(57)【要約】【課題】再狭窄を軽減する方法、および少なくとも６０日の長期の投与期間に亘って生体内で薬物を送達して再狭窄を軽減するためのステントを提供すること。【解決手段】ステントを配置する医療介入の後の再狭窄のレベルを低減するための方法は、生体内で少なくとも６０日間に亘る、制御された長期薬物放出プロフィールでの、ある用量のパクリタキセルなどの抗再狭窄薬の、ステントから治療が必要な血管組織への連続的な投与を含む。生体内放出プロフィールは、一連のステントを動物に植込み、選択した時点で動物からステントを取り出し、取り出したステントから残っている薬物を抽出することを伴う生体内動物実験によって決定される。【選択図】図４
2009525785.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
再狭窄を軽減する方法において、
動脈に送達するための、ある用量のパクリタキセルを有する薬物送達ステントを用意するステップであって、前記用量は、前記ステントが前記動脈内に植え込まれると前記ステントから実質的に全ての前記パクリタキセルが放出可能であるように準備されている、ステップと、
患者の動脈内に前記ステントを植え込むステップと、
植込みの日から始まり植込み後６０日〜８ヶ月の間で終わる投与期間に亘って、生体内の前記ステントから前記パクリタキセルを送達するステップであって、前記投与期間が終了すると、前記パクリタキセルが前記ステントに残らない、ステップと、
を含む、方法。
【請求項２】
再狭窄を軽減するためのステントにおいて、
冠動脈内にステントを挿入するための初期の拡張していない直径、および冠動脈内に植え込むための拡張した直径を有する薬物送達ステントであって、前記ステントは、動脈に送達するための、ある用量のパクリタキセルを有しており、前記用量は、前記ステントが前記動脈内に植え込まれると前記ステントから実質的に全ての前記パクリタキセルが放出可能となるように準備されており、前記パクリタキセルの前記用量は、植込みの日から始まり植込み後６０日〜８ヶ月の間で終わる生体内投与期間に亘って放出されるように準備されており、前記投与期間が終了すると、前記パクリタキセルが前記ステントに残らない、薬物送達ステント、
を含む、ステント。
【請求項３】
請求項２に記載のステントにおいて、
前記投与期間は、前記植込みの日から約９０日〜１８０日の間で終了する、ステント。
【請求項４】
請求項２に記載のステントにおいて、
１日目以降の前記パクリタキセルの放出プロフィールは、実質的に線形である、ステント。
【請求項５】
請求項２に記載のステントにおいて、
１日目以降、１日につき放出される前記パクリタキセルの量は、３ｍｍ×１６ｍｍの拡張したステントから送達される約０．０１μｇ／日〜約０．２μｇ／日であり、等しい用量が、他のサイズのステントからも送達される、ステント。
【請求項６】
請求項２に記載のステントにおいて、
前記パクリタキセルは、前記ステントの開口内に置かれている、ステント。
【請求項７】
請求項２に記載のステントにおいて、
前記パクリタキセルは、生体吸収性基質中に含められている、ステント。
【請求項８】
請求項２に記載のステントにおいて、
前記パクリタキセルは、ポリマー基質中に含められている、ステント。
【請求項９】
請求項８に記載のステントにおいて、
前記ポリマー基質は、前記植込みの日から６０日〜８ヶ月の間に完全に吸収される、ステント。
【請求項１０】
請求項９に記載のステントにおいて、
前記ポリマー基質は、このポリマー基質が完全に吸収される前に、前記ステントから実質的に全ての前記パクリタキセルを送達するように選択される、ステント。
【請求項１１】
請求項２に記載のステントにおいて、
前記パクリタキセルは、前記ステントから主に壁部を介して送達されるように配列されている、ステント。
【請求項１２】
請求項２に記載のステントにおいて、
前記パクリタキセルは、前記ステント内に供給された前記パクリタキセルの総量の５％〜２５％が１日目に送達されるように前記ステントに付着されている、ステント。
【請求項１３】
請求項２に記載のステントにおいて、
前記パクリタキセルは、植込みの後、１日〜６０日の間、増大する放出速度で送達されるように供給されている、ステント。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔発明の背景〕
殆どの冠動脈に関連した死は、心組織に対する冠動脈の血流を制限または遮断するアテローム硬化性病変によって引き起こされる。冠動脈疾患に取り組むために、医師は、経皮経腔冠動脈血管形成術（ＰＴＣＡ）または冠動脈バイパスグラフト（ＣＡＢＧ）に頼る場合が多い。ＰＴＣＡは、小さいバルーンカテーテルを細い冠動脈内に通してその後拡張させ、冠動脈を再開させる処置である。血管形成術の主な利点は、処置が成功した患者が、より侵襲性の高い冠動脈バイパスグラフト外科手術を受ける必要がないことである。ＰＴＣＡの大きな問題は、ＰＴＣＡの直後（急性再閉塞）および長期間（再狭窄）の双方における血管形成術後の血管の閉鎖の問題である。
【０００２】
冠動脈ステントは、動脈の再閉塞を軽減するためにＰＴＣＡと組み合わせて一般的に用いられている。ステントは、経皮的に導入され、所望の位置に置かれるまで経内腔的に運ばれる。次に、このステントを、体内での作動時に、ステント内に置かれたマンドレルまたはバルーンの拡張などによって機械的に拡張させるか、あるいは蓄積エネルギーの解放によって自己拡張させる。内腔内で拡張すると、ステントは、体組織内に包み込まれ、持続的インプラントのままで残る。
【０００３】
再狭窄は、血管形成術およびステントの植込みなどの血管内介入の後に生じうる主な合併症である。単純に定義すると、再狭窄は、細胞外基質の堆積、新生内膜過形成、および血管平滑筋細胞増殖によって血管の内腔の直径を狭め、最終的に内腔の再狭細（renarrowing）または再閉塞さえ引き起こしうる創傷治癒過程である。再狭窄を治療するためには、追加的な再血管新生処置が必要な場合が多く、それにより、患者への外傷およびリスクが増大する。
【０００４】
再狭窄の正確な機序は依然として解明されていないが、ある種の物質は、ヒトにおける再狭窄を軽減することが実証されている。薬物溶出ステントは、再狭窄に取り組むために現在利用できる最も先進の洗練された治療である。ステントから送達されると再狭窄を軽減することが実証されている物質のうち２つの例は、癌性腫瘍の治療に一般的に用いられている周知の化合物であるパクリタキセル、および器官や組織の移植の拒絶反応を防止するために用いられる免疫抑制化合物であるラパマイシンである。
【０００５】
現在市販されている薬物溶出ステントは、新生内膜の成長または増殖を阻害して再狭窄を軽減するべく薬物および生体安定性ポリマーで表面がコーティングされた地金ステントである。ポリマーコーティングステントに加えて、ステントから抗増殖性薬物の送達を可能にするために、他のポリマーおよび非ポリマー薬物送達システムが開発中である。
【０００６】
薬物溶出ステントシステムは、放出動態とも呼ばれる動的放出プロフィール（kinetic release profile）、または時間経過と共にポリマーシステムから放出される薬物の量を決定するために様々な生体外試験システムで試験される。臨床試験により、全投与量に加えて薬物放出動態も臨床結果に影響を与えることが実証された。生体外検査法では、通常は、ある期間にわたりステントを人工放出媒体に入れること、ステントを放出媒体から取り出すこと、および、ＨＰＬＣなどにより放出媒体を分析してこの期間中にステントから放出された薬物の量を決定することを含む。この手順を、複数の時点で繰返し、放出動態プロフィールとして時間に対して累積薬物放出をプロットする。生体外分析から得られる放出動態が、使用する放出媒体および検査方法によって大きく異なることが分かった。さらに、異なるポリマーおよび薬物は、同一の放出媒体に対して異なって応答するため、異なるポリマー／薬物システムを生体外モデルで比較するのは困難である。生体外放出動態は、実際の動脈内での生体内放出をめったに反映しない。
【０００７】
したがって、人体に対して密接な相関性を提供する動物モデルでの生体内データに基づいた薬物溶出ステントの放出動態を特徴付けることができるのが望ましいであろう。
【０００８】
〔発明の概要〕
本発明は、再狭窄を軽減する方法、および少なくとも６０日の長期の投与期間に亘って生体内で薬物を送達して再狭窄を軽減するためのステントに関する。
【０００９】
本発明の一態様によると、再狭窄を軽減する方法は、動脈に送達するための、ある用量のパクリタキセルを有する薬物送達ステントを用意するステップであって、この用量は、ステントが動脈内に植え込まれるとステントから実質的に全てのパクリタキセルを放出できるように準備されている、ステップと、患者の動脈内にステントを植え込むステップと、植込みの日から始まり植込み後６０日〜８ヶ月の間で終わる投与期間に亘って、生体内のステントからパクリタキセルを送達するステップであって、この投与期間が終了すると、パクリタキセルがステントに残らない、ステップと、で構成される。
【００１０】
本発明のさらなる態様によると、再狭窄を軽減する方法は、動脈に送達するための、ある用量の抗再狭窄薬を有する薬物送達ステントを用意するステップであって、この用量は、ステントが動脈内に植え込まれるとステントから実質的に全てのパクリタキセルを放出できるように準備されている、ステップと、患者の動脈内にステントを植え込むステップと、植込みの日から始まり植込み後６０日〜８ヶ月の間で終わる投与期間に亘って、生体内のステントから抗再狭窄薬を送達するステップであって、この投与期間が終了すると、抗再狭窄薬がステントに残らない、ステップと、を含む。
【００１１】
本発明の別の態様によると、再狭窄を軽減するためのステントは、冠動脈内にステントを挿入するための初期の拡張していない直径および冠動脈内に植え込むための拡張した直径を有する薬物送達ステントであって、動脈に送達するための、ある用量のパクリタキセルを有しており、この用量は、ステントが動脈内に植え込まれるとステントから実質的に全てのパクリタキセルを放出できるように準備されており、パクリタキセルの用量は、植込みの日から始まり植え込み後６０日〜８ヶ月の間で投与期間に亘って放出されるように準備されており、投与期間が終了すると、薬物がステントに残らない、薬物送達ステントを含む。
【００１２】
本発明のさらに別の態様によると、再狭窄を軽減する方法は、動脈に送達するための、ある用量の抗再狭窄薬を有する薬物送達ステントを用意するステップと、患者の動脈内にステントを植え込むステップと、植込みの日から始まり植込み後６ヶ月以内に終わる投与期間に亘って生体内のステントから抗再狭窄薬を送達するステップであって、初めの３０日間に抗再狭窄薬の４０％以下が送達され、投与期間が終わると、ステントに抗再狭窄薬が残らない、ステップと、で構成される。
【００１３】
本発明は、添付の図面に例示した好適な実施形態を参照して詳細に後述する。各図面において、同様の構成要素は同様の参照符号を有している。
【００１４】
〔詳細な説明〕
ステント配置医療介入の後の再狭窄のレベルを低減する方法では、ステントから、ある用量の抗再狭窄薬剤または薬物を、制御された長期生体内薬物放出プロフィールで、治療が必要な血管組織に連続的に投与することを伴う。治療が必要な血管組織は、動脈組織、特に冠動脈組織であると考えられる。長期生体内放出の方法は、所定用量の抗再狭窄薬剤の投与の治療効果を高め、副作用を低減する。
【００１５】
本明細書に詳細に記載する一例では、薬剤または薬物は、放出の前にステント本体の貯蔵部（reservoirs）内に含められる。貯蔵部の例では、薬物は、薬物送達基質中のステントの貯蔵部内で保持される。薬物送達基質は、薬物、ポリマー材料、および薬物放出を調整するオプションの添加物からなる。好ましくは、ポリマー材料は、生体吸収性ポリマーである。貯蔵部の例を記載したが、本発明の薬物送達ステントは、貯蔵部、コーティング、マイクロスフェア、接着剤での付着、またはこれらの組合せを含む様々な要領でステントに取り付けられた基質を含むことができる。
【００１６】
本明細書で用いる以下の語は、以下の意味を有するものとする。
【００１７】
用語「薬物」および「治療薬」は、互換的に用いられて、通常は有益な所望の効果を得るために生物に送達されるあらゆる治療効果のある物質（therapeutically active substance）を指す。
【００１８】
用語「基質」または「生体適合性基質」は、互換的に用いられて、被験者に植え込まれた際に基質の拒絶を生じるのに十分である、有害な応答を誘導しない媒体または材料を指す。基質は、治療薬を含むか、もしくは囲み、かつ／または体内への治療薬の放出を調節することができる。基質は、支持、構造的完全性、または構造障壁を単にもたらしうる媒体でもある。基質は、高分子、非高分子、疎水性、親水性、親油性、および両親媒性などとすることができる。基質は、生体吸収性または非生体吸収性とすることができる。
【００１９】
用語「生体吸収性」は、生理学的環境と相互作用する際に、化学的または物理的方法により分解できる、本明細書で定義したような基質を指す。この基質は、浸食または溶解することができる。生体吸収性基質は、体内で薬物送達などの機能を一時的に果たし、その後、数分から数年の期間（通常は１年未満）に亘って、あらゆる必要な構造的完全性を維持したまま、代謝可能または排出可能な成分に分解または破壊される。
【００２０】
用語「開口」は、貫通開口（through openings）および凹部の両方を含む。
【００２１】
用語「薬学的に許容可能な（pharmaceutically acceptable）」は、宿主すなわち患者に対して非毒性であって、治療薬の安定性を維持するのに適し、かつ標的細胞または組織への治療薬の送達を可能にするという特徴を指す。
【００２２】
用語「ポリマー」は、単量体と呼ぶ２つ以上の反復単位の化学結合から形成される分子を指す。したがって、用語「ポリマー」に含められるのは、例えば、２量体、３量体、オリゴマー、および２つ以上の異なる単量体から用意されたコポリマーを挙げることができる。ポリマーは、合成、自然に存在するもの、または半合成とすることができる。好適な形態では、「ポリマー」は、通常は、約３０００を超え、好ましくは約１万を超える分子量、かつ、約１０００万未満、好ましくは約１００万未満、より好ましくは約２０万未満の分子量を有する、分子を指す。ポリマーの例として、限定するものではないが、ポリ‐α‐ヒドロキシ酸エステル、例えば、ポリ乳酸（ＰＬＬＡまたはＤＬＰＬＡ）、ポリグリコール酸、ポリ乳酸‐コ‐グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸‐コ‐カプロラクトン；ポリ（ブロック‐エチレンオキシド‐ブロック‐ラクチド‐コ‐グリコリド）ポリマー（ＰＥＯ‐ブロック‐ＰＬＧＡおよびＰＥＯ‐ブロック‐ＰＬＧＡ‐ブロック‐ＰＥＯ）；ポリエチレングリコールおよびポリエチレンオキシド、ポリ（ブロック‐エチレンオキシド‐ブロック‐プロピレンオキシド‐ブロック‐エチレンオキシド）；ポリビニルピロリドン；ポリオルトエステル；多糖および多糖誘導体、例えば、ポリヒアルロン酸、ポリ（グルコース）、ポリアルギン酸、キチン、キトサン、キトサン誘導体、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、シクロデキストリンおよび置換したシクロデキストリン、例えば、β‐シクロデキストリンスルホブチルエーテル；ポリペプチドおよびタンパク質、例えば、ポリリシン、ポリグルタミン酸、アルブミン；ポリ無水物；ポリヒドロキシアルカノエート、例えば、ポリヒドロキシバレレート、ポリヒドロキシブチレートなどが含まれる。
【００２３】
指向性送達に対する「主に（primarily）」という用語は、血管に与えられる治療薬の全量の５０％を超える量を意味する。
【００２４】
用語「再狭窄」は、ステント植込み後の狭窄を含みうる、血管形成術後の動脈の再狭細を指す。再狭窄は、細胞外基質の堆積、新生内膜過形成、および血管平滑筋の細胞増殖によって血管の内腔の直径を狭め、最終的に内腔の再狭細または再閉塞さえ引き起こしうる創傷治癒過程である。
【００２５】
用語「抗再狭窄剤（anti-restenotic）」は、内腔の再狭細を軽減するために再狭窄の過程のうち任意の１または複数の過程を阻害する薬物を指す。
【００２６】
用語「実質的に線形の放出プロフィール」は、放出が行われている時間に対する累積薬物放出のプロットによって定められる放出プロフィールであって、そのような放出プロフィールのプロットの線形最小二乗適合（the linear least squares fit）が、送達の１日目以降のデータ時点で０．９２を超える相関係数ｒ２（最小二乗回帰直線の相関係数の二乗）を有する、放出プロフィールを指す。実質的に線形の放出プロフィールは、投与期間に亘って、定められた用量の薬物を均一な速度で放出できるという点で臨床的に重要である。この制御された放出により、放出システムが、長期の投与期間に亘って特定の薬物の有毒／治療ウインドウ内に留まることができる。
【００２７】
図１は、ステント１０の形態の植込み可能な医療装置の一例を例示している。図２は、延性ヒンジ２０によって相互接続されたストラット１２を含むステント構造体の一例を例示する、図１のステントの一部の平坦な拡大図である。ストラット１２は、治療薬を含む非変形貫通開口とすることができる開口１４を含む。非変形貫通開口を有するステント構造体の一例が、参照により全体として本明細書に組み入れる米国特許第６，５６２，０６５号に開示されている。
【００２８】
本発明の植込み可能な医療装置は、植込み可能な本体に取り付けられた基質から少なくとも１種類の治療薬を放出するように構成されている。この基質は、ポリマー基質中の薬剤の分布によって、この基質からの薬剤の溶出速度が制御されるように形成されている。この放出動態は、基質の選択、基質中の薬剤の濃度、任意の添加物、および任意のキャップすなわち速度を制御する堆積物によっても制御される。
【００２９】
一実施形態では、基質は、ステントの内部もしくは表面に薬剤を保持し、かつ／またはステントからの薬剤の放出を調節するべく結合剤または担体として機能するポリマー材料である。このポリマー材料は、生体吸収性材料または非生体吸収性材料とすることができる。
【００３０】
治療薬を含む基質は、様々な構成でステントの内部または表面上に置かれるか、薬剤の貯蔵部として、開口、孔、もしくは凹状面などのステントによって定められる容積内に含められるか、あるいはステント構造体の表面の全てもしくは一部の内部または表面上に配列されることができる。治療薬基質をステントのストラット構造体内の開口内に置いて貯蔵部を形成する場合、それらの開口を、治療薬を含む基質で部分的または完全に満たすことができる。
【００３１】
図３は、血管壁に当接した壁面２６およびこの壁面の反対側の内腔面２４を備えた、血管壁に近接して配列された開口１４の一例を例示する、ステント１０の１つのストラットおよび血管１００の断面図である。図３の開口１４は、基質中の○により例示されている治療薬を備えた基質６０を含有する。ステント開口１４の内腔側２４は、ベース５０を備えている。このベース５０によって、治療薬が主にステントの壁側２６に送達され、治療薬が動脈壁に直接送達されるようになっている。ベース５０は、基質６０を形成する材料または異なる材料から形成することができる。ベース５０は、治療薬を含む基質６０よりも遅く浸食されるように形成することができる。これは、ベース５０において異なる分子量の基質を選択すること、同じ基質に異なる処理をする（すなわち、アニーリングする）こと、または他の方法によって実現することができる。ベース５０の厚みは、開口１４の深さの約５％〜約７５％、好ましくは約１０％〜５０％と変化することができる。
【００３２】
基質６０および治療薬は、詳細を後述する所望の生体内放出速度および投与期間を達成するためにプログラム可能に配列されている。図３の例から分かるように治療薬（○）の濃度は、ベース５０の近傍で最も高く、ステントの壁側２６において低濃度へと移行している。この構成および他の構成の基質内濃度勾配により、特定の適用に一致するように生体内放出プロフィールをプログラムすることができる。対照的に、基質中の均一な薬剤の分布は、後にゆっくりとした放出が続く、大量の噴出（large burst）を伴う一次放出プロフィールを生じるであろう。
【００３３】
開口内の基質中に薬物を正確に配列できる方法は、段階的な堆積工程であり、その詳細は、参照により全体として本明細書に組み入れる米国特許出願公開第２００５‐００１０１７０号および同第２００４‐００７３２９４号に記載されている。
【００３４】
本明細書に記載する実質的に線形の放出、放出速度の上昇、長期の放出、および実質的に完全な放出を達成するために、基質および治療薬の他の多くの有用な構成を形成することもできる。基質の各領域は、領域ごとに同じかまたは異なる割合で１または複数の薬剤を含むことができる。基質は、中実であるか、多孔性であるか、あるいは他の薬物または賦形剤で満たすことができる。薬剤は、基質の異なる領域に均一または不均一に配置することができる。
【００３５】
図４および図５の例では、ステントが、図１および図２に示しているパターンに従ってコバルトクロム合金からカットされ、パクリタキセル（ＰＴＸ）が、ステントの貯蔵部内のＰＬＧＡ基質内に供給されている。薬物および基質は、ステントの壁側に薬物を指向的に送達するように配列されている。生体内薬物放出速度は、図３に示されている濃度勾配と同様に、基質の異なる領域に濃度が異なる薬物を与えることによりプログラムされている。本明細書に記載する生体内薬物放出は、約５００の貯蔵部、および約０．５４ｍｍ３の薬物の全容積を有する、直径が３．０ｍｍ、長さが１６ｍｍの拡張されたステントに対して標準化されている。
【００３６】
本発明の方法によって送達される抗再狭窄剤がパクリタキセルの場合、送達される（供給される）総量は、好ましくは５μｇ〜３０μｇであり、ステントの大きさによって異なる。
【００３７】
本発明の方法により、少なくとも６０日、好ましくは８ヶ月以下の間続く投与期間に亘って、ステント上に供給された実質的に全ての薬物およびポリマー基質の持続的放出が生じる。
【００３８】
図４は、生体吸収性基質からのパクリタキセルの長期生体内放出プロフィールの一例を例示している。この放出プロフィールの特徴は、１日目の初めの薬物の放出が少なく、１日目から約６０日〜１２０日まで長期の増大する放出が続き、約９０日〜１８０日の間、ステントに供給された全ての薬物が放出されるまで放出の減少が続くことである。１日目から約９０〜１８０日の間に示されている増大する放出速度は、コーティングされたステントからの同じ期間中に示される放出とは異なっている。コーティングされたステントからの放出は、概ね１日目に一気に最大放出速度に達し、その後連続的に放出速度が低下する。
【００３９】
図４に示されている、１日目の初期の大きな放出の後の増大する生体内放出速度は、薬物の送達を再狭窄の生理学的プロセスに、より正確に近づけている。図４に示されているように、１日目の初期放出の後、約２日〜６０日間の遅い放出、そして約６０日〜１２０日間の速い放出が続く。この放出曲線は、フェーズ１の初期放出、初期放出よりも遅いフェーズ２の放出、およびフェーズ２の放出よりも速いフェーズ３の放出、の３つのフェーズを有するものとして示すことができる。
【００４０】
図４および図５のステントの全薬物量は、３ｍｍ×１６ｍｍのステントに対して標準化すると、約１０μｇ〜約１４μｇである。１日目の初期放出は、ステントに供給されたパクリタキセルの総量の約５％〜２５％または約１．５μｇである。１日目以降は、放出速度が０．１μｇ／日未未満まで低下し、この低い放出速度が最大約９０日間続く。０．０１μｇ／日〜０．２μｇ／日の放出が、１日目以降、少なくとも６０日間、好ましくは少なくとも９０日間続く。３ｍｍ×１６ｍｍのサイズのステントに対する約１０μｇ〜１４μｇの用量は、約０．０７８μｇ／ｍｍ２の血管表面、および、約０．７３２μｇ／ｍｍの血管の長さに対応する。他のサイズのステントにも、等しい用量が用いられる。
【００４１】
比較的低い初期放出および長期の遅い放出により、植込み後の初めの３０日間に、ステントのパクリタキセルの４０％以下が生体内で放出される。この後、約８ヶ月以内、好ましくは約６ヶ月以内に、ステントに供給されたパクリタキセルの全用量が完全に放出される。全薬物量の最大２５％が１日目に放出され、全薬物量の７０％以下が３０日間で放出され、６０日間〜８ヶ月の間に全てが放出されることを含む、同様の生体内放出が、ピメロクリムス（pimecrolimus）およびラパマイシンを含む他の抗再狭窄剤に用いられる。
【００４２】
図５は、ポリマーが生体内で吸収される速度に比較した、上記ステントからのパクリタキセルの生体内放出を例示している。ポリマーは、薬物の放出よりも遅い速度で吸収される。したがって、パクリタキセルの実質的に全てが、ポリマー基質が完全に吸収される前に送達される。一実施形態では、薬物は、ポリマーが完全に吸収される約１ヶ月〜３ヶ月前、好ましくは約１ヶ月〜２ヶ月前に完全に送達される。好ましくは、ポリマーは、植込みの日から６０日間〜８ヶ月の間に完全に吸収される。
【００４３】
ポリマーは、薬物の放出速度よりもやや遅い速度で吸収される。図５の例では、ポリマーの約１０％〜３０％が、約６０日までに吸収され、ポリマーの約５０％〜８０％が、約１２０日までに吸収され、ポリマーの全てが、約４ヶ月〜７ヶ月で吸収される。数ヶ月以内でステントから完全に消失する吸収性ポリマーの使用により、ポリマーが完全に吸収されて薬物が放出された後に中止される薬物溶出ステントの現在の処置に従って、患者に抗血小板薬を投与することができる。ステントが生理学的環境に８ヶ月間、置かれると、非放出可能な薬物またはポリマー（non-releasable drug or polymer）は残らない。
【００４４】
図４および図５に示されている放出プロフィールなどにおける抗再狭窄パクリタキセルの長い生体内放出（６０日を超える）により、ステントの新生内膜増殖が、同じ用量の、より迅速な放出よりも遅くなることが臨床試験において分かった。抗再狭窄薬の長期生体内放出の方法により、所定用量の薬剤の投与の治療効果が高くなり、副作用が減少する。
【００４５】
再狭窄の治療に関連して本発明を説明してきたが、他の治療薬を、急性心筋梗塞および血栓症の治療、または易損プラークの不動態化のために上記した生体内放出プロフィールで送達することができる。
【００４６】
治療薬
本発明は、パクリタキセル、シロリムス（sirolimus）、エベロリムス（everolimus）、ゾラロリムス（zolarolimus）、ビオリムス（biolimus）、ピメクロリムス（pimecrolimus）、クラドリビン（cladribine）、コルヒチン、ビンカアルカロイド、ヘパリン、ヒンドルディン（hinrudin）およびその誘導体、ならびに他の細胞毒性剤または細胞増殖抑制性剤、および微小管安定剤および微小管阻害剤を含む抗再狭窄薬の送達に関連した生体内放出動態に関する。このような抗再狭窄薬は、単独または組み合わせて送達することができる。
【００４７】
本明細書では主に抗再狭窄薬を説明してきたが、本発明は、他の薬剤を単独または抗再狭窄薬と組み合わせて送達するために用いることもできる。主に管腔を介して、主に壁部を介して、またはこれらの両方を介して送達することができ、かつ単独または組み合わせて送達できる、本発明と共に用いるための治療薬のうちいくつかは、限定するものではないが、単独または本明細書で述べた任意の治療薬と組み合わせた、抗増殖性剤、抗トロンビン、シロリムス（sirolimus）を含む免疫抑制剤、抗脂肪剤（antilipid agents）、抗炎症剤、抗悪性腫瘍薬、抗血小板薬、血管新生剤（angiogenic agents）、抗血管新生剤（anti-angiogenic agents）、ビタミン、有糸分裂阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害剤、一酸化窒素ドナー、エストラジオール、抗硬化剤、および血管作用薬、内皮成長因子、エストロゲン、β遮断薬、ＡＺ遮断薬、ホルモン、スタチン、インスリン成長因子、抗酸化薬、膜安定剤、カルシウム拮抗薬、レテノイド（retenoid）、ビバリルディン（bivalirudin）、フェノキソディオール（phenoxodiol）、エトポシド、チクロピジン、ジピリダモール、およびトラピジル（trapidii）を含む。また、治療薬は、ほんの数例を挙げれば、ペプチド、リポタンパク質、ポリペプチド、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、脂質、タンパク薬物（protein-drug）、タンパク複合体薬物（protein conjugate drugs）、酵素、オリゴヌクレオチドおよびこれらの誘導体、リボザイム、他の遺伝物質、細胞、アンチセンス、オリゴヌクレオチド、モノクローナル抗体、血小板、プリオン、ウイルス、細菌、および真核細胞、例えば、内皮細胞、幹細胞、ＡＣＥ阻害剤、単球／マクロファージ、または血管平滑筋細胞を含む。治療薬は、宿主に投与されると所望の薬物に代謝するプロドラッグとすることもできる。加えて、治療薬は、それらが治療層内に組み込まれる前に、マイクロカプセル、マイクロスフェア、微小気泡、リポソーム、ニオソーム（niosomes）、エマルジョン、または分散物（dispersions）などとして予め調製することができる。また、治療薬は、光もしくは超音波エネルギーなどのある種の他の形態のエネルギーによって、または全身投与できる他の循環分子によって活性化される放射性同位元素または放射性物質とすることもできる。治療薬は、血管形成、再狭窄、細胞増殖、血栓、血小板凝集、凝固、および血管拡張の調節を含む複数の機能を果たすことができる。
【００４８】
抗炎症剤は、限定するものではないが、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、ジクロフェナック（Diclofenac）などのアリール酢酸誘導体；ナプロキセン（Naproxen）などのアリールプロピオン酸誘導体；ジフルニサル（Diflunisal）などのサリチル酸誘導体；およびピメクロリムス（Pimecrolimus）を含む。抗炎症剤は、糖質コルチコイド（ステロイド）、例えば、デキサメサゾン、アスピリン、プレドニゾロン、およびトリアムシノロン、ピルフェニドン（pirfenidone）、メクロフェナム酸、トラニラスト、および非ステロイド性抗炎症剤も含む。抗炎症剤は、増殖抑制薬に対する組織の反応を軽減するために増殖抑制薬と組み合わせて用いることができる。
【００４９】
また、治療薬は、抗リンパ球；抗マクロファージ物質；免疫調節剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；抗酸化薬；コレステロール降下薬；スタチンおよびアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）；線維素溶解薬（fibrinolytics）、内因性凝固カスケードの阻害剤；抗高リポプロテインミクス（antihyperlipoproteinemics）；および抗血小板薬；代謝拮抗薬、例えば、２‐クロロデオキシアデノシン（２‐ＣｄＡすなわちクラドリビン（cladribine））；シロリムス（sirolimus）、エベロリムス（everolimus）、タクロリムス、エトポシド、およびミトキサントロンを含む免疫抑制剤；抗白血球、例えば、２‐ＣｄＡ、ＩＬ‐１阻害剤、抗ＣＤ１１６／ＣＤ１８モノクローナル抗体、ＶＣＡＭまたはＩＣＡＭに対するモノクローナル抗体、亜鉛プロトポルフィリン；抗マクロファージ物質、例えば、ＮＯを上昇させる薬物；グリタゾン（glitazones）を含むインスリンに対する細胞増感剤；高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）および誘導体；およびＨＤＬの合成ファクシミリ（facsimile）、例えば、リペイター（lipator）、ラブスタチン（lovestatin）、プラナスタチン（pranastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）、シンバスタチン、およびスタチン誘導体；血管拡張剤、例えば、アデノシン、およびジピリダモール；酸化窒素ドナー；プロスタグランジンおよびそれらの誘導体；抗ＴＮＦ化合物；β遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、およびカルシウムチャネル遮断薬を含む高血圧治療薬；血管作働性腸管ポリペプチド（ＶＩＰ）を含む血管作用物質；インスリン；グリタゾン（glitazone）、ＰＰＡＲ作用薬（P par agonists）、およびメトホルミンを含むインスリンに対する細胞増感剤；プロテインキナーゼ；レステン‐ＮＧ（resten-NG）を含むアンチセンスオリゴヌクレオチド；チロフィバン（tirofiban）、エプチフィバチド（eptifibatide）、およびアブシキシマブ（abciximab）を含む抗血小板薬；ＶＩＰ、インスリン、ＭＭＰ阻害剤、ドキシサイクリン（doxycycline）、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、アポＡ‐１ミラノ、アムロジピン、ニコランジル、シロクタキソン（cilostaxone）、およびチエノピリジン（thienopyridine）を含む心臓保護剤；ＣＯＸ‐１およびＣＯＸ‐２阻害剤を含むシクロオキシゲナーゼ阻害剤；およびオムニパトリラット（omnipatrilat）を含む糖分解代謝を増大するペチドース（petidose）阻害剤を含むことができる。炎症の治療に用いることができる他の薬物は、脂質降下剤、エストロゲンおよびプロゲスチン、エンドセリン受容体作用薬およびインターロイキン‐６拮抗薬、およびアディポネクチン（Adiponectin）を含む。
【００５０】
薬剤は、拡張可能な医療装置と組み合わせて遺伝子治療に基づいた方法を用いて送達することもできる。遺伝子治療とは、外来遺伝子を細胞または組織に送達することを指し、これにより標的細胞に外来遺伝子産物を発現させる。遺伝子は、通常は、機械的方法またはベクター仲介法によって送達される。
【００５１】
本明細書に記載する薬剤のうちいくつかは、その活性を維持する添加物と組み合わせることができる。例えば、界面活性剤、制酸剤、抗酸化薬、および洗浄剤を含む添加物を用いて、タンパク薬剤の変性および凝集を最小限にすることができる。陰イオン性洗浄剤、陽イオン性洗浄剤、または非イオン性洗浄剤を用いることができる。非イオン性添加物の例としては、限定するものではないが、ソルビトール、スクロース、トレハロースを含む糖；デキストラン、カルボキシメチル（ＣＭ）デキストラン、ジエチルアミノエチル（ＤＥＡＥ）デキストランを含むデキストラン類；Ｄ‐グルコサミン酸、およびＤ‐グルコースジエチルメルカプタールを含む糖誘導体；ポリエチレングリコール（ＰＥＦおよびＰＥＯ）、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む合成ポリエーテル；Ｄ‐乳酸、グリコール酸、およびプロピオン酸を含むカルボン酸；ｎ‐ドデシル‐β‐Ｄ‐マルトシド（n-dodecyl-β-D-maltoside）、ｎ‐オクチル‐β‐Ｄ‐グルコシド、ＰＥＯ‐脂肪酸エステル（例えば、ステアリン酸塩（myrj 59）またはオレイン酸塩）、ＰＥＯ‐ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、トウィーン８０、ＰＥＯ‐２０ソルビタンモノオレエート）、ソルビタン‐脂肪酸エステル（例えば、ＳＰＡＮ６０、ソルビタンモノステアレート）、ＰＥＯ‐グリセリル脂肪酸エステルを含む疎水性界面に対して親和性を有する洗浄剤；グリセリル脂肪酸エステル（例えば、グリセリルモノステアレート）、ＰＥＯ‐炭化水素エーテル（例えば、ＰＥＯ‐１０オレイルエーテル）；トリトンＸ‐１００；およびルブロールが含まれる。イオン性洗浄剤の例としては、限定するものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸亜鉛を含む脂肪酸塩；レシチンおよびホスファチジルコリンを含むリン脂質；ＣＭ‐ＰＥＧ；コール酸；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；ドクセート（ＡＯＴ）；およびタウモコール酸（taumocholic acid）が含まれる。
【００５２】
実施例
ステントからの生体内パクリタキセル放出の測定は、以下に示す実施例に従って行うことができる。他の植込み可能な医療装置からの生体内放出も、組織の除去、全薬物量の測定、および高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）による放出動態によって同様に行うことができる。
【００５３】
ステントを、豚モデルに植え込み、選択した時点で、全動脈部分を除去して取り出す（explanted）。拡張したステントを標識して凍結させる。組織は、ステントの外側の組織を長さ方向にスライスすること、組織を反転させること、ならびに、組織の切断および裏返しにより組織を除去することによって、ステントから除去する。ステントは依然として、強い弾性膜で覆うことができ、この膜は、その後、膜を分割してステントから剥がすことにより除去する。より長い時間が経過すると、ステント内に組織のチューブが形成されうる。このチューブは、ピンセットでステントから分離し、裏返してステントから引き出す。
【００５４】
図４および図５のパクリタキセルの生体内放出曲線を作成するための試験手順を以下に示す。各実施例の薬物の溶出速度は、標準的なシンクコンディション実験（sink condition experiment）で決定する。
【００５５】
ステントからのパクリタキセルの全薬物量（ＴＤＬ）は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはアセトニトリルなどの溶媒中でステントから全てのポリマーおよび薬物を抽出して決定する。溶液サンプル中のパクリタキセルの量は、高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって決定する。以下の条件を用いた。
解析カラム：ディスカバリーＢＩＯワイドポアＣ５ ＨＰＬＣカラム（Discovery BIO Wide Pore C5 HPLC Column）（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ５μｍ粒子）
移動相：水／アセトニトリル（５６容量％／４４容量％）
流速：１．０ｍＬ／分
温度：２５℃  周囲
検出波長：２２７ｎｍ
注入量：７５μＬ
保持時間：１４分
【００５６】
ステントからのパクリタキセルの生体内放出動態（ＲＫ）を、複数の取出し時点（multiple explanted time points）にわたってＴＤＬを流すこと（running）により決定する。植え込んでいないステントのＴＤＬから、取り出したサンプルのＴＤＬを差し引いて、各取り出し時点で既に放出されたパクリタキセルの量を決定する。
【００５７】
図５のポリマーの生体内放出曲線を作成するための試験手順を次に示す。上記したように、取り出したステントからあらゆる組織を除去する。ステントのポリマーの量を、熱重量分析（ＴＧＡ）によって決定する。取り出したステントを、制御された雰囲気炉内で高感度天秤上に置く。この炉の温度は、１分に５℃の速度で、２５℃から４４０℃までゆっくりと上げられる。サンプル中の異なる成分は、異なる温度で蒸発する。まず、残っている溶媒が蒸発し、次いでポリマーと薬物が蒸発する。ポリマーおよび薬物の蒸発温度が、十分に近いため、ポリマーと薬物の合計重量が決定される。ポリマーの量は、熱重量分析によって測定された重量損失からパクリタキセルＴＤＬ処置に従って測定された薬物の重量を差し引いた差として計算される。次に、複数の取出し時点でこの処置を繰り返し、ポリマーの生体内放出曲線を決定する。
【００５８】
本発明の好適な実施形態を参照して本発明を詳細に説明してきたが、当業者には、本発明から逸脱することなく、様々な変形形態および変更形態が可能であり、等価物を用いることができることは明らかであろう。
【００５９】
〔実施の態様〕
（１）再狭窄を軽減する方法において、
動脈に送達するための、ある用量のパクリタキセルを有する薬物送達ステントを用意するステップであって、前記用量は、前記ステントが前記動脈内に植え込まれると前記ステントから実質的に全ての前記パクリタキセルが放出可能であるように準備されている、ステップと、
患者の動脈内に前記ステントを植え込むステップと、
植込みの日から始まり植込み後６０日〜８ヶ月の間で終わる投与期間に亘って、生体内の前記ステントから前記パクリタキセルを送達するステップであって、前記投与期間が終了すると、前記パクリタキセルが前記ステントに残らない、ステップと、
を含む、方法。
（２）実施態様（１）に記載の方法において、
前記投与期間は、前記植込みの日から約９０日〜１８０日の間で終了する、方法。
（３）実施態様（１）に記載の方法において、
１日目以降の前記パクリタキセルの放出プロフィールは、実質的に線形である、方法。
（４）実施態様（１）に記載の方法において、
１日目以降、１日につき放出される前記パクリタキセルの量は、３ｍｍ×１６ｍｍの拡張したステントから送達される約０．０１μｇ／日〜約０．２μｇ／日であり、等しい用量が、他のサイズのステントからも送達される、方法。
（５）実施態様（１）に記載の方法において、
前記パクリタキセルは、前記ステントの開口内に置かれている、方法。
【００６０】
（６）実施態様（１）に記載の方法において、
前記パクリタキセルは、生体吸収性基質中に含められている、方法。
（７）実施態様（１）に記載の方法において、
前記パクリタキセルは、ポリマー基質中に含められている、方法。
（８）実施態様（７）に記載の方法において、
前記ポリマー基質は、前記植込みの日から６０日〜８ヶ月の間に完全に吸収される、方法。
（９）実施態様（８）に記載の方法において、
前記パクリタキセルを送達するステップは、前記ポリマー基質が完全に吸収される前に前記ステントから実質的に全ての前記パクリタキセルを送達するステップをさらに含む、方法。
（１０）実施態様（１）に記載の方法において、
前記パクリタキセルは、前記ステントから主に壁部を介して送達される、方法。
【００６１】
（１１）実施態様（１）に記載の方法において、
前記パクリタキセルを送達するステップは、１日目に、前記ステント内に供給された前記パクリタキセルの全量の５％〜２５％を送達するステップをさらに含む、方法。
（１２）実施態様（１）に記載の方法において、
前記パクリタキセルを送達するステップは、植込みの後１日〜６０日の間、増大する放出速度で前記パクリタキセルを送達するステップをさらに含む、方法。
（１３）実施態様（１）に記載の方法において、
前記パクリタキセルを送達するステップは、前記ステントに供給された実質的に全ての前記パクリタキセルを１８０日以内に送達するステップをさらに含む、方法。
（１４）実施態様（１）に記載の方法において、
前記パクリタキセルを送達するステップは、初めの３０日間に前記パクリタキセルの４０％以下を送達する、方法。
（１５）再狭窄を軽減する方法において、
動脈に送達するための、ある用量の抗再狭窄薬を有する薬物送達ステントを用意するステップであって、前記用量は、前記ステントが前記動脈内に植え込まれると前記ステントから実質的に全ての前記抗再狭窄薬が放出可能であるように準備されている、ステップと、
患者の動脈内に前記ステントを植え込むステップと、
植込みの日から始まり植込み後６０日〜８ヶ月の間で終わる投与期間に亘って、生体内の前記ステントから前記抗再狭窄薬を送達するステップであって、前記投与期間が終了すると、前記抗再狭窄薬が前記ステントに残らない、ステップと、
を含む、方法。
（１６）実施態様（１５）に記載の方法において、
前記投与期間は、前記植込みの日から約９０日〜１８０日の間で終了する、方法。
（１７）実施態様（１５）に記載の方法において、
１日目以降の前記抗再狭窄薬の放出プロフィールは、実質的に線形である、方法。
（１８）実施態様（１５）に記載の方法において、
１日目以降、１日につき放出される前記抗再狭窄薬の量は、３ｍｍ×１６ｍｍの拡張したステントから送達される約０．０１μｇ／日〜約０．２μｇ／日であり、等しい用量が、他のサイズのステントからも送達される、方法。
（１９）実施態様（１５）に記載の方法において、
前記抗再狭窄薬は、前記ステントの開口内に置かれている、方法。
（２０）実施態様（１５）に記載の方法において、
前記抗再狭窄薬は、生体吸収性基質中に含められている、方法。
【００６２】
（２１）実施態様（１５）に記載の方法において、
前記抗再狭窄薬は、ポリマー基質中に含められている、方法。
（２２）実施態様（２１）に記載の方法において、
前記ポリマー基質は、前記植込みの日から６０日〜８ヶ月の間に完全に吸収される、方法。
（２３）実施態様（２２）に記載の方法において、
前記抗再狭窄薬を送達するステップは、前記ポリマー基質が完全に吸収される前に前記ステントから実質的に全ての前記抗再狭窄薬を送達するステップをさらに含む、方法。
（２４）実施態様（１５）に記載の方法において、
前記抗再狭窄薬は、前記ステントから主に壁部を介して送達される、方法。
（２５）実施態様（１５）に記載の方法において、
前記抗再狭窄薬を送達するステップは、１日目に、前記ステント内に供給された前記抗再狭窄薬の全量の５％〜２５％を送達するステップをさらに含む、方法。
【００６３】
（２６）実施態様（１５）に記載の方法において、
前記抗再狭窄薬を送達するステップは、植込みの後１日〜６０日の間、増大する放出速度で前記抗再狭窄薬を送達するステップをさらに含む、方法。
（２７）実施態様（１５）に記載の方法において、
前記抗再狭窄薬を送達するステップは、前記ステントに供給された実質的に全ての前記抗再狭窄薬を１８０日以内に送達するステップをさらに含む、方法。
（２８）再狭窄を軽減するためのステントにおいて、
冠動脈内にステントを挿入するための初期の拡張していない直径、および冠動脈内に植え込むための拡張した直径を有する薬物送達ステントであって、前記ステントは、動脈に送達するための、ある用量のパクリタキセルを有しており、前記用量は、前記ステントが前記動脈内に植え込まれると前記ステントから実質的に全ての前記パクリタキセルが放出可能となるように準備されており、前記パクリタキセルの前記用量は、植込みの日から始まり植込み後６０日〜８ヶ月の間で終わる生体内投与期間に亘って放出されるように準備されており、前記投与期間が終了すると、前記パクリタキセルが前記ステントに残らない、薬物送達ステント、
を含む、ステント。
（２９）実施態様（２８）に記載のステントにおいて、
前記投与期間は、前記植込みの日から約９０日〜１８０日の間で終了する、ステント。
（３０）実施態様（２８）に記載のステントにおいて、
１日目以降の前記パクリタキセルの放出プロフィールは、実質的に線形である、ステント。
【００６４】
（３１）実施態様（２８）に記載のステントにおいて、
１日目以降、１日につき放出される前記パクリタキセルの量は、３ｍｍ×１６ｍｍの拡張したステントから送達される約０．０１μｇ／日〜約０．２μｇ／日であり、等しい用量が、他のサイズのステントからも送達される、ステント。
（３２）実施態様（２８）に記載のステントにおいて、
前記パクリタキセルは、前記ステントの開口内に置かれている、ステント。
（３３）実施態様（２８）に記載のステントにおいて、
前記パクリタキセルは、生体吸収性基質中に含められている、ステント。
（３４）実施態様（２８）に記載のステントにおいて、
前記パクリタキセルは、ポリマー基質中に含められている、ステント。
（３５）実施態様（３４）に記載のステントにおいて、
前記ポリマー基質は、前記植込みの日から６０日〜８ヶ月の間に完全に吸収される、ステント。
【００６５】
（３６）実施態様（３５）に記載のステントにおいて、
前記ポリマー基質は、このポリマー基質が完全に吸収される前に、前記ステントから実質的に全ての前記パクリタキセルを送達するように選択される、ステント。
（３７）実施態様（２８）に記載のステントにおいて、
前記パクリタキセルは、前記ステントから主に壁部を介して送達されるように配列されている、ステント。
（３８）実施態様（２８）に記載のステントにおいて、
前記パクリタキセルは、前記ステント内に供給された前記パクリタキセルの総量の５％〜２５％が１日目に送達されるように前記ステントに付着されている、ステント。
（３９）実施態様（２８）に記載のステントにおいて、
前記パクリタキセルは、植込みの後、１日〜６０日の間、増大する放出速度で送達されるように供給されている、ステント。
（４０）再狭窄を軽減する方法において、
動脈に送達するための、ある用量の抗再狭窄薬を有する薬物送達ステントを用意するステップと、
患者の動脈内に前記ステントを植え込むステップと、
植込みの日から始まり植込み後６ヶ月以内に終わる投与期間に亘って生体内の前記ステントから前記抗再狭窄薬を送達するステップであって、初めの３０日間に前記抗再狭窄薬の４０％以下が送達され、前記投与期間が終わると、前記ステントに前記抗再狭窄薬が残らない、ステップと、
を含む、方法。
【００６６】
（４１）実施態様（４０）に記載の方法において、
前記抗再狭窄薬は、前記ステントの開口内に置かれている、方法。
（４２）実施態様（４０）に記載の方法において、
前記抗再狭窄薬は、生体吸収性基質内に含められている、方法。
（４３）実施態様（４０）に記載の方法において、
前記抗再狭窄薬は、ポリマー基質内に含められている、方法。
（４４）実施態様（４０）に記載の方法において、
前記抗再狭窄薬は、前記ステントから主に壁部を介して送達される、方法。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】本発明に従ったステントの一例の斜視図である。
【図２】図１のステントの一部の側面図である。
【図３】治療薬およびポリマーを含む基質を示している、ステントの開口の一例の側断面図である。
【図４】パクリタキセルが供給されたステントシステムからのパクリタキセルの生体内累積放出および放出速度のグラフである。
【図５】パクリタキセルが供給されたステントシステムから放出されたパクリタキセルおよびポリマーのパーセンテージで示す生体内放出のグラフである。
【図１】
2009525785.tif 000003
【図２】
2009525785.tif 000004
【図３】
2009525785.tif 000005
【図４】
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【図５】
2009525785.tif 000007
【国際調査報告】
2009525785.tif 000008