲ１基は、Ｃ３−１０シクロアルキルである。
【００２０】
さらに明確には、Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ６−１０アリールである。さらに明確なＲ１基は、Ｃ３−７シクロアルキルである。
【００２１】
さらに具体的には、Ｒ１は、水素、メチル、又はフェニルである。さらに具体的なＲ１基は、シクロプロピルである。
【００２２】
１つの実施態様においては、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｂ−Ｎ−（ＣＲ２Ｒ３）ａＷと一緒になって、１個のＮ原子を含有する４員の飽和ヘテロ環か；１、２、又は３個のＮ原子と、ゼロ又は１個のＯ原子とを含有する５、６、又は７員の飽和ヘテロ環を形成し；該環は、フェニル、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はアゼパニルに縮合されてもよく；１つの炭素環原子において、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択されるゼロ、１、又は２個のヘテロ原子を含有する５又は６員のスピロ環によって置換されてもよく、該環はフェニル環に縮合されてもよく；或いは、１又は２個のＣ１−４アルキル基により架橋されてもよく；任意の該環は、独立してＬ−Ｒ４から選択される１以上の基によって置換されてもよく；
１つの実施態様においては、Ｌは、直接結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、又はＣ＝Ｏである。
【００２３】
１つの実施態様においては、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｂ−Ｎ−（ＣＲ２Ｒ３）ａＷと一緒になって、１個のＮ原子を含有する４員の飽和ヘテロ環か；１、２、又は３個のＮ原子と、ゼロ又は１個のＯ原子とを含有する５、６、又は７員の飽和ヘテロ環を形成し；該環は、フェニル、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピリジン、又はピリミジン環に縮合されてもよく；１つの炭素環原子において、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択されるゼロ、１、又は２個のヘテロ原子を含有する５又は６員のスピロ環によって置換されてもよく、該環はフェニル環に縮合されてもよく；或いは、Ｃ１−４アルキル基により架橋されてもよく；任意の該環は、独立してＲ４から選択される１以上の基によって置換されてもよく；
好ましくは、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｂ−Ｎ−（ＣＲ２Ｒ３）ａＷと一緒になって、１、２、又は３個のＮ原子と、ゼロ又は１個のＯ原子とを含有する５又は６員の飽和ヘテロ環を形成しており；該環は、フェニル又はイミダゾール環に縮合されてもよく；１つの炭素環原子において、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択されるゼロ、１、又は２個のヘテロ原子を含有する５又は６員のスピロ環によって置換されてもよく、該環はフェニル環に縮合されてもよく；任意の該環は、独立してＲ４から選択される１以上の基によって置換されてもよい。
【００２４】
１つの実施態様においては、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｂ−Ｎ−（ＣＲ２Ｒ３）ａＷと一緒になって、ジヒドロイソインドリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロインドリル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、デカヒドロイソキノリニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジニル、デカヒドロピラジノ［１，２−ａ］アゼピニル、テトラヒドロトリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、又はジアザトリシクロ［４．２．１．１２，５］デカニルを形成し、任意の該環は、独立してＬ−Ｒ４から選択される１、２、又は３個の基によって置換されてもよい。
【００２５】
もう１つの実施態様においては、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｂ−Ｎ−（ＣＲ２Ｒ３）ａＷと一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニル環を形成し；フェニル又はイミダゾール環に縮合されてもよく；又は、１つの炭素環原子において、フェニル環に縮合されてもよいテトラヒドロフラン・スピロ環によって置換されてもよく；任意の該環は、独立してＲ４から選択される１以上の基によって置換されてもよい。
【００２６】
好ましくは、Ｒ１と、−（ＣＨ２）ｂ−Ｎ−（ＣＲ２Ｒ３）ａＷとによって形成される環は、無置換であるか、又は、独立してＬ−Ｒ４から選択される１、２、又は３個の基によって置換される。さらに明確には、該環は無置換か、一置換、又は二置換である。
【００２７】
好ましくは、Ｒ４は、ハロゲン；シアノ、ニトロ；Ｓ（Ｏ）ｒ（ＣＨ２）ｃＲ５であるか；又は、環であって：Ｃ６−１０アリール；Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル；Ｃ６−１０アリールオキシＣ１−６アルキル；Ｃ６−１０アリールカルボニル；独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、その多くとも１個のヘテロ原子がＯ又はＳである５員のヘテロ芳香環；１、２、又は３個の窒素原子を含有する６員のヘテロ芳香環；又は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する９又は１０員の、不飽和又は部分飽和ヘテロ環であって；任意の該環は、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、メルカプトＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、１、２、又は３個の窒素原子を含有する６員のヘテロ芳香環、及び、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルから選択される１以上の基によって置換されてもよいＣ６−１０アリールから選択される１以上の基によって置換されていてもよい。
【００２８】
さらに明確には、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルであるか；又は、環であって：オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイル、フェノキシＣ１−４アルキル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイソチアゾリル、フェニルＣ１−４アルキル、フェニル、ピリジニル、又はチアジアゾリルであって；任意の該環は、独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピリジニル、及び、ハロＣ１−４アルキルによって置換されてもよいフェニルから選択される１以上の基によって置換されてもよい。
【００２９】
さらに具体的には、Ｒ４環上の任意の置換基は、独立してメチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、ピリジニル、フェニル、及びトリフルオロメチルフェニルから選択される。
【００３０】
好ましくは、Ｒ４環又はアルキル基は、無置換か、又は、１、２、又は３個の、独立して選択された基によって置換される。さらに明確には、Ｒ４環又はアルキル基は、無置換か、一置換か、又は二置換である。
【００３１】
したがって、明確なＲ４基は、ピリジニルオキサジアゾリル、フェニルオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイル、フェノキシメチル、ジメトキシテトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイソチアゾリル、メチルフェニルエチル、ジメチルアミノフェニル、ベンジル、ピリジニル、（トリフルオロメチル）フェニルオキサジアゾリル、トリフルオロメチルチアジアゾリル、フッ素、及びフェニルである。さらなる明確なＲ４基は、メチル、メチルフェニル、アセチル、メトキシカルボニル、（クロロフェニル）（フェニル）メチル、テトラヒドロフラニル、エトキシカルボニル、メトキシフェニル、シアノ、エチルカルボニル、メチルスルホニル、ジクロロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、メチルピリジニル、テトラヒドロナフタレニル、オキソ、アダマンチル、モルホリニル、ピロリジニル、クロロフェニル、フルオロベンゾイミダゾリル、メチルイミダゾリル、メチルベンゾイミダゾリル、フルオロフェニル、トリアゾリル、ジクロロフェニル、ブチルアミノ、（クロロ）（メトキシ）フェニル、シアノフェニル、臭素、オキソジヒドロベンゾイミダゾリル、エトキシフェニル、メチルフェニル、ブタノン、メトキシベンジル、キナゾリニル、シクロヘキシル、メチルチアゾリル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、メチルオキサジアゾリル、ジメトキシピリミジニル、（ジメトキシピリミジニル）（フェニル）メチル、フルオロフェニル、インドリル、ジヒドロインデニル、ビス（トリフルオロメチル）フェニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジメトキシフェニル、メトキシピリジニル、及びベンゾジオキソリルである。
【００３２】
したがって、−（ＣＨ２）ｂ−Ｎ−（ＣＲ２Ｒ３）ａＷと一緒のＲ１は、明確には、ジヒドロイソインドリル、（ピリジニルオキサジアゾリル）ピペリジニル、（フェニルオキサジアゾリル）ピペリジニル、ベンゾオキサゾリルピペラジニル、（ベンゾチアゾリル）ピペラジニル、ジヒドロインドリル、ベンゾイルピペリジニル、（３Ｈ−スピロ−２−ベンゾフラン−１−イル）ピペリジニル、（フェノキシメチル）モルホリニル、（ジメトキシテトラヒドロイソキノリニル）ピペリジニル、イソキノリニルピペラジニル、ベンゾイソチアゾリルピペリジニル、（メチルフェニル）エチルピペリジニル、（ジメチルアミノフェニル）ピロリジニル、ベンジルピペリジニル、ピリジニルピペラジニル、［（トリフルオロメチルフェニル）オキサジアゾリル］ピペリジニル、（トリフルオロメチルチアジアゾリル）ピペラジニル、ジフルオロピペリジニル、又はフェニルジヒドロイミダゾピラジニルである。さらに明確な基は、メチル（メチルフェニル）ピペラジニル、アセチルピペラジニル、（メトキシカルボニル）ピペリジニル、［（クロロフェニル）（フェニル）メチル］ピペラジニル、（テトラヒドロフラニルカルボニル）ピペラジニル、（エトキシオキソエチル）ピペラジニル、（メトキシフェニル）ピペラジニル、（シアノ）（フェニル）ピペリジニル、（エチルカルボニル）（フェニル）ピペリジニル、［（メチルスルホニル）エチル］ピペラジニル、（ジクロロピリジニル）ピペラジニル、ベンゾトリアゾリルピペリジニル、［（メチルピリジニル）メチル］ピペラジニル、フェニルピペリジニル、テトラヒドロナフタレニルピペラジニル、オキソピペラジニル、アダマンチルピペラジニル、ジメチルピペラジニル、（モルホリニルカルボニル）ピペリジニル、（ピロリジニルカルボニル）ピペリジニル、（クロロベンジル）ピペリジニル、（フルオロベンゾイミダゾリル）ピペリジニル、（メチルイミダゾリルカルボニル）ピペリジニル、（メチルベンゾイミダゾリル）ピペリジニル、（フルオロベンジル）（オキソ）ピペラジニル、（トリアゾリルカルボニル）ピペラジニル、（ジクロロフェニル）ピペラジニル、（ブチルアミノカルボニル）デカヒドロイソキノリニル、（ベンジル）ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（クロロメトキシフェニル）ピペラジニル、（シアノフェニル）ピペラジニル、ブロモピペリジニル、（オキソ）オクタヒドロキノリニル、（オキソジヒドロベンゾイミダゾリル）ピペリジニル、（クロロフェニル）ピペラジニル、（エトキシフェニル）ピペラジニル、（メトキシフェニル）ピペラジニル、（メチルフェニル）ピペラジニル、（ブタノン）（フェニル）ピペリジニル、（クロロフェニル）ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（メトキシベンジル）ピペラジニル、キナゾリニルピペラジニル、（シクロヘキシル）（オキソ）ピペラジニル、［（メチルチアゾリル）メチル］ピペラジニル、シクロプロピルピペラジニル、（メチル）（フェニル）ピペラジニル、（トリフルオロメチル）テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、（メチルオキサジアゾリル）ピペラジニル、（ピリジニルメチル）ピペラジニル、（メチル）（フェニル）ピペラジニル、［（ジメトキシピリミジニル）メチル］ピペラジニル、［（ジメトキシピリミジニル）（フェニル）メチル］ピペラジニル、（メチル）ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（フルオロフェニル）ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（インドリルカルボニル）ピペラジニル、ジヒドロインデニルピペラジニル、ベンゾイソチアゾリルピペラジニル、（クロロフェニル）ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、［ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジニル、イソキノリニルピペラジニル、ジヒドロベンゾジオキシニルピペラジニル、（ジメトキシフェニル）ピペラジニル、（メトキシベンジル）ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（クロロベンジル）ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジニル、デカヒドロピラジノ［１，２−ａ］アゼピニル、（ベンジル）（フェニル）ピペラジニル、（メトキシピリジニル）ピペラジニル、テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、ベンゾジオキソリルピペラジニル、（メトキシフェニル）ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、及びアザ−アゾニアトリシクロ［４．２．１．１２，５］デカニルである。
【００３３】
さらに具体的には、−（ＣＨ２）ｂ−Ｎ−（ＣＲ２Ｒ３）ａＷと一緒のＲ１は、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、４−（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル、４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル、４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル、４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル、４−ベンゾイルピペリジン−１−イル、４−（３Ｈ−スピロ−２−ベンゾフラン−１−イル）ピペリジン−１−イル、２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル、４−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル、４−（イソキノリン−３−イル）ピペラジン−１−イル、４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル、４−［２−（４−メチルフェニル）エチル］ピペリジン−１−イル、３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ピロリジン−１−イル、４−ベンジルピペリジン−１−イル、４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル、４−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル、４−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペラジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、又は３−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルである。
さらに具体的な基は、３−メチル−４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル、４−［（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］ピペラジン−１−イル、４−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−エトキシ−２オキソエチル）ピペラジン−１−イル、４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル、４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル、４−エチルカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル、４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペラジン−１−イル、４−［３，５−ジクロロピリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル、４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル、４−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル、３−フェニルピペリジン−１−イル、４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、４−（１−アダマンチル）ピペラジン−１−イル、３，４−ジメチルピペラジン−１−イル、４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル、４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル、４−（３−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル、４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルピペリジン−１−イル、３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル、３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル、４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソピペラジン−１−イル、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル、（３Ｒ，４ａＳ，８ａＳ）−３−（ｔｅｒｔブチルアミノカルボニル）デカヒドロイソキノリン−２−イル、（１Ｒ，４Ｒ）−５−ベンジル−５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル、４−ブロモピペリジン−１−イル、（４ａＲ，８ａＲ）−４−（オキソ）オクタヒドロキノリン−１−イル、４−（２−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル、４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（ブタン−１−オン）−４−フェニルピペリジン−１−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル、４−（３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル、４−（キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル、４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル、４−シクロヘキシル−３−オキソピペラジン−１−イル、４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル、４−シクロプロピルピペラジン−１−イル、（２Ｓ）−４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル、２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、４−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル、４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル、４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル、４−メチル−３−フェニルピペラジン−１−イル、４−［（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル、４−［（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）（フェニル）メチル］ピペラジン−１−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、４−（１Ｈ−インドール−６−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ピペラジン−１−イル、４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、４−［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル、４−（イソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル、４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル、４−（２，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−メトキシベンジル）−５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−メトキシベンジル）−５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−クロロベンジル）−５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、デカヒドロピラジノ［１，２−ａ］アゼピン−２−イル、２−ベンジル−４−フェニルピペラジン−１−イル、４−（４−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピペラジン−１−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−メトキシフェニル）−５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、及び１０−アザ−９−アゾニアトリシクロ［４．２．１．１２，５］デカン−１０−イルである。
【００３４】
好ましくは、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、又はＣ６−１０アリールであるか；又は、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−７シクロアルキル基、＞Ｃ＝Ｏ、又は＞Ｃ＝ＣＨを形成する。
【００３５】
１つの実施態様においては、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ６−１０アリールであるか；又は、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−７シクロアルキル基を形成する。
【００３６】
さらに具体的には、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はフェニルであるか；又は、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキシル環を形成する。
【００３７】
１つの実施態様においては、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、メチル、又はフェニルである。さらなるＲ２及びＲ３基は、トリフルオロメチルである。
【００３８】
もう１つの実施態様においては、Ｒ２及びＲ３の一方は水素であり、他方が水素、Ｃ１−４アルキル、又はフェニルである。Ｒ２及びＲ３の一方が水素であるとき、他方はまたハロＣ１−４アルキルでもよい。
【００３９】
もう１つの実施態様においては、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロヘキシル環、＞Ｃ＝Ｏ、又は＞Ｃ＝ＣＨを形成する。
【００４０】
もう１つの実施態様においては、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキシル環を形成する。
【００４１】
１つの実施態様においては、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ２−６アルケニル、又は環であって：Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾイソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、又はジヒドロベンゾジオキシニルであって；任意の該アルキル又はアルケニル基、又は環は、独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（Ｃ１−６アルキルカルボニル）アミノ、［（Ｃ６−１０アリールカルボニル）アミノ］Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、及びＣ６−１０アリールオキシから選択される１、２、又は３個の基によって置換されてもよく、該環は、独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びハロＣ１−４アルキルから選択される１、２、又は３個の基によって置換されてもよい。
【００４２】
Ｒ５における、アルキル又はアルケニル基か、又は環上の、明確な任意の置換基は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、（ベンゾイルアミノ）メチル、フェニル、クロロフェニル、及びフェノキシである。
【００４３】
もう１つの実施態様においては、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、又はＣ６−１０アリールであって、独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１、２、又は３個の基によって置換されてもよい。
【００４４】
さらに明確には、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、又はフェニルである。さらに明確なＲ５基は、（ジメチルアミノ）ナフチル、（アセチルアミノ）チアジアゾリル、フルオロフェニル、エトキシベンゾチアゾリル、フェニル、クロロフェニル、ナフチル、メチルピリジニル、（メトキシカルボニル）フェニル、ベンゾチエニル、メチルフェニル、フェノキシフェニル、ジフェニルメチル、ビフェニル、ベンゾイソオキサゾリル、（クロロフェニル）チアゾリル、シアノフェニル、ピリジニル、ジクロロフェニル、シクロヘキシル、フェニルビニル、（トリフルオロメチル）フェニル、（トリフルオロメトキシ）フェニル、ブロモチエニル、（アセチルアミノ）フェニル、［（ベンゾイルアミノ）メチル］チエニル、ジメトキシエニル、ジクロロチエニル、メトキシフェノキシ、及びジヒドロベンゾジオキシニルである。
【００４５】
さらに具体的には、Ｒ５は、メチル、アミノ、ジメチルアミノ、又はフェニルである。さらに具体的なＲ５基は、５−（ジメチルアミノ）−１−ナフチル、５−（アセチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、２−フルオロフェニル、６−エトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、フェニル、４−クロロフェニル、１−ナフチル、５−メチルピリジン−２−イル、２−（メトキシカルボニル）フェニル、１−ベンゾチエン−３−イル、２−メチルフェニル、４−フェノキシフェニル、ジフェニルメチル、２−クロロフェニル、ビフェニル−４−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル、４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル、４−シアノフェニル、ピリジン−４−イル、２，４−ジクロロフェニル、シクロヘキシル、（Ｅ）−２−フェニルビニル、３，４−ジクロロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、５−ブロモ−２−チエニル、２−ナフチル、４−（アセチルアミノ）フェニル、３，４−ジクロロフェニル、５−［（ベンゾイルアミノ）メチル］−２−チエニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジクロロ−３−チエニル、４−メトキシフェノキシ、３−クロロフェニル、及び２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルである。
【００４６】
好ましくは、Ｗは、ハロゲン  Ｃ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、ＳＯ２（ＣＨ２）ｃＲ５であるか；又は、環であって：フェニル、ナフチル、ピリジニル、シクロヘキシル、チアゾリル、ジヒドロインデニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、ピペリジニル、キノリニル、インドリル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、チエニル、ベンゾオキサゾリル、フルオレニル、シクロペンチル、モルホリニル、シクロプロピル、テトラヒドロフラニル、アダマンチル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロベンゾ［７］アヌレニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ピペラジニル、ジアゾニアトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカニル、ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピニル、ジヒドロフタラジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、又はオキサジアゾリルであって；任意の該アルキル基又は環は、独立してＲ６から選択される１以上の基によって置換されてもよい。
【００４７】
１つの実施態様においては、Ｗは、Ｃ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、ＳＯ２（ＣＨ２）ｃＲ５であるか；又は、環であって：フェニル、ナフチル、ピリジニル、シクロヘキシル、チアゾリル、ジヒドロインデニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、ピペリジニル、キノリニル、インドリル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、チエニル、ベンゾオキサゾリル、フルオレニル、シクロペンチル、モルホリニル、シクロプロピル、テトラヒドロフラニル、アダマンチル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロベンゾ［７］アヌレニル、ベンゾトリアゾリル、又はベンゾジオキソリルであって；任意の該環は、独立してＲ６から選択される１以上の基によって置換されてもよい。
【００４８】
好ましくは、Ｗ環は無置換か、又は、独立してＲ６から選択される１、２、又は３個の基によって置換される。１つの実施態様においては、Ｗ環は、無置換か、一置換、又は二置換である。
【００４９】
好ましくは、Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ＳＯ２（ＣＨ２）ｃＲ５、Ｏ（Ｃ１−８アルキル）ＮＨ（ＣＯ）Ｒ７であるか；又は、環であって：フェニル、チアジアゾリル、イミダゾリル、シクロヘキシル、フェノキシ、ピロリル、モルホリニル、又はチエニルであって；該環の任意の１つは、独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから選択される１以上の基によって置換されてもよい。さらに好ましいＲ６は、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、オキソ、ヒドロキシ、及び、置換されてもよいシクロプロピル又はベンジル環である。
【００５０】
さらに明確には、Ｒ６環上の任意の置換基は、独立して塩素又はメトキシから選択される。
【００５１】
好ましくは、Ｒ６環は無置換か、又は、独立して選択される１、２、又は３個の基によって置換される。さらに明確には、Ｒ６環は無置換か、又は一置換である。
【００５２】
したがって、明確なＲ６基は、塩素、メトキシ、メチル、フェニル、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、チアジアゾリル、イミダゾリル、シクロヘキシル、クロロフェニル、ＳＯ２（ＣＨ２）ｃＲ５、Ｏ（へキシレン）ＮＨ（ＣＯ）Ｒ７、フェノキシ、メトキシメチル、メトキシフェニル、ピロリル、モルホリニル、及びチエニルである。さらに明確なＲ６基は、ブトキシカルボニル、ベンジル、オキソ、シクロプロピル、及びヒドロキシである。
【００５３】
さらに具体的には、Ｒ６は、クロロ、メトキシ、メチル、フェニル、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、イミダゾール−４−イル、シクロヘキシル、２−クロロフェニル、６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキソキシ、フェノキシ、アミノスルホニル、メトキシメチル、４−メトキシフェニル、ピロール−１−イル、モルホリン−４−イル、２−チエニル、又は６−（｛５−［（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］ペンタノイル｝アミノ）ヘキソキシである。さらに具体的なＲ６基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、オキソ、シクロプロピル、及びヒドロキシである。
【００５４】
好ましくは、Ｒ７は、オキソヘキサヒドロチエノイミダゾリルによって置換されてもよい、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキルである。
【００５５】
さらに明確には、Ｒ７はｔｅｒｔ−ブトキシか、又は４−［（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］ブチルである。
【００５６】
したがって、明確なＷ基は、メチル、フェニル、ジメチルアミノ、クロロフェニル、メトキシフェニル、メチルフェニル、ナフチル、ピリジニル、ビフェニル、シクロヘキシル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、メチルスルホニルフェニル、チアジアゾリルフェニル、フェニルチアゾリル、ジヒドロインデニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、フェニルピペリジニル、イミダゾリルフェニル、ジクロロフェニル、キノリニル、チアゾリル、（メチル）（フェニル）インドリル、メチルイミダゾリル、シクロヘキシルチアゾリル、メチルイミダゾピリジニル、（クロロフェニル）チアゾリル、オキサゾリル、｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキソキシ｝フェニル、フェニルイソオキサゾリル、フェノキシフェニル、フリル、フェニルシクロヘキシル、ベンゾチアゾリル、アミノスルホニルフェニル、ジフルオロフェニル、キノキサリニル、（メトキシメチル）ピラゾリル、フェニルトリアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、（メトキシフェニル）チエニル、ピロリルフェニル、モルホリニルフェニル、クロロベンゾオキサゾリル、９Ｈ−フルオレニル、シクロペンチル、ピペリジニル、メチルピラゾリル、モルホリニル、シクロプロピル、テトラヒドロフラニル、メトキシ、アダマンチル、フェニルピラゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロベンゾ［７］アヌレニル、チエニルチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジメトキシフェニル、ベンゾジオキソリル、ベンジルスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、及び［（｛［（オキソヘキサヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾリル）ペンタノイル］アミノ｝ヘキシル）オキシ］フェニルである。さらに明確なＷ基は、メチルピペラジニル、（ブトキシカルボニル）インドリル、トリチルアミノ、フェニルモルホリニル、フェニルジアゾニアトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカニル、ベンジルモルホリニル、（オキソ）ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピニル、ジオキソジヒドロフタラジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、フルオリン、フェニルオキサジアゾリル、トリメチルピラゾリル、メチルオキサジアゾリル、シクロプロピルオキサジアゾリル、トリアゾリル、チエニル、メチルチアゾリル、メチルトリアゾリル、ヒドロキシフェニル、（ジメチルアミノ）ナフチルスルホニル、アセチルアミノチアジアゾリルスルホニル、フルオロフェニルスルホニル、エトキシベンゾチアゾリルスルホニル、フェニルエチルスルホニル、クロロベンジルスルホニル、ナフチルエチルスルホニル、メチルピリジニルスルホニル、［（メトキシカルボニル）フェニル］メチルスルホニル、ベンゾチエニルスルホニル、メチルフェニルスルホニル、フェノキシフェニルスルホニル、ジフェニルブチルスルホニル、ジフェニルプロピルスルホニル、クロロベンジルスルホニル、ジフェニルエチルスルホニル、ビフェニルメチルスルホニル、ベンゾイソオキサゾリルメチルスルホニル、［（クロロフェニル）チアゾリル］メチルスルホニル、シアノベンジルスルホニル、ピリジニルメチルスルホニル、ジクロロベンジルスルホニル、シクロヘキシルエチルスルホニル、フェニルビニルスルホニル、（トリフルオロメチル）ベンジルスルホニル、（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル、ブロモチエニルスルホニル、ナフチルスルホニル、フェニルプロピルスルホニル、（アセチルアミノ）フェニルスルホニル、ジクロロフェニルスルホニル、［（ベンゾイル（アミノ）メチル］チエニルスルホニル、ジメトキシフェニルスルホニル、ビフェニルスルホニル、ジクロロチエニルスルホニル、（メトキシフェノキシ）プロピルスルホニル、及びジヒドロベンゾジオキシニルスルホニルである。
【００５７】
さらに具体的なＷ基は、メチル、フェニル、ジメチルアミノ、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、１−ナフチル、ピリジン−３−イル、ビフェニル−３−イル、シクロヘキシル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、ビフェニル−４−イル、４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル、４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、２−ナフチル、３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、１−フェニルピペリジン−４−イル、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル、２，４−ジクロロフェニル、キノリン−６−イル、キノリン−５−イル、キノリン−７−イル、１，３−チアゾール−２−イル、２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−シクロヘキシル−１，３−チアゾール−２−イル、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、４−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、４−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキソキシ｝フェニル、５−フェニルイソオキサゾール−３−イル、４−フェノキシフェニル、３−フリル、４−フェニルシクロヘキシル、１，３−ベンゾチオアゾール−２−イル、４−（アミノスルホニル）フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、ビフェニル−２−イル、キノキサリン−６−イル、５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル、４−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル、３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル、３−フェニルイソオキサゾール−５−イル、４−モルホリン−４−イルフェニル、５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル、９Ｈ−フルオレン−２−イル、シクロペンチル、ピペリジン−１−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、モルホリン−４−イル、シクロプロピル、テトラヒドロフラン−２−イル、メトキシ、１−アダマンチル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イル、２−（２−チエニル）−１，３−チアゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル、２，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、ベンジルスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、及び４−｛［６−（｛５−［（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］ペンタノイル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝フェニルである。さらに具体的なＷ基は、４−メチルピペラジン−１−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル、トリチルアミノ、４−フェニルモルホリン−２−イル、１−フェニル−３，６−ジアゾニアトリシクロ［４，３，１，１３，８］ウンデカン−９−イル、４−ベンジルモルホリン−２−イル、ピリジン−４−イル、１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル、１，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル、ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、キノリン−３−イル、フッ素、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、イソオキサゾール−３−イル、５−フェニルピラゾール−３−イル、２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル、４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル、５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，３−チアゾール−５−イル、５−フェニルイソオキサゾール−３−イル、２−フリル、１，３−チアゾール−４−イル、２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、イソオキサゾール−５−イル、２−チエニル、２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル、５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル、４−ヒドロキシフェニル、［５−（ジメチルアミノ）−１−ナフチル］スルホニル、［５−（アセチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルホニル、（２−フルオロフェニル）スルホニル、（６−エトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）スルホニル、（２−フェニルエチル）スルホニル、（４−クロロベンジル）スルホニル、［２−（１−ナフチル）エチル］スルホニル、（５−メチルピリジン−２−イル）スルホニル、｛［２−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル｝スルホニル、１−ベンゾチエン−３−イル−スルホニル、（２−メチルフェニル）スルホニル、（４−フェノキシフェニル）スルホニル、（４，４−ジフェニルブチル）スルホニル、（３，３−ジフェニルプロピル）スルホニル、（２−クロロベンジル）スルホニル、（２，２−ジフェニルエチル）スルホニル、（ビフェニル−４−イルメチル）スルホニル、（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イルメチル）スルホニル、｛［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝スルホニル、（４−シアノベンジル）スルホニル、（ピリジン−４−イルメチル）スルホニル、（２，４−ジクロロベンジル）スルホニル、（２−シクロヘキシルエチル）スルホニル、［（Ｅ）−２−フェニルビニル］スルホニル、（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル、［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル、［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル、（５−ブロモ−２−チエニル）スルホニル、２−ナフチルスルホニル、（３−フェニルプロピル）スルホニル、［４−（アセチルアミノ）フェニル］スルホニル、（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル、｛５−（ベンゾイルアミノ）メチル］−２−チエニル｝スルホニル、（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル、ビフェニル−４−イルスルホニル、（２，５−ジクロロ−３−チエニル）スルホニル、［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］スルホニル、１−ナフチルスルホニル、（３−クロロベンジル）スルホニル、及び２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニルである。
【００５８】
１つの実施態様においては、各Ｒａは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、又はＣ６−１０アリールカルボニルである。
【００５９】
明確なＲａ基は、水素、メチル、メチルカルボニル、及びベンゾイルである。
【００６０】
１つの実施態様においては、各Ｒａは、独立して、水素、メチル、又はエチルである。さらに明確には、Ｒａは水素である。
【００６１】
好ましくは、ａは、ゼロ、１、２、又は３である。
【００６２】
好ましくは、ｂは、ゼロ、１、又は２である。さらに明確には、ｂはゼロ又は１である。１つの実施態様においては、ｂはゼロである。
【００６３】
好ましくは、ｃは、ゼロ、１、又は２である。さらに明確には、ｃはゼロ又は１である。１つの実施態様においては、ｃはゼロである。
【００６４】
好ましくは、ｒは、ゼロ又は２である。さらに明確には、ｒは２である。
【００６５】
本発明はまた、式ＩＡ：
【００６６】
【化２】
2009507065.tif 000004
【００６７】
［式中、
トリフルオロアセチル基は、任意の炭素環原子上に置換されており；かつ
ａ、ｂ、Ａ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、及びＸは、前文に定義されたとおりである］
の化合物か、又は医薬的に許容され得るその塩も提供する。
【００６８】
式ＩＡの化合物の１つの実施態様においては：
Ａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｄは、ＣＨであり；
ＡがＮであるとき、トリフルオロアセチル基は、Ｄ上に置換されており；
ＡがＣＨであるとき、トリフルオロアセチル基は、Ａ又はＤ上に置換されている。
【００６９】
本発明はまた、式ＩＢ：
【００７０】
【化３】
2009507065.tif 000005
【００７１】
［式中、
ａ、ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、及びＸは、前文に定義されたとおりである］
の化合物か、又は医薬的に許容され得るその塩も提供する。
【００７２】
本発明はまた、式ＩＣ：
【００７３】
【化４】
2009507065.tif 000006
【００７４】
［式中、
ａ、ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、及びＸは、前文に定義されたとおりである］
の化合物か、又は医薬的に許容され得るその塩を提供する。
【００７５】
本発明はまた、式ＩＤ：
【００７６】
【化５】
2009507065.tif 000007
【００７７】
［式中、
ａ、ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、及びＸは、前文に定義されたとおりである］
の化合物か、又は医薬的に許容され得るその塩を提供する。
【００７８】
本発明はまた、式ＩＥ：
【００７９】
【化６】
2009507065.tif 000008
【００８０】
［式中、
ａ、ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、及びＸは、前文に定義されたとおりである］
の化合物か、又は医薬的に許容され得るその塩を提供する。
【００８１】
本発明はまた、式ＩＦ：
【００８２】
【化７】
2009507065.tif 000009
【００８３】
［式中、
トリフルオロアセチル基は、任意の炭素環原子上に置換されており；
Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、又はＣ３−７シクロアルキルであり；かつ
ａ、Ａ、Ｄ，Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、及びＷは、前文に定義されたとおりである］
の化合物か、又は医薬的に許容され得るその塩を提供する。
【００８４】
式ＩＦの化合物の１つの実施態様においては：
Ａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｄは、ＣＨであり；
ＡがＮであるとき、トリフルオロアセチル基は、Ｄ上に置換されており；
ＡがＣＨであるとき、トリフルオロアセチル基は、Ａ又はＤ上に置換されており；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、又はＣ６−１０アリールＣ１−４アルキルである。
好ましくは、Ｒ８は、水素、メチル、又はベンジルである。さらに好ましいＲ８基は、シクロプロピルである。
【００８５】
本発明はまた、式ＩＧ：
【００８６】
【化８】
2009507065.tif 000010
【００８７】
［式中、
（Ｘ＝Ｏ）結合基及びトリフルオロアセチル基の各々は、独立して、任意の炭素環原子上に置換されており；
ｅは、０、１、２、又は３であり；
Ｈｅｔは、１個のＮ原子を含有する４員の飽和ヘテロ環か、１、２、又は３個のＮ原子と、ゼロ又は１個のＯ原子とを含有する５、６、又は７員の飽和ヘテロ環であって；該環は、Ｃ３−１０シクロアルキル環か、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する５、６、又は７員の、飽和又は部分飽和ヘテロ環か、フェニル環か、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１，２、又は３個のヘテロ原子を含有し、その多くとも１個のヘテロ原子がＯ又はＳである５員のヘテロ芳香環か、又は、１，２、又は３個の窒素原子を含有する６員のヘテロ芳香環に縮合されてもよく；１つの炭素環原子において、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択されるゼロ，１、又は２個のヘテロ原子を含有する５又は６員のスピロ環によって置換されてもよく、該環は、フェニル環に縮合されてもよく；或いは、１又は２個のＣ１−４アルキル基によって架橋されてもよく；かつ
Ａ、Ｄ、Ｌ、Ｘ、及びＲ４は、前文に定義されたとおりである］
の化合物か、又は医薬的に許容され得るその塩を提供する。
【００８８】
好ましくは、ｅは、０、１、又は２である。
【００８９】
Ｈｅｔは、１個のＮ原子を含有する４員の飽和ヘテロ環か；又は１、２、又は３個のＮ原子とゼロ又は１個のＯ原子とを含有する５、６、又は７員の飽和ヘテロ環であって；該環は、フェニル、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はアゼパニルに縮合されてもよく；１つの炭素環原子において、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選ばれるゼロ、１、又は２個のヘテロ原子を含有する５又は６員のスピロ環によって置換されてもよく、該環は、フェニル環に縮合されてもよく；或いは、１又は２個のＣ１−４アルキル基によって架橋されてもよい。
【００９０】
さらに明確には、Ｈｅｔは、ジヒドロイソインドリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロインドリル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、デカヒドロイソキノリニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジニル、デカヒドロピラジノ［１，２−ａ］アゼピニル、テトラヒドロトリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、又はジアザトリシクロ［４．２．１．１２，５］デカニルである。
【００９１】
もう１つの実施態様においては、本発明は、式ＩＨ：
【００９２】
【化９】
2009507065.tif 000011
【００９３】
［式中、
ｎは、ゼロ、１、又は２であり；
ｍは、ゼロ、１、又は２であり；
ｎがゼロであるとき、ＹはＣＨ２であり；
ｎが１又は２であるとき、ＹはＣＨ２、Ｏ、又はＮＨであり；
ＹがＣＨ２であるとき、Ｙと隣接する炭素環原子とによって形成される結合は、フェニル環に縮合されてもよく；又は、Ｙは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つのヘテロ原子を含有する５又は６員のスピロ環によって置換されてもよく、該環は、フェニル環に縮合されてもよく；
ＹがＮＨであるとき、Ｙと隣接する炭素環原子とによって形成される結合は、イミダゾール環に縮合されてもよく；かつ
Ａ、Ｄ、Ｘ、及びＲ４は、前文に定義されたとおりである］
の化合物か、又は医薬的に許容され得るその塩を提供する。
【００９４】
不確かさを回避するためにいえば、Ｒ４は、任意の置換可能な位置において置換可能である。
【００９５】
式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、及びＩＨに関する好ましい同一性は、必要な変更を加えて、先に定義されたとおりである。
【００９６】
好ましくは、ｎは、１又は２である。
【００９７】
好ましくは、ＹがＣＨ２であるとき、Ｙと隣接する炭素環原子とによって形成される結合は、フェニル環に縮合されてもよく；あるいはＹは、フェニル環に縮合されたテトラヒドロフラン・スピロ環によって置換されてもよい。
【００９８】
当業者には、ＹがＣＨ２であり、かつ、Ｙと隣接する炭素環原子とによって形成される結合がフェニル環に縮合されるとき、ＹはＣであることが明白であろう。同様に、Ｙがスピロ環によって置換されるとき、ＹはＣであり、Ｙがイミダゾール環に縮合されるとき、ＹはＮである。
【００９９】
本発明はまた、その範囲内に、上記の式Ｉの化合物のＮ−オキシドも包含する。一般に、かかるＮ−オキシドは、任意の利用可能な窒素原子上に形成されてよい。Ｎ−オキシドは、式Ｉの化合物を、湿潤アルミナの存在下にオキソンと反応させるような、通常の手段によって形成され得る。
【０１００】
本発明は、その範囲内に、上記の式Ｉの化合物のプロドラッグを包含する。一般に、かかるプロドラッグは、式Ｉの化合物の機能性の誘導体とされ、インビボでは、式Ｉの所望の化合物へ容易に転換され得る。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための通常の手順は、例えば、バンガード（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）編、「デザイン・オブ・プロドラッグ（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇ）」、エルゼビア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、１９８５年、に記述されている。
【０１０１】
プロドラッグは、生物活性物質の医薬的に不活性な誘導体（「ペアレント薬」又は「親分子」）であってよく、活性薬物を放出するため体内での転換を必要とするものであり、かつ、ペアレント薬分子を超える改良された送達特性を有するものである。インビボでの転換は、例えば、何らかの代謝プロセス、例えば、カルボン酸エステル、リン酸エステル、又は硫酸エステルの、化学的又は酵素的加水分解か、或いは、感受性の官能基の還元又は酸化の結果としてであってもよい。
【０１０２】
本発明は、その範囲内に、式Ｉの化合物及びその塩の、溶媒和物、例えば水和物を包含する。
【０１０３】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面を有してもよく（エリエル（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ）及びウィレン（Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ）著、「ステレオケミストリー・オブ・カーボン・コンパウンズ（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク、１９９４年、ｐ．１１１９−１１９０に記述されたように）、ラセミ体、ラセミ混合物、及び個別のジアステレオマーとして生じ、光学異性体を含めた、全ての可能な異性体及びそれらの混合物とともに、かかる全ての立体異性体が本発明に包含される。さらに、本明細書に開示された化合物は、互変異性体として存在してもよく、互変異性構造の一方のみが描かれている場合でも、両方の互変異性体型が、本発明の範囲に含まれることが意図されている。
【０１０４】
化合物は、種々の異性体形で存在し得、それらの全てが本発明に含まれる。
【０１０５】
任意の可変基（例えば、Ｒ２及びＲ３など）が、任意の成分中に１回以上生じる場合、その存在ごとの定義は、他のあらゆる存在においては無関係である。同様に、置換基と変数との組合せは、かかる組合せが結果として安定な化合物を生じる場合にのみ許容され得る。置換基から環系内へ引かれた直線は、示された結合が任意の置換可能な環原子へ結合されてよいことを表している。
【０１０６】
本発明の化合物上の置換基及び置換パターンが、当業者により、化学的に安定で、当該技術分野における技術上既知の方法、並びに、以下に示される方法によって、容易に入手可能な出発物質から、容易に合成可能である化合物を提供するべく、選択され得ることが理解される。置換基がそれ自体、１以上の基で置換される場合には、これらの多数の基は、結果として安定な構造を生じる限り、同じ炭素上にあっても、又は異なった炭素上にあってもよい。句「置換されてもよい」は、句「無置換か、又は１以上の置換基で置換された」と同等であると理解されるべきであり、かかる場合、好ましい実施態様は、ゼロから３個までの置換基を有するであろう。さらに明確には、０〜２個の置換基がある。飽和、部分飽和、又は不飽和のヘテロ環上の置換基は、任意の置換可能な位置に結合可能である。
【０１０７】
本明細書において用いられるように、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する、分枝及び直鎖双方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するべく意図されている。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１、２、３、４、５、又は６個の炭素を、直鎖または分枝配列中に有する基を包含するべく定義される。例えば「Ｃ１−６アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルなどを包含する。好ましいアルキル基は、メチル及びエチルである。用語「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有する、単環、二環、又は多環の、飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば「Ｃ３−７シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、及びシクロヘキシルなどを包含する。本発明の１つの実施態様においては、用語「シクロアルキル」は、直前に記述された基を包含し、さらに、単環の不飽和脂肪族炭化水素基を包含する。例えば、この実施態様において定義された「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニル、及び７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどを包含する。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。さらに好ましいシクロアルキル基は、アダマンチルのような架橋環である。
【０１０８】
本明細書において用いられるように、用語「Ｃ２−６アルケニル」は、２から６個までの炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合とを含有する、直鎖又は分枝状の、非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、かつ、４つまでの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してもよい。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、及び２−メチルブテニルを包含する。好ましいアルケニル基は、エテニル及びプロペニルを包含する。
【０１０９】
本明細書において用いられるように、用語「Ｃ２−６アルキニル」は、２から６個までの炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合とを含有する、直鎖又は分枝状の炭化水素基を指す。３つまでの炭素−炭素三重結合が存在してもよい。アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、及び３−メチルブチニルなどを包含する。好ましいアルキニル基は、エチニル及びプロピニルを包含する。
【０１１０】
「アルコキシ」は、酸素架橋によって結合された、示された数の炭素原子からなるアルキル基を表す。「アルコキシ」はそれ故、上記のアルキルの定義を含む。適当なアルコキシ基の実例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、及びｔ−ブトキシを包含する。好ましいアルコキシ基は、メトキシ及びエトキシである。
【０１１１】
本明細書において用いられるように、用語「メルカプトＣ１−６アルキル」は、示された数のアルキル基を介して結合されたＳＨ基を表す。適当なメルカプトアルキル基の実例は、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＨを包含する。
【０１１２】
用語「ハロＣ１−６アルキル」及び「ハロＣ１−６アルコキシ」は、１以上（特に１〜３個）の水素原子が、ハロゲン原子、特にフッ素又は塩素原子によって置換されている、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基を意味する。好ましいのは、フルオロＣ１−６アルキル及びフルオロＣ１−６アルコキシ基、特に、フルオロＣ１−３アルキル及びフルオロＣ１−３アルコキシ基、例えばＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、又はＯＣＨ２ＣＦ３であり、最も好ましくはＣＦ３、ＯＣＦ３、及びＯＣＨＦ２である。
【０１１３】
本明細書において用いられるように、用語「Ｃ１−６アルキルカルボニル」又は「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」は、各々カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を介して結合された、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基を意味する。Ｃ１−６アルキルカルボニル基の適当な実例は、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルを包含する。Ｃ１−６アルコキシカルボニルの実例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを包含する。用語「Ｃ６−１０アリールカルボニル」は、同様に組立てられることが可能であり、この基の実例はベンゾイルである。
【０１１４】
本明細書において用いられるように、「Ｃ６−１０アリール」は、６〜１０個の原子からなる任意の安定な単環又は二環の炭素環であって、少なくとも１つの環が芳香族であるものを意味するべく意図される。かかるアリール成分の実例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びテトラヒドロベンゾ［７］アヌレンを包含する。好ましいアリール基は、フェニル又はナフチル、特にフェニルである。
【０１１５】
用語「Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル」及び「Ｃ６−１０アリールオキシ」は、それぞれ、アルキル及び酸素架橋によって結合された、Ｃ６−１０アリール基を意味する。用語「Ｃ６−１０アリールオキシＣ１−６アルキル」は、同様に組立てられることが可能である。
【０１１６】
本発明の明確なヘテロ環の実例は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフランジオニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾアチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、エポキシジル、フリル、フラザニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキセタニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キノリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロイミダゾロニル、ジヒドロトリアゾロニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロイミダゾピラジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリジノニル、イミダゾロニル、イソインドリノニル、オクタヒドロキノリジニル、オクタヒドロイソインドリル、イミダゾピリジニル、アザビシクロヘプタニル、クロメノニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、チアゾロトリアゾリル、アゾニアビシクロヘプタニル、アゾニアビシクロオクタニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、プテリジニル、及びそれらのＮ−オキシドである。さらなる実例は、テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、デカヒドロイソキノリニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジニル、デカヒドロピラジノ［１，２−ａ］アゼピニル、テトラヒドロトリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、ジアザトリシクロ［４．２．１．１２，５］デカニル、アダマンチル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロベンゾ［７］アヌレニル、ジアゾニアトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカニル、ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピニル、ジヒドロフタラジニル、及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルを包含する。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介するか、又はヘテロ原子を介して起こることが可能である。
【０１１７】
好ましい５又は６員の、飽和又は部分飽和ヘテロ環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及びテトラヒドロフランである。
【０１１８】
好ましい５員のヘテロ芳香環は、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、フリル、及びピロリルである。
【０１１９】
好ましい６員のヘテロ芳香環は、ピリジニルである。さらに好ましい環は、ピリミジニルである。
【０１２０】
好ましい６〜１３員の、飽和、部分飽和、又は不飽和の炭化水素環は、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレニル、ジヒドロインデニル、フルオレニル、アダマンチル、及びテトラヒドロベンゾ［７］アヌレニルである。
【０１２１】
好ましい７〜１０員の、飽和、部分飽和、又は不飽和ヘテロ環は、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、インドリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイソチアゾリル、及びジヒドロイミダゾピラジニルである。
【０１２２】
本明細書において用いられるように、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指し、フッ素及び塩素が好ましい。
【０１２３】
本発明の範囲内の詳細な化合物は：
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（キノリン−７−イルメチル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
２−チオフェンカルボキサミド、Ｎ−（フェニルメチル）−５−（トリフルオロアセチル）；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチルベンジル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ナフチルメチル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−フェニル−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（ビフェニル−３−イルメチル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
１−［５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）−２−チエニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン；
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（ジフェニルメチル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−ナフチル）エチル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（キノリン−６−イルメチル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（キノリン−５−イルメチル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−｛［４−（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−｛［４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）エタノン；
１−（５−｛［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−（５−｛［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン；
Ｎ−（４−シクロヘキシル−１，３−チアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（１−ナフチル）エチル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  （６−｛４−［（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝ヘキシル）カルバメート；
Ｎ−［（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フリルメチル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フェニルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（ビフェニル−２−イルメチル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
１−［５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルカルボニル）−２−チエニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−｛５−［（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−２−チエニル］エタノン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（キノキサリン−６−イルメチル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（イソオキサゾール−４−イルメチル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ピリジン−３−イル−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−２−ナフチル−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］カルボニル｝−２−チエニル）エタノン；
１−（５−｛［４−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン；
Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［（４−イソキノリン−３−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−チエニル｝エタノン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−９Ｈ−フルオレン−２−イル−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
１−（５−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン；
Ｎ−シクロペンチル−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（｛４−［２−（４−メチルフェニル）エチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−チエニル］エタノン；
Ｎ−［（１−ピペリジン−１−イルシクロヘキシル）メチル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−モルホリン−４−イルシクロヘキシル）メチル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
１−［５−（｛３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）−２−チエニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
１−｛５−［（４−ベンジルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−チエニル｝エタノン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［（４−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−チエニル｝エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−チエニル］エタノン；
Ｎ−［１−（１−ナフチル）エチル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−イルメチル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−（２−チエニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
１−｛５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
Ｎ−［２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）エチル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−フェノキシフェニル）エチル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［（３−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）カルボニル］−２−チエニル｝エタノン；
Ｎ−（ベンジルスルホニル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［６−（｛５−［（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダソール−４−イル］ペンタノイル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ベンジル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロアセチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−（トリフルオロアセチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
及び医薬的に許容され得るそれらの遊離塩基、塩、及び立体異性体である。
【０１２４】
本発明の範囲内の詳細な塩は：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エタンアミニウム・トリフルオロアセテート；
３−［（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピリジニウム・トリフルオロアセテート；
１−［２−（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニウム・トリフルオロアセテート；
１−フェニル−４−（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）ピペリジニウム・トリフルオロアセテート；
４−｛４−［（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム・トリフルオロアセテート；
５−［（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−７，８−ジヒドロキノリニウム・トリフルオアセテート；
３−（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）ピリジニウム・トリフルオロアセテート；
６，７−ジメトキシ−２−（１−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウム・トリフルオロアセテート；
１−イソキノリン−３−イル−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
４−［４−（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］モルホリン−４−イウム・トリフルオロアセテート；
１−｛１−［（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝ピペリジニウム・トリフルオロアセテート；
１−ピリジン−２−イル−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
２−（２−チエニル−４−［（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−３−イウム・トリフルオロアセテート；
３−フェニル−７−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−Ａ］ピラジン−４−イウム・トリフルオロアセテート；
Ｎ−メチル（フェニル）−Ｎ−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］メチル｝メタンアミニウム・トリフルオロアセテート；
（１Ｒ）−１−フェニル−Ｎ−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］メチル｝エタンアミニウム・トリフルオロアセテート；及び
シクロヘキシル−Ｎ−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］メチル｝メタンアミニウム・トリフルオロアセテートである。
【０１２５】
本発明の範囲内のさらに詳細な化合物は：
２−フェニル−５−［１−（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］−１，３−チアゾール−３−イウム・トリフルオロアセテート；
Ｎ−｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］スルホニル｝−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（キノキサリン−６−イルメチル）−５−（トリフルオロアセチル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
２−メチル−１−（４−メチルフェニル）−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
１−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニル］２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
メチル  １−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペリジン−４−カルボキシレート；
１−［（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−｛［４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）エタノン；
１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
１−（３−メトキシフェニル）−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
４−フェニル−１−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペリジン−４−カルボニトリル；
１−（４−フェニル−１−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オン；
１−メチル−４−［２−（メチル｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルエチル］ピペラジンジイウム・ビス（トリフルオロアセテート）；
１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
１−（３，５−ジクロロピリジニウム−４−イル）−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イウム・ビス（トリフルオロアセテート）；
１−（５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−［（３−メチルピリジニウム−２−イル）メチル］−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イウム・ビス（トリフルオロアセテート）；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［（３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−チエニル｝エタノン；
１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−２−オン；
１−（１−アダマンチル）−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
１，２−ジメチル−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−｛［４−（ピロリジン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）エタノン；
１−（３−クロロベンジル）−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
５−フルオロ−２−（１−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−３−イウム・トリフルオロアセテート；
１−メチル−２−［（１−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム・トリフルオロアセテート；
６−メチル−２−（１−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール３−イウム・トリフルオロアセテート；
１−（４−フルオロベンジル）−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−２−オン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）エタノン；
１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
（３Ｒ，４ａＳ，８ａＳ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝デカヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−ベンジル−５−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝−５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン・トリフルオロアセテート；
１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
４−（４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル；
１−｛５−［（４−ブロモピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
（４ａＲ，８ａＲ）−１−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝オクタヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（１−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（２−クロロフェニル）−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
１−（２−エトキシフェニル）−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
１−（４−メトキシフェニル）−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
１−（２−メチルフェニル）−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
１−（４−フェニル−１−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）ブタン−１−オン；
Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）プロパン−１−アミニウム・トリフルオロアセテート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
Ｎ−［３−オキソ−３−（トリチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−オキソ−２−（トリチルアミノ）エチル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［５−オキソ−５−（トリチルアミノ）ペンチル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
４−フェニル−２−［（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）メチル］モルホリン−４−イウム・トリフルオロアセテート；
１−フェニル−９−（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３，６−ジアゾニアトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン・ビス（トリフルオロアセテート）；
４−ベンジル−２−［（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）メチル］モルホリン−４−イウム・トリフルオロアセテート；
４−［１−（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］ピリジニウム・トリフルオロアセテート；
３−［１−（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］ピリジニウム・トリフルオロアセテート；
１１−オキソ−１０−［２−（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イウム・トリフルオロアセテート；
Ｎ−［２−（１，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
２−［１−（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］ピリジニウム・トリフルオロアセテート；
３−［（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］ピリジニウム・トリフルオロアセテート；
３−［（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）メチル］キノリニウム・トリフルオロアセテート；
Ｎ−（２−フルオロプロプ−２−エン−１−イル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
７−［（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
１−（５−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル｝−２−チエニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−（５−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル｝−２−チエニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−（２−メトキシベンジル）−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
１−（３−メトキシベンジル）−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
４−（４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）キナゾリン−３−イウム・トリフルオロアセテート；
３−（４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ピリジニウム・トリフルオロアセテート；
１−シクロヘキシル−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−２−オン；
１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
１−シクロプロピル−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
（３Ｓ）−１−メチル−３−フェニル−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
７−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−１−
−イウム・トリフルオロアセテート；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−｛［４−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）エタノン；
１−（ピリジン−３−イルメチル）−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
１−（ピリジン−４−イルメチル）−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
１−メチル−２−フェニル−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
１−［（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メチル］−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
１−［（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）（フェニル）メチル］−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−５−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝−５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン・トリフルオロアセテート；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル｝−２−チエニル）エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−｛［４−（１Ｈ−インドール−６−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）エタノン；
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
１−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝−５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン・トリフルオロアセテート；
１−［５−（｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−チエニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−（４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）イソキノリニウム・トリフルオロアセテート；
１−（５−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−（２，５−ジメトキシフェニル）−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（２−メトキシベンジル）−５−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝−５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン・トリフルオロアセテート；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（４−メトキシベンジル）−５−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝−５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン・トリフルオロアセテート；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−５−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝−５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン・トリフルオロアセテート；
２−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−５−イウム・トリフルオロアセテート；
２−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−５−イウム・トリフルオロアセテート；
２−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝デカヒドロピラジノ［１，２−ａ］アゼピン−５−イウム・トリフルオロアセテート；
３−ベンジル−１−フェニル−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
４−メトキシ−２−（４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ピリジニウム・トリフルオロアセテート；
７−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イウム・トリフルオロアセテート；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−５−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝−５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン・トリフルオロアセテート；
１０−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝−１０−アザ−９−アゾニアトリシクロ［４．２．１．１２，５］デカン・トリフルオロアセテート；
４−メチル−２−［（メチル｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム・トリフルオロアセテート；
５−［（メチル｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−４−イウム・トリフルオロアセテート；
４−［（シクロプロピル｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム・トリフルオロアセテート；
４−［（メチル｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−（２−チエニル）−１，３−チアゾール−３−イウム・トリフルオロアセテート；
２−メチル−３−［（メチル｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウム・トリフルオロアセテート；
２−［１−（メチル｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］−１，３−チアゾール−３−イウム・トリフルオロアセテート；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
３−［１−（メチル｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］イソオキサゾール−２−イウム・トリフルオロアセテート；
３−［１−（メチル｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム・トリフルオロアセテート；
３−［（メチル｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム・トリフルオロアセテート；
４−［（メチル｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−フェニル−１，３−チアゾール−３−イウム・トリフルオロアセテート；
２−［（メチル｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−４−フェニル−１，３−チアゾール−３−イウム・トリフルオロアセテート；
５−シクロプロピル−３−［（メチル｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−４−イウム・トリフルオロアセテート；
５−［（シクロプロピル｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−３−イウム・トリフルオロアセテート；
３−［（メチル｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−５−フェニルイソオキサゾール−２−イウム・トリフルオロアセテート；
Ｎ−［１−（２−フリル）エチル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
４−［１−（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］−１，３−チアゾール−３−イウム・トリフルオロアセテート；
５−［１−（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イウム・トリフルオロアセテート；
５−［１−（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］イソオキサゾール−２−イウム・トリフルオロアセテート；
Ｎ−［１−（２−チエニル）エチル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
２−メチル−４−［１−（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ］エチル］−１，３−チアゾール−３−イウム・トリフルオロアセテート；
３−メチル−５−［１−（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ］エチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イウム・トリフルオロアセテート；
２−［１−（メチル｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］ピリジニウム・トリフルオロアセテート；
４−［１−（メチル｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］ピリジニウム・トリフルオロアセテート；
３−［１−（メチル｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］ピリジニウム・トリフルオロアセテート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［１−（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−（ジメチルアミノ）−１−ナフチル］スルホニル｝−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−（アセチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルホニル｝−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−エトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）スルホニル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フェニルエチル）スルホニル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−（１−ナフチル）エチル］スルホニル｝−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−メチルピリジン−２−イル）スルホニル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
メチル  ２−｛［（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）スルホニル］メチル｝ベンゾエート；
Ｎ−（１−ベンゾチエン−３−イルスルホニル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−フェノキシフェニル）スルホニル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，４−ジフェニルブチル）スルホニル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３，３−ジフェニルプロピル）スルホニル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−クロロベンジル）スルホニル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，２−ジフェニルエチル）スルホニル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（ビフェニル−４−イルメチル）スルホニル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イルメチル）スルホニル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（｛［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝スルホニル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−シアノベンジル）スルホニル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（ピリジン−４−イルメチル）スルホニル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，４−ジクロロベンジル）スルホニル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−シクロヘキシルエチル）スルホニル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛［（Ｅ）−２−フェニルビニル］スルホニル｝−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（トリフルオロアセチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（トリフルオロアセチル）−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−２−チエニル）スルホニル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−フェニルプロピル）スルホニル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（｛５−［（ベンゾイルアミノ）メチル］−２−チエニル｝スルホニル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，５−ジクロロ−３−チエニル）スルホニル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］スルホニル｝−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ナフチルスルホニル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−クロロベンジル）スルホニル］−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルカルボニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノン；
及び医薬的に許容され得るそれらの遊離塩基、塩、及び立体異性体である。
【０１２６】
本発明に包含されるのは、式Ｉの化合物の遊離塩基、並びに医薬的に許容され得るその塩及び立体異性体である。本明細書に例示された具体的な化合物のいくつかは、アミン化合物のプロトン化塩である。２個以上のＮ原子を含有する１つのヘテロ環をもつ、式Ｉの化合物は、任意の１つの、数個の、又は全てのＮ原子においてプロトン化され得る。用語「遊離塩基」は、非塩型のアミン化合物を指す。医薬的に許容され得る包含される塩は、本明細書に記述された具体的な化合物について例示された塩を包含するのみならず、式Ｉの遊離型の化合物の、全ての典型的な医薬的に許容され得る塩も包含する。記述された具体的な塩の遊離型の化合物は、当該技術分野における技術上既知の方法を用いて単離され得る。例えば、遊離型は、ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア、及び炭酸水素ナトリウムの希釈水溶液のような、適当な希釈塩基性水溶液を用いて塩を処理することにより、形成され得る。遊離型は、極性溶媒中での溶解性のような、いくつかの物理的性質において、各々の塩型と幾分異なり得るが、本発明の目的においては、酸性及び塩基性塩は、他の点ではそれらの各々の遊離型と医薬的に同等である。
【０１２７】
本化合物の医薬的に許容され得る塩は、塩基性又は酸性の成分を含有する本発明の化合物から、通常の化学的方法によって合成可能である。一般的に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、又は、遊離塩基を、化学量論的な量の、又は過剰の、所望の塩形成性の無機又は有機酸と、適当な溶媒又は、種々の組合せの溶媒中で反応させることによって調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適当な無機又は有機塩基との反応によって形成される。
【０１２８】
したがって、本発明の化合物の医薬的に許容され得る塩は、塩基性の本化合物を、無機又は有機酸と反応させることにより形成されるような、本発明の化合物の通常の非毒性塩を包含する。例えば、通常の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸などの無機酸に由来するもの、並びに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、及びトリフルオロ酢酸などといった有機酸から調製された塩を包含する。好ましくは、医薬的に許容され得る本発明の塩は、１当量の式（Ｉ）の化合物と、１、２、又は３当量の無機又は有機酸とを含有する。さらに明確には、医薬的に許容され得る本発明の塩は、トリフルオロアセテート又はクロライド塩、特にトリフルオロアセテート塩である。
【０１２９】
本発明の化合物が酸性である場合、適当な「医薬的に許容され得る塩」は、無機塩基及び有機塩基を含めた医薬的に許容され得る非毒性の塩基から調製された塩を指す。無機塩基に由来する塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、及び亜鉛塩などを包含する。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、及びナトリウム塩である。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基に由来する塩は、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然産の置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタインカフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ハイドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、及びトロメタミンなどの塩を包含する。
【０１３０】
前文に記述された医薬的に許容され得る塩、及び、他の典型的な医薬的に許容され得る塩の調製は、バーグ（Ｂｅｒｇ）ら著、「ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンセズ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）「医薬用塩類」（‘Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ’）」、１９７７年、第６６巻、ｐ．１−１９により、さらに充分に記述されている。
【０１３１】
本発明の化合物は、生理的条件下では、化合物中のカルボキシル基のような脱プロトン化された酸性成分がアニオン性であり得、この電子荷電が次に、第四級窒素原子のような、プロトン化又はアルキル化された塩基性成分のカチオンの電荷に対し、内部で平衡化されるかもしれないことから、内部塩又は両性イオンたり得ることもまた注目されよう。
【０１３２】
本発明の化合物は、ヒト又は動物の身体の治療法において使用可能である。
【０１３３】
本発明の化合物は、ヒト及び動物の健康のための多様な適用において用途がある。本発明の化合物は、他の疾患の中でも、癌の治療において有用な、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤である。ＨＤＡＣは、ヒストンを含めたタンパク質上のリジン残基からの、アセチル基の除去を触媒し、ＨＤＡＣ阻害剤は、遺伝子発現、細胞分化、細胞周期進行、増殖停止、及び／又はアポトーシスに影響を及ぼすことを含め、多様な生物学的機能を示す。「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）」、２００３年、第４６巻、ｐ．５０９７、及び「カレント・メディシナル・ケミストリー（Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）」、２００３年、第１０巻、ｐ．２３４３参照。
【０１３４】
本発明の化合物は、細胞増殖性疾患を治療するべく使用される。本明細書に提供された方法及び組成物によって治療可能な疾患症状は、これに制限されないが、癌（以下にさらに議論される）、神経変性疾患、統合失調症、及び脳卒中を包含する。
【０１３５】
本明細書に提供された化合物、組成物、及び方法は、皮膚、乳房、脳、子宮頚部の癌、精巣癌などといった固形腫瘍を含めた、癌の治療のために特に有用であると考えられる。特に、本発明の化合物、組成物、及び方法によって治療され得る癌は、これに制限されないが：心臓系：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；胃腸系：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、扁平筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、扁平上皮細胞癌）、膵臓（腺管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、扁平筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、扁平筋腫）；尿生殖路系：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生癌、奇形癌、絨毛上皮癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓系：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨系：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨外骨腫症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、脳質上衣細胞腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松下果体腫］、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、頚部（子宮頚癌、前腫瘍性子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファローピウス管（癌腫）；血液系：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、脊髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚系：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、母斑異型母班、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；及び副腎系：神経芽細胞腫を包含する。したがって、本明細書に提供された用語「癌性細胞」は、上記の同定された任意の１つの症状に苦しむ細胞を包含する。
【０１３６】
したがって、本発明は、細胞増殖性疾患を治療するための、医薬品製造における使用のための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１３７】
本発明はまた、細胞増殖性疾患の治療のための方法であって、それを必要とする患者への、有効量の式Ｉの化合物、又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の投与を含んでなる方法も提供する。
【０１３８】
本発明の化合物はまた、これに制限されないが、ポリグルタミン伸長に関連する神経変性疾患、ホジキン病、ケネディ病、脊髄小脳失調、歯状核赤核淡蒼球ルイ体委縮症（ＤＲＰＬＡ）、タンパク質凝集関連の神経変性疾患、マシャド・ジョセフ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、海綿状脳症、プリオン関連疾患、及び多発性硬化症（ＭＳ）を包含する、神経変性疾患の治療又は予防において有用であり得る。ＷＯ  ０２／０９０５３４及びＷＯ  ０３／０８３０６７参照。
【０１３９】
したがって、本発明は、神経変性疾患を治療又は予防するための、医薬品製造における使用のための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１４０】
本発明はまた、神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、それを必要とする患者への、有効量の式Ｉの化合物又は、式Ｉの化合物を含んでなる組成物の投与を含んでなる方法も提供する。
【０１４１】
本発明の化合物はまた、精神遅滞、特に「Ｘ染色体関連精神遅滞」及び「ルービスタイン・テービ症候群」の治療又は予防において有用であり得る。
【０１４２】
したがって本発明は、精神遅滞を治療又は予防するための、医薬品製造のための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１４３】
本発明はまた、精神遅滞を治療又は予防するための方法であって、それを必要とする患者への、有効量の式Ｉの化合物又は、式Ｉの化合物を含んでなる組成物の投与を含んでなる方法も提供する。
【０１４４】
本発明の化合物はまた、統合失調症の治療又は予防において有用であり得る。ＷＯ  ０２／０９０５３４参照。
【０１４５】
したがって本発明は、統合失調症を治療又は予防するための、医薬品製造のための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１４６】
本発明はまた、統合失調症を治療又は予防するための方法であって、それを必要とする患者への、有効量の式Ｉの化合物又は、式Ｉの化合物を含んでなる組成物の投与を含んでなる方法も提供する。
【０１４７】
本発明の化合物はまた、これに制限されないが、脳卒中、リューマチ様関節炎、エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、及び外傷性脳損傷を含めた、炎症性疾患の治療又は予防において有用であり得る。レオニー（Ｌｅｏｎｉ）ら著、「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（ＰＮＡＳ）」、２００２年、第９９巻、第５号、ｐ．２９９５−３０００、スーロネン（Ｓｕｕｒｏｎｅｎ）ら著、「ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ）」、２００３年、第８７巻、ｐ．４０７−４１６、及び「ドラッグ・ディスカバリー・トゥデイ（Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ）」、２００５年、第１０巻、ｐ．１９７−２０４参照。
【０１４８】
したがって本発明は、炎症性疾患を治療又は予防するための、医薬品製造のための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１４９】
本発明はまた、炎症性疾患を治療又は予防するための方法であって、それを必要とする患者への、有効量の式Ｉの化合物又は、式Ｉの化合物を含んでなる組成物の投与を含んでなる方法も提供する。
【０１５０】
本発明の化合物はまた、平滑筋細胞の増殖及び／又は移動の阻害において有用であり、したがって、再狭窄の予防及び／又は治療において、例えば血管形成術及び／又はステント移植後において有用である。
【０１５１】
したがって本発明は、再狭窄を治療又は予防するための、医薬品製造のための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１５２】
本発明はまた、再狭窄を治療又は予防するための方法であって、それを必要とする患者への、有効量の式Ｉの化合物又は、式Ｉの化合物を含んでなる組成物の投与を含んでなる方法も提供する。
【０１５３】
１つの実施態様においては、本発明の１以上の化合物を、ステント装置内又は装置上に、例えばステント装置上にコートされて有するステントを提供することにより、平滑筋細胞の増殖及び／又は移動が阻害され、再狭窄が予防及び／又は治療される。ステント装置は、本発明の化合物を可変式に放出するべくデザインされており、それにより平滑筋細胞の増殖及び／又は移動を阻害し、再狭窄を予防及び／又は治療するようにする。
【０１５４】
狭窄及び再狭窄は、血管が狭まることに付随する症状である。血管の狭窄は、一般に、時間をかけて徐々に発生する。対照的に再狭窄は、バルーン血管形成術及び／又はスラント移植といった血管内の処置、或いは血管損傷に続く、血管の細狭に関係する。
【０１５５】
バルーン血管形成術は、典型的には狭窄した血管を開けるべく行われ；ステンティングは、通常、バルーン血管形成術の後、または形成術と組合せて、血管の開存性を維持するべく行われる。狭窄した血管は、バルーン血管形成術を用いて、バルーンカテーテルを狭窄部位へナビゲートすること、及びバルーンチップを膨張させて、閉鎖された血管を有効に拡張させることによって開けられる。拡張された血管の開存性を維持するためには、ステントは、開けられた血管の断面へ血管内サポートを提供するべく血管内へ移植されてもよく、それにより、バルーンカテーテルの除去後に血管がその閉塞状態に戻ろうとする度合を制限するようにする。再狭窄は、典型的には、血管形成術の間に加えられた外傷によって引き起こされ、例えば、バルーン膨張、粥腫切除、又は動脈のレーザー切除処理によってもたらされる。このような処置について、再狭窄は、血管の位置、損傷の長さ、及び他のいくつかの変数に依存して、約３０％〜約６０％の割合で起きている。このことは、比較的非侵襲性のバルーン血管形成術及びステンティング処置の、全体的な成果を低減させる。
【０１５６】
再狭窄は、平滑筋細胞（ＳＭＣ）の増殖を含めた多くの因子に起因すると考えられる。ＳＭＣ増殖は、内膜への最初の機械的損傷によってトリガーされ、それはバルーン血管形成術及びステント移植の時に持続されている。このプロセスは、初期の血小板活性化及び血栓形成と、それに続くＳＭＣの動員及び移動と、最終的には細胞増殖及び細胞外マトリックスの蓄積とによって特徴づけられる。損傷された内皮細胞、ＳＭＣ、血小板、及びマクロファージは、サイトカイン及び増殖因子を分泌し、それらが再狭窄を促進する。ＳＭＣ増殖は、新しい内膜の過形成をもたらす最終的な共通の経路を表している。それゆえ、細胞周期中の特定の調節事象を阻害することを意図した抗増殖療法は、血管形成術後の再狭窄に対し、最も合理的なアプローチを構成するといってよい。
【０１５７】
本発明の化合物はまた、免疫抑制剤又は免疫調節剤として使用されてもよく、したがって、免疫応答又は免疫媒介性の応答、及び疾患、例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、及び、臓器、組織、又は細胞移植片の受容者における、急性又は慢性の移植片拒絶の治療又は予防において使用可能である（ＷＯ  ０５／０１３９５８参照）。
【０１５８】
本発明の化合物が使用されてもよい自己免疫疾患の実例は、自己免疫性の血液学的疾患（溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血、及び特発性血小板減少症を包含する）、全身性エリテマトーデス、甲状腺炎、橋本甲状腺炎、多発性軟骨炎、（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ウェグナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、アトピー性皮膚炎、脈管炎、スティーブン・ジョンソン症候群、特発性熱帯性下痢、自己免疫性炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎及びクローン病を包含する）、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病（１型糖尿病）、２型糖尿病及びそれに付随する障害、ブドウ膜炎（前部及び後部）、乾性角結膜炎及び春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎（ネフローゼ症候群を伴う、及び伴わない、特発性ネフローゼ症候群又は微小変化型腎症を包含する）、感染性若年性皮膚筋炎、自己抗体媒介性疾患、再生不良性貧血、エバンス症候群、自己免疫性溶血性貧血、外傷性又は病原菌に誘導される免疫調節不全のような、異常な免疫応答及び／又は活性化を引き起す感染症、例えば、Ｂ型及びＣ型肝炎感染症、黄色ブドウ球菌感染症、ウイルス性脳炎、敗血症、炎症性応答によって損傷が誘導される寄生性疾患を含む；及び、循環疾患、例えば動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、結節性多発動脈炎、及び心筋炎を包含する。
【０１５９】
したがって、本発明は、免疫障害の治療又は予防のための医薬品の製造のための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１６０】
本発明はまた、免疫障害を治療又は予防するための方法であって、それを必要とする患者への、有効量の式Ｉの化合物又は、式Ｉの化合物を含んでなる組成物の投与を含んでなる方法も提供する。
【０１６１】
本発明の化合物はまた、糖尿病、心血管疾患、喘息、心肥大、及び心不全といった、他の疾患の治療又は予防において有用であってもよい（「セル（Ｃｅｌｌ）」、２００２年、第１１０巻、ｐ．４７９−４８８参照）。
【０１６２】
本発明の化合物は、哺乳類、好ましくはヒトに対し、単独で、又は、標準的薬学のプラクティスに従い、医薬組成物において、医薬的に許容され得る担体、賦形剤、又は希釈剤と組合せて投与されてもよい。１つの実施態様においては、本発明の化合物は、動物へ投与されてもよい。該化合物は、経口的に、又は、静脈内、筋肉内、皮下、直腸内、及び局所投与を含め、非経口的に投与されてもよい。
【０１６３】
本発明はまた、本発明の１以上の化合物と、医薬的に許容され得る担体とを含んでなる医薬組成物も提供する。活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、タブレット、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、ハード又はソフトカプセル、又は、シロップ又はエリキシルとして、経口使用に好適な形状であってよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための、当該技術分野における技術上既知の任意の方法を方法によって調製されてよく、かかる組成物は、医薬的に洗練された甘美な製剤を提供するため、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される１以上の薬剤を含有してもよい。タブレットは、活性成分を、タブレットの製造に好適な非毒性の医薬的に許容され得る賦形剤と混合して含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムのような不活性な希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えばマイクロクリスタリンセルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、又はアラビアゴム、及び、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってよい。タブレットは、コートされていなくてもよく、或いは、周知の技術によってコートされてもよく、薬剤の不快な味をマスクするようにするか、又は、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それにより持続性の作用をより長期間にわたり提供するようにしてもよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースのような水溶性の味マスキング剤か、又は、エチルセルロース、酢酸ブチルセルロースのような遅延剤が使用されてもよい。
【０１６４】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が、不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されている、ハードゼラチンカプセルとして、或いは、活性成分が、ポリエチレングリコールのような水溶性の担体か、又は油性媒体、例えばラッカセイ油、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合された、ソフトゼラチンカプセルとして与えられてもよい。
【０１６５】
水性懸濁液は、活性物質を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に含有する。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアラビアゴムであり；分散又は湿潤剤は、天然産のホスファチド、例えばレシチンか、又は、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレンか、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノールか、エチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルとヘキシトールとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールか、又は、エチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルとヘキシトール無水物との縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでよい。水性懸濁液はまた、１以上の保存剤、例えばエチル又はｎ−プロピル  ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１以上の着色剤、１以上の着香剤、及び１以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリン、又はアスパルテームを含有してもよい。
【０１６６】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、又はヤシ油か、或いは流動パラフィンのような鉱物油中に懸濁することにより製剤されてもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有してもよい。前文に示されたような甘味剤、及び着香剤が、美味な経口用製剤を提供するべく添加されてもよい。こられの組成物は、ブチルヒドロキシアニソール又はアルファ−トコフェロールのような酸化防止剤の添加によって保存されてもよい。
【０１６７】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した、分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁剤、及び１以上の保存剤との混合物中に提供する。好適な分散又は湿潤剤、及び懸濁剤は、前文にすでに言及されたものによって例示される。付加的な賦形剤、例えば甘味剤、着香剤、及び着色剤もまた、存在してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加によって保存されてもよい。
【０１６８】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形状であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油、或いは鉱物油、例えば流動パラフィンか、又はそれらの混合物でよい。適当な乳化剤は、天然産のホスファチド、例えばダイズレシチン、及び、脂肪酸と無水ヘキシトールとから誘導される、エステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び、前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでよい。エマルジョンはまた、甘味剤、着香剤、保存剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【０１６９】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースを用いて製剤されてもよい。かかる製剤はまた、粘滑剤、保存剤、着香及び着色剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【０１７０】
医薬組成物は、無菌の注射可能な水溶液の形状であってもよい。使用されてもよい許容され得るビヒクル及び溶媒は、水、リンガー液、及び等張の塩化ナトリウム溶液である。
【０１７１】
無菌の注射可能な製剤はまた、活性成分が油性相中に溶解されている、無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルジョンであってもよい。例えば活性成分は、まずダイズ油とレシチンとの混合物中に溶解されてよい。油溶液は次に、水とグリセロールとの混合物中へ投入され、マイクロエマルジョンを形成するべく加工される。
【０１７２】
注射可能な溶液又はマイクロエマルジョンは、局所のボーラス注射により、患者の血流内へ導入されてもよい。代替法として、溶液又はマイクロエマルジョンを、本発明の化合物の一定の循環濃度を維持するような方法で投与することも有利であり得る。かかる一定濃度を維持するためには、連続的な静脈内送達装置が利用されてよい。かかる装置の実例は、デルテック（Ｄｅｌｔｅｃ）ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳＴＭモデル５４００静脈内ポンプである。
【０１７３】
医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与用の、無菌の注射可能な水性又は油脂性の懸濁液の形状であってもよい。この懸濁液は、周知の技術に従って、適当な分散又は湿潤剤、及び前文に言及された懸濁剤を用いて製剤されてもよい。無菌の注射可能な製剤はまた、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤又は溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であってもよい。加えて、無菌の固定油は通常、溶媒又は懸濁媒体として使用される。この目的のためには、合成モノ−又はジグリセリドを含め、任意のブランドの固定油が使用されてよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射可能な製剤において用途がある。
【０１７４】
式Ｉの化合物はまた、薬剤の直腸内適用のための坐剤の形状で投与されてもよい。これらの組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが、直腸内温度では液体であり、それゆえ直腸内で溶解して薬物を放出する、適当な非刺激性の賦形剤と混合することによって製剤可能である。かかる物質は、カカオ脂、グリセロゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを包含する。
【０１７５】
局所使用には、式Ｉの化合物を含有する、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液、又は懸濁液などが使用される。（本出願では、局所適用はマウスウォッシュ及びうがい剤を包含むものとする。）
【０１７６】
本発明の化合物は、適当な鼻腔内ビヒクル及び送達装置の局所使用によるか、又は経皮経路により、当業者に周知の経皮パッチの形状を用いて、鼻腔内の形状で投与可能である。経皮送達系の形状で投与されるためには、適用量の投与は、もちろん、薬剤投与計画を通じて間欠的であるよりも連続的であろう。本発明の化合物はまた、カカオ脂、グリセロゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルといった基剤を用いた坐剤として送達されてもよい。
【０１７７】
本発明の化合物がヒトへ投与される場合、一日用量は通常、処方する医師により、一般に、個々の患者の年齢、体重、性別、及び反応、並びに患者の症状の重さによって変わる用量を用いて、決定されるであろう。
【０１７８】
１つの代表的な適用においては、適量の化合物は、癌の治療を受けている哺乳類に対し投与される。投与は一般に、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約６０ｍｇ／ｋｇ体重の間、好ましくは１日当たり約０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重の間の量で行われる。
【０１７９】
本化合物はまた、既知の治療薬及び抗癌剤との併用においても有用である。したがって、本発明は、同時か分離か、又は連続的な投与のための、式（Ｉ）の化合物と、既知の治療薬及び／又は抗癌剤との組合せを提供する。例えば本化合物は既知の抗癌剤との併用において有用である。今開示された化合物と、他の抗癌剤又は化学療法薬との併用は、本発明の範囲内である。かかる薬剤の実例は、デビータ（Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ）及びヘルマン（Ｓ．Ｈｅｌｍａｎ）編、「キャンサー・プリンシプルズ・アンド・プラクティス・オブ・オンコロジー（Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）」、第６版、リピンコット・ウィリアムズ＆ウィルキンス（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ）出版、２００１年２月１５日に見出すことができる。当業者は、薬物と、関係する癌との特性に基づき、薬剤のどの組合せが有用かを識別できるであろう。かかる抗癌剤は、これに制限されないが、以下のものを包含する：他のＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び他の血管形成阻害剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、アポトーシス誘導剤、及び細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤。本化合物は、放射線療法との同時投与時に特に有用である。
【０１８０】
１つの実施態様においては、本化合物はまた、以下を含む既知の抗癌剤との併用においても有用である：他のＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、及び他の血管形成阻害剤。
【０１８１】
「他のＨＤＡＣ阻害剤」の実例は、スベロイルアニリドヒドロオキサミド酸（ＳＡＨＡ）、ＬＡＱ８２４、ＬＢＨ５８９、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５、ＦＫ２２８、バルプロ酸、酪酸、及びＣＩ−９９４を包含する。さらなる実例は、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）である。
【０１８２】
「エストロゲン受容体モジュレータ」は、機構にかかわらず、エストロゲンの受容体への結合に干渉または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレータの実例は、これに制限されないが、トマキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６を包含する。
【０１８３】
「アンドロゲン受容体モジュレータ」は、機構にかかわらず、アンドロゲンの受容体への結合に干渉または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレータの実例は、フィナステリド及び、他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、及びアビラテロンアセテートを包含する。
【０１８４】
「レチノイド受容体モジュレータ」は、機構にかかわらず、レチノイドの受容体への結合に干渉または阻害する化合物を指す。かかるレチノイド受容体モジュレータの実例は、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドを包含する。
【０１８５】
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」は、主として細胞の機能化に直接干渉することにより、細胞死を引き起すか又は細胞増殖を阻害するか、或いは細胞有糸分裂を阻害又は妨害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレータ、低酸素活性化化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質；生体応答調節剤；ホルモン／抗ホルモン治療薬、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及びユビキチンリガーゼ阻害剤を包含する。
【０１８６】
細胞傷害剤の実例は、これに制限されないが、セルテネフ、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ニムスチン、ジブロスピジウム（ｄｉｂｒｏｓｐｉｄｉｕｍ）クロライド、プミテパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン（ｐｒｏｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミネジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド（ｇｌｕｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロライド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナファイド（ｐｉｎａｆｉｄｅ），バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシンを包含する（ＷＯ  ００／５００３２参照）。
【０１８７】
低酸素活性化化合物の実例は、チラパザミンである。
【０１８８】
プロテアソーム阻害剤の実例は、これに制限されないが、ラクタシスチン、ボルテゾミブ、エポキソミシン、及びペプチドアルデヒド、例えばＭＧ１３２、ＭＧ１１５、及びＰＳＩを包含する。
【０１８９】
１つの実施態様においては、本発明の化合物は、ＳＡＨＡ及びプロテアソーム阻害剤のような、他のＨＤＡＣ阻害剤と併用して使用されてよい。
【０１９０】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の実例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリン、イセチオネート、アウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポシロン（例えば、米国特許第６，２８４，７８１及び６，２８８，２３７号参照）、及びＢＭＳ１８８７９７を包含する。
【０１９１】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの実例は、トポテカン、ヒカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）−プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（Ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスフェート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’、４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナンスリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、及びジメスナである。
【０１９２】
有糸分裂キネシン、及び特に、ヒトの有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の実例は、ＰＣＴ公開ＷＯ  ０１／３０７６８、ＷＯ  ０１／９８２７８、ＷＯ  ０２／０５６８８０、ＷＯ  ０３／０５０，０６４、ＷＯ  ０３／０５０，１２２、ＷＯ  ０３／０４９，５２７、ＷＯ  ０３／０４９，６７９、ＷＯ  ０３／０４９，６７８、ＷＯ  ０３／０３９４６０、ＷＯ  ０３／０７９９７３、ＷＯ  ０３／０９９２１１、ＷＯ  ２００４／０３９７７４、ＷＯ  ０３／１０５８５５、ＷＯ  ０３／１０６４１７、ＷＯ  ２００４／０８７０５０、ＷＯ  ２００４／０５８７００、ＷＯ  ２００４／０５８１４８、及びＷＯ  ２００４／０３７１７１号、及び、米国特許出願ＵＳ２００４／１３２８３０及びＵＳ２００４／１３２７１９号に記述されている。１つの実施態様においては、有糸分裂キネシンの阻害剤は、これに制限されないが、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆ１４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤、及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤を包含する。
【０１９３】
「有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤」は、これに制限されないが、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）の阻害剤（特にＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤、及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤を包含する。
【０１９４】
「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、ＩＮＸ３００１、及び代謝拮抗剤、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビン、オクフォスフェート、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）ウレア、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、及び３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンを包含する。
【０１９５】
モノクローナル抗体標的化治療薬の実例は、癌細胞特異又は、標的細胞特異なモノクローナル抗体へ結合された、細胞障害剤又は放射性同位元素を有する治療薬を包含する。実例は、Ｂｅｘｘａｒを包含する。
【０１９６】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。使用され得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の実例は、これに制限されないが、ロバスタチン（メバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８  ４，２９４，９２６、及び４，３１９，０３９号参照）、シンバスタチン（ゾコール（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４、４，８２０，８５０、及び４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（プラバコール（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ）（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７、４，５３７，８５９、４，４１０，６２９、５，０３０，４４７、及び５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（レスコール（ＬＥＳＣＯＬ）（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２、４，９１１，１６５、４，９２９，４３７、５，１８９，１６４、５，１１８，８５３、５，２９０，９４６、及び５，３５６，８９６号参照）、及びアトルバスタチン（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ）（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５、４，６８１，８９３、５，４８９，６９１、及び５，３４２，９５２号参照）を包含する。本方法において使用され得る、これらの及び付加的なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、ヤルパーニ（Ｙａｌｐａｎｉ）著、「コレステロール・ロワリング・ドラッグズ（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ）、ケミストリー＆インダストリー（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｉｎｄｕｓｔｒｙ）」、１９９６年２月５日、ｐ．８５−８９のｐ．８７、及び米国特許第４，７８２，０８４及び４，８８５，３１４号に記述されている。本明細書において使用される用語、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、全ての医薬的に許容され得るラクトン及びオープンアシド型（すなわち、ラクトン環が開裂されて遊離酸を形成する）、並びに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する塩及びエステルの形状の化合物を包含しており、それゆえ、かかる塩、エステル、オープンアシド、及びラクトン型の使用は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１９７】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、及びゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、Ｒａｂ  ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）を含めた、任意の１つ又は、任意の組合せの、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素を阻害する化合物を指す。
【０１９８】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の実例は、以下の出版物及び特許に見出すことができる：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公開０  ６１８  ２２１、欧州特許公開０  ６７５  １１２、欧州特許公開０  ６０４  １８１、欧州特許公開０  ６９６  ５９３、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、及び米国特許第５，５３２，３５９号。血管形成に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の実例については、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ」、１９９９年、第３５巻、第９号、ｐ．１３９４−１４０１を参照のこと。
【０１９９】
「血管形成阻害剤」は、機構にかかわらず、新たな血管の形成を阻害する化合物を指す。血管形成阻害剤の実例は、これに制限されないが、チロシンキナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤；上皮由来、線維芽細胞由来、又は血小板由来成長因子の阻害剤；ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤；インテグリンブロッカー；インターフェロン−α、インターロイキン−１２；ポリ硫酸ペントサン；アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）並びに、セレコキシブ及びロフェコキシブのような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含めた、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ」、１９９２年、第８９巻、ｐ．７３８４；「ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスティテユート（ＪＮＣＩ）」、１９８２年、第６９巻、ｐ．４７５；「アーカイブズ・オブ・オフサルモロジー（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．）」、１９９０年、第１０８巻、ｐ．５７３；「ディ・アナトミカル・レコード（Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．）」、１９９４年、第２３８巻、ｐ．６８；「フェブスレターズ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）」、１９９５年、第３７２巻、ｐ．８３；「クリニカル・オルソペディックス（Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．）」、１９９５年、第３１３巻、ｐ．７６；「ジャーナル・オブ・モレキュラー・エンドクリノロジー（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．）」、１９９６年、第１６巻、ｐ．１０７；「ザ・ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９７年、第７５巻、ｐ．１０５；「キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）」、１９９７年、第５７巻、ｐ．１６２５；「セル（Ｃｅｌｌ）」、１９９８年、第９３巻、ｐ．７０５；「インタナショナル・ジャーナル・オブ・モレキュラー・メディスン（Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．）」、１９９８年、第２巻、ｐ．７１５；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６）；ステロイド抗炎症剤（例えばコルチコステロイド、鉱質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキサミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクワラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシン−ＩＩアンタゴニスト（フェルナンデス（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ）ら著、「ザ・ジャーナル・オブ・ラボラトリー・アンド・クリニカル・メディスン（Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．）」、１９８５年、第１０５巻、ｐ．１４１−１４５参照）；及び、ＶＥＧＦに対する抗体（「ネイチャー・バイオテクノロジー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」、１９９９年、第１７巻、ｐ．９６３−９６８；キム（Ｋｉｍ）ら著、「ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」、１９９３年、第３６２巻、ｐ．８４１−８４４；ＷＯ  ００／４４７７７；及びＷＯ  ００／６１１８６参照）。
【０２００】
血管形成を調節又は阻害し、かつ本発明の化合物と併用して使用され得る他の治療薬は、凝固及び線溶系を調節又は阻害する薬剤を包含する（「クリニカル・ケミストリー・アンド・ラボラトリー・メディスン（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．）」、２０００年、第３８巻、ｐ．６７９−６９２における総説を参照）。凝固及び線溶経路を調節又は阻害する、かかる薬剤の実例は、これに制限されないが、ヘパリン（「トロンボーシス・アンド・ヘマトスタシス（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．）」、１９９８年、第８０巻、ｐ．１０−２３参照）、低分子ヘパリン、及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビン活性化線溶阻害剤［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても知られる）（「トロンボーシス・リサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．）」、２００１年、第１０１巻、ｐ．３２９−３５４参照）。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ＰＣＴ公開ＷＯ  ０３／０１３，５２６及び米国特許出願番号６０／３４９，９２５号（２００２年、１月１８日出願）に記述されている。
【０２０１】
「細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するプロテインキナーゼを阻害し、それにより癌細胞をＤＮＡ損傷剤に対し感受性化する化合物を指す。かかる薬剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼの阻害剤、及び、ｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤を包含し、特に、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（サイクラセル（Ｃｙｃｌａｃｅｌ））、及びＢＭＳ−３８７０３２によって代表される。
【０２０２】
「細胞増殖及び生存シグナリング経路の阻害剤」は、セル表面受容体と、これらの表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードとを阻害する医薬品を指す。かかる薬剤は、ＥＧＦＲの阻害剤（の阻害剤）（例えばゲフィチニブ及びエルロチニブ）、ＥＲＢ−２の阻害剤（例えばトラツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤（例えばＷＯ  ０３／０５９９５１に開示されたもの）、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えばＬＹ２９４００２）、セリン／スレオニンキナーゼ（制限なく、ＷＯ  ０３／０８６４０４、ＷＯ  ０３／０８６４０３、ＷＯ  ０３／０８６３９４、ＷＯ  ０３／０８６２７９、ＷＯ  ０２／０８３６７５、ＷＯ  ０２／０８３１３９、ＷＯ  ０２／０８３１４０、及びＷＯ  ０２／０８３１３８に開示されたような、Ａｋｔの阻害剤を包含する）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えばＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、及びｍＴＯＲの阻害剤（例えばワイス（Ｗｙｅｔｈ）ＣＣＩ−７７９及び、アリアド（Ａｒｉａｄ）ＡＰ２３５７３）を包含する。かかる薬剤は、低分子阻害剤化合物及び、抗体アンタゴニストを包含する。
【０２０３】
「アポトーシス誘導剤」は、ＴＮＦ受容体ファミリーメンバーの活性剤を包含する（ＴＲＡＩＬ受容体を含む）。
【０２０４】
本発明はまた、選択的なＣＯＸ−２阻害剤である、ＮＳＡＩＤとの併用も包含する。本明細書では、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより評価される、ＣＯＸ−１のＩＣ５０に比較したＣＯＸ−２のＩＣ５０の比によって測定されるような、ＣＯＸ−２を阻害することに関しＣＯＸ−１を超える少なくとも１００倍の特異性を有するものとして定義される。かかる化合物は、これに制限されないが、米国特許５，４７４，９９５、米国特許５，８６１，４１９、米国特許６，００１，８４３、米国特許６，０２０，３４３、米国特許５，４０９，９４４、米国特許５，４３６，２６５、米国特許５，５３６，７５２、米国特許５，５５０，１４２、米国特許５，６０４，２６０、米国特許５，６９８，５８４、米国特許５，７１０，１４０、ＷＯ  ９４／１５９３２、米国特許５，３４４，９９１、米国特許５，１３４，１４２、米国特許５，３８０，７３８、米国特許５，３９３，７９０、米国特許５，４６６，８２３、米国特許５，６３３，２７２、及び米国特許５，９３２，５９８（これらは全て参照することにより本明細書に含まれる）に開示されているものを包含する。
【０２０５】
本発明の治療法において特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤は、５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；又は、医薬的に許容され得るその塩である。
【０２０６】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記述されており、したがって本発明において有用な化合物は、これに制限されないが：パレコキシブ、セレブレックス（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））及びベクストラ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））か、又は医薬的に許容され得るその塩を包含する。
【０２０７】
血管形成阻害剤の他の実例は、これに制限されないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクワラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスフェート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）、及び、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）を包含する。
【０２０８】
前文に使用されたように、「インテグリンブロッカー」は、αｖβ３インテグリンに対する生理的リガンドの結合を選択的にアンタゴナイズするか、阻害するか、又は無効にする化合物、αｖβ５インテグリンに対する生理的リガンドの結合を選択的にアンタゴナイズするか、阻害するか、又は無効にする化合物、αｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリンの双方に対する生理的リガンドの結合を選択的にアンタゴナイズするか、阻害するか、又は無効にする化合物、及び、毛細血管の内皮細胞上に発現された特定のインテグリンの活性をアンタゴナイズするか、阻害するか、又は無効にする化合物を指す。この用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、α６β４インテグリンのアンタゴニストも指す。この用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、β５α１、α６β１、α６β４インテグリンのアンタゴニストの任意の組合せも指す。
【０２０９】
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体的な実例は、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４を包含する。
【０２１０】
抗癌化合物以外の化合物との併用もまた、本方法に包含される。例えば、ここにクレイムされた化合物と、ＰＰＡＲ−γ（すなわちＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわちＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの併用は、いくつかの悪性疾患の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ及びδである。内皮細胞上でのＰＰＡＲ−γの発現と、その血管形成への介入は、文献に報告されてきた（「ジャーナル・オブ・カルディオバスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９８年、第３１巻、ｐ．９０９−９１３；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６−９１２１；「インベスティゲイティブ・オフサルモロジー＆ビジュアル・サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．）」、２０００年、第４１巻、ｐ．２３０９−２３１７参照）。より最近では、ＰＰＡＲ−γアゴニストは、ＶＥＧＦに対する血管形成応答をインビトロで阻害することが示されており；トログリタゾン及びマレイン酸ロシグリタゾンの双方が、マウスの網膜の血管新生の進展を阻害する。（「Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．」、２００１年、第１１９巻、ｐ．７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及び、ＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの実例は、これに制限されないが、チアゾリジンジオン（例えばＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン）、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１，ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ  ０９／７８２，８５６に開示）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ  ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示）。
【０２１１】
本発明のもう１つの実施態様は、ここに開示された化合物の、癌の治療のための、抗ウイルス剤（例えば、ガンシクロビルを含めたヌクレオシド類似体との併用である。ＷＯ  ９８／０４２９０参照。
【０２１２】
本発明のもう１つの実施態様は、ここに開示された化合物の、癌の遺伝子療法との併用である。癌を治療するための遺伝的戦略の概要については、ホール（Ｈａｌｌ）ら著、「アメリカン・ジャーナル・オブ・ヒューマン・ジェネティクス（Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ）」、１９９７年、第６１巻、ｐ．７８５−７８９、及び、クーフェ（Ｋｕｆｅ）ら著、「キャンサー・メデイィスン（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」第５版、ＢＣデッカー（Ｄｅｃｋｅｒ）、ハミルトン、２０００年、ｐ．８７６−８８９を参照のこと。遺伝子療法は、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達するべく使用可能である。かかる遺伝子の実例は、これに制限されないが、組換えウイルス媒介遺伝子伝達によって送達可能な、ｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「ジーン・セラピー（Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ）（ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニストのアデノウイルス媒介送達は、血管増殖依存性の腫瘍増殖及び播種をマウスにおいて抑制する（Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ））、１９９８年、第５巻、第８号、ｐ．１１０５−１３」、及びインターフェロンガンマ（「ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ）」、２０００年、第１６４巻、ｐ．２１７−２２２）を包含する。
【０２１３】
本発明の化合物はまた、生来多剤耐性（ＭＤＲ）、特に高レベルのトランスポータータンパク質の発現と関連したＭＤＲの阻害剤と併用して投与されてもよい。かかるＭＤＲ阻害剤は、ｐ−グリコプロテイン（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤、例えばＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３、及びＰＳＣ８３３（バルスポダール）を包含する。
【０２１４】
本発明の化合物は、急性、遅延性、遅発相、及び予期的嘔吐を含めた、吐き気及び嘔吐の治療のための抗嘔吐薬と併用して使用されてもよく、このことは、本発明の化合物の単独の、又は、放射線療法を伴う使用からの結果であってもよい。嘔吐の予防又は治療のためには、本発明の化合物は、他の抗嘔吐薬、特にニューロキニン−Ｉ受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、及びザチセトロン、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えばバクロフェン、コルチコステロイド、例えばデカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）（デキサメタゾン）、ケナログ（ＫＥＮＡＬＯＧ）、アリストコート（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサリド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、又は他の、米国特許第２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６及び３，７４９，７１２号に開示されたもの、抗ドーパミン作動薬、例えばフェノチアジン（例えば、プロコルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン、及びメソリダジン）、メトクロプラミド、又はドロナビノールと一緒に使用されてもよい。１つの実施態様においては、ニューロキニン−Ｉ受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、及びコルチコステロイドから選択される抗嘔吐薬は、本発明の化合物の投与の結果生じることがある嘔吐の、治療又は予防のためのアジュバントとして投与される。
【０２１５】
本発明の化合物との併用における、ニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、５，７１９，１４７号；欧州特許公開第ＥＰ０  ３６０  ３９０、０  ３９４  ９８９、０  ４２８  ４３４、０  ４２９  ３６６、０  ４３０  ７７１、０  ４３６  ３３４、０  ４４３  １３２、０  ４８２  ５３９、０  ４９８  ０６９、０  ４９９  ３１３、０  ５１２  ９０１、０  ５１２  ９０２、０  ５１４  ２７３、０  ５１４  ２７４、０  ５１４  ２７５、０  ５１４  ２７６、０  ５１５  ６８１、０  ５１７  ５８９、０  ５２０  ５５５、０  ５２２  ８０８、０  ５２８  ４９５、０  ５３２  ４５６、０  ５３３  ２８０、０  ５３６  ８１７、０  ５４５  ４７８、０  ５５８  １５６、０  ５７７  ３９４、０  ５８５  ９１３、０  ５９０  １５２、０  ５９９  ５３８、０  ６１０  ７９３、０  ６３４  ４０２、０  ６８６  ６２９、０  ６９３  ４８９、０  ６９４  ５３５、０  ６９９  ６５５、０  ６９９  ６７４、０  ７０７  ００６、０  ７０８  １０１、０  ７０９  ３７５、０  ７０９  ３７６、０  ７１４  ８９１、０  ７２３  ９５９、０  ７３３  ６３２、及び０  ７７６  ８９３号；ＰＣＴ国際特許公開第ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２００、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２、及び９７／２１７０２号；及び英国特許公開第２  ２６６  ５２９、２  ２６８  ９３１、２  ２６９  １７０、２  ２６９  ５９０、２  ２７１  ７７４、２  ２９２  １４４、２  ２９３  １６８、２  ２９３  １６９、及び２  ３０２  ６８９号において、充分に開示されている。かかる化合物の調製は、前述の特許及び出版物において充分に記述されており、参照することにより本明細書に含まれる。
【０２１６】
１つの実施態様においては、本発明の化合物との併用のためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは：米国特許第５，７１９，１４７号に記述されている、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又は医薬的に許容され得るその塩から選択される。
【０２１７】
本発明の化合物はまた、貧血の治療において有用な薬剤とともに投与されてよい。かかる貧血治療薬は、例えば、持続性の（ｅｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ）受容体活性剤（例えばエポエチンアルファ）である。
【０２１８】
本発明の化合物はまた、好中球減少症の治療において有用な薬剤とともに投与されてもよい。かかる好中球減少症治療薬は、例えば、好中球の産生及び機能を調整する造血成長因子、例えばヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）である。Ｇ−ＣＳＦの実例は、フィルグラスチンを含む。
【０２１９】
本発明の化合物はまた、免疫増進薬、例えばレバミソール、イソプリノシン、及びザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）とともに投与されてもよい。
【０２２０】
本発明の化合物はまた、ビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸、及びジホスホン酸を包含するべく理解される）との併用において、骨癌を含めた癌の治療又は予防に有用であり得る。ビスホスホネートの実例は、これに制限されないが：エチドロネート（ダイドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（フォサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖａ））、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、及びティルドロネートを包含し、任意の及び全ての、医薬的に許容され得るその塩、誘導体、水和物、及び混合物を包含する。
【０２２１】
本発明の範囲は、ここにクレイムされた化合物の：他のＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウイルス剤、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増進薬、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、アポトーシス誘導剤、及びビスホスホネートから選択される、第二の化合物と組合せた使用を包含する。
【０２２２】
本発明の化合物に関連して、用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、化合物又は化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物の系内へ投入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグが、１以上の他の薬剤（例えば、細胞傷害剤など）と組合せて提供される場合、「投与」及びその変形は、各々、化合物又はそのプロドラッグと他の薬剤との、同時及び連続的な投入を包含するべく理解される。
【０２２３】
本明細書において用いられるように、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含んでなる製品、並びに、特定の量の特定の成分の組合せの結果として、直接又は間接的に生じる任意の製品を包含するべく意図される。
【０２２４】
本明細書において用いられる用語「治療上有効な量」は、組織、系、動物、又はヒトにおいて、生物学的又は医学的応答を誘発する、活性化合物又は医薬品の量であって、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医によって求められる量を意味する。
【０２２５】
用語「癌を治療すること」又は「癌の治療」は、癌性症状に苦しむ哺乳類に対する投与を指し、癌性細胞を殺すことにより癌性症状を緩和させる効果を指すが、また、癌の増殖及び／又は転移を阻害する結果に終わる効果も指す。
【０２２６】
１つの実施態様においては、第二の化合物として使用されるべき血管形成阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来成長因子の阻害剤、線維芽細胞由来成長因子の阻害剤、血小板由来成長の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ポリ硫酸ペントサン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクワラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、又はＶＥＧＦに対する抗体から選択される。１つの実施態様においては、エストロゲン受容体モジュレータは、タモキシフェン又はラロキシフェンである。
【０２２７】
また、本クレイムの範囲内に含まれるのは、癌を治療する方法であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物を、放射線療法と組合せて、及び／又は：他のＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウイルス剤、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増進薬、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、アポトーシス誘導剤、及びビスホスホネートから選択される化合物と組合せて、投与することを含んでなる方法である。
【０２２８】
また本発明のなおもう１つの実施態様は、癌を治療する方法であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物を、パクリタキセル又はトラツズマブと組合せて投与することを含んでなる方法である。
【０２２９】
本発明はさらに、癌を治療又は予防する方法であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物を、ＣＯＸ−２阻害剤と組合せて投与することを含んでなる方法である。
【０２３０】
本発明はまた、癌を治療又は予防するために有用な医薬組成物であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物と：他のＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウイルス剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、アポトーシス誘導剤、及びビスホスホネートから選択される化合物とを、含んでなる組成物も包含する。
【０２３１】
本発明の、これらの及び他の側面は、本明細書に含まれる教示から明らかであろう。
【０２３２】
化学、アッセイ、及び実施例の記述において使用される略号は以下のとおりである：
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＭｅＯＨ：メタノール；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＰＥ：石油エーテル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＣＨＣｌ３：クロロホルム；ＣＤ３ＣＤ：アセトニトリル−ｄ３；ＣＤＣｌ３：クロロホルム−ｄ；ＨＣｌ：塩化水素；ｍｉｎ：分；ｈ：時間；ｅｑ．：当量；Ｍ：モル濃度の；ＲＴ：室温；Ｏ／Ｎ：一晩；ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高圧液体クロマトグラフィー；ＢｕＬｉ：ブチルリチウム；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；ＥＤＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド・ヒドロクロリド；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＴＭＳＣＦ３：トリメチル（トリフルオロメチル）シラン；及びＬｉＯＨ：水酸化リチウムである。ＢＳＡ（牛血清アルブミン）；ＤＴＴ（ジチオスレイトール）；ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；ｅｍ（エミッション）；ｅｘ（ｅｘｉｔａｔｉｏｎ）；Ｈｅｐｅｓ（（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン）−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸））；ＩＬＢ（等張溶解緩衝液）；ＩＰＴＧ（イソプロピル−ベータ−Ｄ−チオガラクトピラノシド）；ＮＰ４０（ノニデットＰ４０）；ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）；ＰＭＳＦ（フッ化フェニルメチルスルホニル）；ＳＥＣ（サイズ排除クロマトグラフィー）；ＴＢＳ（トリス緩衝食塩水）；Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（トリス  ヒドロキシメチルアミノエタン）；ＴＳＡ（トリコスタチンＡ）；ＢＥＭＰ（２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン）；ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン）；及びＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート。
【０２３３】
式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物：
【０２３４】
【化１０】
2009507065.tif 000012
【０２３５】
［式中、Ａ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、Ｘ、ａ、及びｂは、前文に定義されたとおりであり、Ｌ１は、ＸがＣであるとき、ヒドロキシのような脱離基であり、ＸがＳＯであるとき、ハロゲン、特に塩素のような脱離基である］
と反応させることによって調製され得る。反応は一般に、ＥＤＣｌ及びＨＯＢｔのようなカップリング剤の存在下に、ＤＭＦのような溶媒中で、ほぼ室温において行われる。他の好ましいカップリング剤は、ＤＩＰＥＡ及びＨＢＴＵである。Ｌ１がヒドロキシであるとき、それは、ＢｕＬｉのような塩基の存在下に、最初に脱プロトン化されてよい。反応は、別法として、ＰＳ−カルボジイミドのようなポリマー担持試薬、及びＭＰ−カルボネート又はＰＳ−イソシアネートのようなポリマー担持スカベンジャーを用いて、ＤＣＭのような溶媒中で、ほぼ室温において行われ得る。
【０２３６】
式ＩＩの化合物は、式ＩＶ：
【０２３７】
【化１１】
2009507065.tif 000013
【０２３８】
［式中、Ａ及びＤは、前文に定義されたとおりであり、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル基、例えばメチル又はエチルである］
の化合物を、ＬｉＯＨのような塩基を用いて、一般にＭｅＯＨ及び水のような溶媒中で、ほぼ室温において反応させることによって調製され得る。
【０２３９】
式ＩＩの化合物は、別法として、式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物：
【０２４０】
【化１２】
2009507065.tif 000014
【０２４１】
［式中、Ａ及びＤは、前文に定義されたとおりであり、Ｒｘは、独立して、メチルのようなアルキル基であり、Ｒｙは、水素又は、臭素のようなハロゲンである］
と、一般にＬＤＡ又はＢｕＬｉのような塩基の存在下に、ＴＨＦのような溶媒中で、約−７８℃の温度において反応させることによって調製可能である。
【０２４２】
別法として、式Ｉの化合物は、式ＶＩの化合物を、式ＶＩＩ：
【０２４３】
【化１３】
2009507065.tif 000015
【０２４４】
［式中、Ａ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｙ、Ｘ、Ｗ、ａ、及びｂは、前文に定義されたとおりである］
の化合物と、一般にＬＤＡ又はＢｕＬｉのような塩基の存在下に、ＴＨＦのような溶媒中で、約−７８℃の温度において反応させることによって調製可能である。
【０２４５】
式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩ：
【０２４６】
【化１４】
2009507065.tif 000016
【０２４７】
［式中、Ａ、Ｄ、及びＸは、前文に定義されたとおりであり、Ｌ２は、ハロゲン、特に塩素のような脱離基である］
の化合物と、一般にトリエチルアミンのような塩基の存在下に、クロロホルムのような溶媒中で、ほぼ室温において反応させることによって調製可能である。
【０２４８】
別法として、式Ｉの化合物は、式ＩＸ：
【０２４９】
【化１５】
2009507065.tif 000017
【０２５０】
［式中、Ａ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、Ｘ、ａ、及びｂは、前文に定義されたとおりである］
の化合物の酸化によって調製可能である。例えば、酸化は、デス・マーチン・ペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）の存在下に、ＤＣＭのような溶媒中で、ほぼ室温において行われる。
【０２５１】
式ＩＸの化合物は、式Ｘ：
【０２５２】
【化１６】
2009507065.tif 000018
【０２５３】
［式中、Ａ及びＤは、前文に定義されたとおりであり、Ｌ３は、Ｏ−Ｌｉである］
の化合物を、式ＩＩＩの試薬と、一般に、ＥＤＣｌ及びＨＯＢｔ、又はＨＢＴＵのようなカップリング剤と、ＤＩＰＥＡのような塩基とを用いるといった、標準的なカップリングの方法論を用いて、ＤＭＦのような溶媒中で、ほぼ室温において反応させることによって調製可能である。
【０２５４】
式Ｘの化合物は、式ＸＩ：
【０２５５】
【化１７】
2009507065.tif 000019
【０２５６】
［式中、Ａ及びＤは、前文に定義されたとおりであり、ＲＺは、臭素又はヨウ素のようなハロゲンである］
の化合物から、ハロゲン−リチウム交換により、ＢｕＬｉのような有機金属試薬を用いて調製可能である。反応は一般に、ＴＨＦのような溶媒中で、約−７８℃の温度において行われ、中間の有機金属試薬を形成する。次いでカルボニル基が、形成された有機金属中間体を二酸化炭素でクエンチすることにより付加される。
【０２５７】
式ＸＩの化合物は、式ＸＩＩ：
【０２５８】
【化１８】
2009507065.tif 000020
【０２５９】
［式中、Ａ、Ｄ、及びＲＺは、前文に定義されたとおりである］
のアルデヒドへの、トリフルオロメチル基の付加によって調製可能である。トリフルオロメチル基は、例えば、ＴＭＳＣＦ３を用いて、フッ化セシウムのような触媒フッ化物供給源の存在下に、ＤＭＦのような溶媒中で、ほぼ室温において導入される。
【０２６０】
中間体及び出発物質の合成が記述されていない場合、これらの化合物は市販されているか、又は市販の化合物から、標準的な方法によるか、又は、本明細書の実施例の拡張により、作成可能である。
【０２６１】
式Ｉの化合物は、公知の方法によるか、又は、実施例に記述された方法により、式Ｉの他の化合物へ転換可能である。
【０２６２】
本明細書に記述された任意の合成順序を通じて、関係する任意の分子上の感受性又は反応性の基を保護することが必要、及び／又は、望ましいであろう。このことは、通常の保護基、例えば、グリーネ（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．）及びウッツ（Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．）著、「プロテクティング・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」第３版、ウィリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、１９９９年、及び、コーシェンスキー（Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．）著、「プロテクティング・グループス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ）」、ティーム（Ｔｈｉｅｍｅ）、１９９４年に開示されたものによって達成され得る。保護基は、当該技術分野における技術から周知の方法を用いて、都合のよい後続の工程において除去され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２６３】
本発明の化合物は、以下のスキームに従って調製された。式内の全ての変数は、前文に定義されたとおりである。
【０２６４】
スキーム１
２−トリフルオロアセチルチオフェン−５−カルボキサミドは、アミン又はスルホンアミドの、２−トリフルオロアセチルチオフェン−５−カルボン酸とのアミドカップリングによって調製された。好適なカップリング法は、「テトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．）」、１９７４年、ｐ．２６９５において溶液相化学に関して、又は「テトラへドロン・レターズ」、１９９３年、ｐ．７６８５においてポリマー結合試薬及びスカベンジャーの使用に関して記述されたような、当該技術分野における方法である。２−トリフルオロアセチルチオフェン−５−カルボン酸は、アルキルエステルの、ＬｉＯＨを用いたエステル加水分解によって合成された。
【０２６５】
【化１９】
2009507065.tif 000021
【０２６６】
スキーム２
２−置換チオフェンの、ＢｕＬｉ又はＬＤＡを用いた、−７８℃における、「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）」、２００１年、第４４巻、ｐ．３２０３に記述されたような、リチオ化と、それに続く、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシトリフルオロアセトアミドの付加は、５−置換−２−トリフルオロアセチルチオフェンをもたらした。
【０２６７】
【化２０】
2009507065.tif 000022
【０２６８】
スキーム３
１，３−チアゾール−５−カルボン酸の、ＢｕＬｉのような塩基を用いた、「テトラへドロン・レターズ」、１９７８年、ｐ．５に記述されたような二重脱プロトン化と、それに続くＮ−メチル−Ｎ−メトキシトリフルオロアセトアミドを用いた反応は、２−トリフルオロアセチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸をもたらした。２−トリフルオロアセチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミドは、第一級アミン及び第二級アミンとのアミドカップリングにより、スキーム１に記述されたように合成された。
【０２６９】
【化２１】
2009507065.tif 000023
【０２７０】
スキーム４
４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−カルボン酸の、ＢｕＬｉのような塩基を用いた、「ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）」、１９８８年、第５３巻、ｐ．４１７に記述されたような処理は、ブロモ−リチウム交換をもたらし、続くＮ−メチル−Ｎ−メトキシトリフルオロアセトアミドとの反応は、４−トリフルオロアセチル−１，３−チアゾール−２−カルボン酸をもたらした。４−トリフルオロアセチル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミドは、第一級アミン及び第二級アミンを用いたアミドカップリングにより、スキーム１に記述されたように合成された。
【０２７１】
【化２２】
2009507065.tif 000024
【０２７２】
スキーム５
２−ブロモ−５−ホルミルチアゾールの、ＣＦ３ＴＭＳを用いた、Ｆ−供給源、例えばＣｓＦ又はｎＢｕ４ＮＦの存在下での反応は、「ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー」、１９９９年、第６４巻、ｐ．２８７３に記述されたように、トリフルオロエチルアルコールを与えた。この中間体の、２当量のＢｕＬｉのような塩基を用いた、「ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー」、１９８８年、第５３巻、ｐ．４１７に記述されたような処理は、アルコール脱プロトン化及び、ブロモ−リチウム交換をもたらし、次に続く無水炭素との反応は、カルボキシレート中間体をもたらし、それが、対応する第一級及び第二級体と、スキーム１に記述された合成方法を用いて結合された。最後に、「ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー」、１９８３年、第４８巻、ｐ．４１５５に記述されたような、アルコールの、デス・マーチン・ペルヨージナン又はＭｎＯ２を用いた、酸化が、５−トリフルオロアセチル−１，３−チアゾールカルボキサミドをもたらした。
【０２７３】
【化２３】
2009507065.tif 000025
【０２７４】
本明細書に記述された例示された化合物は、以下に記述されたアッセイによって試験され、１０μＭより小さいＩＣ５０値をもつことが判明した。
【０２７５】
ＨＤＡＣ４＋６の調製及び対応するアッセイ
【０２７６】
ＨＤＡＣ４の発現及びアフィニティー精製
野生型触媒ドメイン、ＨｉｓタグＨＤＡＣ４は、大腸菌株ＢＬ２１ＳｔａｒＴＭ（ＤＥ３）において発現された。細胞は３７℃において、１ｇ／ｌの（１５ＮＨ４）２ＳＯ４及び５ｇ／ｌのグルコース、及び１００μＭのＺｎＣｌ２を補足された最少培地中で、６００ｎｍにおける光学密度０．８まで増殖され、ＩＰＴＧを用いて２３℃で１６時間誘導された。２３℃では、８０％を超えるタンパク質が可溶性であった。
【０２７７】
細菌ペレットは、２５ｍＭへペス  ｐＨ７．５、２００ｍＭ  ＫＣｌ、０．５％ＮＰ−４０、２０％グリセロール、１ｍＭ  ＤＴＴ中に再懸濁され、コンプリートＥＤＴＡフリープロテアーゼ阻害剤を補足された。続いて細菌ペレットは、マイクロフルイダイザーによって溶解され、１５０００ｒｐｍで３０分間遠心分離された。
【０２７８】
可溶性分画は、２５ｍＭへペス  ｐＨ７．５、２００ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴで１：１に希釈され、Ｈｉｓ  Ｔｒａｐ  ＨＰ  ５ｍｌ（アマシャム・バイオサイエス（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）上に直接負荷された。タンパク質は、２００ｍＭイミダゾールで溶出された。ＨＤＡＣ４のある分画は、２５ｍＭへペス  ｐＨ７．５、５％グリセロール、０．１％ＮＰ−４０、１ｍＭ  ＤＴＴで１：３に希釈された。溶液は、２５ｍＭへペス  ｐＨ７．５、１０％グリセロール、５０ｍＭ  ＫＣｌ、０．１％ＮＰ−４０、１ｍＭ  ＤＴＴで平衡化されたリソース（Ｒｅｓｏｕｒｃｅ）Ｑ上に負荷された。ＨＤＡＣ４は、ＫＣｌ（０〜２５０）ｍＭの塩勾配を用いて溶出された。生成物は、分取用ＳＥＣ（Ｇ−７５、スーパーデックス７５  ２６／６０、アマシャム・バイオサイエンス）（２５ｍＭへペス  ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＫＣｌ、０．１％  β−オクチルグルコピラノシド、１ｍＭ  ＤＴＴ）によって分画され最終生成物を与えた。分析用ＳＥＣは、この生成物がモノマーであること示した。タンパク質はほぼ１００μＭに濃縮された。
【０２７９】
フラッグ−ＨＤＡＣ６の発現及びアフィニティー精製
ＨＥＫ２９３細胞、６ｘ１０６細胞／１０ｃｍディッシュは、１５μｇのプラスミドＤＮＡにより、製造業者の助言に従ってリポフェクタミン試薬（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））を用いてトランスフェクトされた。２４時間後、予冷された１ｘＰＢＳ中に細胞を掻取り、１５００ｘｇにおいて４℃で５分間遠心分離、１ｘＰＢＳで２回洗浄、細胞を計数、遠心分離により細胞ペレットを回収し、−８０℃で凍結する。
【０２８０】
細胞ペレットを、１ｍｌの低張溶解緩衝液（２０ｍＭへペス  ｐＨ７．９、０．２５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、ベーリンガー（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）からのコンプリートＥＤＴＡフリープロテアーゼ阻害剤カクテル）中に再懸濁し、氷上で１５分間インキュベートした。ダウンサー（Ｄｏｕｎｃｅｒ）２（２５ストローク、Ｂペッスル）でホモジナイズし、ホモジネートに対し、１５０ｍＭ  ＫＣｌ及び０．５％ＮＰ４０（等張溶解緩衝液：ＩＬＢ）を添加する。３０秒間にわたって２回超音波処理し（アウトプット５／６、デューティーサイクル９０、タイマコンスタント）、次いで回転盤上で、４℃において６０分間インキュベートする。ＳＳ３４ローターで、１２０００ｒｐｍにおいて、４℃で３０分間遠心分離し、上清を収集する（可溶性抽出物）。全タンパク質濃度を測定し（バイオラド（ＢｉｏＲａｄ）試薬）、４，８、及び１６μｇの全タンパク質を、４〜１２％ＳＤＳ−ＰＡＧＥミニゲル上に、８〜１６ｎｇのリファレンスタンパク質とともに負荷する。試料中のフラッグ−ＨＤＡＣ６濃度を、ウェスタンブロット分析により、抗ＦＬＡＧアルカリホスファターゼコンジュゲートモノクローナル抗体（Ｍ２−ＡＰ、Ａ９４６９、シグマ（ＳＩＧＭＡ））を用いて確定する。
【０２８１】
抗ＦＬＡＧ  Ｍ２アフィニティーゲルマトリックス（Ａ２２２０、シグマ）を、１ｘＴＢＳで３回、及びＩＬＢで２回洗浄し、その都度、エッペンドルフ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）マイクロフュージで、１００００ｒｐｍにおいて３０秒間遠心分離する。使用に先立ち、スラリーを室温で数分間インキュベートする。可溶性抽出物中の各２μｇのフラッグ−ＨＤＡＣ６につき、１０μｌのゲルマトリックスを使用し、ゲルマトリックスと可溶性抽出物とを混合し、回転盤上で４℃において一晩インキュベートする。遠心分離によりゲルマトリックスを回収し、ＩＬＢで１回、０．１％ＮＰ−４０を含有するＩＬＢで２回、さらに、溶出緩衝液［５０ｍＭヘペス  ｐＨ７．４、５％グリセロール、０．０１％トリトンＸ−１００、１００ｍＭ  ＫＣｌ］中で２回洗浄する。ゲルマトリックスに対し、１００μｇ／ｍｌの３ｘＦＬＡＧペプチド（Ｆ４７９９、シグマ）を含有する１０体積の溶出緩衝液を添加すること、及び、回転盤上での、室温における６０分間のインキュベーションによってタンパク質を溶出し；遠心分離により溶出されたタンパク質を回収する。試料中のフラッグ−ＨＤＡＣ６濃度を、抗ＦＬＡＧウェスタンブロット分析によって推定する（溶出されたタンパク質を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥローディング緩衝液を用いて３０倍に希釈し、３、１０、及び３０μｌを負荷し、同時に、定量化のため、４、８、及び１６ｎｇのリファレンスタンパク質を使用する）。５０μｌのアリコートを調製し、貯蔵前に−８０℃において、液体Ｎ２中でスナップフリーズする。
【０２８２】
ＨＤＡＣ４アッセイ
使用試薬
ＴＳＡストック：ＴＳＡは、１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ溶液として提供される。
アッセイ緩衝液：２５ｍＭトリス／ＨＣｌ  ｐＨ８、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ
希釈基質溶液：ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｓ）−１−｛［（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）アミノ］カルボニル｝−５−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル｝カルバメートは、各使用に先立ち、１ｍＭトリス  ｐＨ７．４を用いて２００μＭに希釈される。アッセイにおける最終濃度は、２０μＭである。
希釈展開剤溶液：市販の２０倍の展開剤濃縮物（ＫＩ−１０５、バイオモル・リサーチ・ラボラトリーズ（ＢｉｏＭｏｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、１ｍＭトリス  ｐＨ７．４中に、１：１６７に希釈される。この溶液への２μＭ［終濃度］のＴＳＡは、反応を停止するその能力を高める。
酵素ワーキング溶液：酵素は、各使用に先立ち、新鮮な酵素のアリコートから、１．２５倍のアッセイ緩衝液中に希釈される。アッセイにおける最終濃度は、０．２ｎＭである。
【０２８３】
実験デザイン：
反応は、９６−穴マイクロプレートにおいて、５０μｌ／ウエルの終体積において行われる。５μｌのＤＭＳＯ／化合物溶液を添加し、アッセイ緩衝液中の４０μｌのＨＤＡＣ４酵素を添加し、室温において１０分間インキュベートする。５μｌの、２００μＭの基質溶液の添加によって反応を開始し、３７℃において１時間インキュベートする。５０μｌの、展開剤／４μＭのＴＳＡ溶液の添加によって反応を停止し、室温で３０分間インキュベートする。ｅｘ．３６０ｎＭ、及びｅｍ．４６０ｎＭにおいて、蛍光を測定する。
【０２８４】
ＨＤＡＣ６アッセイ
使用試薬：
ＴＳＡストック：ＴＳＡは、１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として提供される。
アッセイ緩衝液：２０ｍＭヘペス  ｐＨ７．５、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ
希釈基質溶液：５０ｍＭのＦｌｕｏｒ−ｄｅ−ＬｙｓＴＭ基質（ＫＩ−１０４、バイオモル・リサーチ・ラボラトリーズ）は、各使用に先立ち、ＨＤＡＣアッセイ緩衝液を用いて１５０μＭに希釈される。アッセイにおける最終濃度は、３０μＭである。
希釈展開剤溶液：市販の２０倍の展開剤濃縮物（ＫＩ−１０５、バイオモル・リサーチ・ラボラトリーズ）は、ＨＤＡＣアッセイ緩衝液中に、１：１６７に希釈される。この溶液への２μＭ［終濃度］のＴＳＡは、反応を停止するその能力を高める。
ＨＤＡＣ６ワーキング溶液：ＨＤＡＣ６酵素は、各使用に先立ち、新鮮な酵素のアリコートから、アッセイ緩衝液中に希釈される。アッセイにおける最終濃度は、１〜２ｎＭである。
【０２８５】
実験デザイン：
反応は、９６−穴マイクロプレートにおいて、５０μｌ／ウエルの終体積において行われる。５μｌのＤＭＳＯ／化合物溶液を、続いてアッセイ緩衝液中の３５μｌのＨＤＡＣ６酵素（又はネガティブコントロール中の３５μｍアッセイ緩衝液）を添加し、室温において１０分間インキュベートする。１０μｌの、１５０μＭの基質溶液の添加によって反応を開始し、３７℃において１時間インキュベートする。５０μｌ展開剤／４μＭ  ＴＳＡ溶液の添加によって反応を停止し、室温で３０分間インキュベートする。ｅｘ．３６０ｎＭ、及びｅｍ．４６０ｎＭにおいて、蛍光を測定する。
【０２８６】
本明細書に記述された化合物のＨＤＡＣ活性は、ＷＯ  ２００６／０６１６３８の第１０４〜１０６頁に記述されたアッセイによって試験されることも可能である。
【０２８７】
他のアッセイは、文献において公知であり、当業者によって容易に実行可能である。
【実施例】
【０２８８】
以下の実施例は、本発明を例証するものである。
【０２８９】
ＲＰ−ＨＰＬＣ条件：ウォーターズ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、５ミクロン、１９ｘ１００ｍｍ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；８０％Ａで１分間アイソクラチック溶出；２０％Ａまで９分間で直線的に；１０％Ａまで０．２分間で直線的に；１０％Ａで１．６分間アイソクラチック溶出。
【０２９０】
ＬＣ−ＭＳ条件：ウォーターズ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、５ミクロン、４．６ｘ５０ｍｍ；流速：１ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；９０％から１０％Ａまで７．５分間で直線的に。
【０２９１】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（条件２）：ウォーターズ  ＳＹＭＭＥＴＲＹ  Ｃ１８、７ミクロン、１９ｘ３００ｍｍ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；６０％Ａ〜１０％Ａへ１４分間で直線的に。
【０２９２】
ＬＣ−ＭＳ（条件２）：ウォーターズ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、５ミクロン、４．６ｘ５０ｍｍ；流速：１ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ；９０％Ａから０％Ａまで５分間で直線的に。
【０２９３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ウォーターズ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣＴＭＢＥＨ  Ｃ１８、１．７ミクロン、２．１ｘ５０ｍｍ；流速：０．５ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ；９０％Ａで０．１０分間、９０％から０％Ａまで２．５分間で直線的に、０％Ａで０．３分間。
【０２９４】
実施例１ Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド
工程１：５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボン酸
ＭｅＯＨ／水（１：１）中の、エチル  ５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキシレート（リエケ・メタル（Ｒｉｅｋｅ  Ｍｅｔａｌｓ）から）の溶液（０．１Ｍ）は、ＬｉＯＨ（２．０当量）で処理された。反応混合物は、室温で６４時間攪拌された。反応混合物に対し、６Ｎ  ＨＣｌがｐＨ２まで滴下添加され、次いで、真空下にＭｅＯＨを蒸発させた。水性相はＥｔＯＡｃで数回抽出された。合された有機層は食塩水で洗浄され、乾燥され、濃縮されて、標題化合物を固体として与えた（９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１３．３８（ｂｓ，１Ｈ），８．１１（ｂｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ３Ｆ３Ｏ３Ｓ要求値：２２４，実測値：２２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９５】
工程２：Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド
工程１からの生成物は、ＤＭＦ中のＨＯＢｔ（１．５当量）及びＥＤＣＩ（１．５当量）の溶液（０．５Ｍ）へ添加され、攪拌は１時間続けられた。次に、（４−メトキシベンジル）アミン（１．５当量）が添加され、反応混合物は室温で１６時間攪拌された。粗生成物は、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製され、標題化合物を固体として与えた（７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．４５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｂｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３ＮＯ３Ｓ要求値：３４３，実測値：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９６】
実施例２ Ｎ−メチル−Ｎ−（キノリン−７−イルメチル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド
実施例１、工程１からの生成物は、ＤＣＭ中のＰＳ−カルボジイミド（７．０ｍＬ／ｇ樹脂、４．０当量）の懸濁液へ添加された。反応混合物は室温で３０分間攪拌され、次に、Ｎ−メチル−１−キノリン−７−イルメタンアミン（１．５当量）が添加され、攪拌は室温で一晩継続された。次に、ＭＰ−カルボネート（４．０当量）及びＰＳ−イソシアネート（４．０当量）が添加され、混合物は室温で一晩攪拌され、次いで濾過され、溶媒を蒸発させて、標題化合物を固体として与えた（３０％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ要求値：３７８，実測値：３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間：２．９３分。
【０２９７】
表１の実施例は、先の実施例において記述されたプロセスに従ってなされた。
【０２９８】
【表１】
2009507065.tif 000026
【０２９９】
【表２】
2009507065.tif 000027
【０３００】
【表３】
2009507065.tif 000028
【０３０１】
【表４】
2009507065.tif 000029
【０３０２】
【表５】
2009507065.tif 000030
【０３０３】
【表６】
2009507065.tif 000031
【０３０４】
【表７】
2009507065.tif 000032
【０３０５】
【表８】
2009507065.tif 000033
【０３０６】
実施例１２３ Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド
工程１：４−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボン酸
無水ＴＨＦ中、−７８℃の、４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（メイブリッジ（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）から）の溶液（０．２Ｍ）に対し、ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｎ溶液、３．０当量）が滴下添加され、得られた溶液は、−７８℃において１５分間攪拌された。無水ＴＨＦ中の、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシトリフルオロアセトアミド（１．５当量）の溶液（１Ｍ）が、−７８℃において滴下添加された。反応混合物は−７８℃で１時間攪拌され、次いで、一晩で室温に達するようにした。反応混合物は、ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によってクエンチされ、ＥｔＯＡｃで抽出された。合された有機層は食塩水で洗浄され、乾燥され、濃縮されて、標題化合物を油として与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ３Ｆ３Ｏ３Ｓ要求値：２２４，実測値：２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間：２．８０分。
【０３０７】
工程２：Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド
工程１からの生成物は、ＤＭＦ中に溶解され、得られた溶液（０．５Ｍ）は、ＨＯＢｔ（１．５当量）及びＥＤＣｌ（１．５当量）で処理された。反応混合物は室温で２０分間攪拌された。次に、（４−メトキシベンジル）アミン（１．５当量）が添加され、攪拌は室温で一晩継続された。粗溶液は、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製され、標題化合物を固体として与えた（２工程で２３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．３３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３ＮＯ３Ｓ要求値：３４３，実測値：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
表２の実施例は、実施例１２３に記述されたプロセスに従ってなされた：
【０３０９】
【表９】
2009507065.tif 000034
【０３１０】
実施例１２６ Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−スルホンアミド
ＣＨＣｌ３中の、チオフェン−２−スルホニルクロライド（ランカスター（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）から）の攪拌された溶液（０．０５Ｍ）に対し、Ｅｔ３Ｎ（４．０当量）が添加され、続いてＮ−ベンジルメチルアミン（２．０当量）が０℃において添加された。反応混合物は室温で一晩攪拌され、次いでＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によってクエンチされた。有機層は分離され、１Ｎ  ＨＣｌ、及び食塩水で洗浄され、乾燥された。溶媒の蒸発は、残渣を与え（（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ２Ｓ２要求値：２６７，実測値：２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間：５．４９分）、それは無水ＴＨＦ中に溶解された。得られた溶液（０．２Ｍ）は、無水ＴＨＦ中の、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｎ溶液、１．５当量）の攪拌された溶液（０．１Ｍ）に対し、−７８℃において滴下添加され、−７８℃において４５分間攪拌された。無水ＴＨＦ中の、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシトリフルオロアセトアミド（１．２当量）の溶液（１Ｍ）が添加され、反応は０℃まで温められ、この温度に１時間維持された。反応混合物は、ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチされ、次いでＤＣＭで抽出された。合された有機層は１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で洗浄され、乾燥された。溶媒の蒸発は、粗生成物を与え、それはＲＰ−ＨＰＬＣにより精製されて、標題化合物を固体として与えた（５２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．１９（ｂｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３ＮＯ３Ｓ２要求値：３６３，検出値：３６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１１】
表３の実施例は、実施例１２６に記述されたプロセスに従ってなされた。
【０３１２】
【表１０】
2009507065.tif 000035
【０３１３】
実施例１２８ Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロアセチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
無水ＴＨＦ中の、１，３−チアゾール−５−カルボン酸（コンビブロックス（Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ）から）の溶液（０．２Ｍ）に対し、−７８℃において、ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、２．２当量）が滴下添加され、−７８℃において４５分間攪拌された。反応溶液に対し、−７８℃において、無水ＴＨＦ中の、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシトリフルオロアセトアミドの溶液（１Ｍ，１．５当量）が添加され、−６０℃において１時間攪拌された。反応混合物は、ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によってクエンチされ、次いでＤＣＭで抽出された。合された有機層は食塩水で洗浄され、乾燥された。溶媒の蒸発は、残渣（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ６Ｈ２Ｆ３ＮＯ３Ｓ要求値：２２５，実測値：２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間：２．２６分）を与え、ＤＭＦ中に溶解された。得られた溶液（０．５Ｍ）に対し、ＨＯＢｔ（１．５当量）及びＥＤＣｌ（１．５当量）が添加され、攪拌は１時間続けられた。Ｎ−ベンジルメチルアミド（１．５当量）が添加され、反応混合物は室温で一晩攪拌された、粗生成物は、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製され、標題化合物を固体として与えた（３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．４３（ｂｓ，１Ｈ），７．４０−７．２０（ｍ，５Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｂｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ要求値：３２８，実測値：３２９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１４】
表４の化合物は、実施例１２８に記述されたプロセスに従ってなされた。
【０３１５】
【表１１】
2009507065.tif 000036
【０３１６】
以下の塩は、先の実施例から、標準的な酸性化技術を用いて作成された：
実施例１３０ Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エタンアミニウム・トリフルオロアセテート
実施例１３１ ３−［（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピリジニウム・トリフルオロアセテート
実施例１３２ １−［２−（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニウム・トリフルオロアセテート
実施例１３３ １−フェニル−４−（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）ピペリジニウム・トリフルオロアセテート
実施例１３４ ４−｛４−［（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム・トリフルオロアセテート
実施例１３５ ５−［（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−７，８−ジヒドロキノリニウム・トリフルオロアセテート
実施例１３６ ３−（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）ピリジニウム・トリフルオロアセテート
実施例１３７ ６，７−ジメトキシ−２−（１−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウム・トリフルオロアセテート
実施例１３８ １−イソキノリン−３−イル−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート
実施例１３９ ４−［４−（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］モルホリン−４−イウム・トリフルオロアセテート
実施例１４０ １−｛１−［（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝ピペリジニウム・トリフルオロアセテート
実施例１４１ １−ピリジン−２−イル−４−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン−１−イウム・トリフルオロアセテート
実施例１４２ ２−（２−チエニル−４−［（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−３−イウム・トリフルオロアセテート
実施例１４３ ３−フェニル−７−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−Ａ］ピラジン−４−イウム・トリフルオロアセテート
実施例１４４ Ｎ−メチル（フェニル）−Ｎ−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］メチル｝メタンアミニウム・トリフルオロアセテート
実施例１４５ （１Ｒ）−１−フェニル−Ｎ−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］メチル｝エタンアミニウム・トリフルオロアセテート
実施例１４６ シクロヘキシル−Ｎ−｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］メチル｝メタンアミニウム・トリフルオロアセテート
【０３１７】
以下の実施例は、本発明をさらに例証する。
【０３１８】
実施例１４７ ２−フェニル−５−［１−（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］−１，３−チアゾール−３−イウム・トリフルオロアセテート
ＤＣＭ／ＤＭＦ（９：１）中の、実施例１、工程１からの生成物の溶液（０．１１Ｍ）、ＨＯＢｔ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（１当量）は、ＤＣＭ中のＰＳ−カルボジイミド（２．５当量）の懸濁液へ添加された。反応混合物は室温で１時間攪拌され、次いで、ＤＭＦ中の、１−（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）エタンアミンの溶液（０．４Ｍ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）が添加され、攪拌は室温で２４時間続けられた。次に、反応混合物は濾過され、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製されて、標題化合物を与えた（５６％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ２要求値：４１０，実測値：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間：４．１分（ＬＣ−ＭＳ条件２）。
【０３１９】
実施例１４８：Ｎ−｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］スルホニル｝−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド
工程１：Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］アセトアミド
無水ＤＣＭ中の、４−（アセチルアミノ）−ベンゼンスルホニルクロライドの攪拌された溶液（０．１Ｍ）を通して、ＮＨ３（ｇ）が室温で１０分間バブルされた。水の添加後、反応混合物は５分間攪拌された。反応混合物は、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＨＭ−Ｎカートリッジを通され、次いでＥｔＯＡｃで数回洗浄された。有機溶液の蒸発は、標題化合物を固体として与えた（９９％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ１０Ｎ２Ｏ３Ｓ要求値：２１４，実測値：２１５（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間：０．５３  ｍｉｎ．
【０３２０】
工程２：Ｎ−｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］スルホニル｝−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ中の、実施例１、工程１からの生成物の溶液（０．１Ｍ）は、ＢＯＰ（１．３当量）で処理された。反応混合物は室温で５分間攪拌された。次いで、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］アセトアミド（工程１から）（１．３当量）及びＢＥＭＰ（３当量）が添加され、反応混合物は室温で一晩攪拌され、次いで溶媒の蒸発は粗生成物を与え、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製されて、標題化合物を固体として与えた（６３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１０．３８（ｂｓ，１Ｈ．），８．１０（ｂｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ２要求値：４２０，実測値：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２１】
実施例１４９：Ｎ−メチル−Ｎ−（キノキサリン−６−イルメチル）−５−（トリフルオロアセチル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド
工程１：１−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
ＤＭＥ中の、２−ブロモ−５−ホルミルチアゾールの溶液（０．５２Ｍ）及びＣｓＦ（０．２当量）は、ＴＭＳＣＦ３（２．０当量）で処理され、得られた溶液は、室温で２時間攪拌された。次いで、反応混合物は水でクエンチされ、室温で１５分間攪拌された。水性溶液は、ＥｔＯＡｃで数回抽出され、合された有機層は乾燥され、濃縮され、残渣を与え、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ２０：１〜３：１）により精製されて、標題化合物を黄色の固体として与えた（４８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ４．０４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ５Ｈ３ＢｒＦ３ＮＯＳ要求値：２６１，２６３，実測値：２６２，２６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２２】
工程２：ジリチウム  ５−（２，２，２−トリフルオロ−１−オキシドエチル）−１，３−チアゾール−２−カルボキシレート
ＴＨＦ中の、工程１からの生成物の−７８℃の溶液（０．２５Ｍ）に対し、ＢｕＬｉ（２．２当量）が滴下添加され、得られた溶液は、−７８℃で３０分間攪拌された。次に、反応混合物を通して、ＣＯ２（ｇ）が１０分間バブルされ、反応混合物は−７８℃で１時間攪拌された。溶媒の蒸発は、標題化合物を白色の固体として与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ６Ｈ４Ｆ３ＮＯ３Ｓ要求値：２２７，実測値：２２８（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間：１．８０分（ＬＣ−ＭＳ条件２）。
【０３２３】
工程３：Ｎ−メチル−Ｎ−（キノキサリン−６−イルメチル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド
工程２からの生成物は、ＤＭＦ中に溶解され、得られた溶液は、Ｎ−メチル（キノキサリン−６−イル）メタンアミニウムクロライド（３．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）、及びＨＢＴＵ（３．０当量）で処理された。反応混合物は室温で１２時間攪拌された。ＥｔＯＡｃによる希釈の後、有機相はＮａＨＣＯ３水溶液（飽和溶液）、１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で洗浄され、乾燥され、濃縮されて、標題化合物を固体として与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ要求値：３８２，実測値：３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間：２．８９分（ＬＣ−ＭＳ条件２）。
【０３２４】
工程４：Ｎ−メチル−Ｎ−（キノキサリン−６−イルメチル）−５−（トリフルオロアセチル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド
ＤＣＭ中の、工程３からの生成物の、室温における溶液（０．１Ｍ）は、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．５当量）で処理された。反応混合物は室温で２時間攪拌され、次いで、７倍過剰のＮａ２Ｓ２Ｏ３を含有するＮａＨＣＯ３溶液（飽和溶液）へ注ぎいれることによってクエンチされた。３０分間の攪拌の後、層は分離され、有機相は食塩水で洗浄され、乾燥された。溶媒の蒸発は、粗生成物を与え、ＲＰ−ＨＰＬＣ（条件２）で精製されて、標題化合物を固体として与えた（３工程で２１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ３．０３及び３．５１（ｓ，３Ｈ），４．９７及び５．５８（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１１Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ要求値：３８０，実測値：３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間：２．６９分（ＬＣ−ＭＳ条件２）。
【０３２５】
表５の実施例は、実施例１４７に記述されたプロセスに従ってなされた。
【０３２６】
【表１２】
2009507065.tif 000037
【０３２７】
【表１３】
2009507065.tif 000038
【０３２８】
【表１４】
2009507065.tif 000039
【０３２９】
【表１５】
2009507065.tif 000040
【０３３０】
【表１６】
2009507065.tif 000041
【０３３１】
【表１７】
2009507065.tif 000042
【０３３２】
【表１８】
2009507065.tif 000043
【０３３３】
【表１９】
2009507065.tif 000044
【０３３４】
【表２０】
2009507065.tif 000045
【０３３５】
【表２１】
2009507065.tif 000046
【０３３６】
【表２２】
2009507065.tif 000047
【０３３７】
【表２３】
2009507065.tif 000048
【０３３８】
表６の実施例は、実施例１４８に記述されたプロセスに従ってなされた。
【０３３９】
【表２４】
2009507065.tif 000049
【０３４０】
【表２５】
2009507065.tif 000050
【０３４１】
【表２６】
2009507065.tif 000051
【０３４２】
表７の実施例は、実施例１４９に記述されたプロセスに従ってなされた。
【０３４３】
【表２７】
2009507065.tif 000052
【０３４４】
実施例３５５：実施例８のＨＤＡＣ阻害活性の、構造的に類似した化合物との比較
表８に示された化合物の活性は、前文に記述されたアッセイに従って試験され、ＨＤＡＣ１活性は、ＷＯ  ２００６／０６１６３８の第１０４〜１０６頁に記述されたアッセイにおいて試験された。亜鉛結合基（ＺＢＧ）としてトリフルオロアセチル基を有する実施例８のみが、クラスＩ（ＨＤＡＣ１）を超えて、クラスＩＩＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４及び６）に対する選択性を示した。
【０３４５】
【表２８】
2009507065.tif 000053
【国際調査報告】
2009507065.tif 000060
2009507065.tif 000061
2009507065.tif 000062
2009507065.tif 000063