(57)【要約】薬剤の溶液又は懸濁液、例えば、骨調整剤の骨表面への局所投与のための薬物送達デバイスは、前記薬剤を含んでいると共に骨表面に適合する又は適合可能な形状である、延性のある吸収性材料を、備えている。該薬物送達デバイスは、非吸収性材料の支持体及びハンドルピースを更に備えることができる。骨調整剤は、ビスフォスフォネート、スタチン、増殖因子、シグナル蛋白質及び骨形態形成蛋白質から選択されうる。該デバイスは、骨表面への薬剤の局所投与によって骨表面を術中処置するのに用いられうる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤の溶液又は懸濁液の、骨表面への局所投与のための、薬物送達デバイスであって、
前記薬剤を含んでいると共に骨表面に適合する又は適合可能な形状である、延性のある吸収性材料を、備えている、
ことを特徴とする、薬物送達デバイス。
【請求項２】
前記吸収性材料が、非吸収性材料の支持体を有する、
請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３】
前記吸収性材料及び／又は前記支持体が、骨表面に適合する又は適合可能な表面をその一端に有するロッドと組み合わされている、
請求項１又は２に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４】
前記ロッド表面が、平坦である又は湾曲を有している、
請求項３に記載の薬物送達デバイス。
【請求項５】
前記ロッドが、薬剤の溶液又は懸濁液の、投与のための中央長手方向キャビティを、備えている、
請求項３又は４に記載の薬物送達デバイス。
【請求項６】
前記薬物送達デバイスが、ハンドルピースを更に備えている、
請求項１から５のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項７】
前記薬剤が骨調整剤である、
請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項８】
前記骨調整剤が、ビスフォスフォネート、スタチン、増殖因子、シグナル蛋白質及び骨形態形成蛋白質からなる群より選択される、
請求項７に記載の薬物送達デバイス。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の使い捨て薬物送達デバイスを、１つ又は複数の、無菌又は滅菌パッケージ内に備えている、キット。
【請求項１０】
請求項１から８のいずれか一項に記載の薬物送達デバイスを用いて、骨表面への薬剤の局所投与によって、骨表面を術中処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、整形外科手術分野に関し、骨表面が外科用インプラント／人工器官又は別の骨表面に結合される前に、骨表面に対して特にビスフォスフォネート（bisphophonate）のような骨調整剤を効果的な局所投与するために骨表面を術中局所薬物処置するための、薬物送達デバイス、キット及び方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
近年、現在最も使用されている骨調整剤であるビスフォスフォネートによる骨の局所処置が、膝における全関節人工器官の固定を向上させうることが臨床的に実証されている。他の多くの薬剤が複数のタイプの関節置換術において同様に有用となりうる。その目標は、骨吸収を低下させ、炎症を低減し、骨形成を刺激することにより、又は他の態様にて、インプラントへの身体的反応に影響を与えることである。用いられることになりうる大部分の薬剤は高濃度にて適用されねばならず、例えば、錠剤又は注射による全身処置が身体の他の部分への望ましくない、又は有害な副作用を引き起こすという明らかなリスクを伴う。従って、有効な結果のためには局所処置が好ましく、又は必要である。整形外科手術を必要とする高齢者の増加に伴い、この分野は重要性が高まっている分野であり、再手術の必要性を避けるため、経済的に著しく重要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ヒトにおけるインプラントの固定を向上させる薬剤、特に、ビスフォスフォネートは、従来、適用液量を受容することができる、多少乾燥した多孔質骨表面上に溶液を滴下することによって、利用されてきた。このためには、該表面が手術創内にて容易に到達可能であって、できる限り乾燥しており（即ち、出血しておらず）、適度に水平であることを要する。
【０００４】
骨折修復の刺激のため、薬剤は、通常、持続放出性を有する担体と共に骨折部を取り囲む血腫内に適用されている。インプラントの固定を向上させるためには、通常、このようなことは可能ではない。というのは、一旦、インプラントが所定位置に配置されると、インプラントが薬剤の骨表面へのアクセスを機械的に阻止するためである。
現行技術が遭遇している問題点は、次の通りである。
ａ）骨が出血している場合が多いため、適用液が洗い流されてしまう。
ｂ）処置対象表面が本質的に垂直でありうるため、液体を該表面上に効果的に滴下し、又は注ぐことができない。
ｃ）溶液が創傷の多くの領域に分流しうるため、速やかに再吸収され、制御不能な量で全身循環に流入する。
ｄ）骨に吸収されない溶液部分が創傷に注ぎ込み、総身体投与量を増加させ、用をなさない。
【０００５】
例えば、股関節全置換術では、骨盤骨にカップが挿入される。該カップの挿入前に骨調整を促進する薬剤で骨表面を局所処置することが望ましいであろう。骨盤にカップ形状のキャビティが外科的に形成されるため、該骨は出血し、該キャビティは４５度以上傾斜し、軟組織はアクセスを低減する。溶液が該キャビティに注入されると、出血が逆方向に向かうため、底部を処置するだけで該骨にほとんど浸透しない。従って、どの程度の割合の薬剤が該骨と接触するのかを推定することさえ不可能である（ビスフォスフォネートの場合、骨表面に効果的に結合するため、接触は十分である）。
【０００６】
ビスフォスフォネートによる局所処置の適応の別例は、大腿骨頭が保存され、金属を被覆される場合の一種の股関節人工器官である。この場合、金属が装着される前に大腿骨頭は円柱状に加工される。この円柱体はその周囲を処置する必要があるが、ほとんどアクセス不可能である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様では、本発明は、薬剤の溶液又は懸濁液の骨表面への局所投与のための薬物送達デバイスを提供する。該薬物送達デバイスは、前記薬剤を含むと共に骨表面に適合する又は適合可能な形状である、延性のある吸収性材料を、備えている。
【０００８】
本発明の一実施形態は、木材、プラスチック又は金属材料のような非吸収性材料の、例えば、プレート形状の支持体を、該薬物送達デバイスに付与する。
【０００９】
本発明の別の実施形態に従って、該薬物送達デバイスは、該薬物送達デバイスのより容易な適用のために、ロッドと組み合わせられる。一例では、該ロッドは骨表面とのより容易な接触のための平坦な下面又は湾曲を有する表面を有しうる。別例では、該ロッドは、薬剤の溶液又は懸濁液の投与のための中央長手方向キャビティを有する。操作の容易性を促進するため、該デバイスは本発明のデバイスと組み合わせたハンドルピースを更に有する。
【００１０】
本発明の更なる実施形態では、該薬物送達デバイスは骨調整剤で前処理される。そのような骨調整剤の例には、ビスフォスフォネート、例えば、アレンドロネート、ゾレドロネート、イバンドロネート及びパミドロネート；スタチン；増殖因子；シグナル蛋白質；並びに骨形態形成蛋白質が含まれる。
【００１１】
本発明の別の態様では、１つ又は複数の、無菌又は滅菌パッケージ内に、本発明による使い捨て薬物送達デバイスを備えたキットが、提供される。
【００１２】
本発明の更に別の態様は、本発明による薬物送達デバイスを用いた骨表面への薬剤の局所投与によって、該表面を術中処置する方法に、関する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ハンドルピースと組み合わせた使用時の薬物送達デバイスを示す概略図である。
【図２】インプラント形状と整合する形状を有する薬物送達デバイスを示す概略図である。
【図３】インプラント形状と整合する形状を有する薬物送達デバイスを示す概略図である。
【図４】インプラント形状と整合する形状を有する薬物送達デバイスを示す概略図である。
【図５】インプラント形状と整合する形状を有する薬物送達デバイスを示す概略図である。
【図６】当初の骨調整剤に加えて薬剤の補充投与を可能とする薬物送達デバイスを示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
添付図面を特に参照して本発明について説明する。
【００１５】
下述の具体的な実施形態では、薬剤溶液又は懸濁液を装填した薬物送達デバイスは、図の斜線部分として示されている。図１では、骨５０に穿孔６０が見られる。本発明の一実施形態が図１ａ及び１ｂに示され、図１ａは薬物送達デバイス３０を所定位置に押し動かしているロッド１０を示す。図１ｂは、より大きい径を有する別のロッド１１が、方向２０に押され、薬剤溶液又は懸濁液を押しつけて骨表面と接触させるのに用いられ、その後、十分な時間、所定位置に置かれ、最終的に方向２１に引き上げられる態様を示す。該デバイスは、該デバイスの片手操作を容易にする、別個のハンドルピース４０と組み合わされている。
【００１６】
図２〜４は、インプラントに組み合わされるように準備された骨表面に対して薬物送達デバイス３０を配置する数例を示しており、ここで、薬物送達デバイス３０がハンドルピース４０を備えている。ハンドルピース４０の延長部１５０は、該ハンドルピースが使用時に骨から好適な距離に位置することを確実にする。該薬物送達デバイスは、金属支持プレート７０によって付与される、それぞれのインプラント形状と整合する形状を有する。図２は、近位大腿骨１３０に対して配置された薬物送達デバイス３０を示しており、ここで、薬物送達デバイス３０が成形された骨表面１４０に接近して押圧されている。図３，４及び５は、それぞれ近位脛骨１６０、骨盤寛骨臼１７０、近位大腿骨１８０に対する薬物送達デバイスを示す。これらの図のすべてにおいて、薬物送達デバイス３０は金属支持体７０を介し、延長部１５０を介してハンドルピース４０に結合している。特に図４及び５は、骨の凹凸部１９０が薬物送達デバイス３０によって充填される態様を示す。
【００１７】
図６は、ロッド１０に結合したハンドルピース４０を有する薬物送達デバイスを示しており、中央長手方向キャビティ１００が、金属支持プレート７０方向に走行して、接続チューブ１１０を経由し、開口部１２０内で終端となっている。該ロッドの下方に金属支持プレート７０が位置し、金属支持プレート７０は薬物送達デバイス３０の背面に結合し、次に、薬物送達デバイス３０の背面は任意にポリマーコーティング８０を施される。該ロッド内の該キャビティの上部開口部はバルブ９０を装着している。
【００１８】
薬物送達デバイスは、主に、インプラント又は同様のデバイスが続いて適用される骨表面に嵌合するように、適合される又は適合可能である。この結果、適量の薬剤が、例えばインプラント又は同様のデバイスの装着前である前処置ステップにおいて、骨表面に容易に適用できる。又は、該薬物送達デバイスは、骨又は骨折部における外科手術用の穿孔の前処置に用いられうる。骨表面に嵌合するため、該薬物送達デバイスは、インプラントと実質的に同じ形態を有する又は延性材料で、作製される必要がある。
【００１９】
骨表面に接触する該薬物送達デバイスの形態が、特定の用途では後に適用されるインプラントの骨接触面に類似する必要があることを示すため、以降、インプラント様表面又は形態という用語が用いられる。該薬物送達デバイスの材料は、例えば、該薬物送達デバイスを薬剤溶液又は懸濁液中に浸漬した後、薬剤を容易に吸収し担持するように選択される。該薬物送達デバイスの製造用材料の非排他的例が、以下に提示される。これらの例には、吸収性止血製品、例えば、ゼラチンスポンジ（例えば、Ｓｐｏｎｇｏｓｔａｎ（商標））及び他の合成・天然スポンジ（例えば、海綿）又は織紙又は不織紙製品が含まれる。更に、ガーゼのような天然又は合成繊維材料又は脱脂綿のような不織布材料を用いることができ、例えば、手術用布及び手術用パッドである。これらの材料は単独又は併用で適切な吸収性を有する必要があり、即ち、その材料が骨表面に押圧された際、溶液又は懸濁液中の薬剤が好適な量にて該材料から離脱するための好適な厚さを有する必要がある。更に、該材料は標準的な技法（即ち、照射、エチレンオキシドによる処理、特に、オートクレーブでのスチーム処理）を用いて容易な滅菌を許容する必要がある。
【００２０】
該薬物送達デバイスは、骨表面に適用される際、骨表面に適合する又は適合可能である必要があり（インプラント様形態を有する又は受容する）、これは複数の方法で達成されうる。そのような薬物送達デバイスは、特定の用途のために製造時に適正な形態を付与され得るものであり、骨表面上の薬剤溶液又は懸濁液の実質的に均一の分布のため、該デバイスが骨表面に押圧されると、実質的に均一の圧力を確立するのに役立つ、多少堅めの背面を備えることができる。又は、該薬物送達デバイスは、延性材料で作製され、支持構造体の形状を有しており、又はこれは手作業で形成される。本発明のそのような代替実施形態に従って、支持構造体、例えば、プレートは、インプラント様表面を備える。例えば、薬物送達デバイス材料のシートが該支持構造体に固定され、それに応じて形成されうる。不透過性又は半透過性でありうる該支持構造体は、一実施形態では、ポリマー材料で作製される。該ポリマー材料は該デバイス上に装着された接着フィルムの形態でありうる。別の実施形態では、該支持体は該デバイス上に加熱装着された熱可塑性フィルムである。該支持構造体は最新技術によるフィルムから任意に選択されうる。２つ以上の支持構造体が用いられ得るものであり、例えば、金属プレートと組み合わせたポリマー裏当材である（図６参照）。次に、該ポリマー裏当材は、該支持プレートに自己接着しうる。深部に位置する骨表面にアクセスするため、ロッドを用いて、好ましくは、支持構造体に担持された該薬物送達デバイスを骨表面に押圧しうる。この場合、該支持プレートに固定されているロッドは該デバイスの便利な部分である。ある種の手術ではインプラント設計の数が極めて限定されるため、個々の支持構造を有する、適度に小さい一連のデバイスはニーズをカバーする。一実施形態では、特に、望ましくない出血の可能性により、該デバイスを取り外すべきではない場合、該ロッドは、骨調整剤の投与又は投与することが利益となりうる他の薬剤の投与のための中央長手方向キャビティを備える。長手方向キャビティを有するロッドの更なる実施形態は、容易且つ調節可能な薬剤投与のためのバルブ及びポンプを装着している。更に別の実施形態では、そのようなロッドは薬剤の加圧投与のための圧縮空気バルブを装着している。該ロッドは使い捨て又は多回使用物品である。使い捨てロッドはポリマー材料から製造され得、一方、多回使用用ロッドは手術器具用の最新の金属材料から製造される。
【００２１】
該薬物送達デバイスは、十分量の溶液又は懸濁液、例えば、膝関節手術では約１ｍｌ、を吸収する性能を有する、生理的に適合する滅菌材料として提供される。該薬物送達デバイスの厚さは上記例では約０．５ｃｍである。その厚さは、取り扱い及び所定位置への配置が容易なほどに薄く、所望量の液体を担持するほどに厚い必要がある。ロッドによるプッシュは骨表面上に液体を押し出すのに十分な程度である必要がある。
【００２２】
該薬物送達デバイスは、多くの異なる方法で、例えば、接着剤又は多くの分野で既知のタイプの接着表面構造により、該支持／プレート面に固定されうる。締め付けデバイスさえも用いられうる。
【００２３】
一実施形態では、最初に該薬物送達デバイスを所定位置に配置し、その後、該ロッドを誘導するため、ハンドルピースを含むデバイスが用いられる。このハンドルピースデバイスは主に骨の穿孔に対して用途を見出す（図１参照）。
【００２４】
処置方法では、該薬物送達デバイスが骨に押圧され、そのため、薬剤溶液がそこから圧搾され、多孔質骨基質内に押し入れられる。重要な点は、この方法によると、出血を止めるとともに、該溶液が骨細孔に流入することを可能とするわずかな圧力が生じることである。上述のロッドを用いると、より均一な薬剤の分配が得られる。プレート上の圧力が放出されると、過剰溶液は該薬物送達デバイスに再吸収される。骨組織に対する親和性を有する薬剤（例えば、ビスフォスフォネート）は、骨基質との相互作用により骨内に残存する。そのような薬物送達デバイスは多少堅めの背面を任意に備え、又は支持プレートが処置対象骨表面に実質的に嵌合する形状である（インプラント様形態）。例えば、上述の骨盤におけるキャビティの場合（図４参照）、該プレートは後に移植されるカップのような形状となりうる。上述のように、大部分の整形外科用インプラントは標準的な形状を有する（例えば、それぞれ近位大腿骨、近位脛骨、近位大腿骨を示す図２，３及び５を参照されたい）。インプラント様表面形態を有し、任意に支持構造体に接して配置され、好適な用量の適切な薬剤を含む本発明のデバイスである薬物送達デバイスは、各インプラントと共に製造業者によって供給されうる。該デバイスが骨表面に密接に嵌合する形状を有するため、かなり少ない液量が用いられ得、処置対象表面領域の外側の漏れは最小限となる。該プレートの一部を構成する該プレートの周縁においてシーリング又はバリア、例えば、ゴムリングを有することも可能であり、これは本発明の実施形態が含む任意の細部である。
【００２５】
本発明に従って投与される薬剤は、現時点で最も重要な例として、アレンドロネート又はゾレドロネートのようなビスフォスフォネートを含む骨調整物質が好ましい。薬剤は別個のアンプルにて供給され得、使用直前に該薬物送達デバイスに適用され、又は該薬物送達デバイスは供給された状態でいつでも使用できる状態にありうる。該方法及び該デバイスは、手術と関連して重要であることが見出される他のタイプの薬剤に対しても用いられうる。
【００２６】
該デバイスは、使用前に滅菌又は無菌状態に維持している包装材料の除去後、いつでも使用できる状態で提供されうる。該デバイスは別個の容器内の薬剤溶液を備えることもでき、これにより、該溶液は使用直前に該薬物送達デバイスに移される。勿論、滅菌されて再利用されるロッドを備えた一組の支持体（プレート）を用意することも可能であり、薬物送達デバイスがインプラント様表面に調整されることのみを要する。この場合、交換部品は、上述のように調製され、使用前に該プレートに採用される該薬物送達デバイスである。該デバイスは個々に包装され、又は複数のデバイスを含むパッケージに包装されうる。一実施形態では、滅菌パッケージにてリールで供給され、これにより、該デバイスの適当な長さを切断することが可能である。本発明の一実施形態は、少なくとも１つのロッドと共の少なくとも１つの薬物送達デバイスの無菌又は滅菌パッケージを提供する。上記パッケージは保護ホイルを介して保護を付与しうる。
【００２７】
本発明の更なる実施形態は、上述のデバイスを用いた、骨調整物質の骨表面への局所投与の方法である。該薬物送達デバイスが該物質で浸漬された該デバイスは骨表面に押圧され、これにより、該物質は該薬物送達デバイスから圧搾され、その量が骨基質に吸収される。圧力が放出されると、過剰物質溶液は再吸収される。
【００２８】
本発明の一層更なる実施形態に従って、例えば、整形外科的骨折手術及び歯科インプラントにおける骨の穿孔に薬剤が適用される方法が提供される（図１参照）。通常、これらの穿孔は血が充満している。この場合も薬剤の適用原理は、適切な形態（例えば、円柱体）を有する薬物送達デバイスが骨と上述と同じ支持構造体との間で圧搾されるということである。この場合、チューブ形状の薬物送達デバイスを穿孔に位置づけるため、着脱可能な薄形中央ロッドが用いられうる。該薬物送達デバイスは穿孔の内面を覆うのに適した寸法を有する。該薬物送達デバイスの穿孔への挿入後、該ロッドは引き抜かれ、好ましくは円錘形先端部を有する、より厚いロッドに置換され、そのため、該薬物送達デバイスは穿孔壁に対して圧迫される。おそらく、該薬物送達デバイス材と該ロッドとの間に薄い滑走層が必要である。これは、該薬物送達デバイスの背面（骨表面と接触しない面）に、例えば、チューブ形状のシリコーン層又は同様の低摩擦材を設けることにより、容易に達成されうる。穿孔に入らない該薬物送達デバイスの端部は、好ましくは該低摩擦表面層に取り付けられたハンドルピースを備えることができ、そのため、エクスパンダーピンの押し付けはこのハンドルによる引張力によって均衡が保たれ、全操作を片手で行うことが可能となる。
【００２９】
特に、実例及び図に関して本発明について説明したが、これらは単に本発明の本質的特徴を例示するためになされたものであって、当然、特許請求の範囲に示される本発明の範囲内にて当業者によって開示内容からの逸脱がなされうるということを理解すべきである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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2009542313.tif 000012
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