(57)【要約】  ヒドロキシ置換基が２位にあるヒドロキシ置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、これらの化合物を含む医薬組成物、化合物および中間体の生成方法、ならびに動物においてサイトカイン生合成を誘発するための、およびウイルス性疾患および腫瘍疾患を含む疾患の治療における、これらの化合物の免疫調節物質としての使用方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2009507036.tif 000065
［式中、
ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、
水素、
ハロゲン、
アルケニル、
アミノ、
−Ｒ１１、
−Ｏ−Ｒ１１、
−Ｓ−Ｒ１１、および
−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ１１）
からなる群から選択され、
Ｒ１１は、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、さらにアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキレニルの場合にはオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されており、
Ｒ９ａは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１は、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ５、
−Ｎ（Ｒ１’）−Ｑ−Ｒ４、
−Ｎ（Ｒ１’）−Ｘ１−Ｙ１−Ｒ４、および
−Ｎ（Ｒ１’）−Ｘ１−Ｒ５ａ
からなる群から選択され、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によりアリーレン、ヘテロアリーレン、もしくはヘテロシクリレンにより介在されるか、または終端されていてもよいし、場合により１個または複数の−Ｏ−基により介在されていてもよく、
Ｘ１は、Ｃ２〜２０アルキレンであり、
Ｙは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０〜２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【化２】
2009507036.tif 000066
からなる群から選択され、
Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、および
【化３】
2009507036.tif 000067
からなる群から選択され、
Ｒ１’は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜２０アルキレニル、およびアルコキシ−Ｃ２〜２０アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換でも、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、さらにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合にはオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、
【化４】
2009507036.tif 000068
からなる群から選択され、
Ｒ５ａは、
【化５】
2009507036.tif 000069
からなる群から選択され、
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、アリール−Ｃ１〜１０アルキレニル、およびヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり、
Ａは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
ａおよびｂは、それぞれ独立に、１〜６の整数であり、但し、ａ＋ｂは≦７である。］
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
式ＩＩの化合物
【化６】
2009507036.tif 000070
［式中、
Ｇ１は、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ”）Ｒ’、
−Ｃ（＝ＮＹ’）−Ｒ’、
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ’、
−ＣＨ（ＯＣ１〜４アルキル）Ｙ０、
−ＣＨ２Ｙ２、および
−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ２
からなる群から選択され、
Ｒ’およびＲ”は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群からそれぞれ独立に選択され、これらはそれぞれ、非置換でも、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、但し、Ｒ”は水素になる場合もあり、
α−アミノアシルは、ラセミ体、Ｄ体、およびＬ体のアミノ酸からなる群から選択されるアミノ酸から派生するα−アミノアシル基であり、
Ｙ’は、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルからなる群から選択され、
Ｙ０は、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキレニル、アミノ−Ｃ１〜４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキレニル、およびジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキレニルからなる群から選択され、
Ｙ２は、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、および４−Ｃ１〜４アルキルピペラジン−１−イルからなる群から選択され、
ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、
水素、
ハロゲン、
アルケニル、
アミノ、
−Ｒ１１、
−Ｏ−Ｒ１１、
−Ｓ−Ｒ１１、および
−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ１１）
からなる群から選択され、
Ｒ１１は、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、さらにアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキレニルの場合にはオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されており、
Ｒ９ａは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１は、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ５、
−Ｎ（Ｒ１’）−Ｑ−Ｒ４、
−Ｎ（Ｒ１’）−Ｘ１−Ｙ１−Ｒ４、および
−Ｎ（Ｒ１’）−Ｘ１−Ｒ５ａ
からなる群から選択され、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によりアリーレン、ヘテロアリーレン、もしくはヘテロシクリレンにより介在されるか、または終端されていてもよいし、場合により１個または複数の−Ｏ−基により介在されていてもよく、
Ｘ１は、Ｃ２〜２０アルキレンであり、
Ｙは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０〜２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【化７】
2009507036.tif 000071
からなる群から選択され、
Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、および
【化８】
2009507036.tif 000072
からなる群から選択され、
Ｒ１’は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜２０アルキレニル、およびアルコキシ−Ｃ２〜２０アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換でも、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、さらにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合にはオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、
【化９】
2009507036.tif 000073
からなる群から選択され、
Ｒ５ａは、
【化１０】
2009507036.tif 000074
からなる群から選択され、
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、アリール−Ｃ１〜１０アルキレニル、およびヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり、
Ａは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
ａおよびｂは、それぞれ独立に、１〜６の整数であり、但し、ａ＋ｂは≦７である。］
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｇ１が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノ−Ｃ２〜１１アシル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項４】
式ＩＩＩの化合物
【化１１】
2009507036.tif 000075
［式中、
Ｇ２は、
−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ”）Ｒ’、および
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’
からなる群から選択され、
Ｘ２は、結合、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−、さらに−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’の場合には−ＣＨ２−ＮＨ−からなる群から選択され、
Ｒ’およびＲ”は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群からそれぞれ独立に選択され、これらはそれぞれ、非置換でも、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、但し、Ｒ”は水素である場合もあり、
α−アミノアシルは、ラセミ体、Ｄ体、およびＬ体のアミノ酸からなる群から選択されるアミノ酸から派生するα−アミノアシル基であり、
ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、
水素、
ハロゲン、
アルケニル、
アミノ、
−Ｒ１１、
−Ｏ−Ｒ１１、
−Ｓ−Ｒ１１、および
−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ１１）
からなる群から選択され、
Ｒ１１は、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、さらにアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキレニルの場合にはオキソからなる群からそれぞれ独立に選択され１個または複数の置換基で置換されており、
Ｒ９ａは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１は、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ５、
−Ｎ（Ｒ１’）−Ｑ−Ｒ４、
−Ｎ（Ｒ１’）−Ｘ１−Ｙ１−Ｒ４、および
−Ｎ（Ｒ１’）−Ｘ１−Ｒ５ａ
からなる群から選択され、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によりアリーレン、ヘテロアリーレン、もしくはヘテロシクリレンにより介在されるか、または終端されていてもよいし、場合により１個または複数の−Ｏ−基により介在されていてもよく、
Ｘ１は、Ｃ２〜２０アルキレンであり、
Ｙは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０〜２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【化１２】
2009507036.tif 000076
からなる群から選択され、
Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、および
【化１３】
2009507036.tif 000077
からなる群から選択され、
Ｒ１’は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜２０アルキレニル、およびアルコキシ−Ｃ２〜２０アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換でも、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、さらにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合にはオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、
【化１４】
2009507036.tif 000078
からなる群から選択され、
Ｒ５ａは、
【化１５】
2009507036.tif 000079
からなる群から選択され、
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、アリール−Ｃ１〜１０アルキレニル、およびヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり、
Ａは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
ａおよびｂは、それぞれ独立に、１〜６の整数であり、但し、ａ＋ｂは≦７である。］
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ｇ２が、α−アミノ−Ｃ２〜５アルカノイル、Ｃ２〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、およびＣ１〜６アルキルカルバモイルからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項６】
ＲＡおよびＲＢが、水素、−Ｒ１１、−Ｏ−Ｒ１１、および−ＮＨＲ１１からなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ１１がアルキル、アルコキシアルキレニル、またはヒドロキシアルキレニルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項７】
ＲＡが、水素およびＣ１〜５アルキルからなる群から選択され、ＲＢが、Ｃ１〜５アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、および−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物または塩。
【請求項８】
ＲＡが水素である、請求項７に記載の化合物または塩。
【請求項９】
ＲＢがＣ１〜５アルキルである、請求項８に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
ＲＡおよびＲＢがそれぞれメチルである、請求項７に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｒ１が−Ｒ４または−Ｘ−Ｒ４である、請求項１１に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
−Ｘ−が
【化１６】
2009507036.tif 000080
、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）３−、または−（ＣＨ２）４である、請求項１２に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒ１が、アリール−Ｃ１〜４アルキレニルおよびヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレニルからなる群から選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリール基が、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、および（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されている、請求項１２に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｒ１がベンジルであり、そのベンジルが、非置換であり、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびハロゲンからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されている、請求項１４に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｒ１がベンジルまたは４−フルオロベンジルである、請求項１５に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｒ１がテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルである、請求項１２に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ｒ１がピリジン−３−イルメチル、イソキサゾール−５−イルメチル、イソキサゾール−３−イルメチル、［５−（４−フルオロフェニル）イソキサゾール−３−イル］メチル、または［３−（４−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−イル］メチルである、請求項１２に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
Ｒ１が−Ｘ−Ｙ−Ｒ４である、請求項１１に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
Ｒ１が−Ｃ２〜５アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜３アルキルである、請求項１９に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
Ｒ１が
【化１７】
2009507036.tif 000081
である、請求項１９に記載の化合物または塩。
【請求項２２】
Ｒ１が−Ｃ２〜５アルキレニル−ＮＨ−Ｑ−Ｒ４である、請求項１９に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
Ｑが−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｒ４がＣ１〜６アルキルである、請求項２１または２２に記載の化合物または塩。
【請求項２４】
治療有効量の請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物または塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
動物においてサイトカイン生合成を誘発する方法であって、動物に、請求項１から２３のいずれか一項に記載の有効量の化合物もしくは塩、または請求項２４に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項２６】
動物においてＩＦＮ−αの生合成を選択的に誘発する方法であって、動物に、請求項１から２３のいずれか一項に記載の有効量の化合物もしくは塩、または請求項２４に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項２７】
動物におけるウイルス性疾患の治療方法であって、動物に、請求項１から２３のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物もしくは塩、または請求項２４に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項２８】
動物におけるウイルス性疾患の治療方法であって、動物に、請求項１から２３のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物もしくは塩、または請求項２４に記載の医薬組成物を投与することと、動物においてＩＦＮ−αの生合成を選択的に誘発することとを含む方法。
【請求項２９】
動物における腫瘍疾患の治療方法であって、動物に、請求項１から２３のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物もしくは塩、または請求項２４に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項３０】
動物における腫瘍疾患の治療方法であって、動物に、請求項１から２３のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物もしくは塩、または請求項２４に記載の医薬組成物を投与することと、動物においてＩＦＮ−αの生合成を選択的に誘発することとを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書に参照により援用される２００５年９月２日出願の米国仮出願第６０／７１３７０４号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
ある種の化合物は、免疫応答調節剤（ＩＲＭ）として有用であり、そのために様々な障害の治療において有用となることがわかっている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかし、サイトカイン生合成の誘発または他の手段によって免疫応答をモジュレートできる能力を有する化合物への関心およびニーズは絶えない。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
今回、ある種の２−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンがサイトカイン生合成をモジュレートすることがわかった。一態様では、本発明は、以下の式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物
【０００５】
【化１】
2009507036.tif 000002
［式中、Ｒ１、ＲＡ、ＲＢ、Ｇ１、およびＧ２は以下で規定するとおりである］、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩を提供する。
【０００６】
式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物または塩は、動物に投与されたとき、サイトカイン生合成をモジュレート（たとえば、１種または複数のサイトカインの生合成または産生を誘発）し、また別な方法で免疫応答をモジュレートすることができるために、ＩＲＭとして有用である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物または塩は、インターフェロン（α）（ＩＦＮ−α）を選択的に誘発することができるために、免疫応答調節剤として特に有用となり得、したがって炎症促進性サイトカイン（たとえばＴＮＦ−α）をも誘発し、または炎症促進性サイトカインをより高いレベルで誘発する化合物に優る利益をもたらす。サイトカイン生合成をモジュレートできる能力によって、化合物は、免疫応答のそのような変化に奏効するウイルス性疾患や腫瘍疾患などの様々な状態の治療において有用となる。
【０００７】
別の態様では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、および／もしくはＩＩＩの化合物を含む医薬組成物、ならびに動物に１種または複数の式Ｉ、ＩＩ、および／もしくはＩＩＩの化合物、および／またはこれらの薬学的に許容できる塩を投与することによって、動物細胞中でサイトカイン生合成を誘発し、動物細胞中でＩＦＮ−αを選択的に誘発し、動物においてウイルス性疾患を治療し、および／または動物において腫瘍疾患を治療する方法も提供する。
【０００８】
別の態様では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物、ならびにこれらの化合物の合成において有用な中間体化合物の合成方法を提供する。
【０００９】
本明細書では、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、「少なくとも１つ」、および「１つまたは複数」は、区別なく使用する。
【００１０】
用語「含む」およびその変形は、明細書および特許請求の範囲で見られる場合、限定する意味をもたない。
【００１１】
上記の本発明の概要は、本発明の開示されるそれぞれの実施形態またはすべての実施について述べるものではない。以下の記述では、例示的な実施形態をより詳細に示す。本明細書では、様々な組合せで使用することができる例を挙げることで手引きも示す。各場合において、挙げられるリストは、代表的な群となるにすぎず、限定的なリストとして解釈すべきでない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は、以下の式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物
【００１３】
【化２】
2009507036.tif 000003
［式中、Ｒ１、ＲＡ、ＲＢ、Ｇ１、およびＧ２は以下で規定するとおりである］、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩を提供する。
【００１４】
一実施形態では、本発明は、以下の式Ｉの化合物
【００１５】
【化３】
2009507036.tif 000004
［式中、
ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、
水素、
ハロゲン、
アルケニル、
アミノ、
−Ｒ１１、
−Ｏ−Ｒ１１、
−Ｓ−Ｒ１１、および
−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ１１）
からなる群から選択され、
Ｒ１１は、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、さらにアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキレニルの場合にはオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されており、
Ｒ９ａは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１は、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ５、
−Ｎ（Ｒ１’）−Ｑ−Ｒ４、
−Ｎ（Ｒ１’）−Ｘ１−Ｙ１−Ｒ４、および
−Ｎ（Ｒ１’）−Ｘ１−Ｒ５ａ
からなる群から選択され、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によりアリーレン、ヘテロアリーレン、もしくはヘテロシクリレンにより介在されるか、または終端されていてもよいし、場合により１個または複数の−Ｏ−基により介在されていてもよく、
Ｘ１は、Ｃ２〜２０アルキレンであり、
Ｙは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０〜２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【００１６】
【化４】
2009507036.tif 000005
からなる群から選択され、
Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、および
【００１７】
【化５】
2009507036.tif 000006
からなる群から選択され、
Ｒ１’は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜２０アルキレニル、およびアルコキシ−Ｃ２〜２０アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換でも、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、さらにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合にはオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、
【００１８】
【化６】
2009507036.tif 000007
からなる群から選択され、
Ｒ５ａは、
【００１９】
【化７】
2009507036.tif 000008
からなる群から選択され、
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、アリール−Ｃ１〜１０アルキレニル、およびヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり、
Ａは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
ａおよびｂは、それぞれ独立に１〜６の整数であり、但し、ａ＋ｂは≦７である。］
または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００２０】
一実施形態では、本発明は、プロドラッグである以下の式ＩＩの化合物
【００２１】
【化８】
2009507036.tif 000009
［式中、
Ｇ１は、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ”）Ｒ’、
−Ｃ（＝ＮＹ’）−Ｒ’、
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ’、
−ＣＨ（ＯＣ１〜４アルキル）Ｙ０、
−ＣＨ２Ｙ２、および
−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ２
からなる群から選択され、
Ｒ’およびＲ”は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群からそれぞれ独立に選択され、これらはそれぞれ、非置換でも、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、但し、Ｒ”は水素になる場合もあり、
α−アミノアシルは、ラセミ体、Ｄ体、およびＬ体のアミノ酸からなる群から選択されるアミノ酸から派生するα−アミノアシル基であり、
Ｙ’は、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルからなる群から選択され、
Ｙ０は、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキレニル、アミノ−Ｃ１〜４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキレニル、およびジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキレニルからなる群から選択され、
Ｙ２は、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、および４−Ｃ１〜４アルキルピペラジン−１−イルからなる群から選択され、
ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、
水素、
ハロゲン、
アルケニル、
アミノ、
−Ｒ１１、
−Ｏ−Ｒ１１、
−Ｓ−Ｒ１１、および
−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ１１）
からなる群から選択され、
Ｒ１１は、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、さらにアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキレニルの場合にはオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されており、
Ｒ９ａは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１は、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ５、
−Ｎ（Ｒ１’）−Ｑ−Ｒ４、
−Ｎ（Ｒ１’）−Ｘ１−Ｙ１−Ｒ４、および
−Ｎ（Ｒ１’）−Ｘ１−Ｒ５ａ
からなる群から選択され、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によりアリーレン、ヘテロアリーレン、もしくはヘテロシクリレンにより介在されるか、または終端されていてもよいし、場合により１個または複数の−Ｏ−基により介在されていてもよく、
Ｘ１は、Ｃ２〜２０アルキレンであり、
Ｙは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０〜２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【００２２】
【化９】
2009507036.tif 000010
からなる群から選択され、
Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、および
【００２３】
【化１０】
2009507036.tif 000011
からなる群から選択され、
Ｒ１’が、水素、Ｃ１〜２０アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜２０アルキレニル、およびアルコキシ−Ｃ２〜２０アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換でも、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、さらにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合にはオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、
【００２４】
【化１１】
2009507036.tif 000012
からなる群から選択され、
Ｒ５ａは、
【００２５】
【化１２】
2009507036.tif 000013
からなる群から選択され、
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、アリール−Ｃ１〜１０アルキレニル、およびヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり、
Ａは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
ａおよびｂは、それぞれ独立に１〜６の整数であり、但し、ａ＋ｂは≦７である。］
または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００２６】
別の実施形態では、本発明は、以下の式ＩＩＩの化合物
【００２７】
【化１３】
2009507036.tif 000014
［式中、
Ｇ２は、
−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ”）Ｒ’、および
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’
からなる群から選択され、
Ｘ２は、結合、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−、さらに−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’の場合には−ＣＨ２−ＮＨ−からなる群から選択され、
Ｒ’およびＲ”は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群からそれぞれ独立に選択され、これらはそれぞれ、非置換でも、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、但し、Ｒ”は水素である場合もあり、
α−アミノアシルは、ラセミ体、Ｄ体、およびＬ体のアミノ酸からなる群から選択されるアミノ酸から派生するα−アミノアシル基であり、
ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、
水素、
ハロゲン、
アルケニル、
アミノ、
−Ｒ１１、
−Ｏ−Ｒ１１、
−Ｓ−Ｒ１１、および
−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ１１）
からなる群から選択され、
Ｒ１１は、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、さらにアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキレニルの場合にはオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されており、
Ｒ９ａは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１は、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ５、
−Ｎ（Ｒ１’）−Ｑ−Ｒ４、
−Ｎ（Ｒ１’）−Ｘ１−Ｙ１−Ｒ４、および
−Ｎ（Ｒ１’）−Ｘ１−Ｒ５ａからなる群から選択され、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によりアリーレン、ヘテロアリーレン、もしくはヘテロシクリレンにより介在されるか、または終端されていてもよいし、場合により１個または複数の−Ｏ−基により介在されていてもよく、
Ｘ１は、Ｃ２〜２０アルキレンであり、
Ｙは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０〜２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【００２８】
【化１４】
2009507036.tif 000015
からなる群から選択され、
Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、および
【００２９】
【化１５】
2009507036.tif 000016
からなる群から選択され、
Ｒ１’は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜２０アルキレニル、およびアルコキシ−Ｃ２〜２０アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換でも、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、さらにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合にはオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、
【００３０】
【化１６】
2009507036.tif 000017
からなる群から選択され、
Ｒ５ａは、
【００３１】
【化１７】
2009507036.tif 000018
からなる群から選択され、
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、アリール−Ｃ１〜１０アルキレニル、およびヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり、
Ａは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
ａおよびｂは、それぞれ独立に１〜６の整数であり、但し、ａ＋ｂは≦７である。］
または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００３２】
一部の実施形態では、式ＩＩＩの化合物はプロドラッグである。
【００３３】
当業者ならばわかるとおり、本明細書で提示する化合物についてはいずれも、その実施形態のいずれかにおける次の可変基（たとえば、Ｒ１、ＲＡ、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ４、Ｒ１１、Ｘ、Ｘ１、Ｙ、Ｙ１、Ａ、Ｑ等々）のそれぞれ１つを、それら実施形態のいずれかにおける他の可変基のいずれか１つまたは複数と組み合わせ、本明細書に記載の式のいずれか１つと関連付けることができる。得られる可変基の組合せはそれぞれ、本発明の実施形態である。
【００３４】
たとえば式ＩＩの特定の実施形態では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ”）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＹ’）−Ｒ’、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ’、−ＣＨ（ＯＣ１〜４アルキル）Ｙ０、−ＣＨ２Ｙ２、および−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ２からなる群から選択される。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ’およびＲ”は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群からそれぞれ独立に選択され、これらはそれぞれ、非置換でも、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、但し、Ｒ”は水素である場合もあり、
α−アミノアシルは、ラセミ体、Ｄ体、およびＬ体のアミノ酸からなる群から選択されるアミノ酸から派生するα−アミノアシル基であり、
Ｙ’は、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルからなる群から選択され、
Ｙ０は、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキレニル、アミノ−Ｃ１〜４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキレニル、およびジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキレニルからなる群から選択され、
Ｙ２は、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、および４−Ｃ１〜４アルキルピペラジン−１−イルからなる群から選択される。
【００３５】
上記の式ＩＩの実施形態のいずれか１つを含む、特定の実施形態では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’からなる群から選択される。
【００３６】
上記の式ＩＩの実施形態のいずれか１つを含む、特定の実施形態では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノ−Ｃ２〜１１アシル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’からなる群から選択される。α−アミノ−Ｃ２〜１１アシルには、合計で少なくとも２個の炭素原子を含むα−アミノ酸、および合計で１１個までの炭素原子を含むα−アミノ酸が含まれ、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される１個または複数のヘテロ原子を含む場合もある。
【００３７】
たとえば式ＩＩＩの特定の実施形態では、Ｇ２は、−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ”）Ｒ’、および−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’からなる群から選択される。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｘ２は、結合、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−、さらに−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’の場合には−ＣＨ２−ＮＨ−からなる群から選択され、
Ｒ’およびＲ”は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群からそれぞれ独立に選択され、これらはそれぞれ、非置換でも、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、但し、Ｒ”は水素である場合もあり、
α−アミノアシルは、ラセミ体、Ｄ体、およびＬ体のアミノ酸からなる群から選択されるアミノ酸から派生するα−アミノアシル基である。
【００３８】
α−アミノアシル基を含む上記実施形態のいずれか１つを含む、特定の実施形態では、α−アミノアシルは、ラセミ体、Ｄ体、およびＬ体のアミノ酸からなる群から選択される自然に存在するアミノ酸から派生するα−アミノアシル基である。
【００３９】
α−アミノアシル基を含む上記実施形態のいずれか１つを含む、特定の実施形態では、α−アミノアシルは、ラセミ体、Ｄ体、およびＬ体のアミノ酸からなる群から選択される、タンパク質中に見られるアミノ酸から派生するα−アミノアシル基である。
【００４０】
上記の式ＩＩＩの実施形態のいずれか１つを含む、特定の実施形態では、Ｇ２は、α−アミノ−Ｃ２〜５アルカノイル、Ｃ２〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、およびＣ１〜６アルキルカルバモイルからなる群から選択される。
【００４１】
特定の実施形態では、式ＩＩの２−ヒドロキシ置換基の水素原子がＧ２によって置換され、Ｇ２は、Ｇ２を含む上記実施形態のいずれか１つのように規定される。
【００４２】
上記の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態では、ＲＡおよびＲＢは、水素、ハロゲン、アルケニル、アミノ、−Ｒ１１、−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１１、および−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ１１）からなる群からそれぞれ独立に選択される。
【００４３】
特定の実施形態では、ＲＡおよびＲＢまたはＲＡもしくはＲＢのいずれかが−Ｒ１１であるとき、Ｒ１１は、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニル、およびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、さらにアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキレニルの場合にはオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されている。
【００４４】
上記の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの実施形態のいずれか１つを含む、特定の実施形態では、ＲＡおよびＲＢは、水素、−Ｒ１１、−Ｏ−Ｒ１１、および−ＮＨＲ１１からなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ１１は、アルキル、アルコキシアルキレニル、またはヒドロキシアルキレニルである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、ＲＡおよびＲＢは、水素、Ｃ１〜５アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレニル、および−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される。これらの実施形態のうちのいくつかでは、ＲＡおよびＲＢは、水素、Ｃ１〜５アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、および−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される。これらの実施形態のうちのいくつかでは、ＲＡは、水素およびＣ１〜５アルキルからなる群から選択され、ＲＢは、Ｃ１〜５アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、および−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される。これらの実施形態のうちのいくつかでは、ＲＡおよびＲＢがアルキルになり得ない場合を除き、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に水素またはアルキルである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、ＲＡは水素またはメチルである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、ＲＡは水素である。これらの実施形態のうちのいくつかでは、ＲＢはＣ１〜５アルキルである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、ＲＡが水素である場合を除き、ＲＡおよびＲＢはそれぞれメチルである。
【００４５】
上記の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの実施形態のいずれか１つを含む、特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｒ４、−Ｘ−Ｒ４、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および−Ｘ−Ｒ５からなる群から選択される。
【００４６】
上記の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの実施形態のいずれか１つを含む、特定の実施形態では、Ｒ１は−Ｒ４または−Ｘ−Ｒ４である。
【００４７】
上記の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの実施形態のいずれか１つを含む、特定の実施形態では、Ｒ１は、アリール−Ｃ１〜４アルキレニルおよびヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレニルからなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であり、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、および（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されている。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ１は、非置換であり、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびハロゲンからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されているベンジルである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ１は、ベンジルまたは４−フルオロベンジルである。
【００４８】
上記の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの実施形態のいずれか１つを含む、これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ１が−Ｘ−Ｒ４であり、またはそれを含む場合、−Ｘ−は、
【００４９】
【化１８】
2009507036.tif 000019
、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）３−、または−（ＣＨ２）４−である。あるいはＸは、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−である。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｘは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）３−である。
【００５０】
上記の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの実施形態のいずれか１つを含む、特定の実施形態では、除外されない場合、Ｒ１はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルである。
【００５１】
上記の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの実施形態のいずれか１つを含む、特定の実施形態では、除外されない場合、Ｒ１は、ピリジン−３−イルメチル、イソキサゾール−５−イルメチル、イソキサゾール−３−イルメチル、［３−メチルイソキサゾール−５−イル］メチル、［５−（４−フルオロフェニル）イソキサゾール−３−イル］メチル、または［３−（４−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−イル］メチルである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ１は、ピリジン−３−イルメチル、イソキサゾール−５−イルメチル、イソキサゾール−３−イルメチル、［５−（４−フルオロフェニル）イソキサゾール−３−イル］メチル、または［３−（４−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−イル］メチルである。
【００５２】
上記の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの実施形態のいずれか１つを含む、特定の実施形態では、Ｒ１が−Ｒ４または−Ｘ−Ｒ４である場合を除き、Ｒ１は−Ｘ−Ｙ−Ｒ４である。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ１は、−Ｃ２〜５アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜３アルキルである。あるいは、これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ１は、
【００５３】
【化１９】
2009507036.tif 000020
である。あるいは、これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ１は、−Ｃ２〜５アルキレニル−ＮＨ−Ｑ−Ｒ４である。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｑが存在する場合、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｒ４はＣ１〜６アルキルである。
【００５４】
上記の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの実施形態のいずれか１つを含む、特定の実施形態では、除外されない場合、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ１’）−Ｑ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ１’）−Ｘ１−Ｙ１−Ｒ４、および−Ｎ（Ｒ１’）−Ｘ１−Ｒ５ａからなる群から選択される。
【００５５】
上記の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの実施形態のいずれか１つを含む、特定の実施形態では、除外されない場合、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ１’）−Ｑ−Ｒ４である。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ１’は水素であり、Ｑは結合であり、Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜３アルキレニル、またはヘテロアリール−Ｃ１〜３アルキレニルである。
【００５６】
特定の実施形態では、Ｒ１’は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜２０アルキレニル、およびアルコキシ−Ｃ２〜２０アルキレニルからなる群から選択される。
【００５７】
特定の実施形態では、Ｒ１’は水素またはメチルである。
【００５８】
特定の実施形態では、Ｒ１’は水素である。
【００５９】
特定の実施形態では、Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換でも、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、さらにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合にはオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００６０】
特定の実施形態では、Ｒ４は、アリール−Ｃ１〜４アルキレニルおよびヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレニルからなる群から選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、および（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されている。
【００６１】
特定の実施形態では、Ｒ４は、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびハロゲンからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されているベンジルである。
【００６２】
特定の実施形態では、Ｒ４はベンジルである。
【００６３】
特定の実施形態では、Ｒ４はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルである。
【００６４】
特定の実施形態では、Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜３アルキレニル、またはヘテロアリール−Ｃ１〜３アルキレニルである。
【００６５】
特定の実施形態では、Ｒ４は、イソキサゾール−３−イル、イソキサゾール−５−イル、またはチアゾール−２−イルであり、これらはそれぞれ、非置換であり、またはメチルもしくは４−フルオロフェニルで置換されている。
【００６６】
特定の実施形態では、Ｒ４はフェニルである。
【００６７】
特定の実施形態では、Ｒ４はＣ１〜６アルキルである。
【００６８】
特定の実施形態では、Ｒ４はＣ１〜３アルキルである。
【００６９】
特定の実施形態では、Ｒ５ａは、
【００７０】
【化２０】
2009507036.tif 000021
からなる群から選択される。
【００７１】
特定の実施形態では、Ｒ５ａは、
【００７２】
【化２１】
2009507036.tif 000022
である。
【００７３】
特定の実施形態では、Ｒ５ａは、
【００７４】
【化２２】
2009507036.tif 000023
である。
【００７５】
特定の実施形態では、Ｒ５は、
【００７６】
【化２３】
2009507036.tif 000024
からなる群から選択される。
【００７７】
特定の実施形態では、Ｒ５は、
【００７８】
【化２４】
2009507036.tif 000025
である。
【００７９】
特定の実施形態では、Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択される。
【００８０】
特定の実施形態では、Ｒ６は＝Ｏである。
【００８１】
特定の実施形態では、Ｒ７はＣ２〜７アルキレンである。
【００８２】
特定の実施形態では、Ｒ７はＣ２〜４アルキレンである。
【００８３】
特定の実施形態では、Ｒ７はエチレンである。
【００８４】
特定の実施形態では、Ｒ８は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、Ｃ１〜１０アルコキシ−Ｃ１〜１０アルキレニル、アリール−Ｃ１〜１０アルキレニル、およびヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキレニルからなる群から選択される。
【００８５】
特定の実施形態では、Ｒ８は、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【００８６】
特定の実施形態では、Ｒ８は水素である。
【００８７】
特定の実施形態では、Ｒ９ａは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される。
【００８８】
特定の実施形態では、Ｒ９ａは水素である。
【００８９】
特定の実施形態では、Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択される。
【００９０】
特定の実施形態では、Ｒ１０はＣ３〜８アルキレンである。
【００９１】
特定の実施形態では、Ｒ１０はペンチレンである。
【００９２】
特定の実施形態では、Ｒ１１は、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、さらにアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキレニルの場合にはオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されている。
【００９３】
特定の実施形態では、Ｒ１１は、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニル、およびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であり、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、さらにアルキルおよびヘテロシクリルアルキレニルの場合にはオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されている。
【００９４】
特定の実施形態では、Ｒ１１は、アルキル、アルコキシアルキレニル、またはヒドロキシアルキレニルである。
【００９５】
特定の実施形態では、Ｒ１１はペンチルである。
【００９６】
特定の実施形態では、Ａは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ａは−Ｏ−である。
【００９７】
特定の実施形態では、Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群から選択される。
【００９８】
特定の実施形態では、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−、または−Ｓ（Ｏ）２−である。特定の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−である。特定の実施形態では、Ｑは−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−である。特定の実施形態では、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。特定の実施形態では、Ｑは−Ｓ（Ｏ）２−である。特定の実施形態では、Ｑは−Ｃ（Ｒ６）−である。特定の実施形態では、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−である。特定の実施形態では、Ｑは結合である。
【００９９】
特定の実施形態では、Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｖは−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１００】
特定の実施形態では、Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｗは結合である。
【０１０１】
特定の実施形態では、Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によりアリーレン、ヘテロアリーレン、もしくはヘテロシクリレンにより介在されるか、または終端されていてもよいし、場合により１個または複数の−Ｏ−基により介在されていてもよい。
【０１０２】
特定の実施形態では、Ｘは、Ｃ１〜４アルキレンである。
【０１０３】
特定の実施形態では、−Ｘ−は、
【０１０４】
【化２５】
2009507036.tif 000026
、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）３−、または−（ＣＨ２）４−である。
【０１０５】
特定の実施形態では、Ｘはメチレンである。
【０１０６】
特定の実施形態では、Ｘは、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−である。
【０１０７】
これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｘは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）３−である。
【０１０８】
特定の実施形態では、Ｘ１はＣ２〜２０アルキレンである。特定の実施形態では、Ｘ１はＣ２〜４アルキレンである。
【０１０９】
特定の実施形態では、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【０１１０】
【化２６】
2009507036.tif 000027
からなる群から選択される。
【０１１１】
特定の実施形態では、Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
【０１１２】
【化２７】
2009507036.tif 000028
である。
【０１１３】
特定の実施形態では、Ｙは−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１１４】
特定の実施形態では、Ｙは−ＮＨ−Ｑ−である。
【０１１５】
特定の実施形態では、Ｙは、
【０１１６】
【化２８】
2009507036.tif 000029
である。
【０１１７】
特定の実施形態では、Ｙは、
【０１１８】
【化２９】
2009507036.tif 000030
である。
【０１１９】
特定の実施形態では、Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、および
【０１２０】
【化３０】
2009507036.tif 000031
からなる群から選択される。
【０１２１】
特定の実施形態では、ａおよびｂは、それぞれ独立に１〜６の整数であり、但し、ａ＋ｂは≦７である。特定の実施形態では、ａおよびｂはそれぞれ２である。
【０１２２】
特定の実施形態では、本発明は、上記式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの実施形態のいずれか１つである治療有効量の化合物または塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０１２３】
特定の実施形態では、本発明は、動物においてサイトカイン生合成を誘発する方法であって、上記式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの実施形態のいずれか１つである有効量の化合物もしくは塩、または上記式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの実施形態のいずれか１つを有効量含む医薬組成物を動物に投与することを含む方法を提供する。これらの実施形態のうちのいくつかでは、サイトカインは、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、およびＩＬ−１０からなる群から選択される。これらの実施形態のうちのいくつかでは、サイトカインは、ＩＦＮ−α、またはＩＦＮ−αおよびＴＮＦ−αである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、サイトカインはＩＦＮ−αである。
【０１２４】
特定の実施形態では、本発明は、動物においてＩＦＮ−αの生合成を選択的に誘発する方法であって、上記式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの実施形態のいずれか１つである有効量の化合物もしくは塩、または上記式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの実施形態のいずれか１つを有効量含む医薬組成物を動物に投与することを含む方法を提供する。
【０１２５】
特定の実施形態では、本発明は、動物におけるウイルス性疾患の治療方法であって、動物に、上記式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの実施形態のいずれか１つである治療有効量の化合物もしくは塩、または上記式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの実施形態のいずれか１つを治療有効量含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１２６】
特定の実施形態では、本発明は、動物におけるウイルス性疾患の治療方法であって、動物に、上記式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの実施形態のいずれか１つである治療有効量の化合物もしくは塩、または上記式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの実施形態のいずれか１つを治療有効量含む医薬組成物を投与し、その動物においてＩＦＮ−αの生合成を選択的に誘発することを含む方法を提供する。
【０１２７】
特定の実施形態では、本発明は、動物における腫瘍疾患の治療方法であって、動物に、上記式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの実施形態のいずれか１つである治療有効量の化合物もしくは塩、または上記式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの実施形態のいずれか１つを治療有効量含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１２８】
特定の実施形態では、本発明は、動物における腫瘍疾患の治療方法であって、動物に、上記式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの実施形態のいずれか１つである治療有効量の化合物もしくは塩、または上記式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの実施形態のいずれか１つを治療有効量含む医薬組成物を投与し、その動物においてＩＦＮ−αの生合成を選択的に誘発することを含む方法を提供する。
【０１２９】
本明細書では、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、および接頭辞「ａｌｋ−」は、直鎖および分枝鎖の基、ならびに環状の基、たとえばシクロアルキルおよびシクロアルケニルを含む。別段の指定がない限り、これらの基は１〜２０個の炭素原子を含んでおり、アルケニル基は２〜２０個の炭素原子を含み、アルキニル基は２〜２０個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、これらの基は、合計１０個までの炭素原子、８個までの炭素原子、６個までの炭素原子、または４個までの炭素原子を有する。環状の基は、単環式でも多環式でもよく、３〜１０個の環炭素原子を有することが好ましい。好例となる環状の基には、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、アダマンチル、ならびに置換および非置換のボルニル、ノルボルニル、およびノルボルネニルが含まれる。
【０１３０】
別段の指定がない限り、「アルキレン」、「−アルキレン−」、「アルケニレン」、「−アルケニレン−」、「アルキニレン」、および「−アルキニレン−」は、上で定義した「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」基の二価の形態である。用語「アルキレニル」、「アルケニレニル」、および「アルキニレニル」は、それぞれ「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」が置換されているときに使用する。たとえば、アリールアルキレニル基は、アリール基が結合している「アルキレン」部分を含む。
【０１３１】
用語「ハロアルキル」は、過フッ素化された基を含めて、１個または複数のハロゲン原子で置換されているアルキル基を含む。これは、接頭辞「ハロ−」を含む他の基にもあてはまる。適切なハロアルキル基の例は、クロロメチル、トリフルオロメチルなどである。
【０１３２】
用語「アリール」とは、本明細書では、炭素環式の芳香環または芳香環系を含む。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニル、およびインデニルが含まれる。
【０１３３】
別段の指摘がない限り、用語「ヘテロ原子」とは、Ｏ、Ｓ、またはＮ原子を指す。
【０１３４】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（たとえばＯ、Ｓ、Ｎ）を含む芳香環または芳香環系を含む。一部の実施形態では、用語「ヘテロアリール」は、２〜１２個の炭素原子、１〜３個の環、１〜４個のヘテロ原子、ならびにヘテロ原子としてのＯ、Ｓ、および／またはＮを含む環または環系を含む。適切なヘテロアリール基には、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、１−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル等々が含まれる。
【０１３５】
用語「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（たとえばＯ、Ｓ、Ｎ）を含む、芳香族でない環または環系を含み、上述のヘテロアリール基の完全に飽和した誘導体および部分的に不飽和の誘導体がすべてこれに含まれる。一部の実施形態では、用語「ヘテロシクリル」は、２〜１２個の炭素原子、１〜３個の環、１〜４個のヘテロ原子、ならびにヘテロ原子としてのＯ、Ｓ、およびＮを含む環または環系を含む。好例となるヘテロシクリル基には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニル（アゼパニル）、１，４−オキサゼパニル、ホモピペラジニル（ジアゼパニル）、１，３−ジオキソラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、ジヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イルなどが含まれる。
【０１３６】
用語「ヘテロシクリル」は、二環式および三環式の複素環系を含む。そのような環系には、縮合し、および／または架橋された環およびスピロ環が含まれる。縮合環には、飽和したまたは部分的に飽和した環に加え、芳香環、たとえばベンゼン環を含めることができる。スピロ環には、１個のスピロ原子によって結合した２つの環、および２個のスピロ原子によって結合した３つの環が含まれる。
【０１３７】
「ヘテロシクリル」が窒素原子を含むとき、ヘテロシクリル基の結合点は、その窒素原子でもよい。
【０１３８】
用語「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、および「ヘテロシクリレン」は、上で定義した「アリール」、「ヘテロアリール」、および「ヘテロシクリル」基の二価の形態である。用語「アリーレニル」、「ヘテロアリーレニル」、および「ヘテロシクリレニル」は、それぞれ「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、および「ヘテロシクリレン」が置換されているときに使用する。たとえば、アルキルアリーレニル基は、アルキル基が結合しているアリーレン部分を含む。
【０１３９】
本明細書に記載の任意の式中で基（または置換基もしくは可変基）が１回より多く存在するとき、各基（または置換基もしくは可変基）は、明確に述べようが述べまいがそれぞれ独立に選択される。たとえば、次式
【０１４０】
【化３１】
2009507036.tif 000032
では、各Ｒ７基はそれぞれ独立に選択される。別の例では、複数のＹ基が存在するとき、各Ｙ基はそれぞれ独立に選択される。さらに別の例では、複数の−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−基が存在する（たとえば、複数のＹ基が存在し、両方が−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−基を含む）とき、各Ｒ８基はそれぞれ独立に選択され、各Ｒ６基もそれぞれ独立に選択される。
【０１４１】
本発明は、異性体（たとえば、ジアステレオ異性体および鏡像異性体）、塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグなどを含めて、その薬学的に許容できるどんな形態の本明細書に記載の化合物（中間体を含む）をも含む。特に、化合物が光学活性を有する場合、本発明は、特に、化合物の各鏡像異性体、ならびに鏡像異性体のラセミ混合物およびｓｃａｌｅｍｉｃ混合物を含む。用語「化合物」は、明確に述べようが述べまいが（「塩」については明確に述べることもあるが）、そのような形態をどれもまたはすべて含むことを理解されたい。
【０１４２】
用語「プロドラッグ」とは、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換されて、免疫応答を変更する化合物をもたらし得る化合物を意味し、上述の塩形態、溶媒和物形態、多形体形態、または異性体形態のいずれかがこれに含まれる。上述の塩形態、溶媒和物形態、多形体形態、または異性体形態のいずれかを含むプロドラッグそれ自体が、免疫応答を変更する化合物でもよい。この変換は、化学的な生体内変換（たとえば、たとえば血液中での加溶媒分解または加水分解）または酵素的な生体内変換によるものなどの様々な機序によって起こり得る。プロドラッグの使用についての論述は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ第１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、米国薬剤師会およびＰｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年に示されている。
【０１４３】
化合物の調製
本発明の化合物は、化学分野でよく知られているものと類似の方法を含む合成経路によって、特に本明細書に含まれる記述に照らして合成することができる。出発材料は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（米国ウィスコンシン州ミルウォーキー）などの民間の供給元から入手可能であり、または当業者にはよく知られている方法を使用して容易に調製される（たとえば、一般に、増刊を含めて、（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースからも入手可能な）Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜１９巻、Ｗｉｌｅｙ、米国ニューヨーク（１９６７〜１９９９年編集）、Ａｌａｎ  Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ、Ｏｔｔｏ  Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｗ．Ｒｅｅｓ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、第１〜６巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、英国オックスフォード（１９９５年）、Ｂａｒｒｙ  Ｍ．ＴｒｏｓｔおよびＩａｎ  Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜８巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、英国オックスフォード（１９９１年）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、第４版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ編、ドイツ国ベルリンに記載の方法によって調製される）。
【０１４４】
以下で示す反応スキームは、例示目的で、本発明の化合物ならびに鍵となる中間体を合成するための可能な経路を提供するものである。個々の反応ステップのより詳細な記述については、以下の実施例の項を参照されたい。当業者ならば、他の合成経路を使用して本発明の化合物を合成してもよいことがわかるであろう。特定の出発材料および試薬を反応スキーム中で示し、以下で論述するが、他の出発材料および試薬を代用して、様々な誘導体および／または反応条件を提供することは容易にできる。さらに、以下で記載する方法によって調製される化合物の多くは、当業者によく知られている従来の方法を使用して、この開示に照らしてさらに改変することができる。
【０１４５】
本発明の化合物の調製では、時に特定の官能基を、中間体上の他の官能基を反応させる間保護する必要がある場合もある。そのような保護の必要は、特定の官能基の性質および反応ステップの条件に応じて様々である。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル、および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。適切なヒドロキシ保護基には、ｔ−ブチルジメチルシリル基などの、アセチル基およびシリル基が含まれる。保護基およびその使用の一般の記述については、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、米国ニューヨーク、１９９１年を参照されたい。
【０１４６】
従来の分離および精製の方法および技術を使用して、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩、ならびにそれに関連した様々な中間体を単離することができる。そのような技術には、たとえば、すべてのタイプのクロマトグラフィー（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、シリカゲルなどの一般的な吸収剤を使用するカラムクロマトグラフィー、および薄層クロマトグラフィー）、再結晶、および示差（すなわち、液体−液体）抽出技術を含めることができる。
【０１４７】
ＲＡ、ＲＢ、Ｇ１、Ｇ２、およびＲ１が上で規定したとおりであり、Ｂｎがベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メチルベンジル、または２−フラニルメチルである本発明の化合物は、反応スキームＩに従って調製することができる。反応スキームＩのステップ（１）では、式Ｖの２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジンを式Ｒ１−ＮＨ２のアミンと反応させる。反応は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、式Ｖの化合物の溶液にアミンを加えて、好都合に実施することができる。反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適切な溶媒中で実施し、室温で、０℃などの周囲温度以下で、または溶媒の還流温度などの上昇させた温度で実施することができる。多くの式Ｖの２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジンは、既知のものであり、または知られている方法によって調製することができるが、たとえば、米国特許第６５２５０６４号（Ｄｅｌｌａｒｉａら）を参照されたい。たとえば、この化合物は、４−ヒドロキシ−３−ニトロ−２（１Ｈ）−ピリドンをオキシ塩化リン（ＩＩＩ）などの塩素化剤で塩素化することによって容易に調製される。多くの４−ヒドロキシ−３−ニトロ−２（１Ｈ）−ピリドンは、既知のものであり、または知られている方法によって調製することができ、たとえば、米国特許第５４４６１５３号（Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍら）およびその中に引用されている参考文献を参照されたい。式Ｖの他の２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジンは、反応スキームＩＩに記載の方法に従って調製することができる。
【０１４８】
式Ｒ１−ＮＨ２の数多くのアミンは市販されており、他のものは知られている方法によって調製することができる。たとえば、様々な置換および非置換のアルキルアミンおよびアリールアルキレニルアミン、異性体の（アミノメチル）ピリジン、ならびにアルキル、アリール、またはアリールアルキレニルヒドラジンまたはヒドラジン塩が市販されている。特定の好ましい実施形態では、Ｒ１は、（５−置換−イソキサゾール−３−イル）メチル基である。（５−置換−イソキサゾール−３−イル）メチルアミンは、以下の４−ステップの方法によって調製することができる。パート（ｉ）では、式（ＰＧ）２−Ｘ−ＣＨ＝Ｏ［式中、ＰＧは窒素保護基であり、Ｘは上で規定したとおりである］の保護されたアミノ−アルデヒドを、従来の方法を使用して式（ＰＧ）２−Ｘ−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨのアルドオキシムに変換する。たとえば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、アルデヒドとヒドロキシルアミン塩酸塩とをジクロロメタンなどの適切な溶媒中で混ぜ合わせることができる。この反応は、室温で実施することができる。保護されたアミノ−アルデヒドは、従来の方法を使用して調製することができる。たとえば、フタルイミドアセトアルデヒドジエチルアセタールは、酸で処理すると、式（ＰＧ）２−Ｘ−ＣＨ＝Ｏのアルデヒドとなり得る市販の化合物である。パート（ｉｉ）では、式（ＰＧ）２−Ｘ−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨのアルドオキシムを、ＤＭＦなどの適切な溶媒中でＮ−クロロスクシンイミド処理することにより、式（ＰＧ）２−Ｘ−Ｃ（Ｃｌ）＝Ｎ−ＯＨのα−クロロアルドキシムに変換する。この反応は、最初は室温より下、たとえば０℃で実施し、次いで４０℃〜５０℃の範囲で温度を上げて加熱することができる。式（ＰＧ）２−Ｘ−Ｃ（Ｃｌ）＝Ｎ−ＯＨのα−クロロアルドキシムは、場合により単離した後、パート（ｉｉｉ）で、アルキンの存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、室温で、トリエチルアミンなどの塩基で処理することによって、保護された（５−置換−イソキサゾール−３−イル）メチルアミンに変換して、ニトリルオキシドを生成する。ニトリルオキシドとアルキンは、［３＋２］環化付加反応を経て、保護された（５−置換−イソキサゾール−３−イル）メチルアミンとなり、次いでパート（ｉｖ）でこれを従来の方法を使用して脱保護する。フタルイミド保護基を使用するとき、脱保護は、フタルイミドで保護された（５−置換−イソキサゾール−３−イル）メチルアミンとヒドラジンまたはヒドラジン水和物とを、エタノールや、エタノール／ＴＨＦなどの溶媒混合物などの適切な溶媒中で混ぜ合わせることで実施できる。この脱保護反応は、室温で、または溶媒の還流温度などの上昇させた温度で実施することができる。
【０１４９】
式Ｈ２Ｎ−Ｒ１のいくつかのアミンは、以下の方法に従って生成することができる。一部の実施形態では、Ｒ１は、１−ヒドロキシシクロアルキルメチル基、（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル基、または［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］メチル基から派生する基である。式Ｈ２Ｎ−Ｒ１の対応するアミンは、シクロペンタノン、シクロブタノン、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチルなどの環状ケトンと過剰なニトロメタンとを、ナトリウムエトキシドや水酸化ナトリウムなどの触媒量の塩基の存在下、エタノールやメタノールなどの適切な溶媒中で混ぜ合わせ、得られるニトロメチル置換された化合物を、従来の不均一系の水素化条件を使用して還元して調製することができる。水素化は通常、水酸化パラジウム担持炭素、パラジウム担持炭素、ラネーニッケルなどの触媒の存在下、エタノールなどの適切な溶媒中で実施する。ニトロメタンとの反応および還元は、両方とも室温で実施することができる。広範な種類の環状ケトンを民間の供給元から得ることができ、他のものは、知られている合成方法を使用して合成することができる。
【０１５０】
反応スキームＩのステップ（２）では、式ＶＩのピリジン中のクロロ基を式ＨＮ（Ｂｎ）２のアミンで置換して、式ＶＩＩのピリジンを得る。置換は、式ＨＮ（Ｂｎ）２のアミンと式ＶＩの化合物とを、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、トルエンやキシレンなどの適切な溶媒中で混ぜ合わせ、溶媒の還流温度などの上昇させた温度で加熱して実施すると好都合である。
【０１５１】
反応スキームＩのステップ（３）では、式ＶＩＩの化合物を還元して、式ＶＩＩＩのピリジン−２，３，４−トリアミンを得る。還元は、水素化ホウ素ナトリウムと塩化ニッケル（ＩＩ）からｉｎ  ｓｉｔｕで調製されるホウ化ニッケルを使用して実施することができる。この還元は、式ＶＩＩのピリジンを適切な溶媒またはジクロロメタン／メタノールなどの溶媒混合物に溶かした溶液を、過剰な水素化ホウ素ナトリウムおよび触媒的もしくは化学量論的な塩化ニッケル（ＩＩ）のメタノール中混合物に加えて実施すると好都合である。この反応は、室温で実施することができる。
【０１５２】
反応スキームＩのステップ（４）では、式ＶＩＩＩのピリジン−２，３，４−トリアミンを環化して、式ＩＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オールを得る。環化は、式ＶＩＩＩのピリジン−２，３，４−トリアミンを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジクロロメタン、ＤＭＦなどの適切な溶媒中でカルボニルジイミダゾールと共に加熱して、好都合に実施することができる。この反応は、室温で、または好ましくは溶媒の還流温度などの上昇させた温度で実施することができる。
【０１５３】
反応スキームＩのステップ（５）では、式ＩＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オールの４−アミンから保護基を除去して、式Ｉの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オールを得る。特定の実施形態では、脱保護は、エタノールなどの溶媒中でパラジウム担持炭素などの適切な不均一系触媒を使用する水素化分解条件下、Ｐａｒｒ装置で好都合に実施することができる。あるいは、Ｂｎがｐ−メトキシベンジルであるとき、ステップ（５）は、トリフルオロ酢酸と式ＩＸの化合物とを混ぜ合わせ、室温で攪拌し、または５０℃〜７０℃などの上昇させた温度で加熱して実施することができる。
【０１５４】
式Ｒ１−ＮＨ２の特定のアミンは、後続のステップで変換されて、様々な異なるＲ１基を有する式Ｉの化合物となり得る、官能基または保護された官能基を含む式ＶＩの化合物をもたらす。たとえば、式Ｂｏｃ−Ｎ（Ｒ８）−Ｘ−ＮＨ２、
【０１５５】
【化３２】
2009507036.tif 000033
の保護されたジアミンは、市販されており、または知られている方法によって調製することができ、たとえば、米国特許第６７９７７１８号（Ｄｅｌｌａｒｉａら）およびＣａｒｃｅｌｌｅｒ，Ｅ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第３９巻、４８７〜４９３ページ（１９９６年）を参照されたい。Ｂｏｃ保護されたアミノ基は、反応スキームＩのステップ（２）から（４）の反応条件下に置くことができる。Ｂｏｃ保護基は、酸性条件を使用するならばステップ（５）で除去することもでき、またはステップ（５）の後に従来の方法によって除去することができる。得られる、Ｒ１位が−Ｘ−Ｎ（Ｒ８）Ｈ、
【０１５６】
【化３３】
2009507036.tif 000034
基である式Ｉの化合物は、知られている方法を使用して、−Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４、
【０１５７】
【化３４】
2009507036.tif 000035
基を有する化合物に変換することができ、たとえば、Ｄｅｌｌａｒｉａらの米国特許第６５２５０６４号、同第６５４５０１６号、同第６５４５０１７号、および同第６７９７９７１８号を参照されたい。他の例では、式Ｈ２Ｎ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルのアミノエステルまたはその塩酸塩をステップ（１）で使用することができ、得られる式ＶＩの化合物は、後続のステップで、国際公開第ＷＯ２００５／０５１３１７号（Ｋｒｅｐｓｋｉら）および第ＷＯ２００５／０５１３２４号（Ｋｒｅｐｓｋｉら）に記載の方法を使用して、Ｒ１位が−Ｘ−Ｃ（Ｒ６）−Ｒ４、−Ｘ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−Ｒ４、または−Ｘ−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｒ４基である式Ｉの化合物に変換することができる。アミノエステルから調製される式ＶＩの化合物を使用すると、従来のアシル転移反応条件を使用して、Ｒ１位が−Ｘ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４基である式Ｉの化合物を調製することもできる。式Ｈ２Ｎ−Ｘ−ＯＨのアミノアルコールを使用して、式ＶＩの化合物を調製することができるが、これは、後続のステップで、それぞれ米国特許第６７９７７１８号（Ｄｅｌｌａｒｉａら）、ならびに国際公開第ＷＯ２００５／０６６１６９号（ＢｏｎｋおよびＤｅｌｌａｒｉａ）、第ＷＯ２００５／０１８５５１号（Ｋｓｈｉｒｓａｇａｒら）、第ＷＯ２００５／０１８５５６号（Ｋｓｈｉｒｓａｇａｒら）、および第ＷＯ２００５／０５１３２４号（Ｋｒｅｐｓｋｉら）に記載の方法を使用して、−Ｘ−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒ４、−Ｘ−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、−Ｘ−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４、−Ｘ−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｒ４、−Ｘ−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−Ｒ４基を有する式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１５８】
ステップ（１）で使用するアミンは、カルバジン酸ｔ−ブチルでよく、得られる２−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルは、ステップ（２）〜（４）の条件下に置くことができる。Ｒ１がＢｏｃ保護されたアミノ基である式ＩＸの化合物を脱保護すると、１−アミノ化合物またはその塩（たとえば塩酸塩）を得ることができる。脱保護は、式ＩＸの化合物を塩化水素のエタノール溶液に溶かした溶液を加熱還流して実施することができる。得られる、Ｒ１がアミノ基である式ＩＸの化合物は、酸性条件下、ケトン、アルデヒド、またはその対応するケタールもしくはアセタールで処理することができる。たとえば、ケトンは、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムや酢酸、または酸性樹脂、たとえばＤＯＷＥＸＷ５０−Ｘ１酸性樹脂などの酸の存在下、Ｒ１がアミノ基である式ＩＸの化合物の塩酸塩をイソプロパノールやアセトニトリルなどの適切な溶媒に溶かした溶液に加えることができる。この反応は、温度を上げて実施することができる。得られるイミンを還元すると、Ｒ１が−Ｎ（Ｒ１’）−Ｑ−Ｒ４［Ｑは結合である］である式ＩＸの化合物を得ることができる。還元は、適切な溶媒、たとえばメタノール中で水素化ホウ素ナトリウムを用いて室温で実施することができる。次いで、ステップ（５）に示す脱保護を実施して、式Ｉの化合物を得ることができる。式ＶＩの２−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルは、後続のステップで、国際公開第ＷＯ２００６／０２６７６０号（Ｓｔｏｅｒｍｅｒら）に記載の方法を使用して操作すると、Ｒ１が−Ｎ（Ｒ１’）−Ｑ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ１’）−Ｘ１−Ｙ１−Ｒ４、または−Ｎ（Ｒ１’）−Ｘ１−Ｒ５ｂである他の式Ｉの化合物を得ることもできる。
【０１５９】
特定の好ましい実施形態では、Ｒ１は、（３−置換−イソキサゾール−５−イル）メチル基である。この基は、反応スキームＩのステップ（１）でプロパルギルアミンを式Ｒ１−ＮＨ２のアミンとして使用して、Ｒ１が−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨである式ＶＩの化合物を得ることにより調製できる。反応スキームＩのステップ（５）の前に、Ｒ１位のアルキン基が、α−クロロアルドキシムから生成されるニトリルオキシドとの環化付加反応を経ると、式Ｉのイソキサゾール−置換された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オールが得られる。α−クロロアルドキシムは、アルドオキシムをＤＭＦなどの適切な溶媒中のＮ−クロロスクシンイミドで処理して調製することができる。この反応は、最初に室温より下、たとえば０℃で実施し、次いで４０℃〜５０℃の範囲で温度を上げて加熱することができる。アルドオキシムは、市販されており、または当業者によく知られている方法によってアルデヒドから調製することができる。得られるα−クロロアルドキシムは、場合により単離した後、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、Ｒ１が−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨである式ＩＸの化合物と混ぜ合わせて、ｉｎ  ｓｉｔｕでニトリルオキシドを生成し、環化付加反応を実施することができる。α−クロロアルドキシムとの反応は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、室温で実施することができる。他の式ＮＨ２−Ｘ−ＣＨ＝ＣＨ２またはＮＨ２−Ｘ−Ｃ≡Ｃ−Ｈのアミンを反応スキームＩのステップ（１）で使用して、Ｒ１が（３−置換−イソキサゾール−５−イル）アルキル基または（３−置換−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）アルキル基である式Ｉの化合物を得ることもできる。
【０１６０】
合成的な生成は、式Ｉの化合物または式ＶからＩＸの中間体のＲＡ位またはＲＢ位で実施することもできる。たとえば、ＲＢがメチル基である式Ｖの化合物は、既知のものであり、反応スキームＩのステップ（１）から（４）に従って処理して、式ＩＸの保護された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オールを調製することができる。次いで、Ｒａｍａ  Ｒａｏ，Ａ．Ｖ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、第３４巻、２６６５ページ（１９９３年）、またはＣｌｉｖｅ，Ｄ．Ｌ．Ｊ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第１１６巻、１１２７５ページ（１９９４年）の方法に従い、Ｎ−ブロモスクシンイミドを使用して、ＲＢ位のメチル基を臭素化することができる。次いで、従来の方法を使用して、臭素を様々な一級アミンまたはアルコキシド基で置換することができ、その後ステップ（５）に従って、ＲＢが、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールアルキレンオキシで置換されているメチル基である式Ｉの化合物を得ることができる。
【０１６１】
別の例では、Ｒｏｕｓｓｅａｕ，Ｒ．Ｊ．、Ｒｏｂｉｎｓ，Ｒ．Ｋ．、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、第２巻、１９６ページ（１９６５年）に記載の方法を使用して調製することのできる、ＲＢがクロロまたはブロモである式ＩＸの化合物を、パラジウムを触媒とする様々なアミンとのカップリングによって、ＲＢがアルキルアミノである対応する化合物に変換することができる（Ｗａｇａｗ，Ｓ．、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第６１巻、７２４０ページ（１９９６年））。同様に、ＲＢがアルコキシである対応する化合物は、パラジウムを触媒とする、所望のアルコールとのカップリングによって調製することができる（Ｐａｌｕｃｋｉ，Ｍ．、Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．Ｐ．、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第１１９巻、３３９５ページ（１９９７年））。６−クロロ基をアルコキシドアニオンで置換すれば、対応する６−アルコキシ誘導体を得ることもできる（特開平第０４−０１８０７３号（天満ら））。
【０１６２】
あるいは、ＲＢがクロロでありＲＡが水素である式ＶＩＩの化合物を使用する反応スキームＩに従って、ＲＢがクロロでありＲＡが水素である式ＩＸの化合物を調製することもできる。そのような式ＶＩＩの化合物は、次式
【０１６３】
【化３５】
2009507036.tif 000036
の置換２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−アミンを式（Ｂｎ）２ＮＨのアミンと反応させて入手することができる。置換２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−アミンは、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−アミンと式Ｒ１Ｘのハロゲン置換された化合物とを、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させて調製することができる。２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−アミンは、２，６−ジクロロピリジン−４−アミンを、濃硫酸／硝酸（１０／９０）の存在下、温度を下げて、たとえば０℃でニトロ化して、２，６−ジクロロ−４−ニトロアミノピリジン、すなわち
【０１６４】
【化３６】
2009507036.tif 000037
を生成し、これを濃硫酸の存在下、水蒸気浴で加熱するなどの上昇させた温度で２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−アミンに変換することにより調製できる（Ｒｏｕｓｓｅａｕ，Ｒ．Ｊ．、Ｒｏｂｉｎｓ，Ｒ．Ｋ．、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、第２巻、１９６ページ（１９６５年））。次いで、ＲＢがクロロである式ＩＸの化合物を、上述のように、ＲＢがアルキルアミノまたはアルコキシである対応する化合物に変換することができる。
【０１６５】
あるいは、ＲＢがアルコキシである式ＩＸの化合物は、ＲＢがクロロであり、ＲＡおよびＲ１が両方とも水素である式ＶＩＩの化合物を使用する反応スキームＩに従って調製することができる。ＲＢがクロロである式ＶＩＩの化合物は、ナトリウムアルコキシドなどの金属アルコキシドを使用してクロロ基を置換することにより、ＲＢがアルコキシである対応する化合物に変換することができる。この反応は、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒に入った、ＲＢがクロロでありＲＡおよびＲ１が両方とも水素である式ＶＩＩの４−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジンを、氷浴温度などの低下させた温度で金属アルコキシド溶液に加え、次いで、加え終えた後、温度を上げて、たとえば８５℃で加熱して実施することができる。次いで、反応スキームＩのステップ（３）では、得られる、ＲＢがアルコキシでありＲＡおよびＲ１が両方とも水素である式ＶＩＩの４−アミノ−６−アルコキシ−３−ニトロピリジンを、ＲＢがアルコキシでありＲＡおよびＲ１が両方とも水素である式ＶＩＩＩの３，４−ジアミノ−６−アルコキシピリジンに還元することができる。還元は、適切な溶媒またはエタノール／アセトニトリルなどの溶媒混合物中の式ＶＩＩの４−アミノ−６−アルコキシ−３−ニトロピリジンに、ヒドロ亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて実施すると好都合である。この反応は、室温で実施することができる。反応スキームＩのステップ（４）では、式ＶＩＩＩの３，４−ジアミノ−６−アルコキシピリジンを環化させて、Ｒ１が水素である式ＩＸのケト互変異性体である、６−アルコキシ−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オンを得ることができる。環化は、式ＶＩＩＩの３，４−ジアミノ−６−アルコキシピリジンを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジクロロメタン、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で、１，１’−カルボニルジイミダゾールと共に加熱して、好都合に実施することができる。この反応は、室温で、または好ましくは溶媒の還流温度などの上昇させた温度で実施することができる。式ＩＸのケト互変異性体の１位は、Ｘがブロモ基などのハロゲンであり、Ｒ１が水素以外である式Ｘ−Ｒ１の化合物との反応によって置換することができる。この反応は、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で、式ＩＸのケト互変異性体を式Ｘ−Ｒ１の化合物と共に、温度を上げて、たとえば８０℃で加熱して、１位がＲ１で置換されている式ＩＸの化合物を生成して実施することができる。
【０１６６】
同様に、ＲＢがアルキルアミノである式ＩＸの化合物は、ＲＢがクロロでありＲＡおよびＲ１が両方とも水素である式ＶＩＩの化合物を使用するスキームＩに従って調製することができる。ＲＢがクロロである式ＶＩＩの化合物は、たとえばｎ−ブチルアミンなどのアルキルアミンを５当量などの過剰量を使用してクロロ基を置換することにより、ＲＢがアルキルアミノである対応する化合物に変換することができる。反応は、トリフルオロエタノールなどの適切な溶媒に入った、ＲＢがクロロでありＲＡおよびＲ１が両方とも水素である式ＶＩＩの４−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジンを、所望のアルキルアミンの溶液に加え、次いで密閉された管の中、温度を上げて、たとえば１３０℃で一定期間、たとえば１８〜２４時間加熱して実施することができる。次いで、反応スキームＩのステップ（３）および（４）、ならびに水素以外のＲ１基の取付けを上述のように実施して、１置換された式ＩＸの６−アルキルアミノ化合物を得ることができる。
【０１６７】
別の選択肢では、対応する６−オキソ−１（３）Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミンを、ＤＭＦなどの溶媒中で炭酸セシウムなどの塩基を利用するＯ−アルキル化方法によってＯ−アルキル化することにより、ＲＢがアルコキシである式ＩＸの化合物を入手することができる（Ｍｅｕｒｅｒ，Ｌ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、第１５巻（３）、６４５ページ（２００５年））。また、Ｏ−アルキル化は、光延条件下でも実現できるはずである（Ｌｉ，Ｑ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、第１６巻（６）、１６７９ページ（２００６年））。
【０１６８】
反応スキームＩのステップ（６）を使用すると、式ＩＩの化合物を調製することができる。式Ｉのピリジンのアミノ基は、従来の方法によって、アミド、カルバマート、尿素、アミジン、または別の加水分解可能な基などの官能基に変換することができる。この種類の化合物は、アミノ基の水素原子を、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ”）−Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＹ’）−Ｒ’、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ’、−ＣＨ（ＯＣ１〜４アルキル）Ｙ０、−ＣＨ２Ｙ１、または−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ１などの基で置換することにより生成できるが、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり、これらはそれぞれ、非置換でも、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１〜４アルキレニル、ヘテロアリールＣ１〜４アルキレニル、ハロＣ１〜４アルキレニル、ハロＣ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、但し、Ｒ”は水素でもよく、各α−アミノアシル基は、ラセミ体、Ｄ体、またはＬ体のアミノ酸からそれぞれ独立に選択され、Ｙ’は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはベンジルであり、Ｙ０は、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキレニル、アミノＣ１〜４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜４アルキレニル、またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜４アルキレニルであり、Ｙ１は、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、または４−Ｃ１〜４アルキルピペラジン−１−イルである。特に有用な式ＩＩの化合物は、１〜１０個の炭素原子を含むカルボン酸から派生するアミド、アミノ酸から派生するアミド、および１〜１０個の炭素原子を含むカルバマートである。この反応は、たとえば、式Ｉの化合物とクロロギ酸エチルや塩化アセチルなどのクロロギ酸塩または酸塩化物とを、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、室温で混ぜ合わせることにより実施できる。
【０１６９】
反応スキームＩのステップ（６ａ）を使用すると、式ＩＩＩの化合物を調製することができる。式Ｉのアルコール基の水素原子は、従来の方法を使用して、Ｃ１〜６アルカノイルオキシメチル、１−（Ｃ１〜６アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（Ｃ１〜６アルカノイルオキシ）エチル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシカルボニル）アミノメチル、スクシノイル、Ｃ１〜６アルカノイル、α−アミノＣ１〜４アルカノイル、アリールアシル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルバモイル、α−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基で置換することができ、各α−アミノアシル基は、ラセミ体、Ｄ体、およびＬ体のアミノ酸からそれぞれ独立に選択される。特に有用な式ＩＩＩの化合物は、１〜６個の炭素原子を含むカルボン酸から生成されるエステル、非置換のまたは置換された安息香酸エステル、または天然のアミノ酸から生成されるエステルである。
【０１７０】
【化３７】
2009507036.tif 000038
【０１７１】
特定の式Ｖの化合物は、反応スキームＩＩに従って調製することができ、反応スキームＩＩにおいて、Ｒ１１およびＢｏｃは上で規定したとおりであり、ＲＢｘは、アルケニル、−Ｒ１１、またはカルボキシ基であり、ＲＢａは、アルケニル、−Ｒ１１、または−ＮＨＲ１１である。ＲＢｘがアルケニルまたは−Ｒ１１である式Ｘの４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オンは、Ｌｙｇｏ，Ｂ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第５１巻、１２８５９〜１２８６８ページ（１９９５年）、またはＳｏｎｇ，Ｄ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第５９巻、６８９９〜６９０４ページ（２００３年）の方法に従って、β，γ−ジケトエステルから調製することができる。ＲＢｘがメチルである式Ｘの化合物は、市販されており、Ｐｏｕｌｔｏｎ，Ｇ．Ａ．およびＣｙｒ，Ｔ．Ｄ．、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．第５８巻、２１５８ページ（１９８０年）の方法を使用するリチオ化置換反応を経ると、ＲＢｘが−Ｒ１１である式Ｘの化合物とすることができる。ＲＢｘがカルボキシ基である式Ｘの化合物は、Ｓｔｅｔｔｅｒ，Ｈ．およびＳｃｈｅｌｌｈａｍｍｅｒ，Ｃ．−Ｗ．、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、第９０巻、７５５ページ（１９５７年）によって調製することができる。
【０１７２】
反応スキームＩＩのステップ（１）では、式Ｘの４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オンを式ＸＩのピリジン−２，４−ジオールに変換する。この反応は、温度８０℃〜１３０℃、好ましくは温度約１００℃〜約１２０℃の水酸化アンモニウム水溶液中で式Ｘの化合物を加熱して実施することができる。
【０１７３】
反応スキームＩＩのステップ（２）では、ＲＢｘがカルボキシ基である式ＸＩの化合物をジフェニルホスホリルアジドで処理して、式ＸＩＩのアジドを得、これがステップ（３）でクルチウス転位を経ると、式ＸＩＩＩのカルバマート置換されたピリジン−２，４−ジオールとなる。ステップ（３）のクルチウス転位は、ｔ−ブタノールなどの適切な溶媒中で、７０℃〜１１０℃などの上昇させた温度で加熱して、式ＸＩＩＩのｔ−ブチルカルバマートを得ることにより実施できる。
【０１７４】
反応スキームＩＩのステップ（４）では、式ＸＩＩＩのカルバマート置換されたピリジン−２，４−ジオールを、従来の方法を使用して脱保護する。たとえば、Ｂｏｃ基を室温でトリフルオロ酢酸処理して除去すると、式ＸＩＶのアミノ置換されたピリジン−２，４−ジオールを得ることができる。
【０１７５】
反応スキームＩＩのステップ（５）では、式ＸＩＶのアミノ置換されたピリジン−２，４−ジオールがアルデヒドまたはケトンと反応して、イミンとなる。数多くのアルデヒドおよびケトンが市販されており、他のものは、知られている合成方法を使用して容易に調製することができる。この反応は、アルデヒドまたはケトンと式ＸＩＶの化合物とを、メタノールなどの適切な溶媒中で混ぜ合わせて、好都合に実施することができる。この反応は、室温で、または温度を上げて実施することができる。場合により、塩酸ピリジンなどの酸を加えてもよい。次いで、イミンを還元して、式ＸＶのアミノ置換されたピリジン−２，４−ジオールを得る。還元は、適切な溶媒またはメタノール／酢酸などの溶媒混合物中でオキシムを過剰なシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して実施すると好都合である。場合により、塩酸を加えてもよい。この反応は、室温で、または温度を上げて実施することができる。
【０１７６】
反応スキームＩＩのステップ（６）および（７）では、式ＸＩまたは式ＸＶの化合物を、知られている方法に従って、最初に硝酸、次いでオキシ塩化リン（ＩＩＩ）で処理して、式Ｖａの２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジンに変換する。たとえば、米国特許第５４４６１５３号（Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍら）および同第６５２５０６４号（Ｄｅｌｌａｒｉａら）の方法を参照されたい。
【０１７７】
【化３８】
2009507036.tif 000039
【０１７８】
本発明の化合物は、反応スキームＩおよびＩＩに示す合成経路の変形形態を使用して調製することもでき、そうした変形形態は、以下の実施例に記載の変形形態を含めて当業者に明白となるはずである。
【０１７９】
医薬組成物および生物活性
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容できる担体と組み合わされた上述のような本発明の化合物または塩を治療有効量含有する。
【０１８０】
用語「治療有効量」および「有効量」とは、サイトカイン誘導、サイトカイン抑制、免疫調節、抗腫瘍作用、および／または抗ウイルス活性などの治療的または予防的な効果を誘発するのに十分な化合物または塩の量を意味する。本発明の医薬組成物中に使用する化合物または塩の正確な量は、化合物または塩の物理的化学的な性質、担体の性質、意図した投薬計画などの当業者に知られている要素によって様々となる。
【０１８１】
一部の実施形態では、本発明の組成物は、１キログラムあたり約１００ナノグラム（ｎｇ／ｋｇ）〜１キログラムあたり約５０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）、好ましくは１キログラムあたり約１０マイクログラム（μｇ／ｋｇ）〜約５ｍｇ／ｋｇの化合物または塩という用量を対象に提供するのに十分な活性成分またはプロドラッグを含有する。
【０１８２】
他の実施形態では、本発明の組成物は、たとえば、対象の体表面積（ｍ２）を対象の体重を使用して算出するデュボア法、すなわち、ｍ２＝（体重ｋｇ０．４２５×身長ｃｍ０．７２５）×０．００７１８４に従って計算される、約０．０１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２の用量を提供するのに十分な活性成分またはプロドラッグを含有するが、一部の実施形態では、本方法を、この範囲外の用量の化合物もしくは塩または組成物を投与して実施する場合もある。これらの実施形態の一部では、本方法は、対象に約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２の用量、たとえば約０．４ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２の用量を提供するのに十分な化合物を投与することを含む。
【０１８３】
錠剤、トローチ剤、カプセル剤、非経口製剤、シロップ、クリーム、軟膏、エアロゾル製剤、経皮パッチ、経粘膜パッチなどの、様々な剤形を使用することができる。これらの剤形は、一般に活性成分を担体と一緒にするステップを含む従来の方法を使用して、従来の薬学的に許容できる担体および添加剤と共に調製することができる。
【０１８４】
本発明の化合物または塩は、治療投与計画において単一の治療薬として投与してもよいし、または本明細書に記載の化合物または塩を、互いに組み合わせて、または追加の免疫応答調節剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗体、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチドなどを含む他の活性薬剤と組み合わせて投与してもよい。
【０１８５】
本発明の化合物または塩は、以下に記載の試験に従って実施した実験において、特定のサイトカインの産生を誘発することがわかった。これらの結果はこの化合物または塩が、免疫応答をいくつかの異なる方法でモジュレートするのに有用であり、このために様々な障害の治療において有用となることを示唆している。
【０１８６】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物または塩は、ＩＦＮ−αを選択的に誘発することができるために、免疫応答調節剤として特に有用となり得る。本明細書では、「ＩＦＮ−αを選択的に誘発する」とは、本明細書に記載の試験法に従って試験したとき、（化合物または塩の）ＩＦＮ−α誘発のための有効濃度最小値がＴＮＦ−α誘発のための有効濃度最小値より小さいことを意味する。一部の実施形態では、ＩＦＮ−α誘発のための有効濃度最小値は、ＴＮＦ−α誘発のための有効濃度最小値の３分の１以下である。一部の実施形態では、ＩＦＮ−α誘発のための有効濃度最小値は、ＴＮＦ−α誘発のための有効濃度最小値の６分の１以下である。他の実施形態では、ＩＦＮ−α誘発のための有効濃度最小値は、ＴＮＦ−α誘発のための有効濃度最小値の１０分の１以下である。他の実施形態では、ＩＦＮ−α誘発のための有効濃度最小値は、ＴＮＦ−α誘発のための有効濃度最小値の１００分の１以下である。一部の実施形態では、本明細書に記載の試験法に従って試験したとき、本発明の化合物によって誘発されるＴＮＦ−α量は、その試験法におけるＴＮＦ−αのバックグラウンドレベルまたはそれ以下である。したがって、本発明の化合物または塩は、特に全身投与されたとき、炎症促進性サイトカイン（たとえばＴＮＦ−α）も誘発する化合物、または炎症促進性サイトカインをより高いレベルで誘発する化合物に優る利益、たとえば炎症応答の低減をもたらし得る。
【０１８７】
本発明の化合物または塩の投与によってその産生を誘発することのできるサイトカインには、一般に、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）および腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、ならびにある種のインターロイキン（ＩＬ）が含まれる。本発明の化合物または塩によってその生合成を誘発することのできるサイトカインには、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、および様々な他のサイトカインが含まれる。他の効果の中でも、これらおよび他のサイトカインは、ウイルス産生および腫瘍細胞増殖を抑制することができ、それによりこの化合物または塩は、ウイルス性疾患および腫瘍疾患の治療において有用となる。したがって、本発明は、動物においてサイトカイン生合成を誘発する方法であって、動物に有効量の本発明の化合物もしくは塩または組成物を投与することを含む方法を提供する。サイトカイン生合成誘発のために化合物もしくは塩または組成物の投与を受ける動物は、以下に記載するような疾患、たとえばウイルス性疾患または腫瘍疾患に罹患しているものでよく、化合物または塩の投与は、治療処置となり得る。あるいは、化合物または塩は、動物に、動物が疾患に罹るより前に投与することができるので、化合物または塩の投与は、予防処置ともなり得る。
【０１８８】
本明細書に記載の化合物または塩は、サイトカイン産生誘発能に加え、自然免疫応答の他の側面にも影響を及ぼし得る。たとえば、ナチュラルキラー細胞活性を刺激することもできるが、その効果は、サイトカイン誘発によるものであるといえる。この化合物または塩は、マクロファージも活性化することができ、次いでこれにより一酸化窒素の分泌および追加のサイトカインの産生が刺激される。さらに、この化合物または塩は、Ｂリンパ球の増殖および分化を引き起こすこともできる。
【０１８９】
本発明の化合物または塩は、獲得免疫応答に対する効果を有する場合もある。たとえば、この化合物または塩を投与すると、Ｔヘルパー１型（ＴＨ１）サイトカインのＩＦＮ−γの産生を間接的に誘発することができ、Ｔヘルパー２型（ＴＨ２）サイトカインのＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＬ−１３の産生を抑制することができる。
【０１９０】
疾患の予防処置または治療処置のいずれのためにせよ、また自然免疫または獲得免疫のいずれをもたらすにせよ、この化合物もしくは塩または組成物は、単独で、またはたとえばワクチンアジュバントのように１種または複数の活性のある構成要素と組み合わせて投与することができる。他の構成要素と共に投与されるとき、この化合物または塩と他の１種または複数の構成要素は、別々に、溶液にするなど一緒ではあるが独立して、または（ａ）共有結合や（ｂ）たとえばコロイド懸濁液中での非共有結合的な結合など一緒にかつ互いに結び付けられて投与することができる。
【０１９１】
本明細書で同定される化合物または塩を治療薬として使用することのできる状態には、その限りでないが以下のものが含まれる。
（ａ）たとえば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（たとえば、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶ、またはＶＺＶ）、ポックスウイルス（たとえば、痘瘡やワクシニアなどのオルソポックスウイルス、または伝染性軟属腫）、ピコルナウイルス（たとえば、ライノウイルスまたはエンテロウイルス）、オルソミクソウイルス（たとえば、インフルエンザウイルス）、パラミキソウイルス（たとえば、パラインフルエンザウイルス、おたふく風邪ウイルス、はしかウイルス、および呼吸器シンシチウムウイルス（ＲＳＶ））、コロナウイルス（たとえば、ＳＡＲＳ）、パポバウイルス（たとえば、陰部疣贅、尋常性疣贅、または足底疣贅を引き起こすものなどのパピローマウイルス）、ヘパドナウイルス（たとえば、Ｂ型肝炎ウイルス）、フラビウイルス（たとえば、Ｃ型肝炎ウイルスまたはデングウイルス）、またはレトロウイルス（たとえば、ＨＩＶなどのレンチウイルス）による感染の結果として生じる疾患などのウイルス性疾患、
（ｂ）たとえば、たとえば、大腸菌属、エンテロバクター属、サルモネラ属、ブドウ球菌属、赤痢菌属、リステリア属、好気菌属、ヘリコバクター属、クレブシエラ属、プロテウス属、シュードモナス属、ストレプトコッカス属、クラミジア属、マイコプラズマ属、肺炎球菌属、ナイセリア属、クロストリジウム属、桿菌属、コリネバクテリウム属、マイコバクテリウム属、カンピロバクター属、ビブリオ属、セラチア属、プロビデンシア属、クロモバクテリウム属、ブルセラ属、エルシニア属、ヘモフィルス属、またはボルデテラ属の細菌による感染の結果として生じる疾患などの細菌性疾患、
（ｃ）クラミジア；カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコッカス髄膜炎を含むがこの限りでない真菌疾患；またはマラリア、ニューモシスチスカリニ肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラスマ症、およびトリパノソーマ感染を含むがこの限りでない寄生虫病などの他の感染症、
（ｄ）上皮内腫瘍、子宮頸部異形成、光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、黒色腫；急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、およびヘアリーセル白血病を含むがこの限りでない白血病、ならびに他の癌などの腫瘍疾患、
（ｅ）アトピー性皮膚炎または湿疹、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、およびＯｍｍｅｎ症候群などの、ＴＨ２によって媒介されるアトピー性疾患、
（ｆ）全身性エリテマトーデス、特発性血小板血症、多発性硬化症、円板状ループス、円形脱毛症などのある種の自己免疫疾患、ならびに
（ｇ）たとえば、ケロイド生成および他のタイプの瘢痕の抑制（たとえば、慢性の創傷を含む創傷の治癒を強化する）などの、創傷修復に関連する疾患。
【０１９２】
さらに、本発明の化合物または塩は、たとえば、ＢＣＧ、コレラ、ペスト、腸チフス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザＡ、インフルエンザＢ、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、はしか、おたふく風邪、風疹、黄熱病、破傷風、ジフテリア、ヘモフィルスインフルエンザｂ、結核、髄膜炎菌、および肺炎球菌ワクチン、アデノウイルス、ＨＩＶ、水疱、サイトメガロウイルス、デング熱、ネコ白血病、家禽ペスト、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２、雄ブタコレラ、日本脳炎、呼吸器合胞体ウイルス、ロタウイルス、パピローマウイルス、黄熱病、ならびにアルツハイマー病に関連して使用するための、たとえば、生のウイルス、細菌、または寄生虫免疫原；不活化されたウイルス、腫瘍由来、原生動物、生物由来、真菌、または細菌免疫原；トキソイド、毒素、自己抗原、多糖類、タンパク質、糖タンパク質、ペプチド、細胞ワクチン、ＤＮＡワクチン、自家ワクチン、組換えタンパク質などの、体液性および／または細胞性の免疫応答を起こす任意の物質と共に使用するワクチンアジュバントとして有用となり得る。
【０１９３】
本発明の化合物または塩は、易感染性の免疫機能を有する個体において特に役立つ場合がある。たとえば、化合物または塩は、たとえば移植患者、癌患者、およびＨＩＶ患者において細胞性免疫が抑制された後に起こる日和見感染および腫瘍の治療に使用することもできる。
【０１９４】
したがって、上記疾患または疾患タイプ、たとえばウイルス性疾患または腫瘍疾患の１種または複数を、その必要のある（疾患を有する）動物において、その動物に治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物もしくは塩、本明細書に記載の実施形態のいずれか、またはこれらの組合せを投与することによって治療することができる。
【０１９５】
動物に有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物もしくは塩、本明細書に記載の実施形態のいずれか、またはこれらの組合せをワクチンアジュバントとして投与することによって、動物にワクチン接種することもできる。一実施形態では、動物に本明細書に記載の有効量の化合物または塩をワクチンアジュバントとして投与することを含む、動物へのワクチン接種方法が提供される。
【０１９６】
サイトカイン生合成を誘発するのに有効な化合物または塩の量は、単球、マクロファージ、樹状細胞、Ｂ細胞などの１種または複数の細胞型に、たとえば、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２などの１種または複数のサイトカインを、そのようなサイトカインのバックグラウンドレベルよりも増加した（それを上回って誘発された）量だけ産生させるのに十分な量である。正確な量は、当業者に知られている要素によって様々となるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量になると想定される。他の実施形態では、正確な量は、たとえば、（上述のデュボア法に従って算出される）約０．０１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２の用量になると想定されるが、一部の実施形態では、サイトカイン生合成の誘発または抑制を、この範囲外の用量で化合物または塩を投与して実施する場合もある。これらの実施形態の一部では、本方法は、対象に約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２の用量、たとえば約０．４ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２の用量を提供するのに十分な化合物もしくは塩または組成物の投与を含む。
【０１９７】
本発明は、動物に有効量の本発明の化合物もしくは塩または組成物を投与することを含む、動物におけるウイルス感染の治療方法および動物における腫瘍疾患の治療方法も提供する。ウイルス感染を治療または抑制するのに有効な量は、ウイルス病変、ウイルス負荷、ウイルス産生速度、および死亡などのウイルス感染の徴候の１種または複数を未処置の対照動物と比べて減少させる量である。そのような治療に有効な正確な量は、当業者に知られている要素によって様々となるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量になることが想定される。腫瘍性状態を治療するのに有効な化合物または塩の量は、腫瘍サイズを縮小させ、または腫瘍病巣数を減少させる量である。ここでも、正確な量は、当業者に知られている要素によって様々となるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量になることが想定される。他の実施形態では、正確な量は、たとえば、（上述のデュボア法によって算出される）約０．０１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２の用量になることが想定されるが、一部の実施形態では、これらの方法のいずれかを、この範囲外の用量の化合物または塩を投与して実施する場合もある。これらの実施形態の一部では、本方法は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２の用量、たとえば約０．４ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２の用量を対象に提供するのに十分な化合物または塩の投与を含む。
【０１９８】
本発明の方法は、適切などんな対象でも実施することができる。適切な対象には、その限りでないがヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウシなどの動物が含まれる。
【０１９９】
本明細書で詳細に記載した製剤および使用に加え、本発明の化合物に適する他の製剤、使用、および投与装置は、たとえば、国際公開第ＷＯ０３／０７７９４４号および同第ＷＯ０２／０３６５９２号、米国特許第６２４５７７６号、米国特許公開第２００３／０１３９３６４号、同第２００３／１８５８３５号、同第２００４／０２５８６９８号、同第２００４／０２６５３５１号、同第２００４／０７６６３３号、および同第２００５／０００９８５８号に記載されている。
【０２００】
本発明の目的および利点を以下の実施例によってさらに例示するが、それらの実施例で列挙する特定の材料およびその量、ならびに他の条件および詳細は、本発明を必要以上に限定していると解釈すべきでない。
【実施例】
【０２０１】
以下の実施例では、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ、米国バージニア州シャーロッツヴィルから入手可能な自動化された高性能フラッシュ精製製品）を使用して、自動化されたフラッシュクロマトグラフィーを実施した。これらの精製の一部では、フラッシュ４０＋Ｍシリカカートリッジまたはフラッシュ２５＋Ｍシリカカートリッジ（共にＢｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ、米国バージニア州シャーロッツヴィルから入手可能）のいずれかを使用した。一部のクロマトグラフィーによる分離では、８０／１８／２ｖ／ｖ／ｖのクロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム溶媒混合物（ＣＭＡ）を溶離液の極性成分として使用した。これらの分離では、ＣＭＡとクロロホルムとを示した比率で混合した。
【０２０２】
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）アミンの調製
パートＡ
４−メトキシベンジルアミン（４０ｇ、２９０ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ｐ−アニスアルデヒド（３９．７ｇ、２９２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を周囲温度で２時間攪拌し、減圧下で濃縮し、さらに高真空中で終夜乾燥させて、９７ｇのＮ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチリデン］アミンを白色の蝋様固体として得た。
【０２０３】
パートＢ
パートＡからの材料のエタノール（３００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、すばやく攪拌した。固体の水素化ホウ素ナトリウム（２２．１ｇ、５８４ｍｍｏｌ）を数分間かけてゆっくりと加え、反応液を周囲温度で２時間攪拌した。水（３００ｍＬ）を加え、得られる混合物を振盪し、一晩静置した。混合物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせて水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ＣＥＬＩＴＥ濾過剤層で濾過し、減圧下で濃縮し、さらに高真空中で乾燥させて、６７ｇのＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）アミンを白色固体として得た。
【０２０４】
（実施例１）
４−アミノ−１−ベンジル−６−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール
【０２０５】
【化３９】
2009507036.tif 000040
パートＡ
ヘキサン酸（２．５１ｍＬ、０．０２００ｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル（８．７ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）を加えた。溶液を室温に温め、窒素雰囲気中で２０時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をヘキサン（５０ｍＬ）に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（３．１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）および２−メチルアジリジン（純度９０％の材料１．５７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られる混合物を窒素雰囲気中で１時間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＥＬＩＴＥ濾過剤層で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を（１１％のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする）シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．９１ｇの１−ヘキサノイル−２−メチルアジリジンを黄色の油状物として得た。
【０２０６】
パートＢ
水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液５３７ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ）をヘキサンで３回洗浄し、次いでテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液にアセト酢酸ｔ−ブチル（１．９４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を３０分間攪拌し、次いで０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍのヘキサン溶液８．４ｍＬ）を加え、得られる黄色−橙色の溶液を０℃で２０分間攪拌した。１−ヘキサノイル−２−メチルアジリジン（１．９０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、反応液を０℃で１．５時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を（５％のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする）シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．９５ｇの３，５−ジオキソデカン酸ｔ−ブチルを無色の油状物として得た。
【０２０７】
パートＣ
３，５−ジオキソデカン酸ｔ−ブチル（１．９５ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１６ｍＬ）を加え、溶液を室温で２時間攪拌した。減圧下で揮発性物質を除去し、残渣を無水酢酸（４４ｍＬ）に溶解させた。溶液を終夜室温で攪拌し、減圧下で無水酢酸を除去した。残渣をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析すると、反応が不完全であることが示しされた。追加の炭酸カリウム（１００ｍｇ）を加え、反応液を室温で１時間攪拌した。減圧下で揮発性物質を除去し、残渣を塩化アンモニウム飽和水溶液とジクロロメタンとに分配した。水層を分離し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−ヒドロキシ−６−ペンチル−２Ｈ−ピラン−２−オンを橙色の油状物として得たが、静置すると凝固した。
【０２０８】
パートＤ
４−ヒドロキシ−６−ペンチル−２Ｈ−ピラン−２−オン（０．７５０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を濃水酸化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を１００℃で６時間加熱し、室温に冷ました。沈殿が存在したので、濾過によって単離し、メタノールで摩砕し、濾過によって単離して、０．７００ｇの４−ヒドロキシ−６−ペンチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを黄褐色の固体として得た。
【０２０９】
パートＥ
パートＤからの材料を水（５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、発煙硝酸（２０ｍＬ）を慎重に加え、反応液を８０℃で３０分間加熱し、室温に冷まし、氷水中に注いだ。水の一部を減圧下で除去すると、沈殿が生成した。混合物を約０℃に冷却し、沈殿を濾過によって収集し、高真空中で乾燥させて、０．６２０ｇの３−ニトロ−６−ペンチルピリジン−２，４−ジオールを淡黄色の固体として得た。
【０２１０】
パートＦ
３−ニトロ−６−ペンチルピリジン−２，４−ジオール（１．００ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（ＩＩＩ）（１５ｍＬ）溶液を８０℃で４時間加熱した。過剰なオキシ塩化リン（ＩＩＩ）を減圧下で除去し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えて、残渣をｐＨ１０に調整した。塩基性の混合物を酢酸エチルで数回抽出し、抽出物を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた、ＣＥＬＩＴＥ濾過剤層で濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を（２５％のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする）シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．７８０ｇの２，４−ジクロロ−３−ニトロ−６−ペンチルピリジンを黄褐色の油状物として得た。
【０２１１】
パートＧ
２，４−ジクロロ−３−ニトロ−６−ペンチルピリジン（２．２２ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．７７ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．８３ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で終夜攪拌した。減圧下でＤＭＦを除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とジクロロメタンとに分配した。水層を分離し、ジクロロメタンで抽出し、有機画分を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、（１％〜３％のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする）シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．３９ｇのＮ−ベンジル−２−クロロ−３−ニトロ−６−ペンチルピリジン−４−アミンを得た。
【０２１２】
パートＨ
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−３−ニトロ−６−ペンチルピリジン−４−アミン（２．３０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．４４ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）アミン（２．６５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、黄色の溶液を窒素雰囲気中で終夜加熱還流した。減圧下で揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とに分配した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出し、有機画分を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ４−ベンジル−Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−ニトロ−６−ペンチルピリジン−２，４−ジアミンを得、これを精製せずに使用した。
【０２１３】
パートＩ
塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．８２０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に混ぜた混合物に水素化ホウ素ナトリウム（０．１５０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間攪拌した。Ｎ４−ベンジル−Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−ニトロ−６−ペンチルピリジン−２，４−ジアミン（３．８２ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。追加の水素化ホウ素ナトリウム（０．３１９ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を数回に分けて１０分間かけて加え、混合物を室温で１時間攪拌した。ＨＰＬＣによって分析すると出発材料の存在が示されたので、追加の塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．８００ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．２５０ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、次いでＣＥＬＩＴＥ濾過剤層で濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とジクロロメタンとに分配し、パートＧに記載の後処理手順に従った。粗生成物を、（２％〜４％のジクロロメタン中メタノールを溶離液とする）シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３．４５ｇのＮ４−ベンジル−Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−６−ペンチルピリジン−２，３，４−トリアミンを濃厚な暗色の油状物として得た。
【０２１４】
パートＪ
Ｎ４−ベンジル−Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−６−ペンチルピリジン−２，３，４−トリアミン（３．４５ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（１．６０ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を加え、濃緑色の溶液を窒素雰囲気中で２時間加熱還流した。減圧下で揮発性物質を除去し、残渣を、（２％のジクロロメタン中メタノールを溶離液とする）シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３．５２ｇの１−ベンジル−４−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−６−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オールを濃厚な黄色の油状物として得たが、静置すると凝固した。
【０２１５】
パートＫ
１−ベンジル−４−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−６−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール（３．５２ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）溶液を室温で５時間攪拌し、次いで水で希釈した。得られる混合物を、固体炭酸ナトリウムの添加によってｐＨ約９に調整した。水層を分離し、ジクロロメタンおよびジクロロメタン／メタノールで数回抽出した。有機画分を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られる白色固体をアセトニトリル／メタノールで摩砕し、濾過によって単離して、１．０８ｇの４−アミノ−１−ベンジル−６−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オールを白色の結晶固体、融点２６０〜２６２℃として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ７．５７〜７．５１（ｍ，５Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．４８（ｍ，４Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１１（Ｍ＋Ｈ＋）；
Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ・０．６７ＣＦ３ＣＯ２Ｈの解析的計算値：Ｃ，６０．０６；Ｈ，５．９１；Ｎ，１４．４８。実測値：Ｃ，５９．７２；Ｈ，６．３０；Ｎ，１４．５７。
【０２１６】
（実施例２）
４−アミノ−６−ペンチル−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール
【０２１７】
【化４０】
2009507036.tif 000041
パートＡ
２，４−ジクロロ−３−ニトロ−６−ペンチルピリジン（２．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３８ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、フェネチルアミン（０．８６ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３時間攪拌した。水（２００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、（１０％のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．１ｇの（２−クロロ−３−ニトロ−６−ペンチルピリジン−４−イル）フェネチルアミンを黄色の油状物として得た。
【０２１８】
パートＢ
（２−クロロ−３−ニトロ−６−ペンチルピリジン−４−イル）フェネチルアミン（１．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のトルエン（３２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．６６ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）アミン（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、黄色の溶液を３時間加熱還流し、室温で終夜攪拌し、２時間加熱還流した。実施例１のパートＨに記載の後処理手順に従って、Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−ニトロ−６−ペンチル−Ｎ４−（２−フェニルエチル）ピリジン−２，４−ジアミンを油状物として得た。
【０２１９】
パートＣ
塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．３８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に混ぜた混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０７０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間攪拌した。パートＢからの材料をメタノール（２５ｍＬ）およびジクロロメタン（１１ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。追加の水素化ホウ素ナトリウム（０．１５０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、混合物を室温で１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって分析すると出発材料の存在が示されたので、追加の水素化ホウ素ナトリウム（０．１０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。反応がそれでも不完全であったので、出発材料が消費されるまで、水素化ホウ素ナトリウムを数回に分けて（０．１０ｇおよび０．２０ｇ）加えた。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ濾過剤の層で濾過した。濾液が無色になるまで濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、次いで濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、（順次３０％のヘキサン中酢酸エチルおよび５０％のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする）シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．４０ｇのＮ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−６−ペンチル−Ｎ４−（２−フェニルエチル）ピリジン−２，３，４−トリアミンを黄色の油状物として得た。
【０２２０】
パートＤ
Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−６−ペンチル−Ｎ４−（２−フェニルエチル）ピリジン−２，３，４−トリアミン（０．４０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かした溶液に、カルボニルジイミダゾール（０．１８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、橙色の溶液を１時間加熱還流し、室温に冷ました。減圧下で揮発性物質を除去し、残渣を、（順次３０％のヘキサン中酢酸エチルおよび５０％のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする）シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．３６ｇの４−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−６−ペンチル−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オールを油状物として得たが、静置すると凝固した。
【０２２１】
パートＥ
４−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−６−ペンチル−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール（０．３６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１．６ｍＬ）溶液を室温で５時間攪拌し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈した。得られる混合物を、水酸化ナトリウム水溶液（５０％ｗ／ｗ）の添加によってｐＨ約１３に調整し、１時間攪拌した。固体が存在したので、濾過によって収集し、水で洗浄し、アセトニトリル（２０ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）から再結晶化した。結晶をアセトニトリルで洗浄し、真空中にて６５℃で１８時間乾燥させて、０．１０ｇの４−アミノ−６−ペンチル−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オールを白色の結晶粉末、融点２３８〜２４０℃として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１０（ｂｓ，１Ｈ）、７．２８〜７．１７（ｍ，５Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｂｓ，２Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）２．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５（五重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１〜１．２１（ｍ，４Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋；
Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏの解析的計算値：Ｃ，７０．３４；Ｈ，７．４６；Ｎ，１７．２７。実測値：Ｃ，７０．２１；Ｈ，７．５０；Ｎ，１７．３１。
【０２２２】
（実施例３）
４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール
【０２２３】
【化４１】
2009507036.tif 000042
パートＡ
２，４−ジクロロ−３−ニトロ−６−ペンチルピリジン（２．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．６４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌し、水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、（３０％のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．１ｇの１−［（２−クロロ−３−ニトロ−６−ペンチルピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オールを鮮黄色の油状物として得た。
【０２２４】
パートＢ
反応物をトルエン（３５ｍＬ）中で６時間加熱還流し、次いで室温で終夜攪拌するという点を変更して実施例２パートＢの方法に従い、１−［（２−クロロ−３−ニトロ−６−ペンチルピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）アミン（１．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を反応させて、後処理手順後に１−（｛２−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−３−ニトロ−６−ペンチルピリジン−４−イル｝アミノ）−２−メチルプロパン−２−オールを得た。
【０２２５】
パートＣ
塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．４１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中混合物に水素化ホウ素ナトリウム（０．１００ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間攪拌した。パートＢからの材料をメタノール（２８ｍＬ）およびジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。追加の水素化ホウ素ナトリウム（０．１４０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、混合物を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣによって分析すると、出発材料の存在が示されたので、追加の水素化ホウ素ナトリウムを数回に分けて（０．１２ｇおよび０．１２ｇ）加えた。反応混合物を少しの間攪拌し、次いでＣＥＬＩＴＥ濾過剤の層で濾過した。濾液が無色になるまで濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、次いで濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタンで攪拌し、再びＣＥＬＩＴＥ濾過剤で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、１−（｛３−アミノ−２−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−６−ペンチルピリジン−４−イル｝アミノ）−２−メチルプロパン−２−オールを緑色の油状物として得た。
【０２２６】
パートＤ
５０％のヘキサン中酢酸エチル、次いで酢酸エチルを順次溶離液とするクロマトグラフィー精製を実施するという点を変更して実施例２パートＤに記載の方法に従い、パートＣからの材料をカルボニルジイミダゾール（０．８５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）で処理した。４−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール（１．４ｇ）を無色の油状物として得た。
【０２２７】
パートＥ
４−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール（１．４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（７ｍＬ）溶液を室温で３時間攪拌し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈した。得られる混合物を水酸化ナトリウム水溶液（５０％ｗ／ｗ）の添加によってｐＨ約１３に調整し、１時間攪拌した。固体が存在したので濾過によって収集し、水で洗浄して、０．８ｇの白色固体を得た。濾液を３日間静置すると、さらに固体が生成した。その２番目の固体を濾過によって単離し、水で洗浄した。最初の固体を、（１０％のジクロロメタン中メタノールを溶離液とする）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで２番目の固体と合わせた。合わせた固体をアセトニトリルから再結晶化した。結晶をアセトニトリルで洗浄し、６５℃の真空中で１７時間乾燥させて、０．３５ｇの４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オールを白色の板状結晶、融点２４０〜２４３℃として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１６（ｂｓ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、５．５３（ｂｓ，２Ｈ）、４．５８（ｓ，１Ｈ）、３．５９（ｂｓ，２Ｈ）、２．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．５９（五重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１〜１．２４（ｍ，４Ｈ）、１．１１（ｂｓ，６Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋；
Ｃ１５Ｈ２４Ｎ４Ｏ２の解析的計算値：Ｃ，６１．６２；Ｈ，８．２７；Ｎ，１９．１６。実測値：Ｃ，６１．４９；Ｈ，８．５７；Ｎ，１９．２５。
【０２２８】
（実施例４）
４−アミノ−６−ペンチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール
【０２２９】
【化４２】
2009507036.tif 000043
パートＡ
２，４−ジクロロ−３−ニトロ−６−ペンチルピリジン（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２９ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、固体のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルアミン塩酸塩（米国特許出願公開第２００４／０１４７５４３号（Ｈａｙｓら）の実施例４７７〜４８０を参照されたい、０．７８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌した。実施例３パートＡに記載の後処理および精製手順に従って、１．０ｇの２−クロロ−３−ニトロ−６−ペンチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−４−アミンを得た。
【０２３０】
パートＢ
反応物をトルエン（２９ｍＬ）中で１４時間加熱還流するという点を変更して実施例２パートＢの方法に従い、２−クロロ−３−ニトロ−６−ペンチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−４−アミン（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）アミン（１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を反応させて、後処理手順後にＮ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−ニトロ−６−ペンチル−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２，４−ジアミンを黄色の油状物として得た。
【０２３１】
パートＣ
実施例３パートＣに記載の方法を使用して、パートＢからの材料をＮ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−６−ペンチル−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２，３，４−トリアミンに還元したが、これは濃緑色の油状物として得られた。
【０２３２】
パートＤ
４０％〜８０％のヘキサン中酢酸エチルを溶離液としながら４０＋Ｍシリカカートリッジを用いる自動化されたフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用してクロマトグラフィー精製を実施するという点を変更して実施例２パートＤに記載の方法に従い、パートＣからの材料をカルボニルジイミダゾール（０．７１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）で処理した。４−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−６−ペンチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール（０．７５ｇ）が油状物として得られたが、静置すると凝固した。
【０２３３】
パートＥ
４−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−６−ペンチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール（０．７５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）溶液を室温で１８時間攪拌し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈した。得られる混合物を水酸化ナトリウム水溶液（５０％ｗ／ｗ）の添加によってｐＨ約１３に調整し、１時間攪拌した。固体が存在したので、濾過によって収集し、水で洗浄して、０．５ｇの白色固体を得た。濾液を３日間静置すると、さらに固体が生成した。その２番目の固体を濾過によって単離した。最初の固体を、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（２５＋Ｍシリカカートリッジ、０％〜１５％のジクロロメタン中メタノールを溶離液とする）によって精製し、次いで２番目の固体と合わせた。合わせた固体（０．２７ｇ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）およびエタノール（８ｍＬ）から再結晶化した。結晶をアセトニトリルで洗浄し、６５℃の真空中で１７時間乾燥させて、０．２４ｇの４−アミノ−６−ペンチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オールを白色の板状結晶、融点＞２５０℃として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１３（ｂｓ，１Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、５．５４（ｂｓ，２Ｈ）、３．８３〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５〜３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．５０〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、１．９９〜１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．６０（五重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７〜１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．３２〜１．２２（ｍ，６Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋；
Ｃ１７Ｈ２６Ｎ４Ｏ２の解析的計算値；Ｃ，６４．１３；Ｈ，８．２３；Ｎ，１７．６０。実測値：Ｃ，６４．０８；Ｈ，８．１１；Ｎ，１７．６４。
【０２３４】
（実施例５）
４−アミノ−６−ペンチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール
【０２３５】
【化４３】
2009507036.tif 000044
パートＡ
２，４−ジクロロ−３−ニトロ−６−ペンチルピリジン（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２９ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、３−（アミノメチル）ピリジン（０．５２ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、粗生成物を自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（４０＋Ｍカートリッジ、０％〜３０％のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする）によって精製するという点を変更して実施例３パートＡに記載の方法に従って、１．０ｇの２−クロロ−３−ニトロ−６−ペンチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−４−アミンを黄色の油状物として得た。
【０２３６】
パートＢ
２−クロロ−３−ニトロ−６−ペンチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−４−アミン（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）アミン（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、黄色の溶液を１４時間加熱還流し、室温に冷まし、減圧下で濃縮して、Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−ニトロ−６−ペンチル−Ｎ４−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２，４−ジアミンを得た。
【０２３７】
パートＣ
塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．３６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間攪拌した。パートＢからの材料をメタノール（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（１１ｍＬ）に溶かした溶液を加え、反応液を３０分間攪拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム（０．２０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、ＴＬＣによって分析すると出発材料の存在が示された。追加の水素化ホウ素ナトリウムを加え（０．１０ｇ）、次いで反応を完了した。反応混合物を少しの間攪拌し、次いでＣＥＬＩＴＥ濾過剤の層で濾過した。濾液が無色になるまで濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、次いで濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタンと共に攪拌し、再びＣＥＬＩＴＥ濾過剤で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−６−ペンチル−Ｎ４−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２，３，４−トリアミンを緑色の油状物として得た。
【０２３８】
パートＤ
７０％のヘキサン中酢酸エチル〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出する４０＋Ｍシリカカートリッジを用いる自動化されたフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用してクロマトグラフィー精製を実施するという点を変更して、実施例２パートＤに記載の方法に従い、パートＣからの材料をカルボニルジイミダゾール（０．７３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）で処理した。４−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−６−ペンチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール（１．３ｇ）を油状物として得たが、静置すると多少凝固した。
【０２３９】
パートＥ
４−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−６−ペンチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール（１．３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈した。得られる混合物を水酸化ナトリウム水溶液（５０％ｗ／ｗ）の添加によってｐＨ約１３に調整し、２時間攪拌した。固体が存在したので濾過によって収集し、水で洗浄して、１ｇの白色固体を得た。固体を、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（４０＋Ｍシリカカートリッジ、０％〜２０％のジクロロメタン中メタノールを溶離液とする）によって精製した後、エタノール（１０ｍＬ）から再結晶化した。結晶をエタノールで洗浄し、６５℃の真空中で４時間乾燥させて、４−アミノ−６−ペンチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オールを白色の結晶粉末、融点２４３〜２４５℃として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｂｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８〜８．４７（ｍ，１Ｈ）、７．６８〜７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．３７〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、５．５９（ｂｓ，２Ｈ）、４．９６（ｂｓ，２Ｈ）、２．４５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．５６（五重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８〜１．１９（ｍ，４Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋；
Ｃ１７Ｈ２１Ｎ５Ｏ・０．２５・Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ，６４．６４；Ｈ，６．８６；Ｎ，２２．１７。実測値：Ｃ，６４．３２；Ｈ，７．１４；Ｎ，２２．１６。
【０２４０】
（実施例６）
４−アミノ−１−ベンジル−６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール
【０２４１】
【化４４】
2009507036.tif 000045
４−アミノ−１−ベンジル−６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オールは、パートＧの２，４−ジクロロ−３−ニトロ−６−ペンチルピリジンの代わりに２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ニトロピリジンを使用しながら、実施例１のパートＧからＫに記載の一般法に従って調製した。粗生成物を、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（４０＋Ｍカートリッジ、０％〜１５％のジクロロメタン中メタノールを溶離液とする）によって精製した後、メタノールから再結晶化して、４−アミノ−１−ベンジル−６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オールを結晶固体、融点＞３００℃として得た。Ｃ１４Ｈ１４Ｎ４Ｏの解析的計算値：Ｃ，６６．１３；Ｈ，５．５５；Ｎ，２２．０３。実測値：Ｃ，６６．２２；Ｈ，５．３３；Ｎ，２２．０３。
【０２４２】
（実施例７）
４−アミノ−６−ペンチル−１−｛２−［３−［（１，３−チアゾロ−２−イル）プロポキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール
【０２４３】
【化４５】
2009507036.tif 000046
４−アミノ−６−ペンチル−１−｛２−［３−［（１，３−チアゾロ−２−イル）プロポキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オールは、パートＡのフェネチルアミンの代わりに２−［３−［（１，３−チアゾロ−２−イル）プロポキシ］エチルアミン（米国特許第６７９７７１８号（Ｄｅｌｌａｒｉａら）の実施例８２を参照されたい）を使用しながら、実施例２のパートＡからＥに記載の一般法に従って調製した。粗生成物を、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（４０＋Ｍカートリッジ、０％〜２０％のジクロロメタン中メタノールを溶離液とする）によって精製した後、アセトニトリルから再結晶化して、４−アミノ−６−ペンチル−１−｛２−［３−［（１，３−チアゾロ−２−イル）プロポキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オールを結晶固体、融点１７７．０〜１７８．０℃として得た。Ｃ１９Ｈ２７Ｎ５Ｏ２Ｓの解析的計算値：Ｃ，５８．５９；Ｈ，６．９９；Ｎ，１７．９８。実測値：Ｃ，５８．６６；Ｈ，６．８６；Ｎ，１８．０３。
【０２４４】
（実施例８）
Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ヒドロキシ−６−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）プロピル］メタンスルホンアミド
【０２４５】
【化４６】
2009507036.tif 000047
パートＡ
２，４−ジクロロ−３−ニトロ−６−ペンチルピリジン（４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．８ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７６ｍＬ）溶液に、３−アミノプロピルカルバミン酸ｔ−ブチル（２．４ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とに分配した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を鮮黄色の油状物として得た。この材料を、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（４０＋Ｍカートリッジ、１０％〜５０％のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする）によって精製して、３ｇの３−［（２−クロロ−３−ニトロ−６−ペンチルピリジン−４−イル）アミノ］プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルを黄色の油状物として得た。
【０２４６】
パートＢ
パートＡからの材料（３ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）アミン（２．９ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．１ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）のトルエン（７５ｍＬ）溶液を１８時間加熱還流し、次いで減圧下で濃縮して、４．６ｇの粗製３−（｛２−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−３−ニトロ−６−ペンチルピリジン−４−イル｝アミノ）プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルを得た。
【０２４７】
パートＣ
塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．９ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、固体の水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られる懸濁液を１５分間攪拌した。パートＢからの材料（約７．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２７ｍＬ）とメタノール（７５ｍＬ）の混合物に溶かした溶液を、この懸濁液に一度に加えた。水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、さらに水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。薄層クロマトグラフィーによる分析によって出発材料がすべて消費されたことが示されるまで、水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ加えた。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ濾過剤の層で濾過し、洗液が透明になるまで濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、約４．４ｇの３−（｛３−アミノ−２−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−６−ペンチルピリジン−４−イル｝アミノ）プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルを緑色の油状物として得た。
【０２４８】
パートＤ
パートＣからの材料（約７．５ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（１．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７ｍＬ）溶液を１時間加熱還流し、周囲温度に冷却し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この材料を、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（４０＋Ｍカートリッジ、７０％〜１００％のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする）によって精製して、３ｇの３−｛４−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシ−６−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルを固体として得た。
【０２４９】
パートＥ
パートＤからの材料のトリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）溶液を周囲温度で２時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加えると、白色の沈殿が生成した。５０％の水酸化ナトリウムでｐＨを約１３に調整し、懸濁液を周囲温度で９６時間攪拌した。固体を濾過によって除去し、濾過ケーキを水ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、固体を得た。この材料をクロロホルム（１００ｍＬ）で１時間かけてスラリー化した。固体を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色の泡沫として得た。この泡沫を、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（４０＋Ｍカートリッジ、３０％〜６０％のクロロホルム中ＣＭＡを溶離液とする）によって精製して、０．６ｇの４−アミノ−１−（３−アミノプロピル）−６−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オールを白色の蝋様固体として得た。
【０２５０】
パートＦ
パートＥからの材料（０．２５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．３１ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、塩化メタンスルホニル（０．１２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を周囲温度で１時間攪拌し、次いでジクロロメタン（５０ｍＬ）と塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を固体として得た。この材料を、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（２５＋Ｍカートリッジ、０％〜１０％のジクロロメタン中メタノールを溶離液とする）によって精製した後、アセトニトリル（１５ｍＬ）とエタノール（２ｍＬ）の混合物から再結晶化して、０．２ｇのＮ−［３−（４−アミノ−２−ヒドロキシ−６−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）プロピル］メタンスルホンアミドを結晶固体、融点１７４．０〜１７６．０℃として得た。Ｃ１５Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓの解析的計算値：Ｃ，５０．６８；Ｈ，７．０９；Ｎ，１９．７０。実測値：Ｃ，５０．７６；Ｈ，７．４２；Ｎ，１９．８５。
【０２５１】
（実施例９）
Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ヒドロキシ−６−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）プロピル］−Ｎ’−シクロヘキシル尿素
【０２５２】
【化４７】
2009507036.tif 000048
４−アミノ−１−（３−アミノプロピル）−６−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）懸濁液に、イソシアン酸シクロヘキシル（０．１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を周囲温度で２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この材料を自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（２５＋Ｍカートリッジ、０％〜１０％のジクロロメタン中メタノールを溶離液とする）によって精製した後、アセトニトリル（１５ｍＬ）とエタノール（８ｍＬ）の混合物を再結晶化して、０．２ｇのＮ−［３−（４−アミノ−２−ヒドロキシ−６−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）プロピル］−Ｎ’−シクロヘキシル尿素を結晶固体、融点２０２．０〜２０４．０℃として得た。Ｃ２１Ｈ３４Ｎ６Ｏ２の解析的計算値：Ｃ，６２．６６；Ｈ，８．５１；Ｎ，２０．８８。実測値：Ｃ，６２．５５；Ｈ，８．８８；Ｎ，２０．８６。
【０２５３】
（実施例１０）
Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ヒドロキシ−６−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）プロピル］アセトアミド
【０２５４】
【化４８】
2009507036.tif 000049
４−アミノ−１−（３−アミノプロピル）−６−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール（０．１５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、塩化アセチル（０．０５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、次いでジクロロメタン（５０ｍＬ）と塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を油状物として得た。この材料を自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（２５＋Ｍカートリッジ、０％〜１５％のジクロロメタン中メタノールを溶離液とする）によって精製した後、アセトニトリル（１５ｍＬ）とエタノール（３ｍＬ）の混合物から再結晶化して、０．１ｇのＮ−［３−（４−アミノ−２−ヒドロキシ−６−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）プロピル］アセトアミドを結晶固体、融点１８９．０〜１９１．０℃として得た。Ｃ１６Ｈ２５Ｎ５Ｏ２の解析的計算値：Ｃ，６０．１７；Ｈ，７．８９；Ｎ，２１．９３。実測値：Ｃ，５９．９６；Ｈ，７．９５；Ｎ，２１．９８。
【０２５５】
（実施例１１）
４−アミノ−６−ペンチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール
【０２５６】
【化４９】
2009507036.tif 000050
パートＡ
４−（アミノメチル）ピペリジン（１０ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６０ｍＬ）溶液を氷水浴中で冷却した。二炭酸ジ−ｔ−ブチル（９．６ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３７ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、反応混合物を週末にかけて周囲温度で攪拌した。反応液を水（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、９ｇの４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを得た。
【０２５７】
パートＢ
２，４−ジクロロ−３−ニトロ−６−ペンチルピリジン（３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５７ｍＬ）溶液に、４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２．２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、次いで水（２００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を油状物として得た。この材料を、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（４０＋Ｍカートリッジ、０％〜１０％のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする）によって精製して、２．９ｇの４−｛［（２−クロロ−３−ニトロ−６−ペンチルピリジン−４−イル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを得た。
【０２５８】
パートＣ
パートＢからの材料（２．９ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）アミン（２．５ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）のトルエン（６６ｍＬ）溶液を２２時間加熱還流し、次いで減圧下で濃縮して、約４．４ｇの４−［（｛２−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−３−ニトロ−６−ペンチルピリジン−４−イル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを得た。
【０２５９】
パートＤ
塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．７８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、固体の水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ、５ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られる懸濁液を１５分間攪拌した。パートＣからの材料（約６．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２４ｍＬ）とメタノール（６０ｍＬ）の混合物に溶かした溶液を、この懸濁液に一度に加えた。水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、さらに水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。薄層クロマトグラフィーによる分析によって出発材料がすべて消費されたことが示されるまで、水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ加えた。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ濾過剤の層で濾過し、洗液が透明になるまで濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで摩砕し、次いでＣＥＬＩＴＥ濾過剤の層で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、約４．２ｇの４−［（｛３−アミノ−２−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−６−ペンチルピリジン−４−イル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを緑色の油状物として得た。
【０２６０】
パートＥ
パートＤからの材料（約６．６ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（１．６ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３３ｍＬ）溶液を１時間加熱還流し、周囲温度に冷却し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この材料を、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（４０＋Ｍカートリッジ、６０％〜１００％のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする）によって精製して、４ｇの４−（｛４−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシ−６−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを固体として得た。
【０２６１】
パートＦ
パートＥからの材料のトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、５０％水酸化ナトリウムでｐＨを約１４に調整した。混合物を１Ｍ塩酸で中和した（ｐＨ７）。得られる懸濁液を１時間攪拌した。固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥させた。この材料を、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（４０＋Ｍカートリッジ、５０％〜１００％のクロロホルム中ＣＭＡを溶離液とする）によって精製した後、エタノール（２２ｍＬ）から再結晶化して、１．２ｇの４−アミノ−６−ペンチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オールを結晶固体、融点２４６．０〜２４９．０℃として得た。Ｃ１７Ｈ２７Ｎ５Ｏの解析的計算値：Ｃ，６４．３２；Ｈ，８．５７；Ｎ，２２．０６。実測値：Ｃ，６４．１０；Ｈ，８．６２；Ｎ，２１．８７。
【０２６２】
（実施例１２）
４−アミノ−１−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール
【０２６３】
【化５０】
2009507036.tif 000051
４−アミノ−６−ペンチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール（０．４７ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）懸濁液に、固体のメタンスルホン酸無水物（０．３１ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。さらにメタンスルホン酸無水物（０．０５ｇ）を加えた。反応混合物をさらに３０分間攪拌し、次いで炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、終夜攪拌した。固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、次いでエタノールから再結晶化して、０．４ｇの４−アミノ−１−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オールを固体、融点２２８．０〜２３１．０℃として得た。Ｃ１８Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｓの解析的計算値：Ｃ，５４．６６；Ｈ，７．３９；Ｎ，１７．７１。実測値：Ｃ，５４．４５；Ｈ，７．３８；Ｎ，１７．６５。
【０２６４】
（実施例１３）
１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル］−４−アミノ−６−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール
【０２６５】
【化５１】
2009507036.tif 000052
４−アミノ−６−ペンチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール（０．５５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４４ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９ｍＬ）懸濁液に、塩化アセチル（０．１５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物をそのままシリカカートリッジにかけ、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（２５＋Ｍカートリッジ、０％〜１５％のジクロロメタン中メタノールを溶離液とする）によって精製して、生成物を白色固体として得た。この材料を、アセトニトリルから再結晶化して、０．２３の１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル］−４−アミノ−６−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オールを結晶固体、融点２２８．０〜２３１．０℃として得た。Ｃ１９Ｈ２９Ｎ５Ｏ２の解析的計算値：Ｃ，６３．４８；Ｈ，８．１３；Ｎ，１９．４８。実測値：Ｃ，６３．２２；Ｈ，８．２１；Ｎ，１９．３３。
【０２６６】
（実施例１４）
４−アミノ−１−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール
【０２６７】
【化５２】
2009507036.tif 000053
４−アミノ−６−ペンチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール（０．３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２４ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）懸濁液に、塩化エタンスルホニル（０．１５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物をメタノールでクエンチしたが、これによって固体がすべて溶液になった。溶液をそのままシリカカートリッジにかけ、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（２５＋Ｍカートリッジ、０％〜１０％のジクロロメタン中メタノールを溶離液とする）によって精製して、０．１３ｇの生成物を白色固体として得た。この材料を、エタノール（７ｍＬ）から再結晶化して、０．１ｇの４−アミノ−１−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オールを結晶固体、融点２２２．０〜２２５．０℃として得た。Ｃ１９Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｓの解析的計算値：Ｃ，５５．７２；Ｈ，７．６３；Ｎ，１７．１０。実測値：Ｃ，５５．９１；Ｈ，７．５３；Ｎ，１７．０４。
【０２６８】
（実施例１５）
４−アミノ−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール
【０２６９】
【化５３】
2009507036.tif 000054
４−アミノ−６−ペンチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール（０．３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２４ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）懸濁液に、塩化シクロプロパンカルボニル（０．１２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物をメタノールでクエンチしたが、これによって固体がすべて溶液になった。溶液をそのままシリカカートリッジにかけ、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（２５＋Ｍカートリッジ、０％〜１０％のジクロロメタン中メタノールを溶離液とする）によって精製して、０．１３ｇの生成物を白色固体として得た。この材料をエタノール（７ｍＬ）から再結晶化して、０．２ｇの４−アミノ−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オールを結晶固体、融点２０５．０〜２０７．０℃として得た。Ｃ２１Ｈ３１Ｎ５Ｏ２の解析的計算値：Ｃ，６５．４３；Ｈ，８．１１；Ｎ，１８．１７。実測値：Ｃ，６５．３０；Ｈ，８．０３；Ｎ，１８．２２。
【０２７０】
（実施例１６）
４−アミノ−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−６−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール
【０２７１】
【化５４】
2009507036.tif 000055
パートＡ
２，４−ジクロロ−３−ニトロ−６−ペンチルピリジン（１．５ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２９ｍＬ）溶液に、４−（メチルスルホニル）ブタン−１−アミン（純度５０％の材料１．９ｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とに分配した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を鮮黄色の油状物として得た。この材料を、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（４０＋Ｍカートリッジ、３０％〜８０％のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする）によって精製して、１．３ｇの２−クロロ−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−３−ニトロ−６−ペンチルピリジン−４−アミンを黄色の油状物として得た。
【０２７２】
パートＢ
パートＡからの材料（１．３ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）アミン（１．３ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．５ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（３４ｍＬ）溶液を２２時間加熱還流し、次いで減圧下で濃縮して、約２．１ｇのＮ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−Ｎ４−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−３−ニトロ−６−ペンチルピリジン−２，４−ジアミンを得た。
【０２７３】
パートＣ
塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．４１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、固体の水素化ホウ素ナトリウム（０．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られる懸濁液を１５分間攪拌した。パートＢからの材料（約３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）とメタノール（２７ｍＬ）の混合物に溶かした溶液を、この懸濁液に一度に加えた。水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、さらに水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。薄層クロマトグラフィーによる分析によって出発材料がすべて消費されたことが示されるまで、水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ加えた。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ濾過剤の層で濾過し、洗液が透明になるまで濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで摩砕し、次いでＣＥＬＩＴＥ濾過剤の層で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、約２ｇのＮ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−Ｎ４−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−６−ペンチルピリジン−２，３，４−トリアミンを緑色の油状物として得た。
【０２７４】
パートＤ
パートＣからの材料（約３．４ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（０．８４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）溶液を１時間加熱還流し、周囲温度に冷却し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この材料を、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（４０＋Ｍカートリッジ、０％〜５％のジクロロメタン中メタノールを溶離液とする）によって精製して、油状物を得た。この油状物を、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（４０＋Ｍカートリッジ、７０％〜１００％のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする）によって精製して、１．６ｇの４−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−６−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オールを白色固体として得た。
【０２７５】
パートＥ
パートＤからの材料のトリフルオロ酢酸（７ｍＬ）溶液を周囲温度で２時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、５０％水酸化ナトリウムでｐＨを約１２に調整した。得られる懸濁液を１時間攪拌した。固体を濾過によって単離し、水で洗浄して、約１ｇの粗生成物を固体として得た。この材料を、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（４０＋Ｍカートリッジ、０％〜１０％のジクロロメタン中メタノールを溶離液とする）によって精製した後、アセトニトリルから再結晶化して、０．５６ｇの４−アミノ−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−６−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オールを結晶固体、融点１８８．０〜１８９．０℃として得た。Ｃ１６Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓの解析的計算値：Ｃ，５４．２１；Ｈ，７．３９；Ｎ，１５．８１。実測値：Ｃ，５４．０８；Ｈ，７．５１；Ｎ，１５．７７。
【０２７６】
（実施例１７）
４−アミノ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−６−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール
【０２７７】
【化５５】
2009507036.tif 000056
４−アミノ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−６−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オールは、パートＡの４−（メチルスルホニル）ブタン−１−アミンの代わりに２−（メチルスルホニル）エタン−１−アミンを使用しながら、実施例１６のパートＡからＥに記載の方法に従って調製した。粗生成物を自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（４０＋Ｍカートリッジ、０％〜１５％のジクロロメタン中メタノールを溶離液とする）によって精製した後、アセトニトリルから再結晶化して、０．６５ｇの４−アミノ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−６−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オールを結晶固体、融点２２３．０〜２２５．０℃として得た。Ｃ１４Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓの解析的計算値：Ｃ，５１．５１；Ｈ，６．７９；Ｎ，１７．１６。実測値：Ｃ，５１．８０；Ｈ，６．９５；Ｎ，１７．２０。
【０２７８】
（実施例１８）
４−アミノ−６−（２−エトキシエチル）−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール
【０２７９】
【化５６】
2009507036.tif 000057
パートＡ
３−エトキシプロピオン酸（３５．０ｇ、２９６ｍｍｏｌ）および１−（メチルスルホニル）ベンゾトリアゾール（５８．３ｇ、２９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５７．７ｍＬ、４１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を、窒素雰囲気中で終夜加熱還流した。翌朝、溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ  ＨＣｌ水溶液とに分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２回）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで１Ｌの２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出しながらシリカゲル充填物で濾過した。回転蒸発によって溶媒を除去すると、約６５ｇの１−（３−エトキシプロパノイル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾールが透明な淡黄色の油状物として得られたが、静置すると凝固した。１Ｈ  ＮＭＲによる分析では、追加の精製なしで先に進むのに十分な純度の生成物であることが示された。
【０２８０】
パートＢ
１Ｌ容丸底フラスコに水素化ナトリウム（６０％油中分散液１１．７ｇ、２９３ｍｍｏｌ）を装入した。水素化ナトリウムをヘキサン（２回）で洗浄し、次いでＴＨＦ（３００ｍＬ）をフラスコに加えた。次いで、窒素雰囲気中で、アセト酢酸エチル（３４．６ｇ、２６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を添加漏斗から滴下した。その時点で密集した白色の沈殿が生成した。１時間攪拌した後、１−（３−エトキシプロパノイル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（５８．３ｇ、２６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を添加漏斗から加えた。溶液は、均一に、次いで最終的に濁った黄色の混合物になった。この混合物を室温の窒素雰囲気中で終夜攪拌した。翌朝、塩化アンモニウム（４７．０ｇ、８７８ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム（１１．２ｍＬ）の脱イオン水（５０ｍＬ）溶液を加え、得られる溶液を２時間加熱還流した。次いで、揮発性溶媒を回転蒸発によって除去し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えて残りの水層をｐＨ４〜５に調整した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油状物とした。この材料を、３／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルでの吸引フィルタークロマトグラフィーによって精製して、４０．２ｇ（収率８０％）の５−エトキシ−３−オキソペンタン酸エチルを黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲによる分析にでは、先に進むのに十分な純度の材料であることが示された。
【０２８１】
パートＣ
５−エトキシ−３−オキソペンタン酸エチル（４０．２ｇ、２１４ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液に、酢酸アンモニウム（８２．３ｇ、１．０７ｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を室温で７２時間攪拌した。次いで、メタノールを回転蒸発によって除去し、残渣にクロロホルムを加えた。生成した白色の沈殿をフリットガラス漏斗での濾過によって除去し、濾液を水（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４１ｇの３−アミノ−５−エトキシペント−２−エン酸エチルを黄色の油状物として得た。この材料を１Ｈ  ＮＭＲによって分析すると、きれいな生成物であることが示され、これをそれ以上精製せずに持ち越した。
【０２８２】
パートＤ
３−アミノ−５−エトキシペント−２−エン酸エチル（４０．１ｇ、２１４ｍｍｏｌ）およびピリジン（２０．３ｇ、２５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、窒素雰囲気中でメチルマロニルクロリド（３２．２ｇ、２３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を添加漏斗から滴下した。加え終えた後直ちに、得られる混合物を室温に温め、窒素雰囲気中で終夜攪拌した。翌朝、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、約６２ｇの５−エトキシ−３−［（３−メトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノ］ペント−２−エン酸エチルを黄色の油状物として得た。この材料を１Ｈ  ＮＭＲによって分析すると、所望の生成物が特定されていない不純物と共に示された。この材料をそれ以上精製せずに持ち越した。
【０２８３】
パートＥ
１Ｌ容丸底フラスコに水素化ナトリウム（６０％油中分散液１７．１ｇ、４２８ｍｍｏｌ）を装入した。水素化ナトリウムをヘキサン（２回）で洗浄し、次いでＴＨＦ（４００ｍＬ）をフラスコに加えた。次いで、窒素雰囲気中で、５−エトキシ−３−［（３−メトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノ］ペント−２−エン酸エチル（６１．５ｇ、２１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を添加漏斗から滴下した。水素放出が明白になり、その後混合物が濃厚なゲルになった。追加のＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気中で４時間加熱還流した。次いで、反応液を室温に冷却し、メタノールを慎重に加えてクエンチした。次いで、混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを約４に調整した。この混合物をジクロロメタン（４×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固体を得た。この材料を１／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで摩砕して、２３．４ｇ（収率４３％）の２−（２−エトキシエチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルを淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲによって純度を確立した。
【０２８４】
パートＦ
パートＥからの材料（２３．４ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）を７０ｍＬの３Ｎ  ＨＣｌ水溶液に溶解させ、得られる溶液を２４時間加熱還流した。室温に冷却した後直ちに、水酸化アンモニウムを加えて溶液のｐＨを７に調整した。回転蒸発によって水を除去し、残渣にメタノールを加えた。混合物をＣＥＬＩＴＥ濾過剤の層で濾過し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、短いシリカゲル充填物の上部に載せた。所望の生成物を、１０〜３０％のＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ溶離液に勾配をつけて、このカラムを通してフラッシュした。これによって、２．７０ｇ（収率１６％）の６−（２−エトキシエチル）ピリジン−２，４−ジオールが淡黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲによって純度を確立した。
【０２８５】
パートＧ
パートＦからの材料（２．７０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解させ、硝酸（１．４ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。得られる暗色の溶液を８５℃の油浴で２時間加熱し、その間色が淡黄色から緑色になった。室温に冷却した後、溶液にトルエン（１５ｍＬ）を加え、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣をＭｅＯＨに溶解させ、水酸化アンモニウムを加えてｐＨを７〜８に調整した。溶液にシリカゲルを加え、溶媒を回転蒸発によって除去した。吸着された生成物を含むシリカゲルをシリカゲルカラムに装入し、生成物を、３／１〜１／１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの勾配をつけた溶媒系で溶出した。これによって、１．９３ｇ（収率５８％）の６−（２−エトキシエチル）−３−ニトロピリジン−２，４−ジオールが黄色の固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（２２９＝Ｍ＋Ｈ）および１Ｈ  ＮＭＲによって純度を確立した。
【０２８６】
パートＨ
６−（２−エトキシエチル）−３−ニトロピリジン−２，４−ジオール（２．４２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（３６．０ｍＬ、３８６ｍｍｏｌ）に溶解させ、得られる黄色の溶液を８０℃の油浴で加熱した。数時間かけて、溶液の色がゆっくりと暗色になった。ＰＯＣｌ３の大部分を回転蒸発によって除去し、水を慎重に加えて残渣をクエンチした。Ｎａ２ＣＯ３を加えてｐＨを９に調整し、次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗色の油状物とした。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（４／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶離液）によって精製すると、１．２３ｇ（収率４４％）の２，４−ジクロロ−６−（２−エトキシエチル）−３−ニトロピリジンがかすかに黄褐色の油状物として得られたが、これは１Ｈ  ＮＭＲ分析によるとまったく純粋であった。
【０２８７】
パートＩ
パートＨからの材料（１．２３ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解させ、４−（メチルスルホニル）ブタン−１−アミン（１．５４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６２ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を室温の窒素雰囲気中で終夜攪拌した。翌朝、溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油状物とした。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２〜３％のＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨの勾配溶離液）によって精製すると、１．１３ｇ（収率６４％）の２−クロロ−６−（２−エトキシエチル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−３−ニトロピリジン−４−アミンが濃厚な黄色の油状物として得られたが、これは１Ｈ  ＮＭＲ分析によると純粋であった。
【０２８８】
パートＪ
パートＩからの材料（１．１３ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．６２ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）およびジ−ｐ−メトキシベンジルアミン（１．１５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を窒素雰囲気中で終夜加熱還流した。翌朝、溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３飽和水溶液とに分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色の油状物とした。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２％のＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ溶離液）によって精製すると、８２０ｍｇ（収率４６％）の６−（２−エトキシエチル）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−Ｎ４−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−３−ニトロピリジン−２，４−ジアミンが濃厚な橙色の油状物として得られたが、これは１Ｈ  ＮＭＲ分析によると純粋であった。
【０２８９】
パートＫ
パートＪからの材料（８２０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を２：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１６２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（９３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液は直ちに黒色になり、若干の泡立ちを伴った。１時間後、反応液をＣＥＬＩＴＥ濾過剤で濾過し、濾過ケーキを追加のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。次いで、濾液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７６０ｍｇ（収率９７％）の６−（２−エトキシエチル）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−Ｎ４−［４−（メチルスルホニル）ブチル］ピリジン−２，３，４−トリアミンを透明な無色の油状物として得たが、１Ｈ  ＮＭＲ分析では、それ以上精製せずに先に進むのに十分な純度であることが示された。
【０２９０】
パートＬ
パートＫからの材料（７６０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（３２４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られる濃緑色の溶液を窒素雰囲気中で終夜加熱還流した。翌朝、溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２％のＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ溶離液）によって精製して、７２０ｍｇ（収率９１％）の４−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−６−（２−エトキシエチル）−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オールを濃厚な黄色の油状物として得たが、静置すると凝固した。１Ｈ  ＮＭＲ分析では、非常に純粋な生成物であることが示された。
【０２９１】
パートＭ
パートＬからの材料（７２０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１５ｍＬ）に溶解させ、得られる濃青紫色の溶液を室温で終夜攪拌した。翌朝、ＴＦＡを回転蒸発によって除去し、残渣を脱イオン水で希釈した。次いで、Ｎａ２ＣＯ３を加えてｐＨを８〜９に調整し、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）および３：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄褐色の固体とした。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４〜１０％のＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨの勾配溶離液）によって精製すると、２５０ｍｇ（収率５８％）の４−アミノ−６−（２−エトキシエチル）−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オールが白色固体、融点２０３〜２０６℃として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．２（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、５．６１（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ１５Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓの解析的計算値：Ｃ，５０．５４；Ｈ，６．７９；Ｎ，１５．７２。実測値：Ｃ，５０．４７；Ｈ，６．６８；Ｎ，１５．５７。
【０２９２】
（実施例１９）
４−アミノ−１−｛［３−（４−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−イル］メチル｝−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール
【０２９３】
【化５７】
2009507036.tif 000058
パートＡ
２−クロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロ−Ｎ−プロポ−２−イニルピリジン−４−アミン（１０．０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ、国際公開第ＷＯ２００６／０６５２８０号（Ｍｏｓｅｒら）の実施例１８を参照のこと）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に、ジ−ｐ−メトキシベンジルアミン（１６．１ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．７ｍＬ、６２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を５８時間加熱還流した。冷却した後直ちに、溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３飽和水溶液とに分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、蝋様の赤色固体を得た。シリカゲルでの吸引フィルタークロマトグラフィー（３／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶離液）によって精製すると、１８．５ｇ（収率９６％）のＮ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−５，６−ジメチル−３−ニトロ−Ｎ４−プロポ−２−イニルピリジン−２，４−ジアミンが鮮橙色の固体として得られたが、これは１Ｈ  ＮＭＲ分析によるとかなり純粋であった。
【０２９４】
パートＢ
Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−５，６−ジメチル−３−ニトロ−Ｎ４−プロポ−２−イニルピリジン−２，４−ジアミン（１１．５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を１：１のＥｔＯＨ／ＣＨ３ＣＮ混合物（３００ｍＬ）に溶解させ、亜ジチオン酸ナトリウム（２１．７ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の脱イオン水（１００ｍＬ）溶液を加えた。直ちに沈殿が生成し、得られる混合物を室温で４５分間攪拌した。次いで、ＣＥＬＩＴＥ濾過剤パッドでの濾過によって沈殿を除去し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。揮発性溶媒を回転蒸発によって除去し、残りの残渣をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥｔＯＡｃとに分配した。水相を追加のＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７．１３ｇ（収率６６％）のＮ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−５，６−ジメチル−Ｎ４−プロポ−２−イニルピリジン−２，３，４−トリアミンを黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲによる分析では、さらに精製することなく先に進むのに十分な純度の生成物であることが示された。
【０２９５】
ステップＣ
パートＢからの材料（７．１３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（４．０３ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を窒素雰囲気中で２４時間加熱還流した。冷却した後直ちに、溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ  ＨＣｌ水溶液とに分配した。その後有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色の固体とした。最初にシリカゲルでの吸引フィルタークロマトグラフィー（１／１のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２溶離液）によって精製すると、非極性の不純物が除去され、その後ＥｔＯＡｃから結晶化すると、さらに精製する必要のある追加の５ｇの材料と共に、１．５ｇの４−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−６，７−ジメチル−１−プロポ−２−イニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オールが白色の結晶固体として得られた。
【０２９６】
パートＤ
４−フルオロベンズアルデヒドオキシム（０．９７ｇ、７．０ｍｍｏｌ、国際公開第ＷＯ２００６／０６５２８０号（Ｍｏｓｅｒら）の実施例１１を参照のこと）のＤＭＦ（１４ｍＬ）溶液を氷／水浴で冷却した。Ｎ−クロロスクシンイミド（０．９３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。氷浴を取り外し、溶液を周囲温度で２時間攪拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、約１．２ｇの４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイル塩化物を淡黄色の固体として得た。
【０２９７】
パートＥ
パートＤからの材料（約７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２３ｍＬ）懸濁液を氷／水浴で冷却した。固体の４−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−６，７−ジメチル−１−プロポ−２−イニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール（１．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた後、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り外し、懸濁液を周囲温度で１８時間攪拌したが、それまでに溶液が得られた。反応液を塩化アンモニウム飽和水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、油状物を得た。この材料を自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（４０＋Ｍカートリッジ、２０〜６０％のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする）によって精製して、０．８４ｇの４−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−１−｛［３−（４−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−イル］メチル｝−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オールを得た。
【０２９８】
パートＦ
パートＥからの材料のトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）溶液を周囲温度で２時間攪拌した。反応液を水（２０ｍＬ）でクエンチすると、白色の沈殿が生成した。懸濁液のｐＨを５０％水酸化ナトリウム水溶液で約１３に調整した。混合物を１時間攪拌した。固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、次いで自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（４０＋Ｍカートリッジ、０〜１５％のジクロロメタン中メタノールを溶離液とする）によって精製して、固体を得た。固体をエタノール（６０ｍＬ）と合わせ、加熱還流した。混合物を冷ました。固体を濾過によって単離し、エタノールで洗浄し、次いで６５℃の真空中で乾燥させて、０．３ｇの４−アミノ−１−｛［３−（４−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−イル］メチル｝−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オールを結晶固体、融点２５０．０℃として得た。Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ５Ｏ２の解析的計算値：Ｃ，６１．１８；Ｈ，４．５６；Ｎ，１９．８２。実測値：Ｃ，６０．９９；Ｈ，４．６２；Ｎ，１９．５５。
【０２９９】
（実施例２０）
４−アミノ−６，７−ジメチル−１−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール
【０３００】
【化５８】
2009507036.tif 000059
パートＡ
アセトアルドキシム（０．４３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（０．９８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２２ｍＬ）溶液を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷まし、次いで水（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、０．４５ｇの塩化Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイルを透明な油状物として得た。
【０３０１】
パートＢ
パートＡからの材料（４．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液を氷／水浴で冷却した。固体の４−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−６，７−ジメチル−１−プロポ−２−イニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール（１．８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた後、トリエチルアミン（０．８２ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り外した。反応液を周囲温度で６８時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を油状物として得た。この材料を、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（４０＋Ｍカートリッジ、０％〜５％のジクロロメタン中メタノールを溶離液とする）によって精製して、０．５８ｇの４−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−６，７−ジメチル−１−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オールを白色固体として得た。
【０３０２】
パートＣ
パートＢからの材料のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。反応を水（２０ｍＬ）でクエンチした。ｐＨを５０％水酸化ナトリウム水溶液で約１４に調整し、次いで混合物を１Ｍ塩酸水溶液で中和した（ｐＨ７）。得られる懸濁液を１時間攪拌した。固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥させた。この材料を自動化されたフラッシュクロマトグラフィー（２５＋Ｍカートリッジ、５０％〜１００％のクロロホルム中ＣＭＡを溶離液とする）によって精製した後、メタノールから再結晶化して、０．１３ｇの４−アミノ−６，７−ジメチル−１−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オールを結晶固体、ｍｐ＞３００℃として得た。Ｃ１３Ｈ１５Ｎ５Ｏ２の解析的計算値：Ｃ，５７．１３；Ｈ，５．５３；Ｎ，２５．６３。実測値：Ｃ，５７．１５；Ｈ，５．７５；Ｎ，２５．８１。
【０３０３】
（実施例２１）
４−アミノ−６−ペンチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール
【０３０４】
【化５９】
2009507036.tif 000060
パートＡ
２，４−ジクロロ−３−ニトロ−６−ペンチルピリジン（１．１１ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を、トリエチルアミン（１．１７ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ）および（Ｄ）−（＋）−フェネチルアミン（５３６ｍＬ、４．２２ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で６時間攪拌した後、反応混合物を１時間かけて４０℃に加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を５０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、Ｈ２Ｏ（３回）およびブラインで順次洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３〜１５％のメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）／ヘキサン）にかけると、２−クロロ−３−ニトロ−６−ペンチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピリジン−４−アミン（７１５ｍｇ）が黄色のシロップとして得られた。
【０３０５】
パートＢ
２−クロロ−３−ニトロ−６−ペンチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピリジン−４−アミン（７１５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのトルエンに溶解させた溶液を、トリエチルアミン（０．５７ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）およびジ−ｐ−メトキシベンジルアミン（５８１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を５０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、Ｈ２Ｏおよびブラインで順次洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３〜１５％のＭＴＢＥ／ヘキサン）にかけると、Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−ニトロ−６−ペンチル−Ｎ４−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピリジン−２，４−ジアミン（１．１０ｇ）が濃黄色のシロップとして得られた。
【０３０６】
パートＣ
塩化Ｎｉ（ＩＩ）六水和物（２３０ｍｇ）を１０ｍＬのメタノールに溶解させた攪拌溶液を、ＮａＢＨ４（７４ｍｇ）で処理した。次いで、その攪拌溶液に、Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−ニトロ−６−ペンチル−Ｎ４−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピリジン−２，４−ジアミン（１．１０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２の１：１混合物１０ｍＬに溶解させた溶液を加えた。次いで、反応混合物が黄褐色から透明になるまで、追加の２０ｍｇずつのＮａＢＨ４（約８回分）を３０分間かけて加えた。薄層クロマトグラフィーによって、出発材料が完全に消費されたことが示された。次いで、反応混合物をＣＥＬＩＴＥ濾過剤の層で濾過した。濾過ケーキを追加のＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ、濾液を合わせて減圧下で濃縮した。次いで、得られる材料を、５〜１０％のメタノール／ＣＨＣｌ３で溶出しながら短いＳｉＯ２カラムで濾過して、Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−６−ペンチル−Ｎ４−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピリジン−２，３，４−トリアミン（９７９ｍｇ）を淡褐色の固体として得た。
【０３０７】
パートＤ
Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−６−ペンチル−Ｎ４−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピリジン−２，３，４−トリアミン（９７９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液を、カルボニルジイミダゾール（５９０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を加熱還流した。９０分後、反応混合物を追加分（２００ｍｇ）のカルボニルジイミダゾールで処理し、加熱を１時間続けた。反応混合物を冷却し、１０ｍＬのＨ２Ｏで処理した。１０分間攪拌した後、反応混合物を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機部分をＨ２Ｏおよびブラインで順次洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、紫色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけると、４−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−６−ペンチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール（９７７ｍｇ）が紫色のシロップとして得られた。
【０３０８】
パートＥ
４−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−６−ペンチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール（９７７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）に溶解させた溶液を終夜攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られる残渣を希ＮＨ４ＯＨとＣＨ２Ｃｌ２とに分配した。層を分離し、水性部分を２回分の追加のＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機部分を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜３５％のＣＭＡ／ＣＨＣｌ３）にかけると、表題化合物が得られ、これを１０ｍＬの熱アセトニトリルから結晶化してさらに精製した。結晶を濾過によって単離し、高真空中で乾燥させて、４−アミノ−６−ペンチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール（３４０ｍｇ）を桃色がかった結晶として得た。融点１４６．７〜１４７．７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２２〜７．３９（ｍ，５Ｈ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、５．７４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、２．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．１７〜１．２９（ｍ，４Ｈ）、０．８４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；↑１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５４．９、１５４．０、１４２．７、１３９．４、１３６．０、１２８．７、１２７．７、１２６．４、１０８．４、９６．５、５１．０、３８．４、３１．５、２９．８、２２．５、１７．８、１４．０；ＭＳｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏの解析的計算値：Ｃ，７０．３４；Ｈ，７．４６；Ｎ，１７．２７。実測値：Ｃ，７０．３０；Ｈ，７．５１；Ｎ，１７．２２。旋光度［α］＝−５８．６（ｃ＝１．３３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０３０９】
（実施例２２）
４−アミノ−６−ペンチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール
【０３１０】
【化６０】
2009507036.tif 000061
４−アミノ−６−ペンチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オールは、パートＡの（Ｄ）−（＋）−フェネチルアミンの代わりに（Ｌ）−（−）−フェネチルアミンを使用しながら、実施例２１のパートＡからＥに記載の方法に従って調製した。融点１４７．１〜１４８．０℃；Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏの解析的計算値：Ｃ，７０．３４；Ｈ，７．４６；Ｎ，１７．２７。実測値：Ｃ，７０．４１；Ｈ，７．５１；Ｎ，１７．４０。旋光度［α］＝＋６１．５（ｃ＝１．８２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０３１１】
（実施例２３）
４−アミノ−１−ベンジル−６−ブトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール
【０３１２】
【化６１】
2009507036.tif 000062
パートＡ
４−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（１．３０ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を、６．５ｍＬの濃硫酸に慎重に加えた。混合物を氷浴で冷却し、２．６ｍＬの発煙硝酸をピペットで滴下した。溶液を室温に温め、１時間攪拌し、次いで２６ｇの砕いた氷上に注ぐと、白色の沈殿が生成した。混合物を−１０℃で一晩保存した。ブフナー漏斗を使用する濾過によって白色の沈殿を収集し、氷冷水で洗浄し、真空中で乾燥させて、１．６６ｇの２，６−ジクロロ−４−ニトロアミノピリジンを得、これをさらに精製することなく先に進めた。
【０３１３】
パートＢ
２，６−ジクロロ−４−ニトロアミノピリジン（１．６６ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を１１ｍＬの濃硫酸に加え、得られる溶液を水蒸気浴で３０分間加熱した。室温に冷却した後、この溶液を２８ｇの砕いた氷上に注ぐと、黄褐色の沈殿が生成した。混合物を氷浴で冷却し、ｐＨ７に到達するまで濃水酸化アンモニウムを加えた。得られるスラリーを−１０℃で一晩保存した。ブフナー漏斗を使用する濾過によって沈殿を収集し、氷冷水で洗浄し、真空中で乾燥させて、４−アミノ−２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１．３０ｇ、収率７８％）を淡い黄褐色の固体として得た。
【０３１４】
パートＣ
パートＢからの４−アミノ−２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１．０８ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０９ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、ビス（４−メトキシベンジル）アミン（１．３４ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られる溶液を室温に温め、窒素雰囲気中で終夜攪拌した。溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン溶離液）によって精製して、Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−６−クロロ−３−ニトロピリジン−２，４−ジアミン（１．８２ｇ、収率８２％）を粘稠性の黄色の油状物として得たが、これは真空中で泡状になった。
【０３１５】
パートＤ
１−ブタノール（７ｍＬ）にナトリウム金属（２０７ｍｇ、９．００ｍｍｏｌ）を加えてナトリウムブトキシドを調製した。ナトリウム金属が完全に消費された後、得られる溶液を氷浴で冷却し、パートＣからのＮ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−６−クロロ−３−ニトロピリジン−２，４−ジアミン（１．２９ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加漏斗から滴下した。得られる溶液を８５℃の油浴で５時間加熱した。室温に冷却した後直ちに、希ＨＣｌ水溶液を加えて反応混合物をクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、赤色の油状物とした。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン溶離液）によって精製すると、Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−６−ブトキシ−３−ニトロピリジン−２，４−ジアミン（１．１４ｇ、収率８１％）が粘稠性の橙色の油状物として得られたが、これは真空中で泡状になった。
【０３１６】
パートＥ
パートＤからのＮ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−６−ブトキシ−３−ニトロピリジン−２，４−ジアミン（１．１０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を１：１のエタノール／アセトニトリル混合物４０ｍＬに溶解させ、ヒドロ亜硫酸ナトリウム、すなわちＮａ２Ｓ２Ｏ４（２．０５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液をピペットで加えると、白色の沈殿が生成した。混合物を室温で２時間攪拌し、その間橙色から黄色の呈色が消失した。次いで、混合物をＣＥＬＩＴＥ濾過剤のパッドで濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１×５０ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−６−ブトキシ−ピリジン−２，３，４−ジアミンを黄色の油状物として得た。この材料をさらに精製することなく先に進めた。
【０３１７】
パートＦ
パートＥからのＮ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−６−ブトキシ−ピリジン−２，３，４−ジアミン（１．０３ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４９６ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を窒素雰囲気中で終夜加熱還流した。溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２／１〜１／２のヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離液）によって精製すると、６−ブトキシ−４−［ジ（４−メトキシベンジル）アミノ］−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（６３０ｍｇ、２ステップで収率５８％）を淡いピンク色の油状物として得たが、これは真空中で泡状になった。
【０３１８】
パートＧ
パートＦからの６−ブトキシ−４−［ジ（４−メトキシベンジル）アミノ］−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（６３０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させ、固体の炭酸カリウム（２２５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、臭化ベンジル（２５７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液をピペットで加え、得られる溶液を、窒素雰囲気中にて８０℃の油浴で終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（４×２５ｍＬ）およびブライン（４×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２／１〜１／２のヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離液）によって精製すると、１−ベンジル−６−ブトキシ−４−［ジ（４−メトキシベンジル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール（８０ｍｇ、収率１１％）が黄褐色の油状物として得られた。
【０３１９】
パートＨ
パートＧからの１−ベンジル−６−ブトキシ−４−［ジ（４−メトキシベンジル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えて濃青紫色の溶液を生成し、これを室温で終夜攪拌した。ＴＦＡを回転蒸発によって除去し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈した。固体の炭酸ナトリウムを加えて、ｐＨを約８〜９に調整した。水層をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄褐色の固体を得た。黄褐色の固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６％のジクロロメタン中メタノール溶離液）によって精製して、４−アミノ−１−ベンジル−６−ブトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール（３０ｍｇ、収率６６％）を淡い黄褐色の固体、融点２０５〜２０８℃として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．４１（ｓ，１Ｈ）、７．４７〜７．２４（ｍ，５Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２０】
好例となる化合物
好例となる特定の化合物は、上記実施例に記載したものの一部を含めて、以下の式（Ｉａ）および以下の表に示すＲ１置換基を有し、表の各行は、式（Ｉａ）と組み合わされて、本発明の特定の実施形態となる。
【０３２１】
【化６２】
2009507036.tif 000063
【０３２２】
【表１】
2009507036.tif 000064
【０３２３】
本発明の化合物は、以下で記載する方法の１つを使用して試験したとき、ヒト細胞中でインターフェロンα、またはインターフェロンαと腫瘍壊死因子αの産生を誘発することによってサイトカイン生合成をモジュレートすることがわかった。
【０３２４】
ヒト細胞におけるサイトカイン誘発
ｉｎ  ｖｉｔｒｏヒト血液細胞系を使用して、サイトカイン誘発を評価する。活性は、Ｔｅｓｔｅｒｍａｎらの「Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ  ａｎｄ  Ｓ−２７６０９」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第５８巻、３６５〜３７２ページ（１９９５年９月）に記載されているような、培地中に分泌されるインターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）（それぞれＩＦＮ−αおよびＴＮＦ−α）の測定に基づく。
【０３２５】
培養のための血液細胞調製
健常人ドナーからの全血を、静脈穿刺によって、ＥＤＴＡを含むｖａｃｕｔａｉｎｅｒ管またはシリンジに収集した。ＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ−１０７７（Ｓｉｇｍａ、米国ミズーリ州セントルイス）またはＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国ニュージャージー州Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ）を使用する密度勾配遠心分離によって、全血から末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を分離する。血液をダルベッコリン酸緩衝溶液（ＤＰＢＳ）またはハンクス液（ＨＢＳＳ）で１：１希釈する。あるいは、全血を、密度勾配培地を含むＡｃｃｕｓｐｉｎ（Ｓｉｇｍａ）またはＬｅｕｃｏＳｅｐ（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｉｎｃ．、米国フロリダ州ロングウッド）遠心フリット管に入れる。ＰＢＭＣ層を収集し、ＤＰＢＳまたはＨＢＳＳで２回洗浄し、ＲＰＭＩ完全培地に４×１０６細胞／ｍＬで再懸濁する。このＰＢＭＣ懸濁液を、試験化合物を含有する等体積のＲＰＭＩ完全培地を含む９６ウェル平底無菌組織培養プレートに加える。
【０３２６】
化合物の調製
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化する。ＤＭＳＯ濃度は、培養ウェルに加えるための最終濃度１％を上回るべきでない。化合物は一般に、３０〜０．０１４μＭの範囲の濃度で試験する。対照には、培地のみの細胞サンプル、ＤＭＳＯのみ（化合物なし）の細胞サンプル、および基準化合物を加えた細胞サンプルが含まれる。
【０３２７】
インキュベート
試験化合物の溶液を、ＲＰＭＩ完全培地を含む最初のウェルに６０μＭで加え、そのウェルで３倍段階希釈を行う。次いで、等体積のＰＢＭＣ懸濁液をウェルに加え、試験化合物濃度を所望の範囲（通常は３０〜０．０１４μＭ）にする。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は２×１０６細胞／ｍＬとする。プレートに無菌のプラスチック製のふたをかぶせ、穏やかに混合し、次いで３７℃の５％二酸化炭素雰囲気中で１８〜２４時間インキュベートする。
【０３２８】
分離
インキュベートした後、プレートを４℃で１０分間、１０００ｒｐｍ（約２００×ｇ）で遠心分離する。無細胞の培養上清を除去し、無菌のポリプロピレン管に移す。サンプルは、分析するまで−３０〜−７０℃で保つ。サンプルのＩＦＮ−αをＥＬＩＳＡによって、ＴＮＦ−αをＩＧＥＮ／ＢｉｏＶｅｒｉｓアッセイによって分析する。
【０３２９】
インターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）の分析
ＩＦＮ−α濃度は、ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米国ニュージャージー州Ｐｉｓｃａｔａｗａｙのヒトマルチサブタイプ比色サンドイッチＥＬＩＳＡ（カタログ番号４１１０５）を用いて測定する。結果はｐｇ／ｍＬで示す。
【０３３０】
ＴＮＦ−α濃度は、ＯＲＩＧＥＮ  Ｍ−Ｓｅｒｉｅｓ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙによって測定し、以前にＩＧＥＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、米国メリーランド州ゲイサーズバーグとして知られていたＢｉｏＶｅｒｉｓ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＩＧＥＮ  Ｍ−８分析計で読み取る。イムノアッセイでは、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、米国カリフォルニア州カマリロの、ヒトＴＮＦ−α捕捉および検出抗体対（カタログ番号ＡＨＣ３４１９およびＡＨＣ３７１２）を使用する。結果はｐｇ／ｍＬで示す。
【０３３１】
アッセイデータおよび分析
アッセイの出力データは、全体として、化合物濃度（ｘ軸）に対するＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−αの濃度値（ｙ軸）からなる。
【０３３２】
データの分析は２ステップである。最初に、ＤＭＳＯ平均値（ＤＭＳＯ対照ウェル）または実験バックグラウンド（通常、ＩＦＮ−αでは２０ｐｇ／ｍＬ、ＴＮＦ−αでは４０ｐｇ／ｍＬ）の大きい方を各読みから差し引く。バックグラウンドを差し引いた結果としてマイナスの値が生じれば、読みを「＊」として報告し、確実に検出可能ではないと注をつける。その後の計算および統計では、「＊」をゼロとして扱う。次に、バックグラウンドを差し引いたすべての値に単一の調整比をかけて、実験間のばらつきを減少させる。調整比は、新たな実験での基準化合物の面積を、過去の６１件の実験（未調整の読み）に基づく期待基準化合物面積で割ったものである。これによって、用量反応曲線の形状を変えることなく、新たなデータの読み（ｙ軸）の基準化がなされる。使用する基準化合物は、２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許第５３５２７８４号、実施例９１）であり、期待面積は、過去６１件の実験の用量中央値の和である。
【０３３３】
所与の実験および化合物について、バックグラウンドを差し引き、基準調整した結果に基づき最小有効濃度値を算出する。最小有効濃度値（μモル濃度）は、試験したサイトカインに対して一定のサイトカイン濃度を超えて応答を誘発する、試験した化合物濃度の最低濃度である（通常、ＩＦＮ−αでは２０ｐｇ／ｍＬ、ＴＮＦ−αでは４０ｐｇ／ｍＬ）。最大応答は、その用量反応で産生されるサイトカイン（ｐｇ／ｍｌ）の最大量である。
【０３３４】
ヒト細胞におけるサイトカイン誘発
（高処理量スクリーニング）
上述のヒト細胞におけるサイトカイン誘発の試験法を、高処理量スクリーニング向けに以下のように変更した。
【０３３５】
培養のための血液細胞調製
健常人ドナーからの全血を、静脈穿刺によって、ＥＤＴＡを含むｖａｃｕｔａｉｎｅｒ管またはシリンジに収集した。ＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ−１０７７（Ｓｉｇｍａ、米国ミズーリ州セントルイス）またはＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国ニュージャージー州Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ）を使用する密度勾配遠心分離によって、全血から末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を分離する。全血を、密度勾配培地を含むＡｃｃｕｓｐｉｎ（Ｓｉｇｍａ）またはＬｅｕｃｏＳｅｐ（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｉｎｃ．、米国フロリダ州ロングウッド）遠心フリット管に入れる。ＰＢＭＣ層を収集し、ＤＰＢＳまたはＨＢＳＳで２回洗浄し、ＲＰＭＩ完全培地に４×１０６細胞／ｍＬで再懸濁する（最終細胞密度の２倍）。このＰＢＭＣ懸濁液を、９６ウェル平底無菌組織培養プレートに加える。
【０３３６】
化合物の調製
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化する。化合物は一般に、３０〜０．０１４μＭの範囲の濃度で試験する。各プレートにおいて、対照には、培地のみの細胞サンプル、ＤＭＳＯのみ（化合物なし）の細胞サンプル、および基準化合物の２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許第５３５２７８４号、実施例９１）を加えた細胞サンプルが含まれる。試験化合物の溶液を、計量プレートの最初のウェルに７．５ｍＭで加え、その後の７段階のＤＭＳＯ中濃度については３倍段階希釈を行う。次いで、最終化合物濃度を、試験する最終濃度範囲の２倍（６０〜０．０２８μＭ）にするために、その試験化合物希釈物にＲＰＭＩ完全培地を加える。
【０３３７】
インキュベート
次いで、化合物溶液を、ＰＢＭＣ懸濁液を含むウェルに加え、試験化合物濃度を所望の範囲（通常は３０〜０．０１４μＭ）にし、ＤＭＳＯ濃度を０．４％にする。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は、２×１０６細胞／ｍＬとする。プレートに無菌のプラスチック製のふたをかぶせ、穏やかに混合し、次いで３７℃の５％二酸化炭素雰囲気中で１８〜２４時間インキュベートする。
【０３３８】
分離
インキュベートした後、プレートを４℃で１０分間、１０００ｒｐｍ（約２００ｇ）で遠心分離する。４−ｐｌｅｘ  Ｈｕｍａｎ  Ｐａｎｅｌ  ＭＳＤＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ９６ウェルプレートを、ＭｅｓｏＳｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｉｎｃ．（ＭＳＤ、米国メリーランド州ゲイサーズバーグ）による適切な捕捉抗体で予めコートする。無細胞の培養上清を除去し、ＭＳＤプレートに移す。分析まで−３０〜−７０℃で維持しておくこともできるが、通常は新鮮なサンプルを試験する。
【０３３９】
インターフェロンαおよび腫瘍壊死因子αの分析
ＭＳＤ  ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴプレートは、各ウェル内に、特定のスポットに予めコートされているヒトＴＮＦ−αおよびヒトＩＦＮ−αの捕捉抗体を含んでいる。各ウェルは、４箇所のスポット、すなわち、１箇所のヒトＴＮＦ−α捕捉抗体（ＭＳＤ）スポット、１箇所のヒトＩＦＮ−α捕捉抗体（ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米国ニュージャージー州Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ）スポット、および２箇所の不活性なウシ血清アルブミンスポットを含む。ヒトＴＮＦ−α捕捉および検出抗体対は、ＭｅｓｏＳｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙからのものである。ヒトＩＦＮ−αマルチサブタイプ抗体（ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、ＩＦＮ−αＦ（ＩＦＮＡ２１）を除くすべてのＩＦＮ−αサブタイプを捕捉する。標準物質は、組換え型のヒトＴＮＦ−α（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国ミネソタ州ミネアポリス）およびＩＦＮ−α（ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）からなる。サンプルおよび別個の標準物質を分析時に各ＭＳＤプレートに加える。２種のヒトＩＦＮ−α検出抗体（カタログ番号２１１１２および２１１００、ＰＢＬ）を互いに２対１の比（重量：重量）で使用して、ＩＦＮ−α濃度を測定する。サイトカインに特異的な検出抗体をＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ試薬（ＭＳＤ）で標識する。ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ標識された検出抗体をウェルに加えた後、ＭＳＤのＳＥＣＴＯＲ  ＨＴＳ  ＲＥＡＤＥＲを使用して各ウェルの電気化学発光レベルを読む。既知のサイトカイン標準物質を用いて算出した結果をｐｇ／ｍＬで示す。
【０３４０】
アッセイデータおよび分析
アッセイの出力データは、全体として、化合物濃度（ｘ軸）に対するＴＮＦ−αまたはＩＦＮ−αの濃度値（ｙ軸）からなる。
【０３４１】
同じ実験内の関連するプレート間のばらつきを減少させる意図で、所与の実験内でプレートワイズな基準化を実施する。最初に、中央値ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ対照ウェル）または実験バックグラウンド（通常、ＩＦＮ−αでは２０ｐｇ／ｍＬ、ＴＮＦ−αでは４０ｐｇ／ｍＬ）の大きい方を各読みから差し引く。バックグラウンドを差し引いた結果として生じる場合のあるマイナスの値は、ゼロに設定する。所与の実験内の各プレートは、対照になる基準化合物を含む。この対照を使用して、このアッセイのすべてのプレートの期待曲線下面積中央値を算出する。各プレートについて、プレートワイズ換算係数を、特定のプレートの基準化合物面積対、実験全体の期待面積中央値の比として算出する。次いで、すべてのプレートについて、各プレートからのデータにプレートワイズ換算係数をかける。（両方のサイトカインＩＦＮ−α、ＴＮＦ−αについて）０．５〜２．０の間の換算係数を有するプレートからのデータのみを報告する。上述の間隔外の換算係数を有するプレートからのデータは、上述の間隔内の換算係数を示すまで再試験する。上記方法では、曲線の形状を変更することなくｙ値が基準化される。使用する基準化合物は、２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許第５３５２７８４号、実施例９１）である。期待面積中央値は、所与の実験の一部であるすべてのプレートの面積中央値である。
【０３４２】
第二の基準化を実施して、（複数の実験での）実験間のばらつきを減少させることもできる。バックグラウンドを差し引いたすべての値に、単一の調整比をかけて、実験間のばらつきを減少させる。調整比は、新たな実験の基準化合物の面積を、以前の実験（未調整の読み）の平均に基づくその基準化合物の期待面積で割ったものである。これによって、用量反応曲線の形状を変えることなく、新たなデータの読み（ｙ軸）が基準化される。使用する基準化合物は、２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許第５３５２７８４号、実施例９１）であり、期待面積は、以前の実験の平均からの用量中央値の和である。
【０３４３】
所与の実験および化合物について、バックグラウンドを差し引き、基準調整した結果に基づき最小有効濃度値を算出する。最小有効濃度値（μモル濃度）は、試験したサイトカインに対して一定のサイトカイン濃度を超えて応答を誘発する、試験した化合物濃度の最低濃度である（通常、ＩＦＮ−αでは２０ｐｇ／ｍＬ、ＴＮＦ−αでは４０ｐｇ／ｍＬ）。最大応答は、その用量反応で産生されるサイトカイン（ｐｇ／ｍｌ）の最大量である。
【０３４４】
本明細書で引用する特許、特許文書、および出版物の完全な開示は、それぞれが個々に援用されるかのごとくその全体が参照により援用される。本発明の範囲および精神から逸脱することのない、本発明に対する様々な改変および変更は、当業者に明白となろう。本発明は、本明細書に記載の例示的な実施形態および実施例によって過度に限定されるものでなく、またそのような実施例および実施形態は、例として示すにすぎず、本発明の範囲は、次のとおり本明細書に記載の特許請求の範囲によってのみ限定されるものであることを理解されたい。
【国際調査報告】
2009507036.tif 000082
2009507036.tif 000083
2009507036.tif 000084
2009507036.tif 000085