(57)【要約】  本発明は、ＰＩ３Ｋ阻害剤を投与することを含んで成る子宮内膜症を処置及び／又は予防する方法に関する。ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ホルモン抑制剤と組み合わせて投与することもできる。本発明は、更に、子宮内膜症関連の不妊症の処置に関連する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤を投与することを含んで成る、個体の子宮内膜症を処置及び／又は予防する方法。
【請求項２】
ＰＩ３Ｋ阻害剤がホルモン抑制剤と組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ホルモン抑制剤が、ＧｎＲＨアンタゴニスト、ＧｎＲＨアゴニスト、アロマターゼ阻害剤、プロゲステロン受容体モジュレーター、エストロゲン受容体モジュレーターから成る群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
ＰＩ３Ｋ阻害剤が、単独で又は子宮内膜症関連の不妊症の処置のための薬剤と組み合わせて投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ＰＩ３Ｋ阻害剤が、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2009507072.tif 000014
並びに、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーのようなその光学活性型、及びそのラセミ型、並びにその医薬として許容される塩及び医薬として活性な誘導体であり、ここで、
Ａは、５〜８員複素環基又は炭素環基であり、ここで、当該炭素環基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルと縮合することができ；
Ｘは、Ｓ、Ｏ又はＮＨであり；
Ｙ1及びＹ2は、それぞれ、Ｓ、Ｏ又は−ＮＨから成る群から独立に選択され；
Ｚは、Ｓ又はＯのいずれかであり；且つ
Ｒ1は、Ｈ、ＣＮ、カルボキシ、アシル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルオキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、アシルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルアミノ、ウレイド、Ｃ1−Ｃ6−アルキルウレイド、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、アンモニウム、スルホニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフィニル、スルファニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルファニル、スルホニルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルアミノ及びカルバメートから成る群から選択され；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、アシル、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルオキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルウレイド、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルファニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルアミノアリール、アリール、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル−アリール、Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ニトロ、アシルアミノ、ウレイド、Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルバメート、スルホニルアミノ、スルファニル及びスルホニルから成る群から選択され；且つ
ｎは、０、１又は２である、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｙ1及びＹ2が両方ともＯである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ｎが１又は２であり、Ｒ1及びＲ2が両方ともＨである、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
ＸがＳであり、Ｙ1及びＹ2が両方ともＯであり、Ｒ1及びＲ2が上記で定義したものと同じであり、ｎが０である、請求項５〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ＰＩ３Ｋ阻害剤が式（Ｉ'）の化合物：
【化２】
2009507072.tif 000015
並びに、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーのようなその光学活性型、及びそのラセミ型、並びにその医薬として許容される塩及び医薬として活性な誘導体であり、ここで、Ｒ1、Ｙ1が上記で定義したものと同じであり、ＷがＯ、Ｓ、−ＮＲ3から選択され、Ｒ3は、Ｈ又は非置換若しくは置換Ｃ1−Ｃ6−アルキル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ＰＩ３Ｋ阻害剤が式（ＩＩ）の化合物：
【化３】
2009507072.tif 000016
並びに、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーのようなその光学活性型、及びそのラセミ型、並びにその医薬として許容される塩及び医薬として活性な誘導体であり、ここで、
Ａは、ジオキソール、ジオキシン、ジヒドロフラン、（ジヒドロ）フラニル、（ジヒドロ）オキサジニル、ピリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、（ジヒドロ）ナフタレニル、ピリミジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、チアゾリル、チアジアゾリル及びオキサジアゾリルから成る群から選択され；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、アシル、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルオキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルウレイド、Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルバメート、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルファニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルアミノアリール、アリール、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル−アリール、Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ニトロ、アシルアミノ、ウレイド、スルホニルアミノ、スルファニル及びスルホニルから成る群から選択される、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ＰＩ３Ｋ阻害剤が、式（ＩＩ'）の化合物：
【化４】
2009507072.tif 000017
並びに、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーのようなその光学活性型、及びそのラセミ型、並びにその医薬として許容される塩及び医薬として活性な誘導体であり、ここで、
Ｚ、Ｙ1、Ｒ1、Ｒ2は、上記で定義したものと同じであり、ｎは０又は１である、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｙ1がＯである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ1が、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール、アリール、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール及びＣ2−Ｃ6−アルキニルアリールから成る群から選択される、請求項１１又は請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＰＩ３Ｋ阻害剤が、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化５】
2009507072.tif 000018
並びに、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーのようなその光学活性型、及びそのラセミ型、並びにその医薬として許容される塩及び医薬として活性な誘導体であり、ここで、
Ｒ1及びＲ2が上記で定義したものと同じである、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
ＰＩ３Ｋ阻害剤が、式（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）のいずれかの化合物：
【化６】
2009507072.tif 000019
である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
ＰＩ３Ｋ阻害剤が、５−キノキサリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＰＩ３Ｋ阻害剤が、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化７】
2009507072.tif 000020
並びに、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーのようなその光学活性型、及びそのラセミ型、並びにその医薬として許容される塩及び医薬として活性な誘導体であり、ここで、
Ａは、５〜８員複素環基又は炭素環基であり、ここで、当該炭素環基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルと縮合することができ；
Ｘは、Ｓ、Ｏ又はＮＲ3であり；
Ｙは、Ｓ又はＯのいずれかであり；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＮ、カルボキシ、アシル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルオキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、アシルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルアミノ、ウレイド、Ｃ1−Ｃ6−アルキルウレイド、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、アンモニウム、スルホニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフィニル、スルファニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルファニル、スルホニルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルアミノ及びカルバメートから成る群から選択され；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、アシル、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルオキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルウレイド、Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルバメート、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルファニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルアミノアリール、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル−アリール又は−ヘテロアリール、Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール又は−ヘテロアリール、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ニトロ、アシルアミノ、ウレイド、スルホニルアミノ、スルファニル及びスルホニルから成る群から選択され；
Ｇは、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール、シアノ及びスルホニル部分から成る群から選択され；且つ
Ｒ3は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6−アルキルのいずれかである、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
Ａが、２Ｈ−（ベンゾ−１，３−ジオキソールアニル）、２Ｈ，３Ｈ−ベンゾ−１，４−ジオキサニル，２，３−ジヒドロベンゾフラニル、アントラキノニル、２，２−ジフルオロベンゾ−１，３−ジオキソールエニル、１，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、４−メチル−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジン−３−オニル、ピリジニル、ピラジニル、４−メチル−２Ｈ及び３Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルから成る群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ａが、ジオキソールエニル又はピリジニル部分のいずれかである、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ1及び／又はＲ2がＨである、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
Ｇが、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、シアノ又はスルホニル部分から成る群から選択される、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
Ｇが、式−ＳＯ2−Ｒ4のスルホニル部分であり、ここで、Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルオキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルウレイド、Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルバメート、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルファニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルアミノアリール、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル−アリール又は−ヘテロアリール、Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール又は−ヘテロアリール、カルボキシ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アシルアミノ及びスルホニルアミノから成る群から選択される、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ4が、アリール,ヘテロアリール及びＣ1−Ｃ6アルキルから成る群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ＸがＳであり、ＹがＯであり、Ｒ1及びＲ2がＨであり、Ａがジオキソールエニル又はピリジニル部分のいずれかである、請求項１７〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ＰＩ３Ｋ阻害剤、ホルモン抑制剤及び医薬として許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項２６】
ホルモン抑制剤が、ＧｎＲＨアンタゴニスト、ＧｎＲＨアゴニスト、アロマターゼ阻害剤、プロゲステロン受容体モジュレーター及びエストロゲン受容体モジュレーターから成る群から選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
ＰＩ３Ｋ阻害剤が、請求項５〜２４のいずれか一項により規定される化合物である、請求項２５又は２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
ＰＩ３Ｋ阻害剤が、５−キノキサリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオンである、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
子宮内膜症は、女性の生殖寿命において、最も頻出する疾病の１つである。それは、子宮腔の外側の子宮内膜組織の存在により特徴付けられ、これは組織学的に腺と支質から成る。最も影響を受ける解剖学的部位は、卵巣、子宮仙骨靱帯、骨盤腹膜、直腸膣中隔、頸部、膣、卵管及び陰門である。
【０００２】
子宮内膜症は良性の疾病と考えられているが、子宮内膜病変は時々悪性となる。他の種類の悪性腫瘍のように、子宮内膜症由来の新生物の発達は同時に起こる事象であり、成長因子及び／又は癌遺伝子の制御の変化を伴う（Ｋｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．２００３）。更に、子宮内膜症は、不妊症の主な原因であると考えられている（Ｇｉｕｄｉｃｅ  ｅｔ  ａｌ．２００４）。
【０００３】
子宮内膜症の現在の処置は、ホルモン療法及び／又は外科手術から成る。ホルモン療法は、高用量のプロゲストゲン、経口避妊薬（エストロゲン及びプロゲステロンの組み合わせ）、ダナゾール（エチステロンのアンドロゲン誘導体）及び最近ではＧｎＲＨアゴニストを含む。これらのホルモン療法は、骨盤痛には効果的であり、病変の客観的な退化を誘導し得るが、いくつかの警告を有する。エストロゲンは、プロゲステロンに応答することができないので、子宮内膜組織の増殖を刺激及び引き起こし得る（Ｄａｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ，１９９３）。黄体ホルモン薬は、うつ病、体重増加及び体液うっ滞と共に不規則出血を引き起こし得る。ダナゾールは、疼痛に罹患する患者の約６６〜１００％において症状を改善することができるが、４年後までの再発率は約４０％〜５０％である。ダナゾール治療の他の不利な点は、体重増加及びアンドロゲン副作用である。ＧｎＲＨアナログは、天然のＧｎＲＨよりも強力で長期間効果があり、これは、全てのエストロゲン感受性組織の成長に対するエストロゲン刺激を除去することにより作用する。ＧｎＲＨアナログの副作用、例えば骨密度の減少は、主に深刻な低エストロゲン血症（ｈｙｐｏｅｓｔｒｏｇｅｎｅｍｉａ）のために二次的に生じ、再発率は５年後で最大５０％である（Ｗａｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３）。
【０００４】
外科的介入は保守的であり、受精能が必要とされる場合には、重度の疾病において子宮、管及び卵巣の除去を導き得る。任意の場合において、制限された外科的処置でさえも、受精能の顕著な減少をもたらす。
【０００５】
子宮内膜症は婦人科の最も研究された疾患の１つとして存在するが、この疾病の病態生理学の現在の理解は未だとらえどころがない。好まれている理論によると、子宮内膜病変は、原発部位を離れた正所性（ｅｕｔｏｐｉｃ）子宮内膜細胞により、或いは逆行性月経、及び離れた部位での移植により発達し、その後宿主組織の浸潤及び増殖へと続く。更に、子宮内膜症は、浸潤性及び転移性疾病であるようである。子宮内膜細胞はある程度まで増殖するが、それらは典型的に癌腫中で見出されるので腫瘍性ではない。明らかに、子宮内膜細胞は、老化性、アポトーシス性及び壊死性となる。病変形成により誘導又は付随される炎症応答は、最終的に線維症及び瘢痕の形成をもたらす。
【０００６】
異所性移植片の生存性は、これらの移植片の細胞死（アポトーシス）の低下に起因し、生細胞シグナル伝達経路の発現の増大に起因すると推測される。正所性子宮内膜又は他の正常細胞に影響を及ぼさずに異所性子宮内膜細胞の標的特異細胞死を誘導するタンパク質又は特定の小分子化合物は、子宮内膜症の排除のための処置として用いることができる。この点に関して、ＰＩ３Ｋ阻害剤の子宮内膜細胞、不死化ヒト上皮子宮内膜細胞の細胞死を誘導する能力への効果が調べられた。
【０００７】
ＰＩ３Ｋ（ホスホイノシチド  ３−キナーゼ）は、細胞増殖、細胞生存性、血管新生、膜輸送、グルコース輸送、神経突起伸長、細胞膜の波打ち現象、スーパーオキシド産生、アクチン再構成及び走化性において重要なシグナル伝達の役割を有する（Ｃａｎｔｌｅｙ（２０００）及びＶａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ（２００１））。ＰＩ３Ｋは、２つのサブユニット、触媒Ｐ１１０サブユニット並びに制御及び局在化サブユニットＰ８５から成る。ＰＩ３Ｋの主な触媒機能は、イノシトール糖環内の３位で原形質膜中のイノシトールリン脂質（ＰＩＰ２：ホスファチジルイノシトール  ４，５  ビス−リン酸塩）をリン酸化するように作用するＰ１１０サブユニットに存在する。イノシトールリン脂質（ホスホイノシチド）の細胞内シグナル伝達経路は、シグナル伝達分子（細胞外リガンド）、刺激、受容体二量化、異種受容体（例えば受容体チロシンキナーゼ）による原形質膜に組み込まれたＧタンパク質結合膜貫通受容体へのトランス活性化により始まる。ＰＩ３Ｋは、膜リン脂質ＰＩＰ（４，５）２をＰＩＰ（３，４，５）３へと変換し、これは、５'−特異的なホスホイノシチドホスファターゼによりホスホイノシチドの別の３'リン酸化型へと更に変換されることができ、このようにして、ＰＩ３Ｋの酵素活性は、細胞内シグナル伝達における二次メッセンジャーとして機能する２つの３'−ホスホイノシチドサブタイプの生成を直接的又は間接的にもたらす。
【０００８】
進化的に保存されたアイソフォームであるＰ１１０α及びβは普遍的に発現しており、一方、δ及びγは、造血細胞系、平滑筋細胞、筋細胞及び内皮細胞でより特異的に発現している（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  １９９７）。それらの発現は、細胞タイプ、組織タイプ及び刺激並びに疾患状況に応じて誘導様式で制御もされ得る。
【０００９】
今日までに、８つの哺乳類ＰＩ３Ｋが同定され、配列相同性、構造、結合パートナー、活性化様式、及びインビトロでの基質選択に基づいて、３つの主要なクラス（Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ）に分けられた。
【００１０】
２つの化合物、ＬＹ２９４９９２及びワルトマニンは既知のＰＩ３キナーゼ阻害剤である。これらの化合物は、非選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤である。
【化１】
2009507072.tif 000002
【００１１】
アゾリジノン−ビニルベンゼン誘導体（これは、ＷＯ０４／００７４９１に記載されている）及び２−イミノ−アゾリジノン−ビニル縮合ベンゼン誘導体（これは、ＷＯ０５／０１１６８６に記載されている）は、ＰＩ３Ｋキナーゼ阻害剤、具体的にはＰＩ３Ｋキナーゼガンマであると言われている。これらの化合物は、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患、循環器疾患、神経変性疾患、細菌感染症、ウイルス感染症、腎臓疾患、血小板凝集、癌、移植片拒絶又は肺損傷の処置及び／又は予防に有用であると言われている。
【００１２】
本明細書中に記載されている発明は、ＰＩ３Ｋ阻害剤によるＰＩ３Ｋの阻害が子宮内膜症を軽減するという予期せぬ結果を示す。生殖器構造の正常化が着床率に対してプラスの効果を有するので、ＰＩ３Ｋ阻害剤を用いた子宮内膜病変の減少は、出産率を向上させることもできる。
【発明の開示】
【００１３】
発明の概要
本発明は、治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤を投与することを含んで成る、個体中の子宮内膜症を処置及び／又は予防する方法に関する。
【００１４】
本発明は、更に、ＰＩ３Ｋ阻害剤と共にホルモン抑制剤（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニスト、ＧｎＲＨアゴニスト、アロマターゼ阻害剤、プロゲステロン受容体モジュレーター、エストロゲン受容体モジュレーター）を組み合わせた処置により、子宮内膜症を処置及び／又は予防する方法に関する。
【００１５】
本発明は、また、治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤を、単独で又は他の排卵誘発剤と組み合わせて投与することを含んで成る、女性において子宮内膜症関連の不妊症を処置する方法に関する。
【００１６】
本発明は、最後に、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ホルモン抑制剤及び医薬として許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物に関する。
【００１７】
発明の説明
以下の段落は、本発明の化合物を構成する様々な化学的部分の定義を提供し、特段明確に示した定義がより広い定義を提供しない限り、明細書及び特許請求の範囲を通して一様に適用することが意図されている。
【００１８】
「アリール」は、単環（例えば、フェニル）又は多縮合環（例えば、ナフチル）を有する６〜１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を表す。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチル、フェナントレニルなどが挙げられる。
【００１９】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」は、アリール置換基、例えばベンジル、フェネチルなどを有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を表す。
【００２０】
「ヘテロアリール」は、単環式ヘテロ芳香族、又は二環式若しくは三環式縮合環ヘテロ芳香族基を表す。ヘテロ芳香族基の具体例としては、任意に置換されたピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル又はベンゾキノリルが挙げられる。
【００２１】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」は、ヘテロアリール置換基、例えば２−フリルメチル，２−チエニルメチル，２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルなどを有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を表す。
【００２２】
「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」は、好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１又は２個のアルケニル不飽和の部位を有するアルケニル基を表す。好ましいアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）などが挙げられる。
【００２３】
「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール」は、アリール置換基、例えば２−フェニルビニルなどを有するＣ2−Ｃ6−アルケニル基を表す。
【００２４】
「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」は、ヘテロアリール置換基、例えば２−（３−ピリジニル）ビニルなどを有するＣ2−Ｃ6−アルケニル基を表す。
【００２５】
「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」は、好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１〜２個のアルキニル不飽和の部位を有するアルキニル基を表し、好ましいアルキニル基としてはエチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
【００２６】
「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール」は、アリール置換基、例えばフェニルエチニルなどを有するＣ2−Ｃ6−アルキニル基を表す。
【００２７】
「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」は、ヘテロアリール置換基、例えば２−チエニルエチニルなどを有するＣ2−Ｃ6−アルキニル基を表す。
【００２８】
「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」は、単環（例えば、シクロヘキシル）又は多縮合環（例えば、ノルボルニル）を有する３〜８個の炭素原子の飽和炭素環式基を表す。好ましいシクロアルキルとしては、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられる。
【００２９】
「ヘテロシクロアルキル」は、上記の定義によるＣ3−Ｃ8−シクロアルキル基を表し、ここで、１〜３個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＲから成る群から選択されるヘテロ原子により置換され、Ｒは、水素又はＣ1−Ｃ6アルキルとして定義される。好ましいヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペラジン、モルホリンなどが挙げられる。
【００３０】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」は、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルプロピルなどを含む、シクロアルキル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を表す。
【００３１】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」は、２−（１−ピロリジニル）エチル、４−モルホリンイルメチル、（１−メチル−４−ピペリジニル）メチルなどを含む、ヘテロシクロアルキル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を表す。
【００３２】
「カルボキシ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す。
【００３３】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボキシ」は、カルボキシ置換基、例えば２−カルボキシエチルなどを有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を表す。
【００３４】
「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを表し、ここで、Ｒとしては、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」が挙げられる。
【００３５】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシル」は、アシル置換基、例えば２−アセチルエチルなどを有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を表す。
【００３６】
「アリールアシル」は、２−アセチルフェニルなどを含む、アシル置換基を有するアリール基を表す。
【００３７】
「ヘテロアリールアシル」は、２−アセチルピリジルなどを含む、アシル置換基を有するヘテロアリール基を表す。
【００３８】
「Ｃ3−Ｃ8−（へテロ）シクロアルキルアシル」は、アシル置換基を有する３〜８員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を表す。
【００３９】
「アシルオキシ」は、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒを表し、ここで、Ｒとしては、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」が挙げられる。
【００４０】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルオキシ」は、アシルオキシ置換基、例えば２−（アセチルオキシ）エチルなどを有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を表す。
【００４１】
「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒを表し、ここで、Ｒとしては、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」又は「アリール」又は「ヘテロアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」が挙げられる。好ましいアルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、フェノキシなどが挙げられる。
【００４２】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシ」は、アルコキシ置換基、例えば２−エトキシエチルなどを有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を表す。
【００４３】
「アルコキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを表し、ここで、Ｒとしては、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」又は「アリール」又は「ヘテロアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」が挙げられる。
【００４４】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル」は、アルコキシカルボニル置換基、例えば２−（ベンジルオキシカルボニル）エチルなどを有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を表す。
【００４５】
「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ'を表し、ここで、各Ｒ、Ｒ'としては、独立に、水素又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」又は「アリール」又は「ヘテロアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」が挙げられる。
【００４６】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノカルボニル」は、アミノカルボニル置換基、例えば２−（ジメチルアミノカルボニル）エチルなどを有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を表す。
【００４７】
「アシルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ'を表し、ここで、各Ｒ、Ｒ'は、独立に、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」である。
【００４８】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルアミノ」は、アシルアミノ置換基、例えば２−（プロピオニルアミノ）エチルなどを有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を表す。
【００４９】
「ウレイド」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''を表し、ここで、各Ｒ、Ｒ'、Ｒ''は、独立に、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」，「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」であり、Ｒ'及びＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に３〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
【００５０】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルウレイド」は、ウレイド置換基、例えば２−（Ｎ'−メチルウレイド）エチルなどを有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を表す。
【００５１】
「カルバメート」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ'を表し、ここで、各Ｒ、Ｒ'は、独立に、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルへテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルへテロシクロアルキル」である。
【００５２】
「アミノ」は、基−ＮＲＲ'を表し、ここで、各Ｒ、Ｒ'は、独立に、水素又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」又は「アリール」又は「ヘテロアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」又は「シクロアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル」であり、Ｒ及びＲ'は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に３〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
【００５３】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ」は、アミノ置換基、例えば２−（１−ピロリジニル）エチルなどを有するＣ1−Ｃ5−アルキル基を表す。
【００５４】
「アンモニウム」は、正に荷電した基−Ｎ+ＲＲ'Ｒ''を表し，ここで、各Ｒ、Ｒ'、Ｒ''は、独立に，「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」又は「シクロアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル」であり、Ｒ及びＲ'は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に３〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
【００５５】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアンモニウム」は、アンモニウム置換基、例えば２−（１−ピロリジニル）エチルなどを有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を表す。
【００５６】
「ハロゲン」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を表す。
【００５７】
「スルホニルオキシ」は、基−ＯＳＯ2−Ｒを表し、ここで、Ｒは、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、例えば、−ＯＳＯ2−ＣＦ3基、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
【００５８】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ」は、スルホニルオキシ置換基、例えば２−（メチルスルホニルオキシ）エチルなどを有するＣ1−Ｃ5−アルキル基を表す。
【００５９】
「スルホニル」は、基「−ＳＯ2−Ｒ」を表し、ここで、Ｒは、Ｈ、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、例えば、−ＳＯ2−ＣＦ3基、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
【００６０】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル」は、スルホニル置換基、例えば２−（メチルスルホニル）エチルなどを有するＣ1−Ｃ5−アルキル基を表す。
【００６１】
「スルフィニル」は、基「−Ｓ（Ｏ）−Ｒ」を表し、ここで、Ｒは、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、例えば、−ＳＯ−ＣＦ3基、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
【００６２】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフィニル」は、スルフィニル置換基、例えば２−（メチルスルフィニル）エチルなどを有するＣ1−Ｃ5−アルキル基を表す。
【００６３】
「スルファニル」は、基−Ｓ−Ｒを表し、ここで、Ｒとしては、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、例えば、−ＳＯ−ＣＦ3基，「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」が挙げられる。好ましいスルファニル基としては、メチルスルファニル、エチルスルファニルなどが挙げられる。
【００６４】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルファニル」は、スルファニル置換基、例えば２−（エチルスルファニル）エチルなどを有するＣ1−Ｃ5−アルキル基を表す。
【００６５】
「スルホニルアミノ」は、基−ＮＲＳＯ2−Ｒ'を表し、ここで、各Ｒ、Ｒ'としては、独立に、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」が挙げられる。
【００６６】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルアミノ」は、スルホニルアミノ置換基、例えば２−（エチルスルホニルアミノ）エチルなどを有するＣ1−Ｃ5−アルキル基を表す。
【００６７】
「アミノスルホニル」は、基−ＳＯ2−ＮＲＲ'を表し、ここで、各Ｒ、Ｒ'としては、独立に、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」が挙げられる。
【００６８】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノスルホニル」は、アミノスルホニル置換基、例えば２−（シクロヘキシルアミノスルホニル）エチルなどを有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を表す。
【００６９】
「置換又は非置換」：個々の置換基の定義によって他に拘束されない限り、上記の基、例えば「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」などの基は、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」、「アミノ」、「アンモニウム」、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「ウレイド」、「アリール」、「カルバメート」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「スルファニル」、「ハロゲン」、「カルボキシ」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどから成る群から選択される１〜５個の置換基により任意に置換され得る。或いは、この置換は、特に近接の官能置換基が関係する場合に、近接の置換基が閉環を受ける状況も含み、それにより、例えばラクタム、ラクトン、環状無水物、並びに、例えば保護基を得る目的の閉環により形成されるアセタール、チオアセタール、アミナールを形成する。
【００７０】
「医薬として許容される塩又は複合体」は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム）、アルミニウム塩、アンモニウム塩、及び有機アミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ'−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン、ベンザチン（Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン）、クロリン、エチレン−ジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、プロカイン並びに式−ＮＲ，Ｒ'，Ｒ''のアミン（ここで、Ｒ、Ｒ'、Ｒ''は、独立に、水素、アルキル又はベンジルである）との塩のような塩を規定することが意図されている。ナトリウム及びカリウム塩が特に好ましい。
【００７１】
「医薬として許容される塩又は複合体」は、所望の生物学的活性を保持する以下に同定する式Ｉの化合物の塩又は複合体を表す。このような塩の例としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）により形成される酸付加塩、及び有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレン・スルホン酸、ナフタレン・ジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸）により形成される塩が挙げられるが、これらに限定されない。この化合物は、当業者により知られている医薬として許容される第４級塩として投与することもでき、具体的には、式−ＮＲ，Ｒ'、Ｒ''+Ｚ-の第４級アンモニウム塩を含み、ここで、Ｒ、Ｒ'、Ｒ''は、独立に、水素、アルキル、又はベンジル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、Ｚは対イオン、例えば塩素、臭素、ヨウ素、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、又はカルボン酸塩（例えば、安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、シナモエート（ｃｉｎｎａｍｏａｔｅ）、マンデロエート（ｍａｎｄｅｌｏａｔｅ）、及びジフェニル酢酸塩）である。
【００７２】
「医薬として活性な誘導体」は、受容者への投与の際に、直接的又は間接的に、本明細書に開示した活性を提供することの出来る任意の化合物を表す。
【００７３】
式Ｉの化合物の「互変異性体」は、Ｒ2及び／又はＲ0が水素であるものだけであり、これは、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）を表示する。
【００７４】
「鏡像異性体過剰」（ｅｅ）は、不斉合成、すなわち非ラセミ出発物質及び／又は試薬を含む合成法、或いは少なくとも１つのエナンチオ選択的段階を含んで成る合成法により得られる生成物を表し、それにより、少なくとも約５２％ｅｅのオーダーの１つの鏡像異性体の過剰が生み出される。
【００７５】
「アロマターゼ阻害剤」は、酵素アロマターゼを阻害し、エストラジオールの濃度を低下させる薬剤を指す。好ましいアロマターゼ阻害剤としては、例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール及びエグゼメスタンが挙げられる。
【００７６】
「エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）」は、細胞上のエストロゲン受容体を占有することによりエストロゲンの作用をブロックする薬剤を指す。ＳＥＲＭとしては、エストロゲン受容体ベータアンタゴニスト及びエストロゲン受容体ベータアゴニストも挙げられる。好ましいＳＥＲＭとしては、例えばタモキシフェン、ラロキシフェンが挙げられる。
【００７７】
「ＧｎＲＨアンタゴニスト」は、合成ＧｎＲＨアナログを指す。これは、下垂体ＧｎＲＨ受容体を競合的にブロックし、性腺刺激ホルモン分泌細胞の原形質膜上に位置し、ゴナドトロピン分泌の急速で可逆的な抑制を誘導する薬剤である。好ましいＧｎＲＨアンタゴニストとしては、例えばセトロレリクス、ガニレリクスが挙げられる。
【００７８】
「ＧｎＲＨアゴニスト」は、天然のホルモンＧｎＲＨのデカペプチド修飾物を指す。これは、継続的な暴露において下垂体のＧｎＲＨ受容体を脱感作する薬剤であり、下垂体−卵巣軸の初期の刺激を引き起こし、その後、循環する血清ゴナドトロピン濃度を低下させ、卵巣機能を阻害する。好ましいＧｎＲＨアゴニストとしては、例えばブセレリン酢酸塩、ナファレリン、ロイプロリド、トリプトレリン、ゴセレリンが挙げられる。
【００７９】
「ＰＩ３Ｋ阻害剤」は、ホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性を阻害する化合物、ぺプチチド又はタンパク質を表す。ＰＩ３Ｋ酵素が阻害された場合、ＰＩ３Ｋは、その酵素学的、生物学的及び／又は薬理学的作用を発揮することができない。１つの実施態様において、ＰＩ３Ｋアルファの活性が阻害される。別の実施態様において、ＰＩ３Ｋベータの活性が阻害される。別の実施態様において、ＰＩ３Ｋガンマの活性が阻害される。更に別の実施態様において、ＰＩ３Ｋデルタの活性が阻害される。好ましい実施態様において、ＰＩ３Ｋガンマの活性が阻害される。このような阻害活性は、当業界で周知の試験又は動物モデルにより測定することができる。１つの実施態様において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩ）から成る群から選択される化合物である。
【００８０】
「プロゲステロン受容体モジュレーター（ＳＰＲＭ）」：プロゲステロン受容体（核受容体のスーパーファミリーのメンバー）は、雌性の生殖において重要な役割を果たすプロゲステロンのための受容体である。選択的プロゲステロン受容体モジュレーターは、作用部位に依存してアゴニスト、アンタゴニスト又は部分的（混合）アゴニスト／アンタゴニスト活性を有し得る薬剤である。好ましいＳＰＲＭとしては、例えばアソプリスニル（ａｓｏｐｒｉｓｎｉｌ）が挙げられる。
【００８１】
本発明の第一の側面は、治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤を投与することを含んで成る、個体中の子宮内膜症を処置及び／又は予防する方法を提供することである。好ましい実施態様において、個体はヒトの女性である。
【００８２】
第二の側面において、本発明は、ＰＩ３Ｋ阻害剤と共に、ホルモン抑制剤（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニスト、ＧｎＲＨアゴニスト、アロマターゼ阻害剤、プロゲステロン受容体モジュレーター、エストロゲン受容体モジュレーター）の連続的又は組み合わせた処置により、子宮内膜症を処置及び／又は予防する方法に関する。
【００８３】
第二の又はその後の治療有効量の投与は、最初に又は前に個体に投与した用量と同じ又は少ない又は多い用量で実施することができる。第二の又はその後の投与は、子宮内膜症又は関連の症状の再発の間又はその前に投与することができる。用語「再発（ｒｅｌａｐｓｅ）」又は「再発（ｒｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ）」は、１つ以上の子宮内膜症の症状の出現を包含するように定義される。
【００８４】
第三の側面において、本発明は、治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤を、単独又は他の排卵誘発剤と組み合わせて投与することを含んで成る、雌性における子宮内膜症関連の不妊症を処置する方法に関する。
【００８５】
１つの実施態様において、この連続的な又は組み合わた処置方法は、内分泌依存細胞を抑制することにより疾病を最小にする。
【００８６】
本発明の第四の側面は、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ホルモン抑制剤（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニスト、ＧｎＲＨアゴニスト、アロマターゼ阻害剤、プロゲステロン受容体モジュレーター、エストロゲン受容体モジュレーター）及び医薬として許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物から成る。
【００８７】
本発明の第五の側面は、子宮内膜症の処置及び／又は予防のための薬剤の製造におけるＰＩ３Ｋ阻害剤の使用から成る。
【００８８】
本明細書中で用いる場合、用語「予防」は、子宮内膜症の１つ以上の症状又は原因を部分的又は全体的に予防、阻害、軽減、又は反対にするものとして理解されるべきである。
【００８９】
子宮内膜疾患の進行に関して提案されているモデルは、病変が、内分泌介入に応答性の炎症性病変から、炎症経路に加えて上方制御された生存経路に関連する部分的又は完全にホルモン的に非応答な病変へと進行すると予測する。
【００９０】
従って、１つの実施態様において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、子宮内膜症において生存経路を妨害し得る。
【００９１】
本発明の第六の側面は、子宮内膜症の処置及び／又は予防のための薬剤の製造における、ホルモン抑制剤（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニスト、ＧｎＲＨアゴニスト、アロマターゼ阻害剤、プロゲステロン受容体モジュレーター、エストロゲン受容体モジュレーター）及び医薬として許容される担体と一緒のＰＩ３Ｋ阻害剤の使用に関する。
【００９２】
ホルモン抑制剤（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニスト、ＧｎＲＨアゴニスト、アロマターゼ阻害剤、プロゲステロン受容体モジュレーター、エストロゲン受容体モジュレーター）と一緒のＰＩ３Ｋ阻害剤の使用は、ＰＩ３Ｋ阻害剤及びホルモン抑制剤の連続的又は組み合わせた使用であることができる。
【００９３】
本発明の第七の側面は、子宮内膜症関連の不妊症の処置のための薬剤の製造における、ＰＩ３Ｋ阻害剤の単独又は他の薬剤と組み合わせた使用に関する。
【００９４】
本発明の第八の側面は、子宮内膜症の処置のためのＰＩ３Ｋ阻害剤の使用に関する。
【００９５】
具体的には、子宮内膜症関連の不妊症を処置又は治癒することが意図されている場合、不妊症の処置のための薬剤、例えば天然の高度に精製された又は組換え型の生物学的に活性なヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）又は卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、を投与することができる。このような分子及びそれらの産生のための方法は、欧州特許出願ＥＰ１６０，６９９、ＥＰ２１１，８９４及びＥＰ３２２，４３８に記載されている。
【００９６】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内及び鼻腔内を含む様々な経路により投与することができる。経口投与のための組成物は、バルク液体溶液若しくは懸濁液、又はバルク粉末の形態をとることができる。しかし、より一般的には、組成物は正確な投与を容易にする単位投薬形態で存在することができる。用語「単位投薬形態」は、ヒト対象及び他の動物のための単位投薬に適した物理的に分離した単位を指し、各単位は、適切な医薬賦形剤と共に、所望の治療効果を生み出すように計算された所定の量の活性物質を含む。典型的な単位投薬形態としては、液体組成物の予め充填・測定したアンプル又は注射器、或いは固体組成物の場合には丸薬、錠剤、カプセルなどが挙げられる。このような組成物中では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は通常微量成分（約０．１〜約５０質量％、好ましくは約１〜約４０質量％）であり、残りは、様々なビヒクル又は担体及び所望の投薬形態を形成するのに有益な加工助剤である。
【００９７】
経口投与に適した液体形態は、緩衝液を含んだ適切な水性又は非水性ビヒクル、懸濁剤及び分散剤、着色剤、香料などを含むことができる。
【００９８】
固形形態は、例えば任意の以下の成分、又は類似の性質の化合物を含むことができる：結合剤、例えば微結晶性セルロース、トラガカント・ガム又はゼラチン；賦形剤、例えばデンプン又はラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、又はトウモロコシデンプン；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；流動促進剤、例えばコロイド二酸化シリコン；甘味剤、例えばショ糖又はサッカリン；又は、香料、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ香味料。
【００９９】
注射用組成物は、典型的には、当業界で知られた注射用滅菌生理食塩水又はリン酸緩衝化生理食塩水又は他の注射用担体をベースとしている。上記のように、このような組成物中のＰＩ３Ｋ阻害剤は、典型的には、しばしば０．０５〜１０質量％の範囲の微量成分であり、残りは注射用担体などである。
【０１００】
経口投与又は注射用組成物のための上記の成分は、単なる代表例である。更なる物質並びに加工技術などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第２０版，２０００，Ｍａｒｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａの第５部に記載されており、これは引用文献により本明細書中に組み込まれる。
【０１０１】
本発明の化合物は、徐放性製剤において又は徐放性薬剤デリバリーシステムから投与することもできる。代表的な徐放性物質の記載は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに組み込まれた試料中にも見出すことができる。
【０１０２】
「医薬として許容される」の定義は、活性成分の生物学的活性の有効性を妨害せず、それが投与される宿主に対して毒性でない任意の担体を包含することが意図されている。例えば、非経口投与に関して、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、生理食塩水、デキストロース溶液、血清アルブミン及びリンゲル液などのビヒクル中の注射用の単位投薬形態において処方することができる。
【０１０３】
非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）投与に関して、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、医薬として許容される非経口ビヒクル（例えば、水、生理食塩水、デキストロース溶液）及び等張性を保持する添加剤（例えば、マンニトール）又は化学的安定性を保持する添加剤（例えば、防腐剤及び緩衝液）と共に、溶液、懸濁液、エマルジョン又は凍結乾燥粉末として処方することができる。この製剤は、一般的に用いられる技術により滅菌される。
【０１０４】
治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤は、多くの変数、例えば阻害剤のタイプ、阻害剤のＪＮＫに対する親和性、ＰＩ３Ｋ阻害剤により示される任意の残留細胞毒性、投与の経路又は患者の臨床症状の関数であるだろう。
【０１０５】
「治療有効量」は、投与した場合に、ＪＮＫ阻害剤がＪＮＫの生物学的活性の阻害をもたらすものである。単回又は複数回投与として個体に投与される用量は、様々な因子、例えばＰＩ３Ｋ阻害剤薬物動態特性、投与経路、患者の症状及び特徴（性別、年齢、体重、健康状態、大きさ）、症状の程度、併用処置、処置の頻度及び所望される効果に依存して変わるだろう。確立された用量範囲、並びに個体におけるＰＩ３Ｋの阻害を測定するインビトロ及びインビボの方法の調節及び操作は、十分当業者の能力の範囲内である。
【０１０６】
ＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｉ）であることができる
【化２】
2009507072.tif 000003
【０１０７】
この化合物は、ＷＯ０４／００７４９１（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＲＳ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  ＮＶ）に開示されており、特に、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患、循環器疾患、神経変性疾患、細菌感染症、ウイルス感染症、腎臓疾患、血小板凝集、癌、移植合併症、移植拒絶反応又は肺損傷の処置に関して記載されている。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物並びにその幾何異性体において、エナンチオマーのようなその光学活性型、及びそのラセミ型、並びにその医薬として許容される塩及び医薬として活性な誘導体。
【０１０９】
式（Ｉ）の中の置換基は、以下のように定義される：
【０１１０】
Ａは、非置換又は置換５〜８員複素環基、又は非置換又は置換炭素環基である。
【０１１１】
この炭素環基は、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換シクロアルキル、又は非置換又は置換ヘテロシクロアルキルと縮合することができる。
【０１１２】
この複素環基又は炭素環基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル、例えばフェニル、フェナントレニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペラジン、モルホリン、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル又はベンゾキノリルを含んで成る。
【０１１３】
更に例示的な複素環基又は炭素環基Ａとしては、非置換又は置換ジオキソール、非置換又は置換ジオキシン、非置換又は置換ジヒドロフラン、非置換又は置換（ジヒドロ）フラニル、非置換又は置換（ジヒドロ）オキサジニル、非置換又は置換オキサジノイル、非置換又は置換ピリジニル、非置換又は置換イソオキサゾリル、非置換又は置換オキサゾリル、非置換又は置換（ジヒドロ）ナフタレニル、非置換又は置換ピリミジニル、非置換又は置換トリアゾリル、非置換又は置換イミダゾリル、非置換又は置換ピラジニル、非置換又は置換チアゾリル、非置換又は置換チアジアゾリル、非置換又は置換オキサジアゾリルが挙げられる。
【０１１４】
Ｘは、Ｓ、Ｏ又はＮＨ、好ましくはＳである。
【０１１５】
Ｙ1及びＹ2は、互いに独立に、Ｓ、Ｏ又は−ＮＨから成る群から選択され、好ましくはＯである。
【０１１６】
Ｚは、Ｓ又はＯのいずれかであり、好ましくはＯである。
【０１１７】
Ｒ1は、Ｈ、ＣＮ、カルボキシ、アシル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボキシ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルオキシ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、アシルアミノ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルアミノ、ウレイド、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルウレイド、アミノ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、スルホニルオキシ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、スルフィニル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフィニル、スルファニル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルファニル、スルホニルアミノ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルアミノ及びカルバメートから成る群から選択される。具体的な実施態様において、Ｒ1はＨである。
【０１１８】
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、アシル、アミノ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキル、非置換又は置換Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、非置換又は置換Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボキシ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルオキシ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルアミノ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルウレイド、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルバメート、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルファニル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフィニル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルアミノアリール、非置換又は置換アリール、非置換又は置換Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール、非置換又は置換Ｃ2−Ｃ6−アルケニル−アリール、非置換又は置換Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ニトロ、アシルアミノ、ウレイド、スルホニルアミノ、スルファニル及びスルホニルから成る群から独立に選択される。
【０１１９】
ｎは０、１又は２から選択される整数であり、好ましくはｎは０又は１である。更により好ましくは、ｎ＝０である。
【０１２０】
本発明の具体的な実施態様によると、Ｒ1及びＲ2は両方ともＨである。
【０１２１】
本発明の更に具体的な実施態様において、ＸはＳであり、Ｙ1及びＹ2は両方ともＯであり、Ｒ1及びＲ2は上記で定義したものと同じであり、ｎは０である。
【０１２２】
１つの実施態様において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は式（ＩＩ）のチアゾリジンジオン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体である：
【化３】
2009507072.tif 000004
【０１２３】
Ａは、非置換又は置換ジオキソール、非置換又は置換ジオキシン、非置換又は置換ジヒドロフラン、非置換又は置換（ジヒドロ）フラニル、非置換又は置換（ジヒドロ）オキサジニル、非置換又は置換オキサゾリル、非置換又は置換ピリジニル、非置換又は置換イソオキサゾリル、非置換又は置換オキサゾリル、非置換又は置換（ジヒドロ）ナフタレニル、非置換又は置換ピリミジニル、非置換又は置換トリアゾリル、非置換又は置換イミダゾリル、非置換又は置換ピラジニル、非置換又は置換チアゾリル、非置換又は置換チアジアゾリル、非置換又は置換オキサジアゾリルから成る群から選択される。
【０１２４】
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、アシル、アミノ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキル、非置換又は置換Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、非置換又は置換Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボキシ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルオキシ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルアミノ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルウレイド、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルバメート、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルファニル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフィニル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルアミノアリール、非置換又は置換アリール、非置換又は置換Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール、非置換又は置換Ｃ2−Ｃ6−アルケニル−アリール、非置換又は置換Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、 Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ニトロ、アシルアミノ、ウレイド、スルホニルアミノ、スルファニル及びスルホニルから成る群から選択される。
【０１２５】
別の実施態様において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＩ'）のチアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体である。式（ＩＩ）−（ＶＩ）の化合物及びそれらの合成法は、ＷＯ０４／００７４９１（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＲＳ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  Ｎ．Ｖ．）に記載されている：
【化４】
2009507072.tif 000005
並びに、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーのようなその光学活性型、及びそのラセミ型、並びにその医薬として許容される塩及び医薬として活性な誘導体（ここで、Ｙ1、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2は上記で定義したものと同じであり、ｎは０又は１である）。
【０１２６】
具体的な実施態様において、Ｒ1は、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール、非置換又は置換アリール、非置換又は置換Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル又は−ヘテロシクロアルキル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール、非置換又は置換Ｃ2−Ｃ6−アルケニル−アリール、非置換又は置換Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリールである。
【０１２７】
別の好ましい実施態様において、Ｙ1はＯである。
【０１２８】
別の実施態様において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＩＩ）のチアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体：
【化５】
2009507072.tif 000006
並びに、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーのようなその光学活性型、及びそのラセミ型、並びにその医薬として許容される塩及び医薬として活性な誘導体である。ここで、Ｒ1及びＲ2は、上記で定義したものと同じである（点線は、二重結合の任意の存在を表す）。
【０１２９】
別の実施態様において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物である:
【化６】
2009507072.tif 000007
【０１３０】
Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アシル及びアルコキシカルボニルから成る群から選択され、一方、Ｒ2は、上記で定義したものと同じである。具体的な実施態様において、Ｒ2は、アミノ部分である。
【０１３１】
別の実施態様において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｉ'）の化合物であり、ここで、Ｒ1、Ｙ1は、上記で定義したものと同じであり、ＷはＯ、Ｓ又は−ＮＲ3から選択され、ここで、Ｒ3は、Ｈ又は非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6アルキル基である。好ましい実施態様において、Ｒ1は、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ4アルキル基又は非置換又は置換Ｃ1−Ｃ5アルケニル基、カルボキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、ニトロ、アシルアミノ、ウレイドである。
【化７】
2009507072.tif 000008
【０１３２】
本発明の化合物は、具体的に、以下のものから成る群のものを含む：
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン
５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
（５−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
（５Ｚ）−５−（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（１−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−２−イミノ−１，３−チアゾリジン−４−オン
５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−キノリン−６−イルメチレン−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン
２−イミノ−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン
５−（３−メチル−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−フェニル−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−ジメチルアミノ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（４−アミノキナゾリン−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（４−ピペリジン−１−イルキナゾリン−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（４−モルホリン−４−イルキナゾリン−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［４−（ベンジルアミノ）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［４−（ジエチルアミノ）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
エチル１−｛６−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］キナゾリン−４−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸塩
エチル１−｛６−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］キナゾリン−４−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル１−｛６−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］キナゾリン−４−イル｝−Ｌ−プロリナート
５−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［４−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛４−［４−（２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［４−（４−メチルピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
１−［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸
１−［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−３−カルボン酸
１−［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸
５−（４−メチルアミノ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−メトキシ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
２−イミノ−５−（４−メチルアミノ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
２−イミノ−５−（４−ピペリジン−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
２−イミノ−５−（４−ジメチルアミノ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
５−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−エチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［１−（４−フェニルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（１−プロプ−２−イン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（１−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
メチル４−｛６−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝シクロヘキサンカルボン酸塩
５−（｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛１−［２−（４−フェノキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
４−｛６−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝シクロヘキサンカルボン酸
５−［（１−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛１−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛１−［２−（２−フェノキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［１−（３−フリルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−キノキサリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−キノキサリン−６−イルメチレン−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン
２−イミノ−５−キノキサリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン
５−ベンゾチアゾール−６−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−メチル−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（２−ブロモ−３−メチル−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−ブロモ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−アクリル酸エチルエステル
３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−アクリル酸
５−［３−（３−オキソ−３−ピペリジン−１−イル−プロペニル）−ベンゾフラン−５−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン
メチル１−（（３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝プロプ−２−エノイル）プロリナート
メチル１−（（３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝プロプ−２−エノイル）−Ｄ−プロリナート
（５−（｛３−［（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イルプロプ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛３−［３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
メチル１−（３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝プロプ−２−エノイル）−Ｌ−プロリナート
Ｎ−シクロヘキシル−３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝−Ｎ−メチルアクリルアミド
３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド
Ｎ−シクロブチル−３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝アクリルアミド
５−（｛３−［３−アゼチジン−１−イル−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛３−［３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛３−［３−アゼパン−１−イル−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝−Ｎ−ピペリジン−１−イルアクリルアミド
３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド
Ｎ−シクロヘキシル−３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝アクリルアミド
５−（｛３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
Ｎ−シクロヘプチル−３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝アクリルアミド
５−（｛３−［３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
Ｎ−シクロペンチル−３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝アクリルアミド
３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−プロピオン酸エチルエステル
３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−プロピオン酸
５−［３−（３−オキソ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンゾフラン−５−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン
６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−ベンゾイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−４−イル］−酢酸メチルエステル
Ｎ−ベンジル−２−［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−アセタミド
５−（４−ブチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（２−クロロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−フェニルエチニル−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（２−メチル−ベンゾフラン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（２−カルボキシメチル−ベンゾフラン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−ブロモ−２−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（２−フルオロ−ベンゾフラン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン。
【０１３３】
式（Ｉ）−（ＶＩ）の化合物の合成法の詳細は、ＷＯ０４／００７４９１に記載されている。
【０１３４】
別の実施態様において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は式（ＶＩＩ）の化合物である：
【化８】
2009507072.tif 000009
【０１３５】
Ａ及びＸは、上記で定義したものと同じである。好ましい実施態様において、Ａは複素環部分である。
【０１３６】
Ｘは、Ｓ、Ｏ又は−ＮＲ3のいずれかであり、好ましくはＳである。Ｒ3は、Ｈ又は任意に置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルのいずれかである。
【０１３７】
Ｙは、Ｓ又はＯのいずれかであり、好ましくはＯである。
【０１３８】
Ｒ1は、Ｈ、ＣＮ、カルボキシ、アシル、任意に置換されたＣ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボキシ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルオキシ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、アシルアミノ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルアミノ、ウレイド、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルウレイド、アミノ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、アンモニウム、スルホニルオキシ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、スルフィニル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフィニル、スルファニル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルファニル、スルホニルアミノ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルアミノ及びカルバメートから成る群から選択される。好ましくは、Ｒ1はＨである。
【０１３９】
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、アシル、アミノ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキル、非置換又は置換Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、非置換又は置換Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボキシ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルオキシ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルアミノ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルウレイド、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルバメート、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルファニル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフィニル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルアミノアリール、非置換又は置換アリール、非置換又は置換へテロアリール、非置換又は置換Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルへテロアリール、非置換又は置換Ｃ2−Ｃ6−アルケニル−アリール又は−ヘテロアリール、非置換又は置換Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール又は−ヘテロアリール、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ニトロ、アシルアミノ、ウレイド、スルホニルアミノ、スルファニル及びスルホニルから成る群から選択される。好ましくは、Ｒ2はＨである。具体的な実施態様において、Ｒ1及びＲ2は両方ともＨである。
【０１４０】
Ｇは、置換又は非置換Ｃ1−Ｃ6−アルキル、置換又は非置換Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、置換又は非置換Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、置換又は非置換へテロアリール、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルへテロアリール、非置換又は置換Ｃ2−Ｃ6−アルケニル−アリール又は−ヘテロアリール、非置換又は置換Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール又は−ヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、シアノ、置換又は非置換Ｃ1−Ｃ6−アシル及びスルホニル部分から成る群から選択される。
【０１４１】
好ましい実施態様において、Ｇは、置換又は非置換Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、シアノ及び置換又は非置換スルホニル部分から成る群から選択される。
【０１４２】
別の好ましい実施態様において、Ｇは、置換又は非置換Ｃ1−Ｃ6−アルキル、例えばプロピル及びメチル；Ｃ2−Ｃ6−アルケニル；Ｃ2−Ｃ6−アルキニル及びＣ1−Ｃ6−アルキルアリール、例えばフェニルメチルから成る群から選択される。
【０１４３】
別の好ましい実施態様において、Ｇは、任意に置換されたスルホニル部分、例えばフェニルスルホニル、４−メチルフェニルスルホニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、６−クロロピリジン−３−スルホニル、チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル−３−スルホニル、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４スルホニル、３−クロロフェニルスルホニル、２−クロロフェニルスルホニル、キノリン−８−スルホニル、ビフェニル−２−スルホニル、ピリジン−３−スルホニル、シアノ基及び置換又は非置換Ｃ1−Ｃ6−アルコキシから成る群から選択される。
【０１４４】
１つの実施態様において、Ｇは、式−ＳＯ2−Ｒ4のスルホニル部分であり、ここで、Ｒ4は、Ｈ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキル、非置換又は置換Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、非置換又は置換Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボキシ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルオキシ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルアミノ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルウレイド、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルバメート、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシ、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルファニル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフィニル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルアミノアリール、アリール、ヘテロアリール、非置換又は置換Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール、非置換又は置換Ｃ2−Ｃ6−アルケニル−アリール又は−ヘテロアリール、非置換又は置換Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール又は−ヘテロアリール、カルボキシ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アシルアミノ及びスルホニルアミノから成る群から選択される。
【０１４５】
１つの実施態様において、Ｒ4は、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換Ｃ1−Ｃ3アルキルから成る群から選択される。
【０１４６】
具体的な実施態様において、ＸはＳである；ＹはＯである；Ｒ1及びＲ2はＨである；及び、Ａは、ジオキソールエニル、ピリジニル又はピラジニル部分から成る群から選択され、好ましくはジオキソールエニル及びピリジニル部分である。
【０１４７】
式（ＶＩＩ）の化合物は、Ｅ／Ｚ異性体混合物又は基本的に純粋なＥ−異性体若しくはＺ−異性体として得ることができる。Ｅ／Ｚ異性は、好ましくは、フェニルと共にアゾリジノン部分と結合するビニル部分を表す。具体的な実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、Ｚ異性体である。
【０１４８】
１つの実施態様において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、以下のものから成る群から選択される：
Ｎ−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；
エタンスルホン酸（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−アミド；
Ｎ−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−アミド；
３−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデンスルファモイル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−アミド；
キノリン−８−スルホン酸（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−アミド；
Ｎ−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン］−メタンスルホンアミド；
ビフェニル−２−スルホン酸（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−アミド
ピリジン−３−スルホン酸（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−アミド；
３−（４−オキソ−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−２−イリデンスルファモイル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル；
２−クロロ−Ｎ−（４−オキソ−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−２−イリデン）−ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデンスルファモイル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン−シアナミド；
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン２−（Ｏ−メチル−オキシム）； 
４−オキソ−５−キノキサリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−２−イリデン−シアナミド；
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−２−ベンジルイミノ−チアゾリジン−４−オン；
２−ベンジルイミノ−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン；
２−プロピルイミノ−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン；
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−２−プロピルイミノ−チアゾリジン−４−オン；
５−（４−ジメチルアミノ−キナゾリン−６−イルメチレン）−２−メチルアミノ−チアゾール−４−オン。
【０１４９】
式（ＶＩＩ）の化合物の合成法の詳細は、ＷＯ０５／０１１６８６（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＡＲＳ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  Ｎ．Ｖ．）に記載されている。
【０１５０】
別の実施態様において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＶＩＩＩ）に示す化合物であることができる（ＷＯ０４／１７９５０、Ｐｉｒａｍｅｄ）：
【化９】
2009507072.tif 000010
【０１５１】
本発明を、実施例により説明するが、これは決して限定を意図するものではない。
【実施例】
【０１５２】
実施例１：子宮内膜症のためのモデル
ＰＩ３Ｋ阻害剤の効果を、子宮内膜症のインビトロ及びインビボモデルの両方において評価した。子宮内膜症を阻害する薬剤処置の有効性を、２つのインビボモデル、ｉ）ヌードマウスモデル及びｉｉ）ラットモデルにおいて試験した。
【０１５３】
実施例１．１：子宮内膜細胞における細胞死の誘導
異所の正所性子宮内膜移植からの腺組織及び間質組織が子宮内膜症を導くことは十分に証明されている。異所性移植のいくついは、これらの移植の細胞死（アポトーシス）の減少に起因し、生存細胞シグナル伝達経路の発現の増大に起因すると推測される。正所性子宮内膜又は他の正常な細胞に影響を与えずに異所性子宮内膜細胞の標的特異的細胞死を誘導するタンパク質又は特定の小分子化合物は、子宮内膜症を排除する処置として用いることができる。この点において、我々は、ＰＩ３Ｋ阻害剤−１（５−キノキサリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）の子宮内膜細胞（１２Ｚ細胞）、不死化ヒト上皮子宮内膜細胞の細胞死を誘導する能力への効果を試験した（Ｚｅｉｔｖｏｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．２００１）。これらの細胞は、培地中で生育し、子宮内膜患者の腹水中で上昇することが報告されているＴＮＦαに応答するサイトカインを分泌する。１２Ｚ細胞をＰＩ３Ｋ阻害剤−１で２４時間処理し、細胞死をクリスタル・バイオレット染色により測定した。腹水は上昇した濃度のＴＮＦαを含むので、阻害剤をこのサイトカインの存在下でも試験した。死細胞を組織培養プレートから分離し、クリスタル・バイオレットで染色する間に洗い流した。色の強度は、プレート中に存在する生細胞の程度を決定する。ＰＩ３Ｋ阻害剤−１は、これらの細胞中で試験され、単独で又はＴＮＦαの存在下で、生細胞の数を減少することが見出された。この阻害剤のＥＣ５０を表１に示す。この阻害剤により誘導される細胞死の程度は、ＴＮＦαの存在下でより大きかった。単独のＴＮＦαは、細胞生存性の効果を有さなかった（データは示さない）。
【０１５４】
表１：ヒト子宮内膜細胞の５０％の細胞死（ＥＣ５０（μＭ））を誘導するのに必要なＰＩ３Ｋ阻害剤−１の濃度。細胞を、単独の様々な濃度の阻害剤−１と共に又は１５ｎｇ／ｍｌのＴＮＦαの存在下で２４時間インキュベートし、細胞生存性をクリスタル・バイオレット染色を用いて測定した。
【表１】
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【０１５５】
実施例１．２：ヌードマウスモデル
ヒト子宮内膜組織を、卵巣切除したヌードマウス中に注入し、疾患を確立した（Ｂｒｕｎｅｒ−Ｔｒａｎ  ｅｔ  ａｌ  ２００２）。概説すると、正常なボランティア又は子宮内膜患者から得られた子宮内膜生検を小さな断片に切り、２４時間エストラジオールの存在下で培養した。処理組織を、エストラジオール注入と共に、皮下又は腹腔内により、卵巣切除したヌードマウスに注入した。注入の２〜４日以内に、異所性子宮内膜病変が、動物中で発達した。プロゲステロン又はＰＩ３Ｋ阻害剤−１のいずれかによる処置を、組織注入の１０日後に開始した。この化合物を、１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇ／動物の用量で、２８日間投与した。このモデルを用いた初期の実施は、プロゲステロン処置が疾患進行を妨害し、従ってこれが対照として用いられたことを確立した。処置の完了後に、動物を屠殺し、皮下及び腹腔内部位の両方に見出される移植組織から発達した病変を測定した（大きさ及び数の両方）。
【０１５６】
以下の表２は、ヌードマウスで実施した試験結果を示す。１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇの用量のＰＩ３Ｋ阻害剤は、プロゲステロン処置と比較して、確立した疾患をそれぞれ５３％及び８０％退化させるのに効果的であった。病変の平均の大きさも、この処置により、それぞれ１０％及び３０％減少した。このモデルがヒト子宮内膜組織の成長／退化を測定し、ヒト疾患の処置に直接的な関連性を有するので、これらの結果は顕著である。ＰＩ３Ｋ阻害剤による処置は、動物の子宮の重さ及び大きさに影響を与えなかった。
【０１５７】
表２：ＰＩ３Ｋ阻害剤−１の異種移植ヌードマウスモデルにおける子宮内膜病変の退化への効果。
【表２】
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【０１５８】
実施例１．３：ラットモデル
子宮内膜症を、以前説明されたように、ラットにおいて誘導させた（Ｄ'Ａｎｔｏｎｉｏ  ｅｔ  ａｌ  ２０００）。概説すると、自己子宮角断片を、ラットの腹壁の内側表面に移植した。移植の３週間後に、移植組織の大きさ及び生存率を測定した。組織結合の確認の１週間後に、処理を開始した。対照群はビヒクルを受け、ＰＩ３Ｋ阻害剤−１を、１日あたり３０ｍｇ／ｋｇの用量で経口（ｐｏ）投与した。この阻害剤の処理を９日間実施し、最後の処理の２時間後に動物を麻酔し、血液試料を回収した。子宮内膜様病巣の表面積を測定した。子宮内膜様病巣を、組織診断のために除去した。
【０１５９】
阻害剤−１は、確立した子宮内膜病変の退化を顕著に誘導した（６４％）。アンチド（ａｎｔｉｄｅ）（比較のため）による処理は、９４％の退化を引き起こした（データは示さない）。インビトロ及びインビボモデルからのこれらの結果は、直接的に子宮内膜組織上でのこの分子の重要な活性を示唆する。ラットモデルの別の重要な特徴は、子宮筋組織及び子宮内膜組織が、実験動物中で外科的に切除されるということである。
【０１６０】
インビトロでの試験及びこれらの１つのインビボでのモデル系からの結果をまとめると、キナーゼ阻害剤がＰＩ３Ｋ経路を標的とし、子宮内膜症の処置に効果的な薬剤であることを示している。
【０１６１】
【表３】
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【国際調査報告】
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