(57)【要約】本発明は、トリアゾロピリミジン化合物、またはその水和物、あるいは化合物Ｉの医薬上許容される塩またはその水和物の凍結乾燥組成物；該凍結乾燥組成物の調製に有用な溶液；かかる組成物の調製方法；同一物の再構成方法；かかる組成物を含有するキット；ならびに、癌の治療のための組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
凍結乾燥された化合物Ｉ、またはその水和物、あるいは化合物Ｉの医薬上許容される塩またはその水和物を調製するのに適当な組成物であって、
（ａ）以下の構造：
【化１】
2009519952.tif 000015
［式中：
Ｒ１は、
【化２】
2009519952.tif 000016
であり；
Ｒ２は、基：
【化３】
2009519952.tif 000017
の部分であり；
ｎは、２、３、または４の整数であり；
Ｘは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ４であり；
Ｑは、−ＮＲ６Ｒ７または−ＯＨから選択され；
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣＦ３であり；
Ｒ３は、ＣＦ３またはＣ２Ｆ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか；あるいは、Ｒ６およびＲ７は、各々が結合する窒素原子と一緒になって結合し、１−２個の窒素原子、０−１個の酸素原子または０−１個の硫黄原子を含有する４〜６員の飽和複素環を形成してもよく、４〜６員の飽和複素環は、１種または複数のＲ８で置換されていてもよく；および
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］
を有する、化合物Ｉまたはその水和物、あるいは化合物Ｉの医薬上許容される塩またはその水和物；
（ｂ）充填剤；
（ｃ）該凍結乾燥された化合物Ｉまたはその水和物、あるいは化合物Ｉの医薬上許容される塩またはその水和物の安定性を高めるための有効量の医薬上許容される酸；および
（ｄ）溶媒
を含む組成物。
【請求項２】
該化合物Ｉが、以下の構造：
【化４】
2009519952.tif 000018
を有する化合物Ｉａである、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
該組成物が、約２．０〜約６．０の範囲のｐＨを有する、請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
該組成物が、約２．５〜約５．０の範囲でのｐＨを有する、請求項１または２記載の組成物。
【請求項５】
該組成物が、約２．７〜約４．０の範囲のｐＨを有する、請求項１または２記載の組成物。
【請求項６】
該組成物が、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの該化合物Ｉ、該化合物Ｉａまたはその医薬上許容される塩を含む、請求項１〜５のいずれか１項記載の組成物。
【請求項７】
該組成物が、約１％〜約１０％ｗｔ／ｖｏｌの該充填剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の組成物。
【請求項８】
該充填剤が糖質である、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
該糖質が、マンニトール、デキストロース、デキストラン、またはスクロースである、請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
該糖質が、マンニトールである、請求項８記載の組成物。
【請求項１１】
該医薬上許容される塩が、コハク酸塩二水和物である、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
（ｃ）における該医薬上許容される酸が、塩酸、酢酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｒ−（−）マンデル酸、硫酸、またはパルミチン酸である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１３】
（ａ）における該医薬上許容される塩が、コハク酸塩、酢酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、Ｌ−アスパラギン酸塩、Ｒ−（−）−マンデル酸塩、硫酸塩またはパルミチン酸塩である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１４】
（ａ）における該医薬上許容される塩が、コハク酸塩、フマル酸塩、または（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１５】
（ａ）における該医薬上許容される塩が、コハク酸塩二水和物である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１６】
化合物Ｉ、またはその水和物、あるいは化合物Ｉの医薬上許容される塩またはその水和物の凍結乾燥処方の調製方法であって、請求項１〜１５のいずれか１項記載の組成物を凍結乾燥する工程を含む方法。
【請求項１７】
化合物Ｉａ、またはその水和物、あるいは化合物Ｉａの医薬上許容される塩またはその水和物の凍結乾燥組成物の調製方法であって、
（ａ）約２．０〜約５．０の範囲のｐＨを有し、約１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬの化合物Ｉａまたはその水和物、あるいは化合物Ｉａの医薬上許容される塩または水和物、約１％〜約１０％マンニトール、および水を含む医薬組成物を調製し；および
（ｂ）該組成物を凍結乾燥し、該凍結乾燥組成物を形成する工程を含む方法。
【請求項１８】
請求項１記載の溶液を凍結乾燥することによって得られうる、化合物Ｉ、またはその水和物、あるいは化合物Ｉの医薬上許容される塩またはその水和物の凍結乾燥組成物。
【請求項１９】
該化合物Ｉが化合物Ｉａであり、該医薬上許容される塩がコハク酸塩二水和物である、請求項１８記載の凍結乾燥組成物。
【請求項２０】
液体形態で送達するための、化合物Ｉ、またはその水和物、あるいは化合物Ｉの医薬上許容される塩またはその水和物を調製する方法であって、化合物Ｉまたは請求項１８または請求項１９記載のその医薬上許容される塩の凍結乾燥組成物を非経口的に許容される溶媒で再構成し、化合物Ｉまたはその医薬上許容される塩の液体剤形を形成する工程を含む方法。
【請求項２１】
該非経口的に許容される溶媒が水を含む、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
該化合物Ｉが化合物Ｉａであり、該医薬上許容される塩がコハク酸塩二水和物である、請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
請求項２０〜２２のいずれか１項記載の方法にしたがって得られうる、化合物Ｉ、またはその水和物、あるいは化合物Ｉの医薬上許容される塩またはその水和物の液体剤形。
【請求項２４】
該化合物Ｉが化合物Ｉａであり、該医薬上許容される塩がコハク酸塩二水和物である、請求項２３記載の液体剤形。
【請求項２５】
化合物Ｉ、またはその水和物、あるいは化合物Ｉの医薬上許容される塩またはその水和物の保存性を高める方法であって、約２．０〜約５．０の範囲のｐＨを有し、約１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬの化合物Ｉ、またはその水和物、あるいは化合物Ｉの医薬上許容される塩またはその水和物、約１％〜約１０％マンニトール、および水を含む組成物を凍結乾燥する工程を含む方法。
【請求項２６】
該化合物Ｉが化合物Ｉａであり、該医薬上許容される塩がコハク酸塩二水和物である、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
請求項１８記載の、凍結乾燥された化合物Ｉ、またはその水和物、あるいは化合物Ｉの医薬上許容される塩またはその水和物の容器を含むキット。
【請求項２８】
請求項１９記載の、凍結乾燥された化合物Ｉａ、またはその水和物、ありは化合物Ｉａの医薬上許容される塩またはその水和物の容器を含むキット。
【請求項２９】
その再構成のために非経口的に許容される溶媒をさらに含む、請求項２７または２８記載のキット。
【請求項３０】
請求項２３または２４記載の、有効量の化合物Ｉもしくは化合物Ｉａ、またはその水和物、あるいは化合物Ｉもしくは化合物Ｉａの医薬上許容される塩またはその水和物の液体剤形を投与することによってそれを必要とする哺乳類における癌性腫瘍細胞の増殖または関連疾患を治療または抑制する方法。
【請求項３１】
組織を含有するチュブリンにおけるチュブリン重合を促進する方法であって、組織を含有する該チュブリンを有効量の請求項２３または２４記載の化合物Ｉもしくは化合物Ｉａ、またはその水和物、あるいは化合物Ｉもしくは化合物Ｉａの医薬上許容される塩またはその水和物の液体剤形を接触させることを含む方法。
【請求項３２】
組織を含有するチュブリンにおける微小管を安定化する方法であって、組織を含有する該チュブリンを有効量の請求項２３または請求項２４記載の化合物Ｉもしくは化合物Ｉａ、またはその水和物、あるいは化合物Ｉもしくは化合物Ｉａの医薬上許容される塩またはその水和物の液体剤形と接触させることを含む方法。
【請求項３３】
治療を必要とする哺乳類において多剤耐性（ＭＤＲ）を示すかまたはＭＤＲのため耐性である腫瘍の治療または予防方法であって、有効量の請求項２３または２４に記載の化合物Ｉもしくは化合物Ｉａ、またはその水和物、あるいは化合物Ｉもしくは化合物Ｉａの医薬上許容される塩またはその水和物を該哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項３４】
有効量の請求項２３または２４に記載の化合物Ｉもしくは化合物Ｉａ、またはその水和物、あるいは化合物Ｉもしくは化合物Ｉａの医薬上許容される塩またはその水和物を投与することによってそれを必要とする哺乳類における癌性腫瘍細胞の増殖および関連疾患を治療または抑制する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、合衆国法典第３５巻第１１９条（ｅ）下で２００５年１２月１６日に出願された米国特許出願シリアル番号６０／７５１，１３１の優先権の利益を主張し、その全体を出典明示により本明細書の一部とする。
【０００２】
本発明は、抗癌剤として有用な、トリアゾロピリミジン化合物またはその医薬上許容される塩の凍結乾燥組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
式（Ｉ）のトリアゾロピリミジン化合物（「化合物Ｉ」）またはその医薬上許容される塩は、ＵＳ  ２００５／００９０５０８でＺｈａｎｇらによって開示され、その開示は、その全体を出典明示により本明細書の一部とする。化合物Ｉは、以下の構造：
【化１】
2009519952.tif 000002
［式中：
Ｒ１は、
【化２】
2009519952.tif 000003
であり；
Ｒ２は、基：
【化３】
2009519952.tif 000004
の部分であり；
ｎは、２、３、または４の整数であり；
Ｘは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ４であり；
Ｑは、−ＮＲ６Ｒ７または−ＯＨから選択され；
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣＦ３であり；
Ｒ３は、ＣＦ３またはＣ２Ｆ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか；あるいは、Ｒ６およびＲ７は、各々が結合する窒素原子と一緒になって結合し、１−２個の窒素原子、０−１個の酸素原子または０−１個の硫黄原子を含有する４〜６員の飽和複素環を所望により形成してもよく、４〜６員の飽和複素環は、１種または複数のＲ８で所望により置換されていてもよく；および
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］
を有する。
【０００４】
式（Ｉ）のトリアゾロピリミジン化合物は、β−チュブリンのビンカ部位で結合し、さらにそれらは、タキサンと同様であって、ビンカ部位物質とは異なる多数の特性を有する。特に、これらの化合物は、パクリタキセルおよびドセタキセルと同様の手法にて、低い化合物：チュブリンのモル比でＧＴＰの存在下において、微小管関連タンパク質（ＭＡＰ）−富化チュブリンの重合を促進する。トリアゾロピリミジン化合物はまた、適当な実験条件下でＧＴＰの非存在、活性すなわちタキサンの特性において、高純度のチュブリンの重合を誘発する。これらの化合物は、膜トランスポーターＭＤＲ（Ｐ−糖タンパク質）、ＭＲＰ、およびＭＸＲを過剰発現する株を含む、培養中の多数のヒト癌細胞株に対し強い細胞傷害性であるため、パクリタキセルおよびビンクリスチンに耐性である細胞株に対し活性となる。特に、トリアゾロピリミジン化合物のこの種の代表例は、高い水溶性を有し、水性溶液で処方されうる。トリアゾロピリミジン化合物の代表例は、静脈内または経口投与される場合、肺および結腸癌のヒト腫瘍異種移植片、黒色腫、ならびに膠芽細胞種を有する無胸腺マウスにおける抗癌剤として活性である。
【０００５】
特に、（Ｉａ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物（「化合物Ｉａ」）は、タキサンまたは他の微小管活性化合物に耐性であるモデルを含む、ヒト非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸癌、乳癌、黒色腫、および膠芽細胞種のインビトロ異種移植モデルにおいて広範な抗腫瘍活性を有することが示されている。化合物Ｉａは、５−クロロ−６−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンであり、以下の構造：
【化４】
2009519952.tif 000005
を有する。
【０００６】
化合物Ｉの物理的および化学的特性は、いくつかの機構による経口および液体剤形の処方の成功への挑戦をもたらす。例えば、化合物Ｉは、二量化し、組成物中に含まれる酸と付加物を形成してもよい。具体例として、化合物Ｉａは、スキーム１に示されるように二量化する（得られた生成物は、以下、「二量体」と称される）。
【化５】
2009519952.tif 000006
【０００７】
さらに、化合物Ｉは、カルボン酸と反応させ、付加物を形成してもよい。例えば、化合物Ｉａのアミド付加物は、以下に示すように化合物Ｉａおよびコハク酸を水分子の消失と組み合わせることによって形成される（生成物は、以下、「付加物」と称される）。
【化６】
2009519952.tif 000007
【０００８】
化合物Ｉａのコハク酸塩二水和物塩は、高度の結晶化度、十分な溶解度、および安定度を有することを見出し、下記の構造：
【化７】
2009519952.tif 000008
を有する。
板状晶癖を有する結晶性白色〜灰白色粉末であり、化学量論的（５．８３％）２モルの水を含有する、５〜１００％の範囲の相対湿度の安定な二水和物である。化合物Ｉａの好ましい塩は、コハク酸塩二水和物塩である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、特定のトリアゾロピリミジン化合物の好ましくない物理化学的特性を克服する、化合物Ｉの凍結乾燥組成物、またはその水和物、あるいは化合物Ｉの医薬上許容される塩またはその水和物を提供する。得られた新規組成物は、より優れた安定性プロファイルを提供し、非経口および経口経路を介する投与に適当であってもよい。
【００１０】
本発明の他の態様および利点は、以下の詳細な説明から明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
定義
化合物Ｉなる語は、特に明記しない限り、以下の式：
【化８】
2009519952.tif 000009
［式中：
Ｒ１は、
【化９】
2009519952.tif 000010
であり；
Ｒ２は、基：
【化１０】
2009519952.tif 000011
の部分であり；
ｎは、２、３、または４の整数であり；
Ｘは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ４であり；
Ｑは、−ＮＲ６Ｒ７または−ＯＨから選択され；
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣＦ３であり；
Ｒ３は、ＣＦ３またはＣ２Ｆ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか；あるいは、Ｒ６およびＲ７は、各々が結合する窒素原子と一緒になって結合し、１−２個の窒素原子、０−１個の酸素原子または０−１個の硫黄原子を含有する４〜６員の飽和複素環を所望により形成してもよく、４〜６員の飽和複素環は、１種または複数のＲ８で所望により置換されていてもよく；および
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］
を有する化合物をいう。
【００１２】
化合物Ｉａなる語は、５−クロロ−６−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンをいい、以下の構造：
【化１１】
2009519952.tif 000012
を有する。
【００１３】
アルキルなる語は、１〜３個の炭素原子の直鎖または分岐鎖アルキル部を意味する。（Ｃ１−Ｃ３）アルキルには、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルが含まれる。
【００１４】
アルカリ金属水酸化物なる語には、水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムが含まれる。
【００１５】
アルカリ金属炭酸塩なる語には、炭酸リチウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムが含まれる。
【００１６】
アルカリ金属水素化物なる語には、水素化リチウム、水素化カリウムまたは水素化ナトリウムが含まれる。
【００１７】
強塩基なる語は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）を意味する。
【００１８】
本明細書に用いられるフェニルは、６員の炭素芳香族環をいう。
【００１９】
本明細書に用いられるシクロアルキルは、１種または複数の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで所望により置換されていてもよい６〜８個の炭素原子を有する飽和炭素環式単環式環を意味する。非限定的代表例には、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
【００２０】
本明細書に用いられる、飽和複素環は、１−２個の窒素原子、０−１個の酸素原子または０−１個の硫黄原子を含有する４〜６員環であり、該環は、１種または複数の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで所望により置換されていてもよい。非限定的代表例には、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、アゼチジンおよびＮ−メチル−ピペラジンが含まれる。
【００２１】
本明細書に用いられる、「投与する」、「投与すること」、または「投与」なる語は、
動物に化合物または化合物の医薬上許容される塩または組成物を直接投与することまたは動物に化合物のプロドラッグ誘導体もしくは類似体または化合物の医薬上許容される塩または組成物を投与することをいい、動物の体内で同量の活性化合物を形成しうる。
【００２２】
本明細書に用いられる、「動物」なる語には、限定するものではないが、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、サル、チンパンジー、ヒヒ、またはアカゲザルが含まれる。一の実施態様において、動物は哺乳類である。別の実施態様において、動物はヒトである。
【００２３】
本明細書に用いられる、「有効量」なる語は、動物に投与する場合、動物が罹患しているかまたは罹患しやすい病態を予防するか、少なくとも一部改善するか、あるいは治療するのに有効である、化合物または化合物の医薬上許容される塩の量をいう。
【００２４】
本明細書に用いられる、「担体」なる語は、担体、賦形剤、および希釈剤を包含するであろう。
【００２５】
本明細書に用いられる「医薬上許容される塩」なる語は、本発明の化合物の酸性および塩基性窒素原子の塩をいう。「医薬上許容される塩」なる語はまた、本発明の化合物の水和物またはその医薬上許容される塩を含む。典型的な塩には、限定するものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、塩酸塩、臭化物、臭化水素酸塩、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、過クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、リンゴ酸塩、パルミチン酸塩、アスパラギン酸塩、フタル酸塩、およびパモ酸塩が含まれる。好ましい化合物Ｉａの医薬上許容される塩には、コハク酸塩、酢酸塩、メシラート、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、Ｌ−アスパラギン酸塩、Ｒ−（−）−マンデル酸塩、硫酸塩、またはパルミチン酸塩が含まれ、各上記塩は、無水物または水和物であってもよい。特に好ましい化合物Ｉａの医薬上許容される塩は、コハク酸塩二水和物である。本明細書に用いられる「医薬上許容される塩」なる語はまた、カルボン酸官能基などの酸性官能基、および塩基を有する本発明の化合物の塩をいう。典型的な塩基には、限定するものではないが、ナトリウム、カリウム、およびリチウムを含むアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物；アンモニア；非置換またはヒドロキシル−置換モノ−、ジ−、またはトリ−アルキルアミンなどの有機アミン、ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのモノ−、ビス−、またはトリス−（２−ＯＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミン）；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；モルホリン；チオモルホリン；ピペリジン；ピロリジン；ならびに、アルギニン、リジンなどのアミノ酸などが含まれる。
【００２６】
本明細書に用いられる「医薬上許容される酸」なる語は、毒物学的観点から医薬用途における使用に許容され、活性成分と不利に相互作用しない任意の有機および無機酸をいう。典型的な酸には、限定するものではないが、硫酸、クエン酸、桂皮酸、酢酸、シュウ酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、オレイン酸、タンニン酸、パントテン酸、重酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチシン酸、グリコール酸、グルコン酸、グルカロン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、パルミチン酸、１，２−ベンゼンジカルボン酸、糖酸、パモ酸、および同様に知られている許容される酸が含まれる。好ましい医薬上許容される酸には、酢酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｒ−（−）−マンデル酸、硫酸、またはパルミチン酸が含まれる。
【００２７】
本発明のさらなる説明
本発明は、保存条件下で改善された有効性保持および安定性を有する化合物Ｉを含有する凍結乾燥組成物を提供する凍結乾燥前組成物を提供する。特に、本発明の凍結乾燥前組成物を用いて、化合物Ｉａを含有する凍結乾燥組成物は、２５℃または４０℃で１７６日間保存した後、最初の有効性の９５％以上を保持することを見出した。本発明はまた、非経口送達または送達の他の経路に適当な化合物Ｉまたはその医薬上許容される塩の再構成組成物を提供する。
【００２８】
化合物Ｉ（化合物Ｉａを含む）またはその医薬上許容される塩の合成は、米国公開番号２００５／００９０５０８に開示されている。化合物およびその合成の該出願公開によって、出典明示により本明細書の一部とする。
【００２９】
化合物Ｉまたは化合物Ｉａのコハク酸塩二水和物塩などのその医薬上許容される塩の凍結乾燥前溶液は、化合物Ｉまたはその医薬上許容される塩を有機溶媒、水性溶媒またはその混合物から選択される適当な溶媒で溶解することによって形成される。溶媒は、十分に揮発性であり、商業用凍結乾燥機中で用いられる典型的な温度および圧力条件下で除去される。さらに、適当な溶媒中の化合物Ｉの溶解度は、濃縮される物質を製造するには十分高く、薬剤の実用化を認可するのに十分である。典型的には、凍結乾燥前溶液中の化合物Ｉまたはその医薬上許容される塩の濃度は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、または最大溶解限度の範囲であり、どちらか低量な方は、好ましくは２ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは５ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬであり、約１〜約２００ｍｇの化合物Ｉの投与量を調製するのに適当である、化合物Ｉまたはその医薬上許容される塩の凍結乾燥形態を提供する。典型的な溶媒には、水、アセトニトリル、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブチルアルコール、ＤＭＳＯ、またはその混合物が含まれる。化合物Ｉａのコハク酸塩二水和物塩を溶解するための好ましい溶媒は、水を含む。
【００３０】
低量の個々の溶媒が、提供される範囲の総溶媒量を得るために混合物を提供するために選ばれうるけれども、これらの溶媒またはその混合物は、約３０％〜約４９％、〜約５０％、〜約６０％、〜約７０％、〜約８０％、〜約９０％、〜約９５％、〜約９９％Ｗｔ／Ｖｏｌの量で存在する。
【００３１】
特定の実施態様において、凍結乾燥前溶液は、充填剤をさらに含有する。これらの薬剤は、選択された溶媒またはその混合物を考慮して当業者によって容易に選択されうる。特に、糖またはポリオールなどの典型的な水溶性充填剤の溶解度は、有機溶媒の存在によって減少する。これらの実施態様において、有機溶媒および水の混合物を用い、組成物を適当な濃度の薬剤と有効濃度の添加物のバランスをとるために調整した。適当な充填剤には、マンニトール、デキストロース、デキストラン、またはスクロースなどの糖質が含まれる。所望により、ポリビニルピロリドン、デンプン、ラクトース、トレハロースまたはヒドロキシエチルデンプンなどの充填剤は、上記の糖質に加えて用いられうる。２種または複数の充填剤の組み合わせがまた、用いられうる。充填剤は、凍結乾燥前溶液中約０．５％〜約１０％Ｗｔ．／Ｖｏｌ．の範囲、例えば、約１％、約２％、約４％、約６％、約８％Ｗｔ．／Ｖｏｌ．で用いられうる。
【００３２】
特定の実施態様において、凍結乾燥前溶液は、本発明の凍結乾燥された化合物Ｉまたは化合物Ｉａの安定性を高めるための医薬上許容される酸をさらに含有する。医薬上許容される塩の添加が、上記の二量体および付加物などの、不純物の形成を抑制および／または最小限に抑えることができると見出された。望ましくは、本発明の凍結乾燥された化合物Ｉまたは化合物Ｉａは、種々の保存条件下で長時間９５％以上の有効性を保持する。
【００３３】
例えば、医薬上許容される酸を約７．０、約６．５、約６．０、約５．５、約５．０、約４．５、約４．０、約３．５、約３．０、約２．５、約２．０、約１．５、または約１．０のように、約８．５以下にそのｐＨ値を調整する凍結乾燥前溶液に加えるのに都合がよい。溶液のｐＨ値は、好ましくは２．０〜６．０、より好ましくは約２．５〜約４．０の範囲である。これは、分解物の形成（例えば、二量体および酸付加物）が最小限である、化合物Ｉａのコハク酸塩二水和物塩の最大安定性の最も好ましいｐＨ範囲である。
【００３４】
溶液のｐＨを、適当な無機酸（例えば、ＨＣｌ）または有機酸（例えば、酢酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｒ−（−）−マンデル酸、硫酸、またはパルミチン酸）、あるいは、必要に応じて、塩基を用いて調整しうる。その後、凍結乾燥前溶液を、凍結乾燥法をさらされている。
【００３５】
凍結乾燥法は、製造推奨設定を用いて種々の源から入手できるような、商業用凍結乾燥機を用いて実施されうる。望ましくは、凍結乾燥された生成物が約２重量％以下の溶媒または希釈剤を含有できるように生成物を凍結乾燥する。一例において、生成物は、約２０℃で充填され、約−３５℃〜約３０℃で凍結され、約−３０℃以下で少なくとも１時間保持され、次いで、コンデンサーを凍結し、チャンバー中の真空を１５０ｍＴｏｒｒに減少させる。凍結溶液は、棚温度を約２５℃に上昇し、約６〜約１９時間保持することによって、または生成物が０℃以上に達するまで熱処理される。あるいは、凍結溶液は、−４０℃〜−５℃の温度をサイクルし、−２０℃に戻すことによって熱処理されうる。その後、コンデンサーを起動することができ、真空を（例えば、〜１００ｍＴｏｒｒ）に調整し、棚温度を＋１０℃に上昇する。所望により、生成物温度が＋１０℃に達する場合、生成物は再乾を受ける。棚温度が約４０℃に達する場合、かかる再乾が開始しうる。再乾は、一晩（例えば、約１２〜１８時間）、または最大約２４時間圧力、例えば、約１００ｍＴｏｒｒ下で実施される。あるいは、該工程は、より短いかまたはより長い時間実施されうる。適当には、凍結乾燥は、凍結乾燥された化合物Ｉまたはその医薬上許容される塩における固体の最終重量の約２重量％以下の量の残留溶媒を有する生成物をもたらす。第２工程に加えてまたは別法として、他の製造技法は、得られた凍結乾燥物質における残留溶媒をさらに減少させるために用いられうる。かかる製造技法には、窒素スイープ（ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｓｗｅｅｐ）が含まれる。
【００３６】
有利には、本発明の凍結乾燥された化合物Ｉは、種々の保存条件下で長時間９５％以上の有効性を保持する。したがって、凍結乾燥組成物は、対象にデリバリーするための種々の剤形を調製するのに適当であり、液体および経口剤形の処方に特に有利である。
【００３７】
再構成のための凍結乾燥された化合物Ｉまたはその医薬上許容される塩を調製する場合、適当な溶媒が選択される。再構成のための有効な溶媒は、生体適合性であり、比較的少量で十分な量の薬剤を溶解し、体液注射または静脈内注射溶液での希釈中薬剤の沈殿を阻害する。一の実施態様において、非経口的に許容される両親媒性化合物を、水、有機溶媒またはその混合物で合する。適当な両親媒性化合物の例として、ポリソルベート２０、６０または８０、ＰＥＧ−３５ヒマシ油（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）などのエトキシ化油、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳなどの脂肪酸−ＰＥＧ  エステル、ビタミンＥトロフェロールプロピレングリコールコハク酸塩（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）、スクロース−脂肪酸エステル、胆汁塩、リン脂質、およびリン脂質と胆汁塩の組み合わせが挙げられる。両親媒性物質の濃度は、再構成溶媒中２重量／容量％〜１００重量／容量％の範囲でありうる。あるいは、特定の実施態様において、両親媒性物質は、凍結乾燥前処方において化合物Ｉまたはその医薬上許容される塩と組み合わされうる。かかる実施態様において、再構成は、水または水および有機溶媒の組み合わせを用いて達成されうる。
【００３８】
化合物Ｉまたはその医薬上許容される塩が、本発明にしたがって再構成される場合、再構成された処方は、約０．０５ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬまたは約１０ｍｇ／ｍＬ〜最大約５０ｍｇ／ｍＬの化合物Ｉの濃度を含有しうる。濃縮物は、１部の希釈剤に対し最大約１部の濃縮物で希釈剤と合することができ、約１ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜最大約２５ｍｇ／ｍＬの化合物Ｉの濃度を有する組成物を得る。本発明はまた、共溶媒濃縮物におけるより低濃度の化合物Ｉを有する組成物、ならびに一部の濃縮物が、検出が最低水準まで下がった化合物Ｉの濃度を有する化合物Ｉ組成物に対し一部以上の希釈剤、例えば、約１：１．５、１：２、１：３、１：４または１：５  ｖ／ｖなどの割合の濃縮物：希釈物と合する組成物を包含する。適当な希釈剤は、デリバリー経路を考慮して当業者によって容易に選択されうる。例えば、希釈剤は、水性、主として水性、例えば、グルコース溶液、セイライン、緩衝食塩水、０．９％塩化ナトリウム注射、５％ブドウ糖注射、乳酸加リンガー液、または非水性でありうる。
【００３９】
本発明の再構成された組成物は、非経口剤形を製造するために用いられうる。かかる剤形は、直接注射または静脈注の無菌注射液の添加のいずれかによる投与に適当でありうる。
【００４０】
本発明の組成物は、局部のキットの形態で製造されうる。かかるキットは、水性医薬組成物を調製するのに適当でありうる。典型的には、本発明の凍結乾燥された化合物Ｉまたはその医薬上許容される塩の組成物を有する少なくとも第１の容器およびその生理学上許容される溶媒を有する所望の第２の容器を含有するであろう。他の要素には、バイアル、攪拌機、フタ、再構成、混合、保存および／または、使用上の注意が含まれうる。所望により、凍結乾燥または再構成された化合物Ｉまたはその医薬上許容される塩と投与計画で投与される他の活性成分はまた、提供されうる。本発明はまた、一個体の哺乳類の治療経路を含有する医薬包装を含み、ここで、包装は、化合物Ｉまたはその医薬上許容される塩および１種または複数の上記のキット要素を含有する。
【００４１】
以下の実施例は、本発明の説明である。本発明は、本明細書に記載のパーセンテージ、成分および技法を限定するものではない。
【実施例】
【００４２】
実施例１〜４は、本発明の事例的凍結乾燥組成物を提供する。
【００４３】
実施例１
５ｍｇ強度バイアルを、化合物Ｉａのコハク酸塩二水和物を用いて２ｍｇ／ｍＬバルク溶液から凍結乾燥した。活性成分単独の濃度は、強い凍結乾燥ケークを製造するには十分ではないので、４０ｍｇ／ｍＬのマンニトールを充填剤として利用し、バルク溶液のｐＨは約４．９にした。凍結乾燥物は、良い物理的特性を保持した。２．４６ｍＬの水で２ｍｇ／ｍＬに再構成する場合、ｐＨは、凍結乾燥前のバルク溶液のｐＨと同一である、約４．９であった。再構成された溶液は、室温で保存され、時間＝０、１８、２４、４２、および６６時間でアッセイし、強度の喪失および分解することなく少なくとも６６時間安定であることを示し、再構成後３日間の使用期間を示した。しかしながら、凍結乾燥バイアルの圧縮安定性研究は、４０℃で１０週後、二量体（５．７％）およびコハク酸付加物（２．５％）両方を形成したことを示す。
【００４４】
実施例２
１００ｍｇ強度バイアルを、化合物Ｉａのコハク酸塩二水和物塩の２０ｍｇ／ｍＬ水性溶液を８重量／容量マンニトールで凍結乾燥することで調製し、ｐＨは、適量の塩酸を用いて約３．１に調整した。全量は、２０ｍｍ栓を有する１０ｍＬバイアルを用いて（５％過剰量の）バイアル当たり５．２５ｍＬであった。凍結乾燥物質は、２５℃で７６日間保存後および４０℃で１４０日間保存後に最初の有効性の９５％以上を保持することが見出された。
【００４５】
実施例３
凍結乾燥前溶液は、２０ｍｇ／ｍＬ化合物Ｉａ、０．４ｍｇ／ｍＬ付加物、および３．４％マンニトールであった。マンニトール量は、ほぼ等張な溶液を得るために選択された。バルク溶液のｐＨは、塩酸で約３に調整された。バイアル当たりの充填量は５．３ｍＬであり、１００ｍｇ化合物Ｉａおよび２ｍｇの付加物のラベル表示に対し６％過剰量を得た。バイアル当たりの成分量および総バッチ数量を表１に要約する。
【表１】
2009519952.tif 000013
【００４６】
各凍結乾燥バイアルは、５．１ｍＬのＷＦＩ（注射用水）で再構成され、２０ｍｇ／ｍＬの化合物Ｉａおよび０．４ｍｇ／ｍＬの付加物で５ｍＬの送達可能量を得る。
【００４７】
凍結乾燥工程は、以下のとおりである：
Ａ．凍結乾燥機棚上で充填トレイを装着する。バイアル中に熱電温度計を挿入し、凍結乾燥機棚を−３５℃に冷却し続ける；
Ｂ．生成物の温度が−３０℃に達する；
Ｃ．少なくとも１時間＜＝−３０℃の温度で保持する；
Ｄ．コンデンサーを凍結する；
Ｅ．チャンバーの真空を１５０ｍＴｏｒｒにする；
Ｆ．１時間で棚温度を＋２５℃に上昇する。１９時間、または生成物が０℃以上に達するまで該温度で保持する；
Ｇ．１時間で棚温度を＋４０℃に上昇し、１２時間該温度で保持する；
Ｈ．１時間で棚温度を２５℃に上昇する；および
Ｉ．窒素で真空とし、ストッパーバイアルで遮断する。
【００４８】
凍結乾燥物質は、２５℃／６０％  ＲＨ（相対温度）で６月後および４０℃／７５％  ＲＨで３月後に最初の有効性の９５％以上を保持することを見出された。
【００４９】
実施例４
２０ｍｇ／バイアルの処方強度は、４％マンニトールおよび０．２％塩酸を有する１０ｍｇ／ｍＬ化合物Ｉａ溶液から調製された。
（得られた溶液のｐＨは、約３．０であった）。充填容量は、バイアル当たり２．１２ｍＬであり、６％過剰量を得る。濾過後、溶液は、凍結乾燥のために５ｍＬフリントバイアル中に充填される。組成物および単位充填量は、表２に示されている。
【表２】
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【００５０】
凍結乾燥工程は、以下のとおりである：
１．適当な容器中の活性成分の重量を量る；
２．工程１における容器にマンニトールを加える；
３．工程２における容器に３５−４５℃で８０％必要ＷＦＩを加える；
４．工程３における容器に、ＨＣｌを加える；
５．ＷＦＩで適量〜最終重量にする；
６．溶液を形成するまで混合する；
７．溶液を２５℃＋／−５℃に冷却し、重量を量り、必要に応じて、適量にする；
８．ｐＨを測定し、記録する；
９．生物学的負荷（ｂｉｏｂｕｒｄｅｎ）試料を得る；
１０．０．４５μフィルターに通してプレフィルターする；
１１．０．２Φ滅菌フィルターに通してそれを無菌で濾過する；
１２．各滅菌前５ｍＬバイアル中に２．１２ｍＬを充填する；
１３．製造過程の有効性試料を得る；
１４．凍結乾燥製法を開始する；
Ａ．２０℃にて凍結乾燥機上で充填トレイを装着する。バイアル中に熱電温度計を挿入し、凍結乾燥機棚を−３５℃以下に冷却する；
Ｂ．生成物の温度が２４０分かけて−３０℃に達する；
Ｃ．生成物を少なくとも１時間＜＝−３０℃の温度で保持する；
Ｄ．コンデンサーを−５０℃に凍結する；
Ｅ．チャンバー中の真空を２００μＢａｒにする；
Ｆ．１時間で棚温度を＋２５℃に上昇し、生成物が１５℃に達するまで該温度で保持する。１時間１５℃で保持する；
Ｇ．１時間で棚温度を＋４０℃を上昇し、１６時間該温度で保持する；
Ｈ．１時間で棚温度を２５℃に上昇する；および
Ｉ．窒素で真空を約５００ｍＢａｒにし、ストッパーバイアルで遮断する；ならびに
１５．アルミニウムキャップでバイアルを圧縮密封する。
【００５１】
各凍結乾燥バイアルを、５．３ｍＬの容量を得るために５．２ｍＬの滅菌水で再構成することができ、その５．０ｍＬは、注射用に回収されうるかまたは静脈注射用混合調剤でさらに希釈されうる。凍結乾燥物質は、２５℃／６０％  ＲＨで１８月後および４０℃／７５％  ＲＨで６月後に最初の有効性の９５％以上を保持することが見出された。
【国際調査報告】
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