(57)【要約】少なくとも部分的にフラビウイルス科のウイルスによって媒介されるウイルス感染を治療または予防するための、式(I)を有する化合物ならびにこれらの化合物に関連する組成物および方法が開示され、ここでA、R2、m、R、V、W、T、Z、R1、Y、およびpは本明細書において開示される。2009519342.tif 000095
2009519342.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、立体異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩：
2009519342.tif 000087
式中：
Aが6員芳香環であり、ここで1から3個の環炭素原子が任意に窒素で置き換えられており、ここで窒素がそれぞれ任意に酸化されており、かつここでAが任意に5または6員アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、または置換複素環に縮合して9または10員二環式環を形成してもよく；
R2がそれぞれアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、およびR3-L-からなる群より独立に選択され、ここでR3がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択され；かつ本明細書においてR3-L-の配向で定義されるLが結合、-O-、-S-、-CH2-、-CH2CH2-、-SCH2-、-C(O)-、-C(S)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2-、-SO2NH-、-SO2CH2-、-OCH2-、-CH2CH2NHC(O)-、-CH2CH2NHC(O)CH2-、-NHN=C(CH3CH2OCO)-、-NHSO2-、=CH-、-NHC(O)CH2S-、-NHC(O)CH2C(O)-、スピロシクロアルキル、-C(O)CH2S-、および-C(O)CH2O-からなる群より選択され、ただしLが=CH-である場合、R3が複素環または置換複素環であり；
mが1、2、または3であり；
Rが水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群より選択され：
Tが直鎖C1〜C6アルキレンまたはC1〜C5ヘテロアルキレンであり、VおよびWと共に3〜8員環を形成し；
VおよびWが両方CHであるか、またはVもしくはWの一方がCHであり、かつVもしくはWの他方がNであり；
Yがハロ、オキソ、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群より独立に選択され；
pが0、1、または2であり；
ZがC(O)、C(S)、および-SO2-からなる群より選択され；
R1がアミノ、置換アミノ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、-OR1a、-CH2OR1a、および-OCH2R1aからなる群より選択され；かつ
R1aがシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
ただしAがフェニル、VがCH、およびWがNである場合、その際R2が下記の構造
2009519342.tif 000088
を有する置換複素環ではなく、
式中、R2およびR3が国際公開公報第2004/014313号および国際公開公報第2004/014852号の定義のとおりであり；かつ
ただし、化合物が下記ではない：
2-(3-メチルフェニルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-ヨード-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,4-ジメチル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-メチルフェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,4-ジメチル-フェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(3-メチルフェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-メトキシ-フェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-オキソ-5-フェニルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-ヒドロキシ-2-(4-ヨード-2-メチル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-ブロモ-フェニルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-ヒドロキシ-2-(4-ヨード-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-{4-[(フラン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-{4-[(ピリジン-2-イルメチル)-スルファモイル]-フェニルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-フェノキシ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-メトキシカルボニル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-[3-(2-イソプロピル-5-メチル-フェノキシ)-5-ニトロ-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-[4-ヒドロキシ-3-(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-[3-ヒドロキシ-4-(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-[3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-ニトロ-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(3-(N-(3-クロロフェニル)-N-(2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)スルファモイル)フェニルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；
2-(4-(デカヒドロキノリン-1-カルボニル)フェニルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；
2-(2-(メトキシカルボニル)フェニルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；
2-(4-アミノキナゾリン-6-イルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；
2-(2,4-ジアミノキナゾリン-6-イルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；または
2-(2,4-ジアミノキナゾリン-6-イルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
【請求項２】
Aがフェニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R2の少なくとも一つがR3-L-である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
Rが水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
Tが-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2SCH2-、および-CH2CH2CH2CH2-からなる群より選択される、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
R1がアミノ、置換アミノ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、およびアリールアルコキシからなる群より選択される、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
VがCHであり、かつWがNである、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
pがOである、請求項1記載の化合物。
【請求項９】
Zが-C(O)-である、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
R1がアリールアルコキシである、請求項1記載の化合物。
【請求項１１】
式(II)の請求項1記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩：
2009519342.tif 000089
式中：
R、R1、R2、Y、p、およびmが前記で定義しており；
R2の少なくとも一つがR3-L-であり、ここでR3がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択され、かつ本明細書においてR3-L-の配向で定義されるLが結合、-O-、-S-、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2-、-SO2NH-、-NHSO2-、=CH-、-NHC(O)CH2C(O)-、および-C(O)CH2O-からなる群より選択され、ただしLが=CH-である場合、R3が複素環または置換複素環であり；かつ
Q1またはQ2の一方が-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、CHY、またはCH2であり、かつQ1またはQ2の他方がCH2であり；
ただしR2が下記の構造
2009519342.tif 000090
を有する置換複素環ではなく、
式中、R2およびR3が国際公開公報第2004/014313号および国際公開公報第2004/014852号の定義のとおりであり；かつ
ただし化合物が下記ではない：
2-(3-メチルフェニルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-ヨード-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,4-ジメチル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-メチルフェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,4-ジメチル-フェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(3-メチルフェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-メトキシ-フェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-オキソ-5-フェニルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-ヒドロキシ-2-(4-ヨード-2-メチル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-ブロモ-フェニルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-ヒドロキシ-2-(4-ヨード-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-{4-[(フラン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-{4-[(ピリジン-2-イルメチル)-スルファモイル]-フェニルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-フェノキシ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-メトキシカルボニル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-[3-(2-イソプロピル-5-メチル-フェノキシ)-5-ニトロ-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-[4-ヒドロキシ-3-(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-[3-ヒドロキシ-4-(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-[3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-ニトロ-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-(デカヒドロキノリン-1-カルボニル)フェニルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；または
2-(2-(メトキシカルボニル)フェニルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル。
【請求項１２】
R3がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、かつLがフェニル環のパラ位に結合している結合、-CH2-、-C(O)-、-NH-、または-SO2-である、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
Lが結合であり、かつR3が置換または無置換フェニルである、請求項11記載の化合物。
【請求項１４】
Lが-CH2-であり、かつR3が置換または無置換ベンズイミダゾール-2-イルまたはナフトイミダゾール-2-イルである、請求項11記載の化合物。
【請求項１５】
Lが結合であり、かつR3がフェニル環のメタ位に結合しているアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである、請求項11記載の化合物。
【請求項１６】
Rが水素である、請求項11記載の化合物。
【請求項１７】
pが0であり、かつQ1およびQ2がCH2である、請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
R1がアミノ、置換アミノ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、およびアリールアルコキシからなる群より選択される、請求項17記載の化合物。
【請求項１９】
少なくとも一つのR2がニトロ、ハロ、ヒドロキシ、インドール-5-イル、5,6-ジメチルベンズイミダゾール-2-イルメチル、ナフト[2,3-d]イミダゾール-2-イルメチル、3-(フェニル)-フェニル)、フェニルオキシ、ピリジン-3-イルオキシ、2,5-ジメトキシフェニル、2,3-ジメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、4-(4-メチルフェニルスルホニル)フェニルオキシ、チエン-2-イル、3-メトキシフェニル、3-フェノキシメチルフェニル、6-ブロモ-4,5-ジメチルベンズイミダゾール-2-イルメチル、3,4-ジメトキシフェニル、2-メトキシフェニル、6-メトキシベンゾチアゾール-2-イル-NHC(O)-、2,6-ジメトキシフェニル、6,7,8,9-テトラヒドロジベンゾフラン-2-イルオキシ、フェニル、フェニル-SO2、ペンタフルオロフェニルオキシ、2,6-ジメトキシフェニル、4-メトキシフェニル、3-メチルフェニルオキシ、ベンズイミダゾール-2-イルメチル、フェニル-SO2NH-、5-フラン-2-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル、4-メチルピペリジン-1-イル-SO2-、2,6-ジクロロフェニル-NHC(O)-、(3-メチル-5-オキソ-1-フェニルピラゾル-4-イリデンメチル、4-メトキシフェニル、3-エチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル、2-クロロフェニル-NHC(O)CH2C(O)-、4-メチルピペラジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル-C(O)-、4-エチルアミノ-6-イソプロピルアミノ-[1,3,5]-トリアジン-2-イル-NHSO2-、4-メチルピリジン-2-イル-NHSO2-、モルホリン-4-イル-C(O)-、ベンゾチアゾール-2-イル、モルホリン-4-イルメチル、ピロリジン-1-イルメチル、5-クロロ-ピリジン-3-イルオキシ、4-ニトロフェニルオキシ、キナゾリン-4-イルアミノ、モルホリン-4-イル-C(O)CH2O-、ピリジン-4-イル、ビフェニル、5-シアノ-ベンズイミダゾール-2-イルメチル、ピリジン-4-イル、5-tert-ブチルベンズイミダゾール-2-イルメチル、5-ブロモベンズイミダゾール-2-イルメチル、4-メチルベンズイミダゾール-2-イルメチル、5-メチルベンズイミダゾール-2-イルメチル、4,5-ジメチルベンズイミダゾール-2-イルメチル、フラン-2-イル-C(O)NH-、2-ピリジル-CH2NHSO2-、2-イソプロピル-5-メチルフェニルオキシ、5-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル、5-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル、4-フルオロフェニル、4-アミノメチルフェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、ナフタレン-2-イル、4-ジメチルアミノフェニル、4-メタンスルホニルフェニル、5-アセチル-チオフェン-2-イル、1-メチル-インドール-5-イル、4-アセチルフェニル、4-ニトロフェニル、3-アミノフェニル、2-カルボキシ-ビニルフェニル、4-アセチルアミノフェニル、3-アセチルアミノフェニル、キノリン-3-イル、インドール-4-イル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-5-イル、2,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-5-イル、および2-メチル-キノリン-6-イルからなる群より選択される、請求項11記載の化合物。
【請求項２０】
表1から選択される請求項1記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
薬学的に許容される担体と、請求項1から20のいずれか一項記載の化合物、立体異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量とを含む薬学的組成物。
【請求項２２】
患者におけるウイルス感染を治療するための医用薬剤の製造における、請求項1から20のいずれか一項記載の化合物、立体異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、
ウイルス感染が少なくとも部分的にフラビウイルス科のウイルスによって媒介される使用。
【請求項２３】
ウイルス感染がC型肝炎ウイルス感染である、請求項22記載の使用。
【請求項２４】
C型肝炎ウイルスに対して活性である一つまたは複数の薬剤の治療上許容される量と併用しての、請求項22記載の使用。
【請求項２５】
前記のC型肝炎ウイルスに対して活性である薬剤が、HCVプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCV構築、HCV出現、HCV NS5Aタンパク質、またはイノシン5'-一リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤である、請求項24記載の使用。
【請求項２６】
前記のC型肝炎ウイルスに対して活性である薬剤がインターフェロンである、請求項24記載の使用。
【請求項２７】
患者において少なくとも部分的にフラビウイルス科のウイルスによって媒介されるウイルス感染を治療または予防する方法であって、
患者に請求項1から20のいずれか一項記載の化合物、立体異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を投与する段階を含む方法。
【請求項２８】
前記ウイルス感染がC型肝炎媒介性ウイルス感染である、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
C型肝炎ウイルスに対して活性である一つまたは複数の薬剤の治療上許容される量の投与と併用しての、請求項27記載の方法。
【請求項３０】
前記のC型肝炎ウイルスに対して活性である薬剤が、HCVプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCV構築、HCV出現、HCV NS5Aタンパク質、またはイノシン5'-一リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤である、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
前記のC型肝炎ウイルスに対して活性である薬剤がインターフェロンである、請求項29記載の方法。
【請求項３２】
式(I)
2009519342.tif 000091
を有する請求項1記載の化合物、立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩の調製方法であって、
下記の式
2009519342.tif 000092
を有するアミンを、下記の式
2009519342.tif 000093
を有する酸と、アミドカップリング試薬存在下で反応させる段階を含む、方法：
式中A、R、R1、R2、T、V、W、Z、Y、m、およびpが請求項1の定義のとおりであり；
ただし、Aがフェニル、VがCH、およびWがNである場合、R2が下記の構造
2009519342.tif 000094
を有する置換複素環ではなく、
式中、R2およびR3が国際公開公報第2004/014313号および国際公開公報第2004/014852号の定義のとおりであり；かつ
ただし、化合物が下記ではない：
2-(3-メチルフェニルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；2-(4-ヨード-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,4-ジメチル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-メチルフェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,4-ジメチル-フェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(3-メチルフェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-メトキシ-フェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-オキソ-5-フェニルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-ヒドロキシ-2-(4-ヨード-2-メチル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-ブロモ-フェニルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-ヒドロキシ-2-(4-ヨード-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-{4-[(フラン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-{4-[(ピリジン-2-イルメチル)-スルファモイル]-フェニルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-フェノキシ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-メトキシカルボニル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-[3-(2-イソプロピル-5-メチル-フェノキシ)-5-ニトロ-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-[4-ヒドロキシ-3-(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-[3-ヒドロキシ-4-(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-[3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-ニトロ-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(3-(N-(3-クロロフェニル)-N-(2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)スルファモイル)フェニルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；
2-(4-(デカヒドロキノリン-1-カルボニル)フェニルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；
2-(2-(メトキシカルボニル)フェニルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；
2-(4-アミノキナゾリン-6-イルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；
2-(2,4-ジアミノキナゾリン-6-イルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；または
2-(2,4-ジアミノキナゾリン-6-イルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は35 U.S.C. 119(e)の下に2005年12月12日出願の同時係属中の米国特許仮出願第60/749,771号に対する恩典を主張し、その内容は全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は製薬化学の分野、特に少なくとも部分的にフラビウイルス(Flaviviridae)科のウイルスによって媒介される、患者のウイルス感染を治療するための化合物、それらの調製、組成物、および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
引用文献
以下の出版物を本出願において上付き数字で引用する。
1. Szabo, et al., Pathol.Oncol.Res. 2003, 9:215-221（非特許文献1）
2. Hoofnagle JH, Hepatology 1997, 26:15S-20S（非特許文献2）
3. Thomson BJ and Finch RG, Clin Microbial Infect. 2005, 11 :86-94（非特許文献3）
4. Moriishi K and Matsuura Y, Antivir.Chem.Chemother. 2003, 14:285-297（非特許文献4）
5. Fried, et al., N. Engl. J Med 2002, 347:975-982（非特許文献5）
6. Ni, Z. J. and Wagman, A. S. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2004, 7, 446-459（非特許文献6）
7. Beaulieu, P. L. and Tsantrizos, Y. S., Curr. Opin. Investig. Drugs 2004, 5, 838-850（非特許文献7）
8. Griffith, et al., Ann. Rep. Med. Chem 39, 223-237, 2004（非特許文献8）
9. Watashi, et al , Molecular Cell, 19, 111-122, 2005（非特許文献9）
10. Horsmans, et al., Hepatology, 42, 724-731, 2005（非特許文献10）
【０００４】
前述の出版物はすべて、それぞれ個々の出版物があたかも具体的かつ個別にその全体が参照により組み入れられるように、それらの全体が同程度で参照により本明細書に組み入れられる。
【０００５】
技術の記載
HCVによる慢性感染は、肝硬変、肝細胞癌および肝機能不全に関連する重大な健康問題である。世界中で推定1億7千万人の慢性保菌者が肝疾患を発生する危険にさらされている1,2。米国だけで、270万人がHCVに慢性的に感染しており、2000年のHCVに関連する死亡数は8,000から10,000の間と推定され、この数はここ数年で著しく増大すると予想される。HCVによる感染は慢性的に感染した(および感染性の)保菌者の高い割合で潜行性であり、これらの保菌者は長年にわたって臨床症状を経験していないこともある。肝硬変は最終的には肝機能不全を引き起こしうる。慢性HCV感染が原因の肝機能不全は今や肝臓移植の主因として認められている。
【０００６】
HCVは動物およびヒトに影響をおよぼすRNAウイルスのフラビウイルス科のメンバーである。ゲノムはRNAの約9.6キロ塩基の一本鎖で、5'および3'末端両方の非翻訳領域(5'-および3'-UTR)に隣接する約3000アミノ酸のポリタンパク質をコードする一つのオープンリーディングフレームからなる。ポリタンパク質は、子孫ウイルス粒子の複製および構築にとって重大な少なくとも10の別々のウイルスタンパク質に対しての前駆体として役立つ。HCVポリタンパク質における構造および非構造タンパク質の構成は次のとおりである：C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b。HCVの複製周期はいかなるDNA中間体も含まず、ウイルスは宿主ゲノムに組み込まれないため、HCV感染は理論的には治癒しうる。HCV感染の病状は主に肝臓に及ぶが、ウイルスは末梢血リンパ球を含む体内の他の細胞型において見いだされる3,4。
【０００７】
現在のところ、慢性HCVの標準的治療は、インターフェロンα(IFN-α)とリバビリンとの組み合わせで、これは少なくとも6ヶ月間の治療を要する。IFN-αは、いくつかの疾患、特にウイルス感染に反応してほとんどの動物有核細胞によって産生および分泌される、抗ウイルス、免疫調節および抗腫瘍活性などの特徴的生物効果を有する天然の小タンパク質のファミリーに属している。IFN-αは細胞連絡および免疫制御に影響をおよぼす成長および分化の重要な調節因子である。インターフェロンによるHCVの治療は疲労、発熱、悪寒、頭痛、筋肉痛、関節痛、軽度脱毛、精神作用および関連障害、自己免疫現象および関連障害ならびに甲状腺機能障害などの有害副作用を伴うことが多かった。リバビリンはイノシン5'-一リン酸デヒドロゲナーゼ(IMPDH)の阻害剤で、HCVの治療においてIFN-αの有効性を増強する。リバビリンの導入にもかかわらず、患者の50％超はインターフェロンα(IFN)およびリバビリンの現行の標準的治療でウイルスを除去していない。これまでに、慢性C型肝炎の標準的治療法はペグIFN-αとリバビリンとの組み合わせに変わってきた。しかし、一部の患者はまだかなりの副作用を有し、それらは主にリバビリンに関連している。リバビリンは現在推奨される用量で治療した患者の10〜20％で著しい溶血を起こし、この薬物は催奇性と胎芽毒性の両方を示す。最近の改善をもってしても、患者のかなりの割合はウイルス量の持続的低下を示して反応することはなく5、HCV感染のより有効な抗ウイルス療法が明らかに必要とされている。
【０００８】
ウイルスと戦うためのいくつかのアプローチが探究されている。それらには、例えば、HCV複製を阻害するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはリボザイムの適用が含まれる。さらに、HCVタンパク質を直接阻害し、ウイルス複製を妨害する低分子量化合物は、HCV感染を制御するための魅力的な戦略と考えられる。ウイルス標的のうち、NS3/4Aプロテアーゼ/ヘリカーゼおよびNS5b RNA依存性RNAポリメラーゼは新しい薬物のための最も有望なウイルス標的であると考えられる6-8。
【０００９】
ウイルス遺伝子やそれらの転写および翻訳産物を標的とするほかに、抗ウイルス活性もウイルス複製に必要な宿主細胞タンパク質を標的とすることによって達成することができる。例えば、Watashiら9は宿主細胞シクロフィリンを阻害することによってどのように抗ウイルス活性を達成しうるかを示している。または、強力なTLR7アゴニストがヒトにおいてHCV血漿レベルを下げることが示されている10。
【００１０】
しかし、前述の化合物はいずれも臨床試験の段階を超えて進むことはなかった6,8。
【００１１】
前述したことにもかかわらず、フラビウイルス科の一つまたは複数のメンバーに対して活性のある新しい化合物の発見は、特に少なくとも部分的にそのようなウイルスの一つまたは複数によって媒介される疾患を治療する際に現在直面している困難を考慮すると、有益であると思われる。
【００１２】
【非特許文献１】Szabo, et al., Pathol.Oncol.Res. 2003, 9:215-221
【非特許文献２】Hoofnagle JH, Hepatology 1997, 26:15S-20S
【非特許文献３】Thomson BJ and Finch RG, Clin Microbial Infect. 2005, 11 :86-94
【非特許文献４】Moriishi K and Matsuura Y, Antivir.Chem.Chemother. 2003, 14:285-297
【非特許文献５】Fried, et al., N. Engl. J Med 2002, 347:975-982
【非特許文献６】Ni, Z. J. and Wagman, A. S. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2004, 7, 446-459
【非特許文献７】Beaulieu, P. L. and Tsantrizos, Y. S., Curr. Opin. Investig. Drugs 2004, 5, 838-850
【非特許文献８】Griffith, et al., Ann. Rep. Med. Chem 39, 223-237, 2004
【非特許文献９】Watashi, et al , Molecular Cell, 19, 111-122, 2005
【非特許文献１０】Horsmans, et al., Hepatology, 42, 724-731, 2005
【発明の開示】
【００１３】
発明の概要
本発明は、少なくとも部分的にフラビウイルス科のウイルスによって媒介されるウイルス感染を治療するための化合物、組成物、および方法を目的とする。具体的には、本発明は式(I)の化合物、立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩ならびに関連する組成物および方法を目的とする。
2009519342.tif 000003
式中：
Aは6員芳香環であり、ここで1から3個の環炭素原子は任意に窒素で置き換えられており、ここで窒素はそれぞれ任意に酸化されており、かつここでAは任意に5または6員アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、または置換複素環に縮合して9または10員二環式環を形成してもよく；
R2はそれぞれアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、およびR3-L-からなる群より独立に選択され、ここでR3はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択され；かつ本明細書においてR3-L-の配向で定義されるLは、結合、-O-、-S-、-CH2-、-CH2CH2-、-SCH2-、-C(O)-、-C(S)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2-、-SO2NH-、-SO2CH2-、-OCH2-、-CH2CH2NHC(O)-、-CH2CH2NHC(O)CH2-、-NHN=C(CH3CH2OCO)-、-NHSO2-、=CH-、-NHC(O)CH2S-、-NHC(O)CH2C(O)-、スピロシクロアルキル、-C(O)CH2S-、および-C(O)CH2O-からなる群より選択され、ただしLが=CH-である場合、R3は複素環または置換複素環であり；
mは1、2、または3であり；
Rは水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群より選択され：
Tは直鎖C1〜C6アルキレンまたはC1〜C5ヘテロアルキレンであり、VおよびWと共に3〜8員環を形成し；
VおよびWは両方CHであるか、またはVもしくはWの一方はCHであり、かつVもしくはWの他方はNであり；
Yはハロ、オキソ、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群より独立に選択され；
pは0、1、または2であり；
ZはC(O)、C(S)、および-SO2-からなる群より選択され；
R1はアミノ、置換アミノ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、-OR1a、-CH2OR1a、および-OCH2R1aからなる群より選択され；かつ
R1aはシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
ただしAがフェニル、VがCH、およびWがNである場合、R2は下記の構造
2009519342.tif 000004
を有する置換複素環ではなく、
式中、R2およびR3は国際公開公報第2004/014313号および国際公開公報第2004/014852号の定義のとおりであり；かつ
ただし化合物は下記ではない：
2-(3-メチルフェニルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-ヨード-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,4-ジメチル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-メチルフェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,4-ジメチル-フェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(3-メチルフェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-メトキシ-フェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-オキソ-5-フェニルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-ヒドロキシ-2-(4-ヨード-2-メチル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-ブロモ-フェニルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-ヒドロキシ-2-(4-ヨード-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-{4-[(フラン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-{4-[(ピリジン-2-イルメチル)-スルファモイル]-フェニルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-フェノキシ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-メトキシカルボニル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-[3-(2-イソプロピル-5-メチル-フェノキシ)-5-ニトロ-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-[4-ヒドロキシ-3-(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-[3-ヒドロキシ-4-(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-[3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-ニトロ-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(3-(N-(3-クロロフェニル)-N-(2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)スルファモイル)フェニルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；
2-(4-(デカヒドロキノリン-1-カルボニル)フェニルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；
2-(2-(メトキシカルボニル)フェニルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；
2-(4-アミノキナゾリン-6-イルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；
2-(2,4-ジアミノキナゾリン-6-イルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；または
2-(2,4-ジアミノキナゾリン-6-イルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
【００１４】
詳細な説明
本出願の全体を通して、本文は本発明の化合物、組成物、および方法の様々な態様に言及する。記載する様々な態様は多様な実例を提供することを意図しており、代替物の説明と解釈されるべきではない。それよりも、本明細書において提供する様々な態様の記載は重複範囲のものでありうることに留意すべきである。本明細書において論じる態様は単なる例示であり、本発明の範囲の限定を意図するものではない。
【００１５】
定義
本明細書において用いられる以下の定義は、そうではないと示されていないかぎり適用される。
【００１６】
「アルキル」とは、1から10個の炭素原子、好ましくは1から6個の炭素原子を有する、一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。この用語には、例として、メチル(CH3-)、エチル(CH3CH2-)、n-プロピル(CH3CH2CH2-)、イソプロピル((CH3)2CH-)、n-ブチル(CH3CH2CH2CH2-)、イソブチル((CH3)2CHCH2-)、sec-ブチル((CH3)(CH3CH2)CH-)、t-ブチル((CH3)3C-)、n-ペンチル(CH3CH2CH2CH2CH2-)、およびネオペンチル((CH3)3CCH2-)などの直鎖および分枝ヒドロカルビル基が含まれる。
【００１７】
「アルケニル」とは、2から6個の炭素原子、好ましくは2から4個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1ヶ所、好ましくは1から2ヶ所のビニル(>C=C<)不飽和を有する、直鎖または分枝ヒドロカルビル基を意味する。そのような基は、例えば、ビニル、アリル、およびブター3-エン-1-イルによって例示される。この用語には、シスおよびトランス異性体またはこれらの異性体の混合物が含まれる。
【００１８】
「アルキニル」とは、2から6個の炭素原子、好ましくは2から3個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1ヶ所、好ましくは1から2ヶ所のアセチレン(-C≡C-)不飽和を有する、直鎖または分枝一価ヒドロカルビル基を意味する。そのようなアルキニル基の例には、アセチレニル(-C≡CH)、およびプロパルギル(-CH2C≡CH)が含まれる。
【００１９】
「置換アルキル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群より選択される1から5つ、好ましくは1から3つ、またはより好ましくは1から2つの置換基を有するアルキル基を意味し、ここで該置換基は本明細書の定義のとおりである。
【００２０】
「置換アルケニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群より選択される1から3つ、好ましくは1から2つの置換基を有するアルケニル基を意味し、ここで該置換基は本明細書の定義のとおりであり、ただし任意のヒドロキシ置換はビニル(不飽和)炭素原子に結合していない。
【００２１】
「置換アルキニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群より選択される1から3つ、好ましくは1から2つの置換基を有するアルキニル基を意味し、ここで該置換基は本明細書の定義のとおりであり、ただし任意のヒドロキシ置換はアセチレン炭素原子に結合していない。
【００２２】
「アルキレン」とは、直鎖または分枝いずれかの、好ましくは1から6個、より好ましくは1から3個の炭素原子を有する、二価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。この用語は、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、n-プロピレン(-CH2CH2CH2-)、イソ-プロピレン(-CH2CH(CH3)-または-CH(CH3)CH2-)、ブチレン(-CH2CH2CH2CH2-)、イソブチレン(-CH2CH(CH3)CH2-)、sec-ブチレン(-CH2CH2(CH3)CH-)などの基によって例示される。「直鎖C1〜C6アルキレン」とは、1から6個の炭素を有する非分枝アルキレン基を意味する。「直鎖C2〜C6アルキレン」とは、2から6個の炭素を有する非分枝アルキレン基を意味する。
【００２３】
「C1〜C5ヘテロアルキレン」とは、1または2つの-CH2-基が-S-、-S(O)-、-S(O)2-、または-O-で置き換えられて1から5個の炭素を有するヘテロアルキレンを生じる、直鎖C2〜C6アルキレン基を意味し、ただしヘテロアルキレンは-O-O-、-S-O-、-O-S-、または-S-S-基を含まず、ここで硫黄原子は任意に酸化されてS(O)またはS(O)2を形成する。
【００２４】
「アルコキシ」とは、-O-アルキルなる基を意味し、ここでアルキルは本明細書において定義されている。アルコキシには、例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、およびn-ペントキシが含まれる。
【００２５】
「置換アルコキシ」とは、-O-(置換アルキル)なる基を意味し、ここで置換アルキルは本明細書において定義されている。
【００２６】
「アシル」とは、H-C(O)-、アルキル-C(O)-、置換アルキル-C(O)-、アルケニル-C(O)-、置換アルケニル-C(O)-、アルキニル-C(O)-、置換アルキニル-C(O)-、シクロアルキル-C(O)-、置換シクロアルキル-C(O)-、シクロアルケニル-C(O)-、置換シクロアルケニル-C(O)-、アリール-C(O)-、置換アリール-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-、置換ヘテロアリール-C(O)-、複素環-C(O)-、および置換複素環-C(O)-なる基を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書の定義のとおりである。アシルは、「アセチル」基CH3C(O)-を含む。
【００２７】
「アシルアミノ」とは、-NR47C(O)アルキル、-NR47C(O)置換アルキル、-NR47C(O)シクロアルキル、-NR47C(O)置換シクロアルキル、-NR47C(O)シクロアルケニル、-NR47C(O)置換シクロアルケニル、-NR47C(O)アルケニル、-NR47C(O)置換アルケニル、-NR47C(O)アルキニル、-NR47C(O)置換アルキニル、-NR47C(O)アリール、-NR47C(O)置換アリール、-NR47C(O)ヘテロアリール、-NR47C(O)置換ヘテロアリール、-NR47C(O)複素環、および-NR47C(O)置換複素環なる基を意味し、ここでR47は水素またはアルキルであり、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書の定義のとおりである。
【００２８】
「アシルオキシ」とは、アルキル-C(O)O-、置換アルキル-C(O)O-、アルケニル-C(O)O-、置換アルケニル-C(O)O-、アルキニル-C(O)O-、置換アルキニル-C(O)O-、アリール-C(O)O-、置換アリール-C(O)O-、シクロアルキル-C(O)O-、置換シクロアルキル-C(O)O-、シクロアルケニル-C(O)O-、置換シクロアルケニル-C(O)O-、ヘテロアリール-C(O)O-、置換ヘテロアリール-C(O)O-、複素環-C(O)O-、および置換複素環-C(O)O-なる基を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書の定義のとおりである。
【００２９】
「アミノ」とは、-NH2なる基を意味する。
【００３０】
「置換アミノ」とは、-NR48R49なる基を意味し、ここでR48およびR49は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-シクロアルケニル、-SO2-置換シクロアルケニル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-置換ヘテロアリール、-SO2-複素環、および-SO2-置換複素環からなる群より独立に選択され、かつここでR48およびR49は任意にそれらに結合している窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成し、ただしR48およびR49は両方とも水素ではなく、かつここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書の定義のとおりである。R48が水素であり、R49がアルキルである場合、置換アミノ基は本明細書においてアルキルアミノと呼ぶこともある。R48およびR49がアルキルである場合、置換アミノ基は本明細書においてジアルキルアミノと呼ぶこともある。一置換アミノに言及する場合、R48またはR49のいずれかは水素であるが、両方ではないことになる。二置換アミノに言及する場合、R48またはR49のいずれも水素ではないことになる。
【００３１】
「アミノカルボニル」とは、-C(O)NR50R51なる基を意味し、ここでR50およびR51は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より独立に選択され、かつここでR50およびR51は任意にそれらに結合している窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成し、かつここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書の定義のとおりである。
【００３２】
「アミノチオカルボニル」とは、-C(S)NR50R51なる基を意味し、ここでR50およびR51は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より独立に選択され、かつここでR50およびR51は任意にそれらに結合している窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成し、かつここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書の定義のとおりである。
【００３３】
「アミノカルボニルアミノ」とは、-NR47C(O)NR50R51なる基を意味し、ここでR47は水素またはアルキルであり、かつR50およびR51は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より独立に選択され、かつここでR50およびR51は任意にそれらに結合している窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成し、かつここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書の定義のとおりである。
【００３４】
「アミノチオカルボニルアミノ」とは、-NR47C(S)NR50R51なる基を意味し、ここでRは水素またはアルキルであり、かつR50およびR51は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より独立に選択され、かつここでR50およびR51は任意にそれらに結合している窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成し、かつここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書の定義のとおりである。
【００３５】
「アミノカルボニルオキシ」とは、-O-C(O)NR50R51なる基を意味し、ここでR50およびR51は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より独立に選択され、かつここでR50およびR51は任意にそれらに結合している窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成し、かつここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書の定義のとおりである。
【００３６】
「アミノスルホニル」とは、-SO2NR50R51なる基を意味し、ここでR50およびR51は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より独立に選択され、かつここでR50およびR51は任意にそれらに結合している窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成し、かつここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書の定義のとおりである。
【００３７】
「アミノスルホニルオキシ」とは、-O-SO2NR50R51なる基を意味し、ここでR50およびR51は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より独立に選択され、かつここでR50およびR51は任意にそれらに結合している窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成し、かつここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書の定義のとおりである。
【００３８】
「アミノスルホニルアミノ」とは、-NR47SO2NR50R51なる基を意味し、ここでR47は水素またはアルキルであり、かつR50およびR51は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より独立に選択され、かつここでR50およびR51は任意にそれらに結合している窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成し、かつここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書の定義のとおりである。
【００３９】
「アミジノ」とは、-C(=NR52)NR50R51なる基を意味し、ここでR50、R51、およびR52は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より独立に選択され、かつここでR50およびR51は任意にそれらに結合している窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成し、かつここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書の定義のとおりである。
【００４０】
「アリール」または「Ar」とは、単環(例えば、フェニル)または縮合多環(例えば、ナフチルまたはアントリル)を有する、炭素原子6から14個の一価芳香族炭素環基を意味し、ここで縮合環は芳香族であってもなくてもよく(例えば、2-ベンゾキサゾリノン、2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オン-7-イルなど)、ただし結合点は芳香族炭素原子である。好ましいアリール基にはフェニルおよびナフチルが含まれる。
【００４１】
「置換アリール」とは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群より選択される1から5つ、好ましくは1から3つ、またはより好ましくは1から2つの置換基で置換されているアリール基を意味し、ここで該置換基は本明細書の定義のとおりである。
【００４２】
「アリールオキシ」とは、-O-アリールなる基を意味し、ここでアリールは本明細書の定義のとおりであり、例として、フェノキシおよびナフトキシが含まれる。
【００４３】
「置換アリールオキシ」とは、-O-(置換アリール)なる基を意味し、ここで置換アリールは本明細書の定義のとおりである。
【００４４】
「アリールチオ」とは、-S-アリールなる基を意味し、ここでアリールは本明細書の定義のとおりである。
【００４５】
「置換アリールチオ」とは、-S-(置換アリール)なる基を意味し、ここで置換アリールは本明細書の定義のとおりである。
【００４６】
「カルボニル」とは、-C(O)-なる二価の基を意味し、これは-C(=O)-と等しい。
【００４７】
「カルボキシル」または「カルボキシ」とは、-COOHまたはその塩を意味する。
【００４８】
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」とは、-C(O)O-アルキル、-C(O)O-置換アルキル、-C(O)O-アルケニル、-C(O)O-置換アルケニル、-C(O)O-アルキニル、-C(O)O-置換アルキニル、-C(O)O-アリール、-C(O)O-置換アリール、-C(O)O-シクロアルキル、-C(O)O-置換シクロアルキル、-C(O)O-シクロアルケニル、-C(O)O-置換シクロアルケニル、-C(O)O-ヘテロアリール、-C(O)O-置換ヘテロアリール、-C(O)O-複素環、および-C(O)O-置換複素環なる基を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書の定義のとおりである。
【００４９】
「(カルボキシルエステル)アミノ」とは、-NR47C(O)O-アルキル、-NR47C(O)O-置換アルキル、-NR47C(O)O-アルケニル、-NR47C(O)O-置換アルケニル、-NR47C(O)O-アルキニル、-NR47C(O)O-置換アルキニル、-NR47C(O)O-アリール、-NR47C(O)O-置換アリール、-NR47C(O)O-シクロアルキル、-NR47C(O)O-置換シクロアルキル、-NR47C(O)O-シクロアルケニル、-NR47C(O)O-置換シクロアルケニル、-NR47C(O)O-ヘテロアリール、-NR47C(O)O-置換ヘテロアリール、-NR47C(O)O-複素環、および-NR47C(O)O-置換複素環なる基を意味し、ここでR47はアルキルまたは水素であり、かつここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書の定義のとおりである。
【００５０】
「(カルボキシルエステル)オキシ」とは、-O-C(O)O-アルキル、-O-C(O)O-置換アルキル、-O-C(O)O-アルケニル、-O-C(O)O-置換アルケニル、-O-C(O)O-アルキニル、-O-C(O)O-置換アルキニル、-O-C(O)O-アリール、-O-C(O)O-置換アリール、-O-C(O)O-シクロアルキル、-O-C(O)O-置換シクロアルキル、-O-C(O)O-シクロアルケニル、-O-C(O)O-置換シクロアルケニル、-O-C(O)O-ヘテロアリール、-O-C(O)O-置換ヘテロアリール、-O-C(O)O-複素環、および-O-C(O)O-置換複素環なる基を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書の定義のとおりである。
【００５１】
「シアノ」とは、-CNなる基を意味する。
【００５２】
「シクロアルキル」とは、縮合、架橋、およびスピロ環系を含む単環式または多環式の環を有する、炭素原子3から10個の環式アルキル基を意味する。適当なシクロアルキル基の例には、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロオクチルが含まれる。
【００５３】
「シクロアルケニル」とは、単環式または多環式の環を有し、かつ少なくとも一つの>C=C<環不飽和、好ましくは1から2ヶ所の>C=C<環不飽和を有する、炭素原子3から10個の非芳香族環式アルキル基を意味する。
【００５４】
「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」とは、オキソ、チオキソ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ. ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群より選択される1から5つ、好ましくは1から3つの置換基を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を意味し、ここで該置換基は本明細書の定義のとおりである。
【００５５】
「シクロアルキルオキシ」とは、-O-シクロアルキルを意味する。
【００５６】
「置換シクロアルキルオキシ」とは、-O-(置換シクロアルキル)を意味する。
【００５７】
「シクロアルキルチオ」とは、-S-シクロアルキルを意味する。
【００５８】
「置換シクロアルキルチオ」とは、-S-(置換シクロアルキル)を意味する。
【００５９】
「シクロアルケニルオキシ」とは、-O-シクロアルケニルを意味する。
【００６０】
「置換シクロアルケニルオキシ」とは、-O-(置換シクロアルケニル)を意味する。
【００６１】
「シクロアルケニルチオ」とは、-S-シクロアルケニルを意味する。
【００６２】
「置換シクロアルケニルチオ」とは、-S-(置換シクロアルケニル)を意味する。
【００６３】
「グアニジノ」とは、-NHC(=NH)NH2を意味する。
【００６４】
「置換グアニジノ」とは、-NR53C(=NR53)N(R53)2を意味し、ここでR53はそれぞれ水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、および置換複素環からなる群より独立に選択され、かつ共通のグアニジノ窒素原子に結合している2つのR53基は任意にそれらに結合している窒素と一緒になって複素環または置換複素環基を形成し、ただし少なくとも一つのR53は水素ではなく、かつここで該置換基は本明細書の定義のとおりである。
【００６５】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味し、好ましくはフルオロまたはクロロである。
【００６６】
「ハロアルキル」とは、1から5つ、1から3つ、または1から2つのハロ基で置換されているアルキル基を意味し、ここでアルキルおよびハロは本明細書の定義のとおりである。
【００６７】
「ハロアルコキシ」とは、1から5つ、1から3つ、または1から2つのハロ基で置換されているアルコキシ基を意味し、ここでアルコキシおよびハロは本明細書の定義のとおりである。
【００６８】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、-OHなる基を意味する。
【００６９】
「ヘテロアリール」とは、炭素原子1から10個ならびに環内の酸素、窒素および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子1から4個の芳香族基を意味する。そのようなヘテロアリール基は単環(例えば、ピリジニルまたはフリル)または縮合多環(例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル)を有することができ、ここで縮合環は芳香族であってもなくてもよく、かつ/またはヘテロ原子を含んでいても含んでいなくてもよく、ただし結合点は芳香族ヘテロアリール基の原子を通じてである。一つの態様において、ヘテロアリール基の窒素および/または硫黄環原子は任意に酸化されてN-オキシド(N→O)、スルフィニル、またはスルホニル部分を提供する。好ましいヘテロアリール基にはピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、およびフラニルが含まれる。
【００７０】
「置換ヘテロアリール」とは、置換アリールについて定義されているのと同じ置換基群からなる群より選択される1から5つ、好ましくは1から3つ、またはより好ましくは1から2つの置換基で置換されているヘテロアリール基を意味する。
【００７１】
「ヘテロアリールオキシ」とは、-O-ヘテロアリールを意味する。
【００７２】
「置換ヘテロアリールオキシ」とは、-O-(置換ヘテロアリール)なる基を意味する。
【００７３】
「ヘテロアリールチオ」とは、-S-ヘテロアリールなる基を意味する。
【００７４】
「置換ヘテロアリールチオ」とは、-S-(置換ヘテロアリール)なる基を意味する。
【００７５】
「複素環」または「複素環(の)」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」とは、1から10個の環炭素原子ならびに窒素、硫黄、または酸素からなる群より選択される1から4個の環ヘテロ原子を有する、飽和または部分飽和であるが、芳香族ではない基を意味する。複素環は単環または縮合架橋およびスピロ環系を含む縮合多環を含む。縮合環系において、一つまたは複数の環はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールでありえ、ただし結合点は非芳香環を通じてである。一つの態様において、複素環基の窒素および/または硫黄原子は任意に酸化されてN-オキシド、スルフィニル、またはスルホニル部分を提供する。
【００７６】
「置換複素環」または「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」とは、置換シクロアルキルについて定義されているのと同じ置換基1から5つ、または好ましくは1から3つで置換されているヘテロシクリル基を意味する。
【００７７】
「ヘテロシクリルオキシ」とは、-O-ヘテロシクリルなる基を意味する。
【００７８】
「置換ヘテロシクリルオキシ」とは、-O-(置換ヘテロシクリル)なる基を意味する。
【００７９】
「ヘテロシクリルチオ」とは、-S-ヘテロシクリルなる基を意味する。
【００８０】
「置換ヘテロシクリルチオ」とは、-S-(置換ヘテロシクリル)なる基を意味する。
【００８１】
複素環およびヘテロアリールの例には、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル(チアモルホリニルとも呼ぶ)、1,1-ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、およびテトラヒドロフラニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００８２】
「ニトロ」とは、-NO2なる基を意味する。
【００８３】
「オキソ」とは、(=O)または(-O-)なる原子を意味する。
【００８４】
「スピロシクロアルキル」および「スピロ環系」とは、下記の構造で例示されるスピロ結合(環の唯一の共通構成員である1個の原子によって形成される結合)を有するシクロアルキル環を有する、炭素原子3から10個の二価環式基を意味する。
2009519342.tif 000005
【００８５】
「スルホニル」とは、-S(O)2-なる二価の基を意味する。
【００８６】
「置換スルホニル」とは、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-シクロアルケニル、-SO2-置換シクロアルケニル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-置換ヘテロアリール、-SO2-複素環、-SO2-置換複素環なる基を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書の定義のとおりである。置換スルホニルには、メチル-SO2-、フェニル-SO2-、および4-メチルフェニル-SO2-などの基が含まれる。
【００８７】
「置換スルホニルオキシ」とは、-OSO2-アルキル、-OSO2-置換アルキル、-OSO2-アルケニル、-OSO2-置換アルケニル、-OSO2-シクロアルキル、-OSO2-置換シクロアルキル、-OSO2-シクロアルケニル、-OSO2-置換シクロアルケニル、-OSO2-アリール、-OSO2-置換アリール、-OSO2-ヘテロアリール、-OSO2-置換ヘテロアリール、-OSO2-複素環、-OSO2-置換複素環なる基を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書の定義のとおりである。
【００８８】
「チオアシル」とは、H-C(S)-、アルキル-C(S)-、置換アルキル-C(S)-、アルケニル-C(S)-、置換アルケニル-C(S)-、アルキニル-C(S)-、置換アルキニル-C(S)-、シクロアルキル-C(S)-、置換シクロアルキル-C(S)-、シクロアルケニル-C(S)-、置換シクロアルケニル-C(S)-、アリール-C(S)-、置換アリール-C(S)-、ヘテロアリール-C(S)-、置換ヘテロアリール-C(S)-、複素環-C(S)-、および置換複素環-C(S)-なる基を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書の定義のとおりである。
【００８９】
「チオール」とは、-SHなる基を意味する。
【００９０】
「チオカルボニル」とは、-C(S)-なる二価の基を意味し、これは-C(=S)-と等しい。
【００９１】
「チオキソ」とは、(=S)なる原子を意味する。
【００９２】
「アルキルチオ」とは、-S-アルキルなる基を意味し、ここでアルキルは本明細書の定義のとおりである。
【００９３】
「置換アルキルチオ」とは、-S-(置換アルキル)なる基を意味し、ここで置換アルキルは本明細書の定義のとおりである。
【００９４】
「立体異性体」または「立体異性体(複数)」とは、一つまたは複数の立体中心のキラリティーが異なる化合物を意味する。立体異性体には鏡像異性体およびジアステレオマーが含まれる。
【００９５】
「互変異性体」とは、エノール-ケトおよびイミン-エナミン互変異性体などの、プロトンの位置が異なる化合物の互いの型、またはピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールなどの環-NH-部分および環=N-部分の両方に結合している環原子を含むヘテロアリール基の互変異性型を意味する。
【００９６】
「プロドラッグ」とは、一つまたは複数の官能基への当技術分野において認められている修飾を意味し、これらの官能基はインビボで代謝されて本発明の化合物またはその活性代謝物を提供する。そのような官能基は当技術分野において周知で、ヒドロキシルおよび/またはアミノ置換のためのアシル基、モノ、ジおよびトリリン酸のエステルが含まれ、ここで側鎖ヒドロキシル基の一つまたは複数はアルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシまたは置換アリールオキシ基などに変換されている。
【００９７】
「患者」とは、哺乳動物を意味し、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む。
【００９８】
「薬学的に許容される塩」とは、化合物の薬学的に許容される塩を意味し、この塩は当技術分野において周知の様々な有機および無機対イオンから誘導され、単なる例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびテトラアルキルアンモニウムが含まれ；かつ分子が塩基性官能基を含む場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシラート、酢酸塩、マレイン酸塩、およびシュウ酸塩などの有機または無機酸の塩が含まれる[薬学的塩、それらの選択、調製、および使用の詳細な議論については、Stahl and Wermuth, eds., ''Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts'', (2002), Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, Switzerlandを参照されたい。
【００９９】
「治療上有効な量」は、特定の障害または疾患を治療するのに十分な量である。
【０１００】
患者の疾患を「治療する」または「治療すること」または「治療」とは、1)疾患に罹りやすい、もしくは疾患の症状をまだ示していない患者で疾患の発症を予防すること；2)疾患を阻害する、もしくはその発生を停止させること；または3)疾患を改善する、もしくは退行を引き起こすことを意味する。
【０１０１】
特に記載がないかぎり、本明細書において明確に規定されていない置換基の命名は、官能基の末端部分を命名し、続いて結合点に向かって隣接する官能基を命名することにより達成される。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」とは(アリール)-(アルキル)-O-C(O)-なる基を意味する。
【０１０２】
上で定義したすべての置換基において、それら自体へのさらなる置換基を有する置換基を規定することにより達成されるポリマー(例えば、置換基として置換アリール基を有する置換アリール基であって、その置換基はそれ自体置換アリール基で置換されており、これはさらに置換アリール基で置換されているなど)は、本明細書への包含が意図されていないことが理解される。そのような場合、そのような置換基の最大数は3である。例えば、置換アリール基の2つの他の置換アリールによる連続置換は-置換アリール-(置換アリール)-置換アリールに限定される。
【０１０３】
同様に、前述の定義は、許容されない置換パターン(例えば、5つのフルオロ基で置換されているメチル)を含むことが意図されていないことも理解される。そのような許容されない置換パターンは当業者には周知である。
【０１０４】
国際公開公報第2004/014313号および国際公開公報第2004/014852号に開示される化合物は、本発明に含まれることが意図されていない。国際公開公報第2004/014313号および国際公開公報第2004/014852号は下記の基を有する化合物に関する
2009519342.tif 000006
式中：
R2およびR3はそれぞれC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C6-10アリール、C1-6アルコキシ、C6-10アリールオキシ、Het、C6-10アリール(C1-6)アルキル、C6-10アリール(C1-6)アルコキシ、アシル(C1-6)アルコキシからなる群より独立に選択され、ただしR2またはR3の一方は結合でありえ、ここでR2およびR3は一緒になって環式構造を形成し；
ここでR2およびR3に関して用いられる「アルキル」は、指定の数の炭素原子を有する非環式、直鎖または分枝鎖アルキル置換基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert-ブチル、ヘキシル、1-メチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチルを含み；
ここでR2およびR3に関して用いられる「アルコキシ」は、酸素原子に結合している、示された数の炭素原子を有するアルキル基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチル エトキシ、ブトキシおよび1,1-ジメチルエトキシを含み；
ここでR2およびR3に関して用いられる「シクロアルキル」は、示された数の炭素原子を含むシクロアルキル置換基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルならびにスピロシクロプロピルおよびスピロシクロブチルなどのスピロ環式基を含み；
ここでR2およびR3に関して用いられる「アリール」は、フェニル、インダニルまたはナフチルを含むが、それらに限定されるわけではない、示された数の炭素原子を含む芳香族部分を意味し；
ここでR2およびR3に関して用いられる「C6-10アリール」は、単環式または二環式構造の形でありうる、6から10個の炭素原子を有する芳香族部分を意味し、当業者には公知の典型的置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボニル、ニトロ、スルホ、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ ハロアルキル、CF3、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルカノイル、SH、アルキルアミノ、アルキルアミド、ジアルキルアミド、カルボキシエステル、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミドおよびアルキル(アルコキシ)アミンで置換されているものを含み；
ここでR2およびR3に関して用いられる「複素環」は「Het」とも呼び、7員から12員二環式複素環および5員から7員単環式複素環を意味し；
ここでR2およびR3に関して用いられる「二環式複素環」は、窒素、酸素および硫黄から選択される1から4個のヘテロ原子を含む7〜12員縮合二環式環系(両方の環が隣接する原子対を共有する)を含み；ここで複素環の両方の環は完全に不飽和であり；ここで窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく；ここで二環式複素環は一方または両方の環にヘテロ原子を含んでいてもよく；かつここで複素環は任意の環炭素原子上で当業者には公知の典型的置換基で置換されているものを含み；かつ
ここでR2およびR3に関して用いられる「単環式複素環」は、窒素、酸素および硫黄から選択される1から4個のヘテロ原子を環内に含む5〜7員飽和、部分飽和または完全不飽和環系を含み、ここで硫黄および窒素ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく；かつ当業者には公知の典型的置換基で置換されている単環式複素環を含む。
【０１０５】
したがって、本発明は式(I)の化合物、立体異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
2009519342.tif 000007
式中：
Aは6員芳香環であり、ここで1から3個の環炭素原子は任意に窒素で置き換えられており、ここで窒素はそれぞれ任意に酸化されており、かつここでAは任意に5または6員アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、または置換複素環に縮合して9または10員二環式環を形成してもよく；
R2はそれぞれアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、およびR3-L-からなる群より独立に選択され、ここでR3はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択され；かつ本明細書においてR3-L-の配向で定義されるLは、結合、-O-、-S-、-CH2-、-CH2CH2-、-SCH2-、-C(O)-、-C(S)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2-、-SO2NH-、-SO2CH2-、-OCH2-、-CH2CH2NHC(O)-、-CH2CH2NHC(O)CH2-、-NHN=C(CH3CH2OCO)-、-NHSO2-、=CH-、-NHC(O)CH2S-、-NHC(O)CH2C(O)-、スピロシクロアルキル、-C(O)CH2S-、および-C(O)CH2O-からなる群より選択され、ただしLが=CH-である場合、R3は複素環または置換複素環であり；
mは1、2、または3であり；
Rは水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群より選択され：
Tは直鎖C1〜C6アルキレンまたはC1〜C5ヘテロアルキレンであり、VおよびWと共に3〜8員環を形成し；
VおよびWは両方CHであるか、またはVもしくはWの一方はCHであり、かつVもしくはWの他方はNであり；
Yはハロ、オキソ、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群より独立に選択され；
pは0、1、または2であり；
ZはC(O)、C(S)、および-SO2-からなる群より選択され；
R1はアミノ、置換アミノ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、-OR1a、-CH2OR1a、および-OCH2R1aからなる群より選択され；かつ
R1aはシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
ただしAがフェニル、VがCH、およびWがNである場合、R2は下記の構造
2009519342.tif 000008
を有する置換複素環ではなく、
式中、R2およびR3は国際公開公報第2004/014313号および国際公開公報第2004/014852号の定義のとおりであり；かつ
ただし化合物は下記ではない：
2-(3-メチルフェニルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-ヨード-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,4-ジメチル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-メチルフェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,4-ジメチル-フェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(3-メチルフェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-メトキシ-フェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-オキソ-5-フェニルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-ヒドロキシ-2-(4-ヨード-2-メチル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-ブロモ-フェニルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-ヒドロキシ-2-(4-ヨード-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-{4-[(フラン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-{4-[(ピリジン-2-イルメチル)-スルファモイル]-フェニルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-フェノキシ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-メトキシカルボニル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-[3-(2-イソプロピル-5-メチル-フェノキシ)-5-ニトロ-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-[4-ヒドロキシ-3-(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-[3-ヒドロキシ-4-(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-[3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-ニトロ-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(3-(N-(3-クロロフェニル)-N-(2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)スルファモイル)フェニルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；
2-(4-(デカヒドロキノリン-1-カルボニル)フェニルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；
2-(2-(メトキシカルボニル)フェニルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；
2-(4-アミノキナゾリン-6-イルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；
2-(2,4-ジアミノキナゾリン-6-イルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；または
2-(2,4-ジアミノキナゾリン-6-イルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
【０１０６】
いくつかの態様において、本発明は、Aがフェニルである、式(I)の化合物を提供する。
【０１０７】
いくつかの態様において、R2の少なくとも一つはR3-L-であり、ここでR3はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択され；かつ本明細書においてR3-L-の配向で定義されるLは、結合、-O-、-S-、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2-、-SO2NH-、-NHSO2-、=CH-、-NHC(O)CH2C(O)-、および-C(O)CH2O-からなる群より選択され、ただしLが=CH-である場合、R3は複素環または置換複素環である。
【０１０８】
いくつかの態様において、本発明は、Rが水素である、式(I)の化合物を提供する。
【０１０９】
いくつかの態様において、本発明は、Tが-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2SCH2-、および-CH2CH2CH2CH2-からなる群より選択される、式(I)の化合物を提供する。いくつかの局面において、Rは水素である。
【０１１０】
いくつかの態様において、本発明は、Tが-CH2CH2CH2-である、式(I)の化合物を提供する。
【０１１１】
いくつかの態様において、VはCHであり、かつWはNである。
【０１１２】
いくつかの態様において、pはOである。
【０１１３】
いくつかの態様において、Zは-C(O)-である。
【０１１４】
いくつかの態様において、R1はアリールアルコキシである。
【０１１５】
本発明はさらに、式(II)を有する化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を提供する
2009519342.tif 000009
式中：
R、R1、R2、Y、p、およびmは前記で定義しており；
R2の少なくとも一つはR3-L-であり、ここでR3はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択され、かつ本明細書においてR3-L-の配向で定義されるLは、結合、-O-、-S-、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2-、-SO2NH-、-NHSO2-、=CH-、-NHC(O)CH2C(O)-、および-C(O)CH2O-からなる群より選択され、ただしLが=CH-である場合、R3は複素環または置換複素環であり；かつ
Q1またはQ2の一方は-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、CHY、またはCH2であり、かつQ1またはQ2の他方はCH2であり；
ただしR2は下記の構造
2009519342.tif 000010
を有する置換複素環ではなく、
式中、R2およびR3は国際公開公報第2004/014313号および国際公開公報第2004/014852号の定義のとおりであり；かつ
ただし化合物は下記ではない：
2-(3-メチルフェニルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-ヨード-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,4-ジメチル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-メチルフェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,4-ジメチル-フェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(3-メチルフェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-メトキシ-フェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-オキソ-5-フェニルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-ヒドロキシ-2-(4-ヨード-2-メチル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-ブロモ-フェニルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-ヒドロキシ-2-(4-ヨード-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-{4-[(フラン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-{4-[(ピリジン-2-イルメチル)-スルファモイル]-フェニルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-フェノキシ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-メトキシカルボニル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-[3-(2-イソプロピル-5-メチル-フェノキシ)-5-ニトロ-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-[4-ヒドロキシ-3-(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-[3-ヒドロキシ-4-(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-[3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-ニトロ-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-(デカヒドロキノリン-1-カルボニル)フェニルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；または
2-(2-(メトキシカルボニル)フェニルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル。
【０１１６】
いくつかの態様において、本発明は、Q1およびNを有する炭素原子がSまたはR立体化学を有する、式(II)の化合物を提供する。
【０１１７】
いくつかの態様において、本発明は、R3がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、かつLがフェニル環のパラ位に結合している結合、-CH2-、-C(O)-、-NH-、または-SO2-である、式(II)の化合物を提供する。いくつかの局面において、Lは結合であり、かつR3は置換または無置換フェニルである。他の局面において、Lは-CH2-であり、かつR3は置換または無置換ベンズイミダゾール-2-イルまたはナフトイミダゾール-2-イルであり、ここで置換ベンズイミダゾール-2-イルまたは置換ナフトイミダゾール-2-イルは置換ヘテロアリールと同じ基で置換されている。
【０１１８】
他の態様において、本発明は、Lが結合であり、かつR3がフェニル環のメタ位に結合しているアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである、式(II)の化合物を提供する。
【０１１９】
いくつかの態様において、Rは水素である。
【０１２０】
いくつかの態様において、Q1およびQ2はCH2である。いくつかの局面において、Rは水素であり、かつpは0である。いくつかの局面において、R1はアミノ、置換アミノ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、およびアリールアルコキシからなる群より選択される。
【０１２１】
さらに他の態様において、本発明は少なくとも一つのR2がニトロ、ハロ、ヒドロキシ、インドール-5-イル、5,6-ジメチルベンズイミダゾール-2-イルメチル、ナフト[2,3-d]イミダゾール-2-イルメチル、3-(フェニル)-フェニル)、フェニルオキシ、ピリジン-3-イルオキシ、2,5-ジメトキシフェニル、2,3-ジメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、4-(4-メチルフェニルスルホニル)フェニルオキシ、チエン-2-イル、3-メトキシフェニル、3-フェノキシメチルフェニル、6-ブロモ-4,5-ジメチルベンズイミダゾール-2-イルメチル、3,4-ジメトキシフェニル、2-メトキシフェニル、6-メトキシベンゾチアゾール-2-イル-NHC(O)-、2,6-ジメトキシフェニル、6,7,8,9-テトラヒドロジベンゾフラン-2-イルオキシ、フェニル、フェニル-SO2、ペンタフルオロフェニルオキシ、2,6-ジメトキシフェニル、4-メトキシフェニル、3-メチルフェニルオキシ、ベンズイミダゾール-2-イルメチル、フェニル-SO2NH-、5-フラン-2-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル、4-メチルピペリジン-1-イル-SO2-、2,6-ジクロロフェニル-NHC(O)-、(3-メチル-5-オキソ-1-フェニルピラゾル-4-イリデンメチル、4-メトキシフェニル、3-エチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル、2-クロロフェニル-NHC(O)CH2C(O)-、4-メチルピペラジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル-C(O)-、4-エチルアミノ-6-イソプロピルアミノ-[1,3,5]-トリアジン-2-イル-NHSO2-、4-メチルピリジン-2-イル-NHSO2-、モルホリン-4-イル-C(O)-、ベンゾチアゾール-2-イル、モルホリン-4-イルメチル、ピロリジン-1-イルメチル、5-クロロ-ピリジン-3-イルオキシ、4-ニトロフェニルオキシ、キナゾリン-4-イルアミノ、モルホリン-4-イル-C(O)CH2O-、ピリジン-4-イル、ビフェニル、5-シアノ-ベンズイミダゾール-2-イルメチル、ピリジン-4-イル、5-tert-ブチルベンズイミダゾール-2-イルメチル、5-ブロモベンズイミダゾール-2-イルメチル、4-メチルベンズイミダゾール-2-イルメチル、5-メチルベンズイミダゾール-2-イルメチル、4,5-ジメチルベンズイミダゾール-2-イルメチル、フラン-2-イル-C(O)NH-、2-ピリジル-CH2NHSO2-、2-イソプロピル-5-メチルフェニルオキシ、5-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル、5-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル、4-フルオロフェニル、4-アミノメチルフェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、ナフタレン-2-イル、4-ジメチルアミノフェニル、4-メタンスルホニルフェニル、5-アセチル-チオフェン-2-イル、1-メチル-インドール-5-イル、4-アセチルフェニル、4-ニトロフェニル、3-アミノフェニル、2-カルボキシ-ビニルフェニル、4-アセチルアミノフェニル、3-アセチルアミノフェニル、キノリン-3-イル、インドール-4-イル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-5-イル、2,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-5-イル、および2-メチル-キノリン-6-イルからなる群より選択される、式(I)または(II)の化合物を提供する。
【０１２２】
さらに他の態様において、本発明は、少なくとも一つのR2が表1の対応するR2基から選択される、式(I)または(II)の化合物を提供する。
【０１２３】
さらに他の態様において、本発明は、表1から選択される化合物、立体異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１２４】
【表１】
2009519342.tif 000011
2009519342.tif 000012
2009519342.tif 000013
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2009519342.tif 000020
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2009519342.tif 000028
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【０１２５】
もう一つの態様において、本発明は、患者において少なくとも部分的にフラビウイルス科のウイルスによって媒介されるウイルス感染を治療または予防するための、薬学的に許容される担体と、式(I)〜(II)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩の治療上有効な量とを含む薬学的組成物を提供する。
【０１２６】
いくつかの態様において、組成物はHCVの治療または予防用である。
【０１２７】
他の態様において、組成物は表1からの化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を含む。
【０１２８】
他の態様において、組成物は下記の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を含む。
2-(3-メチルフェニルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-ヨード-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,4-ジメチル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-メチルフェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,4-ジメチル-フェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(3-メチルフェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-メトキシ-フェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-オキソ-5-フェニルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-ヒドロキシ-2-(4-ヨード-2-メチル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-ブロモ-フェニルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-ヒドロキシ-2-(4-ヨード-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-{4-[(フラン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-{4-[(ピリジン-2-イルメチル)-スルファモイル]-フェニルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-フェノキシ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-メトキシカルボニル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-[3-(2-イソプロピル-5-メチル-フェノキシ)-5-ニトロ-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-[4-ヒドロキシ-3-(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-[3-ヒドロキシ-4-(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；または
2-[3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-ニトロ-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル。
【０１２９】
一つの態様において、本発明は、患者において少なくとも部分的にフラビウイルス科のウイルスによって媒介されるウイルス感染を治療または予防する方法であって、患者に式(I)〜(II)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を投与する段階を含む方法を提供する。
【０１３０】
一つの態様において、本発明は、患者におけるウイルス感染を治療するための医用薬剤の製造における、本明細書に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩の使用であって、ウイルス感染は少なくとも部分的にフラビウイルス科のウイルスによって媒介される使用を提供する。
【０１３１】
いくつかの局面において、ウイルス感染はC型肝炎媒介性ウイルス感染である。
【０１３２】
他の局面において、本発明の化合物の治療上有効な量をC型肝炎ウイルスに対して活性である一つまたは複数の薬剤と併用する。
【０１３３】
いくつかの態様において、C型肝炎ウイルスに対して活性である薬剤は、HCVプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCV構築、HCV出現、HCV NS5Aタンパク質、またはイノシン5'-一リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤である。
【０１３４】
他の態様において、C型肝炎ウイルスに対して活性である薬剤はインターフェロンである。
【０１３５】
治療または予防法のさらに他の態様において、化合物は表1からの化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
【０１３６】
他の態様において、組成物は下記の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を含む。
2-(3-メチルフェニルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-ヨード-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,4-ジメチル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-メチルフェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,4-ジメチル-フェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(3-メチルフェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-メトキシ-フェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-オキソ-5-フェニルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-ヒドロキシ-2-(4-ヨード-2-メチル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-ブロモ-フェニルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-ヒドロキシ-2-(4-ヨード-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-{4-[(フラン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-{4-[(ピリジン-2-イルメチル)-スルファモイル]-フェニルカルバモイル｝-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-フェノキシ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-メトキシカルボニル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-[3-(2-イソプロピル-5-メチル-フェノキシ)-5-ニトロ-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-[4-ヒドロキシ-3-(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-[3-ヒドロキシ-4-(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-[3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-ニトロ-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(3-(N-(3-クロロフェニル)-N-(2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)スルファモイル)フェニルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；
2-(4-(デカヒドロキノリン-1-カルボニル)フェニルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；
2-(2-(メトキシカルボニル)フェニルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；
2-(4-アミノキナゾリン-6-イルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；
2-(2,4-ジアミノキナゾリン-6-イルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；または
2-(2,4-ジアミノキナゾリン-6-イルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
【０１３７】
投与および薬学的組成物
全体として、本発明の化合物は、類似の有用性を提供する薬剤に対して認められている任意の投与様式により、治療上有効な量で投与することになる。本発明の化合物、すなわち活性成分の実際の量は、治療する疾患の重症度、被験者の年齢および相対的健康、用いる化合物の効力、投与の経路および様式、ならびに他の因子などの多くの因子に依存することになる。薬物は1日に複数回、好ましくは1日に1回または2回投与することができる。これらの因子はすべて主治医の技量の範囲内である。
【０１３８】
式(I)の化合物の治療上有効な量は1日に受容者の体重1キログラムあたり約0.05から50mg；好ましくは約0.1〜25mg/kg/日、より好ましくは約0.5から10mg/kg/日の範囲でありうる。したがって、70kgの人に投与するためには、用量範囲は最も好ましくは1日に約35〜700mgとなる。
【０１３９】
全体として、本発明の化合物は以下の経路の任意の一つにより薬学的組成物として投与することになる：経口、全身(例えば、経皮、鼻内または坐剤による)、または非経口(例えば、筋肉内、静脈内または皮下)投与。好ましい投与様式は、苦痛の程度に応じて調節することができる都合のよい1日投与計画を用いての経口投与である。組成物は錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル、または任意の他の適当な組成物の形を取ることができる。本発明の化合物のもう一つの好ましい投与様式は吸入である。これは治療薬を気道に直接送達するための有効な方法である(米国特許第5,607,915号参照)。
【０１４０】
製剤の選択は薬物の投与様式および薬物のバイオアベイラビリティなどの様々な因子に依存する。吸入による送達のために、化合物を溶液、懸濁液、エアロゾル噴射剤または乾燥粉末として製剤し、投与用の適当なディスペンサーに充填することができる。いくつかの型の薬学的吸入装置-ネブライザー吸入器、定量噴霧式吸入器(MDI)およびドライパウダー吸入器(DPI)がある。ネブライザー装置は、治療薬(液体で製剤されている)を患者の気道に運ばれるミストとして噴霧させる、高速の空気流を生じる。MDIは典型的には圧縮ガスと共に包装された製剤である。作動後、装置は圧縮ガスにより測定した量の治療薬を放出し、したがって一定量の薬剤を投与するための信頼性のある方法を提供する。DPIは、装置による呼吸中に、患者の吸気流中に分散しうる流動性粉末の形で治療薬を投与する。流動性粉末を得るために、治療薬を乳糖などの賦形剤と共に製剤する。治療薬の測定量をカプセルの形で保存し、各作動時に投与する。
【０１４１】
最近、表面積を大きくする、すなわち、粒径を小さくすることによりバイオアベイラビリティを増大させうるという原理に基づき、特にバイオアベイラビリティの低い薬物のための薬学的製剤が開発された。例えば、米国特許第4,107,288号は、活性材料が高分子の架橋マトリックス上に支持されている、粒径10から1,000nmの範囲の粒子を有する薬学的製剤を記載している。米国特許第5,145,684号は、薬物を表面調節剤存在下でナノ粒子(平均粒径400nm)に粉砕し、次いで液体媒質中に分散させて顕著に高いバイオアベイラビリティを示す薬学的製剤を得る、薬学的製剤の製造を記載している。
【０１４２】
組成物は全体として、少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせての式(I)の化合物からなる。許容される賦形剤は、非毒性で、投与を助け、式(I)の化合物の治療上の利益に有害な影響を与えない。そのような賦形剤は任意の固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合は、当業者には一般に利用可能なガス賦形剤でありうる。
【０１４３】
固体薬学的賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、脱脂粉乳などが含まれる。液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび石油、動物、植物または合成起源のものを含む様々な油、例えば、落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などから選択しうる。特に注射用液剤のために好ましい液体担体には、水、食塩水、水性デキストロース、およびグリコールが含まれる。
【０１４４】
本発明の化合物をエアロゾルの形に分散するために、圧縮ガスを用いてもよい。この目的に適した不活性ガスは窒素、二酸化炭素などである。他の適当な薬学的賦形剤およびそれらの製剤はRemington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)に記載されている。
【０１４５】
製剤中の化合物の量は当業者によって用いられる全範囲内で変動しうる。典型的には、製剤は、重量パーセント(重量％)ベースで、全製剤の約0.01〜99.99重量％の式(I)の化合物を含むことになり、残りは一つまたは複数の適当な薬学的賦形剤である。好ましくは、化合物は約1〜80重量％のレベルで存在する。式(I)の化合物を含む代表的な薬学的製剤を以下に記載する。
【０１４６】
加えて、本発明は本発明の化合物の治療上有効な量をRNA依存性RNAウイルス、特にHCVに対するもう一つの活性薬剤の治療上有効な量との組み合わせで含む、薬学的組成物を目的とする。HCVに対して活性である薬剤には、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、サイモシンα-1、HCV NS3セリンプロテアーゼの阻害剤、インターフェロン-α、ペグ化インターフェロン-α(ペグインターフェロン-α)、インターフェロン-αとリバビリンとの組み合わせ、ペグインターフェロン-αとリバビリンとの組み合わせ、インターフェロン-αとレボビリンとの組み合わせ、およびペグインターフェロン-αとレボビリンとの組み合わせが含まれるが、それらに限定されるわけではない。インターフェロン-αには、組換えインターフェロン-α2a(Hoffman-LaRoche, Nutley, NJから入手可能なRoferonなど)、インターフェロン-α2b(Schering Corp., Kenilworth, New Jersey, USAから入手可能なIntron-Aインターフェロンなど)、コンセンサスインターフェロン、および精製インターフェロン-α生成物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。リバビリンおよびHCVに対するその活性の議論については、J.O. Saunders and S.A. Raybuck, ''Inosine Monophosphate Dehydrogenase: Consideration of Structure, Kinetics and Therapeutic Potential,'' Ann. Rep. Med. Chem., 35:201-210 (2000)を参照されたい。
【０１４７】
C型肝炎ウイルスに対して活性である薬剤には、HCVプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCV構築、HCV出現、HCV NS5Aタンパク質、およびイノシン5'-一リン酸デヒドロゲナーゼを阻害する薬剤も含まれる。HCV感染治療のための他の薬剤にはヌクレオシド類縁体が含まれる。さらに他の化合物には、国際公開公報第2004/014313号および国際公開公報第2004/014852号、ならびにその中で引用されている参照文献に開示されているものが含まれる。特許出願国際公開公報第2004/014313号および国際公開公報第2004/014852号はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１４８】
具体的な抗ウイルス剤には、Omega IFN (BioMedicines Inc.)、BILN-2061 (Boehringer Ingelheim)、Summetrel (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.)、Roferon A (F. Hoffman-La Roche)、Pegasys (F. Hoffman-La Roche)、Pegasys/Ribaravin (F. Hoffrnan- La Roche)、CellCept (F. Hoffman-La Roche)、Wellferon (GlaxoSmithKline)、Albuferon-α (Human Genome Sciences Inc.)、Levovirin (ICN Pharmaceuticals)、IDN-6556 (Idun Pharmaceuticals)、IP-501 (Indevus Pharmaceuticals)、Actimmune (InterMune Inc.)、Infergen A (InterMune Inc.)、ISIS 14803 (ISIS Pharamceuticals Inc.)、JTK-003 (Japan Tobacco Inc.)、Pegasys/Ceplene (Maxim Pharmaceuticals)、Ceplene (Maxim Pharmaceuticals)、Civacir (Nabi Biopharmaceuticals Inc.)、Intron A/Zadaxin (RegeneRx)、Levovirin (Ribapharm Inc.)、Viramidine (Ribapharm Inc.)、Heptazyme (Ribozyme Pharmaceuticals)、Intron A (Schering-Plough)、PEG-Intron (Schering-Plough)、Rebetron (Schering-Plough)、Ribavirin (Schering-Plough)、PEG-Intron/Ribavirin (Schering-Plough)、Zadazim (SciClone)、Rebif (Serono)、IFN-β/EMZ701 (Transition Therapeutics)、T67 (Tularik Inc.)、VX-497 (Vertex Pharmaceuticals Inc.)、VX-950/LY-570310 (Vertex Pharmaceuticals Inc.)、Omniferon (Viragen Inc.)、XTL-002 (XTL Biopharmaceuticals)、SCH 503034 (Schering-Plough)、isatoribineとそのプロドラッグANA971およびANA975 (Anadys)、R1479 (Roche Biosciences)、Valopicitabine (Idenix)、NIM811 (Novartis)、ならびにActilon (Coley Pharmaceuticals)が含まれる。
【０１４９】
いくつかの態様において、本発明の組成物および方法は式(I)の化合物およびインターフェロンを含む。いくつかの局面において、インターフェロンはインターフェロンα2B、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、およびリンパ芽球性インターフェロンτからなる群より選択される。
【０１５０】
他の態様において、本発明の組成物および方法は式(I)の化合物を含み、抗HCV活性を有する化合物はインターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞反応の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5'一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群より選択される。
【０１５１】
一般合成法
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発原料から、下記の一般法および手順を用いて調製することができる。典型的または好ましい処理条件 (すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧など)が示されている場合、特に明記されない限り、他の処理条件も用いうることが理解されると思われる。最適な反応条件は用いる特定の反応物または溶媒によって変動しうるが、そのような条件は当業者であれば日常的な最適化法によって決定することができる。
【０１５２】
加えて、当業者には明らかであるとおり、特定の官能基が望ましくない反応を起こすのを防止するために、通常の保護基が必要であると考えられる。様々な官能基のための適当な保護基、ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための適当な条件は、当技術分野において周知である。例えば、多くの保護基がT. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999、およびその中の引用文献に記載されている。
【０１５３】
さらに、本発明の化合物は、一つまたは複数のキラル中心を含む。したがって、望まれる場合には、そのような化合物は純粋な立体異性体として、すなわち個々の鏡像異性体もしくはジアステレオマーとして、または立体異性体を多く含む混合物として調製または単離することができる。そのような立体異性体（および立体異性体を多く含む混合物）はすべて、特に明記されない限り、本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または立体異性体を多く含む混合物）は、例えば、光学活性な出発原料または当技術分野において周知の立体選択的試薬を用いて調製しうる。または、そのような化合物のラセミ混合物を、例えば、キラルカラムクロマトグラフィ、キラル分割剤などを用いて分離することもできる。
【０１５４】
下記の反応の出発原料は一般に公知の化合物であるか、または公知の方法もしくはその明白な変法によって調製することができる。例えば、出発原料の多くはAldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)、Bachem (Torrance, California, USA)、Emka-Chemce or Sigma (St. Louis, Missouri, USA)などの商業的供給元から入手可能である。他の原料はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)、Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)、March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition)、およびLarock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)などの標準の参考書に記載の方法、またはその明白な変法によって調製してもよい。
【０１５５】
本発明の様々な出発原料、中間体、および化合物は、適当な場合には、沈澱、ろ過、結晶化、蒸発、蒸留、およびクロマトグラフィなどの通常の技術を用いて単離および精製してもよい。これらの化合物の特徴づけは、融点、質量分析、核磁気共鳴、および様々な他の分光分析などの通常の方法を用いて実施してもよい。
【０１５６】
したがって、一つの態様において、本発明は、式(I)
2009519342.tif 000030
の化合物、立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩の合成方法であって、下記の式
2009519342.tif 000031
を有するアミンを、下記の式
2009519342.tif 000032
を有する酸と、アミドカップリング試薬存在下で反応させる段階を含む方法を提供し、式中A、R、R1、R2、T、V、W、Z、Y、m、およびpは前述の定義のとおりであり；
ただし、Aがフェニル、VがCH、およびWがNである場合、R2は下記の構造
2009519342.tif 000033
を有する置換複素環ではなく、
式中、R2およびR3は国際公開公報第2004/014313号および国際公開公報第2004/014852号の定義のとおりであり；かつ
ただし化合物は下記ではない：
2-(3-メチルフェニルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；2-(4-ヨード-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,4-ジメチル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-メチルフェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,4-ジメチル-フェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(3-メチルフェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-メトキシ-フェニルカルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-オキソ-5-フェニルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(2,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-ヒドロキシ-2-(4-ヨード-2-メチル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-ブロモ-フェニルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-ヒドロキシ-2-(4-ヨード-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-{4-[(フラン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-{4-[(ピリジン-2-イルメチル)-スルファモイル]-フェニルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-フェノキシ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(4-メトキシカルボニル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-[3-(2-イソプロピル-5-メチル-フェノキシ)-5-ニトロ-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-[4-ヒドロキシ-3-(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-[3-ヒドロキシ-4-(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-[3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-ニトロ-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
2-(3-(N-(3-クロロフェニル)-N-(2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)スルファモイル)フェニルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；
2-(4-(デカヒドロキノリン-1-カルボニル)フェニルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；
2-(2-(メトキシカルボニル)フェニルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；
2-(4-アミノキナゾリン-6-イルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；
2-(2,4-ジアミノキナゾリン-6-イルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；または
2-(2,4-ジアミノキナゾリン-6-イルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
【０１５７】
N-N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N-N'-ジイソプロピルカルボジイミド(DIPCDI)、および1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)などのカルボジイミドの使用を含む様々なアミドカップリング試薬を、アミド結合を形成するために用いてもよい。カルボジイミドをベンゾトリアゾール類の7-アザ-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOAt)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、および6-クロロ-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(Cl-HOBt)などの添加剤と共に用いてもよい。
【０１５８】
アミドカップリング試薬にはアミニウムおよびホスホニウム試薬も含まれる。アミニウム塩には下記が含まれる。
N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド(HATU)、
N-[(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)(ジメチルアミノ)メチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド(HBTU)、
N-[(1H-6-クロロベンゾトリアゾール-1-イル)(ジメチルアミノ)メチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド(HCTU)、
N-[(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)(ジメチルアミノ)メチレン]-N-メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレートN-オキシド(TBTU)、および
N-[(1H-6-クロロベンゾトリアゾール-1-イル)(ジメチルアミノ)メチレン]-N-メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレートN-オキシド(TCTU)。ホスホニウム塩には7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N-オキシ-トリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyAOP)およびベンゾトリアゾール-1-イル-N-オキシ-トリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)が含まれる。
【０１５９】
アミド形成段階は、ジメチルホルムアミド(DMF)などの極性溶媒中で行ってもよく、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)などの有機塩基を含んでいてもよい。
【０１６０】
スキーム1は、Aがフェニルであり、Rが水素であり、V、W、およびTが一緒になって(S)-ピロリジン環を形成し、pが0であり、かつZ-R1が一緒になってベンジルオキシカルボニル基を形成する、本発明の化合物の合成を示す。アミン1.1をN-ベンジルオキシカルボニル保護L-プロリン(Z-Pro-OH)と、標準のペプチドカップリング法を用いてカップリングさせて、アミド1.3を形成する。
2009519342.tif 000034
【０１６１】
スキーム2は、R2が置換または無置換フェニル基である、本発明の化合物の合成を示す。Xがヨウ化物または臭化物などのハロ基である出発原料2.1をスキーム1のとおりに合成し、鈴木カップリング条件下でボロン酸2.2とカップリングさせて、ビアリール化合物1.2を形成する。
2009519342.tif 000035
【０１６２】
スキーム3は、R2が置換または無置換ベンズイミダゾールメチル基である、本発明の化合物の合成を示す。適当な出発原料からスキーム1のとおりに合成した酸3.1を、アミドカップリング条件下でジアミン3.2とカップリングさせて、化合物3.3を形成する。3.2の3.3への環化は、加熱により、任意に酢酸などの脱水剤存在下で行いうる。
2009519342.tif 000036
【０１６３】
本発明の前述および他の局面は、下記の代表的実施例と関連してよりよく理解されると思われる。
【０１６４】
実施例
以下の実施例ならびに本出願の全体において、下記の略語は下記の意味を有する。略語が定義されていない場合、その用語は一般に認められた意味を有する。
atm＝気圧
cm＝センチメートル
DMF＝ジメチルホルムアミド
DIEA＝ジイソプロピルエチルアミン
DMSO＝ジメチルスルホキシド
eq.＝当量
F.W.＝式量
g＝グラム
HATU＝N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド
HPLC＝高圧液体クロマトグラフィ
KOAc＝酢酸カリウム
L＝リットル
MeCN＝アセトニトリル
mg＝ミリグラム
mL＝ミリリットル
mmol＝ミリモル
MS＝質量スペクトル
TEA＝トリエチルアミン
TFA＝トリフルオロ酢酸
THF＝テトラヒドロフラン
TLC＝薄層クロマトグラフィ
v/v＝体積/体積
μL＝マイクロリットル
【０１６５】
実施例1
一般法A
DMF(30mL)中の(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルエステル(F.W.＝249.27、0.54g、2.15mmol)、HATU(F.W.＝380.25、0.82g、2.16mmol)、およびDIEA(0.4mL、0.05mmol)の混合物を室温で1時間撹拌して0.072mM溶液を得た。以下の実施例に記載のそれぞれのアミンにこの溶液(0.072mM）1mLを加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物をDMF(5mL)および水(0.5mL)で希釈し、次いで逆相HPLCで精製して、対応する生成物を得た。
【０１６６】
一般法B
DMF(20mL)中の(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルエステル(F.W.＝249.27、0.35g、1.4mmol)、HATU(F.W.＝380.25、0.53g、1.4mmol)、およびDIEA(0.4mL、0.05mmol)の混合物を室温で1時間撹拌して0.070mM溶液を得た。以下の実施例に記載のそれぞれのアミンにこの溶液(0.070mM）1mLを加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物をDMF(5mL)および水(0.5mL)で希釈し、次いで逆相HPLCで精製して、対応する生成物を得た。
【０１６７】
一般法C
DMF(5mL)中の(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルエステル(F.W.＝249.27、0.15g、0.6mmol)、HATU(F.W.＝380.25、0.209g、0.55mmol)、およびDIEA(0.1mL、0.76mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。以下の実施例に記載のアミンの反応のために、この混合物をそれぞれの反応時に調製しなければならなかった。個々の混合物を室温で20時間撹拌し、次いでろ過し、逆相HPLC(20〜100％緩衝液B；緩衝液A：0.1％TFAを含む水；緩衝液B：0.1％TFAを含むMeCN)で分離した。合わせた分画を蒸発乾固して、所望の生成物を得た。
【０１６８】
一般法D
DMF(30mL)中の(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルエステル(F.W.＝249.27、1.5g、4.0mmol)、HATU(1.6g、3.9mmol)、およびDIEA(0.7mL、4.97mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。(4-アミノ-フェニル)-酢酸(FW＝151.17、0.5g、3.31mmol)を加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌した。混合物をろ過し、逆相HPLC(0〜100％緩衝液B；緩衝液A：0.1％TFAを含む水；緩衝液B：0.1％TFAを含むMeCN)で分離した。合わせた分画を蒸発させて、所望の生成物(S)-2-(4-カルボキシメチル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを得た。
【０１６９】
DMF(16mL)中の(S)-2-(4-カルボキシメチル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(0.5g、1.3mmol)、HATU(0.5g、1.3mmol)、およびDIEA(0.25mL、1.9mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。以下の実施例に記載のそれぞれのジアミンにこの溶液 2mLを加え、混合物を室温で20時間撹拌した。得られた混合物(中間体)を水で洗浄し、スピード真空中で終夜乾燥した。得られた中間体それぞれを氷酢酸(10mL)に溶解し、混合物を3時間加熱還流し、次いで濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を逆相HPLC(20〜100％緩衝液B；緩衝液A：0.1％TFAを含む水；緩衝液B：0.1％TFAを含むMeCN)で精製して対応する所望の生成物を得た。
【０１７０】
一般法E
MeOH(5mL)、NaHCO3(飽和水溶液、1mL)中の(S)-2-(4-ヨード-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(0.050g、0.11mmol)、以下の実施例に記載のアリールボロン酸(1.5当量)、Pd[P(Ph3]4(11mol％、15mg)の混合物を脱気し、70℃で終夜加熱した。得られた混合物をろ過し、濃縮し、逆相HPLC(20〜100％緩衝液B；緩衝液A：0.1％TFAを含む水；緩衝液B：0.1％TFAを含むMeCN)で精製した。合わせた分画を蒸発乾固して、所望の生成物を得た。
【０１７１】
一般法F
MeOH(5mL)、NaHCO3(飽和水溶液、1mL)中の(S)-2-(3-ヨード-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(0.040g、0.09mmol)、以下の実施例に記載のアリールボロン酸(1.6当量)、Pd[P(Ph3]4(14mol％、15mg)の混合物を脱気し、70℃で終夜加熱した。得られた混合物をろ過し、濃縮し、逆相HPLC(20〜100％緩衝液B；緩衝液A：0.1％TFAを含む水；緩衝液B：0.1％TFAを含むMeCN)で精製した。合わせた分画を蒸発乾固して、所望の生成物を得た。
【０１７２】
一般法G
DMF(30mL)中のZ-Pro-OH(0.96g、3.84mmol)、HATU(1.46g、3.84mmol)、およびDIEA(0.094mL、5.4mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。この溶液1または2mLを以下の実施例に記載のアミンに加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物をDMF(5mL)および水(0.5mL)で希釈し、逆相HPLCを用いて精製して、対応する生成物を得た。
【０１７３】
一般法H
MeOH 1mL中の(S)-2-(4-ヨード-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(0.040g、0.089mmol)、以下の実施例に記載の適当なボロン酸、テトラキスパラジウム(15mg)、飽和炭酸水素ナトリウム(1mL)の混合物を脱気し、次いで終夜加熱還流した。反応混合物をろ過し、蒸発させた。得られた混合物をDMF(5mL)および水(0.5mL)で希釈し、逆相HPLCを用いて精製して、対応する生成物を得た。
【０１７４】
一般法J
メタノール(2mL)、NaHCO3(飽和水溶液、300uL)、およびDMF(400uL)中の(S)-2-(3-ブロモ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(100mg、0.25mmol)、以下の実施例に記載のアリールボロン酸(1当量)、Pd[P(Ph)3]4(5mol％、14mg)の溶液を脱気し、密封バイアル中、70℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、ろ過し、溶媒を除去した。得られた混合物を90％DMF、10％水+0.1％TFA 5mLに再度溶解し、逆相HPLCで精製して、生成物を得た。
【０１７５】
一般法K
メタノール(2mL)、NaHCO3(飽和水溶液、300uL)およびDMF(400uL)中の(S)-2-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(90mg、0.25mmol)、以下の実施例に記載の臭化アリール(1当量)、Pd[P(Ph)3]4(5mol％、14mg)の溶液を脱気し、密封バイアル中、70℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、ろ過し、溶媒を除去した。得られた混合物を90％DMF、10％水+0.1％TFA 5mLに再度溶解し、逆相HPLCで精製して、生成物を得た。
【０１７６】
実施例1
2-(2',4'-ジメトキシ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6001)
一般法Hを用いて18.7mgの2,4-ジメトキシフェニルボロン酸から。MS: 461.1(M+H+)。
【０１７７】
実施例2
2-(4-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6002)
一般法Aを用いて10mgのN-(4-アミノ-フェニル)-ベンゼンスルホンアミドから。MS: 480.1(M+H+)。
【０１７８】
実施例3
2-[4-(4-メチル-ピペリジン-1-スルホニル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6003)
一般法Aを用いて10mgの3-(4-メチル-ピペリジン-1-スルホニル)-フェニルアミンから。MS: 486.1(M+H+)。
【０１７９】
実施例4
2-[5-(2,3-ジクロロ-ベンジル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6004)
一般法Aを用いて10mgの4-アミノ-N-(2,6-ジクロロ-フェニル)-ベンズアミドから。MS: 512.1(M+H+)。
【０１８０】
実施例5
2-[4-(3-メチル-5-オキソ-1-フェニル-1,5-ジヒドロ-ピラゾル-4-イリデンメチル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6005)
一般法Aを用いて10mgの4-[1-(4-アミノ-フェニル)-メタ-(Z)-イリデン]-5-メチル-2-フェニル-2,4-ジヒドロ-ピラゾル-3-オンから。MS: 509.1(M+H+)。
【０１８１】
実施例6
2-[4-(6-ブロモ-4,5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6006)
一般法Dを用いて40mgの3-ブロモ-4,5-ジメチル-ベンゼン-1,2-ジアミンから。MS: 562.1(M+H+)。
【０１８２】
実施例7
2-(2',5'-ジメトキシ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6007)
一般法Hを用いて18.7mgの2,5-ジメトキシフェニルボロン酸から。MS: 461.1(M+H+)。
【０１８３】
実施例8
2-(3'-メトキシ-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6008)
一般法Fを用いて25mgの3-メトキシフェニルボロン酸から。収量15mg。MS: 431.1(M+H+)。
【０１８４】
実施例9
2-[4-(1H-インドール-5-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6019)
一般法Eを用いて27mgの1H-インドール5ボロン酸から。収量11mg。MS: 440.1(M+H+)。
【０１８５】
実施例10
2-[3-(1H-インドール-5-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6010)
一般法Fを用いて27mgの1H-インドール5ボロン酸から。収量12.5mg。MS: 440.1(M+H+)。
【０１８６】
実施例11
2-([1,1';3',1'']テルフェニル-4-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6011)
一般法Hを用いて27.7mgの2-ビフェニルボロン酸から。MS: 477.1(M+H+)
【０１８７】
実施例12
2-(3-ペンタフルオロフェニルオキシ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6012)
一般法Bを用いて10mgの3-ペンタフルオロフェニルオキシ-フェニルアミンから。MS: 507.1(M+H+)。
【０１８８】
実施例13
2-(3-ベンゼンスルホニル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6013)
一般法Bを用いて10mgの3-ベンゼンスルホニル-フェニルアミンから。MS: 465.1(M+H+)。
【０１８９】
実施例14
2-[4-(5,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6014)
一般法Dを用いて30mgの4,5-ジメチル-ベンゼン-1,2-ジアミンから。MS: 483.2(M+H+)。
【０１９０】
実施例15
2-[4-(5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6015)
一般法Dを用いて30mgの4-メチル-ベンゼン-1,2-ジアミンから。MS: 469.1(M+H+)。
【０１９１】
実施例16
2-[4-(4,5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6016)
一般法Dを用いて30mgの3,4-ジメチル-ベンゼン-1,2-ジアミンから。MS: 483.1(M+H+)。
【０１９２】
実施例17
2-[4-(5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6017)
一般法Dを用いて40mgの4-ブロモ-ベンゼン-1,2-ジアミンから。MS: 534.1(M+H+)。
【０１９３】
実施例18
2-[4-(4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6018)
一般法Dを用いて30mgの3-メチル-ベンゼン-1,2-ジアミンから。MS: 469.1(M+H+)。
【０１９４】
実施例19
2-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6019)
一般法Eを用いて25mgの4-メトキシフェニルボロン酸から。収量24mg。MS: 431.1(M+H+)。
【０１９５】
実施例20
2-[4-(1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-2-イルメチル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6020)
一般法Aを用いて10mgの4-(1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-2-イルメチル)-フェニルアミンから。MS: 505.1(M+H+)。
【０１９６】
実施例21
2-(3'-フェノキシメチル-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6021)
一般法Hを用いて3-ベンジルオキシフェニルボロン酸から。MS: 507.1(M+H+)。
【０１９７】
実施例22
2-(3-チオフェン-2-イル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6022)
一般法Fを用いて23mgのチオフェン-2-ボロン酸から。収量18mg。MS: 407.1(M+H+)。
【０１９８】
実施例23
2-(4-チオフェン-2-イル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6023)
一般法Eを用いて22mgのチオフェン-2-ボロン酸から。MS: 407.1(M+H+)。
【０１９９】
実施例24
2-[3-フェノキシ-5-(ピリジン-3-イルオキシ)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6024)
一般法Gを用いて溶液1mL中の10mfgの3-フェノキシ-5-(ピリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミンから。MS: 510.1(M+H+)。
【０２００】
実施例25
2-[4-(5-フラン-2-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6025)
一般法Aを用いて10mgの4-(5-フラン-2-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-フェニルアミンから。MS: 459.1(M+H+)。
【０２０１】
実施例26
(S)-2-(2',3'-ジメトキシ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6026)
一般法Fを用いて30mgの2,3-ジメトキシフェニルボロン酸から。収量24mg。MS: 461.1(M+H+)。
【０２０２】
実施例27
2-{3-[4[(トルエン-4-スルホニル)-フェノキシ]-フェニルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6027)
一般法Gを用いて溶液1mL中の10mgの3-[4-(トルエン-3-スルホニル)-フェノキシ]-フェニルアミンから。MS: 571.1(M+H+)。
【０２０３】
実施例28
2-(2',3'-ジメトキシ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6028)
一般法Hを用いて18.7mgの2,3-ジメトキシフェニルボロン酸から。MS: 461.1(M+H+)。
【０２０４】
実施例29
2-(3',4'-ジメトキシビフェニル-3-イル-カルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6029)
一般法Fを用いて30mgの2,6-ジメトキシフェニルボロン酸から。収量16mg。MS: 461.1(M+H+)。
【０２０５】
実施例30
2-[4-(6-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6030)
一般法Aを用いて10mgの4-アミノ-N-(6-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-ベンズアミドから。MS: 531.1(M+H+)。
【０２０６】
実施例31
2-(2'-メトキシビフェニル-3-イル-カルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6031)
一般法Fを用いて25mgの2-メトキシフェニルボロン酸から。収量30mg。MS: 431.1(M+H+)。
【０２０７】
実施例32
2-[3-ニトロ-5-(6,7,8,9-テトラヒドロ-ジベンゾフラン-2-イルオキシ)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6032)
一般法Gを用いて溶液1mL中の10mgの3-ニトロ-5-(6,7,8,9,-テトラヒドロ-ジベンゾフラン-2-イルオキシ)-フェニルアミンから。MS: 556.1(M+H+)。
【０２０８】
実施例33
2-(2',6'-ジメトキシビフェニル-3-イル-カルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6033)
一般法Fを用いて30mgの2,6-ジメトキシフェニルボロン酸から。収量24mg。MS: 461.1(M+H+)。
【０２０９】
実施例34
2-(3-フェノキシ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6034)
一般法Gを用いて溶液2mL中の30mgの3-フェノキシ-フェニルアミンから。MS: 417.7(M+H+)。
【０２１０】
実施例35
2-(ビフェニル-4-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6035)
一般法Cを用いて0.085g(0.5mmol)のビフェニル-4-イルアミンから。MS: 401.1(M+H+)。
【０２１１】
実施例36
2-(2',6'-ジメトキシ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6036)
一般法Eを用いて30mgの2,6-ジメトキシフェニルボロン酸から。収量28mg。MS: 461.1(M+H+)。
【０２１２】
実施例37
2-(4'-メトキシビフェニル-3-イル-カルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6037)
一般法Fを用いて25mgの4-メトキシフェニルボロン酸から。収量25mg。MS: 431.1(M+H+)。
【０２１３】
実施例38
2-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6038)
一般法Aを用いて10mgの4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-フェニルアミンから。MS: 455.1(M+H+)。
【０２１４】
実施例39
2-(3-ニトロ-5-m-トリルオキシ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6039)
一般法Gを用いて溶液1mL中の10mgの3-ニトロ-5-m-トリルオキシ-フェニルアミンから。MS: 476.7(M+H+)。
【０２１５】
実施例40
2-[4-(3-エチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6040)
一般法Cを用いて0.116g(0.5mmol)の3-(4-アミノ-フェニル)-3-エチル-ピペリジン-2,6-ジオンから。MS: 464.1(M+H+)。
【０２１６】
実施例41
2-(ベンゾチアゾール-6-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6041)
一般法Cを用いて0.075g(0.5mmol)のベンゾチアゾール-6-イルアミンから。MS: 382.1(M+H+)。
【０２１７】
実施例42
(S)-2-(4'-アミノメチル-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6042)
一般法Jを用いて45mgの4-ベンジルアミノフェニルボロン酸から。収量9.7mg。
2009519342.tif 000037
【０２１８】
実施例43
(S)-2-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6043)
一般法Jを用いて33mgの3,4-メチレンジオキシフェニルボロン酸から。収量27.7mg。
2009519342.tif 000038
【０２１９】
実施例44
(S)-2-(3-ナフタレン-2-イル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6044)
一般法Jを用いて35mgのナフタレン-2-ボロン酸から。収量19.4mg。
2009519342.tif 000039
【０２２０】
実施例45
(S)-2-(4'-ジメチルアミノ-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6045)
一般法Jを用いて33mgの4-ジメチルアミノフェニルボロン酸から。収量44.4mg。
2009519342.tif 000040
【０２２１】
実施例46
(S)-2-(4'-メタンスルホニル-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6046)
一般法Jを用いて42.5mgの1-メタンスルホニル-4-フェニルボロン酸から。収量18mg。
2009519342.tif 000041
【０２２２】
実施例47
(S)-2-(3-ブロモ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6047)
Z保護プロリン(6.22g)をDMF(50mL)に溶解し、HATU(1.1当量、10.5g)およびDIEA(2.1当量、9.6mL)で処理し、15分間撹拌した。次いで、3-ブロモアニリン(1当量、2.72mL)を加え、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。溶媒を除去し、混合物をシリカゲルカラムでヘキサン中0〜100％EtOAcにより溶出して精製した。溶媒を除去し、シロップをメタノール（10mL）で粉砕することにより結晶化した。収量8.2g。
2009519342.tif 000042
【０２２３】
実施例48
(S)-2-[3-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6048)
一般法Jを用いて35mgの5-アセチル-チオフェン-2-ボロン酸から。収量30.6mg。
2009519342.tif 000043
【０２２４】
実施例49
2-{4-[2-(2-クロロ-フェニルカルバモイル)-アセチル]-フェニルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6049)
一般法Cを用いて0.144g(0.5mmol)の3-(4-アミノ-フェニル)-N-(2-クロロ-フェニル)-3-オキソ-プロピオンアミドから。MS: 520.1(M+H+)。
【０２２５】
実施例50
2-(4-ピペリジン-1-イル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6050)
一般法Cを用いて0.088g(0.5mmol)の4-ピペリジン-1-イル-フェニルアミンから。MS: 408.1(M+H+).
【０２２６】
実施例51
(S)-2-[3-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6051)
一般法Jを用いて36.5mgの1メチル-1H-インドール5ボロン酸から。収量12.8mg。
2009519342.tif 000044
【０２２７】
実施例52
(S)-2-(4'-アセチル-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6052)
一般法Jを用いて33mgの4-アセチルフェニルボロン酸から。収量47.4mg。
2009519342.tif 000045
【０２２８】
実施例53
(S)-2-(4'-ニトロ-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6053)
一般法Jを用いて38mgの4-ニトロ-フェニルボロン酸から。収量10.4mg。
2009519342.tif 000046
【０２２９】
実施例54
(S)-2-(3'-アミノ-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6054)
一般法Jを用いて33mgの3-アミノフェニルボロン酸から。収量20.6mg。
2009519342.tif 000047
【０２３０】
実施例55
(S)-2-[4'-(2-カルボキシ-ビニル)-ビフェニル-3-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6055)
一般法Jを用いて40.5mgの4-(2-カルボキシ-ビニル)-フェニルボロン酸から。収量10.3mg。
2009519342.tif 000048
【０２３１】
実施例56
(S)-2-(4'-アセチルアミノ-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6056)
一般法Kを用いて37mgの1-ブロモ4-アセトアミドベンゼンから。収量8.0mg。
2009519342.tif 000049
【０２３２】
実施例57
(S)-2-(3'-アセチルアミノ-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6057)
一般法Jを用いて37mgの3-アセトアミドフェニルボロン酸から。収量32.0mg。
2009519342.tif 000050
【０２３３】
実施例58
2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6058)
一般法Cを用いて0.096g(0.5mmol)の4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミンから。MS: 464.1(M+H+)。
【０２３４】
実施例59
2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6059)
一般法Cを用いて0.095g(0.5mmol)の4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルアミンから。MS: 404.1(M+H+)。
【０２３５】
実施例60
2-[4-(4-エチルアミノ-6-イソプロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルスルファモイル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6060)
一般法Aを用いて10mgの4-アミノ-N-(4-エチルアミノ-6-イソプロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ベンゼンスルホンアミドから。MS: 583.1(M+H+)。
【０２３６】
実施例61
2-([1,1';4',1'']テルフェニル-4-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6061)
一般法Hを用いて16.0mgの4-ビフェニルボロン酸から。MS: 477.1(M+H+)。
【０２３７】
実施例62
2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6062)
一般法Cを用いて0.089g(0.5mmol)の4-モルホリン-4-イル-フェニルアミンから。MS: 410.1(M+H+)。
【０２３８】
実施例63
2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6063)
一般法Cを用いて0.119g(0.5mmol)の2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミンから。MS: 469.1(M+H+)。
【０２３９】
実施例64
2-[4-(4-メチル-ピリジン-2-イルスルファモイル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6064)
一般法Aを用いて10mgの(S)-2-[4-(4-メチル-ピリジン-2-イルスルファモイル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルから。MS: 495.1(M+H+)。
【０２４０】
実施例65
2-[3-(5-クロロ-ピリジン-3-イルオキシ)-5-ニトロ-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6065)
一般法Gを用いて溶液1mL中の10mgの2-(2-アミノ-チアゾール-4-イルメチル)-イソインドール-1,3-ジオンから。MS: 491.1(M+H+)
【０２４１】
実施例66
2-[3-(キナゾリン-4-イルアミノ)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6066)
一般法Gを用いて溶液1mL中の10mgのN-キナゾリン-4-イル-ベンゼン-1,3-ジアミンから。MS: 468.1(M+H+)
【０２４２】
実施例67
2-[4-(5-シアノ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6067)
一般法Dを用いて30mgの3,4-ジアミノ-ベンゾニトリルから。MS: 483.1(M+H+)。
【０２４３】
実施例68
2-(3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6068)
一般法Cを用いて0.075g(0.5mmol)の6-アミノ-3H-イソベンゾフラン-1-オンから。MS: 381.1(M+H+)。
【０２４４】
実施例69
2-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6069)
一般法Aを用いて10mgの(4-アミノ-フェニル)-モルホリン-4-イル-メタノンから。MS: 438.1(M+H+)。
【０２４５】
実施例70
2-(3-ピリジン-4-イル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6070)
一般法Fを用いて21mgのピリジン-4-ボロン酸から。収量12mg。MS: 402.1(M+H+)。
【０２４６】
実施例71
2-(4-ベンゾチアゾール-2-イル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6071)
一般法Aを用いて10mgの4-ベンゾチアゾール-2-イル-フェニルアミンから。MS: 458.1(M+H+)。
【０２４７】
実施例72
2-[3-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エトキシ)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6072)
一般法Gを用いて溶液1mL中の10mgの2-(3-アミノ-フェノキシ)-1-モルホリン-4-イル-エタノンから。MS: 468.1(M+H+)
【０２４８】
実施例73
2-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6073)
一般法Aを用いて10mgの4-モルホリン-4-イルメチル-フェニルアミンから。MS: 424.1(M+H+)。
【０２４９】
実施例74
2-[3-(4-ニトロ-フェノキシ)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6074)
一般法Gを用いて溶液1mL中の10mgの3-(4-ニトロ-フェノキシ)-フェニルアミンから。MS: 462.2(M+H+)
【０２５０】
実施例75
2-[4-(5-tert-ブチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6075)
一般法Dを用いて35mgの4-tert-ブチル-ベンゼン-1,2-ジアミンから。MS: 483.1(M+H+)。
【０２５１】
実施例76
2-(4-ブロモ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6076)
一般法Cを用いて0.075g(0.5mmol)の4-ブロモ-フェニルアミンから。MS: 404.1(M+H+)。
【０２５２】
実施例77
2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6077)
一般法Aを用いて10mgの4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニルアミンから。MS: 408.1(M+H+)。
【０２５３】
実施例78
2-(2'-メトキシ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6078)
一般法Eを用いて25mgの2-メトキシフェニルボロン酸から。収量19mg。MS: 431.1(M+H+)。
【０２５４】
実施例79
2-(4-ピリジン-4-イル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6079)
一般法Hを用いて18.3mgのピリジン-4-ボロン酸から。MS: 402.1(M+H+)
【０２５５】
実施例80
2-[4-(ピペリジン-1-カルボニル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6080)
一般法Aを用いて10mgの4-アミノ-フェニル)-ピペリジン-1-イル-メタノンから。MS: 436.1(M+H+)。
【０２５６】
実施例81
(S)-2-(3-キノリン-3-イル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6081)
一般法Kを用いて51.5mgの3-ブロモ-キノリンから。収量24.9mg。
2009519342.tif 000051
【０２５７】
実施例82
(S)-2-[3-(1H-インドール-4-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6082)
一般法Kを用いて49mgの4-ブロモ-1H-インドールから。収量5.2mg。
2009519342.tif 000052
【０２５８】
実施例83
(S)-2-[3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6083)
一般法Kを用いて53mgの5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンから。収量5.6mg。
2009519342.tif 000053
【０２５９】
実施例84
(S)-2-[3-(2,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6084)
一般法Kを用いて56mgの5-ブロモ-1H-インドール-2,3-ジオンから。収量15.1mg。
2009519342.tif 000054
【０２６０】
実施例85
(S)-2-[3-(2-メチル-キノリン-6-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6085)
一般法Kを用いて55.5mgの6-ブロモ-2-メチル-キノリンから。収量14.7mg。
2009519342.tif 000055
【０２６１】
実施例86
(S)-2-(4'-アミノ-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6086)
メタノール(6mL)、NaHCO3(飽和水溶液900uL)およびDMF(1.5mL)中の(S)-2-(3-ブロモ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(201mg、0.5mmol)、6-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニルアミン(1当量、108mg)、Pd[P(Ph)3]4(5mol％、20mg)の溶液を脱気し、密封バイアル中、70℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、ろ過し、溶媒を除去した。得られた混合物を90％DMF、10％水+0.1％TFA 5mlに再度溶解し、逆相HPLCで精製して、生成物を得た。収量26mg。
2009519342.tif 000056
【０２６２】
実施例87
(S)-2-(3'-アセチル-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6087)
1-(3-ブロモ-フェニル)-エタノンを用いて化合物6097と同様に調製。収量42.3mg。
2009519342.tif 000057
【０２６３】
実施例88
(S)-2-[3-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6088)
6-ブロモ-ナフタレン-2-オールを用いて化合物6097と同様に調製。収量8.1mg。
2009519342.tif 000058
【０２６４】
実施例89
(S)-2-(3'-メチルアミノ-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6089)
(3-ブロモ-フェニル)-メチル-アミンを用いて化合物6097と同様に調製。収量22.4mg。
2009519342.tif 000059
【０２６５】
実施例90
(S)-2-(3'-アミノ-2'-メチル-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6090)
3-ブロモ-2-メチル-フェニルアミンを用いて化合物6097と同様に調製。収量22.3mg。
2009519342.tif 000060
【０２６６】
実施例91
(S)-2-[3-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6091)
5-ブロモ-2-メチル-ベンゾチアゾールを用いて化合物6097と同様に調製。収量12.4mg。
2009519342.tif 000061
【０２６７】
実施例92
(S)-2-(3'-ヒドロキシ-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6092)
3-ブロモ-フェノールを用いて化合物6097と同様に調製。収量26.7mg。
2009519342.tif 000062
【０２６８】
実施例93
(S)-2-(3'-ウレイド-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6093)
(3-ブロモ-フェニル)-尿素を用いて化合物6097と同様に調製。収量22.0mg。
2009519342.tif 000063
【０２６９】
実施例94
(S)-2-[3-(1H-インドール-7-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6094)
7-ブロモ-1H-インドールを用いて化合物6097と同様に調製。収量6.7mg。
2009519342.tif 000064
【０２７０】
実施例95
(S)-2-(3'-アミノ-5'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6095)
3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-フェニルアミンを用いて化合物6097と同様に調製。収量32.2mg。
2009519342.tif 000065
【０２７１】
実施例96
(S)-2-(3'-ジメチルアミノ-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6096)
(3-ブロモ-フェニル)-ジメチル-アミンを用いて化合物6097と同様に調製。収量18.8mg。
2009519342.tif 000066
【０２７２】
実施例97
(S)-2-[3-(1H-インドール-6-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6097)
メタノール(4mL)、NaHCO3(飽和水溶液600uL)およびDMF(800uL)中の(S)-2-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(90mg、0.2mmol)、6-ブロモ-1H-インドール(1当量、49mg)、Pd[P(Ph)3]4(5mol％、10mg)の溶液を脱気し、密封バイアル中、70℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、ろ過し、溶媒を除去した。得られた混合物を90％DMF、10％水+0.1％TFA 5mlに再度溶解し、逆相HPLCで精製して、生成物を得た。収量5.7mg。
2009519342.tif 000067
【０２７３】
実施例301
(S)-2-(4'-シクロプロピルカルバモイル-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6301)
4-ブロモ-N-シクロプロピル-ベンズアミド
4-ブロモ-安息香酸(2.5116g、12.5mmol)およびHATU(5.2213g、13.7mmol)をDMF(40mL)に溶解した。DIEA(4.572mL、26.2mmol)を加え、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。次いで、シクロプロピルアミン(0.866mL、12.5mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製して、所望の生成物を得た。
【０２７４】
(S)-2-(4'-シクロプロピルカルバモイル-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6301)
メタノール(2mL)、NaHCO3(飽和水溶液300μL)およびDMF(400μL)中の(S)-2-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(74mg、0.16mmol)、4-ブロモ-N-シクロプロピル-ベンズアミド(39.7mg、0.17mmol)、およびPd[P(Ph)3]4(13.7mg、7.2mol％)の溶液を脱気し、密封バイアル中、70℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、ろ過し、逆相HPLCで精製して、所望の生成物を得た。収量5.3mg。
2009519342.tif 000068
【０２７５】
実施例302
(S)-2-[3-(4-シクロプロピルカルバモイル-チアゾール-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6302)
(S)-2-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
DMSO中の(S)-2-(3-ブロモ-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(3g)、4.4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル]、(5.7g)、KOAc(2.6g)、Pd[P(Ph)3]2Cl2(600mg)の溶液を脱気し、90℃で15時間加熱した。溶媒を除去し、混合物をシリカゲル(EtOAc:ヘキサン0〜100％で溶出)で分離した。収量2.8g。MS: 451.2(M+H+)。
【０２７６】
(S)-2-[3-(4-シクロプロピルカルバモイル-チアゾール-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6302)
メタノール(4mL)、NaHCO3(飽和水溶液600uL)およびDMF(800uL)中の(S)-2-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(90mg、0.2mmol)、2-ブロモ-チアゾール-4-カルボン酸シクロプロピルアミド(1当量、49mg)、Pd[P(Ph)3]4(5mol％、10mg)の溶液を脱気し、密封バイアル中、70℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、ろ過し、溶媒を除去した。得られた混合物を90％DMF、10％水+0.1％TFA 5mlに再度溶解し、逆相HPLCで精製して、生成物を得た。収量11.1mg。
2009519342.tif 000069
【０２７７】
実施例303
(S)-2-(3'-メチルアミノメチル-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6303)
メタノール(2mL)、NaHCO3(飽和水溶液300μL)およびDMF(400μL)中の(S)-2-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(89.7mg、0.20mmol)、(3-ブロモ-ベンジル)-メチル-アミン(43.4mg、0.22mmol)、およびPd[P(Ph)3]4(15.4mg、6.7mol％)の溶液を脱気し、密封バイアル中、70℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、ろ過し、逆相HPLCで精製して、所望の生成物を得た。次いで、生成物をHCl塩に変換した。生成物を最少量のアセトニトリルに溶解し、溶液をドライアイス中で冷却した後、ジエチルエーテル中の2.0M HClを溶液から沈澱が生じるまで加えた。混合物を遠心分離し、液体をデカンテーションした。冷ジエチルエーテルを追加し、混合物を再度遠心分離し、液体をデカンテーションした。得られた固体を乾燥して、所望の生成物のHCl塩を得た。収量5.9mg。
2009519342.tif 000070
【０２７８】
実施例304
(S)-2-(3-ベンゾチアゾール-6-イル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6304)
メタノール(2mL)、NaHCO3(飽和水溶液300μL)およびDMF(400μL)中の(S)-2-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(74mg、0.16mmol)、6-ブロモ-ベンゾチアゾール(34.9mg、0.16mmol)、およびPd[P(Ph)3]4(12.1mg、6.4mol％)の溶液を脱気し、密封バイアル中、70℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、ろ過し、逆相HPLCで精製して、所望の生成物を得た。収量5.6mg。
2009519342.tif 000071
【０２７９】
実施例305
(S)-2-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6305)
Z保護(S)-プロリン(50mg)をDMF(5mL)に溶解し、HATU(1.1当量、100mg)およびDIEA(2.1当量、139μL)で処理し、15分間撹拌した。次いで、4-アミノ-N-シクロプロピル-ベンズアミド(1当量、34mg)を加え、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、ろ過し、溶媒を除去した。得られた混合物を90％DMF、10％水+0.1％TFA 5mlに再度溶解し、逆相HPLCで精製して、生成物を得た。収量44mg。
2009519342.tif 000072
【０２８０】
実施例306
(S)-2-(4'-シクロプロピルカルバモイル-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6306)
2-(4-ブロモ-フェニル)-N-シクロプロピル-アセトアミド
(4-ブロモ-フェニル)-酢酸(632.3mg、2.9mmol)およびDCC(609.2mg、3.0mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、周囲温度で5分間撹拌した。次いで、シクロプロピルアミン(204.5μL、3.0mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を除去した。得られた混合物をDMF(10mL)に再度溶解し、逆相HPLCで精製して、所望の生成物を得た。
【０２８１】
(S)-2-(4'-シクロプロピルカルバモイル-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6306)
メタノール(2mL)、NaHCO3(飽和水溶液300μL)およびDMF(400μL)中の(S)-2-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(74mg、0.16mmol)、2-(4-ブロモ-フェニル)-N-シクロプロピル-アセトアミド(41.6mg、0.16mmol)、およびPd[P(Ph)3]4(12.7mg、6.7mol％)の溶液を脱気し、密封バイアル中、70℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、ろ過し、逆相HPLCで精製して、所望の生成物を得た。収量7.1mg。
2009519342.tif 000073
【０２８２】
実施例307
(S)-2-(3'-シアノ-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6307)
メタノール(2mL)、NaHCO3(飽和水溶液300μL)およびDMF(400μL)中の(S)-2-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(90.4mg、0.20mmol)、3-ブロモ-ベンゾニトリル(37.5mg、0.21mmol)、およびPd[P(Ph)3]4(15.9mg、6.9mol％)の溶液を脱気し、密封バイアル中、70℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、ろ過し、逆相HPLCで精製して、所望の生成物を得た。収量11.7mg。
2009519342.tif 000074
【０２８３】
実施例308
(S)-2-{4'-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-ビフェニル-3-イルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6308)
シクロプロパンカルボン酸4-ブロモ-ベンジルアミド
4-ブロモ-ベンジルアミン塩酸塩(367.8mg、1.7mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。次いで、DIEA(380μL、2.2mmol)を加え、反応混合物を0℃で5分間撹拌した。次いで、塩化シクロプロパンカルボニル(180μL、2.3mmol)を加え、反応混合物を0℃で20分間撹拌した。蒸留水で反応を停止し、溶媒を除去した。得られた混合物をDMF(10mL)に再度溶解し、逆相HPLCで精製して、所望の生成物を得た。
【０２８４】
(S)-2-{4'-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-ビフェニル-3-イルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6308)
メタノール(2mL)、NaHCO3(飽和水溶液300μL)およびDMF(400μL)中の(S)-2-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(93.8mg、0.21mmol)、シクロプロパンカルボン酸4-ブロモ-ベンジルアミド(50.6mg、0.20mmol)、およびPd[P(Ph)3]4(13.7mg、5.7mol％)の溶液を脱気し、密封バイアル中、70℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、ろ過し、逆相HPLCで精製して、所望の生成物を得た。収量15.0mg。
2009519342.tif 000075
【０２８５】
実施例309
(S)-2-(3'-ニトロ-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6309)
メタノール(2mL)、NaHCO3(飽和水溶液300μL)およびDMF(400μL)中の(S)-2-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(89.7mg、0.20mmol)、1-ブロモ-3-ニトロ-ベンゼン(41.3mg、0.20mmol)、およびPd[P(Ph)3]4(15.5mg、6.7mol％)の溶液を脱気し、密封バイアル中、70℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、ろ過し、逆相HPLCで精製して、所望の生成物を得た。収量7.0mg。
2009519342.tif 000076
【０２８６】
実施例310
(S)-2-(3'-シクロプロピルカルバモイル-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6310)
3-ブロモ-N-シクロプロピル-ベンズアミド
3-ブロモ-安息香酸(2.5518g、12.7mmol)およびHATU(5.2230g、13.7mmol)をDMF(40mL)に溶解した。DIEA(4.644mL、26.7mmol)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、シクロプロピルアミン(0.88mL、12.7mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製して、所望の生成物を得た。
【０２８７】
(S)-2-(3'-シクロプロピルカルバモイル-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6310)
メタノール(2mL)、NaHCO3(飽和水溶液300μL)およびDMF(400μL)中の(S)-2-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(93.7mg、0.21mmol)、3-ブロモ-N-シクロプロピル-ベンズアミド(50.0mg、0.21mmol)、およびPd[P(Ph)3]4(12.8mg、5.3mol％)の溶液を脱気し、密封バイアル中、70℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、ろ過し、逆相HPLCで精製して、所望の生成物を得た。収量5.1mg。
2009519342.tif 000077
【０２８８】
実施例311
(S)-2-{3'-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-ビフェニル-3-イルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6311)
シクロプロパンカルボン酸3-ブロモ-ベンジルアミド
3-ブロモ-ベンジルアミン塩酸塩(437.3mg、2.0mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。次いで、DIEA(688.0μL、3.9mmol)を加え、反応混合物を0℃で5分間撹拌した。次いで、塩化シクロプロパンカルボニル(180.0μL、2.3mmol)を加え、反応混合物を0℃で20分間撹拌した。蒸留水で反応を停止し、溶媒を除去した。得られた混合物をDMF(10mL)に再度溶解し、逆相HPLCで精製して、所望の生成物を得た。
【０２８９】
(S)-2-{3'-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-ビフェニル-3-イルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6311)
メタノール(2mL)、NaHCO3(飽和水溶液300μL)およびDMF(400μL)中の(S)-2-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(74mg、0.16mmol)、シクロプロパンカルボン酸3-ブロモ-ベンジルアミド(41.7mg、0.16mmol)、およびPd[P(Ph)3]4(15.1mg、8.0mol％)の溶液を脱気し、密封バイアル中、70℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、ろ過し、逆相HPLCで精製して、所望の生成物を得た。収量5.0mg。
2009519342.tif 000078
【０２９０】
実施例312
(S)-2-(3'-シクロプロピルカルバモイルメチル-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6312)
2-(3-ブロモ-フェニル)-N-シクロプロピル-アセトアミド
(3-ブロモ-フェニル)-酢酸(636.0mg、3.0mmol)およびDCC(608.2mg、2.9mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、周囲温度で5分間撹拌した。次いで、シクロプロピルアミン(204.5μL、3.0mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を除去した。得られた混合物をDMF(10mL)に再度溶解し、逆相HPLCで精製して、所望の生成物を得た。
【０２９１】
(S)-2-(3'-シクロプロピルカルバモイルメチル-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物6312)
メタノール(2mL)、NaHCO3(飽和水溶液300μL)およびDMF(400μL)中の(S)-2-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(74mg、0.16mmol)、2-(3-ブロモ-フェニル)-N-シクロプロピル-アセトアミド(42.0mg、0.17mmol)、およびPd[P(Ph)3]4(14.3mg、7.5mol％)の溶液を脱気し、密封バイアル中、70℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、ろ過し、逆相HPLCで精製して、所望の生成物を得た。収量5.3mg。
2009519342.tif 000079
【０２９２】
生物学的実施例
実施例1.  抗C型肝炎活性
化合物は、複製周期において必要なウイルスおよび宿主細胞標的を阻害することにより、抗C型肝炎活性を示すことができる。これらの活性を評価するためにいくつかのアッセイ法が発表されている。培養中のHCVウイルスの全増加を評価する一般法がMilesらの米国特許第5,738,985号に開示されている。インビトロアッセイ法はFerrari et al. J. of Vir., 73:1649-1654, 1999；Ishii et al., Hepatology, 29:1227-1235, 1999；Lohmann et al., J. of Bio. Chem., 274:10807-10815, 1999；およびYamashita et al., J. of Bio. Chem., 273:15479-15486, 1998に報告されている。
【０２９３】
レプリコンアッセイ法
HCV RNA依存性RNAポリメラーゼについて本発明の化合物をスクリーニングするために、細胞株ET(Huh-lucubineo-ET)を用いた。ET細胞株に、I389luc-ubi-neo/NS3-3'/ET、すなわちホタルルシフェラーゼ-ユビキチン-ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合タンパク質と、細胞培養適応的突然変異(E1202G；T1280I；K1846T)を含むEMCV-IRES駆動性NS3-5Bポリタンパク質とを含むレプリコンを有するRNA転写物を安定に形質移入した(Krieger at al, 2001および未発表)。ET細胞を、10％ウシ胎仔血清、2mMグルタミン、ペニシリン(100IU/mL)/ストレプトマイシン(100μg/mL)、1×可欠アミノ酸、および250μg/mL G418(「ジェネティシン」)を補足したDMEM中で培養した。これらはすべてLife Technologies(Bethesda, MD)から入手可能であった。細胞を96穴プレートに0.5〜1.0×104細胞/ウェルで播種し、24時間インキュベートした後、ヌクレオシド類縁体を加えた。次いで、化合物を細胞に加えて最終濃度5または50μMとした。ルシフェラーゼ活性を、48〜72時間後に溶解緩衝液および基質(カタログ番号Glo-lysis buffer E2661およびBright-Glo luciferase system E2620 Promega, Madison, WI)を加えて測定した。細胞はアッセイ中にコンフルエントすぎてはならない。複製の阻害パーセントを無化合物対照に対してプロットした。同じ条件下で、化合物の細胞毒性を、細胞増殖試薬、WST-1(Roche, Germany)を用いて評価した。抗ウイルス活性を示すが、著しい毒性のない化合物を選択して、IC50およびTC50を評価した。これらの評価のために、各化合物の10の濃度を用いた。試験化合物の濃度は典型的には500倍の範囲にわたった。IC50およびTC50値を、各濃度(I)の阻害％を下記の式にあてはめることにより計算した。
阻害％=100％/[1+10(log IC50-log(I))*b]
式中、bはヒル係数である。
【０２９４】
好ましくは、10μMで試験する場合、本発明の化合物は少なくとも25％の阻害％値、より好ましくは少なくとも50％の阻害％値を示すことになる。
【０２９５】
上式による10μMの試験濃度の阻害％値の例を以下に示す。
2009519342.tif 000080
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【０２９６】
製剤実施例
下記は本発明の化合物を含む代表的な薬学的製剤である。
【０２９７】
実施例1：錠剤製剤
下記の成分を密接に混合し、圧縮して1本の割線入り錠剤とする。
2009519342.tif 000082
【０２９８】
実施例2：カプセル製剤
下記の成分を密接に混合し、ゼラチン硬カプセルに充填する。
2009519342.tif 000083
【０２９９】
実施例3：懸濁製剤
下記の成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を生成する(q.s.=適量)。
2009519342.tif 000084
【０３００】
実施例4：注射用製剤
下記の成分を混合して、注射用製剤を生成する。
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【０３０１】
実施例5：坐剤製剤
全重量2.5gの坐剤を、本発明の化合物をWitepsol(登録商標) H-15(飽和植物脂肪酸のトリグリセリド；Riches-Nelson, Inc., New York)と混合することにより調製し、下記の組成を有する。
2009519342.tif 000086
【国際調査報告】
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