(57)【要約】  本発明は、式I【化１】2009529552.tif 000079で示される新規化合物および動物またはヒト身体の処置でのそれらの使用、式Iの化合物を含む医薬組成物ならびにプロテインキナーゼ依存性疾患、とりわけ、増殖性疾患、例えば、特に、腫瘍性疾患の処置での使用のための、医薬組成物の製造のための式Iの化合物の使用に関する。
2009529552.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2009529552.tif 000071
［式中、
R1は、ヒドロキシル、低級アルコキシ-低級アルキル、低級アルキルスルホニルアミノ、アミノ-低級アルキルアミノ、N-モノもしくはN,N-ジ-(低級アルキル)アミノ-低級アルキルアミノ、N-モノもしくはN,N-ジ-(低級アルキル)アミノカルボニル-アミノ、ピペラジニル-低級アルキルアミノ、N-低級アルキルピペラジニル-低級アルキルアミノ、ヒドラジノ、モノ-、ジ-もしくはトリ-(低級アルキル)-置換ヒドラジノであり、
R2は、フェノキシ、ピペラジニル-低級アルキル、低級アルキルピペラジニル-低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル-ピペラジニル-低級アルキル、ピペリジニル-低級アルキル、低級アルキルピペリジニル-低級アルキル、ピペリジニルイデン-低級アルキル、低級アルキルピペリジニルイデン-低級アルキル、ピペリジニルオキシ、低級アルキルピペリジニルオキシ、ピロリジニル、アミノ-ピロリジニル、N-モノもしくはN,N-ジ-低級アルキルアミノピロリジニルおよび9-低級アルキル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3−イル-低級アルキルからなる群から選択される置換基で、またはあらゆる場合に、記載した置換基の1個で、ならびに、さらに、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシおよび低級アルコキシからなる群から選択される部分で置換されたフェニルであるか;
または、非置換であるか、もしくは低級アルキルで、および、独立して、低級アルコキシフェニルおよび低級アルコキシフェニルフェニルからなる群から選択される1個または2個の部分で置換された2H-ピラゾリルであるか;
または、独立して、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシからなる群から選択される1個または2個の部分で、もしくは低級アルコキシで置換されたフェニルであるか、またはハロフェニルおよび低級アルキルで置換された2H-ピラゾリルであるか;
または、ハロフェニルおよび低級アルキルで置換された2H-ピラゾリルであり;
または、
R1は、ハロ、とりわけ、クロロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、C3-8シクロアルキルカルボニルアミノもしくはヒドロキシル-低級アルキルであり、そして
R2は、フェノキシ、ピペラジニル-低級アルキル、低級アルキルピペラジニル、低級アルキルピペラジニル-低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル-ピペラジニル-低級アルキル、フェニル低級アルキルピペラジニル、ピペリジニル-低級アルキル、低級アルキルピペリジニル-低級アルキル、アミノピペリジニル、低級アルコキシカルボニルアミノピペリジニル、ピペリジニルイデン-低級アルキル、低級アルキルピペリジニルイデン-低級アルキル、ピペリジニルオキシ、低級アルキルピペリジニルオキシ、ピロリジニル、アミノ-ピロリジニル、N-モノもしくはN,N-ジ-低級アルキルアミノピロリジニル、N-モノもしくはN,N-ジ-低級アルキルアミノピロリジニル低級アルキル、1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル、および9-低級アルキル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3−イル-低級アルキルからなる群から選択される置換基で、またはあらゆる場合に、記載した置換基の1個で、ならびに、さらに、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシおよび低級アルコキシからなる群から選択される部分で置換されたフェニルであるか;
または、非置換であるか、もしくは低級アルキルで、および、独立して、低級アルコキシフェニルおよび低級アルコキシフェニルフェニルからなる群から選択される1個または2個の部分で置換された2H-ピラゾリルであり;
A、BおよびXは、独立して、C(R3)またはNからなる群から選択され、ただし、A、BおよびXの多くとも1個までがNであり;
R3は、低級アルキル、ハロまたは水素であり;
Yは、O、S、S(O)、S(O)2、CH2またはCH2-CH2であり;
そして
Q-----Zは、各々、式I中、O-CH2-N(式中、Oが、Qの位置であり、Nが、Zの位置である)、または
CH=CH-N=C(式中、左のCHが、Qの位置であり、右のCが、Zの位置である);またはCH=CH-CH=C(式中、左のCHが、Qの位置であり、右のCが、Zの位置である)であり;
Wは、存在しないか、または低級アルキレン、とりわけ、CH2、CH2-CH2またはCH2-CH2-CH2である;
ただし、A、BおよびXの1個が、Nであり、Yが、Oであるとき、さらにまたはあるいは、
R1は、ヒドロキシル-低級アルキルであり、同時に、
R2は、独立して、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、フェノキシ、ピペラジニル-低級アルキル、低級アルキルピペラジニル-低級アルキルおよびハロ-低級アルコキシからなる群から選択される1個または2個の部分で置換されたフェニルであり、
一方で、他の記号Q-----ZおよびWは、上記したとおりである式Iの化合物を含み;
そして、A、BおよびXの1個が、Nであり、Yが、CH2であるとき、さらにまたはあるいは、
R1は、ハロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノまたは低級アルコキシカルボニルアミノであり、そして
R2は、独立して、ハロ、ハロ-低級アルキル、ピペラジニル-低級アルキルおよび低級アルキル-ピペラジニル-低級アルキルからなる群から選択される2個の部分で置換されたフェニルであり、
一方で、他の記号Q-----ZおよびWは、上記したとおりである式Iの化合物を含み;
そして、Xが、CHであり、Aが、CHであり、Bが、Nであり、Yが、Oであり、WおよびQ-----Zが、上記したとおりであるとき、さらにまたはあるいは、
R1は、低級アルコキシカルボニルまたは低級アルカノイルであり、そして
R2は、4位をハロで、3位をハロ-低級アルキルで置換したフェニルである］
で示される化合物、互変異性体および/または(好ましくは、薬学的に許容される)その塩。
【請求項２】
R1が、ヒドロキシル、低級アルコキシ-低級アルキル、低級アルキルスルホニルアミノ、アミノ-低級アルキルアミノ、N-モノもしくはN,N-ジ-(低級アルキル)アミノ-低級アルキルアミノ、N-モノもしくはN,N-ジ-(低級アルキル)アミノカルボニル-アミノ、ピペラジニル-低級アルキルアミノ、N-低級アルキルピペラジニル-低級アルキルアミノ、ヒドラジノ、モノ-、ジ-もしくはトリ-(低級アルキル)-置換ヒドラジンであり;
R2が、フェノキシ、ピペラジニル-低級アルキル、低級アルキルピペラジニル-低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル-ピペラジニル-低級アルキル、ピペリジニル-低級アルキル、低級アルキルピペリジニル-低級アルキル、ピペリジニルイデン-低級アルキル、低級アルキルピペリジニルイデン-低級アルキル、ピペリジニルオキシ、低級アルキルピペリジニルオキシ、ピロリジニル、アミノ-ピロリジニル、N-モノもしくはN,N-ジ-低級アルキルアミノピロリジニルおよび9-低級アルキル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3−イル-低級アルキルからなる群から選択される置換基で、
またはあらゆる場合に、記載した置換基の1個で、ならびに、さらに、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシおよび低級アルコキシからなる群から選択される部分で置換されたフェニルであるか;
または、非置換であるか、もしくは低級アルキルで、および、独立して、低級アルコキシフェニルおよび低級アルコキシフェニルフェニルからなる群から選択される1個または2個の部分で置換された2H-ピラゾリルであり;
そして、A、B、X、Y、Q-----Z、WおよびR2が、請求項1に定義したとおりである、請求項1に記載の式Iの化合物、互変異性体および/または(好ましくは、薬学的に許容される)その塩。
【請求項３】
Yが、CH2であり、そして
R1、R2、A、B、X、Y、Q-----Z、WおよびR2が、それぞれ、請求項1もしくは2、または請求項4から8のいずれか1項に定義したとおりである;
請求項1もしくは2、または請求項4から8のいずれか1項に記載の式Iの化合物、互変異性体および/または(好ましくは、薬学的に許容される)その塩。
【請求項４】
R1が、ヒドロキシル、低級アルコキシ-低級アルキル、アミノ-低級アルキルアミノ、またはN-モノもしくはN,N-ジ-(低級アルキル)アミノ-低級アルキルアミノであり、そして
R2が、独立して、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシからなる群から選択される1個または2個の部分で、もしくは低級アルコキシで置換されたフェニルであるか、またはハロフェニルおよび低級アルキルで置換された2H-ピラゾリルであり;
一方で、他の記号A、B、X、Y、Q-----ZおよびWが、請求項1から3のいずれか1項で式Iに関して定義したとおりである、請求項1から3のいずれか1項に記載の式Iの化合物、互変異性体および/または(好ましくは、薬学的に許容される)その塩。
【請求項５】
R1が、ハロ、ピペラジニル-低級アルキルアミノまたはN-低級アルキルピペラジニル-低級アルキルアミノであり、そして
R2が、ハロフェニルおよび低級アルキルで置換された2H-ピラゾリルであり;
一方で、他の記号A、B、X、Y、Q-----ZおよびWが、請求項1から3のいずれか1項で式Iに関して定義したとおりである、請求項1から3のいずれか1項に記載の式Iの化合物、互変異性体および/または(好ましくは、薬学的に許容される)その塩。
【請求項６】
R1が、ハロ、とりわけ、クロロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノまたはヒドロキシル-低級アルキルであり、そして
R2が、フェノキシ、ピペラジニル-低級アルキル、低級アルキルピペラジニル-低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル-ピペラジニル-低級アルキル、ピペリジニル-低級アルキル、低級アルキルピペリジニル-低級アルキル、ピペリジニルイデン-低級アルキル、低級アルキルピペリジニルイデン-低級アルキル、ピペリジニルオキシ、低級アルキルピペリジニルオキシ、ピロリジニル、アミノ-ピロリジニル、N-モノもしくはN,N-ジ-低級アルキルアミノピロリジニルおよび9-低級アルキル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3−イル-低級アルキルからなる群から選択される置換基で、
またはあらゆる場合に、記載した置換基の1個で、ならびに、さらに、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシおよび低級アルコキシからなる群から選択される部分で置換されたフェニルであるか;
または、非置換であるか、もしくは低級アルキルで、および、独立して、低級アルコキシフェニルおよび低級アルコキシフェニルフェニルからなる群から選択される1個または2個の部分で置換された2H-ピラゾリルであり;
一方で、他の記号A、B、X、Y、Q-----ZおよびWが、請求項1で式Iに関して定義したとおりである;請求項1に記載の式Iの化合物、互変異性体および/または(好ましくは、薬学的に許容される)その塩。
（請求項６）
R1が、ヒドロキシル-低級アルキル、または、好ましくは、低級アルコキシ-低級アルキルであり;
R2が、独立して、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、フェノキシ、ピペラジニル-低級アルキル、低級アルキルピペラジニル-低級アルキルおよびハロ-低級アルコキシからなる群から選択される1個または2個の部分で置換されたフェニルであり、
A、BおよびXの1個が、Nであり、その他がCH2であり;そして
Yが、Oであり;
一方で、他の記号Q-----ZおよびWが、請求項1で定義したとおりである、請求項1に記載の式Iの化合物、その互変異性体および/または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
R1が、ハロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノまたは低級アルコキシカルボニルアミノであり、そして
R2が、独立して、ハロ、ハロ-低級アルキル、ピペラジニル-低級アルキルおよび低級アルキル-ピペラジニル-低級アルキルからなる群から選択される2個の部分で置換されたフェニルであり、
A、BおよびXの1個が、Nであり、その他がCH2であり、そして
Yが、CH2であり;
一方で、他の記号Q-----ZおよびWが、請求項1で定義したとおりである、請求項1に記載の式Iの化合物、その互変異性体および/または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
R1が、低級アルコキシ-低級アルキルであり、
R2が、フェノキシ、ピペラジニル-低級アルキル、低級アルキルピペラジニル-低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル-ピペラジニル-低級アルキル、ピペリジニル-低級アルキル、低級アルキルピペリジニル-低級アルキル、ピペリジニルイデン-低級アルキル、低級アルキルピペリジニルイデン-低級アルキル、ピペリジニルオキシ、低級アルキルピペリジニルオキシ、ピロリジニル、アミノ-ピロリジニル、N-モノもしくはN,N-ジ-低級アルキルアミノピロリジニルおよび9-低級アルキル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3−イル-低級アルキルからなる群から選択される置換基で、
またはあらゆる場合に、記載した置換基の1個で、ならびに、さらに、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシおよび低級アルコキシからなる群から選択される部分で置換されたフェニルであるか;
または、非置換であるか、もしくは低級アルキルで、および、独立して、低級アルコキシフェニルおよび低級アルコキシフェニルフェニルからなる群から選択される1個または2個の部分で置換された2H-ピラゾリルであり;
または、独立して、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシからなる群から選択される1個または2個の部分で、もしくは低級アルコキシで置換されたフェニルであるか、またはハロフェニルおよび低級アルキルで置換された2H-ピラゾリルであるか;
または、ハロフェニルおよび低級アルキルで置換された2H-ピラゾリルであり;
そして、残りの記号および他の記号A、B、X、Y、Q-----ZおよびWが、請求項1で式Iに関して定義したとおりである;請求項1に記載の式Iの化合物、互変異性体および/または(好ましくは、薬学的に許容される)その塩。
【請求項９】
R1が、低級アルコキシカルボニルまたは低級アルカノイルであり;
R2が、4位をハロで、および3位をハロ-低級アルキルで置換されたフェニルであり;
Xが、CHであり;
Bが、Nであり;
Yが、Oであり、そして
Q-----ZおよびWが、請求項1に記載したとおりである、式Iの化合物、その互変異性体および/または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Wが、非存在であり、そして
他の記号が、請求項1から9のいずれか1項に記載したとおりである、請求項1から9のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
【請求項１１】
式IA
【化２】
2009529552.tif 000072
［式中、
R1、R2、A、B、X、Y、WおよびR2が、請求項1から10のいずれか1項に記載したとおりである］
を有する請求項1から10のいずれか1項に記載の式Iの化合物、その互変異性体または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
式IB
【化３】
2009529552.tif 000073
［式中、
R1、R2、A、B、X、Y、WおよびR2が、請求項1から10のいずれか1項に記載したとおりである］
を有する請求項1から10のいずれか1項に記載の式Iの化合物、その互変異性体または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
式IC
【化４】
2009529552.tif 000074
［式中、
R1、R2、A、B、X、Y、WおよびR2が、請求項1から10のいずれか1項に記載したとおりである］
を有する請求項1から10のいずれか1項に記載の式Iの化合物、その互変異性体または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
6-(2-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-(6-ヒドロキシ-ピリミジン-4−イルメチル)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-(6-ヒドロキシ-ピリミジン-4−イルメチル)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-(6-クロロ-ピリミジン-4−イルメチル)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-(6-メチルアミノ-ピリミジン-4−イルメチル)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-(6-アミノ-ピリミジン-4−イルメチル)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
{6-[5-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ナフタレン-2−イルメチル]-ピリミジン-4−イル}-カルバミン酸メチルエステル;
6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルメチル)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;
{4-[5-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ナフタレン-2−イルオキシ]-ピリミジン-2−イル}-カルバミン酸メチルエステル;
{4-[5-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ナフタレン-2−イルオキシ]-ピリミジン-2−イル}-カルバミン酸イソブチルエステル;
{4-[5-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ナフタレン-2−イルオキシ]-ピリミジン-2−イル}-カルバミン酸イソブチルエステル;
6-(2-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-(2-メタンスルホニルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-[2-(3-メチル-ウレイド)-ピリミジン-4−イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-(2-メトキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-シクロプロピル-フェニル)-アミド;
6-[6-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-ピリミジン-4−イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-2H-ピラゾール-3−イル]アミド;
6-[6-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-ピリミジン-4−イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3−イル]アミド;
6-[6-(2-ジメチルアミノ-プロピルアミノ)-ピリミジン-4−イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3−イル]アミド;
6-{6-[3-(4-メチル-ピペラジン-1イル)-プロピルアミノ]-ピリミジン-4−イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3−イル]アミド;
6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-イソキノリン-1-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-2H-ピラゾール-3−イル]アミド;
6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-フェニル]-アミド;
6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(1-メチル-ピペリジン-4−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;
6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(1-メチル-ピペリジン-4−イリデンメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;
6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(1-メチル-ピペリジン-4−イルオキシ)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;
(rac)-6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1−イル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;
6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(9-メチル-3,9-ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノン-3−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;および
6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(4-シクロプロピル-ピペラジン-1−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;
6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;
6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-[[(+/-)-3-(ジメチルアミノ)-1-ピロリジニル]メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-アミド;
6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-アミド;
6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[3-(4-フェニルメチル-1-ピペラジニル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-アミド;
[(3S)-1-[4-[[[6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1イル]カルボニル-]-アミノ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-ピペリジニル]-カルバミン酸, 1,1-ジメチルエチルエステル;
[(3R)-1-[4-[[[6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1イル]カルボニル-]-アミノ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-ピペリジニル]-カルバミン酸, 1,1-ジメチルエチルエステル;
6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-[(3S)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;
6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;
6-[6-(シクロプロピルカルボニル)アミノ-ピリミジン-4−イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;
6-[6-(シクロプロピルカルボニル)アミノ-ピリミジン-4−イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸[4-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3-トリフルオロメチルフェニル]-アミド;
6-[[6-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-4-ピリミジニル]オキシ]-N-[4-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ナフタレンカルボキサミド;
4-[5-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ナフタレン-2−イルオキシ]-ピリミジン-2-カルボン酸エチルエステル;
6-(2-ヒドロキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-[5-(4-tert-ブチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2−イルオキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル;
6-(6-ヒドロキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-tert-ブチル-フェニル)-アミド;
6-(6-メトキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
からなる化合物の群から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物、その互変異性体および/または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
6-(2-メトキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-(2-メトキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド;
6-(2-メトキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-(2-メトキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-イソプロピル-フェニル)-アミド;
6-(2-メトキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3,4-ジメチル-フェニル)-アミド;
6-(2-メトキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3,5-ジメトキシ-フェニル)-アミド;
6-(2-メトキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-(2-メトキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-tert-ブチル-フェニル)-アミド;
6-(2-メトキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-フェノキシ-フェニル)-アミド;
6-(2-メトキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;
6-(2-ヒドロキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-tert-ブチル-フェニル)-アミド;
6-(2-ヒドロキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド;
6-(2-ヒドロキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-(2-ヒドロキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3,5-ジメトキシ-フェニル)-アミド;
6-(2-ヒドロキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-tert-ブチル-フェニル)-アミド;
6-(2-ヒドロキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;
6-(2-ヒドロキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-シクロプロピル-フェニル)-アミド;
6-(2-ヒドロキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(1-メチル-ピペリジン-4−イルオキシ)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;
6-[5-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ナフタレン-2−イルオキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル;
6-(4-ヒドロキシメチル-ピリミジン-6−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-[5-(3-トリフルオロメトキシ-フェニルカルバモイル)-ナフタレン-2−イルオキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル;
6-(4-ヒドロキシメチル-ピリミジン-6−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド;
6-[5-(4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ナフタレン-2−イルオキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル;
6-(4-ヒドロキシメチル-ピリミジン-6−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-[5-(3,5-ジメトキシ-フェニルカルバモイル)-ナフタレン-2−イルオキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル;
6-(4-ヒドロキシメチル-ピリミジン-6−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3,5-ジメトキシ-フェニル)-アミド;
6-[5-(3-tert-ブチル-フェニルカルバモイル)-ナフタレン-2−イルオキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル;
6-(4-ヒドロキシメチル-ピリミジン-6−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-tert-ブチル-フェニル-フェニル)-アミド;
6-[5-(3-シクロプロピル-フェニルカルバモイル)-ナフタレン-2−イルオキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル;
6-(4-ヒドロキシメチル-ピリミジン-6−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-シクロプロピル-フェニル -フェニル)-アミド;
6-{5-[4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル]-ナフタレン-2−イルオキシ}-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル;
6-(6-ヒドロキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;
6-{5-[4-(1-メチル-ピペリジン-4−イルオキシ)-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル]-ナフタレン-2−イルオキシ}-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル;
6-(6-ヒドロキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(1-メチル-ピペリジン-4−イルオキシ)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;
6-{5-[3-(1,1-ジフルオロ-エチル)-フェニルカルバモイル]-ナフタレン-2−イルオキシ}-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル;
6-(6-ヒドロキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[3-(1,1-ジフルオロ-エチル)-フェニル]-アミド;
6-[5-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ナフタレン-2−イルオキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル;
6-(4-ヒドロキシメチル-ピリミジン-6−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-(4-メトキシメチル-ピリミジン-6−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-(4-メトキシメチル-ピリミジン-6−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド;
6-(4-メトキシメチル-ピリミジン-6−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-(4-メトキシメチル-ピリミジン-6−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3,5-ジメトキシ-フェニル)-アミド;
6-(4-メトキシメチル-ピリミジン-6−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-tert-ブチル-フェニル)-アミド;
6-(4-メトキシメチル-ピリミジン-6−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-シクロプロピル-フェニル)-アミド;
6-(4-メトキシメチル-ピリミジン-6−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;
6-(4-メトキシメチル-ピリミジン-6−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(1-メチル-ピペリジン-4−イルオキシ)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;
6-(4-メトキシメチル-ピリミジン-6−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-tert-ブチル-フェニル)-アミド;
からなる化合物の群から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物、その互変異性体および/または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
請求項1から15のいずれか1項に記載の式Iの化合物、互変異性体および/またはその塩ならびに少なくとも1個の薬学的に許容される担体物質を含む、医薬製剤。
【請求項１７】
動物またはヒト身体の処置における使用のための、とりわけ、プロテインチロシンキナーゼ、とりわけ、VEGF-Rに依存した疾患の処置での使用のための、請求項1から15のいずれか1項に記載の式Iの化合物、互変異性体および/または薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
プロテインキナーゼ、とりわけ、プロテインチロシンキナーゼ、より特には、VEGF-R受容体依存性疾患の処置のための医薬製剤の製造のための、請求項1から15のいずれか1項に記載の式Iの化合物、互変異性体および/または薬学的なその塩の使用。
【請求項１９】
a) 式I(式中、Yは、Oであり、他の部分が、式Iの化合物に関して定義したとおりである)の化合物の製造のために、式II
【化５】
2009529552.tif 000075
［式中、
Q-----Z、WおよびR2は、請求項1から15のいずれか1項で式Iに関して定義した意味を有する］
で示されるヒドロキシル化合物を、式III
【化６】
2009529552.tif 000076
［式中、
R1、X、AおよびBは、請求項1から15のいずれか1項で式Iの化合物に関して定義したとおりであり、
Halは、ハロ、とりわけ、クロロまたはブロモであり、そして
Raは、Xが窒素でないときのみ存在し(したがって、C-Raを形成する)、水素またはハロ、とりわけ、クロロまたはブロモであり、Raがハロであるとき、ハロは、水素に対する希金属触媒の存在下で、水素で還元される］
で示されるハロ化合物と反応させるか;
または
b) 式IV
【化７】
2009529552.tif 000077
[式中、
Q-----Z、X、A、B、R1およびYは、請求項1から15のいずれか1項で、式Iに関して定義したとおりである]
で示される炭酸、もしくはその反応誘導体を、式V
【化８】
2009529552.tif 000078
[式中、
WおよびR2は、請求項1から15のいずれか1項で、式Iの化合物に関して定義したとおりである];
で示されるアミノ化合物と反応させ、
所望により、式Iの化合物を、異なる式Iの化合物に変換するか、取得可能な式Iの化合物の塩を、遊離化合物もしくは異なる塩に変換するか、取得可能な式Iの遊離化合物を、その塩に変換するか、および/または取得可能な式Iの化合物の異性体の混合物を、個々の異性体に分離することを含む、請求項1から15のいずれか1項に記載の式Iの化合物の製造工程または製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Iの両方の環で置換された二環式化合物および動物またはヒト身体の処置におけるそれらの使用、式Iの化合物を含む医薬組成物およびプロテインキナーゼ依存性疾患、とりわけ、増殖性疾患、例えば、特に、腫瘍性疾患の処置における使用のための医薬組成物の製造のための式Iの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼ(PK)は、細胞タンパク質における特定のセリン、スレオニンまたはチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。これらの基質タンパク質の翻訳後修飾は、細胞増殖、活性化および/または分化を制御する分子スイッチとして作用する。異常なもしくは過度の野生型または変異型PK活性は、良性および悪性の増殖性障害を含む多くの疾患状態で観察されている。多くの場合には、増殖性障害のような疾患を、PK阻害剤の使用により処置することが可能である。
【０００３】
多くのプロテインキナーゼならびに多数の増殖性および他のPK関連疾患の観点で、PK阻害剤として有用な、したがってこれらのPK関連疾患の処置において有用な化合物を提供する必要性がなお存在する。
【０００４】
式Iの化合物が多くのプロテインキナーゼの阻害を示すことが、本発明で見出された。下記でより詳細に記載した式Iの化合物は、とりわけ、1個またはそれ以上の下記のプロテインキナーゼの阻害を示す:EphB4、c-Abl、Bcr-Abl、c-Kit、Rafキナーゼ、例えば、とりわけ、B-Raf、トランスフェクション時に再配置した(RET)癌原遺伝子、血小板由来増殖因子受容体(PDGF-R)、Lck、Hck、および、最も特には、血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGF-R)、例えば、特に、VEGF-R2。式Iの化合物は、さらにまた、該キナーゼの突然変異型を阻害する。これらの活性の観点で、式Iの化合物は、とりわけ、該型のキナーゼ、とりわけ、記載したキナーゼの異常なまたは過度の活性に関連する疾患の処置のために使用し得る。構造的に関連する化合物は、WO2006/059234に記載されている。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、とりわけ、式I
【化１】
2009529552.tif 000003
［式中、
R1は、ヒドロキシル、低級アルコキシ-低級アルキル、低級アルキルスルホニルアミノ、アミノ-低級アルキルアミノ、N-モノもしくはN,N-ジ-(低級アルキル)アミノ-低級アルキルアミノ、N-モノもしくはN,N-ジ-(低級アルキル)アミノカルボニル-アミノ、ピペラジニル-低級アルキルアミノ、N-低級アルキルピペラジニル-低級アルキルアミノ、ヒドラジノ、モノ-、ジ-もしくはトリ-(低級アルキル)-置換ヒドラジノであり、
R2は、フェノキシ、ピペラジニル-低級アルキル、低級アルキルピペラジニル-低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル-ピペラジニル-低級アルキル、ピペリジニル-低級アルキル、低級アルキルピペリジニル-低級アルキル、ピペリジニルイデン-低級アルキル、低級アルキルピペリジニルイデン-低級アルキル、ピペリジニルオキシ、低級アルキルピペリジニルオキシ、ピロリジニル、アミノ-ピロリジニル、N-モノもしくはN,N-ジ-低級アルキルアミノピロリジニルおよび9-低級アルキル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3−イル-低級アルキルからなる群から選択される置換基で、またはあらゆる場合に、記載した置換基の1個で、ならびに、さらに、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシおよび低級アルコキシからなる群から選択される部分で置換されたフェニルであるか;
または、非置換であるか、もしくは低級アルキルで、および、独立して、低級アルコキシフェニルおよび低級アルコキシフェニルフェニルからなる群から選択される1個または2個の部分で置換された2H-ピラゾリルであるか;
または、独立して、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシからなる群から選択される1個または2個の部分で、もしくは低級アルコキシで置換されたフェニルであるか、またはハロフェニルおよび低級アルキルで置換された2H-ピラゾリルであるか;
または、ハロフェニルおよび低級アルキルで置換された2H-ピラゾリルであり;
または、
R1は、ハロ、とりわけ、クロロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、C3-8シクロアルキルカルボニルアミノもしくはヒドロキシル-低級アルキルであり、そして
R2は、フェノキシ、ピペラジニル-低級アルキル、低級アルキルピペラジニル、低級アルキルピペラジニル-低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル-ピペラジニル-低級アルキル、フェニル低級アルキルピペラジニル、ピペリジニル-低級アルキル、低級アルキルピペリジニル-低級アルキル、アミノピペリジニル、低級アルコキシカルボニルアミノピペリジニル、ピペリジニルイデン-低級アルキル、低級アルキルピペリジニルイデン-低級アルキル、ピペリジニルオキシ、低級アルキルピペリジニルオキシ、ピロリジニル、アミノ-ピロリジニル、N-モノもしくはN,N-ジ-低級アルキルアミノピロリジニル、N-モノもしくはN,N-ジ-低級アルキルアミノピロリジニル低級アルキル、1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル、および9-低級アルキル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3−イル-低級アルキルからなる群から選択される置換基で、またはあらゆる場合に、記載した置換基の1個で、ならびに、さらに、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシおよび低級アルコキシからなる群から選択される部分で置換されたフェニルであるか;
または、非置換であるか、もしくは低級アルキルで、および、独立して、低級アルコキシフェニルおよび低級アルコキシフェニルフェニルからなる群から選択される1個または2個の部分で置換された2H-ピラゾリルであり;
A、BおよびXは、独立して、C(R3)またはNからなる群から選択され、ただし、A、BおよびXの多くとも1個までがNであり;
R3は、低級アルキル、ハロまたは水素であり;
Yは、O、S、S(O)、S(O)2、CH2またはCH2-CH2であり;
そして
Q-----Zは、各々、式I中、O-CH2-N(式中、Oが、Qの位置であり、Nが、Zの位置である)、または
CH=CH-N=C(式中、左のCHが、Qの位置であり、右のCが、Zの位置である);またはCH=CH-CH=C(式中、左のCHが、Qの位置であり、右のCが、Zの位置である)であり;
Wは、存在しないか、または低級アルキレン、とりわけ、CH2、CH2-CH2またはCH2-CH2-CH2である;
ただし、A、BおよびXの1個が、Nであり、Yが、Oであるとき、さらにまたはあるいは、
R1は、ヒドロキシル-低級アルキルであり、同時に、
R2は、独立して、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、フェノキシ、ピペラジニル-低級アルキル、低級アルキルピペラジニル-低級アルキルおよびハロ-低級アルコキシからなる群から選択される1個または2個の部分で置換されたフェニルであり、
一方で、他の記号Q-----ZおよびWは、上記したとおりである式Iの化合物を含み;
そして、A、BおよびXの1個が、Nであり、Yが、CH2であるとき、さらにまたはあるいは、
R1は、ハロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノまたは低級アルコキシカルボニルアミノであり、そして
R2は、独立して、ハロ、ハロ-低級アルキル、ピペラジニル-低級アルキルおよび低級アルキル-ピペラジニル-低級アルキルからなる群から選択される2個の部分で置換されたフェニルであり、
一方で、他の記号Q-----ZおよびWは、上記したとおりである式Iの化合物を含み;
そして、Xが、CHであり、Aが、CHであり、Bが、Nであり、Yが、Oであり、WおよびQ-----Zが、上記したとおりであるとき、さらにまたはあるいは、
R1は、低級アルコキシカルボニルまたは低級アルカノイルであり、そして
R2は、4位をハロで、3位をハロ-低級アルキルで置換したフェニルである］
で示される化合物、互変異性体および/または(好ましくは、薬学的に許容される)その塩に関する。
【０００６】
本発明はまた、式Iの化合物を、温血動物、とりわけ、ヒトに投与することを含む、キナーゼ依存性および/または増殖性疾患を処置する方法、および、とりわけ、キナーゼ依存性疾患または障害を処置するための式Iの化合物の使用に関する。本発明はまた、とりわけ、キナーゼ依存性疾患または障害の処置のための式Iの化合物を含む医薬製剤、式Iの化合物の製造法、ならびにそれらの製造のための新規出発物質および中間体に関する。本発明はまた、キナーゼ依存性疾患の処置のための医薬の製造での式Iの化合物の使用に関する。
【０００７】
上記および下記で使用する一般用語は、他に指示がなければ、好ましくは、本明細書中で、下記の意味を有する(そこでは、好ましい態様は、あらゆる一般的な表現または記号の1個またはそれ以上を、本明細書中に示したより特定のまたはより好ましい定義で置き換えることにより定義し得る)。
【０００８】
式Iでの下記の意味は、独立して、共同で、またはあらゆる組合せもしくは下位の組合せが好ましい。
【０００９】
“低級”なる用語は、最大7個まで(7個を含む)、とりわけ、最大4個まで(4個を含む)の炭素原子を有する部分を意味し、該部分は、分岐鎖であるか、または直鎖である。低級アルキルは、例えば、n-ペンチル、n-ヘキシルもしくはn-ヘプチル、または、好ましくは、C1-C4-アルキル、とりわけ、メチル、エチル、n-プロピル、sec-プロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルである。
【００１０】
低級アルコキシ-低級アルキルは、好ましくは、メトキシメチルである。
【００１１】
低級アルキルスルホニルアミノは、好ましくは、メチルスルホニルアミノ(H3C-S(=O)2-NH-)である。
【００１２】
N-モノ-または(好ましくは)N,N-ジ-(低級アルキル)アミノ-低級アルキルアミノは、好ましくは、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルアミノまたは3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピルアミノである。
【００１３】
N-モノもしくはN,N-ジ-(低級アルキル)アミノカルボニル-アミノは、好ましくは、メチルアミノカルボニルアミノである。
【００１４】
ピペラジニル-低級アルキルアミノまたはN-低級アルキルピペラジニル-低級アルキルアミノは、好ましくは、非置換であるか、または、好ましくは、メチルもしくはエチルにより4位の窒素で置換されたピペラジノ-メチル-または3-ピペラジノ-プロピルアミノである。
【００１５】
C3-C8-シクロアルキル-ピペラジニル-低級アルキルは、好ましくは、4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イルメチルである。
【００１６】
ヒドラジノは、好ましくは、非置換である。
【００１７】
フェノキシ、ピペラジニル-低級アルキル、低級アルキルピペラジニル-低級アルキル、ピペリジニル-低級アルキル、低級アルキルピペリジニル-低級アルキル、ピペリジニルイデン-低級アルキル、低級アルキルピペリジニルイデン-低級アルキル、ピペリジニルオキシ、低級アルキルピペリジニルオキシ、ピロリジニル、アミノ-ピロリジニル、N-モノもしくはN,N-ジ-低級アルキルアミノピロリジニルおよび9-低級アルキル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3−イル-低級アルキルからなる群から選択される置換基で、またはあらゆる場合に、記載した置換基の1個で、ならびに、さらに、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシおよび低級アルコキシからなる群から選択される部分で置換されたフェニルにおいて、置換基は、好ましくは、3および/または4位(メタおよび/またはパラ位)に結合する。
【００１８】
ピペラジニル-低級アルキルは、好ましくは、ピペラジノメチルである。
【００１９】
低級アルキルピペラジニル-低級アルキルは、好ましくは、4-メチル-または4-エチル-ピペラジノ-メチルである。
【００２０】
ピペリジニル-低級アルキルは、好ましくは、ピペリジン-4-イル-メチルであり、より好ましい低級アルキルピペリジニル-低級アルキルは、好ましくは、1-メチル-ピペリジン-4−イルメチルである。
【００２１】
ピペリジニルイデン-低級アルキルは、好ましくは、ピペリジン-4−イリデン-メチルであり、より好ましい低級アルキルピペリジニルイデン-低級アルキルは、好ましくは、1-メチル-ピペリジン-4−イリデンメチルである。
【００２２】
ピペリジニルオキシは、好ましくは、ピペリジン-4−イルオキシであり、より好ましい低級アルキルピペリジニルオキシは、好ましくは、1-メチル-ピペリジン-4−イルオキシである。
【００２３】
ピロリジニルは、好ましくは、ピロリジノであり、アミノ-ピロリジニルは、好ましくは、3-アミノピロリジノであり、より好ましいN-モノ-、または、とりわけ、N,N-ジ-低級アルキルアミノピロリジニルは、好ましくは、3-(N-モノ-、または、好ましくは、N,N-ジメチルアミノ)-ピロリジノである。
【００２４】
9-低級アルキル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3−イル-低級アルキルは、好ましくは、9-メチル-3,9-ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノン-3−イルメチルである。
【００２５】
C3-C8-シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピルである。
【００２６】
ハロは、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、より好ましくは、フルオロまたはクロロである。
【００２７】
ハロ-低級アルキルでは、1個またはそれ以上のハロ原子、とりわけ、フルオロが存在し得て、好ましくは、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチルである。
【００２８】
ハロ-低級アルコキシでは、1個またはそれ以上のハロ原子、とりわけ、フルオロが存在し得て、好ましくは、トリフルオロメトキシである。
【００２９】
非置換であるか、または低級アルキルで、および、独立して、低級アルコキシフェニルおよび低級アルコキシフェニルフェニルからなる群から選択される1個または2個の部分で置換された2H-ピラゾリルにおいて、2H-ピラゾリルは、好ましくは、2H-ピラゾール-3−イルであり、そして、低級アルキル(好ましくは、tert-ブチル)は、好ましくは、5位で2H-ピラゾリルに、2位で低級アルコキシフェニル(好ましくは、4-メトキシフェニル)または低級アルコキシフェニルフェニル(好ましくは、4-(4-メトキシフェニル)-フェニル)に結合する(Nで)。
【００３０】
独立して、低級アルキル(好ましくは、メチル)、C3-C8-シクロアルキル(好ましくは、シクロプロピル)、ハロ(好ましくは、クロロまたはフルオロ)、ハロ-低級アルキル(好ましくは、トリフルオロメチル)、ハロ-低級アルコキシ(好ましくは、トリフルオロメトキシ)からなる群から選択される1個または2個の部分で、または低級アルコキシ(好ましくは、メトキシ)で置換されたフェニルにおいて、置換基は、好ましくは、フェニルの3および/または4位(メタまたはパラ位)に結合する。
【００３１】
ハロフェニル(好ましくは、4-フルオロフェニル)および低級アルキル(好ましくは、tert-ブチル)で置換された2H-ピラゾリルにおいて、2H-ピラゾリルは、好ましくは、2H-ピラゾール-3−イルであり、低級アルキルは、好ましくは、5位で2H-ピラゾリルに、2位でハロフェニルに結合する(Nで)。
【００３２】
低級アルキルアミノは、好ましくは、メチルアミノである。
【００３３】
低級アルカノイルアミノは、好ましくは、アセチルアミノである。
【００３４】
低級アルコキシカルボニルアミノは、好ましくは、メトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノまたはtert-ブトキシカルボニルアミノである。
【００３５】
ヒドロキシル-低級アルキルまたは低級アルカノイルは、好ましくは、ヒドロキシメチルである。
【００３６】
好ましくは、A、BおよびXの1つは、Nであり、その他は、CHである。より好ましくは、AおよびBは、Nであり、その他およびXは、CHである。
【００３７】
Yは、好ましくは、O、S、S(O)、S(O)2またはCH2、最も好ましくは、OまたはCH2である。
【００３８】
Wは、好ましくは、存在しない。
【００３９】
好ましくは、式IA、
【化２】
2009529552.tif 000004
で示される化合物、式IB、
【化３】
2009529552.tif 000005
で示される化合物、式IC、
【化４】
2009529552.tif 000006
で示される化合物、またはそれぞれの場合に、またはその互変異性体および/もしくは薬学的に許容されるその塩であり、ここで、式IAからICのR1、R2、X、A、B、YおよびW(式Iに該当するすべて)は、式Iの化合物のために定義したとおりである。
【００４０】
好ましくは、式IA、
【化５】
2009529552.tif 000007
［式中、
R1が、ハロゲンまたは低級アルキルアミノであり、そして
R2が、ハロゲンおよびハロ低級アルキルで二置換されたフェニルである］
で示される化合物、またはそれぞれの場合に、またはその互変異性体および/もしくは薬学的に許容されるその塩である。
【００４１】
1つの態様では、本発明は、R1が、クロロ、またはメチルアミノであり、そして、R2が、クロロまたはフルオロであるハロゲンおよびトリフルオロメチルで二置換されたフェニルである式IAの化合物に関する。
【００４２】
好ましくは、式IB
【化６】
2009529552.tif 000008
［式中、
R1が、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニルアミノ、N-モノ-低級アルキルアミノカルボニルアミノ、低級アルコキシ低級アルキル、ヒドロキシル低級アルキル、N,N-ジ-低級アルキルアミノ-低級アルキルアミノ、N-低級アルキルピペラジニル-低級アルキルアミノであり、
Yが、CまたはOであり、
AおよびBが、独立して、CHまたはNからなる群から選択され、ただし、AおよびBの多くとも1個が、Nであり;
R2が、ハロ-低級アルキル、C3-8シクロアルキル、低級アルキル、フェノキシ、低級アルキルピペラジニル、ハロ-低級アルコキシ、低級アルキルピペラジニル低級アルキルで一置換されたフェニルであり;
R2が、低級アルキルで、または低級アルコキシで、または第1の置換基が、ハロ低級アルキルであり、第2の置換基が、ハロゲン、低級アルキルピペラジニル低級アルキル、低級アルキル、低級アルキルピペリジニルオキシ、低級アルキルピペリジニル低級アルキル、9-低級アルキル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3−イル-低級アルキル、N,N-ジ-低級アルキルアミノピロリジニル、N,N-ジ-低級アルキルアミノピロリジニル低級アルキル、低級アルキルピペリジニルイデン-低級アルキル、1,1ジオキソチオモルホリニル、低級アルキルイミダゾリル、低級アルコキシカルボニルアミノピペリジニル、およびアミノピペリジニルからなる群から選択される置換基で二置換されたフェニルであり;
R2が、1個の低級アルキル置換基および低級アルコキシフェニルまたはハロフェニルからなる群から選択される1個の置換基で二置換されたピラゾリルである］
で示される化合物である(実施例19-22)。
【００４３】
好ましくは、R2が二置換されたフェニルであるとき、置換基の1個がトリフルオロメチルである、式IBの化合物である。
【００４４】
好ましくは、式IC、
【化７】
2009529552.tif 000009
［式中、
R1が、低級アルキルカルボニルアミノであり、そして
R2が、低級アルキルおよび低級アルコキシフェニルで置換された2H-ピラゾリルである］
で示される化合物、またはそれぞれの場合に、またはその互変異性体および/もしくは薬学的に許容されるその塩である。
【００４５】
好ましくはまた、
R1が、ヒドロキシル、低級アルコキシ-低級アルキル、低級アルキルスルホニルアミノ、アミノ-低級アルキルアミノ、N-モノもしくはN,N-ジ-(低級アルキル)アミノ-低級アルキルアミノ、N-モノもしくはN,N-ジ-(低級アルキル)アミノカルボニル-アミノ、ピペラジニル-低級アルキルアミノ、N-低級アルキルピペラジニル-低級アルキルアミノ、ヒドラジノ、モノ-、ジ-もしくはトリ-(低級アルキル)-置換ヒドラジンであり;
R2が、フェノキシ、ピペラジニル-低級アルキル、低級アルキルピペラジニル-低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル-ピペラジニル-低級アルキル、ピペリジニル-低級アルキル、低級アルキルピペリジニル-低級アルキル、ピペリジニルイデン-低級アルキル、低級アルキルピペリジニルイデン-低級アルキル、ピペリジニルオキシ、低級アルキルピペリジニルオキシ、ピロリジニル、アミノ-ピロリジニル、N-モノもしくはN,N-ジ-低級アルキルアミノピロリジニルおよび9-低級アルキル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3−イル-低級アルキルからなる群から選択される置換基で、またはあらゆる場合に、記載した置換基の1個で、ならびに、さらに、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシおよび低級アルコキシからなる群から選択される部分で置換されたフェニルであるか;
または、非置換であるか、もしくは低級アルキルで、および、独立して、低級アルコキシフェニルおよび低級アルコキシフェニルフェニルからなる群から選択される1個または2個の部分で置換された2H-ピラゾリルであり;
そして、A、B、X、Y、Q-----Z、WおよびR2が、上記に定義したとおりである、式Iの化合物、互変異性体および/または(好ましくは、薬学的に許容される)その塩である。
【００４６】
好ましくは、また、
R1が、ヒドロキシル、低級アルコキシ-低級アルキル、アミノ-低級アルキルアミノ、またはN-モノもしくはN,N-ジ-(低級アルキル)アミノ-低級アルキルアミノであり、そして
R2が、独立して、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシからなる群から選択される1個または2個の部分で、もしくは低級アルコキシで置換されたフェニルであるか、またはハロフェニルおよび低級アルキルで置換された2H-ピラゾリルである、式Iの化合物である。
【００４７】
好ましくは、また、
R1が、ハロ、ピペラジニル-低級アルキルアミノまたはN-低級アルキルピペラジニル-低級アルキルアミノであり、そして
R2が、ハロフェニルおよび低級アルキルで置換された2H-ピラゾリルである、式Iの化合物である。
【００４８】
好ましくはまた、
R1が、ハロ、とりわけ、クロロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノまたはヒドロキシル-低級アルキルであり、そして
R2が、フェノキシ、ピペラジニル-低級アルキル、低級アルキルピペラジニル-低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル-ピペラジニル-低級アルキル、ピペリジニル-低級アルキル、低級アルキルピペリジニル-低級アルキル、ピペリジニルイデン-低級アルキル、低級アルキルピペリジニルイデン-低級アルキル、ピペリジニルオキシ、低級アルキルピペリジニルオキシ、ピロリジニル、アミノ-ピロリジニル、N-モノもしくはN,N-ジ-低級アルキルアミノピロリジニルおよび9-低級アルキル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3−イル-低級アルキルからなる群から選択される置換基で、
またはあらゆる場合に、記載した置換基の1個で、ならびに、さらに、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシおよび低級アルコキシからなる群から選択される部分で置換されたフェニルであるか;
または、非置換であるか、もしくは低級アルキルで、および、独立して、低級アルコキシフェニルおよび低級アルコキシフェニルフェニルからなる群から選択される1個または2個の部分で置換された2H-ピラゾリルである;式Iの化合物である。
【００４９】
好ましくは、また、
R1が、ヒドロキシル-低級アルキルまたは、好ましくは、低級アルコキシ-低級アルキルであり;
R2が、独立して、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、フェノキシ、ピペラジニル-低級アルキル、低級アルキルピペラジニル-低級アルキルおよびハロ-低級アルコキシからなる群から選択される1個または2個の部分で置換されたフェニルであり、
A、BおよびXの1個が、Nであり、その他がCH2であり;そして
Yが、Oである、式Iの化合物である。
【００５０】
好ましくは、また、
R1が、ハロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノまたは低級アルコキシカルボニルアミノであり、そして
R2が、独立して、ハロ、ハロ-低級アルキル、ピペラジニル-低級アルキルおよび低級アルキル-ピペラジニル-低級アルキルからなる群から選択される2個の部分で置換されたフェニルであり、
A、BおよびXの1個が、Nであり、そして、その他がCH2であり、そして
Yが、CH2である、式Iの化合物である。
【００５１】
好ましくはまた、
R1が、低級アルコキシ-低級アルキルであり、
R2が、フェノキシ、ピペラジニル-低級アルキル、低級アルキルピペラジニル-低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル-ピペラジニル-低級アルキル、ピペリジニル-低級アルキル、低級アルキルピペリジニル-低級アルキル、ピペリジニルイデン-低級アルキル、低級アルキルピペリジニルイデン-低級アルキル、ピペリジニルオキシ、低級アルキルピペリジニルオキシ、ピロリジニル、アミノ-ピロリジニル、N-モノもしくはN,N-ジ-低級アルキルアミノピロリジニルおよび9-低級アルキル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3−イル-低級アルキルからなる群から選択される置換基で、
またはあらゆる場合に、記載した置換基の1個で、ならびに、さらに、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシおよび低級アルコキシからなる群から選択される部分で置換されたフェニルであるか;
または、非置換であるか、もしくは低級アルキルで、および、独立して、低級アルコキシフェニルおよび低級アルコキシフェニルフェニルからなる群から選択される1個または2個の部分で置換された2H-ピラゾリルであり;
または、独立して、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシからなる群から選択される1個または2個の部分で、もしくは低級アルコキシで置換されたフェニルであるか、またはハロフェニルおよび低級アルキルで置換された2H-ピラゾリルであるか;
または、ハロフェニルおよび低級アルキルで置換された2H-ピラゾリルである、式Iの化合物である。
【００５２】
好ましくは、また、
R1が、低級アルコキシカルボニルまたは低級アルカノイルであり;
R2が、4位をハロで、3位をハロ-低級アルキルで置換されたフェニルであり;
Xが、CHであり;
Bが、Nであり;
Yが、Oである、式Iの化合物である。
【００５３】
他の好ましい態様では、本発明は、式I
【化８】
2009529552.tif 000010
［式中、
R1は、ヒドロキシル、低級アルコキシ-低級アルキル、低級アルキルスルホニルアミノ、アミノ-低級アルキルアミノ、N-モノもしくはN,N-ジ-(低級アルキル)アミノ-低級アルキルアミノ、N-モノもしくはN,N-ジ-(低級アルキル)アミノカルボニル-アミノ、ピペラジニル-低級アルキルアミノ、N-低級アルキルピペラジニル-低級アルキルアミノ、ヒドラジノ、モノ-、ジ-もしくはトリ-(低級アルキル)-置換ヒドラジノであり、
R2は、フェノキシ、ピペラジニル-低級アルキル、低級アルキルピペラジニル-低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル-ピペラジニル-低級アルキル、ピペリジニル-低級アルキル、低級アルキルピペリジニル-低級アルキル、ピペリジニルイデン-低級アルキル、低級アルキルピペリジニルイデン-低級アルキル、ピペリジニルオキシ、低級アルキルピペリジニルオキシ、ピロリジニル、アミノ-ピロリジニル、N-モノもしくはN,N-ジ-低級アルキルアミノピロリジニルおよび9-低級アルキル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3−イル-低級アルキルからなる群から選択される置換基で、またはあらゆる場合に、記載した置換基の1個で、ならびに、さらに、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシおよび低級アルコキシからなる群から選択される部分で置換されたフェニルであるか;
または、非置換であるか、もしくは低級アルキルで、および、独立して、低級アルコキシフェニルおよび低級アルコキシフェニルフェニルからなる群から選択される1個または2個の部分で置換された2H-ピラゾリルであるか;
または、独立して、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシからなる群から選択される1個または2個の部分で、もしくは低級アルコキシで置換されたフェニルであるか、またはハロフェニルおよび低級アルキルで置換された2H-ピラゾリルであるか;
または、ハロフェニルおよび低級アルキルで置換された2H-ピラゾリルであり;
または、
R1が、ハロ、とりわけ、クロロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノまたはヒドロキシル-低級アルキルであり、そして
R2が、フェノキシ、ピペラジニル-低級アルキル、低級アルキルピペラジニル-低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル-ピペラジニル-低級アルキル、ピペリジニル-低級アルキル、低級アルキルピペリジニル-低級アルキル、ピペリジニルイデン-低級アルキル、低級アルキルピペリジニルイデン-低級アルキル、ピペリジニルオキシ、低級アルキルピペリジニルオキシ、ピロリジニル、アミノ-ピロリジニル、N-モノもしくはN,N-ジ-低級アルキルアミノピロリジニルおよび9-低級アルキル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3−イル-低級アルキルからなる群から選択される置換基で、
またはあらゆる場合に、記載した置換基の1個で、ならびに、さらに、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシおよび低級アルコキシからなる群から選択される部分で置換されたフェニルであるか;
または、非置換であるか、もしくは低級アルキルで、および、独立して、低級アルコキシフェニルおよび低級アルコキシフェニルフェニルからなる群から選択される1個または2個の部分で置換された2H-ピラゾリルであり;
A、BおよびXは、独立して、C(R3)またはNからなる群から選択され、ただし、A、BおよびXの多くとも1個までがNであり;
R3は、低級アルキル、ハロまたは水素であり;
Yは、O、S、S(O)、S(O)2、CH2またはCH2-CH2であり;
そして
Q-----Zは、各々、式I中、O-CH2-N(式中、Oが、Qの位置であり、Nが、Zの位置である)、または
CH=CH-N=C(式中、左のCHが、Qの位置であり、右のCが、Zの位置である);またはCH=CH-CH=C(式中、左のCHが、Qの位置であり、右のCが、Zの位置である)であり;
Wは、存在しないか、または低級アルキレン、とりわけ、CH2、CH2-CH2またはCH2-CH2-CH2である;
ただし、A、BおよびXの1個が、Nであり、Yが、Oであるとき、さらにまたはあるいは、
R1は、ヒドロキシル-低級アルキルであり、同時に、
R2は、独立して、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、フェノキシ、ピペラジニル-低級アルキル、低級アルキルピペラジニル-低級アルキルおよびハロ-低級アルコキシからなる群から選択される1個または2個の部分で置換されたフェニルであり、
一方で、他の記号Q-----ZおよびWは、上記したとおりである式Iの化合物を含み;
そして、A、BおよびXの1個が、Nであり、Yが、CH2であるとき、さらにまたはあるいは、
R1は、ハロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノまたは低級アルコキシカルボニルアミノであり、そして
R2は、独立して、ハロ、ハロ-低級アルキル、ピペラジニル-低級アルキルおよび低級アルキル-ピペラジニル-低級アルキルからなる群から選択される2個の部分で置換されたフェニルであり、
一方で、他の記号Q-----ZおよびWは、上記したとおりである式Iの化合物を含み;
そして、Xが、CHであり、Aが、CHであり、Bが、Nであり、Yが、Oであり、WおよびQ-----Zが、上記したとおりであるとき、さらにまたはあるいは、
R1は、低級アルコキシカルボニルまたは低級アルカノイルであり、そして
R2は、4位をハロで、3位をハロ-低級アルキルで置換したフェニルである］
で示される化合物、互変異性体および/または(好ましくは、薬学的に許容される)その塩に関する。
【００５４】
複数形を化合物、塩、医薬組成物、疾患などに使用するとき、これはまた、単数の化合物、塩などを意味することを意図する。
【００５５】
式Iの化合物の遊離形、および、例えば、式Iの化合物、互変異性体もしくは互変異性体混合物およびそれらの塩の精製または同定において中間体として使用し得るそれらの塩を含むそれらの塩形の密接な関係の観点で、これらの化合物に関する上記および下記のあらゆる記載はまた、適当なおよび目的にかなうように、および他に指示がなければ、これらの化合物の相当する互変異性体、これらの化合物の互変異性体混合物、これらの化合物のN-オキシド、またはこれらのいずれかの塩のことを言うものと理解されるべきである。互変異性体は、例えば、アミノまたはヒドロキシが、二重結合により隣接した原子に結合する炭素原子に結合するとき、存在し得る(例えば、ケト-エノールまたはイミン-エナミン互変異性)。
【００５６】
所望により存在する、式Iの化合物の不斉炭素原子は、(R)、(S)または(R,S)配置で、好ましくは、(R)または(S)配置で存在し得る。二重結合または環での置換基は、シス(= Z-)またはトランス(= E-)型で存在し得る。化合物は、したがって、異性体の混合物として、好ましくは、純異性体として存在し得る。
【００５７】
塩は、好ましくは、式Iの化合物の薬学的に許容される塩である。
【００５８】
塩形成基は、塩基性または酸性特性を有する基もしくはラジカルである。少なくとも1個の塩基性基または少なくとも1個の塩基性基、例えば、アミノ、ペプチド結合を形成しない二級アミノもしくはピリジル基を有する化合物は、例えば、無機酸、例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸、または適当な有機カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば、脂肪族モノ-もしくはジ-カルボン酸、例えば、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸もしくはシュウ酸、またはアミノ酸、例えば、アルギニンもしくはリシン、芳香族性カルボン酸、例えば、安息香酸、2-フェノキシ-安息香酸、2-アセトキシ-安息香酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、芳香族性-脂肪族カルボン酸、例えば、マンデル酸もしくはケイ皮酸、ヘテロ芳香族性カルボン酸、例えば、ニコチン酸もしくはイソニコチン酸、脂肪族スルホン酸、例えば、メタン-、エタン-もしくは2-ヒドロキシエタンスルホン酸、または芳香族性スルホン酸、例えば、ベンゼン-、p-トルエン-もしくはナフタレン-2-スルホン酸との酸付加塩を形成し得る。いくつかの塩基性基が存在するとき、モノまたはポリ酸付加塩を形成し得る。
【００５９】
酸性基、カルボキシ基またはフェノール性ヒドロキシ基を有する化合物は、金属もしくはアンモニウム塩、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、またはアンモニアもしくは適当な有機アミンを有するアンモニウム塩、例えば、第三級モノアミン、例えば、トリエチルアミンもしくはトリ-(2-ヒドロキシエチル)-アミン、またはヘテロ環式塩基、例えば、N-エチル-ピペリジンもしくはN,N'-ジメチルピペラジンを形成し得る。塩の混合物は可能である。
【００６０】
酸性基および塩基性基の両方を有する化合物は、内部塩を形成し得る。
【００６１】
単離または精製目的のために、および、さらに中間体として使用される化合物の場合には、また、薬学的に許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩を使用できる。しかしながら、薬学的に許容される非毒性塩のみを治療目的で使用し得て、それらの塩は、したがって、好ましい。
【００６２】
“処置”または“治療”なる用語は、該疾患の、とりわけ、下記の疾患の予防的または、好ましくは、治療的処置(非限定的に、一時的緩和、治癒、症状緩和、症状軽減、キナーゼ制御および/またはキナーゼ阻害を含む)のことを言う。
【００６３】
下記のまたは上記の“使用”なる用語に言及するとき(動詞または名詞として)(式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩に関して)、これは、それぞれ、本発明の下記の態様の任意の1個またはそれ以上を含む(適当なおよび目的にかなうように、および他に指示がなければ): プロテインキナーゼ依存性疾患の処置での使用、プロテインキナーゼ依存性疾患の処置での使用のための、医薬組成物の製造のための使用、プロテインキナーゼ依存性疾患の処置での1個またはそれ以上の式Iの化合物の使用法、プロテインキナーゼ依存性疾患の処置のための1個またはそれ以上の式Iの化合物を含む医薬製剤の使用、およびプロテインキナーゼ依存性疾患の処置での使用のための1個またはそれ以上の式Iの化合物。特に、処置される、および、したがって、式Iの化合物の“使用”のために好まれる疾患は、本明細書に記載したプロテインキナーゼ依存性(“依存”はまた、“支持”および“単なる依存”を意味する)疾患、とりわけ、本明細書に記載した増殖性疾患、より特には、1個またはそれ以上のc-Abl、Bcr-Abl、c-Kit、Rafキナーゼ、例えば、とりわけ、B-Raf、トランスフェクション時に再配置した(the rearranged during transfection)(RET)癌原遺伝子、血小板由来増殖因子受容体(PDGF-R)、Lck、Hckおよび最も特には、血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGF-R)、例えば、特に、VEGF-R2、またはこれらの任意の1個またはそれ以上の突然変異体に依存する、これらもしくは他の疾患の任意の1個またはそれ以上からなる群から選択され、したがって、式Iの化合物は、キナーゼ依存性疾患、とりわけ、上記および下記の1個またはそれ以上のキナーゼに依存した疾患の処置において使用し得て、ここでは(とりわけ、異常な高発現、構成的活性化および/または突然変異キナーゼの場合には)、該キナーゼ依存性疾患は、1個またはそれ以上の該キナーゼの活性またはそれらが関与する経路に依存する。
【００６４】
式Iの化合物は、有益な薬理学的特性を有し、プロテインキナーゼ依存性疾患の処置において、例えば、増殖性疾患を処置するための薬剤として有用である。
【００６５】
c-Ablプロテインチロシンキナーゼ活性の阻害剤としての式Iの化合物の効果は、下記のとおり証明し得る:
インビトロ酵素アッセイは、Geissler et alによりCancer Res. 1992; 52:4492-4498に記載されたとおり(下記の変形を伴う)、フィルター結合アッセイとして96ウェルプレートで行う。Bhat et al.によりJ.Biol.Chem. 1997; 272:16170-16175に記載されたとおり、c-AblのHisタグ化キナーゼドメインをクローン化し、バキュロウイルス/Sf9系で発現させる。37 kDのタンパク質(c-Ablキナーゼ)を、1-2 mg/LのSf9細胞の収量を用いて、コバルト金属キレートカラム、その後の、陰イオン交換カラムでの2工程手順により精製する(引用文献、Bhat et al.)。c-Abl キナーゼの純度は、クマシーブルー染色後のSDS-PAGEにより判断されるとおり90%を超える。アッセイは、下記を含む(全量30 μL): 1 % DMSO の存在下で、30 μg/ml ポリ-Ala、Glu、Lys、Tyr-6:2:5:1 (ポリ-AEKY, Sigma P1152)を用いた、c-Ablキナーゼ(50 ng)、20 mM Tris・HCl、pH 7.5、10 mM MgCl2、10 μM Na3VO4、1 mM DTTおよび0.06 μCi/アッセイ [γ 33P]-ATP (5 μM ATP)。反応は、10 μLの250 mM EDTAの添加により終結し、30 μLの反応混合物を、先に5分間メタノールに浸したImmobilon-PVDFメンブレン(Millipore, Bedford, MA, USA)にトランスファーし、水ですすぎ、次いで、0.5 % H3PO4に5分間浸し、分離(disconnected)真空源を有する真空マニホールドに載せる。すべてのサンプルをスポットした後、真空に接続し、各ウェルを200 μLの0.5 % H3PO4ですすぐ。メンブレンを除去し、0.5 % H3PO4(4回)およびエタノールで1回、シェーカーで洗浄する。メンブレンを、室温で乾燥させ、Packard TopCount 96ウェルフレームに載せ、10 μL/ウェルのMicroscint TM (Packard)を添加した後、カウントする。この試験系を用いて、式Iの化合物は、0.001から100 μM、通常は、0.05から5 μMの範囲で、阻害のIC50値を示す。
【００６６】
Bcr-Abl阻害は、下記のとおり、捕捉ELISAにより決定し得る: p210 Bcr-Abl発現ベクターpGDp210Bcr/Abl(32D-bcr/abl)でトランスフェクトしたマウス骨髄前駆細胞系32Dcl3を、J Griffin (Bazzoni et al., J. Clin Invest. 98, 521-8 (1996); Zhao et al., Blood 90, 4687-9 (1997))から取得する。該細胞は、構成的活性化ablキナーゼを有する融合bcr-ablタンパク質を発現し、増殖因子から独立して増殖する。細胞を、RPMI 1640 (AMIMED; カタログ番号1-41F01)、10 % ウシ胎児血清、2 mM グルタミン(Gibco)(“完全培地”)で増殖させ、通常ストックを、凍結培地(95 % ウシ胎児血清、5 % ジメチルスルホキシド (SIGMA, D-2650)中、バイアルあたり2 x 106細胞のアリコートを凍結させることにより調製する。融解後、細胞を、実験のために最大10-12回継代の間使用する。Upstate Biotechnologyからの抗abl SH3ドメイン抗体(カタログ番号06-466)を、ELISAのために使用する。bcr-ablリン酸化の検出のために、ZYMED(カタログ番号03-7722)からのアルカリホスファターゼ(PY10(AP))で標識された抗ホスホチロシン抗体Ab PY20を使用する。比較および参照化合物として、メタンスルホン酸(モノメシル酸)塩(STI571)(Gleevec(登録商標)またはGlivec(登録商標)、Novartisをして市販されている)の形態での(N-{5-[4-(4-メチル-ピペラジノ-メチル)-ベンゾイルアミド]-2-メチルフェニル}-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミンを使用する。10 mMのストック溶液をDMSOで調製し、-20℃で貯蔵する。細胞アッセイのために、ストック溶液を、2工程(1 : 100および1 : 10)で、完全培地で希釈し、10 μMの出発濃度を産生し、その後、完全培地での連続3倍希釈の調製を行う。溶解性の問題は、この手順を用いると生じない。式Iの試験化合物を、同様に処理する。アッセイのために、96ウェル丸底組織培養プレートに、ウェルあたり、50 μl中、200'000 32D-bcr/abl細胞を播種する。連続3倍希釈した試験化合物のウェルあたり50 μlを、トリプリケートで細胞に加える。試験化合物の最終濃度は、例えば、5 μMから0.01 μMの範囲である。未処理細胞をコントロールとして使用する。化合物を、37 ℃、5 % CO2で90分間、細胞と共にインキュベートし、その後、1300 rpm (Beckman GPR 遠心分離機)で組織培養プレートの遠心分離を行い、ペレット細胞のすべてを除去しないように注意しながらの慎重な吸引により、上清を除去する。細胞ペレットを、150 μl溶解バッファー(50 mM Tris/HCl、pH 7.4、150 mM 塩化ナトリウム、5 mM EDTA、1 mM EGTA、1 % NP-40 (非イオン性界面活性剤、Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany)、2 mM オルトバナジン酸ナトリウム、1 mM フッ化フェニルメチルスルホニル、50 μg/ml アプロチニンおよび80 μg/ml ロイペプチン)の添加により溶解させ、ELISAのために即座に使用するか、または使用まで、-20℃で凍結保存する。抗abl SH3ドメイン抗体を、黒色ELISAプレート(Packard HTRF-96黒色プレート; 6005207)のウェルあたり、50 μl PBS中、200 ngで、4℃で一晩、被覆する。0.05 % Tween 20 (PBST)および0.5 % TopBlock (Juro、カタログ番号 TB 232010)を含む200 μl/ウェルのPBSで3回洗浄した後、残渣タンパク質結合サイトを、室温で4時間、200 μl/ウェルPBST、3 % TopBlockでブロックし、その後、50 μlの未処理または試験化合物処理細胞のライセート(ウェルあたり20 μgの全タンパク質)で、4℃で3-4時間、インキュベートする。3回洗浄後、ブロッキングバッファー中、0.5 μg/mlに希釈した50 μl/ウェルのPY20(AP)(Zymed)を加え、一晩(4℃)、インキュベートする。すべてのインキュベーション工程のために、プレートを、プレートシーラー(Costar、カタログ番号3095)で覆う。最後に、プレートを、90 μl/ウェルのAP基質CPDStar RTU(Emerald IIと共に)の添加前に、洗浄バッファーでさらに3回、脱イオン水で1回洗浄する。Packard Top Seal(商標)-プレートシーラー(カタログ番号6005185)で密封したプレートを、暗所において室温で45分間インキュベートし、発光を、Packard Top Count Microplate Scintillation Counter (Top Count)を用いて、秒あたりカウント(counts per second)(CPS)を測定することにより定量する。ELISAの最終最適化バージョンのために、96ウェル組織培養プレートで増殖させ、処理し、溶解させた細胞の50 μlのライセートを、直接、これらのプレートから、50 ng/ウェルのウサギポリクローナル抗-abl-SH3ドメインAB 06-466(Upstate)でプレコートしたELISAプレートに移す。抗ホスホチロシン AB PY20 (AP)の濃度は、0.2 μg/mlまで減らし得る。洗浄、ブロッキングおよび発光性基質を用いたインキュベーションは、上記のとおりである。定量は、下記のとおり行う: 未処理32D-bcr/abl細胞のライセートと共に取得したELISA読み出し(CPS)とアッセイバックグラウンド(すべての構成要素を含むが、細胞ライセートは含まない)のための読み出し間の差異を計算し、これらの細胞中に存在する構成的リン酸化bcr-ablタンパク質を反映して100 %として得る。bcr-ablキナーゼ活性における化合物の活性を、bcr-ablリン酸化の減少割合として示す。IC50の値は、グラフィック(graphical)内挿または外挿により、用量応答曲線から決定する。ここで、式Iの化合物は、10 nMから20 μMの範囲のIC50値を示す。
【００６７】
Bcr-AblまたはBcr-Abl T315Iのリン酸化の阻害は、下記のとおり、同じ捕捉ELISA様式により決定し得る: p210 Bcr-Abl発現ベクターpGDp210Bcr/Abl(32D-bcr/abl)でトランスフェクトしたマウス骨髄前駆細胞株32Dcl3を、J Griffin (Bazzoni et al., J. Clin Invest. 98, 521-8 (1996); Zhao et al., Blood 90, 4687-9 (1997))から取得する。該細胞は、構成的に活性なablキナーゼを有する融合bcr-ablタンパク質を発現し、増殖因子から独立して増殖する。p210 Bcr-Abl T315I発現ベクターpCI-neo(ほ乳類発現ベクター; Promega (#E1841)でトランスフェクトしたマウス骨髄前駆細胞株Ba/F3を、J Griffin (Weisberg et al  Blood 2006  Oct 26 [Epub ahead of print]から取得する。該細胞は、構成的に活性なablキナーゼ内にT315I突然変異を有する、融合bcr-ablタンパク質を発現し、増殖因子から独立して増殖する。細胞を、RPMI 1640 (AMIMED; カタログ番号1-41F01)、10 % ウシ胎児血清、2 mM グルタミン(Gibco)(“完全培地”)で増殖させ、通常ストックを、凍結培地(95 % ウシ胎児血清、5 % ジメチルスルホキシド (SIGMA, D-2650)中、バイアルあたり2 x 106細胞のアリコートを凍結させることにより調製する。融解後、細胞を、実験のために最大10-12回継代の間使用する。Upstate Biotechnologyからの抗abl SH3ドメイン抗体(カタログ番号06-466)を、ELISAのために使用する。bcr-ablリン酸化の検出のために、ZYMED(カタログ番号03-7722)からのアルカリホスファターゼ(PY10(AP))で標識された抗ホスホチロシン抗体Ab PY20を使用する。比較および参照化合物として、NVP-AMN107またはニロチニブ、(Novartis)を使用する。10 mMのストック溶液をDMSOで調製し、-20℃で貯蔵する。細胞アッセイのために、ストック溶液を完全培地で希釈し、20または6 μMの出発濃度を産生し、その後、完全培地での連続3倍希釈の調製を行う。溶解性の問題は、この手順を用いると生じない。式Iの試験化合物を、同様に処理する。アッセイのために、96ウェル丸底組織培養プレートに、ウェルあたり、50 μl中、200'000 32D-bcr/ablまたはBa/F3 bcr/abl T315I細胞を播種する。連続3倍希釈した試験化合物のウェルあたり50 μlを、トリプリケートで細胞に加える。試験化合物の最終濃度は、例えば、10 μMから0.01 μMの範囲である。未処理細胞をコントロールとして使用する。化合物を、37 ℃、5 % CO2で90分間、細胞と共にインキュベートし、その後、1300 rpm (Beckman GPR 遠心分離機)で組織培養プレートの遠心分離を行い、ペレット細胞のすべてを除去しないように注意しながらの慎重な吸引により、上清を除去する。細胞ペレットを、150 μl溶解バッファー(50 mM Tris/HCl、pH 7.4、150 mM 塩化ナトリウム、5 mM EDTA、1 mM EGTA、1 % NP-40 (非イオン性界面活性剤、Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany)、2 mM オルトバナジン酸ナトリウム、1 mM フッ化フェニルメチルスルホニル、50 μg/ml アプロチニンおよび80 μg/ml ロイペプチン)の添加により溶解させ、ELISAのために即座に使用するか、または使用まで、-20℃で凍結保存する。抗abl SH3ドメイン抗体を、黒色ELISAプレート(Packard HTRF-96黒色プレート; 6005207)のウェルあたり、50 μl PBS中、200 ngで、4℃で一晩、被覆する。0.05 % Tween 20 (PBST)および0.5 % TopBlock (Juro、カタログ番号 TB 232010)を含む200 μl/ウェルのPBSで3回洗浄した後、残渣タンパク質結合サイトを、室温で4時間、200 μl/ウェルPBST、3 % TopBlockでブロックし、その後、50 μlの未処理または試験化合物処理細胞のライセート(ウェルあたり20 μgの全タンパク質)で、4℃で3-4時間、インキュベートする。3回洗浄後、ブロッキングバッファー中、0.5 μg/mlに希釈した50 μl/ウェルのPY20(AP)(Zymed)を加え、一晩(4℃)、インキュベートする。すべてのインキュベーション工程のために、プレートを、プレートシーラー(Costar、カタログ番号3095)で覆う。最後に、プレートを、90 μl/ウェルのAP基質CPDStar RTU(Emerald II)の添加前に、洗浄バッファーでさらに3回、脱イオン水で1回洗浄する。Packard Top Seal(商標)-プレートシーラー(カタログ番号6005185)で密封したプレートを、暗所において室温で45分間インキュベートし、発光を、Packard Top Count Microplate Scintillation Counter (Top Count)を用いて、秒あたりカウント(counts per second)(CPS)を測定することにより定量する。ELISAの最終最適化バージョンのために、96ウェル組織培養プレートで増殖させ、処理し、溶解させた細胞の50 μlのライセートを、直接、これらのプレートから、50 ng/ウェルのウサギポリクローナル抗-abl-SH3ドメインAB 06-466(Upstate)でプレコートしたELISAプレートに移す。抗ホスホチロシン AB PY20 (AP)の濃度は、0.2 μg/mlまで減らし得る。洗浄、ブロッキングおよび発光性基質を用いたインキュベーションは、上記のとおりである。定量は、下記のとおり行う: 未処理32D-bcr/abl細胞のライセートと共に取得したELISA読み出し(CPS)とアッセイバックグラウンド(すべての構成要素を含むが、細胞ライセートは含まない)のための読み出し間の差異を計算し、これらの細胞中に存在する構成的リン酸化bcr-ablタンパク質を反映する100 %として得る。bcr-ablキナーゼ活性における化合物の活性を、bcr-ablリン酸化の減少割合として示す。IC50の値は、グラフィック(graphical)内挿または外挿により、用量応答曲線から決定する。ここで、式Iの化合物は、20 nMから10 μMの範囲でのIC50 値を示す。
【００６８】
c-KitおよびPDGF-Rチロシンキナーゼ活性の阻害剤としての式Iの化合物の効果を、下記のとおり証明し得る:
BaF3-Tel-PDGFRベータおよびBaF3-KitD816Vは、それぞれ、Tel融合活性化PDGFβ-R野生型(Golub T.R. et al., Cell 77(2): 307-316, 1994)またはD816V突然変異活性化c-kitを用いた安定的導入によりIL-3から独立するようにした、BaF3マウスプロB細胞リンパ腫細胞誘導体である[BaF3細胞株は、German Collection of Microorganisms and Cell Cultures (DSMZ), Braunschweig, Germanyから入手し得る]。細胞を、2 % L-グルタミン(Animed # 5-10K50-H)および10 % ウシ胎児血清(FCS, Animed # 2-01F16-I)を補充したRPMI-1640(Animed # 1-14F01-I)で培養する。野生型、非トランスフェクションBaF3細胞を、上記の培地＋10 U/mlのIL-3(マウスインターロイキン-3, Roche # 1380745)で維持する。細胞を、mlあたり3 x 105細胞の最終濃度まで新鮮な培地で希釈し、50 μlのアリコートを、96ウェルプレートに播種する(ウェルあたり1.5 x 104細胞)。50 μlの2x 化合物溶液を加える。内部コントロールとして、キナーゼ阻害剤PKC412を、通常使用する。DMSO(0.1%最終濃度)で処理したコントロール細胞を、成長参照として使用する(100%成長と設定する)。さらにプレートブランク値を、通常、100 μlの培地を含むが細胞を含まないウェルで決定する。IC50決定は、試験化合物の8個の3倍連続希釈に基づいて行い、10 μMで開始する。37℃、5% CO2で48時間、細胞のインキュベーション後、細胞生存率に対する阻害剤の効果を、基本的に、以前に記載したとおりのレザズリンナトリウム塩染色還元アッセイ(商業的に、AlamarBlueアッセイとして既知である)により評価する(O'Brien J. et al., Eur. J. Biochem. 267: 5421-5426, 2000)。ウェルあたり10 μlのAlamarBlueを加え、プレートを、37℃、5% CO2で6時間、インキュベートする。その後、蛍光を、下記の設定を有するGemini 96ウェルプレート読み取り装置(Molecular Devices)を用いて測定する: 励起544 nmおよび発光590 nm。獲得した生データを、Excelファイルフォーマットにエクスポートする。データ解析のために、プレートブランク値を、すべてのデータ点から抽出する。次いで、AlamarBlue読み出しにより、化合物の抗増殖性効果を、100 %と設定したコントロール細胞の値の割合として計算した。IC50値は、XLfitソフトウェアプログラムを用いて決定する。式Iの化合物は、0.001から20 μM、とりわけ、0.001から0.1 μMの範囲での、c-KitおよびPDGFβ-RのためのIC50を示す。
【００６９】
ヒト配列の活性化Rafキナーゼ、例えば、活性化B-Rafタンパク質を、バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞から精製する。Raf阻害を、IκB-αで被覆した96ウェルマイクロプレートで試験し、Superblockでブロックする。IκB-αのセリン36でのリン酸化を、ホスホ-IκB-α特異的抗体(Cell Signaling #9246)、抗マウスIgGアルカリホスファターゼ結合二次抗体(Pierce # 31320)、およびアルカリホスファターゼ基質、ATTOPHOS(Promega, #S101)を用いて検出する。
【００７０】
RETキナーゼ阻害を下記のとおり決定する:
クローニングおよび発現:バキュロウイルスドナーベクターpFB-GSTX3を、RETの野生型キナーゼドメイン(wtRET)に相当するヒトRET-Men2Aの細胞質キナーゼドメインのアミノ酸領域658-1072(Swiss prot No. Q9BTB0)および活性化ループM918Tにおける活性化突然変異によりwtRETとは異なるRET-Men2Bを発現する、組み換えバキュロウイルスを作製するために使用する。wtRETの細胞質ドメインに関するコード配列を、特異的プライマーを用いたDNA配列ライブラリーからのPCRにより増幅する。RET-Men2Bを、M918T突然変異を生じる部位特異的突然変異誘発法を介して作製する。増幅したDNA断片およびpFB-GSTX3ベクターを、SalIおよびKpnIを用いた消化によりライゲーションのために適合させる。これらのDNA断片のライゲーションにより、それぞれ、バキュロウイルスドナープラスミドpFB-GX3-RET-Men2AおよびpFB-GX3-RET-Men2Bを生じる。
【００７１】
ウイルスの産生:キナーゼドメインを含むバキュロウイルスドナープラスミドを、DH10Bac細胞株(GIBCO)にトランスフェクトし、トランスフェクト細胞を選択アガープレート上に播く。融合配列がウイルスゲノム(細菌により保持される)に挿入されていないコロニーは、青色である。単一、白色コロニーを取り上げ、ウイルスDNA(バクミド)を、標準的なプラスミド精製手順により細菌から単離する。次いで、Sf9細胞またはSf21細胞(American Type Culture Collection)を、Cellfectin試薬を用いて、ウイルスDNAで、25 cm2フラスコ中、トランスフェクトする。
【００７２】
Sf9細胞でのタンパク質発現:ウイルス含有培地を、トランスフェクト細胞培養から収集し、感染がその力価を増加させるように使用する。2回の感染後、取得したウイルス含有培地を、大規模タンパク質発現のために使用する。大規模タンパク質発現のために、100 cm2の円形組織培養プレートに5 x 107細胞/プレートを播種し、1 mlのウイルス含有培地で感染させる(約5 MOI)。3日間後、細胞をプレートから掻き取り、500 rpmで5分間、遠心分離する。10-20個の100 cm2プレートからの細胞ペレットを、50 mlの氷冷溶解バッファー(25 mM Tris-HCl、pH 7.5、2 mM EDTA、1% NP-40、1 mM DTT、1 mM PMSF)中に再懸濁する。細胞を氷上で15分間撹拌し、次いで、5,000 rpmで20分間、遠心分離する。
【００７３】
GSTタグ化タンパク質の精製:遠心分離した細胞ライセートを、2 mlのグルタチオン-セファロースカラム(Pharmacia)に載せ、10 mlの25 mM Tris-HCl、pH 7.5、2 mM EDTA、1 mM DTT、200 mM NaClで3回洗浄する。次いで、GSTタグ化タンパク質を、25 mM Tris-HCl、pH 7.5、10 mM 還元グルタチオン、100 mM NaCl、1 mM DTT、10% グリセロールの10回の適用により溶出し(各1 ml)、-70℃で貯蔵する。
【００７４】
酵素活性の測定: 精製したGST-wtRETまたはGST-RET-Men2Bタンパク質を用いたチロシンプロテインキナーゼアッセイは、15 ngのGST-wtRETまたはGST-RET-Men2Bタンパク質、20 mM Tris-HCl、pH 7.5、1 mM MnCl2、10 mM MgCl2、1 mM DTT、3 μg/mlポリ(Glu、Tyr) 4:1、1% DMSO、2.0 μM ATP (γ-[33P]-ATP 0.1 μCi)を含む、最終容量30 μLで行う。活性を、ポリ(Glu、Tyr) 4:1への[γ33P] ATPからの33Pの組み込みを測定することにより、阻害剤の存在下または非存在下でアッセイする。アッセイは、上記した条件下で、室温で15分間、96ウェルプレートで行い、20 μLの125 mM EDTAの添加により終結する。次いで、40 μLの反応混合物を、先に5分間メタノールに浸したImmobilon-PVDFメンブレン(Millipore)にトランスファーし、水ですすぎ、次いで、0.5 % H3PO4に5分間浸し、真空源に接続していない真空マニホールドに載せる。すべてのサンプルをスポットした後、真空に接続し、各ウェルを200 μLの0.5 % H3PO4ですすぐ。メンブレンを除去し、1.0% H3PO4で4回、エタノールで1回、シェーカーで洗浄する。メンブレンを、室温で乾燥させ、Packard TopCount 96ウェルフレームに載せ、10 μL/ウェルのMicroscint TM (Packard)を添加した後、カウントする。IC50値は、4つの濃度(通常は、0.01、0.1、1および10 μM)で2回、各化合物の阻害割合の直線回帰解析により計算する。プロテインキナーゼ活性の1単位は、37℃で、[γ33P] ATPから基質タンパク質/分/タンパク質の1mgに転移した1 nmoleの33Pとして定義する。ここで、式Iの化合物は、0.005から20 μM、とりわけ、0.01から1 μMの範囲のIC50値を示す。
【００７５】
VEGF-R1阻害は、下記のとおり示し得る:試験は、Flt-1 VEGF-受容体チロシンキナーゼを用いて行う。詳細な手順は、下記のとおりである: 20 mM TrisHCｌ pH 7.5、3 mM 二塩化マンガン(MnCl2)、3 mM 塩化マグネシウム(MgCl2)、および3 μg/ml ポリ(Glu,Tyr) 4:1 (Sigma, Buchs, Switzerland)、8 μM [33P]-ATP (0.2 μCi/batch)、1% ジメチルスルホキシド、および試験される0から50 μMの化合物の30 μlキナーゼ溶液(阻害剤なしのサンプルで、4000-6000 カウント/分 [cpm]の活性を達成するために、特異的活性にしたがった、Flt-1のキナーゼドメイン、Shibuya et al., Oncogene 5, 519-24 [1990])を、室温で10分間、一緒にインキュベートする。反応は、次いで、10 μlの0.25 M エチレンジアミン四酢酸(EDTA) pH 7の添加により終結する。多チャンネルディスペンサー(LAB SYSTEMS, USA)を用いて、20 μlのアリコートを、PVDF(=フッ化ポリビニリデン) Immobilon P membrane (Millipore, USA)に適用し、Milliporeマイクロタイターフィルターマニホールドに組み込み、真空に接続する。液体の完全な除去後、メンブレンを、0.5% リン酸(H3PO4)を含む浴中で、4回続けて洗浄し、それぞれの回に、撹拌しながら10分間インキュベートし、次いで、Hewlett Packard TopCount Manifoldに載せ、10 μlのMicroscint(登録商標) (β-シンチレーションカウンター液体; Packard USA)の添加後、放射能を測定する。IC50値は、3つの濃度(原則として、0.01、0.1、および1 μM)での、各化合物の阻害の割合の直線回帰解析により決定する。式Iの化合物で見出し得るIC50値は、0.001から100 μM、とりわけ、0.01から20 μMの範囲である。
【００７６】
上記の試験と同様に、VEGF-R2チロシンキナーゼ活性の阻害剤としての本発明に記載の化合物の効果は、VEGF受容体チロシンキナーゼKDRを用いて試験し得る。この試験では、Flt-1キナーゼドメインの代わりに、KDRキナーゼドメイン(Parast et al., Biochemistry 37 (47), 16788-801 (1998))を使用する。この試験を行う上で上記の試験との唯一の違いは、ポリ(Glu、Tyr) 4:1 (8 μg/ml)、MnCl2 (1 mM)およびMgCl2 (10 mM)の濃度にある。この例での式Iの化合物は、0.001 μMから20 μMの範囲の、好ましい化合物は、とりわけ、1 nMから500 nMの範囲の、IC50値を有する。
【００７７】
VEGFにより誘導される受容体自己リン酸化の阻害は、ヒトVEGF-R2(KDR)を恒久的に発現するトランスフェクトCHO細胞のような細胞でのインビトロ実験で確認し得て、それらの細胞を、6ウェル細胞培養プレートで完全培養培地(10% ウシ胎児血清 = FCSを含む)に播種し、それらが約80%コンフルエンスを示すまで、5% CO2下、37℃でインキュベートする。次いで、試験する化合物を培養培地(FCSを有さないが、0.1% ウシ血清アルブミンを有する)で希釈し、細胞に加える(コントロールは、試験化合物を含まない培地を含む)。37℃で2時間のインキュベーション後、組み換えVEGFを加える; 最終VEGF濃度は、20 ng/mlである。さらに、37℃で5分のインキュベーション後、細胞を氷冷PBS(リン酸緩衝生理食塩水)で2回洗浄し、即座に、ウェル毎に、100 μlの溶解バッファーで溶解する。次いで、ライセートを遠心分離して細胞核を除去し、上清のタンパク質濃度を、市販のタンパク質アッセイ(BIORAD)を用いて決定する。次いで、ライセートを即座に使用するか、または、所望により、-20℃で貯蔵し得る。
【００７８】
サンドイッチELISAを、VEGF-R2リン酸化を測定するために行う: VEGF-R2に対するモノクローナル抗体(例えば、Mab 1495.12.14; H. Towbin, Novartisにより製造されたものまたは同等のモノクローナル抗体)を、黒色ELISAプレート(PackardからのOptiPlate(商標) HTRF-96)に固定する。次いで、プレートを洗浄し、残りの遊離タンパク質結合サイトを、Tween 20(登録商標)(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート, ICI/Uniquema)を含むリン酸緩衝生理食塩水(PBST)中、3% TopBlock(登録商標) (Juro、カタログ番号TB232010)で飽和させる。次いで、細胞ライセート(ウェルあたり20 μgのタンパク質)を、アルカリホスファターゼ(ZymedからのPY20:AP)と結合した抗ホスホチロシン抗体と共に、4℃で一晩、これらのプレート中でインキュベートする。次いで、(プレートを再び洗浄し)捕捉リン酸化受容体への抗ホスホチロシン抗体の結合を、発光AP基質(CDP-Star(使用前にEmerald IIと共に); Applied Biosystems)を用いて証明する。発光を、Packard Top Count Microplate Scintillation Counterで測定する。ポジティブコントロール(stimulated with VEGF)のシグナルとネガティブコントロール(not stimulated with VEGF)のシグナル間の差異は、VEGF誘導VEGF-R2リン酸化に相当する(=100 %)。試験される物質の活性は、VEGF誘導VEGF-R2リン酸化の阻害割合として計算し、ここで、最大阻害の半分を誘導する基質の濃度を、IC50(50%阻害のための阻害用量)と定義する。式Iの化合物は、ここで、0.001から20 μMの範囲の、好ましい化合物は、とりわけ、0.001から0.5 μMの範囲のIC50を示す。
【００７９】
有力なVEGF受容体阻害剤としての式Iの化合物の特性に基づいて、式Iの化合物は、とりわけ、無秩序な血管形成、とりわけ、眼の血管新生により引き起こされる疾患、とりわけ、糖尿病網膜症、例えば、糖尿病性網膜症または加齢性黄斑変性症、乾癬、フォンヒッペル・リンドウ病、血管芽細胞腫、血管腫、メサンギウム細胞増殖性障害、例えば、慢性もしくは急性腎臓疾患、例えば、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群もしくは移植拒絶反応、または、とりわけ、炎症性腎臓疾患、例えば、糸球体腎炎、とりわけ、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化、粉瘤、動脈再狭窄、自己免疫疾患、リウマチ性関節炎を含む急性炎症、線維性障害(例えば、肝硬変)、糖尿病、子宮内膜症、慢性喘息、動脈もしくは移植後(arterial or post-transplantal)アテローム性動脈硬化症、神経変性障害、ならびに、とりわけ、新生物疾患、例えば、癌(とりわけ、固形腫瘍、およびまた、白血病)、例えば、とりわけ、乳癌、腺癌、結腸直腸癌、肺癌(とりわけ、非小細胞肺癌)、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、卵巣癌または前立腺癌および骨髄腫、とりわけ、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、AML(急性骨髄性白血病)、AMM(原発性骨髄線維症)、中皮腫、神経膠腫および膠芽細胞腫に関する疾患の処置のために適当である。式Iの化合物は、とりわけ、また、腫瘍の転移拡散および微小転移巣の成長を妨げるのに適当である。キナーゼとしてのそれらの活性のために、式Iの化合物はまた、移植と関連した処置において有用である。
【００８０】
上記の好ましい式Iの化合物の基に関して、上記の一般的な定義からの置換基の定義は、当然に、例えば、すべてのより一般的な定義の1個またはそれ以上を、より特定の定義、またはとりわけ、好ましいものとして特徴づけられた定義と置き換えるために使用し得る。
【００８１】
式Iの化合物は、他の化合物に関して、基本的に当業者に既知ではあるが、本発明の化合物の製造に適用するとき新規である方法と同様に製造され、とりわけ、下記の“実施例”に記載された方法にしたがうか、または同様の方法で製造される。
【００８２】
例えば、式Iの化合物は、
a) 式I(式中、Yは、Oであり、他の部分が、式Iの化合物に関して定義したとおりである)の化合物の製造のために、式II
【化９】
2009529552.tif 000011
［式中、
Q-----Z、WおよびR2は、式Iに関して定義した意味を有する］
で示されるヒドロキシル化合物を、式III
【化１０】
2009529552.tif 000012
［式中、
R1、X、AおよびBは、式Iの化合物に関して定義したとおりであり、
Halは、ハロ、とりわけ、クロロまたはブロモであり、そして
Raは、Xが窒素でないときのみ存在し(したがって、C-Raを形成する)、水素またはハロ、とりわけ、クロロまたはブロモであり、Raがハロであるとき、ハロは、水素に対する希金属触媒の存在下で、水素で還元される］
で示されるハロ化合物と反応させるか;
または
b) 式IV
【化１１】
2009529552.tif 000013
[式中、
Q-----Z、X、A、B、R1およびYは、式Iに関して定義したとおりである]
で示される炭酸、もしくはその反応誘導体を、式V
【化１２】
2009529552.tif 000014
[式中、
WおよびR2は、式Iの化合物に関して定義したとおりである];
で示されるアミノ化合物と反応させ、
所望により、式Iの化合物を、異なる式Iの化合物に変換するか、取得可能な式Iの化合物の塩を、遊離化合物もしくは異なる塩に変換するか、取得可能な式Iの遊離化合物を、その塩に変換するか、および/または取得可能な式Iの化合物の異性体の混合物を、個々の異性体に分離することにより製造し得る。
【００８３】
a)の反応は、好ましくは、例えば、0℃から相当する反応混合物の還流温度までの温度で、適当な溶媒および塩基、例えば、アルカリ金属ホスフェート、例えば、リン酸カリウムの存在下でのN-メチルピロリジンで起こる。
【００８４】
ハロRaの水素への還元は、Raが水素であるとき、次いで、例えば、希金属触媒、例えば、パラジウムもしくは白金の存在下で、好ましくは、担体、例えば、石炭上で、適当な溶媒、例えば、水、テトラヒドロフランもしくはその混合物、および三級窒素塩基、例えば、トリ低級アルキルアミン、例えば、トリエチルアミンで、例えば、0℃から相当する反応混合物の還流温度で、水素化により起こる。
【００８５】
b)の下でのアミド結合形成は、好ましくは、式IVの炭酸の反応性誘導体が、最初にルイス酸、とりわけ、トリ低級アルキルアルミニウム、例えば、トリメチルアルミニウムを、例えば、適当な溶媒、例えば、トルエンで、例えば、0℃から30℃の温度で、式Vのアミンに加え、次いで、所望により、式IVの低級アルキルエステルを、他の溶媒、例えば、テトラヒドロフランに加え、例えば、30℃から120℃の温度まで加熱することによるルイス酸仲介N-アシル化により、低級アルキルエステル(カルボキシ基のかわりにCO-O-低級アルキルを有する)であるとき;または、反応性誘導体が、適当な溶媒、例えば、塩化メチレンで、例えば、0℃から50℃の温度で、ハロゲン化炭酸(式IVのカルボキシ基のかわりに基CO-Hal(Halが、ハロ、好ましくは、クロロまたはブロモである)を有する;例えば、式IVの遊離炭酸を、適当な溶媒、例えば、塩化メチレンで、例えば、0℃から50℃の範囲の温度で、塩化オキサリルと反応させることにより取得し得る)であるとき;または、慣習的な縮合剤、例えば、HBTU、HATなどを用いて、インサイチュで、式IVの炭酸の反応性誘導体を形成することにより起こる。
【００８６】
式IAの化合物(または、相当する出発物質)は、式Iの異なる化合物に変換し得る。
【００８７】
例えば、式I(式中、R1は、ハロ(とりわけ、クロロ)である)の化合物(または、例えば、式IIIもしくは式IVの相当する前駆体)は、
(i) 低級アルキルアミンと、例えば、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下で、例えば、高められた温度で、例えば、30℃から80℃で、反応させることにより、相当する化合物に;
(ii) 最初に、アルカリ金属アジド、例えば、アジ化ナトリウムと、適当な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドで、例えば、高められた温度で、例えば、30℃から75℃で、反応させ、その後、例えば、希金属触媒、例えば、炭上でのパラジウムの存在下で、適当な溶媒で、例えば、0℃から50℃の範囲で、アミノ基への水素化による還元により、相当する化合物(R1が、アミノである)に;
(iii) 相当する化合物を、低級アルキル-クロロホルメートなどの存在下で、適当な溶媒、例えば、塩化メチレンで、三級窒素塩基、例えば、ピリジンの存在下で、例えば、0℃から反応混合物の還流温度までの温度で、(ii)に記載したとおり取得可能なアミノ基と反応させることにより、相当する化合物(R1が、低級アルコキシカルボニルアミノである)に;
(iv) (ii)に記載したとおり取得可能なアミノ基を、相当する反応性低級アルキルスルホン酸誘導体、例えば、無水物の存在下で、適当な溶媒、例えば、塩化メチレン、および三級窒素塩基、例えば、ピリジンの存在下で、例えば、0℃から50℃の範囲の温度で、反応させることにより、相当する化合物(R1が、低級アルキルスルホニルアミノ(低級アルキル-S(=O)2-)である)に;
(v) (ii)に記載したとおり取得可能なアミノ基を、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下で、好ましくは、高められた温度で、例えば、50℃から反応混合物の還流温度で、例えば、100℃で、相当する低級アルキルイソシアネートと反応させることにより、相当する化合物(R1が、N-低級アルキルアミノカルボニルアミノである)に;
(vi) 炭酸セシウム、触媒、例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムおよび(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス[ジフェニルホスフィン]ならびに適当な溶媒、例えば、ジオキサンの存在下で、例えば、0℃から80℃の範囲の温度で、相当する低級アルカノイルアミドと反応させることにより、相当する化合物(R1が、低級アルカノイルアミノである)に;各々、変換し得る。
【００８８】
式I(R1は、ヒドロキシルである)の化合物を、高温で、例えば、30℃から80℃で、相当するハロゲン化テトラ-(低級アルキル)アンモニウムおよび三級窒素塩基、例えば、N,N-ジメチルアニリンの存在下、適当な溶媒、例えば、アセトニトリル中、例えば、ハロゲン化無機酸、例えば、PO(Hal)3(式中、Halは、ハロ、とりわけ、クロロである)と反応させることにより、相当する化合物(R1は、ハロ、例えば、クロロである)に変換し得る。相当するハロ化合物を、その後さらに、上記段落に記載したとおり変換し得る。
【００８９】
式Iの化合物の製造において使用する出発物質は、既知であるか、既知の工程にしたがって製造し得るか、または商業的に取得可能である。特に、式Iの化合物の製造において出発物質として使用されるアニリンは、WO 03/099771、WO 05/051366もしくは本発明の実施例に記載されたとおり、またはそれと同様の方法で製造し得て、市販で購入可能であるか、または既知の工程にしたがって製造し得る。出発物質および適当な製造法は、また、国際公開番号WO2006/059234のもとで公開された同時係属中の特許出願PCT/IB2005/004030(とりわけ、該物質および製造法に関して、引用により本明細書の一部とする)および参照実施例から推測し得る。
【００９０】
例えば、
- 式II(式中、WおよびR2が、式Iで定義したとおりであり、Q-----Zが、O-CH2-Nである)の出発物質は、例えば、実施例1、工程1.2および上記工程に記載したとおりか、またはそれらと同様の方法で製造し得る;
-式IV(式中、R1が、ヒドロキシルであり、Aが、Nであり、BおよびXが、各々、CHであり、Yが、CH2であり、Q-----Zが、CH=CH-CH=Cである)の出発物質は、実施例3、工程3.8および上記工程に記載した方法で、もしくはそれらと同様の方法で、または実施例9、工程9.2および上記工程に記載したとおり製造し得る;
- 式IV(式中、R1が、式Iで定義したとおりであり、Aが、Nであり、BおよびXが、CHであり、Yが、Oである)の出発物質は、例えば、実施例10、工程10.2および上記工程に記載したとおりか、またはそれらと同様の方法で製造し得る;
- 式IV(R1が、低級アルコキシアルキルであり、他の部分が、式IVで定義したとおりである)の出発物質は、例えば、実施例15、工程15.4および上記工程に記載したとおり製造し得る;など。
【００９１】
式IIIおよび/またはVの化合物は、実施例に記載したとおりの方法で、またはそれと同様の方法で製造し得る。
【００９２】
一般製造条件
下記の条件を、一般に、上記および下記のすべての工程に適用するが、上記または下記の反応条件が、特に、好ましい:
上記および下記の反応のいずれかにおいて、保護基は、所望により、たとえこれが特別に記載されていなかったとしても、ある反応に参加することを意図しない官能基を保護するために使用し得て、それらは、適当なまたは望む段階で、導入および/または除去し得る。保護基の使用を含む反応は、したがって、保護および/脱保護に関する特別な記載のない反応が本明細書に記載されているときは、可能なものとして含まれる。
【００９３】
本明細書の範囲内で、本明細書中に他に指示がなければ、式IAの特定の望む最終産物の構成要素ではない容易に除去可能な基のみを“保護基”と呼ぶ。そのような保護基による官能基の保護、保護基自身、およびそれらの除去のために適当な反応は、例えば、J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene and P. G. M. Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999、“The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、“Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit,“Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982、およびJochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974のような標準的な文献に記載されている。保護基の特性は、それらが、例えば、加溶媒分解、還元、光分解または生理学的条件下での他の方法により(例えば、酵素学的切断により)、容易に(すなわち、望まない二次的反応の出現なしに)除去し得ることである。
【００９４】
すべての上記した工程段階は、大気圧下、もしくは密閉容器で(ここで、圧力下、および/または不活性雰囲気、例えば、アルゴンもしくは窒素雰囲気下が適当である)、低温、常温または高温で、例えば、約-100℃から約190℃、好ましくは、約-80℃から約150℃、例えば、-80℃から-60℃の温度範囲で、室温で、-20℃から40℃で、または還流温度での反応および/または反応物質に依存して、溶媒または希釈剤、好ましくは、使用する試薬に対して不活性であり、かつ、それらを溶解させる溶媒もしくは希釈剤が存在しないか、または、慣習的にそれらが存在する下で、触媒、凝集剤もしくは中和剤、例えば、イオン交換体、例えば、陽イオン交換体、例えば、H+形態が存在しないか、またはそれらが存在する下で、それ自体既知の、好ましくは、特に上記した反応条件下で実施し得る。
【００９５】
任意の特定の反応のために適当な溶媒を選択し得る溶媒は、該過程の記載において他に指示がなければ、特に上記したものを含むか、または、例えば、水、エステル、例えば、低級アルキル-低級アルカノエート、例えば、酢酸エチル、エーテル、例えば、脂肪族エーテル、例えば、ジエチルエーテル、または環式エーテル、例えば、テトラヒドロフランもしくはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えば、ベンゼンもしくはトルエン、アルコール、例えば、メタノール、エタノールまたは1-もしくは2-プロパノール、ニトリル、例えば、アセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレンもしくはクロロホルム、酸アミド、例えば、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミド、塩基、例えば、ヘテロ環式窒素塩基、例えば、ピリジンもしくはN-メチルピロリジン-2−オン、カルボン酸 無水物、例えば、低級アルカン酸無水物、例えば、酢酸無水物、環式、直鎖もしくは分岐鎖炭化水素、例えば、シクロヘキサン、ヘキサンもしくはイソペンタン、またはこれらの混合物、例えば、水性溶液を含む。該溶媒混合物はまた、例えば、クロマトグラフィーによる後処理(working up)または分画で使用し得る。
【００９６】
本発明はまた、工程の何らかの段階で中間体として取得可能な化合物を出発物質として使用し、残りの工程段階を行うか、または出発物質を反応条件下で形成するか、もしくは誘導体の形態で、例えば、保護形態で、もしくは塩の形態で使用するか、または本発明にしたがった工程で取得し得る化合物を工程条件下で産生し、さらにインサイチュで加工する工程の形態に関する。本発明の工程で、好ましくは、好ましいものとして記載した式IAの化合物を生じるそれらの出発物質を使用する。本発明はまた、新規中間体および/または出発物質に関する。特に好ましくは、実施例に記載したものと同一または類似の反応条件および新規中間体を提供する。
【００９７】
医薬的方法、製剤など
本発明はまた、式Iの化合物を含む医薬組成物、治療的(本発明のより広い局面では、また、予防的)処置での、またはキナーゼ依存性疾患、とりわけ、上記の好ましい疾患を処置する方法でのそれらの使用、該使用のための化合物、ならびに、とりわけ、該使用のための医薬製剤およびそれらの製造に関する。
【００９８】
本発明はまた、インビボでそれ自体式Iの化合物に変換される、式Iの化合物のプロドラッグに関する。式Iの化合物のあらゆる記載は、したがって、また、適当なおよび目的にかなうように、式Iの化合物の相当するプロドラッグのことを言うものとして理解されるべきである。
【００９９】
薬理学的に許容される本発明の化合物は、例えば、医薬組成物の製造のために存在するか、または使用し得て、有効成分として有効量の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩を、1個もしくはそれ以上の無機もしくは有機、固体もしくは液体の薬学的に許容される担体(担体物質)と共に、またはそれらとの混合で含む。
【０１００】
本発明はまた、プロテインキナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置(これは、本発明のより広い局面では、また、予防を含む(=に対する予防))のために、温血動物、とりわけ、ヒト(または、温血動物、とりわけ、ヒトに由来する細胞または細胞株、例えば、リンパ球)への投与のために適当な医薬組成物に関し、好ましくは、該阻害のために有効な量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を、少なくとも1個の薬学的に許容される担体と共に含む。
【０１０１】
本発明に記載の医薬組成物は、温血動物(とりわけ、ヒト)への、経腸、例えば、経鼻、直腸もしくは経口、または非経腸、例えば、筋肉内もしくは静脈内投与のためのものであり、薬理学的有効成分の有効量を、単独で、または薬学的に許容される担体の相当量と共に含む。有効成分の投与量は、温血動物の種、体重、年齢および個体の状態、個体の薬物動態学的データ、処置される疾患および投与形態に依存する。
【０１０２】
本発明は、プロテインキナーゼおよび/または増殖性疾患の阻害に応答する疾患を処置するための方法に関し、予防的、または、とりわけ、治療上有効量の本発明に記載の式Iの化合物、またはその互変異性体または薬学的に許容されるその塩を、とりわけ、上記の疾患の1つのために該処置を必要とする温血動物、例えば、ヒトに投与する(上記の疾患に対して)ことを含む。
【０１０３】
温血動物、例えば、体重約70 kgのヒトに投与する式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の用量は、好ましくは、約3 mgから約10 g、より好ましくは、約10 mgから約1.5 g、最も好ましくは、約100 mgから約1000 mg/ヒト/日であり、好ましくは、例えば、同じ大きさであり得る1-3個の単一用量に分割する。通常、子供は、大人の投与量の半分を受ける。
【０１０４】
医薬組成物は、約1%から約95%、好ましくは、約20%から約90%の有効成分を含む。本発明に記載の医薬組成物は、例えば、単位用量形、例えば、アンプル、バイアル、座薬、糖衣錠、錠剤またはカプセルの形態であり得る。
【０１０５】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で、例えば、慣用的な溶解、凍結乾燥、混合、造粒または調合工程の手段により製造される。
【０１０６】
式Iの化合物はまた、他の抗増殖性剤との組合せで有利に使用し得る。そのような抗増殖性剤は、非限定的に、アロマターゼ阻害剤; 抗エストロゲン; トポイソメラーゼ I 阻害剤; トポイソメラーゼ II 阻害剤; 微小管活性化剤; アルキル化剤; ヒストンデアセチルラーゼ阻害剤; 細胞分化過程を誘導する化合物; シクロオキシゲナーゼ阻害剤; MMP 阻害剤; mTOR 阻害剤; 抗新生物代謝拮抗剤; プラチン化合物; タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とするか/減少させる化合物およびさらに抗血管形成化合物; タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物; ゴナドレリンアゴニスト; 抗アンドロゲン; メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤; ビスホスホネート; 生物学的応答修飾因子; 抗増殖性抗体; ヘパラナーゼ阻害剤; Ras発癌性アイソフォームの阻害剤; テロメラーゼ阻害剤; プロテアソーム阻害剤; 血液悪性腫瘍の処置で使用する薬剤; Flt-3の活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物; Hsp90阻害剤; テモゾロミド(TEMODAL(登録商標)); およびロイコボリンを含む。
【０１０７】
本明細で使用する“アロマターゼ阻害剤”なる用語は、エストロゲン産生を阻害する化合物、すなわち、基質アンドロステンジオンおよびテストステロンのそれぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。該用語は、非限定的に、ステロイド、とりわけ、アタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに、特に、非ステロイド、とりわけ、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含む。エキセメスタンは、例えば、それが市販されている形態で、例えば、商標AROMASINで投与し得る。フォルメスタンは、例えば、それが市販されている形態で、例えば、商標LENTARONで投与し得る。ファドロゾールは、例えば、それが市販されている形態で、例えば、商標AFEMAで投与し得る。アナストロゾールは、例えば、それが市販されている形態で、例えば、商標ARIMIDEXで投与し得る。レトロゾールは、例えば、それが市販されている形態で、例えば、商標FEMARAまたはFEMARで投与し得る。アミノグルテチミドは、例えば、それが市販されている形態で、例えば、商標ORIMETENで投与し得る。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せ剤は、特に、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳癌の処置のために有用である。
【０１０８】
本明細書で使用する“抗エストロゲン”なる用語は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果を無効にする化合物に関する。該用語は、非限定的に、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロライドを含む。タモキシフェンは、例えば、それが市販されている形態で、例えば、商標NOLVADEXで投与し得る。ラロキシフェンヒドロクロライドは、例えば、それが市販されている形態で、例えば、商標EVISTAで投与し得る。フルベストラントは、米国特許第4,659,516号に開示されているとおり製剤し得るか、または、例えば、それが市販されている形態で、例えば、商標FASLODEXで投与し得る。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組合せ剤は、特に、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳癌の処置のために有用である。
【０１０９】
本明細書で使用する“抗アンドロゲン”なる用語は、アンドロゲンホルモンの生物学的効果を阻害できるあらゆる物質に関し、非限定的に、例えば、米国特許第4,636,505号に開示されたとおり製剤し得る、ビカルタミド(CASODEX)を含む。
【０１１０】
本明細書で使用する“ゴナドレリンアゴニスト”なる用語は、非限定的に、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含む。ゴセレリンは、米国特許第4,100,274号に開示されており、例えば、それが市販されている形態で、例えば、商標ZOLADEXで投与し得る。アバレリクスは、例えば、米国特許第5,843,901号に開示されたとおり製剤し得る。
【０１１１】
本明細書で使用する“トポイソメラーゼI阻害剤”なる用語は、非限定的に、トポテカン、ギマテカン(gimatecan)、イリノテカン、カンプトテカン(camptothecian)およびその類似体、9-ニトロカンプトテシンならびに巨大分子カンプトテシンコンジュゲートPNU-166148(WO99/17804の化合物A1)を含む。イリノテカンは、例えば、それが市販されている形態で、例えば、商標CAMPTOSARで投与し得る。トポテカンは、例えば、それが市販されている形態で、例えば、商標HYCAMTINで投与し得る。
【０１１２】
本明細書で使用する“トポイソメラーゼII阻害剤”なる用語は、非限定的に、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン(リポソーム製剤、例えば、CAELYXを含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含む。エトポシドは、例えば、それが市販されている形態で、例えば、商標ETOPOPHOSで投与し得る。テニポシドは、例えば、それが市販されている形態で、例えば、商標VM 26-BRISTOLで投与し得る。ドキソルビシンは、例えば、それが市販されている形態で、例えば、商標ADRIBLASTINまたはアドリアマイシンで投与し得る。エピルビシンは、例えば、それが市販されている形態で、例えば、商標FARMORUBICINで投与し得る。イダルビシンは、例えば、それが市販されている形態で、例えば、商標ZAVEDOSで投与し得る。ミトキサントロンは、例えば、それが市販されている形態で、例えば、商標NOVANTRONで投与し得る。
【０１１３】
“微小管活性剤”なる用語は、微小管安定化剤、微小管不安定化剤および微小管重合阻害剤に関し、非限定的に、タキサン類、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけ、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、とりわけ、硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモライド、コルヒチンおよびエポチロンおよびその誘導体、例えば、エポチロンBまたはDまたはその誘導体を含む。パクリタキセルは、例えば、それが市販されている形態で、例えば、商標TAXOLで投与し得る。ドセタキセルは、例えば、それが市販されている形態で、例えば、商標TAXOTEREで投与し得る。ビンブラスチンは、例えば、それが市販されている形態で、例えば、商標VINBLASTIN R.P.で投与し得る。ビンクリスチンは、例えば、それが市販されている形態で、例えば、商標FARMISTINで投与し得る。ディスコデルモライドは、例えば、米国特許第5,010,099に開示されたとおり取得し得る。また、WO 98/10121、米国特許第6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461およびWO 00/31247に開示されたエポロチン誘導体を含む。とりわけ、好ましいのは、エポチロンAおよび/またはBである。
【０１１４】
本明細書で使用する“アルキル化剤”なる用語は、非限定的に、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(BCNUまたはGliadel)を含む。シクロホスファミドは、例えば、それが市販されている形態で、例えば、商標CYCLOSTINで投与し得る。イホスファミドは、例えば、それが市販されている形態で、例えば、商標HOLOXANで投与し得る。
【０１１５】
“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“HDAC阻害剤”なる用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有する化合物に関する。これは、WO02/22577に開示された化合物、とりわけ、N-ヒドロキシ-3-[4-[[(2-ヒドロキシエチル)[2-(1H-インドル-3−イル)エチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペンアミド、N-ヒドロキシ-3-[4-[[[2-(2-メチル-1H-インドル-3−イル)-エチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペンアミドおよび薬学的に許容されるその塩を含む。それは、さらにとりわけ、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)を含む。
【０１１６】
“抗新生物代謝拮抗剤”なる用語は、非限定的に、5-フルオロウラシル(5-FU);カペシタビン;ゲムシタビン;DNA脱メチル化剤、例えば、5-アザシチジンおよびデシタビン;メトトレキサート;エダトレキサート;ならびに葉酸アンタゴニスト、例えば、ペメトレキセドを含む。カペシタビンは、例えば、それが市販されている形態で、例えば、商標XELODAで投与し得る。ゲムシタビンは、例えば、それが市販されている形態で、例えば、商標GEMZARで投与し得る。また、例えば、それが市販されている形態で、例えば、商標HERCEPTINで投与し得る、モノクローナル抗体トラスツマブを含む。
【０１１７】
本明細書で使用する“プラチン化合物”なる用語は、非限定的に、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含む。カルボプラチンは、例えば、それが市販されている形態で、例えば、商標CARBOPLATで投与し得る。オキサリプラチンは、例えば、それが市販されている形態で、例えば、商標ELOXATINで投与し得る。
【０１１８】
本明細書で使用する“タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とするか/減少させる化合物およびさらに抗血管形成化合物”なる用語は、非限定的に、プロテインチロシンキナーゼならびに/またはセリンおよび/もしくはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤を含み、例えば:
a) 線維芽細胞成長因子受容体(FGF-R)の活性を、標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物;
b) インシュリン様増殖因子I受容体(IGF-IR)の活性を、標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、とりわけ、IGF-IRを阻害する化合物、例えば、WO 02/092599に開示されたそれらの化合物;
c) Trk受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を、標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物;
d) Axl受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を、標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物;
e) c-Met受容体の活性を、標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物;
f) セリン/スレオニンキナーゼのプロテインキナーゼC(PKC)およびRafファミリーのメンバー、MEK、SRC、JAK、FAK、PDKのメンバーおよびRas/MAPKファミリーメンバー、またはPI(3)キナーゼファミリー、またはPI(3)-キナーゼ-関連キナーゼファミリーのメンバー、および/またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(CDK)のメンバーの活性を、標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、とりわけ、米国特許第5,093,330号に開示されたそれらのスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリンであり;さらなる化合物の例は、例えば、UCN-01、サフィンゴール、BAY 43-9006、ブリオスタチン1、ペリフォシン; イルモフォジン; RO 318220およびRO 320432; GO 6976; Isis 3521;  LY333531/LY379196; イソキノリン(isochinoline)化合物、例えば、WO 00/09495に開示された化合物; FTI; PD184352またはQAN697(P13K阻害剤)を含む;
g) プロテインチロシンキナーゼの活性を、標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えば、イマチニブメシレート(GLIVEC/GLEEVEC)またはチルホスチン。チルホスチンは、好ましくは、低分子量(Mr < 1500)化合物、または薬学的に許容されるその塩、とりわけ、ベンジリデンマロニトリルクラスまたはS-アリールベンゼンマロノニトリルもしくは二基質キノリンクラスの化合物からなる群から選択される化合物、より特には、Tyrphostin A23/RG-50810; AG 99; Tyrphostin AG 213; Tyrphostin AG 1748; Tyrphostin AG 490; Tyrphostin B44; Tyrphostin B44 (+)エナンチオマー; Tyrphostin AG 555; AG 494; Tyrphostin AG 556、AG957およびアダホスチン(4-{[(2,5-ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}-安息香酸アダマンチルエステル; NSC 680410、アダホスチン)からなる群から選択される任意の化合物;ならびに
h) 上皮細胞増殖因子ファミリーの受容体チロシンキナーゼ(ホモまたはヘテロダイマーとしてのEGF-R、ErbB2、ErbB3、ErbB4)活性を、標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えば、上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を、標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物は、とりわけ、EGF受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えば、EGF受容体、ErbB2、ErbB3およびErbB4を阻害するか、またはEGFもしくはEGF関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、特に、WO 97/02266に、一般におよび特に開示された、それらの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば、実施例39の化合物、またはEP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、米国特許第5,747,498号、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983に開示されたもの、および、とりわけ、WO 96/30347(例えば、CP 358774として既知の化合物)、WO 96/33980(例えば、化合物 ZD 1839)およびWO 95/03283(例えば、化合物ZM105180); 例えば、トラスツマブ(HERCEPTIN)、セツキシマブ、イレッサ、エルロチニブ(Tarceva(商標))、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはE7.6.3、ならびにWO 03/013541に開示された7H-ピロロ-[2,3-d]ピリミジン誘導体である。
【０１１９】
さらなる抗血管形成化合物は、それらの活性のための他のメカニズムを有する化合物、例えば、タンパク質または脂質キナーゼ阻害に関連しない化合物、例えば、サリドマイド(THALOMID)およびTNP-470を含む。
【０１２０】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ1、ホスファターゼ2A、PTENまたはCDC25の阻害剤、例えば、オカダ酸またはその誘導体である。
【０１２１】
細胞分化過程を誘導する化合物は、例えば、レチノイン酸、α-γ-もしくはδ-トコフェロールまたはα-γ-もしくはδ-トコトリエノールである。
【０１２２】
本明細書で使用する“シクロオキシゲナーゼ阻害剤”なる用語は、非限定的に、例えば、Cox-2阻害剤、5-アルキル置換2-アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは5-アルキル-2-アリールアミノフェニル酢酸、例えば、5-メチル-2-(2'-クロロ-6'-フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブを含む。
【０１２３】
“mTOR阻害剤”なる用語は、ラパマイシンのほ乳類標的(mTOR)を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えば、シロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(Certican(商標))、CCI-779およびABT578に関する。
【０１２４】
本明細書で使用する“ビスホスホネート”なる用語は、非限定的に、エトリドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含む。“エチドロン酸”は、例えば、それが市販されている形態で、例えば、商標DIDRONELで投与し得る。“クロドロン酸”は、例えば、それが市販されている形態で、例えば、商標BONEFOSで投与し得る。“チルドロン酸”は、例えば、それが市販されている形態で、例えば、商標SKELIDで投与し得る。“パミドロン酸”は、例えば、それが市販されている形態で、例えば、商標AREDIA(商標)で投与し得る。“アレンドロン酸”は、例えば、それが市販されている形態で、例えば、商標FOSAMAXで投与し得る。“イバンドロン酸”は、例えば、それが市販されている形態で、例えば、商標BONDRANATで投与し得る。“リセドロン酸”は、例えば、それが市販されている形態で、例えば、商標ACTONELで投与し得る。“ゾレドロン酸”は、例えば、それが市販されている形態で、例えば、商標ZOMETAで投与し得る。
【０１２５】
本明細書で使用する“ヘパラナーゼ阻害剤”なる用語は、ヘパリン硫酸分解を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物のことを言う。該用語は、非限定的に、PI 88を含む。
【０１２６】
本明細書で使用する“生物学的応答修飾因子”なる用語は、リンフォカインまたはインターフェロン、例えば、インターフェロンγのことを言う。
【０１２７】
本明細書で使用する“Ras発癌性アイソフォーム(例えば、H-Ras、K-Ras、またはN-Ras)の阻害剤”なる用語は、Rasの発癌性活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物のことを言い、例えば、“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”例えば、L-744832、DK8G557またはR115777(Zarnestra)のことを言う。
【０１２８】
本明細書で使用する“テロメラーゼ阻害剤”なる用語は、テロメラーゼの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物のことを言う。テロメラーゼの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物は、とりわけ、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
【０１２９】
本明細書で使用する“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”なる用語は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物のことを言う。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物は、例えば、ベンガミドまたはその誘導体である。
【０１３０】
本明細書で使用する“プロテアソーム阻害剤”なる用語は、プロテアソームの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物のことを言う。プロテアソームの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物は、例えば、PS-341およびMLN 341を含む。
【０１３１】
本明細書で使用する“マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤”または(“MMP阻害剤”)なる用語は、非限定的に、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサマートペプチド模倣阻害剤バチマスタットおよびその経口的に生物学的利用が可能なマリマスタット(BB-2516)、プリノマスタット(AG3340)、メタスタット(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270BまたはAAJ996を含む。
【０１３２】
本明細書で使用する“血液悪性腫瘍の処置において使用する薬剤”なる用語は、非限定的に、FMS様チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Flt-3の活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物;インターフェロン、1-b-D-アラビノフランシルシトシン(ara-c)およびビスルファン;ならびにALK阻害剤、例えば、未分化リンパ腫キナーゼを標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物を含む。
【０１３３】
“Flt-3の活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物”なる用語は、とりわけ、Flt-3を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、PKC412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248およびMLN518である。
【０１３４】
本明細書で使用する“HSP90阻害剤”なる用語は、非限定的に、HSP90の内因性ATPase活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する;ユビキチンプロテアソーム経路により、HSP90クライアントタンパク質を分解するか、標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物を含む。HSP90の内因性ATPase活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物は、とりわけ、HSP90のATPase活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体であり、例えば、17-アリルアミノ、17-デメトキシゲルダナマイシン(17AAG)、ゲルダナマイシン誘導体;他のゲルダナマイシン関連化合物;ラジシコールおよびHDAC阻害剤である。
【０１３５】
本明細書で使用する“抗増殖性抗体”なる用語は、非限定的に、トラスツマブ(ハーセプチン(商標))、トラスツマブ-DM1、ベバシズマブ(アバスチン(商標))、リツキシマブ(リツキサン(登録商標))、PRO64553(抗-CD40)および2C4抗体を含む。抗体は、例えば、それらが、望む生物学的活性を示すかぎり、インタクトモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも2個のインタクト抗体から形成される多特異的抗体、および抗体断片を意味する。
【０１３６】
急性骨髄性白血病(AML)の処置のために、式Iの化合物を、標準的な白血病治療との組合せで、とりわけ、AMLの処置のために使用される治療との組合せで使用し得る。特に、式Iの化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および/またはAMLの処置のために使用する他の薬剤、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara-C、VP-16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびPKC412との組合せで投与し得る。
【０１３７】
コード番号、一般名または商標名により同定される有効成分の構造は、標準的な概論“The Merck Index”の実地版から、またはデータベース、例えば、Patents International(例えば、IMS World Publications)から取得し得る。
【０１３８】
式Iの化合物との組合せで使用し得る上記の化合物は、当分野で、例えば、上記で引用した文献に記載されたとおり、製造および投与し得る。
【０１３９】
式Iの化合物はまた、既知の治療過程、例えば、ホルモンの投与、またはとりわけ、放射線との組合せで有利に使用し得る。
【０１４０】
式Iの化合物は、特に、放射線増感剤として、とりわけ、放射線治療に対する低い感受性を示す腫瘍の処置のために使用し得る。
【０１４１】
“組合せ剤”は、単一の用量単位形での固定化組合せ剤、または組合せ投与のための部分のキットを意味し、そこでは、式Iの化合物および組合せパートナーは、独立して、同時にまたは、とりわけ、組合せパートナーが、協調的、例えば、相乗効果を示すのを可能にする時間間隔内で別々に、または、これらの任意の組合せで投与し得る。
【０１４２】
好ましい式Iの化合物(それはまた、本発明に記載の医薬組成物、方法および使用に関して好ましい)、互変異性体および/またはその塩は、従属項から推測し得て、それは、引用により本明細書の一部とする。
【０１４３】
式Iの好ましい化合物の中には、R1が、ヒドロキシル、低級アルコキシ-低級アルキル、アミノ-低級アルキルアミノ、またはN-モノもしくはN,N-ジ-(低級アルキル)アミノ-低級アルキルアミノであり、そしてR2が、独立して、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシからなる群から選択される1個または2個の部分で、もしくは、低級アルコキシで置換されたフェニルであるか、またはハロフェニルおよび低級アルキルで置換された2H-ピラゾリルであり;他の記号が、上記の式Iに関して定義されたとおりである化合物がある。
【０１４４】
好ましくは、また、式Iの化合物は、R1が、ハロ、ピペラジニル-低級アルキルアミノまたはN-低級アルキルピペラジニル-低級アルキルアミノであり、そして、R2がまた、ハロフェニルおよび低級アルキルで置換された2H-ピラゾリルであり得て;他の記号が、上記の式Iに関して定義されたとおりである。
【０１４５】
本発明は、とりわけ、実施例(とりわけ、実施例10、12または14)に記載された式Iの化合物、その互変異性体および/または薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１４６】
下記の実施例は、その範囲を限定することなく、本発明を例示するのに使用する。
【実施例】
【０１４７】
温度は、摂氏温度で測定する。他に指示がなければ、反応は、N2雰囲気下、室温で行う。
【０１４８】
各物質が移動した距離と溶媒フロントが移動した距離の割合を示すRf値は、各々の指定された溶媒系を用いて、薄層クロマトグラフィーにより、シリカゲル薄層プレート(Merck, Darmstadt, Germany)上で決定する。
【０１４９】
略語:
Anal.      元素分析(示された原子のための、計算値および測定値間の差異(<0.4 %))
aq.        水性
brine      水中、NaClの飽和溶液
celite     Celite(登録商標) (珪藻土に基づくろ過補助; Celite Corporation, Lompoc, USA)
conc.      濃縮
DIPE       ジイソプロピル-エーテル
DMAP       ジメチルアミノピリジン
DMEU       1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン
DMF        ジメチル ホルムアミド
DMSO       ジメチルスルホキシド
ether      ジエチルエーテル
Et3N       トリエチルアミン
EtOAc      酢酸エチル
EtOH       エタノール
eq.        当量
Ex.        実施例
h          時間
HPLC       高速液体クロマトグラフィー
Hyflo      Hyflo Super Cel(登録商標) (珪藻土に基づくろ過補助; Fluka, Buchs, Switzerlandから入手可能)
HOAc       酢酸
HV         高真空
l          リットル
Me         メチル
MeOH       メタノール
min        分
m.p.       融点
MPLC       中圧液体クロマトグラフィー
- Isco, Inc からのCombi Flash Companionシステム; 
カラム: 4 g、12 g、40 gまたは120 gのSiO2で充たされた、RediSep(登録商標)フラッシュカラム, Teledyne Isco; カラムへの適用: どちらかの混合物を、溶離剤中、濃縮溶液として溶解させるか、または混合物の溶液を、真空でSiO2と共に濃縮し、粉末として適用する。
- Gilsonシステム: 逆相Nucleosil C18 (H2O/CH3CN + TFA)、一般に、NaHCO3での中和後、遊離塩基として取得可能な製品
MS         質量スペクトル
NMP        N-メチル-ピロリドン
Ph         フェニル
プロピルホスホン酸無水物:  2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホホリナン(trioxatriphophorinane)-2,4,6-トリオキシド[68957-94-8]; DMF中、50 %
Rf         フロントの割合(TLC)
rt         室温
sat.       飽和
THF        テトラヒドロフラン(Na/ベンゾフェノンから蒸留)
TFA        トリフルオロ酢酸
TLC        薄層クロマトグラフィー
tRet        保持時間(HPLC)
【０１５０】
HPLC条件:
システムAのためのtRet: 保持時間[分]: 13分間、直線勾配20-100% CH3CN (0.1% TFA)およびH2O (0.1% TFA) + 5分間、100% CH3CN (0.1% TFA); 25℃または30℃で流速1 ml/分、215 nmで検出。カラム: Nucleosil 120-3 C18 (125 x 3.0 mm)。
【０１５１】
遊離体として使用するアニリン:
【化１３】
2009529552.tif 000015
たいていそれぞれのアニリンは、市販で利用可能であるか、またはWO 03/099771、WO 05/051366もしくはEP 1375482に記載されたとおりであるか、またはそこで例示された誘導体と同様に製造し得る。
【０１５２】
実施例1: 6-(2-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
【化１４】
2009529552.tif 000016
15 ml NMP中、290 mg(0.81 mMol)の6-ヒドロキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド(工程1.3)および134 mg(0.90 mMol)の2,4-ジクロロピリミジンの溶液に、377 mg(1.78 mMol)のK3PO4を加える。室温で2時間後、反応混合物をEtOAcおよび水に溶解させ、水性層を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash; CH2Cl2 → CH2Cl2/EtOAc 9:1)により、表題化合物を得る: m.p.: 140-142℃; MS: [M+1]+ = 471/473。
【０１５３】
出発物質は、下記のとおり製造する:
工程1.1: 1-(4-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-フェニル)-3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア
15 ml THF中、1.00 g(4.6 mMol)の2-アミノ-5-ベンジルオキシ-フェノール[製造は、WO03/045925;146頁を参照のこと]の溶液に、15 ml THF中、1.1 g(5.0 mMol)の4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニルイソシアネートを、滴下により加える。室温で75分後、反応混合物を水およびEtOAcで希釈し、水性層を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。ヘキサンからのトリチュレーションにより、結晶表題化合物を得る: m.p.: 182-184℃; HPLC: tRet = 17.5。
【０１５４】
工程1.2: 6-ベンジルオキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
420 ml DMEU中、1.4 g(3.2 mMol)の1-(4-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-フェニル)-3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレアの溶液に、700 mgのNaH(油中、55 % ;16 mMol)を加える。15分後、23 mlのCH2Br2を加え、6時間撹拌し続ける。次いで、1 mlのギ酸を加え、生じた混合物をHVで蒸発させる。残渣を、EtOAcおよび水に溶解させる。分離した水性層を、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash; ヘキサン/CH2Cl2 1:1 → CH2Cl2)により、表題化合物を得る: m.p.: 135-136℃。
【０１５５】
工程1.3: 6-ヒドロキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
25 ml THF中、溶液として、469 mg(1.04 mMol)の6-ベンジルオキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミドを、267 mg Pd/C (10 %)の存在下で1時間、水素化する。触媒をろ過し、THFで洗浄し、ろ液を濃縮する。ヘキサンでのトリチュレーションにより結晶表題化合物を得て、それをろ過し、ヘキサンで洗浄する: HPLC: tRet = 14.3。
【０１５６】
実施例2: 6-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
【化１５】
2009529552.tif 000017
1.5 ml THF 中、50 mg(0.106 mMol)の6-(2-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミドの溶液および107 μl MeNH2(THF中、2 M; 0.214 mMol)を、密閉容器中で、室温で24時間、撹拌する。反応混合物の濃縮およびクロマトグラフィー(Combi Flash; ヘキサン/EtOAc 4:1 → 1:1)により、表題化合物を得る: MS: [M+1]+ = 466; HPLC: tRet = 13.8; TLC(ヘキサン/EtOAc 1:1): Rf = 0.09。
【０１５７】
実施例3: 6-(6-ヒドロキシ-ピリミジン-4−イルメチル)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
【化１６】
2009529552.tif 000018
345 mg(1.23 mMol)の6-(6-ヒドロキシ-ピリミジン-4−イルメチル)-ナフタレン-1-カルボン酸(Step 3.8)、193 μl(1.5 mMol)の4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-アニリン、1.7 ml(12.3 mMol)のEt3Nおよび63 mg(0.52 mMol)のDMAPを、10 mlの乾燥DMFに溶解させる。次いで、1.45 ml(DMF中、50 %; 2.48 mMol)のホスホン酸プロピル無水物の溶液を加える。20分後、反応混合物に、水、塩水およびEtOAcを注ぐ。分離した水性層を、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash; CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH 1:19)により、表題化合物を得る: MS: [M+1]+ = 442; TLC(CH2Cl2/MeOH 1:9): Rf = 0.37;  1H-NMR (DMSO-d6): δ ppm 12.43 (s, 1 H), 10.92 (s, HN), 8.36 (m, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.11 (m, 3 H), 7.92 (s, 1 H),  7.78 (d, 1 H), 7.7-7.5 (m, 3 H), 6.25 (s, 1 H), 3.99 (s, H2C)。
【０１５８】
出発物質は、下記のとおり製造する:
工程3.1: 6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステル
300 ml THF中、17.6 g(87 mMol)の6-ヒドロキシ-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステル(メタノール中、遊離炭酸前駆体とトリメチルシリルクロライドの反応により取得する)、24.3 ml(174 mMol)のEt3Nおよび0.53 g(4.3 mMol)のDMAPの溶液を、氷浴で冷却する。次いで、200 ml THFに溶解させた34.2 g(95.7 mMol)のN-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(Fluka; Buchs/Switzerland)を、20分間、滴下により加える。15分後、混合物を室温まで温め、80分間、室温で撹拌し続ける。混合物を、真空で部分的に濃縮し、残渣を、飽和NaHCO3溶液およびEtOAcに再溶解させる。水性層を分離し、捨てる。有機層を、水、水/飽和NaHCO3溶液1:3および塩水で2回洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。この粗生成物を、さらなる精製なしに、次の工程で使用する: HPLC: tRet = 17.4。
【０１５９】
工程3.2: 6-トリメチルシラニルエチニル-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステル
250 ml脱気DMF中、15.6 ml(113 mMol)のエチニル-トリメチルシラン(Fluka; Buchs/Switzerland)および15.7 ml(113 mMol)のEt3Nの溶液を、250 ml脱気DMF中、34 g(102 mMol)の6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステル、1.0 g(5.2 mMol)のCuIおよび5.0 g(7.1 mMol)のPd(PPh3)2Cl2に加える。室温で15時間後、混合物を、真空、40℃で、部分的に濃縮し、残渣を、飽和NaHCO3溶液およびEtOAcに再溶解させる。水性層を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を、飽和NaHCO3溶液、水/飽和NaHCO3溶液1:1および塩水で2回洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2; ヘキサン/EtOAc 199:1)により、油状物として、表題化合物を得る: MS: [M+1]+ = 283; TLC(ヘキサン/EtOAc 19:1): Rf = 0.22。
【０１６０】
工程3.3: 6-カルボキシメチル-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステル
21 ml(0.22 Mol)のボランジメチルスルフィド複合体を、15分間、400 ml THF中、50.2 ml(495 mMol)のシクロヘキセンの氷冷溶液に、滴下により加える。混合物を室温で2.5時間撹拌後、再び、氷浴で冷却する。次いで、400 ml THF中、23.29 g(82.5 mMol)のトリメチルシラニルエチニル-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステルの溶液を、滴下により加える。混合物を室温まで温め、1時間撹拌する。次いで、585 mlの飽和NaHCO3溶液および138 mlのH2O2(H2O中、30 %)をゆっくり加える(60℃以下に温度を保つように冷却する)。懸濁液を16時間撹拌し、次いで、真空で濃縮する。残渣を、1 lの飽和NaHCO3溶液、375 mlの水およびEtOAcで希釈し、有機層を分離し、0.5 lの飽和NaHCO3溶液および250 mlの水で洗浄し、捨てる。水性層を、4 N HCl(pH = 2)の添加により酸性化し、EtOAcで3回抽出する。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。ヘキサンからのトリチュレーションにより、表題化合物を得る: MS: [M+1]+ = 245; HPLC: tRet = 12.3。
【０１６１】
工程3.4: 6-クロロカルボニルメチル-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステル
140 μl(1.8 mMol)のDMFを、150 CH2Cl2中、3.6 ml(43 mMol)のオキサリルクロライドの氷冷溶液に加える。次いで、400 ml CH2Cl2中、8.8 g(36 mMol)の6-カルボキシメチル-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステルの懸濁液を、1時間加える。氷浴で1.5時間撹拌後、反応混合物を真空で濃縮し、表題化合物を得る。
【０１６２】
工程3.5: 6-(3-エトキシカルボニル-2-オキソ-プロピル)-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステル
200 ml THF中、8.56 g(64.8 mMol)のマロン酸モノエチルエステルおよび112 mg(0.72 mMol)の2,2'-ビピリジンの溶液を、-78℃まで冷却する。次いで、THF中、60 mlの1.6 M nブチルリチウム溶液を、滴下により加える(黄色から赤色に色が変わる)。-10℃まで混合物を温め、再び、混合物が黄色に変わるようにする。THF中、10 mlの1.6 M nブチルリチウム溶液のさらなる添加により、混合物の持続した赤色を生じる。-78℃まで冷却後、250 ml THF中、36 mMolの6-クロロカルボニルメチル-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステルの懸濁液を40分間添加し、次いで、1時間撹拌し続ける。黒ずんだ混合物に、200 mlの1 N HClおよび400 mlのエーテルを注ぎ、水性層を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、それ自体、工程3.6で使用し得る表題化合物まで濃縮する。純生成物は、クロマトグラフィー(Combi Flash; ヘキサン/EtOAc 85:15)により取得し得る: MS: [M-1] = 313; HPLC: tRet = 15.5。
【０１６３】
工程3.6: 6-(6-オキソ-2-チオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリミジン-4−イルメチル)-ナフタレン-1-カルボン酸
3.46 g(45.4 mMol)のチオウレアを、25 ml tert-ブタノール中、29.7 mMolの6-(3-エトキシカルボニル-2-オキソ-プロピル)-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステル溶液に加える。次いで、3.3 g(119 mMol)のカリウムtert-ブチレートを加える(発熱性)。50分後、混合物を、100℃の油浴で4.5時間加熱する。室温まで冷却することにより、ほぼ固体の混合物を得て、それを、59 mlの1 M LiOH溶液の添加により再溶解させ、40分間撹拌する。この溶液を、500 mlの0.33 MNaOHおよびEtOAc溶液で希釈する。有機層を分離し、300 mlの0.33 M NaOH溶液で洗浄し、捨てる。水性層を、2 N HCl(pH = 3)の添加により酸性化し、沈殿物をろ過し、0.001 NのHClで洗浄し、真空、80℃で乾燥させる。粗物質を、0.6 lのCH3CN、60 mlのEtOAc、120 mlのMeOHおよび120 mlのTHFの沸騰混合物に撹拌する。次いで、高温懸濁液のろ過により、表題化合物を得る: m.p.: 334-337℃。
【０１６４】
工程3.7: 6-(6-ヒドロキシ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-4−イルメチル)-ナフタレン-1-カルボン酸
2.30 g(7.37 mMol)の6-(6-オキソ-2-チオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリミジン-4−イルメチル)-ナフタレン-1-カルボン酸を、160 ml THF中に懸濁する。次いで、9 ml 水中、452 mg(11.3 mMol)のNaOH溶液を加え、その後、556 μl(8.93 mMol)のメチルアイオダイドを加える。15時間後、反応混合物を真空で濃縮する。残渣は、さらなる精製なしに、工程3.8で使用する。純粋表題化合物は、クロマトグラフィー (Combi Flash; CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH 7:1)により取得し得る: TLC(CH2Cl2/MeOH 4:1): Rf = 0.46。
【０１６５】
工程3.8: 6-(6-ヒドロキシ-ピリミジン-4−イルメチル)-ナフタレン-1-カルボン酸
EtOH中、29 gのラネーニッケルを、220 ml EtOHおよび170 ml 水中、5.08 mMolの6-(6-ヒドロキシ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-4−イルメチル)-ナフタレン-1-カルボン酸溶液に加える。混合物を、80℃で3.5時間撹拌し、高温ろ過し、残渣をEtOH/H2O 1:1で広く洗浄する。真空での部分濃縮、1 N HCl(pH = 1)での残渣の酸性化、沈殿生成物のろ過、50 ml 0.1 N HClでの洗浄および乾燥(HV; 90℃)により、表題化合物を得る。さらなる生成物を、EtOAcでの3回の抽出、塩水での有機層の洗浄、乾燥(Na2SO4)、濃縮およびクロマトグラフィー(Combi Flash; CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH + 0.5 % HOAc 19:1)により、ろ液から単離し得る: TLC(CH2Cl2/MeOH + 0.5 % HOAc 9:1): Rf = 0.17。
【０１６６】
実施例4: 6-(6-ヒドロキシ-ピリミジン-4−イルメチル)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
【化１７】
2009529552.tif 000019
6-(6-ヒドロキシ-ピリミジン-4−イルメチル)-ナフタレン-1-カルボン酸(工程3.8)および3-トリフルオロメチル-アニリンから実施例3と同様に製造する: MS: [M+1]+ = 424; TLC(CH2Cl2/MeOH 9:1): Rf = 0.26。
【０１６７】
実施例5: 6-(6-クロロ-ピリミジン-4−イルメチル)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
【化１８】
2009529552.tif 000020
15 ml CH3CN中、200 mg(0.453 mMol)の6-(6-ヒドロキシ-ピリミジン-4−イルメチル)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド溶液に、165.7 mg(1.0 mMol)のテトラエチル塩化アンモニウム、127 μl(1.0 mMol)のN,N-ジメチルアニリンおよび0.55 ml(6.0 mMol)のPOCl3を加える。混合物を、1時間、75℃まで加熱し、室温で冷却し、30 gの氷を注ぐ。1時間の激しい撹拌後、表題化合物をろ過し、6 mlのCH3CN/H2O 1:2で洗浄し得る: MS: [M+1]+ = 460/462; HPLC: tRet = 16.5。
【０１６８】
実施例6: 6-(6-メチルアミノ-ピリミジン-4−イルメチル)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
【化１９】
2009529552.tif 000021
1.5 ml THF中、40 mg(0.087 mMol)の6-(6-クロロ-ピリミジン-4−イルメチル)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミドおよび750 μlのメチルアミン(THF中、2 M;1.5 mMol)溶液を、密閉容器中で、室温で20時間、65℃で3.5時間撹拌する。濃縮およびクロマトグラフィー(Combi Flash; EtOAc → EtOAc/EtOH 9:1)により、表題化合物を得る: MS: [M+1]+ = 455; TLC(EtOAc/EtOH 9:1): Rf = 0.27。
【０１６９】
実施例7: 6-(6-アミノ-ピリミジン-4−イルメチル)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
【化２０】
2009529552.tif 000022
5 ml DMF中、200 mg(0.435 mMol)の6-(6-クロロ-ピリミジン-4−イルメチル)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミドおよび50 mg(0.76 mMol)のNaN3の混合物を、60℃で2時間撹拌し、6-(6-アジド-ピリミジン-4−イルメチル)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミドを得る(MS: [M+1]+ = 467)。室温まで冷却した後、50 mgのPd/C(10 %; Engelhard 4505)を加え、混合物を、H2雰囲気下で30分間水素化する。Celiteを介した濾過、濃縮およびクロマトグラフィー(Combi Flash; CH2Cl2/MeOH 9:1 → 1:1)により、表題化合物を得る: MS: [M+1]+ = 441; HPLC: tRet = 12.3。
【０１７０】
実施例8: {6-[5-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ナフタレン-2−イルメチル]-ピリミジン-4−イル}-カルバミン酸メチルエステル
【化２１】
2009529552.tif 000023
0.4 ml(5 mMol)のメチルクロロホルムを、1 ml CH2Cl2および1.5 ml ピリジン中、54 mg(0.123 mMol)の6-(6-アミノ-ピリミジン-4−イルメチル)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド溶液に加える。20時間後、溶液をEtOAcおよび水で希釈し、水性層を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash; CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH 92:8)により、表題化合物を得る: MS: [M+1]+ = 499; TLC(CH2Cl2/MeOH 85:15): Rf = 0.54; 1H-NMR (DMSO-d6): δ ppm 10.86 (s, HN), 10.65 (s, HN), 8.69 (s, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 8.03 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H),  7.74 (m, 2 H), 7.58 (t, 1 H), 7.50 (m, 2 H), 4.22 (s, H2C), 3.64 (s, H3C)。
【０１７１】
実施例9: 6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルメチル)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド
【化２２】
2009529552.tif 000024
2 mlのトリメチルアルミニウム(トルエン中、2 M、4 mMol)溶液を、アルゴン雰囲気下10℃で、20 ml トルエン中、355 mg(1.3 mMol)の4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニルアミン撹拌溶液に加える。室温で1時間後、5 ml THF中、436 mg(1.3 mMol)の6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルメチル)-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステル(工程9.2)溶液を加え、反応混合物を、90℃で45分間、加熱する。5℃まで冷却した後、飽和水性塩化アンモニウム(50 ml)の溶液を、滴下により加える。混合物にEtOAcを注ぎ、ハイフロ(hyflo)でろ過する。分離した水性層をEtOAcで抽出する。組み合わせた有機層を、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。粗生成物を、クロマトグラフィー(SiO2, CH2Cl2 / EtOH/ NH3 90:9:1)により精製し、高温EtOAcおよびヘキサンから再結晶化し、表題化合物を無色固体として得る: m.p.: 202-204℃。
【０１７２】
出発物質は、下記のとおり製造する:
工程9.1: N-(6-トリメチルスタンナニル(stannanyl)-ピリミジン-4−イル)-アセトアミド
トルエン中、0.46 ml(2.2 mMol)のヘキサメチルジスタンナン溶液を、20 ml トルエン中、343 mg(2 mMol)のN-(6-クロロ-ピリミジン-4−イル)-アセトアミド(55℃で、水およびイソプロパノール中、NH3との反応、および無水酢酸を用いて、LiClの存在下、110℃で、生じた4-アミノ-6-クロロ-ピリミジンのアセチル化により、4,6-ジクロロピリミジンから取得し得る)および92 mg(0.08 mMol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下、滴下により加える。次いで、反応混合物を、120℃で6時間、加熱する。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物を褐色残渣として得て、さらなる精製なしに次の工程で使用する。
【０１７３】
工程9.2 : 6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルメチル)-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステル
20 ml トルエン中、560 mg(2 mMol)の6-ブロモメチル-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステル(W.L. Cody et al.: Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 59にしたがって合成する)、92 mg(0.08 mMol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよびN-(6-トリメチルスタニル-ピリミジン-4−イル)-アセトアミドの混合物を、120℃で14時間、アルゴン雰囲気下で加熱する。冷却した懸濁液をEtOAcおよび水で希釈し、混合物をとおして、空気をバブリングさせながら30分間撹拌し、ろ過する(hyflo)。有機層を分離し、塩水の飽和溶液で洗浄する。水性層をEtOAcで2回抽出し、組み合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(SiO2, EtOAc)により精製し、EtOAc/ヘキサンから再結晶化し、表題化合物をベージュ色固体として得る: m.p.: 158-160℃。
【０１７４】
実施例10: {4-[5-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ナフタレン-2−イルオキシ]-ピリミジン-2−イル}-カルバミン酸メチルエステル
【化２３】
2009529552.tif 000025
126 μl(1.64 mMol)のメチルクロロホルメートを、7 ml CH2Cl2および7 ml ピリジン中、300 mg(0.68 mMol)の6-(2-アミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド(工程10.3)溶液に、2時間、部分的位置で加える。4時間後、溶液をEtOAcおよび水で希釈し、水性層を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。DIPEでの沈殿およびろ過により、表題化合物を得る: m.p.: 204-205 ℃。
【０１７５】
出発物質は、下記のとおり製造する:
工程10.1: 6-(2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸
60 ml アセトンおよび80 ml 1 N 水性NaOH中、6.56 g(40 mMol)の2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジンおよび7.52 g(40 mMol)の6-ヒドロキシ-1-ナフトエ酸の懸濁液を、62℃で36時間、加熱する。混合物を室温まで冷却し、部分的に真空で濃縮し、残渣に1.6 lの氷水を注ぐ。激しい撹拌下、20 mlの2 N HClを、滴下により加える(pH = 4)。30分間懸濁液を撹拌した後、表題化合物をろ過し、水で洗浄する; HPLC: tRet = 12.8。
【０１７６】
工程10.2: 6-(2-アミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸
3.5 l THFおよび100 ml Et3N中、24.4 g(77.5 mMol)の6-(2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸を、15 g Pd/C(10 %; Engelhard 4505)の存在下で水素化する。触媒をろ過し、THFで広く洗浄する。ろ液の部分濃縮により、表題化合物を沈殿する: MS: [M+1]+ = 282。
【０１７７】
工程10:3: 6-(2-アミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
50 ml DMF中、2.58 g(9.2 mMol)の6-(2-アミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸懸濁液に、12.8  ml(92 mMol)のEt3N、490 mg(4.0 mMol)のDMAP、1.41 ml(11 mMol)の4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-アニリンおよび最後に11 mlのプロピルホスホン酸無水物 (DMF中、50 %; 19 mMol)を加える。混合物を1時間撹拌し、次いで、真空で濃縮する。残渣を水およびEtOAcで希釈し、水性層を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2; CH2Cl2/EtOAc 2:1 → 1:1 → 1:2)およびCH3CNからの再結晶により、表題化合物を得る: m.p.: 205 ℃。
【０１７８】
実施例11: {4-[5-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ナフタレン-2−イルオキシ]-ピリミジン-2−イル}-カルバミン酸イソブチルエステル
【化２４】
2009529552.tif 000026
110 μl(0.84 mMol)のイソブチルクロロホルメートを、4.5 ml CH2Cl2および7.5 ml ピリジン中、300 mg(0.68 mMol)の6-(2-アミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド(工程10.3)溶液に、部分的位置で加える。1時間後、溶液をEtOAcおよび水で希釈し、水性層を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash; CH2Cl2 → CH2Cl2/EtOH 19:1)により、表題化合物を得る: MS: [M+1]+ = 543。
【０１７９】
実施例12: 6-(2-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
【化２５】
2009529552.tif 000027
48 μl(0.68 mMol)のアセチルクロライドを、3.7 ml CH2Cl2および5.5 ml ピリジン中、300 mg(0.68 mMol)の6-(2-アミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド(工程10.3)溶液に、部分的位置で加える。1.5時間後、溶液をEtOAcおよび水で希釈し、水性層を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash; ヘキサン/EtOAc 1:1 → 1:3)により、表題化合物を得る: m.p.: 213-214℃。
【０１８０】
実施例13: 6-(2-メタンスルホニルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
【化２６】
2009529552.tif 000028
378 mg(2.17 mMol)のメタンスルホン酸無水物を、4.5 ml CH2Cl2および7.5 mlピリジン中、300 mg(0.68 mMol)の6-(2-アミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド(工程10.3)溶液に、3分割で加える。20時間後、溶液をEtOAcおよび水で希釈し、水性層を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash; CH2Cl2/THF 50:1 → 9:1)により、表題化合物を得る: m.p.: 246℃; MS: [M-1] = 519。
【０１８１】
実施例14: 6-[2-(3-メチル-ウレイド)-ピリミジン-4−イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
【化２７】
2009529552.tif 000029
130 μl(2.2 mMol)のメチルイソシアネートを、密閉容器で10 ml THF中、300 mg(0.68 mMol)の6-(2-アミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド(工程10.3)溶液に加える。混合物を100℃で11日間撹拌する(さらに、1.1当量のMe-NCOを、8日および9日に加える)。次いで、反応混合物を、EtOAcおよび水で希釈し、水性層を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、部分的に濃縮する。ヘキサンを用いた沈殿、ろ過および沸騰THF/CH3CNからの再結晶により、表題化合物を得る: m.p.: 233-234 ℃。
【０１８２】
実施例15: 6-(2-メトキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-シクロプロピル-フェニル)-アミド
【化２８】
2009529552.tif 000030
乾燥容器で、32.8 mg(0.247 mMol)の3-シクロプロピル-アニリン[製造: Tet. Lett. 43 (2002) 6987を参照のこと]を、4.3 mlのトルエンに溶解させ、10℃まで冷却する。次いで、370 μlのMe3Al(トルエン中、2 M; 0.74 mMol)をシリンジにより加える。室温で1時間後、1 ml THF中、80 mg(0.247 mMol)の6-(2-メトキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステル(工程15.4)溶液を加え、反応混合物を110℃の油浴で30分間撹拌する。溶液を氷で冷却し、11 mlの飽和NH4Clで加水分解する。15分撹拌後、混合物をEtOAcおよび水で希釈し、水性層を分離し、EtOAcで抽出する。有機層を、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash; トルエン/アセトン 99:1 → 4:1)により、表題化合物を得る: MS: [M+1]+ = 426; TLC (トルエン/アセトン 4:1): Rf = 0.09。
【０１８３】
出発物質は、下記のとおり製造する:
工程15.1: 6-(6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステル
50 ml NMP中、6.0 g(29.7 mMol)の6-ヒドロキシ-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステル(工程3.1を参照のこと)、7.6 g(46.6 mMol)の4,6-ジクロロ-2-メチルピリミジンおよび13.9 g(65 mMol)のK3PO4の懸濁液を、室温で4日間撹拌する。混合物に1/2 lの水を注ぎ、表題化合物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させる(HV, 80 ℃): HPLC: tRet = 17.2。
【０１８４】
工程15.2: 6-(2-メチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステル
950 ml THF中、9.7 g(29.5 mMol)の6-(6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステルおよび24 ml(0.30 Mol)のピリジンを、1.9 g Pd/C(10 %, Engelhard 4505)の存在下で15時間水素化する。混合物をろ過し、固体をTHFで広く洗浄し、ろ液を濃縮する。残渣を、EtOAcおよび5 % クエン酸に再溶解させ、水性層を分離し、EtOAcで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、表題化合物を得る: HPLC: tRet = 12.8。
【０１８５】
工程15.3: 6-(2-ブロモメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステル
1.85 l CCl4中、8.55 g(29.05 mMol)の6-(2-メチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステル、13.5 gのN-ブロモ-スクシンイミド(95 %; 72.6 mMol)および3.31 g(20 mMol)のα,α-アゾイソビチロニトリル溶液を80℃まで加熱し、2日間照射する(125 W lamp)。次いで、5.44 gのN-ブロモ-スクシンイミドおよび1.66 gのα,α-アゾイソビチロニトリルを加え、80℃での放射をさらに1日続ける。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcおよび水に再溶解させ、水性層を分離し、EtOAcで抽出する。有機層を、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。クロマトグラフィー(SiO2; ヘキサン/EtOAc 1: 1)により、表題化合物を得る: MS: [M+1]+ = 373/375; TLC(ヘキサン/EtOAc 1:1): Rf = 0.35。
【０１８６】
工程15.4: 6-(2-メトキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステル
MeOH中、760 μl (4.12 mMol)の5.4 M MeONa溶液を、70 ml MeOH中、1.28 g (3.43 mMol)の6-(2-ブロモメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステルに加える。室温で22時間撹拌後、混合物をEtOAcおよび水で希釈し、水性層を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash; ヘキサン/EtOAc 19 : 1 → 1:3)により、表題化合物を得る: MS: [M+1]+ = 325; 1H NMR (CDCl3): δ ppm 9.06 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.58 (s, H2C), 4.06 (s, H3C), 3.53 (s, H3C)。
【０１８７】
実施例16: 下記の誘導体を実施例15と同様に取得する。
【化２９】
2009529552.tif 000031
【０１８８】
【表１】
2009529552.tif 000032
【表２】
2009529552.tif 000033
1) トルエン/アセトン 4:1; 2) トルエン/アセトン 7:3; 3) EtOAc/EtOH/concNH3aq.50:50:1
【０１８９】
実施例17: 4-[5-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ナフタレン-2−イルオキシ]-ピリミジン-2-カルボン酸エチルエステル
【化３０】
2009529552.tif 000034
10.7 ml DMF中、242 mg(0.717 mMol)の4-(5-カルボキシ-ナフタレン-2−イルオキシ)-ピリミジン-2-カルボン酸エチルエステル溶液に、1.5 ml(10.8 mMol)のEt3N、38 mg(0.31 mMol)のDMAP、111 μl(0.86 mMol)の5-アミノ-2-フルオロベンゾトリフルオライドおよび880 μlのプロピルホスホン酸無水物(DMF中、50 %; 1.5 mMol)を加える。30分撹拌後、混合物をEtOAcおよび水で希釈し、水性層を分離し、EtOAcで抽出する。有機層を、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash; CH2Cl2 → CH2Cl2/アセトン 19:1)により、表題化合物を得る: MS: [M+1]+ = 500; TLC (CH2Cl2/アセトン 9:1): Rf = 0.54。
【０１９０】
出発物質は、下記のとおり製造する:
工程17.1: 6-(2-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸
104 mlアセトン中、7.4 g(39.5 mMol)の6-ヒドロキシ-1-ナフトエ酸および5.9 g(39.5 mMol)の2,4-ジクロロピリミジンの混合物に、79 mlのNaOH(H2O 中、1 M)を、滴下により加える。混合物を、室温で19時間、最後に50℃で2時間撹拌する。次いで、1.3 lの水を注ぎ、40 mlの2 M HCl溶液の添加により酸性化する。懸濁液のろ過、水での洗浄および乾燥により、表題化合物を得る: MS: [M+1]+ = 301。
【０１９１】
工程17.2: 4-(5-カルボキシ-ナフタレン-2−イルオキシ)-ピリミジン-2-カルボン酸エチルエステル
5 g(16.6 mMol)の6-(2-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸、80 mlのEtOH、7 ml(50 mMol)のEt3Nおよび1180 mg(1.6 mMol)のPdCl2(PPh3)2の混合物を、オートクレーブ中、115℃で12時間、120バール一酸化炭素の雰囲気下で撹拌する。反応混合物を、500 ml EtOAcおよび500 ml 10 % クエン酸で希釈する。水性層を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。EtOAc中、残渣のトリチュレーションおよび濾過により、表題化合物を得る。より多くの生成物を、クロマトグラフィー(Combi Flash; CH2Cl2/EtOAc 4:1→ EtOAc)により、ろ液から単離し得る: m.p.: 214-217 ℃; MS: [M+1]+ = 339; TLC(EtOAc + 0.5 % HOAc): Rf = 0.30。
【０１９２】
実施例17A: 6-(2-ヒドロキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
【化３１】
2009529552.tif 000035
13.8 ml tert-ブタノール中、523 mg(1.048 mMol)の4-[5-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ナフタレン-2−イルオキシ]-ピリミジン-2-カルボン酸エチルエステルの懸濁液に、119 mg(3.14 mMol)のNaBH4を加える。この混合物を70℃で2時間撹拌し、次いで、真空で濃縮する。残渣を水およびEtOAcで希釈し、水性層を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。クロマトグラフィー[Combi Flash; CH2Cl2 / (CH2Cl2/tertBuOH 1:1) 99:1 → 83:17]およびDIPEからのトリチュレーションにより、表題化合物を得る: 元素分析 (+0.3 H2O +0.4 DIPE): C,H,N,F; MS: [M+1]+ = 458; TLC (CH2Cl2/アセトン 9:1): Rf = 0.44。
【０１９３】
実施例17B: 下記の誘導体を実施例17および17Aと同様に取得する:
【化３２】
2009529552.tif 000036
【０１９４】
【表３】
2009529552.tif 000037
【表４】
2009529552.tif 000038
1) CH2Cl2/アセトン 9:1; 2) CH2Cl2/アセトン 2:5; 3) CH2Cl2/アセトン/HOAc 4:1:0.02; 4) CH2Cl2/tertBuOH/HOAc 4:1:0.02
【０１９５】
実施例18: 6-[5-(4-tert-ブチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2−イルオキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル
【化３３】
2009529552.tif 000039
2 ml DMF中、500 mg(1.48 mMol)の6-(5-カルボキシ-ナフタレン-2−イルオキシ)-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル溶液に、3.09 ml(22.2 mMol)のEt3N、264 mg(1.77 mMol)の4-tert-ブチルアニリンおよび1.8 mlのプロピルホスホン酸無水物(DMF 中、50 %; 3.08 mMol)を加える。黄色がかった溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、氷水、飽和NaHCO3およびEtOAcの混合物を注ぐ。15分撹拌後、水性層を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を、水および塩水で3回洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。ヘキサン中、クロマトグラフィー(SiO2; CH2Cl2/アセトン 19:1)およびトリチュレーションにより、表題化合物を得る: m.p.: 177-178 ℃; 元素分析 (+0.3 H2O +0.4 DIPE): C,H,N,O; MS: [M+1]+ = 470; TLC (CH2Cl2/アセトン 19:1): Rf = 0.24。
【０１９６】
出発物質は、下記のとおり製造する:
工程18.1: 6-(5-カルボキシ-ナフタレン-2−イルオキシ)-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル
10 g(33.3 mMol)の6-(6-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(preparation see WO 2006/59234; Step 25.1)、150 mlのEtOH、9.03 ml(64.9 mMol)のEt3Nおよび2.35 g(3.32 mMol)のPdCl2(PPh3)2の混合物を、オートクレーブ中、115℃で12時間、120バール一酸化炭素の雰囲気下で撹拌する。反応混合物を400 mlのEtOAcで希釈し、Hyfloを介してろ過し、残渣をMeOHで洗浄する。ろ液を濃縮し、残渣を、400 mlのEtOAcおよび200 mlの水に懸濁する。4 N HClを用いたpH 4までの酸性化およびMeOHの添加により、溶液を産生する。水性層を分離し、EtOAcで3回抽出する。有機層を、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、チャコールで処理し、濃縮する。EtOAc/エーテルでの残渣のトリチュレーションおよび濾過により、表題化合物を得る: m.p.: 211-212 ℃; MS: [M+1]+ = 339。
【０１９７】
実施例18A: 6-(6-ヒドロキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-tert-ブチル-フェニル)-アミド
【化３４】
2009529552.tif 000040
5 ml tert-ブタノール中、224 mg(0.477 mMol)の6-[5-(4-tert-ブチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2−イルオキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステルの懸濁液に、54 mg(1.43 mMol)のNaBH4を加える。60℃で50分間撹拌後、黄色がかった懸濁液を水およびEtOAcで希釈し、水性層を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。クロマトグラフィー(SiO2; EtOAc)およびヘキサンからのトリチュレーションにより、表題化合物を得る: m.p.: 202-203 ℃; 元素分析 (+0.4 H2O): C,H,N,O; MS: [M+1]+ = 428; 1H-NMR (DMSO-d6): δ ppm 10.52 (s, HN), 8.65 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.72 (m, 3 H), 7.64 (t, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 5.66 (t, HO), 4.56 (d, H2C), 1.30 (s, 9 H)。
【０１９８】
実施例18B: 下記の誘導体を実施例18および18Aと同様に取得する:
【化３５】
2009529552.tif 000041
【０１９９】
【表５】
2009529552.tif 000042
【表６】
2009529552.tif 000043
1) CH2Cl2/アセトン 19:1; 2) EtOAc; 3) CH2Cl2/MeOH/濃アンモニア水 90:10:1
【０２００】
実施例18C: 6-(6-メトキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
【化３６】
2009529552.tif 000044
乾燥容器中、68 mg(0.388 mMol)の5-アミノ-2-メチルベンゾトリフルオライドを、7 mlトルエンに溶解させ、氷浴で冷却する。次いで、580 μlのMe3Al(トルエン中、2 M; 1.16 mMol)をシリンジで加える。室温で1時間後、1.5 ml THF中、126 mg(0.388 mMol)の6-(6-メトキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステル溶液を加え、溶液を、110℃の油浴で30分間撹拌する。溶液を氷浴で冷却し、13 mlの飽和NH4Cl溶液で加水分解する。15分撹拌後、混合物をEtOAcおよび水で希釈し、水性層を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash; CH2Cl2/アセトン 99:1 → 19:1)およびDIPE/ヘキサンからの再結晶により、表題化合物を得る: m.p.: 188 ℃; 元素分析: C,H,N,F; MS: [M+1]+ = 468;  TLC(CH2Cl2/アセトン 9:1): Rf = 0.32; 1H-NMR (DMSO-d6): δ ppm 10.85 (s, HN), 8.69 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.66 (t, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 4.50 (s, H2C), 3.4 (s, H3C), 2.43 (s, H3C)。
【０２０１】
出発物質は、下記のとおり製造する: 
工程18C.1: 6-(6-メトキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステル
85 ml NMP中、3.4 g(16.8 mMol)の6-ヒドロキシ-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステル(工程3.1を参照のこと)、3.2 g(20.2 mMol)の4-クロロ-6-(メトキシメチル)ピリミジン(製造:BE 64 1253, p.38;またはWO 2002 / 45652, p.102を参照のこと)および7.85 g(37 mMol)のK3PO4の懸濁液を、90℃で4時間、撹拌する。冷却した混合物を、0.4 lのEtOAcおよび0.4 lの水で希釈し、水性層を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を、水および塩水で2回洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。クロマトグラフィー(SiO2; CH2Cl2/EtOAc 19:1 → 9:1 → 4:1)により、表題化合物を得る: m.p.: 87-88 ℃; MS: [M+1]+ = 325;  TLC(CH2Cl2/EtOAc 4:1): Rf = 0.28。
【０２０２】
実施例18D: 下記の誘導体を実施例18Cと同様に取得する:
【化３７】
2009529552.tif 000045
【０２０３】
【表７】
2009529552.tif 000046
【表８】
2009529552.tif 000047
1) CH2Cl2/EtOAc 4:1; 2) CH2Cl2/アセトン 9:1; 3) CH2Cl2/THF/濃アンモニア水 25:25:1
【０２０４】
実施例19: 6-[6-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-ピリミジン-4−イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-2H-ピラゾール-3−イル]アミド
【化３８】
2009529552.tif 000048
220 mg(0.41 mMol)の6-(6-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)ナフタレン-1-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-2H-ピラゾール-3−イル]-アミドおよび91 μl(0.83 mMol)の2-N,N-ジメチルアミノエチルアミンを、5 mlのCH2Cl2に溶解させる。反応混合物を、40℃で30時間、撹拌する。減圧下で、あらゆる揮発性物質を除去することにより後処理する。残留粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(combi-flash: 14 gカラム、CH2Cl2/MeOH; 勾配1-15 % MeOH)により精製し、表題化合物を黄色固体として得る: m.p.: 116-117 ℃; MS: [M+1]+ = 581。
【０２０５】
出発物質は、下記のとおり製造する:
工程19.1: 5-tert-ブチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-2H-ピラゾール-3−イルアミン
表題化合物を、公開された文献手順にしたがい製造する(J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008を参照のこと):3.9 g(31.5 mMol)のピバロイルアセトンニトリルを、室温で、50 ml トルエン中、5.5 g(31.5 mMol)の4-メトキシフェニルヒドラジンの溶液に加え、生じた黄色溶液を加熱し、12時間、還流下で維持する。終了後、反応混合物を濃縮し、乾燥させ、表題化合物を黄色固体として得る: MS: [M+1]+ = 246。
【０２０６】
工程19.2: 6-(6-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)ナフタレン-1-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-2H-ピラゾール-3−イル]-アミド
2.9 g(12 mMol)の5-tert-ブチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-2H-ピラゾール-3−イルアミンおよび3.8 g(12 mMol)の6-(6-クロロピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボニルクロライド(described under Step 19.3)を、10 ml CH2Cl2に溶解させ、0℃まで冷却する。0.99 ml(12 mMol)のピリジンを、滴下により加え、完全な添加の後、反応を室温まで温めて行う。それを、室温で2時間、撹拌する。反応を、150 mlのCH2Cl2の添加により後処理し、水性層を飽和Na2CO3溶液で抽出する。次いで、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させる。溶媒の除去後、残留粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2; ヘキサン/EtOAc、勾配3:1から2:1)により精製し、表題化合物を黄色固体として得る: m.p.: 163-164 ℃。
【０２０７】
工程19.3: 6-(6-クロロピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボニルクロライド
15 ml CH2Cl2中、571 μl(6.66 mMol)の塩化オキサリル溶液を、30 ml CH2Cl2中、1 g(3.33 mMol)の6-(6-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(製造: WO 2006/59234; 工程25.1を参照のこと)および10 μlのDMFの氷冷溶液に加える。反応混合物を、室温で1時間、撹拌する。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物を褐色固体として取得し、それを、さらなる精製なしに、直接使用する。
【０２０８】
実施例20: 6-[6-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-ピリミジン-4−イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3−イル]アミド
【化３９】
2009529552.tif 000049
100 mg(0.2 mMol)の6-(6-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)ナフタレン-1-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3−イル]-アミドおよび47 μl(0.46 mMol)の2-N,N-ジメチルアミノエチルアミンを、5 ml EtOHに溶解させる。反応混合物を、還流で30時間、撹拌する。減圧下で、あらゆる揮発性物質を除去することにより後処理する。残留粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(combi-flash: 14 gカラム、CH2Cl2/MeOH; 勾配1-15 % MeOH)により精製し、表題化合物を黄色固体として得る: m.p.: 153-155℃。
【０２０９】
出発物質は、下記のとおり製造する:
工程20.1: 5-tert-ブチル-2-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3−イルアミン:
表題化合物を、公開された文献手順にしたがい製造する(J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008を参照のこと): 4.17 g(32.3 mMol)のピバロイルアセトニトリルを、室温で、150 ml トルエン中、4.20 g(32.3 mMol)の4-フルオロ-フェニルヒドラジンの溶液に加え、生じた黄色溶液を加熱し、12時間、還流下で維持する。終了後、反応混合物を濃縮し、生じた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 100 % CH2Cl2)により精製し、表題化合物を黄色固体として得る: 1HNMR (CDCl3) δ ppm 7.59 (d, 2 H), 7.10 (d, 2 H), 5.58 (s, 1 H), 3.62 (brs, H2N), 1.32 (s, 9 H)。
【０２１０】
工程20.2: 6-(6-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)ナフタレン-1-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3−イル]-アミド
560 mg(2.4 mMol)の5-tert-ブチル-2-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3−イルアミンおよび763 mg(2.4 mMol)の6-(6- クロロピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボニルクロライド(工程19.3を参照のこと)を、5 ml CH2Cl2に溶解させ、0℃まで冷却する。193 μl(2.4 mMol)のピリジンを滴下により加え、完全な添加の後、反応を室温まで温めて行う。それを、室温で2時間、撹拌する。反応物を減圧下で濃縮し、残留粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー (combi-flash、40 gカラム; CH2Cl2/MeOH; 勾配0-5 % MeOH)により精製し、表題化合物を黄色泡状物として得る: MS: [M+1]+ = 517。
【０２１１】
実施例21: 6-[6-(2-ジメチルアミノ-プロピルアミノ)-ピリミジン-4−イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3−イル]アミド
【化４０】
2009529552.tif 000050
105 mg(0.20 mMol)の6-(6-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)ナフタレン-1-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3−イル]-アミド(工程20.1)および42 mg(0.42 mMol)の2-N,N-ジメチルアミノプロピルアミンを、5 mlのEtOHに溶解させる。反応混合物を、還流で30時間、撹拌する。減圧下で、あらゆる揮発性物質を除去することにより後処理する。残留粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(combi-flash: 14 gカラム、CH2Cl2/MeOH; 勾配1-15 % MeOH)により精製し、表題化合物を黄色固体として得る: m.p.: 190-193 ℃。
【０２１２】
実施例22: 6-{6-[3-(4-メチル-ピペラジン-1イル)-プロピルアミノ]-ピリミジン-4−イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3−イル]アミド
【化４１】
2009529552.tif 000051
100 mg(0.19 mMol)の6-(6-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)ナフタレン-1-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3−イル]-アミド(工程20.1)および73 μl(0.42 mMol)の1-(3-アミノプロピル)-4-メチルピペラジンを、5 mlのEtOHに溶解させる。反応混合物を、還流で30時間、撹拌する。減圧下で、あらゆる揮発性物質を除去することにより後処理する。残留粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(combi-flash: 14 gカラム、CH2Cl2/MeOH; 勾配0-20 % MeOH)により精製し、表題化合物を黄色固体として得る: m.p.: 131-133 ℃。
【０２１３】
実施例23: 6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-イソキノリン-1-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-2H-ピラゾール-3−イル]アミド
【化４２】
2009529552.tif 000052
150.0 mg(0.28 mMol)の6-(6-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-イソキノリン-1-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-2H-ピラゾール-3−イル]アミドを、5 mlのジオキサンに溶解させる。131 mgのCs2CO3 (>99%, Fluka 20959; 0.40 mMol)、25 mg(0.43 mMol)のアセトアミド、20 mgのキサントホス(Aldrich 52,646-0; 0.034 mMol)および10.5 mgのPd2(dba)3(Aldrich 32,877-4; 0.011 mMol)の添加後、反応混合物を、70℃で20時間、加熱する。それを、再び、室温まで冷却し、H2OおよびEtOAcの添加により後処理する。層を分離し、水性層を、繰り返し、EtOAcで抽出する。組み合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。残留粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(combi-flash: 40 gカラム、ヘキサンs/EtOAc; 勾配0-50 % EtOAc)により精製し、表題化合物を黄色固体として得る: MS: [M+1]+ = 553; 1H MNR (CDCl3): δ ppm 10.70 (s, 1 H), 9.43 (d, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 8.15 (bs, HN), 7.84 (s, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.52-7.48 (m, 3 H), 7.05 (d, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 1.41 (s, 9 H)。
【０２１４】
出発物質は、下記のとおり製造する:
工程23.1: 6-(6-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-イソキノリン-1-カルボン酸
MeOH中、40 ml(20 mMol)の0.5 Mナトリウムメチルラート溶液を、50 ml MeOH中、1.9 g(10 mMol)の6-ヒドロキシ-イソキノリン-1-カルボン酸(CAS 174299-07-1)の懸濁液に加え、溶液を得るまで超音波処理する。次いで、溶媒を蒸発させる。残渣を、高真空で4時間乾燥させ、100 ml DMFを加える。懸濁液を10℃まで冷却し、25 ml DMF中、1.55 g(10 mMol)の4,6-ジクロロピリミジン溶液を加える。反応混合物を、室温で14時間、撹拌する。溶媒を蒸発させ、混合物をH2O/ EtOAc間に分割する。抽出後、水性層を1 NのHCl溶液で中和する。懸濁液をEtOAcで抽出し、H20および塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、ベージュ色粉末を得る: 1H-NMR(DMSO-d6): δ ppm 7.60 (s, 1 H), 7.68 (dd, J=9.4, 2.3 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H)。
【０２１５】
工程23.2 6-(6-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-イソキノリン-1-カルボニルクロライド
10 ml CH2Cl2中、870 μl(10.2 mMol)の塩化オキサリル溶液を、75 ml CH2Cl2中、1.54 g(5.1 mMol)の6-(6-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-イソキノリン-1-カルボン酸および10 μlのDMFの氷冷溶液に加える。反応混合物を、室温で1時間、撹拌する。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物を褐色固体として得て、それを、さらなる精製なしに、直接使用する。
【０２１６】
工程23.3: 6-(6-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-イソキノリン-1-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-2H-ピラゾール-3−イル]アミド
454.6 mg(1.42 mMol)の6-(6-クロロピリミジン-4−イルオキシ)-イソキノリン-1-カルボニルクロライドを、10 ml CH2Cl2に溶解させ、0℃まで冷却する。この温度で、0.46 ml(5.9 mMol)のピリジンを加え、その後、418.0 mg(1.7 mMol)の5-tert-ブチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-2H-ピラゾール-3−イルアミン(工程19.1)を加える。次いで、反応混合物を室温まで温め、室温で1時間、撹拌する。それを、H2OおよびCH2Cl2の添加により後処理する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させる。溶液の蒸発後、粗生成物を、クロマトグラフィー(combi-flash: 40 gカラム、ヘキサンs/EtOAc、勾配0-50 % EtOAc)により精製し、表題化合物を黄色固体として得る: m.p.: 156 ℃; MS。
【０２１７】
実施例24: 6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-フェニル]-アミド
【化４３】
2009529552.tif 000053
2 ml乾燥ジオキサン中、244 mg(0.5 mMol)の6-(6-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-フェニル]-アミド、45 mg(0.75 mMol)のアセトアミド、18 mg(0.03 mMol)の(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス[ジフェニルホスフィン] (= キサントホス)、9 mg (0.01 mMol) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムおよび228 mg(0.7 mMol)の炭酸セシウムの混合物を、アルゴン雰囲気下、70℃で3時間、撹拌する。冷却した懸濁液を水で希釈し、ろ過し(hyflo)、残渣をEtOAcに溶解させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を取得し、逆相中圧液体クロマトグラフィー(0.1% TFAを含む勾配15 % → 50% CH3CN / H20)による精製により、飽和水性NaHCO3での中和後、表題化合物をベージュ色粉末として得る: m.p.: 238-242℃。
【０２１８】
出発物質は、下記のとおり製造する:
工程24.1: 6-(6-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-フェニル]-アミド
15 ml CH2Cl2中、2.2 mMolの6-(6-クロロピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボニルクロライド(工程19.3)溶液を、15 ml CH2Cl2中、410 mg(2.0 mMol)の4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-フェニルアミンおよび680 μl(4.0 mMol)のジイソプロピルエチルアミンの撹拌溶液に加える。30分後、反応混合物を、NaHCO3およびCH2Cl2の混合物に注ぐ。水性層を分離し、CH2Cl2で抽出する。組み合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、粗生成物を取得し、カラムクロマトグラフィー(SiO2; CH2Cl2/EtOH/NH3 95:4.5:0.5)による精製により、表題化合物を黄色粉末として得る。
【０２１９】
実施例25: 6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(1-メチル-ピペリジン-4−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド
【化４４】
2009529552.tif 000054
本化合物は、実施例24と同様に取得し得て、工程24.1での4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-フェニルアミンの代わりに、4-(1-メチル-ピペリジン-4−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニルアミンを用いて得る: ベージュ色粉末; MS: [M+1]+ = 578; TLC(CH2Cl2/EtOH/NH3  90:9:1): Rf = 0.13。
【０２２０】
出発物質を下記のとおり製造する:
工程25.1: [4-(2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノ)-2-トリフルオロメチル-ベンジル]-ホスホン酸ジエチルエステル
10 mlトルエン中、1.75 g(5 mMol)のN-(4-ブロモメチル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド(WO 2005/051366; 工程14.2)および1.05 ml(6 mMol)のトリエチルホスファイトの混合物を、120℃で6時間、加熱する。冷却後、懸濁液をろ過し、結晶固体をヘキサンで洗浄し、表題化合物を無色固体として得る。
【０２２１】
工程25.2: 4-(1-メチル-ピペリジン-4−イリデンメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニルアミン
1.66 g(4.08 mMol)の[4-(2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノ)-2-トリフルオロメチル-ベンジル]-ホスホン酸ジエチルエステルを、50 ml THF中、0.39 g(8.93 mMol)のNaH懸濁液に部分的位置で加える。次いで、0.51 ml(4.4 mMol)の1-メチル-4-ピペリドンを懸濁液に加え、室温で14時間、撹拌する。水を、慎重に、反応混合物に加え、室温で30分撹拌した後、5 mlの4 N NaOH溶液を加え、溶媒を、減圧下で蒸発させる。次いで、混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出する。組み合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を取得し、カラムクロマトグラフィー(SiO2; CH2Cl2/EtOH/NH3 95:4.5:0.5)による精製により、表題化合物を黄色結晶固体として得る。
【０２２２】
工程25.3: 4-(1-メチル-ピペリジン-4−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニルアミン
50 ml EtOH中、2.2 g(8.15 mMol)の4-(1-メチル-ピペリジン-4−イリデンメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニルアミン溶液を、Pt/Cの存在下で、32時間室温で、水素化する。次いで、触媒を、hyfloでろ過することにより除去し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー(SiO2; CH2Cl2/EtOH/NH3 95:4.5:0.5)による精製により、表題化合物をベージュ色固体として得る。
【０２２３】
実施例26: 6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(1-メチル-ピペリジン-4−イリデンメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド
【化４５】
2009529552.tif 000055
本化合物は、実施例24と同様に取得し得て、工程24.1での4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-フェニルアミンの代わりに、4-(1-メチル-ピペリジン-4−イリデンメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニルアミン(工程25.2)を用いて得る: ベージュ色粉末; MS: [M+1]+ = 576; TLC(CH2Cl2/EtOH/NH3  90:9:1): Rf = 0.27。
【０２２４】
実施例27: 6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(1-メチル-ピペリジン-4−イルオキシ)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド
【化４６】
2009529552.tif 000056
本化合物は、実施例24と同様に取得し得て、工程24.1での4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-フェニルアミンの代わりに、4-(1-メチル-ピペリジン-4−イルオキシ)-3-トリフルオロメチル-フェニルアミンを用いて得る: ベージュ色粉末; MS: [M+1]+ = 580; TLC(CH2Cl2/EtOH/NH3  90:9:1): Rf = 0.14。
【０２２５】
実施例28: (rac)-6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1−イル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド
【化４７】
2009529552.tif 000057
本化合物は、実施例24と同様に取得し得て、工程24.1での4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-フェニルアミンの代わりに、(rac)-[1-(4-アミノ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3−イル]-ジメチル-アミンを用いて得る: ベージュ色粉末; MS: [M+1]+ = 579; TLC(CH2Cl2/EtOH/NH3  90:9:1): Rf = 0.25。
【０２２６】
実施例29: 6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(9-メチル-3,9-ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノン-3−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド
【化４８】
2009529552.tif 000058
本化合物は、実施例24と同様に取得し得て、工程24.1での4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-フェニルアミンの代わりに、4-(9-メチル-3,9-ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノン-3−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニルアミンを用いて得る: ベージュ色粉末; MS: [M+1]+ = 619; TLC(CH2Cl2/EtOH/NH3  90:9:1): Rf = 0.11。
【０２２７】
出発物質を下記のとおり製造する:
工程29.1:  4-(9-メチル-3,9-ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノン-3−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニルアミン
5 ml CH3CN中、296 mg(0.85 mMol)のN-(4-ブロモメチル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド(WO 2005/051366; 工程14.2)の溶液を、10 ml CH3CN中、213 mg(1.00 mMol)の9-メチル-3,9-ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナンジヒドロクロライド(Barnes, Roderick A. et al.: J. Am. Chem. Soc. 1953, 75 , 975にしたがい合成する)および0.7 ml(4 mMol)のエチルジイソプロピルアミンの溶液に、5℃、30分以内で加える。5-10℃で1.5時間後、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をEtOAcに溶解させ、NaHCO3で洗浄する。水性層をEtOAcで再抽出し、合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、10 mlのMeOHおよび2 mlの2 M NaOH 溶液の混合物に溶解させ、50℃で3時間、撹拌する。MeOHを減圧下で蒸発させ、混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出する。合わせた有機物を、水および塩水で洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー(SiO2; CH2Cl2/EtOH/NH3 95:4.5:0.5)での精製により、表題化合物を結晶固体として得る。
【０２２８】
実施例30: 6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(4-シクロプロピル-ピペラジン-1−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド
【化４９】
2009529552.tif 000059
本化合物は、実施例24と同様に取得し得て、工程24.1での4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-フェニルアミンの代わりに、4-(4-シクロプロピル-ピペラジン-1−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニルアミンを用いて得る: ベージュ色粉末; MS: [M+1]+ = 605; TLC(CH2Cl2/EtOH/NH3  95:4.5:0.5): Rf = 0.12。
【０２２９】
実施例31: 6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド
【化５０】
2009529552.tif 000060
本化合物は、実施例24と同様に取得し得て、4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-フェニルアミンの代わりに、4-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)-3-トリフルオロメチル-フェニルアミンを用いて、結晶固体として得る: m.p.: 280-287℃。
【０２３０】
実施例32: 6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-[[(+/-)-3-(ジメチルアミノ)-1-ピロリジニル]メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-アミド
【化５１】
2009529552.tif 000061
本化合物は、実施例24と同様に取得し得て、工程24.1での4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-フェニルアミンの代わりに、rac.1-[[5-アミノ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-N,N-ジメチル-3-ピロリジンアミンを用いて、固体として得る。
【０２３１】
実施例33: 6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-アミド
【化５２】
2009529552.tif 000062
本化合物は、実施例24と同様に取得し得て、工程24.1での4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-フェニルアミンの代わりに、3-(4-メチル-1-ピペラジニル)-5-(トリフルオロメチル)-ベンゼンアミンを用いて、固体として得る。
【０２３２】
実施例34: 6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[3-(4-フェニルメチル-1-ピペラジニル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-アミド
【化５３】
2009529552.tif 000063
本化合物は、実施例24と同様に取得し得て、工程24.1での4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-フェニルアミンの代わりに、3-(4-フェニルメチル-1-ピペラジニル)-5-(トリフルオロメチル)-ベンゼンアミンを用いて、固体として得る。
【０２３３】
実施例35: [(3S)-1-[4-[[[6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1イル]カルボニル-]-アミノ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-ピペリジニル]-カルバミン酸, 1,1-ジメチルエチルエステル
【化５４】
2009529552.tif 000064
本化合物は、実施例24と同様に取得し得て、工程24.1での4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-フェニルアミンの代わりに、[(3S)-1-[4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-ピペリジニル]-カルバミン酸, 1,1-ジメチルエチルエステルを用いて、橙色固体として得る。
【０２３４】
実施例36: [(3R)-1-[4-[[[6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1イル]カルボニル-]-アミノ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-ピペリジニル]-カルバミン酸, 1,1-ジメチルエチルエステル
【化５５】
2009529552.tif 000065
本化合物は、実施例24と同様に取得し得て、工程24.1での4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-フェニルアミンの代わりに、[(3R)-1-[4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-ピペリジニル]-カルバミン酸, 1,1-ジメチルエチルエステルを用いて、橙色固体として得る。
【０２３５】
実施例37: 6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-[(3S)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド
【化５６】
2009529552.tif 000066
2.3 mlの塩化水素(ジオキサン中、4 M)溶液を、室温で、2.3 mlジオキサン中、0.24 g(0.38 mmol)の[(3S)-1-[4-[[[6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1イル]カルボニル-]-アミノ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-ピペリジニル]-カルバミン酸, 1,1-ジメチルエチルエステル(実施例35)の撹拌溶液に加える。90分後、混合物を過剰飽和水性NaHCO3に注ぐ。粗生成物をろ過し、クロマトグラフィー(SiO2, CH2Cl2 / EtOH/ NH3 90:9:1)により精製し、表題化合物をベージュ色の固体として得る: m.p.: 218-228℃。
【０２３６】
実施例38: 6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド
【化５７】
2009529552.tif 000067
本化合物は、実施例37と同様に取得し得て、[(3R)-1-[4-[[[6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1イル]カルボニル-]-アミノ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-ピペリジニル]-カルバミン酸, 1,1-ジメチルエチルエステルの代わりに、[(3S)-1-[4-[[[6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-イル]カルボニル-]-アミノ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-ピペリジニル]-カルバミン酸, 1,1-ジメチルエチルエステル(実施例36)を用いて、無色固体として、表題化合物を得る: m.p.: 219-226℃。
【０２３７】
実施例39: 6-[6-(シクロプロピルカルボニル)アミノ-ピリミジン-4−イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド
【化５８】
2009529552.tif 000068
本化合物は、実施例31と同様に取得し得て、アセトアミドの代わりに、シクロプロパンカルボキサミドを用いて、灰色固体として、表題化合物を得る: m.p.: 195-205℃。
【０２３８】
実施例40: 6-[6-(シクロプロピルカルボニル)アミノ-ピリミジン-4−イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸[4-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3-トリフルオロメチルフェニル]-アミド
【化５９】
2009529552.tif 000069
本化合物は、実施例38と同様に取得し得て、アセトアミドの代わりに、シクロプロパンカルボキサミドを用いて、無色固体として、表題化合物を得る。
【０２３９】
実施例41: 6-[[6-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-4-ピリミジニル]オキシ]-N-[4-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ナフタレンカルボキサミド
【化６０】
2009529552.tif 000070
本化合物は、実施例24と同様に取得し得て、アセトアミドの代わりに、シクロプロパンカルボキサミド、および4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)フェニルアミンの代わりに、4-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンアミンを用いて、無色固体として、表題化合物を得る。
【０２４０】
実施例42: 乾燥充填カプセル
各々、上記実施例に記載した0.25 gの式Iの化合物の1個を有効成分として含む5000個のカプセルを、下記のとおり製造する:
組成物
有効成分                  1250 g
タルク                    180 g
小麦デンプン              120 g
ステアリン酸マグネシウム  80 g
ラクトース                20 g
【０２４１】
製造工程:記載した物質を微粉化し、0.6 mmメッシュサイズの篩を通過させる。混合物の0.33 g分を、カプセル充填機を用いて、ゼラチンカプセルに導入する。
【０２４２】
実施例43: 軟カプセル
各々、上記実施例に記載した0.05 gの式Iの化合物の1個を有効成分として含む5000個の軟ゼラチンカプセルを、下記のとおり製造する:
組成物
有効成分     250 g
PEG 400      1リットル
Tween 80     1リットル
【０２４３】
製造工程:有効成分を微粉化し、PEG 400(約380から約420のMrを有するポリエチレングリコール, Fluka, Switzerland)およびTween(登録商標)80(Fluka, Switzerlandにより提供されるポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート, Atlas Chem. Ind. Inc., USA)に懸濁し、湿潤粉砕機(wet pulveriser)で約1から3 μmの粒子径まですりつぶす。次いで、混合物の0.43 g分を、カプセル充填機を用いて軟ゼラチンカプセルに導入する。
【国際調査報告】
2009529552.tif 000080
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