(57)【要約】  本発明は、ＰＤＥ４インヒビターであるＮ−シクロプロピル−１−［３−（１−オキシド−３−ピリジニルエチニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド（式Ｉ）と、篩分けされた（ｓｉｅｖｅｄ）吸入用ラクトースとを含む、乾燥粉末吸入器と共に使用するための乾燥粉末エアゾール製剤に関する。
2009509980.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉砕された化合物Ｘ
【化１】
2009509980.tif 000016
および篩分けされた吸入用ラクトースを含んでなる組成物。
【請求項２】
ラクトース対化合物Ｘの重量比が１０：１〜１００：１である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
レスピトース（Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ）ＳＶ００３対化合物Ｘの重量比が２５：１である、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
化合物Ｘが直径約２〜５μｍの粒度にまで粉砕されている、請求項１、請求項２または請求項３記載の組成物。
【請求項５】
化合物Ｘが噴射粉砕（ｊｅｔ  ｍｉｌｌ）されている、請求項１、請求項２、請求項３または請求項４記載の組成物。
【請求項６】
化合物Ｘの重量が０．２ｍｇ〜２．５ｍｇの重量である、請求項１、請求項２、請求項３、請求項４または請求項５記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターの投与のためのエアゾール製剤に関する。特に、本発明は、乾燥粉末吸入器と共に使用するための、ＰＤＥ４インヒビターであるＮ−シクロプロピル−１−［３−（１−オキシド−３−ピリジニルエチニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド：
【０００２】
【化１】
2009509980.tif 000003
を含む乾燥粉末エアゾール製剤に関する。
【０００３】
本明細書の目的においては、この化合物は化合物Ｘと称される。
【背景技術】
【０００４】
肺を経由する薬物送達は、経口送達で時々見られる胃腸管の問題を回避することにより、より高い治療利益対副作用比の可能性を有する。また、肺の大きな表面積は血流内への分子の良好な吸収を可能にする。Ａ．Ｊ．Ｈｉｃｋｅｙ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ５４（１９９２），１５５−１８５を参照されたい。
【０００５】
乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）は、噴霧器および加圧式定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）のような吸入アプローチの代替的投与形態である。粉末吸入器（ＰＩ）系は装置、製剤および外力（例えば、患者により与えられるもの）の３つの要素よりなるとみなされうる。外力（例えば、患者）は吸入のためのエネルギーを供給し、装置は、弱い集塊物から又は担体の表面から薬物粒子を分散させる乱流力を生成する。優れた製剤は、従来の又は新規な又は修飾された装置、従来の又は新規な又は修飾された賦形剤、ならびに選択された／修飾された装置を補完する薬物濃度および処理工程を利用するものでありうる。Ｄ．ＧａｎｄｅｒｔｏｎおよびＮ．Ｍ．Ｋａｓｓｅｍ，“Ｄｒｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｉｎｈａｌｅｒｓ”，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６（１９９２）１６５−１９１を参照されたい。
【０００６】
バルク散剤からエアゾール剤への変換は粒子の粘着性により妨げられる。分散を促進させ、用量の均一性を改善するためには、不活性担体、典型的にはラクトースをＰＩ製剤に加える。理想的には、微粉化薬物は吸収のために肺に到達する一方で、担体は患者の上気道内に沈着すべきである。Ｔ．Ｓｒｉｃｈａｎａ，Ｇ．Ｐ．ＭａｒｔｉｎおよびＣ．Ｍａｒｒｉｏｔｔ，"Ｏｎ  ｔｈｅ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｄｒｕｇ  ａｎｄ  ｃａｒｒｉｅｒ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｄｒｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｉｎｈａｌｅｒｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ”，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  １６７（１９９８）１３−２３を参照されたい。取り扱い及び充填中には該ブレンド（混合物）が分離しないが、吸入中には薬物が放出されるよう、担体の表面は適当な付着特性を有するべきである。Ｄ．ＧａｎｄｅｒｔｏｎおよびＮ．Ｍ．Ｋａｓｓｅｍ（前掲）を参照されたい。
【発明の開示】
【０００７】
発明の概要
本発明は、乾燥粉末吸入器と共に使用するための、ＰＤＥ４インヒビターであるＮ−シクロプロピル−１−［３−（１−オキシド−３−ピリジニルエチニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド：
【０００８】
【化２】
2009509980.tif 000004
を含む乾燥粉末エアゾール製剤に関する。
【０００９】
発明の詳細な説明
１つの態様において、本発明は、粉砕された化合物Ｘ
【００１０】
【化３】
2009509980.tif 000005
【００１１】
および篩分けされた吸入用ラクトースを含んでなる組成物に関する。
【００１２】
この態様には、ラクトース対化合物Ｘの重量比が２０：１〜３０：１である属概念が存在する。
【００１３】
この態様および属概念には、ラクトース対化合物Ｘの重量比が約２５：１である下位概念が存在する。
【００１４】
この態様、属概念および下位概念には、化合物Ｘが直径約２〜５μｍの粒度にまで粉砕されているクラスが存在する。
【００１５】
この態様、属概念および下位概念およびクラスには、化合物Ｘが噴射粉砕されているサブクラスが存在する。
【００１６】
この態様、属概念、下位概念、クラスおよびサブクラスには、化合物Ｘの重量が０．２ｍｇ〜２．５ｍｇである概念が存在する。
【００１７】
化合物Ｘ、該化合物の用途およびその製造方法は、２００３年３月６日公開のＷＯ０３／０１８５７９および２００４年６月１０日公開のＷＯ２００４／０４８３７７に開示されている。
【実施例】
【００１８】
以下に記載する研究において、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）での吸入のために特別に調製された３つの異なる等級のラクトースと組合された微粉化化合物Ｘのエアゾールの性能を比較する。調べた担体は吸入用の粉砕化ラクトース（Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ（商標）ＭＬ００３）、吸入用の篩分けされたラクトース（Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ  ＳＶ００３）および吸入用の顆粒化ラクトース（Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ  ＬＳ２４３）であった。各担体を粒度、流動特性および形態学的特徴に関して特徴づけした。２．８ミクロンの平均粒度を有する噴射粉砕された化合物Ｘを該研究に使用した。該薬物を粉砕することによる粒度の減少は、未粉砕化薬物と比較した場合に、結晶形態および熱特性のいずれをも何ら変化させなかった。１ｇの製造規模で４％  ｗ／ｗの薬物充填率のブレンドを製造した。ついでカプセルに２５ｍｇのブレンドを充填して１ｍｇの名目用量を得た。各ブレンドをブレンドの均一性、用量の均一性および空気力学的粒度分布に関して特徴づけした。顆粒化ラクトースは、粉砕化ラクトースおよび篩分けされたラクトースと比較して、最も弱い薬物エアゾール化をもたらした。薬物の分散は粉砕化ラクトースにおいて最良であったが、該担体の劣悪な流動特性は１噴射（ｓｈｏｔ）重量におけるばらつきを招いた。篩分けされたラクトース中の４％ｗ／ｗ製剤をインビボ動物研究のために選択した。なぜなら、篩分けされたラクトースにおいては、微粒子呼吸可能質量は粉砕化ラクトースに類似しており、より良好な１噴射重量が得られたからである。その選択した製剤は、該ブレンドの調製中の脱塊化（ｄｅ−ｌｕｍｐｉｎｇ）工程の追加の後に、許容しうるブレンド均一性を示した。２６％のインビトロ呼吸可能割合および３４％の放出用量で、送達１噴射重量は目標値の９２％であった。該製剤は動物モデル研究用途に適しているとみなされるが、インビボ動物研究からの結果に従い該製剤および該ブレンド特性の最適化が求められるであろう。
【００１９】
有効医薬成分の説明
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）および熱重量分析（ＴＧＡ）により化合物Ｘの３種類の噴射粉砕化サンプルを観察することにより、該噴射粉砕化サンプルは、未粉砕化ロットに類似した特性を有することが認められた。該サンプルはそれらの結晶形態を保有していた。ＳＥＭにより、噴射粉砕化薬物は、針状の形態学的特徴を維持している一方で、未粉砕化薬物より小さい粒度を有することことが観察された。薬物粒度は、直径５０μｍまでの集塊物で長さ約２〜２５μｍおよび幅約２μｍの範囲であった。該噴射粉砕化ロットの１つだけを後記の研究に使用した。該未粉砕化薬物と該噴射粉砕化薬物とを一緒に並べて行った比較を表１に示す。
【００２０】
【表１】
2009509980.tif 000006
【００２１】
調べた担体
３つの異なる等級のラクトースを化合物Ａのための担体として調べた。調べた担体は、吸入用の粉砕化ラクトース（Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ（商標）ＭＬ００３）、吸入用の篩分けされたラクトース（Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ  ＳＶ００３）および吸入用の顆粒化ラクトース（Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ  ＬＳ２４３）であった。すべての担体はＤＭＶ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから供給された。
【００２２】
担体の特徴づけ
Ａｅｒｏｓｉｚｅｒ（登録商標）ＬＤを使用して幾何学的直径に関して、およびＪＳＭ−５９００ＬＶ走査型電子顕微鏡を使用して形態学的特徴に関して、各担体を特徴づけした。また、担体流動挙動を評価するために、カー（Ｃａｒｒ）の指数を得た。
【００２３】
製剤化
低せん断回転ブレンダー（Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｔｙｐｅ  Ｔ２Ｆ）中で３２ｒｐｍで１５分間ブレンドすることにより、すべてのブレンドを同様に製造した。該ブレンドは４％  ＡＰＩを含有し、４ｍｌのガラス製黄褐色瓶内で１ｇ（５０％  充填体積）の製造規模で製造した。ついで、１ｍｇの薬物に相当する２５ｍｇのブレンドを各カプセル（カプセルサイズ：２ＬＬＣ白色不透明）内に量り取った。該製剤を表２に記載する。
【００２４】
ブレンドの均一性を評価するために、各ブレンドからの２個のカプセルを開け、溶媒ですすぎ、ＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計を使用してアッセイした。ＤＰＩ研究に使用した溶媒はメタノールおよび水の６０：４０混合物であった。該溶媒は１０００ｍｌのバッチ（１回分量）で調製した。６００ミリリットルのメタノールを４００ミリリットルの水に加えた。ついで該溶液を覆い、室温まで冷却した。化合物Ｘを検出するために、ＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計を使用して検量線を作成した。２００〜４００ｎｍの範囲では、化合物Ｘの最大吸光度は２５７ｎｍであることが判明した。
【００２５】
担体の補助を伴わない場合のＳｐｉｎｈａｌｅｒにおける化合物Ｘの挙動を観察するために、５ｍｇの薬物のみを含有するカプセルも調製した（表２）。
【００２６】
【表２】
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【００２７】
用量の均一性の研究
装置Ｂ（Ｄｏｓａｇｅ  Ｕｎｉｔ  Ｓａｍｐｌｉｎｇ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ−ＤＵＳＡ）を１００Ｌ／分の流量で使用して、用量の均一性を測定した（米国薬局方（ＵＳＰ）第２７章＜６０１＞に記載されている試験）。ＵＳＰは、吸入器越しに４ｋＰａの圧力低下をもたらす流量を選択することを推奨している。Ｓｐｉｎｈａｌｅｒでは、最大流量１００Ｌ／分においてさえも４ｋＰａの圧力低下は達成できなかった。Ｓｐｉｎｈａｌｅｒは低抵抗性装置であるため、Ｂｙｒｏｎらの推奨に基づき、１００Ｌ／分の流量を選択した。Ｍｉｃｈａｅｌ  ＨｉｎｄｌｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｒ．Ｂｙｒｏｎ，“Ｄｏｓｅ  ｅｍｉｓｓｉｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｍａｒｋｅｔｅｄ  ｄｒｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｉｎｈａｌｅｒｓ”，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  １１６（１９９５）１６９−１７７を参照されたい。４Ｌの空気を引き込むために該試験を２．４秒間行った。１噴射量が送達された後、マウスピースアダプターを含むＤＵＳＡの全ての部材を溶媒ですすいだ。該吸入器内に保有されている薬物の量を測定するために、該吸入器の全ての部材（カプセルの内部を含む）を溶媒ですすいだ。ついで該サンプルを、ＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計を使用してアッセイした。
【００２８】
該装置の作動による重量喪失を測定することにより、１噴射重量が得られた。該装置の風袋を秤量し、ＤＵＳＡにおいて「１噴射（ｓｈｏｔ）」を空費させ、該装置を再秤量して、送達された１噴射重量を得た。
【００２９】
用量および１噴射重量は、それらが理論値の７５％〜１２５％であるならば、許容されるとみなされた（ＵＳＰ＜６０１＞）。
【００３０】
空気力学的粒度分布
アンダーソン多段式インパクタ（Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｃａｓｃａｄｅ  ｉｍｐａｃｔｏｒ）（装置３）は、空気力学粒度分布を測定するために使用した装置である。該インパクタは、肺の肺胞領域に達する可能性を有するエアゾールの割合のインビトロ測定をもたらした。この値はプレート２より下の粒子の部分により表される。該インパクタを、ＵＳＰ２７＜６０１＞に記載の方法に従い、１００Ｌ／分で２．４秒間作動させた。粒子がプレートで反射し気流に戻るのを防ぐために、各インパクタプレートをシリコーングリース（３１６  Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ）で被覆した。試験流量は６０Ｌ／分より大きかったため、プレート６および７は省いた。吸入器およびカプセルを含む、インパクターの全ての部材を、溶媒ですすぎ、ＵＶ−Ｖｉｘ分光光度計を使用してアッセイした。呼吸可能な割合を、インビトロ呼吸可能割合（％ＲＦ）および微粒子呼吸可能質量として定量した。
【００３１】
用量の均一性および多段式インパクションの試験を、制御された温度（２０〜２５℃）および湿度（３５％ＲＨ）で行った。
【００３２】
ブレンドの脱塊化（ｄｅ−ｌｕｍｐｉｎｇ）工程の研究
ブレンドの均一性を改善するために、ブレンドの脱塊化工程に関する研究を行った。この研究のために、２つの異なる脱塊化法、すなわち、粉砕化および幾何級数的希釈（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ）を検討した。
【００３３】
製剤化
篩分けされたラクトースを使用して、異なるバッチサイズ（１ｇおよび２５ｇ）および薬物充填量（４％ｗ／ｗおよび１０％ｗ／ｗ）で、ブレンドの脱塊化を調べた。処理条件の概要を表３に示す。
【００３４】
【表３】
2009509980.tif 000008
【００３５】
ブレンドＤ（４％  ＡＰＩ）、Ｆ（４％  ＡＰＩ）およびＧ（１０％  ＡＰＩ）は、それぞれ１ｇ、２５ｇおよび２５ｇの規模で、粉砕化工程を用いて脱塊化させた。まず、篩分けされたラクトースおよび化合物Ｘを４ｍｌまたは４  ｏｚのガラス製黄褐色瓶（バッチサイズの量によって異なる）に加えて、約５０％の充填体積とした。ついで該ブレンドを低せん断回転ブレンダーミキサー中で３２ｒｐｍで１５分間混合した。該ブレンドを、０．０１６”平板スクリーンおよび方形インペラを使用してコミル（ｃｏｍｉｌｌ）に通過させた。ついで脱塊化ブレンドをミキサー中、３２ｒｐｍで１〜２分間の持続時間でブレンドした。４％製剤の場合、１カプセル当たり薬物１ｍｇとなるよう、２５ｍｇのブレンドを各カプセル内に量り取った。１０％製剤の場合、１０ｍｇのブレンドを各カプセル内に量り取った。
【００３６】
製剤Ｅ（４％  ＡＰＩ）は、２５ｇの規模で、幾何級数的希釈工程を用いて調製した。該薬物をラクトースの２層の間に挟み、低いせん断力を用いて、乳鉢および乳棒で注意深く粉末化（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）した。該乳鉢の内容物をすべて、４  ｏｚのガラス製黄褐色瓶内に移し、ミキサー中、３２ｒｐｍで６分間混合した。ついで、１ｍｇの薬物に相当する２５ｍｇのブレンドを各カプセル内に量り取った。
【００３７】
ブレンドの均一性を評価するために、各ブレンドからの２個のカプセルを開け、溶媒ですすぎ、ＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計を使用してアッセイした。空気力学的粒度も測定した。
【００３８】
結果および考察
担体の選択
担体の特徴づけ
種々のラクトース等級の流動特性および平均粒度を表４に要約する。篩分けされたラクトースと顆粒化ラクトースとの間で、類似した流動特性が観察された。粉砕化ラクトースでは、相当に劣悪な流動挙動が見られた。平均粒度は粉砕化ラクトースと篩分けされたラクトースとの間で同等であったが、顆粒化ラクトースは若干、より大きかった。
【００３９】
【表４】
2009509980.tif 000009
【００４０】
これらの３つの担体および該微粉化薬物の走査型電子顕微鏡写真を得た。該顕微鏡写真から、顆粒化ラクトースは、粉砕化ラクトースまたは篩分けされたラクトースより高い表面多孔度を有することが認められた。該微粉化薬物では、未粉砕化ＧＭＰロットのものに類似した針状粒子が観察された。
【００４１】
製剤
製剤Ａ、ＢおよびＣに関するブレンドの均一性の結果を表５に要約する。回収された薬物の量は全ブレンドに関して少ないことが認められた。また、カプセルＡおよびＢにおける薬物回収量はＣよりかなり多かった。ばらつきを伴う低い回収量は、劣悪なブレンド均一性ならびに／またはサンプリングおよび取り扱いにおける分離によるものかもしれない。
【００４２】
【表５】
2009509980.tif 000010
【００４３】
用量の均一性の研究
製剤Ａ、ＢおよびＣに関する用量の均一性の結果を表６に要約する。製剤ＢおよびＣでは目標どおりの１噴射重量が得られるが、製剤Ａでは、許容される１噴射重量の下限またはそれ未満の値しか得られない（これは該粉砕化ラクトースの劣悪な流動特性に起因すると考えられうる）ことが認められた（図１）。ＢおよびＣに関して測定された平均１噴射重量はそれぞれ２４．６±０．１ｍｇおよび２４．６±０．５ｍｇであり、一方、Ａに関しては１７．４±２．８ｍｇであった。
【００４４】
【表６】
2009509980.tif 000011
【００４５】
すべての製剤に関して、用量重量は１ｍｇの目標値を十分に下回るものであった（図３）。製剤Ａ、ＢおよびＣに関してＤＵＳＡにおいて測定された薬物の平均量は、それぞれ、名目用量の２３％、２８％および１６％であった。製剤Ｃでは、ＤＵＳＡにおいて回収された薬物の質量が低かったが、これは恐らく、ブレンドの均一性の問題の結果としての２３％の総薬物回収率によるものであろう。ブレンドの均一性の影響を除くためには、ＤＵＳＡにおいて測定された薬物の量を該系（ＤＵＳＡ＋吸入器）において回収された薬物の総量で割り算して得られた値に関して、製剤Ａ、ＢおよびＣの放出用量を比較することになろう。したがって、製剤Ａ、ＢおよびＣに関してＤＵＳＡにおいて測定された薬物の平均量は、それぞれ、総回収用量の２５％、３６％および６８％であった。薬物のみで担体を伴わない場合には、５ｍｇの名目用量の約２３％がＤＵＳＡにおいて回収されたが、これはＳｐｉｎｈａｌｅｒにおける該薬物の劣悪な流動能を示している。放出用量の増加から分かるとおり、製剤ＢおよびＣのみが吸入器からの薬物粒子の流動を改善した。放出用量は製剤Ｃにおいては遥かに高かった。１つの可能な説明は、顆粒化ラクトース（製剤Ｃ）は、粉砕化ラクトース（製剤Ａ）および篩分けされたラクトース（製剤Ｂ）より遥かに多孔性の表面を有していて、表面の亀裂および窪み内への微細薬物粒子の捕捉による、より強力な粒子間結合をもたらしたというものである。顆粒化ラクトースで生じた、より強力な粒子間相互作用は、より多くの薬物がカプセルから放出されることを可能にし、該担体は吸入器内の薬物の残留量を減少させた。粉砕化ラクトース（製剤Ａ）および篩分けされたラクトース（製剤Ｂ）は、より平滑であり、したがって、薬物がラクトースと相互作用することをより困難にする（ＳＥＭ顕微鏡写真を参照されたい）。粉砕化ラクトースの表面特性に加えて、該担体の劣悪な流動特性は、製剤Ａにおいて観察された低い放出用量に寄与していた可能性がある。
【００４６】
空気力学的粒度分布
製剤Ａ、ＢおよびＣに関する空気力学的粒度分布データを表７に示す。平均呼吸可能割合は、製剤Ａ、ＢおよびＣに関して、それぞれ５４％、３０％および９％であった。また、平均微粒子質量は、Ａ、ＢおよびＣに関して、それぞれ０．１８±０．０６ｍｇ、０．１４±０．０４ｍｇおよび０．０２±０．０１ｍｇであった。該結果は、該薬物が製剤Ａにおいて最高の度合で分散し、製剤Ｃにおいて最低の度合で分散することを示している。前記のとおり、該結果は、より高い表面多孔性のために製剤Ｃにおいて生じる、より大きな粒子間相互作用によって説明されうる。
【００４７】
５ｍｇの薬物のみで担体を伴わない場合には、６５％の呼吸可能割合および０．６２±０．０４ｍｇの平均微粒子質量であり、最高の呼吸可能割合が得られた
【００４８】
【表７】
2009509980.tif 000012
【００４９】
ブレンドの脱塊化工程に関する研究
ブレンドの均一性を改善するために、ブレンドの脱塊化工程を調べた。２種類の脱塊化法を検討した。第１はコミル（ｃｏｍｉｌｌ）による粉砕であり、第２は乳鉢および乳棒による幾何級数的希釈（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ）であった。これらのアプローチの結果を以下の節に要約する。
【００５０】
製剤
ブレンドの均一性の結果を表８に要約する。すべてのブレンドは均一であるが、製剤に関する薬物回収が低いこと（これは規模縮小によるものであろう）が認められた。該コミルには１ｇのブレンドは少量過ぎたため、高い物質喪失を招いた（該ブレンドの２４％が粉砕により喪失した）。バッチサイズの増加は薬物回収を改善した（ブレンド１２２を参照されたい）。２５ｇの規模で、粉砕および幾何級数的希釈の両方がブレンドの均一性を改善した。
【００５１】
【表８】
2009509980.tif 000013
【００５２】
用量の均一性の研究
用量の均一性の結果を表９に要約する。すべての製剤は目標１噴射重量の７５〜１２５％の範囲内であることが認められた（図４および図５）。４％  ｗ／ｗブレンド１０４、１１４および１２２に関する平均１噴射重量はそれぞれ２２．９±１．１ｍｇ、２４．０±０．４ｍｇおよび２３．１±０．７ｍｇであった。１０％製剤の１噴射重量は目標値の８５％であり、それらより若干低かった。この結果は、より高い薬物充填率の該製剤の、より劣悪な流動特性によるものであろう。化合物Ｘに関する他の研究は、薬物充填率が増加するにつれて流動特性が減少することを示した。
【００５３】
すべての製剤に関して、用量重量は、許容しうる限界（名目用量の７５％〜１２５％）の範囲外であった（図６）。ＤＵＳＡにおける用量回収量は、すべてのブレンドに関して、製剤Ｂ（３７）に類似していた。放出用量は、ブレンド１１４に関しては、若干、より高かった。１つの可能な説明は、粉末化（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）中に、薬物と担体との間に、より強力な分子間相互作用が生じたというものである。より強力な付着は、より多くの薬物を担体と共に吸入器内に残留させるであろう。
【００５４】
【表９】
2009509980.tif 000014
【００５５】
空気力学的粒度分布
アンダーソン多段式インパクタ（Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｃａｓｃａｄｅ  ｉｍｐａｃｔｏｒ）により得られた空気力学的粒度データを表１０に示す。粉砕および幾何級数的希釈の両方のブレンド脱塊化工程を導入することにより呼吸可能割合が減少することが認められた。この結果は、粉砕および／幾何級数的希釈の結果として生じた、より大きな薬物／担体の粒子間相互作用により説明されうる。薬物分散は、幾何級数的希釈では、粉砕の場合より低かった。前記のとおり、この結果は、より強力に薬物を担体粒子に付着させる、粉末化（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）中に粒子に加えられた、より大きなせん断力により説明されうる。
【００５６】
【表１０】
2009509980.tif 000015
【００５７】
結論
種々の等級のラクトースと組合された化合物Ｘの４％  ｗ／ｗ薬物充填率でのエアゾール性能に関する研究は、篩分けラクトースが３つの選択肢のなかで最も適した担体であることを示した。顆粒化ラクトースは、粉砕化ラクトースおよび篩分けされたラクトースと比べて最も弱い薬物エアゾール化をもたらした。薬物分散は粉砕化ラクトースで最良であったが、該担体の劣悪な流動特性は１噴射重量におけるばらつきを招いた。篩分けされたラクトースでは、微粒子呼吸可能質量が粉砕化ラクトースに類似しており、より良好な１噴射重量が得られたため、篩分けされたラクトースを選択した。すべての担体において、ブレンドの均一性の問題に遭遇した。ブレンド脱塊化工程の導入はブレンドの均一性を改善したが、呼吸可能割合を減少させた。
【００５８】
ブレンド調製中に粉砕工程を伴う、篩分けされたラクトースにおける４％  ｗ／ｗの薬物充填率の製剤は、より優れた特性の組合せを有することが判明した。２６％のインビトロ呼吸可能割合および３２％の放出用量で、送達される１噴射重量は目標値の９２％であった。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】用量の均一性：製剤Ａ、ＢおよびＣに関する測定された１噴射重量（目標１噴射重量は２５ｍｇ）。
【図２】用量の均一性：製剤Ａ、ＢおよびＣに関する、被検投与単位サンプリング装置において回収された化合物Ｘの質量（目標用量重量は１ｍｇ）。
【図３】製剤Ａ、ＢおよびＣに関する空気力学サイズ分布。
【図４】用量の均一性：製剤Ｄ、ＥおよびＦに関する測定された１噴射重量（目標１噴射重量は２５ｍｇ）。
【図５】用量の均一性：製剤Ｇに関する測定された１噴射重量（目標１噴射重量は１０ｍｇ）。
【図６】用量の均一性：製剤Ｄ、ＥおよびＦに関する、投与単位サンプリング装置において回収された化合物Ｘの質量（目標１噴射重量は１ｍｇ）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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