(57)【要約】  本発明は、ヒストンデアセチラーゼを阻害するための化合物に関する。より詳細には、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供する。但し、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びｎは、本明細書で定義された通りである。細胞中のヒストンデアセチラーゼを阻害する方法であって、細胞を、ヒストンデアセチラーゼを阻害するのに十分な量の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む方法も開示されている。
2009509923.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2009509923.tif 000173
並びにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体［式中、
ｎは、０又は１であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、ＣＨ、Ｃ−Ｚ及びＮからなる群から独立に選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の２つ以下がＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の１つ以下がＣ−Ｚであり、
Ｘ５−Ｘ６はＣ＝Ｃであり、或いは
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、存在せず、Ｘ５は共有結合であり、Ｘ６は、ＣＨ２及びＣＨ（Ｚ）からなる群から独立に選択され、但し、Ｚ中のＮ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０〜１は、Ｘ６のＣＨから少なくとも２個の炭素原子によって分離されており、
Ｚは、ハロ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ１、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ１）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｓ−Ｒ１、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−Ｗ、−（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニル−Ｗ、−（Ｃ２〜Ｃ７）アルキニル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ５）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｓ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−アリール−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−ヘテロアリール−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール−、−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロアリール−、−（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ及び−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ５）アルキル−Ｃ≡Ｃ−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２
−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−アリール及び−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロアリール（但し、上記Ｚの各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル部分は、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１）２、ハロ、−ＳＨ、モノからペルハロゲン化−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ１）２（但し、２つのＲ１基は、これらが結合している窒素原子と共にヘテロシクリル基を場合により形成する）からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されている）からなる群から独立に選択され、
Ｒ１は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール及び−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ１）２（但し、前記−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールの各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル部分は、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１）２、ハロ、アリール、ヘテロアリール、モノからペルハロゲン化−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ１）２（但し、２つのＲ１基は、これらが結合している窒素原子と共にヘテロシクリル基を場合により形成する）からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されている）からなる群から独立に選択され、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）Ｈ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＲ１、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１、
【化２】
2009509923.tif 000174
、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＳＲ１、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−アリール−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロアリール−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール及び−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（但し、このアルキルは、ハロ、モノからペルハロゲン化−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されており、前記Ｗ基の各アリール及びヘテロアリール部分は、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１）２、ハロ、モノからペルハロゲン化−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されている）からなる群から選択され、
Ｅ及びＤは、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−Ｒ１、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｓ−Ｒ１、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｒ１、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｏ−Ｒ１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｗ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｗ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｍ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｗ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｍ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｗ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ１）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｎ（Ｒ１）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｗ（但し、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル部分は、Ｒ２から選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）からなる群から独立に選択され、
Ｍは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、及びＮ（Ｒ１）からなる群から選択され、或いは
Ｃ及びＤは、これらが結合している炭素原子と共に（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルを形成し（但し、このシクロアルキルは場合により置換されている）、
Ｒ２は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ１、−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ＯＲ１、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１、−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１、−Ｃ≡Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ≡−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｎ（Ｒ１）２、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ１）２、−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｓ−Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｐｈ）３、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキルアリ−ル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキルヘテロアリール、及びハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２及び−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２からなる群から選択される部分で置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され、
Ａ及びＢは、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ１）２、−（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｎ（Ｒ１）２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｒ１）、−（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｏ（Ｒ１）、−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル−Ｗ、−（Ｃ１〜Ｃ７）ヘテロアルキル−Ｗ、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアルキル−Ｃ≡Ｃ−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ７）ヘテロアルキル−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−アリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）ヘテロアルキル−アリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−アリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）ヘテロアルキル−アリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−ヘテロアリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）ヘテロアルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）ヘテロアルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル
−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアリール−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗからなる群から独立に選択され、
但し、アルキル及びヘテロアルキル部分はそれぞれ、場合により置換されており、
各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル部分は、Ｒ２から選択される１つ又は複数の基で場合により置換されており、
アスタリスク記号＊は、キラル炭素原子を示し、
但し、Ｚ、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥの２つ以下が、Ｗ部分で終わる］。
【請求項２】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、ＣＨ及びＣ−Ｚからなる群から独立に選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の１つ以下がＣ−Ｚである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、ＣＨ、Ｎ及びＣ−Ｚからなる群から独立に選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の２つ以下がＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の１つ以下がＣ−Ｚであり、Ｚは、−Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ１、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ１）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｓ−Ｒ１、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３又は−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−アリール−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１（但し、上記Ｚのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル部分はそれぞれ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１）２、ハロ、−ＳＨ、モノからペルハロゲン化−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ１）２（但し、２つのＲ１基は、これらが結合している窒素原子と共にヘテロシクリル基を場合により形成する）からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されている）からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、ＣＨ、Ｃ−Ｚ及びＮからなる群から独立に選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の２つ以下がＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の１つ以下がＣ−Ｚであり、Ｚは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ１、−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ１、−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ１）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−ＳＲ１、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３及び−Ｎ（Ｒ１）（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）（但し、２つのＲ１基は、これらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクリル基を場合により形成する）からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、ＣＨ及びＣ−Ｚからなる群から独立に選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の１つのみがＣ−Ｚであり、Ｚは、−Ｈ、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ５）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ５）アルキル−Ｃ≡Ｃ−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｓ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−アリールＷ、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−ヘテロアリール−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−アリール及び−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロアリール（但し、２つのＲ１基は、これらが結合している窒素原子と共にヘテロシクリル基を場合により形成する）からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が独立に、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、フェニル、ベンジル、メチル、エチル、ｔ−ブチル及びｉ−プロピルからなる群から独立に選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚが−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ１）２である場合、２つのＲ１基が、これらが結合している窒素原子と共に、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、及びアゼチジニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを場合により形成する、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗが、
【化３】
2009509923.tif 000175
［式中、Ｑは、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ１、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ１）２、ハロ、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される］
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＣＦ３、−ＣＯＣＨＦ２、−ＣＯＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５、−（ＣＨ２）１〜６−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｈ及び−ＣＯＮ（Ｒ１）２からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑが、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑが、チオフェニル、フラニル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から独立に選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｅ及びＤが、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ１、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
【化４】
2009509923.tif 000176
［式中、Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ１−、及び−Ｓ−からなる群から選択され、Ｘは、−ＣＨ−又は−Ｎ−である］
からなる群から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｅ及びＤが、これらが結合している炭素原子と共に３から６員シクロアルキルを形成し、但し、このシクロアルキルは場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＲ１、−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ１）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｐｈ）３、ＮＯ２、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＳＲ１、及び−ＣＮからなる群から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａ及びＢが、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、複素環、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１〜５−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）０〜５−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）０〜５−ヘテロアリール及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２（但し、前記アルキル及びヘテロアルキル部分はそれぞれ、場合により置換されており、前記アリール及びヘテロアリール部分はそれぞれ、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨからなる群から選択される１つ又は複数の部分で場合により置換されている）からなる群から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａ及びＢが、−Ｈ、
【化５】
2009509923.tif 000177
［式中、Ｘは、−ＣＨ−又は−Ｎ−である］
からなる群から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘ１、Ｘ３及びＸ４が、ＣＨであり、
Ｘ２がＣ−Ｚであり、
ｎが０であり、
Ａが−Ｈであり、
但し、Ｅ又はＤの一方はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
式（ＩＩ）の請求項２０に記載の化合物、
【化６】
2009509923.tif 000178
並びにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体［式中、
Ｚは、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−Ｗ、−（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ及び−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキルアリール−Ｗからなる群から選択され、
Ｂは、−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール及び−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−アリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗからなる群から選択され、
Ｅ及びＤは、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２（但し、このアリール及びヘテロアリールはそれぞれ、Ｒ２から選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）からなる群から独立に選択され、
但し、Ｅ及びＤの一方は−Ｈである］。
【請求項２２】
Ｚが、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗからなる群から選択され、
Ｂが−Ｈである、
請求項２１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２３】
式（ＩＩＩ）の請求項２２に記載の化合物、
【化７】
2009509923.tif 000179
並びにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体［式中、Ｒ及びＲ３は、
【表１】
2009509923.tif 000180
からなる群から選択される組合せである］。
【請求項２４】
Ｚが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨであり、
Ｂが、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール（これらのそれぞれは、場合により置換されている）及び−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−アリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗからなる群から選択され、
Ｅ及びＤが、−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（但し、このアルキル部分は場合により置換されている）からなる群から独立に選択され、
但し、Ｃ及びＤの一方は−Ｈである、
請求項２１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２５】
式（ＩＶ）の請求項２１に記載の化合物、
【化８】
2009509923.tif 000181
並びにこれらのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体［式中、Ｂは、
【表２】
2009509923.tif 000182
からなる群から選択される］。
【請求項２６】
ｎが０であり、
Ｘ１、Ｘ３及びＸ４が、ＣＨであり、
Ｘ２がＣ−Ｚであり、
Ｚが、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗであり、
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２及び−Ｃ（Ｏ）−アルキル（但し、前記Ｗのアリール及びヘテロアリール部分は、場合により置換されている）からなる群から選択され、
Ａが−Ｈであり、
Ｂが、−Ｈ又は−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール（但し、このアリール部分は、Ｒ２から選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｅ及びＤが、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール（但し、このヘテロアリール部分は、場合により置換されている）からなる群から独立に選択され、但し、Ｅ及びＤの少なくとも１つは−Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
式（Ｖ）の請求項２５に記載の化合物、
【化９】
2009509923.tif 000183
並びにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体［式中、ＲとＲ４の組合せが、
【表３】
2009509923.tif 000184
からなる群から選択される］。
【請求項２８】
ｎが０であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、ＣＨであり、
ＡがＨであり、
Ｂが、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ（但し、前記Ｗ部分は、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル部分に対して場合によりメタ又はパラであり、前記Ｂのそれぞれのアリール部分は、Ｒ２から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されている）からなる群から選択され、
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール（但し、前記アリールは場合により置換されている）からなる群から選択され、
Ｅ及びＤが、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｍ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１からなる群から独立に選択され、
Ｒ１が、−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
式（ＶＩ）の請求項２８に記載の化合物、
【化１０】
2009509923.tif 000185
並びにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体［式中、Ｂ及びＲは、
【表４】
2009509923.tif 000186
からなる群から選択される組合せである］。
【請求項３０】
式（ＶＩＩ）の請求項２８に記載の化合物、
【化１１】
2009509923.tif 000187
並びにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体［式中、Ｂ、Ｄ及びＥは、
【表５−１】
2009509923.tif 000188
【表５−２】
2009509923.tif 000189
【表５−３】
2009509923.tif 000190
からなる群から選択される組合せである］。
【請求項３１】
ｎが０であり、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３がＣＨであり、
Ｘ４がＣ−Ｚであり、
Ｚが−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−アリール−Ｗであり、
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２であり、
Ａ及びＢが−Ｈであり、
Ｅ及びＤが、−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、但し、Ｃ及びＤの一方は−Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
式（ＶＩＩＩ）の請求項３０に記載の化合物、
【化１２】
2009509923.tif 000191
並びにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体［式中、ＲとＺの組合せは、
【表６】
2009509923.tif 000192
からなる群から選択される］。
【請求項３３】
ｎが０であり、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３がＣＨであり、
Ｘ４がＣ−Ｚであり、
Ｚは、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−Ｗ又は−（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニル−Ｗであり、
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨであり、
Ａ及びＢが、−Ｈであり、
Ｅ及びＤが、−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロアリールからなる群から独立に選択され、但し、Ｃ及びＤの一方は−Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
式（ＩＸ）の請求項３２に記載の化合物、
【化１３】
2009509923.tif 000193
並びにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体［式中、Ｅ、Ｄ及びＺの組合せは、
【表７】
2009509923.tif 000194
からなる群から選択される］。
【請求項３５】
ｎが１であり、
Ｘ１及びＸ４が、ＣＨであり、
Ｘ２及びＸ３が、Ｃ−Ｚであり、
Ｚが、−Ｈ、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１及び−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗからなる群から選択され、
Ａが、−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール（但し、前記アリール及びヘテロアリール部分は、Ｒ２からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されている）からなる群から選択され、
Ｂが−Ｈであり、
Ｄ及びＥが、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ（但し、前記シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分はそれぞれ、Ｒ２から選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）からなる群から独立に選択され、
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２からなる群から独立に選択され、
Ｒ１が、−Ｈ及び−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（但し、前記アリール及びヘテロアリール部分はそれぞれ、場合により置換されている）からなる群から独立に選択され、
Ｒ２が、ハロ、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ１、−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル−Ｗで置換された−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、ＣＨであり、
Ａが−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル−Ｗからなる群から選択され、
Ｄ及びＥが、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール（但し、前記シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分はそれぞれ、Ｒ２から選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）からなる群から独立に選択され、
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２からなる群から独立に選択され、
Ｒ１が、−Ｈ、−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール（但し、前記アリール及びヘテロアリール部分はそれぞれ、場合により置換されている）からなる群から独立に選択され、
Ｒ２が、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ１からなる群から選択される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
式（Ｘ）の請求項３６に記載の化合物、
【化１４】
2009509923.tif 000195
並びにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体［式中、Ｄ、Ｅ及びＲは、
【表８−１】
2009509923.tif 000196
【表８−２】
2009509923.tif 000197
【表８−３】
2009509923.tif 000198
からなる群から選択される組合せである］。
【請求項３８】
式（ＸＩ）の請求項３６に記載の化合物、
【化１５】
2009509923.tif 000199
並びにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体［式中、Ｄ、Ｅ及びＲは、
【表９】
2009509923.tif 000200
からなる群から選択される組合せである］。
【請求項３９】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、ＣＨであり、
Ａが、−Ｈ、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール（但し、前記アリール及びヘテロアリール部分は、Ｒ２からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されている）からなる群から選択され、
Ｂが−Ｈであり、
Ｄ及びＥが、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗからなる群から独立に選択され、
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨであり、
Ｒ２が、ハロ及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ１で置換された−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４０】
式（ＸＩＩ）の請求項３９に記載の化合物、
【化１６】
2009509923.tif 000201
並びにこれらのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体［式中、Ａは、
【表１０】
2009509923.tif 000202
からなる群から選択される］。
【請求項４１】
Ｘ１、Ｘ２及びＸ４が、ＣＨであり、
Ｘ３がＣ−Ｚであり、
Ｚが−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ１であり、
Ｒ１が−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリールであり、
Ａが−Ｈであり、
Ｄ及びＥが、−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗからなる群から独立に選択され、
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４２】
式（ＸＩＩＩ）の請求項４１に記載の化合物、
【化１７】
2009509923.tif 000203
並びにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体［式中、ｍとＲの組合せは、
【表１１】
2009509923.tif 000204
からなる群から選択される］。
【請求項４３】
Ｘ１、Ｘ２及びＸ４が、ＣＨであり、
Ｘ３がＣ−Ｚであり、
Ｚが、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１及び−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗからなる群から選択され、
Ａ及びＢが、−Ｈであり、
Ｄ及びＥが、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗからなる群から独立に選択され、
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１からなる群から独立に選択され、
Ｒ１が、−Ｈ及び−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール（但し、前記アリール部分は場合により置換されている）からなる群から独立に選択される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４４】
式（ＸＩＶ）の請求項４３に記載の化合物、
【化１８】
2009509923.tif 000205
並びにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体［式中、Ｄ、Ｅ及びＲの組合せは、
【表１２】
2009509923.tif 000206
からなる群から選択される］。
【請求項４５】
Ｘ１、Ｘ３及びＸ４が、ＣＨであり、
Ｘ２がＣ−Ｚであり、
Ｚが−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−Ｗであり、
Ａ及びＢが、−Ｈであり、
Ｄ及びＥが、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール（但し、前記シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分はそれぞれ、Ｒ２から選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）からなる群から独立に選択され、
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４６】
式（ＸＶ）の請求項４５に記載の化合物、
【化１９】
2009509923.tif 000207
並びにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体［式中、Ｒは、
【表１３】
2009509923.tif 000208
からなる群から選択される］。
【請求項４７】
【表１４−１】
2009509923.tif 000209
【表１４−２】
2009509923.tif 000210
【表１４−３】
2009509923.tif 000211
【表１４−４】
2009509923.tif 000212
【表１４−５】
2009509923.tif 000213
【表１４−６】
2009509923.tif 000214
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項４８】
式ＸＶＩの化合物、
【化２０】
2009509923.tif 000215
並びにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体［式中、
ｎは、１又は２であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１）−及び−ＣＨ（Ｒ１）−からなる群から選択され、
Ｙは、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−ヘテロアリール−Ｗ、−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−アリール−Ｗ及び−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル−Ｗからなる群から選択され、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）Ｈ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＳＲ１、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルエポキシド、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−ＳＨ及び−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
但し、前記−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのアルキルは、モノからペルハロゲン化−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されており、
但し、各アリール及びヘテロアリールは、−ＮＨ２、−ＯＨ、ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１）２、ハロ、モノからペルハロゲン化−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、
【化２１】
2009509923.tif 000216
（式中、Ｑは複素環、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される）
からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されており、
Ｒ１は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
但し、各前記Ｒ１アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル部分は、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１）２、ハロ、−ＳＨ、モノからペルハロゲン化−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ１）２からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されており、
但し、Ｒ１は、これらが結合している窒素原子と共にヘテロシクリル基を場合により形成し、
Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アリールアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）複素環、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）複素環及び−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１からなる群から選択され、
Ｒ５は、−ＯＲ１及び−Ｎ（Ｒ１）２からなる群から選択され、
アスタリスク記号＊はキラル炭素原子を示し、
但し、ＸがＮ（Ｒ１）の場合、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル−Ｗ又は−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗである］。
【請求項４９】
Ｑが、チオフェンイル、フラニル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル及びピリミジニルからなる群から選択される、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
ｎが１であり、
Ｘが−Ｏ−であり、
Ｙが、−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−アリール−Ｗ及び−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル−Ｗからなる群から選択され、
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨであり、
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１であり、
Ｒ５が−Ｎ（Ｒ１）２である、
請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
式ＸＶＩＩの請求項４８に記載の化合物、
【化２２】
2009509923.tif 000217
並びにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体［式中、Ｙは、
【表１５】
2009509923.tif 000218
からなる群から選択される］。
【請求項５２】
【表１６】
2009509923.tif 000219
からなる群から選択される、請求項４８に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項５３】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、存在せず、
Ｘ５が共有結合であり、
Ｘ６がＣＨ２であり、
ｎが１であり、
Ｂが、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−Ｗであり、
Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり、
ＡがＨであり、
Ｅ及びＤが、−Ｈ、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール−及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（但し、各アリール及びヘテロアリール部分は、１つ又は複数のＲ２で場合により置換されている）からなる群から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
式（ＸＶＩＩＩ）の請求項５３に記載の化合物、
【化２３】
2009509923.tif 000220
並びにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体。
【請求項５５】
Ｄ及びＥの一方がＨであり、他方が、
【化２４】
2009509923.tif 000221
［式中、各アリール及びヘテロアリール部分は、Ｒ２から選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている］
からなる群から選択される、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
請求項１に記載の化合物及び薬剤として許容される担体を含む組成物。
【請求項５７】
請求項４８に記載の化合物及び薬剤として許容される担体を含む組成物。
【請求項５８】
ヒストンデアセチラーゼを請求項１に記載の化合物の阻害有効量と接触させることを含む、ヒストンデアセチラーゼを阻害する方法。
【請求項５９】
ヒストンデアセチラーゼを請求項４８に記載の化合物の阻害有効量と接触させることを含む、ヒストンデアセチラーゼを阻害する方法。
【請求項６０】
細胞中のヒストンデアセチラーゼを阻害する方法であって、前記細胞をヒストンデアセチラーゼを阻害するのに十分な量の請求項１に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項６１】
細胞中のヒストンデアセチラーゼを阻害する方法であって、前記細胞をヒストンデアセチラーゼを阻害するのに十分な量の請求項４８に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項６２】
細胞中のヒストンデアセチラーゼを阻害する方法であって、前記細胞をヒストンデアセチラーゼを阻害するのに十分な量の請求項５６に記載の組成物と接触させることを含む方法。
【請求項６３】
細胞中のヒストンデアセチラーゼを阻害する方法であって、前記細胞をヒストンデアセチラーゼを阻害するのに十分な量の請求項５７に記載の組成物と接触させることを含む方法。
【請求項６４】
追加のヒストンデアセチラーゼ阻害薬をさらに含む、請求項５６に記載の組成物。
【請求項６５】
追加のヒストンデアセチラーゼ阻害薬をさらに含む、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６６】
前記細胞をヒストンデアセチラーゼを阻害するのに十分な量の追加のヒストンデアセチラーゼ阻害薬と接触させることをさらに含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６７】
前記細胞をヒストンデアセチラーゼを阻害するのに十分な量の追加のヒストンデアセチラーゼ阻害薬と接触させることをさらに含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６８】
細胞中のヒストンデアセチラーゼを阻害する方法であって、前記細胞をヒストンデアセチラーゼを阻害するのに十分な量の請求項６４に記載の組成物と接触させることを含む方法。
【請求項６９】
細胞中のヒストンデアセチラーゼを阻害する方法であって、前記細胞をヒストンデアセチラーゼを阻害するのに十分な量の請求項６５に記載の組成物と接触させることを含む方法。
【請求項７０】
Ｚ、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥの１つのみがＷ部分で終わることを条件とする、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００５年８月２６日に出願した米国仮出願第６０／７１２０１１号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、ヒストンデアセチラーゼの阻害に関する。より詳細には、本発明は、ヒストンデアセチラーゼ酵素活性を阻害するための化合物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
真核細胞において、核ＤＮＡは、ヒストンと結合して、クロマチンと呼ばれる緻密な複合体を形成する。ヒストンは、一般に真核種すべてにわたって高度に保存された塩基性タンパク質のファミリーを構成する。Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、及びＨ４と称されるコアヒストンは、結合してタンパク質のコアを形成する。ヒストンの塩基性アミノ酸がＤＮＡの負荷電のリン酸塩と相互作用して、ＤＮＡがこのタンパク質コアの周囲に巻きつく。ＤＮＡのほぼ１４６個の塩基対がヒストンコアの周囲を巻きついて、クロマチンの繰返し構造モチーフである、ヌクレオソーム粒子を構成する。
【０００４】
Ｃｓｏｒｄａｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、２６５：２３〜３８（１９９０）は、ヒストンが、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ１）により触媒される反応である、Ｎ−末端リシン残基のε−アミノ基の翻訳後アセチル化を受けることを教示している。アセチル化は、リシン側鎖の正の電荷を中和して、クロマチン構造に影響を与えるものと考えられる。実際、Ｔａｕｎｔｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７２：４０８〜４１１（１９９６）は、クロマチンテンプレートへの転写因子の接近が、ヒストンの過アセチル化によって促進されることを教示している。Ｔａｕｎｔｏｎらはさらに、低アセチル化ヒストンＨ４の富化がゲノムの転写的にサイレントな領域で発見されていることを教示している。
【０００５】
ヒストンアセチル化は可逆的修飾であり、脱アセチル化はヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）と称される酵素のファミリーによって触媒される。ＨＤＡＣ活性を有するタンパク質をコード化する遺伝子配列の分子クローニングにより、１組の個別のＨＤＡＣ酵素アイソフォームの存在が立証されている。Ｇｒｏｚｉｎｇｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９６：４８６８〜４８７３（１９９９）は、ＨＤＡＣは２種のクラスに分けることができ、第１は酵母Ｒｐｄ３様タンパク質で代表され、第２は酵母Ｈｄ１様タンパク質で代表されることを教示している。Ｇｒｏｚｉｎｇｅｒらは、ヒトのＨＤＡＣ−１、ＨＤＡＣ−２、及びＨＤＡＣ−３タンパク質は、第１のクラスのＨＤＡＣのメンバーであることも教示しており、ＨＤＡＣの第２のクラスのメンバーである、ＨＤＡＣ−４、ＨＤＡＣ−５、及びＨＤＡＣ−６と名づけられた新規なタンパク質を開示している。Ｋａｏら、Ｇｅｎｅ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １４：５５〜６６（２０００）は、ＨＤＡＣ−７と呼ばれている、第２のクラスの追加のメンバーを開示している。最近になって、Ｈｕ、Ｅ．ら、Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．２７５：１５２５４〜１３２６４（２０００）は、第１のクラスのヒストンデアセチラーゼの最新のメンバー、ＨＤＡＣ−８を開示している。Ｚｈｏｕら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、９８：１０５７２〜１０５７７（２００１）は、新規なヒストンデアセチラーゼ、ＨＤＡＣ−９のクローニング及び特性決定を教示している。Ｋａｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７７：１８７〜９３（２００２）は、哺乳動物の新規なヒストンデアセチラーゼＨＤＡＣ１０の単離及び特性決定を教示している。Ｇａｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（近刊）は、ヒトヒストンデアセチラーゼファミリーの新規なメンバー、ＨＤＡＣ１１のクローニング及び機能特性決定を教示している。Ｓｈｏｒｅ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９７：１４０３０〜２（２０００）は、デアセチラーゼ活性の別のクラス、Ｓｉｒ２タンパク質ファミリーを開示している。これらの個々のＨＯＡＣ酵素が果たす役割は不明確である。
【０００６】
既知のＨＤＡＣ阻害薬を使用した研究により、アセチル化と遺伝子発現の間の関連づけが確立されている。多数の研究により、ＨＤＡＣと遺伝子発現の間の関係が検討されている。Ｔａｕｎｔｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７２：４０８〜４１１（１９９６）は、酵母転写制御因子に関連するヒトＨＤＡＣを開示している。Ｃｒｅｓｓら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓ．１８４：１〜１６（２０００）は、ヒトの癌に関連して、転写のコリプレッサーとしてのＨＤＡＣの役割を開示している。Ｎｇら、ＴＩＢＳ  ２５：３月（２０００）は、転写リプレッサー系の広範囲にわたる機能としてのＨＤＡＣを開示している。Ｍａｇｎａｇｈｉ−Ｊａｕｌｉｎら、Ｐｒｏｇ．Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  Ｒｅｓ．４：４１〜４７（２０００）は、細胞周期進行に重要な転写コレギュレーターとしてのＨＤＡＣを開示している。
【０００７】
Ｒｉｃｈｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９５：３００３〜３００７（１９９８）は、ＨＤＡＣ活性が、ヒストンデアセチラーゼ活性を阻害し、Ｇ１及びＧ２相における細胞の細胞周期進行を抑止することが示されている（Ｙｏｓｈｉｄａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１７１７４〜１７１７９、１９９０；Ｙｏｓｈｉｄａら、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．１７７：１２２〜１３１、１９８８）、ストレプトミセス・ハイグロスコピクス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ）から単離された天然産物であるトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）によって、及び合成化合物、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）によって阻害されることを開示している。Ｙｏｓｈｉｄａ及びＢｅｐｐｕ、Ｅｘｐｅｒ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．、１７７：１２２〜１３１（１９８８）は、ＴＳＡが、細胞周期のＧ１及びＧ２相においてラット線維芽細胞を抑止させて、ＨＤＡＣを細胞周期制御に関係させていることを教示している。実際、Ｆｉｎｎｉｎら、Ｎａｔｕｒｅ、４０１：１８８〜１９３（１９９９）は、ＴＳＡ及びＳＡＨＡが、細胞増殖を阻害し、最終分化を誘発させて、マウス中の腫瘍の形成を防止することを教示している。Ｓｕｚｕｋｉら、米国特許第６１７４９０５号、ＥＰ０８４７９９２、及びＪＰ２５８８６３／９６は、細胞分化を誘発させ、ＨＤＡＣを阻害するベンズアミド誘導体を開示している。ＷＯ０３／０２４４４８、ＷＯ２００４／０６９８２３、ＷＯ００／７１７０３、ＷＯ０１／３８３２２、ＷＯ０１／７０６７５、ＷＯ２００４／０３５５２５、ＷＯ２００５／０３０７０５、ＷＯ２００５／０９２８９９は、とりわけ、ＨＤＡＣ阻害薬としての機能を果たすさらなる化合物を開示している。トラポキシン、デプデシン、ＦＲ９０１２２８（藤沢薬品）及びブチレートを含む、ヒストンデアセチラーゼ活性の他の阻害薬は細胞における細胞周期進行を同様に阻害することが見出されている（Ｔａｕｎｔｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７２：４０８〜４１１、１９９６；Ｋｉｊｉｍａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８（３０）：２２４２９〜２２４３５、１９９３；Ｋｗｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５（７）：３３５６〜６１、１９９８）。
【０００８】
ヒストンデアセチラーゼ酵素活性を阻害するための他の化合物及び方法を提供することが非常に望ましい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ヒストンデアセチラーゼを阻害するための化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）を有するヒストンデアセチラーゼ阻害薬として有用な化合物、並びにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体
【化１】
2009509923.tif 000003
（但し、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びｎは、以下に定義される通りである）を提供する。したがって、この化合物は、正常な状態及び病態の両方におけるヒストンデアセチラーゼの役割の検討のための有用な研究ツールでもある。
【００１１】
第２の態様では、本発明は、式（ＸＶＩ）を有するヒストンデアセチラーゼ阻害薬として有用な化合物、並びにこれらの水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体
【化２】
2009509923.tif 000004
（但し、Ｘ、Ｙ、Ｒ４、Ｒ５及びｎは、以下に定義される通りである）
を提供する。したがって、この化合物は、正常な状態及び病態の両方におけるヒストンデアセチラーゼの役割の検討のための有用な研究ツールでもある。
【００１２】
第３の態様では、本発明は、パラグラフ［００１０］又は［００１１］のいずれか１つによる化合物を含むか、或いは本明細書のいずれかの表に薬剤として許容される担体、希釈剤又は賦形剤と共に示される組成物を提供する。
【００１３】
第４の態様では、本発明は、ヒストンデアセチラーゼを阻害する方法であって、ヒストンデアセチラーゼ又はヒストンデアセチラーゼを含む細胞を、パラグラフ［００１０］又は［００１１］のいずれか１つによるか、或いは本明細書のいずれかの表に示される化合物と、或いはパラグラフ［００１２］による組成物と接触させることを含む方法を提供する。本発明の化合物はヒストンデアセチラーゼを阻害するので、これらは生物学的プロセスにおけるヒストンデアセチラーゼの役割を検討するための有用な研究ツールである。
【００１４】
前述のものは、本発明の種々の態様を要約するものであり、事実上限定しようとするものではない。上記の態様、その他の態様及び実施形態は、以下により完全に説明される。本明細書に言及された特許及び科学的文献は、当業者に利用可能な知識を確立する。本明細書に引用された発行された特許、出願、及び参考文献は、それぞれが具体的に及び個別に参照により援用されると指示されているのと同様に、参照により本明細書に援用する。不整合の場合は、本開示が優先する。
【００１５】
本明細書を通して、１種又は複数の化学的置換基の好ましい実施形態が特定されている。好ましい実施形態の組合せも好ましいものである。例えば、本発明は、化合物中のＥの好ましい実施形態を説明し、基Ａの好ましい実施形態を説明している。したがって、例えば、本発明の範囲内のものとしてさらに企図されるものは、Ｅの好ましい例が説明された通りであり、基Ａの好ましい例が説明された通りである化合物である。さらに、化合物の任意の１つの特定の部類から除外される化合物（例えば、条件節を介して）は、別段の指示がなければ、その他の開示されている部類からも含めて、本発明の範囲から完全に除外されるものとする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明は、ヒストンデアセチラーゼの阻害薬として有用な化合物を提供する。
【００１７】
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物、
【化３】
2009509923.tif 000005
並びにこれらのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体［式中、
ｎは、０又は１であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、ＣＨ、Ｃ−Ｚ及びＮからなる群から独立に選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の２つ以下がＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の１つ以下がＣ−Ｚであり、
Ｘ５−Ｘ６はＣ＝Ｃであり、或いは
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は存在せず、Ｘ５は共有結合であり、Ｘ６はＣＨ２及びＣＨ（Ｚ）からなる群から独立に選択され、但し、Ｚ中のＮ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０〜１は、Ｘ６のＣＨから少なくとも−（ＣＨ２）２−によって分離されており、
Ｚは、ハロ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ１、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ１）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｓ−Ｒ１、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−Ｗ、−（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニル−Ｗ、−（Ｃ２〜Ｃ７）アルキニル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ５）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｓ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−アリール−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−ヘテロアリール−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール−、−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロアリール−、−（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ及び−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ５）アルキル−Ｃ≡Ｃ−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２
−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−アリール及び−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロアリール（但し、上記Ｚの各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル部分は、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１）２、ハロ、−ＳＨ、モノからペルハロゲン化−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ１）２（但し、２つのＲ１基は、これらが結合している窒素原子と共にヘテロシクリル基を場合により形成する）からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されている）からなる群から独立に選択され、
Ｒ１は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール及び−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ１）２（但し、前記−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールの各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル部分は、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１）２、ハロ、アリール、ヘテロアリール、モノからペルハロゲン化−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ１）２（但し、２つのＲ１基は、これらが結合している窒素原子と共にヘテロシクリル基を場合により形成する）からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されている）からなる群から独立に選択され、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）Ｈ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＲ１、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１、
【化４】
2009509923.tif 000006
、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＳＲ１、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−アリール−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロアリール−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール及び−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（但し、このアルキルは、ハロ、モノからペルハロゲン化−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されており、前記Ｗ基の各アリール及びヘテロアリール部分は、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１）２、ハロ、モノからペルハロゲン化−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されている）からなる群から選択され、
Ｅ及びＤは、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−Ｒ１、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｓ−Ｒ１、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｒ１、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｏ−Ｒ１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｗ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｗ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｍ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｗ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｍ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｗ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ１）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｎ（Ｒ１）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｗ（但し、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル部分は、Ｒ２から選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）からなる群から独立に選択され、
Ｍは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、及びＮ（Ｒ１）からなる群から選択され、或いは
Ｃ及びＤは、これらが結合している炭素原子と共に（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルを形成し（但し、このシクロアルキルは場合により置換されている）、
Ｒ２は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ１、−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ＯＲ１、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１、−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１、−Ｃ≡Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｎ（Ｒ１）２、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ１）２、−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｓ−Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｐｈ）３、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキルアリ−ル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキルヘテロアリール、及びハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２及び−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２からなる群から選択される部分で置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され、
Ａ及びＢは、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ１）２、−（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｎ（Ｒ１）２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｒ１）、−（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｏ（Ｒ１）、−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル−Ｗ、−（Ｃ１〜Ｃ７）ヘテロアルキル−Ｗ、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアルキル−Ｃ≡Ｃ−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ７）ヘテロアルキル−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−アリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）ヘテロアルキル−アリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−アリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）ヘテロアルキル−アリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−ヘテロアリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）ヘテロアルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）ヘテロアルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル
−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアリール−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗ及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル−ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ４）ヘテロアルキル−（Ｃ≡Ｃ）０〜１−Ｗからなる群から独立に選択され、
但し、アルキル及びヘテロアルキル部分はそれぞれ、場合により置換されており、
各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル部分は、Ｒ２から選択される１つ又は複数の基で場合により置換されており、
アスタリスク記号＊は、キラル炭素原子を示し、
但し、Ｚ、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥの２つ以下が、Ｗ部分で終わる］
が提供される。
【００１８】
本発明の式（Ｉ）の好ましい実施形態、実施形態Ａでは、ｎは０である。
【００１９】
本発明の式（Ｉ）の他の好ましい実施形態、実施形態Ｂでは、ｎは１である。
【００２０】
本発明の式（Ｉ）の他の好ましい実施形態、実施形態Ｃでは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、ＣＨ及びＣ−Ｚからなる群から独立に選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の１つ以下がＣ−Ｚである。
【００２１】
本発明の式（Ｉ）の他の好ましい実施形態、実施形態Ｄでは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、ＣＨ、Ｎ及びＣ−Ｚからなる群から独立に選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の２つ以下がＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の１つ以下がＣ−Ｚであり、Ｚは、−Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ１、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ１）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｓ−Ｒ１、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３又は−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−アリール−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１（但し、上記Ｚのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル部分はそれぞれ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１）２、ハロ、−ＳＨ、モノからペルハロゲン化−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ１）２（但し、２つのＲ１基は、これらが結合している窒素原子と共にヘテロシクリル基を場合により形成する）からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されている）からなる群から選択される。
【００２２】
本発明の式（Ｉ）の他の好ましい実施形態、実施形態Ｅでは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、ＣＨ、Ｃ−Ｚ及びＮからなる群から独立に選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の２つ以下がＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の１つ以下がＣ−Ｚであり、Ｚは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ１、−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ１、−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ１）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２〜４Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−ＳＲ１、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３及び−Ｎ（Ｒ１）（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）（但し、２つのＲ１基は、これらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクリル基を場合により形成する）からなる群から選択される。
【００２３】
本発明の式（Ｉ）の他の好ましい実施形態、実施形態Ｆでは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、ＣＨ及びＣ−Ｚからなる群から独立に選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の１つのみがＣ−Ｚであり、Ｚは、−Ｈ、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ５）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ５）アルキル−Ｃ≡Ｃ−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｓ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−アリールＷ、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−ヘテロアリール−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−アリール及び−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロアリール（但し、２つのＲ１基は、これらが結合している窒素原子と共にヘテロシクリル基を場合により形成する）からなる群から選択される。
【００２４】
本発明の式（Ｉ）の他の好ましい実施形態、実施形態Ｇでは、Ｒ１は独立に、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【００２５】
本発明の式（Ｉ）の他の好ましい実施形態、実施形態Ｈでは、Ｒ１は、フェニル、ベンジル、メチル、エチル、ｔ−ブチル及びｉ−プロピルからなる群から独立に選択される。
【００２６】
本発明の式（Ｉ）の他の好ましい実施形態、実施形態Ｉでは、Ｚは−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ１）２であり、２つのＲ１基は、これらが結合している窒素原子と共に、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、及びアゼチジニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを場合により形成する。
【００２７】
本発明の式（Ｉ）の他の好ましい実施形態、実施形態Ｊでは、Ｗは、
【化５】
2009509923.tif 000007
［式中、Ｑは、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ１、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ１）２、ハロ、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される］
からなる群から選択される。
【００２８】
本発明の式（Ｉ）の他の好ましい実施形態、実施形態Ｋでは、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＣＦ３、−ＣＯＣＨＦ２、−ＣＯＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５、−（ＣＨ２）１〜６−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｈ及び−ＣＯＮ（Ｒ１）２からなる群から選択される。
【００２９】
本発明の式（Ｉ）の他の好ましい実施形態、実施形態Ｌでは、Ｑは、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される。
【００３０】
本発明の式（Ｉ）の他の好ましい実施形態、実施形態Ｍでは、Ｑは、チオフェニル、フラニル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から独立に選択される。
【００３１】
本発明の式（Ｉ）の他の好ましい実施形態、実施形態Ｎでは、Ｅ及びＤは、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ１、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
【化６】
2009509923.tif 000008
［式中、Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ１−、及び−Ｓ−からなる群から選択され、Ｘは、−ＣＨ−又は−Ｎ−である］
からなる群から独立に選択される。
【００３２】
本発明の式（Ｉ）の他の好ましい実施形態、実施形態Ｏでは、Ｅ及びＤは、これらが結合している炭素原子と共に３から６員シクロアルキルを形成し、但し、このシクロアルキルは場合により置換されている。
【００３３】
本発明の式（Ｉ）の他の好ましい実施形態、実施形態Ｐでは、Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＲ１、−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ１）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｐｈ）３、ＮＯ２、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＳＲ１、及び−ＣＮからなる群から独立に選択される。
【００３４】
本発明の式（Ｉ）の他の好ましい実施形態、実施形態Ｑでは、Ａ及びＢは、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、複素環、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１〜５−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）０〜５−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）０〜５−ヘテロアリール及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２（但し、このアルキル及びヘテロアルキル部分はそれぞれ、場合により置換されており、このアリール及びヘテロアリール部分はそれぞれ、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨからなる群から選択される１つ又は複数の部分で場合により置換されている）からなる群から独立に選択される。
【００３５】
本発明の式（Ｉ）の他の好ましい実施形態、実施形態Ｒでは、Ａ及びＢは、−Ｈ、
【化７】
2009509923.tif 000009
［式中、Ｘは、−ＣＨ−又は−Ｎ−である］
からなる群から独立に選択される。
【００３６】
本発明の式（Ｉ）の他の好ましい実施形態、実施形態Ｓでは、
Ｘ１、Ｘ３及びＸ４は、ＣＨであり、
Ｘ２はＣ−Ｚであり、
ｎは０であり、
Ａは−Ｈであり、
但し、Ｅ又はＤの一方はＨである。
【００３７】
本発明の式（Ｉ）の他の好ましい実施形態、実施形態Ｔは、式（ＩＩ）による実施形態Ｓの化合物、
【化８】
2009509923.tif 000010
並びにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体［式中、
Ｚは、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−Ｗ、−（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ及び−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキルアリール−Ｗからなる群から選択され、
Ｂは、−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール及び−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−アリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗからなる群から選択され、
Ｅ及びＤは、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２（但し、このアリール及びヘテロアリールはそれぞれ、Ｒ２から選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）からなる群から独立に選択され、
但し、Ｅ及びＤの一方は−Ｈである］
を提供する。
【００３８】
本発明の実施形態Ｔの好ましい実施形態Ｕでは、
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗからなる群から選択され、
Ｂは−Ｈである。
【００３９】
本発明の式（ｌ）の他の好ましい実施形態、実施形態Ｖは、式（ＩＩＩ）による化合物
【化９】
2009509923.tif 000011
並びにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体［式中、Ｒ及びＲ３は、
【表１】
2009509923.tif 000012
からなる群から選択される組合せである］
を提供する。
【００４０】
本発明の式（Ｉ）の他の好ましい実施形態、実施形態Ｗでは、
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨであり、
Ｂは、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール（これらのそれぞれは、場合により置換されている）及び−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−アリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗからなる群から選択され、
Ｅ及びＤは、−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（但し、このアルキル部分は場合により置換されている）からなる群から独立に選択され、
但し、Ｃ及びＤの一方は−Ｈである。
【００４１】
本発明の実施形態Ｔの他の好ましい実施形態、実施形態Ｘは、式（ＩＶ）による化合物、
【化１０】
2009509923.tif 000013
並びにこれらのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体
［式中、Ｂは、
【表２】
2009509923.tif 000014
からなる群から選択される］
を提供する。
【００４２】
本発明の式（Ｉ）の他の好ましい実施形態、実施形態Ｙでは、
ｎは０であり、
Ｘ１、Ｘ３及びＸ４は、ＣＨであり、
Ｘ２はＣ−Ｚであり、
Ｚは、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗであり、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２及び−Ｃ（Ｏ）−アルキル（但し、前記Ｗのアリール及びヘテロアリール部分は、場合により置換されている）からなる群から選択され、
Ａは−Ｈであり、
Ｂは、−Ｈ又は−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール（但し、このアリール部分は、Ｒ２から選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｅ及びＤは、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール（但し、このヘテロアリール部分は、場合により置換されている）からなる群から独立に選択され、但し、Ｅ及びＤの少なくとも１つは−Ｈである。
【００４３】
本発明の実施形態Ｘの好ましい実施形態、実施形態Ｚは、式（Ｖ）による化合物
【化１１】
2009509923.tif 000015
並びにこれらのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体［式中、Ｂ、Ｅ、Ｄ及びＷの組合せが、
【表３】
2009509923.tif 000016
からなる群から選択される］
を提供する。
【００４４】
本発明の式（Ｉ）他の好ましい実施形態、実施形態ＡＡでは、
ｎは０であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、ＣＨであり、
ＡはＨであり、
Ｂは、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール−（ＣＨ＝ＣＨ）０〜１−Ｗ（但し、このＷ部分は、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル部分に対して場合によりメタ又はパラであり、前記Ｂのそれぞれのアリール部分は、Ｒ２から選択される１つ又は複数の置換基で場合によりで置換されている）からなる群から選択され、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール（但し、このアリールは場合により置換されている）からなる群から選択され、
Ｅ及びＤは、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｍ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１からなる群から独立に選択され、
Ｒ１は、−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択される。
【００４５】
本発明の実施形態ＡＡの好ましい実施形態、実施形態ＢＢは、式（ＶＩ）による化合物
【化１２】
2009509923.tif 000017
並びにこれらのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体［式中、Ｂ及びＲは、
【表４】
2009509923.tif 000018
からなる群から選択される組合せである］
を提供する。
【００４６】
本発明の実施形態ＡＡの他の好ましい実施形態、実施形態ＣＣは、式（ＶＩＩ）による化合物
【化１３】
2009509923.tif 000019
並びにこれらのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体［式中、Ｂ、Ｄ及びＥは、
【表５−１】
2009509923.tif 000020
【表５−２】
2009509923.tif 000021
【表５−３】
2009509923.tif 000022
からなる群から選択される組合せである］
を提供する。
【００４７】
本発明の式（Ｉ）の他の好ましい実施形態、実施形態ＤＤでは、
ｎは０であり、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、ＣＨであり、
Ｘ４はＣ−Ｚであり、
Ｚは−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−アリール−Ｗであり、
Ｗは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２であり、
Ａ及びＢは−Ｈであり、
Ｅ及びＤは、−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、但し、Ｃ及びＤの一方は−Ｈである。
【００４８】
本発明の実施形態ＤＤの好ましい実施形態、実施形態ＥＥは、式（ＶＩＩＩ）による化合物
【化１４】
2009509923.tif 000023
並びにこれらのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体［式中、ＲとＺの組合せは、
【表６】
2009509923.tif 000024
からなる群から選択される］
を提供する。
【００４９】
本発明の式（Ｉ）の他の好ましい実施形態、実施形態ＦＦでは、
ｎは０であり、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、ＣＨであり、
Ｘ４はＣ−Ｚであり、
Ｚは、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−Ｗ又は−（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニル−Ｗであり、
Ｗは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨであり、
Ａ及びＢは、−Ｈであり、
Ｅ及びＤは、−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロアリールからなる群から独立に選択され、但し、Ｃ及びＤの一方は−Ｈである。
【００５０】
本発明の実施形態ＦＦの好ましい実施形態、実施形態ＧＧは、式（ＩＸ）による化合物
【化１５】
2009509923.tif 000025
並びにこれらのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体［式中、Ｅ、Ｄ及びＺの組合せは、
【表７】
2009509923.tif 000026
からなる群から選択される］
を提供する。
【００５１】
本発明の式（Ｉ）の他の好ましい実施形態、実施形態ＨＨでは、
ｎは１であり、
Ｘ１及びＸ４は、ＣＨであり、
Ｘ２及びＸ３は、Ｃ−Ｚであり、
Ｚは、−Ｈ、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１及び−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗからなる群から選択され、
Ａは、−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール（但し、このアリール及びヘテロアリール部分は、Ｒ２からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されている）からなる群から選択され、
Ｂは−Ｈであり、
Ｄ及びＥは、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗ（但し、このシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分はそれぞれ、Ｒ２から選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）からなる群から独立に選択され、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２からなる群から独立に選択され、
Ｒ１は、−Ｈ及び−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（但し、このアリール及びヘテロアリール部分はそれぞれ、場合により置換されている）からなる群から独立に選択され、
Ｒ２は、ハロ、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ１、−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル−Ｗで置換された−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。
【００５２】
本発明の実施形態ＨＨの好ましい実施形態、実施形態ＩＩでは、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、ＣＨであり、
Ａは−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル−Ｗからなる群から選択され、
Ｄ及びＥは、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール（但し、このシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分はそれぞれ、Ｒ２から選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）からなる群から独立に選択され、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２からなる群から独立に選択され、
Ｒ１は、−Ｈ、−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール（但し、このアリール及びヘテロアリール部分はそれぞれ、場合により置換されている）からなる群から独立に選択され、
Ｒ２は、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ１からなる群から選択される。
【００５３】
本発明の実施形態ＩＩの好ましい実施形態、実施形態ＪＪは、式（Ｘ）による化合物、
【化１６】
2009509923.tif 000027
並びにこれらのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体［式中、Ｄ、Ｅ及びＲは、
【表８−１】
2009509923.tif 000028
【表８−２】
2009509923.tif 000029
【表８−３】
2009509923.tif 000030
からなる群から選択される組合せである］
を提供する。
【００５４】
本発明の実施形態ＩＩの他の好ましい実施形態、実施形態ＫＫは、式（ＸＩ）による化合物、
【化１７】
2009509923.tif 000031
並びにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体［式中、Ｄ、Ｅ及びＲは、
【表９】
2009509923.tif 000032
からなる群から選択される組合せである］
を提供する。
【００５５】
本発明の実施形態ＨＨの他の好ましい実施形態、実施形態ＬＬでは、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、ＣＨであり、
Ａは、−Ｈ、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール（但し、このアリール及びヘテロアリール部分は、Ｒ２からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されている）からなる群から選択され、
Ｂは−Ｈであり、
Ｄ及びＥは、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗからなる群から独立に選択され、
Ｗは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨであり、
Ｒ２は、ハロ及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ１で置換された−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。
【００５６】
本発明の実施形態ＬＬの好ましい実施形態、実施形態ＭＭは、式（ＸＩＩ）による化合物
【化１８】
2009509923.tif 000033
並びにこれらのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体［式中、Ａは、
【表１０】
2009509923.tif 000034
からなる群から選択される］
を提供する。
【００５７】
本発明の実施形態ＨＨの他の好ましい実施形態、実施形態ＮＮでは、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ４は、ＣＨであり、
Ｘ３はＣ−Ｚであり、
Ｚは−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ１であり、
Ｒ１は−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリールであり、
Ａは−Ｈであり、
Ｄ及びＥは、−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗからなる群から独立に選択され、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１である。
【００５８】
本発明の実施形態ＮＮの好ましい実施形態、実施形態ＯＯは、式（ＸＩＩＩ）による化合物、
【化１９】
2009509923.tif 000035
並びにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体［式中、ｍとＲの組合せは、
【表１１】
2009509923.tif 000036
からなる群から選択される］
を提供する。
【００５９】
本発明の実施形態ＨＨの他の好ましい実施形態、実施形態ＰＰでは、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ４は、ＣＨであり、
Ｘ３はＣ−Ｚであり、
Ｚは、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１及び−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗからなる群から選択され、
Ａ及びＢは、−Ｈであり、
Ｄ及びＥは、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗからなる群から独立に選択され、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１からなる群から独立に選択され、
Ｒ１は、−Ｈ及び−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール（但し、このアリール部分は場合により置換されている）からなる群から独立に選択される。
【００６０】
本発明の実施形態ＰＰの好ましい実施形態、実施形態ＱＱは、式（ＸＩＶ）による化合物、
【化２０】
2009509923.tif 000037
並びにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体［式中、Ｒ３とＲの組合せは、
【表１２】
2009509923.tif 000038
からなる群から選択される］
を提供する。
【００６１】
本発明の実施形態ＨＨの他の好ましい実施形態、実施形態ＲＲでは、
Ｘ１、Ｘ３及びＸ４は、ＣＨであり、
Ｘ２はＣ−Ｚであり、
Ｚは−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−Ｗであり、
Ａ及びＢは、−Ｈであり、
Ｄ及びＥは、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール（但し、このシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分はそれぞれ、Ｒ２から選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）からなる群から独立に選択され、
Ｗは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨである。
【００６２】
本発明の実施形態ＨＨの他の好ましい実施形態、実施形態ＳＳは、式（ＸＶ）による化合物、
【化２１】
2009509923.tif 000039
並びにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体［式中、Ｒは、
【表１３】
2009509923.tif 000040
からなる群から選択される］
を提供する。
【００６３】
本発明の第１の態様の他の好ましい実施形態、実施形態ＴＴでは、
【表１４−１】
2009509923.tif 000041
【表１４−２】
2009509923.tif 000042
【表１４−３】
2009509923.tif 000043
【表１４−４】
2009509923.tif 000044
【表１４−５】
2009509923.tif 000045
【表１４−６】
2009509923.tif 000046
からなる群から選択される化合物が提供される。
【００６４】
本発明の第２の態様では、式（ＸＶＩ）の化合物
【化２２】
2009509923.tif 000047
並びにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体［式中、
ｎは、１又は２であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１）−及び−ＣＨ（Ｒ１）−からなる群から選択され、
Ｙは、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−ヘテロアリール−Ｗ、−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−アリール−Ｗ及び−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル−Ｗからなる群から選択され、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）Ｈ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＳＲ１、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルエポキシド、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−ＳＨ及び−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
但し、前記−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのアルキルは、モノからペルハロゲン化−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されており、
但し、各アリール及びヘテロアリールは、−ＮＨ２、−ＯＨ、ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１）２、ハロ、モノからペルハロゲン化−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、
【化２３】
2009509923.tif 000048
（式中、Ｑは複素環、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される）
からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されており、
Ｒ１は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
但し、各前記Ｒ１アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル部分は、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１）２、ハロ、−ＳＨ、モノからペルハロゲン化−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ１）２からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されており、
但し、このＲ１は、これらが結合している窒素原子と共にヘテロシクリル基を場合により形成し、
Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アリールアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）複素環、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）複素環及び−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１からなる群から選択され、
Ｒ５は、−ＯＲ１及び−Ｎ（Ｒ１）２からなる群から選択され、
アスタリスク記号＊はキラル炭素原子を示し、
但し、ＸがＮ（Ｒ１）の場合、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル−Ｗ又は−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｗである］が提供される。
【００６５】
本発明の式（ＸＶ）の好ましい実施形態、実施形態ＵＵでは、Ｑは、チオフェンイル、フラニル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル及びピリミジニルからなる群から選択される。
【００６６】
本発明の式（ＸＶ）他の好ましい実施形態、実施形態ＶＶでは、
ｎは１であり、
Ｘは−Ｏ−であり、
Ｙは、−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル−Ｗ、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−アリール−Ｗ及び−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル−Ｗからなる群から選択され、
Ｗは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＨであり、
Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１であり、
Ｒ５は−Ｎ（Ｒ１）２である。
【００６７】
本発明の実施形態ＶＶの好ましい実施形態、実施形態ＷＷは、式ＸＶＩＩによる化合物、
【化２４】
2009509923.tif 000049
並びにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体［式中、Ｙは、
【表１５】
2009509923.tif 000050
からなる群から選択される］
を提供する。
【００６８】
本発明の第２の態様の他の好ましい実施形態は、
【表１６】
2009509923.tif 000051
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００６９】
本発明の式（Ｉ）の他の好ましい実施形態では、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、存在せず、
Ｘ５は共有結合であり、
Ｘ６はＣＨ２であり、
ｎは１であり、
Ｂは、−（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル−アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−Ｗであり、
Ｗは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり、
ＡはＨであり、
Ｅ及びＤは、−Ｈ、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−アリール−及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−（但し、各アリール及びヘテロアリール部分は、１つ又は複数のＲ２で場合により置換されている）からなる群から独立に選択される。好ましくは、Ｅ及びＤは、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール−及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−からなる群から独立に選択される。
【００７０】
本発明の式（Ｉ）の他の好ましい実施形態は、式（ＸＶＩＩＩ）による化合物
【化２５】
2009509923.tif 000052
並びにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び錯体を提供する。
好ましい実施形態では、Ｄ及びＥの一方はＨであり、他方は、
【化２６】
2009509923.tif 000053
［式中、各アリール及びヘテロアリール部分は、Ｒ２から選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている］
からなる群から選択される。
【００７１】
式（Ｉ）の他の好ましい実施形態では、Ｚ、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥの１つのみが、Ｗ部分で終わる。
【００７２】
本発明の第３の態様では、本発明は、第１の態様又は第２態様又は実施形態ＡからＸＸによる化合物、及び薬剤として許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む組成物を提供する。一実施形態では、この組成物は、第１の態様又は第２態様又は実施形態ＡからＸＸによる化合物と共に、当技術分野で既知の又は発見されるであろう追加のＨＤＡＣ阻害薬、及び薬剤として許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む。好ましい実施形態では、この追加のＨＤＡＣ阻害薬は、小分子又は核酸レベルのヒストンデアセチラーゼ阻害薬である。
【００７３】
第４の態様では、本発明は、ヒストンデアセチラーゼを阻害する方法を提供する。一実施形態では、この方法は、ヒストンデアセチラーゼを、第１の態様又は第２態様又は実施形態ＡからＸＸによる化合物の阻害有効量と接触させることを含む。第４の態様の他の実施形態では、この方法は、ヒストンデアセチラーゼを、第３の態様による組成物の阻害有効量と接触させることを含む。さらに他の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼを阻害するこの方法は、ヒストンデアセチラーゼを、当技術分野で既知の又は発見されるであろう追加のＨＤＡＣ阻害薬とヒストンデアセチラーゼを阻害するのに十分な量で接触させることをさらに含む。好ましい実施形態では、このＨＤＡＣ阻害薬は、相乗的に作用してヒストンデアセチラーゼを阻害する。さらに他の実施形態では、本発明は、細胞中のヒストンデアセチラーゼを阻害する方法であって、この細胞を第１の態様又は第２の態様又は実施形態ＡからＸＸによる化合物の阻害有効量と接触させることを含む方法を提供する。さらに他の実施形態では、細胞中のヒストンデアセチラーゼを阻害する方法は、この細胞を第３の態様による組成物の阻害有効量と接触させることを含む。さらに他の実施形態では、細胞中のヒストンデアセチラーゼを阻害するこの方法は、この細胞を当技術分野で既知の又は発見されるであろう追加のＨＤＡＣ阻害薬及び／又はヒストンデアセチラーゼを阻害するのに十分な量の核酸レベルのヒストンデアセチラーゼ阻害薬と接触させることをさらに含む。好ましい実施形態では、このＨＤＡＣ阻害薬は、相乗的に作用してヒストンデアセチラーゼ活性を阻害する。
【００７４】
本発明では、（別段の指示がなければ）以下の定義を使用する。
【００７５】
本明細書では、「ヒストンデアセチラーゼ」及び「ＨＤＡＣ」という用語は、ヒストンのＮ−末端におけるリシン残基のε−アミノ基からアセチル基を除去する酵素のファミリーの任意の１つを指すものである。文脈によって別段の指示がなければ、「ヒストン」という用語は、任意の化学種からの、Ｈ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４、及びＨ５を含む任意のヒストンタンパク質を指すものとする。好ましいヒストンデアセチラーゼには、クラスＩ及びクラスＩＩ酵素が含まれる。その他の好ましいヒストンデアセチラーゼには、クラスＩＩＩ酵素が含まれる。好ましくは、このヒストンデアセチラーゼは、これらに限定されるものではないが、ＨＤＡＣ−１、ＨＤＡＣ−２、ＨＤＡＣ−３、ＨＤＡＣ−４、ＨＤＡＣ−５、ＨＤＡＣ−６、ＨＤＡＣ−７、ＨＤＡＣ−８、ＨＤＡＣ−９、ＨＤＡＣ−１０、ＨＤＡＣ−１１、ＳｉｒＴ１、ＳｉｒＴ２、ＳｉｒＴ３、ＳｉｒＴ４、ＳｉｒＴ５、ＳｉｒＴ６及びＳｉｒＴ７を含むヒトＨＤＡＣである。いくつかの他の好ましい実施形態では、このヒストンデアセチラーゼは、植物、原生動物又は真菌源から誘導される。
【００７６】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害薬」及び「ヒストンデアセチラーゼの阻害薬」という用語は、ヒストンデアセチラーゼと相互作用をして、その酵素活性を阻害することが可能である、本明細書で定義された構造を有する化合物を意味するものとする。
【００７７】
「ヒストンデアセチラーゼ酵素活性の阻害」という用語は、ヒストンデアセチラーゼの、ヒストンからアセチル基を除去する能力を低下させることを意味するものとする。ヒストンデアセチラーゼの活性を、阻害されていない酵素の活性の５０％に低下させる阻害薬の濃度は、ＩＣ５０値として測定される。
【００７８】
「阻害有効量」という用語は、ヒストンデアセチラーゼ活性の阻害を引き起こすのに十分な用量を表すものとする。このヒストンデアセチラーゼは細胞中に存在していてもよく、この細胞は多細胞生物体中に存在していてもよい。この多細胞生物体は、例えば、植物、真菌又は動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトとすることができる。多細胞生物体中の場合、本発明のこの態様による方法は、生物体に本発明による化合物又は組成物を投与することを含む。投与は、これらに限定されるものではないが、非経口、経口、舌下、経皮、局所的、鼻腔内、気管内、又は直腸内を含む任意の経路であってもよい。ある特定の特に好ましい実施形態では、本発明の化合物は、病院の環境において静脈内に投与される。特定の他の好ましい実施形態では、投与は、好ましくは経口経路によることができる。
【００７９】
好ましくは、このような阻害は、特異的であり、即ち、このヒストンデアセチラーゼ阻害薬は、ヒストンデアセチラーゼがヒストンからアセチル基を除去する能力を、別の関連のない生物学的作用を生じさせるのに必要とされる阻害薬の濃度より低い濃度で低下させる。好ましくは、ヒストンデアセチラーゼ阻害活性に必要とされる阻害薬の濃度は、関連のない生物学的作用を生じさせるのに必要とされる濃度より、少なくとも２倍低く、より好ましくは少なくとも５倍低く、さらにより好ましくは、１０倍低く、最も好ましくは少なくとも２０倍低い。
【００８０】
簡単にするため、化学部分を定義し、主として一価の化学部分として全体にわたり言及する（例えば、アルキル、アリール等）。しかしながら、このような用語は、当業者には明らかな適当な構造上の状況下では、対応する多価部分を意味するためにも使用される。例えば、「アルキル」部分は、一般に一価の基（例えばＣＨ３−ＣＨ２−）を意味するが、ある特定の状況では、二価の連結部分が「アルキル」であることもでき、この場合、当業者ならこのアルキルは、「アルキレン」という用語に相当する二価の基（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−）であると解されよう。（同様に、二価の部分が必要とされ、「アリール」であると述べられている状況では、当業者には「アリール」という用語は、対応する二価部分、アリーレンを意味することが理解されよう）。すべての原子は、結合形成のためのその標準の原子価数を有するものと解される（即ち、炭素に対して４、Ｎに対して３、Ｏに対して２及びＳに対しては、Ｓの酸化状態に応じて２、４、又は６）。時々、部分を、例えば（Ａ）ａ−Ｂ−（但し、ａは０又は１である）と定義することができる。この場合は、ａが０の場合、この部分はＢ−であり、ａが１の場合、この部分はＡ−Ｂ−である。
【００８１】
簡単にするために、「Ｃｎ〜Ｃｍ」ヘテロシクリル又は「Ｃｎ〜Ｃｍ」ヘテロアリールへの言及は、「ｎ」から「ｍ」個の環原子（但し、「ｎ」及び「ｍ」は整数である）を有するヘテロシクリル又はヘテロアリールを意味する。したがって、例えば、Ｃ５〜Ｃ６−ヘテロシクリルは、少なくとも１個のヘテロ原子を有する５又は６員環であり、ピロリジニル（Ｃ５）及びピペリジニル（Ｃ６）を含む。Ｃ５−ヘテロアリールには、例えば、ピリジル及びピリミジルが含まれる。
【００８２】
「ヒドロカルビル」という用語は、直鎖、分枝、若しくは環状の、それぞれが本明細書で定義された通りのアルキル、アルケニル、又はアルキニルを指す。「Ｃ０」ヒドロカルビルは、共有結合を指すために使用される。したがって、「Ｃ０〜Ｃ３−ヒドロカルビル」には、共有結合、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、プロペニル、プロピニル、及びシクロプロピルが含まれる。
【００８３】
「アルキル」という用語は、１つ、２つ又は３つの置換基で場合により置換されている、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖脂肪族基を意味するものとする。その他の好ましいアルキル基は、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有する。好ましいアルキル基には、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが含まれる。（「Ｃ０〜Ｃ３−アルキル」の場合の）「Ｃ０」アルキルは共有結合である。
【００８４】
「アルケニル」という用語は、１つ、２つ又は３つの置換基で場合により置換されている、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、１つ又は複数の炭素−炭素二重結合を有する不飽和の直鎖又は分枝鎖脂肪族基を意味するものとする。好ましいアルケニル基には、これらに限定されるものではないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルが含まれる。
【００８５】
「アルキニル」という用語は、１つ、２つ又は３つの置換基で場合により置換されている、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、１つ又は複数の炭素−炭素三重結合を有する不飽和の直鎖又は分枝鎖脂肪族基を意味するものとする。好ましいアルキニル基には、これらに限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニルが含まれる。
【００８６】
本明細書では、「アルキレン」、「アルケニレン」、又は「アルキニレン」という用語は、２つの他の化学基の間に位置して、連結する役割を果たす、それぞれ上記で定義されたアルキル、アルケニル、又はアルキニル基を意味するものとする。好ましいアルキレン基には、これらに限定されるものではないが、メチレン、エチレン、プロピレン、及びブチレンが含まれる。好ましいアルケニレン基には、これらに限定されるものではないが、エテニレン、プロペニレン、及びブテニレンが含まれる。好ましいアルキニレン基には、これらに限定されるものではないが、エチニレン、プロピニレン、及びブチニレンが含まれる。
【００８７】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素、好ましくは３〜８個の炭素、より好ましくは３〜６個の炭素を有する飽和又は不飽和の環状炭化水素基を意味するものとし、このシクロアルキル基はさらに場合により置換されている。好ましいシクロアルキル基には、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが含まれる。
【００８８】
「ヘテロアルキル」という用語は、鎖中の１個又は複数の炭素原子が、０、Ｓ、及びＮからなる群から選択されるヘテロ原子によって独立に置換された、飽和又は不飽和の直鎖又は分枝鎖脂肪族基を意味するものとする。
【００８９】
「アリール」という用語は、場合により置換されている、１個から３個の芳香環を含むＣ６〜Ｃ１４芳香族部分を意味するものとする。好ましくは、このアリール基はＣ６〜Ｃ１０アリール基、より好ましくはＣ６アリール基である。好ましいアリール基には、これらに限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、及びフルオレニルが含まれる。
【００９０】
「アラルキル」又は「アリールアルキル」という用語は、そのどちらも独立に場合により置換された又は非置換であることができるアルキル基に、共有結合で結合したアリール基を含む基を意味するものとする。好ましくは、このアラルキル基は、これらに限定されるものではないが、ベンジル、フェネチル、及びナフチルメチルを含む（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。簡単にするため、「アリールアルキル（ａｒｙｌａｌｋｙｌ）」と記述された場合は、この用語及びこれに関連する用語は、化合物中の基の順序が「アリール−アルキル」であることを示すものとする。同様に、「アルキル−アリール」は、化合物中の基の順序が「アルキル−アリール」であることを示すものとする。
【００９１】
「ヘテロシクリル」、「複素環（の）」又は「複素環」という用語は、１個又は複数の原子がＮ、Ｏ、及びＳからなる群から独立に選択される、約３〜約１４個の原子を有する、場合により置換された芳香族、又は好ましくは非芳香族の一環、二環、又は三環式の構造である基を意味するものとする。二環式複素環の１つの環又は三環式複素環の２つの環は、インダン及び９，１０−ジヒドロアントラセンのごとく、芳香族とすることもできる。この複素環基は、炭素上で、例えば、オキソ又は上記に列挙された置換基の１つで場合により置換されている。この複素環基はまた、窒素上で、例えば、アルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルで、或いは硫黄上で、オキソ又は低級アルキルで独立に置換され得る。好ましい複素環基には、これらに限定されるものではないが、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、及びモルホリノが含まれる。特定の好ましい実施形態では、この複素環基は、アリール、ヘテロアリール、又はシクロアルキル基に縮合されている。このような縮合複素環の例には、これらに限定されるものではないが、テトラヒドロキノリン及びジヒドロベンゾフランが含まれる。特にこの用語の範囲から除外されるものは、環のＯ又はＳ原子が別のＯ又はＳ原子と隣接する化合物である。
【００９２】
特定の好ましい実施形態では、この複素環基は、ヘテロアリール基である。本明細書では、「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４個の環原子、好ましくは５、６、９、又は１０個の環原子を有し、環状配列中で共有される６、１０、又は１４個のπ電子を有し、炭素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立に選択される１個又は複数の間のヘテロ原子を有する、場合により置換された基を意味するものとする。例えば、ヘテロアリール基は、ピリミジニル、ピリジニル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル及びインドリニルとすることができる。好ましいヘテロアリール基には、これらに限定されるものではないが、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、及びイソオキサゾリルが含まれる。
【００９３】
「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、又は「ヘテロシクリレン」という用語は、２つの他の化学基の間に位置して、連結する役割を果たす、それぞれ上記で定義されたアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基を意味するものとする。
【００９４】
好ましいヘテロシクリル及びヘテロアリールには、これらに限定されるものではないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、及びキサンテニルが含まれる。
【００９５】
本明細書では、部分（例えば、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル等）が、「場合により置換されている」と記述されている場合、この基は、１〜４つ、好ましくは１〜３つ、より好ましくは１つ又は２つの非水素の置換基を場合により有することを意味する。適した置換基には、これらに限定されるものではないが、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（例えば、オキソで置換された環−ＣＨ−は−Ｃ（Ｏ）−である）ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アーレンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アーレンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノ、及びウレイド基が含まれる。（別段の指示がなければ）それ自体はさらに置換されていない好ましい置換基には、次のものがある。
（ａ）ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はアルケニル又はアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ０〜Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２〜Ｃ１５Ｎ、Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキル又は複素環又は他のアリール環に縮合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ７複素環、Ｃ５〜Ｃ１５ヘテロアリール或いはシクロアルキル、ヘテロシクリル、又はアリールに縮合又はスピロ縮合した任意の環（但し、前述のものはそれぞれ、上記（ａ）に列挙されたもう１つの部分でさらに場合により置換されている）、
（ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３０Ｒ３１［式中、ｎは０（この場合、この窒素は、置換される部分に直接結合している）から６であり、Ｒ３０及びＲ３１はそれぞれ、独立に、水素、シアノ、オキソ、カルボキサミド、アミジノ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ８アシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、但し、前述のものはそれぞれ、上記（ａ）に列挙されたもう１つの部分でさらに場合により置換されているか、或いはＲ３０及びＲ３１は、これらが結合しているＮと共にヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、それぞれは上記（ａ）からの１つから３つの置換基で場合により置換されている］。
【００９６】
「ハロヒドロカルビル」とは、１つからすべての水素が、１個又は複数のハロで置換されているヒドロカルビル部分のことである。
【００９７】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素、又はヨウ素を意味するものとする。本明細書では、「アシル」という用語は、アルキルカルボニル又はアリールカルボニル部分を指す。「アシルアミノ」という用語は、窒素原子に結合しているアミド基（即ち、ＲＣＯ−ＮＨ−）を指す。「カルバモイル」という用語は、カルボニル炭素原子に結合しているアミド基（即ち、ＮＨ２−ＣＯ−）を指す。アシルアミノ又はカルバモイル置換基の窒素原子は、さらに場合により置換されている。「スルホンアミド」という用語は、硫黄又は窒素原子のいずれかによって結合されたスルホンアミド置換基を指す。「アミノ」という用語は、ＮＨ２、アルキルアミノ、アリールアミノ、及び環状アミノ基を含むことを意味する。本明細書では、「ウレイド」という用語は、置換又は非置換尿素部分を指す。
【００９８】
「基」という用語は、１個又は複数の不対電子を含む化学部分を意味するものとする。
【００９９】
置換された部分は、そこで１つ又は複数の水素が、他の化学置換基で独立に置換されている部分である。非限定的な例としては、置換フェニルには、２−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−３−プロピルフェニルが含まれる。他の非限定的な例としては、置換Ｎ−オクチルには、２，４−ジメチル−５−エチル−オクチル及び３−シクロペンチル−オクチルが含まれる。この定義に包含されるものには、酸素で置換されてカルボニル−ＣＯ−を形成するメチレン（−ＣＨ２−）がある。
【０１００】
任意選択の置換基が、「１つ又は複数の」基から選択される場合、この定義には、特定の基の１つ、又は２つ以上の特定の基から選択される置換基であるすべての置換基が含まれるものと解される。
【０１０１】
さらに、環状部分（即ち、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール）上の置換基には、親の環状部分に縮合されて、二環式又は三環式縮合環系を形成する、５〜６員単環式及び９〜１４員二環式部分が含まれる。環状部分上の置換基には、共有結合によって親の環状部分に結合して、二環式又は三環式の二環系を成形する５〜６員単環式及び９〜１４員二環式部分も含まれる。例えば、場合により置換されたフェニルには、これらに限定されるものではないが、以下のものが含まれる。
【表１７】
2009509923.tif 000054
【０１０２】
当業者であれば分かるように、Ｘ５及びＸ６が一緒になって−Ｃ＝Ｃ−である場合、異なるが、等価の共鳴構造を、例えば次のごとく描くことができる。
【化２７】
2009509923.tif 000055
【０１０３】
上記で定義された「非置換の」部分（例えば、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロアリール等）は、この（上記の）部分の定義が別に提供する、任意選択の置換基をいずれも有しない上記定義の部分を意味する。したがって、例えば、「アリール」は、フェニル及びハロで置換されたフェニルを含むが、「非置換アリール」は、ハロで置換されたフェニルを含まない。
【０１０４】
本発明の一部の化合物は、キラル中心及び／又は幾何異性体中心（Ｅ−及びＺ−異性体）を有し、本発明は、すべてのこのような光学的、ジアステレオマー及び幾何異性体を包含するものと解される。本発明はまた、本明細書に開示されている化合物のすべての互変異性形態を含む。
【０１０５】
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグを含む。「プロドラッグ」という用語は、プロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合、このプロドラッグの活性成分を放出することが可能な、共有結合で結合された担体を表すものとする。活性成分の放出は、ｉｎ  ｖｉｖｏで起こる。プロドラッグは、当業者には既知の技術によって調製することができる。これらの技術は、一般に、所与の化合物において適当な官能基を修飾する。しかし、これらの修飾された官能基は、常套手順の操作によって又はｉｎ  ｖｉｖｏで元の官能基を再生する。本発明の化合物のプロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、カルボン酸、又は類似の基が修飾される化合物を含む。プロドラッグの例には、これらに限定されるものではないが、エステル（例えば、酢酸塩、ギ酸塩、及びベンゾエート誘導体）、本発明の化合物におけるヒドロキシ又はアミノ官能基のカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミド（例えば、トリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノ等）等が含まれる。
【０１０６】
本発明の化合物は、そのままで或いはｉｎ  ｖｉｖｏ加水分解性エステル又はｉｎ  ｖｉｖｏ加水分解性アミドの形態で投与することができる。カルボキシ基又はヒドロキシ基を含む本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ加水分解性エステルは、例えば、ヒト又は動物の体中で加水分解されて、親の酸又はアルコールを生成する薬剤として許容されるエステルである。カルボキシに対する適した薬剤として許容されるエステルには、Ｃ１〜６−アルコキシメチルエステル（例えば、メトキシメチル）、Ｃ１〜６−アルカノイルオキシメチルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチル）、フタリジルエステル、Ｃ３〜８−シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１〜６−アルキルエステル（例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル）、１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル（例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル、及びＣ１〜６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル）が含まれ、本発明の化合物中の任意のカルボキシ基において形成することができる。
【０１０７】
ヒドロキシ基を含む本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ加水分解性エステルには、リン酸エステルなどの無機エステル及びα−アシルオキシアルキルエーテル及びエステルのｉｎ  ｖｉｖｏ加水分解の結果分解して、親のヒドロキシ基を生じさせる関連する化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシに対してｉｎ  ｖｉｖｏ加水分解性エステルを形成する基の選択には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル及びで置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを生じさせる）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じさせる）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例には、環窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の３又は４位に結合しているモルホリノ及びピペラジノが含まれる。カルボキシ基を含む本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ加水分解性アミドに対する適した有用物としては、例えば、Ｎ−メチルアミド、Ｎ−エチルアミド、Ｎ−プロピルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミド又はＮ，Ｎ−ジエチルアミドなどのＮ−Ｃ１〜６−アルキルアミド又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６−アルキルアミドがある。
【０１０８】
前述のものは、本発明の種々の態様及びこれらの好ましい実施形態を単に要約するものであり、事実上限定するものではない。これらの態様及び実施形態を以下にさらに十分に説明する。
【０１０９】
化合物
本明細書に提示したデータは、本発明の化合物のヒストンデアセチラーゼ阻害効果を実証する。これらのデータは、本発明の化合物は、ヒストンデアセチラーゼの阻害に有用であることを合理的に期待させるものである。
【０１１０】
本発明による好ましい化合物には、表１のものが含まれ、これらは、本明細書に記載され、以下のスキームに図示される方法を用いて実質的に調製される。これらの例は、単に、本発明の第１の態様及び第２の態様の化合物の一部を例示する役割を果たし、本発明の範囲を限定するものではない。本出願におけるすべての化合物は、Ｃｈｅｍｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １０．０（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ．Ｃｏ、１００  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｐａｒｋ  Ｄｒｉｖｅ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、マサチューセッツ州０２１４０より入手可能）、Ｎａｍｅｐｒｏ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０９（ＡＣＤ  ｌａｂｓ、９０  Ａｄｅｌａｉｄｅ  Ｓｔｒｅｅｔ  Ｗｅｓｔ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、オンタリオ州、Ｍ５Ｈ、３Ｖ９、カナダから入手可能）を用いて命名するか、又はそれから推論した。
【表１８−１】
2009509923.tif 000056
【表１８−２】
2009509923.tif 000057
【表１８−３】
2009509923.tif 000058
【表１８−４】
2009509923.tif 000059
【表１８−５】
2009509923.tif 000060
【表１８−６】
2009509923.tif 000061
【０１１１】
合成スキーム及び実験手順
本発明の化合物は、当業者には既知の方法を使用して、以下に例として図示する反応スキームに従って調製することができる。これらのスキームは、本発明の化合物を製造するのに使用することができるいくつかの手順を例示する役割を果たす。当業者であれば、その他の一般的な合成手順を使用してもよいことを理解するであろう。本発明の化合物は、市販されている出発成分から調製することができる。本発明の化合物を得るために、当業者にはよく知られている手順により出発成分に任意の種類の置換をさせることができる。
【０１１２】
本発明は、以下の実施例（本発明の範囲を限定するものではなくそれを例示するために示された）を参照することによってさらに容易に理解されよう。
【０１１３】
【化２８】
2009509923.tif 000062
【実施例】
【０１１４】
（実施例１）
（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−オキソキノキサリン−６−カルボキサミド（化合物４ａ）
ステップ１：４−（（Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−２−メチルプロピルアミノ）−３−ニトロ安息香酸（化合物２ａ）
（Ｌ）−バリンメチルエステル塩酸塩（１．５４ｇ、９．１９ミリモル）（ｌａ）及び４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（１．７０ｇ、９．１９ミリモル）を共に室温でＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。次いで、トリエチルアミン（３．８４ｍＬ、２７．６ミリモル）を添加し、得られた溶液を８０℃に１６時間加熱した。冷却後、この溶液をろ過し、溶媒を除去した。この残渣、酸２ａがほぼ定量的収率で得られ、さらに精製することなく次の反応に使用した。ＬＲＭＳ（ＢＳＩ）：（計算値）２９６．３；（実測値）２９７．１（ＭＨ）＋。
【０１１５】
ステップ２：（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソプロピル−３−オキソキノキサリン−６−カルボン酸（化合物３ａ）
酸２ａ（２．７２ｇ、９．１９ミリモル）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（９８２ｍｇ、０．９１９ミリモル）を添加した。水素雰囲気下で１６時間撹拌後、この溶液をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮した。この残渣をフラシュクロマトグラフィーにより精製した後（ヘキサン中の０〜８０％ＥｔＯＡｃ溶離液）、結晶固体として化合物３ａが１．８３ｇ（８５％）得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）２３４．３；（実測値）２３５．４（ＭＨ）＋。
【０１１６】
ステップ３：（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−オキソキノキサリン−６−カルボキサミド（化合物４ａ）
酸３ａ（２３７ｍｇ、１．０１ミリモル）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、ＢＯＰ（５３５ｍｇ、１．２１ミリモル）を一度に添加した。５分間撹拌後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８４ｍｇ、１．２１ミリモル）を添加し、続いてトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０４ミリモル）を添加した。得られた溶液を２時間撹拌した後、すべての溶媒を除去した。残渣をフラシュクロマトグラフィーにより精製した後（ＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ溶離液）、淡ピンク色結晶固体として化合物４ａが８６ｍｇ（３４％）得られた。
【化２９】
2009509923.tif 000063
【０１１７】
（実施例２から１４）
実施例２から１３は、実施例１における化合物４ａについて記載したのと同じ手順を用いる、化合物４ｂからｋ及び５ｂからｃの調製を説明する。特性決定データを表２に示す。
【表１９−１】
2009509923.tif 000064
【表１９−２】
2009509923.tif 000065
【０１１８】
（実施例１５）
（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソキノキサリン−６−カルボキサミド（化合物６ｈ）
ステップ１から３：（Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド（化合物４ｈ）
３ａを３ｈに置き換えた以外は、実施例１、ステップ１から３、化合物４ａと同じ手順に従って、表題化合物４ｈが、収率３６％で得られた。
【化３０】
2009509923.tif 000066
【０１１９】
ステップ４：（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソキノキサリン−６−カルボキサミド（化合物６ｈ）
撹拌されている、４ｈ（７５ｍｇ、０．２ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、濃トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。この溶液を１時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で水抽出を実施した。この有機層を濃縮し、残渣を、Ｈ２Ｏ中のＭｅＯＨ（１５〜９５％）を使い分取逆相ＨＰＬＣ（ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ−１８、１００×４．６、５ｕＭ）によって精製して、黄色固体として表題化合物６ｈを得た（１５ｍｇ、２４％）。
【化３１】
2009509923.tif 000067
【０１２０】
（実施例１６）
（Ｓ）−１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−オキソキノキサリン−６−カルボキサミド（化合物８）
ステップ３：（Ｓ）−１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソプロピル−３−オキソキノキサリン−６−カルボン酸（化合物７）
酸３ａ（調製については、実施例１、化合物４ａ、ステップ１から２、スキーム１参照）（１３０ｍｇ、０．５５５ミリモル）、４−メトキシ−ベンズアルデヒド（０．０７０ｍＬ、０．５５５ミリモル）、ジブチルスズジクロライド（１７ｍｇ、０．０５６ミリモル）及びフェニルシラン（０．０８ｍＬ、０．６１０ミリモル）のすべてをＴＨＦ／ＤＭＦ（２：１、３ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を３日間撹拌した。溶媒の除去及びフラシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ溶離液）によるこの残渣の精製の後、白色結晶固体として化合物７が１１４ｍｇ（５８％）得られた。
【化３２】
2009509923.tif 000068
【０１２１】
ステップ４：（Ｓ）−１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−オキソキノキサリン−６−カルボキサミド（化合物８）
酸３ａを酸７に置き換えた以外は、実施例４ａ、ステップ３（スキーム１）に記載の手順に従って、表題化合物８が、白色結晶固体として収率３９％で得られた。
【化３３】
2009509923.tif 000069
【０１２２】
（実施例１８）
（Ｓ）−Ｎ−（５−（ヒドロキシカルバモイル）ペンチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソプロピル−３−オキソキノキサリン−６−カルボキサミド（化合物１３）
ステップ３：（Ｓ）−６−（２−イソプロピル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド）ヘキサン酸メチル（化合物１１）
酸３ａ（調製については、実施例１（化合物４ａ）、ステップ１から２、スキーム１参照）（３５６ｍｇ、１．５２ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、次にＢＯＰ（８０５ｍｇ、１．８２ミリモル）を一度に添加した。室温で５分間撹拌後、６−アミノヘキサン酸メチルエステル１０（３３１ｍｇ、１．８２ミリモル）を添加し、続いてトリエチルアミン（１．０６ｍＬ、７．６０ミリモル）を添加した。得られた溶液を２時間撹拌した後、溶媒を除去した。残渣をフラシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ溶離液）により精製した後、淡黄色結晶固体として化合物１１が得られた（５４７ｍｇ、９９％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３６１．４；（実測値）３６２．１（ＭＨ）＋。
【０１２３】
ステップ４：（Ｓ）−６−（２−イソプロピル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド）−ヘキサン酸（化合物１２）
メチルエステル１１（５４７ｍｇ、１．５０ミリモル）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：２：１、４ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に水酸化リチウム一水和物（３１９ｍｇ、７．２０ミリモル）を添加した。室温で２時間撹拌後、この溶液をＨＣｌでｐＨ＝６に酸性化し、ブラインからＥｔＯＡｃで抽出した。フラシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ溶離液）によるこの残渣の精製後、淡黄色結晶固体として化合物１２が４２８ｍｇ（８１％）得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＬ）：（計算値）３４７．４；（実測値）３４８．６（ＭＨ）＋。
【０１２４】
ステップ５：（Ｓ）−Ｎ−（５−（ヒドロキシカルバモイル）ペンチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソプロピル−３−オキソキノキサリン−６−カルボキサミド（化合物１３）
酸３ａを酸１２に置き換えた以外は、実施例１、化合物４ａ、ステップ３（スキーム１）に記載の手順に従って、表題化合物が淡黄色結晶固体として収率４４％で得られた。
【化３４】
2009509923.tif 000070
【０１２５】
【化３５】
2009509923.tif 000071
【０１２６】
（実施例１９）
（Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド（化合物１６ａ）
ステップ１：（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソプロピル−３−オキソキノキサリン−６−カルボン酸メチル（化合物１４）
酸３ａ（調製については、実施例１（化合物４ａ）、ステップ１から２、スキーム１参照）（１．５ｇ、６．４０ミリモル）及びＢＯＰ（１．８１３ｇ、４．０９８ミリモル）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した。反応を３時間撹拌した。この反応をＭｅＯＨ（４ｍＬ）でクエンチし、１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、有機相をＮａＨＣＯ３で２回、及びブラインで１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して、ろ過し、濃縮した。ＭｅＯＨから結晶化することによって、表題化合物１４が白色固体として得られた（１．３４ｇ、８４％）。
【化３６】
2009509923.tif 000072
【０１２７】
ステップ２：（Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−２−イソプロピル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸メチル（化合物１５ａ）
酸３ａを１４に置き換えた以外は、実施例１６、ステップ３（スキーム１）に記載の手順に従って、表題化合物１５が得られ、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０１２８】
ステップ３：（Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド（化合物１６ａ）
１５ａの反応混合物に、５０重量％ＮＨ２ＯＨ溶液（１ｍＬ）及び１Ｎ  ＮａＯＨ（５当量）を添加し、２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、この残渣を、Ｈ２Ｏ中のＭｅＯＨ（１０〜９５％）による分取逆相ＨＰＬＣ（ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ−１８、１００×４．６、５ｕＭ）によって精製して、表題化合物１６ａを得た。
【０１２９】
表題化合物１６ａが、白色固体として得られた（７ｍｇ、１０％）。
【化３７】
2009509923.tif 000073
【０１３０】
（実施例２０）
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボキサミド（化合物１８ａ）
ステップ２：（Ｓ）−２−イソプロピル−３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸メチル（化合物１７ａ）
スルホンアミドの調製に関する一般的な手順：メチルエステル１４（５００ｍｇ、２．０ミリモル）及びベンゼンスルホニルクロライド（１．１３ｇ、６．４ミリモル）をピリジン（２ｍＬ）中室温で撹拌し、反応の進行をＭＳ及びＴＬＣで追跡した。１６時間後、減圧下でピリジンを除去し、この粗生成物を、ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃで溶離してカラムクロマトグラフィーによって精製して、１７ａを収率８１％で得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３８８．４；（実測値）３８９．１（ＭＨ）＋。
【０１３１】
ステップ３：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−ベンゼンスルホニル−２−イソプロピル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド（化合物１８ａ）
メチルエステル１５ａを１７ａに置き換えた以外は、実施例１９、ステップ３（スキーム２）に記載の手順に従って、表題化合物１８ａが、ピンク色固体として得られた（２０ｍｇ、３０％）。
【化３８】
2009509923.tif 000074
【０１３２】
（実施例２１から３２）
実施例２１から３２は、実施例１９における化合物１６ａ又は実施例２０における化合物１８ａに関して説明したのと同じ手順を用いて、化合物１６（ｂからｈ）及び化合物１８（ｂからｆ）の調製を説明する。特性決定データを表３に示す。
【表２０−１】
2009509923.tif 000075
【表２０−２】
2009509923.tif 000076
【表２０−３】
2009509923.tif 000077
【０１３３】
【化３９】
2009509923.tif 000078
【０１３４】
（実施例３３）
Ｎ１−（２−アミノフェニル）−Ｎ８−（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソプロピル−３−オキソキノキサリン−６−イル）オクタンジアミド（化合物２３ａ）
ステップ１：（Ｓ）−２−（２，４−ジニトロフェニルアミノ）−３−メチルブタン酸メチル（化合物１９ａ）
４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸を１−フルオロ−２，４−ジニトロベンゼンに置き換えた以外は、実施例１、化合物４ａ、ステップ１（スキーム１）に記載の手順に従って、表題化合物１９ａがほぼ定量的収率で得られ、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）２９７．３；（実測値）２９８．１（ＭＨ）＋。
【０１３５】
ステップ２：（Ｓ）−７−アミノ−３，４−ジヒドロ−３−イソプロピルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（化合物２０ａ）
化合物２ａを１９ａに置き換えた以外は、実施例１、４ａ、ステップ２（スキーム１）に記載の手順に従って、表題化合物２０ａが、淡褐色結晶固体として収率８８％で得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）２０５．３；（実測値）２０６．２（ＭＨ）＋。
【０１３６】
ステップ３：７−（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソプロピル−３−オキソキノキサリン−６−イルカルバモイル）−ヘプタン酸メチル（化合物２１ａ）
アニリン２０ａ（５０８ｍｇ、２．４８ミリモル）をＴＨＦ／ピリジン（２：１、６ｍＬ）に溶解し、続いて７−クロロカルボニルヘプタン酸メチル（０．３８７ｍＬ、２．７２ミリモル）を添加した。室温で１６時間撹拌後、溶媒を除去した。残渣を、フラシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜８０％ＥｔＯＡｃ溶離液）によって精製して、淡ピンク色結晶固体として化合物２１ａを得た（２４７ｍｇ、２７％）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３７５．５；（実測値）３７６．１（ＭＨ）＋。
【０１３７】
ステップ４：７−（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソプロピル−３−オキソキノキサリン−６−イルカルバモイル）−ヘプタン酸（化合物２２ａ）
メチルエステル１１を２１ａに置き換えた以外は、実施例１８、ステップ４（スキーム１）に記載の手順に従って、表題化合物２２ａが、淡褐色結晶固体として収率７６％で得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３６１．４；（実測値）３６２．３（ＭＨ）＋。
【０１３８】
ステップ５：Ｎ１−（２−アミノフェニル）−Ｎ８−（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソプロピル−３−オキソキノキサリン−６−イル）オクタンジアミド（化合物２３ａ）
酸３ａを酸２２ａに、及びヒドロキシルアミン塩酸塩をベンゼン−１，２−ジアミンに置き換えた以外は、実施例１、化合物４ａ、ステップ３（スキーム１）に記載の手順に従って、表題化合物２３ａが、淡褐色結晶固体として収率７１％で単離された。
【化４０】
2009509923.tif 000079
【０１３９】
（実施例３４から３７）
実施例３４から３７は、実施例３３において化合物２３ａ１に関して説明したのと同じ手順を用いて、化合物２３ａ２、２４ａ、２４ｅ及び２４ｆの調製を説明する。特性決定データを表４に示す。
【表２１】
2009509923.tif 000080
【０１４０】
（実施例３８）
Ｎ１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソプロピル−３−オキソキノキサリン−６−イル）−Ｎ８−ヒドロキシオクタンジアミド（化合物２６ｅ）
ステップ５：７−（（Ｒ）−１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソプロピル−３−オキソキノキサリン−６−イルカルバモイル）ヘプタン酸（化合物２５ｅ）
酸２２ａを調製して、２２ｅを得るために、ステップ１から４（スキーム３）に記載された手順に従った。次いで、酸３ａを酸２２ｅに置き換えた以外は、実施例１６、ステップ３（スキーム１）に記載の手順に従って、表題化合物２５ｅが、白色結晶固体として収率４４％で得られた。
【化４１】
2009509923.tif 000081
【０１４１】
ステップ６：Ｎ１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソプロピル−３−オキソキノキサリン−６−イル）−Ｎ８−ヒドロキシオクタンジアミド（化合物２６ｅ）
酸３ａを酸２５ｅに置き換えた以外は、実施例１、４ａ、ステップ３（スキーム１）に記載の手順に従って、表題化合物２６ｅが、白色結晶固体として収率２７％で得られた。
【化４２】
2009509923.tif 000082
【０１４２】
（実施例４０）
Ｎ−（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソプロピル−３−オキソキノキサリン−６−イル）−８−（オキサゾール−２−イル）−８−オキソオクタンアミド（化合物２９ａ）
ステップ６：Ｎ−（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソプロピル−３−オキソキノキサリン−６−イル）−８−（オキサゾール−２−イル）−８−オキソオクタンアミド（化合物２９ａ）
アミド２７ａを調製するために、実施例１、化合物４ａ、ステップ３（スキーム１）及び実施例３９、ステップ５（スキーム３）に記載された手順に従った。オキサゾール（０．３１ｍＬ、４．７２ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を−７８℃に冷却した。次にブチルリチウム（２．９５ｍＬ、４．７２ミリモル、１．６Ｍヘキサン溶液）を１５分にわたり滴下した、続いてアミド２７ａ（１５９ｍｇ、０．３９３ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温まで加温し、次いで４０℃に１６時間加熱した。冷却後、この溶液を塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ溶離液）により精製した後、化合物２９ａが、淡黄色結晶固体として２２ｍｇ（２３％）得られた。
【化４３】
2009509923.tif 000083
【０１４３】
【化４４】
2009509923.tif 000084
【０１４４】
（実施例４３）
６−（（Ｒ）−１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソキノキサリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−オキシ−ヘキサンアミド（化合物４３）
ステップ１：Ｒ−２−（２−ニトロフェニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（化合物３８）
（Ｄ）−セリン３７（２．３３ｇ、２２．２ミリモル）及び１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２．３４ｍＬ、２２．２ミリモル）をＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１、１５ｍＬ）に室温で溶解した。次いでＫ２ＣＯ３（６．１０ｇ、４４．０ミリモル）を添加し、この溶液を１０５℃で１６時間加熱した。反応を冷却後、懸濁液をろ過し、ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏで洗浄して、収量１．１６ｇの橙色固体を得た（２３％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）２２６；（実測値）２２７（ＭＨ）＋。
【０１４５】
ステップ２：Ｒ−２−（２−ニトロフェニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸メチル（化合物３９）
化合物３８（１．１６ｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、先の溶液にＫ２ＣＯ３（８２９ｍｇ、１．２ミリモル）及びＭｅＩ（９６８ｕＬ、１５ミリモル）を室温で添加した。この反応混合物を１６時間撹拌し、Ｋ２ＣＯ３をろ過し、ＤＭＦを除去した。この残渣をＤＣＭ−ＣＨＣｌ３に溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、ろ過し、濃縮した。黄色固体３９が８４％（１．０１ｇ）で得られた。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）２４０．２；（実測値）２４１．２（ＭＨ）＋。
【０１４６】
ステップ３：Ｒ−３，４−ジヒドロ−３−（ヒドロキシメチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（化合物４０）
化合物３９を化合物２ａに置き換えた以外は、スキーム１、ステップ３、実施例１、化合物４ａに記載の手順に従って、表題化合物４０が、５２％（３８９ｍｇ）で得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）１７８．２；（実測値）１７９．３（ＭＨ）＋。
【０１４７】
ステップ４：Ｒ−４−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−３−（ヒドロキシメチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（化合物４１）
化合物４０を化合物３ａに置き換えた以外は、スキーム１、ステップ３、及び実施例１６に記載の手順に従って、表題化合物４１が、白色固体として得られた（９５％、４６０ｍｇ）。
【化４５】
2009509923.tif 000085
【０１４８】
ステップ５：６−（（Ｒ）−１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソキノキサリン−２−イル）−４−オキシ−ヘキサン酸（化合物４２）
化合物４１（４６０ｍｇ、１．５４ミリモル）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（６２６ｍｇ、２．７７ミリモル）、４−ブロモブタン酸メチル（７．２ｍＬ、６１．４ミリモル）、及びＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物を、４０％ＫＯＨ（５ｍＬ）の存在下室温で３日間撹拌した。次いで、水及びＤＣＭを添加した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン：１：２からＡｃＯＥｔ）にかけて、生成物４２（１４５ｍｇ、２４％）を得た。
【化４６】
2009509923.tif 000086
【０１４９】
ステップ６：Ｒ−６−（（Ｒ）−１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソキノキサリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−オキシ−ヘキサンアミド（化合物４３）
化合物４２を化合物３ａに置き換えた以外は、スキーム１、ステップ３、及び実施例１に記載の手順に従って、表題化合物４３が、ベージュ色固体として得られた（４９ｍｇ、６８％）。
【化４７】
2009509923.tif 000087
【０１５０】
（実施例４５）
６−（１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソキノキサリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド（化合物４７ａ）
ステップ５：６−（１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソキノキサリン−２−イル）ヘキサン酸（化合物４４）
化合物４１を化合物３ａ（調製については、実施例２８、ステップ１から４、スキーム４参照）に置き換えた以外は、スキーム１、ステップ４、実施例１８に記載の手順に従って、表題化合物４４が、固体として得られた（７４％、２９８ｍｇ）。
【化４８】
2009509923.tif 000088
【０１５１】
ステップ６：６−（１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソキノキサリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド（化合物４７ａ）
化合物４４（調製については、実施例４４、ステップ１から５、スキーム５参照）を化合物３ａに置き換えた以外は、スキーム１、ステップ３、実施例１、化合物４ａに記載の手順に従って、表題化合物４７ａが、黄色固体として２２％（２３ｍｇ）で得られた。
【化４９】
2009509923.tif 000089
【０１５２】
（実施例４６）
６−（１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ヘキサンアミド（化合物４７ｂ）
ステップ６：６−（１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ヘキサンアミド（化合物４７ｂ）
化合物４４（調製については、実施例４４、ステップ１から５、スキーム５参照）を化合物３ａに置き換え、且つ、ベンゼン−１，２−ジアミンをヒドロキシルアミンに置き換えた以外は、スキーム１、ステップ３、実施例１、化合物４ａに記載の手順に従って、表題化合物４７ｂが、黄色固体として得られた（１１６ｍｇ、９４％）。
【化５０】
2009509923.tif 000090
【０１５３】
（実施例４７）
６−（１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）ヘキサナミド（化合物４９）
ステップ６：６−（１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（２−ニトロ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）ヘキサンアミド（化合物４８）
化合物４４を化合物６１に、及びＢＯＰ／ＤＭＦをオキサリルジクロライド／ＤＣＭに置き換えた以外は、スキーム８、ステップ２、実施例６２に記載の手順に従って、表題化合物が固体として１６％（１７ｍｇ）で得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）５８５．１；（実測値）５８６．２（ＭＨ）＋。
【０１５４】
ステップ７：．６−（１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）ヘキサンアミド（化合物４９）
化合物４８を化合物６２に置き換えた以外は、スキーム８、ステップ４、実施例６２に記載の手順に従って、表題化合物４９が、固体として９９％（１６ｍｇ）で得られた。
【化５１】
2009509923.tif 000091
【０１５５】
【化５２】
2009509923.tif 000092
【０１５６】
（実施例４８）
４−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−（（チオフェン−２−イル）メチル）キノキサリン−４（１Ｈ）−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物５４ａ１）
ステップ１：（Ｓ）−２−（２−ニトロフェニルアミノ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン酸（化合物５０ａ１）
（Ｓ）−２−アミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン酸（２．５１ｇ、１４．６６ミリモル）及び１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１．５３ｍＬ、１４．６６ミリモル）を共に、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：１、２４ｍＬ）に室温で溶解した。次いで、炭酸カリウム（１．５６ｇ、１１．２８ミリモル）を添加し、得られた溶液を１００℃で１６時間加熱した。冷却後、この溶液をろ過し、溶媒を除去した。この残渣、アニリン５０ａ１がほぼ定量的収率で得られ、さらに精製することなく次の反応に使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）２９２．３；（実測値）２９３．１（ＭＨ）＋。
【０１５７】
ステップ２：（Ｓ）−２−（２−ニトロフェニルアミノ）３−（チオフェン−２−イル）プロパン酸メチル（化合物５１ａ１）
アニリン５０ａ１（４．２９ｇ、１４．６６ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に室温で溶解した。次いで、炭酸カリウム（８．１０ｇ、５８．６４ミリモル）及びヨウ化メチル（２．７４ｍＬ、４３．９８ミリモル）を添加し、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。ブラインからＥｔＯＡｃで抽出した後、有機層を濃縮し、この残渣、アニリン５１ａ１がほぼ定量的収率で得られた。この材料をさらに精製することなく次の反応に使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３０６．３；（実測値）３０７．２（ＭＨ）＋。
【０１５８】
ステップ３：（Ｓ）−３−（チオフェン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（化合物５２ａ１）
酸２ａをエステル５１ａ１に置き換えた以外は、実施例１、化合物４ａ、ステップ２、スキーム１に記載されたのと同じ手順に従って、表題化合物が淡橙色結晶固体として収率７６％で単離された。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）２４４．３；（実測値）２４５．１（ＭＨ）＋。
【０１５９】
ステップ４：４−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−（（チオフェン−２−イル）メチル）キノキサリン−４（１Ｈ）−イル）メチル）安息香酸（化合物５３ａ１）
酸３ａを化合物５２ａ１に置き換えた以外は、実施例１６、ステップ３、スキーム１に記載されたのと同じ手順に従って、表題化合物が淡黄色の泡として収率８１％で単離された。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３７８．４；（実測値）３７９．１（ＭＨ）＋。
【０１６０】
ステップ５：４−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−（（チオフェン−２−イル）メチル）キノキサリン−４（１Ｈ）−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物５４ａ１）
酸３ａを酸５３ａ１に置き換えた以外は、実施例１、化合物４ａ、ステップ３（スキーム１）に記載された手順に従って、表題化合物が淡ベージュ色結晶固体として収率１８％で得られた。
【化５３】
2009509923.tif 000093
【０１６１】
（実施例５０）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−ベンズアミド（化合物５４ｂ１）
ステップ１：２−（２−ニトロフェニルアミノ）酢酸メチル（化合物５１ｂ１）
グリシンメチルエステル塩酸塩（０．７５３４ｇ、６ミリモル）及び１−フルオロ−３−ニトロベンゼン（０．８７４８ｇ、６．２ミリモル）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解した。この混合物にトリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５ミリモル）を添加し、この反応をＮ２雰囲気下８０℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥し、ろ過し、濃縮して、橙色のガムとして粗製２−（２−ニトロフェニルアミノ）酢酸メチルを得た。
【０１６２】
ステップ２：３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（化合物５２ｂ１）
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の粗製化合物５１ｂ１（０．９３２ｇ、４．４２ミリモル）及び５％Ｐｄ／Ｃを、水素雰囲気下（４０ポンド／平方インチ）に置いた。１時間後、触媒をろ過し、メタノールを除去し、この残渣を１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離してフラシュクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物５２ｂ１が、褐色固体として得られた（０．３２５ｇ、５０％）。
【化５４】
2009509923.tif 000094
【０１６３】
ステップ３：４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）メチル）安息香酸メチル（化合物５３ｂ１）
化合物５２ｂ１を化合物３ａに置き換えた以外は、スキーム１、ステップ３、及び実施例１６、に記載された手順に従って、表題化合物５３ｂ１が、白色のふわふわした固体として得られた（７７％）。
【化５５】
2009509923.tif 000095
【０１６４】
ステップ４：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（３−オキソ−３、４ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−ベンズアミド（化合物５４ｂ１）
５３ｂ１（４１ｍｇ、０．１３９ミリモル）の１：１ＴＨＦ／メタノール（０．８３ｍＬ）溶液に、水（０．８７ｍＬ）中のヒドロキシルアミン５０重量％溶液を添加した。次いで、この混合物に水酸化ナトリウム粉末（４４ｍｇ、１．１１２ミリモル）を添加した。室温で１．５時間撹拌後、この反応を氷酢酸（０．１５ｍＬ）でクエンチし、次いで真空下で濃縮した。次いで、この生成物をメタノール／水（２：１）に懸濁させてろ過した。残渣をメタノールでさらに洗浄し、次いで真空下で乾燥して、表題化合物５４ｂ１を白色固体として（３０ｍｇ、７３％）得た。
【化５６】
2009509923.tif 000096
【０１６５】
（実施例４９及び５１から５４）
実施例４９及び５１から５４は、実施例４８における化合物５４ａ１及び実施例５０における化合物５４ｂ１に対して記載されたのと同じ手順を用いて、化合物５４ａ２及び５４ｂ２−２１の調製を説明する。特性決定データを表５に示す。
【表２２−１】
2009509923.tif 000097
【表２２−２】
2009509923.tif 000098
【表２２−３】
2009509923.tif 000099
【表２２−４】
2009509923.tif 000100
【表２２−５】
2009509923.tif 000101
【０１６６】
（実施例５２）
実施例５２は、実施例５０における化合物５４ｂ１に関して記載されたのと同じ手順を用いて、化合物５４ｃの調製を説明する。特性決定データを表６に示す。
【表２３】
2009509923.tif 000102
【０１６７】
（実施例５５）
４−（（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−（（チオフェン−２−イル）メチル）キノキサリン−４（１Ｈ）−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物５６ａ）
ステップ４：４−（（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−（（チオフェン−２−イル）メチル）キノキサリン−４（１Ｈ）−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物５６ａ）
ステップ１の（Ｄ）−２−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸を（Ｌ）−２−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸に、及びステップ４の４−ホルミル−安息香酸を３−ホルミル−安息香酸に置き換えた以外は、実施例４８、化合物５４ａ２、ステップ１から５（スキーム６）に記載の手順に従って、表題化合物が淡ピンク色結晶固体として収率１２％で得られた。
【化５７】
2009509923.tif 000103
【０１６８】
【化５８】
2009509923.tif 000104
【０１６９】
（実施例６２）
４−（（Ｓ）−２−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソキノキサリン−６−イル）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（化合物６２）
ステップ１：ｐ−（４−フルオロ−３−ニトロベンゼン）−安息香酸（化合物５９）
撹拌されている、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２．１０ｇ、９．５ミリモル）及び４−カルボキシベンゼンボロン酸（１．７４ｇ、１０．５ミリモル）のトルエン：エタノール１：１混合物（４０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３２９ｍｇ、０．２９ミリモル）、及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、９．２ｍＬ）を添加した。この溶液をＮ２で５分間脱気し、次いで６０℃に加熱し、３時間撹拌しておいた。水（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で水抽出を実施した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で蒸発させた。１：１ＡｃＯＥｔ：ヘキサンから純粋なＡｃＯＥｔに移行する溶媒系を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製を行った。これにより、白色固体として５９が得られた（８５０ｍｇ、３５％）。
【化５９】
2009509923.tif 000105
【０１７０】
ステップ２：Ｎ−（２−ニトロ−５−（チオフェン−２−イル）４−［４−フルオロ−３−ニトロ）ビフェニル）ベンズアミド（化合物６０）
撹拌されている、５９（１５０ｍｇ、０．５７４ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（２Ｍ、４３１ｍＬ、０．８６２ミリモル）及びＤＭＦ（１滴）を添加した。得られた溶液を２０分間撹拌した。回転蒸発を介してＤＣＭを除去し、ピリジン（１０ｍＬ）を、続いて２−ニトロ−４−チオフェン−２−イル−アニリン（１２６ｍｇ、０．５７４ミリモル）、及びＮａＨ（９１ｍｇ、２．２９ミリモル）を添加した。この反応を１時間撹拌した後、酢酸（１ｍＬ）でクエンチした。減圧下でピリジンを除去し、４：１ＡｃＯＥｔ：ヘキサン溶媒系を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製を行った。これにより、黄色固体として６０が得られた（１６０ｍｇ、６０％）。
【化６０】
2009509923.tif 000106
【０１７１】
ステップ３：Ｎ−（２−ニトロ−５−（チオフェン−２−イル）４−［４−（Ｓ）−メチル２−（２−ニトロフェニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート−３−ニトロ］ビフェニル）ベンズアミド（化合物６１）
撹拌されている、６０（１４５ｍｇ、０．３１ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｌ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩（７９ｍｇ、０．３１ミリモル）及びトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７８ミリモル）を添加した。この溶液を６０℃に加熱し、１５時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で水抽出を実施した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で蒸発させた。１：２ＡｃＯＥｔ：ヘキサン溶媒系を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製を行った。これにより、橙色固体として６１が得られた（９０ｍｇ、４３％）。
【化６１】
2009509923.tif 000107
【０１７２】
ステップ４：４−（（Ｓ）−２−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソキノキサリン−６イル）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（化合物６２）
ＭｅＯＨ／ＴＨＦの２：３混合物（５ｍＬ）中の、化合物６１（７０ｍｇ、０．１０６ミリモル）及び塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１４３ｍｇ、０．６３５ミリモル）懸濁液を密閉管中で７５℃において１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、フラシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２０％ＥｔＯＡｃ溶離液）によって精製して、化合物６２を橙色固体として得た（２５ｍｇ、４２％）。
【化６２】
2009509923.tif 000108
【０１７３】
【化６３】
2009509923.tif 000109
【０１７４】
（実施例６４）
（Ｅ）−３−（（Ｓ）−２−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソキノキサリン−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（化合物６６ｃ）
ステップ１：（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸メチル（化合物６３ｃ）
（Ｌ）−バリンメチルエステル塩酸塩を（Ｌ）−トリプトファンメチルエステル塩酸塩（１ｃ）で、及び３−ニトロ−４−フルオロ安息香酸を４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンで置き換えた以外は、実施例１、化合物４ａ、ステップ１、スキーム１に記載された手順に従って、表題化合物が暗橙色固体としてほぼ定量的収率で回収された。
【化６４】
2009509923.tif 000110
【０１７５】
ステップ２：（Ｓ）−３−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−７−ブロモ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（化合物６４ｃ）
化合物６３ｃを化合物３ａに置き換えた以外は、スキーム１、ステップ３、及び実施例１６に記載された手順に従って、表題化合物６４ｃが収率３５％で得られた。
【化６５】
2009509923.tif 000111
【０１７６】
ステップ３：（Ｓ，Ｅ）−３−（２−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）アクリル酸（化合物６５ｃ）
化合物６４ｃを化合物６３ｃに置き換えた以外は、スキーム９、ステップ２、及び実施例６６に記載された手順に従って、表題化合物６５ｃが収率４９％で得られた。
【化６６】
2009509923.tif 000112
【０１７７】
ステップ４：（Ｅ）−３−（（Ｓ）−２−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソキノキサリン−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（化合物６６ｃ）
化合物３ａを化合物６５ｃで置き換えた以外は、実施例１、化合物４ａ、ステップ３、スキーム１に記載された手順に従って、表題化合物が収率６３％で回収された（調製についてはスキーム８、実施例４３、ステップ１から３、参照）。
【化６７】
2009509923.tif 000113
【０１７８】
（実施例６５）
実施例６５は、実施例６４の化合物６６ｃに関して記載されているのと同じ手順を用いて、化合物６６ｆの調製を説明する。特性決定データを表７に示す。
【表２４】
2009509923.tif 000114
【０１７９】
（実施例６６）
３−（（Ｓ）−２−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソキノキサリン−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミド（化合物６９）
ステップ２：（Ｅ）−３−（４−（（Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ）−３−ニトロフェニル）アクリル酸（化合物６７）
撹拌されている、化合物６３ｃ（１．３５ｇ、３．２３ミリモル）（調製については実施例６４、ステップ１、スキーム９参照）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ、０．０９７ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（５９ｍｇ、０．１９５ミリモル）、トリエチルアミン（１．１３ｍＬ、８．０８ミリモル）、及びアクリル酸（０．２６４ｍＬ、３．８８ミリモル）を添加した。得られた溶液を窒素で１０分間脱気し、１００℃で１６時間加熱した。ＤＭＦを回転蒸発を介して除去し、得られた油を水（３０ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で水抽出を実施した。２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃの勾配溶媒系を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製を行った。これにより、橙色固体として６３が得られた（５００ｍｇ、３８％）。
【化６８】
2009509923.tif 000115
【０１８０】
ステップ３：３−（（Ｓ）−２−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソキノキサリン−６−イル）プロパン酸（化合物６８）
酸２ａを化合物６７で置き換えた以外は、実施例１、化合物４ａ、ステップ２、スキーム１に記載された手順に従って、表題化合物がベージュ色固体として収率ほぼ８０％で回収された。
【化６９】
2009509923.tif 000116
【０１８１】
ステップ４：３−（（Ｓ）−２−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソキノキサリン−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミド（化合物６９）
酸３ａを化合物６８で置き換えた以外は、実施例１、化合物４ａ、ステップ３、スキーム１に記載された手順に従って、表題化合物が白色固体として収率１７％で回収された。
【化７０】
2009509923.tif 000117
【０１８２】
【化７１】
2009509923.tif 000118
【０１８３】
中間体６６の合成：７−ブロモへキサン酸メチル
６−ブロモへキサン酸（１０ｇ、５０ミリモル）のＭｅＯＨ溶液に、数滴のＨ２ＳＯ４を添加した。次いで、この混合物を一晩還流した。メタノールを蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に取り、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥した。次いで溶媒を蒸発させて、所望のエステル（１０．７ｇ）をわずかに黄色の油として定量的収率で得た。
【化７２】
2009509923.tif 000119
【０１８４】
中間体６４ｂの合成：６−（２，４−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１（４Ｈ）−イル）ヘキサン酸メチル
イサト酸無水物（１ｇ、６ミリモル）の無水ＤＭＦ溶液に、水素化ナトリウム（０．１５ｇ、６ミリモル）を窒素下０〜５℃で添加した。３０分後、メチル６−（２，４−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１（４Ｈ）、中間体３（１．２６ｇ；６ミリモル）を滴下し、混合物を室温で一晩中撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り、有機層を水、ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４により乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）を用いて、シリカゲルにより精製して、６４ｂを得た（０．５６ｇ、３２％）。
【化７３】
2009509923.tif 000120
【０１８５】
（実施例６７）
６−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−イソブチル−２，５−ジオキソベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド（化合物６８ｂ１）
ステップ１：ベンゾジアゼピン環の形成：方法Ａ  （Ｓ）−６−（３−イソブチル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）ヘキサン酸メチル（化合物６５ｂ１）
イサト酸無水物６４ｂ１（５ミリモル）（又は６４ａ）の酢酸溶液に、Ｌ−ロイシン（５ミリモル）を添加し、この混合物を、Ｒｅｄｄｙら（Ｓｙｎ  Ｃｏｍｍ．３３、２３７〜２４１、２００３）の手順に従って一晩還流した。冷却後、ＮａＨＣＯ３を、続いてＮＨ４Ｃｌを添加し、次いで、この溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４により乾燥した。溶媒の蒸発後、ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルにより、残渣を精製して６５ｂ１（又は６５ａ）を得た。
【０１８６】
ステップ２：（Ｓ）−６−（３−イソブチル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）ヘキサン酸（化合物６７ｂ１）
エステル６５ｂ１（５０ｍｇ、０．１４ミリモル）の１０ｍＬのＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１）溶液に、水酸化リチウム（０．２ミリモル）の水（５ｍＬ）溶液を添加した。９０分後、溶媒を蒸発させ、この残渣を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出して、所望の酸６７ｂ１を得た。
【０１８７】
ステップ３：６−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−イソブチル−２，５−ジオキソベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド（化合物６８ｂ１）。方法Ｅ
酸６７ｂ１（０．２１ミリモル）のＤＭＦ溶液に、ＨＯＢｔ（０．２１ミリモル）、ＥＤＣｌ（０．２１ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．２１ミリモル）及びＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ社から商業的に購入するか、又はＦｌｏｙｄら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、８０４５〜８０４８、１９９６）の手順に従って調製された樹脂に結合されたＯ−ヒドロキシルアミン（０．０７ミリモル）を添加した。混合物を一晩振とうした。次いでこの樹脂をＤＭＦ（３×）、ＤＣＭ（３×）及びＭｅＯＨ（３×）で洗浄し、高真空下で乾燥した。この樹脂をＴＦＡ：ＤＣＭ（２０％）で４時間処理し、この液体を回収し、蒸発させて残渣を得て、分取ＨＰＬＣにより精製して、分取ＨＰＬＣによる精製後ヒドロキサム酸６８ｂ１を白色固体（３ｍｇ）として収率１５％で得た。
【化７４】
2009509923.tif 000121
【０１８８】
（実施例６８）
６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−ジオキソベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド（化合物６８ｂ２）
ステップ１：ベンゾジアゼピン環の形成：方法Ｂ  ６−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）ヘキサン酸メチル（化合物６５ｂ２）
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、４２、５２４１に記載の手順に従って、無水ピリジン（２．０ｍＬ）中のイサト酸無水物６４ａ又は６４ｂ（０．７２ミリモル）及びＧｌｙ−ＯＭｅメチルエステル（０．８０ミリモル）を、窒素下１００℃で１６時間加熱した。この溶液を蒸発させ、ジフェニルエーテル（１．５ｍＬ）を加えた。この不均一な混合物を１８０℃で１時間加熱した。ＥｔＯＡｃ及びヘキサンを用いてシリカゲルにより精製後、中間体６５ｂ２（又は６５ａ）が得られた。
【化７５】
2009509923.tif 000122
【０１８９】
ステップ２：６−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［ｌ，４］ジアゼピン−１−イル）ヘキサン酸（化合物６７ｂ２）
６５ｂ１を６５ｂ２で置き換えた以外は、実施例６７、化合物６８ｂ１、ステップ２、スキーム１０に記載された手順に従って、表題化合物６７ｂ２を調製した。
【化７６】
2009509923.tif 000123
【０１９０】
ステップ３：６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−ジオキソベンゾ［ｅ］［ｌ，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−ヘキサンアミド（化合物６８ｂ２）。方法Ｅ：
６７ｂ１を６７ｂ２で置き換えた以外は、実施例６７、化合物６８ｂ１、ステップ３、スキーム１０に記載された手順に従って、分取ＨＰＬＣによる精製後、表題化合物が白色固体として収率３％（５ｍｇ）で回収された。
【化７７】
2009509923.tif 000124
【０１９１】
（実施例６９）
６−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ネオペンチル−２，５−ジオキソベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド（化合物６８ｂ３）
ステップ１：ベンゾジアゼピン環の形成：方法Ｃ  （Ｓ）−３−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（６５ａ３）
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、４２、５２４１に記載の手順に従って、無水ピリジン（４．０ｍＬ）中のイサト酸無水物６４ａ（１．２ミリモル）及びＬ−ｔ−ブチルロイシン（１．２ミリモル）を窒素下１１５℃で１９時間加熱した。この溶液を蒸発させ、ジフェニルエーテル（４ｍＬ）を加えた。この不均一な混合物を１８０℃で３時間加熱した。ＥｔＯＡｃ及びヘキサンを用いてシリカゲルにより精製後、中間体６４ａ３が得られた。
【０１９２】
ステップ２：（Ｓ）−６−（３−ネオペンチル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）ヘキサン酸メチル（化合物６５ｂ３）
６４ａ３（０．４ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、中間体６６（１００ｍｇを、０．５ミリモル）続いて炭酸セシウム（１６２ｍｇ、０．５ミリモル）を添加した。この溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒の蒸発後、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンを用いてシリカゲルによりこの粗製物を精製して、所望のエステル６５ｂ３を得た。
【０１９３】
ステップ３：（Ｓ）−６−（３−ネオペンチル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）ヘキサン酸（化合物６７ｂ３）
６５ｂ１を６５ｂ３で置き換えた以外は、実施例６７、化合物６８ｂ１、ステップ２、スキーム１０に記載された手順に従って、表題化合物が得られた。
【０１９４】
ステップ４：６−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ネオペンチル−２，５−ジオキソベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド（化合物６８ｂ３）方法Ｄ
酸６７ｂ３（０．１５ミリモル）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、無水トリエチルアミン（０．３ミリモル）を、続いてＢＯＰ（０．２２ミリモル）を添加した。この混合物を窒素下室温で３０分間撹拌した。次いでヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２２ミリモル）を、続いてトリエチルアミン（０．３ミリモル）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣを用いて精製して、ヒドロキサム酸６８ｂ３を得た。分取ＴＬＣによる精製後、表題化合物６８ｂ３が白色固体（２９ｍｇ）として収率２２％で得られた。
【化７８】
2009509923.tif 000125
【０１９５】
（実施例７０）
６−（（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−ジオキソ−３−フェニルベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド（化合物６８ｂ４）
ステップ１：（Ｒ）−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（化合物６５ａ４）。方法Ｂ
６４ｂを６４ａで、及びＬ−ｔ−ブチルロイシンをフェニルグリシンで置き換えた以外は、実施例６８、化合物６８ｂ２、ステップ１、スキーム１０に記載された手順に従って、表題化合物６５ａ４が調製された。
【０１９６】
ステップ２：（Ｒ）−６−（２，５−ジオキソ−３−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）ヘキサン酸メチル（化合物６５ｂ４）
６４ａ３を６４ａ４で置き換えた以外は、実施例６９、化合物６８ｂ３、ステップ２、スキーム１０に記載された手順に従って、表題化合物６５ｂ４が調製された。
【０１９７】
ステップ３：（Ｒ）−６−（２，５−ジオキソ−３−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）ヘキサン酸（化合物６７ｂ４）
６５ｂ１を６５ｂ４で置き換えた以外は、実施例６７、化合物６８ｂ１、ステップ２、スキーム１０に記載された手順に従って、表題化合物６７ｂ４が調製された。
【０１９８】
ステップ４：６−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ネオペンチル−２，５−ジオキソベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎヒドロキシヘキサンアミド（化合物６８ｂ３）。方法Ｆ
０℃に冷却した、酸６７ｂ４（０．１４ミリモル）のＴＨＦ溶液に、トリエチルアミン（０．１９ミリモル）及びトリメチルアセチルクロライド（０．１６ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を０℃で１５分間撹拌した。次いで、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２８ミリモル）を、続いてトリエチルアミン（０．２８ミリモル）を添加し、この混合物を０℃で１５分間及び室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に取った。有機層を塩化アンモニウムで、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥した。濃縮後、残渣を、酢酸０．４％を含むＥｔＯＡｃ中の５％メタノールを用いてシリカゲルにより精製して、ヒドロキサム酸６８ｂ４を得た。分取ＴＬＣによる精製後、表題化合物６８ｂ４が白色固体（２２ｍｇ）として、収率１１％で得られた。
【化７９】
2009509923.tif 000126
【０１９９】
（実施例７１から８５及び化合物６８ｂ６−１２、１６−２３）
実施例６７から７０において化合物６８ｂ１−４に関して記載されたのと同じ手順を用いて化合物６８ｂ６−１２、１６−２３を調製した。特性決定データを表８に示す。
【表２５−１】
2009509923.tif 000127
【表２５−２】
2009509923.tif 000128
【表２５−３】
2009509923.tif 000129
【表２５−４】
2009509923.tif 000130
【０２００】
（実施例８６）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−イソブチル−２，５−ジオキソベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）ヘキサンアミド（化合物７１）
ステップ３：Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−イソブチル−２，５−ジオキソベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）ヘキサンアミド（化合物７１）
化合物６７ｂ１２（調製については、スキーム１０、実施例６７、ステップ１から２参照）（４０ｍｇ、０．１２ミリモル）及びＥＤＣ（４４ｍｇ、０．２３ミリモル）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中で、窒素下室温で１０分間撹拌した。１，２−フェニレンジアミン（１９ｍｇ、０．１７ミリモル）及びＤＭＡＰ（１．４ｍｇ、０．１２ミリモル）を添加し、この溶液を１６時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。この溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４により乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、７１をベージュ色固体として得た（２０ｍｇ、４０％）。
【化８０】
2009509923.tif 000131
【０２０１】
（実施例８７）
Ｎ−（４−アミノチオフェン−３−イル）−６−（（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−イソブチル−２，５−ジオキソベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）ヘキサンアミド（化合物７２）
ステップ３：Ｎ−（４−アミノチオフェン−３−イル）−６−（（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−イソブチル−２，５−ジオキソベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）ヘキサンアミド（化合物７２）
３，４−ジアミノチオフェンを１，２−フェニレンジアミンに置き換えて、上記の手順（化合物７２、実施例８６、スキーム１０）に従って、分取ＨＰＬＣによる精製後、表題化合物７２が灰色固体（１５ｍｇ）として収率２９％で得られた。
【化８１】
2009509923.tif 000132
【０２０２】
【化８２】
2009509923.tif 000133
【０２０３】
（実施例８８）
６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド（化合物７４）
ステップ１：６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）ヘキサン酸（化合物７３）
（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２００３、３３（２）、２３７〜２４１；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００３、４０、２９）の手順に従って、イサト酸無水物６４ａ（１．６３ｇ、１０ミリモル）を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中で、ＤＬ−２−アミノオクタン二酸（１．８９ｇ、１０ミリモル）及びトリエチルアミン（２．１７ｇ、２１．５ミリモル）と反応させた。室温で４８時間後、この反応を乾燥状態にさせ、酢酸（１０ｍＬ）を加え、この混合物を４時間還流させた。この反応を乾燥状態にさせ、ＥｔＯＡｃを加え、この混合物をＫ２ＣＯ３溶液で抽出し、次いで、水性層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、この沈殿をろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。表題化合物が灰色固体（１．４５ｇ）として収率５０％で得られた。
【化８３】
2009509923.tif 000134
【０２０４】
ステップ２：６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド（化合物７４）
ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（５／５ｍＬ）中で、酸７３（１８０ｍｇ、０．６２ミリモル）を、（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００２、４２８〜４３８）の手順に従って調製されたポリマーに担持されたヒドロキシルアミン（１２０ｍｇ、１．７ミリモル／ｇ）、ＥＤＣ（１２７ｍｇ、０．６２ミリモル）、ＨＯＢｔ（８５ｍｇ、０．６２ミリモル）、及びＤＭＡＰ（触媒量）と反応させた。室温で１６時間後、この樹脂をろ過して取り出し、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で徹底的に洗浄し、この樹脂を乾燥させておき、次いでＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の２０％ＴＦＡで１時間処理した。この樹脂をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、すべてのろ液を合わせ、濃縮し５５ｍｇの粗製物質が残った。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２及び１滴の酢酸によるフラシュクロマトグラフィーにより、所望のヒドロキサム酸７４が、白色固体として得られた（２３ｍｇ、１２％）。
【化８４】
2009509923.tif 000135
【０２０５】
（実施例８９）
６−（１−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド（化合物７９）
ステップ２：６−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）ヘキサン酸メチル（化合物７５）
酸７３（調製についてはステップ１、実施例８８、スキーム１１参照）（１００ｍｇ、０．３４ミリモル）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２ＳＯ４数滴を１０分間還流し、この混合物を乾燥状態にさせ、ＥｔＯＡｃを加え、未反応の酸を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、表題化合物が白色固体として残った（７３ｍｇ、収率７０％）。
【０２０６】
ステップ３：６−（１−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）ヘキサン酸メチル（化合物７６）
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、７５（３００ｍｇ、０．９９ミリモル）、３−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−インドール（２４２ｍｇ、１．１ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９６５ｇ、３ミリモル）の混合物を４０℃で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、この生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、この粗生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離してフラシュクロマトグラフィーによって精製した。エステル７６が収率３３％（１５０ｍｇ）で得られた。
【化８５】
2009509923.tif 000136
【０２０７】
ステップ４：６−（１−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）ヘキサン酸（化合物７７）
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１  ｍＬ）中で、メチルエステル７６（１５０ｍｇ、０．３４ミリモル）をＬｉＯＨ（３８ｍｇ、１．６７ミリモル）で加水分解した。室温で２時間後、ｐＨをＨＣｌで３に調整し、この混合物を乾燥状態にさせ、次いで、Ｈ２Ｏを加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮して、表題化合物を白色固体（１３０ｍｇ）として収率８８％で得た。
【化８６】
2009509923.tif 000137
【０２０８】
ステップ５：６−（１−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド（化合物７９）
実施例８８、ステップ２、スキーム１１に記載の手順を用いて、酸７７（１１０ｍｇ、０．２５ミリモル）を、ベージュ色固体として収率１％でヒドロキサム酸７９に変換した。
【化８７】
2009509923.tif 000138
【０２０９】
（実施例９０から９３）
実施例９０から９３は、実施例８９の化合物７９、ステップ１から４及び実施例６９、ステップ４（方法Ｄ）、スキーム１０に記載されたのと同じ手順を用いる化合物８０から８３の調製を説明する。特性決定データを表９に示す。
【表２６】
2009509923.tif 000139
【０２１０】
【化８８】
2009509923.tif 000140
【０２１１】
（実施例９４）
６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−ジオキソ−７−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド（化合物８８ａ）
ステップ１：２−ニトロ−５−フェノキシ安息香酸（化合物８４）
フェノール（９．４ｇ、１００ミリモル）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４ｇ、油中６０％、１００ミリモル）を分けて添加した。１時間後、５−クロロ−２−ニトロ安息香酸（１０ｇ、５０ミリモル）を添加し、この混合物を圧力管中で１２０℃１６時間加熱した。冷却後、この混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、この生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をヘキサンで洗浄して鉱油を除去して、表題化合物８４を得て、粗製物を次の反応に使用した。
【０２１２】
ステップ２：２−アミノ−５−フェノキシ安息香酸（化合物８５）
粗製ニトロ８４をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中で、１０％Ｐｄ／Ｃ湿性触媒（１ｇ）を用いて１気圧で水素化した。１６時間後、触媒をセライトを通してろ過し、ろ液を乾燥状態にさせ、この暗色の残渣を２Ｍ  ＨＣｌ／エーテル溶液で処理し、混合物を２時間撹拌した。この沈殿をろ過して取り出し、エーテルで繰り返して洗浄し、空気乾燥させておき、表題化合物８５を薄いベージュ色固体ＨＣｌ塩（１０．９２ｇ、８２％）として得た。
【化８９】
2009509923.tif 000141
【０２１３】
ステップ３：６−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（化合物８６）
イサト酸無水物を、Ｈｕａｎｇ  Ｊｕｎ−Ｍｉｎら、（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ  ２００２、１４、２２１５〜２２２６）の方法に従って調製した。アセトニトリル（２ｍＬ）中の２−アミノ−５−フェノキシ安息香酸ＨＣｌ塩８５（５００ｍｇ、１．８８ミリモル）を１当量のＤＩＥＡ（３２８ｕＬ、１．８８ミリモル）で処理し、この混合物を５５℃に予め加熱した油浴に入れた。ピリジン（３０４ｕＬ、３．７６ミリモル）及びトリホスゲン（１８６ｍｇ、０．６２７ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を１時間にわたり滴下した。３．５時間後、加熱を中止し、この混合物を室温で４８時間放置した。この反応を乾燥状態にさせ、Ｈ２Ｏを加え、この沈殿をろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、空気乾燥させておき、次いで、エーテルで繰り返して洗浄して、表題化合物８６をベージュ色固体として収率６６％で得た（３２０ｍｇ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）２５５；（実測値）２５４（Ｍ−Ｈ）−。
【化９０】
2009509923.tif 000142
【０２１４】
ステップ４：６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−ジオキソ−７−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）ヘキサン酸（化合物８７ａ）
スキーム１１、ステップ１、実施例８４と同様の方法で、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中で６−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン８６（３２０ｍｇ、１．２５ミリモル）を、ＤＬ−２−アミノオクタン二酸（２３７ｍｇ、１．２５ミリモル）及びトリエチルアミン（３８３ｕＬ、２．７５ミリモル）と反応させた。酢酸中での環化及び後処理後、表題化合物８７が、収率２５％で褐色固体として得られた。
【化９１】
2009509923.tif 000143
【０２１５】
ステップ５：６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−ジオキソ−７−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシへキサンアミド（化合物８８ａ）
方法Ｄ、スキーム１０、ステップ４、実施例６９に従って、表題化合物８８ａが、収率３３％で白色固体として得られた。
【化９２】
2009509923.tif 000144
【０２１６】
【化９３】
2009509923.tif 000145
【０２１７】
（実施例９５）
６−（７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド（化合物９２ａ）
ステップ１：６−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（化合物８９）
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の５−ニトロイサト酸無水物（５００ｍｇ、２．４ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）をＨ２ガス（４５ポンド／平方インチ）で還元した。２４時間後、この出発材料は消費され、触媒をセライトのパッドによりろ過して、粗製の８９を次ステップに使用した。
【０２１８】
ステップ２：２，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イルカルバミン酸ベンジル（化合物９０）
ＤＭＡ中の粗製の８９に、ＤＩＥＡ（４５２ｕＬ、２．５９ミリモル）及びＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８１６ミリモル）を添加し、この混合物を塩氷浴中で−１０℃に冷却した。ベンゾイルクロロホルメート（３５７μＬ、２．５ミリモル）を滴下し、この混合物を室温まで終夜加温させた。溶媒を減圧下で除去し、この粗製物をフラッシュシリカに充填し、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃで溶離した。所望の分画を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／エーテルの最小量から磨砕して、ベージュ色の固体として表題化合物９０を（２９８ｍｇ、４０％）得た。
【化９４】
2009509923.tif 000146
【０２１９】
ステップ３：６−（７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）ヘキサン酸（化合物９１ａ）
スキーム１１、実施例８８、ステップ１を同様の方法で、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）中で化合物９０（１２０ｍｇ、０．３８ミリモル）をＤＬ−２−アミノオクタン二酸（７９．６ｍｇ、０．３８ミリモル）及びトリエチルアミン（１１５ｕＬ、０．８３ミリモルと反応させた。酢酸中での環化、後処理及びＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュシリカによるクロマトグラフィーの後、表題化合物９１がベージュ色固体として収率３０％で得られた。
【化９５】
2009509923.tif 000147
【０２２０】
ステップ４：６−（７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド（化合物９２ａ）
方法Ｄ、実施例６９、スキーム１０、ステップ４に従って、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で、化合物９１（３８ｍｇ、０．０８７ミリモル）を、ＢＯＰ（（４２ｍｇ、０．０９５ミリモル）、ＤＩＥＡ（６０．３ｕＬ、０．３５ミリモル）、及びヒドロキシルアミン塩酸塩（６．６ｍｇ、０．０９５ミリモル）と共に撹拌した。表題化合物を、数滴の酢酸を含む７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離してフラッシュシリカにより精製した。この分画を合わせて、濃縮し、この残渣をアセトニトリルから、次いでエーテルから磨砕して、酢酸の残存する痕跡を除去した。所望のヒドロキサム酸９２が、オフホワイトの固体として得られた（１７．５ｍｇ、４４％）。
【化９６】
2009509923.tif 000148
【０２２１】
（実施例９６）
（Ｓ）−３−（６−（ヒドロキシアミノ）−６−オキソヘキシル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イルカルバミン酸ベンジル（化合物９２ｂ）
化合物９２ａついて上に記載された手順に従って、表題化合物９２ｂが得られた。
【化９７】
2009509923.tif 000149
【０２２２】
【化９８】
2009509923.tif 000150
【０２２３】
（実施例９７）
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−イソプロピル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキサミド（化合物９７ａ）
ステップ１：（Ｒ）−３−イソプロピル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸（化合物９６ａ）
Ｃｌａｒｋら（Ｃｌａｒｋ、Ａ．Ｓ．、Ｄｅａｎｓ、Ｂ．、Ｓｔｅｖｅｎｓ．Ｍ．Ｆ．Ｇ．、Ｔｉｓｄａｌｅ、Ｍ．Ｊ．、Ｗｈｅｌｌｈｏｕｓｅ．Ｒ．Ｔ．、Ｄｅｎｎｙ．Ｂ．Ｊ．、Ｈａｒｔｌｅｙ．Ｊ．Ａ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８、１４９３〜１５０４）の手順に従って、乾燥ピリジン（２．０ｍＬ）中の７−カルボキシイサト酸無水物（１５０ｍｇ、０．７２ミリモル）及びＤ−バリン（９４ｍｇ、０．８０ミリモル）を窒素下１００℃で１６時間加熱した。この溶液を蒸発させ、フェニルエーテル（１．５ｍＬ）を添加した。この不均一な混合物を１８０℃で１時間加熱した。ヘキサンの添加によって酸９６ａが沈殿し、ろ過し、ヘキサンで洗浄した。この粗製の酸を乾燥し、さらに精製することなく使用した。
【０２２４】
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−イソプロピル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキサミド（化合物９７ａ）
ＤＭＦ（１２．１ｍＬ）中の酸９６ａ（１８４ｍｇ、０．６６ミリモル）に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２２５ｍｇ、１．６７ミリモル）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３５７ｍｇ、１．８６ミリモル）を添加した。この溶液を室温で１時間撹拌した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（３６４ｍｇ、５．３１ミリモル）及びトリエチルアミン（０．９３ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この溶液を蒸発させ、粗製の残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜２０％ＭｅＯＨで溶離してシリカゲルによるフラシュクロマトグラフィーによって精製した。次いで、部分的に精製されたヒドロキサム酸を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物９７ａを得た（９ｍｇ、３ステップにわたる収率５％）。
【０２２５】
（実施例９８から１０７）
実施例９８から１０７を、化合物９７、スキーム１５、実施例９７に関して記載したのと同じ手順を用いて調製した。特性決定データを表１０に示す。
【表２７−１】
2009509923.tif 000151
【表２７−２】
2009509923.tif 000152
【０２２６】
【化９９】
2009509923.tif 000153
【０２２７】
（実施例１０８ａ）
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ）−２−（キノリン−８−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（化合物１０９ａ）
ステップ１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（化合物１０６ａ）
撹拌されている０℃の、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（１０５ａ）（１０．０ｇ、７６ミリモル）の水（８．７ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（１６．０ｇ、１９１ミリモル）を添加した。クロロギ酸ベンジル（１２ｍＬ、８４ミリモル）を添加し、この混合物を０℃で１時間、続いて室温で１．５時間撹拌した。０℃に冷却した混合物を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。この溶液を蒸発させ、粗製の残渣を０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いて、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物１０６ａ（１４．４ｇ、収率７１％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）２６５．３；（実測値）２８８．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２２８】
ステップ２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（キノリン−８−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（化合物１０７ａ）
撹拌されている、化合物１０６ａ（８３５ｍｇ、３．１５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（６．８ｍＬ）溶液に、８−アミノキノリン（６８１ｍｇ、４．７３ミリモル）を添加した。この溶液を０℃に冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４６８ｍｇ、３．４７ミリモル）を添加した。この混合物を５分撹拌し、次いで、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６６５ｍｇ、３．４７ミリモル）を添加した。この混合物を１０分間、続いて室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。この溶液を蒸発させ、粗製の残渣を、ヘキサン中の４０％〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物１０７ａ（１．１８ｇ、収率９５％）を得た。
【化１００】
2009509923.tif 000154
【０２２９】
ステップ３：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）−２−（キノリン−８−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（化合物１０８ａ）
撹拌されている０℃の、化合物１０７ａ（１９６ｍｇ、０．５０ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１４４ｍｇ、０．５５ミリモル）を添加した。４−ヒドロキシ安息香酸メチル（８０ｍｇ、０．５３ミリモル）を、続いてアゾジカルボン酸ジエチル（８６μＬ、０．５５ミリモル）を添加した。この混合物を室温まで徐々に加温させ、室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、この粗製の残渣をヘキサン中の２０％〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物１０８ａ（１８４ｍｇ、収率７０％）を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）５２５．２；（実測値）５２６．２（ＭＨ）＋。
【０２３０】
ステップ４：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ）−２−（キノリン−８−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（化合物１０９ａ）
撹拌されている、化合物１０８ａ（４２ｍｇ、０．０８ミリモル）のＴＨＦ（０．２５ｍＬ）及びメタノール（０．２５ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（０．５ｍＬ、５０％水溶液）を添加した。水酸化ナトリウム（２６ｍｇ、０．６４ミリモル）を添加し、この混合物を１．２５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、この残渣をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏによる分取逆相ＨＰＬＣ（ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ−１８、１００×４．６、５ｕＭ）で精製して、表題化合物１０９ａを得た（２４ｍｇ、収率５７％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）５２６．２；（実測値）；５２７．７（ＭＨ）＋。
【化１０１】
2009509923.tif 000155
【０２３１】
（実施例１０８ｂ及び１０８ｃ）
実施例１０８ｂ及び１０８ｃは、実施例１０８ａの化合物１０９ａに関して記載したのと同じ手順を用いた化合物１０９ｂ及び１０９ｃの調製を説明する。特性決定データを表１１に示す。
【表２８】
2009509923.tif 000156
【０２３２】
【化１０２】
2009509923.tif 000157
【０２３３】
（実施例１０９ａ）
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロポキシ）−２−（キノリン−８−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（化合物１１２ａ）
ステップ１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（３−メトキシ−３−オキソプロポキシ）ピロリジン−２−カルボン酸（化合物１１０ａ）
撹拌している、化合物１０６ａ（２．００ｇ、７．５４ミリモル）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（１．６９ｇ、３０．２ミリモル）を添加した。この混合物に３−ブロモプロピオン酸メチル（１．６５ｍＬ、１５．１ミリモル）を滴下し、次いで１６時間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを加え、濃ＨＣｌをｐＨ〜３まで加えた。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。この有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。この溶液を蒸発させ、粗製の残渣をヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃを用いて、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物１１０ａを得た（３７６ｍｇ、収率１４％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３５１．１；（実測値）；３５２．３（ＭＨ）＋。
【０２３４】
ステップ２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−メトキシ−３−オキソプロポキシ）−２−（キノリン−８−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（化合物１１１ａ）
撹拌されている、化合物１１０（１７６ｍｇ、０．５０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）溶液に、１−メチルイミダゾール（８８μＬ、１．１０ミリモル）を添加した。この溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロライド（３９μＬ、０．５０ミリモル）を滴下した。この反応を室温に達するようにしておき、次いで８−アミノキノリン（６５ｍｇ、０．４５ミリモル）を添加した。この混合物を４５℃で１６時間撹拌した。この反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。この溶液を蒸発させ、粗製の残渣をヘキサン中の１０％〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物１１１ａを得た（１２０ｍｇ、収率５６％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）４７７．２；（実測値）４７８．０（ＭＨ）＋。
【０２３５】
ステップ３：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロポキシ）−２−（キノリン−８−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（化合物１１２ａ）
撹拌されている、化合物１１１ａ（１０６ｍｇ、０．２２ミリモル）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）及びメタノール（０．６ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（１．１ｍＬ、５０％水溶液）を添加した。水酸化ナトリウム（８９ｍｇ、２．２ミリモル）を添加し、この混合物を１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨ２Ｏ中のＭｅＯＨによる分取逆相ＨＰＬＣ（ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ−１８、１００×４．６、５ｕＭ）で精製して、表題化合物１１２ａを得た（４４ｍｇ、収率４２％）。
【化１０３】
2009509923.tif 000158
【０２３６】
（実施例１０９ｂ、１０９ｃ及び１０９ｄ）
実施例１０９ｂ、１０９ｃ及び１０９ｄは、実施例１０８ａの化合物１１２ａに関して記載されたのと同じ手順を用いた、化合物１１２ｂ、１１２ｃ及び１１２ｄの調製を説明する。特性決定データを表１２に示す。
【表２９】
2009509923.tif 000159
【０２３７】
【化１０４】
2009509923.tif 000160
【０２３８】
（実施例１１０）
（Ｒ）−２−（４−（（２−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（化合物１１４）
ステップ１：（Ｒ）−２−（４−（（２−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）酢酸エチル（化合物１１３）
酸３ａを化合物５２ｂ１６に、及び４−メトキシベンズアルデヒドを２−（４−ホルミルフェニル）酢酸エチル（Ｌ．Ｇ．Ｇｏｏｓｓｅｎ、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００１、７、６６９〜６７０の方法に従って調製した）に置き換えた以外は、実施例１６、ステップ３、スキーム１に記載したのと同じ手順に従って、化合物１１３を収率９１％で単離した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）４５０．２；（実測値）４５１．２（ＭＨ）＋。
【０２３９】
ステップ２：（Ｒ）−２−（４−（（２−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（化合物１１４）
１１３（２６０ｍｇ、０．５８ミリモル）の１：１ＴＨＦ／メタノール（２．８ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミンの５０重量％水（３ｍＬ）溶液を添加した。次いで、この混合物に水酸化ナトリウム粉末（１８５ｍｇ、４．６ミリモル）を添加した。室温で１５分間撹拌後、この反応を真空下で濃縮した。この生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して、フラシュクロマトグラフィーによって精製した。化合物１１４が、ベージュ色固体として単離された（４２ｍｇ、１７％）。
【化１０５】
2009509923.tif 000161
【０２４０】
（実施例１１１）
（Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物１１６）
ステップ１：（Ｒ）−４−（２−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボキサミド）安息香酸エチル（化合物１１５）
５２ｂ１６（１３７ｍｇ、０．５０ミリモル）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、４−イソシアナト安息香酸エチル（４７８ｍｇ、２．５ミリモル）を添加した。この反応を８０℃で１６時間撹拌し、次いでＴＨＦ（５ｍＬ）を添加し、この反応を７０℃で３０分間撹拌した。ポリマー担持トリスアミン（１．１１ｇ、４．０ミリモル）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでろ過し、濃縮した。次いで、この生成物を６０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサンで溶離してフラシュクロマトグラフィーによって精製した。化合物１１５が単離された（１６５ｍｇ、７１％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）４６５．１；（実測値）４６６．１（ＭＨ）＋。
【０２４１】
ステップ２：（Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物１１６）
化合物１１３を化合物１１５に置き換えた以外は、実施例１１０、ステップ２、スキーム２１に記載したのと同じ手順に従って、化合物１１６を白色固体として収率３４％で単離した。
【化１０６】
2009509923.tif 000162
【０２４２】
（実施例１１２）
（Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物１１８）
ステップ１：（Ｒ）−３−（２−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボキサミド）安息香酸エチル（化合物１１７）
４−イソシアナト安息香酸エチルを３−イソシアナト安息香酸エチルに置き換えた以外は、実施例１１１、ステップ１、スキーム２１に記載したのと同じ手順に従って、化合物１１７を収率６０％で単離した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）４６５．１；（実測値）４６６．１（ＭＨ）＋。
【０２４３】
ステップ２：（Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物１１８）
化合物１１４を化合物１１７に置き換えた以外は、実施例１１０、ステップ２、スキーム２１に記載したのと同じ手順に従って、化合物１１８が収率７％で単離された。
【化１０７】
2009509923.tif 000163
【０２４４】
【化１０８】
2009509923.tif 000164
【０２４５】
（実施例１１３）
（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル４−（５−（ヒドロキシカルバモイル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（キノリン−８−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物１２２）
ステップ１：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−２−（キノリン−８−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（化合物１１９）
化合物１０７ａ（５００ｍｇ、１．２８ミリモル）のＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（４０２ｍｇ、１．５４ミリモル）を添加した。この溶液を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（０．２６ｍＬ、１．６６ミリモル）を、続いてジフェニルホスホリルアジド（０．３３ｍＬ、１．５４ミリモル）を添加した。この反応を１時間にわたり徐々に室温まで加温させ、さらに１６時間撹拌した。この溶液を蒸発させ、粗製の残渣を２０〜４０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサンの勾配で溶離して、フラッシュカラムシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製して、化合物１１９を得た（４０９ｍｇ、７７％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）４１６．２；（実測値）４１７．２（ＭＨ）＋。
【０２４６】
ステップ２：（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル４−アミノ−２−（キノリン−８−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物１２０）
撹拌されている０℃の、化合物１１９（４０９ｍｇ、０．９８ミリモル）のＭｅＯＨ（６．８ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．６９ｍＬ、４．９２ミリモル）及び１，３−プロパンジチオール（０．４９ｍＬ、４．９２ミリモル）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えた。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。この溶液を蒸発させ、粗製の残渣を０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いて、フラッシュカラムシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製して、化合物１２０を得た（２５０ｍｇ、６５％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３９０．２；（実測値）３９１．２（ＭＨ）＋。
【０２４７】
ステップ３：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）−２−（キノリン−８−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（化合物１２１）
化合物１２０（８３ｍｇ、０．２１ミリモル）のエチレングリコールジメチルエーテル（１．０ｍＬ）の溶液に、２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（４９ｍｇ、０．２１ミリモル）を添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、粗製の１２１を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）５４０．２；（実測値）５４１．３（ＭＨ）＋。
【０２４８】
ステップ４：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−（ヒドロキシカルバモイル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（キノリン−８−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（化合物１２２）
化合物１０８ａを化合物１２１に置き換えた以外は、実施例１０８ａ、ステップ４、スキーム１９に記載したのと同じ手順に従って、化合物がベージュ色固体として収率１５％で単離された。
【化１０９】
2009509923.tif 000165
【０２４９】
【化１１０】
2009509923.tif 000166
【０２５０】
（実施例１１７）
（Ｒ）−４−（（２−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−３，６−ジオキソピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物１３６ａ）
ステップ１：（Ｒ）−４−（（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−安息香酸メチル（化合物１３２ａ）
（Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸メチル塩酸塩（２．４ｇ、９．４ミリモル）をＤＣＭに溶解し、１０％ＮＨ４ＯＨ（水溶液）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させて濃縮した。得られた遊離のアミン１３１ａを４−ホルミル安息香酸メチル（１．２ｇ、１１．３ミリモル）と共にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。次いで−５℃でＮａＢＨ４（１．１ｇ、１０．３ミリモル）を添加し、この反応混合物を−２０℃の冷凍庫中で一晩中撹拌した。氷及び水を添加することによりこの反応をクエンチし、ＭｅＯＨを蒸発させ、この生成物をＤＣＭ（３×）で抽出し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮して、表題化合物１３２ａを得た（１．４ｇ、４１％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３６６．２；（実測値）３６７．３（ＭＨ）＋。
【０２５１】
ステップ２：（Ｒ）−４−（（Ｎ−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド）メチル）安息香酸メチル（化合物１３３ａ）
０℃の、ＨＡＴＵ（０．６２ｇ、１．６２ミリモル）及び２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酢酸（０．３４ｇ、１．６２ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６２ミリモル）を添加した。この溶液を１０分間撹拌し、次いでアミン１３２ａ（０．５４ｇ、１，４７ミリモル）を添加し、室温で一晩中撹拌した。この溶液をＡｃＯＥｔで希釈し、水、１Ｎ  ＨＣｌ（×２）、ＮａＨＣＯ３（水溶液）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮して、表題化合物１３３ａを泡として得た（０．８ｇ、９７％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）５５７．２；（実測値）５５８．４（ＭＨ）＋。
【０２５２】
ステップ３：（Ｒ）−４−（（２−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−３，６−ジオキソピペラジン−１イル）メチル）−安息香酸メチル（化合物１３５ａ）
化合物２ａを化合物１３３ａに置き換えた以外は、実施例１、４ａ、ステップ２（スキーム１）に記載の手順に従って、表題化合物１３５ａがベージュ色固体として得られた（０．２３ｇ、３９％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３９１．２；（実測値）３９２．２（ＭＨ）＋。
【０２５３】
ステップ４：（Ｒ）−４−（（２−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−３，６−ジオキソピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物１３６ａ）
化合物１０８ａを化合物１３５ａに置き換えた以外は、実施例１０８ａ、ステップ４、スキーム１９に記載されたのと同じ手順に従って、表題化合物１３６ａが白色粉末として単離された（１ｍｇ、０．１％）。ＬＲＭＳ：（計算値）３９２．２（実測値）３９３．１（ＭＨ）＋。
【化１１１】
2009509923.tif 000167
【０２５４】
（実施例１１８）
（Ｒ）−４−（（２−ベンジル−３，６−ジオキソピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物１３６ｂ）
ステップ１：（Ｒ）−４−（（１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルアミノ）メチル）安息香酸メチル（化合物１３２ｂ）
化合物１３１ａを化合物１３１ｂに置き換えた以外は、実施例１１７、ステップ１、スキーム２５に記載されたのと同じ手順に従って、表題化合物１３２ｂが油として単離された（０．８５ｇ、４９％）。
【化１１２】
2009509923.tif 000168
【０２５５】
ステップ２：（Ｒ）−４−（（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）アセトアミド）メチル）安息香酸メチル（化合物１３３ｂ）
化合物１３２ａ、ＥＤＣｌ及びＨＯＢｔを化合物１３２ｂ、ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡに置き換えた以外は、実施例１１７、ステップ２、スキーム２５に記載されたのと同じ手順に従って、表題化合物１３３ｂが油として単離された（０．７ｇ、５４％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）５１８．２；（実測値）５１９．６（ＭＨ）＋。
【０２５６】
ステップ３：（Ｒ）−４−（（２−アミノ−Ｎ−（１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−アセトアミド）メチル）安息香酸メチル（化合物１３４ｂ）
化合物１３３ａを化合物１３３ｂに置き換えた以外は、実施例１１７、ステップ３、スキーム２５に記載されたのと同じ手順に従って、表題化合物１３４ｂが得られ、精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３８４．２；（実測値）３８５．１（ＭＨ）＋。
【０２５７】
ステップ４：（Ｒ）−４−（（２−ベンジル−３，６−ジオキソピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸メチル（化合物１３５ｂ）
化合物１３４ｂ（１．３５ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（１ｍＬ、７．３ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を室温で一晩中撹拌した。この溶液をＤＣＭ中に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ濃縮して、表題化合物１３５ｂを得た（１２０ｍｇ、２ステップに対して収率２５％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３５２．１；（実測値）３５３．２（ＭＨ）＋。
【０２５８】
ステップ５：（Ｒ）−４−（（２−ベンジル−３，６−ジオキソピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物１３６ｂ）
化合物１０８ａを化合物１３５ｂに置き換えた以外は、実施例１０８ａ、ステップ４、スキーム１９に記載されたのと同じ手順に従って、表題化合物１３６ｂが白色粉末として得られた（６ｍｇ、１２％）。ＬＲＭＳ：（計算値）３５３．１（実測値）３５３．１（ＭＨ）＋。
【化１１３】
2009509923.tif 000169
【０２５９】
（実施例１１９）
（Ｒ）−４−（（３，６−ジオキソ−２−（チエン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物１３６ｃ）
ステップ１：（Ｒ）−２−アミノ−３−（チエン−２−イル）プロパン酸メチル（化合物１３１ｃ）
ＡｃＣｌ（４．１５ｍＬ、５８．５ミリモル）を０℃のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に滴下した。この溶液を１５分間撹拌し、次いで（Ｒ）−２−アミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン酸（２．０ｇ、１１．７ミリモル）を添加し、一晩中撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物１３１ｃを得た（１．５ｇ、６９％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）１８５．４；（実測値）１８６．１（ＭＨ）＋。
【０２６０】
ステップ２：（Ｒ）−４−（（１−メトキシ−１−オキソ−３−（チエン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）−安息香酸メチル（化合物１３２ｃ）
化合物（Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸メチルを化合物１３１ｃに置き換えた以外は、実施例１１７、ステップ１、スキーム２５に記載されたのと同じ手順に従って、表題化合物１３２ｃが単離された（０．８１ｇ、４５％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３３３．１；（実測値）３３４．１（ＭＨ）＋。
【０２６１】
ステップ３：（Ｒ）−４−（（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（１−メタオキシ−１−オキソ−３−（チエン−２−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド）メチル）安息香酸メチル（化合物１３３ｃ）
化合物１３２ａを化合物１３２ｃに置き換えた以外は、実施例１１７、ステップ２、スキーム２５に記載されたのと同じ手順に従って、表題化合物１３３ｃが単離された（０．６４ｇ、８１％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）５２４．６；（実測値）５２５．７（ＭＨ）＋。
【０２６２】
ステップ４：（Ｒ）−４−（（２−アミノ−Ｎ−（１−メトキシ−１−オキソ−３−（チエン−２−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド）メチル）安息香酸メチル臭化水素酸塩（化合物１３４ｃ）
化合物１３３ｃ（０．６８ｇ、２．７ミリモル）及び３３％ＨＢｒのＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液を０℃で調製し、室温で１時間撹拌した。この溶液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（３×）中で磨砕して、表題化合物を得た（０．８ｇ、６３％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３９０．１；（実測値）３９１．３（ＭＨ）＋。
【０２６３】
ステップ５：（Ｒ）−４−（（３，６−ジオキソ−２−チエン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−安息香酸メチル（化合物１３５ｃ）
化合物１３４ｃ（０．８ｇ、１．７ミリモル）をＤＣＭに溶解し、１０％ＮＨ４ＯＨ（水溶液）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させて、濃縮した。得られた遊離のアミンをフェニルエーテル（５ｍＬ）に溶解し、１７０℃で１時間撹拌した。この溶液を冷却し、ヘキサンで希釈し、２０分間撹拌した。得られた沈殿をろ過し、ヘキサンで洗って、表題化合物をベージュ色固体として得た（０．８ｇ、１００％）。ＬＲＭＳ：（計算値）３５８．１（実測値）３５９．５（ＭＨ）＋。
【０２６４】
ステップ６：（Ｒ）−４−（（３，６−ジオキソ−２−（チエン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド（化合物１３６ｃ）
化合物１０８ａを化合物１３５ｃに置き換えた以外は、実施例１０８ａ、ステップ４、スキーム１９に記載されたのと同じ手順に従って、表題化合物１３６ｃがベージュ色固体として単離された（１３０ｍｇ、１００％）。ＬＲＭＳ：（計算値）３５９．１（実測値）３６０．１（ＭＨ）＋。
【化１１４】
2009509923.tif 000170
【０２６５】
組成物
第３の態様では、本発明は、本発明によるヒストンデアセチラーゼの阻害薬及び薬剤として許容される担体、賦形剤、又は希釈剤を含む組成物を提供する。本発明の化合物は、当技術分野で既知の任意の方法によって調剤することができ、これらに限定されるものではないが、非経口、経口、舌下、経皮、局所的、鼻腔内、気管内、又は直腸内を含む任意の経路によって投与するために調製してもよい。特定の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、病院の環境で静脈内に投入される。他の特定の好ましい実施形態では、投与は、好ましくは経口経路によることができる。この組成物は、これらに限定されるものではないが、液体、溶液又は懸濁液を含む任意の形態とすることができる。経口投与では、製薬は錠剤又はカプセル剤、及び鼻腔内の製薬では、粉剤、点鼻液又はエアロゾルの形態とすることができる。この組成物は、局所的に又は全身的に投与することができる。
【０２６６】
この担体の特性は、投与の経路により決まる。本明細書では、「薬剤として許容される」という用語は、細胞、細胞培養物、組織、又は生物体などの生体系と適合性があり、活性成分（複数可）の生物学的活性の有効性を妨害することのない非毒性物質を意味する。したがって、本発明による組成物は、阻害薬に加えて、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、又は当技術分野で周知のその他の物質を含むことができる。薬剤として許容される製薬の調製は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの薬剤科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、１８版、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ペンシルバニア州、１９９０に記載されている。
【０２６７】
本明細書では、薬剤として許容される塩という用語は、上記に特定された化合物の所望の生物学的活性を保持し、最小の望ましくない毒物学的影響を示すか又はそれを示さない塩を指す。このような塩の例には、これらに限定されるものではないが、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等）と形成される酸付加塩、及び酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸などの有機酸と形成される塩が含まれる。この化合物は、特に式−ＮＲ＋Ｚ−（式中、Ｒは、水素、アルキル、又はベンジルであり、Ｚは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、又はカルボン酸塩（例えば、安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデロエート（ｍａｎｄｅｌｏａｔｅ）、ベンジロエート（ｂｅｎｚｙｌｏａｔｅ）、及びジフェニル酢酸塩）を含む対イオンである）の四級アンモニウム塩を含む、当業者には既知の薬剤として許容される四級塩としても投与することができる。本明細書では、「塩」という用語は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属とのなどの錯体も包含するものとする。
【０２６８】
この活性化合物は、重大な毒性作用を引き起こすことなく、ＨＤＡＣ阻害有効量を供給するのに十分な量で、薬剤として許容される担体又は希釈剤中に含められる。薬剤として許容される誘導体の有効用量の範囲は、供給される親化合物の重量に基づき計算することができる。誘導体がそれ自体活性を示す場合は、誘導体の重量を用いて、又は当業者には知られている他の手段によって、上記のように推定することができる。
【０２６９】
本発明の第２の態様の特定の好ましい実施形態では、この組成物は、ヒストンデアセチラーゼ遺伝子の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドをさらに含む。核酸レベルの阻害薬（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド）とタンパク質レベルの阻害薬（即ち、ヒストンデアセチラーゼ酵素活性の阻害薬）の併用は、改良された阻害効果をもたらして、所定の阻害効果を得るのに必要な阻害薬の量は、どちらかが個別に使用された場合に必要な量に比較して減少する。本発明の態様によるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、１種又は複数のＨＤＡＣ−１、ＨＤＡＣ−２、ＨＤＡＣ−３、ＨＤＡＣ−４、ＨＤＡＣ−５、ＨＤＡＣ−６、ＨＤＡＣ−７、ＨＤＡＣ−８、ＨＤＡＣ−９、ＨＤＡＣ−１０、ＨＤＡＣ−１１、ＳｉｒＴ１、ＳｉｒＴ２、ＳｉｒＴ３、ＳｉｒＴ４、ＳｉｒＴ５、ＳｉｒＴ６及びＳｉｒＴ７をコード化するＲＮＡ又は二本鎖ＤＮＡの領域に対して相補的である（例えば、ＨＤＡＣ−１に対するＧｅｎＢａｎｋ登録番号Ｕ５００７９、ＨＤＡＣ−２に対するＧｅｎＢａｎｋ登録番号Ｕ３１８１４、及びＨＤＡＣ−３に対するＧｅｎＢａｎｋ登録番号Ｕ７５６９７参照）
【０２７０】
ヒストンデアセチラーゼの阻害
第４の態様では、本発明は、ヒストンデアセチラーゼを本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害薬の阻害有効量と接触させることを含む、ヒストンデアセチラーゼを阻害する方法を提供する。
【０２７１】
本発明の第４の態様の好ましい実施形態では、本発明は、ヒストンデアセチラーゼの阻害がその中で望まれる細胞を、本発明によるヒストンデアセチラーゼ阻害薬又は本発明によるヒストンデアセチラーゼ阻害薬を含む組成物と接触させることを含む、細胞中のヒストンデアセチラーゼを阻害する方法を提供する。本発明の化合物は、ヒストンデアセチラーゼを阻害するので、ヒストンデアセチラーゼ及び生物学的プロセスにおけるこれらの役割の研究に関する有用な研究ツールである。
【０２７２】
ヒストンデアセチラーゼの酵素活性の測定は、既知の方法を用いて達成することができる。例えば、Ｙｏｓｈｉｄａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６５：１７１７４〜１７１７９（１９９０）は、トリコスタチンＡで処理された細胞中のアセチル化されたヒストンを検出することによるヒストンデアセチラーゼ酵素活性の評価を説明している。Ｔａｕｎｔｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７２：４０８〜４１１（１９９６）は、同様に、内在性及び組換え型ＨＤＡＣ−１を用いてヒストンデアセチラーゼ酵素活性を測定する方法を説明している。
【０２７３】
ある好ましい実施形態では、このヒストンデアセチラーゼ阻害薬は、細胞中のすべてのヒストンデアセチラーゼと相互作用して、その活性を低下させる。本発明のこの態様によるある他の好ましい実施形態では、このヒストンデアセチラーゼ阻害薬は、細胞中のすべてより少ないヒストンデアセチラーゼと相互作用して、その活性を低下させる。特定の好ましい実施形態では、この阻害薬は、１種のヒストンデアセチラーゼ（例えば、ＨＤＡＣ−１）と相互作用して、その活性を低下させるが、その他のヒストンデアセチラーゼ（例えば、ＨＤＡＣ−２、ＨＤＡＣ−３、ＨＤＡＣ−４、ＨＤＡＣ−５、ＨＤＡＣ−６、ＨＤＡＣ−７、ＨＤＡＣ−８、ＨＤＡＣ−９、ＨＤＡＣ−１０、ＨＤＡＣ−１１、ＳｉｒＴ１、ＳｉｒＴ２、ＳｉｒＴ３、ＳｉｒＴ４、ＳｉｒＴ５、ＳｉｒＴ６及びＳｉｒＴ７）とは相互に作用せず、その活性を低下させない。
【０２７４】
本発明では、「オリゴヌクレオチド」という用語には、２個以上のデオキシリボヌクレオシド、リボヌクレオシド、又は２’置換リボヌクレオシド残基、又はこれらの任意の組合せのポリマーが含まれる。好ましくは、このようなオリゴヌクレオチドは、約６〜約１００個のヌクレシド残基、より好ましくは約８〜約５０ヌクレオシド残基、最も好ましくは約１２〜約３０ヌクレオシド残基を有する。このヌクレオシド残基は、任意の多数の既知のヌクレオシド間結合によって相互に結合していてもよい。このようなヌクレオシド間結合には、これらに限定されるものではないが、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、アルキルホスホネート、アルキルホスホノチオエート、リン酸トリエステル、ホスホルアミデート、シロキサン、カーボネート、カルボキシメチルエステル、アセトアミデート、カルバメート、チオエーテル、架橋ホスホルアミドアミデート、架橋メチレンホスホネート、架橋ホスホロチオエート及びスルホンヌクレオシド間結合が含まれる。特定の好ましい実施形態では、これらのヌクレオシド間結合は、リン酸ジエステル、リン酸トリエステル、ホスホロチオエート、ホスホルアミデート結合、又はこれらの組合せとすることができる。オリゴヌクレオチドという用語は、化学的に修飾された塩基又は糖を有し、及び／或いはこれらに限定されるものではないが、親油性基、挿入剤、ジアミン及びアダマンタンを含む他の置換基を有するポリマーも包含する。
【０２７５】
本発明では、「２’置換リボヌクレオシド」という用語には、ペントース部分の２’位のヒドロキシル基が置換されて、２’−Ｏ−置換リボヌクレオシドをもたらすリボヌクレオシドが含まれる。好ましくは、このような置換は、１〜６個の飽和又は不飽和炭素原子を含む低級アルキル基或いは２〜６個の炭素原子を有するアリール又はアリル基によってなされ、ここでこのようなアルキル、アリール又はアリル基は、非置換であるか、或いは例えば、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、カルボキシル、カルバルコキシル、又はアミノ基で置換されていてもよい。「２’置換リボヌクレオシド」という用語には、２’−ヒドロキシル基がアミノ基で又はハロ基、好ましくはフルオロで置換されているリボヌクレオシドも含まれる。
【０２７６】
本発明のこの態様で使用される特に好ましいアンチセンスオリゴヌクレオチドには、キメラオリゴヌクレオチド及びハイブリッドオリゴヌクレオチドがある。
【０２７７】
本発明では、「キメラオリゴヌクレオチド」は、２つ以上のタイプのヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドを指す。このようなキメラオリゴヌクレオチドの１つの好ましい例は、好ましくは約２〜約１２個のヌクレオチドを含む、ホスホロチオエート、リン酸ジエステル又はホスホロジチオネート領域、及びアルキルホスホネート又はアルキルホスホノチオエート領域を含むキメラオリゴヌクレオチドである（例えば、Ｐｅｄｅｒｓｏｎら、米国特許第５６３５３７７号及び第５３６６８７８号参照）。好ましくは、このようなキメラオリゴヌクレオチドは、リン酸ジエステル及びホスホロチオエート結合、又はこれらの組合せから選択される少なくとも３個の連続したヌクレオシド間結合を含む。
【０２７８】
本発明では、「ハイブリッドオリゴヌクレオチド」とは、２つ以上のタイプのヌクレオシドを有するオリゴヌクレオチドを指す。このようなハイブリッドオリゴヌクレオチドの１つの好ましい例は、好ましくは約２〜約１２個の２’置換ヌクレオチドを含む、リボヌクレオチド又は２’置換リボヌクレオチド領域、及びデオキシリボヌクレオチド領域を含む。好ましくは、このようなハイブリッドオリゴヌクレオチドは、少なくとも３個の連続したデオキシリボヌクレオシドを含み、且つ、リボヌクレオシド、２’置換リボヌクレオシド、好ましくは２’−Ｏ−置換リボヌクレオシド、又はこれらの組合せも含む（例えば、Ｍｅｔｅｌｅｖ及びＡｇｒａｗａｌ、米国特許第５６５２３５５号参照）。
【０２７９】
本発明に使用されるアンチセンスオリゴヌクレオチドの厳密なヌクレオチド配列及び化学構造は、オリゴヌクレオチドが、対象とする遺伝子の発現を阻害するその能力を保持する限り変化させることができる。このことは、特定のアンチセンスオリゴヌクレオチドが活性であるかどうかを試験することによって容易に判断できる。この目的のための有用なアッセイには、遺伝子の産物をコード化するｍＲＮＡの定量、遺伝子の産物に対するウエスタンブロット分析アッセイ、酵素的に活性な遺伝子産物に対する活性アッセイ、又は軟寒天増殖アッセイ、又はレポーター遺伝子構築アッセイ、又はｉｎ  ｖｉｖｏ腫瘍増殖アッセイが含まれ、これらのすべては、当技術分野で既知であるか、或いは本明細書に又は、例えば、Ｒａｍｃｈａｎｄａｎｉら、（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：６８４〜６８９に詳細に記載されている。
【０２８０】
本発明で使用されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、好都合なことには、Ｈ−ホスホネート化学、ホスホルアミダイト化学、又はＨ−ホスホネート化学とホスホルアミダイト化学の組合せ（即ち、あるサイクルではＨ−ホスホネート化学及び他のサイクルではホスホルアミダイト化学）を含む、周知の化学的アプローチを用いて、適した固体担体上に合成することができる。適した固体担体には、固相オリゴヌクレオチド合成に使用される標準的な任意の固体担体、例えば、制御細孔ガラス（ＣＰＧ）が含まれる（例えば、Ｐｏｎ、Ｒ．Ｔ．（１９９３）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２０：４６５〜４９６参照）。
【０２８１】
特に好ましいオリゴヌクレオチドは、表１３に示すヌクレオチド配列を含む、約１３〜約３５のヌクレオチドからなるヌクレオチド配列を有する。さらに特に好ましいオリゴヌクレオチドは、約１５〜約２６ヌクレオチドのヌクレオチド配列を有し、表１３に示すヌクレオチド配列を含む。
【表３０】
2009509923.tif 000171
【０２８２】
本発明の特定の好ましい実施形態では、このアンチセンスオリゴヌクレオチド及び本発明のＨＤＡＣ阻害薬は、哺乳動物、好ましくはヒトに別々に投与される。例えば、このアンチセンスオリゴヌクレオチドは、本発明のＨＤＡＣ阻害薬の哺乳動物への投与の前に、哺乳動物に投与してもよい。この哺乳動物は、本発明のＨＤＡＣ阻害薬の１つ又は複数の用量を受ける前に、アンチセンスオリゴヌクレオチドの１つ又は複数の用量を受けることができる。
【０２８３】
他の例では、本発明のＨＤＡＣ阻害薬は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与の前に哺乳動物に投与してもよい。この哺乳動物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの１つ又は複数の用量を受ける前に、本発明のＨＤＡＣ阻害薬の１つ又は複数の用量を受けることができる。
【０２８４】
本発明の特定の好ましい実施形態では、本発明のＨＤＡＣ阻害薬は、当技術分野で既知の又は発見されるであろう他のＨＤＡＣ阻害薬と共に投与することができる。このようなＨＤＡＣ阻害薬（複数）の投与は、逐次に又は同時に行ってもよい。本発明の特定の好ましい実施形態では、この組成物は、本発明のＨＤＡＣ阻害薬（複数）及び／又はアンチセンスオリゴヌクレオチド及び／又は当技術分野で既知の又は発見される他のＨＤＡＣ阻害薬を含む。このような組成物の活性成分は、相乗的に作用してヒストンデアセチラーゼを阻害する。
【０２８５】
特定の実施形態では、この既知のＨＤＡＣ阻害薬は、これらに限定されるものではないが、トリコスタチンＡ、デプデシン、トラポキシン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、ＦＲ９０１２２８、ＭＳ−２７−２７５、Ｃｌ−９９４酪酸ナトリウム、ＭＧＣＤ０１０３、及びＷＯ２００３／０２４４４８、ＷＯ２００４／０６９８２３、ＷＯ２００１／０３８３２２、ＵＳ６５４１６６１、ＷＯ０１／７０６７５、ＷＯ２００４／０３５５２５及びＷＯ２００５／０３０７０５に載っている化合物からなる群から選択される。
【０２８６】
以下の実施例は、本発明の特定の好ましい実施形態をさらに例示するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０２８７】
（アッセイ実施例）
（アッセイ実施例１）
ヒストンデアセチラーゼ酵素活性の阻害
本発明の化合物をアッセイするのに以下のプロトコルを使用する。このアッセイでは、使用した緩衝剤は、ＨＥＰＥＳ  ２５ｍＭ、ｐＨ８．０、ＮａＣｌ  １３７ｍＭ、ＫＣｌ  ２．７ｍＭ、ＭｇＣ１２  １ｍＭであり、基質は、ＤＭＳＯ中の５０ｍＭ原液中のＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−ＡＭＣである。この酵素原液は、４．０８μｇ／ｍＬ緩衝剤である。
【０２８８】
この化合物を、酵素（４．０８μｇ／ｍＬを２０μｌ）と共に室温で１０分間予備インキュベートする（アッセイプレートに移すために、ＤＭＳＯ中の２μｌを緩衝剤１３μｌ中に希釈）（予備インキュベーション容積３５μｌ）。この混合物を室温で５分間予備インキュベートする。温度を３７℃にし、基質１６μｌを加えることによってこの反応を開始する。総反応容積は５０μｌである。この反応を、２０分後に、Ｂｉｏｍｏｌ社によって指示された通りに調製した顕色剤（Ｆｌｕｏｒ−ｄｅ−Ｌｙｓ顕色剤、カタログ番号ＫＩ−１０５）５０μｌを加えることによって停止した。プレートを暗所で室温において１０分間インキュベートした後、読み取った（λＸＥ＝３６０ｎｍ、λＥｍ＝４７０ｎｍ、カットオフフィルター４３５ｎｍ）。
【０２８９】
表１４は、本発明のＨＤＡＣ阻害薬が、ＨＤＡＣ−１、ＨＤＡＣ−２、ＨＤＡＣ−３、ＨＤＡＣ−４、ＨＤＡＣ−５、ＨＤＡＣ−６、ＨＤＡＣ−７、ＨＤＡＣ−８、ＨＤＡＣ−９、ＨＤＡＣ−１０、ＨＤＡＣ−１１、ＳｉｒＴ１、ＳｉｒＴ２、ＳｉｒＴ３、ＳｉｒＴ４、ＳｉｒＴ５、ＳｉｒＴ６及びＳｉｒＴ７の１種又は複数に対してＨＤＡＣ阻害薬活性（ＩＣ５０）を有することを示している。表中、「Ａ」は、≦０．０５μＭの濃度で阻害活性を示し、「Ｂ」は、＞０．０５μＭだが、≦０．５μＭの濃度で阻害活性を示し、「Ｃ」は、＞０．５μＭだが≦２μＭで阻害活性を示し、「Ｄ」は、＞２μＭだが≦１０μＭの濃度で阻害活性を示している。
【表３１】
2009509923.tif 000172
【０２９０】
本発明をその特定の実施形態に関連して説明してきたが、さらなる修正形態が可能であり、本出願は、一般に、本発明の原理に従う発明、及び本発明が属する技術分野の既知又は慣用の実践内にあり、本明細書に挙げてきた本質的な特徴に適用することができ、頭記の特許請求の範囲に従う、本開示からの逸脱を含む発明の任意の変形形態、使用又は適応を包含することを意図するものと解釈される。
【国際調査報告】
2009509923.tif 000222
2009509923.tif 000223
2009509923.tif 000224
2009509923.tif 000225
2009509923.tif 000226