(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）を有するある種の新ピリジン類似体、このような化合物を製造する方法、薬剤における、概して、そして特に、Ｐ２Ｙ１２阻害剤としておよび抗血栓薬等としてのそれらの有用性、心臓血管疾患の薬剤としてのそれらの使用、更には、それらを含有する医薬組成物に関する。    【化１】2009542640.tif 000090
2009542640.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009542640.tif 000059
｛式中、Ｒ１は、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）、Ｒ７Ｃ（Ｏ）、Ｒ１６ＳＣ（Ｏ）、Ｒ１７Ｓ、Ｒ１８Ｃ（Ｓ）または基ｇII
【化２】
2009542640.tif 000060
であり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであって、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ２は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（２）Ｒｂ（２）［式中、Ｒａ（２）およびＲｂ（２）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（２）およびＲｂ（２）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
更に、Ｒ１＋Ｒ２は（ピリジン環の２個の炭素原子と）一緒に、５員または６員の環状ラクトンを形成してよく；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであって、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ３は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（３）Ｒｂ（３）［式中、Ｒａ（３）およびＲｂ（３）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（３）およびＲｂ（３）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
Ｒ４は、ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、またはＣＮであり；
Ｚは、Ｏ（酸素）またはＳ（硫黄）であり；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよい（但し、このような酸素はいずれも、Ｒ６基を連結しているエステル酸素から少なくとも２個の炭素原子を介して離れていなければならないという条件付きである）および／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ６は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ１２）アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ７は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ８は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ（但し、ＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも２個の炭素原子を介して離れていなければならないという条件付きである）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＯＯＲｅの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１４は、アリール、ヘテロシクリル、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、式ＮＲａ（１４）Ｒｂ（１４）［式中、Ｒａ（１４）およびＲｂ（１４）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（１４）およびＲｂ（１４）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
Ｒ１５は、Ｈ、ＯＨ（但し、ＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも２個の炭素原子を介して離れていなければならないという条件付きである）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＯＯＲｅの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１５は、アリール、ヘテロシクリル、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（１５）Ｒｂ（１５）［式中、Ｒａ（１５）およびＲｂ（１５）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ））、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（１５）およびＲｂ（１５）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１６は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１７は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１７は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１８は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１８は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｙは、イミノ（−ＮＨ−）であり、または不存在であり；
Ｒｃは、イミノまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノ、または未置換のまたは一置換または多置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基または（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基であり、ここにおいて、いずれの置換基も各々、個々におよび独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、ＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）［式中、Ｒａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、個々におよび互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、または窒素原子と一緒のＲａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］より選択され；
Ｒ１９は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｄは、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、そしてこれら基はいずれも、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子でおよび／または次の、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、ハロゲン置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（Ｒｄ）Ｒｂ（Ｒｄ）［式中、Ｒａ（Ｒｄ）およびＲｂ（Ｒｄ）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（Ｒｄ）およびＲｂ（Ｒｄ）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基の内の１個またはそれを超える基で置換されていてよく；
Ｘは、単結合、イミノ（−ＮＨ−）、メチレン（−ＣＨ２−）、イミノメチレン（−ＣＨ２−ＮＨ−）（式中、炭素は、Ｂ環／環系に連結している）、メチレンイミノ（−ＮＨ−ＣＨ２−）（式中、窒素は、Ｂ環／環系に連結している）であり、そしてこれら基中の炭素および／または窒素はいずれも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてもよく；更に、Ｘは、基（−ＣＨ２−）ｎ（式中、ｎ＝２〜６）であって、不飽和であってよいしおよび／またはハロゲン、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの中から選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいものであってよく；そして
Ｂは、１個またはそれを超える窒素および場合により、酸素または硫黄より選択される１個またはそれを超える原子を含む単環式または二環式の４〜１１員複素環式環／環系であって、窒素が、（式Ｉによる）ピリジン環に連結していて、そして更に、Ｂ環／環系が、その別の位置でＸに連結しているものであり、置換基Ｒ１４およびＲ１５は、（これら連結によって）第四級アンモニウム化合物が形成されないような方法でＢ環／環系に連結している｝
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩であって；
但し、該化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである化合物。
【請求項２】
Ｒ２が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであって、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ２は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（２）Ｒｂ（２）［式中、Ｒａ（２）およびＲｂ（２）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（２）およびＲｂ（２）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
更に、Ｒ１＋Ｒ２が（ピリジン環からの２個の炭素と）一緒に、５員または６員の環状ラクトンを形成してよく；
Ｒ３が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであって、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ３は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（３）Ｒｂ（３）［式中、Ｒａ（３）およびＲｂ（３）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（３）およびＲｂ（３）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよい（但し、このような酸素はいずれも、Ｒ６基を連結しているエステル酸素から離れた少なくとも１個の炭素原子にあるべきであるという条件付きである）および／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ６は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ７は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ８が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ８は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルであり；
Ｒ１４が、Ｈ、ＯＨ（但し、ＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも２個の炭素原子を介して離れていなければならないという条件付きである）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＯＯＲｅの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１４は、アリール、ヘテロシクリル、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（１４）Ｒｂ（１４）［式中、Ｒａ（１４）およびＲｂ（１４）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（１４）およびＲｂ（１４）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
Ｒ１５が、Ｈ、ＯＨ（但し、ＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも２個の炭素原子を介して離れていなければならないという条件付きである）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＯＯＲｅの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１５は、アリール、ヘテロシクリル、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（１５）Ｒｂ（１５）［式中、Ｒａ（１５）およびＲｂ（１５）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（１５）およびＲｂ（１５）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
Ｒ１６が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１６は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１７が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１７は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１８が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１８は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり；そして
Ｒｄが、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、そしてこれら基はいずれも、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子でおよび／または次の、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（Ｒｄ）Ｒｂ（Ｒｄ）［式中、Ｒａ（Ｒｄ）およびＲｂ（Ｒｄ）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（Ｒｄ）およびＲｂ（Ｒｄ）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基の内の１個またはそれを超える基で置換されていてよい、請求項１に記載の化合物であって；
但し、該化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）または基ｇII
【化３】
2009542640.tif 000061
であり；
Ｒ２が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであって、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ２は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、または式ＮＲａ（２）Ｒｂ（２）［式中、Ｒａ（２）およびＲｂ（２）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（２）およびＲｂ（２）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
Ｒ３が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであって、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ３は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、または式ＮＲａ（３）Ｒｂ（３）［式中、Ｒａ（３）およびＲｂ（３）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（３）およびＲｂ（３）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
Ｒ８が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ８は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１４が、Ｈ、ＯＨ（但し、ＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも２個の炭素原子を介して離れていなければならないという条件付きである）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＯＯＲｅの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１４は、アリール、ヘテロシクリル、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、または式ＮＲａ（１４）Ｒｂ（１４）［式中、Ｒａ（１４）およびＲｂ（１４）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（１４）およびＲｂ（１４）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
Ｒ１５が、Ｈ、ＯＨ（但し、ＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも２個の炭素原子を介して離れていなければならないという条件付きである）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＯＯＲｅの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１５は、アリール、ヘテロシクリル、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、または式ＮＲａ（１５）Ｒｂ（１５）［式中、Ｒａ（１５）およびＲｂ（１５）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（１５）およびＲｂ（１５）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
Ｒｄが、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、そしてこれら基はいずれも、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子でおよび／または次の、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルの内の１個またはそれを超える基で置換されていてよい、請求項２に記載の化合物であって；
但し、該化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）または基ｇII
【化４】
2009542640.tif 000062
であり；
Ｒ２が、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；
Ｒ３が、Ｈであり；
Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよい（但し、このような酸素はいずれも、Ｒ６基を連結しているエステル酸素から少なくとも２個の炭素原子を介して離れていなければならないという条件付きである）および／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；
Ｒ８が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；
Ｒ１４が、Ｈ、ＯＨ（但し、ＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも２個の炭素原子を介して離れていなければならないという条件付きである）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＯＯＲｅの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；
Ｒ１５が、Ｈであり；
Ｒｄが、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、そしてこれら基はいずれも、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子でおよび／または次の、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリールオキシの内の１個またはそれを超える基で置換されていてよく；そして
Ｘが、単結合、イミノ（−ＮＨ−）、メチレン（−ＣＨ２−）またはイミノメチレン（−ＣＨ２−ＮＨ−）であり；そして
Ｂが、１個またはそれを超える窒素および場合により、酸素または硫黄より選択される１個またはそれを超える原子を含む単環式４〜７員複素環式環／環系であって、窒素が、（式Ｉによる）ピリジン環に連結していて、そして更に、Ｂ環／環系が、その別の位置でＸに連結しているものであり、置換基Ｒ１４およびＲ１５は、（これら連結によって）第四級アンモニウム化合物が形成されないような方法でＢ環／環系に連結している、請求項１に記載の化合物であって；
但し、該化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、エトキシカルボニルであり；
Ｒ２が、Ｈ、メチルおよびトリフルオロメチルから成る群より選択され；
Ｒ３が、Ｈであり；
Ｒ４が、ブロモ、クロロおよびシアノから成る群より選択され；
Ｚが、Ｏ（酸素）またはＳ（硫黄）であり；
Ｒ６が、エチルであり；
Ｒ８が、エチルであり；
Ｒ１４が、Ｈおよびカルボキシエチルから成る群より選択され；
Ｒ１５が、Ｈであり；
Ｒｃが、不存在であることより、またはメチレン（−ＣＨ２−）、メチルメチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、ジメチルメチレン（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、イミノ（−ＮＨ−）、カルボニル（−ＣＯ−）および１−カルボキシエチレンから成る群より選択され；
Ｒｄが、ｎ−オクチル、２−フェニルシクロプロピル、フェニル、２−メチルフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ブトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３−チオメチルフェニル、４−チオメチルフェニル、２−エチル−６−イソプロピルフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−ニトロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、（ジフルオロメトキシ）−フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−シアノフェニル、２−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、３−ニトロフェニル、２−メチル（metyl）−３−ニトロフェニル、３，５−ジニトロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、４，５−ジメチル−２−ニトロフェニル、４−（ジメチルアミノ）−フェニル、２−イソプロピルフェニル、４−イソプロピルフェニル、３−イソプロペニルフェニル、２−フェニルフェニル、４−フェノキシフェニル、２−ナフチル（naphtyl）、３−ナフチル（naphtyl）、２−チエニル、５−クロロ−２−チエニルおよび１，３−ベンゾジオキソール−５−イルから成る群より選択され；
Ｘが、単結合、イミノ（−ＮＨ−）、メチレン（−ＣＨ２−）またはイミノメチレン（−ＣＨ２−ＮＨ−）であり；そして
Ｂが、１，４−ジアゼパン−１−イレン、４−ピペラジン−１−イレン、４−ピペリジン−１−イレン、３−アゼチジン−１−イレンから成る群より選択され、そして置換基  Ｒ１４およびＲ１５は、（これら連結によって）第四級アンモニウム化合物が形成されないような方法でＢ環／環系に連結している、請求項１に記載の化合物であって；
但し、該化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである化合物。
【請求項６】
式（Ｉａ）：
【化５】
2009542640.tif 000063
を有する、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物であって、但し、該化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである化合物。
【請求項７】
式（Ｉｂ）：
【化６】
2009542640.tif 000064
を有する、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物であって、但し、該化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである化合物。
【請求項８】
式（Ｉｃ）：
【化７】
2009542640.tif 000065
を有する、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物であって、但し、該化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである化合物。
【請求項９】
式（Ｉｄ）：
【化８】
2009542640.tif 000066
を有する、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物であって、但し、該化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである化合物。
【請求項１０】
式（Ｉｅ）：
【化９】
2009542640.tif 000067
を有する、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物であって、但し、該化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである化合物。
【請求項１１】
式（Ｉｆ）：
【化１０】
2009542640.tif 000068
を有する、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物であって、但し、該化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである化合物。
【請求項１２】
式（Ｉｇ）：
【化１１】
2009542640.tif 000069
を有する、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物であって、但し、該化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである化合物。
【請求項１３】
式（Ｉｈ）：
【化１２】
2009542640.tif 000070
を有する、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物であって、但し、該化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである化合物。
【請求項１４】
式（Ｉｉ）：
【化１３】
2009542640.tif 000071
を有する、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物であって、但し、該化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物であって、但し、該化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、基ｇII
【化１４】
2009542640.tif 000072
である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
式（Ｉａａ）：
【化１５】
2009542640.tif 000073
を有する、請求項１５に記載の化合物であって、但し、該化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである化合物。
【請求項１８】
式（Ｉｂｂ）：
【化１６】
2009542640.tif 000074
を有する、請求項１５に記載の化合物であって、但し、該化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである化合物。
【請求項１９】
式（Ｉｂｃ）：
【化１７】
2009542640.tif 000075
を有する、請求項１５に記載の化合物であって、但し、該化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである化合物。
【請求項２０】
式（Ｉｂｄ）：
【化１８】
2009542640.tif 000076
を有する、請求項１５に記載の化合物であって、但し、該化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである化合物。
【請求項２１】
式（Ｉｂｅ）：
【化１９】
2009542640.tif 000077
を有する、請求項１５に記載の化合物であって、但し、該化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである化合物。
【請求項２２】
式（Ｉｃｃ）：
【化２０】
2009542640.tif 000078
を有する、請求項１５に記載の化合物であって、但し、該化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである化合物。
【請求項２３】
式（Ｉｄｄ）：
【化２１】
2009542640.tif 000079
を有する、請求項１５に記載の化合物であって、但し、該化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである化合物。
【請求項２４】
式（Ｉｅｅ）：
【化２２】
2009542640.tif 000080
を有する、請求項１５に記載の化合物であって、但し、該化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである化合物。
【請求項２５】
式（Ｉｅｆ）：
【化２３】
2009542640.tif 000081
を有する、請求項１５に記載の化合物であって、但し、該化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである化合物。
【請求項２６】
式（Ｉｆｆ）：
【化２４】
2009542640.tif 000082
を有する、請求項１５に記載の化合物であって、但し、該化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである化合物。
【請求項２７】
式（Ｉｇｇ）：
【化２５】
2009542640.tif 000083
を有する、請求項１５に記載の化合物であって、但し、該化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである化合物。
【請求項２８】
式（Ｉｇｈ）：
【化２６】
2009542640.tif 000084
を有する、請求項１５に記載の化合物であって、但し、該化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである化合物。
【請求項２９】
式（Ｉｈｈ）：
【化２７】
2009542640.tif 000085
を有する、請求項１５に記載の化合物であって、但し、該化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである化合物。
【請求項３０】
式（Ｉｈｉ）：
【化２８】
2009542640.tif 000086
を有する、請求項１５に記載の化合物であって、但し、該化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである化合物。
【請求項３１】
式（Ｉｉｉ）：
【化２９】
2009542640.tif 000087
を有する、請求項１５に記載の化合物であって、但し、該化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである化合物。
【請求項３２】
式（Ｉｊｊ）：
【化３０】
2009542640.tif 000088
を有する、請求項１６に記載の化合物であって、但し、該化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである化合物。
【請求項３３】
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−クロロニコチン酸エチル
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−ブロモニコチン酸エチル
３−｛４−（アニリノカルボニル）−１−［３−クロロ−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−２−イル｝プロパン酸
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（２−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（３−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−｛４−［（２−ナフチルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
６−（４−｛［（３−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−クロロニコチン酸エチル
５−クロロ−６−［４−（｛［４−（メチルチオ）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−［４−（｛［３−（メチルチオ）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（３，５−ジニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（２−イソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−［４−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−［４−（｛［（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−｛４−［（１−ナフチルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（２，６−ジメトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（２−イソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［４−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（２−エトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−（４−｛［（２−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（２−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−（４−｛［（２−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（３−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−（４−｛［（３−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［４−（｛［２−（２−チエニル）エチル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（３−シアノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（２−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−（４−｛［（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（３−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［４−（｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［４−（｛［３−（メチルチオ）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（３−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−｛４−［（２−ナフチルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−（４−｛［（３−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−（４−｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−（４−｛［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−クロロニコチン酸エチル
５−クロロ−６−［４−（｛［１−（３−イソプロペニルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（２−メチル−３−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−｛４−［（２−チエニルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（３−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（２−メチル−３−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−｛４−［（ビフェニル−２−イルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［４−（｛［１−（３−イソプロペニルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（４−フェノキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（４−メトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
３−｛１−（アニリノカルボニル）−４−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−２−イル｝プロパン酸
６−｛４−［（アニリノカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
６−｛３−［（アニリノカルボニル）アミノ］アゼチジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
６−（３−｛［（アニリノカルボニル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
６−［３−（｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
６−｛３−［（アニリノカルボニル）アミノ］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
６−（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンゾイルアミノ）カルボノチオイル］ピペラジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
５−シアノ−２−メチル−６−（３−｛［（フェニルアセチル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
６−［４−（２−アニリノ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
６−｛４−［２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
Ｎ−［［１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メチル−２−ピリジニル］−３−アゼチジニル］カルボニル］−フェニルアラニン
５−クロロ−６−（４−｛［（２，４，５−トリクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
６−｛４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（４−イソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
５−クロロ−６−［４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（４−エトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［４−（｛［４−（メチルチオ）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−｛４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
３−｛１−｛［（５−クロロ−２−チエニル）アミノ］カルボニル｝−４−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−２−イル｝プロパン酸
５−クロロ−６−（４−｛［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（３−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［４−（｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（４，５−ジメチル−２−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（２−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
６−（４−｛［（４−ブトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−クロロニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
５−シアノ−６−｛４−［（オクチルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−クロロニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（２−エチル−６−イソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［４−（｛［３−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［４−（｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−［４−（｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（２，６−ジメトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
Ｎ−ベンジル−１−［３−クロロ−５−（５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド
より選択される、請求項１に記載の化合物；およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３４】
Ｒ１が、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）であり；
Ｚが、Ｏ（酸素）であり；
Ｘが、単結合、イミノ（−ＮＨ−）、メチレン（−ＣＨ２−）、イミノメチレン（−ＣＨ２−ＮＨ−）（式中、炭素は、Ｂ環／環系に連結している）、メチレンイミノ（−ＮＨ−ＣＨ２−）（式中、窒素は、Ｂ環／環系に連結している）であり、そしてこれら基中の炭素および／または窒素はいずれも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてもよく；更に、Ｘは、基（−ＣＨ２−）ｎ（式中、ｎ＝２〜６）であって、不飽和であってよいしおよび／またはハロゲン、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの中から選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいものであってよく；そして
Ｙが、イミノ（−ＮＨ−）であり、または不存在である、請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物であって、但し、該化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである化合物。
【請求項３５】
Ｒ１が、Ｒ７Ｃ（Ｏ）、Ｒ１６ＳＣ（Ｏ）、Ｒ１７Ｓ、Ｒ１８Ｃ（Ｓ）または基ｇII
【化３１】
2009542640.tif 000089
であり；
Ｚが、Ｏ（酸素）であり；
Ｘが、単結合であり；そして
Ｙが、イミノ（−ＮＨ−）であり、または不存在である、請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物であって、但し、該化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである化合物。
【請求項３６】
医薬組成物であって、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤および／または担体との組合せで含む医薬組成物。
【請求項３７】
療法に用いるための、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
血小板凝集障害の処置用の薬剤の製造のための、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物の、または
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチルの使用。
【請求項３９】
Ｐ２Ｙ１２受容体の阻害用の薬剤の製造のための、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物の、または
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチルの使用。
【請求項４０】
血小板凝集障害の処置方法であって、このような障害に苦しむ患者に、治療的有効量の請求項１〜３５のいずれかに記載の化合物、または
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピリジン化合物、薬剤としてのそれらの使用、それらを含有する組成物、およびそれらの製造方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
血小板の接着および凝集は、動脈血栓症における開始イベントである。内皮下表面への血小板接着の過程は、損傷した血管壁の修復において果たす重要な役割を有することがありうるが、これが開始する血小板凝集は、生体血管床の急性血栓性閉塞を促進して、心筋梗塞および不安定狭心症などの、高罹病率を有するイベントをもたらすことがありうる。血栓崩壊および血管形成術などの、これら状態を妨げるまたは軽減するのに用いられる介入の成功も、血小板に媒介される閉塞または再閉塞によって影響される。
【０００３】
止血は、血小板凝集と凝固とフィブリン溶解の間の緊密な平衡によって制御される。例えば、動脈硬化性プラーク破裂のような、病的状態下の血栓形成は、最初、血小板の接着、活性化および凝集によって開始する。これは、血小板プラグの形成を引き起こすのみならず、血液凝固を促進する外部血小板膜上の陰電荷リン脂質の暴露を引き起こす。初期血小板プラグの増成（build-up）の阻害は、例えば、Aspirin の抗血栓作用によって示されたように（BMJ 1994; 308: 81-106 Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy, I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients）、血栓形成を減少させ且つ心臓血管イベントの数を減少させるであろうと考えられる。血小板の活性化／凝集は、種々の異なったアゴニストによって誘発されることがありうる。しかしながら、異なった細胞内シグナリング経路は、Ｇタンパク質Ｇｑ、Ｇ１２／１３およびＧｉによって媒介される完全血小板凝集を得るように活性化される必要がある（Platelets, AD Michelson ed., Elsevier Science 2002, ISBN 0-12-493951-1; 197-213: D Woulfe, et al. Signal transduction during the initiation, extension, and perpetuation of platelet plug formation）。血小板中において、Ｇタンパク質共役受容体Ｐ２Ｙ１２（従来、血小板Ｐ２Ｔ、Ｐ２ＴａｃまたはＰ２Ｙｃｙｃ受容体としても知られる）は、Ｇｉによってシグナルを与え、細胞内ｃＡＭＰの低下および完全凝集を引き起こす（Nature 2001; 409: 202-207 G Hollopeter, et al. Identification of the platelet ADP receptor targeted by antithrombotic drugs.）。高密度顆粒から放出されたＡＤＰは、Ｐ２Ｙ１２受容体上で正にフィードバックして、完全凝集を可能にするであろう。
【０００４】
ＡＤＰ−Ｐ２Ｙ１２フィードバック機構の不可欠な役割についての臨床的確証は、活性な代謝産物が、選択的に且つ不可逆的にＰ２Ｙ１２受容体へ結合するチエノピリジンプロドラッグであるクロピドグレル（clopidogrel）の臨床使用によって与えられるが、それは、いくつかの臨床試験において、心臓血管イベントのリスクがある患者のリスクを減少させる場合に有効であることが分かっている（Lancet 1996; 348: 1329-39: CAPRIE Steering committee, A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE); N Engl J Med 2001; 345 (7): 494-502): The Clopidogrel in Unstable Angina to prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation.）。これら研究において、Clopidogrel 処置の臨床的利点は、増加した臨床的出血速度に関連している。公表されたデータは、可逆的Ｐ２Ｙ１２アンタゴニストが、チエノピリジン類と比較して減少した出血リスクでの高い臨床的利点について可能性を与えうると考えられるということを示唆している（Sem Thromb Haemostas 2005; 31 (2):  195-204,  van Giezen & RG Humphries. Preclinical and clinical studies with selective reversible direct P2Y12antagonists）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、本発明の目的は、効力のある、可逆的で且つ選択的なＰ２Ｙ１２アンタゴニストを抗血栓薬として提供することである。
発明の要旨
本発明者は、ここで、驚くべきことに、式（Ｉ）を有するある種のピリジン化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩が、以下、本発明の化合物と称する、可逆的且つ選択的なＰ２Ｙ１２アンタゴニストであるということを発見した。それら本発明の化合物は、意外にも、下記の（１２４〜１２５頁を参照されたい）疾患／状態の処置にそれらを用いるのに特に適当にする有益な性質を示す。このような有益な性質の例は、高い効力、高い選択性および一定の好都合な治療的窓である。
【０００６】
【化１】
2009542640.tif 000003
【０００７】
発明の詳細な説明
本発明により、式（Ｉ）：
【０００８】
【化２】
2009542640.tif 000004
【０００９】
｛式中、Ｒ１は、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）、Ｒ７Ｃ（Ｏ）、Ｒ１６ＳＣ（Ｏ）、Ｒ１７Ｓ、Ｒ１８Ｃ（Ｓ）または基ｇII
【００１０】
【化３】
2009542640.tif 000005
【００１１】
であり、好ましくは、Ｒ１は、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）または基ｇII
【００１２】
【化４】
2009542640.tif 000006
【００１３】
であり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであって、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ２は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（２）Ｒｂ（２）［式中、Ｒａ（２）およびＲｂ（２）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（２）およびＲｂ（２）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
更に、Ｒ１＋Ｒ２は（ピリジン環の２個の炭素原子と）一緒に、５員または６員の環状ラクトンを形成してよく；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであって、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ３は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（３）Ｒｂ（３）［式中、Ｒａ（３）およびＲｂ（３）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（３）およびＲｂ（３）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
Ｒ４は、ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、またはＣＮであり；
Ｚは、Ｏ（酸素）またはＳ（硫黄）であり；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよい（但し、このような酸素はいずれも、Ｒ６基を連結しているエステル酸素から少なくとも２個の炭素原子を介して離れていなければならないという条件付きである）および／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ６は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ１２）アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ７は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ８は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ（但し、ＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも２個の炭素原子を介して離れていなければならないという条件付きである）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＯＯＲｅの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１４は、アリール、ヘテロシクリル、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、式ＮＲａ（１４）Ｒｂ（１４）［式中、Ｒａ（１４）およびＲｂ（１４）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（１４）およびＲｂ（１４）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
Ｒ１５は、Ｈ、ＯＨ（但し、ＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも２個の炭素原子を介して離れていなければならないという条件付きである）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＯＯＲｅの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１５は、アリール、ヘテロシクリル、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（１５）Ｒｂ（１５）［式中、Ｒａ（１５）およびＲｂ（１５）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ））、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（１５）およびＲｂ（１５）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１６は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１７は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１７は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１８は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１８は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｙは、イミノ（−ＮＨ−）であり、または不存在であり；
Ｒｃは、イミノまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノ、または未置換のまたは一置換または多置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基または（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基であり、ここにおいて、いずれの置換基も各々、個々におよび独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、ＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）［式中、Ｒａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、個々におよび互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、または窒素原子と一緒のＲａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］より選択され；
Ｒ１９は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｄは、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、そしてこれら基はいずれも、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子でおよび／または次の、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、ハロゲン置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（Ｒｄ）Ｒｂ（Ｒｄ）［式中、Ｒａ（Ｒｄ）およびＲｂ（Ｒｄ）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（Ｒｄ）およびＲｂ（Ｒｄ）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基の内の１個またはそれを超える基で置換されていてよく；
Ｘは、単結合、イミノ（−ＮＨ−）、メチレン（−ＣＨ２−）、イミノメチレン（−ＣＨ２−ＮＨ−）（式中、炭素は、Ｂ環／環系に連結している）、メチレンイミノ（−ＮＨ−ＣＨ２−）（式中、窒素は、Ｂ環／環系に連結している）であり、そしてこれら基中の炭素および／または窒素はいずれも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてもよく；更に、Ｘは、基（−ＣＨ２−）ｎ（式中、ｎ＝２〜６）であって、不飽和であってよいしおよび／またはハロゲン、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの中から選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいものであってよく；
Ｂは、１個またはそれを超える窒素および場合により、酸素または硫黄より選択される１個またはそれを超える原子を含む単環式または二環式の４〜１１員複素環式環／環系であって、窒素が、（式Ｉによる）ピリジン環に連結していて、そして更に、Ｂ環／環系が、その別の位置でＸに連結しているものである｝
を有する新規な化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。置換基Ｒ１４およびＲ１５は、（これら連結によって）第四級アンモニウム化合物が形成されないような方法でＢ環／環系に連結していて；
但し、その化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
各々の可変基の好ましい意味は、次の通りである。このような意味は、本明細書中の前にまたは以下に定義のいずれかの意味、定義、請求の範囲、側面または態様について適所で用いることができる。具体的には、各々、最も広範な定義への個々の制限、更には、式（Ｉ）のいずれか他の態様として用いることができる。
【００１５】
疑わしさを免れるために、本明細書中において、ある基が、「本明細書中の前に定義の」または「上に定義の」によって限定されている場合、その基は、最初に存在している且つ最も広範な定義、更には、その基についての各々のおよび全ての具体的な定義を包含するということは理解されるはずである。
【００１６】
式Ｉ化合物が、キラル中心を含有する場合、それら本発明の化合物は、光学活性な形またはラセミ体の形で存在してよいし、その形で単離されてよいということは理解されるであろう。本発明は、Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストとして作用する式Ｉの化合物の光学活性な形またはラセミ体の形をいずれも包含する。光学活性な形の合成は、当該技術分野において周知の有機化学の標準的な技法によって、例えば、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフィーによる分割、光学活性出発物質からの合成または不斉合成によって行うことができる。
【００１７】
式Ｉの化合物が、互変異性の現象を示すことがあり、本発明が、Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストである式Ｉの化合物の互変異性体のいずれの形も包含するということも理解されるであろう。
【００１８】
本発明の化合物が、溶媒和化合物として、具体的には、水和物として存在する限りにおいて、これらが、本発明の一部分として包含されるということも理解されるであろう。「アルキル」などの包括的用語は、ブチルおよび tert−ブチルなどの直鎖および分岐状鎖双方の基を包含するということも理解されるはずである。しかしながら、「ブチル」などの具体的な用語が用いられる場合、それは、直鎖または「ノルマル」ブチル基を特定し、「ｔ−ブチル」などの分岐状鎖異性体は、予定された場合に具体的に挙げられる。
【００１９】
一つの態様において、アルキルは、未置換であり、または１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子でおよび／または次の、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、ハロゲン置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａＲｂ［式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａおよびＲｂは、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基の内の１個またはそれを超える基で置換されている。
【００２０】
「アルキル」という用語は、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）または混合ハロゲン原子で置換されていてよい直鎖または分岐状鎖双方の基を包含する。
１個またはそれを超えるハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）で置換された場合のアルキルの一つの態様は、例えば、１個またはそれを超えるフッ素原子で置換されたアルキルである。ハロゲン置換されたアルキルの別の態様には、トリフルオロメチルなどのペルフルオロアルキル基が含まれる。
【００２１】
「シクロアルキル」という用語は、概して、他の鎖長が明記されていないならば、置換されたまたは未置換の（Ｃ３−Ｃ６）環状炭化水素を意味する。
一つの態様において、シクロアルキルは、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子でおよび／または次の、すなわち、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、ハロゲン置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａＲｂ［式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａおよびＲｂは、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基の内の１個またはそれを超える基で置換されている。
【００２２】
「アルコキシ」という用語は、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）または混合ハロゲン原子で置換されていてよい直鎖または分岐状鎖双方の基を包含する。
【００２３】
アリールという用語は、置換されたまたは未置換の（Ｃ６−Ｃ１４）芳香族炭化水素を意味し、それには、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アントラセニル、フェナントレニルおよびフルオレニルが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００２４】
一つの態様において、アリールは、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子でおよび／または次の、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、ハロゲン置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ハロゲン置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａＲｂ［式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａおよびＲｂは、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基の内の１個またはそれを超える基で置換されている。
【００２５】
「ヘテロシクリル」という用語は、置換されたまたは未置換の４〜１０員単環式または多環式環系であって、その１個または複数の環中の１個またはそれを超える原子が、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄であるもの、特に、４員、５員または６員の芳香族または脂肪族複素環式（hetorocyclic）基を意味し、それには、アゼチジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ジオキソラン、オキサチオラン、オキサゾラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソチアゾール、オキサジアゾール、フラザン、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、更には、ピリジン−Ｎ−オキシド、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、チアジアジン、ジチアジン、アザインドール、アザインドリン、インドール、インドリン、ナフチリジン、ベンゾオキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチオフェン、ベンゾジオキソール、ベンゾチアジアゾール、イミダゾチアゾール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、イソオキサゾール、３−ベンゾイソオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ジヒドロピラゾール基が含まれるが、これに制限されるわけではなく、そして上に特定された基の全ての異性体が包含すると理解されるであろう。上の基、例えば、アゼチジニルについて、「アゼチジニル」並びに「アゼチジニレン」等という用語は、可能なレギオ異性体を全て包含すると理解されるであろう。更に、ヘテロシクリルという用語は、可変部分について与えられた可能な態様の中からの一つの選択肢によって具体的に示されてよいし、別の可変部分についての別の（または同じ）選択肢によって具体的に示されてよく、例えば、ヘテロシクリルとして選択された場合のＲ４は、フランであってよく、Ｒｄの場合（ヘテロシクリルとして選択された場合も）、ピロールであってよい。
【００２６】
一つの態様において、ヘテロシクリルは、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子でおよび／または次の、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、ハロゲン置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａＲｂ［式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａおよびＲｂは、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基の内の１個またはそれを超える基で置換されている。
【００２７】
本発明の別の態様において、ヘテロシクリル基は、窒素、酸素および硫黄より選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する芳香族の５員または６員複素環式環；および窒素、酸素および硫黄より選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する芳香族の５員または６員複素環式環であって、ベンゼン環に縮合している環を含む。
【００２８】
本発明の別の態様において、ヘテロシクリル基は、窒素、酸素および硫黄より選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する、ベンゼン環に縮合した非芳香族の５員または６員複素環式環である。
【００２９】
本発明のもう一つの態様において、ヘテロシクリル基は、フリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、Ｎ−オキシドピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾジオキソリル（１，３−ベンゾジオキソリルなど）、ベンゾオキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾール、イミダゾチアゾール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、イソオキサゾール、ジヒドロピラゾールおよびベンゾジオキサニル（１，４−ベンゾジオキサニルなど）の中から選択される基である。より具体的な意味には、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾオキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾール、イミダゾチアゾール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、イソオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ジヒドロピラゾールおよびベンゾジオキサニル（１，４−ベンゾジオキサニルなど）が含まれる。
【００３０】
本発明のなおもう一つの態様において、ヘテロシクリル基は、フリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、Ｎ−オキシドピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾオキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾール、イミダゾチアゾール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、イソオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾールまたはジヒドロピラゾールの中から選択される基である。
【００３１】
本発明の一つの態様において、Ｒ１は、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）である。
本発明の別の態様において、Ｒ１は、更に、基（ｇII）
【００３２】
【化５】
2009542640.tif 000007
【００３３】
である。
本発明のもう一つの態様において、Ｒ１は、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）であり、ここにおいて、Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルでありうる。
【００３４】
Ｒ１は、更に、基ｇII
【００３５】
【化６】
2009542640.tif 000008
【００３６】
［式中、Ｒ８は、Ｈ、メチルまたはエチルなどの（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択される］
によって具体的に示すことができる。
【００３７】
基Ｒ８についての別の態様において、この基は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルの中から選択することができる。
Ｒ２についての態様には、例えば、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが含まれる。Ｒ２についての他の態様は、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、メトキシ、または未置換のまたはメチルで置換されていてよいアミノである。
【００３８】
Ｒ３についての態様には、例えば、Ｈ、メチル、メチルスルフィニル、ヒドロキシメチル、メトキシ、または未置換のまたは１個または２個のメチルで置換されていてよいアミノが含まれる。
【００３９】
Ｒ３についての他の態様には、Ｈ、または未置換のまたは１個または２個のメチルで置換されていてよいアミノが含まれる。
Ｒ４についての態様には、Ｈ、クロロまたはブロモなどのハロゲン、メチル、シアノ、ニトロ、未置換のまたは１個または２個のメチルで置換されていてよいアミノが含まれ、そして更に、４−メトキシ−４−オキソブトキシ、３−カルボキシプロポキシおよびメチルカルボニルが含まれる。
【００４０】
本発明の一つの態様において、Ｒ４は、ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、またはＣＮである。
本発明の別の態様において、Ｒ４は、ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）である。
【００４１】
本発明のもう一つの態様において、Ｒ４は、ＣＮである。
本発明の更に別の態様において、Ｒ４は、ＣＮまたはＣｌである。
本発明のまた更に別の態様において、Ｒ４は、Ｃｌである。
【００４２】
本発明の一つの態様において、Ｚは、Ｓ（硫黄）である。
本発明の別の態様において、Ｚは、Ｏ（酸素）である。
Ｒ８についての追加の態様には、水素、メチルおよびエチルが含まれる。
【００４３】
特別な態様において、Ｒ８は、エチルである。
Ｒ１４についての追加の態様には、例えば、水素、メチル、アミノ、tert−ブチルオキシカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニルイミノ、２−カルボキシエチルおよび３−tert−ブトキシ−３−オキソプロピルが含まれる。
【００４４】
一つの態様において、Ｒ１４は、水素または２−カルボキシエチルである。
Ｒ１４についての他の追加の態様には、例えば、水素、メチル、tert−ブチルオキシカルボニルイミノおよびアミノが含まれる。
【００４５】
本発明の一つの態様において、Ｒ１５は、Ｈである。
本発明の一つの態様において、Ｘは、単結合、イミノ（−ＮＨ−）またはイミノメチレン（−ＣＨ２−ＮＨ−）である。
【００４６】
本発明の一つの態様において、Ｙは、不存在である。
本発明の別の態様において、Ｙは、イミノ（−ＮＨ−）である。
Ｒｄについての追加の態様には、アリールまたはヘテロシクリル、より具体的には、アリールまたは芳香族ヘテロシクリルが含まれる。
【００４７】
更に別の態様において、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキルまたはアリールである。
Ｒｄについての別の態様には、フェニルなどのアリール、およびチエニルなどの芳香族ヘテロシクリルが含まれる。
【００４８】
一つの他の態様において、Ｒｄは、フェニルまたはシクロプロピルであり、それはどちらも、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子または混合ハロゲン原子でおよび／または次の、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、ハロゲン置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（Ｒｄ）Ｒｂ（Ｒｄ）［式中、Ｒａ（Ｒｄ）およびＲｂ（Ｒｄ）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（Ｒｄ）およびＲｂ（Ｒｄ）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基の内の１個またはそれを超える基で置換されていてよい。
【００４９】
特別な態様において、Ｒｄは、アリール、ヘテロシクリルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、そしてこれら基はいずれも、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子または混合ハロゲン原子でおよび／または次の、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、ハロゲン置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（Ｒｄ）Ｒｂ（Ｒｄ）［式中、Ｒａ（Ｒｄ）およびＲｂ（Ｒｄ）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（Ｒｄ）およびＲｂ（Ｒｄ）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基の内の１個またはそれを超える基で置換されていてよい。
【００５０】
Ｒｄのなお追加の態様には、フェニルであって、２位、３位、４位または５位に、更には、いずれかそれらの組合せに置換されていてよいものが含まれる。置換基の例は、シアノ、テトラゾール−５−イル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルスルホニル、ニトロ、３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イルである。二つの隣接した位置（例えば、２，３）も、環を形成するように連結していてよい。このような置換基の例は、２−ナフチルである。ヘテロアリールについて追加のより具体的な意味は、２−クロロ−５−チエニル、３−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル、２，５−ジメチル−３−フリル、６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、５−クロロ−３−チエニル、５−イソオキサゾール−５−イル−２−チエニル、５−イソオキサゾール−３−イル−２−チエニル、４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル、５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル、５−ブロモ−２−チエニル、５−ピリジン−２−イル−２−チエニル、２，５−ジクロロ−３−チエニル、４，５−ジクロロ−２−チエニル，ベンゾチエン−３−イル、２，５−ジメチル−３−チエニル、３−チエニル、２−チエニル、５−メチルイソオキサゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−チエニル、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−メチル−２−チエニル、５−（メトキシカルボニル）−２−フリルおよび４−（メトキシカルボニル）−５−メチル−２−フリルである。
【００５１】
本発明の一つの態様において、Ｒｃは、未置換のまたは一置換または二置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基であり、ここにおいて、いずれの置換基も各々、個々におよび独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、ＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）［式中、Ｒａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、個々におよび互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、または窒素原子と一緒のＲａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］より選択され、そしてＲｄは、アリールであり、すなわち、ＲｃＲｄは、上によるいずれかの置換基を有するアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基である。
【００５２】
本発明の好ましい態様において、Ｒｃは、未置換のまたは一置換または二置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン基であり、ここにおいて、いずれの置換基も各々、個々におよび独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、ＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）［式中、Ｒａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、個々におよび互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、または窒素原子と一緒のＲａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］より選択され、そしてＲｄは、アリールであり、すなわち、ＲｃＲｄは、上によるいずれかの置換基を有するアリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン基である。
【００５３】
特別な態様において、Ｒｃは、イミノまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノ、または未置換のまたは一置換または多置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基または（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基であり、ここにおいて、いずれの置換基も各々、個々におよび独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、ＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）［式中、Ｒａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、個々におよび互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、または窒素原子と一緒のＲａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］より選択される。
【００５４】
本発明のもう一つの態様において、Ｒｃは、未置換のまたは一置換または二置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基であり、ここにおいて、いずれの置換基も各々、個々におよび独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、ＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）［式中、Ｒａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、個々におよび互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、または窒素原子と一緒のＲａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］より選択され、そしてＲｄは、ヘテロシクリルであり、すなわち、ＲｃＲｄは、上によるいずれかの置換基を有するヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基である。
【００５５】
本発明のもう一つ好ましい態様において、Ｒｃは、未置換のまたは一置換または二置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン基であり、ここにおいて、いずれの置換基も各々、個々におよび独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、ＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）［式中、Ｒａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、個々におよび互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、または窒素原子と一緒のＲａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］より選択され、そしてＲｄは、ヘテロシクリルであり、すなわち、ＲｃＲｄは、上によるいずれかの置換基を有するヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン基である。
【００５６】
本発明の具体的な態様において、Ｒｃは、Ｃ１−アルキレン基であり、ここにおいて、いずれの置換基も各々、個々におよび独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、ＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）［式中、Ｒａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、個々におよび互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、または窒素原子と一緒のＲａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］より選択され、そしてＲｄは、アリールであり、すなわち、ＲｃＲｄは、上によるいずれかの置換基を有するアリール−Ｃ１−アルキレン基である。
【００５７】
もう一つ具体的な態様において、Ｒｃは、イミノ、または未置換のまたは一置換または多置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基または（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基であり、ここにおいて、いずれの置換基も各々、個々におよび独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、ＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）［式中、Ｒａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、個々におよび互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、または窒素原子と一緒のＲａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］より選択される。
【００５８】
もう一つ全くの具体的な態様において、Ｒｃは、イミノ基または（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノ基または（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基である。
もう一つ全くの具体的な特別な態様において、Ｒｃは、イミノまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノ、または未置換のまたは一置換または多置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基であり、ここにおいて、いずれの置換基も各々、個々におよび独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、ＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）［式中、Ｒａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、個々におよび互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、または窒素原子と一緒のＲａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］より選択される。
【００５９】
本発明の一つの態様において、Ｒｃは、不存在である。
本発明の一つの態様において、Ｒ１９は、水素である。
本発明のもう一つの態様において、Ｒ１９は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００６０】
本発明の別の態様において、Ｒ１９は、水素またはメチルである。
本発明の具体的な態様において、Ｒ１９は、メチルである。
本発明の最も具体的な態様において、ＲｃＲｄは、ベンジル基、またはアリール基の置換に関連して記載されていることにしたがって置換されているベンジル基である。
【００６１】
本発明の一つの態様において、Ｘは、単結合である。
本発明の別の態様において、Ｘは、イミノ（−ＮＨ−）またはメチレン（−ＣＨ２−）である。
【００６２】
なお別の態様において、Ｘは、イミノ（−ＮＨ−）である。
もう一つの態様において、Ｘは、メチレン（−ＣＨ２−）である。
Ｂ環／環系に適する意味には、例えば、ジアゼパニレン、ピペラジニレン、ピペリジニレン、ピロリジニレンおよびアゼチジニレンが含まれ、ここにおいて、それらはいずれも、それらの異性体のいずれかの形（例えば、ピペラジン−テトラヒドロピリダジン−テトラヒドロピリミジン）で存在してよい。
【００６３】
Ｂ環／環系の態様には、例えば、ジアゼパニレン、ピペラジニレン、ピペリジニレン、ピロリジニレンおよびアゼチジニレンが含まれる。追加の態様には、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を有するＲ１４で置換されているこれら基が含まれ、ここにおいて、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、１個または複数のＯＨ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲｅ基、例えば、２−カルボキシエチル基で置換されていてよく、そしてここにおいて、Ｒｅは、Ｈ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）または混合ハロゲン原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものである。
【００６４】
上のＢ環／環系のもう一つ別の態様において、その態様には、例えば、ジアゼパニレン基、ピペラジニレン基、ピペリジニレン基、ピロリジニレン基またはアゼチジニレン基であって、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を有するＲ１４で置換されている基が含まれ、ここにおいて、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、１個または複数のＯＨ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲｅ基、例えば、２−カルボキシエチル基で置換されていてよく、そしてここにおいて、Ｒｅは、Ｈ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）または混合ハロゲン原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものである。
【００６５】
好ましい特別な態様において、次の可変基組合せは、次のように定義され、そして本発明のいずれか与えられた態様による式Ｉの他の可変基（例えば、上にまたは「第二の態様」または「第三の態様」に定義されるもの）と組み合わせることができ；
Ｒ１は、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）であり、Ｚは、Ｏ（酸素）であり、そしてＸは、イミノ（−ＮＨ−）、メチレン（−ＣＨ２−）、イミノメチレン（−ＣＨ２−ＮＨ−）（式中、炭素は、Ｂ環／環系に連結している）、メチレンイミノ（−ＮＨ−ＣＨ２−）（式中、窒素は、Ｂ環／環系に連結している）であり、そしてこれら基中の炭素および／または窒素はいずれも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてもよく；更に、Ｘは、基（−ＣＨ２−）ｎ（式中、ｎ＝２〜６）であって、不飽和であってよいしおよび／またはハロゲン、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの中から選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいものであってよく、そしてＹは、イミノ（−ＮＨ−）であり、または不存在である。
【００６６】
もう一つ好ましい特別な態様において、次の可変基組合せは、次のように定義され、そして本発明のいずれか与えられた態様による式Ｉの他の可変基（例えば、上にまたは「第二の態様」または「第三の態様」に定義されるもの）と組み合わせることができ；
Ｒ１は、Ｒ７Ｃ（Ｏ）、Ｒ１６ＳＣ（Ｏ）、Ｒ１７Ｓ、Ｒ１８Ｃ（Ｓ）または基ｇII
【００６７】
【化７】
2009542640.tif 000009
【００６８】
であり、
Ｚは、Ｏ（酸素）であり、Ｘは、単結合であり、そしてＹは、イミノ（−ＮＨ−）または不存在である。
【００６９】
式Ｉの第二の態様は、
Ｒ１が、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）、Ｒ７Ｃ（Ｏ）、Ｒ１６ＳＣ（Ｏ）、Ｒ１７Ｓ、Ｒ１８Ｃ（Ｓ）または基ｇII
【００７０】
【化８】
2009542640.tif 000010
【００７１】
であり；
Ｒ２が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであって、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ２は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（２）Ｒｂ（２）［式中、Ｒａ（２）およびＲｂ（２）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（２）およびＲｂ（２）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
更に、Ｒ１＋Ｒ２が（ピリジン環からの２個の炭素と）一緒に、５員または６員の環状ラクトンを形成してよく；
Ｒ３が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであって、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ３は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（３）Ｒｂ（３）［式中、Ｒａ（３）およびＲｂ（３）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（３）およびＲｂ（３）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
Ｒ４が、ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、またはＣＮであり；
Ｚが、Ｏ（酸素）またはＳ（硫黄）であり；
Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよい（但し、このような酸素はいずれも、Ｒ６基を連結しているエステル酸素から離れた少なくとも１個の炭素原子にあるべきであるという条件付きである）および／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ６は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ７は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ８が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ８は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルであり；
Ｒ１４が、Ｈ、ＯＨ（但し、ＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも２個の炭素原子を介して離れていなければならないという条件付きである）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＯＯＲｅの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１４は、アリール、ヘテロシクリル、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（１４）Ｒｂ（１４）［式中、Ｒａ（１４）およびＲｂ（１４）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（１４）およびＲｂ（１４）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
Ｒ１５が、Ｈ、ＯＨ（但し、ＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも２個の炭素原子を介して離れていなければならないという条件付きである）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＯＯＲｅの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１５は、アリール、ヘテロシクリル、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（１５）Ｒｂ（１５）［式中、Ｒａ（１５）およびＲｂ（１５）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（１５）およびＲｂ（１５）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
Ｒ１６が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１６は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１７が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１７は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１８が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１８は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｙが、イミノ（−ＮＨ−）であり、または不存在であり；
Ｒｃが、イミノまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノ、または未置換のまたは一置換または多置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基または（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基であり、ここにおいて、いずれの置換基も各々、個々におよび独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、ＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）［式中、Ｒａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、個々におよび互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、または窒素原子と一緒のＲａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］より選択され；
Ｒ１９が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｄが、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、そしてこれら基はいずれも、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子でおよび／または次の、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（Ｒｄ）Ｒｂ（Ｒｄ）［式中、Ｒａ（Ｒｄ）およびＲｂ（Ｒｄ）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（Ｒｄ）およびＲｂ（Ｒｄ）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基の内の１個またはそれを超える基で置換されていてよく；
Ｘが、単結合、イミノ（−ＮＨ−）、メチレン（−ＣＨ２−）、イミノメチレン（−ＣＨ２−ＮＨ−）（式中、炭素は、Ｂ環／環系に連結している）、メチレンイミノ（−ＮＨ−ＣＨ２−）（式中、窒素は、Ｂ環／環系に連結している）であり、そしてこれら基中の炭素および／または窒素はいずれも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてもよく；更に、Ｘは、基（−ＣＨ２−）ｎ（式中、ｎ＝２〜６）であって、不飽和であってよいしおよび／またはハロゲン、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの中から選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいものであってよく；
Ｂが、１個またはそれを超える窒素および場合により、酸素または硫黄より選択される１個またはそれを超える原子を含む単環式または二環式の４〜１１員複素環式環／環系であって、窒素が、（式Ｉによる）ピリジン環に連結していて、そして更に、Ｂ環／環系が、その別の位置でＸに連結しているものである、
によって定義される。置換基Ｒ１４およびＲ１５は、（これら連結によって）第四級アンモニウム化合物が形成されないような方法でＢ環／環系に連結していて；
但し、その化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである。
【００７２】
式Ｉの第三の態様は、
Ｒ１が、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）または基ｇII
【００７３】
【化９】
2009542640.tif 000011
【００７４】
であり；
Ｒ２が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであって、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ２は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、または式ＮＲａ（２）Ｒｂ（２）［式中、Ｒａ（２）およびＲｂ（２）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（２）およびＲｂ（２）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
Ｒ３が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであって、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ３は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、または式ＮＲａ（３）Ｒｂ（３）［式中、Ｒａ（３）およびＲｂ（３）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（３）およびＲｂ（３）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
Ｒ４が、ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、またはＣＮであり；
Ｚが、Ｏ（酸素）またはＳ（硫黄）であり；
Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよい（但し、このような酸素はいずれも、Ｒ６基を連結しているエステル酸素から離れた少なくとも１個の炭素原子にあるべきであるという条件付きである）および／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ６は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ８が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ８は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１４が、Ｈ、ＯＨ（但し、ＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも２個の炭素原子を介して離れていなければならないという条件付きである）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＯＯＲｅの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１４は、アリール、ヘテロシクリル、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、または式ＮＲａ（１４）Ｒｂ（１４）［式中、Ｒａ（１４）およびＲｂ（１４）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（１４）およびＲｂ（１４）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
Ｒ１５が、Ｈ、ＯＨ（但し、ＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも２個の炭素原子を介して離れていなければならないという条件付きである）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＯＯＲｅの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１５は、アリール、ヘテロシクリル、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、または式ＮＲａ（１５）Ｒｂ（１５）［式中、Ｒａ（１５）およびＲｂ（１５）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（１５）およびＲｂ（１５）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
Ｒ１６が、エチルであり；
Ｒｃが、イミノまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノ、または未置換のまたは一置換または多置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基または（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基であり、ここにおいて、いずれの置換基も各々、個々におよび独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、ＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）［式中、Ｒａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、個々におよび互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、または窒素原子と一緒のＲａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］より選択され；
Ｒ１９が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｄが、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、そしてこれら基はいずれも、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子でおよび／または次の、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルの内の１個またはそれを超える基で置換されていてよく；
Ｘが、単結合、イミノ（−ＮＨ−）、メチレン（−ＣＨ２−）、イミノメチレン（−ＣＨ２−ＮＨ−）（式中、炭素は、Ｂ環／環系に連結している）、メチレンイミノ（−ＮＨ−ＣＨ２−）（式中、窒素は、Ｂ環／環系に連結している）であり、そしてこれら基中の炭素および／または窒素はいずれも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてもよく；更に、Ｘは、基（−ＣＨ２−）ｎ（式中、ｎ＝２〜６）であって、不飽和であってよいしおよび／またはハロゲン、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの中から選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいものであってよく；
Ｂが、１個またはそれを超える窒素および場合により、酸素または硫黄より選択される１個またはそれを超える原子を含む単環式または二環式の４〜１１員複素環式環／環系であって、窒素が、（式Ｉによる）ピリジン環に連結していて、そして更に、Ｂ環／環系が、その別の位置でＸに連結しているものである、
によって定義される。置換基Ｒ１４およびＲ１５は、（これら連結によって）第四級アンモニウム化合物が形成されないような方法でＢ環／環系に連結していて；
但し、その化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである。
【００７５】
式Ｉの第四の態様は、
Ｒ１が、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）または基ｇII
【００７６】
【化１０】
2009542640.tif 000012
【００７７】
であり；
Ｒ２が、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；
Ｒ３が、Ｈであり；
Ｒ４が、ＣＮまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり；
Ｚが、Ｏ（酸素）またはＳ（硫黄）であり；
Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよい（但し、このような酸素はいずれも、Ｒ６基を連結しているエステル酸素から少なくとも２個の炭素原子を介して離れていなければならないという条件付きである）および／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；
Ｒ８が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；
Ｒ１４が、Ｈ、ＯＨ（但し、ＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも２個の炭素原子を介して離れていなければならないという条件付きである）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＯＯＲｅの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；
Ｒ１５が、Ｈであり；
Ｒｃが、イミノまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノ、または未置換のまたは一置換または多置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基または（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基であり、ここにおいて、いずれの置換基も各々、個々におよび独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、ＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）［式中、Ｒａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、個々におよび互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、または窒素原子と一緒のＲａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］より選択され；
Ｒｄが、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、そしてこれら基はいずれも、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子でおよび／または次の、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリールオキシの内の１個またはそれを超える基で置換されていてよく；
Ｘが、単結合、イミノ（−ＮＨ−）、メチレン（−ＣＨ２−）またはイミノメチレン（−ＣＨ２−ＮＨ−）であり；そして
Ｂが、１個またはそれを超える窒素および場合により、酸素または硫黄より選択される１個またはそれを超える原子を含む単環式４〜７員複素環式環／環系であって、窒素が、（式Ｉによる）ピリジン環に連結していて、そして更に、Ｂ環／環系が、その別の位置でＸに連結しているものである、
によって定義される。置換基Ｒ１４およびＲ１５は、（これら連結によって）第四級アンモニウム化合物が形成されないような方法でＢ環／環系に連結していて；
但し、その化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである。
【００７８】
式Ｉの第五の態様は、
Ｒ１が、エトキシカルボニルであり；
Ｒ２が、Ｈ、メチルおよびトリフルオロメチルから成る群より選択され；
Ｒ３が、Ｈであり；
Ｒ４が、ブロモ、クロロおよびシアノから成る群より選択され；
Ｚが、Ｏ（酸素）またはＳ（硫黄）であり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、エチルであり；
Ｒ８が、エチルであり；
Ｒ１４が、Ｈおよびカルボキシエチルから成る群より選択され；
Ｒ１５が、Ｈであり；
Ｒｃが、イミノまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノ、または未置換のまたは一置換または多置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基または（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基であり、ここにおいて、いずれの置換基も各々、個々におよび独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、ＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）［式中、Ｒａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、個々におよび互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、または窒素原子と一緒のＲａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］より選択され；
Ｒｄが、ｎ−オクチル、２−フェニルシクロプロピル、フェニル、２−メチルフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ブトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３−チオメチルフェニル、４−チオメチルフェニル、２−エチル−６−イソプロピルフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−ニトロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、（ジフルオロメトキシ）−フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−シアノフェニル、２−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、３−ニトロフェニル、２−メチル（metyl）−３−ニトロフェニル、３，５−ジニトロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、４，５−ジメチル−２−ニトロフェニル、４−（ジメチルアミノ）−フェニル、２−イソプロピルフェニル、４−イソプロピルフェニル、３−イソプロペニルフェニル、２−フェニルフェニル、４−フェノキシフェニル、２−ナフチル（naphtyl）、３−ナフチル（naphtyl）、２−チエニル、５−クロロ−２−チエニルおよび１，３−ベンゾジオキソール−５−イルから成る群より選択され；
Ｘが、単結合、イミノ（−ＮＨ−）、メチレン（−ＣＨ２−）またはイミノメチレン（−ＣＨ２−ＮＨ−）であり；そして
Ｂが、１，４−ジアゼパン−１−イレン、４−ピペラジン−１−イレン、４−ピペリジン−１−イレン、３−アゼチジン−１−イレンから成る群より選択され、そして置換基  Ｒ１４およびＲ１５は、（これら連結によって）第四級アンモニウム化合物が形成されないような方法でＢ環／環系に連結していて；
但し、その化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである、
ということによって定義される。
【００７９】
式（Ｉ）の第六の態様において、式（Ｉ）は、式（Ｉａ）〜（Ｉｉ）：
【００８０】
【化１１】
2009542640.tif 000013
【００８１】
【化１２】
2009542640.tif 000014
【００８２】
【化１３】
2009542640.tif 000015
【００８３】
を有するいずれか一つまたは複数の化合物であると定義される。
上のＩａ〜Ｉｉにおいて、ＹおよびＲのいろいろな意味は、上に定義の通りであり、それには、前述の態様が含まれるが、但し、その化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである。
【００８４】
第七の態様において、式（Ｉ）は、式（Ｉａａ）〜（Ｉｊｊ）：
【００８５】
【化１４】
2009542640.tif 000016
【００８６】
【化１５】
2009542640.tif 000017
【００８７】
【化１６】
2009542640.tif 000018
【００８８】
【化１７】
2009542640.tif 000019
【００８９】
【化１８】
2009542640.tif 000020
【００９０】
を有するいずれか一つまたは複数の化合物であると定義される。
上のＩａａ〜Ｉｊｊにおいて、Ｒのいろいろな意味は、上に定義の通りであり、それには、前述の態様が含まれるが、但し、その化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、
３−ピリジンカルボン酸、５−シアノ−６−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペラジニル］−２−（トリフルオロメチル）−、エチルエステル、または
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルまたは
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−６−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルまたは
６−｛４−［（４−tert−ブチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
ではないという条件付きである。
【００９１】
本発明による具体的な化合物の例は、
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−クロロニコチン酸エチル
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−ブロモニコチン酸エチル
３−｛４−（アニリノカルボニル）−１−［３−クロロ−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−２−イル｝プロパン酸
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（２−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（３−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−｛４−［（２−ナフチルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
６−（４−｛［（３−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−クロロニコチン酸エチル
５−クロロ−６−［４−（｛［４−（メチルチオ）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−［４−（｛［３−（メチルチオ）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（３，５−ジニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（２−イソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−［４−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−［４−（｛［（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−｛４−［（１−ナフチルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（２，６−ジメトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（２−イソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［４−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（２−エトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−（４−｛［（２−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（２−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−（４−｛［（２−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（３−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−（４−｛［（３−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［４−（｛［２−（２−チエニル）エチル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（３−シアノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（２−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−（４−｛［（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（３−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［４−（｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［４−（｛［３−（メチルチオ）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（３−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−｛４−［（２−ナフチルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−（４−｛［（３−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−（４−｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−（４−｛［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−クロロニコチン酸エチル
５−クロロ−６−［４−（｛［１−（３−イソプロペニルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（２−メチル−３−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−｛４−［（２−チエニルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（３−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（２−メチル−３−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−｛４−［（ビフェニル−２−イルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［４−（｛［１−（３−イソプロペニルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（４−フェノキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（４−メトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
３−｛１−（アニリノカルボニル）−４−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−２−イル｝プロパン酸
６−｛４−［（アニリノカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
６−｛３−［（アニリノカルボニル）アミノ］アゼチジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
６−（３−｛［（アニリノカルボニル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
６−［３−（｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
６−｛３−［（アニリノカルボニル）アミノ］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
６−（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンゾイルアミノ）カルボノチオイル］ピペラジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
５−シアノ−２−メチル−６−（３−｛［（フェニルアセチル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
６−｛３−［（ベンゾイルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
６−［４−（２−アニリノ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
６−｛４−［２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
Ｎ−［［１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メチル−２−ピリジニル］−３−アゼチジニル］カルボニル］−フェニルアラニン
５−クロロ−６−（４−｛［（２，４，５−トリクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
６−｛４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（４−イソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
５−クロロ−６−［４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（４−エトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［４−（｛［４−（メチルチオ）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−｛４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
３−｛１−｛［（５−クロロ−２−チエニル）アミノ］カルボニル｝−４−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−２−イル｝プロパン酸
５−クロロ−６−（４−｛［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（３−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［４−（｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（４，５−ジメチル−２−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（２−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
６−（４−｛［（４−ブトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−クロロニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
５−シアノ−６−｛４−［（オクチルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−クロロニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（２−エチル−６−イソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［４−（｛［３−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［４−（｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−［４−（｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］ニコチン酸エチル
５−クロロ−６−（４−｛［（２，６−ジメトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
Ｎ−ベンジル−１−［３−クロロ−５−（５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
およびそれらの薬学的に許容しうる塩より選択することができる。
【００９２】
方法
中間体と一緒にした次の方法を、本発明のもう一つの特徴として提供する。
式（Ｉ）の化合物は、次の方法ａ１〜ａ５によって製造することができる。
【００９３】
（ａ１）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲｄが、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｒｃが、不存在、（−ＮＲ１９−）、または未置換の、一置換または多置換された（−Ｎ（Ｒ１９）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン）基であり、Ｚが酸素であり、Ｙが不存在であり、Ｘが、単結合、（−ＣＨ２−）、（−ＮＨ−ＣＨ２−）または（−ＣＨ２−）ｎ（ｎ＝２〜６）である式（Ｉ）の化合物は、式（II）
【００９４】
【化１９】
2009542640.tif 000021
【００９５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｒ１４およびＲ１５は、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｘは、単結合、（−ＣＨ２−）、（−ＮＨ−ＣＨ２−）または（−ＣＨ２−）ｎ（ｎ＝２〜６）である］
を有する化合物と、式（III）
Ｒ１９ＮＨ−Ｒｃ−Ｒｄ          （III）
［式中、Ｒｃは、不存在、または未置換の、一置換または多置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基であり、そしてＲｄおよびＲ１９は、上のように定義される］
を有する化合物とを反応させることによって形成することができる。その反応は、概して、ジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中において周囲温度で行われる。反応は、標準的な条件を用いて、またはＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ、またはＥＤＣＩおよびＨＯＢＴの組合せの存在下で行うことができる。場合により、反応は、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
【００９６】
（ａ２）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲｄが、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｒｃが、不存在、（−ＮＲ１９−）、または未置換の、一置換または多置換された（−Ｎ（Ｒ１９）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン）基であり、Ｙが不存在であり、Ｚが酸素であり、Ｘが、窒素、（ＣＨ２−ＮＨ−）、またはＢ環員である窒素に連結した単結合である式（Ｉ）の化合物は、式（IV）
【００９７】
【化２０】
2009542640.tif 000022
【００９８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４およびＲ１５は、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、そしてＸは、窒素、（ＣＨ２−ＮＨ−）、またはＢ環員である窒素に連結した水素である］
を有する化合物と、上のように定義される一般式（III）の化合物とを反応させることによって形成することができる。その反応は、概して、ＤＣＭなどの不活性溶媒中で行われる。反応は、ＣＤＩの存在下で行うことができる。場合により、反応は、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
【００９９】
（ａ３）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５、ＺおよびＲｄが、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｙが（−ＮＨ−）であり、Ｒｃが、不存在、未置換の、一置換または多置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンオキシ基またはオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基であり、Ｘが、窒素、（ＣＨ２−ＮＨ−）、またはＢ環員である窒素に連結した単結合である式（Ｉ）の化合物は、上の（ａ２）に定義されている式（IV）の化合物と、式（Ｖ）
Ｚ＝Ｃ＝Ｎ−ＲｃＲｄ          （Ｖ）
［式中、Ｒｃは、不存在、未置換の、一置換または多置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンオキシ基またはオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基であり、そしてＺおよびＲｄは、上の式（Ｉ）の場合のように定義される］
を有する化合物とを反応させることによって形成することができる。
【０１００】
その反応は、概して、ＴＨＦなどの不活性溶媒中で行われる。場合により、反応は、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
（ａ４）式（Ｉ）の化合物は、式（VI）
【０１０１】
【化２１】
2009542640.tif 000023
【０１０２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、そしてＬは、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、トリフラートまたはトシルなどの適する脱離基である）
を有する化合物と、一般式（VII）
【０１０３】
【化２２】
2009542640.tif 000024
【０１０４】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５、ＲｃおよびＲｄは、上の式（Ｉ）の場合のように定義される）
を有する化合物とを反応させることによって製造することもできる。その反応は、概して、ＤＭＡなどの不活性溶媒中で行われる。場合により、反応は、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
【０１０５】
その反応は、概して、標準的な装置を用いてまたはシングルノードマイクロ波オーブン中において高温で行われる。
若干の化合物について、その反応を、エタノール中において、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で行うことが好都合である。
【０１０６】
（ａ５）Ｒ１が、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）であり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＲｃおよびＲｄが、上の式（Ｉ）の場合のように定義される式（Ｉ）の化合物は、標準的な手順を用いてまたはＲ６’−Ｏ−Ｌｉ＋試薬と反応させることによってエステル交換して、Ｒ１がＲ６’ＯＣ（Ｏ）になる一般式（Ｉ）の別の化合物にすることができる。
【０１０７】
上に挙げられた中間体は、例えば、下に概説される方法／プロセスによって製造することができる。
（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｒ１４およびＲ１５が、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｘが、単結合、（−ＣＨ２−）、（−ＮＨ−ＣＨ２−）または（−ＣＨ２−）ｎ（ｎ＝２〜６）である式（II）の化合物は、上のように定義される式（VI）の化合物と、一般式（VIII）
【０１０８】
【化２３】
2009542640.tif 000025
【０１０９】
［式中、Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５は、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、そしてＸは、単結合、（−ＣＨ２−）、（−ＮＨ−ＣＨ２−）または（−ＣＨ２−）ｎ（ｎ＝２〜６）である］
を有する化合物とを反応させることによって製造することができる。
【０１１０】
その反応は、概して、標準的な装置を用いてまたはシングルノードマイクロ波オーブン中において高温で行われる。反応は、エタノール、ＤＭＡなどの不活性溶媒、またはエタノール−水などの溶媒混合物中で行うことができる。場合により、反応は、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
【０１１１】
（ｃ）上のように定義される式（IV）の化合物は、上に定義されている式（VI）の該当する化合物と、式（IX）
【０１１２】
【化２４】
2009542640.tif 000026
【０１１３】
［式中、Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５は、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｘは、窒素、（ＣＨ２−ＮＨ−）、またはＢ環員である窒素に連結した単結合である］
を有する化合物とを反応させることによって製造することができる。
【０１１４】
その反応は、概して、標準的な装置を用いてまたはシングルノードマイクロ波オーブン中において高温で行われる。反応は、エタノール、ＤＭＡなどの不活性溶媒、またはエタノール−水などの溶媒混合物中で行うことができる。場合により、反応は、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
【０１１５】
（ｄ）一般式（XI）
【０１１６】
【化２５】
2009542640.tif 000027
【０１１７】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｒ８、Ｒ１４およびＲ１５は、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、そしてＸは、単結合、（−ＣＨ２−）、（−ＮＨ−ＣＨ２−）または（−ＣＨ２−）ｎ（ｎ＝２〜６）である］
を有する化合物の合成は、下の工程（ｄ１〜ｄ５）を含む。
【０１１８】
（ｄ１）上のように定義される一般式（VIII）の該当する化合物と、一般式（XII）
【０１１９】
【化２６】
2009542640.tif 000028
【０１２０】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、そしてＬは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフラートまたはトシルなどの適する脱離基である）
を有する化合物と反応させて、式（XIII）の化合物を生じること。その反応は、標準的な装置を用いてまたはシングルノードマイクロ波オーブン中において高温で行われる。場合により、反応は、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
【０１２１】
（ｄ２）次に、式（XXIII）
【０１２２】
【化２７】
2009542640.tif 000029
【０１２３】
を有する化合物を、一般式（XIV）
【０１２４】
【化２８】
2009542640.tif 000030
【０１２５】
（式中、Ｒ８は、上の式（Ｉ）の場合のように定義される）
を有する化合物と反応させて、一般式（XV）の化合物を生じることができる。それら反応は、標準的な条件を用いて、またはＥＤＣＩ、またはＥＤＣＩおよびＨＯＢＴの組合せの存在下で行うことができる。場合により、反応は、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
【０１２６】
【化２９】
2009542640.tif 000031
【０１２７】
（ｄ３）次に、この化合物（XV）を、一般式（XVI）の化合物へと変換することができる。
（ｄ４）一般式（XVI）
【０１２８】
【化３０】
2009542640.tif 000032
【０１２９】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｒ８、Ｒ１４およびＲ１５は、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、そしてＸは、単結合、（−ＣＨ２−）、（−ＮＨ−ＣＨ２−）または（−ＣＨ２−）ｎ（ｎ＝２〜６）である］
を有する化合物の、既知の方法またはメタンスルホニルクロリドなどの既知の試薬を用いた製造。場合により、その反応は、ＴＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
【０１３０】
（ｄ５）一般式（XI）の化合物は、一般式（XVI）の該当する化合物を、ＤＤＱなどの既知の酸化試薬を用いて酸化することによって製造することができる。
（ｅ）一般式（XI）の化合物の製造は、更に、下の工程（ｅ１〜ｅ４）を含む。
【０１３１】
（ｅ１）一般式（XVII）
【０１３２】
【化３１】
2009542640.tif 000033
【０１３３】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上の式（Ｉ）の場合のように定義される）
を有する化合物と、一般式（XIX）
【０１３４】
【化３２】
2009542640.tif 000034
【０１３５】
（式中、Ｒ８は、上の式（Ｉ）の場合のように定義される）
を有する化合物とを、標準的な条件を用いて、またはＥＤＣＩ、またはＥＤＣＩおよびＨＯＢＴの組合せの存在下で反応させること。場合により、その反応は、ＴＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。この反応は、一般式（XX）の化合物を生じる。
【０１３６】
（ｅ２）次に、得られた一般式（XX）
【０１３７】
【化３３】
2009542640.tif 000035
【０１３８】
を有する化合物を、一般式（XXI）
【０１３９】
【化３４】
2009542640.tif 000036
【０１４０】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ８は、上の式（Ｉ）の場合のように定義される）
を有する化合物へと、既知の技法を用いてまたはＰＯＣｌ３などの既知の試薬を用いて変換することができる。
【０１４１】
（ｅ３）次に、一般式（XXI）の化合物を、一般式（XXII）
【０１４２】
【化３５】
2009542640.tif 000037
【０１４３】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８は、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、そしてＬは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフラートまたはトシルなどの十分な脱離基である）
を有する化合物へと、既知の技法、または塩化オキサリルまたは塩化チオニルなどの試薬を用いて変換することができる。
【０１４４】
（ｅ４）次に、式（XXII）の化合物を、上のように定義される一般式（VIII）の化合物と反応させて、上のように定義される一般式（XI）の化合物を生じることができる。それら反応は、標準的な装置またはシングルノードマイクロ波オーブンを用いて高温で行われる。場合により、反応は、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
【０１４５】
（ｆ）一般式（XXIII）
【０１４６】
【化３６】
2009542640.tif 000038
【０１４７】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｒ８、Ｒ１４およびＲ１５は、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｘは、窒素、（ＣＨ２−ＮＨ−）、またはＢ環員である窒素に連結した単結合である］
を有する化合物の製造は、下の工程（ｆ１〜ｆ４）を含む。
【０１４８】
（ｆ１）上のように定義される一般式（IX）の化合物と、上のように定義される一般式（XII）の化合物とを反応させて、一般式（XXIV）
【０１４９】
【化３７】
2009542640.tif 000039
【０１５０】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｒ１４およびＲ１５は、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｘは、窒素、（ＣＨ２−ＮＨ−）、またはＢ環員である窒素に連結した単結合である］
を有する化合物を生じること。
【０１５１】
それら反応は、標準的な装置またはシングルノードマイクロ波オーブンを用いて高温で行われる。場合により、反応は、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
【０１５２】
（ｆ２）式（XXIV）の化合物を、上のように定義される式（XIV）の化合物と反応させて、一般式（XXV）
【０１５３】
【化３８】
2009542640.tif 000040
【０１５４】
を有する化合物を生じることができる。それら反応は、標準的な条件を用いて、またはＥＤＣＩ、またはＥＤＣＩおよびＨＯＢＴの組合せの存在下で行われる。場合により、反応は、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
【０１５５】
（ｆ３）次に、この化合物を、一般式（XXVI）
【０１５６】
【化３９】
2009542640.tif 000041
【０１５７】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｒ８、Ｒ１４およびＲ１５は、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｘは、窒素、（ＣＨ２−ＮＨ−）、またはＢ環員である窒素に連結した水素である］
を有する化合物へと、既知の方法またはメタンスルホニルクロリドなどの十分な試薬を用いて変換することができる。場合により、その反応は、ＴＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
【０１５８】
（ｆ４）次に、（XXIII）は、上のように定義される一般式（XXVI）の化合物を酸化することによって製造することができる。その反応は、標準的な条件またはＤＤＱのような試薬を用いて行うことができる。
【０１５９】
Ｒ１がＲ７Ｃ（Ｏ）であり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｂ、Ｒ１４およびＲ１５が、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｘが単結合である一般式（II）の化合物は、次の工程（ｇ１〜ｇ２）を含む。
【０１６０】
（ｇ１）上記の一般式（XIII）の化合物と、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとを反応させること。その反応は、ＣＤＩのような既知の試薬を用いて行って、一般式（XXVII）
【０１６１】
【化４０】
2009542640.tif 000042
【０１６２】
を有する化合物を生じることができる。
（ｇ２）上のように定義される一般式（XXVII）の化合物と、一般式Ｒ７−ＭｇＸ’（式中、Ｒ７は、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、そしてＸ’はハロゲンである）を有する試薬、または式Ｒ７−Ｍ（式中、Ｍは、ＺｎおよびＬｉで代表される金属である）を有する試薬と反応させること。
【０１６３】
Ｒ１がＲ７Ｃ（Ｏ）であり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｂ、Ｒ１４およびＲ１５が、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｘが、窒素、（ＣＨ２−ＮＨ−）、またはＢ環員である窒素に連結した単結合である一般式（IV）の化合物は、次の工程（ｈ１〜ｈ２）を含む。
【０１６４】
（ｈ１）上のように定義される一般式（XXIV）の化合物と、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとを反応させること。その反応は、ＣＤＩのような既知の試薬を用いて行って、一般式（XXVIII）
【０１６５】
【化４１】
2009542640.tif 000043
【０１６６】
を有する化合物を生じることができる。
（ｈ２）上のように定義される一般式（XXVIII）の化合物は、一般式Ｒ７−ＭｇＸ’（式中、Ｒ７は、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、そしてＸ’はハロゲンである）を有する試薬、または式Ｒ７−Ｍ（式中、Ｍは、ＺｎおよびＬｉで代表される金属である）を有する試薬と反応させることができる。
【０１６７】
一般式（VII）の化合物は、方法（ｉ１〜ｉ４）の一つで形成することができる。下の工程で用いられる式（VIII）および式（IX）の化合物の環窒素は、ｔ−ブチルオキシカルボニルなどの保護基で保護することができる。
【０１６８】
（ｉ１）Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲｄが、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｒｃが、不存在、（−ＮＲ１９−）、または未置換の、一置換または多置換された（−Ｎ（Ｒ１９）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン）基であり、Ｙが不存在であり、Ｚが酸素であり、Ｘが、単結合、（−ＣＨ２−）、（−ＮＨ−ＣＨ２−）または（−ＣＨ２−）ｎ（ｎ＝２〜６）である一般式（VII）の化合物は、式（VIII）の化合物と式（III）の化合物とを反応させることによって形成することができる。その反応は、概して、ジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中において周囲温度で行われる。反応は、標準的な条件を用いて、またはＥＤＣＩ、またはＥＤＣＩおよびＨＯＢＴの組合せの存在下で行うことができる。場合により、反応は、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
【０１６９】
（ｉ２）Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５、ＺおよびＲｄが、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｙが（−ＮＨ−）であり、Ｒｃが、不存在、未置換の、一置換または多置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンオキシ基またはオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基であり、Ｘが、窒素、（ＣＨ２−ＮＨ−）、またはＢ環員である窒素に連結した単結合である一般式（VII）の化合物は、上のように定義される式（IX）の化合物と、上のように定義される式（Ｖ）の化合物とを反応させることによって形成することができる。その反応は、概して、ＴＨＦなどの不活性溶媒中で行われる。反応は、更に、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
【０１７０】
（ｉ３）Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲｄが、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｒｃが、不存在、（−ＮＲ１９−）、または未置換の、一置換または多置換された（−Ｎ（Ｒ１９）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン）基であり、Ｙが不存在であり、Ｚが酸素であり、Ｘが、窒素、（ＣＨ２−ＮＨ−）、またはＢ環員である窒素に連結した単結合である一般式（VII）の化合物は、式（IX）の化合物と、上のように定義される式（III）の化合物とを反応させることによって形成することもできる。その反応は、概して、ＤＣＭなどの不活性溶媒中で行われる。この反応は、ＣＤＩまたは類似の「−ＣＯ−」均等物の存在下で行うことができる。場合により、反応は、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
【０１７１】
（ｉ４）ｔ−ブトキシカルボニルで保護されている式（VII）の化合物は、保護基を含まない化合物へと、標準的な手順、またはＨＣｌまたはＴＦＡなどの試薬を用いて変換することができる。
【０１７２】
（ｊ）上のように定義される一般式（VI）の化合物は、式（XXIX）
【０１７３】
【化４２】
2009542640.tif 000044
【０１７４】
を有する化合物を、標準的な条件を用いて、または塩化チオニルまたはＰＯＣｌ３などの塩素化試薬と反応させることによって形成することができる。その反応は、不活性溶媒中で行うことができる。
【０１７５】
上のように定義される一般式（XXI）
【０１７６】
【化４３】
2009542640.tif 000045
【０１７７】
を有する化合物の製造は、下の工程（ｋ１〜ｋ３）を含む。
（ｋ１）一般式（XVII）
【０１７８】
【化４４】
2009542640.tif 000046
【０１７９】
を有する化合物と、一般式（XIV）の化合物とを反応させること。その反応は、概して、ＤＣＭ中において周囲温度で行われる。反応は、標準的な条件を用いて、またはＥＤＣＩ、またはＥＤＣＩおよびＨＯＢＴの組合せの存在下で行うことができる。場合により、反応は、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
【０１８０】
（ｋ２）式（XXXI）
【０１８１】
【化４５】
2009542640.tif 000047
【０１８２】
を有する化合物は、化合物（XX）へと、標準的な条件、または塩化オキサリルおよびＤＭＳＯの混合物などの酸化剤を用いて変換することができる。
【０１８３】
【化４６】
2009542640.tif 000048
【０１８４】
（ｋ３）次に、式（XX）の化合物は、一般式（XXI）の化合物へと、標準的な条件を用いて、または（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム水酸化物（Burgess 試薬）の存在下で変換することができる。その反応は、概して、ＴＨＦなどの不活性溶媒中で行われる。反応は、標準的な装置またはシングルノードマイクロ波オーブンを用いて高温で行われる。
【０１８５】
（ｌ）水素であるＲ３を除いて、上のように定義される一般式（XVII）の化合物の製造は、次の工程（ｌ１〜ｌ３）を含む。
（ｌ１）式（XXXII）
【０１８６】
【化４７】
2009542640.tif 000049
【０１８７】
（式中、Ｒ２およびＲ６は、式（Ｉ）の場合のように定義される）
を有する化合物と、ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンとを反応させて、式（XXXIII）の化合物を形成すること。
【０１８８】
（ｌ２）次に、この化合物（XXXIII）
【０１８９】
【化４８】
2009542640.tif 000050
【０１９０】
を、一般式Ｒ４ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（式中、Ｒ４は、上の式（Ｉ）の場合のように定義される）を有する化合物と更に反応させて、一般式（XXXIV）の化合物を生じることができる。その反応は、概して、エタノールなどの不活性溶媒中において、場合により、ナトリウムエトキシドなどの強塩基の存在下で行われる。
【０１９１】
【化４９】
2009542640.tif 000051
【０１９２】
（ｌ３）次に、一般式（XXXIV）の化合物は、Ｒ３が水素であることを除いて、上のように定義される一般式（XVII）の化合物へと変換することができる。その反応は、概して、ＴＨＦまたはメタノールなどの共溶媒と一緒の水などのプロトン性溶媒中で行われる。反応は、標準的な試薬を用いて、またはＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨの存在下で行うことができる。
【０１９３】
（ｍ）上のように定義される一般式（XI）の化合物の形成は、下の合成を行うことができる。
（ｍ１）一般式（XXXV）
【０１９４】
【化５０】
2009542640.tif 000052
【０１９５】
（式中、Ｒ８は、上の式（Ｉ）の場合のように定義される）
を有する化合物は、式（XXXVI）
【０１９６】
【化５１】
2009542640.tif 000053
【０１９７】
を有する化合物へと、標準的な条件を用いて、またはＣｕ（II）Ｏおよびキノリンを用いて変換することができる。
（ｍ２）一般式（XXXVI）の化合物を、一般式（XXXVII）
【０１９８】
【化５２】
2009542640.tif 000054
【０１９９】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｒ１４およびＲ１５は、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、そしてＸは、単結合、（−ＣＨ２−）、（−ＮＨ−ＣＨ２−）または（−ＣＨ２−）ｎ（ｎ＝２〜６）である］
を有する化合物と反応させて、一般式（XI）の化合物を生じることができる。その反応は、概して、ＴＨＦなどの不活性溶媒中において不活性雰囲気下で行われる。反応は、標準的な条件を用いて、またはＢｕＬｉなどのアルキルＬｉの存在下で行った後、ＺｎＣｌ２およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（好ましくは、触媒量）で処理することができる。
【０２００】
（ｎ）一般式（XXIII）の化合物は、下の工程によって製造することもできる。
【０２０１】
【化５３】
2009542640.tif 000055
【０２０２】
（ｎ１）上のように定義される一般式（XXXVI）の化合物と、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｒ１４およびＲ１５が、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｘが、窒素、（ＣＨ２−ＮＨ−）、またはＢ環員である窒素に連結した単結合である一般式（XXXVIII）の化合物とを反応させること。その反応は、概して、ＴＨＦなどの不活性溶媒中において不活性雰囲気下で行われる。反応は、標準的な条件を用いて、またはＢｕＬｉなどのアルキルＬｉの存在下で行った後、ＺｎＣｌ２およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（好ましくは、触媒量）で処理することができる。
【０２０３】
式（III）の化合物の製造は、下の方法（ｐ１）を含む。
（ｐ１）式ＬＲｃＲｄ（式中、Ｌは、クロロ、ブロモ、ヨードなどの適する脱離基である）を有する化合物は、該当する化合物（III）へと、ＤＭＡ、ＴＨＦまたはＣＨ３ＣＮなどの不活性溶媒中においてＨ２ＮＲ１９を用いて変換しうると考えられる。場合により、その反応は、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡまたは炭酸カリウムなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
【０２０４】
アミン置換されたピリジンの合成におけるいずれの段階においても、そのピリジンの２位、４位または６位の塩素置換基は、既知の技法を用いてアジドで置換することができる。そのアジドは、該当するアミンへと還元することができる。これらアミンは、引き続き、既知の方法を用いて、またはアルキルハライドまたはアシルハライドでそれぞれ、アルキル化またはアシル化することができる。
【０２０５】
当業者は、ある酸を、酸塩化物などの該当する活性エステルへと変換後、チオールＲ１６ＳＨと反応させて、チオエステルＲ１６ＳＣ（Ｏ）を生じることができるということを理解するであろう。
【０２０６】
当業者は、ある酸を、酸塩化物などの該当する活性エステルへと変換後、アルコールＲ６ＯＨと反応させて、エステルＲ６ＯＣ（Ｏ）を生じることができるということを理解するであろう。
【０２０７】
当業者は、ピリジンの３位にある窒素置換基が、既知の技法を用いてチオエーテル鎖Ｒ１７Ｓ−で、またはＲ１７ＳＳＲ１７および亜硝酸 tert−ブチルで交換されうるということを理解するであろう。
【０２０８】
当業者は、チオケトン、チオアミドまたはチオ尿素が、該当するケトン、アミドおよび尿素それぞれから、既知の技法を用いてまたは Lawessons 試薬を用いて製造しうるということを理解するであろう。
【０２０９】
本発明の化合物は、それらの反応混合物から、慣用的な技法を用いて単離することができる。
当業者は、本発明の化合物を別の方法で、若干の場合、より好都合な方法で得るために、本明細書中の前に挙げられた個々の方法工程を、異なった順序で行うことができる、および／または個々の反応を、全経路中の異なった段階で行うことができる（すなわち、化学変換は、本明細書中の前の特定の反応に関連したものへの異なった中間体について行うことができる）ということを理解するであろう。
【０２１０】
上におよび以下に記載の方法で、中間体化合物の官能基は、保護基で保護される必要がありうるということは、当業者に理解されるであろう。
保護することが望まれる官能基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が含まれる。ヒドロキシに適する保護基には、置換されていてよいおよび／または不飽和のアルキル基（例えば、メチル、アリル、ベンジルまたは tert−ブチル）、トリアルキルシリル基またはジアリールアルキルシリル基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）およびテトラヒドロピラニルが含まれる。カルボン酸に適する保護基には、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルエステルまたはベンジルエステルが含まれる。アミノに適する保護基には、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルまたは２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）が含まれる。
【０２１１】
官能基の保護および脱保護は、上述の方法におけるいずれかの反応の前または後に行うことができる。
当業者は、本発明の化合物を別の方法で、若干の場合、より好都合な方法で得るために、本明細書中の前に挙げられた個々の方法工程を、異なった順序で行うことができる、および／または個々の反応を、全経路中の異なった段階で行うことができる（すなわち、特定の反応に関連して本明細書中の前に挙げられたものへの異なった中間体に、置換基を付加する、および／またはそれら中間体について化学変換を行うことができる）ということを理解するであろう。これは、保護基への要求をなくすことがありうるし、または必要にすることがありうる。
【０２１２】
当業者は、いずれか上の方法への出発物質が、若干の場合、商業的に入手可能でありうるということを理解するであろう。
当業者は、上の方法が、上の若干の出発物質について、一般的な共通知識に見出されうるということを理解するであろう。
【０２１３】
関与する化学のタイプは、保護基への要求、更には、合成を行う順序を指定するであろう。
保護基の使用は、“Protective groups in Organic Chemistry”, edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973) および“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M Wutz, Wiley-Interscince (1999) に十分に記載されている。
【０２１４】
本発明の保護された誘導体は、（例えば、アルカリ性または酸性条件下の）標準的な脱保護技術を用いて、本発明の化合物へと化学変換することができる。当業者は、更に、式（II）〜（XXXVIII）を有するある種の化合物が、「保護された誘導体」であると称することもできるということを理解するであろう。
【０２１５】
本発明の化合物は、更に、１個またはそれを超える不斉炭素原子を含有することがありうるし、したがって、光学異性および／またはジアステレオ異性を示すことがありうる。ジアステレオ異性体は、慣用的な技法、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化を用いて分離することができる。それらいろいろな立体異性体は、ラセミ体または他の混合物の化合物の分離により、慣用的な、例えば、ＨＰＬＣ技術を用いて単離することができる。或いは、所望の光学異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こすことのない条件下における適当に光学活性な出発物質の反応によって、または例えば、ホモキラル酸での誘導体化後、慣用的な手段（例えば、ＨＰＬＣ、シリカ上のクロマトグラフィーまたは結晶化）によるジアステレオマー誘導体の分離によって製造することができる。立体中心は、不斉合成（例えば、キラルリガンドを用いた金属有機反応）によって導入することもできる。立体異性体は全て、本発明の範囲内に包含される。
【０２１６】
新規な中間体は全て、本発明のもう一つの側面を形成する。
式（Ｉ）の化合物の塩は、遊離酸またはその塩、または遊離塩基またはその塩、またはその誘導体と、適当な塩基（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてよい水酸化アンモニウム、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物）または酸（例えば、ハロゲン化水素酸（hydrohalic）（特に、ＨＣｌ）、硫酸、シュウ酸またはリン酸）の内の一つまたはそれを超える均等物とを反応させることによって形成することができる。その反応は、塩が不溶性である溶媒または基剤中で、または塩が可溶性である溶媒、例えば、水、エタノール、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で行うことができ、それらは、真空中でまたは凍結乾燥することによって除去することができる。その反応は、イオン交換樹脂上で行うこともできる。無毒性の生理学的に許容しうる塩が好適であるが、他の塩も、例えば、生成物を単離するまたは精製する場合に有用でありうる。
【０２１７】
薬理学的データ
Ｐ２Ｙ１２受容体の機能阻害は、Ｐ２Ｙ１２でトランスフェクションされたＣＨＯ細胞からの細胞膜を用いた in vitro 検定によって測定することができ、その方法を、下に示す。
【０２１８】
２−Ｍｅ−Ｓ−ＡＤＰ誘導Ｐ２Ｙ１２シグナリングの機能阻害：
５μｇの膜を、２００μｌの２００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．０１％ＢＳＡ、３０μｇ／ｍｌのサポニンおよび１０μＭ  ＧＤＰ中で希釈した。これに、ＥＣ８０濃度のアゴニスト（２−メチルチオアデノシン二リン酸）、必要な濃度の試験化合物および０．１μＣｉの３５Ｓ−ＧＴＰγＳを加えた。その反応を、３０℃で４５分間進行させた。次に、試料を、細胞採取器を用いてＧＦ／Ｂフィルター上に移し、そして洗浄用緩衝液（５０ｍＭ Tris（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＮａＣｌ）で洗浄した。次に、フィルターをシンチラントで覆い、そしてフィルターによって保持された３５Ｓ−ＧＴＰγＳの量について計数した。最大活性を、非特異的活性について決定された値の差し引き後の、アゴニストの存在下において、そして最小活性を、アゴニストの不存在下において決定した。いろいろな濃度での化合物の作用を、方程式
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））
にしたがってプロットし、ＩＣ５０を算出したが、ここにおいて、
Ａは、曲線の下部平坦域、すなわち、最終最小ｙ値であり、
Ｂは、曲線の平坦域の上部、すなわち、最終最大ｙ値であり、
Ｃは、曲線の中央におけるｘ値である。これは、Ａ＋Ｂ＝１００の場合のｌｏｇＥＣ５０値である。
【０２１９】
Ｄは、勾配計数である。
ｘは、元の既知ｘ値である。
Ｙは、元の既知ｙ値である。
【０２２０】
大部分の本発明の化合物は、記載の２−Ｍｅ−Ｓ−ＡＤＰ誘導Ｐ２Ｙ１２シグナリング機能阻害検定で調べた場合、約３μＭまたはそれ未満の濃度で活性を有する。
例えば、実施例１４および実施例６３に記載の化合物は、記載の２−Ｍｅ−Ｓ−ＡＤＰ誘導Ｐ２Ｙ１２シグナリング機能阻害検定において、次の試験結果を生じた。
【０２２１】
【表１】
2009542640.tif 000056
【０２２２】
本発明の化合物は、Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストとして作用し、したがって、療法において有用である。したがって、本発明のもう一つの側面により、療法で用いるための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２２３】
もう一つの側面において、血小板凝集障害の処置用の薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。本発明の別の側面において、Ｐ２Ｙ１２受容体の阻害用の薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２２４】
それら化合物は、療法、特に、補助療法において有用であり、具体的には、それらは、血小板の活性化、凝集および脱顆粒の阻害剤、血小板分離のプロモーター、抗血栓薬として；または不安定狭心症、冠状動脈血管形成術（ＰＴＣＡ）、心筋梗塞、周囲血栓崩壊（perithrombolysis）；血栓性または塞栓性卒中、一過性虚血発作、末梢血管疾患、血栓崩壊を伴うまたは伴わない心筋梗塞などの、アテローム性動脈硬化症の原発性動脈血栓性合併症；血管形成術、動脈内膜切除術、ステント配置、冠状動脈および他の血管移植手術などのアテローム硬化性疾患への介入による動脈合併症；事故または外科的外傷後の組織救済、皮膚弁および筋肉弁を含めた再建手術などの外科的または機械的損傷の血栓性合併症；播種性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群などの、散在性血栓／血小板消費成分を伴う状態；敗血症、成人呼吸促進症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリン誘導性血小板減少症および子癇前症／子癇の血栓性合併症；または深在性静脈血栓症、静脈閉塞性疾患などの静脈血栓症；血小板血症、鎌状赤血球症を含めた骨髄増殖性疾患などの血液学的状態の処置または予防において；または心肺バイパスおよび体外膜型人工肺による酸素化（微小血栓塞栓症の予防）などの機械的に誘導された in vivo 血小板活性化；血液製剤、例えば、血小板濃厚液の保存に用いるような、機械的に誘導された in vitro 血小板活性化；または腎透析およびプラスマフェレーシスの場合のようなシャント閉塞；血管炎、動脈炎、糸球体腎炎、炎症性腸疾患および臓器移植拒絶などの血管損傷／炎症による続発性血栓症；片頭痛、レイノー現象などの状態；アテロームプラーク形成／進行、狭窄／再狭窄などの、血小板が、血管壁中の根源的炎症性疾患過程の原因となりうる状態の予防において；および血小板および血小板由来因子が、免疫疾患過程に関連している、喘息などの他の炎症性状態において用いるために必要とされる。
【０２２５】
本発明により、更に、上の障害の処置用の薬剤の製造における、本発明による化合物の使用を提供する。具体的には、本発明の化合物は、心筋梗塞、血栓性卒中、一過性虚血発作、末梢血管疾患および狭心症、特に、不安定狭心症を処置するのに有用である。本発明は、更に、上の障害の処置方法であって、このような障害に苦しむ患者に、治療的有効量の本発明による化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２２６】
もう一つの側面において、本発明は、医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤、アジュバントおよび／または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０２２７】
それら化合物は、局所に、例えば、肺および／または気道へ、液剤、懸濁剤、ＨＦＡエアゾル剤および乾燥粉末製剤の形で；または全身に、例えば、経口投与によって錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形で、または非経口投与によって滅菌非経口液剤または懸濁剤の形で、皮下投与によって、または直腸投与によって坐剤の形でまたは経皮的に投与することができる。
【０２２８】
本発明の化合物は、それらだけで投与することができるし、または本発明の化合物を、薬学的に許容しうる希釈剤、アジュバントまたは担体との組合せで含む医薬組成物として投与することができる。特に好ましいのは、有害反応、例えば、アレルギー反応を引き起こすことがある物質を含有しない組成物である。
【０２２９】
本発明の化合物の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアゾル剤は、経口または鼻吸入によって投与することができる。吸入用には、望ましくは、化合物を微粉砕する。本発明の化合物は、更に、乾燥粉末吸入器によって投与することができる。その吸入器は、単回または多数回用量吸入器であってよいし、呼吸作動乾燥粉末吸入器であってよい。
【０２３０】
一つの可能性は、微粉化合物を、担体物質、例えば、単糖、二糖または多糖、糖アルコールまたは別のポリオールと混合することである。適する担体には、糖類およびデンプンが含まれる。或いは、微粉化合物は、別の物質でコーティングすることができる。粉末混合物は、所望の用量の活性化合物を各々含有するゼラチン硬カプセル剤中に計量分配することができる。
【０２３１】
別の可能性は、微粉を処理してスフェアにすることであり、それは、吸入手順の際に分解する。この球状化された（spheronized）粉末は、所望の用量を投薬単位で計量後、それを患者が吸入する多数回用量吸入器、例えば、Turbuhaler（登録商標）として知られる吸入器のドラッグレザバー中に充填することができる。このシステムで、担体物質を含むまたは不含の活性化合物を、患者に送達する。
【０２３２】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、好都合には、経口投与用の錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤；滅菌非経口または皮下用液剤、非経口投与用懸濁剤、または直腸投与用坐剤であってよい。
【０２３３】
経口投与用に、活性化合物は、アジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；バレイショデンプン、トウモロコシデンプンまたはアミロペクチンなどのデンプン；セルロース誘導体；ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ロウ、パラフィン等のような滑沢剤と混合後、加圧して錠剤にすることができる。コーティング錠が必要とされる場合、上記のように製造されたコアを、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、滑石、二酸化チタン等を含有してよい濃糖溶液でコーティングすることができる。或いは、錠剤は、容易に揮発性の有機溶媒かまたは水性溶媒中に溶解した適するポリマーでコーティングすることができる。
【０２３４】
ゼラチン軟カプセル剤の製造には、化合物を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合することができる。ゼラチン硬カプセル剤は、上述の錠剤用賦形剤、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、セルロース誘導体かまたはゼラチンをどれでも用いた化合物の顆粒を含有することができる。更に、その薬物の液状または半固体製剤は、ゼラチン硬カプセル剤中に充填することができる。
【０２３５】
経口用途の液状製剤は、シロップ剤または懸濁剤、例えば、化合物を含有する液剤の形であってよく、残余は、エタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物と糖である。場合により、このような液状製剤は、着色剤、着香剤、増粘剤としてのサッカリンおよびカルボキシメチルセルロース、または当業者に知られている他の賦形剤を含有してよい。
【０２３６】
本発明を、次の非制限実施例で更に詳しく説明する。
【実施例】
【０２３７】
一般的な実験手順
質量スペクトルは、エレクトロスプレーインターフェースを装備した Finnigan ＬＣＱ Duo イオントラップ質量分析計（ＬＣ−ｍｓ）またはＬＣ−Agilent １１００ＬＣシステムを用いた Waters ＺＱから成るＬＣ−ｍｓシステムで記録した。１Ｈ  ＮＭＲ測定は、４００の１Ｈ周波数で操作する Varian Mercury ＶＸ４００分光計、および４００，５００および６００の１Ｈ周波数でそれぞれ操作する Varian ＵＮＩＴＹプラス４００、５００および６００分光計で行った。化学シフトは、内部標準としての溶媒についてｐｐｍで与えられている。カップリング定数は、Ｈｚで与えられている。クロマトグラフィーは、Biotage シリカゲル４０Ｓ、４０Ｍ、１２ｉまたは Merck シリカゲル６０（０．０６３〜０．２００ｍｍ）を用いて行った。フラッシュクロマトグラフィーは、標準的なガラス製かまたはプラスチック製カラムを用いて、または Biotage Horizon システムで行った。ＨＰＬＣ分離は、Waters ＹＭＣ−ＯＤＳ  ＡＱＳ−３  １２０Å  ３ｘ５００ｍｍで、または Kromasil Ｃ８、１０μｍカラムを用いた Waters Delta Prep Systems で行った。マイクロ波反応器中で行われる反応は、Personal Chemistry Smith Creator、Smith シンセサイザーまたは Emrys Optimizer で行った。
【０２３８】
用いられている略語のリスト：
【０２３９】
【表２】
2009542640.tif 000057
【０２４０】
【表３】
2009542640.tif 000058
【０２４１】
実施例
実施例５６による手順で示される方法Ａ
５−シアノ−６−｛４−［（２−ナフチルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
２−イソシアナトナフタレン（２０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、ガラスバイアル中に入れ、そしてＴＨＦ中の５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル（０．７ｍｌ，０．１ｍｍｏｌ）の０．１４Ｍ原溶液を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌後、ＨＰＬＣ（９５％の０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：５％ＣＨ３ＣＮ→１００％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、５−シアノ−６−｛４−［（２−ナフチルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量＝３８ｍｇ（７５％）。
【０２４２】
実施例１
６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
Maybridge Chemical Company, Cornwall UK より購入した。
【０２４３】
実施例２
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−クロロニコチン酸エチル
（ａ）５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチル
５，６−ジクロロニコチン酸エチル（２．２０ｇ，１０．０ｍｏｌ）を、Erlenmeyer フラスコ中秤量した。ピペラジン（１．０３ｇ，１２．０ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２１ｇ，１２．０ｍｏｌ）および無水エタノール（２０．０ｍＬ）を加えた。その混合物を、透明溶液が現れるまで撹拌した。この溶液を、１０個のマイクロ波バイアル中に分けた。各々のバイアルを、マイクロ波反応器中において１２０℃で１０分間加熱した。合わせた反応混合物を、１０％炭酸カリウム溶液（８０ｍＬ）から酢酸エチル（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、真空中で蒸発させた。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（９：１：０．１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／トリエチルアミン）によって精製して、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸（ylnicotinatet）エチルを生じた。収量：１．６０ｇ（６１％）。
【０２４４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.77 (1H, br s), 3.01-3.05 (4H, m), 3.51-3.55 (4H, m), 4.36 (2H, t, J = 7.2 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.75 (1H, d, J = 2.0 Hz)。
【０２４５】
（ｂ）６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−クロロニコチン酸エチル
５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチル（６５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解させた後、イソシアナトベンゼン（１７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で２２時間撹拌した。約１００ｍｇの４．１ｍｍｏｌ／ｇ負荷ＰＳ−ＴＲＩＳを加え、反応混合物を緩やかに２時間撹拌後、濾過した。濾液を、ＤＣＭで更に洗浄し、有機層を一緒にした。溶媒を真空中で除去し、そして粗製物質を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５：１の後、３：１のペンタン／酢酸エチル）によって精製して、６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−クロロニコチン酸エチルを生じた。収量＝４３ｍｇ（９４％）。
【０２４６】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.38(3H, t, J=7.1 Hz), 3.56-3.70(8H, m), 4.36(2H, q, J=7.1Hz), 6.58(1H, br. s), 7.00-7.08(1H, m), 7.24-7.40(4H, m), 8.15(1H, d, J=2.0 Hz), 8.75(1H, d, J=2.0Hz)
実施例３
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
Maybridge Chemical Company, Cornwall UK より購入した。
【０２４７】
実施例４
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−ブロモニコチン酸エチル
（ａ）５−ブロモ−６−クロロニコチン酸エチル
５−ブロモ−６−クロロニコチン酸（４７３ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を、無水エタノール中に懸濁させた。硫酸（約０．５ｍｌ）を加え、その混合物を加熱して５時間還流後、室温に冷却した。溶媒を真空中で除去した。ジクロロメタン（２５ｍＬ）および１Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を、残留物に加えた。相を分離し、有機相を、１Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、５−ブロモ−６−クロロニコチン酸エチルを生じた。収量＝４１０ｍｇ（７８％）。
【０２４８】
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.41(3H, t, J=7.1Hz), 4.42(2H, q, J=7.1Hz), 8.51(1H, d, J=2Hz), 8.91(1H, d, J=2Hz)
（ｂ）５−ブロモ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチル
５−ブロモ−６−クロロニコチン酸エチル（２６５ｍｇ  １．００ｍｍｏｌ）およびピペラジン（１０３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を、エタノール中に懸濁させた。トリエチルアミンを加えた。得られた混合物を、出発物質の完全溶解まで撹拌した後、それを、シングルノードマイクロ波オーブン中において１２０℃で１０分間加熱した。室温に冷却後、酢酸エチル（８ｍＬ）および１０％水性Ｋ２ＣＯ３（８ｍＬ）を加えた。相を分離し、水性相を酢酸エチル（２＊８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、真空中で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９：１：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）に供して、５−ブロモ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルを生じた。収量＝１５５ｍｇ（６６％）。
【０２４９】
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.38(3H, t, J=7.1Hz), 2.24(1H, br s), 3.03-3.07(4H, m), 3.49-3.54(4H, m), 4.36(2H, d, J=7.1Hz), 8.32(1H, d, J=2.0Hz), 8.79(1H, d, J=2.0Hz)
（ｃ）６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−ブロモニコチン酸エチル
アセトニトリル（５ｍＬ）中のイソシアナトベンゼン（７８ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の５−ブロモ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチル（１７２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下において室温で加えた。得られた混合物を、１６時間撹拌した。ＰＳ−ＴＲＩＳ（５００ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＤＣＭで洗浄した。有機層を一緒にし、溶媒を真空中で除去して、６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−ブロモニコチン酸エチルを生じた。収量＝２２６ｍｇ（９５％）
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.39(3H, t, J=7.1), 3.56-3.62(4H, m), 3.64-3.70(4H, m), 4.37(2H, d, J=7.1), 6.42(1H, br. s), 7.02-7.09(1H, m), 7.27-7.33(2H, m), 7.35-7.39(2H, m), 8.36(1H, d, J=1.8 Hz), 8.81(1H, d, J=1.8Hz)
実施例５
３−｛４−（アニリノカルボニル）−１−［３−クロロ−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−２−イル｝プロパン酸
（ａ）３−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−２−イル］プロパン酸tert−ブチル
アセトニトリル（２．５ｍｌ）中のフェニルイソシアネート（２９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（２．５ｍｌ）中の３−ピペラジン−２−イルプロパン酸 tert−ブチル（４８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下で加えた。得られた溶液を、室温で３時間撹拌した。ＰＳ−ＴＲＩＳ（２００ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、その懸濁液を２時間撹拌した。固体物質を濾去し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を真空中で蒸発させ、そして残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９：１のＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）に供した。収量：４０ｍｇ（５４％）。
【０２５０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.45 (9H, s), 1.59-1.80 (2H, m), 2.34 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.59-2.74 (2H, m), 2.82 (1H, dt, J = 3.2 and 11.3 Hz), 2.92-3.08 (2H. m), 3.86-3.98 (2H, m), 6.49 (1H, s), 7.03 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.28 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.37 (2H, d, J = 7.7 Hz)。
【０２５１】
ＭＳ  ｍ／ｚ：３３４（Ｍ＋１）。
（ｂ）６−［４−（アニリノカルボニル）−２−（３−tert−ブトキシ−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−イル］−５−クロロニコチン酸エチル
５，６−ジクロロニコチン酸エチルエステル（２６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、３−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−２−イル］プロパン酸 tert−ブチル（３７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２ｍｌ，０．１２ｍｍｏｌ）を、エタノール（１ｍｌ）中に溶解させた。その溶液を、マイクロ波反応器中において１２０℃で４０分間、次に１５０℃で２０分間加熱した。追加分の５，６−ジクロロニコチン酸エチルエステル（２０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２ｍｌ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、マイクロ波反応器中において１２０℃で５０分間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：１→２：１のヘプタン／酢酸エチル）に供した。収量：５ｍｇ（９％）。
【０２５２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50 (9H, s), 1.93-2.06 (1H, m), 2.15-2.26 (1H, m), 2.33-2.52 (2H, m), 3.06-3.24 (3H, m), 4.04-4.11 (2H, m), 4.11-4.18 (1H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.39-4.45 (1H, m), 7.00 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.29 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.59 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.15 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.32 (1H, s br), 8.76 (1H, d, J = 2.0 Hz)。
【０２５３】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５１７（Ｍ＋１）。
（ｃ）３−｛４−（アニリノカルボニル）−１−［３−クロロ−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−２−イル｝プロパン酸
６−［４−（アニリノカルボニル）−２−（３−tert−ブトキシ−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−イル］−５−クロロニコチン酸エチル（３ｍｇ，０．００５８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中に溶解させた。トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をトルエン（２ｘ３ｍｌ）と共蒸発させた。その残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１５：１のＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）に供して、３−｛４−（アニリノカルボニル）−１−［３−クロロ−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−２−イル｝プロパン酸を生じた。収量：２ｍｇ（７５％）。
【０２５４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.00-2.22 (2H, m), 2.38-2.58 (2H, m), 3.01-3.17 (2H, m), 3.23 (1H, t, J = 11.9 Hz), 4.04 (2H, d, J = 12.7 Hz), 4.14-4.30 (2H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.98 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.24 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.44 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.79 (1H, s br), 8.15 (1H, s), 8.75 (1H, s)。
【０２５５】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋１）。
実施例６
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノニコチン酸エチル
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−ブロモニコチン酸エチル（４３ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（１８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（７滴）を混合し、そしてトルエンを、窒素雰囲気下において０℃で加えた。反応混合物を、室温で１０分間撹拌後、シアン化カリウム（３３．０ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物に８ｍＬの１０％炭酸ナトリウムを加え、酢酸エチル（３＊８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製物質を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２：１のペンタン／酢酸エチル）によって精製して、６−［４−（アニリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノニコチン酸エチルを生じた。収量：１０ｍｇ（２６％）。
【０２５６】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.39(3H, t, J=7.2Hz), 3.67-3.74(4H, m), 3.98-4.50(4H, m), 4.37(2H, d, J=7.2Hz), 6.45(1H, br s), 7.01-7.10(1H, m), 7.24-7.4(4H, m), 8.38(1H, d, J=2.2Hz), 8.90(1H, d, J=2.2Hz)
実施例７
５−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルおよび１，２−ジクロロ−４−イソシアナトベンゼンから製造して、５−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：２９．６ｍｇ（６５％）。
【０２５７】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.49-3.62 (8H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.44-7.47 (2H, m), 7.82-7.84 (1H, m), 8.10-8.12 (1H, m), 8.67-8.68 (1H, m), 8.86 (1H, s)。
【０２５８】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋１）。
実施例８
５−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルおよび１，２−ジクロロ−４−（イソシアナトメチル）ベンゼンから製造して、５−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：３２．２ｍｇ（７０％）。
【０２５９】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.46 (8H, s), 4.22 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.19-7.26 (2H, m), 7.47-7.50 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.07-8.10 (1H, m), 8.64-8.67 (1H, m)。
【０２６０】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋１）。
実施例９
５−クロロ−６−（４−｛［（２−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルおよび１−（イソシアナトメチル）−２−メチルベンゼンから製造して、５−クロロ−６−（４−｛［（２−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：２６．８ｍｇ（６４％）。
【０２６１】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.25 (3H, s), 3.44-3.51 (8H, m), 4.22 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.00 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.08-7.15 (3H, m), 7.16-7.21 (1H, m), 8.08-8.10 (1H, m), 8.65-8.67 (1H, m)。
【０２６２】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋１）。
実施例１０
５−クロロ−６−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルおよび１−フルオロ−４−（イソシアナトメチル）ベンゼンから製造して、５−クロロ−６−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルを生じた。収量＝３２ｍｇ（７６％）
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (3H, t, J=7.1Hz), 3.28-3.30(8H, m), 4.20-4.35(2H, m), 4.28(2H, q, J=7.1 Hz), 7.06-7.13(2H, m), 7.14-7.19 (1H, m), 7.25-7.30(2H,.m), 8.09(1H, d, J=2.0Hz), 8.66(1H, d, J=2.0Hz)
実施例１１
５−クロロ−６−（４−｛［（３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルおよび１−（イソシアナトメチル）−３−メチルベンゼンから製造して、５−クロロ−６−（４−｛［（３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：１９．５ｍｇ（４７％）。
【０２６３】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.26 (3H, s), 3.46 (8H, s), 4.20 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.97-7.07 (3H, m), 7.10 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.08-8.10 (1H, m), 8.65-8.67 (1H, m)。
【０２６４】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋１）。
実施例１２
５−クロロ−６−（４−｛［（４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルおよび１−（イソシアナトメチル）−４−メチルベンゼンから製造して、５−クロロ−６−（４−｛［（４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：２９．２ｍｇ（７０％）。
【０２６５】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.24 (3H, s), 3.45 (8H, s), 4.19 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.28 (2H, q, J =7.1 Hz), 7.05-7.15 (5H, m), 8.07-8.10 (1H, m), 8.65-8.67 (1H, m)。
【０２６６】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋１）。
実施例１３
５−クロロ−６−（４−｛［（３−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルおよび１−イソシアナト−３−メトキシベンゼンから製造して、５−クロロ−６−（４−｛［（３−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：３４．７ｍｇ（８３％）。
【０２６７】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.49-3.61 (8H, m), 3.69 (3H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.48-6.52 (1H, m), 7.01-7.06 (1H, m), 7.08-7.16 (2H, m), 8.10 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.55 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 2.0 Hz)。
【０２６８】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋１）。
実施例１４
５−クロロ−６−｛４−［（２−ナフチルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルおよび２−イソシアナトナフタレンから製造して、５−クロロ−６−｛４−［（２−ナフチルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸エチルを生じた。収量：４２．４ｍｇ（９６％）。
【０２６９】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.52-3.57 (4H, m), 3.62-3.67 (4H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.29-7.35 (1H, m), 7.38-7.44 (1H, m), 7.59-7.63 (1H, m), 7.71-7.80 (3H, m), 8.00-8.03 (1H, m), 8.10-8.12 (1H, m), 8.68-8.69 (1H, m), 8.80 (1H, s)。
【０２７０】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋１）。
実施例１５
６−（４−｛［（３−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−クロロニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルおよび１−ブロモ−３−イソシアナトベンゼンから製造して、６−（４−｛［（３−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−クロロニコチン酸エチルを生じた。収量：３４．６ｍｇ（７４％）。
【０２７１】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.49-3.62 (8H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.07-7.11 (1H, m), 7.18 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.42-7.46 (1H, m), 7.77-7.79 (1H, m), 8.09-8.11 (1H, m), 8.66-8.68 (1H, m), 8.74 (1H, s)。
【０２７２】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４６９（Ｍ＋１）。
実施例１６
５−クロロ−６−［４−（｛［４−（メチルチオ）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルおよび１−イソシアナト−４−（メチルチオ）ベンゼンから製造して、５−クロロ−６−［４−（｛［４−（メチルチオ）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］ニコチン酸エチルを生じた。収量＝６．３ｍｇ（１４％）
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29(3H, t, J=7.3 Hz), 2.45 (3H,s), 3.49-3.61(8H, m), 4.29 (2H, d, J=7.1Hz), 7.14-7.19(2H, m), 7.40-7.45(2H, m), 8.11(1H, d, J=2.0Hz), 8.59(1H, s), 8.68(1H,d, J=2.0Hz)
実施例１７
５−クロロ−６−［４−（｛［３−（メチルチオ）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルおよび１−イソシアナト−３−（メチルチオ）ベンゼンから製造して、５−クロロ−６−［４−（｛［３−（メチルチオ）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］ニコチン酸エチルを生じた。収量：２９．１ｍｇ（６７％）。
【０２７３】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.42 (3H, s), 3.49-3.55 (4H, m), 3.56-3.62 (4H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.79-6.83 (1H, m), 7.15 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 7.41-7.44 (1H, m), 8.09-8.11 (1H, m), 8.59 (1H, s), 8.66-8.68 (1H, m)。
【０２７４】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋１）。
実施例１８
５−クロロ−６−（４−｛［（３，５−ジニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルおよび１−イソシアナト−３，５−ジニトロベンゼンから製造して、５−クロロ−６−（４−｛［（３，５−ジニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルを生じた。収量＝３９．３ｍｇ（８２％）
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29(3H, t, J=7.3Hz), 3.52-3-61(4H, m),3.61-3.70(4H, m), 4.29(2H, q, J=7.3), 7.92-7.94(1H, m), 8.10-8.12(1H, m), 8.36-8.38(1H, m), 8.65-8.69(1H, m), 8.82-8.84(1H, m)
実施例１９
５−クロロ−６−（４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルおよび２−イソシアナト−１−メトキシ−４−メチルベンゼンから製造して、５−クロロ−６−（４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：３４．８ｍｇ（８０％）。
【０２７５】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.19 (3H, s), 3.50-3.58 (8H, m), 3.75 (3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.77-6.81 (1H, m), 6.84-6.88 (1H, m), 7.47-7.49 (1H, m), 7.65 (1H, s), 8.09-8.12 (1H, m), 8.66-8.68 (1H, m)。
【０２７６】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋１）。
実施例２０
５−クロロ−６−（４−｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルおよび１−イソシアナト−３−メチルベンゼンから製造して、５−クロロ−６−（４−｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：４０ｍｇ（９９％）。
【０２７７】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.23 (3H, s), 3.48-3.60 (8H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.72-6.76 (1H, m), 7.09 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.21-7.29 (2H, m), 8.10-8.12 (1H, m), 8.49 (1H, s), 8.67-8.69 (1H, m)。
【０２７８】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋１）。
実施例２１
５−クロロ−６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルおよび１−クロロ−４−イソシアナトベンゼンから製造して、５−クロロ−６−（４−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：１８．３ｍｇ（４３％）。
【０２７９】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29(3H, t, J=7.1Hz), 3.50-3.62(8H, m), 4.29(2H, q, J=7.1Hz), 7.24-7.29(2H, m), 7.46-7.52(2H, m), 8.11(1H, d, J=2.0), 8.69(1H, d, J=2.0), 8.70(1H, s)
実施例２２
５−クロロ−６−（４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルおよび１，３−ジクロロ−５−イソシアナトベンゼンから製造して、５−クロロ−６−（４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：３１．１ｍｇ（６８％）。
【０２８０】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.50-3.62 (8H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.10-7.12 (1H, m), 7.57-7.60 (1H, m), 8.10-8.12 (1H, m), 8.67-8.69 (1H, m), 8.91 (1H, s)。
【０２８１】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋１）。
実施例２３
５−クロロ−６−（４−｛［（２−イソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルおよび１−イソシアナト−２−イソプロピルベンゼンから製造して、５−クロロ−６−（４−｛［（２−イソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：２４．４ｍｇ（５６％）。
【０２８２】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.11(6H, d, J=6.7Hz), 1.29(3H, t, J=7.1Hz), 3.12 (1H, 七重線, J=6.7Hz), 3.49-3.60(8H, m), 4.29 (2H, q, J=7.1), 7.06-7.18(3H, m), 7.24-7.28(1H, m), 8.10(1H,s), 8.11(1H,d, J=2.1Hz), 8.68(1H, d, J=2.1Hz)
実施例２４
５−クロロ−６−［４−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルおよび［（１Ｓ）−１−イソシアナトエチル］ベンゼンから製造して、５−クロロ−６−［４−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］ニコチン酸エチルを生じた。収量：３１．９ｍｇ（７６％）。
【０２８３】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.35 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.41-3.49 (8H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.83 (1H, p, J = 7.2 Hz), 6.84 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.14-7.20 (1H, m), 7.24-7.33 (4H, m), 8.08-8.10 (1H, m), 8.65-8.67 (1H, m)。
【０２８４】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋１）。
実施例２５
５−クロロ−６−［４−（｛［（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルおよび１−［（１Ｓ）−１−イソシアナトエチル］ナフタレンから製造して、５−クロロ−６−［４−（｛［（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］ニコチン酸エチルを生じた。収量：３８ｍｇ（８１％）。
【０２８５】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.48 (3H ,d, J = 7.0 Hz), 3.40-3.52 (8H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.65 (1H, p, 7.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.43-7.58 (4H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.07-8.10 (1H, m), 8.13 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.64-8.67 (1H, m)。
【０２８６】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４６８（Ｍ＋１）。
実施例２６
５−クロロ−６−｛４−［（１−ナフチルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルおよび１−イソシアナトナフタレンから製造して、５−クロロ−６−｛４−［（１−ナフチルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸エチルを生じた。収量：１０ｍｇ（２２％）。
【０２８７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.63-3.75 (m, 8H), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.72 (1H, s br), 7.42-7.55 (3H, m), 7.64-7.70 (2H, m), 7.84-7.89 (2H, m), 8.17-8.20 (1H, m), 8.76-8.78 (1H, m)。
【０２８８】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋１）。
実施例２７
５−クロロ−６−（４−｛［（４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルおよび１−イソシアナト−４−メチルベンゼンから製造して、５−クロロ−６−（４−｛［（４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：１８．８ｍｇ（４６％）。
【０２８９】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.21 (3H, s), 3.48-3.61 (8H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.09-8.11 (1H, m), 8.47 (1H, s), 8.66-8.68 (1H, m)。
【０２９０】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋１）。
実施例２８
５−クロロ−６−（４−｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルおよび１−イソシアナト−２−メチルベンゼンから製造して、５−クロロ−６−（４−｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：３１ｍｇ（７７％）。
【０２９１】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29(3H, t, J=7.1), 2.15(3H, s), 3.49-3.61(8H, m), 4.29(2H,d, J=7.1), 7.00-7.06(1H, m), 7.08-7.13(1H, m), 7.14-7.20(2H, m), 8.10(1H,s), 8.11(1H, d, J=2.0Hz), 8.68(1H, d, J=2.0)
実施例２９
５−シアノ−６−（４−｛［（２，６−ジメトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
（ａ）５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−クロロ−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル（１．００ｇ，３．４１ｍｍｏｌ）およびピペラジン（０．９２８ｇ，１０．７７ｍｍｏｌ）を、エタノール（３ｍｌ）中に入れた。トリエチルアミン（７２７ｍｇ，７．１８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、マイクロ波反応器中において１７０℃で２０分間加熱した。混合物を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインでそれぞれ連続して洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（１００：１〜３０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）は、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：７５１ｍｇ（６７％）。
【０２９２】
1H NMR (400, CD3OD): δ 1.36 (3H, t, J = 7.14 Hz), 2.93-2-99 (4H, m), 3.92-3.98 (4H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.22 Hz), 8.42 (1H, s)。
ＭＳ  ｍ／ｚ：３２９（Ｍ＋１）。
【０２９３】
（ｂ）５−シアノ−６−（４−｛［（２，６−ジメトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび２−イソシアナト−１，３−ジメトキシベンゼンから製造して、５−シアノ−６−（４−｛［（２，６−ジメトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じることができる。
【０２９４】
実施例３０
５−シアノ−６−（４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび２−イソシアナト−１−メトキシ−４−メチルベンゼンから製造して、５−シアノ−６−（４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：２９．７ｍｇ（６０％）。
【０２９５】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.19 (3H, s), 3.59-3.65 (4H, m), 3.76 (3H, s), 3.91-3.98 (4H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.77-6.81 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.48-7.50 (1H, m), 7.64 (1H, s), 8.56 (1H, s)。
【０２９６】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４９２（Ｍ＋１）。
実施例３１
５−シアノ−６−（４−｛［（２−イソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび１−イソシアナト−２−イソプロピルベンゼンから製造して、５−シアノ−６−（４−｛［（２−イソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：２３ｍｇ（４７％）。
【０２９７】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.11 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.08-3.16 (1H, m), 3.59-3.66 (4H, m), 3.91-3.97 (4H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.09-7.18 (3H, m), 7.24-7.28 (1H, m), 8.09 (1H, s), 8.56 (1H, s)。
【０２９８】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋１）。
実施例３２
５−シアノ−６−（４−｛［（４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび１−イソシアナト−４−メチルベンゼンから製造して、５−シアノ−６−（４−｛［（４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：８．９ｍｇ（１９％）。
【０２９９】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.21 (3H, s), 3.60-3.66 (4H, m), 3.90-3.96 (4H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.46 (1H, s), 8.56 (1H, s)。
【０３００】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋１）。
実施例３３
５−シアノ−６−（４−｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび１−イソシアナト−３−メチルベンゼンから製造して、５−シアノ−６−（４−｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：３０．３ｍｇ（６５％）。
【０３０１】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.23 (3H, s), 3.60-3.66 (4H, m), 3.91-3.96 (4H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.75 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.22-7.27 (1H, m), 7.27-7.30 (1H, m), 8.48 (1H, s), 8.55 (1H, s)。
【０３０２】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋１）。
実施例３４
５−シアノ−６−［４−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび［（１Ｓ）−１−イソシアナトエチル］ベンゼンから製造して、５−シアノ−６−［４−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：２７．４ｍｇ（５７％）。
【０３０３】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.35 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.48-3.55 (4H, m), 3.83-3.90 (4H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.81-4.85 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.14-7.20 (1H, m), 7.24-7.33 (4H, m), 8.54 (1H, s)。
【０３０４】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋１）。
実施例３５
５−シアノ−６−（４−｛［（２−エトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび１−エトキシ−２−イソシアナトベンゼンから製造して、５−シアノ−６−（４−｛［（２−エトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：３０．５ｍｇ（６２％）。
【０３０５】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (3H, t,J=7.1), 1.29(3H, t, J=7.1), 3.62-3.68(4H, m), 3.93-3.99(4H, m), 4.05(2H, q, J=7.1), 4.28(2H, q, J=7.1), 6.82-6.90(1H, m), 6.94-7.00(2H, m), 7.61-7.64(1H, m), 7.68-7.74(1H, m), 8.54-8.57(1H, m)
実施例３６
６−（４−｛［（２−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび１−クロロ−２−イソシアナトベンゼンから製造して、６−（４−｛［（２−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：３１ｍｇ（６４％）。
【０３０６】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.62-3.69 (4H, m), 3.92-3.98 (4H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.10-7.16 (1H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.42-7.46 (1H, m), 7.49-7.54 (1H, m), 8.24 (1H, s), 8.56 (1H, s)。
【０３０７】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４８３（Ｍ＋１）。
実施例３７
５−シアノ−６−（４−｛［（２−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび１−（イソシアナトメチル）−２−メチルベンゼンから製造して、５−シアノ−６−（４−｛［（２−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：２５．５ｍｇ（５３％）。
【０３０８】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.26 (3H, s), 3.50-3.57 (4H, m), 3.85-3.91 (4H, m), 4.22 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.96-7.02 (1H, m), 7.08-7.15 (3H, m), 7.16-7.22 (1H, m), 8.54 (1H, s)。
【０３０９】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋１）。
実施例３８
６−（４−｛［（２−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび１−クロロ−２−（イソシアナトメチル）ベンゼンから製造して、６−（４−｛［（２−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：３１．６ｍｇ（６３％）。
【０３１０】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.53-3.59 (4H, m), 3.87-3.93 (4H, m), 4.24-4.34 (4H, m), 7.13-7.19 (1H, m), 7.21-7.35 (3H, m), 7.37-7.41 (1H, m), 8.55 (1H, s)。
【０３１１】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋１）。
実施例３９
５−シアノ−６−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび１−フルオロ−４−（イソシアナトメチル）ベンゼンから製造して、５−シアノ−６−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：２８．２ｍｇ（５８％）。
【０３１２】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.49-3.55 (4H, m), 3.84-3.91 (4H, m), 4.22 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.06-7.18 (3H, m), 7.25-7.32 (2H, m), 8.54 (1H, s)。
【０３１３】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋１）。
実施例４０
５−シアノ−６−［４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび［（１Ｒ，２Ｒ）−２−イソシアナトシクロプロピル］ベンゼンから製造して、５−シアノ−６−［４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：３２．２ｍｇ（６６％）。
【０３１４】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.04-1.11 (1H, m), 1.12-1.19 (1H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.85-1.92 (1H, m), 2.66-2.72 (1H, m), 3.44-3.50 (4H, m), 3.83-3.89 (4H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.85-6.89 (1H, m), 7.06-7.15 (3H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 8.54 (1H, s)。
【０３１５】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋１）。
実施例４１
５−シアノ−６−（４−｛［（３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび１−（イソシアナトメチル）−３−メチルベンゼンから製造して、５−シアノ−６−（４−｛［（３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：３９．７ｍｇ（８３％）。
【０３１６】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.26 (3H, s), 3.49-3.55 (4H, m), 3.85-3.90 (4H, m), 4.21 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.98-7.12 (4H, m), 7.16 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.54 (1H, s)。
【０３１７】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋１）。
実施例４２
５−シアノ−６−（４−｛［（４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび１−（イソシアナトメチル）−４−メチルベンゼンから製造して、５−シアノ−６−（４−｛［（４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：２３．５ｍｇ（４９％）。
【０３１８】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.24 (3H, s), 3.48-3.54 (4H, m), 3.84-3.90 (4H, m), 4.20 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.05-7.11 (3H, m), 7.11-7.16 (2H, m), 8.53 (1H, s)。
【０３１９】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋１）。
実施例４３
５−シアノ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび１，２−ジクロロ−４−（イソシアナトメチル）ベンゼンから製造して、５−シアノ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：５３ｍｇ（９９％）。
【０３２０】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.49-3.55 (4H, m), 3.85-3.91 (4H, m), 4.22 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.18-7.27 (2H, m), 7.48-7.50 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.54 (1H, s)。
【０３２１】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５３１（Ｍ＋１）。
実施例４４
５−シアノ−６−（４−｛［（３−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび１−イソシアナト−３−メトキシベンゼンから製造して、５−シアノ−６−（４−｛［（３−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：３２．７ｍｇ（６８％）。
【０３２２】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.61-3.66 (4H, m), 3.69 (1H, s), 3.91-3.96 (4H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.48-6.53 (1H, m), 7.02-7.06 (1H, m), 7.08-7.17 (2H, m), 8.53 (1H, s), 8.56 (1H, s)。
【０３２３】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４７８（Ｍ＋１）。
実施例４５
５−シアノ−６−（４−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび１−フルオロ−２−イソシアナト−４−メチルベンゼンから製造して、５−シアノ−６−（４−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：２７．３ｍｇ（５７％）。
【０３２４】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.23 (3H, s), 3.59-3.66 (4H, m), 3.90-3.97 (4H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.86-3.92 (1H, m), 7.00-7.09 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.28 (1H, s), 8.56 (1H, s)。
【０３２５】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋１）。
実施例４６
６−（４−｛［（３−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび１−クロロ−３−イソシアナトベンゼンから製造して、６−（４−｛［（３−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：３０．６ｍｇ（６３％）。
【０３２６】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.62-3.68 (4H, m), 3.91-3.97 (4H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.95-6.99 (1H, m), 7.24 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.37-7.41 (1H, m), 7.63-7.66 (1H, m), 8.56 (1H, s), 8.74 (1H, s)。
【０３２７】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４８３（Ｍ＋１）。
実施例４７
５−シアノ−６−［４−（｛［２−（２−チエニル）エチル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび２−（２−イソシアナトエチル）チオフェンから製造して、５−シアノ−６−［４−（｛［２−（２−チエニル）エチル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：３０．５ｍｇ（６３％）。
【０３２８】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.22-3.31 (2H, m), 3.45-3.51 (4H, m), 3.83-3.89 (4H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.72-6.78 (1H, m), 6.83-6.87 (1H, m), 6.90-6.95 (1H, m), 7.30 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.54 (1H, s)。
【０３２９】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４８３（Ｍ＋１）。
実施例４８
５−シアノ−６−（４−｛［（３−シアノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび３−イソシアナトベンゾニトリルから製造して、５−シアノ−６−（４−｛［（３−シアノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：３０．８ｍｇ（６５％）。
【０３３０】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.63-3.70 (4H, m), 3.92-3.98 (4H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.35-7.39 (1H, m), 7.45 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.72-7.77 (1H, m), 7.92-7.95 (1H, m), 8.56 (1H, s), 8.90 (1H, s)。
【０３３１】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋１）。
実施例４９
５−シアノ−６−（４−｛［（２−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび１−イソシアナト−２−メトキシベンゼンから製造して、５−シアノ−６−（４−｛［（２−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：３１．４ｍｇ（６５％）。
【０３３２】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.60-3.66 (4H, m), 3.80 (3H, s), 3.92-3.98 (4H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.83-6.89 (1H, m), 6.97-7.02 (2H, m), 7.63-7.67 (1H, m), 7.70 (1H, s), 8.55 (1H, s)。
【０３３３】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４７８（Ｍ＋１）。
実施例５０
６−｛４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび（イソシアナトメチル）ベンゼンから製造して、６−｛４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：３２．９ｍｇ（７１％）。
【０３３４】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.50-3.55 (4H, m), 3.85-3.91 (4H, m), 4.23-4.31 (4H, m), 7.10-7.32 (6H, m), 8.54 (1H, s)。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋１）。
【０３３５】
実施例５１
６−（４−｛［（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび１−クロロ−５−イソシアナト−２，４−ジメトキシベンゼンから製造して、６−（４−｛［（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：３２．３ｍｇ（５９％）。
【０３３６】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.57-3.65 (4H, m), 3.84 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.90-3.97 (4H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.80 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.73 (1H, s), 8.55 (1H, s)。
【０３３７】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５４３（Ｍ＋１）。
実施例５２
５−シアノ−６−（４−｛［（３−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび１−イソシアナト−３−ニトロベンゼンから製造して、５−シアノ−６−（４−｛［（３−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：２５．８ｍｇ（５２％）。
【０３３８】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.65-3.71 (4H, m), 3.93-3.99 (4H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.52 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.75-7.80 (1H, m), 7.87-7.92 (1H, m), 8.46-8.49 (1H, m), 8.56 (1H, s), 9.07 (1H, s)。
【０３３９】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４９３（Ｍ＋１）。
実施例５３
５−シアノ−６−［４−（｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび１−フルオロ−３−イソシアナト−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンから製造して、５−シアノ−６−［４−（｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：３３．３ｍｇ（６２％）。
【０３４０】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５３４（Ｍ＋１）。
実施例５４
５−シアノ−６−［４−（｛［３−（メチルチオ）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび１−イソシアナト−３−（メチルチオ）ベンゼンから製造して、５−シアノ−６−［４−（｛［３−（メチルチオ）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：２８．１ｍｇ（５７％）。
【０３４１】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.42 (3H, s), 3.60-3.68 (4H, m), 3.90-3.98 (4H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.16 (1H , t, J = 8.0 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.43 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.57 (1H, s)。
【０３４２】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４９５（Ｍ＋１）。
実施例５５
５−シアノ−６−（４−｛［（３−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび１−フルオロ−３−（イソシアナトメチル）ベンゼンから製造して、５−シアノ−６−（４−｛［（３−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：４８ｍｇ（１００％）。
【０３４３】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.50-3.56 (4H, m), 3.85-3.91 (4H, m), 4.23-4.31 (4H, m), 6.97-7.12 (3H, m), 7.15-7.22 (1H, m), 7.28-7.36 (1H, m), 8.54 (1H, s)。
【０３４４】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋１）。
実施例５６
５−シアノ−６−｛４−［（２−ナフチルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび２−イソシアナトナフタレンから製造して、５−シアノ−６−｛４−［（２−ナフチルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量＝３８ｍｇ（７５％）。
【０３４５】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.67-3.73 (4H, m), 3.94-4.01 (4H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.3-7.36 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.58-7.64 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.03 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.78 (1H, s)。
【０３４６】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４９８（Ｍ＋１）。
実施例５７
６−（４−｛［（３−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび１−ブロモ−３−イソシアナトベンゼンから製造して、６−（４−｛［（３−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：３５．７ｍｇ（６７％）。
【０３４７】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.62-3.68 (4H, m), 3.91-3.97 (4H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.08-7.12 (1H, m), 7.19 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.42-7.46 (1H, m), 7.77-7.80 (1H, m), 8.56 (1H, s), 8.73 (1H, s)。
【０３４８】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５２７（Ｍ＋１）。
実施例５８
６−（４−｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび１−ブロモ−４−イソシアナトベンゼンから製造して、６−（４−｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：１７．６ｍｇ（３３％）。
【０３４９】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.61-3.67 (4H, m), 3.91-3.97 (4H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.37-7.42 (2H, m), 7.42-7.47 (2H, m), 8.55 (1H, s), 8.68 (1H,s)。
【０３５０】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４２７（Ｍ＋１）。
実施例５９
６−（４−｛［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−クロロニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチネートおよび１−ブロモ−２−イソシアナトベンゼンから製造して、６−（４−｛［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−クロロニコチン酸エチルを生じた。収量：３１．７ｍｇ（６７％）。
【０３５１】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29(3H, t, J=7.1), 3.50-3.64(8H, m), 4.06(2H, q, J=7.1), 7.04-7.10(1H, m), 7.29-7.35(1H, m), 7.45-7.50(1H, m), 7.57-7.62(1H, m), 8.11(1H, d, J=2.0), 8.24(1H, s), 8.68(1H, d, J=2.0)
実施例６０
５−クロロ−６−［４−（｛［１−（３−イソプロペニルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチネートおよび１−（１−イソシアナト−１−メチルエチル）−３−イソプロペニルベンゼンから製造して、５−クロロ−６−［４−（｛［１−（３−イソプロペニルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］ニコチン酸エチルを生じた。収量：２６．４ｍｇ（５６％）。
【０３５２】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.55 (6H, s), 2.07 (3H, s), 3.44 (8H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.03-5.06 (1H, m), 5.34 (1H, s), 6.59 (1H, s), 7.19-7.27 (3H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 8.09-8.11 (1H, m), 8.66-8.68 (1H, m)。
【０３５３】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４７２（Ｍ＋１）。
実施例６１
５−クロロ−６−（４−｛［（２−メチル−３−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチネートおよび１−イソシアナト−２−メチル−３−ニトロベンゼンから製造して、５−クロロ−６−（４−｛［（２−メチル−３−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：７．５ｍｇ（１６％）。
【０３５４】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.20 (3H, s), 3.51-3.64 (8H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.48-7.52 (1H, m), 7.63-7.68 (1H, m), 8.10-8.13 (1H, m), 8.56 (1H, s), 8.67-8.70 (1H, m)。
【０３５５】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９（Ｍ＋１）。
実施例６２
５−クロロ−６−｛４−［（２−チエニルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチネートおよび２−イソシアナトチオフェンから製造して、５−クロロ−６−｛４−［（２−チエニルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸エチルを生じた。収量：１１．１ｍｇ（２８％）。
【０３５６】
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29(3H, t, J=7.1), 3.49-3.62(8H, m), 4.29(2H, q, J=7.1), 6.58-6.62(1H, m), 6.74-6.81(2H, m), 8.10-13(1H, m),.8.67-8.69(1H, m)
実施例６３
５−クロロ−６−（４−｛［（３−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチネートおよび１−イソシアナト−２−メチル−３−ニトロベンゼンから製造して、５−クロロ−６−（４−｛［（３−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：３１．９ｍｇ（７５％）。
【０３５７】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.49-3.63 (8H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.94-6.99 (1H, m), 7.24 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.37-7.41 (1H, m), 7.63-7.66 (1H, m), 8.10-8.12 (1H, m), 8.66-8.69 (1H, m), 8.76 (1H, s)。
【０３５８】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋１）。
実施例６４
５−シアノ−６−（４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび１，３−ジクロロ−５−イソシアナトベンゼンから製造して、５−シアノ−６−（４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：１１．８ｍｇ（２２％）。
【０３５９】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.62-3.68 (4H, m), 3.91-3.97 (4H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.10-7.12 (1H, m), 7.58-7.60 (2H, m), 8.56 (1H, s), 8.91 (1H, s)。
【０３６０】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５１７（Ｍ＋１）。
実施例６５
５−シアノ−６−（４−｛［（２−メチル−３−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび１−イソシアナト−２−メチル−３−ニトロベンゼンから製造して、５−シアノ−６−（４−｛［（２−メチル−３−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：５．９ｍｇ（１１％）。
【０３６１】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.21 (3H, s), 3.63-3.69 (4H, m), 3.92-3.99 (4H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.49-7.53 (1H, m), 7.63-7.68 (1H, m), 8.54 (1H, s), 8.57 (1H, s)。
【０３６２】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５０７（Ｍ＋１）。
実施例６６
６−｛４−［（ビフェニル−２−イルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび２−イソシアナトビフェニルから製造して、６−｛４−［（ビフェニル−２−イルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：２４．４ｍｇ（４６％）。
【０３６３】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.43-3.49 (4H, m), 3.76-3.81 (4H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.20-7.40 (9H, m), 8.04 (1H, s), 8.54 (1H, s)。
【０３６４】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５２５（Ｍ＋１）。
実施例６７
５−シアノ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび１，２−ジクロロ−４−イソシアナトベンゼンから製造して、５−シアノ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：２７．２ｍｇ（５２％）。
【０３６５】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.61-3.69 (4H, m), 3.91-3.98 (4H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.44-7.47 (2H, m), 7.82-7.85 (1H, m), 8.55 (1H, s), 8.84 (1H, s)。
【０３６６】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５１７（Ｍ＋１）。
実施例６８
５−シアノ−６−［４−（｛［１−（３−イソプロペニルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび１−（１−イソシアナト−１−メチルエチル）−３−イソプロペニルベンゼンから製造して、５−シアノ−６−［４−（｛［１−（３−イソプロペニルフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：９．３ｍｇ（１７％）。
【０３６７】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56 (6H, s), 2.07 (3H, s), 3.45-3.52 (4H, m), 3.82-3.89 (4H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.04 (1H, s), 5.33 (1H, s), 6.59 (1H, s), 7.18-7.27 (3H, m), 7.42 (1H, s), 8.55 (1H, s)。
【０３６８】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５３１（Ｍ＋１）。
実施例６９
５−シアノ−６−（４−｛［（４−フェノキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび１−イソシアナト−４−フェノキシベンゼンから製造して、５−シアノ−６−（４−｛［（４−フェノキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：３１．９ｍｇ（５９％）。
【０３６９】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.61-3.68 (4H, m), 3.91-3.98 (4H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.90-6.96 (4H, m), 7.03-7.09 (1H, m), 7.30-7.36 (2H, m), 7.43-7.49 (2H, m), 8.56 (1H, s), 8.58 (1H, s)。
【０３７０】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５４１（Ｍ＋１）。
実施例７０
５−シアノ−６−（４−｛［（４−メトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび１−（イソシアナトメチル）−４−メトキシベンゼンから製造して、５−シアノ−６−（４−｛［（４−メトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：２３ｍｇ（４６％）。
【０３７１】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.48-3.53 (4H, m), 3.70 (3H, s), 3.84-3.89 (4H, m), 4.17 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.82-6.86 (2H, m), 7.06 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.15-7.20 (2H, m), 8.53 (1H, s)。
【０３７２】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４９２（Ｍ＋１）。
実施例７１
３−｛１−（アニリノカルボニル）−４−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−２−イル｝プロパン酸
（ａ）６−［３−（３−tert−ブトキシ−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−クロロ−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル（２５０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）および３−ピペラジン−２−イルプロパン酸 tert−ブチル（１９２ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を、エタノール（２ｍｌ）中に溶解させた。トリエチルアミン（０．１５ｍｌ，１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、マイクロ波反応器中において１５０℃で２０分間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中に溶解させた。この溶液を、水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０：１のＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）に供した。収量：１６２ｍｇ（４０％）。
【０３７３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.44 (9H, s), 1.58-1.84 (3H, m), 2.35 (2H, t, J = 7.7 Hz),  2.75-2.83 (1H, m), 2.85-2.93 (2H, m), 3.13 (1H, dt, J = 2.7 and 12.5 Hz), 3.18-3.28 (1H, m), 4.35 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.59-4.67 (2H, m), 8.34 (1H, s)。
【０３７４】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４５７（Ｍ＋１）。
（ｂ）６−［４−（アニリノカルボニル）−３−（３−tert−ブトキシ−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−［３−（３−tert−ブトキシ−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル（２１ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中に窒素下で溶解させた。フェニルイソシアネート（１０μｌ，０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、窒素下において室温で一晩撹拌した。ＰＳ−ＴＲＩＳ（５０ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、撹拌を５時間続けた。固体物質を濾過によって除去し、濾液を真空中で蒸発させた。収量：２１ｍｇ（７９％）。
【０３７５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.51 (9H, s), 1.80-1.90 (1H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.41-2.48 (2H, m), 3.24 (1H, dt, J = 3.5 and 12.4 Hz), 3.53-3.64 (2H, m), 4.16-4.25 (1H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.39-4.44 (1H, m), 4.50-4.65 (2H, m), 7.01 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.29 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.59 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.38 (1H, s), 8.42 (1H, s br)。
【０３７６】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５７６（Ｍ＋１）。
（ｃ）３−｛１−（アニリノカルボニル）−４−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−２−イル｝プロパン酸
６−［４−（アニリノカルボニル）−３−（３−tert−ブトキシ−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル（２１ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）中に溶解させた。トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた。その溶液を、室温で３．５時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をトルエン（２ｘ３ｍｌ）と共蒸発させた。その残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２：１のＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）に供して、３−｛１−（アニリノカルボニル）−４−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−２−イル｝プロパン酸を生じた。収量：１５ｍｇ（７９％）。
【０３７７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.81-1.92 (1H, m), 1.93-2.03 (1H, m), 2.54 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.21-3.31 (1H, m), 3.47-3.58 (2H, m), 4.16-4.23 (1H, m), 4.23-4.30 (1H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.48-4.55 (1H, m), 4.58-4.65 (1H, m), 7.00 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.24 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.44 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.95 (1H, s), 8.37 (1H, s)。
【０３７８】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５２０（Ｍ＋１）。
実施例７２
６−｛４−［（アニリノカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
（ａ）６−｛４−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
５，６−ジクロロニコチン酸エチル（１．００ｇ，４．５ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ−Ｂｏｃアミノ）−ピペリジン（０．７６５ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中に室温で溶解させた。ＤＩＰＥＡ（１．６６ｇ，９．５ｍｍｏｌ）を加え、その系を、還流しながら１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で濃縮した。その物質を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２ｘ３０ｍＬ）とに分配した。有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（６：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）は、６−｛４−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチルを生じた。収量：１．０４ｇ（８４％）。
【０３７９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.46 (9H, s), 2.01-2.12 (2H, m), 3.04 (2H, m), 3.64-3.78 (1H, s), 4.02-4.06(2H, m), 4.36 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.50-4.52 (1H, m), 8.11 (1H, s), 8.73 (1H, s)。
【０３８０】
ＭＳ  ｍ／Ｚ：３８４（Ｍ＋１）。
（ｂ）６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−クロロニコチン酸エチル二塩酸塩
６−｛４−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル（１．００ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に室温で溶解させた。ＨＣｌ（３．５０ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を加え、その系を１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。その物質を、ヘキサンおよびトルエンを用いて共沸させ、減圧下で濃縮して、生成物６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−クロロニコチン酸エチル二塩酸塩を固体として与えた。収量：１．００ｇ（９１％）。
【０３８１】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.76-1.86 (2H, m), 2.13-2.16 (2H, m), 3.11-3.18 (2H, m), 3.40-3.46 (1H, m), 4.21-4.25 (2H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.28 (1H, s), 8.68 (1H, s)。
【０３８２】
ＭＳ  ｍ／Ｚ：２８４（Ｍ＋１）。
（ｃ）６−｛４−［（アニリノカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−クロロニコチン酸エチル二塩酸塩（０．１００ｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１７７ｍＬ，１．２７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に室温で溶解させた。フェニルイソシアネート（０．０３１ｍＬ，０．２８０ｍｍｏｌ）を加え、その系を１時間撹拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、合わせた有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。研和（ヘキサン中の５０％Ｅｔ２Ｏ）は、生成物６−｛４−［（アニリノカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチルを固体として与えた。収量：０．０７８ｇ（７６％）。
【０３８３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.47-1.66 (2H, m), 2.04-2.15 (2H, m), 3.00-3.13 (2H, m), 3.92-4.09 (3H, m), 4.36 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.76-4.86 (1H, m), 7.07-7.15 (1H, m), 7.24-7.37 (5H, m), 8.10 (1H, s), 8.72 (1H, s)。
【０３８４】
ＭＳ  ｍ／Ｚ：４０３（Ｍ＋１）。
実施例７３
６−｛３−［（アニリノカルボニル）アミノ］アゼチジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
（ａ）６−（３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−イル）−５−クロロニコチン酸エチル
５，６−ジクロロニコチン酸エチル（０．６３０ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−イルカルバミン酸 tert−ブチル（０．５９１ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．６６ｇ，９．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１０ｍＬ）中に溶解させ、その系を、１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、合わせた有機層を、ブライン中の５０％飽和水性ＮＨ４Ｃｌ混合物（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）は、６−（３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−イル）−５−クロロニコチン酸エチルを生じた。収量：０．５１０ｇ（５０％）。
【０３８５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 (9H, s), 4.10-4.17 (2H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.51-4.73 (3H, m), 4.96-5.05 (1H,m), 7.98 (1H, s), 8.65 (1H, s)。
【０３８６】
ＭＳ  ｍ／Ｚ：３８４（Ｍ＋１）。
（ｂ）６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−５−クロロニコチン酸エチル二塩酸塩
６−（３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−イル）−５−クロロニコチン酸エチル（０．５１０ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解させた。ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ，１．８０ｍＬ，７．１７ｍｍｏｌ）を、徐々に加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、共沸させて（ヘキサン、トルエン）、６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル二塩酸塩を固体として与え、それを、１００％転化率と仮定して粗製状態で用いた。
【０３８７】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.33-1.42 (3H, m), 4.22-4.42 (3H, m), 4.55-4.66 (2H, m), 8.25 (1H, s), 8.54 (1H, s)。
（ｃ）６−｛３−［（アニリノカルボニル）アミノ］アゼチジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−クロロニコチン酸エチル二塩酸塩（０．１００ｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１７７ｍＬ，１．２７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に室温で溶解させた。フェニルイソシアネート（０．０３１ｍＬ，０．２８０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、その系を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、合わせた有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。研和（ヘキサン中の５０％Ｅｔ２Ｏ）、固体としての生成物６−｛３−［（アニリノカルボニル）アミノ］アゼチジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル。収量：０．０７８ｇ（７６．０％）。
【０３８８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (3H, t, J = 6.7 Hz), 4.08-4.16 (2H, m), 4.33 (2H, q, J = 6.7 Hz), 4.66-4.79 (3H, m), 5.09-5.18 (1H, m), 6.32 (1H, s), 7.10-7.19 (1H, m), 7.23-7.40 (4H, m), 7.98 (1H, s), 8.64 (1H, s)。
【０３８９】
ＭＳ  ｍ／Ｚ：３７５（Ｍ＋１）。
実施例７４
６−（３−｛［（アニリノカルボニル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
（ａ）２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソブタン酸エチル
３−オキソブタン酸エチル（２５０ｍＬ，１９６１ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌し、そして１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（３２７ｍＬ，２４５２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌させた。反応混合物を、真空下で濃縮後、トルエン（３ｘ３００ｍＬ）と共沸させ、そして高真空下に置いて、２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソブタン酸エチルを油状物として与え、それを、更に精製することなく用いた。収量：３６３ｇ（１００％）。
【０３９０】
ＭＳ  ｍ／Ｚ：１８６（Ｍ＋１）。
（ｂ）５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
２−シアノアセトアミド（３３．０ｇ，３９２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に懸濁させ、そしてＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中の６０％分散液，１６．５ｇ，４１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に徐々に加えた。その混合物を、室温で２時間撹拌後、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に懸濁した２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソブタン酸エチル（７２．６ｇ，３９２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌後、酢酸でｐＨ６へと酸性にした。減圧下の濃縮は、粗製物質を与え、それを、１Ｎ  ＨＣｌ（１Ｌ）中に懸濁させ、３０分間撹拌した。その懸濁液を濾過し、生成物を固体として集め、それを、トルエン（３ｘ１Ｌ）と共沸させて、５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルを固体として与えた。収量：７５．３ｇ（９３％）。
【０３９１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.62 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.71 (1H, s), 12.79 (1H, br s)。
（ｃ）６−クロロ−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（７０．３３ｇ，３４１ｍｍｏｌ）を、三塩化ホスホリル（１２４．５ｍＬ，１３６４ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、その系を、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭで希釈し、氷上に注いだ、二相混合物を、室温で撹拌し、そしてＰＯＣｌ３が全て加水分解されるまで、固体Ｋ２ＣＯ３で徐々に急冷した。水性相をＤＣＭ中に抽出し、そして有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、シリカプラグを介して通過させた。有機層を減圧下で濃縮して、６−クロロ−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチルを固体として与え、それを、更に精製することなく用いた。収量：６１ｇ（８０％）。
【０３９２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.91 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.49 (1H, s)。
（ｄ）６−（３−（（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
６−クロロ−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル（１．００ｇ，４．５ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−イルメチルカルバミン酸 tert−ブチル（０．９９ｇ，５．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．９０ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解させ、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｘ３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｘ２０ｍＬ）、ブライン（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５〜３５％ＥｔＯＡｃ）は、６−（３−（（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチルを固体として生じた。収量：１．４９ｇ（９０％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45 (9H, s), 2.70 (3H, s), 2.88-2.99 (1H, m), 3.35-3.46 (2H, m), 4.02-4.14 (2H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.39-4.50 (2H, m), 4.64-4.76 (1H, m), 8.26 (1H, s)。
【０３９３】
ＭＳ  ｍ／Ｚ：３７５（Ｍ＋１）。
（ｅ）６−（３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル二塩酸塩
６−（３−（（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル（１．５０ｇ．４．００ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（４Ｍ，２０．０ｍＬ，８０．０ｍｍｏｌ）に溶解させた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮して、６−（３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル二塩酸塩を固体として生じ、それを、１００％転化率と仮定して粗製状態で用いた。
【０３９４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.60 (3H, s), 2.94-3.05 (1H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 4.11-4.19 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.34-4.57 (2H, m), 7.93-8.04 (2H, m), 8.29 (1H, s)。
【０３９５】
ＭＳ  ｍ／Ｚ：２７５（Ｍ＋１）。
（ｆ）６−（３−｛［（アニリノカルボニル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
６−（３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル二塩酸塩（０．２００ｇ，０．５８０ｍｍｏｌ）、フェニルイソシアネート（０．０７６ｍＬ，０．６９０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５００ｍＬ，２．９０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、室温で３時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を与えた。研和（ＤＣＭ）は、６−（３−｛［（アニリノカルボニル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチルを固体として生じた。収量：０．１４５ｇ（６４％）
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.60 (3H, s), 2.89-2.93 (1H, m), 3.28-3.42 (2H, m), 4.01-4.12 (2H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.31-4.44 (2H, m), 6.38-6.46 (1H, m), 6.84-6.94 (1H, m), 7.17-7.26 (2H, m), 7.34-7.43 (2H, m), 8.26 (1H, s), 8.46 (1H, m)。
【０３９６】
ＭＳ  ｍ／Ｚ：３９４（Ｍ＋１）。
実施例７５
６−［３−（｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
６−（３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル二塩酸塩（０．２００ｇ，０．５８０ｍｍｏｌ）、ベンジルイソシアネート（０．０８５ｍＬ，０．６９０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５００ｍＬ，２．９０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、室温で３時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を与えた。研和（ＤＣＭ）は、６−［３−（｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチルを固体として生じた。収量：０．２１３ｇ（９１％）
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.60 (3H, s), 2.77-2.90 (1H, m), 3.97-4.11 (2H, m), 4.16-4.27 (4H, m), 4.28-4.43 (2H, m), 6.33-6.42 (1H, m), 7.17-7.32 (5H, m), 8.26 (1H, s)。
【０３９７】
ＭＳ  ｍ／Ｚ：４０８（Ｍ＋１）。
実施例７６
６−｛３−［（アニリノカルボニル）アミノ］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
（ａ）６−｛３−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
６−クロロ−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル（６．２０ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−イルカルバミン酸 tert−ブチル（５．０７ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．１３ｍＬ，２９．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（４０ｍＬ）中に溶解させ、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（１：６のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、６−｛３−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチルを固体として生じた。収量：７．００ｇ（６６％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46 (9H, s), 2.70 (1H, s), 4.18-4.22 (2H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.59 (1H, s), 4.67-4.72 (2H, m), 5.00 (1H, s), 8.26 (1H, s)。
【０３９８】
ＭＳ  ｍ／Ｚ：３６１（Ｍ＋１）。
（ｂ）６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチルビス（トリフルオロアセテート）
６−｛３−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル（１．００ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させた。ＴＦＡ（６．４０ｍＬ，８３．２ｍｍｏｌ）を、徐々に加えた。反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。その混合物を、減圧下で濃縮して、６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチルビス（トリフルオロアセテート）を固体として与え、それを、１００％転化率と仮定して粗製状態で用いた。
【０３９９】
（ｃ）６−｛３−［（アニリノカルボニル）アミノ］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−メチルニコチン酸エチル（０．１００ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＥＡ（０．３０ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を加えた。ベンゼンスルホニルイソシアネート（０．０４６ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、そして飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２ｘ２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を与えた。研和（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）は、６−｛３−［（アニリノカルボニル）アミノ］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチルを固体として生じた。収量：０．０７７ｇ（６１％）。
【０４００】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.62 (3H, s), 4.11-4.29 (4H, m), 4.52-4.64 (3H, m), 6.82-6.95 (2H, m), 7.18-7.27 (2H, m), 7.37-7.43 (2H, m), 8.30 (1H, m), 8.62 (1H, s)。
【０４０１】
ＭＳ  ｍ／Ｚ：３８０（Ｍ＋１）。
実施例７７
６−（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチルビストリフルオロアセテート（０．１５１ｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２９０ｍＬ，１．６６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に室温で溶解させた。フェニルイソシアネート（０．０４１ｍＬ，０．３３３ｍｍｏｌ）を徐々に加え、その系を室温で１６時間撹拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。研和（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）は、生成物６−（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチルを固体として与えた。収量：０．０７６ｇ（５８％）。
【０４０２】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (3H, t, J = 6.7 Hz), 2.61 (3H, s), 4.07-4.16 (2H, m), 4.18-4.27 (4H, m), 4.46-4.60 (3H, m), 6.55-6.62 (1H, m), 6.70-6.76 (1H, m), 7.18-7.35 (5H, m), 8.28 (1H, s)。
【０４０３】
ＭＳ  ｍ／Ｚ：３９４（Ｍ＋１）。
実施例７８
６−｛４−［（ベンゾイルアミノ）カルボノチオイル］ピペラジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチル（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中に不活性雰囲気下で溶解させ、０℃に冷却した。ベンゾイルイソチオシアネート（３０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、その温度を室温にさせた後、その温度で５０時間撹拌した。反応混合物は、ＰＳ−トリスアミンを加え、１時間撹拌し、濾過した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ８  ２５ｘ３００，０．１Ｍ  ＮＨ４Ａｃ／ＭｅＣＮ，勾配）によって精製して、６−｛４−［（ベンゾイルアミノ）カルボノチオイル］ピペラジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチルを生じた。収量＝３５ｍｇ（４４％）。
【０４０４】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.38(3H, t, J=7.1), 3.70-3.90(8H, m), 4.37(2H, q, J=7.1), 7.46-7.53(2H, m), 7.57-7.63(1H, m), 7.83-7.89(2H, m), 8.16(1H, d, J=2.0), 8.54 (1H, br s), 8.75(1H, d, J=2.0)
ＭＳ  ｍ／Ｚ：４３３（Ｍ＋１）。
【０４０５】
実施例７９
５−シアノ−２−メチル−６−（３−｛［（フェニルアセチル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
６−（３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル二塩酸塩（０．２００ｇ，０．５８０ｍｍｏｌ）、フェニルアセチルクロリド（０．０９２ｍＬ，０．６９０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５００ｍＬ，２．９０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、室温で３時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、合わせた有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜２．５％ＭｅＯＨ）は、５−シアノ−２−メチル−６−（３−｛［（フェニルアセチル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチルを固体として生じた。収量：０．２１７ｇ（９６％）
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.60 (3H, s), 2.81-2.89 (1H, m), 3.41 (2H, m), 3.97-4.06 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.27-4.36 (2H, m), 7.14-7.25 (5H, m), 8.25-8.33 (2H, m)。
【０４０６】
ＭＳ  ｍ／Ｚ：３９３（Ｍ＋１）。
実施例８０
６−｛３−［（ベンゾイルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
６−（３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル二塩酸塩（０．２００ｇ，０．５８０ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル（０．０８０ｍＬ，０．６９０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５００ｍＬ，２．９０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、室温で３時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜２．５％ＭｅＯＨ）は、６−｛３−［（ベンゾイルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチルを固体として生じた。収量：０．２０２ｇ（９３％）。
【０４０７】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.59 (3H, s), 2.89-3.03 (1H, m), 3.52-3.59 (2H, m), 4.07-4.19 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.33-4.44 (2H, m), 7.42-7.55 (3H, m), 7.79-7.85 (2H, m), 8.26 (1H, s), 8.65-8.72 (1H, m)。
【０４０８】
ＭＳ  ｍ／Ｚ：３７９（Ｍ＋１）。
実施例８１
６−［４−（２−アニリノ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
（ａ）２−（１−（３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）酢酸
６−クロロ−５−シアノニコチン酸エチル（０．５００ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、２−（ピペリジン−４−イル）酢酸（０．４１０ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．１０ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解させ、室温で８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で濃縮した。その物質を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｘ３０ｍＬ）とに分配した。有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を与えた。精製は行わなかった。
【０４０９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34-1.42 (5H, m), 1.87-1.98 (2H, m), 2.08-2.22 (1H, m), 2.31-2.38 (2H, m), 2.71 (3H, s), 3.03-3.15 (2H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.71-4.81 (2H, m), 8.34 (1H, s)。
【０４１０】
ＭＳ  ｍ／Ｚ：３３２（Ｍ＋１）。
（ｂ）６−［４−（２−アニリノ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
２−（１−（３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）酢酸（０．１００ｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０６９ｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．０４９ｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に室温で溶解させた。反応混合物を、室温で１０分間撹拌後、アニリン（０．０３３ｍＬ，０．３６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１６０ｍＬ，０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、合わせた有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（０．５％ＡｃＯＨ含有ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）は、６−［４−（２−アニリノ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチルを固体として生じた。収量：０．０９６ｇ（７８．０％）。
【０４１１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32-1.46 (5H, m), 1.89-2.01 (2H, m), 2.23-2.37 (3H, m), 2.71 (3H, s), 3.02-3.15 (2H, m), 4.26-4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.71-4.81 (2H, m), 7.08-7.17 (2H, m), 7.28-7.38 (2H, m), 7.47-7.55 (2H, m)。
【０４１２】
ＭＳ  ｍ／Ｚ：４０７（Ｍ＋１）。
実施例８２
６−｛４−［２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
２−（１−（３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）酢酸（０．１００ｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０６９ｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．０４９ｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に室温で溶解させた。反応混合物を、室温で１０分間撹拌後、ベンジルアミン（０．０４０ｍＬ，０．３６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１６０ｍＬ，０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、合わせた有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（０．５％ＡｃＯＨ含有ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）は、６−（４−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチルを固体として生じた。収量：０．０７９ｇ（６２．０％）。
【０４１３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.23-1.42 (5H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.14-2.20 (2H, m), 2.21-2.30 (1H, m), 2.71 (3H, s), 3.01-3.13 (2H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.44-4.50 (2H, m), 4.71-4.80 (2H, m), 5.66-5.73 (1H, m), 7.24-7.40 (5H, m), 8.34 (1H, m)。
【０４１４】
ＭＳ  ｍ／Ｚ：４２１（Ｍ＋１）。
実施例８３
Ｎ−（｛１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−２−イル］アゼチジン−３−イル｝カルボニル）フェニルアラニン
（ａ）１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸
６−クロロ−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル（５０．９８ｇ，２２７ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−カルボン酸（２４．０９ｇ，２３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１８．９ｍＬ，６８１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中に懸濁させ、還流しながら１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして水（３０００ｍＬ）中のＫＨＳＯ４（１５４．５ｇ，１１３５ｍｍｏｌ）に滴加した。固体を濾過によって集め、真空下で乾燥させて、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸を固体として与え、それを、更に精製することなく用いた。収量：６５．３３ｇ（１００％）。
【０４１５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.72 (3H, s), 3.59-3.68 (1H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55-4.68 (4H, m), 8.28 (1H, s)。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：２９０（Ｍ＋１）。
【０４１６】
（ｂ）Ｎ−（｛１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−２−イル］アゼチジン−３−イル｝カルボニル）フェニルアラニン
ＨＡＴＵ（１９ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３２ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸（１４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、撹拌を室温で０．５時間続けた。フェニルアラニン（１２ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で１６時間撹拌した。更に相当量のＨＡＴＵ（１９ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温での撹拌を１６時間続けた。ＬＣ／ＭＳは、４０％の生成物および２７％のＡを示した。更に相当量のＨＡＴＵ（１９ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と、撹拌を更に１６時間続けた。分取ＨＰＬＣによる精製は、Waters Fraction Lynx Purification System を用いて、Kromasil Ｃ８  ５ｍｍ  ２０ｘ１００ｍｍカラムで行った。用いられた移動相は、アセトニトリルおよび０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液の変化する勾配であった。ＭＳトリガーフラクションコレクションを用いた。収量８ｍｇ（３６％）。
【０４１７】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.31 (t, J=6.9 Hz, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.83-2.91 (m, 2H), 3.09-3.17 (m, 2H), 3.42-3.55 (m, 2H), 4.04-4.11 (m, 1H), 4.25 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.33-4.45 (m, 2H), 7.16-7.29 (m, 5H), 8.20-8.26 (m, 1H), 8.29 (s, 1H)。
【０４１８】
ＭＳ  ｍ／Ｚ：４３７（Ｍ＋１）。
実施例８４
５−クロロ−６−（４−｛［（２，４，５−トリクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルおよび１，２，４−トリクロロ−５−イソシアナトベンゼンから製造して、５−クロロ−６−（４−｛［（２，４，５−トリクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：２３．６ｍｇ（４８％）。
【０４１９】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.48-3.55 (4H, m), 3.56-3.62 (4H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.70 (2H, s), 8.11 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.56 (1H, s), 8.68 (1H, d, J = 2.0 Hz)。
【０４２０】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４９３（Ｍ＋１）。
実施例８５
６−｛４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび５−イソシアナト−１，３−ベンゾジオキソールから製造して、６−｛４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じることができる。
【０４２１】
実施例８６
５−シアノ−６−（４−｛［（４−イソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび１−イソシアナト−４−イソプロピルベンゼンから製造して、５−シアノ−６−（４−｛［（４−イソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：８．４ｍｇ（１７％）。
【０４２２】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.15 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.77-2.81 (1H, m), 3.60-3.66 (4H, m), 3.90-3.96 (4H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.47 (1H, s), 8.55 (1H, s)。
【０４２３】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋１）。
実施例８７
５−シアノ−６−（４−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび（２−イソシアナトエチル）ベンゼンから製造して、５−シアノ−６−（４−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：２９．６ｍｇ（６２％）。
【０４２４】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.68-2.75 (2H, m), 3.20-3.28 (2H, m), 3.43-3.50 (4H, m), 3.81-3.88 (4H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.64-6.70 (1H, m), 7.14-7.20 (3H, m), 7.23-7.29 (2H, m), 8.54 (1H, s)。
【０４２５】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋１）。
実施例８８
６−｛４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−メチルニコチン酸エチル（０．１００ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＥＡ（０．３０ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を加えた。（イソシアナトメチル）ベンゼン（０．０４６ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、そして飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２ｘ２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（０．５％ＡｃＯＨ含有ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）は、６−｛４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチルを固体として生じた。収量：０．１１６ｇ（７９．０％）。
【０４２６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.00-2.12 (2H, m), 2.69 (3H, s), 3.36 (2H, m), 3.64-3.74 (2H, m), 3.98-4.14 (4H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.37-4.46 (2H, m), 4.65-4.74 (1H, m), 7.18-7.37 (5H, m), 8.33 (1H, s)。
【０４２７】
ＭＳ  ｍ／Ｚ：４２２（Ｍ＋１）。
実施例８９
５−クロロ−６−［４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルおよび［（１Ｒ，２Ｒ）−２−イソシアナトシクロプロピル］ベンゼンから製造して、５−クロロ−６−［４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］ニコチン酸エチルを生じた。収量：２９．９ｍｇ（６９％）。
【０４２８】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.03-1.10 (1H, m), 1.12-1.18 (1H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.83-1.91 (1H, m), 2.66-2.72 (1H, m), 3.39-3.47 (8H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.86-6.89 (1H, m), 7.06-7.14 (3H, m), 7.19-7.25 (2H, m), 8.07-8.09 (1H, m), 8.65-8.67 (1H, m)。
【０４２９】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋１）。
実施例９０
５−シアノ−６−（４−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび１，２−ジフルオロ−４−イソシアナトベンゼンから製造して、５−シアノ−６−（４−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：３２．５ｍｇ（６７％）。
【０４３０】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.61-3.67 (4H, m), 3.91-3.97 (4H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.19-7.33 (2H, m), 7.57-7.66 (1H, m), 8.56 (1H, s), 8.77 (1H, s)。
【０４３１】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４８４（Ｍ＋１）。
実施例９１
５−シアノ−６−（４−｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび１−イソシアナト−２−メチルベンゼンから製造して、５−シアノ−６−（４−｛［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：２４．９ｍｇ（５４％）。
【０４３２】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.16 (3H, s), 3.60-3.67 (4H, m), 3.91-3.97 (4H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.00-7.22 (4H, m), 8.08 (1H, s), 8.56 (1H, s)。
【０４３３】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋１）。
実施例９２
５−シアノ−６−（４−｛［（４−エトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび１−エトキシ−４−イソシアナトベンゼンから製造して、５−シアノ−６−（４−｛［（４−エトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：４８ｍｇ（９７％）。
【０４３４】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.59-3.65 (4H, m), 3.90-3.98 (6H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.77-6.82 (2H, m), 7.29-7.34 (2H, m), 8.39 (1H, s), 8.56 (1H, s)。
【０４３５】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４９２（Ｍ＋１）。
実施例９３
５−シアノ−６−［４−（｛［４−（メチルチオ）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび１−イソシアナト−４−（メチルチオ）ベンゼンから製造して、５−シアノ−６−［４−（｛［４−（メチルチオ）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：４２．９ｍｇ（８７％）。
【０４３６】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.40 (3H, s), 3.60-3.67 (4H, m), 3.90-3.96 (4H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.14-7.19 (2H, m), 7.40-7.45 (2H, m), 8.55 (1H, s), 8.57 (1H, s)。
【０４３７】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４９５（Ｍ＋１）。
実施例９４
６−｛４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルおよび５−イソシアナト−１，３−ベンゾジオキソールから製造して、６−｛４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチルを生じた。収量：２７．９ｍｇ（６４％）。
【０４３８】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.48-3.59 (8H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.92 (2H, s), 6.75-6.84 (2H, m), 7.11-7.13 (1H, m), 8.09-8.11 (1H, m), 8.45 (1H, s), 8.66-8.68 (1H, m)。
【０４３９】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋１）。
実施例９５
３−｛１−｛［（５−クロロ−２−チエニル）アミノ］カルボニル｝−４−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−２−イル｝プロパン酸
（ａ）６−（３−（３−tert−ブトキシ−３−オキソプロピル）−４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−［３−（３−tert−ブトキシ−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル（２８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中に窒素下で溶解させた。ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の２−クロロ−５−イソシアナトチオフェン（１５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。水（１０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）を加えた。相を分離し、そして有機相を、水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させた。収量：４１ｍｇ（定量的）。
【０４４０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.53 (9H, s), 1.77-1.96 (2H, m), 2.42-2.50 (2H, m), 3.35 (1H, dt, J = 3.7 and 12.1 Hz), 3.58-3.74 (2H, m), 3.98-4.07 (1H, m), 4.28-4.36 (1H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.42-4.56 (2H, m), 6.42 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.65 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.39 (1H, s), 9.75 (1H, s)。
【０４４１】
ＭＳ  ｍ／ｚ：６１６（Ｍ＋１）。
（ｂ）３−｛１−｛［（５−クロロ−２−チエニル）アミノ］カルボニル｝−４−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−２−イル｝プロパン酸
６−（３−（３−tert−ブトキシ−３−オキソプロピル）−４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル（４１ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中に溶解させた。トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０：１→２０：１のＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）に供した。生成物を含有する画分を一緒にし、真空中で蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中に溶解させ、活性炭（０．３ｇ）を加えた。その懸濁液を、１０分間還流させ、Celite を介して濾過した。濾過ケーキを、ＣＨ２Ｃｌ２およびメタノールで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣ（８０：２０→６０：４０の０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル）によって精製した。純粋な画分を一緒にし、真空中で濃縮して約１０ｍｌとした。この懸濁液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて、３−｛１−｛［（５−クロロ−２−チエニル）アミノ］カルボニル｝−４−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−２−イル｝プロパン酸を生じた。収量：３ｍｇ（９％）。
【０４４２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.88-2.00 (2H, m), 2.60-2.66 (2H, m), 3.28-3.40 (1H, m), 3.57-3.68 (2H, m), 4.03-4.12 (1H, m), 4.31 (1H, dt, J = 3.9 and 13.9 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.46-4.54 (1H, m), 4.61 (1H, d, J = 14.1 Hz), 6.36 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.62 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.39 (1H, s), 9.14 (1H, s br)。
【０４４３】
ＭＳ  ｍ／ｚ：５６０（Ｍ＋１）。
実施例９６
５−クロロ−６−（４−｛［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルおよび２，４−ジクロロ−１−イソシアナトベンゼンから製造して、５−クロロ−６−（４−｛［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：３２．２ｍｇ（７０％）。
【０４４４】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.50-3.62 (8H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.35 (1H, dd, J1 = 8.7 Hz, J2= 2.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.10-8.12 (1H, m), 8.34 (1H, s), 8.67-8.69 (1H, m)。
【０４４５】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋１）。
実施例９７
５−クロロ−６−（４−｛［（３−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルおよび１−イソシアナト−３−ニトロベンゼンから製造して、５−クロロ−６−（４−｛［（３−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：１９．８ｍｇ（４５％）。
【０４４６】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.50-3.67 (8H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.51 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.75-7.80 (1H, m), 7.86-7.92 (1H, m), 8.09-8.12 (1H, m), 8.45-8.49 (1H, m), 8.66-8.69 (1H, m), 9.10 (1H, s)。
【０４４７】
ＭＳ  ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋１）。
実施例９８
５−シアノ−６−（４−｛［（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび１−フルオロ−４−イソシアナト−２−ニトロベンゼンから製造して、５−シアノ−６−（４−｛［（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：３９．７ｍｇ（７７％）。
【０４４８】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (3H, t), 3.65-3.71 (4H, m), 3.94-3.99 (4H, m), 4.29 (2H, q), 7.45-7.52 (1H, dd), 7.83-7.89 (1H, dt), 8.35-8.39 (1H, dd), 8.57 (1H, s), 9.05 (1H, s)。
【０４４９】
実施例９９
５−シアノ−６−［４−（｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび４−イソシアナト−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンから製造して、５−シアノ−６−［４−（｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：１８．３ｍｇ（３７％）。
【０４５０】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (3H, t), 2.81 (6H, s), 3.59-3.65 (4H, m), 3.91-3.97 (4H, m), 4.29 (2H, q), 6.65 (2H, d), 7.24 (2H, d), 8.26 (1H, s), 8.56 (1H, s)。
【０４５１】
実施例１００
５−クロロ−６−（４−｛［（４，５−ジメチル−２−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルおよび１−イソシアナト−４，５−ジメチル−２−ニトロベンゼンから製造して、５−クロロ−６−（４−｛［（４，５−ジメチル−２−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：１３ｍｇ（２８％）。
【０４５２】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.30 (3H, t), 2.22 (3H,s), 2.25 (3H, s), 3.53-3.57 (4H, m), 3.59-3.64 (4H, m), 4.30 (2H, q), 7.58 (1H, s), 7.78 (1H, s), 8.13 (1H, d), 8.69 (1H, d), 9.27 (1H, s)。
【０４５３】
実施例１０１
５−シアノ−６−（４−｛［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび１−イソシアナト−４−メトキシ−２−メチルベンゼンから製造して、５−シアノ−６−｛４−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）カルバモイル］ピペラジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：２９．７ｍｇ（６０％）。
【０４５４】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (3H, t), 2.13 (3H, s) 3.60-3.65 (4H, m), 3.71 (3H, s), 3.92-3.96 (4H, m), 4.29 (2H, q), 6.67-6.72 (1H, dd), 6.76 (1H, d), 7.05 (1H, d), 7.99 (1H, s), 8.55 (1H, s)。
【０４５５】
実施例１０２
５−クロロ−６−（４−｛［（２−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルおよび１−イソシアナト−２−メトキシベンゼンから製造して、５−クロロ−６−（４−｛［（２−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：２５．５ｍｇ（６０％）。
【０４５６】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.30 (3H, t), 3.51-3.61 (8H, m), 3.81 (3H, s), 4.30 (2H, q), 6.83-6.91 (1H, m), 6.98-7.03 (2H, m), 7.66 (1H, d), 7.72 (1H, s), 8.11 (1H, d), 8.68 (1H, d)。
【０４５７】
実施例１０３
６−（４−｛［（４−ブトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−クロロニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルおよび１−ブトキシ−４−イソシアナトベンゼンから製造して、６−（４−｛［（４−ブトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−クロロニコチン酸エチルを生じた。収量：７．６ｍｇ（１６％）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋１）。
【０４５８】
実施例１０４
６−｛４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルおよび（イソシアナトメチル）ベンゼンから製造して、６−｛４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−５−クロロニコチン酸エチルを生じた。収量：２５．１ｍｇ（６２％）。
【０４５９】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.30 (3H, t), 3.48 (8H, 見掛け br s), 4.24-4.33 (4H, m), 7.13-7.22 (2H, m), 7.24-7.33 (4H, m), 8.10 (1H, d), 8.66 (1H, d)。
実施例１０５
５−シアノ−６−｛４−［（オクチルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび１−イソシアナトオクタンから製造して、５−シアノ−６−｛４−［（オクチルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：２５．６ｍｇ（５３％）。
【０４６０】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.85 (3H, t), 1.24 (10H, 見掛け br s), 1.28 (3H, t), 1.35-1.45 (2H, m), 3.01 (2H, q), 3.44-3.50 (4H, m), 3.83-3.89 (4H, m), 4.28 (2H, q), 6.56 (1H, br t), 8.55 (1H, s)。
【０４６１】
実施例１０６
５−クロロ−６−（４−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルおよび（２−イソシアナトエチル）ベンゼンから製造して、５−クロロ−６−（４−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：３５．２ｍｇ（８４％）。
【０４６２】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.30 (3H, t), 2.72 (2H, 見掛け t), 3.20-3.28 (2H, m), 3.43 (8H, 見掛け br s), 4.30 (2H, q), 6.63 (1H, t), 7.15-7.21 (3H, m), 7.25-7.30 (2H, m), 8.10 (1H, s), 8.67 (1H, d)。
【０４６３】
実施例１０７
６−［４−（アニリノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−クロロニコチン酸エチル
（ａ）１−（３−クロロ−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
本質的には、実施例２ａに記載されたのと同様に、５，６−ジクロロニコチン酸エチルおよびピペリジン−４−カルボン酸（ピペラジンと交換して）から出発して製造した。精製は、フラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜２５％ＥｔＯＡｃ１％ＡｃＯＨ／ヘキサン溶離剤）によって行った。
【０４６４】
（ｂ）６−［４−（アニリノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−クロロニコチン酸エチル
１−（３−クロロ−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．２５０ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１９９ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．１４０ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に室温で懸濁させた。反応混合物を、室温で３０分間撹拌後、アニリン（０．１４９ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４２ｍＬ，２．４０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、ＨＰＬＣ分析によって出発物質の完全消費が認められるまで、室温で撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗製物質を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（１〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶離）は、６−［４−（アニリノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−クロロニコチン酸エチルを固体として生じた。収量：０．２７８ｇ（９０％）。
【０４６５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.98-2.10 (4H, m), 2.45-2.56 (1H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 4.17-4.26 (2H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.08-7.21 (2H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 7.50-7.57 (2H, m), 8.14 (1H, s), 8.77 (1H, s)。
【０４６６】
ＭＳ  ｍ／Ｚ：３８８（Ｍ＋１）。
実施例１０８
５−クロロ−６−（４−｛［（２−エチル−６−イソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルおよび１−エチル−２−イソシアナト−３−イソプロピルベンゼンから製造して、５−クロロ−６−（４−｛［（２−エチル−６−イソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：２２．５ｍｇ（４９％）。
【０４６７】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.07-1.15 (9H, m), 1.30 (3H, t), 2.42-2.50 (2H, m, DMSO によるシグナルとオーバーラップ), 3.11 (1H, m), 3.49-3.54 (4H, m), 3.58-3.63 (4H, m), 4.30 (2H, q), 7.04-7.07 (1H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.92 (1H, s), 8.12 (1H, d), 8.70 (1H, d)。
【０４６８】
実施例１０９
５−シアノ−６−［４−（｛［３−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび３−イソシアナト安息香酸メチルから製造して、５−シアノ−６−［４−（｛［３−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：７ｍｇ（１３％）。
【０４６９】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (3H, t), 3.65-3.70 (4H, m), 3.84 (3H, s), 3.4-3.99 (4H, m), 4.29 (2H, q), 7.38 (1H, t), 7.54 (1H, m), 7.78 (1H, m), 8.14 (1H, m), 8.57 (1H, s), 8.83 (1H, s)。
【０４７０】
実施例１１０
５−シアノ−６−［４−（｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−シアノ−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルおよび１−（ジフルオロメトキシ）−４−イソシアナトベンゼンから製造して、５−シアノ−６−［４−（｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：３１．４ｍｇ（６１％）。
【０４７１】
1.28 (3H, t), 3.61-3.67 (4H, m), 3.91-3.97 (4H, m), 4.27 (2H, q), 7.05 (2H, d), 7.09 (1H, t, OCHF-2), 7.48 (2H, d), 8.55 (1H, s), 8.63 (1H, s)。
実施例１１１
５−クロロ−６−［４−（｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルおよび１−フルオロ−３−イソシアナト−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンから製造して、５−クロロ−６−［４−（｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］ニコチン酸エチルを生じた。収量：３０．３ｍｇ（６３％）。
【０４７２】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.30 (3H, t), 3.52-3.58 (4H, m), 3.60-3.65 (4H, m), 4.29 (2H, q), 7.16 (1H, 見掛けd), 7.70-7.75 (2H, m), 7.94 (1H, s), 8.11 (1H, d), 8.68 (1H, d), 9.11 (1H, s)。
【０４７３】
実施例１１２
５−クロロ−６−（４−｛［（２，６−ジメトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、５−クロロ−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチルおよび２−イソシアナト−１，３−ジメトキシベンゼンから製造して、５−クロロ−６−（４−｛［（２，６−ジメトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：２０．３ｍｇ（４５％）。
【０４７４】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.30 (3H, t), 3.48-3.57 (8H, m), 3.71 (6H, s), 4.30 (2H, q), 6.64 (2H, d), 7.14 (1H, t), 7.50 (1H, s), 8.11 (1H, d), 8.69 (1H, d)。
【０４７５】
実施例１１３
Ｎ−ベンジル−１−［３−クロロ−５−（５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド
（ａ）５，６−ジクロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ニコチンアミド
５，６−ジクロロニコチン酸（２０．０ｇ，１０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２６．０ｇ，１３５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１８．３ｇ，１３５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中に室温で溶解させた。反応混合物を、室温で９０分間撹拌後、１−アミノブタン−２−オール（１５．０ｇ，１５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５４．４ｍＬ，３１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈し、合わせた有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｘ１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、５，６−ジクロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ニコチンアミドを固体として与え、それを、１００％転化率と仮定して粗製状態で用いた。
【０４７６】
（ｂ）５，６−ジクロロ−Ｎ−（２−オキソブチル）ニコチンアミド
塩化オキサリル（１６．３ｍＬ，１８７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中に溶解させ、−７８℃に冷却した。ＤＭＳＯ（２６．３ｍＬ，３７４ｍｍｏｌ）を滴加し、−７８℃で１０分間撹拌した。５，６−ジクロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ニコチンアミド（３０ｇ，９４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ＤＭＳＯ（３：１）中に溶解させ、そして溶液に徐々に加えた。その溶液を、−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＥＡ（６５．２ｍＬ，４６７ｍｍｏｌ）を溶液に加え、３０分間撹拌した。その溶液を、室温に加温し、３時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、合わせた有機層を、水（２ｘ２００ｍＬ）、ブライン（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、５，６−ジクロロ−Ｎ−（２−オキソブチル）ニコチンアミドを固体として与え、それを、１００％転化率と仮定して粗製状態で用いた。
【０４７７】
（ｃ）２，３−ジクロロ−５−（５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン
５，６−ジクロロ−Ｎ−（２−オキソブチル）ニコチンアミド（２６．７ｇ，７８ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（５９．６ｇ，３８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５００ｍＬ）中に溶解させ、９０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、氷上に注いだ。固体ＮａＨＣＯ３を、ｐＨがｐＨ＞８へと上昇するまで、少量ずつ加えた。反応混合物を、水（５００ｍＬ）で希釈し、合わせた水性層を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を固体として与えた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１／９）は、２，３−ジクロロ−５−（５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジンを固体として生じた。収量：７．０８ｇ（３７．５％）。
【０４７８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.78 (2H, q, J = 7.5 Hz), 6.91 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 1.9 Hz) 8.29 (1H, d, J = 1.9 Hz)。
ＭＳ  ｍ／Ｚ：２４４（Ｍ＋１）。
【０４７９】
（ｄ）１−［３−クロロ−５−（５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸
ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の２，３−ジクロロ−５−（５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン（１．０ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸（０．７９７ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５９ｇ，１２．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＨＰＬＣ分析によって出発物質が完全に消費されるまで、１２０℃に加熱した。反応混合物を濃縮した。粗製物質を、ＤＣＭと１Ｎ  ＨＣｌとに分配し、そして有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、１−［３−クロロ−５−（５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸を生じ、それを、更に精製することなく用いた。収量１．２７ｇ（９２％）。
【０４８０】
（ｅ）Ｎ−ベンジル−１−［３−クロロ−５−（５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（１１６ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を、１−［３−クロロ−５−（５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７４ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５２ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（bensylamine）（４８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の室温で撹拌された溶液に、３０分後に加え、そして撹拌を、ＨＰＬＣ分析によって出発物質の完全消費が認められるまで続けた。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を与え、それを、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（３０％〜７０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、Ｎ−ベンジル−１−［３−クロロ−５−（５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキサミドを生じた。収量：９１．４ｍｇ（７２％）。
【０４８１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50 (3H, t), 1.90-2.10 (4H, m), 2.30-3.02 (1H, m), 2.75 (q, 2H), 2.83-3.0 (2H, m), 4.05 (2H, 見掛け d), 4.5 (2H ,d), 5.68 (1H, m), 6.80 (s, 1H), 7.20-7.40 (5H, m), 8.18 (1H, s), 8.67 (1H, s)。
【０４８２】
ＭＳ  ｍ／Ｚ：４２５（Ｍ＋１）。
【国際調査報告】
2009542640.tif 000091
2009542640.tif 000092
2009542640.tif 000093
2009542640.tif 000094