(57)【要約】本発明は、ジベンゾナフチリジン誘導体、ジベンゾナフチリジン誘導体の有効量を含む組成物、ならびに増殖性疾患を治療または予防する方法であって、化学式（Ｉ）のジベンゾナフチリジン誘導体の有効量、あるいはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする被験体に投与することを含む、方法に関する。化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（「ジベンゾナフチリジン誘導体」）は、増殖性疾患の治療または予防に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学式を有する化合物であって：
【化１】
2009519336.tif 000095
式中、
Ｒ１が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ハロ、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＨ−ＯＲ１８または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２であり；
Ｒ２が、−Ｈ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ハロ、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＮＨＲ１７、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＨ−ＯＲ１８または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２であり、Ｒ１が−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである場合、Ｒ２は水素であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＨＯＲ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、−フェニル、−ベンジル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−フェニル、−Ｓ−フェニル、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｙ−（ＣＨ２）ｋ−Ｍ−ＣＨ（Ｒ１４）Ｒ１５、−Ｙ−（ＣＨ２）ｇ−Ｒ１６、−Ｙ−（ＣＨ２）ｋ−Ｍ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１６、−Ｙ−（ＣＨ２）ｋ−（Ｗ）ａ−（ＣＨ２）ｑ−Ｚ、−Ｙ−（ＣＨ２）Ｐ（Ｚ）ａ−（ＣＨ２）ｑ−Ｚ、または
【化２】
2009519336.tif 000096
であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同時に水素ではなく；
Ｒ１１が、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−フェニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−フェニル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｎ（Ｒ１２）２であり；
Ｒ１２のそれぞれの存在が、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−フェニルまたは−ベンジルであり；
Ｇのそれぞれの存在が、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＣＨ２）−、
【化３】
2009519336.tif 000097
、または−Ｎ（Ｒ１３）−であり；
Ｍが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（（Ｃ（Ｒ１３）２）ｐＮ（Ｒ１３）２）−または−Ｎ（（Ｃ（Ｒ１３）２）Ｐ−ＯＲ１３）−であり；
Ｗが、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１３）−であり；
Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＣＨ２）ａ−、または−Ｎ（Ｒ１３）−であり；
Ｚが、３〜７員の非芳香族単環式複素環、５または６員の芳香族単環式複素環、または８〜１２員の二環式複素環であって、３〜７員の非芳香族単環式複素環は、未置換である場合もあれば、環炭素または環窒素原子が１個以上の−Ｒ１３、−Ｎ（ＲＩ３）２、−ＯＨ、−ＯＲ１３、−（Ｃ（Ｒ１３）２）ＳＯＲ１３、または−（Ｃ（Ｒ１３）２）ｓＮ（Ｒ１３）２で独立して置換される場合もあり；
Ｒ１３のそれぞれの存在が、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−ＣＨ２−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１３が−フェニルである場合、フェニル基は、未置換である場合もあれば、１個以上の−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−（ＣＨ２）ａ−ハロ、−（ＣＨ２）ａ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ａ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−フェニル、−Ｏ−フェニル、−フェニル、−ベンジル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ａ−フェニル、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換される場合もあり；
Ｒ１４が、−Ｈ、−（Ｃ（Ｒ１３）２）ｒＮ（ＲＩ３）２、または−（Ｃ（Ｒ１３）２）ｒＯＲ１３であり；
Ｒ１５が、−Ｈ、−（Ｃ（Ｒ１３）２）ｒＮ（ＲＩ３）２、または−（Ｃ（Ｒ１３）２）ｒＯＲ１３であり；
Ｒ１６が、−Ｈ、−ハロ、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１３、−Ｎ（ＲＩ３）３＋、または−Ｎ（Ｒ１３）−ＯＲ１３であり；
Ｒ１７のそれぞれの存在が、独立して−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−フェニルまたはベンジルであり、
Ｒ１８のそれぞれの存在が、独立して−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−フェニルまたはベンジルであり、
ａが０または１であり；；
ｇが、１〜６の範囲の整数であり；
ｋが、１〜４の範囲の整数であり；
ｎが、０〜６の範囲の整数であり；
ｐが、１〜４の範囲の整数であり；
ｑが、０〜４の範囲の整数であり；
ｒが、１〜４の範囲の整数であり；
ｓが、１〜６の範囲の整数であり；
ｔのそれぞれの存在が、独立して、１〜３の範囲の整数である、
化合物；あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が−ＮＨ２であり、Ｒ２が−Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が−ＮＨ２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が−ＯＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０が、それぞれＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０が、それぞれＨであり、Ｒ３が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ４が−ＮＨ２である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０が、それぞれＨであり、Ｒ３が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ４が−ＮＨ２であり、Ｒ８が−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０が、それぞれＨであり、Ｒ３が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ４が−ＮＨ２であり、Ｒ８が−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ９が−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０が、それぞれＨであり、Ｒ３が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ４が−ＯＨであり、Ｒ８が−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０が、それぞれＨであり、Ｒ３が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ４が−ＯＨであり、Ｒ８が−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ９が−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０が、それぞれＨであり、Ｒ３が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ４が−ＯＣＨ３であり、Ｒ８が−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０が、それぞれＨであり、Ｒ３が−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ４が−ＯＣＨ３であり、Ｒ８が−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ９が−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１個が
【化４】
2009519336.tif 000098
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩の有効量、および生理学的に許容されるビヒクルを含有する組成物。
【請求項１８】
増殖性疾患を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、治療を必要とする被験体に投与することを含む、方法。
【請求項１９】
前記増殖性疾患が癌である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記癌が、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、白血病、リンパ腫皮膚癌、皮膚癌、脳癌、中枢神経系癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、腎臓癌、肝臓癌または頭頸部癌である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
別の抗癌剤を投与することもさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が、
１０，１１−ジメトキシジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−６−アミン；
１０，１１−ジメトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン；
１０，１１−ジエトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン；
１０−フルオロ−１１−メトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン；
Ｎ１０−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１１−メトキシ−Ｎ１０，４−ジメチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６，１０−トリアミン；
Ｎ１０−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１１−メトキシ−Ｎ１０，４−ジメチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６，１０−トリアミン；
１１−メトキシ−４−メチル−Ｎ１０−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６，１０−トリアミン；
１１−メトキシ−４−メチル−Ｎ１０−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６，１０−トリアミン；
１１−メトキシ−４−メチル−Ｎ１０−（２−モルホリン−４−イルエチル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６，１０−トリアミン；
１１−メトキシ−４−メチル−１０−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン；
１１−メトキシ−４−メチル−１０−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）ジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン；
１１−メトキシ−４−メチル−Ｎ１０−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６，１０−トリアミン；
１１−メトキシ−４−メチル−Ｎ１０−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６，１０−トリアミン；
Ｎ１０−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１１−メトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６，１０−トリアミン；
Ｎ１０−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１１−メトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６，１０−トリアミン；
１１−メトキシ−４−メチル−１０−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン；
１０，１１−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン；
１０−（２−クロロエトキシ）−１１−メトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン；
１０−（２−アジリジン−１−イルエトキシ）−１１−メトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン；
１０−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１１−メトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン；
１０−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１１−メトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン；
１１−メトキシ−４−メチル−１０−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン；
１０−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−１１−メトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン；
１１−メトキシ−４−メチル−１０−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）ジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン；
１１−メトキシ−４−メチル−１０−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］ジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン；
１１−メトキシ−４−メチル−１０−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン；
１０−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］−１１−メトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン；
１０−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）−１１−メトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン；
１１−メトキシ−４−メチル−１０−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン；
１０−｛２−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］エトキシ｝−１１−メトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン；
１０−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］−１１−メトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン；
１０−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］エトキシ｝−１１−メトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン；
１１−メトキシ−４−メチル−１０−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］ジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン；
１１−メトキシ−４−メチル−１０−［（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ］ジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン；
１−｛３−［（７，１０−ジアミノ−２−メトキシ−９−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジン−２−オン；
２−（６−アミノ−１０，１１−ジメトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３−（２Ｈ）−ジオン；
１０，１１−ジメトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３−アミン；
１０，１１−ジメトキシ−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−１，６−ジアミン；
１０，１１−ジメトキシジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン；
２，３−ジメトキシジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン；
１０，１１−ジメトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−６−アミン；
１１−メトキシ−４−メチル−１０−（３−メチルブトキシ）ジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン；
１０−（３，３−ジメチルブトキシ）−１１−メトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン；
１０−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］−１１−メトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン；
１０−｛［（２Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−１１−メトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン；
１１−メトキシ−４−メチル−１０−［（（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝ピロリジン−２−イル）メトキシ］ジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン；
１０−（２−シクロペンチルエトキシ）−１１−メトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン；
１０−（２−シクロプロピルエトキシ）−１１−メトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン；
１０，１１−ジメトキシ−Ｎ６，４−ジメチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン；
１０−（２−エトキシエトキシ）−１１−メトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン；
７，１０−ジアミノ−２−メトキシ−９−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３−オール；
３−クロロ−１０，１１−ジメトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−６−アミン；
６−アミノ−１０，１１−ジメトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３−オール；
３，１０，１１−トリメトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−６−アミン；
２，３，７，１０−テトラメトキシ−９−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン
１０，１１−ジメトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジオール；
１０−アミノ−３−メトキシ−９−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−２−オール；または
１１−メトキシ−１０−（２−メトキシエトキシ）−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン；
あるいはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項２２に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩の有効量、および生理学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項２４】
増殖性疾患を治療する方法であって、請求項２２に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、治療を必要とする被験体に投与することを含む、方法。
【請求項２５】
前記増殖性疾患が癌である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記被験体がヒトである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物を製造する方法であって、１００℃を超える沸点を有する溶媒中で化学試薬を加熱し、それによって前記試薬が反応して請求項１に記載の化合物を形成することを含む、方法。
【請求項２８】
前記溶媒が、オルトジクロロベンゼン、ジフェニルエーテル、ポリエチレングリコール、ニトロベンゼン、またはエトキシエタノールである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記溶媒がエトキシエタノールである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
プロトン触媒を使用することもさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記触媒が、ピリジン塩酸塩、パラ−トルエンスルホン酸、またはＰＰＴＳ、あるいはこれらの組み合わせを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物を製造する方法であって、化学試薬にマイクロ波放射を加え、それによって反応させて請求項１に記載の化合物を形成することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００６年１１月７日に出願された米国仮特許出願番号第６０／８５７，４１１および２００５年１２月１３日に出願された米国仮特許出願番号第６０／７５０，１４５から優先権を主張し、これらのそれぞれの全ての開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
１．発明の分野
本発明は、ジベンゾナフチリジン誘導体、ジベンゾナフチリジン誘導体の有効量を含む組成物、ならびに増殖性疾患を治療または予防する方法であって、ジベンゾナフチリジン誘導体の有効量を、治療を必要とする被験体に投与することを含む、方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
２．発明の背景
癌は、米国において心血管疾患に次いで２番目に多い死亡原因である。２００４年には、１，６００万例の新たな癌症例があり、癌に関連する死亡例は６５５，０００件にのぼると、米国癌協会は推定している。現在癌と診断されている米国人は１，０００万人以上おり、ＮＩＨの推定によると、癌にかかる直接の医療費は年間で１，０００億ドルを超えており、生産性の損失に伴う間接的な費用はさらに１，０００億ドルにのぼる。このような費用は、あらゆる主要疾患の中でも最も大きい。
【０００４】
癌は、細胞増殖および分化を調節する制御機序が損なわれ、細胞の代謝回転および増殖に障害が起こるプロセスである。この制御の喪失は、腫瘍の進行的な増殖をもたらし、身体の致命的部分における空間を増大し占有する。腫瘍が周囲の組織に浸潤し、離れた部位に転移すると、個体が死亡する可能性がある。
【０００５】
正常細胞に対する有害な影響を最小限に抑制しながら、癌細胞を選択的に死滅させることが、癌治療における所期の目標である。癌の治療において通常使用されている方法には、化学療法、放射線療法、外科的および生物学的療法（遺伝子、タンパク質または細胞治療、および免疫療法を含む広範な分類）が含まれる。種々の抗癌剤が有効可能であるにもかかわらず、従来の化学療法には欠点がある。多くの抗癌剤は毒性を有しており、化学療法は、重度の吐き気、骨髄抑制、肝臓、心臓および腎臓の障害、免疫抑制を含めた、重要かつしばしば危険な副作用をもたらす可能性がある。さらに、多くの腫瘍細胞は、１種以上の抗癌剤にさらされた後に、最終的には多剤耐性を発症する。そのため、単一薬剤による化学療法は、非常に限られた数の癌にしか効果的でない。多くの化学療法剤は抗増殖剤であり、細胞周期の種々の段階で機能する。抗癌剤に対する腫瘍細胞集団の感受性のパターン、またはその時細胞が偶然迎えている細胞周期の現在の段階を予測することは困難であるため、癌治療では多剤投薬計画を使用するのが通常である。
【０００６】
新規の抗癌剤および癌治療のための改善された方法の開発に多大な研究活動と研究費用が費やされているにもかかわらず、当該技術分野においては、改善された治療指数を有する癌治療に有用な新規の化合物、組成物および方法が依然として必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
３．発明の要旨
一態様において、本発明は、以下の化学式（Ｉ）の化合物であって：
【０００８】
【化５】
2009519336.tif 000002
式中、Ｒ１が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ハロ、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＨ−ＯＲ１８または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２であり；
Ｒ２が、−Ｈ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ハロ、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＮＨＲ１７、−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＮＨ−ＯＲ１８または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２であり、Ｒ１が−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである場合、Ｒ２は水素であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＨＯＲ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、−フェニル、−ベンジル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−フェニル、−Ｓ−フェニル、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｙ−（ＣＨ２）ｋ−Ｍ−ＣＨ（Ｒ１４）Ｒ１５、−Ｙ−（ＣＨ２）ｇ−Ｒ１６、−Ｙ−（ＣＨ２）ｋ−Ｍ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１６、−Ｙ−（ＣＨ２）ｋ−（Ｗ）ａ−（ＣＨ２）ｑ−Ｚ、−Ｙ−（ＣＨ２）Ｐ（Ｚ）ａ−（ＣＨ２）ｑ−Ｚ、または
【０００９】
【化６】
2009519336.tif 000003
であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同時に水素ではなく；
Ｒ１１が、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−フェニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−フェニル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｎ（Ｒ１２）２であり；
Ｒ１２のそれぞれの存在が、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−フェニルまたは−ベンジルであり；
Ｇのそれぞれの存在が、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＣＨ２）−、
【００１０】
【化７】
2009519336.tif 000004
、または−Ｎ（Ｒ１３）−であり；
Ｍが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（（Ｃ（Ｒ１３）２）ｐＮ（Ｒ１３）２）−または−Ｎ（（Ｃ（Ｒ１３）２）Ｐ−ＯＲ１３）−であり；
Ｗが、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１３）−であり；
Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＣＨ２）ａ−または−Ｎ（Ｒ１３）−であり；
Ｚが、３〜７員の非芳香族単環式複素環、５または６員の芳香族単環式複素環、または８〜１２員の二環式複素環であって、３〜７員の非芳香族単環式複素環は、未置換である場合もあれば、環炭素または環窒素原子が１個以上の−Ｒ１３、−Ｎ（ＲＩ３）２、−ＯＨ、−ＯＲ１３、−（Ｃ（Ｒ１３）２）ＳＯＲ１３または−（Ｃ（Ｒ１３）２）ｓＮ（Ｒ１３）２で独立して置換される場合もあり；
Ｒ１３のそれぞれの存在が、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−ＣＨ２−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１３が−フェニルである場合、前記フェニル基は、未置換である場合もあれば、１個以上の−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−（ＣＨ２）ａ−ハロ、−（ＣＨ２）ａ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ａ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−フェニル、−Ｏ−フェニル、−フェニル、−ベンジル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ａ−フェニルまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換される場合もあり；
Ｒ１４が、−Ｈ、−（Ｃ（Ｒ１３）２）ｒＮ（ＲＩ３）２または−（Ｃ（Ｒ１３）２）ｒＯＲ１３であり；
Ｒ１５が、−Ｈ、−（Ｃ（Ｒ１３）２）ｒＮ（ＲＩ３）２または−（Ｃ（Ｒ１３）２）ｒＯＲ１３であり；
Ｒ１６が、−Ｈ、−ハロ、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１３、−Ｎ（ＲＩ３）３＋または−Ｎ（Ｒ１３）−ＯＲ１３であり；
Ｒ１７のそれぞれの存在が、独立して−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−フェニルまたはベンジルであり、
Ｒ１８のそれぞれの存在が、独立して−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−フェニルまたはベンジルであり；
ａが０または１であり；
ｇが、１〜６の範囲の整数であり；
ｋが、１〜４の範囲の整数であり；
ｎが、０〜６の範囲の整数であり；
ｐが、１〜４の範囲の整数であり；
ｑが、０〜４の範囲の整数であり；
ｒが、１〜４の範囲の整数であり；
ｓが、１〜６の範囲の整数であり；
ｔのそれぞれの存在が独立して１〜３の範囲の整数である、
化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（「ジベンゾナフチリジン誘導体」）は、増殖性疾患の治療または予防に有用である。
【００１２】
本発明は、増殖性疾患を治療または予防する方法であって、ジベンゾナフチリジン誘導体の有効量を、このような治療または予防を必要とする被験体に投与することを含む、方法を提供する。
【００１３】
さらに、本発明は、ジベンゾナフチリジン誘導体の有効量および生理学的に許容される担体またはヒビクルを含む組成物を提供する。
【００１４】
以下に添付する詳細説明に本発明の詳細を示す。本明細書で引用するすべての参考文献は、全体が参考として本明細書で援用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
（４．１  定義および略語）
ジベンゾナフチリジン誘導体に関しては、以下の定義が使用される。
【００１６】
「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素を指す。代表的なＣ１−Ｃ６アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、以下の基：すなわち、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基（式中、Ｒ’は、それぞれ独立して−Ｈであるか、または未置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルである）の１個以上で置換されている。特に指示がない限り、Ｃ１−Ｃ６アルキル基は未置換である。
【００１７】
「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を含む、直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素を指す。代表的なＣ１−Ｃ６アルキル基には、エチレン、プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−ペンテン、２−ペンテン、イソペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセンおよびイソヘキセンが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基は、以下の基：すなわち、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基（式中、Ｒ’は、それぞれ独立して−Ｈであるか、または未置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルである）の１個以上で置換されている。特に指示がない限り、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基は未置換である。
【００１８】
「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を含む、直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素を指す。代表的なＣ２−Ｃ６アルキニル基には、アセチレン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、イソブチン、ｓｅｃ−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、イソペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、３−ヘキシンおよびイソヘキシンが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基は、以下の基：すなわち、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基（式中、Ｒ’は、それぞれ独立して−Ｈであるか、または未置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルである）の１個以上で置換されている。特に指示がない限り、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基は未置換である。
【００１９】
「ハロ」は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指す。
【００２０】
「Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含む、非芳香族の飽和炭化水素環を指す。代表的なＣ３−Ｃ８単環式シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル基は、以下の基：すなわち、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基（式中、Ｒ’は、それぞれ独立して−Ｈであるか、または未置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルである）の１個以上で置換されている。特に指示がない限り、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル基は未置換である。
【００２１】
「Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル」は、３〜８個の炭素原子を含み、少なくとも１個の環内二重結合を有する、非芳香族炭化水素環を指す。代表的なＣ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル基には、シクロプロペニル、シクロブテニル、１，３−シクロブタジエニル、シクロペンテニル、１，３−シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，４−シクロヘプタジエニル、−１，３，５−シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、１，３−シクロオクタジエニル、１，４−シクロオクタジエニル、−１，３，５−シクロオクタトリエニルが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル基は、以下の基：すなわち、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基（式中、Ｒ’は、それぞれ独立して−Ｈであるか、または未置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルである）の１個以上で置換されている。特に指示がない限り、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル基は未置換である。
【００２２】
「３〜７員の非芳香族単環式複素環」という用語は、（１）環炭素原子の１個がＮ、ＯまたはＳ原子で置換されている、３または４員の非芳香族単環式シクロアルキル；または（２）環炭素原子の１〜３個が、独立してＮ、ＯまたはＳ原子で置換されている、５、６または７員の非芳香族単環式シクロアルキルを指す。一実施形態において、３〜７員の複素環はカルボニル基で置換されている。３〜７員の非芳香族単環式複素環は、環窒素または環炭素原子を介して結合してもよい。３〜７員の非芳香族単環式複素環基の代表的な具体例には、アゼパニル、アジリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、Ｎ−ベンジルピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニルおよびトリチアニルが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、３〜７員の非芳香族単環式複素環基は、それぞれ独立して、１個以上の環窒素または環炭素原子上で、以下の置換基：すなわち、−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＨ、−ＯＲ１３、−（Ｃ（Ｒ１３）２）ｓＯＲ１３、または−（Ｃ（Ｒ１３）２）ｓ（ＮＲ１３）２（式中、Ｒ１３およびｓは、化学式（Ｉ）の化合物について上に定義した通りである）の１個以上で置換されている。別の実施形態において、３〜７員の非芳香族単環式複素環基は未置換である。
【００２３】
「５または６員の芳香族単環式複素環」という用語は、１〜４個の環炭素がＮ、ＯまたはＳ原子で置換されている、５または６員の芳香族単環式シクロアルキルを指す。５または６員の芳香族単環式複素環は、環炭素原子を介して結合してもよい。５または６員の芳香族単環式複素環基の代表的な具体例には、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チオフェニル、トリアジニルおよびトリアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、５または６員の芳香族単環式複素環基は、独立して、以下の基：すなわち、−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＨ、−ＯＲ１３、−（Ｃ（Ｒ１３）２）ｓＯＲ１３、または−（Ｃ（Ｒ１３）２）ｓ（ＮＲ１３）２（式中、Ｒ１３およびｓは、化学式（Ｉ）の化合物について上に定義した通りである）の１個以上で置換されている。特に指示がない限り、５または６員の芳香族単環式複素環基は未置換である。
【００２４】
「８〜１２員の二環式複素環」という用語は、二環式環系の一方または両方が、Ｎ、ＯまたはＳ原子で独立して置換されている１〜４個の環炭素原子を有する、８〜１２員の芳香族または非芳香族の二環式シクロアルキルを指す。このクラスに含まれるものには、ベンゼン環に縮合する３〜７員の単環式複素環がある。８〜１２員の単環式複素環の非芳香環は、環窒素または環炭素原子を介して結合する。８〜１２員の単環式複素環の芳香環は、環炭素原子を介して結合する。８〜１２員の二環式複素環の具体例には、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインダゾリル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびキサンテニルが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、８〜１２員の二環式複素環基のそれぞれの環は、以下の基：すなわち、−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＨ、−ＯＲ１３、−（Ｃ（Ｒ１３）２）ｓＯＲ１３、または−（Ｃ（Ｒ１３）２）ｓ（ＮＲ１３）２（式中、Ｒ１３およびｓは、化学式（Ｉ）の化合物について上に定義した通りである）の１個以上で置換されている。特に指示がない限り、８〜１２員の二環式複素環基は未置換である。
【００２５】
「被験体」とは、ほ乳類であり、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、あるいはサル、チンパンジー、ヒヒなどの非ヒト霊長類である。一実施形態において、サルはアカゲザルである。一実施形態において、被験体はヒトである。
【００２６】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という語句は、酸と、ジベンゾナフチリジン誘導体の塩基性窒素基とから形成される塩である。具体的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベシラート、メシラート、カンファースルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ＯＨ−３−ナフトエート）が含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、酸性官能基を有するジベンゾナフチリジン誘導体と、薬学的に許容される無機または有機塩基とから調製される塩も指す。適切な塩基には、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛などの別の金属の水酸化物；未置換またはヒドロキシ置換モノ−、ジ−、またはトリ−アルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのモノ−、ビス−またはトリス−（２−ＯＨ−低級アルキルアミン）、またはトリス−（ヒドロキシルメチル）メチルアミン、または２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのＮ，Ｎ，−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；およびアルギニン、リジンのアミノ酸が含まれるが、これらに限定されない。水和物は、薬学的に許容される塩の別の例である。
【００２８】
ジベンゾナフチリジン誘導体に関連して使用される場合の「有効量」とは、増殖性疾患を治療または予防するのに有効な量である。
【００２９】
別の抗癌剤に関連して使用される場合の「有効量」とは、単独で、またはジベンゾナフチリジン誘導体と併用して癌を治療または予防するのに有効な量である。
【００３０】
「と併用して」という用語には、同じ組成物内および別個の組成物内における投与が含まれる。後者の例において、抗癌剤は、ジベンゾナフチリジン誘導体が予防的または治療的効果を発揮している間またはその逆の間に投与される。
【００３１】
本明細書におけるいくつかの化学構造は、化学結合を表わすために太線および破線を使用して示される。これらの太線および破線は絶対的立体化学を表わす。ジベンゾナフチリジン誘導体の具体例は、本明細書において化学構造および化学名の両方を使用して記載されている。
【００３２】
本明細書においては、以下略語が使用され、以下に記載の定義を有する；ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸塩であり、ＢＳＡはウシ血清アルブミンであり、ＤＩＢＡＬは水素化ジイソブチルアルミニウムであり、ＤＭＥはジメトキシエタンであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、Ｅｔはエチルであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、Ｍｅはメチルであり、ＭＳは質量分析であり、ＮＭＰはＮ−メチルピロリドンであり、ＮＭＲは核磁気共鳴であり、ＰＢＳはリン酸緩衝塩類溶液（ｐＨ７．４）であり、Ｐｈはフェニルである。
【００３３】
（４．２  化学式（Ｉ）のジベンゾナフチリジン誘導体）
本発明は、以下の化学式（Ｉ）のジベンゾナフチリジン誘導体であって：
【００３４】
【化８】
2009519336.tif 000005
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、化学式（Ｉ）の化合物について上に定義した通りである、
化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３５】
一実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２である。
【００３６】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【００３７】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｈである。
【００３８】
一実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２は−Ｈである。
【００３９】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、Ｒ２は−Ｈである。
【００４０】
特定の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨＣＨ３である。
【００４１】
別の特定の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨＥｔである。
【００４２】
別の特定の実施形態において、Ｒ１は−ＯＨであり、Ｒ２は−Ｈである。
【００４３】
一実施形態において、Ｒ１は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００４４】
特定の実施形態において、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。
【００４５】
別の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００４６】
特定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ３である。
【００４７】
別の実施形態において、Ｒ３は−Ｈである。
【００４８】
さらに別の実施形態において、Ｒ３は−ハロである。
【００４９】
特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｃｌである。
【００５０】
なお別の実施形態において、Ｒ３は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００５１】
なお別の実施形態において、Ｒ３は−ＯＣＨ３である。
【００５２】
一実施形態において、Ｒ４は−Ｈである。
【００５３】
特定の実施形態において、Ｒ４は−ＮＨ２である。
【００５４】
別の特定の実施形態において、Ｒ４は−フタルイミド−１−イルである。
【００５５】
一実施形態において、Ｒ８は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００５６】
特定の実施形態において、Ｒ８は−ＯＣＨ３である。
【００５７】
一実施形態において、Ｒ９は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００５８】
別の実施形態において、Ｒ９は−ＯＣＨ３または−ＯＥｔである。
【００５９】
別の実施形態において、Ｒ９は−ハロである。
【００６０】
特定の実施形態において、Ｒ９は−Ｆである。
【００６１】
一実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１個は−Ｙ−ＣＨ２−Ｚ−ＣＨ２−Ｚであり、式中、Ｚは置換または未置換の３〜７員の非芳香族単環式複素環、５または６員の芳香族単環式複素環、または８〜１２員の二環式複素環である。
【００６２】
一実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１個は
【００６３】
【化９】
2009519336.tif 000006
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ、ｋ、ｐおよびｔは、化学式（Ｉ）の化合物について上に定義した通りである。
【００６４】
一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同時に水素ではない。
【００６５】
別の実施形態において、Ｒ９は、−ＯＣＨ２−（３〜７員の単環式非芳香族複素環）、−Ｏ（ＣＨ２）２−（３〜７員の単環式非芳香族複素環）、−Ｏ（ＣＨ２）２（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、または−Ｏ（ＣＨ２）３−（３〜７員の単環式非芳香族複素環）である。
【００６６】
別の実施形態において、Ｒ９は、−ＮＨＣＨ２−（３〜７員の単環式非芳香族複素環）、−ＮＨ（ＣＨ２）２−（３〜７員の単環式非芳香族複素環）、または−ＮＨ（ＣＨ２）３−（３〜７員の単環式非芳香族複素環）である。
【００６７】
別の実施形態において、Ｒ９は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−（３〜７員の単環式非芳香族複素環）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２−（３〜７員の単環式非芳香族複素環）、または−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３−（３〜７員の単環式非芳香族複素環）である。
【００６８】
一実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、それぞれ−Ｈである。
【００６９】
別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、それぞれ−Ｈである。
【００７０】
別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、それぞれ−Ｈであり、Ｒ３は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００７１】
さらに別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、それぞれ−Ｈであり、Ｒ３は−ＣＨ３である。
【００７２】
一実施形態において、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、それぞれ−Ｈであり、Ｒ３は−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は−ＮＨ２である。
【００７３】
特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、それぞれ−Ｈであり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＮＨ２である。
【００７４】
一実施形態において、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、それぞれ−Ｈであり、Ｒ３は−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は−ＮＨ２であり、Ｒ８は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００７５】
特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、それぞれ−Ｈであり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＮＨ２であり、Ｒ８は−Ｏ−ＣＨ３である。
【００７６】
化学式（Ｉ）のジベンゾナフチリジン誘導体の具体例には、以下に示す化合物：
【００７７】
【化１０】
2009519336.tif 000007
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【００７８】
一実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物は、以下の化学式（Ｉａ）：
【００７９】
【化１１】
2009519336.tif 000008
を有し、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、化学式（Ｉ）の化合物について上に定義した通りである。
【００８０】
化学式（Ｉａ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００８１】
化学式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ３である。
【００８２】
化学式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ３は−Ｈである。
【００８３】
化学式（Ｉａ）の化合物のさらに別の実施形態において、Ｒ３は−ハロである。
【００８４】
化学式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｃｌである。
【００８５】
化学式（Ｉａ）の化合物のなお別の実施形態において、Ｒ３は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００８６】
化学式（Ｉａ）の化合物のなお別の実施形態において、Ｒ３は−ＯＣＨ３である。
【００８７】
化学式（Ｉａ）の化合物の一実施形態において、Ｒ４は−Ｈである。
【００８８】
化学式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は−ＮＨ２である。
【００８９】
化学式（Ｉａ）の化合物の別の特定の実施形態において、Ｒ４は−フタルイミド−１−イルである。
【００９０】
化学式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４は−ＯＨである。
【００９１】
化学式（Ｉａ）の化合物のさらに別の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００９２】
化学式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ３である。
【００９３】
化学式（Ｉａ）の化合物の一実施形態において、Ｒ８は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００９４】
化学式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ８は−ＯＣＨ３である。
【００９５】
化学式（Ｉａ）の化合物の一実施形態において、Ｒ９は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００９６】
化学式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ９は−ＯＣＨ３または−ＯＥｔである。
【００９７】
化学式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ９は−ハロである。
【００９８】
化学式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ９は−Ｆである。
【００９９】
化学式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ９は、−ＯＣＨ２−（３〜７員の単環式非芳香族複素環）、−Ｏ（ＣＨ２）２−（３〜７員の単環式非芳香族複素環）、−Ｏ（ＣＨ２）２（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、または−Ｏ（ＣＨ２）３−（３〜７員の単環式非芳香族複素環）である。
【０１００】
化学式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ９は、−ＮＨＣＨ２−（３〜７員の単環式非芳香族複素環）、−ＮＨ（ＣＨ２）２−（３〜７員の単環式非芳香族複素環）、または−ＮＨ（ＣＨ２）３−（３〜７員の単環式非芳香族複素環）である。
【０１０１】
化学式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ９は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−（３〜７員の単環式非芳香族複素環）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２−（３〜７員の単環式非芳香族複素環）、または−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３−（３〜７員の単環式非芳香族複素環）である。
【０１０２】
化学式（Ｉａ）の化合物の一実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、それぞれ−Ｈである。
【０１０３】
化学式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、それぞれ−Ｈである。
【０１０４】
化学式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、それぞれ−Ｈであり、Ｒ３は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１０５】
化学式（Ｉａ）の化合物のさらに別の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、それぞれ−Ｈであり、Ｒ３は−ＣＨ３である。
【０１０６】
化学式（Ｉａ）の化合物の一実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、それぞれ−Ｈであり、Ｒ３は−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は−ＮＨ２である。
【０１０７】
化学式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、それぞれ−Ｈであり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＮＨ２である。
【０１０８】
化学式（Ｉａ）の化合物の一実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、それぞれ−Ｈであり、Ｒ３は−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は−ＮＨ２であり、Ｒ８は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１０９】
化学式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、それぞれ−Ｈであり、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＮＨ２であり、Ｒ８は−ＯＣＨ３である。
【０１１０】
化学式（Ｉａ）の化合物の一実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、それぞれ−Ｈであり、Ｒ３は−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ８は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１１１】
化学式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、それぞれ−Ｈであり、Ｒ３は−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１１２】
化学式（Ｉａ）の化合物のさらに別の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、それぞれ−Ｈであり、Ｒ３は−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は−ＮＨ２であり、Ｒ８は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ９は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１１３】
別の実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物は、以下の化学式（Ｉｂ）：
【０１１４】
【化１２】
2009519336.tif 000009
を有し、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、化学式（Ｉ）の化合物について上に定義した通りである。
【０１１５】
化学式（Ｉ）のジベンゾナフチリジン誘導体のさらなる具体例には、以下に示す化学式（Ｉｂ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１１６】
【表１−１】
2009519336.tif 000010
【０１１７】
【表１−２】
2009519336.tif 000011
【０１１８】
【表１−３】
2009519336.tif 000012
化学式（Ｉｂ）のジベンゾナフチリジン誘導体のさらなる具体例には、以下に示す化合物：
【０１１９】
【化１３】
2009519336.tif 000013
およびその薬学的に許容される塩がある。
【０１２０】
別の実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物は、以下の化学式（Ｉｃ）：
【０１２１】
【化１４】
2009519336.tif 000014
を有し、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９およびＲ１７は、化学式（Ｉ）の化合物について上に定義した通りである。
【０１２２】
化学式（Ｉ）のジベンゾナフチリジン誘導体のさらなる具体例には、以下に示す化学式（Ｉｃ）の化合物：
【０１２３】
【化１５】
2009519336.tif 000015
およびその薬学的に許容される塩がある。
【０１２４】
具体的なジベンゾナフチリジン誘導体は、以下に示すような化学命名法を使用しても記載することができる。
【０１２５】
【表２−１】
2009519336.tif 000016
【０１２６】
【表２−２】
2009519336.tif 000017
【０１２７】
【表２−３】
2009519336.tif 000018
【０１２８】
【表２−４】
2009519336.tif 000019
化学式（Ｉ）の別の具体的な化合物は、
【０１２９】
【化１６】
2009519336.tif 000020
であり、あるいは２，３−ジメトキシジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジンと記載してもよい。
【０１３０】
４．３  ジベンゾナフチリジン誘導体の製造方法
ジベンゾナフチリジン誘導体を製造するのに有用な合成経路の具体例を、以下の実施例に示し、スキーム１〜３に概説する。
【０１３１】
スキーム１は、化学式（Ｉ）のジベンゾナフチリジン誘導体（式中、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、化学式（Ｉ）の化合物について上に定義した通りである）の製造に有用な方法を説明する。
【０１３２】
スキーム１
【０１３３】
【化１７】
2009519336.tif 000021
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、化学式（Ｉ）の化合物について上に定義した通りであり、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２は−Ｈである。Ａは、以下に説明する方法Ａに相当し、Ｂは、同様に以下に説明する方法Ｂに相当する。
【０１３４】
化学式１のアニリン化合物は、エチル−（エトキシメチレン）−シアノアセテートと反応させ、化学式２のニトリル化合物を得ることができる。次いで、化学式２の化合物は熱環化され、化学式３の置換キノリン化合物が得られる。次いで、化合物３は、例えばオキシ塩化リンまたは塩化オキサリルを使用して、加熱するか加熱せずに塩素化され、化学式４のクロロ化合物を得る。この化学式４の化合物は、エトキシエタノールなどの高い沸点の溶媒中で、または溶媒を使用せずに、非マイクロ波条件下（方法Ａ）またはマイクロ波照射を使用して（方法Ｂ）加熱しながら、化学式５のアニリン化合物と反応させ、化学式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２は−Ｈである）を得る。すべてのスキームで使用される、出発材料および中間体を含む溶媒および試薬は、例示的なものである。
【０１３５】
一実施形態において、本発明は、化学式Ｉの化合物を合成する方法であって、高沸点の溶媒中で化学試薬を加熱し、場合によりマイクロ波放射を加えることを含む、方法を提供する。
【０１３６】
方法Ｂの一実施形態において、反応は、５００ワット未満の出力および４０ｐｓｉ未満の圧力にて、マイクロ波を使用して実施した。別の実施形態において、反応は、３００ワット未満の出力および２０ｐｓｉ未満の圧力にて、マイクロ波を使用して実施した。
【０１３７】
一実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物の合成には高沸点の溶媒が使用される。中間体は、このような溶媒中に溶解される場合もあれば、懸濁される場合もある。溶媒は、ニトロベンゼン、オルトジクロロベンゼン、ジフェニルエーテル、ポリエチレングリコールまたはエトキシエタノールなどの、標準温度および圧力にて、１００℃以上、例えば２００℃または３００℃以下の沸点を有する場合がある。
【０１３８】
一実施形態において、方法ＡおよびＢは、ピリジン塩酸塩、パラ−トルエンスルホン酸、ＰＰＴＳ、これらの組み合わせなどのプロトン触媒の使用もさらに含む。
【０１３９】
スキーム２は、化学式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、−ＯＨ、−ＯＹまたは−ＮＨＹであり、さらに前記式中、Ｙは−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または−フェニルである）の製造に有用な方法を説明する。
【０１４０】
スキーム２
【０１４１】
【化１８】
2009519336.tif 000022
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、化学式（Ｉ）の化合物について上に定義した通りであり、Ｙは−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または−フェニルである。
【０１４２】
化学式６のフルオロ置換化合物は、（ｉ）ＤＭＳＯ中のＮａＯＨと反応させて、化学式７の対応するヒドロキシ置換化合物を得るか；（ｉｉ）ＮａＨなどの適切な塩基の存在下にて化学式ＹＯＨの化合物と反応させて、化学式８の対応するアルコキシ置換化合物を得るか；あるいは（ｉｉｉ）ＮＭＰ中、マイクロ波条件にて化学式ＮＨ２Ｙの化合物と反応させて、化学式９の対応するアミノ置換化合物を得る。スキーム２に記載した方法は、特に、ジベンゾナフチリジン誘導体のＲ９基における化学変換を説明するが、スキーム２に記載した方法は、化学式（Ｉ）のジベンゾナフチリジン誘導体［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０基のいずれかの１個以上が、−ＯＨ、−ＯＹ、またはＮＨＹ基（式中、Ｙは−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または−フェニルである）で置換される場合がある］を製造するのに有用な一般的方法であることを理解されたい。
【０１４３】
さらに、化学式６の化合物は、（ｉ）塩基の存在下にて化学式ＮａＳＨの化合物と反応させて、化学式（Ｉ）のジベンゾナフチリジン誘導体（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のいずれかの１個以上は、−ＳＨ基で置換される）を得るか；あるいは（ｉｉ）塩基の存在下にて化学式ＨＳＹの化合物と反応させて、化学式（Ｉ）のジベンゾナフチリジン誘導体［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のいずれかの１個以上は、−ＳＹ基（式中、Ｙは−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または−フェニルである）で置換される］を得る。
【０１４４】
スキーム３は、化学式（Ｉ）のジベンゾナフチリジン誘導体（式中、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は化学式（Ｉ）の化合物について上に定義した通りである）の製造に有用な方法を説明する。
【０１４５】
スキーム３
【０１４６】
【化１９】
2009519336.tif 000023
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、化学式（Ｉ）の化合物について上に定義した通りである。
【０１４７】
化学式４のニトリル化合物は、例えばＭｉｙａｕｒａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．，  ９５：２４５７  （１９９５）に記載のように、鈴木カップリング条件を使用して、化学式１０のフェニルボロン酸化合物とクロスカップリングさせて、化学式（Ｉ）のジベンゾナフチリジン誘導体（式中、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は化学式（Ｉ）の化合物について上に定義した通りである）を得てもよい。あるいは、炭酸ナトリウムの代わりに、炭酸セシウムまたはフッ化セシウムなどのセシウム塩を使用してもよい。
【０１４８】
スキーム４は、化学式（Ｉ）のジベンゾナフチリジン誘導体（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、−ハロ、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＣＨ３、ビニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｙであり、Ｙは−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または−フェニルである）の製造に有用な方法を説明する。
【０１４９】
スキーム４
【０１５０】
【化２０】
2009519336.tif 000024
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、化学式（Ｉ）の化合物について上に定義した通りであり、Ｇ’は−ハロ、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＣＨ３、ビニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｙであり、Ｙは−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または−フェニルである。
【０１５１】
（スキーム１に記載の方法を使用して製造することができる）化学式１１のアミノ置換化合物は、例えばＮａＮＯ２を使用してジアゾ化され、化学式１２のジアゾ中間体を得てもよい。Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｐ．６３５−６３７  （１９９２）を参照されたい。次いで、化学式１２のジアゾニウム塩は、Ｍａｒｃｈ，  ｐ．７２３−７２５に記載のように、多くの官能基と置換され、化学式（Ｉ）のジベンゾナフチリジン誘導体（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０基の１個以上は、−ハロ、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−メチル、ビニル、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）で置換される）を得てもよい。スキーム４に記載した方法は、特に、ジベンゾナフチリジン誘導体のＲ４基における化学変換を説明するが、スキーム４に記載した方法は、化学式（Ｉ）のジベンゾナフチリジン誘導体（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０基のいずれかの１個以上は、−ハロ、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＣＨ３、ビニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｙであり、Ｙは−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または−フェニルである）を製造するのに有用な一般的方法であることを理解されたい。
【０１５２】
上のスキーム１〜４に記載した方法を使用して製造することができる化合物は、化学式（Ｉ）のジベンゾナフチリジン誘導体の範囲全体を提供するために、有機合成の技術分野の当業者に既知の方法を使用して誘導体化してもよい。
【０１５３】
４．４  ジベンゾナフチリジン誘導体の使用方法
本発明によれば、ジベンゾナフチリジン誘導体は、増殖性疾患の治療または予防を必要とする被験体に投与される。
【０１５４】
４．４．１  増殖性疾患を治療または予防する方法
増殖性疾患は、ジベンゾナフチリジン誘導体の有効量の投与によって治療または予防することができる。
【０１５５】
ジベンゾナフチリジン誘導体の有効量の投与によって治療または予防することができる増殖性疾患には、癌、子宮筋腫、前立腺肥大症、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、過形成性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、内毒素性ショック、真菌感染症、アポトーシス欠損に関連する病状、またはＰＤＫ−１活性に依存する増殖性疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５６】
一実施形態において、増殖性疾患は癌である。
【０１５７】
別の実施形態において、増殖性疾患は、ＰＤＫ−１活性に依存する増殖性疾患である。
【０１５８】
４．４．２  癌の治療または予防方法
ジベンゾナフチリジン誘導体は、癌を治療または予防するために使用することができる。
【０１５９】
本発明は、癌の治療または予防方法であって、ジベンゾナフチリジン誘導体の有効量を、このような治療または予防を必要とする被験体に投与することを含む、方法を提供する。
【０１６０】
ジベンゾナフチリジン誘導体を使用して治療または予防することができる癌の具体例には、ＰＤＫ−１を発現する癌、以下の表１に記載する癌、およびそれらの転移が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６１】
【表３−１】
2009519336.tif 000025
【０１６２】
【表３−２】
2009519336.tif 000026
【０１６３】
【表３−３】
2009519336.tif 000027
一実施形態において、癌は、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、白血病、リンパ腫、皮膚癌、脳癌、中枢神経系癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、腎臓癌、肝臓癌または頭頸部癌である。
【０１６４】
別の実施形態において、癌は転移癌である。
【０１６５】
なお別の実施形態において、癌は、ＰＤＫ−１を発現する癌である。
【０１６６】
さらに別の実施形態において、被験体は、癌の治療を受けたことがあるか、または現在受けている。このような治療歴には、化学療法、放射線療法、外科手術、または癌ワクチンなどの免疫療法の治療歴が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６７】
ジベンゾナフチリジン誘導体は、ウイルスによって引き起こされる癌の治療または予防にも有用である。このようなウイルスには、子宮頸癌を誘発する可能性があるヒトパピローマウイルス（例えば、Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ−Ａｖｉｌａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （１９９７）  ２８：２６５−２７１を参照）；リンパ腫を誘発する可能性があるエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）（例えば、Ｈｅｒｒｍａｎｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  （２００３）  １９９（２）：１４０−５を参照）；肝臓癌を誘発する可能性があるＢ型またはＣ型肝炎ウイルス（例えば、Ｅｌ−Ｓｅｒａｇ，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  （２００２）  ３５（５  Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ７２−８を参照）；Ｔ細胞白血病を誘発する可能性があるヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ）−Ｉ（例えば、Ｍｏｒｔｒｅｕｘ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  （２００３）  １７（１）：２６−３８を参照）；カポジ肉腫を誘発する可能性があるヒトヘルペスウイルス−８感染症（例えば、Ｋａｄｏｗ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  （２００２）  ３（１１）：１５７４−９を参照）；および免疫不全の結果として癌を誘発する可能性がある、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症（例えば、Ｄａｌ  Ｍａｓｏ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ  （２００３）  ４（２）：１１０−９を参照）が含まれる。
【０１６８】
ジベンゾナフチリジン誘導体は、表１に記載した癌を含むがこれらに限定されない癌の進行を防止するためにも投与することができる。このような予防的使用には、過形成、異形成からなり、または最も具体的には形成異常が発生した非腫瘍性細胞増殖の予防が含まれる。
【０１６９】
あるいは、過形成、異形成または形成異常として特徴付けられる異常な細胞増殖の存在に加えて、被験体に由来する細胞試料によってｉｎ  ｖｉｖｏで示されるかｉｎ  ｖｉｔｒｏで示される、癌化した表現型または悪性の表現型の１個以上の特徴の存在は、ジベンゾナフチリジン誘導体の予防的／治療的投与の望ましさを示す可能性がある。癌化した表現型のこのような特徴には、形態の変化、基体接着の減少、接触阻害の喪失、付着依存性の喪失、プロテアーゼの遊離、糖輸送の増加、血清要求量の減少、胎児抗原の発現、２５０，０００ダルトン細胞表面タンパク質の消失などが含まれる（癌化または悪性の表現型に関連する特徴については、前記文献のｐｐ．８４−９０も参照）。
【０１７０】
特定の実施形態において、白斑症、上皮細胞の良性を示す過形成または形成異常障害、またはボーエン病、ｉｎ  ｓｉｔｕにおける癌は、本発明の方法によって治療または予防可能である。
【０１７１】
別の実施形態において、線維嚢胞症（嚢胞性過形成、乳房異形成、特に腺疾患（両性の上皮細胞過形成））は、本発明の方法によって治療または予防可能である。
【０１７２】
一実施形態において、以下に示す悪性腫瘍にかかりやすい以下の因子の１種以上を示す患者は、癌の治療または予防に有効な量のジベンゾナフチリジン誘導体を投与することができる：すなわち、悪性腫瘍と関連する染色体転座（例えば、慢性骨髄性白血病のフィラデルフィア染色体、ろ胞性リンパ腫のｔ（１４；１８））；家族性ポリポーシスまたはガードナー症候群；良性単クローン性免疫グロブリン血症；メンデル性（遺伝的）遺伝パターンを示す癌または前癌性疾患（例えば、家族性大腸ポリポーシス、ガードナー症候群、遺伝性外骨症、多内分泌腺腫症、アミロイド生成および褐色細胞腫を伴う甲状腺髄様癌、ポイツ−ジェガース症候群、フォンレックリングハウゼンの神経線維腫症、網膜芽細胞腫、頚動脈小体腫瘍、皮膚メラノカルシノーマ、眼内メラノカルシノーマ、色素性乾皮症、毛細血管拡張性運動失調、チェディアック−東症候群、白皮症、ファンコーニ再生不良性貧血、およびブルーム症候群）を有するヒトとの一親などの親族関係；および発癌物質（例えば、喫煙、受動喫煙、および特定の化学物質の吸入または接触）への露出。
【０１７３】
５．３．２  癌治療のための併用化学療法
一実施形態において、本発明の癌の治療または予防方法は、別の抗癌剤を投与することもさらに含む。
【０１７４】
一実施形態において、本発明は、被験体において癌を治療または予防する方法であって、（ｉ）ジベンゾナフチリジン誘導体および（ｉｉ）別の抗癌剤の有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１７５】
一実施形態において、（ｉ）ジベンゾナフチリジン誘導体、および（ｉｉ）別の抗癌剤は、このような薬剤が癌治療のための単独治療として使用される場合に通常使用される量で投与される。
【０１７６】
別の実施形態において、（ｉ）ジベンゾナフチリジン誘導体および（ｉｉ）別の抗癌剤は、相乗的に作用し、このような薬剤が癌治療のための単独投与として使用される場合に通常使用される量よりも少ない量で投与される。
【０１７７】
（ｉ）ジベンゾナフチリジン誘導体、および（ｉｉ）別の抗癌剤の投与量、ならびに投与計画は、治療する癌、被験体の全身の健康状態、および投与する医師の決定を含むがこれらに限定されない種々のパラメータにより異なる可能性がある。
【０１７８】
ジベンゾナフチリジン誘導体は、治療を必要とする被験体に別の抗癌剤を投与する前に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間前に）、このような投与と同時に、またはこのような投与の後に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間後に）投与してもよい。種々の実施形態において、ｉ）ジベンゾナフチリジン誘導体、および（ｉｉ）別の抗癌剤は、１分間隔で、１０分間隔で、３０分間隔で、１時間未満の間隔で、１時間〜２時間間隔で、２時間〜３時間間隔で、３時間〜４時間間隔で、４時間〜５時間間隔で、５時間〜６時間間隔で、６時間〜７時間間隔で、７時間〜８時間間隔で、８時間〜９時間間隔で、９時間〜１０時間間隔で、１０時間〜１１時間間隔で、１１時間〜１２時間間隔で、２４時間未満の間隔で、または４８時間未満の間隔で投与される。一実施形態において、ｉ）ジベンゾナフチリジン誘導体、および（ｉｉ）別の抗癌剤は、それぞれ３時間以内に投与される。別の実施形態において、ｉ）ジベンゾナフチリジン誘導体、および（ｉｉ）別の抗癌剤は、１分〜２４時間間隔で投与される。
【０１７９】
一実施形態においては、ジベンゾナフチリジン誘導体の有効量、および別の抗癌剤の有効量が、同じ組成物中に存在する。一実施形態において、本組成物は経口投与に有用である。別の実施形態において、本組成物は静脈注射に有用である。
【０１８０】
ジベンゾナフチリジン誘導体および別の抗癌剤を投与することによって治療または予防することができる癌には、表１に示した癌の一覧が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８１】
一実施形態において、癌は、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、白血病、リンパ腫、皮膚癌、脳癌、中枢神経系癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、腎臓癌、肝臓癌、または頭頸部癌である。
【０１８２】
ジベンゾナフチリジン誘導体および他の抗癌剤は、相加的または相乗的に作用する可能性がある。ジベンゾナフチリジン誘導体および別の抗癌剤の相乗的な併用は、これらの薬剤の一方または両方のより少ない投与量の使用、および／またはジベンゾナフチリジン誘導体および他の抗癌剤の一方または両方の少ない投与回数を可能にし、より少ない回数の投与は、癌の治療における薬剤の効果を低下させずに、被験体に対する薬剤の投与に関連するいずれかの毒性を減少させることができる。
【０１８３】
一実施形態において、ジベンゾナフチリジン誘導体および別の抗癌剤は、このような薬剤が癌治療のための単独投与として使用される場合に通常使用される用量で投与した場合に相乗的に作用する可能性がある。別の実施形態において、ジベンゾナフチリジン誘導体および別の抗癌剤は、このような薬剤が癌治療のための単独投与として使用される場合に通常使用される用量よりも少ない用量で投与される場合に相乗的に作用する可能性がある。
【０１８４】
一実施形態において、ジベンゾナフチリジン誘導体の有効量および別の抗癌剤の有効量の投与は、ジベンゾナフチリジン誘導体および／または別の抗癌剤に対する癌の耐性を阻害する。一実施形態において、癌は充実性腫瘍である。
【０１８５】
一実施形態において、本発明の方法および組成物において有用な他の抗癌剤は、表２に記載した薬剤またはその薬学的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８６】
【表４−１】
2009519336.tif 000028
【０１８７】
【表４−２】
2009519336.tif 000029
【０１８８】
【表４−３】
2009519336.tif 000030
【０１８９】
【表４−４】
2009519336.tif 000031
【０１９０】
【表４−５】
2009519336.tif 000032
【０１９１】
【表４−６】
2009519336.tif 000033
本発明の方法および組成物において有用なさらなる適切な他の抗癌剤には、アビラテロン、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール、アクロニン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼルシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫ拮抗薬、アルトレタミン、アンバムスチン、アンボマイシン、アメタントロン、アミドックス、アミフォスチン、アミノグルテチミド、アミノレブリン酸、アンルビシン、アンサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管形成阻害剤、アンタレリクス、アンスラマイシン、アポトーシス遺伝子修飾因子、アプリン酸、アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、Ｌ−アスパラギナーゼ、アスペルリン、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザシチジン、アザセトロン、アザトキシン、アゼテパ、アザチロシン、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビサントレン、ビスナフィド、ビゼレシン、ブレキナー、ブロピリミン、バラノール、ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗薬、ベータ−アレチン、ベタクラマイシンＢ、ベツリン酸、ビサジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンＡ、ビゼレシン、カルシポトリオール、カルホスチンＣ、カルステロン、カナリアポックスＩＬ−２、カルビシン、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３、ＣＡＲＮ  ７００、カルゼレシン、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリックス、クロロキノキサリン、シカプロスト、シロレマイシン、クラドリビン、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コナゲニン、クランベシジン８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、クラシンＡ、シクロペンタントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキシフォスファミド、デキソルマプラチン、デクスラゾキサン、デクスジアジクオン、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アシチジン、ジヒドロタキソール、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドコサノール、ドラセトロン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、ズアゾマイシン、ズオカルマイシンＳＡ、エコムスチン、エダトレキセート、エフロニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピロピジン、エルブロゾール、エソルビシン、エストラムスチン、エストロゲン拮抗薬、エタニダゾール、エトプリン、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルオロダウノルニシン、フロクスウリジン、フルロシタビン、フォルフェニメックス、フォルメスタン、フォストリエシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、ガロシタビン、ガニレリックス、ゼラチナーゼ阻害剤、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘルビマイシンＡ、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イドキシフェン、イドラマントン、イルモフォシン、イロマスタット、イマチニブメシラート、イミダゾアクリドン、イミキモド��ＩＧＦ−１阻害剤、イオベングアン、ヨードイポメアノール、イプロプラチン、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、ロイコボリン、レバミゾール、ロイプロレリン、リアロゾール、リッソクリナミド７、ロバプラチン、ロムブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、マンノスタチンＡ、マソプロコール、マスピン、マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メクロレタミン、酢酸メゲストロールメルファラン、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトナフィド、モファロテン、モルグラモスチム、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、ミリアポロン、Ｎ−アセチルジナリン、ナファレリン、ナグレスチプ、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、ニルタミド、ニサマイシン、ナイトロジェンマスタード、酸化窒素修飾剤、ニトロソウレア、ニトルリン、ノコダゾール、オクトレオチド、オキセノン、オナプリストン、オラシン、オルマプラチン、オサテロン、オキサウノマイシン、パラウアミン、パルミトイルパミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペントサン、ペントスタチン、ペントロゾール、ペプロマイシン、ペルフォスファミド、ペルフルブロン、ペルフォスファミド、フェナジノマイシン、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニル、ピロカルピン、ピポブロマン、ピポスルファン、ピリトレキシム、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロスタグランジンＪ２、ミクロアルガル、ピューロマイシン、ピラゾロアクリジン、ピラゾフリン、ｒａｆ拮抗薬、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン、ＲＩＩレチナミド、リボプリン、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメックス、ルビジノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、セムスチン、シグナル伝達修飾剤、シムトラゼン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルベロール、ソネルミン、スパルフォジン酸、スパルフォゼート、スパルゾマイシン、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スピロプラチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン１、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド、ストレプトニグリン、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン、スラジスタ、スラミン、スワインソニン、タリソマイシン、タリムスチン、タウロムスチン、タザロテン、テコガラン、テガフル、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テロキサントロン、テモポルフィン、テロキシロン、テストラクトン、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、チアミプリン、チオコラリン、トロンボポイエチン、チマルファシン、チモト��ナン、チラパザミン、チタノセン、トプセンチン、トレミフェン、トレストロン、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツブロゾール、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、ウベニメックス、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、バリオリンＢ、ベラレゾール、ベラミン、ベルテポルフィン、ビンキサルチン、ビネピジン、ビングリシネート、ビンロイロシン、ビンロシジン、ビンゾリジン、ビタクシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、ジノスタチン、およびゾルビシンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１９２】
種々の実施形態において、他の抗癌剤は、アルキル化剤、白金含有薬剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤または血管形成阻害剤である。
【０１９３】
一実施形態において、他の抗癌剤は経口投与される。
【０１９４】
別の実施形態において、他の薬剤は静脈注射で投与される。
【０１９５】
５．３．３  癌の併用療法
ジベンゾナフチリジン誘導体は、外科手術、放射線療法、または癌ワクチンなどの免疫療法を含むがこれらに限定されない、１種以上のさらなる抗癌療法を受けたことがあるか、または現在受けている被験体に投与してもよい。
【０１９６】
一実施形態において、本発明は、癌を治療または予防する方法であって、治療を必要する被験体に（ａ）癌の治療または予防に有効な量のジベンゾナフチリジン誘導体を投与し、および（ｂ）外科手術、放射線療法、または癌ワクチンなどの免疫療法を含むがこれらに限定されない別の抗癌療法を実施することを含む、方法を提供する。
【０１９７】
一実施形態において、他の抗癌療法は放射線療法である。
【０１９８】
別の実施形態において、他の抗癌療法は手術である。
【０１９９】
さらに別の実施形態において、他の抗癌療法は免疫療法である。
【０２００】
特定の実施形態において、本発明の癌の治療または予防方法は、ジベンゾナフチリジン誘導体を投与し、放射線療法を実施することを含む。放射線療法は、ジベンゾナフチリジン誘導体の投与前に、投与と同時に、または投与後に実施され、一実施形態において、ジベンゾナフチリジン誘導体の投与の少なくとも１時間、５時間、１２時間、１日、１週間、１ヶ月、または数ヶ月（例えば３ヶ月以内）前または後に実施される。
【０２０１】
他の抗癌療法が放射線療法である場合は、治療する癌の型によって、あらゆる放射線療法のプロトコールを使用することができる。例えば、限定するわけではないが、Ｘ線照射が実施され、特に、深部の腫瘍には高エネルギー超高圧（１ＭｅＶエネルギー以上の放射線）を使用することができ、皮膚癌には電子線および常用電圧Ｘ線照射を使用することができる。ラジウム、コバルトおよび他の元素の放射性同位元素など、放射性同位元素を照射するガンマ線も照射することができる。
【０２０２】
さらに、一実施形態において、本発明は、治療する被験体における否定的な副作用をもたらす化学療法または放射線療法の代替としてジベンゾナフチリジン誘導体を使用する癌の治療方法を提供する。治療する被験体は、場合により、外科手術、放射線療法または免疫療法などの別の抗癌療法で治療してもよい。
【０２０３】
ジベンゾナフチリジン誘導体はまた、自己幹細胞移植を含めた、白血病およびリンパ腫を含むがこれらに限定されない特定の癌の治療のためなどに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏで使用してもよい。これは、被験体の自己造血幹細胞を収集し、すべての癌細胞を浄化し、被験体の残った骨髄細胞集団をジベンゾナフチリジン誘導体の投与および／または放射線の実施によって全滅させ、得られた幹細胞を被験体に戻して注入するプロセスを含んでもよい。骨髄の機能が回復し、被験体が回復する間、対症療法を引き続き提供してもよい。
【０２０４】
４．５  治療的／予防的投与
一実施形態において、本発明は、増殖性疾患の治療または予防に有用な組成物を提供する。本組成物は体内での使用に適しており、ジベンゾナフチリジン誘導体の有効量および生理学的に許容される担体またはビヒクルを含む。
【０２０５】
ジベンゾナフチリジン誘導体は、被験体において増殖性疾患を治療または予防するのに有効な量で投与してもよい。
【０２０６】
ジベンゾナフチリジン誘導体の投与は、治療薬のいずれの投与様式によって実施してもよい。これらの様式には、経口、鼻腔内、非経口投与、経皮、皮下、経膣、経頬、直腸または局所投与様式などの全身または局所投与が含まれる。場合により、投与は、ジベンゾナフチリジン誘導体の血流への放出をもたらす。
【０２０７】
一実施形態において、ジベンゾナフチリジン誘導体は経口投与される。
【０２０８】
所期の投与様式により、本組成物は、例えば、注射剤、錠剤、座剤、丸薬、持続放出型カプセル、エリキシル剤、チンキ、エマルジョン、シロップ、粉剤、液剤、懸濁剤などの固形、半固形または液状の投与形態であってもよく、好ましくは従来の薬学慣行と一貫して単位投与形態であってもよい。同様に、本組成物はまた、いずれも薬学の技術分野の当業者に周知の形態を使用した、腹腔内、皮下または筋肉内投与の形態で投与してもよい。
【０２０９】
具体的な薬学的組成物には、ジベンゾナフチリジン誘導体および生理学的に許容される担体またはビヒクルを含む錠剤およびゼラチンカプセルが含まれる。具体的な担体またはビヒクルには、ａ）希釈剤、例えば、乳糖、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコースおよび／またはグリシン；ｂ）錠剤の場合は滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよび／またはポリエチレングリコール；ｃ）所望の場合は結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、でんぷんのり、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、グルコースまたはベータ−ラクトースなどの天然の糖類、コーンシロップ、アラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、ワックスおよび／またはポリビニルピロリドン；ｄ）崩壊剤、例えば、でんぷん、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンゴム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡剤混合物；および／またはｅ）吸収剤、着色剤、着香料および甘味料が含まれる。液状、特に注射用の組成物は、例えば、溶解、分散などにより調製してもよい。例えば、ジベンゾナフチリジン誘導体は、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒に溶解するか、またはこれと混合し、それによって注射用の等張溶液または懸濁液を形成する。
【０２１０】
ジベンゾナフチリジン誘導体は、担体としてプロピレングリコールなどのポリアルキレングリコールを使用して、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から座剤として製剤化することができる。
【０２１１】
ジベンゾナフチリジン誘導体は、小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与してもよい。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンを含む種々のリン脂質から形成してもよい。いくつかの実施形態において、脂質成分の膜は、薬剤の水性溶液と水和させて、米国特許第５，２６２，５６４号に記載のような、薬剤を封入する脂質層を形成する。
【０２１２】
ジベンゾナフチリジン誘導体は、個々の担体として、ジベンゾナフチリジン誘導体分子が結合したモノクローナル抗体を使用することによって送達してもよい。ジベンゾナフチリジン誘導体はまた、標的可能な薬剤担体として可溶性ポリマーと結合してもよい。このようなポリマーには、パルミトイル残基で置換されるポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパナミドフェノール、またはポリエチレンオキシドポリリジンが含まれる。さらに、ジベンゾナフチリジン誘導体は、薬剤の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーと結合してもよい。注射式の非経口投与は、皮下、筋肉内または静脈内注射および輸液のために使用してもよい。注射剤は、注射前に液体内に溶解するのに適した液剤または懸濁液または固形剤のいずれかの従来の形態で調製してもよい。非経口投与の一実施形態では、参考として本明細書で援用される、米国特許第３，７１０，７９５号に従い、遅効性または持続性放出系の埋め込みを使用する。
【０２１３】
本組成物は滅菌してもよければ、あるいは保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、ｐＨ緩衝剤などのアジュバントの非毒性量、ならびに酢酸ナトリウムまたはオレイン酸トリエタノールアミンを含むがこれらに限定されない他の物質を含んでもよい。さらに、本組成物は、他の治療に役立つ物質を含んでもよい。
【０２１４】
組成物は、従来の混合、顆粒化またはコーティング法それぞれにより調製してもよく、本発明の薬学的組成物は、約０．１重量または容量％〜約９９重量または容量％、好ましくは約１重量または容量％〜約７０重量または容量％のジベンゾナフチリジン誘導体を含んでもよい。
【０２１５】
ジベンゾナフチリジン誘導体を使用する投与計画は、被験体の種類、種別、年齢、体重、性別および病状；治療する病状の重症度、投与経路、被験体の腎臓および肝臓の機能、使用する特定のジベンゾナフチリジン誘導体を含めた種々の因子に従って選択することができる。当業者であれば、増殖性疾患の治療または予防に有用な薬剤の量を容易に決定し規定することができる。
【０２１６】
被験体に投与する場合、ジベンゾナフチリジン誘導体の有効な投与量は、１日あたり、約０．０５〜約１，０００ｍｇの範囲のジベンゾナフチリジン誘導体である。ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで使用する組成物は、約０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００．０、２５０．０、５００．０または１，０００．０ｍｇのジベンゾナフチリジン誘導体を含んでもよい。一実施形態において、本組成物は得点することができる錠剤の形態である。ジベンゾナフチリジン誘導体の有効な血漿濃度は、１日あたり約０．００２ｍｇ〜約５０ｍｇ／体重ｋｇの範囲であってもよい。癌の治療または予防に有用であるジベンゾナフチリジン誘導体の量は、当業者に既知の臨床技術によって決定してもよい。さらに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ検定は、場合により最適な投与量範囲を特定することを補助するために使用することができる。使用する正確な投与量は、投与経路、治療する増殖性疾患の重篤度により異なる可能性があり、例えば、公開された臨床研究を考慮して、医師の判断およびそれぞれの被験体の環境に従って決定することができる。しかし、適切な効果的な投与量は４時間毎に約１０μｇ〜約５ｇであるが、通常は４時間毎に約５００ｍｇ以下である。一実施形態において、効果的な投与量は、４時間毎に約０．０１ｍｇ、０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１ｇ、約１．２ｇ、約１．４ｇ、約１．６ｇ、約１．８ｇ、約２．０ｇ、約２．２ｇ、約２．４ｇ、約２．６ｇ、約２．８ｇ、約３．０ｇ、約３．２ｇ、約３．４ｇ、約３．６ｇ、約３．８ｇ、約４．０ｇ、約４．２ｇ、約４．４ｇ、約４．６ｇ、約４．８ｇ、および約５．０ｇである。同量の投与量は、約２時間毎、約６時間毎、約８時間毎、約１２時間毎、約２４時間毎、約３６時間毎、約４８時間毎、約７２時間毎、約１週間毎、約２週間毎、約３週間毎、約１ヶ月毎、および約２ヶ月毎を含むがこれらに限定されない種々の期間の間に投与してもよい。本明細書に記載の効果的な投与量とは、投与した総量を指し、すなわち、複数種のジベンゾナフチリジン誘導体が投与される場合、効果的な投与量は、投与した合計量に相当する。
【０２１７】
ジベンゾナフチリジン誘導体を使用する投与計画は、被験体の種類、種別、年齢、体重、性別および病状；治療する増殖性疾患の重症度；投与経路；被験体の腎臓または肝臓の機能；および使用する特定のジベンゾナフチリジン誘導体を含めた種々の因子に従って選択することができる。当業者であれば、増殖性疾患の進行を治療、反撃または阻止するのに必要な薬剤の有効量を容易に決定し規定することができる。
【０２１８】
ジベンゾナフチリジン誘導体は、１日１回の用量で投与してもよければ、あるいは１日の合計投与量を、１日２、３または４回に分けて投与してもよい。さらに、ジベンゾナフチリジン誘導体は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用により、または当業者に周知の経皮皮膚用パッチの形態を使用した経皮投与により、鼻腔内投与形態で投与することができる。経皮送達系の形態において投与するために、投与は、投与計画を通じて断続的であるよりむしろ連続的であってもよい。他の具体的な局所製剤には、ジベンゾナフチリジン誘導体の濃度が約０．１ｗ／ｗまたはｗ／ｖ％〜約１５０．１ｗ／ｗまたはｗ／ｖ％であるクリーム、軟膏、ローション、エアゾールスプレーおよびゲルが含まれる。
【０２１９】
一実施形態において、本組成物は、ジベンゾナフチリジン誘導体および別の抗癌剤が一緒に癌の治療または予防に有効であるそれぞれの量を含む。別の実施形態において、ジベンゾナフチリジン誘導体および別の抗癌剤の量は、組成物の重量に対して、少なくとも約０．０１％の併用化学療法剤である。経口投与を意図する場合、この量は、組成物の重量に対して約０．１％〜約８０％で変化し得る。いくつかの経口製剤は、約４％〜約５０％のジベンゾナフチリジン誘導体および別の抗癌剤を含んでもよい。本発明の他の組成物は、非経口投与単位が、組成物の約０．０１％〜約２％含むように調製される。
【０２２０】
ジベンゾナフチリジン誘導体は、ヒトに使用する前に、所望の治療または予防活性についてｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで検定することができる。安全性および効果を証明するために、動物モデル系を使用してもよい。
【０２２１】
治療を必要とする被験体において癌を治療または予防する本発明の方法は、ジベンゾナフチリジン誘導体が投与される被験体に、別の予防または治療薬を投与することをさらに含んでもよい。一実施形態において、他の予防または治療薬は効果的な量で投与される。他の予防または治療薬には、抗炎症剤、抗腎不全薬、抗糖尿病薬、および抗循環器病薬、鎮吐薬、造血性コロニー刺激因子、抗不安薬、鎮痛薬が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２２】
さらなる実施形態において、ジベンゾナフチリジン誘導体は、鎮吐薬の前、同時または後に、または同日に、または互いに１時間以内、２時間以内、１２時間以内、２４時間以内、４８時間以内、７２時間以内、１週間以内、２週間以内、３週間以内、または４週間以内に投与してもよい。
【０２２３】
別の実施形態において、ジベンゾナフチリジン誘導体は、造血性コロニー刺激因子の前、同時または後に、または同日に、または互いに１時間以内、２時間以内、１２時間以内、２４時間以内、４８時間以内、７２時間以内、１週間以内、２週間以内、３週間以内、または４週間以内に投与してもよい。
【０２２４】
さらなる実施形態において、ジベンゾナフチリジン誘導体は、非オピオイド鎮痛薬の前、同時または後に、または同日に、または互いに１時間以内、２時間以内、１２時間以内、２４時間以内、４８時間以内、７２時間以内、１週間以内、２週間以内、３週間以内、または４週間以内に投与してもよい。
【０２２５】
なお別の実施形態において、ジベンゾナフチリジン誘導体は、抗不安薬の前、同時または後に、または同日に、または互いに１時間以内、２時間以内、１２時間以内、２４時間以内、４８時間以内、７２時間以内、１週間以内、２週間以内、３週間以内、または４週間以内に投与してもよい。
【０２２６】
他の治療薬の有効量は当業者に周知である。しかし、他の治療薬の最適な有効量範囲を決定するのは、当業者の権限の範囲内である。本発明の一実施形態において、他の治療薬が被験体に投与される場合、ジベンゾナフチリジン誘導体の有効量は、他の治療薬が投与されない場合の有効量よりも低い。この場合、理論に拘束されるわけではないが、ジベンゾナフチリジン誘導体および他の治療薬が癌の治療または予防のために相乗的に作用したと考えられる。
【０２２７】
本発明の方法において有用な鎮吐薬には、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシン、モノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、バクリジンクレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、およびトロピセトロンが含まれるが、これらに限定されない。
【０２２８】
本発明の方法において有用な造血性コロニー刺激因子には、フィルグラスチム、サルグラモスチム、ルグラモスチム、およびエポイエチンアルファが含まれるが、これらに限定されない。
【０２２９】
本発明の方法において有用なオピオイド鎮痛薬には、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシモルホン、オキシコドン、メトポン、アポモルヒネ、ノルモルヒネ、エトルフィン、ブプレノルフィン、メペリジン、ロペルミド、アニレリジン、エトヘプタジン、ピミニジン、ベータプロジン、ジフェノキシレート、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、レボルファノール、デキストロメトルファン、フェナゾシン、ペンタゾシン、シクラゾシン、メサドン、イソメサドンおよびプロポキシフェンが含まれるが、これらに限定されない。
【０２３０】
本発明の方法において有用な非オピオイド鎮痛薬には、アスピリン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ジクロフェナク、ジフルシナール、エトドラク、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、メクロフェナメート、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカムおよびスリンダクが含まれるが、これらに限定されない。
【０２３１】
本発明の方法において有用な抗不安薬には、ブスピロン、ならびにジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロラゼペート、クロナゼパム、クロルジアゼポキシドおよびアルプラゾラムなどのベンゾジアゼピン類が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３２】
４．６  キット
本発明は、ジベンゾナフチリジン誘導体の被験体への投与を容易にするキットを包含する。
【０２３３】
本発明の典型的なキットは、ジベンゾナフチリジン誘導体の単一投与形態を含む。一実施形態において、単位投与形態は、滅菌することができ、ジベンゾナフチリジン誘導体の有効量および生理学的に許容される担体またはビヒクルを含む容器である。キットは、ラベル、または癌を治療または予防するためのジベンゾナフチリジン誘導体の使用を説明する説明書をさらに含んでもよい。キットは、別の予防または治療薬の単位投与形態、例えば、別の予防または治療薬または別の抗癌剤の有効量を含む容器をさらに含んでもよい。一実施形態において、キットは、ジベンゾナフチリジン誘導体の有効量および別の予防または治療薬の有効量を含む容器を含む。別の予防または治療薬および別の抗癌剤の具体例には、前述のものが含まれるが、これらに限定されない。
【０２３４】
本発明のキットは、単位投与形態の投与に有用な装置をさらに含んでもよい。このような装置の具体例には、注射器、ドリップバッグ、パッチ、吸入器、および浣腸バッグが含まれるが、これらに限定されない。本発明を以下の実施例で詳細に説明するが、これらの実施例は、特許請求の範囲に記載する本発明の適用範囲を制限するものではない。
【０２３５】
以下の実施例は、具体的なジベンゾナフチリジン誘導体の合成を説明し、増殖性疾患の治療または予防に有用であることを証明するものである。
【実施例】
【０２３６】
５．実施例
一般的方法
選択された合成中間体および具体的なジベンゾナフチリジン誘導体は、融点、１Ｈ  ＮＭＲ、および／または質量分析（ＭＳ）データに基づいて特徴付けした。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭ−１００（４００ＭＨｚ）分光光度計を使用して得たものであり、化学シフト値（δ）は、百万分率（ｐｐｍ）で報告する。質量スペクトルデータは、ＡＰＩ−ＥＳイオン化法を使用するＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ  ＬＣ／ＭＳ装置を使用して得た。特に指示がない限り、以下の実施例において言及するＨＰＬＣ精製手順はすべて、Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８逆相カラム（カラム温度４０℃）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ  ＬＣ／ＭＳ装置を使用し、０．８００ｍＬ／分の流速で溶出し、水中の０．１（容量）％ギ酸およびアセトニトリル中の０．１（容量）％ギ酸の混合物からなる移動層の以下の勾配を使用して実施した。
【０２３７】
【化２１】
2009519336.tif 000034
カラムの出力は、２１５ｎｍ、２３０ｎｍ、２５４ｎｍ、２８０ｎｍおよび３００ｎｍにおけるＵＶ検出を使用して監視した。具体的なジベンゾナフチリジン誘導体のＨＰＬＣ保持時間は、この手順を使用して計算し、具体的な化合物の純度は２５４ｎｍで定量した。
【０２３８】
実施例１
化合物Ｉｂ−３８の合成
手順Ａ：２−シアノ−３−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチルエステルの合成
３，４−ジメトキシアニリン（３０．６ｇ、２００ミリモル）をトルエン（８０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にエチル（エトキシメチレン）シアノアセテート（３３．８ｇ、２００ミリモル）を加えた。得られた反応物を１００℃に加熱し、１時間撹拌した後、１２５℃に加熱し、１５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをＥｔＯＡｃから再結晶させて、黄褐色の固形物として２−シアノ−３−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチルエステル（４０．０ｇ、７２％）を得た。
【０２３９】
【化２２】
2009519336.tif 000035
手順Ｂ：６，７−ジメトキシ−４−オキソ−ｌ，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリルの合成
２−シアノ−３−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチルエステル（手順Ａより、４０ｇ、１４５ミリモル）およびＤｏｗｔｈｅｒｍ  Ａ（１．２Ｌ）の混合物を還流して加熱し、窒素雰囲気下にて１０時間撹拌した。次いで、得られた反応混合物を５０℃に冷却し、ヘキサンで希釈した。得られた懸濁液をろ過し、回収した固形物をヘキサンおよび塩化メチレンで連続洗浄し、減圧乾燥させて、褐色の固形物として６，７−ジメトキシ−４−オキソ−ｌ，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル（２１．１ｇ、６３％）を得た。
【０２４０】
【化２３】
2009519336.tif 000036
手順Ｃ：４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン−３−カルボニトリルの合成
６，７−ジメトキシ−４−オキソ−ｌ，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル（手順Ｂより、２０ｇ、８７ミリモル）およびＰＯＣｌ３（８７ｍＬ）の混合物を還流して加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を７０℃に冷却し、減圧濃縮して、粗残渣を得た。この粗残渣を塩化メチレンで希釈し、得られた溶液を０℃に希釈し、得られた溶液がｐＨ８〜９になるまで溶液にＫ２ＣＯ３水溶液を加えた。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌し、分液ロートに移した。有機層を回収し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトでろ過し、減圧濃縮して、オフホワイトの固形物として４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン−３−カルボニトリルを得た（１９．８ｇ、９２％）。塩化メチレンから再結晶させた試料を、以下のように特徴付けた。
【０２４１】
【化２４】
2009519336.tif 000037
手順Ｄ：化合物Ｉｂ−３８の合成（方法Ａを使用）
４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン−３−カルボニトリル（手順Ｃより、２．５ｇ、１０ミリモル）、１，３−ジアミノベンゼン（２．４ｇ、２０ミリモル）、および２−エトキシエタノール（５０ｍＬ）の混合物を還流して加熱し、約１５分間撹拌した。得られた反応混合物を減圧濃縮して粗残渣を得て、これを酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を分液ロートに移した。有機層を回収し、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）および食塩水（２００ｍＬ）で連続洗浄した。次いで、有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮して粗残渣を得た。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲルカラム、メタノール／塩化メチレン中１２．５％の０．２Ｎアンモニアで溶出）を使用して精製し、黄色の固形物として化合物Ｉｂ−３８を得た（２．６ｇ、収率７９％）。
【０２４２】
【化２５】
2009519336.tif 000038
実施例２
化合物Ｉｂ−２の合成
方法Ａの使用
２ｍＬの２−エトキシエタノール中の４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン−３−カルボニトリル（２５ｍｇ、０．１０ミリモル）、２，６−ジアミノトルエン（４９ｍｇ、０．４０ミリモル）およびピリジン塩酸塩（５８ｍｇ、０．５０ミリモル）の撹拌混合物を、１３０℃で８時間加熱した。１０，１１−ジメトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミンＩｂ−２を、ＬＣ／ＭＳインターゲネーションに基づき６５％の収率で形成した。
【０２４３】
方法Ｂの使用
２ｍＬの２−エトキシエタノール中の４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン−３−カルボニトリル（２５ｍｇ、０．１０ミリモル）、２，６−ジアミノトルエン（２４ｍｇ、０．２０ミリモル）およびピリジン塩酸塩（１２ｍｇ、０．１０ミリモル）の撹拌混合物を、３００ワットの極限電力および２０ｐｓｉ未満の反応容器内部圧力を使用し、マイクロ波オーブンにて２１０℃で１時間加熱した。１０，１１−ジメトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミンＩｂ−２を、ＬＣ／ＭＳインターゲネーションに基づき８０％の収率で形成した。反応混合物を減圧濃縮して粗残渣を得て、これを酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を分液ロートに移した。有機層を回収し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で連続洗浄した。次いで有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して粗残渣を得た。粗残渣は、メタノール／塩化メチレン中の０．２Ｎアンモニアの５〜１０％勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。
【０２４４】
【化２６】
2009519336.tif 000039
約２２００ｃｍ−１におけるシアノ基の吸収は観察されなかった。
【０２４５】
実施例３
化合物Ｉｂ−３、Ｉｂ−４、Ｉｂ−１７、Ｉｂ−１８およびＩｂ−５３の合成
手順Ａの３，４−ジメトキシアニリンを３，４−ジエトキシアニリンに代え、手順Ｃの１，３−ジアミノベンゼンを２，６−ジアミノトルエンに代え、実施例１に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−３を調製した。
【０２４６】
【化２７】
2009519336.tif 000040
手順Ａの３，４−ジメトキシアニリンを３−フルオロ−４−メトキシアニリンに代え、手順Ｃの１，３−ジアミノベンゼンを２，６−ジアミノトルエンに代え、実施例１に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−４を調製した。
【０２４７】
【化２８】
2009519336.tif 000041
手順Ａの３，４−ジメトキシアニリンを３，４−ジ（２−メトキシエトキシ）アニリンに代え、手順Ｃの１，３−ジアミノベンゼンを２，６−ジアミノトルエンに代え、実施例１に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−１７を調製した。
【０２４８】
【化２９】
2009519336.tif 000042
手順Ａの３，４−ジメトキシアニリンを３−（２−クロロエトキシ）−４−メトキシアニリンに代え、手順Ｃの１，３−ジアミノベンゼンを２，６−ジアミノトルエンに代え、実施例１に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−１８を得た。
【０２４９】
【化３０】
2009519336.tif 000043
手順Ｃの１，３−ジアミノベンゼンを３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンに代え、実施例１に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−５３を調製した。
【０２５０】
【化３１】
2009519336.tif 000044
実施例４
化合物Ｉｂ−９の合成
１０−フルオロ−１１−メトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン（３２ｍｇ、０．１０ミリモル）、２−（モルホリン−４−イル）−エチルアミン（２６ｍｇ、０．２０ミリモル）および１−メチル−ピロリジン−２−オン（３ｍＬ）をマイクロ波オーブンにて２００℃で３時間加熱した。得られた反応混合物をＨＰＬＣで精製し、化合物Ｉｂ−９を得た（１５ｍｇ、３５％）。
【０２５１】
【化３２】
2009519336.tif 000045
実施例５
化合物Ｉｂ−５〜Ｉｂ−８およびＩｂ−１２〜Ｉｂ−１５の合成
２−（モルホリン−４−イル）−エチルアミンをＮ−メチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピルに代え、実施例４に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−５を調製した。
【０２５２】
【化３３】
2009519336.tif 000046
２−（モルホリン−４−イル）−エチルアミンをＮ−メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチルアミンに代え、実施例４に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−６を調製した。
【０２５３】
【化３４】
2009519336.tif 000047
２−（モルホリン−４−イル）−エチルアミンを３−（１−メチル−ピペラジン−４−イル）−プロピルアミンに代え、実施例４に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−７を調製した。
【０２５４】
【化３５】
2009519336.tif 000048
２−（モルホリン−４−イル）−エチルアミンを３−（モルホリン−４−イル）−プロピルアミンに代え、実施例４に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−８を調製した。
【０２５５】
【化３６】
2009519336.tif 000049
２−（モルホリン−４−イル）−エチルアミンを３−（ピロリジン−１−イル）−プロピルアミンに代え、実施例４に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−１２を調製した。
【０２５６】
【化３７】
2009519336.tif 000050
２−（モルホリン−４−イル）−エチルアミンを２−（ピロリジン−１−イル）−エチルアミンに代え、実施例４に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−１３を調製した。
【０２５７】
【化３８】
2009519336.tif 000051
２−（モルホリン−４−イル）−エチルアミンを２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチルアミンに代え、実施例４に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−１４を調製した。
【０２５８】
【化３９】
2009519336.tif 000052
２−（モルホリン−４−イル）−エチルアミンを３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピルアミンに代え、実施例４に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−１５を調製した。
【０２５９】
【化４０】
2009519336.tif 000053
実施例６
化合物Ｉｂ−１０の合成
２−（モルホリン−４−イル）−エタノール（２６ｍｇ、０．２０ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）で希釈し、得られた溶液に水素化ナトリウム（８ｍｇ、０．２ミリモル）を加えた。得られた反応物を室温で２０分間撹拌した後、反応混合物に１０−フルオロ−１１−メトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン（３２ｍｇ、０．１０ミリモル）を加えた。得られた反応物を７０℃に加熱し、２時間撹拌した後、減圧濃縮し、粗残渣を得た。これをＨＰＬＣで精製し、化合物Ｉｂ−１０を得た（１４ｍｇ、３３％）。
【０２６０】
【化４１】
2009519336.tif 000054
実施例７
Ｉｂ−１１、Ｉｂ−１６、Ｉｂ−１９〜Ｉｂ−３５、Ｉｂ−４２〜Ｉｂ−４８、およびＩｂ−５０の合成
２−（モルホリン−４−イル）−エタノールを３−（モルホリン−４−イル）−プロパノールに代え、実施例６に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−１１を調製した。
【０２６１】
【化４２】
2009519336.tif 000055
２−（モルホリン−４−イル）−エタノールをＮ−メチル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジンに代え、実施例６に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−１６を調製した。
【０２６２】
【化４３】
2009519336.tif 000056
２−（モルホリン−４−イル）−エタノールを２−（アゼチジン−１−イル）−エタノールに代え、実施例６に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−１９を調製した。
【０２６３】
【化４４】
2009519336.tif 000057
２−（モルホリン−４−イル）−エタノールを２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）−エタノールに代え、実施例６に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−２０を調製した。
【０２６４】
【化４５】
2009519336.tif 000058
２−（モルホリン−４−イル）−エタノールを３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）−プロパノールに代え、実施例６に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−２１を調製した。
【０２６５】
【化４６】
2009519336.tif 000059
２−（モルホリン−４−イル）−エタノールを２−（ピロリジン−１−イル）−エタノールに代え、実施例６に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−２２を調製した。
【０２６６】
【化４７】
2009519336.tif 000060
２−（モルホリン−４−イル）−エタノールを２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル）−エタノールに代え、実施例６に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−２３を調製した。
【０２６７】
【化４８】
2009519336.tif 000061
２−（モルホリン−４−イル）−エタノールを２−（ピリジン−２−イル）−エタノールに代え、実施例６に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−２４を調製した。
【０２６８】
【化４９】
2009519336.tif 000062
２−（モルホリン−４−イル）−エタノールを２−（Ｎ−メチル−ピロリジン−２−イル）−エタノールに代え、実施例６に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−２５を調製した。
【０２６９】
【化５０】
2009519336.tif 000063
２−（モルホリン−４−イル）−エタノールを２−（ピペリジン−１−イル）−エタノールに代え、実施例６に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−２６を調製した。
【０２７０】
【化５１】
2009519336.tif 000064
２−（モルホリン−４−イル）−エタノールを３−（Ｎ，Ｎ−ジエチル）−プロパノールに代え、実施例６に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−２７を調製した。
【０２７１】
【化５２】
2009519336.tif 000065
２−（モルホリン−４−イル）−エタノールを２−（アジリジン−１−イル）−エタノールに代え、実施例６に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−２８を調製した。
【０２７２】
【化５３】
2009519336.tif 000066
２−（モルホリン−４−イル）−エタノールを３−（ピペリジン−１−イル）−プロパノールに代え、実施例６に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−２９を調製した。
【０２７３】
【化５４】
2009519336.tif 000067
２−（モルホリン−４−イル）−エタノールを３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピルアミンに代え、実施例６に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−３０を調製した。
【０２７４】
【化５５】
2009519336.tif 000068
２−（モルホリン−４−イル）−エタノールを２−（インドール−３−イル）−エタノールに代え、実施例６に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−３１を調製した。
【０２７５】
【化５６】
2009519336.tif 000069
２−（モルホリン−４−イル）−エタノールを２−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルフェニル）−エタノールに代え、実施例６に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−３２を調製した。
【０２７６】
【化５７】
2009519336.tif 000070
２−（モルホリン−４−イル）−エタノールを２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）−エタノールに代え、実施例６に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−３３を調製した。
【０２７７】
【化５８】
2009519336.tif 000071
２−（モルホリン−４−イル）−エタノールを３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルピペリジンに代え、実施例６に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−３４を調製した。
【０２７８】
【化５９】
2009519336.tif 000072
２−（モルホリン−４−イル）−エタノールを３−（ピロリジン−１−イル−２−オン）−プロパノールに代え、実施例６に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−３５を調製した。
【０２７９】
【化６０】
2009519336.tif 000073
２−（モルホリン−４−イル）−エタノールを３−メチル−１−ブタノールに代え、実施例６に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−４０を調製した。
【０２８０】
【化６１】
2009519336.tif 000074
２−（モルホリン−４−イル）−エタノールをネオペンチルアルコールに代え、実施例６に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−４１を調製した。
【０２８１】
【化６２】
2009519336.tif 000075
２−（モルホリン−４−イル）−エタノールを２−ベンジルオキシ−エタノールに代え、実施例６に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−４２を調製した。
【０２８２】
【化６３】
2009519336.tif 000076
２−（モルホリン−４−イル）−エタノールを１−（ベンジル−ピロリジン−２−イル）−メタノールに代え、実施例６に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−４３を調製した。
【０２８３】
【化６４】
2009519336.tif 000077
２−（モルホリン−４−イル）−エタノールを［１−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）ピロリジン−２−イル］−メタノールに代え、実施例６に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−４４を調製した。
【０２８４】
【化６５】
2009519336.tif 000078
２−（モルホリン−４−イル）−エタノールを２−シクロヘキシル−エタノールに代え、実施例６に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−４５を調製した。
【０２８５】
【化６６】
2009519336.tif 000079
２−（モルホリン−４−イル）−エタノールを２−シクロプロピル−エタノールに代え、実施例６に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−４６を調製した。
【０２８６】
【化６７】
2009519336.tif 000080
２−（モルホリン−４−イル）−エタノールを２−エトキシエタノールに代え、実施例６に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−４７を調製した。
【０２８７】
【化６８】
2009519336.tif 000081
実施例８
化合物Ｉｂ−３６の合成
１０，１１−ジメトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン（１．０ｇ、３．０ミリモル）、フタル酸無水物（０．４６ｇ、３．１ミリモル）および酢酸（１０ｍＬ）の混合物を１１５℃に加熱し、得られた反応物を４８時間撹拌した後、室温に冷却した。得られた反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）、次いで食塩水で洗浄した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール／塩化メチレンの溶出物を有するシリカゲル）を使用して、黄色の固形物として化合物Ｉｂ−３６を得た（１．０ｇ、７２％）。
【０２８８】
【化６９】
2009519336.tif 000082
実施例９
化合物Ｉ−３の合成
化合物Ｉｂ−３６（実施例８より、３３ｍｇ、０．０７０ミリモル）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２２ｍｇ、０．１１ミリモル）およびピリジン（１ｍＬ）を６０℃に加熱し、得られた反応物を１時間撹拌した。得られた反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣をヒドラジン（１ｍＬのエタノール中０．５ｍＬ）で処理し、得られた反応物を室温で１８時間撹拌した。次いで、得られた反応混合物をＨＰＬＣで精製し、化合物Ｉ−３（１０ｍｇ、４４％）を得た。
【０２８９】
【化７０】
2009519336.tif 000083
実施例１０
化合物Ｉｃ−１の合成
化合物Ｉｂ−３６（実施例８より、４６ｍｇ、０．１０ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）で希釈し、得られた溶液にヨードメタン（２１ｍｇ、０．１５ミリモル）を加えた。得られた反応物を６０℃に加熱し、１５時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧濃縮し、粗残渣を得て、これをヒドラジン（１ｍＬのエタノール中０．５ｍＬ）で処理した。次いで、反応混合物をＨＰＬＣで精製し、化合物Ｉｃ−１を得た（１４ｍｇ、４０％）。
【０２９０】
【化７１】
2009519336.tif 000084
実施例１１
化合物Ｉｂ−１の合成
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル（実施例１の手順Ｃより、２５ｍｇ、０．１０ミリモル）をＤＭＥ（２ｍＬ）で希釈し、得られた溶液に、（２−ｂｏｃ−アミノフェニル）ボロン酸（２６ｍｇ、１．１ミリモル）、テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２ｍｇ、２モル％）、および炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、０．２ｍＬ）を加えた。得られた反応物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＨＰＬＣで精製して、化合物Ｉｂ−１を得た（１５ｍｇ、収率５３％）。
【０２９１】
【化７２】
2009519336.tif 000085
実施例１２
化合物Ｉｂ−３９の合成
１０，１１−ジメトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン（０．１７ｇ、０．５０ミリモル）、２ｍＬの酢酸（２ｍＬ）、０．８ｍＬの水（０．８ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．２２ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、得られた溶液に、硝酸ナトリウム水溶液（７６ｍｇ、１．１ミリモル、０．３ｍＬ水中）を滴下した。得られた反応物を０℃で３０分間撹拌した後、ヒポリン酸（２．４ｍＬ、５０ｗｔ％）を加えた。得られた反応物を０℃で８時間攪拌した後、室温に加温した。この反応混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液を使用して中和し、中和した溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、減圧濃縮し、得られた粗残渣をＨＰＬＣで精製し、固形物としてＩｂ−３９を得た（４４ｍｇ、２８％）。
【０２９２】
【化７３】
2009519336.tif 000086
実施例１３
化合物Ｉｂ−４８の合成
１０−フルオロ−１１−メトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン（１６ｍｇ、０．０５０ミリモル）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、得られた溶液に水酸化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２５ミリモル）を加えた。得られた反応物を８０℃に加熱し、１５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、得られた反応混合物をＨＰＬＣで精製して、化合物Ｉｂ−４８を得た（５．４ｍｇ、収率３４％）。
【０２９３】
【化７４】
2009519336.tif 000087
実施例１４
化合物Ｉｂ−４９の合成
１０，１１−ジメトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３，６−ジアミン（４０ｍｇ、０．１２ミリモル）、酢酸（０．５ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．０６ｍＬ）の混合物を０℃に冷却した。得られた溶液に、硝酸ナトリウム（１９ｍｇ、０．２８ミリモル、１ｍＬ水中）水溶液を滴下し、得られた反応物を０℃で３０分間撹拌した。得られた反応混合物に、塩化銅（Ｉ）（１５ｍｇ、０．１５ミリモル）、次いで水（１．０ｍＬ）を加え、得られた反応物を１００℃に加熱し、１時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗残渣を得て、これをＨＰＬＣで精製し、化合物Ｉｂ−４９を得た（５．０ｍｇ、１２％）。
【０２９４】
【化７５】
2009519336.tif 000088
実施例１５
化合物Ｉｂ−５０の合成
塩化銅（Ｉ）および水を２０％硫酸水溶液（２ｍＬ）およびトルエン（４ｍＬ）に代え、実施例１４に記載の手順を使用して、化合物Ｉｂ−５０を調製した。
【０２９５】
【化７６】
2009519336.tif 000089
実施例１６
化合物Ｉｂ−５１の合成
６−アミノ−１０，１１−ジメトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３−オール（１０ｍｇ、０．０３ミリモル）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、得られた溶液に硫酸ジメチル、次いで炭酸カリウム（６ｍｇ、０．１ミリモル）を加えた。得られた反応物を室温で１５時間撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣで精製し、化合物Ｉｂ−５１を得た（２．４ｍｇ、２２％）。
【０２９６】
【化７７】
2009519336.tif 000090
実施例１７
化合物Ｉ−１の合成
６−アミノ−１０，１１−ジメトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３−オールを６−メトキシ−１０，１１−ジメトキシ−４−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］−２，７−ナフチリジン−３−オールに代え、実施例１６に記載の手順を使用して、化合物Ｉ−１を調製した。
【０２９７】
【化７８】
2009519336.tif 000091
実施例１８
具体的なジベンゾナフチリジン誘導体のｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるＰＤＫ−１阻害活性
ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいてＰＤＫ−１を阻害する具体的なジベンゾナフチリジン誘導体の能力は、Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．  ３３９：３１９−３２８  （１９９９）；およびＰａｒｋ，  ｅｔ  ａｌ．，  ＥＭＢＯ  Ｊ．１８：３０２４−３０３３  （１９９９）に記載の通り、ＥＬＩＳＡ検定を使用して測定してもよい。
【０２９８】
このｉｎ  ｖｉｔｒｏ検定において、ＰＤＫ−１キナーゼは、スレオニン２５６にてＳＧＫ１をリン酸化する。１７分後、尿素を加えることによって反応を停止する。次いで、ＳＧＫ１を標的とする６ｘＨＩＳを、９６ウェルのＮｉ−ＮＴＡ  ＨｉｓＳｏｒｂプレートに結合し、一次抗体としてウサギ由来の抗ホスホＳＧＫ抗体を、二次抗体としてＨＲＰカップリング抗ウサギ抗体を使用して、リン酸化したＳＧＫ１を検出する。次いで、化学発光基質を使用してＨＲＰを検出する。
【０２９９】
表３には、上の実施例１８に記載した検定を使用して得られた、具体的なジベンゾナフチリジン誘導体のＰＤＫ−１阻害データを示す。
【０３００】
【表５−１】
2009519336.tif 000092
【０３０１】
【表５−２】
2009519336.tif 000093
【０３０２】
【表５−３】
2009519336.tif 000094
表３の結果は、ジベンゾナフチリジン誘導体がＰＤＫ−１の阻害に効果的であることを示している。従って、出願人は、本ジベンゾナフチリジン誘導体が、癌などの増殖性疾患の治療または予防に有用であると考える。
【０３０３】
本発明は、本発明のいくつかの態様の具体例として意図される、実施例またはスキームに開示した特定の実施形態によって適用範囲が限定されることはなく、機能的に同等であるいずれの実施形態も本発明の適用範囲内に含まれる。実際に、本明細書に図示および説明したものに加えて、本発明の種々の改変は当業者に明らかになるはずであり、これらは添付の特許請求の範囲内に含まれるとして意図される。
【０３０４】
以上においていくつかの参考文献を引用したが、それらは開示内容全体が参考として本明細書で援用される。
【国際調査報告】
2009519336.tif 000099
2009519336.tif 000100
2009519336.tif 000101
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