(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）【化１】2009513688.tif 000008で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の薬学的に許容される製剤およびガリウムを含む組合せならびに診断におけるその使用に関する。本発明はまたヒトまたは動物身体の鉄過剰負荷の処置をするための薬剤を製造するための、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩に関する（ここで、該身体はガリウムシンチグラフィーを受けるものであり、そして、過剰の鉄を除去する処置をガリウムシンチグラフィー前の２から１０日間は中断し、ガリウムシンチグラフィー記録後に再開する）。
2009513688.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトまたは動物身体の鉄過剰負荷の処置をするための薬剤を製造するための、式Ｉ
【化１】
2009513688.tif 000006
〔式中、
Ｒ１およびＲ５は同時にまたは互いに独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、低級アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−７アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−７アルキルカルバモイルまたはニトリルであり；
Ｒ２およびＲ４は同時にまたは互いに独立して水素、非置換もしくは置換Ｃ１−７アルカノイルまたはアロイル、または生理学的条件下で除去できるラジカルであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、カルボキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシカルボニル−Ｃ１−７アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７アルキル、非置換もしくは置換アリールまたはアリール−Ｃ１−７アルキル、または非置換もしくは置換ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は同時にまたは互いに独立して水素、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシアルコキシ−Ｃ１−７アルキル、アミノ−Ｃ１−７アルキル、Ｎ−Ｃ１−７アルキルアミノ−Ｃ１−７アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−７アルキルアミノ−Ｃ１−７アルキル、Ｎ−（ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル）アミノ−Ｃ１−７アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル）アミノ−Ｃ１−７アルキルであるか、または、これらが結合している窒素原子と一緒にアザ脂環式環を形成する〕で示される化合物；例えば、４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸またはそれらの塩の使用（ここで、該身体はガリウムシンチグラフィーを受けるものであり、そして過剰の鉄を除去する処置をガリウムシンチグラフィー前の２から１０日間は中断し、ガリウムシンチグラフィー記録後に再開する）。
【請求項２】
ヒトまたは動物身体の鉄過剰の処置をするための、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含む薬学的に許容される組成物（ここで、該身体はシンチグラフィーを受けるものであり、そして過剰の鉄を除去する治療処置をシンチグラフィー前の２から１０日間は中断し、シンチグラフィー記録後に再開する）。
【請求項３】
（ａ）式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、および
（ｂ）式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の投与をガリウムシンチグラフィー前の２から１０日間は患者に投与せず、ガリウムシンチグラフィー記録後に再開することを指示する指示書
を含む薬剤パッケージ。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される製剤；またはそれらの薬学的に許容される塩、およびガリウムを含む、組合せ。
【請求項５】
組合せが、ガリウム治療および／または式Ｉの化合物治療に応答する疾患の処置において、同時に、個別にまたは連続して使用するための組合せ製剤である、請求項４に記載の組合せ。
【請求項６】
式Ｉの化合物が４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の使用、請求項２に記載の医薬組成物、請求項３に記載の薬剤パッケージまたは請求項４もしくは５に記載の組合せ。
【請求項７】
高度にかん流された臓器におけるガリウム摂取の増加において使用するための医薬製剤を製造するための請求項４から６のいずれかに記載の組合せの使用。
【請求項８】
式ＩＩ
【化２】
2009513688.tif 000007
〔式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は請求項１に記載の意味を有する〕
で示される錯体。
【請求項９】
Ｒ１がヒドロキシルであり、Ｒ３がカルボキシルにより置換されているフェニルであり、そしてＲ５がヒドロキシルである、請求項８に記載の錯体。
【請求項１０】
ヒトまたは動物身体の処置をするための、請求項４から６のいずれかに記載の組合せまたは請求項８もしくは９に記載の錯体の使用。
【請求項１１】
ガリウムスキャン、例えば、肝臓シンチグラフィーにおいて使用するための医薬製剤を製造するための、請求項４から６のいずれかに記載の組合せの使用。
【請求項１２】
ガリウム治療および／または式Ｉの化合物治療に応答する疾患を処置するための薬剤を製造するための請求項８または９に記載の錯体の使用。
【請求項１３】
請求項４から６のいずれかに記載の組合せまたは請求項８もしくは９に記載の式ＩＩの錯体の投与により特徴付けられる、高度にかん流された臓器におけるガリウム摂取を増加する診断処置法。
【請求項１４】
式Ｉの化合物処置を受けている患者に対してガリウムを使用する診断法であって、式Ｉの化合物での処置をガリウムを使用する該診断法前の２から１０日間は中断し、該診断法実施後または記録後に再開することを特徴とする診断法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の処置を受けている患者に適用するときの、ガリウムを使用する診断法に関する。本発明は、また、患者がシンチグラフィー、とりわけガリウム６７に基づくシンチグラフィーを受けているときに鉄過剰の処置を中断しなければならないことを特徴とする、該処置のための薬剤を製造するための式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用に関する。さらに、本発明は、ガリウム摂取促進剤、例えば、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩およびガリウムを含む組合せ、ならびにその使用に関する。本発明は、診断および／または治療目的のために、臓器、とりわけ高度にかん流された臓器、例えば、肝臓、肺、心臓、腎臓および脳へのガリウムの摂取を増加する方法に関する。本発明は、また、ガリウム錯体およびガリウム摂取促進剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
鉄過剰の処置は、特に鉄関連罹患率および死亡率を減少させるための、輸血依存性貧血、特に重症型サラセミア、中間型サラセミアおよび鎌状赤血球病、ならびにヘモクロマトーシスの処置を示す。
【０００３】
臨床的なサラセミア（重症型および中間型）は、赤血球の減少した産生および増加した分解を引き起こす、ヘモグロビンの不完全な産生により特徴付けられる遺伝性の疾患である。
【０００４】
鎌状赤血球病は、異常ヘモグロビンＳの産生を引き起こすヘモグロビン−β遺伝子における変異により引き起こされる。正常赤血球は１２０日で死ぬが、鎌状細胞（ヘモグロビンＳを有する赤血球）はより速やかに破壊され（１０から２０日）、貧血を引き起こす。この貧血は、その名前が一般に知られている疾患−鎌状赤血球貧血−をもたらすものである。
【０００５】
鉄過剰疾患の最も一般的な形態であるヘモクロマトーシスは、体に非常に多量の鉄を吸収し、蓄積させる遺伝病である。過剰の鉄は臓器で増加し、それらを損傷する。処置をしないと、該疾患はこれらの臓器に障害を与え得る。
【０００６】
非常に多量の血液輸血を受けた鎌状赤血球病またはサラセミアを有する患者、およびヘモクロマトーシスを有する患者は、キレート療法と呼ばれる体から鉄を除去するための治療が必要である。
【０００７】
国際特許出願  ＷＯ  ９７／４９３９５（出典明示により本明細書に包含させる）は、鉄過剰を処置するために有用な遊離酸形、それらの塩およびその結晶形の置換３，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾールを記載している。国際特許出願  ＷＯ  ２００４／０３５０２６およびＷＯ２００５／０９７０６２（これらを出典明示により本明細書に包含させる）は、特に有利な分散性錠剤の形態の医薬製剤を記載している。
【０００８】
Ｉｌｌａ族遷移金属であるガリウム（Ｇａ）は、多くのアイソトープを有し、同時に多数の医薬用途を有する。数十年間、ガンマ−放出体であるガリウム−６７は、ガンマ放射シンチグラフィーによる腫瘍画像化のために核医学において使用されている。他のガリウムのアイソトープは腫瘍学において利用可能性を有する。陽電子放射体であるガリウム−６８は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）による腫瘍画像化のために使用できる。ベータ−放出体であるガリウム−７２を、局所放射線照射によりガリウムを濃縮する組織を破壊できる。この処置は骨格転移により引き起こされる骨痛を緩和することが、例えば、Andrews GA et al. Radiology 61: 570-588, 1953で提案されている。
【０００９】
“ガリウム化合物”または“ガリウム”または“Ｇａ”は、例えば、硝酸ガリウム、クエン酸ガリウムまたは塩化ガリウムであり得る。金属ガリウムまたはアイソトープの例は、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ｇａ−６９、Ｇａ−７１およびＧａ−７２である（ここで、Ｇａ−６９および７１は安定なアイソトープであり、そして他は不安定な放射性アイソトープである）。
【００１０】
安定な、例えば、非放射性ガリウムは、悪性物の高カルシウム血症を減少させるため、および骨のパジェット病を処置するために使用されている。それはまた直接的な抗腫瘍効果を有すると信じられており、現在は慣用の化学療法に対する補助剤として研究中である。例えば、Chitambar CR et al. Cancer Research 54: 3224-3228,1994；Seligman PA et al. Blood 82: 1608-1617,1993；Chitambar CR et al. Am J Clin Oncol 20: 173-178,1997。
【００１１】
腫瘍画像化のためのＧａ−６７の限界は、例えば、Tzen KY et al. J Nucl Med 5: 327-332,1980, Tsan, MF. J. Nucl. Med. 26: 89-92,1985, Merz T et al. Cancer Res. 34: 2495-2499,1974, Anghileri LJ et al. Oncology 34: 74-77,1977において十分に認識されている。
【００１２】
多数の腫瘍はほとんどＧａを蓄積しない。肝腫瘍およびリンパ腫のような他のものは、非常にＧａ親和力が強いが、摂取の強度および濃度が変化し得る。Ｇａ−６７がゆっくり局在化するため、バックグラウンド組織からの腫瘍の線引きはしばしば注入時から画像化までに３−７日間またはそれ以上の長い時間が必要であり、そして腹部の初期の画像は腸運動のためにしばしば判断が難しい。腫瘍画像化のために長時間必要なため、比較的高い用量のＧａ−６７、例えば、一般的に成体に対して１０ｍＣｉが必要である。
【００１３】
長年Ｇａ−６７で画像化してきたにもかかわらず、Ｇａ−６７が正常組織および腫瘍で蓄積するメカニズムについては議論が続いている。
シンチグラフィー、特にガリウム６７に基づくシンチグラフィーは、疾患を検出するための有用な診断技術である。
【００１４】
特に、クエン酸ガリウム  ６７はまた商品名Ｎｅｏｓｃａｎ（登録商標）、Medi-Physics, Inc., Amersham Healthcareの下に既知であり、そして、例えば、原発および転移腫瘍を検出する、例えば、該疾患の存在および／または程度を立証する、新生物疾患の診断において使用される。クエン酸ガリウム  ６７はまた腫瘍および／または感染の病巣部位の診断において使用される。シンチグラフィーに使用するＮｅｏｓｃａｎ（登録商標）はまたガリウム造影剤と呼ばれる。クエン酸ガリウム  ６７を静脈内に投与し、体内濃度の記録を、通常注入後６から１２０の間、好ましくは４８時間実施する。
【００１５】
“シンチグラフィー”は、投与される物質を投与し、そして該物質の体内濃度を記録することを包含することを意味する。
【発明の開示】
【００１６】
今回、驚くべきことに、下記に定義のとおりの、置換３，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾールの同時摂取またはヒト体内での同時存在が、シンチグラフィー、例えば、ガリウムシンチグラフィーを実施するときにガリウムの分散パターンを妨害することを見いだした。
【００１７】
したがって、本発明は、ヒトまたは動物身体の過剰の鉄を除去する治療処置（ここで、該身体は、シンチグラフィー、とりわけガリウムに基づくシンチグラフィー、例えば、ガリウム６７シンチグラフィーを受けるものであり、そして過剰の鉄を除去する治療処置をシンチグラフィー前の２から１５日間、例えば、２から１０日間は中断し、シンチグラフィー記録後に再開する）を対象とする。
【００１８】
好ましくは、過剰の鉄を除去する治療処置はシンチグラフィー前の２から１５日、２から１０日、２から８日、最も好ましくは２、３、４、５、６、７または８日間は中断する。これは、例えば、過剰の鉄を除去する治療処置は物質、例えば、ガリウム６７の投与前の２から８日間は中断し、記録ができる該物質、例えば、ガリウム６７の体内濃度の記録後に投与することを意味する。
【００１９】
本発明の１つの局面は、ヒトまたは動物身体の過剰の鉄に引き起こされる疾患、またはそれにより引き起こされる疾患の処置における、特にヒトの治療処置法における、好ましくは薬学的に許容される製剤の形態での、式Ｉ
【化１】
2009513688.tif 000003
〔式中、
Ｒ１およびＲ５は同時にまたは互いに独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、低級アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−７アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−７アルキルカルバモイルまたはニトリルであり；
Ｒ２およびＲ４は同時にまたは互いに独立して水素、非置換もしくは置換Ｃ１−７アルカノイルまたはアロイル、または生理学的条件下で除去できるラジカルであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、カルボキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシカルボニル−Ｃ１−７アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７アルキル、非置換もしくは置換アリールまたはアリール−Ｃ１−７アルキル、または非置換もしくは置換ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は同時にまたは互いに独立して水素、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシアルコキシ−Ｃ１−７アルキル、アミノ−Ｃ１−７アルキル、Ｎ−Ｃ１−７アルキルアミノ−Ｃ１−７アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−７アルキルアミノ−Ｃ１−７アルキル、Ｎ−（ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル）アミノ−Ｃ１−７アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル）アミノ−Ｃ１−７アルキルであるか、または、これらが結合している窒素原子と一緒にアザ脂環式環；例えば、４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸またはそれらの塩を形成する〕
で示される化合物またはそれらの塩の使用（ここで、該身体はシンチグラフィーとりわけガリウム６７に基づくシンチグラフィーを受けるものである）、ならびにこのタイプの処置法に関する。
【００２０】
式Ｉの化合物の置換基、ハロゲン、アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−７アルカノイル、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、アリール、アロイル、アリールＣ１−７アルキル、ヘテロシクロアルキル、アザ脂環式ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−７アルキル、Ｎ−Ｃ１−７アルキルアミノ、生理学的条件下で除去できるラジカルおよび式Ｉの化合物の塩の定義は、国際特許出願  ＷＯ９７／４９３９５に記載されている（出典明示により本明細書に包含させる）。
【００２１】
好ましくは、本発明は少なくとも１種の
Ｒ１およびＲ５が同時にまたは互いに独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシであり；Ｒ２およびＲ４が同時にまたは互いに独立して水素または生理学的条件下で除去できるラジカルであり；
Ｒ３がＣ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、カルボキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシカルボニル−Ｃ１−７アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７アルキル、Ｎ−Ｃ１−７アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−７アルキルアミノまたはピロリジノにより置換されている、置換アリールまたはアリール−Ｃ１−７アルキル、または非置換もしくは置換ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は同時にまたは互いに独立して水素、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシアルコキシ−Ｃ１−７アルキル、アミノ−Ｃ１−７アルキル、Ｎ−Ｃ１−７アルキルアミノ−Ｃ１−７アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−７アルキルアミノ−Ｃ１−７アルキル、Ｎ−（ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル）アミノ−Ｃ１−７アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル）アミノ−Ｃ１−７アルキルであるか、または、これらが結合している窒素原子と一緒にアザ脂環式環またはそれらの塩を形成する式Ｉの化合物；および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む上記使用ならびにそれらを製造するための方法に関する。
【００２２】
さらに特に好ましい式Ｉの化合物は４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸またはそれらの薬学的に許容される塩である。本発明のなんらかの態様にしたがって、好ましい式Ｉの化合物は４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００２３】
特定の局面において、本発明は、ヒトまたは動物身体の過剰の鉄の処置をするための薬学的に許容される製剤を製造するための、上記式Ｉの化合物、例えば、４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸、例えば、それらの薬学的に許容される塩の使用に関する（ここで、該身体はシンチグラフィー、とりわけガリウム６７に基づくシンチグラフィーを受けるものであり、そして過剰の鉄を除去する治療処置をシンチグラフィー前の２から１０日間は中断し、シンチグラフィー記録後に再開する）。
【００２４】
本発明は、シンチグラフィーを受けており、過剰の鉄を除去する治療処置をシンチグラフィー前の２から１０日間は中断し、シンチグラフィー記録後に再開する、ヒトまたは動物身体の過剰の鉄の処置をするための、上記式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含む薬学的に許容される組成物に関する。
【００２５】
本発明は、式Ｉの化合物、例えば、４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸またはそれらの薬学的に許容される塩の処置を受けているときに、シンチグラフィー、例えば、ガリウムシンチグラフィーを使用する診断法であって、式Ｉの化合物、例えば、４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸またはそれらの薬学的に許容される塩の処置をガリウムシンチグラフィーを使用する該診断法前の２から１０日間は中断し、該診断法実施後または記録後に再開することを特徴とする診断法に関する。
【００２６】
本発明は
（ａ）式Ｉの化合物、例えば、４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸またはそれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、および
（ｂ）式Ｉの化合物、例えば、４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸またはそれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者にガリウムシンチグラフィー前の２から１０日間は投与せず、式Ｉの化合物、例えば、４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸またはそれらの薬学的に許容される塩の投与をガリウムシンチグラフィー記録後に再開することを指示する指示書
を含む、薬剤パッケージに関する。
【００２７】
本発明は、また、式Ｉの化合物、例えば、４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸またはそれらの薬学的に許容される塩をガリウムシンチグラフィー前の２から１０日間は中断し、該シンチグラフィー後に再開することを特徴とする鉄過剰を処置するための薬剤を製造するための、式Ｉの化合物、例えば、４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸またはそれらの薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００２８】
１つの態様において、本発明は鉄過剰を処置するための薬剤を製造するための式Ｉの化合物の使用であって、患者がシンチグラフィー、例えば、ガリウムシンチグラフィーを受けるべきとき、該化合物の投与がシンチグラフィー、例えば、ガリウムシンチグラフィー前の２から１０日間は中断し、該シンチグラフィー後に再開することを特徴とする、該化合物を患者に毎日または製造業者の指示に従って投与する使用に関する。
【００２９】
“式Ｉの化合物”は上記式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を意味する。
２００４年４月２９日に出願された特許出願  ＷＯ２００４／０３５０２６は、活性成分として約５から４０％の量である式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、医薬製剤、例えば、分散性錠剤の形態の記載を提供する。
【００３０】
その使用に関連して上記式Ｉの化合物に対する好ましいとの記載は、医薬製剤、例えば、分散性錠剤中に存在するときの好ましい式Ｉの化合物に等しく適用される。
【００３１】
また驚くべきことに、該置換されている３，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾール、例えば、式Ｉの化合物Ｉ、例えば、４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸は、高度にかん流された臓器、例えば、肝臓、肺、心臓、腎臓および脳におけるガリウムの蓄積を増加させることを見いだした。
【００３２】
本発明はまた、ガリウムおよびガリウム摂取促進剤、例えば、置換されている３，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾール、例えば、式Ｉの化合物、例えば、４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸、またはそれらの薬学的に許容される塩の：
１）腫瘍の画像化を改善するため；
２）腫瘍の放射線療法を改善するため；および
３）例えば、癌の処置、例えば、肝臓癌の処置における化学療法に対する補助剤としてのガリウムの使用を改善するため、
４）ガリウム治療に応答する疾患を処置するため、
５）化合物Ｉ治療に応答する疾患を処置するため、
６）ガリウム治療および化合物Ｉ治療に応答する疾患を処置するため
の使用を対象とする。
【００３３】
本発明の１つの態様において、該方法は腫瘍細胞へのガリウム、例えば、ガリウムのアイソトープの摂取を改善し、ラジオアイソトープの全診断または治療用量を減少させ、成体に投与する用量が標準５−１０ｍＣｉ成体用量よりも少ない用量でできるようになる。
【００３４】
本発明の１つの局面は、上記定義のとおりの式Ｉの化合物、例えば、４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸またはそれらの塩；およびガリウムを含む組合せに関する。
【００３５】
本発明のさらなる局面において、該組合せは、ガリウム治療および／または式Ｉの化合物、例えば、４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸治療に応答する疾患の処置における、同時に、個別にまたは連続して使用するための組合せ製剤である。
【００３６】
本発明の１つの局面は、特にヒト身体の診断または治療処置のための方法における、高度にかん流された臓器によるガリウム摂取を増加させるための、好ましくは薬学的に許容される製剤の形態の、上記定義のとおりの式Ｉの化合物、例えば、４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸、またはそれらの塩の使用；およびこのタイプの診断または処置法に関する。
【００３７】
臓器を、例えば、同時にまたは実質的に同時に、式Ｉのガリウム摂取促進剤化合物、例えば、４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸、および安定なまたは不安定なアイソトープを含むガリウム化合物、例えば、塩に暴露する。
【００３８】
ガリウム摂取促進剤および安定なまたは不安定なアイソトープを含むガリウム化合物、例えば、塩を、ガリウム摂取促進剤とガリウム化合物の錯体の形態で投与できる。
【００３９】
得られるＧａ錯体の構造は、式ＩＩ：
【化２】
2009513688.tif 000004
〔式中、Ｒ１からＲ５は上記式Ｉの化合物に定義のとおりの同じ意味を有する〕に記載のとおりである。Ｇａは下記定義のとおりの“ガリウム”、すなわちガリウムのアイソトープ、例えば、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ｇａ−６９、Ｇａ−７１、またはＧａ−７２、（ここで、Ｇａ−６９および７１は安定であり、そしてＧａ−６７、６８，７０および７２は不安定である）、および硝酸ガリウム、クエン酸ガリウム、または塩化ガリウム塩のような化合物である。矢印は共有結合ではない結合を示す。
【００４０】
ガリウムおよび式Ｉの促進剤化合物に暴露される臓器は、腫瘍への化学療法の用量のガリウムおよび／または式Ｉの化合物の摂取が非腫瘍細胞と比較して有意に増加するような腫瘍細胞を有し得る。
【００４１】
ガリウムおよび／または式Ｉの化合物に応答できる疾患またはガリウムおよびガリウム摂取促進剤に暴露できる腫瘍細胞もしくは腫瘍タイプの特定の例は：肝臓癌、例えば、肝臓腺癌、肝細胞性癌腫；肉腫、骨髄腫、腎臓腺癌、精巣ライディク細胞腫瘍、甲状腺髄様癌、神経芽腫、黒色腫、大腸腺癌、肺腺癌、または乳管内癌である。
【００４２】
記載されている方法は、インビトロまたはインビボのいずれかで細胞ガリウム摂取を増加させるために使用できる。インビボ適用のために、ガリウムおよびガリウム摂取促進剤は対象、例えば、腫瘍を有すると診断されたものに投与される。ガリウムがガリウム摂取促進剤と組合せられているとき、治療的に有効な抗新生物量で投与できる。
【００４３】
あるいは、ガリウムがガリウム摂取促進剤と組合せられているとき、ガリウムはガリウムスキャンにおいて腫瘍を画像化するために有効な量で投与できる。腫瘍またはガリウム処置に応答する疾患の画像化のために、ガリウムおよびガリウム摂取促進剤をガリウム−ガリウム摂取促進剤の錯体、例えば、式ＩＩの錯体として投与できる。ガリウム処置および／または式Ｉの化合物または式ＩＩの錯体の処置に応答する疾患の処置のために、式Ｉの化合物は全ての式Ｉの化合物がガリウムとの錯体またはガリウムと結合している化合物ではないような量で投与できる。
【００４４】
組合せ投与は同時の投与を必要とせず、同時の、実質的に同時のまたは別々の投与を意味することができる。特定の態様において、目的の組織、例えば、腫瘍の摂取を増加するために十分な時間間隔内で、ガリウム摂取促進剤をガリウムの前に投与する。
【００４５】
方法の特定の態様は、対象に十分な量の腫瘍によるガリウムの摂取を増加させるガリウム摂取促進剤、例えば、式（Ｉ）の化合物を投与することによるガリウムスキャンを有する腫瘍の画像化を含む。十分な量のガリウムはまた対象にガリウムスキャンを実施するために投与される（ここで、ガリウムの十分な量はガリウム摂取促進剤の非存在下でガリウムスキャンを実施するために必要な量よりも少ない量である）。該方法が腫瘍の画像化を改善するために使用されるとき、Ｇａ−６７が特に適当なアイソトープであり、スキャンするために通常用量である１０ミリキュリーのガリウムの５０％またはそれ未満を投与できる。したがって、約５ミリキュリー未満の用量のＧａ−６７で使用できる。該摂取促進剤はまた腫瘍を促進剤の非存在下よりもはるかに迅速に画像化できる。したがって、画像を得るために３６−７２時間待つ代わりに、該診断方法はガリウムの投与後２４時間またはそれ未満で実施できる。
【００４６】
下記定義は本明細書で使用される用語の理解の助けとする。
“ガリウム摂取促進剤”は、このようなガリウム摂取促進剤の非存在下で存在する量より細胞または臓器におけるガリウムの量を増加する薬剤である。
【００４７】
“ガリウム”は、ガリウムのアイソトープ、例えば、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ｇａ−６９、Ｇａ−７１、またはＧａ−７２、（ここで、Ｇａ−６９および７１は安定であり、そしてＧａ−６７、６８、７０および７２は不安定である）、およびガリウム化合物、例えば、硝酸ガリウム、クエン酸ガリウム、または塩化ガリウム塩を含む。
【００４８】
“ガリウムスキャン”は、ガリウムの放射性アイソトープ、例えば、Ｇａ−６７を患者へ静脈内にまたは投与に適当な他の手段により投与する核医学画像化技術である。投与後、ガンマ放射を画像の黒い組織摂取の強度を相関する画像を作製するガンマカメラで測定する。該画像は診断および治療評価に対して有用である情報を提供する。
【００４９】
“ＰＥＴスキャン”は、陽電子、例えば、Ｇａ−６８を放出するガリウムの放射性アイソトープを患者へ静脈内に投与する核医学画像化技術である。投与後、陽電子放射を測定し、情報は診断および治療評価に対して使用する。
【００５０】
“腫瘍”は新生物であり、良性および悪性腫瘍の両方を含む。この語は特に固形、例えば、乳、肝臓、または前立腺癌、または非固形、例えば、白血病のいずれかであり得る悪性腫瘍を含む。腫瘍はまた、腺癌、例えば、乳、前立腺、肺、または肝臓癌、例えば、肝臓腺癌、肝細胞癌腫；肉腫、骨髄腫、腎臓腺癌、精巣ライディク細胞腫瘍、甲状腺髄様癌、神経芽腫、黒色腫、大腸腺癌、肺腺癌、または乳管内癌のような下位群に分けることができる。
【００５１】
“治療有効用量”は、疾患の発達を防ぐか、または後退させるか、または疾患により引き起こされる症状を緩和することができる十分な用量である。
“哺乳動物”はヒトおよび非ヒト哺乳動物の両方を含む。同様に、“対象”なる用語はヒトおよび獣医学の対象の両方を含む。
動物は、例えば、哺乳動物および鳥を含むカテゴリーである生きている多細胞脊椎動物である。
【００５２】
本発明は、上記式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、好ましくは、４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸またはそれらの薬学的に許容される塩の薬学的に許容される製剤およびガリウムを含む組合せであって、例えば、ガリウム治療および／または式Ｉの化合物治療に応答する疾患の処置において、同時に、個別にまたは連続して使用するための組合せ製剤である組合せに関する。ガリウムは好ましくはＧａ−６７である。
【００５３】
本発明は、式Ｉの化合物が４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸またはそれらの薬学的に許容される塩である該組合せに関する。
本発明はさらにヒトまたは動物身体を処置するための該組合せの使用に関する。
【００５４】
本発明の１つの態様は、高度にかん流された臓器におけるガリウムの摂取の増加に置いて使用するための医薬製剤を製造するための該組合せの使用に関する。
本発明はまた、ガリウムスキャン、例えば、肝臓シンチグラフィーにおいて使用するための医薬製剤を製造するための、上記組合せの使用に関する。
【００５５】
他の態様において、本発明は、ガリウム処置および／または式Ｉの化合物処置に応答する疾患を処置するための薬剤を製造するための、上記組合せの使用に関する。
【００５６】
本発明は、式ＩＩ
【化３】
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〔式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は式Ｉの化合物の意味を有し、例えば、Ｒ１はヒドロキシルであり、Ｒ３はカルボキシルにより置換されているフェニルであり、そしてＲ５はヒドロキシルである〕で示される錯体に関する。
【００５７】
本発明はさらにヒトまたは動物身体を処置するための式ＩＩの該錯体の使用に関する。
本発明はガリウムスキャン、例えば、肝臓シンチグラフィーにおいて使用するための薬剤を製造するための、式ＩＩの該錯体の使用に関する。
【００５８】
さらなる態様において、本発明はガリウム治療および／または式Ｉの化合物治療に応答する疾患を処置するための薬剤を製造するための該錯体の使用に関する。
本発明はまた本明細書の上記組合せまたは式ＩＩの錯体の投与により特徴付けられる、高度にかん流された臓器におけるガリウム摂取を増加する診断処置法に関する。
【００５９】
下記実施例は式Ｉの化合物が培養細胞でガリウム摂取を改善することを示すが、説明を意図するものであり、本発明を制限しない。
【００６０】
我々の発明の原理が適用できる考えられる態様を考慮し、説明された態様は本発明の好ましい例のみであり、本発明の範囲を限定すべきでないと理解すべきである。むしろ、本発明の範囲は特許請求の範囲により定義される。したがって我々は特許請求の範囲および精神から逸脱しない全ての発明を主張する。
【実施例】
【００６１】
実施例Ｉ：
式Ｉの化合物、例えば、４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸とのガリウム錯体の製造
このような錯体は下記のとおりに製造できる：１０ｍｍｏｌの式（Ｉ）の化合物および５ｍｍｏｌのガリウム（ＩＩＩ）アセチルアセトネートを５０ｍｌのメタノールに懸濁する。２ｍｏｌ／Ｌの水溶液としての１５ｍｍｏｌの水酸化ナトリウムを撹拌下で一度に加える。透明なわずかに黄色の溶液を、例えば、Ｒｏｔａｖａｐを使用して濃縮する。残渣を希釈し、３０ｍｌのエタノールの一部の添加により数回再結晶する。エタノールの最後の添加後、懸濁液を濾過し、白色固体錯体を１００℃／１００Ｔｏｒｒで１６時間乾燥させる。
【００６２】
実施例ＩＩ：
４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸の親和定数の測定
ガリウムに対する４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸の親和定数は水中でｌｏｇβ１２０＝３３．８（１）（イオン強度  ０．１ＭのＫＣＬ、温度２５℃）であり、Steinhauser et al., Eur. J. Inorg. Chem. 2004, pp 4177-4192にしたがう電位差測定により測定する。Steinhauser et al., Eur. J. Inorg. Chem. 2004, pp 4177-4192の他の金属イオンに対する４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸の親和定数を考慮すると、親和定数による順位はＦｅ（ＩＩＩ）（もっとも強い親和性）＞Ｇａ（ＩＩＩ）＞Ａｌ（ＩＩＩ）＞＞Ｃｕ（ＩＩ）＞＞Ｚｎ（ＩＩ）＞＞Ｍｇ（ＩＩ）＞Ｃａ（ＩＩ）である。
【国際調査報告】
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