(57)【要約】  本発明は、カスパーゼ阻害剤として使われるピリダジノン誘導体、その製造方法、及びそれを含有するカスパーゼ阻害用薬剤学的組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）の化合物または薬剤学的に許容されるその塩：
【化１】
2009545585.tif 000041
式中、
Ｉ）Ｒ1はＨ、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、アリール、または全ての天然アミノ酸の側鎖残基を表し、
ＩＩ）Ｒ2はＨ、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、アリール、または全ての天然アミノ酸の側鎖残基を表し、
ＩＩＩ）Ｒ3はＨ、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ、またはハロゲンを表し、
ＩＶ）Ｒ4はＨ、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、またはアリールを表し、
Ｖ）Ｒ5はＨ、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、またはアリールを表し、
ＶＩ）Ｒ6及びＲ7はそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、またはアリールを表し、
ＶＩＩ）Ｘは−ＣＨ2ＯＲ9（Ｒ9はＣ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、またはアリールである。）、−ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ10（Ｒ10はＣ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、またはアリールである。）、−ＣＨ2−ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ112（Ｒ11はＣ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、またはアリールである。）、または−ＣＨ2−Ｗ（Ｗはハロゲンである。）を表す。
【請求項２】
Ｒ5が、置換されていてもよいＣ3−Ｃ10−シクロアルキルまたは置換されていてもよいアリールで置換されたＣ1−Ｃ5−アルキル；または置換されていてもよいアリールを表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物または薬剤学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ5が、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3−Ｃ10−シクロアルキル、またはＣ1−Ｃ5−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールで置換されたＣ1−Ｃ5−アルキル；またはＣ1−Ｃ5−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいアリールを表すことを特徴とする請求項２に記載の化合物または薬剤学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｉ）Ｒ1は全ての天然アミノ酸の側鎖残基を表し、
ＩＩ）Ｒ2はＣ1−Ｃ5−アルキルを表し、
ＩＩＩ）Ｒ3はＨ、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ、またはハロゲンを表し、
ＩＶ）Ｒ4はＨを表し、
Ｖ）Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3−Ｃ10−シクロアルキル、またはＣ1−Ｃ5−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールで置換されたＣ1−Ｃ5−アルキル；またはＣ1−Ｃ5−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールを表し、
ＶＩ）Ｒ6及びＲ7はそれぞれ互いに独立して、Ｈを表し、
ＶＩＩ）Ｘは−ＣＨ2ＯＲ9（Ｒ9はＣ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、またはアリールである。）、−ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ10（Ｒ10はＣ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、またはアリールである。）、または−ＣＨ2−Ｗ（Ｗはハロゲンである。）を表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物または薬剤学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｉ）Ｒ1は−ＣＨ2ＣＯＯＨを表し、
ＩＩ）Ｒ2はＣ1−Ｃ5−アルキルを表し、
ＩＩＩ）Ｒ3はＨ、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ、またはハロゲンを表し、
ＩＶ）Ｒ4はＨを表し、
Ｖ）Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3−Ｃ10−シクロアルキル、またはＣ1−Ｃ5−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールにより置換されたＣ1−Ｃ5−アルキル；またはＣ1−Ｃ5−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールを表し、
ＶＩ）Ｒ6及びＲ7はそれぞれ互いに独立して、Ｈを表し、
ＶＩＩ）Ｘは−ＣＨ2Ｏ−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）、−ＣＨ2Ｏ−（２，３，６−トリフルオロフェニル）、−ＣＨ2Ｏ−（２，６−ジフルオロフェニル）、−ＣＨ2Ｏ−（２，６−ジクロロベンゾイル）、または−ＣＨ2−Ｆを表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物または薬剤学的に許容されるその塩。
【請求項６】
３−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸。
【請求項７】
３−２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸。
【請求項８】
薬剤学的に許容されるキャリヤと共に、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物または薬剤学的に許容されるその塩を活性成分として含有するカスパーゼ阻害用薬剤学的組成物。
【請求項９】
消炎またはアポトーシス防止用であることを特徴とする請求項８に記載の薬剤学的組成物。
【請求項１０】
認知症、脳卒中、ＡＩＤＳによる脳損傷、糖尿症、胃潰瘍、肝炎による脳損傷、肝炎による肝疾患、急性肝炎、劇症肝不全、敗血症、臓器移植拒否反応、リウマチ性関節炎、虚血性心臓疾患による心臓細胞アポトーシス、または肝硬変の治療または予防用であることを特徴とする請求項８に記載の薬剤学的組成物。
【請求項１１】
急性肝炎または肝硬変治療用であることを特徴とする請求項８に記載の薬剤学的組成物。
【請求項１２】
リウマチ性関節炎治療用であることを特徴とする請求項８に記載の薬剤学的組成物。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カスパーゼ−１［インターロイキン−１β−変換酵素、ＩＣＥ］、カスパーゼ−３［アポパイン（apopain）／ＣＰＰ−３２］、カスパーゼ−８及びカスパーゼ−９を含む各種カスパーゼに対する阻害剤としてのピリダジノン誘導体または薬剤学的に許容されるその塩、及びそれを含むカスパーゼ阻害用薬剤学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
カスパーゼは、最近１０余年の間に発見されたα2β2テトラマー形態の新しい種類のシステインプロテアーゼである。現在までに、約１４種類が知られている。それらの中の一つであるカスパーゼ−１（ＩＣＥ）は、サイトカインの一種であり、生物学的不活性のプロインターロイキン−１βを活性インターロイキン−１βへ変換させるのに関与する酵素である。インターロイキン−１は、インターロイキン−１αとインターロイキン−１βとからなり、両方ともに単核細胞（monocytes）で３１ＫＤａ前駆物質の形態に合成される。その中で、プロインターロイキン−１βのみがＩＣＥによって活性化される。カスパーゼ−１によって加水分解される位置は、Ａｓｐ27−Ｇｌｙ28とＡｓｐ116−Ａｌａ117である。後者の位置が加水分解されれば、インターロイキン−１βが得られる。インターロイキン−１βは、炎症発生において重要な媒介体として作用するものと知られている（非特許文献１，非特許文献５〜９）。カスパーゼ−１は１９８９年に初めて発見され、３次元構造が、２つの独立的な研究グループによるＸ線結晶学的方法で明らかにされた。
【０００３】
カスパーゼ−３（ＣＰＰ−３２）は、その役割または作用機構に対して広く研究されており、３次元構造は１９９６年に明らかになった（非特許文献２〜４）。プロカスパーゼ−３から活性化されたカスパーゼ−３（アポパイン）は（Ｐ4）Ａｓｐ−Ｘ−Ｘ−Ａｓｐ（Ｐ1）モチーフの位置で加水分解され、公知の基質としては、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ、Ｕ１  ７０，０００Ｍｒの核内低分子リボヌクレオタンパク質及び４６０，０００ＭｒのＤＮＡ−依存性プロテインキナーゼの触媒的サブユニットなどが挙げられる。カスパーゼ−７のＸ線構造はカスパーゼ−３の構造と類似な点が多いことと報告されている（非特許文献１０）。
【０００４】
カスパーゼ−８及び９はカスパーゼ−３、６、７の上流に存在し、このカスパーゼはいずれもアポトーシスカスケードに関与することが知られている。カスパーゼ−８のＸ線構造は１９９９年に明らかになっており（非特許文献１１、１２）、特に、その阻害剤はアポトーシスと関連した疾患を治療するのに有用に使用することができる。
【０００５】
カスパーゼ阻害剤とは、カスパーゼの活動を妨害することで、カスパーゼ活性によって誘発される炎症やアポトーシスなどの症状をコントロールする化合物を意味する。この阻害剤を投与して治療または緩和しうる疾患または症状としては、たとえば、認知症、脳卒中、ＡＩＤＳによる脳損傷、糖尿症、胃潰瘍、肝炎ウイルスによる脳損傷、肝炎による肝疾患、急性肝炎、劇症肝不全、敗血症、臓器移植拒否反応、リウマチ性関節炎、虚血性心臓疾患、及び肝硬変が挙げられる（非特許文献１３〜３０）。
【０００６】
現在までに知られているカスパーゼ阻害剤の中で、最も知られている不可逆的阻害剤は次の化合物である：
【０００７】
【化１】
2009545585.tif 000002
【０００８】
上記の二つの阻害剤は、酵素を不可逆的に不活性化して細胞アポトーシスを抑制する共通機構に基づいてそれらの活性を阻害する（不可逆、広域スペクトル阻害剤）。不可逆的な阻害剤は可逆的阻害剤に比べて有効な阻害活性を持っていると報告されている（非特許文献３１）。ＩＤＮ−１９６５（IDUN Pharmacetuicals社製）とＭＸ−１０１３（Maxim Pharmaceuticals社製）は、いずれも肝損傷関連細胞アポトーシスモデルで活性を示すことと報告されている（非特許文献３２、３３）。これらの化合物は現在、前臨床研究段階にある。不可逆的阻害剤であるＩＤＮ−６５５６は肝損傷抑制剤としてフェーズＩＩの臨床試験段階にある（非特許文献３４、３５）。
【０００９】
【化２】
2009545585.tif 000003
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, 2nd ed., ed by Gallin, Goldstein and Snyderman. Raven Press Ltd., New York. 1992, pp211-232; Blood, 1996, 87(6), 2095-2147.
【非特許文献２】Wilson, K. P. et al., Nature, 1994, 370. 270
【非特許文献３】Walker, N. P. C. et al., Cell, 1994, 78, 343
【非特許文献４】Nature Structural Biology, 1996, 3(7), 619.
【非特許文献５】Thornberry, N. A. et al., Nature, 1992, 356. 768.
【非特許文献６】Nature Biotechnology, 1996, 14, 297.
【非特許文献７】Protein Science, 1995, 4, 3.
【非特許文献８】Nature, 1995, 376(July 6), 37.
【非特許文献９】Protein Science, 1995, 4, 2149.
【非特許文献１０】Wei, Y. et al., Chemistry and Biology, 2000, 7, 423.
【非特許文献１１】Blanchard H. et al., Structure, 1999, 7, 1125.
【非特許文献１２】Blanchard H. et al., J. of Mol. Biol., 2000, 302, 9.
【非特許文献１３】カスパーゼ関連疾患の論文；認知症：Arch Neurol 2003 Mar;60(3):369-76, Caspase gene expression in the brain as a function of the clinical progression of Alzheimer disease. Pompl PN, Yemul S, Xiang Z, Ho L, Haroutunian V, Purohit D, Mohs R, Pasinetti GM.
【非特許文献１４】カスパーゼ関連疾患の論文；脳卒中：Proc Natl Acad Sci USA 2002 Nov 12;99(23):15188-93, Caspase activation and neuroprotection in caspase-3-deficient mice after in vivo cerebral ischemia and in vitro oxygen glucose deprivation. Le DA, Wu Y, Huang Z, Matsushita K, Plesnila N, Augustinack JC, Hyman BT, Yuan J, Kuida K, Flavell RA, Moskowitz MA.
【非特許文献１５】カスパーゼ関連疾患の論文；ＡＩＤＳによる脳損傷：J Neurosci 2002 May 15;22(10):4015-24, Caspase cascades in human immunodeficiency virus-associated neurodegeneration. Garden GA, Budd SL, Tsai E, Hanson L, Kaul M, D'Emilia DM, Friedlander RM, Yuan J, Masliah E, Lipton SA.
【非特許文献１６】カスパーゼ関連疾患の論文；糖尿症：Diabetes 2002 June;51(6):1938-48, Hyperglycemia-induced apoptosis in mouse myocardium: mitochondrial cytochrome C-mediated caspase-3 activation pathway. Cai L, Li W, Wang G, Guo L, Jiang Y, Kang YJ.
【非特許文献１７】カスパーゼ関連疾患の論文；胃潰瘍：J Physiol Pharmacol 1998 Dec;49(4):489-500, Role of basic fibroblast growth factor in the suppression of apoptotic caspase-3 during chronic gastric ulcer healing. Slomiany BL, Piotrowski J, Slomiany A.
【非特許文献１８】カスパーゼ関連疾患の論文；肝炎ウイルスによる脳損傷：J Viral Hepat 2003 Mar;10(2):81-6, Cerebral dysfunction in chronic hepatitis C infection. Forton DM, Taylor-Robinson SD, Thomas HC.
【非特許文献１９】カスパーゼ関連疾患の論文；劇症肝不全：Gastroenterology 2000 Aug;119(2):446-60, Tumor necrosis factor alpha in the pathogenesis of human and murine fulminant hepatic failure. Streetz K, Leifeld L, Grundmann D, Ramakers J, Eckert K, Spengler U, Brenner D, Manns M, Trautwein C.
【非特許文献２０】カスパーゼ関連疾患の論文；敗血症：Nat Immunol 2000 Dec;1(6):496-501, Caspase inhibitors improve survival in sepsis: a critical role of the lymphocyte. Hotchkiss RS, Chang KC, Swanson PE, Tinsley KW, Hui JJ, Klender P, Xanthoudakis S, Roy S, Black C, Grimm E, Aspiotis R, Han Y, Nicholson DW, Karl IE.
【非特許文献２１】カスパーゼ関連疾患の論文；臓器移植拒否反応：Xenotransplantation 2001 May;8(2):115-24, In vitro prevention of cell-mediated xeno-graft rejection via the Fas/FasL-pathway in CrmA-transducted porcine kidney cells. Fujino M, Li XK, Suda T, Hashimoto M, Okabe K, Yaginuma H, Mikoshiba K, Guo L, Okuyama T, Enosawa S, Amemiya H, Amano T, Suzuki S.
【非特許文献２２】カスパーゼ関連疾患の論文；リウマチ性関節炎：Prog Med Chem 2002;39:1-72, Caspase inhibitors as anti-inflammatory and antiapoptotic agents. Graczyk PP.
【非特許文献２３】カスパーゼ関連疾患の論文；虚血性心臓疾患：Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002 Sep;283(3):H990-5, Hypoxia-induced cleavage of caspase-3 and DFF45/ICAD in human failed cardiomyocytes. Todor A, Sharov VG, Tanhehco EJ, Silverman N, Bernabei A, Sabbah HN.
【非特許文献２４】カスパーゼ関連疾患の論文；抗炎症：J Immunol 2003 Mar 15;170(6):3386-91, A broad-spectrum caspase inhibitor attenuates allergic airway inflammation in murine asthma model. Iwata A, Nishio K, Winn RK, Chi EY, Henderson WR Jr, Harlan JM.
【非特許文献２５】カスパーゼ関連疾患の論文；肝炎による肝疾患：i) J Viral Hepat. 2003 Sep;10(5):335-42. Apoptosis in hepatitis C Kountouras J, Zavos C, Chatzopoulos D.
【非特許文献２６】カスパーゼ関連疾患の論文；肝炎による肝疾患：ii) Apoptosis. 2003 Dec;8(6):655-63. Apoptosis participates to liver damage in HSV-induced fulminant hepatitis. Pretet JL, Pelletier L, Bernard B, Coumes-Marquet S, Kantelip B, Mougin C.
【非特許文献２７】カスパーゼ関連疾患の論文；肝炎による肝疾患：iii) Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Jun 24;100(13):7797-802. Caspase 8 small interfering RNA prevents acute liver failure in mice. Zender L, Hutker S, Liedtke C, Tillmann HL, Zender S, Mundt B, Waltemathe M, Gosling T, Flemming P, Malek NP, Trautwein C, Manns MP, Kuhnel F, Kubicka S.
【非特許文献２８】カスパーゼ関連疾患の論文；肝硬変：i) J Pharmacol Exp Ther. 2004 Mar;308(3):1191-6,  The caspase inhibitor Idn-6556 attenuates hepatic injury and fibrosis in the bile duct ligated mouse. Canbay A., Fledstein A., Baskin-Bey E., Bronk FS.  Gores GJ.
【非特許文献２９】カスパーゼ関連疾患の論文；肝硬変：ii) Hepatology. 2004 Feb;39(2):273-8, Apoptosis: the nexus of liver injury and fibrosis. Canbay A, Friedman S, Gores GJ.
【非特許文献３０】カスパーゼ関連疾患の論文；肝硬変：iii) Hepatology. 2003 Nov;38(5):1188-98, Kupffer cell engulfment of apoptotic bodies stimulates death ligand and cytokine expression. Canbay A, Feldstein AE, Higuchi H, Werneburg N, Grambihler A, Bronk SF, Gores GJ.
【非特許文献３１】Wu J. et al., Methods: A Companion to Methods in Enzymology, 1999, 17, 320.
【非特許文献３２】Hoglen N. C. et al., J. of Pharmacoloy and Experimental Therapeutics, 2001, 297, 811.
【非特許文献３３】Jaeschke H. et al., Toxicology and Applied Pharmacology, 2000, 169, 77.
【非特許文献３４】Hoglen N.C. et al., J. Pharmacol Exp. Ther., 2004, 309(2):634. Characterization of IDN-6556 (3-[2-(2-tert-butyl-phenylaminooxalyl)-amino]- propionylamino]-4-oxo-5-(2,3,5,6-tetrafluoro-phenoxy)-pentanoic acid): a liver-targeted caspase inhibitor.
【非特許文献３５】Canbay A. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 308(3), 1191. The caspase inhibitor IDN-6556 attenuates hepatic injury and fibrosis in the bile duct ligated mouse.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明者らは、カスパーゼに対して、効果的で、且つ高い選択性を有する阻害剤として使用しうる新しい化合物をデザインするために鋭意研究を行った。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記の目的を達成するために、本発明者らは様々な化合物を合成し、カスパーゼに対するそれらの結合能及び阻害活性を測定した。その結果、下記一般式（１）の化合物が上記目的に適うことを見出し、本発明を完成した。
【００１３】
【化３】
2009545585.tif 000004
【００１４】
式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＸは下記の定義と同義である。
【００１５】
従って、本発明はカスパーゼに対する有用な阻害活性を有する上記一般式（１）の新規なピリダジノン誘導体または薬剤学的に許容されるその塩を提供する。
【００１６】
また、本発明は薬剤学的に許容されるキャリヤと共に、上記一般式（１）の化合物または薬剤学的に許容されるその塩を活性成分として含有することを特徴とするカスパーゼ阻害用薬剤学的組成物、具体的には消炎またはアポトーシス防止用薬剤学的組成物を提供することを目的とする。
【発明の効果】
【００１７】
本発明に係る一般式（１）の化合物は優れたカスパーゼ阻害活性を有し、それでカスパーゼによって媒介された様々な疾患及び症状の治療に有利に使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
まずは、本発明における重要用語は下記のように定義される：
ａ）Ｃ1−Ｃ5−アルキル基：炭素原子１〜５個を有する直鎖状または分枝状の炭化水素であって、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどが挙げられるが、これらに制限されない。
【００１９】
ｂ）Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル基：炭素原子３〜１０個を有する環状炭化水素であって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに制限されない。
【００２０】
ｃ）アリール基：アリール基は芳香族基とヘテロ芳香族基及びその部分還元誘導体を全て含む。芳香族基は単一または縮合された５〜１５員環の不飽和炭化水素である。上記ヘテロ芳香族基は酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択された１〜５個のヘテロ原子を有する芳香族基である。アリール基はフェニル、ナフチル、インドリル、キノリニル、イソキノリル、イミダゾリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリルなどが挙げられるが、これらに制限されない。
【００２１】
上記Ｃ1−Ｃ5−アルキル基、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル基またはアリール基中の一つ以上の水素は、下記から選択された基で置換されていてもよい：アシル、アミノ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、チオ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、スルホキシ及びグアニド基。
【００２２】
ｄ）天然アミノ酸は下記を含む：グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、プロリン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファン。
【００２３】
また、本明細書には下記の略語が含まれる：
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＨＡＴＵ ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＭＦ ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ：ジメチルスルホキシド
ＮＭＭ ：Ｎ−メチルモルホリン
ＡＩＢＮ： ２，２'−  アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＨＥＰＥＳ：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ'−（２'−エタンスルホン酸）
ＣＨＡＰＳ：３−［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアミノ］−１−プロパンスルホネート
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＤＴＴ：ジチオスレイトール
【００２４】
以下、本発明をより具体的に説明する。本発明の一態様はカスパーゼに対する阻害剤として有用な下記一般式（１）のピリダジノン誘導体または薬剤学的に許容されるその塩に関する：
【００２５】
【化４】
2009545585.tif 000005
【００２６】
式中、
Ｉ）Ｒ1はＨ、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、アリール、または全ての天然アミノ酸の側鎖残基を表し、
ＩＩ）Ｒ2はＨ、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、アリール、または全ての天然アミノ酸の側鎖残基を表し、
ＩＩＩ）Ｒ3はＨ、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ、またはハロゲンを表し、
ＩＶ）Ｒ4はＨ、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、またはアリールを表し、
Ｖ）Ｒ5はＨ、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、またはアリールを表し、
ＶＩ）Ｒ6及びＲ7はそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、またはアリールを表し、
ＶＩＩ）Ｘは−ＣＨ2ＯＲ9（Ｒ9はＣ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、またはアリールである。）、−ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ10（Ｒ10はＣ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、またはアリールである。）、−ＣＨ2−ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ112（Ｒ11はＣ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、またはアリールである。）、または−ＣＨ2−Ｗ（Ｗはハロゲンである。）を表す。
【００２７】
本発明に係る一般式（１）の化合物において、Ｒ1は、好ましくは全ての天然アミノ酸の側鎖残基、より好ましくは−ＣＨ2ＣＯＯＨを表す。本発明の一般式（１）の化合物は、Ｒ1基によってＲ1が結合された炭素が不斉中心になるとき、２種の立体異性体、またはそれらの混合物（ジアステレオマー混合物）を含んでいてもよい。Ｒ1がカルボキシル部分を含むアミノ酸の側鎖残基のとき、一般式（１）の化合物はエステル形態（−ＣＯ2Ｙ、ここで、ＹはＣ1−Ｃ5−アルキル）、スルホンアミド形態（−ＣＯＮＨＳＯ2Ｚ、ここで、ＺはＣ1−Ｃ5−アルキル）、及び薬剤学的に許容される塩形態を含んでいてもよく；または一般式（１）の化合物は、また、Ｒ1が塩基部分を含むアミノ酸の側鎖残基のとき、薬剤学的に許容される塩の形態で存在していてもよい。
【００２８】
本発明の化合物（一般式（Ｉａ））は、Ｒ1が−ＣＨ2ＣＯＯＨのとき、環状ケタールの形態（一般式（Ｉｂ））で存在できるので、当業者であれば環状ケタール（一般式（Ｉｂ））も本発明に含まれることは理解することができる。
【００２９】
【化５】
2009545585.tif 000006
【００３０】
また、上記化合物の平衡形態には、それらの互変異性形態が含まれることと理解しなければならない。
【００３１】
Ｒ2は、好ましくはＣ1−Ｃ5−アルキルを表し、より好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、またはｔ−ブチルを表す。一般式（１）の化合物は、Ｒ2基によってＲ2が結合された炭素が不斉中心になるとき、２種の立体異性体、またはそれらの混合物（ジアステレオマー混合物）を含んでいてもよい。一般式（１）の化合物は、Ｒ2がカルボキシル部分を含むアミノ酸の側鎖残基のとき、エステル形態（−ＣＯ2Ｙ、ここで、ＹはＣ1−Ｃ5−アルキル）、スルホンアミド形態（−ＣＯＮＨＳＯ2Ｚ、ここで、ＺはＣ1−Ｃ5−アルキル）、及び薬剤学的に許容される塩の形態を含んでいてもよく；または一般式（１）の化合物は、Ｒ2が塩基部分を含むアミノ酸の側鎖残基のとき、薬剤学的に許容される塩の形態で存在していてもよい。
【００３２】
Ｒ3は、好ましくはＨ、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ、またはハロゲンを表し、より好ましくはＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、またはｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、または塩素を表す。
【００３３】
Ｒ4は、好ましくはＨを表す。
【００３４】
Ｒ5は、好ましくは置換されていてもよいＣ3−Ｃ10−シクロアルキルまたは置換されていてもよいアリールによって置換されたＣ1−Ｃ5−アルキルを表すか；または置換されていてもよいアリールを表す。Ｒ5は、より好ましくはＣ1−Ｃ5−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3−Ｃ10−シクロアルキル、またはＣ1−Ｃ5−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールによって置換されたＣ1−Ｃ5−アルキル；またはＣ1−Ｃ5−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールを表す。例えば、Ｒ5は、フェニル、ナフチル、インドリル、キノリニル、イソキノリル、イミダゾリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、またはチアゾリルであるか、またはフェニル、ナフチル、インドリル、キノリニル、イソキノリル、イミダゾリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリルまたはシクロヘキシルによって置換されたメチルであり、これらはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ-ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、トリハロメチル、及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３５】
Ｒ6及びＲ7は、それぞれ、好ましくは、Ｈを表す。
【００３６】
Ｒ9は、好ましくは一つ以上のハロゲンによって置換されたアリール、より好ましくは一つ以上のフルオロ基によって置換されたフェニル、最も好ましくは２，３，５，６−テトラフルオロフェニル、２，３，６−トリフルオロフェニルまたは２，６−ジフルオロフェニルを表す。
【００３７】
Ｒ10は、好ましくは一つ以上のハロゲンによって置換されたアリール、より好ましくは一つ以上のクロロ基によって置換されたフェニル、最も好ましくは２，６−ジクロロフェニルを表す。
【００３８】
Ｒ11は、好ましくはアリール、より好ましくはフェニルを表す。
【００３９】
Ｗは、好ましくはＦを表す。
【００４０】
最も好ましい化合物は下記群から選択された化合物である：
５−フルオロ−３−［２−（５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸（１）；
３−［２−（２−ベンジル−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸（２）；
３−［２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸（３）；
３−［２−（２−ベンジル−５−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸（４）；
３−［２−（２−ベンジル−５−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸（５）；
３−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸（６）；
３−２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル-ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸（７）；
５−フルオロ−３−２−［２−（２−メチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸（８）；
５−フルオロ−３−２−［２−（３−メチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸（９）；
５−フルオロ−３−２−［２−（３−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸（１０）；
５−フルオロ−３−［２−（２−ナフタレン−１−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸（１１）；
５−フルオロ−３−［２−（２−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸（１２）；
５−フルオロ−３−２−［２−（２−メチル−オキサゾール−４−イルメチル）−３-オキソ−２，３−ジヒドロ-ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸（１３）；
５−フルオロ−３−２−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸（１４）；
３−２−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸（１５）；
３−［２−（２−シクロヘキシルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸（１６）；
５−フルオロ−３−［２−（２−イソキノリン−１−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸（１７）；
３−｛２−［２−（２−クロロ-ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸（１８）；
３−｛２−［２−（３−クロロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸（１９）；
３−｛２−［２−（３−ブロモ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸（２０）；
５−フルオロ−４−オキソ−３−｛２−［３−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−ペンタン酸（２１）；
５−フルオロ−４−オキソ−３−｛２−［３−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ-ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−ペンタン酸（２２）；
２，６−ジクロロ-安息香酸（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル-ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−カルボキシ−２−オキソ−ブチルエステルと、２，６−ジクロロ−安息香酸（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−カルボキシ−２−オキソ−ブチルエステル（２３−１、２３−２）；
（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−べンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸と、（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸（２４−１、２４−２）；
（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸と、（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル-ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸（２５−１、２５−２）；
（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸と、（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸（２６−１、２６−２）；
（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−オキソ−ペンタン酸と、（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４-オキソ−ペンタン酸（２７−１、２７−２）；及び
（Ｓ）−３−｛２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−（ジフェニルホスフィノイルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸（２８）。
【００４１】
カスパーゼに対して抑制作用を示す一般式（１）の新規なピリダジノン誘導体を製造する方法を、下記反応式１〜４に表す。しかし、下記反応式に説明された方法は、本発明で使われた典型的なプロセスだけを表す。単位操作の順序、試薬、反応条件、溶媒などは制限無く変更できる。
【００４２】
【化６】
2009545585.tif 000007
【００４３】
上記反応式１において、アルキルアルデヒド（２）、例えば、プロピオンアルデヒドと第２級アミン、例えば、ジエチルアミンを硫酸マグネシウムの存在下で脱水させてエナミン化合物（３）を得る。このエナミン（３）をジアルキルマレエート、例えば、ジメチルマレエートと適切な溶媒、例えば塩化メチレン中で反応し、酢酸で処理してアルデヒド化合物（４）を得る。その後、アルデヒド化合物（４）とヒドラジン水和物を適切な溶媒、例えばエタノール中で反応してジヒドロピリダジノン化合物（５）を得る。ジヒドロピリダジノン化合物（５）を適切な酸化剤、例えば塩化チオニルを使用して適切な溶媒、例えば塩化メチレン中で酸化させ、ピリダジノン構造の目的化合物（６）を得る。
【００４４】
【化７】
2009545585.tif 000008
【００４５】
上記反応式２において、４，５−ジクロロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン（７）をメトキシメチル保護基（８）で保護し、ジエチルマロネートとナトリウムエトキシドとを反応させてジエチルマロネートの誘導体（９）を得る。誘導体（９）をＤＭＳＯ溶液中でＮａＣｌと共に加熱してモノアセテート（１０）を得る。得られたモノアセテート（１０）を水素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃで処理して誘導体（１１）を合成する。該誘導体（１１）をＢＢｒ3で脱保護し、生成された誘導体（１２）を適切なハロゲン化アルキルと反応させて誘導体（１３）を得る。該誘導体（１３）をＬｉＨＭＤＳ及び適切なハロゲン化アルキルと反応させて誘導体（１４）を得て、必要に応じてこれをさらに加水分解し、保護基が除去されたカルボン酸誘導体（１５）を得る。
【００４６】
【化８】
2009545585.tif 000009
【００４７】
反応式３及び４において、Ｚは−ＯＲ9（Ｒ9はＣ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、またはアリール）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ10（Ｒ10はＣ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、またはアリール）、または−Ｗ（Ｗはハロゲン）を表す。
【００４８】
上記反応式３で示されるように、カルボン酸誘導体（１５）をアスパラギン酸誘導体（１８）（下記反応式４  参照）とカップリングして化合物（１６）を得て、これをデス・マーチンペルヨージナン酸化反応させ、必要に応じて脱保護して目的の化合物（１）を得る。
【００４９】
反応式３で示した化合物（１）中の官能基Ｚは、下記反応式４の工程に従って所望の形態のＺ基を既に有する化合物（１８）を合成し、続いて、これをカルボン酸化合物（１５）と反応して形成できる（参照：ＷＯ  ００／２３４２１）。または、カルボン酸化合物（１５）とアスパラギン酸（β−ｔ−Ｂｕ）メチルエステルとを混合して加水分解した後、反応式４の工程に従ってＺ基を導入することができる。Ｚ基がＦのとき、公知の方法（参照：Tetrahedron Letters, 1994, 35(52), 9693-9696）によってラセミ化合物を製造することができる。
【００５０】
【化９】
2009545585.tif 000010
【００５１】
本発明に係る上記一般式（１）の化合物は、下記実験例の結果によって立証されるように、カスパーゼに対する広域スペクトルの抑制活性を有しており、これにより、消炎及びアポトーシスの予防効果を有している。従って、本発明は、薬剤学的に許容されるキャリヤと共に、一般式（１）の化合物または薬剤学的に許容されるその塩を活性成分として含有することを特徴とするカスパーゼ阻害用薬剤学的組成物、具体的には消炎及びアポトーシス防止用薬剤学的組成物を提供する。さらに詳しくは、本発明に係る組成物は認知症、脳卒中、ＡＩＤＳによる脳損傷、糖尿症、胃潰瘍、肝炎による脳損傷、肝炎による肝疾患、急性肝炎、劇症肝不全、敗血症、臓器移植拒否反応、リウマチ性関節炎、虚血性心臓疾患による心臓細胞アポトーシス、または肝硬変の治療または予防効果を示す。
【００５２】
本発明の化合物（１）は投与目的のために様々な薬剤学的投与形態で剤形化することができる。本発明に係る薬剤学的組成物を製造するために、一般式（１）の化合物または薬剤学的に許容されるその塩の有効量を製造しようとする剤形に従って様々な形態を取り得る薬剤学的に許容されるキャリヤと混合する。
【００５３】
カスパーゼ抑制化合物は適用目的によって注射用製剤、経皮用製剤または経口用製剤として剤形化できる。投与の容易性及び容量の均一性の側面から組成物を単一投与形で剤形化するのが特に有利である。
【００５４】
経口用製剤の場合には、あらゆる通常の薬剤学的キャリヤを使用することができる。例えば、懸濁液、シロップ剤、エリキシル及び溶液剤のような経口用液体製剤の場合、水、グリコール、油、アルコールなどをキャリヤとして使用することができ；散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤のような固体製剤の場合にはでんぷん、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩解剤などを使用することができる。投与の容易性によって、錠剤及びカプセル剤が最も便利な服用形態である。錠剤及び丸剤は腸溶性錠剤で製造することが好ましい。
【００５５】
非経口製剤の場合には、キャリヤとしては通常的に滅菌水を使用し、溶解助剤のような他の成分も使用できる。注射用製剤、例えば，滅菌注射用水性または油性懸濁液は公知の技術に従い、適した分散剤、湿潤剤、または懸濁剤を用いて製造できる。注射剤製剤の製造に用いられる溶媒としては、水、リンガー液及びＮａＣｌ等張液があり、通常的に滅菌固定油も溶媒または懸濁媒体として使用できる。モノ−またはジ−グリセリドを含む無刺激性固定油もこのような目的のために使用できる。また、オレイン酸のような脂肪酸も注射用製剤のために使用できる。
【００５６】
経皮製剤の場合には、キャリヤとして浸透促進剤及び／又は適当な湿潤剤を、任意に皮膚に対して顕著な刺激性のない適当な添加剤と共に混合して使用することができる。添加剤は皮膚を通して投与を促進及び／又は所望の組成物の製造を支援することができる。経皮製剤は経皮用パッチ、点滴剤または軟膏のような様々な方式で投与される。
【００５７】
本発明のカスパーゼ抑制化合物を臨床の目的で投与する場合、体重１ｋｇ当たり０．１〜１００ｍｇの範囲の量で対象患者に投与するのが好ましい。１日の全投与量は１回または数回に投与され得る。しかし個々の患者に対する固有の投与量は、使われる特定化合物、患者の体重、性別、健康状態、食餌、薬剤の投与時間、投与方法、排泄率、薬剤混合及び疾患の重症度などによって変わり得る。
【実施例】
【００５８】
以下、本発明を、下記実施例によってより具体的に説明する。しかし、これらの実施例は本発明に対する理解を助けるためだけのものであり、本発明の範囲を何ら制限するものではない。
【００５９】
製造例１−１）
（５−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酢酸メチルエステル
硫酸マグネシウム（３．６ｋｇ、３０．０ｍｏｌ）をジエチルアミン（６．６ｋｇ、９０．０ｍｏｌ）に入れ、温度を０℃に保持しながら、プロピオンアルデヒド（１．７６kg、３０．３ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。この混合物に塩化メチレン１８Ｌを投入した後、０℃に冷却した。ジメチルマレエート（３．０４ｋｇ、２１．１ｍｏｌ）を入れ、得られた混合物を２０時間撹拌した。反応混合物をろ過して固体を除去し、ろ液を減圧下で蒸留して、粗質の３−ジエチルアミノ−４−メチル−シクロブタン−１，２−ジカルボン酸ジメチルエステルを得た。
【００６０】
上記で得られた３−ジエチルアミノ−４−メチル−シクロブタン−１，２−ジカルボン酸ジメチルエステルに、テトラヒドロフラン（１０Ｌ）と蒸留水（５Ｌ）とを加え、そこに酢酸（２．５４ｋｇ、４２．３ｍｏｌ）を加えた後、混合物を還流下で１時間撹拌した。減圧下で蒸留してテトラヒドロフランを除去した。酢酸エチルを残渣に入れ、通常的な方法によって抽出−乾燥−濃縮して粗質の２−（１−メチル−２−オキソ−エチル）コハク酸ジメチルエステル（３．４４ｋｇ）を得た。
【００６１】
２−（１−メチル−２−オキソ−エチル）コハク酸ジメチルエステルにエタノール（１３Ｌ）を入れ、０℃に冷却した。この温度を保持しながら酢酸（１．２ｋｇ、２０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物にヒドラジン水和物（１．０８ｋｇ、２１．６ｍｏｌ）を添加した後、室温に温め、１６時間撹拌した。エタノールを減圧留去し、塩化メチレンを残渣に入れた後、通常的な方法によって抽出−乾燥−濃縮して表題化合物（２．８０ｋｇ、収率：５１％）を得た。
【００６２】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，０．５Ｈ），６．９４（ｓ，０．５Ｈ），３．７１（ｄ，３Ｈ），３．２０−３．１５（ｍ，０．５Ｈ），３．０３−２．９８（ｍ，０．５Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３４（ｍ，０．５Ｈ），１．２４（ｄ，０．５Ｈ），１．０１（ｄ，１．５Ｈ）
【００６３】
製造例１−２）
（５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酢酸メチルエステル
製造例１−１）の化合物（２．７０ｋｇ、１４．７ｍｏｌ）に塩化メチレン（２７Ｌ）を入れ、０℃に冷却した。塩化チオニル（２．０８ｋｇ、１７．６ｍｏｌ）を４０分間で加えた。混合物を室温に温め、４．５時間撹拌した。反応混合物に１０％塩化ナトリウム水溶液（２０ｋｇ）と塩化メチレン（１６ｋｇ）とを加えた。相分離で得られた有機層を通常の方法によって乾燥、濃縮して表題化合物（１．７２ｋｇ、収率：６４％）を淡黄色固体として得た。
【００６４】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １２．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）
【００６５】
製造例１−３）
（５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酢酸メチルエステル
製造例１−２）の化合物（１８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２４４ｍｇ、２．０ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）2・Ｈ2Ｏ（４０ｍｇ、０．２ｅｑ）、ピリジン（０．１６ｍＬ、２．０ｅｑ）、ＴＥＭＰＯ（１７２ｍｇ、１．１ｅｑ）及びモレキュラーシーブ（１２０ｍｇ、４Ａ、粉末、予備乾燥）の混合物にＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、 室温で１時間撹拌した。反応混合物を空気に露出し、１日撹拌した。飽和酢酸アンモニウム（３０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出（１００ｍＬ×２回）した。抽出物を炭酸水素ナトリウム希薄溶液（ＮａＨＣＯ3、１００ｍＬ×２回）で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して表題化合物（２５８ｍｇ）を化学量論的収率で得た。
【００６６】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｔ，２Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）
【００６７】
製造例１−４）
２−（５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酪酸メチルエステル
製造例１−３）の化合物（２５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、−７８℃の温度で保持した。１．０Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ（１．２０ｍＬ、１．２ｅｑ）を加え、混合物を１０分撹拌した。ヨウ化エチル（０．１２ｍＬ、１．５ｅｑ）を加え、混合物をゆっくり室温に温めながら一晩中撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬ×２回）し、塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２８６ｍｇ）を化学量論的収率で得た。この化合物はさらに精製することなく、次の反応で使用した。
【００６８】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｔ，２Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）
【００６９】
製造例１−５）
２−（５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酪酸
製造例１−４）の化合物（２８６ｍｇ）を溶媒混合物（６ｍＬ、テトラヒドロフラン：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝３：２：１）に溶かし、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１２６ｍｇ、３．０ｅｑ）を加え、混合物を約２時間攪拌しながら加熱した。反応溶液を１Ｎ塩酸水溶液で中和し、減圧下で蒸留して大部分のテトラヒドロフランを除去した。残渣を過剰の酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２７２ｍｇ）を化学量論的収率で得た。この化合物はさらに精製することなく、次の反応で使用した。
【００７０】
製造例１−６）
５−フルオロ−３−［２−（５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例１−５）のカルボン酸誘導体（２７１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参照: Tetrahedron Letters, 1994, 35(52), 9693-9696；２４８ ｍｇ、１．２ｅｑ）及びＨＡＴＵ（４９４ｍｇ、１．３ｅｑ）の混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（５ｍＬ）溶媒中、トリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０ｅｑ）を加え、混合物を１日間反応した。溶媒を減圧下で蒸留した。残渣を酢酸エチルで抽出（３０ｍＬ×２回）し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。この化合物とデス・マーチン試薬（８４８ｍｇ、２．０ｅｑ）に無水ジクロロメタン（４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。イソプロピルアルコール（１ｍＬ）で反応を中止させた。減圧下でセライトろ過して固体を除去し、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬ×２回）した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して表題化合物（３３０ｍｇ、７２％）を得た。
【００７１】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７９（ｂｒｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．２５（ｍ，５Ｈ），５．２０−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２６−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，９Ｈ），０．８７（ｍ，３Ｈ）
【００７２】
実施例１）
５−フルオロ−３−［２−（５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸
【００７３】
【化１０】
2009545585.tif 000011
【００７４】
製造例１−６）の化合物（１００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かし、０℃でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。混合物を、ゆっくり室温に温めながら、１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）で分離して表題化合物（６８ｍｇ、７８％）を得た。
【００７５】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，５Ｈ），５．０３（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．６８（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｍ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ  Ｍ＋Ｈ+  ４０２．７４
【００７６】
製造例２−１）
（２−ベンジル−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酢酸メチルエステル
製造例１−２）の化合物（３６４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とＣｓ2ＣＯ3（９７７ｍｇ、１．５ｅｑ）との混合物に、ＤＭＦ（８ｍＬ）とベンジルブロマイド（０．３１ｍＬ、１．３ｅｑ）とを加え、窒素雰囲気下、６０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出（１００ｍＬ×２回）した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ3、１００ｍＬ×２回）と塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して表題化合物（４８４ｍｇ、８９％）を得た。
【００７７】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，３Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）
【００７８】
製造例２−２）
２−（２−ベンジル−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ-ピリダジン−４−イル）−酪酸メチルエステル
製造例２−１）の化合物（４７１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし、−７８℃に保持した。1．０Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ（２．１０ｍＬ、１．２ｅｑ）を加え、混合物を１０分撹拌した。ヨウ化エチル（０．２１ｍＬ、１．５ｅｑ）を加え、混合物をゆっくり室温に温めながら、一晩中撹拌した。飽和酢酸アンモニウム水溶液で反応を終結させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬ×２回）し、塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して表題化合物（４００ｍｇ、７７％）を得た。
【００７９】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，３Ｈ），５．３８と５．１７（ｔｗｏ  ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄｄ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）
【００８０】
製造例２−３）
２−（２−ベンジル−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ-ピリダジン−４−イル）−酪酸
【００８１】
製造例２−２）の化合物（４００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を溶媒混合物（６ｍＬ、テトラヒドロフラン：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝３：２：１）に溶かし、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１６５ｍｇ、３．０ｅｑ）を加え、混合物を約２時間攪拌ながら加熱した。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液で中和し、減圧下で蒸留して大部分のテトラヒドロフランを除去した。残渣を過剰の酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮して表題化合物（３５６ｍｇ、収率１００％）を得た。この化合物はさらに精製することなく、次の反応で使用した。
【００８２】
製造例２−４）
３−［２−（２−ベンジル−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例２−３）のカルボン酸誘導体（１５３ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参照：Tetrahedron Letters, 1994, 35(52), 9693-9696；１３３ｍｇ、１．２ｅｑ）及びＨＡＴＵ（２６５ｍｇ、１．３ｅｑ）の混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（５ｍＬ）溶媒中、トリエチルアミン（０．３０ｍＬ、４．０ｅｑ）を加え、混合物を１日間反応した。溶媒を減圧下で蒸留した。残渣を酢酸エチルで抽出（３０ｍＬ×２回）し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（４０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して３−［２−（２−ベンジル−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２３３ｍｇ（９２％）を得た。この化合物とデス・マーチン試薬（３１２ｍｇ、３．０ｅｑ）に無水ジクロロメタン（４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。イソプロピルアルコール（１ｍＬ）で反応を中止させた。減圧下、セライトろ過して固体を除去し、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬ×２回）した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して表題化合物（２０１ｍｇ、７９％）を得た。
【００８３】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．２５（ｍ，５Ｈ），５．３８−５．２０（ｍ，２Ｈ），５．２０−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２６−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，９Ｈ），０．８７（ｍ，３Ｈ）
【００８４】
実施例２）
３−［２−（２−ベンジル−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ-ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸
【００８５】
【化１１】
2009545585.tif 000012
【００８６】
製造例２−４）の化合物（１９８ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かし、０℃でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温にゆっくり温めながら、１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー （１０％メタノール／ジクロロメタン）で分離して表題化合物を１７５ｍｇ（化学量論的収率、白色粉末）得た。
【００８７】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９５−７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，５Ｈ），５．３４−４．８６（ｍ，４Ｈ），４．４９−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．６８（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｍ，３Ｈ）
【００８８】
製造例３−１）
２−ベンジル−４，５−ジクロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
４，５−ジクロロ−２Ｈ−ピリダジン-３−オン（３．３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）とＣｓ2ＣＯ3（９．７７ｍｇ、１．５ｅｑ）との混合物に、ＤＭＦ（１５ｍＬ）とベンジルブロマイド（３．１０ｍＬ、１．３ｅｑ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出（２００ｍＬ×２回）した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ3、１００ｍＬ×２回）と塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して表題化合物（４．４８ｇ、８８％）を得た。
【００８９】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ）
【００９０】
製造例３−２）
（２−ベンジル−５−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酢酸エチルエステル
ジエチルマロネート（１．７３ｇ、１．６４ｍＬ、２．５ｅｑ）をイソプロピルエーテル（２ｍＬ）に溶かし、ナトリウムエトキシド（０．７３ｇ、２．５ｅｑ）を室温で加え、混合物を３０分撹拌した。反応混合物に製造例３−１）の化合物（１．１０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を加え、一日間還流した。混合物を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬ×２回）し、塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して、２−（２−ベンジル−５−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−マロン酸ジエチルエステルと２−（１−ベンジル−５−クロロ−６−オキソ-１，６−ジヒドロ-ピリダジン−４−イル）−マロン酸ジエチルエステルとの１:１混合物（１．３４ｇ、８２％）を得た。この混合物を溶媒混合物（１２ｍＬ、Ｈ2Ｏ：ＤＭＳＯ＝１：５）に溶かし、ＮａＣｌ（１．０ｇ、５ｅｑ）を加え、混合物を１２０℃で１日間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出（２００ｍＬ×２回）した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ3、１００ｍＬ×２回）及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して表題化合物（５３０ｍｇ、４９％）を得た。
【００９１】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，３Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑｔ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）
【００９２】
製造例３−３）
（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酢酸エチルエステル
製造例３−２）の化合物（１．１５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、Aldrich社製）を加え、混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、エタノールで２回洗浄し、エタノール抽出物を減圧下で濃縮して表題化合物（１．００ｇ、９８％）を得た。
【００９３】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７４（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑｔ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）
【００９４】
製造例３−４）
２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酪酸エチルエステル
製造例３−３）の化合物（２７２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、−７８℃の温度で保持した。１．０Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ（１．５０ｍＬ、１．５ｅｑ）を加え、混合物を１０分撹拌した。ヨウ化エチル（０．１４ｍＬ、１．８ｅｑ）を加え、混合物を室温にゆっくり温め、一晩中撹拌した。飽和酢酸アンモニウム水溶液で反応を終結させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬ×２回）し、塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して表題化合物（２２０ｍｇ、７３％、油状）を得た。
【００９５】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７４（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），５．３２（ＡＢｑ，２Ｈ），４．１８−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｔ，２Ｈ），２．０１−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）
【００９６】
製造例３−５）
３−［２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例３−４）の化合物を製造例２−３）と同様の工程で加水分解してカルボン酸誘導体を得た。このカルボン酸誘導体（２０５ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参照：Tetrahedron Letters, 1994, 35(52), 9693-9696；１７０ｍｇ、１．２ｅｑ）及びＨＡＴＵ（３３７ｍｇ、１．３ｅｑ）の混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（５ｍＬ）溶媒中、トリエチルアミン（０．３８ｍＬ、４．０ｅｑ）を加え、混合物を１日間反応させた。溶媒を減圧下で蒸留した。残渣を酢酸エチルで抽出（３０ｍＬ×２回）し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮して３−［２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。この化合物とデス・マーチン試薬（５８０ｍｇ、２．０ｅｑ）に無水ジクロロメタン（４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。イソプロピルアルコール（１ｍＬ）で反応を中止させた。減圧下、セライトろ過して固体を除去し、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬ×２回）した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して表題化合物（２４２ｍｇ、７７％）を得た。
【００９７】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），５．４０−５．２７（ｍ，２Ｈ），５．２２−４．６７（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４２と１．３８（ｔｗｏ  ｓ，９Ｈ），０．９５（ｍ，３Ｈ）
【００９８】
実施例３）
３−［２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ-ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸
【００９９】
【化１２】
2009545585.tif 000013
【０１００】
製造例３−５）の化合物（２４２ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（１９５ｍｇ、９２％）を得た。
【０１０１】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７０（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，６Ｈ），５．２５−５．１６（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｍ，３Ｈ）
【０１０２】
製造例４−１）
２−（２−ベンジル−５−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酪酸エチルエステル
製造例３−２）の化合物（１７０ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）を製造例３−４）と同様に反応させて表題化合物（１３７ｍｇ、７４％）を得た。
【０１０３】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．３７−５．１７（ＡＢｑ，２Ｈ），４．１８−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）
【０１０４】
製造例４−２）
２−（２−ベンジル−５−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酪酸、及び
２−（２−ベンジル−５−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酪酸
製造例４−１）の化合物（１３２ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を溶媒混合物（６ｍＬ、テトラヒドロフラン：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝３：２：１）に溶かし、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（５０ｍｇ、３．０ｅｑ）を加え、混合物を１日間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液で中和し、減圧下で蒸留して大部分のテトラヒドロフランを充分に除去した。残渣を過剰の酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮して表題化合物（１１８ｍｇ）を得た後、ＮＭＲで同定したところ、クロロ誘導体とメトキシ誘導体との０．４：１．０の混合物であることが分かった。化合物はさらに精製することなく、次の反応で用いた。
【０１０５】
製造例４−３）
３−［２−（２−ベンジル−５−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び
３−［２−（２−ベンジル−５−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例４−２）で得られた２つの化合物を製造例２−４）と同様に反応させ、カラムクロマトグラフィー（３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離してクロロ誘導体（４５ｍｇ、２３％）とメトキシ誘導体（６２ｍｇ、３２％）を得た。
【０１０６】
クロロ誘導体
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．２７（ｍ，５Ｈ），５．３５−４．８６（ｍ，４Ｈ），４．７８−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４２と１．４１（ｔｗｏ  ｓ，９Ｈ），０．８９（ｍ，３Ｈ）
【０１０７】
メトキシ誘導体
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１４−８．０３（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．４０−４．７０（ｍ，５Ｈ），３．９４（ｔｗｏ  ｓ，３Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２６−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４２と１．４０（ｔｗｏ  ｓ，９Ｈ），０．８６（ｍ，３Ｈ）
【０１０８】
実施例４）
３−［２−（２−ベンジル−５−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸
【０１０９】
【化１３】
2009545585.tif 000014
【０１１０】
製造例４−３）のクロロ化合物（４５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（２３ｍｇ、５８％）を得た。
【０１１１】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２３（ｍ，５Ｈ），５．３６−５．２９（ｍ，１Ｈ），５．２９−４．７０（ｍ，２Ｈ），５．０９−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．７４（ｍ，２Ｈ），０．７３（ｍ，３Ｈ）
【０１１２】
実施例５）
３−［２−（２−ベンジル−５−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸
【０１１３】
【化１４】
2009545585.tif 000015
【０１１４】
製造例４−３）のメトキシ化合物（６２ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（２８ｍｇ、５１％）得た。
【０１１５】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，５Ｈ），５．３４−５．０９（Ａｂ  ｑ，２Ｈ），５．２９−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，３Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．６４（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｍ，３Ｈ）
【０１１６】
製造例６−１）
４，５−ジクロロ−２−メトキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
４，５−ジクロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７．５ｍＬ、２５８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２．２０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶かし、０℃を保持しながら、クロロメチルメチルエーテル（１６．６ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で蒸留し、カラムクロマトグラフィー（１０％塩化メチレン／酢酸エチル）で分離、精製して、表題化合物（２６．６ｇ、収率：７０％）を黄色固体として得た。
【０１１７】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８１（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）
【０１１８】
製造例６−２）
２−（５−クロロ−２−メトキシメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−マロン酸ジエチルエステル、及び
２−（５−クロロ−１−メトキシメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−マロン酸ジエチルエステル
製造例６−１）の化合物（２６．６ｇ、１２７ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド（１３ｇ、１９１ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）に懸濁させ、３０分撹拌した。そこにジエチルマロネート（２９．０ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一日間還流した。反応終結後、混合物を減圧下で蒸留してジイソプロピルエーテルを除去した。残渣を塩化メチレンに再び溶かし、１Ｎ塩酸と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１４．３％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して、割合１：１の表題混合物（３２ｇ、収率：７６％）を淡黄色液体として得た。
【０１１９】
製造例６−３）
（５−クロロ−２−メトキシメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酢酸エチルエステル
製造例６−２）の混合物（３２．０ｇ、９６．２ｍｍｏｌ）及び塩化ナトリウム（２２８ｇ、４８１ｍｍｏｌ）を水／ジメチルスルホキシド（１２０ｍＬ、１／５）に溶かし、混合物を１７０℃で６時間撹拌した。ジメチルスルホキシドを真空下で留去した。残渣を塩化メチレンに溶かし、水で洗浄し、減圧下で蒸留し、カラムクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して、表題化合物(１２ｇ、収率：４８％）を無色の液体として得た。
【０１２０】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７８（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｑ，３Ｈ）
【０１２１】
製造例６−４）
（２−メトキシメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酢酸エチルエステル
製造例６−３）の化合物（４０５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、Aldrich社製）を加え、混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、エタノールで２回洗浄した。エタノール抽出物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して表題化合物（２４０ｍｇ、収率：６８％）を無色の液体として得た。
【０１２２】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７６（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑｔ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ）
【０１２３】
製造例６−５）
２−（２−メトキシメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酪酸エチルエステル
製造例６−４）の化合物（２４０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を製造例２−２）と同様に反応させて表題化合物（１７９ｍｇ、６７％）を得た。
【０１２４】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７７（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），５．４６（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．００−１．７８（ｔｗｏ  ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）
【０１２５】
製造例６−６）
２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酪酸エチルエステル
製造例６−５）の化合物（１７２ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）に溶かし、−７８℃で、ＢＢｒ3（７０μＬ、又はＣＨ2Ｃｌ2中１．１ｅｑ／１．０Ｍ溶液）を加え、混合物をゆっくり室温に温めながら、２時間攪拌した。飽和酢酸アンモニウムで反応を終結させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。抽出物を減圧下で濃縮し、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（７０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して表題化合物（１３２ｍｇ、収率：９１％）を無色の液体として得た。
【０１２６】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７６（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），４．１８−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），２．００−１．７５（ｔｗｏ  ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）
【０１２７】
製造例６−７）
１−ブロモメチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼン
１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ベンゼン（９４０ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．２４ｇ、１．１ｅｑ）及びＡＩＢＮ（２０ｍｇ、触媒量）にＣＣｌ4（１２ｍＬ）を加え、１時間還流した。懸濁した粒子をろ過で除去し、ＣＣｌ4で洗浄した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して黄色液体（１．５ｇ）を化学量論的収率で得た。
【０１２８】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２１（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
【０１２９】
製造例６−８）
２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−酪酸エチルエステル
製造例６−６）の化合物（５８ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）と製造例６−７）の化合物（８１ｍｇ、１．３ｅｑ）を製造例２−１）と同様に反応させて表題化合物（５３ｍｇ、５４％）を得た。
【０１３０】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７８（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），５．６６（ＡＢｑ，２Ｈ），４．２１−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｔ，１Ｈ），２．０３−１．８０（ｔｗｏ  ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）
【０１３１】
製造例６−９）
３−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例６−８）の化合物（５３ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（４６ｍｇ、６０％）を得た。
【０１３２】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８４（ｔｗｏ  ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔｗｏ  ｓ，１Ｈ），７．２３−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔｗｏ  ｄ，１Ｈ），５．７１と５．６６（ｔｗｏ  ｓ，２Ｈ），５．２１−４．７０（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４０と１．３６（ｔｗｏ  ｓ，９Ｈ），０．９７（ｍ，３Ｈ）
【０１３３】
実施例６）
３−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３-オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸
【０１３４】
【化１５】
2009545585.tif 000016
【０１３５】
製造例６−９）の化合物（４６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（２９ｍｇ、７１％）を得た。
【０１３６】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．６５−８．６１（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｑ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），５．５０（Ａｂ  ｑ，２Ｈ），５．０２（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．８３（ｍ，３Ｈ）
【０１３７】
製造例７−１）
１−ブロモメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼン
１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼン（５５１ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（７３０ｍｇ、１．１ｅｑ）及びＡＩＢＮ（１４ｍｇ、触媒量）にＣＣｌ4（８ｍＬ）を加え、混合物を２時間還流した。懸濁した粒子をろ過で除去し、ＣＣｌ4で洗浄した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して黄色液体（８６０ｍｇ）を得た（ＮＭＲで同定したところ、約１５％のジブロモ誘導体を含んでいることが分かった）。
【０１３８】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．３９−７．１９（ｍ，４Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）
【０１３９】
製造例７−２）
２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−酪酸エチルエステル
製造例６−６）の化合物（５０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）とＣｓ2ＣＯ3（１１６ｍｇ、１．５ｅｑ）の混合物に、ＤＭＦ（３ｍＬ）と製造例７−１）の１−ブロモメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼン（７０ｍｇ、１．３ｅｑ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬ×２回）した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ3、３０ｍＬ×２回）と塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して表題化合物（５７ｍｇ、６７％）を得た。
【０１４０】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７４（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．１６（ｍ，４Ｈ），５．３２（ＡＢｑ，２Ｈ），４．１８−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，１Ｈ），１．９９−１．７６（ｔｗｏ  ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）
【０１４１】
製造例７−３）
３−２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３-オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例７−２）の化合物（５６ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（４９ｍｇ，６０％）を得た。
【０１４２】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７９（ｔｗｏ  ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔｗｏ  ｓ，１Ｈ），７．３２−７．１４（ｍ，４Ｈ），５．３５−５．２８（ｍ，２Ｈ），５．２１−４．６８（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４３と１．４１（ｔｗｏ  ｓ，９Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｍ，３Ｈ）
【０１４３】
実施例７）
３−２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸
【０１４４】
【化１６】
2009545585.tif 000017
【０１４５】
製造例７−３）の化合物（４８ｍｇ、０．０９３１ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（３１ｍｇ、７２％）を得た。
【０１４６】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．６５（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｑ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｍ，２Ｈ），５．２０−４．６７（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ），０．８３（ｍ，３Ｈ）
【０１４７】
製造例８−１）
２−［２−（２−メチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−酪酸エチルエステル
製造例６−６）の化合物（９８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と１−ブロモメチル−２−メチルベンゼン（１１２ｍｇ、１．３ｅｑ）を製造例２−１）と同様に反応させて表題化合物（１１８ｍｇ、８０％）を得た。
【０１４８】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７５（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，５Ｈ），５．４０−５．３１（ＡＢｑ，２Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）
【０１４９】
製造例８−２）
５−フルオロ−３−２−［２−（２−メチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例８−１）の化合物（１１８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（１４５ｍｇ、８２％）を得た。
【０１５０】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８０（ｔｗｏ  ｄ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，５Ｈ），５．３８−５．３５（ｔｗｏ  ｓ，２Ｈ），５．２１−４．６８（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４２と２．４１（ｔｗｏ  ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４３と１．３９（ｔｗｏ  ｓ，９Ｈ），０．９５（ｍ，３Ｈ）
【０１５１】
実施例８）
５−フルオロ−３−２−［２−（２−メチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸
【０１５２】
【化１７】
2009545585.tif 000018
【０１５３】
製造例８−２）の化合物（１４３ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（１０９ｍｇ、８７％）を得た。
【０１５４】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７２−８．６３（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），５．２８−４．９５（ｍ，４Ｈ），４．５８−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｍ，３Ｈ）
【０１５５】
製造例９−１）
２−［２−（３−メチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−酪酸エチルエステル
製造例６−６）の化合物（１０３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と１−ブロモメチル−３−メチルベンゼン（１１８ｍｇ、１．３ｅｑ）を製造例２−１）と同様に反応させて表題化合物（１１０ｍｇ、７１％）を得た。
【０１５６】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７４（ｄ，１Ｈ），７．２２−７．０８（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），５．３３−５．２４（ＡＢｑ，２Ｈ），４．２０−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）
【０１５７】
製造例９−２）
５−フルオロ−３−２−［２−（３−メチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例９−１）の化合物（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（１４１ｍｇ、８９％）を得た。
【０１５８】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７９（ｔｗｏ  ｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．０８（ｍ，５Ｈ），５．３６−４．６９（ｍ，５Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｔｗｏ  ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４４と１．４１（ｔｗｏ  ｓ，９Ｈ），０．９５（ｍ，３Ｈ）
【０１５９】
実施例９）
５−フルオロ−３−２−［２−（３−メチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸
【０１６０】
【化１８】
2009545585.tif 000019
【０１６１】
製造例９−２）の化合物（１３７ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（１０４ｍｇ、８６％）を得た。
【０１６２】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７２−８．６４（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｍ，３Ｈ），５．２６−４．９２（ｍ，４Ｈ），４．５８−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｍ，３Ｈ）
【０１６３】
製造例１０−１）
２−［２−（３−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−酪酸エチルエステル
製造例６−６）の化合物（１１４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と１−ブロモメチル−３−メトキシ−ベンゼン（１４２ｍｇ、１．３ｅｑ）を製造例２−１）と同様に反応させて表題化合物（１４５ｍｇ、８１％）を得た。
【０１６４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７９（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），５．４０−５．３０（ＡＢｑ，２Ｈ），４．２１−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｔ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ）
【０１６５】
製造例１０−２）
５−フルオロ−３−２−［２−（３−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例１０−１）の化合物（１４５ｍｇ、０．４４ｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（７０ｍｇ、３３％）を得た。
【０１６６】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７９（ｔｗｏ  ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｔｗｏ  ｄ，１Ｈ），７．００−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｍ，２Ｈ），５．３０−４．６８（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４３と１．４０（ｔｗｏ  ｓ，９Ｈ），０．９５（ｍ，３Ｈ）
【０１６７】
実施例１０）
５−フルオロ−３−２−［２−（３−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸
【０１６８】
【化１９】
2009545585.tif 000020
【０１６９】
製造例１０−２）の化合物（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（５６ｍｇ、９０％）を得た。
【０１７０】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７７（ｍ，３Ｈ），５．４１−４．８０（ｍ，２Ｈ），５．２８−５．１４（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６３（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｍ，３Ｈ）
【０１７１】
製造例１１−１）
２−（２−ナフタレン−１−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酪酸エチルエステル
製造例６−６）の化合物（９８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と１−クロロメチル−ナフタレン（１０７ｍｇ、１．３ｅｑ）を製造例２−１）と同様に反応させて表題化合物（８１ｍｇ、５０％）を得た。
【０１７２】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２９（ｄ，１Ｈ），７．８７−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），５．８６−５．７３（ＡＢｑ，２Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）
【０１７３】
製造例１１−２）
５−フルオロ−３−［２−（２−ナフタレン−１−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例１１−１）の化合物（８１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（８２ｍｇ、７０％）を得た。
【０１７４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３２（ｔｗｏ  ｄ，１Ｈ），７．９１−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），５．８９−５．８０（ｍ，２Ｈ），５．２８−４．７５（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４７と１．４２（ｔｗｏ  ｓ，９Ｈ），０．９９（ｍ，３Ｈ）
【０１７５】
実施例１１）
５−フルオロ−３−［２−（２−ナフタレン−１−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸
【０１７６】
【化２０】
2009545585.tif 000021
【０１７７】
製造例１１−２）の化合物（８２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（５７ｍｇ、７８％）を得た。
【０１７８】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．９３−７．８４（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｍ，２Ｈ），５．４３−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｍ，３Ｈ）
【０１７９】
製造例１２−１）
２−（２−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酪酸エチルエステル
製造例６−６）の化合物（９７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と２−ブロモメチル−ナフタレン（１３２ｍｇ、１．３ｅｑ）を製造例２−１）と同様に反応させて表題化合物（９１ｍｇ、５７％）を得た。
【０１８０】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），５．５３−５．４３（ＡＢｑ，２Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）
【０１８１】
製造例１２−２）
５−フルオロ−３−［２−（２−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例１２−１）の化合物（９１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（８３ｍｇ、６３％）を得た。
【０１８２】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．９１（ｄ，１Ｈ），７．８７−７．８３（ｍ，４Ｈ），７．６６−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），５．６０−５．５２（ｍ，２Ｈ），５．２８−４．７５（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４７と１．４４（ｔｗｏ  ｓ，９Ｈ），１．００（ｍ，３Ｈ）
【０１８３】
実施例１２）
５−フルオロ−３−［２−（２−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸
【０１８４】
【化２１】
2009545585.tif 000022
【０１８５】
製造例１２−２）の化合物（８３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（６８ｍｇ、９２％）を得た。
【０１８６】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），５．４４−５．３４（ｍ，２Ｈ），５．３１−４．７３（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６３（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｍ，３Ｈ）
【０１８７】
製造例１３−１）
（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−メタノール
ＬｉＡｌＨ4（３０４ｍｇ、１．５ｅｑ）に無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。そこに、−７８℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶けた２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（参照：J. of Org. Chem., 2003, 68, p.4215-4234）を加え、同温度で１時間撹拌した。水を加えて反応を終結させた。反応混合物を、セライトを通してろ過し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で蒸留し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で分離して表題化合物（３０８ｍｇ、収率：５１％）を淡黄色固体として得た。
【０１８８】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．４８（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｔ，１Ｈ）
【０１８９】
製造例１３−２）
４−ブロモメチル−２−メチル−オキサゾール
製造例１３−１）の化合物（３０７ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶かし、ＣＢｒ4（１．１７ｇ、１．３ｅｑ）とＰＰｈ3（１．０７ｇ、１．５ｅｑ）を加え、混合物を３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥し、カラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して表題化合物（１３９ｍｇ、収率：２９％）を無色液体として得た。
【０１９０】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．５８（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）
【０１９１】
製造例１３−３）
２−［２−（２−メチル−オキサゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−酪酸エチルエステル
製造例６−６）の化合物（１６０ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）と４−ブロモメチル−２−メチル−オキサゾール（１３９ｍｇ、１．３ｅｑ）を製造例２−１）と同様に反応させて表題化合物（１５９ｍｇ、６９％）を得た。
【０１９２】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７７（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），５．１９（ＡＢｑ，２Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｔ，１Ｈ），１．９８−１．７４（ｔｗｏ  ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）
【０１９３】
製造例１３−４）
５−フルオロ−３−２−［２−（２−メチル−オキサゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例１３−３）の化合物（１５５ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（１５０ｍｇ、６４％）を得た。
【０１９４】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８０（ｔｗｏ  ｄ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），５．３０−４．６９（ｍ，５Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３９と２．３７（ｔｗｏ  ｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４１と１．３８（ｔｗｏ  ｓ，９Ｈ），０．９２（ｍ，３Ｈ）
【０１９５】
実施例１３）
５−フルオロ−３−２−［２−（２−メチル−オキサゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸
【０１９６】
【化２２】
2009545585.tif 000023
【０１９７】
製造例１３−４）の化合物（１５０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（１１３ｍｇ、８６％）を得た。
【０１９８】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７０−８．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），５．２４−４．９７（ｍ，４Ｈ），４．５９−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｍ，３Ｈ）
【０１９９】
製造例１４−１）
２−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−酪酸エチルエステル
製造例６−６）の化合物（９８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と４−ブロモメチル−２−メチル−チアゾール（１１２ｍｇ、１．３ｅｑ、ランカスター（Lancaster）社製）を製造例２−１）と同様に反応させて表題化合物（１０１ｍｇ、６７％）を得た。
【０２００】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７９（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．４５−５．３７（ＡＢｑ，２Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．９６と１．８１（ｔｗｏ  ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）
【０２０１】
製造例１４−２）
５−フルオロ−３−２−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例１４−１）の化合物（１０１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（３２ｍｇ、２１％）を得た。
【０２０２】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８３（ｔｗｏ  ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．０３（ｍ，２Ｈ），５．５１−４．６９（ｍ，５Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４１と１．３８（ｍ，９Ｈ），０．９４（ｍ，３Ｈ）
【０２０３】
実施例１４）
５−フルオロ−３−２−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸
【０２０４】
【化２３】
2009545585.tif 000024
【０２０５】
製造例１４−２）の化合物（３２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（１６ｍｇ、５８％）を得た。
【０２０６】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７６（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．０７−６．９１（ｍ，１Ｈ），５．１５−４．５７（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．２２−１．６７（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｍ，３Ｈ）
【０２０７】
製造例１５−１）
２−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−酪酸エチルエステル
製造例６−６）の化合物（９６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と４−クロロメチル−３，５−ジメチル−イソオキサゾール（８６ｍｇ、１．３ｅｑ、Aldrich社製）を製造例２−１）と同様に反応させて表題化合物（１１９ｍｇ、８２％）を得た。
【０２０８】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７１（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），５．１０−５．０２（ＡＢｑ，２Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．７４（ｔｗｏ  ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）
【０２０９】
製造例１５−２）
３−２−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ-ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例１５−１）の化合物（１１９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（４７ｍｇ、４０％）を得た。
【０２１０】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７９（ｔｗｏ  ｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），５．３０−４．７９（ｍ，５Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｔｗｏ  ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４７と１．４２（ｔｗｏ  ｓ，９Ｈ），０．９９（ｍ，３Ｈ）
【０２１１】
実施例１５）
３−２−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ-ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸
【０２１２】
【化２４】
2009545585.tif 000025
【０２１３】
製造例１５−２）の化合物（４７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物(２７ｍｇ、６６％）を得た。
【０２１４】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），５．３２−４．９１（ｍ，２Ｈ），５．０８−４．９６（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｍ，３Ｈ）
【０２１５】
製造例１６−１）
２−（２−シクロヘキシルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酪酸エチルエステル
製造例６−６）の化合物（１０１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）とブロモメチル−シクロヘキサン（１１１ｍｇ、１．３ｅｑ、Aldrich社製）を製造例２−１）と同様に反応させて表題化合物（８２ｍｇ、５６％）を得た。
【０２１６】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７１（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．１４−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｔ，１Ｈ），１．９８−１．７４（ｔｗｏ  ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６０（ｂｒｏａｄ  ｍ，５Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），１．２０−１．１６（ｂｒｏａｄ  ｍ，３Ｈ），１．０５−１．００（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）
【０２１７】
製造例１６−２）
３−［２−（２−シクロヘキシルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例１６−１）の化合物（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（１０６ｍｇ、８８％）を得た。
【０２１８】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），５．２９−４．７２（ｍ，３Ｈ），４．１０−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６０（ｂｒｏａｄ  ｍ，５Ｈ），１．４３と１．４１（ｔｗｏ  ｓ，９Ｈ），１．２３−１．００（ｍ，５Ｈ），０．９６（ｍ，３Ｈ）
【０２１９】
実施例１６）
３−［２−（２−シクロヘキシルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸
【０２２０】
【化２５】
2009545585.tif 000026
【０２２１】
製造例１６−２）の化合物（１０６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（７１ｍｇ、７６％）を得た。
【０２２２】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），５．３５−４．８８（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｍ，３Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｍ，３Ｈ）
【０２２３】
製造例１７−１）
１−ブロモメチル−イソキノリン
１−メチルイソキノリン（０．９９ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．３５ｇ、１．１ｅｑ）及びＡＩＢＮ（１０ｍｇ、触媒量）に、ＣＣｌ4（１５ｍＬ）を加え、２時間還流した。懸濁した粒子をろ過で除去し、ＣＣｌ4で洗浄した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して表題化合物(２７０ｍｇ、収率：１８％）を紫色固体として得た。
【０２２４】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．６７（ｔｗｏ  ｔ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ）
【０２２５】
製造例１７−２）
２−（２−イソキノリン−１−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酪酸エチルエステル
製造例６−６）の化合物（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と製造例１７−１）で得られた１−ブロモメチル−イソキノリン（１５１ｍｇ、１．３ｅｑ）を製造例２−１）と同様に反応させて表題化合物（１３５ｍｇ、７３％）を得た。
【０２２６】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４２（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），６．０６−５．９１（ＡＢｑ，２Ｈ），４．２１−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｔ，１Ｈ），２．０１−１．７８（ｔｗｏ  ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）
【０２２７】
製造例１７−３）
５−フルオロ−３−［２−（２−イソキノリン−１−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例１７−２）の化合物（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（１５０ｍｇ、７９％）を得た。
【０２２８】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３９（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．８８−７．８０（ｍ，２Ｈ），  ７．７３−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．１２−５．９５（ｍ，２Ｈ），５．２３−４．６８（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，９Ｈ），０．９６（ｍ，３Ｈ）
【０２２９】
実施例１７）
５−フルオロ−３−［２−（２−イソキノリン−１−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸
【０２３０】
【化２６】
2009545585.tif 000027
【０２３１】
製造例１７−３）の化合物（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（１２３ｍｇ、９２％）を得た。
【０２３２】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７４−８．６４（ｄｄ，１Ｈ），８．２８（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｍ，２Ｈ），５．２２−５．００（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｍ，３Ｈ）
【０２３３】
製造例１８−１）
２−［２−（２−クロロ-ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−酪酸エチルエステル
製造例６−６）の化合物（１００ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）と１−ブロモメチル−２−クロロベンゼン（１２７ｍｇ、１．３ｅｑ、Aldrich社製）を製造例２−１）と同様に反応させて表題化合物（９２ｍｇ、５８％）を得た。
【０２３４】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７７（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），５．５１−５．４３（ＡＢｑ，２Ｈ），４．２１−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｔ，１Ｈ），２．０２−１．７９（ｔｗｏ  ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）
【０２３５】
製造例１８−２）
３−｛２−［２−（２−クロロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例１８−１）の化合物（９２ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（１１３ｍｇ、８３％）を得た。
【０２３６】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８２（ｔｗｏ  ｄ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，１Ｈ），５．５４−５．４４（ｍ，２Ｈ），５．２１−４．７１（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４１と１．３８（ｔｗｏ  ｄ，９Ｈ），０．９６（ｍ，３Ｈ）
【０２３７】
実施例１８）
３−｛２−［２−（２−クロロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸
【０２３８】
【化２７】
2009545585.tif 000028
【０２３９】
製造例１８−２）の化合物（１０３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（７４ｍｇ、８１％）を得た。
【０２４０】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．６３（ｂｒ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｍ，２Ｈ），５．３０−４．６０（ｂｒ，２Ｈ），４．５７と４．５０（ｔｗｏ  ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５０（ｂｒ，２Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｍ，３Ｈ）
【０２４１】
製造例１９−１）
２−［２−（３−クロロ-ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−酪酸エチルエステル
製造例６−６）の化合物（９８ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）と１−ブロモメチル−３−クロロベンゼン（１２７ｍｇ、１．３ｅｑ、Aldrich社製）を製造例２−１）と同様に反応させて表題化合物（１１５ｍｇ、７４％）を得た。
【０２４２】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７４（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），５．３２−５．２２（ＡＢｑ，２Ｈ），４．２１−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｔ，１Ｈ），１．９９−１．７５（ｔｗｏ  ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）
【０２４３】
製造例１９−２）
３−｛２−［２−（３−クロロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例１９−１）の化合物（１１５ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（１３０ｍｇ、７７％）を得た。
【０２４４】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），５．３１−５．２５（ｍ，２Ｈ），５．２１−４．７１（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４３と１．３９（ｔｗｏ  ｄ，９Ｈ），０．９６（ｍ，３Ｈ）
【０２４５】
実施例１９）
３−｛２−［２−（３−クロロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸
【０２４６】
【化２８】
2009545585.tif 000029
【０２４７】
製造例１９−２）の化合物（１２０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（８７ｍｇ、８２％）を得た。
【０２４８】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．６２（ｂｒ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．１８（ｍ，２Ｈ），５．２０−４．６０（ｂｒ，２Ｈ），４．５８と４．５０（ｔｗｏ  ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５０（ｂｒ，２Ｈ），１．７７−１．５８（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｍ，３Ｈ）
【０２４９】
製造例２０−１）
２−［２−（３−ブロモ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−酪酸エチルエステル
製造例６−６）の化合物（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−３−ブロモメチルベンゼン（１５４ｍｇ、１．３ｅｑ、Aldrich社製）を製造例２−１）と同様に反応させて表題化合物（１０２ｍｇ、５４％）を得た。
【０２５０】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；δ  ０．９５（ｔ，３Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ），１．７８−１．９５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｑ，２Ｈ），７．１７−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ）
【０２５１】
製造例２０−２）
３−｛２−［２−（３−ブロモ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例２０−１）の化合物（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（１２０ｍｇ、８８％）を得た。
【０２５２】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；δ  ０．９６（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｄ，９Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ）
【０２５３】
実施例２０）
３−｛２−［２−（３−ブロモ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸
【０２５４】
【化２９】
2009545585.tif 000030
【０２５５】
製造例２０−２）の化合物（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（５９ｍｇ、８１％）を得た。
【０２５６】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；δ  ０．９６（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．５０−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，３Ｈ），５．２９（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．５２（ｍ，６Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ）
【０２５７】
製造例２１−１）
２−［３−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−酪酸エチルエステル
製造例６−６）の化合物（１０４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、１５１ｍｇ、１．５ｅｑ）、（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール（１３１ｍｇ、１．５ｅｑ）及びトリフェニルホスフィン（２６１ｍｇ、２．０ｅｑ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし、室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して表題化合物（１２５ｍｇ、６８％）を得た。
【０２５８】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７９（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），５．６２−５．５４（ＡＢｑ，２Ｈ），４．２１−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｔ，１Ｈ），２．０３−１．８１（ｔｗｏ  ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）
【０２５９】
製造例２１−２）
５−フルオロ−４−オキソ−３−｛２−［３−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例２１−１）の化合物（１２５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（４８ｍｇ、２７％）を得た。
【０２６０】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８３（ｔｗｏ  ｄ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，２Ｈ），  ７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．００−６．９２（ｔｗｏ  ｄ，１Ｈ），５．６９−５．５１（ｍ，２Ｈ），５．２１−４．７３（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，９Ｈ），０．９６（ｍ，３Ｈ）
【０２６１】
実施例２１）
５−フルオロ−４−オキソ−３−｛２−［３−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−ペンタン酸
【０２６２】
【化３０】
2009545585.tif 000031
【０２６３】
製造例２１−２）の化合物（４８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（３７ｍｇ、８６％）を得た。
【０２６４】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｂｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），５．６４−５．５１（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．３５（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）
【０２６５】
製造例２２−１）
２−［３−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−酪酸エチルエステル
製造例６−６）の化合物（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、１９２ｍｇ、２．０ｅｑ）、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール（１６８ｍｇ、２．０ｅｑ）及びトリフェニルホスフィン（３１２ｍｇ、２．５ｅｑ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし、室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して表題化合物（１５８ｍｇ、９０％）を得た。
【０２６６】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７６（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），５．４０−５．３０（ＡＢｑ，２Ｈ），４．２０−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，１Ｈ），２．０１−１．７６（ｔｗｏ  ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）
【０２６７】
製造例２２−２）
５−フルオロ−４−オキソ−３−｛２−［３−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例２２−１）の化合物（１５７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（９３ｍｇ、４１％）を得た。
【０２６８】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８０（ｔｗｏ  ｄ，１Ｈ），７．６５（ｔｗｏ  ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔｗｏ  ｄ，１Ｈ），５．４２−５．３３（ｍ，２Ｈ），５．１８−４．７１（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４２と１．３８（ｔｗｏ  ｓ，９Ｈ），０．９４（ｍ，３Ｈ）
【０２６９】
実施例２２）
５−フルオロ−４−オキソ−３−｛２−｛３−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル｝−ブチリルアミノ｝−ペンタン酸
【０２７０】
【化３１】
2009545585.tif 000032
【０２７１】
製造例２２−２）の化合物（９３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（７５ｍｇ、９０％）を得た。
【０２７２】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｍ，２Ｈ），４．８６−４．３５（ｍ，３Ｈ），３．８４−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．１３−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）
【０２７３】
製造例２３−１）
（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−ヒドロキシ−５−オキソペンチル−２，６−ジクロロベンゾエート
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−ｔ−ブチルアスパラギン酸（５．０３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（１．９０ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）に、無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を窒素雰囲気下で加え、−１５℃に保持した。イソブチルクロロホルメート（２．１２ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約２０分間撹拌した。０℃に維持された反応混合物に、ジアゾメタン-エーテル溶液（２．０ｅｑの１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソ−グアニジンから合成、６０ｍＬ）を加え、０℃で３０分撹拌して、ジアゾケトン誘導体を得た。ここに、３０％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（６．４２ｍＬ、２．０ｅｑ）を０℃で加え、３０分撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮してブロモメチルケトン誘導体（６．４ｇ）を得た。
【０２７４】
ブロモメチルケトン誘導体（４．３６ｇ）及び２，６−ジクロロ安息香酸（２．２８ｇ、１．１ｅｑ）をジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）に溶かし、ＫＦ（１．５８ｇ、２．５ｅｑ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下で濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮して、２，６−ジクロロベンゾキシメチルケトン誘導体を得た。この化合物をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、ＮａＢＨ4（４１２ｍｇ）−メタノール溶液（４０ｍＬ）を加えて反応させた。反応混合物を室温に２時間ゆっくり温めた。酢酸で反応を中止させた。反応混合物を減圧下で蒸留してメタノールを除去し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２回）で抽出し、水及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：５）で分離して表題化合物（４．８０ｇ、８６％）を得た。
【０２７５】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．３−７．２（ｍ，８Ｈ），５．９（ｍ，１Ｈ），５．２（ｍ，４Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）
【０２７６】
製造例２３−２）
（３Ｓ）−３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−ヒドロキシ−５−オキソペンチル  ２，６−ジクロロベンゾエート
製造例２３−１）の化合物（４．８０ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶かし、水素バルーン下で、４０分間、脱ベンジルオキシカルボニル化（Ｐｄ／Ｃ）して表題化合物（３．４７ｇ、９８％）を得た。
【０２７７】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．２（ｂｒ，２Ｈ），７．６−７．５（ｍ，３Ｈ），６．１（ｍ，１Ｈ），４．４−３．９（ｍ，３Ｈ），３．０−２．６（ｍ，２Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）
【０２７８】
製造例２３−３）
２，６−ジクロロ-安息香酸（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−｛２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−２−オキソ−ブチルエステル
製造例６−８）の化合物を製造例２−３）と同じ方法で加水分解して、カルボン酸誘導体を得た。このカルボン酸誘導体（１００ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、製造例２３−２）の化合物（１５１ｍｇ、１．２ｅｑ）及びＨＡＴＵ（３３７ｍｇ、１．３ｅｑ）の混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（４ｍＬ）溶媒中、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、４．０ｅｑ）を加え、混合物を１時間反応させた。溶媒を減圧下で蒸留した。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ×２回）で抽出し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮して、２，６−ジクロロ−安息香酸（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−｛２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−２−ヒドロキシ−ブチルエステルを得た。この化合物とデス・マーチン試薬（２６０ｍｇ、２．０ｅｑ）に、無水ジクロロメタン（４ｍＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。イソプロピルアルコール（１ｍＬ）で反応を中止させた。減圧下のセライトろ過で固体を除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２回）で抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して表題化合物（１６３ｍｇ、７８％）を得た。
【０２７９】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），６．８３−６．７４（ｔｗｏ  ｄ，１Ｈ），５．８６−５．５２（ｍ，２Ｈ），５．２２−４．８１（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４９と１．４８（ｔｗｏ  ｓ，９Ｈ），１．４１と１．３７（ｔｗｏ  ｓ，９Ｈ），０．９９（ｍ，３Ｈ）
【０２８０】
実施例２３−１）及び２３−２）
２，６−ジクロロ−安息香酸（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−カルボキシ−２−オキソ−ブチルエステル、及び
２，６−ジクロロ−安息香酸（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−カルボキシ−２−オキソ−ブチルエステル
【０２８１】
【化３２】
2009545585.tif 000033
【０２８２】
製造例２３−３）の化合物（１５９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて、 表題化合物を２つのジアステレオマー混合物として得た後、これをＰｒｅｐ−ＴＬＣ（７０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離し、それぞれのジアステレオマー（６２ｍｇ，４２％、及び５０ｍｇ，３４％）を得た。ＴＬＣ上で低極性を有する化合物を実施例２３−１とし、高極性を有する化合物を実施例２３−２としたが、それらの具体的なジアステレオマー形態は確認しなかった。
【０２８３】
低極性を有する化合物：1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．７８（ｂｒ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），５．５８−５．４２（ＡＢｑ，２Ｈ），５．３０−４．６０（ｂｒ  ｍ，３Ｈ），４．５８と４．５０（ｔｗｏ  ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５０（ｂｒ，２Ｈ），１．８２−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，９Ｈ），０．８５（ｍ，３Ｈ）（実施例２３−１）
【０２８４】
高極性を有する化合物：1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．７４（ｂｒ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），５．５６−５．４３（ＡＢｑ，２Ｈ），５．２６−５．００（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．５０（ｂｒ，２Ｈ），１．８２−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）（実施例２３−２）
【０２８５】
製造例２４−１）
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）ペンタノエート
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−ｔ−ブチルアスパラギン酸（１７．９ｇ，５ｍｍｏｌ）と２，３，５，６−テトラフルオロフェノールを製造例２３−１）及び２３−２）と同様に反応させて、表題化合物（１３．２ｇ、６８％）を得た。
【０２８６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．２（ｂｒ，２Ｈ），７．６−７．５（ｍ，１Ｈ），５．９（ｍ，１Ｈ），４．３−４．１（ｍ，３Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）
【０２８７】
製造例２４−２）
（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２８８】
【化３３】
2009545585.tif 000034
【０２８９】
製造例６−８）の化合物（１０４ｍｇ、０．２９ｍｏｌ）を製造例２−３）と同じ方法で加水分解して、カルボン酸誘導体を得た。このカルボン酸誘導体（９５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、製造例２４−１）の化合物（１１３ｍｇ、１．２ｅｑ）及びＨＡＴＵ（１４３ｍｇ、１．３ｅｑ）の混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（５ｍＬ）溶媒中、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、４．０ｅｑ）を加え、混合物を２時間反応させた。溶媒を減圧下で蒸留した。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ×２回）で抽出し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮し、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（５００％酢酸エチル／ヘキサン）で予備精製して、（Ｓ）−３−｛２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−ヒドロキシ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７２ｍｇ、８９％）を得た。この化合物とデス・マーチン試薬（２２０ｍｇ、２．０ｅｑ）に、無水ジクロロメタン（４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。イソプロピルアルコール（１ｍＬ）で反応を中止させた。減圧下のセライトろ過で固体を除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２回）で抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、低極性のジアステレオマー（７４ｍｇ、３８％）と高極性のジアステレオマー（６７ｍｇ、３５％）の表題化合物を得た。
【０２９０】
低極性のジアステレオマー：
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８３（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），５．６５（Ａｂｑ，２Ｈ），５．１９−５．０２（Ａｂｑ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ）
【０２９１】
高極性のジアステレオマー：
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），５．７４−５．５８（Ａｂｑ，２Ｈ），５．０７−４．８３（Ａｂｑ，２Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）
【０２９２】
実施例２４−１）及び２４−２）
（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸、及び
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸
【０２９３】
【化３４】
2009545585.tif 000035
【０２９４】
製造例２４−２）で製造した低極性化合物（７４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物中の一方（５８ｍｇ、８７％）を得て、実施例２４−１）と称した。
【０２９５】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．９１（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｂｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），５．４０−４．５０（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）（実施例２４−１）
【０２９６】
製造例２４−２）で製造した高極性化合物（６７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物中のもう一方（６０ｍｇ、９８％）を得て、実施例２４−２）と称した。
【０２９７】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．９１（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｂｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），４．８９−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）（実施例２４−２）
【０２９８】
製造例２５−１）
（Ｓ）−３−｛２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例７−２）の化合物（１３５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を製造例２４−２）と同様に反応させて表題化合物（１９８ｍｇ、７９％）を得た。
【０２９９】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７９（ｔｗｏ  ｄ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔｗｏ  ｓ，１Ｈ），７．３２−７．１４（ｍ，４Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．４３−５．２１（ｍ，２Ｈ），５．２０−４．７１（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４３と１．４０（ｔｗｏ  ｓ，９Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｍ，３Ｈ）
【０３００】
実施例２５−１）及び２５−２）
（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸、及び
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ-フェノキシ）−ペンタン酸
【０３０１】
【化３５】
2009545585.tif 000036
【０３０２】
製造例２５−１）の化合物（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて、表題化合物を２つのジアステレオマー混合物として得た後、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（７０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して、低極性のジアステレオマー（実施例２５−１；３１ｍｇ、４４％）と高極性のジアステレオマー（実施例２５−２；３３ｍｇ、４８％）を得た。
【０３０３】
低極性のジアステレオマー：1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．７０（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．０３（ｍ，４Ｈ），４．６４−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ），０．８２（ｍ，３Ｈ）（実施例２５−１）
【０３０４】
高極性のジアステレオマー：1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．６６（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔｗｏ  ｄ，２Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），５．２３−４．９０（ｍ，４Ｈ），４．６３−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ），０．８２（ｍ，３Ｈ）（実施例２５−２）
【０３０５】
製造例２６−１）
（Ｓ）−２−アミノ−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル塩酸塩
Ｃｂｚ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＨ・Ｈ2Ｏ（５．００ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（４．０５ｇ、２．０ｅｑ）に、ＤＭＦ（１００ｍＬ）とＭｅＩ（２．７４ｍＬ、３ｅｑ）を加え、室温で２〜３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ×２回）で抽出し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステルを化学量論的収率で得た。この化合物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、ｃ−ＨＣｌ（１．１ｍＬ、１．０ｅｑ）を加え、水素バルーン下で４０分間、脱ベンジルオキシカルボニル化（Ｐｄ／Ｃ）して、表題化合物（３．２８ｇ、９６％）を得た。
【０３０６】
製造例２６−２）
（Ｓ）−２−｛２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル
製造例６−８）の化合物を製造例２−３）と同じ方法で加水分解して、カルボン酸誘導体を得た。このカルボン酸誘導体（９３８ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、製造例２６−１）の化合物（７５３ｍｇ、１．１ｅｑ）及びＨＡＴＵ（１．４１ｇ，１．３ｅｑ）の混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（１８ｍＬ）溶媒中、トリエチルアミン（２．００ｍＬ、５．０ｅｑ）を加え、混合物を室温で１時間反応させた。溶媒を減圧下で蒸留した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ×２回）で抽出し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して表題化合物（１．２４ｇ、８４％）を得た。
【０３０７】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．４１−７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８３（ｄｄ，１Ｈ），５．７６−５．６５（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７６，３．６８（ｔｗｏ  ｓ，３Ｈ），２．９２−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．４６，１．４２（ｔｗｏ  ｓ，９Ｈ），１．０２（ｍ，３Ｈ）．
【０３０８】
製造例２６−３）
（Ｓ）−５−ブロモ−３−｛２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例２６−２）の化合物（１．２４ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）を製造例２−３）と同じ方法で加水分解して、カルボン酸誘導体（１．１５ｇ，９５％）を得た。このカルボン酸誘導体（１．１５ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．２８ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）に、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を窒素雰囲気下で加え、０℃に維持した。イソブチルクロロホルメート（０．３１ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約３０分撹拌した。０℃に維持された反応混合物に、ジアゾメタン−エーテル溶液（４．０ｅｑの１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソ−グアニジンから合成、４０ｍＬ）を加え、０℃で４時間撹拌して、ジアゾケトン誘導体を得た。ここに、３０％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１．０２ｍＬ、２．０ｅｑ）を０℃で加え、３０分撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮してブロモメチルケトン誘導体（１．３０ｇ、９８％）を得た。この化合物はさらに精製することなく、次の反応で用いた。
【０３０９】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．６３−７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．７５（ｄｄ，１Ｈ），５．７４−５．６２（ｍ，２Ｈ），４．９１，４．８２（ｔｗｏ  ｍ，１Ｈ），４．１２−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４０，１．３６（ｔｗｏ  ｓ，９Ｈ），０．９７（ｍ，３Ｈ）．
【０３１０】
製造例２６−４）
（Ｓ）−３−｛２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３１１】
製造例２６−３）の化合物（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び２，３，６−トリフルオロ−フェノール（３１ｍｇ、１．２ｅｑ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かし、ＫＦ（２５ｍｇ、２．５ｅｑ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下で濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して表題化合物（７７ｍｇ、６９％）を得た。
【０３１２】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７３（ｍ，３Ｈ），５．７６−５．５５（ｍ，２Ｈ），５．１０−４．７８（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３９，１．３４（ｔｗｏ  ｓ，９Ｈ），０．９５（ｍ，３Ｈ）．
【０３１３】
実施例２６−１）及び２６−２）
（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸、及び
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸
【０３１４】
【化３６】
2009545585.tif 000037
【０３１５】
製造例２６−４）の化合物（７７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて、表題化合物を２つのジアステレオマー混合物として得た後、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して、低極性のジアステレオマー（実施例２６−１；２４ｍｇ、３４％）と高極性のジアステレオマー（実施例２６−２；１７ｍｇ、２４％）を得た。
【０３１６】
低極性のジアステレオマー：1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８９（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），５．６７−５．６３（ｍ，２Ｈ），４．８２−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）．
【０３１７】
高極性のジアステレオマー：1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．９０（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），５．６３（ｍ，２Ｈ），４．８９−４．０５（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｍ，３Ｈ）．
【０３１８】
製造例２７）
（Ｓ）−３−｛２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例２６-３）の化合物（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び２，６−ジフルオロ−フェノール（２７ｍｇ、１．２ｅｑ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かし、ＫＦ（２５ｍｇ、２．５ｅｑ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下で濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して表題化合物（７７ｍｇ、７１％）を得た。
【０３１９】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．７２（ｍ，４Ｈ），５．７６−５．５２（ｍ，２Ｈ），５．０２−４．７３（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４０，１．３４（ｔｗｏ  ｓ，９Ｈ），０．９６（ｍ，３Ｈ）．
【０３２０】
実施例２７−１）及び２７−２）
（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−オキソ−ペンタン酸、及び
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−オキソ−ペンタン酸
【０３２１】
【化３７】
2009545585.tif 000038
【０３２２】
製造例２７）の化合物（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて、 表題化合物を２つのジアステレオマー混合物として得た後、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して低極性のジアステレオマー（実施例２７−１；２５ｍｇ、３６％）と高極性のジアステレオマー（実施例２７−２；２４ｍｇ、３５％）を得た。
【０３２３】
低極性のジアステレオマー：1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８８（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｔ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），５．６７−５．６３（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）
【０３２４】
高極性のジアステレオマー：1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８７（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｔ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），５．６７−５．６２（ｍ，２Ｈ），４．８８−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）．
【０３２５】
製造例２８）
（Ｓ）−３−｛２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−(ジフェニルホスフィノイルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例２６−３）の化合物（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスフィン酸（４５ｍｇ、１．２ｅｑ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かし、ＫＦ（２５ｍｇ、２．５ｅｑ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下で濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して表題化合物（８０ｍｇ、６５％）を得た。
【０３２６】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８７−７．７６（ｍ，５Ｈ），７．５６−７．４１（ｍ，８Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．７２（ｄｄ，１Ｈ），５．７７−５．５６（ｍ，２Ｈ），４．９４−４．６２（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３６と１．３１（ｔｗｏ  ｓ，９Ｈ），０．８９（ｍ，３Ｈ）．
【０３２７】
実施例２８）
（Ｓ）−３−｛２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−(ジフェニルホスフィノイルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸
【０３２８】
【化３８】
2009545585.tif 000039
【０３２９】
製造例２８）の化合物（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて、減圧下で濃縮し、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で分離して、表題化合物（６８ｍｇ、９１％）を２つのジアステレオマー混合物として得た。
【０３３０】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８０−７．７１（ｍ，５Ｈ），７．５２−７．４０（ｍ，７Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），５．７２−５．４９（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），０．８７−０．７９（ｍ，３Ｈ）．
【０３３１】
実験例１
カスパーゼ阻害効果の検定
公知の方法（参照：Thornberry, N. A. et al., Nature, 1992, 356, 768. Thornberry, N. A. Methods in Enzymology, 1994, 244, 615. Walker, N. P. C. et al., Cell, 1994, 78, 343）を改変して、α2β2形態のシステインプロテアーゼとして知られているカスパーゼ−１とカスパーゼ−８を発現、精製及び活性化し、また、同様の方法でカスパーゼ−９を精製し、それらに対する阻害効果をテストした。簡略に説明すると、ｐ１０とｐ２０サブユニット（Thornberry, N. A. et al., Nature, 1992, 356, 768）を大腸菌で発現させ、ニッケルカラムとアニオン交換クロマトグラフィーで精製して、カスパーゼ−１、カスパーゼ−８及びカスパーゼ−９を得た。このようにして得られたカスパーゼ−１に対しては蛍光基質ＡｃＹＶＡＤ−ＡＦＣを、カスパーゼ−８に対してはＡｃＤＥＶＤ−ＡＦＣを、カスパーゼ−９に対してはＡｃＬＥＨＤ−ＡＦＣを用いて、合成された阻害剤の比活性度を測定した。酵素反応は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５０）、１０％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．１％（ｗ／ｖ）のＣＨＡＰＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、及び１０ｍＭのＤＴＴを含む緩衝溶液中、１０ｎＭのカスパーゼ−１に対しては５０μＭのＡｃＹＶＡＤ−ＡＦＣ、２．１ｎＭのカスパーゼ−８に対しては５０μＭのＡｃＤＥＶＤ−ＡＦＣ、及び２００ｎＭのカスパーゼ−９に対しては１５０μＭのＡｃＬＥＨＤ−ＡＦＣの存在下で、様々な濃度の阻害剤を用いて２５℃で遂行した。阻害剤の阻害定数であるＫi及びＫobsの値は蛍光スペクトロメータを用いて反応速度を経時的に測定して初期速度定数を求めることで決定した。Ｋiはラインウィーバーバークプロット（Lineweaver Burk Plot）から算出し、Ｋobsは下記数式１から算出した。
（数式１）
Ｋobs＝−ｌｎ（１−Ａt／Ａoo）／ｔ
式中、
Ａtはｔ時間での開裂率（％）を意味し、
Ａooは最大開裂率（％）を意味する。
【０３３２】
Ｓｐｅｃｔｒａ  ＭＡＸ  ＧｅｍｉｎｉＸＳ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（モレキュラーデバイス（Molecular Device）社製）を、励起波長４０５ｎｍ、発光波長５０５ｎｍで用いた。
【０３３３】
阻害剤の生体内阻害活性は、ジャーカット細胞（ＡＴＣＣ  ＴＩＢ−１５２）をＦａｓ抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ０５−２０１）でアポトーシスさせ、阻害剤処理時に生きているジャーカット細胞量を観察するために公知方法のＷＳＴ−１（参照：Francoeur A.M. and Assalian A. (1996) Biochemica 3, 19-25）によって色の変化を測定して決定した。Ｓｐｅｃｔｒａ  ＭＡＸ  ３４０  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（モレキュラーデバイス社製）を吸光波長４４０ｎｍで用いた。
【０３３４】
【表１】
2009545585.tif 000040
【０３３５】
実験例２
マウスにおいてのＦａｓに対する抗体による肝損傷治療効果
工程１）血液サンプルの製造
雄性Ｂａｌｂ／ｃマウス（６週齢、Charles River Laboratory、大阪、日本）を２２℃及び５５％の相対湿度下で１２時間ずつ明／暗を変えながら飼育した。この時、食料と水は不断給餌した。発熱物質フリーのホスフェート緩衝液に、Ｆａｓに対する抗体（Jo2; BD Pharmingen、サンディエゴ、カリフォルニア）を溶かし、それを０．１５ｍｇ／ｋｇの量で各マウスの尾静脈に注射した。Ｆａｓに対する抗体を注射した直後に、試験化合物が溶解されているビヒクル（ＰＥＧ４００：エタノール＝２：１からなる混合物をホスフェート緩衝液で２０倍に希釈）またはビヒクル単独を実験動物に経口投与した。薬物投与から６時間後、心臓から血液サンプルを得た。
【０３３６】
工程２）血漿アミノトランスフェラーゼ活性の検定
工程１で得た血液サンプルに対して血漿ＡＬＴ活性を、ＡＬＴ試験ｋｉｔ（Asan Pharm. Co.、ソウル、韓国）を使用して、製造者の案内書に従って測定した。その結果、Ｆａｓに対する抗体投与が血漿内ＡＬＴ活性を急激に上昇させ、試験化合物は、上昇された酵素活性を容量−依存的方式で抑制することが分かった。これらの結果に基づいて、各試験化合物のＥＤ50値をＰｒｉｓｍソフトウェア（GraphPad社製）を用いて算出して、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇを得た。
【産業上の利用可能性】
【０３３７】
上記実験例の結果から明らかになったように、本発明に係る一般式（１）の化合物は優れたカスパーゼ阻害活性を有しており、特に、Ｆａｓ抗体による肝損傷動物モデルで治療効果を示す。従って一般式（１）の化合物は、カスパーゼによって媒介された様々な疾患及び症状の治療に效果的に使用することができる。
【手続補正書】
【提出日】平成21年4月16日(2009.4.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
最も好ましい化合物は下記群から選択された化合物である：
５−フルオロ−３−［２−（５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸（１）；
３−［２−（２−ベンジル−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸（２）；
３−［２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸（３）；
３−［２−（２−ベンジル−５−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸（４）；
３−［２−（２−ベンジル−５−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸（５）；
３−｛２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸（６）；
３−｛２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル-ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸（７）；
５−フルオロ−３−｛２−［２−（２−メチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−ペンタン酸（８）；
５−フルオロ−３−｛２−［２−（３−メチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−ペンタン酸（９）；
５−フルオロ−３−｛２−［２−（３−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−ペンタン酸（１０）；
５−フルオロ−３−［２−（２−ナフタレン−１−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸（１１）；
５−フルオロ−３−［２−（２−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸（１２）；
５−フルオロ−３−｛２−［２−（２−メチル−オキサゾール−４−イルメチル）−３-オキソ−２，３−ジヒドロ-ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−ペンタン酸（１３）；
５−フルオロ−３−｛２−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−ペンタン酸（１４）；
３−｛２−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸（１５）；
３−［２−（２−シクロヘキシルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸（１６）；
５−フルオロ−３−［２−（２−イソキノリン−１−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸（１７）；
３−｛２−［２−（２−クロロ-ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸（１８）；
３−｛２−［２−（３−クロロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸（１９）；
３−｛２−［２−（３−ブロモ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸（２０）；
５−フルオロ−４−オキソ−３−｛２−［３−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−ペンタン酸（２１）；
５−フルオロ−４−オキソ−３−｛２−［３−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ-ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−ペンタン酸（２２）；
２，６−ジクロロ-安息香酸（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル-ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−カルボキシ−２−オキソ−ブチルエステルと、２，６−ジクロロ−安息香酸（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−カルボキシ−２−オキソ−ブチルエステル（２３−１、２３−２）；
（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−べンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸と、（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸（２４−１、２４−２）；
（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸と、（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル-ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸（２５−１、２５−２）；
（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸と、（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸（２６−１、２６−２）；
（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−オキソ−ペンタン酸と、（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４-オキソ−ペンタン酸（２７−１、２７−２）；及び
（Ｓ）−３−｛２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−（ジフェニルホスフィノイルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸（２８）。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３１】
製造例６−９）
３−｛２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例６−８）の化合物（５３ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（４６ｍｇ、６０％）を得た。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３３】
実施例６）
３−｛２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３-オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４１】
製造例７−３）
３−｛２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３-オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例７−２）の化合物（５６ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（４９ｍｇ，６０％）を得た。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４３】
実施例７）
３−｛２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４９】
製造例８−２）
５−フルオロ−３−｛２−［２−（２−メチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例８−１）の化合物（１１８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（１４５ｍｇ、８２％）を得た。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５１】
実施例８）
５−フルオロ−３−｛２−［２−（２−メチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−ペンタン酸
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５７】
製造例９−２）
５−フルオロ−３−｛２−［２−（３−メチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例９−１）の化合物（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（１４１ｍｇ、８９％）を得た。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５９】
実施例９）
５−フルオロ−３−｛２−［２−（３−メチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−ペンタン酸
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６５】
製造例１０−２）
５−フルオロ−３−｛２−［２−（３−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例１０−１）の化合物（１４５ｍｇ、０．４４ｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（７０ｍｇ、３３％）を得た。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６７】
実施例１０）
５−フルオロ−３−｛２−［２−（３−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−ペンタン酸
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９３】
製造例１３−４）
５−フルオロ−３−｛２−［２−（２−メチル−オキサゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例１３−３）の化合物（１５５ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（１５０ｍｇ、６４％）を得た。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９５】
実施例１３）
５−フルオロ−３−｛２−［２−（２−メチル−オキサゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−ペンタン酸
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０１】
製造例１４−２）
５−フルオロ−３−｛２−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例１４−１）の化合物（１０１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（３２ｍｇ、２１％）を得た。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０３】
実施例１４）
５−フルオロ−３−｛２−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−ペンタン酸
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０９】
製造例１５−２）
３−｛２−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ-ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例１５−１）の化合物（１１９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（４７ｍｇ、４０％）を得た。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１１】
実施例１５）
３−｛２−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ-ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸
【手続補正１８】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）の化合物または薬剤学的に許容されるその塩：
【化１】
2009545585.tif 000042
式中、
Ｉ）Ｒ1はＨ、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、アリール、または全ての天然アミノ酸の側鎖残基を表し、
ＩＩ）Ｒ2はＨ、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、アリール、または全ての天然アミノ酸の側鎖残基を表し、
ＩＩＩ）Ｒ3はＨ、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ、またはハロゲンを表し、
ＩＶ）Ｒ4はＨ、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、またはアリールを表し、
Ｖ）Ｒ5はＨ、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、またはアリールを表し、
ＶＩ）Ｒ6及びＲ7はそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、またはアリールを表し、
ＶＩＩ）Ｘは−ＣＨ2ＯＲ9（Ｒ9はＣ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、またはアリールである。）、−ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ10（Ｒ10はＣ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、またはアリールである。）、−ＣＨ2−ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ112（Ｒ11はＣ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、またはアリールである。）、または−ＣＨ2−Ｗ（Ｗはハロゲンである。）を表す。
【請求項２】
Ｒ5が、置換されていてもよいＣ3−Ｃ10−シクロアルキルまたは置換されていてもよいアリールで置換されたＣ1−Ｃ5−アルキル；または置換されていてもよいアリールを表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物または薬剤学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ5が、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3−Ｃ10−シクロアルキル、またはＣ1−Ｃ5−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールで置換されたＣ1−Ｃ5−アルキル；またはＣ1−Ｃ5−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいアリールを表すことを特徴とする請求項２に記載の化合物または薬剤学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｉ）Ｒ1は全ての天然アミノ酸の側鎖残基を表し、
ＩＩ）Ｒ2はＣ1−Ｃ5−アルキルを表し、
ＩＩＩ）Ｒ3はＨ、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ、またはハロゲンを表し、
ＩＶ）Ｒ4はＨを表し、
Ｖ）Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3−Ｃ10−シクロアルキル、またはＣ1−Ｃ5−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールで置換されたＣ1−Ｃ5−アルキル；またはＣ1−Ｃ5−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールを表し、
ＶＩ）Ｒ6及びＲ7はそれぞれ互いに独立して、Ｈを表し、
ＶＩＩ）Ｘは−ＣＨ2ＯＲ9（Ｒ9はＣ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、またはアリールである。）、−ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ10（Ｒ10はＣ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、またはアリールである。）、または−ＣＨ2−Ｗ（Ｗはハロゲンである。）を表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物または薬剤学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｉ）Ｒ1は−ＣＨ2ＣＯＯＨを表し、
ＩＩ）Ｒ2はＣ1−Ｃ5−アルキルを表し、
ＩＩＩ）Ｒ3はＨ、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ、またはハロゲンを表し、
ＩＶ）Ｒ4はＨを表し、
Ｖ）Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3−Ｃ10−シクロアルキル、またはＣ1−Ｃ5−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールにより置換されたＣ1−Ｃ5−アルキル；またはＣ1−Ｃ5−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールを表し、
ＶＩ）Ｒ6及びＲ7はそれぞれ互いに独立して、Ｈを表し、
ＶＩＩ）Ｘは−ＣＨ2Ｏ−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）、−ＣＨ2Ｏ−（２，３，６−トリフルオロフェニル）、−ＣＨ2Ｏ−（２，６−ジフルオロフェニル）、−ＣＨ2Ｏ−（２，６−ジクロロベンゾイル）、または−ＣＨ2−Ｆを表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物または薬剤学的に許容されるその塩。
【請求項６】
３−｛２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸。
【請求項７】
３−｛２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸。
【請求項８】
薬剤学的に許容されるキャリヤと共に、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物または薬剤学的に許容されるその塩を活性成分として含有するカスパーゼ阻害用薬剤学的組成物。
【請求項９】
消炎またはアポトーシス防止用であることを特徴とする請求項８に記載の薬剤学的組成物。
【請求項１０】
認知症、脳卒中、ＡＩＤＳによる脳損傷、糖尿症、胃潰瘍、肝炎による脳損傷、肝炎による肝疾患、急性肝炎、劇症肝不全、敗血症、臓器移植拒否反応、リウマチ性関節炎、虚血性心臓疾患による心臓細胞アポトーシス、または肝硬変の治療または予防用であることを特徴とする請求項８に記載の薬剤学的組成物。
【請求項１１】
急性肝炎または肝硬変治療用であることを特徴とする請求項８に記載の薬剤学的組成物。
【請求項１２】
リウマチ性関節炎治療用であることを特徴とする請求項８に記載の薬剤学的組成物。
【国際調査報告】
2009545585.tif 000043
2009545585.tif 000044