(57)【要約】  本発明はキナーゼ阻害剤として有用なピリジン−含有大複素環式化合物、そのような化合物の製造方法およびキナーゼ介在疾患を処置または予防する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009529575.tif 000026
［式中、
Ａは、各々、１Ｈ−インドールまたは１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを形成するための、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１およびＲ３は各々水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−４）アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１−４）アルキルアミノよりなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は各々場合によりオキソで置換されていてもよいＣ２−６アルキレンであり、ここでＲ５に関する結合点は式（Ｉ）の化合物のＲ２置換されたピリジン炭素環原子に関してメタまたはオルトであり、
Ｒ２はＣ６−１０アリールまたはＮＲａＲｂであり、ここでＣ６−１０アリールは場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、およびＣ１−４アルコキシカルボニルよりなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、
ＲａおよびＲｂは各々Ｃ１−６アルキルであり、或いはＲａおよびＲｂはそれらが結合される原子と一緒になって５、６、７もしくは８員の単環式環を形成し、ここで該単環式環は場合により１個の追加の酸素、硫黄、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１−４アルキル）を含有してもよい］
の化合物、並びにそのエナンチオマー類、ジアステレオマー類、ラセミ体、および製薬学的に許容可能な塩類。
【請求項２】
式（Ｉ）のＡ−含有環系が１Ｈ−インドールであるようにＡがＣＨである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ３が各々水素、メチル、メトキシ、ハロゲン、およびヒドロキシよりなる群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ３が各々水素である、請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ４およびＲ５が各々Ｃ３−４アルキレンである、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ４およびＲ５が各々ｎ−プロピレンまたはｎ−ブチレンである、請求項５の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＣ６−１０アリールまたはＮＲａＲｂであり、ここでＣ６−１０アリールが場合によりＣ１−４アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が場合により１〜２個のメチル置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項７の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が場合により１個のメチル置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項８の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が４−メチル−フェニルである、請求項９の化合物。
【請求項１１】
ＲａおよびＲｂが各々Ｃ１−４アルキルであり、或いはＲａおよびＲｂがそれらが結合される原子と一緒になって５〜６員の単環式環を形成する、請求項１の化合物。
【請求項１２】
ＲａおよびＲｂが各々Ｃ１−２アルキルであり、或いはＲａおよびＲｂがそれらが結合される原子と一緒になって５−員の単環式環を形成する、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
式（Ｉａ）
【化２】
2009529575.tif 000027
［式中、
Ｒ１およびＲ３は各々水素、メチル、メトキシ、ハロゲン、およびヒドロキシよりなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は各々Ｃ３−４アルキレンであり、ここでＲ５に関する結合点は式（Ｉ）の化合物のＲ２置換されたピリジン炭素環原子に関してメタまたはオルトであり、
Ｒ２はＣ６−１０アリールまたはＮＲａＲｂであり、ここでＣ６−１０アリールは場合によりＣ１−４アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、
ＲａおよびＲｂは各々Ｃ１−４アルキルであり、或いはＲａおよびＲｂはそれらが結合される原子と一緒になって５〜６員の単環式環を形成する］
の化合物、並びにそのエナンチオマー類、ジアステレオマー類、ラセミ体、および製薬学的に許容可能な塩類。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ３が各々水素である、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４およびＲ５が各々ｎ−プロピレンまたはｎ−ブチレンであり、
Ｒ２がフェニルまたはＮＲａＲｂであり、ここでフェニルが場合により１〜２個のメチル置換基で置換されていてもよく、そして
ＲａおよびＲｂが各々Ｃ１−２アルキルであり、或いはＲａおよびＲｂがそれらが結合される原子と一緒になって５−員の単環式環を形成する、
請求項１３の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が４−メチル−フェニルまたはＮＲａＲｂである、請求項１３の化合物。
【請求項１７】
３１−（ジメチルアミノ）−５，１５，２５，３２−テトラアザヘプタシクロ［２８．２．２．１５，１２．１１８，２５．０６，１１．０１３，１７．０１９，２４］ヘキサトリアコンタ−１（３２），６，８，１０，１２（３６），１３（１７），１８（３５），１９，２１，２３，３０，３３−ドデカエン−１４，１６−ジオン、
２０−（ジメチルアミノ）−４，１４，１９，２６−テトラアザヘプタシクロ［２４．６．１．１７，１４．１１８，２２．０２，６．０８，１３．０２７，３２］ペンタトリアコンタ−１（３３），２（６），７（３５），８，１０，１２，１８（３４），１９，２１，２７，２９，３１−ドデカエン−３，５−ジオン、
３１−（ジメチルアミノ）−５，１５，２５，３０−テトラアザヘプタシクロ［２７．２．２．１５，１２．１１８，２５．０６，１１．０１３，１７．０１９，２４］ペンタトリアコンタ−１（３１），６，８，１０，１２（３５），１３（１７），１８（３４），１９，２１，２３，２９，３２−ドデカエン−１４，１６−ジオン、
２０−（４−メチルフェニル）−４，１４，１９，２６−テトラアザヘプタシクロ［２４．６．１．１７，１４．１１８，２２．０２，６．０８，１３．０２７，３２］ペンタトリアコンタ−１（３３），２（６），７（３５），８，１０，１２，１８（３４），１９，２１，２７，２９，３１−ドデカエン−３，５−ジオン、
３３−ピロリジン−１−イル−６，１６，２６，３２−テトラアザヘプタシクロ［２９．２．２．１６，１３．１１９，２６．０７，１２．０１４，１８．０２０，２５］ヘプタトリアコンタ−１（３３），７，９，１１，１３（３７），１４（１８），１９（３６），２０，２２，２４，３１，３４−ドデカエン−１５，１７−ジオン、
２０−ピロリジン−１−イル−４，１４，１９，２６−テトラアザヘプタシクロ［２４．６．１．１７，１４．１１８，２２．０２，６．０８，１３．０２７，３２］ペンタトリアコンタ−１（３３），２（６），７（３５），８，１０，１２，１８（３４），１９，２１，２７，２９，３１−ドデカエン−３，５−ジオン、および
３１−ピロリジン−１−イル−５，１５，２５，３０−テトラアザヘプタシクロ［２７．２．２．１５，１２．１１８，２５．０６，１１．０１３，１７．０１９，２４］ペンタトリアコンタ−１（３１），６，８，１０，１２（３５），１３（１７），１８（３４），１９，２１，２３，２９，３２−ドデカエン−１４，１６−ジオン
よりなる群から選択される化合物。
【請求項１８】
請求項１の化合物および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１９】
請求項１３の化合物および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２０】
請求項１の化合物および製薬学的に許容可能な担体を混合することにより製造される製薬学的組成物。
【請求項２１】
請求項１３の化合物および製薬学的に許容可能な担体を混合することにより製造される製薬学的組成物。
【請求項２２】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３β介在疾患を処置または改善するための薬品を製造するためのそれを必要とする被験体における請求項１の化合物の使用。
【請求項２３】
疾患が糖尿病、炎症性疾病、皮膚科学的疾患、統合失調症、躁鬱病およびアルツハイマー病よりなる群から選択される、請求項２２の使用。
【請求項２４】
被験体に治療的に有効な量の請求項１の化合物を投与する段階を含んでなるそれを必要とする被験体におけるキナーゼ−介在疾患を処置または予防する方法。
【請求項２５】
キナーゼがグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３である、請求項２４の方法。
【請求項２６】
キナーゼがグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３βである、請求項２５の方法。
【請求項２７】
該治療的に有効な量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日の服用量範囲を含んでなる、請求項２４の方法。
【請求項２８】
疾患が糖尿病、炎症性疾病、皮膚科学的疾患およびＣＮＳ疾患よりなる群から選択される、請求項２４の方法。
【請求項２９】
ＣＮＳ疾患が統合失調症、双極性疾患、およびアルツハイマー病よりなる群から選択される、請求項２８の方法。
【請求項３０】
被験体に治療的に有効な量の請求項１３の化合物を投与する段階を含んでなる、それを必要とする被験体におけるキナーゼ−介在疾患を処置または予防する方法。
【請求項３１】
キナーゼがグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３βである、請求項３０の方法。
【請求項３２】
該治療的に有効な量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日の服用量範囲を含んでなる、請求項３０の方法。
【請求項３３】
キナーゼ−介在疾患が糖尿病、炎症性疾病、皮膚科学的疾患、統合失調症、双極性疾患、およびアルツハイマー病よりなる群から選択される、請求項３０の方法。
【請求項３４】
段階Ａ．式Ａ１の化合物を塩基の存在下で式Ａ２の化合物と反応させて式Ａ３の化合物を与え：
【化３】
2009529575.tif 000028
段階Ｂ．式Ａ４の化合物を塩基の存在下で式Ａ２の化合物と反応させて式Ａ５の化合物を与え：
【化４】
2009529575.tif 000029
段階Ｃ．式Ａ３の化合物を塩基の存在下で式Ａ５の化合物と反応させて式Ａ６の化合物を与え：
【化５】
2009529575.tif 000030
そして
段階Ｄ．式Ａ６の化合物をコバルト触媒の存在下で式Ａ７の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物に相当する式Ａ８の化合物を与える：
【化６】
2009529575.tif 000031
段階を含んでなる、式（Ｉ）：
【化７】
2009529575.tif 000032
［式中、
Ａは、各々、１Ｈ−インドールまたは１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを形成するための、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１およびＲ３は各々水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−４）アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１−４）アルキルアミノよりなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は各々場合によりオキソで置換されていてもよいＣ２−６アルキレンであり、ここでＲ５に関する結合点は式（Ｉ）の化合物のＲ２置換されたピリジン炭素環原子に関してメタまたはオルトであり、
Ｒ２はＣ６−１０アリールまたはＮＲａＲｂであり、ここでＣ６−１０アリールは場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、およびＣ１−４アルコキシカルボニルよりなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、
ＲａおよびＲｂは各々Ｃ１−６アルキルであり、或いはＲａおよびＲｂはそれらが結合される原子と一緒になって５、６、７もしくは８員の単環式環を形成し、ここで該単環式環は場合により１個の追加の酸素、硫黄、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１−４アルキル）を含有してもよい］
の化合物を合成する方法。
【請求項３５】
式Ａ６の化合物が約１モル当量〜約１０モル当量の範囲内で存在する、請求項３４の方法。
【請求項３６】
式Ａ６の化合物が約４モル当量〜約８モル当量の範囲内で存在する、請求項３５の方法。
【請求項３７】
コバルト触媒がＣｐＣｏ（ＣＯ）２である、請求項３４の方法。
【請求項３８】
コバルト触媒が約０．１モル当量〜約１モル当量の範囲内で存在する、請求項３４の方法。
【請求項３９】
コバルト触媒が約０．２モル当量〜約０．５モル当量の範囲内で存在する、請求項３８の方法。
【請求項４０】
コバルト触媒が非プロトン性有機溶媒中に存在する、請求項３４の方法。
【請求項４１】
非プロトン性有機溶媒がトルエン、１，４−ジオキサン、またはジメトキシエタンから選択される、請求項４０の方法。
【請求項４２】
非プロトン性有機溶媒が１，４−ジオキサンまたはジメトキシエタンから選択される、請求項４１の方法。
【請求項４３】
式Ａ６の化合物と式Ａ７の化合物との反応が、場合によりトリフェニルホスフィンの存在下で、場合により高められた温度でそして場合により不活性雰囲気下で行われる、請求項３４の方法。
【請求項４４】
温度が約６０℃〜約１４０℃である、請求項４３の方法。
【請求項４５】
温度が約８０℃〜約１１０℃である、請求項４４の方法。
【請求項４６】
不活性雰囲気がアルゴンである、請求項４３の方法。
【請求項４７】
トリフェニルホスフィンが約０．１モル当量〜約１モル当量の範囲内で存在する、請求項４３の方法。
【請求項４８】
トリフェニルホスフィンが約０．２モル当量〜約０．５モル当量の範囲内で存在する、請求項４７の方法。
【請求項４９】
式（Ｉ）の化合物が、
式（Ｉ）のＡ−含有環系が１Ｈ−インドールであるようにＡがＣＨであり、
Ｒ１およびＲ３が各々水素、メチル、メトキシ、ハロゲン、およびヒドロキシよりなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５が各々Ｃ３−４アルキレンであり、
Ｒ２がＣ６−１０アリールまたはＮＲａＲｂであり、ここでＣ６−１０アリールが場合によりＣ１−４アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、そして
ＲａおよびＲｂが各々Ｃ１−４アルキルであり、或いはＲａおよびＲｂがそれらが結合される原子と一緒になって５〜６員の単環式環を形成する
化合物から選択される、請求項３４の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に関するクロス−リファレンス
本出願は、引用することによりそして全ての目的のために本発明の内容となる２００６年３月１０日に出願された米国特許暫定出願第６０／７８１１２０号の権利を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明はある種の新規なピリジン−含有大複素環式化合物、そのような化合物の製造方法、およびキナーゼ介在疾患を処置または予防する方法に関する。より特に、本発明は選択的キナーゼ阻害剤として有用な大環式１Ｈ−インドールおよび１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物、そのような化合物の製造方法並びにキナーゼ介在疾患を処置または予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
Ｈｅａｔｈ，Ｊｒ．他の特許文献１はビス−インドールマレイミド誘導体をＰＫＣ阻害剤として並びに選択的ＰＫＣβ−ＩおよびＰＫＣβ−ＩＩ阻害剤として記載しているが、本発明の化合物を開示または示唆していない。
【０００４】
Ｋｕｏ他の特許文献２はキナーゼ阻害剤として有用な大環式化合物を記載しているが、本発明の化合物を開示または示唆していない。
【０００５】
Ｊｉｒｏｕｓｅｋ，Ｍ．他の欧州特許出願である特許文献３はビス（インドリル）マレイミド大環をβ−イソ酵素選択的プロテインキナーゼＣ阻害剤として記載しているが、本発明の化合物を開示または示唆していない。
【特許文献１】米国特許第５，６２４，９４９号明細書
【特許文献２】米国特許第６，８２８，３２７号明細書
【特許文献３】欧州特許第６５７４５８Ａ１号明細書
【発明の開示】
【０００６】
発明の要旨
本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2009529575.tif 000002
【０００８】
［式中、
Ａは、各々、１Ｈ−インドールまたは１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを形成するための、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１およびＲ３は各々水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−４）アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１−４）アルキルアミノよりなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は各々場合によりオキソで置換されていてもよいＣ２−６アルキレンであり、ここでＲ５に関する結合点は式（Ｉ）の化合物のＲ２置換されたピリジン炭素環原子に関してメタまたはオルトであり、
Ｒ２はＣ６−１０アリールまたはＮＲａＲｂであり、ここでＣ６−１０アリールは場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、およびＣ１−４アルコキシカルボニルよりなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、
ＲａおよびＲｂは各々Ｃ１−６アルキルであり、或いはＲａおよびＲｂはそれらが結合される原子と一緒になって５、６、７もしくは８員の単環式環を形成し、ここで該単環式環は場合により１個の追加の酸素、硫黄、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１−４アルキル）を含有してもよい］
の大複素環式化合物、並びにそのエナンチオマー類、ジアステレオマー類、ラセミ体、および製薬学的に許容可能な塩類を提供する。
【０００９】
本発明は選択的キナーゼ阻害剤として有用なピリジン−含有大複素環式化合物に関する。本発明はさらにグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３の阻害剤として有用な化合物にも関する。本発明はさらにグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３βの阻害剤として有用な化合物にも関する。
【００１０】
本発明はまたこのピリジン−含有大複素環式化合物の製造方法並びにそのような化合物を含有する製薬学的組成物および薬品にも関する。
【００１１】
本発明はさらにキナーゼ介在疾患を処置または予防する方法にも関する。特に、本発明の方法は例えば糖尿病、炎症性疾病、皮膚科学的疾患、並びにＣＮＳ（中枢神経系）疾患、例えば統合失調症、双極性疾患、躁鬱病、およびアルツハイマー病、の如くであるがそれらに限定されないキナーゼ−介在疾患の処置または予防にも関する。
【００１２】
本発明はコバルト−介在［２＋２＋２］共−シクロ三量化を用いる式（Ｉ）のピリジン−含有大環化合物を合成する方法にも関する。
【００１３】
発明の詳細な記述
置換基に関してここで使用される際には、用語「独立して」は１つより多いそのような置換基が可能である時にそのような置換基が互いに同一もしくは相異なりうることを意味する。
【００１４】
化学的定義
ここで使用される際には、以下の用語は以下の意味を有することが意図される（追加の定義は明細書を通して必要な場合に示される）。
【００１５】
より簡潔な記述を行うために、ここに示された量的表示の一部には用語「約」が付与される。用語「約」が明白に使用されるかまたはそうでなくても、ここに示された全ての量は実際に示された値をさすことを意味することを理解すべきであり、そしてそのような示された値に関する実験および／または測定条件による概略値を包含する当該技術に基づき妥当であると推論されるそのような示された値に対する概略値をさすことも意味する。
【００１６】
断らない限り、ここで使用される「アルキル」は単独でまたは置換基の一部として使用されるいずれの場合でも炭素数１〜８の範囲内の直鎖状および分枝鎖状の炭化水素アルキル基をさす。例はメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ターシャリーブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシルなどを包含する。他の例はＣ１−４アルキル基を包含する。アルキルは場合により利用可能な原子価により許容可能である時には１個もしくはそれ以上の利用可能な炭素連鎖原子上で１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１７】
従って、表示された炭素数（例えばＣ１−８）はアルキルもしくはシクロアルキル部分中の炭素数を独立してさすかまたはアルキルがその接頭辞として出現するさらに大きい置換基のアルキル部分をさすであろう。
【００１８】
断らない限り、ここで使用される用語「アルキレン」は、結合基として機能するここで定義された通りのアルキル基をさす。
【００１９】
断らない限り、ここで使用される用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素アルキル基をさし、ここでアルキルは以上で定義された通りである。例はメトキシ、エトキシ、プロポキシなどを包含する。他の例はＣ１−４アルコキシ基を包含する。アルコキシは場合により利用可能な原子価により許容可能である時には１個もしくはそれ以上の利用可能な炭素連鎖原子上で１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２０】
同様に、用語「アルケニル」および「アルキニル」は炭素数２〜８の範囲内の直鎖状および分枝鎖状の炭素連鎖をさし、ここでアルケニル連鎖は連鎖中に少なくとも１個の二重結合を有しそしてアルキニル連鎖は連鎖中に少なくとも１個の三重結合を有する。例はエテニル、エチニル、アリルなどを包含する。他の例はＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニル基を包含する。アルケニルおよびアルキニルは場合により利用可能な原子価により許容可能である時には１個もしくはそれ以上の利用可能な炭素連鎖原子上で１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
用語「シクロアルキル」は飽和もしくは部分的不飽和の炭素員数３〜１４の単環式または多環式炭化水素環をさす。そのような環の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、インダニル、インデニルおよびアダマンチルを包含するが、それらに限定されない。或いは、シクロアルキル環はベンゼン環（ベンゾ縮合されたシクロアルキル）、５もしくは６員のヘテロアリール環（Ｏ、ＳまたはＮの１個および場合により１個の追加窒素を含有）に縮合されてヘテロアリール縮合されたシクロアルキルを形成することもできる。シクロアルキル環は場合により利用可能な原子価により許容可能である時には１個もしくはそれ以上の利用可能な環炭素原子上で１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２２】
用語「ヘテロシクリル」は、１〜２個の員が窒素である非芳香族性の（飽和もしくは部分的不飽和の）５〜７員の単環式または多環式炭化水素環、或いは０、１もしくは２個の員が窒素でありそして２個までの員が酸素または硫黄である非芳香族性の５〜７員の単環式または多環式炭化水素環をさし、ここで、場合により、環は０〜１個の不飽和結合を含有し、そして、場合により、環が６もしくは７員である時にはそれは２個までの不飽和結合を含有する。ヘテロシクリル環は場合により利用可能な原子価により許容可能である時には１個もしくはそれ以上の利用可能な環炭素上で１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２３】
用語「ヘテロシクリル」は、ベンゼン環（ベンゾ縮合されたシクロアルキル）、５もしくは６員のヘテロアリール環（Ｏ、ＳまたはＮの１個および、場合により、１個の追加窒素を含有）、５〜７員のシクロアルキルもしくはシクロアルケニル環、５〜７員のヘテロシクリル環（以上と同じ定義であるがさらなる縮合環の選択肢はない）に縮合されてまたはシクロアルキル、シクロアルケニルもしくはヘテロシクリル環の結合の炭素に縮合されてスピロ部分を形成する５〜７員の飽和もしくは部分的不飽和の５〜７員の単環式または多環式炭化水素環を包含する。
【００２４】
本発明のこの化合物に関すると、ヘテロシクリルを形成する炭素原子環員は完全に飽和されている。本発明の他の化合物は部分的飽和のヘテロシクリル環を有することができる。用語「ヘテロシクリル」は架橋結合されて二環式環を形成する５〜７員の単環式複素環も包含する。そのような化合物は完全に芳香族性であるとは考えられずそしてヘテロアリール化合物とは称さない。
【００２５】
ヘテロシクリル基の例はピロリニル（２Ｈ−ピロール、２−ピロリニルもしくは３−ピロリニルを包含する）、ピロリジニル、２−イミダゾリニル（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも称する）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラゾリル、テトラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−ジチアニル、アゼチジニル、アゼパニル、アゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキシアゼパニル、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロ−チエニル、テトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロ−ピラダジニルなどを包含するが、それらに限定されない。
【００２６】
ベンゾ縮合された−ヘテロシクリル環系基の例はインドリニル（２，３−ジヒドロ−インドリルとも称する）、ベンゾ［１，３］ジオキソリル（１，３−ベンゾジオキソリルとも称する）、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、１，２−ジヒドロ−フタラジニルなどを包含するが、それらに限定されない。
【００２７】
用語「アリール」は炭素員数６の不飽和の芳香族性単環式環または炭素員数１０〜１４の不飽和の芳香族性多環式環をさす。そのようなアリール環の例はフェニル、ビフェニル、ナフタレニル、アズレニルまたはアントラセニルを包含するが、それらに限定されない。フェニル、ビフェニル、ナフタレン（ナフタレニルおよびナフチルとも称する）、アズレニル、アントラセニルなど。シクロアルキル環は場合により利用可能な原子価により許容可能である時には１個もしくはそれ以上の利用可能な環炭素原子上で１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２８】
用語「へテロアリール」は、環が炭素原子よりなりそして少なくとも１個のヘテロ原子員を有する５もしくは６員の不飽和の芳香族性単環式または多環式環をさす。適するヘテロ原子は窒素、酸素または硫黄を包含する。５員環の場合には、ヘテロアリール環は窒素、酸素または硫黄の１員を含有し、そして、さらに、３個までの追加窒素を含有しうる。６員環の場合には、ヘテロアリール環は１〜３個の窒素原子を含有しうる。６員環が３個の窒素を有する場合に関しては、多くとも２個の窒素原子が隣接する。場合により、ヘテロアリール環はベンゼン環（ベンゾ縮合されたヘテロアリール）、５もしくは６員のヘテロアリール環（Ｏ、ＳもしくはＮの１個および、場合により、１個の追加窒素を含有）、５〜７員のシクロアルキル環または５〜７員のヘテロシクロ環（以上で定義された通りであるがさらなる縮合環の選択肢はない）に縮合されていてもよい。ヘテロアリール基は芯分子に結合されていてもよくそして利用可能な原子価により許容可能である時にはいずれかの原子上でさらに置換されていてもよい。
【００２９】
用語「ベンゾ縮合された」は、環系に関する接頭辞として使用される時には、ベンゼン環に縮合されたいずれかの単環式基により形成される基をさし、ベンゾ縮合された基は二環式系のいずれかの環を介して芯分子に結合されうる。
【００３０】
ヘテロアリール基の例はフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルを包含するがそれらに限定されず、ベンゾ縮合されたヘテロアリール基の例はインドリル、インドリジニル、アザインドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチリアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニルまたはキナゾリニルを包含する。ベンゾ縮合された−ヘテロアリール基は芯分子に結合されていてもよくそして利用可能な原子価により許容可能である時にはいずれかの原子上でさらに置換されていてもよい。
【００３１】
用語「ハロゲン」および「ハロ」は弗素、塩素、臭素およびヨウ素をさす。複数のハロゲンで置換された置換基は安定な化合物を与える方法で置換される。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は以下の番号付与取り決めに従い命名される：
【００３３】
【化２】
2009529575.tif 000003
【００３４】
一般的に、この開示を通して使用される置換基に関する命名法則は側鎖の末端部分が最初に表示され、引き続き結合点に向かって隣接する官能基を記載する。それ故、例えば、「フェニルＣ１−Ｃ６アルキルアミドＣ１−Ｃ６アルキル」置換基は式：
【００３５】
【化３】
2009529575.tif 000004
【００３６】
の基をさす。
【００３７】
分子内の特定位置におけるいずれかの置換基または変数はその分子内のどこでもその定義が独立していることが意図される。化学的に安定であり且つ当該技術で既知の技術並びにここに示された方法により容易に合成されうる化合物を与えるように本発明の化合物上の置換基および置換パターンを当業者により選択できることは理解される。
【００３８】
ここで使用される用語「被験体」は、処置、観察または実験の対象であった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくは人間、をさす。
【００３９】
ここで使用される用語「治療的に有効な量」は、処置する疾病または疾患の徴候の緩和を包含する、研究者、獣医師、医師または他の臨床士により求められる組織系統、動物または人間における生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または薬剤の量を意味する。
【００４０】
ここで使用される用語「組成物」は、特定成分を特定量で含んでなる生成物並びに特定成分の特定量の組み合わせから直接的にまたは間接的に生ずるいずれかの生成物を包括することが意図される。
【００４１】
断らない限り、ここで使用される用語「非プロトン性有機溶媒」はプロトンを生じないいずれかの溶媒を意味するであろう。適する例はＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジメトキシエタン、ＭＴＢＥ、トルエンなどを包含するが、それらに限定されない。
【００４２】
本発明の態様は、
（ａ）式（Ｉ）のＡ−含有環系が１Ｈ−インドールであるようにＡがＣＨであり、
（ｂ）Ｒ１およびＲ３が各々水素、メチル、メトキシ、ハロゲン、およびヒドロキシよりなる群から選択され、
（ｃ）Ｒ１およびＲ３が各々水素であり、
（ｄ）Ｒ４およびＲ５が各々Ｃ３−４アルキレンであり、ここでＲ５に関する結合点は式（Ｉ）の化合物のＲ２置換されたピリジン炭素環原子に関してメタまたはオルトであり、
（ｅ）Ｒ４およびＲ５が各々ｎ−プロピレンまたはｎ−ブチレンであり、
（ｆ）Ｒ２がＣ６−１０アリールまたはＮＲａＲｂであり、ここでＣ６−１０アリールが場合によりＣ１−４アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、
（ｇ）Ｒ２が場合により１〜２個のメチル置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
（ｈ）Ｒ２が場合により１個のメチル置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
（ｉ）Ｒ２が４−メチル−フェニルであり、
（ｊ）ＲａおよびＲｂが各々Ｃ１−４アルキルであり、或いはＲａおよびＲｂがそれらが結合される原子と一緒になって５〜６員の単環式環を形成し、そして
（ｋ）ＲａおよびＲｂが各々Ｃ１−２アルキルであり、或いはＲａおよびＲｂがそれらが結合される原子と一緒になって５−員の単環式環を形成する、
式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００４３】
本発明の別の態様は式（Ｉａ）：
【００４４】
【化４】
2009529575.tif 000005
【００４５】
［式中、
Ｒ１およびＲ３は各々水素、メチル、メトキシ、ハロゲン、およびヒドロキシよりなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は各々Ｃ３−４アルキレンであり、ここでＲ５に関する結合点は式（Ｉ）の化合物のＲ２置換されたピリジン炭素環原子に関してメタまたはオルトであり、
Ｒ２はＣ６−１０アリールまたはＮＲａＲｂであり、ここでＣ６−１０アリールは場合によりＣ１−４アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、
ＲａおよびＲｂは各々Ｃ１−４アルキルであり、或いはＲａおよびＲｂはそれらが結合される原子と一緒になって５〜６員の単環式環を形成する］
の化合物、並びにそのエナンチオマー類、ジアステレオマー類、ラセミ体、および製薬学的に許容可能な塩類に関する。
【００４６】
本発明の別の態様は、
Ｒ１およびＲ３が各々水素であり、そして
Ｒ２がＣ６−１０アリールまたはＮＲａＲｂであり、ここでＣ６−１０アリールが場合によりＣ１−４アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉａ）の化合物に関する。
【００４７】
本発明の別の態様は、
Ｒ４およびＲ５が各々ｎ−プロピレンまたはｎ−ブチレンであり、
Ｒ２がフェニルまたはＮＲａＲｂであり、ここでフェニルが場合により１〜２個のメチル置換基で置換されていてもよく、そして
ＲａおよびＲｂが各々Ｃ１−２アルキルであり、或いはＲａおよびＲｂがそれらが結合される原子と一緒になって５−員の単環式環を形成する、
式（Ｉａ）の化合物に関する。
【００４８】
本発明の別の態様は、Ｒ２が４−メチル−フェニルまたはＮＲａＲｂである式（Ｉａ）の化合物を含んでなる組成物に関する。
式（Ｉ）の代表的な化合物またはその形態は以下のものよりなる群から選択される化合物
を包含する：
【００４９】
【表１】
2009529575.tif 000006
【００５０】
本発明の態様は以下のものよりなる群から選択される化合物を包含する：
【００５１】
【化５】
2009529575.tif 000007
【００５２】
本発明の実例は製薬学的に許容可能な担体および式（Ｉ）の化合物を含んでなる製薬学的組成物である。本発明の実例は式（Ｉ）の化合物を製薬学的に許容可能な担体と混合することにより製造される製薬学的組成物である。
【００５３】
化合物形態
用語「形態」は、本発明の化合物に関すると、限定するものではないが、塩、立体異性体、互変異性体、結晶、多形、非晶質、溶媒和物、水和物、エステル、プロドラッグまたは代謝産物形態として存在しうるものを意味する。本発明は全てのそのような化合物形態およびそれらの混合物を包括する。
【００５４】
用語「単離された形態」は、本発明の化合物に関すると、限定するものではないが、エナンチオマー、ラセミ混合物、幾何学的異性体（例えばシスもしくはトランス立体異性体）、幾何学的異性体の混合物などの如き本質的に純粋な状態で存在しうるものを意味する。本発明は全てのそのような化合物形態およびそれらの混合物を包括する。
【００５５】
本発明の化合物は製薬学的に許容可能な塩類の形態で存在しうる。薬品中での使用のためには、本発明の化合物の「製薬学的に許容可能な塩類」は無毒の酸性／アニオン性または塩基性／カチオン性塩形態をさす。しかしながら、他の塩類も本発明に従う化合物またはそれらの製薬学的に許容可能な塩類の製造において有用でありうる。
【００５６】
化合物の適当な製薬学的に許容可能な塩類は、例えば、化合物の溶液を製薬学的に許容可能な酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、アジピン酸、グリコール酸、マロン酸、サッカリン酸、トリフルオロ酢酸または燐酸、の溶液と混合することにより製造できる酸付加塩類を包含する。
【００５７】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合には、それらの適当な製薬学的に許容可能な塩類はアルカリ金属塩類、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩類、アルカリ土類金属塩類、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩類、並びに適当な有機配位子を用いて製造される塩類、例えば、第四級アンモニウム塩類、を包含しうる。
【００５８】
それ故、代表的な製薬学的に許容可能な塩類は以下のものを包含する：酢酸塩、アジピン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩（またはカンファースルホン酸塩）、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、グリコネート、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サッカリン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スバセテート、琥珀酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリクロロ酢酸塩、トリエチオダイドおよび吉草酸塩。
【００５９】
本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグ類を包含する。一般的に、そのようなプロドラッグ類は要求される化合物にインビボで容易に転化可能である化合物の官能性誘導体であろう。それ故、本発明の処置方法においては、用語「投与する」は具体的に開示された化合物または具体的に記載されていないが罹患体への投与後にインビボで特定された化合物に転化する化合物を用いる記載された種々の疾患の処置を包括するであろう。適当なプロドラッグ誘導体の選択および製造用の普遍的な工程は、例えば、”Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００６０】
さらに、化合物に関する結晶形態のあるものは多形または非晶質結晶形態として存在することができそしてそのままで本発明に包含されることが意図される。さらに、化合物のあるものは水との溶媒和物（すなわち、水和物）または普遍的な有機溶媒との溶媒和物（例えば、有機エステル類、例えばエタノレートなど）を形成することもでき、そしてそのような溶媒和物も本発明の範囲内に包括されることが意図される。
【００６１】
本発明の化合物の製造方法のいずれかの間に、関与する分子上の敏感性または反応性基を保護することが必要でありおよび／または望ましいことがある。これは普遍的な保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているもの、により達成しうる。保護基は簡便なその後の段階において当該技術で既知の方法を用いて除去することができる。本発明の範囲は全てのそのような保護された化合物およびそれらの混合物を包括する。
【００６２】
本発明の化合物（それらの製薬学的に許容可能な塩類および製薬学的に許容可能な溶媒和物を包含する）は単独で投与することができるが、それらは一般的には意図する投与経路および標準的な製薬学的または獣医学的実施法に関して選択される製薬学的担体、賦形剤または希釈剤と混合して投与されるであろう。それ故、本発明は式（Ｉ）の化合物および１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでなる製薬学的および獣医学的組成物に関する。
【００６３】
例えば、本発明の製薬学的および獣医学的組成物では、本発明の化合物は１種もしくは複数の適当な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、および／または溶解剤と混合することができる。
【００６４】
化合物の錠剤またはカプセル剤を、適宜、単独でまたは一時に２個以上で投与することができる。化合物を持続放出調剤で投与することも可能である。
【００６５】
或いは、一般式（Ｉ）の化合物を吸入によりまたは坐剤もしくはペッサリー剤として投与することもでき、或いはそれらを局部的にローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤または散布粉剤として適用することもできる。経皮投与の別の手段は皮膚パッチ剤の使用による。例えば、それらをポリエチレングリコール類または液体パラフィンの水性乳化液よりなるクリーム剤に加えることができる。それらは、１〜１０重量％の間の濃度で、白色蝋または白色軟質パラフィンベースよりなる軟膏剤の中に必要に応じてそのような安定剤および防腐剤と一緒に加えることができる。
【００６６】
ある種の用途では、好ましくは組成物は経口的に、例えば澱粉もしくはラクトースの如き賦形剤を含有する錠剤の形態で、または単独でもしくは賦形剤と混合されたカプセル剤もしくはオーブル剤で、または香味もしくは着色剤を含有するエリキシル剤、液剤もしくは懸濁剤の形態で投与することができる。
【００６７】
組成物（並びに化合物単独）を非経口的に、例えば海綿体内に、静脈内に、筋肉内にまたは皮下に、注射することもできる。この場合には、組成物は適当な担体または希釈剤を含んでなるであろう。
【００６８】
非経口的投与のためには、組成物は最良には殺菌性水溶液の形態で使用され、それは他の物質、例えば溶液を血液と等張性にするのに充分な塩類または単糖類、を含有しうる。
【００６９】
頬または舌下投与のためには、組成物は普遍的な方法で調合できる錠剤またはロゼンジ剤の形態で投与することができる。
【００７０】
別の例として、１種もしくはそれ以上のここに記載された本発明の化合物を含有する製薬学的および獣医学的組成物は１種もしくは複数の化合物を製薬学的担体と普遍的な製薬学的混和技術に従い密に混合することにより製造することができる。担体は所望する投与経路（例えば、経口的、非経口的）によって広範囲の形態をとりうる。それ故、液体の経口調剤、例えば懸濁剤、エリキシル剤および液剤、のためには、適当な担体および添加剤は水、グリコール類、油類、アルコール類、香味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などを包含し、固体の経口調剤、例えば散剤、カプセル剤および錠剤、のためには、適当な担体および添加剤は澱粉、糖類、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを包含する。固体の経口液剤を例えば糖類の如き物質でコーティングすることもでき、または主要な吸収部位を調整するために腸溶性コーティングすることもできる。非経口投与のためには、担体は一般的には殺菌水よりなりそして他の成分を加えて溶解性または防腐性を高めることができる。水性担体を適当な添加剤と共に使用して注射懸濁剤または液剤を製造することもできる。
【００７１】
有利には、本発明の化合物は１日１回投与することができ、或いは合計１日薬用量を１日２回、３回もしくは４回の分割服用量で投与することもできる。さらに、本発明の化合物を鼻内形態で適当な鼻内賦形剤の局部的使用によりまたは当業者に既知の経皮パッチ剤により投与することもできる。経皮分配システムの形態で投与するためには、薬用量投与は、もちろん、薬用量処方を通して間欠的よりむしろ連続的であろう。
【００７２】
本発明の活性化合物またはそれらの製薬学的組成物に関する治療的に有効な服用量は所望する効果に応じて変動することも当業者には明らかである。従って、投与される最適な薬用量は当業者により容易に決めることができ、そして使用される特定化合物、投与の方式、調剤の強度、および疾病症状の進行度に応じて変動するであろう。さらに、被験体の年令、体重、食事および投与時間を包含する処置する特定の被験体に関係する因子が特定の治療レベルに服用量を調整する必要性をもたらすであろう。もちろん、それより高いまたは低い薬用量範囲が有利である個別の場合もあり、そしてそのような場合も本発明の範囲内にある。
【００７３】
本発明は１種もしくはそれ以上の本発明の製薬学的および獣医学的組成物の成分が充填された１個もしくはそれ以上の容器を含んでなる製薬学的もしくは獣医学的パックまたはキットも提供する。
【００７４】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、別個の遺伝子によりコードされる２種のイソ形態（αおよびβ）より構成されるセリン／スレオニンプロテインキナーゼである。ＧＳＫ−３はグリコーゲンシンターゼ（ＧＳ）をホスホリル化する数種のプロテインキナーゼ類の１種である（Ｅｍｂｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，１９８０，１０７，５１９−５２７）。αおよびβイソ形態はそれぞれ４９および４７ｋＤの単量体構造を有しそして両方とも哺乳動物細胞内で見いだされる。両方のイソ形態は筋肉グリコーゲンシンターゼをホスホリル化し（Ｃｒｏｓｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，１９９４，３０３，２１−２６）そしてこれらの２種のイソ形態は種の間の良好な相同性を示す（ヒトおよびウサギのＧＳＫ−３αは９６％同一である）。
【００７５】
糖尿病
ＩＩ型糖尿病（すなわち、非−インスリン依存性真性糖尿病、ＮＩＤＤＭ）は多因子疾病である。高血糖症は、膵臓島からのインスリンの不適切なまたは欠損する分泌と組み合わされた肝臓、筋肉および他の組織内のインスリン耐性による。骨格筋はインスリン−刺激されるグルコース吸収のための主要部位である。この組織内で、循環から除去されるグルコースはグリコール分解およびＴＣＡ（トリカルボン酸）サイクルにより代謝されるかまたはグリコーゲンとして貯蔵される。筋肉グリコーゲン沈着はグルコース恒常性においてさらに重要な役割を演じそしてＩＩ型糖尿病被験体は欠損した筋肉グリコーゲン貯蔵を有する。骨格筋内のインスリンによるグリコーゲン合成の刺激はグリコーゲンシンターゼの脱ホスホリル化および活性化から生ずる（Ｖｉｌｌａｒ−Ｐａｌａｓｉ  Ｃ．ａｎｄ  Ｌａｍｅｒ  Ｊ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９６０，３９，１７１−１７３、Ｐａｒｋｅｒ  Ｐ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８３，１３０，２２７−２３４、およびＣｏｈｅｎ  Ｐ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，１９９３，２１，５５５−５６７）。ＧＳのホスホリル化および脱ホスホリル化は特異的キナーゼ類およびホスファターゼ類により介在される。ＧＳＫ−３はＧＳのホスホリル化および脱活性化に寄与するが、グリコーゲン結合された蛋白質ホスファターゼ１（ＰＰ１Ｇ）はＧＳを脱ホスホリル化しそして活性化する。インスリンはＧＳＫ−３を不活性化し且つＰＰ１Ｇを活性化する（Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ  Ａ．Ｋ．ａｎｄ  Ｐａｎｄｅｙ  Ｓ．Ｋ．，Ｍｏｌ．Ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９８，１８２，１３５−１４１）。
【００７６】
研究は、ＧＳＫ−３活性における増加はＩＩ型糖尿病筋肉内で重要でありうることを示唆している（Ｃｈｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９４，４３，１２３４−１２４１）。ＨＥＫ−２９３細胞内のＧＳＫ−３０および構造的に活性なＧＳＫ−３β（Ｓ９Ａ、Ｓ９ｅ）突然変異体の過剰発現はグリコーゲンシンターゼ活性の抑制（Ｅｌｄａｒ−Ｆｉｎｋｅｌｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，１９９６，９３，１０２２８−１０２３３）およびＣＨＯ細胞内のＧＳＫ−３βの過剰発現をもたらし、インスリン受容体およびインスリン受容体基質１（ＩＲＳ−１）の両方の発現はインスリン活性の損傷をもたらす（Ｅｌｄａｒ−Ｆｉｎｋｅｌｍａｎ  ａｎｄ  Ｋｒｅｂｓ，ＰＮＡＳ，１９９７，９４  ９６６０−９６６４）。高められたＧＳＫ−３活性およびインスリン耐性の発生の関り合い並びに脂肪組織内のＩＩ型糖尿病に関する最近の証拠が糖尿病および肥満症傾向のあるＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおいて行われた研究から明らかになった（Ｅｌｄａｒ−Ｆｉｎｋｅｌｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９９，４８，１６６２−１６６６）。
【００７７】
炎症性疾病
ＧＳＫ−３βノックアウトマウスからの線維芽細胞に関する研究は、ＧＳＫ−３の阻害がＮＦｋＢ活性の負の調整により炎症性疾患または疾病を処置する際に有用でありうることを示している（Ｈｏｅｆｌｉｃｈ  Ｋ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０００，４０６，８６−９０）。
【００７８】
皮膚科学的疾患
一時的なβ−カテニン安定化が育毛において重要な役割を演ずるという発見（Ｇａｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９５，６０５−６１４）はＧＳＫ−３阻害剤を禿頭病の処置においても使用できることを示唆している。
【００７９】
中枢神経系疾患
グリコーゲンシンターゼ活性の調整の他に、ＧＳＫ−３はＣＮＳ疾患においても重要な役割を演ずる。ＧＳＫ−３阻害剤は急性発作および他の神経外傷性損傷の処置において神経保護剤として価値がありうる（Ｐａｐ  ａｎｄ  Ｃｏｏｐｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，２７３，１９９２９−１９９３２）。ＧＳＫ−３の低ｍＭ阻害剤であるリチウムが小脳顆粒ニューロンを死滅から保護し（Ｄ’Ｍｅｌｌｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．，１９９４，２１１，３３２−３３８）そして慢性リチウム処置は齧歯動物における発作の中央大脳動脈閉塞モデルにおいて効果を示し得た（Ｎｏｎａｋａ  ａｎｄ  Ｃｈｕａｎｇ，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，１９９８，９（９），２０８１−２０８４）。
【００８０】
ＧＳＫ−３のインビボ基質内の既知の２種であるタウおよびβ−カテニンは慢性神経変性症状の処置に関連するＧＳＫ−３阻害剤の価値の別の面を考慮すると直接的関連性がある。タウ高ホスホリル化はアルツハイマー病の如き神経変性症状における初期事象でありそして微細管分解を促進することが仮定される。リチウムはタウのホスホリル化を減少させ、微細管に対するタウの結合を促進しそしてＧＳＫ−３の直接および可逆的阻害により微細管集合を促進させることが報告された（Ｈｏｎｇ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，２７２（４０），２５３２６−３２）。β−カテニンはβ−カテニン分解を生ずるトリパルタイトアキシン蛋白質複合体の一部としてＧＳＫ−３によりホスホリル化される（Ｉｋｅｄａ，ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１９９８，１７，１３７１−１３８４）。ＧＳＫ−３活性の阻害はカテニンの安定化に関係しておりそしてβ−カテニン−ＬＥＦ−１／ＴＣＦ転写活性を促進する（Ｅａｓｔｍａｎ，  Ｇｒｏｓｓｃｈｅｄｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１９９９，１１，２３３）。研究は、ＧＳＫ−３阻害剤は統合失調症（Ｃｏｔｔｅｒ  Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，１９９８，９，１３７９−１３８３；Ｌｉｊａｍ  Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９７，９０，８９５−９０５）および双極性疾患としても知られる躁鬱病（Ｍａｎｊｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９９，６０，（Ｓｕｐｐｌ  ２）２７−３９  ｆｏｒ  ｒｅｖｉｅｗ）の処置においても価値がありうることも示唆している。
【００８１】
従って、ＧＳＫ−３阻害剤として有用であると見出された化合物は糖尿病、炎症性疾病、皮膚科学的疾患および中枢神経系疾患の処置においてさらなる治療有用性を有しうる。
【００８２】
本発明の態様は、被験体に治療的に有効な量の本発明の化合物のいずれかまたは製薬学的組成物を投与することを含んでなる、それを必要とする被験体におけるキナーゼ−介在疾患を処置または予防する方法である。
【００８３】
そのような方法で例示される式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である。特に、この範囲は１日当たり約０．５〜約５．０ｍｇ／ｋｇの体重であり、そしてより特に、１日当たり約１．０〜約３．０ｍｇ／ｋｇの体重である。化合物は平均的な（７０ｋｇ）の人間に対して１日当たり１〜４回の処方で投与できるが、本発明の活性化合物の治療的に有効な量は処置する症状に応じて変動することは当業者に明らかである。
【００８４】
本発明の態様は、それを必要とする被験体におけるキナーゼ介在疾患を処置または改善するための薬品の製造用の式（Ｉ）の化合物の使用を包含する。
【００８５】
本発明の別の態様は、糖尿病、炎症性疾病、皮膚科学的疾患、並びにＣＮＳ（中枢神経系）疾患、例えば統合失調症、躁鬱病、およびアルツハイマー病、よりなる群から選択される疾患を処置または改善するための薬品の製造用の式（Ｉ）の化合物の使用を包含する。
【００８６】
本発明はキナーゼ介在疾患を処置する方法を包含する。より特に、本発明はグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３を阻害する、そしてより特に、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３βを阻害する、方法を包含する。
【００８７】
本発明の態様は、そのような処置を必要とする被験体に治療的に有効な量の本発明の化合物のいずれかまたは製薬学的組成物を投与することを含んでなる、糖尿病、炎症性疾病、皮膚科学的疾患、並びに統合失調症、躁鬱病、およびアルツハイマー病よりなる群から選択されるＣＮＳ（中枢神経系）疾患よりなる群から選択される症状または疾患を処置する方法を包含する。
【００８８】
本発明の態様は、キナーゼ介在疾患の影響を処置、軽減または改善するための他の剤と組み合わせて有利には共−投与される化合物またはその製薬学的組成物を包含する。例えば、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、の処置において、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的組成物を他の剤、特にインスリンまたはインスリン分泌促進物質（例えばスルホニルウレア類）を包含するがそれらに限定されない抗糖尿病剤、グリタゾンインスリンセンシタイザー（例えばチアゾリジンジオン類）を包含するがそれらに限定されないインスリンセンシタイザー、ビグアミド類またはグルコシダーゼ阻害剤、と組み合わせて使用することができる。
【００８９】
さらに、本発明の化合物は引用することにより本発明の内容となるＭａｒｙａｎｏｆｆ他の米国特許第４，５１３，００６号明細書に開示されている式（Ｉ）のスルファメート化合物とさらに組み合わせて投与することもできる。Ｍａｒｙａｎｏｆｆ他の米国特許第４，５１３，００６号明細書に開示されている特に好ましいスルファメート化合物は、以下の構造：
【００９０】
【化６】
2009529575.tif 000008
【００９１】
の化合物であるその化学名である２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−（β）−Ｄ−フルクトピラノーススルファメートによっても知られるトピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）である。
【００９２】
Ｍａｒｙａｎｏｆｆ他の米国特許第４，５１３，００６号明細書に開示されている式（Ｉ）のスルファメート化合物は、当業者により認識されるように、（ａ）癲癇および関連疾患、（ｂ）糖尿病、Ｘ症候群、損傷された口腔グルコース耐性および他の代謝疾患、（ｃ）高血圧、（ｄ）上昇した脂質レベル、（ｅ）肥満症および過剰体重症状を包含するがそれらに限定されない種々の疾患および疾病の処置、予防および／または進行防止において有用である。
【００９３】
好ましくは、１種もしくはそれ以上の本発明の化合物は糖尿病、炎症性疾病、皮膚科学的疾患、およびＣＮＳ疾患よりなる群から選択される疾患の処置のためにトピラメートと組み合わされて投与される。好ましくは、トピラメートは１日当たり約１０〜約４００ｍｇ、より好ましくは１日当たり約２５〜約２５０ｍｇ、より好ましくは１日当たり約２５〜約２００ｍｇ、の範囲内の量で投与される。
【００９４】
組み合わせ生成物は、キナーゼ介在疾患を処置もしくは改善するための、または糖尿病、炎症性疾病、皮膚科学的疾患、およびＣＮＳ疾患よりなる群から選択される疾患を処置するための、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的組成物および追加剤の共−投与を含んでなる生成物である。
【００９５】
用語「組み合わせ生成物」は、生成物が式（Ｉ）の化合物もしくはその製薬学的組成物および追加剤を含んでなる順次投与される生成物である場合に順次投与される生成物、式（Ｉ）の化合物もしくはその製薬学的組成物および追加剤を含有する製薬学的組成物の投与、または式（Ｉ）の化合物もしくはその製薬学的組成物を含有する別個の製薬学的組成物および追加剤を含有する別個の製薬学的組成物の本質的に同時の投与も含んでなる。
【００９６】
ＧＳＫイソ形態の偏在する性質および生理学におけるそれらの重要な役割が高度に選択的なＧＳＫ阻害剤の生成に刺激を与える。疾病症状に対するある種のイソ形態の関係を示す証拠を前提とすると、他のＧＳＫイソ形態および他のプロテインキナーゼ類と比べてある種のＧＳＫイソ形態に選択的である阻害性化合物が優れた治療剤であると仮定することは妥当である。そのような化合物はそれらの特異性のためにより大きい効果およびより低い毒性を示すはずである。従って、化合物に応答する選択的なキナーゼ阻害の発生による疾患の調整に基づく特定のキナーゼ介在疾患に関して治療的に有効であるように式（Ｉ）の化合物が選択されることは当業者により認識されるであろう。
【００９７】
選択的なキナーゼ阻害を例示する実験は実施例で提供される。選択的なキナーゼ阻害剤としての式（Ｉ）の化合物の有用性はここに開示された方法に従いそして現在までに得られたデータに基づき判定することができ、特定化合物が１種もしくはそれ以上のキナーゼ介在疾患の抑制において有用でありそしてその結果として１種もしくはそれ以上のキナーゼ介在疾患において有用であることが予期される。
【００９８】
用語「選択的なキナーゼ阻害剤」は、他のキナーゼ類と比べて、特定キナーゼ、例えばＧＳＫ−３キナーゼ、に関して高い選択性を示す本発明の化合物を包含する。好ましくは、本発明の化合物はここではＧＳＫ−３キナーゼに関する他のキナーゼ類と比べて約１０倍の選択性、より好ましくは５０倍の選択性、そして最も好ましくは１００倍の選択性、として定義される高い選択性を有する。この選択性の１つの意味は、本発明の化合物がそのような化合物が投与された被験体における副作用の可能性の減少を示すことである。
【００９９】
従って、ここで使用される用語「キナーゼ介在疾患」は糖尿病、炎症性疾病、皮膚科学的疾患、およびＣＮＳ疾患を包含するが、それらに限定されない。
【０１００】
炎症性疾病は血管透過性、炎症、喘息、慢性関節リウマチまたは変形性関節症を包含するが、それらに限定されない。
【０１０１】
皮膚科学的疾患は乾癬、脱毛または禿頭病を包含するが、それらに限定されない。
【０１０２】
ＣＮＳ疾患は慢性疼痛、神経障害疼痛、癲癇、慢性神経変性症状（例えば認知症もしくはアルツハイマー病）、気分疾患（例えば統合失調症）、躁鬱病（双極性疾患としても知られる）、または神経外傷性、認識退行および虚血−関連性疾病（（急性虚血発作、損傷もしくは手術からの）頭部外傷の結果として）もしくは一時的虚血発作（冠状バイパス手術もしくは他の一時的虚血症状から）を包含するが、それらに限定されない。
【０１０３】
本発明の別の態様は、それを必要とする本発明の式（Ｉ）の化合物または製薬学的組成物を投与することを含んでなる糖尿病、炎症性疾病、皮膚科学的疾患、およびＣＮＳ疾患よりなる群から選択される疾患を処置する方法である。
【０１０４】
一般的な合成方法
本発明の代表的な化合物は、以下に記載されそして以下のスキームで説明される一般的な合成方法に従い合成することができる。スキームは例示であるため、本発明は表示された化学反応および条件により限定されると考えるべきでない。スキームで使用される種々の出発物質の製造は充分に当業者の専門内である。
【０１０５】
この明細書、特にスキームおよび実施例、で使用される略語は以下の通りである：
【０１０６】
【表２】
2009529575.tif 000009
【０１０７】
スキームＡは本発明のある種の中間体および化合物の製造を記述する。
【０１０８】
【化７】
2009529575.tif 000010
【０１０９】
式Ａ１および式Ａ４の化合物は市販物質であり（例えば式Ａ１および式Ａ４の化合物に関してＡがＣＨである時にはアルドリッヒ（Ａｌｄｒｉｃｈ）からそして式Ａ４の化合物に関してＡがＮである時にはヘムパシフィック・コーポレーション（ＣｈｅｍＰａｃｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐ．）から）、或いは当業者により普遍的な方法および既知の物質を用いて製造することができる（式Ａ１の化合物に関してＡがＮである時には、Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  ７−Ａｚａｉｎｄｏｌｙｌ−Ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ−Ｍａｌｅｉｍｉｄｅｓ  ａｓ  Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  Ｓｙｎｔｈａｓｅ  Ｋｉｎａｓｅ−３β（ＧＳＫ−３β）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，１２（１２），３１６７−３１８５を参照のこと）。
【０１１０】
式Ａ１の化合物を例えば水素化ナトリウムの如き塩基の存在下で式Ａ２のアルキン−含有化合物を用いて求核置換によりアルキル化して式Ａ３の化合物を与えることができる。同様に、式Ａ４の化合物を例えば水素化ナトリウムの如き塩基の存在下で式Ａ２の化合物を用いてアルキル化して式Ａ５の化合物を与えることができる。
【０１１１】
塩基性条件下での式Ａ３の化合物と式Ａ５の化合物との縮合が式Ａ６のアルキン−含有化合物を与える。例えばＣｐＣｏ（ＣＯ）２の如きコバルト触媒の存在下における希釈条件下での式Ａ７のＲ２−置換された化合物を用いる化合物Ａ６のコバルト−介在［２＋２＋２］共−シクロ三量化が式Ａ８のピリジン−含有大環を与える。
【０１１２】
従って、本発明は
段階Ａ．式Ａ１の化合物を塩基の存在下で式Ａ２の化合物と反応させて式Ａ３の化合物を与え：
【０１１３】
【化８】
2009529575.tif 000011
【０１１４】
段階Ｂ．式Ａ４の化合物を塩基の存在下で式Ａ２の化合物と反応させて式Ａ５の化合物を与え：
【０１１５】
【化９】
2009529575.tif 000012
【０１１６】
段階Ｃ．式Ａ３の化合物を塩基の存在下で式Ａ５の化合物と反応させて式Ａ６の化合物を与え：
【０１１７】
【化１０】
2009529575.tif 000013
【０１１８】
そして
段階Ｄ．式Ａ６の化合物をコバルト触媒の存在下で式Ａ７の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物に相当する式Ａ８の化合物を与える：
【０１１９】
【化１１】
2009529575.tif 000014
【０１２０】
段階を含んでなる、式（Ｉ）：
【０１２１】
【化１２】
2009529575.tif 000015
【０１２２】
［式中、
Ａは、各々、１Ｈ−インドールまたは１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを形成するための、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１およびＲ３は各々水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−４）アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１−４）アルキルアミノよりなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は各々場合によりオキソで置換されていてもよいＣ２−６アルキレンであり、ここでＲ５に関する結合点は式（Ｉ）の化合物のＲ２置換されたピリジン炭素環原子に関してメタまたはオルトであり、
Ｒ２はＣ６−１０アリールまたはＮＲａＲｂであり、ここでＣ６−１０アリールは場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、およびＣ１−４アルコキシカルボニルよりなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、
ＲａおよびＲｂは各々Ｃ１−６アルキルであり、或いはＲａおよびＲｂはそれらが結合される原子と一緒になって５、６、７もしくは８員の単環式環を形成し、ここで該単環式環は場合により１個の追加の酸素、硫黄、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１−４アルキル）を含有してもよい］
の化合物を合成する方法に関する。
【０１２３】
段階ＡおよびＢにおいて、代表的な塩基は例えばＤＭＦなどの如き溶媒中の水素化ナトリウムなどである。
【０１２４】
段階Ｄにおいて、式Ａ６の化合物は約１モル当量〜約１０モル当量の範囲内で、または約４モル当量〜約８モル当量の範囲内で、存在する。
【０１２５】
段階Ｄにおいて、代表的なコバルト触媒は（トルエン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタンなど、好ましくは１，４−ジオキサンまたはジメトキシエタン、から選択される）非プロトン性溶媒中のＣｐＣｏ（ＣＯ）２である。
【０１２６】
段階Ｄにおいて、コバルト触媒は約０．１モル当量〜約１モル当量の範囲内で、または約０．２モル当量〜約０．５モル当量の範囲内で、存在する。
【０１２７】
この方法の一例では、式Ａ６の化合物と式Ａ７の化合物との反応は場合によりトリフェニルホスフィンの存在下で、場合により高められた温度でそして場合により不活性雰囲気下で行われる。
【０１２８】
この方法の一例では、温度は約６０℃〜約１４０℃の範囲内、または約８０℃〜約１１０℃の範囲内、である。
【０１２９】
この方法の一例では、トリフェニルホスフィンは約０．１モル当量〜約１モル当量の範囲内で、または約０．２モル当量〜約０．５モル当量の範囲内で、存在する。
【０１３０】
この方法の一例では、不活性雰囲気はアルゴンである。
【０１３１】
この方法の一例では、式（Ｉ）の化合物は
式（Ｉ）のＡ−含有環系が１Ｈ−インドールであるようにＡがＣＨであり、
Ｒ１およびＲ３が各々水素、メチル、メトキシ、ハロゲン、およびヒドロキシよりなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５が各々Ｃ３−４アルキレンであり、
Ｒ２がＣ６−１０アリールまたはＮＲａＲｂであり、ここでＣ６−１０アリールが場合によりＣ１−４アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、そして
ＲａおよびＲｂが各々Ｃ１−４アルキルであり、或いはＲａおよびＲｂがそれらが結合される原子と一緒になって５〜６員の単環式環を形成する
化合物から選択される。
【０１３２】
具体的な合成方法
本発明を代表する具体的な化合物は以下の実施例および反応順序の通りにして製造され、実施例および反応順序を記載する図表は本発明の理解を助ける説明のために提供されておりそして以下の請求項に示された発明を何らかの方法で限定するとみなすべきでない。記述された中間体は本発明の別の化合物を製造するためにその後の実施例で使用することができる。反応のいずれかで得られた収率を最適にするための試みはなされなかった。当業者は、反応時間、温度、溶媒および／または試薬における常習的な変動によりそのような収率を増加させる方法がわかるであろう。
【実施例】
【０１３３】
実施例１
２０−（ジメチルアミノ）−４，１４，１９，２６−テトラアザヘプタシクロ［２４．６．１．１７，１４．１１８，２２．０２，６．０８，１３．０２７，３２］ペンタトリアコンタ−１（３３），２（６），７（３５），８，１０，１２，１８（３４），１９，２１，２７，２９，３１−ドデカエン−３，５−ジオン（化合物２）
３１−（ジメチルアミノ）−５，１５，２５，３０−テトラアザヘプタシクロ［２７．２．２．１５，１２．１１８，２５．０６，１１．０１３，１７．０１９，２４］ペンタトリアコンタ−１（３１），６，８，１０，１２（３５），１３（１７），１８（３４），１９，２１，２３，２９，３２−ドデカエン−１４，１６−ジオン（化合物３）
【０１３４】
【化１３】
2009529575.tif 000016
【０１３５】
段階Ａ．化合物１ａ（１０．０９ｇ、０．０５８モル）のＤＭＦ中溶液を０℃に冷却しそして９５％ＮａＨ（１．９８ｇ、０．０７８モル）を加えた。生じた反応混合物を０℃において１０分間にわたり、次に室温において３０分間にわたり、撹拌した。混合物を０℃に再び冷却し、そして化合物１ｂ（７．８５ｇ、０．０７７モル）を加えた。混合物を室温において２時間にわたり、そして次に５５℃において一晩にわたり、撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をエーテルと共に粉砕して白色固体を与えた。母液を蒸発させそしてエーテルと共に粉砕して生成物である化合物１ｃの別のバッチを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ）．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４１（ＭＨ＋）。
【０１３６】
段階Ｂ．化合物１ｄ（１０．７ｇ、０．０５２モル）、化合物１ｂ（７．１０ｇ、０．０６９モル）および炭酸セシウム（３３．７ｇ、０．１０モル）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。固体を濾過しそしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させ、そして残渣をＥｔＯＡｃの中に溶解させた。溶液をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、そして乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４上）そして濃縮して粗製生成物を与えた。フラッシュクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１：５）が化合物１ｅを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４６（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，３Ｈ）．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０（ＭＨ＋）。
【０１３７】
段階Ｃ．カリウムｔ−ブトキシドのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（２３ｍＬ、２３ミリモル）をエステル化合物１ｅ（２．４７ｇ、９．１７ミリモル）およびアミド化合物１ｃ（１．８４ｇ、７．６４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１８ｍＬ）中懸濁液に０℃に冷却されたアルゴン下で滴下した。生じた混合物を０℃において５分間にわたりそして室温において２０分間にわたり撹拌し、それに次に氷水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離しそして水層をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。一緒にした抽出物を水、飽和水性ＮａＨＣＯ３、食塩水で連続的に洗浄しそして次に乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして真空中で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：３）により精製して化合物１ｆを橙色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），２．１７（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｍ，６Ｈ）．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０（ＭＨ＋）。
【０１３８】
段階Ｄ．コバルト−介在［２＋２＋２］共−シクロ三量化：ピリジン−含有大環類の合成に関する典型的な工程。コンデンサーおよびアルゴンのバルーンに連結された三方向ストッパーを装備した１００−ｍＬ丸底フラスコ中に、化合物１ｆ（８６ｍｇ、０．１９ミリモル）およびジメチルシアナミド（６６ｍｇ、０．９４ミリモル、５モル当量）の混合物を短時間でポンプ注入しそしてアルゴンで２回パージした。１５ｍＬの１，４−ジオキサンを次に加え、引き続きＣｐＣｏ（ＣＯ）２（８．２μＬ、０．０６５ミリモル、３４モル％）の１０−ｍＬのジオキサン溶液および残りの量の溶媒を加えて、最終的な０．００５Ｍ濃度（化合物１ｆに関して）を与えた。生じた溶液を次に２２時間にわたり加熱還流した。反応をＴＬＣにより検査し、そして混合物に追加のＣｐＣｏ（ＣＯ）２（４．０μＬ、合計量；１２．２μＬ、０．０９７ミリモル、５１モル％）を加えた。反応混合物をさらに２時間にわたり加熱還流し、そして次に室温に冷却した。その後の溶媒の真空中での除去、引き続きフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類、１：１０、１：４、１：２および次に１：１）が化合物２および化合物３を与えた。（註：最良の結果のためには、無水１，４−ジオキサン（シグマ−アルドリッヒ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））およびＣｐＣｏ（ＣＯ）２（ストレム−ケミカルズ（Ｓｔｒｅｍ−Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ））の開けたての瓶をこれらの反応で使用すべきである。）
【０１３９】
化合物２（メタ異性体）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ）４．５７（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−２．１９（ｍ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）：δ１７１．７，１７１．６，１５９．５，１５８．５，１５１．９，１３６．７，１３６．５，１３２．９，１３２．５，１３０．１，１２９．０，１２５．８，１２５．４，１２２．６，１２２．５，１２２．４，１２０．９，１２０．８，１１１．６，１１０．６，１１０．１，１０５．０，１０４．７，１０２．５，４６．８，４５．４，３８．０，３２．９，３２．０，３１．３，２８．８，２７．０，  ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ３３Ｈ３１Ｎ５Ｏ２＋に関する計算値：５２９．２４７８；実測値：５２９．２４７５。
【０１４０】
化合物３（パラ異性体）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：δ７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ），２．６８（ｂｒｏａｄ  ｓ，６Ｈ），２．６８（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）：δ１７２．０，１６１．２，１５４．９，１３７．１，１３６．６，１３６．３，１３４．０，１３３．４，１２７．８，１２７．３，１２４．６，１２４．３，１２３．３，１２３．１，１２２．０，１２１．９，１２１．７，１２０．３，１２０．０，１１５．５，１０９．６，１０９．５，１０４．８，１０４．７，４６．３，４５．１，４１．６，３４．２，２８．０，２５．６，２５．３  ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ３３Ｈ３１Ｎ５Ｏ２＋に関する計算値：５２９．２４７８；実測値：５２９．２４５７。
【０１４１】
実施例２
２０−ピロリジン−１−イル−４，１４，１９，２６−テトラアザヘプタシクロ［２４．６．１．１７，１４．１１８，２２．０２，６．０８，１３．０２７，３２］ペンタトリアコンタ−１（３３），２（６），７（３５），８，１０，１２，１８（３４），１９，２１，２７，２９，３１−ドデカエン−３，５−ジオン（化合物６）
３１−ピロリジン−１−イル−５，１５，２５，３０−テトラアザヘプタシクロ［２７．２．２．１５，１２．１１８，２５．０６，１１．０１３，１７．０１９，２４］ペンタトリアコンタ−１（３１），６，８，１０，１２（３５），１３（１７），１８（３４），１９，２１，２３，２９，３２−ドデカエン−１４，１６−ジオン（化合物７）
【０１４２】
【化１４】
2009529575.tif 000017
【０１４３】
化合物６および７は実施例１に従い、段階Ｄにおいてジメチルシアナミドを１Ｈ−ピロリジンシアナミドで置換して、製造された。コンデンサーおよびアルゴンのバルーンに連結された三方向ストッパーを装備した１００−ｍＬ丸底フラスコ中に、化合物１ｆ（７５ｍｇ、０．１６ミリモル）およびピロリジンシアナミド（７８ｍｇ、０．８１ミリモル）の混合物を短時間でポンプ注入しそしてアルゴンで２回パージした。１５ｍＬの１，４−ジオキサンを次に加え、引き続きＣｐＣｏ（ＣＯ）２（７．２μＬ、０．０５７ミリモル、３６モル％）の１０−ｍＬのジオキサン溶液および残りの量の溶媒を加えて、最終的な０．００５Ｍ濃度（化合物１ｆに関して）を与えた。生じた溶液を次に２２時間にわたり加熱還流した。反応をＴＬＣにより検査し、そして混合物に追加のＣｐＣｏ（ＣＯ）２（４．０μＬ、合計量；１２．２μＬ、０．０９７ミリモル、５１モル％）を加えた。反応混合物をさらに２時間にわたり加熱還流し、そして次に室温に冷却した。その後の溶媒の真空中での除去、引き続きフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類、１：１０、１：４、１：２および次に１：１）が化合物６および化合物７を与えた。
【０１４４】
化合物６：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，６Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｍ，４Ｈ）．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５６（ＭＨ＋）。
【０１４５】
化合物７：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，５Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，６Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ）．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５６（ＭＨ＋）。
【０１４６】
実施例３
３１−（ジメチルアミノ）−５，１５，２５，３２−テトラアザヘプタシクロ［２８．２．２．１５，１２．１１８，２５．０６，１１．０１３，１７．０１９，２４］ヘキサトリアコンタ−１（３２），６，８，１０，１２（３６），１３（１７），１８（３５），１９，２１，２３，３０，３３−ドデカエン−１４，１６−ジオン（化合物１）
【０１４７】
【化１５】
2009529575.tif 000018
【０１４８】
段階Ａ．化合物１ａ（２．０６ｇ、０．０１１８モル）のＤＭＦ中溶液を０℃に冷却しそして９５％ＮａＨ（０．６１７ｇ、０．０１５４モル）を加えた。生じた反応混合物を０℃において１０分間にわたり、次に室温において３０分間にわたり、撹拌した。混合物を０℃に再び冷却し、そして化合物３ａ（２．０１ｇ、０．０１７モル）を加えた。混合物を室温において２時間にわたり、そして次に５５℃において一晩にわたり、撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をエーテルと共に粉砕して白色固体を与えた。母液を蒸発させそしてエーテルと共に粉砕して生成物の別のバッチを与え、化合物３ｂを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｍ，３Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ）．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５５（ＭＨ＋）。
【０１４９】
段階Ｂ．カリウムｔ−ブトキシドのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（２．０ｍＬ、２ミリモル）をエステル化合物１ｅ（０．３８８ｇ、１．４４ミリモル）およびアミド化合物３ｂ（０．３ｇ、１．１８ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中懸濁液に０℃に冷却されたアルゴン下で滴下した。生じた混合物を０℃において１５分間にわたりそして室温において２時間にわたり撹拌し、それを次にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５×１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）そして次にＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）、食塩水（２×２０ｍＬ）で連続的に洗浄しそして次に乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして真空中で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２）により精製して化合物３ｃを橙色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ８．０８（ｂｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｍ，６Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ１７２．８，１３６．６，１３６．５，１３２．２，１３２．１，１２８．４，１２８．１，１２６．７，１２２．７，１２２．６，１２０．６，１２０．５，１１０．０，１０６．４，１０６．２，８４．０，８３．１，７０．３，６９．６，４６．７，４５．５，２９．４，２９．０，２６．０，１８．５，１６．２．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４（ＭＨ＋）。
【０１５０】
段階Ｃ．化合物１は実施例１、段階Ｄに記載された方法に従い、化合物１ｆを化合物３ｃで置換して、製造された。化合物１：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，６Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ１７１．９，１７１．８，１６１．１，１５５．１，１３８．２４，１３６．６，１３６．５，１３３．６，１３１．５，１３０．１，１２７．０，１２５．６，１２４．８，１２４．７，１２２．７，１２２．３，１２２．２，１２１．８，１２０．３５，１２０．３，１１６．５，１０９．９，１０９．６，１０５．３，１０５．０，４６．５，４４．７，４２．５，３４．７，２９．０，２８．１，２７．４，２６．４．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４４（ＭＨ＋）。
【０１５１】
実施例４
３３−ピロリジン−１−イル−６，１６，２６，３２−テトラアザヘプタシクロ［２９．２．２．１６，１３．１１９，２６．０７，１２．０１４，１８．０２０，２５］ヘプタトリアコンタ−１（３３），７，９，１１，１３（３７），１４（１８），１９（３６），２０，２２，２４，３１，３４−ドデカエン−１５，１７−ジオン（化合物５）
【０１５２】
【化１６】
2009529575.tif 000019
【０１５３】
段階Ａ．化合物４ａは実施例１、段階Ａに記載された方法に従い、化合物１ｂを化合物３ａで置換して、製造された。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ２８４（ＭＨ＋）。
【０１５４】
段階Ｂ．カリウムｔ−ブトキシドのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（９．６ｍＬ、９．６ミリモル）をエステル化合物４ａ（１．２２ｇ、４．３０ミリモル）およびアミド化合物３ｂ（０．８１２ｇ、３．１９ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（６．５ｍＬ）中懸濁液に０℃に冷却されたアルゴン下で滴下した。生じた混合物を０℃において５分間にわたりそして室温において２０分間にわたり撹拌し、それに次に氷水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離しそして水層をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。一緒にした抽出物を水、飽和水性ＮａＨＣＯ３、食塩水で連続的に洗浄しそして次に乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして真空中で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：３）により精製して化合物４ｃを橙色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．２２（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｍ，６Ｈ），１．５３（ｍ，４Ｈ）．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８８（ＭＨ＋）。
【０１５５】
段階Ｃ．化合物５は実施例１、段階Ｄに記載された方法に従い、化合物１ｆを化合物４ｃで置換しそして化合物１ｇをピロリジンシアナミドで置換して、製造された。化合物５：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，５Ｈ），７．００（ｍ，３Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｍ，８Ｈ）．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８４ＭＨ＋）。
【０１５６】
実施例５
２０−（４−メチルフェニル）−４，１４，１９，２６−テトラアザヘプタシクロ［２４．６．１．１７，１４．１１８，２２．０２，６．０８，１３．０２７，３２］ペンタトリアコンタ−１（３３），２（６），７（３５），８，１０，１２，１８（３４），１９，２１，２７，２９，３１−ドデカエン−３，５−ジオン（化合物４）
【０１５７】
【化１７】
2009529575.tif 000020
【０１５８】
化合物４は実施例１に記載された工程に従い、段階Ｄにおいて化合物１ｇをｐ−トルニトリルで置換して、製造された。化合物４：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ）．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７７（ＭＨ＋）。
【０１５９】
実施例６
コバルト−介在［２＋２＋２］共−シクロ三量化の別の工程
コンデンサーおよびアルゴンのバルーンに連結された三方向ストッパーを装備した１００−ｍＬ丸底フラスコ中に、化合物１ｆ（６０ｍｇ、０．１３ミリモル）、ＰＰｈ３（１７ｍｇ、０．０６５ミリモル）およびジメチルシアナミド（４５．８ｍｇ、０．６５ミリモル、５モル当量）の混合物を短時間でポンプ注入しそしてアルゴンで２回パージした。１０ｍＬの１，４−ジオキサンを次に加え、引き続きＣｐＣｏ（ＣＯ）２（１２μＬ、０．０６５ミリモル、３４モル％）の１０−ｍＬのジオキサン溶液および残りの量の溶媒を加えて、最終的な０．００５Ｍ濃度（化合物１ｆに関して）を与えた。生じた溶液を次に１１０℃に３６時間にわたり加熱した。揮発分を真空下で除去しそして粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９７：３：０．３）により分離して化合物２および化合物３を与えた。
【０１６０】
実施例６に記載された工程は実施例１の段階Ｄに記載された工程と比べてシクロ三量化の収率の有意な改良を示した（６９％対２１％）。
【０１６１】
実施例７
経口組成物の具体的な態様として、１００ｍｇの化合物１を充分に微細分割されたラクトースと共に調合して５８０〜５９０ｍｇの合計量を与えてサイズ０硬質ゲルカプセルを充填した。
【０１６２】
生物学的実施例
実施例１
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３アッセイ
化合物をＧＳＫ−３β蛋白質を阻害する能力に関して試験した。簡単に述べると、２５μＬの最終的反応量のＧＳＫ−３β（ｈ）（５−１０ｍＵ）を８ｍＭのｐＨ７．０のＭＯＰＳ、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、２０μＭのＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱＳ（ｐ）ＥＤＥＥＥ（ホスホＧＳ２ペプチド）、１０ｍＭの酢酸Ｍｇおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性  約５００ｃｐｍ／ｐモル、要求される濃度）と共にインキュベートした。ＭｇＡＴＰ混合物の添加により反応を開始させた。４０分間にわたる室温におけるインキュベーション後に、５μＬの３％燐酸溶液の添加により反応を停止した。１０μＬの反応物を次にＰ３０フィルターマット上に滴下しそして乾燥およびシンチレーション計測前に５分間にわたり５０ｍＭ燐酸中で３回そしてメタノール中で１回洗浄した。
【０１６３】
表１は本発明の代表的な化合物に関するＧＳＫ−３βアッセイにおける生物学的活性をＩＣ５０値（μＭ）として示す。ＧＳＫ−３βアッセイは各化合物に関して３回行われた。
【０１６４】
【表３】
2009529575.tif 000021
【０１６５】
実施例２
プロテインキナーゼ選択性パネルを用いるプロテインキナーゼ選択性アッセイ
プロテインキナーゼ選択性アッセイは科学文献（Ｄａｖｉｅｓ，  Ｓ．Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．  ２０００，  ３５１，  ９５−１０５）に記載されている通りにして行われた。簡単に述べると、プロテインキナーゼ類はそれらが１．０μＭの化合物の存在下で適当なペプチド／蛋白質基質をホスホリル化する能力に関してアッセイされた。アッセイは１０μＭのＡＴＰを用いて行われそして時間に関して比例していた。プロテインキナーゼ選択性アッセイはアップステート（Ｕｐｓｔａｔｅ）のＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒＴＭ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｅｒｖｉｃｅを用いるＵｐｓｔａｔｅ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓにより行われた。Ｕｐｓｔａｔｅ  ＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒＴＭ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  Ａｓｓａｙ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓのコピーをここに参考書類Ａとして添付する。
【０１６６】
表２はＵｐｓｔａｔｅパネルにおける１０１種のプロテインキナーゼ類に対する化合物１、２、６および７のスクリーニング結果を示す。
【０１６７】
【表４】
2009529575.tif 000022
【０１６８】
【表５】
2009529575.tif 000023
【０１６９】
【表６】
2009529575.tif 000024
【０１７０】
【表７】
2009529575.tif 000025
【０１７１】
以上の明細書は本発明の原理を説明目的のために示された実施例と共に教示するが、本発明の実施は以下の請求項およびそれらの同等物の範囲内に入る普通の変法、応用および／または改変の全てを包括することは理解されよう。
【国際調査報告】
2009529575.tif 000033