(57)【要約】  本発明は、遅延放出型剤形のグルココルチコイドをそれを必要とする被験者に投与することによる、リウマチ性疾患および／または変形性関節症の治療に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
基礎となるリウマチ性疾患および／または変形性関節症の兆候および症状に罹患する患者を治療する方法であって、遅延放出型剤形に含有される有効量のグルココルチコイドを前記患者に投与することを含み、前記治療が１日１回少なくとも約２週間投与される、方法。
【請求項２】
前記治療が、前記グルココルチコイドを少なくとも約４週間投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記治療が、前記グルココルチコイドを少なくとも約８週間投与することを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記治療が、前記グルココルチコイドを少なくとも約１２週間投与することを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記治療が、前記グルココルチコイドを少なくとも約１２ヶ月間投与すること含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記グルココルチコイドの投与量が、前記治療の開始時点で、１０ｍｇ／日のプレドニゾンまたは同等量の別のグルココルチコイドを超えている、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記グルココルチコイドの投与量が、維持療法のための１０ｍｇ／日のプレドニゾンまたは同等量の別のグルココルチコイド以下である、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記リウマチ性疾患が、関節リウマチ、強直性脊椎炎、および／またはリウマチ性多発筋痛である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記患者が、経口即時放出型グルココルチコイド、および／またはＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、ＴＮＦα阻害剤、ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、鎮痛剤、もしくはこれらの組み合わせによる治療を事前に受けていない、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者が、経口即時放出型剤形のグルココルチコイド、および／またはＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、ＴＮＦα阻害剤、ＩＬ−１阻害剤、ｌＬ−６阻害剤、鎮痛剤、もしくはこれらの組み合わせから選択される薬剤による治療を事前に受けている、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者が、経口即時放出型剤形のグルココルチコイドによる前記治療に対して抵抗性を示す、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記即時放出型剤形のグルココルチコイドが、前記遅延放出型剤形で代用される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
さらに有効量のＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、ＴＮＦα阻害剤、ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、鎮痛剤、またはこれらの組み合わせを前記患者に投与することも含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記治療が、遅延放出型剤形に含有される有効量のグルココルチコイドを前記患者に投与することから本質的に構成され、前記治療が１日１回少なくとも約２週間投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記遅延放出型剤形が、投与後約２時間〜約６時間の遅延時間を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記遅延放出型剤形が、投与後約３時間〜約５時間の遅延時間を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記遅延放出型剤形が、前記遅延時間に達した後２時間以内の溶解時間を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記遅延放出型剤形が、ｐＨとは無関係の薬剤放出挙動を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記遅延放出型剤形が錠剤またはカプセルである、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記遅延放出型剤形が、非可溶性／非膨潤性コーティングと、前記活性剤および崩壊剤ならびに／または膨潤剤を含有する核とを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記グルココルチコイドが、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ブデソニド、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、フルオコルトロン、クロプレドノール、デフラザコート、トリアムシノロン、ならびにこれらの対応する塩およびエステルである、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記グルココルチコイドが、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、クロプレドノールおよびデフラザコート、ならびにこれらの対応する塩およびエステルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記遅延放出型剤形が、即時放出型剤形での前記グルココルチコイドの投与に比べてより低用量のグルココルチコイドで有効である、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記患者が炎症に罹患する、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記グルココルチコイドが夜間に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記グルココルチコイドが約午後９時から約午後１１時の間に投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
基礎となるリウマチ性疾患および／または変形性関節症による早朝硬直および疼痛に罹患する患者を治療する方法であって、遅延放出型剤形に含有される有効量のグルココルチコイドを前記患者に投与することを含み、前記治療が１日１回少なくとも約２週間投与される、方法。
【請求項２８】
前記治療が、前記グルココルチコイドを少なくとも約４週間投与することを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記治療が、前記グルココルチコイドを少なくとも約８週間投与することを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記治療が、前記グルココルチコイドを少なくとも約１２週間投与することを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記治療が、前記グルココルチコイドを少なくとも約１２ヶ月間投与することを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記グルココルチコイド投与量が、前記治療の開始時点で、約１０ｍｇ／日のプレドニゾンまたは同等量の別のグルココルチコイドよりも多い、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
前記グルココルチコイドの投与量が、維持療法のための約１０ｍｇ／日以下のプレドニゾンまたは同等量の別のグルココルチコイド以下である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
前記リウマチ性疾患が、関節リウマチ、強直性脊椎炎および／またはリウマチ性多発筋痛である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３５】
前記患者が、経口即時放出型グルココルチコイド、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、ＴＮＦα阻害剤、ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、鎮痛剤、またはこれらの組み合わせによる治療を事前に受けていない、請求項２７に記載の方法。
【請求項３６】
前記患者が、経口即時放出型剤形のグルココルチコイド、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、ＴＮＦα阻害剤、ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、鎮痛剤、またはこれらの組み合わせから選択される薬剤による治療を事前に受けている、請求項２７に記載の方法。
【請求項３７】
前記患者が、経口即時放出型剤形のグルココルチコイドによる前記治療に対して抵抗性を示す、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記即時放出型剤形のグルココルチコイドが、前記遅延放出型剤形で代用される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
さらに有効量のＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、ＴＮＦα阻害剤、ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、鎮痛剤、またはこれらの組み合わせを前記患者に投与することも含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項４０】
前記治療が、遅延放出型剤形に含有される有効量のグルココルチコイドを前記患者に投与することから本質的に構成され、前記治療が１日１回少なくとも約２週間投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項４１】
前記遅延放出型剤形が、投与後約２時間〜約６時間の遅延時間を有する、請求項２７に記載の方法、
【請求項４２】
前記遅延放出型剤形が、投与後約３時間〜約５時間の遅延時間を有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項４３】
前記遅延放出型剤形が、前記遅延時間に達した後約２時間以内の溶解時間を有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項４４】
前記遅延放出型剤形が、ｐＨとは無関係の薬剤放出挙動を有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項４５】
前記遅延放出型剤形が錠剤またはカプセルである、請求項２７に記載の方法。
【請求項４６】
前記遅延放出型剤形が、非可溶性／非膨潤性コーティングと、前記活性剤および崩壊剤ならびに／または膨潤剤を含有する核とを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項４７】
前記グルココルチコイドが、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ブデソニド、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、フルオコルトロン、クロプレドノール、デフラザコート、トリアムシノロン、あるいはこれらの対応する薬学的に許容される塩および／またはエステルである、請求項２７に記載の方法。
【請求項４８】
前記グルココルチコイドが、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、クロプレドノール、およびデフラザコート、ならびにこれらの対応する薬学的に許容される塩および／またはエステルである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記遅延放出型剤形が、即時放出型剤形での前記グルココルチコイドの投与に比べてより低用量のグルココルチコイドで有効である、請求項２７に記載の方法。
【請求項５０】
前記患者が炎症に罹患する、請求項２７に記載の方法。
【請求項５１】
前記グルココルチコイドが夜間に投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項５２】
前記グルココルチコイドが約午後９時から約午後１１時の間に投与される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
基礎となる炎症によるインターロイキン６レベルの概日変動を有する患者を治療する方法であって、遅延放出型剤形に含有される有効量のグルココルチコイドを前記患者に投与することを含み、前記治療が１日１回少なくとも約２週間投与され、前記遅延放出型剤形が、前記患者のインターロイキン６レベルが日内ピークに達した時点または達する前に前記グルココルチコイドが放出されるように投与される方法。
【請求項５４】
前記インターロイキン６レベルのピークが、午前４時から午前８時の間に生じる、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記インターロイキン６レベルの増加が、リウマチ性疾患によって引き起こされる、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記リウマチ性疾患が、関節リウマチ、強直性脊椎炎、リウマチ性多発筋痛、喘息、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記治療が、前記グルココルチコイドを少なくとも約４週間投与することを含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
前記治療が、前記グルココルチコイドを少なくとも約８週間投与することを含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５９】
前記治療が、前記グルココルチコイドを少なくとも約１２週間投与することを含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項６０】
前記治療が、前記グルココルチコイドを少なくとも約１２ヶ月間投与することを含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項６１】
前記グルココルチコイド投与量が、前記治療の開始時点で、約１０ｍｇ／日のプレドニゾンまたは同等量の別のグルココルチコイドよりも多い、請求項５３に記載の方法。
【請求項６２】
前記グルココルチコイドの投与量が、維持療法のための約１０ｍｇ／日以下のプレドニゾンまたは同等量の別のグルココルチコイド以下である、請求項５３に記載の方法。
【請求項６３】
前記患者が、経口即時放出型グルココルチコイド、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、ＴＮＦα阻害剤、ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、鎮痛剤、またはこれらの組み合わせによる治療を事前に受けていない、請求項５３に記載の方法。
【請求項６４】
前記患者が、経口即時放出型剤形のグルココルチコイド、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、ＴＮＦα阻害剤、ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、鎮痛剤、またはこれらの組み合わせから選択される薬剤による治療を事前に受けている、請求項５３に記載の方法。
【請求項６５】
前記患者が、経口即時放出型剤形のグルココルチコイドによる前記治療に対して抵抗性を示す、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記即時放出型剤形のグルココルチコイドが、前記遅延放出型剤形で代用される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
さらに有効量のＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、ＴＮＦα阻害剤、ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、鎮痛剤、またはこれらの組み合わせを前記患者に投与することも含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項６８】
前記治療が、遅延放出型剤形に含有される有効量のグルココルチコイドを前記患者に投与することから本質的に構成され、前記治療が１日１回少なくとも約２週間投与される、請求項５３に記載の方法。
【請求項６９】
前記遅延放出型剤形が、投与後約２時間〜約６時間の遅延時間を有する、請求項５３に記載の方法。
【請求項７０】
前記遅延放出型剤形が、投与後約３時間〜約５時間の遅延時間を有する、請求項５３に記載の方法。
【請求項７１】
前記遅延放出型剤形が、前記遅延時間に達した後約２時間以内の溶解時間を有する、請求項５３に記載の方法。
【請求項７２】
前記遅延放出型剤形が、ｐＨとは無関係の薬剤放出挙動を有する、請求項５３に記載の方法。
【請求項７３】
前記遅延放出型剤形が錠剤またはカプセルである、請求項５３に記載の方法。
【請求項７４】
前記遅延放出型剤形が、非可溶性／非膨潤性コーティングと、前記活性剤および崩壊剤ならびに／または膨潤剤を含有する核とを含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項７５】
前記グルココルチコイドが、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ブデソニド、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、フルオコルトロン、クロプレドノール、デフラザコート、トリアムシノロン、あるいはこれらの対応する薬学的に許容される塩および／またはエステルである、請求項５３に記載の方法。
【請求項７６】
前記グルココルチコイドが、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、クロプレドノール、およびデフラザコート、あるいはこれらの対応する薬学的に許容される塩および／またはエステルである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記遅延放出型剤形が、即時放出型剤形での前記グルココルチコイドの投与に比べてより低用量のグルココルチコイドで有効である、請求項５３に記載の方法。
【請求項７８】
前記グルココルチコイドが夜間に投与される、請求項５３に記載の方法。
【請求項７９】
前記グルココルチコイドが約午後９時から約午後１１時の間に投与される、請求項７８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、遅延放出型剤形のグルココルチコイドをそれを必要とする被験者に投与することによる、リウマチ性疾患および／または変形性関節症の治療に関する。
【０００２】
本発明の背景
臨床診療における低用量コルチコイド療法の役割
関節リウマチ（ＲＡ）のようなリウマチ性疾患は、滑膜関節内層の炎症と同時に、関節痛と関節硬直を生じて、最終的には骨や関節の破壊、変形、障害、さらには死までも引き起こす、慢性的な自己免疫疾患である。ＲＡは、人口の約１％が罹患しており、男性よりも女性の方が２〜３倍多く発症している（ＣＰＭＰ／ＥＷＰ／５５６／９５）。早期診断、炎症の抑制、および積極的治療法が、良好な転帰に重要な必要条件であると考えられている（Ｐｉｎｃｕｓ  ２００５）。グルココルチコイドは、この疾患の治療に広く使用されており、特に疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）などのその他の薬剤と組み合わせて投与されることが多い（Ｂｉｊｌｓｍａ  ２００３）。プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンは、ＲＡ治療に最も一般的なグルココルチコイドに含まれる。
【０００３】
経口コルチコイドＲＡ療法の使用方法および種類は、部位によって異なり、公表されている推定値も一様でない。ある情報源によれば、２００２年にこのような療法を受けた患者は、英国（ＵＫ）で約２０％であったのに対して、フランス、ドイツ、イタリアおよびスペインでは約４０〜５０％であった。フランス、イタリアおよびスペインではプレドニゾンが最も多く治療に使用されたコルチコイドであった（それぞれ治療を受けた患者の９４％、５９％および４３％）のに対して、ドイツおよび英国ではプレドニゾロンが最も多く治療に使用された（それぞれ５０％および１００％）。１９９９〜２００１年の間にある米国の診療所に来院した患者１５０人を対象とした調査では、１４４人（９６％）の患者がプレドニゾンをＤＭＡＲＤと組み合わせて投与を受けるか（８６％）、あるいは単独で（１０％）投与を受けたことが明らかになった（Ｐｉｎｃｕｓ  ２００５）。
【０００４】
グルココルチコイドは、広範囲に及ぶ抗炎症作用や免疫抑制作用を有する。グルココルチコイドは、白血球の移動を阻害し；白血球、繊維芽細胞および内皮細胞の機能を妨害し；インターロイキン−６（ＩＬ−６）を含めた炎症性サイトカインの合成および作用を抑制することにより作用する（Ｂｕｔｔｇｅｒｅｉｔ  ２００５）。最初に導入した際、グルココルチコイドは、１０ｍｇ／日を上回るプレドニゾンまたは同等物の高用量で長期間にわたりＲＡ患者に投与されていた。これらの高用量かつ長期に及ぶレジメンは大いに有効であったが、多面発現効果や許容されない副作用を伴っていた。このことが、副作用の発症率を低下させるための低用量レジメンの開発へとつながり、リスク・ベネフィット比が最適化されるに至った（Ｂｕｔｔｇｅｒｅｉｔ  ２００５）。現在、高用量のコルチコイド投与は、特別な場合の短期療法（例えば、ＲＡの重度の再熱の治療）にのみ適するとされている。処方されるコルチコイド投与量の減少は、１９８４年〜１９８６年（１９８５年はコホート）または１９９９年〜２００１年（２０００年はコホート）にある米国の診療所に来院した患者を対象とした評価によって実証されている（Ｐｉｎｃｕｓ  ２００５）。プレドニゾンの平均投与量は、１９８５年に７．８ｍｇ／日であったのに対して２０００年には４ｍｇ／日となっており、投与量の中央値もそれぞれ５ｍｇ／日から４ｍｇ／日となっていた。
【０００５】
現在、長期低用量コルチコイド療法（１日１０ｍｇ以下のプレドニゾンまたは同等物の投与量として定義）は、ＲＡの標準的な治療の重要な部分として認識されている（ＡＣＲ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ，Ｃｏｎｎ  ２００１）。１日１０ｍｇ未満の投与量は、疾患を制御するのに引き続き有効である最低量に達するまで、徐々に減らしていく必要がある。低用量コルチコイドレジメンは、早朝硬直や疼痛などの症状を即座に緩和するだけでなく、病勢の進行も予防する。１９９０年代中頃以降に行われたいくつかの無作為試験では、低用量のプレドニゾン（プレドニゾロン）が、初期の活動性ＲＡ患者における関節損傷（Ｘ線画像により測定）の速度を遅らせることが明らかにされている。二重盲検プラセボ対照試験では、７．５ｍｇ／日のプレドニゾロンをその他の標準ＲＡ治療薬と組み合わせて２年間投与した場合に、関節破壊が減少した（Ｋｉｒｗａｎ  １９９５）。しかし、プレドニゾロンの投与を中止すると、関節破壊が対照群と同じレベルまで戻った（Ｈｉｃｋｌｉｎｇ  １９９８）。より最近になって行われた二重盲検プラセボ対照試験では、プレドニゾン（１０ｍｇ／日）が、これまでＤＭＡＲＤによる治療を受けてこなかった患者における２年間および５年間の関節損傷の進行を遅らせた（ｖａｎ  Ｅｖｅｒｄｉｎｇｅｎ  ２００２、Ｊａｃｏｂｓ  ２００５）。また、二重盲検プラセボ対照試験（Ｗａｓｓｅｎｂｅｒｇ  ２００５）および非盲検ＤＭＡＲＤ対照試験（Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ２００５）では、それぞれ５ｍｇ／日および７．５ｍｇ／日の投与量のプレドニゾロンが、ＤＭＡＲＤと組み合わせて２年間投与した場合に、Ｘ線画像で確認される病勢の進行を減少させた。低用量コルチコイド治療の疾患修飾作用に関する証拠の増加が、この治療レジメンに対する新たな関心や臨床診療における使用の増加に寄与しているのは間違いない。
【０００６】
長期低用量コルチコイド治療の安全性
１９５０年代にグルココルチコイドがＲＡの治療に導入されからまもなく、高用量の長期使用は、骨粗鬆症、耐糖能異常、感染症、消化性潰瘍および消化管出血、白内障および緑内障、ならびにアテローム動脈硬化症を含めた臨床的に重要な副作用を伴うことが明らかになった。長期低用量コルチコイド療法の安全性プロファイルを評価するために、これまで臨床試験や文献レビューがいくつか行われている。副作用は、それぞれの患者に合わせてできる限り低用量を使用することにより減少させることができることが一般的に認められている。プレドニゾンの投与を受けたＲＡ患者と受けていない患者とを比較したある試験では、５ｍｇ／日以上の投与量による長期のプレドニゾンの使用は、特定有害事象の用量依存的な発症を伴うと結論付けている（Ｓａａｇ  １９９４）。しかし、この試験は、過去の症例を対照とする後ろ向き試験であり、最高で１５ｍｇ／日のプレドニゾン投与も含まれていた。最近では、リウマチ学者やその他の治療分野の専門家からなる研究グループが、教則本や論稿の一次調査により、低用量（１０ｍｇ／日以下のプレドニゾロン同等物）の長期グルココルチコイド療法の副作用に関する包括的な文献レビューを行った（ｄａ  Ｓｉｌｖａ  ２００６）。このグループのレビューには、プレドニゾロン（５〜１０ｍｇ／日）をＲＡ患者に２年間投与した４つの前向き無作為対照試験のデータ解析も含まれており（Ｃａｐｅｌｌ  ２００４，Ｋｉｒｗａｎ  １９９５，ｖａｎ  Ｅｖｅｒｄｉｎｇｅｎ  ２００２，Ｗａｓｓｅｎｂｅｒｇ  ２００５）、高用量で多く認められた副作用は、低用量では認められないか、あるいはそれほど多くは認められなかった。この専門家等は、「教則本や論稿で引用されているＲＡにおけるグルココルチコイドの毒性に関する全体的な懸念は、おそらくより高用量の療法で得られた所見を基に過大評価されたものであると思われる。低用量の療法のリスクとベネフィットの均衡は、中用量や高用量の療法の均衡と異なることは明らかである。・・・」と結論付けている。骨粗鬆症、肥満、高血圧症、糖尿病の家族歴、または緑内障は、より細かな観察を必要とする危険因子として列挙されている。また、骨粗鬆症に加えて、定期検査が必要となる場合がある副作用は、クッシング症候群、コルチコイドの投与中断による副腎クリーゼ、糖尿病の新規発症、糖尿病患者における血糖管理の悪化、白内障、緑内障、（ＮＳＡＩＤとの併用による）消化性潰瘍、および高血圧症と定義されている。
【０００７】
調節放出型プレドニゾン錠
活動性ＲＡ患者は、関節の硬直、疼痛や腫脹を含めた臨床的兆候および症状に罹患している。患者は、これらの症状（および障害や可動性などの関連因子）をＲＡ治療の重要な転帰であると評価している（Ａｈｌｍｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００５，Ｃａｒｒ  ｅｔ  ａｌ．２００３，Ｈｅｗｌｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．２００５）。臨床症状は１日の間で変動し、午後や夜間よりも起床後の早朝の方が症状が重くなる（Ｃｕｔｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ．２００３，Ｃｕｔｏｌｏ  ａｎｄ  Ｍａｓｉ  ２００５）。実際に、早朝の硬直はＲＡの典型的な症状であることから、ＲＡの標準的な診断基準となっている（Ａｒｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．１９８８，ＡＣＲ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ２００２）。
【０００８】
ＲＡ症状の概日変動の原因となる機序は複雑であり、ＨＰＡ軸や内因性炎症メディエータを含む。炎症は、炎症性サイトカイン産生の増加を引き起こす。したがって、健常者に比べると、ＲＡ患者の方がインターロイキン（ＩＬ）（特にＩＬ−６）腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）の血清濃度がより高く、これらのレベルが顕著な概日リズムを示しており、夜間の方が濃度がより高く、午前２時〜６時の間にピークを迎える（Ａｒｖｉｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９４；Ｃｒｏｆｆｏｒｄ  １９９７；Ｃｕｔｏｌｏ  ２００３，２００５）。
【０００９】
ＩＬ−６レベルの増加は、炎症に反応して引き起こされるが、ＩＬ−６はＨＰＡ軸の強力な活性因子であり、副腎皮質からのコルチゾールの放出を刺激し、炎症を抑制する（Ｃｕｔｏｌｏ  ２００５，Ｍａｓｔｏｒａｋｏｓ  ２０００）。ＲＡ患者において、炎症を抑制するに当たり、永続的に刺激するＨＰＡ軸の応答は不適切であり、内因性コルチゾールレベルでは不十分であると考えられる（Ｇｕｄｂｊｏｅｒｎｓｓｏｎ  １９９６）。外因性グルココルチコイドの投与は、（その他の治療効果の中でも）補充療法の役割を果たし、不十分な内因性コルチゾールレベルを補足する（Ｃｕｔｏｌｏ  ２００５）。
【００１０】
内因性コルチゾールおよび外因性治療用グルココルチコイドは、ＩＬ−６およびその他の炎症性サイトカインの合成を阻害する。そういった意味において、プレドニゾン（プレドニゾロン）とメチルプレドニゾロンは、３〜４時間というその比較的短い半減期から格好の外因性コルチコイドであると言える。通常、低用量の経口プレドニゾン（プレドニゾロン）またはメチルプレドニゾロンは、症状を軽減するために早朝に単回投与され、ＨＰＡ軸への干渉の可能性を最小限にする。しかし、早朝硬直および関節痛の最適な緩和を提供するためには、予想される夜間のＩＬ−６増加の直前に薬剤を投与する必要があると提案されている。無作為試験では、標準の抗リウマチ薬（主にＮＳＡＩＤ）で治療を行っているが、試験３ヶ月前にグルココルチコイドの治療を受けていない活動性ＲＡ患者２６人に対して午前２時または７時３０分に４日間投与した、標準ＩＲ（即時放出型）低用量プレドニゾロン（５ｍｇ／日または７．５ｍｇ／日）の有効性を調査した（Ａｒｖｉｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９７）。午前２時のプレドニゾロンの夜間投与により、早朝硬直、関節痛、ならびにＩＬ−６の血清濃度の抑制において統計的にきわめて有意な改善が見られた（ｐ＜０．０１）。一方、従来の７時３０分の早朝投与後には、早朝硬直およびＩＬ−６濃度に対してのみごくわずかな効果（ｐ＜０．０５）が認められた。したがって、低用量グルココルチコイドは、ＩＬ−６合成および炎症活性の概日的な増大の前に投与した場合に、急性ＲＡの症状を改善すると、この著者等は結論付けた。しかし、患者がより長期間の治療を受けた場合にどのような症状が起こるかについては、依然として不明である。
【００１１】
Ｋａｒａｔａｙ等は、即時放出型低用量プレドニゾン錠を午前２時と７時３０分に６ヶ月間投与する調査を２００２年に行った。この調査結果は、早朝硬直における差が認められなかったことから、期待外れのものであった。これに関する１つの説明としては、Ａｒｖｉｄｓｏｎが認めた短期的な効果が、治療後数日または数週間のうちに消失したということであると考えられる。したがって、グルココルチコイドの長期夜間投与の効果は依然として不明である。
【００１２】
さらに、両試験（Ａｒｖｉｄｓｏｎ  １９９７；Ｋａｒａｔａｙ  ２００２）の全患者は、コルチコイドの投与を受けたことがない患者であった。したがって、低用量コルチコイドの投与をすでに受けた患者において夜間の低用量プレドニゾンの投与がどのように作用するか、および患者がより長期間にわたりより高い順守率で夜間投与を受けた場合にどのような作用が生じるかについて、疑問が生じている。
【００１３】
午前２時のグルココルチコイド投与は、２つの内の１つの試験で有効性の改善が見られたが、実際のところ、この投与は患者にとって至極不便であり、睡眠および／または服薬順守の質の低下を招く可能性があると考えられる。
【００１４】
米国特許第５７９２４７６号では、有効成分としてグルココルチコイドを含み、小腸での放出をもたらす、関節リウマチのための経口投与用医薬組成物について記載されている。この組成物は、ｐＨ６．８に対して耐性を示す内層と、ｐＨ１．０に対して耐性を示す外層とで積層された粒質物である。
【００１５】
米国特許第６４８８９６０号では、コルチコイドの制御放出用の医薬品剤形について記載されており、米国特許第５７９２４７６号に記載の製剤を参照している。
【００１６】
国際特許公開第０１／０８４２１号では、一層が他層を完全に覆う少なくとも２層でコーティングされる核を有する錠剤について記載されている。前記コーティング層は、スプレーコーティングおよび／または加圧成形により形成することができる。
【００１７】
国際特許公開第０１／６８０５６号には、核と前記核を取り囲む少なくとも１つの親水性または親油性コーティングとを含み、前記コーティングを、放出媒体に含まれる水を介した別の方法で徐々に膨潤させるか、溶解させるか、浸食させるか、または構造を変化させることによって、前記核または前記核の一部が前記放出媒体に到達できるようになる、時間遅延を伴う放出プロファイルを有する医薬品製剤が開示されている。前記コーティングは、例えば加圧コーティングとして形成される場合がある。
【００１８】
国際特許公開第０２／０７２０３４号には、有効成分としてグルココルチコイドと、遅延放出を生じ、少なくとも１つの天然または合成ゴムを含む材料とを含む核を有する、遅延放出用の医薬品剤形が開示されている。
【００１９】
国際特許公開第２００４／０９３８４３号には、特定の遅延放出様式で有効成分を放出する特定の核形状を有する錠剤が開示されている。
【００２０】
国際特許公開第２００６／０２７２６６号には、活性剤、特にコルチコステロイドの部位および時間が制御された胃腸放出を伴う医薬品剤形が開示されている。この医薬品剤形は、好ましくは、コルチコステロイドおよび膨潤性／分解性アジュバントを含む核と、不活性外部コーティングとを有するコーティング錠である。前記コーティングは、消化管内の所定の部位でコルチコステロイドの放出を生じるように選択された圧力で圧縮される。
【００２１】
発明の要旨
本発明の発明者等は、標準即時放出型錠剤と比較した遅延放出型プレドニゾン錠の有効性を試験するために臨床試験を行った。その結果、標準即時放出型プレドニゾン錠による治療に比べて、遅延放出型プレドニゾン錠の長期投与により驚くほど有効性が向上することが明らかになった。
【００２２】
したがって、本発明の第一の態様は、リウマチ性疾患および／または変形性関節症の長期治療用医薬品を製造するための、遅延放出型剤形のコルチコステロイドの使用に関する。
【００２３】
本発明のさらなる態様は、以下の患者のリウマチ性疾患および／または変形性関節症の治療用医薬品を製造するための、遅延放出型剤形のグルココルチコイドの使用に関する：
（ｉ）重度の疾患に罹患する患者、
（ｉｉ）中等度の疾患に罹患する患者、
（ｉｉｉ）軽度の疾患に罹患する患者、
（ｉｖ）罹患期間が短い（２年未満）患者
（ｖ）罹患期間が中期（２〜５年）にわたる患者、または
（ｖｉ）罹患期間が長期（５年超）にわたる患者。
【００２４】
本発明のさらなる態様は、以下の患者のリウマチ性疾患および／または変形性関節症の治療用医薬品を製造するための、遅延放出型剤形のグルココルチコイドの使用に関する：
１．長期的な重度の早朝硬直に罹患する患者、
２．中等度の早朝硬直に罹患する患者、
３．軽度の早朝硬直に罹患する患者、
４．長期的な重度の疼痛に罹患する患者、
５．中等度の疼痛に罹患する患者、または
６．軽度の疼痛に罹患する患者。
【００２５】
本発明の尚さらなる態様は、以下の患者のリウマチ性疾患および／または変形性関節症の治療用医薬品を製造するための、遅延放出型剤形のグルココルチコイドの使用に関する：
（ｉ）インターロイキン６レベルが高い患者、
（ｉｉ）インターロイキン６レベルが中等度である患者、または
（ｉｉｉ）インターロイキン６レベルが低い患者。
【００２６】
本発明の尚さらなる態様は、以下の患者のリウマチ性疾患および／または変形性関節症の治療用医薬品を製造するための、遅延放出型剤形のグルココルチコイドの使用である：
（ｉ）即時放出型剤形のグルココルチコイドによる治療を事前に受けた患者、
（ｉｉ）即時放出型剤形のグルココルチコイドによる治療に対して抵抗性を示す患者、または
（ｉｉｉ）グルココルチコイドの投与を受けたことがない患者。
【００２７】
本発明の尚さらなる態様は、以下の患者のリウマチ性疾患の治療用医薬品を製造するための、遅延放出型剤形のグルココルチコイドの使用に関する：
（ｉ）ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、ＴＮＦα阻害剤、ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、および／または鎮痛剤、あるいはこれらのいずれかの組み合わせなどのその他の医薬品による治療を事前に受けた患者、あるいは
（ｉｉ）ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、ＴＮＦα阻害剤、ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−６阻害剤および／または鎮痛剤などのその他いずれの医薬品による治療も受けたことがない患者。
【００２８】
本発明の尚さらなる態様は、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、ＴＮＦα阻害剤、ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−６阻害剤および／または鎮痛剤である少なくとも１つのさらなる医薬品と組み合わせてリウマチ性疾患および／または変形性関節症の治療用医薬品を製造するための、遅延放出型剤形のグルココルチコイドの使用に関する。
【００２９】
本発明の尚さらなる態様は、いずれのさらなる医薬品も使用せずにリウマチ性疾患および／または変形性関節症の治療用医薬品を製造するための、遅延放出型剤形のグルココルチコイドの使用である。
【００３０】
本発明の尚さらなる態様は、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、ＴＮＦα阻害剤、ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−６阻害剤および／または鎮痛剤である、減量した少なくとも１つのさらなる医薬品と組み合わせてリウマチ性疾患および／または変形性関節症の治療用医薬品を製造するための、遅延放出型剤形のグルココルチコイドの使用である。
【００３１】
本発明の尚さらなる態様は、強直性脊椎炎、リウマチ性多発筋痛および／または変形性関節症の治療用医薬品を製造するための、遅延放出型剤形のグルココルチコイドの使用である。
【００３２】
本発明の尚さらなる態様は、例えばリウマチ性疾患および／または変形性関節症におけるサイトカイン放出などの、早朝硬直、疼痛および／または炎症パラメータの治療用医薬品を製造するための、遅延放出型剤形のグルココルチコイドの使用である。
【００３３】
本発明の尚さらなる態様は、基礎となるリウマチ性疾患および／または変形性関節症の兆候および症状に罹患する患者を治療する方法であって、遅延放出型剤形に含有される有効量のグルココルチコイドを前記患者に投与することを含み、前記治療が１日１回少なくとも約２週間投与される、方法である。
【００３４】
本発明の尚さらなる態様は、基礎となるリウマチ性疾患および／または変形性関節症による早朝硬直および疼痛に罹患する患者を治療する方法であって、遅延放出型剤形に含有される有効量のグルココルチコイドを前記患者に投与することを含み、前記治療が１日１回少なくとも約２週間投与される、方法である。
【００３５】
本発明の尚さらなる態様は、基礎となる炎症によるインターロイキン６レベルの概日変動を有する患者を治療する方法であって、遅延放出型剤形に含有される有効量のグルココルチコイドを前記患者に投与することを含み、前記治療が１日１回少なくとも約２週間投与され、前記治療が、患者のインターロイキン６レベルが日内ピークに達した時点または達する前にグルココルチコイドが放出されるように施される、方法である。
【００３６】
発明の詳細な説明
本発明は、遅延放出型剤形のグルココルチコイドの使用に関する。有効成分の放出は、摂取から２〜１０時間、好ましくは２〜６時間、より好ましくは摂取から３〜５時間遅らせるのが好ましい。有効成分は、腸の上部および／または腸の下部において放出される場合がある。より好ましくは、有効成分は２〜６時間以内に腸の上部から放出される。遅延放出型剤形は、好ましくは就寝時または就寝前に、より好ましくは夜間（例えば、午後９時頃〜午後１１時頃、具体的には午後１０時前後３０分）に患者に投与される。炎症は、睡眠時間中にピークに達する炎症性サイトカイン（例えば、インターロイキン−６）濃度の概日変動を伴うことから、就寝時に投与することで、当該濃度がピークに達する時に含まれる有効成分の濃度を効果的にすることができる。
【００３７】
遅延放出型剤形は、好ましくは、例えば、参考として本明細書で援用される国際特許公開第２００６／０２７２６６号に記載される錠剤である。前記剤形は、好ましくは、以下を含む：
（ａ）少なくとも１つのグルココルチコイド有効成分を有し、かつ少なくとも１つの膨潤性アジュバントおよび／または崩壊剤を有する核であって、前記核が胃腸液に接触すると剤形から有効成分が即時放出される、核、ならびに
（ｂ）前記核に加圧される不活性、例えば、非可溶性および非膨潤性コーティングであって、前記剤形の摂取から所定の期間にわたって前記有効成分の実質的な放出を防止することができる、コーティング。
【００３８】
最初に不活性コーティングが、吸収が生じないように、正確に定義された期間にわたって有効成分または有効成分の組み合わせの放出を防止する。消化管内に含まれる水は、徐々にコーティング内へ浸透し、圧縮圧力によって予め決定された期間が経過した後に核に達する。この時点でコーティング成分が、コーティングの一部の膨潤や希釈を示すことはない。核に達すると、内部へ浸透する水が核の親水性成分によってきわめて急速に吸収されることで、核の容積が急激に増加し、その結果、コーティングが完全に破裂して、有効成分および有効成分の組み合わせのそれぞれがきわめて急速に放出される。
【００３９】
この遅延放出型有核錠の特に有利な実施形態は、先に圧縮した核錠を続いて多層錠剤圧縮機で有核錠に圧縮する場合に達成される。
【００４０】
通常、錠剤コーティングは、遅延放出プロファイルを達成するために、以下の材料で構成されている：
−  アクリル酸、メタクリル酸などのポリマーまたはコポリマー（例えば、ＥｕｄｒａｇｉｔまたはＣａｒｂｏｐｏｌ）、
−  ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロース誘導体、
−  ポリビニルアルコール、
−  ポリエチレングリコール、
−  高級脂肪酸塩、短鎖、中鎖または長鎖、飽和または不飽和脂肪酸を有する一価または多価アルコールエステル。具体的には、ステアリン酸トリグリセリド（例えば、Ｄｙｎｅｒｓａｎ）またはベヘン酸グリセロール（例えば、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ）が使用される。
【００４１】
さらに、錠剤コーティングを圧縮できるように、さらなるアジュバントもまた、これらの材料に添加する必要がある。通常この場合に使用されるのが、ラクトース、各種デンプン、セルロース、およびリン酸水素カルシウムまたは第二リン酸カルシウムなどの充填剤である。使用する流動促進剤は、通常、ステアリン酸マグネシウムであるが、例外的にはタルクおよびベヘン酸グリセロールも使用される。また、好ましくはポリエチレングリコール、フタル酸ジブチル、クエン酸ジエチルまたはトリアセチンの群からなる可塑剤も、コーティング材に添加されることが多い。
【００４２】
最適な放出プロファイルを達成するためには、核錠はまた、特定の役割を果たし、特定の特性を示さなければならない。したがって、誘導期が経過した後、例えば、以下の物質群（セルロース誘導体、デンプン誘導体、架橋ポリビニルピロリドン）から得られる典型的な崩壊剤が内核に添加される場合に、急速放出プロファイルが達成される。例えば弱酸と炭酸塩または重炭酸塩との組み合わせから得られる発泡剤の使用もまた、急速放出を促進する場合がある。通常、核錠は、マトリックスまたは充填成分（例えば、ラクトース、セルロース誘導体、リン酸水素カルシウム、または文献で知られるその他の物質）と、潤滑剤または流動促進剤（通常はステアリン酸マグネシウム、例外的にはタルクおよびベヘン酸グリセロール）とでさらに構成される。
【００４３】
核錠のサイズは、好ましくは、直径６ｍｍ（好ましくは５ｍｍ）を超えてはならず、なぜならこれを超えると、有核錠が大きくなりすぎて好都合に摂取できなくなるためである。その結果、有効成分の投与量は、０．１〜５０ｍｇ、特に１〜２０ｍｇの範囲である。
【００４４】
本発明に基づく剤形のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルは、好ましくは、有効成分の５％未満しか誘導期に放出されないものである。放出期が開始してから、有効成分の好ましくは８０％以上、特に好ましくは９０％以上が１時間以内に放出される。より好ましくは、前記遅延放出型剤形は、遅延時間に達してから約２時間以下の溶解時間を有する。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、好ましくは水中でＵＳＰ  Ｐａｄｄｌｅ分解モデルを使用して測定される。
【００４５】
使用する有効成分は、グルココルチコイド群から得られ、すべてが同等の物理化学的特性を示す。このような有効成分には、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ブデソニド、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、フルオコルトロン、クロプレドノール、デフラザコート、トリアムシノロン、あるいはこれらの対応する薬学的に許容される塩および／またはエステルが含まれる。これは特に、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ブデソニド、デキサメタゾン、フルオコルトロン、クロプレドノール、およびデフラザコート、あるいはこれらの対応する薬学的に許容される塩および／またはエステルに当てはまる。
【００４６】
本発明の遅延放出型錠剤の場合、以下の核材料とコーティング材料の組み合わせが、ｐＨと食物の影響を除いて、時間および部位制御放出の達成に特に適することが明らかになっている。
【００４７】
コーティングは、好ましくは以下を含む：
−ＨＬＢ値が約５未満、好ましくは約２である疎水性油性物質。カルナバワックス、パラフィン、セチルエステルワックスが、好ましくは疎水性油性物質に使用される。
特にベヘン酸グリセロールが適することが明らかになっている。コーティング中で約２０〜６０％、特に約３０〜５０％を使用するのがきわめて有利であることが明らかになっている；
−リン酸カルシウム塩（例えば、第二リン酸カルシウム）などの非脂肪疎水性充填材。コーティング中でこれらの充填材を約２５〜７５％、特に約４０〜６０％使用するのが、この場合にきわめて有利であることが明らかになっている；
−さらに、錠剤コーティングはまた、好ましくは結合剤（例えば、通常は約４〜１２％、特に約７〜１０％の濃度のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））と、流動促進剤（例えば、約０．１〜２％、特定の場合には約０．５〜１．５％の濃度のステアリン酸マグネシウム）とで構成される。例えば、コロイド状二酸化ケイ素は、通常約０．２５〜１％の濃度で流量調整剤として使用することができる。さらに、異なる投与量を区別するために、着色剤、好ましくは約０．００１〜１％の濃度の酸化鉄顔料を、錠剤コーティングに添加することができる。
【００４８】
核錠は、好ましくは以下を含む：
−グルココルチコイド群、好ましくはプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ブデソニド、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、フルオコルトロン、クロプレドノール、デフラザコートおよびトリアムシノロン、ならびにこれらの対応する塩およびエステルからなる、有効成分または有効成分の組み合わせ。有効成分の投与量は、約０．１〜５０ｍｇ、きわめて特に約１〜２０ｍｇである；
−さらに、核錠は、好ましくは、例えば、ラクトース、デンプン誘導体、またはセルロース誘導体などの充填剤を含む。好ましくはラクトースが使用される。充填剤は、通常約５０〜９０％、特に約６０〜８０％の濃度で含まれる。さらに崩壊剤も含まれ、通常これは、約１０〜２０％の濃度の架橋ＰＶＰまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムである。さらに、ＰＶＰなどの結合剤も、通常約２〜１０％、特に約５．５〜９％の濃度で含まれるほか、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、約０．１〜２％、特定な場合には約０．５〜１．５％の濃度で含まれることが可能である。通常、コロイド状二酸化ケイ素は、通常約０．２５〜１％の濃度で流量調整剤として使用される。さらに、核とコーティングを視覚的に区別することで、着色剤、好ましくは約０．０１〜１％の濃度の酸化鉄顔料を添加することも可能である。
【００４９】
好ましくは、遅延放出型剤形は、長期治療として、それを必要とする被験者に、疾患および／または疾患症状を低減および／または排除するのに十分な期間にわたり投与される。通常、長期治療は、長期間（例えば、少なくとも２週間、好ましくは少なくとも４週間、より好ましくは少なくとも８週間、さらにより好ましくは少なくとも１２週間、最も好ましくは少なくとも６ヶ月間または少なくとも１２ヶ月間）にわたる医薬品の連日投与を含む。
【００５０】
本発明は、リウマチ性疾患および／または変形性関節症に罹患する患者群の新規治療に関する。これらの患者群は、以下から選択される：
（ｉ）５．１を超える疾患活動性スコア（ＤＡＳ）（Ｌｅ  Ｌｏｅｔ  ２００６）および／または医師評価を特徴とする重度の疾患に罹患する患者、
（ｉｉ）３．２超〜５．１未満の疾患活動性スコア（ＤＡＳ）および／または医師評価を特徴とする中等度の疾患に罹患する患者、
（ｉｉｉ）３．２未満の疾患活動性スコア（ＤＡＳ）および／または医師評価を特徴とする軽度の疾患に罹患する患者、
（ｉｖ）罹患期間が２年未満と短い患者、
（ｖ）罹患期間が２〜５年と中期にわたる患者、および
（ｖｉ）罹患期間が５年超と長期にわたる患者。
【００５１】
さらに患者群は、以下から選択される場合がある：
（ｉ）早朝硬直期間が１８０分を超える長期的な重度の早朝硬直に罹患する患者、
（ｉｉ）早朝硬直期間が１００〜１８０分である中等度の早朝硬直に罹患する患者、
（ｉｉｉ）早朝硬直期間が１００分未満である軽度の早朝硬直に罹患する患者、
（ｉｖ）７０ｍｍを超えるＶＡＳスケールを特徴とする長期的な重度の疼痛に罹患する患者、
（ｖ）５０ｍｍ超〜７０ｍｍのＶＡＳスケールを特徴とする中等度の疼痛に罹患する患者、および
（ｖｉ）５０ｍｍ未満のＶＡＳスケールを特徴とする軽度の疼痛に罹患する患者。
【００５２】
さらに患者群は、以下から選択される場合がある：
（ｉ）インターロイキン６レベルが高い（例えば、３０００ＩＵ／Ｌ超）患者、
（ｉｉ）の中等度のインターロイキン６レベルが中等度である（例えば、３０００〜１０００ＩＵ／Ｌ）患者、および
（ｉｉｉ）インターロイキン６レベルが低い（例えば、１０００ＩＵ／Ｌ未満）患者。
【００５３】
さらに患者群は、以下から選択される場合がある：
（ｉ）即時放出型剤形のグルココルチコイドによる治療を事前に受けた患者、
（ｉｉ）即時放出型剤形のグルココルチコイドによる治療に対して抵抗性を示す患者、および
（ｉｉｉ）グルココルチコイドの投与を受けたことがない患者。
【００５４】
さらに患者群は、以下から選択される場合がある：
（ｉ）ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、ＴＮＦα阻害剤、および／または鎮痛剤、あるいはこれらのいずれかの組み合わせなどのその他の医薬品による治療を事前に受けた患者、ならびに
（ｉｉ）ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、ＴＮＦα阻害剤、インターロイキン１阻害剤、インターロイキン６阻害剤、および／または鎮痛剤などのその他いずれの医薬品による治療も受けたことがない患者。
【００５５】
グルココルチコイドの即時放出型錠剤に比べて、遅延放出型錠剤を投与することにより、グルココルチコイドの１日量が実質的に減少する場合がある。減少した投与量が治療の開始時から投与される場合がある。あるいは、炎症性プロセスを低減および／または抑制するために、より高用量（例えば、約１０ｎｇ／ｍｇを超えるプレドニゾン、または同等量の別のグルココルチコイド）が治療の開始時に投与される場合もある。適切な期間の後（例えば、２〜４週間後）に、投与量が維持療法の投与量（１０ｍｇ／日以下のプレドニゾン、または同等量の別のグルココルチコイド）まで滴定される場合がある。したがって、きわめて低用量の有効成分によって疾患阻害効果が得られ、それによって部位効果の発生および／または強度が低減される場合がある。例えば、グルココルチコイドの１日量は、即時放出型錠剤に比べて、少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２０％、例えば１０〜５０％減少させることができる。したがって、徐放型プレドニゾンにおけるプレドニゾン（プレドニゾロン）の減量した１日量は、標準ＩＲ錠が６〜１０ｍｇ／日であるの対して、好ましくは１〜５ｍｇ／日である。
【００５６】
本剤形は、種々の投与量サイズ（例えば、種々の量の有効成分を含有する錠剤）の組み合わせを含む場合がある。プレドニゾンの場合は、１ｍｇ、２ｍｇおよび５ｍｇ錠の組み合わせが好ましい。
【００５７】
本発明に基づく治療は、いずれのさらなる医薬品も使用しない、リウマチ性疾患および／または変形性関節症の治療を含む場合がある。これに対して、本発明は、好ましくはＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、ＴＮＦα阻害剤、ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、鎮痛剤またはこれらの組み合わせの群から選択される少なくとも１つのさらなる医薬品と組み合わせた、リウマチ性疾患および／または変形性関節症の治療を含む場合がある。特に好ましいのは、Ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌとの組み合わせである。
【００５８】
ＮＳＡＩＤは、好ましくは、アリールアルカン酸（ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク）から、２−アリールプロピオン酸（カルプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸）から、Ｎ−アリールアントラニル酸（メフェナム酸、メクロフェナム酸）から、オキシカム（ピロキシカム、メロキシカム）から、コキシブ（セレコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ）から、またはこれらの組み合わせから選択される。特に好ましいのは、Ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌとの組み合わせである。
【００５９】
ＤＭＡＲＤは、好ましくは、金剤、クロロキン、アザチオプリン、スルファサラジン、シクロホスファミド、ペニシラミン、水酸化クロロキン、メトトレキサート、二酸化トリウム懸濁液、レバミソール、サイクロスポリン、インターフェロン、レフルノマイド、またはこれらの組み合わせから選択される。
【００６０】
ＴＮＦα阻害剤およびＩＬ１阻害剤は、好ましくは、エタネルセプト、インフリキシマブ、アナキンラ、アダリムマブなどの抗体または可溶性受容体から、およびこれらの組み合わせから選択される。
【００６１】
ＩＬ−６阻害剤は、好ましくは、トシリズマブなどの抗体または可溶性受容体から選択される。
【００６２】
鎮痛剤は、好ましくは、サリチル酸塩（アスピリン、サリチル酸メチル、ジフルニサル、Ｂｅｎｏｒｙｌａｔｅ、Ｆａｉｓｌａｍｉｎｅ、Ａｍｏｘｉｐｒｉｎ）、ピラゾリジン誘導体（フェニルブタゾン、オキシフェニルブタゾン）、またはパラセタモールから、あるいはこれらの組み合わせから選択される。
【００６３】
前記少なくとも１つのさらなる医薬品の投与量は、例えば、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、例えば、１０〜５０％実質的に減少する場合がある。あるいは、ＴＮＦα阻害剤またはＩＬ−６阻害剤の最初の使用を後の時点に延期することもできる。
【００６４】
本発明は、具体的には、関節リウマチ、強直性脊椎炎、リウマチ性多発筋痛から選択されるリウマチ性疾患の治療に、および／または変形性関節症の治療に関する。本願に記載の臨床試験の結果を基にすれば、遅延放出型剤形のグルココルチコイド、具体的には長期治療が治療上有効であることは明らかである。具体的に、骨関節炎の要素を有する変形性関節症またはリウマチ性疾患の場合、遅延放出型剤形の投与は、望ましくない副作用を有することなく有効である。
【００６５】
グルココルチコイドの投与量は、治療過程で変動する場合がある。例えば、患者には、治療開始時に比較的高用量（例えば、約１０〜４０ｍｇ／日以上のプレドニゾン、または同等量の別のグルココルチコイド）が投与され、この投与量を、患者の応答に応じて、長期間（例えば、３〜４週間超）をかけて、約１０ｍｇ／日以下のプレドニゾンまたは同等量の別のグルココルチコイドの維持療法投与量まで下方に減少させる場合がある。あるいは、患者への投与を比較的低用量で開始し、この投与量を、長期間（例えば、３〜４週超）をかけて、約１０ｍｇ／日以下のプレドニゾンまたは同等量の別のグルココルチコイドの維持療法投与量まで上方に調整する場合がある。
【００６６】
さらに、本発明を、以下の実施例によってより詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】図１は、早朝硬直期間：ＩＴＴ群における治療１週間当たりのベースラインからの相対的変化率を表すグラフである。
【図２】図２は、早朝硬直期間：ＩＴＴ群における治療１ヶ月当たりのベースラインからの相対的変化率を表すグラフである。
【図３】図３は、徐放型プレドニゾン錠の治療下におけるＩＬ−６値を表すグラフである。
【００６８】
実施例
臨床試験：  遅延放出型プレドニゾン錠「徐放型プレドニゾン」に関する本願を裏付ける臨床開発計画は、３回の第１相試験と１回の第３相試験とで構成されていた。
【００６９】
・  第１相試験：６９人の健常男性を対象としたこれらの３回の無作為非盲検交差試験では、それぞれ５ｍｇのプレドニゾンを含有する６つの実験用遅延放出型生薬製剤の相対的バイオアベイラビリティと薬物動態学的特性とを調査した。本試験は、ＲＡ患者への夜間投与に適した特性（すなわち、適切な遅延時間、および食物による影響を受けない高いバイオアベイラビリティ）を有する遅延放出型錠剤が選択できるように行った。それぞれの遅延放出型錠剤の１回量を、基準の即時放出型（ＩＲ）プレドニゾン錠（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡより市販されるＤｅｃｏｒｔｉｎ（登録商標）５ｍｇ錠）の１回量と比較した。
【００７０】
・  第３相試験：２８８人の成人ＲＡ患者を対象としたこの無作為平行群間二重盲検ダブルダミー試験では、最終的なプレドニゾン遅延放出型錠剤製剤を夜間に１２週間投与した。３〜１０ｍｇのプレドニゾン１日量は、１ｍｇ錠と５ｍｇ錠を使用して達成した。得られた有効性と安全性を、早朝投与した基準のＩＲ製品のものと比較した。
【００７１】
これらの試験の患者はコルチコイドの投与を受けたことがない患者であったことから、この試験設計は、Ａｒｖｉｄｓｏｎ（１９９７）やＫａｒａｔａｙ（２００２）では使用されていない新規の試験設計である。これらの研究では、標準ＩＲプレドニゾン（プレドニゾロン）錠の午前２時と午前８時の投与を比較した。
【００７２】
試験設計および試験方法
試験設計：  本試験は、１２週間にわたって夜間投与した徐放型プレドニゾンと、午前８時に早朝投与した標準ＩＲプレドニゾン（Ｄｅｃｏｒｔｉｎ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）の有効性と安全性を比較するために特別に設計された試験である。徐放型プレドニゾンと基準医薬品はいずれも同じ薬剤（プレドニゾン）を含有しており、唯一異なっていたのは、この薬剤が消化管内で放出される時点のみであった。夜間投与の時期（２２時前後３０分）は、投与から４時間後にプレドニゾンとその活性代謝物であるプレドニゾロンの血漿濃度が最初に検出され、投与から約６時間後に最大の血漿濃度が検出されることが明らかになった、徐放型プレドニゾンの過去の薬物動態試験で得た結果を基に決定した。午前４時に最大濃度となるこの特定の血漿プロファイルは、既に知られている炎症性サイトカインの早朝増加を抑制し、それによって早朝硬直を軽減することが予想されている。
【００７３】
プラセボ群の組み入れは、プレドニゾンの有効性が実証されていることから必要でなく、また職業倫理にもとることもないと判断した。バイアスを回避するため、本試験では盲検が必要不可欠であった。徐放型プレドニゾン錠剤と基準医薬品錠剤は外観が異なることから、治療時の盲検を維持するためにダブルダミー法を使用した。
【００７４】
本試験では、最初に１〜２週間のスクリーニング期間が設けられ、その後１２週間の二重盲検治療期間があり、２週間後と６週間後に来院が必要であった。この１２週間という期間は、主要有効性評価項目と副次有効性評価項目における差を実証するのに十分な期間であると判断した（以下を参照）。１２週間の二重盲検試験の終了時に、１２週間の二重盲検試験を終了した患者には、９ヶ月間の非盲検追跡試験を継続するように提案し、この追跡試験に、すべての患者が徐放型プレドニゾンによる積極的な治療を受けた。
【００７５】
プレドニゾンの投与量：  患者は、試験を開始する前の月に服用したのと同じ安定した低用量のプレドニゾン（または同等物）を継続して服用することとした。試験中、３〜１０ｍｇ／日のプレドニゾン投与量は、１ｍｇおよび５ｍｇのプレドニゾンを含有する徐放型プレドニゾンまたはＩＲ錠を適切に組み合わせて達成し、２．５ｍｇおよび７．５ｍｇのプレドニゾン１日量は、それぞれ３ｍｇおよび８ｍｇに切り上げた。治療群間の差が投与量の変更によるものとならないように、治療期間を通して一定の低容量のプレドニゾンを投与した。
【００７６】
主要目的および主要有効性評価項目：  本試験の主要目的は、新規のプレドニゾン遅延放出型製剤（すなわち、徐放型プレドニゾン）の夜間投与が、標準即時放出型（ＩＲ）プレドニゾンの早朝投与よりも、早朝硬直期間を短縮する点において優れているかどうかを明らかにすることであった。患者日誌カードは、関連する時刻（起床、早朝の医薬品摂取、早朝硬直の解消）を分単位で記録するように、適切に設計した。主要評価変数は、「二重盲検治療期間の個々の試験終了時における早朝硬直期間のベースラインからの相対的変化率」であり、したがって、早朝硬直期間は、早朝硬直の解消時刻と起床時刻との差であった。早朝硬直は、プレドニゾンの遅延放出後に夜間のＩＬ−６ピークを阻害することによって直接影響を受けることが予想されたことから、これを主要評価変数に選んだ。
【００７７】
副次有効性評価項目：  早朝硬直に加えて、本試験には、規制の推奨事項（ＣＰＭＰ／ＥＷＰ／５５６／９５  ｒｅｖ１）に基づく一連の包括的な支持的副次評価項目も含まれていた。患者は、睡眠の質、疼痛強度（ＶＡＳ）、および疾患活動性全般評価（ＶＡＳ）の評価を受けた。また、鎮痛剤の使用を記録し、健康状態（ＨＡＱ）、およびクオリティオブライフ（ＳＦ３６）に関する実証済みのアンケートを記入した。調査者等は、関節（２８関節）の腫脹や圧痛の数を計数し、疾患活動性全般評価（５段階スケール）を評価した。本疾患の炎症状態を調査するために、早朝にできる限り早めに採取した血液試料から試験変数（ＥＳＲ、ＣＲＰ、ＩＬ−６）を評価した。また、骨代謝の指標としてオステオカルシンも測定した。
【００７８】
変数には、疾患活動性スコア（ＤＡＳ２８）とＡＣＲ２０応答者率という２つの実証された複合変数を使用した。ＤＡＳ２８は、関節スコア、ＥＳＲ、および患者の疾患活動性全般評価から算出した。ＡＣＲ応答者は、関節圧痛数、関節腫脹数、ならびに以下の５つの変数（疼痛強度、調査者の全般評価、患者の全般評価、ＨＡＱ障害指数、またはＥＳＲ）の内の少なくとも３つがベースライン値の少なくとも２０％改善した患者と定義した。
【００７９】
組み入れ基準は、安定したコルチコイド医薬品およびＤＭＡＲＤの組み合わせによる治療を行っている一般的なＲＡ群に典型的な活動性ＲＡ成人患者（１８〜８０歳）を登録するように設計した。患者は、ＲＡの病歴が記録されており、疾患の活動性症状（すなわち、４５分間の早朝硬直、３０ｍｍ（ＶＡＳ）以上の疼痛、３つ以上の関節痛、１つ以上の関節腫脹、ならびにＥＳＲおよび／またはＣＲＰの上昇）を示していることが必要であった。
【００８０】
患者は、試験開始前に少なくとも３ヶ月間、以下の最新のＲＡ医薬品による治療を受けていることが必要であった。
・ＤＭＡＲＤ（許容されない場合を除く）
・プレドニゾン（プレドニゾロン）（スクリーニング前の少なくとも１ヶ月間は、２．５〜１０ｍｇの低用量で安定したプレドニゾン（または同等物））。
【００８１】
患者は、１２週間の二重盲検治療期間を通してＲＡ医薬品を同じ投与量で継続して投与することとした。これらの制限は、治療群間の差がプレドニゾンの異なる投与様式によるものであり、コルチコイドまたは併用されるＤＭＡＲＤの投与量変更によるものとならないようにする制限であることから、適切であると考えられる。
【００８２】
試験結果
合計２８８人の無作為患者に治療を行い、その内の１４４人は徐放型プレドニゾンで治療を行い、残りの１４４人は基準のＩＲ医薬品で治療した。２つの治療群の以下のベースライン特性は同等であった（以下の括弧内は全治療群の平均値）：年齢（５５歳）、性別（女性８５％）、早朝硬直（１７３分）、罹患期間（１１５ヶ月）、ＤＡＳ２８（５．９）、プレドニゾン（プレドニゾロン）の１日量（６．６ｍｇ）、スクリーニング前の医薬品（ＤＭＡＲＤ：９４％の患者、非ステロイド性抗炎症剤［ＮＳＡＩＤ］：８０％の患者）。また、両治療群の患者の病歴も同等であった。第１表は、疾患の特性を要約したものである。罹患期間の異なる（短期、中期および長期）患者と、疾患活動性スコアの異なる（ＤＡＳ：軽度、中等度および重度）患者を組み入れた。
【００８３】
第１表  ベースライン時の疾患特性（ＩＴＴ群）
【表１】
2009545546.tif 000002
【００８４】
有効性結果
主要有効性変数および早朝硬直：  予定通り、本試験の主要有効性解析を、ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ群（すなわち、無作為化したすべての患者）を対象に、「ｌａｓｔ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｃａｒｒｉｅｄ  ｆｏｒｗａｒｄ」法を使用して行った。
【００８５】
第２表  １治療２週間後の早朝硬直期間（ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ群）
【表２】
2009545546.tif 000003
【００８６】
主要変数は、「二重盲検治療期間の個々の試験終了時における早朝硬直期間のベースラインからの相対的変化率」であり、したがって、早朝硬直期間は、早朝硬直の解消時刻と起床時刻との差であった。１２週間の治療期間を通して、早朝硬直期間の減少率は、標準ＩＲプレドニゾン治療下よりも徐放型プレドニゾン治療下の方が高かった。
【００８７】
治療１週目の終了時に、２つの治療群間には１０％の差が見られた。ベースラインと治療最終週の間の相対的な減少率は、徐放型プレドニゾン群が２２．７％、標準プレドニゾン群が０．４％であった。したがって、徐放型プレドニゾンの方が標準プレドニゾンＩＲ錠よりも統計的に有意（ｐ＜０．０２５、片側）に優れていることが明らかになり、試験の主要目的が達成された。
【００８８】
２群間の差は、第１週目から見て取ることができるが、治療期間が長くなるほど、徐放型プレドニゾンに有利な差が顕著になる。これを第３表および図１に示す。
【００８９】
第３表  １週間当たりの１日の平均早朝硬直期間（ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ群）
【表３】
2009545546.tif 000004
【００９０】
１日の平均早朝硬直期間を毎週評価したところ、徐放型プレドニゾン群では、治療２週間後からすでに減少、すなわち改善が見られることが明らかとなった。その後も１日の平均早朝硬直期間が着実に減少し続けるのに対して、標準プレドニゾン群では、１２週間の治療期間中に明らかな変化の傾向は見られなかった。
【００９１】
２００２年にＫａｒａｔａｙがこのような効果は期待できないと示していることから、この結果は驚くべきものであった。
【００９２】
標準プレドニゾンよりも徐放型プレドニゾンの方が優れているため、徐放型プレドニゾン療法下では、早朝硬直に同じ効果を及ぼすことにより、例えば２５〜３０％の１日量が削減できると考えられる。
【００９３】
第３相試験では、新規の遅延放出型錠剤中におけるきわめて低用量のプレドニゾンの方が標準ＩＲプレドニゾンよりも優れていることから、このことが提案された投与量削減の裏付けになることが証明された。
【００９４】
第４表は、ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ（ＩＴＴ）群内の徐放型プレドニゾン群と標準プレドニゾン群において安定したプレドニゾンの投与量を開始する頻度を示す。両治療群の頻度プロファイルは類似しており、最も多い投与量は５ｍｇ（被験者の５０％）であり、続いて７ｍｇと１０ｍｇ（それぞれ約２０％）であった。
【００９５】
第４表  試験開始時におけるプレドニゾンの安定した投与量の頻度（ＩＴＴ群）
【表４】
2009545546.tif 000005
【００９６】
ＩＴＴ群全被験者の１日の平均プレドニゾン投与量の中央値は、５．１８ｍｇであった。平均プレドニゾン１日量が５．１８ｍｇ以下および５．１８ｍｇ超である被験者の主要有効性変数（すなわち、早朝硬直期間のベースラインからの相対的変化率）について、部分群解析を行った。
【００９７】
部分群の比較可能性を調査するため、選択した以下の人口統計学的特性とベースライン特性を解析した：年齢、性別、民族起源、体重、身長、ＲＡ期間、ＨＡＱ−ＤＩ、疼痛強度（ＶＡＳ）、ＳＦ３６、およびＤＡＳ２８。臨床的に最も関連のあるパラメータとして年齢、ＲＡ期間、およびＤＡＳ２８に関する見解を以下に記載する。その他のベースライン変数における部分群間の不均衡は、臨床的に関連がなかった。
【００９８】
ベースラインの人口統計および主要有効性変数に関する記述統計は、第５表のＩＴＴ群の各治療群における５．１８ｍｇ超および５．１８ｍｇ以下の平均プレドニゾン１日量について示している。また、治療群間の主要有効性変数の差も示されている（ＡＮＯＶＡによって算出、モデルＡ）。
【００９９】
第５表  平均プレドニゾン１日量が５．１８ｍｇ以下または５．１８ｍｇ＊超である被験者のベースライン人口統計学的変数と主要有効性変数（ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ群）
【表５】
2009545546.tif 000006
【０１００】
*  ５．１８ｍｇはＩＴＴ群全被験者の平均プレドニゾン１日量の中央値。
【０１０１】
ＬＳ＝最小二乗、ＳＥ＝標準誤差
２つの治療群のいずれにおいても、５．１８ｍｇ以下の平均プレドニゾン１日量を服用した被験者と、５．１８ｍｇ超の平均１日量を服用した被験者との間で、平均年齢、平均ＲＡ期間、または平均ＤＡＳ２８スコアに差は見られなかった。
【０１０２】
徐放型プレドニゾン群では、いずれの投与部分群でも早朝硬直が減少したが、平均プレドニゾン１日量が５．１８ｍｇを超える被験者よりも、１日量が５．１８ｍｇ以下の被験者の方がより大きく減少した。
【０１０３】
標準プレドニゾン群では、平均１日量が５．１８ｍｇ以下の被験者が、早朝硬直期間の増加を示した。平均１日量が５．１８ｍｇを超える被験者では、早朝硬直が減少したが、徐放型プレドニゾン投与部分群のいずれよりも減少幅は大きくなかった。
【０１０４】
日中の硬直再発
両治療群の被験者の約５８％において、日中の硬直再発がベースライン時点で報告された。治療２週間後に、その割合は両治療群でわずかに低下し、治療６週間後には、その割合が両治療群で著しく低下して、両治療群の差はほとんどなく、治療１２週間後になると、当該被験者の割合は、両治療群の６週目の値よりもさらに著しく低下した。
【０１０５】
副次有効性変数
第６表  治療１２週間後の疼痛強度（ＶＡＳ）（ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ群）
【表６】
2009545546.tif 000007
【０１０６】
相対的変化率を基にすると、疼痛強度（ＶＡＳ）は、いずれの治療によっても治療１２週後に改善が見られた。ＩＴＴ群における疼痛強度（ＶＡＳ）の相対的変化率の群間差は、４．９１％（標準偏差８．０８％）であると算出した。徐放型プレドニゾンに有利な２群間差が認められているが、これはｐｅｒ−ｐｒｏｔｏｃｏｌ集団でさらに顕著であった（徐放型プレドニゾンで−１９％、標準プレドニゾンで−５％）。１週間当たりの鎮痛剤の平均使用日数は、両治療群において治療開始後に著しい変化は見られなかった。治療２週間後、６週間後および１２週間後に、２つの治療群の間で差は見られなかったが、徐放型プレドニゾン治療下では疼痛強度が低下したことから、初期ＲＡ患者や長期治療中の患者では、鎮痛剤の減少が認められると想定される。
【０１０７】
以下に列挙するその他いずれの有効性変数においても、差は認められなかった。
【０１０８】
睡眠の質
いずれの治療群においても、１日の睡眠の質の平均（ＶＡＳ）に改善は見られなかった。２つの治療群のベースラインと、治療２週間後、６週間後および１２週間後の絶対的変化率の平均との間に、著しい差は認められなかった。
【０１０９】
疾患活動性スコア（ＤＡＳ２８）
疾患活動性スコア（ＤＡＳ２８）は、いずれの治療群も減少した。治療２週間後は、減少が少なかったのに対して、治療６週間後および１２週間後は、減少がより顕著であった。絶対的変化率および相対的変化率は、治療２週間後、６週間後および１２週間後に２つの治療群間で類似していた。
【０１１０】
関節の圧痛数および腫脹数
関節の圧痛数および腫脹数は、いずれの治療群も減少した。いずれの治療群においても、治療２週間後に減少は顕著に認められ、治療６週間および１２週間後に、さらなる減少が認められた。
【０１１１】
被験者の疾患活動性全般評価
被験者の疾患活動性全般評価の平均（ＶＡＳ）は、治療開始後に両治療群で減少し、治療の時点と治療との間に関連する差は認められなかった。
【０１１２】
健康評価質問票障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）およびクオリティオブライフ（ＳＦ３６）
ＨＡＱ−ＤＩおよびＳＦ３６スコアは、いずれの治療群も、ベースライン時だけでなく治療１２週間後においても類似していた。
【０１１３】
医師の疾患活動性全般評価
いずれの治療群においても、疾患活動が軽度である医師が評価した被験者の数と割合は、治療過程中に増加し、疾患活動が重度であると医師が評価した被験者の数と割合は、減少した。
【０１１４】
炎症兆候
ベースライン時ならびに治療２週間後、６週間後および１２週間後の炎症兆候（ＣＲＰおよびＩＬ−６）の平均値と、それぞれの相対的変化率については、第７表に示す。
【０１１５】
第７表  炎症兆候（ＣＲＰ、ＩＬ−６）（ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ群）
【表７】
2009545546.tif 000008
【０１１６】
いずれの治療群においても、１２週間の治療中に、ＣＲＰの中央値の顕著な変化は見られなかった。
【０１１７】
１２週間の治療中に、徐放型プレドニゾン治療群では、ＩＬ−６値が減少したが、標準プレドニゾン治療群では変化しなかった。中央値は、徐放型プレドニゾン製剤によって半減したと考えられ、治療１２週間後の方が範囲全体がきわめて小さかった。変動性は、両群できわめて高かった。しかし、ベースラインから１２週間後までの徐放型プレドニゾン治療による変化は、有意に少なかった（ｐ＜０．００１）。また、１２週間後に、２つの治療群の間では統計的に有意な差が見られた。
【０１１８】
オステオカルシン
オステオカルシンは、骨代謝に対して感度の高い指標である（Ｈｅｓｈｍａｔｉ  １９９８）。ベースライン（スクリーニング）時および治療１２週間後のオステオカルシンの平均値、ならびにそれぞれの相対的変化率については、第８表に示す。
【０１１９】
第８表  オステオカルシン（ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ群）
【表８】
2009545546.tif 000009
【０１２０】
ベースラインと評価項目の間にも、また２つの治療間にも、差は認められなかった。したがって、低用量プレドニゾンの夜間投与は、骨代謝に対して悪影響を及ぼさず、骨粗鬆症の危険性もないと結論付けることができる。
【０１２１】
９ヶ月間の非盲検追跡試験の有効性の継続
二重盲目治療期間に登録した２８８人の患者の内、合計２４９人の被験者が本試験の非盲検追跡試験に登録し、２１９人の被験者がこの試験を終了した（第９表を参照）。
【０１２２】
第９表  被験者の分布
【表９】
2009545546.tif 000010
【０１２３】
有効性はこの非盲検追跡試験の主要目的ではなかったが、報告の順序は、前述の二重盲検試験の試験報告書における順序と同じに維持した。非盲検追跡試験では、以下の３つの点に焦点を置いて、有効性データの解釈を行った：
・  前述の徐放型プレドニゾン群の二重盲検試験中に徐放型プレドニゾンによって達成された硬直期間に対する効果の維持。
【０１２４】
・  徐放型プレドニゾンによる治療から３ヶ月後に６回目の来院をした時点における、前述の標準プレドニゾン群の被験者と同じ程度までの早朝硬直の減少。
【０１２５】
・  ６回目の来院から、徐放型プレドニゾンによる治療後９ヶ月目（来院８回目）または１２ヶ月目までの、本試験群における早朝硬直のさらなる減少。
【０１２６】
１日の平均早朝硬直期間
本試験群に関する、二重盲検試験の開始時（来院２回目）、非盲検追跡試験の開始時（来院５回目）、および試験終了時（来院８回目）における１日の平均早朝硬直期間、ならびに相対的変化率については、第１０表および図２に示す。
【０１２７】
第１０表  追跡試験９ヶ月目（来院８回目）における１日の平均早朝硬直期間
【表１０】
2009545546.tif 000011
【０１２８】
*  早期終了も含む。
【０１２９】
徐放型プレドニゾンによる治療を開始してから、来院５回目の時点では硬直期間がより長かったが、来院８回目から来院５回目まで、または来院８回目から来院２回目までの相対的変化率を算出すると、前述の標準プレドニゾン群は、ほとんど同じ減少を達成した。追跡試験の試験群の全被験者では、１１．２２％という平均値のさらなる減少（来院８回目と来院５回目の比較）が得られた。来院２回目から来院８回目の長期治療では、全体で４９．７１％の硬直期間の減少が認められた。
【０１３０】
徐放型プレドニゾンによる治療開始後の１日の平均早朝硬直期間（来院２回目／来院５回目）
二重盲検試験開始時（来院２回目）、ならびに追跡試験開始時（来院５回目）、ならびに徐放型プレドニゾンによる治療の３ヶ月後、６ヶ月後、９ヶ月後および１２ヶ月後（３ヶ月間隔）における、１日の平均早朝硬直期間（それぞれの相対的変化率を含む）については、第１１表に示す。
【０１３１】
第１１表  徐放型プレドニゾンによる治療開始後の１日の平均早朝硬直期間（来院２回目／来院５回目）
【表１１】
2009545546.tif 000012
【０１３２】
相対的変化率は、太字体で示した値を指す。
【０１３３】
*  早期終了も含む。
【０１３４】
第１１表において、早朝硬直期間は、来院とは別に、徐放型プレドニゾンによる治療期間として示されている。相対的変化率は、前述の徐放型プレドニゾン群の場合は来院２回目のデータから、そして前述の標準プレドニゾン群の場合は来院５回目のデータから算出した。合計数の結果は、より多くの入手可能なデータを活用して解釈した。
【０１３５】
徐放型プレドニゾンによる治療を開始する前に、１日の平均早朝硬直期間は１５３分であった。治療から３ヶ月後に、硬直期間は平均９２分に減少し、６ヶ月後にはさらに７４分に減少した。徐放型プレドニゾンによる治療の９ヶ月後に、１日の平均早朝硬直期間は７８分であった。前述の徐放型プレドニゾン群の被験者については、徐放型プレドニゾンによる治療の１２ヶ月後におけるデータも得られた。これらの被験者では、硬直期間が治療６ヶ月後と９ヶ月後の硬直期間（７３分）と類似していた。効果の消失離脱は認められなかった。したがって、１日の平均早朝硬直期間は、徐放型プレドニゾンによる治療の６ヶ月後に半減した。
【０１３６】
炎症兆候
追跡試験時の炎症兆候（ＣＲＰおよびＩＬ−６）の中央値（来院５対来院８）、ならびにそれぞれの絶対的変化率については、第１２表および図３に示す。
【０１３７】
第１２表  炎症兆候（ＣＲＰ、ＩＬ−６）
【表１２】
2009545546.tif 000013
【０１３８】
*  解析上、１．０ｍｇ／Ｌ未満の値は１．０に設定。
【０１３９】
**  解析上、２００ＩＵ／Ｌ未満の値は２００に設定。
【０１４０】
***  早期終了を含む。
【０１４１】
９ヶ月間の徐放型プレドニゾンによる非盲検追跡試験治療中に、ＣＲＰの中央値に顕著な変化は見られなかった。但し、前述の標準プレドニゾン群では、来院６回目に、来院５回目と比べてＣＲＰ値が最も減少した。
【０１４２】
ＩＬ−６値の変動性は両群とも高かったことから、平均値よりもむしろ中央値を比較に選んだ。前述の標準プレドニゾン群で、ＩＬ−６値は１０５０ＩＵ／Ｌから５７０ＩＵ／Ｌに顕著に減少した。したがって、前述の標準プレドニゾン群の被験者では、ＩＬ−６の濃度が半減した。このＩＬ−６の減少は、二重盲検試験で記載した徐放型プレドニゾン群におけるＩＬ−６の減少と類似していた。前述の徐放型プレドニゾン群の被験者では、これ以上の減少は認められなかった。
【０１４３】
安全性の概要
関節リウマチ（ＲＡ）治療におけるグルココルチコイドの安全性プロファイルは、十分に確立されている。主な副作用は、骨折につながる骨粗鬆症、消化管障害、心臓血管疾患、感染の危険性の増大、高血糖症、ＨＰＡ軸の抑制、および眼科障害からなる。これらの副作用は、多くが高用量または中用量で認められるが、低用量では認められないことが認められている（Ｂｉｊｌｓｍａ  ｅｔ  ａｌ．２００３、Ｂｉｊｌｓｍａ  ｅｔ  ａｌ．２００５、Ｂｏｅｒｓ  ２００４、Ｂｕｔｔｇｅｒｅｉｔ  ｅｔ  ａｌ  ２００５、Ｃｏｎｎ  ２００１、Ｄａ  Ｓｉｌｖａ  ｅｔ  ａｌ．２００５、Ｓａａｇ  ｅｔ  ａｌ．１９９４）。
【０１４４】
徐放型プレドニゾンは、低用量（３〜１０ｍｇ／日）でＲＡを治療することを目的としたものであり、標準の低用量ＩＲ医薬品と同じ活性薬剤成分を含有する。徐放型プレドニゾンは、推奨される投与時刻と、消化管内における薬物放出時点に関してのみ、標準品と異なる。低用量プレドニゾンの安全性プロファイルは十分に確立されており、標準ＩＲ医薬品の標示に反映されている。臨床的な有意差は想定されていない。
【０１４５】
第３相試験での徐放型プレドニゾン治療下における有害事象の概要
本試験では、徐放型プレドニゾン治療群の被験者５９人（４１．０％）と、標準プレドニゾン治療群の被験者５９人（４１．０％）が、治療により発生した少なくとも１つの有害事象（ＡＥ）を経験した。合計３５人（１２．２％）の被験者は、プレドニゾンに関連すると調査者が判断するＡＥを経験した。プレドニゾンの投薬中止を招くＡＥは、２２人の被験者（７．６％）が経験した。
【０１４６】
標準プレドニゾンの投与を受けていた１人の被験者が、試験中、プレドニゾンの初回投与から１８日以内に死亡した。７人（２．４％）の被験者が重篤有害事象（ＳＡＥ）を経験し、これら７人の内の１人の被験者のＳＡＥは、プレドニゾンに関連するものであると調査者が判断した。
【０１４７】
第１３表は、ＡＥを経験した被験者の数をＡＥの種類別に要約したものである（ＭｅｄＤＲＡ基本語、治療群の少なくとも１．０％）。
【０１４８】
第１３表  試験００３において最も多く発症したＡＥおよび薬剤関連ＡＥ
【表１３】
2009545546.tif 000014
【０１４９】
最も多く報告された（安全群の被験者の１．０％を超える頻度）、ＭｅｄＤＲＡ基本語に基づくＡＥは、悪化に関するいくつかの用語（悪化、拡大、増悪、炎症など）を含めた関節リウマチ（２４人、８．３％）、上腹部痛（１３人、４．５％）、および鼻咽腔炎（１２人、４．２％）であった。これらのＡＥの発症率は、両治療群で類似していた。
【０１５０】
９ヶ月の非盲検追跡試験では、１２７人（５１．０％）の被験者が、治療によって発生した少なくとも１つの有害事象（ＡＥ）を経験した。合計２７人（１０．８％）の被験者は、徐放型プレドニゾンに関連すると調査者が判断するＡＥを経験した。徐放型プレドニゾンの投薬中止を招くＡＥは、１３人の被験者（５．２％）が経験し、６８人の被験者（２７．３％）が、試験終了時に回復するか不明なＡＥを発症した。
【０１５１】
第１４表は、最も多く発症したＡＥをＡＥの種類別に要約したものである（ＭｅｄＤＲＡ基本語、被験者の２％超）。
【０１５２】
第１４表  最も多く発症した有害事象（全体で１．０％を超える頻度）
【表１４】
2009545546.tif 000015
【０１５３】
最も多く報告されたＡＥ（ＭｅｄＤＲＡ基本語）は、関節リウマチ（３６人、１４．５％）および紅潮（１３人、５．２％）であった。紅潮は、ＣＲＨ試験に参加した被験者からしか報告されていない。上気道感染症、体重増加、または背部痛は、それほど多く報告されていない（各症例７人（２．８％））。
【０１５４】
リスクとベネフィットに関する結論
徐放型プレドニゾンは、ＲＡの治療において経口投与される低用量プレドニゾンの有効性を最適化するように開発された、新規の遅延放出型錠剤である。徐放型プレドニゾンは、標準プレドニゾンに比べて、プレドニゾンの投与量を増加させることなく、ＲＡ患者における有効性の改善を示した。この改善は、ひとえに徐放型プレドニゾンに独特の放出特性によって得られたものである。徐放型プレドニゾンと標準プレドニゾンの安全性プロファイルは類似しているため、患者はリスクの増大にさらされることはなかった。
【０１５５】
徐放型プレドニゾンのベネフィットと主な特徴は、以下の通り要約することができる。
【０１５６】
事前にプレドニゾンとＤＭＡＲＤによる治療を受けた長期のＲＡ患者では、早朝硬直の有意な減少が得られた。ベースラインに比べて１０％の減少が、すでに治療２週目で明らかになっていた。治療の継続に伴い、この減少幅は大きくなり、７週目以降には約３０％〜４０％で横ばいとなった。二重盲検治療期間中に、患者の５０％（中央値）では、早朝硬直期間が少なくとも３分の１（３３．９％）減少した。９ヶ月の非盲検追跡試験の終了時には、ベースラインに比べて４９％の早朝硬直期間の減少が認められた（ベースラインの平均早朝硬直期間は３時間）。早朝硬直は、ＲＡ患者にとって最も苦痛を伴う症状の１つであるため、徐放型プレドニゾンにより少なくとも１２ヶ月間認められた減少の持続は、臨床的に有意義な改善であると見なされる。
【０１５７】
二重盲検試験と９ヶ月の非盲検追跡試験のいずれにおいても、早朝硬直の減少には、炎症性サイトカインＩＬ−６の持続的な平行減少が伴うことから、プレドニゾンの投与時期をＲＡの概日リズムに適応させるための提案された薬理学的根拠の裏付けとなる。
【０１５８】
こうした結果は、過去の調査（Ｋａｒａｔａｙ  ２００２）では予想し得なかったことから、驚くべきものである。また、１２ヶ月以上にわたりＩＬ−６レベルを低下させる徐放型プレドニゾンの長期的な効果も予期せぬことであった。さらに、ＩＬ−６の減少と早朝硬直の減少の長期的な相関関係も、過去の調査では予想し得なかった。
【０１５９】
早朝時間帯のプレドニゾンの最大血漿レベルは、患者が許容できる時刻である２２時頃に徐放型プレドニゾンを投与することによって得られる。
【０１６０】
プレドニゾン遅延放出型錠剤は、重度、中等度または軽度の疾患に罹患する患者に使用することができる。
【０１６１】
プレドニゾン遅延放出型錠剤は、罹患期間が短期、中期または長期の患者に使用することができる。
【０１６２】
プレドニゾン遅延放出型錠剤は、コルチコイドによる治療を事前に受けた患者、治療に対して抵抗性を示す患者、またはコルチコイドの投与を受けたことがない患者に使用することができる。
【０１６３】
プレドニゾン遅延放出型錠剤は、単剤療法として使用することもできれば、それよりもむしろＤＭＡＲＤ、ＮＳＡＩＤ、ＴＮＦα阻害剤、および／または鎮痛剤と組み合わせて使用することもできる。
【０１６４】
プレドニゾン遅延放出型錠剤は、短期、中期または長期治療に使用することができる。
【０１６５】
2009545546.tif 000016
【０１６６】
2009545546.tif 000017
【０１６７】
2009545546.tif 000018
【０１６８】
2009545546.tif 000019
【図１】
2009545546.tif 000020
【図２】
2009545546.tif 000021
【図３】
2009545546.tif 000022
【国際調査報告】
2009545546.tif 000023
2009545546.tif 000024
2009545546.tif 000025