(57)【要約】  ゲムシタビンの合成に有用な、式（Ｉ）の新規なナフタレン−２−カルボキシレート誘導体及びその製造方法を提供する。【化００１】2009545586.tif 000013  （上記式において、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して水素、メチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、エトキシ又はニトロである。）  新規な誘導体は２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ペントフラノース−１−ウロースのヒドロキシ保護基としてナフタレン−２−カルボキシレートを有する。
2009545586.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)： 
【化００８】
2009545586.tif 000010
（式中の、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して水素、メチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、エトキシ又はニトロである）：
で表されるＤ-エリトロ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ペントフラノース−１−ウロース−３，５−ジ(ナフタレン−２−カルボキシレート)誘導体。 
【請求項２】
Ｒ１とＲ２が、それぞれ水素であり、そして式(Ｉ')：
【化００９】
2009545586.tif 000011
で表される、請求項１に記載のＤ-エリトロ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ペントフラノース−１−ウロース−３，５−ジ(ナフタレン−２−カルボキシレート)誘導体。
【請求項３】
方法が、式（ＩＶ’）の２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ペントフラノース−１−ウロースを、反応溶媒中で２，６−ルチジンと４−ジメチルアミノピリジンの存在下に、式（ＸＩ）の２−ナフトイルハライド誘導体と反応させることを含有してなる、式（Ｉ）で表されるＤ-エリトロ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ペントフラノース−１−ウロース−３，５−ジ(ナフタレン−２−カルボキシレート)誘導体を製造する方法。
【化０１０】
2009545586.tif 000012
（式中の、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して水素、メチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、エトキシ又はニトロであり、そしてＸはクロライド又はブロマイドである）。
【請求項４】
Ｒ１とＲ２がそれぞれ水素である、請求項３に記載の製造方法。 
【請求項５】
反応溶媒が、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル及びジオキサンを包含するエーテル類、アセトニトリルを包含するニトリル類、酢酸エチル、酢酸プロピル及び酢酸ｎ−ブチルを包含するエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム及び１，２−ジクロロエタンを包含する塩化炭化水素類、ジメチルアセトアミド及びジメチルホルムアミドを包含するアミド類、ピリジンを包含する塩基性溶媒の中から選択される、請求項３に記載の製造方法。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は式(ＩＩ)で表されるゲムシタビンの合成に有用なナフタレン−２−カルボキシレート誘導体及びその製造方法に関する。 
【０００２】
ゲムシタビン(２'−デオキシ−２',２'−ジフルオロシチジン)は広範な抗がん効能を有する公知の強力な抗癌性化合物であって、式（ＩＩ)で表される。
【０００３】
【化００１】
2009545586.tif 000003
【０００４】
前記化合物を含有する医薬製剤は、局所的に進行したりあるいは転移した非小細胞肺癌、局所的に進行したりあるいは転移した膵臟癌、膀胱癌、進行性乳がんなどの治療に使用されている。 
【０００５】
式（ＩＩ)で表されるように、ゲムシタビンは３位のヒドロキシ基が下に配向されたエリトロエナンチオマー(erythro enantiomer)である。このエリトロエナンチオマーは自然に存在する立体配置であって、ヒドロキシ基が上に配向されたスレオエナンチオマー(threo enantiomer)に比べて優れた医薬効能を示している。
【背景技術】
【０００６】
ゲムシタビンの製造において、３−ヒドロキシ基がエリトロ配置に配向している、１−オキシリボース化合物を効率よく合成することが極めて重要である。この理由から、このような中間体を合成するために多大な努力が行われてきている。 
【０００７】
韓国特許第２２３１１号には、ゲムシタビンのようなジフルオロ抗ウィルス剤の製造のための式（Ｖ)で表される化合物の使用が開示されている。反応式１で示されているように、式（ＩＩＩ）の化合物をダウエックス樹脂(Dowex 50W-X12)と反応させて、式(ＩＶ')のラクトン環化合物を作り、ヒドロキシ基の保護基を化合物（Ｖ）に導入して、式(Ｖ)で表される化合物を製造している。しかしこの方法には、式(Ｖ)の化合物が、エリトロエナンチオマーとスレオエナンチオマーが３:１の混合物として存在しているので、ゲムシタビン製造工程の最後の段階で極めて低い収率で単離されるという問題点がある。 
【０００８】
【化００２】
2009545586.tif 000004
【０００９】
アメリカ特許第４,５２６,９８８号には、下記の３Ｒ−ヒドロキシエナンチオマーと３Ｓ−ヒドロキシエナンチオマーの３:１混合物のカラムクロマトグラフィを用いる分離を実施して、式(ＩＶ)の化合物を製造する方法を開示している。 
【００１０】
【化００３】
2009545586.tif 000005
【００１１】
本方法で式(ＩＶ)のエリトロ化合物を製造することはできるが、コストが高く、かつ生産現場で使用し難いカラムクロマトグラフィ方法の使用が必要であるという問題点がある。 
【００１２】
韓国特許第１１７１８１号は、式（ＶＩ）で表される化合物を製造する方法を開示している。下記の反応式２で表したように、３Ｒ−と３Ｓ−の３:１の混合物である、式(ＩＩＩ)の化合物を、硫酸のような強酸と反応させて、式(ＩＶ')の化合物を製造し、式(ＩＶ')の化合物のヒドロキシ基をベンゾイルで保護して、エリトロエナンチマーとスレオエナンチオマーの混合物である、式(ＶＩ')の化合物を製造してから、化合物（ＶＩ’）から式（ＶＩ）のエリトロエナンチオマーを分離して、式（ＶＩ）で表される化合物を製造している。この方法によると、ベンゾイル誘導体を導入して製造した、結晶化の可能な式(ＶＩ)の化合物から、目的とするエナンチオマーだけを選択的に分離することができるが、反応収率は２３％ほどの低いレベルである。 
【００１３】
【化００４】
2009545586.tif 000006
【００１４】
韓国特許公開第２００６-０００８０５６号は、式（ＩＸ）で表されるエリトロ化合物を製造する方法を開示している。下記の反応式３に表したように、式(ＩＩＩ)の化合物をビフェニルカルボニルで保護して固体の、式(ＶＩＩＩ)の３Ｒ−カルボン酸塩エナンチオマーを製造した後、式（ＶＩＩＩ）の化合物を強酸と反応させて、式(ＩＸ)の化合物を製造している。この方法によると、ラクトン化反応を実施する前に、式(ＶＩＩＩ)の化合物から３Ｒ-カルボン酸塩エナンチオマーを選択的に分離して式（ＩＸ）のエリトロ化合物が効率よく製造される。この方法では、式(ＶＩＩＩ)の新規な中間体から目的とするエナンチオマーが効率よく分離するので、反応収率が４４％まで大幅に向上するが、反応工程が大幅に増えてしまう問題点がある。 
【００１５】
【化００５】
2009545586.tif 000007
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】韓国特許第２２３１１号
【特許文献２】アメリカ特許第４,５２６,９８８号明細書
【特許文献３】韓国特許第１１７１８１号
【特許文献４】韓国特許公開第２００６-０００８０５６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
従って、本発明者らは前述したような公知の技術の問題点を解決して、ゲムシタビンを容易に製造できる新規な中間体を開発するために、多くの研究を行い続けたところ、 式(ＩＶ’)の２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ペントフラノース−１−ウロースの３位と５位のヒドロキシ基をナフタレン−２−カルボキシレート誘導体で保護して得られる式（Ｉ）の化合物が、ゲムシタビンの合成に有用であることを見出した。 
【００１８】
すなわち、本発明者らは目的とするエリトロエナンチオマーを効率よく分離できる新規な誘導体を、更に式（ＩＶ’）で表される２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ペントフラノース−１−ウロースの３位と５位のヒドロキシ基に、結晶性に優れたナフタレン−２−カルボキシレート誘導体を導入することによって、新規な誘導体を製造できる製造方法も開発した。 
【００１９】
特に、本発明者らは式(ＩＩ)で表されるゲムシタビンの合成において、目的とするエリトロエナンチオマーの選択的結晶化が最も難点であることを考慮して、最も優れた結晶性と選択性を共に有する新たな保護基を探し出すのに重点をおいて研究を行ってきた。
【００２０】
その結果、本発明者らは式(ＩＶ')の２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ペントフラノース−１−ウロースを反応溶媒中で、２，６−ルチジンと４−ジメチルアミノピリジンの存在下に、式（ＸＩ）の２−ナフトイルハライド誘導体と反応させることによって、式(Ｉ)で表されるエリトロ化合物を製造しうる新規な方法を開発するに至った。 
【００２１】
従って、本発明によれば、先行技術と比べてより簡単かつ容易な製造工程を使用して、ゲムシタビンを容易に製造できる、式（Ｉ）の新規なナフタレン−２−カルボキシレート誘導体を開発することができた。 
【００２２】
従って、本発明の目的は、有望な抗癌剤の重要な要素であるゲムシタビンを製造するための新規な中間体である、式（Ｉ）のナフタレン−２−カルボキシレート誘導体を提供し、更にその新規な製造方法も提供するところにある。 
【００２３】
本発明の他の目的は、ゲムシタビンの製造に一層簡便かつ経済的に利用可能な式(Ｉ)の新規なナフタレン−２−カルボキシレート誘導体を提供し、更にその新規な製造方法も提供するところにある。 
【００２４】
本発明の更に他の目的は、ゲムシタビンを大量に製造するのに適している式(Ｉ)の新規なナフタレン−２−カルボキシレート誘導体を提供し、更にその新規な製造方法も提供するところにある。 
本発明のこれらの及びその他の目的は、後述するように本発明によって達成しうる。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明は、下記式(Ｉ)で表される新規なナフタレン−２−カルボキシレート誘導体、及びその製造方法を提供する。 
【００２６】
【化００６】
2009545586.tif 000008
【００２７】
式中の、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して水素、メチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、 ヨード、メトキシ、エトキシ又はニトロである。 
【００２８】
この新規なナフタレン−２−カルボキシレート誘導体は、式(ＩＶ')の２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ペントフラノース−１−ウロースを、反応溶媒中で、２，６−ルチジンと４−ジメチルアミノピリジンの存在下に、式（ＸＩ）の２−ナフトイルハライド誘導体と反応させて、式(Ｉ)で表されるエリトロ化合物を製造することによって得られる。
【００２９】
従って本発明は、前記のように２−ナフトイル基を導入することによって製造され、そしてこれからより簡単でより容易な方法を用いてゲムシタビンを製造できる、式（I)の新規なナフタレン−２−カルボキシレート誘導体を高収率で製造する新規な方法を提供する。
【００３０】
本発明の望ましい具体例を下記反応式４に示した。 
【００３１】
【化００７】
2009545586.tif 000009
【００３２】
式中の、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して水素、メチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、エトキシ又はニトロであり、そしてＸはクロライド又はブロマイドである。
【００３３】
式（ＩＶ’）の２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ペントフラノース−１−ウロースの３位と５位のヒドロキシ基を結晶性に優れたナフタレン−２−カルボキシレート誘導体で保護して得られる、式(Ｉ)のナフタレン−２−カルボキシレート誘導体は新規な化合物であって、式(Ｉ)で表される、ゲムシタビンの合成に有用な新規なナフタレン−２−カルボキシレート誘導体を提供することが本発明の目的である。 
【発明を実施するための形態】
【００３４】
以下、本発明を更に詳述する。 
本発明によれば、式(Ｉ)で表されるＤ−エリトロ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ペントフラノース−１−ウロース−３，５−ジ(ナフタレン−２−カルボキシレート)誘導体は、式(ＩＶ')の２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ペントフラノース−１−ウロースを反応溶媒中で、２，６−ルチジンと４−ジメチルアミノピリジンの存在下に式(ＸＩ)の２−ナフトイルハライド誘導体と反応させて、製造する。 
【００３５】
式(ＩＶ')の２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ペントフラノース−１−ウロースは、例えば韓国特許第２２３１１号に記載された公知の方法によって容易に製造できる。 
【００３６】
２−ナフトイルハライド誘導体は２−ナフトイルハライドの５、６、７又は８位に０〜２個の置換基を有する化合物であって、置換基はメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、エトキシ、ニトロなどを包含し、ハライドはクロライド又はブロマイドである。２−ナフトイルハライド誘導体は式(ＩＶ')の２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ペントフラノース−1−ウロースに対して、２〜２.５当量、好ましくは２.２〜２.４当量の量で使用する。また、塩基として使われる２，６−ルチジンは式(ＩＶ')の２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ペントフラノース−1−ウロースに対して、２.５〜３.５当量の量で使用する。また、４-ジメチルアミノピリジンは式(ＩＶ')の２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ペントフラノース−1−ウロースに対して、０.１〜１.０当量の量で使用する。 
【００３７】
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチル t−ブチルエーテル及びジオキサンのようなエーテル類、アセトニトリルのようなニトリル類、酢酸エチル、酢酸イソプロピル及び酢酸ｎ−ブチルのようなエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム及び１，２−ジクロロエタンのような塩化炭化水素類、ジメチルアセトアミド及びジメチルホルムアミドのようなアミド類、及びピリジンのような塩基性溶媒の中から選択された１種以上を用いることができる。好ましくは、ピリジンを使用する。
【００３８】
反応は、氷冷下で式（ＩＶ’）の化合物に２−ナフトイルハライドを加えて、混合物を３０分間撹拌した後、室温と反応溶媒の沸点の間の温度で、１〜５時間溶液を撹拌して反応させる。 
【００３９】
前記の反応によって得られる式(Ｉ)のＤ-エリトロ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ペントフラノース−１−ウロース−３，５−ジ(ナフタレン−２−カルボキシレート)誘導体は、生成物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、ジクロロメタンと塩酸水溶液を加えて残渣を抽出し、抽出液を濃縮し、得られたオイル状の残渣をジクロロメタンとイソプロパノールを順次に加えて結晶化させて、冷却したイソプロパノールで洗浄して回収することができる。
【００４０】
前述したように本発明は、式（ＩＶ’）の２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ペントフラノース−１−ウロースを２−ナフトイルハライド誘導体と反応させて、式（Ｉ）のエリトロ化合物を容易に製造できる新規な方法を提供する。 
【００４１】
前述したように本発明によって提供される式（Ｉ）のＤ-エリトロ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ペントフラノース−１−ウロース−３，５−ジ(ナフタレン−２−カルボキシレート)誘導体においては、ヒドロキシ基の保護基として導入されたナフタレン−２−カルボキシレート誘導体が高い結晶性を有している。この高い結晶性によって、目的とするエリトロエナンチオマーを高収率で式（Ｉ）の化合物から容易に分離でき、そして式(ＩＩ)で表されるゲムシタビンを大量生産する作業をさらに容易に行うことができる。  
【００４２】
本発明は下記の実施例によってさらによく理解できるが、下記の実施例は本発明を例示するためのものであり、特許請求の範囲によって規定される範囲を限定しようとするものではない。 
【実施例】
【００４３】
Ｄ-エリトロ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ペントフラノース−１−ウロース−３，５−ジ(ナフタレン−２−カルボキシレート)の製造 
２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ペントフラノース−1−ウロース４ｇ(エリトロエナンチオマーとスレオエナンチオマーの３:１混合物)(２３.８mmol)をピリジン４０ｍｌに溶解した後、２，６−ルチジン８.４９ｇ(７９.２mmol)と４−ジメチルアミノピリジン１.６５ｇ(１３.５mmol)をそれに加えた。次いでこの混合物を撹拌した。２−ナフトイルクロライド９.０７ｇ(５３.６mmol)をジクロロメタン１５ｍｌに溶解し、この溶液を撹拌した混合物に氷冷下でゆっくり加えた後、３０分間撹拌した。反応溶液をゆっくり加熱して１時間還流させた後、減圧下で溶媒を除去した。
【００４４】
得られた残渣をジクロロメタン５０ｍｌに溶解した後、氷冷下で１Ｎの塩酸４０ｍｌをそれに加え、次いで撹拌した。撹拌した溶液をジクロロメタンで抽出して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、得られたオイルをジクロロメタン５ｍｌに溶かし、イソプロパノール５０ｍｌをゆっくり加えて結晶化させた。得られた混合物を５℃で１２時間放置して、生成した固体をろ過した。生成した固体を冷却したイソプロパノールで洗浄してから乾燥させて、純粋なＤ−エリトロ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ペントフラノース−１−ウロース−３，５−ジ(ナフタレン−２−カルボキシレート)４.０８ｇ(３６．０％)を得た。 
【００４５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）  δ＝４.８０〜４.８７（ｍ，２Ｈ），５.５０（ｑ．１Ｈ），６.１８（ｍ，１Ｈ），  ７.５２〜７.３（ｍ，４Ｈ），７.９４〜８.１４（ｍ，８Ｈ），８.５９（ｓ，１Ｈ），８.７４（ｓ，１Ｈ） 
【００４６】
以上、本発明の好適な実施形態について説明を目的として記載したが、当業者であれば、添付されている特許請求の範囲に開示されているような発明の範囲及び精神を逸脱することなく、各種の修正、追加又は置換が可能であることを了解されたい。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
上記のように、本発明は、式（ＩＩ）で表されるゲムシタビンの製造に有用な中間体であって、式（ＩＶ’）の２-デオキシ−２，２−ジフルオロ−ペントフラノース−１−ウロースを反応溶媒中で、２，６−ルチジンと４−ジメチルアミノピリジンの存在下に、式（ＸＩ）の２−ナフトイルハライド誘導体と反応させて製造される、式（Ｉ）のＤ−エリトロ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ペントフラノース−１−ウロース−３，５−ジ(ナフタレン−２−カルボキシレート)誘導体を提供し、更にその製造方法も提供する。
【００４８】
式（ＩＶ’）の２−デオキシ−２−ジフルオロ−ペントフラノース−１−ウロースへの保護基の導入に関する先行技術においては、導入された保護基の低い結晶性によって、目的のエリトロエナンチオマーが非常に低い収率で得られるか、又は式（ＩＩＩ）で表される２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−プロピオネートからエリトロエナンチオマーを分離するために非常に複雑な反応工程を用いなければならないという、問題がある。しかしながら本発明は、高い結晶性を有する新規な保護基の導入によって、目的のエリトロエナンチオマーを非常に改善された収率で容易に製造できるという、利点を有している。
【国際調査報告】
2009545586.tif 000014
2009545586.tif 000015