(57)【要約】【課題】インスリンなどのタンパク質製剤を経口投与できる組成物を提供する。【解決手段】本発明に係る組成物は、インスリンなどの治療用のタンパク質と、オメガ３脂肪酸と、プロテアーゼ阻害剤と、腸の粘膜防壁からのタンパク質を促進する物質とを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物であって、
最大１０００００ダルトンの分子量のタンパク質とオメガ３脂肪酸とを含むことを特徴とする組成物。
【請求項２】
実施例１に記載の組成物であって、
前記タンパク質は、インスリンであることを特徴とする組成物。
【請求項３】
実施例１に記載の組成物であって、
前記オメガ３脂肪酸は、魚油由来であることを特徴とする組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の組成物であって、
プロテアーゼ阻害剤をさらに含むことを特徴とする組成物。
【請求項５】
請求項４に記載の組成物であって、
前記阻害剤は、ダイズトリプシン阻害剤（ＳＢＴＩ）であることを特徴とする組成物。
【請求項６】
請求項４に記載の組成物であって、
前記阻害剤は、ＡＥＢＳＦ−ＨＣｌ、（エプシロン）−アミノカプロン酸、（アルファ）１−抗キモトリプシン、アンチパイン、抗トロンビンＩＩＩ、（アルファ）１−抗トリプシン（［アルファ］１−プロテイナーゼ阻害剤）、ＡＰＭＳＦ−ＨＣｌ（４−アミジノフェニル−メタンスルホニルフルオリド）、ベンズアミジン−ＨＣｌ、キモスタチン、ＤＥＰ（ジイソプロピルフルオロリン酸）、ロイペプチン、PEFABLOC SC（登録商標）（４−（２−アミノエチル）−ベンゼンスルホニルフルオリドヒドロクロリド）、ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオリド）、ＴＬＣＫ（１−クロロ−３−トシルアミド−７−アミノ−２−ヘプタノンＨＣｌ）、ＴＰＣＫ（１−クロロ−３−トシルアミド−４−フェニル−２−ブタノン）、卵白由来のトリプシン阻害剤（オボムコイド）、ダイズ由来のトリプシン阻害剤、アプロチニン、イセチオン酸ペンタミジン、ペプスタチン、グアニジウム、アルファ２−マクログロブリン、亜鉛のキレート剤、ヨード酢酸、又は亜鉛であることを特徴とする組成物。
【請求項７】
請求項４に記載の組成物であって、
前記プロテアーゼは、セリンプロテアーゼであることを特徴とする組成物。
【請求項８】
請求項４に記載の組成物であって、
前記プロテアーゼは、トリプシンであることを特徴とする組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の組成物であって、
腸の粘膜防壁からの前記インスリンタンパク質の吸収を促進する物質をさらに含むことを特徴とする組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の組成物であって、
前記物質は、ＥＤＴＡであることを特徴とする組成物。
【請求項１１】
請求項９に記載の組成物であって、
前記物質は、胆汁酸又は胆汁酸のアルカリ金属塩であることを特徴とする組成物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の組成物であって、
前記胆汁酸は、コール酸、ケノデオキシコール酸、タウロコール酸、タウロケノデオキシコール酸、グリコール酸、グリコケノコール酸、３ベータ−モノヒドロキシコール酸、リトコール酸、３アルファ−ヒドロキシ−１２−ケトコール酸、３ベータ−ヒドロキシ−１２−ケトコール酸、１２アルファ−３ベータ−ジヒドロコール酸、又はウルソデスオキシコール酸であることを特徴とする組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の組成物であって、
対象の胃における当該組成物の消化を阻害するコーティングをさらに含むことを特徴とする組成物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の組成物であって、
前記コーティングは、腸溶コーティング又はゼラチンコーティングであることを特徴とする組成物。
【請求項１５】
最大１０００００ダルトンの分子量を有するタンパク質を経口投与し、且つ前記タンパク質の大部分が前記対象の腸粘膜防壁から吸収された後も活性を保持する方法であって、
前記タンパク質とオメガ３脂肪酸とを含む医薬組成物を前記対象に経口投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、
前記タンパク質は、酵素であることを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１５に記載の方法であって、
前記タンパク質は、インスリンであることを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１５に記載の方法であって、
前記タンパク質は、グルカゴン、インターフェロンガンマ、インターフェロンアルファ、成長ホルモン、エリスロポエチン、又は顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）であることを特徴とすることを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１５に記載の方法であって、
前記タンパク質は、１〜５０キロダルトンの分子量を有することを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１５に記載の方法であって、
前記タンパク質は、受容体リガンド、輸送タンパク質、貯蔵タンパク質、又はそれらの組み合わせであることを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項１５に記載の方法であって、
前記組成物は、魚油由来のオメガ３脂肪酸をさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項２２】
請求項１５に記載の方法であって、
前記医薬組成物は、プロテアーゼ阻害剤をさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法であって、
前記阻害剤は、ダイズトリプシン阻害剤（ＳＢＴＩ）であることを特徴とする方法。
【請求項２４】
請求項２２に記載の方法であって、
前記阻害剤は、ＡＥＢＳＦ−ＨＣｌ、（エプシロン）−アミノカプロン酸、（アルファ）１−抗キモトリプシン、アンチパイン、抗トロンビンＩＩＩ、（アルファ）１−抗トリプシン（［アルファ］１−プロテイナーゼ阻害剤）、ＡＰＭＳＦ−ＨＣｌ（４−アミジノフェニル−メタンスルホニルフルオリド）、ベンズアミジン−ＨＣｌ、キモスタチン、ＤＥＰ（ジイソプロピルフルオロリン酸）、ロイペプチン、PEFABLOC SC（登録商標）（４−（２−アミノエチル）−ベンゼンスルホニルフルオリドヒドロクロリド）、ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオリド）、ＴＬＣＫ（１−クロロ−３−トシルアミド−７−アミノ−２−ヘプタノンＨＣｌ）、ＴＰＣＫ（１−クロロ−３−トシルアミド−４−フェニル−２−ブタノン）、卵白由来のトリプシン阻害剤（オボムコイド）、ダイズ由来のトリプシン阻害剤、アプロチニン、イセチオン酸ペンタミジン、ペプスタチン、グアニジウム、アルファ２−マクログロブリン、亜鉛のキレート剤、ヨード酢酸、又は亜鉛であることを特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項２２に記載の方法であって、
前記プロテアーゼは、セリンプロテアーゼであることを特徴とする方法。
【請求項２６】
請求項２２に記載の方法であって、
前記プロテアーゼは、トリプシンであることを特徴とする方法。
【請求項２７】
請求項１５に記載の方法であって、
前記医薬組成物は、腸の粘膜防壁からの前記タンパク質の吸収を促進する物質をさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項２８】
請求項２７に記載の方法であって、
前記物質は、ＥＤＴＡであることを特徴とする方法。
【請求項２９】
請求項２７に記載の方法であって、
前記物質は、胆汁酸又は胆汁酸のアルカリ金属塩であることを特徴とする方法。
【請求項３０】
請求項２９に記載の方法であって、
前記胆汁酸は、コール酸、ケノデオキシコール酸、タウロコール酸、タウロケノデオキシコール酸、グリコール酸、グリコケノコール酸、３ベータ−モノヒドロキシコール酸、リトコール酸、３アルファ−ヒドロキシ−１２−ケトコール酸、３ベータ−ヒドロキシ−１２−ケトコール酸、１２アルファ−３ベータ−ジヒドロコール酸、又はウルソデスオキシコール酸であることを特徴とする方法。
【請求項３１】
請求項１５に記載の方法であって、
前記組成物は、対象の胃における前記組成物の消化を阻害するコーティングをさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項３２】
請求３１に記載の方法であって、
前記コーティングは、腸溶コーティング又はゼラチンコーティングであることを特徴とする方法。
【請求項３３】
対象における糖尿病を治療するための方法であって、
インスリンとオメガ３脂肪酸とを含む医薬組成物を前記対象に経口投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項３４】
請求項３３に記載の方法であって、
前記組成物は、魚油由来のオメガ３脂肪酸をさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項３５】
請求項３３に記載の方法であって、
前記医薬組成物は、プロテアーゼ阻害剤をさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項３６】
請求項３５に記載の方法であって、
前記阻害剤は、ダイズトリプシン阻害剤（ＳＢＴＩ）であることを特徴とする方法。
【請求項３７】
請求項３５に記載の方法であって、
前記阻害剤は、ＡＥＢＳＦ−ＨＣｌ、（エプシロン）−アミノカプロン酸、（アルファ）１−抗キモトリプシン、アンチパイン、抗トロンビンＩＩＩ、（アルファ）１−抗トリプシン（［アルファ］１−プロテイナーゼ阻害剤）、ＡＰＭＳＦ−ＨＣｌ（４−アミジノフェニル−メタンスルホニルフルオリド）、ベンズアミジン−ＨＣｌ、キモスタチン、ＤＥＰ（ジイソプロピルフルオロリン酸）、ロイペプチン、PEFABLOC SC（登録商標）（４−（２−アミノエチル）−ベンゼンスルホニルフルオリドヒドロクロリド）、ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオリド）、ＴＬＣＫ（１−クロロ−３−トシルアミド−７−アミノ−２−ヘプタノンＨＣｌ）、ＴＰＣＫ（１−クロロ−３−トシルアミド−４−フェニル−２−ブタノン）、卵白由来のトリプシン阻害剤（オボムコイド）、ダイズ由来のトリプシン阻害剤、アプロチニン、イセチオン酸ペンタミジン、ペプスタチン、グアニジウム、アルファ２−マクログロブリン、亜鉛のキレート剤、ヨード酢酸、又は亜鉛であることを特徴とする方法。
【請求項３８】
請求項３５に記載の方法であって、
前記プロテアーゼは、セリンプロテアーゼであることを特徴とする方法。
【請求項３９】
請求項３５に記載の方法であって、
前記プロテアーゼは、トリプシンであることを特徴とする方法。
【請求項４０】
請求項３３に記載の方法であって、
前記医薬組成物は、腸の粘膜防壁からの前記インスリンタンパク質の吸収を促進する物質をさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項４１】
請求項４０に記載の方法であって、
前記物質は、ＥＤＴＡであることを特徴とする方法。
【請求項４２】
請求項４０に記載の方法であって、
前記物質は、胆汁酸又は胆汁酸のアルカリ金属塩であることを特徴とする方法。
【請求項４３】
請求項４２に記載の方法であって、
前記胆汁酸は、コール酸、ケノデオキシコール酸、タウロコール酸、タウロケノデオキシコール酸、グリコール酸、グリコケノコール酸、３ベータ−モノヒドロキシコール酸、リトコール酸、３アルファ−ヒドロキシ−１２−ケトコール酸、３ベータ−ヒドロキシ−１２−ケトコール酸、１２アルファ−３ベータジヒドロコール酸、又はウルソデスオキシコール酸であることを特徴とする方法。
【請求項４４】
請求項３３に記載の方法であって、
前記医薬組成物は、対象の胃における前記組成物の消化を阻害するコーティングをさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項４５】
請求項４１に記載の方法であって、
前記コーティングは、腸溶コーティング又はゼラチンコーティングであることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質とオメガ３脂肪酸とを含む組成物、及び前記組成物を投与する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
生命工学の発展により、製薬工業において生物ペプチドの利用が増加してきた。しかしながら、ペプチド薬剤の開発では、ペプチド薬剤の経口投与が比較的有効ではないという制限要因がある。ほとんどのペプチド薬剤は非経口的に投与されるが、通常、非経口投与されるペプチド薬剤の服用順守は低い。
【０００３】
インスリンは糖尿病を患っている患者を治療するための薬剤であり、その投与はインスリン依存性糖尿病に対する唯一の治療法である。糖尿病は、インスリンの完全又は相対的な欠乏によって発生する病態であり、高血糖を引き起こす。糖尿病は、２１世紀におけるヒトの健康に対する最も大きな脅威である。全世界の糖尿病患者は、２０１０年に２億２０００万人に増加し、２０２５年には３億人に達するとされている。Ｉ型糖尿病は、主に膵臓のインスリン合成障害によって発生する。ＩＩ型糖尿病は、体がインスリン作用に応答しないことに関与する。
【０００４】
全糖尿病患者の約２０〜３０％は、グルコースレベルを正常に保つために毎日インスリン注射を行う。全糖尿病患者の推定１０％は、インスリン注射に完全に依存している。
【０００５】
現在、インスリン投与の唯一の経路は、注射である。インスリンの連日注射は、患者に大きな苦痛をもたらす。インスリンの連日注射によって、リポジストロフィ（注射部位で）、脂肪増多症、脂肪肥大、及び時折に低血糖などの副作用が起きると知られている。また、インスリンを皮下投与しても、インスリンが膵臓から門脈を介して肝臓に直接分泌されるときに通常起きる優れた連続的な代謝調節が生じない。
【０００６】
本発明は、インスリン投与のための代替策を提供する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、タンパク質とオメガ３脂肪酸とを含む組成物、前記組成物を投与するステップを含む糖尿病を治療する方法、及び前記組成物を経口投与するステップを含む、酵素活性を有するタンパク質を経口投与する方法を提供する。
【０００８】
ある実施形態では、本発明は、インスリンタンパク質とオメガ３脂肪酸とを含む組成物を提供する。
【０００９】
他の実施形態では、本発明は、酵素活性を有するタンパク質を対象に経口投与し、且つ前記タンパク質の大部分が前記対象の腸の粘膜防壁から吸収された後も酵素活性を維持する方法であって、前記タンパク質とオメガ３脂肪酸とを含む医薬組成物を前記対象に経口投与するステップを含む方法を提供する。
【００１０】
他の実施形態では、本発明は、対象における糖尿病を治療する方法であって、インスリンとオメガ３脂肪酸とを含有する医薬組成物を前記対象に経口投与するステップを含む方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、タンパク質とオメガ３脂肪酸とを含む組成物及び方法を提供する。ある実施形態では、前記タンパク質の分子量は、最大２０００００ダルトンである。好ましい実施形態では、前記タンパク質の分子量は、最大１０００００ダルトンである。ある実施形態では、本発明は、腸からの吸収を促進するエンハンサーをさらに提供する。
【００１２】
ある実施形態では、前記タンパク質は酵素である。幾つかの実施形態では、前記タンパク質は、受容体リガンド、輸送タンパク質、又は貯蔵タンパク質である。ある実施形態では、前記タンパク質は、構造タンパク質である。
【００１３】
幾つかの実施形態では、前記酵素は、酸化還元酵素、トランスフェラーゼ、加水分解酵素、リア−ゼ、イソメラーゼ、又はリガーゼである。幾つかの実施形態では、酸化還元酵素は、ドナーのアルデヒド又はオキソ基、ドナーのＣＨ−ＣＨ基、ドナーのＣＨ−ＮＨ（２）基、ドナーのＣＨ−ＮＨ基、ＮＡＤＨ若しくはＮＡＤＰＨ、ドナーのＣＨ−ＯＨ基、ドナーとしての窒素化合物、ドナーの硫黄基、ドナーのヘム基、ドナーとしてのジフェノール及び関連する物質、受容体としての過酸化物、ドナーとしての水素、１つのドナー（single donor）（酸素分子をと込むことで）、ドナー対（paired donor）、受容体としての超酸化物、酸化金属イオン、ＣＨ若しくはＣＨ（２）基、ドナーとしての鉄硫黄タンパク質、ドナーとしての還元フラボドキシン、ドナーにおけるリン若しくはヒ素、又はｘ−Ｈ及びｙ−Ｈ（ｘ−ｙ結合を形成）に対して作用する。
【００１４】
幾つかの実施形態では、トランスフェラーゼは、アシルトランスフェラーゼ又はグリコシルトランスフェラーゼである。幾つかの実施形態では、トランスフェラーゼは、アルデヒド残基又はケトン残基を転位する。幾つかの実施形態では、トランスフェラーゼは、メチル基以外のアルキル基又はアリル基を転位する。幾つかの実施形態では、トランスフェラーゼは、窒素、リン、硫黄、又はセレンを含有する基を転位する。
【００１５】
幾つかの実施形態では、加水分解酵素は、グリコシラーゼである、又はエーテル結合、ペプチド結合、ペプチド結合以外の炭素−窒素結合、酸無水物、炭素−炭素結合、ハロゲン結合、リン−窒素結合、硫黄−窒素結合、炭素−リン結合、硫黄−硫黄結合、又は炭素−硫黄結合に対して作用する。
【００１６】
幾つかの実施形態では、リアーゼは、炭素−炭素リアーゼ、炭素−酸素リアーゼ、炭素−窒素リアーゼ、炭素−硫黄リアーゼ、炭素−ハロゲンリアーゼ、リン−酸素リアーゼ、又は他のリアーゼである。
【００１７】
幾つかの実施形態では、イソメラーゼは、ラセマーゼ若しくはエピメラーゼ、シス−トランス−イソメラーゼ、分子内酸化還元酵素、分子内トランスフェラーゼ、分子内リアーゼ、又は他のイソメラーゼである。
【００１８】
幾つかの実施形態では、リガーゼは、炭素−硫黄結合、炭素−窒素結合、炭素−炭素結合、リンエステル結合、又は窒素−金属結合を形成する。
【００１９】
幾つかの実施形態では、輸送タンパク質は、アネキシン、ＡＴＰ結合カセット・トランスポーター、ヘモグロビン、ＡＴＰアーゼ、カルシウム・チャンネル、カリウム・チャンネル、ナトリウム・チャンネル、又は溶質担体である。
【００２０】
幾つかの実施形態では、貯蔵タンパク質には、アルブミン、ラクトグロブリン、カゼイン、オボムチン、フェリチン、ホスビチン、ラクトフェリン、又はビテロジェニンが含まれる。ある実施形態では、アルビミンには、アビディン、オバルブミン、血清アルブミン、パルブアルブミン、Ｃ反応性タンパク質、プレアルブミン、コンアルブミン、リシン、ラクトアルブミン、メトヘムアルブミン、又はトランスサイレチンが含まれる。
【００２１】
幾つかの実施形態では、構造タンパク質には、アミロイド、コラーゲン、エラスチン、又はフィブリンが含まれる。
【００２２】
ある実施形態では、タンパク質は、ウイルスタンパク質、バクテリアのタンパク質、又は無脊椎動物のタンパク質である。幾つかの実施形態では、タンパク質は、組み換えタンパク質である。ある実施形態では、タンパク質は、組み換えタンパク質である。ある実施形態では、組み換えタンパク質は、ヒトの組み換えタンパク質である。
【００２３】
ある実施形態では、本発明は、インスリンタンパク質とオメガ３脂肪酸とを含む組成物を提供する。本明細書（実施例）に記載したように、そのような組成物は、インスリンの経口投与に有用であり、インスリンは活性状態を維持したまま腸から血流へと吸収される。
【００２４】
他の実施形態では、本発明は、酵素活性を有するタンパク質とオメガ３脂肪酸とを含む組成物を提供する。
【００２５】
ある実施形態では、本発明に係る方法及び組成物のインスリンは、ヒト・インスリンである。他の実施形態では、前記インスリンは、組み換えインスリンである。他の実施形態では、前記インスリンは、組み換えのヒト・インスリンである。他の実施形態では、前記インスリンは、ウシのインスリンである。他の実施形態では、前記インスリンは、ブタのインスリンである。他の実施形態では、前記インスリンは、クジラのインスリンである。他の実施形態では、前記インスリンは、インスリンの金属錯体（例えば、インスリンの亜鉛錯体、プロタミン亜鉛インスリン、グロビン亜鉛インスリン）である。
【００２６】
他の実施形態では、前記インスリンは、レギュラー・インスリンである。他の実施形態では、前記インスリンは、即効性のインスリンである。他の実施形態では、前記インスリンは、レンテインスリンである。他の実施形態では、前記インスリンは、セミレンテインスリンである。他の実施形態では、前記インスリンは、ウルトラレンテインスリンである。他の実施形態では、前記インスリンは、ＮＰＨインスリンである。他の実施形態では、前記インスリンは、グラルギンインスリンである。他の実施形態では、前記インスリンは、リスプロインスリンである。他の実施形態では、前記インスリンは、アスパルトインスリンである。他の実施形態では、前記インスリンは、上記のインスリンの２つ以上の組み合わせである。他の実施形態では、前記インスリンは、当該技術分野で公知の他の任意のインスリンである。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００２７】
ある実施形態では、本発明の方法及び組成物で使用されるインスリンの量は、ヒトにおいて０．５〜３単位（ｕ）／ｋｇである。ある実施形態では、本発明の方法及び組成物でのインスリンの測定に使用される単位は、ＵＳＰ（米国薬局方）インスリン単位である。
ある実施形態では、インスリンの測定に使用される単位は、ミリグラムである。他の実施形態では、１ＵＳＰインスリン単位は、４５．５ｍｇのインスリンに相当する。
【００２８】
他の実施形態では、前記インスリンの量は、０．１〜１ｕ／ｋｇである。他の実施形態では、前記量は、０．２〜１ｕ／ｋｇである。他の実施形態では、前記量は、０．３〜１ｕ／ｋｇである。他の実施形態では、前記量は、０．５〜１ｕ／ｋｇである。他の実施形態では、前記量は、０．１〜２ｕ／ｋｇである。他の実施形態では、前記量は、０．２〜２ｕ／ｋｇである。他の実施形態では、前記量は、０．３〜２ｕ／ｋｇである。他の実施形態では、前記量は、０．５〜２ｕ／ｋｇである。他の実施形態では、前記量は、０．７〜２ｕ／ｋｇである。他の実施形態では、前記量は、１〜２ｕ／ｋｇである。他の実施形態では、前記量は、１．２〜２ｕ／ｋｇである。他の実施形態では、前記量は、１〜１．２ｕ／ｋｇである。他の実施形態では、前記量は、１〜１．５ｕ／ｋｇである。他の実施形態では、前記量は、１〜２．５ｕ／ｋｇである。他の実施形態では、前記量は、１〜３ｕ／ｋｇである。他の実施形態では、前記量は、２〜３ｕ／ｋｇである。他の実施形態では、前記量は、１〜５ｕ／ｋｇである。他の実施形態では、前記量は、２〜５ｕ／ｋｇである。他の実施形態では、前記量は、３〜５ｕ／ｋｇである。
【００２９】
他の実施形態では、前記インスリンの量は、０．１ｕ／ｋｇである。他の実施形態では、前記量は、０．２ｕ／ｋｇである。他の実施形態では、前記量は、０．３ｕ／ｋｇである。他の実施形態では、前記量は、０．４ｕ／ｋｇである。他の実施形態では、前記量は、０．５ｕ／ｋｇである。他の実施形態では、前記量は、０．６ｕ／ｋｇである。他の実施形態では、前記量は、０．８ｕ／ｋｇである。他の実施形態では、前記量は、１ｕ／ｋｇである。他の実施形態では、前記量は、１．２ｕ／ｋｇである。他の実施形態では、前記量は、１．４ｕ／ｋｇである。他の実施形態では、前記量は、１．６ｕ／ｋｇである。他の実施形態では、前記量は、１．８ｕ／ｋｇである。他の実施形態では、前記量は、２ｕ／ｋｇである。他の実施形態では、前記量は、２．２ｕ／ｋｇである。他の実施形態では、前記量は、２．５ｕ／ｋｇである。他の実施形態では、前記量は、３ｕ／ｋｇである。
【００３０】
他の実施形態では、前記インスリンの量は、１〜１０ｕである。他の実施形態では、前記量は、２〜１０ｕである。他の実施形態では、前記量は、３〜１０ｕである。他の実施形態では、前記量は、５〜１０ｕである。他の実施形態では、前記量は、１〜２０ｕである。他の実施形態では、前記量は、２〜２０ｕである。他の実施形態では、前記量は、３〜２０ｕである。他の実施形態では、前記量は、５〜２０ｕである。他の実施形態では、前記量は、７〜２０ｕである。他の実施形態では、前記量は、１０〜２０ｕである。他の実施形態では、前記量は、１２〜２０ｕである。他の実施形態では、前記量は、１２〜２０ｕである。他の実施形態では、前記量は、１０〜１２ｕである。他の実施形態では、前記量は、１０〜１５ｕである。他の実施形態では、前記量は、１０〜２５ｕである。他の実施形態では、前記量は、１０〜３０ｕである。他の実施形態では、前記量は、２０〜３０ｕである。他の実施形態では、前記量は、１０〜５０ｕである。他の実施形態では、前記量は、２０〜５０ｕである。他の実施形態では、前記量は、３０〜５０ｕである。他の実施形態では、前記量は、２０〜１００ｕである。他の実施形態では、前記量は、３０〜１００ｕである。他の実施形態では、前記量は、１００〜１５０ｕである。他の実施形態では、前記量は、１００〜２５０ｕである。他の実施形態では、前記量は、１００〜３００ｕである。他の実施形態では、前記量は、２００〜３００ｕである。他の実施形態では、前記量は、１００〜５００ｕである。他の実施形態では、前記量は、２００〜５００ｕである。他の実施形態では、前記量は、３００〜５００ｕである。他の実施形態では、前記量は、２００〜１０００ｕである。他の実施形態では、前記量は、３００〜１０００ｕである。
【００３１】
他の実施形態では、前記インスリンの量は、１ｕである。他の実施形態では、前記量は、２ｕである。他の実施形態では、前記量は、３ｕである。他の実施形態では、前記量は、４ｕである。他の実施形態では、前記量は、５ｕである。他の実施形態では、前記量は、６ｕである。他の実施形態では、前記量は、８ｕである。他の実施形態では、前記量は、１０ｕである。他の実施形態では、前記量は、１２ｕである。他の実施形態では、前記量は、１４ｕである。他の実施形態では、前記量は、１６ｕである。他の実施形態では、前記量は、１８ｕである。他の実施形態では、前記量は、２０ｕである。他の実施形態では、前記量は、２２ｕである。他の実施形態では、前記量は、２５ｕである。他の実施形態では、前記量は、３０ｕである。他の実施形態では、前記量は、５０ｕである。他の実施形態では、前記量は、８０ｕである。他の実施形態では、前記量は、１００ｕである。他の実施形態では、前記量は、１２０ｕである。他の実施形態では、前記量は、１４０ｕである。他の実施形態では、前記量は、１６０ｕである。他の実施形態では、前記量は、１８０ｕである。他の実施形態では、前記量は、２００ｕである。他の実施形態では、前記量は、３００ｕである。他の実施形態では、前記量は、５００ｕである。
【００３２】
他の実施形態では、持続放出型の剤形（例えば、持続放出型のマイクロカプセル）を使用すると、治療頻度を１日当たり１回又は２回に減らすことができる。他の実施形態では、インスリンの投与量は、投与頻度の減少に応じて増加する。
【００３３】
インスリンのそれぞれの量は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００３４】
インスリンのレベルを測定する方法は、当該技術分野で公知である。ある実施形態では、組み換えインスリンのレベルは、ヒト・インスリンの放射免疫測定（radio-immunoassay：ＲＩＡ）キット（例えば、Linco Research Inc（St. Charles, Missour）製造のキット）を使用することで測定される。他の実施形態では、内因性及び外因性インスリンのインスリン・レベルの上昇に対する相対的な寄与を評価するために、Ｃペプチドのレベルも測定される。他の実施形態では、インスリンのＥＬＩＳＡキットが使用される。他の実施形態では、インスリン・レベルは、当該技術分野で公知の他の任意の方法で測定される。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００３５】
幾つかの実施形態では、オメガ３脂肪酸は、植物源（チーアの種、エゴマの種、亜麻の種、クルミの種、スベリヒユの種、コケモモの種、サージの種、及び麻の種など）から得られる。他の実施形態では、オメガ３脂肪酸は、ワカバキャベツヤシの果実にも含まれる。他の実施形態では、オメガ３脂肪酸は、合成オメガ３脂肪酸の形で提供される。他の実施形態では、本発明に係る方法及び組成物のオメガ３脂肪酸は、魚油の形で組成物に提供される。他の実施形態では、前記オメガ３脂肪酸は、菜種油の形で提供される。他の実施形態では、前記オメガ３脂肪酸は、アマニ油の形で提供される。他の実施形態では、前記オメガ３脂肪酸は、当該技術分野で公知の他の高オメガ３脂肪酸源の形で提供される。他の実施形態では、前記オメガ３脂肪酸は、合成オメガ３脂肪酸の形で提供される。それぞれの形のオメガ３脂肪酸は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００３６】
他の実施形態では、本発明に係る方法及び組成物のオメガ３脂肪酸は、オメガ３ポリ不飽和脂肪酸である。他の実施形態では、前記オメガ３脂肪酸は、オメガ３不飽和及び２２炭素の脂肪酸であるＤＨＡ（４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸とも呼ばれる）である。他の実施形態では、前記オメガ３脂肪酸は、αリノレン酸（９，１２，１５−オクタデカトリエン酸）である。他の実施形態では、前記オメガ３脂肪酸は、ステアリドン酸（６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸）である。他の実施形態では、前記オメガ３脂肪酸は、エイコサトリエン酸（ＥＴＡ、１１，１４，１７−エイコサトリエン酸）である。他の実施形態では、前記オメガ３脂肪酸は、エイコサテトラエン酸（８、１１、１４、１７−エイコサテトラエン酸）である。他の実施形態では、前記オメガ３脂肪酸は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ、５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸）である。他の実施形態では、前記オメガ３脂肪酸は、エイコサヘキサエン酸（「ＥＰＡ」とも呼ばれる。５，７，９，１１，１４，１７−エイコサヘキサエン酸）である。他の実施形態では、前記オメガ３脂肪酸は、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸）である。他の実施形態では、前記オメガ３脂肪酸は、テトラコサヘキサエン酸（６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコサヘキサエン酸）である。他の実施形態では、前記オメガ３脂肪酸は、当該技術分野で公知の他の任意のオメガ３脂肪酸である。各オメガ３脂肪酸は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００３７】
他の実施形態では、本発明に係る組成物は、プロテアーゼ阻害剤をさらに含む。本明細書で記載したように、プロテアーゼ阻害剤は、オメガ３脂肪酸がインスリンを保護する能力を高め、腸でのインスリンの吸収を促進する。
【００３８】
幾つかの実施形態では、プロテアーゼ阻害剤は、ペプチダーゼの機能を阻害する。ある実施形態では、プロテアーゼ阻害剤は、オメガ３脂肪酸が本発明に係るタンパク質を保護する能力を高め、腸での前記タンパク質の吸収を促進する。幾つかの実施形態では、本発明に係るプロテアーゼ阻害剤は、タンパク質である。幾つかの実施形態では、プロテアーゼ阻害剤として、システイン・プロテアーゼ阻害剤、セリン・プロテアーゼ阻害剤（セルピン）、トリプシン阻害剤、スレオニン・プロテアーゼ阻害剤、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤、メタロプロテアーゼ阻害剤がある。幾つかの実施形態では、プロテアーゼ阻害剤には、自殺型阻害剤、遷移状態阻害剤、又はキレート剤が含まれる。
【００３９】
ある実施形態では、前記プロテアーゼ阻害剤は、ダイズトリプシン阻害剤（soybean trypsin inhibitor：ＳＢＴＩ）である。他の実施形態では、前記プロテアーゼ阻害剤は、ＡＥＢＳＦ−ＨＣｌである。他の実施形態では、前記阻害剤は、（エピシロン）−アミノカプロン酸である。他の実施形態では、前記阻害剤は、（アルファ）１−抗キモトリプシンである。他の実施形態では、前記阻害剤は、アンチパインである。他の実施形態では、前記阻害剤は、抗トロンビンＩＩＩである。他の実施形態では、前記阻害剤は、（アルファ）１−抗トリプシン（［アルファ］１−プロティナーゼ阻害剤）である。他の実施形態では、前記阻害剤は、ＡＲＭＳＦ−ＨＣｌ（４−アミジノフェニル−メタンスルホニルフルオリド）である。他の実施形態では、前記阻害剤は、アプロチニンである。他の実施形態では、前記阻害剤は、ベンズアミジン−ＨＣｌである。他の実施形態では、前記阻害剤は、キモスタチンである。他の実施形態では、前記阻害剤は、ＤＦＰ（ジイソプロピルフルオロリン酸）である。他の実施形態では、前記阻害剤は、ロイペプチンである。他の実施形態では、前記阻害剤は、PEFABLOC SC（登録商標）（4-(2-アミノエチル)-ベンゼンスルホニルフルオリド塩酸）である。他の実施形態では、前記阻害剤は、ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオリド）である。他の実施形態では、前記阻害剤は、ＴＬＣＫ（１クロロ−３−トシルアミド−７−アミノ−２−ヘプタノンＨＣｌ）である。他の実施形態では、前記阻害剤は、ＴＰＣＫ（１クロロ−３−トシルアミド−４−フェニル−２−ブタノン）である。他の実施形態では、前記阻害剤は、卵白由来のトリプシン阻害剤（オボムコイド）である。他の実施形態では、前記阻害剤は、ダイズ由来のトリプシン阻害剤である。他の実施形態では、前記阻害剤は、アプロチニンである。他の実施形態では、前記阻害剤は、イセチオン酸ペンタミジンである。他の実施形態では、前記阻害剤は、ペプスタチンである。他の実施形態では、前記阻害剤は、グアニジウムである。他の実施形態では、前記阻害剤は、アルファ２−マクログロブリンである。他の実施形態では、前記阻害剤は、亜鉛のキレート剤である。他の実施形態では、前記阻害剤は、ヨード酢酸である。他の実施形態では、前記阻害剤は、亜鉛である。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００４０】
他の実施形態では、本発明に係る方法及び組成物で使用されるプロテアーゼ阻害剤の量は、０．１ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記プロテアーゼ阻害剤の量は、０．２ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、０．３ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、０．４ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、０．６ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、０．８ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、１ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、１．５ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、２ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、２．５ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、３ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、５ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、７ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、１０ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、１２ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、１５ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、２０ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、３０ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、５０ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、７０ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、１００ｍｇ／投与単位である。
【００４１】
他の実施形態では、前記プロテアーゼ阻害剤の量は、０．１〜１ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記プロテアーゼ阻害剤の量は、０．２〜１ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、０．３〜１ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、０．５〜１ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、０．１〜２ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、０．２〜２ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、０．３〜２ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、０．５〜２ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、１〜２ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、１〜１０ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、２〜１０ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は３〜１０ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、５〜１０ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、１〜２０ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、２〜２０ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、３〜２０ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、５〜２０ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、１０〜２０ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、１０〜１００ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、２０〜１００ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、３０〜１００ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、５０〜１００ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、１０〜２００ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、２０〜２００ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、３０〜２００ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、５０〜２００ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、１００〜２００ｍｇ／投与単位である。
【００４２】
他の実施形態では、本発明に係る方法及び組成物に使用されるプロテアーゼ阻害剤の量は、１０００ｋ．ｉ．ｕ．（カリクレイン不活性化単位（kallikrein inactivator units）／錠）である。他の実施形態では、前記量は、１０ｋ．ｉ．ｕ．／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、１２ｋ．ｉ．ｕ．／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、１５ｋ．ｉ．ｕ．／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、２０ｋ．ｉ．ｕ．／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、３０ｋ．ｉ．ｕ．／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、４０ｋ．ｉ．ｕ．／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、５０ｋ．ｉ．ｕ．／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、７０ｋ．ｉ．ｕ．／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、１００ｋ．ｉ．ｕ．／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、１５０ｋ．ｉ．ｕ．／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、２００ｋ．ｉ．ｕ．／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、３００ｋ．ｉ．ｕ．／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、５００ｋ．ｉ．ｕ．／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、７００ｋ．ｉ．ｕ．／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、１５００ｋ．ｉ．ｕ．／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、３０００ｋ．ｉ．ｕ．／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、４０００ｋ．ｉ．ｕ．／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、５０００ｋ．ｉ．ｕ．／投与単位である。
【００４３】
プロテアーゼ阻害剤の各量は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００４４】
他の実施形態では、本発明に係る方法及び組成物のプロテアーゼ阻害剤の標的となるプロテアーゼは、セリンプロテアーゼである。他の実施形態では、前記プロテアーゼは、トリプシンである。他の実施形態では、前記プロテアーゼは、キモトリプシンである。他の実施形態では、前記プロテアーゼは、カルボキシペプチダーゼである。他の実施形態では、前記プロテアーゼは、アミノペプチダーゼである。他の実施形態では、前記プロテアーゼは、十二指腸及び小腸で作用する他の任意のプロテアーゼである。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００４５】
他の実施形態では、本発明に係る組成物は、腸の粘膜防壁からのインスリンの吸収を高める物質をさらに含む。そのような物質を、本明細書で「エンハンサー」と呼ぶことにする。本明細書に記載したように、オメガ３脂肪酸と共にエンハンサーを使用すると、腸によるインスリンの吸収が高まる。
【００４６】
ある実施形態では、エンハンサーは、ジデカノイルホスファチジルコリン（didecanoylphosphatidylcholine：ＤＤＰＣ）である。ある実施形態では、エンハンサーは、エチレンジアミン４酢酸（ethylenediaminetetraacetic acid：ＥＤＴＡ）、又はエグタズ酸（egtazic acid：ＥＧＴＡ）などのキレート剤である。好ましい実施形態では、ＥＤＴＡは、ＥＤＴＡナトリウムである。幾つかの実施形態では、エンハンサーは、ＮＯドナーである。幾つかの実施形態では、エンハンサーは、胆汁酸、グリシン抱合型の胆汁酸、又は胆汁酸のアルカリ金属塩である。ある実施形態では、αガラクトシダーゼとβマンナナーゼとの組み合わせを使用することで、インスリンの吸収を高めることができる。幾つかの実施形態では、エンハンサーは、カプリン酸ナトリウムなどの脂肪酸である。ある実施形態では、エンハンサーは、グリココール酸ナトリウムである。ある実施形態では、エンハンサーは、サルチル酸ナトリウムである。ある実施形態では、エンハンサーは、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトピラノシドである。幾つかの実施形態では、界面活性剤が吸収エンハンサーとして機能する。ある実施形態では、エンハンサーは、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルキトサンクロライド（trimethyl chitosan chloride：ＴＭＣ）である。
【００４７】
ある実施形態では、本発明に係るＮＯドナーには、３−（２−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−２−ニトロソヒドラジノ）−１−プロパンアミン、Ｎ−エチル−２−（１エチル−ヒドロキシ−２−ニトロソヒドラジノ）−エタンアミン、又はＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミンが含まれる。
【００４８】
他の実施形態では、前記胆汁酸は、コール酸である。他の実施形態では、前記胆汁酸は、ケノデオキシコール酸である。他の実施形態では、前記胆汁酸は、タウロコール酸である。他の実施形態では、前記胆汁酸は、タウロケノデオキシコール酸である。他の実施形態では、前記胆汁酸は、グリココール酸である。他の実施形態では、前記胆汁酸は、グリコケノコール酸である。他の実施形態では、前記胆汁酸は、３ベータ−モノ塩酸（3 beta-monohydroxychloric acid）である。他の実施形態では、前記胆汁酸は、リトコール酸である。他の実施形態では、前記胆汁酸は、５ベータ−コラン酸である。他の実施形態では、前記胆汁酸は、３，１２−ジオール−７−オン−５ベータ−コラン酸である。他の実施形態では、前記胆汁酸は、３アルファ−ヒドロキシ−１２−ケトコール酸である。他の実施形態では、前記胆汁酸は、３ベータ−ヒドロキシ−１２−ケトコール酸である。他の実施形態では、前記胆汁酸は、１２アルファ−３ベータ−ジヒドロコール酸である。他の実施形態では、前記胆汁酸は、ウルソデスオキシコール酸である。
【００４９】
ある実施形態では、前記エンハンサーは、非イオン界面活性剤である。ある実施形態では、前記エンハンサーは、非イオン性ポリオキシエチレンエーテル界面活性剤（例えば、親水性・親油性バランス（ＨＬＢ）が６〜１９であり、オキシエチレンの平均単位が４〜３０であるもの）である。他の実施形態では、前記エンハンサーは、陰イオン界面活性剤である。他の実施形態では、前記エンハンサーは、陽イオン界面活性剤である。他の実施形態では、前記エンハンサーは、両性界面活性剤である。ある実施形態では、アシルカルニチンなどの両性イオン界面活性剤が吸収エンハンサーとしての機能を果たす。
【００５０】
他の実施形態では、本発明に係る方法及び組成物に使用されるエンハンサーの量は、０．１ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記エンハンサーの量は、０．２ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、０．３ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、０．４ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、０．６ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、０．８ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、１ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、１．５ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、２ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、２．５ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、３ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、５ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、７ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、１０ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、１２ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、１５ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、２０ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、３０ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、５０ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、７０ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、１００ｍｇ／投与単位である。
【００５１】
他の実施形態では、前記エンハンサーの量は、０．１〜１ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記エンハンサーの量は、０．２〜１ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、０．３〜１ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、０．５〜１ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、０．５〜１ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、０．１〜２ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、０．２〜２ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、０．３〜２ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、０．５〜２ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、１〜２ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、１〜１０ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、２〜１０ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、３〜１０ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、５〜１０ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、１〜２０ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、２〜２０ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、３〜２０ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、５〜２０ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、１０〜２０ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、１０〜１００ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、２０〜１００ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、３０〜１００ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、５０〜１００ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、１０〜２００ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、２０〜２００ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、３０〜２００ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、５０〜２００ｍｇ／投与単位である。他の実施形態では、前記量は、１００〜２００ｍｇ／投与単位である。
【００５２】
各種類及び各量のエンハンサーは、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００５３】
他の実施形態では、本発明に係る組成物は、対象の胃で前記組成物が消化されるのを防止するコーティングをさらに含む。
【００５４】
ある実施形態では、コーティングは、対象の胃で前記組成物が消化されるのを防止する。ある実施形態では、コーティングされた本発明の剤形は、ｐＨがアルカリの領域に変わる際に薬剤を放出する。ある実施形態では、コーティングは、単分子層である。一方、他の実施形態では、コーティングは、多分子層である。ある実施形態では、コーティングは、選択的に腸粘膜に結合することによって付着部位で薬剤を放出する生体接着ポリマーである。ある実施形態では、腸溶コーティングは、腸溶膜コーティングである。幾つかの実施形態では、コーティングは、生体分解性の多糖、キトサン、水溶液、アクアコートＥＣＤ、アゾポリマー、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロゲル、Pulsincap（登録商標）、又はそれらの組み合わせを含む。ある実施形態では、所望の放出部位及び／又は放出特性に応じてｐＨ感受性コーティングが使用される（当業者であれば周知であろう）。
【００５５】
ある実施形態では、前記コーティングは、腸溶コーティングである。腸溶コーティングは、当該技術分野では公知であり、例えば、「Blends of aqueous polymer dispersions used for pellet coating: importance of the particle size. J Control Release 2005; 105(3): 226-39（Siepmann F, Siepmann J et al.）」及び「In vitro evaluation of coating polymers for enteric coating and human ileal targeting. Int J Pharm 2005; 298(1): 26-37（Huyghebaert N, Vermeire A, Remon JP.）」に記載されている。各方法は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００５６】
他の実施形態では、アクリルポリマーであるEudragit（商標登録）が腸溶コーティングとして使用される。医薬組成物のためのアクリルポリマーの使用は、当該技術分野では公知である。Eudragitアクリルポリマーは、安全であり、且つ体内に吸収されること無く、又は体内で代謝されること無く排出されると知られている。
【００５７】
他の実施形態では、前記コーティングは、ゼラチンコーティングである。他の実施形態では、インスリンが胃で分解されるのを防止するためにマイクロカプセル化技術が使用される。マイクロカプセル化のためにゼラチンコーティングを使用する方法は、当該技術分野で公知である。各方法は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００５８】
他の実施形態では、前記コーティングは、フィルムコーティングである。他の実施形態では、前記コーティングは、エチルセルロースである。他の実施形態では、前記コーティングは、エチルセルロースの水性分散体（water based dispersion）である（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropylmethylcelullose：ＨＰＭＣ）Ｅ１５）。他の実施形態では、前記コーティングは、胃耐性である（カルボン酸基を官能基として含有するポリマー）。他の実施形態では、前記コーティングは、モノリシック・マトリックスである。他の実施形態では、前記コーティングは、セルロースエーテル（例えば、ヒプロメルロース（hypromellose：ＨＰＭＣ））である。各種類のコーティングは、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００５９】
他の実施形態では、胃で前記組成物が分解されるのを防止するために、複数の微粒子（multiparticulate）の剤形が使用される。
【００６０】
胃での前記組成物の消化を防止する各種類のコーティング、剤形などは、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００６１】
他の実施形態では、本発明は、酵素活性を有するタンパク質を対象に経口投与し、且つ前記対象の腸粘膜防壁から吸収された後の前記タンパク質の大部分が酵素活性を維持する方法であって、前記対象に、前記タンパク質とオメガ３脂肪酸とを含有する医薬組成物を経口投与する方法を提供する。
【００６２】
ある実施形態では、前記タンパク質は、組み換えタンパク質である。ある実施形態では、前記タンパク質は、インスリンである。他の実施形態では、前記タンパク質は、インターフェロンガンマである。他の実施形態では、前記タンパク質は、インターフェロンアルファである。他の実施形態では、前記タンパク質は、成長ホルモンである。他の実施形態では、前記タンパク質は、エリスロポエチンである。他の実施形態では、前記タンパク質は、顆粒球コロニー刺激因子（granulocyte colony stimulating factor：Ｇ−ＣＳＦ）である。他の実施形態では、前記タンパク質は、当該技術分野で公知の他のタンパク質である。
【００６３】
他の実施形態では、前記タンパク質は、成長ホルモンである。ある実施形態では、前記成長ホルモンは、ソマトトロピンである。他の実施形態では、前記成長ホルモンは、インスリン様成長（増殖）因子（Insulin Growth Factor-I：ＩＧＦ−Ｉ）である。他の実施形態では、前記成長ホルモンは、当該技術分野で公知の他の成長ホルモンである。
【００６４】
他の実施形態では、前記タンパク質の分子量（molecular weight：ＭＷ）は、１〜５０キロダルトン（ｋＤａ）である。他の実施形態では、前記ＭＷは、１〜４５ｋＤａである。他の実施形態では、前記ＭＷは、１〜４０ｋＤａである。他の実施形態では、前記ＭＷは、１〜３５ｋＤａである。他の実施形態では、前記ＭＷは、１〜３０ｋＤａである。他の実施形態では、前記ＭＷは、１〜２５ｋＤａである。他の実施形態では、前記ＭＷは、１〜２０ｋＤａである。他の実施形態では、前記ＭＷは、１０〜５０ｋＤａである。他の実施形態では、前記ＭＷは、１５〜５０ｋＤａである。他の実施形態では、前記ＭＷは、２０〜５０ｋＤａである。他の実施形態では、前記ＭＷは、２５〜５０ｋＤａである。他の実施形態では、前記ＭＷは、３０〜５０ｋＤａである。他の実施形態では、前記ＭＷは、３５〜５０ｋＤａである。他の実施形態では、前記ＭＷは、１〜１００ｋＤａである。他の実施形態では、前記ＭＷは、１〜９０ｋＤａである。他の実施形態では、前記ＭＷは、１〜８０ｋＤａである。他の実施形態では、前記ＭＷは、１〜７０ｋＤａである。他の実施形態では、前記ＭＷは、１〜６０ｋＤａである。他の実施形態では、前記ＭＷは、１０〜１００ｋＤａである。他の実施形態では、前記ＭＷは、１５〜１００ｋＤａである。他の実施形態では、前記ＭＷは、２０〜１００ｋＤａである。他の実施形態では、前記ＭＷは、２５〜１００ｋＤａである。他の実施形態では、前記ＭＷは、３０〜１００ｋＤａである。他の実施形態では、前記ＭＷは、１０〜８０ｋＤａである。他の実施形態では、前記ＭＷは、１５〜８０ｋＤａである。他の実施形態では、前記ＭＷは、２０〜８０ｋＤａである。他の実施形態では、前記ＭＷは、２５〜８０ｋＤａである。他の実施形態では、前記ＭＷは、３０〜８０ｋＤａである。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００６５】
他の実施形態では、前記ＭＷは、２０ｋＤａ未満である。他の実施形態では、前記ＭＷは、２５ｋＤａ未満である。他の実施形態では、前記ＭＷは、３０ｋＤａ未満である。他の実施形態では、前記ＭＷは、３５ｋＤａ未満である。他の実施形態では、前記ＭＷは、４０ｋＤａ未満である。他の実施形態では、前記ＭＷは、４５ｋＤａ未満である。他の実施形態では、前記ＭＷは、５０ｋＤａ未満である。他の実施形態では、前記ＭＷは、５５ｋＤａ未満である。他の実施形態では、前記ＭＷは、６０ｋＤａ未満である。他の実施形態では、前記ＭＷは、６５ｋＤａ未満である。他の実施形態では、前記ＭＷは、７０ｋＤａ未満である。他の実施形態では、前記ＭＷは、７５ｋＤａ未満である。他の実施形態では、前記ＭＷは、８０ｋＤａ未満である。他の実施形態では、前記ＭＷは、８５ｋＤａ未満である。他の実施形態では、前記ＭＷは、９０ｋＤａ未満である。他の実施形態では、前記ＭＷは、９５ｋＤａ未満である。他の実施形態では、前記ＭＷは、１００ｋＤａ未満である。
【００６６】
上記の幾つかののたんぱく質の分子量は次の通りである。インスリンは６キロダルトン（ｋＤａ）、グルカゴンは３．５ｋＤａ、インターフェロンは２８ｋＤａ、成長ホルモンは２１．５〜４７ｋＤａ、ヒト血清アルブミンは６９ｋＤａ、エリスロポエチンは３４ｋＤａ、Ｇ−ＣＳＦは３０〜３４ｋＤａである。したがって、ある実施形態では、これらのタンパク質の分子量は、本発明の方法による投与に対して適切である。
【００６７】
他の実施形態では、本発明に係る方法及び組成物は、ヒト血清アルブミンの投与に使用される。ある実施形態では、ヒト血清アルブミンは医薬的に有効な成分とは見なされないが、本発明において有効成分のための治療上有用な担体として使用することができる。
【００６８】
各種類のタンパク質は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００６９】
他の実施形態では、本発明は、対象における糖尿病を治療する方法であって、インスリンとオメガ３脂肪酸とを含有する医薬組成物を前記対象に経口投与するステップを含む方法を提供する。
【００７０】
ある実施形態では、前記糖尿病はＩ型糖尿病である。他の実施形態では、前記糖尿病は、ＩＩ型糖尿病である。他の実施形態では、前記糖尿病は、インスリン依存の糖尿病である。他の実施形態では、前記糖尿病は、非インスリン依存の糖尿病である。他の実施形態では、前記糖尿病は、当該技術分野で公知の他の種類の糖尿病である。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００７１】
ある実施形態では、本発明に係るインスリン組成物による治療は、１日に３回行われる。他の実施形態は、前記治療は、１日に４回行われる。他の実施形態は、前記治療は、１日に１回行われる。他の実施形態は、前記治療は、１日に４回以上行われる。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００７２】
様々な実施形態では、本発明の任意の方法においては、本発明の任意の組成物が使用される。
【００７３】
他の実施形態では、本発明は、インスリンを経口投与するための組成物であって、インスリンタンパク質とオメガ３脂肪酸とを含有し、前記対象の腸粘膜防壁からの吸収後の前記インスリンの大部分が酵素活性を維持する組成物を提供する。
【００７４】
他の実施形態では、本発明は、タンパク質を経口投与するための組成物であって、タンパク質とオメガ３脂肪酸とを含有し、前記対象の腸粘膜防壁からの吸収後の前記タンパク質の大部分が酵素活性を維持する組成物を提供する。
【００７５】
ある実施形態では、本発明は、酵素活性を有するタンパク質を対象に経口投与するための医薬を製造するためのタンパク質及びオメガ３脂肪酸の使用であって、前記対象の腸粘膜防壁からの吸収後の前記タンパク質の大部分が酵素活性を維持する使用を提供する。
【００７６】
ある実施形態では、本発明は、対象における糖尿病を治療する医薬を製造するためのインスリンタンパク質及びオメガ３脂肪酸の使用を提供する。
【００７７】
ある実施形態では、本発明に係る方法及び組成物は、膵臓からのインスリンの生理分泌をさらにうまく疑似するという利点を有する。インスリンが門脈に分泌されると、肝臓は末梢組織よりもさらに大量のインスリンに晒されることになる。同様に、本発明にしたがって投与されたインスリンは、腸に到達し、そこで体内に吸収され、門脈系を介して肝臓に吸収される。この吸収経路は、膵臓によるインスリンの生理的な分泌に類似する。したがって、この実施形態では、インスリンに制御される血中グルコースの濃度、並びに肝臓及び末梢組織の代謝活性の微妙な調節が可能となる。一方、インスリン欠乏の糖尿病患者にインスリンが末梢静脈系を介して投与されると、門脈におけるインスリンの濃度は末梢循環系のインスリン濃度と同じとなり、門脈及び肝臓で低インスリン血症が生じ、末梢静脈系で高インスリン血症が生じる。これは、ある実施形態では、異常なパターンのグルコース処理を引き起こす。
【００７８】
他の実施形態では、本発明の異なる構成の組成物は、腸管腔から血流へと異なる速度で吸収される。胆汁酸の吸収は、ある実施形態では、インスリンの吸収よりも著しく速い。
【００７９】
そのため、他の実施形態では、間隔を置きながら一組の錠剤を摂取する投薬計画では、例えば、最初の錠剤を摂取した後の所定の間隔（例えば、３０分間）でより高濃度エンハンサーを含む第２の錠剤を摂取する。他の実施形態では、系へのインスリンの吸収を促進するために、所定の構成物がマイクロカプセル化される。
【００８０】
ある実施形態では、本発明の治療プロトコールは、治療するためのものである。他の実施形態では、前記プロトコールは、予防するためのものである。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００８１】
他の実施形態では、本発明に係る方法及び組成物に使用される固形担体／希釈剤として、それらに限定されるものではないが、例えば、ガム、デンプン（例えば、コーンスターチ、予めゲル化された（pregeletanized）デンプン）、糖（例えば、乳糖、マンニトール、ショ糖、ブドウ糖）、セルロース系材料（例えば、微結晶性セルロース）、アクリル酸塩（例えば、ポリメチルアクリレート）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、滑石、又はこれらの混合物がある。
【００８２】
他の実施形態では、前記組成物は、結合剤（例えば、アカシア、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、デンプングリコール酸ナトリウム）、種々のｐＨ及びイオン強度の緩衝液（例えば、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、酢酸塩、リン酸塩）、表面吸収（absorption to surfaces）を予防するためのアルブミン又はゼラチンのような添加物、洗剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、胆汁酸塩）、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、透過促進剤、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール）、安定剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、粘度増加剤（例えば、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアーガム）、甘味料（例えば、アスパルテーム、クエン酸）、防腐剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、流動助剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、可塑剤（例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル）、乳化剤（例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム）、ポリマーコーティング（例えば、ポロキサマー又はポロキサミン）、被覆及び膜形成剤（例えば、エチルセルロース、アクリル酸塩、ポリメタクリル酸塩）、及び／又はアジュバントをさらに含む。上記の各賦形剤は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００８３】
幾つかの実施形態では、本発明に係る剤形は、即時型の放出特性、持続型の放出特性、又は遅延型の放出特性を示すように構成されている。幾つかの実施形態では、組成物の放出特性は、例えば結合剤、崩壊剤、充填剤、又はコーティング剤として働く特定の賦形剤を使用することによって決まる。ある実施形態では、当業者に周知なように、前記組成物は、特定の放出特性を示すように構成される。
【００８４】
ある実施形態では、前記組成物は、経口投与用剤形として構成されている。ある実施形態では、前記組成物は、錠剤、チュアブル錠剤、又はカプセルを含む固形の経口投与用剤形として構成されている。ある実施形態では、前記カプセルは、軟ゼラチンカプセルである。
【００８５】
他の実施形態では、本発明に係る方法及び組成物に使用される制御放出型又は持続放出型のコーティングとしては、親油性デポー（例えば、脂肪酸、ワックス、油）の製剤が挙げられる。
【００８６】
他の実施形態においては、前記組成物では、ポリアクチン酸、ポリグリコール酸、ヒドロゲル等のようなポリマー化合物の粒子状製剤中に若しくはその上に、またはリポソーム、マイクロエマルション、ミセル、単膜若しくは多重膜リポソーム、赤血球ゴースト、若しくはスフェロプラスト上に有効物質が取り込まれている。このような組成物は、物理的状態、溶解度、安定性、インビボ放出の速度、及びインビボクリアランスの速度に影響を与えるであろう。他の実施形態では、有効成分の粒子状組成物は、ポリマー（例えば、ポロキサマー又はポロキサミン）でコーティングされている。
【００８７】
他の実施形態では、インスリン及びオメガ３脂肪酸を含む組成物は、小胞（例えば、リポソーム）中で送達される（Langer, Science 249:1527-1533 (1990)、Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989)、Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327；一般に同書を参照されたい）。
【００８８】
有効成分を含有する医薬組成物の作成（例えば混合、整粒、又は錠剤形成プロセスによる作成）は、当該技術分野で公知である。治療効果を有する成分は、通常、医薬的に許容でき、且つ有効成分と適合する賦形剤と混合される。経口投与においては、本発明に係る組成物の有効成分は、混合のために慣例的に使用される添加物（賦形剤、安定剤、又は不活性希釈剤）と混合され、従来の方法で投与に適した形態（錠剤、硬若しくは軟ゼラチンカプセル、水溶液、アルコール若しくは油性溶液など）に変形される。
【００８９】
上記のそれぞれの添加剤、賦形剤、製剤、及び投与方法は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００９０】
ある実施形態では、「治療」は、疾患が治癒するようにすることを意味する。他の実施形態では、「治療」は、疾患の発生率を減少させることを意味する。他の実施形態では、「治療」は、疾患の症状を改善することを意味する。他の実施形態では、「治療」は、寛解を誘発することを意味する。他の実施形態では、「治療」は、疾患の進行を遅らせることを意味する。
【実施例】
【００９１】
≪実施例１：プロテアーゼからのインスリンの保護、及び犬の十二指腸を介した投与の成功≫
【００９２】
＜材料及び実験方法＞
【００９３】
製剤：
【００９４】
１００ミリグラム（ｍｇ）のＥＤＴＡ（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO）と、１００ｍｇのダイズトリプシン阻害剤（ＳＢＴＩ、Sigma）と、２ミリリットル（ｍｌ）の魚油に溶解した５ｍｇのインスリン（組み換え型の結晶）とを含有する製剤を投与日に作成し、透明なゼラチンカプセル内に挿入した。
【００９５】
＜結果＞
【００９６】
インスリンがプロテアーゼから保護されて十二指腸から吸収されるか否かを検査するために、インスリンとＳＢＴＩとＥＤＴＡと魚油とを含有する組成物を作成し、８．８ｋｇのビーグル犬の十二指腸に直接投与した。投与後、１０分ごとに血中グルコースのレベルを測定した。下記の表１に示されているように、血中グルコースのレベルは、インスリンに応答して著しく低下した。
【００９７】
したがって、オメガ３脂肪酸を含有する組成物は、小腸のプロテアーゼからインスリンを保護することができ、経口投与されたインスリンの直接吸収を可能にする。
【００９８】
表１．実験１においてインスリンを十二指腸に投与した後の血中グルコース濃度
2009507067.tif 000002
【００９９】
≪実施例２≫
【０１００】
＜材料及び実験方法＞
【０１０１】
製剤：
【０１０２】
投与の４日前に、１２５ｍｇのＥＤＴＡと、１００ｍｇのＳＢＴＩと、５ｍｇインスリン含有の２ｍｌの魚油とをゼラチンカプセルに含む製剤を作成した。投与するときまでにこの製剤を冷蔵庫（４℃）で保存した。
【０１０３】
＜結果＞
【０１０４】
この実験では、投与の４日前に、ＳＢＴＩとＥＤＴＡと魚油とを含む製剤を作成し、９．０ｋｇのビーグル犬の十二指腸に直接投与した。下記の表２に示されているように、血中グルコースのレベルは、インスリンに応答して著しく低下した。
【０１０５】
これらの結果は、実施例１の結果を確証するものであり、オメガ３脂肪酸を含む組成物が小腸内のプロテアーゼからインスリンを保護し、経口投与されたインスリンの直接吸収を可能にすることを示す。また、これらの結果は、本発明に係る組成物が調製後に効能を失うこと無く保存可能であることを示す。
【０１０６】
表２．実験２においてインスリンを十二指腸に投与した後の血中グルコース濃度
2009507067.tif 000003
【０１０７】
≪実施例３：インスリンとオメガ３脂肪酸とを含有する錠剤の投与≫
【０１０８】
錠剤コアの作成
【０１０９】
当該技術分野で公知の方法を使用してインスリン及びオメガ３脂肪酸を含む錠剤コアを作成した。錠剤コアは、例えば、実施例１の記載にしたがって作成してもよい。
【０１１０】
コーティング：
【０１１１】
コーティングは、当該技術分野で公知の如何なる遅延放出型コーティングであってもよい。コーティングは、例えば、下記の成分から成るポリマーであってもよい。
−４ｍｇのEudragit L-100（アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルのポリマー）
−４ｍｇのタルクＮＦ
−０．４ｍｇのポリエチレングリコール６０００ＮＦ
【０１１２】
ある実施形態では、腸溶コーティング・ポリマーの溶液は、前記ポリマーを塩化メチレンとイソプロピルアルコールとの混合物に溶解することで作成した。軽く温めたジャーに入ったこのポリマーを絶えず振りながら錠剤に噴射して錠剤をコーティングした。溶媒の蒸気を絶えず吸引した。
【０１１３】
対象の血漿中における組み換えインスリンのレベル及び活性の測定：
【０１１４】
ヒト・インスリンの放射免疫測定（radio-immunoassay：ＲＩＡ）キット（Linco Research inc. St. Charles, Missouri）を使用して組換え型のインスリンのレベルを測定した。観察されたインスリン・レベルの上昇に対する内因性及び外因性インスリンの寄与を評価するために、Ｃペプチドのレベルも同様に測定した。
【０１１５】
＜結果＞
【０１１６】
魚油に溶解したＥＤＴＡとＳＢＴＩとインスリンとの混合物を、腸溶コーティング又はゼラチンコーティングでコーティングされた錠剤又はカプセルコア状に調剤し、ヒトに投与した。前の実施例で説明したように対象の血中グルコースのレベルを定期的に測定した。また、対象の血漿における組換え型インスリンのレベル及びその活性を検査した。その結果、コーティングされた錠剤によって有効なインスリンが対象の体内にうまく送達され、インスリンによって対象の血中グルコースのレベルが著しく低下することが確認された、これは、有効なインスリンを、経口投与を介して血流に送達することができることを示す。最も優れたインスリンの送達を可能にするコーティングを決定するために、異なる種類の市販の遅延放出型コーティングを調べ、そのコーティングを次の実施例に使用した。
【０１１７】
≪実施例４：オメガ３脂肪酸源の最適化≫
【０１１８】
本発明に係る方法及び組成物において、口頭投与後のインスリンを維持する能力に関して様々なオメガ３脂肪酸又はオメガ３脂肪酸源（例えば、本明細書の上記のもの）を比較した。魚油の代わりに他の液体にインスリンを溶解した点を除いて、上記の実施例に記載したようにインスリン錠剤又はカプセルを作成した。最も有効なオメガ３脂肪酸源を次の実施例に使用した。
【０１１９】
≪実施例５：プロテアーゼ阻害剤の最適化≫
【０１２０】
本発明に係る方法及び組成物において、口頭投与後のインスリンを維持する能力に関して様々なプロテアーゼ阻害剤（例えば、無毒性又は許容できる毒性プロフィールを有するもの（例えば、本明細書の上記のもの））を比較した。ＳＢＴＩの代わりに他のプロテアーゼ阻害剤を使用した点を除いて、上記の実施例に記載したようにインスリン錠剤又はカプセルを作成した。また、プロテアーゼ阻害剤の量をも変えて最適な量を決めた。最も有効なプロテアーゼ阻害剤／量を次の実施例に使用した。
【０１２１】
≪実施例６：エンハンサーの最適化≫
【０１２２】
本発明に係る方法及び組成物において、口頭投与後のインスリンの吸収を促進する能力に関して様々なエンハンサー（例えば、本明細書の上記のもの）を比較した。ＥＤＴＡの代わりに他のエンハンサーを使用した点を除いて、上記の実施例に記載したようにインスリン錠剤又はカプセルを作成した。エンハンサーの量をも変えて最適な量を決めた。最も有効なエンハンサー／量を次の実施例に使用した。
【０１２３】
≪実施例７：インスリンの種類及び量の最適化≫
【０１２４】
本発明に係る方法及び組成物において、血糖を調節する能力に関して様々な種類及び量のインスリン（例えば、本明細書の上記のもの）を比較した。インスリンの種類及び量を変えた点を除いて、上記の実施例に記載したようにインスリン錠剤又はカプセルを作成した。最も有効な種類／量のインスリンを臨床試験に使用した。