(57)【要約】  本発明は、ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−７−イルアミン化合物およびその塩を含む本発明の化合物の使用法、ならびにＥｐｈ受容体関連（例えば、神経）損傷および障害の処置における同じものを含む医薬組成物に関する。本発明は、また、有効量の本発明の化合物を細胞または対象に投与することにより、細胞のＥｐｈ受容体の活性を調節し、神経再生を刺激し、神経変性を回復させることに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｅｐｈ受容体関連損傷または障害を処置するための方法であって、このような処置を必要とする温血動物、とりわけヒトに：式（Ｉ）
【化１】
2009529054.tif 000046
〔式中、
Ｒ２はＨ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換脂肪族残基、官能基、または１個の連結基または原子でピラゾロ［１，５ａ］ピリミジニル環に結合している置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換脂肪族残基であり；
Ｒ３はＨ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換脂肪族残基、官能基、または１個の連結基または原子でピラゾロ［１，５ａ］ピリミジニル環に結合している置換もしくは非置換脂肪族残基であり、
少なくとも１個のＲ２またはＲ３は置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；または１個の連結基または原子でピラゾロ［１，５ａ］ピリミジニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換アリール残基であり；
ＡはＨ、ハロゲン（ブロモのような）、脂肪族部分、官能基、置換もしくは非置換アリールまたはヘテロアリールであり；そして、
Ｒ１はＨ、ハロゲンまたは低級アルキルである〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項２】
さらに化合物１−８のいずれか１つを投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
さらに化合物１を投与することを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
処置する疾患が神経変性疾患である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｅｐｈ受容体関連損傷または障害が四肢麻痺、片麻痺および対麻痺である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
四肢麻痺、片麻痺および対麻痺が損傷または外傷が原因である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
四肢麻痺、片麻痺および対麻痺が遺伝病が原因である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
処置する損傷が脊髄損傷であるか、または脊髄損傷により生じる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
処置する損傷が卒中のような脳梗塞により生じる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
神経再生を刺激するか、もしくは神経変性を回復させるか、またはその両方のための方法であって、温血動物、とりわけヒトに：式（Ｉ）
【化２】
2009529054.tif 000047
〔式中、
Ｒ２はＨ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換脂肪族残基、官能基、または１個の連結基または原子でピラゾロ［１，５ａ］ピリミジニル環に結合している置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換脂肪族残基であり；
Ｒ３はＨ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換脂肪族残基、官能基、または１個の連結基または原子でピラゾロ［１，５ａ］ピリミジニル環に結合している置換もしくは非置換脂肪族残基であり、
少なくとも１個のＲ２またはＲ３は置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；または１個の連結基または原子でピラゾロ［１，５ａ］ピリミジニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換アリール残基であり；
ＡはＨ、ハロゲン（ブロモのような）、脂肪族部分、官能基、置換もしくは非置換アリールまたはヘテロアリールであり；そして、
Ｒ１はＨ、ハロゲンまたは低級アルキルである〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１１】
さらに化合物１−８のいずれか１つを投与することを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
さらに化合物１を投与することを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
温血動物が神経損傷を有している、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
温血動物が神経障害を有している、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
温血動物が遺伝病が原因である四肢麻痺、片麻痺および対麻痺を有している、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
温血動物が脊髄損傷を有している、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
温血動物が卒中のような脳梗塞を経験している、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物が、組合せ治療においてミエリン阻害剤であるＮｏｇｏ、ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）または乏突起グリア細胞ミエリン糖タンパク質（ＯＭｇｐ）を阻害することができる薬剤と組み合わせられている、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）
【化３】
2009529054.tif 000048
〔式中、
Ｒ２はＨ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換脂肪族残基、官能基、または１個の連結基または原子でピラゾロ［１，５ａ］ピリミジニル環に結合している置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換脂肪族残基であり；
Ｒ３はＨ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換脂肪族残基、官能基、または１個の連結基または原子でピラゾロ［１，５ａ］ピリミジニル環に結合している置換もしくは非置換脂肪族残基であり、
少なくとも１個のＲ２またはＲ３は置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；または１個の連結基または原子でピラゾロ［１，５ａ］ピリミジニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換アリール残基であり；
ＡはＨ、ハロゲン（ブロモのような）、脂肪族部分、官能基、置換もしくは非置換アリールまたはヘテロアリールであり；そして、
Ｒ１はＨ、ハロゲンまたは低級アルキルである〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
表１に記載されている化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
成体哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）に対する損傷は、損傷を有する対象において永久麻痺を引き起こす、切断された軸索のそれらの対象への再生が不可能であることを含む、軸索損傷によりしばしば特徴付けられる。現在、対麻痺または四肢麻痺のような消耗性の臨床状態を非常に頻繁に伴う、脊髄損傷（ＳＣＩ）のようなＣＮＳ関連外傷に罹患した患者に対する治療は存在しない。
【背景技術】
【０００２】
軸索再生（例えば、損傷後）は成体ＣＮＳにおける多数の阻害性作用（中でも阻害性ミエリンタンパク質およびグリア性瘢痕の形成）により妨げられる。ミエリン阻害と関連する分子（例えば、Ｎｏｇｏ、ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）および乏突起グリア細胞ミエリン糖タンパク質（ＯＭｇｐ））の同定はかなり進展したが、グリア細胞が損傷に応答するときに形成されるグリア性瘢痕についてはあまり知られていない（GrandPre, T., et al. (2000) Nature, 403(6768): 439; Fournier, A.E. et al. (2001) Nature 409(6818): 341; Wang, K.C., et al. (2002) Nature 417(6892): 941;およびWang, K.C., et al. (2002) Nature 420(6911): 74）。グリア性瘢痕は、通常、休止している星状細胞が損傷に対する応答で増殖および過増殖し、そして他の方法で軸索再生に対する物理的および化学的障害を形成する星状細胞グリア性瘢痕により特徴付けられる（Silver, J., et al. (2004) Nat Rev Neurosci 5(2): 146; および Morgenstern, D.A., et al. (2002) Prog Brain Res. 137: 313）。様々なグリア細胞が瘢痕形成の一因となるが、星状細胞応答（すなわち、星状細胞グリア性瘢痕）がこの発生に対する主なメカニズムであると考えられている。
【０００３】
Ｅｐｈ受容体チロシンキナーゼサブファミリーは膜貫通受容体チロシンキナーゼの最大のサブファミリーであると考えられており、そしてエフリンであるそのリガンドと一緒に、おそらく細胞間反発の調節を介して、神経発生中の適当な細胞移動および配置を制御している（Pasquale, E. (1997) Curr. Opin. Cell Biol. 9:608-615）（Orioli and Klein (1997) Trends in Genetics 13:354-359）。Ｅｐｈ受容体は、エフリンリガンドに結合したとき密接に関係し、そして能動的にシグナル伝達し（これらの効果は細胞−細胞接触が介在する）、それによりそれらは前方および双方向の両方のシグナル伝達ができる（Murai, K.K., et al. (2003) J Cell Sci. 116: 2823）。
【０００４】
Ｅｐｈ受容体は、細胞または軸索の移動の調節、発達中の脳の異なる領域における組織パターンおよび形態図の確立、ならびにシナプス形成および可塑性の調節における役割を有する神経発生の既知のレギュレーターである。ＥｐｈＡ４およびＥｐｈＡ７を含むＥｐｈ受容体は脊髄損傷または除神経後に上方調節される（Miranda, et al. (1999) Exp Neurol 156:218; Willson, et al. (2002) Cell Transplantation 11:229）；したがって、これらの阻害が神経障害の処置のための可能性のある治療方針として考えられている。
【０００５】
ＳＣＩの複雑で多元的性質のため、脊髄損傷から引き起こされる合併症の治療または改善への重要な一歩が欠けている。インビボ試験でミエリン阻害剤（GrandPre, T., et al. (2002) Nature 417(6888): 547; Kim, J.E., et al. (2003) Neuron 38(2): 187）、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（Bradbury, E.J., et al. (2002) Nature 416 (6881): 636）またはこれら両方の下流のシグナル伝達分子（Fournier, A.E., et al. (2003) J Neurosci. 23(4): 1416; and Sivasankaran, R., et al. (2004) Nat Neurosci. 7(3): 261）いずれかの遮断によるＳＣＩ後の回復を評価したが、わずかにしか成功しなかった。しかしながら、Ｅｐｈ受容体の実験的阻害は、損傷後のかなりの軸索再生および抑星状細胞グリア性瘢痕の抑制を示し、グリア性瘢痕の劇的な減少をもたらし、これらの受容体を、軸索損傷および神経膠症ももたらす脊髄損傷および卒中に対する理想の治療標的とした。したがって、Ｅｐｈ受容体機能を妨害できるように設計した戦略および治療は、ＣＮＳ関連障害の処置の大きな進歩を先導し、おそらくＳＣＩ、卒中および他の神経変性障害のような神経損傷後の回復の大きな改善をもたらすことができる。
【発明の開示】
【０００６】
発明の要旨
本発明は、Ｅｐｈ受容体関連（例えば、神経）損傷および障害の処置のための本発明の化合物の使用法、およびＥｐｈ受容体関連（例えば、神経）損傷および障害の処置において本発明の化合物を含む医薬製剤の使用法に関する。
【０００７】
本発明は、また、細胞と有効量の本発明の化合物を接触させることによる細胞のＥｐｈ受容体の活性を調節する方法に関する。特定の態様において、Ｅｐｈ受容体をインビトロまたはインビボのいずれかで調節できる。
【０００８】
本発明は、また、神経再生（脊髄損傷後の軸索再生のような）を刺激および促進する、ならびに、外傷、低酸素症状態または梗塞（例えば、多発性硬化症および他の神経変性疾患における根本原因である卒中または神経変性）による神経変性を回復させる方法に関する。これが達成できる一つの方法は、神経再生（軸索再生のような）を刺激および促進するか、または神経変性を回復させるために十分な量の本発明の化合物の哺乳動物への投与を介する。本発明の化合物は正常および損傷細胞の両方に送達できる。いくつかの態様において、本発明の化合物はＥｐｈ受容体のリン酸化を阻害する。他の態様において、本発明の化合物はエフリンリガンドのＥｐｈ受容体への結合を阻害する。
【０００９】
本発明は、また、本発明の化合物に結合する治療剤（例えば、連結剤）を含む共役体を介するような、治療剤を細胞へ送達する方法に関する。
【００１０】
本明細書およびＰＣＴ出願ＷＯ０５／０７０４３１（その内容を出典明示により本明細書に包含させる）に記載されているとおり、本発明の化合物、例えば、ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−７−イルアミン誘導体は、特にタンパク質キナーゼ阻害剤として、したがってタンパク質キナーゼ関連障害の処置において有用である。一例として、本発明の化合物は、エフリン受容体キナーゼ阻害剤のような受容体チロシンキナーゼ阻害剤として有用であり、したがって、例えば、神経損傷および障害を処置するために使用できる。
【００１１】
図面の簡単な説明
図１Ａおよび１Ｂは各々ＥｐｈＡ４自己リン酸化およびリガンド依存性リン酸化の阻害を示す（ＥｐｈＡ４免疫沈降に付し、次にホスホチロシンウエスタンブロットに付したサンプル由来）。図１Ａ、レーン１および２は対照ＩｇＧ−ＦｃまたはリガンドエフリンＢ３−Ｆｃのいずれかで処理した細胞サンプルを示す。レーン２−６は化合物１（１００ｎＭ）で前処理し、次に阻害剤（化合物Ｉ）の存在下で（レーン３、４）、またはそれの非存在下で（レーン５、６）ＩｇＧ−ＦｃまたはエフリンＢ３−Ｆｃで刺激した細胞由来サンプルを示す。図１Ｂ、レーン１および２は血清枯渇後の対照（未処理）およびエフリンＢ３−Ｆｃ刺激細胞におけるＥｐｈＡ４リン酸化を示す。すべての他のレーンは、試験したＥｐｈ阻害剤の様々な濃度（示されているとおり）の存在下でエフリンＢ３−Ｆｃで刺激された細胞由来サンプルを示す。
【００１２】
図２ＡはＥｐｈ受容体阻害剤（例えば、化合物Ｉ（１００ｎＭ））がナノモル濃度で神経突起伸長阻害を克服できることを示す免疫蛍光図を示す。図２Ｂは実験的に測定した神経突起伸長阻害のグラフを示す。Ｙ軸は平均神経突起長をミクロンで示す。
【００１３】
図３はＥｐｈ受容体阻害剤がサイトカイン（ＴＧＦ−α、ＬＩＦおよびＩＦＮ）により誘導される星状細胞移動を妨害する実験測定のグラフを示す。Ｙ軸は対照（無血清＝１）と比較した細胞移動の平均相対距離を示す。白色の棒グラフは化合物６添加の方を示す。黒色の棒グラフは添加化合物なしの方を示す。
【００１４】
図４はＥｐｈ受容体阻害剤がインビボでマウスの脳においてＥｐｈＡ４リン酸化を妨害することを示す（脳ホモジェネート溶解物をＥｐｈＡ４免疫沈降、次にホスホチロシンウエスタンブロットに付した）。動物に適切な化合物をｉ．ｖ投与し、投与２５分または１時間（０．２５時間または１時間）後に殺し、脳を取り出し、ＥｐｈＡ４免疫沈降、次にホスホチロシンウエスタンブロットに付した。４匹の動物を対照として、そして３匹の動物をそれぞれの薬剤の各時点で使用した。上から下に、試験した化合物は化合物１、化合物７および化合物６であった。
【００１５】
図５Ａおよび５Ｂは式（Ｉ）の化合物の製造法を示す。下記のとおり、図５Ｂは、残基Ａ、Ｒ２またはＲ３、各々が記載のとおり既知の反応により導入できる対応する官能基（Ｘ）を有するピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン骨格を合成することで開始する式（Ｉ）の化合物の製造を示す。
【００１６】
図６は化合物９および１０の製造法を示す。
【００１７】
発明の詳細な説明
本発明は、Ｅｐｈ受容体関連（例えば、神経）損傷および障害を処置における、または該損傷および障害の処置において使用するための医薬組成物の製造のための、式（Ｉ）
【化１】
2009529054.tif 000002
〔式中、
Ｒ２はＨ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換脂肪族残基、官能基、または１個の連結基または原子でピラゾロ［１，５ａ］ピリミジニル環に結合している置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換脂肪族残基であり；
Ｒ３はＨ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換脂肪族残基、官能基、または１個の連結基または原子でピラゾロ［１，５ａ］ピリミジニル環に結合している脂肪族残基であり、
少なくとも１個のＲ２またはＲ３は置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；または１個の連結基または原子でピラゾロ［１，５ａ］ピリミジニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換アリール残基であり；
ＡはＨ、ハロゲン（ブロモのような）、脂肪族部分、官能基、置換もしくは非置換アリールまたはヘテロアリールであり；そして、
Ｒ１はＨ、ハロゲンまたは低級アルキルである〕
で示されるピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−７−イルアミン化合物またはその薬学的に許容される塩を含む本発明の化合物、該損傷および障害の処置における式（Ｉ）の化合物の使用法、該損傷および障害の処置のための式（Ｉ）の化合物を含む医薬製剤、該疾患の処置に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１８】
好ましい態様は、Ｅｐｈ受容体関連（例えば、神経）損傷および障害を処置するための、
Ｒ２がＨ；低級アルキル；シクロアルキル；ベンジル；ベンゾチエニル、低級アルキルにより置換されているインジル、所望により低級アルキルにより置換されているピリジルまたはチアゾリル；非置換フェニル、または、１または２個のハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、シクロアルキル、アミノ、アセチルアミノ、低級アルキルスルホンアミドおよび１または２個のハロにより置換されているベンゼンスルホンアミドからなる群から選択される置換基により置換されているフェニルであり；
Ｒ３がＨ；所望によりハロにより置換されている低級アルキル；フェニル、ピリジルまたはオキサゾリルであり；
Ａが（ａ）Ｈ；ハロ；ベンゾチエニル；ピリジル；メチルピペラジニルフェノキシル；低級アルキルで置換されているインドリル；
（ｂ）非置換であるか、または１個またはそれ以上の、モノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミニル、所望によりアルキルによりジ置換されているモルホリニル、１個またはそれ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルピペラジニル、ピロリジニル、ジアルキルアミニルおよび低級アルカノールからなる群から選択される置換基で置換されているピペラジニルからなる群から選択される置換基で置換されているフェニルであり；そして、
Ｒ１がＨである、
上記化合物またはその薬学的に許容される塩の使用である。
【００１９】
本明細書で記載されているとおり、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−７−イルアミン誘導体は、特にＥｐｈ受容体関連（例えば、神経）損傷および障害の処置において有用である。
【００２０】
驚くべきことに、ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−７−イルアミン誘導体が、薬学的に有利な特性、とりわけＥｐｈ受容体キナーゼを含むキナーゼの特定の型またはクラス、または基を阻害することができることを証明した。この証明された活性に加えて、ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−７−イルアミン誘導体は、これらの骨格が、加えて、標的キナーゼ（複数も含む）の結合部位との特異的相互作用に対して微調整を達成するための広い可能性を提供する置換パターンが可能である利点を有し、したがって新しい展望を開き、様々な程度の特異性のキナーゼ阻害剤を提供する。これらの活性を考慮して、本発明の化合物は、とりわけ、このようなキナーゼの型の異常または過剰活性に関連する疾患、例えば、Ｅｐｈ受容体関連（例えば、神経）損傷および障害を処置するために使用できる。
【００２１】
もっとも好ましくは、処置する疾患は、本明細書でより詳細に記載されている神経損傷または障害である。
【００２２】
さらなる態様において、本発明は：
【化２】
2009529054.tif 000003
〔式中、
Ｒ２はＨ；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；脂肪族残基；官能基；または１個の連結基または原子でピラゾロ［１，５ａ］ピリミジニル環に結合している置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは脂肪族残基であり；
Ｒ３はＨ、置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリール、脂肪族残基、官能基または１個の連結基または原子でピラゾロ［１，５ａ］ピリミジニル環に結合している脂肪族残基であり、
少なくとも１個のＲ２またはＲ３は置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；または１個の連結基または原子でピラゾロ［１，５ａ］ピリミジニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換アリール残基であり（ただし、Ｒ２およびＡの両方が非置換フェニルではない）；
ＡはＨ、ハロゲン（ブロモのような）、脂肪族部分、官能基、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；そして
Ｒ１はＨ、ハロゲンまたは低級アルキルである〕
で示される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００２３】
好ましい態様は；
Ｒ２がＨ；低級アルキル；シクロアルキル；ベンジル；ベンゾチエニル、低級アルキルにより置換されているインジル、所望により低級アルキルにより置換されているピリジルまたはチアゾリル；非置換フェニル、または、１または２個のハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、シクロアルキル、アミノ、アセチルアミノ、低級アルキルスルホンアミドおよび１または２個のハロにより置換されているベンゼンスルホンアミドからなる群から選択される置換基により置換されているフェニルであり；
Ｒ３がＨ；所望によりハロにより置換されている低級アルキル；フェニル、ピリジルまたはオキサゾリルであり；
Ａが（ａ）Ｈ；ハロ；ベンゾチエニル；ピリジル；メチルピペラジニルフェノキシル；低級アルキルで置換されているインドリル；
（ｂ）非置換であるか、または１個またはそれ以上の、モノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミニル、所望によりアルキルによりジ置換されているモルホリニル、１個またはそれ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルピペラジニル、ピロリジニル、ジアルキルアミニルおよび低級アルカノールからなる群から選択される置換基で置換されているピペラジニルからなる群から選択される置換基で置換されているフェニルであり；そして、
Ｒ１がＨである（ただし、Ｒ２およびＡの両方が非置換フェニルではない）、
上記化合物である。
【００２４】
もっとも好ましくは、化合物は下記からなる群から選択される：
６−（３−クロロ−フェニル）−３−［３−（４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン（本明細書において、“化合物１”とも称する）；
６−（３−クロロ−フェニル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン（本明細書において、“化合物３”とも称する）；
２−（４−｛３−［７−アミノ−６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノール（本明細書において、“化合物４”とも称する）；
６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−３−｛３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン（本明細書において、“化合物５”とも称する）；
６−（３−クロロ−フェニル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５−ピペラジン−１−イルメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン（本明細書において、“化合物６”とも称する）；
６−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７イルアミン（本明細書において“化合物７”とも称する）；
Ｎ−｛３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（本明細書において、“化合物８”とも称する）；
３−（３−ブロモ−フェニル）−６−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン（本明細書において、“化合物９”とも称する）；
６−（３−クロロ−フェニル）−３−［３−（４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−５−フルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン（本明細書において“化合物１０”とも称する）；
３−｛７−アミノ−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝−フェノール；
【００２５】
６−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−フェノール；
６−（３−メトキシ−フェニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−６−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
５−メチル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−６−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−メチル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
【００２６】
Ｎ−｛４−［７−アミノ−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−ベンゼンスルホン酸４−［７−アミノ−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］−フェニルエステル；
６−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−３−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−６−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
３−（３−メトキシ−フェニル）−６−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
３−ブロモ−５−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
【００２７】
６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
３−（４−ブロモ−フェニル）−５−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−６−チオフェン−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−ベンゾ−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−メトキシ−フェニル）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（２−メトキシ−フェニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−メトキシ−フェニル）−３−ピリジン−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
【００２８】
３−｛７−アミノ−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝−フェノール；
６−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
３−｛７−アミノ−３−［２−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝−フェノール；
６−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
２−｛７−アミノ−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝−フェノール；
６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
４−｛７−アミノ−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝−フェノール；
６−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
【００２９】
２−｛７−アミノ−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−６−イル｝−フェノール；
６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
４−｛７−アミノ−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝−フェノール；
６−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
２−｛７−アミノ−３−［２−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝−フェノール；
６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
４−｛７−アミノ−３−［２−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝−フェノール；
６−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−［１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
【００３０】
３−［７−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］−フェノール；
３−［７−アミノ−３−ピリジン−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］−フェノール；
６−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−（２−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
３−［７−アミノ−３−（２−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］−フェノール；
３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−６−チオフェン−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
３−（２−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−６−チオフェン−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−６−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−アミノ−フェニル）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−アミノ−フェニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（２−アミノ−フェニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
【００３１】
３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−６−（４−メチル−チアゾル−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３−［２−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３−［４−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
３−（３−メトキシ−フェニル）−６−チオフェン−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
３−［７−アミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］−フェノール；
（４−｛７−アミノ−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル
６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
【００３２】
６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−クロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−クロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
３−｛７−アミノ−３−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−フェノール；
６−（２−クロロ−フェニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（２−クロロ−フェニル）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
【００３３】
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−ブロモ−ベンジル）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−ブロモ−フェニル）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−３−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−クロロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−クロロ−フェニル）−３−［３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェニル］−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
２−（４−｛３−［７−アミノ−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノール；
６−ベンジル−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
【００３４】
６−（３−クロロ−フェニル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５−フルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
２−（４−｛３−［７−アミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノール；
６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
２−（４−｛３−［７−アミノ−６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノール；
【００３５】
２−（４−｛３−［７−アミノ−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノール；
６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−３−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
３−［３−（４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３−［３−（４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３−［３−（４−メチル−１，４−ジオキシ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−クロロ−フェニル）−３−［３−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［３−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
【００３６】
６−（３−クロロ−フェニル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−［７−アミノ−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］−ピリジン−２−オール；
６−ベンジル−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−６−（３−フルオロ−ベンジル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−クロロ−フェニル）−３−（２−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−クロロ−フェニル）−３−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
３−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−５−メチル−６−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
Ｎ−｛３−［７−アミノ−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミン；
【００３７】
Ｎ−｛３−［７−アミノ−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン；
６−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−クロロ−フェニル）−３−｛２−メトキシ−５−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−クロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
Ｎ−｛３−［７−アミノ−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；
Ｎ−｛３−［７−アミノ−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミン；
３−［５−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−クロロ−フェニル）−３−｛２−メトキシ−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
２−（４−｛３−［７−アミノ−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノール；
【００３８】
６−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−クロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
３−（５−［１，４’］Ｂｉピペリジニル−１’−イル−２−メトキシ−フェニル）−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−クロロ−フェニル）−３−［２−フルオロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−クロロ−フェニル）−３−（２−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
【００３９】
６−（３−クロロ−フェニル）−３−［２−フルオロ−５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−クロロ−フェニル）−３−［２−フルオロ−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−クロロ−フェニル）−３−｛２−フルオロ−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−クロロ−フェニル）−３−｛２−フルオロ−５−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
２−（４−｛３−［７−アミノ−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノール；
３−［５−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−クロロ−フェニル）−３−［２−フルオロ−５−（ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−クロロ−フェニル）−３−｛２−フルオロ−５−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−フェニル｝−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
Ｎ−｛３−［７−アミノ−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミン；
【００４０】
Ｎ−｛３−［７−アミノ−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−｛３−［７−アミノ−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；
Ｎ−｛３−［７−アミノ−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミン；
６−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−クロロ−フェニル）−３−［２−フルオロ−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
Ｎ−｛３−［７−アミノ−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−Ｎ−エチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；
Ｎ−｛３−［７−アミノ−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−Ｎ’−メチル−プロパン−１，３−ジアミン；
６−（３−クロロ−フェニル）−３−［２−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
【００４１】
６−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−（４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−クロロ−フェニル）−３−（２−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
Ｎ−｛４−［７−アミノ−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミン；
６−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−クロロ−フェニル）−３−｛２−フルオロ−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
Ｎ−｛４−［７−アミノ−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン；
およびそれらの薬学的に許容される塩。
【００４２】
多くの好ましい本発明の化合物（上記のものを含む）を、さらに表１に記載する：
【表１】
2009529054.tif 000004
【表２】
2009529054.tif 000005
【表３】
2009529054.tif 000006
【００４３】
【表４】
2009529054.tif 000007
【表５】
2009529054.tif 000008
【表６】
2009529054.tif 000009
【００４４】
【表７】
2009529054.tif 000010
【表８】
2009529054.tif 000011
【表９】
2009529054.tif 000012
【００４５】
【表１０】
2009529054.tif 000013
【表１１】
2009529054.tif 000014
【表１２】
2009529054.tif 000015
【表１３】
2009529054.tif 000016
【表１４】
2009529054.tif 000017
【００４６】
本発明の１つの態様において、本発明の化合物をＥｐｈ受容体関連（例えば、神経）損傷および障害を処置するための方法において使用する。
【００４７】
本発明の他の態様において、本発明の化合物から製造される医薬組成物をＥｐｈ受容体関連（例えば、神経）損傷および障害を処置するための方法において使用する。医薬組成物は好ましくは本発明の化合物と許容される医薬担体を含む。担体は本明細書により詳細に記載している。
【００４８】
本発明の他の態様において、本発明の化合物は、Ｅｐｈ受容体の活性を調節するために細胞に接触させて使用する。細胞は、Ｅｐｈ受容体を調節するために、インビトロまたはインビボで有効量の本発明の化合物と接触させることができる。
【００４９】
本発明のさらに他の態様において、本発明の化合物は神経再生（軸索再生のような）を刺激および促進する、ならびに外傷、卒中、多発性硬化症および神経変性疾患による神経変性を回復させる方法において使用する。これを達成できる一つの方法は、神経再生（軸索再生のような）を刺激および促進するか、または神経変性を回復させるのに十分な量の本発明の化合物の哺乳動物への投与を介する。本発明の化合物は正常および損傷細胞の両方に送達できる。いくつかの態様において、本発明の化合物はＥｐｈ受容体のリン酸化を阻害する。他の態様において、本発明の化合物はエフリンリガンドのＥｐｈ受容体への結合を阻害する。
【００５０】
本発明のさらなる他の態様において、本発明の化合物は細胞に治療剤を送達する方法、例えば、本発明の化合物に結合した該治療剤を含む共役体を介する方法で使用する。本明細書に非常に詳細に記載するとおり、治療剤は連結剤であり得る。
【００５１】
さらなる態様は、
ニトリルであるＡ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｎとギ酸エチルを有機溶媒の存在下で反応させ、置換３−オキソプロピオニトリルを形成し、
工程（ａ）の置換３−オキソプロピオニトリルとヒドラジン一水和物を有機溶媒中で縮合し、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009529054.tif 000018
で示される２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを形成し、
置換ニトリルをエタノール付加物およびギ酸エチルエステルの存在下でホルミル化し、式（ＩＩ）：
【化４】
2009529054.tif 000019
で示される３−オキソ−プロピオニトリルを製造し、
式（ＩＩ）の３−オキソ−プロピオニトリルおよび式（ＩＩＩ）の２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを有機溶媒の存在下で縮合し、式（Ｉ）の化合物を形成することを含む、上記化合物の製造法である。
【００５２】
本発明は、Ｅｐｈ受容体関連（例えば、神経）損傷および障害の処置における、または該損傷および障害の処置において使用するための医薬組成物の製造のための、ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−７−イルアミン化合物を含む、式（Ｉ）：
【化５】
2009529054.tif 000020
〔式中、
Ｒ２はＨ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換脂肪族残基、官能基、または１個の連結基または原子でピラゾロ［１，５ａ］ピリミジニル環に結合している置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換脂肪族残基であり；
Ｒ３はＨ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換脂肪族残基、官能基、または１個の連結基または原子でピラゾロ［１，５ａ］ピリミジニル環に結合している脂肪族残基であり、少なくとも１個のＲ２またはＲ３は置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；または１個の連結基または原子でピラゾロ［１，５ａ］ピリミジニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換アリール残基であり；
ＡはＨ、ハロゲン（ブロモのような）、脂肪族部分、官能基、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；そして、
Ｒ１はＨ、ハロゲンまたは低級アルキルである〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の本発明の化合物、該損傷および障害の処置における式（Ｉ）の化合物の使用法、または、該損傷および障害の処置のための式（Ｉ）の化合物を含む医薬製剤に関する。
【００５３】
本発明は、Ｅｐｈ受容体関連（例えば、神経）損傷および障害の処置における、または該損傷および障害の処置において使用するための医薬組成物の製造のための、
Ｒ２がＨ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換脂肪族残基、官能基、または１個の連結基または原子でピラゾロ［１，５ａ］ピリミジニル環に結合している置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換脂肪族残基であり；
Ｒ３がＨ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換脂肪族残基、官能基、または１個の連結基または原子でピラゾロ［１，５ａ］ピリミジニル環に結合している脂肪族残基であり、少なくとも１個のＲ２またはＲ３が置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；または１個の連結基または原子でピラゾロ［１，５ａ］ピリミジニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換アリール残基であり（ただし、Ｒ２およびＡの両方が非置換フェニルではない）；
ＡがＨ、ハロゲン（ブロモのような）、脂肪族部分、官能基、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；そして、
Ｒ１がＨ、ハロゲンまたは低級アルキルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の本発明の化合物、該損傷および障害の処置における式（Ｉ）の化合物の使用法、該損傷および障害の処置のための式（Ｉ）の化合物を含む医薬製剤、該損傷および障害の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５４】
本発明は、また、式（Ｉ）のピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−７−イルアミン化合物を温血動物、とりわけヒトに投与することを含むキナーゼ依存疾患の処置法に関する。本発明は、また、とりわけキナーゼ依存疾患の処置のための式（Ｉ）のピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−７−イルアミン化合物を含む医薬製剤、式（Ｉ）の新規ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−７−イルアミン化合物、式（Ｉ）のピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−７−イルアミン化合物の製造法、および、それらの製造のための新規出発物質および中間体に関する。本発明は、また、Ｅｐｈ受容体関連（例えば、神経）損傷または障害を処置するための医薬製剤の製造における式１の化合物の使用に関する。
【００５５】
定義
上記および下記で使用される一般用語は、他に記載のない限り、好ましくは本明細書内において下記の意味を有する：
下記略語を、限定はしないが、実施例の部において：ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＥＳ−ＭＳ（エレクトロスプレー質量分析）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ｍＬ（ミリリットル）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ＲＴ（室温）；ＡｔＲＥＴ（ＨＰＬＣ保持時間（分）（方法Ａ））；ＢｔＲＥＴ（ＨＰＬＣ保持時間（分）（方法Ｂ））；ＣｔＲＥＴ（ＨＰＬＣ保持時間（分）（方法Ｃ））；ＤｔＲＥＴ（ＨＰＬＣＨＰＬＣ保持時間（分）（方法Ｄ））；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＭＳＣＩ（トリメチルシリルクロライド）を含む、本出願において（括弧で）一般に使用される用語を示すために本明細書において使用する。
【００５６】
本明細書で使用される、“Ｅｐｈ受容体”はＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ５、ＥｐｈＡ７、ＥｐｈＢ２およびＥｐｈＢ４を含むＥｐｈファミリーに属する受容体チロシンキナーゼを意味する。このファミリーは、例えばPasquale, E. (1997) Curr. Opin. Cell Biol. 9:608-615；およびOrioli and Klein (1997) Trends in Genetics 13:354-359に概説されている。
【００５７】
本明細書で使用される、“処置”なる用語は、神経障害の危険性を有する患者、ならびに病気および損傷患者の処置を含む、防止または予防処置ならびに治癒または病気抑制的処置の両方を含む。この用語はさらに病気の進行を遅延させる処置を含む。
【００５８】
“Ｅｐｈ受容体関連損傷および障害”は、限定はしないが、脊髄損傷（ＳＣＩ）；損傷原因および遺伝型を含む四肢麻痺、片麻痺および対麻痺；ニューロパシー；ＣＮＳ関連障害（例えば、細菌およびウイルス髄膜炎）；および神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、脳トキソプラズマ症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および多発性硬化症）を含む、神経損傷および障害を含む。
【００５９】
“Ｅｐｈ受容体関連損傷および障害”は、また、低酸素症状態または卒中などの梗塞による神経変性を含む。この状態は損傷した軸索のシナプス再編成を再生および発達させる能力がないため、主に運動、感覚および認知機能の欠失を引き起こし得る。ＳＣＩでのように、卒中の後に梗塞部でグリア性瘢痕の形成が起こり、ＥｐｈＡ４を阻害する（例えば、本発明の化合物でのような）と瘢痕化を阻害でき、したがって改善された結合の再生および再編成を可能にする。星状細胞−海馬神経共培養を使用する卒中のインビトロモデルが星状細胞間ギャップ結合は低酸素症ストレス後のニューロンの生存に非常に重要であることを示した（Blanc, E.M., et al. (1998) J Neurochem, 70(3): 958）。Ｅｐｈ受容体がギャップ結合でシグナル伝達と関連していることが既知であるため、これは虚血性卒中におけるＥｐｈＡ４の別の関係の可能性を示す（Mellitzer, G., et al. (1999) Nature, 400(6739): 77）。
【００６０】
本明細書で使用される、“本発明の化合物”はピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−７−イルアミン誘導体を含む式（Ｉ）の化合物を含む。本発明の化合物は、また、“化合物［番号］”として本明細書に記載されている化合物を意味する。
【００６１】
“アリール”は６から１４個の炭素原子を含む芳香族性ラジカル、とりわけフェニル、ナフチル、インデニル、アズレニルまたはアントリルであり、非置換であるか、または、１個またはそれ以上の、好ましくは１または２個の、下記定義の官能基のいずれか、および低級ハロ、アルキル、置換アルキル、ハロ低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、アミノ低級アルキル、アミノ低級アルコキシ；アセチルアミノ；アミジノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シアノ低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、とりわけ低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニルもしくはイソ−プロポキシカルボニル、アルカノイル、ベンゾイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、カルバメート、アルキルカルバミン酸エステル、アミジノ、グアニジノ、ウレア、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、スルホアミノ、スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、スルホネート、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、低級アルカンスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、例えば、とりわけトリフルオロメタンスルホニル、ジヒドロキシボラ（−Ｂ（ＯＨ）２）、ヘテロシクリル、および環の隣接したＣ−原子で結合した低級アルキレンジオキシ、例えば、メチレンジオキシ、ホスホノ（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルもしくはジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−低級アルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−カルバモイルまたは−ＮＲ４Ｒ５｛ここでＲ４およびＲ５は同じかまたは異なっていてよく、独立してＨ；低級アルキル（例えばメチル、エチルまたはプロピル）であるか；またはＲ４およびＲ５はＮ原子と一緒に１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環を形成する（例えば、ピペラジニル、低級アルキル−ピペラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル）｝から選択される、置換基により置換されている。
【００６２】
アリールは、より好ましくは、非置換であるかまたは独立して１または２個の、ハロ（例えばＣｌまたはＢｒ）；ヒドロキシ；低級アルキル（例えばＣ１−Ｃ３低級アルキル）；アリール（例えばフェニルまたはベンジル）；アミノ；アミノ低級アルキル（例えばジメチルアミノ）；アセチルアミノ；アミノ低級アルコキシ（例えばエトキシアミン）；低級アルキル（例えばメチル）；アルコキシ（例えば、ベンジル環が置換されているか、もしくは非置換であってよいメトキシまたはベンジルオキシ、例えば３，４−ジクロロベンジルオキシ）；スルホアミノ；置換もしくは非置換スルホンアミド（例えばベンゾスルホンアミド、クロロベンゼンスルホンアミドまたは２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド）；置換もしくは非置換スルホネート（例えばクロロ−フェニルスルホネート）；置換ウレア（例えば３−トリフルオロ−メチル−フェニルウレアまたは４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル−ウレア）；アルキルカルバミン酸エステルもしくはカルバメート（例えばエチル−Ｎ−フェニル−カルバメート）または−ＮＲ４Ｒ５｛ここでＲ４およびＲ５は同じかまたは異なっていてよく、独立してＨ；低級アルキル（例えばメチル、エチルまたはプロピル）であるか；またはＲ４およびＲ５はＮ原子と一緒に１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３から８員ヘテロ環式環を形成する（例えば、ピペラジニル、低級アルキル−ピペラジニル、ピリジル、インドリル、チオフェニル、チアゾリル、モルホリニルｎ−メチルピペラジニル、ベンゾチオフェニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノまたはイミダゾリニル）｝からなる群から選択される可溶化基から選択される置換基により置換されているフェニルである。
【００６３】
ヘテロアリール基は、好ましくは単環式であるが、二もしくは三環状であってもよく、３−２４個、好ましくは４−１６個の環原子（少なくとも１個またはそれ以上、好ましくは１から４個の環炭素がＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子により置換されている）を含む。好ましくはヘテロアリール基はピリジル、インドリル、ピリミジル、ピラゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キノリニル、インドリジニル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニルおよびベンゾ［ｄ］ピラゾールから選択される。
【００６４】
より好ましくは、ヘテロアリール基は、ピリジル、インドリル、ピリミジル、ピラゾリル、オキサゾリル、チオフェニルまたはベンゾチオフェニルからなる群から選択される。
【００６５】
ヘテロアリール基は非置換であるか、または１個またはそれ以上のアリールに対する上記置換基の群から選択される置換基、もっとも好ましくはヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、例えばメチルまたは低級アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシにより置換されている。
【００６６】
本明細書で使用される“脂肪族”は、すべての非芳香族性炭素ベース残基を意味する。脂肪族残基の例は、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニルを含む。
【００６７】
“アルキル”は７個まで、好ましくは１から５個の炭素原子を有する低級アルキル、好ましくはアルキルを含み、直鎖または分岐鎖であり；好ましくは、低級アルキルはペンチル、例えばｎ−ペンチル、ブチル、例えばｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、例えばｎ−プロピルまたはイソプロピル、エチルまたはメチルである。好ましくは、低級アルキルはメチル、プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００６８】
シクロアルキル基は、好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、非置換であるか、または１個またはそれ以上、とりわけ１または２個の、アリールに対する上記置換基の群から選択される置換基、もっとも好ましくは低級アルキル、例えばメチル、低級アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、またはヒドロキシにより置換されている。
【００６９】
アルケニルおよびアルキニルは、好ましくは７個までの、好ましくは１から５個の炭素原子を有し、直鎖または分岐鎖であり得る。
アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニルは置換もしくは非置換であってよく、置換されているとき、３個までの他のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルを含む置換基、アリールに対する上記置換基のいずれか、または下記官能基のいずれかを有し得る。
【００７０】
“ハロ”または“ハロゲン”は好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、もっとも好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである。
本明細書で使用される“接続する原子または基”なる用語は、アルキル（例えば−ＣＨ２−）；オキシ（−Ｏ−）；ケト（−ＣＯ−）；チオ（−Ｓ−）；スルホニル（−ＳＯ２−）；スルホキシド（−ＳＯ−）；アミン（−ＮＨ−または−ＮＲ−）；カルボン酸；アルコール；エステル（−ＣＯＯ−）；アミド（−ＣＯＮＲ−、−ＣＯＮＨＲ’−）；スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ’−）；スルホン（−ＳＯ２−）；スルホキシド（−ＳＯ−）；アミノ基；ウレア（−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ−、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲ−）；エーテル（−Ｏ−）；カルバメート（−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＲ−ＣＯ−Ｏ−）；または逆アミドスルホンアミドおよびエステル（−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＲ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＮＲ−ＳＯ２−、−ＯＯＣ−）を含む。
【００７１】
本明細書で使用される“官能基”なる用語は、カルボン酸；ヒドロキシル；ハロゲン；シアノ（−ＣＮ）；エーテル（−ＯＲ）；ケトン（−ＣＯ−Ｒ）；エステル（−ＣＯＯＲ）；アミド（−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲＲ’）；チオエーテル（−ＳＲ）；スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ、−ＳＯ２ＮＲＲ’）；スルホン（−ＳＯ２−Ｒ）；スルホキシド（−ＳＯ−Ｒ）；アミン（−ＮＨＲ、ＮＲ’Ｒ）；ウレア（−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ）；エーテル（−Ｏ−Ｒ）；ハロゲン；カルバメート（−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ）；アルデヒド官能基（−ＣＨＯ）；また逆アミド；スルホンアミドおよびエステル（−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ、−ＯＯＣ−Ｒ）を含む。
ＲおよびＲ’は同じか、または異なっていて、Ｈであるか、または上記定義のいずれかの脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である。
【００７２】
複数形を化合物、塩、医薬製剤、疾患などで使用するとき、これは単数の化合物、塩などもまた意味することを意図する。
塩は、とりわけ式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩である。
【００７３】
このような塩は、例えば、塩基性窒素原子を有する式（Ｉ）の化合物から、好ましくは有機酸または無機酸との酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩として形成する。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボキシル酸、ホスホン酸、スルホン酸もしくはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸もしくはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−もしくは４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
【００７４】
負電荷基、例えばカルボキシまたはスルホの存在下、塩はまた、塩基と形成し得て、例えば金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、またはアンモニアまたは適当な有機アミン、例えば三級モノアミン、例えばトリエチルアミンもしくはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはヘテロ環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンもしくはＮ，Ｎ’−ジメチルピペラジンとのアンモニウム塩を形成し得る。
【００７５】
塩基性基および酸性基が同じ分子内に存在するとき、式（Ｉ）の化合物はまた、内部塩を形成し得る。
【００７６】
単離または精製目的のために、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩もまた使用できる。治療的使用のために（医薬製剤の形態で適用するとき）、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみを使用し、したがってこれらが好ましい。
【００７７】
遊離形の化合物と、例えば化合物、互変異性体または互変異性体混合物ならびにそれらの塩の精製または同定における、中間体として使用できる塩を含む、これらの塩形の化合物との密接な関係を考慮して、上記および下記の化合物、とりわけ式（Ｉ）の化合物への言及は、他に記載のない限り、適当におよび好都合に、これらの化合物、とりわけ式（Ｉ）の化合物の対応する互変異性体、これらの化合物、とりわけ式（Ｉ）の化合物の互変異性体混合物、またはこれらのすべての塩を言及するものとしても理解されるべきである。
【００７８】
“・・・の化合物、それらの互変異性体；またはそれらの塩”などの記載のとき、これは“・・・の化合物、それらの互変異性体、または化合物または互変異性体の塩”を意味する。
【００７９】
すべての不斉炭素原子は（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−配置で存在し得る。可能なとき、飽和な結合を有する原子での環の置換基は、シス−（＝Ｚ−）またはトランス（＝Ｅ−）型で存在し得る。化合物はしたがって異性体の混合物または純粋な異性体、好ましくはエナンチオマー−純粋なジアステレオマーまたは純粋なエナンチオマーとして存在し得る。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物は、価値ある薬理学的特性を有し、キナーゼ依存疾患の処置において、例えば、神経疾患を処置するための薬剤として有用である。
式（Ｉ）の化合物は、価値ある薬理学的特性を有し、Ｅｐｈ受容体関連（例えば、神経）損傷および障害の処置において、例えば、神経疾患を処置するための薬剤として有用である。
【００８１】
ＣＮＳ関連損傷および障害
中枢神経系に対する損傷は、通常、機能の永久的損傷を有する損傷した軸索の再生があったとしてもほんのわずかである。いくつかのＣＮＳニューロンは出生直後に神経突起を再生する内因性能力を欠損し、皮質脊髄路（ＣＳＴ）ニューロンのような多くのものは再生できるが、損傷部の環境によって、そうすることが阻害される（Goldberg et al., (2002) Science 296: 1860）。ＣＮＳ再生に対する主な障害はミエリン阻害剤および星状細胞グリア性瘢痕の存在である。
【００８２】
軸索再生は成体ＣＮＳにおける多数の阻害性作用（中でも阻害性ミエリンタンパク質およびグリア性瘢痕の形成）により妨げられる。ミエリン阻害と関連する分子（例えば、Ｎｏｇｏ、ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）および乏突起グリア細胞ミエリン糖タンパク質（ＯＭｇｐ））の同定はかなり進展したが、神経障害の処置または改善のためにこれらのタンパク質を標的とすることはまだ解決していない。脊髄損傷後のインビボにおける個々のミエリンタンパク質またはそれらの共通の受容体をブロックすると部分的な軸索再生および同時に機能回復の改善をもたらすことができるが；しかしながら、数パーセントの軸索しか再生しないため、より完全な治療的解決のために再生に対する他の妨害の除去の必要性が強調される（Simonen M., et al. (2003) Neuron 38: 201; Zheng B., et al. (2003) Neuron 38: 213）。
【００８３】
グリア性瘢痕の主な構成要素は星状細胞グリア性瘢痕であり、通常は穏やかな星状細胞が損傷により活発な応答を示す（Stichel CC, et al. (1998) Cell Tissue Res 294: 1）。それらは肥厚性、増殖性になり、グリア細胞線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）の発現を上方調節し、そして損傷部位で、および損傷部位から伸長してグリア細胞プロセスの密集したネットワークを形成する。同時に、星状細胞は様々なサイトカインを分泌し、細胞接着および細胞外マトリックス分子を生産し、これらのいくつかは再生（例えば、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（ＣＳＰＧ）およびコラーゲンＩＶ）に対して阻害性である。該星状細胞生成物の沈着をブロックすると軸索再生を促進できる（Stitchel CC, et al.）。
【００８４】
今まで、脊髄損傷関連で試みられた治療が、ミエリン阻害剤またはグリア性瘢痕の成分のいずれかに打ち勝つことが中心であったため、Ｅｐｈ受容体を阻害することを目的とする薬剤（例えば、本発明の化合物）は、神経再生を促進するための新規戦略の代表である。
【００８５】
Ｅｐｈ受容体およびエフリン
Ｅｐｈ受容体チロシンキナーゼサブファミリーは膜貫通受容体チロシンキナーゼの最大のサブファミリーであると考えられており、そしてエフリンであるそのリガンドと一緒に、おそらく細胞間反発の調節を介して、神経発生中の適当な細胞移動および配置を制御している（Pasquale, E. (1997) Curr. Opin. Cell Biol. 9:608-615）（Orioli and Klein (1997) Trends in Genetics 13:354-359）。Ｅｐｈファミリーは皮質脊髄路および前交連の形成に関与する（Kullander K., et al. (2001a) Neuron 29: 73; Henkemeyer M, et al. (1996) Cell 86: 35）。
Ｅｐｈ受容体は、エフリンリガンドに結合したとき密接に関係し、そして能動的にシグナル伝達し（これらの効果は細胞−細胞接触が介在する）、それによりそれらは前方および双方向の両方のシグナル伝達ができる（Murai, K.K., et al. (2003) J Cell Sci. 116: 2823）。
【００８６】
これらの受容体は、３個の機能性ドメイン：細胞内チロシンキナーゼ触媒ドメイン、１回膜貫通ドメインおよび細胞外リガンド結合ドメインにより特徴付けられる。
Ｅｐｈ受容体によるリガンドであるエフリンの結合は、チロシン残基のリン酸化を誘導し、これがＳＨ２ドメインを含むシグナル伝達タンパク質に対する結合部位を安定にし、一連のシグナル伝達経路を活性化する。エフリンが受容体に凝集し、自己リン酸化を誘導することによりＥｐｈ受容体を活性化すると考えられるが、可溶性単量体エフリンはＥｐｈ受容体活性化を阻害すると考えられる（Davis et al. (1994) Science 266: 816）。
【００８７】
１６個の既知のＥｐｈ受容体を、配列の同一性に基づいて２つのサブグループ（ＥｐｈＡおよびＥｐｈＢ）に分ける。ＥｐｈＡ受容体は選択的にグリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）−結合エフリン−Ａリガンドに結合するが、ＥｐｈＢ受容体は選択的に膜貫通エフリン−Ｂリガンドに結合する。しかしながら、エフリンリガンドはかなり無秩序であり、Ｅｐｈ受容体の活性化の選択性に欠けている（Murai, K. et al. (2003) Molecular and Cellular Neuroscience 24:1000）。例えば、ＥｐｈＡ４はエフリンＡリガンドファミリーメンバーに加えて、リガンドエフリンＢ２およびＢ３に結合できる（そしてそれらにより活性化される）。
【００８８】
Ｅｐｈ受容体ファミリーメンバーおよびそれらのエフリンリガンドは、文献における発見に基づいて軸索再生の促進に対する標的を含む神経障害および損傷の処置のための治療に対する標的として興味深い。例えば、Ｅｐｈ−エフリンシグナル伝達が接触反発を介して軸索ガイダンスを制御し、神経細胞成長円錐の崩壊を誘発し（Wahl S., et al. (2000) J Cell Biol 149: 263; Kullander et al.）、そしてこのファミリーメンバーが神経損傷後の成体において上方調節されること（Moreno-Flores MT, et al. (1999) Neuroscience 91: 193; Willson CA, et al. (2002) Cell Transplant 11: 229）ように見えるため、Ｅｐｈ受容体の異常発現または欠失が成体ＣＮＳにおける損傷の結果の同定において極めて重要であると証明できるであろう。
【００８９】
ＥｐｈＡ４
ＥｐｈＡ４は発達中および成体の神経系において重要な機能を有するＥｐｈＡファミリーの受容体チロシンキナーゼである。神経発生中の既知の発現パターン（Mori, T., et al. (1995) Brain Res Mol Brain Res 29:325;  Ohta, K., et al. (1996) Mechanisms of Development 54:59; Soans, C., et al. (1994) Oncogene 9:3353）とともに、ＥｐｈＡ４は脳領域において発現し、広範囲なシナプス再編成を示す（Murai, K., et al. (2003) Nature Neurosci 6:153）。成体において、ＥｐｈＡ４は学習および記憶のために重要である２つの脳の構造である、海馬および皮質において豊富である。受容体は、また、神経堤細胞の移動、軸索投射の成長において豊富であり、広範囲の可塑性を示す脳構造を成熟させる（Murai, et al.）。
【００９０】
最近の試験は、脊髄損傷の２つの重大な局面である軸索阻害および星状細胞グリア性瘢痕にＥｐｈＡ４が関係するとしている（Goldshmit, Y., et al. (2004) J Neurosci. 24(45): 10064）。Ｇｏｌｄｓｈｍｉｔは野生型およびＥｐｈＡ４−／−マウスにおける脊髄片側切断後の神経再生を比較し、星状細胞グリア性瘢痕の欠失および同側の軸索の再生により特徴付けられるその後の全ての機能改善を解明した。見られた改良を介したメカニズムの点で、実験（ならびに文献）は軸索再生におけるＥｐｈ受容体に関する３つの役割を示す：
インビトロアッセイにより証明されるとおり、１つ目は、軸索における受容体−リガンドに結合する星状細胞におけるＥｐｈＡ４が介在する神経突起伸長の直接阻害である。ＥｐｈＡ４のこのような作用はＩＦＮの存在下で観察される星状細胞における神経突起伸長の阻害に関するメカニズムを提供でき、ＧｏｌｄｓｈｍｉｔはＥｐｈＡ４発現の上方調節を示した（Fok-Seang J., et al. (1998) Eur J Neurosci 10: 2400）。これらの結果はＥｐｈＡ４が、他の阻害性因子、例えば細胞外マトリックスおよびミエリン由来分子に加えて、さらに星状細胞グリア性瘢痕中で生産される他の直接的阻害性分子であることを示唆する。
【００９１】
２つ目のあまり重要でないメカニズムは、Ｅ１６の皮質ニューロンと同様に再生する軸索でのＥｐｈＡ４の活性化によるメカニズムである。しかしながら、ＥｐｈＡ４が星状細胞および運動ニューロンにおいてのみ高度に発現し、病変成体脊髄の下行軸索において低レベルで存在することを見いだした。
【００９２】
ＥｐｈＡ４が阻害性効果を発揮することによる３つ目のメカニズムは活性化星状細胞における重要な役割に関連し、神経膠症およびグリア性瘢痕の形成を起こす。このような活性化はサイトカイン刺激に対する応答性に依存していることが明らかであり、Ｒｈｏ活性化に依存し得る。このサイトカイン誘導応答は星状細胞におけるＥｐｈＡ４受容体発現の上方調節のためであり、増強したリガンド結合および受容体活性化をもたらす。また、サイトカイン誘導の星状細胞増殖および肥大はＥｐｈＡ４のトランス活性化により生じることが可能であり、エフリンＢ分子のＦＧＦ２−およびＰＤＧＦ−誘導リン酸化に対して示されたとおり（Chong et al., (2000) Mol Cell Biol 20: 724）、Ｒｈｏ活性化および細胞骨格再構成を引き起こす。マクロファージ−ミクログリア活性化における見かけ上の差がないときに、グリア活性化における差が特異的に星状細胞で見られる。Ｅｐｈおよびエフリンは星状細胞と髄膜繊維芽細胞（グリア性瘢痕由来の繊維芽細胞を除く）の相互作用において役割を果たすことが報告されている（Bundesen LQ, et al. (2003) J Neurosci 23: 7789）。
【００９３】
合成法
図５Ａに記載のとおり、式（Ｉ）の化合物は、Alicade, E; De Mendoza, J; Garcia-Marquina, JM; Almera, C; J. Heterocycl. Chem. 11, 423 (1974)により記載された製造法に準じて：
（ａ）ニトリルであるＡ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｎとギ酸エチルを有機溶媒の存在下で反応させ、置換３−オキソプロピオニトリルを形成し、
（ｂ）工程（ａ）の置換３−オキソプロピオニトリルとヒドラジン一水和物を有機溶媒中で縮合し、式（ＩＩＩ）：
【化６】
2009529054.tif 000021
で示される２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを形成し、
置換ニトリルをエタノール付加物およびギ酸エチルエステルの存在下でホルミル化し、式（ＩＩ）：
【化７】
2009529054.tif 000022
で示される３−オキソ−プロピオニトリルを製造し、
（ｃ）式（ＩＩ）の３−オキソ−プロピオニトリルおよび式（ＩＩＩ）の２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを有機溶媒の存在下で縮合し、式（Ｉ）の化合物を形成することにより製造される。
【００９４】
具体的に、式（Ｉ）の化合物は３−オキソ−プロピオニトリル（ＩＩ）および対応する２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（ＩＩＩ）をエタノールＨＣｌの存在下で縮合することにより製造される。２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（ＩＩＩ）は、有機溶媒、例えばＥｔＯＨ、ジオキサンまたはＡｃＯＨに溶解したヒドラジン一水和物と対応する３−オキソ−プロピオニトリルの縮合、および高温で（好ましくは１００℃で）数時間加熱することにより製造される。表題化合物のピラゾロ部分を製造するための好ましい製造法は、ヒドラジン一水和物と対応する３−オキソ−プロピオニトリルを酢酸中で１００℃で２−３時間撹拌し、次に水性ＨＣｌを添加し、さらに反応混合物を還流下でさらに２０分撹拌する。Ｒ１がＨでない場合、対応する置換ヒドラジンを使用する。３−オキソ−プロピオニトリル（Ｉ）および（ＩＩ）は新たに製造したナトリウムエタノール付加物およびギ酸エチルエステル（１時間ＥｔＯＨ中で還流）を使用して一般的なホルミル化反応により対応するニトリルから合成される。あるいは、３−オキソ−プロピオニトリルでの縮合反応を行う代わりに、対応する３，３−ジアルコキシ−プロピオニトリル（Seneci, P., Nicola, M., Inglesi, M., Vanotti, E., Resnati, G. Synth. Commun. 29 (2), 311-341 (1999)により記載されている製造法に類似）または３−ジメチルアミノ−アクリロニトリルを使用できる。
【００９５】
あるいは、図５Ｂに記載されているとおり、式（Ｉ）の化合物は残基Ａ、Ｒ２またはＲ３、各々が既知の反応により導入され得る対応する官能基Ｘを有するピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン骨格を最初に合成することにより製造できる。
図５ＢのＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは式（Ｉ）の化合物に対して定義のとおりであり、所望により、反応（ａ）、（ｂ）または（ｃ）後に、式（Ｉ）の得られる化合物を式（Ｉ）の異なる化合物に変換し；式（Ｉ）の得られる化合物の塩を遊離化合物に、または式（Ｉ）の異なる塩または得られる遊離化合物を塩に変換し；および／または式（Ｉ）の化合物の異性体の得られる混合物を個々の異性体に分離し；
出発物質における反応に参加しない全ての反応で記載の官能基は、必要なとき、容易に除去できる保護基による保護された形態で存在し、すべての保護基を後に除去する。
【００９６】
下記反応条件が好ましい：
他に記載がない限り、本明細書の範囲内で、式（Ｉ）の特定の所望の最終生成物の構成要素でない容易に除去できる基のみを“保護基”と呼ぶ。このような保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびこれらの開裂反応は、例えば標準参考資料、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis alternatively, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Pep-tides alternatively; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、それらが容易に（すなわち望まない二次反応の発生なしに）例えば加溶媒分解、還元反応、光分解、または別法として生理学的条件下（例えば酵素的切断による）により除去できることである。
【００９７】
少なくとも１個の塩形成基を有する式（Ｉ）の化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造され得る。例えば、酸性基を有する式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、化合物を、金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩で、対応するカルシウム化合物でまたはアンモニアもしくは適当な有機アミンを有する化合物で、好ましくは使用されるべき化学量論量または少し過剰な塩形成剤を使用して処理することにより、形成され得る。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を、慣用の方法、例えば酸または適当な陰イオン交換試薬で化合物を処理することにより得ることができる。酸性および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含む式（Ｉ）の化合物の分子内塩は、例えば酸付加塩の、例えば弱塩基での等電点までの塩の中和により、またはイオン交換体での処理により形成され得る。
【００９８】
塩は、慣用の方法で遊離化合物に変換できる；金属およびアンモニウム塩は、例えば適当な酸で処理することにより変換でき、そして酸付加塩は、例えば適当な塩基性剤で処理することにより変換できる。
【００９９】
それ自体既知の方法で本発明で得られた異性体の混合物を個々の異性体に分離することができる；ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物、再結晶および／または、例えばシリカゲルの、クロマトグラフィー分離で分配するか、または例えば逆相カラムの中圧液体クロマトグラフィーにより分離でき、そしてラセミ体は例えば、光学的に純粋な塩を形成する試薬での塩の形成により分離でき、そうして得られたジアステレオ異性体の混合物の分離は、例えば分別結晶、または光学的に活性なカラム物質でのクロマトグラフィーにより分離できる。
【０１００】
中間体および最終産物は、例えばクロマトグラフィー法、分配法、（再）結晶化などを使用する、標準方法にしたがって、後処理および／または精製できる。
【０１０１】
一般的な反応条件
具体的に上記または下記の反応条件が好ましいが、下記のものは上記および下記のすべてのプロセスに一般的に適用する：
【０１０２】
上記すべてのプロセス段階は、それ自体既知の反応条件下、好ましくはここに具体的に記載の条件下、慣用的に、溶媒または希釈剤、好ましくは使用する試薬およびそれらの溶解物に非活性である溶媒または希釈剤の、非存在下または存在下、触媒、縮合または中和剤、例えばイオン交換体、例えば、例えばＨ＋形態の陽イオン交換体の存在下、反応および／または反応物の性質に依存して、低温、常温、または高温、例えば約−１００℃から約１９０℃の温度範囲、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０から−６０℃、室温で、−２０から４０℃または還流温度で、大気圧下または、適当なとき圧力下、密封容器中、および／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行うことができる。
【０１０３】
例えば“付加的工程”の下に記載されている方法に準じて、反応の前段階で、形成される異性体の混合物を個々の異性体、例えばジアステレオ異性体またはエナンチオマーに、または何らかの所望の異性体の混合物、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物に分離できる。
【０１０４】
特定の反応に適当である溶媒は、具体的に記載のものを含み、または、例えばプロセスの記載において他に記載がない限り、水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカン酸塩、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルムのような、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖または分岐鎖炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはそれらの混合物、例えば水性溶液から選択され得る。このような溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分離法による後処理に使用し得る。
【０１０５】
これらの塩を含む該化合物は、また、水和物または、例えば、結晶化のために使用する溶媒を含むそれらの結晶の形態で得ることができる。異なる結晶形態が存在し得る。
【０１０６】
本発明はまた、プロセスの任意の段階での中間体として得られる化合物を出発物質として使用して残りのプロセス段階を行う、または出発物質を反応条件下で形成するか、または誘導体の形態、例えば保護された形態または塩形態で使用するか、または本発明のプロセスにより得られる化合物を該プロセス条件下で製造し、さらに、その場で処理する、プロセスの形態に関する。本発明のプロセスにおいて、とりわけ価値あるものとして最初に記載されている式（Ｉ）の新規化合物をもたらす出発物質を好ましくは使用する。
【０１０７】
本発明の好ましい態様：
下記好ましい態様において、一般表現を、上記および下記で提供される対応するさらに具体的な定義に置き換えることができ、したがって、本発明のさらに好ましい態様をもたらす。
【０１０８】
好ましくは、処置されるＥｐｈ受容体関連（例えば、神経）損傷および障害がエフリン受容体キナーゼ（例えば、ＥｐｈＡ４キナーゼ）に依存している神経障害または損傷である、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体または薬学的に許容される塩の使用である。
【０１０９】
本発明はとりわけ式（Ｉ）
【化８】
2009529054.tif 000023
〔式中、
Ｒ２はＨ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換脂肪族残基、官能基、または１個の連結基または原子でピラゾロ［１，５ａ］ピリミジニル環に結合している置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換脂肪族残基であり；
Ｒ３はＨ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換脂肪族残基、官能基、または１個の連結基または原子でピラゾロ［１，５ａ］ピリミジニル環に結合している置換もしくは非置換脂肪族残基であり、
少なくとも１個のＲ２またはＲ３は置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；または１個の連結基または原子でピラゾロ［１，５ａ］ピリミジニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換アリール残基であり；
ＡはＨ、ハロゲン（ブロモのような）、脂肪族部分、官能基、置換もしくは非置換アリールまたはヘテロアリールであり；そして、
Ｒ１はＨ、ハロゲンまたは低級アルキルである〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用およびキナーゼ依存疾患の処置における、またはキナーゼ依存疾患の処置のための医薬製剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１１０】
本発明はさらに式（Ｉ）
【化９】
2009529054.tif 000024
〔式中、
Ｒ２はＨ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換脂肪族残基、官能基、または１個の連結基または原子でピラゾロ［１，５ａ］ピリミジニル環に結合している置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換脂肪族残基であり；
Ｒ３はＨ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換脂肪族残基、官能基、または１個の連結基または原子でピラゾロ［１，５ａ］ピリミジニル環に結合している置換もしくは非置換脂肪族残基であり、
少なくとも１個のＲ２またはＲ３は置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；または１個の連結基または原子でピラゾロ［１，５ａ］ピリミジニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換アリール残基であり（ただし、Ｒ２およびＡの両方が非置換フェニルではない）；
ＡはＨ、ハロゲン（ブロモのような）、脂肪族部分、官能基、置換もしくは非置換アリールまたはヘテロアリールであり；そして、
Ｒ１はＨ、ハロゲンまたは低級アルキルである〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用およびキナーゼ依存疾患の処置における、またはキナーゼ依存疾患の処置のための医薬製剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用の使用に関する。
【０１１１】
より好ましくは、
結合している原子または基が、アルキル（−ＣＨ２−のような）；オキシ（−Ｏ−）；ケト（−ＣＯ−）；チオ（−Ｓ−）；スルホニル（−ＳＯ２−）；スルホキシド（−ＳＯ−）；アミン（−ＮＨ−または−ＮＲ−）；カルボン酸；アルコール；エステル（−ＣＯＯ−）；アミド（−ＣＯＮＲ−、−ＣＯＮＨＲ’−）；スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ’−）；（−ＳＯ３−）；スルホキシド（−ＳＯ−）；アミノ基；ウレア（−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ−、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲ−）；エーテル（−Ｏ−）；カルバメート（−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＲ−ＣＯ−Ｏ−）；または逆のアミドスルホンアミドおよびエステル（−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＲ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＮＲ−ＳＯ２−、−ＯＯＣ−）からなる群から選択され（アルキル（−ＣＨ２−のような）；オキシ（−Ｏ−）；ケト（−ＣＯ−）；スルホニル（−ＳＯ２−）；スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ’−）；（−ＳＯ３−）；およびウレア（−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ−、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲ−）がとりわけ好ましい）、
そして、官能基が、カルボン酸；ヒドロキシル；ハロゲン；シアノ（−ＣＮ）；エーテル（−ＯＲ）；ケトン（−ＣＯ−Ｒ）；エステル（−ＣＯＯＲ）；アミド（−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲＲ’）；チオエーテル（−ＳＲ）；スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ、−ＳＯ２ＮＲＲ’）；スルホン（−ＳＯ２−Ｒ）；スルホキシド（−ＳＯ−Ｒ）；アミン（−ＮＨＲ、ＮＲ’Ｒ）；ウレア（−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ）；エーテル（−Ｏ−Ｒ）；ハロゲン；カルバメート（−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ）；アルデヒド官能基（−ＣＨＯ）；また逆のアミド；スルホンアミドおよびエステル（−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ、−ＯＯＣ−Ｒ）からなる群から選択される（ハロゲン；ヒドロキシル；エーテル（−ＯＲ）；アミド（−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲＲ’）；スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ、−ＳＯ２ＮＲＲ’）；アミン（−ＮＨＲ、ＮＲ’Ｒ）；およびウレア（−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ）がとりわけ好ましい）、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、それ自体、または、とりわけ温血動物、とりわけヒトの診断または治療処置において使用するための該化合物である。
【０１１２】
とりわけ好ましくは、
ＡがＨ；ハロ（Ｂｒのような）；またはアリール（フェニルまたはベンジルのような）またはヘテロシクリル（ピリジニル、インドリルまたはベンゾチオフェニルのような）であり、
ここで、アリールまたはヘテロシクリルは置換基が同じまたは異なっていて、そして独立してハロ（ＣｌまたはＢｒのような）；ヒドロキシ；アミノ；アミノ低級アルキル（ジメチルアミノのような）；アミノ低級アルコキシ（エトキシアミンのような）；低級アルキル（メチルのような）；低級アルコキシ（メトキシのような）；置換もしくは非置換スルホンアミド（ベンゾスルホンアミド、クロロベンゼンスルホンアミドまたはジクロロベンゼンスルホンアミドのような）；カルバメート；Ｒ４Ｒ５｛ここで、Ｒ４およびＲ５が同じまたは異なっていて、そして独立してＨ；低級アルキル（例えばメチル、エチルまたはプロピル）であるか；またはＲ４およびＲ５がＮと一緒にヘテロ環式環（該環は１個、２個またはそれ以上の好ましくはピペラジニル、ピロリジニル、メチルのようなアルキル、またはエタニルのようなヒドロキシアルキルである、本明細書に記載されている何らかの置換基で置換されていてもよい）を形成するとき、Ｒ４およびＲ５がＮ原子と一緒に１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３から８員ヘテロ環式環（例えばピペラジニルまたは低級アルキルピペラジニル）を形成する｝から選択される４個まで、好ましくは２個までの置換基で置換されているかもしくは非置換である。Ｒ４およびＲ５がＮと一緒に形成されるヘテロ環の例は、非置換であるか、もしくはメチルまたはジメチルで置換されていてよいモルホリニル；非置換であるか、もしくは１、２または３個の好ましくはメチル、オキシまたはエタノールである置換基で置換されているピペラジニル；または非置換であるか、もしくは１、２または３個の好ましくはピロリジニル、アミン、アルキルアミン、メチルアミン、ジアルキルアミン、ジメチルアミンまたはジエチルアミンである置換基で置換されているピペラジニルを含む；
Ｒ２がＨ、Ｃ１−Ｃ３低級アルキル（メチルのような）またはアリール（フェニルまたはベンジルのような）またはヘテロシクリル（ピリジル、インドリル、チオフェニル、チアゾリルまたはベンゾチオフェニルのような）｛ここで、アリールまたはヘテロシクリルは４個まで、好ましくは２個までの同じまたは異なっていて、そして独立してハロ（Ｃｌ、ＦまたはＢｒのような）；ヒドロキシ；アミノ；アミノ低級アルキル；Ｃ１−Ｃ３低級アルキル；アルコキシ（メトキシおよびベンジルオキシ（ここで、ベンジル環は置換もしくは非置換であってよい）、例えば、３，４−ジクロロベンジルオキシのような）；スルホアミノ；置換もしくは非置換ベンゾスルホンアミド（２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドのような）；置換もしくは非置換スルホネート（クロロ−フェニルスルホネートのような）；置換もしくは非置換ウレア（３−トリフルオロ−メチル−フェニルウレアまたは４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル−ウレアのような）またはカルバメート（エチル−Ｎ−フェニルカルバメートのような）から選択される置換基で置換されているか、もしくは非置換であってよい｝であり；
Ｒ３がＨ；Ｃ１−Ｃ３アルキル；フェニル；ピリジニルまたはオキサ（oxaz）−５−イルである式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、それ自体、または、とりわけ温血動物、とりわけヒトの診断または治療処置において使用するための該化合物である。
【０１１３】
とりわけ好ましくは、Ｅｐｈ受容体関連（例えば、神経）疾患および障害の処置のための医薬製剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用である。また好ましくはＥｐｈ受容体関連（例えば、神経）疾患および障害の処置において使用するための上記のとおりの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１４】
医薬組成物
本発明はまた、Ｅｐｈ受容体関連（例えば、神経）疾患および障害の治療的（本発明の広い局面における予防も）処置における式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の使用に関する。
【０１１５】
本発明の薬理学的に許容される化合物は、例えば、活性成分として有効量の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を、１種またはそれ以上の無機または有機の、固体または液体の、薬学的に許容される担体とともにまたは組み合わせて含む医薬組成物の製造のために使用できる。
【０１１６】
本発明はまた、キナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置、または本発明の広い局面における、予防（＝防止）のために、該阻害有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体をともに含む、温血動物、とりわけヒト（または温血動物、とりわけヒト由来の細胞または細胞系、例えばリンパ球）へ投与するために適当である医薬組成物に関する。
【０１１７】
本発明の医薬組成物は、有効量の薬理学的活性成分を単独で、または有効量の薬学的に許容される担体とともに含み、経腸、例えば経鼻、経直腸もしくは経口、または非経腸、例えば筋肉内または静脈内で温血動物（とりわけヒト）に投与するためのものである。活性成分の用量は、温血動物の種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態データ、処置すべき疾患および投与経路に依存する。
【０１１８】
本発明はまた、キナーゼの阻害に応答する疾患の処置法に関する；該方法は、記載の疾患の１つのためにこのような処置を必要とする、とりわけ温血動物、例えばヒトに、（記載されている疾患に対する）予防またはとりわけ治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【０１１９】
温血動物、例えば体重約７０ｋｇのヒトに投与すべき式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の用量は、好ましくは約３ｍｇから約１０ｇ、より好ましくは約１０ｍｇから約１．５ｇ、さらに好ましくは約１００ｍｇから約１０００ｍｇ／人／日であり、好ましくは例えば同用量であり得る１回用量を１−３回に分割する。通常、子供は成人の半分を用いる。
【０１２０】
医薬組成物は、約１％から約９５％、好ましくは約２０％から約９０％の活性成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば単位用量型、例えばアンプル剤、バイアル剤、座薬、糖衣錠、錠剤またはカプセルの形態であり得る。
【０１２１】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法、例えば慣用の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣プロセスの手段で製造する。
【０１２２】
活性成分の溶液および懸濁液、ならびにとりわけ等張水溶液または懸濁液を好ましくは使用し、例えば活性成分を単独でまたは担体、例えばマンニトールとともに含む、凍結乾燥組成物の場合、使用前にこのような溶液または懸濁液を製造することが可能である。医薬組成物は、滅菌され得そして／または賦形剤、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節用塩および／またはバッファーを含み得、そしてそれ自体既知の方法で、例えば慣用の溶解または凍結乾燥法の手段により製造され得る。該溶液または懸濁液は、増粘物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含み得る。
【０１２３】
油中懸濁液は、注射目的のために習慣的な植物性、合成または半合成油を油成分として含む。８−２２個、とりわけ１２−２２個の炭素原子を有する、長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタカプリン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸または対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジ酸もしくはリノール酸、酸の成分として含むこのような液体脂肪酸エステルをとりわけ言及し得、所望により抗酸化剤、例えばビタミンＥ、β−カロテンまたは３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンを添加する。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大６個の炭素原子を有し、モノ−またはポリ−ヒドロキシ、例えばモノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールもしくはペンタノールまたはそれらの異性体だが、とりわけグリコールおよびグリセロールである。脂肪酸エステルの下記の例を、したがって特記できる：エチルオレイン酸エステル、イソプロピルミリスチン酸エステル、イソプロピルパルミチン酸エステル、“Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  ２３７５”（ポリオキシエチレングリセロール三オレイン酸エステル、Gattefosse, Paris）、“Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２”（Ｃ８からＣ１２の鎖長を有する飽和脂肪酸のトリグリセリド、Huels AG, Germany）だけでなく、とりわけ植物油、例えば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油およびさらにとりわけ落花生油。
【０１２４】
注射組成物は、滅菌条件下、慣用の方法で製造する；同じことを、アンプルまたはバイアルへの組成物の注入および該容器の密封にもまた適用する。
【０１２５】
経口投与用医薬組成物は、活性成分を固体担体と結合させ、所望により得られた混合物を造粒し、所望によりまたは必要により、適当な賦形剤の添加後、混合物を錠剤、糖衣錠核またはカプセルに加工することにより得ることができる。活性成分を分散できるまたはそれらを一定量で放出するプラスチック担体にそれらを含むことも可能である。
【０１２６】
適当な担体は、とりわけ増量剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、および結合剤、例えばデンプンペースト、例えばコーン、小麦、米またはポテトデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、および／または、所望により、崩壊剤、例えば上記のデンプン、および／またはカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはそれらの塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。賦形剤は、とりわけフロー条件および滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはそれらの塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠核は、適当な、所望により腸溶性の、コーティングを付され、それは、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含み得る濃糖溶液、または適当な有機溶媒中のコーティング溶液または、腸溶性コーティング製剤のために、適当なセルロース製剤、例えばエチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用する。カプセルは、ゼラチン製乾燥充填カプセルならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールを含む軟密封カプセルである。乾燥充填カプセルは、例えば増量剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、および／または流動促進剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウムとともに、および所望により安定化剤とともに顆粒形の活性成分を含み得る。軟カプセルにおいて、活性成分は、好ましくは適当な油賦形剤、例えば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコール中に溶解または懸濁され、安定化剤および／または抗菌剤を加えることもまた可能である。染料または色素を、錠剤または錠剤コーティングまたはカプセル被覆に、例えば同定目的のため、または様々な用量の活性成分を示すために添加し得る。
【０１２７】
組合せ
本発明の化合物は、また、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤；古典的なＰＫＣイソ型の阻害剤；ＮｏｇｏＡまたはＮｏｇｏ受容体に対する遮断抗体；プロテオグリカンのＧＡＧ側鎖を切断するコンドロイチナーゼＡＢＣまたは他の試薬；およびニューロンの内因性増殖能力を増加する薬剤（例えば、ｃＡＭＰおよびｂｃｌ−２）のような伸長阻害を克服するための既知の他の薬剤と組み合わせて有利に使用される。
【０１２８】
非排他的な例として、本発明の化合物はミエリン阻害剤であるＮｏｇｏ、ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）または乏突起グリア細胞ミエリン糖タンパク質（ＯＭｇｐ）を阻害することができる剤との組合せ治療で使用できる。
【０１２９】
コードナンバー、一般名または商標名により特定される活性化剤の構造は、標準概論“Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ”の現版またはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えばＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から得ることができる。
式Ｉの化合物と組み合わせて使用できる上記の化合物は、上記引用文献のように当分野で既知のとおりに製造でき、そして投与できる。
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物と組合せ使用できる上記化合物は、当分野で既知の、例えば上記引用文献に記載されているとおりに製造および投与できる。
【０１３１】
下記の実施例は単なる説明であり、本発明の範囲を何ら制限することを意図しない。
【実施例】
【０１３２】
実施例１：ＥｐｈＡ４モードおよび作用メカニズム
エフリンが軸索再生の状況で可能である前向きおよび双方向のシグナル伝達を区別するために、野生型およびキナーゼデッド（kinase dead）ＥｐｈＡ４のためのレンチウイルス発現ベクターを生産し、精製した星状細胞において過剰発現させる。皮質ニューロンを２つの星状細胞集団にプレーティングし、神経突起伸長をアッセイし、比較する。ＥｐｈＡ４と適切なリガンドの相互作用をブロックし、受容体活性化を阻害することが立証された生物学ペプチド（Murai, K.K., et al., (2003) Mol Cell Neurosci 24(4): p. 1000）で、星状細胞／皮質ニューロン培養系において、それらのＥｐｈＡ４阻害性活性を試験する。ニューロンリガンド／エフリン介在ＥｐｈＡ４阻害の同定は、ノフリンをノックダウンするためのＲＮＡ干渉を使用してニューロンにおける候補エフリン発現を体系的にブロックすることによるか、またはドミナントネガティブエフリン構築物を使用し、その後それらを野生型星状細胞上にプレーティングすることにより達成する。これらの実験は集合的にＥｐｈＡ４活性化のモードを明白にする。
【０１３３】
ＥｐｈＡ４活性化により引き起こされる細胞内事象を説明するために、サイトカインで誘導された活性化した星状細胞を使用して正確な活性化したシグナル伝達経路を調査する。培養した星状細胞をＥｐｈＡ４ブロッキングペプチドの存在または非存在下で炎症性サイトカイン（これは星状細胞活性化に関連していることが示されている）ＬＩＦまたはＩＦＮで処理し、細胞を溶解し、適当なリン酸−抗体を使用して主なシグナル伝達経路（ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＪＮＫ、ＳＴＡＴ、ＲｈｏＡ）の活性化に対するウエスタンブロットにより分析する。ＥｐｈＡ４による神経突起伸長阻害に関連したシグナル伝達を、主なシグナル伝達経路の市販されており利用できる薬理学的阻害剤および、また、ＥｐｈＡ４阻害性ペプチドの存在または非存在下で星状細胞またはＣＮＳミエリンの皮質ニューロンまたは脊髄抽出物を培養することにより評価する。
【０１３４】
実施例２：自己リン酸化およびリガンド依存リン酸化アッセイ
初代星状細胞培養物を胎児マウス皮質から確立し、約９５−９８の純粋な星状細胞培養物を得るために精製する。自己リン酸化を検出するために、細胞を薬理学的阻害剤の存在または非存在下でインキュベートし、次に直接溶解し、免疫沈降およびウェスタン分析に付す（図１Ａに見られるとおり）。リガンド依存リン酸化のため（図１Ｂ見られるとおり）、次に培養物を３６時間血清飢餓にし、基準受容体リン酸化を減少させ、次に候補キナーゼ阻害剤またはブロッキングペプチド（様々な濃度で加える）の存在または非存在下で同族リガンドの可溶形で様々な時間で刺激する。細胞を溶解し、溶解物をＥｐｈＡ４免疫沈降に付し、次にホスホチロシン抗体を使用して受容体リン酸化レベルをウェスタンで分析する。
【０１３５】
実施例３：神経突起伸長／軸索再生に対するインビトロアッセイ
このアッセイは星状細胞で発現されるＥｐｈ受容体による胚皮質ニューロンの神経突起伸長阻害またはミエリンに存在するエフリンリガンドによる出生後皮質ニューロンの神経突起伸長阻害を評価するために使用する。Ｅ１６（胎齢１６日）の皮質ニューロンを４ウェルチャンバースライド中に置かれたコンフルエント星状細胞単層上にプレーティングする。薬理学的阻害剤を培地に加え、それぞれのニューロンの最も長い神経突起をそれぞれの条件下で測定し（図２Ａは化合物１の存在下にプレーティングし、ニューロンマーカーであるＴｕｊ−１で可視化されたニューロンの例を記載する）、すべての薬理学的薬剤の非存在下での星状細胞の平均神経突起の長さと比較する。図２Ｂは、星状細胞上にプレーティングした皮質培養物における化合物６および化合物７（すべて１００ｎＭ濃度で試験した）で観察された神経突起伸長効果の定量を記載する。
【０１３６】
実施例４：インビトロにおける星膠症−星状細胞ひっかき傷に対するアッセイ
星状細胞に対するアッセイを胎児Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｐ１−Ｐ２）の大脳皮質から調製する。細胞を１０％のＦＢＳを有するダルベッコ変法イーグル培地中で維持する。４−７週齢星状細胞をひっかき傷アッセイおよび血清飢餓のためにポリ−Ｄ−リシンでコーティングした２ウェルチャンバースライドでコンフルエンスまでプレーティングする。血清飢餓後４８時間、星状細胞の単層を滅菌した２００μｌチップでひっかき傷を付け、細胞残屑を除去するためＰＢＳで２回洗浄する。条件培地（＋／−サイトカイン）を傷つけられた星状細胞に加える。ひっかき傷の顕微鏡画像を、ひっかき傷を付けた時点を０と考え、傷つけた２４時間、４８時間または７２時間後、１０倍の倍率で得、ひっかき傷の同じ領域をイメージングし、１μｇ／ｍｌのＤＡＰＩを含むメタノールで固定し、星状細胞の移動および増殖をモニタリングする。
【０１３７】
実施例５：メカニズムの証明
実験はインビボにおいて本発明の化合物は血液脳関門を通り、ＥｐｈＡ４受容体のリン酸化を有効にブロックすることを証明する。オスＮＭＲＩマウスに１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で適切な化合物を注入し、投与後２５分または１時間のいずれか（図４で示される０．２５時間または１時間）で殺した。脳を除去し、それぞれの脳の半分を計量し、３０秒間（１０秒パルスおよび１０秒オフ−３回）適当な用量の溶解バッファー中でホモジェナイズした。ホモジェネートを１２，０００ｇで３０分遠心した。タンパク質量を（ＢＣＡを使用して）上清に対して評価し、それぞれの条件に対して当量のタンパク質をＥｐｈＡ４免疫沈降、次にホスホチロシンウエスタンブロットに付した。４つの対照動物を使用し、各時点で３匹の実験動物をそれぞれの試験化合物（化合物１、２、６および７）に対して使用した。
【０１３８】
実施例６：ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）
ハイスループットスクリーニングはＥｐｈＡ４活性の選択的および特異的薬理学的阻害剤を探すために発展させることができる。本発明の化合物のようなこのような化合物は、そのリガンドとのＥｐｈＡ４の相互作用をブロックする、および／または、具体的にＥｐｈＡ４キナーゼ活性化をブロックするキナーゼ阻害剤または結合するアンタゴニストを含む。本発明の化合物のようなこのような化合物は、神経膠症および軸索再生の状況でのＥｐｈＡ４活性を十分にブロックする阻害剤として使用できる。
【０１３９】
実施例７：インビボでのマウスＳＣＩモデルにおける標的確認
存在するＥｐｈＡ４阻害性ペプチド／本明細書に記載のＨＴＳからの対象物、例えば、本発明の化合物、例えば、化合物１、６および７をインビボでの脊髄損傷（ＳＣＩ）実験のために使用し、軸索再生の促進におけるこれらの効力を測定できる。マウスを３つのグループに分ける；損傷していない；ビヒクル注入で損傷した；および薬剤／ペプチド注入で損傷した。損傷したグループの動物に脊髄片側切断外科手術をする。薬剤またはビヒクル（例えば、本発明の化合物の１つを含む）を浸透圧ポンプを介して髄腔内に投与し、順行性痕トレーサーを損傷した軸索の解剖的再生を追跡するために使用する。適当な行動および電気生理学的アッセイを感覚および運動機能の機能回復を評価するために実施できる。
上記ＳＣＩモデル実験に加えて、ＥｐｈＡ４阻害性薬剤、例えば、本発明の化合物は、また、Ｎｏｇｏシグナル伝達が傷ついている間、これが改善された機能回復に至る相乗効果をもたらすかを見るために試験できる。
【０１４０】
実施例８−１２２：合成
下記実施例は本明細書に記載の略語を用い、他に記載のない限り、下記条件を用いる：温度の記載がないとき、反応は環境（室）温度で実施し；例えば、溶離剤または溶媒混合物中の溶媒比率は、用量に対する用量（ｖ／ｖ）である。
【０１４１】
フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ；４０−６３μｍ）を使用することにより実施する。薄層クロマトグラフィーにおいて、前被覆シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ  ６０  Ｆ２５４）プレートを使用する。成分の検出はＵＶ光（２５４ｎｍ）による。ＨＰＬＣはＮｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−３  Ｃ１８  ＨＤ  １２５×４．０ｍｍカラム［１ｍＬ／分；２０−１００％のＮｅＣＮ／０．１％のＴＦＡ  ７分）（方法Ａ）を使用するＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ  １１００；Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−５  Ｃ１８  ＡＢ  ２５０×４．６ｍｍカラム（２ｍＬ／分；２−１００％のＭｅＣＮ／０．１％のＴＦＡ  １０分）（方法Ｂ）；Ｃｈｒｏｍａｌｉｔｈ  Ｓｐｅｅｄ  ＲＯＤ  ＲＰ１８  ５０−４．６ｍｍカラム（Ｍｅｒｃｋ）（２ｍＬ／分；２−１００％のＭｅＣＮ／０．１％のＴＦＡ  ２分）（方法Ｃ）；またはＣ８  ２．１−５０ｍｍ  ３μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ）（２ｍＬ／分；５−９５％のＭｅＣＮ／０．１％のＴＦＡ  ２分）（方法Ｄ）を使用するＳｐｅｃｔｒａ系  ＳＰ８８００／ＵＶ２０００で実施する。１Ｈ−ＮＭＲ測定は内部標準としてテトラエチルシランを使用するＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ４００またはＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ  ５００分光計で実施する。化学シフトはテトラエチルシランからのｐｐｍダウンフィールドで示し、結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で示す。エレクトロスプレーマススペクトルはＦｉｓｏｎｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩで得る。融点はＢｕｃｈｉ  ５１０融点装置で測定する。市販で利用できる溶媒および化合物を合成のために使用する。
【０１４２】
実施例８：３−｛７−アミノ−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝−フェノール
ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解した６−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン（工程１．１）（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）をＰｄ／Ｃ（１０％  Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ  ４５０５、６ｍｇ）の存在下で１３時間水素化する。溶媒を減圧下で濾過および蒸発後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９５：５：０．１）に付し、実施例１の化合物を白色固体（１４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ；７０％）として得る：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４０１．１、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９０：１０：０．１）＝０．３３、ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝２．７７分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．５９（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、８．５８／８．１８（ｓ／ｓ、１Ｈ／１Ｈ、ピラゾロピリミジニル）、８．０１（ｄ、９．０Ｈｚ、２Ｈ、フェニル）、７．４８（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、７．３２（ｔ、８．５Ｈｚ、１Ｈ、フェニル−ＯＨ）、６．９９（ｄ、９．０Ｈｚ、２Ｈ、フェニル）、６．９６（ｄ、８．５Ｈｚ、１Ｈ、フェニル−ＯＨ）、６．９３（ｓ、１Ｈ、フェニル−ＯＨ）、６．８０（ｄ、８．５Ｈｚ、１Ｈ、フェニル−ＯＨ）、３．１７／２．４８（ｍ／ｍ、４Ｈ／４Ｈ、ピペラジニル）、２．２４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【０１４３】
工程１．１  ６−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶解した４−（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（工程１．２）（１００ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル（工程１．３）（９８ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（ＥｔＯＨ中で２．５ｍＭ；１，５５ｍｍｏｌ、０．９ｍＬ）を１７時間ＲＴで撹拌する。Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（２５０ｍｇ）を加えた後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ、２×）で抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２．５×１５ｃｍ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：１）に付し、工程１．１の化合物を白色固体（６０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ；３２％）として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９１．０、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９０：１０：０．１）＝０．４２；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．６９分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７９／８．２１（ｓ／ｓ、１Ｈ／１Ｈ、ピラゾロピリミジニル）、８．０３（ｄ、９．０Ｈｚ、２Ｈ、フェニル）、７．５３（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、７．４４（ｍ、５Ｈ、ベンジル）、７．３２（ｔ、８．５Ｈｚ、１Ｈ、フェニル−ＯＨ）、７．２９（ｓ、１Ｈ、フェニル−ＯＨ）、７．１３（ｄ、８．５Ｈｚ、１Ｈ、フェニル−ＯＨ）、７．０６（ｄ、８．５Ｈｚ、１Ｈ、フェニル−ＯＨ）、６．９７（ｄ、９．０Ｈｚ、２Ｈ、フェニル）、５．１９（ｓ、２Ｈ、ベンジル）、３．１７／２．４８（ｍ／ｍ、４Ｈ／４Ｈ、ピペラジニル）、２．２４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【０１４４】
工程１．２  ４−（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ＡｃＯＨに溶解した２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロピオニトリル（工程１．４）（３７０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（０．１８５ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を９８℃で３時間撹拌する。ＲＴに冷却後、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．８ｍＬ）を加え、反応混合物を還流下で２０分撹拌する。ＲＴに冷却後、反応混合物をゆっくりＮＨ３（２５％）を加えることによりアルカリｐＨに調節する。沈殿物質を濾取し、さらなる精製のために保持する。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ、３×）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮する。沈殿した抽出物質を合わせ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３．０×１８ｃｍ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９：１：０１）に付し、工程１．２の化合物を白色固体（２７７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ；７１％）として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５８．１、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９０：１０：０．１）＝０．２８；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．３３分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．５５（ｓ／ｂｒｏａｄ、１Ｈ、ＮＨ）、７．５５（ｓ、１Ｈ、ピロリル）、７．３５（ｄ、９．０Ｈｚ、２Ｈ、フェニル）、６．９１（ｄ、９．０Ｈｚ、２Ｈ、フェニル）、４．５５（ｓ／ｂｒｏａｄ、２Ｈ、ＮＨ２）、３．１０／２．４６（ｍ／ｍ、４Ｈ／４Ｈ、ピペラジニル）、２．２３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【０１４５】
工程１．３  ２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
Ｎａ（２６０ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をＡｒ下で２０分で無水ＥｔＯＨ（１１ｍＬ）に溶解する。（３−ベンジルオキシ−フェニル）−アセトニトリル（１．９ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）およびギ酸エチル（１．０５ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を還流下で２時間撹拌する。溶媒を減圧下蒸発後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＡｃＯＨを加えることによりｐＨ＝４．０に調節し、反応懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ、２×）で抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４．５×２５ｃｍ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９８：２）に付し、工程１．３の化合物を白色固体（７８０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ；３６％）として得る；ＥＳＭＳ：Ｍ−Ｈ＝２５０．０、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５：５）＝０．４９；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝６．０７分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４５−７．２５／６．９８−６．８８（ｍ／ｍ、８Ｈ、アリール）、５．０９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．９８（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）。
【０１４６】
工程１．４  ２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロピオニトリル
Ｎａ（１６０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）をＡｒ下で１０分で無水ＥｔＯＨ（６ｍＬ）に溶解する。［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アセトニトリル（工程１．５）（１ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）およびギ酸エチル（０．５６ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を還流下で１時間撹拌する。反応パルプをエーテル（５０ｍＬ、３×）で洗浄後、固体残渣をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）に溶解し、ＡｃＯＨを加えることによりｐＨ＝３．９に調節する。水性溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ、３×）で抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄する。両方の水性相を合わせ、凍結乾燥する。得られる残渣をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から結晶化し、工程１．４の化合物を白色結晶（７２１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ；６４％）として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４４．１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝２．４３分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：化合物は溶液中で互変異性体平衡を形成する：７．８７／７．７７（ｓ／ｓ、１Ｈ、ＣＨ＝／ＣＨ−ＯＨ）、７．５３／７．１７（ｄ／ｄ、９．０Ｈｚ、２Ｈ、フェニル）、７．８４／７．８２（ｄ／ｄ、９．０Ｈｚ、２Ｈ、フェニル）、３．１０（ｍ、４Ｈ、ピペラジニル）、２．５７／２．５１（ｍ／ｍ、４Ｈ、ピペラジニル）、２．２９／２．２６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【０１４７】
工程１．５  ［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アセトニトリル
１，２−ジメトキシエタン（７０ｍＬ）に溶解した（４−ブロモ−フェニル）−アセトニトリル（５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、１−メチル−ピペラジン（３．４ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．６８ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（２８０ｍｇ、１．２７５ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−ビフェニル（１．１４ｇ、３．８２５ｍｍｏｌ）をＡｒ下で８５℃で２０時間撹拌する。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ、３×）で抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４．５×３４ｃｍ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５：５）に付し、工程１．５の化合物を白色固体（２．８ｇ、１３ｍｍｏｌ；５１％）として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１６．１；Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：１）＝０．４７；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝２．２４分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．１４／６．９１（ｄ／ｄ、９．５Ｈｚ、２Ｈ／２Ｈ、フェニル）、７．５３（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、７．４４（ｍ、５Ｈ、ベンジル）、７．３２（ｔ、８．５Ｈｚ、１Ｈ、フェニル−ＯＨ）、７．２９（ｓ、１Ｈ、フェニル−ＯＨ）、３．８４（ｓ、２Ｈ、ベンジル）、３．０９／２．４２（ｔ／ｔ、５．０Ｈｚ、４Ｈ／４Ｈ、ピペラジニル）、２．１８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【０１４８】
実施例９：６−（３−メトキシ−フェニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
実施例１の化合物の製造に準じて、６−（３−メトキシ−フェニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミンを工程１．２の化合物および２−（３−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル（工程２．１）の濃縮により合成する。収率：４８％、固体粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１５．１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３．４５分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５９／８．２３（ｓ／ｓ、１Ｈ／１Ｈ、ピラゾロピリミジニル）、８．０６（ｄ、９．０Ｈｚ、２Ｈ、フェニル）、７．５５（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、７．４３（ｔ、８．５Ｈｚ、１Ｈ、フェニル−ＯＭｅ）、７．１０（ｄ、８．５Ｈｚ、１Ｈ、フェニル−ＯＭｅ）、７．０８（ｓ、１Ｈ、フェニル−ＯＭｅ）、６．８０（ｄ、８．５Ｈｚ、１Ｈ、フェニル−ＯＭｅ）、６．９８（ｄ、９．０Ｈｚ、２Ｈ、フェニル）、３．８３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３−Ｏ）、３．１６／２．４７（ｍ／ｍ、４Ｈ／４Ｈ、ピペラジニル）、２．２５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【０１４９】
工程２．１  ２−（３−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
工程１．３の化合物の製造に準じて、２−（３−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリルを合成する。収率：７６％；白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝１７４．０；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．７５分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：化合物は溶液中で互変異性体平衡を形成する：８．０９／７．６７（ｓ／ｓ、１Ｈ、ＣＨ＝／ＣＨ−ＯＨ）、７．３８−７．２３（ｍ、２Ｈ、フェニル）、７．０１−６．９７（ｍ、１Ｈ、フェニル）、６．８８−６．７９（ｍ、１Ｈ、フェニル）、３．７４（ｓ／ｂｒｏａｄ、３Ｈ、ＣＨ３−Ｏ）。
【０１５０】
実施例１０：６−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
実施例１の化合物の製造に準じて、６−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミンを工程１．２の化合物および２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル（工程３．１）の濃縮により合成する。収率：４４％、固体粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４５．０；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３．７７分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５９／８．２３（ｓ／ｓ、１Ｈ／１Ｈ、ピラゾロピリミジニル）、８．０６（ｄ、９．０Ｈｚ、２Ｈ、フェニル）、７．５５（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、７．４３（ｔ、８．５Ｈｚ、１Ｈ、フェニル−ＯＭｅ）、７．１０（ｄ、８．４Ｈｚ、１Ｈ、フェニル−ＯＭｅ）、７．５７（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、７．０１（ｄ、９．０Ｈｚ、２Ｈ、フェニル）、６．８９（ｓ、２Ｈ、フェニル−ＯＭｅ）、６．５４（ｓ、１Ｈ、フェニル−ＯＭｅ）、３．８３（ｓ、６Ｈ、ＣＨ３−Ｏ）、３．１６／２．４７（ｍ／ｍ、４Ｈ／４Ｈ、ピペラジニル）、２．２４（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）。
【０１５１】
工程３．１  ２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
工程１．３の化合物の製造に準じて、２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリルを合成する。収率：４８％；白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２０６．０；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．７９分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：化合物は溶液中で互変異性体平衡を形成する：８．１１／７．６８（ｓ／ｓ、１Ｈ、ＣＨ＝／ＣＨ−ＯＨ）、６．８５／６．５４（ｓ／ｓ、２Ｈ、フェニル）、６．４４／６．３８（ｓ／ｓ、１Ｈ、フェニル）、３．７４（ｓ／ｂｒｏａｄ、６Ｈ、ＣＨ３−Ｏ）。
【０１５２】
実施例１１：工程１．１：６−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
工程１．１に記載されている工程により製造する。
【０１５３】
実施例１２−７６
表１の実施例は実施例８の製造に準じて合成される。市販されていないとき、実施例１２−７６の化合物の製造に対する中間体の合成は下記表ＩＩに記載されている。表題化合物が遊離アミノ基（実施例５９−６１）を有するとき、最終生成物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ中のＰｄ／Ｃ（１０％）の存在下で数時間で水素化により、それらの対応するニトロ官能基を有する前駆物質から製造する。
【０１５４】
表ＩＩ
【化１０】
2009529054.tif 000025
【表１５】
2009529054.tif 000026
【表１６】
2009529054.tif 000027
【表１７】
2009529054.tif 000028
【表１８】
2009529054.tif 000029
【０１５５】
【表１９】
2009529054.tif 000030
【表２０】
2009529054.tif 000031
【表２１】
2009529054.tif 000032
【表２２】
2009529054.tif 000033
【表２３】
2009529054.tif 000034
【０１５６】
【表２４】
2009529054.tif 000035
【表２５】
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【表２６】
2009529054.tif 000037
【表２７】
2009529054.tif 000038
【０１５７】
工程５．１：２−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
工程１．３の化合物の製造に準じて、２−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリルを製造する：８９％；ＥＳ−ＭＳ［Ｍ−１］−＝１７７．９／１７９．９；ＨＰＬＣＡｔＲｅｔ＝５．６７分。
【０１５８】
工程６．１：２−（３−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
工程１．３の化合物の製造に準じて、２−（３−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリルを製造する：８９％；ＥＳ−ＭＳ［Ｍ−１］−＝１７７．９／１７９．９；ＨＰＬＣＡｔＲｅｔ＝５．６０分。
【０１５９】
工程８．１  ３−オキソ−２−フェニル−ブチロニトリル
工程１．３の化合物の製造に準じて、３−オキソ−２−フェニル−ブチロニトリルを製造する：６２％、白色結晶、ｍ．ｐ．＞２１５℃；ＥＳ−ＥＳ−ＭＳＭ−Ｈ＝１５７．９、Ｒｆ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：１）＝０．５７。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８４（ｄ、９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｔ、９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６８（ｔ、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｓ／ｂｒｏａｄ、１Ｈ、ＣＨ）、２．０３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【０１６０】
工程９．１  ２−メチル−３−オキソ−３−フェニル−プロピオニトリル
Yoo et al., Tetrahedron Lett., Vol. 43, No. 27, pp. 4813-4815 (2002)の製造に準じて、２−メチル−３−オキソ−３−フェニル−プロピオニトリルを製造する。２−ブロモ−プロピオニトリル（０．９６５ｍＬ、１１．０５ｍｍｏｌ）およびＩｎ−粉末（９７５ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）をＡｒ下でＴＨＦ（１５ｍＬ）中で１時間撹拌する。ベンゾイルニトリル（７３５ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を２分で加えた後、反応混合物を電子レンジ（Emrys optimizer, personal chemistry, Sweden）中で６０℃で３０分撹拌する。Ｈｙｆｌｏ濾過およびＴＨＦ（５ｍＬ）で洗浄後、反応溶液を減圧下濃縮し、エーテル（１５０ｍＬ）とリン酸バッファー（ｐＨ＝７、１５０ｍＬ）に分配する。有機相の分離後、水性相をエーテル（１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２×１８ｃｍ、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝３：１）に付し、工程９．１の化合物をわずかに黄色がかった油状物（３００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ；３４％）として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝１５７．９；Ｒｆ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：１）＝０．６０。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０６（ｄ、８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｔ、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．１７（ｑ、８．５Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．５２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【０１６１】
工程１．１の化合物の製造に準じて、実施例２４の化合物を２，３−ジクロロ−Ｎ−［４−（シアノ−ホルミル−メチル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（工程１０．１）および４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（工程１０．３）を縮合することにより合成する。
【０１６２】
工程１０．１  ２，３−ジクロロ−Ｎ−［４−（シアノ−ホルミル−メチル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ２雰囲気下で新しく切断したナトリウム片（全量２．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（２３０ｍＬ）に１５分以内に少しずつ加え、これはわずかに発熱（４３℃まで）する。すべてのナトリウムを溶解し（約１時間）、２，３−ジクロロ−Ｎ−（４−シアノメチル−フェニル）−ベンゼン−スルホンアミド（工程１０．２）（２６．２７ｇ、７７ｍｍｏｌ）およびギ酸エチルエステル（１１．２ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を無色溶液にＲＴで加える。混合物を還流温度に２時間加熱する。ＲＴに冷却後、溶媒を減圧下除去し、残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、次にＡｃＯＨ（２００ｍＬ；ｐＨ４）を加える。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×、５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。精製をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９８：２）を繰り返すことにより行い、２，３−ジクロロ−Ｎ−［４−（シアノ−ホルミル−メチル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（２３３ｍｇ、収率１％）をベージュ色の結晶として得る：ｍ．ｐ．８８−１０２℃；（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５：５）：０．２２；ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３６８；ＨＰＬＣＢｔＲｅｔ＝５．６１分。
【０１６３】
工程１０．２  ２，３−ジクロロ−Ｎ−（４−シアノメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
ピリジン（１１ｍＬ）中の４−アミノベンジルシアニド（１２ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）の溶液にＲＴで、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２，３−ジクロロベンゼン−スルホニルクロライド（２２．２９ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）の溶液を２０分以内に加える。反応物を還流温度で２時間撹拌する。冷却後、溶媒を減圧下除去し、残った固体を１０％のＨＣｌ（２００ｍＬ）に懸濁する。粗結晶生成物を濾取し、Ｈ２Ｏで洗浄し、６０℃で乾燥させる。最終精製を粗化合物をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に懸濁することにより行い、還流温度に加熱し、濾過し、乾燥させる。２，３−ジクロロ−Ｎ−（４−シアノメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（２６．５４ｇ、８６％）を橙色の結晶として得る：ｍ．ｐ：２０２−２０６℃；（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８：２）：０．５４；ＥＳ−ＭＳ［Ｍ−１］−＝３３８．８；ＨＰＬＣＢｔＲｅｔ＝５．８５分。
【０１６４】
工程１０．３  ４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを、米国特許第２，９８９，５３９号（20.6.61;Anderson and Reiff；実施例１８）に記載されているとおり、２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル（工程１０．４）およびヒドラジン水和物から製造する。４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン：ｍ．ｐ．１７３−１７６℃；（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９０：１０：１）：０．３７；ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２０３；ＨＰＬＣＢｔＲｅｔ＝１．４０分。
【０１６５】
工程１０．４  ２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリルを、米国特許第２，９８９，５３９号（実施例２５）に記載されているとおり、（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アセトニトリル、ギ酸エチルおよびナトリウムから製造する。
２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル：ｍ．ｐ．１７５−１７８℃；ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝１８９；ＨＰＬＣＢｔＲｅｔ＝２．００分。
実施例１７の化合物の合成に準じて、実施例１８の化合物を４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（工程１０．３）および４−クロロ−ベンゼンスルホン酸４−（シアノ−ホルミル−メチル）−フェニルエステル（工程１１．１）を使用して製造する。
【０１６６】
工程１１．１  ４−クロロ−ベンゼンスルホン酸４−（シアノ−ホルミル−メチル）−フェニルエステル
実施例１７（工程１０．１）に記載のとおり、代わりに市販の４−（シアノメチル）フェニル−４−クロロベンゼン−１−スルホネートを使用して、４−クロロ−ベンゼンスルホン酸４−（シアノ−ホルミル−メチル）−フェニルエステルを製造する。
４−クロロ−ベンゼンスルホン酸４−（シアノ−ホルミル−メチル）−フェニルエステル（１６２ｍｇ）；黄色がかった固体；（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５：２）：０．３２；ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３３５；ＨＰＬＣＢｔＲｅｔ＝６．２３分。
【０１６７】
工程１２．１  ２−（４−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−ブチロニトリル
２−（４−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−ブチロニトリルをSmith, Breen, Hajek and Awang, J. Org. Chem., Vol. 35, No. 7, pp. 2215-2221 (1970)に記載されているとおりに製造する。
【０１６８】
工程１４．１  ２−（４−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−ブチロニトリル
Rau, Ger. Offen., DE 3001266 (1980)の方法にしたがって、２−（４−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−ブチロニトリルを合成する。
【０１６９】
工程１６．１  １，２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
１，２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリルをMenzer, Lankau and Unverferth, Ger. Offen., DE 19521822 (1996)に記載されているとおりに製造する。
【０１７０】
工程１７．１  ４−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
４−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンおよび工程２２．２をBruni et al., Heterocyclic. Chem., Vol. 32, No. 1, pp. 291-298 (1995)に記載されているとおりに製造する。
【０１７１】
工程１９．１  ２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３−オキソ−プロピオニトリル
工程１．３の化合物の製造に準じて、２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３−オキソ−プロピオニトリルを合成する：収率：５６％；白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝１２３．９；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝２．２０分。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．０（ｓ／ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、８．００−７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．４５−７．３５（ｍ、２Ｈ）。
【０１７２】
工程２１．１  ３−オキソ−２−チオフェン−３−イル−プロピオニトリル
工程１．３の化合物の製造に準じて、３−オキソ−２−チオフェン−３−イル−プロピオニトリルを合成する：収率：５１％；白色粉末、ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝１１２．９；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝２．０３分。
化合物は溶液中で互変異性体平衡を形成する：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９５／７．５５（ｓ／ｓ、１Ｈ、ＣＨ＝／ＣＨ−ＯＨ）、７．５５−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．２０（ｍ、１Ｈ）。
【０１７３】
工程２２．１  ４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
工程１．２の化合物の製造に準じて、４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを合成する：収率：８０％；白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１６．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．０（ｓ／ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、８．００−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｓ／ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、７．６０（ｓ／ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、７．４０−７．３０（ｍ、２Ｈ）。
【０１７４】
工程２２．２  （２−（３−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル）
（２−（３−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル）をBruni et al., Heterocyclic. Chem., Vol. 32, No. 1, pp. 291-298 (1995)に記載されているとおりに製造する。
【０１７５】
工程２３．１  ２−ホルミル−３−フェニル−プロピオニトリル
工程１．３の化合物の製造に準じて、２−ホルミル−３−フェニル−プロピオニトリルを合成する：収率：７７％；油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝１５８．０。
化合物は溶液中で互変異性体平衡を形成する：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４０−７．１５（ｍ、５Ｈ）、２．８５−２．７５（ｍ、２Ｈ）。
【０１７６】
工程２４．１  ４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アセトニトリル
工程１．５の化合物の製造に準じて、４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アセトニトリルを合成する：収率：５５％；褐色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１６．７；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝１．６５分。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３０−７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．８０−６．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．２５−３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。
【０１７７】
工程２４．２  ２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロピオニトリル
工程１．３の化合物の製造に準じて、２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロピオニトリルを合成する：収率：１００％；褐色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４４．１；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝１．６７分。
【０１７８】
工程２４．３  ４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
工程１．２の化合物の製造に準じて、４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを合成する：収率：３６％；黄色泡状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５８．２；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝１．４６分。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．９５６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．８０（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｓ／ｂｒｏａｄ、２Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ、４Ｈ）、２．６５−２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。
【０１７９】
工程２５．１  ２−（１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル
工程１．３の化合物の製造に準じて、２−（１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリルを合成する：収率：５９％；油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１９９．１。
化合物は溶液中で互変異性体平衡を形成する：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．００／７．９５（ｓ／ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．２０（ｍ、５Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）。
【０１８０】
工程２６．１  ２−（４−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
工程１．３の化合物の製造に準じて、２−（４−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリルを合成する：収率：８０％；白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝１７４．３。
化合物は溶液中で互変異性体平衡を形成する：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８０／７．５８（ｓ／ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７３／３．７０（ｓ／ｓ、３Ｈ）。
【０１８１】
工程２７．１  ２−（２−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
工程１．３の化合物の製造に準じて、２−（２−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリルを合成する：収率：４０％；褐色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝１７４．３；ＨＰＬＣＣｔＲｅｔ＝２．０１分。
【０１８２】
工程２８．１  ３−オキソ−２−ピリジン−３−イル−プロピオニトリル
工程１．３の化合物の製造に準じて、３−オキソ−２−ピリジン−３−イル−プロピオニトリルを合成する：収率：７１％；褐色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１４７．２；ＨＰＬＣＣｔＲｅｔ＝１．３１分。
【０１８３】
工程２８．２  ４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
工程１．２の化合物の製造に準じて、４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを合成する：収率：６８％；褐色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１６１．２；ＨＰＬＣＣｔＲｅｔ＝０．５０分。
【０１８４】
工程３０．１  ［２−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アセトニトリル
工程１．５の化合物の製造に準じて、［２−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アセトニトリルを合成する：収率：５１％；褐色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４６．６；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝１．７２分。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．００−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．７５（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、３．１５−３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．６０−２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。
【０１８５】
工程３０．２  ２−［２−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロピオニトリル
工程１．４の化合物の製造に準じて、２−［２−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロピオニトリルを合成する：収率：１００％；褐色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７４．１；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝１．６２分。
【０１８６】
工程３０．３  ４−［２−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
工程１．２の化合物の製造に準じて、４−［２−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを合成する：収率：３２％；褐色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８８．２；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝１．４６分。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．００−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．８０（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ、４Ｈ）、２．６５−２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。
【０１８７】
工程３２．１  ２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
工程１．３の化合物の製造に準じて、２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリルを合成する：収率：８５％；白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５２．６；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝２．３５分。
化合物は溶液中で互変異性体平衡を形成する：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．６／７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．１５−７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．００６．９０（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）。
【０１８８】
工程３４．１  ２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
工程１．３の化合物の製造に準じて、２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリルを合成する：収率：９５％；白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝２５０．３；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝２．４１分。
化合物は溶液中で互変異性体平衡を形成する：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．０／１１．７（ｓ、１Ｈ）、７．９０−７．８０および７．６０−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．２５（ｍ、６Ｈ）、７．０５−６．９５（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）。
【０１８９】
工程４４．１  ４−（１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
工程１．２の化合物の製造に準じて、４−（１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを合成する：収率：１０％；褐色泡状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１３．２；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝１．６６分。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１０（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）。
【０１９０】
工程４７．１  ２−（２−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
工程１．３の化合物の製造に準じて、２−（２−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリルを合成する：収率：５９％；白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１７５．３；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝２．０１分。
【０１９１】
工程４７．２  ４−（２−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
工程１．２の化合物の製造に準じて、４−（２−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを合成する：収率：３５％；白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１９０．１；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝１．４０分。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．５（ｂｓ、１Ｈ）、７．５０（ｂｓ、１Ｈ）、７．３０（ｂｓ、１Ｈ）、７．２０−７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．００−６．８５（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｂｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）。
【０１９２】
工程５１．１  ３−オキソ−２−ピリジン−４−イル−プロピオニトリル
工程１．３の化合物の製造に準じて、３−オキソ−２−ピリジン−４−イル−プロピオニトリルを合成する：収率：５９％；橙色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１４７．２；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝１．００分。
化合物は溶液中で互変異性体平衡を形成する：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．１／９．６０（ｂｓ、１Ｈ）、９．１０（ｂｓ、１Ｈ）、８．２０−８．００（ｍ、２Ｈ）、７．９５−７．８０（ｍ、１Ｈ）。
【０１９３】
工程５２．１  （Ｚ）−３−ジメチルアミノ−２−（３−ニトロ−フェニル）−アクリロニトリル
キシレン（３０ｍＬ）中の（３−ニトロ−フェニル）−アセトニトリル（１．５１ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）、ジメトキシメチル−ジメチル−アミン（６．２ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）を還流温度で１時間撹拌する。ヘキサン（２０ｍＬ）を加えた後、反応混合物を０℃で冷却する。沈殿物質を濾取し、工程５２．１の化合物を褐色固体（１．７６ｇ、８．１９ｍｍｏｌ；８８％）として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１８．１；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝２．２４分。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１０−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、６Ｈ）。
【０１９４】
工程５２．２  ３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−６−（３−ニトロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）およびＢｕＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（工程２４．３）（３０５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−３−ジメチルアミノ−２−（３−ニトロ−フェニル）−アクリロニトリル（工程５２．１）（３３５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を還流温度で１６時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水性溶液を加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、２×）で抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２．５×１５ｃｍ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：１）に付し、工程５２．２の化合物を橙色固体（２２４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ；４４％）として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３０．１；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝１．９１分。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．３５−８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．２２８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．９８−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｂｓ、２Ｈ）、７．８０−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８０−６．７５（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ、４Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。
【０１９５】
工程５３．１  ３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−６−（３−ニトロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
工程５２．２の化合物の製造に準じて、３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−６−（３−ニトロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミンを合成する：収率：３０％；赤色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３０．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．３５−８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．２０８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．９５−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｂｓ、２Ｈ）、７．８０−７．７５（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．２０−３．１０（ｍ、４Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。
【０１９６】
工程５４．１  （Ｚ）−３−ジメチルアミノ−２−（２−ニトロ−フェニル）−アクリロニトリル
工程５２．１の化合物の製造に準じて、（Ｚ）−３−ジメチルアミノ−２−（２−ニトロ−フェニル）−アクリロニトリルを合成する：収率：９７％；褐色固体。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８２−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、３．１５（ｓ、６Ｈ）。
【０１９７】
工程５４．２  ３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−６−（２−ニトロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
工程５５．２の化合物の製造に準じて、３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−６−（２−ニトロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミンを合成する：褐色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３０．０；ＨＰＬＣ：ＤｔＲｅｔ＝１．６１分。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．２０−８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．０５−７．９５（ｍ、３Ｈ）、７．８２−７．６０（ｍ、５Ｈ）、７．００−６．９５（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．４５−２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。
【０１９８】
工程５５．１  （Ｅ）−３−ジメチルアミノ−２−（４−メチル−チアゾル−２−イル）−アクリロニトリル
工程５２．１の化合物の製造に準じて、（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−２−（４−メチル−チアゾル−２−イル）−アクリロニトリルを合成する：収率：７４％；黒色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１９４．２；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝１．５７分。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７６（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、３．２５（ｂｓ、６Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。
【０１９９】
実施例６８
３−｛７−アミノ−２−メチル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝−フェノール
実施例１の製造に準じて、３−｛７−アミノ−２−メチル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝−フェノールをピラゾール環を形成させるときヒドラジンの代わりにメチルヒドラジンを使用することによって合成する：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１５．２；ＨＰＬＣ：ＤｔＲｅｔ＝１．４５分。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．５３（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、２．５６（ｓ、３ＨＣＨ３）、２．２４（ｓ、３ＨＣＨ３）。
【０２００】
実施例６９
（４−｛７−アミノ−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）および塩酸エタノール（１．６ｍＬ、２．５Ｎ）に溶解させた４−（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（工程１．２）（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および［４−（２−シアノ−１−ホルミル−エチル）−フェニル］−カルバミン酸エチルエステル（工程６２．１）（２７５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を還流下で１７時間Ａｒ下で撹拌する。Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（２５０ｍｇ）を加えた後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ、２×）で抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２．５×１５ｃｍ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９５：５：０．５）に付し、実施例６２の化合物を白色固体（５８ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ；１５％）として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７２．０；Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９０：１０：０．１）＝０．４２；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．２６分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７５／８．５８（ｓ／ｓ、１Ｈ／１Ｈ、ピラゾロピリミジニル）、８．０３（ｄ、９．０Ｈｚ、２Ｈ、フェニル）、７．６１（ｄ、９Ｈｚ、２Ｈ、フェニル）、７．５３（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、７．４６（ｄ、９Ｈｚ、２Ｈ、フェニル）、７．００（ｄ、９Ｈｚ、２Ｈ、フェニル）、４．１７（ｑ、７．５Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２−エチル）、３．１７／２．４８（ｍ／ｍ、４Ｈ／４Ｈ、ピペラジニル）、２．２４（ｔ、７．５Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【０２０１】
工程６２ａ．１  ［４−（シアノ−１−ホルミル−メチル）−フェニル］−カルバミン酸エチルエステル
工程１．３の製造と同様に［４−（シアノ−メチル）−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル（工程６２ａ．２）（１ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）をホルミル化し、対応するカルバミン酸エチルエステル（ベンジルエステル官能基をエチルエステル官能基に変換する）を得る：無色結晶（６５４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、７０％）。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３３．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．１２（ｑ／ｂｒｏａｄ、７．５Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２−エチル）、１．２３（ｔ／ｂｒｏａｄ、７．５Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ３−エチル）。
【０２０２】
工程６２．２  ［４−（シアノ−メチル）−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル
ジオキサン（１６ｍＬ）に溶解した（４−アミノ−フェニル）−アセトニトリル（２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）およびジベンジルジカルボネート（４．３３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を１時間ＲＴで撹拌する。溶媒蒸発後、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４．５×２５ｃｍ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９９：１）により単離する：白色固体（３．８２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ；９５％）；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝２６５．０；Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５：５）＝０．４９；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝６．３２分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．８２（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．５１−７．３５（ｍ、７Ｈ、アリール）、７．２６（ｄ、８．５Ｈｚ、２Ｈ、アリール）、５．１５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．９５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）。
【０２０３】
（Ｚ−）３−ジメチルアミノ−２−チアゾル−４−イル−アクリロニトリル
工程５２．１の化合物の製造に準じて、（Ｚ−）３−ジメチルアミノ−２−チアゾル−４−イル−アクリロニトリルを合成する：ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝１８０．１；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝１．９１分
スルホンアミドを有する化合物６８、６９、７１、７４および７５ならびにアセチルアミド官能基を有する化合物５０、７２および７６をアミノ前駆物質と対応するスルホン酸クロライドまたは酢酸無水物をピリジンの存在下で反応させることにより製造する。
【０２０４】
実施例７７および７８
表２および表３の化合物を実施例８によって製造する。
表２−実施例７７
【化１１】
2009529054.tif 000039
【表２８】
2009529054.tif 000040
【表２９】
2009529054.tif 000041
【表３０】
2009529054.tif 000042
【表３１】
2009529054.tif 000043
【０２０５】
表３−実施例７８
【化１２】
2009529054.tif 000044
【表３２】
2009529054.tif 000045
【０２０６】
実施例７９：６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（工程７２．２）（１．２９ｇ、５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、次にＥｔＯＨ中の２−（３−クロロ−フェニル）−３−オキソ−ブチロニトリル（工程７２．３）（０．９７ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（１．２５Ｍ；２０ｍｍｏｌ、１６ｍＬ）をＲＴで加える。黄色がかった溶液を撹拌下で２０時間還流する。ＲＴに冷却後、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）ならびにＫ２ＣＯ３（２．５ｇ）を加え、混合物を塩基性にする。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ、２回）で抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ（５０ｍＬ、２回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ、ＩＳＣＯ  Ｓｇ−１００  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９５：５：０．１）に付し、表題化合物７２を白色結晶（１．０３ｇ、２．３８ｍｍｏｌ；４８％）として得る；ｍｐ．１１０−１１５℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝３．７２分（系１）。
【０２０７】
工程７２．１：２−（３−クロロ−フェニル）−３−オキソ−ブチロニトリル
３５５ｍｌのエタノールをＮ２下で５５℃に加熱する。この溶液にナトリウム（３．９１ｇ；０．１７ｍｏｌ）を３０分以内に加え、すべての金属が溶解するまで１．５時間加熱する。３−クロロベンジルシアニド（１５．３１ｇ；０．１ｍｏｌ）および酢酸エチル（２８．５３ｍＬ；０．２９ｍｏｌ）を無色溶液に加え、次に還流下で５時間撹拌する。反応完了後、黄色混合物を室温に冷却し、減圧下蒸発させる。粗物質を水（２００ｍＬ）に取り、２５ｇのクエン酸の添加により中和する。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２回、２５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ（２回、１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、１ｋｇ、Ｍｅｒｃｋ  ６０（０．０４０−０．０６３）、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１で溶離する）に付し、表題化合物７２．１を黄色がかった結晶（９．７ｇ、０．０５ｍｏｌ；５０％）として得る；ｍｐ．９２−９７℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０２．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝５．６７分（系１）。
【０２０８】
工程７２．２：４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
表題化合物を実施例３１；工程２４．１−２４．３に記載のとおりに製造する。
【０２０９】
実施例８０：６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（実施例８；工程１．２）および２−（３−クロロ−フェニル）−３−オキソ−ブチロニトリル（実施例８０、工程７３．１）を代わりに使用して、実施例８６に記載のとおりに製造する。ベージュ色結晶；ｍｐ．１１３−１１５℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝３．５６分（系１）。
【０２１０】
実施例８１：６−（３−クロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を４−［２−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンおよび２−（３−クロロ−フェニル）−３−オキソ−ブチロニトリル（実施例７９、工程７２．１）を代わりに使用して、実施例８６に記載のとおりに製造する。ベージュ色結晶；ｍｐ．１１６−１２１℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝３．６８分（系１）。
【０２１１】
工程７４．１：４−［２−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
表題化合物を５−ブロモ−２−メトキシ−フェニルアセトニトリルおよびＮ−メチルピペラジンを代わりに使用して、実施例８（工程１．２；工程１．４および１．５）に記載のとおりに製造する。黄色がかった泡状物；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝３．５３分（系２）。
【０２１２】
実施例８２：６−（３−クロロ−フェニル）−３−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を４−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンおよび２−（３−クロロ−フェニル）−３−オキソ−ブチロニトリル（実施例７９、工程７２．１）を代わりに使用して、実施例８６に記載のとおりに製造する。ベージュ色結晶；ｍｐ．２１５−２１７℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝３．６３分（系１）。
【０２１３】
工程７５．１：４−［２−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
表題化合物を４−ブロモ−２−メトキシ−フェニルアセトニトリルおよびＮ−メチルピペラジンを代わりに使用して、実施例８、（工程．１．２；工程１．４および１．５）に記載のとおりに製造する。緑色−褐色結晶；ｍｐ．１７３．７−１７８．１℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝３．４０、分（系２）。
【０２１４】
実施例８３：３−｛７−アミノ−３−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ−］ピリミジン−６−イル｝−フェノール
表題化合物を実施例１に記載のとおりに６−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミンをメタノールに溶解し、それを触媒水素化にＰｄ／Ｃの存在下で付すことにより製造する：ベージュ色結晶；ｍｐ．２１７−２２０℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝２．６５分（系１）。
【０２１５】
工程７６．１：６−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を４−ブロモ−２−メトキシ−フェニルアセトニトリルおよびＮ−メチルピペラジンを代わりに使用して、実施例８、（工程１．２；工程１．４および１．５）に記載のとおりに製造する。黄色がかった固体；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝４．３８分（系１）。
【０２１６】
実施例８４：６−（２−クロロ−フェニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンおよび（Ｚ）−２−（２−クロロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリルを代わりに使用して、実施例８６に記載のとおりに製造する。黄色固体；ｍｐ．１９７−２００℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝３．３３分（系１）。
【０２１７】
工程７７．１：（Ｚ）−２−（２−クロロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（９．０６ｍＬ；６４．３ｍＭｏｌ）および２−クロロベンジルシアニド（１．９５ｇ；１２．８６ｍＭｏｌ）をアルゴン雰囲気下で撹拌下で１００℃に加熱する。室温に冷却後、混合物を減圧下濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ、ＩＳＣＯ  Ｓｇ−１００、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１で溶離する）により精製し、表題化合物を黄色濃油状物（２．４４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ；９２％）を得る；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１）Ｒｆ＝０．３８。
【０２１８】
実施例８５：６−（２−クロロ−フェニル）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を（Ｚ）−２−（２−クロロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル（実施例８４、工程７７．１）を代わりに使用して、実施例８６に記載のとおりに製造する。黄色がかった結晶；ｍｐ．２００−２０３℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝３．６５分（系１）。
【０２１９】
実施例８６：６−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンおよび２−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−ブチロニトリルを代わりに使用して、実施例８６に記載のとおりに製造する。白色結晶；ｍｐ．２８９−２９１℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝３．２１分（系１）。
【０２２０】
工程７９．１：２−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−ブチロニトリル
表題化合物を（４−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルを代わりに使用して、例えば７９、工程７２．１に記載のとおりに製造する。ベージュ色結晶；ｍｐ．７７−８３℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１７６．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝５．１５分（系１）。
【０２２１】
実施例８７：６−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を２−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−ブチロニトリル（実施例８６、工程７９．１）を代わりに使用して、実施例８６に記載のとおりに製造する。白色結晶；ｍｐ．２０４−２０６℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝３．３４分（系１）。
【０２２２】
実施例８８：６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−３−｛３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を４−｛３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−アミンを代わりに使用して、実施例８６に記載のとおりに製造する。ベージュ色結晶；ｍｐ．１８０−１８５℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝４．９６分（系１）。
【０２２３】
工程８１．１：４−｛３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
表題化合物を（３−ブロモ−フェニル）−アセトニトリルおよび１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジンを代わりに使用して、実施例８、（工程１．２および１．４および１．５）に記載のとおりに製造する。黄色がかった結晶；ｍｐ．２１３−２２０℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４１．１８（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝３．５７分（系１）。
【０２２４】
実施例８９：６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−ブチロニトリルを代わりに使用して、実施例８６に記載のとおりに製造する。白色結晶；ｍｐ．２２４−２２６℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝３．８６分（系１）。
【０２２５】
工程８２．１：２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−ブチロニトリル
表題化合物を（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルを代わりに使用して、例えば７９、工程７２．１に記載のとおりに製造する。白色結晶；ｍｐ．１３３−１３４℃；ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２０９．９（Ｍ−Ｈ）−；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝５．７９分（系１）。
【０２２６】
実施例９０：６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンおよび２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−ブチロニトリル（実施例８９；工程８２．１）を代わりに使用して、例えば７９に記載のとおりに製造する。白色結晶；ｍｐ．２６４−２６５℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝３．７２分（系１）。
【０２２７】
実施例９１：６−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を２−（３−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−ブチロニトリルを代わりに使用して、例えば７９、工程７２．１に記載のとおりに製造する。白色結晶；ｍｐ．１０７−１１３℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝４．９０分（系１）。
【０２２８】
工程８４．１：２−（３−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−ブチロニトリル
表題化合物を（３−ブロモ−フェニル）−アセトニトリルを代わりに使用して、例えば７９、工程７２．１に記載のとおりに製造する。白色結晶；ｍｐ．９６−１００℃；ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２３５．９（Ｍ−Ｈ）−；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝５．７６分（系１）。
【０２２９】
実施例９２：６−（３−ブロモ−ベンジル）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を３−（３−ブロモ−フェニル）−２−ホルミル−プロピオニトリルを代わりに使用して、実施例８６に記載のとおりに製造する。白色結晶；ｍｐ．１７０−１７１℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝３．８４分（系１）。
【０２３０】
工程８５．１：３−（３−ブロモ−フェニル）−２−ホルミル−プロピオニトリル
３−（３−ブロモフェニル）プロピオニトリル（０．７０３ｍＬ；４．６６ｍＭｏｌ）およびギ酸エチル（１．４９９ｍＬ；１８．６４ｍＭｏｌ）を無水ＴＨＦ（１２．５ｍＬ）に溶解し、次に室温でＮａＨ（６０％鉱油中；６７０ｍｇ）を加える。室温で１７時間後、さらなるＮａＨ（４４８ｍｇ）およびギ酸エチル（０．７６５ｍＬ）を加える。強い発熱反応であるため、さらなる溶媒を加える（１５ｍＬのＴＨＦ）。完了後（３日間）、反応混合物を０℃に冷却し、ほんの少しの角氷で処理し、次に６ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、混合物を酸性化する。水（５０ｍＬ）の添加後、混合物をＥｔＯＡｃ（３回．１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ（５０ｍＬ、２回）、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ、ＩＳＣＯ  Ｓｇ−１００、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１で溶離する）に付し、表題化合物を褐色がかった油状物（２２０ｍｇ；２０％）として得る；ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２３５．９（Ｍ−Ｈ）−；ＴＬＣ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１）Ｒｆ＝０．２８。
【０２３１】
実施例９３：６−（３−ブロモ−フェニル）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を（Ｚ）−２−（３−ブロモ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリルを代わりに使用して、実施例８６に記載のとおりに製造する。白色結晶；ｍｐ．１９５．３−１９７．２℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝４．０５分（系１）。
工程８６．１：（Ｚ）−２−（３−ブロモ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリルを実施例７７、工程７７．１に記載のとおりに製造する。金褐色結晶；ｍｐ．１０２−１０５℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝６．４５分（系１）。
【０２３２】
実施例９４：６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−３−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を４−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを代わりに使用して、実施例８６に記載のとおりに製造する。オフホワイト色結晶；ｍｐ．１６５−１６７℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝４．４９分（系１）。
【０２３３】
工程８７．１：４−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
表題化合物を（３−ブロモ−フェニル）−アセトニトリルおよびモルホリンを代わりに使用して、実施例８、（工程１．２；工程１．４および１．５）に記載のとおりに製造する。オフホワイト色結晶；ｍｐ．１６６−１６８℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝１．７９分（系１）。
【０２３４】
実施例９５：６−（３−クロロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を４−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを代わりに使用して、実施例８６に記載のとおりに製造する。白色結晶；ｍｐ．１７１−１７２℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝４．９６分（系１）。
【０２３５】
工程８８．１：４−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
表題化合物を（４−メトキシ−フェニル）−アセトニトリルを代わりに使用して、実施例８、（工程１．４および１．２）に記載のとおりに製造する。白色結晶；ｍｐ．１９８−２０１℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝２．８５分（系１）。
【０２３６】
実施例９６：６−（３−クロロ−フェニル）−３−［３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェニル］−５−ｍ−エチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を４−［３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを代わりに使用して、実施例８６に記載のとおりに製造する。白色結晶；ｍｐ．１６５−１６７℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝５．１４分（系１）。
【０２３７】
工程８９．１：４−［３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
表題化合物を（３−ブロモ−フェニル）−アセトニトリルおよび（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリンを代わりに使用して、実施例８、（工程１．２および１．４および１．５）に記載のとおりに製造する。白色結晶；ｍｐ．１５８−１６０℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝３．０２分（系１）。
【０２３８】
実施例９７：２−（４−｛３−［７−アミノ−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノール
表題化合物を２−｛４−［３−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノールを代わりに使用して、実施例８６に記載のとおりに製造する。オフホワイト色結晶；ｍｐ．１０８−１１６℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝３．６２分（系１）。
【０２３９】
工程９０．１：２−｛４−［３−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル）−エタノール
表題化合物を（３−ブロモ−フェニル）−アセトニトリルおよび２−ピペラジン−１−イル−エタノールを代わりに使用して、実施例９（工程１．２および１．４および１．５）に記載のとおりに製造する。黄色がかった泡状物；ｍｐ．４０−４８℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝３．４５分（系１）。
【０２４０】
実施例９８：６−ベンジル−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を２−ホルミル−３−フェニル−プロピオニトリル（実施例２３；工程２３．１）を代わりに使用して、実施例８６に記載のとおりに製造する。黄色がかった結晶；ｍｐ．７２−７５℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝３．３０分（系１）。
【０２４１】
実施例９９：６−（３−クロロ−フェニル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５−フルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ−］ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（実施例９３；工程９３．１）および２−（３−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−３−オキソ−ブチロニトリルを代わりに使用して、実施例８６に記載のとおりに製造する。黄色結晶；ｍｐ．２２８−２３０℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝６．６５分（系１）。
【０２４２】
工程９２．１：２−（３−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−３−オキソ−ブチロニトリル
表題化合物をフルオロ−酢酸エチルエステルを代わりに使用して、例えば７２、工程７２．１に記載のとおりに製造する。ベージュ色結晶；ｍｐ．９０−９６℃；ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２０９．９（Ｍ−Ｈ）−；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝５．６６分（系１）。
【０２４３】
実施例１００：６−（３−クロロ−フェニル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを代わりに使用して、実施例８６に記載のとおりに製造する。オフホワイト色固体；ｍｐ．２２３−２２６℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝４．６９分（系１）。
【０２４４】
工程９３．１：４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
表題化合物を（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセトニトリルを代わりに使用して、実施例８、（工程１．４および１．２）に記載のとおりに製造する。白色結晶；ｍｐ．１４３−１４６℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝２．２８分（系１）。
【０２４５】
実施例１０１：６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，−５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（実施例９３；工程９３．１）および２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−ブチロニトリル（実施例８２；工程８２．１）を代わりに使用して、実施例８６に記載のとおりに製造する。オフホワイト色固体；ｍｐ．２３５−２３８℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝４．８３分（系１）。
【０２４６】
実施例１０２：６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を４−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（実施例８８；工程８８．１）および２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−ブチロニトリル（実施例８２；工程８２．１）を代わりに使用して、実施例８６に記載のとおりに製造する。白色結晶；ｍｐ．２２４−２２７℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝５．０８分（系１）。
【０２４７】
実施例１０３：６−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を４−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（実施例８８、工程８８．１）および２−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−ブチロニトリル（実施例７９；工程７９．１）を代わりに使用して、実施例８６に記載のとおりに製造する。白色結晶；ｍｐ．２４３−２４４℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４９，１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝４．５６分（系１）。
【０２４８】
実施例１０４：２−（４−｛３−［７−アミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−ｙ−ｌ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノール
表題化合物を２−｛４−［３−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノール（実施例９０、工程９０．１）および２−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−ブチロニトリル（実施例７９；工程７９．１）を代わりに使用して、実施例８６に記載のとおりに製造する。オフホワイト色結晶；ｍｐ．２０９−２１２℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝３．２４分（系１）。
【０２４９】
実施例１０５：６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−ブチロニトリルを代わりに使用して、実施例８６に記載のとおりに製造する。白色固体；ｍｐ．２１６−２１９℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝３．３０分（系１）。
【０２５０】
工程９８．１：２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−ブチロニトリル
表題化合物を（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトニトリルを代わりに使用して、実施例８、（工程１．４および１．２）に記載のとおりに製造する。白色結晶；ｍｐ．１４７−１５２℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝５．３９分（系１）。
【０２５１】
実施例１０６：６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（実施例９３；工程９３．１）および２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−ブチロニトリル（実施例９８；工程９８．１）を代わりに使用して、実施例８６に記載のとおりに製造する。オフホワイト色固体；ｍｐ．２３０−２３５℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝４．５３分（系１）。
【０２５２】
実施例１０７：２−（４−（３−［７−アミノ−６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノール
表題化合物を２−｛４−［３−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノール（実施例９０、工程９０．１）および２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−ブチロニトリル（実施例８２；工程８２．１）を代わりに使用して、実施例８６に記載のとおりに製造する。オフホワイト色結晶；ｍｐ．１０４−１０７℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝４．００分（系１）。
【０２５３】
実施例１０８：２−（４−｛３−［７−アミノ−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−−３−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノール
表題化合物を２−｛４−［３−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル）−エタノール（実施例９０、工程９０．１）および２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−ブチロニトリル（実施例９８；工程９８．１）を代わりに使用して、実施例８６に記載のとおりに製造する。オフホワイト色結晶；ｍｐ．１７２−１７４℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝３．７１分（系１）。
【０２５４】
実施例１０９：６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−３−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を４−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを代わりに使用して、実施例８６に記載のとおりに製造する。黄色結晶；ｍｐ．１８８−１９３℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８７．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝４．２１分（系１）。
【０２５５】
工程１０２．１：４−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−アミン
表題化合物を（３−ブロモ−フェニル）−アセトニトリルおよび４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンを代わりに使用して、実施例８（工程１．２および１．４および１．５）に記載のとおりに製造する。黄色結晶；ｍｐ．２１４−２１６℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝３．７１分（系１）。
【０２５６】
実施例１１０：６−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を４−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（実施例１０２；工程１０２．１）および２−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−ブチロニトリル（実施例７９；工程７９．１）を代わりに使用して、実施例８６に記載のとおりに製造する。白色結晶；ｍｐ．２４４−２４９℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝３．８２分（系１）。
【０２５７】
実施例１１１：６−（３−クロロ−フェニル）−３−［３−（４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−５−メチル−−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を｛１−［３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−ジエチル−アミンを代わりに使用して、実施例８６に記載のとおりに製造する。白色結晶；ｍｐ．１６３−１６８℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝４．０２分（系１）。
【０２５８】
工程１０４．１：｛１−［３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−ジエチル−アミン
表題化合物を（３−ブロモ−フェニル）−アセトニトリルおよびジエチル−ピペリジン−４−イル−アミンを代わりに使用して、実施例８（工程１．２および１．４および１．５）に記載のとおりに製造する。ベージュ色固体、不定形；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝３．７５分（系１）。
【０２５９】
実施例１１２：３−［３−（４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を（１−［３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−ジエチル−アミン（実施例１０４、工程１０４．１）および２−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−ブチロニトリル（実施例７９；工程７９．１）を代わりに使用して、実施例８６に記載のとおりに製造する。白色結晶；ｍｐ．２０８−２１０℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝３．６３分（系１）。
【０２６０】
実施例１１３：６−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３−［３−（４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン（実施例８０）（５０ｍｇ；０．１２ｍＭｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で３−クロロ過安息香酸（３１．１ｍｇ；０．１２６ｍＭｏｌ）で１時間処理し、次に室温で２時間撹拌する。減圧下で溶媒除去後、粗混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ、ＩＳＣＯ  Ｓｇ−１００  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ  ３＝８０：２０：１）により精製し、表題化合物をベージュ色結晶（４４ｍｇ）として得る；ｍｐ．２１０−２２３℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝３．３１分（系１）。
【０２６１】
実施例１１４：６−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３−［３−（４−メチル−１，４−ジオキシ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を実施例１１３に記載されている同じ反応で単離する：ベージュ色結晶（２０ｍｇ）；ｍｐ．１６１−１６９℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲＥＴ＝３．８９分（系１）。
【０２６２】
実施例１１５：６−（３−クロロ−フェニル）−３−［３−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を｛１−［３−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−ジメチル−アミンを代わりに使用して、実施例８６に記載のとおりに製造する。
【０２６３】
工程１０８．１  ｛１−［３−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−ジメチル−アミン
表題化合物を（３−ブロモ−フェニル）−アセトニトリルおよびジメチル−ピペリジン−４−イル−アミンを代わりに使用して、実施例８（工程１．２および１．４および１．５）に記載のとおりに製造する。
【０２６４】
実施例１１６：６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［３−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を（１−［３−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−ジメチル−アミン（実施例１０８；工程１０８．１）および２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−ブチロニトリル（実施例９８；工程９８．１）を代わりに使用して、実施例８６に記載のとおりに製造する。
【０２６５】
実施例１１７：６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を４−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを代わりに使用して、実施例８６に記載のとおりに製造する。
【０２６６】
工程１１０．１：４−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
表題化合物を（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アセトニトリルを代わりに使用して、実施例８（工程１．４および１．２）に記載のとおりに製造する。
【０２６７】
実施例１１８：６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を４−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（実施例１１０；工程１１０．１）および２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−ブチロニトリル（実施例９８；工程９８．１）を代わりに使用して、実施例８６に記載のとおりに製造する。
【０２６８】
実施例１１９：６−（３−クロロ−フェニル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を４−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを代わりに使用して、実施例８６に記載のとおりに製造する。
【０２６９】
工程１１２．１：４−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
表題化合物を（３−メトキシ−フェニル）−アセトニトリルを代わりに使用して、実施例８（工程１．４および１．２）に記載のとおりに製造する。
【０２７０】
実施例１２０：６−［７−アミノ−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］−ピリジン−２−オール
表題化合物を２−（６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−３−オキソ−プロピオニトリルおよび４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（実施例９３；工程９６．１）を代わりに使用して、実施例８に記載のとおりに製造する。
【０２７１】
実施例１２１：６−ベンジル−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題化合物を４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（実施例９３；工程９３．１）を代わりに使用して、実施例９３に記載のとおりに製造する。
【０２７２】
実施例１２２：３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−６−（３−フルオロ−ベンジル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル−アミン
表題化合物を２−（３−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−プロピオニトリルを代わりに使用して、実施例１２１に記載のとおりに製造する。
【０２７３】
実施例１２３：式（Ｉ）の化合物を含む錠剤１
活性成分として、５０ｍｇの実施例８−１２２の任意の１つに記載の式（Ｉ）の化合物を含む、錠剤を下記組成で、標準法に従い製造する：
組成物：
活性成分                      ５０ｍｇ
小麦デンプン                  ６０ｍｇ
ラクトース                    ５０ｍｇ
コロイダルシリカ                ５ｍｇ
タルク                          ９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        １ｍｇ
１７５ｍｇ
製造：活性成分を小麦デンプン、ラクトースおよびコロイダルシリカと混合させ、混合物を篩過を介して圧縮する。さらなる小麦デンプンを水浴の５倍量の水と混合し、ペーストを形成し、まず混合物をこのペーストと弱いプラスチック塊を形成するまで混練する。
乾燥顆粒を３ｍｍのサイズのメッシュを有する篩過を介して圧縮し、コーンデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを維持している前篩過混合物（１ｍｍ篩過）と混合し、圧縮し、わずかに両凸の錠剤を形成する。
【０２７４】
実施例１２４：式（Ｉ）の化合物を含む錠剤２
活性成分として、１００ｍｇの実施例８−１２２の任意の１つに記載の式（Ｉ）の化合物を含む、錠剤を下記組成で、標準法に従い製造する：
組成物：
活性成分                      １００ｍｇ
結晶性ラクトース              ２４０ｍｇ
Ａｖｉｃｅｌ                  ８０ｍｇ
ＰＶＰＰＸＬ                  ２０ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ                ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      ５ｍｇ
４４７ｍｇ
製造：活性成分を担体物質と混合させ、打錠機（Korsch EKO，Stempeldurchmesser  １０ｍｍ）の手段により圧縮する。
【０２７５】
実施例１２５：カプセル
活性成分として、１００ｍｇの実施例８−１２２の任意の１つに記載の式（Ｉ）の化合物を含む、錠剤を下記組成で、標準法に従い製造する：
組成物：
活性成分                      １００ｍｇ
Ａｖｉｃｅｌ                  ２００ｍｇ
ＰＶＰＰＸＬ                    １５ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ                    ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １．５ｍｇ
３１８．５ｍｇ
製造は成分を混合しそれらを硬ゼラチンカプセル、サイズ１に満たすことによる。
【図面の簡単な説明】
【０２７６】
【図１】図１Ａおよび１ＢはＥｐｈＡ４自己リン酸化およびリガンド依存リン酸化、各々（ＥｐｈＡ４免疫沈降に付し、次にホスホチロシンウエスタンブロットに付したサンプル由来）の阻害を示す。
【図２】図２ＡはＥｐｈ受容体阻害剤（例えば、化合物Ｉ（１００ｎＭ））がナノモル濃度で神経突起伸長阻害を克服できることを示す免疫蛍光図を示す。図２Ｂは実験的に測定した神経突起伸長阻害のグラフを示す。
【図３】図３はＥｐｈ受容体阻害剤がサイトカイン（ＴＧＦ−α、ＬＩＦおよびＩＦＮ）により誘導される星状細胞移動を妨害する実験測定のグラフを示す。
【図４】図４はＥｐｈ受容体阻害剤がインビボでマウスの脳においてＥｐｈＡ４リン酸化を妨害することを示す（脳ホモジェネート溶解物をＥｐｈＡ４免疫沈降、次にホスホチロシンウエスタンブロットに付した）。
【図５】図５Ａおよび５Ｂは式（Ｉ）の化合物の製造法を示す。
【図６】図６は化合物９および１０の製造法を示す。
【図１】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図２】
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【国際調査報告】
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