(57)【要約】  本発明は、式(０)：【化１】2009542608.tif 000227の副化合物と式(Ｉ')：【化２】2009542608.tif 000228の化合物の組合せ剤を提供する。また包含されるのは、成分化合物の結晶形態、それらの製造方法および癌処置におけるそれらの使用である。
2009542608.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
副化合物および１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの乳酸塩およびクエン酸塩およびそれらの混合物から選択される塩である式(Ｉ')の化合物を含む(またはそれらから本質的になる)組合せ剤。
【請求項２】
該塩がＬ−乳酸塩である、請求項１に記載の組合せ剤。
【請求項３】
該塩がクエン酸塩である、請求項１に記載の組合せ剤。
【請求項４】
該塩がＬ−乳酸塩およびクエン酸塩の混合物である、請求項１に記載の組合せ剤。
【請求項５】
該乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)またはクエン酸塩が実質的に結晶性である、すなわちそれらが５０％〜１００％結晶性、およびより具体的に少なくとも５０％結晶性、または少なくとも６０％結晶性、または少なくとも７０％結晶性、または少なくとも８０％結晶性、または少なくとも９０％結晶性、または少なくとも９５％結晶性、または少なくとも９８％結晶性、または少なくとも９９％結晶性、または少なくとも９９.５％結晶性、または少なくとも９９.９％結晶性、例えば１００％結晶性である、請求項１〜４のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項６】
該乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)またはクエン酸塩が、９５％〜１００％結晶性、例えば少なくとも９８％結晶性、または少なくとも９９％結晶性、または少なくとも９９.５％結晶性、または少なくとも９９.６％結晶性または少なくとも９９.７％結晶性または少なくとも９９.８％結晶性または少なくとも９９.９％結晶性、例えば１００％結晶性である、請求項５に記載の組合せ剤。
【請求項７】
該塩が無水である、請求項１〜６のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項８】
該塩が１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアのＬ−乳酸塩であり、該塩が結晶性およびＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の実施例７１における表４の座標により定義される結晶構造を有する、請求項６に記載の組合せ剤。
【請求項９】
該塩が１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアのＬ−乳酸塩であり、該塩が結晶性およびここでの図４および５に明示の結晶構造を有する、請求項６または請求項８に記載の組合せ剤。
【請求項１０】
該塩が１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアのＬ−乳酸塩であり、該塩が結晶性であり、斜方晶系空間群Ｐ２１２１２１(＃  １９)に属する結晶構造を有し、９７(２)Ｋで結晶格子パラメータ  ａ＝９.９４(１０)、ｂ＝１５.０３(１０)、ｃ＝１６.１８(１０)Å、α＝β＝γ＝９０°を有する、請求項６、８または９のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項１１】
該塩が１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアのＬ−乳酸塩であり、該塩が結晶性であり、室温で結晶格子パラメータ  ａ＝１０.０８(１０)、ｂ＝１５.２２(１０)、ｃ＝１６.２２(１０)Å、α＝β＝γ＝９０°を有する、請求項６、８、９または１０のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項１２】
該塩が１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアのＬ−乳酸塩であり、該塩が結晶性を有し、そして：
(ａ)  図４および５に明示の結晶構造を有する；および／または
(ｂ)  ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の実施例７１における表４の座標により定義される結晶構造を有する；および／または
(ｃ)  ９７(２)Ｋで結晶格子パラメータ  ａ＝９.９４(１０)、ｂ＝１５.０３(１０)、ｃ＝１６.１８(１０)Å、α＝β＝γ＝９０°を有する；および／または
(ｄ)  室温で結晶格子パラメータ  ａ＝１０.０８(１０)、ｂ＝１５.２２(１０)、ｃ＝１６.２２(１０)Å、α＝β＝γ＝９０°を有する；および／または
(ｅ)  ｈａｓ  ａ  斜方晶系空間群Ｐ２１２１２１(＃  １９)に属する結晶構造を有する、
請求項６、８、９、１０または１１のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項１３】
本質的に図６に示すＸ線粉末回折パターンを有する１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアＬ−乳酸塩の結晶の形態の、請求項６、８、９、１０、１１または１２のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項１４】
該塩が、図６のＸ線粉末回折パターンに示すものと同じ回折角にピークを示し、そして、好ましくは、該ピークが図６におけるピークと同じ相対強度を有する、実質的に結晶性の１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアのＬ−乳酸塩である、請求項６、８、９、１０、１１、１２または１３のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項１５】
該塩が１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアのＬ−乳酸塩であり、ここで、該塩が以下のパラメータの１個以上(任意の組合せで)または全てにより特徴付けられる、すなわち：
(ａ)  図４および５に明示の結晶構造を有する；および／または
(ｂ)  ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の２０５〜２０９頁の実施例７１の表４における配位により定義される結晶構造を有する；および／または
(ｃ)  ９７(２)Ｋで結晶格子パラメータ  ａ＝９.９４(１０)、ｂ＝１５.０３(１０)、ｃ＝１６.１８(１０)Å、α＝β＝γ＝９０°を有する；および／または
(ｄ)  室温で結晶格子パラメータ  ａ＝１０.０８(１０)、ｂ＝１５.２２(１０)、ｃ＝１６.２２(１０)Å、α＝β＝γ＝９０°を有する；および／または
(ｅ)  斜方晶系空間群Ｐ２１２１２１(＃１９)に属する結晶構造を有する；および／または
(ｆ)  １７.５０、１８.３０、１９.３０、１９.６０、および２１.８５度、およびより具体的にさらに１２.４０、１５.２０、１５.６０、１７.５０、１８.３０、１８.５０、１９.３０、１９.６０、２１.８５、および２７.３０度の回折角(２θ)および／または５.０６、４.８５、４.６０、４.５３、および４.０７、およびより具体的にさらに７.１３、５.８３、５.６８、５.０６、４.８５、４.７９、４.６０、４.５３、４.０７、および３.２６オングストロームの格子面間隔(ｄ)での主ピークの存在により特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する；および／または
(ｇ)  ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の図６または２０９〜２１１頁の実施例７２の表５に示すＸ線粉末回折パターンと同じ回折角にピークを示し、そして所望により、ここで、該ピークが同じ図６または表５におけるものと同じ相対的強度を示す；および／または
(ｈ)  実質的に図６に示すＸ線粉末回折パターンを有する；および／または
(ｉ)  無水であり、ＤＳＣに付したときに１９０℃開始および／または１９４−１９７℃で吸熱ピークを示す；および／または
(ｊ)  ＫＢｒディスク法を使用して分析したとき、３２２９、２９７２および１６６０cm−１に特徴的ピークを含む赤外スペクトルを示す
塩である、請求項６、８、９、１０、１１、１２、１３または１４のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項１６】
副化合物および
(Ｉ)  ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４(ＷＯ２００５／００２５５２)における式(Ｉ)、およびＷＯ２００５／００２５５２に定義の通りのそのサブグループ、態様および実施例に対応し；そしてここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＡおよびＸは、ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４(ＷＯ２００５／００２５５２)で定義の通りである式(Ｉ')：
【化１】
2009542608.tif 000192
の化合物；または
(II)  式(Ｉ'')
【化２】
2009542608.tif 000193
〔式中、Ｍは基Ｄ１および基Ｄ２：
【化３】
2009542608.tif 000194
から選択され、ここで、：
(Ａ)Ｍが基Ｄ１であるとき：
ＸはＯ、ＮＨおよびＮＣＨ３から選択され；
Ａは結合および基ＮＲ２から選択され、ここで、Ｒ２は水素またはメチルであり；
Ｅは結合、ＣＨ２、ＣＨ(ＣＮ)およびＣ(ＣＨ３)２から選択され；
Ｒ１は：
(ｉ)  所望によりヒドロキシ、フッ素、アミノ、メチルアミノ、メチルまたはエチルで置換されていてよい３〜５環員のシクロアルキル基；
(ii)  Ｏ、Ｎ、ＳおよびＳＯ２から選択される１個または２個のヘテロ原子環員を含む４〜６環員の飽和ヘテロ環式基であり、該ヘテロ環式基は所望によりＣ１−４アルキル、アミノまたはヒドロキシで置換されていてよい；但し非置換４−モルホリニル、非置換テトラヒドロピラン−４−イル、非置換２−ピロリジニル、および非置換および１−置換ピペリジン−４−イルを除く；
(iii)  式：
【化４】
2009542608.tif 000195
(式中、(ａ)ＸがＮＨまたはＮ−ＣＨ３であるとき、Ｒ３は塩素およびシアノから選択され；そして(ｂ)ＸがＯであるとき、Ｒ３はＣＮである)
の２,５−置換フェニル基；
(iv)  基ＣＲ６Ｒ７Ｒ８(式中、Ｒ６およびＲ７は、各々水素およびメチルから選択され、そしてＲ８は水素、メチル、Ｃ１−４アルキルスルホニルメチル、ヒドロキシメチルおよびシアノから選択される)；
(ｖ)  所望によりメチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいピリダジン−４−イル基；
(vi)  置換イミダゾチアゾール基(ここで、該置換基はメチル、エチル、アミノ、フッ素、塩素、アミノおよびメチルアミノから選択される)；および
(vii)  所望により置換されていてよい１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルまたは所望により置換されていてよい２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル基(ここで、所望による置換基は、各々の場合、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４モノ−およびジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキルＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、所望によりヒドロキシ、メトキシ、またはアミノで置換されていてよい)；
(viii)  所望によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４モノ−およびジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい３−ピリジル(ここで、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、所望によりヒドロキシ、メトキシ、またはアミノで置換されていてよい。但し化合物２−オキソ−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−アミドおよび２,６−ジメトキシ−Ｎ−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ニコチンアミドを除く)；
(ix)  所望によりハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４モノ−およびジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキルＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいチオモルホリンまたはそのＳ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオキシド(ここで、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、所望によりヒドロキシ、メトキシ、またはアミノで置換されていてよい)；および
Ｅ−ＡがＮＲ２であるとき、Ｒ１はさらに以下から選択される：
(ｘ)  ２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、２,５−ジフルオロフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、２,４,６−トリフルオロフェニル、２−メトキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、シクロヘキシル、非置換４−テトラヒドロピラニルおよびｔｅｒｔ−ブチル；
(xi)  基ＮＲ１０Ｒ１１(ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、各々Ｃ１−４アルキルであるかまたはＲ１０およびＲ１１は、ＮＲ１０Ｒ１１が所望によりＯ、Ｎ、ＳおよびＳＯ２から選択される第二のヘテロ原子環員を含んでよい４〜６環員の飽和ヘテロ環式基を形成するように連結しており、ここで、該ヘテロ環式基は所望によりＣ１−４アルキル、アミノまたはヒドロキシで置換されていてよい)；
(xii)  所望によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４モノ−およびジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいピリドン(ここで、該Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、所望によりヒドロキシ、メトキシ、またはアミノで置換されていてよい)；
Ｅ−ＡがＣ(ＣＨ３)２ＮＲ２またはＣＨ２−ＮＲ２であるとき、Ｒ１はさらに以下から選択される：
(xiii)  非置換２−フリルおよび２,６−ジフルオロフェニル；および
Ｅ−ＡがＣ(ＣＨ３)２ＮＲ２であるとき、Ｒ１はさらに以下から選択される：
(xiv)  非置換フェニル；および
ＥがＣＨ２であるとき、Ｒ１はさらに以下から選択される：
(xv)  非置換テトラヒドロピラン−４−イル；および
(Ｂ)Ｍが基Ｄ２であるとき：
Ａは結合および基ＮＲ２から選択され、ここで、Ｒ２は水素またはメチルであり；
Ｅは結合、ＣＨ２、ＣＨ(ＣＮ)およびＣ(ＣＨ３)２から選択され；
Ｒ１は以下から選択され：
(xvi)  式：
【化５】
2009542608.tif 000196
(式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なり、水素およびＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、ＮＲ４Ｒ５が所望によりＯ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＳまたはＳＯ２から選択される第二のヘテロ原子または基を含んでよい５または６員飽和ヘテロ環式基を形成するように連結し(該５または６員飽和環は、所望によりヒドロキシ、フッ素、アミノ、メチルアミノ、メチルまたはエチルで置換されていてよい)
の２−置換３−フリル基；
(xvii)  式：
【化６】
2009542608.tif 000197
(式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なり、水素およびＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、ＮＲ４Ｒ５が所望によりＯ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＳまたはＳＯ２から選択される第二のヘテロ原子または基を含んでよい５または６員飽和ヘテロ環式基を形成するように連結し(該５または６員飽和ヘテロ環式基は、所望によりヒドロキシ、フッ素、アミノ、メチルアミノ、メチルまたはエチルで置換されていてよい；但し本化合物は５−ピペリジン−１−イルメチル−フラン−２−カルボン酸[３−(５,６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−アミドではない)
の５−置換２−フリル基；
(xviii)  式：
【化７】
2009542608.tif 000198
(式中、Ｒ９は水素、メチル、エチルまたはイソプロピルであり；ＧはＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＨであり、本基は所望によりＣ１−４ヒドロカルビル、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、フッ素、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく、ここで、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４ヒドロカルビルオキシ基は、各々所望によりヒドロキシ、フッ素、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノで置換されていてよい)の基；および
(xix)  式：
【化８】
2009542608.tif 000199
(式中、ＸはＯ、ＮＨおよびＮＣＨ３から選択される)
の３,５−二置換フェニル基；および
(Ｃ)Ｍが基Ｄ１であり：
そしてＸはＯであり；Ａは基ＮＲ２であり、ここで、Ｒ２は水素であり；Ｅは結合であり；そしてＲ１は２,６−ジフルオロフェニルであるとき；式(Ｉ)の化合物は、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン(例えばＬ−アスコルビン)酸、アスパラギン(例えばＬ−アスパラギン)酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳(例えば(＋)樟脳)酸、カプリン酸、カプリル酸、炭酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン(例えばＤ−グルクロン)酸、グルタミン(例えばＬ−グルタミン)酸、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、塩酸、イセチオン酸、イソ酪酸、乳(例えば(＋)−Ｌ−乳および(±)−ＤＬ−乳)酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(−)−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン(例えばナフタレン−２−スルホン)酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石(例えば(＋)−Ｌ−酒石)酸、チオシアン酸、トルエンスルホン(例えばｐ−トルエンスルホン)酸、吉草酸およびキシナホ酸からなる群から選択される酸と形成される塩から選択される酸付加塩を形成する。〕
の化合物である化合物を含む(またはそれらから本質的になる)組合せ剤。
【請求項１７】
該化合物が式(Ｉ')の化合物である、請求項１６に記載の組合せ剤。
【請求項１８】
該化合物が１−(２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアまたはその塩である、請求項１７に記載の組合せ剤。
【請求項１９】
該化合物が請求項１６のセクション(Ａ)およびセクション(Ｂ)に定義の式(Ｉ'')の化合物である、請求項１６に記載の組合せ剤。
【請求項２０】
Ｍが基Ｄ１である、請求項１９に記載の組合せ剤。
【請求項２１】
ＸがＯ、ＮＨおよびＮＣＨ３から選択される、請求項１９または請求項２０に記載の組合せ剤。
【請求項２２】
ＸがＯである、請求項２１に記載の組合せ剤。
【請求項２３】
Ａが基ＮＲ２であり、ここで、Ｒ２が水素またはメチルである、請求項１９〜２２のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項２４】
Ａが結合である、請求項１９〜２２のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項２５】
Ｅが結合である、請求項１９〜２４のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項２６】
ＥがＣＨ２である、請求項１９〜２４のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項２７】
ＥがＣＨ(ＣＮ)である、請求項１９〜２４のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項２８】
ＥがＣ(ＣＨ３)２である、請求項１９〜２４のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項２９】
Ｒ１が所望によりヒドロキシ、フッ素、アミノ、メチルアミノ、メチルまたはエチルで置換されていてよい３〜５環員のシクロアルキル基である、請求項１９〜２８のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項３０】
シクロアルキル基が所望により置換されていてよいシクロプロピルおよびシクロブチル基、より典型的に所望により置換されていてよいシクロプロピル基から選択される、請求項２９に記載の組合せ剤。
【請求項３１】
Ｒ１が非置換シクロプロピル基である、請求項３０に記載の組合せ剤。
【請求項３２】
Ｒ１がＯ、Ｎ、ＳおよびＳＯ２から選択される１個または２個のヘテロ原子環員を含む４〜６環員の飽和ヘテロ環式基、該ヘテロ環式基は所望によりＣ１−４アルキル、アミノまたはヒドロキシで置換されていてよい；但し非置換４−モルホリニル、非置換テトラヒドロピラン−４−イル、非置換２−ピロリジニル、および非置換および１−置換ピペリジン−４−イルを除く、請求項１９〜２８のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項３３】
Ｒ１が式：
【化９】
2009542608.tif 000200
〔式中、(ａ)ＸがＮＨまたはＮ−ＣＨ３であるとき、Ｒ３は塩素およびシアノから選択され；そして(ｂ)ＸがＯであるとき、Ｒ３はＣＮである。〕
の２,５−置換フェニル基である、請求項１９〜２８のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項３４】
Ｒ１が基ＣＲ６Ｒ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ６およびＲ７が、各々水素およびメチルから選択され、そしてＲ８が水素、メチル、Ｃ１−４アルキルスルホニルメチル、ヒドロキシメチルおよびシアノから選択される、請求項１９〜２８のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項３５】
Ｒ１が所望によりメチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいピリダジン−４−イル基である、請求項１９〜２８のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項３６】
Ｒ１が置換イミダゾチアゾール基であり、該置換基がメチル、エチル、アミノ、フッ素、塩素、アミノおよびメチルアミノから選択される、請求項１９〜２８のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項３７】
Ｒ１が所望により置換されていてよい１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルまたは所望により置換されていてよい２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル基であり、該所望による置換基が、何れの場合もハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４モノ−およびジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキルＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択され、該Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基が、所望によりヒドロキシ、メトキシ、またはアミノで置換されていてよい請求項１９〜２８のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項３８】
Ｒ１が所望によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４モノ−およびジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい３−ピリジルであり、該Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基が、所望によりヒドロキシ、メトキシ、またはアミノで置換されていてよい、請求項１９〜２８のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項３９】
Ｒ１が、所望によりハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４モノ−およびジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキルＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいチオモルホリンまたはそのＳ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオキシドであり、該Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基が所望によりヒドロキシ、メトキシ、またはアミノで置換されていてよい、請求項１９〜２８のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項４０】
Ｅ−ＡがＮＲ２であり、そしてＲ１が：２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、２,５−ジフルオロフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、２,４,６−トリフルオロフェニル、２−メトキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、シクロヘキシル、非置換４−テトラヒドロピラニルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項１９〜２８のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項４１】
Ｅ−ＡがＮＲ２であり、そしてＲ１が基ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１が、各々Ｃ１−４アルキルまたはＲ１０およびＲ１１が、ＮＲ１０Ｒ１１が所望によりＯ、Ｎ、ＳおよびＳＯ２から選択される第二のヘテロ原子環員を含んでよい４〜６環員の飽和ヘテロ環式基を形成するように連結しており、該ヘテロ環式基は所望によりＣ１−４アルキル、アミノまたはヒドロキシで置換されていてよい、請求項１９〜２８のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項４２】
Ｅ−ＡがＮＲ２であり、そしてＲ１が、所望によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４モノ−およびジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいピリドン基であり、該Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基が、所望によりヒドロキシ、メトキシ、またはアミノで置換されていてよい、請求項１９〜２８のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項４３】
Ｅ−ＡがＣ(ＣＨ３)２ＮＲ２またはＣＨ２−ＮＲ２であり、そしてＲ１が非置換２−フリルおよび２,６−ジフルオロフェニルから選択される、請求項１９〜２８のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項４４】
Ｅ−ＡがＣ(ＣＨ３)２ＮＲ２であり、そしてＲ１が非置換フェニルである、請求項１９〜２８のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項４５】
ＥがＣＨ２であり、そしてＲ１が非置換テトラヒドロピラン−４−イルである、請求項１９〜２８のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項４６】
Ｍが基Ｄ２である、請求項１９および２１〜２８のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項４７】
Ｒ１が式：
【化１０】
2009542608.tif 000201
〔式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なり、水素およびＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、ＮＲ４Ｒ５が所望によりＯ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＳまたはＳＯ２から選択される第二のヘテロ原子または基を含んでよい５または６員飽和ヘテロ環式基を形成するように連結し、本５または６員飽和環は、所望によりヒドロキシ、フッ素、アミノ、メチルアミノ、メチルまたはエチルで置換されていてよい。〕
の２−置換３−フリル基である、請求項４６に記載の組合せ剤。
【請求項４８】
Ｒ１が式：
【化１１】
2009542608.tif 000202
〔式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なり、水素およびＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、ＮＲ４Ｒ５が所望によりＯ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＳまたはＳＯ２から選択される第二のヘテロ原子または基を含んでよい５または６員飽和ヘテロ環式基を形成するように連結し、本５または６員飽和ヘテロ環式基は、所望によりヒドロキシ、フッ素、アミノ、メチルアミノ、メチルまたはエチルで置換されていてよい、請求項４６に記載の組合せ剤。
【請求項４９】
Ｒ１が式：
【化１２】
2009542608.tif 000203
〔式中、Ｒ９は水素、メチル、エチルまたはイソプロピルであり；ＧはＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＨである。〕
の基であり、本基は所望によりＣ１−４ヒドロカルビル、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、フッ素、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく、ここで、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４ヒドロカルビルオキシ基は、各々所望によりヒドロキシ、フッ素、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノで置換されていてよい、請求項４６に記載の組合せ剤。
【請求項５０】
Ｒ１が式：
【化１３】
2009542608.tif 000204
〔式中、ＸａはＸと同等であり、Ｏ、ＮＨおよびＮＣＨ３から選択される。〕
の３,５−二置換フェニル基である、請求項４６に記載の組合せ剤。
【請求項５１】
該部分Ｒ１−Ｅ−Ａ−がここの表１に示す基から選択される、請求項１９に記載の組合せ剤。
【請求項５２】
該基Ｒ１−Ｅ−Ａ−がＡ１、Ａ４、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１３、Ａ２０、Ａ２２、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２９、Ａ３０、Ａ３１、Ａ３２、Ａ３８、Ａ４２、Ａ４３、Ａ４４、Ａ４６、Ａ４７、Ａ４９、Ａ５４およびＡ５６から選択される、請求項５１に記載の組合せ剤。
【請求項５３】
該基Ｒ１−Ｅ−Ａ−がＡ１、Ａ４、Ａ２０、Ａ２４、Ａ３０、Ａ４４、Ａ４６およびＡ５４から選択され、好ましくは基Ａ２４である、請求項５２に記載の組合せ剤。
【請求項５４】
該式(Ｉ'')の化合物が式(II)：
【化１４】
2009542608.tif 000205
〔式中、Ｒ１、Ｅ、ＡおよびＸは、上記の請求項のいずれかに定義の通りである。〕
を有する、請求項１９に記載の組合せ剤。
【請求項５５】
ＸがＯである、請求項５４に記載の組合せ剤。
【請求項５６】
該式(Ｉ'')の化合物が式(III)：
【化１５】
2009542608.tif 000206
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＥは、上記の請求項のいずれかに定義の通りである。〕
を有する、請求項１９に記載の組合せ剤。
【請求項５７】
Ｅが結合である、請求項５６に記載の組合せ剤。
【請求項５８】
ＥがＣＨ２またはＣ(ＣＨ３)２である、請求項５６に記載の組合せ剤。
【請求項５９】
Ｅが結合であり、Ｒ２がＨであり、そしてＲ１がシクロアルキル基である、請求項５７に記載の組合せ剤。
【請求項６０】
Ｒ１がシクロプロピル基であり、該化合物が化合物１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアまたはその塩である、請求項５９に記載の組合せ剤。
【請求項６１】
該式(Ｉ'')の化合物が塩、溶媒和物またはＮ−オキシドの形である、請求項１９〜６０のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項６２】
該化合物が請求項１６のセクション(Ｃ)に定義した式(Ｉ'')の化合物であり、ここでＭが基Ｄ１であり；ＸがＯであり；Ａが基ＮＲ２であり、ここで、Ｒ２が水素であり；Ｅが結合であり；そしてＲ１が２,６−ジフルオロフェニルであり；該化合物は、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン(例えばＬ−アスコルビン)酸、アスパラギン(例えばＬ−アスパラギン)酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳(例えば(＋)樟脳)酸、カプリン酸、カプリル、炭酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン(例えばＤ−グルクロン)、グルタミン(例えばＬ−グルタミン)酸、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、塩酸、イセチオン酸、イソ酪酸、乳(例えば(＋)−Ｌ−乳および(±)−ＤＬ−乳)酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(−)−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン(例えばナフタレン−２−スルホン)酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石(例えば(＋)−Ｌ−酒石)酸、チオシアン酸、トルエンスルホン(例えばｐ−トルエンスルホン)酸、吉草酸およびキシナホ酸からなる群から選択される酸と形成された塩から選択される酸付加塩の形である、請求項１６に記載の組合せ剤。
【請求項６３】
該酸付加塩がアジピン酸、アルギン酸、アスコルビン(例えばＬ−アスコルビン)酸、アスパラギン(例えばＬ−アスパラギン)酸、安息香酸、樟脳(例えば(＋)樟脳)酸、カプリン酸、カプリル、炭酸、シクラミン酸、ドデカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルタミン(例えばＬ−グルタミン)酸、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、ラウリルスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、セバシン酸、ステアリン酸、酒石(例えば(＋)−Ｌ−酒石)酸、チオシアン酸およびキシナホ酸からなる群から選択される酸と形成されている、請求項６２に記載の組合せ剤。
【請求項６４】
該酸付加塩が酢酸、アジピン酸、アスコルビン、アスパラギン、クエン酸、ＤＬ−乳、ギ酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、塩酸、グルタミン、ＤＬ−リンゴ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン(メシル)酸、エタンスルホン(エシル)酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハクおよび酒石酸からなる群から選択される酸と形成されている、請求項６２に記載の組合せ剤。
【請求項６５】
該酸付加塩が酢酸、アジピン酸、アスコルビン、アスパラギン、グルコン酸、馬尿酸、グルタミン、セバシン酸、ステアリンおよび酒石酸からなる群から選択される酸と形成されている、請求項６２に記載の組合せ剤。
【請求項６６】
該酸付加塩が塩酸と形成されている、請求項６２に記載の組合せ剤。
【請求項６７】
該酸付加塩が２５mg／mlより大きい、より典型的に５０mg／mlより大きい、好ましくは１００mg／mlより大きい溶解性を有する、請求項６２に記載の組合せ剤。
【請求項６８】
該塩がＤ−グルクロン酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩およびＤＬ−乳酸塩から選択される、請求項６７に記載の組合せ剤。
【請求項６９】
該塩が１−(２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアのメシル酸塩である、請求項６８に記載の組合せ剤。
【請求項７０】
該塩が１−(２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアのエシル酸(エタンスルホン酸)塩である、請求項６８に記載の組合せ剤。
【請求項７１】
該塩が１−(２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアのＤＬ−乳酸塩である、請求項６８に記載の組合せ剤。
【請求項７２】
副化合物および１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアのＬ−乳酸塩またはクエン酸塩またはそれらの混合物を１mg／液体担体(例えば水または緩衝系)mlを超える、典型的に５mg／mlを超える、より典型的に１５mg／mlを超える、より典型的に２０mg／mlを超えるおよび好ましくは２５mg／mlを超える濃度で含む水溶液(例えば医薬組成物の形)を含む(またはそれらから本質的になる)組合せ剤。
【請求項７３】
(ｉ)Ｌ−乳酸塩または(ii)Ｌ−乳酸塩およびクエン酸塩の混合物を含む、請求項７２に記載の組合せ剤。
【請求項７４】
２〜６、例えば２〜５、およびより具体的に４〜６、例えば４〜５の範囲のｐＨを有する、請求項７２または請求項７３に記載の組合せ剤。
【請求項７５】
緩衝化されている、請求項７４に記載の組合せ剤。
【請求項７６】
１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの乳酸塩およびクエン酸緩衝液、例えば約４.５の溶液ｐＨを有する溶液を含む、請求項７５に記載の組合せ剤。
【請求項７７】
副化合物およびプロトン化形態の１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアを、Ｌ−ラクテートおよびシトレートから選択される１個以上のカウンターイオンおよびそれらの混合物；および所望により(ｉ)１個以上のクロライドイオンのようなさらなるカウンターイオンおよび／または(ii)張性調節剤のような１種以上の静脈内投与賦形剤(例えばグルコース、好ましくはＤ−グルコースのようなヘキソース糖)と共に含む(またはそれらから本質的になる)組合せ剤。
【請求項７８】
ラクテートおよびシトレートイオンが、溶液中、１０：１未満、例えば１０：１から１：１０、より好ましくは８：１未満、または７：１未満、または６：１未満、または５：１未満または４：１未満または３：１未満または２：１未満または１：１未満、より具体的に１：１〜１：１０のラクテート：シトレート比で存在する、請求項７７に記載の組合せ剤。
【請求項７９】
ラクテートおよびシトレートイオンが、溶液中、１：１〜１：１０、例えば１：１〜１：８、または１：１〜１：７または１：１〜１：６または１：１〜１：５、例えば約１：４.４のラクテート：シトレート比で存在する、請求項７８に記載の組合せ剤。
【請求項８０】
請求項７２〜７９のいずれかに記載の組合せ剤の凍結乾燥により形成した凍結乾燥製剤である、組合せ剤。
【請求項８１】
副化合物および凍結乾燥製剤(例えば医薬組成物の形)プロトン化形態の１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアを、Ｌ−ラクテートおよびシトレートおよびそれらの混合物から選択される１個以上のカウンターイオンと共に含む；および所望により(ｉ)１個以上のクロライドイオンのようなさらなるカウンターイオンおよび／または(ii)張性調節剤のような１種以上の静脈内投与賦形剤(例えばグルコース、好ましくはＤ−グルコースのようなヘキソース糖)を含む(またはそれらから本質的になる)組合せ剤。
【請求項８２】
該副化合物および式(Ｉ')の化合物が物理的に結合している、請求項１〜８１のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項８３】
該副化合物および式(Ｉ')の化合物が：(ａ)混合されている(例えば同じ単位用量中に)；(ｂ)化学的／物理化学的に結合している(例えば架橋、分子凝集または共通媒体部分への結合により化学的／物理化学的に結合している)；(ｃ)化学的／物理化学的に共封入されている(例えば、脂質小胞、粒子(例えばマイクロまたはナノ粒子)またはエマルジョン液滴上または内に配置されている)；または(ｄ)混合していないが、共包装されているかまたは共存する(例えば多数の単位用量の一部として)、請求項８２に記載の組合せ剤。
【請求項８４】
該副化合物および式(Ｉ')の化合物が非物理的に結合している、請求項１〜８１のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項８５】
該組合せ剤が(ａ)２種以上の化合物の少なくとも１種を、２種以上の化合物の物理的結合を形成するために少なくとも１種の化合物との即席の結合のための指示書と共に含む；または(ｂ)２種以上の化合物の少なくとも１種を、２種以上の化合物／医薬での組合せ治療のための指示書と共に含む物質；または(ｃ)２種以上の化合物の少なくとも１種を、２種以上の化合物(複数もある)が投与されている(または投与する)患者集団への投与のための指示書と共に含む；または(ｄ)２種以上の化合物の少なくとも１種を、２種以上の化合物(複数もある)との組合せ剤で使用するのに特に適した量または形態で含む、請求項８４に記載の組合せ剤。
【請求項８６】
医薬パック、キットまたは患者パックの形である、請求項１〜８５のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項８７】
サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が仲介する疾患状態または状態の予防または処置用医薬の製造のための、請求項１〜８６のいずれかに記載の組合せ剤の使用。
【請求項８８】
請求項１〜８６のいずれかに記載の組合せ剤を必要とする太守に投与することを含む、サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が仲介する疾患状態または状態の予防または処置豊富尾。
【請求項８９】
請求項１〜８６のいずれかに記載の組合せ剤を必要とする太守に投与することを含む、サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が仲介する疾患状態または状態を軽減するかその発生率を低下させる方法。
【請求項９０】
哺乳動物に請求項１〜８６のいずれかに記載の組合せ剤を異常細胞増殖阻害に有効な量で投与することを含む、哺乳動物における異常細胞増殖を含むまたはそれに起因する疾患または状態の処置方法。
【請求項９１】
哺乳動物に請求項１〜８６のいずれかに記載の組合せ剤を異常細胞増殖阻害に有効な量で投与することを含む、哺乳動物における異常細胞増殖を含むまたはそれに起因する疾患または状態を軽減するかその発生率を低下させる方法。
【請求項９２】
哺乳動物に請求項１〜８６のいずれかに記載の組合せ剤をｃｄｋキナーゼ(例えばｃｄｋ１またはｃｄｋ２)またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性阻害に有効な量で投与することを含む、哺乳動物における異常細胞増殖を含むまたはそれに起因する疾患または状態を処置する方法。
【請求項９３】
哺乳動物に請求項１〜８６のいずれかに記載の組合せ剤をｃｄｋキナーゼ(例えばｃｄｋ１またはｃｄｋ２)またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性阻害に有効な量で投与することを含む、哺乳動物における異常細胞増殖を含むまたはそれに起因する疾患または状態を軽減するかその発生率を低下させる方法。
【請求項９４】
キナーゼとキナーゼを阻害する請求項１〜８６のいずれかに記載の組合せ剤を接触させることを含む、サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３の阻害方法。
【請求項９５】
請求項１〜８６のいずれかに記載の組合せ剤を使用してサイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３の活性を阻害することにより細胞過程(例えば細胞分裂)を調節する方法。
【請求項９６】
オーロラキナーゼ(例えばオーロラＡキナーゼおよび／またはオーロラＢキナーゼ)の上方制御により特徴付けられる疾患または状態の予防または処置用医薬の製造のための、請求項１〜８６のいずれかに記載の組合せ剤の使用。
【請求項９７】
オーロラキナーゼ(例えばオーロラＡキナーゼおよび／またはオーロラＢキナーゼ)の上方制御により特徴付けられる癌の予防または処置用医薬の製造における、請求項１〜８６のいずれかに記載の組合せ剤の使用。
【請求項９８】
オーロラＡ遺伝子のＩｌｅ３１変異体を有する亜集団から選択された患者の癌の予防または処置用医薬の製造における、請求項１〜８６のいずれかに記載の組合せ剤の使用。
【請求項９９】
オーロラＡ遺伝子のＩｌｅ３１変異体を有する亜集団を形成すると診断されている患者の癌の予防または処置用医薬の製造における、請求項１〜８６のいずれかに記載の組合せ剤の使用。
【請求項１００】
請求項１〜８６のいずれかに記載の組合せ剤を投与することを含む、オーロラキナーゼ(例えばオーロラＡキナーゼおよび／またはオーロラＢキナーゼ)の上方制御により特徴付けられる疾患または状態の予防または処置方法。
【請求項１０１】
請求項１〜８６のいずれかに記載の組合せ剤を投与することを含む、オーロラキナーゼ(例えばオーロラＡキナーゼおよび／またはオーロラＢキナーゼ)の上方制御により特徴付けられる疾患または状態を軽減するかその発生率を低下させる方法。
【請求項１０２】
癌を有するかまたは有する疑いのある患者における癌の予防または処置(または軽減するかその発生率を低下させる)方法であって；(ｉ)患者がオーロラＡ遺伝子のＩｌｅ３１変異を有するか否かを決定するための診断試験に患者を付し；および(ii)ここで、該患者が該変異体を含むならば、その後に該患者にオーロラキナーゼ阻害活性を有する請求項１〜８６のいずれかに記載の組合せ剤を投与することを含む、方法。
【請求項１０３】
オーロラキナーゼ(例えばオーロラＡキナーゼおよび／またはオーロラＢキナーゼ)の上方制御により特徴付けられる疾患状態または状態の予防または処置(または軽減するかその発生率を低下させる)の方法であって；(ｉ)オーロラキナーゼの上方制御に特徴的なマーカーを検出するための診断試験に患者を付しおよび(ii)ここで、診断試験がオーロラキナーゼの上方制御を示すならば、その後に、該患者にオーロラキナーゼ阻害活性を有する請求項１〜８６のいずれかに記載の組合せ剤を投与することを含む、方法。
【請求項１０４】
(ａ)ＣＤＫキナーゼの過活性化；および／または(ｂ)正常ＣＤＫ活性に対する経路の感作；および／または(ｃ)サイクリンＥの上方制御により特徴付けられる疾患状態または状態の予防または処置(または軽減するかその発生率を低下させる)の方法であって；(ｉ)(ａ)および／または(ｂ)および／または(ｃ)に特徴的なマーカーを検出するための診断試験に患者を付し；および(ii)ここで、該診断試験が(ａ)および／または(ｂ)および／または(ｃ)を示すならば、その後に該患者にＣＤＫキナーゼ阻害活性を有する請求項１〜８６のいずれかに記載の組合せ剤を投与することを含む、方法。
【請求項１０５】
請求項１〜８６のいずれかに記載の組合せ剤を、(例えば治療的有効量で)該化合物での処置に感受性であるはずである疾患または状態を有するとしてここに記載の１種以上の診断試験により同定された患者の亜集団に投与する、処置方法、医学的使用またはその使用のための化合物。
【請求項１０６】
ここに記載の疾患状態の予防または処置用医薬の製造のための、請求項１〜８６のいずれかに記載の組合せ剤の使用。
【請求項１０７】
ここに記載の疾患状態の、例えば予防または処置のための医薬に使用するための、請求項１〜８６のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項１０８】
哺乳動物に治療的有効量の請求項１〜８６のいずれかに記載の組合せ剤を投与することを含む、ここに記載の疾患状態または状態の予防または処置(または軽減するかその発生率を低下させる)の方法。
【請求項１０９】
請求項１〜８６のいずれかに記載の組合せ剤および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１０】
請求項１〜８６のいずれかに記載の組合せ剤を含み、ここで、該式(Ｉ')の化合物が１mg／lを超える、典型的に５mg／mlを超える、より典型的に１５mg／mlを超える、より典型的に２０mg／mlを超えるおよび好ましくは２５mg／mlを超える水への溶解性を有する塩の形である、水溶液形態で投与するための医薬組成物。
【請求項１１１】
請求項１〜８６のいずれかに記載の組合せ剤を含み、ここで、該式(Ｉ')の化合物が２５mg／mlを超える、典型的に５０mg／mlを超えるおよび好ましくは１００mg／mlを超える水への溶解性を有する塩の形である、水溶液形態で投与するための医薬組成物。
【請求項１１２】
請求項１〜８６のいずれかに記載の組合せ剤を含み、ここで、該式(Ｉ')の化合物が２５mg／mlを超える、典型的に５０mg／mlを超えるおよび好ましくは１００mg／mlを超える水への溶解性を有する塩の形である水溶液を含む、医薬組成物。
【請求項１１３】
請求項１〜８６のいずれかに記載の組合せ剤を含み、ここで、該式(Ｉ')の化合物が塩の形で１mg／液体担体(例えば水)mlを超える、典型的に５mg／mlを超える、より典型的に１５mg／mlを超える、より典型的に２０mg／mlを超えるおよび好ましくは２５mg／mlを超える濃度で存在する水溶液を含む、医薬組成物。
【請求項１１４】
該塩が酢酸塩、メシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ＤＬ−乳酸塩、アジピン酸塩、Ｄ−グルクロン酸塩、Ｄ−グルコン酸塩および塩酸塩からなる群から選択される、請求項１０９〜１１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１５】
該塩がＬ−乳酸塩である、請求項１０９〜１１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１６】
液体組成物である、請求項１０９〜１１５およびそれに従属する請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１７】
水に溶解するための乾燥した(例えば凍結乾燥した)形態である、求項１０９〜１１５およびそれに従属する請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１８】
例えば注射(例えば静脈内または皮下)注射または輸液による非経腸投与に適した、請求項１０９〜１１７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１９】
副化合物での処置を受けている対象におけるサイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が仲介する疾患状態または状態の予防または処置用医薬の製造のための、請求項１〜８６のいずれかに記載の式(Ｉ')の化合物の使用。
【請求項１２０】
処置を必要とする対象に請求項１〜８６のいずれかに記載の式(Ｉ')の化合物を投与することを含み、ここで、該対象が副化合物を受けている、サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が仲介する疾患状態または状態の予防または処置方法。
【請求項１２１】
処置を必要とする対象に請求項１〜８６のいずれかに記載の式(Ｉ')の化合物を投与することを含み、ここで、該対象が副化合物を受けている、サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が仲介する疾患状態または状態を軽減するかその発生率を低下させる方法。
【請求項１２２】
哺乳動物に請求項１〜８６のいずれかに記載の式(Ｉ')の化合物を異常細胞増殖の阻害に有効な量で投与することを含み、ここで、該哺乳動物が副化合物を受けている、哺乳動物における異常細胞増殖を含むまたはそれに起因する疾患または状態の処置方法。
【請求項１２３】
哺乳動物に請求項１〜８６のいずれかに記載の式(Ｉ')の化合物を異常細胞増殖の阻害に有効な量で投与することを含み、ここで、該哺乳動物が副化合物を受けている、哺乳動物における異常細胞増殖を含むまたはそれに起因する疾患または状態を軽減するかその発生率を低下させる方法。
【請求項１２４】
哺乳動物に請求項１〜８６のいずれかに記載の式(Ｉ')の化合物をｃｄｋキナーゼ(例えばｃｄｋ１またはｃｄｋ２)またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性の阻害に有効な量で投与することを含み、ここで、該哺乳動物が副化合物を受けている、哺乳動物における異常細胞増殖を含むまたはそれに起因する疾患または状態の処置方法。
【請求項１２５】
哺乳動物に請求項１〜８６のいずれかに記載の式(Ｉ')の化合物をｃｄｋキナーゼ(例えばｃｄｋ１またはｃｄｋ２)またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性の阻害に有効な量で投与することを含み、ここで、該哺乳動物が副化合物を受けている、哺乳動物における異常細胞増殖を含むまたはそれに起因する疾患または状態を軽減するかその発生率を低下させる方法。
【請求項１２６】
キナーゼとキナーゼを阻害する請求項１〜８６のいずれかに記載の式(Ｉ')の化合物を接触させることを含む、副化合物での処置を受けている対象におけるサイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３を阻害する方法。
【請求項１２７】
請求項１〜８６のいずれかに記載の式(Ｉ')の化合物を使用して、サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３の活性を阻害することを含む、副化合物での処置を受けている対象における細胞過程(例えば細胞分裂)を調節する方法。
【請求項１２８】
副化合物での処置を受けている対象におけるオーロラキナーゼ(例えばオーロラＡキナーゼおよび／またはオーロラＢキナーゼ)の上方制御により特徴付けられる疾患または状態の予防または処置用医薬の製造における、請求項１〜８６のいずれかに記載の式(Ｉ')の化合物の使用。
【請求項１２９】
副化合物での処置を受けている対象における、オーロラキナーゼ(例えばオーロラＡキナーゼおよび／またはオーロラＢキナーゼ)の上方制御により特徴付けられる癌の予防または処置用医薬の製造における、請求項１〜８６のいずれかに記載の式(Ｉ')の化合物の使用。
【請求項１３０】
オーロラＡ遺伝子のＩｌｅ３１変異体を有する亜集団を形成し、副化合物の処置を受けている患者から選択された患者の癌の予防または処置用医薬の製造における、請求項１〜８６のいずれかに記載の式(Ｉ')の化合物の使用。
【請求項１３１】
オーロラＡ遺伝子のＩｌｅ３１変異体を有する亜集団の一部を形成し、副化合物での処理を受けている患者の予防または処置用医薬の製造における、請求項１〜８６のいずれかに記載の式(Ｉ')の化合物の使用。
【請求項１３２】
副化合物での処置を受けている対象に請求項１〜８６のいずれかに記載の式(Ｉ')の化合物を投与することを含む、オーロラキナーゼ(例えばオーロラＡキナーゼおよび／またはオーロラＢキナーゼ)の上方制御により特徴付けられる疾患または状態の予防または処置方法。
【請求項１３３】
副化合物での処置を受けている対象に請求項１〜８６のいずれかに記載の式(Ｉ')の化合物を投与することを含む、オーロラキナーゼ(例えばオーロラＡキナーゼおよび／またはオーロラＢキナーゼ)の上方制御により特徴付けられる疾患または状態を軽減するかその発生率を低下させる方法。
【請求項１３４】
癌を有するかまたは有する疑いのある患者における癌の予防または処置(または軽減するかその発生率を低下させる)方法であって：(ｉ)患者がオーロラＡ遺伝子のＩｌｅ３１変異を有するか否かを決定するための診断試験に患者を付し；および(ii)ここで、該患者が該変異体を有するならば、その後にオーロラキナーゼ阻害活性を有する請求項１〜８６のいずれかに記載の式(Ｉ')の化合物を該患者に投与することを含み、ここで、該患者が副化合物での処置を受けている方法。
【請求項１３５】
オーロラキナーゼ(例えばオーロラＡキナーゼおよび／またはオーロラＢキナーゼ)の上方制御により特徴付けられる疾患状態または状態の予防または処置(または軽減するかその発生率を低下させる)方法であって；(ｉ)オーロラキナーゼの上方制御に特徴的なマーカーを検出するための診断試験に患者を付しおよび(ii)ここで、診断試験がオーロラキナーゼの上方制御を示すならば、その後にオーロラキナーゼ阻害活性を有する請求項１〜８６のいずれかに記載の式(Ｉ')の化合物を該患者に投与することを含み、ここで、該患者が副化合物での処置を受けている、方法。
【請求項１３６】
(ａ)ＣＤＫキナーゼの過活性化；および／または(ｂ)正常ＣＤＫ活性に対する経路の感作；および／または(ｃ)サイクリンＥの上方制御により特徴付けられる疾患状態または状態の予防または処置(または軽減するかその発生率を低下させる)方法であって；(ｉ)(ａ)および／または(ｂ)および／または(ｃ)に特徴的なマーカーを検出するための診断試験に患者を付し；および(ii)ここで、該診断試験が(ａ)および／または(ｂ)および／または(ｃ)を示すならば、その後にＣＤＫキナーゼ阻害活性を有する請求項１〜８６のいずれかに記載の式(Ｉ')の化合物を該患者に投与することを含み、ここで、該患者が副化合物での処置を受けている、方法。
【請求項１３７】
該化合物での処置に感受性であるはずである疾患または状態を有するとしてここに記載の１種以上の診断試験により同定され、そして副化合物での処置を受けている患者の亜集団に請求項１〜８６のいずれかに記載の式(Ｉ')の化合物を(例えば治療的有効量で)投与する、処置方法、医学的使用またはそれに使用するための化合物。
【請求項１３８】
副化合物での処置を受けている対象における、ここに記載の疾患状態の予防または処置用医薬の製造のための、請求項１〜８６のいずれかに記載の式(Ｉ')の化合物の使用。
【請求項１３９】
副化合物での処置を受けている対象における、例えばここに記載の疾患状態の予防または処置用医薬に使用するための、請求項１〜８６のいずれかに記載の式(Ｉ')の化合物。
【請求項１４０】
哺乳動物に治療的有効量の請求項１〜８６のいずれかに記載の式(Ｉ')の化合物を投与することを含み、ここで該哺乳動物が副化合物を受けている、ここに記載の疾患状態または状態の防または処置の(または軽減するかその発生率を低下させる)方法。
【請求項１４１】
請求項１〜８６のいずれかに記載の式(Ｉ')の化合物との組合せ治療に使用するための副化合物(例えばここに開示の任意の副化合物から選択される副化合物)。
【請求項１４２】
副化合物(例えばここに開示の任意の副化合物から選択される副化合物)との組合せ治療に使用するための請求項１〜８６のいずれかに記載の式(Ｉ')の化合物。
【請求項１４３】
該組合せ治療が請求項１〜１４２のいずれかに記載の予防、処置または方法を含む、請求項１４１または請求項１４２の化合物。
【請求項１４４】
請求項１〜８６のいずれかに記載の式(Ｉ')の化合での処置を受けている患者における処置または予防用医薬の製造のための、副化合物(例えばここに開示の任意の副化合物から選択される副化合物)の使用。
【請求項１４５】
副化合物(例えばここに開示の任意の副化合物から選択される副化合物)での処置を受けている患者における処置または予防用医薬の製造のための、請求項１〜８６のいずれかに記載の式(Ｉ')の化合物の使用。
【請求項１４６】
ヒトのような温血動物における癌の処置方法であって、該動物に有効量の副化合物(例えばここに開示の任意の副化合物から選択される副化合物)と、連続的に、例えばその前に、後にまたは同時に有効量の請求項１〜８６のいずれかに記載の式(Ｉ')の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１４７】
治療的有効量の副化合物(例えばここに開示の任意の副化合物から選択される副化合物)および治療的有効量の請求項１〜８６のいずれかに記載の式(Ｉ')の化合物の投与を含む、哺乳動物における組合せ癌治療の方法。
【請求項１４８】
哺乳動物における異常細胞増殖を含むまたはそれに起因する疾患または状態を軽減または発生率を低下させるための、副化合物(例えばここに開示の任意の副化合物から選択される副化合物)との組合せ治療において使用するための請求項１〜８６のいずれかに記載の式(Ｉ')の化合物。
【請求項１４９】
哺乳動物における腫瘍増殖阻害のための、副化合物(例えばここに開示の任意の副化合物から選択される副化合物)との組合せ治療において使用するための、請求項１〜８６のいずれかに記載の式(Ｉ')の化合物。
【請求項１５０】
処置を必要とする患者における癌を予防、処置または管理するための副化合物(例えばここに開示の任意の副化合物から選択される副化合物)との組合せ治療において使用するための、請求項１〜８６のいずれかに記載の式(Ｉ')の化合物。
【請求項１５１】
副化合物(例えばここに開示の任意の副化合物から選択される副化合物)で処置されている癌を有する患者における応答率を増加または促進するための、請求項１〜８６のいずれかに記載の式(Ｉ')の化合物。
【請求項１５２】
副化合物(例えばここに開示の任意の副化合物から選択される副化合物)で処置されている患者における応答率を増加または促進するための方法であって、該患者に、副化合物を、請求項１〜８６のいずれかに記載の式(Ｉ')の化合物と組み合わせて投与することを含む、方法。
【請求項１５３】
該組合せ剤が２種以上の副化合物を含む、請求項１〜１５２のいずれかに記載の発明。
【請求項１５４】
２種以上の副化合物の各々がここに記載の任意の副化合物から選択される、請求項１５３に記載の発明。
【請求項１５５】
式(Ｉ')の化合物と副化合物を組み合わせることを含む、請求項１〜８６のいずれかに記載の組合せ剤の製造方法。
【請求項１５６】
請求項１〜８６のいずれかに記載の組合せ剤であって、式(XXVII)または(XXVIII)：
【化１６】
2009542608.tif 000207
の化合物、またはその塩を含む組合せ剤の製造方法であって、式(XXIX)：
【化１７】
2009542608.tif 000208
〔式中、ＰＧはアミン−保護基である。〕
の化合物と、式(XXXI)：
【化１８】
2009542608.tif 000209
の化合物を、有機溶媒中、ＥＤＣおよびＨＯＢｔのようなカップリング剤の存在下で反応させることを含む、方法。
【請求項１５７】
該式(XXIX)の化合物が、以下の式(XXXII)：
【化１９】
2009542608.tif 000210
の化合物である、請求項１５６に記載の方法。
【請求項１５８】
請求項１〜８６のいずれかに記載の組合せ剤であって、３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンまたはその塩を含む組合せ剤の製造方法であって：
(ｉ)式(XXVIIａ)または(XXVIIIａ)：
【化２０】
2009542608.tif 000211
の化合物を、溶媒中、所望により加熱しながら酸で処理し；そして
(ii)反応物を中和する
ことを含む、方法。
【請求項１５９】
請求項１〜８６のいずれかに記載の組合せ剤であって、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアまたはその塩を含むくみわ組合せ剤の製造方法であって：
(ｉ)請求項１５８に記載の式(XXVIIａ)を、溶媒中、所望により加熱しながら酸で処理し；
(ii)反応物を中和し用；
(iii)工程(ii)の生成物とカルボニル化剤を反応させ；そして
(iv)工程(iii)の生成物とシクロプロピルアミンを反応させる
ことを含む、方法。
【請求項１６０】
該カルボニル化剤が１,１'−カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)またはトリホスゲンまたはホスゲンのようなホスゲン均等物、および好ましくは１,１'−カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)である、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１６１】
請求項１〜８６のいずれかに記載の組合せ剤であって、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアを含む組合せ剤の製造方法であって；式(XXXIII)または(XXXIIIａ)：
【化２１】
2009542608.tif 000212
の化合物とシクロプロピルアミンを反応させ、その後所望により酸付加塩を形成させる、方法。
【請求項１６２】
請求項１〜８６のいずれかに記載の式(Ｉ')の化合物が１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアのＬ−乳酸塩であり、ここで、該塩が以下のパラメータの１個以上(任意の組合せで)または全てにより特徴付けられる、すなわち
(ａ)  図４および５に明示の結晶構造を有する；および／または
(ｂ)  ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の２０５〜２０９頁の実施例７１の表４における配位により定義される結晶構造を有する；および／または
(ｃ)  ９７(２)Ｋで結晶格子パラメータ  ａ＝９.９４(１０)、ｂ＝１５.０３(１０)、ｃ＝１６.１８(１０)Å、α＝β＝γ＝９０°を有する；および／または
(ｄ)  室温で結晶格子パラメータ  ａ＝１０.０８(１０)、ｂ＝１５.２２(１０)、ｃ＝１６.２２(１０)Å、α＝β＝γ＝９０°を有する；および／または
(ｅ)  斜方晶系空間群Ｐ２１２１２１(＃１９)に属する結晶構造を有する；および／または
(ｆ)  １７.５０、１８.３０、１９.３０、１９.６０、および２１.８５度、およびより具体的にさらに１２.４０、１５.２０、１５.６０、１７.５０、１８.３０、１８.５０、１９.３０、１９.６０、２１.８５、および２７.３０度の回折角(２θ)および／または５.０６、４.８５、４.６０、４.５３、および４.０７、およびより具体的にさらに７.１３、５.８３、５.６８、５.０６、４.８５、４.７９、４.６０、４.５３、４.０７、および３.２６オングストロームの格子面間隔(ｄ)での主ピークの存在により特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する；および／または
(ｇ)  ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の図６または２０９〜２１１頁の実施例７２の表５に示すＸ線粉末回折パターンと同じ回折角にピークを示し、そして所望により、ここで、該ピークが同じ図６または表５におけるものと同じ相対的強度を示す；および／または
(ｈ)  実質的に図６に示すＸ線粉末回折パターンを有する；および／または
(ｉ)  無水であり、ＤＳＣに付したときに１９０℃開始および／または１９４−１９７℃で吸熱ピークを示す；および／または
(ｊ)  ＫＢｒディスク法を使用して分析したとき、３２２９、２９７２および１６６０cm−１に特徴的ピークを含む赤外スペクトルを示す
塩である、請求項１〜１６１のいずれかに記載の発明。
【請求項１６３】
該副化合物が式(０)：
【化２２】
2009542608.tif 000213
〔式中、
Ｘは基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−または５または６員炭素環式またはヘテロ環式環であり；
Ａは結合、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ(Ｃ＝Ｏ)またはＯ(Ｃ＝Ｏ)であり、ここで、Ｒｇは水素または所望によりヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｙは結合または１、２、または３炭素原子長のアルキレン鎖であり；
Ｒ１は水素；３〜１２環員を有する炭素環式またはヘテロ環式基；または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノおよび３〜１２環員を有する炭素環式またはヘテロ環式基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基であり、ここで、該ヒドロカルビル基の炭素原子の１個または２個は所望によりＯ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基で置換されていてよく；
Ｒ２は水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)；または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)で置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３は、水素および３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択され；そして
Ｒ４は水素または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)で置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。〕
を有するか、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物である、請求項１から１６２のいずれかに記載の発明。
【請求項１６４】
該副化合物が式(Ｉ０)：
【化２３】
2009542608.tif 000214
〔式中、
Ｘは基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−または５または６員炭素環式またはヘテロ環式環であり；
Ａは結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ(Ｃ＝Ｏ)またはＯ(Ｃ＝Ｏ)であり、ここで、Ｒｇは水素または所望によりヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｙは結合または１、２、または３炭素原子長のアルキレン鎖であり；
Ｒ１は水素；３〜１２環員を有する炭素環式またはヘテロ環式基；または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノおよび３〜１２環員を有する炭素環式またはヘテロ環式基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基の炭素原子の１個または２個は所望によりＯ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基で置換されていてよく；
Ｒ２は水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)；または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)で置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基；
Ｒ３は水素および３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択され；そして
Ｒ４は水素または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)で置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。〕
を有するか、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物である、請求項１６３に記載の発明。
【請求項１６５】
該副化合物が式(Ｉｘ)：
【化２４】
2009542608.tif 000215
〔式中、
Ｘは基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−であり；
Ａは結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ(Ｃ＝Ｏ)またはＯ(Ｃ＝Ｏ)であり、ここで、Ｒｇは水素または所望によりヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｙは結合または１、２、または３炭素原子長のアルキレン鎖であり；
Ｒ１は水素；３〜１２環員を有する炭素環式またはヘテロ環式基；または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノおよび３〜１２環員を有する炭素環式またはヘテロ環式基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基の炭素原子の１個または２個は所望によりＯ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基で置換されていてよく；
Ｒ２は水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)；または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)で置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３は水素および３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択され；そして
Ｒ４は水素または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)で置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。〕
を有するか、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物である、請求項１６３に記載の発明。
【請求項１６６】
該副化合物が式(Ｉａ)：
【化２５】
2009542608.tif 000216
〔式中、
Ｘは基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−であり；
Ａは結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ(Ｃ＝Ｏ)またはＯ(Ｃ＝Ｏ)であり、ここで、Ｒｇは水素または所望によりヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｙは結合または１、２、または３炭素原子長のアルキレン鎖であり；
Ｒ１は３〜１２環員を有する炭素環式またはヘテロ環式基；または所望によりフッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員を有する炭素環式またはヘテロ環式基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基の炭素原子の１個または２個は所望によりＯ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基で置換されていてよく；
Ｒ２は水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)；または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)で置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３は水素および３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択され；そして
Ｒ４は水素または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)で置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。〕
を有するか、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物である、請求項１６３に記載の発明。
【請求項１６７】
該副化合物が式(Ｉｂ)：
【化２６】
2009542608.tif 000217
〔式中、
Ｘは基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−であり；
Ａは結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ(Ｃ＝Ｏ)またはＯ(Ｃ＝Ｏ)であり、ここで、Ｒｇは水素または所望によりヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｙは結合または１、２、または３炭素原子長のアルキレン鎖でありであり；
Ｒ１は３〜１２環員を有する炭素環式またはヘテロ環式基；または所望によりフッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員を有する炭素環式またはヘテロ環式基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基であり、該ヒドロカルビル基の炭素原子の１個または２個は所望によりＯ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基で置換されていてよく；
Ｒ２は水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)；または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)で置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３は３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択され；そして
Ｒ４は水素または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)で置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。〕
を有するか、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物である、請求項１６３に記載の発明。
【請求項１６８】
ＡがＣ＝Ｏである、請求項１６７に記載の発明。
【請求項１６９】
Ｒ４が水素である、請求項１６３〜１６８のいずれかに記載の発明。
【請求項１７０】
Ｒ２が水素またはメチル、好ましくは水素である、請求項１６３〜１６９のいずれかに記載の発明。
【請求項１７１】
Ｙが結合である、請求項１６３〜１７０のいずれかに記載の発明。
【請求項１７２】
Ｒ１が３〜１２環員を有する炭素環式またはヘテロ環式基(例えば５〜１０環員)である、請求項１６３〜１７１のいずれかに記載の発明。
【請求項１７３】
該炭素環式およびヘテロ環式基が単環式である、請求項１７２に記載の発明。
【請求項１７４】
該単環式基がアリール基である、請求項１７３に記載の発明。
【請求項１７５】
該アリール基が置換または非置換フェニル基である、請求項１７４に記載の発明。
【請求項１７６】
該炭素環式およびヘテロ環式基が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される置換基Ｒ１０；基Ｒａ−Ｒｂ(ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；そしてＲｂは水素、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、および所望によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、ここで、該Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、所望によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１またはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１で置換されていてよく；
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；そして
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、そしてＸ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである)
の１個以上(例えば１個または２個または３個または４個)で置換されている、請求項１７２〜１７５のいずれかに記載の発明。
【請求項１７７】
該置換基Ｒ１０がハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、基Ｒａ−Ｒｂ(ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ３Ｃ(Ｘ４)、Ｃ(Ｘ４)Ｘ３、Ｘ３Ｃ(Ｘ４)Ｘ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、そしてＲｂは水素および所望によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシおよび３〜６環員を有する単環式非芳香族性炭素環式またはヘテロ環式基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され；ここで、該Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、所望によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｘ３Ｃ(Ｘ４)、Ｃ(Ｘ４)Ｘ３またはＸ３Ｃ(Ｘ４)Ｘ３で置換されていてよく；Ｘ３はＯまたはＳであり；そしてＸ４は＝Ｏまたは＝Ｓである)からなる群から選択される、請求項１７６に記載の発明。
【請求項１７８】
該置換基がハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、基Ｒａ−Ｒｂ(ここで、Ｒａは結合またはＯであり、そしてＲｂは水素および所望によりヒドロキシル、ハロゲン(好ましくはフッ素)および５および６員飽和炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基である)から選択される、請求項１７７に記載の発明。
【請求項１７９】
Ｒ１が、環周囲の２位、３位、４位、５位または６位に位置する１個、２個または３個の置換基を有するフェニル環である、請求項１７５〜１７８のいずれかに記載の発明。
【請求項１８０】
該フェニル基が２−一置換、３−一置換、２,６−二置換、２,３−二置換、２,４−二置換、２,５−二置換、２,３,６−三置換または２,４,６−三置換されている、請求項１７９に記載の発明。
【請求項１８１】
該フェニル基が：
(ｉ)  フッ素、塩素およびＲａ−Ｒｂ(ここで、ＲａはＯであり、そしてＲｂはＣ１−４アルキルである)から選択される置換基で、２位で単置換、または２位および３位で二置換、または２位および６位で二置換されているか；または
(ii)フッ素；塩素；所望により１個以上のフッ素原子で置換されていてよいＣ１−４アルコキシから選択される置換基で、２位で単置換；またはフッ素、塩素およびメトキシから選択される置換基で、２位および５位で二置換されている、
請求項１８０に記載の発明。
【請求項１８２】
ＡがＣＯであり、Ｒ１−ＣＯ−がここに記載の表１、特に基Ｊ、ＡＢ、ＡＨ、ＡＪ、ＡＬ、ＡＳ、ＡＸ、ＡＹ、ＡＺ、ＢＡ、ＢＢ、ＢＤ、ＢＨ、ＢＬ、ＢＱおよびＢＳ、およびより具体的に基ＡＪ、ＡＸ、ＢＱ、ＢＳおよびＢＡＩ、および好ましくは基ＡＪおよびＢＱから選択される、請求項１６３〜１８１のいずれかに記載の発明。
【請求項１８３】
該副化合物が式(II')：
【化２７】
2009542608.tif 000218
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは、上記の請求項のいずれかに定義の通りである。〕
を有する、請求項１６３に記載の発明。
【請求項１８４】
Ｒ１が：
(ｉ)  所望によりフッ素；塩素；ヒドロキシ；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５および６員飽和ヘテロ環式基(ヘテロ環式基は、所望により１個以上のＣ１−４アルキル基；Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ；およびＣ１−４ヒドロカルビルで置換されていてよく；ここで、該Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４ヒドロカルビルオキシ基は、所望によりヒドロキシ、フッ素、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、フェニル、ハロフェニル、３〜７環員(より好ましくは４、５または６環員、例えば５または６環員)を有する飽和炭素環式基または５または６環員であり、Ｏ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含む飽和ヘテロ環式基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)；または２、３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシンから選択される１個以上の置換基(例えば１個、２個または３個)で置換されていてよいフェニル；または
(ii)  １個または２個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリール基；または１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリール基(該単環式および二環式ヘテロアリール基は、各々、所望によりフッ素；塩素；Ｃ１−３ヒドロカルビルオキシ；およびＣ１−３ヒドロカルビル所望により置換されていてよいｂｙヒドロキシ、フッ素、メトキシまたは５または６員飽和炭素環式または２個までのＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含むヘテロ環式基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)；
(iii)  ３〜６環員を有する置換または非置換シクロアルキル基；および
(iv)  所望によりフッ素；ヒドロキシ；Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ；アミノ；モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；および３〜１２環員を有する炭素環式またはヘテロ環式基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基(該ヒドロカルビル基の炭素原子の１個は所望によりＯ、ＮＨ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される元素または基で置換されていてよい)
から選択される、請求項１８３に記載の発明。
【請求項１８５】
Ｒ１が非置換フェニル、２−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、２−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)−フェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、２,６−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−クロロ−６−メトキシフェニル、２−フルオロ−６−メトキシフェニル、２,６−ジクロロフェニルおよび２−クロロ−６−フルオロフェニルから選択され；そして所望によりさらに５−フルオロ−２−メトキシフェニルから選択される、請求項１８４に記載の発明。
【請求項１８６】
Ｒ１が２,６−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−６−メトキシフェニル、２,６−ジクロロフェニルおよび２−クロロ−６−フルオロフェニルから選択される、請求項１８５に記載の発明。
【請求項１８７】
該副化合物が式(IV)：
【化２８】
2009542608.tif 000219
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、上記の請求項のいずれかに定義の通りであり；
所望により、第二の結合が１番および２番の炭素原子の間に存在してよく；
ＵおよびＴの一方はＣＨ２、ＣＨＲ１３、ＣＲ１１Ｒ１３、ＮＲ１４、Ｎ(Ｏ)Ｒ１５、ＯおよびＳ(Ｏ)ｔから選択され；ＵおよびＴの他方は、ＮＲ１４、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＲ１１、Ｃ(Ｒ１１)２、およびＣ＝Ｏから選択され；ｒは０、１、２、３または４であり；ｔは０、１または２であり；
Ｒ１１は水素、ハロゲン(特にフッ素)、Ｃ１−３アルキル(例えばメチル)およびＣ１−３アルコキシ(例えばメトキシ)から選択され；
Ｒ１３は水素、ＮＨＲ１４、ＮＯＨ、ＮＯＲ１４およびＲａ−Ｒｂから選択され；
Ｒ１４は水素およびＲｄ−Ｒｂから選択され；
Ｒｄは結合、ＣＯ、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、ＳＯ２およびＳＯ２ＮＲｃから選択され；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは前記の通りであり；そして
Ｒ１５は所望によりヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲンまたは単環式５または６員炭素環式またはヘテロ環式基で置換されていてよいＣ１−４飽和ヒドロカルビルである。
ただし、ＵおよびＴは同時にＯではない。〕
を有するか、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物である、請求項１６３に記載の発明。
【請求項１８８】
該副化合物が式(IVａ)：
【化２９】
2009542608.tif 000220
〔式中、
ＵおよびＴの一方はＣＨ２、ＣＨＲ１３、ＣＲ１１Ｒ１３、ＮＲ１４、Ｎ(Ｏ)Ｒ１５、ＯおよびＳ(Ｏ)ｔから選択され；ＵおよびＴの他方はＣＨ２、ＣＨＲ１１、Ｃ(Ｒ１１)２、およびＣ＝Ｏから選択され；ｒは０、１または２であり；ｔは０、１または２であり；
Ｒ１１は水素およびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ１３は水素およびＲａ−Ｒｂから選択され；
Ｒ１４は水素およびＲｄ−Ｒｂから選択され；
Ｒｄは結合、ＣＯ、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、ＳＯ２およびＳＯ２ＮＲｃから選択され；
Ｒ１５は所望によりヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲンまたは単環式５または６員炭素環式またはヘテロ環式基で置換されていてよいＣ１−４飽和ヒドロカルビルであり；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、上記の請求項のいずれかに定義の通りである。〕
を有するか、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物である、請求項１８７に記載の発明。
【請求項１８９】
該副化合物が式(Ｖａ)：
【化３０】
2009542608.tif 000221
〔式中、
Ｒ１４ａは、水素、所望によりフルオロで置換されていてよいＣ１−４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチルおよび２,２,２−トリフルオロエチル)、シクロプロピルメチル、フェニル−Ｃ１−２アルキル(例えばベンジル)、Ｃ１−４アルコキシカルボニル(例えばエトキシカルボニルおよびｔ−ブチルオキシカルボニル)、フェニル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル(例えばベンジルオキシカルボニル)、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−２アルキル(例えばメトキシメチルおよびメトキシエチル)、およびＣ１−４アルキルスルホニル(例えばメタンスルホニル)から選択され、ここで、該フェニル部分は、存在するとき、所望によりフッ素、塩素、所望によりフルオロまたはＣ１−２−アルコキシで置換されていてよいＣ１−４アルコキシ、および所望によりフルオロまたはＣ１−２−アルコキシ；で置換されていてよいＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
ｗは０、１、２または３であり；
Ｒ２は水素またはメチル、最も好ましくは水素であり；
Ｒ１１およびｒは、請求項８２〜９０のいずれかに定義の通りであり；そして
Ｒ１９はフッ素；塩素；所望によりフルオロまたはＣ１−２−アルコキシで置換されていてよいＣ１−４アルコキシ；および所望によりフルオロまたはＣ１−２−アルコキシで置換されていてよいＣ１−４アルキルから選択される。〕
を有するか、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物である、請求項１８８に記載の本発明。
【請求項１９０】
該フェニル環が、フッ素、塩素およびメトキシから選択される置換基で２位および６位で二置換されている、請求項１８９に記載の発明。
【請求項１９１】
Ｒ１１が水素である、請求項１８７〜１９０のいずれかに記載の発明。
【請求項１９２】
Ｒ１４ａが水素またはメチルである、請求項１８７〜１９１に記載の発明。
【請求項１９３】
該副化合物が式(VIａ)：
【化３１】
2009542608.tif 000222
〔式中、
Ｒ２０は水素およびメチルから選択され；
Ｒ２１はフッ素および塩素から選択され；そして
Ｒ２２はフッ素、塩素およびメトキシから選択されるか；または
Ｒ２１およびＲ２２の一方は水素であり、他方は塩素、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびベンジルオキシから選択される。〕
を有するか、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物である、請求項１９２に記載の発明。
【請求項１９４】
該副化合物が式(VIｂ)：
【化３２】
2009542608.tif 000223
〔式中、
Ｒ２０は水素およびメチルから選択され；
Ｒ２１ａはフッ素および塩素から選択され；そして
Ｒ２２ａはフッ素、塩素およびメトキシから選択される。〕
を有するか、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物である、請求項１９３に記載の発明。
【請求項１９５】
該式(VIｂ)の副化合物が：
４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミド；
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；および
４−(２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド
から選択される、請求項１９４に記載の発明。
【請求項１９６】
該式(VIｂ)の副化合物が４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドである、請求項１９５に記載の発明。
【請求項１９７】
該副式(０)の化合物が塩の形である、請求項１６３〜１９６のいずれかに記載の発明。
【請求項１９８】
該４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドが塩の形、好ましくは酸付加塩である、請求項１９６に記載の発明。
【請求項１９９】
該４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドが、塩酸、メタンスルホン酸および酢酸と形成された酸付加塩から選択される塩の形である、請求項１９８に記載の発明。
【請求項２００】
該４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの塩が、塩酸と形成された塩である、請求項１９９に記載の発明。
【請求項２０１】
該４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの塩が、メタンスルホン酸と形成された塩である、請求項１９９に記載の発明。
【請求項２０２】
該４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの塩が、酢酸と形成された塩である、請求項１９９に記載の発明。
【請求項２０３】
該副化合物が４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドのメタンスルホン酸塩である、請求項１６３に記載の発明。
【請求項２０４】
該４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドのメタンスルホン酸塩が結晶形態である、請求項２０３に記載の発明。
【請求項２０５】
該副化合物が式(Ｉ''')：
【化３３】
2009542608.tif 000224
〔式中：
Ｒ１は２,６−ジクロロフェニルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは両方とも水素であり；
そしてＲ３は基：
【化３４】
2009542608.tif 000225
であり、ここで、
Ｒ４はＣ１−４アルキルである。〕
を有するか、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである、請求項１６３に記載の発明。
【請求項２０６】
Ｒ４がＣ１−３アルキルである、請求項２０５に記載の発明。
【請求項２０７】
Ｒ４がメチルである、請求項２０６に記載の発明。
【請求項２０８】
Ｒ４がエチルである、請求項２０６に記載の発明。
【請求項２０９】
Ｒ４がｎ−プロピルである、請求項２０６に記載の発明。
【請求項２１０】
Ｒ４がイソプロピルである、請求項２０６に記載の発明。
【請求項２１１】
塩またはＮ−オキシドの形ではない、請求項２０５〜２１０のいずれかに記載の発明。
【請求項２１２】
塩、溶媒和物またはＮ−オキシドの形である、請求項２０５〜２１０のいずれかに記載の発明。
【請求項２１３】
請求項２０３〜２１０のいずれかに記載の該副式(Ｉ')の化合物が４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミドである、請求項２０５〜２１２のいずれかに記載の発明。
【請求項２１４】
該４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミドが結晶形態である、請求項２１３に記載の発明。
【請求項２１５】
１個以上のさらなる補助的化合物を含む、請求項１〜２１４のいずれかに記載の発明。
【請求項２１６】
該補助的化合物が、例えばパクリタキセルおよびドセタキセルから選択されるタキサン化合物を含む、請求項２１５に記載の発明。
【請求項２１７】
該補助的化合物が、ゲムシタビン、カペシタビン、シタラビン、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、およびメトトレキサートから選択される抗代謝化合物である、請求項２１５に記載の発明。
【請求項２１８】
該補助的化合物が、トラスツマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、メシル酸イマチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、バンデタニブ、バタラニブ(vatalinib)、アクシチニブおよびＣＨＩＲ−２５８から選択されるシグナリング阻害剤である、請求項２１５に記載の発明。
【請求項２１９】
該補助的化合物が、サイトカイン、サイトカイン活性化剤またはレチノイド(例えばインターフェロン(例えばインターフェロン−γおよびインターフェロンα)、インターロイキン(例えばインターロイキン２)、トレチノイン、アリトレチノインおよびベキサロテンから選択される)である、請求項２１５に記載の発明。
【請求項２２０】
該補助的化合物がカンプトテシン化合物を含む、請求項２１５に記載の発明。
【請求項２２１】
該カンプトテシン化合物がカンプトテシン、イリノテカンおよびトポテカンから選択される、請求項２２０に記載の発明。
【請求項２２２】
該カンプトテシン化合物がトポテカンである、請求項２２１に記載の発明。
【請求項２２３】
該カンプトテシン化合物がイリノテカンである、請求項２２１に記載の発明。
【請求項２２４】
該補助的化合物が、例えばビノレルビン、ビンブラスチンおよびビンクリスチンから選択されるビンカアルカロイド化合物を含む、請求項２１５に記載の発明。
【請求項２２５】
該ビンカアルカロイド化合物がビノレルビンである、請求項２２４に記載の発明。
【請求項２２６】
該ビンカアルカロイド化合物がビンブラスチンである、請求項２２４に記載の発明。
【請求項２２７】
該ビンカアルカロイド化合物がビンクリスチンである、請求項２２４に記載の発明。
【請求項２２８】
該補助的化合物が、例えばクロロ(ジエチレンジアミノ)−白金(II)クロライド；ジクロロ(エチレンジアミノ)−白金(II)；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアミノ(２−エチルマロナート)白金(II)；(１,２−ジアミノシクロヘキサン)マロナート白金(II)；(４−カルボキシフタロ)−(１,２−ジアミノシクロヘキサン)白金(II)；(１,２−ジアミノシクロヘキサン)−(イソシトラート)白金(II)；(１,２−ジアミノシクロヘキサン)−ｃｉｓ−(ピルバート)白金(II)；オンナプラチン；テトラプラチン、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンから選択される白金化合物を含む、請求項２１５に記載の発明。
【請求項２２９】
該白金化合物がクロロ(ジエチレンジアミノ)−白金(II)クロライド；ジクロロ(エチレンジアミノ)−白金(II)；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアミノ(２−エチルマロナート)白金(II)；(１,２−ジアミノシクロヘキサン)マロナート白金(II)；(４−カルボキシフタロ)−(１,２−ジアミノシクロヘキサン)白金(II)；(１,２−ジアミノシクロヘキサン)−(イソシトラート)白金(II)；(１,２−ジアミノシクロヘキサン)−ｃｉｓ−(ピルバート)白金(II)；オンナプラチン；テトラプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンから選択される、請求項２２８に記載の発明。
【請求項２３０】
該白金化合物がカルボプラチンまたはオキサリプラチンである、請求項２２９に記載の発明。
【請求項２３１】
該白金化合物がカルボプラチンである、請求項２３０に記載の発明。
【請求項２３２】
該補助的化合物が、例えばアントラサイクリン誘導体、ミトキサントロン酸、およびポドフィロトキシン誘導体から選択されるトポイソメラーゼ２阻害剤を含む、請求項２１５に記載の発明。
【請求項２３３】
該トポイソメラーゼ２阻害剤がダウノルビシン、イダルビシンおよびエピルビシンから選択される、請求項２３２に記載の発明。
【請求項２３４】
該トポイソメラーゼ２阻害剤がエトポシドおよびテニポシドから選択される、請求項２３２に記載の発明。
【請求項２３５】
該トポイソメラーゼ２阻害剤がエトポシドである、請求項２３４に記載の発明。
【請求項２３６】
該補助的医薬が抗アンドロゲンまたは抗エストロゲンである、請求項２１５に記載の発明。
【請求項２３７】
該抗アンドロゲンがアロマターゼ阻害剤(例えばレトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタンまたはアミノグルテチミド)である、請求項２３６に記載の発明。
【請求項２３８】
該抗アンドロゲンがタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、レトロゾール(letrazole)、アナストロゾール(anastrazole)、エキセメスタン、ビカルタミド、リュープロリド(luprolide)、酢酸メゲストロール、アミノグルテチミドおよびベキサロテンから選択される、請求項２３６に記載の発明。
【請求項２３９】
該補助的医薬がＧｎＲＨアナログ(例えばゴセレリンまたはリュープロリド)である、請求項２１５に記載の発明。
【請求項２４０】
該補助的医薬が細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体(または抗ＣＤ抗体)である、請求項２１５に記載の発明。
【請求項２４１】
該細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体がＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３３およびＣＤ５２から選択される、請求項２４０に記載の発明。
【請求項２４２】
該細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体がリツキシマブ、トシツモマブおよびゲムツズマブから選択される、請求項２４０または２４１に記載の発明。
【請求項２４３】
該細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体が完全なヒト抗体およびキメラを含む、請求項２４０〜２４２のいずれかに記載の発明。
【請求項２４４】
該補助的化合物が、例えば窒素マスタード化合物、ニトロソウレア化合物およびブスルファンから選択されるアルキル化剤を含む、請求項２１５に記載の発明。
【請求項２４５】
該アルキル化剤がイホスファミドおよびクロラムブシルから選択される、請求項２４４に記載の発明。
【請求項２４６】
該アルキル化剤がカルムスチンおよびロムスチンから選択される、請求項２４４に記載の発明。
【請求項２４７】
該アルキル化剤がブスルファンである、請求項２４４に記載の発明。
【請求項２４８】
該補助的化合物が、例えばＴＳＡ、ＳＡＨＡ、JNJ-16241199、LAQ-824、MGCD-0103およびPXD-101から選択されるＨＤＡＣ阻害剤を含む、請求項２１５に記載の発明。
【請求項２４９】
該補助的化合物が、例えばセレコキシブであるＣＯＸ−２阻害剤を含む、請求項２１５に記載の発明。
【請求項２５０】
該補助的化合物が、例えばテモゾロミド、デシタビンおよび５−アザシチジンであるＤＮＡメチル化阻害剤を含む、請求項２１５に記載の発明。
【請求項２５１】
該補助的化合物が、例えばボルテゾミブであるプロテアソーム阻害剤を含む、請求項２１５に記載の発明。
【請求項２５２】
該補助的化合物が、例えば、セリシクリブ、アルボシジブ、７−ヒドロキシスタウロスポリン(staurosparine)、JNJ-7706621、BMS-387032、PHA533533、PD332991、ZK-304709およびAZD-5438から選択されるＣＤＫ阻害剤を含む、請求項２１５に記載の発明。
【請求項２５３】
該ＣＤＫ阻害剤がJNJ-7706621、BMS-387032、PHA533533、PD332991、ZK-304709およびAZD-5438から選択される、請求項２５２に記載の発明。
【請求項２５４】
該ＣＤＫ阻害剤がJNJ-7706621である、請求項２５３に記載の発明。
【請求項２５５】
抗代謝化合物、タキサン化合物、エポチロン酸、Ｈｓｐ９０阻害剤、シグナリング阻害剤、カンプトテシン化合物、ビンカアルカロイド化合物、白金化合物、トポイソメラーゼ２阻害剤、抗アンドロゲン、モノクローナル抗体(例えば１個以上の細胞表面抗原に対する)、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(ＨＤＡＣ)、シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ＤＮＡメチル化阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、オーロラ阻害剤およびチェックポイントターゲティング剤から独立して選択される２種以上の補助的化合物を含む、請求項２１５に記載の発明。
【請求項２５６】
２種以上の補助的化合物が抗アンドロゲン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(ＨＤＡＣ)、シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ＤＮＡメチル化阻害剤およびさらなるＣＤＫ阻害剤から選択される、請求項２５５に記載の発明。
【請求項２５７】
該２種以上の補助的化合物が５−ＦＵ、メトトレキサート、シクロホスファミドおよびドキソルビシンから選択される、請求項２５５に記載の発明。
【請求項２５８】
該２種以上の補助的化合物がフルダラビンおよびrituxamabを含む、請求項２５５に記載の発明。
【請求項２５９】
該２種以上の補助的化合物がオーロラ阻害剤およびチェックポイントターゲティング剤を含む、請求項２５５に記載の発明。
【請求項２６０】
該補助的化合物がオーロラ阻害剤である、請求項２１５に記載の発明。
【請求項２６１】
該補助的化合物がチェックポイントターゲティング剤である、請求項２１５に記載の発明。
【請求項２６２】
該チェックポイントターゲティング剤が：白金化合物；ヌクレオシドアナログ、ＣＤＫ阻害剤、タキサン、エポチロン酸、ビンカアルカロイド、ポロ様キナーゼ阻害剤、ＣＨＫキナーゼ阻害剤、ＢＵＢキナーゼファミリーの阻害剤およびカイネシン阻害剤から選択される、請求項２６１に記載の発明。
【請求項２６３】
該チェックポイントターゲティング剤が：(ａ)正常紡錘体収縮を阻止するように紡錘体微小管を安定化する医薬(例えばタキサンまたはエポチロン)；(ｂ)紡錘体形成を遮断する医薬(例えばビンカアルカロイド)；および(ｃ)ＤＮＡ損傷または破壊されたＤＮＡ複製を引き起こす医薬(例えば白金化合物またはヌクレオシドアナログ(例えば５−ＦＵ))から選択される、請求項２６１に記載の発明。
【請求項２６４】
該チェックポイントターゲティング剤がタキサン(例えばパクリタキセル)である、請求項２６３に記載の発明。
【請求項２６５】
レキシノイド、選択的免疫応答モジュレーター、ＤＮＡ修復阻害剤；およびＧ−タンパク質共役受容体阻害剤の阻害剤から独立して選択される１個以上の補助的化合物を含む、請求項１〜２１４のいずれかに記載の発明。
【請求項２６６】
選択的免疫応答モジュレーター、ＤＮＡ修復阻害剤；およびＧ−タンパク質共役受容体阻害剤の阻害剤から独立して選択される１個以上の補助的化合物を含む、請求項１〜２１４のいずれかに記載の発明。
【請求項２６７】
請求項２０５〜２１４のいずれかに記載の組合せ剤の製造方法であって、式(XVII)：
【化３５】
2009542608.tif 000226
の化合物と、基ＳＯ２Ｒ４を導入するのに適当なスルホニル化剤(例えばメタンスルホニルクロライドのようなスルホニルクロライド)を反応させることを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、ここで定義の１個以上の式(Ｉ')または(Ｉ)の化合物(従って、化合物１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの１個以上の特異的塩、または結晶形を含む)と、１個以上の副(ancillary)化合物(例えばここで定義の式(０)または(Ｉ''')のもの)を含む(または本質的にこれらからなる)組合せ剤、本組合せ剤の製造方法、および本組合せ剤の種々の治療的使用に関する。また提供されるのは、本組合せ剤を含む医薬組成物である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
化合物１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア遊離塩基およびその種々の塩は、我々の２００５年１２月３０日に出願のＵＳＳＮ６０／６４０,４７５およびＧＢ０４２８５５２.４からの優先権を主張する先の国際特許出願に、サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫキナーゼ)、オーロラキナーゼおよびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３(ＧＳＫ３)の阻害剤として開示されている。
【０００３】
タンパク質キナーゼは、細胞内の広範なシグナル伝達の制御を担う構造関連酵素の大ファミリーを構成する(Hardie, G. and Hanks, S. (1995)The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA)。本キナーゼは、それらがリン酸化する基質によってファミリーに分類され得る(例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質など)。一般にこれらのキナーゼファミリーの各々に対応する配列モチーフは同定されている(例えば、Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994))。
【０００４】
タンパク質キナーゼは、それらの制御機構により特徴付けられ得る。これらの機構は、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるトランスリン酸化、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−脂質相互作用、およびタンパク質−ポリヌクレオチド相互作用を含む。個々のタンパク質キナーゼ１個以上の機構により制御されているかもしれない。
【０００５】
キナーゼは、増殖、分化、アポトーシス、運動性、転写、翻訳および他のシグナリング過程を含み、これに限定されない多くの種々の細胞工程を、リン酸基を標的タンパク質に付加することにより制御する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質生物学的機能を調節または制御できる分子オン／オフスイッチとして働く。標的タンパク質のリン酸化は、種々の細胞外シグナル(ホルモン、神経伝達物質、増殖および分化因子など)、細胞周期事象、環境的または栄養的ストレスなどに応答して起こる。適当なタンパク質キナーゼは、シグナリング経路において、例えば、代謝酵素、制御タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャネルまたはポンプ、または転写因子を(直接的または間接的にいずれか)活性化または不活性化するのに機能する。タンパク質リン酸化の制御欠損による未制御シグナリングは、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および状態、中枢神経系の疾患および状態、および血管形成を含む、多くの疾患に関与している。
【０００６】
サイクリン依存性キナーゼ
真核細胞分裂の過程は、Ｇ１、Ｓ、Ｇ２およびＭと呼ばれる一連の連続した期に広く分けられ得る。細胞周期の種々の期を介する正しい進行は、サイクリン依存性キナーゼ(ｃｄｋ)として知られるタンパク質のファミリーおよびサイクリンと呼ばれる一連の多様な同族タンパク質パートナーの空間的および時間的制御に厳密に依存することが示されている。Ｃｄｋは、配列依存的状況で、多様なポリペプチドのリン酸化においてＡＴＰを基質として利用できるｃｄｃ２(ｃｄｋ１としても既知)相同セリン−スレオニンキナーゼタンパク質である。サイクリンは、特異的ｃｄｋパートナータンパク質への結合、および、それに対する選択性の決定に使用される、“サイクリンボックス”と呼ばれる約１００アミノ酸を含む相同領域により特徴付けられるタンパク質のファミリーである。
【０００７】
細胞周期を通した種々のｃｄｋおよびサイクリンの発現レベル、分解速度、および活性化レベルの調節は、一連のｃｄｋ／サイクリン複合体の周期的形成をもたらし、ここで、該ｃｄｋは酵素的に活性である。これらの複合体の形成が、別個の細胞周期チェックポイントの通過を制御し、それにより細胞分裂の過程が続くことを可能にする。ある細胞周期チェックポイントにおいて必須の生化学的基準を満たせないこと、すなわち必要なｃｄｋ／サイクリン複合体を形成できないことは、細胞周期停止および／または細胞性アポトーシスに至り得る。癌において顕在化するような異常細胞増殖は、しばしば正しい細胞周期制御の損失に起因し得る。ｃｄｋ酵素活性の阻害は、それ故に、異常に分裂している細胞がそれらの分裂を停止させるおよび／または殺すことができる手段を提供する。ｃｄｋ、およびｃｄｋ複合体、および細胞周期を仲介するそれらの厳密な役割の多様性は、定義された生化学的原理に基づいて選択された広いスペクトルの潜在的治療的標的を提供する。
【０００８】
細胞周期のＧ１期からＳ期への進行は、主にｃｄｋ２、ｃｄｋ３、ｃｄｋ４およびｃｄｋ６により、ＤおよびＥタイプサイクリンのメンバーとの結合を介して制御される。Ｄタイプサイクリンは、Ｇ１制限点を超えた通過を可能にするのに有効であるように見え、他方、ｃｄｋ２／サイクリンＥ複合体はＧ１からＳ期への移行に重要である。続くＳ期を通りＧ２に入る進行は、ｃｄｋ２／サイクリンＡ複合体を必要とすると考えられる。有糸分裂、およびそれの引き金を引くＧ２からＭ期への移行の両方とも、ｃｄｋ１とＡおよびＢタイプサイクリンの複合体により制御される。
【０００９】
Ｇ１期中、網膜芽細胞腫タンパク質(Ｒｂ)、およびｐ１３０のような関連ポケットタンパク質は、ｃｄｋ(２、４および６)／サイクリン複合体の基質である。Ｇ１を通る進行は、一部、ｃｄｋ(４／６)／サイクリンＤ複合体によるＲｂおよびｐ１３０の過剰リン酸化、故に不活性化により促進される。Ｒｂおよびｐ１３０の過剰リン酸化は、Ｅ２Ｆのような転写因子の遊離を、それ故に、サイクリンＥのための遺伝子のようなＧ１を通り、Ｓ期に入る進行に必要な遺伝子の発現をもたらす。サイクリンＥの発現はｃｄｋ２／サイクリンＥ複合体の形成を促進し、それは、Ｒｂのさらなるリン酸化を介しでＥ２Ｆレベルを拡充するかまたは維持する。ｃｄｋ２／サイクリンＥ複合体はまたヒストン生合成に関与しているＮＰＡＴのようなＤＮＡ複製に必要な他のタンパク質をリン酸化する。Ｇ１進行およびＧ１／Ｓ移行はまたマイトージェン刺激されたＭｙｃ経路を介しても制御され、それはｃｄｋ２／サイクリンＥ経路に流れ込む。Ｃｄｋ２はまた、ｐ２１レベルのｐ５３制御を介した、ｐ５３仲介ＤＮＡ損傷応答経路にも連結する。ｐ２１は、ｃｄｋ２／サイクリンＥのタンパク質阻害剤であり、それ故にＧ１／Ｓ移行を遮断または遅延できる。ｃｄｋ２／サイクリンＥ複合体は、それ故に、Ｒｂ、Ｍｙｃおよびｐ５３経路からの生化学的刺激がある程度統合されている点を表し得る。それ故に、Ｃｄｋ２および／またはｃｄｋ２／サイクリンＥ複合体は、異常に分裂している細胞における細胞周期の停止、または制御の回復を目的とした治療剤の良好な標的を代表する。
【００１０】
細胞周期におけるｃｄｋ３の厳密な役割は明らかではない。同族サイクリンパートナーがまだ同定されていないが、ｃｄｋ３のドミナント・ネガティブ形態がＧ１で細胞を遅延させるため、それにより、ｃｄｋ３がＧ１／Ｓ移行の制御に役割を有することが示唆されている。
【００１１】
ほとんどのｃｄｋが細胞周期の制御に関与しているが、ｃｄｋファミリーのあるメンバーが他の生化学的過程に関与している証拠がある。これは、正しい神経発育に必須であり、そしてまたＴａｕ、ＮＵ脱１、シナプシン１、ＤＡＲＰＰ３２およびＭｕｎｃ１８／シンタキシン１Ａ複合体の様ないくつかの神経タンパク質のリン酸化に関与しているｃｄｋ５により例示される。神経ｃｄｋ５は、ｐ３５／ｐ３９タンパク質に結合することにより慣習的に活性化される。Ｃｄｋ５活性は、しかしながら、ｐ３５の切断型であるｐ２５の結合により脱制御され得る。ｐ３５からｐ２５への変換、および続くｃｄｋ５活性の脱制御は、虚血、興奮毒性、およびｂ−アミロイドペプチドにより誘発され得る。その結果、ｐ２５は、アルツハイマーのような神経変性疾患の病因に関与し、それ故に、これらの疾患に対する治療標的として興味深い。
【００１２】
Ｃｄｋ７は、ｃｄｃ２  ＣＡＫ活性を有し、サイクリンＨに結合する核タンパク質である。Ｃｄｋ７は、ＲＮＡポリメラーゼII  Ｃ末端ドメイン(ＣＴＤ)活性を有するＴＦＩＩＨ転写複合体の要素として同定されている。これは、Ｔａｔ仲介生化学的経路を介したＨＩＶ−１転写の制御と関連している。Ｃｄｋ８はサイクリンＣを結合し、ＲＮＡポリメラーゼIIのＣＴＤのリン酸化に関与している。同様に、ｃｄｋ９／サイクリンＴ１複合体(Ｐ−ＴＥＦｂ複合体)はＲＮＡポリメラーゼIIの伸長制御に関与している。ＰＴＥＦ−ｂは、またウイルストランスアクティベーターＴａｔによる、そのサイクリンＴ１との相互作用を介したＨＩＶ−１ゲノムの転写の活性化にも必要である。Ｃｄｋ７、ｃｄｋ８、ｃｄｋ９およびＰ−ＴＥＦｂ複合体は、それ故に、抗ウイルス治療の標的の可能性がある。
【００１３】
分子レベルで、ｃｄｋ／サイクリン複合体活性の仲介は、一連の刺激性および阻害性リン酸化、または脱リン酸化事象を必要とする。Ｃｄｋリン酸化は、ｃｄｋ活性化キナーゼ(ＣＡＫ)および／またはｗｅｅ１、Ｍｙｔ１およびＭｉｋ１のようなキナーゼのグループにより行われる。脱リン酸化は、ｃｄｃ２５(ａおよびｃ)、ｐｐ２ａ、またはＫＡＰのようなホスファターゼにより行われる。
【００１４】
Ｃｄｋ／サイクリン複合体活性は、さらに、内因性細胞性タンパク質性阻害剤の２つのファミリー：Ｋｉｐ／Ｃｉｐファミリー、またはＩＮＫファミリーにより制御され得る。ＩＮＫタンパク質は、特異的にｃｄｋ４およびｃｄｋ６を結合する。ｐ１６ｉｎｋ４(ＭＴＳ１としても既知)は、多くの原発性癌で変異しているか欠損している、腫瘍サプレッサーの可能性のある遺伝子である。Ｋｉｐ／Ｃｉｐファミリーは、ｐ２１Ｃｉｐ１,Ｗａｆ１、ｐ２７Ｋｉｐ１およびｐ５７ｋｉｐ２のようなタンパク質を含む。先に記載の通りｐ２１はｐ５３により誘導され、ｃｄｋ２／サイクリン(Ｅ／Ａ)およびｃｄｋ４／サイクリン(Ｄ１／Ｄ２／Ｄ３)複合体を不活性化することが可能である。ｐ２７発現の非定型的低レベルが、乳、結腸および前立腺癌で観察されている。逆に、固形腫瘍におけるサイクリンＥの過剰発現が悪い患者予後と相関することが示されている。サイクリンＤ１の過剰発現は、食道、乳、扁平上皮、および非小細胞肺癌腫と関連している。
【００１５】
増殖中の細胞における細胞周期の協調および駆動におけるｃｄｋ、およびそれらの関連タンパク質の中枢的役割を上に概説している。ｃｄｋが重要な役割を有する生化学的経路のいくつかも記載している。一般的ｃｄｋ、または特異的ｃｄｋを標的とした治療剤を使用した、癌のような増殖性障害の処置のための単剤療法の開発は、それ故に、非常に望ましい可能性がある。Ｃｄｋ阻害剤は、おそらくまたとりわけウイルス感染、自己免疫性疾患および神経変性疾患のような他の状態の処置にも使用できる。Ｃｄｋ標的治療剤はまた、既存のまたは新規の治療剤と組み合わせて使用したとき、前記の疾患の処置において臨床的利益を提供し得る。Ｃｄｋ標的抗癌治療剤は、それらがＤＮＡと直接相互作用せず、それ故に、二次的腫瘍発生の危険性を減らすため、多くの既存の抗腫瘍剤を超える利点を有し得る。
【００１６】
びまん性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)
細胞周期進行はサイクリン、サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)、およびＣＤＫ阻害剤(ＣＤＫｉ)の組合せにより制御され、それは、負の細胞周期レギュレーターである。ｐ２７ＫＩＰ１は、その分解がＧ１／Ｓ移行に必要な、細胞周期制御におけるＣＤＫｉキーである。増殖中のリンパ球におけるｐ２７ＫＩＰ１発現の発現がないにもかかわらず、いくつかの高悪性度Ｂ細胞リンパ腫は、異常ｐ２７ＫＩＰ１染色を示すことが報告されている。ｐ２７ＫＩＰ１の異常な高発現は、このタイプのリンパ腫で見られた。これらの発見の臨床的関連の分析は、このタイプの腫瘍における高レベルのｐ２７ＫＩＰ１発現が不利な予後のマーカーであることを、一変量および多変量解析の両方で示した。これらの結果は、不利な臨床的意義を有するびまん性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)における異常ｐ２７ＫＩＰ１発現が存在し、この異常ｐ２７ＫＩＰ１タンパク質が他の細胞周期レギュレータータンパク質との相互作用を介して非機能性になり得ることを示唆する。(Br. J. Cancer. 1999 Jul;80(9):1427-34. p27KIP1 is abnormally expressed in Diffuse Large B-cell Lymphomas and is associated with an adverse clinical outcome. Saez A, Sanchez E, Sanchez-Beato M, Cruz MA, Chacon I, Munoz E, Camacho FI, Martinez-Montero JC, Mollejo M, Garcia JF, Piris MA. Department of Pathology, Virgen de la Salud Hospital, Toledo, Spain.)
【００１７】
慢性リンパ性白血病
Ｂ細胞慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)は、西半球で最も一般的な白血病であり、毎年約１０,０００の新規症例が診断される(Parker SL, Tong T, Bolden S, Wingo PA: Cancer statistics, 1997. Ca. Cancer. J. Clin. 47:5, (1997))。他の形態の白血病に比して、ＣＬＬの全体的予後は良好であり、最も進行した段階の患者でさえ、３年の生存期間中央値を有する。
【００１８】
症候性ＣＬＬ患者の初期治療としてのフルダラビンの追加は、以前に使用されたアルキル化剤ベースの治療と比べて、完全応答の高い割合(２７％対３％)および無進行生存の存続(３３対１７ヶ月)に至っている。治療後の完全臨床応答を達成することがＣＬＬにおける生存率改善の最初の段階であるが、大多数の患者は完全寛解に達しないかまたはフルダラビンに応答しない。さらに、フルダラビンで試験した全ＣＬＬ患者は最終的に再発し、単剤療法としてのその役割を純粋に一時しのぎとする(Rai KR, Peterson B, Elias L, Shepherd L, Hines J, Nelson D, Cheson B, Kolitz J, Schiffer CA: A randomized comparison of fludarabine and chlorambucil for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia. A CALGB SWOG, CTG/NCI-C and ECOG Inter-Group Study. Blood 88:141a, 1996 (abstr 552, suppl 1))。それ故に、フルダラビンの細胞毒性を補い、内因性ＣＬＬ薬剤耐性因子により誘発される耐性を無くす新規機構を有する新規医薬の同定が。この疾患の治療におけるさらなる利益を具現化するのであれば、必要である。
【００１９】
最も徹底的に試験されている、ＣＬＬ患者における治療に対する悪い応答および劣った生存についての、一様な予測因子は、点突然変異または染色体１７ｐ１３欠失により特徴付けられる、異常ｐ５３機能である。実際、アルキル化剤またはプリンアナログ治療に対する事実上の無応答が、異常ｐ５３機能を有するこのようなＣＬＬ患者に対する複数の一施設症例シリーズにおいて文書化されている。ＣＬＬにおけるｐ５３変異と関連する薬剤耐性に打ち勝つ能力を有する治療剤の導入が、本疾患の処置のための大きな利益である可能性がある。
【００２０】
サイクリン依存性キナーゼ阻害剤であるフラボピリドールおよびＣＹＣ  ２０２は、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病(Ｂ−ＣＬＬ)からの悪性細胞のアポトーシスをインビトロで誘発する。
【００２１】
フラボピリドール暴露はカスパーゼ３活性の刺激と、細胞周期の負のレギュレーターであり、Ｂ−ＣＬＬで過剰発現されているｐ２７(ｋｉｐ１)のカスパーゼ依存性開裂に至る(Blood. 1998 Nov 15;92(10):3804-16 Flavopiridol induces apoptosis in chronic lymphocytic leukemia cells via activation of caspase-3 without evidence of bcl-2 modulation or dependence on functional p53. Byrd JC, Shinn C, Waselenko JK, Fuchs EJ, Lehman TA, Nguyen PL, Flinn IW, Diehl LF, Sausville E, Grever MR)。
【００２２】
オーロラキナーゼ
比較的最近、オーロラキナーゼとして既知のセリン／スレオニンキナーゼの新規ファミリーが、細胞周期のＧ２およびＭ期に関与しており、そして有糸分裂の重要なレギュレーターであることが発見された。
【００２３】
オーロラキナーゼの厳密な役割はまだ解明途中であるが、有糸分裂チェックポイント制御、染色体動力学および細胞質分裂に一部役割を有する(Adams et al., Trends Cell Biol., 11: 49-54 (2001))。オーロラキナーゼは、間期細胞の中心体、双極性紡錘体の極および有糸分裂装置の中央体に位置する。
【００２４】
オーロラキナーゼファミリーの３つのメンバーが、現在まで哺乳動物において判明しているE. A. Nigg, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2: 21-32, (2001))。これらは：
・オーロラＡ(本文献ではオーロラ２)とも呼ばれる；
・オーロラＢ(本文献ではオーロラ１とも呼ばれる)；および
・オーロラＣ(本文献ではオーロラ３とも呼ばれる)
である。
【００２５】
オーロラキナーゼは、非常に相同な触媒ドメインを有するが、それらのＮ末端部分が相当異なる(Katayama H, Brinkley WR, Sen S.; The Aurora kinases: role in cell transformation and tumorigenesis; Cancer Metastasis Rev. 2003 Dec;22(4):451-64)。
【００２６】
オーロラキナーゼＡおよびＢの基質は、カイネシン様運動タンパク質、紡錘体装置タンパク質、ヒストンＨ３タンパク質、動原体タンパク質および腫瘍サプレッサータンパク質ｐ５３を含むとして同定されている。
【００２７】
オーロラＡキナーゼは、紡錘体形成に関与し、早期Ｇ２期に中心体上に局在化するようになり、そこで、紡錘体関連タンパク質をリン酸化すると考えられている(Prigent et al., Cell, 114: 531-535 (2003))。Hirota et al, Cell, 114:585-598, (2003)は、オーロラＡタンパク質キナーゼが涸渇した細胞は有糸分裂に入ることができないことを発見した。さらに、種々の種におけるオーロラＡ遺伝子の変異または破壊が、中心体分離および成熟欠損、紡錘体異常および染色体分離欠損を含む有糸分裂異常をもたらすことが発見されている(Adams, 2001)。
【００２８】
オーロラキナーゼは、正常組織の大部分で一般に低レベルで発現されており、例外は、胸腺および精巣のような分裂細胞が高い比率で存在する組織である。しかしながら、上昇したレベルのオーロラキナーゼが、多くのヒト癌で見られている(Giet et al., J. Cell. Sci.112: 3591-361, (1999)およびKatayama (2003))。さらに、オーロラＡキナーゼは、多くのヒト癌で頻繁に増幅が見られている染色体２０ｑ１３領域上に位置づけられる。
【００２９】
それ故に、例えば、顕著なオーロラＡ過剰発現がヒト乳、卵巣および膵臓癌において検出されている(Zhou et al., Nat. Genet. 20: 189-193, (1998), Tanaka et al., Cancer Res., 59: 2041-2044, (1999)およびHan et al., Cancer Res., 62: 2890-2896, (2002)参照)。
【００３０】
さらに、Isola, American Journal of Pathology 147,905-911(1995)は、オーロラＡ座位(２０ｑｌ３)の増幅が、リンパ節転移陰性乳癌患者の悪い予後と相関することを報告している。
【００３１】
オーロラ−Ａの増幅および／または過剰発現は、ヒト膀胱癌において観察され、オーロラ−Ａの増幅は、異数性および攻撃的臨床行動と関連する、Sen et al., J. Natl. Cancer Inst, 94:1320-1329(2002)参照。
【００３２】
オーロラ−Ａの上昇した発現は、５０％を超える結腸直腸癌(Bischoff et al., EMBO J., 17: 3052-3065, (1998) and Takahashi et al., Jpn. J. Cancer Res. , 91: 1007-1014 (2000)参照)、卵巣癌(Gritsko et al. Clin. Cancer Res., 9: 1420-1426 (2003)参照)、および胃腫瘍(Sakakura et al., British Journal of Cancer, 84: 824-831 (2001))の患者で検出されている。
【００３３】
Tanaka et al. Cancer Research, 59: 2041-2044 (1999)は、乳房の侵襲性管腺癌腫の９４％におけるオーロラＡの過剰発現の証拠を発見した。
【００３４】
高レベルのオーロラＡキナーゼはまた腎臓、子宮頚部、神経芽腫、黒色腫、リンパ腫、膵臓および前立腺腫瘍細胞株でも見られている[Bischoff et al. (1998), EMBO J., 17: 3052-3065 (1998) ; Kimura et al. J. Biol. Chem., 274: 7334-7340 (1999) ; Zhou et al., Nature Genetics, 20: 189-193 (1998); Li et al., Clin Cancer Res. 9 (3): 991-7 (2003)]。
【００３５】
オーロラ−Ｂは、白血病性細胞を含む複数のヒト腫瘍細胞株で高度に発現されている[Katayama et al., Gene 244: 1-7)]。この酵素のレベルは、原発性結腸直腸癌における進行段階(Dukes' stage)の関数として増加する[Katayama et al., J. Natl Cancer Inst., 91:1160-1162(1999)]。
【００３６】
高レベルのオーロラ−３(オーロラ−Ｃ)は数種の腫瘍細胞株で検出されているにも係わらず、このキナーゼは、正常組織の胚細胞に限定される傾向にある(Kimura et al. Journal of Biological Chemistry, 274: 7334-7340 (1999)参照)。結腸直腸癌の約５０％におけるオーロラ−３の過剰発現が、Takahashi et al., Jpn J. Cancer Res. 91: 1007-1014 (2001)による文献に報告されている。
【００３７】
増殖性障害におけるオーロラキナーゼの役割の他の報告は、Bischoff et al., Trends in Cell Biology 9: 454-459 (1999); Giet et al. Journal of Cell Science, 112: 3591-3601 (1999) and Dutertre, et al. Oncogene, 21: 6175-6183 (2002)に見ることができる。
【００３８】
Royce et alは、オーロラ２遺伝子(ＳＴＫ１５またはＢＴＡＫとして既知)の発現が、原発性乳房腫瘍の約１／４で示されたと報告している(Royce ME, Xia W, Sahin AA, Katayama H, Johnston DA, Hortobagyi G, Sen S, Hung MC; STK15/Aurora-A expression in primary breast tumours is correlated with nuclear grade but not with prognosis; Cancer. 2004 Jan 1;100(1):12-9)。
【００３９】
子宮内膜癌腫(ＥＣ)は、少なくとも２種の癌を含む：類内膜癌腫(ＥＥＣ)は、エストロゲン関連腫瘍であり、それはしばしば正倍数体であり、良好な予後を有する。非類内膜癌腫(ＮＥＥＣ；漿液および明細胞形態)はエストロゲン関連ではなく、しばしば非正倍数体であり、臨床的に攻撃的である。オーロラがＮＥＥＣの５５.５％で増幅しているが、ＥＥＣでは増幅されていないことも判明している(Ｐ＜または＝０.００１)(Moreno-Bueno G, Sanchez-Estevez C, Cassia R, Rodriguez-Perales S, Diaz-Uriarte R, Dominguez O, Hardisson D, Andujar M, Prat J, Matias-Guiu X, Cigudosa JC, Palacios J. Cancer Res. 2003 Sep 15;63(18):5697-702)。
【００４０】
Reichardt et al(Oncol Rep. 2003 Sep-Oct;10(5):1275-9)は、神経膠腫におけるオーロラ増幅を調べるためのＰＣＲによる定量的ＤＮＡ解析が、異なるＷＨＯグレードの１６腫瘍中５腫瘍(３１％)(１ｘグレードII、１ｘグレードIII、３ｘグレードIV)が、オーロラ２遺伝子のＤＮＡ増幅を示したことを明らかにしたと報告している。オーロラ２遺伝子の増幅は、恐らく、腫瘍形成の遺伝的経路において役割を有する、ヒト神経膠腫の非無作為遺伝子変化であろうと仮説立てられた。
【００４１】
Hamada et al(Br. J. Haematol. 2003 May;121(3):439-47)による結果はまた、オーロラ２が、非ホジキンリンパ腫の疾患活性だけでなく、また腫瘍形成も示す有効な候補物であることも示唆した。この遺伝子機能の制限に起因する腫瘍細胞増殖の遅延は、非ホジキンリンパ腫のための治療的アプローチであり得る。
【００４２】
Gritsko et al (Clin Cancer Res. 2003 Apr; 9(4):1420-6))による試験において、オーロラＡのキナーゼ活性およびタンパク質レベルが、原発性卵巣腫瘍の９２名の患者で試験された。インビトロキナーゼ解析は、４４症例での上昇したオーロラＡキナーゼ活性を確認した(４８％)。増加したオーロラＡタンパク質レベルが５２(５７％)標本で検出された。オーロラＡの高タンパク質レベルは上昇したキナーゼ活性とよく相関した。
【００４３】
Li et al(Clin. Cancer Res. 2003 Mar;9(3):991-7)による結果は、オーロラＡ遺伝子が膵臓腫瘍および癌腫細胞株において過剰発現していることを示し、オーロラＡが膵臓発癌において役割を有し得ることを示唆する。
【００４４】
同様に、オーロラＡ遺伝子増幅および増加したそれがコードする関連有糸分裂キナーゼの発現が、ヒト膀胱癌における異数性および攻撃的臨床行動と関連することも示されている(J. Natl. Cancer Inst. 2002 Sep 4;94(17):1320-9)。
【００４５】
数グループによる試験(Dutertre S, Prigent C., Aurora-A overexpression leads to override of the microtubule-kinetochore attachment checkpoint; Mol. Interv. 2003 May; 3(3):127-30 and Anand S, Penrhyn-Lowe S, Venkitaraman AR., Aurora-A amplification overrides the mitotic spindle assembly checkpoint, inducing resistance to Taxol, Cancer Cell. 2003 Jan;3(1):51-62)は、オーロラキナーゼ活性の過剰発現が、いくつかの現在の癌治療に対する耐性の発現と関連することを示唆している。例えばマウス胚線維芽細胞におけるオーロラＡの過剰発現は、これらの細胞の、タキサン誘導体の細胞毒性効果に対する感受性を減らし得る。それ故に、オーロラキナーゼ阻害剤は、既存の治療剤に耐性を生じている患者における特定の使用が判明し得る。
【００４６】
今日までに成された研究に基づき、オーロラキナーゼ、特にオーロラキナーゼＡおよびオーロラキナーゼＢの阻害が、腫瘍発症の停止の有効な手段となることは明らかである。
【００４７】
Harrington et al(Nat Med. 2004 Mar;10(3):262-7)は、オーロラキナーゼの阻害剤がインビボで腫瘍増殖を抑制し、腫瘍緩解を誘発することを証明している。本試験において、オーロラキナーゼ阻害剤は、白血病、結腸直腸および乳房細胞株を含む様々な癌細胞株において癌細胞増殖を遮断し、そしてまた細胞死の引き金も引く。加えて、白血病細胞におけるアポトーシスを誘発することにより、白血病の治療のための可能性も示されている。VX-680は、患者からの難治性原発性急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)細胞を有効に殺した(Andrews, Oncogene, 2005, 24, 5005-5015)。
【００４８】
最近の報告は、オーロラキナーゼＡおよびＢがヒト白血病細胞において過剰発現され、小分子オーロラキナーゼ阻害剤がインビトロで原発性急性骨髄性細胞の増殖に対して活性であることを示す(Harrington et al, 2004)。さらに、ｔ(１５：１７)転座(ＰＭＬ３)により急性前骨髄球性白血病において破壊されているＰＭＬ遺伝子がオーロラＡと相互作用し、そのキナーゼ活性を抑制することが最近報告されている。ＰＭＬが腫瘍サプレッサーであり、その破壊が白血病だけでなくリンパ腫およびいくつかの固形腫瘍でも共通し得るとのさらなる証拠が出始めている(Xu et al, Molecular Cell 17:721-732, 2005)。
【００４９】
オーロラ阻害剤に特に感受性であり得る癌は、乳房、膀胱、結腸直腸、膵臓、卵巣、非ホジキンリンパ腫、神経膠腫および非類内膜子宮内膜癌腫を含む。オーロラ阻害剤に特に感受性であり得る白血病は、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、Ｂ細胞リンパ腫(マントル細胞)、および急性リンパ芽球性白血病(ＡＬＬ)を含む。さらなる白血病は急性前骨髄球性白血病を含む。
【００５０】
オーロラキナーゼＡの過剰発現は、小脳の非常に悪性の原始神経外胚葉性腫瘍である髄芽腫の患者における、悪い予後の独立した予測因子として同定されている(Neben et al., Cancer Research, 64:3103-3111(2004))。
【００５１】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３(ＧＳＫ３)は、ヒトにおいて２つの遍在性に発現されるアイソフォーム(ＧＳＫ３αおよびベータＧＳＫ３β)として生じるセリン−スレオニンキナーゼである。ＧＳＫ３は、胚発生、タンパク質合成、細胞増殖、細胞分化、微小管動力学、細胞運動性および細胞性アポトーシスにおいて役割を有するとされている。そのようなものとして、ＧＳＫ３は、糖尿病、癌、アルツハイマー病、卒中、癲癇、運動神経疾患および／または頭部外傷のような疾患状態の進行に関与している。系統的に、ＧＳＫ３はサイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)と最も密接に関連している。
【００５２】
ＧＳＫ３により認識されるコンセンサスペプチド基質配列は(Ｓｅｒ／Ｔｈｒ)−Ｘ−Ｘ−Ｘ−(ｐＳｅｒ／ｐＴｈｒ)であり、ここで、Ｘは任意のアミノ酸((ｎ＋１)、(ｎ＋２)、(ｎ＋３)の位置で)であり、そしてｐＳｅｒおよびｐＴｈｒは各々ホスホ−セリンおよびホスホ−スレオニン(ｎ＋４)である。ＧＳＫ３は、最初のセリン、またはスレオニンを(ｎ)位でリン酸化する。(ｎ＋４)位のホスホ−セリン、またはホスホ−スレオニンは、最大基質ターンオーバーを与えるために、ＧＳＫ３の刺激に必須であるように見える。ＧＳＫ３αのＳｅｒ２１での、またはＧＳＫ３βのＳｅｒ９でのリン酸化はＧＳＫ３の阻害に至る。変異原性およびペプチド競合試験は、ＧＳＫ３のリン酸化Ｎ末端が、自己阻害機構を介してホスホ−ペプチド基質(Ｓ／ＴXXＸｐＳ／ｐＴ)と競合できるモデルに至っている。ＧＳＫ３αおよびＧＳＫβが、各々チロシン２７９および２１６のリン酸化により巧妙にされ得ることを示唆するデータもある。これらの残基のＰｈｅへの変異はインビボキナーゼ活性の低下をもたらした。ＧＳＫ３βのＸ線結晶学的構造は、ＧＳＫ３活性化および制御の全局面に光を注ぐ助けとなる。
【００５３】
ＧＳＫ３は哺乳動物インスリン応答経路の一部を構成し、グリコーゲンシンターゼをリン酸化でき、そしてそれにより不活化できる。ＧＳＫ３の阻害を介したグリコーゲンシンターゼ活性、およびそれによりグリコーゲン合成の上方制御は、それ故に、身体組織がインスリン刺激に耐性となる状態であるII型、または非インスリン依存性真性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)に打ち勝つ手段の可能性として考えられる。肝臓、脂肪、または筋肉組織における細胞性インスリン応答は、細胞外インスリン受容体へのインスリンの結合により引き金を引かれる。これはリン酸化、および続くインスリン受容体基質(ＩＲＳ)タンパク質の原形質膜への補充を引き起こす。さらに、ＩＲＳタンパク質のリン酸化はホスホイノシチド−３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)の原形質膜への集合を開始し、その場所で、それは二次メッセンジャーホスファチジルイノしチル３,４,５−トリスホスフェート(ＰＩＰ３)の遊離を可能にする。これは、３−ホスホイノシチド依存性(dedependent)タンパク質キナーゼ１(ＰＤＫ１)およびタンパク質キナーゼＢ(ＰＫＢまたはＡｋｔ)の膜への共存を促進し、そこでＰＤＫ１がＰＫＢを活性化する。ＰＫＢは、Ｓｅｒ９、またはｓｅｒ２１各々のリン酸化を介して、ＧＳＫ３αおよび／またはＧＳＫβをリン酸化、およびそれにより阻害できる。次いで、ＧＳＫ３の阻害がグリコーゲンシンターゼ活性の上方制御の引き金を引く。ＧＳＫ３を阻害できる治療剤は、それ故に、インスリン刺激で見られるのと類似の、細胞性応答を誘発できる可能性がある。さらなるＧＳＫ３のインビボ基質は真核タンパク質合成開始因子２Ｂ(ｅＩＦ２Ｂ)である。ｅＩＦ２Ｂはリン酸化により不活化され、それ故にタンパク質生合成を抑制できる。ＧＳＫ３の、例えば“ラパマイシンの哺乳動物標的”タンパク質(ｍＴＯＲ)の不活化による阻害は、それ故に、タンパク質生合成を上方制御できる。最後に、マイトージェン活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ１(ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ１またはＲＳＫ)のようなキナーゼによるＧＳＫ３のリン酸化を通るマイトージェン活性化タンパク質キナーゼ(ＭＡＰＫ)経路を介したＧＳＫ３活性の制御についてのいくつかの証拠がある。これらのデータはＧＳＫ３活性が分裂促進的、インスリンおよび／またはアミノ酸刺激により調節され得ることを示唆する。
【００５４】
ＧＳＫ３βが脊椎動物Ｗｎｔシグナリング経路における重要な要素であることも示されている。この生化学的経路は、正常胚発生のために必須であることが示されており、正常組織で細胞増殖を制御する。ＧＳＫ３はＷｎｔ刺激に応答して阻害されるようになる。これは、アキシン、大腸腺腫症(ＡＰＣ)遺伝子産物およびβ−カテニンのようなＧＳＫ３基質の脱リン酸化に至り得る。Ｗｎｔ経路の異常制御は多くの癌と関連している。ＡＰＣ、および／またはβ−カテニンにおける変異は結腸直腸癌および他の腫瘍で一般的である。β−カテニンはまた細胞接着に重要であることも示されている。それ故に、ＧＳＫ３はまたある程度細胞性接着過程も調節し得る。ここで既に述べた生化学的経路とは別に、サイクリンＤ１のリン酸化を介した細胞分裂の制御における、転写因子、例えばｃ−Ｊｕｎ、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質α(Ｃ／ＥＢＰα)、ｃ−Ｍｙｃおよび／または他の基質、例えば活性化Ｔ細胞の核因子(ＮＦＡＴｃ)、熱ショック因子−１(ＨＳＦ−１)およびｃ−ＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質(ＣＲＥＢ)のリン酸化におけるＧＳＫ３の関与を示すデータもある。ＧＳＫ３はまた、組織特異的ではあるが、細胞性アポトーシスにおいて役割を有するようにも見える。アポトーシス促進性機構を介した細胞性アポトーシスの制御におけるＧＳＫ３の役割は、神経細胞アポトーシスが起こり得る医学的状態に特に関連する。これらの例は頭部外傷、卒中、癲癇、アルツハイマーおよび運動神経疾患、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、およびピック病である。インビトロで、ＧＳＫ３は微小管関連タンパク質Ｔａｕを過剰リン酸化できることが示されている。Ｔａｕの過剰リン酸化はその微小管への正常な結合を妨害し、そしてまた細胞内Ｔａｕフィラメントの形成に至り得る。これらのフィラメントの進行性の蓄積は、最終的な神経機能不全および変性に至ると考えられる。ＧＳＫ３の阻害を介したＴａｕリン酸化の阻害は、それ故に、神経変性効果の限定および／または予防の手段を提供し得る。
【００５５】
Ｃ−Ａｂｌ
ＢＣＲコード配列を切断型ｃ−ａｂｌ遺伝子に融合させる染色体転座事象は、ｃ−ａｂｌのチロシンキナーゼ活性を非常に増加させ、全慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)患者の９５％におけるトランスフォーミング・エージェントである。この転座は染色体９と２２の間で起こり、変化した染色体２２、フィラデルフィア(Ｐｈ＋)染色体をもたらし、これは細胞遺伝学的方法で区別できる。ＢＣＲおよびＡｂｌ遺伝子配列の融合は、Ｂｃｒ−Ａｂｌ遺伝子産物のオリゴマー化、トランス−自己リン酸化および活性化の増加に終わる。ｃ−ａｂｌタンパク質の自己阻害ドメインもまたこの遺伝子融合の結果消える。ｃ−ａｂｌの細胞内局在化もこの遺伝子融合の結果影響を受ける。Ｂｃｒ−Ａｂｌの発癌性効果は複雑であるが、Ｒａｓ、ＥｒｋおよびＪｕｎ経路の活性化を介したＧ１からＳ期への移行の誘導が関与すると考えられている。Ｂｃｒ−ＡｂｌはまたＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路を介した細胞生存にも影響する。Ｂｃｒ−Ａｂｌの発癌性効果は、動物モデルにおいて証明されており、それはＢｃｒ−Ａｂｌタンパク質がマウスにおいてＣＭＬ症状を確立できることを示す。
【００５６】
ＣＭＬは致命的疾患であり、それは３段階を経て進行する：慢性期、移行期、および急性転化期。ＣＭＬは、初期段階では、高分化型好中球の増殖により特徴付けられる。この疾患が進行するに連れて、過剰な数の骨髄性またはリンパ系前駆細胞が産生される。この疾患の慢性期は数年続き得て、その後、複数のさらなる遺伝的変異により特徴付けられる急性転化期に進む。ＣＭＬは主として成人に影響し、本疾患が顕在化した後、５年の平均寿命を有する。ＣＭＬは、初期相ではｃ−ａｂｌのＡＴＰ競合的阻害剤であるイマチニブ(Gleevec)による処置が成功している。この医薬についてフェーズＩ臨床試験で９５％寛解率が証明された。イマチニブに対する永続性の応答が慢性期のＣＭＬ患者で観察されているが、しかしながら急性転化期における寛解は２−６ヶ月しか続かない。不運なことにＣＭＬ患者におけるイマチニブに対する獲得耐性の発症は、１５％／年ほども高いと推算される。
【００５７】
ＢＣＲ−ＡＢＬにおけるキナーゼドメイン変異は、イマチニブに対する獲得耐性の最も一般的な機構であり、症例の５０％−９０％で起こる。イマチニブ耐性のこの最も一般的な原因は、イマチニブ結合に直接的または間接的に影響する、ｃ−ａｂｌキナーゼドメインにおける点突然変異を介する。２５種を超える異なるＡｂｌキナーゼドメイン変異がイマチニブ処置ＣＭＬ患者で同定されており、イマチニブに対する臨床的耐性と関連する(Hematology Shah 2005(1):183)。これらの変異はイマチニブに対して種々の程度の感受性を有する。イマチニブは、不活性な、または閉じた構造のＡＢＬキナーゼドメインと結合し、結合により該タンパク質に種々の構造的変化を誘発することが示されている。いくつかの耐性関連変異が、直接イマチニブとの接触に関連するアミノ酸位置で起きるが、大多数はキナーゼドメインがイマチニブが結合する特異的構造を採ることができないように見える。いくつかの変異は僅かな耐性にしか関与せず、その結果、いくつかの症例で投与量増加が応答を回復することが予測されることを示す試験がある。第二世代ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤(例えばＢＭＳ３５４８２５、AMN-107)との併用投与は、多くのイマチニブ耐性ｃ−ａｂｌ変異体を有効に阻止することが示されている。しかしながら最大のイマチニブ耐性ｃ−ａｂｌ変異、Ｔ３１５Ｉに対して有効性が示されている薬剤は病院に存在しない。
【００５８】
フィラデルフィア染色体もまた急性リンパ芽球性白血病(ＡＬＬ)の形態において見られる。この形態のＡＬＬは、ＣＭＬと同じ染色体および分子機構による可能性が非常に高いように見える。
【００５９】
ＦＭＳ様チロシン−キナーゼ３(ＦＬＴ３)
ＦＬＴ３(短形態(for)ｆｍｓ様チロシン−キナーゼ３)は、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)、コロニー刺激因子１(ＣＳＦ１)、およびＫＩＴリガンド(ＫＬ)の受容体と構造的に関連するクラスIII受容体チロシンキナーゼ(ＲＴＫ)である。ＦＬＴ３は、キナーゼインサートと呼ばれる特異的親水性挿入により２つに分かれた細胞内チロシンキナーゼドメインを含む。
【００６０】
ＦＬＴ３およびその特異的リガンドＦＬＴ３−リガンド(ＦＬ)は、造血前駆細胞の制御において役割を有し、多分化能、骨髄性およびＢ−リンパ系前駆細胞に対応するＣＤ３４陽性骨髄細胞を含む造血細胞、および単球細胞上に発現される。
【００６１】
ＦＬＴ３の活性化変異は、急性骨髄性白血病において最も頻繁に観察される変異の一つである。この最も頻繁な変異は、長さ変異(ＬＭ)または遺伝子内縦列重複(ＩＴＤ)と呼ばれ、エキソン１１に属するおよびある場合イントロン１１およびエキソン１２を含む重複配列またはインサートからなる。
【００６２】
ＦＬＴ３遺伝子の遺伝子内縦列重複および／または挿入および、稀に、欠失は、全急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の２０−２５％および５−１０％骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)およびある場合急性リンパ芽球性白血病(ＡＬＬ)のに関与する。
【００６３】
ＦＬＴ３タンパク質のこの変異は、負の制御ドメインの破壊のために、チロシンキナーゼ活性の構成的活性化を引き起こす。この活性化は、ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路を含むいくつかの増殖因子依存性経路の刺激に至り、白血病細胞の増殖および生存に貢献する。それ故に、ＦＬＴ３のキナーゼ活性の阻害は、ＦＬＴ３活性に依存する上記のような疾患の有効な処置であろう。
【００６４】
３−ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ−１(ＰＤＫ１)
３−ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ−１(ＰＤＫ１)は、タンパク質キナーゼのＡＧＣサブファミリーに属する多くのキナーゼの制御において重要な役割を有する(Alessi, D. et al., Biochem. Soc. Trans, 29, p1-14, 2001)。これらは、タンパク質キナーゼＢ(ＰＫＢ／ＡＫＴ)、ｐ７０リボソームＳ６キナーゼ(Ｓ６Ｋ)(Avruch, J. et al., Prog. Mol. Subcell. Biol., 2001, p115-154, 2001)およびｐ９０リボソームＳ６キナーゼ(Frodin, M. et al., EMBO J., 19, p2924-2934, 2000)を含む。血清およびグルココルチコイド制御キナーゼ(ＳＧＫ)のキナーゼ活性はまたＰＤＫ−１によりリン酸化され、活性化される。他の可能性のある基質はタンパク質キナーゼＣ、ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ(ＰＫＡ)、ＰＲＫ１およびタンパク質キナーゼＧを含む。
【００６５】
ＰＤＫ１仲介シグナリングは、インスリンおよび増殖因子に応答して、および細胞の細胞外マトリックスへの付着の結果(インテグリンシグナリング)、活性化される。活性化されたら、これらの酵素は、細胞生存、増殖、増殖およびグルコース制御のような制御過程に重要な役割を有するキー制御タンパク質をリン酸化することにより多くの多様な細胞性事象を仲介する(Lawlor, M.A. et al., J. Cell Sci., 114, p2903-2910, 2001)(Lawlor, M.A. et al., EMBO J., 21, p3728- 3738, 2002)。それ故に、ＰＤＫ−１阻害剤は糖尿病および癌のような疾患の新規治療的処置を提供し得る。
【００６６】
ＰＤＫ１は、Ｎ末端触媒ドメインおよびＣ末端プレクストリン相同(ＰＨ)ドメインを有する５５６アミノ酸タンパク質であり、それはその基質を、これらのキナーゼをそれらの活性化ループでリン酸化することにより活性化する(Belham, C. et al., Curr. Biol., 9, pR93-96, 1999)。前立腺およびＮＳＣＬを含む多くのヒト癌は、ＰＴＥＮ変異またはあるキー制御タンパク質の過剰発現のような多くの異なる遺伝的事象に起因する上昇したＰＤＫ１シグナリング経路機能を有する[(Graff, J.R., Expert Opin. Ther. Targets, 6, p103-13, 2002), (Brognard, J., et al., Cancer Res., 61 p3986-97, 2001)]。癌を処置する可能性のある機構としてのＰＤＫ１の阻害は、ＰＴＥＮ陰性ヒト癌細胞株(ＩＪ８７ＭＧ)へのＰＤＫ１に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドのトランスフェクションにより証明された。得られたＰＤＫ１タンパク質レベル低下は細胞増殖および生存をもたらした(Flynn, P., et al., Curr. Biol., 10, p1439-42, 2000)。それ故に、ＰＤＫ−１阻害は、癌治療の魅力的標的を提供し得る。
【００６７】
非刺激細胞では不活性形態で大部分存在するＰＫＢ／ＡＫＴのＰＤＫ−１仲介リン酸化は、本酵素を触媒として活性な形態に変換する。これは、ＡＫＴ２のスレオニン−３０９およびＡＫＴ１のスレオニン(theonine)−３０８でのＡＫＴの活性化ループドメインのリン酸化を介して起こる。ＡＫＴは、正常、非刺激細胞で活性化の低い、基底レベルを示すが、ＡＫＴは、腫瘍細胞においてしばしば構成的に活性化されるようになる。これは、種々のシグナリング分子の上方制御を介して、または、Ｐｌ−３キナーゼ、増殖因子受容体(例えば、ＥＧＦＲファミリーメンバー)、Ｒａｓ、Ｓｒｃ、およびＢＣＲ−ＡＢＬ活性化のようなＡＫＴの活性化を促進できる、癌細胞において一般的に見られる発癌性(oncogenenic)変異を介して起こる。腫瘍サプレッサーＰＴＥＮの欠損は、癌細胞における非常に増加したＡＫＴ活性の他の手段である(Besson, A. et al., Eur. J. Biochem. (1999), Vol. 263, No. 3, pp. 605-611)。ＰＴＥＮ変異またはＰＴＥＮタンパク質の下方制御が多数の腫瘍および癌細胞株で見られる。ＰＴＥＮは、ホスファチジルイノシトール３,４,５−トリスホスフェートおよびホスファチジルイノシトール３,４−ビスホスフェートのようなＰｌ−３キナーゼの産物からＤ−３ホスフェートを除去するホスファターゼである(Myers, M. P. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1998), Vol.95, No. 23, pp.13513-13518; Stambolic, V. etal., Cell (1998), Vol. 95 p29-39)。ＰＴＥＮの欠損は、それ故、Ｐｌ−３キナーゼの産物の増加およびＡＫＴの構成的活性化の促進の作用を有する。非常に上方制御されたＡＫＴレベルを有する癌は、ＰＤＫ−１／ＡＫＴ経路阻害剤の効果にとりわけ感受性であり得る。
【００６８】
それ故、ＰＤＫ１は成長、増殖および生存を含む多くの細胞性機能を制御するＰＩ３Ｋシグナリング経路の重要なメディエーターである。その結果、この経路の阻害は癌進行のための多くの決定的要求に影響し、従ってＰＤＫ１阻害剤は広範囲のヒト癌の増殖に影響を有する。
【００６９】
血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦＲ)
慢性増殖性疾患は、しばしば、深在性の血管形成を伴い、それは炎症性および／または増殖性状態に貢献できまたはそれを維持でき、またはそれは血管の侵襲性増殖を介して組織破壊に至る(Folkman, EXS, 79, 1-81(1997);Folkman, Nature Medicine, 1, 27-31(1995);Folkman and Shing, J. Biol. Chem., 267, 10931(1992))。
【００７０】
血管形成は、一般に、新規なまたは代替血管の発生、または血管新生を記載するために使用する。それは必要であり、そして生理学的に正常な過程であり、それにより脈管構造が胚で確立される。血管形成は、一般に、排卵、月経および創傷治癒の部位を例外として、ほとんどの正常成体組織で起こらない。しかしながら、多くの疾患は永続性のそして制御されない血管形成により特徴付けられる。例えば、関節炎において、新規毛細血管が関節に侵入して軟骨を破壊する(Colville-Nash and Scott, Ann. Rhum. Dis., 51, 919(1992))。糖尿病において(および多くのことなる眼疾患において)、新血管は斑または網膜または他の眼構造に侵入し、失明を引き起こし得る(Brooks, et al., Cell, 79, 1157 (1994))。アテローム性動脈硬化症の過程は血管形成と関連する(Kahlon, et al., Can. J. Cardiol., 8, 60(1992))。腫瘍増殖および転移は血管形成依存性であることが判明している(Folkman, Cancer Biol, 3, 65 (1992); Denekamp, Br. J. Rad., 66,181 (1993); Fidler and Ellis, Cell, 79,185 (1994))。
【００７１】
腫瘍な疾患における血管形成の関与の認識は、血管形成の阻害剤を同定および開発するための研究を伴っている。これらの阻害剤は、一般に、血管新生シグナルによる内皮細胞の活性化；分解酵素の合成および放出；内皮細胞移動；内皮細胞の増殖；および毛細小管(capillary tubules)の形成のような血管形成カスケードにおける別個の標的に応答して分類される。それ故に、血管形成は多くの段階で起こり、これらの種々の段階で血管形成の遮断に作用する化合物の発見および開発のための試みが進行中である。
【００７２】
多様な機構により作用する血管形成阻害剤が、癌および転移(O'Reilly, et al., Cell, 79, 315(1994);Ingber, et al., Nature, 348, 555(1990))、眼疾患(Friedlander, et al., Science, 270,1500(1995))、関節炎(Peacock, et al., J. Exp. Med., 175, 1135(1992);Peacock et al., Cell. Immun., 160,178(1995))および血管腫(Taraboletti, et al., J. Natl. Cancer Inst., 87, 293(1995))のような死胃管に有益であることを教示する刊行物がある。
【００７３】
受容体チロシンキナーゼ(ＲＴＫ)は、細胞の原形質膜を通る生化学的シグナルの伝達に重要である。これらの経膜分子は、特徴的に原形質膜中のセグメントを介して細胞内チロシンキナーゼドメインに接続する細胞外リガンド結合ドメインからなる。リガンドの受容体への結合が受容体関連チロシンキナーゼ活性をもたらし、それが受容体および他の細胞内タンパク質両方の上のチロシン残基のリン酸化を引き起こし、種々の細胞性応答に至る。今日まで、アミノ酸配列相同により定義された少なくとも１９種の異なるＲＴＫサブファミリーサブファミリーが同定されている。
【００７４】
ポリペプチドである血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)は、インビトロで内皮細胞に分裂促進的であり、インビボで血管新生応答を刺激する。ＶＥＧＦはまた不適切な血管形成にも関連している(Pinedo, H.M., et al., The Oncologist, 5(90001), 1-2(2000))。ＶＥＧＦＲ(ｓ)は、タンパク質チロシンキナーゼ(ＰＴＫ)である。ＰＴＫは、細胞機能に関与するタンパク質における特異的チロシン残基をリン酸化し、そうして細胞増殖、生存および分化を制御する(Wilks, A.F., Progress in Growth Factor Research, 2, 97-111 (1990); Courtneidge, S.A., Dev. Supp.l,57-64 (1993); Cooper, J.A., Semin. Cell Biol., 5(6), 377-387 (1994); Paulson, R.F., Semin. Immunol., 7(4), 267-277 (1995); Chan, A.C., Curr. Opin.Immunol., 8(3), 394-401 (1996))。
【００７５】
ＶＥＧＦに対する３種のＰＴＫ受容体が津お手胃されている：ＶＥＧＦＲ−１(Ｆｌｔ−１)；ＶＥＧＦＲ−２(Ｆｌｋ−１またはＫＤＲ)およびＶＥＧＦＲ−３(Ｆｌｔ−４)。これらの受容体は血管形成に関与し、シグナル伝達に参加する(Mustonen, T., et al., J. Cell Biol., 129, 895-898 (1995))。
【００７６】
特に興味深いのは、主に内皮細胞に発現される経膜受容体ＰＴＫであるＶＥＧＦＲ−２である。ＶＥＧＦによるＶＥＧＦＲ−２の活性化は、腫瘍血管形成を開始するシグナル伝達経路における重要な段階である。ＶＥＧＦ発現は腫瘍細胞に構成的であり、またある種の刺激に応答して上方制御され得る。一つのこのような刺激は低酸素症であり、そこで、ＶＥＧＦ発現は腫瘍および関連宿主組織両方で上方制御される。ＶＥＧＦリガンドは、ＶＥＧＦＲ−２を、その細胞外ＶＥＧＦ結合部位との結合により活性化する。これは、ＶＥＧＦＲの受容体二量体化およびＶＥＧＦＲ−２の細胞内キナーゼドメインでのチロシン残基の自己リン酸化に至る。キナーゼドメインはホスフェートをＡＴＰからチロシン残基へ移動させるために作動し、それ故にＶＥＧＦＲ−２の下流にシグナリングタンパク質のための結合部位を提供し、最終的に血管形成の開始をもたらす(McMahon, G. ,The Oncologist, 5(90001), 3-10(2000))。
【００７７】
ＶＥＧＦＲ−２のキナーゼドメイン結合部位での阻害は、チロシン残基のリン酸化を遮断し、血管形成の開始を妨害するように働く。
【００７８】
血管形成は、血管新生因子と呼ばれる種々のサイトカインが仲介する新規血管形成の生理的過程である。固形腫瘍におけるその異常生理的役割の可能性は３０年以上徹底的に研究されているが、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)および他の悪性血液学的障害における血管形成の増強は比較的最近認識された。増加した血管形成レベルは、ＣＬＬの患者の骨髄およびリンパ節両方で、種々の実験方法により証明されている。この疾患の病態生理学における血管形成の役割はまだ完全には解明されていないが、実験データは、数種の血管新生因子が疾患進行に役割を有することを示唆する。血管形成の生物学的マーカーは、また、ＣＬＬの予後と関連することも示された。これは、ＶＥＧＦＲ阻害剤がＣＬＬのような白血病の患者にも有益であり得ることを示す。
【００７９】
ヤヌスキナーゼ(ＪＡＫ)
ヤヌスキナーゼ(ＪＡＫ)は、４種の既知の哺乳動物ファミリーメンバー、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２から成り、細胞内チロシンキナーゼである。ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路は、特異的膜結合受容体を介して活性化される。サイトカインおよび増殖因子が結合すると、ＪＡＫが、受容体の細胞内ドメインに補充され、シグナル伝達性転写因子(ＳＴＡＴ)を含む細胞質タンパク質をリン酸化する。特定のサイトカイン受容体は、ＪＡＫおよびＳＴＡＴタンパク質の異なるペアを補充および活性化する。ＳＴＡＴはリン酸化により二量体化され、核移行後に直接転写を活性化する。
【００８０】
ＪＡＫ２は、エリスロポエチン(ＥＰＯ)により活性化される一次的チロシンキナーゼであり、決定的赤血球新生に必須である(Parganas et al., Cell1998;93(3):385-95)。
【００８１】
ＪＡＫ２活性の脱制御をもたらす点突然変異のような機構を介するＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の構成的活性化は、リガンド非依存性生存および過感受性をもたらすことが示されており、ある種の白血病細胞で見られている(Levine et al., 2005;Jelinek., 2005;Staerk et al 2005)。
【００８２】
チロシンキナーゼＪＡＫ２における活性化変異は、真性多血症、本態性血小板血症および骨髄線維症を伴う骨髄性異形成において見られている(Levine et al., Cancer Cell 2005; 7, 387-97)。ＪＡＫ２変異１８４９Ｇ＞Ｔは急性白血病では稀であるが、ＣＭＭＬ、フィラデルフィア染色体陰性ＣＭＬ、および巨核球性白血病において見ることができる(Jelinek, Blood 2005;106:3370-3)。慢性骨髄単球性白血病(ＣＭＭＬ)は２タイプ含む：ＣＭＭＬと呼ばれる成人タイプおよび若年性骨髄単球性白血病(ＪＭＭＬ)または若年性慢性骨髄性白血病(ＪＣＭＬ)と呼ばれる小児白血病の形。ＣＭＭＬ白血病は骨髄性白血病に特徴的な特性を有する。過去には、ＣＭＭＬは骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)の一タイプに分類され、そう呼ばれていたこともある。ＣＭＭＬは“典型的”慢性骨髄性白血病よりも急速に進行し、そして急性骨髄単球性白血病として知られる急性白血病のタイプよりもゆっくり進行する。若年性骨髄単球性白血病は成人ＣＭＭＬといくつかの点で異なる。
【００８３】
骨髄増殖性障害(ＭＰＤ；(真性多血症、本態性血小板血症、特発性骨髄線維症)患者の高い割合(＞５０％)が、ＪＡＫ２のＪＨ２キナーゼ様ドメインにおける優性機能獲得型Ｖ６１７Ｆ変異を担持する。真性多血症(ＰＶ)患者の大多数が、ＪＡＫ２のシュードキナーゼドメインに独特な体細胞変異(Ｖ６１７Ｆ)を担持し、それは構成的シグナリングに至る(Staerk et al, J. Biol. Chem, 10.1074/jbc.C500358200)。この変異はキナーゼ活性の脱制御、およびそれ故に構成的チロシンリン酸化活性に至る。種々の研究でのＶ６１７Ｆ変異の発生率は、真性多血症で６５−９７％、本態性血小板血症患者で４１−５７％、および特発性骨髄線維症患者で２３−９５％の範囲である。ＭＰＤにおいて、この変異はほとんどの患者でヘテロ接合性であり、少数の集団でのみホモ接合性である。有糸分裂組換えは恐らく９ｐ ＬＯＨおよびヘテロ接合性からホモ接合性への移行の両方を引き起こす。同じ変異がまた、大まかに、Ｐｈ陰性非定型ＣＭＬの２０％、ＣＭＭＬの１０％以上、巨核球性ＡＭＬ(ＡＭＬ  Ｍ７)患者の約１５％、および若年性骨髄単球性白血病(ＪＭＭＬ)患者の１／５で見られた。Ｖ６１７Ｆ変異は、骨髄性系列の造血器腫瘍に排他的に起こるように見える。
【００８４】
ＪＡＫ２は、真性多血症(ＰＶ)、本態性血小板血症(ＥＴ)、および骨髄性異形成(ＭＭＭ)を伴う骨髄線維症を含む、古典的、ＢＣＲ／ＡＢＬ陰性ＭＰＤにおける新規体細胞点突然変異(コドン６１７でのバリンからフェニルアラニンへの置換をもたらす、エキソン１２のヌクレオチド１８４９でのＧ−ＣからＴ−Ａへの塩基転換；ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ)として記載されている(Blood, 15 November 2005, Vol. 106, No. 10, pp. 3335-3336)。ＰＶ(６５％−９７％)、ＥＴ(２３％−５７％)、およびＭＭＭ(３５％−５７％)におけるＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆのかなり高い発生率を報告した最初の研究の波に続いて、その後の研究は、非定型ＭＰＤの一つのスペクトルならびに骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)における、相当低い頻度ではあるが(３％−３３％)、同じ変異の発生を開示している。後者の研究の一つにおいて、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆおよび、ＢＣＲ／ＡＢＬおよびＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲＡを含む他の発癌性キナーゼ変異が相互に排他的な事象であることが示された。
【００８５】
チェックポイントキナーゼ１(Ｃｈｋ１)およびチェックポイントキナーゼ２(Ｃｈｋ２)
チェックポイントキナーゼ１(Ｃｈｋ１)およびチェックポイントキナーゼ２(Ｃｈｋ２)は、Ｇ２Ｍ境界でのＤＮＡ損傷チェックポイントに関与する非関連セリン／スレオニンキナーゼである(M. J. O'Connell et al, EMBO J., 1997, 16, 545-554)。Ｃｈｋ１は、必須ＤＮＡ損傷および複製チェックポイントキナーゼである。それは、ＤＮＡ損傷過程中に誘発される、一本鎖ＤＮＡの形成および他のＤＮＡ障害(および複製ストレス)に応答して、血管拡張性失調症変異およびＲａｄ３関連キナーゼ(ＡＴＲ)によりリン酸化される。このリン酸化は、細胞がＧ２で停止する能力と相関する(Walworth and Bernards 1996)。Ｃｈｋ１は、サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)上の２個の不活性化ホスフェートの除去を阻害するＣｄｃ２５ホスファターゼをリン酸化し(Zeng et al, Nature, 1998, 395, 507-510)、細胞周期停止に至る。ｐ５３依存性細胞周期停止およびアポトーシスを引き起こす、臨床で入手可能なＤＮＡ傷害剤は、ｐ５３変異腫瘍細胞に対する効果が減少しているかもしれない。Ｃｈｋ１活性がまたｐ５３陰性癌でも阻害されるならば、ＤＮＡ損傷に応答してＤＮＡを停止および修復する全ての能力は無くなり、有糸分裂カタストロフおよびＤＮＡ傷害剤の効果の増強に至る(Koniaras et al., Oncogene 2001;20(51):7453-63.)。
【００８６】
それ故にＣＨＫ１／２阻害とトポイソメラーゼ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ結合剤、シスプラチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、イリノテカン、フルダラビンマイトマイシンＣおよび放射線療法のようなＤＮＡターゲティング剤の組合せは、現在の化学療法を回避するために癌細胞が使用する機構のいくつかに打ち勝つことにより有益であり得る。
【００８７】
Ｃｈｋ２は、二本鎖破壊および血管拡張性失調症変異キナーゼ(ＡＴＭ)を介して、ＤＮＡ損傷チェックポイントにおいて同様に重要な役割を有する。Ｃｈｋ２阻害は、それ故、ある種の化学療法剤から正常な感受性組織を保護し得る。Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２へのターゲティングは、臨床において入手可能なＤＮＡ傷害剤の治療域を顕著に増やすであろう。
【００８８】
ＦＧＦＲ
タンパク質チロシンキナーゼ(ＰＴＫ)受容体の線維芽細胞増殖因子(ＦＧＦ)ファミリーは、有糸分裂誘発、創傷治癒、細胞分化および血管形成、および発育を含む、生理的機能の多様なアレイを制御する。正常および悪性細胞両方の成長ならびに増殖は、自己分泌ならびに傍分泌因子として働くこれらの細胞外シグナリング分子の局所的濃度の変化により影響を受ける。自己分泌ＦＧＦシグナリングは、ステロイドホルモン依存性癌のおよびホルモン非依存性段階への進行において特に重要である(Powers, et al., Endocr. Relat. Cancer, 7, 165-197 (2000))。
【００８９】
ＦＧＦおよびそれらの受容体はいくつかの組織および細胞株で上昇したレベルで発現され、過剰発現は悪性表現型に関与すると考えられる。さらに、多くの癌遺伝子は増殖因子受容体をコードする遺伝子について相同であり、ヒト膵臓癌におけるＦＧＦ依存性シグナリングの異常活性化の可能性がある(Ozawa, et al., Teratog. Carcinog. Mutagen., 21, 27-44(2001))。
【００９０】
２種のプロトタイプメンバーは、酸性線維芽細胞増殖因子(ａＦＧＦまたはＦＧＦ１)および塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦまたはＦＧＦ２)であり、今日まで、少なくとも２０種の異なるＦＧＦファミリーメンバーが同定されている。ＦＧＦに対する細胞性応答は、４タイプの１〜４番の高親和性経膜タンパク質チロシン−キナーゼ線維芽細胞増殖因子受容体(ＦＧＦＲ１〜ＦＧＦＲ４)を介して伝達される。リガンド結合により、本受容体は二量体化し、細胞内シグナルを伝達するために特異的細胞質チロシン残基を自己またはトランス−リン酸化し、それが最終的に核転写因子エフェクターを制御する。
【００９１】
ＦＧＦＲ１経路の破壊は、このキナーゼが、増殖中の内皮細胞に加えて多種の腫瘍で活性化されるため、腫瘍細胞増殖に影響するはずである。腫瘍関連脈管構造におけるＦＧＦＲ１の過剰発現および活性化が、腫瘍血管形成におけるこれらの分子の役割を示唆する。
【００９２】
線維芽細胞増殖因子受容体２は、酸性および／または塩基性線維芽細胞増殖因子、ならびにケラチン生成細胞増殖因子リガンドに高親和性を有する。線維芽細胞増殖因子受容体２は、また骨芽細胞増殖および分化中、ＦＧＦの強力な骨原性効果も伝達する。複合体機能的変化に至る線維芽細胞増殖因子受容体２における変異が、頭蓋縫合の異常骨形成(頭蓋骨癒合症)を誘発し、膜内骨形成におけるＦＧＦＲシグナリングの大きな役割を暗示する。例えば、早発性頭蓋縫合骨形成により特徴付けられるアペール(ＡＰ)症候群において、ほとんどの症例は線維芽細胞増殖因子受容体２において機能獲得を生じる点突然変異と関連する(Lemonnier, et al., J. Bone Miner. Res., 16, 832-845(2001))。
【００９３】
アペール、クルーゾン、ジャクソン・ワイス、ベーレ・スティーブンソン回転状頭皮(cutis gyrata)、およびパイフェル症候群を含むヒト骨格発育におけるいくつかの重度の異常は、線維芽細胞増殖因子受容体２における変異の発生と関連する。パイフェル症候群(ＰＳ)の、全てではないにしても、ほとんど症例が、線維芽細胞増殖因子受容体２遺伝子のデ・ノボ変異によりまた誘発され(Meyers, et al., Am. J. Hum. Genet., 58, 491-498(1996);Plomp, et al., Am. J. Med. Genet., 75, 245-251(1998))、そして、線維芽細胞増殖因子受容体２における変異が、リガンド特異性を支配する基本的な役割の一つを破壊することが最近示された。すなわち、線維芽細胞増殖因子受容体の２つの変異スプライシング型、ＦＧＦＲ２ｃおよびＦＧＦＲ２ｂが非定型ＦＧＦリガンドに結合し、活性化する能力を獲得している。リガンド特異性のこの損失は異常シグナリングに至り、これらの疾患症候群の重篤な表現型が、線維芽細胞増殖因子受容体２の異所性リガンド依存性活性化に由来することを示唆する(Yu, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 97, 14536-14541(2000))。
【００９４】
染色体転座または点突然変異のようなＦＧＦＲ３受容体チロシンキナーゼの遺伝的異常は、異所性に発現されたまたは脱制御された、構成的に活性な、ＦＧＦＲ３受容体をもたらす。このような異常は、膀胱、肝細胞性、口腔扁平細胞癌腫および頚部癌腫における多発性骨髄腫の一部と関連する(Powers, C.J., et al., Endocr. Rel. Cancer, 7, 165 (2000), Qiu, W., et. al., World Journal Gastroenterol, 11(34) 2005)。従って、ＦＧＦＲ３阻害剤は多発性骨髄腫、膀胱および頚部癌腫の処置に有用である。
【００９５】
そのようなものとして、本化合物は、特に血管形成を阻害することにより、新生物および腫瘍における増殖を阻止しまたはアポトーシスを誘発する手段の提供に有用である。本化合物は、癌のような増殖性障害の処置に有用である。特に受容体チロシンキナーゼの活性化変異または受容体チロシンキナーゼの上方制御を伴う腫瘍は、特に本阻害剤に感受性であり得る。ここに開示した具体的ＲＴＫの何らかのアイソフォームの活性化変異を有する患者はまた、本ＲＴＫ阻害剤での処置が特に有益であることも判明し得る。
【００９６】
ＦＧＦＲ４過剰発現は前立腺および甲状腺癌腫両方の悪い予後と関連している(Ezzat, S., et al. The Journal of Clinical Investigation, 109, 1 (2002), Wang et al. Clinical Cancer Research, 10 (2004))。加えて、生殖系列多型(Ｇｌｙ３８８Ａｒｇ)が肺、乳房、結腸および前立腺癌発生率の増加と関連する(Wang et al. Clinical Cancer Research, 10 (2004))。
【００９７】
最近の研究は、古典的小葉癌腫(ＣＬＣ)におけるＦＧＦＲ１発現と腫瘍形成能の関連を示している。ＣＬＣは全乳癌の１０−１５％を占め、一般に、エストロゲン受容体発現は残ったままｐ５３およびＨｅｒ２発現を欠く。８ｐ１２−ｐ１１.２の遺伝子増幅がＣＬＣ症例の〜５０％で証明されており、これは、ＦＧＦＲ１の発現増加と関連することがシメされた。ＦＧＦＲ１に対するｓｉＲＮＡまたは該受容体の小分子阻害剤での予備試験は、この増幅を持つ細胞株が、特にこのシグナリング経路阻害に感受性であることを示した(Reis-Filho et al. Clin Cancer Res. 2006 12(22): 6652-6662)。
【００９８】
線維性状態は、線維組織の異常なまたは過剰な沈着に由来する大きな医学的問題である。これは肝臓硬変、糸球体腎炎、肺線維症、全身性線維症、リウマチ性関節炎、ならびに自然の創傷治癒過程を含む多くの疾患で起こる。病的線維症の機構は完全には理解されていないが、線維芽細胞の増殖および細胞外マトリックスタンパク質(コラーゲンおよびフィブロネクチンを含む)の沈着に関与する種々のサイトカイン(腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)、線維芽細胞増殖因子(ＦＧＦ)、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)およびトランスフォーミング増殖因子ベータ(ＴＧＦβ)の作用に由来すると考えられる。これは組織構造および機能の変化および続く病理学に至る。
【００９９】
多くの前臨床試験が、肺線維症の前臨床モデルにおける線維芽細胞増殖因子上方制御を証明している(Inoue, et al., 1997 & 2002;Barrios, et al.. 1997))。ＴＧＦβ１およびＰＤＧＦは、線維形成性過程に関与することが報告されており(Atamas & White, 2003によりレビュー)、さらにＦＧＦの上昇および続く線維芽細胞増殖の増加が増加したＴＧＦβ１に応答し得ることを示唆する刊行物もある(Khalil, et al., 2005)。線維性状態におけるこの経路の治療的関連の可能性は、報告されている特発性肺線維症(ＩＰＦ)におけるピルフェニドンの臨床効果により示唆される(Arata, et al., 2005)。
【０１００】
特発性肺線維症(別名原因不明線維化肺胞炎)は、肺の瘢痕が関与する進行性の状態である。徐々に、肺の気嚢が線維性組織に置き換わり、それが厚くなり、酸素を血流中に送るこの組織の能力の不可逆性損失をもたらす。本状態の症状は、息切れ、慢性乾性咳、疲労、胸部痛および急激な体重減少に至る食欲減退である。本状態は非常に重症であり、５年後５０％死亡率である。
【０１０１】
ＲＥＴ
Ｒｅｔ癌原遺伝子は、末梢および中枢神経系および腎臓を含む種々の組織の発育中に発現される受容体チロシンキナーゼである。ｒｅｔヌル・マウスに存在する異常は、Ｒｅｔが、腸ニューロンから後腸への移動および神経支配、および腎臓発意期中の尿管芽上皮の増殖および分枝に重要であることを示唆する(Nature 367, 380-383, 1994)。
【０１０２】
ＲＥＴ受容体チロシンキナーゼの変異は、種々の疾患の表現型異質性の古典的例を提供する。ＲＥＴの機能獲得型変異はヒト癌と関連し、特に遺伝性および非遺伝性甲状腺癌を引き起こす。ＲＥＴのチロシンキナーゼドメインを異種性遺伝子パートナーと並列させる遺伝子再編成は、甲状腺の散発性乳頭癌腫(ＰＴＣ)において見られる。これらの再編成は、キメラＲＥＴ／ＰＴＣ癌遺伝子を産生する。生殖系列癌において、ＲＥＴの点突然変異は、多発性内分泌新生物タイプ２(ＭＥＮ  ２Ａおよび２Ｂ)および家族性髄様甲状腺癌腫(ＦＭＴＣ)を担う。ＭＥＮ  ２変異およびＰＴＣ遺伝子再編成の両方ともＲＥＴの内因性チロシンキナーゼ活性を増強し、最終的に、ＲＥＴの下流の標的を活性化する。
【０１０３】
それ故に、ＲＥＴの体細胞遺伝子再編成は、乳頭甲状腺癌腫(ＰＴＣ)および多発性内分泌新生物(ＭＥＮ)タイプ２Ａおよび２Ｂおよび家族性髄様甲状腺癌腫(ＦＭＴＣ)における生殖系列点突然変異に見られる。逆に、機能喪失型変異は、腸管神経系先天奇形であるヒルシュスプルング疾患の発症を担う(Naoya Asai et al, Pathology International, Volume 56 Page 164, April 2006)。
【０１０４】
Ｅｐｈ
受容体チロシンキナーゼ(ＲＴＫ)の最大サブファミリーであるＥｐｈファミリー、およびそれらのリガンド(エフリン)は、生理的および病的血管過程に重要な役割を有する。Ｅｐｈ(受容体)およびエフリン(リガンド)の両方とも２つのグループ、ＡおよびＢサブファミリーに分けられる(Eph Nomenclature Committee, 1997)。エフリンリガンドのＥｐｈ受容体への結合は、細胞−細胞相互作用に依存する。エフリンとＥｐｈの相互作用は、最近、双方向的シグナリングを介して機能することがシメされている。エフリンのＥｐｈ受容体への結合は、Ｅｐｈ受容体の細胞質ドメインにおける特異的チロシン残基のリン酸化により開始する。Ｅｐｈ受容体結合に応答して、エフリンリガンドはまたチロシンリン酸化、いわゆる‘逆’シグナリングも受ける(Holland, S.J., et al., Nature, 383, 722-725(1996);Bruckner et al, Science 275:1640-1643(1997))。
【０１０５】
Ｅｐｈ  ＲＴＫおよびそれらのエフリンリガンドは、胚血管発育に重要な役割を有する。特異的Ｅｐｈ受容体およびリガンド(エフリン−Ｂ２を含む)の破壊は、血管リモデリング、組織化、および出芽の欠損をもたらし、胚死に至る(Wang, H.U., et al., Cell, 93: 741-753 (1998); Adams, R.H., et al., Genes Dev, 13, 295-306 (1999); Gale and Yancopoulos, Genes Dev, 13, 1055-1066 (1999); Helbling, P.M., et al., Development, 127, 269-278 (2000))。Ｅｐｈ／エフリン系の協調した発現が胚血管構造の表現型を決定する：エフリン−Ｂ２は動脈内皮細胞(ＥＣ)に存在し、一方ＥｐｈＢ４は静脈ＥＣに存在する(Gale and Yancopoulos, Genes Dev, 13, 1055-1066(1999);Shin, D., et al., Dev Biol, 230, 139-150(2001))。最近、特異的Ｅｐｈおよびエフリンの腫瘍増殖および血管形成への関与が暗示されている。
【０１０６】
Ｅｐｈおよびエフリンは多くのヒト腫瘍で過剰発現することが判明している。特に、ＥｐｈＢ２の役割が小細胞肺癌腫(Tang, X.X., et al., Clin Cancer Res, 5, 455-460(1999))、ヒト神経芽腫(Tang, X.X., et al., Clin Cancer Res, 5, 1491-1496(1999))および結腸直腸癌(Liu, W., et al., Brit. J. Canc., 90, 1620-1626(2004))で同定されており、ＥｐｈＢ２を含むＥｐｈおよびエフリンの高発現レベルが、より攻撃的で転移性の腫瘍と相関することが判明している(Nakamoto, M. and Bergemann, A.D., Microsc. Res Tech, 59, 58-67(2002))。
【０１０７】
結果として、ＥｐｈＢ２の阻害は、特に過剰発現が起こるある種の腫瘍における、血管形成を破壊するために作用する。
【０１０８】
先に記載の通り、また多様な機構で作用する血管形成阻害剤が、癌および転移(O'Reilly, et al., Cell, 79, 315(1994);Ingber, et al., Nature, 348, 555(1990))、眼疾患(Friedlander, et al., Science, 270,1500(1995))、関節炎(Peacock, et al., J. Exp. Med., 175, 1135(1992);Peacock et al., Cell. Immun., 160,178(1995))および血管腫(Taraboletti, et al., J. Natl. Cancer Inst., 87, 293(1995))のような疾患に有益であることを教示する刊行物もある。
【０１０９】
ＳＲＣ
Ｓｒｃファミリーキナーゼ(ＳＦＫ)は９種のメンバーを含み、そのうち３種(Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ)は遍在性に発現される。Ｓｒｃ自体、ヒト悪性腫瘍の病因である。ｃ−Ｓｒｃの活性化変異体は、培養中のヒト細胞を形質変換でき、Ｓｒｃタンパク質発現および／または活性が上皮性癌で増加する。結腸癌において、隣接する正常粘膜に比べてＳｒｃ活性の上昇が頻繁に起こる。さらに、Ｓｒｃ活性化は原発性腫瘍に比べて転移巣で頻繁に上昇しており、侵襲および転移において本タンパク質が役割を有する可能性を暗示する。さらに、Ｓｒｃ発現は疾患進行と強く相関する。同様にＳｒｃ発現および活性化はまた正常組織と比べて、乳房、膵臓、食道、卵巣、肺、頭頚部および胃癌でも上昇する。
【０１１０】
ＥＧＦＲおよびＰＤＧＦＲ
悪性腫瘍は未制御細胞増殖の産物である。細胞増殖は、増殖促進性および増殖阻害性因子の間の繊細なバランスにより制御される。正常組織において、これらの因子の産生および活性は、臓器の正常な完全性および機能を維持する、制御および調節された方法で増殖している、異なる細胞をもたらす。悪性細胞は、この制御から逸脱している；自然のバランスは崩壊し(種々の機構を介して)、制御されず、異常細胞増殖が起こる。増殖の一つの駆動因子は上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)であり、ＥＧＦの受容体(ＥＧＦＲ)が、肺、乳房、前立腺、結腸、卵巣、頭頚部のものを含む多くのヒト固形腫瘍の発生および進行に関与している。ＥＧＦＲは４受容体、すなわちＥＧＦＲ(ＨＥＲ１またはＥｒｂＢ１)、ＥｒｂＢ２(ＨＥＲ２／ｎｅｕ)、ＥｒｂＢ３(ＨＥＲ３)、およびＥｒｂＢ４(ＨＥＲ４)のファミリーのメンバーである。これらの受容体は、細胞膜に属する大タンパク質であり、各々特異的外部リガンド結合ドメイン、経膜ドメインおよび、チロシンキナーゼ酵素活性を有する内部ドメインを有する。ＥＧＦがＥＧＦＲに結合したとき、それはチロシンキナーゼを活性化し、細胞の増殖および複製を引き起こす反応の引き金を引く。ＥＧＦＲは、ＥＧＦの存在下で過度に分裂し得る多種の癌細胞の表面に異常に高レベルで見られることが判明している。ＥＧＦＲ活性の阻害は、それ故、癌処置における化学療法的研究の標的である。このような阻害は、細胞表面上の標的ＥＧＦＲの、例えば抗体の使用による直接の相互作用、またはその後のチロシンキナーゼ活性の阻害により行い得る。
【０１１１】
ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性を標的とする医薬の例は、チロシンキナーゼ阻害剤ゲフィチニブおよびエルロチニブを含む。化学名４−(３−クロロ−４−フルオロアニリノ)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリンを有するゲフィチニブは、非小細胞肺癌の処置に使用されており、乳および結腸直腸癌のようなＥＧＦ受容体を過剰発現する他の固形腫瘍に対しても現在開発中である。化学名Ｎ−(３−エチニル−フェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)−４−キナゾリンを有するエルロチニブもまた非小細胞肺癌の処置に使用されており、膵臓癌のような種々の他の固形腫瘍の処置について開発中である。
【０１１２】
腫瘍発症に重要な他の増殖因子は、細胞表面チロシンキナーゼ受容体(ＰＤＧＦＲ)を通ってシグナル伝達し、成長、増殖、および分化を含む種々の細胞性機能を刺激する、ペプチド増殖因子のファミリーを構成する血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)である。ＰＤＧＦ発現は、神経膠芽腫および前立腺癌腫を含む多くの種々の固形腫瘍において証明されている。チロシンキナーゼ阻害剤である、化学名４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−イルピリジニル]アミノ]−フェニル]ベンズアミドメタンスルホネートを有するメシル酸イマチニブはＢｃｒ−Ａｂｌ腫瘍性タンパク質および細胞表面チロシンキナーゼ受容体ｃ−Ｋｉｔの活性を遮断し、それ自体、慢性骨髄性白血病および消化器間質性腫瘍の処置に承認されている。メシル酸イマチニブはまたＰＤＧＦＲキナーゼの強力な阻害剤であり、現在、慢性骨髄単球性白血病および多形神経膠芽腫の処置について、これらの疾患がＰＤＧＦＲにおける活性化変異の証拠に基づき、現在評価中である。加えて、化学名４−(４−(３−(４−クロロ−３(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)−Ｎ２−メチルピリジン−２−カルボキサミドを有するソラフェニブ(BAY 43-9006)は、細胞増殖を阻害するためのＲａｆシグナリング経および腫瘍血管形成を阻害するためのＶＥＧＦＲ／ＰＤＧＦＲシグナリングカスケードの両方を標的とする。ソラフェニブは、肝臓および腎臓癌を含む多くの癌の処置について治験中である。
【０１１３】
好酸球増加症候群のようなＰＤＧＦＲの活性化に依存する状態がある。ＰＤＧＦＲ活性化はまた慢性骨髄単球性白血病(ＣＭＭＬ)を含む他の悪性腫瘍とも関連する。浸潤性皮膚腫瘍である隆起性皮膚線維肉腫である他の障害において、ＰＤＧＦ−Ｂリガンドをコードする遺伝子が関与する相互の転座はキメラリガンドの構成的分泌および受容体活性化をもたらす。ＰＤＧＦＲの既知阻害剤であるイマチニブは、これら３種の疾患に対して活性を有する。
【０１１４】
式(Ｉ')の化合物
多様な式(Ｉ')の化合物が、以下に詳述する本発明の組合せ剤への適用が判明している。
【０１１５】
本発明の組合せ剤において使用するための式(Ｉ')の化合物は、それ故、ここに記載の化合物群(ａ)および(ｂ)を含み、それ故に、ＷＯ２００５／００２５５２およびＷＯ２００６／０７０１９５に記載された式(Ｉ')の化合物およびサブグループ、態様および実施例に対応するそれらに記載の化合物を含む(そこで定義の通りの)。式(Ｉ')の化合物の種々のサブグループ、態様および実施例を記載するＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４(ＷＯ２００５／００２５５２)は本明細書に引用により包含し、ＷＯ２００６／０７０１９５に記載された式(Ｉ')の化合物も同様である(その内容も引用により本明細書に包含させる)。
【０１１６】
副化合物
多様な副化合物が、以下に詳述する本発明の組合せ剤への適用が判明している。本発明の組合せ剤において使用するための副化合物は、式(０)：
【化１】
2009542608.tif 000003
〔式中、
Ｘは基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−または５または６員炭素環式またはヘテロ環式環であり；
Ａは結合、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ(Ｃ＝Ｏ)またはＯ(Ｃ＝Ｏ)であり、ここで、Ｒｇは水素または所望によりヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｙは結合または１、２、または３炭素原子長のアルキレン鎖であり；
Ｒ１は水素；３〜１２環員を有する炭素環式またはヘテロ環式基；または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノおよび３〜１２環員を有する炭素環式またはヘテロ環式基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基であり、ここで、該ヒドロカルビル基の炭素原子の１個または２個は所望によりＯ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基で置換されていてよく；
Ｒ２は水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)；または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)で置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３は、水素および３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択され；そして
Ｒ４は水素または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)で置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。〕
を有するか、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物であり、ここで、本化合物は、ＷＯ２００５／０１２２５６(ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９)における式(０)およびそこで定義のその種々の可能な置換基、サブグループ、態様および実施例に対応する。
【０１１７】
補助的化合物
多様な所望による補助的(auxiliary)化合物を、以下に詳述する通り、本発明の組合せ剤とさらに組み合わせてよい。所望による補助的化合物は、抗癌剤であり得る。
【０１１８】
本発明の組合せ剤において使用するために特に好ましい所望による補助的化合物は、チェックポイントターゲティング剤である(ここで定義の通り)。
【０１１９】
Du PontのＷＯ０２／３４７２１は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤として、インデノ[１,２−ｃ]ピラゾール−４−オンの群を記載する。
【０１２０】
Bristol Myers SquibbのＷＯ０１／８１３４８は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての５−チオ−、スルフィニル−およびスルホニルピラゾロ[３,４−ｂ]−ピリジンの使用を記載する。
【０１２１】
またBristol Myers SquibbのＷＯ００／６２７７８は、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の群を開示する。
【０１２２】
CyclacelのＷＯ０１／７２７４５Ａ１は、２−置換４−ヘテロアリール−ピリミジンおよびそれらの製造、それらを含む医薬組成物およびサイクリン依存性キナーゼ(ｃｄｋ)阻害剤としてのそれらの使用、および故に、癌、白血病、乾癬等のような増殖性障害の処置におけるそれらの使用を記載する。
【０１２３】
AgouronのＷＯ９９／２１８４５は、サイクリン依存性キナーゼ(ｃｄｋ)、例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６阻害のための４−アミノチアゾール誘導体を記載する。その発明はまたそのような化合物を含む医薬組成物の治療的または予防的使用および有効量のそのような化合物を投与することを含む悪性腫瘍および他の障害の処置方法にも関する。
【０１２４】
AgouronのＷＯ０１／５３２７４は、Ｎ含有ヘテロ環式基に結合したアミド−置換ベンゼン環を含み得る化合物群をＣＤＫキナーゼ阻害剤として開示する。
【０１２５】
ＷＯ０１／９８２９０(Pharmacia & Upjohn)は、タンパク質キナーゼ阻害剤として３−アミノカルボニル−２−カルボキサミドチオフェン誘導体の群を開示する。その化合物は、多くのタンパク質キナーゼ活性を有すると記載されている。
【０１２６】
AgouronからのＷＯ０１／５３２６８およびＷＯ０１／０２３６９は、サイクリン依存性キナーゼまたはチロシンキナーゼのようなタンパク質キナーゼの阻害を介して細胞増殖を仲介または阻害する化合物を開示する。このAgouron化合物は、インダゾール環の３位に直接またはＣＨ＝ＣＨもしくはＣＨ＝Ｎ基を介して結合したアリールまたはヘテロアリール環を有する。
【０１２７】
ＷＯ００／３９１０８およびＷＯ０２／００６５１(両方ともDu Pont Pharmaceuticals)は、トリプシン様セリンプロテアーゼ酵素、とりわけ第Ｘａ因子およびトロンビン阻害剤であるヘテロ環式化合物の広範な群を記載する。その化合物は、抗凝血剤としてまたは血栓塞栓性障害の予防に有用であると述べられている。
【０１２８】
ＵＳ２００２／００９１１１６(Zhu et al.)、ＷＯ０１／１９７８およびＷＯ０１／６４６４２は、各々、第Ｘａ因子に対する活性を有するヘテロ環式化合物の多様な群を開示する。
【０１２９】
ＷＯ０３／０３５０６５(Aventis)は、タンパク質キナーゼ阻害剤として広いベンゾイミダゾール誘導体の群を開示するが、ＣＤＫキナーゼまたはＧＳＫキナーゼに対する活性は開示されていない。
【０１３０】
ＷＯ９７／３６５８５およびＵＳ５,８７４,４５２(両方Merck)は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤であるビヘテロアリール化合物を開示する。
【０１３１】
ＷＯ０３／０６６６２９(Vertex)は、ＧＳＫ−３阻害剤としてベンゾイミダゾリルピラゾールアミンを開示する。
【０１３２】
ＷＯ９７／１２６１５(Warner Lambert)は、１５−リポキシゲナーゼ阻害剤としてベンゾイミダゾールを開示する。
【０１３３】
ＷＯ２００４／５４５１５(SmithKline Beecham Corporation)は、トロンボポエチン模倣物としてベンゾイミダゾールの群を開示する。
【０１３４】
ＷＯ２００４／４１２７７(Merck)は、アンドロゲン受容体モジュレーターとしてアミノ−ベンゾイミダゾールの群を開示する。
【０１３５】
ＷＯ２００５／０２８６２４(Plexxikon)は、タンパク質キナーゼに対する活性を有する化合物の分子スキャフォールドを開示する。
【０１３６】
ＷＯ２００５／００２５５２(Astex Technology Limited)は、サイクリン依存性キナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３およびオーロラキナーゼの阻害剤としての活性を有する、それらのキナーゼが仲介する癌のような疾患状態および状態の処置において使用するための種々の式(Ｉ)の化合物を開示する。
【０１３７】
ＷＯ２００５／０１２２５６(Astex Technology Limited)は、癌のような疾患状態および状態の処置において使用するための、種々のキナーゼの阻害剤としての活性を有する種々の式(０)の化合物を開示する。
【０１３８】
ＷＯ２００６／０７０１９５(Astex Therapeutics Limited)は、サイクリン依存性キナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３およびオーロラキナーゼの阻害剤としての活性を有する、種々の式(Ｉ')の化合物を開示する。
【０１３９】
ＷＯ２００６／０７７４２４(Astex Therapeutics Limited)は、細胞毒性化合物またはシグナリング阻害剤および式(０)の化合物の組合せ剤を開示する。
【０１４０】
ＷＯ２００６／０７７４２６(Astex Therapeutics Limited)は、サイクリン依存性キナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３およびオーロラキナーゼの阻害剤としての活性を有する種々の式(０)の化合物を開示する。
【０１４１】
ＷＯ２００６／０７７４１６(Astex Therapeutics Limited)は、サイクリン依存性キナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３およびオーロラキナーゼの阻害剤としての活性を有する、種々の式(Ｉ''')の化合物を開示する。
【発明の概要】
【０１４２】
発明の要約
第一の局面において、本発明は、副化合物および、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの乳酸塩およびクエン酸塩およびそれらの混合物から選択される塩である式(Ｉ')の化合物を含む(またはそれらから本質的になる)組合せ剤を提供する。
【０１４３】
他の局面において、本発明は、副化合物および以下のものである化合物を含む(またはそれらから本質的になる)組合せ剤を提供する：
(Ｉ)  ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４(ＷＯ２００５／００２５５２)における式(Ｉ)、およびＷＯ２００５／００２５５２に定義の通りのそのサブグループ、態様および実施例に対応し；そしてここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＡおよびＸは、ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４(ＷＯ２００５／００２５５２)で定義の通りである式(Ｉ')：
【化２】
2009542608.tif 000004
の化合物；または
【０１４４】
(II)  式(Ｉ'')
【化３】
2009542608.tif 000005
〔式中、Ｍは基Ｄ１および基Ｄ２：
【化４】
2009542608.tif 000006
から選択され、ここで、：
【０１４５】
(Ａ)Ｍが基Ｄ１であるとき：
ＸはＯ、ＮＨおよびＮＣＨ３から選択され；
Ａは結合および基ＮＲ２から選択され、ここで、Ｒ２は水素またはメチルであり；
Ｅは結合、ＣＨ２、ＣＨ(ＣＮ)およびＣ(ＣＨ３)２から選択され；
Ｒ１は：
(ｉ)  所望によりヒドロキシ、フッ素、アミノ、メチルアミノ、メチルまたはエチルで置換されていてよい３〜５環員のシクロアルキル基；
(ii)  Ｏ、Ｎ、ＳおよびＳＯ２から選択される１個または２個のヘテロ原子環員を含む４〜６環員の飽和ヘテロ環式基であり、該ヘテロ環式基は所望によりＣ１−４アルキル、アミノまたはヒドロキシで置換されていてよい；但し非置換４−モルホリニル、非置換テトラヒドロピラン−４−イル、非置換２−ピロリジニル、および非置換および１−置換ピペリジン−４−イルを除く；
(iii)  式：
【化５】
2009542608.tif 000007
(式中、(ａ)ＸがＮＨまたはＮ−ＣＨ３であるとき、Ｒ３は塩素およびシアノから選択され；そして(ｂ)ＸがＯであるとき、Ｒ３はＣＮである)
の２,５−置換フェニル基；
(iv)  基ＣＲ６Ｒ７Ｒ８(式中、Ｒ６およびＲ７は、各々水素およびメチルから選択され、そしてＲ８は水素、メチル、Ｃ１−４アルキルスルホニルメチル、ヒドロキシメチルおよびシアノから選択される)；
(ｖ)  所望によりメチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいピリダジン−４−イル基；
(vi)  置換イミダゾチアゾール基(ここで、該置換基はメチル、エチル、アミノ、フッ素、塩素、アミノおよびメチルアミノから選択される)；および
(vii) 所望により置換されていてよい１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルまたは所望により置換されていてよい２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル基(ここで、所望による置換基は、各々の場合、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４モノ−およびジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキルＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、所望によりヒドロキシ、メトキシ、またはアミノで置換されていてよい)；
(viii)所望によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４モノ−およびジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい３−ピリジル(ここで、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、所望によりヒドロキシ、メトキシ、またはアミノで置換されていてよい。但し化合物２−オキソ−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−アミドおよび２,６−ジメトキシ−Ｎ−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ニコチンアミドを除く)；
(ix)  所望によりハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４モノ−およびジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキルＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいチオモルホリンまたはそのＳ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオキシド(ここで、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、所望によりヒドロキシ、メトキシ、またはアミノで置換されていてよい)；および
【０１４６】
Ｅ−ＡがＮＲ２であるとき、Ｒ１はさらに以下から選択される：
(ｘ)  ２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、２,５−ジフルオロフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、２,４,６−トリフルオロフェニル、２−メトキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、シクロヘキシル、非置換４−テトラヒドロピラニルおよびｔｅｒｔ−ブチル；
(xi)  基ＮＲ１０Ｒ１１(ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、各々Ｃ１−４アルキルであるかまたはＲ１０およびＲ１１は、ＮＲ１０Ｒ１１が所望によりＯ、Ｎ、ＳおよびＳＯ２から選択される第二のヘテロ原子環員を含んでよい４〜６環員の飽和ヘテロ環式基を形成するように連結しており、ここで、該ヘテロ環式基は所望によりＣ１−４アルキル、アミノまたはヒドロキシで置換されていてよい)；
(xii) 所望によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４モノ−およびジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいピリドン(ここで、該Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、所望によりヒドロキシ、メトキシ、またはアミノで置換されていてよい)；
Ｅ−ＡがＣ(ＣＨ３)２ＮＲ２またはＣＨ２−ＮＲ２であるとき、Ｒ１はさらに以下から選択される：
(xiii)非置換２−フリルおよび２,６−ジフルオロフェニル；および
Ｅ−ＡがＣ(ＣＨ３)２ＮＲ２であるとき、Ｒ１はさらに以下から選択される：
(xiv) 非置換フェニル；および
ＥがＣＨ２であるとき、Ｒ１はさらに以下から選択される：
(xv)  非置換テトラヒドロピラン−４−イル；および
【０１４７】
(Ｂ)Ｍが基Ｄ２であるとき：
Ａは結合および基ＮＲ２から選択され、ここで、Ｒ２は水素またはメチルであり；
Ｅは結合、ＣＨ２、ＣＨ(ＣＮ)およびＣ(ＣＨ３)２から選択され；
Ｒ１は以下から選択され：
(xvi)  式：
【化６】
2009542608.tif 000008
(式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なり、水素およびＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、ＮＲ４Ｒ５が所望によりＯ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＳまたはＳＯ２から選択される第二のヘテロ原子または基を含んでよい５または６員飽和ヘテロ環式基を形成するように連結し(該５または６員飽和環は、所望によりヒドロキシ、フッ素、アミノ、メチルアミノ、メチルまたはエチルで置換されていてよい)
の２−置換３−フリル基；
(xvii)  式：
【化７】
2009542608.tif 000009
(式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なり、水素およびＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、ＮＲ４Ｒ５が所望によりＯ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＳまたはＳＯ２から選択される第二のヘテロ原子または基を含んでよい５または６員飽和ヘテロ環式基を形成するように連結し(該５または６員飽和ヘテロ環式基は、所望によりヒドロキシ、フッ素、アミノ、メチルアミノ、メチルまたはエチルで置換されていてよい；但し本化合物は５−ピペリジン−１−イルメチル−フラン−２−カルボン酸[３−(５,６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−アミドではない)
の５−置換２−フリル基；
(xviii)  式：
【化８】
2009542608.tif 000010
(式中、Ｒ９は水素、メチル、エチルまたはイソプロピルであり；ＧはＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＨであり、本基は所望によりＣ１−４ヒドロカルビル、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、フッ素、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく、ここで、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４ヒドロカルビルオキシ基は、各々所望によりヒドロキシ、フッ素、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノで置換されていてよい)；および
(xix)  式：
【化９】
2009542608.tif 000011
(式中、ＸはＯ、ＮＨおよびＮＣＨ３から選択される)
の３,５−二置換フェニル基；および
【０１４８】
(Ｃ)Ｍが基Ｄ１であり：
そしてＸはＯであり；Ａは基ＮＲ２であり、ここで、Ｒ２は水素であり；Ｅは結合であり；そしてＲ１は２,６−ジフルオロフェニルであるとき；式(Ｉ)の化合物は、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン(例えばＬ−アスコルビン)酸、アスパラギン(例えばＬ−アスパラギン)酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳(例えば(＋)樟脳)酸、カプリン酸、カプリル酸、炭酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン(例えばＤ−グルクロン)酸、グルタミン(例えばＬ−グルタミン)酸、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、塩酸、イセチオン酸、イソ酪酸、乳(例えば(＋)−Ｌ−乳および(±)−ＤＬ−乳)酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(−)−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン(例えばナフタレン−２−スルホン)酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石(例えば(＋)−Ｌ−酒石)酸、チオシアン酸、トルエンスルホン(例えばｐ−トルエンスルホン)酸、吉草酸およびキシナホ酸からなる群から選択される酸と形成される塩から選択される酸付加塩を形成する。〕
の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシド。
【０１４９】
一つの局面において、副化合物は、式(０)：
【化１０】
2009542608.tif 000012
〔式中、
Ｘは基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−または５または６員炭素環式またはヘテロ環式環であり；
Ａは結合、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ(Ｃ＝Ｏ)またはＯ(Ｃ＝Ｏ)であり、ここで、Ｒｇは水素または所望によりヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｙは結合または１、２、または３炭素原子長のアルキレン鎖でありであり；
Ｒ１は水素；３〜１２環員を有する炭素環式またはヘテロ環式基；または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノおよび３〜１２環員を有する炭素環式またはヘテロ環式基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基であり、ここで、該ヒドロカルビル基の炭素原子の１個または２個は所望によりＯ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基で置換されていてよく；
Ｒ２は水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)；または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)で置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３は水素および３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択され；そして
Ｒ４は水素または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)で置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。〕
の化合物その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物を有し、ここで、該化合物は、ＷＯ２００５／０１２２５６(ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９)の式(０)の化合物に対応し、その中で定義されたそれらの種々の可能な置換基、サブグループ、態様および実施例を含む。
【０１５０】
従って、好ましい組合せ剤は、副化合物４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドを含む(またはそれらから本質的になる)。
【０１５１】
さらなる組合せ剤は、実質的に結晶性の４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドまたはその塩を副化合物として含む(またはそれらから本質的になる)。
【０１５２】
他の態様において、副化合物は、式(Ｉ''')：
【化１１】
2009542608.tif 000013
〔式中：
Ｒ１は２,６−ジクロロフェニルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは両方とも水素であり；
そしてＲ３は：
【化１２】
2009542608.tif 000014
であり、ここで、Ｒ４はＣ１−４アルキルである。〕
を有するか、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０１５３】
従って、好ましい組合せ剤は、副化合物４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミドを含む(またはそれらから本質的になる)。
【０１５４】
さらなる組合せ剤は、実質的に結晶性の４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミドまたはその結晶形態を副化合物として含む(またはそれらから本質的になる)。
【０１５５】
さらなる組合せ剤は、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミドを副化合物として含む製剤を含む(またはそれらから本質的になる)製剤。
【０１５６】
それ故に、そのような態様において、副化合物は４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミド(結晶形の例えば４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミド)であり得る。
【０１５７】
他の局面において、本発明は、副化合物およびプロトン化形態の１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアを、Ｌ−ラクテートおよびシトレートおよびそれらの混合物から選択される１個以上のカウンターイオンと共に含む凍結乾燥製剤(例えば医薬組成物の形)；および所望により(ｉ)１個以上のクロライドイオンのようなさらなるカウンターイオンおよび／または(ii)張性調節剤のような１種以上の静脈内投与賦形剤(例えばグルコース、好ましくはＤ−グルコースのようなヘキソース糖)を含む(またはそれらから本質的になる)組合せ剤を提供する。
【０１５８】
他の局面において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が仲介する疾患状態または状態の予防または処置用医薬の製造のための、本発明の組合せ剤の使用を提供する。
【０１５９】
他の局面において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が仲介する疾患状態または状態の予防または処置方法であって、それを必要とする対象に本発明の組合せ剤を投与することを含む、方法を提供する。
【０１６０】
他の局面において、本発明はサイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が仲介する疾患状態または状態を軽減するか発生率を低下させる方法であって、それを必要とする対象に本発明の組合せ剤を投与することを含む、方法。
【０１６１】
他の局面において、本発明は、哺乳動物における異常細胞増殖を含むまたはそれに起因する疾患または状態の処置方法であって、該哺乳動物に異常細胞増殖阻止有効量の本発明の組合せ剤を投与することを含む、方法を提供する。
【０１６２】
他の局面において、本発明は哺乳動物における異常細胞増殖を含むまたはそれに起因する疾患または状態を軽減するかその発生率を低下させる方法であって、該哺乳動物に異常細胞増殖阻止有効量の本発明の組合せ剤を投与することを含む、方法を提供する。
【０１６３】
他の局面において、本発明は哺乳動物における異常細胞増殖を含むまたはそれに起因する疾患または状態の処置方法であって、該哺乳動物にｃｄｋキナーゼ(例えばｃｄｋ１またはｃｄｋ２)またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性阻害有効量の本発明の組合せ剤を投与することを含む、方法を提供する。
【０１６４】
他の局面において、本発明は、哺乳動物における異常細胞増殖を含むまたはそれに起因する疾患または状態を軽減するかその発生率を低下させる方法であって、該哺乳動物にｃｄｋキナーゼ(例えばｃｄｋ１またはｃｄｋ２)またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性阻害有効量の本発明の組合せ剤を投与することを含む、方法を提供する。
【０１６５】
他の局面において、本発明はサイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害方法であって、該キナーゼとキナーゼ阻害する本発明の組合せ剤を接触させることを含む、方法を提供する。
【０１６６】
他の局面において、本発明は、本発明の組合せ剤を使用してサイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３の活性を阻止することによる、細胞過程(例えば細胞分裂)の調節方法を提供する。
【０１６７】
他の局面において、本発明は、オーロラキナーゼ(例えばオーロラＡキナーゼおよび／またはオーロラＢキナーゼ)の上方制御により特徴付けられる疾患または状態の予防または処置要医薬の製造のための、本発明の組合せ剤の使用を提供する。
【０１６８】
他の局面において、本発明は、オーロラキナーゼ(例えばオーロラＡキナーゼおよび／またはオーロラＢキナーゼ)の上方制御により特徴付けられる疾患または状態の方法であって、本発明の組合せ剤を投与することを含む、方法を提供する。
【０１６９】
他の局面において、本発明は、オーロラキナーゼ(例えばオーロラＡキナーゼおよび／またはオーロラＢキナーゼ)の上方制御により特徴付けられる疾患または状態を軽減するかまたは発生率を低下させる方法であって、本発明の組合せ剤を投与することを含む、方法を提供する。
【０１７０】
他の局面において、本発明は、癌を有するかまたは有する疑いのある患者における癌の予防または処置(または軽減するかその発生率を低下させる)方法であって；(ｉ)患者がオーロラＡ遺伝子のＩｌｅ３１変異を有するか否かを決定するための診断試験に患者を付し；および(ii)ここで、該患者が該変異体を含むならば、その後に該患者にオーロラキナーゼ阻害活性を有する本発明の組合せを投与することを含む、方法を提供する。
【０１７１】
他の局面において、本発明は、オーロラキナーゼ(例えばオーロラＡキナーゼおよび／またはオーロラＢキナーゼ)の上方制御により特徴付けられる疾患状態または状態の予防または処置(または軽減するかその発生率を低下させる)の方法であって；(ｉ)オーロラキナーゼの上方制御に特徴的なマーカーを検出するための診断試験に患者を付しおよび(ii)ここで、診断試験がオーロラキナーゼの上方制御を示すならば、その後に、該患者にオーロラキナーゼ阻害活性を有する本発明の組合せ剤を投与する。
【０１７２】
他の局面において、本発明は、(ａ)ＣＤＫキナーゼの過活性化；および／または(ｂ)正常ＣＤＫ活性に対する経路の感作；および／または(ｃ)サイクリンＥの上方制御により特徴付けられる疾患状態または状態の予防または処置(または軽減するかその発生率を低下させる)の方法であって；(ｉ)(ａ)および／または(ｂ)および／または(ｃ)に特徴的なマーカーを検出するための診断試験に患者を付し；および(ii)ここで、該診断試験が(ａ)および／または(ｂ)および／または(ｃ)を示すならば、その後に該患者にＣＤＫキナーゼ阻害活性を有する本発明の組合せ剤を投与することを含む、方法を提供する。
【０１７３】
他の局面において、本発明は、本発明の組合せ剤を(例えば治療的有効量で)該化合物での処置に感受性であるはずである疾患または状態を有するとしてここに記載の１種以上の診断試験により同定された患者の亜集団に投与する、処置方法、医学的使用またはその使用のための化合物を提供する。
【０１７４】
他の局面において、本発明は、種々の本発明の組合せ剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１７５】
他の局面において、本発明は、副化合物での処置を受けている対象におけるサイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が仲介する疾患状態または状態の予防または処置要医薬の製造のためのここで定義の式(Ｉ')の化合物の使用を提供する。
【０１７６】
他の局面において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が仲介する疾患状態または状態の予防または処置方法であって、それを必要とする対象にここで定義の式(Ｉ')の化合物を投与することを含み、ここで、該対象が副化合物を受けている、方法を提供する。
【０１７７】
他の局面において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が仲介する疾患状態または状態を軽減するかその発生率を低下させる方法であって、それを必要とする対象にここで定義の式(Ｉ')の化合物を投与することを含み、ここで、該対象が副化合物を受けている、方法を提供する。
【０１７８】
他の局面において、本発明は、哺乳動物における異常細胞増殖を含むまたはそれに起因する疾患または状態の処置であって、該哺乳動物にここで定義の式(Ｉ')の化合物を異常細胞増殖阻害有効量で投与することを含み、ここで、該哺乳動物が副化合物を受けている、方法を提供する。
【０１７９】
他の局面において、本発明は、哺乳動物における異常細胞増殖を含むまたはそれに起因する疾患または状態を軽減するかその発生率を低下させる方法であって、該哺乳動物にここで定義の式(Ｉ')の化合物を異常細胞増殖阻害有効量で投与することを含み、ここで、該哺乳動物が副化合物を受けている、方法を提供する。
【０１８０】
他の局面において、本発明は、哺乳動物における異常細胞増殖を含むまたはそれに起因する疾患または状態の処置方法であって、該哺乳動物に、ここで定義の式(Ｉ')の化合物をｃｄｋキナーゼ(例えばｃｄｋ１またはｃｄｋ２)またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性阻害有効量で投与することを含み、ここで、該哺乳動物が副化合物を受けている、方法を提供する。
【０１８１】
他の局面において、本発明は、哺乳動物における異常細胞増殖を含むまたはそれに起因する疾患または状態を軽減するかその発生率を低下させる方法であって、該哺乳動物にここで定義の式(Ｉ')の化合物をｃｄｋキナーゼ(例えばｃｄｋ１またはｃｄｋ２)またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性阻害有効量で投与することを含み、ここで、該哺乳動物が副化合物を受けている、方法を提供する。
【０１８２】
他の局面において、本発明は、副化合物での処置を受けている対象におけるサイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３を阻害する方法であって、該キナーゼとキナーゼを阻害するここで定義の式(Ｉ')の化合物を接触させることを含む、方法を提供する。
【０１８３】
他の局面において、本発明は、副化合物での処置を受けている対象における細胞過程(例えば細胞分裂)を調節する方法であって、ここで定義の式(Ｉ')の化合物を使用してサイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３の活性を阻害することを含む、方法を提供する。
【０１８４】
他の局面において、本発明は、副化合物での処置を受けている対象におけるオーロラキナーゼ(例えばオーロラＡキナーゼおよび／またはオーロラＢキナーゼ)の上方制御により特徴付けられる疾患または状態の予防または処置用医薬の製造のための、ここで定義の式(Ｉ')の化合物の使用を提供する。
【０１８５】
他の局面において、本発明は、副化合物での処置を受けている対象における癌の予防または処置用医薬の製造のための、ここで定義の式(Ｉ')の化合物の使用であって、該癌がオーロラキナーゼ(例えばオーロラＡキナーゼおよび／またはオーロラＢキナーゼ)の上方制御により特徴付けられるものである、使用を提供する。
【０１８６】
他の局面において、本発明は、オーロラＡ遺伝子のＩｌｅ３１変異体を有し、副化合物での処置を受けている亜集団から選択される患者における癌の予防または処置用医薬の製造における、ここで定義の式(Ｉ')の化合物の使用を提供する。
【０１８７】
他の局面において、本発明は、オーロラＡ遺伝子のＩｌｅ３１変異体を有し、副化合物での処置を受けている亜集団の一部を構成すると診断されている患者における癌の予防または処置用医薬の製造における、ここで定義の式(Ｉ')の化合物の使用を提供する。
【０１８８】
他の局面において、本発明は、オーロラキナーゼ(例えばオーロラＡキナーゼおよび／またはオーロラＢキナーゼ)の上方制御により特徴付けられる疾患または状態の予防または処置の方法であって、ここで定義の式(Ｉ')の化合物を副化合物での処置を受けている対象に投与することを含む、方法を提供する。
【０１８９】
他の局面において、本発明は、オーロラキナーゼ(例えばオーロラＡキナーゼおよび／またはオーロラＢキナーゼ)の上方制御により特徴付けられる疾患または状態を軽減するかその発生率を低下させる方法であって、ここで定義の式(Ｉ')の化合物を副化合物での処置を受けている対象に投与することを含む、方法を提供する。
【０１９０】
他の局面において、本発明は、癌を有するかまたは有する疑いのある患者における癌の予防または処置(または軽減するかその発生率を低下させる)方法であって：(ｉ)患者がオーロラＡ遺伝子のＩｌｅ３１変異を有するか否かを決定するための診断試験に患者を付し；および(ii)ここで、該患者が該変異体を有するならば、その後にオーロラキナーゼ阻害活性を有するここで定義の式(Ｉ')の化合物を該患者に投与することを含み、ここで、該患者が副化合物での処置を受けている方法を提供する。
【０１９１】
他の局面において、本発明は、オーロラキナーゼ(例えばオーロラＡキナーゼおよび／またはオーロラＢキナーゼ)の上方制御により特徴付けられる疾患状態または状態の予防または処置(または軽減するかその発生率を低下させる)方法であって；(ｉ)オーロラキナーゼの上方制御に特徴的なマーカーを検出するための診断試験に患者を付しおよび(ii)ここで、診断試験がオーロラキナーゼの上方制御を示すならば、その後にオーロラキナーゼ阻害活性を有するここで定義の式(Ｉ')の化合物を該患者に投与することを含み、ここで、該患者が副化合物での処置を受けている、方法を提供する。
【０１９２】
他の局面において、本発明は、(ａ)ＣＤＫキナーゼの過活性化；および／または(ｂ)正常ＣＤＫ活性に対する経路の感作；および／または(ｃ)サイクリンＥの上方制御により特徴付けられる疾患状態または状態の予防または処置(または軽減するかその発生率を低下させる)方法であって；(ｉ)(ａ)および／または(ｂ)および／または(ｃ)に特徴的なマーカーを検出するための診断試験に患者を付し；および(ii)ここで、該診断試験が(ａ)および／または(ｂ)および／または(ｃ)を示すならば、その後にＣＤＫキナーゼ阻害活性を有するここで定義の式(Ｉ')の化合物を該患者に投与することを含み、ここで、該患者が副化合物での処置を受けている、方法を提供する。
【０１９３】
他の局面において、本発明は、該化合物での処置に感受性であるはずである疾患または状態を有するとしてここに記載の１種以上の診断試験により同定され、そして副化合物での処置を受けている患者の亜集団にここで定義の式(Ｉ')の化合物を(例えば治療的有効量で)投与する、処置方法、医学的使用またはそれに使用するための化合物を提供する。
【０１９４】
他の局面において、本発明は、副化合物での処置を受けている対象における、ここに記載の疾患状態の予防または処置用医薬の製造のための、式(Ｉ')の化合物の使用を提供する。
【０１９５】
他の局面において、本発明は、例えば、ここに記載の疾患状態の予防または処置における、副化合物での処置を受けている対象において医薬として使用するための式(Ｉ')の化合物を提供する。
【０１９６】
他の局面において、本発明は、ここに記載の疾患状態または状態の予防または処置(または軽減するかその発生率を低下させる)方法であって、該哺乳動物に治療的有効量のここで定義の式(Ｉ')の化合物を投与することを含み、ここで、該哺乳動物が副化合物を受けている、方法を提供する。
【０１９７】
他の局面において、本発明は、ここで定義の式(Ｉ')の化合物との組合せ治療に使用するための、副化合物(例えばここに開示の任意の副化合物から選択される副化合物)を提供する。
【０１９８】
他の局面において、本発明は、副化合物(例えばここに開示の任意の副化合物から選択される副化合物)との組合せ治療に使用するためのここで定義の式(Ｉ')の化合物を提供する。
【０１９９】
他の局面において、本発明は、ここで定義の式(Ｉ')の化合物での処置を受けている患者における処置または予防用医薬の製造のための、副化合物(例えばここに開示の任意の副化合物から選択される副化合物)の使用を提供する。
【０２００】
他の局面において、本発明は、副化合物(例えばここに開示の任意の副化合物から選択される副化合物)での処置を受けている患者の処置または予防用医薬の製造のための、ここで定義の式(Ｉ')の化合物の使用を提供する。
【０２０１】
他の局面において、本発明は、ヒトのような温血動物における癌の処置方法であって、該動物に有効量の副化合物(例えばここに開示の任意の副化合物から選択される副化合物)と、連続的に、例えばその前に、後にまたは同時に有効量のここで定義の式(Ｉ')の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０２０２】
他の局面において、本発明は、治療的有効量の副化合物(例えばここに開示の任意の副化合物から選択される副化合物)および治療的有効量のここで定義の式(Ｉ')の化合物の投与を含む、哺乳動物における組合せ癌治療の方法を提供する。
【０２０３】
他の局面において、本発明は、哺乳動物における異常細胞増殖を含むまたはそれに起因する疾患または状態を軽減または発生率を低下させるための、副化合物(例えばここに開示の任意の副化合物から選択される副化合物)との組合せ治療において使用するためのここで定義の式(Ｉ')の化合物を提供する。
【０２０４】
他の局面において、本発明は、哺乳動物における腫瘍増殖阻害のための、副化合物(例えばここに開示の任意の副化合物から選択される副化合物)との組合せ治療において使用するための、ここで定義の式(Ｉ')の化合物を提供する。
【０２０５】
他の局面において、本発明は、処置を必要とする患者における癌を予防、処置または管理するための副化合物(例えばここに開示の任意の副化合物から選択される副化合物)との組合せ治療において使用するための、ここで定義の式(Ｉ')の化合物を提供する。
【０２０６】
他の局面において、本発明は、副化合物(例えばここに開示の任意の副化合物から選択される副化合物)で処置されている癌を有する患者における応答率を増加または促進するためのここで定義の式(Ｉ')の化合物を提供する。
【０２０７】
他の局面において、本発明は、副化合物(例えばここに開示の任意の副化合物から選択される副化合物)で処置されている患者における応答率を増加または促進するための方法であって、該患者に、副化合物を、ここで定義の式(Ｉ')の化合物と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０２０８】
本発明の組合せ剤は２種以上の副化合物を含み得る。そのような態様において、２種以上の副化合物の各々は、独立してここに記載の任意の副化合物から選択される。
【０２０９】
式(Ｉ')の化合物は、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアのＬ−乳酸塩であってよく、ここで、該塩は結晶性であり、以下のパラメータの任意の１個以上(任意の組合せで)または全てにより特徴付けられ得る、すなわち：
(ａ)  図４および５に明示の結晶構造を有する；および／または
(ｂ)  ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の２０５〜２０９頁の実施例７１の表４における配位により定義される結晶構造を有する；および／または
(ｃ)  ９７(２)Ｋで結晶格子パラメータ  ａ＝９.９４(１０)、ｂ＝１５.０３(１０)、ｃ＝１６.１８(１０)Å、α＝β＝γ＝９０°を有する；および／または
(ｄ)  室温で結晶格子パラメータ  ａ＝１０.０８(１０)、ｂ＝１５.２２(１０)、ｃ＝１６.２２(１０)Å、α＝β＝γ＝９０°を有する；および／または
(ｅ)  斜方晶系空間群Ｐ２１２１２１(＃１９)に属する結晶構造を有する；および／または
(ｆ)  １７.５０、１８.３０、１９.３０、１９.６０、および２１.８５度、およびより具体的にさらに１２.４０、１５.２０、１５.６０、１７.５０、１８.３０、１８.５０、１９.３０、１９.６０、２１.８５、および２７.３０度の回折角(２θ)および／または５.０６、４.８５、４.６０、４.５３、および４.０７、およびより具体的にさらに７.１３、５.８３、５.６８、５.０６、４.８５、４.７９、４.６０、４.５３、４.０７、および３.２６オングストロームの格子面間隔(ｄ)での主ピークの存在により特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する；および／または
(ｇ)  ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の図６または２０９〜２１１頁の実施例７２の表５に示すＸ線粉末回折パターンと同じ回折角にピークを示し、そして所望により、ここで、該ピークが同じ図６または表５におけるものと同じ相対的強度を示す；および／または
(ｈ)  実質的に図６に示すＸ線粉末回折パターンを有する；および／または
(ｉ)  無水であり、ＤＳＣに付したときに１９０℃開始および／または１９４−１９７℃で吸熱ピークを示す；および／または
(ｊ)  ＫＢｒディスク法を使用して分析したとき、３２２９、２９７２および１６６０cm−１に特徴的ピークを含む赤外スペクトルを示す
塩である。
【０２１０】
他の局面において、本発明は、以下のものの予防または処置(例えば予防または軽減)のための本発明の組合せ剤を提供する：
Ａ.  ＢＣＲ−ａｂｌ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦＲ、Ｆｌｔ３、ＪＡＫ(例えばＪＡＫ２またはＪＡＫ３)、Ｃ−ａｂｌ、ＰＤＫ１、Ｃｈｋ(例えばＣｈｋ１またはＣｈｋ２)、ＦＧＦＲ(例えばＦＧＦＲ３)、Ｒｅｔ、Ｅｐｈ(例えばＥｐｈＢ２またはＥｐｈＢ４)、またはＳｒｃ(例えばｃＳｒｃ)であるキナーゼが仲介する疾患状態または状態；または
Ｂ.  癌細胞が以下のものである薬剤耐性キナーゼ変異を含む癌：
(ａ)  スレオニンゲートキーパー変異；または
(ｂ)  薬剤耐性ゲートキーパー変異；または
(ｃ)  イマチニブ耐性変異；または
(ｄ)  ニロチニブ耐性変異；または
(ｅ)  ダサチニブ耐性変異；または
(ｆ)  ＫＩＴのＴ６７０Ｉ変異；または
(ｇ)  ＰＤＧＦＲのＴ６７４Ｉ変異；または
(ｈ)  ＥＧＦＲのＴ７９０Ｍ変異；または
(ｉ)  ＡｂｌのＴ３１５Ｉ変異；または
Ｃ.  ＢＣＲａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦ、ＥＧＦ受容体またはＥｒｂＢ２の変異形態である変異分子標的を発現する癌；または
Ｄ.  他の癌医薬と結合または相互作用するが、式(Ｉ)または(Ｉ')の化合物とは結合または相互作用しないタンパク質の領域に置ける変異を含むキナーゼ、例えばｃ−ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ−ベータおよびＰＤＧＦＲ−アルファを含むＰＤＧＦＲ、およびＥＧＦＲ(ＥｒｂＢ１)、ＨＥＲ２(ＥｒｂＢ２)、ＥｒｂＢ３、およびＥｒｂＢ４のようなＥｒｂＢファミリーメンバー、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ５、ＥｐｈＡ８、ＥｐｈＡ１０、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ５、ＥｐｈＢ６を含むエフリン受容体ファミリーメンバー、ｃ−ＳｒｃおよびＴＹＫ２のようなＪＡＫファミリーのキナーゼから選択される変異キナーゼが仲介する疾患。
【０２１１】
さらなる局面において、本発明は以下のための本発明の組合せ剤を提供する：
・ＢＣＲ−ａｂｌ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦＲ、Ｆｌｔ３、ＪＡＫ(例えばＪＡＫ２またはＪＡＫ３)、Ｃ−ａｂｌ、ＰＤＫ１、Ｃｈｋ(例えばＣｈｋ１またはＣｈｋ２)、ＦＧＦＲ(例えばＦＧＦＲ３)、Ｒｅｔ、Ｅｐｈ(例えばＥｐｈＢ２またはＥｐｈＢ４)、またはＳｒｃ(例えばｃＳｒｃ)であるキナーゼが仲介する疾患状態または状態の予防または処置
【０２１２】
・ＢＣＲ−ａｂｌ、ＶＥＧＦＲ、Ｆｌｔ３、ＪＡＫ、Ｃ−ａｂｌ、ＰＤＫ１、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＦＧＦＲ(例えばＦＧＦＲ３)、Ｒｅｔ、Ｅｐｈ(例えばＥｐｈＢ２またはＥｐｈＢ４)、またはｃＳｒｃであるキナーゼが仲介する疾患状態または状態の予防または処置。
【０２１３】
・ＢＣＲ−ａｂｌにより駆動される悪性疾患である疾患状態または状態の予防または処置。
【０２１４】
・ＢＣＲ−ａｂｌにより駆動される悪性疾患である疾患状態または状態の予防または処置(ここで、該悪性疾患がフィラデルフィア染色体陽性悪性腫瘍、例えばフィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬおよびフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬのようなフィラデルフィア染色体陽性白血病(leukamia)；および骨髄増殖性症候群である)。
【０２１５】
・ＶＥＧＦＲが仲介する疾患状態または状態の処置または予防。
【０２１６】
・ＶＥＧＦＲが仲介する疾患状態または状態の処置または予防(ここで、該疾患状態または状態は、加齢黄斑変性症(例えば湿性加齢黄斑変性症)；虚血性増殖性網膜症(例えば未熟児網膜症(ＲＯＰ)および糖尿病性網膜症)；および血管腫から選択される疾患および状態のような眼疾患または状態である)。
【０２１７】
・Ｆｌｔ３、ＪＡＫ、Ｃ−ａｂｌ、ＰＤＫ１、Ｃｈｋ１またはＣｈｋ２であるキナーゼが仲介する疾患状態または状態の処置または予防。
【０２１８】
・Ｆｌｔ３、ＪＡＫ、Ｃ−ａｂｌ、ＰＤＫ１、Ｃｈｋ１またはＣｈｋ２であるキナーゼが仲介する疾患状態または状態の処置または予防(ここで、疾患状態または状態は、真性多血症、本態性血小板血症、特発性骨髄線維症、若年性骨髄単球性白血病(ＪＭＭＬ)、慢性骨髄単球性白血病(ＣＭＭＬ)、巨核球性白血病、巨核球性ＡＭＬ(ＡＭＬ  Ｍ７)、フィラデルフィア染色体陰性ＣＭＬおよびイマチニブ耐性ＣＭＬから選択される１種以上の疾患または状態(任意の組合せで)である)。
【０２１９】
・Ｆｌｔ３、ＪＡＫ、Ｃ−ａｂｌ、ＰＤＫ１、Ｃｈｋ１またはＣｈｋ２であるキナーゼが仲介する疾患状態または状態の処置または予防(ここで、該疾患状態または状態は、真性多血症、本態性血小板血症および骨髄性異形成(ＭＭＭ)を伴う骨髄線維症を含む特発性骨髄線維症のような骨髄増殖性障害(ＭＰＤ)である)。
【０２２０】
・ＦＧＦＲ(例えばＦＧＦＲ３)、Ｒｅｔ、Ｅｐｈ(例えばＥｐｈＢ２またはＥｐｈＢ４)、またはｃＳｒｃであるキナーゼが仲介する疾患状態または状態の処置または予防。
【０２２１】
・ＦＧＦＲ(例えばＦＧＦＲ３)、Ｒｅｔ、Ｅｐｈ(例えばＥｐｈＢ２またはＥｐｈＢ４)、またはｃＳｒｃであるキナーゼが仲介する疾患状態または状態の処置または予防；(ここで、該疾患状態または状態は、乳頭甲状腺癌腫、多発性内分泌新生物(ＭＥＮ)タイプ２Ａおよび２Ｂ、家族性髄様甲状腺癌腫(ＦＭＴＣ)、ヒルシュスプルング疾患、アペール(ＡＰ)症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ベーレ・スティーブンソン回転状頭皮症候群、パイフェル症候群(ＰＳ)、多発性骨髄腫、頭頚部癌および上皮性癌から選択される(任意の組合せで))。
【０２２２】
・ＦＧＦＲ(例えばＦＧＦＲ３)、Ｒｅｔ、Ｅｐｈ(例えばＥｐｈＢ２またはＥｐｈＢ４)、またはｃＳｒｃであるキナーゼが仲介する疾患状態または状態の処置または予防(ここで、該疾患状態または状態は、アペール(ＡＰ)症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ベーレ・スティーブンソン回転状頭皮症候群およびパイフェル症候群(ＰＳ)のようなヒト骨格発育の異常から選択される)。
【０２２３】
・ＦＧＦＲ(例えばＦＧＦＲ３)、Ｒｅｔ、Ｅｐｈ(例えばＥｐｈＢ２またはＥｐｈＢ４)、またはｃＳｒｃであるキナーゼが仲介する疾患状態または状態の処置または予防(ここで、該疾患状態または状態は、乳頭甲状腺癌腫、家族性髄様甲状腺癌腫(ＦＭＴＣ)、多発性内分泌新生物(ＭＥＮ)タイプ２Ａおよび２Ｂのような甲状腺癌から選択される)。
【０２２４】
・癌細胞が以下のものである薬剤耐性キナーゼ変異を含む癌の処置または予防：
(ａ)  スレオニンゲートキーパー変異；または
(ｂ)  薬剤耐性ゲートキーパー変異；または
(ｃ)  イマチニブ耐性変異；または
(ｄ)  ニロチニブ耐性変異；または
(ｅ)  ダサチニブ耐性変異；または
(ｆ)  ＫＩＴのＴ６７０Ｉ変異；または
(ｇ)  ＰＤＧＦＲのＴ６７４Ｉ変異；または
(ｈ)  ＥＧＦＲのＴ７９０Ｍ変異；または
(ｉ)  ＡｂｌのＴ３１５Ｉ変異
【０２２５】
・癌細胞が以下のものである薬剤耐性キナーゼ変異を含む癌の処置または予防用医薬の製造：
(ａ)  スレオニンゲートキーパー変異；または
(ｂ)  薬剤耐性ゲートキーパー変異；または
(ｃ)  Ｔ３１５Ｉイマチニブ耐性変異；または
(ｄ)  ＫＩＴのＴ６７０Ｉ変異；または
(ｅ)  ＰＤＧＦＲのＴ６７４Ｉ変異；または
(ｆ)  ＥＧＦＲのＴ７９０Ｍ変異。
【０２２６】
・癌細胞が以下のものである薬剤耐性キナーゼ変異を含む癌の処置または予防用医薬の製造：
(ａ)  スレオニンゲートキーパー変異；または
(ｂ)  薬剤耐性ゲートキーパー変異；または
(ｃ)  Ｔ３１５Ｉイマチニブ耐性変異；または
(ｄ)  ＫＩＴのＴ６７０Ｉ変異；または
(ｅ)  ＰＤＧＦＲのＴ６７４Ｉ変異。
【０２２７】
・癌細胞が以下のものである薬剤耐性キナーゼ変異を含む癌の処置または予防用医薬の製造：
(ａ)  スレオニンゲートキーパー変異；または
(ｂ)  薬剤耐性ゲートキーパー変異；または
(ｃ)  イマチニブ耐性変異；または
(ｄ)  ニロチニブ耐性変異；または
(ｅ)  ダサチニブ耐性変異；または
(ｆ)  ＫＩＴのＴ６７０Ｉ変異；または
(ｇ)  ＰＤＧＦＲのＴ６７４Ｉ変異；または
(ｈ)  ＥＧＦＲのＴ７９０Ｍ変異；または
(ｉ)  ＡｂｌのＴ３１５Ｉ変異；
(ここで、該医薬は消化器間質性腫瘍(ＧＩＳＴ)、慢性骨髄単球性白血病(ＣＭＭＬ)、好酸球増加症候群、および隆起性皮膚線維肉腫の１種以上の(任意の組合せで)処置または予防用である)。
【０２２８】
・癌細胞が以下のものである薬剤耐性キナーゼ変異を含む癌の処置または予防：
(ｃ)  イマチニブ耐性変異；または
(ｄ)  ニロチニブ耐性変異；または
(ｅ)  ダサチニブ耐性変異；または
(ここで、該医薬はニロチニブ−、ダサチニブ−またはイマチニブ耐性ＣＭＬの処置または予防用である)。
【０２２９】
・ＢＣＲａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦ、ＥＧＦ受容体またはＥｒｂＢ２の変異形態である変異分子標的を発現する癌の処置または予防用。
【０２３０】
・他の癌医薬と結合または相互作用するが、式(Ｉ)または(Ｉ')の化合物とは結合または相互作用しないタンパク質の領域に置ける変異を含むキナーゼ、例えばｃ−ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ−ベータおよびＰＤＧＦＲ−アルファを含むＰＤＧＦＲ、およびＥＧＦＲ(ＥｒｂＢ１)、ＨＥＲ２(ＥｒｂＢ２)、ＥｒｂＢ３、およびＥｒｂＢ４のようなＥｒｂＢファミリーメンバー、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ５、ＥｐｈＡ８、ＥｐｈＡ１０、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ５、ＥｐｈＢ６を含むエフリン受容体ファミリーメンバー、ｃ−ＳｒｃおよびＴＹＫ２のようなＪＡＫファミリーのキナーゼから選択される変異キナーゼが仲介する疾患の処置または予防。
【０２３１】
・眼疾患または状態(例えば加齢黄斑変性症[例えば滲出型加齢黄斑変性症]；虚血性増殖性網膜症[例えば未熟児網膜症(ＲＯＰ)および糖尿病性網膜症]；および血管腫)；骨髄増殖性障害(ＭＰＤ)(例えば真性多血症、本態性血小板血症および骨髄性異形成(ＭＭＭ)を伴う骨髄線維症を含む特発性骨髄線維症)；若年性骨髄単球性白血病(ＪＭＭＬ)；慢性骨髄単球性白血病(ＣＭＭＬ)；巨核球性白血病(巨核球性ＡＭＬ(ＡＭＬ  Ｍ７)を含む)；フィラデルフィア染色体陰性ＣＭＬ；イマチニブ耐性ＣＭＬ；ニロチニブ耐性ＣＭＬ；ダサチニブ耐性ＣＭＬ；消化器間質性腫瘍(ＧＩＳＴ)；神経膠芽腫、例えば多形神経膠芽腫、慢性骨髄単球性白血病(ＣＭＭＬ)；好酸球増加症候群；隆起性皮膚線維肉腫；フィラデルフィア染色体陽性悪性腫瘍(例えばフィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬおよびフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬのようなフィラデルフィア染色体陽性白血病(leukamia))；骨髄増殖性症候群；多発性骨髄腫、上皮性癌、頭頚部癌、ヒト骨格発育における異常(例えばアペール(ＡＰ)症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ベーレ・スティーブンソン回転状頭皮症候群およびパイフェル症候群(ＰＳ))、甲状腺癌(例えば乳頭甲状腺癌腫、家族性髄様甲状腺癌腫(ＦＭＴＣ)、多発性内分泌新生物(ＭＥＮ)タイプ２Ａおよび２Ｂ)；およびヒルシュスプルング疾患から選択される１種以上(任意の組合せで)の疾患および状態の予防または処置。
【０２３２】
・眼疾患または状態(例えば加齢黄斑変性症[例えば滲出型加齢黄斑変性症]；虚血性増殖性網膜症[例えば未熟児網膜症(ＲＯＰ)および糖尿病性網膜症]；および血管腫)；骨髄増殖性障害(ＭＰＤ)(例えば真性多血症、本態性血小板血症および骨髄性異形成(ＭＭＭ)を伴う骨髄線維症を含む特発性骨髄線維症)；若年性骨髄単球性白血病(ＪＭＭＬ)；慢性骨髄単球性白血病(ＣＭＭＬ)；巨核球性白血病(巨核球性ＡＭＬ(ＡＭＬ  Ｍ７)を含む)；フィラデルフィア染色体陰性ＣＭＬ；イマチニブ耐性ＣＭＬ；消化器間質性腫瘍(ＧＩＳＴ)；神経膠芽腫、例えば多形神経膠芽腫、慢性骨髄単球性白血病(ＣＭＭＬ)；好酸球増加症候群；隆起性皮膚線維肉腫；フィラデルフィア染色体陽性悪性腫瘍(例えばフィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬおよびフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬのようなフィラデルフィア染色体陽性白血病(leukamia))；骨髄増殖性症候群；多発性骨髄腫、上皮性癌、頭頚部癌、ヒト骨格発育における異常(例えばアペール(ＡＰ)症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ベーレ・スティーブンソン回転状頭皮症候群およびパイフェル症候群(ＰＳ))、甲状腺癌(例えば乳頭甲状腺癌腫、家族性髄様甲状腺癌腫(ＦＭＴＣ)、多発性内分泌新生物(ＭＥＮ)タイプ２Ａおよび２Ｂ)；およびヒルシュスプルング疾患から選択される１種以上(任意の組合せで)の疾患および状態の処置または予防。
【０２３３】
・加齢黄斑変性症(例えば滲出型加齢黄斑変性症)；虚血性増殖性網膜症(例えば未熟児網膜症(ＲＯＰ)および糖尿病性網膜症)；および血管腫から選択される疾患および状態(任意の組合せで)のような眼疾患または状態の任意の１種以上の処置または予防。
【０２３４】
・真性多血症、本態性血小板血症および骨髄性異形成(ＭＭＭ)を伴う骨髄線維症を含む特発性骨髄線維症；若年性骨髄単球性白血病(ＪＭＭＬ)；慢性骨髄単球性白血病(ＣＭＭＬ)；巨核球性ＡＭＬ(ＡＭＬ  Ｍ７)を含む巨核球性白血病；フィラデルフィア染色体陰性ＣＭＬ；およびイマチニブ耐性ＣＭＬのいずれから選択される任意の１個以上の疾患または状態(任意の組合せで)の処置または予防のような骨髄増殖性障害(ＭＰＤ)から選択される１個以上の疾患または状態(任意の組合せで)の処置または予防。
【０２３５】
・ＢＣＲ−ａｂｌにより駆動される悪性腫瘍、特にフィラデルフィア染色体陽性悪性腫瘍、例えばフィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬおよびフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬのようなフィラデルフィア染色体陽性白血病(leukamia)の処置または予防。
【０２３６】
・骨髄増殖性症候群の処置または予防。
【０２３７】
・多発性骨髄腫、上皮性癌、頭頚部癌、アペール(ＡＰ)症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ベーレ・スティーブンソン回転状頭皮症候群およびパイフェル症候群(ＰＳ)、乳頭甲状腺癌腫、家族性髄様甲状腺癌腫(ＦＭＴＣ)、多発性内分泌新生物(ＭＥＮ)タイプ２Ａおよび２Ｂのような甲状腺癌およびヒルシュスプルング疾患のようなヒト骨格発育における異常から選択される任意の１個以上の疾患または状態(任意の組合せで)の処置または予防。
【０２３８】
・消化器間質性腫瘍(ＧＩＳＴ)；神経膠芽腫、例えば多形神経膠芽腫、慢性骨髄単球性白血病(ＣＭＭＬ)；好酸球増加症候群；隆起性皮膚線維肉腫から選択される疾患状態または状態の処置または予防。
【０２３９】
・イマチニブ耐性ＣＭＬ；ニロチニブ耐性ＣＭＬ；およびダサチニブ耐性ＣＭＬから選択される疾患状態または状態の処置または予防。
【０２４０】
・イマチニブ耐性ＣＭＬの処置または予防。
【０２４１】
・骨髄性異形成(ＭＭＭ)を伴う骨髄線維症の処置または予防。
【０２４２】
加えて、本発明はまた以下のものの処置のための本発明の組合せ剤を提供する：
・加齢黄斑変性症、特に滲出型加齢黄斑変性症および血管腫のような眼疾患およびフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ；
【０２４３】
・ここにおよびＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４(ＷＯ２００５／００２５５２)に定義の式(Ｉ)の化合物または式(Ｉ')の化合物をそのような処置を必要とする患者に投与することによる真性多血症；本態性血小板血症；特発性骨髄線維症；若年性骨髄単球性白血病(ＪＭＭＬ)；慢性骨髄単球性白血病(ＣＭＭＬ)；巨核球性ＡＭＬ(ＡＭＬ  Ｍ７)を含む巨核球性白血病；フィラデルフィア染色体陰性ＣＭＬ、イマチニブ耐性ＣＭＬ、消化器間質性腫瘍(ＧＩＳＴ)、好酸球増加症候群または隆起性皮膚線維肉腫；
【０２４４】
・ここにおよびＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４(ＷＯ２００５／００２５５２)に定義の式(Ｉ)の組合せ剤または式(Ｉ')の組合せ剤をそのような処置を必要とする患者に投与することによる加齢黄斑変性症、特に滲出型加齢黄斑変性症および血管腫のような眼疾患、およびフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ；
【０２４５】
・加齢黄斑変性症、特に滲出型加齢黄斑変性症、未熟児網膜症(ＲＯＰ)および糖尿病性網膜症のような虚血性増殖性網膜症および血管腫のような眼疾患；
【０２４６】
・ここにおよびＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４(ＷＯ２００５／００２５５２)に定義の式(Ｉ)の組合せ剤または式(Ｉ')の組合せ剤をそのような処置を必要とする患者に投与することによる加齢黄斑変性症、特に湿性加齢黄斑変性症、未熟児網膜症(ＲＯＰ)および糖尿病性網膜症のような虚血性増殖性網膜症および血管腫のような眼疾患  ；
【０２４７】
・フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬの処置。
【０２４８】
・多発性骨髄腫、上皮性癌、頭頚部癌、ペール(ＡＰ)症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ベーレ・スティーブンソン回転状頭皮症候群およびパイフェル症候群(ＰＳ)のようなヒト骨格発育における異常、乳頭甲状腺癌腫、家族性髄様甲状腺癌腫(ＦＭＴＣ)、多発性内分泌新生物(ＭＥＮ)タイプ２Ａおよび２Ｂのような甲状腺癌およびヒルシュスプルング疾患の処置；
【０２４９】
・多発性骨髄腫、上皮性癌、頭頚部癌、ペール(ＡＰ)症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ベーレ・スティーブンソン回転状頭皮症候群およびパイフェル症候群(ＰＳ)のようなヒト骨格発育における異常、乳頭甲状腺癌腫、家族性髄様甲状腺癌腫(ＦＭＴＣ)、多発性内分泌新生物(ＭＥＮ)タイプ２Ａおよび２Ｂのような甲状腺癌またはヒルシュスプルング疾患の処置；
【０２５０】
・多発性骨髄腫、上皮性癌、頭頚部癌、ペール(ＡＰ)症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ベーレ・スティーブンソン回転状頭皮症候群およびパイフェル症候群(ＰＳ)のようなヒト骨格発育における異常、乳頭甲状腺癌腫、家族性髄様甲状腺癌腫(ＦＭＴＣ)、多発性内分泌新生物(ＭＥＮ)タイプ２Ａおよび２Ｂのような甲状腺癌またはヒルシュスプルング疾患の処置。
【０２５１】
本発明はまた添付の特許請求の範囲に明示した通りの組合せ剤、使用、方法、化合物および工程も提供する。
【０２５２】
一般的選択物および定義
本明細書において、文脈から他の解釈が必要ではない限り、式(Ｉ')への言及は、ここに定義の通りの式(Ｉ)、(Ｉ'')およびその全ての他のサブグループ、選択物および実施例(例えば式(II'')から(VIII'')の化合物)への言及を含むと理解すべきである。さらに、そして下記の通り、ここでの式(Ｉ'')への言及はまた、文脈から他の解釈が必要ではない限り、式(Ｉ'')の範囲内の式(II'')から(VIII'')および任意の他のサブグループの化合物にも言及すると解釈すべきである。
【０２５３】
ここで使用する用語“調節”は、サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)、オーロラキナーゼおよびグリコーゲンシンターゼキナーゼ(ＧＳＫ、例えばＧＳＫ−３)および／またはここに記載の任意の他のキナーゼの活性に適用されるとき、これらのキナーゼの生物学的活性のレベルの変化を定義することを意図する。それ故に、調節は、関連キナーゼ活性の増加または減少に作用する生理学的変化を包含する。後者の場合、この調節は“阻害”と記載してよい。この調節は直接的または間接的に起こってよく、任意の機構が仲介し、そして例えば遺伝子発現レベル(例えば転写、翻訳および／または翻訳後修飾を含む)、直接的または間接的にキナーゼ活性、例えばオーロラキナーゼ、サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３(ＧＳＫ−３)活性および／またはここに記載の任意の他のキナーゼの活性のレベルに作用する調節エレメントをコードする遺伝子の発現のレベル、または酵素(例えばサイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３(ＧＳＫ−３))活性および／またはここに記載の任意の他のキナーゼのレベル(例えばアロステリック機構、競合的阻害、活性部位不活性化、フィードバック阻害経路の混乱など)を含む任意の生理学的レベルであってよい。それ故に、調節は、遺伝子増幅(すなわち多遺伝子コピー)および／または転写効果による増加または減少した発現、ならびに変異(複数もある)によるタンパク質キナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３(ＧＳＫ−３)および／またはここに記載の任意の他のタンパク質キナーゼ)の過(または低)活性および(脱)活性化((脱)活性化を含む)を含む、キナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３(ＧＳＫ−３)またはここに記載の任意の他のキナーゼ)の上昇した／抑制された発現または過剰または過少発現を意味し得る。用語“調節された”、“調節する”および“調節し”は、それに応じて解釈すべきである。
【０２５４】
ここで使用する用語“オーロラキナーゼの上方制御”は、遺伝子増幅(すなわち多遺伝子コピー)および転写効果により増加した発現、および変異による活性化を含む、オーロラキナーゼの過活性および活性化を含む、オーロラキナーゼの上昇した発現または過剰発現を含むとして定義される。
【０２５５】
ここで使用される用語“仲介”は、例えばここに記載のキナーゼ(例えばここに記載のサイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３(ＧＳＫ−３))(および、例えば種々の生理学的過程、疾患、状態、コンディション、治療、処置または介入に適用される)と関連して使用されているならば、本用語が適用される種々の過程、疾患、状態、コンディション、処置および介入が、キナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３(ＧＳＫ−３))が生物学的役割を有するものであるように、制限的に作用することを意図する。本用語が疾患、状態またはコンディションに適用されるとき、キナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３(ＧＳＫ−３))により果たされる役割は直接的でも間接的でもよく、該疾患、状態またはコンディションの症状(またはその病因または進行)を顕在化させるのに必須および／または充分であってよい。それ故に、キナーゼ活性(例えばサイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３(ＧＳＫ−３)活性)(および特にサイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３(ＧＳＫ−３)活性の異常レベル、例えばサイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３(ＧＳＫ−３)過剰発現)は、必ずしも本疾患、状態またはコンディションの最も近い原因である必要はない：むしろ、キナーゼ仲介疾患、状態またはコンディション(例えばＣＤＫ−および／またはＧＳＫ−(例えばＧＳＫ−３−)仲介疾患、状態またはコンディション)が、キナーゼ(例えばＣＤＫおよび／またはＧＳＫ−３)が部分的にしか関与していない複数の病因および複合した進行を有するものを含むことを意図する。本用語が処置、予防または介入(例えば本発明の“ＣＤＫ仲介処置”および“ＧＳＫ−３仲介予防”において)に適用されるとき、キナーゼ(例えばＣＤＫおよび／またはＧＳＫ−３)により果たされる役割は直接的でも間接的でもよく、処置、予防の操作または介入の結果に必須および／または充分であってよい。それ故に、キナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３(ＧＳＫ−３)および／またはオーロラキナーゼおよび／またはここに記載の任意の他のキナーゼ)が仲介する疾患状態または状態は、何らかの特定の癌医薬または処置に対する耐性の発症の結果起こっている疾患状態または状態を含む(特にここに記載の副化合物の１個以上に耐性のものを含む)。
【０２５６】
用語“介入”は、何らかのレベルで生理学的変化を起こす何らかの媒体を定義するためにここで使用する技術用語である。それ故に、介入は、何らかの生理学的過程、事象、生化学的経路または細胞性／生化学的事象の導入または抑圧を含み得る。本発明の介入は、典型的に疾患または状態の治療、処置または予防を行う(またはそれに関与する)。
【０２５７】
本発明の組合せ剤は、個々の化合物を別々に投与したときの治療的効果に比べて、治療的に有効な効果を生じ得る。
【０２５８】
用語‘有効な’は、相加、相乗、副作用減少、毒性減少、疾患進行までの時間延長、寿命延長、お互いの医薬への感作または再感作、または応答率改善のような有益な効果を含む。有利に、有効な効果は、患者に投与すべき各々のまたはいずれかの成分の低用量を可能にし、それにより化学療法の毒性を低下し、同時に同じ治療的効果を生じるおよび／または維持する。
【０２５９】
本文脈での“相乗”効果は、組合せ剤の成分を個々に提示したときの治療的効果の合計よりも大きい、組合せにより生じる治療的効果を意味する。
【０２６０】
本文脈での“相加”効果は、組合せ剤の成分のいずれかを個々に提示したときの治療的効果よりも大きい、組合せにより生じる治療的効果を意味する。
【０２６１】
ここで使用する用語“応答率”は、固形腫瘍の場合、ある時点、例えば１２週での腫瘍サイズの減少の減少を意味する。それ故に、例えば、５０％応答率は、５０％腫瘍サイズ減少を意味する。ここでの“臨床的応答”に対する言及は、５０％以上の応答率を意味する。“部分的”は、ここでは、５０％未満の応答率として定義する。
【０２６２】
ここで使用される用語“組合せ剤”は、２種以上の化合物および／または医薬(ここでは成分とも呼ぶに的湯されるならば)、２種以上の化合物／医薬が結合している物質を定義することを意図する。本文脈での用語“組合せ”および“組み合わせた”は、それに応じて解釈すべきである。
【０２６３】
組合せ剤における２種以上の化合物／医薬の結合は物理的でも非物理的でもよい。物理的に結合して組み合わせた化合物／医薬の例は：
・２種以上の化合物／医薬を混合して(例えば同じ単位用量中に)含む組成物(例えば単位製剤)；
・２種以上の化合物／医薬が化学的／物理化学的に結合している(例えば架橋、分子凝集または共通媒体部分への結合により化学的／物理化学的に結合している)物質を含む組成物；
・２種以上の化合物／医薬が、化学的／物理化学的に共封入されている(例えば、脂質小胞、粒子(例えばマイクロまたはナノ粒子)またはエマルジョン液滴上または内に配置されている)物質を含む組成物；
・２種以上の化合物／医薬が共包装されているかまたは共存する(例えば多数の単位用量の一部として)医薬キット、医薬パックまたは患者パック
を含む。
【０２６４】
非物理的に結合して組み合わせた化合物／医薬の例は：
・２種以上の化合物／医薬の少なくとも１種を、２種以上の化合物／医薬の物理的結合を形成するために少なくとも１種の化合物との即席の結合のための指示書と共に含む、物質(例えば非単位製剤)；
・２種以上の化合物／医薬の少なくとも１種を、２種以上の化合物／医薬での組合せ治療のための指示書と共に含む物質(例えば非単位製剤)；
・２種以上の化合物／医薬の少なくとも１種を、２種以上の化合物／医薬の他方(複数もある)が投与されている(または投与する)患者集団への投与のための指示書と共に含む、物質；
・２種以上の化合物／医薬の少なくとも１種を、２種以上の化合物／医薬の他方(複数もある)との組合せ剤で使用するのに特に適した量または形態で含む、物質。
【０２６５】
ここで使用される用語“組合せ治療”は、２種以上の化合物／医薬の組合せ剤(上記で定義の通り)の使用を含む治療を定義することを意図する。それ故に、本明細書での“組合せ治療”、“組合せ剤”および“組合せでの”化合物／医薬の使用への言及は、同じ総括的処置レジメンの一部として投与される化合物／医薬への言及であり得る。そのようなものとして、２種以上の化合物／医薬の各々の薬量学は異なってよい：各々同じ時にまたは違う時に投与してよい。それ故、本組合せ剤の化合物／医薬は連続的に(例えば前にまたは後に)または同時に、同じ医薬製剤で(すなわち一緒に)、または異なる医薬製剤で(すなわち別々に)投与してよいことは認識されよう。同時に同じ製剤は単位製剤であり、一方同時に異なる医薬製剤は非単位である。本組合せ剤治療における２種以上の化合物／医薬各々の薬量学は、投与経路に関しても異なってよい。
【０２６６】
ここで使用される用語“医薬キット”は、投与手段(例えば定量デバイス)および／または送達手段(例えば吸入器またはシリンジ)と一緒の、医薬組成物の１個以上の多数の単位用量を定義し、所望により全て一般的な外包装内に含まれている。２種以上の化合物／医薬の組合せ剤を含む医薬キットにおいて、個々の化合物／医薬は単位でも非単位製剤でもよい。単位用量をブリスターパックに包含させてよい。医薬キットは、所望によりさらに使用のための指示書を含み得る。
【０２６７】
ここで使用される用語“医薬パック”は、所望により一般的な外包装内に含まれている、医薬組成物の１個以上の多数の単位用量を定義する。２種以上の化合物／医薬の組合せ剤を含む医薬パックにおいて、個々の化合物／医薬は単位でも非単位製剤でもよい。単位用量をブリスターパックに包含させてよい。医薬パックは、所望によりさらに使用のための指示書を含み得る。
【０２６８】
ここで使用される用語“患者パック”は、処置の全コース用の医薬組成物を含む、患者に処方されるパッケージを定義する。患者パックは、通常１個以上のブリスターパックを含む。患者パックは、薬剤師が大量支給品から患者用支給品を分ける伝統的処方よりも、患者が常に患者パック内に含まれる、通常患者処方剤には存在しないパッケージインサートを利用できる点で有利である。パッケージインサートの存在は、医師の指示に対する患者のコンプライアンスを改善することが示されている。
【０２６９】
本発明の組合せ剤は、別々に投与したときの個々の化合物／医薬の治療的効果に比して、治療的に有効な効果を生じ得る。
【０２７０】
ここで使用する用語“副化合物”は、ここで定義の式(Ｉ')の化合物と組み合わせたとき、有効な組合せ剤(ここで定義の通り)を生じる化合物を定義し得る。副化合物は、それ故、ここで定義の式(Ｉ')の化合物の補助的医薬として作用し得るか、または他の方法で組合せ剤の効果に貢献し得る(例えば、ここで定義の通り、相乗または相加効果を生じることによりまたは応答率を改善することにより)。
【０２７１】
用語“チェックポイントターゲティング剤”は、細胞周期チェックポイントの活性化を開始するために作用する機能的クラスの医薬または、腫瘍細胞複製において細胞周期チェックポイントの正常作用を妨害するまたは調節する医薬を定義するために使用する、それ故、本用語は細胞周期チェックポイントを標的とする種々の薬剤(例えば、白金化合物、ヌクレオシドアナログ、ＣＤＫ阻害剤、タキサン、エポチロン、ビンカアルカロイド、ポロ様キナーゼ阻害剤、ＣＨＫキナーゼ阻害剤、ＢＵＢキナーゼファミリー阻害剤およびカイネシン阻害剤を含む)を包含する。特に好ましいチェックポイントターゲティング剤は、タキサンおよびビンカアルカロイドのような有糸分裂チェックポイントを妨害するものである。チェックポイントのターゲティングは、例えば紡錘体微小管の安定化により(例えば種々のタキサンにより仲介されるような紡錘体収縮を予防する)または紡錘体形成の防止により(例えば種々のビンカアルカロイドにより仲介されるような)を含む、任意の機構が仲介してよく、または、細胞性要素の損傷を引き起こし(例えば白金化合物またはヌクレオシドアナログにより引き起こされるようなＤＮＡ)、それ故に細胞増殖中のチェックポイントの活性化を引き起こす薬剤によるものであってよい。それ故に、チェックポイントターゲティング剤は、典型的に腫瘍細胞の死に至る染色体誤整列または早発性細胞質分裂を引き起こす。チェックポイントターゲティング剤は、例えばフローサイトメトリー、ＤＮＡ染色、細胞周期マーカー(例えばサイクリン(cylins))のウェスタンブロット解析および種々の顕微鏡的技術(例えば焦点顕微鏡(focal microscopy))による直接可視化を含む、細胞周期動力学評価(例えば多核細胞化事象の検出)のための当業者に既知の種々の技術により同定し得る。
【０２７２】
式(Ｉ')の化合物
多様な式(Ｉ')の化合物が、以下に詳述する本発明の組合せ剤への適用が判明している。本発明の組合せ剤において使用するための式(Ｉ')の化合物は、それ故、ここに記載の化合物群(ａ)および(ｂ)を含む：
(ａ)ＷＯ２００５／００２５５２の化合物
ＷＯ２００５／００２５５２の化合物は、ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４(ＷＯ２００５／００２５５２)に記載の式(Ｉ)、およびＷＯ２００５／００２５５２に定義の通りのそのサブグループ、態様および実施例のものに対応し；ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＡおよびＸは、ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４(ＷＯ２００５／００２５５２)で定義の通りである。式(Ｉ)の化合物の種々のサブグループ、態様および実施例を記載するＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４(ＷＯ２００５／００２５５２)の内容は、引用により本明細書に包含させる。
【０２７３】
ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４(ＷＯ２００５／００２５５２)の式(Ｉ)は、ここで式(Ｉ')と呼び、ここでの式(Ｉ')への言及は、それに応じて解釈すべきである。
【０２７４】
それ故に、本発明の組合せ剤において使用するための式(Ｉ')の化合物は式：
【化１３】
2009542608.tif 000015
を有し、ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４(ＷＯ２００５／００２５５２)における式(Ｉ)、およびＷＯ２００５／００２５５２に定義の通りのそのサブグループ、態様および実施例に対応し；ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＡおよびＸは、ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４(ＷＯ２００５／００２５５２)で定義の通りである。
【０２７５】
本発明の組合せ剤で使用するための好ましい式(Ｉ')の化合物は、式(Ｉ'')：
【化１４】
2009542608.tif 000016
〔式中、Ｍは基Ｄ１および基Ｄ２：
【化１５】
2009542608.tif 000017
から選択され、ここで、：
【０２７６】
(Ａ)Ｍが基Ｄ１であるとき：
ＸはＯ、ＮＨおよびＮＣＨ３から選択され；
Ａは結合および基ＮＲ２から選択され、ここで、Ｒ２は水素またはメチルであり；
Ｅは結合、ＣＨ２、ＣＨ(ＣＮ)およびＣ(ＣＨ３)２から選択され；
Ｒ１は：
(ｉ)  所望によりヒドロキシ、フッ素、アミノ、メチルアミノ、メチルまたはエチルで置換されていてよい３〜５環員のシクロアルキル基；
(ii)  Ｏ、Ｎ、ＳおよびＳＯ２から選択される１個または２個のヘテロ原子環員を含む４〜６環員の飽和ヘテロ環式基であり、該ヘテロ環式基は所望によりＣ１−４アルキル、アミノまたはヒドロキシで置換されていてよい；但し非置換４−モルホリニル、非置換テトラヒドロピラン−４−イル、非置換２−ピロリジニル、および非置換および１−置換ピペリジン−４−イルを除く；
(iii)  式：
【化１６】
2009542608.tif 000018
(式中、(ａ)ＸがＮＨまたはＮ−ＣＨ３であるとき、Ｒ３は塩素およびシアノから選択され；そして(ｂ)ＸがＯであるとき、Ｒ３はＣＮである)
の２,５−置換フェニル基；
(iv)  基ＣＲ６Ｒ７Ｒ８(式中、Ｒ６およびＲ７は、各々水素およびメチルから選択され、そしてＲ８は水素、メチル、Ｃ１−４アルキルスルホニルメチル、ヒドロキシメチルおよびシアノから選択される)；
(ｖ)  所望によりメチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいピリダジン−４−イル基；
(vi)  置換イミダゾチアゾール基(ここで、該置換基はメチル、エチル、アミノ、フッ素、塩素、アミノおよびメチルアミノから選択される)；および
(vii) 所望により置換されていてよい１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルまたは所望により置換されていてよい２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル基(ここで、所望による置換基は、各々の場合、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４モノ−およびジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキルＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、所望によりヒドロキシ、メトキシ、またはアミノで置換されていてよい)；
(viii)所望によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４モノ−およびジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい３−ピリジル(ここで、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、所望によりヒドロキシ、メトキシ、またはアミノで置換されていてよい。但し化合物２−オキソ−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−アミドおよび２,６−ジメトキシ−Ｎ−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ニコチンアミドを除く)；
(ix)  所望によりハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４モノ−およびジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキルＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいチオモルホリンまたはそのＳ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオキシド(ここで、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、所望によりヒドロキシ、メトキシ、またはアミノで置換されていてよい)；および
【０２７７】
Ｅ−ＡがＮＲ２であるとき、Ｒ１はさらに以下から選択される：
(ｘ)  ２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、２,５−ジフルオロフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、２,４,６−トリフルオロフェニル、２−メトキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、シクロヘキシル、非置換４−テトラヒドロピラニルおよびｔｅｒｔ−ブチル；
(xi)  基ＮＲ１０Ｒ１１(ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、各々Ｃ１−４アルキルであるかまたはＲ１０およびＲ１１は、ＮＲ１０Ｒ１１が所望によりＯ、Ｎ、ＳおよびＳＯ２から選択される第二のヘテロ原子環員を含んでよい４〜６環員の飽和ヘテロ環式基を形成するように連結しており、ここで、該ヘテロ環式基は所望によりＣ１−４アルキル、アミノまたはヒドロキシで置換されていてよい)；
(xii) 所望によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４モノ−およびジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいピリドン(ここで、該Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、所望によりヒドロキシ、メトキシ、またはアミノで置換されていてよい)；
Ｅ−ＡがＣ(ＣＨ３)２ＮＲ２またはＣＨ２−ＮＲ２であるとき、Ｒ１はさらに以下から選択される：
(xiii)非置換２−フリルおよび２,６−ジフルオロフェニル；および
Ｅ−ＡがＣ(ＣＨ３)２ＮＲ２であるとき、Ｒ１はさらに以下から選択される：
(xiv) 非置換フェニル；および
ＥがＣＨ２であるとき、Ｒ１はさらに以下から選択される：
(xv)  非置換テトラヒドロピラン−４−イル；および
【０２７８】
(Ｂ)Ｍが基Ｄ２であるとき：
Ａは結合および基ＮＲ２から選択され、ここで、Ｒ２は水素またはメチルであり；
Ｅは結合、ＣＨ２、ＣＨ(ＣＮ)およびＣ(ＣＨ３)２から選択され；
Ｒ１は以下から選択され：
(xvi)  式：
【化１７】
2009542608.tif 000019
(式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なり、水素およびＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、ＮＲ４Ｒ５が所望によりＯ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＳまたはＳＯ２から選択される第二のヘテロ原子または基を含んでよい５または６員飽和ヘテロ環式基を形成するように連結し(該５または６員飽和環は、所望によりヒドロキシ、フッ素、アミノ、メチルアミノ、メチルまたはエチルで置換されていてよい)
の２−置換３−フリル基；
(xvii)  式：
【化１８】
2009542608.tif 000020
(式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なり、水素およびＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、ＮＲ４Ｒ５が所望によりＯ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＳまたはＳＯ２から選択される第二のヘテロ原子または基を含んでよい５または６員飽和ヘテロ環式基を形成するように連結し(該５または６員飽和ヘテロ環式基は、所望によりヒドロキシ、フッ素、アミノ、メチルアミノ、メチルまたはエチルで置換されていてよい；但し本化合物は５−ピペリジン−１−イルメチル−フラン−２−カルボン酸[３−(５,６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−アミドではない)
の５−置換２−フリル基；
(xviii)  式：
【化１９】
2009542608.tif 000021
(式中、Ｒ９は水素、メチル、エチルまたはイソプロピルであり；ＧはＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＨであり、本基は所望によりＣ１−４ヒドロカルビル、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、フッ素、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく、ここで、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４ヒドロカルビルオキシ基は、各々所望によりヒドロキシ、フッ素、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノで置換されていてよい)；および
(xix)  式：
【化２０】
2009542608.tif 000022
(式中、ＸはＯ、ＮＨおよびＮＣＨ３から選択される)
の３,５−二置換フェニル基；および
【０２７９】
(Ｃ)Ｍが基Ｄ１であり：
そしてＸはＯであり；Ａは基ＮＲ２であり、ここで、Ｒ２は水素であり；Ｅは結合であり；そしてＲ１は２,６−ジフルオロフェニルであるとき；式(Ｉ)の化合物は、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン(例えばＬ−アスコルビン)酸、アスパラギン(例えばＬ−アスパラギン)酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳(例えば(＋)樟脳)酸、カプリン酸、カプリル酸、炭酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン(例えばＤ−グルクロン)酸、グルタミン(例えばＬ−グルタミン)酸、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、塩酸、イセチオン酸、イソ酪酸、乳(例えば(＋)−Ｌ−乳および(±)−ＤＬ−乳)酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(−)−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン(例えばナフタレン−２−スルホン)酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石(例えば(＋)−Ｌ−酒石)酸、チオシアン酸、トルエンスルホン(例えばｐ−トルエンスルホン)酸、吉草酸およびキシナホ酸からなる群から選択される酸と形成される塩から選択される酸付加塩を形成する。〕
の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシドである。
【０２８０】
(ｂ)式(Ｉ)の化合物：１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアおよびそのアナログ
本発明の組合せ剤で使用するための式(Ｉ')の化合物は、式(Ｉ)：
【化２１】
2009542608.tif 000023
を有する１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの遊離塩基であり得る。式(Ｉ)の化合物は、本明細書では、その化学名１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアで、または、便宜上、“化合物Ｉ”または“式(Ｉ)の化合物”と呼び得る。これらの同義語各々は、上記式(Ｉ)で示され、化学名１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアを有する化合物を意味する。
【０２８１】
化合物１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの乳酸塩およびクエン酸塩および結晶形が、本発明の組合せ剤で使用するための好ましい式(Ｉ)の化合物である。
【０２８２】
化合物１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア遊離塩基およびその乳酸塩またはクエン酸塩またはそれらの混合物への言及は、全てのその溶媒和物、互変異性体および同位体、文脈から許されるなら、Ｎ−オキシド、他のイオン形態およびプロドラッグをその範囲内に含む。それ故、式(Ｉ)の別の互変異性体１−シクロプロピル−３−[３−(６−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアへの言及は、化合物(Ｉ)を言及すると理解すべきである。
【０２８３】
式(Ｉ)の化合物は、ＷＯ２００６／０７０１９５に一般的におよび具体的に記載され、その内容は引用により本明細書に包含させる。
【０２８４】
特定のおよび好ましい式(Ｉ')の化合物
式(Ｉ')の化合物は、ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４(ＷＯ２００５／００２５５２)に記載の式(Ｉ)、およびＷＯ２００５／００２５５２に定義の通りのそのサブグループ、態様および実施例に対応し；ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＡおよびＸは、ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４(ＷＯ２００５／００２５５２)で定義の通りである。式(Ｉ)の化合物の種々のサブグループ、態様および実施例を記載するＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４(ＷＯ２００５／００２５５２)の内容は、引用により本明細書に包含させる。
【０２８５】
ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４(ＷＯ２００５／００２５５２)の式(Ｉ)は、ここで式(Ｉ')と呼び、ここでの式(Ｉ')への言及は、それに応じて解釈すべきである。
【０２８６】
それ故に、本発明の組合せ剤で使用するための式(Ｉ')の化合物は、ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４(ＷＯ２００５／００２５５２)における式(Ｉ)、およびＷＯ２００５／００２５５２に定義の通りのそのサブグループ、態様および実施例に対応する式：
【化２２】
2009542608.tif 000024
を有し；ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＡおよびＸは、ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４(ＷＯ２００５／００２５５２)で定義の通りである。特定の式(Ｉ')の化合物は、例えば、ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４(ＷＯ２００５／００２５５２)における式(II)から(IXａ)の化合物および全てのそのサブグループ、ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４(ＷＯ２００５／００２５５２)に列記の化合物およびＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４(ＷＯ２００５／００２５５２)の実施例部分に例示の化合物である。
【０２８７】
式(Ｉ')の化合物
本発明の組合せ剤で使用するための式(Ｉ')の化合物は、式：
【化２３】
2009542608.tif 000025
〔式中、
Ｘ'はＣＲ５'またはＮであり；
Ａ'は結合または−(ＣＨ２)ｍ−(Ｂ')ｎ−であり；
Ｂ'はＣ＝Ｏ、ＮＲｇ(Ｃ＝Ｏ)またはＯ(Ｃ＝Ｏ)であり、ここで、Ｒｇは水素または所望によりヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ０'は水素であるか、または存在するときＮＲｇと一体となって基(ＣＨ２)ｐ−を形成し、ここで、ｐは２から４であり；
Ｒ１'は水素、３〜１２環員を有する炭素環式またはヘテロ環式基、または所望により置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基であり；
Ｒ２'は水素、ハロゲン、メトキシ、または所望によりハロゲン、ヒドロキシルまたはメトキシで置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３'およびＲ４'は、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により置換されていてよい５〜７環員を有し、その３個までがＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり得るヘテロ環式環または縮合炭素環式であり；そして
Ｒ５'は水素、基Ｒ２'または基Ｒ１０'であり、ここで、Ｒ１０'はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基；基Ｒａ−Ｒｂ(ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；そしてＲｂは水素、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、および所望によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、ここで、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、所望によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１またはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１で置き換えられてよい)から選択され；
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；そして
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、そしてＸ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。〕
を有するか、またはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシドおよびその塩、Ｎ−オキシド、互変異性体および溶媒和物であるか：または
【０２８８】
本発明で使用するための特定の式(Ｉ')の化合物は、ＷＯ２００５／００２５５２の式(III)：
【化２４】
2009542608.tif 000026
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６からＲ９はＷＯ２００５／００２５５２で定義の通り。〕
の化合物である。
【０２８９】
本発明において使用するための化合物のさらなる群は、ＷＯ２００５／００２５５２の式(Ｖａ)：
【化２５】
2009542608.tif 000027
〔式中、Ｒ６ａからＲ９ａ、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１６およびそれらのサブグループはＷＯ２００５／００２５５２に定義の通り。〕
により示され得る。
【０２９０】
本発明において使用するための化合物の他の群は、ＷＯ２００５／００２５５２の式(VII)および(VIIａ)：
【化２６】
2009542608.tif 000028
〔式中、Ｒ１ｄはＷＯ２００５／００２５５２に定義の通り基Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂまたはＲ１ｃである。〕
の化合物である。
【０２９１】
以下に略記の式(Ｉ')の例は、ＷＯ２００５／００２５５２の１０９−２５７頁に記載された通りに製造できる。
【表１】
2009542608.tif 000029
【表２】
2009542608.tif 000030
【表３】
2009542608.tif 000031
【表４】
2009542608.tif 000032
【表５】
2009542608.tif 000033
【表６】
2009542608.tif 000034
【表７】
2009542608.tif 000035
【表８】
2009542608.tif 000036
【表９】
2009542608.tif 000037
【表１０】
2009542608.tif 000038
【表１１】
2009542608.tif 000039
【表１２】
2009542608.tif 000040
【０２９２】
好ましい式(Ｉ')の化合物は１−(２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアおよびその塩、Ｎ−オキシド、互変異性体および溶媒和物、および特にその塩である。
【０２９３】
式(Ｉ'')の化合物についての一般的選択物および定義
以下の一般的選択物および定義は、文脈から他の解釈が必要ではない限り、式(Ｉ'')およびそれらの種々のサブグループ、下位の定義、実施例および態様における部分Ｄ１、Ｄ２、Ａ、Ｅ、Ｘ、ＸａおよびＲ１からＲ９の各々に適用すべきである。
【０２９４】
ここでの式(Ｉ'')への言及は、文脈から他の解釈が必要ではない限り、式(II'')から(VIII'')および式(Ｉ'')の範囲内の他の化合物のサブグループも言及すると採るべきである。
【０２９５】
ここで使用する用語“飽和”は、環原子間に多重結合がない環を意味する。
【０２９６】
ここで使用される用語“ヒドロカルビル”は、それ単独であれ“ヒドロカルビルオキシ”のような複合語の一部としてであれ、全炭素骨格を有する脂肪族および脂環式基を包含する包括的用語である。ヒドロカルビル基の例は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルを含む。特定のヒドロカルビル基は、アルキルおよびシクロアルキル基のような飽和基である。
【０２９７】
ヒドロカルビルオキシ基の例は、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケンオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルケニルアルキル(alky)オキシを含む。特定のヒドロカルビルオキシ基は、アルコキシのような飽和基である。
【０２９８】
ここで使用する接頭辞“Ｃ１−ｎ”(ここで、ｎは整数である)は、その基における炭素原子数を意味する。それ故に、Ｃ１−４ヒドロカルビル基は１〜４個の炭素原子を有し、一方Ｃ１−３ヒドロカルビルオキシ基は１〜３個の炭素原子を含むなどである。
【０２９９】
Ｃ１−４ヒドロカルビル基の例はＣ１−３ヒドロカルビル基またはＣ１−２ヒドロカルビル基を含み、特異的例は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４ヒドロカルビル基から選択される任意の個々の値または値の組合せである。
【０３００】
用語“アルキル”は直鎖および分枝鎖アルキル基両方を包含する。アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。
【０３０１】
シクロアルキル基の例はシクロプロパン、シクロブタンおよびシクロペンタンに由来のものである。
【０３０２】
アルケニル基の例はエテニル(ビニル)、１−プロペニル、２−プロペニル(アリル)、イソプロペニル、ブテニルおよびブタ−１,４−ジエニルである。
【０３０３】
シクロアルケニル基の例はシクロプロペニルおよびシクロブテニルである。
アルキニル基の例はエチニルおよび２−プロピニル(プロパルギル)基である。
シクロアルキルアルキルおよびシクロアルケニルアルキルの例はシクロプロピルメチルを含む。
【０３０４】
アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシである。
【０３０５】
アルキル基がモノ−アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基の一部を構成するとき、本アルキル基は上記のアルキル基の例のいずれかであってよい。特定のアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基は、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノおよびｉ−ブチルアミノである。特定のアルキル−およびジアルキルアミノ基は、メチルアミノおよびジメチルアミノである。
【０３０６】
ここで使用する用語“飽和ヘテロ環式基”は、隣接する環員の間に多重結合を含まないヘテロ環式基を意味する。飽和ヘテロ環式基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個または２個のヘテロ原子環員を含み得る。
【０３０７】
文脈によって、ヘテロ環(heterocylic)式基は、例えば、環状エーテル部分(例えばテトラヒドロフランおよびジオキサンにけるような)、環状チオエーテル部分(例えばテトラヒドロチオフェンおよびジチアンにおけるような)、環状アミン部分(例えばピロリジンにおけるような)、環状アミド部分(例えばピロリドンにおけるような)、環状チオアミド、環状チオエステル、環状ウレア(例えばイミダゾリジン−２−オンにおけるような)、環状エステル部分(例えばブチロラクトンにおけるような)、環状スルホン(例えばスルホランおよびスルホレンにおけるような)、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびそれらの組合せ(例えばチオモルホリン)を含み得る。
【０３０８】
飽和ヘテロ環式基は、特記しない限り、典型的に単環式であり、通常４、５または６環員を含む。
【０３０９】
４環員を含む飽和ヘテロ環式基の具体例はアゼチジン基である。
５環員を含む飽和ヘテロ環式基の例は、ピロリジン(例えば１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル)、ピロリドン、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロチオフェンである。
【０３１０】
６環員を含む飽和ヘテロ環式基の例は、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−オキシド、チオモルホリン,Ｓ−ジオキシド、ピペリジン(例えば１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル)、ピペリドン、ジオキサン、テトラヒドロピラン(例えば４−テトラヒドロピラニル)、ピペラゾン、ピペラジン、およびＮ−メチルピペラジンのようなＮ−アルキルピペラジンを含む。
【０３１１】
式(Ｉ'')のサブグループ(Ａ)および(Ｂ)における特Ｄ１、Ｄ２、Ａ、Ｅ、Ｒ１からＲ９およびＸの異的態様および選択物
一つの一般的態様において、Ｍは基Ｄ１である。
他の一般的態様において、Ｍは基Ｄ２である。
ＸはＯ、ＮＨおよびＮＣＨ３から選択される。一つの特定の態様において、ＸはＯである。
【０３１２】
Ａは結合および基ＮＲ２から選択され、ここで、Ｒ２は水素またはメチルである。
一つの態様において、Ａは結合である。
他の態様において、Ａは基ＮＲ２であり、ここで、Ｒ２は水素またはメチルである。
【０３１３】
Ｅは結合、ＣＨ２、ＣＨ(ＣＮ)およびＣ(ＣＨ３)２から選択される。
化合物の一つのサブグループにおいて、Ｅは結合である。
化合物の他のサブグループにおいて、ＥはＣＨ２である。
化合物のさらなるサブグループにおいて、ＥはＣＨ(ＣＮ)である。
化合物の他のサブグループにおいて、ＥはＣ(ＣＨ３)２である。
【０３１４】
Ｍが基Ｄ１であるとき、Ｒ１はグループ(ｉ)、(ii)、(iii)、(iv)、(ｖ)、(vi)、(vii)、(viii)、(ix)、(ｘ)、(xi)、(xii)、(xiii)、(xiv)および(xv)から選択できる。
【０３１５】
グループ(ｉ)から(xv)に挙げられた各個々の基は、本発明の組合せ剤において使用するための別々の態様を示す。
【０３１６】
態様(ｉ)において、Ｒ１は所望によりヒドロキシ、フッ素、アミノ、メチルアミノ、メチルまたはエチルで置換されていてよい３〜５環員のシクロアルキル基である。
【０３１７】
特定のシクロアルキル基は、所望により置換されていてよいシクロプロピルおよびシクロブチル基、より典型的に所望により置換されていてよいシクロプロピル基である。好ましい態様において、Ｒ１は非置換シクロプロピル基である。
【０３１８】
態様(ii)において、Ｒ１はＯ、Ｎ、ＳおよびＳＯ２から選択される１個または２個のヘテロ原子環員を含む４〜６環員の飽和ヘテロ環式基であり、該ヘテロ環式基は所望によりＣ１−４アルキル、アミノまたはヒドロキシで置換されていてよい；但し非置換４−モルホリニル、非置換テトラヒドロピラン−４−イル、非置換２−ピロリジニル、および非置換および１−置換ピペリジン−４−イルを除く。
【０３１９】
飽和ヘテロ環式基の例は、上記の一般的選択物および定義部分に明示する。
【０３２０】
飽和ヘテロ環式基の具体例は：
・Ｏ、ＮおよびＳから選択される一ヘテロ原子環員を含む５員環(非置換２−ピロリジニル以外)；
・Ｏ、ＮおよびＳから選択される二ヘテロ原子環員を含む６員環(非置換４−モルホリニル以外)
を含む。
【０３２１】
飽和ヘテロ環式基は置換されていても置換されていなくてもよい。一つの態様において、それらは非置換である。他の態様において、それらは１個または２個のＣ１−４アルキル基、例えば１個または２個のメチル基で置換されている。
【０３２２】
一つの特定の飽和ヘテロ環式基は、所望により置換されていてよいテトラヒドロフラン基(例えばテトラヒドロフラン−２−イルおよびテトラヒドロフラン−３−イル)、より好ましくは非置換テトラヒドロフラン基である。
【０３２３】
態様(iii)において、Ｒ１は式：
【化２７】
2009542608.tif 000041
〔式中、(ａ)ＸがＮＨまたはＮ−ＣＨ３であるとき、Ｒ３は塩素およびシアノから選択され；そして(ｂ)ＸがＯであるとき、Ｒ３はＣＮである。〕
の２,５−置換フェニル基である。
【０３２４】
態様(iii)内の化合物の一つのサブグループにおいて、ＸはＮ−ＣＨ３であり、そしてＲ３は塩素およびシアノから選択される。
態様(iii)内の化合物の他のサブグループにおいて、ＸはＯであり、そしてＲ３はＣＮである。
【０３２５】
態様(iv)において、Ｒ１は基ＣＲ６Ｒ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、各々水素およびメチルから選択され、そしてＲ８は水素、メチル、Ｃ１−４アルキルスルホニルメチル、ヒドロキシメチルおよびシアノから選択される。
【０３２６】
態様(iv)内で、Ｒ１の具体例はメチル、シアノメチル、ＨＯＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２−および２−メチルスルホニルエチルである。
態様(iv)内で、Ｒ１のさらなる具体例はメチルおよびイソプロピルである。
【０３２７】
態様(ｖ)において、Ｒ１は所望によりメチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいピリダジン−４−イル基である。本ピリダジニル基はピリダジン−３−イルまたはピリダジン−４−イル基であり得るが、典型的にピリダジン−４−イルである。特定の置換基はメトキシ基であり、そして、例えば、本ピリダジニル基は２個のメトキシ置換基を持つ。
【０３２８】
態様(vi)において、Ｒ１は置換イミダゾチアゾール基であり、ここで、該置換基はメチル、エチル、アミノ、フッ素、塩素、アミノおよびメチルアミノから選択される。特定の置換基はメチルである。
【０３２９】
態様(vii)において、Ｒ１は所望により置換されていてよい１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルまたは所望により置換されていてよい２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル基であり、ここで、該所望による置換基は、いずれの場合も、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４モノ−およびジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキルＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択され、ここで、該Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、所望によりヒドロキシ、メトキシ、またはアミノで置換されていてよい。
【０３３０】
特定の置換基はメチル、エチル、フッ素、塩素(好ましくはジヒドロインドールまたはジヒドロイソインドールのアリール環上のみ)、ＣＯＮＨ２、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される。
【０３３１】
態様(vii)内の化合物の一つのサブグループにおいて、ジヒドロイソインドールまたはジヒドロインドールは各々非置換である。
【０３３２】
態様(viii)において、Ｒ１は所望によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４モノ−およびジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい３−ピリジルであり、ここで、該Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、所望によりヒドロキシ、メトキシ、またはアミノで置換されていてよい；但し化合物２−オキソ−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−アミドおよび２,６−ジメトキシ−Ｎ−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ニコチンアミドは除く。
【０３３３】
一つの態様において、Ｒ１は所望によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４モノ−およびジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい３−ピリジルであり、ここで、該Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、所望によりヒドロキシ、メトキシ、またはアミノで置換されていてよいが、ただし、Ｒ１が３−ピリジルであり、ＸがＯであり、Ａが結合であり、そしてＥが結合であるならば、ピリジルは、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４モノ−およびジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＣ２−４アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有し、ここで、該Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、所望によりヒドロキシ、メトキシ、またはアミノで置換されていてよい。
【０３３４】
特定の置換基はメチル、エチル、フッ素、塩素、ＣＯＮＨ２、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される。さらに特定の置換基はメチル、エチル、フッ素、塩素、ＣＯＮＨ２、アミノ、メチルアミノ、およびジメチルアミノから選択される。
化合物の一つのサブグループにおいて、３−ピリジル基は非置換である。
【０３３５】
態様(ix)において、Ｒ１は、所望によりハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４モノ−およびジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキルＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいチオモルホリンまたはそのＳ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオキシドであり、ここで、該Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、所望によりヒドロキシ、メトキシ、またはアミノで置換されていてよい。
化合物の一つのサブグループにおいて、チオモルホリンまたはそのＳ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオキシドは非置換である。
【０３３６】
態様(ｘ)において、Ｅ−ＡがＮＲ２であり、そしてＲ１が：２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、２,５−ジフルオロフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、２,４,６−トリフルオロフェニル、２−メトキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、シクロヘキシル、非置換４−テトラヒドロピラニルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
【０３３７】
態様(xi)において、Ｅ−ＡがＮＲ２であり、そしてＲ１が基ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、各々Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、ＮＲ１０Ｒ１１が所望によりＯ、Ｎ、ＳおよびＳＯ２から選択される第二のヘテロ原子環員を含んでよい４〜６環員の飽和ヘテロ環式基を形成するように連結しており、該ヘテロ環式基は所望によりＣ１−４アルキル、アミノまたはヒドロキシで置換されていてよい。
この態様内で、化合物の一サブグループは、Ｒ１０およびＲ１１が、各々Ｃ１−４アルキル、特にメチルである化合物である。
【０３３８】
化合物の他のサブグループは、Ｒ１０およびＲ１１が、ＮＲ１０Ｒ１１が所望によりＯ、Ｎ、ＳおよびＳＯ２から選択される第二のヘテロ原子環員を含んでよい４〜６環員の飽和ヘテロ環式基を形成するように連結しており、該ヘテロ環式基は所望によりＣ１−４アルキル、アミノまたはヒドロキシで置換されていてよい化合物の群である。飽和ヘテロ環式基は、一般的選択物および定義の部分で上記の窒素含有飽和ヘテロ環式基のいずれでもよいが、特定の飽和ヘテロ環式基はピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびＮ−Ｃ１−４アルキル−ピペラジニル基を含む。このような基は典型的に非置換であるか、または１個または２個のメチル基で置換されており、一つの特定の態様において、非置換である。
【０３３９】
態様(xii)において、Ｅ−ＡはＮＲ２であり、そしてＲ１は、所望によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４モノ−およびジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいピリドン基であり、ここで、該Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、所望によりヒドロキシ、メトキシ、またはアミノで置換されていてよい。
【０３４０】
ピリドン基は、例えば、メチルのようなアルキル基でＮ置換されていてよく、そして、そうでなければ非置換でよい。
【０３４１】
態様(xiii)において、Ｅ−ＡはＣ(ＣＨ３)２ＮＲ２またはＣＨ２−ＮＲ２であり、そしてＲ１は非置換２−フリルおよび２,６−ジフルオロフェニルから選択される。
態様(xiv)において、Ｅ−ＡはＣ(ＣＨ３)２ＮＲ２であり、そしてＲ１は非置換フェニルである。
態様(xv)において、ＥはＣＨ２であり、そしてＲ１は非置換テトラヒドロピラン−４−イルである。
【０３４２】
Ｍが基Ｄ２であるとき、Ｒ１はグループ(xvi)、(xvii)、(xviii)および(xix)から選択され得る。
【０３４３】
グループ(xvi)から(xix)に挙げられた各個々の基は、本発明の組合せ剤において使用するための別々の態様を示す。
【０３４４】
態様(xvi)において、Ｒ１は式：
【化２８】
2009542608.tif 000042
〔式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なり、水素およびＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、ＮＲ４Ｒ５が所望によりＯ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＳまたはＳＯ２から選択される第二のヘテロ原子または基を含んでよい５または６員飽和ヘテロ環式基を形成するように連結し、本５または６員飽和環は、所望によりヒドロキシ、フッ素、アミノ、メチルアミノ、メチルまたはエチルで置換されていてよい。〕
の２−置換３−フリル基である。
【０３４５】
一つの態様において、Ｒ１は、式：
【化２９】
2009542608.tif 000043
〔式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なり、水素およびＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、ＮＲ４Ｒ５が所望によりＯ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＳまたはＳＯ２から選択される第二のヘテロ原子または基を含んでよい５または６員飽和ヘテロ環式基を形成するように連結し、本５または６員飽和環は、所望によりヒドロキシ、フッ素、アミノ、メチルアミノ、メチルまたはエチルで置換されていてよいが、Ａが結合であり、そしてＥが結合であるとき、Ｒ４およびＲ５は、ＮＲ４Ｒ５が非置換ピペリジンを形成するように連結しない。〕
の２−置換３−フリル基である。
【０３４６】
特定の飽和ヘテロ環式基は、一般的選択物および定義の部分において上記の通りであるが、特定の飽和ヘテロ環式基はピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびＮ−Ｃ１−４アルキル−ピペラジニル基を含む。このような基は典型的に非置換であるか、または１個または２個のメチル基で置換されており、一つの特定の態様において、非置換である。
【０３４７】
Ｒ４およびＲ５が水素およびＣ１−４アルキルから選択される化合物の具体例はメチルアミノおよびジメチルアミノ基、より典型的にジメチルアミノ基である。
【０３４８】
態様(xvii)において、Ｒ１は式：
【化３０】
2009542608.tif 000044
〔式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なり、水素およびＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、ＮＲ４Ｒ５が所望によりＯ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＳまたはＳＯ２から選択される第二のヘテロ原子または基を含んでよい５または６員飽和ヘテロ環式基を形成するように連結し、本５または６員飽和ヘテロ環式基は、所望によりヒドロキシ、フッ素、アミノ、メチルアミノ、メチルまたはエチルで置換されていてよい；但し本化合物は５−ピペリジン−１−イルメチル−フラン−２−カルボン酸[３−(５,６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−アミドではない。〕
の５−置換２−フリル基である。
【０３４９】
特定の飽和ヘテロ環式基は、一般的選択物および定義の部分において上記の通りであるが、特定の飽和ヘテロ環式基は、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびＮ−Ｃ１−４アルキル−ピペラジニル基を含む。このような基は典型的に非置換であるか、または１個または２個のメチル基で置換されており、一つの特定の態様において、非置換である。
【０３５０】
態様(xviii)において、Ｒ１は式：
【化３１】
2009542608.tif 000045
〔式中、Ｒ９は水素、メチル、エチルまたはイソプロピルであり；ＧはＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＨである。〕
の基であり、本基は所望によりＣ１−４ヒドロカルビル、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、フッ素、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく、ここで、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４ヒドロカルビルオキシ基は、各々所望によりヒドロキシ、フッ素、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノで置換されていてよい。
【０３５１】
態様(xix)内の化合物の一つのサブグループにおいて、ＧはＯおよびＣＨから選択される。
態様(xviii)において、基Ｒ１は典型的に非置換であるか、または１個または２個のメチル基で置換されており、より典型的に非置換である。
【０３５２】
態様(xix)において、Ｒ１は式：
【化３２】
2009542608.tif 000046
〔式中、ＸａはＸと同等であり、Ｏ、ＮＨおよびＮＣＨ３から選択される。〕
の３,５−二置換フェニル基である。
好ましくはＸａがＮ−ＣＨ３である。
【０３５３】
部分Ｒ１−Ａ−の具体例は表Ｘに示し、アスタリスクは基Ｒ１−Ｅ−Ａ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−におけるカルボニル基Ｃ＝Ｏへの結合点を示す。
【表１３】
2009542608.tif 000047
【表１４】
2009542608.tif 000048
【表１５】
2009542608.tif 000049
【０３５４】
表Ｘにおいて、好ましい基Ｒ１−Ｅ−Ａ−はＡ１、Ａ４、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１３、Ａ２０、Ａ２２、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２９、Ａ３０、Ａ３１、Ａ３２、Ａ３８、Ａ４２、Ａ４３、Ａ４４、Ａ４６、Ａ４７、Ａ４９、Ａ５４およびＡ５６を含む。
他の態様において基Ｒ１−Ｅ−ＡはＡ５７、Ａ５８またはＡ５９である。
好ましい基Ｒ１−Ｅ−Ａ−の集団はＡ１、Ａ４、Ａ２０、Ａ２４、Ａ３０、Ａ４４、Ａ４６およびＡ５４を含む。この集団内で、一つの特定の基Ｒ１−Ａ−は基Ａ２４である。
【０３５５】
本発明の組合せ剤において使用される化合物の一サブグループは、式(II'')：
【化３３】
2009542608.tif 000050
〔式中、Ｒ１、Ｅ、ＡおよびＸはここで定義の通り。〕
により示される
式(II'')内で、化合物の一集団は、ＸがＯである集団である。
【０３５６】
式(II'')の化合物の一サブグループは、式(III'')：
【化３４】
2009542608.tif 000051
により示される。
式(III'')内で、化合物の一集団は、Ｅが結合である集団である。
【０３５７】
式(III'')の化合物の他の集団は、ＥがＣＨ２またはＣ(ＣＨ３)２である集団である。
【０３５８】
式(III'')内の特に好ましい態様において、Ｅは結合であり、Ｒ２はＨであり、そしてＲ１は、ここで定義のシクロアルキル基(ｉ)である。一つの態様において、本シクロアルキル基はシクロプロピルまたはシクロブチルであり得る。より好ましくはＲ１はシクロプロピル基である。
【０３５９】
疑いを避けるため、基Ｒ１の各一般的なおよび特異的選択物、態様および例を、ここで定義の基Ｒ２および／またはＲ３および／またはＲ４および／またはＲ５および／またはＲ６および／またはＲ７および／またはＲ８および／またはＲ９および／またはＲ１０および／またはＲ１１および／またはＤ１および／またはＤ２および／またはＡおよび／またはＥおよび／またはＸおよび／またはＸａおよびそれらの任意のサブグループの各一般的なおよび特異的選択物、態様および例と組合せてよく、全てのそのような組合せが本明細書により包含されることは理解すべきである。
【０３６０】
式(Ｉ')の化合物を構成する種々の官能基および置換基は、典型的に式(Ｉ')の化合物の分子量が１０００を超えないように選択する。より一般的には、本化合物の分子量は７５０未満、例えば７００未満、または６５０未満、または６００未満、または５５０未満である。より好ましくは、分子量は５２５未満であり、例えば、５００未満である。
【０３６１】
式(Ｉ'')のサブグループ(Ｃ)の化合物
式(Ｉ'')の化合物の一サブグループ(すなわち式(Ｉ'')のサブグループ(Ｃ))において、Ｍは基Ｄ１であり；ＸはＯであり；Ａは基ＮＲ２であり、ここで、Ｒ２は水素であり；Ｅは結合であり；Ｒ１は２,６−ジフルオロフェニルであり；そして本化合物は、酸の選択した群から形成される酸付加塩である。
【０３６２】
従って、一つの態様において、組合せ剤は１−(２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの酸付加塩を含み、それは、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン(例えばＬ−アスコルビン)酸、アスパラギン(例えばＬ−アスパラギン)酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳(例えば(＋)樟脳)酸、カプリン、カプリル、炭酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン(例えばＤ−グルクロン)酸、グルタミン(例えばＬ−グルタミン)酸、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、塩酸、イセチオン酸、イソ酪酸、乳(例えば(＋)−Ｌ−乳および(±)−ＤＬ−乳)酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(−)−Ｌ−リンゴ酸、マロン、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン(例えばナフタレン−２−スルホン)酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石(例えば(＋)−Ｌ−酒石)酸、チオシアン酸、トルエンスルホン(例えばｐ−トルエンスルホン)酸、吉草酸およびキシナホ酸からなる群から選択される酸と形成される塩である。
【０３６３】
一つの態様において、酸付加塩は、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン(例えばＬ−アスコルビン)酸、アスパラギン(例えばＬ−アスパラギン)酸、安息香酸、樟脳(例えば(＋)樟脳)酸、カプリン酸、カプリル、炭酸、シクラミン酸、ドデカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルタミン(例えばＬ−グルタミン)酸、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、ラウリルスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、セバシン酸、ステアリン酸、酒石(例えば(＋)−Ｌ−酒石)酸、チオシアン酸およびキシナホ酸からなる群から選択される酸と形成される。
【０３６４】
他の態様において、酸付加塩は、酢酸、アジピン酸、アスコルビン、アスパラギン、クエン酸、ＤＬ−乳、ギ酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、塩酸、グルタミン、ＤＬ−リンゴ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン(メシル)酸、エタンスルホン(エシル)酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハクおよび酒石酸からなる群から選択される酸と形成される。
【０３６５】
さらなる態様において、酸付加塩は、アジピン酸、アスコルビン、アスパラギン、グルコン酸、馬尿酸、グルタミン、セバシン酸、ステアリン酸および酒石酸からなる群から選択される酸と形成される。
他の特定の態様において、化合物は塩酸と形成される酸付加塩である。
【０３６６】
好ましい塩は、ある液体担体(例えば水)において２５mg／液体担体(例えば水)mlより大きい、より典型的に５０mg／mlより大きい、好ましくは１００mg／mlより大きい溶解性を有する塩である。このような塩は、例えば注射または輸液により、液体形態で投与するために特に有利である。
【０３６７】
２５mg／mlより大きい溶解性を有する本発明の組合せ剤において使用するための塩は、Ｄ−グルクロン酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩およびＤＬ−乳酸塩を含み、そのうち後３者は１００mg／mlを超える溶解性を有する。
【０３６８】
従って、一つの特定の態様において、本組合せ剤は、１−(２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアのメシル酸塩を含む。
【０３６９】
他の特定の態様において、本組合せ剤は１−(２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアのエシル酸(エタンスルホン酸)塩を含む。
【０３７０】
さらなる特定の態様において、本組合せ剤は１−(２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアのＤＬ−乳酸塩を含む。一つの態様において、本乳酸塩はＬ−乳酸塩である。
【０３７１】
式(Ｉ')のサブグループ(Ｃ)の化合物(すなわち酸付加塩)が由来する遊離塩基または親化合物は式(ＩＡ)：
【化３５】
2009542608.tif 000052
を有する。
本発明の組合せ剤に使用するための特定の化合物を、以下の実施例に説明する。
【０３７２】
本発明の組合せ剤において使用するための一つの好ましい化合物は、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアおよびその塩(例えば乳酸塩またはクエン酸塩またはそれらの混合物)、溶媒和物および互変異性体である。
【０３７３】
一つの態様において、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの塩は酢酸塩、メシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ＤＬ−乳酸塩、アジピン酸塩、Ｄ−グルクロン酸塩、Ｄ−グルコン酸塩または塩酸塩であり得る。
【０３７４】
式(Ｉ)の乳酸塩およびそのクエン酸塩、混合物および結晶
本発明は、とりわけ副化合物および１個以上の化合物１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア(または結晶形)の乳酸塩および／またはクエン酸塩を含む組合せ剤を提供する。
【０３７５】
本発明はまた、化合物、乳酸塩および結晶形を含む組合せ剤の製造のための新規方法も提供する。
本発明は、さらに組合せ剤の治療的使用を提供する。
【０３７６】
従って、第一の局面において、本発明は、副化合物および乳酸塩、クエン酸塩およびそれらの混合物から選択される１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの塩を含む組合せ剤を提供する。
【０３７７】
塩がもたらされる１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの遊離塩基は、式(Ｉ)：
【化３６】
2009542608.tif 000053
を有する。
【０３７８】
式(Ｉ)の化合物は、本明細書で、その化学名１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアで、または、便宜上、“化合物Ｉ”、“式(Ｉ)の化合物”と呼び得る。これらの同義語各々は、上記式(Ｉ)で示され、化学名１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアを有する化合物を意味する。
【０３７９】
化合物１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア遊離塩基およびその乳酸塩またはクエン酸塩またはそれらの混合物への言及は、全てのその溶媒和物、互変異性体および同位体、文脈から許されるなら、Ｎ−オキシド、他のイオン形態およびプロドラッグをその範囲内に含む。それ故、式(Ｉ)の別の互変異性体１−シクロプロピル−３−[３−(６−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアへの言及は、化合物(Ｉ)を言及すると理解すべきである。
【０３８０】
本発明はまた、添付の特許請求の範囲に明示した通りのさらなる組合せ剤、使用、方法および過程を含む。
【０３８１】
便宜上Ｌ−乳酸、およびクエン酸から形成される塩を、ここでは各々Ｌ−乳酸塩およびクエン酸塩と呼ぶ。
一つの特定の態様において、塩はＬ−乳酸塩またはＤ−乳酸塩、好ましくはＬ−乳酸塩である。
他の態様において、塩はクエン酸と形成される塩である。
より具体的に、塩はＬ−乳酸塩およびクエン酸塩の混合物である。
【０３８２】
固体状態で、本発明の組合せ剤において使用するための乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)またはクエン酸塩は結晶性または非結晶またはそれらの混合物である。
一つの態様において、乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)またはクエン酸塩は非結晶である。
【０３８３】
非結晶固体で、結晶形態で通常存在する三次元構造は存在せず、非結晶形態での他の分子に対する一つの分子の相対的位置は本質的にランダムである、例えばHancock et al. J. Pharm. Sci. (1997), 86, 1)を参照。
【０３８４】
他の態様において、乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)またはクエン酸塩は実質的に結晶性であり、すなわちそれらは５０％〜１００％結晶性であってよく、より具体的にそれらは少なくとも５０％結晶性、または少なくとも６０％結晶性、または少なくとも７０％結晶性、または少なくとも８０％結晶性、または少なくとも９０％結晶性、または少なくとも９５％結晶性、または少なくとも９８％結晶性、または少なくとも９９％結晶性、または少なくとも９９.５％結晶性、または少なくとも９９.９％結晶性、例えば１００％結晶性であり得る。
【０３８５】
さらなる態様において、乳酸塩またはクエン酸塩は、５０％〜１００％結晶性、例えば少なくとも５０％結晶性、少なくとも６０％結晶性、少なくとも７０％結晶性、少なくとも８０％結晶性、少なくとも９０％結晶性、少なくとも９５％結晶性、少なくとも９８％結晶性、少なくとも９９％結晶性、少なくとも９９.５％結晶性、および少なくとも９９.９％結晶性、例えば１００％結晶性である乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)またはクエン酸塩から選択される。
【０３８６】
より好ましくは、乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)またはクエン酸塩は、９５％〜１００％結晶性、例えば少なくとも９８％結晶性、または少なくとも９９％結晶性、または少なくとも９９.５％結晶性、または少なくとも９９.６％結晶性または少なくとも９９.７％結晶性または少なくとも９９.８％結晶性または少なくとも９９.９％結晶性、例えば１００％結晶性であるもものであり得る(またはこれらからなる群から選択され得る)。
【０３８７】
実質的に結晶性の塩の一例は、Ｌ−乳酸と形成される結晶性塩である。
実質的に結晶性の塩の他の例は、クエン酸と形成される結晶性塩である。
【０３８８】
本発明の組合せ剤において使用するための塩は、固体状態で、溶媒和(例えば水和)されていても、溶媒和されていなくても(例えば無水)よい。
一つの態様において、塩は溶媒和されていない(例えば無水)。
【０３８９】
溶媒和されていない塩のさらなる例は、ここで定義の乳酸(特にＬ−乳酸)と形成される結晶性塩である。
一つの態様において、式(Ｉ')の塩の結晶形態は、Ｌ−乳酸塩およびクエン酸塩、特にＬ−乳酸塩から選択される。
【０３９０】
ここで使用する用語“無水”は塩(例えば塩の結晶)上または塩内への幾分かの水が存在する可能性を除外するものではない。例えば、塩表面(例えば塩結晶)に幾分かの、または塩の本体(例えば結晶)内に微量水が存在してよい。典型的に、無水形態は化合物１分子あたり０.４より少ない分子の水を含み、より好ましくは化合物１分子あたり０.１より少ない水分子、例えば水０分子を含む。
【０３９１】
他の態様において、乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)またはクエン酸塩は溶媒和されている。塩が水和されているとき、それらは、例えば、３分子までの結晶水、より一般的には２分子までの水、例えば１分子の水または２分子の水を含み得る。非化学量論水和物も形成され、そこで、存在する水分子は１未満または他の非整数である。例えば、１分子未満の水が存在するとき、化合物１分子あたり、例えば０.４、または０.５、または０.６、または０.７、または０.８、または０.９分子の水が存在する。
【０３９２】
他の溶媒和物はエタノラートおよびイソプロパノラートのようなアルコラートを含む。
一つの態様において、乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)は、例えば水および／またはエタノールと溶媒和されている。
【０３９３】
本発明の組合せ剤において使用するための乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)またはクエン酸は、親化合物１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアから、Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002に記載さｒている方法のような慣用の化学方法により合成できる。一般に、このような塩は、親化合物１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアと適当な酸を、水または有機溶媒中、またはこの２つの混合物中で反応させることにより製造できる；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体を使用する。
【０３９４】
本組合せ剤は、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)またはクエン酸塩の製造を含む方法により製造してよく、その方法は、溶媒(典型的に有機溶媒)または溶媒混合物中に１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア遊離塩基の溶液を形成させ、および該溶液を酸で処理して塩の沈殿を形成させることを含む。
【０３９５】
酸は、遊離塩基が溶解している溶媒と混和性である溶媒中の溶液として添加してよい。遊離塩基が最初に溶解している溶媒は、その塩が不溶性であるものであってよい。あるいは、遊離塩基が最初に溶解している溶媒は塩が少なくとも一部可溶性であり、塩があまり可溶性ではない異なる溶媒を、その後塩が溶液から析出するように添加する。
【０３９６】
塩形成の別法において、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアを、揮発性酸および所望により共溶媒を含む溶媒に溶解し、それにより該揮発性酸との塩の溶液を形成し、次いで得られた溶液を濃縮または蒸発して塩を単離する。
【０３９７】
本組合せ剤は、ここで定義の１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)またはクエン酸塩の形成を含む方法により製造してよく、その方法は式(Ｉ)：
【化３７】
2009542608.tif 000054
の化合物を、ここで定義の有機または無機酸で有機溶媒中で処理し、所望によりそのようにして形成した塩を単離することを含む。
【０３９８】
乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)またはクエン酸塩は、それが形成するに連れて典型的に有機溶媒から析出し、それ故に、溶液からの固体の、例えば濾過による分離により単離できる。
【０３９９】
一つの塩形態を、当業者に既知の方法により遊離塩基におよび所望により他の塩形態に変換できる。例えば、遊離塩基を、塩溶液を、アミン固定相を含むカラム(例えばＳｔｒａｔａ−ＮＨ２カラム)に通すことにより形成できる。あるいは、塩の水溶液を重炭酸ナトリウムで処理して塩を分解し、遊離塩基を析出させ得る。次いで、遊離塩基を上記のまたは他の場所に記載の方法の一つにより、他の酸と組合せ得る。
【０４００】
乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)またはクエン酸塩は、対応する遊離塩基よりも多くの利点を有する。例えば、塩は、以下の点で、遊離塩基を超える下記の１個以上の利点を有する：
・より可溶性である、特にそれらは水溶液に改善された溶解性を有し、それ故、静脈内投与(例えば輸液による)によい；
・溶液ｐＨの制御が可能であり、それ故、静脈内投与によい；
・良好な安定性、例えば熱安定性(例えば改善された貯蔵寿命)を有する；
・製造に有利である；
・良好な物理化学的特性を有する；
・改善された抗癌活性を有し得る；および
・改善された治療指数を有し得る。
【０４０１】
本発明の組合せ剤において使用するための結晶性乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)は、それらが：
・非吸湿性
・無水であり水和物を形成しない
・単結晶多形
・結晶性
・貯蔵に安定
・明確な融点を有しＤＳＣ実験で変化しない
・良好な水溶性を有し、緩衝系に良好な溶解性を与える
点で、特に有益である。
【０４０２】
ここで使用する用語‘安定’または‘安定性’は、化学安定性および固体状態(物理的)安定性を含む。用語‘化学安定性’は、化合物が孤立した状態で、またはそれが例えば、ここに記載のような薬学的に許容される担体、希釈剤またはアジュバントと混合して提供されている製剤の形で、通常の貯蔵条件下で、化学分解または変質がほとんどまたは全くなく貯蔵できることを意味する。‘固体状態安定性’は、化合物が孤立した固体形態で、またはそれが例えば、ここに記載のような薬学的に許容される担体、希釈剤またはアジュバントと混合して提供されている固体製剤の形で、通常の貯蔵条件下で、固体状態遷移(例えば水和、脱水、溶媒和、脱溶媒和、結晶化、再結晶または固体状態相移行)がほとんどまたは全くなく貯蔵できることを意味する。
【０４０３】
液体(例えば水性)医薬組成物の製剤において使用するための好ましい塩は、ある液体担体(例えば水または緩衝系)に１mg／液体担体(例えば水)mlを超える、典型的に５mg／mlを超える、より典型的に１５mg／mlを超える、より典型的に２０mg／mlを超えるおよび好ましくは２５mg／mlを超える溶解性を有する、ここに記載の式(Ｉ)および(Ｉ')の化合物の塩(すなわちここで定義の乳酸塩またはクエン酸塩またはそれらの混合物)である。
【０４０４】
他の局面において、１mg／液体担体(例えば水または緩衝系)mlを超える、典型的に５mg／mlを超える、より典型的に１５mg／mlを超える、より典型的に２０mg／mlを超えるおよび好ましくは２５mg／mlを超える濃度で１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)またはクエン酸塩またはそれらの混合物を含む水溶液に基づく組合せ剤を含む医薬組成物を提供する。
【０４０５】
好ましい態様において、医薬組成物は、１mg／ml液体担体(例えば水)を超える、典型的に５mg／mlを超える、より典型的に１５mg／mlを超える、典型的に２０mg／mlを超えるおよび好ましくは２５mg／mlを超える濃度で１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアのＬ−乳酸塩を含む水溶液に基づく組合せ剤を含む。
【０４０６】
他の局面において、本発明は、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア(の乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)またはクエン酸塩またはそれらの混合物の水溶液に基づく組合せ剤を提供し、ここで、該水溶液は２から６、例えば２から５、およびより具体的に４から６、例えば４から５のｐＨを有する。
【０４０７】
上記の水溶液において、塩はここに記載の塩のいずれでもよいが、一つの好ましい態様においてＬ−乳酸塩である。一つの好ましい態様において、塩はＬ−乳酸塩とクエン酸塩の混合物である。
【０４０８】
本発明はまた、プロトン化形態の１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアと１個以上のカウンターイオンおよび所望により１個以上のさらなるカウンターイオンが一緒の水溶液に基づく組合せ剤も提供する。一つの態様において、カウンターイオンの一つはラクテートおよびシトレートから選択される。他の態様においてカウンターイオンの一つは、シトレートのようなここで記載の製剤緩衝液由来である。さらなる態様において１個以上のクロライドイオン(例えば食塩水から)のようなさらなるカウンターイオンが存在してよい。
【０４０９】
本発明は、それ故、プロトン化形態の１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアとＬ−ラクテートおよびシトレートから選択される１個以上のカウンターイオン、および所望により１個以上のクロライドイオンのようなさらなるカウンターイオンが一緒の水溶液に基づく組合せ剤を提供する。
【０４１０】
１個以上のカウンターイオンが存在する状況下で、プロトン化形態の１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの水溶液は、カウンターイオン混合物、例えばＬ−ラクテートおよびシトレートカウンターイオンの混合物および所望により１個以上のクロライドイオンのようなさらなるカウンターイオンを含む可能性がある。
【０４１１】
本発明は、それ故、プロトン化形態の１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアとＬ−ラクテートおよびシトレートから選択される１個以上のカウンターイオンおよび所望により１個以上のクロライドイオンのようなさらなるカウンターイオン、およびそれらの混合物が一緒の水溶液に基づく組合せ剤を提供する。
【０４１２】
本発明はまた、プロトン化形態の１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアと１個以上のカウンターイオンおよび所望により等張製剤を達成するための希釈用１個以上のIV賦形剤の水溶液に基づく組合せ剤を提供する。一つの態様において、カウンターイオンの一つはＬ−ラクテートおよびシトレートから選択される。他の態様において、カウンターイオンの一つはシトレートのようなここに記載の製剤緩衝液由来である。さらなる態様において、米国薬局方および国民医薬品集に詳述されているような１種以上のIV賦形剤、例えばヘキソース糖、例えばデキストロース(Ｄ−グルコース)が存在してよい。本発明は、それ故、プロトン化形態の１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアとＬ−ラクテートおよびシトレートから選択される１個以上のカウンターイオン、および所望によりデキストロースのような１個以上のIV賦形剤が一緒の水溶液に基づく組合せ剤を提供する。１個以上のカウンターイオンが存在する状況下で、プロトン化形態の１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの水溶液はカウンターイオンの混合物、例えばラクテートおよびシトレートカウンターイオンの混合物および所望により１個以上のデキストロースのようなさらなるIV賦形剤を含む可能性がある。本発明は、それ故、プロトン化形態の１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアとＬ−ラクテートおよびシトレートから選択される１個以上のカウンターイオンおよび所望により１個以上のデキストロースのようなさらなるIV賦形剤、およびそれらの混合物が一緒の水溶液に基づく組合せ剤を提供する。
【０４１３】
水溶液は、とりわけ乳酸塩をシトレートイオン(例えばクエン酸緩衝液)の溶液に溶解することにより、またはクエン酸塩をラクテートイオンの溶液に溶解することにより形成できる。ラクテートおよびシトレートイオンは、溶液中、１０：１未満、例えば１０：１から１：１０、より好ましくは８：１未満、または７：１未満、または６：１未満、または５：１未満または４：１未満または３：１未満または２：１未満または１：１未満、より具体的に１：１〜１：１０のラクテート：シトレート比で存在し得る。一つの態様において、ラクテートおよびシトレートイオンは、溶液中、１：１〜１：１０、例えば１：１〜１：８、または１：１〜１：７または１：１〜１：６または１：１〜１：５、例えば約１：４.４のラクテート：シトレート比で存在する。
【０４１４】
塩の水溶液は緩衝化されていても緩衝化されていなくてもよいが、一つの態様において緩衝化されている。
【０４１５】
他の局面において、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの乳酸塩またはクエン酸塩またはそれらの混合物を含む凍結乾燥製剤を含む医薬組成物に基づく組合せ剤が提供され、ここで、該製剤は２〜６、例えば２〜５、およびより具体的に４〜６、例えば４〜５のｐＨを有する。
【０４１６】
一つの好ましい態様において、上記で定義の凍結乾燥製剤において、塩はＬ−乳酸塩である。
【０４１７】
本発明はまたプロトン化形態の１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアと１個以上のカウンターイオン一緒の凍結乾燥製剤に基づく組合せ剤を提供する。一つの態様において、カウンターイオンの一つはＬ−ラクテートである。他の態様においてカウンターイオンの一つはシトレートのようなここに記載の製剤緩衝液由来である。
【０４１８】
本発明は、それ故、プロトン化形態の１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアとＬ−ラクテートおよびシトレートから選択される１個以上のカウンターイオンが一緒の凍結乾燥製剤に基づく組合せ剤を提供する。１個以上のカウンターイオンが存在する状況下で、プロトン化形態の１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの水溶液は、カウンターイオン、例えばＬ−ラクテートおよびシトレートカウンターイオンの混合物の組合せを含む可能性がある。
【０４１９】
本発明は、それ故、プロトン化形態の１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアと、ラクテート、シトレートおよびそれらの混合物から選択される１個以上のカウンターイオンが一緒の凍結乾燥製剤に基づく組合せ剤を提供する。
【０４２０】
一つの好ましい態様において、上記で定義の凍結乾燥製剤において、塩がＬ−乳酸塩であり、そして緩衝塩がクエン酸塩である。
【０４２１】
一つの態様において、ラクテートおよびシトレートイオンは１０：１未満、例えば１０：１〜１：１０、より好ましくは８：１未満、または７：１未満、または６：１未満、または５：１未満または４：１未満または３：１未満または２：１未満または１：１未満、より具体的に１：１〜１：１０、例えば１：１〜１：８、または１：１〜１：７または１：１〜１：６または１：１〜１：５、例えば約１：４.４のラクテート：シトレート比で凍結乾燥製剤に存在する。
【０４２２】
塩の凍結乾燥製剤は緩衝化されても緩衝化されていなくてもよいが、一つの態様において緩衝化されている。
【０４２３】
乳酸と形成される塩の情況で、好ましい緩衝液は緩衝液クエン酸から形成される緩衝液であり、ＮａＯＨまたはＨＣｌで、ｐＨを、例えば約４.５の溶液ｐＨに中和するために中和されている。このｐＨでおよびクエン酸緩衝液中、遊離塩基は個々に約８０mg／mlの溶解性を有する。
【０４２４】
次いで、凍結乾燥製剤を食塩水またはデキストロース、好ましくはデキストロースのようなIV賦形剤を含む滅菌水溶液に再構成する。
【０４２５】
本発明の組合せ剤において使用するための塩は、典型的に薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩の例は、Berge et al., 1977, “Pharmaceutically Acceptable Salts,” J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19に記載されている。しかしながら、薬学的に許容ない塩もまた中間体として製造してもよく、次いでそれは薬学的に許容される塩に変換され得る。このような非薬学的に許容される塩形態も、それ故、本発明に従う有用性が見られる。
【０４２６】
化合物１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアはまたＮ−オキシドを形成し得る。Ｎ−オキシドは、対応するアミンの過酸化水素または過酸(例えばペルオキシカルボン酸)のような酸化剤での処理により形成でき、例えばAdvanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pagesを参照のこと。より具体的に、Ｎ−オキシドは、アミン化合物をｍ−クロロペルオキシ安息香酸(ＭＣＰＢＡ)で、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒で処理する、L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)の方法により製造できる。
【０４２７】
本発明において使用するための乳酸塩またはクエン酸塩が由来する化合物１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアは、多くの異なる互変異性形態で存在でき、本明細書における化合物への言及は、全てのこのような形態を含む。
【０４２８】
より具体的に、本発明の組合せ剤において使用するための１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの乳酸塩またはクエン酸塩において、ベンゾイミダゾール基は以下の２種の互変異性形態ＡおよびＢを取り得る。単純にするために、一般式(Ｉ)は形態Ａを図説しているが、その式は全４種の互変異性形態を包含すると取るべきである。
【化３８】
2009542608.tif 000055
【０４２９】
さらに、１−シクロプロピル−３−[３−(６−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの乳酸塩またはクエン酸塩の情況において、別の互変異性体への言及は、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアと同じ化合物の乳酸塩またはクエン酸塩も明らかに言及する
【０４３０】
ピラゾール環もまた互変異性を示し、以下の２種の互変異性形態ＣおよびＤで存在できる。
【化３９】
2009542608.tif 000056
【０４３１】
加えて、ウエラのｃｉｓおよびｔｒａｎｓ構造が慣用である。
【化４０】
2009542608.tif 000057
【０４３２】
１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの乳酸塩またはクエン酸塩(例えばＬ−乳酸塩)への言及は、１個以上の同位体置換も含み、そして特定の元素への言及は、全同位体をその範囲内に含む。例えば、水素への言及は、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ(Ｄ)、および３Ｈ(Ｔ)を含む。同様に、炭素および酸素への言及は、その範囲内に各々１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃおよび１６Ｏおよび１８Ｏを含む。
【０４３３】
同位体は放射活性でも非放射活性でもよい。一例では、本化合物は放射性同位体を含まない。このような化合物は治療的使用に好ましい。他の場合では、しかしながら、本化合物は１個以上の放射性同位体を含み得る。このような放射性同位体を含む化合物は診断の情況に有用であり得る。
【０４３４】
同様に１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアおよび塩に含まれるのは、その多形、溶媒和物(例えば水和物)、複合体(例えばシクロデキストリンのような化合物との包接錯体または包接化合物、または金属との錯体)である。
【０４３５】
１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの結晶構造
上記の通り、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの乳酸塩またはクエン酸塩は、非結晶でも実質的に結晶性でもよい。一つの特定の態様において、乳酸塩またはクエン酸塩は実質的に結晶性であり、用語“実質的に結晶性”は上記で定義の意味を有する。特に１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの乳酸塩は実質的に結晶性である。
【０４３６】
１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)が実質的に結晶性であるとき、一つの単結晶形態が優勢であり得るが、他の結晶形態も僅かにおよび好ましくは無視できる量で存在し得る。
【０４３７】
１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの結晶形態は約５重量％以下の他の１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの結晶形態を含み、特に約１重量％以下の他の結晶形態を含む。
【０４３８】
好ましい態様において、本発明は、単結晶形態の塩を含み、何らかの他の結晶形態の塩を５重量％を超えては含まない、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの実質的に結晶性の塩(例えばここに定義の乳酸塩(特にＬ−乳酸塩))に基づく組合せ剤を提供する。
【０４３９】
好ましくは、単結晶形態は４％未満、または３％未満、または２％未満の他の結晶形態を伴い、そして特に約１重量％以下の他の結晶形態を含む。より好ましくは、単結晶形態は０.９％未満、または０.８％未満、または０.７％未満、または０.６％未満、または０.５％未満、または０.４％未満、または０.３％未満、または０.２％未満、または０.１％未満、または０.０５％未満、または０.０１重量％未満の他の結晶形態、例えば０重量％の他の結晶形態を含む。
【０４４０】
結晶およびそれらの結晶構造は、単結晶Ｘ線結晶学、Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)、示差走査熱量測定(ＤＳＣ)および赤外分光学、例えばフーリエ変換赤外分光学(ＦＴＩＲ)を含む多くの技術を使用して特徴付けられる。種々の湿度条件下での結晶の行動は、重量分析的蒸気吸着(gravimetric vapour sorption)試験およびまたＸＲＰＤにより分析できる。
【０４４１】
化合物の結晶構造の決定は、ここに、およびFundamentals of Crystallography, C. Giacovazzo, H. L. Monaco, D. Viterbo, F. Scordari, G. Gilli, G. Zanotti and M. Catti, (International Union of Crystallography/Oxford University Press, 1992 ISBN 0-19-855578-4 (p/b), 0-19-85579-2 (h/b))に記載のような慣用の方法に従い実施できるＸ線結晶学により行うことができる。この技術は、単結晶のＸ線回折の解析および解釈を含む。
【０４４２】
１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの乳酸塩および二水和物遊離塩基の結晶構造が、ＷＯ２００６／０７０１９５に記載のＸ線結晶学により決定できる。
【０４４３】
ＷＯ２００６／０７０１９５の表２および４は、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの結晶の座標データを結晶学情報ファイル(ＣＩＦ)形式で提供している(Hall, Allen and Brown, Acta Cryst. (1991). A47, 655-685; http://www.iucr.ac.uk/iucr-top/cif/home.html参照)。ＰＤＢファイル形式(例えばＥＢＩ巨大分子構造データベースと同じ形式(Hinxton, UK))のような他の５種のファイル形式を使用でき、または、それらが他の当業者には好まれ得る。しかしながら、ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の表の座標を示すまたは操作するための異なるファイル形式が意図されることは明白であろう。これらの表中のカッコ内の数字は偏差を示す(ｓ.ｕ.、標準不確定度)。乳酸塩の結晶構造は、ＷＯ２００６／０７０１９５の図４および５に示されている。
【０４４４】
一つの態様において、本発明は、結晶性であり、ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の２０５頁の実施例７１の表４における座標により定義された通りの結晶構造を有する、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)に基づく組合せ剤を提供する。
【０４４５】
他の態様において、本発明は、結晶性であり、ＷＯ２００６／０７０１９５の図４および５に明示の結晶構造を有する１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)に基づく組合せ剤を提供する。
【０４４６】
他の態様において、本発明は、結晶性であり、斜方晶系空間群Ｐ２１２１２１(＃  １９)に属する結晶構造を有し、そして９７(２)Ｋで結晶格子パラメータ  ａ＝９.９４(１０)、ｂ＝１５.０３(１０)、ｃ＝１６.１８(１０)Å、α＝β＝γ＝９０°を有する１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)に基づく組合せ剤を提供する。
【０４４７】
他の態様において、本発明は、結晶性であり、そして室温で結晶格子パラメータ  ａ＝１０.０８(１０)、ｂ＝１５.２２(１０)、ｃ＝１６.２２(１０)Å、α＝β＝γ＝９０°を有する１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)に基づく組合せ剤を提供する。
【０４４８】
従って、他の態様において、本発明は、結晶性であり、そして：
(ａ)  図４および５に明示の結晶構造を有する；および／または
(ｂ)  ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の２０５〜２０９頁の実施例７１の表４における座標により定義されるとおりの結晶構造を有する；および／または
(ｃ)  ９７(２)Ｋで結晶格子パラメータ  ａ＝９.９４(１０)、ｂ＝１５.０３(１０)、ｃ＝１６.１８(１０)Å、α＝β＝γ＝９０°を有する；および／または
(ｄ)  室温で結晶格子パラメータ  ａ＝１０.０８(１０)、ｂ＝１５.２２(１０)、ｃ＝１６.２２(１０)Å、α＝β＝γ＝９０°を有する；および／または
(ｅ)  斜方晶系空間群Ｐ２１２１２１(＃  １９)に属する結晶構造を有する
１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)に基づく組合せ剤を提供する。
【０４４９】
実質的に結晶性の塩は、好ましくは、例えば再結晶または他の方法での塩の精製のために使用した有機溶媒、または水のような他の溶媒の残留が実質的にない。
【０４５０】
一つの態様において式(Ｉ)の化合物の乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)、特に１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの乳酸塩の結晶は、１０重量％未満の残留溶媒(例えば水または有機溶媒)、例えば５％未満の残留溶媒を含む結晶である。
【０４５１】
一つの態様において、結晶性塩(例えば乳酸塩、特にＬ−乳酸塩)は無水であり、用語“無水”は上記で定義の意味を有する。
【０４５２】
他の態様において、結晶性１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの乳酸塩は残留有機溶媒、例えばエタノールを約０〜５重量％で、例えば約２％エタノールを含む。
【０４５３】
あるいは、本化合物の結晶性構造は、Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)の固体状態技術で分析できる。ＸＲＰＤは、ＷＯ２００６／０７０１９５およびIntroduction to X-ray Powder Diffraction, Ron Jenkins and Robert L. Snyder (John Wiley & Sons, New York, 1996)に記載のような慣用法に従い実施できる。ＸＲＰＤディフラクトグラムにおける定義されたピーク(無作為バックグラウンドノイズとは逆に)の存在が、その化合物が一定の結晶性を有することを示す。
【０４５４】
化合物のＸ線粉末パターンは、Ｘ線回折スペクトルの回折角(２θ)および格子面間隔(ｄ)パラメータにより特徴付けられる。これらは、ブラッグの式、ｎλ＝２ｄ  Ｓｉｎ  θ(式中、ｎ＝１；λ＝使用カソード波長；ｄ＝格子面間隔；およびθ＝回折角)により関連する。ここで、格子面間隔、回折角および包括的パターンは、データの特徴のために、Ｘ線粉末回折における結晶の同定のために重要である。相対強度は、それが、結晶成長方向、粒子径および測定条件により代わり得るため、厳密に解釈すべきではない。加えて、回折角は、通常２θ±０.２°の範囲で一致するものを意味する。ピークは主ピークを意味し、上記以外の回折角の中位より大きくないピークを含む。
【０４５５】
１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの乳酸塩および遊離塩基両方ともＸＲＰＤにより特徴付けられている。何れの場合も、粉末Ｘ線回折パターンを回折角(２θ)、格子面間隔(ｄ)および／または相対強度の点で示す。ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の表３、５および６は、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの遊離塩基、乳酸塩および二水和物遊離塩基形態の回折角値に対応するＸ線回折スペクトルの格子面間隔(ｄ)値を示す。
【０４５６】
それ故、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアは、本質的にＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の図３、６、７または８および／または表３、５または６に示す通りのＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４５７】
本発明は、それ故、実質的にＷＯ２００６／０７０１９５の図３、６、７または８の通りのＸ線粉末回折パターンを有する１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの塩(例えば乳酸塩、特にＬ−乳酸塩)の結晶に基づく組合せ剤を提供する。好ましくは、本発明の組合せ剤において使用するための化合物は、ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の図３、６、７または８および／またはＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の２０４〜２０５頁の実施例７０の表３および／またはＷＯ２００６／０７０１９５その内容は引用により本明細書に包含させる)の２０９〜２１０頁の実施例７２の表５(および／またはＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の２１１頁の実施例７２の表６に示すＸ線粉末回折パターンと同じ回折角にピークを示し、所望により同じ相対強度を有する化合物である。
【０４５８】
本発明は、さらに、本質的にＷＯ２００６／０７０１９５の図６に示すＸ線粉末回折パターンを有する１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)の結晶に基づく組合せ剤を提供する。従って、他の態様において、本発明は、図６に示すＸ線粉末回折パターンと同じ回折角にピークを示す、実質的に結晶性の１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)に基づく組合せ剤を提供する。好ましくは、ピークは、図６におけるピークと同じ相対強度を有する。それ故、本発明は、実質的に図６に示す通りのＸ線粉末回折パターンを有する実質的に結晶性の１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)に基づく組合せ剤を提供する。
【０４５９】
乳酸塩のＸ線粉末回折パターンは、回折角(２θ)および格子面間隔(ｄ)でのピークの存在および好ましくはＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の実施例７２における表５に示す強度により特徴付けられ得る。
【０４６０】
それ故、本発明は、ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の実施例７２における表５の回折角(±０.２度、特に±０.１度のような２θ±１.０度)での特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、シクロプロピル−３−[３−(６−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)の結晶に基づく組合せ剤を提供する。
【０４６１】
本発明はまた、１７.５０、１８.３０、１９.３０、１９.６０、および２１.８５±１.０度、例えば±０.２度、特に±０.１度の回折角２θの主ピークを示すＸ線粉末回折パターンを有するシクロプロピル−３−[３−(６−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)の結晶に基づく組合せ剤を提供する。
【０４６２】
それ故、一つの態様において、本発明は、１２.４０、１５.２０、１５.６０、１７.５０、１８.３０、１８.５０、１９.３０、１９.６０、２１.８５、および２７.３０±１.０度２シータでのＸ線回折パターンにおけるピークにより特徴付けられるシクロプロピル−３−[３−(６−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)の結晶形態に基づく組合せ剤を提供する。
【０４６３】
シクロプロピル−３−[３−(６−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)の結晶はまた、表５(ここに包含する)の特徴的Ｘ線粉末回折パターンが格子平面間の空間、ｄ(Å)により示されることも特徴とする。
【０４６４】
さらなる態様において、本発明は、特徴的ピークが、粉末Ｘ線回折の格子面間隔(ｄ)として５.０６、４.８５、４.６０、４.５３、および４.０７に、より具体的に粉末Ｘ線回折の格子面間隔(ｄ)７.１３、５.８３、５.６８、５.０６、４.８５、４.７９、４.６０、４.５３、４.０７、および３.２６オングストロームに出願するＸ線粉末回折パターンを有する、シクロプロピル−３−[３−(６−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)の結晶に基づく組合せ剤を提供する。
【０４６５】
それ故に、他の態様において、本発明は、１７.５０、１８.３０、１９.３０、１９.６０、および２１.８５度、より具体的に１２.４０、１５.２０、１５.６０、１７.５０、１８.３０、１８.５０、１９.３０、１９.６０、２１.８５、および２７.３０度の回折角(２θ)、および５.０６、４.８５、４.６０、４.５３、および４.０７、より具体的に７.１３、５.８３、５.６８、５.０６、４.８５、４.７９、４.６０、４.５３、４.０７、および３.２６オングストロームでの格子面間隔(ｄ)の主ピークの存在により特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する実質的に結晶性のＬ−１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)に基づく組合せ剤を提供する。
【０４６６】
さらなる態様において、本発明は、回折角(２θ)および格子面間隔(ｄ)のピークの存在、および好ましくはＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の実施例７２の表５に示す強度により特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する実質的に結晶性の１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアのＬ−乳酸塩に基づく組合せ剤を提供する。
【０４６７】
本発明の組合せ剤において使用するための結晶性塩は、示差走査熱量測定(ＤＳＣ)でも特徴付けられ得る。
乳酸塩はＤＳＣで分析されており、１９０℃での開始および１９４−１９７℃でのピークを示す。
【０４６８】
従って、他の局面において、本発明は、無水であり、ＤＳＣに付したときに１９０℃開始および／または１９４−１９７℃で吸熱ピークを示す乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)に基づく組合せ剤を提供する。
【０４６９】
それ故、本発明のさらなる局面は、図６、７または８に示すＸ線粉末回折パターンと同じ回折角でピークを示し、そしてさらに、熱解析(ＤＳＣ)に従い、１９０℃および／または１９４−１９７℃のピークの付近の分解に付随する吸熱ピークを示す、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)に基づく組合せ剤を提供する。
【０４７０】
高湿度条件下での本発明の組合せ剤において使用するための塩の行動は、例えばＷＯ２００６／０７０１９５の実施例６８に記載のような、標準重量分析的蒸気吸着(ＧＶＳ)方法により分析できる。
【０４７１】
乳酸塩は、高湿度条件で安定な無水結晶形態で存在でき、そのような条件下では結晶構造は変化しない。
本発明の組合せ剤において使用するための塩は、赤外分光学、例えばＦＴＩＲによりさらに特徴付けできる。
乳酸塩(ＫＢｒディスク法)の赤外スペクトルは、３２２９、２９７２および１６６０cm−１の特徴的ピークを含む。
【０４７２】
従って、さらなる態様において、本発明は、ＫＢｒディスク法を使用して分析したとき、３２２９、２９７２および１６６０cm−１に特徴的ピークを含む赤外スペクトルを示す、(好ましくは実質的に結晶性)１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)に基づく組合せ剤を提供する。
【０４７３】
前段落から明らかな通り、本発明の組合せ剤において使用するための乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)は、多くの種々の物理化学パラメータにより特徴付けできる。従って、好ましい場合において、本発明の組合せ剤は、結晶性であり、以下のパラメータの１個以上(任意の組合せで)または全てにより特徴付けられるＬ−１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの乳酸塩(特にＬ−乳酸塩)、すなわち：
(ａ)  図４および５に明示の結晶構造を有する；および／または
(ｂ)  ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の実施例７１の表４における座標により定義される結晶構造を有する；および／または
(ｃ)  ９７(２)Ｋで結晶格子パラメータ  ａ＝９.９４(１０)、ｂ＝１５.０３(１０)、ｃ＝１６.１８(１０)Å、α＝β＝γ＝９０°を有する；および／または
(ｄ)  室温で結晶格子パラメータ  ａ＝１０.０８(１０)、ｂ＝１５.２２(１０)、ｃ＝１６.２２(１０)Å、α＝β＝γ＝９０°を有する；および／または
(ｅ)  斜方晶系空間群Ｐ２１２１２１(＃  １９)に属する結晶構造を有する；および／または
(ｆ)  １７.５０、１８.３０、１９.３０、１９.６０、および２１.８５度、より具体的に１２.４０、１５.２０、１５.６０、１７.５０、１８.３０、１８.５０、１９.３０、１９.６０、２１.８５、および２７.３０度の回折角(２θ)および／または５.０６、４.８５、４.６０、４.５３、および４.０７、より具体的に７.１３、５.８３、５.６８、５.０６、４.８５、４.７９、４.６０、４.５３、４.０７、および３.２６オングストロームでの格子面間隔(ｄ)での主ピークにより特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する；および／または
(ｇ)  ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の図６または実施例７２の表５に示すＸ線粉末回折パターンと同じ回折角にピークを示し、そして、所望により、ここで、該ピークが図６；または表５(ここに包含する)のピークと同じ相対強度を示す；および／または
(ｈ)  実質的に図６に示すＸ線粉末回折パターンを有する；および／または
(ｉ)  無水であり、ＤＳＣに付したときに１９０℃開始および／または１９４−１９７℃で吸熱ピークを示す；および／または
(ｊ)  ＫＢｒディスク法を使用して分析したとき、３２２９、２９７２および１６６０cm−１に特徴的ピークを含む赤外スペクトルを示す
塩に基づく。
【０４７４】
１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア遊離塩基の結晶構造
１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの遊離塩基もまた非結晶または実質的に結晶性であり得る。一つの特定の態様において、遊離塩基は、実質的に結晶性であり、用語“実質的に結晶性”は上記で定義の意味を有する。一つの態様において、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの遊離塩基は二水和物結晶形態で存在する。
【０４７５】
１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの遊離塩基二水和物の結晶構造は、Ｘ線結晶学で決定されている。
【０４７６】
一つの態様において、本発明は、結晶性であり、(ｉ)ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の２０３〜２０４頁の実施例６９の表２における座標により定義された結晶構造有し；および／または(ii)ここで、該結晶は結晶格子パラメータ  ａ＝７.６６(１０)、ｂ＝１５.１８(１０)、ｃ＝１７.７１(１０)Å、β＝９８.５３(２)°、α＝γ＝９０°を有する単斜晶系空間群Ｐ２１／ｎ(＃  １４)に属する、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの二水和物遊離塩基に基づく組合せ剤を提供する。
【０４７７】
１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの遊離塩基形態はＸＲＰＤにより特徴付けられている。それ故、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの遊離塩基形態は、本質的にＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の図３、６、７または８および／または実施例７０および７２における表３、５または６に示すＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４７８】
従って、一つの態様において、本発明は、ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の図３、６、７または８および／または実施例６９における表３および／または表５および／または表６に示すＸ線粉末回折パターンと同じ回折角でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを示し、ここで、該ピークは所望により同じ相対強度を有する１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア遊離塩基の結晶に基づく組合せ剤を提供する。
【０４７９】
本発明はまた、ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の２０４〜２０５頁の実施例７０における表３の回折角(±０.２度、特に±０.１度のような２θ±１.０度)に特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア遊離塩基の結晶に基づく組合せ剤を提供する。
【０４８０】
さらなる態様において、本発明は、ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の２０４〜２０５頁の実施例７０の表３の格子面間隔(ｄ)の通りに特徴的ピークが出現するＸ線粉末回折パターンを有する、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア遊離塩基の結晶に基づく組合せ剤を提供する。
【０４８１】
１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの遊離塩基は、図３および／または表３(ここに包含する)に示すＸ線粉末回折パターンと同じ回折角にピークを示し、そしてさらに熱解析(ＤＳＣ)に従い、１９３℃付近で分解に付随する発熱ピークを示す。
【０４８２】
さらなる態様において、本発明は、ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の２０４〜２０５頁の実施例７０における表３の格子面間隔(ｄ)の通りに特徴的ピークが出現するＸ線粉末回折パターンを有する、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア遊離塩基の結晶に基づく組合せ剤を提供する。
【０４８３】
１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの遊離塩基は、図３および／または表３(ここに包含する)に示すＸ線粉末回折パターンと同じ回折角でピークを示し、そしてさらに、熱解析(ＤＳＣ)に従い、１９３℃付近で分解に付随する発熱ピークを示す。
【０４８４】
式(Ｉ')の化合物の生物学的活性
本発明の組合せ剤において使用するための式(Ｉ')の化合物はオーロラキナーゼの阻害剤である。例えばそれらはオーロラＡおよび／またはオーロラＢを阻害する。
【０４８５】
本化合物はまたサイクリン依存性キナーゼに対しても活性を有する。例えば、それらはＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ９キナーゼ、および特にＣＤＫ２に対して活性を有する。本発明の組合せ剤において使用するための化合物はまたグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３(ＧＳＫ−３)に対しても活性を有する。
【０４８６】
ＣＤＫおよびオーロラキナーゼおよびグリコーゲンシンターゼキナーゼの調節または阻害におけるそれらの活性の結果、それらは、異常に分裂している細胞における細胞周期の停止、または制御回復の手段を提供する、組合せ剤の成分として有用である。本化合物は、癌のような増殖性障害の処置または予防用の組合せ剤の成分としての有用性も証明されよう。本発明の組合せ剤におけるその成分で、それらはまたウイルス感染、II型または非インスリン依存性真性糖尿病、自己免疫性疾患、頭部外傷、卒中、癲癇、アルツハイマー、運動神経疾患、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症およびピック病のような神経変性疾患、例えば自己免疫性疾患および神経変性疾患の処置にも有用である。
【０４８７】
本化合物が本発明の組合せ剤の成分として有用な疾患状態および状態のサブグループは、ウイルス感染、自己免疫性疾患および神経変性疾患を含む。
【０４８８】
ＣＤＫは、細胞周期、アポトーシス、転写、分化およびＣＮＳ機能の制御に役割を有する。それ故に、ＣＤＫ阻害剤は、癌のような増殖、アポトーシスまたは分化に障害のある疾患の処置に有用であろう。特にＲＢ＋ｖｅ腫瘍は、ＣＤＫ阻害剤に特に感受性であり得る。ＲＢ−ｖｅ腫瘍もまたＣＤＫ阻害剤に感受性であり得る。
【０４８９】
阻止され得る癌の例は、癌腫、例えば癌腫ｏｆ  ｔｈｅ  膀胱、乳房、結腸(例えば結腸腺癌および結腸腺腫のような結腸直腸癌腫)、腎臓、表皮、肝臓、肺、例えば腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌腫、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、例えば外分泌膵臓癌腫、胃、頸、甲状腺、前立腺、または皮膚、例えば扁平細胞癌腫；リンパ系系列の造血器腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、またはバーキットリンパ腫；骨髄性系列の造血器腫瘍、例えば急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、または前骨髄球性白血病；甲状腺濾胞癌；間葉起源の腫瘍、例えば線維肉腫または横紋筋肉腫(habdomyosarcoma)；中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫またはシュワン腫；黒色腫；精上皮腫；奇形癌腫；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；甲状腺濾胞癌；またはカポジ肉腫を含み、これに限定されない。くわえて、リンパ系系列の造血器腫瘍は小細胞リンパ球性リンパ腫を含み得る。
【０４９０】
癌は、１個以上のサイクリン依存性キナーゼの阻害に感受性の癌であり得る。
【０４９１】
特定の癌がサイクリン依存性キナーゼまたはオーロラキナーゼの阻害に感受性であるかないかは、以下の実施例に明示の細胞増殖アッセイの手段により、または“診断方法”なる表題のセクションに明示の方法により決定できる。
【０４９２】
ＣＤＫもまたアポトーシス、増殖、分化および転写において役割を有することが知られており、それ故、ＣＤＫ阻害剤は、癌以外の以下の疾患の処置のための組合せ剤の成分として有用であり得る；ウイルス感染、例えばヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルス、アデノウイルス、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＨＣＶおよびＨＣＭＶ；ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発症予防；慢性炎症性疾患、例えば全身性エリテマトーデス、自己免疫仲介糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性真性糖尿病；心血管疾患、例えば心肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症；神経変性障害、例えばアルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症および小脳変性；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、虚血性傷害関連心筋梗塞、卒中および再灌流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘発またはアルコール関連肝臓疾患、血液学的疾患、例えば、慢性貧血および再生不良性貧血；筋骨格系の変性疾患、例えば、骨粗鬆症および関節炎、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患および癌疼痛。
【０４９３】
いくつかのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤が、他の抗癌剤と組合せて使用できることが発見されている。例えば、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤フラボピリドールは、組合せ治療において他の抗癌剤と共に使用されている。
【０４９４】
それ故に、異常細胞増殖を含む疾患または状態の処置のための本発明の医薬組成物、使用または方法において、異常細胞増殖を含む疾患または状態は、一つの態様において癌である。
【０４９５】
癌の一グループはヒト乳癌(例えば原発性乳房腫瘍、リンパ節転移陰性乳癌、乳房の侵襲性管腺癌腫、非類内膜乳癌)；およびマントル細胞リンパ腫を含む。加えて、他の癌は結腸直腸および子宮内膜癌である。
【０４９６】
癌の他の集団は乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌および非小細胞肺癌腫を含む。
【０４９７】
本発明の組合せ剤に使用する化合物がオーロラキナーゼに対する活性を有するため、本発明のオーロラキナーゼ阻害性化合物が有用である癌の具体例は：ヒト乳癌(例えば原発性乳房腫瘍、リンパ節転移陰性乳癌、乳房の侵襲性管腺癌腫、非類内膜乳癌)；卵巣癌(例えば原発性卵巣腫瘍)；膵臓癌；ヒト膀胱癌；結腸直腸癌(例えば原発性結腸直腸癌)；胃腫瘍；腎臓癌；頚部癌；神経芽腫；黒色腫；リンパ腫；前立腺癌；白血病；非類内膜子宮内膜癌腫；神経膠腫；および非ホジキンリンパ腫を含む。
【０４９８】
オーロラ阻害剤に特に感受性であり得る癌は乳房、膀胱、結腸直腸、膵臓、卵巣、非ホジキンリンパ腫、神経膠腫および非類内膜子宮内膜癌腫を含む。
【０４９９】
オーロラ阻害剤に特に感受性であり得る癌の特定の集団は、乳房、卵巣、結腸、肝臓、胃および前立腺癌のものを含む。
【０５００】
オーロラ阻害剤が処置に特に感受性であり得る癌の他のサブセットは血液学的癌、特に白血病である。それ故に、さらなる態様において、本化合物は、血液学的癌、特に白血病の処置に使用する組合せ剤における成分として使用する。特定の白血病は、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、Ｂ細胞リンパ腫(マントル細胞)、および急性リンパ芽球性白血病(ＡＬＬ  −別名急性リンパ性白血病)から選択される。一つの態様において、白血病は、再発性または難治性急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病および慢性骨髄性白血病から選択する。さらなる白血病は急性前骨髄球性白血病を含む。
【０５０１】
癌の一グループはヒト乳癌(例えば原発性乳房腫瘍、リンパ節転移陰性乳癌、乳房の侵襲性管腺癌腫、非類内膜乳癌)；およびマントル細胞リンパ腫を含む。加えて、他の癌は結腸直腸および子宮内膜癌である。
【０５０２】
癌の他の集団はリンパ系系列の造血器腫瘍、例えば白血病、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫およびＢ細胞リンパ腫(例えばびまん性大Ｂ細胞リンパ腫)を含む。
【０５０３】
一つの特定の癌は慢性リンパ性白血病である。
他の特定の癌はマントル細胞リンパ腫である。
他の特定の癌はびまん性大Ｂ細胞リンパ腫である。
【０５０４】
オーロラキナーゼ阻害活性を有する本発明の組合せ剤は、上昇したレベルのオーロラキナーゼの存在と関連するまたはそれにより特徴付けられるタイプの癌、例えば、本明細書の導入部で述べたような癌の処置または予防に特に有用である。そのような癌は髄芽腫を含む。
【０５０５】
本発明の組合せ剤において使用するための化合物は、ＶＥＧＦＲ活性の阻害剤である。加えて、それらはＥｐＨおよびＦＧＦＲ活性の阻害剤である。そのようなものとして、それらは、特に血管形成を阻害することにより、新生物の増殖の阻止またはアポトーシスの誘発の手段を提供するのに有用である。本発明の組合せ剤は、癌のような増殖性障害の処置または予防に有用である。特にＶＥＧＦＲの活性化変異体またはＶＥＧＦＲの上方制御を伴う腫瘍および上昇した血清乳酸塩デヒドロゲナーゼレベルの患者は、本阻害剤に特に感受性であり得る。ここに記載の特異的ＶＥＧＦＲの何らかの活性化変異体を有する患者もまたＶＥＧＦＲ阻害剤での処置が特に有益であることが判明する。例えば、ＶＥＧＦＲは、クローナル前駆がＶＥＧＦＲを発現し得る場所である急性白血病細胞において過剰発現する。また、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３のようなＦＧＦＲの何らかの活性化変異体または上方制御または過剰発現を伴う特定の腫瘍は、本発明の組合せ剤に特に感受性であり得て、そのような特定の腫瘍を有するここに記載の患者もまた本発明の組合せ剤での処置が特に有益であることが判明する。処置が、上記のような受容体チロシンキナーゼの変異形態に関連するまたは対することが好ましいかもしれない。
【０５０６】
Ｆｌｔ３、ＪＡＫ、Ｃ−ａｂｌ、ＰＤＫ１、Ｃｈｋ１、およびＣｈｋ２阻害活性を有する本発明の組合せ剤において使用するための化合物は、以下の疾患および白血病の処置または予防の組合せ剤の成分として特に有用である：真性多血症；本態性血小板血症；特発性骨髄線維症；若年性骨髄単球性白血病(ＪＭＭＬ)；慢性骨髄単球性白血病(ＣＭＭＬ)；巨核球性ＡＭＬ(ＡＭＬ  Ｍ７)；巨核球性白血病；フィラデルフィア染色体陰性ＣＭＬ；慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)；イマチニブ耐性ＣＭＬ；急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)；骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)；および急性リンパ芽球性白血病(ＡＬＬ)。
【０５０７】
それ故に、さらなる態様において、本発明の組合せ剤は、真性多血症；本態性血小板血症；特発性骨髄線維症；若年性骨髄単球性白血病(ＪＭＭＬ)；慢性骨髄単球性白血病(ＣＭＭＬ)；巨核球性ＡＭＬ(ＡＭＬ  Ｍ７)；巨核球性白血病；フィラデルフィア染色体陰性ＣＭＬ；またはイマチニブ耐性ＣＭＬの処置に使用する。
【０５０８】
さらなる態様において、本発明の組合せ剤は、骨髄増殖性障害(ＭＰＤ)、例えば真性多血症、本態性血小板血症および骨髄性異形成(ＭＭＭ)を伴う骨髄線維症を含む特発性骨髄線維症を処置する。
【０５０９】
加えて、本発明の組合せ剤は、悪性腫瘍がＢＣＲ−ａｂｌにより駆動される、特にフィラデルフィア染色体陽性である疾患の処置に使用できる。さらなる態様において、式(Ｉ)の化合物の乳酸塩またはクエン酸塩を、骨髄増殖性症候群、フィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬおよびフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬのようなフィラデルフィア染色体陽性白血病(leukamia)の処置に使用できる。特に本発明の組合せ剤をフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬの処置に使用できる。
【０５１０】
ＶＥＧＦＲ阻害活性を有する本発明の組合せ剤は、加齢黄斑変性症(ＡＭＤ)特に滲出型加齢黄斑変性症、未熟児網膜症(ＲＯＰ)および糖尿病性網膜症のような虚血性増殖性網膜症および血管腫のような眼疾患の処置または予防に特に結友である。それ故に、さらなる態様において、本発明の組合せ剤は加齢黄斑変性症、特に滲出型加齢黄斑変性症、未熟児網膜症(ＲＯＰ)および糖尿病性網膜症のような虚血性増殖性網膜症および血管腫のような眼疾患の処置に使用される。
【０５１１】
処置が、ここに記載のキナーゼの変異形態に関連するまたはそれに対することが好ましい。そのような変異を有する腫瘍の診断は、ＲＴＰＣＲおよびＦＩＳＨのような当業者に既知のおよびここに記載のような技術を使用して行い得る。
【０５１２】
本発明の組合せ剤において使用するための化合物のサイクリン依存性キナーゼ、オーロラキナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３、ＶＥＧＦＲ、Ｆｌｔ３、ＪＡＫ、Ｃ−ａｂｌ、ＰＤＫ１、Ｃｈｋ１、およびＣｈｋ２の阻害剤としての活性は、以下の実施例に示すアッセイを使用して測定でき、ある化合物が示す活性レベルをＩＣ５０値の観点で定義することができる。
【０５１３】
ＦＧＦＲ３のようなＦＧＦＲ、Ｒｅｔ、ＥｐｈＢ２またはＥｐｈＢ４のようなＥｐｈ、またはｃＳｒｃ阻害活性を有する本発明の組合せ剤において使用するための化合物は、以下の疾患の処置または予防に特に結友である：乳頭甲状腺癌腫；多発性内分泌新生物(ＭＥＮ)タイプ２Ａおよび２Ｂ；家族性髄様甲状腺癌腫(ＦＭＴＣ)；ヒルシュスプルング疾患；アペール(ＡＰ)症候群；クルーゾン症候群；ジャクソン・ワイス症候群；ベーレ・スティーブンソン回転状頭皮症候群；パイフェル症候群(ＰＳ)；および多発性骨髄腫。加えて、それらは頭頚部癌および上皮性癌の処置に特に有用である。
【０５１４】
それ故に、さらなる態様において、本発明の組合せ剤は、多発性骨髄腫、上皮性癌、頭頚部癌、ペール(ＡＰ)症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ベーレ・スティーブンソン回転状頭皮症候群およびパイフェル症候群(ＰＳ)のようなヒト骨格発育における異常、乳頭甲状腺癌腫、家族性髄様甲状腺癌腫(ＦＭＴＣ)、多発性内分泌新生物(ＭＥＮ)タイプ２Ａおよび２Ｂのような甲状腺癌およびヒルシュスプルング疾患の処置に使用される。
【０５１５】
本発明の組合せ剤がＦＧＦＲに対する活性を有するため、特定の癌は、多発性骨髄腫、膀胱、肝細胞性、口腔偏平細胞癌腫、頚部、前立腺および甲状腺癌腫、肺、乳房、および結腸癌を含む。ＦＧＦＲ１のようなＦＧＦＲ阻害活性を有する本発明の組合せ剤は、乳癌、特に古典的小葉癌腫(ＣＬＣ)の処置または予防に特に有用である。ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３のようなＦＧＦＲ阻害活性を有する本発明の組合せ剤は、骨格疾患の処置または予防に特に結う由生である。
【０５１６】
さらに、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３のようなＦＧＦＲ阻害活性を有する本発明の組合せ剤は、進行性線維症が症状である病理学の処置または予防に特に結友である。本発明の化合物が処置に有用であり得る線維性状態は、例えば肝臓硬変、糸球体腎炎、肺線維症、全身性線維症、リウマチ性関節炎、ならびに自然の創傷治癒過程における、異常なまたは過剰な線維組織沈着を示す疾患を含む疾患の処置に有用であり得る。特に本発明の組合せ剤は、肺線維症、特に特発性肺線維症の処置にも有用であり得る。
【０５１７】
本発明の組合せ剤がＰＤＧＦＲを阻害するため、それらは、多くの腫瘍および白血病タイプｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  神経膠芽腫、例えば多形神経膠芽腫、前立腺癌腫、消化器間質性腫瘍、肝臓癌、腎臓癌、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病(ＣＭＭＬ)ならびに好酸球増加症候群、稀な増殖性血液学的障害および隆起性皮膚線維肉腫、浸潤性皮膚腫瘍の処置にも有用であり得る。
【０５１８】
本発明の組合せ剤において使用するための化合物のＦＧＦＲ３のようなＦＧＦＲ、Ｒｅｔ、ＥｐｈＢ２またはＥｐｈＢ４のようなＥｐｈ、またはｃＳｒｃ阻害剤としての活性は以下の実施例に記載するアッセイを使用して測定でき、ある化合物が示す活性レベルはＩＣ５０値の観点で定義できる。
【０５１９】
さらなる局面において、本発明は以下を提供する：
・ＶＥＧＦＲ、Ｆｌｔ３、ＪＡＫ、Ｃ−ａｂｌ、ＰＤＫ１、Ｃｈｋ１、またはＣｈｋ２が仲介する疾患状態または状態の予防または処置方法であってそれを必要とする対象に治療的有効量の本発明の組合せ剤を投与することを含む、方法。
【０５２０】
・ＶＥＧＦＲ、Ｆｌｔ３、ＪＡＫ、Ｃ−ａｂｌ、ＰＤＫ１、Ｃｈｋ１、またはＣｈｋ２が仲介する疾患状態または状態の予防または処置に使用するための本発明の組合せ剤。
【０５２１】
・ＶＥＧＦＲ、Ｆｌｔ３、ＪＡＫ、Ｃ−ａｂｌ、ＰＤＫ１、Ｃｈｋ１、またはＣｈｋ２が仲介する疾患状態または状態の予防または処置用医薬の製造における、本発明の組合せ剤の使用。
【０５２２】
・ＦＧＦＲ３のようなＦＧＦＲ、Ｒｅｔ、ＥｐｈＢ２またはＥｐｈＢ４のようなＥｐｈ、またはｃＳｒｃが仲介する疾患状態または状態の処置または予防方法であって、それを必要とする対象に治療的有効量の本発明の組合せ剤を投与することを含む、方法。
【０５２３】
・ＦＧＦＲ３のようなＦＧＦＲ、Ｒｅｔ、ＥｐｈＢ２またはＥｐｈＢ４のようなＥｐｈ、またはｃＳｒｃが仲介する疾患状態または状態の予防または処置に使用するための本発明の組合せ剤。
【０５２４】
・ＦＧＦＲ３のようなＦＧＦＲ、Ｒｅｔ、ＥｐｈＢ２またはＥｐｈＢ４のようなＥｐｈ、またはｃＳｒｃが仲介する疾患状態または状態の予防または処置用医薬の製造における、本発明の組合せ剤の使用。
【０５２５】
変異キナーゼ
キナーゼ阻害剤で処置している患者集団に起こる薬剤耐性キナーゼ変異は、一部、治療に使用する特定の阻害剤に結合するまたは相互作用するタンパク質の領域で起こり得る。そのような変異は阻害剤が当該キナーゼに結合し、阻害する能力を減らす。これは、阻害剤と相互作用するまたは該阻害剤の標的への結合を支持するのに重要な任意のアミノ酸残基で起こり得る。変異アミノ酸残基との相互作用を必要とせずに標的キナーゼに結合する他の阻害剤が変異の影響を受けない可能性があり、そして該酵素に対する有効な阻害剤で有り続ける(Carter et al, PNAS, 2005, 102, 31, 11011-110116)。
【０５２６】
薬剤耐性変異が起こる一つの共通部位はいわゆるゲートキーバー残基である。この特定の残基はいくつかのキナーゼ阻害剤とそれらの各標的の相互作用の重要な部位を構成する。例えば、イマチニブ(Gleevec)は、一部ａｂｌキナーゼドメインのゲートキーバー残基であるスレオニン３１５に結合する。Ｔ３１５Ｉ変異は、イマチニブ処置ＣＭＬ患者に起こる薬剤耐性の主要な形態の一つであり、また急性リンパ芽球性白血病の患者でも見られる。それ故に、有効な標的阻害のためにＴ３１５との相互作用を必要としないＢＣＲ−ａｂｌの阻害剤が、Ｔ３１５Ｉイマチニブ耐性変異の有効な阻害剤であり続ける。
【０５２７】
イマチニブは、ａｂｌ活性の遮断に加えて、受容体ｃ−ｋｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒのチロシンキナーゼ活性を阻害する。それ故に、本医薬は、各々ｃ−ｋｉｔおよびＰＤＧＦＲの活性に依存する状態である消化器腫瘍および好酸球増加症候群への有用性も判明している。ＰＤＧＦ−Ｒ活性化は、異なる分子環境下にイマチニブに応答する他の悪性腫瘍とも関連する。これらは慢性骨髄単球性白血病(ＣＭＭＬ)を含む。他の障害、隆起性皮膚線維肉腫、浸潤性皮膚腫瘍において、ＰＤＧＦ−Ｂリガンドをコードする遺伝子が関与する相互の転座は、キメラリガンドの構成的分泌および受容体活性化に至る。Gleevecは、これら全３主の疾患に活性を有する。
【０５２８】
ＣＭＬで見られるＴ３１５Ｉ耐性疾患に加えて、類似のゲートキーパー変異による耐性がイマチニブ処置患者におけるｃ−ｋｉｔおよびＰＤＧＦｒの両方で見られている。それ故に、ＫＩＴのＴ６７０Ｉ変異およびＰＤＧＦＲのＴ６７４Ｉ変異はＢＣＲ−ａｂｌにおけるＴ３１５Ｉ変異と相同であり、全３種の変異はBMS-354825(ダサチニブ)およびAMN-107(ニロチニブ)を含む臨床段階ＡＴＰ競合的キナーゼ阻害剤への耐性に関与する。この変異の臨床的重要性は、今日までこれらが患者におけるｓｒｃ／Ａｂｌ阻害剤に対する耐性の主要機構を示すことが明らかになっているため、相当大きくなり得る。現在スレオニンゲートキーパー変異を有する患者への有効なキナーゼ標的処置はない。
【０５２９】
さらに、ＥＧＦＲにおけるＴ７９０Ｍ変異はＢＣＲ−ａｂｌにおけるＴ３１５Ｉ変異と相同であり、この変異もまた臨床段階ＡＴＰ競合的キナーゼ阻害剤への耐性に関与する。他の臨床段階ＡＴＰ競合的キナーゼ阻害剤は、それ故、ＥＧＲＦ阻害剤Iressa(ゲフィチニブ)、およびTarceva(エルロチニブ)、およびSU-11248(マレイン酸スニチニブ、Sutent)、ＰＤＧＦｒおよびｃ−Ｋｉｔ阻害剤およびソラフェニブのような他のＰＤＧＦＲ阻害剤を含む。
【０５３０】
オーロラキナーゼは、キナーゼ活性部位のゲートキーバー領域にスレオニンを含まない。それ故に、本発明のものを含む多くのオーロラキナーゼ阻害剤がキナーゼ活性の阻害を支持するために相互作用に依存していない。従って、ａｂｌ、ｋｉｔ  ＰＤＧＦＲまたは他のキナーゼと交差反応性のオーロラキナーゼ阻害剤が薬剤耐性ゲートキーパー変異、特にスレオニンゲートキーパー変異、ならびに野生型バリアントを阻害し、ゲートキーパー領域の変異に起因する耐性疾患に有効である。
【０５３１】
本発明の組合せ剤は、それ故、ＢＣＲａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦ、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２のような変異分子標的を発現する癌に関連した特定の適用が判明した。そのような変異を有する腫瘍の診断は、ＲＴＰＣＲおよびＦＩＳＨのような当業者に既知のおよびここに記載の方法を使用して実施できる。
【０５３２】
それ故に、オーロラキナーゼがゲートキーパースレオニン担持キナーゼではないため、オーロラ阻害剤は、タンパク質のその領域の変異のために既存の治療に耐性である適応症の処置にも有用であり得る。このような適応症は、消化器間質性腫瘍(ＧＩＳＴ)、慢性骨髄単球性白血病(ＣＭＭＬ)、好酸球増加症候群、稀な増殖性血液学的障害および隆起性皮膚線維肉腫、浸潤性皮膚腫瘍を含む。
【０５３３】
本発明の一局面は、他の癌医薬と結合または相互作用するが、式(Ｉ)の化合物と結合または相互作用しないタンパク質の領域に変異を含むキナーゼの阻害のための本発明の組合せ剤を提供する。
【０５３４】
本発明のさらなる局面は、本発明の組合せ剤による、他の癌医薬と結合または相互作用するが、式(Ｉ)、または式(Ｉ')または式(Ｉ０)の化合物またはそのサブグループまたは実施例と結合または相互作用しないタンパク質の領域に変異を含むキナーゼが仲介する疾患の処置方法である。
【０５３５】
阻害する特定のキナーゼは、ｃ−ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ−ベータおよびＰＤＧＦＲ−アルファを含むＰＤＧＦＲ、およびＥＧＦＲ(ＥｒｂＢ１)、ＨＥＲ２(ＥｒｂＢ２)、ＥｒｂＢ３、およびＥｒｂＢ４のようなＥｒｂＢファミリーメンバー、特にｃ−ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、およびＰＤＧＦＲを含む。
【０５３６】
さらなるキナーゼは、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ５、ＥｐｈＡ８、ＥｐｈＡ１０、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ５、ＥｐｈＢ６を含むエフリン受容体ファミリーメンバー、ｃ−ＳｒｃおよびＴＹＫ２のようなＪＡＫファミリーのキナーゼのようなここに記載のものを含む。
【０５３７】
他の癌医薬は、Gleevec、BMS-354825、AMN-107、SU-11248(マレイン酸スニチニブ、Sutent)、ソラフェニブ(BAY 43-9006)、Iressa(ゲフィチニブ)、Tarceva(エルロチニブ)、特にGleevec、BMS-354825(ダサチニブ)、およびAMN-107(ニロチニブ)のようなＡＴＰ競合的キナーゼ阻害剤を含む。さらなるキナーゼ阻害剤はDavies et al, Biochem. J. 2000, 351, 95-105およびMcInnes C., Fischer P.M. Curr. Pharm. Des. 2005 11:14(1845-1863)に記載されている。
【０５３８】
他の癌医薬と結合または相互作用する特定の領域は、キナーゼ活性部位、ＡＴＰ結合部位、およびゲートキーバー領域、特にａｂｌのＴ３１５、ＫＩＴのＴ６７０、ＰＤＧＦＲのＴ６７４、およびＥＧＦＲのＴ７９０を含むスレオニンゲートキーバー残基を含む。ＡＴＰ結合ポケットを含むキナーゼ活性部位の特定の領域は、Vulpetti A., Bosotti R. Farmaco 2004 59:10(759-765), Knight et al, Chemistry & Biology, 12, 621-637およびCherry M., Williams D.H. Curr. Med. Chem. 2004 11:6(663-673)に記載されている。
【０５３９】
本発明のさらなる局面は、スレオニンゲートキーバー残基(すなわちａｂｌのＴ３１５、ＫＩＴのＴ６７０、ＰＤＧＦＲのＴ６７４)における変異を含むｃ−ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、およびＰＤＧＦＲの阻害のための本発明の組合せ剤の使用に関する。
【０５４０】
それ故に、本発明のさらなる態様において、本発明の組合せ剤は消化器間質性腫瘍(ＧＩＳＴ)、神経膠芽腫、例えば多形神経膠芽腫、好酸球増加症候群または隆起性皮膚線維肉腫の処置に使用される。
【０５４１】
前記段落から、さらなる局面において、本発明が以下を提供することは理解される：
・癌細胞が以下のものである薬剤耐性キナーゼ変異を含む癌の処置に使用するための、ここで定義の本発明の組合せ剤：
(ａ)  スレオニンゲートキーパー変異；または
(ｂ)  薬剤耐性ゲートキーパー変異；または
(ｃ)  Ｔ３１５Ｉイマチニブ耐性変異；または
(ｄ)  ＫＩＴのＴ６７０Ｉ変異；または
(ｅ)  ＰＤＧＦＲのＴ６７４Ｉ変異。
【０５４２】
・ＢＣＲａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦ、ＥＧＦ受容体またはＥｒｂＢ２の変異形態である変異分子標的を発現する癌の処置に使用するための本発明の組合せ剤。
【０５４３】
・消化器間質性腫瘍(ＧＩＳＴ)、慢性骨髄単球性白血病(ＣＭＭＬ)、好酸球増加症候群および隆起性皮膚線維肉腫の処置に使用するための本発明の組合せ剤。
【０５４４】
・他の癌医薬と結合または相互作用するが、式(Ｉ)の化合物と結合または相互作用しないタンパク質の領域に変異を含むキナーゼ、例えばｃ−ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ−ベータおよびＰＤＧＦＲ−アルファを含むＰＤＧＦＲ、およびＥＧＦＲ(ＥｒｂＢ１)、ＨＥＲ２(ＥｒｂＢ２)、ＥｒｂＢ３、およびＥｒｂＢ４のようなＥｒｂＢファミリーメンバー、特にｃ−ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ５、ＥｐｈＡ８、ＥｐｈＡ１０、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ５、ＥｐｈＢ６を含むエフリン受容体ファミリーメンバー、ｃ−ＳｒｃおよびＴＹＫ２のようなＪＡＫファミリーのキナーゼから選択される変異キナーが仲介する疾患の処置に使用するための本発明の組合せ剤。
【０５４５】
・癌細胞が以下のものである薬剤耐性キナーゼ変異を含む癌の処置用医薬の製造のための本発明の組合せ剤の使用：
(ａ)  スレオニンゲートキーパー変異；または
(ｂ)  薬剤耐性ゲートキーパー変異；または
(ｃ)  Ｔ３１５Ｉイマチニブ耐性変異；または
(ｄ)  ＫＩＴのＴ６７０Ｉ変異；または
(ｅ)  ＰＤＧＦＲのＴ６７４Ｉ変異。
【０５４６】
・ＢＣＲａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦ、ＥＧＦ受容体またはＥｒｂＢ２の変異形態である変異分子標的を発現する癌の処置用医薬の製造のための本発明の組合せ剤の使用。
【０５４７】
・消化器間質性腫瘍(ＧＩＳＴ)、慢性骨髄単球性白血病(ＣＭＭＬ)、好酸球増加症候群および隆起性皮膚線維肉腫の処置用医薬の製造における本発明の組合せ剤の使用。
【０５４８】
・他の癌医薬と結合または相互作用するが、式(Ｉ)の化合物と結合または相互作用しないタンパク質の領域に変異を含むキナーゼ、例えばｃ−ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ−ベータおよびＰＤＧＦＲ−アルファを含むＰＤＧＦＲ、およびＥＧＦＲ(ＥｒｂＢ１)、ＨＥＲ２(ＥｒｂＢ２)、ＥｒｂＢ３、およびＥｒｂＢ４のようなＥｒｂＢファミリーメンバー、特にｃ−ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ５、ＥｐｈＡ８、ＥｐｈＡ１０、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ５、ＥｐｈＢ６を含むエフリン受容体ファミリーメンバー、ｃ−ＳｒｃおよびＴＹＫ２のようなＪＡＫファミリーのキナーゼから選択される変異キナーゼが仲介する疾患の処置用医薬の製造における本発明の組合せ剤の使用。
【０５４９】
・癌細胞が以下のものである薬剤耐性キナーゼ変異を含む癌を有する患者の処置方法：
(ａ)  スレオニンゲートキーパー変異；または
(ｂ)  薬剤耐性ゲートキーパー変異；または
(ｃ)  Ｔ３１５Ｉイマチニブ耐性変異；または
(ｄ)  ＫＩＴのＴ６７０Ｉ変異；または
(ｅ)  ＰＤＧＦＲのＴ６７４Ｉ変異；
であって、該患者に本発明の組合せ剤を投与することを含む、方法。
【０５５０】
・ＢＣＲａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦ、ＥＧＦ受容体またはＥｒｂＢ２の変異形態である変異分子標的を発現する癌の処置方法であって、それを必要とする該患者に本発明の組合せ剤を投与することを含む、方法。
【０５５１】
・処置を必要とする患者に本発明の組合せ剤を投与することを含む、消化器間質性腫瘍(ＧＩＳＴ)、慢性骨髄単球性白血病(ＣＭＭＬ)、好酸球増加症候群および隆起性皮膚線維肉腫の処置方法。
【０５５２】
・他の癌医薬と結合または相互作用するが、式(Ｉ)の化合物と結合または相互作用しないタンパク質の領域に変異を含むキナーゼ、例えばｃ−ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ−ベータおよびＰＤＧＦＲ−アルファを含むＰＤＧＦＲ、およびＥＧＦＲ(ＥｒｂＢ１)、ＨＥＲ２(ＥｒｂＢ２)、ＥｒｂＢ３、およびＥｒｂＢ４のようなＥｒｂＢファミリーメンバー、特にｃ−ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ５、ＥｐｈＡ８、ＥｐｈＡ１０、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ５、ＥｐｈＢ６を含むエフリン受容体ファミリーメンバー、ｃ−ＳｒｃおよびＴＹＫ２のようなＪＡＫファミリーのキナーゼから選択される変異キナーゼが仲介する疾患の処置方法であって、それを必要とする該患者に本発明の組合せ剤を投与することを含む、方法。
【０５５３】
さらなる局面において、本発明は、若年性骨髄単球性白血病(ＪＭＭＬ)または慢性骨髄単球性白血病(ＣＭＭＬ)の処置に使用するための本発明の組合せ剤を提供する。
【０５５４】
本発明は、さらに、真性多血症、本態性血小板血症、または特発性骨髄線維症の処置に使用するための本発明の組合せ剤を提供する。
【０５５５】
本発明は、さらに、巨核球性ＡＭＬ(ＡＭＬ  Ｍ７)を含む巨核球性白血病またはフィラデルフィア染色体陰性またはイマチニブ耐性ＣＭＬの処置に使用するための本発明の組合せ剤を提供する。
【０５５６】
真性多血症；本態性血小板血症；特発性骨髄線維症；若年性骨髄単球性白血病(ＪＭＭＬ)；慢性骨髄単球性白血病(ＣＭＭＬ)；巨核球性ＡＭＬ(ＡＭＬ  Ｍ７)を含む巨核球性白血病；フィラデルフィア染色体陰性ＣＭＬまたはイマチニブ耐性ＣＭＬの処置に、本発明の組合せ剤を使用し得る。
【０５５７】
また提供されるのは、処置を必要とする患者に本発明の組合せ剤を投与することを含む、真性多血症；本態性血小板血症；特発性骨髄線維症；若年性骨髄単球性白血病(ＪＭＭＬ)；慢性骨髄単球性白血病(ＣＭＭＬ)；巨核球性ＡＭＬ(ＡＭＬ  Ｍ７)を含む巨核球性白血病；フィラデルフィア染色体陰性ＣＭＬまたはイマチニブ耐性ＣＭＬの処置方法である。
【０５５８】
本発明はまたニロチニブ耐性ＣＭＬまたはダサチニブ耐性ＣＭＬの処置に使用するための本発明の組合せ剤を提供する。
【０５５９】
１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア(式(Ｉ)の化合物)の利点
式(Ｉ)の化合物は、先行技術化合物を超える多くの利点を有する。例えば、式(Ｉ)の化合物は、Ｊａｋ  ２、Ｔ３１５Ｉ  ａｂｌおよびＶＥＧＦＲキナーゼ(表Ａ参照)のような癌発症および維持に関与するキナーゼを含む種々のキナーゼに対するその活性がより強力でかつより選択的であり、特にオーロラＡおよびＢキナーゼに対する増強された選択性が証明されている。本化合物が標的とする他のキナーゼの多くは発癌性シグナリング経路中にあり、化合物の抗腫瘍作用に正の方法で関与している可能性を有する(ＰＤＫ１、Ｆｌｔ３、ＶＥＧＦＲ２)。加えて、ＪＡＫ２およびｃ−ａｂｌ  Ｔ３１５Ｉ変異体に対する効果は、Gleevec耐性ＣＭＬおよび真性多血症を含む白血病および骨髄増殖性疾患において興味深い可能性がある。
【０５６０】
【表１６】
2009542608.tif 000058
【０５６１】
加えて、本化合物により標的とされるさらなるキナーゼが、特に血管形成および甲状腺癌(表Ｂ)において興味深い。
【表１７】
2009542608.tif 000059
【０５６２】
式(Ｉ)の化合物はまたそれがＰ４５０酵素(表Ｃ)に対する種々の感受性を有するため、先行技術よりも有利である。
【表１８】
2009542608.tif 000060
【０５６３】
加えて、本発明の組合せ剤において使用するための化合物はまた、改善された薬物代謝および薬物動態学的特性を示す点で、先行技術の化合物を超えて有利である。特に本化合物は低い血漿タンパク質結合を有する。実施例２４、６２、６３および６４の化合物の血漿タンパク質への結合は試験した全種で適度に低く、ラットでの６１％からマウス血漿での８２％までの範囲であった。これは、その療的効果を発揮するために適当な作用部位へ到達する全身性循環により多くの遊離薬剤が利用可能である利点を付与する。腫瘍における薬理学的作用を発揮するための増加した遊離フラクションは、恐らく、改善された効果に至り、それにより投与すべき量を減らせる。
【０５６４】
本発明の組合せ剤において使用するための化合物Ｉはまた増殖およびクローン原性アッセイ(例えば実施例１６および１７に記載のアッセイ)において改善された細胞活性も示し、それにより広範な固形腫瘍および白血病性細胞株(表Ｄ)に対する改善された抗癌活性を示す。
【表１９】
2009542608.tif 000061
＊  ＋は野生型ｐ５３の発現を示す；−はｐ５３の発現がないかｐ５３が非機能性であることを示す。
【０５６５】
式(Ｉ)の化合物は毒性が低下しており、それ故、より大きな治療域を有する。原発性ヒト乳房上皮性細胞でのインビトロ試験は、正常細胞は、腫瘍細胞と比較して、ほとんど多核性にならず、または処置後死滅せず、むしろその代わり可逆性Ｇ２／Ｍ停止を経験し、その後処置が終わると細胞周期に再び入ることを証明している。データは、化合物処置が正常細胞と比べて腫瘍細胞に対して異なる効果を有することを示す。チェックポイントが不全した腫瘍細胞において、化合物処置は、有糸分裂破壊、細胞質分裂阻止およびオーロラキナーゼ阻害を介する紡錘体チェックポイントの迂回により、多核細胞化に至る。細胞死に至らしめるのはこの多核細胞化であるように見える。対照的に、化合物で処置した正常チェックポイントコンピテント細胞において、２４時間化合物処置後にわずかな細胞しか多核化せずまたは死に至らず、その代わり大部分が可逆性Ｇ２／Ｍ停止を経験し、その後化合物を除くと細胞周期に再び入る。このような効果の差は、正常細胞が、正確な染色体分離が起こらないならば、細胞周期が停止する場所に有糸分裂後ｐ５３依存性チェックポイントのようなチェックポイントを有することを反映し得る。腫瘍細胞において、これらのチェックポイントがなく、有糸分裂が進行し、多核細胞化が起こることを可能にする。
【０５６６】
さらに、塩形態の式(Ｉ)の化合物は水溶液への改善された溶解性および良好な物理化学的特性、例えば低ｌｏｇＤを示す。
【０５６７】
式(Ｉ')の化合物の製造方法
式(Ｉ')の化合物は、当業者に既知の合成方法に従い製造できる。
【０５６８】
それらは、ＷＯ２００５／００２５５２およびＷＯ２００６／０７０１９５に記載されており、その内容は引用により本明細書に包含させる。特に、ＷＯ２００５／００２５５２の８８〜９６頁の関連工程に関する内容を、引用によりここに包含させる。特に、ＷＯ２００６／０７０１９５の９０〜１０１頁の関連工程に関する内容を、引用によりここに包含させる。
【０５６９】
例えば、式(Ｉ')の化合物はＷＯ２００５／００２５５２に記載の通りに製造でき、その内容は引用により本明細書に包含させる。それ故に、ＷＯ２００５／００２５５２の８８〜９６頁の開示は、“式(Ｉ)の化合物”への言及を“式(Ｉ')の化合物”への言及と読み替える以外、引用により本明細書に包含させる。
【０５７０】
式(Ｉ'')の化合物の製造方法
式(Ｉ'')の化合物は、当業者に既知の合成方法に従い製造できる。
【０５７１】
例えば、式(Ｉ'')の化合物はＯ２００６／０７０１９５に記載の通りに製造でき、その内容は引用により本明細書に包含させる。特に、ＷＯ２００６／０７０１９５の式(Ｉ)の化合物の製造に関するＷＯ２００６／０７０１９５の９０〜１０１頁の内容は本発明の式(Ｉ'')の化合物の製造に適用できる。それ故に、ＷＯ２００６／０７０１９５の９０〜１０１頁の開示は、“式(Ｉ)の化合物”への言及を“式(Ｉ'')の化合物”への言及と読み替える以外、引用により本明細書に包含させる。
【０５７２】
１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの製造方法
これらはＷＯ２００６／０７０１９５に開示されており、その内容は引用により本明細書に包含させる。特に、ＷＯ２００６／０７０１９５の１０２〜１０９頁の関連工程に関する内容を、引用によりここに包含させる。
【０５７３】
本発明は、化学中間体として４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(２−アミノ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−アミドまたは４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(２−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−アミドおよびその被保護形態の提供を含む、本発明の組合せ剤の製造方法を意図する。ＷＯ２００６／０７０１９５の特定の好ましい式((XXVII)の化学中間体の一つは[３−(２−アミノ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルである。ＷＯ２００６／０７０１９５の特に好ましい式(XXVIII)の化学中間体の一つは[３−(２−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルである。
【０５７４】
３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンまたはその塩の製造方法または上記１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアまたはその塩の製造方法におけるＷＯ２００６／０７０１９５の式((XXVIIａ)の化合物は、下記を含む方法により製造できる：
(ｉ)ＰＧが酸、ＡＰＧで除去可能なアミン保護基である式(XXIX)の化合物を；
(ii)式(XXXI)の化合物と、ＥＤＣおよびＨＯＢｔのようなカップリング剤の存在下で有機溶媒中反応させる。
【０５７５】
所望によりここに記載の方法は、結晶形態、例えばここに定義の結晶形態を得るために塩を再結晶させるさらなる工程を有する。
【０５７６】
精製方法
ＷＯ２００６／０７０１９５に記載の通りであり、その内容は引用により本明細書に包含させる。特に、ＷＯ２００６／０７０１９５の１０９〜１１０頁の精製に関する内容を引用により本明細書に包含させる。
【０５７７】
再結晶
ＷＯ２００６／０７０１９５に記載の通りであり、その内容は引用により本明細書に包含させる。特に、ＷＯ２００６／０７０１９５の１１０〜１１１頁の再結晶に関する内容を引用により本明細書に包含させる。
【０５７８】
本発明で使用するための副化合物
本発明は、式(Ｉ')の化合物および副化合物を含む(またはそれらから本質的になる)組合せ剤を提供する。
ここで定義の通りの式(０)および(Ｉ''')のものを含む任意の多様な副化合物を本発明の組合せ剤において使用し得る。
【０５７９】
一つの態様において、本組合せ剤は１個以上の式(０)の化合物を副化合物として含む。そのような態様において、本組合せ剤は１個の式(０)の化合物を含み得る。
【０５８０】
他の態様において、本組合せ剤は１個以上の式(Ｉ''')の化合物を副化合物として含み得る。そのような態様において、本組合せ剤は１個の式(Ｉ''')の化合物を含む。
【０５８１】
他の態様において、本組合せ剤は１個以上の式(０)の化合物と１個以上の式(Ｉ''')の化合物を副化合物として含む。そのような態様において、組合せ剤は１個の式(Ｉ''')の化合物および１個の式(０)の化合物を含み得る。
【０５８２】
それ故に、本発明の組合せ剤は、１個以上の式(Ｉ')の化合物および１個以上の式(０)の化合物および／または１個以上の式(Ｉ''')の化合物を含み得る(またはそれらから本質的に成り得る)。
【０５８３】
副式(０)の化合物の一般的選択物および定義
多様な式(０)の化合物が、以下に詳述する本発明の組合せ剤への適用剤への適用が判明している。本発明の組合せ剤において使用するための式(０)の化合物は、ＷＯ２００５／０１２２５６(その内容は引用により本明細書に包含させる)の式(０)およびそこで定義の種々の可能な置換基、サブグループ、態様および実施例に対応する。式(０)の化合物の種々の可能な置換基、サブグループ、態様および実施例を記載するＷＯ２００５／０１２２５６の内容を、引用により本明細書に包含させる。
【０５８４】
ＷＯ２００５／０１２２５６(ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９)の式(０)はまた式(０)とも呼び、式(０)はここで、それに応じて解釈すべきである。
【０５８５】
それ故に、本発明の組合せ剤において使用するための式(０)の化合物は、式：
【化４１】
2009542608.tif 000062
〔式中、
Ｘは基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−または５または６員炭素環式またはヘテロ環式環であり；
Ａは結合、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ(Ｃ＝Ｏ)またはＯ(Ｃ＝Ｏ)であり、ここで、Ｒｇは水素または所望によりヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｙは結合または１、２、または３炭素原子長のアルキレン鎖であり；
Ｒ１は水素；３〜１２環員を有する炭素環式またはヘテロ環式基；または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノおよび３〜１２環員を有する炭素環式またはヘテロ環式基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基であり、ここで、該ヒドロカルビル基の炭素原子の１個または２個は所望によりＯ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基で置換されていてよく；
Ｒ２は水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)；または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)で置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３は水素および３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択され；そして
Ｒ４は水素または所望によりハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)で置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。〕
を有するか、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物であり、
従って、ＷＯ２００５／０１２２５６(ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９)の式(０)に対応し、ＷＯ２００５／０１２２５６(ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９)に定義の種々のその可能な置換基、サブグループ、態様および実施例を含み、それ故、ＷＯ２００５／０１２２５６(ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９)に定義の一般的選択物および定義は、文脈から他の解釈が必要ではない限り、部分Ｘ、Ｙ、Ｒｇ、Ｒ１からＲ４およびその全ての置換基、部分、下位の定義、サブグループまたは態様に適用すべきである。
【０５８６】
特に、Ｘ、Ｒ１およびＲ３の一部を構成する炭素環式およびヘテロ環式基は、ＷＯ２００５／０１２２５６に定義の通り所望により置換されていてよい。
【０５８７】
特定の式(０)の化合物は、例えばＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９(ＷＯ２００５／０１２２５６)の、式(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)の化合物、およびその全てのサブグループ、ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９(ＷＯ２００５／０１２２５６)に列記の化合物およびＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９(ＷＯ２００５／０１２２５６)の実施例部分に例示の化合物に定義されたものであり、ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９(ＷＯ２００５／０１２２５６)の前記部分は引用により本明細書に包含させる。
【０５８８】
ＷＯ２００５／０１２２５６内のＣＤＫ阻害剤化合物の好ましいサブグループは、式(Ｖａ)：
【化４２】
2009542608.tif 000063
〔式中、Ｒ１４ａは水素、所望によりフルオロで置換されていてよいＣ１−４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチルおよび２,２,２−トリフルオロエチル)、シクロプロピルメチル、フェニル−Ｃ１−２アルキル(例えばベンジル)、Ｃ１−４アルコキシカルボニル(例えばエトキシカルボニルおよびｔ−ブチルオキシカルボニル)、フェニル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル(例えばベンジルオキシカルボニル)、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−２アルキル(例えばメトキシメチルおよびメトキシエチル)、およびＣ１−４アルキルスルホニル(例えばメタンスルホニル)から選択され、ここで、フェニル部分は、存在するとき、フッ素、塩素、所望によりフルオロまたはＣ１−２−アルコキシで置換されていてよいＣ１−４アルコキシ、および所望によりフルオロまたはＣ１−２−アルコキシで置換されていてよいＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてよく；
ｗは０、１、２または３であり；
Ｒ２は水素またはメチル、最も好ましくは水素であり；
ｒは０、１または２であり；
Ｒ１１は水素およびＣ１−３アルキルから選択され(およびより好ましくは水素およびメチルから選択され、最も好ましくは水素である)；そして
Ｒ１９はフッ素；塩素；所望によりフルオロまたはＣ１−２−アルコキシで置換されていてよいＣ１−４アルコキシ；および所望によりフルオロまたはＣ１−２−アルコキシで置換されていてよいＣ１−４アルキルである。〕
またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物として示される。
【０５８９】
ＷＯ２００５／０１２２５６の式(VIｂ)内の特定の化合物は：
４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミド；
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；および
４−(２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物を含む。
【０５９０】
化合物４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドは酸付加塩の形で存在でき、それは、塩酸またはＷＯ２００６／０７７４２６に記載の塩と形成された塩であってよく、その内容は引用により本明細書に包含させる。
【０５９１】
例えば、酸付加塩は、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン(例えばＬ−アスコルビン)酸、アスパラギン(例えばＬ−アスパラギン)酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳(例えば(＋)樟脳)酸、カプリン酸、カプリル酸、炭酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン(例えばＤ−グルクロン)、グルタミン(例えばＬ−グルタミン)酸、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、イセチオン酸、イソ酪酸、乳(例えば(＋)−Ｌ−乳および(±)−ＤＬ−乳)酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(−)−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン(例えばナフタレン−２−スルホン)酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石(例えば(＋)−Ｌ−酒石)酸、チオシアン酸、トルエンスルホン(例えばｐ−トルエンスルホン)酸、吉草酸およびキシナホ酸からなる群から選択される酸と形成された塩から選択され売る。
【０５９２】
酸付加塩の一サブグループは、酢酸、アジピン酸、アスコルビン(例えばＬ−アスコルビン)酸、アスパラギン(例えばＬ−アスパラギン)酸、カプロン酸、炭酸、クエン酸、ドデカン酸、ギ酸、ガラクタル酸、グルコヘプトン酸、グルコン(例えばＤ−グルコン)、グルクロン(例えばＤ−グルクロン)、グルタミン(例えばＬ−グルタミン)酸、グリコール酸、馬尿酸、乳(例えば(＋)−Ｌ−乳および(±)−ＤＬ−乳)酸、マレイン酸、パルミチン酸、リン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石(例えば(＋)−Ｌ−酒石)およびチオシアン酸から選択される酸と形成される塩を含む。
【０５９３】
より具体的に、本塩は、メタンスルホン酸および酢酸、およびそれらの混合物から選択される酸と形成される酸付加塩である。
一つの態様において、本塩はメタンスルホン酸と形成される酸付加塩である。
他の態様において、本塩は酢酸と形成される酸付加塩である。
【０５９４】
本塩は、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドから、ＷＯ２００６／０７７４２６に記載の方法により製造できる。
【０５９５】
本塩は実質的に結晶性であり得る；すなわちそれらは５０％〜１００％結晶性であり、より具体的にそれらは少なくとも５０％結晶性、または少なくとも６０％結晶性、または少なくとも７０％結晶性、または少なくとも８０％結晶性、または少なくとも９０％結晶性、または少なくとも９５％結晶性、または少なくとも９８％結晶性、または少なくとも９９％結晶性、または少なくとも９９.５％結晶性、または少なくとも９９.９％結晶性、例えば１００％結晶性であってよい。
【０５９６】
より好ましくは本塩は、９５％〜１００％結晶性、例えば少なくとも９８％結晶性、または少なくとも９９％結晶性、または少なくとも９９.５％結晶性、または少なくとも９９.６％結晶性または少なくとも９９.７％結晶性または少なくとも９９.８％結晶性または少なくとも９９.９％結晶性、例えば１００％結晶性であるものであり得る(またはそれらからなる群から選択され得る)。
【０５９７】
実質的に結晶性の塩の例は、メタンスルホン酸と形成される結晶性塩である。実質的に結晶性の塩の他の例は、酢酸と形成される結晶性塩である。
【０５９８】
本発明の塩は、固体状態で、溶媒和されていても(例えば水和されていても)、溶媒和されていなくても(例えば無水でも)よい。
【０５９９】
一つの態様において、本塩は溶媒和されていない(例えば無水)。溶媒和されていない塩の例は、メタンスルホン酸と形成される結晶性塩である。
【０６００】
一つの態様において、本塩は、４−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドメシル酸塩のメタンスルホン酸塩であって、それは結晶性であり、以下のパラメータの任意の１個(任意の組合せで)または全てにより特徴付けられ、すなわち：
(ａ)  ＷＯ２００６／０７７４２６の図１および２に示す結晶構造を有する；および／または
(ｂ)  ＷＯ２００６／０７７４２６の実施例２における座標により定義される結晶構造を有する；および／または
(ｃ)  ９３Ｋで結晶格子パラメータ  ａ＝８.９０(１０)、ｂ＝１２.４４(１０)、ｃ＝３８.４９(４)Å、α＝β＝γ＝９０°を有する；および／または
(ｄ)  Ｐｂｃａ(＃  ６１)のような斜方晶系空間群に属する結晶構造を有する；および／または
(ｅ)  以下の表Ａおよび所望により以下の表Ｂに明示の回折角(２θ)および格子面間隔(ｄ)での主ピークの存在により特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する；例えばここでＸ線粉末回折パターンが、以下の表Ｃに明示の回折角(２θ)、格子面間隔(ｄ)での主ピークおよび強度を有する；および／または
(ｆ)  ＷＯ２００６／０７７４２６の図３に示すＸ線粉末回折パターンと同じ回折角にピークを示し、所望により、ここで、該ピークがＷＯ２００６／０７７４２６の図３と同じ相対強度を有する；および／または
(ｇ)  実質的にＷＯ２００６／０７７４２６の図３に示すＸ線粉末回折パターンを有する；および／または
(ｈ)  無水であり、ＤＳＣに付したとき３７９−３８０℃、例えば３７９.８℃で吸熱ピークを示す；および／または
(ｉ)  ＫＢｒディスク法を使用して分析したとき、３２３３、３００２、２８２９、１６７９、１６３２、１５６０、１４３０、１１９８、１０３７、９０９および７８４cm−１に特徴的ピークを含む赤外スペクトルを示す
塩である。
【０６０１】
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの酸付加塩(例えばメシレートおよび酢酸塩およびそれらの混合物、および好ましくはメシレート)を含む水溶液を含む特定の医薬組成物は、ＷＯ２００６／０７７４２６に記載されている。
【０６０２】
その化合物を使用した処置方法はＷＯ２００５／０１２２５６およびＷＯ２００６／０７７４２６に記載されている。患者が有しているまたは有し得る疾患または状態がＣＤＫに対する活性を有する化合物での処置に感受性であるか否かを決定するための患者の診断方法。
【０６０３】
好ましい式(０)の化合物は４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドである。
【０６０４】
従って、好ましい組合せ剤は、副化合物４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドを含む(またはそれらから本質的になる)。
【０６０５】
さらなる本発明の組合せ剤は、副化合物として、塩酸、メタンスルホン酸および／または酢酸と罫線される酸付加塩から選択される塩の形態の４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドを含む(またはそれらから本質的になる)。
【０６０６】
加えて、本発明の組合せ剤は、副化合物としての４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドのメタンスルホン酸塩を含む(またはそれらから本質的になる)。
【０６０７】
加えて本発明の組合せ剤は、副化合物として、結晶形態の４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドのメタンスルホン酸塩を含む(またはそれらから本質的になる)。
【０６０８】
式(０)の化合物の製造方法は、ＷＯ２００５／０１２２５６、ＷＯ２００６／０７７４１６およびＷＯ２００６／０７７４２６に記載の通りであり、その内容は引用により本明細書に包含させる。特に、ＷＯ２００５／０１２５５６の９１〜１０１頁の関連工程に関する内容を、引用によりここに包含させる。特に、ＷＯ２００６／０７４４１６の３３〜３９頁の関連工程に関する内容を、引用によりここに包含させる。特に、ＷＯ２００６／０７７４２６の３０〜３６頁の関連工程に関する内容を、引用によりここに包含させる。
【０６０９】
式(０)の化合物の生物学的活性は、ＷＯ２００５／０１２５５６の８８〜９１頁およびＷＯ２００６／０７７４２６の３９〜４９頁に記載されており、その開示を引用により本明細書に包含させる。
【０６１０】
副式(Ｉ''')の化合物の一般的選択物および定義
多様な式(Ｉ''')の化合物が、以下に詳述する本発明の組合せ剤への適用が判明している。本発明の組合せ剤において使用するための式(Ｉ''')の化合物は、ＷＯ２００６／０７７４１６に記載の式(Ｉ)に態様し、そこに定義のその種々の可能な置換基、サブグループ、態様および実施例を含む。式(Ｉ)の化合物(すなわちここでの式(Ｉ'''))の種々の可能な置換基、サブグループ、態様および実施例を記載するＷＯ２００６／０７７４１６を、引用により本明細書に包含させる。
【０６１１】
本明細書において、一般に(および、特にこのセクション)、文脈から他の解釈が必要ではない限り、式(Ｉ''')の化合物への言及はここで定義の式(Ｉ''')の全サブグループを含み、用語‘サブグループ’はここで定義の全選択物、態様、実施例および特定の化合物を含む。ここでの式(Ｉ''')への言及は、文脈から他の解釈が必要ではない限り、式(Ｉ''')の化合物内の全てのサブグループおよびその全ての選択物および実施例を含むと取るべきである。
【０６１２】
ＷＯ２００６／０７７４１６の式(Ｉ)は、ここでは式(Ｉ''')と呼び、ここでの式(Ｉ''')への言及は、それに応じて解釈すべきである。
【０６１３】
上記の通り、式(Ｉ''')の化合物は式：
【化４３】
2009542608.tif 000064
〔式中：
Ｒ１は２,６−ジクロロフェニルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは両方とも水素であり；
そしてＲ３は基：
【化４４】
2009542608.tif 000065
であり、ここで、Ｒ４はＣ１−４アルキルである。〕
を有し、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０６１４】
この範囲内に、多くの‘サブグループ’、選択物、態様、実施例および特定の化合物が存在するが、ここでの式(Ｉ''')もまた文脈から他の解釈が必要ではない限り、式(Ｉ''')内の化合物の全てのサブグループおよびその全ての選択物および実施例を含むと取るべきであり、以下セクションは、本発明の組合せ剤において使用するための式(Ｉ''')の化合物ある一般な選択物および定義を記載する。
Ｃ１−４アルキル基はＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル基であり得る。
【０６１５】
Ｃ１−４アルキル基のグループ内に：
・Ｃ１−３アルキル基；
・Ｃ１−２アルキル基；
・Ｃ２−３アルキル基；および
・Ｃ２−４アルキル基
のサブグループがある。
【０６１６】
一つの特定のサブグループはＣ１−３アルキルである。
特定のＣ１−４アルキル基はメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル基である。
【０６１７】
Ｃ１−４アルキル基の他のサブグループはメチル、エチル、ｉ−プロピルおよびｎ−プロピル基からなる。
一つの好ましい基はメチル基である。
他の特定の基Ｒ４はエチルおよびイソプロピルである。
【０６１８】
従って、好ましい組合せ剤は、副化合物４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミドを含む(またはそれらから本質的になる)。
【０６１９】
さらなる組合せ剤は、実質的に結晶性の４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミドまたはその結晶形態を副化合物として含む(またはそれらから本質的になる)。
【０６２０】
さらなる組合せ剤は、副化合物として４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミドを含む製剤を含む(またはそれらから本質的になる)。
【０６２１】
そのような態様において、副化合物は４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミド(例えば４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミドの結晶形態)であり得る。
【０６２２】
式(Ｉ')内の好ましい化合物は４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミドである。
【０６２３】
化合物４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミドは実質的に結晶性であり得る；すなわち５０％〜１００％結晶性である。結晶形態の４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミドは我々の出願ＵＳ６０／７４６,５４１およびＵＳ６０／８３０,９６７に記載されており、この各々の内容を引用により本明細書に包含させる。
【０６２４】
より具体的に、化合物４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミドは少なくとも５５％結晶性、または少なくとも６０％結晶性、または少なくとも６５％結晶性、または少なくとも７０％結晶性、または少なくとも７５％結晶性、または少なくとも８０％結晶性、または少なくとも８５％結晶性、または少なくとも９０％結晶性、または少なくとも９５％結晶性、または少なくとも９８％結晶性、または少なくとも９９％結晶性、または少なくとも９９.５％結晶性、または少なくとも９９.９％結晶性、例えば１００％結晶性であり得る。
【０６２５】
本化合物の結晶形態は溶媒和されていても(例えば水和されていても)または溶媒和されていなくても(例えば無水でも)よい。一つの態様において、本結晶形態は溶媒和されている(例えば水和されている)。他の態様において、本結晶形態は溶媒和されていない(例えば無水)。
【０６２６】
一つの態様において、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミドの結晶形態は、以下のパラメータの１個以上(任意の組合せで)または全てにより特徴づけられる結晶形態、すなわち：
・ここの図１および２に示す(およびＵＳ６０／７４６,５４１およびＵＳ６０／８３０,９６７に示す)結晶構造を有する；および／または
・ここの表１における座標により定義される(およびＵＳ６０／７４６,５４１およびＵＳ６０／８３０,９６７に示される)結晶構造を有する；および／または
・ａ＝９.１５、ｂ＝３１.３２、ｃ＝７.９３Å、β＝１１３.３°、α＝γ＝９０°の結晶格子パラメータを有する；および／または
・Ｃ２／ｃ(＃  １５)のような単斜晶系空間群に属する結晶構造を有する；および／または
・表Ａ：
【表２０】
2009542608.tif 000066
および所望により表Ｂ：
【表２１】
2009542608.tif 000067
に示す回折角(２θ)および格子面間隔(ｄ)での主ピークの存在により特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する；および／または
・ここでの図３に示す(およびＵＳ６０／７４６,５４１およびＵＳ６０／８３０,９６７に示す)Ｘ線粉末回折パターンと同じ回折角にピークを示し、所望により、ここで、該ピークは、ここでの図３(およびＵＳ６０／７４６,５４１およびＵＳ６０／８３０,９６７に明示する)におけるピークと同じ相対強度を有する；および／または
・実質的にここでの図３に示す(およびＵＳ６０／７４６,５４１およびＵＳ６０／８３０,９６７に示す)Ｘ線粉末回折パターンを有する；および／または
・無水であり、ＤＳＣに付したとき２９３−２９６℃、例えば２９４.５−２９５℃に吸熱ピークを示す；および／または
・ユニバーサル減弱全反射(ＵＡＴＲ)法を使用して分析したとき、３３６２、３０１９、２８４３、１６７７、１５７７、１５４７、１５３３、１３２６、１１５０、９２６、７８１、６６７cm−１に特徴的ピークを含む赤外スペクトルを示す
結晶形態である。
【０６２７】
表１
space group: C2/c (# 15)
unit cell at 104K with a, b & c having 5% s.u.:
a = 9.150
b = 31.320
c = 7.930
alpha = gamma = 90.00 
beta = 113.30
loop_ 
_atom_site_label 
_atom_site_type_symbol 
_atom_site_fract_x 
_atom_site_fract_y 
_atom_site_fract_z 
_atom_site_U_iso_or_equiv 
_atom_site_adp_type 
_atom_site_occupancy 
_atom_site_symmetry_multiplicity 
_atom_site_calc_flag 
_atom_site_refinement_flags 
_atom_site_disorder_assembly 
_atom_site_disorder_group 
Cl1 Cl 1.55055(16) 0.20997(4) 1.6202(2) 0.0376(4) Uani 1 1 d . . . 
Cl2 Cl 0.97743(17) 0.20548(4) 1.6837(3) 0.0447(5) Uani 1 1 d . . . 
S1 S 0.57041(12) 0.07771(3) 0.25572(15) 0.0212(3) Uani 1 1 d . . . 
O7 O 1.3597(5) 0.14890(12) 1.8380(5) 0.0376(10) Uani 1 1 d . . . 
O14 O 1.0227(4) 0.12633(10) 1.1610(5) 0.0266(8) Uani 1 1 d . . . 
O22 O 0.4600(4) 0.04232(10) 0.1911(5) 0.0285(9) Uani 1 1 d . . . 
O23 O 0.6695(4) 0.08741(13) 0.1578(5) 0.0282(9) Uani 1 1 d . . . 
N1 N 1.2370(5) 0.02604(12) 1.5929(6) 0.0215(9) Uani 1 1 d . . . 
H1 H 1.2665 0.0019 1.6538 0.026 Uiso 1 1 calc . . . 
N2 N 1.1481(5) 0.02788(12) 1.4095(6) 0.0241(10) Uani 1 1 d . . . 
N6 N 1.2053(5) 0.13987(12) 1.5365(6) 0.0226(9) Uani 1 1 d . . . 
H6 H 1.1513 0.1533 1.4330 0.027 Uiso 1 1 calc . . . 
N15 N 0.9606(5) 0.05870(11) 1.0508(6) 0.0192(9) Uani 1 1 d . . . 
H15 H 0.9804 0.0313 1.0720 0.023 Uiso 1 1 calc . . . 
N19 N 0.6881(4) 0.06785(12) 0.4705(5) 0.0185(9) Uani 1 1 d . . . 
C3 C 1.1279(5) 0.06988(14) 1.3718(7) 0.0196(10) Uani 1 1 d . . . 
C4 C 1.2051(5) 0.09437(14) 1.5332(7) 0.0210(10) Uani 1 1 d . . . 
C5 C 1.2765(6) 0.06537(16) 1.6738(8) 0.0240(11) Uani 1 1 d . . . 
H5 H 1.3393 0.0714 1.7992 0.029 Uiso 1 1 calc . . . 
C7 C 1.2811(6) 0.16340(14) 1.6846(7) 0.0243(11) Uani 1 1 d . . . 
C8 C 1.2638(7) 0.21135(14) 1.6550(8) 0.0239(11) Uani 1 1 d . . . 
C9 C 1.3834(6) 0.23627(16) 1.6278(7) 0.0260(11) Uani 1 1 d . . . 
C10 C 1.3723(7) 0.27967(18) 1.6094(8) 0.0331(13) Uani 1 1 d . . . 
H10 H 1.4564 0.2955 1.5978 0.040 Uiso 1 1 calc . . . 
C11 C 1.2352(7) 0.30098(16) 1.6076(8) 0.0333(14) Uani 1 1 d . . . 
H11 H 1.2266 0.3311 1.5928 0.040 Uiso 1 1 calc . . . 
C12 C 1.1136(7) 0.27794(18) 1.6273(8) 0.0354(14) Uani 1 1 d . . . 
H12 H 1.0207 0.2921 1.6242 0.043 Uiso 1 1 calc . . . 
C13 C 1.1291(6) 0.23383(16) 1.6518(8) 0.0321(14) Uani 1 1 d . . . 
C14 C 1.0327(5) 0.08684(14) 1.1863(7) 0.0218(11) Uani 1 1 d . . . 
C16 C 0.8492(5) 0.07270(14) 0.8678(7) 0.0184(10) Uani 1 1 d . . . 
H16 H 0.7916 0.0985 0.8838 0.022 Uiso 1 1 calc . . . 
C17 C 0.9342(5) 0.08479(14) 0.7426(7) 0.0211(11) Uani 1 1 d . . . 
H17A H 0.9903 0.0595 0.7223 0.025 Uiso 1 1 calc . . . 
H17B H 1.0142 0.1073 0.8019 0.025 Uiso 1 1 calc . . . 
C18 C 0.8119(5) 0.10120(15) 0.5567(7) 0.0225(10) Uani 1 1 d . . . 
H18A H 0.7612 0.1276 0.5760 0.027 Uiso 1 1 calc . . . 
H18B H 0.8665 0.1080 0.4743 0.027 Uiso 1 1 calc . . . 
C20 C 0.6048(5) 0.05454(15) 0.5920(7) 0.0242(11) Uani 1 1 d . . . 
H20A H 0.5265 0.0319 0.5305 0.029 Uiso 1 1 calc . . . 
H20B H 0.5466 0.0792 0.6132 0.029 Uiso 1 1 calc . . . 
C21 C 0.7264(6) 0.03785(14) 0.7776(7) 0.0234(11) Uani 1 1 d . . . 
H21A H 0.6712 0.0302 0.8584 0.028 Uiso 1 1 calc . . . 
H21B H 0.7798 0.0120 0.7578 0.028 Uiso 1 1 calc . . . 
C24 C 0.4560(6) 0.12321(16) 0.2544(8) 0.0279(12) Uani 1 1 d . . . 
H24A H 0.5263 0.1479 0.2999 0.042 Uiso 1 1 calc . . . 
H24B H 0.3984 0.1181 0.3338 0.042 Uiso 1 1 calc . . . 
H24C H 0.3796 0.1288 0.1288 0.042 Uiso 1 1 calc . . .
【０６２８】
経口投与に適する形の式(Ｉ')の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物がＷＯ２００６／０７７４１６に記載されている。
【０６２９】
特に実質的に非結晶固体溶液を含む医薬組成物において、該固体溶液は(ａ)式(Ｉ)の化合物、例えば実施例１の化合物；および(ｂ)以下からなる群から選択されるポリマーを含む：
ポリビニルピロリドン(ポビドン)、架橋ポリビニルピロリドン(グロスポビドン)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、ゼラチン、架橋ポリアクリル酸(カルボマー)、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロース(クロスカルメロース)、メチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、メタクリレートコポリマー、および水可溶性塩、例えばメタクリル酸のナトリウムおよびアンモニウム塩およびメタクリレートコポリマー、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびプロピレングリコールアルギネート；
ここで、該化合物対該ポリマーの比は約１：１から約１：６、例えば１：３比であり、クロロホルムまたはジクロロメタンの１個およびメタノールまたはエタノールの１個、好ましくは１：１比のジクロロメタン／エタノールから噴霧乾燥する。
【０６３０】
さらなる組成物は我々の出願ＵＳ６０／７４６,５４１およびＵＳ６０／８３０,９６７に開示されており、この各々の内容を引用により本明細書に包含させる。
【０６３１】
この化合物を使用した処置方法はＷＯ２００６／０７７４１６に記載されている。患者が有しているまたは有し得る疾患または状態がＣＤＫに対する活性を有する化合物での処置に感受性であるか否かを決定するための患者の診断方法。
【０６３２】
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグおよび同位体
特定の化合物(とりわけここに記載の式(Ｉ')の化合物、(０)および(Ｉ''')または副化合物のいずれかを含む)への言及は、例えば下記の通りのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびその被保護形態；好ましくは、それらの塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物；およびより好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物も含む。
【０６３３】
このような塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグおよび同位体は、ＷＯ２００６／０７７４１６の１８〜２５頁に、そこでの“式(Ｉ)”の化合物(上記の通り、ここでの式(Ｉ''')の化合物に対応する)の化合物に関連して記載されている。ＷＯ２００６／０７７４１６のその開示を引用により本明細書に包含させ、式(Ｉ)の化合物の塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグおよび同位体に関する教示は、種々の化合物(とりわけここに記載の式(Ｉ')の化合物、(０)、(Ｉ''')または副化合物のいずれか)に拡張される。
【０６３４】
式(Ｉ''')の化合物の生物学的活性
これらは、ＷＯ２００６／０７７４１６の２５〜２８頁に記載されており、その開示は引用により本明細書に包含させる。
【０６３５】
式(Ｉ''')の化合物の本発明の組合せ剤の成分としての利点
これらは、ＷＯ２００６／０７７４１６の２８〜３０頁に記載されており、その開示は引用により本明細書に包含させる。
【０６３６】
式(Ｉ''')の化合物の製造方法
これらはＷＯ２００６／０７７４１６の３０〜３６頁に記載されており、その開示は引用により本明細書に包含させる。
【０６３７】
式(Ｉ''')の化合物の精製方法
これらはＷＯ２００６／０７７４１６の３６〜３７頁に記載されており、その開示は引用により本明細書に包含させる。
【０６３８】
本発明に従い使用するための所望による補助的化合物
任意の多様な補助的化合物を本発明の組合せ剤に使用し得る。本補助的化合物は抗癌剤であり得る。
【０６３９】
このセクションでは、および本明細書の全ての他のセクションでは、文脈から他の解釈が必要ではない限り、式(Ｉ')への言及は、ここで定義の式(Ｉ)、(Ｉ'')およびそれらの全ての他のサブグループ、選択物および実施例(例えば式(II'')から(VIII'')の化合物)を含むと理解すべきである。さらに、下記の通り、ここでの式(Ｉ'')への言及は、文脈から他の解釈が必要ではない限り、式(Ｉ'')内の式(II'')から(VIII'')および任意の他の化合物のサブグループを言及すると取るべきである。
【０６４０】
好ましくは、補助的本発明の組合せ剤において使用するための化合物は、以下の群のリストから選択される：
リストＡ
１.  ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストおよびホルモン調節剤(コルチコステロイド、抗アンドロゲン、抗エストロゲンおよびＧＮＲＡを含む)；
２.  サイトカインおよびサイトカイン活性化剤；
３.  レチノイドおよびレキシノイド
４.  モノクローナル抗体(細胞表面抗原((複数もある)に対するモノクローナル抗体を含む)；
５.カンプトテシン化合物および他のトポイソメラーゼＩ阻害剤；
６.  代謝拮抗剤；
７.  ビンカアルカロイドおよび他のチューブリンターゲティング剤；
８.  タキサン；
９.  エポチロン；
１０.  白金化合物；
１１.  ＤＮＡ結合剤およびＴｏｐｏ  II阻害剤(アントラサイクリン誘導体を含む)；
１２.  アルキル化剤(アジリジン、窒素マスタードおよびニトロソウレアアルキル化剤を含む)；
１３.  シグナリング阻害剤(ＰＫＡ／Ｂ阻害剤およびＰＫＢ経路阻害剤を含む)；
１４.  ＣＤＫ阻害剤；
１５.  ＣＯＸ−２阻害剤；
１６.  ＨＤＡＣ阻害剤；
１７.  選択的免疫応答モジュレーター；
１８.  ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤；
１９.  プロテアソーム阻害剤；
２０.  オーロラ阻害剤(補助的オーロラ阻害剤を含む)；
２１.  Ｈｓｐ９０阻害剤；
２２.  チェックポイントターゲティング剤；
２３.  ＤＮＡ修復阻害剤；
２４.  Ｇ−タンパク質共役受容体の阻害剤。
【０６４１】
本発明の組合せ剤が１個以上の補助的化合物を含む態様において、補助的化合物は、好ましくはリストＡ(上記)の群(１)(特にコルチコステロイド)、(４)、(６)、(７)、(８)、(１０)、(１１)、(１２)、(１３)、(１７)、(１８)、(１９)、(２３)および(２４)から独立して選択される。最も好ましくは、１個以上の補助的化合物は、リストＡ(上記)の群(１)特にコルチコステロイド、(４)、(６)、(８)、(１０)、(１１)、(１２)、(１３)、(１８)、(１９)、および(２４)から独立して選択される。
【０６４２】
本発明の組合せ剤が２種以上の補助的化合物を含む態様において、２種以上の補助的化合物は、上記表Ａの群(１)から(２４)から独立して選択される。
【０６４３】
本発明の組合せ剤が２種以上の補助的化合物を含む態様において、２種以上の補助的化合物は、好ましくは上記表Ａの群(１)(特にコルチコステロイド)、(２)、(３)、(１７)、(２２)、(２３)および(２４)から独立して選択される。
【０６４４】
リストＢ
ある態様において、式(Ｉ)の化合物との組合せ剤において使用するための所望による補助的化合物は、以下の群から選択される：
１.  ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストおよびホルモン調節剤(抗アンドロゲン、抗エストロゲンおよびＧＮＲＡを含む)；
２.  サイトカインおよびサイトカイン活性化剤；
３.  レチノイド；
４.  モノクローナル抗体(例えば細胞表面抗原((複数もある)に対するモノクローナル抗体)；
５.カンプトテシン化合物および他のトポイソメラーゼＩ阻害剤；
６.  代謝拮抗剤；
７.  ビンカアルカロイドおよび他のチューブリンターゲティング剤；
８.  タキサン；
９.  エポチロン；
１０.  白金化合物；
１１.  ＤＮＡ結合剤およびＴｏｐｏ  II阻害剤(アントラサイクリン誘導体を含む)；
１２.  アルキル化剤(アジリジン、窒素マスタードおよびニトロソウレアアルキル化剤を含む)；
１３.  シグナリング阻害剤(ＰＫＡ／Ｂ阻害剤およびＰＫＢ経路阻害剤を含む)；
１４.  ＣＤＫ阻害剤；
１５.  ＣＯＸ−２阻害剤；
１６.  ＨＤＡＣ阻害剤；
１７.  ＤＮＡメチラーゼ阻害剤；
１８.  プロテアソーム阻害剤；
１９.  オーロラ阻害剤(補助的オーロラ阻害剤を含む)；
２０.  Ｈｓｐ９０阻害剤；
２１.  チェックポイントターゲティング剤；
２２.  前記群(１)から(３)の２種以上の組合せ剤；
２３.  前記群(６)、(８)および／または(１３)の２種以上の組合せ剤；
２４.  前記群(５)−(１１)および／または(１３)の２種以上の組合せ剤；
２５.  前記群(１２)および／または(１４)−(１８)の２種以上の組合せ剤；
２６.  前記群(１)および(４)−(１８)の２種以上の組合せ剤；
２７.  前記群(１)、(４)、(５)、(６)、(７)、(８)、(９)、(１０)、(１１)、(１２)、(１３)および(１７)の２種以上の組合せ剤；
２８.  前記群(１)、(４)、(５)、(６)、(７)、(８)、(９)、(１０)および(１２)の２種以上の組合せ剤；
２９.  前記群(５)、(６)、(７)、(８)、(９)、(１０)、(１１)および(１２)の２種以上の組合せ剤；
３０.  前記群(６)、(８)、(９)および(１０)の２種以上の組合せ剤；
３１.  前記群(１８)および(１９)の２種以上の組合せ剤；
３２.  前記群(６)、(７)、(８)、(９)および(１０)の２種以上の組合せ剤。
【０６４５】
２種以上の副化合物を含む本発明の組合せ剤の態様において、２種以上の副化合物は、好ましくは上記リストＢの１〜２１から独立して選択される。
【０６４６】
ここでの特定の副化合物への言及は、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびその被保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)を含むことを意図する。
【０６４７】
上記の種々の化合物／化合物群を以下に詳述し、ここで、化合物群の番号はリストＡ(上記)に相当する。
【０６４８】
１. ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストおよびホルモン調節剤
定義：ここで使用する用語“コルチコステロイド”、“抗アンドロゲン”、“抗エストロゲン”、“抗アンドロゲン剤”および“抗エストロゲン剤は、上記の通りイオン性、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびその被保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)を含む、ここで記載のものおよびそのアナログを意味する。
【０６４９】
生物学的活性：ここに記載の１個以上の薬理学的作用を介して働くホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストおよびホルモン調節剤(抗アンドロゲンおよび抗エストロゲン剤を含む)は好適な抗癌剤として同定されている。用語‘ホルモン治療’はホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストおよびホルモン調節剤を集合的に意味するために使用する。
【０６５０】
技術的背景：ホルモン治療は、乳房および前立腺のようなホルモン増殖制御に感受性の組織に腫瘍が形成される、ある種のタイプの癌の処置に重要な役割を有する。それ故に、例えば、エストロゲンは、ある種の乳癌の増殖を促進し、テストステロンは前立腺癌の増殖を促進する。このような腫瘍の増殖が特異的ホルモンに依存するため、体内のある種のホルモンのレベルの増加または低下により腫瘍増殖に影響を与えることが可能であるか否かを調べるために相当な研究がされている。ホルモン治療は、ホルモンの活性を操作することによりこれらのホルモン感受性組織の腫瘍増殖を制御することを試みる。
【０６５１】
あるタイプの白血病、ホジキン疾患および非ホジキンリンパ腫のようなリンパ球前駆体または成熟リンパ球のいずれかに由来する癌は、しばしば、成熟リンパ球により示されるプレドニゾロン酸、プレドニゾン(predisone)およびデキサメサゾンを含むコルチコステロイドでの処置に感受性のままである。その結果１個以上のコルチコステロイドでの処置は、これらの疾患にしばしば含まれない。それ故に、本発明との併用が意図されるのはコルチコステロイドである。
【０６５２】
乳癌に関して、腫瘍増殖はエストロゲンにより刺激され、抗エストロゲン剤が、それ故にこのタイプの癌の処置に提案されており、広く使用されている。最も広く使用されているこのような医薬の一つはタモキシフェンであり、それはエストロゲン受容体(ＥＲ)に対するエストラジオールの結合の競合的阻害剤である。ＥＲに結合するとき、受容体のタモキシフェンは三次元形態の変化を誘発し、そのＤＮＡ上のエストロゲン応答エレメントへの結合を阻害する。正常生理学的条件下で、エストロゲン刺激は腫瘍細胞増殖の自己分泌阻害剤であるトランスフォーミング増殖細胞ｂ(ＴＧＦ−ｂ)の腫瘍細胞産生を増加させる。これらの経路の遮断により、タモキシフェン処置の正味の効果は、乳癌増殖の自己分泌刺激の減少である。加えて、タモキシフェンは、周囲組織によるインシュリン様増殖因子(ＩＧＦ−１)の局所産生を低下させる：ＩＧＦ−Ｉは乳癌細胞の傍分泌増殖因子である(Jordan and Murphy, Endocr. Rev., 1990, 1 1;578-610)。疾患制御の他の試みは、循環エストラジオールのアロマターゼ  −  その産生に重要な酵素である  −  阻害による低下である。タモキシフェンおよび、アナストロゾール(anastrazole)、レトロゾールおよびエキセメスタン(examestane)を含むアロマターゼ阻害剤の両方とも、アジュバントおよび転移性設定(setting)(例えば転移乳癌)両方の乳癌の閉経後女性の処置に広く使用されている。タモキシフェンはまたＥＲ−陽性腫瘍の閉経前女性の処置にも使用される。長期タモキシフェン処置の可能性のある副作用、例えば子宮内膜癌の可能性および血栓塞栓性事象の発生の可能性がある。アロマターゼ阻害剤は、タモキシフェンよりも一般に良好に耐用されるが、患者はしばしば筋骨格疼痛および骨粗鬆症に至る顕著な骨損失を経験する。
【０６５３】
モキシフェンに広く類似する作用を有する他のエストロゲン受容体アンタゴニスト(または選択的エストロゲン受容体モジュレーター(ＳＥＲＭｓ))は、トレミフェンおよびラロキシフェンを含む。トレミフェンは非ステロイド性ＳＥＲＭであり、化学名２−(４−[(Ｚ)−４−クロロ−１,２−ジフェニル−１−ブテニル]−フェノキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミンの化学名を有し、転移乳癌の処置に使用され、副作用はほてり、悪心および眩暈を含む。ラロキシフェンはベンゾチオフェンＥＲＭであり、化学名[６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チエン−３−イル]−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]−フェニル]−メタノンヒドロクロライドを有し、乳癌の処置のために治験されており、副作用はほてりおよび下肢痙攣を含む。
【０６５４】
腫瘍組織におけるＥＲ発現の低下により作用するフルベストラントは、化学名７−α−[９−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル)−ノニル]エストラ−１,３,５−(１０)−トリエン−３,１７−ベータ−ジオールを有し、タモキシフェンおよびアロマターゼ阻害剤に続く処置にしばしば使用される(例えば進行性乳癌の第二次処置として)。処置はほてりおよび子宮内膜刺激を伴い得る。
【０６５５】
前立腺癌細胞は、ほとんど不変的にアンドロゲン受容体を過剰発現し、それ故抗アンドロゲンがこの疾患の処置に広く使用されている。抗アンドロゲンは、アンドロゲン受容体に結合し、ジヒドロテストステロンの結合を阻止する、アンドロゲン受容体アンタゴニストである。ジヒドロテストステロンは、癌性前立腺細胞を含む前立腺細胞の新規増殖を刺激する。抗アンドロゲン(adrogen)の例は、ビカルタミドであり、化学名(Ｒ,Ｓ)−Ｎ−(４−シアノ−３−(４−フルオロフェニルスルホニル)−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−(トリフルオロメチル)プロパンアミドを有し、進行性前立腺癌の処置に黄体ホルモン放出ホルモン(ＬＨＲＨ)アナログとの組合せでの使用が承認されており、副作用はほてり、骨疼痛、血尿および胃腸症状を含む。ジヒドロテストステロンの循環レベルを低下させる他の手段は、フルタミドを使用した、テストステロンかのその産生の直接阻害である。
【０６５６】
一つの態様において、ホルモン治療はフルベストラント、トレミフェンおよびラロキシフェンを含む。
ホルモン癌処置のさらなるタイプは、プロゲスチンアナログの使用を含む。プロゲスチンは卵巣および子宮の子宮内膜裏打ちから分泌されるホルモンであるプロゲステロン酸からの合成物である。エストロゲンと共に作用して、プロゲステロンは乳房発達および月経周期中の子宮内膜細胞増殖を促進する。プロゲスチンは、副腎からのエストロゲン(特に閉経後女性における別の供給源)産生の抑制、エストロゲン受容体レベル低下、または腫瘍ホルモン代謝改変により作用することもまた考えられ得る。
【０６５７】
プロゲスチンアナログは、子宮癌(例えば進行性子宮癌)または腎臓癌の管理に使用される。それらはまた進行性乳癌の処置にも使用できるが、多くの抗エストロゲン処置選択肢が利用可能であるため、この使用はあまり一般的ではない。時折、プロゲスチンアナログは前立腺癌のホルモン治療として使用される。プロゲスチンアナログの例は、酢酸メゲストロール(別名酢酸メゲストレル(megestrel))であり、化学名１７α−アセチルオキシ−６−メチルプレグナ−４,６−ジエン−３,２０−ジオンを有し、エストロゲン分泌の低下をもたらす下垂体ゴナドトロピン(gonadotrophin)産生の推定阻害剤であり、本医薬は乳房または子宮内膜の進行性癌腫の緩和的処置に使用され(すなわち、再発、手術不能な、または転移疾患)、副作用は浮腫および血栓塞栓性事象を含む。
【０６５８】
選択物および特異的態様：本発明に従い使用するために特に好ましい抗エストロゲン剤はタモキシフェンである。タモキシフェンは、例えばAstraZeneca plcから、商品名Nolvadexの下に市販されており、例えば英国特許明細書１０６４６２９および１３５４９３９に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。
【０６５９】
さらに他の好ましい抗エストロゲン剤はドロロキシフェンである。フルベストラントは、例えばAstraZeneca plcから商品名Faslodexの下に市販されており、または例えば欧州特許明細書１３８５０４に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。ラロキシフェンは、例えばEli Lilly and Companyから商品名Evistaの下に市販されており、例えば米国特許明細書４４１８０６８に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。トレミフェンは、例えばSchering Corporationから商品名Farestonの下に市販されており、例えば米国特許明細書４６９６９４９に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。例えば米国特許明細書５０４７４３１に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る抗エストロゲン剤ドロロキシフェンもまた本発明に従い使用できる。
【０６６０】
本発明に従い使用するのに好ましい抗アンドロゲンはビカルタミドであり、それは、例えばAstraZeneca plcから商品名Casodexの下に市販されており、例えば欧州特許明細書１００１７２に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。本発明に従い使用するために他の好ましいホルモン治療は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、レトロゾール(letrazole)、アナストロゾール(anastrazole)、エキセメスタン、ビカルタミド、リュープロリド(luprolide)、酢酸メゲストロール／メゲストレル、アミノグルテチミド(別綴りアミノグルテタミド(aminogluthethamide))およびフルタミドを含む。
【０６６１】
本発明に従い使用するために他の好ましいホルモン治療は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、レトロゾール(letrazole)、アナストロゾール(anastrazole)、エキセメスタン、ビカルタミド、リュープロリド(luprolide)、酢酸メゲストロール／メゲストレル、アミノグルテチミドおよびベキサロテンを含む。
【０６６２】
好ましいプロゲスチンアナログは酢酸メゲストロール／メゲストレルであり、それは、例えばBristol-Myers Squibb Corporationから商品名Megaceの下に市販されており、例えば米国特許明細書２８９１０７９に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。
【０６６３】
それ故に、本発明の組合せ剤において使用するためのこれらの抗癌剤の特異的態様は：タモキシフェン；トレミフェン；ラロキシフェン；メドロキシプロゲステロン；メゲストロール／メゲストレル；アミノグルテチミド；レトロゾール；アナストロゾール；エキセメスタン；ゴセレリン；リュープロリド；アバレリクス；フルオキシメストロン；ジエチルスチルベストロール；ケトコナゾール；フルベストラント；フルタミド；ビカルチミド；ニルタミド；シプロテロンおよびブセレリンを含む。
【０６６４】
それ故に、本発明の組合せ剤における使用が意図されるのは抗アンドロゲンおよび抗エストロゲンである。
【０６６５】
他の態様において、ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストまたはホルモン調節剤はフルベストラント、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、トレミフェン、メゲストロール／メゲストレルおよびフルタミドである。
【０６６６】
他の態様において、ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストまたはホルモン調節剤はフルベストラント、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、トレミフェン、メゲストロール／メゲストレルおよびベキサロテンである。
【０６６７】
一つの態様において、ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストおよびホルモン調節剤はコルチコステロイド、抗アンドロゲン、抗エストロゲンおよびＧＮＲＡを含む。他の態様において、ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストおよびホルモン調節剤は抗アンドロゲン、抗エストロゲンおよびＧＮＲＡを含む。
【０６６８】
薬量学：抗アンドロゲンまたは抗エストロゲン剤は、特定の医薬および処置する状態によって、１日約１〜１００mgの投与量で有利に投与される。タモキシフェンは、５から５０mgの投与量で、好ましくは１０〜２０mg１日２回(または２０mg１日１回)の投与量で有利に投与し、治療を治療的効果を達成し、維持するのに充分な時間続ける。
【０６６９】
他の好ましい抗エストロゲン剤について：フルベストラントは、毎月２５０mgの注射(２５０−７５０mg／月の投与量もまた使用し得る)の形で有利に投与する；トレミフェンは、約６０mg１日１回の投与量で有利に経口投与し、治療を治療的効果を達成し、維持するのに充分な時間続ける；ドロロキシフェンは、約２０−１００mg１日１回の投与量を有利に経口投与する；そしてラロキシフェンは、約６０mg１日１回の投与量を有利に経口投与する。
【０６７０】
好ましい抗アンドロゲンビカルタミドについて、これは一般に１日５０mgの経口投与量で投与される。
好ましいプロゲスチンアナログ酢酸メゲストロール／メゲストレルについて、これは一般に１日４回の４０mgの経口投与量で投与される。
【０６７１】
上記の投与量は、一般に処置経過中１回、２回またはそれ以上投与してよく、それは例えば毎日、７日、１４日、２１日または２８日毎、特に７日、１４日２１日または２８日毎に繰り返してよい。
【０６７２】
アロマターゼ阻害剤
本発明の組合せ剤において使用するためのホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストおよびホルモン調節剤で、好ましいのはアロマターゼ阻害剤である。
【０６７３】
閉経後女性において、循環エストロゲンの主要供給源は、末梢組織におけるアロマターゼ酵素による副腎アンドロゲン(アンドロステンジオンおよびテストステロン)から、エストロゲン(エストロンおよびエストラジオール)への変換に由来する。アロマターゼ阻害または不活性化を介するエストロゲン欠乏は、ホルモン依存性乳癌の閉経後患者の有効なおよび選択的処置である。このようなホルモン調節剤の例は、エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾールおよびアミノグルテチミドのようなアロマターゼ阻害剤または不活性化剤を含む。
【０６７４】
化学名６−メチレンアンドロスタ−１,４−ジエン−３,１７−ジオンを有するエキセメスタンは、疾患がタモキシフェン治療後に進行している閉経後女性における進行性乳癌の処置に使用され、副作用はのぼせおよび悪心を含む。化学名α,α,α',α'−テトラメチル−５−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ベンゼンジアセトニトリルを有するアナストロゾールは、ホルモン受容体陽性初期乳癌の閉経後女性のアジュバント処置に、およびまたホルモン受容体−陽性またはホルモン受容体未知局所進行性または転移乳癌の閉経後女性の第一線処置に、およびタモキシフェン治療後疾患進行した閉経後女性の進行性乳癌の処置に使用される。アナストロゾールの投与は、通常消化器障害、筋骨格疼痛、発疹および頭痛を含む副作用をもたらす。化学名４,４'−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチレン)−ジベンゾニトリルを有するレトロゾールは、ＥＲ陽性乳癌のアジュバント処置、ホルモン受容体−陽性またはホルモン受容体未知局所進行性または転移乳癌の閉経後女性の第一線処置、および抗エストロゲン治療後疾患進行した閉経後女性における進行性乳癌の処置に使用され、可能性のある副作用は、時折の一過性血小板減少症および肝臓トランスアミナーゼ上昇を含む。
【０６７５】
化学名３−(４−アミノフェニル)−３−エチル−２,６−ピペリジンジオンを有するアミノグルテチミドもまた乳癌の処置に使用されるが皮膚発疹およびあまり一般的ではないが血小板減少症および白血球減少の副作用に苦しんでいる。
【０６７６】
好ましいアロマターゼ阻害剤はレトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタンおよびアミノグルテチミドを含む。レトロゾールは、例えばNovartis A.G.から商品名フェマーラの下に市販されており、例えば米国特許明細書４９７８６７２に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。アナストロゾールは、例えばAstraZeneca plcから商品名Arimidexの下に市販されており、例えば米国特許明細書４９３５４３７に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。エキセメスタンは、例えばPharmacia Corporationから商品名Aromasinの下に市販されており、例えば米国特許明細書４９７８６７２に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。アミノグルテチミドは、例えばNovartis A.G.から商品名Cytadrenの下に市販されており、例えば米国特許明細書２８４８４５５に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。例えば欧州特許明細書２９３９７８に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得るアロマターゼ阻害剤ボロゾールもまた本発明に従い使用できる。
【０６７７】
好ましいアロマターゼ阻害剤について、これらは一般に１〜１０００mgの範囲の経口投与量で、例えばレトロゾールは約２.５mg１日１回の投与量で；アナストロゾールは約１mg１日１回の投与量で；エキセメスタンは約２５mg１日１回の投与量で；およびアミノグルテチミドは２５０mg  １日２−４回でとよされる。
【０６７８】
特に好ましいのは、ここに記載の医薬から選択されるアロマターゼ阻害剤、例えば、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタンおよびアミノグルテチミドである。
【０６７９】
ＧＮＲＡ
本発明の組合せ剤において使用するためのホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストおよびホルモン調節剤において、好ましいはＧＮＲＡクラスの医薬である。
【０６８０】
定義：ここで使用する用語ＧＮＲＡは、生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン(ＧｎＲＨ)アゴニストおよびアンタゴニスト(下記のものを含む)と、上記の通り、イオン性、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびその被保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)を含む。
【０６８１】
技術的背景：脳視床下部から放出されるとき、生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン(ＧｎＲＨ)アゴニストは下垂体を刺激してゴナドトロピンを産生させる。ゴナドトロピンは、精巣でアンドロゲン合成および卵巣でエストロゲン合成を刺激するホルモンである。ＧｎＲＨアゴニストを最初に投与したとき、それらはゴナドトロピン放出の増加をもたらし得るが、連続投与で、ＧｎＲＨはゴナドトロピン放出を遮断し、それ故、アンドロゲンおよびエストロゲンの合成を低下させる。ＧｎＲＨアナログは転移前立腺癌の処置に使用される。それらはまた閉経前女性の転移乳癌の処置にも承認されている。ＧｎＲＨアナログの例は、酢酸ゴセレリンおよび酢酸リュープロリドを含む。対照的に、aberelixのようなＧｎＲＨアンタゴニストは、それらがアゴニスト効果を有しないため、初期ＧｎＲＨサージはない。しかしながら、その狭い治療指数のために、それらの使用は、現在ＧｎＲＨアゴニストおよび抗アンドロゲンのような他のホルモン処置に難治性の進行性前立腺癌に限定されている。
【０６８２】
酢酸ゴセレリンは、ＬＨＲＨまたはＧｎＲＨの合成デカペプチドアナログであり、ｐｙｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ(Ｂｕ)−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ２アセテートの化学構造を有し、乳房および前立腺癌およびまた子宮内膜症の処置に使用され、副作用はのぼせ、気管支炎、不整脈、高血圧、不安および頭痛を含む。酢酸リュープロリドは、ＧｎＲＨまたはＬＨＲＨの合成ノナペプチドアナログであり、化学名５−オキソ−Ｌ−プロリル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−セリル−Ｌ−チロシル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニル−Ｎ−エチル−Ｌ−プロリンアミドアセテートを有する。酢酸リュープロリドは前立腺癌、子宮内膜症、およびまた乳癌の処置に使用され、副作用は酢酸ゴセレリンのものと類似する。
【０６８３】
アバレリクスは合成デカペプチドＡｌａ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｌａであり、化学名Ｎ−アセチル−３−(２−ナフタレニル)−Ｄ−アラニル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル−３−(３−ピリジニル)−Ｄ−アラニル−Ｌ−セリル−Ｎ−メチル−Ｌ−チロシル−Ｄ−アスパラギニル−Ｌ−ロイシル−Ｎ６−(１−メチルエチル)−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｄ−アラニンアミドを有する。アバレリクスは、R. W. Roeske、ＷＯ９６４０７５７(Indiana Univ. Found.の1996年)に従い製造できる。
【０６８４】
選択物および特異的態様：本発明に従い使用するために好ましいＧｎＲＨアゴニストおよびアンタゴニストは、特にゴセレリン酸、リュープロリド／リュープロレリン(leuporelin)、トリプトレリン、ブセレリン酸、アバレリクス、酢酸ゴセレリンおよび酢酸リュープロリドを含む、ここに記載の全てのＧＮＲＡを含む。特に好ましいのは、ゴセレリンおよびリュープロリドである。酢酸ゴセレリンは、例えばAstraZeneca plcから商品名Zoladexの下に市販されており、例えば米国特許明細書５５１０４６０に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。酢酸リュープロリドは、例えばTAP Pharmaceuticals Inc.から商品名Lupronの下に市販されており、例えば米国特許明細書３９１４４１２に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。ゴセレリンは、AstraZenecaから商品名Zoladexの下に販売されており、例えばＩＣＩ特許公報ＵＳ４１００２７４またはHoechst特許公報ＥＰ４７５１８４またはそれらに準じた方法により製造できる。リュープロリドはＵＳＡにおいてTAP Pharmaceuticals Inc.から商品名Lupronの下に、欧州ではWyethから商品名Prostapの下に市販されており、例えばAbbott特許公報ＵＳ４００５０６３またはそれに準じた方法により製造し得る。トリプトレリンはWatson Pharmaから商品名Trelstarの下に市販されており、例えばTulane特許公報ＵＳ５００３０１１またはそれに準じた方法により製造し得る。ブセレリンは商品名Suprefactの下に市販されており、例えばHoechst特許公報ＵＳ４０２４２４８またはそれに準じた方法により製造し得る。アバレリクスはPraecis Pharmaceuticalsから商品名Plenaxisの下に市販されており、例えばJiang et al., J Med Chem(2001), 44(3), 453-467またはPolypeptide Laboratories特許公報ＷＯ２００３０５５９００に記載の通りまたはそれに準じた方法により製造し得る。
【０６８５】
本発明に従い使用するための他のＧｎＲＨアゴニストおよびアンタゴニストは、Ortho Pharmaceutical CorpからのHistrelin、Rocheの酢酸ナファレリン、およびShire PharmaceuticalsのDeslorelinを含み、これに限定されない。
【０６８６】
薬量学：ＧｎＲＨアゴニストおよびアンタゴニストは、一般に、ゴセレリンについては月１.８mg〜１００mg、例えば３.６mgまたは３ヶ月毎に１０.８mgまたはリュープロリドについては月７.５mg、３ヶ月毎に２２.５mgまたは４ヶ月毎に３０mgの投与量で投与する。
【０６８７】
好ましいＧｎＲＨアナログについて、これらは一般に以下の投与量で、すなわち酢酸ゴセレリンを、４週毎３.６mg皮下インプラントとして、およびリュープロリドを毎月７.５mg筋肉内デポーとして投与する。
【０６８８】
２. サイトカインおよびサイトカイン活性化剤
定義：用語“サイトカイン”は技術用語であり、ここではサイトカインへの言及はサイトカインそれ自体と、上記の通り、イオン性、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびその被保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)を包含することを意図する。用語“サイトカイン活性化剤”は、(直接的または間接的に)内因性サイトカイン産生またはその活性をインビボで増強、刺激、活性化または促進する全ての医薬と、上記の通り、イオン性、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびその被保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)を包含することを意図する。
【０６８９】
技術的背景：サイトカインは、第二の細胞の機能を制御する能力を有する免疫系の細胞により主に産生されるタンパク質またはポリペプチドである。抗癌治療に関連して、サイトカインは癌細胞を直接増殖を制御するまたは殺すために、そして腫瘍の増殖を制御するためにより有効に免疫系を調節するために使用する。
【０６９０】
インターフェロン(ＩＦＮ)アルファおよびインターロイキン−２のようなサイトカインは、増殖停止または腫瘍細胞死を誘発する。ＩＦＮ−アルファは悪性黒色腫、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、ヘアリー細胞白血病、およびカポジ肉腫の処置に使用される。インターロイキン−２は悪性黒色腫および腎臓細胞癌の処置に、単独でまたはＩＦＮ−アルファと組み合わせて使用される。
【０６９１】
サイトカインは、免疫細胞が腫瘍と戦うための刺激を誘発することを含む種々の機構を介して抗腫瘍活性を示す。例えば、Ｔ細胞増殖因子である、ＩＬ−２はＴ細胞およびナチュラルキラー(ＮＫ)細胞活性化を促進する。インターフェロンおよび顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)のような他のサイトカインは、抗原提示細胞上に作用し、重要な免疫エフェクターＢ細胞およびＴ細胞の活性化を促進する。
【０６９２】
選択物および特異的態様：ここに記載の全てのサイトカインおよびサイトカイン調節剤は本発明における適用が判明し得、特にインターフェロン(例えばインターフェロン−γおよびインターフェロンα)およびインターロイキン(例えばインターロイキン２)を含む。インターフェロンα−２ｂ(組み換え)は、イントロン(登録商標)Aの商品名の下、Schering Ploughから入手可能である。
【０６９３】
他の好ましいインターフェロンは、インターフェロンα−２ａを含み、これはROFERONの商品名の下、Rocheから入手可能である。
特に好ましいインターロイキンはPROLEUKIN(登録商標)IL-2(アルデスロイキン)であり、これはChiron Corp.から入手可能である。
【０６９４】
薬量学：インターフェロンは、特定の適応症に依存するスケジュールでの注射により投与する。イントロンＡについて、悪性黒色腫の処置は、好ましくは、２０００万IU／ｍ２の投与量での４週間に渡る毎週連続５日間の静脈内(IV)輸液での導入処置、続いて１０００万IU／ｍ２の投与量での４８週間にわたる１週間３回の皮下(ＳＣ)注射の維持処置を含む。イントロンＡについて、非ホジキンリンパ腫の処置は、好ましくはアントラサイクリン含有化学療法レジメンと組み合わせた、１８ヶ月までの毎週３回の５００万IU皮下投与のスケジュールである。
【０６９５】
ＣＭＬに対するROFERON-Aの推奨される開始投与量は、皮下または筋肉内注射による１日９MIUである。臨床的経験に基づき、短期間耐容性が、処置期間中に、投与の最初の１週間に１日３MIU３日間から１日６MIU３日間から目的投与量の１日９MIUに徐々に増加させることにより改善し得る。ヘアリー細胞白血病に対するROFERON-Aの導入量は１日３MIUを１６〜２４週、皮下または筋肉内注射により投与する。皮下投与は、特に血小板減少性患者(血小板数＜５０,０００)または出血の危険性のある患者に示されるが、これに限定されない。推奨される維持量は、１週間３回(tiw)の３MIUである。
【０６９６】
PROLEUKINについて、以下のスケジュールが転移腎臓細胞癌腫(転移ＲＣＣ)または転移黒色腫の成人患者の処置に使用されている(各処置コースは休薬期で分けられた２回の５日処置サイクルからなる)：６００,０００IU／kg(０.０３７mg／kg)投与量を、８時間毎に１５分IV輸液で最大１４回投与する。９日間の休薬に続き、このスケジュールを、１コースあたり２８回の投与量を耐容性としてさらに１４回繰り返す。
【０６９７】
サイトカイン活性化剤：好ましいサイトカイン活性化剤は：(ａ)癌腫処置のためのＩＦＮ−ガンマ誘発分子である中外製薬のPicibanil；(ｂ)コロニー刺激因子放出の刺激によりサイトカインネットワークを活性化させる第一からのRomurtide；(ｃ)マイトージェン刺激末梢血単核細胞によるＩＦＮ−ガンマおよびＩＬ−２の産生を刺激し、子宮頸腫瘍および肺腫瘍処置に有用である末広茸から単離されたベータ１−３、ベータ１−６  Ｄ−グルカンである科研製薬のSizofiran；(ｄ)肉腫、黒色腫、膵臓腫瘍、乳房腫瘍、肺腫瘍、およびカポジ肉腫の処置のためにＩＬ−１７合成およびＩＬ−１２放出を刺激するＮＫアゴニストおよびサイトカイン放出モジュレーターであるLorus Therapeutics IncのVirulizin、(ｅ)主にＴｈ１サイトカイン産生の免疫応答増加の増強多くの生物学的活性を有し、非小細胞肺癌、肝細胞性癌腫、黒色腫、癌腫、および肺脳および腎臓腫瘍の処置に有用である、合成２８−アミノ酸ペプチドであるチモシンアルファ１。
【０６９８】
３. レチノイドおよびレキシノイド
定義：用語“レチノイド”は、ここでは、ここに開示の具体的レチノイドだけでなく、上記の通り、イオン性、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびその被保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)を含むような広い意味で使用される用語である。用語‘レキシノイド’は、レチノイドＸ受容体に特異的に結合する合成剤である。
【０６９９】
技術的背景：トレチノインは、レチノールの内因性代謝物である。それは、ヒト骨髄性細胞株を含むいくつかの造血前駆細胞株において、最終分化を誘発する。急性前骨髄球性白血病(ＡＰＬ)は、染色体１５および１７間の特異的転座に関連する；レチノイン酸受容体−αは染色体１７に位置する。この転座は分化を阻害し、発癌に至るように見える；トレチノインは、高投与量で使用したとき、これに打ち勝ち得る。トレチノインは、ＡＰＬ患者の６４−１００％に寛解をもたらし、寛解までの時間は通常治療の８〜１１９日である。治療中の獲得耐性は、とりわけ長期投与(４−６ヶ月)で一般的である。アリトレチノインは、レチノイド受容体のＲＸＲサブファミリーに選択的であるように見える９−ｃｉｓ−レチノイン酸誘導体である。この選択性は治療的抗新生物効果を残しながら、胎児暴露での先天性欠損、皮膚および粘膜表面への刺激または骨格異常を含むレチノイド治療の顕著な副作用を低減し得る。局所アリトレチノインはＵＳでカポジ肉腫の処置に承認されている。ベキサロテン(Targretin；LGD-1069)、レチノイドＸ受容体(ＲＸＲ)−選択的抗腫瘍レチノイドの経口およびジェル(局所)製剤は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫(ＣＴＣＬ)の処置に利用可能である。
【０７００】
ＵＳ６,１２７,３８２、ＷＯ０１／７０６６８、ＷＯ００／６８１９１、ＷＯ９７／４８６７２、ＷＯ９７／１９０５２およびＷＯ９７／１９０６２(全てAllergan)は、各々癌を含む種々の過増殖性疾患の処置に使用するためのレチノイド様活性を有する化合物を記載する。
【０７０１】
選択物および特異的態様：本発明に従い使用するために好ましいレチノイドは、特にトレチノイン(全ｔｒａｎｓレチノイン酸)、アリトレチノインおよびベキサロテンを含む、ここに開示の全てのレチノイドを含む。トレチノイン(Retacnyl、Aknoten、Tretin M)はRocheから商品名Vesanoidの下に入手可能であり、例えば、D. A. van Dorp, J. R. Arens, Rec. Trav. Chim. 65, 338(1946);C. D. Robeson et al., J. Am. Chem. Soc. 77, 4111(1955);R. Marbet, DE 2061507;US3746730(1971, 1973、両方ともHoffmann-La Roche)に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。アリトレチノイン(９−ｃｉｓ−トレチノイン、Panrexin)はLigand Pharmaceuticalsから商品名Panretinの下に市販されており、例えばC. D. Robeson et al., J. Am. Chem. Soc. 77, 4111(1955);M. Matsui et al., J. Vitaminol. 4, 178(1958);M. F. Boehm et al., J. Med. Chem. 37, 408(1994)に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。ベキサロテン(Targrexin、Targret)は、エーザイ社から商品名Targretinの下に市販されており、例えばM. F. Boehm et al., WO9321146(1993, Ligand Pharm.);M. L. Dawson et al., US5466861(1995、SRI Int.;La Jolla Cancer Res. Found.)に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。
【０７０２】
薬量学：トレチノインは、完全寛解後３０日間、または最大９０日間２５mg／ｍ２／日〜４５mg／ｍ２／日を２分割量で有利に投与する。アリトレチノインゲル０.１％は、皮膚ＫＳ病変に最初に１日２回適用することにより有利に投与する。
【０７０３】
ベキサロテンは、最初に３００mg／ｍ２／日の１日１回経口用量で有利に投与する。この投与量を、毒性により必要となるならば、２００mg／ｍ２／日、次いで１００mg／ｍ２／日に調節するか、または、一次的に中止する。処置８週間で腫瘍応答がない場合、および、３００mg／ｍ２／日の初期用量に充分に耐容性であるとき、投与量を注意深くモニタリングしながら４００mg／ｍ２／日に増やしてよい。ベキサロテンゲルは、最初の１週間、最初は１日おきに適用することにより有利に適用する。この適用頻度を、個々の病巣耐容性に従い、１週間間隔から１日１回に、その後１日３回および最終的に１日４回まで増加してよい。
【０７０４】
４. モノクローナル抗体
例えば１個以上の細胞表面抗原を含み、これに限定されない全てのモノクローナル抗体を本発明の組合せ剤において使用し得る。抗体特異性を、当業者に既知の多様な技術のいずれかを使用してアッセイまたは決定し得る。
【０７０５】
定義：ここで使用する用語“モノクローナル抗体”は、任意の供給源からの抗体を意味し、従って完全にヒトのおよび他の種由来の構造または特異性決定エレメントを含むものも含む(そしてこれは、例えば、キメラまたはヒト化抗体と呼び得る)。
【０７０６】
技術的背景：モノクローナル抗体の使用は、それらが非常に特異的であり、それ故、疾患特異的標的に結合し、影響を与え、それにより伝統的化学療法よりも正常細胞を残し、少ない副作用をもたらすため、現在抗癌化学療法において広く認められている。
【０７０７】
種々の癌の処置のための抗体化学療法の標的として試験されている細胞の一群は、腫瘍細胞において過剰にまたは異常に発現されているクラスター・デシグネーション(ＣＤ)分子、例えば腫瘍細胞表面上で、最も顕著に造血性起源腫瘍で過剰発現されているＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３３およびＣＤ５２を含む細胞表面抗原を担持するものである。ＣＤを標的とする抗体(抗ＣＤ抗体)は、モノクローナル抗体リツキシマブ(別名rituxamab)、トシツモマブおよびゲムツズマブオゾガマイシンを含む。
【０７０８】
リツキシマブ／rituxamabは、再発、難治性低悪性度または濾胞性リンパ腫を含むＢ細胞非ホジキンリンパ腫の処置に広範に使用されている、マウス／ヒトキメラ抗ＣＤ２０モノクローナル抗体である。その商品はまた慢性リンパ性白血病およびリウマチ性関節炎を含む種々の他の適応症のためにも開発中である。リツキシマブ／rituxamabの副作用は、低酸素症、肺梗塞、急性呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、心室細動または心原性ショックを含む。トシツモマブは、非ホジキンリンパ腫およびリンパ性白血病の処置のための、ヨウ素−１３１で標識された細胞特異的抗ＣＤ２０抗体である。トシツモマブの可能性のある副作用は、血小板減少症および好中球減少症を含む。ゲムツズマブオゾガマイシンはＣＤ３３特異的ヒトモノクローナル抗体に結合した細胞毒性剤(カリチアマイシン)である。カリチアマイシンは非常に強力な抗腫瘍剤であり、アドリアマイシンより１,０００倍以上強力である。細胞内で放出されたら、カリチアマイシンはＤＮＡの副溝に配列特異的方法で結合し、再配列を受け、フリーラジカルを暴露し、二本鎖ＤＮＡの破壊に至り、そして細胞アポトーシス(計画細胞死)に至る。ゲムツズマブオゾガマイシンは、急性骨髄性白血病の第二線処置として使用され、可能性のある副作用はアナフィラキシーのような重症過敏反応、およびまた肝毒性を含む。
【０７０９】
アレムツズマブ(Millennium Pharmaceuticals、別名Campath)は、ＴＮＦ−アルファ、ＩＦＮ−ガンマおよびＩＬ−６の分泌を誘発する慢性リンパ性白血病および非ホジキンリンパ腫の処置に有用なＣＤ５２に対するヒト化モノクローナル抗体である。
【０７１０】
選択物：本発明に従い使用するための好ましいモノクローナル抗体は、アレムツズマブ、ＣＤ２０、ＣＤ２２およびＣＤ３３を含む抗ＣＤ抗体を含む。特に好ましいは、上記の通り抗ＣＤ抗体(例えば、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３３)を含む細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体である。他の好ましいモノクローナル抗体は、インターロイキン６(ＩＬ−６)を標的とするものを含む。
【０７１１】
特異的態様：一つの態様において、モノクローナル抗体は、クラスター・デシグネーションＣＤ分子、例えば、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３３およびＣＤ５２に対する抗体である。他の態様において、細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体はリツキシマブ／rituxamab、トシツモマブおよびゲムツズマブオゾガマイシンから選択される。本発明に従い使用し得る他のモノクローナル抗体は、ベバシズマブを含む。
【０７１２】
製剤例：本発明に従い使用するための細胞表面抗原((複数もある)に対するモノクローナル抗体は、ここに記載の通りＣＤ５２抗体(例えばアレムツズマブ)および他の抗ＣＤ抗体(例えば、ＣＤ２０、ＣＤ２２およびＣＤ３３)を含む。好ましいのは、組合せ剤の個々の成分により示される各効果と比較して、例えば、腫瘍細胞増殖に対して有益な有効な効果を示す、細胞表面抗原((複数もある)に対するモノクローナル抗体、例えば抗ＣＤ抗体(例えばＣＤ２０、ＣＤ２２およびＣＤ３３)を含む治療的組合せ剤である。
【０７１３】
ＣＤ５２選択性はまた、特異的リガンドと細胞内で放出されるジフテリア毒素の組合せを介しても達成できる(デニロイキンジフチトクス(denileukin difitox)；Ontak)。この試みは皮膚Ｔ細胞リンパ腫の処置への使用について承認されており、他のタイプの非ホジキンリンパ腫の処置については治験中である。
【０７１４】
加えて腫瘍細胞それら自体以外の標的構造もまた癌治療において有効であることが示されている。この試みは、循環血管内皮細胞増殖因子に対するモノクローナル抗体であるベバクジマブ(bevacuzimab)を使用した新血管形成の阻害において最も有効である。この試みは広範な悪性腫瘍の処置に有用であり得る。
【０７１５】
細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体(抗ＣＤ抗体)の好ましい例は、リツキシマブ／rituxamab、トシツモマブおよびゲムツズマブオゾガマイシンを含む。リツキシマブ／rituxamabはF Hoffman-La Roche Ltdから商品名Mabtheraの下に市販されており、またはＰＣＴ特許明細書ＷＯ９４／１１０２６に記載の通り得ることができる。トシツモマブはGlaxoSmithKline plcから商品名Bexxarの下に市販されており、または米国特許明細書５５９５７２１に記載の通り得ることができる。ゲムツズマブオゾガマイシンはWyeth Researchから商品名Mylotargの下に市販されており、または米国特許明細書５,８７７,２９６に記載の通り得ることができる。
【０７１６】
生物学的活性：モノクローナル抗体(例えば１個以上の細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体)は、好適な抗癌剤として同定されている。抗体は、種々の機構を介して有効である。それらは必須細胞増殖因子または受容体を遮断し、直接アポトーシスを誘発し、標的細胞に結合でき、または放射性同位体および毒素のような細胞毒性ペイロードを送達できる。
【０７１７】
薬量学：抗ＣＤ抗体は、例えば体表面平方メートルあたり５〜４００mg(mg／ｍ２)の投与量で投与できる；特にゲムツズマブオゾガマイシンは、例えば約９mg／体表面ｍ２の投与量で投与できる；リツキシマブ／rituxamabは、例えば約３７５mg／ｍ２の量を、１週間１回、４投与量でIV輸液として投与できる；トシツモマブの投与量は、放射性同位体の適切な送達を確実にするために、年齢、体重、性別および患者の状態のような通常の臨床的パラメータに従い、各患者毎に個々に定量しなければならない。
【０７１８】
これらの投与量は、例えば、処置コースあたり１回、２回またはそれ以上で投与してよく、それを、例えば７日、１４日、２１日または２８日毎に繰り返してよい。
【０７１９】
５. カンプトテシン化合物
定義：ここで使用する用語“カンプトテシン化合物”は、上記の通りイオン性、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびその被保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)を含む、ここに記載のカンプトテシンそれ自体またはカンプトテシンのアナログを意味する。
【０７２０】
技術的背景：カンプトテシン化合物は、中国の樹木Camptothecin acuminataおよびインドの樹木Nothapodytes foetidaに由来する水不溶性アルカロイドである親化合物カンプトテシンに関連するまたはそれに由来する化合物である。カンプトテシンは、ＤＮＡ生合成の強力な阻害活性を有し、種々の実験系において腫瘍細胞増殖に対する高い活性を示している。抗癌治療におけるその臨床的使用は、しかしながら、その高い毒性により著しく限定されており、種々のアナログが、カンプトテシンの毒性を、その抗腫瘍効果の潜在性を保持しながら減らす試みで開発されている。このようなアナログの例は、イリノテカンおよびトポテカンを含む。
【０７２１】
これらの化合物は、ＤＮＡトポイソメラーゼＩの特異的阻害剤であることが判明している。トポイソメラーゼは真核細胞におけるＤＮＡトポロジーを変えることができる酵素である。それらは重要な細胞性機能および細胞増殖に重要である。真核細胞に２種のトポイソメラーゼ、すなわちタイプＩおよびタイプIIが存在する。トポイソメラーゼＩは分子量約１００,０００を有する単量体酵素である。本酵素はＤＮＡに結合し、一過性一本鎖破壊を誘発し、二重螺旋をほどき(またはそれをほどくことを可能にし)、続いて破壊を再び封し、その後ＤＮＡ鎖から解離する。
【０７２２】
イリノテカン、すなわち７−エチル−１０−(４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノ)カルボニルオキシ−(２０Ｓ)−カンプトテシン、およびその塩酸塩、別名ＣＰＴ  １１、は改善された効果および減少した毒性、および優れた水溶性を有することが判明している。イリノテカンは種々の癌、とりわけ結腸直腸癌の処置における臨床的効果が判明している。他の重要なカンプトテシン化合物はトポテカン、すなわち(Ｓ)−９−ジメチルアミノメチル−１０−ヒドロキシ−カンプトテシンであり、それは、臨床試験において、数種の固形腫瘍、特に卵巣および頚部癌および小細胞肺癌またはあるいは卵巣癌および非小細胞肺癌腫に対する効果が示されている。
【０７２３】
製剤例：注射による投与のための、そしてカンプトテシン化合物を含む非経腸医薬製剤は、１００mgのカンプトテシン化合物の水可溶性塩(例えばＥＰ０３２１１２２におよび特にその実施例に記載の化合物)を１０mlの滅菌０.９％食塩水に溶解し、次いで該溶液を滅菌し、該溶液を適当な容器に充填することにより製造できる。
【０７２４】
生物学的活性：本発明の組合せ剤のカンプトテシン化合物は、上記の通りＤＮＡトポイソメラーゼＩの特異的阻害剤であり、種々の癌に対する活性を有する。
【０７２５】
先行技術文献：ＷＯ０１／６４１９４(Janssen)はファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤とカンプトテシン化合物の組合せ剤を記載する。ＥＰ１３７１４５(Rhone Poulenc Rorer)は、イリノテカンを含むカンプトテシン化合物を記載する。ＥＰ３２１１２２(SmithKline Beecham)は、トポテカンを含むカンプトテシン化合物を記載する。
【０７２６】
問題点：カンプトテシン化合物はヒトにおける化学療法剤で広範に使用されているが、それらは全患者または全腫瘍タイプに治療的に有用ではない。それ故、腫瘍増殖に対するカンプトテシン化合物の阻害効果を増加する、およびまた患者への有害な毒性副作用の可能性を減らすための低用量のカンプトテシン化合物を提供する手段の必要性がある。
【０７２７】
選択物：本発明に従い使用するための好ましいカンプトテシン化合物は、上記のイリノテカンおよびトポテカンを含む。イリノテカンは、例えばRhone-Poulenc Rorerから商品名“Campto”の下に市販されており、例えば欧州特許明細書１３７１４５に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。トポテカンは、例えばSmithKline Beechamから商品名“Hycamtin”の下に市販されており、例えば欧州特許３２１１２２に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。他のカンプトテシン化合物は慣用の方法で、例えばイリノテカンおよびトポテカンについて記載のものに準じた方法により製造し得る。
【０７２８】
特異的態様：一つの態様において、カンプトテシン化合物はイリノテカンである。他の態様において、カンプトテシン化合物はイリノテカン以外のカンプトテシン化合物、例えばトポテカンのようなカンプトテシン化合物である。
【０７２９】
薬量学：カンプトテシン化合物は、処置コースあたり、体表面積の平方メートルあたり０.１〜４００mg(mg／ｍ２)、例えば１〜３００mg／ｍ２の投与量で有利に投与し、特にイリノテカンは、約１００〜３５０mg／ｍ２およびトポテカンは約１〜２mg／ｍ２で投与する。これらの投与量は、例えば、処置のコースあたり１回、２回またはそれ以上とよしてよく、これは、毎日または７日、１４日、２１日または２８日毎、特に７日、１４日、２１日または２８日毎に繰り返してよい。
【０７３０】
６. 代謝拮抗剤
定義：用語“抗代謝化合物”および“代謝拮抗剤”は同義語として使用され、抗代謝化合物または上記の通り、イオン性、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびその被保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)を含む抗代謝化合物アナログとして定義される。それ故に、ここで言及する抗代謝化合物、代謝拮抗剤としても既知であるが、は、癌細胞の生理学および増殖に重大な代謝過程を妨害する抗癌剤の大きな群を構成する。このような化合物は、ＤＮＡ合成を阻害するピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログいずれかのヌクレオシド誘導体、およびチミジレートシンターゼおよび／またはジヒドロフォレートレダクターゼ酵素の阻害剤を含む。
【０７３１】
技術的背景：代謝拮抗剤(または抗代謝化合物)は、癌細胞の生理学および増殖に重大な代謝過程を妨害する抗癌剤の大きな群を構成する。このような化合物は、ＤＮＡ合成を阻害するピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログいずれかのヌクレオシド誘導体、およびチミジレートシンターゼおよび／またはジヒドロフォレートレダクターゼ酵素の阻害剤を含む。抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、種々の癌の処置に長年使用されている。このような誘導体の中で最も古く、最も広く使用されているのは、５−フルオロウラシル(５−ＦＵ)であり、それは、結腸直腸、乳房、肝臓および頭頚部腫瘍のような多くの癌の処置に使用されている。
【０７３２】
５−ＦＵの細胞毒性効果を増強するために、ロイコボリンが得られたチミジレートシンターゼ／５−ＦＵ複合体を安定化させ、それ故にさらにその阻害を増加させるために使用されている。しかしながら、例えば腫瘍耐性、消化器および血液学的効果を含む毒性、および静脈内投与の必要性を含む種々の因子が５−ＦＵの使用を制限する。全身毒性を減らす、または、腫瘍に到達する活性剤の量を増加させるいずれかにより、５−ＦＵの悪いバイオアベイラビリティに打ち勝つためのおよび５−ＦＵの治療指数を増加させるための提案を含む種々のアプローチが成されている。
【０７３３】
５−ＦＵを超える改善された治療的利点を提供する一つのこのような化合物はカペシタビンであり、それは化学名[１−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル)−５−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２−オキソ−４−ピリミジニル]−カルバミン酸ペンチルエステルを有する。カペシタビンは、経口投与後によく吸収され、５−ＦＵの薬理学的活性のウドを腫瘍に送達する５−ＦＵのプロドラッグである。５−ＦＵを超える優れた活性を提供する可能性と同様に、それはまた長期間投与で経口治療にも使用できる。
【０７３４】
ゲムシタビンは、ヌクレオシドアナログであり、化学名２'−デオキシ−２',２'−ジフルオロ−シチジンを有し、非小細胞肺癌、乳房、卵巣および膵臓癌、特に非小細胞肺癌および膵臓癌を含む種々の癌の処置に使用されている。さらなる抗腫瘍ヌクレオシドはシタラビンおよびフルダラビンを含む。化学名１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンを有するシタラビン、別名ａｒａ−Ｃは、急性白血病、慢性骨髄球性白血病および赤白血病の処置に有用であることが判明している。化学名１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンを有するシタラビン、別名ａｒａ−Ｃは、急性骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病(急性転化期)、急性リンパ性白血病および赤白血病の処置に有用であることが判明している。フルダラビンはＤＮＡ合成阻害剤であり、化学名９−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシル−２−フルオロ−アデニンを有し、難治性Ｂ細胞慢性リンパ性白血病の処置に使用される。抗癌化学療法に使用される他の抗フォレート代謝拮抗剤は、酵素阻害剤ラルチトレキセド、ペメトレキセド、およびメトトレキサートを含む。ラルチトレキセドは、葉酸骨格チミジレートシンターゼ阻害剤であり、化学名Ｎ−[５−[Ｎ−[(３,４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−６−キナゾリニル)−メチル−Ｎ−メチルアミノ]−２−テノイル]−Ｌ−グルタミン酸を有し、進行性結腸直腸癌の処置に使用される。ペメトレキセドはチミジレートシンターゼおよびトランスフェラーゼ阻害剤であり、化学名Ｎ−[４−[２−(２−アミノ−４,７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル)エチル]ベンゾイル]−Ｌ−グルタミン酸、二ナトリウム塩を有し、中皮腫および以前に処置されている患者の局所進行性または転移非小細胞肺癌(ＳＣＬＣ)の処置に使用される。メトトレキサートは、ジヒドロフォレートレダクターゼ阻害を介してＤＮＡ複製を阻害することにより細胞分裂を妨害し、細胞死をもたらす代謝拮抗剤であり、化学名Ｎ−[４−[[(２,４−ジアミノ−６−プテリジニル)メチル]−エチルアミノ]ベンゾイル]−Ｌ−グルタミン酸を有し、急性リンパ性白血病の処置、およびまた乳癌、頭頚部の類表皮癌、および肺癌、特に扁平細胞および小細胞型、および進行段階非ホジキンリンパ腫の処置、特に乳癌、頭頚部の類表皮癌、および進行段階非ホジキンリンパ腫の処置に使用される。
【０７３５】
生物学的活性：本発明の組合せ剤の抗代謝化合物は、上記の通り癌細胞の生理学および増殖に重大な代謝過程を妨害し、種々の癌に対する活性を有する。
【０７３６】
問題点：これらの抗癌剤は、多くの副作用、とりわけ骨髄抑制およびある場合悪心および下痢を有する。それ故、患者への有害な毒性副作用の可能性を減らすために低用量を使用するための手段を提供する必要性がある。
【０７３７】
選択物：本発明に従い使用するための好ましい抗代謝化合物は、ここに言及する５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、シタラビンおよびフルダラビンのような抗腫瘍ヌクレオシドおよびラルチトレキセド(ralitrexed)、ペメトレキセドおよびメトトレキサートのような酵素阻害剤を含む。それ故に、本発明に従い使用するための好ましい抗代謝化合物は、ここに記載の５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、シタラビンおよびフルダラビンを含む抗腫瘍ヌクレオシド誘導体である。本発明に従い使用するための他の好ましい抗代謝化合物は、ラルチトレキセド、ペメトレキセドおよびメトトレキサートを含む酵素阻害剤である。
【０７３８】
５−フルオロウラシルは広範に市販されており、または、例えば米国特許明細書２８０２００５に記載の通り製造できる。ゲムシタビンは、例えばEli Lilly and Companyから商品名Gemzarの下に市販されており、例えば欧州特許明細書１２２７０７に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。カペシタビンは、例えばHoffman-La Roche Incから商品名Xelodaの下に市販されており、例えば欧州特許明細書６９８６１１に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。シタラビンは、例えばPharmacia and Upjohn Coから商品名Cytosarの下に市販されており、例えば米国特許明細書３１１６２８２に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。フルダラビンは、例えばSchering AGから商品名Fludaraの下に市販されており、例えば米国特許明細書４３５７３２４に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。ラルチトレキセドは、例えばAstraZeneca plcから商品名Tomudexの下に市販されており、例えば欧州特許明細書２３９６３２に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。ペメトレキセドは、例えばEli Lilly and Companyから商品名Alimtaの下に市販されており、例えば欧州特許明細書４３２６７７に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。メトトレキサートは、例えばLederle Laboraoriesから商品名メトトレキサート−Ｌｅｄｅｒｌｅの下に市販されており、例えば米国特許明細書２５１２５７２に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。本発明の組合せ剤において使用するための他の代謝拮抗剤は、６−メルカプトプリン酸、６−チオグアニン、クラドリビン、２'−デオキシコホルマイシンおよびヒドロキシウレアを含む。
【０７３９】
特異的態様：一つの態様において、抗代謝化合物はゲムシタビンである。他の態様において、抗代謝化合物は、５−フルオロウラシルまたはフルダラビン以外の抗代謝化合物、例えばゲムシタビン、カペシタビン、シタラビン、ラルチトレキセド、ペメトレキセドまたはメトトレキサートのような抗代謝化合物である。
【０７４０】
薬量学：代謝拮抗剤化合物は、上記の因子に依存する投与量で投与する。特定の好ましい代謝拮抗剤のための具体的投与量は、例示の目的で以下に記載する。抗腫瘍ヌクレオシドについて、これらは体表面積平方メートルあたり１０〜２５００mg(mg／ｍ２)、例えば７００〜１５００mg／ｍ２の１日投与量で有利に投与され、特に５−ＦＵは２００〜５００mg／ｍ２の投与量で、ゲムシタビンは８００〜１２００mg／ｍ２の投与量で、カペシタビンは１０００〜１２００mg／ｍ２の投与量で、シタラビンは１００−２００mg／ｍ２の投与量でおよびフルダラビンは１０〜５０mg／ｍ２の投与量で投与される。
【０７４１】
以下の酵素阻害剤について、例は可能な投与量を示す。それ故に、ラルチトレキセドは約３mg／ｍ２の投与量で、ペメトレキセドは５００mg／ｍ２の投与量でおよびメトトレキサートは３０−４０mg／ｍ２の投与量で投与できる。
【０７４２】
上記の投与量は、一般に処置経過中１回、２回またはそれ以上投与してよく、それは、例えば７日、１４日、２１日または２８日毎に繰り返してよい。
【０７４３】
７. ビンカアルカロイド
定義：ここで使用する用語“ビンカアルカロイド”は、ビンカアルカロイド化合物または、上記の通りイオン性、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびその被保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)を含むビンカアルカロイド化合物のアナログを意味する。
【０７４４】
技術的背景：本発明の組合せ剤で使用するビンカアルカロイドは、ニチニチソウ植物(Vinca rosea)の抽出物に関連するまたはそれに由来する抗腫瘍ビンカアルカロイドである。これらの化合物の中で、ビンブラスチンおよびビンクリスチンは、白血病、リンパ腫および精巣癌の処置のための重要な臨床薬であり、ビノレルビンは肺癌および乳癌に対する活性を有する。
【０７４５】
生物学的活性：本発明の組合せ剤のビンカアルカロイド化合物はチューブリンターゲティング剤であり、種々の癌に対する活性を有する。
【０７４６】
問題点：ビンカアルカロイドでの処置は、顕著な毒性を伴う。例えば、ビンブラスチンは白血球減少をもたらし、それは医薬投与後７〜１０日で最低に達し、その後、７日以内に回復が起こり、一方、ビンクリスチンはある神経学毒性、例えばしびれおよび四肢の振戦、深部腱反射損失および遠位肢筋系の弱化を証明する。ビノレルビンは、顆粒球減少症の形である毒性を有するが、軽度の血小板減少症のみであり、他のビンカアルカロイドよりも低い神経毒性である。それ故、腫瘍増殖に対する抗腫瘍ビンカアルカロイドの阻害効果を増加し、また、患者への有害な毒性副作用の可能性を減らすために低用量の抗腫瘍ビンカアルカロイドを提供する手段の必要性が存在する。
【０７４７】
選択物：本発明に従い使用するための好ましい抗腫瘍ビンカアルカロイドは、ビンデシン、ビンベサール(vinvesir)、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンを含む。本発明に従い使用するための特に好ましい抗腫瘍ビンカアルカロイドは、上記のビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンを含む。ビンブラスチンは、例えば注射用の硫酸塩としてEli Lilly and Coから商品名Velbanの下に入手可能であり、例えば独特許明細書２１２４０２３に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。ビンクリスチンは、例えば注射用硫酸塩として、Eli Lilly and Coから商品名Oncovinの下に市販されており、例えば上記独特許明細書２１２４０２３に記載の通りまたはそれに準じた方法により製造し得る。ビンクリスチンはまた、Onco-TCSＴＭの名の下にリポソーム製剤としても入手可能である。ビノレルビンは、例えば注射用酒石酸塩として、Glaxo Wellcomeから商品名Navelbineの下に市販されており、例えば米国特許明細書４３０７１００に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。他の抗腫瘍ビンカアルカロイドは慣用法で、例えばビンブラスチン(vinoblastine)、ビンクリスチンおよびビノレルビンについて上記の方法に準じて製造できる。
【０７４８】
他の好ましいビンカアルカロイドはビンデシンである。ビンデシンは、二量体ニチニチソウ属アルカロイドビンブラスチンの合成誘導体であり、Lillyから商品名Eldisineの下におよび塩野義から商品名Fildesinの下に入手可能である。ビンデシンの合成の詳細は、Lilly特許ＤＥ２４１５９８０(１９７４)におよびC. J. Burnett et al., J. Med. Chem. 21, 88(1978)により記載されている。
【０７４９】
特異的態様：一つの態様において、ビンカアルカロイド化合物はビンブラスチン(vinoblastine)、ビンクリスチンおよびビノレルビンから選択される。他の態様において、ビンカアルカロイド化合物はビンブラスチン(vinoblastine)である。
【０７５０】
薬量学：抗腫瘍ビンカアルカロイドは、処置のコースあたり、体表面積平方メートルあたり２〜３０mg(mg／ｍ２)の投与量で、特にビンブラスチンは約３〜１２mg／ｍ２の投与量で、ビンクリスチンは約１〜２mg／ｍ２の投与量で、およびビノレルビンは約１０〜３０mg／ｍ２の投与量で、有利に投与する。これらの投与量は、例えば、処置のコースあたり１回、２回またはそれ以上投与してよく、それは、例えば、１日、１４日、２１日または２８日毎に繰り返してよい。
【０７５１】
８. タキサン(タキソイド)
定義：ここで使用する用語“タキサン化合物”は、タキサン化合物または、上記の通りイオン性、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびその被保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)を含むタキサン化合物のアナログを意味する。
【０７５２】
技術的背景：タキサンは、タキサン環系を有する化合物群であり、イチイ(Taxus)樹木の特定の種からの抽出物に関連するかまたはそれに由来する。これらの化合物は、腫瘍細胞増殖に対する活性を有することが判明しており、この群のある化合物は種々の癌の処置に臨床で使用されている。それ故に、例えば、パクリタキセルは、イチイ樹木、Taxus brevifoliaの樹皮から単離されたジテルペンであり、イチイの針葉および支脈から得られる前駆体である１０−アセチルバッカチン(bacctin)からの部分合成により、または、全合成により製造でき、Holton et al, J. Am. Chem. Soc. 116;1597-1601(1994)およびNicholau et al, Nature 367:630(1994)を参照のこと。パクリタキセルは、抗新生物活性が示されており、より最近、その抗腫瘍活性が微小管重合体化の促進によることが確立されており、Kumar N.J., Biol. Chem. 256:1035-1041(1981);Rowinsky et al, J. Natl. Cancer Inst. 82:1247-1259(1990);およびSchiff et al, Nature 277:655-667(1979)を参照のこと。パクリタキセルは、現在、臨床試験で数種のヒト腫瘍における効果が証明されており、McGuire et al, Ann. Int. Med., 111:273-279(1989);Holmes et al, J. Natl. Cancer Inst. 83:1797-1805(1991);Kohn et al J. Natl. Cancer Inst. 86:18-24(1994);およびKohn et al, American Society for Clinical Oncology, 12(1993)を参照のこと。パクリタキセルは卵巣、乳房および肺癌の処置に使用されており、特に、例えば卵巣癌およびまた乳癌の処置に使用されている。
【０７５３】
より最近、アルブミンと複合体化したパクリタキセルのナノモル製剤が、パクリタキセル単独と少なくとも同程度有効であり、少ない骨髄抑制であることが示されている。(ＡＰＰ；Abraxane)。グルタミン酸と接合したパクリタキセルも開発中である。
【０７５４】
臨床で使用されている他のタキサン化合物はドセタキセルであり、それは、進行性乳癌の処置に置ける特定の効果が示されている。ドセタキセルは、パクリタキセルよりも良好な溶解性を賦形剤系において示し、それ故、より容易にその取り扱い、そして医薬組成物において使用できる。
【０７５５】
生物学的活性：本発明の組合せ剤のタキサン化合物はチューブリンターゲティング剤であり、種々の癌に対する活性を有する。
【０７５６】
問題点：タキサンの臨床的使用は、狭い治療指数が証明されており、多くの患者がその使用に関連する副作用に耐容性ではない。それ故、タキサン化合物の腫瘍増殖に対する活性を増加するため、およびまた患者に有害な毒性副作用の可能性を減らすための低用量のタキサン化合物を提供する手段の必要性がある。水溶液への増加した溶解性を有するタキサンもまた望まれる。
【０７５７】
選択物：本発明に従い使用するための好ましいタキサン化合物は、ここに記載のパクリタキセルAbraxaneまたはドセタキセルを含む。パクリタキセルは、例えば商品名タキソールの下Bristol Myers Squibbから市販されており、ドセタキセルは商品名タキソテールの下、Sanofi-Aventis(以前はRhone-Poulenc Rorer)から市販されている。両方の化合物および他のタキサン化合物は慣用法で、例えばＥＰ２５３７３８、ＥＰ２５３７３９およびＷＯ９２／０９５８９に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。
【０７５８】
特異的態様：一つの態様において、タキサン化合物はパクリタキセルである。他の態様において、タキサン化合物はドセタキセルである。
【０７５９】
薬量学：タキサン化合物は、処置のコースあたり、体表面積あたり、５０〜４００mg(mg／ｍ２)、例えば７５〜２５０mg／ｍ２の投与量で、特にパクリタキセルは約１７５〜２５０mg／ｍ２の投与量でおよびドセタキセルは約７５〜１５０mg／ｍ２の投与量で有利に投与する。これらの投与量は、例えば、処置のコースあたり１回、２回またはそれ以上投与してよく、それは、例えば、７日、１４日、２１日または２８日毎に繰り返してよい。
【０７６０】
９. エポチロン
定義：ここで使用される用語“エポチロン”は、パクリタキセルと類似の作用機構を有するが、前臨床モデルにおけるタキサン耐性設定の活性に有益である可能性がある、細胞毒性マクロライドの群を定義するために使用する。エポチロンイクサベピロン、パツピロン、ＢＭＳ−３１０７０５、ＫＯＳ−８６２およびＺＫ−ＥＰＯは、癌処置の初期臨床試験にある。フェーズＩ試験は、エポチロンの用量規制毒性が一般に神経毒性および好中球減少症であることを示しているが、パツピロンでの処置試験は、下痢が用量規制であった。イクサベピロンにより誘発されるニューロパシーはスケジュール依存性であり得る。タキサン難治性転移乳癌の応答率は相対的に中程度であるが、イクサベピロンおよびパツピロンはホルモン難治性転移前立腺癌およびタキサン難治性卵巣癌に将来有望な効果を示している。
【０７６１】
技術的背景；エポチロンＡおよびＢは、元々粘液細菌Sorangium cellulosumの抗菌醗酵産物として単離された。その直ぐ後に、これらの医薬が微小管を安定化し、有糸分裂停止を誘発することが証明された。その細胞毒性活性はタキサンと同じ機構によるが、エポチロンは、２個の重要な利点を有する。第一に、それは多剤耐性ポンプＰ−グリコプロテインの基質ではない。第二に、それは製造(その細菌起源のため)および取り扱いが容易である。これらの分子およびそのアナログの、全部であれ部分的であれ、化学合成は、その効果の増強のための修飾を可能にする(Mani et al. Anticancer Drugs 2004;15(6):553-8)。数種のエポチロンまたはエポチロン誘導体が細胞株および腫瘍異種移植片に対する効果を示しており、現在臨床試験中である(Goodin et al. J Clin Oncol 2004;22(10):2015-25)。微小管安定化剤の同定の予期されない起源は海洋生物である。ラウリマライドおよびイソラウリマライドは、海綿Cacospongia mycofijiensisの天然産物であり、Ｐ−ｇｐ発現細胞株に対してさえ、強いパクリタキセル様活性を有する。両方の点で類似のエリュテロビンは、軟サンゴEleutherobia種の産物である。
【０７６２】
生物学的活性；微小管の形成は、ヘテロ二量体α／β−チューブリンサブユニットの重合体化を含み、α−およびβ−チューブリン両方の多くのアイソフォームがヒト細胞に存在する。完全微小管機能は、有糸分裂紡錘体の形成および機能に必要であり、チューブリンサブユニットまたは重合化微小管いずれかに結合する医薬で処置された細胞は紡錘体形成の改変、ならびにアポトーシス誘導と関連する細胞周期のＧ２／Ｍ期での停止を示す。微小管を標的とする化合物は、強力な細胞毒性剤であり、種々の植物および海洋種による微小管標的化合物の近似の発展により例示される。現在開発中の３種のエポチロン、エポチロンＢ、アザ−エポチロンＢ、およびデスオキシエポチロンＢの公表された試験は、これらの化合物が、細胞培養モデルおよび異種移植片における広スペクトル抗腫瘍活性を示すことを示す。さらに、エポチロンは、細胞培養試験で一般にパクリタキセルよりも細胞毒性であり、ＩＣ５０値は、腫瘍細胞株でナノモル以下または低ナノモル範囲である(Bollag et al. Cancer Res 55:2325-2333, 1995;Lee et al. Clin Cancer Res 7:1429-1437, 2001;Chou et al. Proc Natl Acad Sci U S A 95:9642-9647, 1998;Newman et al. Cancer Chemother Pharmacol 48:319-326, 2001)。前臨床試験はまた、エポチロンとタキサンの間の薬剤耐性機構に関する重要な差異を証明している。特に、Ｐ−グリコプロテインの過剰発現は、細胞培養モデルにおけるエポチロンＢ、アザ−エポチロンＢ、およびデスオキシエポチロンの細胞毒性にほとんど影響しない。Ｐ−グリコプロテイン過剰発現細胞株の中でのエポチロンＢ、アザ−エポチロンＢ、およびデスオキシエポチロンＢの細胞毒性効果の比較は、デスオキシエポチロンＢが最も影響を受けず、一方アザ−エポチロンＢがＰ−グリコプロテイン発現に最も影響を受けることを示す。しかしながら、Ｐ−グリコプロテイン過剰発現細胞株におけるこれらの化合物のＩＣ５０の差は、これらの値とこれらの細胞株におけるパクリタキセルのＩＣ５０に比べて非常に小さいことは注目すべきである。タキサンに対する臨床的耐性におけるＰ−グリコプロテイン発現の重要性はまだ未確定であるが、これらの結果は、エポチロンが高レベルのＰ−グリコプロテイン発現により特徴付けられる悪性腫瘍の患者においてタキサンよりも活性であり得ることを示す。インビボ試験は、エポチロンが種々のスケジュールを使用したパクリタキセル感受性および耐性腫瘍モデルで有効であることを示す。マウスに間欠性の毎日のまたは毎週のスケジュールで静脈内投与したとき、アザ−エポチロンＢは卵巣、結腸、および乳房異種移植片に非常に有効であり、パクリタキセルに耐性の卵巣異種移植片モデル(Ｐａｔ−７)で治癒をもたらす。顕著なことに、パクリタキセルと異なり、アザ−エポチロンＢは、前臨床モデルにおいて経口投与したとき有効である。この現象は、パクリタキセルの悪い吸収をもたらすが、エポチロンではもたらさない、腸粘膜におけるＰ−グリコプロテインの発現と関係するようである。
【０７６３】
問題点：感覚ニューロパシーおよび骨髄抑制がエポチロンで報告されている。
【０７６４】
選択物；既存の構造−活性データは、エポチロンと微小管の間の相互作用のある洞察を提供する。いくつかのグループの結果は、Ｃ１２−１３エポキシドまたはその付近での修飾が、微小管安定化活性に影響を与え得ることを示す(Wartmann and Altmann, Curr Med Chem Anti-Canc Agents 2:123-148, 2002)。例えば、エポチロンＡのＣ１２位へのメチル基の付加はエポチロンＢを製造し、それは、インビトロでチューブリン重合化においてエポチロンＡまたはパクリタキセルより約２倍強力である(Kowalski et al. J Biol Chem 272:2534-2541, 1997;Nicolaou et al. Nature 387:268-272, 1997, abstr 428)。加えて、Ｃ１２−１３のエポキシドが、デスオキシエポチロンＢ(別名エポチロンＤまたはＫＯＳ−８６２)がＣ１２−１３エポキシドを欠き、かつインビトロでエポチロンＡまたはＢよりも強力な微小管安定化剤であるため、微小管結合に必要ではないことは明らかである。エポチロンの他の領域の修飾の影響に関する利用可能なデータはほとんどない。Ｃ９−Ｃ１２領域の改変による微小管結合の改善の試みにも関わらず(分子モデリングに基づく)、この領域の改変は細胞毒性活性の損失に至る。対照的に、エポチロンＢのラクトン酸素のラクタムへの置換(アザ−エポチロンＢ、別名ＢＭＳ−２４７５５０)は、微小管重合化活性または細胞毒性に影響しない。種々の他のエポチロンアナログが合成されているが、増加した微小管安定化活性は常に細胞毒性をもたらすわけではないことに注目すべきであり、これは、恐らく、細胞性蓄積および代謝安定性のような他の可変因子の重要性のためである(Wartmann and Altmann, Curr Med Chem Anti-Canc Agents 2:123-148, 2002)。実際、デスオキシエポチロンＢのＣ１２位のメチル基のプロパノール基への置換は、白血病性細胞株ＣＣＲＦ−ＣＥＭに対してデスオキシエポチロンＢと同程度有効であるが、Ｐ−グリコプロテイン過剰発現亜系統に対して顕著に活性が低い化合物をもたらす(デスオキシエポチロンＢの１７nmol／Ｌ対プロパノール誘導体の１６７nmol／ＬのＩＣ５０)(Chou et al. Proc Natl Acad Sci U S A 95:9642-9647, 1998)。
【０７６５】
天然に存在するエポチロンのさらなる修飾が、エポチロンＢのＣ−２１−置換誘導体であるＢＭＳ−３１０７０５のような、溶解性を改善するために成されている(Lee et al. Proc Am AssocCancer Res 43:a3928, 2002)。
【０７６６】
特異的態様：一つの態様において、エポチロン化合物はＢＭＳ−２４７５５０である。他の態様において、エポチロン化合物はデスオキシエポチロン(eopthilone)であり、他の態様においてエポチロン化合物はＢＭＳ−３１０７０５である。
【０７６７】
薬量学：ＢＭＳ−２４７５５０は、２１日毎に３時間にわたる４０mg／ｍ２または３週間毎に５日間毎日１時間にわたり投与される６mg／ｍ２のいずれかで投与される。一投与量３週間毎スケジュールでの最初の１８名の患者の粘膜炎および好中球減少症の頻度のため、投与量は３２mg／ｍ２に減らした。ＥＰＯ９０６は、１トライアルに３週間、毎週２.５mg／ｍ２、その後の１週間休薬、および６mg／ｍ２  ３週間毎のいずれかで投与する。ＫＯＳ−８６２は、３週間毎の１投与量、１日３回３週毎、３週毎固定投与量、および３週間の毎週の投与と１週間休薬のいずれかで投与する。
【０７６８】
１０. 白金化合物
定義：ここで使用する用語“白金化合物”は、白金配位化合物、イオンの形で白金を提供する化合物および、上記の通りイオン性、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびその被保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)を含む白金化合物のアナログを含む、全ての腫瘍細胞増殖阻害性白金化合物を意味する。
【０７６９】
技術的背景：癌化学療法的処置において、シスプラチン(ｃｉｓ−ジアミノジクロロ白金(II))は、種々のヒト固形悪性腫瘍、例えば精巣癌、卵巣癌および頭頚部、膀胱、食道および肺の癌の処置に長年好結果で使用されている。
【０７７０】
より最近、他のジアミノ−白金複合体、例えばカルボプラチン(ジアミノ(ｌ,１−シクロブタン−ジカルボキシラート)白金(II))も、種々のヒト固体悪性腫瘍の処置における化学療法剤としての効果も示されており、カルボプラチンは卵巣および小細胞肺癌の処置、特に卵巣癌の処置において承認されている。さらなる抗腫瘍白金化合物は、化学名(１,２−ジアミノシクロヘキサン)オキサラート−白金(II)を有する、オキサリプラチン(Ｌ−ＯＨＰ)、第三世代のジアミノ−シクロヘキサン白金ベースの細胞毒性剤である。オキサリプラチンは、例えば、腎臓毒性の欠如およびシスプラチンと比較して癌の前臨床モデルにおける高い効果に基づき、転移結腸直腸癌の処置に使用される。
【０７７１】
オキサリプラチンは、転移結腸直腸癌の処置のために５−ＦＵと組み合わせて使用されており、上部消化器癌の処置に置いて治験中である。経口白金誘導体は、前立腺癌の処置のために治験中である。
【０７７２】
生物学的活性：本発明の組合せ剤の白金化合物は、種々の癌に対する活性を有する。
【０７７３】
問題点：シスプラチンおよび他の白金化合物はヒトにおける化学療法剤として広く使用されているが、それらは全患者または全タイプの腫瘍において治療的に有効ではない。さらに、このような化合物は相対的に高投与量レベルで投与する必要があり、それは腎臓損傷、骨髄抑制およびニューロパシーのような毒性問題に至る。また、およびとりわけシスプラチンで、化合物は、種々の程度の患者で悪心および嘔吐を、ならびに白血球減少症、貧血および血小板減少症をもたらし得る。それ故、効果を増加し、また、患者への有害な毒性副作用の可能性を減らすために低用量を使用する手段を提供する必要性がある。
【０７７４】
選択物：本発明に従い使用するために好ましい白金化合物は、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンを含む。他の白金化合物は、クロロ(ジエチレンジアミノ)−白金(II)クロライド；ジクロロ(エチレンジアミノ)−白金(II)；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアミノ(２−エチルマロナート)白金(II)；(１,２−ジアミノシクロヘキサン)マロナート白金(II)；(４−カルボキシフタロ)−(１,２−ジアミノシクロヘキサン)白金(II)；(１,２−ジアミノシクロヘキサン)−(イソシトラート)白金(II)；(１,２−ジアミノシクロヘキサン)−ｃｉｓ−(ピルバート)白金(II)；オンナプラチン(onnaplatin)；およびテトラプラチンを含む。シスプラチンは、例えば商品名Platinolの下、Bristol-Myers Squibb Corporationから水、滅菌食塩水または他の適当な媒体で構成するための榑松として市販されている。シスプラチンはまた、例えばG. B. Kauffman and D. O. Cowan, Inorg. Synth. 7, 239(1963)に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。カルボプラチンは、例えばBristol-Myers Squibb Corporationから商品名Paraplatinの下に市販されており、例えば米国特許明細書４１４０７０７に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。オキサリプラチンは、例えばSanofi-Synthelabo Incから商品名Eloxatinの下に市販されており、例えば米国特許明細書４１６９８４６に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。他の白金化合物およびそれらの医薬組成物は市販されているおよび／または慣用の技術により製造できる。
【０７７５】
特異的態様：一つの態様において、白金化合物はクロロ(ジエチレンジアミノ)−白金(II)クロライド；ジクロロ(エチレンジアミノ)−白金(II)；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアミノ(２−エチルマロナート)白金(II)；(１,２−ジアミノシクロヘキサン)マロナート白金(II)；(４−カルボキシフタロ)−(１,２−ジアミノシクロヘキサン)白金(II)；(１,２−ジアミノシクロヘキサン)−(イソシトラート)白金(II)；(１,２−ジアミノシクロヘキサン)−ｃｉｓ−(ピルバート)白金(II)；オンナプラチン；テトラプラチン、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンから選択される。他の態様において、白金化合物はシスプラチン以外の白金化合物、例えばクロロ(ジエチレンジアミノ)−白金(II)クロライド；ジクロロ(エチレンジアミノ)−白金(II)；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアミノ(２−エチルマロナート)白金(II)；(１,２−ジアミノシクロヘキサン)マロナート白金(II)；(４−カルボキシフタロ)−(１,２−ジアミノシクロヘキサン)白金(II)；(１,２−ジアミノシクロヘキサン)−(イソシトラート)白金(II)；(１,２−ジアミノシクロヘキサン)−ｃｉｓ−(ピルバート)白金(II)；オンナプラチン；テトラプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンのような白金化合物であり、好ましくはカルボプラチンおよびオキサリプラチンから選択される。
【０７７６】
薬量学：白金配位化合物は、体表面積平方メートルあたり１〜５００mg(mg／ｍ２)、例えば５０〜４００mg／ｍ２または５００mg／ｍ２(例えば５０〜４００mg／ｍ２)の投与量で、特にシスプラチンは約７５mg／ｍ２の投与量で、カルボプラチンは約３００−５００mg／ｍ２の投与量で、例えば３００mg／ｍ２で、およびオキサリプラチンは約５０−１００mg／ｍ２で有利に投与される。これらの投与量は、例えば、処置コースあたり１回、２回またはそれ以上で投与してよく、それを、例えば７日、１４日、２１日または２８日毎に繰り返してよい。
【０７７７】
１１. トポイソメラーゼ２阻害剤
定義：ここで使用する用語“トポイソメラーゼ２阻害剤”は、トポイソメラーゼ２阻害剤または、上記の通りイオン性、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびその被保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)を含む、上記の通りトポイソメラーゼ２阻害剤のアナログを意味する。
【０７７８】
技術的背景：抗癌剤の重要なクラスは、ＤＮＡ転写および翻訳中に溜まった緊張を解くための二本鎖破壊をもたらす酵素トポイソメラーゼ２の阻害剤である。この酵素の機能を阻害する化合物は、それ故、細胞毒性であり、抗癌剤として有用である。
【０７７９】
トポイソメラーゼ２阻害剤の中で、とりわけ開発され、癌化学療法において使用されているのは、ポドフィロトキシンである。これらの医薬は、ＤＮＡトポイソメラーゼ２との相互作用またはフリーラジカル形成によるＤＮＡ鎖破壊の誘導を含む作用機序により作用する。マンドラゴラ植物から抽出されたポドフィロトキシンは、そこから小児科白血病、肺小細胞癌腫、精巣腫瘍、ホジキン疾患、および非ホジキンリンパ腫を含むいくつかのヒト新生物における顕著な治療的活性を示す、２個のグリコシドが開発された親化合物である。ポドフィロトキシンは小児科白血病、肺小細胞癌腫、精巣腫瘍、ホジキン疾患、および大細胞リンパ腫に効果を有する。これらの誘導体は、化学名４'−デメチルエピポドフィロトキシン９−[４,６−Ｏ−(Ｒ)−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド]を有するエトポシド(ＶＰ−１６)、および化学名４'−デメチルエピポドフィロトキシン９−[４,６−０−(Ｒ)−２−チエニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド]を有するテニポシド(ＶＭ−２６)である。
【０７８０】
エトポシドおよびテニポシドの両方とも、しかしながら、ある種の毒性副作用、とりわけ骨髄抑制に苦しんでいる。トポイソメラーゼ２阻害剤の他の重要なクラスはアントラサイクリン誘導体であり、それは重要な抗腫瘍剤であり、テトラサイクリン環構造と、グリコシド結合により結合した珍しい糖、ダウノサミンを有することにより特徴付けられる、真菌Streptomyces peuticus var. caesiusから得た抗生物質およびその誘導体を含む。これらの化合物の中で、最も広く使用されているのは、化学名７−(３−アミノ−２,３,６−トリデオキシ−Ｌ−リキソヘキソシルオキシ)−９−アセチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−６,９,１１−トリヒドロキシ−４−メトキシ−５,１２−ナフタセンキノンを有するダウノルビシン、化学名１０−[(３−アミノ−２,３,６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル)オキシ]−７,８,９,１０−テトラヒドロ−６,８,１１−トリヒドロキシ−８−(ヒドロキシルアセチル)−ｌ−メトキシ−５,１２−ナフタセノンを有するドキソルビシン、および化学名９−アセチル−[(３−アミノ−２,３,６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル)オキシ]−７,８,９,１０−テトラヒドロ−６,９,１１−トリヒドロキシ−５,１２−ナフタセノンを有するイダルビシン(ZavedosＴＭ)である。
【０７８１】
ダウノルビシンおよびイダルビシンは、主に急性白血病の処置に使用され、一方ドキソルビシンは、固形腫瘍、特に乳癌に対して最も広く試験されている。癌化学療法に有用な他のアントラサイクリン誘導体はエピルビシンである。化学名(８Ｓ−ｃｉｓ)−１０−[(３−アミノ−２,３,６−トリデオキシ−α−Ｌ−アラビノ−ヘキソピラノシル)オキシ]−７,８,９,１０−テトラヒドロ−６,８,１１−トリヒドロキシ−８−(ヒドロキシアセチル)−１−メトキシ−５,１２−ナフタセノンを有するエピルビシンは、肝臓のウリジンジホスフェートグルクロノシルトランスフェラーゼによるグルクロン酸抱合を含む異化経路を有するドキソルビシンアナログであり(ドキソルビシンのものと異なる)、これは、その短い半減期および減少した心臓毒性に貢献すると考えられている。本化合物は、頚部癌、子宮内膜癌、進行性乳癌および膀胱の癌腫を含む種々の癌の処置に使用されているが、骨髄抑制および心臓毒性の副作用に苦しんでいる。後者の副作用は、一般に高累積投与量で重篤な心筋症を示すアントラサイクリン誘導体で典型的である。トポイソメラーゼ２阻害剤のさらなるタイプは、化学名１,４−ジヒドロキシ−５,８−ビス[[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]アミノ]−９,１０−アントラセンジオンを有するミトキサントロン酸により代表され、それは多発性硬化症、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、および乳房、前立腺および肝臓腫瘍の処置に使用されている。他はロソキサントロンおよびアクチノマイシンＤである(後者の医薬は別名ダクチノマイシンおよびCosmegen Lyovac(登録商標))。
【０７８２】
ミトキサントロンの投与の副作用は骨髄抑制、悪心、嘔吐、口内炎および脱毛症を含む。
【０７８３】
生物学的活性：本発明の組合せ剤のトポイソメラーゼ２阻害剤は、上記の通り種々の癌に対する活性を有する。
【０７８４】
問題点：このクラスの細胞毒性化合物は、上記の通り、副作用と関連する。それ故に、患者への有害な毒性副作用の可能性を減らすために、低投与量の使用のための手段の提供が必要である。
【０７８５】
選択物：本発明に従い使用するための好ましいトポイソメラーゼ２阻害剤化合物は、上記で定義の通りアントラサイクリン誘導体、ミトキサントロンおよびポドフィロトキシン誘導体を含む。
【０７８６】
本発明で使用するために好ましい抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、上記のダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシンおよびエピルビシンを含む。ダウノルビシンは、例えば塩酸塩として、Bedford Laboratoriesから商品名Cerubidineの下に市販されており、例えば米国特許明細書４０２０２７０に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。ダウノルビシンの急性骨髄性白血病における治療指数は、その分子をリポソームに封入することにより改善し得る(Daunoxome；Gilead/Diatos)。ドキソルビシンは、例えばPharmacia and Upjohn Coから、商品名アドリアマイシンの下に市販されており、例えば米国特許明細書３８０３１２４に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。ドキソルビシン誘導体は、ペグ化ドキソルビシンヒドロクロライドおよびリポソーム封入クエン酸ドキソルビシンを含む。ペグ化ドキソルビシンヒドロクロライドは、Schering-Plough Pharmaceuticalsから商品名Caeylxｂの名の下に市販されており；非ペグ化リポソーム封入クエン酸ドキソルビシンは、例えばCephaloｎ Europeから商品名Myocetの下に市販されている。イダルビシンは、例えば塩酸塩として、Pharmacia & Upjohnから商品名Idamycinの下に市販されており、例えば米国特許明細書４０４６８７８に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。エピルビシンは、例えばPharmacia and Upjohn Coから商品名Pharmorubicinの下に市販されており、例えば米国特許明細書４０５８５１９に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。ミトキサントロンは、例えばOSI Pharmaceuticalsから、商品名Novantroneの下に市販されており、例えば米国特許明細書４１９７２４９に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。
【０７８７】
他の抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、慣用法で、例えば上記で特異的アントラサイクリン誘導体について記載したものに準じて製造できる。
【０７８８】
本発明に従い使用するための好ましい抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、上記のエトポシドおよびテニポシドを含む。エトポシドは、例えばBristol-Myers Squibb Coから商品名VePesidの下に市販されており、例えば欧州特許明細書１１１０５８に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。テニポシドは、例えばBristol-Myers Squibb Coから商品名Vumonの下に市販されており、例えばＰＣＴ特許明細書ＷＯ９３／０２０９４に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。他の抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は慣用法で、例えばエトポシドおよびテニポシドについて上記のものに準じて製造できる。
【０７８９】
特異的態様：一つの態様において、トポイソメラーゼ２阻害剤はアントラサイクリン誘導体、ミトキサントロンまたはポドフィロトキシン誘導体である。他の態様において、トポイソメラーゼ２阻害剤は、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシンおよびエピルビシンから選択される。さらなる態様において、トポイソメラーゼ２阻害剤はエトポシドおよびテニポシドから選択される。それ故に、好ましい態様において、トポイソメラーゼ２阻害剤はエトポシドである。他の態様において、トポイソメラーゼ２阻害剤は、ドキソルビシン以外のアントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、イダルビシンおよびエピルビシンのようなトポイソメラーゼ２阻害剤である。
【０７９０】
薬量学：抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、体表面積平方メートルあたり１０〜１５０mg(mg／ｍ２)、例えば１５〜６０mg／ｍ２の投与量で、特にドキソルビシンは約４０〜７５mg／ｍ２の投与量で、ダウノルビシンは約２５〜４５mg／ｍ２の投与量で、イダルビシンは約１０〜１５mg／ｍ２の投与量でおよびエピルビシンは約１００−１２０mg／ｍ２の投与量で有利に投与する。
【０７９１】
ミトキサントロンは、約２１日毎の短静脈内輸液として、約１２〜１４mg／ｍ２の投与量で有利に投与する。
【０７９２】
抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、体表面積あたり３０〜３００mg／ｍ２、例えば５０〜２５０mg／ｍ２の投与量で、特にエトポシドは約３５〜１００mg／ｍ２の投与量で、およびテニポシドは約５０〜２５０mg／ｍ２の投与量で、有利に投与する。
【０７９３】
上記の投与量は、一般に処置経過中１回、２回またはそれ以上投与してよく、それは、例えば、７日、１４日、２１日または２８日毎に繰り返してよい。
【０７９４】
１２. アルキル化剤
定義：ここで使用する単数または複数の用語“アルキル化剤”は、アルキル化剤または、上記の通りイオン性、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびその被保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)を含むアルキル化剤のアナログを意味する。
【０７９５】
技術的背景：癌化学療法に使用されるアルキル化剤は、ＤＮＡのような生物学的に重要な巨大分子に生理学的条件下で、アルキル基を付与する能力を有する、共通の性質を有する化学物質の多様な群である。窒素マスタードおよびニトロソウレアのようなほとんどの重要な医薬の大部分におおて、活性アルキル化部分は、インビボで、いくつかは酵素的である複合体分解反応後に産生される。アルキル化剤のほとんどの重要な薬理学的作用は、細胞増殖、特にＤＮＡ合成および細胞分裂に関連する基本的機構の望海である。アルキル化剤が、急速に増殖している組織におけるＤＮＡ機能および完全性を妨害する能力は、その治療的適用およびその毒性特性の多くの基礎を提供する。クラスとしてのアルキル化剤は、それ故、それらの抗腫瘍活性について試験されており、これらののいくつかは化合物抗癌治療において広く使用されているが、それらは、共通して、骨髄要素およびそれより少ない程度で腸粘膜に対する用量規制毒性をもたらす傾向がある。
【０７９６】
アルキル化剤の中で、ビス−(２−クロロエチル)基の存在により特徴付けられる窒素マスタードは抗腫瘍化合物の重要なグループを代表し、そして化学名２−[ビス(２−クロロエチル)アミノ]テトラヒドロ−２Ｈ−１,３,２−オキサザホスホリンオキシドを有するシクロホスファミド、化学名４−[ビス(２−クロロエチル)アミノ]−ベンゼンブトイック酸を有するクロラムブシルを含む。シクロホスファミドは、臨床的活性の広いスペクトルを有し、非ホジキンリンパ腫、ホジキン疾患、バーキットリンパ腫および乳癌のための多くの有効な医薬組合せ剤の成分として使用される。シクロホスファミドはまた、悪性リンパ腫のための組合せ剤の成分としても使用される。
【０７９７】
イホスファミド(別名ifosphamide)は、シクロホスファミドの構造アナログであり、その作用機序は同一であると考えられる。それは、化学名３−(２−クロロエチル)−２−[(２−クロロエチル)アミノ]テトラヒドロ−２Ｈ−１,３,２−オキサザホスホリン−２−オキシドを有し、頚部癌、肉腫、および精巣癌の処置に使用されるが、重篤な尿毒素(urotoxic)効果を有し得る。クロラムブシルは慢性リンパ性白血病および非ホジキンリンパ腫の処置に使用されている。クロラムブシルはまたＣＬＬおよびリンパ肉腫を含む悪性リンパ腫の処置に使用されている。
【０７９８】
アルキル化剤の他の重要なクラスはニトロソウレアであり、それは、２−クロロエチルカルボニウムイオンの形成を伴う自発的な非酵素的分解を受ける能力により特徴付けられる。このようなニトロソウレア化合物の例は、化学名１,３−ビス(２−クロロエチル)−ｌ−ニトロソウレアを有するカルムスチン(ＢｉＣＮＵ(登録商標)またはＢＣＮＵ)、および化学名１−(２−クロロエチル)シクロヘキシル−ｌ−ニトロソウレアを有するロムスチン(ＣＣＮＵ)を含む。カルムスチンおよびロムスチン各々は、脳腫瘍および消化器新生物の処置において重要な治療的役割を有するが、これらの化合物は、著明な、累積性骨髄抑制の原因となり、それがそれらの治療的価値を制限する。
【０７９９】
アルキル化剤の他のクラスは、ビス−アルカンスルホネート基を有する二機能性アルキル化剤であり、化学名１,４−ブタンジオールジメタンスルホネートを有する化合物ブスルファンにより代表され、慢性骨髄性(骨髄性、骨髄球性または顆粒球性)白血病の処置に使用される。しかしながら、それは、重篤な汎血球減少症をもたらす重篤な骨髄不全を誘発し得る。この特性が、それを血液学的幹細胞移植前のコンディショニング剤としての広範な使用に至らしめている。
【０８００】
アルキル化剤の他のクラスは、架橋およびＤＮＡ合成と機能の阻害に至る、ＤＮＡに結合することにより抗腫瘍剤として作用する、３員窒素含有環を含むアジリジン化合物である。このような医薬の例は、Streptomyces caespitosusから単離された抗生物質であり、化学名７−アミノ−９α−メトキシミトサンを有するマイトマイシンである。
【０８０１】
マイトマイシンは、胃、膵臓、結腸および乳房の腺癌、小細胞および非小細胞肺癌の、そして照射との組合せで、頭頚部癌の処置に使用され、副作用は骨髄抑制、腎毒性、間質性肺炎、悪心および嘔吐を含む。
【０８０２】
生物学的活性：本発明の組合せ剤におけるアルキル化剤の最も重要な薬理学的作用の一つは、前記で定義の細胞増殖に関連する基本的な機構の妨害である。急速に増殖している組織におけるＤＮＡ機能および完全性を妨害するこの能力は、種々の癌に対する治療的適用の基礎を提供する。
【０８０３】
問題点：このクラスの細胞毒性化合物は、上記の通り副作用と関連する。それ故に、患者への有害な毒性副作用の可能性を減らすために低用量を使用する手段を提供する必要性がある。
【０８０４】
選択物：本発明に従い使用するための好ましいアルキル化剤は、上記の窒素マスタード化合物シクロホスファミド、イホスファミド／ifosphamideおよびクロラムブシルおよびニトロソウレア化合物カルムスチンおよびロムスチンを含む。本発明に従い使用するための好ましい窒素マスタード化合物は、上記のシクロホスファミド、イホスファミド／ifosphamideおよびクロラムブシルを含む。シクロホスファミドは、例えばBristol-Myers Squibb Corporationから商品名Cytoxanの下に市販されており、例えば英国特許明細書１２３５０２２に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。クロラムブシルは、例えばGlaxoSmithKline plcから商品名Leukeranの下に市販されており、例えば米国特許明細書３０４６３０１に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。イホスファミド／ifosphamideは、例えばBaxter Oncologyから商品名Mitoxanaの下に市販されており、例えば米国特許明細書３７３２３４０に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。本発明に従い使用するために好ましいニトロソウレア化合物は、上記のカルムスチンおよびロムスチンを含む。カルムスチンは、例えばBristol-Myers Squibb Corporationから商品名BiCNUの下に市販されており、例えば欧州特許明細書９０２０１５に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。ロムスチンは、例えばBristol-Myers Squibb Corporationから商品名CeeNUの下に市販されており、例えば米国特許明細書４３７７６８７に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。ブスルファンは、例えばGlaxoSmithKline plcから商品名Myleranの下に市販されており、例えば米国特許明細書２９１７４３２に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。マイトマイシンは、例えばBristol-Myers Squibb Corporationから商品名Mutamycinの下に市販されている。その他は、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、ビスクロロエチルニトロソウレア、シクロヘキシルクロロエチルニトロソウレア、メチルシクロヘキシルクロロエチルニトロソウレア、ニムスチン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミドおよびチオテパを含む。
【０８０５】
特異的態様：一つの態様において、アルキル化剤は、シクロホスファミド、イホスファミド／ifosphamideおよびクロラムブシルから選択される窒素マスタード化合物である。他の態様において、アルキル化剤は、カルムスチンおよびロムスチンから選択されるニトロソウレアである。アルキル化剤は、さらにブスルファンを含む。一つの態様において、アルキル化剤は、マイトマイシンＣまたはシクロホスファミド以外の前記で定義の通りである。
【０８０６】
薬量学：窒素マスタードまたはニトロソウレアアルキル化剤は、体表面積あたり１００〜９０００、例えば１００〜２５００mg(mg／ｍ２)、例えば１００〜５０００、１００〜２５００または１２０〜５００mg／ｍ２の投与量で、特にシクロホスファミドは約１００〜５０００、例えば１００〜５００mg／ｍ２の投与量で、イホスファミド／ifosphamideは５００−９０００mg／ｍ２、例えば５００−２５００mg／ｍ２の投与量で、クロラムブシルは約０.１〜０.２mg／kgの投与量で、カルムスチンは約１５０〜２００mg／ｍ２の投与量でおよびロムスチンは約１００〜１５０mg／ｍ２の投与量で有利に投与する。ブスルファンのようなビス−アルカンスルホネート化合物について、典型的投与量は１−２mg／ｍ２、例えば約１.８mg／ｍ２であり得る。
【０８０７】
マイトマイシンのようなアジリジンアルキル化剤は、例えば１５〜２５mg／ｍ２、好ましくは約２０mg／ｍ２の投与量で投与できる。
【０８０８】
上記の投与量は、処置のコースあたり、例えば１回、２回またはそれ以上投与してよく、それは、例えば７日、１４日、２１日または２８日毎に繰り返してよい。
【０８０９】
１３. 本発明に従い使用するためのシグナリング阻害剤
定義：ここで使用する用語“シグナリング阻害剤”(または“シグナル伝達阻害剤”)は、シグナリング阻害剤または、上記の通りイオン性、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびその被保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)を含むシグナリング阻害剤のアナログを意味する。
【０８１０】
技術的背景：悪性腫瘍は未制御細胞増殖の産物である。細胞増殖は、増殖促進性および増殖阻害性因子の間の繊細なバランスにより制御される。正常組織において、これらの因子の産生および活性は、臓器の正常な完全性および機能を維持する、制御および調節された方法で増殖している、異なる細胞をもたらす。悪性細胞は、この制御から逸脱している；自然のバランスは崩壊し(種々の機構を介して)、制御されず、異常細胞増殖が起こる。
【０８１１】
増殖の一つの駆動因子は上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)であり、ＥＧＦの受容体(ＥＧＦＲ)が、肺、乳房、前立腺、結腸、卵巣、頭頚部のものを含む多くのヒト固形腫瘍の発生および進行に関与している。ＥＧＦＲは４受容体、すなわちＥＧＦＲ(ＨＥＲ１またはＥｒｂＢ１)、ＥｒｂＢ２(ＨＥＲ２／ｎｅｕ)、ＥｒｂＢ３(ＨＥＲ３)、およびＥｒｂＢ４(ＨＥＲ４)のファミリーのメンバーである。これらの受容体は、細胞膜に属する大タンパク質であり、各々特異的外部リガンド結合ドメイン、経膜ドメインおよび、チロシンキナーゼ酵素活性を有する内部ドメインを有する。ＥＧＦがＥＧＦＲに結合したとき、それはチロシンキナーゼを活性化し、細胞の増殖および複製を引き起こす反応の引き金を引く。ＥＧＦＲは、ＥＧＦの存在下で過度に分裂し得る多種の癌細胞の表面に異常に高レベルで見られることが判明している。ＥＧＦＲ活性の阻害は、それ故、癌処置における化学療法的研究の標的である。このような阻害は、細胞表面上の標的ＥＧＦＲの、例えば抗体の使用による直接の相互作用、またはその後のチロシンキナーゼ活性の阻害により行い得る。
【０８１２】
ＥＧＦＲを標的とする抗体の例はモノクローナル抗体トラスツマブおよびセツキシマブである。原発性乳癌腫におけるヒト上皮細胞増殖因子受容体２タンパク質(ＨＥＲ  ２)の増幅が、ある種の患者における悪い予後と相関することが示されている。トラスツマブは非常に精製された組み換えＤＮＡ由来ヒト化モノクローナルＩｇＧ１カッパ抗体であり、それは高親和性および特異性でＨＥＲ２受容体の細胞外ドメインに結合する。インビトロおよびインビボ前臨床試験は、トラスツマブ単独、またはパクリタキセルもしくはカルボプラチンとの組合せでの投与が、ＨＥＲ２遺伝子産物を過剰発現する乳房腫瘍由来細胞株の増殖を顕著に阻害することを示している。臨床試験において、トラスツマブは乳癌の処置に臨床的活性を有することが示されている。トラスツマブの最も一般的な有害作用は発熱および悪寒、疼痛、無力症、悪心、嘔吐、下痢、頭痛、呼吸困難、鼻炎、および不眠である。特に問題なのは、代替数の患者で可逆性であり得る心筋症の発症である。トラスツマブはＨＥＲ２タンパク質の過剰発現を示す、初期および転移乳癌、特に転移乳癌の処置について承認されている。
【０８１３】
セツキシマブはイロテカン(irotecan)難治性結腸直腸癌(ＣＲＣ)の処置に、および放射線療法と組み合わせて頭頚部癌の処置に使用されている。転移膵臓癌腫、および非小細胞肺癌を含む種々の他の癌の処置への使用について、単剤でおよび他剤との組合せの両方で治験中でもある。セツキシマブの投与は重篤な副作用を引き起こしえ、それは呼吸困難および低血圧を含み得る。
【０８１４】
本発明の組合せ剤において使用するための他の適当なモノクローナル抗体は、パニツムマブである。Amgen Inc(以前はImmunex and Abgenix Inc)は、腎臓癌、非小細胞肺癌のための単剤療法、および第一線処置として標準化学療法と組み合わせてＣＲＣ、進行性ＣＲＣにおける第三線単剤療法として、特に転移結腸直腸癌(ＭＣＣ)の処置のためにおよび標準化学療法に失敗した患者におけるような癌の処置の可能性について、ＥＧＦ受容体に対する完全なヒトモノクローナル抗体であるパニツムマブ(ＡＢＸ−ＥＧＦ)を開発中である。それ故に、ＡＢＸ−ＥＧＦは単剤治療としてまたは化学療法および放射線療法と組み合わせて、癌処置のための補体非依存的アプローチとして投与できる。
【０８１５】
ＡＢＸ−ＥＧＦはヒトＥＧＦＲに対する完全にヒト化されたＩｇＧ２モノクローナル抗体である。ＡＢＸ−ＥＧＦのような完全にヒト化モノクローナル抗体は、相当量のマウスタンパク質を含むキメラ抗体を超えるいくつかの利点を有する。それはヒト抗マウス抗体(ＨＡＭＡ)を産生しない；患者における過敏症反応を誘発する危険性が、それ故、減少され、抗体は増加したインビボ寿命を示すはずである。このような考察は長期投与に重要であり得る。
それはＷＯ９８／５０４３３に記載の通りおよびそれに準じた方法で製造できる。
【０８１６】
パニツムマブは、１週間に１回０.０１〜５.０mg／kgの範囲で、２週毎に６.０mg／kgでまたは３週毎に９.０mg／kgの投与量で静脈内輸液により投与し得る。
【０８１７】
結腸直腸癌患者における第三線単剤療法としてパニツムマブを試験しているフェーズ３中心的試験において、患者はパニツムマブを２週毎に受ける。
【０８１８】
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤ティピファルニブは、ｒａｓ−仲介経路を介するシグナリングを防止し、骨髄性白血病の処置について治験中である。
【０８１９】
ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性を標的とする医薬の例は、チロシンキナーゼ阻害剤ゲフィチニブおよびエルロチニブを含む。化学名４−(３−クロロ−４−フルオロアニリノ)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン酸を有するゲフィチニブは、非小細胞肺癌の処置に使用される。それは、乳房および結腸直腸癌のようなＥＧＦ受容体を過剰発現する他の固形腫瘍についても試験されている。ゲフィチニブを受けている患者が間質性肺疾患および眼刺激を発症し得ることが判明している。化学名Ｎ−(３−エチニル−フェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)−４−キナゾリン酸を有するエルロチニブもまた非小細胞肺癌の処置に使用されており、膵臓癌のような種々の他の固形腫瘍の処置について開発中であり、最も一般的な副作用は発疹、食欲不振および疲労である；報告されているより重篤な副作用は間質性肺疾患である。
【０８２０】
抗癌研究の標的として注目を浴びている他の増殖因子は、血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)である。ＶＥＧＦは、創傷治癒、網膜症、乾癬、炎症性障害、腫瘍増殖および転移を含む血管新生過程中の血管形成の重要なレギュレーターである。試験は、ＶＥＧＦの過剰発現がヒト悪性疾患の侵襲および転移と強く関連することを示している。
【０８２１】
細胞表面上のＶＥＧＦ抗原を標的とする抗体の例は、ＶＥＧＦに結合し、阻害する組み換えヒト化モノクローナルＩｇＧ１抗体であるモノクローナル抗体ベバシズマブである。ベバシズマブは、結腸直腸癌の処置に、例えば化学療法、例えば５−フルオロウラシルとの組合せで使用されている。ベバシズマブはまた転移乳癌、転移非小細胞肺癌および腎臓細胞癌腫のような他の固形腫瘍の処置の可能性についても開発中である。ベバシズマブと関連する最も重篤な有害事象は、消化器穿孔、高血圧危機、ネフローゼ症候群および鬱血性心不全である。この増殖因子により開始されるシグナル伝達カスケードにおける別の点でＶＥＧＦの作用を標的とする開発中の他の治療剤は、スニチニブであり、それはSugen/Pfizerから商品名Sutentの下に市販されており、ＶＥＧＦ受容体のキナーゼ活性を阻害する。Sutentは、フェーズIII治験で、消化器間質性腫瘍における効果を示している。
【０８２２】
腫瘍発症において重要な他の増殖因子は、細胞表面チロシンキナーゼ受容体(ＰＤＧＦＲ)を通り、増殖、増殖、および分化を含む種々の細胞性機能を刺激するペプチド増殖因子のファミリーを含む血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)である。ＰＤＧＦ発現は、神経膠芽腫および前立腺癌腫を含む多くの種々の固形腫瘍で証明されている。化学名４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−イルピリジニル]アミノ]−フェニル]ベンズアミドメタンスルホネートを有するチロシンキナーゼ阻害剤メシル酸イマチニブは、Ｂｃｒ−Ａｂｌ腫瘍性タンパク質および細胞表面チロシンキナーゼ受容体ｃ−Ｋｉｔの活性を遮断し、そして、それ自体、慢性骨髄性白血病および消化器間質性腫瘍の処置について承認されている。メシル酸イマチニブはまたＰＤＧＦＲキナーゼの強力な阻害剤であり、慢性骨髄単球性白血病および多形神経膠芽腫の処置について、こｐれらの疾患におけるＰＤＧＦＲにおける活性化変異の証拠に基づき、現在治験中である。最も頻繁に報告された本医薬関連有害事象は浮腫、悪心、嘔吐、筋痙攣および筋骨格疼痛であった。
【０８２３】
癌化学療法で標的とされるさらなる増殖因子は、細胞増殖の引き金を引く体内化学反応の連鎖反応における重要な酵素であるＲａｆである。この経路の異常活性化は、黒色腫の２／３を含むほとんどの癌の発症の共通因子である。Ｒａｆキナーゼ作用の阻害により、これらの腫瘍の進行の逆転が可能であり得る。一つのこのような阻害剤はソラフェニブ(別名BAY 43-9006およびNexavar)であり、それは化学名４−(４−(３−(４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)−Ｎ２−メチルピリジン−２−カルボキサミドを有する。ソラフェニブは細胞増殖を阻害するためのＲａｆシグナリング経路および腫瘍血管形成を阻害するためのＶＥＧＦＲ／ＰＤＧＦＲシグナリングカスケードの両方を標的とする。Ｒａｆキナーゼは、Ｒａｓ経路における特異的酵素である。Ｒａｓ遺伝子における変異は、膵臓癌の９０％、結腸癌の５０％および非小細胞肺癌の３０％全を含む、ヒト癌の約２０％で起こる。ソラフェニブは、肝臓および腎臓癌を含む多くの癌の処置について治験中である。ソラフェニブの最も一般的な副作用は、疼痛、膨張、手および／または足の赤味、およびまた発疹、疲労および下痢である。
【０８２４】
生物学的活性：本発明の組合せ剤のシグナリング阻害剤は、上記の通り細胞シグナリングタンパク質の特異的阻害剤であり、種々の癌に対する活性を有する。式Ｉの化合物とシグナリング阻害剤の組合せ剤は、多くのタイプの癌の処置および診断に有益であり得る。シグナリング阻害剤(例えばIressa、Avastin、ハーセプチン、またはGleevecＴＭ)のような分子を評定とする医薬との組合せ剤は、ＥＧＦ受容体、ＶＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＢＣＲａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦのような関連分子標的を発現するまたは活性化を有する癌に関連する特定の適用が判明する。そのような腫瘍の診断は、当業者に既知のおよびＲＴＰＣＲおよびＦＩＳＨのようなここに記載の通りの技術を使用して行い得る。
【０８２５】
問題点：腫瘍増殖に対するシグナリング阻害剤の阻害効果を高めるおよびまた患者への有害な毒性副作用の可能性を減らすための低用量のシグナリング阻害剤の使用を提供する手段の必要性がある。
【０８２６】
選択物：本発明に従い使用するための好ましいシグナリング阻害剤は、モノクローナル抗体トラスツマブおよびセツキシマブのようなＥＧＦＲを標的とする抗体、ゲフィチニブおよびエルロチニブのようなＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、ベバシズマブのようなＶＥＧＦを標的とする抗体、メシル酸イマチニブのようなＰＤＧＦＲ阻害剤およびソラフェニブのようなＲａｆ阻害剤を含む。
【０８２７】
好ましいＥＧＦＲを標的とする抗体は、モノクローナル抗体トラスツマブおよびセツキシマブを含む。トラスツマブはGenentech Incから商品名ハーセプチンの下に市販されており、または米国特許明細書５８２１３３７に記載の通り得ることができる。セツキシマブはBristol-Myers Squibb Corporationから商品名Erbituxの下に市販されており、またはＰＣＴ特許明細書ＷＯ９６／４０２１０に記載の通り得ることができる。
【０８２８】
好ましいＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤はゲフィチニブおよびエルロチニブを含む。ゲフィチニブはAstraZeneca plcから商品名Iressaの下に市販されており、またはＰＣＴ特許明細書ＷＯ９６／３３９８０に記載の通り得ることができる。エルロチニブはGenentech／Rocheから商品名Tarcevaの下に市販されており、またはＰＣＴ特許明細書ＷＯ９６／３０３４７に記載の通り得ることができる。
【０８２９】
好ましいＶＥＧＦを標的とする抗体はベバシズマブであり、それはGenentech Incから商品名Avastinの下に市販されており、またはＰＣＴ特許明細書ＷＯ９４／１０２０２に記載の通り得ることができる。
【０８３０】
好ましいＰＤＧＦＲ阻害剤はメシル酸イマチニブであり、それはNovartis AGから商品名GleevecＴＭ(別名Glivec(登録商標))の下に市販されており、または欧州特許明細書５６４４０９に記載の通り得ることができる。
【０８３１】
好ましいＲａｆ阻害剤はソラフェニブであり、それはBayer AGから入手可能であり、またはＰＣＴ特許明細書ＷＯ００／４２０１２に記載の通り得ることができる。
【０８３２】
特異的態様：一つの態様において、シグナリング阻害剤はゲフィチニブ(Iressa)である。他の態様において、シグナリング阻害剤はトラスツマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、メシル酸イマチニブおよびソラフェニブから選択される。
【０８３３】
さらなる本発明の組合せ剤は、以下のシグナリング阻害剤を含む：ダサチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、バンデタニブ、バタラニブ(vatalinib)およびＣＨＩＲ−２５８、特にダサチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、バンデタニブおよびバタラニブ。
【０８３４】
ＢＭＳは、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、フィラデルフィア染色体陽性(Ｐｈ＋)急性リンパ芽球性白血病(ＡＬＬ)および固形腫瘍の１日２回処置の可能性のある、経口多標的キナーゼ阻害剤である開発中のダサチニブ(SprycelまたはBMS-354825)である。本医薬はまた多発性骨髄腫(ＭＭ)および他の血液学的悪性腫瘍についても治験中である。ダサチニブは、５０−９０mgで１日２回投与した臨床試験において、Ｐｈ＋ＣＭＬおよびＡＭＬに対しておよびまたイマチニブ耐性患者において効果が証明されている。血小板減少症および好中球減少症が、とりわけダサチニブの臨床評価中に観察された副作用であった。
【０８３５】
ダサチニブ、Ｓｒｃ／Ａｂｌキナーゼ阻害剤の構造は下記の通りである：
【化４５】
2009542608.tif 000068
ダサチニブはＷＯ００／０６２７７８、ＷＯ２００５／０７６９９０およびＷＯ２００５／０７７９４５に記載のまたはそれに準じた方法により製造できる。
【０８３６】
Novartisは、白血病の処置の可能性について、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ｃ−ｋｉｔおよびＰＤＧＦを標的とする経口で利用可能なシグナル伝達阻害剤である、ニロチニブ(AMN-107)を開発中である。本化合物は、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)および再発または難治性急性リンパ芽球性白血病(ＡＬＬ)、全身性肥満細胞症または慢性好酸球性白血病(好酸球増加症候群)、難治性消化器間質性腫瘍(ＧＩＳＴ)について治験中である。有害事象は血液学的有害事象、頭痛、疲労、筋肉痙攣、および悪心および嘔吐を含む。初期臨床試験において、４００mg程度の投与量を１日２回与え、ＣＭＬ、ＡＭＬおよびＡＬＬに対する有効性が証明されている。
【０８３７】
ニロチニブの構造を以下に示す。それは、ＷＯ２００４／００５２８１およびＷＯ２００５／０４９０３２に記載のまたはそれに準じた方法により製造できる。
【化４６】
2009542608.tif 000069
【０８３８】
バタラニブ(ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４)はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ血管形成阻害剤であり、結腸直腸癌の処置の可能性について、Novartis AG(以前はCiba-Geigy)およびSchering AGによる開発中である。本化合物は結腸直腸癌、転移結腸直腸癌の第一および第二線処置(未処置および前処置転移結腸直腸患者)の治験に入っている。ScheringおよびNovartisはまた、バタラニブを、他の固形腫瘍、例えば再発したまたは第一線治療に難治性のステージIIIｂ／IV疾患の患者における第二線単剤療法として、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、腎臓細胞癌および神経膠芽腫において、および前立腺、卵巣、乳房、膵臓および小細胞肺癌の可能性についても治験中である。加えてバタラニブはまた浸潤型加齢黄斑変性症(ＡＭＤ)についても治験中である。バタラニブは、臨床試験において１日１,２５０mgまでの投与量で評価されている。有害事象は悪心／嘔吐、疲労、運動失調、嗜眠、高血圧、頭痛、眩暈、下痢、高血圧ならびに失神および神経毒性を含む。
【０８３９】
バタラニブ(vatalinib)(構造を以下に示す)は、ＷＯ９８／３５９５８に記載の通り、またはその記載に準じて製造できる。
【化４７】
2009542608.tif 000070
【０８４０】
ＥｒｂＢ２およびＥＧＦＲデュアルチロシンキナーゼ阻害剤であるラパチニブジトシレート(TykerbまたはGW2016/572016)は、固形腫瘍の処置の可能性についてGlaxoSmithKline plc(ＧＳＫ)により開発中である。
それは、乳房、肺、胃、膀胱および頭頚部癌を含む種々の腫瘍、特に腫瘍がＨＥＲ−２を発現する、または単剤としてまたはカペシタビンおよびパクリタキセルを含む他の治療との組合せの両方での以前の処置に失敗している、難治性進行性または転移乳癌の処置について治験中である。本化合物はまた腎臓細胞癌、進行性および転移非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)および乳癌に関連する脳転移について治験に入っている。初期臨床評価において、ラパチニブは、５００−１５００mgの投与量および１日２回投与で７５０−１２５０mgの投与量の範囲にわたる投与量で１日２回または１日１回スケジュールで評価されている。副作用は消化器ガス症状、発疹、頭痛および肝臓機能試験異常を含む。
【０８４１】
下記に示す構造のもの(ラパチニブ)のようなキナゾリン化合物、およびジトシレート塩、無水和物または水和物は、ＷＯ００／２０２５５２およびＷＯ９９／３５１４６に記載の方法を使用して、またはそれに準じた方法を使用して、合成できる。
【化４８】
2009542608.tif 000071
【０８４２】
バンデタニブ(ＺＤ−６４７４；Zactima；以前はＡＺＤ−６４７４)は、甲状腺、肺、乳房、頭頚部、脳(すなわち神経膠腫)および多発性骨髄腫を含む固形および血液学的腫瘍の１日１回経口処置の可能性について、AstraZenecaにより開発中である。それは、またＥＧＦおよびＲＥＴ受容体チロシンキナーゼに対しても活性を有する、血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)受容体チロシンキナーゼ)の阻害剤のシリーズの一つである。臨床試験は、単剤療法および組合せで１日１００−３００mgの範囲の投与量のバンデタニブを試験している。観察された有害作用は発疹、疲労、悪心、下痢、無症候性ＱＴｃ延長であった。
【化４９】
2009542608.tif 000072
ＺＤ−６４７４は、ＷＯ０１／３２６５１に記載の通り、およびそれに準じた方法で製造できる。
【０８４３】
ＣＨＩＲ−２５８(ＧＦＫＩ−２５８；構造を示す)は、種々のタイプの癌の経口処置の可能性のある、強力なＶＥＧＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦ受容体キナーゼ阻害剤である。Novartis(以前はChiron)は、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)患者および多発性骨髄腫(ＭＭ)における治験を開始している。
【化５０】
2009542608.tif 000073
ＣＨＩＲ−２５８はＷＯ０２／２２５９８およびＷＯ２００５／０４６５９０に記載の通りおよびそれに準じた方法で製造できる。
【０８４４】
本発明の組合せ剤において使用するための他の適当なシグナリング阻害剤は、アクシチニブ(AG-013736)である。Pfizerは、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦおよびＣＳＦ−１受容体チロシンキナーゼの経口阻害剤であるアクシチニブ(AG-13736、AG-013736)を開発しており、それは、Pfizerの全額出資子会社Agouron Pharmaceuticalsにより、癌の処置の可能性のある抗血管形成剤として発見された。それは乳癌、腎臓細胞癌腫(ＲＣＣ)、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、黒色腫、および癌腫について治験中である。本化合物はまた急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)の処置についても治験中である。
【化５１】
2009542608.tif 000074
それは、ＷＯ２００４／０８７１５２、ＷＯ２００６／０４８７４６およびＷＯ２００６／０４８７４５に記載の通りおよびそれに準じる方法で製造できる。アクシチニブは５mg  ＰＯ  ＢＩＤで投与し得る。
【０８４５】
薬量学：ＥＧＦＲ抗体について、これらは一般に体表面積当たり１〜５００mg(mg／ｍ２)の投与量で投与され、トラスツマブは１〜５mg／体表面積ｍ２、特に２〜４mg／ｍ２の投与量で有利に投与され；セツキシマブ(cetuxumab)は、約２００〜４００mg／ｍ２、好ましくは約２５０mg／ｍ２の投与量で有利に投与される。
【０８４６】
ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤について、これらは一般に１００〜５００mgの１日経口投与量で、例えばゲフィチニブは約２５０mgの投与量でおよびエルロチニブは約１５０mgの投与量で投与される。
【０８４７】
ＶＥＧＦモノクローナル抗体ベバシズマブについて、これは一般に約１〜１０mg／kg、例えば約５mg／kgの投与量で投与される。
【０８４８】
ＰＤＧＦ阻害剤イマチニブについて、これは一般に約４００〜８００mg／日、好ましくは約４００mg／日の投与量で投与される。
【０８４９】
Ｒａｆ阻害剤ソラフェニブについて、これは１日８００mgの投与量で投与される。
【０８５０】
これらの投与量は、例えば、処置コースあたり１回、２回またはそれ以上で投与してよく、それを、例えば７日、１４日、２１日または２８日毎に繰り返してよい。
【０８５１】
ＰＫＡ／Ｂ阻害剤およびＰＫＢ経路阻害剤
本発明の組合せ剤において使用するためのシグナリング阻害剤の他の好ましいは、ＰＫＡ／Ｂ阻害剤およびＰＫＢ経路阻害剤である。
【０８５２】
ＰＫＢ経路阻害剤は、ＰＫＢの活性化を阻害する、キナーゼ自体の活性または下流標的を調節する、この経路の増殖性および細胞生存効果を遮断するものである。この経路の標的酵素は、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)、ＰＫＢそれ自体、ラパマイシンの哺乳動物標的(ＭＴＯＲ)、ＰＤＫ−１およびｐ７０  Ｓ６キナーゼおよびフォークヘッド転座因子を含む。ＰＩ  ３−キナーゼ／ＰＫＢ／ＰＴＥＮ経路のいくつかの要素は発癌に関与している。増殖因子受容体チロシンキナーゼに加えて、インテグリン依存性細胞接着およびＧ−タンパク質共役受容体が、直接的におよびアダプター分子を介して間接的にの両方でＰＩ  ３−キナーゼを活性化する。ＰＴＥＮの機能損失(ｐ５３後癌において最も一般的に変異する腫瘍サプレッサー遺伝子)、ＰＩ  ３−キナーゼの発癌性変異、ＰＩ  ３−キナーゼの増幅およびＰＫＢの過剰発現が、多くの悪性腫瘍において確立されている。加えて、インシュリン様増殖因子受容体の刺激によるＰＩ  ３−キナーゼ／ＰＫＢ経路を介した永続性シグナリングが、上皮細胞増殖因子受容体阻害剤に対する耐性の機構である。
【０８５３】
ヒト腫瘍の一定範囲のｐ１１０αをコードする遺伝子における非無作為の、体細胞変異の発現は、変異ＰＩ  ３−キナーゼ酵素の発癌性役割を示唆する(Samuels, et al., Science, 304 554, April 2004)。ｐ１１０αにおける変異は、現在まで以下のヒト腫瘍で検出されている：結腸(３２％)、肝細胞性(３６％)および類内膜(endometroid)および明細胞癌(２０％)。ｐ１１０αは、現在、乳房腫瘍(２５−４０％)における最も一般的に変異した遺伝子である。フォークヘッドファミリー転座は、急性白血病でしばしば起こる。
【０８５４】
それ故に、ＰＩ  ３−キナーゼ／ＰＫＢ／ＰＴＥＮ経路は、癌医薬開発の魅力的な標的であり、なぜなら、このような医薬が癌細胞における増殖を阻止し、細胞毒性剤に対する耐性を克服できると予測されるためである。
【０８５５】
ＰＫＢ経路阻害剤の例は、ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えばセマフォア(Semaphore)、ＳＦ１１２６およびＭＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシンアナログを含む。NovartisのＲＡＤ  ００１(エベロリムス)は、化合物ラパマイシンの経口で利用可能な誘導体である。本化合物は、免疫抑制剤および抗癌剤としての適用を有する抗増殖剤として開発されている、新規マクロライドである。ＲＡＤ００１は、その活性を、細胞内受容体タンパク質、ＦＫＢＰ−１２へのその高親和性を介して、細胞の増殖因子依存性増殖に対して活性を発揮する。得られたＦＫＢＰ−１２／ＲＡＤ００１複合体は、次いで、ｍＴＯＲと結合して、下流シグナリング事象を阻害する。本化合物は、現在、広範な腫瘍学適応に臨床開発中である。Wyeth PharmaceuticalsのＣＣＩ  ７７９(テムシロリムス(temsirolemus))およびAriad PharmaceuticalsのＡＰ２３５７３もラパマイシンアナログである。Ariad PharmaceuticalsのＡＰ２３８４１およびＡＰ２３５７３もｍＴＯＲを標的とする。Harvardのカルモジュリン阻害剤はフォークヘッド転座阻害剤である。(Nature Reviews drug discovery, Exploiting the PI3K/AKT Pathway for Cancer Drug Discovery; Bryan T. Hennessy, Debra L. Smith, Prahlad T. Ram, Yiling Lu and Gordon B. Mills; December 2005, Volume 4; pages 988-1004)。
【０８５６】
定義：用語“ＰＫＡ／Ｂ阻害剤”は、ここで、上記の通り、イオン性、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびその被保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)を含む、タンパク質キナーゼＢ(ＰＫＢ)および／またはタンパク質キナーゼＡ(ＰＫＡ)阻害または調節活性を有する化合物を定義するために使用する。
【０８５７】
用語“ＰＫＢ経路阻害剤”は、ここで、ＰＫＢの活性化、キナーゼそれ自体の活性化または下流標的の調節、この経路の増殖性および細胞生存効果を遮断するものである(ここに記載の通りホスファチジルイノシトール−３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)、ＰＫＢ自体、ラパマイシンの哺乳動物標的(ＭＴＯＲ)、ＰＤＫ−１およびｐ７０  Ｓ６キナーゼおよびフォークヘッド転座を含む、この経路の１個以上の標的酵素を含む)。
【０８５８】
技術的背景：ＫＲＸ−０４０１(ペリホシン／ＮＳＣ  ６３９９６６)は、主にＰＫＢリン酸化の阻害を含む細胞膜標的シグナル伝達経路で作用する、合成置換ヘテロ環式アルキルホスホコリンである。ＫＲＸ−０４０１は、経口抗癌剤の可能性についてフェーズ１試験で評価されている。用量規制毒性は悪心、嘔吐および疲労を含んだ。消化器毒性は高投与量で増えた。難治性肉腫におけるフェーズII治験が計画中である。
【０８５９】
ＡＰＩ−２／ＴＣＮは、腫瘍細胞におけるＰＫＢシグナリング経路の小分子阻害剤である。ＡＰＩ−２／ＴＣＮのフェーズＩおよびII臨床試験が進行性腫瘍に対して行われている。ＡＰＩ−２／ＴＣＮは、肝毒性、高トリグリセリド血症、血小板減少症、および高血糖を含む幾分かの副作用を示した。
【０８６０】
ＲＸ−０２０１は、固形腫瘍処置のためのＡＫＴタンパク質キナーゼ阻害剤として開発中である。２００４年７月、フェーズＩ治験が進行性悪性腫瘍の患者で開始された。そのデータはＲＸ−０２０１がＡｋｔの過剰発現を阻害し、脳、乳房、頸、肝臓、肺、卵巣、前立腺および胃腫瘍における癌増殖を阻止し、充分に耐容性であった。２００５年３月までに、米国オーファンドラッグ資格が、数タイプの固形腫瘍についてＲＸ−０２０１において許可されている。
【０８６１】
エンザスタウリンＨＣｌ(LY317615)は血管形成を抑制し、抗血管形成活性に基づく臨床開発が進行していた。それは選択的ＰＫＣβ阻害剤として記載された。それはまた直接抗腫瘍効果も有し、ＧＳＫ３βリン酸化を抑制する。現在、神経膠腫および非ホジキンリンパ腫の処置について治験中である。
【０８６２】
ＳＲ−１３６６８は、インビトロおよびインビボの両方でホスホ−ＡＫＴを顕著に阻害する、経口活性特異的ＡＫＴ阻害剤であるとして請求されている。マウスでのインビボ評価は、抗腫瘍活性に必要であるより１０倍多い投与量で有害作用を示さなかった。
【０８６３】
ＰＸ−３１６は、ＰＫＢのＰＨドメインに結合し、それを細胞質内にトラップし、そうしてＰＫＢ活性化を防止する、Ｄ−３−デオキシ−ホスファチジル−ミオイノシトールである。抗腫瘍活性は初期異種移植片で見られ、充分に耐容性であった。
【０８６４】
２,３−ジフェニルキノキサリン核または５,６−ジフェニルピラジン−２(１Ｈ)−オン核に基づく、ＰＫＢのアロステリック、選択的阻害剤が開発されている(Merck)。
【０８６５】
ＫＲＸ−０４０１：欧州で実施されたフェーズＩ毎週投与試験において、推奨されるフェーズII投与量は６００／mg／週であった。米国で実施されたその後の試験は、投与量を分け、４〜６時間間隔で投与したとき、高用量が充分に耐容性であることが示されている。加えて、ＫＲＸ−０４０１は、１００時間の範囲の非常に長い半減期を有することが示されている。これは、相対的に非毒性で、間欠性の投与スケジュールの可能性を非常に現実的にする。
【０８６６】
ＡＰＩ−２のフェーズＩ治験が、５日連続輸液スケジュールを使用して行われた。投与量は１０mg／ｓｑｍ／日×５日〜４０mg／ｓｑｍ／日×５日の範囲であった。最初は、コースを３〜４週毎に繰り返した。累積性毒性が顕著になるにつれて、コース間の間隔を６週毎に変えた。フェーズII試験の推奨スケジュールは、６週毎、５日の２０mg／ｓｑｍ／日である。ＴＣＮ−ＰのフェーズII治験が、頸の転移または再発扁平細胞癌腫で、５日連続輸液スケジュールで行われた。開始用量は３５mg／ｍ２×５日であり、このコースを６週毎に繰り返した。
【０８６７】
さらなるＰＫＢ阻害剤は、Keryx Biopharmaceuticalsのペリホシンを含む。ペリホシンは、ヒト腫瘍細胞株に対して顕著な細胞毒性効果を発揮し、主要なヒト癌の処置について、いくつかフェーズIIで治験中である、経口Ａｋｔ阻害剤である。ＫＲＸ−０４０１(ペリホシン／ＮＳＣ  ６３９９６６)は構造：
【化５２】
2009542608.tif 000075
を有する。それは、Aste Medica特許公報ＤＥ４２２２９１０またはXenoport特許公報ＵＳ２００３１７１３０３に従い、製造できる。
【０８６８】
ＡＰＩ−２／ＴＣＮ(トリシリビン)は構造：
【化５３】
2009542608.tif 000076
を有する。それは、Bodor特許公報ＷＯ９２００９８８またはRibapharm特許公報ＷＯ２００３０６１３８５に従い製造できる。
【０８６９】
エンザスタウリンヒドロクロライドは、構造：
【化５４】
2009542608.tif 000077
を有する。それは、Eli Lilly特許公報ＷＯ２００４００６９２８に従い製造できる。
【０８７０】
ＳＲ  １３６６８は、構造：
【化５５】
2009542608.tif 000078
を有する。それは、SRI International特許公報ＵＳ２００４０４３９６５に従い製造できる。
【０８７１】
NL-71-101は、構造：
【化５６】
2009542608.tif 000079
を有する。それは、Biochemistry(2002), 41(32), 10304-10314またはPeptor特許公報ＷＯ２００１０９１７５４に従い、製造できる。
【０８７２】
DeveloGen(以前はPeptor)は、癌の処置の可能性について、NL-71-101、タンパク質キナーゼＢ(ＰＫＢ)阻害剤を開発中である[466579], [539004]。２００３年初頭に、本化合物は、リード最適化を受けた(lead optimization)[495463］。２００４年２月までに、その会社は、そのタンパク質キナーゼＢプログラムのある種の開発権をアウトライセンスすることを求めた[523638]。
【０８７３】
２００２年に、NL-71-101が、ＰＫＢの活性を、ＰＫＡ、ＰＫＧおよびＰＫＣよりも阻害し、各々３.７、９、３６および１０４μMのＩＣ５０値であることを示すデータが公開された。NL-71-101は、ＰＫＢが５０および１００μMの濃度で増幅されているＯＶＣＡＲ−３腫瘍細胞におけるアポトーシスを誘発した[466579]。この化合物は、構造：
【化５７】
2009542608.tif 000080
を有する。
【０８７４】
特異的態様：意図される態様は、抗癌剤が上記の特異的化合物の１個以上から選択されるＰＫＢ阻害剤である、組合せ剤を含む。
【０８７５】
１４. ＣＤＫ阻害剤
本発明の組合せ剤における補助剤として使用するために好ましいＣＤＫ阻害剤は、ここで定義の式(Ｉ)の化合物である。しかしながら、本発明の組合せ剤において使用するためのＣＤＫ阻害剤はまた、サイクリン依存性キナーゼ阻害または調節活性および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３(ＧＳＫ３)阻害または調節活性を有する、以下にさらに詳述する副ＣＤＫ阻害剤も含む。それ故に、本発明の組合せ剤は、ここに定義の２種以上の式(Ｉ)の化合物を含み(または本質的にこれらから成り)得る。
【０８７６】
ここでの式ＩのＣＤＫ化合物に加えて、本発明の組合せ剤は、１個以上の副ＣＤＫ阻害剤またはモジュレーターを含み得る。このような副ＣＤＫ阻害剤またはモジュレーターは、ここに記載の種々のＣＤＫ阻害剤から選択してよく、好ましい副ＣＤＫ阻害剤は以下にさらに詳述する。
【０８７７】
定義：ここで使用する用語“ＣＤＫ阻害剤”は、上記の通り、イオン性、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびその被保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)を含む、サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)の活性を阻害または調節する化合物を意味する。
【０８７８】
ここで使用する用語“副ＣＤＫ阻害剤”は、上記の通り、イオン性、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびその被保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)を含む、サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)の活性を阻害または調節し、ここに定義の式(Ｉ)の構造に従わない化合物を意味する。
【０８７９】
技術的背景：ＣＤＫは、細胞周期、アポトーシス、転写、分化およびＣＮＳ機能の制御に役割を有する。それ故に、ＣＤＫ阻害剤は、癌のような増殖、アポトーシスまたは分化の障害が存在する疾患の処置への適用が判明し得る。特にＲＢ＋ｖｅ腫瘍は、特にＣＤＫ阻害剤に感受性であり得る。ＲＢ−ｖｅ腫瘍もまたＣＤＫ阻害剤に感受性であり得る。
【０８８０】
本発明の組合せ剤において使用し得るＣＤＫ阻害剤の例は、セリシクリブ、アルボシジブ、７−ヒドロキシ−スタウロスポリン酸、JNJ-7706621、BMS-387032(別名ＳＮＳ−０３２)、PHA533533、PD332991、ZK-304709、およびAZD-5438を含む。
【０８８１】
セロスコビチンのＲ異性体であり、ＣＹＣ  ２０２としても知られるリシクリブは、化学名(２Ｒ)−２−[[９−(１−メチルエチル)−６−[(フェニルメチル)−アミノ]−９Ｈ−プリン−２−イル]アミノ]−１−ブタノールを有する。リンパ系白血病、非小細胞肺癌、糸球体腎炎、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、および乳癌を含む種々の癌の処置への可能性について、臨床試験で評価中である。臨床試験で観察された毒性は、悪心／嘔吐および無力症、皮膚発疹および低カリウム血症を含む。他の毒性は、可逆性腎臓障害およびトランスアミナーゼ上昇(transaminitis)、および嘔吐を含む。
【０８８２】
フラボピリドール、ＨＭＲ  １２７５またはＬ  ８６−８２７５としても既知であり、化学名５,７−ジヒドロキシ−８−(４−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシピリジル)−６'−クロロフラボンを有するアルボシジブは、食道、胃、前立腺、肺および結腸の癌、およびまた慢性リンパ性白血病、および多発性骨髄腫、リンパ腫を含む種々の癌の処置の可能性について臨床試験中である；最も一般的な観察された毒性は、下痢、腫瘍疼痛、貧血、呼吸困難および疲労であった。
【０８８３】
UCN-01としても既知の７−ヒドロキシスタウロスポリン酸は、慢性リンパ性白血病、膵臓腫瘍および腎臓腫瘍を含む種々の癌の処置の可能性について臨床試験中である；観察された有害事象は、悪心、頭痛および高血糖を含んだ。
【０８８４】
化学名Ｎ３−[４−(アミノスルホニル)−フェニル]−１−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３,５−ジアミンを有するJNJ-7706621は、黒色腫および前立腺癌の処置の可能性について前臨床試験中である。化学名Ｎ−[５−[[[５−(１,１−ジメチルエチル)−２−オキサゾリル]−メチル]チオ]−２−チアゾリル]−４−ピペリジンカルボキサミドを有するBMS-387032は、腎臓細胞癌腫、非小細胞肺癌、頭頚部癌および平滑筋肉腫のような転移固形腫瘍の患者の可能性のある抗癌剤として、フェーズＩ試験で評価されている。本医薬は、一次毒性として記される一過性好中球減少症を伴い、充分に耐容性であった。他の副作用は、一過性肝臓アミナーゼ上昇、消化器毒性、悪心、嘔吐、下痢および摂食障害であった。化学名(ａＳ)−Ｎ−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ａ−メチル−４−(２−オキソ−１−ピロリジニル)−ベンゼン−アセトアミドを有するPHA53353は、前立腺、結腸および卵巣の腫瘍のような種々の癌の処置の可能性について前臨床試験中である。化学名８−シクロヘキシル−２−[[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)フェニル]アミノ]−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オンを有するPD332991は、種々の癌の処置の可能性について前臨床試験中である。前臨床データは、それが、非常に選択的で強力なＣＤＫ４阻害剤であることを示唆し、インビボモデルで顕著な腫瘍緩解を示した。
【０８８５】
ZK-304709は、ＰＣＴ特許明細書ＷＯ０２／０９６８８８に記載され、種々の癌の処置の可能性について前臨床試験中である経口デュアル特異性ＣＤＫおよびＶＥＧＦＲキナーゼ阻害剤である。AZD-5438は、固形癌の処置のための前臨床開発中である選択的サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)阻害剤である。セリシクリブは、例えばＰＣＴ特許明細書ＷＯ９７／２０８４２に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。アルボシジブは、例えば米国特許明細書４９００７２７に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。７−ヒドロキシスタウロスポリンは、例えば米国特許明細書４９３５４１５に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。JNJ-7706621は、例えばＰＣＴ特許明細書ＷＯ０２／０５７２４０に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。BMS-387032は、例えばＰＣＴ特許明細書ＷＯ０１／４４２４２に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。PHA533533は、例えば米国特許明細書６４５５５５９に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。PD332991は、例えばＰＣＴ特許明細書ＷＯ９８／３３７９８に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。ZK-304709は、例えばＰＣＴ特許明細書ＷＯ０２／０９６８８８に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。
【０８８６】
選択物および特異的態様：意図される態様は、抗癌剤が上記の特異的化合物の１個以上から選択されるＣＤＫ阻害剤である、組合せ剤を含む。それ故に、本発明の組合せ剤において使用するために好ましいＣＤＫ阻害剤は、セリシクリブ、アルボシジブ、７−ヒドロキシスタウロスポリン酸、JNJ-7706621、BMS-387032、PHA533533、PD332991およびZK-304709を含む。本発明の組合せ剤において使用するための特定のＣＤＫ阻害剤は、セリシクリブ、アルボシジブ、７−ヒドロキシスタウロスポリン酸、JNJ-7706621、BMS-387032、PHA533533、PD332991およびZK-304709を含む。
【０８８７】
薬量学：ＣＤＫ阻害剤は、例えば１日量、例えば０.５〜２５００mg、より好ましくは１０〜１０００mg、またはあるいは０.００１〜３００mg／kg、より好ましくは０.０１〜１００mg／kgで、特にセリシクリブは１０〜５０mgの投与量で；アルボシジブは、上記米国特許明細書４９００７２７に従う投与量で；７−ヒドロキシスタウロスポリンは０.０１〜２０mg／kgの投与量で；JNJ-7706621は０.００１〜３００mg／kgの投与量で；BMS-387032は０.００１〜１００mg／kg、より好ましくは０.０１〜５０mg／kg、および最も好ましくは０.０１〜２０mg／kgの投与量で；PHA533533は１０〜２５００mgの投与量で；PD332991は１〜１００mg／kgの投与量で；およびZK-304709は０.５〜１０００mg、好ましくは５０〜２００mgの投与量で投与し得る。
【０８８８】
これらの投与量は、例えば、処置コースあたり１回、２回またはそれ以上で投与してよく、それを、例えば７日、１４日、２１日または２８日毎に繰り返してよい。
【０８８９】
１５. ＣＯＸ−２阻害剤
定義：用語“ＣＯＸ−２阻害剤”は、ここで、上記の通り、イオン性、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびその被保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)を含む、シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)酵素の活性を阻害または調節する化合物を定義するために使用する。
【０８９０】
生物学的活性：ここに記載の通り、１個以上の薬理学的作用を介して作用するＣＯＸ−２阻害剤は、好適な抗癌剤として同定されている。
【０８９１】
技術的背景：最近、癌化学療法において研究は、癌の病因におけるシクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)酵素の役割に焦点を当てている。疫学的試験により、関節炎のような状態を処置するために定期的に非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)、例えばアスピリンおよびイブプロフェンを摂取するヒトは、結腸直腸ポリープ、結腸直腸癌、および結腸直腸癌による死が低率であることが示されている。ＮＳＡＩＤは、炎症過程において身体により産生され、前癌性組織によりまた産生される、シクロオキシゲナーゼ酵素を遮断する。例えば、結腸癌において、ＣＯＸ−２レベルの劇的増加が観察される。腫瘍増殖の重要な因子の一つは、その増加したサイズを支持するための血管の供給である。多くの腫瘍は、血管形成と呼ばれる過程である体に癌周囲に新血管網を創成する刺激を与える化学経路を利用する。ＣＯＸ−２は、この過程に役割を有すると考えられる。それ故、ＣＯＸ−２阻害が癌処置に有効であり得ると結論付けられ、そしてＣＯＸ−２阻害剤がこの目的で開発されている。例えば化学名４−[５−(４−メチルフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミドを有するセレコキシブは、膀胱および食道癌、腎臓細胞癌腫、頚部癌、乳癌、膵臓癌非ホジキンリンパ腫および非小細胞肺癌を含む種々の癌について治験中である選択的ＣＯＸ−２阻害剤である。
【０８９２】
薬量学：ＣＯＸ−２阻害剤(例えばセレコキシブ)は、例えば、毎日、例えば１００〜２００mgの投与量で投与できる。
【０８９３】
これらの投与量はまた処置のコースあたり、例えば１回、２回またはそれ以上投与してもよく、それは、例えば７日、１４日、２１日または２８日毎に繰り返してよい。
【０８９４】
問題点：最も一般的な有害作用は、頭痛、腹部疼痛、消化不良、下痢、悪心、膨満および不眠である。患者への有害な毒性副作用の可能性を減らすための、低用量のＣＯＸ−２阻害剤を使用する手段を提供する必要性がある。
【０８９５】
選択物および特異的態様：一つの態様において、ＣＯＸ−２阻害剤はセレコキシブである。セレコキシブは、例えばPfizer Incから商品名Celebrexの下に市販されており、例えばＰＣＴ特許明細書ＷＯ９５／１５３１６に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。
【０８９６】
他の市販されている２種のＣＯＸ−２阻害剤は、Arcoxia(Merckのエトリコキシブ)およびNovartis  Ｃｏｘ−２阻害剤ルミラコキシブ(Prexige)である。
【０８９７】
１６. ＨＤＡＣ阻害剤
定義：用語“ＨＤＡＣ阻害剤”は、ここで、上記の通り、イオン性、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびその被保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)を含む、ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)の活性を阻害または調節する化合物を定義するために使用する。
【０８９８】
生物学的活性：ここに記載の通り１個以上の薬理学的作用を介して作用するＨＤＡＣ阻害剤が、好適な抗癌剤として同定されている。
【０８９９】
技術的背景：ヒストンの可逆性アセチル化は、ＤＮＡへの転写因子の到達性を変えることにより作用する、遺伝子発現の主レギュレーターである。正常細胞において、ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)およびヒストンアセチルトランスフェラーゼ(ＨＤＡ)は、一体となってヒストンのアセチル化レベルを制御し、バランスを維持する。ＨＤＡ阻害は、過アセチル化ヒストンの蓄積をもたらし、それが種々の細胞性応答をもたらす。ＨＤＡ阻害剤(ＨＤＡＩ)は、それらの癌細胞に対する治療的効果について試験されている。ＨＤＡＩ研究の分野での最近の開発は、腫瘍処置に適当な活性化合物を提供している。
【０９００】
蓄積中の証拠は、ＨＤＡＩが、他の化学療法剤と組み合わせて使用したとき、より有効であることを示唆する。効果および安全性の両方で、相乗および相加利点がある。化学療法剤とＨＤＡＩの組合せ剤の治療的効果は、組合せ剤における各成分の低い安全な投与量範囲をもたらし得る。
【０９０１】
ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤の試験は、これらの酵素が、細胞増殖および分化において重要な役割を有することを示唆する。阻害剤トリコスタチンＡ(ＴＳＡ)は、Ｇ１およびＧ２期両方で細胞周期停止を引き起こし、種々の細胞株の形質転換表現型を戻し、フレンド白血病細胞およびその他の分化を誘発する。ＴＳＡ(およびスベロイルアニリドヒドロキサム酸ＳＡＨＡ)は、マウスにおいて細胞増殖を阻害し、最終分化を誘発し、腫瘍形成を防止することが報告されている(Finnin et al., Nature, 401:188-193, 1999)。
【０９０２】
トリコスタチンＡもまた線維症、例えば肝臓線維症および肝臓硬変(chirrhosis)の処置に有用であることが報告されている(１９９８年３月１１日公開、Geerts et al., 欧州特許出願ＥＰ０８２７７４２)。
【０９０３】
選択物および特異的態様：本発明に従い使用するための好ましいＨＤＡＣ阻害剤は、ＴＳＡ、ＳＡＨＡ、JNJ-16241199、LAQ-824、MGCD-0103およびPXD-101(上記)から選択される。
【０９０４】
それ故に、本発明における使用のために適当なヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)の合成阻害剤は、Johnson and Johnson IncのJNJ-16241199、NovartisのLAQ-824、MethylGeneのMGCD-0103、およびProlifixのPXD-101を含む。
【０９０５】
JNJ-16241199は、以下の構造：
【化５８】
2009542608.tif 000081
を有する。
【０９０６】
MGCD-0103は、以下の構造：
【化５９】
2009542608.tif 000082
を有する。
【０９０７】
LAQ-824は、以下の構造：
【化６０】
2009542608.tif 000083
を有する。
【０９０８】
本発明における使用に適当な他のヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤は、ペプチドキラミドシン(chlamydocin)、およびまたAbbott LaboratoriesのA-173を含む。
【０９０９】
A-173は、以下の構造：
【化６１】
2009542608.tif 000084
を有するスクシンイミド大環状化合物である。
【０９１０】
薬量学：一般に、ＨＤＡＣ阻害剤について、治療的有効量は０.００５mg／kg〜１００mg／kg体重、および特に.００５mg／kg〜１０mg／kg体重であることが意図される。必要量を、１日を通して適当な間隔で２回、３回、４回またはそれ以上の分割量で投与することも適切であり得る。該分割量は、単位投与形態あたり、例えば、０.５〜５００mg、および特に１０mg〜５００mgの活性成分を含む単位投与形態として製剤し得る。
【０９１１】
１７. 選択的免疫応答モジュレーター
選択的免疫応答モジュレーターはレナリドマイドおよびサリドマイドを含む。
【０９１２】
レナリドマイド(Revlimid)は、５ｑ−骨髄異形成症候群  多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病神経膠腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫および上皮性卵巣癌の処置のために開発中である、ＴＮＦ−アルファおよびインターロイキン−１ベータの強力な阻害剤である、Celgeneにより開発された経口サリドマイド誘導体である。
【０９１３】
レナリドマイド(３−(４−アミノ−１−オキソイソインドールｉｎ−２−イル)ピペリジン−２,６−ジオン)は、以下の構造：
【化６２】
2009542608.tif 000085
を有する。
【０９１４】
サリドマイドは、その催奇性効果、最も顕著には１９６０年代に欧州およびカナダでサリドマイドを投与された女性から生まれた１２,０００名までの小児の四肢変形の報告の結果広く認識されるようになった鎮静および制吐剤である。Celgeneは、サリドマイドを経口ＴＮＦ−アルファ阻害剤として開発し、上市している(Pharmionに販売)。大量の臨床的証拠が、数タイプの新生物におけるサリドマイドの抗腫瘍活性の可能性について蓄積しており、再発／難治性多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(ＷＭ)および骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)に顕著な活性がある。また、急性骨髄性白血病、骨髄性異形成を伴う骨髄線維症、腎臓細胞癌腫、悪性神経膠腫、前立腺癌、カポジ肉腫および結腸直腸癌腫における生物学的活性の証拠もある。
【０９１５】
サリドマイド(１,３−ジオキソ−２−(２,６−ジオキソピペリジン−３−イル)イソインドリン)は、以下の構造：
【化６３】
2009542608.tif 000086
を有する。
【０９１６】
薬量学：サリドマイは、耐容性である限り連続して１００〜８００mg／日の投与量で有利に投与され得る。レナリドマイドは、耐容性である限り連続して５〜４０mg投与量で有利に投与され得る。
【０９１７】
１８. ＤＮＡメチラーゼ阻害剤
定義：ここで使用する用語“ＤＮＡメチラーゼ阻害剤”または“ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤”は、上記の通り、イオン性、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびその被保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)を含む、ＤＮＡのメチル化を直接的または間接的に妨害する、中断する、遮断する、調節するまたは阻害する化合物を意味する。それらはまた“低メチル化剤”とも呼ばれる。
【０９１８】
生物学的活性：ここに記載の通り１個以上の薬理学的作用を介して作用するＤＮＡメチラーゼ阻害剤は、好適な抗癌剤として同定されている。
【０９１９】
技術的背景：癌化学療法の一つの標的はＤＮＡ合成であり、それは、腫瘍ＤＮＡの適当なメチル化に依存し得る。ＤＮＡのメチル化を直接的または間接的に妨害する、中断する、遮断する、調節するまたは阻害する化合物は、それ故、有用な抗癌剤であり得る。
【０９２０】
ＤＮＡメチラーゼ阻害剤テモゾロミドは、多形神経膠芽腫の処置に、および進行性転移悪性黒色腫環歯の第一線処置(例えば進行性転移悪性黒色腫患者の第一線処置)に使用されており、悪性神経膠腫の最初の再発時の処置について治験中され、使用されている。この化合物は、生理学的ｐＨで活性成分化合物、モノメチルトリアゼノイミダゾールカルボキサミド(ＭＴＩＣ)への急速な化学変換を受け、それが、グアニン残基のＯ６位でのＤＮＡメチル化を担う(これは、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ発現の抑制に至り、そうして低メチル化をもたらすように見える)。
【０９２１】
問題点：テモゾロミド治療と関連する最も一般的な副作用は、悪心、嘔吐、頭痛、疲労、血小板減少症および便秘である。ＤＮＡメチラーゼ阻害剤の阻害効果を増加し、患者への有害な毒性副作用の可能性を減らすための、低用量のＤＮＡメチラーゼ阻害剤の使用の手段を提供する必要性がある。
【０９２２】
選択物および特異的態様：一つの態様において、ＤＮＡメチラーゼ阻害剤はテモゾロミド(３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソイミダゾ[５,１−ｄ]−ａｓ−テトラジン−８−カルボキサミド)である。テモゾロミドは、例えばSchering Corporationから商品名Temodarの下に市販されており、例えば独特許明細書３２３１２５５に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。
【０９２３】
本発明の組合せ剤において使用するためのさらなるＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤は、以下の構造式：
【化６４】
2009542608.tif 000087
を有するデシタビン(別名Dacogen)である。
【０９２４】
SuperGen IncおよびMGI Pharma Incは、ＤＮＡ上のシトシン残基のメチル化を阻止し、遺伝子プロモーターの低メチル化に至り、それにより沈黙遺伝子を再活性化する、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼの阻害剤であるデシタビン(Dacogen)を開発している。デシタビン／Dacogenは、インビトロで広範な悪性細胞に対して細胞毒性である。それは、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)および骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)に対して顕著な活性を示す。デシタビン／Dacogeは、骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)および二次性ＭＤＳ(慢性骨髄単球性白血病、難治性貧血、環状鉄芽球を伴う難治性貧血、過剰な芽球を伴う難治性貧血および形質転換した(in transformation)過剰な芽球を伴う難治性貧血)の処置に適応される。
【０９２５】
デシタビン／Dacogenは、デオキシシチジン(２'−デオキシ−５−アザシチジンのベータ−Ｄ−アノマー)のアナログである。それは、デオキシシチジンと、ピリミジン環窒素の５位が窒素で置換されている点で異なる。デシタビンは、デオキシリボースを含み、リボース糖を含むPharmion Corpの５−アザシチジン(Vidaza)である関連アナログとは対照的である。デシタビンは、それ故に、デオキシヌクレオシドであり、ＲＮＡではなくＤＮＡに取り込まれ、ＲＮＡに取り込まれる５−アザシチジンとは対照的である。デシタビンおよび５−アザシチジンは、ピリミジン環の５位の修飾により、シトシンアラビノシドおよびゲムシタビンのような他のピリミジンアナログと異なる。後者の医薬には存在しないこの明瞭な特性が、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼの阻害を担う。ピリミジン環の５位に修飾を有する、さらなるアナログであるシュードイソシチジンおよび５−フルオロ−２'−デオキシシチジンも脱メチル化を阻害する。
【０９２６】
デシタビン／Dacogenは、処置サイクルとして、６週毎に３日日間、８時間毎に３時間にわたる１５mg／ｍ２でまたはサイクルとして１週または２週毎のいずれかでの通常２０mg／ｍ２／日で送達される１時間輸液の毎日投与スケジュールで投与される。
【０９２７】
毒性投与量で、デシタビン／Dacogenは白血球減少、血小板減少症および体重減少を生じる。デシタビンの主毒性は骨髄抑制であり、これは投与量および治療期間に比例する。効果は高投与量(＞２００mg／ｍ２／日)で増強され、そして骨髄抑制は他の細胞毒性剤の併用投与で増強される。好中球減少性感染および骨髄抑制の他の合併症は致命的であることが証明されている。非血液学的副作用は悪心、嘔吐、粘膜炎および脱毛症を含む。
【０９２８】
デシタビン／Dacogenおよび他のそのアナログはSuperGen IncのＵＳ０３４３２５４９およびさらｈにＷＯ００６／０１７２７８およびＷＯ２００６／０３７０２４に概説の通り製造できる。
【０９２９】
本発明の組合せ剤において使用するためのさらなるＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤は、ｓｃ投与される低メチル化剤およびＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤であるアザシチジン(別名５−アザシチジン、５−アザシチジンまたはVidaza)である。それは、難治性貧血(ＲＡ)または環状鉄芽球を伴うＲＡ、過剰な芽球を伴うＲＡ、形質転換した過剰な芽球を伴うＲＡおよび慢性骨髄単球性白血病を含む、全骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)サブタイプの処置に適用される。
【０９３０】
５−アザシチジン(Vidaza)は、ＭＤＳ処置のために１日２回皮下でまたはiv経路投与を介して投与される。
【化６５】
2009542608.tif 000088
【０９３１】
それは、Ceskoslovenska Akademie VedのＤＥ１９２２７０２、ＧＢ１２２７６９１およびＦＲ２００８０４８およびPharmionのＷＯ２００４０８２６１８、ＷＯ２００４０８２６１９およびＷＯ２００４０８２８２２に記載の通り、およびそれに準じた方法で製造できる。
【０９３２】
薬量学：ＤＮＡメチル化剤(例えばテモゾロミド)は、体表面積平方メートル辺り０.５〜２.５mg(mg／ｍ２)、特に約１.３mg／ｍ２の投与量で投与できる。これらの投与量は、例えば、処置コースあたり１回、２回またはそれ以上で投与してよく、それを、例えば７日、１４日、２１日または２８日毎に繰り返してよい。
【０９３３】
１９. プロテアソーム阻害剤
定義：ここで使用する用語“プロテアソーム阻害剤”は、細胞周期に関連するような多くの短命生物学的過程の半減期を直接的または間接的に妨害する、中断する、遮断する、調節するまたは阻害する化合物を意味する。本用語は、それ故、プロテアソーム(他の細胞性タンパク質のターンオーバーに関与する大タンパク質複合体)の作用を遮断する化合物を包含する。本用語はまた、上記の通り、イオン性、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびその被保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)を包含する。
【０９３４】
生物学的活性：ここに記載の通り１個以上の薬理学的作用を介して作用するプロテアソーム阻害剤は、好適な抗癌剤として同定されている。
【０９３５】
技術的背景：他のクラスの抗癌剤はプロテアソーム阻害剤である。プロテアソームは、細胞周期に関連するような多くの短命生物学的過程の半減期を制御する。それ故に、プロテアソーム機能不全は、細胞周期の異常な制御および未制御細胞増殖に至り得る。
【０９３６】
細胞周期は、正および負両方のシグナルにより制御される。正常細胞において、プロテアソームは、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤のような細胞周期を阻害するタンパク質を破壊する。プロテアソーム機能の阻害は、細胞周期停止および細胞死を引き起こす。腫瘍細胞は、一部はそれらが急速に分裂しているため、および一部は、それらの正常制御経路の多くが破壊されているため、正常細胞よりもこの作用に感受性である。正常および癌細胞のプロテアソーム阻害に対する異なる応答の機構は完全には理解されていない。包括的に、癌細胞はプロテアソーム阻害剤により感受性であり、その結果、これらの阻害剤はある種の癌に有効な処置であり得る。
【０９３７】
一つのそのようなプロテアソーム阻害剤は、化学名[(１Ｒ)−３−メチル−１−[[(２Ｓ)−１−オキソ−３−フェニル−２−[(ピラジニルカルボニル)アミノ]プロピル]アミノ]ブチル]−ボロン酸を有するボルテゾミブ(bortezimib)である。ボルテゾミブは、プロテアソームの触媒部位内の重要なアミノ酸、すなわちスレオニンと特異的に相互作用する。ボルテゾミブは、多発性骨髄腫およびまた、白血病およびリンパ腫、および前立腺、膵臓および結腸直腸癌腫を含む多くの他の癌の処置にも使用されている。加えてベルケイドは非ホジキンリンパ腫の処置に有用である。
【０９３８】
問題点：ボルテゾミブの最も一般的な副作用は、悪心、疲労、下痢、便秘、血小板数減少、発熱、嘔吐、および食欲低下である。ボルテゾミブはまた末梢ニューロパシーを引き起こし得る。
それ故に、患者への有害な毒性副作用の可能性を減らすための低用量を使用する手段の提供が必要である。
【０９３９】
選択物および特異的態様：本発明に従い使用するための好ましいプロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブを含む。ボルテゾミブは、例えばMillennium Pharmaceuticals Incから商品名ベルケイドの下に市販されており、例えばＰＣＴ特許明細書ＷＯ９６／１３２６６に記載の通り、またはそれに準じた方法により製造し得る。
【０９４０】
薬量学：プロテアソーム阻害剤(例えばボルテゾミブ)は、例えば１００〜２００mg／ｍ２の投与量で投与できる。これらの投与量は、例えば、処置コースあたり１回、２回またはそれ以上で投与してよく、それを、例えば７日、１４日、２１日または２８日毎に繰り返してよい。
【０９４１】
抗生物質ブレオマイシンもまた本発明に従う抗癌剤として、細胞毒性剤として使用できる。
【０９４２】
２０. オーロラ阻害剤
本発明の一つの態様において、補助的化合物はオーロラキナーゼの阻害剤である。本発明の組合せ剤において補助剤として使用するのに好ましいオーロラ阻害剤は、ここで定義の式(Ｉ')の化合物である。しかしながら、本発明の組合せ剤で使用するためのオーロラ阻害剤は、以下にさらに詳述する補助的オーロラ阻害剤を含む。それ故に、本発明の組合せ剤は、２種以上のここで定義の式(Ｉ')の化合物を含み(または本質的にこれらから成り)得る。
【０９４３】
ここで定義の式(Ｉ')のオーロラ阻害剤に加えて、本発明の組合せ剤は１個以上の補助的オーロラ阻害剤またはモジュレーターを含み得る。このような補助的オーロラ阻害剤またはモジュレーターは、ここに記載の種々のオーロラ阻害剤から選択してよく、好ましい補助的オーロラ阻害剤は以下に詳述する。
【０９４４】
定義：ここで使用する用語“オーロラキナーゼ阻害剤”(または単に“オーロラ阻害剤”)は、上記の通り、イオン性、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびその被保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)を含む、ここに記載のオーロラキナーゼアイソフォームＡ、Ｂおよび／またはＣの何らかの活性を阻害または調節する化合物を意味する。
【０９４５】
ここで使用する用語“補助的オーロラ阻害剤”は、上記の通り、イオン性、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびその被保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)を含む、オーロラキナーゼアイソフォームＡ、Ｂおよび／またはＣのいずれかの活性阻害または調節し、ここに定義の式(Ｉ')の構造に従わない化合物を意味する。
【０９４６】
技術的背景：オーロラキナーゼは、細胞周期の制御におよび特に細胞性有糸分裂において役割を有する(それらは、細胞周期の有糸分裂期に重要な役割を有する)。それ故に、オーロラキナーゼ阻害剤は、癌のような増殖、アポトーシスまたは分化の障害が存在する疾患の処置への適用が判明し得る。特に有糸分裂およびまたは紡錘体異常を伴う腫瘍は、特にオーロラキナーゼ阻害剤に感受性であり得る。
【０９４７】
オーロラキナーゼの阻害は、有糸分裂過程を実質的に破壊し、オーロラＡの阻害により初期有糸分裂効果およびオーロラＢの阻害により細胞質分裂の後期異常をもたらすことが示されている。オーロラキナーゼ阻害剤と、有糸分裂または細胞周期チェックポイントを活性化、妨害または調節する医薬との組合せは、細胞を細胞毒性効果に感受性とし、有益組合せ効果が観察される(Anand S, Penrhyn-Lowe S, Venkitaraman AR. Cancer Cell. 2003 Jan;3(1):51-62)。この文脈内で、オーロラキナーゼ阻害剤とタキサン、エポチロンまたはビンカアルカロイドの組合せ剤が有益である。特定のタキサン、エポチロンおよびビンカアルカロイドはここに記載する。
【０９４８】
補助的オーロラキナーゼ阻害剤の例は、AZD1152、MK0457(VX680)、PHA-739358、MLN-8054、MP-235、特にMK0457(VX680)、PHA-739358、MLN-8054、MP-235を含む。AZD1152は臨床評価中である。AZD1152は、血漿中で急速に活性成分部分AZD1152-HQPAに変わるプロドラッグである(ＡＺＤ−１１５２ヒドロキシ−ＱＰＡ、構造を以下に示す)。進行性固体悪性腫瘍患者での初期試験において、AZD1152は、毎週２時間の輸液として投与され、ｐ５３非依存性細胞性多核細胞化および倍数性を誘発し、アポトーシスに至る。これらの初期試験は、好中球減少症が用量規制毒性であることを示す(ASCO 2006)。
【化６６】
2009542608.tif 000089
AZD1152およびAZD1152-HQPAは、ＷＯ０２／００６４９に記載の通りまたはそれに準じた方法により製造し得る。
【０９４９】
MK0457(VX-680)は臨床評価中である。MK0457は、難治性悪性腫瘍患者に２８日毎の連続５日間輸液として投与されている。これらの初期試験は、好中球減少症が用量規制毒性であることを示す(ASCO 2006)。
【化６７】
2009542608.tif 000090
MK0457は、Harrington et al, Nat Med. 2004 Mar;10(3):262-７およびＷＯ０２／０５７２５９、ＷＯ０２／０５９１１１、ＷＯ０２／０５９１１２、ＷＯ０２／０６２７８９、ＷＯ０２／０６８４１５、ＷＯ０２／０６６４６１、ＷＯ０２／０５００６５、ＷＯ０２／０５００６６および特にＷＯ２００４／０００８３３に記載の通り、およびそれに準じた方法により製造し得る。
【０９５０】
構造を以下に示すPHA-739358は、現在、Nerviano Medical Sciences Srlにより、多施設フェーズ１投与量増加臨床試験で評価中である。
【化６８】
2009542608.tif 000091
PHA-739358は、Fancelli et al, Journal of Medicinal Chemistry (2005), 48(8), 3080-3084およびＷＯ０２／１２２４２に記載の通り、およびそれに準じた方法により製造し得る。
【０９５１】
化学名が４−[９−クロロ−７−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−５Ｈ−ベンゾ[ｃ]ピリミド[４,５−ｅ]アゼピン−２−イルアミノ]−安息香酸であるMLN-8054(構造は下記)は、現在、リンパ腫を含む難治性固形腫瘍の患者での多施設フェーズ１投与量増加臨床試験で評価中である。
【化６９】
2009542608.tif 000092
MLN-8054は、ＷＯ２００５／１１１０３９に記載の通り、およびそれに準じた方法により製造し得る。
【０９５２】
SuperGenは、２００６年４月のMontigenの獲得に続き、膵臓癌を含む種々の癌の処置の可能性について、MP-235(HPK-62)(４−(６,７−ジメトキシ−９Ｈ−１,３,９−トリアザ−フルオレン−４−イル)−ピペラジン−１−カルボチオイック酸[４−(ピリミジン−２−イルスルファモイル)−フェニル]−アミド(構造を示す)を含む、アポトーシスを誘発し、細胞分裂を阻止する一連の小分子オーロラ−２キナーゼ阻害剤について治験している。MP-23は、ＷＯ２００５／０３７８２５に記載の通り、およびそれに準じた方法により製造し得る。
【化７０】
2009542608.tif 000093
【０９５３】
さらなるオーロラ化合物は、さらなる式(Ｉ')の化合物、さらなる式(Ｉ'')の化合物およびまたＷＯ２００５／００２５５２(ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４)の式(Ｉ)において記載のものを含む、ここで記載のものを含む。ＷＯ２００５／００２５５２は、引用により本明細書に包含し、式(Ｉ)の化合物への関連はその中で説明されている。
【０９５４】
２１. Ｈｓｐ９０阻害剤
定義：ここで使用する用語Ｈｓｐ９０阻害剤は、ここに記載の熱ショックタンパク質９０の活性を阻害または調節する化合物を意味する。
【０９５５】
技術的背景：熱、毒素、照射、感染、炎症、および酸化剤を含む細胞性ストレスに応答して、全細胞は、共通の一連の熱ショックタンパク質(Ｈｓｐｓ)を産生する(Macario & de Macario 2000)。ほとんどの熱ショックタンパク質は分子シャペロンとして作用する。シャペロンは、折り畳みの中間段階でタンパク質に結合し、安定化して、タンパク質がその機能的状態に折りたたまれることを可能にする。Ｈｓｐ９０ま、正常条件下で、最も豊富な細胞質Ｈｓｐである。２種のＨｓｐ９０のヒトアイソフォーム、主形態Ｈｓｐ９０αおよび副形態Ｈｓｐ９０βがある。Ｈｓｐ９０は、折り畳みの後期段階でタンパク質に結合し、そのタンパク質基質のほとんどがシグナル伝達に関与する点で、他のＨｓｐｓと区別される。Ｈｓｐ９０のＮ末端ポケットでのＡＴＰ結合が加水分解されることが示されている。このＡＴＰａｓｅ活性は、クライアントタンパク質の構造変化を可能にするのに必要なＨｓｐ９０の構造変化をもたらす。
【０９５６】
Ｈｓｐ９０の活性化は、種々の他のシャペロンタンパク質との相互作用を介してさらに制御され、Ｈｓｐ７０、Ｈｉｐ、Ｈｏｐ、ｐ２３、およびｐ５０ｃｄｃ３７を含む他のシャペロンとの複合体で単離できる。多くの他のコシャペロンタンパク質もまたＨｓｐ９０に結合することが証明されている。Ｈｓｐ９０が、正常細胞における“潜在的”複合体とは逆に、腫瘍細胞において主に“活性化”マルチシャペロン複合体内でみられるとのいくつかの証拠もある。
【０９５７】
癌表現型と関連する遺伝的不安定性が、非天然または変異タンパク質の産生の増加に至る。ユビキチン経路もまた、非天然またはミスフォールドタンパク質から、これらのタンパク質をプロテアソーム分解の標的とすることにより、細胞を保護する。変異タンパク質は、本来天然ではなく、それ故、構造不安定性を示し、そしてシャペロン系に対する増加した要求を示す可能性がある(Giannini et al., Mol Cell Biol. 2004;24(13):5667-76)。
【０９５８】
報告されているＨｓｐ９０クライアントタンパク質の数は現在１００を超える。そのクライアントタンパク質の多くが細胞シグナリング増殖および生存に関与するため、Ｈｓｐ９０は、腫瘍学標的として主に興味の対象となっている。細胞増殖および生存に関与するＨｓｐ９０タンパク質キナーゼクライアントタンパク質は、以下を含む；細胞性Ｓｒｃ(ｃ−Ｓｒｃ)、ＥｒｂＢ２(Ｈｅｒ２／ｎｅｕ)、ポロ様キナーゼ(Ｐｌｋｓ)、Ａｋｔ(ＰＫＢ)、ｃ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲＡＦ、Ｍｅｋ、上皮細胞増殖因子受容体(ＥＧＦＲ)、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３(ＦＬＴ３)、ｃ−ｍｅｔ、Ｃｄｋ１、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、およびＣｄｋ６、Ｗｅｅ−１、変異ｐ５３、低酸素症誘導型因子１ａ(ＨＩＦ−１ａ)。
【０９５９】
Ｈｓｐ９０阻害剤の例は、ハービマイシン、ゲルダナマイシン(ＧＡ)、17-AAG、例えばKos-953およびCNF-1010、17-DMAG(Kos-1022)、CNF-2024(経口プリン)、およびIPI-504、特に17-AAG、例えばKos-953およびCNF-1010、17-DMAG(Kos-1022)、CNF-2024、およびIPI-504を含む。好ましい化合物は、ゲルダナマイシンアナログ、例えば17-AAG、例えばKos-953およびCNF-1010、17-DMAG(Kos-1022)、およびIPI-504である。
【０９６０】
アンサマイシン抗生物質ハービマイシン、ゲルダナマイシン(ＧＡ)および１７−アリルアミノ−１７−デスメトキシゲルダナマイシン(17-AAG)は、ＡＴＰの結合を遮断し、成熟複合体への変換を阻止するＡＴＰ結合部位阻害剤である(Grenert et. al., 1997. J Biol Chem., 272:23834-23850)。Ｈｓｐ９０が遍在性に発現されるにもかかわらず、ＧＡおよびそのアナログは、正常細胞株に比して、腫瘍由来のＨｓｐ９０に高い結合親和性を有する(Kamal et. al., Nature 2003;425:407-410)。ＧＡはまた異種移植片マウスモデルにおいて、腫瘍細胞において強力な細胞毒性活性を示し、高濃度で腫瘍内に隠れる(Brazidec J. Med. Chem. 2004, 47, 3865-3873)。さらにＨｓｐ９０のＡＴＰ−ａｓｅ活性は癌細胞で増加しており、これらの細胞における増加したレベルのストレスの指標である。Ｈｓｐ９０遺伝子増幅はまた癌の後期段階で起こることも報告されている(Jolly and Morimoto JNCI Vol. 92, No. 19, 1564-1572, 2000)。
【０９６１】
17-AAG(NSC-330507、１７−アリルアミノゲルダナマイシン)は、ゲルダナマイシンの注射可能半合成誘導体であり、メリーランド大学で同定され、癌の処置の可能性について、Kosan Biosciencesにより、National Cancer Institute (NCI)およびUK Institute of Cancer Researchと協同で開発されているＨｓｐ９０のポリケチド阻害剤である。17-AAGの試験は黒色腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)およびホジキンリンパ腫(ＨＬ)でおよびイマチニブ(ｑｖ)との組合せ治療として慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)で始まっている。
【０９６２】
17-AAGの構造を以下に概説する。それは、ＷＯ０２／３６５７４に記載の通り、およびその記載に準じる方法により製造できる。
【化７１】
2009542608.tif 000094
【０９６３】
KOS-953は、元の製剤で使用したＤＭＳＯ卵レシチン媒体を、患者耐容性を改善し、より安定性を提供する目的で置き換えた、Kosanにより開発された17-AAG製剤である。これは、ＷＯ２００５／１１０３９８に記載の通り、およびその記載に準じる方法により製造できる。
【０９６４】
Conformaは、癌のiv処置の可能性について17-AAG(ｑｖ)の、無有機溶媒脂質ベースの製剤であるCNF-1010を開発している。これはＷＯ０３／０２６５７１、ＷＯ０２／０６９９００およびＷＯ２００６／０５０３３３に記載の通り、およびその記載に準じる方法により製造できる。17-AAGの経口製剤は、ConformaのＵＳ２００６／００６７９５３に記載されている。
【０９６５】
17-DMAG(１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシンヒドロクロライド、NSC-707545；構造を示す)は、17-AAG(ｑｖ)のアナログである。それは水溶性ゲルダナマイシン誘導体であり、進行性固形腫瘍について治験中である。Kosanは、National Cancer Institute(NCI)の許可の下、固形腫瘍の処置の可能性について、KOS-1022(17-DMAG)のiv製剤を開発中である。Kosanはまた、同じ適応症でKOS-1022(ｑｖ)の経口製剤を開発中である。
【化７２】
2009542608.tif 000095
それはＷＯ０３／０１３４３０に記載の通り、およびその記載に準じる方法により製造できる。
【０９６６】
Infinityは、癌の処置の可能性について、iv投与のための水性製剤に可溶性である17-AAG(ｑｖ)のさらなるアナログであるＨｓｐ９０阻害剤IPI-504を開発している。Infinityは、IPI-504の試験を多発性骨髄腫(ＭＭ)、および消化器間質性腫瘍(ＧＩＳＴ)で開始しており、本化合物は他の血液学的癌および固形腫瘍への可能性を有する。
【０９６７】
１８,２１−ジデヒドロ−１７−デメトキシ−１８,２１−ジデオキソ−１８,２１−ジヒドロキシ−１７−(２−プロペニルアミノ)−ゲルダナマイシン一塩酸塩と呼ばれる17-AAGの還元形態、IPI-504の構造を以下に示す。それは、ＷＯ２００５／０６３７１４に記載の通り、およびその記載に準じる方法により製造できる。
【化７３】
2009542608.tif 000096
【０９６８】
Conforma Therapeuticsは、癌の処置の可能性について、合成経口Ｈｓｐ  ９０阻害剤であるCNF-2024を開発している。CNF-202は経口プリンアナログである。
【化７４】
2009542608.tif 000097
それは、J Med Chem(2006)49:817-828に記載の通り製造できる。
【０９６９】
２２. チェックポイントターゲティング剤
細胞増殖周期は、細胞が最初にその染色体を複製し、次いで細胞分裂または細胞質分裂を受ける、複雑な過程である。この周期の種々の段階で、全ての適当な事象が起こるまでさらなるサイクルの進行を阻止するための機構が存在する。これは、それが必要な連続的方法でサイクルをを介して進行するため、細胞のＤＮＡの完全性を確実にする。一つのこのようなチェックポイントが有糸分裂で起こることが知られている。これは有糸分裂または紡錘体チェックポイントと種々に呼ばれる。細胞は、このチェックポイントで全染色体がそれらの中心体を介して適切に有糸分裂紡錘体に結合するまで保持される。このチェックポイントの異常は、癌細胞で典型的である娘細胞における正倍数体表現型または染色体アンバランスに至る。いくつかの癌治療は、このチェックポイントを破壊し、染色体誤整列または早発性細胞質分裂を引き起こし、腫瘍細胞の優先的な死をもたらすチェックポイントの活性化により作用することが知られている。例えばタキサンおよびエポチロンは、正常紡錘体収縮過程を阻止する、紡錘体微小管の安定化を引き起こすクラスの医薬である。ビンカアルカロイドは、微小管における主要タンパク質であるチューブリン上の作用を介して紡錘体形成を阻止するように作用する他のクラスの医薬である。白金化合物および５−ＦＵのようなヌクレオシドアナログを含む、ＤＮＡ損傷または破壊されたＤＮＡ複製を引き起こす医薬は、チェックポイントでの細胞停止およびその後の細胞死をもたらす。それ故、それらは、その治療的作用に機能的チェックポイントを必要とする。
【０９７０】
オーロラキナーゼは、細胞周期の有糸分裂期に重要な役割を有する。オーロラキナーゼの阻害は、有糸分裂過程を実質的に破壊し、オーロラＡの阻害により初期有糸分裂効果およびオーロラＢの阻害により細胞質分裂の後期異常をもたらすことが示されている。オーロラキナーゼ阻害剤有糸分裂または細胞周期チェックポイントを活性化、妨害または調節する医薬との組合せは細胞を細胞毒性効果に感受性とし、有益組合せ効果が観察されると考えられている(Anand S, Penrhyn-Lowe S, Venkitaraman AR. Cancer Cell. 2003 Jan;3(1):51-62)この文脈内で、オーロラキナーゼ阻害剤とタキサン、エポチロンまたはビンカアルカロイドの組合せ剤が有益である。特定のタキサン、エポチロンおよびビンカアルカロイドはここに記載する。
【０９７１】
さらなるチェックポイントターゲティング剤は、チェックポイントでの細胞停止およびその後の細胞死をもたらす、ＤＮＡ損傷または破壊されたＤＮＡ複製を引き起こす、白金化合物および５−ＦＵのようなヌクレオシドアナログを含む。この文脈内でオーロラキナーゼ阻害剤と白金化合物およびヌクレオシドアナログの組合せは、それらが、細胞毒性効果に対して細胞を感作するため、有益であると期待される。特定の白金化合物およびヌクレオシドアナログはここに記載する。
【０９７２】
細胞周期チェックポイントを活性化、妨害または調節し、本発明のオーロラ阻害剤との組合せで特に有益であることがまた期待される、さらなるチェックポイントターゲティング剤は、ポロ様キナーゼ阻害剤(Ｐｌｋｓ)、ＣＨＫキナーゼ阻害剤、ＢＵＢキナーゼファミリー阻害剤およびカイネシン阻害剤を含む。ポロ様キナーゼは、Ｍ期中の細胞周期進行の重要なレギュレーターである。Ｐｌｋｓは有糸分裂紡錘体装置の集合、およびＣＤＫ／サイクリン複合体の活性化に関与する。Ｐｌｋ１は、Ｃｄｃ２５Ｃのリン酸化および活性化を介してＣＤＫのチロシン脱リン酸化を制御する。次に、ＣＤＫ１活性化は、紡錘体形成およびＭ期への侵入をもたらす。Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２のようなチェックポイントキナーゼの重要性はここに記載する。
【０９７３】
有糸分裂チェックポイントの妨害に作用し、それ故、本発明の化合物と有益に組合せ得る他の開発中の医薬は、ポロ様キナーゼ阻害剤(例えばBI-2536)、ＣＨＫキナーゼ阻害剤(例えばイロフルベン(ＣＨＫ２阻害剤)、７−ヒドロキシスタウロスポリン(UCN-01、ＣＨＫ１およびＰＫＣ両方の阻害剤)およびPD-321852)、ＢＵＢキナーゼファミリーの阻害剤、およびカイネシン阻害剤(別名有糸分裂カイネシン紡錘体タンパク質(ＫＳＰ)阻害剤)、例えばCK0106023、CK-0060339およびSB-743921(構造を下記に示す)を含む。
【化７５】
2009542608.tif 000098
CK0106023、CK-0060339およびSB-743921は、ＷＯ０１／３０７６８およびＷＯ０１／９８２７８に記載の通りおよびそれに準じた方法で、製造および使用できる。
【０９７４】
ＣＨＫキナーゼ阻害剤はイロフルベン、UCN-01およびPD-321852を含む。イロフルベン(構造を示す)は、卵巣、前立腺、肝細胞性、乳房、肺および結腸癌、および神経膠腫を含む難治性および再発腫瘍の処置の可能性のための、Omphalotus illudensマッシュルームからの毒素であるilludin S由来の半合成化合物である。これは、ＷＯ９８／０５６６９に記載の通り、およびそれに準じた方法で合成できる。
【化７６】
2009542608.tif 000099
【０９７５】
PD-321852、チェックポイントキナーゼＣｈｋ  Ｉ阻害剤(構造を示す)は、癌の治療の可能性についてPfizerにより治験されている。
【化７７】
2009542608.tif 000100
それは、ＷＯ０１／５３２７４、ＷＯ０１／５３２６８および特にＷＯ０３／０９１２５５に記載の通りまたはそれに準じた方法で、製造および使用できる。
【０９７６】
固形腫瘍の処置の可能性のある、セリン−スレオニンキナーゼポロ様キナーゼ−１(ＰＬＫ−１)阻害剤である、BI-2536(構造を以下に示す)。それは、ＷＯ２００４／０７６４５４、ＷＯ２００６／０１８２２０、ＷＯ２００６／０１８２２１およびＷＯ２００６／０１８２２２に記載の通りまたはそれに準じた方法で、製造および使用できる。
【化７８】
2009542608.tif 000101
【０９７７】
加えて、Ｇ２／Ｍ期で細胞を停止させるチェックポイントターゲティング剤もまた、類似の有益な効果を得るために、本発明のオーロラキナーゼ阻害剤と組合せ得る。それ故、白金化合物およびＣＤＫ阻害剤は、それ故、本発明の組合せ剤との組合せにおいて有益であることが期待され、それ故さらなるチェックポイントターゲティング剤である。特定の白金化合物およびＣＤＫ阻害剤はここに記載する。
【０９７８】
それ故に本発明に従い使用するためのチェックポイントターゲティング剤の例は、白金化合物、ヌクレオシドアナログ、ＣＤＫ阻害剤、タキサン、ビンカアルカロイド、ポロ様キナーゼ阻害剤、ＣＨＫキナーゼ阻害剤、ＢＵＢキナーゼファミリー阻害剤およびカイネシン阻害剤、特に白金化合物、ヌクレオシドアナログ、タキサンおよびビンカアルカロイド、より具体的にタキサンおよびビンカアルカロイドのような、有糸分裂チェックポイントを標的とするチェックポイントターゲティング剤を含む。特定の本発明の組合せ剤は、シスプラチンまたはビンブラスチンまたはタキソールまたは５ＦＵ、特にタキソールを含む。
【０９７９】
２３. ＤＮＡ修復阻害剤
ＤＮＡ修復阻害剤はＰＡＲＰ阻害剤を含む。
【０９８０】
定義：用語“ＰＡＲＰ阻害剤”は、ここで、上記の通り、イオン性、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびその被保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)を含む、ポリアデノシンジホスフェートルボース(ポリ(ＡＤＰ−リボース))核酵素のファミリーの活性を阻害または調節する化合物を定義するために使用する。それらはまた“ＤＮＡ修復阻害剤”と呼び得る。
【０９８１】
生物学的活性：ＰＡＲＰ阻害剤は化学増感剤(例えば抗癌治療後のＤＮＡ修復を阻止することによる)としての役割を有し、抗癌処置に対する包括的患者応答の増強に役割を有し得る。ＰＡＲＰ阻害剤はまた、腫瘍がＤＮＡ修復に内因性の欠損を有する患者における抗癌剤として孤立して作用し得る。
【０９８２】
技術的背景：ＰＡＲＰ酵素は、２００を超えるＡＤＰ−リボース単位から成り得る分枝ポリマーであるポリ(ＡＤＰ−リボース)を合成する。ポリ(ＡＤＰ−リボース)のタンパク質アクセプターは、ＤＮＡ完全性の維持に直接的または間接的に関与する。それらは、ヒストン、トポイソメラーゼ、ＤＮＡおよびＲＮＡポリメラーゼ、ＤＮＡリガーゼ、およびＣａ２'およびＭｇ２依存性エンドヌクレアーゼを含む。ＰＡＲＰタンパク質は多くの組織で高レベルに、最も顕著に免疫系、心臓、脳および生殖系細胞で発現される。正常生理学的条件下、ＰＡＲＰ活性はほとんどない。しかしながら、ＤＮＡ損傷は、５００倍までのＰＡＲＰの即時の活性化を引き起こす。
【０９８３】
ＰＡＲＰは、損傷ＤＮＡフラグメントにより活性化され、活性化されると、１００までのＡＤＰ−リボース単位の、ヒストンおよびＰＡＲＰ自体を含む種々の核タンパク質への結合を触媒する。３−アミノベンズアミドのようなＰＡＲＰ阻害剤は、例えば、過酸化水素または電離放射線に応答して総括的ＤＮＡ修復に影響する。ＤＮＡ鎖破壊修復におけるＰＡＲＰの中心的役割は、とりわけ電離放射線により直接的、または、メチル化剤、とりわけテモゾロミド、トポイソメラーゼＩ阻害剤およびシスプラチンおよびブレオマイシンのような他の化学療法剤により誘導されたＤＮＡ損傷部の酵素的修復後間接的に、よく確立される。ノックアウトマウス、トランスドミナント阻害モデル(ＤＮＡ−結合ドメインの過剰発現)、アンチセンスおよび小分子量阻害剤を使用した種々の試験が、ＤＮＡ損傷導入後の修復および細胞生存におけるＰＡＲＰの役割を証明している。ＰＡＲＰ酵素活性の阻害は、ＤＮＡ傷害処置に対する腫瘍細胞の感受性を増強するはずである。
【０９８４】
ＰＡＲＰ阻害剤は、放射線感作(低酸素)腫瘍細胞に有効であり、腫瘍細胞が照射治療後の潜在的致死およびＤＮＡの致死下の損傷から回復することを、おそらく、ＤＮＡ鎖破壊の再結合を阻止し、いくつかのＤＮＡ損傷シグナリング経路に影響することにより、妨害する。ＰＡＲＰ阻害剤は癌処置に使用されている。最近のこの分野の総合的なレビューがLi and Zhang in IDrugs 2001, 4(7):804により刊行されている。
【０９８５】
選択物および特異的態様：本発明に従い使用するための好ましいＰＡＲＰ阻害剤は、Bayerから入手可能なベンダムスチン(５−[ビス(２−クロロエチル)アミノ]−１−メチル−２−ベンゾイミダゾール酪酸またはα−[１−メチル−５−[ビス(.ベータ.−クロロエチル)アミノ]−２−ベンゾイミダゾリル]酪酸)、Inotek PharmaceuticalsのINO-1001(Pardex)、BiPar SciencesのBSI-２０１、PfizerからのAG-014699、および小野薬品のONO-2231(Ｎ−[３−(３,４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラジニル)フェニル]−４−モルホリンブタンアミドメタンスルホネート)を含む。
【０９８６】
薬量学：ＰＡＲＰ阻害剤は、ベンダムスチンについて、２１日周期にわたる、３０〜６０分輸液での２０−１００mg、例えば８０−１２０mg／ｍ２  ivの１日投与量により有利に投与される。−  重要なＰＡＲＰ阻害剤は、転移黒色腫におけるフェーズIII組合せ臨床試験中であるPfizer製品である。それは、２１日投与サイクルで１〜５日に静脈内投与される  ？
【０９８７】
２４. Ｇ−タンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)の阻害剤
好ましいＧＰＣＲは、アトラセンタン(３−ピロリジンカルボン酸、４−(１,３−ベンゾジオキソｌ−５−イル)−１−[２−(ジブチルアミノ)−２−オキソエチル]−２−(４−メトキシフェニル)−、[２Ｒ−(２.アルファ.,３.ベータ.,４.アルファ.)]−)である。Abbott Laboratoriesのアトラセンタンは、前立腺腫瘍処置のための強力なおよび選択的エンドセリンＡ受容体アンタゴニストである。神経膠腫、乳房腫瘍、肺腫瘍、脳腫瘍、卵巣腫瘍、結腸直腸腫瘍および腎臓腫瘍のような他の癌タイプにおける生物学的活性の証拠がある。
【０９８８】
薬量学：アトラセンタンは、例えば１日１０mgの経口投与量で有利に投与される。
【０９８９】
抗癌剤組合せ剤
本発明の組合せ剤は、２種以上の副化合物を含んでよい。そのような態様において、副化合物は抗癌剤であってよい。加えて、本発明の組合せ剤は２種以上の補助的化合物を含んでよい。そのような態様において、補助的化合物は抗癌剤であり得る。そのような態様において、２種以上の抗癌剤は、カルボプラチン、シスプラチン、タキソール、タキソテール、ゲムシタビン、およびビノレルビンから独立して選択される。好ましくは２種以上のさらなる抗癌剤は、カルボプラチン、タキソールおよびビノレルビン、またはカルボプラチンおよびタキソールである。
【０９９０】
式(Ｉ)または(Ｉ')の化合物とカルボプラチン、タキソールおよびビノレルビンの組合せ剤または式(Ｉ)または(Ｉ')の化合物とカルボプラチンおよびタキソールの組合せ剤は、特に非小細胞肺癌の処置に適当である。
【０９９１】
あるいは、式(Ｉ)または(Ｉ')の化合物と白金剤、タキソール、タキソテール、ゲムシタビン、ペメトレキセド、マイトマイシン、イホスファミド、ビノレルビン、エルロチニブおよびベバシズマブの組合せ剤または式(Ｉ)または(Ｉ')の化合物とカルボプラチンおよびタキソールまたはシスプラチンおよびゲムシタビンの組合せ剤は、特に非小細胞肺癌の処置に適当である。
【０９９２】
一つの態様において、２種以上の抗癌剤は、５−ＦＵ、ロイコボリン酸、オキサリプラチン、ＣＰＴ  １１、およびベバシズマブから独立して選択される。好ましくは、２種以上の抗癌剤は５−ＦＵ、ロイコボリンとＣＰＴ  １１または５−ＦＵ、ロイコボリンとオキサリプラチンである。
【０９９３】
式(Ｉ)または(Ｉ')の化合物と５−ＦＵ、ロイコボリンおよびＣＰＴ  １１の組合せ剤または式(Ｉ)または(Ｉ')の化合物と５−ＦＵ、ロイコボリンおよびオキサリプラチンの組合せ剤は特に結腸癌の処置に適当である。加えて、各々ベバシズマブとの、式(Ｉ)または(Ｉ')の化合物と５−ＦＵ、ロイコボリンおよびＣＰＴ  １１の組合せ剤または式(Ｉ)または(Ｉ')の化合物と５−ＦＵ、ロイコボリンおよびオキサリプラチンの組合せ剤は、特に結腸癌の処置に適当である。
【０９９４】
一つの態様において、２種以上の抗癌剤は、メトトレキサート、タキサン、アントラサイクリン例えばドキソルビシン、ハーセプチン、ラパチニブ、ベバシズマブ、ミトキサントロン(mitozantrone)、エポチロン酸、５−ＦＵ、およびシクロホスファミドから独立して選択される。他の態様において、２種以上の抗癌剤は、メトトレキサート、タキサン、アントラサイクリン例えばドキソルビシン、ハーセプチン、５−ＦＵ、およびシクロホスファミドから独立して選択される。一つの態様において、２種以上の抗癌剤は、タキサン、アントラサイクリン例えばドキソルビシン、ハーセプチン、５−ＦＵ、およびシクロホスファミドから独立して選択される。一つの態様において、２種以上の抗癌剤は、５−ＦＵ、メトトレキサート、シクロホスファミドおよびドキソルビシンから独立して選択される。好ましくは２種以上の抗癌剤は５−ＦＵ、メトトレキサートおよびシクロホスファミドまたは５−ＦＵ、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドまたはドキソルビシンおよびシクロホスファミドである。
【０９９５】
式(Ｉ)または(Ｉ')の化合物と５−ＦＵ、メトトレキサートおよびシクロホスファミドの組合せ剤、または式(Ｉ)または(Ｉ')の化合物と５−ＦＵ、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドの組合せ剤、または式(Ｉ)または(Ｉ')の化合物とドキソルビシンおよびシクロホスファミドの組合せ剤は、特に乳癌の処置に適当である。
【０９９６】
一つの態様において、２種以上の抗癌剤は、シクロホスファミド、ドキソルビシン(ヒドロキシダウノルビシン)、ビンクリスチン、およびプレドニゾンから独立して選択される。他の態様において、２種以上の抗癌剤は、シクロホスファミド、ドキソルビシン(ヒドロキシダウノルビシン)、ビンクリスチン、ボルテゾミブ、リツキシマブおよびプレドニゾンから独立して選択される。好ましくは２種以上の抗癌剤はシクロホスファミド、ドキソルビシン(ヒドロキシダウノルビシン)、ビンクリスチンおよびプレドニゾン、またはシクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾンであり、リツキシマブを伴いまたは伴わない。好ましくは２種以上の抗癌剤はシクロホスファミド、ドキソルビシン(ヒドロキシダウノルビシン)、ビンクリスチンおよびプレドニゾン、またはシクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾンである。
【０９９７】
式(Ｉ)または(Ｉ')の化合物とシクロホスファミド、ドキソルビシン(ヒドロキシダウノルビシン)、ビンクリスチンおよびプレドニゾンの組合せ剤は、特に非ホジキンリンパ腫(および特に高悪性度非ホジキンリンパ腫)の処置に適当である。式(Ｉ)の化合物とシクロホスファミド、ドキソルビシン(ヒドロキシダウノルビシン)、ビンクリスチン、リツキシマブ、およびプレドニゾンの組合せ剤もまた、特に非ホジキンリンパ腫(および特に高悪性度非ホジキンリンパ腫)の処置に適当である。
【０９９８】
式(Ｉ)または(Ｉ')の化合物とシクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾンの組合せ剤は、特に非ホジキンリンパ腫(および特に低悪性度非ホジキンリンパ腫)の処置に解くに適当である。式(Ｉ)の化合物とシクロホスファミド、ビンクリスチン、リツキシマブ、およびプレドニゾンの組合せ剤もまた、特に非ホジキンリンパ腫(および特に低悪性度非ホジキンリンパ腫)の処置に特に適当である。
【０９９９】
一つの態様において、２種以上の抗癌剤は、ビンクリスチン、ドキソルビシン、およびデキサメサゾンから独立して選択される。他の態様において、２種以上の抗癌剤は、ビンクリスチン、サリドマイド、ドキソルビシン、ボルテゾミブおよびデキサメサゾンから独立して選択される。好ましくは２種以上の抗癌剤はビンクリスチン、ドキソルビシンおよびデキサメサゾンである。
【１０００】
式(Ｉ)または(Ｉ')の化合物とビンクリスチン、ドキソルビシン、サリドマイドおよびデキサメサゾンの組合せ剤は、特に多発性骨髄腫の処置に適当である。加えて、式(Ｉ)または(Ｉ')の化合物とビンクリスチン、ドキソルビシンおよびデキサメサゾンの組合せ剤は、特に多発性骨髄腫の処置に適当である。
【１００１】
一つの態様において、２種以上の抗癌剤は、：(ａ)フルダラビンおよびrituxamabまたは(ｂ)フルダラビン、アルメンツザマブ(almentuzamab)およびrituxamabから独立して選択される。好ましくは２種以上の抗癌剤はフルダラビンおよびrituxamabである。
【１００２】
式(Ｉ)または(Ｉ')の化合物とフルダラビンおよびrituxamabの組合せ剤は、特に慢性リンパ性白血病の処置に適当である。
【１００３】
一つの態様において、本発明の組合せ剤は、所望によりトポイソメラーゼ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ結合剤、モノクローナル抗体、シグナル伝達阻害剤および微小管阻害剤(チューブリンターゲティング剤)、例えばシスプラチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５ＦＵ、タキサンおよびマイトマイシンＣから選択される２種以上の組合せを除外する。
【１００４】
一つの態様において、本発明の組合せ剤は、抗アンドロゲン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(ＨＤＡＣ)、シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ＤＮＡメチル化阻害剤およびＣＤＫ阻害剤から選択される少なくとも１個の抗癌剤を含む。
【１００５】
疾患特異的抗癌剤組合せ剤
多発性骨髄腫
特に多発性骨髄腫の処置に適当であるのは、式(Ｉ)の化合物と：(ａ)モノクローナル抗体(例えばインターロイキン６を標的とするもの)；(ｂ)プロテアソーム阻害剤(例えばボルテゾミブ)；(ｃ)プロテアソーム阻害剤およびコルチコステロイド(例えばベルケイドおよびデキサメサゾン)；および(ｄ)コルチコステロイド、アルキル化剤およびレノリダミド(lenolidamide)／サリドマイド(例えばプレドニゾロン酸、メルファランおよびサリドマイド)の組合せ剤である。
【１００６】
黒色腫
特に黒色腫の処置に適当であるのは式(Ｉ)の化合物と：(ａ)ＤＮＡメチラーゼ阻害剤／低メチル化剤(例えばテモゾロミド)；(ｂ)アルキル化剤(例えばダカルバジンまたはホテムスチン)；および(ｃ)ＤＮＡメチラーゼ阻害剤／低メチル化剤(例えばテモゾロミド)およびＤＮＡ修復阻害剤／ＰＡＲＰ阻害剤の組合せ剤である。
【１００７】
乳癌
特に乳癌の処置に適当であるのは、式(Ｉ)の化合物と：(ａ)モノクローナル抗体(例えばトラスツマブおよびベバシズマブ(bevicizamab))；(ｂ)モノクローナル抗体(例えばトラスツマブおよびベバシズマブ(bevicizamab))およびタキサン；および(ｃ)代謝拮抗剤(例えばカペシタビン)およびシグナリング阻害剤(例えばラパチニブ)の組合せ剤である。
【１００８】
前立腺癌
特に前立腺癌の処置に適当であるのは、式(Ｉ)の化合物とホルモンおよびＧ−タンパク質共役受容体阻害剤の組合せ剤である。
【１００９】
非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)
特にＮＳＣＬＣの処置に適当であるのは、式(Ｉ)の化合物と：(ａ)白金化合物およびタキサン；および(ｂ)白金化合物および代謝拮抗剤の組合せ剤である。
【１０１０】
特異的本発明の組合せ剤
特定の本発明の組合せ剤は、以下の２種以上の抗癌剤を含む：
癌(および特に急性骨髄性白血病)処置のために、２種以上の抗癌剤はアントラサイクリン酸、Ａｒａ  Ｃ(別名シタラビン)、６−メルカプトプリン酸、チオプリン酸、メトトレキサート、ミトキサントロン酸、ダウノルビシン、イダルビシン、ゲムツズマブオゾガマイシン、および顆粒球コロニー刺激因子の２種以上から独立して選択される。加えて、癌(および特に急性骨髄性白血病)処置のために、２種以上の抗癌剤はアントラサイクリン酸、Ａｒａ  Ｃ(別名シタラビン)、６−メルカプトプリン酸、メトトレキサート、ミトキサントロン酸、ダウノルビシン、イダルビシン、ゲムツズマブオゾガマイシンおよび顆粒球コロニー刺激因子の２種以上から独立して選択される。あるいは、２種以上の抗癌剤は、アントラサイクリン酸、Ａｒａ  Ｃ(別名シタラビン)、ダウノルビシン、イダルビシン、ゲムツズマブオゾガマイシンおよび顆粒球コロニー刺激因子の２種以上から独立して選択され得る。
【１０１１】
癌(および特に乳癌)処置のために、２種以上の抗癌剤はベバシズマブ、タキサン、メトトレキサート、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、タモキシフェン、ドキソルビシン、ハーセプチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エピルビシンおよびカペシタビン、特に５−ＦＵ、メトトレキサートおよびシクロホスファミド；５ＦＵ、ドキソルビシンおよびシクロホスファミド；またはドキソルビシンおよびシクロホスファミドから独立して選択される。好ましくは、癌(および特に乳癌)処置のために、２種以上の抗癌剤は、タキサン、メトトレキサート、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、タモキシフェン、ドキソルビシン、ハーセプチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エピルビシンおよびカペシタビン、特に５−ＦＵ、メトトレキサートおよびシクロホスファミド；５ＦＵ、ドキソルビシンおよびシクロホスファミド；またはドキソルビシンおよびシクロホスファミドから独立して選択され得る。
【１０１２】
典型的投与レジメンは以下を含む：
・シクロホスファミド、１００mg／ｍ２  ＰＯ  毎日ｘ１４日、ドキソルビシン、３０mg／ｍ２  IV１日目＆８日目およびフルオロウラシル、５００mg／ｍ２  IV１日目＆８日目、２８日毎、例えば６周期まで反復
・シクロホスファミド、６００mg／ｍ２  IV  １日目およびドキソルビシン、６０mg／ｍ２  IV  １日目、２１日毎、例えば４周期まで反復
【１０１３】
癌(および特に慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ))処置のために、２種以上の抗癌剤はアレムツズマブ、クロラムブシル、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾロン(predinisolone)、フルダラビン、ミトキサントロンおよびリツキシマブ／rituxamab、特にフルダラビンおよびrituxamabから独立して選択される。好ましくは、癌(および特に慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ))処置のために、２種以上の抗癌剤は、クロラムブシル、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾロン(predinisolone)、フルダラビン、ミトキサントロンおよびリツキシマブ／rituxamabから独立して選択される、特にフルダラビンおよびrituxamabである。
【１０１４】
癌(および特に慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ))処置のために、２種以上の抗癌剤はヒドロキシウレア、シタラビン、およびイマチニブから独立して選択される。加えて、癌(および特に慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ))処置のために、２種以上の抗癌剤はヒドロキシウレア、シタラビン、インターフェロン−アルファおよびイマチニブから独立して選択される。あるいは癌(および特に慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ))処置のために、２種以上の抗癌剤はヒドロキシウレア、シタラビン、ダサチニブ、ニロチニブおよびイマチニブから独立して選択される。
【１０１５】
癌(および特に結腸癌処置)のために、２種以上の抗癌剤はセツキシマブ、５−フルオロウラシル、パンツズマブ(pantuzumab)、ロイコボリン酸、イリノテカン、オキサリプラチン、ラルチトレキセド(raltirexed)、カペシタビン、ベバシズマブ、オキサリプラチン、ＣＰＴ  １１から独立して選択される。あるいは癌(および特に結腸癌処置)のために、２種以上の抗癌剤はセツキシマブ、５−フルオロウラシル、ロイコボリン酸、イリノテカン、オキサリプラチン、ラルチトレキセド(raltirexed)、カペシタビン、ベバシズマブ、オキサリプラチン、ＣＰＴ  １１、特に５−フルオロウラシル、ロイコボリンおよびＣＰＴ  １１またはフルオロウラシル、ロイコボリンおよびオキサリプラチンから独立して選択される。
【１０１６】
あるいは、癌(および特に結腸癌処置)のために、２種以上の抗癌剤は５−フルオロウラシル、ロイコボリン酸、イリノテカン、オキサリプラチン、ラルチトレキセド(raltirexed)、カペシタビン、ベバシズマブ、オキサリプラチン、ＣＰＴ  １１およびAvastin、特に５−フルオロウラシル、ロイコボリンおよびＣＰＴ  １１またはフルオロウラシル、ロイコボリンおよびオキサリプラチンから独立して選択される。
【１０１７】
典型的投与レジメンは以下を含む：
・フルオロウラシル、４００−４２５mg／ｍ２  IV  １〜５日目およびロイコボリン、２０mg／ｍ２  IV  １〜５日目、２８日毎、例えば６周期反復
・イリノテカン、９０分にわたる１００−１２５mg／ｍ２  IV  １日目、８日目、１５日目＆２２日目、ホリニン酸、２０mg／ｍ２  IV  １日目、８日目、１５日目＆２２日目、およびフルオロウラシル、４００−５００mg／ｍ２  IV  １日目、８日目、１５日目＆２２日目、疾患進行するまで４２日毎反復
・オキサリプラチン、１２０分にわたる５００mLのＤ５Ｗで８５mg／ｍ２  IV  １日目、ホリニン酸、１２０分にわたる２００mg／ｍ２  IV  １日目＆２日目、フルオロウラシル、４００mg／ｍ２  IVボーラス、ホリニン酸後、１日目＆２日目、次いでフルオロウラシル、２２時間にわたり６００mg／ｍ２  CIV  １日目＆２日目、１２日毎、１２周期まで反復
【１０１８】
癌(および特に多発性骨髄腫処置)のために、２種以上の抗癌剤はビンクリスチン、ドキソルビシン、サリドマイド、デキサメサゾン、メルファラン、プレドニゾン、シクロホスファミド、エトポシド、パミドロネート、ゾレドロネートおよびボルテゾミブ、特にビンクリスチン、ドキソルビシンおよび、デキサメサゾンから独立して選択される。あるいは、癌(および特に多発性骨髄腫処置)のために、２種以上の抗癌剤はビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメサゾン、メルファラン、プレドニゾン、シクロホスファミド、エトポシド、パミドロネート、ゾレドロネートおよびボルテゾミブ、特にビンクリスチン、ドキソルビシンおよびデキサメサゾンから独立して選択される。
【１０１９】
癌(および特に非ホジキンリンパ腫処置)のために、２種以上の抗癌剤はシクロホスファミド、ドキソルビシン／ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン／Onco-TCS(Ｖ／Ｏ)、プレドニゾロン酸、メトトレキサート、シタラビン、ブレオマイシン、エトポシド、リツキシマブ／rituxamab、フルダラビン、シスプラチン、およびifosphamide、特にシクロホスファミド、ドキソルビシン(ヒドロキシダウノルビシン)、高悪性度ＮＨＬのためにビンクリスチンおよびプレドニゾンまたは低悪性度ＮＨＬのためにシクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾンから独立して選択される。
【１０２０】
癌(および特に非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ))処置のために、２種以上の抗癌剤は、ベバシズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、マイトマイシン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビンおよびビノレルビン、とりわけタキソール、ビノレルビンおよびカルボプラチンまたはタキソールおよびカルボプラチンから独立して選択され得る。あるいは癌(および特に非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ))処置のために、２種以上の抗癌剤は、ベバシズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビンおよびビノレルビンから独立して選択され得る。癌(および特に非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ))処置のために特に好ましいのは、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、マイトマイシン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビンおよびビノレルビン、とりわけタキソール、ビノレルビンおよびカルボプラチンまたはタキソールおよびカルボプラチンから独立して選択される２種以上の抗癌剤である。特に２種以上の抗癌剤は、ゲムシタビンおよびシスプラチンから独立して選択される。
【１０２１】
典型的投与レジメンは、以下を含む：
・ゲムシタビン、１０００mg／ｍ２  IV  １日目、８日目＆１５日目、およびシスプラチン、７５−１００mg／ｍ２  IV  １日目、２８日毎４−６周期反復
・パクリタキセル、３時間にわたる１３５−２２５mg／ｍ２  IV  １日目およびカルボプラチン、ＡＵＣ  ６.０  IV  １日目、２１日毎４−６周期反復
・ドセタキセル、７５mg／ｍ２  IV  １日目、およびカルボプラチン、ＡＵＣ  ５または６  IV  １日目、２１日毎４−６周期反復
・ドセタキセル、７５mg／ｍ２  IV  １日目、およびシスプラチン、７５mg／ｍ２  IV  １日目、２１日毎４−６周期反復
【１０２２】
癌(および特に卵巣癌)処置のために、２種以上の抗癌剤は白金化合物(例えばシスプラチン、カルボプラチン)、タキソール、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、メルファランおよびミトキサントロンから独立して選択される。
【１０２３】
癌(および特に前立腺癌)処置のために、２種以上の抗癌剤はミトキサントロン酸、プレドニゾン、ブセレリン酸、ゴセレリン酸、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、シプロテロン酢酸塩、メゲストロール／メゲストレル、ジエチルスチルボエストロール、ドセタキセル、パクリタキセル、ゾレドロン酸およびタキソテールから独立して選択される。あるいは、癌(および特に前立腺癌)処置のために、２種以上の抗癌剤はミトキサントロン酸、プレドニゾン、ブセレリン酸、ゴセレリン酸、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、シプロテロン酢酸塩、メゲストロール／メゲストレル、ジエチルスチルボエストロール、ドセタキセル、パクリタキセル、ゾレドロン酸、プレドニゾロンおよびタキソテールから独立して選択される。
【１０２４】
医薬製剤
組合せ剤中の活性化合物(例えば式(Ｉ')の化合物または１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアまたは全てその塩(例えば乳酸塩またはクエン酸塩)を単独で投与することが可能であるが、それらを、本発明の少なくとも１種の活性成分化合物を、１個以上の薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、増量剤、緩衝液、安定化剤、防腐剤、平滑剤、または当業者に既知の他の物質および所望により他の治療的または予防医薬；例えば化学療法に関連する副作用のいくつかを減少または軽減する医薬と共に含む、医薬組成物(例えば製剤)の形でそれらを提供するのが好ましい。そのような医薬の具体例は、制吐剤および化学療法関連好中球減少症を予防または期間を短くする医薬および血液細胞または白血球細胞の減少に起因する合併症を予防する医薬、例えばエリスロポエチン(ＥＰＯ)、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)、および顆粒球−コロニー刺激因子(Ｇ−ＣＳＦ)を含む。
【１０２５】
それ故に、本発明は、さらなに、上記で定義の医薬組成物、および上記で定義の式(Ｉ)または(Ｉ')の化合物または１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアまたは乳酸塩またはクエン酸塩のような全てのその塩と、ここに記載の１個以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、緩衝液、アジュバント、安定化剤、または他の物質を混合することを含む、そのような医薬組成物の製造方法を提供する。
【１０２６】
ここで使用する用語“薬学的に許容される”は、合理的な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／危険比を伴い、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答、または他の問題もしくは合併症無し、対象(例えばヒト)組織と接触させて使用するのに適当な、化合物、物質、組成物、および／または投与形態に関する。核担体、賦形剤などもまた、製剤中の他の成分と適合性である点で“許容”されなければならない。
【１０２７】
従って、さらなる局面において、本発明は、医薬組成物の形の、ここに定義の１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの乳酸塩またはクエン酸塩またはそれらの混合物を含む、組合せ剤を提供する。
【１０２８】
本医薬組成物は、経口、非経腸、局所、鼻腔内、眼、耳、直腸、膣内、または経皮投与に適する任意の形であり得る。組成物が非経腸投与を意図するとき、それらは、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下投与用に、または注射、輸液または他の送達手段による標的臓器または組織への直接送達のために製剤し得る。送達はボーラス注射、短時間輸液または長時間輸液によるものであり得て、受動送達または適当な輸液ポンプの利用を介するものであってよい。
【１０２９】
非経腸投与に適する医薬製剤は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および製剤を意図されるレシピエントの血液との等張にする溶質を含み得る水性および非水性滅菌注射溶液；および懸濁化剤および濃化剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液を含む。これらの例は、R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, p 201-230に記載されている。加えて、それらは、共溶媒、有機溶媒混合物、シクロデキストリン包摂剤、乳化剤(エマルジョン製剤の形成および安定化のため)、リポソーム形成用リポソーム成分、重合ゲル形成用ゲル化可能(gellable)ポリマー、凍結乾燥保護剤および、とりわけ活性成分を可溶性形態で安定化するためのおよび製剤を意図するレシピエントの血液と等張にするための薬剤の組合せを含み得る。本製剤は、単位投与量または複数回投与量容器、例えば密閉アンプルおよびバイアルに提示してよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とする、フリーズ・ドライ(凍結乾燥)条件で貯蔵し得る。
【１０３０】
イオン化可能な医薬分子は、本医薬のｐＫａが製剤ｐＨ値から充分に離れているならば、ｐＨ調節により所望の濃度で可溶化できる。許容される範囲は、静脈内および筋肉内投与にはｐＨ２−１２であるが、皮下はｐＨ２.７−９.０の範囲である。溶液ｐＨは、本医薬の塩形態、塩酸または水酸化ナトリウムのような強酸／塩基、またはグリシン、クエン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、ヒスチジン、リン酸、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(ＴＲＩＳ)、または炭酸から形成される緩衝溶液を含み、これに限定されない緩衝液により制御する。
【１０３１】
水溶液および水溶性有機溶媒／界面活性剤の組合せ(すなわち、共溶媒)は、しばしば注射可能製剤で使用される。注射可能製剤に使用する水溶性有機溶媒および界面活性剤は、プロピレングリコール酸、エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、グリセリン、ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ)、Ｎ−メチル−２−ピロリドン(ＮＭＰ；Pharmasolve)、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、Solutol HS 15、Cremophor EL、Cremophor RH 60、およびポリソルベート８０を含み、これらに限定されない。このような製剤は、通常、しかし常にではなく、注射前に希釈する。
【１０３２】
プロピレングリコール酸、ＰＥＧ  ３００、エタノール、Cremophor EL、Cremophor RH 60、およびポリソルベート８０は、完全に有機水混和性の溶媒であり、市販の注射可能製剤に使用される界面活性剤であり、互いに組合せて使用できる。得られた有機製剤は、通常、IVボーラスまたはIV輸液前に少なくとも２倍希釈する。
【１０３３】
あるいは増加した水溶解性を、シクロデキストリンとの分子包接を介して達成できる。
【１０３４】
リポソームは、外脂質二層膜および内水性コアから成り、＜１００μmの全体的直径を有する閉じた球状小胞である。疎水性レベルによって、中程度に疎水性の医薬を、本医薬がリポソームに封入されるか、または間に入るならば、リポソームにより可溶化できる。疎水性医薬はまた、本医薬分子が脂質二層膜の必須部分となるならば、リポソームにより可溶化でき、その場合、本疎水性医薬は、脂質二層の脂質部分に溶解される。典型的リポソーム製剤は、水と、５−２０mg／mlのリン脂質、等張化剤(isotonicifier)、ｐＨ５−８緩衝液、および所望によりコレステロールを含む。
【１０３５】
本製剤は、単位投与量または複数回投与量容器、例えば密閉アンプルおよびバイアルに提示してよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とする、フリーズ・ドライ(凍結乾燥)条件で貯蔵し得る。
【１０３６】
本医薬製剤は、ここで定義の式(Ｉ')の化合物または１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアまたはその乳酸塩またはクエン酸のような全てのその塩の凍結乾燥により製造できる。凍結乾燥は組成物をフリーズ・ドライする工程を意味する。フリーズ・ドライおよび凍結乾燥は、それ故、同義語として使用する。典型的方法は、化合物を可溶化し、得られた製剤を浄化し、滅菌濾過し、無菌的に凍結乾燥に適する容器(例えばバイアル)に移す。バイアルの場合、それらはリオ・ストッパー(lyo-stoppers)で部分的に封をする。本製剤を凍結するまで冷却し、標準条件下で凍結乾燥に付し、次いで密閉して封をして、安定で、乾燥した凍結乾燥製剤を形成する。本組成物は、典型的に、例えば凍結乾燥物の重量に基づいて、５％未満、例えば１重量％未満の低残留水含量を含む。
【１０３７】
本凍結乾燥製剤は、他の賦形剤、例えば、濃化剤、分散剤、緩衝液、抗酸化剤、防腐剤、および張性調節剤を含んでよい。典型的緩衝液は、リン酸、酢酸、クエン酸およびグリシンを含む。抗酸化剤の例は、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、チオウレア、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシルアニソール、およびエチレンジアミンテトラ酢酸を含む。防腐剤は、安息香酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、パラ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、フェノール、クロロブタノール、ベンジルアルコール酸、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化セチルピリジニウムを含み得る。先に記載の緩衝液、ならびにデキストロースおよび塩化ナトリウムは、必要であれば張性調節に使用できる。
【１０３８】
増量剤は、凍結乾燥技術において、工程を容易時するおよび／またはバルクおよび／または凍結乾燥ケーキの機械的完全性を提供するために一般に使用される。増量剤は、本化合物またはその塩と共凍結乾燥したとき、物理的に安定な凍結乾燥ケーキ、より最適なフリーズ・ドライ工程および急速でおよび完全な再構成を提供する、自由に水可溶性であり、固体粒子状の希釈剤である。増量剤はまた溶液を等張にするために使用し得る。
【１０３９】
水溶性増量剤は、典型的に凍結乾燥に使用される、任意の薬学的に許容される不活性固体物質であり得る。このような増量剤は、例えば、グルコース、マルトース、スクロース、およびラクトースのような糖；ソルビトールまたはマンニトールのようなポリアルコール；グリシンのようなアミノ酸；ポリビニルピロリジンのようなポリマー；およびデキストランのようなポリサッカライドを含む。
【１０４０】
増量剤の重量対活性成分化合物の重量は、典型的に約１対約５、例えば約１対約３の範囲内、例えば約１対２の範囲内である。
【１０４１】
あるいはそれらは、溶液形態で提供でき、それは濃縮し、適当なバイアルみ密閉し得る。投与形態の滅菌は、製剤過程の適当な段階での濾過を介してまたはバイアルおよびそれらの中身のオートクレーブにより得る。供給された製剤は、送達前にさらなる希釈たは調製、例えば適当な滅菌輸液パックへの希釈が必要であってよい。
【１０４２】
即席の注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製し得る。
【１０４３】
非経腸注射用の本発明の医薬組成物はまた、薬学的に許容される滅菌水性または非水溶液、分散、懸濁液またはエマルジョンならびに使用直前に滅菌注射可能溶液または分散に再構成するための滅菌粉末も含み得る。適当な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または媒体の例は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール酸、ポリエチレングリコール酸、等)、カルボキシメチルセルロースおよび適当なそれらの混合物、植物油(例えばオリーブ油)、およびオレイン酸エチルのような注射可能有機エステルを含む。適当な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング物質の使用により、分散の場合必要な粒子径の維持により、および界面活性剤の使用により維持できる。
【１０４４】
本発明の組成物はまた防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤のようなアジュバントを含み得る。微生物の作用の予防は、種々の抗細菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等の包含により確実にし得る。糖、塩化ナトリウム等のような等張剤の包含も望ましい。注射可能医薬形態の持続した吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅延させる薬剤の包含により達成し得る。
【１０４５】
化合物が水性媒体に安定ではないかまたは水性媒体に低溶解性であるならば、それは有機溶媒中の濃縮物として製剤できる。その後、この濃縮物を水性系で低濃度に希釈し、投薬中の短時間の間充分に安定であり得る。それ故、他の局面において、そのまま投与されるか、または、より一般的に投与前に適当なIV賦形剤(食塩水、デキストロース；緩衝されているか、緩衝されていない)で希釈される、完全に１個以上の有機溶媒からなる非水溶液を含む、医薬組成物を提供する(Solubilizing excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, 21(2), 2004, p201-230)。溶媒および界面活性剤の例は、プロピレングリコール酸、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、エタノール、ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ)、Ｎ−メチル−２−ピロリドン(ＮＭＰ、Pharmasolve)、グリセリン、Cremophor EL、Cremophor RH 60およびポリソルベートである。特定の非水溶液は、７０−８０％プロピレングリコール酸、および２０−３０％エタノールからなる。一つの特定の非水溶液は、７０％プロピレングリコール酸、および３０％エタノールからなる。他は８０％プロピレングリコールおよび２０％エタノールからなる。一般に、これらの溶媒は組合せて使用し、通常IVボーラスまたはIV輸液前に少なくとも２倍希釈する。ボーラスIV製剤のための典型的量はグリセリン、プロピレングリコール酸、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００について〜５０％、およびエタノールについて〜２０％である。IV輸液製剤のための典型的量は、グリセリンについて〜１５％、ＤＭＡについて３％、およびプロピレングリコール酸、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００およびエタノールについて〜１０％である。
【１０４６】
本発明の一つの好ましい態様において、本医薬組成物は、例えば注射または輸液による、静脈内投与に適当な形である。静脈内投与のために、本溶液はそのままで投与でき、または投与前に輸液バッグ(０.９％食塩水または５％デキストロースのような薬学的に許容される賦形剤を含む)に注入できる。
【１０４７】
他の好ましい態様において、本医薬組成物は皮下(ｓ.ｃ.)投与に適当な形である。
【１０４８】
経口投与に適当な医薬投与形態は錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ピル剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁液、舌下錠、ウェハー剤またはパッチ剤および頬側パッチ剤を含む。
【１０４９】
式(Ｉ')の化合物または１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアまたは乳酸塩またはクエン酸塩のような全てのその塩を含む医薬組成物は、既知技術に従い製剤でき、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USAを参照のこと。
【１０５０】
それ故に、錠剤組成物は、単位投与量の活性成分化合物と、糖または糖アルコール酸、例えば；ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール；および／または炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、またはセルロースまたはメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなその誘導体、およびコーンデンプンのようなデンプンのような非糖由来希釈剤のような不活性希釈剤または担体を含み得る。錠剤はまた、ポリビニルピロリドン、崩壊剤(例えば架橋カルボキシメチルセルロースのような膨張性架橋ポリマー)、平滑剤(例えばステアレート)、防腐剤(例えばパラベン)、抗酸化剤(例えばＢＨＴ)、緩衝化剤(例えばリン酸またはクエン酸緩衝液)、およびクエン酸／重炭酸混合物のような発泡剤のような結合および造粒剤のような標準成分も含み得る。このような賦形剤は既知であり、ここで詳細を記載する必要はない。
【１０５１】
カプセル製剤は、硬ゼラチンまたは軟ゼラチンの種類であってよく、固体、半固体、または液体形態の活性成分を含み得る。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチンまたはその合成もしくは植物由来均等物から形成できる。
【１０５２】
固体投与形態(例えば；錠剤、カプセルなど)はコーティングしてもしなくてもよいが、典型的にコーティング、例えば保護フィルムコーティング(例えば蝋またはワニス)または放出制御コーティングを有する。コーティング(例えばEudragitＴＭタイプポリマー)は、活性成分を、胃腸管内の望む位置に放出するように設計できる。それ故に、コーティングは、胃腸管内のあるｐＨ条件で分解し、それにより化合物を胃または回腸または十二指腸で選択的に遊離するように選択できる。
【１０５３】
コーティングの代わりに、またはそれに加えて、本医薬は、胃腸管の種々の酸性もしくはアルカリ性条件下で、化合物を選択的に放出するのに適合し得る、放出制御剤、例えば放出遅延剤を含む固体マトリックス中に提示できる。あるいは、本マトリックス剤または放出遅延コーティングは、投与薬剤が胃腸管を通るに連れて実質的に連続的に腐食される、腐食性ポリマー(例えばマレイン無水物ポリマー)の形を取り得る。さらなる選択肢として、活性成分化合物は、化合物の放出の浸透性制御を提供する送達系に製剤できる。浸透性放出および他の遅延放出または持続放出製剤は、当業者に既知の方法で製造できる。
【１０５４】
本医薬組成物は、約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％活性成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐薬、糖衣錠、錠剤またはカプセルの形のような単位用量形態であり得る。
【１０５５】
経口投与用医薬組成物は、活性成分と固体担体を合わせ、望むならば得られた混合物を造粒し、望むならばまたは必要であるならば、適当な賦形剤の添加後、該混合物を錠剤、糖衣錠コアまたはカプセルに加工することにより得ることができる。それらを、活性成分が定量で核酸または放出するのを可能にする可塑性担体に包含することも可能である。
【１０５６】
局所使用のための組成物は、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液滴およびインサート(例えば眼内インサート)を含む。このような組成物は、既知の方法に従い製剤できる。
【１０５７】
非経腸投与用組成物は、典型的に滅菌水性または油性溶液または微懸濁液として提示され、または注射用滅菌水で即席に製造するための、微滅菌粉末で提供してよい。
【１０５８】
直腸または膣内投与用製剤の例は、例えば、活性成分化合物を含む、成形可能な、または蝋状物質から形成され得る、ペッサリーおよび坐薬を含む。
【１０５９】
吸入投与用組成物は、吸入可能粉末組成物または液体または粉末スプレーの形を取って浴、粉末吸入器またはエアロゾル分配器を使用して標準形態で投与できる。このようなデバイスは既知である。吸入投与のために、粉砕製剤は、典型的に活性成分化合物をラクトースのような不活性固体粉砕希釈剤と共に含む。
【１０６０】
本医薬製剤は、患者に処置の全コースを一パッケージ、通常ブリスターパックに含む“患者パック”で提示し得る。患者パックは、薬剤師が大量支給品から患者用支給品を分ける伝統的処方よりも、患者が常に患者パック内に含まれる、通常患者処方剤には存在しないパッケージインサートを利用できる点で有利である。パッケージインサートの存在は、医師の指示に対する患者のコンプライアンスを改善することが示されている。
【１０６１】
本組合せ剤またはその構成成分(例えば式(Ｉ'')の化合物または１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアまたは乳酸塩またはクエン酸塩のような全てのその塩)は、一般に単位投与形態で提示され、そのようなものとして、典型的に所望のレベルの生物学的活性を提供するために充分量の化合物を含む。例えば、経口投与を意図する製剤は、０.１mg〜２ｇの活性成分、または１ng〜２mgの活性成分を含み得る。この範囲内で、特定の部分範囲の化合物は０.１mg〜２ｇの活性成分(より一般的には１０mg〜１ｇ、例えば、５０mg〜５００mgまたは１μg〜２０mg(例えば１μg〜１０mg、例えば０.１mg〜２mgの活性成分)である。
【１０６２】
経口組成物について、単位投与形態は１mg〜２ｇ、より典型的に１０mg〜１ｇ、例えば５０mg〜１ｇ、例えば１００mg〜１ｇの活性成分化合物を含み得る。
【１０６３】
本活性成分化合物は、それを必要とする患者(例えばヒトまたは動物患者)に、所望の治療的効果を達成する充分量で投与する。
【１０６４】
処置方法
本発明の組合せ剤は、サイクリン依存性キナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３およびオーロラキナーゼが仲介する疾患状態または状態の範囲の予防または処置に有用である。このような疾患状態および状態の例は上記である。
【１０６５】
本組合せ剤は、一般にそのような投与を必要とする対象、例えばヒトまたは動物患者、好ましくはヒトに投与する。
【１０６６】
本組合せ剤は、典型的に治療的または予防に有用であり、一般に非毒性である量で投与する。しかしながら、ある情況では(例えば生命を脅かす疾患の場合)、本発明の組合せ剤を投与する利点が、何らかの毒性効果または副作用より勝る可能性があり、その場合、本組合せ剤を、ある程度の毒性を伴う量で投与することが望ましいと見なされ得る。
【１０６７】
本発明の組合せ剤の構成化合物は、有益な治療的効果を維持するために長期間にわたり投与してよく、または短期間だけ投与してもよい。あるいはそれらはパルスまたは連続方法で投与してよい。
【１０６８】
組合せ剤に存在する式(Ｉ)または(Ｉ')の化合物の典型的１日投与量は、１００pg〜１００mg／体重kg、より典型的に５ng〜２５mg／体重kg、およびより一般的には１０ng〜１５mg／kg(例えば１０ng〜１０mg、およびより典型的に１μg／kg〜２０mg／kg、例えば１μg〜１０mg)であるが、必要であれば高投与量または低投与量を投与してよい。本化合物は、毎日または、例えば２日、または３日、または４日、または５日、または６日、または７日、または１０日または１４日、または２１日、または２８日毎の反復で投与できる。
【１０６９】
本発明の組合せ剤の構成化合物は、例えば１〜１５００mg、２〜８００mg、または５〜５００mg、例えば２〜２００mgまたは１０〜１０００mgの範囲で投与でき、投与量の具体例は１０、２０、５０および８０mgを含む。本化合物は、各日に１回または１回以上投与してよい。本化合物は連続的に投与してよい(すなわち処置レジメンの休薬期間なく毎日)。あるいは、本化合物を間欠性に、すなわち処置レジメンの期間を通して一週間のような一定期間連続的に摂取し、次いで１週間のような一定期間休薬し、次いでさらに１週間のような一定期間摂取するおよびなどで投与してよい。間欠性投与に関する処置レジメンの例は  −  １回以上のサイクル、例えば２、３、４、５、６、７、８、９または１０回以上のサイクルで−  投与が、１週間投薬、１週間休薬；または２週間投薬、１週間休薬；または３週間投薬、１週間休薬；または２週間投薬、２週間休薬；または４週間投薬、２週間休薬；または１週間投薬、３週間休薬のサイクルであるレジメンを含む。
【１０７０】
本化合物の１日投与量の例は、ここで定義の式(Ｉ)または(Ｉ')の化合物、例えば化合物Ｉの乳酸塩を１mg／ｍ２／日−１００mg／ｍ２／日、特に１mg／ｍ２／日−１０mg／ｍ２／日、より具体的に３−６mg／ｍ２／日(２.５−５mg遊離塩基／ｍ２／日に相当)の出発投与量または２.５mg／ｍ２／日−１.５ｇ／ｍ２／日、特に２５mg／ｍ２／日−６００mg／ｍ２／日、より具体的に２００−５００mg／ｍ２／日、例えば２５０mg／ｍ２／日または４５−２００mg／ｍ２／日、例えば４５−１５０mg／ｍ２／日または５６−１８５mg／ｍ２／日(４５−１５０mg遊離塩基／ｍ２／日に相当)のような化合物Ｉの乳酸塩の有効な投与量を含むが、必要であれば高投与量または低投与量を投与してよい。
【１０７１】
一つの特定の投与スケジュールで、患者は、化合物またはその塩、例えば式(Ｉ)の化合物の連続IV輸液を２時間〜１２０時間、例えば２〜９６時間、特に２４〜７２時間受け、その処置を１〜３週毎のような所望の間隔で繰り返す。
【１０７２】
より具体的に、患者は、化合物またはその塩の連続IV輸液を、１日２４時間の期間、５日間受け、その処置を毎週繰り返すか、または２４時間の輸液を受け、処置を毎週繰り返すか、または４８時間の輸液を受け、処置を２週毎に繰り返すか、または７２時間の輸液を受け、処置を３週毎に繰り返す。
【１０７３】
他の特定の投与スケジュールにおいて、患者は、化合物の輸液をIVボーラスとして２時間１日１回、１週間、１、２、または３週毎または２時間にわたり１、２、または３週毎に受ける。
【１０７４】
１.５ｇ／ｍ２／日のような高投与量を、１〜２週毎の２４〜４８時間連続IV輸液のような頻繁な休薬期がある投与レジメンを使用して、投与し得る。低投与量を、１〜３週毎の４８〜７２時間連続IV輸液のような、より持続した(それでもなお周期的な投薬／休薬の)投与のレジメンを使用して投与し得る。
【１０７５】
特に、式(Ｉ')の化合物または１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアまたは乳酸塩またはクエン酸塩のような全てのその塩、特に乳酸塩を、患者に２５０mg／ｍ２／日で、３週毎の連続IV輸液により７２時間投与し得る。
【１０７６】
他の態様において、式(Ｉ')の化合物または１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアまたは乳酸塩またはクエン酸塩のような全てのその塩、特に乳酸塩を、患者に５日処置周期にわたり投与し得る。
【１０７７】
最終的に、投与する化合物量、投与レジメンおよび使用する組成物タイプは、処置する疾患または生理学的状態の性質に比例し、医師の裁量による。
【１０７８】
従って、当業者は、一般的知識を介して、使用すべき投与レジメおよび組合せ治療を知る。好ましい投与の方法および程度および組合せ剤の各成分の各投与量およびレジメンは、投与する特定の式(Ｉ')の化合物および２種以上のさらなる抗癌剤、その投与経路、処置する特定の腫瘍および処置する特定の宿主に依存することは認識されよう。投与の最適な方法および程度、および投与量およびレジメンは、慣用の方法を使用して、およびここに記載した情報を考慮して、当業者が容易に決定できる。
【１０７９】
ここに定義の本発明の組合せ剤は、特定の疾患状態、例えば前記で定義の癌のような新生物疾患の処置用の１種以上の他の化合物とさらに組合せおよび／または投与し得る。本発明の組合せ剤と一緒に(同時または異なる時間間隔いずれであれ)投与し得る他の治療剤または処置は、以下を含むが、これに限定されない：
・トポイソメラーゼＩ阻害剤
・代謝拮抗剤
・チューブリンターゲティング剤
・ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼII阻害剤
・アルキル化剤
・モノクローナル抗体
・抗ホルモン
・シグナル伝達阻害剤
・プロテアソーム阻害剤
・ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ
・サイトカインおよびレチノイド
・クロマチン標的治療
・放射線療法、および
・他の治療的または予防剤；例えば化学療法に関連する副作用のいくつかを減らすまたは軽減する薬剤。そのような薬剤の具体例は、制吐剤および化学療法関連好中球減少症を予防または期間を短くする医薬および血液細胞または白血球細胞の減少に起因する合併症を予防する医薬、例えばエリスロポエチン(ＥＰＯ)、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)、および顆粒球−コロニー刺激因子(Ｇ−ＣＳＦ)を含む。また包含されるのは、ビスホスホネート剤、例えばゾレドロネート、パミドロネートおよびイバンドロネートのような骨再吸収を阻害する医薬、炎症性応答を抑制する医薬(例えばデキサメタゾン、プレドニゾン、およびプレドニゾロン)および、天然ホルモンソマトスタチンのものを模倣した医薬特性を有する長時間作用型オクタペプチドであるオクトレオチド酢酸塩を含む、脳ホルモンソマトスタチンの合成形態のような先端巨大症における増殖ホルモンおよびＩＧＦ−Ｉの血中レベルを低下させるために使用する医薬である。さらに包含されるのは、葉酸、またはホリニン酸それ自体のレベルを低下させる医薬のための解毒剤として使用されるロイコボリン酸のような医薬および浮腫および血栓塞栓性事象を含む副作用の処置に使用できる酢酸メゲストロールのような医薬である。
【１０８０】
本発明の組合せ剤に存在する化合物各々は、ここに種々のスケジュールでおよび異なる経路で投与してよい。
【１０８１】
式(Ｉ)の化合物および副化合物は同時でも連続的でもよい。連続して投与するとき、それらは、短い間隔で(例えば５−１０分の期間にわたり)または長い間隔で(例えば１時間、２時間、３時間、４時間またはそれ以上離れて、または必要であればそれより長い時間でさえ離れて)投与してよく、厳密なレジメンは治療剤の特性に比例する。
【１０８２】
本発明の組合せ剤はまた、放射線療法、光力学的治療、遺伝子治療；手術および規定食のような非化学療法的処置と組み合わせて投与してもよい。
【１０８３】
副化合物との組合せ治療のために、式(Ｉ)の化合物および１個、２個、３個、４個またはそれ以上の副化合物を、例えば、２個、３個、４個またはそれ以上の副化合物を含む投与形態に一緒に製剤できる。別法として、本発明の組合せ剤の構成化合物を別々に製剤し、所望により使用指示書と共に、キットの形でそれらを提示する。
【１０８４】
当業者は、一般的知識を介して、使用すべき投与レジメンおよび組合せ剤治療を知っているであろう。
【１０８５】
診断方法
本発明の組合せ剤の投与前に、患者は、該患者が罹患しているまたは罹患している可能性のある疾患または状態が、オーロラおよび／またはサイクリン依存性キナーゼに対する活性を有する化合物での処置に感受性であるか否かをスクリーニングしてよい。
【１０８６】
例えば、患者から採取した生物学的サンプルを、該患者が罹患しているまたは罹患している可能性のある癌のような状態または疾患が、ＣＤＫの過活性化または正常ＣＤＫ活性に対する経路の感作に至る遺伝的異常または異常なタンパク質発現により特徴付けられるものであるか否かを決定するために分析し得る。ＣＤＫ２シグナルの不活性化または感作をもたらすこのような異常の例は、サイクリンＥの上方制御(Harwell RM, Mull BB, Porter DC, Keyomarsi K.;J Biol Chem. 2004 Mar 26;279(13):12695-705)またはｐ２１またはｐ２７欠損、またはＣＤＣ４変異体の存在(Rajagopalan H, Jallepalli PV, Rago C, Velculescu VE, Kinzler KW, Vogelstein B, Lengauer C.;Nature. 2004 Mar 4;428(6978):77-81)を含む。ＣＤＣ４変異体またはサイクリンＥの上方制御、特に過剰発現またはｐ２１またはｐ２７の欠損を伴う腫瘍は、特にＣＤＫ阻害剤に感受性であり得る。それに代えてまたはそれに加えて、患者から採取した生物学的サンプルを、該患者が罹患しているまたは罹患している可能性のある癌のような状態または疾患が、オーロラキナーゼの上方制御により特徴付けられ、それ故、特にオーロラ阻害剤にあり得るか否かを決定するために分析してよい。用語上方制御は、遺伝子増幅(すなわち多遺伝子コピー)および転写効果により増加した発現、および過活性および変異による活性化を含む活性化を含む、上昇した発現または過剰発現を意味する。
【１０８７】
それ故に、患者をオーロラキナーゼの過剰発現、上方制御または活性化に特徴的なマーカーを検出するための診断試験に付してよく、または患者をサイクリンＥの上方制御、またはｐ２１またはｐ２７欠損、またはＣＤＣ４変異体の存在に特徴的なマーカーを検出するための診断試験に付してよい。用語診断はスクリーニングを含む。マーカーにより、我々は、例えば、オーロラまたはＣＤＣ４の変異を同定するためのＤＮＡ組成の測定を含む、遺伝的マーカーを含む。用語マーカーはまた、オーロラまたはサイクリンＥの酵素活性、酵素レベル、酵素状態(例えばリン酸化されているかいないか)を含む、上方制御に特徴的なマーカーおよび前記タンパク質のｍＲＮＡレベルを含む。サイクリンＥの上方制御、またはｐ２１またはｐ２７の欠損を伴う腫瘍は、特にＣＤＫ阻害剤に感受性であり得る。腫瘍は、優先的に処置前にサイクリンＥの上方制御、またはｐ２１またはｐ２７の欠損についてスクリーニングし得る。それ故に、患者を、サイクリンＥの上方制御、またはｐ２１またはｐ２７の欠損に特徴的なマーカーを検出するための診断試験に付し得る。
【１０８８】
診断試験は、典型的に腫瘍生検サンプル、血液サンプル(脱落腫瘍細胞の単離および富化)、便生検サンプル、痰、染色体解析、胸水、腹水、または尿から選択される生物学的サンプルで行う。
【１０８９】
ＳＴＫ遺伝子(オーロラキナーゼＡのための遺伝子)のＩｌｅ３１変異体を担持する亜集団部分を構成する個体が、ある種の癌形成に対する感受性が増加していることが判明している、Ewart-Toland et al., (Nat Genet. 2003 Aug;34(4):403-12)参照。それ故に、癌に罹患しているそのような個体は、オーロラキナーゼ阻害活性を有する化合物の投与による恩恵を受ける。癌に罹患している、または罹患しているかもしれない患者は、それ故、Ｉｌｅ３１変異体亜集団部分を構成するか否かを決定するためにスクリーニングし得る。加えて、ヒト結腸直腸癌および子宮内膜癌におけるＣＤＣ４(別名Ｆｂｗ７またはArchipelago)変異が存在することが、判明している、Rajagopalan et al(Nature. 2004 Mar 4;428(6978):77-81)、参照(Spruck et al, Cancer Res. 2002 Aug 15;62(16):4535-9)。ＣＤＣ４に変異を担持する個体の同定は、該患者が特にＣＤＫ阻害剤での処置に適当であることを意味し得る。腫瘍は、優先的に処置前にＣＤＣ４変異体の存在についてスクリーニングし得る。本スクリーニング法は、典型的に直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ解析、または変異体特異的抗体を含む。
【１０９０】
全てのアイソフォームを含むオーロラの活性化変異体またはオーロラの上方制御を伴う腫瘍は、特にオーロラ阻害剤に感受性であり得る。腫瘍は、優先的に処置前にオーロラの上方制御またはＩｌｅ３１変異体を担持するオーロラについてスクリーニングし得る(Ewart-Toland et al., Nat Genet. 2003 Aug;34(4):403-12)。Ewart-Toland et alは、ヒト結腸腫瘍において優先的に増幅され、異数性の程度と関連するＳＴＫ１５の共通遺伝的変異体(アミノ酸置換Ｆ３１Ｉをもたらす)を同定した。これらの結果は、ヒト癌感受性におけるＳＴＫ１５のＩｌｅ３１変異体の重要な役割と一致する。特に、オーロラＡのこの多型は、乳癌腫を発症する遺伝的モディファイヤーであることが示唆されている(Sun et al, Carcinogenesis, 2004, 25(11), 2225-2230)。
【１０９１】
オーロラＡ遺伝子は、多くの癌、例えば乳房、膀胱、結腸、卵巣、膵臓で頻繁に増幅されている染色体２０ｑ１３領域に位置する。この遺伝子増幅を有する腫瘍の患者は、特にオーロラキナーゼ阻害を標的とする処置に感受性であるはずである。
【１０９２】
タンパク質、例えばオーロラアイソフォームの変異および上方制御および染色体２０ｑ１３増幅の同定および解析方法は当業者に既知である。スクリーニング方法は、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(ＲＴ−ＰＣＲ)またはインサイチュ・ハイブリダイゼーションのような標準方法を含み、これに限定されない。
【１０９３】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングにおいて、腫瘍中のｍＲＮＡレベルを、ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作成し、続いてＰＣＲによりｃＤＮＡを増幅することにより評価する。ＰＣＲ増幅方法、プライマーの選択、および増幅条件は、当業者に既知である。核酸操作およびＰＣＲは、例えばAusubel, F.M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc., or Innis, M.A. et-al., eds. PCR Protocols: a guide to methods and applications, 1990, Academic Press, San Diego. Reactions and manipulations involving nucleic acid techniques are also described in Sambrook et al., 2001, 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Pressに記載の通り、表受ン方法を使用して行う。あるいはＲＴ−ＰＣＲ用の市販キット(例えばRoche Molecular Biochemicals)を使用してよく、米国特許４,６６６,８２８；４,６８３,２０２；４,８０１,５３１；５,１９２,６５９、５,２７２,０５７、５,８８２,８６４、および６,２１８,５２９に記載の方法論を使用してよく、引用により本明細書に包含させる。
【１０９４】
ｍＲＮＡ発現評価のためのインサイチュ・ハイブリダイゼーション技術の例は、蛍光インサイチュ・ハイブリダイゼーション(ＦＩＳＨ)(Angerer, 1987 Meth. Enzymol., 152:649参照)である。
【１０９５】
一般に、インサイチュ・ハイブリダイゼーションは、以下の主要な工程を含む：(１)分析する組織の固定；(２)標的核酸への到達性を高め、非特異的結合を減らすためのサンプルのハイブリダイゼーション前処理；(３)核酸混合物の生物学的構造または組織中の核酸へのハイブリダイゼーション；(４)ハイブリダイゼーションで結合してない核酸フラグメントを除去するためのハイブリダイゼーション後洗浄、および(５)ハイブリダイズ核酸フラグメントの検出。このような適用に使用すべきプローブは、典型的に、例えば、放射性同位体または蛍光レポーターで標識されている。好ましいプローブは、ストリンジェント条件下で標的核酸と特異的ハイブリダイゼーションを可能にするのに充分に長く、例えば、約５０、１００、または２００ヌクレオチド〜約１０００またはそれ以上のヌクレオチドである。ＦＩＳＨを行うための標準方法は、F.M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicineに記載されている。
【１０９６】
あるいは、ｍＲＮＡから発現したタンパク質産物を、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイタープレートでの固相免疫アッセイ、ウェスタンブロット法、２次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ELＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび特異的タンパク質の検出について当分野で既知の他の方法により評価し得る。検出方法は、部位特異的抗体の使用を含む。当業者は、サイクリンＥの上方制御、またはｐ２１またはｐ２７の欠損の検出またはＣＤＣ４変異体、オーロラ上方制御およびオーロラ変異体の検出のための全てのこのような既知技術が、本願に適用できることを認識するであろう。
【１０９７】
それ故に、これらの技術の全ては、本発明の化合物での処置に特に適する腫瘍の同定のためにも使用し得る。
【１０９８】
ＣＤＣ４変異体またはサイクリンＥ上方制御、特に過剰発現またはｐ２１またはｐ２７の欠損を有する腫瘍は、本発明の組合せ剤の成分として特にＣＤＫ阻害剤に感受性である。腫瘍は、優先的に処置前に、サイクリンＥの上方制御、特に過剰発現(Harwell RM, Mull BB, Porter DC, Keyomarsi K.;J Biol Chem. 2004 Mar 26;279(13):12695-705)またはｐ２１またはｐ２７の欠損またはＣＤＣ４変異体についてスクリーニングし得る(Rajagopalan H, Jallepalli PV, Rago C, Velculescu VE, Kinzler KW, Vogelstein B, Lengauer C.;Nature. 2004 Mar 4;428(6978):77-81). 
【１０９９】
マントル細胞リンパ腫(ＭＣＬ)患者は、ここに概説した診断試験を使用して本発明の化合物での処置について選択し得る。ＭＣＬは、ＣＤ５およびＣＤ２０共発現を含む小〜中程度のサイズのリンパ球増殖、攻撃的で不治の臨床的経過、および頻繁なｔ(１１；１４)(ｑ１３；ｑ３２)転座により特徴付けられる、非ホジキンリンパ腫の明確な臨床病理的存在物である。マントル細胞リンパ腫(ＭＣＬ)で見られるサイクリンＤ１  ｍＲＮＡ過剰発現は、重要な診断マーカーである。Yatabe et al(Blood. 2000 Apr 1;95(7):2253-61)は、サイクリンＤ１陽性をＭＣＬ診断基準の一つとして入れるべきであり、この不治の疾患の革新的治療は、この新基準に基づき探索すべきであると提唱している。Jones et al(J Mol Diagn. 2004 May;6(2):84-9)は、マントル細胞リンパ腫(ＭＣＬ)診断の助けとしてサイクリンＤ１(ＣＣＮＤ１)発現のための実時間、定量的、逆転写ＰＣＲアッセイを開発している。Howe et al(Clin Chem. 2004 Jan;50(1):80-7)は、実時間定量的ＲＴ−ＰＣＲを使用してサイクリンＤ１  ｍＲＮＡ発現を評価し、ＣＤ１９  ｍＲＮＡに対して標準化したサイクリンＤ１  ｍＲＮＡの定量的ＲＴ−ＰＣＲを、血液、髄、および組織におけるＭＣＬの診断に使用できることを発見している。あるいは、乳癌患者は、上記に概説した診断試験を使用して、本発明の組合せ剤での処置について選択し得る。腫瘍細胞は一般にサイクリンＥを過剰発現し、乳癌においてサイクリンＥが過剰発現されていることが示されている(Harwell et al, Cancer Res, 2000, 60, 481-489)。それ故、乳癌は、特にここに提供したＣＤＫ阻害剤で処置し得る。
【１１００】
本発明の組合せ剤投与前に、患者を、患者が罹患しているまたは罹患している可能性のある疾患または状態が以下のものであるか否かを決定するためにスクリーニングし得る：
Ａ.  ＢＣＲ−ａｂｌ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦＲ、Ｆｌｔ３、ＪＡＫ(例えばＪＡＫ２またはＪＡＫ３)、Ｃ−ａｂｌ、ＰＤＫ１、Ｃｈｋ(例えばＣｈｋ１またはＣｈｋ２)、ＦＧＦＲ(例えばＦＧＦＲ３)、Ｒｅｔ、Ｅｐｈ(例えばＥｐｈＢ２またはＥｐｈＢ４)、またはＳｒｃ(例えばｃＳｒｃ)であるキナーゼが仲介する疾患状態または状態；または
Ｂ.  癌細胞が以下のものである薬剤耐性キナーゼ変異を含む癌：
(ａ)  スレオニンゲートキーパー変異；または
(ｂ)  薬剤耐性ゲートキーパー変異；または
(ｃ)イマチニブ耐性変異；または
(ｄ)  ニロチニブ耐性変異；または
(ｅ)  ダサチニブ耐性変異；または
(ｆ)  ＫＩＴのＴ６７０Ｉ変異；または
(ｇ)  ＰＤＧＦＲのＴ６７４Ｉ変異；または
(ｈ)  ＥＧＦＲのＴ７９０Ｍ変異；または
(ｉ)  ＡｂｌのＴ３１５Ｉ変異；または
Ｃ.  ＢＣＲａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦ、ＥＧＦ受容体またはＥｒｂＢ２の変異形態である変異分子標的を発現する癌；または
Ｄ.  他の癌医薬と結合または相互作用するが、式(Ｉ)または(Ｉ')の化合物とは結合または相互作用しないタンパク質の領域に置ける変異を含むキナーゼ、例えばｃ−ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ−ベータおよびＰＤＧＦＲ−アルファを含むＰＤＧＦＲ、およびＥＧＦＲ(ＥｒｂＢ１)、ＨＥＲ２(ＥｒｂＢ２)、ＥｒｂＢ３、およびＥｒｂＢ４のようなＥｒｂＢファミリーメンバー、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ５、ＥｐｈＡ８、ＥｐｈＡ１０、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ５、ＥｐｈＢ６を含むエフリン受容体ファミリーメンバー、ｃ−ＳｒｃおよびＴＹＫ２のようなＪＡＫから選択される変異キナーゼが仲介する疾患ファミリーのキナーゼ；
および、本発明の組合せ剤での処置に感受性である疾患状態または状態。
【１１０１】
特定の態様において、本発明の組合せ剤投与前に、患者を、患者が罹患しているまたは罹患しているかもしれない疾患または状態が、ＢＣＲ−ａｂｌ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦＲ、Ｆｌｔ３、ＪＡＫ(例えばＪＡＫ２またはＪＡＫ３)、Ｃ−ａｂｌ、ＰＤＫ１、Ｃｈｋ(例えばＣｈｋ１またはＣｈｋ２)、ＦＧＦＲ(例えばＦＧＦＲ３)、Ｒｅｔ、Ｅｐｈ(例えばＥｐｈＢ２またはＥｐｈＢ４)、またはＳｒｃ(例えばｃＳｒｃ)またはここで定義のそれらの変異形態、および特にＣ−ａｂｌおよびＪＡＫキナーゼに対する活性を有する本発明の組合せ剤での処置に感受性であるか否かを決定するためにスクリーニングしてよい。
【１１０２】
患者から採取した生物学的サンプルを、該患者が罹患しているまたは罹患している可能性のある癌のような状態または疾患が、遺伝的異常(例えば上記の通りキナーゼ変異形態を含む)またはキナーゼ過活性化または正常キナーゼ活性に対する経路の感作に至る異常なタンパク質発現により特徴付けられるものであるか否かを決定するために分析し得る。あるいはまたは加えて、患者から採取した生物学的サンプルを、該患者が罹患しているまたは罹患している可能性のある癌のような状態または疾患が、特定のキナーゼの情報制御により特徴付けられ、それ故に、特にそのキナーゼの阻害剤に感受性であり得るものであるか否かを決定するために分析してよい。用語上方制御は、遺伝子増幅(すなわち多遺伝子コピー)および転写効果により増加した発現、および過活性および変異による活性化を含む活性化を含む上昇した発現または過剰発現を含む。
【１１０３】
キナーゼＢＣＲ−ａｂｌ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦＲ、Ｆｌｔ３、ＪＡＫ(例えばＪＡＫ２またはＪＡＫ３)、Ｃ−ａｂｌ、ＰＤＫ１、Ｃｈｋ(例えばＣｈｋ１またはＣｈｋ２)、ＦＧＦＲ(例えばＦＧＦＲ３)、Ｒｅｔ、Ｅｐｈ(例えばＥｐｈＢ２またはＥｐｈＢ４)、またはＳｒｃ(例えばｃＳｒｃ)またはここで定義のそれらの変異形態の場合、患者から採取した生物学的サンプルを、該患者が罹患しているまたは罹患している可能性のある癌のような状態または疾患が、キナーゼ該キナーゼレベルまたは活性の情報制御または正常キナーゼ活性に対する経路の感作、またはキナーゼリガンドレベルまたはキナーゼリガンド活性のようなキナーゼシグナリング経路の上方制御またはキナーゼ活性化の下流の生化学的経路の上方制御に至る遺伝的異常または異常なタンパク質発現により特徴付けられるものであるか否かを決定するために分析し得る。
【１１０４】
キナーゼシグナルの不活性化または感作に至るこのような異常の例は、アポトーシス経路の欠失または阻害、受容体またはリガンドの上方制御、または受容体またはリガンドの変異体、例えばＰＴＫ変異体の存在を含む。
【１１０５】
ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３の変異体ＦＧＦＲ１の上方制御、特に過剰発現、またはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３の機能獲得型変異体を有する腫瘍は、特にＦＧＦＲ阻害剤に感受性であり得る。
【１１０６】
例えば、ＦＧＦＲ２における点突然変異由来機能獲得型は、多くの状態で同定されている(Lemonnier, et al., J. Bone Miner. Res., 16, 832-845(2001))。加えて、異所性に発現したまたは脱制御された、構成的に活性なＦＧＦＲ３受容体に至る染色体転座または点突然変異のようなＦＧＦＲ３受容体チロシンキナーゼの遺伝的異常が同定されており、多発性骨髄腫、膀胱および頚部癌腫のサブセットと関連する(Powers, C.J., et al., Endocr. Rel. Cancer, 7, 165(2000))。ＰＤＧＦ受容体の特定の変異Ｔ６７４Ｉはイマチニブ処置患者において同定されている。
【１１０７】
加えて、８ｐ１２−ｐ１１.２の遺伝子増幅が、小葉乳癌(ＣＬＣ)症例の〜５０％で証明されており、これがＦＧＦＲ１の増加した発現と関連することを示した。ＦＧＦＲ１に対するｓｉＲＮＡ、または本受容体の小分子阻害剤での予備試験は、この増幅を担持する細胞株は、特にこのシグナリング経路の阻害に特に感受性であることを示す(Reis-Filho et al. Clin Cancer Res. 2006 12(22):6652-6662). 
【１１０８】
あるいは、患者から採取した生物学的サンプルを、特定のキナーゼ(例えばＢＣＲ−ａｂｌ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦＲ、Ｆｌｔ３、ＪＡＫ(例えばＪＡＫ２またはＪＡＫ３)、Ｃ−ａｂｌ、ＰＤＫ１、Ｃｈｋ(例えばＣｈｋ１またはＣｈｋ２)、ＦＧＦＲ(例えばＦＧＦＲ３)、Ｒｅｔ、Ｅｐｈ(例えばＥｐｈＢ２またはＥｐｈＢ４)、またはＳｒｃ(例えばｃＳｒｃ)またはここで定義のそれらの変異形態、および特にＣ−ａｂｌおよびＪＡＫキナーゼ)の負レギュレーターまたはサブレッサーの欠損について分析してよい。この文脈内で、用語“欠損”は、レギュレーターまたはサブレッサーをコードする遺伝子の欠失、遺伝子の切断(例えば変異による)、遺伝子転写産物の切断、または転写産物の不活性化(例えば点突然変異による)または他の遺伝子産物による隔離を含む。
【１１０９】
それ故に、患者は、キナーゼ過剰発現、上方制御または活性化に特徴的なマーカーを検出するための診断試験に付し得る。用語診断はスクリーニングを含む。マーカーにより、我々は、特定のキナーゼの変異を同定するためのＤＮＡ組成の測定を含む、遺伝的マーカーを含む。用語マーカーはまた、キナーゼの酵素活性、酵素レベル、酵素状態(例えばリン酸化されているかいないか)を含む、上方制御に特徴的なマーカーおよび前記タンパク質のｍＲＮＡレベルを含む。用語上方制御は、遺伝子増幅(すなわち多遺伝子コピー)および転写効果により増加した発現、および過活性および変異による活性化を含む活性化を含む、上昇した発現または過剰発現を意味する。
【１１１０】
診断試験は、典型的に腫瘍生検サンプル、血液サンプル(脱落腫瘍細胞の単離および富化)、便生検サンプル、痰、染色体解析、胸水、腹水、頬側スメア(spears)、生検サンプルまたは尿から選択される生物学的サンプルで行う。
【１１１１】
より具体的に、患者は、ＢＣＲ−ａｂｌ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦＲ、Ｆｌｔ３、ＪＡＫ(例えばＪＡＫ２またはＪＡＫ３)、Ｃ−ａｂｌ、ＰＤＫ１、Ｃｈｋ(例えばＣｈｋ１またはＣｈｋ２)、ＦＧＦＲ(例えばＦＧＦＲ３)、Ｒｅｔ、Ｅｐｈ(例えばＥｐｈＢ２またはＥｐｈＢ４)、またはＳｒｃ(例えばｃＳｒｃ)またはここで定義のそれらの変異形態、および特にＣ−ａｂｌおよびＪＡＫキナーゼの上方制御に特徴的なマーカーを件巣ｙつするための診断試験に付してよい。用語診断はスクリーニングを含むマーカーにより、我々は、特定のキナーゼの変異を同定するためのＤＮＡ組成の測定を含む、遺伝的マーカーを含む。用語マーカーはまた、キナーゼの酵素活性、酵素レベル、酵素状態(例えばリン酸化されているかいないか)を含む、上方制御に特徴的なマーカーおよび前記タンパク質のｍＲＮＡレベルを含む。
【１１１２】
タンパク質の変異および上方制御の同定および解析方法は、当業者に既知である。スクリーニング方法は、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(ＲＴ−ＰＣＲ)または蛍光インサイチュ・ハイブリダイゼーション(ＦＩＳＨ)のようなインサイチュ・ハイブリダイゼーションのような標準方法を含み、これに限定されない。
【１１１３】
ＢＣＲ−ａｂｌ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦＲ、Ｆｌｔ３、ＪＡＫ(例えばＪＡＫ２またはＪＡＫ３)、Ｃ−ａｂｌ、ＰＤＫ１、Ｃｈｋ(例えばＣｈｋ１またはＣｈｋ２)、ＦＧＦＲ(例えばＦＧＦＲ３)、Ｒｅｔ、Ｅｐｈ(例えばＥｐｈＢ２またはＥｐｈＢ４)、またはＳｒｃ(例えばｃＳｒｃ)またはここで定義のそれらの変異形態、および特にＣ−ａｂｌおよびＪＡＫキナーゼのようなキナーゼに変異を有する個体の同定は、該患者が、当該キナーゼの阻害剤での処置に特に適当であることを意味する。腫瘍は、優先的に処置前にキナーゼ変異体の存在についてスクリーニングしてよい。スクリーニング法は、典型的に直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ解析、または変異体特異的抗体または上記のＲＴ−ＰＣＲおよびＦＩＳＨ技術の使用を含む。
【１１１４】
加えて、例えばＢＣＲ−ａｂｌ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦＲ、Ｆｌｔ３、ＪＡＫ(例えばＪＡＫ２またはＪＡＫ３)、Ｃ−ａｂｌ、ＰＤＫ１、Ｃｈｋ(例えばＣｈｋ１またはＣｈｋ２)、ＦＧＦＲ(例えばＦＧＦＲ３)、Ｒｅｔ、Ｅｐｈ(例えばＥｐｈＢ２またはＥｐｈＢ４)、またはＳｒｃ(例えばｃＳｒｃ)またはここで定義のそれらの変異形態、および特にＣ−ａｂｌおよびＪＡＫキナーゼのようなキナーゼの変異形態は、例えば、上記の通りＰＣＲを使用した腫瘍生検による直接配列決定および直接ＰＣＲ産物を配列決定する方法を使用して同定できる。当業者は、上記タンパク質の過剰発現、活性化または変異の検出のための全てのこのような技術が本願に適用できることを認識しよう。
【１１１５】
特に、本発明の組合せ剤投与前に、患者は、該患者が罹患しているまたは罹患しているかもしれない疾患または状態が、Ｆｌｔ３、ＪＡＫ、Ｃ−ａｂｌ、ＰＤＫ１、Ｃｈｋ１、およびＣｈｋ２に対する活性を有する化合物での処置に感受性であるものであるか否かを決定するためにスクリーニングしてよい。これらの技術もまたＦｌｔ３、ＪＡＫ、Ｃ−ａｂｌ、ＰＤＫ１、Ｃｈｋ１、およびＣｈｋ２キナーゼ上方制御または変異体が原因の疾患または状態のスクリーニングのために使用してもよい。これらの技術もまたＶＥＧＦＲキナーゼの上方制御または変異体が原因の疾患または状態のスクリーニングに使用してもよく、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(ＲＴ−ＰＣＲ)またはインサイチュ・ハイブリダイゼーションのような標準方法を含み、これに限定されない。
【１１１６】
本発明の他の態様において、本発明の組合せ剤投与前に、患者を、該患者が罹患しているまたは罹患しているかもしれない疾患または状態が、ＦＧＦＲ、ｒｅｔ、Ｅｐｈ、ｃＳＲＣ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲキナーゼに対する活性を有する本発明の化合物での処置に感受性であるものか否かを決定するためにスクリーニングしてよい。これらの技術もまたＧＦＲ、ｒｅｔ、Ｅｐｈ、ｃＳＲＣ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲキナーゼの上方制御または変異体が原因の疾患または状態のスクリーニングに使用し得る。
【１１１７】
加えて、例えば、ＶＥＧＦＲ２の、変異形態を、例えば、上記の通りＰＣＲを使用した腫瘍生検による直接配列決定および直接ＰＣＲ産物を配列決定する方法を使用して同定できる。当業者は、上記タンパク質の過剰発現、活性化または変異の検出のための全てのこのような技術が本願に適用できることを認識しよう。
【１１１８】
ＶＥＧＦＲのようなタンパク質の異常なレベルは、例えばここに記載のアッセイのような、標準酵素アッセイを使用して測定できる。活性化または過剰発現はまた、Chemicon Internationalから入手可能なもののようなアッセイでチロシンキナーゼ活性を測定することにより、組織サンプル、例えば、腫瘍組織においてまた検出できる。目的のチロシンキナーゼは、サンプル融解物から免疫沈降し、その活性を測定する。
【１１１９】
アイソフォームを含むＶＥＧＦＲの過剰発現または活性化を測定するための他の方法は、微小血管密度の測定を含む。これは、例えばOrre and Rogers(Int J Cancer 1999 84(2)101-8)により記載された方法を使用して測定できる。アッセイ方法はまたマーカーの使用を含み、例えばＶＥＧＦＲの場合、それらはＣＤ３１、ＣＤ３４およびＣＤ１０５を含む(Mineo et al. J Clin Pathol. 2004 57(6)591-7)。
【１１２０】
ＦＬＴ３の活性化変異は、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)で頻繁におよび急性リンパ芽球性白血病(ＡＬＬ)のある症例で見られる。ＦＬＴ３活性化変異体を有する癌患者は、ＦＬＴ３阻害剤に最も感受性であるものの指標として、長さ変異または内部縦列重複変異の存在をスクリーニングできる。
【１１２１】
チロシンキナーゼＪＡＫ２活性化変異は真性多血症、本態性血小板血症および骨髄線維症を伴う骨髄性異形成で観察されている。ここに記載の方法を使用して、これらの変異を担持する患者を同定し得る。
【１１２２】
ＢＣＲ−ａｂｌの耐性変異、例えばＴ３１５Ｉを発現する細胞を担持する腫瘍を有する患者は、ここに記載の方法を使用して同定できる。
【１１２３】
それ故、加えて、ここに記載の方法は、ＪＡＫ２の変異、例えばＶ６１７Ｆ、ＦＬＴ３活性化変異、Ｃ−Ａｂｌ変異体、例えばＴ３１５Ｉの診断に使用し得る。
【１１２４】
さらなる態様において、本発明の組合せ剤は、フィラデルフィア染色体陽性(Ｐｈ＋)である患者および／または腫瘍および／または白血病の処置に使用し得る。これは変化した染色体２２をもたらす染色体９と２２の間で起こる転座である。この転座は、しばしば、ＢＣＲ−ａｂｌ転座と呼ばれるが、ここで記載のもの、特にＦＩＳＨを含む当業者に既知のもののよな細胞遺伝学的方法により識別でき、本発明の組合せ剤での処置に適当な患者の同定に使用する。
【１１２５】
本発明の組合せ剤が、有糸分裂チェックポイント欠損と直接関係するオーロラキナーゼの阻害剤を含むため、本発明の組合せ剤は、特に染色体完全性の欠損、有糸分裂紡錘体欠損または疾患進行の顕在化の倍数性を示す白血病に罹患している患者の処置に適し得る。
【１１２６】
遺伝的不安定性は、異数性に終わる多くの白血病における共通の特性である。中心体異常は、最近、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ホジキンならびに非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病および多発性骨髄腫を含む数種の異なる血液学的悪性腫瘍において記載されている。多くの固形腫瘍と同様、一方で中心体異常および他方で核型異常ならびに臨床的攻撃性の相関が骨髄性悪性腫瘍、慢性リンパ性白血病および少なくともあるタイプの非ホジキンリンパ腫に存在するように見える。
【１１２７】
複合体染色体異常は、原発性骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)または急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の患者の３０％までに存在し、悪い予後に関連する。複雑な核型における特異的変異は、慣用の細胞遺伝学単独では定義が困難である。再発異常のより分かりやすい見方が、骨髄サンプル上の選択プローブとのスペクトル核型分析(ＳＫＹ)および蛍光インサイチュ・ハイブリダイゼーション(ＦＩＳＨ)を使用したとき、得ることができる(Cancer Genet. Cytogenet., 2006,165(1), 51-63, Trost D et al)。特異的ブレイクポイントおよび欠失の詳細な解析は、既知腫瘍サプレッサー遺伝子または癌遺伝子を担持する特異的染色体バンドの再発性の関与を明らかにできる。ＳＫＹおよびＦＩＳＨに類似した詳細な方法での大量のＭＤＳおよびＡＭＬ症例の解析は、新規サブグループが、それらの遺伝子変化に従い同定できるか否かを明らかにする。臨床的パラメータとの相関は、遺伝的サブグループの予後的意義を明らかにし得る。ＭＤＳにおいて、例えば、International Prognostic Scoring Systemは、ＭＤＳの患者の生存および急性骨髄性白血病への転換のリスクを確実に概算するスコアリングシステムを作成するために、芽球パーセンテージ、核型、および血球減少の数を合わせる。この一般に受け入れられるスコアリングシステムは、しばしばＦＡＢまたはWorld Health Organization形態学基準と組み合わせて、より完全な臨床像および可能な最も正確な予後評価を提供する(Semin Oncol. 2005 Aug;32(4 Suppl 5):S3-10, Bennett)。
【１１２８】
遺伝的不安定性は、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)における共通の特性であり(Blood, 2003,101(1), 289-91, Neben et al)および中心体異常が、多くのヒト腫瘍における異数性の可能性のある原因として記載されっている。中心体異常がＡＭＬにおける細胞遺伝学的発見と相関するか否かを調べるために、一組のＡＭＬサンプルを、ペリセントリンに対する中心体特異的抗体を使用して試験した。分析したＡＭＬサンプルは、末梢血単核細胞と比較して数的および構造的中心体異常を示した。正常染色体数のＡＭＬサンプルと比較して、数的および構造的中心体異常の程度は、多くの染色体変化を伴うサンプルで高かった。中心体異常の頻度を細胞遺伝学的に定義された危険群内で分析したとき、全３危険群において中心体異常の程度の間に相関が見られた。これらの結果は、中心体欠損がＡＭＬの染色体異常におよびそれにより予後に関与し得ることを示す。
【１１２９】
それ故に、当業者に既知の多くの技術を使用して、腫瘍または白血病が染色体異常と関連するか否かを決定し得る。
【１１３０】
それ故、本発明の一局面は、患者が、染色体異常を示す疾患、特に癌に罹患しているか否かを検出し、それらを本発明の組合せ剤で処置する方法である。
【１１３１】
本発明は、さらに、患者が染色体異常を示す白血病に罹患しているか否かを診断し、次いで本発明の組合せ剤を投与する、方法を提供する。
【１１３２】
本発明のさらなる局面は、癌に罹患しているまたは罹患している疑いのある患者における癌を予防または処置する(または軽減するかその発生率を低下させる)方法であって(ｉ)患者を、該患者が染色体異常を有するか否かを決定するための診断試験に付し；そして(ii)患者が該染色体異常を有するとき、その後、該患者に、オーロラキナーゼ阻害活性を有するここで定義の本発明の組合せ剤を投与することを含む、方法である。
【１１３３】
抗真菌使用
さらなる局面において、本発明は、副化合物および式(Ｉ)または(Ｉ')の化合物およびそれらのサブグループを含む(またはそれらから本質的になる)組合せ剤の抗真菌剤としての使用を提供する。
【１１３４】
本発明の組合せ剤は、動物医薬(例えばヒトのような哺乳動物の処置において)、または植物の処置(例えば農学および園芸学において)、または一般的抗真菌剤として、例えば防腐剤および消毒剤として使用し得る。
【１１３５】
一つの態様において、本発明は、ヒトのような哺乳動物における真菌感染の予防または処置に使用するための、ここで定義の組合せ剤の使用を提供する。
【１１３６】
また提供されるのは、ヒトのような哺乳動物における真菌感染の予防または処置に使用するための医薬の製造のための、ここで定義の組合せ剤の使用である。
【１１３７】
例えば、本発明の組合せ剤は、多くの生物の中で、とりわけカンジダ属、トリコフィトン属、ミクロスポルム属またはエピデルモフィトン属が原因の局所真菌感染による感染、または、カンジダ・アルビカンスが原因の粘膜感染(例えば鵞口瘡および膣カンジダ症)に罹患している、またはその危険性のあるヒト患者に投与し得る。本発明の組合せ剤はまた、例えば、カンジダ・アルビカンス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、アスペルギルス・フラバス、アスペルギルス・フミガーツス、コクシジオイデス(Coccidiodies)、パラコクシジオイデス属、ヒストプラズマまたはブラストミセスが原因の全身性真菌感染の処置にも投与できる。
【１１３８】
他の局面において、本発明は、ここで定義の式(Ｉ)または(Ｉ')の化合物およびそれらのサブグループを、副医薬および農学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、農学(園芸学を含む)使用のための抗真菌組成物を提供する。
【１１３９】
本発明は、さらに、真菌感染を有する動物(ヒトのような哺乳動物を含む)、植物または種子の処置方法であって、該動物、植物または種子、または該植物もしくは種子の場所を、有効量のここで定義の組合せ剤で処置することを含む、方法を提供する。
【１１４０】
本発明はまた植物または種子における真菌感染の処置方法であって、該植物または種子を、抗真菌有効量のここで定義の組合せ剤を含む殺菌組成物で処理することを含む、方法も提供する。
【１１４１】
差次的スクリーニングアッセイを使用して、非ヒトＣＤＫ酵素に対する特異性の化合物を選択し得る。真核病原体のＣＤＫ酵素に特異的に作用する化合物は、抗真菌または抗寄生虫剤として使用できる。カンジダＣＤＫキナーゼ阻害剤、ＣＫＳＩをカンジダ症の処置に使用できる。抗真菌剤を、前記で定義のタイプの感染、または白血病およびリンパ腫の患者、免疫抑制性治療を受けているヒト、および真性糖尿病またはＡＩＤＳのような素因となる状態を有する患者のような消耗したまたは免疫抑制された患者、ならびに非免疫抑制患者に一般的に起こる日和見感染に対して使用できる。
【１１４２】
文献に記載のアッセイを使用して、カンジダ症、アスペルギルス症、ムコール症、ブラストミセス症、ゲオトリクム症、クリプトコッカス症、黒色分芽菌症、コクシジオイデス症、コンジオスポローシス(conidiosporosis)、ヒストプラズマ症、マズラ菌症、リノスポリジウム症(rhinosporidosis)、ノカルジア症、パラ−放線菌症(paraactinomycosis)、ペニシリウム症、モニリア症(monoliasis)、またはスポロトリクム症のような真菌症に関与している少なくとも１種の真菌の阻害に結友であり得る医薬のスクリーニングに使用できる。差次的スクリーニングアッセイは、アスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・フラバス、アスペルギルス・ニガー、アスペルギルス・ニデュランス、またはアスペルギルス・テレウス(terreus)のような酵母からクローン化されたＣＤＫ遺伝子の使用により、アスペルギルス症の処置における治療的価値を有し得る抗真菌剤を同定でき、または、真菌性感染がムコール症であるとき、ＣＤＫアッセイは、リゾプス・アリザス(arrhizus)、リゾプス・オリザエ、アブシディア・コリムビフェラ(corymbifera)、アブシディア・ラモサ(ramosa)、またはムコルプシラス(Mucorpusillus)のような酵母に由来し得る。他のＣＤＫ酵素の供給源は、病原体ニューモシスティス・カリニを含む。
【１１４３】
例示として、本化合物の抗真菌活性のインビトロ評価は、特定の微生物の増殖が起きない、適当な培地中の試験化合物の濃度である最小発育阻止濃度(Ｍ.Ｉ.Ｃ.)の決定により行い得る。実際には、各々特定の濃度で包含された試験化合物を有する一連の寒天プレートを、例えば、カンジダ・アルビカンスの標準培養に接種し、次いで、各プレートを適当な期間、３７℃でインキュベーションする。次いで、真菌の増殖の存在または不存在について試験し、適当なＭ.Ｉ.Ｃ.値を記す。あるいは、液体培養における濁度アッセイを実施でき、このアッセイの例を概説するプロトコールは以下の実施例に見ることができる。
【１１４４】
本化合物のインビボ評価を、真菌、例えば、カンジダ・アルビカンスまたはアスペルギルス・フラバスの株を接種されているマウスへの、一連の投与レベルの腹腔内または静脈内注射または経口投与により実施できる。本化合物の活性を、マウスの処置群および未処置群の真菌感染の増殖のモニタリングにより評価できる(組織学または感染から真菌を再生することにより)。活性は、化合物が、感染の致死効果に対して５０％保護を提供する投与レベル(ＰＤ５０)の観点で測定できる。
【１１４５】
ヒト抗真菌使用について、ここで定義の組合せ剤を、単独で、または意図する投与経路および標準薬務に従い選択した担体と混合して投与できる。それ故に、例えば、それらは経口、非経腸、静脈内、筋肉内または皮下で、“医薬製剤”の表題のセクションで上記の製剤の手段により投与してよい。
【１１４６】
ヒト患者への経口および非経腸投与のために、１日投与レベルは、経口または非経腸経路のいずれかで投与するときの組合せ剤の効果によって、０.０１〜１０mg／kg(分割量で)であり得る。組合せ剤の錠剤またはカプセルまたはその成分組成物は、例えば、５mg〜０.５ｇの活性成分化合物を、適当である限り１回または２回以上の投与のために含み得る。医師は、いずれにしても、ここの患者に最も適当である実際の投与量(有効量)を決定でい、それは、特定の患者の年齢、体重および応答により変化する。
【１１４７】
あるいは、抗真菌組合せ剤を坐薬またはペッサリーの形で投与でき、またはそれらを局所的にローション、溶液、クリーム、軟膏または散布剤(dusting powder)の形で適用してよい。例えば、それらを、ポリエチレングリコールまたは液体パラフィンの水性エマルジョンからなるクリームに包含できる；またはそれらを、白色蝋または白色軟パラフィン基剤からなる軟膏に、１および１０％の濃度で、必要であるならば安定化剤および防腐剤と共に包含できる。
【１１４８】
上記の治療的使用に加えて、このような差次的スクリーニングアッセイと共に開発された抗真菌剤は、例えば、食品の防腐剤、家畜の体重増加を促進するための添加剤、または非生存物質の処理のための殺菌製剤、例えば、医療器具および病室の除染剤として使用できる。類似の方法で、哺乳動物ＣＤＫおよびショウジョウバエＣＤＫ５遺伝子のような昆虫ＣＤＫの阻害の比較(Hellmich et al. (1994)FEBS Lett 356:317-21)は、ここに記載の化合物からのヒト／哺乳動物および昆虫酵素で区別される阻害剤の選択を可能にする。従って、本発明は、ショウジョウバエのような昆虫の管理に使用するためののような、殺虫剤における本発明の組合せ剤の使用および製剤を明らかに意図する。
【１１４９】
さらに他の態様において、一定のＣＤＫ阻害剤の対象を、哺乳動物酵素に対する植物ＣＤＫの阻害特異性に基づいて、本発明の組合せ剤に使用するために選択できる。例えば、植物ＣＤＫを、１個以上のヒト酵素との差次的スクリーニングに付し、植物酵素を阻害する最大の選択性の化合物を選択することができる。それ故に、本発明は、落葉剤等の形態でのような、農学的適用のための対象ＣＤＫ阻害剤の製剤を特に意図する。
【１１５０】
農学および園芸学目的で、本発明の組合せ剤は、特定の使用および意図する目的に適して製剤された組成物の形で使用し得る。それ故に、本化合物は、散布剤、または顆粒、種子粉衣、水溶液、分散またはエマルジョン、ディップ、スプレー、エアロゾルまたはスモークの形で適用してよい。組成物はまた分散可能粉末、顆粒またはグレインの形、または使用前に希釈する濃縮物の形で供給してもよい。このような組成物は、農学および園芸学において既知であり、許容されるこのような慣用の担体、希釈剤またはアジュバントを蕗見得て、それらは慣用法に従い製造できる。本組成物はまた他の活性成分、例えば、除草または殺虫活性を有する化合またはさらなる殺真菌剤を含み得る。本化合物および組成物は多くの方法で適用でき、例えばそれらは直接植物葉、幹、枝、種子または根にまたは土壌もしくは他の成育媒体に適用でき、そしてそれらは疾患を除くだけでなく、植物または種子を攻撃から保護するために予防的に使用してよい。例示として、本組成物は０.０１〜１重量％の活性成分を含む。野外使用のために、活性成分の可能性のある適用割合は５０〜５０００ｇ／ヘクタールである。
【１１５１】
本発明はまた森林腐敗性真菌の制御および植物が生育する土壌、苗のための水田、または水耕栽培用水の処置における本発明の組合せ剤の使用も意図する。本発明によりまた意図されるのは、貯蔵穀物および他の非植物場所を真菌感染から保護するためのここで定義の組合せ剤の使用である。
【図面の簡単な説明】
【１１５２】
【図１】ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の実施例６９に記載の通りの１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの遊離塩基二水和物の熱楕円プロット(thermal ellipsoid plot)である。
【１１５３】
【図２】ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の実施例６９に記載の通りの１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの遊離塩基二水和物のパッキング・ダイアグラムを示す。
【１１５４】
【図３】ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の実施例７０に記載の通りの１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの遊離塩基のＸＲＰＤパターンを示す。
【１１５５】
【図４】ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の２０５〜２０９頁の実施例７１に記載の通りの１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアのＬ−乳酸塩の熱楕円プロットを示す。
【１１５６】
【図５】ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の２０５〜２０９頁の実施例７１に記載の通りの１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアのＬ−乳酸塩のパッキング・ダイアグラムを示す。
【１１５７】
【図６】ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の２０９〜２１１頁の実施例７２に記載の通りの１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアのＬ−乳酸塩の出発および安定性試験したサンプルのＸＲＰＤパターンを示す。
【１１５８】
【図７】ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の２０９〜２１１頁の実施例７２に記載の通りの１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの遊離塩基(ＦＢ１)の出発および安定性試験したサンプルのＸＲＰＤパターンを示す。
【１１５９】
【図８】ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の２０９〜２１１頁の実施例７２に記載の通りの１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの遊離塩基二水和物(ＦＢ２)の出発および安定性試験したサンプルのＸＲＰＤパターンを示す。
【１１６０】
【図９】実施例に記載の通り、０.０１μM  化合物Ｉの存在下および非存在下で、３濃度のタキソールについてＨＣＴ  １１６細胞で行った組合せ剤スクリーニングアッセイの結果を示す。計算した多重度の理論値の線を比較のために示す。
【１１６１】
【図１０】実施例に記載の通り、０.０１μM  化合物Ｉの存在下および非存在下で、３濃度のシスプラチンについてＨＣＴ  １１６細胞で行った組合せ剤スクリーニングアッセイの結果を示す。計算した多重度の理論値の線を比較のために示す。
【１１６２】
【図１１】実施例に記載の通り、０.０１μM  化合物Ｉの存在下および非存在下で、３濃度の５−ＦＵについてＨＣＴ  １１６細胞で行った組合せ剤スクリーニングアッセイの結果を示す。計算した多重度の理論値の線を比較のために示す。
【１１６３】
【図１２】実施例に記載の通り、０.０１μM  化合物Ｉの存在下および非存在下で、３濃度のビンブラスチンについてＨＣＴ  １１６細胞で行った組合せ剤スクリーニングアッセイの結果を示す。計算した多重度の理論値の線を比較のために示す。
【１１６４】
【図１３】本明細書のどこかに記載されている。
【図１４】本明細書のどこかに記載されている。
【図１５】本明細書のどこかに記載されている。
【図１６】本明細書のどこかに記載されている。
【図１７】本明細書のどこかに記載されている。
【図１８】本明細書のどこかに記載されている。
【図１９】本明細書のどこかに記載されている。
【実施例】
【１１６５】
実施例
説明的実施例を以下に示し、それは３つの別のセットに編集し、内部整合性のために各々番号付けし、各々本発明の組合せ剤に使用した成分の異なるクラスに対応する。セットＣの場合、そこに記載されている化合物は、セットＢで例示されている化合物の下位集団であることに注意すべきである。各セットにおいて、例は、上に記載および定義の通り所望による補助的化合物との組合せ剤に関して示す。これらの実施例に記載の技術(例えばセットＡの実施例８５における)は、一般的な適用性のものであり、式(Ｉ')の化合物とここに記載の任意の副および／または所望による補助的化合物の組合せに使用し得る。
【１１６６】
セットＡ：式(Ｉ')の化合物に関する実施例
本発明を、以下の実施例に記載の特異的態様を参照してここで説明するが、それに限定されない。
【１１６７】
実施例において、ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)に記載の略語を使用する(特に１３６−１３７頁参照)。
【１１６８】
分析的ＬＣ−ＭＳ系および方法記述
製造した化合物は、ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)に明示の系および操作条件を使用して、液体クロマトグラフィーおよび質量分析により特徴付けした。使用した操作条件もＷＯ２００６／０７０１９５に記載されている(特に１３７〜１４４頁参照)。
【１１６９】
各実施例の出発物質は、特記されない限り市販されている。
【１１７０】
種々の例示的式(Ｉ')の化合物をＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)に記載の通り製造できる。特に、以下の化合物の製造の実施例はここに具体的に記載するかのように、１３６〜２１４頁の実施例１〜７７に記載の化合物の合成に関するＷＯ２００６／０７０１９５の内容を引用により本明細書に包含させる：
５−シアノ−２−メトキシ−Ｎ−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ベンズアミド
６−メチル−イミダゾール[２.１−ｂ]チアゾール−５−カルボン酸[３−(５−モルホリン−４−イル(vl)メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−アミド
２−シアノ−Ｎ−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ(imidaxo)ｌ−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−アセトアミド
２−シアノ−２−シクロプロピル−Ｎ−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−アセトアミド
Ｎ−[３−(５,６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ｒａｃ−２−モルホリンカルボキサミド−トリフルオロ酢酸塩
Ｎ−[３−(５,６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ｒａｃ−４イソプロピル−２−モルホリンカルボキサミド
Ｎ−[３−(５,６−ジメトキシ−Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ｒａｃ−１−メチル−ピペリジン３−カルボキサミド
３−クロロ−Ｎ−(５,６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−{３−[５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−ベンズアミド
１−(２,６−ジフルオロ−ベンジル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア
１−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル(vl)]−３−ピリジン−３−イル−ウレア
チオモルホリン−４−カルボン酸[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−アミド
１−(４−フルオロフェニル)−１−メチル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア
１−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア
１−(２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア−塩酸塩
１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの遊離塩基および塩
１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア乳酸塩
１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアのＬ−乳酸塩
結晶性遊離塩基および結晶性塩形態の１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア
【１１７１】
以下の表に示す化合物：
【表２２】
2009542608.tif 000102
【表２３】
2009542608.tif 000103
【表２４】
2009542608.tif 000104
【表２５】
2009542608.tif 000105
【表２６】
2009542608.tif 000106
【表２７】
2009542608.tif 000107
【表２８】
2009542608.tif 000108
【表２９】
2009542608.tif 000109
【表３０】
2009542608.tif 000110
【表３１】
2009542608.tif 000111
【表３２】
2009542608.tif 000112
【１１７２】
１−(２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの酸付加塩の溶解性測定
これは、ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の１７３〜１７５頁の実施例６１に記載の通り実施した。
【１１７３】
１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの遊離塩基および塩の溶解性測定
これは、ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の１７６〜１７８頁の実施例６３に記載の通り実施した。
【１１７４】
実施例Ａ
１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア乳酸塩の製造
１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア(０.７ｇ、１.８３mmol)のＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨに、Ｌ−乳酸(１６６mg、１.８５mmol)を添加した。混合物を環境温度で撹拌し、次いで真空で減量した。この固体を沸騰ＥｔＯＨ(２０mL)からの再結晶により精製して、乾燥後、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア、Ｌ−乳酸塩(０.４８ｇ)を得た。
【１１７５】
実施例Ｂ
１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアのＬ−乳酸塩の合成
１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアのＬ−乳酸塩は、以下のスキームに示す合成経路により製造できる。
【化７９】
2009542608.tif 000113
【１１７６】
工程１：(３,４−ジニトロ−フェニル)−モルホリン−４−イル−メタノンの合成
【化８０】
2009542608.tif 000114
３,４−ジニトロ安息香酸(１０ｇ、４７mmol、１当量)およびＤＭＦ(０.１mL)のＴＨＦ(１００mL)溶液を塩化チオニル(４.５mL、６２mmol、１.３当量)で処理し、次いで２.５時間加熱還流した。混合物を氷で冷やし、次いでトリエチルアミン(１０mL、７１mmol、１.１当量)を、内部温度を＜５℃に維持しながら２０分間にわたり添加した。モルホリン(６.２mL、７１mmol、１.５当量)を、得られた濃黄色懸濁液に、内部温度を＜１０℃に維持しながら１５分間にわたり添加した。氷浴を除き、混合物をｒ.t.に温めた。１５分後、さらにモルホリン(１mL、１１mmol、０.２４当量)を添加し、混合物を一晩撹拌した。
【１１７７】
混合物を水(２５０mL)で希釈し、氷で冷やした。ベージュ色固体を吸引下濾取し、さらに冷水(２５mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物(１２.７ｇ、９６％)を得た。
【１１７８】
工程２：４−(３,４−ジニトロ−ベンジル)−モルホリンの合成
【化８１】
2009542608.tif 000115
水素化ホウ素ナトリウム(３.３６ｇ、８９mmol、２.１当量)を挽き、窒素でフラッシュしたフラスコに入れ、ＴＨＦ(１２０mL)に懸濁した。０℃に冷却後、ホウ素トリフルオライドエーテラート(１１.３mL、８９mmol、２.１当量)をシリンジを介して添加した。この反応は穏やかな発熱性であり、幾分かの水素発生が示された。４−(３,４−ジニトロベンゾイル)モルホリン(１１.９１ｇ、４２mmol、１.０当量)を固体として一度に添加し、容器をさらなるＴＨＦ(２０mL)で洗浄した。氷浴を除き、懸濁液をｒ.ｔ.で３時間して、その後再び氷で冷却した。メタノール(１００mL)を注意深く添加し(水素発生)、次いで混合物を１時間還流した。混合物を真空濃縮し、次いで残渣を酢酸エチル(１００mL)および１：１飽和重炭酸ナトリウム溶液／水(１００mL)に分配した。有機相を分離し、水(５０mL)、次いで塩水(１００mL)で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。最初のビカーボネートを、２回目に酢酸エチル(５０mL)で抽出し、この抽出物を、次いで最初の抽出物と同じ水性洗液で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、合わせ、濃縮して、１０.９７ｇの粗物質を得た。メタノール(４５mL、１０mL洗浄)からの再結晶により、表題化合物(９.３４ｇ、８３％)を得た。
【１１７９】
工程３：４−モルホリン−４−イルメチル−ベンゼン−１,２−ジアミンの合成
【化８２】
2009542608.tif 000116
４−(３,４−ジニトロベンジル)モルホリン(２１ｇ、１０１mmol)をエタノール(０.９Ｌ)に懸濁し、容器を窒素でパージした。１０％パラジウム／炭(１.０５ｇ)をエタノール(２５mL)に懸濁し、基質に添加した。混合物を氷で冷やし、次いで雰囲気を水素に変えた。混合物を１５−２０℃に温め、水素化を大気圧で２日続けた。容器を窒素でパージし、次いで混合物をセライトを通して濾過し、エタノール(０.３Ｌ)で数回濯いだ。濃縮により表題化合物(１５.８ｇ、９７％)を得た。
【１１８０】
工程４：４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの合成
【化８３】
2009542608.tif 000117
デジタル温度計およびスターラーを備えた２０Ｌ反応容器に４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１.１１７Kg、７.１１mol、１wt)およびメタノール(８.９５０Ｌ、８vol)を入れた。反応混合物を窒素下で撹拌し、０〜５℃に冷却し、塩化チオニル(０.５８１Ｌ、８.０mol、０.５２vol)を１８０分間にわたり添加し、得られた混合物を１８〜２２℃に温め、その温度で一晩撹拌し、その時間の後、１Ｈ  ＮＭＲ分析(ｄ６−ＤＭＳＯ)は、反応の完了を示した。反応混合物を減圧下４０〜４５℃で濃縮し、残渣をトルエンで処理し、減圧下、４０〜４５℃で再濃縮して(３ｘ  ２.２５０Ｌ、３ｘ  ２vol)、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルをオフホワイト色固体として得た(１.２１０Kg、９９.５％ｔｈ)。
【１１８１】
工程５：４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの合成
【化８４】
2009542608.tif 000118
デジタル温度計およびスターラーを備えた２０Ｌ反応容器にパラジウム／炭素(１０％湿ペースト、０.１７０Kg、０.１４wt)を窒素下入れた。別の容器に、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル(１.２１０Kg、７.０７mol、１wt)のエタノール(１２.１０Ｌ、１０vol)中のスラリーを３０〜３５℃に温めて溶解させ、溶液を触媒に窒素下添加した。窒素−水素パージシーケンス後、水素の雰囲気を導入し、反応混合物を、２８〜３０℃に、反応完了(５〜１０時間)が１Ｈ  ＮＭＲ分析(ｄ６−ＤＭＳＯ)で示されるまで維持した。パージサイクル後、反応混合物を、窒素下に濾過し、液体を減圧下で濃縮して、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル(０.９８７Kg、９８.９％ｔｈ)を得た。
【１１８２】
工程６：４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
【化８５】
2009542608.tif 000119
４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル(５０.０ｇ、３５５mmol)のジオキサン(５００mL)中の混合物に、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液(２１３mL、４２６mmol)を添加し、混合物を５０℃に温め、５時間撹拌した。この混合物に、次いで(ＢＯＣ)２Ｏ(８１.４ｇ、３７３mmol)を、ジオキサンリンス(１００mL)を使用して添加し、混合物をさらに５時間５０℃に温め、次いで環境温度で１４時間撹拌した。ジオキサンを真空で除去し、水(１Ｌ)を添加した。混合物を濃ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ〜２にし、形成した固体を濾過により回収し、フィルター上で乾燥させた。固体を、トルエンとの共沸(×３)を介し、真空オーブンでさらに乾燥させ、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(７０.０ｇ、８７％)を紫色固体として得た。
【１１８３】
工程７：[３−(２−アミノ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化８６】
2009542608.tif 000120
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１０.０ｇ、４４.１mmol)、４−モルホリン−４−イルメチル−ベンゼン−１,２−ジアミン(１０.０ｇ、４８.５mmol)、ＥＤＣ(１０.１４ｇ、５２.９mmol)およびＨＯＢｔ(７.１５ｇ、５２.９mmol)のＤＭＦ(１５０mL)中の混合物を、環境温度で２０時間撹拌し、次いで大部分の溶媒を真空で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ(１５０mL)および飽和水性ＮａＨＣＯ３(１５０mL)に分配し、層を分離し、有機部分を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で減量して、[３−(２−アミノ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１７.６ｇ、９６％)を褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ分析は、生成物が〜１５％のジ−アミドを含むことを示す。これは、１Ｈ  ＮＭＲにおいて約５％レベルで示される。ジ−アミド開裂する。
【１１８４】
工程８：３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンの合成
【化８７】
2009542608.tif 000121
[３−(２−アミノ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２.０ｇ、２８.８mmol)および２Ｍ  ＨＣｌ水溶液(５０mL)の混合物を８５℃で１４時間加熱し、次いで環境温度に冷却した。固体Ｎａ２ＣＯ３を、ｐＨが〜８.５になるまで注意深く添加し、溶液を飽和した。暗色ガム状液体が形成した。混合物を静置し、溶媒をデカントした。残った残渣に、ＥｔＯＨ(６０mL)を添加し、混合物を１時間加熱還流し、次いで熱濾過し、ＥｔＯＨ(２ｘ２０mL)で洗浄し、無機残渣を除去した。濾液を真空で減量して、ガラス状固体を得て、それを、次いでＥｔ２Ｏ(６０mL)中で１時間撹拌し、得られた紫色粉末を濾過により回収し、真空で乾燥させて、３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン(６.８ｇ、８０％、〜９０％純度)を得た。
【１１８５】
工程９：７−モルホリン−４−イルメチル−２,４−ジヒドロ−１,２,４,５ａ,１０−ペンタアザ−シクロペンタ[ａ]フルオレン−５−オンの合成
【化８８】
2009542608.tif 000122
環境温度で撹拌している３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン(３.２ｇ、１０.７mmol)の無水ＴＨＦ(５０mL)中の混合物に、１,１'−カルボニルジイミダゾール(１.７８ｇ、１１mmol)を添加した。混合物を１４時間加熱還流し、次いで環境温度に冷却した。形成した固体を濾過により回収し、ＴＨＦ(２０mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、７−モルホリン−４−イルメチル−２,４−ジヒドロ−１,２,４,５ａ,１０−ペンタアザ−シクロペンタ[ａ]フルオレン−５−オン(２.３４ｇ、６７％)をピンク色固体として得た。
【１１８６】
工程１０：１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの合成
【化８９】
2009542608.tif 000123
７−モルホリン−４−イルメチル−２,４−ジヒドロ−１,２,４,５ａ,１０−ペンタアザ−シクロペンタ[ａ]フルオレン−５−オン(１０.７ｇ、３２.９mmol)のＮＭＰ(６５mL)中の混合物に、シクロプロピルアミン(６.９mL、９９mmol)を添加した。混合物を１００℃で５時間加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析は、生成物への〜７５％変換を示し、それ故、さらにシクロプロピルアミン(２.３mL、３３mmol)を添加し、混合物を１００℃で４時間加熱し、次いで環境温度に冷却した。混合物を水(１００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１００mL)で抽出した。有機部分を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ(２ｘ５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄し、次いで水性部分をＥｔＯＡｃ(３ｘ１００mL)で再抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で減量して、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアをオレンジ色ガラス状固体として得た(９.１０ｇ)。
【１１８７】
工程１１：１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア、Ｌ−乳酸塩の合成
【化９０】
2009542608.tif 000124
１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア(９.１０ｇ、２４mmol)のＥｔＯＡｃ−ｉＰｒＯＨ(１：１、９０mL)溶液に、Ｌ−乳酸(２.２５ｇ、２５mmol)を添加した。混合物を環境温度で２４時間撹拌し、次いで真空で減量した。残渣をトルエン(１００mL)およびＥｔ２Ｏ(１００mL)を使用して連続的にスラリーにし、得られた固体を回収し、乾燥させた(８.０４ｇ)。
【１１８８】
この固体を沸騰ｉＰｒＯＨ(２００mL)からの再結晶により精製し、乾燥後、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア、Ｌ−乳酸塩(５.７ｇ)をベージュ色固体として得た。
【１１８９】
実施例Ｃ
工程１：(３,４−ジニトロフェニル)−モルホリン−４−イル−メタノンの製造
【化９１】
2009542608.tif 000125
３,４−ジニトロ安息香酸(１.０００Kg、４.７１mol、１.０wt)、テトラヒドロフラン(１０.００Ｌ、１０.０vol)、およびジメチルホルムアミド(０.０１０Ｌ、０.０１vol)を、窒素下でフラスコに入れた。塩化チオニル(０.４５０Ｌ、６.１６mol、０.４５vol)を２０〜３０℃で添加し、反応混合物を６５〜７０℃に加熱した。反応完了が、１Ｈ  ＮＭＲ分析(ｄ６−ＤＭＳＯ)で、典型的に３時間以内に検出された。反応混合物を０〜５℃に冷却し、トリエチルアミン(１.２５Ｌ、８.９７mol、１.２５vol)を０〜１０℃で添加した。モルホリン(０.６２Ｌ、７.０７mol、０.６２vol)を、反応混合物に０〜１０℃で入れ、スラリーを３０分間、０〜１０℃で撹拌した。反応完了が１Ｈ  ＮＭＲ分析(ｄ６−ＤＭＳＯ)により示された。反応混合物を１５〜２０℃に温め、水(４.００Ｌ、４.０vol)を添加した。この混合物を、次いで水(２１.００Ｌ、２１.０vol)を含む４０Ｌフランジフラスコに１５〜２５℃で入れ、生成物を沈殿させた。フラスコ内容物を、０〜５℃に冷却し、その温度で１時間エージングし(aged)、固体を濾過により回収した。フルターケーキを水(４ｘ５.００Ｌ、４ｘ５.０vol)で洗浄し、最終洗液のｐＨはｐＨ７であることが判明した。湿フルターケーキをトリエチルアミンヒドロクロライドについて１Ｈ  ＮＭＲで分析した。フルターケーキを４０〜４５℃で、真空下、ＫＦによる水含量が＜０.２％ｗ／ｗになるまで乾燥させて、(３,４−ジニトロフェニル)−モルホリン−４−イル−メタノン(１.２８６Kg、９７.０％、ＫＦ  ０.０６９％ｗ／ｗ)を黄色固体として得た。
【１１９０】
工程２：４−(３,４−ジニトロ−ベンジル)−モルホリンの製造
【化９２】
2009542608.tif 000126
(３,４−ジニトロフェニル)−モルホリン−４−イル−メタノン(０.７５０Kg、２.６７mol、１.０wt)およびテトラヒドロフラン(７.５０Ｌ、１０.０vol)を、窒素下でフラスコに入れ、０〜５℃に冷却した。ホウ素トリフルオライドエーテラート(０.７１３Ｌ、５.６３mol、０.９５vol)を０〜５℃で添加し、懸濁液をこの温度で１５〜３０分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(０.２１２Kg、５.６０mol、０.２８２wt)を、９０〜１２０分間にわたり６等分で添加した(遅延発熱が最初の量の添加後１０〜１５分間後に示された。これが介しすると、反応混合物を再冷却し、さらなる量を１０〜１５分間隔で添加し、添加間の再冷却を可能にした)。反応混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した。反応完了が１Ｈ  ＮＭＲ分析(ｄ６−ＤＭＳＯ)により示された。メタノール(６.３０Ｌ、８.４vol)を０〜１０℃で滴下し、反応混合物をクエンチした(急速ガス発生、幾分発泡)。クエンチした反応混合物を０〜１０℃で２５〜３５分間撹拌し、次いで２０〜３０℃に温め、その温度で(発熱、固体溶解時ガス／エーテル発生)ガス発生が遅くなるまで撹拌した。混合物を６５〜７０℃に温め、その温度で１時間撹拌した。混合物を３０〜４０℃に冷却し、４０〜４５℃で真空下濃縮して、粗４−(３,４−ジニトロ−ベンジル)−モルホリン(０.７０２Kg、９８.４％)を黄色／オレンジ色固体として得た。
【１１９１】
４−(３,４−ジニトロ−ベンジル)−モルホリン(２.８１５kg、１０.５３mol、１.０wt)およびメタノール(１２.００Ｌ、４.３vol)を、窒素下でフラスコに入れ、６５〜７０℃に温めた。温度を完全に溶解するまで維持した。次いで混合物を０〜５℃に冷却し、その温度で１時間エージングした。固体を濾過により単離した。フルターケーキをメタノール(２ｘ１.５０Ｌ、２ｘ０.５vol)で洗浄し、真空下、３５〜４５℃で乾燥させて、４−(３,４−ジニトロ−ベンジル)−モルホリン(２.３５３Kg、工程２の導入量に基づき８３.５％、工程１材料の総導入量に基づき８２.５％全体的収率)を黄色固体として得た。
【１１９２】
工程３：４−モルホリン−４−イル−メチル−ベンゼン−１,２−ジアミンの製造
【化９３】
2009542608.tif 000127
４−(３,４−ジニトロ−ベンジル)−モルホリン(０.８００Kg、２.９９mol、１.０wt)、およびエタノール(１１.２０Ｌ、１４.０vol)を適当なフラスコに入れ、５〜２５℃で撹拌し、真空／窒素パージサイクルを３回行った。１０％パラジウム／炭素(１０％Ｐｄ／Ｃ、５０％湿ペースト、０.０４０Kg、０.０５wt湿重量)をエタノール(０.８０Ｌ、１.０vol)中にスラリー化し、反応に添加した。混合物を１０〜２０℃に冷却し、真空／窒素パージサイクルを３回行った。真空／水素パージサイクルを３回行い、反応を水素雰囲気下、１０〜２０℃で静置した。反応完了は、１Ｈ  ＮＭＲ分析(ｄ６−ＤＭＳＯ)により、典型的に１４〜２０時間で示された。真空／窒素パージサイクルを３回行い、反応混合物を窒素下、ガラスマイクロファイバー紙で濾過した。フルターケーキをエタノール(３ｘ０.８０Ｌ、３ｘ１.０vol)で洗浄し、合わせた濾液および洗液を３５〜４５℃で真空下濃縮乾固して、４−モルホリン−４−イル−メチル−ベンゼン−１,２−ジアミン(０.６１１Kg  ９８.６％)を褐色固体として得た。
【１１９３】
工程４：４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの製造
【化９４】
2009542608.tif 000128
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１.００kg、６.３７mol、１.０wt)およびメタノール(８.００Ｌ、８.０vol)を、メカニカルスターラー、コンデンサーおよび温度計を備えたフランジフラスコに入れた。懸濁液を０〜５℃に窒素下濾過し、塩化チオニル(０.５２Ｌ、７.１２mol、０.５２vol)をその温度で添加した。混合物を１６〜２４時間にわたり１５〜２５℃に温めた。反応完了が１Ｈ  ＮＭＲ分析(ｄ６−ＤＭＳＯ)により示された。混合物を３５〜４５℃で真空下濃縮した。トルエン(２.００Ｌ、２.０vol)を残渣に添加し、３５〜４５℃で真空下除去した。トルエン(２.００Ｌ、２.０vol)を使用して共沸を２回繰り返し、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル(１.０７１Kg、９８.３％)をオフホワイト色固体として得た。
【１１９４】
工程５：４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの製造
【化９５】
2009542608.tif 000129
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル(１.０８４Kg、６.３３mol、１.０wt)およびエタノール(１０.８４Ｌ、１０.０vol)の懸濁液を３０〜３５℃に加熱し、完全に溶解するまで維持した。１０％パラジウム／炭素(１０％Ｐｄ／Ｃ湿ペースト、０.１５２Kg、０.１４wt)を、別のフラスコに窒素下入れ、真空／窒素パージサイクルを３回行った。４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルのエタノール溶液を触媒に添加し、真空／窒素パージサイクルを３回行った。真空／水素パージサイクルを３回行い、反応を水素の雰囲気下に置いた。反応混合物を２８〜３０℃で１Ｈ  ＮＭＲ分析(ｄ６−ＤＭＳＯ)により完全であると考えられるまで撹拌した。混合物を窒素下濾過し、３５〜４５℃で真空下濃縮して、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル(０.８８３Kg、９８.９％)紫色固体として得た。
【１１９５】
工程６：４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化９６】
2009542608.tif 000130
４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル(１.０２４Kg、７.１６mol、１.０wt)およびジオキサン(１０.２４Ｌ、１０.０vol)を、メカニカルスターラー、コンデンサーおよび温度計を備えたフランジフラスコに入れた。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(４.３６Ｌ、８.７２mol、４.２６vol)を１５〜２５℃で添加し、混合物を４５〜５５℃に加熱した。温度を、１Ｈ  ＮＭＲ分析(ｄ６−ＤＭＳＯ)により、反応が完了したと考えられるまで４５〜５５℃に維持した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルビカーボネート(Ｂｏｃ無水物、１.６６７Kg、７.６４mol、１.６２８wt)を４５〜５５℃で添加し、混合物を５〜６５分間撹拌した。１Ｈ  ＮＭＲ  ＩＰＣ分析(ｄ６−ＤＭＳＯ)は９％未反応中間体の存在を示した。さらにジ−ｔｅｒｔ−ブチルビカーボネート(Ｂｏｃ無水物、０.１４１Kg、０.６４mol、０.１４wt)を５５℃で添加し、混合物を５５〜６５分間撹拌した。反応完了が１Ｈ  ＮＭＲ分析(ｄ６−ＤＭＳＯ)により示された。ジオキサンを３５〜４５℃で真空下除去し、水(１７.６０Ｌ、２０.０vol)を残渣に添加した。ｐＨを２Ｍ塩酸水溶液(４.３０Ｌ、４.２０vol)でｐＨ２に調製し、混合物を濾過した。フルターケーキを水(１０.００Ｌ、９.７vol)で２０〜３０分間スラリー化し、混合物を濾過した。フルターケーキをヘプタン(４.１０Ｌ、４.０vol)で洗浄し、パッド上で１６〜２０時間吸引濾過(pulled dry)した。固体をトルエン(５ｘ４.００Ｌ、５ｘ４.６vol)と共沸し、次いで真空下、３５〜４５℃で乾燥させて、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１.３８９Kg、８５.４％)紫色固体として得た。
【１１９６】
工程７：[３−(２−アミノ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化９７】
2009542608.tif 000131
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(０.７５０Kg、３.３０mol、１.０wt)、４−モルホリン−４ｙｌ−メチル−ベンゼン−１,２−ジアミン(０.７５２Kg、３.６３mol、１.０wt)およびＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド(１１.２５Ｌ、１５.０vol)を、窒素下、メカニカルスターラーおよび温度計を備えたフランジフラスコに入れた。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ、０.５４０Kg、３.９６mol、０.７２wt)を１５〜２５℃で添加した。Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド(ＥＤＣ、０.７５９Kg、３.９６mol、１.０１wt)を１５〜２５℃で添加し、混合物をその温度で１６〜２４時間撹拌した。反応完了を１Ｈ  ＮＭＲ分析により決定した。反応混合物を３５〜４５℃で真空下濃縮した。残渣を酢酸エチル(７.５０Ｌ、１０.０vol)および飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液(８.０３Ｌ、１０.７vol)に分配し、相を分離した。有機相を塩水(３.７５Ｌ、５.０vol)で洗浄し、硫酸マグネシウム(１.００Kg、１.３３wt)で乾燥させ、濾過した。フルターケーキを酢酸エチル(１.５０Ｌ、２.０vol)で洗浄した。合わせた濾液および洗液を３５〜４５℃で真空下濃縮して、[３−(２−アミノ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.２１７Kg、８８.６％)を暗褐色固体として得た。
【１１９７】
工程８：３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンの製造
【化９８】
2009542608.tif 000132
[３−(２−アミノ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.３５０Kg、３.２４mol、１.０wt)およびエタノール(６.７５Ｌ、５.０vol)を、メカニカルスターラー、コンデンサーおよび温度計を備えたフランジフラスコに入れた。濃塩酸水溶液(１.１０Ｌ、１３.２mol、０.８０vol)を１５〜３０℃で窒素下添加し、内容物を、次いで７０〜８０℃に加熱し、この温度で１６〜２４時間維持した。２回目の塩酸(０.１１Ｌ、１.３２mol、０.０８０vol)を７０〜８０℃で添加し、反応をさらに４時間加熱した。反応完了をＨＰＬＣ分析で決定した。反応混合物を１０〜２０℃に冷却し、炭酸カリウム(１.３５５Kg、９.０８mol、１.０wt)を、この温度で２回添加した。懸濁液をガス発生が止むまで撹拌し、次いで濾過した。フルターケーキをエタノール(１.３５Ｌ、１.０vol)で洗浄し、濾液を保持した。フルターケーキをエタノール(４.００Ｌ、３.０vol)で１５〜２５℃で２０〜４０分間スラリー化し、混合物を濾過した。フルターケーキをエタノール(１.３５Ｌ、１.０vol)で洗浄し、全ての合わせた濾液を３５〜４５℃で真空下濃縮した。エタノール(４.００Ｌ、３.０vol)を残渣に添加し、３５〜４５℃で真空下除去した。テトラヒドロフラン(５.９０Ｌ、４.４vol)を残渣に添加し、１０〜２０分間、１５〜２５℃で撹拌した。得られた溶液を濾過し、フルターケーキをテトラヒドロフラン(１.３５Ｌ、１.０vol)で洗浄し、合わせた濾液を３５〜４５℃で真空下濃縮した。テトラヒドロフラン(５.４０Ｌ、４.０vol)を濃縮物に添加し、３５〜４５℃で真空下除去した。テトラヒドロフラン(５.４０Ｌ、４.０vol)を濃縮物に添加し、３５〜４５℃で真空下除去して、所望の生成物、３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン(０.９２４Kg、９５.５％、８２.８４％、ＨＰＬＣ面積で)を紫色泡状物として得た。
【１１９８】
工程９：７−モルホリン−４−イルメチル−２,４−ジヒドロ−１,２,４,５ａ,１０−ペンタアザ−シクロペンタ[ａ]フルオレン−５−オンの製造
【化９９】
2009542608.tif 000133
３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン(０.９９３Kg、３.３３mol、１.０wt)およびテトラヒドロフラン(１４.０Ｌ、１５.０vol)を、メカニカルスターラー、コンデンサーおよび温度計を備えたフランジフラスコに入れた。内容物を窒素下で１５〜２５℃で撹拌し、１,１'−カルボニルジイミダゾール(０.５９６Kg、３.６７mol、０.６０wt)を添加した。内容物を、次いで６０〜７０℃に加熱し、その温度で１６〜２４時間撹拌した。反応完了をＴＬＣ分析により決定した。混合物を１５〜２０℃に冷却し、濾過した。フルターケーキをテトラヒドロフラン(４.００Ｌ、４.０vol)で洗浄し、１５〜３０分間吸引乾燥した。固体を３５〜４５℃で真空下乾燥させて、７−モルホリン−４−イルメチル−２,４−ジヒドロ−１,２,４,５ａ,１０−ペンタアザ−シクロペンタ[ａ]フルオレン−５−オン(０.８１０Kg、７５.０％ｔｈ、９２.１９％、ＨＰＬＣ面積で)紫色固体として得た。
【１１９９】
工程１０：１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの製造
【化１００】
2009542608.tif 000134
７−モルホリン−４−イルメチル−２,４−ジヒドロ−１,２,４,５ａ,１０−ペンタアザ−シクロペンタ[ａ]フルオレン−５−オン(０.７９７Kg、２.４６mol、１.０wt)および１−メチル−２−ピロリジノン(２.４０Ｌ、３.０vol)を、メカニカルスターラー、コンデンサーおよび温度計を備えたフランジフラスコに入れた。シクロプロピルアミン(０.２７９Kg、４.８８mol、０.３５１wt)を１５〜３０℃で窒素下添加した。内容物を９５〜１０５℃に加熱し、その温度で１６〜２４時間撹拌した。反応完了を１Ｈ  ＮＭＲ分析で決定した。反応混合物を１０〜２０℃に冷却し、酢酸エチル(８.００Ｌ、１０.０vol)および飽和水性塩化ナトリウム(２.５０Ｌ、３.０vol)を添加し、混合物を２〜５分間撹拌し、層を分離した。有機相を飽和水性塩化ナトリウム(５.００Ｌ、６.０vol)と２５〜３５分間撹拌し、混合物を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル(０.４０Ｌ、０.５vol)で洗浄した。フルターケーキを保持し、濾液を分間液漏斗に移し、層を分離した。この工程をさらに３回繰り返し、保持した固体を有機相と合わせ、混合物を３５〜４５℃で真空下濃縮乾固した。濃縮物をプロパン−２−オール(８.００Ｌ、１０.０vol)に４５〜５５℃で溶解し、活性炭(０.０８０Kg、０.１wt)を添加した。混合物を４５〜５５℃で３０〜４０分間撹拌し、次いで４５〜５５℃で熱濾過した。フルターケーキをプロパン−２−オール(０.４０Ｌ、０.５vol)で洗浄した。活性炭(０.０８０Ｌ、０.１wt)を合わせた濾液および洗液に添加し、混合物を４５〜５５℃で３０〜４０分間撹拌した。混合物を４５〜５５℃で熱濾過し、フィルターケーキをプロパン−２−オール(０.４０Ｌ、０.５vol)で洗浄した。濾液および洗液を３５〜４５℃で真空下濃縮した。酢酸エチル(８.００、１０.０vol)および水(２.２０Ｌ、３.０vol)を濃縮物に２５〜３５℃で添加し、混合物を１〜２分間撹拌した。層を分離し、有機相を３５〜４５℃で真空下濃縮した。酢酸エチル(４.００Ｌ、５.０vol)を残渣に添加し、３５〜４５℃で真空下濃縮した。酢酸エチル(４.００Ｌ、５.０vol)を残渣に添加し、混合物を２〜２０時間、１５〜２５℃で撹拌した。混合物を０〜５℃に冷却し、その温度で９０〜１２０分間エージングし、次いで濾過した。フルターケーキを酢酸エチル(０.８０Ｌ、１.０vol)で洗浄し、１５〜３０分間吸引乾燥した。固体を３５〜４５℃で真空下乾燥させて、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア(０.５３３Kg、５６.８％、９３.２０％、ＨＰＬＣ面積で)を褐色固体として得た。
【１２００】
数バッチの工程９生成物をこの方法で処理し、各バッチの出発物質および生成物の量を表１Ａに示す。
【１２０１】
【表３３】
2009542608.tif 000135
【１２０２】
工程１１：１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアＬ−乳酸塩の製造
【化１０１】
2009542608.tif 000136
１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア(１.８５９Kg、４.８７２mol、１.０wt)、プロパン−２−オール(９.００Ｌ、５.０vol)および酢酸エチル(８.００Ｌ、４.５vol)を、メカニカルスターラーおよび温度計を備えたフランジフラスコに入れた。内容物を窒素下で撹拌し、Ｌ−乳酸(０.５０４Kg、５.５９mol、０.２６９wt)を１５〜２５℃で添加し、続いて酢酸エチル(０.９０Ｌ、０.５vol)でラインを濯いだ。混合物を１５〜２５℃で１２０〜１４０分間撹拌した。固体を濾過により単離し、フィルターケーキを酢酸エチル(２ｘ２.００Ｌ、２ｘ１.０vol)で洗浄し、２０〜４０分間吸引乾燥した。フルターケーキをエタノール(３３.００Ｌ、１７.７vol)に７５〜８５℃で溶解し、６５〜７０℃に冷却し、溶液をガラスマイクロファイバー紙を通して浄化した。濾液を１５〜２５℃に冷却し、その温度で２〜３時間エージングした。結晶化固体を濾過により単離し、フィルターケーキをエタノール(２ｘ１.００Ｌ、２ｘ０.５vol)で洗浄し、少なくとも３０分間吸引乾燥した。固体を３５〜４５℃で真空下乾燥させて、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアＬ−乳酸塩(１.３８６Kg、５８.７％ｔｈ、９９.４７％、ＨＰＬＣ面積で)を、暗ピンク色均一固体として得た。
【１２０３】
１Ｈ  ＮＭＲデータ(400 MHz, CD3OD)δ 8.08(s, 1H, ピラゾール-CH), 7.66(s, 1H, アリール-CH), 7.60(d, J=8.0 Hz, 1H, アリール-CH), 7.29(d, J=8.5 Hz, 1H, アリール-CH), 4.15(q, J=7.0 Hz, 1H, ラクテート-CH), 3.96(s, 2H, ベンジル-CH2), 3.79-3.77(m, 4H, モルホリノ-(CH2)2), 2.82-2.80(m, 4H, モルホリノ-(CH2)2), 2.74-2.68(m, 1H, シクロプロピル-CH), 1.38(d, J=7.0 Hz, 3H, ラクテート-CH3), 0.98(br s, 2H, シクロプロピル-CH2), 0.68(br s, 2H, シクロプロピル-CH2)。
【１２０４】
乳酸塩(ＫＢｒディスク法)の赤外スペクトルは３２２９、２９７２および１６６０cm−１に特徴的ピークを含む。
【１２０５】
何も理論に縛られることを望まないが、この赤外ピークは、以下の通りの塩の構造要素に割り当てられ得る：
【表３４】
2009542608.tif 000137
【１２０６】
実施例Ｄ
ＷＯ２００６／０７０１９５の実施例６６に記載の通りの１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアＬ−乳酸塩および上記に概説した製造を、以下の実施例(ｉ)および(ii)に概説する修正法を使用して補填できる。
【１２０７】
実施例(ｉ)
ＷＯ２００６／０７０１９５の実施例６６に続いて、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアＬ−乳酸塩の製造を以下に概説する修正法を使用して補填できる。
【１２０８】
工程１：１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの製造
【化１０２】
2009542608.tif 000138
７−モルホリン−４−イルメチル−２,４−ジヒドロ−１,２,４,５ａ,１０−ペンタアザ−シクロペンタ[ａ]フルオレン−５−オン(１.０wt、ＷＯ２００６／０７０１９５の実施例６６に概説の通り製造)およびｎ−ブタノール、ブチロニトリル、グリコールまたはトルエン(３.０vol)のような溶媒を、メカニカルスターラー、コンデンサーおよび温度計を備えたフランジフラスコに入れ得る。シクロプロピルアミン(０.３５１wt)を、１５〜３０℃のような温度で、不活性雰囲気、例えば窒素下添加し得る。内容物を、４０〜１０５℃、特に４０−８０℃に加熱し、その温度で１６〜２４時間撹拌し得る。反応完了を１Ｈ  ＮＭＲ分析により決定し得る。反応混合物を、次いで１０〜２０℃に冷却し得る。生成物を、次いで上記実施例６６に概説の通り有機−水性抽出法で単離し得て、または貧溶媒、例えばｎ−ヘプタンの反応混合物への添加のような別の単離方法を用いてよい。これにより反応生成物の沈殿およびその後の濾過が可能となる。固体を、次いで３５〜４５℃で真空下乾燥させて、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアを得ることができる。この工程で、固体を、適当な溶媒、好ましくはクラス２または３溶媒からの再結晶により単離できる。加えて、フラッシュカラムクロマトグラフィーまたはシリカゲルプラグを通した濾過または逆相シリカゲルのような再結晶以外の別の単離方法を生成物の精製に用いてよい。
１クラス３および２溶媒は、Q3C - Tables and List in Guidance for Industry Q3C Impurities: Residual Solvents (Nov 2003, CDER, CBER, FDA, ICH)およびさらに、Impurities: Guideline for Residual Solvents (1997, ICH)に概説される。
【１２０９】
工程２：１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアＬ−乳酸塩の製造
【化１０３】
2009542608.tif 000139
クラス２またはクラス３溶媒、特にクラス３溶媒、例えば水性エタノール(５.０−１０.０vol)中の１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア(１.０wt)溶液を、メカニカルスターラーおよび温度計を備えたフランジフラスコに入れ得る。内容物を、不活性雰囲気下、例えば窒素下撹拌し、Ｌ−乳酸(０.２６９wt)を、１５〜２５℃で添加し、続いて水性エタノール(０.５vol)のような適当な溶媒でラインを洗浄し得る。混合物を１５〜２５℃で１２０〜１４０分間撹拌し得る。固体を濾過により、または溶液から塩析させるためにｎ−ブタノールのような貧溶媒の添加の使用により単離し得て、次いで濾過により単離し得る。フィルターケーキを適当な溶媒(２ｘ２.００Ｌ、２ｘ１.０vol)で洗浄し、２０〜４０分間吸引乾燥し得る。フィルターケーキを、次いでクラス２またはクラス３溶媒、特にクラス３溶媒(〜３−６０vol)に４０〜１５０℃で溶解し、４０〜７０℃に冷却し、溶液をガラスマイクロファイバー紙を通して浄化し得る。濾液を１５〜２５℃に冷却し、その温度で２〜３時間エージングし得る。結晶化固体を濾過により単離し、フィルターケーキを適当な溶媒(２ｘ０.５−２vol)で洗浄し、少なくとも３０分間吸引乾燥し得る。固体を、次いで３５〜４５℃で真空下乾燥させて、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアＬ−乳酸塩を得ることができる。加えて、フラッシュカラムクロマトグラフィーまたはシリカゲルプラグを通した濾過または逆相シリカゲルのような再結晶以外の別の精製方法を生成物の精製に用い得る。
【１２１０】
実施例(ii)
ＷＯ２００６／０７０１９５の実施例６６に続いて、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアＬ−乳酸塩の製造を以下に概説する修正法を使用して補填できる。
【１２１１】
工程１：１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの製造
【化１０４】
2009542608.tif 000140
７−モルホリン−４−イルメチル−２,４−ジヒドロ−１,２,４,５ａ,１０−ペンタアザ−シクロペンタ[ａ]フルオレン−５−オン(１.０wt、ＷＯ２００６／０７０１９５の実施例６６において上記に概説の通り製造)および１−メチル−２−ピロリジノン(３.０vol)を、適当なサイズのメカニカルスターラー、コンデンサーおよび温度計を備えたフランジフラスコに入れる。シクロプロピルアミン(０.３５１wt)を１５〜３０℃で窒素下添加する。内容物を、次いで９５〜１０５℃に加熱し、この温度で反応が１Ｈ  ＮＭＲ分析により完了したと判断されるまで撹拌する。完了したら、反応混合物を１６〜２５℃に冷却し、混合物の温度を１６〜２５℃に維持しながら、撹拌している約１３％ｗ／ｗ  塩化ナトリウム溶液(１１.５vol)にゆっくり(約２〜３時間)添加する。沈殿が形成する。反応混合物の移動を、１６〜２５℃での１−メチル−２−ピロリジノン(０.５vol)の濯ぎにより完了させる。沈殿した固体を濾過により回収し、水(０.５vol)で洗浄し、取り扱いに適当と考えられるまで濾紙上で吸引乾燥させる。固体を酢酸エチル(５.０vol)および水(６.０vol)に懸濁し、１６〜２５℃で６０〜７０分間撹拌する。固体を濾過により回収し、連続的に酢酸エチル(１.０vol)および混合ヘプタン(２ｘ２.０vol)で洗浄し、取り扱いに適当と考えられるまでフィルター上で乾燥させる。固体を酢酸エチル(４.０vol)に懸濁し、１５〜２５℃で少なくとも６０分間撹拌する。固体を濾過により回収し、酢酸エチル(１.０vol)で洗浄し、濾紙上で吸引濾過して、粗１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア(６０〜８０％ｗ／ｗ)を、暗褐色／赤色固体として得る。
【１２１２】
粗１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア(１.０wt)をプロパン−２−オール(１５vol)に４５〜５５℃で溶解し、活性炭(DARCO KB)(０.２wt)を入れる。混合物を４５〜５５℃で６０〜７０分間撹拌し、次いで４５〜５５℃で熱濾過する。フィルターケーキをプロパン−２−オール(２.５vol)で洗浄する。活性炭(DARCO KB)(０.２wt)を合わせた濾液および洗液に添加し、混合物を４５〜５５℃で６０〜７０分間撹拌する。混合物を４５〜５５℃で熱濾過し、フィルターケーキをプロパン−２−オール(２.５vol)で洗浄する。合わせた濾液および洗液を３５〜４５℃で真空下濃縮して、所望の生成物、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアを褐色泡状物として、６５〜１００％ｗ／ｗ収率で得る。
【１２１３】
工程２：１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアＬ−乳酸塩の製造
実施例Ｂ  工程１(上記)の代替法で得た材料を使用して、塩形成工程を、ＷＯ２００６／０７０１９５の実施例６６Ａ  工程１１における通りに実施し、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアＬ−乳酸塩をオフホワイト色固体として得ることができる。
【１２１４】
結晶性遊離塩基および結晶性塩形態の１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアの合成
Ａ. １−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア遊離塩基の製造
粗１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア遊離塩基のサンプルを実施例６０に概説の通り製造し、最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ(９８：２−８０：２０)で溶出して静止した。得られた遊離塩基のサンプルを、次いで熱メタノールから再結晶して、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア遊離塩基の結晶性物質を得た。
【１２１５】
Ｂ. １−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア遊離塩基二水和物の製造
粗１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア遊離塩基のサンプルをＴＨＦに溶解し、次いで最低量まで真空濃縮した(〜４容積)。この溶液に、水を溶液が濁るまで滴下した(２−４容積)。少量のＴＨＦを添加して、溶液透明性を再確立し、混合物を一晩静置して、結晶性物質を得て、それを空気乾燥して、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア遊離塩基二水和物を得た。
【１２１６】
Ｃ. １−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア塩酸塩の製造
粗１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア遊離塩基のサンプルを最小量のＭｅＯＨに溶解し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液に、０℃で、１.１当量のＨＣｌ(４Ｍジオキサン溶液)をゆっくり添加した。添加後、溶液から固体が沈殿し、それを濾過により回収した。固体にＭｅＯＨを添加し、混合物を真空で減量した。痕跡量の残留ＭｅＯＨを除去するために残渣を水から蒸発させ、次いで６０℃／０.１mbarで乾燥させて、塩酸塩を得た。
【１２１７】
Ｄ. １−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアエタンスルホン酸塩の製造
１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア遊離塩基のＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ溶液に、１当量のエタンスルホン酸を添加した。混合物を環境温度で撹拌し、次いで真空で減量した。残渣をＭｅＯＨに取り込み、この溶液にＥｔ２Ｏを添加した。混合物を７２時間静置し、形成した固体を濾過により回収し、乾燥させて、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアエタンスルホン酸塩を得た。
【１２１８】
Ｅ. １−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアメタンスルホン酸塩の製造
１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア遊離塩基(３９４mg)のＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ溶液に、１当量のメタンスルホン酸(６７μl)を添加した。固体が形成し、それを濾過により回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。固体を最小量の熱ＭｅＯＨに溶解し、冷却し、次いでＥｔ２Ｏでトリチュレートした。固体を７２時間静置し、次いで濾過により回収し、ＭｅＯＨで洗浄して、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアメタンスルホン酸塩を得た。
【１２１９】
１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア遊離塩基および塩の特徴付け
種々の形態の１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアを特徴付けした。特徴付けに使用した形態は多形および塩安定性の程度を予備的に試験する試験から同定した。さらなる特徴付けのために選択した塩はＬ−乳酸塩、遊離塩基二水和物、エシル酸塩、遊離塩基および塩酸塩であった。
【１２２０】
Ａ１. 示差走査熱量測定(ＤＳＣ)：
サーモグラムを、５０ポジションオートサンプラーを備えたTA Instruments Q1000で回収した。エネルギーおよび温度較正標準はインジウムであった。サンプルを１０℃／分の速度で１０から２５０℃に加熱した。３０ml／分の窒素パージをサンプル上に維持した。２〜１０mgのサンプルを使用し(特記しない限り)、全サンプルを蓋にピンホールがあるアルミニウムパンに封じ込めた。
【表３５】
2009542608.tif 000141
【１２２１】
Ａ２. さらなる示差走査熱量測定(ＤＳＣ)：
サーモグラムMettler Toledo 821e Differential Scanning Calorimeterで回収した。サンプルを１０℃／分の速度で４０℃から３００℃に加熱した。８０ml／分の窒素パージをサンプル上に維持した。約５−１０mgのサンプルを使用し、全サンプルを適当な高圧パンに封じ込めた(例えば小アルミニウム、中圧アルミニウムまたは高圧金メッキパン)。
【表３６】
2009542608.tif 000142
【１２２２】
Ｂ. 熱重量分析(ＴＧＡ)：
サーモグラムを、TA Instruments Q500に集めた。サンプルを１０℃／分の速度で加熱した。１００ml／分の窒素パージをサンプル上に維持した。典型的に５−２０mgのサンプルを、タール塗り(tared)、開放アルミニウムパンに負荷した。
【表３７】
2009542608.tif 000143
【１２２３】
Ｃ. 偏光顕微鏡法
サンプルを、画像取り込みのためのデジタルカメラを備えたLeica LM/DM顕微鏡で試験した。少量のサンプルをガラススライド上の浸漬油にマウントし、ガラスカバースリップでカバーした。個々の粒子をできるだけ分け５０−５００ｘ倍および、λ波プレートと結合した部分的に交差した極性で見た。
【表３８】
2009542608.tif 000144
【１２２４】
Ｄ. ＸＲＰＤ(Ｘ線粉末回折)
Ｄ５０００
ＸＲＰＤ試験をＣｕＫ□照射(４０kV、４０mA)、θ−θゴニオメーター、自動ダイバージェンスおよび受信(receiving)スリット、グラファイト二次的(secondary)単色光分光器およびシンチレーションカウンターを使用したSiemens D5000回折計で行った。データを連続スキャンモードで、０.０２°  ２θまたは０.００５°  ２θのいずれかのステップサイズで、１秒のステップ時間を使用して、２°〜３０°  ２θの角度範囲にわたり回収した。
【１２２５】
環境条件下で流したサンプルは、粉砕することなく受け取ったままの粉末を使用して平板検体として調製した。約２５−５０mgのサンプルを穏やかに１２mm直径、０.５mm深さの空洞を磨いた、ゼロ背景(５１０)シリコンウェハーに穏やかにパックした(The Gem Dugout, 1652 Princeton Drive, Pennsylvania State College, PA 16803, USA)。
全ＸＲＰＤ分析をDiffrac Plus XRD Commander software v2.3.1を使用して行った。
【１２２６】
Bruker AXS C2 GADDS回折計(ＧＶＳから回収したサンプルについて使用)
サンプルについてのＸ線粉末回折パターンをＣｕ  Ｋ□照射(４０kV、４０mA)、自動化ＸＹＺステージ、自己サンプルポジショニングのためのレーザービデオ顕微鏡およびHiStar２次元領域ディテクターを使用してBruker AXS C2 GADDS回折計で獲得した。Ｘ線光学は、０.３mmのピンホールコリメーターと接続した一Goebel多層膜鏡からなる。
【１２２７】
ビームダイバージェンス、すなわちサンプル上のＸ線ビームの有効なサイズは約４mmであった。θ−θ連続スキャンモードを３.２−２９.８°の有効な２θ範囲を与える２０cmの距離のサンプルからディテクターへの距離で用いた。サンプルの典型的暴露時間は１２０秒である。
【１２２８】
サンプルは、粉砕することなく受け取ったままの粉末を使用して平板検体として調製した。約１−２mgのサンプルを表面を平にするためにガラススライド上に軽く押した。
【１２２９】
ＸＲＰＤトレースをＬ−乳酸塩、遊離塩基について記録した。トレースは良好なシグナル対ノイズ比を示し、結晶性物質を示した。
【１２３０】
Ｅ. 重量分析的蒸気吸着(ＧＶＳ)：
全サンプルを、CFRSorpソフトウエアを起動させながら、Hiden IGASorp水分収着アナライザーに流した。サンプルサイズは約１０−２５mgであった。水分収着／脱吸着等温線を下記の通り行った。サンプルを部屋の湿度および温度(約４０％ＲＨ、２５℃)で負荷および非負荷(unloaded)し、その後ＸＲＰＤにより分析した(Bruker AXS C2 GADDSシステムを使用)。
【１２３１】
標準等温線ランは、４０％ＲＨで出発する一サイクルであった。
湿度は以下の通り段にした：
４０、５０、６０、７０、８０、９０
８５、７５、６５、５５、４５、３５、２５、１５、５、０
１０、２０、３０、４０
【１２３２】
(ｉ)Ｌ−乳酸塩
Ｌ−乳酸塩のＧＶＳ等温線は、サンプルが吸湿性行動を示さず、水和物を形成しないことを示す。ＧＶＳ実験後の本サンプルのＸＲＰＤトレースは、導入物質と一致し、実験中に相変化が起きないことを示す。
【１２３３】
(ii)遊離塩基
実験中、サンプル重量は、０％Ｒ.Ｈおよび９５％Ｒ.Ｈ.の間で約９％変化した。これは、サンプルが本質的に吸湿性であることを示す。
【１２３４】
Ｘ線回折による１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア二水和物遊離塩基の結晶構造決定
これは、ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の２０１〜２０４頁の実施例６９に記載の通り行った。
【１２３５】
１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア遊離塩基のＸＲＰＤパターンの決定
これは、ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の２０４〜２０５頁の実施例７０に記載の通り行った。
【１２３６】
１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア乳酸塩の結晶構造の決定
これは、ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の２０５〜２０９頁の実施例７１に記載の通り行った。
【１２３７】
４０℃、７５％ＲＨでの１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア塩安定性
これは、ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の２０９〜２１１頁の実施例７２に記載の通り行った。
【１２３８】
生物学的活性
活性化ＣＤＫ２／サイクリンＡキナーゼ阻害活性アッセイ(ＩＣ５０)の測定
本発明の化合物を、ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の２１１〜２１２頁の実施例７３に記載のプロトコールを使用してキナーゼ阻害活性について試験した。
【１２３９】
活性化ＣＤＫ１／サイクリンＢキナーゼ阻害活性アッセイ(ＩＣ５０)の測定
ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の２１２〜２１３頁の実施例７４に記載の通り。
【１２４０】
オーロラＡキナーゼアッセイ
ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の２１３頁の実施例７５に記載の通り。
【１２４１】
オーロラＢキナーゼアッセイ
ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の２１４頁の実施例７６に記載の通り。
【１２４２】
ＧＳＫ３−Ｂキナーゼ阻害活性アッセイ
ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の２１４頁の実施例７７に記載の通り。
【１２４３】
Ａ. 他のキナーゼ阻害活性アッセイ
これらの酵素に対する阻害活性を、Upstate Discovery Ltdでアッセイした。酵素を、酵素緩衝液(下記表に記載の通り)中、最終濃度の１０倍で調製した。酵素を、次いでアッセイ緩衝液中、表に記載の通り種々の基質および３３Ｐ−ＡＴＰ(〜５００cpm／pmol)と共にインキュベートした。
【１２４４】
反応をＭｇ／ＡＴＰの添加により開始した。反応を４０分間、室温で進行させ、その後５μlの３％リン酸溶液で停止させた。１０μlの反応混合物をfiltermat AまたはP30 filtermatいずれかに移し、３回７５mMリン酸および１回メタノールで洗浄し、その後シンチレーション計測のために乾燥させた。
【１２４５】
化合物を、以下に詳述する濃度でデュプリケートで全キナーゼに対して試験し、コントロールに対する活性％を計算した。阻害が高いとき、ＩＣ５０を決定した。
【表３９】
2009542608.tif 000145
酵素緩衝液は：
Ａ：２０mM  ＭＯＰＳ  ｐＨ７.０、１mM  ＥＤＴＡ、０.１％β−メルカプトエタノール、０.０１％Ｂｒｉｊ−３５、５％グリセロール、１mg／ml  ＢＳＡ
Ｂ：５０mM  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７.５、０.０５％β−メルカプトエタノール、１mg／ml  ＢＳＡ
アッセイ緩衝液は：
Ａ：８mM  ＭＯＰＳ  ｐＨ７.０、０.２mM  ＥＤＴＡ、１０mM  酢酸Ｍｇ
Ｂ：５０mM  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７.５、０.１％β−メルカプトエタノール、１０mM  酢酸Ｍｇ
【１２４６】
Ｂ. さらなるキナーゼ阻害活性アッセイ
これらの酵素に対する阻害活性を、Upstate Discovery Ltdでアッセイした。酵素を、酵素緩衝液(下記表に記載の通り)中、最終濃度の１０倍で調製した。酵素を、次いでアッセイ緩衝液中、表に記載の通り種々の基質および３３Ｐ−ＡＴＰ(〜５００cpm／pmol)と共にインキュベートした。
【１２４７】
反応をＭｇ／ＡＴＰの添加により開始した。反応を４０分間、室温で進行させ、その後５μlの３％リン酸溶液で停止させた。１０μlの反応混合物をfiltermat AまたはP30 filtermatいずれかに移し、３回７５mMリン酸および１回メタノールで洗浄し、その後シンチレーション計測のために乾燥させた。
【１２４８】
化合物を、以下に詳述する濃度でデュプリケートで全キナーゼに対して試験し、コントロールに対する活性％を計算した。
【表４０】
2009542608.tif 000146
酵素緩衝液は：
Ａ：２０mM  ＭＯＰＳ  ｐＨ７.０、１mM  ＥＤＴＡ、０.１％β−メルカプトエタノール、０.０１％Ｂｒｉｊ−３５、５％グリセロール、１mg／ml  ＢＳＡ
アッセイ緩衝液は：
Ａ：８mM  ＭＯＰＳ  ｐＨ７.０、０.２mM  ＥＤＴＡ、１０mM  酢酸Ｍｇ
Ｃ：８mM  ＭＯＰＳ、ｐＨ７、０.２mM  ＥＤＴＡ、１０mM  ＭｎＣｌ２、１０mM  酢酸Ｍｇ
【１２４９】
Ｃ. ＥＧＦＲおよびＰＤＧＦＲキナーゼ阻害活性アッセイ
ＥＧＦＲおよびＰＤＧＦＲ−ベータ酵素に対する阻害活性を決定した。酵素(Upstateから)を、１ｘキナーゼアッセイ緩衝液(下記の通り)中最終濃度の２倍で調製した。酵素を、次いで試験化合物、ビオチニル化Ｆｌｔ３基質(ビオチン−ＤＮＥＹＦＹＶ)(Cell Signaling Technology Inc.)およびＡＴＰとインキュベートした。６０ul  反応物を６０分間(ＥＧＦＲ)または２.５時間(ＰＤＧＦＲ−ベータ)、室温で、プレートシェーカー上で９００rpmでインキュベートし、その後、２０μlの５５mM  ＥＤＴＡ、ｐＨ８で停止させた。２０μlの５ｘ検出混合物(５０mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、０.５Ｍ  ＫＦ、０.１％ＢＳＡ、１１.３４nM  Ｅｕ−抗ｐＹ(ＰＴ６６)(PerkinElmer)、９４nM  ＳＡ−ＸＬ６６５(Cisbio))を、次いで各ウェルに添加し、プレートを密閉し、室温で１時間、プレートシェーカー上で９００rpmでインキュベートした。プレートを、次いでPackard FusionプレートリーダーでＴＲＦモードで読んだ。
【表４１】
2009542608.tif 000147
キナーゼアッセイ緩衝液は：
Ａ：２０mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.５、１０mM  ＭｎＣｌ２、０.１mg／ml  ＢＳＡ、０.０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１mM  ＤＴＴ、０.１mM  オルトバナジン酸ナトリウム
Ｂ：２０mM  ＭＯＰＳ  ｐＨ７.０、１０mM  ＭｎＣｌ２、０.０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１mM  ＤＴＴ、０.１mM  オルトバナジン酸ナトリウム
【１２５０】
チトクロームＰ４５０に対する効果の決定
ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の２２０〜２２１頁の実施例８１に記載の通り。
【１２５１】
抗増殖性活性
ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の２１７〜２１８頁の実施例７９に記載の通り。
【１２５２】
Ａ. 一般的コロニー形成アッセイプロコトール
ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の２１８頁の実施例８０に記載の通り。
【１２５３】
Ｂ. １−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアのコロニー形成アッセイプロコトール
ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の２１８〜２２０頁の実施例８０に記載の通り。
腫瘍細胞コロニー形成に対する阻害効果
【表４２】
2009542608.tif 000148
＊＋は野生型ｐ５３の発現を示す；−はｐ５３の発現がないかまたはｐ５３が非機能性であることを示す。
【１２５４】
抗真菌活性の測定
ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の２２４〜２２５頁の実施例８３に記載の通り。
【１２５５】
インビボ全植物真菌感染の制御の生物学的評価のためのプロコトール
ＷＯ２００６／０７０１９５(その内容は引用により本明細書に包含させる)の２２５頁の実施例８４に記載の通り。
【１２５６】
赤白血病(ＨＥＬ)および慢性骨髄性白血病(Ｋ５６２)細胞のＪＡＫ２(例えばＳｔａｔ５)およびＢｃｒ−Ａｂｌ(例えばＣＲＫＬ)の下流基質のリン酸化阻害を測定するためのウェスタンブロット法アッセイ
０.１％ＤＭＳＯの最終濃度での化合物処理に続き、細胞を回収し、氷冷triton溶解緩衝液に溶解した。溶解物を遠心により浄化し、上清のサンプルをタンパク質測定のために採った。等量のタンパク質溶解物はＳＤＳサンプル緩衝液を有し、ＤＴＴを添加し、５分間沸騰させた。
【１２５７】
サンプルをＳＤＳ  ＰＡＧＥにより分解し、ニトロセルロースフィルターにブロックし、５％無脂肪乳または同等な遮断緩衝液で遮断し、一晩、リン酸化および非リン酸化タンパク質に特異的な抗体と４℃でインキュベートした。使用した二次抗体は抗ウサギおよび抗マウスＩｇＧ、ＨＲＰ架橋(Cell Signaling Technology)であり、検出をＥＣＬＰＬＵＳ試薬(Amersham Bioscience)を使用して達成した。使用した他の二次抗体はＩＲＤｙｅ(登録商標)コンジュゲートであり、検出をOdyssey Infrared Imaging System(LI-COR Biosciences)を使用して達成した。
【１２５８】
このプロコトールを使用して、各々赤白血病(ＨＥＬ)および慢性骨髄性白血病(Ｋ５６２)細胞のＪＡＫ２(例えばＳｔａｔ５)およびＢｃｒ−Ａｂｌ(例えばＣＲＫＬ)の直接下流基質のリン酸化は、細胞を１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアで処置したとき阻害されることが示された。結果を以下の表に記載する。
【表４３】
2009542608.tif 000149
【１２５９】
医薬製剤
(ｉ)錠剤製剤
式(Ｉ)または(Ｉ')の化合物を含む錠剤組成物を、既知方法で５０mgの本化合物と、希釈剤としての１９７mgのラクトース(ＢＰ)、および平滑剤としての３mg  ステアリン酸マグネシウムを混合し、圧縮して錠剤を形成することにより製造する。
【１２６０】
(ii)カプセル製剤
カプセル製剤を、１００mgのａ  式(Ｉ)または(Ｉ')の化合物と１００mg  ラクトースを混合し、得られた混合物を標準不透明硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造する。
【１２６１】
(iii)注射可能製剤Ｉ
注射による投与のための非経腸組成物を、式(Ｉ)または(Ｉ')の化合物(例えば塩形態の)を、１０％プロピレングリコール含有水に溶解して１.５重量％の活性成分化合物の濃度を得ることにより製造できる。この溶液を、次いで濾過により滅菌し、アンプルに充填し、密閉する。
【１２６２】
(iv)注射可能製剤II
注射用非経腸組成物を、式(Ｉ)または(Ｉ')の化合物(例えば塩形態の)(２mg／ml)およびマンニトール(５０mg／ml)を水に溶解し、この溶液を滅菌し、密閉可能１ml  バイアルまたはアンプルに充填することにより製造できる。
【１２６３】
(ｖ)注射可能製剤III
注射または輸液によるｉ.ｖ.送達用製剤を、式(Ｉ)または(Ｉ')の化合物(例えば塩形態の)を、水に２０mg／mlで溶解することにより製造できる。バイアルを、次いで密閉し、オートクレーブにより滅菌する。
【１２６４】
(vi)注射可能製剤IV
注射または輸液によるｉ.ｖ.送達用製剤を、式(Ｉ)または(Ｉ')の化合物(例えば塩形態の)を、緩衝液(例えば０.２Ｍ  酢酸塩ｐＨ４.６)を含む水に２０mg／mlで溶解することにより製造できる。バイアルを、次いで密閉し、オートクレーブにより滅菌する。
【１２６５】
(viii)凍結乾燥製剤Ｉ
ここに定義の通り製剤した式(Ｉ)または(Ｉ')の化合物またはその塩のアリコートを５０mL  バイアルに入れ、凍結乾燥する。凍結乾燥中、組成物を−４５℃で一段階凍結プロコトールを使用して凍結する。温度を−１０℃に上げてアニーリングし、次いで凍結させるために−４５℃に下げ、続いて＋２５℃で約３４００分間一次の乾燥をさせ、続いて、５０℃の温度への段階的増加により二次の乾燥をさせる。一次および二次乾燥中の圧力は８０ミリトールに設定する。
【１２６６】
(viii)凍結乾燥製剤II
ここに定義の通り製剤した式(Ｉ)または(Ｉ')の化合物またはその塩のアリコートを５０mL  バイアルに入れ、凍結乾燥する。凍結乾燥中、組成物を−４５℃で一段階凍結プロコトールを使用して凍結する。温度を−１０℃に上げてアニーリングし、次いで凍結させるために−４５℃に下げ、続いて＋２５℃で約３４００分間一次の乾燥をさせ、続いて、５０℃の温度への段階的増加により二次の乾燥をさせる。一次および二次乾燥中の圧力は８０ミリトールに設定する。
【１２６７】
(ix)静脈内投与IIIに使用するための凍結乾燥製剤
水性緩衝化溶液を、１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアＬ−乳酸塩を、１２.８６mg／mlの濃度で、水酸化ナトリウムまたは塩酸で４.５のｐＨに中和した０.０２Ｍ  クエン酸緩衝液に溶解することにより調製する。
【１２６８】
この緩衝化溶液を、粒子状物質を除去するために濾過しながら容器(例えばクラス１ガラスバイアル)に充填し、次いでそれを部分的に密閉する(例えばFlorotecストッパー)。化合物および製剤が充分に安定であるならば、この製剤を１２１℃で適当な時間オートクレーブすることにより滅菌する。製剤がオートクレーブするためには不安定であるならば、それを適当なフィルターを使用して滅菌し、滅菌条件下で滅菌バイアルに充填できる。溶液を適当なサイクル：例えば
凍結  −  −４０℃で２時間にわたり凍結し、−４０℃で３時間維持。
一次乾燥  −  −４０℃から−３０℃まで８時間にわたり勾配、−３０℃で７時間維持。
二次乾燥  −＋３０℃まで４時間にわたり勾配、＋３０℃で８−１０時間維持
を使用してフリーズ・ドライする。
【１２６９】
フリーズ・ドライサイクル完了時に、バイアルを大気圧まで窒素で再充填(back filled)し、ストッパーをし、固定する(例えばアルミニウムクリンプで)。静脈内投与のために、フリーズ・ドライした固体を、０.９％食塩水または５％デキストロースのような薬学的に許容される賦形剤に再構成できる。溶液をそのまま投与でき、または投与前に輸液バッグ(０.９％食塩水または５％デキストロースのような薬学的に許容される賦形剤含有)に入れ得る。
【１２７０】
(ｘ)皮下注射製剤
皮下投与用組成物を、ここに定義の通りの式(Ｉ)または(Ｉ')の化合物またはその塩と、医薬グレードコーン油を混合して、５mg／mlの濃度を得ることにより製造する。この組成物を滅菌し、適当な容器に充填する。
【１２７１】
(xi)静脈内投与IV用凍結乾燥製剤
水性緩衝化溶液を、１３mg／mlの１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアＬ−乳酸塩(１０mgの遊離塩基に相当)を、２Ｍ  水性水酸化ナトリウムまたは２Ｍ  水性塩酸で４.５のｐＨに中和した２０mg／ml  クエン酸無水緩衝液に溶解することにより調製する。
【１２７２】
５mlの１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレアＬ−乳酸塩(６５.９mgのＬ−乳酸塩を含み、これは５２mgの遊離塩基に相当)の約１００mM(例えば１０４mM)クエン酸緩衝液  ｐＨ４.５中の溶液を２０mlタイプＩガラスバイアルに入れ、凍結乾燥した。溶液を、例えば、下記のような適当な周期を使用してフリーズ・ドライする：
【表４４】
2009542608.tif 000150
【１２７３】
フリーズ・ドライサイクル完了時に、バイアルを大気圧付近まで窒素で再充填し(例えば直ぐ下(９５％))、ストッパーをし、固定する(例えばアルミニウムクリンプで)。静脈内投与のために、フリーズ・ドライした固体を、０.９％食塩水または５％デキストロースのような薬学的に許容される賦形剤に再構成できる。溶液をそのまま投与でき、または投与前に輸液バッグ(０.９％食塩水または５％デキストロースのような薬学的に許容される賦形剤含有)に入れ得る。
【１２７４】
治療効果のアッセイ
補助的化合物(化合物II)と組み合わせた式(Ｉ)または(Ｉ')の化合物(化合物Ｉ)の効果を、以下の技術を使用してアッセイできる：
ＩＣ５０シフトアッセイ
ヒト細胞株(例えばＨＣＴ１１６、Ｕ８７ＭＧ、Ａ５４９)からの細胞を、９６ウェル組織培養プレートに各々２.５ｘ１０３、６.０ｘ１０３、または４.０ｘ１０３細胞／ウェルの濃度で播種した。細胞を４８時間回復させ、その後化合物または媒体コントロール(０.３５％ＤＭＳＯ)を以下の通り添加した：
化合物を９６時間同時に添加した。
【１２７５】
合計９６時間の化合物インキュベーション後、細胞を、１時間、氷上で氷冷１０％(ｗ／ｖ)トリクロロ酢酸で固定し、次いで４回ｄＨ２Ｏでプレート・ウォッシャー(Labsystems Wellwash Ascent)を使用して洗浄し、空気乾燥した。細胞を、次いで０.４％(ｗ／ｖ)Sulforhodamine B(Sigma)の１％酢酸で２０分間、室温で染色し、次いで４回１％(ｖ／ｖ)酢酸で洗浄し、空気乾燥して、その後１０mM  Ｔｒｉｓ緩衝液を添加して色素を可溶化した。比色分析生成物をＡｂｓ４９０nmの吸光度をWallac Victor２プレートリーダー(１４２０マルチラベルカウンター、Perkin Elmer Life Sciences)で読むことにより定量した。種々の濃度の化合物Ｉ存在下での化合物IIのＩＣ５０を決定した。ＩＣ５０が有効投与量以下の化合物Ｉの存在下で下にシフトしたとき、相乗性を決定した。相加性を、化合物IIおよび化合物Ｉ併用に対する応答が、２化合物個々の合計と同等な効果をもたらすとき、決定した。アンタゴニスト効果を、ＩＣ５０の上へのシフトをもたらすとき、すなわち２化合物に対する応答が、２化合物個々の効果の合成よりも低いときと定義した。
【１２７６】
【表４５】
2009542608.tif 000151
【１２７７】
組合せ剤の効果の評価の一般的方法
任意の補助的医薬(化合物II−IV)と組み合わせた化合物１−シクロプロピル−３−[３−(６−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア、Ｌ−乳酸塩(“化合物Ｉ”)の効果を、以下の技術を使用してアッセイできる：
１. コンビネーションスクリーニングアッセイ
ヒト結腸癌腫細胞株ＨＣＴ  １１６(ECACC No. 91091005)細胞を、９６ウェル組織培養プレートに２ｘ１０４細胞／mlおよび２００μl／ウェルの濃度で播種した。細胞を、一晩回復させ、その後以下の通り化合物または媒体コントロール(０.２％ＤＭＳＯ)を添加した；
【表４６】
2009542608.tif 000152
化合物は以下のスケジュールに従い添加した；
ａ)  ７２時間同時。
ｂ)  化合物Ｉを２４時間、続いて化合物II、IIIまたはIVをさらに４８時間添加。
ｃ)  化合物II、IIIまたはIVを２４時間、続いて化合物Ｉをさらに４８時間添加。
【１２７８】
合計７２時間の化合物インキュベーション後、Alamar BlueＴＭを１０％(ｖ／ｖ)の最終濃度まで添加し、３７℃で６時間インキュベートした。蛍光生成物をFusion Reader(Perkin Elmer)でｄ５３５／２５ｘ(励起)およびｄ５９０／２０ｍ(放出)で読むことにより定量した。
【１２７９】
媒体コントロール(０.２％ＤＭＳＯ)に対するパーセンテージとしての蛍光を、種々の濃度の化合物Ｉ存在下で化合物II、IIIまたはIVで処理した細胞サンプルについて決定した。データを、各個々の医薬が直線状用量応答曲線を示すことを仮定した多重度の方法(method of multiplicity)を使用して分析する。この仮定は、多重度の線と呼ばれる理論的曲線の作成を可能にし、それは予測される相加応答を示す。
【１２８０】
相加性を、化合物II、IIIまたはIVおよび化合物Ｉ併用に対する応答が、２化合物個々の製品から計算した多重度の理論的線とほぼ等しい応答をもたらすならば、決定した。相乗性を、観察された組み合わせた医薬に対する応答が、多重度の理論的線より大きいならば、決定した。拮抗作用を、観察された応答が組合せた医薬に対する応答が多重度の理論的線より小さいならば、決定した。
【１２８１】
種々の補助的化合物と組み合わせた化合物１−シクロプロピル−３−[３−(６−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア、Ｌ−乳酸塩(“化合物Ｉ”)の効果
化合物１−シクロプロピル−３−[３−(６−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア、Ｌ−乳酸塩(“化合物Ｉ”)の５−ＦＵ、ビンブラスチン、パクリタキセル、およびシスプラチンと組み合わせた効果。この実施例において、パクリタキセルの使用は、他のタキソール由来治療剤の代表と見なし、シスプラチンの使用を他の白金ベースの治療剤の代表と見なす。さらにタキサンおよびプラチンの使用は、ここに記載の他のチェックポイントターゲティング剤の使用の代表と見なす。
【１２８２】
１. コンビネーションスクリーニングアッセイ
ヒト結腸癌腫細胞株ＨＣＴ  １１６(ECACC No. 91091005)細胞を、９６ウェル組織培養プレートに２ｘ１０４細胞／mlおよび２００μl／ウェルの濃度で播種した。細胞を、一晩回復させ、その後以下の通り化合物または媒体コントロール(０.２％ＤＭＳＯ)を添加した：
【表４７】
2009542608.tif 000153
化合物は以下のスケジュールに従い添加した；
ｄ)  ７２時間同時。
ｅ)  化合物Ｉを２４時間、続いて化合物II、IIIまたはIVをさらに４８時間添加。
ｆ)  化合物II、IIIまたはIVを２４時間、続いて化合物Ｉをさらに４８時間添加。
【１２８３】
合計７２時間の化合物インキュベーション後、Alamar BlueＴＭを１０％(ｖ／ｖ)の最終濃度まで添加し、３７℃で６時間インキュベートした。蛍光生成物をFusion Reader(Perkin Elmer)でｄ５３５／２５ｘ(励起)およびｄ５９０／２０ｍ(放出)で読むことにより定量した。
【１２８４】
媒体コントロール(０.２％ＤＭＳＯ)に対するパーセンテージとしての蛍光を、種々の濃度の化合物Ｉ存在下で化合物II、IIIまたはIVで処理した細胞サンプルについて決定した。データを、各個々の医薬が直線状用量応答曲線を示すことを仮定した多重度の方法を使用して分析する。この仮定は、多重度の線と呼ばれる理論的曲線の作成を可能にし、それは予測される相加応答を示す。
【１２８５】
相加性を、化合物II、IIIまたはIVおよび化合物Ｉ併用に対する応答が、２化合物個々の製品から計算した多重度の理論的線とほぼ等しい応答をもたらすならば、決定した。相乗性を、観察された組み合わせた医薬に対する応答が、多重度の理論的線より大きいならば、決定した。拮抗作用を、観察された応答が組合せた医薬に対する応答が多重度の理論的線より小さいならば、決定した。
【１２８６】
１.  タキソール
化合物Ｉおよびタキソールの組合せは、ＨＣＴ  １１６細胞で行ったコンビネーションスクリーニングアッセイにおいて、スケジュールによって相加または相乗を示し、拮抗はなかった。実施例は、０.０１μM  化合物Ｉ存在下および非存在下の３濃度のタキソールについての図９において示す。計算した多重度の理論値の線を比較のために示す。
【１２８７】
２.  シスプラチン
化合物Ｉおよびシスプラチンの組合せ、ＨＣＴ  １１６細胞で行ったコンビネーションスクリーニングアッセイにおいて、スケジュールによって相加または相乗を示し、拮抗はなかった。実施例は、０.０１μM  化合物Ｉ存在下および非存在下の３濃度のシスプラチンについての図１０において示す。計算した多重度の理論値の線を比較のために示す。
【１２８８】
３.  ５−ＦＵ
化合物Ｉおよび５−ＦＵの組合せは、ＨＣＴ  １１６細胞で行ったコンビネーションスクリーニングアッセイにおいて、相加または恐らく相乗を示し、拮抗はなかった。実施例は、０.０１μM  化合物Ｉ存在下および非存在下の３濃度の５−ＦＵについての図１１において示す。計算した多重度の理論値の線を比較のために示す。
【１２８９】
４.  ビンブラスチン
化合物Ｉおよびビンブラスチンの組合せは、ＨＣＴ  １１６細胞で行ったコンビネーションスクリーニングアッセイにおいて、相加を示し、拮抗はなかった。実施例は、０.０１μM  化合物Ｉ存在下および非存在下の３濃度のビンブラスチンについての図１２において示す。計算した多重度の理論値の線を比較のために示す。
【１２９０】
ゼノグラフ試験
式(Ｉ)の化合物(１−シクロプロピル−３−[３−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ウレア)は、単独で、または一般的に使用されている細胞毒性剤、例えばタキサンとの組合せ剤で使用したとき、ヒト腫瘍由来細胞株が皮下的に移植されたヌードマウスにおいて抗腫瘍作用を有する。式(Ｉ)の化合物および、例えばパクリタキセル交互の投与スケジュールでの処置は、このような異種移植片の腫瘍増殖を阻害する。個々に最適以下の投与量である本化合物とパクリタキセルの組合せは、腫瘍増殖の書と概を改善し、処置を止めた後腫瘍の再増殖までの時間を延長する。２剤の組合せ治療の耐容性は個々の効果と比較して低下していなかった。これは、この化合物との組合せ治療が、低い投与量で、すなわち、改善した治療指数で抗腫瘍活性を有することを示す。有効な組合せ剤スケジュールの１例は、各週１日目のパクリタキセルの毎週投与と、各週２−５日目に投与する本化合物の週４回投与サイクルの組合せである。
【１２９１】
セットＢ：式(０)の化合物に関する実施例
本発明を、以下の実施例に記載の特異的態様を参照してここで説明するが、それに限定されない。
【１２９２】
実施例において、製造した化合物を、ＷＯ２００５／０１２２５６の１１６頁に明示の系および操作条件を使用して、液体クロマトグラフィーおよび質量分析(ＬＣ−ＭＳ)により特徴付けした。
【１２９３】
各実施例の出発物質は、特記されない限り市販されている。
【１２９４】
実施例１
一般方法Ａ：アミノ−ピラゾールからのアミドの製造
【化１０５】
2009542608.tif 000154
撹拌している適当な４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド(０.２３mmol)、ＥＤＡＣ(５２mg；０.２７mmol)およびＨＯＢｔ(３７mg；０.２７mmol)の５mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、対応するカルボン酸(０.２５mmol)を添加し、混合物を次いで室温に一晩静置した。反応混合物を蒸発させ、残渣を分取ＬＣ／ＭＳで精製して、生成物を得た。
【１２９５】
一般方法Ｂ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基除去によるピペリジン環窒素の脱保護
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(ｔ−Ｂｏｃ)保護基を担持するピペリジン基を含む方法Ａ(４０mg)を飽和酢酸エチル／ＨＣｌで処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物から固体が析出し、それを濾取し、エーテルで洗浄し、次いで乾燥させて、２５mg生成物を得た(ＬＣ／ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋３６４)。
【表４８】
2009542608.tif 000155
【１２９６】
実施例２：４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドヒドロクロライドの製造
２Ａ. ４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
２,６−ジクロロベンゾイルクロライド(８.２ｇ；３９.０５mmol)を、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル(１６５Ｂに準じた方法で製造)(５ｇ；３５.５mmol)およびトリエチルアミン(５.９５ml；４２.６mmol)のジオキサン(５０ml)溶液に注意深く添加し、次いで室温で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をメタノール(５０ml)および２Ｍ  水酸化ナトリウム溶液(１００ml)で処理し、５０℃で４時間加熱し、次いで蒸発させた。１００mlの水を残渣に添加し、次いで濃塩酸で酸性化した。固体を濾過により回収し、水(１００ml)で洗浄し、吸引乾燥させて、１０.０５ｇの４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を薄紫色固体として得た。
【１２９７】
２Ｂ. ４−{[４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(６.５ｇ、２１.６mmol)、４−アミノ−１−ＢＯＣ−ピペリジン(４.７６ｇ、２３.８mmol)、ＥＤＣ(５.０ｇ、２５.９mmol)およびＨＯＢｔ(３.５ｇ、２５.９mmol)のＤＭＦ(７５ml)中の混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を真空で減量し、残渣を酢酸エチル(１００ml)および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(１００ml)に分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で減量した。残渣を５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ(〜３０ml)に取り込んだ。不溶性物質を濾過により回収し、ＤＣＭで洗浄し、真空で乾燥させて、４−{[４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.３８ｇ)を白色固体として得た。濾液を真空で減量し、残渣を、カラムクロマトグラフィーで、１：２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからＥｔＯＡｃへの勾配を使用して精製し、さらなる４−{[４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.５４ｇ)を白色固体として得た。
【１２９８】
２Ｃ. ４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド
４−{[４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７.９ｇ)のＭｅＯＨ(５０mL)およびＥｔＯＡｃ(５０ml)の溶液を飽和ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ(４０mL)で処理し、次いでｒ.ｔ.で一晩撹拌した。生成物はメタノールが存在するため結晶化せず、それ故、反応混合物を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートした。得られたオフホワイト色固体を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、シンター上で吸引乾燥して、６.３ｇの４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドを塩酸塩として得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  ５.８９、[Ｍ＋Ｈ]＋３８２／３８４)。
【１２９９】
実施例３：４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド酢酸塩の製造
【化１０６】
2009542608.tif 000156
環境温度で撹拌している４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド塩酸塩(実施例２Ｃ)２０.６ｇ、５０mmol)の水(５００ml)溶液に、重炭酸ナトリウム(４.５ｇ、５３.５mmol)を添加した。混合物を１時間撹拌し、形成した固体を濾過により回収し、真空でトルエン(ｘ３)と共沸して乾燥させて、対応する遊離塩基の４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドを得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.20(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.25(d, 1H), 7.60-7.50(m, 3H), 3.70(m, 1H), 3.00(d, 2H), 2.50(m, 2H), 1.70(d, 2H), 1.50(m, 2H)。
【１３００】
撹拌している４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド(１０.０ｇ、２６.２mmol)のメタノール(１５０ml)懸濁液に、氷酢酸(１５ml、２６２mmol)を環境温度で添加した。１時間後、透明溶液を得て、それを真空でトルエン(ｘ２)との共沸により減量した。残渣を、次いでアセトニトリル(２ｘ１００ml)でトリチュレートし、固体真空で乾燥させて、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド酢酸塩(１０.３ｇ)を白色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.20(s, 1H), 8.40(d, 1H), 8.35(s, 1H), 7.60-7.50(m, 3H), 3.85(m, 1H), 3.00(d, 2H), 2.60(t, 2H), 1.85(s, 3H), 1.70(d, 2H), 1.55(m, 2H)
【１３０１】
実施例４：４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドのメタンスルホン酸塩の合成
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドのメタンスルホン酸塩は、以下のスキームに示す合成経路により製造できる。
【化１０７】
2009542608.tif 000157
【１３０２】
工程１：４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの製造
【化１０８】
2009542608.tif 000158
デジタル温度計およびスターラーを備えた２０Ｌ反応容器に４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１.１１７Kg、７.１１mol、１wt)およびメタノール(８.９５０Ｌ、８vol)を入れた。反応混合物を窒素下で撹拌し、０〜５℃に冷却し、塩化チオニル(０.５８１Ｌ、８.０mol、０.５２vol)を１８０分間にわたり添加し、得られた混合物を１８〜２２℃に温め、その温度で一晩撹拌し、その後１Ｈ  ＮＭＲ分析(ｄ６−ＤＭＳＯ)は、反応の完了を示した。反応混合物を減圧下４０〜４５℃で濃縮し、残渣をトルエンで処理し、４０〜４５℃で減圧下再濃縮(３ｘ２.２５０Ｌ、３ｘ２vol)して４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルをオフホワイト色固体として得た(１.２１０Kg、９９.５％)。
【１３０３】
工程２：４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの製造
【化１０９】
2009542608.tif 000159
デジタル温度計およびスターラーを備えた２０Ｌ反応容器にパラジウム／炭素(１０％湿ペースト、０.１７０Kg、０.１４wt)を窒素下入れた。別の容器で、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル(１.２１０Kg、７.０７mol、１wt)のエタノール(１２.１０Ｌ、１０vol)中のスラリーを３０〜３５℃に温めて溶解させ、溶液を触媒に窒素下添加した。窒素−水素パージシーケンス後、水素の雰囲気を導入し、反応混合物を２８〜３０℃に、反応完了(５〜１０時間)が１Ｈ  ＮＭＲ分析(ｄ６−ＤＭＳＯ)で示されるまで維持した。パージサイクル後、反応混合物を、窒素下に濾過し、液体を減圧下で濃縮して、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル(０.９８７Kg、９８.９％)をえ他。
【１３０４】
工程３：４−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの製造
【化１１０】
2009542608.tif 000160
４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル(０.６３４Kg、４.４９mol、１wt)の１,４−ジオキサン(８.９０Ｌ、９vol)溶液を、窒素下、トリエチルアミン(０.７６１Ｌ、５.４６mol、１.２vol)、続いて２,６−ジクロロベンゾイルクロライド(０.７１０Ｌ、４.９６mol、０.７２vol)で、内部温度が２０〜２５℃の範囲に維持されるように処理した。残留２,６−ジクロロベンゾイルクロライドを１,４−ジオキサン(０.９９０Ｌ、１vol)でのラインの濯ぎにより洗浄し、反応混合物を１８〜２５℃で、ＴＬＣ分析(溶離剤：酢酸エチル：ヘプタン３：１；Ｒｆアミン０.２５、Ｒｆ生成物  ０.６５)により完了が示されるまで(１６時間)撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを１,４−ジオキサン(２ｘ０.９９０Ｌ、２ｘ１vol)で洗浄し、合わせた濾液(赤色)を、さらに単離せずに工程４へと進めた。
【１３０５】
工程４：４−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化１１１】
2009542608.tif 000161
水酸化ナトリウム(０.４８４Kg、１２.１mol)の水(６.０５Ｌ)溶液に、工程３のエステルを一度に添加した：(１.０９９Kg、６.００Ｌ中３.５０mol)。反応混合物を２０〜２５℃で、ＴＬＣ分析(溶離剤：酢酸エチル：ヘプタン３：１；Ｒｆエステル０.６５、Ｒｆ工程４ベースライン)で完了するまで撹拌した。反応混合物を減圧下、４５〜５０℃で濃縮し、油状残渣を水(９.９０Ｌ)で希釈し、３０℃以下の温度が維持されるように濃塩酸でｐＨ１に酸性化した。得られた沈殿を濾過により回収し、水(５.００Ｌ)で洗浄し、フィルター上で吸引濾過し、続いてヘプタン(５.００Ｌ)で洗浄した。フルターケーキを２０Ｌロータリーエバポレーターフラスコに入れ、トルエン(２ｘ４.５０Ｌ)での共沸により完全に乾燥させて、４−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を黄色固体として得た(１.０４４Kg、約９９.５％)。
【１３０６】
工程５：４−{[４−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１１２】
2009542608.tif 000162
工程４生成物(１.０wt)およびトルエン(１０.０vol)を、適当なサイズのメカニカルスターラー、滴下漏斗および温度計を備えたフランジフラスコに入れた。内容物を窒素下で１６〜２５℃で撹拌し、塩化チオニル(０.３vol)をゆっくり添加した。内容物を、次いで８０〜１００℃に加熱し、この温度で、反応が１Ｈ  ＮＭＲにより完全であると判断されるまで撹拌した。さらなるトルエン(１０volまで)を、内容物が撹拌するには濃厚になりぎたならば添加してよい。完了したら、混合物を４０〜５０℃に冷却し、次いで真空下、４５〜５０℃で濃縮乾固した。残渣を、次いでトルエン(３ｘ２.０vol)と共沸乾燥した。
【１３０７】
この単離した固体を適当なサイズのフラスコに移し、テトラヒドロフラン(５.０vol)を添加した。内容物を窒素下で１６〜２５℃で撹拌し、トリエチルアミン(０.５１２vol)を添加した。別のフラスコに、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.７０４wt)およびテトラヒドロフラン(５.０vol)を入れた。内容物を完全に溶解するまで撹拌し、溶液を、次いで温度を１６〜３０℃に維持しながら反応フラスコに添加した。反応混合物を、次いで４５〜５０℃に温め、内容物をこの温度で１Ｈ  ＮＭＲにより完了したと判断されるまで撹拌した。内容物を、次いで１６〜２５℃に冷却し、水(５.０vol)を添加した。混合ヘプタン(０.５vol)を添加し、内容物を最大１０分間撹拌し、相を分離した。水性相を、次いでテトラヒドロフラン：混合ヘプタン[(９：１)、３ｘ５.０vol]で抽出した。有機相を合わせ、水(２.５vol)で洗浄し、次いで真空下、４０〜４５℃で濃縮した。残渣をトルエン(３ｘ５.０vol)と共沸し、濃縮乾固して、粗工程５生成物。
【１３０８】
この固体を、次いで適当なサイズのフラスコに移し、メタノール：トルエン[(２.５：９７.５)、５.０vol]を添加し、スラリーを窒素下で３〜１８時間撹拌した。内容物を濾過し、フルターケーキをトルエン(２ｘ０.７vol)で洗浄し、固体を、次いで真空下、４０〜５０℃で乾燥させて、４−{[４−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオフホワイト色固体として得た。
【１３０９】
２バッチの工程４生成物(０.８３１kg／バッチ)をこの方法で処理し、２.３６６kg(８８.６％収率)の４−{[４−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【１３１０】
工程６：４−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドメタンスルホネートの製造
【化１１３】
2009542608.tif 000163
工程５生成物(１.０wt)および１,４−ジオキサン(３０.０vol)を適当なサイズのメカニカルスターラー、滴下漏斗および温度計を備えたフランジフラスコに入れた。内容物を窒素下で撹拌し、８０〜９０℃に加熱した。メタンスルホン酸(０.５４vol)を３０〜６０分間にわたり添加し、内容物を、次いで９５〜１０５℃に加熱し、この温度範囲で１Ｈ  ＮＭＲにより完了したと判断されるまで撹拌した。完了したら、内容物を２０〜３０℃に冷却し、得られた沈殿を濾過により回収した。フルターケーキを２−プロパノール(２ｘ２.０vol)で洗浄し、フィルター上で３〜２４時間吸引濾過して、粗４−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドメタンスルホネートを、自由にりゅどうするオフホワイト色固体として得た(８０.０〜１２０.０％ｗ／ｗ、不純物または溶質について未補正)。
【１３１１】
数バッチの工程５生成物をこの方法で処理し、各バッチの出発物質および生成物の量を以下の表１に示す。
【１３１２】
【表４９】
2009542608.tif 000164
【１３１３】
工程６ａ：４−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドメタンスルホネートの再結晶
工程６の生成物を再結晶して、工程５のＢｏｃ保護生成物の全ての残留レベルが０.２５％を超えないことを確実にした。工程６生成物の４バッチを、以下のプロコトールを使用して再結晶した。
【１３１４】
粗工程６生成物および２−プロパノール(１０.０vol)を適当なサイズのメカニカルスターラー、滴下漏斗および温度計を備えたフラスコに入れた。内容物を窒素下で撹拌し、７５〜８５℃で加熱した。水(２.５volまで)を、次いで透明溶液が得られるまで内容物に添加した。内容物を、次いで４０〜６０℃に冷却し、反応容積が約５０％に経るまで４０〜５０℃で真空下濃縮した。２−プロパノール(３.０vol)をフラスコに入れ、内容物を４０〜５０℃で約３.０volの溶媒が除去するまで濃縮した。この工程を、次いでさらに２回２−プロパノール(２ｘ３.０vol)、水含量をチェックしながら繰り返した。得られたスラリーを、次いで０〜５℃に冷却し、この温度で１〜２時間撹拌した。内容物を濾過し、フルターケーキを２−プロパノール(２ｘ１.０vol)で洗浄し、次いで最大２４時間フィルター上で吸引濾過した。固体を乾燥トレイに移し、一定重量になるまで４５〜５０℃で真空下乾燥させて、４−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドメタンスルホネートをオフホワイト色固体として得た(６０.０〜１００.０％ｗ／ｗ)。
【１３１５】
４バッチの再結晶収率は８５.６％〜９０.４％の範囲であり、再結晶生成物の純度は９９.２９％〜９９.３９％の範囲であった。２回目の再結晶がなおさらに純度を上げた。
【１３１６】
この経路で製造した４−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドメタンスルホネートは、３７９.８℃の融点(ＤＳＣで)を有した。
【１３１７】
工程５の残留Ｂｏｃ保護生成物の除去
数例で、メタンスルホン酸塩を酢酸塩緩衝液に溶解したとき、残留する痕跡量のＢｏｃ保護遊離塩基からなる微細沈殿が観察された。いくつかの技術を、以下の通り、沈殿を除去するまたは形成を予防するために使用できる。
【１３１８】
(ａ)濾過
メタンスルホン酸塩の２００mM  酢酸塩緩衝液中の混合物をバイアルから２０mL使い捨てシリンジに滅菌針を使用して吸引し、次いで、臨床的グレード０.２μmフィルター(Sartorius Minisart滅菌使い捨てフィルターユニット)をシリンジに装着した。シリンジのプランジャーをゆっくり押し下げ、濾液を清潔な、透明ガラスバイアルに集めた。バイアルの内容物は、粒子状物質のないメタンスルホン酸塩の透明、無色溶液であった。
【１３１９】
(ｂ)水性酸中の加熱
メタンスルホン酸塩およびメタンスルホン酸(０.４当量)の水(１０vol)中の混合物を１００℃で４時間加熱し、次いで６０℃に冷却した。ＴＬＣによる分析は、メタンスルホン酸塩が一成分として存在することをしｍ江下。２−プロパノール(１０vol)を添加し、混合物を４０℃に冷却した。混合物を真空で約１０容積に減量し、次いでさらに２−プロパノール(１０vol)を添加し、混合物を再び１０容積に減量した。このサイクルをさらに３回繰り返した。混合物を氷浴で冷却し、形成した固体を濾過により回収し、２−プロパノール(５vol)で洗浄し、真空で乾燥させて、メタンスルホン酸塩をオフホワイト色固体として得た。
【１３２０】
(ｃ)有機−水性抽出
メタンスルホン酸塩およびメタンスルホン酸(０.４当量)の水(１０vol)中の混合物を１００℃で３時間加熱し、次いで環境温度に冷却した。この混合物にＴＨＦ−ヘプタン(９：１、１０vol)を添加し、得られた混合物を激しく撹拌して溶液とした。層を分離し、水性相をＴＨＦ−ヘプタン(９：１、２ｘ１０vol)、次いで酢酸エチル(２ｘ１０vol)で洗浄した。水性相に２−プロパノール(１０vol)を添加し、溶液を真空で約５容積に減量し、次いでさらに２−プロパノール(１０vol)を添加し、混合物を再び５容積に減量した。このサイクルをさらに３回繰り返した。形成した固体を濾過により回収し、２−プロパノール(５vol)で洗浄し、真空で乾燥させて、メタンスルホン酸塩をオフホワイト色固体として得た。
【１３２１】
(ｄ)クロマトグラフィー
クロマトグラフィー技術の使用は、メタンスルホン酸塩から非極性不純物を除去するための経路を提供し得る。逆相方法の使用が、特に有用である。
【１３２２】
生物学的活性
ＣＤＫキナーゼ、ＧＳＫ−３キナーゼの阻害剤としておよび細胞増殖阻害剤としての化合物(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)およびＷＯ２００５／０１２２５６(ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９)に定義の通りのそれらのサブグループ(およびそれ故、ＷＯ２００５／０１２２５６(ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９)の関連する主題を引用によりここに包含する、上記参照)の生物学的活性を、以下に示す実施例により証明する。
【１３２３】
実施例５：ＣＤＫ２キナーゼ阻害活性(ＩＣ５０)の測定
ＷＯ２００５／０１２２５６の２１３−２１４頁の実施例２４６参照(それは引用により本明細書に包含させる)。
【１３２４】
実施例６：ＣＤＫ選択性アッセイ
ＷＯ２００５／０１２２５６の２１４−２１５頁の実施例２４７参照(それは引用により本明細書に包含させる)。
【１３２５】
実施例７Ａ. 活性化ＣＤＫ２／サイクリンＡキナーゼ阻害活性アッセイ(ＩＣ５０)の測定
ＷＯ２００５／０１２２５６の９８−９９頁の実施例１２参照(それは引用により本明細書に包含させる)。
【１３２６】
７Ｂ. ＣＤＫ１／サイクリンＢアッセイ
ＷＯ２００５／０１２２５６の２１６−２１７頁の実施例２４８Ｂ参照(それは引用により本明細書に包含させる)。
【１３２７】
実施例８：ＣＤＫ４のアッセイ方法
ＷＯ２００５／０１２２５６の２１７頁の実施例２４９参照(それは引用により本明細書に包含させる)。
【１３２８】
実施例９：グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３(ＧＳＫ−３)に対する阻害活性の測定
ＷＯ２００５／０１２２５６の２１８−２１９頁の実施例２５１参照(それは引用により本明細書に包含させる)。
【１３２９】
実施例１０：抗増殖性活性
ＷＯ２００５／０１２２５６の１００−１０１頁の実施例１５参照(それは引用により本明細書に包含させる)。
【１３３０】
ＨＣＴ−１１６細胞株
ヒト結腸癌腫細胞株ＨＣＴ  １１６(ECACC No. 91091005)に対するアッセイにおいて、実施例１の化合物は２０μM未満のＩＣ５０値を有した。
【１３３１】
実施例１１
補助的化合物５−ＦＵ、ゲムシタビン(Gemcitibine)、パクリタキセル、およびIressa(化合物II)と組み合わせた化合物４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド(“化合物Ｉ”)の効果を、以下の技術を使用してアッセイした：
ＩＣ５０シフトアッセイ
ヒト結腸癌腫細胞株ＨＴ２９(ECACC No. 91072201)細胞を、９６ウェル組織培養プレートに５ｘ１０３細胞／ウェルの濃度で播種した。細胞を、一晩回復させ、その後以下の通り化合物または媒体コントロール(０.２％ＤＭＳＯ)を添加した；
【表５０】
2009542608.tif 000165
化合物は以下のスケジュールに従い添加した；
ｇ)  ７２時間同時。
ｈ)  化合物Ｉを２４時間、続いて化合物IIを４８時間。
ｉ)  化合物IIを２４時間、続いて化合物Ｉを４８時間。
【１３３２】
合計７２時間の化合物インキュベーション後、Alamar BlueＴＭを１０％(ｖ／ｖ)の最終濃度まで添加し、３７℃で６時間インキュベートした。蛍光生成物をFusion Reader(Perkin Elmer)でｄ５３５／２５ｘ(励起)およびｄ５９０／２０ｍ(放出)で読むことにより定量した。種々の濃度の化合物Ｉ存在下での化合物IIのＩＣ５０を決定した。ＩＣ５０が有効投与量以下の化合物Ｉの存在下で下にシフトしたとき、相乗性を決定した。相加性を、化合物IIおよび化合物Ｉ併用に対する応答が、２化合物個々の合計と同等な効果をもたらすとき、決定した。アンタゴニスト効果を、ＩＣ５０の上へのシフトをもたらすとき、すなわち２化合物に対する応答が、２化合物個々の効果の合成よりも低いときと定義した。
【１３３３】
１.  ゲムシタビン
化合物Ｉおよびゲムシタビン(Gemcitibine)の組合せは、Ａ２７８０細胞で行ったＩＣ５０シフトアッセイで相加であることが示された。この効果は、化合物を７２時間同時に添加したときまたはゲムシタビンを２４時間、続いて化合物Ｉをさらに４８時間添加したとき観察された。得られたデータは、同時に添加した０.３μM  化合物Ｉの存在下または非存在下でのゲムシタビンに対するＩＣ５０応答曲線の実施例を使用して、ＷＯ２００６／０７７４２４の図１および２に要約する。
【１３３４】
２.  パクリタキセル
化合物Ｉおよびパクリタキセルの組合せ剤は、ＩＣ５０シフトアッセイでスケジュールによって、相加または相乗を示した。本試験はＡ２７８０細胞で行った。相加効果は、化合物を７２時間同時に添加したとき、相乗効果は、パクリタキセルを２４時間、続いて化合物Ｉをさらに４８時間添加したとき観察された。得られたデータは、０.３μM  化合物Ｉの存在下または非存在下でのパクリタキセルに対するＩＣ５０応答曲線の実施例を使用したＷＯ２００６／０７７４２４の図３、４、５および６に要約する。
【１３３５】
３.  ５−ＦＵ
化合物Ｉおよび５−ＦＵの組合せは、Ａ２７８０細胞で行ったＩＣ５０シフトアッセイで穏やかな相乗であることが示された。この効果は、化合物を７２時間同時に添加したとき観察された。得られたデータは、同時に添加した０.１５μM  化合物Ｉの存在下または非存在下で５−ＦＵに対するＩＣ５０応答曲線の実施例を使用したＷＯ２００６／０７７４２４の図７および８に要約する。
【１３３６】
４.  Iressa
化合物ＩおよびIressaの組合せは、Ａ２７８０細胞で行ったＩＣ５０シフトアッセイで相乗であることが示された。この効果は、化合物を７２時間同時に添加したとき観察された。得られたデータは、０.２μM  化合物Ｉの存在下または非存在下でIressaに対するＩＣ５０応答曲線の実施例を使用したＷＯ２００６／０７７４２４の図９および１０に要約する。これらのデータはＨＣＴ１１６およびＳｋＢＲ３細胞株で確認された。
【１３３７】
実施例１２
化合物４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド(“化合物Ｉ”)とカンプトテシンの組合せの効果を、以下の技術を使用して評価した：
１. ＩＣ５０シフトアッセイ
ヒト結腸癌腫細胞株ＨＴ２９(ECACC No. 91072201)細胞を、９６ウェル組織培養プレートに５ｘ１０３細胞／ウェルの濃度で播種した。細胞を、一晩回復させ、その後以下の通り化合物または媒体コントロール(０.２％ＤＭＳＯ)を添加した；
【表５１】
2009542608.tif 000166
化合物は以下のスケジュールに従い添加した；
ａ)  ７２時間同時。
ｂ)  化合物Ｉを２４時間、続いてカンプトテシンを４８時間。
ｃ)  カンプトテシンを２４時間、続いて化合物Ｉを４８時間。
【１３３８】
合計７２時間の化合物インキュベーション後、Alamar BlueＴＭを１０％(ｖ／ｖ)の最終濃度まで添加し、３７℃で６時間インキュベートした。蛍光生成物をFusion Reader(Perkin Elmer)でｄ５３５／２５ｘ(励起)およびｄ５９０／２０ｍ(放出)で読むことにより定量した。種々の濃度の化合物Ｉ存在下でのカンプトテシンのＩＣ５０を決定した。ＩＣ５０が有効投与量以下の化合物Ｉの存在下で下にシフトしたとき、相乗性を決定した。相加性を、カンプトテシンおよび化合物Ｉ併用に対する応答が、２化合物個々の合計と同等な効果をもたらすとき、決定した。アンタゴニスト効果を、ＩＣ５０の上へのシフトをもたらすとき、すなわち２化合物に対する応答が、２化合物個々の効果の合成よりも低いときと定義した。
【１３３９】
化合物Ｉおよびカンプトテシンの組合せは、ＨＴ２９細胞で行ったＩＣ５０シフトアッセイで相加であることが示された。この効果は、化合物を同時に７２時間またはカンプトテシンを２４時間、続いて化合物Ｉをさらに４８時間添加したときに観察された。類似の相加性が、化合物Ｉをカンプトテシンの前に添加したときに観察された。得られたデータは、スケジュール(ｂ)での０.１mM  化合物Ｉの存在下および非存在下でのカンプトテシンに対する実施例を使用したＷＯ２００６／０７７４２４の図１１および１２に要約する(化合物Ｉ後にカンプトテシン添加)。
【１３４０】
実施例１３
化合物４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド(“化合物Ｉ”)とビンブラスチンの組合せの効果を、以下の技術を使用して評価した：
１. ＩＣ５０シフトアッセイ
ヒト結腸癌腫細胞株ＨＴ２９(ECACC No. 91072201)細胞を、９６ウェル組織培養プレートに５ｘ１０３細胞／ウェルの濃度で播種した。細胞を、一晩回復させ、その後以下の通り化合物または媒体コントロール(０.２％ＤＭＳＯ)を添加した；
【表５２】
2009542608.tif 000167
化合物は以下のスケジュールに従い添加した；
ｄ)  ７２時間同時。
ｅ)  化合物Ｉを２４時間、続いてビンブラスチンを４８時間。
ｆ)  ビンブラスチンを２４時間、続いて化合物Ｉを４８時間。
【１３４１】
合計７２時間の化合物インキュベーション後、Alamar BlueＴＭを１０％(ｖ／ｖ)の最終濃度まで添加し、３７℃で６時間インキュベートした。蛍光生成物をFusion Reader(Perkin Elmer)でｄ５３５／２５ｘ(励起)およびｄ５９０／２０ｍ(放出)で読むことにより定量した。種々の濃度の化合物Ｉ存在下でのビンブラスチンのＩＣ５０を決定した。ＩＣ５０が有効投与量以下の化合物Ｉの存在下で下にシフトしたとき、相乗性を決定した。相加性は、ビンブラスチンおよび化合物Ｉ併用に対する応答が、２化合物個々の合計と同等な効果をもたらすとき、決定した。アンタゴニスト効果を、ＩＣ５０の上へのシフトをもたらすとき、すなわち２化合物に対する応答が、２化合物個々の効果の合成よりも低いときと定義した。
【１３４２】
化合物Ｉおよびビンブラスチンの組合せは、Ａ２７８０細胞で行ったＩＣ５０シフトアッセイで相加であることが示された。この効果は、化合物を７２時間同時に添加したとき観察されたまたはビンブラスチンを２４時間、続いて化合物Ｉをさらに４８時間添加したとき観察された。得られたデータは、同時に添加したと０.３mM  化合物Ｉの存在下および非存在下でのビンブラスチンに対するＩＣ５０応答曲線の実施例を使用して、以下のＷＯ２００６／０７７４２４の図１３および１４に要約する。
【１３４３】
実施例１４
化合物４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド(“化合物Ｉ”)とシスプラチンの組合せの効果を、以下の技術を使用して評価した：
１. ＩＣ５０シフトアッセイ
ヒト結腸癌腫細胞株ＨＴ２９(ECACC No. 91072201)細胞を、９６ウェル組織培養プレートに５ｘ１０３細胞／ウェルの濃度で播種した。細胞を、一晩回復させ、その後以下の通り化合物または媒体コントロール(０.２％ＤＭＳＯ)を添加した；
【表５３】
2009542608.tif 000168
化合物は以下のスケジュールに従い添加した；
ｇ)  ７２時間同時。
ｈ)  化合物Ｉを２４時間、続いてシスプラチンを４８時間。
ｉ)  シスプラチンを２４時間、続いて化合物Ｉを４８時間。
【１３４４】
合計７２時間の化合物インキュベーション後、Alamar BlueＴＭを１０％(ｖ／ｖ)の最終濃度まで添加し、３７℃で６時間インキュベートした。蛍光生成物をFusion Reader(Perkin Elmer)でｄ５３５／２５ｘ(励起)およびｄ５９０／２０ｍ(放出)で読むことにより定量した。種々の濃度の化合物Ｉ存在下でのシスプラチンに対するＩＣ５０を決定した。ＩＣ５０が有効投与量以下の化合物Ｉの存在下で下にシフトしたとき、相乗性を決定した。相加性は、シスプラチンおよび化合物Ｉ併用に対する応答が、２化合物個々の合計と同等な効果をもたらすとき、決定した。アンタゴニスト効果を、ＩＣ５０の上へのシフトをもたらすとき、すなわち２化合物に対する応答が、２化合物個々の効果の合成よりも低いときと定義した。
【１３４５】
化合物Ｉおよびシスプラチンの組合せＡ２７８０細胞で行ったＩＣ５０シフトアッセイで相加であることが示された。この効果は、化合物を７２時間同時に添加したときまたはシスプラチンを２４時間、続いて化合物Ｉをさらに４８時間添加したとき観察された。得られたデータは、同時に添加したと０.３mM  化合物Ｉの存在下および非存在下でのシスプラチンに対するＩＣ５０応答曲線の実施例を使用した、以下のＷＯ２００６／０７７４２４の図１５および１６に要約する。
【１３４６】
実施例１５
化合物４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド(“化合物Ｉ”)とエトポシドの組合せの効果を、以下の技術を使用して評価した：
１. ＩＣ５０シフトアッセイ
ヒト結腸癌腫細胞株ＨＴ２９(ECACC No. 91072201)細胞を、９６ウェル組織培養プレートに５ｘ１０３細胞／ウェルの濃度で播種した。細胞を、一晩回復させ、その後以下の通り化合物または媒体コントロール(０.２％ＤＭＳＯ)を添加した；
【表５４】
2009542608.tif 000169
化合物は以下のスケジュールに従い添加した；
ｊ)  ７２時間同時。
ｋ)  化合物Ｉを２４時間、続いてエトポシドを４８時間。
ｌ)  エトポシドを２４時間、続いて化合物Ｉを４８時間。
【１３４７】
合計７２時間の化合物インキュベーション後、Alamar BlueＴＭを１０％(ｖ／ｖ)の最終濃度まで添加し、３７℃で６時間インキュベートした。蛍光生成物をFusion Reader(Perkin Elmer)でｄ５３５／２５ｘ(励起)およびｄ５９０／２０ｍ(放出)で読むことにより定量した。種々の濃度の化合物Ｉ存在下でのエトポシドに対するＩＣ５０を決定した。ＩＣ５０が有効投与量以下の化合物Ｉの存在下で下にシフトしたとき、相乗性を決定した。相加性を、エトポシドおよび化合物Ｉ併用に対する応答が、２化合物個々の合計と同等な効果をもたらすとき、決定した。アンタゴニスト効果を、ＩＣ５０の上へのシフトをもたらすとき、すなわち２化合物に対する応答が、２化合物個々の効果の合成よりも低いときと定義した。
【１３４８】
化合物Ｉおよびエトポシドの組合せは、Ａ２７８０細胞で行ったＩＣ５０シフトアッセイで相加であることが示された。この効果は、化合物を７２時間同時に添加したときまたはエトポシドを２４時間、続いて化合物Ｉをさらに４８時間添加したとき観察された。得られたデータは、同時に添加したとき０.０７５mM  化合物Ｉの存在下および非存在下でのエトポシドに対するＩＣ５０応答曲線の実施例を使用して、以下のＷＯ２００６／０７７４２４の図１７および１８に要約する。
【１３４９】
実施例１６：医薬製剤
ｉ)凍結乾燥製剤Ｉ
式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)の化合物およびＷＯ２００５／０１２２５６(ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９)に定義の通りのそれらのサブグループ(およびそれ故、ＷＯ２００５／０１２２５６(ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９)の関連する主題を引用によりここに包含する、上記参照)のアリコートを、５０mL  バイアルに入れ、凍結乾燥する。凍結乾燥中、組成物を−４５℃で一段階凍結プロコトールを使用して凍結する。温度を−１０℃に上げてアニーリングし、次いで凍結させるために−４５℃に下げ、続いて＋２５℃で約３４００分間一次の乾燥をさせ、続いて、５０℃の温度への段階的増加により二次の乾燥をさせる。一次および二次乾燥中の圧力は８０ミリトールに設定する。
【１３５０】
ii)注射可能製剤II
注射または輸液によるｉ.ｖ.送達用製剤を、式(０)の化合物、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)およびここで定義の通りのそれらのサブグループ(例えば塩形態の)を、水に２０mg／mlで溶解することにより製造できる。バイアルを、次いで密閉し、オートクレーブにより滅菌する。
【１３５１】
iii)注射可能製剤III
注射または輸液によるｉ.ｖ.送達用製剤を、式(０)の化合物、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)およびここで定義の通りのそれらのサブグループ(例えば塩形態の)の緩衝液(例えば０.２Ｍ  酢酸塩ｐＨ４.６)を含む水に２０mg／mlで溶解することにより製造する。バイアルを、次いで密閉し、オートクレーブにより滅菌する。
【１３５２】
iv)注射可能製剤IV
注射により投与するための非経腸製剤を、式(Ｉ)の化合物(例えば塩形態の)の１０％プロピレングリコールを含む水に溶解し、１.５重量％の活性成分化合物の濃度を得ることにより製造する。溶液を、次いで濾過により滅菌し、アンプルに充填し、密閉する。
【１３５３】
(ｖ)注射可能製剤Ｖ
注射用非経腸組成物を、式(Ｉ)の化合物(例えば塩形態で)(２mg／ml)およびマンニトール(５０mg／ml)を水に溶解し、溶液を滅菌濾過し、密閉可能１ml  バイアルまたはアンプルに充填することにより製造する。
【１３５４】
(vi)皮下注射製剤VI
皮下投与用組成物を、式(Ｉ)の化合物と医薬グレードコーン油を混合し、５mg／mlの濃度を得ることにより製造する。組成物を滅菌し、適当な容器に充填する。
【１３５５】
(vii)錠剤製剤
ここに定義した通りの式(Ｉ０)または(Ｉ)の化合物またはその酸付加塩を含む錠剤組成物を、既知方法で５０mgの本化合物と、希釈剤としての１９７mgのラクトース(ＢＰ)、および平滑剤としての３mg  ステアリン酸マグネシウムを混合し、圧縮して錠剤を形成することにより製造する。
【１３５６】
(viii)カプセル製剤
カプセル製剤を、１００mgのここに定義した通りの式(Ｉ０)または(Ｉ)の化合物またはその酸付加塩と１００mg  ラクトースを混合し、得られた混合物を標準不透明硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造する。
【１３５７】
(ix)凍結乾燥製剤
こ  こに定義した通りの式(Ｉ０)または(Ｉ)の化合物またはその酸付加塩のアリコートを５０mL  バイアルに入れ、凍結乾燥する。凍結乾燥中、組成物を−４５℃で一段階凍結プロコトールを使用して凍結する。温度を−１０℃に上げてアニーリングし、次いで凍結させるために−４５℃に下げ、続いて＋２５℃で約３４００分間一次の乾燥をさせ、続いて、５０℃の温度への段階的増加により二次の乾燥をさせる。一次および二次乾燥中の圧力は８０ミリトールに設定する。
【１３５８】
(ｘ)静脈内投与の濃縮剤
水性緩衝化溶液を、４−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドメタンスルホネートを２０mg／mlの濃度で、４.６のｐＨの０.２Ｍ  酢酸ナトリウム塩／酢酸緩衝液に溶解することにより張性する。
【１３５９】
この緩衝化溶液を、粒子状物質を除去するために濾過しながら容器(例えばクラス１ガラスバイアル)に充填し、次いで密閉し(例えばFlorotecストッパーの手段により)、固定する(例えばアルミニウムクリンプで)。化合物および製剤が充分に安定であるならば、この製剤を１２１℃で適当な時間オートクレーブすることにより滅菌する。製剤がオートクレーブするためには不安定であるならば、それを適当なフィルターを使用して滅菌し、滅菌条件下で滅菌バイアルに充填できる。静脈内投与のために、溶液をそのまま投与でき、または投与前に輸液バッグ(０.９％食塩水または５％デキストロースのような薬学的に許容される賦形剤含有)に入れ得る。
【１３６０】
(xi)カンプトテシン化合物の注射可能製剤
注射による投与のためであり、カンプトテシン化合物を含む非経腸医薬製剤は、１００mgのカンプトテシン化合物の水可溶性塩(例えばＥＰ０３２１１２２および特にその実施例に記載の化合物)を１０mlの滅菌０.９％食塩水に溶解し、次いで該溶液を滅菌し、該溶液を適当な容器に充填することにより製造できる。
【１３６１】
実施例１７：Ｘ線回折による４−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドメタンスルホネートの結晶構造決定
ＷＯ２００６／０７７４２６の８１−８５頁の実施例２および図１参照(それは引用により本明細書に包含させる)。
【１３６２】
実施例１８：４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド酢酸塩の製造
ＷＯ２００６／０７７４２６の９４−９５頁の実施例８および図２参照(それは引用により本明細書に包含させる)。
【１３６３】
セットＣ：式(Ｉ''')の化合物に関する実施例
本発明を、以下の実施例に記載の特異的態様を参照してここで説明するが、それに限定されない。
【１３６４】
実施例において、以下の略語を使用する。
【表５５】
2009542608.tif 000170
【１３６５】
分析的ＬＣ−ＭＳ系および方法記述
実施例において、製造した化合物は、以下に示す系および操作条件を使用して、液体クロマトグラフィーおよび質量分析により特徴付けした。異なる同位体を有する原子が存在するとき、および一つの質量が引用されているとき、その化合物について引用した質量はモノアイソトピック質量である(すなわち３５Ｃｌ；７９Ｂｒなど)。下記の通り数種の系を使用し、これらは非常に類似の操作条件を備え、そしてその下で働くように設定した。使用した操作条件を以下に示す。
【１３６６】
WatersプラットホームＬＣ−ＭＳ系：
ＨＰＬＣ系：Waters 2795
マススペクトルディテクター：MicromassプラットホームＬＣ
ＰＤＡディテクター：Waters 2996 PDA
分析的酸性条件：
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ(０.１％ギ酸)
溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ(０.１％ギ酸)
勾配：３.５分間にわたり５−９５％溶離剤Ｂ
流速：０.８ml／分
カラム：PhenomenexSynergi 4μ MAX-RP 80A, 2.0x50mm
分析的長酸性条件：
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ(０.１％ギ酸)
溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ(０.１％ギ酸)
勾配：１５分間にわたり０５−９５％溶離剤Ｂ
流速：０.４ml／分
カラム：PhenomenexSynergi 4μ MAX-RP 80A, 2.0x150mm
プラットホームＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３.６kV(ＥＳ陰性で３.４０kV)
コーン電圧：２５Ｖ
熱源温度：１２０℃
スキャン範囲：１００−８００amu
スプレーモード：電気スプレイ陽性または
スプレーレイ陰性または
スプレーレイ陽性および陰性
【１３６７】
Waters Fractionlynx ＬＣ−ＭＳ系：
ＨＰＬＣ系：２７６７オートサンプラー−２５２５バイナリー勾配ポンプ
マススペクトルディテクター：Waters ZQ
ＰＤＡディテクター：Waters 2996 PDA
分析的酸性条件：
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ(０.１％ギ酸)
溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ(０.１％ギ酸)
勾配：４分間にわたり５−９５％溶離剤Ｂ
流速：２.０ml／分
カラム：PhenomenexSynergi 4μ MAX-RP 80A, 4.6x50mm
Fractionlynx ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３.５kV(ＥＳ陰性で３.２kV)
コーン電圧：２５Ｖ(ＥＳ陰性で３０Ｖ)
熱源温度：１２０℃
スキャン範囲：１００−８００amu
イオン化モード：電気スプレー陽性または
電気スプレー陰性または
電気スプレー陽性および陰性
【１３６８】
質量特異的(mass directed)精製ＬＣ−ＭＳ系
分取ＬＣ−ＭＳは、ここに記載の化合物のような小有機分子の精製に使用される標準的で有効な方法である。液体クロマトグラフィー(ＬＣ)および質量分析(ＭＳ)の方法は、粗物質の良好な分離およびＭＳによるサンプルの検出を改善するために変え得る。分取勾配ＬＣ法の改善は、種々のカラム、揮発性溶離剤およびモディファイヤー、および勾配を含む。分取ＬＣ−ＭＳ方法を最適化するための、次いでそれらを化合物の精製に使用するための方法は当分野で既知である。そのような方法は、Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 and Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9に記載されている。
【１３６９】
分取ＬＣ−ＭＳを介して化合物を精製するための一つのそのような系を以下に記載するが、当業者は、記載のものと別の系および方法を使用し得ることを認識しよう。特に、順相分取ＬＣベースの方法は、ここに記載の逆相方法の代わりに使用される。ほとんどの分取ＬＣ−ＭＳ系は、逆相ＬＣおよび揮発性酸性モディファイヤーを、これらのアプローチが小分子の精製に非常に有効であり、溶離剤が陽イオン電気スプレー質量分析と適合性であるため、使用する。上記の分析的方法に概説の通り、他のクロマトグラフ溶液、例えば順相ＬＣ、あるいは緩衝化移動相、塩基性モディファイヤー等を代わりに使用して、化合物を精製し得る。
【１３７０】
分取ＬＣ−ＭＳ系：
Waters Fractionlynx系：
・ハードウェア：
２７６７デュアルループオートサンプラー／フラクションコレクター
２５２５分取ポンプ
カラム選択のためのＣＦＯ(カラム流体オーガナイザー)
メークアップポンプとしてのＲＭＡ(Waters試薬マネージャー)
Waters ZQ質量分光計
Waters 2996光ダイオードアレイディテクター
Waters ZQ質量分光計
・ソフトウエア：
Masslynx 4.0
・Waters MS稼働条件：
キャピラリー電圧：３.５kV(ＥＳ陰性で３.２kV)
コーン電圧：２５Ｖ
熱源温度：１２０℃
乗算器：５００Ｖ
スキャン範囲：１２５−８００amu
イオン化モード：電気スプレー陽性または
電気スプレー陰性
【１３７１】
Agilent 1100LC-MS分取系：
・ハードウェア：
オートサンプラー：１１００シリーズ“prepALS”
ポンプ：分取フロー勾配のための１１００シリーズ“PrepPump”およびモディファイヤーをprepポンプに輸送するための１１００シリーズ“QuatPump”
ＵＶディテクター：１１００シリーズ“ＭＷＤ”多波長ディテクター
ＭＳディテクター：１１００シリーズ“LC-MSDVL”
フラクションコレクター：２ｘ“Prep-FC”
メークアップポンプ：“Waters RMA”
Agilent活性成分スプリッター
・ソフトウエア：
Chemstation:Chem32
・Agilent MS稼働条件：
キャピラリー電圧：４０００Ｖ(ＥＳ陰性で３５００Ｖ)
フラグメンター／ゲイン：１５０／１
乾燥ガス流：１３.０Ｌ／分
ガス温度：３５０℃
ネブライザー圧：５０psig
スキャン範囲：１２５−８００amu
イオン化モード：電気スプレー陽性または
電気スプレー陰性
【１３７２】
クロマトグラフ条件：
・カラム：
１. 低ｐＨクロマトグラフィー：
PhenomenexSynergy MAX-RP, 10μ, 100x21.2mm
(あるいはより極性の化合物にはThermo Hypersil-Keystone HyPurity Aquastar, 5m, 100x21.2mmを使用)
２. 高ｐＨクロマトグラフィー：
PhenomenexLuna C18(2), 10μ, 100x21.2mm
(あるいはPhenomenexGemini, 5μ, 100x21.2mmを使用)
・溶離剤：
１. 低ｐＨクロマトグラフィー：
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸、ｐＨ〜１.５
溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸
２. 高ｐＨクロマトグラフィー：
溶媒Ａ：Ｈ２０＋１０mM  ＮＨ４ＨＣＯ３＋ＮＨ４ＯＨ、ｐＨ＝９.２
溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
３. メークアップ溶媒：
ＭｅＯＨ＋０.２％ギ酸(両クロマトグラフィータイプに)
【１３７３】
・方法：
分析的トレースに従い、最も適当な分取クロマトグラフィータイプを選択した。典型的ルーチン法は分析的ＬＣ−ＭＳを、化合物構造に最も適したタイプのクロマトグラフィー(低または高ｐＨ)を使用して流すためであった。分析的が良好なクロマトグラフィーを示したら、同じタイプの適当な分取方法を選択した。低および高ｐＨクロマトグラフィー方法の典型的稼働条件は以下の通りである：
流速：２４ml／分
勾配：一般に全勾配は最初の０.４分工程と９５％Ａ＋５％Ｂを有する。次いで、分析的トレースに従い、良好な分離を達成するために３.６分勾配を選択した(例えば早期保持化合物について５％〜５０％Ｂ；中程度保持化合物について３５％〜８０％Ｂなど)
洗浄：１.２分間洗浄工程を勾配の最後に行った
再平衡化：２.１分間再平衡化工程を、系を次のランのために準備するために行った
メークアップ流速：１ml／分
・溶媒：
全化合物は、通常１００％ＭｅＯＨまたは１００％ＤＭＳＯに溶解した。
【１３７４】
提供した乗降うから、当業者はここに記載の化合物を分取ＬＣ−ＭＳにより精製できる。
各実施例の出発物質は、特記されない限り市販されている。
【１３７５】
実施例１
・１Ａ. ４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【化１１４】
2009542608.tif 000171
塩化チオニル(２.９０ml、３９.８mmol)を、４−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸(５.６８ｇ、３６.２mmol)のＭｅＯＨ(１００ml)中の混合物に環境温度でゆっくり添加し、混合物を４８時間撹拌した。混合物を真空で減量し、トルエンとの共沸を介して乾燥させて、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを白色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 14.4(s, 1H), 8.9(s, 1H), 3.9(s, 3H)
【１３７６】
・１Ｂ. ４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【化１１５】
2009542608.tif 000172
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルおよび１０％Ｐｄ／ＣのＥｔＯＨ中の混合物を、水素の雰囲気下２０時間撹拌した。混合物をセライトのプラグを通して濾過し、真空で減量し、トルエンとの共沸を介して乾燥させて、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを得た。
1H NMR(400 MHz, MeOD)δ 7.2(s, 1H), 3.9(s, 3H)
【１３７７】
・１Ｃ. ４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１１６】
2009542608.tif 000173
２,６−ジクロロベンゾイルクロライド(８.２ｇ；３９.０５mmol)を、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル(５ｇ；３５.５mmol)およびトリエチルアミン(５.９５ml；４２.６mmol)のジオキサン(５０ml)溶液に注意深く添加し、次いで室温で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をメタノール(５０ml)および２Ｍ  水酸化ナトリウム溶液(１００ml)で処理し、５０℃で４時間加熱し、次いで蒸発させた。１００mlの水を残渣に添加し、次いで濃塩酸で酸性化した。固体を濾過により回収し、水(１００ml)で洗浄し、吸引乾燥させて、１０.０５ｇの４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を薄紫色固体として得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  ２.２６、[Ｍ＋Ｈ]＋３００／３０２)。
【１３７８】
・１Ｄ. ４−{[４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(６.５ｇ、２１.６mmol)、４−アミノ−１−ＢＯＣ−ピペリジン(４.７６ｇ、２３.８mmol)、ＥＤＣ(５.０ｇ、２５.９mmol)およびＨＯＢｔ(３.５ｇ、２５.９mmol)のＤＭＦ(７５ml)中の混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を真空で減量し、残渣を酢酸エチル(１００ml)および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(１００ml)に分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で減量した。残渣を５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ(〜３０ml)に取り込んだ。不溶性物質を濾過により回収し、ＤＣＭで洗浄し、真空で乾燥させて、４−{[４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.３８ｇ)を白色固体として得た。濾液を真空で減量し、残渣を、カラムクロマトグラフィーで、１：２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからＥｔＯＡｃへの勾配を使用して精製し、さらなる４−{[４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.５４ｇ)を白色固体として得た。
【１３７９】
・１Ｅ. ４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドヒドロクロライド
【化１１７】
2009542608.tif 000174
４−{[４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７.９ｇ)のＭｅＯＨ(５０mL)およびＥｔＯＡｃ(５０ml)中の溶液を、飽和ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ(４０mL)で処理し、次いでｒ.ｔ.で一晩撹拌した。生成物はメタノールが存在するため結晶化せず、それ故、反応混合物を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートした。得られたオフホワイト色固体を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、シンター上で吸引乾燥して、６.３ｇの４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドを塩酸塩として得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  ５.８９、[Ｍ＋Ｈ]＋３８２／３８４)。
【１３８０】
・１Ｆ. ４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミド
【化１１８】
2009542608.tif 000175
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドヒドロクロライド(１mmol)のアセトニトリル(１０ml)中の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(２.２mmol)、続いてメタンスルホニルクロライド(１mmol)を添加した。混合物を環境温度で１６時間撹拌し、次いで真空で減量した。残渣を酢酸エチルおよび水に分配し、層を分離し、有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で減量して、表題化合物を得た。[Ｍ＋Ｈ]＋４６０  Ｒｔ  ２.６７。ＬＣ／ＭＳ。ｒ.ｔ. ２.６７分；ｍ／ｚ  ４６０.１１
1H NMR:(400 MHz, DMSO-d6)δ 13.51(s, 1H), 10.20(s, 1H), 8.50(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 7.66-7.56(m, 3H), 3.95-3.89(m, 1H), 3.61(d, J=12.0 Hz, 2H), 2.92(s, 3H), 2.84(t, J=12.0 Hz, 2H), 1.89-1.86(m, 2H), 1.79-1.70(m, 2H)
【１３８１】
実施例２
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−イソプロピル−スルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミド
ＷＯ２００６／０７７４１６の７１頁の実施例２参照(それは引用により本明細書に包含させる)。
【１３８２】
実施例３
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−エチル−スルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミド
ＷＯ２００６／０７７４１６の７１頁の実施例３参照(それは引用により本明細書に包含させる)。
【１３８３】
実施例４
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−プロピル−スルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミド
ＷＯ２００６／０７７４１６の７２頁の実施例４参照(それは引用により本明細書に包含させる)。
【１３８４】
実施例５
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミドおよびその結晶の合成
化合物４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミドを、上記スキーム１および以下に詳述の通り製造する。
【１３８５】
工程１：４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの製造
【化１１９】
2009542608.tif 000176
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１.３５０Kg、８.５９Mol、１.０wt)およびメタノール(１０.８０Ｌ、８.０vol)を、メカニカルスターラー、コンデンサーおよび温度計を備えたフランジフラスコに入れた。懸濁液を０〜５℃に窒素下濾過し、塩化チオニル(０.７０２Ｌ、９.６２Mol、０.５２vol)をこの温度で添加した。混合物を１６〜２４時間にわたり１５〜２５℃に温めた。反応完了が１Ｈ  ＮＭＲ分析(ｄ６−ＤＭＳＯ)により示された。混合物を３５〜４５℃で真空下濃縮し、トルエン(２.７０Ｌ、２.０vol)を残渣に添加し、３５〜４５℃で真空下除去した。トルエントルエンを使用して共沸を２回繰り返し(２.７０Ｌ、２.０vol)、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル[１.４６７Kg、９９.８％ｔｈ、１０８.７％ｗ／ｗ、１Ｈ  ＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ)は構造と一致、溶媒混入無し]をオフホワイト色固体として得た。
【１３８６】
工程２：４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの製造
【化１２０】
2009542608.tif 000177
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル(１.４６７Kg、８.５７Mol、１.０wt)およびエタノール(１４.７０Ｌ、１０.０vol)の懸濁液を３０〜３５℃に加熱し、完全に愉快するまでこの温度に維持した。１０％パラジウム／炭素(１０％Ｐｄ／Ｃ湿ペースト、０.２０５Kg、０.１４wt)を、別のフラスコに窒素下入れ、真空／窒素パージサイクルを行った(ｘ３)。４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルのエタノール溶液を触媒に添加し、真空／水素パージサイクルを行い(ｘ３)、反応を水素の雰囲気下に置いた。反応混合物を２８〜３０℃で、１Ｈ  ＮＭＲ分析(ｄ６−ＤＭＳＯ)により完了したと見なされるまで撹拌した。混合物を窒素下濾過し、３５〜４５℃で真空下濃縮して、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル[１.１８４Kg、９７.９％ｔｈ、８０.７％ｗ／ｗ、１Ｈ  ＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ)構造と一致、混入エタノール０.２７％ｗ／ｗに対して補正]をオフホワイト色固体として得た。
【１３８７】
工程３：４−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの製造
【化１２１】
2009542608.tif 000178
トリエチルアミン(１.４２Ｌ、１０.２０Mol、１.２vol)を、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル(１.１８４Kg、８.３９Mol、１.０wt)の１,４−ジオキサン(１０.６６Ｌ、９.０vol)溶液に、１５〜２５℃で窒素下添加した。２,６−ジクロロベンゾイルクロライド(１.３３Ｌ、９.２８Mol、１.１２vol)を１５〜２５℃で添加し、その後１,４−ジオキサン(１.１８Ｌ、１.０vol)でラインを濯ぎ、反応混合物を１５〜２５℃で１４〜２４時間撹拌した。反応껥蚺苣㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯蚈黦ꞁ뇦骮臣龁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰胣趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣閃苣ꮃ苣벃苣벃苣銂볯ⲑ볯銈苣ꪂ苣떂菣⢳볯颽볯⺑볯颼볯膀볯颽볯⺑볯皐汯ꞁ듦蒵臣膀郥辂臣龁뿦늶苣膀臣覂臣颍鯩鮁臣ꮁ럥讨볯ꮁ胩膂臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵趏뿥랷郥ꦉ臣떂菣鞃菣銂뿦躁臣膀뿦늶苣蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢裢꒼볯뎼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼苣骃苣袃菣銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧钼볯钼裢⢒볯Ⲓ볯銈苣꾂菣궃菣뎃苣ꒂ菣ꊂ菣躃銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅臣붣胩㲠甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㐵㘲㠰琮晩㸢〲㤰㐵㘲㠰琮晩ꃂ〰㄰㤷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈銼隼裢뢂苣궃菣馃菣뺂苣ꮃ苣龃菣⦎裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ醼鎼볯颼杋胣钼醼볯䶖汯胣醼邼瑷꺁볯ⲑ볯銈苣ꪂ苣떂菣⢳볯⺖볯鞼볯膀볯⺕볯皐汯뚺뛦銂胣肸뫥ꮁ胣銼볯뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶鞼醼볯겼胣醼볯⺔볯颼潍膀볯⺕볯皕汯ꮁ볯閼胣钼볯莄臣ꖅ苣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯鲀볯閼蓢ꮁ볯钼胣銼볯芙雩ꮁ苣龁苣랆跥鞁臣芀迥鲿껥蚺苣뒼볯ꎼ裥邞臣袂苣몱껥鞁臣㲟畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵芀迥鲿럦袐觧銂볯閼胣閼볯莄臣龜ꧧ许뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣릲諧议룦銂냦⢴볯醼鞼볯겼胣馼邼潶⥬臣貸蟩鞁胣莿ꇥ뢅냦뚺뛦ꞁ胣醼볯鲀볯邼蓢ꞁ뷯ꢼ볯ꮁ藩Ꞁ賥鞁臣芀닦뾮苣뺿臩ꮁ苣誂鯥躏臣膀냦⢴볯⺕볯颼볯膀볯⺔볯皕汯ꞁ듦蒵臣膀菣ꎂ菣뾂菣誸臣뢐볥뺿臩鞁胣颃菣뾂菣⢳볯⺕볯颼볯膀볯⺔볯皕汯ꞁ臣꺽迦鞴뗦銂믤ꂊ臣龁胣閃菣뾂菣놂菣궂苣銼볯겼菣벃苣ꪃ菣ꢂ菣鶃菣벃苣벃菣ꦃ苣뎂臣ꖅ苣膀菣ꮃ苣뎃銼뷯閼銼볯겼胣銼뷯钼邼潶⥬臣놅닦뺹蟧閁臣ꚁ胣钼裢⢒볯Ⲓ볯銈苣꾂菣궃菣뎃苣ꒂ菣ꊂ菣躃銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅醼銼볯鞼杋胣馼볯⺖볯薼뷯袽胣馼볯⺒볯薼뷯込뷯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢裢꒼볯뎼볯⦯꟦ꂀ臣肸蟨膀볯낼볯ꎼ鷩趩臣袂苣馼볯⺘볯醼볯嶅苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰뫦ꊛ觥骼藩뢅苣膃菣芀볯뚼迥隦賥芀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯ꢂ苣蚃菣㲫猯扵邼閼胣㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯蚽럥讨볯㲔猯扵邼邼㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯骼볯銈孻볯銈銼隼裢뢂苣궃菣馃菣뺂苣ꮃ苣龃菣⦎裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣嶫苣龃菣綎裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣붣胩㲠甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㐵㘲㠰琮晩㸢〲㤰㐵㘲㠰琮晩ꃂ〰㄰〸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ꇥ隌菣ꪂ菣ꮃ邼銼볯겼胣鎼钼볯䶓汯胣邼鎼潶⥬苣膀鋦貋臣ꚁ臣讂볯銈銼隼裢뢂苣궃菣馃菣뺂苣ꮃ苣龃菣⦎裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩⢸볯⺐볯邼볯䮖膀볯⺒볯馼潍膀볯⺑볯瞐⥴臣袃菣ꢂ菣⢳볯⺘볯邼볯膀볯邼邼潶⥬蟦膿뛦ꮁ胣銪듧许胣醼볯鲀볯閼蓢ꞁ럦ꂊ臣龁胣薆껥ꦉ苣膀곦蒁臣颼볯鲀볯邼볯莄臣ꂊ蛧鞁胣鶁臣ꦸ뫥ꞁ볯隼胣銼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿껥蚺苣㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯蚈黦ꞁ뇦骮臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣钼볯鲀볯邼蓢ꮁ蛥뒍臣膀鳧목룤膀볯閼胣閼볯莄臣莿룧뺹鯥鞁胣议룦銂胣袃菣ꢂ菣⢳볯颽볯⺑볯邼볯膀볯颽볯⺒볯皐汯ꢁ胣龜ꧧ许볯閼胣閼볯莄臣놅닦뺹蟧鞁臣膀駧늉鯥鎽苣鞾臣芀鯥鎽苣ꦁ뷥ꪁ껥ꢙ臣뮧臣膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣⢳볯⺔볯邼볯膀볯⺕볯皐汯銂럦ꂊ臣膀蛥릮觧銂ꫧꂴ룤ꞁ鋦貋臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃邼钼볯겼胣鎼邼볯䶑汯胣邼閼볯銼潶⥬苣醼볯鲀볯閼蓢ꞁ럦ꂊ臣龁胣钼裢ꊂ菣躃菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣⢫볯⺐볯隼볯䮙膀볯⺒볯钼潍膀볯⺐볯邼볯瞔⥴臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃钼邼볯겼胣閼邼潶⥬뫦늶苣膀곦蒁臣趏뿥閃菣릂苣ꮁ볯隼胣鎼볯莄臣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣钼볯鲀볯邼蓢ꮁ諥놆臣膀臣꺁룦ꚺ臣銼胣醼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿껥蚺苣㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯蚈黦ꞁ뇦骮臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯鲀볯閼蓢ꮁ蛥뒍臣膀냦⢴볯⺔볯邼볯膀볯⺕볯皐汯誁苣뎁럦袐菣鞃苣뎃邼钼볯겼胣邼閼潶⥬臣꾂苣뎃菣鞁臣芀蛥릮觧銂鳦Ꞥ볯邼裥鎖鋦貋臣膀뇥銂裥ꊛ臣膀냦Ꞁ鯧銂菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣骼럦袐菣鞃苣뎃⡛볯骼볯⦑胣鎼뷯钼邼볯겼胣鎼뷯閼邼潶嵬臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂냦⢴볯⺑볯醼볯膀볯⺒볯皕汯ꞁ듦蒵臣膀鳧목룤膀볯邼胣钼볯莄臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣袃菣ꢂ菣⢳볯颽볯⺔볯邼볯膀볯颽볯⺕볯皐汯ꢁ藥뢲매ꖇ臣鮁臣膀닧钼裢箒钼裢⢒볯Ⲓ볯銈苣꾂菣궃菣뎃苣ꒂ菣ꊂ菣躃銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃菣ꮃꊂ菣躃銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣銂뻥龁醼銼볯鞼杋胣馼볯⺗볯薼뷯袽胣醼볯隼邼볯鞽볯鞽胣랷藥뚺ꫥꮁ臣蒁臣邼馼볯薼뷯込뷯鲣귦⦣胣낕菣莃菣꺁賥袐觧銂臣꺁雦閳臣붣胩鞁胣뺲ꏨ꺁臣膂臣邃菣膃苣袐苣鮁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 鞲볯銈孻볯銈銼隼裢뢂苣궃菣馃菣뺂苣ꮃ苣龃菣⦎裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣嶫苣龃菣綎裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ閼銼볯䶒汯胣醼邼瑷膀菣ꮃ苣뎃醼볯⺒볯邼볯膀볯⺔볯鞼潶⥬臣袂臣ꆃ苣躃菣ꮃ邼鎼볯겼胣邼醼볯皓汯銂ꫧꂴ룤ꞁ볯鲀볯颼駦鎖胣醼볯鲀볯閼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣몛뷤銂뿦躁臣袂苣颍鯩鞁胣閃苣ꮃ苣벃苣벃苣銂菣ꮃ苣뎃銼뷯醼隼볯겼胣銼뷯邼鞼潶⥬臣鞴뗦鞁胣龜ꧧ许胣钼볯鲀볯邼蓢ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀볯銈孻볯銈銼隼裢뢂苣궃菣馃菣뺂苣ꮃ苣龃菣⦎裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣嶫苣龃菣綎裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ銼銼볯銼杋胣颼볯⺖볯薼뷯袽胣醼볯馼銼볯鞽볯鞽胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯⢲뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵銈볯궼볯꾼肸蟨膀볯낼볯ꎼ鷩趩臣馼볯⺙볯醼볯嶅苣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯骼볯銈銼隼裢뢂苣궃菣馃菣뺂苣ꮃ苣龃菣⦎裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꊂ菣覃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣꺁ꏨꂀ⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㈴〶⸸楴≦㈾〰㔹㈴〶⸸楴쉦゠〰㠱㰱愯㰾䐯噉ਾ 钼裢箒钼裢⢒볯Ⲓ볯銈苣꾂菣궃菣뎃苣ꒂ菣ꊂ菣躃銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃菣ꮃꊂ菣躃銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣⢫볯⺐볯隼볯䮑膀볯⺑볯隼潍膀볯⺑볯瞐⥴臣袂臣醼钼裢뢂苣궂苣뎃醼볯⺔볯邼볯膀볯隼邼潶⥬苣銪듧许臣릒详鞁胣颼볯鲀볯邼蓢ꮁ諥놆臣龁胣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩⢸볯⺐볯邼볯膀볯⺔볯銼潍膀볯⺐볯钼潶銂볯邼胣隼볯蚈雩ꮁ苣龁苣膀볯邼胣馼볯莄臣뮷諥鞁胣薆껥ꦉ苣馼볯鲀볯邼볯莄臣ꂊ蛧鞁胣鶁臣ꦸ뫥ꞁ볯鲀볯钼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥貮뫤銂猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼裥邞臣몱껥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼胣鎼볯莄臣랆跥鞁胣鞾苣貂臣袲껦銂뿦躁臣袂苣麛迥鞁臣芀菣ꮃ苣벃苣벃苣銂菣궃菣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ銼뷯醼醼볯겼胣銼뷯銼邼潶⥬臣鞴뗦鞁胣閃苣ꮃ苣벃룤ꞁ볯鲀볯钼駦鎖郥閼뿦躁臣ꚁ胣钼裢⢒볯Ⲓ볯銈苣꾂菣궃菣뎃苣ꒂ菣ꊂ菣躃銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃邼閼볯颼杋胣醼볯邼銼볯钽뷯膀볯馼钼볯鞽볯鞽胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯⢲뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵銈볯궼볯꾼讧胩ꢁ룤뒇胣ꢼ볯겼볯ꊝꧧꞁ볯颼醼볯薼銂苣閃菣꾃苣袃觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧鞼볯钼裢⢒볯Ⲓ볯銈苣꾂菣궃菣뎃苣ꒂ菣ꊂ菣躃銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅醼裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈苣龃菣꺁ꏨꂀ⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㈴〶⸸楴≦㈾〰㔹㈴〶⸸楴쉦゠〰㠱㰲愯㰾䐯噉ਾ ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩⢸볯⺐볯閼볯겼胣邼颼볯䶕汯胣邼醼潶⥬苣膀鋦貋臣ꚁ臣讂볯銈銼隼裢뢂苣궃菣馃菣뺂苣ꮃ苣龃菣⦎裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꊂ菣覃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣⢈볯⺐볯隼볯䮒膀볯⺑볯鞼潍膀볯⺑볯瞐⥴臣뒰閼隼볯겼胣醼볯⺐볯皐汯궸臣뢇뿦늶臣醼볯鲀볯邼蓢ꞁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣馼볯鲀볯邼볯莄臣ꂊ蛧鞁胣鶁臣ꦸ뫥ꞁ볯邼胣醼볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥貮뫤銂볯낼볯ꎼ裥邞臣몱껥鞁臣芀럦袐觧銂볯閼胣銼볯莄臣랆跥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