(57)【要約】明細書中で開示される本発明は、一般に、心房細動（ＡＦ）を治療または予防するのに有用な化合物および方法に関する。いくつかの実施形態は、ＡＦの治療方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする対象に対して治療有効量のｐ３８阻害剤化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、該方法は、さらに、心房細動に罹患している、またはその発現の危険にさらされている対象を識別することをさらに含む。好ましくは、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、治療有効量のｐ３８阻害剤化合物は、細動を予防、抑制、阻害、および／または終結する。いくつかの実施形態において、治療有効量のｐ３８阻害剤化合物は、正常な洞調律を回復する。
2009513713.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする対象における心房細動の治療方法であって、該対象に対して治療有効量のｐ３８阻害剤化合物を投与することを含む方法。
【請求項２】
前記対象がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、低効力ｐ３８阻害剤化合物である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記低効力ｐ３８阻害剤化合物が、ｐ３８  ＭＡＰＫの阻害に関して、約１００μＭ〜約１０００μＭの範囲のＩＣ５０を示す、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記治療有効量が、ｐ３８  ＭＡＰＫの阻害に関するＩＣ３０未満の血中または血清中またはその他の体液中濃度を生じさせる、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記治療有効量が、前記対象において望ましくない副作用を引き起こす量の５０％未満である、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記ｐ３８阻害剤化合物の前記治療有効量が、前記細動を抑制する、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記ｐ３８阻害剤化合物の前記治療有効量が、前記細動を阻害する、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記ｐ３８阻害剤化合物の前記治療有効量が、前記細動を終結させる、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記ｐ３８阻害剤化合物の前記治療有効量が、正常な洞調律を回復する、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記ｐ３８阻害剤が、実質上、血行動態的効果を欠く、請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、ピルフェニドンである、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、本明細書に開示の表１中の化合物１から２３から選択される、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、部類Ｉａ
【化１】
2009513713.tif 000018
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ニトロアルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ＣＯ−ウロナイド、ＣＯ−単糖、ＣＯ−オリゴ糖、およびＣＯ−多糖からなる群から独立に選択され、かつ
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、Ｈ、ハロ、アルコキシ、およびヒドロキシからなる群から独立に選択される］のものである、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、部類Ｉａの化合物の代謝産物、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、部類Ｉｂ
【化２】
2009513713.tif 000019
［式中、
Ｘ３は、Ｈ、ハロゲン、およびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ＣＯ−ウロナイド、ＣＯ−単糖、ＣＯ−オリゴ糖、およびＣＯ−多糖からなる群から選択され、かつ
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、およびＯＨからなる群から選択される］のものである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、部類Ｉｃ
【化３】
2009513713.tif 000020
［式中、
Ｘ３は、Ｈ、Ｆ、およびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−グルコロニド、ＣＨ３、およびＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、かつ
Ｒ４は、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
但し、Ｒ４およびＸ３がＨの場合、Ｒ２はＣＨ３ではない］のものである、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、下位部類ＩＩ
【化４】
2009513713.tif 000021
［式中、
Ｘ３は、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−グルコロニド、ＣＨ３、およびＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、かつ
Ｒ４は、ＨおよびＯＨからなる群から選択される］のものである、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、下位部類ＩＩＩ
【化５】
2009513713.tif 000022
［式中、
Ｘ３は、Ｈ、Ｆ、およびＯＨからなる群から選択され、かつ
Ｒ２は、ＨおよびＣＦ３からなる群から選択される］のものである、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、下位部類ＩＶ
【化６】
2009513713.tif 000023
［式中、Ｘ３は、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ニトロアルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、置換フェニル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ＣＯ−ウロナイド、ＣＯ−単糖、ＣＯ−オリゴ糖、およびＣＯ−多糖からなる群から選択される］のものである、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、下位部類Ｖ
【化７】
2009513713.tif 000024
［式中、Ｘ３は、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ニトロアルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、置換フェニル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ＣＯ−ウロナイド、ＣＯ−単糖、ＣＯ−オリゴ糖、およびＣＯ−多糖からなる群から選択される］のものである、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、部類ＶＩ
【化８】
2009513713.tif 000025
［式中、
Ａｒは、ピリジニルまたはフェニルであり、
Ｚは、ＯまたはＳであり、
Ｘ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、またはＯＣＨ３であり、
Ｒ２は、メチル、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−グルコシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチルメトキシル、メチルヒドロキシル、またはフェニルであり、かつ
Ｒ４は、Ｈまたはヒドロキシルであり、
但し、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ＺがＯであり、Ｒ４がＨであり、かつＡｒがフェニルである場合には、該フェニルは、４’の位置が、Ｈ、Ｆ、またはＯＨで、単独では置換されない］のものである、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記投与が、前記ｐ３８阻害剤化合物を薬学上許容される担体と組み合わせて投与することを含む、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記投与が、前記ｐ３８阻害剤化合物を経口で投与することを含む、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記投与が、錠剤またはカプセルを投与することを含み、該錠剤またはカプセルが、前記ｐ３８阻害剤化合物を含む、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記投与が、前記対象に対して１日に１回以上、１つ以上の前記錠剤またはカプセルを投与することを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記投与が、前記対象に対して１日に２回、１つ以上の前記カプセルを投与することを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記投与が、前記対象に対して１日に３回、１つ以上の前記カプセルを投与することを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記投与が、前記ｐ３８阻害剤化合物を約１００〜約４００ｍｇの用量で提供することを含む、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記投与が、前記ｐ３８阻害剤化合物を、該ｐ３８阻害剤化合物の毎日の摂取量が約８００〜約４０００ｍｇ／日であるように投与することを含む、請求項１から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記投与が、前記ｐ３８阻害剤化合物を、該ｐ３８阻害剤化合物の毎日の摂取量が約１２００ｍｇ／日以上であるように投与することを含む、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
心房細動の発症に苦しむまたはその危険にさらされている対象を識別することをさらに含む、請求項１から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
それを必要とする対象における不整脈の予防方法であって、該対象に対してｐ３８阻害剤化合物を、該不整脈を予防するのに有効な量で投与することを含む方法。
【請求項３４】
前記不整脈が、心房細動である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記対象がヒトである、請求項３３または３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、低効力ｐ３８阻害剤化合物である、請求項３３から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記低効力ｐ３８阻害剤化合物が、ｐ３８  ＭＡＰＫの阻害に関して、約１００μＭ〜約１０００μＭの範囲のＩＣ５０を示す、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記治療有効量が、ｐ３８  ＭＡＰＫの阻害に関するＩＣ３０未満の血中または血清中またはその他の体液中濃度を生じさせる、請求項３３から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記治療有効量が、前記対象において望ましくない副作用を引き起こす量の５０％未満である、請求項３３から３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
前記ｐ３８阻害剤が、実質上、血行動態的効果を欠く、請求項３３から３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、ピルフェニドンである、請求項３３から４０のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、本明細書に開示の表１中の化合物１から２３から選択される、請求項３３から４１のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、部類Ｉａ
【化９】
2009513713.tif 000026
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ニトロアルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ＣＯ−ウロナイド、ＣＯ−単糖、ＣＯ−オリゴ糖、およびＣＯ−多糖からなる群から独立に選択され、かつ
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、Ｈ、ハロ、アルコキシ、およびヒドロキシからなる群から独立に選択される］のものである、請求項３３から４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、部類Ｉａの化合物の代謝産物、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、部類Ｉｂ
【化１０】
2009513713.tif 000027
［式中、
Ｘ３は、Ｈ、ハロゲン、およびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ＣＯ−ウロナイド、ＣＯ−単糖、ＣＯ−オリゴ糖、およびＣＯ−多糖からなる群から選択され、かつ
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、およびＯＨからなる群から選択される］のものである、請求項３３から４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、部類Ｉｃ
【化１１】
2009513713.tif 000028
［式中、
Ｘ３は、Ｈ、Ｆ、およびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−グルコロニド、ＣＨ３、およびＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、かつ
Ｒ４は、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
但し、Ｒ４およびＸ３がＨの場合、Ｒ２はＣＨ３ではない］のものである、請求項３３から４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、下位部類ＩＩ
【化１２】
2009513713.tif 000029
［式中、
Ｘ３は、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−グルコロニド、ＣＨ３、およびＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、かつ
Ｒ４は、ＨおよびＯＨからなる群から選択される］のものである、請求項３３から４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、下位部類ＩＩＩ
【化１３】
2009513713.tif 000030
［式中、
Ｘ３は、Ｈ、Ｆ、およびＯＨからなる群から選択され、かつ
Ｒ２は、ＨおよびＣＦ３からなる群から選択される］のものである、請求項３３から４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、下位部類ＩＶ
【化１４】
2009513713.tif 000031
［式中、Ｘ３は、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ニトロアルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、置換フェニル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ＣＯ−ウロナイド、ＣＯ−単糖、ＣＯ−オリゴ糖、およびＣＯ−多糖からなる群から選択される］のものである、請求項３３から４２のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、下位部類Ｖ
【化１５】
2009513713.tif 000032
［式中、Ｘ３は、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ニトロアルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、置換フェニル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ＣＯ−ウロナイド、ＣＯ−単糖、ＣＯ−オリゴ糖、およびＣＯ−多糖からなる群から選択される］のものである、請求項３３から４２のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、部類ＶＩ
【化１６】
2009513713.tif 000033
［式中、
Ａｒは、ピリジニルまたはフェニルであり、
Ｚは、ＯまたはＳであり、
Ｘ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、またはＯＣＨ３であり、
Ｒ２は、メチル、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−グルコシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチルメトキシル、メチルヒドロキシル、またはフェニルであり、かつ
Ｒ４は、Ｈまたはヒドロキシルであり、
但し、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ＺがＯであり、Ｒ４がＨであり、かつＡｒがフェニルである場合には、該フェニルは、４’の位置が、Ｈ、Ｆ、またはＯＨで、単独では置換されない］のものである、請求項３３から４２のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
前記投与が、前記ｐ３８阻害剤化合物を薬学上許容される担体と組み合わせて投与することを含む、請求項３３から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記投与が、前記ｐ３８阻害剤化合物を経口で投与することを含む、請求項３３から５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記投与が、錠剤またはカプセルを投与することを含み、該錠剤またはカプセルが、前記ｐ３８阻害剤化合物を含む、請求項３３から５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記投与が、前記対象に対して１日に１回以上、１つ以上の前記錠剤またはカプセルを投与することを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記投与が、前記対象に対して１日に２回、１つ以上の前記カプセルを投与することを含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記投与が、前記対象に対して１日に３回、１つ以上の前記カプセルを投与することを含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記投与が、前記ｐ３８阻害剤化合物を約１００〜約４００ｍｇの用量で提供することを含む、請求項３３〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記投与が、前記ｐ３８阻害剤化合物を、該ｐ３８阻害剤化合物の毎日の摂取量が約８００〜約４０００ｍｇ／日であるように投与することを含む、請求項３３から５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記投与が、前記ｐ３８阻害剤化合物を、該ｐ３８阻害剤化合物の毎日の摂取量が約１２００ｍｇ／日以上であるように投与することを含む、請求項３３から５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
不整脈の危険にさらされているまたは不整脈を経験している不整脈対象を識別することをさらに含む、請求項３３から６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
心臓障害を有する対象における心房細動の予防方法であって、対象に対して治療有効量のｐ３８阻害剤化合物を投与することを含む方法。
【請求項６３】
前記対象がヒトである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、低効力ｐ３８阻害剤化合物である、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記低効力ｐ３８阻害剤化合物が、ｐ３８  ＭＡＰＫの阻害に関して、約１００μＭ〜約１０００μＭの範囲のＩＣ５０を示す、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記治療有効量が、ｐ３８  ＭＡＰＫの阻害に関するＩＣ３０未満の血中または血清中またはその他の体液中濃度を生じさせる、請求項６２から６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記治療有効量が、前記対象において望ましくない副作用を引き起こす量の５０％未満である、請求項６２から６６のいずれかに記載の方法。
【請求項６８】
前記ｐ３８阻害剤が、実質上、血行動態的効果を欠く、請求項６２から６７のいずれかに記載の方法。
【請求項６９】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、ピルフェニドンである、請求項６２から６８のいずれかに記載の方法。
【請求項７０】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、本明細書に開示の表１中の化合物１から２３から選択される、請求項６２から６８のいずれかに記載の方法。
【請求項７１】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、部類Ｉａ
【化１７】
2009513713.tif 000034
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ニトロアルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ＣＯ−ウロナイド、ＣＯ−単糖、ＣＯ−オリゴ糖、およびＣＯ−多糖からなる群から独立に選択され、かつ
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、Ｈ、ハロ、アルコキシ、およびヒドロキシからなる群から独立に選択される］のものである、請求項６２から６８のいずれかに記載の方法。
【請求項７２】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、部類Ｉａの化合物の代謝産物、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、部類Ｉｂ
【化１８】
2009513713.tif 000035
［式中、
Ｘ３は、Ｈ、ハロゲン、およびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ＣＯ−ウロナイド、ＣＯ−単糖、ＣＯ−オリゴ糖、およびＣＯ−多糖からなる群から選択され、かつ
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、およびＯＨからなる群から選択される］のものである、請求項６２から６８のいずれかに記載の方法。
【請求項７４】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、部類Ｉｃ
【化１９】
2009513713.tif 000036
［式中、
Ｘ３は、Ｈ、Ｆ、およびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−グルコロニド、ＣＨ３、およびＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、かつ
Ｒ４は、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
但し、Ｒ４およびＸ３がＨの場合、Ｒ２はＣＨ３ではない］のものである、請求項６２から６８のいずれかに記載の方法。
【請求項７５】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、下位部類ＩＩ
【化２０】
2009513713.tif 000037
［式中、
Ｘ３は、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−グルコロニド、ＣＨ３、およびＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、かつ
Ｒ４は、ＨおよびＯＨからなる群から選択される］のものである、請求項６２から６８のいずれかに記載の方法。
【請求項７６】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、下位部類ＩＩＩ
【化２１】
2009513713.tif 000038
［式中、
Ｘ３は、Ｈ、Ｆ、およびＯＨからなる群から選択され、かつ
Ｒ２は、ＨおよびＣＦ３からなる群から選択される］のものである、請求項６２から６８のいずれかに記載の方法。
【請求項７７】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、下位部類ＩＶ
【化２２】
2009513713.tif 000039
［式中、Ｘ３は、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ニトロアルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、置換フェニル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ＣＯ−ウロナイド、ＣＯ−単糖、ＣＯ−オリゴ糖、およびＣＯ−多糖からなる群から選択される］のものである、請求項６２から６８のいずれかに記載の方法。
【請求項７８】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、下位部類Ｖ
【化２３】
2009513713.tif 000040
［式中、Ｘ３は、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ニトロアルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、置換フェニル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ＣＯ−ウロナイド、ＣＯ−単糖、ＣＯ−オリゴ糖、およびＣＯ−多糖からなる群から選択される］のものである、請求項６２から６８のいずれかに記載の方法。
【請求項７９】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、部類ＶＩ
【化２４】
2009513713.tif 000041
［式中、
Ａｒは、ピリジニルまたはフェニルであり、
Ｚは、ＯまたはＳであり、
Ｘ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、またはＯＣＨ３であり、
Ｒ２は、メチル、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−グルコシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチルメトキシル、メチルヒドロキシル、またはフェニルであり、かつ
Ｒ４は、Ｈまたはヒドロキシルであり、
但し、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ＺがＯであり、Ｒ４がＨであり、かつＡｒがフェニルである場合には、該フェニルは、４’の位置が、Ｈ、Ｆ、またはＯＨで、単独では置換されない］のものである、請求項６２から６８のいずれかに記載の方法。
【請求項８０】
前記投与が、前記ｐ３８阻害剤化合物を薬学上許容される担体と組み合わせて投与することを含む、請求項６２から７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
前記投与が、前記ｐ３８阻害剤化合物を経口で投与することを含む、請求項６２から８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記投与が、錠剤またはカプセルを投与することを含み、該錠剤またはカプセルが、前記ｐ３８阻害剤化合物を含む、請求項６２から８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
前記投与が、前記対象に対して１日に１回以上、１つ以上の前記錠剤またはカプセルを投与することを含む、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記投与が、前記対象に対して１日に２回、１つ以上の前記カプセルを投与することを含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記投与が、前記対象に対して１日に３回、１つ以上の前記カプセルを投与することを含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
前記投与が、前記ｐ３８阻害剤化合物を約１００〜約４００ｍｇの用量で提供することを含む、請求項６２から８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
前記投与が、前記ｐ３８阻害剤化合物を、該ｐ３８阻害剤化合物の毎日の摂取量が約８００〜約４０００ｍｇ／日であるように投与することを含む、請求項６２から８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
前記投与が、前記ｐ３８阻害剤化合物を、該ｐ３８阻害剤化合物の毎日の摂取量が約１２００ｍｇ／日以上であるように投与することを含む、請求項６２から８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
心臓障害を患う対象を識別することをさらに含む、請求項６２から８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
それを必要とする対象における心房線維化の予防方法であって、該対象に対して治療有効量のｐ３８阻害剤化合物を投与することを含む方法。
【請求項９１】
前記対象がヒトである、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、低効力ｐ３８阻害剤化合物である、請求項９０または９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記低効力ｐ３８阻害剤化合物が、ｐ３８  ＭＡＰＫの阻害に関して、約１００μＭ〜約１０００μＭの範囲のＩＣ５０を示す、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記治療有効量が、ｐ３８  ＭＡＰＫの阻害に関するＩＣ３０未満の血中または血清中またはその他の体液中濃度を生じさせる、請求項９０〜９３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
前記治療有効量が、前記対象において望ましくない副作用を引き起こす量の５０％未満である、請求項９０〜９４のいずれかに記載の方法。
【請求項９６】
前記ｐ３８阻害剤が、実質上、血行動態的効果を欠く、請求項９０〜９５のいずれかに記載の方法。
【請求項９７】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、ピルフェニドンである、請求項９０から９６のいずれかに記載の方法。
【請求項９８】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、本明細書に開示の表１中の化合物１〜２３から選択される、請求項９０から９６のいずれかに記載の方法。
【請求項９９】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、部類Ｉａ
【化２５】
2009513713.tif 000042
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ニトロアルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ＣＯ−ウロナイド、ＣＯ−単糖、ＣＯ−オリゴ糖、およびＣＯ−多糖からなる群から独立に選択され、かつ
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、Ｈ、ハロ、アルコキシ、およびヒドロキシからなる群から独立に選択される］のものである、請求項９０から９６のいずれかに記載の方法。
【請求項１００】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、部類Ｉａの化合物の代謝産物、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグである、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、部類Ｉｂ
【化２６】
2009513713.tif 000043
［式中、
Ｘ３は、Ｈ、ハロゲン、およびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ＣＯ−ウロナイド、ＣＯ−単糖、ＣＯ−オリゴ糖、およびＣＯ−多糖からなる群から選択され、かつ
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、およびＯＨからなる群から選択される］のものである、請求項９０から９６のいずれかに記載の方法。
【請求項１０２】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、部類Ｉｃ
【化２７】
2009513713.tif 000044
［式中、
Ｘ３は、Ｈ、Ｆ、およびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−グルコロニド、ＣＨ３、およびＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、かつ
Ｒ４は、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
但し、Ｒ４およびＸ３がＨの場合、Ｒ２はＣＨ３ではない］のものである、請求項９０から９６のいずれかに記載の方法。
【請求項１０３】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、下位部類ＩＩ
【化２８】
2009513713.tif 000045
［式中、
Ｘ３は、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−グルコロニド、ＣＨ３、およびＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、かつ
Ｒ４は、ＨおよびＯＨからなる群から選択される］のものである、請求項９０から９６のいずれかに記載の方法。
【請求項１０４】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、下位部類ＩＩＩ
【化２９】
2009513713.tif 000046
［式中、
Ｘ３は、Ｈ、Ｆ、およびＯＨからなる群から選択され、かつ
Ｒ２は、ＨおよびＣＦ３からなる群から選択される］のものである、請求項９０から９６のいずれかに記載の方法。
【請求項１０５】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、下位部類ＩＶ
【化３０】
2009513713.tif 000047
［式中、Ｘ３は、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ニトロアルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、置換フェニル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ＣＯ−ウロナイド、ＣＯ−単糖、ＣＯ−オリゴ糖、およびＣＯ−多糖からなる群から選択される］のものである、請求項９０から９６のいずれかに記載の方法。
【請求項１０６】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、下位部類Ｖ
【化３１】
2009513713.tif 000048
［式中、Ｘ３は、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ニトロアルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、置換フェニル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ＣＯ−ウロナイド、ＣＯ−単糖、ＣＯ−オリゴ糖、およびＣＯ−多糖からなる群から選択される］のものである、請求項９０から９６のいずれかに記載の方法。
【請求項１０７】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、部類ＶＩ
【化３２】
2009513713.tif 000049
［式中、
Ａｒは、ピリジニルまたはフェニルであり、
Ｚは、ＯまたはＳであり、
Ｘ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、またはＯＣＨ３であり、
Ｒ２は、メチル、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−グルコシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチルメトキシル、メチルヒドロキシル、またはフェニルであり、かつ
Ｒ４は、Ｈまたはヒドロキシルであり、
但し、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ＺがＯであり、Ｒ４がＨであり、かつＡｒがフェニルである場合には、該フェニルは、４’の位置が、Ｈ、Ｆ、またはＯＨで、単独では置換されない］のものである、請求項９０から９６のいずれかに記載の方法。
【請求項１０８】
前記投与が、前記ｐ３８阻害剤化合物を薬学上許容される担体と組み合わせて投与することを含む、請求項９０から１０７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０９】
前記投与が、前記ｐ３８阻害剤化合物を経口で投与することを含む、請求項９０から１０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１０】
前記投与が、錠剤またはカプセルを投与することを含み、該錠剤またはカプセルが、前記ｐ３８阻害剤化合物を含む、請求項９０から１０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１１】
前記投与が、前記対象に対して１日に１回以上、１つ以上の前記錠剤またはカプセルを投与することを含む、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
前記投与が、前記対象に対して１日に２回、１つ以上の前記カプセルを投与することを含む、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
前記投与が、前記対象に対して１日に３回、１つ以上の前記カプセルを投与することを含む、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１４】
前記投与が、前記ｐ３８阻害剤化合物を約１００〜約４００ｍｇの用量で提供することを含む、請求項９０から１１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１５】
前記投与が、前記ｐ３８阻害剤化合物を、該ｐ３８阻害剤化合物の毎日の摂取量が約８００〜約４０００ｍｇ／日であるように投与することを含む、請求項９０から１１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１６】
前記投与が、前記ｐ３８阻害剤化合物を、該ｐ３８阻害剤化合物の毎日の摂取量が約１２００ｍｇ／日以上であるように投与することを含む、請求項９０から１１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１７】
心房細動を患う対象を識別することをさらに含む、請求項９０から１１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１８】
有効治療量または有効抑制量のｐ３８阻害剤化合物を含有する、心房細動を治療または抑制するための医薬組成物。
【請求項１１９】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、低効力ｐ３８阻害剤化合物である、請求項１１８に記載の組成物。
【請求項１２０】
前記低効力ｐ３８阻害剤化合物が、ｐ３８  ＭＡＰＫの阻害に関して、約１００μＭ〜約１０００μＭの範囲のＩＣ５０を示す、請求項１１９に記載の組成物。
【請求項１２１】
前記有効治療量または有効抑制量が、ｐ３８  ＭＡＰＫの阻害に関するＩＣ３０未満の血中または血清中またはその他の体液中濃度を生じさせる、請求項１１８から１２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２２】
前記有効治療量または有効抑制量が、前記対象において望ましくない副作用を引き起こす量の５０％未満である、請求項１１８から１２１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２３】
前記ｐ３８阻害剤化合物の前記有効治療量または有効抑制量が、心房細動を抑制する、請求項１１８から１２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２４】
前記ｐ３８阻害剤化合物の前記有効治療量または有効抑制量が、心房細動を阻害する、請求項１１８から１２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２５】
前記ｐ３８阻害剤化合物の前記有効治療量または有効抑制量が、心房細動を終結させる、請求項１１８から１２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２６】
前記ｐ３８阻害剤化合物の前記有効治療量または有効抑制量が、正常な洞調律を回復する、請求項１１８から１２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２７】
前記ｐ３８阻害剤が、実質上、血行動態的効果を欠く、請求項１１８から１２６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２８】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、ピルフェニドンである、請求項１１８から１２７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２９】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、本明細書に開示の表１中の化合物１から２３から選択される、請求項１１８から１２７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３０】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、部類Ｉａ
【化３３】
2009513713.tif 000050
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ニトロアルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ＣＯ−ウロナイド、ＣＯ−単糖、ＣＯ−オリゴ糖、およびＣＯ−多糖からなる群から独立に選択され、かつ
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、Ｈ、ハロ、アルコキシ、およびヒドロキシからなる群から独立に選択される］のものである、請求項１１８から１２７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３１】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、部類Ｉａの化合物の代謝産物、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグである、請求項１３０に記載の組成物。
【請求項１３２】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、部類Ｉｂ
【化３４】
2009513713.tif 000051
［式中、
Ｘ３は、Ｈ、ハロゲン、およびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ＣＯ−ウロナイド、ＣＯ−単糖、ＣＯ−オリゴ糖、およびＣＯ−多糖からなる群から選択され、かつ
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、およびＯＨからなる群から選択される］のものである、請求項１１８から１２７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３３】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、部類Ｉｃ
【化３５】
2009513713.tif 000052
［式中、
Ｘ３は、Ｈ、Ｆ、およびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−グルコロニド、ＣＨ３、およびＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、かつ
Ｒ４は、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
但し、Ｒ４およびＸ３がＨの場合、Ｒ２はＣＨ３ではない］のものである、請求項１１８から１２７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３４】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、下位部類ＩＩ
【化３６】
2009513713.tif 000053
［式中、
Ｘ３は、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−グルコロニド、ＣＨ３、およびＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、かつ
Ｒ４は、ＨおよびＯＨからなる群から選択される］のものである、請求項１１８から１２７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３５】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、下位部類ＩＩＩ
【化３７】
2009513713.tif 000054
［式中、
Ｘ３は、Ｈ、Ｆ、およびＯＨからなる群から選択され、かつ
Ｒ２は、ＨおよびＣＦ３からなる群から選択される］のものである、請求項１１８から１２７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３６】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、下位部類ＩＶ
【化３８】
2009513713.tif 000055
［式中、Ｘ３は、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ニトロアルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、置換フェニル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ＣＯ−ウロナイド、ＣＯ−単糖、ＣＯ−オリゴ糖、およびＣＯ−多糖からなる群から選択される］のものである、請求項１１８から１２７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３７】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、下位部類Ｖ
【化３９】
2009513713.tif 000056
［式中、Ｘ３は、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ニトロアルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、置換フェニル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ＣＯ−ウロナイド、ＣＯ−単糖、ＣＯ−オリゴ糖、およびＣＯ−多糖からなる群から選択される］のものである、請求項１１８から１２７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３８】
前記ｐ３８阻害剤化合物が、部類ＶＩ
【化４０】
2009513713.tif 000057
［式中、
Ａｒは、ピリジニルまたはフェニルであり、
Ｚは、ＯまたはＳであり、
Ｘ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、またはＯＣＨ３であり、
Ｒ２は、メチル、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−グルコシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチルメトキシル、メチルヒドロキシル、またはフェニルであり、かつ
Ｒ４は、Ｈまたはヒドロキシルであり、
但し、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ＺがＯであり、Ｒ４がＨであり、かつＡｒがフェニルである場合には、該フェニルは、４’の位置が、Ｈ、Ｆ、またはＯＨで、単独では置換されない］のものである、請求項１１８から１２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３９】
前記ｐ３８阻害剤化合物を薬学上許容される担体と組み合わせて含有する、請求項１１８から１３８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４０】
経口投与用である、請求項１１８から１３９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４１】
前記ｐ３８阻害剤化合物を含有する錠剤またはカプセルの形態である、請求項１１８から１４０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４２】
前記ｐ３８阻害剤化合物を約１００〜約４００ｍｇの用量で含有する、請求項１１８から１４１のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本出願は、米国仮特許出願第６０／７３２，６７６号（２００５年１１月１日出願）に対する優先権を主張し、この米国出願は、本明細書中でその全体が参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、心房細胞を治療または予防するのに有用な化合物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
心房細動（ＡＦまたはＡ−ｆｉｂ）は、世界で、最も広く知られた不整脈の１つであり、かつ心血管疾患に関連する病的状態の主要原因の１つである。２〜３百万のアメリカ人がＡＦを患っていると見積もられる。正常な洞調律では、心房（心臓上部チャンバー）が収縮し、弁膜が開き、血液が心室（下部チャンバー）を満たす。次いで、心室が収縮し、整った周期の各心拍動を完成する。ＡＦは、心房に効果的な拍動の代わりに震えまたは細動を生じさせる、心房中で起こる、電気的刺激の形成および伝導の異常に関連する。心臓は、正常には、安静時で毎分６０〜８０回収縮（拍動）する。ＡＦでは、心房が、毎分３００〜６００回ほども細動する。ＡＦの間、血液は、各心拍動で心房から心室へ効果的に移ることができない。そこで、血液は、心房中で鬱血して流れなくなり、血餅形成のための部位を創り出す可能性がある。このような血餅形成は、ＡＦを有する患者における脳卒中の主な源になる可能性がある。ＡＦの他の合併症には、鬱血性心不全および心筋症が含まれる。
【０００４】
ＡＦは、慢性または発作性である場合がある。慢性または持続性ＡＦでは、心房が、常に細動する。発作性ＡＦでは、患者が、様々な頻度で発生し、不定の期間持続し、その後、エピソードの間に自然に正常に戻る、ＡＦの間欠的エピソードを体験する。
【０００５】
ＡＦは、冠状動脈疾患、心臓弁膜症、先天性心疾患、および各種の心筋症などのいずれかのタイプの根元的な構造的心臓異常を有する患者において発生し、そのため、患者の管理および治療を複雑にする。さらに、ＡＦは、心臓手術を受けている患者の５０％ほどで発生する。さらに、ＡＦは、時折、既知の根元的な構造的異常をもたない患者で（孤立性ＡＦ）、あるいは肺疾患またはホルモンもしくは代謝障害を有する患者で起こる場合がある。ＡＦは、すべての年齢で発生する可能性があるが、その罹患率は、年齢と共に増大する傾向があり、たいていは女性よりも男性でわずかに多い。ＡＦの発現は、他の障害、例えば、心筋虚血または鬱血性心不全を憎悪させる場合がある。
【０００６】
甲状腺障害、弁膜疾患、高血圧、洞不全症候群、心膜炎、肺疾患、および先天性心欠陥を含む多くの病状が、ＡＦに関連していた。慢性ＡＦを有する患者は、症候性頻脈または低心拍出量に苦しみ、血栓塞栓性合併症のリスク、および死亡のリスクを有する。
【０００７】
異常な拍動を治療および予防するために、いくつかの対応方法が使用される。非外科的治療は、ＡＦを治療する上で時折効果的である。いくつかの薬物、例えば、ジゴキシン、β−遮断薬（アテノロール、メトプロロール、プロプラノロール）、アミオダロン、ジソピラミド、カルシウム拮抗薬（ベラパミル、ジルチアザム）、ソタロール、フレカイニド、プロカインアミド、キニジンおよびプロパフェノンが知られているが、不整脈誘発効果を含む、すなわち他の異常な心臓調律を惹起する重大かつ／または耐え難い副作用を有する可能性があり、そのため、急性細動または心筋もしくは冠状動脈の疾患を治療するのに理想的ではない。さらに、若干の薬物は、ＡＦを治療する上で役割を演じることができるが、臨床的環境でのそれらの使用を制約する可能性のある血行動態的効果を有する。結局、これらの薬物は、多くの患者がＡＦの再発を起こすので、長期間効果的ではない場合がある。電気的除細動（単独または抗不整脈療法と組み合わせて）を使用し、電気ショックで正常な洞調律を回復することができるが、ＡＦの高い再発が報告されている。
【０００８】
いくつかの侵襲性外科的処置が、ＡＦを治療するのに使用される。組織の直接明視化を含む侵襲性処置には、心房を外科的に切開して、次いで修復するメイズ（Ｍａｚｅ）手技が含まれる。メイズ手技では、例えば、外科用メスなどを使用して形成される瘢痕組織で心房の異所性リエントリー経路を分断する。次いで、瘢痕組織のパターンが、ＡＦを生じさせる再循環性電気シグナルを防止する。
【０００９】
アブレーションは、心臓内にカテーテルを導入すること、およびエネルギーを心臓組織の特定領域に向けることによってＡＦを終結させるのに時々使用される。ラジオ周波数のエネルギーは、異常な電気シグナルの引き金を引く組織を破壊、または異常な電気経路を遮断するために、心臓内にカテーテルを導入すること、およびラジオ周波数のエネルギーのバーストを心臓の特定領域に向けることによってＡＦを終結させるのに使用されてきた。さらに、手術を使用して、ＡＦを発生させる電気経路を遮断できる。心房ペースメーカーを皮膚下に埋め込んで、心臓の調律を調節できる。それにも拘わらず、長期間効力を有する、ＡＦの非侵襲性治療に対する必要性がなお存在する。
【００１０】
上で考察したように、ＡＦは、従来的には、不整脈誘発リスクを伴う抗不整脈薬で治療されてきた。非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３。最近、根元にある基質を標的にした薬理療法が調べられている。Ｋｕｍａｇａｉ  Ｋら、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．、２００３年、４１巻、２１９７〜２０４頁；Ｌｉ  Ｄ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００１年、１０４巻、２６０８〜１４頁。ＡＣＥ阻害剤およびＡＴ１−Ｒ拮抗薬は、見込みがあり、心房の構造的リモデリングを減弱するのに効果的であることが示されているが、これらの薬物は、ＡＦのイヌモデルで観察されるように血行動態効果および血行動態の動揺を有し（非特許文献４；非特許文献５）、心房リモデリングを減弱する役割を演じることができる。特定の臨床的環境において、これら部類の薬物の血行動態的効果は、それらの使用を制約する可能性がある。したがって、ＡＦのための薬理療法に対する、特に、血行動態的効果を実質的に欠く療法に対する必要性が存在する。
【非特許文献１】Ｎａｔｔｅｌ  Ｓ．Ｎｅｗｅｒ、Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．、１９９５年、１３０巻、１０９４〜１０６頁
【非特許文献２】Ｒｏｄｅｎ  ＤＭ．、Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ．、１９９８年、８２巻、４９１〜５７１頁
【非特許文献３】Ｎａｔｔｅｌ  Ｓ．、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ．、２００２年、５４巻、３４７〜６０頁
【非特許文献４】Ｋｕｍａｇａｉ  Ｋ．らＪ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．、２００３年、４１巻、２１９７〜２０４頁
【非特許文献５】Ｌｉ  Ｄ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００１年、１０４巻、２６０８〜１４頁
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要旨）
本明細書で開示するのは、心房細動（ＡＦ）を治療または予防するための組成物および方法である。
【００１２】
したがって、いくつかの実施形態は、ＡＦの治療方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする対象に対して治療有効量のｐ３８阻害剤化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、該方法は、さらに、心房細動に罹患している、またはその発現の危険にさらされている対象を識別することをさらに含む。好ましくは、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、治療有効量のｐ３８阻害剤化合物は、細動を予防、抑制、阻害、および／または終結する。いくつかの実施形態において、治療有効量のｐ３８阻害剤化合物は、正常な洞調律を回復する。
【００１３】
他の実施形態は、対象に対して治療有効量のｐ３８阻害剤化合物を投与することを含む、このような治療を必要とする対象における不整脈の治療（例えば、予防）方法を提供する。いくつかの実施形態において、不整脈は心房細動である。いくつかの実施形態において、該方法は、不整脈に罹患している対象を識別することをさらに含む。
【００１４】
いくつかの実施形態は、対象に対して治療有効量のｐ３８阻害剤化合物を投与することを含む、このような予防を必要とする対象（例えば、心臓障害を有する対象）における心房細動の予防方法を提供する。いくつかの実施形態において、該方法は、心臓障害に罹患している対象を識別することをさらに含む。
【００１５】
他の実施形態は、有効治療量または有効抑制量のｐ３８阻害剤化合物を含む、心房細動を治療（例えば、抑制）するための医薬組成物を提供する。
【００１６】
いくつかの実施形態において、ｐ３８阻害剤化合物は、低効能ｐ３８阻害剤化合物である。いくつかの実施形態において、低効能ｐ３８阻害剤化合物は、ｐ３８  ＭＡＰＫの阻害に関して約１００μＭ〜約１０００μＭの範囲のＩＣ５０を示す。他の実施形態において、ｐ３８阻害剤化合物は、ｐ３８  ＭＡＰＫのＡＴＰ結合部位に結合し、それによって、阻害剤の不在下でのｐ３８  ＭＡＰＫの活性に比較してｐ３８  ＭＡＰＫの活性を低下させる。他の実施形態において、ｐ３８阻害剤化合物は、ｐ３８のＡＴＰ結合部位に競合的に結合し、それによって、阻害剤の不在下でのｐ３８  ＭＡＰＫの活性に比較してｐ３８  ＭＡＰＫの活性を低下させる。
【００１７】
いくつかの実施形態において、治療有効量は、ｐ３８  ＭＡＰＫの阻害に関するＩＣ３０未満の血中または血清中またはその他の体液中濃度を生じさせる。いくつかの実施形態において、治療有効量は、対象において望ましくない副作用を引き起こす量の５０％未満である。いくつかの実施形態において、ｐ３８阻害剤は、実質上、血行動態的効果を欠く。
【００１８】
いくつかの実施形態において、ｐ３８阻害剤化合物は、ピルフェニドンである。いくつかの実施形態において、ｐ３８阻害剤化合物は、下表１中の化合物１〜３２から選択される。いくつかの実施形態において、組成物は、ｐ３８阻害剤化合物を薬学上許容される担体と組み合わせて含有する。いくつかの実施形態において、組成物は、経口投与用に製剤される。
【００１９】
いくつかの実施形態において、該方法は、錠剤またはカプセルを投与することを含み、ここで、該錠剤またはカプセルはｐ３８阻害剤化合物を含有する。いくつかの実施形態において、該方法は、対象に対して１日に１回以上、１つ以上の錠剤またはカプセルを投与することを含む。いくつかの実施形態において、該方法は、対象に対して１日に２回、１つ以上のカプセルを投与することを含む。いくつかの実施形態において、該方法は、対象に対して１日に３回、１つ以上のカプセルを投与することを含む。
【００２０】
いくつかの実施形態において、ｐ３８阻害剤化合物は、約１００〜約４００ｍｇの用量で提供される。いくつかの実施形態において、該方法は、ｐ３８阻害剤化合物を、ｐ３８阻害剤化合物の毎日の摂取量が約８００〜約４０００ｍｇ／日であるように投与することを含む。いくつかの実施形態において、該方法は、ｐ３８阻害剤化合物を、前記ｐ３８阻害剤化合物の毎日の摂取量が約１２００ｍｇ／日以上であるように投与することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
ｐ３８キナーゼ阻害剤化合物を使用して、ＡＦ治療において高い治療効果を達成できることが発見されるに至った。
【００２２】
したがって、一実施形態において、ＡＦの治療または予防方法が提供され、該方法は、ｐ３８阻害剤化合物の使用を含む。本発明で有用なｐ３８阻害剤化合物の例を、本明細書中で説明し、以下でより十分に考察する。
【００２３】
該方法は、ＡＦもしくはＡＦに関連する病状の危険にさらされている、またはそれらに罹患している対象を識別すること、および該対象に対してある化合物を、該病状を治療または予防するのに効果的な量で投与することを含むことができる。用語「危険にさらされているまたは罹患している」は、本明細書中で使用する場合、現在ＡＦエピソードを経験している対象、現在ＡＦエピソードを体験していない対象、さらには、ＡＦと診断されていないがＡＦを発現する危険にさらされていると識別される対象を含む、慢性または発作性のＡＦもしくはＡＦに関連する病状に罹患している対象を指す。ＡＦもしくはＡＦに関連する病状の危険にさらされているまたはそれらに罹患している対象を識別する方法は、当技術分野で周知である。したがって、いくつかの実施形態において、化合物は、ＡＦを現に経験している患者に投与される。別の実施形態において、化合物は、ＡＦと診断されているが、ＡＦエピソードを現に経験していない患者に投与される。さらに別の実施形態において、化合物は、ＡＦと診断されていないが、ＡＦを発現する危険にさらされていると識別された患者に投与される。ＡＦの危険因子は、当技術分野で周知であり、限定はされないが、加齢、高血圧、ほとんどすべての原因の心不全、先天性心疾患、心臓発作または心筋梗塞を含む冠動脈心疾患、鬱血性心不全を含む心筋機能異常、左および右心室間の僧帽弁の疾患、心膜炎、甲状腺機能亢進、甲状腺薬の過剰投与、低酸素血、肺気腫、喘息、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺塞栓を含む慢性肺疾患、肉体的または心理的ストレス、アルコール過剰摂取、コカインなどの覚醒剤または鬱血除去薬、および直近の心臓または肺手術が含まれる。
【００２４】
一実施形態において、本明細書に記載の方法で使用される化合物は、ｐ３８阻害剤化合物である。いくつかの実施形態において、該化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）の阻害に関して、例えば、約１００μＭ〜約１０００μＭ、または約２００μＭ〜約８００μＭの範囲のＩＣ５０を示す低効力ｐ３８阻害剤である。いくつかの実施形態において、有効な量は、該化合物によってｐ３８  ＭＡＰＫの阻害に関するＩＣ３０またはＩＣ２０またはＩＣ１０未満の血中または血清中または体液中濃度を生じさせる。いくつかの実施形態において、有効な量は、対象において、限定はされないが、眠気、胃腸の不調、および光過敏性発疹などの望ましくない副作用を引き起こす量の約７０％未満、または約５０％である。治療または予防に使用される化合物は、ピルフェニドン、または後記するような部類Ｉａ〜ｃ、下位部類ＩＩ〜Ｖおよび／または部類ＶＩの化合物である。好ましい実施形態において、化合物は、実質上、血行動態的効果を欠く。
【００２５】
好ましい対象は哺乳動物である。哺乳動物には任意の哺乳動物を含めることができる。非制限的例として、好ましい哺乳動物には、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ラクダ、スイギュウ、ネコ、イヌ、ラット、マウス、およびヒトが含まれる。高度に好ましい対象哺乳動物はヒトである。化合物（群）は、例えば、限定はされないが、経口、目、直腸、バッカル、局所、鼻、眼、皮下、筋内、静脈内（ボーラスおよび点滴）、脳内、経皮、および肺を含む当技術分野で周知の任意の薬物送達経路を経由して対象に投与できる。
【００２６】
用語「治療有効量」および「予防有効量」は、本明細書中で使用する場合、識別された疾患または病状を治療（例えば、改善または予防）するのに、あるいは検知し得る治療、予防および／または阻害効果を呈示するのに十分な化合物量をいう。例えば、効果は、正常な洞調律の回復、ＡＦ中にまたはＡＦエピソード継続中に費やされる期間中におけるＡＦの苦しみの低減、心房線維化の低減、ＡＦの抑制、ＡＦの終結、ＡＦの阻害、ＡＦ再発の予防、ＡＦ発言の予防などでよい。効果は、当技術分野で周知の任意の手段で検知できる。ある対象に対する正確な有効量は、該対象の体重、体型、および健康状態；病状の本質および程度；および投与のために選択された療法または療法の組合せによって決まる。所定の状況に対する治療上および予防有効量は、臨床医の技術および判断の範囲に含まれる定型的実験によって決定できる。いくつかの実施形態において、実施形態の化合物の有効な量は、ｐ３８  ＭＡＰＫの阻害に関するＩＣ３０、ＩＣ２０またはＩＣ１０未満の血中または血清中または体液中濃度を生じさせる。
【００２７】
任意の化合物について、治療上または予防有効量は、最初に、細胞培養アッセイで、または動物モデル、通常はラット、マウス、ウサギ、イヌまたは豚で評価することができる。動物モデルは、適切な濃度範囲および投与経路を決定するのにも使用できる。次いで、このような情報を使用して、ヒトにおける投与に有用な用量および経路を決定できる。
【００２８】
治療／予防上の効力および毒性は、細胞培養または実験動物での標準的な薬学的方法、例えば、ＥＤ５０（集団の５０％で治療上有効である用量）およびＬＤ５０（集団の５０％で致死的な用量）によって判定できる。治療効果と毒性効果との間の用量比が、治療係数であり、それは、比率ＥＤ５０／ＬＤ５０として表される。大きな治療係数を示す医薬組成物が好ましい。しかし、小さな治療係数を示す医薬組成物も、実施形態の範囲に包含される。細胞培養アッセイおよび動物試験から得られるデータは、ヒトで使用するための投与量範囲を処方するのに使用できる。このような組成物中に含まれる投与量は、好ましくは、毒性が無いかまたはほとんど無いＥＤ５０を含む循環濃度の範囲にある。投与量は、採用される剤形、患者の感受性、および投与経路に応じてこの範囲内で変更できる。
【００２９】
より具体的には、最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、投与経路に応じて約６５μＭ〜約１１５μＭ、約７５μＭ〜約１０５μＭ、約８５μＭ〜約９５μＭ、または約８５μＭ〜約９０μＭの範囲でよい。一般に、用量は、体重が約４０ｋｇ〜約１００ｋｇの患者に対して、単回、分割、または連続投与で、約１００ｍｇ／日〜約１０ｇ／日、約２００ｍｇ／日〜約５ｇ／日、約４００ｍｇ／日〜約３ｇ／日、または約５００ｍｇ／日〜約２ｇ／日の範囲である（用量は、この体重範囲を超えるまたは下回る患者、特に４０ｋｇ未満の子供に対して調節することができる）。一般に、用量は、１日当たり約２５ｍｇ／ｋｇ体重〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。一実施形態において、ｐ３８阻害剤化合物は、対象に対して、用量当たり約１００ｍｇ〜約４００ｍｇのｐ３８阻害剤化合物を含有する単位剤形で投与される。投与は、１回の摂取当たり１単位または複数単位で、１日に１回、２回または３回でよい。一実施形態によれば、１日当たり総摂取量は、少なくとも１２００ｍｇのｐ３８阻害剤化合物である。
【００３０】
正確な投与量は、典型的には、治療を必要とする対象に関連する因子を考慮して臨床医が判断する。投与量および投与は、一般に、活性薬剤（群）の十分な濃度を提供するように、または所望の効果を維持するように調節される。考慮できる因子には、疾患状態の重症度、対象の一般的健康状態、対象の年齢、体重、および性別、食餌、投与の時間および頻度、併用薬物（群）、反応感度、および療法に対する耐性／応答が含まれる。長期作用型医薬組成物は、個々の製剤の半減期およびクリアランス速度に応じて、３〜４日毎に、１週間毎に、または２週間毎に１回投与できる。
【００３１】
本明細書に記載されるような治療には、疾患を予防すること、症状を改善すること、疾患の進行を減速すること、傷害を逆転すること、または疾患を治すことが含まれることを認識されたい。
【００３２】
一態様において、ＡＦを治療することは、非治療の対象集団に比較して、治療された対象集団の平均生存期間の増加をもたらす。好ましくは、平均生存期間は、約３０日を超えるまで、より好ましくは約６０日を超えるまで、より好ましくは約９０日を超えるまで、さらにより好ましくは約１２０日を超えるまで増加する。集団の平均生存期間の増加は、任意の再現性のある手段で測定される。好ましい態様において、集団の平均生存期間の増加は、例えば、集団について、活性化合物での治療開始に続く平均生存長を計算することによって測定できる。別の好ましい態様において、集団の平均生存期間の増加は、例えば、活性化合物での最初の治療ラウンドの完了に続く平均生存長を計算することによっても測定できる。
【００３３】
別の態様において、ＡＦを治療することは、担体のみを受け入れた集団に比較して、治療された対象集団の死亡率の低下をもたらす。別の態様において、ＡＦを治療することは、非治療の集団に比較して、治療された対象集団の死亡率の低下をもたらす。さらなる態様において、ＡＦを治療することは、実施形態の化合物、または薬学上許容されるその塩、代謝産物、類似体もしくは誘導体ではない薬物を用いる単独療法を受け入れた集団に比較して、治療された対象集団の死亡率の低下をもたらす。好ましくは、死亡率は、約２％超、より好ましくは約５％超、より好ましくは約１０％超、最も好ましくは約２５％超低下する。好ましい態様において、治療された対象集団の死亡率の低下は、任意の再現性のある手段で測定できる。別の好ましい態様において、集団の死亡率の低下は、例えば、集団について、活性化合物での治療の開始に続く単位期間当たりの疾患に関連する平均死亡数を計算することによって測定できる。別の好ましい態様において、集団の死亡率の低下は、集団について、活性化合物での最初の治療ラウンドの完了に続く単位期間当たりの疾患に関連する平均死亡数を計算することによっても測定できる。
【００３４】
別の態様において、ＡＦを治療することは、ＡＦの苦しみ、ＡＦでまたはＡＦエピソードの継続期間に費やされる時間の低減をもたらす。好ましくは、治療後に、ＡＦの苦しみが、治療前のＡＦの苦しみに比較して少なくとも約５％縮小し、より好ましくは、ＡＦの苦しみは、少なくとも約１０％縮小し、より好ましくは、少なくとも約２０％縮小し、より好ましくは、少なくとも約３０％縮小し、より好ましくは、少なくとも約４０％縮小し、より好ましくは、少なくとも約５０％縮小し、さらにより好ましくは、少なくとも約６０％縮小し、最も好ましくは、少なくとも約７５％縮小する。ＡＦの苦しみは、任意の再現性のある測定手段で測定できる。好ましい態様において、ＡＦの苦しみは、電子的記録装置を使用して測定される。
【００３５】
別の態様において、ＡＦを治療することおよび／またはｐ３８阻害剤を投与することは、ｐ３８阻害剤の不在下でのＥＲＫ発現に比較してＥＲＫ発現の低下をもたらす。いくつかの実施形態において、治療または投与の後に、ＥＲＫの発現が、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、または少なくとも約７５％低下する。ＥＲＫの発現は、任意の再現性のある測定手段で測定できる。
【００３６】
別の態様において、ＡＦを治療することおよび／またはｐ３８阻害剤を投与することは、ｐ３８阻害剤の不在下でのｐ３８発現に比較してｐ３８発現の低下をもたらす。いくつかの実施形態において、治療または投与の後に、ｐ３８の発現が、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、または少なくとも約７５％低下する。ｐ３８発現の低下は、任意の再現性のある測定手段で測定できる。
【００３７】
別の態様において、ＡＦを治療することおよび／またはｐ３８阻害剤を投与することは、ｐ３８阻害剤の不在下でのｃ−Ｊｕｎ発現に比較してｃ−Ｊｕｎ発現の低下をもたらす。いくつかの実施形態において、治療または投与の後に、ｃ−Ｊｕｎの発現が、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、または少なくとも約７５％低下する。ｃ−Ｊｕｎ発現の低下は、任意の再現性のある測定手段で測定できる。
【００３８】
別の態様において、ＡＦを治療することおよび／またはｐ３８阻害剤を投与することは、ｐ３８阻害剤の不在下でのＴＧＦ−β１発現に比較してＴＧＦ−β１発現の低下をもたらす。いくつかの実施形態において、治療または投与の後に、ＴＧＦ−β１の発現が、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、または少なくとも約７５％低下する。ＴＧＦ−β１発現の低下は、任意の再現性のある測定手段で測定できる。
【００３９】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の方法で有用なｐ３８阻害剤は、ＥＲＫ、ｐ３８、ＪｕｎおよびＴＧＦ−β１のいずれかまたはすべての発現を低下させる。すなわち、いくつかの実施形態において、ＥＲＫ、ｐ３８、ＪｕｎおよびＴＧＦ−β１の発現は、ｐ３８阻害剤投与の不在下でのこれらのタンパク質の発現に比較して、および／またはｐ３８阻害剤化合物を投与する前のこれらタンパク質の発現に比較して、ｐ３８阻害剤化合物の投与の後にすべて低下する。いくつかの実施形態において、これらのタンパク質中のいくつかのみの発現が、ｐ３８阻害剤化合物を投与した後に低下する。さらに他の実施形態において、これらのタンパク質中のたった１つの発現が、ｐ３８阻害剤化合物を投与した後に低下する。
【００４０】
いくつかの実施形態において、ｐ３８阻害剤は、ＡＣＥ  ＩＩ阻害剤ではない（例えば、ｐ３８阻害剤はＡＣＥ  ＩＩ活性を有意には低下させない）。
【００４１】
いくつかの実施形態において、対象における心房の線維化は、ｐ３８阻害剤化合物の投与前に比較して、ｐ３８阻害剤化合物の投与後に低下する。いくつかの実施形態において、心房の線維化は、約２％超、約５％超、約１０％超、または約２５％超低下する。いくつかの態様において、治療された対象集団の心房線維化の低下は、任意の再現性のある手段で測定できる。例えば、心房線維化の低下は、ＥＰ試験、ＭＲＩ、ＣＡＴスキャンなどで測定できる。
【００４２】
本明細書に記載の方法は、治療を必要とする対象を識別することを含むことができる。好ましい実施形態において、該方法は、治療を必要とする哺乳動物を識別することを含む。高度に好ましい実施形態において、該方法は、治療を必要とするヒトを識別することを含む。治療を必要とする対象を識別することは、治療から利益を得ることができる対象を指摘する任意の手段によって完遂できる。例えば、治療を必要とする対象を識別することは、臨床診断、実験室での試験、または識別手段の任意の組合せを含む当業者に周知の任意の他の手段によって行なうことができる。例には、限定はされないが、対象の心拍動の聴音、対象の脈拍測定、心電図（ＥＫＧ）、ホルターモニターまたはその他類似の心臓調律を連続記録するための装置、患者が作動させるまたは自動でトリガーされるイベントレコーダー、またはそれによって対象の心臓調律を症状の開始時に記録するその他の類似装置、超音波心臓造影、超音波、経食道超音波心臓造影（ＴＥＥ）、電気生理学的（ＥＰ）試験などが含まれる。さらに、高血圧および心不全の徴候は、対象の身体検査中に確かめることができる。血液検査を実施して、血中の酸素および二酸化炭素濃度、電解質および甲状腺ホルモン濃度の異常を検知することができる。胸部Ｘ線、ＣＡＴスキャン、およびＭＲＩは、心臓の拡張、心不全、およびその他の肺疾患を明らかにすることができる。運動トレッドミル試験を使用して、重症の冠状動脈疾患を検知できる。
【００４３】
本明細書の他の場所で説明するように、本明細書に記載の化合物は、所望なら、医薬組成物に製剤化することができ、疾患または病状の治療を可能にする任意の経路で投与できる。好ましい投与経路は、経口投与である。投与は、単回用量投与の形態を取ることができ、あるいは実施形態の化合物を、ある時間に渡って、分割された用量でまたは連続放出製剤もしくは投与方法（例えば、ポンプ）で投与できる。しかし、実施形態の化合物は、対象に投与され、選択される投与化合物量および投与経路は、疾患状態の効果的な治療を可能にするように選択すべきである。
【００４４】
実施形態の方法には、本明細書に記載の化合物または化合物群の、疾患状態を治療するための１種または複数のさらなる治療薬と一緒にした使用も含まれる。ＡＦを治療するためのさらなる治療薬は、当技術分野で周知であり、例えば、ジゴキシン、β−遮断薬（アテノロール、メトプロロール、プロプラノロール）、アミオダロン、ジソピラミド、カルシウム拮抗薬（ベラパミル、ジルチアザム）、ソタロール、フレカイニド、プロカインアミド、キニジンおよびプロパフェノンが含まれる。したがって、例えば、活性成分の組合せは、（１）一緒に製剤され、混合製剤の状態で同時に投与または送達し、（２）別個の製剤として交互に、または並行して送達し、あるいは（３）当技術分野で周知の任意のその他の併用療法計画で送達することができる。交互療法で送達する場合、本明細書に記載の方法は、活性成分を逐次的に、例えば、別個の溶液、エマルジョン、懸濁液、錠剤、ピルまたはカプセルの状態で、あるいは別個のシリンジの異なる注射で投与または送達することを含むことができる。一般に、交互療法の間、有効投与量の各活性成分を、逐次的に、すなわち、続けて投与し、一方、同時療法では、有効投与量の２種以上の活性成分を一緒に投与する。間欠的な併用療法の種々の配列も使用できる。
【００４５】
さらに、本発明の実施形態には、本明細書に記載の化合物または化合物群の、１種または複数のＡＦ療法と一緒にした使用が含まれる。ＡＦ療法は、当技術分野で周知であり、例えば、抗不整脈療法；電気心臓除細動；メイズ手技、アブレーション、ラジオ周波数エネルギー、心房ペースメーカーなどの外科的処置が含まれる。したがって、例えば、本明細書に記載の化合物は、１種または複数のＡＦ療法の前、間または後に投与される。
【００４６】
ｐ３８阻害剤
「ｐ３８阻害剤」は、ｐ３８の活性を阻害する（低下させる）、例えばｐ３８  ＭＡＰＫの活性を阻害する化合物である。ｐ３８の活性に対する化合物の阻害効果は、当業者に周知の各種方法で測定できる。例えば、阻害効果は、リポ多糖（ＬＰＳ）で刺激されたサイトカイン産生の阻害程度を測定することによって測定できる（Ｌｅｅら、１９８８年、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、１０巻、８３５〜８４３頁；Ｌｅｅら、１９９３年Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ、６９６巻、１４９〜１７０頁；Ｌｅｅら、１９９４年、Ｎａｔｕｒｅ、３７２巻、７３９〜７４６頁；Ｌｅｅら、１９９９年、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ、８２巻、３８９〜３９７頁）。
【００４７】
ピルフェニドン（５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン）は、既知化合物であり、その薬理学的効果は、例えば特許公開公報、特開昭４９−８７６７７号および特開昭５１−１２８４３３８号に開示されている。そのそれぞれが、参照によりその全体で本明細書に組み込まれる、米国特許第３８３９３４６号、３９７４２８１号、４０４２６９９号、および４０５２５０９号には、５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンの製造方法および抗不整脈薬としてのその使用が記載されている。
【００４８】
ピルフェニドンに加え、後記のｐ３８阻害剤化合物（部類Ｉａ−ｃ、下位部類ＩＩ〜Ｖおよび部類ＶＩの化合物を含む）は、本明細書に記載の方法で有用である。
【００４９】
本明細書中で使用される用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖基を指し、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどを含む。
【００５０】
本明細書中で使用される用語「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子を有し炭素二重結合を含む一価の直鎖または分枝鎖基を指し、限定はされないが、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含む。
【００５１】
本明細書中で使用される用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
【００５２】
本明細書中で使用される用語「ハロアルキル」は、アルキル基に付け加えられた１つ以上のハロ基を指す。
【００５３】
本明細書中で使用される用語「ニトロアルキル」は、１つ以上のニトロ基が付いたアルキル基を指す。
【００５４】
本明細書中で使用される用語「チオアルキル」は、１つ以上のチオ基が付いたアルキル基を指す。
【００５５】
本明細書中で使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上のヒドロキシ基が付いたアルキル基を指す。
【００５６】
本明細書中で使用される用語「アルコキシ」は、−Ｏ−結合を通して親分子に共有結合した直鎖または分枝鎖のアルキル基を指す。アルコキシ基の例には、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが含まれる。
【００５７】
本明細書中で使用される用語「アルコキシアルキル」は、１つ以上のアルコキシ基が付いたアルキル基を指す。
【００５８】
本明細書中で使用される用語「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨを指す。
【００５９】
用語「アルコキシカルボニル」は、−（ＣＯ）−Ｏ−アルキルを指す。アルコキシカルボニル基の例には、限定はされないが、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基などが含まれる。
【００６０】
炭水化物は、ポリヒドロキシアルデヒドまたはケトン、あるいは加水分解でこのような化合物を産生する物質である。炭水化物は、炭素（Ｃ）、水素（Ｈ）および酸素（Ｏ）元素を、炭素および酸素の２倍の水素比率で含む。
【００６１】
それらの基本形において、炭水化物は、単純糖または単糖である。これらの単純糖は、互いに結合してより複雑な炭水化物を形成できる。２つの単純糖の結合が二糖である。２〜１０個の単純糖からなる炭水化物は、オリゴ糖と呼ばれ、より大きな数をもつオリゴ糖は多糖と呼ばれる。
【００６２】
用語「ウロナイド」は、環要素ではない炭素上にカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）を有する単糖を指す。ウロナイドの名称は、単糖の語根を保持しているが、糖の接尾辞−オースが−ウロナイドに変えられる。例えば、グルクロニドの構造は、グルコースに対応する。
【００６３】
本明細書中で使用する場合、ラジカルは、ただ１つの、不対電子をもつ種を指し、該ラジカルを含む種は、別の種に電子対を共有して結合できる。それゆえ、この文脈で、ラジカルは、必ずしも遊離ラジカルではない。むしろ、ラジカルは、より大きな分子の特定の部分を指す。用語「ラジカル」は、用語「基」と互換的に使用できる。
【００６４】
本明細書中で使用する場合、置換された基は、未置換の親構造から誘導され、その親構造の中で、１つ以上の水素原子が別の原子または基に交換される。置換される場合、置換基（群）は、アルキル、シクロアルキル、アリール、縮合アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、アルコキシカルボニル、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、トリフルオロメチル、ならびに単置換および二置換アミノ基を含むアミノ、ならびにこれらの保護誘導体から個別的かつ独立に選択される１つ以上の基である。上記置換基の保護誘導体を形成できる保護基は、当業者に周知であり、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｒｔ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年などの参考書中に見出すことができる。置換基が、「任意選択で置換された」と記載される場合には、その置換基は、上記の置換基で置換されることができる。
【００６５】
用語「精製された」は、他の化合物から分離され、その結果、分析した場合に被測定物質を少なくとも９５％含有する化合物を指す。
【００６６】
本明細書に記載の化合物中に不斉炭素原子が存在してもよい。ジアステレオマーおよびエナンチオマー、ならびにこれらの混合物を含むすべてのこのような異性体は、列挙される化合物の範囲に含まれると解釈される。特定の場合、化合物は互変異性形で存在できる。すべての互変異性形は、列挙される化合物の範囲に含まれると解釈される。同様に、化合物が、アルケニルまたはアルケニレン基を含む場合には、該化合物のシス−およびトランス−異性形の可能性が存在する。シス−およびトランス−異性体の双方、ならびにシス−およびトランス−異性体の混合物が考えられる。したがって、化合物に関する本明細書中での言及は、文脈が別であることを明確に規定していない限り、前述の異性形のすべてを含む。
【００６７】
多形体、溶媒和物、水和物、コンフォーマー、塩、およびプロドラッグ誘導体を含む種々の形態が、本明細書に記載の方法で有用である。多形体は、化学式は同一であるが異なる構造を有する組成物である。溶媒和物は、溶媒和（溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの連結）によって形成される組成物である。水和物は、水を組み込むことによって形成される化合物である。コンフォーマーは、配座異性体である構造体である。配座異性体は、同一構造式を有するが、回転する結合の周りの原子が異なる立体配座を有するという分子（コンフォーマー）の現象である。化合物の塩は、当業者に周知の方法で調製できる。例えば、化合物の塩は、適切な塩基または酸を化学量論的に当量の化合物と反応させることによって調製できる。プロドラッグは、生体内変換（化学変換）を受けた後にその薬理学的効果を提示する化合物である。したがって、例えば、プロドラッグは、親分子の望ましくない特性を変えるまたは排除するために、一次的な方式で使用される特殊な保護基を含む薬物と見ることができる。したがって、化合物に対する本明細書での言及は、文脈が別であることを明確に規定していない限り、前述の形態のすべてを含む。
【００６８】
下記の化合物は、本明細書に記載の方法で有用である。ある実施形態において、下記のような部類Ｉａ−ｃ、下位部類ＩＩ〜Ｖおよび／または部類ＶＩの化合物は、ｐ３８  ＭＡＰＫの阻害に関して約１００μＭ〜約１０００μＭの範囲のＩＣ５０を示す。
【００６９】
実施形態は、次の部類（部類Ｉａ）
【００７０】
【化４１】
2009513713.tif 000003
で表される化合物のファミリーを提供し、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ニトロアルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ＣＯ−ウロナイド、ＣＯ−単糖、ＣＯ−オリゴ糖、およびＣＯ−多糖からなる群から独立に選択され、かつ
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、Ｈ、ハロ、アルコキシ、およびヒドロキシからなる群から独立に選択される。
【００７１】
別の実施形態は、次の部類（部類Ｉｂ）
【００７２】
【化４２】
2009513713.tif 000004
で表される化合物のファミリーを提供し、式中、
Ｘ３は、Ｈ、ハロゲン、およびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ＣＯ−ウロナイド、ＣＯ−単糖、ＣＯ−オリゴ糖、およびＣＯ−多糖からなる群から選択され、かつ
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、およびＯＨからなる群から選択される。
【００７３】
別の実施形態は、次の部類（部類Ｉｃ）
【００７４】
【化４３】
2009513713.tif 000005
で表される化合物のファミリーを提供し、式中、
Ｘ３は、Ｈ、Ｆ、およびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−グルコロニド（ＣＯ−Ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｄｅ）、ＣＨ３、およびＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、かつ
Ｒ４は、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
但し、Ｒ４およびＸ３がＨの場合、Ｒ２はＣＨ３ではない。
【００７５】
別の実施形態は、次の下位部類（下位部類ＩＩ）
【００７６】
【化４４】
2009513713.tif 000006
で表される化合物のファミリーを提供し、式中、
Ｘ３は、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−グルコロニド、ＣＨ３、およびＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、かつ
Ｒ４は、ＨおよびＯＨからなる群から選択される。
【００７７】
別の実施形態は、次の下位部類（下位部類ＩＩＩ）
【００７８】
【化４５】
2009513713.tif 000007
で表される化合物のファミリーを提供し、式中、
Ｘ３は、Ｈ、Ｆ、およびＯＨからなる群から選択され、かつ
Ｒ２は、ＨおよびＣＦ３からなる群から選択される。
【００７９】
別の実施形態は、次の下位部類（下位部類ＩＶ）
【００８０】
【化４６】
2009513713.tif 000008
で表される化合物のファミリーを提供し、式中、
Ｘ３は、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ニトロアルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、置換フェニル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ＣＯ−ウロナイド、ＣＯ−単糖、ＣＯ−オリゴ糖、およびＣＯ−多糖からなる群から選択される。
【００８１】
別の実施形態は、次の下位部類（下位部類Ｖ）
【００８２】
【化４７】
2009513713.tif 000009
で表される化合物のファミリーを提供し、式中、
Ｘ３は、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ニトロアルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、置換フェニル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ＣＯ−ウロナイド、ＣＯ−単糖、ＣＯ−オリゴ糖、およびＣＯ−多糖からなる群から選択される。
【００８３】
別の実施形態は、次の部類（部類ＶＩ）
【００８４】
【化４８】
2009513713.tif 000010
で表される化合物のファミリーを提供し、式中、
Ａｒは、ピリジニルまたはフェニルであり、
Ｚは、ＯまたはＳであり、
Ｘ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、またはＯＣＨ３であり、
Ｒ２は、メチル、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−グルコシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチルメトキシル、メチルヒドロキシル、またはフェニルであり、かつ
Ｒ４は、Ｈまたはヒドロキシルであり、
但し、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、ＺがＯであり、Ｒ４がＨであり、かつＡｒがフェニルである場合には、フェニルは、４’の位置が、Ｈ、Ｆ、またはＯＨで、単独では置換されない。
【００８５】
部類ＶＩには、下位部類ＶＩａおよび下位部類ＶＩＢ
【００８６】
【化４９】
2009513713.tif 000011
で表される化合物のファミリーが含まれ、式中、Ｚ、Ｘ３、Ｒ２およびＲ４は、部類ＶＩ中の通りに定義される。下位部類ＶＩａで表される構造中のフェニル環は、４’の位置がＸ３で置換されていることが理解されるであろう。
【００８７】
本明細書に記載の個々の化合物は、上記の様々な部類および下位部類の１つを超えるメンバーであってよいことが理解されるであろう。本明細書に記載の化合物は、対象におけるＡＦを治療および／または予防するのに有用である。対象におけるＡＦを治療および／または予防するのに有用である部類Ｉａ〜ｃ、下位部類ＩＩ〜Ｖおよび部類ＶＩの典型的な化合物を下表１に示す。化合物１〜６は、下位部類ＩＩの化合物例である。化合物７〜１２は、下位部類ＩＩＩの化合物例である。化合物１３は、下位部類ＩＩの化合物の一例であるピルフェニドンである。化合物１４〜２３は、部類ＶＩの化合物例である。
【００８８】
【化５０】
2009513713.tif 000012
【００８９】
【化５１】
2009513713.tif 000013
【００９０】
【化５２】
2009513713.tif 000014
【００９１】
【化５３】
2009513713.tif 000015
好ましい実施形態において、部類Ｉａ〜ｃ、下位部類ＩＩ〜Ｖおよび／または部類ＶＩで表される精製化合物は、該精製化合物を含む組成物の総重量を基準にして約９６重量％以上、より好ましくは約９８重量％以上の純度を有する。
【００９２】
部類Ｉａ〜ｃ、下位部類ＩＩ〜Ｖおよび／または部類ＶＩの化合物は、当技術分野で周知の通常の各種反応を利用して合成することができる。合成例には、合成スキーム１と称する次の例が含まれる。
【００９３】
（合成スキーム１）
【００９４】
【化５４】
2009513713.tif 000016
Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝Ｘ４＝Ｈ、アルキル、アルケニル、ニトロアルキル、チオアルキル、フェニル、置換フェニル、ＣＨ２Ｐｈｅ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、アルキル、アルケニル、ニトロアルキル、チオアルキル、フェニル、置換フェニル、ＣＨ２Ｐｈｅ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル
【００９５】
【化５５】
2009513713.tif 000017
部類Ｉａ〜ｃ、下位部類ＩＩ〜Ｖおよび／または部類ＶＩの化合物は、また、米国特許第３８３９３４６号、３９７４２８１号、４０４２６９９号、および４０５２５０９号に開示されているような、ピルフェニドンのための既知の合成スキームをベースにした当技術分野で周知の任意の通常的反応によって合成できる。
【００９６】
本明細書に記載の出発原料は、商業的に入手可能であり、既知であるか、あるいは当技術分野で周知の方法で調製できる。さらに、本明細書に記載されていない出発原料は、商業的に入手可能であるか、既知であるか、あるいは当技術分野で周知の方法で調製できる。
【００９７】
出発原料は、対応する置換基を有する望ましい生成物を最終的に与えるための適切な置換基を有することができる。別法として、対応する置換基を有する望ましい生成物を最終的に与えるために、合成の任意の時点で置換基を付加することができる。
【００９８】
合成スキーム１は、部類Ｉａ〜ｃ、下位部類ＩＩ〜Ｖおよび／または部類ＶＩの化合物を調製するのに使用できる方法を示す。当業者は、いくつかの異なる合成反応スキームを使用して、部類Ｉａ〜ｃ、下位部類ＩＩ〜Ｖおよび／または部類ＶＩの化合物を合成できることを認識するであろう。さらに、当業者は、いくつかの異なる溶媒、カップリング剤、および反応条件を合成反応で使用して、類似の結果を得ることができることを理解するであろう。
【００９９】
当業者は、順序に関する変形形態を認識し、さらに、部類Ｉａ〜ｃ、下位部類ＩＩ〜Ｖおよび／または部類ＶＩの化合物を作るために上記の方法で適切に使用できることが示された、さもなければ知られている類似の反応から、適切な反応条件に関する変形形態を理解するであろう。
【０１００】
部類Ｉａ〜ｃ、下位部類ＩＩ〜Ｖおよび／または部類ＶＩの化合物を調製するための本明細書に記載の方法において、保護基を使用することは、一般に、有機化学の当業者によって十分に理解されており、したがって、適切な保護基を使用することは、いくつかの場合、本明細書中のスキームの方法により暗示されるが、このような基は、明白には例示する必要がない。このような適切な保護基の導入および除去は、有機化学の技術分野で周知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｗｉｌｅｙ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、１９９９年を参照されたい。本明細書に記載の反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の手段で単離できる。
【０１０１】
部類Ｉａ〜ｃ、下位部類ＩＩ〜Ｖおよび／または部類ＶＩの化合物の塩、例えば、薬学上許容される塩は、適切な塩基または酸を化学量論的に当量の化合物と反応させることによって調製できる。同様に、部類Ｉａ〜ｃ、下位部類ＩＩ〜Ｖおよび／または部類ＶＩの化合物の薬学上許容される誘導体（例えば、エステル）、代謝産物、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグは、当業者に一般に周知である方法で調製できる。したがって、別の実施形態は、活性化合物のプロドラッグである化合物を提供する。一般に、プロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されて（例えば、脱アミノ化、脱アルキル化、脱エステル化などの代謝的変換）、活性化合物を提供する化合物である。「薬学上許容されるプロドラッグ」は、実施形態の化合物の薬学上許容されるエステル、および可能なら双性イオンの形態を含む、確かな医学的判断の範囲内で、患者において過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わないで薬学的使用に適し、かつ意図した使用に有効な化合物を意味する。薬学上許容されるプロドラッグのタイプの例は、その双方とも参照により本明細書に組み込まれる、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズの「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」１４巻；およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」米国薬学会およびＰｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年中に記載されている。
【０１０２】
本明細書に記載の化合物および組成物は、代謝産物を含むこともできる。本明細書中で使用する場合、用語「代謝産物」は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで実施形態の化合物に類似の活性を示す、実施形態の化合物の代謝生成物、または薬学上許容されるその塩、類似体、または誘導体を意味する。本明細書に記載の化合物および組成物には、水和物および溶媒和物を含めることもできる。本明細書中で使用する場合、用語「溶媒和物」は、溶質（本明細書中では、部類Ｉａ〜ｃ、下位部類ＩＩ〜Ｖおよび／または部類ＶＩの化合物）および溶媒によって形成される複合体を指す。実施形態の目的のためのこのような溶媒は、好ましくは、溶質の生物学的活性を妨害してはならない。溶媒は、例を挙げれば、水、エタノール、または酢酸でよい。前記を考慮して、個々の化合物または化合物の部類に対する本明細書での言及は、薬学上許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、代謝産物および溶媒和物を含む上記の各種形態を含むと解される。
【０１０３】
医薬組成物
本明細書に記載の方法で有用な化合物を単独で投与することも可能であるが、該化合物を医薬組成物として製剤することが好ましい場合がある。かくして、さらに別の態様では、本発明の方法で有用な医薬組成物が提供される。より詳細には、本明細書に記載の医薬組成物は、とりわけ、ＡＦを治療または予防するのに有用である可能性がある。医薬組成物は、病状を治療または改善するために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ、あるいはその双方で対象に投与できる任意の組成物である。好ましい実施形態において、医薬組成物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与できる。哺乳動物には、非制限的例を挙げれば、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ラクダ、スイギュウ、ネコ、イヌ、ラット、マウス、およびヒトなどの任意の哺乳動物が含まれる。極めて好ましい対象はヒトである。
【０１０４】
ある実施形態において、医薬組成物は、個々の投与方式および剤形に応じて、担体、溶媒、安定剤、補助薬、希釈剤などの薬学上許容される賦形剤と共に製剤することができる。医薬組成物は、一般に、生理学的に適合するｐＨを達成するように製剤されるべきであり、製剤および投与経路に応じて、約ｐＨ３〜約ｐＨ１１、好ましくは約ｐＨ３〜約ｐＨ７の範囲でよい。代わりの実施形態では、ｐＨを約ｐＨ５．０〜約ｐＨ８の範囲に調節することが好ましい場合がある。より詳細には、医薬組成物は、治療上または予防有効量の本明細書に記載の少なくとも１種の化合物を、１種または複数の薬学上許容される賦形剤と一緒に含有することができる。任意選択で、医薬組成物は、本明細書に記載の化合物の組合せを含有することができ、あるいは細菌感染症を治療または予防するのに有用な第２の活性成分（例えば抗細菌または抗微生物薬）を含むことができる。
【０１０５】
例えば、非経口または経口投与用の製剤は、最も典型的には、固形、液状溶液、エマルジョンまたは懸濁経であり、一方、肺投与用の吸入可能な製剤は、一般に、液体または粉末であり、粉末製剤が一般には好ましい。好ましい医薬組成物は、投与前に生理学的適合性のある溶媒で再構成される、凍結乾燥した固体として製剤することもできる。代わりの医薬組成物は、シロップ、クリーム、軟膏、錠剤、カプセルなどとして製剤できる。
【０１０６】
用語「薬学上許容される賦形剤」は、本明細書に記載の化合物などの薬剤を投与するための賦形剤を指す。該用語は、過度の毒性を伴わないで投与できる任意の医薬用賦形剤を指す。薬学上許容される賦形剤としては、医薬品を製剤するのに使用される、例えば、崩壊剤、結合剤、増量剤、および滑沢剤などの不活性成分を挙げることができる。
【０１０７】
薬学上許容される賦形剤は、投与される個々の組成物によって、および該組成物を投与するのに使用される個々の方法によって一部決定される。したがって、医薬組成物の広範な種類の適切な製剤が存在する（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅを参照されたい）。
【０１０８】
適切な賦形剤は、タンパク質、多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマー性アミノ酸、アミノ酸コポリマー、および不活性なウイルス粒子などの大型で徐々に代謝される巨大分子を含む担体分子でよい。他の典型的な賦形剤には、アスコルビン酸などの抗酸化剤；ＥＤＴＡなどのキレート剤；デキストリンなどの炭水化物；ヒドロキシアルキルセルロース；ヒドロキシアルキルメチルセルロース；ステアリン酸；オイル、水、生理食塩水、グリセロールおよびエタノールなどの液体；湿潤または乳化剤；ｐＨ緩衝性物質などが含まれる。リポソームも、薬学上許容される賦形剤の定義に包含される。
【０１０９】
崩壊剤には、例えば、寒天−寒天、アルギン、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、セルロース、クレイ、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および架橋ポリビニルピロリドンヒドロキシプロピルセルロース、グリコール酸デンプンナトリウム、およびデンプンが含まれる。
【０１１０】
結合剤には、例えば、微結晶セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびポリビニルピロリドンが含まれる。
【０１１１】
増量剤には、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸三カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セルロース、デキストリン誘導体、デキストリン、デキストロース、果糖、ラクチトール、乳糖、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、麦芽糖、ソルビトール、デンプン、蔗糖、糖、およびキシリトールが含まれる。
【０１１２】
滑沢剤には、例えば、寒天、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ポロキサマー、グリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルナトリウム、ソルビトール、ステアリン酸、タルク、およびステアリン酸亜鉛が含まれる。
【０１１３】
本明細書に記載の医薬組成物は、意図した投与方法に適した任意の形態で製剤できる。経口使用を意図した場合には、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、非水性溶液、分散性粉末または顆粒（ミクロ化粒子またはナノ粒子を含む）、エマルジョン、硬質または軟質カプセル、シロップまたはエレキシルを調製できる。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物を製造するための当技術分野で周知の任意の方法により調製することができ、このような組成物は、口当りのよい調合物を提供するために、甘味剤、着香材、着色剤および保存剤を含む１種または複数の薬剤を含むことができる。
【０１１４】
錠剤と合わせて使用するのに特に適した薬学上許容される賦形剤には、例えば、セルロース、炭酸カルシウムまたはナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはナトリウムなどの不活性希釈剤；架橋ポビドン、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸などの崩壊剤；ポビドン、デンプン、ゼラチンまたはアラビアガムなどの結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤が含まれる。
【０１１５】
錠剤は、非被覆でもよいし、あるいは、胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期に渡って維持された作用を提供するために、マイクロカプセル化を含む周知の技術で被覆することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリル酸グリセリルなどの時間遅延材料を、単独でまたはワックス一緒にして採用できる。製薬の研究および製造における当業者にとって、錠剤製剤は、賦形剤および被覆物質、ならびに高比率の増量剤を含む不活性成分の豊富な添加を許容することが一般に知られている。しかし、不活性成分の添加は、各錠剤中に所持される活性成分の量を制限する可能性がある。
【０１１６】
経口で使用するための製剤は、活性成分を不活性固体希釈剤、例えばセルロース、乳糖、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分をグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ピーナツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの非水性またはオイル媒質と混合した軟質カプセルとして提供することもできる。カプセルは、錠剤でより使用されるような増量剤の代わりにより大量の結合剤を含めることを可能にできる。一実施形態において、重量でカプセルの２〜１０％が崩壊剤であり、２〜３０％が結合剤であり、２〜３０％が増量剤であり、０．３〜０．８％が滑沢剤である。多数の物質を、崩壊剤、結合剤、増量剤、および滑沢剤として適切に含めることができる。１つの例が、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを、結合剤として微結晶セルロースを、崩壊剤としてクロスカルメロースを使用することである。一実施形態において、カプセル製剤は、さらに、ポビドンを含む。ポビドンは、重量でカプセルの１〜４％を構成することができる。カプセル殻は、一実施形態において硬質ゼラチンで作られる。殻は、各種実施形態において澄明または不透明、白色または着色していてよい、一実施形態において、カプセルはサイズ１である。代わりの実施形態では、他のサイズを採用できる。
【０１１７】
別の実施形態において、医薬組成物は、懸濁液の製造に適した少なくとも１種の薬学上許容される賦形剤との混合物の状態で実施形態の化合物を含む懸濁液として製剤できる。
【０１１８】
さらに別の実施形態において、医薬組成物は、適切な賦形剤を添加することによって、懸濁液を調製するのに適した分散性粉末および顆粒として製剤できる。
【０１１９】
懸濁液との関連で使用するのに適した賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、アラビアガムなどの懸濁剤；天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）などの分散剤または湿潤剤；およびカルボマー、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤が含まれる。懸濁液は、酢酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび／またはｎ−プロピルなどの１種または複数の保存剤；１種または複数の着色剤；１種または複数の着香剤、；および蔗糖またはサッカリンなどの１種または複数の甘味剤を含むこともできる。
【０１２０】
医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、オリーブ油または落花生油などの植物油；流動パラフィンなどのミネラルオイル、あるいはこれらの混合物でよい。適切な乳化剤には、アラビアガムおよびトラガカントガムなどの天然に存在するガム；大豆レシチン、脂肪酸から誘導されるエステルまたは部分エステルなどの天然に存在するホスファチド；モノオレイン酸ソルビタンなどのヘキシトール無水物；ならびにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどのこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物が含まれる。エマルジョンは、甘味および着香剤を含むこともできる。シロップおよびエレキシルは、グリセロール、ソルビトールまたは蔗糖などの甘味剤と共に製剤できる。このような製剤は、粘滑剤、保存剤、着香剤または着色剤を含むこともできる。
【０１２１】
さらに、医薬組成物は、無菌の注射可能な水性エマルジョンまたは油性懸濁液などの無菌の注射可能な調合物の形態でよい。このエマルジョンまたは懸濁液は、上述したそれらの適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用する周知の技術により製剤できる。無菌の注射可能な調合物は、１，２−プロパンジオールなどの非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。
【０１２２】
無菌の注射可能な調合物は、凍結乾燥された粉末として調製することもできる。採用できる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の非揮発性オイルを溶媒または懸濁媒質として採用できる。この目的のためには、合成のモノまたはジグリセリドを含む任意の刺激が強くない非揮発性オイルを採用できる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、注射可能物質の調製で同様に使用できる。
【０１２３】
医薬組成物の安定な水溶性投与形態を得るために、本明細書に記載の化合物の薬学上許容される塩を、コハク酸またはより好ましくはクエン酸の０．３Ｍ溶液などの有機または無機酸の水溶液中に溶解できる。可溶性の塩形態が利用できないなら、化合物を、助溶媒または助溶媒の組合せ中に溶解できる。適切な共溶媒の例には、総容積の約０〜約６０％に及ぶ濃度のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリンなどが含まれる。一実施形態では、活性化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、水で希釈する。
【０１２４】
医薬組成物は、塩形態の活性成分の、水または等張生理食塩水またはデキストロース溶液などの適切な水性ビヒクル中溶液の形態でもよい。化合物を送達により適したものにする（例えば、溶解性、生物活性、嗜好性を高め、有害反応を低下させるなど）化学的または生化学的部分の置換または付加によって、例えばエステル化、グリコシル化、ＰＥＧ化などによって修飾された化合物も考えられる。
【０１２５】
好ましい実施形態において、本明細書に記載の化合物は、経口投与用に、低溶解性化合物に適した脂質をベースにした製剤で製剤できる。脂質をベースにした製剤は、一般に、このような化合物の経口でのバイオアベイラビリティーを高める。
【０１２６】
かくして、好ましい医薬組成物は、治療上または予防有効量の本明細書記載の化合物を、中鎖脂肪酸またはそのプロピレングリコールエステル（例えば、カプリルおよびカプリン脂肪酸などの食用脂肪酸のポリプロピレングリコールエステル）からなる群から選択される少なくとも１種の薬学上許容される賦形剤およびポリオキシ４０水素化ヒマシ油などの薬学上許容される界面活性剤と一緒に含有する。
【０１２７】
代わりの好ましい実施形態では、水溶性増強剤としてシクロデキストリンを添加することができる。好ましいシクロデキストリンには、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体が含まれる。特に好ましいシクロデキストリン系溶解性増強剤は、任意の上記組成物に添加して実施形態の化合物の水溶性をさらに向上させることができるヒドロキシプロピル−ｏ−シクロデキストリン（ＢＰＢＣ）である。一実施形態において、組成物は、約０．１％〜約２０％のヒドロキシプロピル−ｏ−シクロデキストリン、より好ましくは約１％〜約１５％のヒドロキシプロピル−ｏ−シクロデキストリン、さらにより好ましくは約２．５約％〜約１０％のヒドロキシプロピル−ｏ−シクロデキストリンを含有する。採用される溶解性増強剤の量は、組成物中における実施形態の化合物の量によって決まる。
【０１２８】
医薬組成物は、好ましくは、意図した治療効果を達成するのに十分な活性成分（群）の総量を含有する。より具体的には、いくつかの実施形態において、医薬組成物は、治療有効量（例えばＡＦを予防または治療するのに有効であるｐ３８阻害剤化合物の量）を含有する。単位剤形を作るのに担体材料と組み合わせることのできる化合物の総量は、治療されるホストおよび個々の投与方式に応じて異なる。好ましくは、組成物は、該組成物を受け入れる対象に対して０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量のｐ３８阻害剤化合物が投与されるように製剤される。
【０１２９】
説明、具体的実施例およびデータは、典型的な実施形態を示すが、例示として提供するのであって、本開示の種々の実施形態を制約することを意味しないことを理解されたい。なんらかの理由により本明細書中で引用されるすべての参照文献は、参照により本質的かつ全面的に組み込まれる。本開示の範囲内での種々の変更および修正は、本明細書に含まれる説明およびデータから当業者にとって明らかになり、それゆえ、本開示の各種実施形態の一部と考えられる。個々の実施形態は、任意のこのような代替を本質的に包含するか、あるいは取り上げない。
【実施例】
【０１３０】
心室高頻度ペーシング（ＶＴＰ）で誘発された鬱血性心不全（ＣＨＦ）を有するイヌにおける不整脈惹起性心房リモデリングおよびＡＦ発症性に対するピルフェニドン（ＰＦＤ）の効果を下記のように評価した。試験の結果は、ＶＴＰ誘発性ＣＨＦが、ＡＦ発症性の有意の増大を伴う、著しい不整脈惹起性ＬＡリモデリングと関連しており、ＰＦＤ治療が、ＬＡリモデリングおよびＡＦ発症性の有意の低下をもたらすことを示している。
【０１３１】
（実施例１）
動物モデル
簡潔には、１５匹の成熟雑種イヌ（体重２０〜３０ｋｇ）を次のような３群（各群ｎ＝５）、群１：正常、群２：ＰＦＤで治療されないＣＨＦイヌ（すなわちＣＨＦ群）、群３：ＰＦＤで治療されるＣＨＦイヌ（すなわちＣＨＦ＋ＰＥＤ群）に分割した。正常イヌには、ペースメーカーを埋め込まず、かつＰＦＤを与えない。ＣＨＦ群およびＣＨＦ＋ＰＦＤ群のイヌには、右心室尖部に配置されたペーシングリードを備えた永久シングルチャンバー型ペースメーカーを留置し、続いて、ＡＶ連結部のラジオ周波数カテーテルアブレーションにより完全な心ブロックを創り出す。ＣＨＦ群およびＣＨＦ＋ＰＦＤ群のイヌには、２２０ｂｐｍで３週間のＶＴＰを与える。経口でのＰＦＤ（８００ｍｇ１日３回）（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、ＣＡ）を、ＶＴＰ開始の２日前に始め、ペーシング期間の全継続期間の間与えた。
【０１３２】
引き続き、動物は、Ｖｅｒｈｅｕｌｅ  Ｓ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１０７巻、２６１５〜２２頁（２００３年）およびＳｉｈ  ＨＪら、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．、３６巻、９２４〜３１頁（２０００年）に記載されているような開胸下の電気生理学的（ＥＰ）およびマッピング試験を受けた。心房組織検体を、組織学および染色試験のために処理した。
【０１３３】
統計解析
データ変数を、正規性および等分散性についてチェックした（コルモゴロフ−スミルニフおよびルビーン検定）。多重群差の比較を、事後ボンフェローニ修正を用いるＡＮＯＶＡを使用して実施した。データ変数（ＡＦ継続期間）が等分散で正規的に分布していない場合には、クルスカル−ウォリス検定を使用した。すべての結果を、平均±ＳＤとして示し、ｐ＜０．０５を統計的に有意と考えた。データ解析は、ＳＰＳＳ１３．０ソフトウェアパッケージを用いて実施した。
【０１３４】
（実施例２）
ＣＨＦモデルのモニタリング
ＣＨＦ群およびＣＨＦ＋ＰＦＤ群は、ペースメーカーの埋込み時に、および引き続いて経食道超音波心臓造影を受けた。調律された群のイヌは、週に１度の経胸腔超音波心臓造影、右心室捕捉を確実にするための週に１度のＥＣＧモニタリング、および週に１度の身体検査を受けた。ＣＨＦは、嗜眠、末梢性浮腫、および粘膜色変化などの臨床的徴候によって確認した。左心房（ＬＡ）の大きさを、拡張期中に２−チャンバー視野からの２−Ｄ超音波心臓造影画像からの面積測定によってＬＡ面積を測定して判定した。左心室（ＬＶ）の収縮機能は、乳頭筋レベルのＬＡ短縮率を測定することによって判定した。ＬＡ面積およびＬＶ短縮率について２回反復測定し、解析には平均値を使用した。
【０１３５】
左心室機能、左心房拡張
３週間のＶＴＰ後のＬＶ短縮率は、ベースラインと比較すると、ＣＨＦ群（−６３±７％、ｐ＜０．００１）およびＣＨＦ＋ＰＦＤ群（−６９±８％、ｐ＜０．００１）の双方のイヌで顕著に低下した。ＣＨＦ群およびＣＨＦ＋ＰＦＤ群についての群間ベースラインおよび１週に１度のＬＶ短縮率測定値は、類似していた。双方の群に関して、ＬＡ面積（図１）は、１週間のＶＴＰ後に有意に増加し、この増加は、３週間のＶＴＰに渡って増進した。ベースラインからのＬＡ面積の増加は、１週に１度の各時点において２つの調律群で類似していた。ＣＨＦの徴候は、調律群の間で異なるとは思われなかった。
【０１３６】
（実施例３）
電気生理学的試験
追跡的ＥＰ試験の間、各動物は、イソフルランで麻酔され、人工呼吸が行なわれた。ペースメーカーの速度は、すべてのＥＰ試験の間、拡張期閾値の２倍の８０ｂｐｍに設定した。胸部を正中線切開法で開口した。心膜クレードルを創り出し、４つの特注の心外膜高密度プラーク（左心房自由壁（ＬＡＦＷ）、左心房バッハマン束（ＬＡＢＢ）、右心房自由壁（ＲＡＦＷ）、左心房バッハマン束（ＲＡＢＢ））をＶｅｒｈｅｕｌｅ  Ｓ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０７巻、２６１５〜２２頁（２００３年）およびＳｉｈ  ＨＪ．ら、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．、３６巻、９２４〜３１頁（２０００年）中に記載されている設定と同様に心房の上に（電極間距離が２．５ｍｍの５１２電極）留置した。ＵｎＥｍａｐマッピング装置（オークランド大学、ニュージーランド）を用いて単極電極シグナルを得て（サンプリング速度２ｋＨｚ）、記憶装置に貯蔵した。心外膜プラーク上の電極対を、拡張期閾値の２倍での双極刺激のために使用した。２００、３００、および４００ｍｓの８−拍駆動系基本周期（ＢＣＬ）での単発期外刺激プロトコール（Ｓ１Ｓ２）を使用して１２の心房部位（ＬＡで６つ、ＲＡで６つ）で有効不応期（ＥＲＰ）を測定した。反対側のバッハマン束を刺激中に、特注のソフトウェアを用いて活性化波面に垂直なプラーク電極の対の間で伝導速度（ＣＶ）を計算した。Ｖｅｒｈｅｕｌｅ  Ｓ．ら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２００４年、２８７巻、６３４〜４４頁；およびＢａｙｌｙ  ＰＶ．ら、ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｅｎｇ．、１９９８年、４５巻、５６３〜７１頁。伝導不均一性のマーカーとして使用される（Ｖｅｒｈｅｕｌｅ  Ｓ．ら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２００４年、２８７巻、６３４〜４４頁；Ｂａｙｌｙ  ＰＶ．ら、ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｅｎｇ．、１９９８年、４５巻、５６３〜７１頁；およびＡｕｓｍａ  Ｊ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  、１９９７年、９６巻、３１５７〜６３頁）、位相差（ｍｓ／ｍｍ）を、電極間距離で正規化されたその近傍電極のすべてからのプラーク電極間の活性化時間の平均差として定義した。心房領域内の位相差について、周波数ヒストグラムを作図した。ヒストグラムを、それぞれ、メディアン相（Ｐ５０）、および５番目および９５番目のパーセンタイル相、または分布のＰ５およびＰ９５として要約した。伝導不均一性、すなわち、１）Ｐ９５−Ｐ５（Ｐ９５−５）として定義される絶対伝導不均一性、および２）メディアン相で正規化された絶対伝導不均一性、またはＰ９５−５／Ｐ５０として定義される伝導不均一性指数を数量化するために２つの測定値を誘導した。
【０１３７】
単発期外刺激プロトコール（上記のような）および１つのＬＡ部位および１つのＲＡ部位で調律することからなるバーストペーシングプロトコールの双方によって、ＡＦ誘導能を評価した。全部で１６のバースト刺激を、各動物について各心房部位で、ＣＬが５０ｍｓおよび刺激出力が０．５Ｖ＋拡張期閾値の２倍である８つのバーストペーシング（６秒の持続期間で４つおよび１２秒で４つ）を受け入れて実施した。誘発されたエピソードが、３０分以上（その時点で最長ＡＦ継続時間を３６００秒と考える）継続するなら、ＡＦが継続したと考え、解析に使用した。
【０１３８】
心房細動の発症性
開胸実験において、継続したＡＦは、非治療ＣＨＦイヌで観察されるだけであった（４／５、ｐ＜０．００７）。ＶＴＰ誘発性ＣＨＦは、正常群の１６±２５秒から１４８８±６９８秒への平均ＡＦ継続時間の有意な増加をもたらした（ｐ＜０．００９）（図２）。ＰＦＤ治療は、ＡＦ継続時間の、正常群で見出されたものに類似した１２±１３秒への有意な短縮をもたらした（ＣＨＦに対してｐ＜０．００９）。
【０１３９】
開胸電気生理学的試験
図３Ａおよび３Ｂに、３種のペーシングＢＣＬ（２００、３００、および４００ｍｓ）での試験群に関するそれぞれＬＡおよびＲＡのＥＲＰを示す。ＶＴＰ誘発性ＣＨＦは、正常群に比較してＬＡのより長いＥＲＰに向かう傾向をもたらした（ｐ＝ＮＳ）。ＰＦＤでの治療は、非治療イヌ（ｐ＝ＮＳ）および正常イヌ（すべてのＢＣＬについてｐ＜００３）と比較してＬＡのＥＲＰのさらなる延長をもたらした。ＲＡのＥＲＰは、すべての群間で類似していた。図３Ｃおよび３Ｄに、３種のペーシングＢＣＬでの試験群に関するそれぞれＬＡおよびＲＡのＣＶを示す。正常群のＬＡ  ＣＶに較べ、ＶＴＰ誘発ＣＨＦをもつイヌのＬＡ  ＣＶはすべてのＢＣＬで低下し、２００ｍｓのＢＣＬで統計的有意に達した（ｐ＜０．０４）。ＰＦＤでの治療は、非治療群と比較して非統計的の有意なＬＡ  ＣＶの増加をもたらした。ＲＡのＣＶは、３の群間で類似していた。
【０１４０】
伝導の不均一性
図４に、３００ｍｓのペーシングＣＬでの４つの心房プラークのそれぞれに関する等時性活性化マップの比較を示す。心房伝導は、正常群と比較してＣＨＦ群でより不均一であり（より分離した低伝導領域）、この局所的伝導不均一性はＰＦＤ治療でより少なかった。
【０１４１】
心房伝導不均一性は、相遅延マップならびに図５Ａ〜Ｄにプロットした絶対伝導不均一性の偏差および伝導不均一性インデックスでも分析された。ＶＴＰ誘発性ＣＨＦは、正常群と比較してすべてのＢＣＬでのＬＡにおける伝導不均一性に関する２つの測定値の増加をもたらした（絶対不均一性に関して３００および４００ｍｓでｐ＜０．０２、不均一性インデックスに関して２００ｍｓでｐ＜０．０５、３００、４００ｍｓでｐ＜０．０２）。ＰＥＤでの治療は、すべてのＢＣＬでのＬＡにおける伝導不均一性に関する２つの測定値の低下をもたらした（絶対不均一性に関して４００ｍｓでｐ＜０．０４、不均一性インデックスに関して３００、４００ｍｓでｐ＜０．０２）。ＲＡの伝導不均一性に関する限り、正常群に比較してＣＨＦイヌですべてのＢＣＬでの伝導不均一性に関する２つの測定値の増加、およびＰＦＤ治療での２つの測定値の減少が存在した（絶対不均一性および不均一性インデックスに関して４００ｍｓでｐ＜０．００３）。メディアン相（示さない）は、すべてのＢＣＬですべての群について類似していた。
【０１４２】
（実施例４）
組織学的試験
ＥＰ試験の終結時に、動物を安楽死させた。心房組織検体を中性緩衝化１０％ホルマリン中で固定した。検体を処理し、パラフィン中に包埋し、４〜５μｍ厚の切片に切断した。切片を、Ｈ＆Ｅ、マッソントリクローム、またはシリウスレッドで染色した。切片画像を、Ｓｐｏｔ  Ｃａｍｅｒａ（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｓｔｅｒｌｉｎｇ  Ｈｅｉｇｈｔ、ミシガン州）を使用してデジタル化した。線維化を定量するため、Ａｄｏｂｅ  Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ７．０ソフトウェアパッケージを用い、全組織領域（赤色および緑色の画素）に比較したデジタル画像の赤色画素の含有量を測定した。血管および血管周囲間質細胞を含む領域は、線維化の定量から排除した。心房組織検体を液体窒素中で凍結し、可溶化緩衝液中でホモジナイズした。
【０１４３】
組織学的所見
シリウスレッドで染色された代表的なＬＡ切片を図６に示す。ＶＴＰにかけないイヌのＬＡは、正常と思われた。しかし、非治療ＣＨＦイヌのＬＡ断片は、広範な間質性線維化を有した。さらに、筋細胞肥大および細胞欠損は、非治療ＣＨＦ群でより顕著であった。ＰＦＤでの治療は、間質性線維化の有意な減弱をもたらした。組織学的変化は、ＬＡでよりいっそう広範であったが、ＲＡでも見られた（示さない）。
【０１４４】
線維化の定量は、シリウスレッドで染色した標本をもとに実施した（図７）。正常群に比較して非治療ＣＨＦイヌでのパーセントＬＡ線維化の有意な増加が存在した（１５．４±２．３％対３．２±１．０％、ｐ＜０．００２）。ＰＦＤ治療は、正常群で見出されるもの（ｐ＜０．０２）をやはり超えるが、パーセントＬＡ線維化の有意な低下をもたらした（８．３±３．０％、ｐ＜０．００２対ＣＨＦ群）。
【０１４５】
（実施例５）
心房組織中でのＭＡＰＫの発現を、ウェスタンブロット分析を使用して評価した。簡潔には、等量の総タンパク質（１０μｇ）を含む心房組織標本を４〜２０％トリス−グリセリンゲルでの電気泳動にかけ、次いで、ニトロセルロース濾紙上に転写した。非特異的結合部位を４％ＢＳＡで遮断し、濾紙を希釈された抗体と共にインキュベートし、二次抗体を結びつけた（すべての抗体は、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ、Ｔｅｍｅｃｕｌａｒ、カリフォルニア州から入手した）。製造業者（ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、ボストン、マサチューセッツ州）からの勧告をベースにして、西洋ワサビペルオキシダーゼを使用する強化された化学発光検出法でタンパク質のバンドを分析した。
【０１４６】
図８は、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）−β１、総細胞外シグナル調節プロテインキナーゼ（ＥＲＫ）、総ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）、総ｐ−３８、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ）−４、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）−９、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、およびＩＬ−１０に関するウェスタンイムノブロッティングの結果を示す。ＶＴＰ誘発性ＣＨＦは、ＴＧＦ−β１、ＥＲＫ、ＪＮＫ、ｐ−３８、およびＭＭＰ−９の発現で上向き調節をもたらし、一方、ＰＦＤ治療は、それらの発現の下向き調節をもたらした。ＴＩＭＰ−４、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、およびＩＬ−１０の発現は、３つのすべての群で変化しなかった。
【０１４７】
レニン−アンジオテンシン系は、種々の構造性心疾患における心筋線維化の形成で重要な役割を演じる。Ｗｅｂｅｒ  ＫＴ．ら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ．、１９９３年、２７巻、３４１〜８頁；Ｂｒｉｌｌａ  ＣＧら、Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ．、１９９０年、６７巻、１３５５〜６４頁；Ｔａｎ  ＬＢら、Ｊ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  Ｓｕｐｐｌ．、１９９２年、１０巻、３１〜４頁；Ｕｒａｔａ  Ｈ．ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９３年、９１巻、１２６９〜８１頁。循環しているアンジオテンシンＩＩ（Ａｎｇ  ＩＩ）は、結合組織形成の重要なプロモーターであり（Ｗｅｂｅｒ  ＫＴら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、１９９９年、３１巻、３９５〜４０３頁）、Ａｎｇ  ＩＩの効果は、組織レベルでマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）によって介在される。Ｙａｎｏ  Ｍ．ら、Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ．、１９９８年、８３巻、７５２〜６０頁；Ｓｕｇｄｅｎ  ＰＨ、Ｃｌｅｒｋ  Ａ．、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．、１９９８年、７６巻、７２５〜４６頁。心房線維化およびＡＦを有する患者で、Ｇｏｅｔｔｅらは、ＥＲＫ活性化の増大に伴うＡｎｇ  ＩＩ濃度の上昇を見出した。Ｇｏｅｔｔｅ  Ａら、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．２０００年、３５巻、１６６９〜７７頁。さらに、Ｌｉらは、イヌモデルで、ＶＴＰ誘発性ＣＨＦは、Ａｎｇ  ＩＩ濃度の増加およびＭＡＰＫサブファミリーＥＲＫ、ｃ−Ｊｕｎ、およびｐ−３８（総およびホスホリル化された）の発現をもたらすことを報告している。Ｌｉ  Ｄ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００１年、１０４巻、２６０８〜１４頁。Ｌｉらは、また、ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル）での治療が、Ａｎｇ  ＩＩ濃度および不整脈惹起性心房リモデリングをほとんど伴わないＥＲＫ活性化の低下につながることを見出した。この試験で、３週間のＶＴＰは、総ＥＲＫ、ｃ−Ｊｕｎ、およびｐ３８の発現の増加をもたらし、そのすべては、ＰＦＤ治療で低下した。
【０１４８】
心房の細胞外マトリックスの恒常性は、ＭＭＰおよびそれらの内因性阻害剤（ＴＩＭＰ）と最も心臓特異的なＴＩＭＰ−４との微妙な平衡によって調節される。Ｌｉ  ＹＹら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９８年、９８巻、１７２８〜３４頁；Ｔｈｏｍａｓ  ＣＶら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９８年、９７巻、１７０８〜１５頁；Ｌｉ  Ｈら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ．、２０００年、４６巻、２９８〜３０６頁；Ｇｒｅｅｎｅ  Ｊ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．、１９９６年、２７１巻、３０３７５〜８０頁。ＭＭＰは、細胞外マトリックスタンパク質の分解を媒介し、それらの上向き調節は、心筋症につながる可能性がある。Ｔｈｏｍａｓ  ＣＶら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９８年、９７巻、１７０８〜１５頁；Ｓｐｉｎａｌｅ  ＦＧら、Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ．、１９９９年、８５巻、３６４〜７６頁。Ｎａｋａｎｏらは、活性型ＭＭＰ−９（８８ｋＤａ）の発現が、ＡＦ患者で有意に増加することを見出した。Ｎａｋａｎｏ  Ｙ．ら、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．、２００４年、４３巻、８１８〜２５頁。この試験で、ＭＭＰ−９の発現は、ＶＴＰ誘発性ＣＨＦで増加し、ＰＦＤ治療で低下した。一方、ＴＩＭＰ−４の発現は、３つの試験群間で著しくは変化しなかった。これらの結果は、ラットモデルにおける進行性心不全およびＬＡ線維化が、ＴＩＭＰではなくＭＭＰの上向き調節と関連していることを見出したＢｏｉｘｅｌらの結果と一致している。Ｂｏｉｘｅｌ  Ｃ．ら、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．、２００３年、４２巻、３３６〜４４頁。
【０１４９】
以前の試験は、トランスジェニックマウスにおける強力な線維化促進性メディエーターＴＧＦ−β１の過剰発現が、心房の間質性線維化、伝導の不均一性、およびＡＦ発症性の増加をもたらしたことを示している。Ｖｅｒｈｅｕｌｅ  Ｓ．ら、Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ．、２００４年、９４巻、１４５８〜６５頁。ＰＦＤは、肺線維症（Ｉｙｅｒ  ＳＮら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．、１９９９年、２９１巻、３６７〜７３頁）、肝線維症（Ｇａｒｃｉａ  Ｌ．ら、Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ．、２００２年、３７巻、７９７〜８０５頁）、および腎尿細管間質性線維症（Ｓｈｉｈａｂ  ＦＳら、Ａｍ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．、２００２年、２巻、１１１〜９頁）の動物モデルにおけるＴＧＦ−β１の発現を有意に低下させることが報告されている。この試験で、ＶＴＰは、ＴＧＦ−β１発現の著しい増加をもたらし、この発現はＰＦＤ治療で低下した。
【０１５０】
炎症が、ＡＦの助長で顕著な役割を演じる可能性があることも報告されている。Ｃｈｕｎｇ  ＭＫら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００１年、１０４巻、２８８６〜９１頁；Ａｖｉｌｅｓ  ＲＪら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００３年、１０８巻、３００６〜１０頁；Ｉｓｈｉｉ  Ｙ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００５年、１１１巻、２８８１〜８頁。最近、Ｇｏｅｔｔｅらは、開胸心臓手術中にＡＦ患者から得られた心房は、高められたカルパイン酵素活性を有し、組織サイトカインの活性化は観察されないことを見出した。Ｇｏｅｔｔｅ  Ａら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２００２年、２８３巻、２６４〜７２頁。その試験の対象は、平均不整脈継続期間が４７ヶ月の長期の慢性ＡＦを有し、付随する炎症は、その間有意に縮小した可能性がある。この試験で、炎症マーカー、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、およびＩＬ−１０は、３つの試験群で著しく異なることはなかった。
【０１５１】
（実施例６）
心房組織におけるギャップ結合タンパク質コネキシン４３（Ｃｘ４３）およびコネキシン４０（Ｃｘ４０）の分布についても試験した。心房標本を、Ｃｘ４０に対するマウスモノクロナール抗体およびＣｘ４３に対するウサギポリクロナール抗体（Ｄａｋｏ）と共に４℃で一夜インキュベートした。続いて、ＦＩＴＣで標識したヤギ抗ウサギ抗体（Ｃｘ４３用）およびテキサスレッドで標識したロバ抗マウス抗体（Ｃｘ４０用）（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｅｓｔ  Ｇｒｏｖｅ、ペンシルヴェニア州）と一緒のインキュベーションを実施した。標本を処理し、蛍光顕微鏡法で分析した。
【０１５２】
ＣＨＦ群およびＣＨＦ＋ＰＦＤ群のＬＡにおけるＣｘ４３およびＣｘ４０の分布についても試験した（図９）。これら２種のギャップ結合タンパク質の空間的分布は、治療および非治療群で著しい差は現われなかった。
【０１５３】
これらの結果は、ＰＦＤが、Ｃｘ４０およびＣｘ４３の空間的分布の明らかな変化なしに、その抗線維化効果を介して心房線維化およびＡＦ発症性を顕著に減弱することを示唆している。
【０１５４】
考察
３週間のＶＴＰの後、この試験のイヌは、他の研究者の報告と同様、かなりのＬＡ線維症、ＬＶ機能不全、およびＬＡ拡張を発現した。Ｌｉ  Ｄ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９９年、１００巻、８７〜９５頁；およびＳｈｉｎａｇａｗａ  Ｋ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００２年、１０５巻、２６７２〜８頁。ＰＦＤで治療したイヌは、対応する非治療イヌと類似の重症度を有したが、治療群は、ＬＡ線維化およびＡＦ発症性のかなりの低下があった。ＰＦＤ治療での注目すべき電気生理学的変化には、より少ない間質性線維化による細胞対細胞カップリングの改善のためである可能性がある、ＬＡ  ＥＲＰおよびＣＶの増加に向かう傾向が含まれる。
【０１５５】
（実施例７）
上記のような４週間の急速心室ペーシングによって引き起こされた心不全を有する２匹の成熟雑種イヌ（体重２０〜３２ｋｇ）をＰＦＤ治療後のＡＦ誘発性について評価した。
【０１５６】
簡潔には、ペースメーカーを４週間の時点で停止し、３週間のＰＦＤを開始した、３週間のＰＥＤ治療後のＡＦ誘発性に関する追跡試験を、上記のように実施した。２匹の動物でＡＦは見出されなかった。
【０１５７】
（実施例８）
ＡＦと診断された患者は、ｐ３８阻害剤化合物を使用するＡＦの治療への識見を提供するために、二重盲検、プラセボ対照、無作為化試験に参加する。ＡＦの診断は、ＥＫＧで確認した。患者は、修正された置換ブロック無作為化法を使用して、ｐ３８阻害剤化合物またはプラセボに無作為に割り振られる。患者は、３週間の試験過程中に１日に３回、４００ｍｇの用量で経口錠剤（ｐ３８阻害剤またはプラセボ）を受け入れる。
【０１５８】
患者におけるＡＦの苦しみ、ＡＦに費やされた時間の量、およびＡＦエピソードの継続期間を、自動トリガー式イベント記録装置を使用して、試験過程を通して監視した。ｐ３８阻害剤を受け入れる患者の場合、ＡＦは逆転するか、あるいはＡＦの苦しみが、治療前に比較して有意に低下する。ＡＦに費やされた時間量は、治療前に比較して平均で９５％低下した。ＡＦエピソードを体験する患者の場合、エピソードの継続期間は、平均で９５％低下する。プラセボを受け入れる患者の場合、ＡＦに費やされる時間量およびＡＤエピソードの継続期間は、治療前に比較して大きくは変化しない。
【０１５９】
（実施例９）
心臓手術をちょうど受けたばかりの患者は、高リスク患者におけるｐ３８阻害剤化合物を使用するＡＦの予防への識見を提供するために、二重盲検、プラセボ対照、無作為化試験に参加する。患者は、修正された置換ブロック無作為化法を使用して、ｐ３８阻害剤化合物またはプラセボに無作為に割り振られる。患者は、３ヶ月の試験過程中に１日に３回、１００ｍｇの用量で経口錠剤（ｐ３８阻害剤またはプラセボ）を受け入れる。
【０１６０】
患者は、自動トリガー式エベント記録装置を使用して試験の過程を通して監視される。ｐ３８阻害剤を受け入れる患者の５％未満がＡＦを経験する。しかしＡＦは、プラセボを受け入れる患者の５０％で発生する。
【０１６１】
（実施例１０）
１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリドン（化合物１０）の調製：５−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−ピリドン（８１５．５ｍｇ、５ミリモル）、４−ヨードアニソール（２．３４ｇ、１０ミリモル）、ＣｕＩ（９５２ｍｇ、５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６９１ｍｇ、５ミリモル）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を１３５℃で一夜加熱した。反応混合物を、１０％アンモニア（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、５２６ｍｇ（３９．２％）の１−（４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリドンが得られた。この化合物（２６８．２ｇ、１ミリモル）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、１Ｍ  ＢＢｒ３／ジクロロメタン（ＤＣＭ、２ｍＬ）溶液と０℃で２時間処理する。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、水で３回洗浄する。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ＤＣＭ）で分離し、オフホワイト色固体として標題化合物２２６ｍｇ（８９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは化合物１０の構造と一致した。
【０１６２】
（実施例１１）
１−フェニル−５−アセチル−２−ピリドン（化合物１６）の調製：２−メトキシ−５−アセチルピリジン（１．５１ｇ、１０ミリモル）を６Ｎ  ＨＣｌと１００℃で５時間処理した。反応混合物を、水酸化ナトリウムでｐＨ７まで中和し、次いで、ＤＣＭで数回抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、残留物を、酢酸エチルから結晶化して、白色固体として５−アセチル−２（１Ｈ）−ピリドン１．０６ｇ（７８％）を得た。この化合物（６８５．７ｍｇ、５ミリモル）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、ＣｕＩ（９５ｍｇ、０．５ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（６９１ｍｇ、５ミリモル）の存在下にヨードベンゼン（０．８４ｍＬ、７．５ミリモル）と１３５℃で一夜反応させた。反応混合物を、１０％アンモニア（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ＤＣＭ）により、白色固体として４０７ｍｇ（３８％）の目的化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、化合物１６の構造と一致した。
【０１６３】
（実施例１２）
１−（４−ピリジニル）−５−メチル−２−ピリドン（化合物２２）の調製：化合物２２は、５−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン（３２７．４ｍｇ、３ミリモル）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中、ＣｕＩ（６０ｍｇ、０．３ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１．３６ｇ、１０ミリモル）の存在下に４−ブロモピリジン塩酸塩（７７８ｍｇ、４ミリモル）と１３５℃で一夜縮合させて合成した。反応混合物を、１０％アンモニア（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、黄色固体として１９７ｍｇ（３５％）の目的化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、化合物２２の構造と一致した。
【０１６４】
（実施例１３）
１−フェニル−５−メチル−２−ピリジンチオン（化合物１８）の調製：１−フェニル−５−メチル−２−ピリジノン（５５５．７ｍｇ、３ミリモル）を、トルエン（５ｍＬ）中、ローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬（６０６．７ｍｇ、１．５ミリモル）と９０℃で反応させた。反応混合物を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）、続いてメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルからの再結晶によって目的化合物を単離した。収量４０３ｍｇ（６７％）、黄色固体。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、化合物１８の構造と一致した。
【０１６５】
（実施例１４．１）
心房線維症／細動のトランスジェニックマウスモデルにおける化合物の効力の特徴付け
実験は、ミオシン重鎖（ＭＨＣ）プロモーターの制御下でＴＧＦ−βバリアントを発現するように設計されたトランスジェニックマウスの系統を採用する。このプロモーターから発現されるＴＧＦ−βアイソフォームは、位置３３にＣｙｓからＳｅｒへの突然変異を所持し、この突然変異は、活性ＴＧＦ−βレベルの増加につながる潜在型複合体への会合を妨げる。この導入遺伝子を発現しているマウスは、心房細動の発症性を増加させることが判っている（Ｖｅｒｈｅｕｌｅら、Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ、２００４年、９４巻、１４５８〜６５頁）選択的心房線維症を発現する（Ｎａｋａｊｉｍａら、Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ．、２０００年、８６巻、５７１〜７９頁）。
【０１６６】
化合物が心房線維化／細動を抑制する能力を評価するために、８匹からなる群のトランスジェニックマウスを、ｐ３８阻害剤化合物またはビヒクル対照で治療した。飼料中の化合物の投与は、動物が離乳すると直ぐ（出生後ほぼ２１日目）に、または、もしｐ３８阻害剤化合物を腹腔内注射で送達するなら、より早期に開始することができる。さらなる２つの群は、ビヒクルまたはｐ３８阻害剤化合物で治療される、同一系統の正常マウス（野生型同腹子）である。投与は、１〜４ヶ月間継続され、その後、いくつかの端点を下記実施例に記載のように評価できる（Ｖｅｒｈｕｌｅら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００４年）。
【０１６７】
（実施例１４．２）
ＥＣＧおよび開胸電気生理学的試験
このモデルにおける表面ＥＣＧおよび開胸電気生理学に対する心房線維化の影響を判定するための方法は、発表されている（Ｖｅｒｈｅｕｌｅら、２００４年）。非治療トランスジェニックマウスのＥＣＧは、Ｐ−波の大きさの減少を示す。トランスジェニックマウスをｐ３８阻害剤化合物で治療すると、Ｐ−波の大きさが典型的な値まで回復する予想される。左心房の経食道バーストペーシングは、非治療トランスジェニックマウスのサブセットにおける心房細動を誘発すると予想される。ｐ３８阻害剤化合物で治療すると、トランスジェニックマウスにおける心房細動の誘発性または継続期間、あるいはその双方が低下すると予想される。
【０１６８】
（実施例１４．３）
線維化の組織学的特徴付け
電気生理学的試験に続いて、マウスを屠殺し、線維化を、実施例４に記載したような組織学により特徴付ける。簡潔には、心臓を、固定具（Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｄｕｒｈａｍ、ノースカロライナ州）に取り付け、ホルマリンで固定し、シリウスレッド／ファーストグリーンまたはマッソントリクロームで染色する。以前の試験は、このモデルにおけるＴＧＦ−βの過剰発現は、心房線維化の増加につながることを示した（Ｖｅｒｈｅｕｌｅら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００４年；Ｎａｋａｊｉｍａら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００）。トランスジェニックマウスをｐ３８阻害剤化合物で治療すると、非治療トランスジェニックマウスと比較して、線維化度が低下すると予想される。
【０１６９】
（実施例１４．４）
線維化に関連するタンパク質レベルの特徴付け
線維化に関連する重要なタンパク質のレベルは、屠殺に続いて、実施例５に記載のイヌモデルについて説明した方法を使用して観察できる。線維化に関連する重要タンパク質の例には、限定はされないが、ＴＧＦ−β１（マウスモデル中で発現される導入ヒト遺伝子）、ＴＧＦ−β１（マウス）、ＭＭＰ−９、ＥＲＫ−１／２、ＪＮＫ、およびｐ３８アイソフォームが含まれる。実施例５に記載のイヌモデルでのように、ｐ３８阻害剤化合物で治療すると、これらタンパク質の１種または複数の発現が調節されると予想される。いくつかの実施形態において、ｐ３８阻害剤化合物で治療すると、ＴＮＦ−α（発現低下）および／またはＴＩＭＰ−４（発現増加）の発現が調節されると予想される。
【図面の簡単な説明】
【０１７０】
【図１】図１は、ベースラインでの左心房（ＬＡ）面積測定値、およびＣＨＦ群およびＣＨＦ＋ＰＦＤ群における３週間に渡るＶＴＰ期間のベースラインからのパーセント変化を示す棒グラフである。
【図２】図２は、正常群、ＣＨＦ群、およびＣＨＦ＋ＰＦＤ群に関するＡＦ誘発性を示す棒グラフである。
【図３】図３Ａ〜３Ｄは、３種のペーシングＢＣＬで各試験群間に見出される有効不応期（ＥＲＰ）（図３Ａおよび３Ｂ）および伝導速度（ＣＶ）（図３Ｃおよび３Ｄ）を示す棒グラフである。
【図４】図４Ａ〜４Ｌは、３００ｍｓのペーシングＢＣＬでの代表的な等時性活性化マップ（４つの異なる心房心外膜プラークのそれぞれからの）である。プラーク活性化時間カラーマップ：赤＝最も早い、青＝最も遅い。
【図５】図５Ａ〜５Ｄは、３種のペーシングＢＣＬで心房に関して見出される、絶対伝導不均一性（ｐ９５−５）（図５Ａおよび５Ｂ）および伝導不均一性指標（Ｐ９５−５／Ｐ５０）（図５Ｃおよび５Ｄ）を示す棒グラフである。
【図６】図６Ａ〜６Ｉは、シリウスレッドで染色された、拡大率が５０Ｘ、１００Ｘ、および４００Ｘの代表的なＬＡ切片である。
【図７】図７は、パーセント左心房線維化を示す棒グラフである。
【図８】図８Ａ〜８Ｉは、線維化および炎症メディエーター：ＴＧＦ−β１、総ＥＲＫ１／２（（４２および４４ｋＤａのアイソフォーム）、総ＪＮＫ（４６および５４ｋＤａのアイソフォーム）、総ｐ３８、ＴＩＭＰ−４、ＭＭＰ−９（活性形、８８ｋＤａ）、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１０に関して見出される代表的なウェスターン免疫ブロットである。
【図９】図９Ａ〜９Ｄは、ＣＨＦおよびＣＨＦ＋ＰＦＤイヌのＬＡ標本から見出される代表的な免疫蛍光Ｃｘ４０およびＣｘ４３分布である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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