(57)【要約】  本明細書中に開示されている発明は、哺乳動物の組織、腺、器官または他の細胞塊中の癌を予防するまたはその危険度または発生率を減少させる方法であって、それらによる望ましくない細胞を、神経糸状タンパク質（Neural Thread Protein）のペプチドを含有するまたはそれに基づく化合物を用いて除去するまたは破壊することによる方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の組織、腺、器官または他の細胞塊中の癌を予防するまたはその危険度または発生率を減少させる方法であって、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１〜１１６のいずれか一つのアミノ酸配列から成る群より選択される特異的ペプチド（Specific Peptide）から成る単離されたペプチドを含む少なくとも一つの化合物を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２】
哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
癌が、乳癌、前立腺癌、口咽頭癌、リンパ腫、甲状腺癌、卵巣癌、肺癌、結腸癌または胃癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
哺乳動物が、癌を獲得する増加した感受性または危険度を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
哺乳動物が、前立腺癌への増加した危険因子（一つまたは複数）を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
哺乳動物が、上昇した前立腺特異的抗原（Prostate-Specific Antigen）（ＰＳＡ）レベルを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
哺乳動物が、遺伝子突然変異、遺伝的多型または状態の結果として、癌を獲得する増加した感受性または危険度を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
哺乳動物が、乳癌または卵巣癌を獲得する増加した危険にさらされている、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
哺乳動物が、ＢＲＣＡ１遺伝子突然変異を更に有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
哺乳動物が、ＢＲＣＡ２遺伝子突然変異を更に有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
哺乳動物が、発癌性物質への暴露、発癌性物質との接触または発癌性物質の摂取の結果として、癌を獲得する増加した感受性または危険度を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
発癌性物質が、放射線、既知の発癌性化学物質、感染性物質または医薬物質の形である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
化合物を、別の化合物または薬物と共に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
癌が、前立腺癌であり、そして少なくとも一つの化合物を、セレン、ビタミンＣまたはＥ、またはエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）またはドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）と共に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
単離されたペプチドが、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１〜１１６のいずれか一つのアミノ酸配列から成るペプチドのアミノ酸配列に基づく逆Ｄ順序のアミノ酸を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
単離されたペプチドが、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１〜１１６のいずれか一つのアミノ酸配列と、該ペプチドの３’末端かまたは５’末端に隣接している少なくとも１個〜２５個までの追加のアミノ酸から成る、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
単離されたペプチドが、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１〜１１６のいずれか一つのアミノ酸配列から成る少なくとも二つのペプチドを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
単離されたペプチドが、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１〜１１６のいずれか一つのアミノ酸配列から成るペプチドの少なくとも２回の反復を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
単離されたペプチドが、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１〜１１６のいずれか一つのアミノ酸配列から成るペプチドの模擬体である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
単離されたペプチドが、抗体、抗体フラグメントまたは抗体様分子に融合された、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１〜１１６のいずれか一つのアミノ酸配列から成るペプチドを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
哺乳動物の癌を予防するまたはその危険度を減少させる方法であって、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１〜１１６のいずれか一つのアミノ酸配列から成る群より選択される特異的ペプチドから成る単離されたペプチドの治療的有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２２】
ペプチドを、経口、皮下、皮内、鼻腔内、静脈内、筋肉内、髄腔内、鼻腔内、腫瘍内、局所、経皮、腹腔内、脳内（実質内）、脳室内、腫瘍内、病巣内、眼内および動脈内から成る群より選択される方法によって投与する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ペプチドを、癌の危険にさらされている組織、腺、器官または細胞塊中にまたはそれにごく接近して投与する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
処置される組織、腺または器官が、肺、乳房、胃、膵臓、前立腺、膀胱、骨、卵巣、皮膚、腎、洞、結腸、腸、胃、直腸、食道、心臓、脾臓、唾液腺、血液、脳およびその被膜、脊髄およびその被膜、筋肉、結合組織、副腎、副甲状腺、甲状腺、子宮、精巣、下垂体、生殖器、肝、胆嚢、眼、耳、鼻、咽頭、扁桃、口、およびリンパ節およびリンパ系から成る群より選択される、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．本態様の分野
[0001]  本態様は、哺乳動物の組織、腺、器官または他の細胞塊中の癌を予防するまたはその危険度または発生率を減少させる方法であって、下記のペプチドを含有するまたはそれに基づく化合物を投与することによる方法を包含する。その方法には、それら化合物を、単独でかまたは担体と複合化して、筋肉内、経口、静脈内、腹腔内、脳内（実質内）、脳室内、病巣内、眼内、動脈内、髄腔内、腫瘍内、鼻腔内、局所、経皮、皮下または皮内に投与することが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【背景技術】
【０００２】
２．関連技術の記載
[0002]  癌は、米国における第二の主な死因である。これまでの進歩にもかかわらず、米国人口の１００，０００人当たりの癌発生率は、１９５０年以来ほとんど減少していない。多くの癌は、特に、癌が転移した場合、処置することが困難である。癌の最も破壊的な側面の一つは、それらの原発性部位から播種され且つ遠く離れた器官に転移する悪性新生物からの細胞の性向である。原発性新生物の外科的処置および攻撃的療法の前進にもかかわらず、大部分の癌患者は、転移性疾患の結果として死亡している。
【０００３】
[0003]  予防および危険度減少は、癌による死亡者数を減少させる場合の重要な戦略を与える。したがって、癌を予防するまたは獲得する危険度を減少させる方法が、依然として緊急に要求されている。
【０００４】
[0004]  癌を予防するまたは獲得する危険度を減少させる方法は、危険にさらされている一般的な集団に、またはある種の癌への遺伝的素因；喫煙などの生活様式選択肢または食習慣；免疫抑制などの医学的処置；ウイルス、化学薬品、投薬および放射線のような、環境中の発癌性物質への暴露；またはホルモンレベルなどの加齢性因子の結果として増加した危険にさらされていると識別された特定の部分集団に向けることができる。
【０００５】
[0005]  危険にさらされている対象の組織、腺または器官の癌を予防するまたは獲得する危険度を減少させる一つの方法は、その組織、腺または器官を除去するまたはそのサイズを減少させることである。例えば、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２遺伝子の特定の遺伝子突然変異を有する女性は、乳癌および卵巣癌を発症する増加した危険にさらされている。予防的乳房切除術による乳房の除去は、これら突然変異の結果として高い危険にさらされているそれら女性の乳癌の危険度を減少させるのに用いられる一つの戦略である（Plast Reconstr Surg. 2005; 115:891-909 "Prophylactic mastectomy: indications, options, and reconstructive alternatives"; Cochrane Database Syst Rev. 2004; CD002748 "Prophylactic mastectomy for the prevention of breast cancer"）。多くのヒト癌は、癌を獲得する生涯の危険度を増加させる遺伝性の遺伝子突然変異を包含していると考えられる。他の識別された遺伝子突然変異には、ｐ５３遺伝子およびＲＢ１遺伝子へのものが含まれる。他のこのような遺伝子突然変異は、将来識別されるであろうということ、そしてこれら特定の突然変異を有するそれら個体の癌の危険にさらされている組織の除去またはサイズ減少は、癌の予防または危険度減少における生存可能な戦略であろうということは、妥当に考えることができる。
【０００６】
[0006]  組織、腺または器官のサイズの減少は、それ自体、癌を獲得する危険度を減少させることができる。例えば、待期的乳房減少手術（乳房縮小術）は、乳癌の危険度を減少させる（Plast Reconstr Surg. 2004; 113:2104-10 "Breast reduction surgery and breast cancer risk: does reduction mammaplasty have a role in primary prevention strategies for women at high risk of breast cancer?"; Cancer. 2001; 91:478-83 "Breast cancer risk in relation to amount of tissue removed during breast reduction operations in Sweden."; Plast Reconstr Surg. 1999; 103:1674-81 "A cohort study of breast cancer risk in breast reduction patients"）；そして良性前立腺増殖症（ＢＰＨ）の処置におけるＴＵＲＰ（前立腺の経尿道的切除術）による前立腺組織の除去は、前立腺癌の危険度を減少させる（Cancer. 2003; 98:1727-34 "Prostate carcinoma risk subsequent to diagnosis of benign prostatic hyperplasia: a population-based cohort study in Sweden"）という証拠がある。
【０００７】
[0007]  癌の危険にさらされている組織、腺、器官または他の細胞塊を破壊し、それによって、その予防的な部位特異的除去またはサイズ減少を容易にし、同時に、主に限局作用を有し且つ全身性毒性を全くまたは最小限にしか有していないであろう有効物質が、明らかに要求されている。このような物質のクラスは、各々の開示が本明細書中にそのまま援用される、Methods of Treating Tumors and Related Conditions Using Neural Thread Proteins と称する係属米国特許出願第１０／０９２，９３４号；Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells と称する同出願第１０／１５３，３３４号；Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells と称する同出願第１０／１９８，０６９号；Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells と称する同出願第１０／１９８，０７０号；Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells と称する同出願第１０／２９４，８９１号；および Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells と称する同出願第１０／９２０，３１３号；および係属米国仮特許出願第１１／６８０，１１９号 Peptides Effective in the Treatment of Tumors and Other Conditions Requiring the Removal or Destruction of Cells に開示されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本態様のまとめ
[0008]  本態様は、対象の癌を予防するまたはその危険度を減少させる方法であって、哺乳動物の組織、腺、器官または他の細胞塊に、その標的組織中の望ましくない細胞を破壊する、減少させるまたは除去するために、本明細書中に記載の一つまたはそれを超えるペプチド（「特異的ペプチド（Specific Peptides）」）を含有するまたはそれに基づく化合物を投与することによる方法を包含する。その方法は、好ましくは、乳癌、前立腺癌、卵巣癌および扁桃癌、最も好ましくは、前立腺癌の危険度を減少させる。本発明の方法に好ましい対象は、癌、具体的には、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁桃癌またはそれらの組合せを発症する危険にさらされているヒト対象である。一つの好ましい態様において、その対象は、前立腺癌の比較的高い危険度を有すると識別されたヒトである。前立腺癌の高い危険度は、ＰＳＡレベルなどの危険因子に基づくことができる。
【０００９】
好ましい態様の詳細な説明
[0009]  態様は、癌の危険にさらされている組織、腺、器官または細胞塊を除去するまたはそのサイズを減少させることによって哺乳動物対象における癌の危険度を減少させる方法であって、下記の一つまたはそれを超えるペプチド（「特異的ペプチド」）を含有する化合物の投与による方法に関する。本明細書中で用いられる、危険度または発生率を減少させることには、関係のある、例えば、未処置の対照集団と比較される対象について、または本発明による処置前の同対象において、適応症、疾患または障害の確率または発生率を減少させることが含まれる。減少した危険度または発生率には、適応症、疾患または障害の開始を遅延させることまたは予防することが含まれてよい。危険度または発生率は、更に、適応症、疾患または障害の重症度が、臨床的に関連性がないようなレベルへと減少するならば、減少させることができる。すなわち、適応症、疾患または障害は、存在するかもしれないが、その対象の生活、活動および／または満足な状態を危うくしないレベルである。例えば、小さい腫瘍は、退行し、そして消失することがありうる、または静的状態のままでありうる。好ましくは、腫瘍形成は起こらない。若干の状況において、障害の発生は、その対象が、処置期間中および／または後に、適応症、疾患または障害の徴候を全く示さない程度へと減少する。
【００１０】
[0010]  本明細書中で用いられる用語および句は、特に断らない限り、下に記載のように定義される。本明細書を通して、「ある」および「その」という単数形は、その内容が、明らかにそれ以外の場合を示していない限り、複数の意味を包含する。
【００１１】
[0011]  特異的ペプチド
[0012]  「特異的ペプチド」という表現は、次の一つまたはそれを超える米国特許出願の請求の範囲に記載のペプチドまたは他の物質組成を意味する。Methods of Treating Tumors and Related Conditions Using Neural Thread Proteins と称する米国特許出願第１０／０９２，９３４号；Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells と称する同出願第１０／１５３，３３４号；Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells と称する同出願第１０／１９８，０６９号；Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells と称する同出願第１０／１９８，０７０号；Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells と称する同出願第１０／２９４，８９１号；および Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells と称する同出願第１０／９２０，３１３号；および係属米国仮特許出願第１１／６８０，１１９号 Peptides Effective in the Treatment of Tumors and Other Conditions Requiring the Removal or Destruction of Cells。これら各々の出願の開示は、本明細書中にそのまま援用される。
【００１２】
[0013]  本発明の態様は、望ましくない細胞を除去する、破壊するおよび／または死滅させることができる特異的ペプチドの、癌危険度の減少または予防への適用を前提としている。本明細書中に記載のアミノ酸およびアミノ酸残基は、下の表に与えられる承認された一文字または三文字コードによって挙げることができる。
【００１３】
【表１】
2009529503.tif 000002
【００１４】
[0014]  「特異的ペプチド」という表現は、更に、次のアミノ酸配列によって代表される特異的ペプチドを包含する。
【００１５】
【化１】
2009529503.tif 000003
【００１６】
【化２】
2009529503.tif 000004
【００１７】
【化３】
2009529503.tif 000005
【００１８】
【化４】
2009529503.tif 000006
【００１９】
【化５】
2009529503.tif 000007
【００２０】
【化６】
2009529503.tif 000008
【００２１】
【化７】
2009529503.tif 000009
【００２２】
【化８】
2009529503.tif 000010
【００２３】
【化９】
2009529503.tif 000011
【００２４】
[0015]  本明細書中で用いられる「特異的ペプチド」という表現は、上に挙げたペプチドを意味し、そして特に断らない限り、このようなペプチドのホモログ、誘導体、変異体、融合タンパク質およびペプチド模擬体を包含する。「特異的ペプチド」という表現には、更に、米国特許出願第１０／０９２，９３４号、同出願第１０／１５３３３４号、同出願第１０／１９８，０６９号、同出願第１０／１９８，０７０号、同出願第１０／２９４，８９１号、同出願第１０／９２０，３１３号および同出願第１１／６８０，１１９号に具体的に挙げられたペプチドが含まれる（が、これに制限されるわけではない）。
【００２５】
[0016]  「フラグメント」という用語は、タンパク質またはペプチドのアミノ酸配列の一連の部分配列から成るタンパク質またはポリペプチドを意味し、そしてスプライス変異体などの天然に存在するフラグメント、および天然に存在する in vivo プロテアーゼ活性によって生じるフラグメントを包含する。このようなフラグメントは、アミノ末端、カルボキシ末端および／または内部で（自然スプライシングなどにより）切り取ることができる。このようなフラグメントは、アミノ末端メチオニンを含んでまたは含むことなく製造することができる。「フラグメント」という用語は、直接的にかまたはリンカーによって互いに接続した共通のまたは共通でない隣接したアミノ酸配列を含む、同一であろうと異なっていようと、同じタンパク質またはペプチドからのフラグメントを包含する。当業者は、更に、本明細書中に概説された指針および手順を用いて、過度の実験を伴うことなく、本態様に用いるのに適するフラグメントを選択することができるであろう。
【００２６】
[0017]  「変異体」という用語は、あるタンパク質またはペプチドのアミノ酸配列と比較したところ、一つまたはそれを超えるアミノ酸置換、欠失および／または挿入が存在するタンパク質またはポリペプチドを意味し、そしてタンパク質またはペプチドの天然に存在するアレリック変異体または別のスプライス変異体を包含する。「変異体」という用語は、類似のまたは相同のアミノ酸（一つまたは複数）、または類似していないアミノ酸（一つまたは複数）を含むペプチド配列中の一つまたはそれを超えるアミノ酸の置換を包含する。アミノ酸を類似または相同と格付けすることができる多くの尺度が存在する。（Gunnar von Heijne, Sequence Analysis in Molecular Biology, p. 123-39 (Academic Press, New York, N.Y. 1987）。好ましい変異体には、一つまたはそれを超えるアミノ酸位置でのアラニン置換が含まれる。他の好ましい置換には、タンパク質の全体の実効電荷、極性または疎水性にほとんどまたは全く作用しない保存的置換が含まれる。保存的置換を、下に表２に示す。
【００２７】
【表２】
2009529503.tif 000012
【００２８】
表３は、アミノ酸置換の別のスキームを示す。
【００２９】
【表３】
2009529503.tif 000013
【００３０】
[0018]  他の変異体は、（ａ）置換部位中のポリペプチド主鎖の構造を、例えば、シートまたはヘリックスコンホメーションとして維持すること、（ｂ）標的部位における分子の電荷または疎水性を維持すること、または（ｃ）側鎖の嵩を維持すること、へのそれらの作用が一層有意に異なる残基を選択するような、あまり保存的でないアミノ酸置換から成ることがありうる。概して、機能への一層有意の作用を有すると考えられる置換は、（ａ）グリシンおよび／またはプロリンが、別のアミノ酸で置換されている、または欠失しているまたは挿入されているもの；（ｂ）親水性残基、例えば、セリルまたはトレオニルが、疎水性残基、例えば、ロイシル、イソロイシル、フェニルアラニル、バリルまたはアラニルの代わりに（またはそれにより）置換されているもの；（ｃ）システイン残基が、いずれか他の残基の代わりに（またはそれにより）置換されている；（ｄ）電気陽性側鎖を有する残基、例えば、リシル、アルギニルまたはヒスチジルが、電気陰性電荷を有する残基、例えば、グルタミルまたはアスパルチルの代わりに（またはそれにより）置換されているもの；または（ｅ）嵩高側鎖を有する残基、例えば、フェニルアラニンが、このような側鎖を有していないもの、例えば、グリシンの代わりに（またはそれにより）置換されているものである。他の変異体には、一つまたは複数の新規なグリコシル化および／またはリン酸化部位を生じるように設計されたものかまたは、一つまたは複数の既存のグリコシル化および／またはリン酸化部位を欠失するように設計されたものが含まれる。変異体は、グリコシル化部位、タンパク質分解切断部位および／またはシステイン残基における少なくとも一つのアミノ酸置換を包含する。変異体には、更に、リンカーペプチド上のタンパク質またはペプチドアミノ酸配列の前または後に追加のアミノ酸残基を含むタンパク質またはペプチドが含まれる。例えば、システイン残基は、ジスルフィド結合の形成によってペプチドの環化を可能にするために、特異的ペプチドのアミノおよびカルボキシ両末端に加えることができる。「変異体」という用語は、更に、ペプチドの３’末端かまたは５’末端に隣接している少なくとも１個〜２５個までまたはそれを超える追加のアミノ酸を含む特異的ペプチドのアミノ酸配列を有するポリペプチドを包含する。
【００３１】
[0019]  「誘導体」という用語は、プロセシングおよび他の翻訳後修飾などの自然過程によるか、あるいはまた化学修飾技術により、例えば、一つまたはそれを超えるポリエチレングリコール分子、糖、ホスフェートおよび／または他のこのような分子であって、一つまたは複数の分子が、野生型タンパク質または特異的ペプチドに自然に取り付けられているのではない分子の付加によるように、化学的に修飾された化学修飾タンパク質またはポリペプチドを意味する。誘導体には、塩が含まれる。このような化学修飾は、基礎教本およびより詳細なモノグラフに、更には、数多くの研究文献に十分に記載されているし、そしてそれらは、当業者に周知である。同じタイプの修飾が、ある与えられたタンパク質またはポリペプチド中のいくつかの部位に同程度でまたはいろいろな程度で存在してよいということは理解されるであろう。更に、ある与えられたタンパク質またはポリペプチドは、多くのタイプの修飾を含有することができる。修飾は、ペプチド主鎖、アミノ酸側鎖、およびアミノ末端およびカルボキシ末端を含めた、タンパク質またはポリペプチド中のどこにでも存在しうる。修飾には、例えば、アセチル化、アシル化、ＡＤＰリボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホスホチジルイノシトールの共有結合、架橋、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル、共有架橋結合の形成、システインの形成、ピログルタメートの形成、ホルミル化、γ−カルボキシル化、グリコシル化、ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解プロセシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、グリコシル化、脂質結合、硫酸化、グルタミン酸残基のγ−カルボキシル化、ヒドロキシル化およびＡＤＰリボシル化、セレノイル化、硫酸化、アルギニル化のような転移ＲＮＡに媒介されるタンパク質へのアミノ酸付加、およびユビキチン化が含まれる。例えば、Proteins--Structure And Molecular Properties, 2nd Ed., T.E. Creighton, W.H. Freeman and Company, New York (1993) and Wold, F., "Posttranslational Covalent Modifications: Perspectives and Prospects," pgs.1-12 in Posttranslational Covalent Modification Of Proteins, B.C. Johnson, Ed., Academic Press, New York (1983); Seifter et al., Meth. Enzymol. 182:626-646(1990) および Rattan et al., "Protein Synthesis: Posttranslational Modifications and Aging," Ann. N.Y. Acad. Sci. 663: 48-62(1992) を参照されたい。「誘導体」という用語は、分岐状または環状になるタンパク質またはポリペプチドを、分岐を伴ってまたは伴うことなく生じる化学修飾を包含する。環状、分岐状、および分岐環状のタンパク質またはポリペプチドは、翻訳後の自然過程によって生じることがありうるし、完全な合成法によって製造することもできる。
【００３２】
[0020]  「ホモログ」という用語は、二つのポリペプチドのアミノ酸の位置の類似性を比較するのに一般的に用いられる標準法によって決定したところ、特異的ペプチドのそのアミノ酸配列が少なくとも６０％同一であるタンパク質を意味する。二つのタンパク質の間の類似性または同一性の程度は、Computational Molecular Biology, Lesk, A.M., ed., Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D.W., ed., Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A.M., and Griffin, H.G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991; および Carillo H. and Lipman, D., SIAM, J. Applied Math., 48:1073(1988) に記載の方法が含まれるがこれに制限されるわけではない既知の方法によって容易に計算することができる。同一性を決定する好ましい方法を設計して、調べた配列の間に最大対合を与える。同一性および類似性を決定する方法は、公的に入手可能な計算機プログラムに成文化している。
【００３３】
[0021]  二つの配列間の同一性および類似性を決定する場合に有用な好ましい計算機プログラム方法には、ＧＣＧプログラムパッケージ（Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research, 12(1):387(1984)）、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮおよびＦＡＳＴＡ，Atschul, S. F. et al., J. Molec. Biol., 215: 403-410(1990) が含まれるが、これに制限されるわけではない。ＢＬＡＳＴ  Ｘプログラムは、ＮＣＢＩおよび他の源より公的に入手可能である（BLAST Manual, Altschul, S., et al., NCBI NLM NIH Bethesda, Md. 20894; Altschul, S., et al., J. Mol. Biol., 215: 403-410(1990）。例として、ＧＡＰ（Genetic Computer Group, University of Wisconsin, Madison, Wis.）などの計算機アルゴリズムを用いて、配列同一性パーセントが決定される予定の二つのタンパク質またはポリペプチドを、それらのそれぞれのアミノ酸の最適対合について整列させる（アルゴリズムによって決定される「対合スパン」）。
【００３４】
[0022]  ギャップオープニングペナルティー（gap opening penalty）（平均ダイアゴナルの３倍として計算される；「平均ダイアゴナル」は、用いられている比較マトリックスのダイアゴナルの平均である；「ダイアゴナル」は、具体的な比較マトリックスによって各々の完全アミノ酸対合に与えられたスコアまたは数である）およびギャップエクステンションペナルティー（gap extension penalty）（通常は、ギャップオープニングペナルティーの｛分数（１／１０）｝倍である）、更には、ＰＡＭ２５０またはＢＬＯＳＵＭ６２などの比較マトリックスを、そのアルゴリズムと共に用いる。標準的な比較マトリックス（ＰＡＭ２５０比較マトリックスについては、Dayhoff et al. in: Atlas of Protein Sequence and Structure, vol. 5, supp.3 を参照されたい；ＢＬＯＳＵＭ６２比較マトリックスについては、Henikoff et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 89:10915-10919 を参照されたい）も、アルゴリズムによって用いることができる。次に、同一性パーセントを、アルゴリズムによって計算する。典型的に、ホモログは、比較タンパク質またはペプチドと比較して、その場合がありうるように、一つまたはそれを超えるアミノ酸置換、欠失および／または挿入を有するであろう。
【００３５】
[0023]  「融合タンパク質」という用語は、一つまたはそれを超えるペプチドが、抗体、またはＦ．ｓｕｂ．ａｂフラグメントまたは短鎖Ｆｖのような抗体フラグメントなどの（これに制限されるわけではない）タンパク質に組換え融合しているまたは（共有結合および非共有結合を含めた）化学的に複合化しているタンパク質を意味する。「融合タンパク質」という用語は、更に、ペプチドの多量体（すなわち、二量体、三量体、四量体およびそれより多い多量体）を意味する。このような多量体は、一つのペプチドを含むホモマー多量体；二つ以上のペプチドを含むヘテロマー多量体；および少なくとも一つのペプチドおよび少なくとも一つの他のタンパク質を含むヘテロマー多量体を含む。このような多量体は、疎水性、親水性、イオン性および／または共有結合の会合、結合またはリンクの結果であってよいし、リンカー分子を用いた架橋結合によって形成されてよいし、または間接的に、例えば、リポソーム形成によって連結されていてよい。
【００３６】
[0024]  「ペプチド模擬体」または「模擬体」という用語は、ペプチドまたはタンパク質の生物学的活性を模擬しているが、化学的性質がもはやペプチドではない生物学的に活性な化合物を意味する、すなわち、それらは、ペプチド結合（すなわち、アミノ酸間のアミド結合）をもはや全く含有していない。ここで、ペプチド模擬体という用語は、プソイドペプチド、セミペプチドおよびペプトイドのような、性質がもはや完全にペプチドではない分子を包含する一層広範な意味で用いられる。この一層広範な意味でのペプチド模擬体の例（ペプチドの一部分が、ペプチド結合を欠いている構造で置き換えられている場合）を、下に記載する。完全にまたは部分的に非ペプチドであろうとも、本態様によるペプチド模擬体は、そのペプチド模擬体が基づいているペプチド中の活性基の三次元配置に極めて似ている反応性化学部分の空間配置を与える。この類似の活性部位幾何学の結果として、ペプチド模擬体は、そのペプチドの生物学的活性に類似した生体系への作用を有する。
【００３７】
[0025]  本態様のペプチド模擬体は、好ましくは、三次元形状および生物学的活性双方が、本明細書中に記載のペプチドに実質的に類似している。当該技術分野において知られているペプチドを構造的に修飾してペプチド模擬体を生じる方法の例には、Ｄ−アミノ酸残基構造をもたらす主鎖キラル中心の反転が含まれるが、それは、具体的には、Ｎ末端において、活性に悪影響を与えることなく、タンパク質分解について増大した安定性をもたらすことがありうる。一例は、"Tritriated D-ala.sup.1-Peptide T Binding", Smith C.S. et al., Drug Development Res., 15, pp.371-379(1988) という論文に与えられている。第二の方法は、Ｎ〜Ｃ鎖間イミドおよびラクタムのような、安定性について環状構造を変更することである（Ede et al. in Smith and Rivier (Eds.) "Peptides: Chemistry and Biology", Escom, Leiden (1991), pp.268-270）。これの一例は、その開示が本明細書中にそのまま援用される、Goldstein, G. et al., 米国特許第４，４５７，４８９号（１９８５年）に開示されたもののような、コンホメーションが限定されたチモペンチン（thymopentin）様化合物において与えられる。第三の方法は、ペプチド中のペプチド結合を、タンパク質分解に耐性を与えるプソイドペプチド結合で置換することである。
【００３８】
[0026]  多数のプソイドペプチド結合が記載されてきたが、それらは、概して、ペプチド構造および生物学的活性に影響を与えない。このアプローチの一例は、レトロインベルソ（retro-inverso）プソイドペプチド結合を置換することである（本明細書中に援用される "Biologically active retroinverso analogues of thymopentin", Sisto A. et al in Rivier, J.E. and Marshall, G.R. (eds) "Peptides, Chemistry, Structure and Biology", Escom, Leiden (1990), pp.722-773) および Dalpozzo, et al. (1993), Int. J. Peptide Protein Res., 41:561-566）。この修飾により、ペプチドのアミノ酸配列は、一つまたはそれを超えるペプチド結合が、レトロインベルソプソイドペプチド結合で置き換えられていることを除いて、上記のペプチドの配列と同一であることができる。好ましくは、最もＮ末端のペプチド結合が置換されるが、それは、このような置換が、Ｎ末端に作用するエキソペプチダーゼによるタンパク質分解に耐性を与えるであろうからである。更に別の修飾も、アミノ酸の化学基を、類似の構造を有する他の化学基で置き換えることによって行うことができる。生物学的活性をほとんどまたは全く失うことなく酵素的切断への安定性を増大させることが知られている別の適するプソイドペプチド結合は、低アイソスター（reduced isostere）プソイドペプチド結合である（本明細書中にそのまま援用される Couder, et al. (1993), Int. J. Peptide Protein Res., 41:181-184）。
【００３９】
[0027]  したがって、これらペプチドのアミノ酸配列は、一つまたはそれを超えるペプチド結合が、アイソスタープソイドペプチド結合で置き換えられていることを除いて、特異的ペプチドの配列と同一であることができる。好ましくは、最もＮ末端のペプチド結合が置換されるが、それは、このような置換が、Ｎ末端に作用するエキソペプチダーゼによるタンパク質分解に耐性を与えると考えられるからである。一つまたはそれを超える低アイソスタープソイドペプチド結合を含むペプチドの合成は、当該技術分野において知られている（上に引用された Couder, et al. (1993)）。他の例には、ペプチド結合を置き換えるためのケトメチレンまたはメチルスルフィド結合の導入が含まれる。
【００４０】
[0028]  ペプチドのペプトイド誘導体は、生物学的活性に重要な構造決定基を保持しているが、ペプチド結合を除去することによって、タンパク質分解への耐性を与えている別のクラスのペプチド模擬体である（本明細書中にそのまま援用される Simon, et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:9367-9371）。ペプトイドは、Ｎ置換されたグリシンのオリゴマーである。多数のＮ−アルキル基が記載されたが、各々、天然アミノ酸の側鎖に該当している（上に引用された Simon, et al. (1992)）。ペプチドのアミノ酸のいくつかまたはすべては、置き換えられたアミノ酸に該当するＮ置換されたグリシンで置き換えることができる。
【００４１】
[0029]  「ペプチド模擬体」または「模擬体」という表現は、更に、下に定義の逆Ｄペプチドおよび鏡像異性体を包含する。
[0030]  「逆Ｄペプチド」という用語は、あるペプチドのＬ−アミノ酸配列と比較して逆の順序で配置されているＤ−アミノ酸から成る生物学的に活性なタンパク質またはペプチドを意味する。したがって、Ｌ−アミノ酸ペプチドのカルボキシ末端残基は、Ｄ−アミノ酸ペプチドのアミノ末端になる等々。例えば、ペプチドＥＴＥＳＨは、ＨｄＳｄＥｄＴｄＥｄになり、ここにおいて、Ｅｄ、Ｈｄ、ＳｄおよびＴｄは、Ｌ−アミノ酸Ｅ、Ｈ、ＳおよびＴにそれぞれ該当するＤ−アミノ酸である。
【００４２】
[0031]  「鏡像異性体」という用語は、あるペプチドのアミノ酸配列中の一つまたはそれを超えるＬ−アミノ酸残基が、該当するＤ−アミノ酸残基（一つまたは複数）で置き換えられている生物学的に活性なタンパク質またはペプチドを意味する。
【００４３】
[0032]  本明細書中で用いられる「組成物」は、挙げられたペプチドまたはアミノ酸配列を含有するいずれかの組成物を広く意味する。その組成物は、乾燥配合物、水溶液または滅菌組成物を含むことができる。ペプチドを含む組成物は、ハイブリダイゼーションプローブとして用いることができる。それらプローブは、凍結乾燥された形で貯蔵することができるし、そして炭水化物などの安定剤と会合させることができる。ハイブリダイゼーションの場合、プローブは、塩類、例えば、ＮａＣｌ；界面活性剤、例えば、硫酸ドデシルナトリウム（ＳＤＳ）；および他の成分、例えば、デンハート溶液、脱脂乳、サケ精子ＤＮＡ等を含有する水溶液中で展開させることができる。
【００４４】
[0033]  癌
[0034]  癌は、細胞の未制御増殖および再生産を生じる細胞内部調節機構の異常である。正常細胞は、組織を構成しているが、これら細胞が、脱分化として知られる過程において特殊化され、制御され、そして同調した単位として挙動するそれらの能力を失った時に、その欠陥は、細胞集団の中に混乱をもたらす。これが生じた時に、腫瘍が形成される。未処置で放置した場合、癌は、典型的に、他の組織に浸潤し、拡散し、そして最後には、死をもたらす。癌の発生率を減少させることにより、本発明の態様は、この浸潤、拡散および死の可能性を減少させるまたは予防する。
【００４５】
[0035]  本明細書中で用いられる「癌」という用語は、処置されない場合に増殖するいずれかの細胞性腫瘍または塊を包含し、そして例えば、肺、乳房、胃、膵臓、前立腺、膀胱、骨、卵巣、皮膚、腎、洞、結腸、腸、胃、直腸、食道、血液、脳およびその被膜、脊髄およびその被膜、筋肉、結合組織、副腎、副甲状腺、甲状腺、子宮、精巣、下垂体、生殖器、肝、胆嚢、眼、耳、鼻、咽頭、扁桃、口、リンパ節およびリンパ系、およびその他の器官の腫瘍を包含する。「癌」という用語は、更に、不十分に分化した、中程度に分化した、および十分に分化した形で存在するヒト癌腫、肉腫および黒色腫の形を全て包含するものである。
【００４６】
[0036]  癌の危険にさらされていると識別される対象
[0037]  癌は、いろいろな原因によることがありうるが、本態様は、例えば、遺伝的素因；ホルモンレベル；加齢；癌の家族歴；喫煙などの生活様式選択肢；化学的発癌物質への暴露；免疫抑制処置；ウイルス感染；または放射線暴露のような危険因子を有する対象の癌の危険度を減少させる場合に有効でありうる。
【００４７】
[0038]  多くの癌は、例えば、癌原遺伝子の癌遺伝子への変換および／または癌抑制遺伝子の機能不全を生じる遺伝子突然変異を包含すると考えられる。本態様は、例えば、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２遺伝子の突然変異のような、乳癌に関連した突然変異を有する対象において乳癌の危険度を減少させることに向けられている。
【００４８】
[0039]  前立腺癌
[0040]  前立腺癌は、米国男性にとって最も一般的に診断される癌であり、第二の主な癌死因である。American Cancer Society は、２００６年に、２３４，４６０人の男性が前立腺癌と診断されるであろうし、そして２７，３５０人が、この疾患で死亡するであろうと推定している。
【００４９】
[0041]  本態様は、危険因子、身体検査、遺伝診断および／または異常バイオマーカー値によって、前立腺癌について上昇した危険にさらされていると識別された男性に、特異的ペプチドを投与する方法を包含する。
【００５０】
[0042]  いくらかの危険因子は、前立腺癌を発症している男性の増加した危険度に関連していた。American Cancer Society によれば、これらには、次が含まれる：
[0043]  （１）年齢：前立腺癌になる可能性は、年を取るにつれて上がる。３例毎の前立腺癌の内約２例は、６５歳より上の男性で認められる。
【００５１】
[0044]  （２）人種：未知の理由で、前立腺癌は、白人男性よりもアフリカ系アメリカ人男性の中で一般的である。そしてアフリカ系アメリカ人男性は、その疾患の死亡可能性が２倍である。前立腺癌は、アジア人男性では、白人よりも多くない。
【００５２】
[0045]  （３）国籍：前立腺癌は、北アメリカおよび北西ヨーロッパにおいて最も一般的である。それは、アジア、アフリカ、中央・南アメリカではあまり一般的でない。
[0046]  （４）家族歴：前立腺癌であった近親家族員（父親または兄弟）がいる男性は、特に、それら近縁者が、発病時に若年であった場合、彼ら自身、発病する可能性が大きい。
【００５３】
[0047]  前立腺癌と、より高いレベルのアンドロゲンおよびインスリン様増殖因子１（ＩＧＦ−１）の上昇した血清レベルとの間の関連を示唆する証拠が見出された。しかしながら、他では、このような関連が見出されなかった。この分野において、更なる研究が要求される。
【００５４】
[0048]  前立腺癌の危険度は、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）およびｐ５３、ｐ２１、ｐ２７およびＥ−カドヘリンなどのバイオマーカーの異常レベルによって決定することもできる。これらマーカーは、直腸指診（ＤＲＥ）、経直腸超音波（ＴＲＵＳ）、または前立腺癌の上昇した危険度を予測する他の手段、年齢および人種によって決定される前立腺体積などの他の因子と一緒に用いることができる。
【００５５】
[0049]  乳癌
[0050]  乳癌は、皮膚癌以外では、女性で最も一般的な癌であり、しかも女性では、肺癌に次ぐ第二の主な癌死因である。American Cancer Society によれば、２００６年には、米国の推定２１２，９２０人の女性が浸潤性乳癌を有することが判明するであろうし、そして約４０，９７０人の女性が、これによって死亡するであろう。
【００５６】
[0051]  好ましい態様の方法は、危険因子、身体検査、遺伝診断および／または異常バイオマーカー値によって、乳癌について上昇した危険にさらされていると識別された個体、具体的には、女性への特異的ペプチドの投与を包含する。
【００５７】
[0052]  いくらかの危険因子は、乳癌を発症しているヒトの増加した危険度に関連していた。American Cancer Society によれば、これらには、次が含まれる：
[0053]  （１）性別：女性であることは、乳癌の主要な危険因子である。男性も罹患することがありうるが、それは、女性の場合、男性の場合よりも約１００倍一般的である。
【００５８】
[0054]  （２）年齢：乳癌になる可能性は、女性が年を取るにつれて上がる。１０例の乳癌の内ほぼ８例は、５０歳より上の女性で認められる。
[0055]  （３）遺伝的危険因子：乳癌の約５％〜１０％は、ある種の遺伝子の変化（突然変異）に関連している。最も一般的な遺伝子変化は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２遺伝子の変化である。これら遺伝子変化を有する女性は、その生涯の間に８０％までの乳癌になる可能性を有する。
【００５９】
[0056]  （４）家族歴：乳癌危険度は、近親血縁者がこの疾患を有する女性で一層高い。
[0057]  （５）乳癌の個人歴：一方の乳房が癌である女性は、もう一方の乳房にまたは同じ乳房の別の部分に、新たに癌になる一層大きい可能性を有する。
【００６０】
[0058]  （６）人種：白人女性は、アフリカ系アメリカ人女性の場合よりも乳癌になる可能性が僅かながら大きい。
[0059]  （７）早期異常乳房生検：ある種のタイプの異常生検結果は、乳癌の僅かながら一層高い危険度に関連していることがありうる。
【００６１】
[0060]  （８）早期乳房放射線照射：生涯の早期に胸部への放射線照射処置を受けた女性は、乳癌の極めて増加した危険度を有する。
[0061]  （９）月経期：早期（１２歳前）に月経期を持ち始めた、または５５歳後に閉経を経た女性は、乳癌の僅かに増加した危険度を有する。
【００６２】
[0062]  （１０）ＤＥＳでの処置：ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）薬は、流産する可能性を低下させると考えられたので、過去に、若干の妊婦にそれが与えられた。最近の研究は、これら女性が、乳癌になる僅かに増加した危険度を有するということを示した。
【００６３】
[0063]  （１１）無出産：出産しなかった、または３０歳後に第一子を出産した女性は、乳癌の僅かながら一層高い危険度を有する。
[0064]  （１２）産児制限ピル：研究は、産児制限ピルを現在使用している女性が、乳癌の僅かながら一層大きい危険度を有するということを見出した。
【００６４】
[0065]  （１３）ホルモン補充療法（ＨＲＴ）：閉経後の混合ＨＲＴ（プロゲステロンと一緒のエストロゲン）の（数年またはそれを超える）長期使用は、乳癌の危険度を増加させる。
【００６５】
[0066]  （１４）アルコール：アルコールの使用は、乳癌になる僅かに増加した危険度に明らかに関連している。１日１杯飲む女性は、極めて小さい増加した危険度を有する。１日２〜５杯飲む女性は、アルコールを飲まない女性の約１と１／２倍の危険度を有する。
【００６６】
[0067]  （１５）食事：過体重であることは、特に、閉経後女性について、そして体重増加が成年期に起こった場合、乳癌の一層高い危険度に関連している。
[0068]  （１６）喫煙：喫煙と乳癌との間に直接的な関連は見出されなかったが、若干の研究は、特に、ティーエイジャーの時に喫煙し始める女性について、それが乳癌危険度を増加させるかもしれないと示唆している。
【００６７】
[0069]  本明細書中に与えられた方法は、乳癌を発症する危険にさらされている対象に、癌になる可能性を減少させることによって有益でありうる。本明細書中に与えられた方法は、いろいろなタイプの乳癌、例えば、癌抑制遺伝子、例えば、ｐ５３、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２等の遺伝子突然変異によるまたはそれに相関した乳癌の危険度を減少させることができる。散発性由来の、または例えば、加齢、癌の家族歴、化学的発癌物質への暴露、免疫抑制薬、ウイルス感染、または放射線などの物理的因子による乳癌の危険度も、本態様による方法によって減少させることができる。
【００６８】
[0070]  より具体的には、乳癌の高い危険度を減少させるために本態様による処置を必要としていると考えられる集団は、Gail モデル（Gail M H, Brinton L A, Byar D P et al. (1989)）および危険因子に基づく癌危険度を推定する他のモデルを用いて定義することができる。
【００６９】
[0071]  好ましい態様による方法は、乳癌の増加した危険度を示す上昇した性ホルモンレベルを有するヒトへの特異的ペプチドの投与を包含する。エストロゲンは、ある種の乳癌の病因に、ある役割を果たしていると考えられる。例えば、Cauley J A Lucas F L, Kuller L H, Stone K, Browner W, Cummings S R (1999) を参照されたい。具体的には、上昇した血清エストラジオールおよびテストステロン濃度は、乳癌の高い危険度に関連している。Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Annals of Inter Med. 130:270-277。著者らは、最高濃度の生体内利用可能エストラジオール（≧６．８３ｐｍｏｌ／Ｌまたは１．９ｐｇ／ｍｌ）を有する女性の乳癌への相対危険度は、最低濃度を有する女性と比較して３．６（９５％ＣＩ，１．３〜１０．０）であった。遊離テストステロンの最高濃度を有する女性の乳癌への危険度は、最低濃度を有する女性と比較して、３．３（ＣＩ，１．１〜１０．３）であった。１０００人年当たりの推定乳癌発生率は、最低レベルの生体内利用可能エストラジオールおよび遊離テストステロンを有する女性において、これらホルモンの最高濃度を有する女性の６．５（ＣＩ，２．７〜１０．３）と比較したところ、０．４（ＣＩ，０．０〜１．３）であった。
【００７０】
[0072]  口腔咽頭（oropharyneal）癌、甲状腺癌、リンパ腫、肺癌、結腸癌および胃癌などの他の癌への危険因子は、当業者に周知であり、関係のある科学文献および医学文献に記載されている。
【００７１】
[0073]  投与方法
[0074]  一つの態様の方法は、処置される組織、腺、器官または細胞塊中に、ペプチドの直接的または間接的注入によって特異的ペプチドを投与することを含む。このような態様の一例は、処置される組織中へのペプチドの直接的注射である。その処置は、単回注射、一つの場合に多数回の注射、または何時間、何日間、何ヶ月間または何年間にもわたる一連の注射から成ることができ、処置されている組織の退行または破壊を、生検、画像化、または組織増殖を監視する他の方法によって監視する。処置される組織中への注射は、鼻、口、耳、膣、直腸または尿道などの開口部中に挿入されたデバイスによってよいし、または in vivo 組織に達するための切開によってよいし、そして超音波、光ファイバースコープ、ｘ線、走査（コンピュータ体軸断層撮影法（ＣＴ）、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）および磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を含めた）および１回または複数回の注射に適当な部位を識別するためのコントラスト研究などの光学システムまたは画像化と共に行うことができる。デバイスは、組織への特異的ペプチドの経時一定注入を行うのに用いることができる。
[0075]  特異的ペプチドは、単独で投与することができるし、別のペプチド、薬物または化合物と組み合わせてまたは共に投与することができるし、または担体または抗体と複合化させることができる。それら特異的ペプチドは、筋肉内、経口、静脈内、腹腔内、脳内（実質内）、脳室内、腫瘍内、病巣内、皮内、髄腔内、鼻腔内、眼内、動脈内、局所、経皮、エアゾルを経て、注入、ボーラス注射、植込デバイス、徐放性システム等によって、単独で投与することができるし、別のペプチド、薬物または化合物と組み合わせてもしくは共に投与することができるし、または担体または抗体と複合化させることができる。
【００７２】
[0076]  別の態様において、良性腫瘍のサイズ減少または除去のような、ある状態への処置または外科的手順と共にまたはその一部分として、一つまたはそれを超える特異的ペプチドを含有する組成物の投与を含む方法を提供する。特異的ペプチドを投与することができる状態は、肺、乳房、胃、膵臓、前立腺、膀胱、骨、卵巣、皮膚、腎、洞、結腸、腸、胃、直腸、食道、血液、脳およびその被膜、脊髄およびその被膜、筋肉、結合組織、副腎、副甲状腺、甲状腺、子宮、精巣、下垂体、生殖器、肝、胆嚢、眼、耳、鼻、咽頭、扁桃、口、およびリンパ節およびリンパ系から成る群より選択される組織の過形成、肥大または過成長であってもよい。他のこのような状態には、肺、乳房、胃、膵臓、前立腺、膀胱、骨、卵巣、皮膚、腎、洞、結腸、腸、胃、直腸、食道、血液、脳およびその被膜、脊髄およびその被膜、筋肉、結合組織、副腎、副甲状腺、甲状腺、子宮、精巣、下垂体、生殖器、肝、胆嚢、眼、耳、鼻、咽頭、扁桃、口、およびリンパ節およびリンパ系から成る群より選択される、ウイルス、細菌または寄生生物によって変化した組織が含まれる。その状態は、肺、乳房、胃、膵臓、前立腺、膀胱、骨、卵巣、皮膚、腎、洞、結腸、腸、胃、直腸、食道、血液、脳およびその被膜、脊髄およびその被膜、筋肉、結合組織、副腎、副甲状腺、甲状腺、子宮、精巣、下垂体、生殖器、肝、胆嚢、眼、耳、鼻、咽頭、扁桃、口、およびリンパ節およびリンパ系から成る群より選択される組織の奇形または障害であってもよい。具体的には、その状態は、扁桃肥大、前立腺過形成、乾癬、湿疹、皮膚病または痔核；アテローム性動脈硬化症または動脈硬化症などの血管疾患、または静脈瘤、狭窄症、または動脈またはステントの再狭窄などの血管障害；または皮膚、眼、耳、鼻、咽頭、口、筋肉、結合組織、毛または乳房組織などの組織への、乳房縮小手術または縮小的乳房形成術を含めた美容修正であってよい。
【００７３】
[0077]  更に別の態様は、除去されるまたは破壊されることが必要とされるまたは望まれる組織または他の組織または細胞要素を物理的に切除する、剥離するまたはそれ以外に死滅させるまたは破壊するのに用いられる外科的または類似の手順と共にする特異的ペプチドの投与方法であって、その手順によって除去または破壊されないいずれかの腫瘍細胞または他の細胞要素を破壊するまたはその成長を妨げるために、腫瘍または他の組織が除去された部位（一つまたは複数）の周囲の隣接部位（一つまたは複数）に特異的ペプチドを投与する方法を包含する。
【００７４】
[0078]  特異的ペプチドの治療的組成物を用いる方法も、態様として考えられる。このような組成物は、治療的有効量の特異的ペプチドを、薬学的に許容しうる担体との混合物で含むことができる。その担体物質は、好ましくは哺乳動物への投与用液剤中に一般的な他の物質を補足した、注射用水であってよい。典型的に、治療的使用のための特異的ペプチドは、一つまたはそれを超える生理学的に許容しうる担体、賦形剤または希釈剤と共に精製ペプチドを含む組成物の形で投与されるであろう。中性緩衝化生理食塩水または血清アルブミンを混合した生理食塩水は、代表的な適当な担体である。好ましくは、その製品は、適当な賦形剤（例えば、スクロース）を用いた凍結乾燥物として製剤化される。他の標準的な担体、希釈剤および賦形剤を、所望のように包含することができる。組成物は、更に、約ｐＨ７．０〜８．５のトリス緩衝液または約ｐＨ４．０〜５．５の酢酸緩衝液を含めた、適当な範囲のｐＨ値を有する当業者に知られる緩衝剤を含むことができるが、それらは、ソルビトールまたは適するその代替物を更に包含することができる。
【００７５】
[0079]  態様は、更に、望ましくない細胞要素に標的指向するために、抗体、抗体フラグメント、抗体様分子、または細胞受容体、シグナルペプチドまたは過発現された酵素のような、特異的組織マーカーへ高親和性を有する分子と複合化したまたは連結したまたは結合した特異的ペプチドの使用を含む方法を包含する。その抗体、抗体フラグメント、抗体様分子、または特異的組織マーカーへ高親和性を有する分子を用いて、未検出の癌性または前癌性細胞を含めた特異的細胞または組織標的にペプチドコンジュゲートを標的指向させる。例えば、示差的表面抗原または発現された抗原を含む組織、腺または器官、またはこのような組織、腺または器官内の癌性または前癌性細胞は、抗体、抗体フラグメントまたは抗体様結合分子によって標的とされることができるし、そしてそれら細胞は、そのペプチドによって死滅させることができる。抗体ターゲッティングを用いたこのようなアプローチは、投薬量を減少させる、標的細胞への結合またはそれらによる取込みの可能性を増加させる予想された利点、および小さい組織部位または未検出の癌または前癌性状態を標的とし且つ処置する増加した有用性を有する。
【００７６】
[0080]  態様は、更に、タンパク質または他の分子と複合化したまたは連結したまたは結合した特異的ペプチドを用いて、部位特異的酵素またはプロテアーゼによるまたは望ましくない細胞に標的指向する抗体コンジュゲートによる望ましくない細胞の部位（一つまたは複数）またはその付近での切断時に、それら望ましくない細胞の部位（一つまたは複数）またはその付近でそのペプチドを放出する組成物を形成する方法を包含する。
【００７７】
[0081]  態様は、更に、タンパク質または他の分子と複合化したまたは連結したまたは結合した特異的ペプチドを用いて、処置される組織の、光（レーザー治療または他の光力学療法または光活性化療法の場合のような）；赤外線、紫外線、ｘ線またはγ線のような他の形の電磁線；局部熱；α線またはβ線照射；超音波放射；または他の局部エネルギー源への暴露時に、そのペプチドまたは若干の生物学的に活性なペプチドフラグメントを放出する組成物を形成する方法を包含する。
【００７８】
[0082]  それら特異的ペプチドは、予防または危険度減少のために標的とされる癌のタイプに適当であるように、単独で用いることができるし、スタチン、ＣＯＸ−２阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、サイトカイン、増殖因子、抗生物質、アポトーシス誘導薬、抗炎症薬および／または化学療法薬などの他の医薬組成物と一緒に、または組み合わせてもしくは共に用いることができる。それら特異的ペプチドは、予防または危険度減少のために標的とされる癌のタイプに適当であるように、単独で用いることができるし、ビタミンＢ６、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、葉酸、ナイアシン、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）などのω−３脂肪酸およびセレンのような他の医薬組成物、化合物、ビタミン、栄養素または微量元素と一緒に、または組み合わせてもしくは共に用いることができる。
【００７９】
[0083]  態様は、更に、デンドリマー、フラーレン、および他の合成の分子、ポリマーおよび巨大分子を用いた特異的ペプチドの治療的組成物を用いる方法であって、そのペプチドおよび／またはその該当するＤＮＡ分子が、それ自体でかまたは、組織特異的マーカーまたは癌細胞マーカーなどの他の分子種と共に、その分子、ポリマーおよび巨大分子と複合化している、それに結合しているまたはその中に閉じ込められている方法を包含する。例えば、米国特許第５，７１４，１６６号、Bioactive and/or Targeted Dendimer Conjugates は、特に、標的ディレクター（一つまたは複数）（director(s)）を含む少なくとも一つの樹状体と、それと複合化した少なくとも一つの生物活性剤から構成される樹状ポリマーコンジュゲートを製造し且つ用いる方法を提供する。米国特許第５，７１４，１６６号の開示は、本明細書中にそのまま援用される。
【００８０】
[0084]  態様は、更に、特異的ペプチドおよび／または遺伝子と、脂質エマルジョン、ミセルポリマー、ポリマーミクロスフェア、電気活性ポリマー、ヒドロゲルおよびリポソームなどのドラッグデリバリービヒクルを含有する治療的組成物を用いる方法を包含する。
【００８１】
[0085]  態様は、更に、特異的ペプチドをコードしている遺伝子または遺伝子同等物を望ましくない細胞に導入する方法を包含する。標的組織内の特異的ペプチドの過発現を用いて、組織中の細胞を死滅させ、それによって、組織細胞集団を減少させることができる。望ましくない細胞要素を処置するための特異的ペプチドの遺伝子または遺伝子同等物導入は、より少ない投薬量を必要とし且つ標的細胞要素の細胞子孫へと継代されるし、それによって、頻繁な療法および完全な療法をあまり必要としないという利点を有すると考えられる。態様は、更に、望ましくない細胞または隣接する細胞への、特異的ペプチドを含有する融合タンパク質をコードする遺伝子の導入を包含するが、その場合、遺伝子の発現および融合タンパク質の生産および／または分泌後、その融合タンパクを、天然酵素またはプロテアーゼによってかまたはプロドラッグによって切断して、望ましくない細胞中、そこにおいてまたはその付近で、そのペプチドを放出する。
【００８２】
[0086]  態様は、更に、クローン化リコンビナントペプチド−抗体コンジュゲート；クローン化リコンビナントペプチド−抗体フラグメントコンジュゲート；およびクローン化リコンビナントペプチド−抗体様タンパク質コンジュゲートを用いる方法を包含する。標的指向コンジュゲート（抗体、抗体フラグメント、抗体様分子、または組織特異的受容体または他の組織、前癌性または癌細胞特異的マーカーへ高親和性を有する分子）と組み合わせたクローン化特異的ペプチドの利点は、このような分子が、クローン化され複合化した分子の製造および標準化生産についての利点に加えて、上記の標的指向利点を組み合わせるということである。
【００８３】
[0087]  経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれるが、これに制限されるわけではない。このような固体剤形の場合、活性化合物を、次の少なくとも一つと混合する：（ａ）クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの一つまたはそれを超える不活性賦形剤（または担体）；（ｂ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤；（ｃ）カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴムなどの結合剤；（ｄ）グリセロールなどの保湿剤；（ｅ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の錯ケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（ｆ）パラフィンなどの溶解遅延剤；（ｇ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（ｈ）アセチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートなどの湿潤剤；（ｉ）カオリンおよびベントナイトなどの吸着剤；および（ｊ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムまたはそれらの混合物などの滑沢剤。カプセル剤、錠剤および丸剤について、それら剤形は、緩衝剤を含んでいてもよい。
【００８４】
[0088]  経口投与用の液状剤形には、薬学的に許容しうる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、それら液状剤形は、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤のような、当該技術分野において一般的に用いられる不活性希釈剤を含んでいてよい。代表的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油などの油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれら物質の混合物等である。
【００８５】
[0089]  このような不活性希釈剤の他に、組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、着香剤および芳香剤などのアジュバントを包含してもよい。
[0090]  本態様の方法で用いるための活性成分の実際投薬レベルは、具体的な組成物および投与方法について所望の治療的応答を得るのに有効である特異的ペプチドの量を得るように変更することができる。したがって、選択される投薬レベルは、所望の治療的作用、投与経路、所望の処置期間および他の因子に依存する。
【００８６】
[0091]  ヒトを含めた哺乳動物について、本明細書中に記載の方法で用いるための有効量は、体表面積基準で投与することができる。いろいろなサイズの動物、種およびヒトへの投薬量の相関関係（ｍｇ／Ｍ２（体表面）に基づく）は、E. J. Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50 (4):219(1966) によって記載されている。体表面積は、個体の身長および体重からほぼ決定することができる（例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y. pp.537-538(1970) を参照されたい）。
【００８７】
[0092]  本明細書中に記載の方法で用いるために宿主に投与される特異的ペプチドの全１日用量は、単回または分割用量であってよい。投薬量単位組成物は、１日用量を構成するのに用いることができるようなその約数のこのような量を含有してよい。しかしながら、いずれか特定の患者の具体的な用量レベルは、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時間および経路、投与される薬物の効力、吸収および排泄の速度、他の薬物との組合せ、および処置されている具体的な疾患の重症度を含めたいろいろな因子に依存するであろうということは理解されるであろう。
【００８８】
[0093]  態様は、更に、特異的ペプチド組成物を投与する方法であって、筋肉内、経口、静脈内、腹腔内、脳内（実質内）、脳室内、腫瘍内、病巣内、皮内、髄腔内、鼻腔内、眼内、動脈内、局所、経皮、エアゾルを経て、注入、ボーラス注射、植込デバイス、徐放性システム等によって化合物を投与することが含まれるが、これに制限されるわけではない方法を包含する。
【００８９】
[0094]  態様は、更に、経真皮または皮膚経路（transdermal or transcutaneuos route）によって特異的ペプチドを投与する方法を包含する。このような態様の一例は、パッチの使用である。具体的には、パッチは、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中、またはＤＭＳＯと綿実油との混合物中のペプチドの微細懸濁液で製造し、そして皮膚ポケット内側の組織部位から遠く離れた組織と接触させることができる。他の基材またはそれらと他の溶媒および固体支持体との混合物も、同等に働くと考えられる。パッチは、ペプチド化合物を溶液または懸濁液の形で含有することができる。次に、パッチは、患者の皮膚に、例えば、皮膚をたるませ且つ縫合、クリップまたは他の保持デバイスによってまとめて保持することにより形成される患者の皮膚ポケット中にそれを挿入することによって適用することができる。このポケットは、皮膚との連続接触を、哺乳動物に干渉されることなく確実にするような方式で用いられるべきである。皮膚ポケットを用いる他に、皮膚と接触しているパッチの固定配置を確実にするいずれかのデバイスを用いることができる。例えば、接着包帯を用いて、皮膚上の適所にパッチを保持しうると考えられる。
【００９０】
[0095]  態様は、更に、徐放性配合物または製剤中で特異的ペプチドを投与する方法を包含する。徐放性製剤の適する例には、造形品、例えば、薄膜またはマイクロカプセルの形の半透性ポリマーマトリックスが含まれる。徐放性マトリックスには、ポリエステル、ポリエチレングリコールおよびその誘導体、ヒドロゲル、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号、ＥＰ５８，４８１号）、Ｌ−グルタミン酸およびγエチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー（Sidman et al., J. Biopolymers, 22: 547-556）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート（Langer et al., J. Biomed. Mater. Res., 15: 167-277 および Langer, Chem. Tech., 12:98-105）、エチレン酢酸ビニル（Langer et al., 上記）またはポリ−Ｄ（−）−３−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ１３３，９８８号）が含まれる。徐放性組成物には、リポソームも含まれてよいが、それは、当該技術分野において知られているいくつかの方法のいずれによっても製造することができる（例えば、Eppstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82: 3688-3692；ＥＰ３６，６７６号；ＥＰ８８，０４６号；およびＥＰ１４３，９４９号）。
【００９１】
[0096]  他の態様は、処置される組織、腺、器官または細胞塊内のデバイスの植込みによって特異的ペプチドを投与する方法を包含する。このような態様の一例は、処置される組織中のペプチド含有ウェファーの植込みである。そのウェファーは、治療的用量のペプチドを組織中に経時放出する。或いはまたは更に、その組成物は、特異的ペプチドが吸収されているメンブラン、スポンジまたは他の適当な材料の罹患部位中への植込みによって限局投与することができる。植込みデバイスを用いる場合、そのデバイスは、いずれか適する組織または器官中に植え込むことができるし、そしてペプチドのデリバリーは、そのデバイスを介して直接的に、ボーラスによる、または連続投与による、または連続注入を用いたカテーテルによることができる。
【００９２】
[0097]  追加の態様による別の方法は、特異的ペプチドをコードしている遺伝子の一つまたはそれを超えるコピーを、処置されている細胞中に導入することであり、そして必要ならば、その遺伝子の一つまたは複数のコピーに、細胞内でペプチドを生産することを開始させる。遺伝子治療を適用することができる一つの方式は、特異的ペプチドをコードしている遺伝子（そのペプチド（またはそのフラグメント、変異体、ホモログまたは誘導体）をコードしているゲノムＤＮＡか、ｃＤＮＡか、および／または合成ＤＮＡ）であって、構成性または誘導性プロモーターに機能的に連結して、遺伝子治療ＤＮＡコンストラクトを形成することができるものを用いることである。そのプロモーターは、内因性のペプチドをコードしている遺伝子に相同であってよいしまたは異種であってよいが、但し、それは、そのコンストラクトが挿入されるであろう細胞または組織タイプにおいて活性であるという条件付きである。遺伝子治療ＤＮＡコンストラクトの他の成分には、必要とされるように、部位特異的組込みのために設計されたＤＮＡ分子（例えば、相同的組換えに有用な内因性フランキング配列）；組織特異的プロモーター、エンハンサー（一つまたは複数）、またはサイレンサー（一つまたは複数）；親細胞にまさる選択的利点を与えることができるＤＮＡ分子；形質転換された細胞を識別する標識として有用なＤＮＡ分子；負の選択システム；細胞特異的結合剤（例えば、細胞ターゲッティングのためのような）；細胞特異的インターナリゼーション因子；およびベクターによる発現を増強する転写因子並びにベクター製造を可能にする因子が含まれてもよい。
【００９３】
[0098]  細胞または組織への in vivo または ex vivo 遺伝子デリバリー手段には、裸ＤＮＡの直接注射、弾道法（ballistic methods）、リポソームに媒介される導入、受容体に媒介される導入（リガンド−ＤＮＡ複合体）、エレクトロポレーションおよびリン酸カルシウム沈殿が含まれる（が、これに制限されるわけではない）。各々の開示が本明細書中にそのまま援用される米国特許第４，９７０，１５４号、ＷＯ９６／４０９５８号、米国特許第５，６７９，５５９号、米国特許第５，６７６，９５４号および米国特許第５，５９３，８７５号を参照されたい。細胞または組織への in vivo または ex vivo 遺伝子デリバリー手段には、レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ポックスウイルス、レンチウイルス、パピローマウイルスまたは単純ヘルペスウイルスなどのウイルスベクターの使用；ＤＮＡ−タンパク質コンジュゲートの使用；およびリポソームの使用が含まれてよい。遺伝子治療ベクターの使用は、例えば、各々の開示が本明細書中にそのまま援用される米国特許第５，６７２，３４４号、米国特許第５，３９９，３４６号、米国特許第５，６３１，２３６号および米国特許第５，６３５，３９９号に記載されている。
【００９４】
[0099]  態様の方法は、更に、ex vivo で遺伝子操作されたある種の細胞を、本明細書中に記載の方法のような、特異的ペプチドを発現させ且つ分泌させる方法を用いて患者に植え込むことによる、特異的ペプチドをコードしている一つまたは複数の遺伝子のデリバリーを包含する。このような細胞は、動物またはヒト細胞であってよいし、そして患者自身の組織に由来してよいしまたはヒトかまたは非ヒトの別の源に由来してよい。場合により、それら細胞は、不死化していてよいしまたは幹細胞であってよい。しかしながら、免疫学的応答の可能性を減少させるために、それら細胞は封入されて、周囲組織の浸潤を免れることが好ましい。封入材料は、典型的に、一つまたは複数のタンパク質生産物の放出を可能にするが、患者の免疫系によるまたは周囲組織からの他の有害な因子による細胞の破壊を妨げる生体適合性の半透性ポリマー性封入体（enclosures）またはメンブランである。細胞のメンブラン封入に用いられる方法は、当業者に公知であり、そして封入された細胞の製造およびそれらの患者への植込みは、過度の実験を伴うことなく行うことができる。例えば、各々の開示が本明細書中にそのまま援用される米国特許第４，８９２，５３８号；同第５，０１１，４７２号；および同第５，１０６，６２７号を参照されたい。生きている細胞に封入するシステムは、ＰＣＴ  ＷＯ９１／１０４２５号に記載されている。リポソーム担体、生体侵食性粒子またはビーズのような、いろいろな他の持続または制御デリバリー手段を製剤化する技術も、当業者に知られており、そして例えば、その開示が本明細書中にそのまま援用される米国特許第５，６５３，９７５号に記載されている。封入を伴うまたは伴わないそれら細胞は、患者の適する体組織または器官中に植え込むことができる。
【００９５】
[0100]  特異的ペプチドなどのペプチドおよびタンパク質を製造する方法は、当業者に周知である。若干のこれら方法は、各々の開示が本明細書中にそのまま援用される、Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells と称する係属米国特許出願第１０／１５３，３３４号；Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells と称する同出願第１０／１９８，０６９号；Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells と称する同出願第１０／１９８，０７０号；Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells と称する同出願第１０／２９４，８９１号；Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells と称する同出願第１０／９２０，３１３号；および Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells と称する同出願第１１／６８０，１１９号に開示されている。
【００９６】
[0101]  前述の関連技術の説明を含めた本明細書を通して、いずれかおよび全ての米国特許または特許出願を含めた本明細書中に記載の公的に入手可能な書類はいずれもおよび全て、本明細書中にそのまま具体的に援用される。前述の関連技術の説明は、いずれにせよ、係属米国特許出願を含めたそこに記載の書類がいずれも、本態様への先行技術であると承認するものではない。更に、記載された生産物、方法および／または装置に関連したいずれかの欠点についての本明細書中の説明は、本発明を制限するものではない。実際に、態様の側面は、記載された生産物、方法および／または装置について記載された欠点にわずらわされることなく、それらのある種の特徴を包含する。
【００９７】
[0102]  前述の一般的な説明および次の詳細な説明は双方とも、例示し且つ説明するものであり、請求の範囲に記載の本発明の追加の説明を提供するものである。他の目的、利点および特徴は、次の態様の詳細な説明から、当業者に容易に明らかであろう。
【００９８】
[0103]  本開示は、明らかに、全ＡＤ７ｃ−タンパク質が、in vitro のグリオーマおよび神経芽細胞腫の細胞培養物においても、in vivo の正常齧歯類筋肉組織、皮下結合組織および真皮、および乳癌、皮膚癌および乳頭腫、結腸癌、脳グリオーマおよび齧歯類モデルのその他を含めた種々の異なったヒトおよび非ヒト由来腫瘍においても、細胞死を引き起こす有効な物質であるということを示している、係属米国特許出願第１０／０９２，９３４号、Methods of Treating Tumors and Related Conditions Using Neural Thread Proteins に含まれる実施例を援用する。本出願は、更に、Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells と称する係属米国特許出願第１０／１５３，３３４号；Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells と称する同出願第１０／１９８，０６９号；Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells と称する同出願第１０／１９８，０７０号；Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells と称する同出願第１０／２９４，８９１号；Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells と称する同出願第１０／９２０，３１３号；および Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells と称する同出願第１１／６８０，１１９号に含まれる実施例を明らかに援用するが、それらは各々、そこに明記されたある種のペプチドが、in vivo の正常齧歯類筋肉組織、皮下結合組織、真皮および他の組織において細胞死を引き起こす有効な物質であるということを示している。
【００９９】
[0104]  開示された態様の方法および組成物に、それらの精神または範囲から逸脱することなく、いろいろな修正および変更を行うことができるということは、当業者に明らかであろう。本明細書を通して、米国特許を含めた公的に入手可能な書類に関することはいずれもおよび全て、具体的に援用される。
【手続補正書】
【提出日】平成20年1月9日(2008.1.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を獲得する増加した感受性または危険度を有する哺乳動物の組織、腺、器官または他の細胞塊中の癌を予防するまたはその危険度または発生率を減少させる方法であって、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１〜４４、５３、および５６〜１１６のいずれか一つのアミノ酸配列から成る群より選択される特異的ペプチド（Specific Peptide）から成る単離されたペプチドを含む少なくとも一つの化合物を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２】
哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
癌が、乳癌、前立腺癌、口咽頭癌、リンパ腫、甲状腺癌、卵巣癌、肺癌、結腸癌または胃癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
哺乳動物が、前立腺癌への増加した危険因子（一つまたは複数）を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
哺乳動物が、上昇した前立腺特異的抗原（Prostate-Specific Antigen）（ＰＳＡ）レベルを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
哺乳動物が、遺伝子突然変異、遺伝的多型または状態の結果として、癌を獲得する増加した感受性または危険度を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
哺乳動物が、乳癌または卵巣癌を獲得する増加した危険にさらされている、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
哺乳動物が、ＢＲＣＡ１遺伝子突然変異を更に有する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
哺乳動物が、ＢＲＣＡ２遺伝子突然変異を更に有する、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
哺乳動物が、発癌性物質への暴露、発癌性物質との接触または発癌性物質の摂取の結果として、癌を獲得する増加した感受性または危険度を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
発癌性物質が、放射線、既知の発癌性化学物質、感染性物質または医薬物質の形である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
化合物を、別の化合物または薬物と共に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
癌が、前立腺癌であり、そして少なくとも一つの化合物を、セレン、ビタミンＣまたはＥ、またはエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）またはドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）と共に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
単離されたペプチドが、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１〜４４、５３、および５６〜１１６のいずれか一つのアミノ酸配列から成るペプチドのアミノ酸配列に基づく逆Ｄ順序のアミノ酸を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
癌を獲得する増加した感受性または危険度を有する哺乳動物の組織、腺、器官または他の細胞塊中の癌を予防するまたはその危険度または発生率を減少させる方法であって、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１〜４４、５３、および５６〜１１６のいずれか一つのアミノ酸配列からなる単離されたペプチドと、該ペプチドの３’末端かまたは５’末端に隣接している少なくとも１個〜２５個までの追加のアミノ酸を含む、少なくとも一つの化合物を哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１６】
癌を獲得する増加した感受性または危険度を有する哺乳動物の組織、腺、器官または他の細胞塊中の癌を予防するまたはその危険度または発生率を減少させる方法であって、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１〜４４、５３、および５６〜１１６のいずれか一つのアミノ酸配列からなる少なくとも二つのペプチドを含む単離されたペプチドを含む、少なくとも一つの化合物を哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１７】
癌を獲得する増加した感受性または危険度を有する哺乳動物の組織、腺、器官または他の細胞塊中の癌を予防するまたはその危険度または発生率を減少させる方法であって、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１〜４４、５３、および５６〜１１６のいずれか一つのアミノ酸配列からなるペプチドの少なくとも２回の反復を含む単離されたペプチドを含む、少なくとも一つの化合物を哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１８】
単離されたペプチドが、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１〜４４、５３、および５６〜１１６のいずれか一つのアミノ酸配列から成るペプチドの模擬体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
単離されたペプチドが、抗体または抗体のフラグメントに融合された、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１〜４４、５３、および５６〜１１６のいずれか一つのアミノ酸配列から成るペプチドを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
癌を獲得する増加した感受性または危険度を有する哺乳動物の癌を予防するまたはその危険度を減少させる方法であって、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１〜４４、５３、および５６〜１１６のいずれか一つのアミノ酸配列から成る群より選択される特異的ペプチドから成る単離されたペプチドの治療的有効量を該哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項２１】
ペプチドを、経口、皮下、皮内、鼻腔内、静脈内、筋肉内、髄腔内、腫瘍内、局所、経皮、腹腔内、脳内（実質内）、脳室内、腫瘍内、病巣内、眼内および動脈内から成る群より選択される方法によって投与する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ペプチドを、癌の危険にさらされている組織、腺、器官または細胞塊中に投与する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
癌を獲得する増加した感受性または危険度を有する哺乳動物の組織、腺、器官または他の細胞塊中の癌を予防するまたはその危険度または発生率を減少させるための、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１〜４４、５３、および５６〜１１６のいずれか一つのアミノ酸配列から成る群より選択される特異的ペプチドから成る単離されたペプチドを含む少なくとも一つの化合物の使用。
【請求項２４】
哺乳動物がヒトである、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
癌が、乳癌、前立腺癌、口咽頭癌、リンパ腫、甲状腺癌、卵巣癌、肺癌、結腸癌または胃癌である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２６】
哺乳動物が、前立腺癌への増加した危険因子（一つまたは複数）を有する、請求項２３に記載の使用。
【請求項２７】
哺乳動物が、上昇した前立腺特異的抗原（Prostate-Specific Antigen）（ＰＳＡ）レベルを有する、請求項２３に記載の使用。
【請求項２８】
哺乳動物が、遺伝子突然変異、遺伝的多型または状態の結果として、癌を獲得する増加した感受性または危険度を有する、請求項２３に記載の使用。
【請求項２９】
哺乳動物が、乳癌または卵巣癌を獲得する増加した危険にさらされている、請求項２３に記載の使用。
【請求項３０】
哺乳動物が、ＢＲＣＡ１遺伝子突然変異を更に有する、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
哺乳動物が、ＢＲＣＡ２遺伝子突然変異を更に有する、請求項２９に記載の使用。
【請求項３２】
哺乳動物が、発癌性物質への暴露、発癌性物質との接触または発癌性物質の摂取の結果として、癌を獲得する増加した感受性または危険度を有する、請求項２３に記載の使用。
【請求項３３】
発癌性物質が、放射線、既知の発癌性化学物質、感染性物質または医薬物質の形である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
化合物を、別の化合物または薬物と共に投与する、請求項２３に記載の使用。
【請求項３５】
癌が、前立腺癌であり、そして少なくとも一つの化合物を、セレン、ビタミンＣまたはＥ、またはエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）またはドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）と共に投与する、請求項２３に記載の使用。
【請求項３６】
単離されたペプチドが、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１〜４４、５３、および５６〜１１６のいずれか一つのアミノ酸配列から成るペプチドのアミノ酸配列に基づく逆Ｄ順序のアミノ酸を含む、請求項２３に記載の使用。
【請求項３７】
癌を獲得する増加した感受性または危険度を有する哺乳動物の組織、腺、器官または他の細胞塊中の癌を予防するまたはその危険度または発生率を減少させるための、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１〜４４、５３、および５６〜１１６のいずれか一つのアミノ酸配列からなる単離されたペプチドと、該ペプチドの３’末端かまたは５’末端に隣接している少なくとも１個〜２５個までの追加のアミノ酸を含む、少なくとも一つの化合物の使用。
【請求項３８】
癌を獲得する増加した感受性または危険度を有する哺乳動物の組織、腺、器官または他の細胞塊中の癌を予防するまたはその危険度または発生率を減少させるための、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１〜４４、５３、および５６〜１１６のいずれか一つのアミノ酸配列からなる少なくとも二つのペプチドを含む単離されたペプチドを含む、少なくとも一つの化合物の使用。
【請求項３９】
癌を獲得する増加した感受性または危険度を有する哺乳動物の組織、腺、器官または他の細胞塊中の癌を予防するまたはその危険度または発生率を減少させるための、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１〜４４、５３、および５６〜１１６のいずれか一つのアミノ酸配列からなるペプチドの少なくとも２回の反復を含む単離されたペプチドを含む、少なくとも一つの化合物の使用。
【請求項４０】
単離されたペプチドが、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１〜４４、５３、および５６〜１１６のいずれか一つのアミノ酸配列から成るペプチドの模擬体である、請求項３７に記載の使用。
【請求項４１】
単離されたペプチドが、抗体または抗体のフラグメントに融合された、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１〜４４、５３、および５６〜１１６のいずれか一つのアミノ酸配列から成るペプチドを含む、請求項３７に記載の使用。
【請求項４２】
癌を獲得する増加した感受性または危険度を有する哺乳動物の癌を予防するまたはその危険度を減少させるための、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１〜４４、５３、および５６〜１１６のいずれか一つのアミノ酸配列から成る群より選択される特異的ペプチドから成る単離されたペプチドの治療的有効量の使用。
【請求項４３】
ペプチドが、経口、皮下、皮内、鼻腔内、静脈内、筋肉内、髄腔内、腫瘍内、局所、経皮、腹腔内、脳内（実質内）、脳室内、腫瘍内、病巣内、眼内および動脈内から成る群より選択される方法によって投与される、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
ペプチドが、癌の危険にさらされている組織、腺、器官または細胞塊中に投与される、請求項４２に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
【化３】
2009529503.tif 000014
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
【化４】
2009529503.tif 000015
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
【化５】
2009529503.tif 000016
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
【化６】
2009529503.tif 000017
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
【化７】
2009529503.tif 000018
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
【化８】
2009529503.tif 000019
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
[0029]  「ペプチド模擬体」または「模擬体」という表現は、更に、下に定義の逆Ｄペプチドおよび鏡像異性体を包含する。
[0030]  「逆Ｄペプチド」という用語は、あるペプチドのＬ−アミノ酸配列と比較して逆の順序で配置されているＤ−アミノ酸から成る生物学的に活性なタンパク質またはペプチドを意味する。したがって、Ｌ−アミノ酸ペプチドのカルボキシ末端残基は、Ｄ−アミノ酸ペプチドのアミノ末端になる等々。例えば、ペプチドＥＴＥＳＨ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１７）は、ＨｄＳｄＥｄＴｄＥｄになり、ここにおいて、Ｅｄ、Ｈｄ、ＳｄおよびＴｄは、Ｌ−アミノ酸Ｅ、Ｈ、ＳおよびＴにそれぞれ該当するＤ−アミノ酸である。
【国際調査報告】
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