(57)【要約】  本発明は、粘着防止剤を組み込む水溶性フィルム及びそれらの調製方法に関する。粘着防止剤は、当該組成物の流れ特性を改善し、それによって使用者の口への又は他のユニットのフィルムへのフィルム付着の問題を低減し得る。とりわけ、本発明は、水溶性ポリマーと、美容剤、医薬品、ビタミン、生理活性物質及びそれらの組み合わせからなる活性成分と、少なくとも１つの粘着防止剤とを含むフィルム組成物の形態の可食性水溶性送達システムに関する。
2009507854.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
可食性水溶性ポリマー；
潤滑剤、付着防止剤、流動促進剤及びそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの粘着防止剤；並びに
美容剤、医薬品、ビタミン、生理活性物質及びそれらの組み合わせからなる群より選択される活性成分
を含む活性成分の送達用可食性フィルムであって、かつ自立性である、前記フィルム。
【請求項２】
前記粘着防止剤がビタミンＥ ＴＰＧＳを含む、請求項１記載のフィルム。
【請求項３】
前記粘着防止剤がステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１記載のフィルム。
【請求項４】
前記粘着防止剤がシリカをさらに含む、請求項３記載のフィルム。
【請求項５】
前記粘着防止剤が、前記送達システムの約０．０１質量％〜約２０質量％の量で存在する、請求項１記載のフィルム。
【請求項６】
前記粘着防止剤が、
前記送達システムの約０．１質量％〜約２．５質量％の量で存在するステアリン酸マグネシウム；及び
前記送達システムの約０．１質量％〜約１．５質量％の量で存在するシリカ
を含む、請求項１記載のフィルム。
【請求項７】
前記水溶性ポリマーがポリエチレンオキシド及びセルロースポリマーを含む、請求項１記載のフィルム。
【請求項８】
前記セルロースポリマーがヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項７記載のフィルム。
【請求項９】
前記セルロースポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項７記載のフィルム。
【請求項１０】
前記活性成分がデキストロメトルファンを含む、請求項１記載のフィルム。
【請求項１１】
ポリデキストロースをさらに含む、請求項１記載のフィルム。
【請求項１２】
哺乳動物の口腔へ適用される、請求項１記載のフィルム。
【請求項１３】
哺乳動物の舌へ付着する、請求項１３記載のフィルム。
【請求項１４】
活性成分の送達用可食性フィルムであって：
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド及びそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つのポリマーを含む可食性水溶性ポリマー成分；
美容剤、医薬品、ビタミン、生理活性物質及びそれらの組み合わせからなる群より選択される活性成分；並びに
前記フィルムの約０．０１質量％〜約２０質量％の量で存在するビタミンＥ ＴＰＧＳを含む粘着防止剤
を含む、前記フィルム。
【請求項１５】
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びそれらの組み合わせからなる群より選択されるポリマーと一緒にポリエチレンオキシドを含む可食性水溶性ポリマー；並びに
粘着防止特性及び治療的特性を提供するのに十分な量で存在するビタミンＥ ＴＰＧＳ
を含む、活性成分の送達用可食性フィルムであって、かつ自立性である、前記フィルム。
【請求項１６】
ポリエチレンオキシド及びヒドロキシプロピルセルロースを含む可食性水溶性ポリマー；
ポリデキストロース；
美容剤、医薬品、ビタミン、生理活性物質及びそれらの組み合わせからなる群より選択される活性成分；並びに
少なくとも１つの粘着防止剤
を含む活性成分の送達用可食性フィルムであって、前記ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース及びポリデキストロースが、約４５：４５：１０の比で存在する、前記フィルム。
【請求項１７】
（ａ）以下の成分を含む少なくとも１つの表面を有する自立性フィルム：
（ｉ）可食性水溶性ポリマー；及び
（ii）美容剤、医薬品、ビタミン、生理活性物質及びそれらの組み合わせからなる群より選択される活性成分；並びに
（ｂ）前記自立性フィルムの前記少なくとも１つの表面上のコーティングであって、少なくとも１つの粘着防止剤を含む、前記コーティング
を含む活性成分の送達用可食性フィルム。
【請求項１８】
（ａ）以下の成分を含む少なくとも１つの第１フィルム層：
（ｉ）可食性水溶性ポリマー；及び
（ii）粘着防止剤；並びに
（ｂ）以下の成分を含む第２フィルム層：
（ｉ）可食性水溶性ポリマー；及び
（ii）美容剤、医薬品、ビタミン、生理活性物質及びそれらの組み合わせからなる群より選択される活性成分
を含む活性成分の送達用多層フィルムであって、前記第１フィルム層が実質的に前記第２フィルム層と接触している、前記フィルム。
【請求項１９】
前記第１フィルム層が前記第２フィルム層へ積層されている、請求項１８記載の多層フィルム。
【請求項２０】
実質的に均一の成分分布を有する自立性フィルムの製造方法であって：
（ａ）可食性水溶性ポリマーと、溶媒と、美容剤、医薬品、ビタミン、生理活性物質及びそれらの組み合わせからなる群より選択される活性成分と、少なくとも１つの粘着防止剤を混合して均一の成分分布を有するマトリクスを形成すること；
（ｂ）前記マトリクスから自立性フィルムを形成すること；
（ｃ）上面及び底面を有する表面を提供すること；
（ｄ）前記フィルムを前記表面の前記上面の上へ供給すること；並びに
（ｅ）前記表面の前記底面へ熱を加えることにより前記フィルムを乾燥させること
を含む、前記方法。
【請求項２１】
前記粘着防止剤がビタミンＥ ＴＰＧＳを含む、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記粘着防止剤がステアリン酸マグネシウム及びシリカを含む、請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
前記マトリクスがポリデキストロースをさらに含む、請求項２０記載の方法。
【請求項２４】
前記フィルムが摂取可能である、請求項２０記載の方法。
【請求項２５】
前記フィルムが乾燥される際に柔軟性である、請求項２０記載の方法。
【請求項２６】
（ｅ）が実質的に上端エアフローを全く伴わずに前記表面の前記底面へ熱気流を加えることを含む、請求項２０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粘着防止剤を組み込む即溶性フィルム及びそれらの調製方法に関する。当該フィルムはまた、当該フィルムの全体に渡って均一に分布される活性成分を含んでいてもよい。
【背景技術】
【０００２】
薬物又は医薬（pharmaceutical）のような活性成分は、錠剤形態で調製して正確かつ一貫性の投薬を可能にしうる。しかしながら、この形態の医薬品の調製及び調剤は、取り扱い可能なサイズをうるために加えなければならない高い割合のアジュバント、より大きな医薬品形態はさらなる貯蔵スペースを必要とすること、及び不正確になりがちな錠剤の数を数えること、を含む調剤行為、を含む多くの不都合を有する。さらに、人口の２８％程度であると見積もられる多くの人は、錠剤の嚥下が困難である。嚥下困難を打開する手段として、錠剤をより小さな断片に割る又は砕いてもよい一方で、多くの錠剤形態又はピル形態に関しては適切な解決法ではない。例えば、摂取を容易にするために、単独で又は食品と一緒に、錠剤形態又はピル形態を砕くこと又は破壊することはまた、放出制御特性をも破壊しうる。
【０００３】
錠剤及びピルの代替物として、フィルムを使用して薬物、医薬などのような活性成分を送達してもよい。しかしながら、従来、フィルム及びそれからなる薬物送達システムを製造する方法は、実際にそれらを使用することを不可能にする多くの好ましくない特性に悩まされてきた。
医薬的活性成分を組み込むフィルムは、失効したFuchsらの米国特許Ｎｏ．４，１３６，１４５（“Fuchs”）に開示される。これらのフィルムをシート状に形成し、乾燥させて、次に個々の分量（dose）に切断してもよい。当該Fuchsの開示は、水溶性ポリマー、界面活性剤、香料、甘味料、可塑剤及び薬物の組み合わせを含む均一なフィルムの製造を主張する。申し立てによると柔軟性（flexible）のこれらのフィルムは、経口用途、局所用途又は経腸用途に有用であると開示される。Fuchsにより開示される具体的な用途の例としては、口領域、直腸領域、膣領域、鼻領域及び耳領域を含む体の粘膜領域への当該フィルムの適用（application）が挙げられる。
【０００４】
しかしながら、Fuchsに開示される方法に従って製造されたフィルムの試験により、当該フィルムが粒子の凝集又は集塊、すなわちそれらを本質的に不均一にする自己凝集に悩まされることが明らかとなる。この結果の原因はFuchsのプロセスパラメーター（process parameter）にあり、開示されていないが、当該プロセスパラメーターには比較的長い乾燥時間の使用が関連しそうであり、それによって分子間引力、対流力（convection force）、エアフローなどを促進して当該凝集を形成する。
【０００５】
凝集体の形成は、当該フィルム成分及び存在するいずれの活性成分（active）も同様に不規則に分布させる。高用量（dosage）が関与する場合には、当該フィルムのわずかな寸法の変化は、結果としてフィルムあたりの活性成分の量の大きな差をもたらす。仮に当該フィルムが活性成分の低用量を含む場合には、当該フィルムの一部が実質的にいずれかの活性成分を欠くことも起こりうる。フィルムシートは通常、単位分量（dose）に切断されるので、いくらかの分量（dose）は従って、推奨治療用の活性成分を欠くか又は不十分な量を含みうる。当該カットフィルム中の活性成分の量に関して高い精度を達成できないことは、患者にとって有害になりうる。この理由のために、Fuchsのような方法により形成される製剤は、製剤中の活性成分のばらつきに関して、米国食品医薬品局（U.S. Federal Drug Administration）（“ＦＤＡ”）のような政府機関又は規制当局の厳格な基準を満たさないことも起こりうる。現在のところ、種々の世界の規制当局により要求されるように、製剤は、存在する活性成分の量において１０％を超えて変化してはならない。フィルムを基盤とする製剤ユニットに適用される場合、これは、当該フィルム中の均一性が存在することを事実上命じる。
【０００６】
フィルムの不均一性をもたらす自己凝集の問題は、Schmidtの米国特許Ｎｏ．４，８４９，２４６（“Schmidt”）において取り扱われた。Schmidtは特に、Fuchsにより開示される方法が均一なフィルムを提供しないことを指摘し、不均一なフィルムの創作が必然的に、上記で議論したとおり医薬品の分野で特に重要である正確な投薬を妨げることを認識していた。Shcmidtは、Fuchsにより記載されるような単層フィルムが正確な製剤を提供するかもしれないというアイデアを断念し、その代わりに、多層フィルムを形成することによりこの問題を解決しようと試みた。さらに、彼の方法は費用及び複雑さを追加する多段階の方法であり、商業用途に関して実用的ではない。
【０００７】
別の米国特許は、従来のフィルム形成技術に内在する自己凝集と不均一性の問題を直接的に取り扱っていた。不均一性を克服するための１つの試みにおいて、Horstmannらの米国特許５，６２９，００３及びZerbeらの米国特許５，９４８，４３０は、追加的な成分、すなわち、それぞれゲル形成剤及び多価アルコールを組み込んで、当該フィルムの粘性を上昇させて、その後に当該フィルム中の成分の凝集を低減するために乾燥させるという努力をした。これらの方法は追加的な成分を必要とするという不都合を有しており、このことは追加的なコスト及び製造工程に翻訳される。さらに、両方の方法は、乾燥オーブン、トンネル乾燥機（drying tunnel）、バキュームドライヤー（vacuum drier）又は他のそのような乾燥装置を用いる高温のエアバス（air bath）のような従来の時間のかかる乾燥方法の使用を採用する。長期間の乾燥時間は、粘度調整剤の使用にもかかわらず、活性成分及び他のアジュバントの凝集を促進することを助長する。当該方法はまた、活性成分、すなわち、薬物、ビタミンＣ又は他の成分を湿気及び高温への長期間の曝露にさらすという危険を冒し、このことは、当該活性成分を無効にするか又は有害にさえしかねない。
【０００８】
湿気への長期間の曝露の間の活性成分の分解に伴う懸念に加え、従来の乾燥方法のそれら自身が、均一なフィルムを提供することができない。多くの場合“熱履歴”と称される従来のプロセシングの間の熱曝露の長さ及び熱が適用される当該方法は、結果として生じるフィルム製品の形成及び形態への直接の影響を有する。薬物活性成分の組み込みに関して適切な比較的厚いフィルムが望まれる際には、従来の乾燥方法により均一性を達成するのは特に難しい。より厚い均一なフィルムを達成するのはより難しいが、その理由は、フィルムの表面及びフィルムの内側部分が、乾燥の間に同時に、同一の外的条件を経験しないためである。従って、当該従来のプロセシングから製造される比較的厚いフィルムを観察すると、対流力及び分子間力により引き起こされる不均一な構造が明らかとなり、柔軟性（flexibility）を維持するために１０％を超える湿気が必要となる。フリーな湿気（free moisture）の量は、長い時間をかけて当該薬物を妨害し、結果として潜在的な問題をもたらし、その結果、最終製品の不整合をもたらす。
【０００９】
従来の乾燥方法は概して、乾燥オーブン、トンネル乾燥機などを用いた強制的なホットエア（hot air）の使用を含んでいる。均一なフィルムを達成する際の困難は、レオロジー特性及びフィルム形成組成物における水分蒸発のプロセスに直接的に関連する。水溶性ポリマー溶液の表面が高温エアフローに接触する際、例えば、フィルム形成組成物が熱風オーブンを通り抜ける際に、当該表面水は速やかに蒸発して当該表面上にポリマーフィルム又は膜（skin）を形成する。これは、当該表面の真下の水溶性フィルム形成組成物の残余を密閉して障壁を形成するが、当該残った水はそれ自身に、乾燥フィルムを達成するために、当該障壁を介して蒸発することを強制しなければならない。当該フィルムの外側の温度が上昇し続ければ、水上気圧は当該フィルムの表面の下で上昇し、当該フィルムの表面を伸展させ、最終的に当該フィルム表面を裂き開き水蒸気が脱出することを可能にする。水蒸気が脱出した途端、当該ポリマーフィルム表面は再形成し、当該フィルムが完全に乾燥されるまで、このプロセスが繰り返される。当該フィルムの表面の破壊と再形成の繰り返しの結果は、“波及効果（ripple effect）”として観察され、これは、平らでない、従って不均一なフィルムを引き起こす。頻繁に、ポリマーに応じて、表面が非常にきつく密閉するので、残った水を除去するのが難しく、結果として、非常に長い乾燥時間、より高い温度及びより高いエネルギーコストにつながる。
【００１０】
混合技術のような他の要因もまた、商業化及び規制当局の認可に適した医薬フィルムの製造にも影響を及ぼす。エア（air）は、混合プロセスの間又はフィルム製造プロセスの間の後に、当該組成物中に捕捉されうるが、これは、乾燥段階の間に当該湿気を蒸発させる際に、当該フィルム製品中に空洞（void）を残しうる。当該フィルムは、当該空洞の周りで頻繁につぶれ（collapse）、結果として、平らでないフィルム表面及び、結果として不均一な最終フィルム製品をもたらす。均一性は、たとえ気泡によりもたらされる当該フィルム中の空洞がつぶれないとしても、やはり影響される。この状況はまた、均等に分布されない空間が、本来フィルム組成物により占有されるはずであった領域を占有する、不均一なフィルムを提供する。上述の特許はいずれも、フィルムに導入されたエアにより引き起こされる問題への解決を取り扱いも提案もしていない。
【００１１】
さらに、フィルムは非常に多くのプロセシングステップの後に、例えば、キャニスター中の１次パッケージング、及び例えば、ポーチ中又はブリスターパック中の２次パッケージングを経由する。当該プロセシングステップは、低い摩擦係数又は高い滑り係数のような最適なフィルム表面特性を保有する良質のフィルムの開発に関する重要な課題を提示する。このプロセスの間中、最初の製造からパッケージングまで、フィルムの完全性（integrity）を維持することが重要である。従って、フィルムの完全性を損なわせる問題（例えば、時間とともに、柔らかくなる、粘着性になる、付着する、からからに乾く、又はもろくなるようなフィルム）を防ぐ又は軽減することが好ましい。
【００１２】
さらに具体的に言うと、キャンディーフィルム及びブレスフィルム（breath film）のような市販のフィルム製品は、概して１６個以上のフィルムユニット（ストリップとも称される）を含むキャニスター（キャニスターあたり２４個ないし３２個までのフィルムストリップ）中にパッケージされる。キャニスターあたりのフィルムストリップの数は、他の考慮される事項の中でも特に、製品タイプ、活性成分の用量及びパッケージング構成に基づいて様々である。しかしながら、キャニスター中に複数のフィルムストリップをパッケージングする際には、ストリップが互いに粘着するといった問題が頻繁に生じる。
【００１３】
フィルムストリップ間の付着は可食性フィルム製品に降り懸かる共通の問題であり、種々の原因に起因して生じうる。例えば、いくつかの場合において、フィルムストリップ間の付着は、フィルム製品中に使用される成分により引き起こされるかもしれない。フィルム中の香料、可塑剤、及び活性成分のような成分は時々、当該フィルムを柔らかくし、フィルム品質への有害な影響を有しうる。例えば、酸味料（acidulent）の含有量の高いフィルムにおいて、酸はフィルムへの過剰な可塑性を与える効果を発揮しうる。当該効果は、フィルム中のいくつかの酸又は他の成分の吸湿性により増強されうる。
【００１４】
いくつかの場合において、フィルムストリップ間の付着は、温度変化及び/又は湿度変化に起因するフィルム特性の変化により引き起こされうる。いくつかのフィルムは、最適でない温度条件及び/又は湿度条件にさらされる際に、時間が経つと粘着性になりうる。この問題は、保管のための非常に狭い最適な温度範囲及び/又は湿度範囲を有する製品に関して増幅されうる。
【００１５】
全般的に見て、粘着性を示す又は時間が経つと粘着性になるフィルムは、非常に多くの問題を提示するかもしれない。第一に、マスターロール（master roll）から娘ロール（daughter roll）への変換、及びフィルムストリップへのさらなる変換は、フィルムが粘着性である際には、実質的により難しくなる。さらに、粘着性のフィルムストリップは、パッケージング中、例えば、キャニスター中に積み重ねられる際に、互いに付着する傾向がある。その結果、使用者がフィルムパッケージングから一度に単一のフィルムを取り外すのが難しくなる。全体的に見て、パッケージング中での当該付着は、個人消費者の使用の容易さのみならず、フィルムストリップの美しさをも低下させる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
従って、フィルムが互いに滑らかに滑ることを可能にし、それによって、他の利益の中でも特に、変換の容易さ、最大の貯蔵安定性及び消費者の使用の容易さを提供することのできる組成物に関する必要性が存在する。さらに、その中の成分の均一な分布を保持し、それにより最終フィルム製品中の好ましくない凝集を抑制しかつ均一性を促進するそのようなフィルムを調製する方法に関しての必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
（発明の概要）
本発明のある側面において、
可食性水溶性ポリマー；
潤滑剤、付着防止剤（antiadherant）、流動促進剤及びそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの粘着防止剤（anti-tacking agent）；並びに
美容剤（cosmetic agent）、医薬品、ビタミン、生理活性物質（bioactive agent）及びそれらの組み合わせからなる群より選択される活性成分
を含む活性成分の送達用可食性フィルムであって、かつ自立性である、前記フィルムを提供する。
【００１８】
本発明の他の側面において、
活性成分の送達用可食性フィルムであって：
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド及びそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つのポリマーを含む可食性水溶性ポリマー成分；
美容剤、医薬品、ビタミン、生理活性物質及びそれらの組み合わせからなる群より選択される活性成分；並びに
前記フィルムの約０．０１質量％〜約２０質量％の量で存在するビタミンＥ ＴＰＧＳを含む粘着防止剤
を含む、前記フィルムを提供する。
【００１９】
本発明の他の側面において、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びそれらの組み合わせからなる群より選択されるポリマーと一緒にポリエチレンオキシドを含む可食性水溶性ポリマー；並びに
粘着防止特性及び治療的特性（therapeutic property）を提供するのに十分な量で存在するビタミンＥ ＴＰＧＳ、
を含む活性成分の送達用可食性フィルムであって、かつ自立性である、前記フィルムを提供する。
【００２０】
いくつかの実施態様において、
ポリエチレンオキシド及びヒドロキシプロピルセルロースを含む可食性水溶性ポリマー；
ポリデキストロース；
美容剤、医薬品、ビタミン、生理活性物質及びそれらの組み合わせからなる群より選択される活性成分；並びに
少なくとも１つの粘着防止剤
を含む活性成分の送達用可食性フィルムであって、前記ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース及びポリデキストロースが、約４５：４５：１０の比で存在する、前記フィルムを提供する。
【００２１】
他の側面において、
（ａ）以下の成分を含む少なくとも１つの表面を有する自立性フィルム：
（ｉ）可食性水溶性ポリマー；及び
（ii）美容剤、医薬品、ビタミン、生理活性物質及びそれらの組み合わせからなる群より選択される活性成分；並びに
（ｂ）前記自立性フィルムの前記少なくとも１つの表面上のコーティングであって、少なくとも１つの粘着防止剤を含む、前記コーティング
を含む活性成分の送達用可食性フィルムを提供する。
【００２２】
いくつかの実施態様は、
（ａ）以下の成分を含む少なくとも１つの第１フィルム層：
（ｉ）可食性水溶性ポリマー；及び
（ii）粘着防止剤；並びに
（ｂ）以下の成分を含む第２フィルム層：
（ｉ）可食性水溶性ポリマー；及び
（ii）美容剤、医薬品、ビタミン、生理活性物質及びそれらの組み合わせからなる群より選択される活性成分
を含む活性成分の送達用多層フィルムを提供する。前記第１フィルム層は実質的に前記第２フィルム層と接触している。
【００２３】
本発明はまた、実質的に均一の成分分布を有する自立性フィルムの製造方法であって：
可食性水溶性ポリマーと、溶媒と、美容剤、医薬品、ビタミン、生理活性物質及びそれらの組み合わせからなる群より選択される活性成分と、少なくとも１つの粘着防止剤を混合して均一の成分分布を有するマトリクスを形成すること；
前記マトリクスから自立性フィルムを形成すること；
上面（top side）及び底面（bottom side）を有する表面を提供すること；
前記フィルムを前記表面の前記上面の上へ供給すること；並びに
前記表面の前記底面へ熱を加えることにより前記フィルムを乾燥させること
を含む、前記方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
（発明の詳細な説明）
本発明の目的で、非自己凝集性の均一な異質性（non-self aggregating uniform heterogneity）という用語は、極性溶媒に加えて１つ以上の成分から形成される本発明のフィルムの能力であって、フィルムが、乾燥オーブン、トンネル乾燥機（drying tunnel）、バキュームドライヤー（vacuum drier）又は他のそのような乾燥装置を用いる高温のエアバス（air bath）のような従来の乾燥方法によって形成される際に通常経験するようなフィルムの中での成分の凝集又は集塊の発生を実質的に低減する（すなわちより少ない又は全くない）前記能力を意味する。異質性（heterogneity）という用語には、本発明で用いられるように、ポリマーと活性成分のような成分の組み合わせを組み込むフィルムのみならず、ポリマーのような単一の成分を組み込むフィルムも含まれる。均一な異質性には、フィルムを形成するために用いられる従来の今後方法及び加熱乾燥方法に共通するような凝集又は集塊の実質的な欠如が含まれる。
【００２５】
さらに、本発明のフィルムは実質的に均一な厚さを有しており、これもまた水性ポリマー系（water-based polymer system）の乾燥用に用いられる従来の乾燥方法の使用により提供されない。均一な厚さの欠如は、所定のフィルムの領域の全体に渡る成分分布の均一性に有害に作用する。
本発明のフィルム製品は、適切に選択されるポリマー及び極性溶媒の組み合わせにより製造され、必要に応じて活性成分及び当業界で知られる他の充填剤（filler）を含んでいてもよい。これらのフィルムは、選ばれたキャスティング（casting）方法又は蒸着（deposition）方法及び制御された乾燥プロセスを活用することにより、フィルムの中で当該成分の非自己凝集性の均一な異質性を提供する。制御された乾燥プロセスの例としては、下端基材（bottom substrate）及び下端加熱板（bottom heating plate）にわたるホットエアインピンジメント（hot air impingement）と同様に、参照によって本明細書に取り込まれる Magoon（“Magoon”）の米国特許Ｎｏ．４，６３１，８３７に開示される装置の使用が挙げられるが、これらに限定されない。本発明のフィルムを獲得するための他の乾燥技術は、制御されていないエアフローがない中での、赤外線放射及び高周波放射（radio frequency radiation）（すなわち、マイクロ波）のような制御された放射乾燥である。
【００２６】
当該乾燥プロセスの目的は、初めにフィルムの上表面を乾燥させて中に湿気を捕捉する従来の乾燥方法に伴う、有名な“リッピング”効果のような厄介な問題を回避するフィルムの乾燥方法を提供することである。従来のオーブン乾燥方法においては、中に捕捉された湿気はその後蒸発するので、当該上端表面は裂き開かれて次に再形成されることにより変えられる。これらの厄介な問題を本発明によって回避し、さらに、初めにフィルムの下端面を乾燥することによって、あるいはフィルムの上端表面上のフィルム形成（膜（skin））を防いでその後にフィルムの奥まったところ（depth）を乾燥させることによって均一なフィルムを提供する。これは、上端エアフローを実質的に全く伴わずに、フィルムの下端表面へ熱を加えることによって、又はその代わりとして、この場合もやはり上端エアフローを実質的に全く伴わずに、制御されたマイクロ波を導入してフィルム中で当該水又は他の極性溶媒を蒸発させることによって達成してもよい。さらにその代わりとして、乾燥を平衡エアフロー（balanced air flow）のような平衡流体の流れ（balanced fluid flow）を使用することによって達成してもよく、下端エアフロー及び状態エアフローが制御されて均一なフィルムが提供される。このような場合において、フィルムの上端に向けられる当該エアフローは、当該エアフローによって生成される力に起因する当該湿潤フィルム中に存在する粒子の運動を引き起こす状態を作り出すべきではない。さらに、フィルムの下端に向けられるエアフローは好ましくは、当該フィルムが当該エアの力に起因して持ち上がらないように制御されるべきである。フィルムの上又は下のどちらかの制御されていないエアフローは、最終フィルム製品中で不均一性を引き起こしうる。当該上端表面の周囲の領域の湿度水準をまた適切に調節して、当該ポリマー表面の早期閉鎖又はスキンニングを防いでもよい。
【００２７】
フィルムを乾燥するこの方法は、種々の利益を提供する。これらの中でも、より速い乾燥時間及びフィルムのより均一な表面、並びにフィルム中のいずれの所定の領域に関する成分の均一な分布である。さらに、当該より速い乾燥時間は、粘性がフィルム中で素早く形成されることを可能にし、さらに最終フィルム製品中の成分の均一な分布を促進し、かつ最終フィルム製品中の成分の凝集を減少させることを可能にする。好ましくは、フィルムの乾燥は約１０分以下の範囲内、又はより好ましくは約５分以下の範囲内で起こる。
本発明は、組成物の成分の凝集を低減することに注意を払う場合には、格別に均一なフィルム製品をもたらす。混合プロセスにおける過剰なエアの導入を回避し除去すること、ポリマー及び溶媒を選択して制御可能な粘性を提供すること、並びにフィルムを徹底的に速やかに乾燥させることによって、当該フィルムが生じる。
【００２８】
本発明の当該製品及び製造方法は、当該フィルムの製造の種々のステップの間の相互作用に依存し、当該フィルム中で成分の自己凝集を実質的に低減するフィルムを提供する。具体的に言うと、これらのステップは当該フィルムを形成するために用いられる特別の方法を含み、それは、組成物混合物を調製して気泡封入を防ぐこと、当該フィルム形成組成物の粘性及び当該フィルムを乾燥する方法を制御することである。より具体的に言うと、活性成分が選択される極性溶媒中で溶解性でない場合には、当該活性成分が沈下するのを防ぐために、当該混合物中の成分のより高い粘性が特に好都合である。しかしながら、当該粘性は、実質的に一貫性のある（consistent）厚さのフィルムを提供するその能力に起因して好ましくは逆ロールコーティング（reverse roll coating）を含む、選択されるキャスティング方法を妨害する又は防ぐほど高すぎてはならない。
【００２９】
当該フィルム又はフィルム形成成分若しくはフィルム形成マトリクスの粘性に加え、好ましいフィルムの均一性を実現するための本発明によって考慮される他の事項が存在する。例えば、安定した懸濁液が実現されて、これが非コロイド状適用における固体物（例えば、薬物粒子）の沈降を防ぐ。本発明によって提供される１つのアプローチは、微粒子の密度（ρp）及び液相の密度（ρ1）のバランスをとって、当該液相の粘度（μ）を上昇させることである。隔離された粒子に関して、ストークスの法則は、粘性流体中の半径（ｒ）の剛球体（rigid spherical body）の終末沈下速度（Ｖo）を以下のとおり関係づける：
Ｖ0＝(２ｇｒr)(ρp−ρ1）／９μ
しかしながら、高粒子濃度では、局所的な粒子濃度が局所的な粘度及び密度に影響を及ぼす。懸濁液の粘度は固体体積分率（solids volume fraction）の強力な関数（strong function）であり、粒子−粒子間及び粒子−液体間の相互作用は沈下速度をさらに妨害する。
【００３０】
ストキアン（Stokian）解析は、第３相（third phase）、例えば、分散した（dispersed）エア又は窒素の組み込みが懸濁液の安定性を促進することを示した。さらに、粒子の数を増加させることにより、結果として当該固体体積分率に基づく妨害された沈下効果がもたらされる。低濃度の粒子懸濁液において、沈降速度ｖは、以下のように表現することができる：
ｖ／Ｖ0＝１／(１＋κφ）
式中、κは定数であり、φは分散相の体積分率である。より多くの粒子を当該液相中に懸濁することにより、結果として速度の低下がもたらされる。粒子幾何学もまた重要な因子であるが、それは粒子の寸法が粒子−粒子間の流相互作用（flow interaction）に影響を及ぼすからである。
【００３１】
同様に、懸濁液の粘度は分散固体の体積分率に依存する。非相互作用性の球状粒子の低濃度の懸濁液に関しては、懸濁液粘度に関する式は、以下のように表現することができる：
μ／μ0＝１＋２．５Φ
式中、μ0は連続相（continuous phase）の粘度であり、Φは固体体積分率である。より高い体積分率では、懸濁液の粘度は以下のように表現することができる：
μ／μ0＝１＋２．５φ＋Ｃ1φ2＋Ｃ2φ3＋・・・・・
式中、Ｃは定数である。
【００３２】
液相の粘度はクリティカルであり、当該液体組成物を低い降伏応力値（low yield stress value）を伴う粘弾性の非ニュートン性流体へカスタマイズすることによって好ましく変更される。静止した高粘性連続相を調製することと等価である。粘弾性又は高度に構造化された（highly structured）流体相の形成は、粒子沈降にさらなる抵抗力を提供する。その上、フロキュレーション（flocculation）又は凝集を、粒子−粒子間相互作用を最小化して制御することができる。当該正味の効果（net effect）は、均質の分散相の保護だろう。
【００３３】
懸濁液の水相への親水コロイドの追加は粘度を上昇させ、粘弾性を引き起こしうり、また、親水コロイドの型、その濃度及び当該粒子組成物、幾何学、サイズ並びに体積分率に応じて安定性を与えることができる。分散相の粒径分布は、高粘度媒体中で最も小さい現実的な粒径、すなわち＜５００μｍ、を選択することによって制御する必要がある。わずかな降伏応力又は低剪断速度の弾性体の存在もまた、明白な粘性にかかわらず、永続的な安定性を生じうる。当該クリティカルな粒子径は、降伏応力値から計算することができる。隔離された球状粒子の場合には、所定の粘度の媒体の至る所に沈下する際に展開される最大剪断応力は、
τmax＝３Ｖμ／２ｒ
として与えることができる。偽塑性流体に関しては、この剪断応力の規則的過程（shear stress regime）における粘度は、首尾良くニュートンプラトーでのゼロ剪断速度粘度（zero shear rate viscosity）であってもよい。
【００３４】
安定した懸濁液と同様に、均一性が維持されるように十分な乾燥が起き、粒子及びマトリクスを閉じこめて十分な固体形態になるまでの湿潤フィルム段階におけるこの安定性の維持も、フィルムキャスティング機械フィルム（film casting machinery film）へ送り込まれる予備混合（pre-mix）組成物の製造のための重要な特徴である。粘弾性流体系に関しては、長時間、例えば、２４時間、安定した懸濁液をもたらすレオロジーと、高速フィルムキャスティング操作（casting operation）の要件とのバランスをとらなければならない。当該フィルムに関する好ましい特性は、ずり減粘（shear thinning）又は偽塑性であり、それによって、粘度は剪断速度の増加に伴って低下する。チキソトロピーのような時間依存的な剪断効果もまた、好都合である。構造回復及びずり減粘挙動は、フィルムが形成される際のセルフレベリング（self-level）フィルムの能力がそうであるように、重要な特性である。
【００３５】
本発明の組成物及びフィルムに関するレオロジー要件は、極めて厳格である。これは、幅広い剪断速度範囲の全体にわたって許容される粘性値を有する粘弾性流体マトリクス中での粒子の安定した懸濁液（例えば、３０〜６０質量％）を製造することの必要性に起因する。混合する間、ポンピングの間及びフィルムキャスティングの間、１０〜１０5sec-1 の範囲の剪断速度を経験させてもよく、擬塑性（pseudoplasticity）が好ましい実施態様である。
フィルムキャスティング又はコーティングにおいて、レオロジーもまた好ましい均一性を有するフィルムを形成する能力に関しての決定的な因子である。剪断粘度、伸張粘度、粘弾性及び構造回復はフィルムの質に影響を及ぼす。例証となる例として、ずり減粘（shear thinning）擬塑性流体のレベリング（leveling）は以下のように導かれる：
α(n-1/n)＝α0(n-1/n)−((ｎ−１)／(２ｎ−１))(τ／Ｋ)1/n (２π／λ)(3+n)/n ｈ(2n+1)/n ｔ
式中、αは表面波の振幅であり、α0は最初の振幅であり、λは表面粗さの波長であり、さらに“ｎ”及び“Ｋ”は両方共に粘性べき指数（viscosity power law index）である。この例において、レベリング挙動は、ｎが減少すると増加しＫが増加すると減少する粘性に関連する。
【００３６】
好ましくは、本発明のフィルム又はフィルム形成組成物は、極めて迅速な構造回復を有する、すなわち、当該フィルムがプロセシングの間に形成される際に、フィルムは崩壊せず、その構造及び組成の均一性において不連続にならない。そのような極めて迅速な構造回復は、粒子沈下（settling）及び沈降（sedimentation）を遅らせる。さらに、本発明のフィルム又はフィルム形成組成物は、好ましくはずり減粘（shear thinning）擬塑性流体である。粘性及び弾性のような特性を考慮したそのような流体は、薄いフィルム形成及び均一性を促進する。
【００３７】
従って、成分の混合物中での均一性は、非常に多くの変数に依存する。本明細書に記載するように、当該成分の粘性、混合技術、並びに結果として得られる混合性組成物及び湿潤キャストフィルム（wet casted film）のレオロジー特性は、本発明の重要な側面である。さらに、粒径及び粒子の形の制御は、さらに考慮すべき事項である。好ましくは、当該微粒子径は、１５０ミクロン（micron）以下、例えば、１００ミクロン以下である。また、そのような粒子は球状、実質的に球状、又は不揃いな形の粒子（irregularly shaped particle）若しくは楕円形粒子のような非球状であってもよい。楕円形粒子又は楕円が好ましいが、その理由は、それらが球状粒子と比べてより低い程度までしか沈下しない傾向にあり、フィルム形成マトリクスにおける均一性を維持する能力を有するためである。
【００３８】
最終フィルム中の気泡封入を防ぐために、混合ステージにおいて多くの技術を採用してもよい。当該最終製品中に実質的に気泡形成が全く存在しない組成物混合物を提供するために、消泡剤又は表面張力低下剤が採用される。さらに、好ましくは、混合速度を制御して、エアを当該混合物中へ引っ張る様式における当該混合物のキャビテーションを防ぐ。最終的に、気泡の減少は、当該フィルムの乾燥に先立ち、当該混合物を気泡が脱出するのに十分な時間置いておくことを許容することによってさらに達成することができる。好ましくは、本発明の方法は、初めに、薬物粒子、又はフレーバーオイルのような揮発性物質といった活性成分なしでフィルム形成成分のマスターバッチを形成する。当該活性成分を、キャスティングの直前に当該マスターバッチのより小さい混合物へ加える。従って、当該マスターバッチ予備混合物を、薬物又は他の成分の不安定性への配慮なしに、より長い時間置いておくことを許容することができる。いずれの添加物及び活性成分に加えてフィルム形成ポリマー及び極性溶媒を含むマトリクスを形成する際には、これは多くのステップで行われてもよい。例えば、当該成分を全て一緒に加えてもよいし又は予備混合物を調製してもよい。予備混合物の利益は、当該活性成分を除く全ての成分を予め混合し、フィルムの形成の直前に当該活性成分を加えてもよいことである。これは、水、エア又は他の極性溶媒への長期の曝露で分解されうる活性成分に関して特に重要である。
【００３９】
図６は、予備混合物の調製、活性成分の追加及びその後のフィルムの形成に適した装置２０を示す。フィルム形成ポリマー、極性溶媒、及び薬物活性成分を除くいずれの他の添加物を含む予備混合物又はマスターバッチ２２を、マスターバッチ供給タンク２４へ加える。予備混合物又はマスターバッチ２２様の成分を、マスターバッチ供給タンク２４へそれらを追加するのに先立って、ミキサー（図示せず）で好ましく形成する。次に、所定の量のマスターバッチを、第１定量ポンプ２６及び制御バルブ２８を経由して、第１ミキサー３０若しくは第２ミキサー３０’のどちらか又は第１ミキサー３０及び第２ミキサー３０’の両方へ制御可能的に供給する。しかしながら、本発明は２つのミキサー３０、３０’の使用に限定されず、いずれの数のミキサーを適切に使用してもよい。さらに、本発明は、図６に描かれるとおりの並列配列のようなミキサー３０、３０’のいずれの特定の配列に限定されず、並列及び直列の連続又は組み合わせといったミキサーの他の配列又は配置を適切に使用してもよい。薬物又は香料のような他の成分の必要量を、ミキサー３０、３０’の各々の開口部３２、３２’を介して好ましいミキサーへ加える。好ましくは、予備混合物又はマスターバッチ２２の滞留時間は、ミキサー３０、３０’中で最小化される。当該予備混合物又はマスターバッチ２２中への薬物の完全な分散が好ましいが、過剰な滞留時間は、薬物（特に溶解性薬物の場合において）の浸出（leaching）又は溶解（dissolving）をもたらしうる。従って、ミキサー３０、３０’は多くの場合、予備混合物又はマスターバッチ２２を形成する際に用いられる最初の（primary）ミキサー（図示せず）と比較して、より小さい、すなわち、より滞留時間が短い。当該薬物をマスターバッチ予備混合物と、均一なマトリクスを提供するのに十分な時間混合した後、次に、一定量の当該均一なマトリクスを、第２定量ポンプ３４、３４’を経由してパン３６へ供給する。定量ローラー３８が、フィルム４２の厚さを決定し、当該フィルムをアプリケーションローラーへ適用する。当該フィルム４２を最終的に、基材４４（substrate 44）状に形成し、支持ローラー４６によって運び去る。
【００４０】
混合物中及び粒子の安定した懸濁液中での適切な粘性の均一性、並びにキャスティング手段は、組成物及びフィルムを形成する初期のステップにおいて、均一性を促進するために重要であるが、当該湿潤フィルムの乾燥方法もまた重要である。これらの変数及び特性は最初に均一性を支援するが、制御された迅速な乾燥プロセスは、均一性が、フィルムが乾燥するまで維持されることを保証する。
【００４１】
次に、当該湿潤フィルムを、本明細書に記載されるように、制御された下端乾燥（bottom drying）又は制御されたマイクロ波乾燥を用いて、好ましくは当該フィルム４８の上端の（露出した（exposed））表面上への外部エアフローも熱もない状態で、乾燥する。制御された下端乾燥又は制御されたマイクロ波乾燥は、従来技術の不都合なく、当該フィルムからの上記の放出を可能にする。上端からの従来の対流エア乾燥（convection air drying）は採用されないが、その理由は、それが当該フィルムの上端の最上層部分で乾燥を開始し、その結果、蒸発している水蒸気のような流体流（fluid flow）、及び乾燥のための熱エネルギーのような熱流に対しての障壁を形成するからである。そのような乾燥した上端部分は、当該部分を下方に乾燥する際に、さらなる水蒸気放出に対する障壁として働き、これは結果として不均一なフィルムをもたらす。既に述べたように、ある上端エアフロー（upper air flow）を使用して本発明のフィルムの乾燥を支援することができるが、それはフィルム中での粒子運動又は波及効果を引き起こす状況を引き起こしてはならない。上端エアが採用される場合には、それは、不均一性を回避し当該キャリアベルト状でのフィルムの持ち上がり（lift-up）を防ぐための当該下端エア乾燥（bottom air drying）と、バランスをとられる。下端エアフロー（bottom air flow）が主要な乾燥源の役割を果たし上端エアフローが副次的な（minor）乾燥源である場合には、バランス上端エアフロー及び下端エアフローが適しうる。いくらかの上端エアフローの利益は、フィルムからの水蒸気の脱出を移動させ、その結果、全体的な乾燥プロセスに役立つことである。しかしながら、上端エアフロー又は上端乾燥のいずれかの使用は、当該組成物のレオロジー特性及び当該プロセシングの力学的側面を含むがこれらに限定されない多くの因子によってバランスをとらなければならない。エアのようないずれの上端流体流もまた、当該フィルム形成組成物の固有の粘性を負かしてはならない。言い換えれば、当該上端エアフローは、当該組成物の表面を破壊させたり歪めたり、あるいは物理的に乱すことはできない。さらに、エアフロー速度は、好ましくは当該フィルムの降伏値より下、すなわち、当該フィルム形成組成物中の液体を移動させることのできるいずれの力の水準よりも下である。薄い又は低粘性の組成物に関しては、低いエアフロー速度を用いなければならない。厚い又は高粘性の組成物に関しては、より高いエアフロー速度を用いてもよい。さらに、エアフロー速度は、当該組成物から形成されるフィルムのいずれの持ち上がり（lifting）又は他の動きを避けるために好ましい低さである。
【００４２】
さらに、本発明のフィルムは、揮発性であってもよい香料、又は低い分解温度を有していてもよい薬物のような温度に敏感な粒子を含んでいてもよい。そのような場合において、本発明の均一なフィルムを適切に乾燥するために乾燥時間を増加させる際には、乾燥温度を下げてもよい。さらに、下端乾燥もまた、上端乾燥と比べて、結果としてより低い内部フィルム温度をもたらす傾向にある。下端乾燥において、蒸発している水蒸気は、内部フィルム温度を下げる上端乾燥と比べて、当該フィルムからより容易に熱を運び去る。そのようなより低い内部フィルム温度は多くの場合、結果として薬物分解の低下及び香料のようなある種の揮発性物質の損失の低下をもたらす。
【００４３】
さらに、粒子又は微粒子を、組成物又はマトリクスをフィルムに成型する後に、当該フィルム形成組成物又はマトリクスへ加えてもよい。例えば、粒子を、フィルム４２の乾燥に先立って、フィルム４２へ加えてもよい。粒子を、当該フィルムのために制御可能的に測定して、適切な技術を介して、例えば、当該フィルムの表面にわずかに又は柔らかく接して粒子を当該フィルム表面上へ制御可能的に配置する機器であるドクターブレード（図示せず）の使用を介して、当該フィルム表面上に配置してもよい。他の適切な技術としては、当該フィルム表面上に粒子を設置するための付加的なローラーの使用、粒子を当該フィルム表面上にスプレーすることなどが挙げられるが、これらに限定されない。当該粒子は、向かい合ったフィルム表面のどちらか一方又は両方の上に、すなわち上面フィルム表面及び/又は底面フィルム表面の上に設置してもよい。好ましくは、当該粒子は、当該フィルム中に埋め込まれるなどのようにして、フィルムの上へ安全に配置される。さらに、そのような粒子は、好ましくは、当該フィルム中に完全に包まれる又は完全に埋め込まれるのではなく、例えば、当該粒子が部分的に埋め込まれる又は部分的に包まれるような場合のように、当該フィルム表面へ露出したままである。
当該粒子は、いずれの有用な感覚器刺激剤（organoleptic agent）、美容剤、医薬品、又はそれらの組み合わせであってよい。好ましくは、当該医薬品は、風味をマスクした（taste-masked）医薬品又は制御放出性医薬品である。有用な感覚器刺激剤としては、香料及び甘味料が挙げられる。有用な美容剤としては、メントール結晶を含むメントールのようなブレスフレッシュニング（breath freshening）又は鬱血除去剤が挙げられる。
【００４４】
本発明の方法は上述の好ましい乾燥のためのいずれの特定の装置にも限定されないが、１つの特定の有用な乾燥装置５０を、図７に描く。乾燥装置５０は、これに限定されないがホットエアのような高温流体を基材４４上に配置されるフィルム４２の下端へ方向付けるためのノズル配置である。ホットエアは、ベクトル５４によって描かれるように、当該乾燥装置の入り口端部５２に入って、エアデフレクター５６へ向かって垂直上方へ移動する。当該エアデフレクター５６は、エアの動きを方向付けし直して、フィルム４２への上向きの力を最小化する。エアはエアデフレクター５６を通り過ぎて当該乾燥装置５０のチャンバー部分５８及び５８’の中を通って移動するので、図７に描かれるように、エアは、ベクトル６０及び６０’によって示されるとおり、接線方向に方向付けされる。当該ホットエアフローはフィルム４２に実質的に接線方向であるので、乾燥される際のフィルムの持ち上がりは、それによって最小化される。エアデフレクター５６はローラーとして描かれているが、エア流体又は高温流体を偏向させるための他の装置及び配置（geometry）を適切に用いてもよい。さらに、乾燥装置５０の出口端部６２及び６２’は、下方に張り出している。そのような下方張り出しは、ベクター６４及び６４’によって示されるとおり、下向きの力又は下向きの速度ベクターを提供し、これがフィルム４２の牽引効果又は抗力効果を提供する傾向にあり、フィルム４２の持ち上がりを防ぐ。フィルム４２の持ち上がりはフィルムないし他のものの不均一性をもたらしうるのみならず、フィルム４２の非制御性プロセシングをももたらしうるが、これは、フィルム４２及び/又は基材４４がプロセシング装置からから離れて持ち上がるからである。
【００４５】
フィルムの厚さのモニタリング及び制御もまた、均一な厚さのフィルムを提供することによって均一なフィルムの製造に寄与する。フィルムの厚さは、ベータ線厚さ計のような計測器でモニターしてもよい。当該コーティング装置の開口部を制御する及び調節するためのフィードバックループを介して連絡するために、計測器を、当該乾燥装置、すなわち乾燥オーブン又はトンネル乾燥機の端点で、他の計測器へ連結してもよく、これは結果として均一なフィルム厚の制御をもたらす。
当該フィルム製品は概して、望まれるとおりのいずれの活性成分又は充填剤はもちろん、適切に選択されるポリマー及び極性溶媒を組み合わせることによって形成される。好ましくは、当該組み合わせ中の溶媒含有量は、組み合わせ全体の質量基準で、少なくとも約３０質量％である。この組み合わせによって形成される当該マトリクスは、好ましくはロールコーティングによってフィルムに形成され、次に、好ましくは迅速かつ制御される乾燥プロセスによって乾燥されてフィルムの均一性、より具体的に言うと、非自己凝集性の均一な異質性を維持する。結果として得られるフィルムは、好ましくは約１０質量％未満の溶媒、より好ましくは約８質量％未満の溶媒、さらにより好ましくは約６質量％未満の溶媒、最も好ましくは約２％未満の溶媒を含む。当該溶媒は、水、又はエタノール、イソプロパノール、アセトン、塩化メチレンであってもよいがこれらに限定されない極性有機溶媒、又はそれらのいずれの組み合わせであってもよい。
【００４６】
これらに限定されないが、レオロジー特性、粘性、混合方法、成型方法及び乾燥方法のような、上記で議論したパラメーターの考慮すべき事項もまた、本発明の種々の成分に関する材料（material）の選択に影響を与える。さらに、適切な材料の選択に伴うそのような考慮すべき事項は、本発明の組成物を提供し、これには、単位面積あたりの医薬活性成分及び/又は美容活性成分のたかだか１０％にすぎない変動しか持たない医薬製剤及び/又は美容製剤又はフィルム生成物が含まれる。言い換えれば、本発明の均一性は、当該マトリクス全体に渡る医薬活性成分及び/又は美容活性成分のたかだか１０質量％未満にすぎない変動の存在によって決定される。好ましくは、当該変動は、５質量％未満、２質量％未満、１質量％未満、又は０．５質量％未満である。
【００４７】
（フィルム形成ポリマー）
当該ポリマーは、水溶性のポリマー、水膨潤性のポリマー、水に不溶性のポリマー、又は水溶性のポリマー、水膨潤性のポリマー、若しくは水に不溶性のポリマーのどれか１つ以上の組み合わせであってもよい。当該ポリマーには、セルロース又はセルロース誘導体が含まれる。有用な水溶性ポリマーの具体的な例としては、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、プルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム（sodium aginate）、ポリエチレングリコール、キサンタンガム、トラガカントガム、グアーガム、アカシアガム、アラビアガム、ポリアクリル酸、メチルメタクリラートコポリマー、カルボキシビニルコポリマー、デンプン、ゼラチン、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、ＰＥＯ及びヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース系ポリマーの組み合わせが採用される。水に不溶性のポリマーの具体的な例としては、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、セルロースアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
本明細書で用いられるとおり、“水溶性のポリマー”という言い回し及びその変異形（variant）は、水に少なくとも部分的に溶解性であり、好ましくは水に完全に若しくは大部分は溶解性である、又は水を吸収するポリマーのことを意味する。水を吸収するポリマーは、多くの場合、水膨潤性のポリマーであると称される。本発明に伴う有用な材料は、室温及び他の温度、例えば室温を超える温度で、水溶性又は水膨潤性であってもよい。さらに、当該材料は、大気圧未満の圧力で水溶性又は水膨潤性であってもよい。好ましくは、当該水溶性ポリマーは、水溶性又は少なくとも２０質量％の水分取り込みを有する水膨潤性である。２５質量％以上の水分取り込みを有する水膨潤性のポリマーもまた、有用である。そのような水溶性ポリマーから形成される本発明のフィルム又は製剤は、好ましくは十分に水溶性であり、体液に接触すると溶解可能となる。
【００４９】
本発明のフィルム中へ組み込むための他のポリマーとしては、生物分解性ポリマー、コポリマー、ブロックポリマー及びそれらの組み合わせが挙げられる。上記の基準を満たす当該既知の有用なポリマー又はポリマー類の中でも、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリジオキサン（polydioxanoes）、ポリオキサラート、ポリ（α−エステル）、ポリ無水物、ポリアセタート、ポリカプロラクトン（polycaprolactones）、ポリ（オルトエステル）、ポリアミノ酸、ポリアミノカルボナート、ポリウレタン、ポリカルボナート、ポリアミド、ポリ（アルキルシアノアクリラート）、及びそれらのコポリマーである。更なる有用なポリマーとしては、Ｌ−乳酸及びＤ−乳酸のステレオポリマー、ビス（カルボキシフェノキシ）プロパン酸及びセバシン酸のコポリマー、セバシン酸コポリマー、カプロラクトンのコポリマー、ポリ（乳酸）／ポリ（グリコール酸）／ポリエチレングリコールコポリマー、ポリウレタン及びポリ（乳酸）のコポリマー、ポリウレタン及びポリ（乳酸）のコポリマー、α−アミノ酸のコポリマー、α−アミノ酸及びカプロン酸のコポリマー、α−ベンジルグルタマート及びポリエチレングリコールのコポリマー、スクシナート及びポリ（グリコール）のコポリマー、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシ-アルカノアート、並びにそれらの混合物が挙げられる。２成分の系及び３成分の系が熟慮される。
【００５０】
有用な他の具体的なポリマーとしては、メディソーブ（Medisorb）及びバイオデル（Biodel）の登録商標の下に市場に出されているものが挙げられる。メディソーブ材料は、ウィルミントン及びデラウェアのデュポン会社によって市場に出されており、総称的に、“ヒドロキシ酢酸とヒドロキシポリマーと共にプロパン酸、2-ヒドロキシ-ポリマー”を含む“ラクチド／グリコリド”として識別される。４つのそのようなポリマーとしては、３３８°Ｆ〜３４７°Ｆ（１７０℃〜１７５℃）の範囲内の融点を有する１００％ラクチドであると考えられているラクチド／グリコリド 100L；４３７°Ｆ〜４５５°Ｆ（２２５℃〜２３５℃）の範囲内の融点を有する１００％ラクチドであると考えられているラクチド／グリコリド 100L；３３８°Ｆ〜３４７°Ｆ（１７０℃〜１７５℃）の範囲内の融点を有する８５％ラクチド及び１５％グリコリドであると考えられているラクチド／グリコリド 85/15；並びに３３８°Ｆ〜３４７°Ｆ（１７０℃〜１７５℃）の範囲内の融点を有する５０％ラクチド及び５０％グリコリドのコポリマーであると考えられているラクチド／グリコリド 50/50 が挙げられる。
バイオデル材料は、化学的に異なる種々のポリ無水物のファミリーに相当する。
【００５１】
種々の異なるポリマーを使用してもよいが、乾燥に先立って、当該混合物の好ましい粘性を提供するためのポリマーを選択することが好ましい。例えば、当該活性成分又は他の成分が選択される溶媒に溶解しない場合には、均一性の維持を助けるために、より大きな粘性を提供するポリマーが好ましい。他方では、当該成分が当該溶媒に溶解性である場合には、より低い粘性を提供するポリマーが好ましくてもよい。
当該ポリマーは、フィルムの粘性に作用する重要な役割を果たす。粘性は、エマルション中、コロイド中又は懸濁液中の活性成分の安定性を制御する液体の１つの特性である。概して、当該マトリクスの粘性は、約４００ｃｐｓ〜約１００，０００ｃｐｓ、好ましくは約８００ｃｐｓ〜６０，０００ｃｐｓ、さらに最も好ましくは約１，０００ｃｐｓ〜約４０，０００ｃｐｓで変化する。好ましくは、当該フィルム形成マトリクスの粘性は、乾燥プロセスが開始すると速やかに上昇する。
【００５２】
当該粘性を、選択される活性成分に基づき、当該マトリクス中の他の成分に応じて調節してもよい。例えば、当該成分が選択される溶媒中で溶解性でない場合には、適切な粘性を選択して、結果として生じるフィルムの均一性に悪影響を及ぼす成分の沈下（settling）を防いでもよい。当該粘性を様々な手段で調節してもよい。当該フィルムマトリクスの粘性を上昇させるために、より大きな分子量（higher molecular weight）のポリマーを選択してもよいし又はカルシウム、ナトリウム及びカリウムの塩のような架橋剤を加えてもよい。当該粘性をまた、温度を調節することによって又は粘性上昇成分を加えることによって調節してもよい。粘性を上昇させる又はエマルション／懸濁液を安定化させる成分としては、カラゲナン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ローカストビーンガム、グアーガム、キサンタンガム、デキストラン、アラビアガム、ジェランガム及びそれらの組み合わせであってもよいがこれらに限定されない、より大きい分子量（higher molecular weight）のポリマー、ポリサッカリド及びガムアルギナートが挙げられる。単独で用いられる際には、柔軟なフィルムを達成するために通常は可塑剤を必要とするある種のポリマーを可塑剤なしで組み合わせることができ、さらにそれでも柔軟なフィルムを達成することができることも観察された。例えば、組み合わせて用いられる際には、ＨＰＭＣ及びＨＰＣは、製造及び貯蔵のために適切な可塑性及び弾力性を備える柔軟で、丈夫なフィルムを提供する。付加的な可塑剤も多価アルコールも柔軟性のために全く必要ない。
【００５３】
（放出制御フィルム）
用語“放出制御”とは、予め選択される速度又は好ましい速度での活性成分の放出を意味する。この速度は、用途に応じて変化する。好ましい速度としては、遅延放出、持続放出又は逐次放出のみならず、迅速放出（fast release）又は即時放出（immediate release）が挙げられる。活性成分の最初のスパイク放出（spiked release）に続いてより低いレベルの持続放出というような、放出パターンの組み合わせを熟慮する。パルス状の薬物放出もまた熟慮する。
本発明のフィルム用に選ばれる当該ポリマーをまた、活性成分の制御された崩壊を可能にするために選んでもよい。これは、時間とともに当該フィルムから放出される活性成分を組み込む実質的に水に不溶性のフィルムを提供することによって達成してもよい。これは、種々の異なる溶解性又は不溶性のポリマーを組み込むことによって達成してもよく、さらにまた、生物分解性ポリマーを組み合わせて含んでもよい。あるいは、被覆した放出制御性活性成分粒子を易溶性フィルムマトリクスの中に組み込んで、消費に際して消化器系の内部で活性成分の放出制御特性を達成してもよい。
活性成分の放出制御を提供するフィルムは、頬（buccal）適用、歯肉適用、舌下適用及び膣適用のために特に有用である。本発明のフィルムは、粘膜又は粘液が存在する場所で特に有用であるが、これは容易に湿ってこれらの領域へ付着する能力に起因する。
【００５４】
定期的な複数の単一用量の投与とは対照的に、長時間にわたって制御される様式で活性成分を放出する単一用量の医薬（medication）の投与の利便性は、医薬業界において長い間認識されてきた。長時間にわたり一貫性で均一な医薬（medication）の血中レベルを有することにおける患者及び臨床医に対する利益も、同様に認識される。種々の持続放出製剤の利益は、よく知られている。しかしながら、活性成分の放出制御を提供するフィルムの調製は、放出制御性錠剤に関してよく知られる利益のみならず、いくつかの利益を有する。例えば、薄いフィルムは、錠剤のように嚥下されないので、不注意で吸引するのが困難であり、患者のコンプライアンスの上昇を提供する。さらに、本発明のフィルムのいくつかの実施態様は、口腔（buccal cavity）及び舌へ付着するように設計され、そこで制御可能的に溶解する。さらに、薄いフィルムは、オキシコンチンのような薬物の誤用をもたらす問題である放出制御性錠剤の様式で、粉砕されないかもしれない。
【００５５】
本発明で採用される当該活性成分を、放出制御性製剤中の本発明のフィルム組成物の中へ組み込んでもよい。例えば、薬物粒子を、それぞれAquacoat ECD及びEudragit E-100のような商品名で商業的に入手可能な、エチルセルロース又はポリメタクリラートのようなポリマーで被覆してもよい。薬物の溶液を、そのようなポリマー材料上に吸収させ、本発明のフィルム組成物中へ組み込んでもよい。甘味料及び/又は香料のみならず、脂肪及びろう状物質（wax）のような他の成分を、そのような放出制御性組成物で採用してもよい。
その全ての内容が参照によって本明細書に取り込まれる、発明の名称“Uniform Films For Rapid Dissolve Dosage Form Incorporating Taste-Masking Compositions”の共に係属中のＰＣＴ出願（同じ発明の名称の米国仮出願Ｎｏ．速達便ラベル（Express Mail Lavbel）Ｎｏ．：ＥＵ５５２９９１６０５ＵＳに基づく、２００３年９月２７日に出願、代理人整理Ｎｏ．１１９９−１５Ｐ）に記載されるとおり、当該活性成分を、フィルム組成物中への組み込みに先立って、風味をマスクして（taste-masked）もよい。
【００５６】
（活性成分）
活性成分を当該フィルムに導入する際は、単位面積あたりの活性成分の量は、フィルムの均一な分布によって決定される。例えば、当該フィルムを個々の製剤に切断する際は、当該製剤中の活性成分の量を、かなりの精度で知ることができる。これは、所定の領域における活性成分の量が、当該フィルムの他の部分における同じ寸法の領域における活性成分の量と実質的に等しいという理由で、達成される。製剤における当該精度は、当該活性成分が医薬（medicament）、すなわち薬物である際に、特に好都合である。
本発明のフィルム中へ組み込んでもよい当該活性成分としては、医薬活性成分（pharmaceutical active）、美容活性成分（cosmetic active）、薬物、医薬（medicament）、並びにブタクサ花粉、胞子、バクテリアを含む微生物、種子のような抗原又はアレルゲン、クロラート又はクロライト（chlorite）のようなマウスウォッシュ成分、香味料、香料、酵素、保存料、甘味剤、着色料、香辛料（spice）、ビタミン並びにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
多種多様な医薬（medicament）、生理活性物質（bioactive substance）及び医薬組成物を、本発明の製剤中に含ませてよい。有用な薬物の例としては、ＡＣＥ阻害剤、抗狭心症剤、抗不整脈剤、抗コレステロール血症剤（anti-cholesterolemic）、鎮痛剤、麻酔剤、抗痙攣薬、抗うつ剤、抗糖尿病薬、下痢止め製剤（anti-diarrhea preparation）、解毒剤、抗ヒスタミン剤、降圧剤、抗炎症剤、抗脂質剤（anti-lipid agent）、抗躁薬、制吐剤（anti-nauseant）、抗脳卒中薬（anti-stroke agent）、抗甲状腺薬、抗腫瘍剤、抗ウイルス剤、アルカロイド、アミノ酸製剤（amino acid preparation）、鎮咳剤、抗尿酸血症剤（anti-uricemic drug）、抗ウイルス薬、タンパク質同化製剤（anabolic preparation）、全身性及び非全身性の抗感染症薬、抗悪性腫瘍薬（anti-neoplastic）、抗パーキンソン病薬、抗リウマチ薬、食欲増進薬、生物学的応答調節物質、血液調節物質（blood modifier）、骨代謝調節剤、心血管作用薬、中枢神経系刺激薬（central nervous system stimulate）、コリンエステラーゼ阻害剤、避妊薬、鬱血除去薬、栄養補助食品（dietary supplement）、ドーパミンレセプターアゴニスト、子宮内膜症管理用薬剤（endometriosis management agent）、酵素、勃起不全治療薬（erectile dysfunction therapy）、妊娠促進薬、消化器作用薬、ホメオパシー治療薬（homeopathic remedy）、ホルモン、高カルシウム血症及び低カルシウム血症の管理用薬剤（management agent）、免疫調節剤、免疫抑制剤、偏頭痛製剤、乗り物酔い薬（motion sickness treatment）、筋弛緩剤、肥満症管理用剤（obesity management agent）、骨粗鬆症治療薬（osteoporosis preparation）、分娩誘発剤、副交感神経遮断薬、副交感神経刺激薬、プロスタグランジン、精神治療薬（psychotherapeutic agent）、呼吸器作用薬（respiratory agent）、鎮痛剤、禁煙補助薬（smoking cessation aid）（例えば、ブロモクリプチン及びニコチンのような）、交感神経遮断薬、振戦治療薬（tremor preparation）、尿道作用薬（urinary tract agent）、血管拡張薬、緩下剤、制酸剤、イオン交換樹脂、解熱剤、食欲抑制剤、去痰薬、抗不安薬、抗潰瘍薬、抗炎症物質、冠動脈拡張薬、脳拡張薬（cerebral dilator）、末梢血管拡張剤、向精神薬、刺激薬（stimulant）、降圧剤、血管収縮薬、偏頭痛治療薬（migraine treatment）、抗生物質、精神安定剤、抗精神病薬、抗腫瘍剤、抗凝血薬、抗血栓剤、睡眠薬、制吐剤、抗悪心剤（anti-nauseant）、抗痙攣薬、神経筋作用薬、高血糖及び低血糖剤（hyper- and hypo-glycemic agents）、甲状腺刺激薬及び抗甲状腺薬（thyroid and anti-thyroid preparations）、利尿剤、鎮痙薬、子宮弛緩薬（terine relaxant）、抗肥満薬、赤血球形成薬（erythropoietic drug）、抗喘息薬、咳止め薬、粘液溶解薬、ＤＮＡ及び遺伝子修飾薬（genetic modifying drug）、並びにそれらの組み合わせが挙げられる。
【００５８】
本発明における使用のために熟慮される投薬治療活性成分（medicating active ingredient）の例としては、制酸剤、Ｈ2アンタゴニスト、及び鎮痛剤が挙げられる。例えば、制酸剤製剤は、炭酸カルシウム単独の成分、又は水酸化マグネシウム及び/若しくは水酸化アルミニウムと組み合わせた成分を用いて調製することができる。さらに、制酸剤は、Ｈ2アンタゴニストと組み合わせて用いることができる。
鎮痛剤としては、オキシコドン（オキシコンチン（Oxycontin）（登録商標）として入手可能）のようなオピアート及びオピアート誘導体、イブプロフェン、アスピリン、アセトアミノフェン、並びにそれらの組み合わせが挙げられ、さらに必要に応じてカフェインを含んでいてもよい。
【００５９】
本発明における使用のための他の好ましい活性成分に関する他の好ましい薬物としては、イモジウムＡＤ（immodium AD）のような止痢薬、抗ヒスタミン、鎮咳剤、鬱血除去薬、ビタミン、及びブレスフレッシュナー（breath freshener）が挙げられる。本発明において用いるために熟慮される適切なビタミンは、いずれの従来から知られるビタミンであってもよく、例えば、ビタミンＡ、Ｂ、Ｃ及びＥであってもよいが、これらに限定されない。感冒、疼痛、発熱、咳、鬱血、鼻水及びアレルギーのために単独で又は組み合わせで用いられる一般的な薬物、例えば、アセトアミノフェン、マレイン酸クロルフェニラミン、デキストロメトルファン、塩酸プソイドエフェドリン（pseudoephedrine HCl）及びジフェンヒドラミンなどを、本発明のフィルム組成物中に含ませてもよい。
【００６０】
アルプラゾラム（Xanax（登録商標）として入手可能）のような抗不安薬；クロザピン（Clozaril（登録商標）として入手可能）及びハロペリドール（Haldol（登録商標）として入手可能）のような抗精神病薬；ジクロフェナク（Voltaren（登録商標）として入手可能）及びエトドラク（Lodine（登録商標）として入手可能）のような非ステロイド性抗炎症薬；ロラタジン（Claritin（登録商標）として入手可能）、アステミゾール（Hismanal（登録商標）として入手可能）、ナブメトン（Relafen（登録商標）として入手可能）、及びクレマスチン（Tavist（登録商標）として入手可能）のような抗ヒスタミン剤；塩酸グラニセトロン（Kytril（登録商標）として入手可能）及びナビロン（Cesamet（登録商標）として入手可能）のような制吐剤；Bentolin（登録商標）、硫酸アルブテロール（Proventil（登録商標）として入手可能）のような気管支拡張薬；塩酸フルオキセチン（Prozac（登録商標）として入手可能）、塩酸セルトラリン（Zoloft（登録商標）として入手可能）及び塩酸パロキセチン（Paxil（登録商標）として入手可能）のような抗うつ薬；Imigra（登録商標）のような抗偏頭痛薬；エナラプリラト（Vasotec（登録商標）として入手可能）、カプトプリル（Capoten（登録商標）として入手可能）及びリシノプリル（Zestril（登録商標）として入手可能）のようなＡＣＥ阻害剤ニセルゴリンのような抗アルツハイマー病薬；並びにニフェジピン（Procardia（登録商標）及びAdalat（登録商標）として入手可能）及び塩酸ベラパミル（Calan（登録商標）として入手可能）のようなＣａHアンタゴニストもまた、本発明における使用のために熟慮される。
【００６１】
勃起不全治療薬（erectile dysfunction therapy）としては、陰茎への血流を促進するための薬物、及び自律神経活動をもたらすための薬物、例えば、副交感神経（コリン作用性）活性を上昇させる薬物及び交感神経（アドレナリン作用性）活性を低下させる薬物が挙げられるが、これらに限定されない。限定されない有用な薬物としては、Viagra（登録商標）のようなシルデナフィル、Cialis（登録商標）のようなタダラフィル、バルデナフィル、Uprima（登録商標）のようなアポモルフィン、Aphrodyne（登録商標）のような塩酸ヨヒンビン、及びCaverject（登録商標）のようなアルプロスタジルが挙げられる。
本発明における使用のために熟慮される有名なＨ2アンタゴニストとしては、シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、エブロチジン、ミフェチジン、ロキサチジン、ピサチジン（pisatidine）及びアセロキサチジン（aceroxatidine）が挙げられる。
【００６２】
活性制酸剤成分としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：水酸化アルミニウム、アミノ酢酸水酸化アルミニウム、アミノ酢酸、リン酸アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム、ビカルボナート、アルミン酸ビスマス、炭酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、次硝酸ビスマス、ビスマスサブシリシラート（bismuth subsilysilate）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、クエン酸イオン（酸又は塩）、アミノ酢酸、ヒドラートマグネシウムアルミナートスルファート（hydrate magnesium aluminate sulfate）、マガルドラート（magaldrate）、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、乳固形分、アルミニウム一塩基又は二塩基カルシウムホスファート（aluminum mono- or dibasic calcium phosphate）、リン酸三カルシウム、重炭酸カリウム、酒石酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、酒石酸及び塩。
【００６３】
本発明において採用される医薬的活性剤は、アレルゲン又は抗原を含んでいてもよく、例えば、草、樹木又はブタクサの植物体花粉；ネコ及び他の毛皮を持つ動物の皮膚及び毛から落とされる極めて小さなスケールの動物の鱗屑；チリダニ、ミツバチ、及びスズメバチのような昆虫；並びにペニシリンのような薬物が挙げられるが、これらに限定されない。
植物性薬品（botanical）、草本（herbal）及びミネラルもまた、当該フィルムへ加えてよい。植物性薬品の例としては、根；樹皮；葉；茎；花；果実；タバコ；ヒマワリの種；嗅剤（snuff）；及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
抗酸化剤もまた当該フィルムへ加えて活性成分、特に感光性の活性成分の分解を防いでもよい。
【００６４】
本発明において採用される生理活性物質は、有益なバクテリアであってもよい。さらに具体的に言うと、通常、舌の表面上及び喉の奥に存在するある種のバクテリアである。そのようなバクテリアは、食物中に見出されるタンパク質を分解することによって食物の消化を助ける。従って、これらのバクテリアを本発明の経口用フィルム製品中へ組み込むことが好ましくてもよい。
また、呼気の悪臭及び関係する口腔ケア状態を処置するための活性成分、例えば微生物を抑えるのに効果的な活性成分を含ませることが好ましくてもよい。呼気の悪臭は口腔における、揮発性硫黄化合物を生成する嫌気性バクテリアの存在によって引き起こされうるので、そのような微生物を抑える成分が好ましくてもよい。そのような成分の例としては、中でもトリクロサン、二酸化塩素、クロラート、クロライト（chlorite）のような抗菌剤が挙げられる。口内洗浄剤（mouthrinse）及び歯磨き粉のような口腔ケア組成物中でのクロライト（chlorite）、特に亜塩素酸ナトリウムの使用は、米国特許Nos. ６，２５１，３７２、６，１３２，７０２、６，０７７，５０２、及び米国公開No.２００３／０１２９１４４において示唆されており、それらの全ては参照によって本明細書に取り込まれる。そのような成分は、悪臭及び関係する口腔状態を処置するのに有効な量で組み込まれる。
【００６５】
美容活性成分（cosmetic active agent）には、メントールのようなブレスフレッシュニング（breath freshening）化合物、他の香料又はフレグランス、特に、第四級アンモニウム塩基のような歯のクレンジング及び口腔のクレンジング中で用いられる活性成分と同様に、口腔衛生のために用いられるものが含まれていてもよい。香料の効果を、酒石酸、クエン酸、バニリンなどのような香料エンハンサーを用いて向上させてもよい。
また、着色添加物を当該フィルムの調製に際して用いることができる。そのような着色添加物としては、食品、薬物及び美容色素（cosmetic color）（ＦＤ＆Ｃ）、薬物及び美容色素（cosmetic color）（Ｄ＆Ｃ）、又は外用薬物及び美容色素（external drug and cosmetic color）（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ）が挙げられる。これらの色素は、染料（dye）、それらに対応するレーキ、並びにある種の天然及び生成された着色剤（derived colorant）である。レーキは、水酸化アルミニウム上に吸着された染料（dye）である。
着色剤の他の例としては、既知のアゾ染料、有機又は無機の顔料（pigment）、又は天然起源の着色剤が挙げられる。鉄若しくはチタニウムの酸化物のような無機の顔料が好ましく、全ての成分の質量基準で、約０．００１〜約１０％、好ましくは約０．５〜約３％の範囲の濃度で加えられる。
【００６６】
香料は、天然及び合成の香料液（flavoring liquid）から選んでもよい。そのようなもの実例となるリストには、揮発性油、合成香料油、香料芳香族化合物、油、液体（liquid）、オレオレジン又は植物、葉、花、果実、茎及びそれらの組み合わせの抽出物が含まれる。非限定的な代表的な例のリストには、ミントオイル、ココア、レモン、オレンジ、グレープ、ライム及びグレープフルーツのような柑橘類オイル、並びにリンゴ、セイヨウナシ、桃、グレープ、ストロベリー、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、アプリコット又は他の果実フレーバーであってもよい果実エッセンスが含まれる。
香味料（flavoring）を含むフィルムを加えて、温かい又は冷たい味の付いた飲料又はスープを提供してもよい。これらの香味料としては、茶葉香味料、並びに牛肉及び鶏肉のようなスープ香味料が挙げられるが、これらに限定されない。
他の有用な香味料としては、ベンズアルデヒド（チェリー、アーモンド）のようなアルデヒド及びエステル、シトラル（すなわち、アルファシトラル（レモン、ライム））、ネラール（すなわち、ベータシトラル（レモン、ライム））、デカナール（オレンジ、レモン）、アルデヒドＣ−８（柑橘果実）、アルデヒドＣ−９（柑橘果実）、アルデヒドＣ−１２（柑橘果実）、トリルアルデヒド（tolyl aldehyde）（チェリー、アーモンド）、2,6-ジメチルオクタノール（グリーンフルーツ（green fruit）、及び2-ドデセナール（柑橘類、マンダリン）、それらの組み合わせなどが挙げられる。
【００６７】
甘味料は以下の非限定的なリストから選んでもよい：グルコース（コーンシロップ）、デキストロース、転化糖、フルクトース、及びそれらの組み合わせ；サッカリン及びナトリウム塩のようなその種々の塩；アスパルテームのようなジペプチド甘味料；ジヒドロカルコン化合物、グリチルリジン；ステビアレバウジアナ（Stevia Rebaudiana）（ステビオシド）；スクラロースのようなスクロースのクロロ誘導体；ソルビトール、マンニトール、キシリトールなどのような糖アルコール。水素化デンプン加水分解物及び合成甘味料3,6-ジヒドロ-6-メチル-1-1-1,2,3-オキサチアジン-4-オン-2,2-ジオキシド、特にそのカリウム塩（アセサルフェームＫ）、ナトリウム塩及びカルシウム塩、並びにロハンクオ（Lo Han Kuo）のような天然の強い甘味料もまた熟慮される。また、他の甘味料を用いてもよい。
活性成分を溶媒中のポリマーと組み合わせる際には、形成されるマトリクスの型は、当該活性成分及びポリマーの溶解性に依存する。当該活性成分及び/又はポリマーが選択される溶媒中で溶解性であるならば、これは溶液を形成しうる。しかしながら、当該成分が溶解性でないならば、当該マトリクスは、エマルション、コロイド、又は懸濁液に分類されうる。
【００６８】
（用量）
本発明のフィルム製品は、広範囲の量の活性成分を収容する能力がある。当該フィルムは、必要とされる容量が高い又は極めて低いかに関わらず、正確な用量（当該フィルムのサイズ及び元のポリマー/水の組み合わせ中の活性成分の濃度によって決定される）を提供する能力がある。従って、当該フィルム中へ組み込む活性成分又は医薬組成物の型に応じて、活性成分量は約３００ｍｇ、好ましくは約１５０ｍｇまでほどの高さであってもよいし、又はマイクログラム範囲ほどの低さであってもよいし、あるいはそれらの間のいずれの量であってもよい。
本発明のフィルム製品及び方法は、高い作用強度の低用量薬物に関して極めて適している。これは、当該フィルムの高度な均一性を介して達成される。従って、低用量薬物、特に活性成分のより強力なラセミ混合物が好ましい。
【００６９】
（粘着防止組成物）
本発明のフィルム組成物へ、潤滑剤、付着防止剤及び流動促進剤のような粘着防止剤を加えることは有用である。粘着防止剤は、当該材料の流れ特性（flow characteristic）を、例えば押し出し成形プロセスにおけるダイ（die）への粘着を減らすこと及び当該製剤の投与の間の口蓋（root of the mouth）への粘着を減らすことによって支援する。
フィルムの消費の間に、粒子は口蓋へ付着しがちである。これは、例えば、デキストロメトルファンのような苦い薬物を含むフィルムに関して好ましくないが、その理由は、付着された粒子が薬物を溶出し（elude）、使用者によって感知される苦みの量を上昇させるからである。当該フィルムへの粘着防止剤の追加は、口蓋への付着を低減し、それによって、消費の間に使用者によって感知されうる苦みを効果的に低減する。
【００７０】
粘着防止剤はまた、フィルム−フィルム間の低減された摩擦係数を与えうるし、それによってフィルム製剤ユニットの問題、すなわちストリップの相互の接着、を低減する。さらに具体的に言うと、フィルムパッケージの多くの型において、ストリップは互いに積み重ねられる。粘着防止剤の組み込みは、各々のユニットがパッケージングから取り去られる際に、個々のストリップが相互に対して滑らかに滑ることを可能にする。
粘着防止剤としての使用のために適切な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及びステアリン酸ナトリウムのようなステアラート；ステアリン酸；ステロテックス（sterotex）；タルク；ろう状物質（wax）；ステアロウェット（stearowet）；ホウ酸；安息香酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；塩化ナトリウム；DL-ロイシン；カーボワックス４０００（Carbowax 4000）；カーボワックス６０００（Carbowax 6000）；オレイン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；ラウリル硫酸マグネシウム；及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
適切な付着防止剤の例としては、タルク；コーンスターチ；Cab-O-Sil；シロイド（syloid）；DL-ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム；金属ステアラート；及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。適切な流動促進剤の例としては、タルク；コーンスターチ；Cab-O-Sil；シロイド（syloid）；エアロゾル（aerosol）；及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明のいくつかの実施態様は、粘着防止剤としての脂肪及び/又はろう状物質（wax）を含む。
ビタミンＥは、本発明のいくつかの実施態様における使用のための他の適切な粘着防止剤である。ビタミンＥは、当該フィルム中の粘着防止剤及び活性成分の両方としての役目を果たしてもよい。好ましくは、ビタミンＥ ＴＰＧＳ（d-αトコフェリルポリエチレングリコール1000スクシナート）が採用される。ビタミンＥ ＴＰＧＳは、天然源に由来するビタミンＥの水溶性形態である。他の形態と比較すると、ビタミンＥ ＴＰＧＳは容易に吸収される。さらに、ビタミンＥ ＴＰＧＳは、フィルムへ実質的に全く味を与えない。ビタミンＥ ＴＰＧＳは、溶液中で、例えば、１０％水溶液又は２０％水溶液といった中で採用してもよい。ビタミンＥ ＴＰＧＳは、当該フィルムの粘性及び使用者の口蓋へ付着する傾向を低減させるのに特に有用である。ビタミンＥは、当該組成物の約０．０１質量％〜約２０質量％の量で存在してもよい。
【００７２】
粘着防止剤は概して、当該フィルム組成物の約０．０１質量％〜約２０質量％の量で存在する。さらに具体的に言うと、粘着防止剤は、当該フィルム組成物の約０．０１質量％〜約１０質量％、さらにより具体的に言うと当該フィルム組成物の約０．２５質量％〜約５質量％の量で存在してもよい。
粘着防止剤の組み合わせもまた採用されうる。例えば、本発明のいくつかの実施態様において、ステアリン酸マグネシウムのようなステアラートとシリカの組み合わせが使用されてもよい。４．５μｍの平均粒子径を有するシリカ製品であるSIPERNAT 500LS（Degussaから市販で入手可能）は、本発明における使用のために適切である。ステアリン酸マグネシウムとシリカの組み合わせは、改善された流動促進剤特性を提供しうる、すなわちパッケージング中でフィルムストリップが相互に滑らかに滑るのを支援しうる。従って、いくつかの実施態様において、ステアリン酸マグネシウムは当該フィルム組成物の約０．１質量％〜約２．５質量％の量で存在してもよく、シリカは当該フィルム組成物の約０．１質量％〜約１．５質量％の量で存在してもよい。粘着防止剤のそのような組み合わせは、種々の香料及び/又は活性成分を含む様々なフィルムにおいて有用であってもよい。
【００７３】
いくつかの実施態様において、粘着防止剤を当該フィルム組成物それ自身の中に含めてもよい。例えば、粘着防止剤を含む単層又は多層のフィルムを形成してもよい。例えば、多層フィルムは、実質的に相互に接触している２つ、３つ、又はそれより多いフィルム層を含んでいてもよい。いくつかの実施態様において、当該フィルム層を相互に積層してもよい。粘着防止剤は、当該多層フィルムの１つ以上の層中に存在していてもよい。例えば、いくつかの実施態様は、粘着防止剤が２つのフィルム層の１つに存在する２層フィルムを含んでいてもよい。いくつかの実施態様は、粘着防止剤が、３層フィルムの内層でも中間層でもなく各々の外層に存在する３層フィルムを含んでいてもよい。それに従って、層の様々な異なる組み合わせを形成してもよい。
【００７４】
あるいは、いくつかの実施態様において、粘着防止剤を、当該フィルムの外部表面を被覆するのに用いられる組成物に含ませてもよい。例えば、粘着防止剤を、例えば、糖衣コーティング（sugared coating）又は無糖コーティングのような湿潤又は乾燥コーティングの形態で当該フィルムへ適用してもよい。当該フィルムを、例えば、浸漬コーティング、スプレーコーティング、ダスティング、又は流動床であってもよいがこれらに限定されないようないずれの従来の方法により粘着防止剤で被覆してもよい。１つ以上のフィルム表面を被覆してもよい。いくつかの実施態様において、粘着防止コーティングを、当該フィルム自身へ直接的にというよりはむしろ、当該フィルム用の支持体（backing）のような基材（substrate）へ適用してもよい。当該フィルムを支持体から取り外す際に、粘着防止コーティングは当該フィルムへ付着してもよい。
【００７５】
（消泡組成物及び脱泡組成物（de-foaming composition））
消泡成分及び/又は脱泡成分をまた、本発明のフィルムと共に用いてもよい。これらの成分は、捕捉された空気のような空気の当該フィルム形成組成物からの除去を支援する。上述のとおり、そのような捕捉された空気は、結果として不均一なフィルムをもたらしうる。シメチコンは、１つの特に有用な消泡剤及び/又は脱泡剤である。しかしながら、本発明は、そのように限定されず、他の消泡剤及び/又は脱泡剤を適切に使用してもよい。
シメチコンは概して、乳児におけるガス（gas）又は疝痛の治療として医療分野で使用される。シメチコンは、トリメチルシロキシ末端ブロッキングユニットで安定化されるポリジメチルシロキサンの繰り返しユニットを含む完全にメチル化された直鎖状シロキサンポリマーと二酸化ケイ素との混合物である。シメチコンは通常、９０．５％〜９９％のポリメチルシロキサンと４％〜７％の二酸化ケイ素を含む。当該混合物は、水に不溶性の灰色の半透明な粘性流体である。
【００７６】
水中に分散される際に、シメチコンは、当該表面の全体に広がって、低い表面張力の薄い膜（thin film）を形成する。このようにして、シメチコンは、発泡体気泡（foam bubble）のような溶液中に位置する気泡の表面張力を低減させて、それらの崩壊を引き起こす。シメチコンの当該作用は、水中での油とアルコールの二重作用を模倣する。例えば、油性溶液においては、いずれの捕捉された気泡が当該表面へ上って、より素早くかつ容易に分散するが、その理由は、油性液体が水溶液と比較してより軽い密度を有しているからである。他方では、アルコール/水混合物は、水の表面張力を低減するのみならず、水密度を低減することが知られている。従って、当該混合物溶液の内部に捕捉されたいずれの気泡もまた、容易に分散する。シメチコン溶液は、これらの利益の両方を提供する。シメチコンは、水溶液の表面張力を低減するのみならず、水溶液の内部に捕捉されるいずれの気泡の界面エネルギーを低減する。このたぐいまれな機能性の結果として、シメチコンは製品からの気泡の除去を必要とする外部プロセス（external process）用のいずれかのみならず、生理学的過程（胃の中での抗ガス（anti-gas））用に使用することができる優れた消泡特性を有する。
【００７７】
本発明のフィルム中での気泡の形成を防ぐために、混合ステップを真空下で行うことができる。しかしながら、当該混合ステップが完了し、当該フィルム溶液が通常大気状態へへ戻ったらすぐに、空気が、当該混合物中へ再導入される又は当該混合物と接触する。多くの場合、極めて小さな気泡はこのポリマー粘性溶液の内部に再び捕捉される。当該フィルム形成組成物中へのシメチコンの組み込みは、気泡の形成を実質的に低減するか又は除去するかどちらかである。
シメチコンは、約０．０１質量％〜約５．０質量％、より好ましくは約０．０５質量％〜約２．５質量％、最も好ましくは約０．１質量％〜約１．０質量％の量で消泡剤として、当該フィルム形成混合物へ加えてよい。
【００７８】
（任意選択成分）
様々な他の成分及び充填剤もまた、本発明のフィルムへ加えてよい。これらとしては、界面活性剤；混合物の中で成分を相溶化させる（compatibilizing）のを支援する可塑剤；多価アルコール；フィルムから酸素を放出することによってより滑らかなフィルム表面を促進するシリコーン含有化合物のような消泡剤；並びに成分の分散を維持するのに役立つペクチン、カラゲナン、及びゼラチンのような熱硬化性ゲルが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の組成物中へ組み込むことのできる様々な添加物が、様々な異なる作用を提供してもよい。添加物の部類の例としては、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、安定剤、発泡剤、顔料、着色剤、充填剤、増量剤（bulking agent）、甘味剤（sweetening agent）、香味料（flavoring agent）、フレグランス（fragrance）、放出調整剤（release modifier）、アジュバント、可塑剤、流れ促進剤（flow accelerator）、離型剤、多価アルコール、造粒剤、希釈剤、結合剤、緩衝剤（buffer）、吸収剤、流動促進剤、接着剤（adhesive）、付着防止剤、酸味料、軟化剤、樹脂、粘滑剤、溶媒（solvent）、界面活性剤、乳化剤、エラストマー及びそれらの混合物が挙げられる。これらの添加物は、活性成分の共に加えてよい。
【００７９】
有用な添加物の例としては、ゼラチン、植物性タンパク質（ヒマワリタンパク質、大豆タンパク質、綿実タンパク質、ピーナッツタンパク質、ブドウの種のタンパク質のような）、乳漿タンパク質、乳漿タンパク質分離物（whey protein isolate）、血液タンパク質、タマゴタンパク質、アクリラートタンパク質（acrylated protein）、水溶性ポリサッカライド（アルギナートのような）、カラゲナン、グアーガム、寒天（agar-agar）、キサンタンガム、ジェランガム、アラビアガム及び関連するガム（ガッチガム（gum ghatti）、カラヤガム、トラガカントガム（gum tragancanth））、ペクチン、セルロースの水溶性誘導体：アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース及びヒドロキシアルキルアルキルセルロース（メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロースのような）、セルロースエステル及びヒドロキシアルキルセルロースエステル（セルロースアセタートフタラート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のような）；カルボキシアルキルセルロース（カルボキシメチルセルロースのような）、カルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル及びそれらのアルカリ金属塩；ポリアクリル酸及びポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸及びポリメタクリル酸エステル、ポリビニルアセタート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタートフタラート（ＰＶＡＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ＰＶＹ/ビニルアセタートコポリマー、及びポリクロトン酸のような水溶性合成ポリマーが挙げられ；フタラートゼラチン（phthalated gelatin）、ゼラチンスクシナート、架橋ゼラチン、シェラック、デンプンの水溶性化学誘導体、カチオン修飾型アクリラート及びメタクリラート（例えば、第三級又は第四級アミノ基（必要に応じて四級化されていてもよいジエチルアミノエチル基のような））；並びに他の同様のポリマーもまた適切である。
【００８０】
そのようなエキステンダー（extender）は必要に応じて、好ましくは全ての成分の質量基準で、約８０％までの範囲内、好ましくは約３％〜約５０％の範囲内、より好ましくは３％〜２０％の範囲内のいずれの好ましい量で加えてもよい。
添加物のさらなる例は、ポリアルキレンオキシド（ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンプロピレングリコールのような）、低分子量の有機可塑剤（グリセロール、グリセロールモノアセタート、ジアセタート又はトリアセタート、トリアセチン、ポリソルバート、セチルアルコール、プロピレングリコール、ソルビトール、ナトリウムジエチルスルホスクシナート、トリエチルシトラート、トリブチルシトラートなどのような）であってもよい可塑剤であり、ポリマーの質量基準で、約０．５％〜約３０％の範囲、好ましくは約０．５％〜約２０％の範囲の濃度で加えられる。
【００８１】
デンプン材料の流れ特性（flow property）を改善するために、動物性又は植物性油脂、好ましくはそれらの水素化形態、特に室温で固体であるもののような化合物をさらに加えてもよい。これらの脂肪は、５０℃以上の融点を好ましく有する。Ｃ12−脂肪酸、Ｃ14−脂肪酸、Ｃ16−脂肪酸、Ｃ18−脂肪酸、Ｃ20−脂肪酸、及びＣ22−脂肪酸のトリグリセリドが好ましい。これらの脂肪は、エキステンダー（extender）又は可塑剤を加えることなく単独で加えることができ、単独で、又はモノグリセリド及び/若しくはジグリセリド若しくはリン脂質、特にレシチンと共に有利に加えることができる。当該モノグリセリド及びジグリセリドは、上述の脂肪の型、すなわちＣ12−脂肪酸、Ｃ14−脂肪酸、Ｃ16−脂肪酸、Ｃ18−脂肪酸、Ｃ20−脂肪酸、及びＣ22−脂肪酸のトリグリセリドから好ましく導かれる。
【００８２】
当該脂肪、モノグリセリド、ジグリセリド及び/又はレシチンの使用される総量は、組成物全体の約５質量％まで、好ましくは約０．５質量％〜約２質量％の範囲内である。
組成物全体の約０．０２質量％〜約１質量％の濃度で、二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、又は二酸化チタンを加えることがさらに有用である。これらの化合物は、テクスチャライジング剤（texturizing agent）として働く。
これらの添加物は、それらの意図された目的を達成するのに十分な量で使用される。概して、いくらかのこれらの添加物の組み合わせは、当該活性成分の全体的な放出特性を変化させ、放出を修飾する、すなわち放出を遅らせる又は加速するために用いることができる。
【００８３】
レシチンは、本発明において使用するための１つの表面活性剤（surface active agent）である。レシチンは、約０．２５質量％〜約２．００質量％の量で供給原料中に含ませることができる。他の表面活性剤、すなわち界面活性剤としては、セチルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ICI Americas, Inc. から商業的に入手可能である Spans（登録商標）及びTween（登録商標）が挙げられるが、これらに限定されない。BASFから商業的に入手可能であるCremophor（登録商標）ELのようなエトキシ化ヒマシ油であってもよいエトキシ化油もまた、有用である。Carbowax（登録商標）は、本発明において非常に有用なさらにもう一つの調節剤（modifier）である。Tween（登録商標）又は表面活性剤の組み合わせを使用して、好ましい親水性−脂肪親和性バランス（“ＨＬＢ”）を達成してよい。しかしながら、本発明は界面活性剤の使用を必要せず、本発明のフィルム又はフィルム形成組成物は、本発明の好ましい均一性特性をそれでもなお提供しつつ、本質的に界面活性剤が全く含まれていなくてもよい。
【００８４】
本発明のフィルムへポリデキストロースを加えることが、さらに有用であってよい。ポリデキストロースは、充填剤及び溶解性強化剤（solubility enhancer）として働く、すなわちポリデキストロースは、口腔でのフィルムの溶解時間（dissolution time）を増加させる。
本発明の方法及び製品を強化する追加の調節剤（modifier）を特定したので、出願人は、全てのそのような追加の調節剤（modifier）が本願の特許請求の範囲に記載された発明の範囲内に包含されることを意図する。
他の成分としては、当該フィルムの形成の容易さ及び一般的な品質に寄与する結合剤が挙げられる。結合剤の非限定的な例としては、デンプン、アルファ化デンプン（pregelatinize starch）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキソアゾリドン、及びポリビニルアルコールが挙げられる。
【００８５】
（フィルムの形成）
本発明のフィルムは、乾燥に先立って、シートに形成しなければならない。ポリマー、水、及び活性成分又は他の好ましい成分を含む好ましい成分を混合して、多成分マトリクスを形成した後に、当該混合物（combination）を、押し出し成形、コーティング、スプレッディング（spreading）、キャスティング（casting）又は当該他成分マトリクスを延伸（drawing）することのようないずれの当業界で知られる方法によってシート又はフィルムに形成する。多層構造のフィルムが好ましい場合には、これは、同一の組成物又は異なる組成物であってよい成分の１つを超える組み合わせを同時押し出し成形することによって達成してもよい。多層構造のフィルムはまた、既に形成されたフィルム層の上へ組み合わせをコーティング、スプレッディング（spreading）、又はキャスティング（casting）することによって達成してもよい。
【００８６】
様々な異なるフィルム形成技術を使用してもよいが、逆ロールコーティング（reverse roll coating）のような柔軟性フィルムを提供する方法を選ぶことが好ましい。当該フィルムの柔軟性は、保管のため又は個々の製剤に切断する前に、フィルムのシートを巻いて運搬することを可能にする。好ましくは、当該フィルムはまた、自立性である、又は言い換えれば、別の支持体（support）なしでそれらの完全性（integrity）及び構造を維持することができる。本発明のフィルムは、可食性又は摂取可能である材料を選択してよい。
コーティング方法又はキャスティング（casting）方法は、本発明のフィルムの形成の目的のために特に有用である。具体的な例としては、特に多層構造のフィルムが好ましい場合には、逆ロールコーティング（reverse roll coating）、グラビアコーティング、浸漬又はディップコーティング（dip coating）、測定棒（metering rod）又はマイヤーバーコーティング（meyer bar coating）、スロットダイ（slot die）又は押し出しコーティング、ギャップ（gap）又はナイフオーバーロールコーティング（knife over roll coating）、エアーナイフコーティング、カーテンコーティング、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
【００８７】
ロールコーティング、又はさらに具体的に言うと逆ロールコーティング（reverse roll coating）が、本発明のフィルムを形成する際に特に好ましい。この方法は、結果として得られるフィルムの優れた制御及び均一性を提供し、これは本発明において好ましい。この方法において、当該コーティング材料は、上端測定ローラーとそれより下にあるアプリケーションローラーの間の間隙の精密な設定によって、アプリケーターローラー上へ向けられて測定される。当該コーティングは、アプリケーションローラーに隣接する支持ローラーの周りを通過する際に、アプリケーションローラーから基材（substrate）へ運ばれる。３つのロールプロセス及び４つのロールプロセスが一般的である。
グラビアコーティングプロセスは、コーティング浴中の食刻ローラー稼働（engraved roller running）に依存しており、これは、食刻ドット（engraved dot）又はローラーのライン（line of the roller）を当該コーティング材料で満たす。ローラー上の過剰なコーティングはドクターブレードによって拭き取られ、次に当該コーティングは、食刻ローラー（engraved roller）と加圧ローラーの間を通過する際に、当該基材上へ堆積される（deposited）。
当該コーティングが、当該基材へ移動される前に中間ローラー上に堆積される（deposited）場合には、オフセットグラビアが一般的である。
【００８８】
浸漬コーティング又はディップコーティングの単純なプロセスにおいては、基材はコーティングの浴槽中へディップされ（dipped）、これは通常、基材が浮かび上がる際に、コーティングが浴槽中へ戻ることを可能にするために低い粘性である。
測定棒コーティング（metering rod coating）プロセスにおいては、過剰なコーティングは、浴槽ローラー（bath roller）の上を通過する際に、基材上へ堆積される（deposited）。時々マイヤーバー（Meyer Bar）として知られる巻き線型測定棒（wire-wound metering rod）は、好ましい量のコーティングが基材上に残存することを可能にする。当該量は、当該棒上で使用される線の直径によって決定される。
スロットダイ（slot die）プロセスにおいては、コーティングは、重力によって又は加圧下で、スロットを経由して基材上へ絞り出される。コーティングが１００％固体である場合には、当該プロセスは“押し出し成形”と称され、この際、ライン速度はしばしば押し出し成形の速度よりもはるかに速い。このことは、コーティングがスロットの幅よりも相当に細くなることを可能にする。
【００８９】
ギャップ（gap）又はナイフオーバーロールコーティング（knife over roll coating）は、基材へ適用されるコーティングに依存しており、これは次に“ナイフ”と支持ローラーの間の“間隙（gap）”を通過する。コーティング及び基材が通過する際に、当該過剰はこすり落とされる。
エアーナイフコーティング（air knife coating）は、コーティングが基材へ適用されて、当該過剰がエアーナイフから強力なジェットによって吹き飛ばされるものである。この方法は、水性コーティング用に有用である。
カーテンコーティングプロセスにおいては、土台（base）中のスロットを備える浴槽が、コーティングの連続的なカーテンに２つのコンベヤー（conveyor）間の間隙中へ入ることを許容する。被覆される対象物は、制御された速度でコンベヤーに沿って通過し、そのようにして、その上端面上へコーティングを受け取る。
【００９０】
（フィルムの乾燥）
乾燥ステップもまた、当該フィルム組成物の均一性を維持することに関しての寄与因子である。制御された乾燥プロセスは、粘性上昇組成物（viscosity increasing composition）又は例えばポリマーの選択によって粘性が制御された組成物がない場合において、当該フィルム中の成分が凝集する又は集塊する傾向の増大を有しうる際に、特に重要である。当該制御された乾燥プロセスを必要としない正確な用量を伴うフィルムを形成する代替的な方法は、所定のウェル（well）上でフィルムを成型することである。この方法で、成分は凝集しうるが、各々のウェルが製剤単位それ自体を規定しうるので、これは結果として隣接した製剤への活性成分の移行をもたらさない。
【００９１】
制御された乾燥プロセス又は迅速な乾燥プロセスが好ましい際には、これは、様々な方法を経由してもよい。加熱を必要とするそれらを含む様々な方法を、使用してもよい。液体キャリアは、湿潤フィルム中で獲得される均一性、又はさらに具体的に言うと、非自己凝集性の均一な異質性が維持されるような様式で、当該フィルムから除去される。
好ましくは、フィルムは、当該フィルムの下端から当該フィルムの上端まで乾燥される。好ましくは、その間に固体の粘弾性構造が形成される、フィルムの初期設定期間（initial setting period）の間に、当該フィルムの上端を越えるエアーフローが実質的に全く存在しない。これは、乾燥プロセスの初めの数分間、例えば約０．５分間〜４．０分間の範囲内で起こる。このような様式で乾燥を制御することにより、従来の乾燥方法に起因する当該フィルム上端方面の破壊及び再形成を防ぐ。これは、当該フィルムを形成し、上面及び底面を有する表面の当該上面上に、フィルムを置くことによって達成される。次に、熱を、初めに当該フィルムの上面へ適用して、液体キャリアを蒸発させ又はそうでなければ除去するために必要なエネルギーを提供する。この様式で乾燥されるフィルムは、風乾フィルム（air-dried film）又は従来の乾燥手段によって乾燥されるそれらと比較して、より素早くかつ均一に乾燥する。上面及び縁で初めに乾燥する風乾フィルムとは対照的に、下端への熱の適用によって乾燥されるフィルムは、縁のみならず中心でも同時に乾燥する。これはまた、従来の手段によって乾燥されるフィルムで起こる成分の沈下を防ぐ。
当該フィルムを乾燥する温度は、約１００℃以下、好ましくは約９０℃以下、さらに最も好ましくは約８０℃以下である。
【００９２】
単独で又は上記で開示したような他の制御された方法と組み合わせて用いてもよい、他の乾燥プロセスを制御する方法としては、フィルムが乾燥する乾燥装置の中での湿気を制御すること及び加減すること（modifying）が挙げられる。この様式で、フィルムの上端の表面の早すぎる乾燥が回避される。
さらに、乾燥時間の長さを適切に制御することができる、すなわち当該成分、特に香料及び薬物の熱感受性と揮発性とのバランスをとることができる。コンベヤーのエネルギー量、温度、長さ及び速度のバランスをとって、当該活性成分に適合させること及び最終フィルム中での損失、分解又は無効性を最小限にすることができる。
適切な乾燥方法の具体的な例は、Magoonによって開示されている。Magoonは、明確に果肉の乾燥方法に向けられる。しかしながら、本発明者らは、このプロセスを薄いフィルムの調製に関して適合させた。
【００９３】
Magoonの方法及び装置は、水の興味深い特性を基盤とする。水は、伝導及び対流によって、その周囲の中で及びその周囲への両方に、エネルギーを伝達するが、水は、水の中で及び水へエネルギーを放射するだけである。従って、Magoonの装置は、その上に果肉が置かれ、赤外線に対して透過性である表面を含んでいる。当該表面の下端は、温度制御型水浴と接している。水浴温度は、水の沸騰温度よりもわずかに低い温度で好ましく制御される。湿潤果肉を装置の表面上に置いた際に、これは、“屈折窓（refractance window）”を引き起こす。これは、赤外線エネルギーが、当該果肉によって占有される表面上の領域までのみ、かつ当該果肉が乾燥するまでのみ、当該表面の中を通って放射することが可能であることを意味する。Magoonの装置は、フィルムの成分の凝集の事実を低減する効果的な乾燥時間で、本発明のフィルムを提供する。
当該フィルムは、当初は約５００μｍ〜約１，５００μｍ、又は約２０ミル（mil）〜約６０ミルの厚さを有していてもよく、乾燥される際には、約３μｍ〜約２５０μｍ、又は約０．１ミル〜１０ミルの厚さを有していてもよい。好ましくは、当該乾燥されたフィルムは、約２ミル〜約８ミル、より好ましくは約３ミル〜約６ミルの厚さを有する。
【００９４】
（薄いフィルムの用途）
本発明の薄いフィルムは、多くの用途に関して適している。当該フィルムの成分の高度な均一性は、それらを、特に医薬品を組み込むのに極めて適するものにする。さらに、当該フィルムの構成中で用いられるポリマーを選んで、当該フィルムに関する崩壊時間の範囲を考慮してもよい。フィルムが崩壊する時間の変動及び延長は、当該活性成分が放出される速度の制御を達成しうるし、これが持続放出運搬システムを可能にしうる。さらに、当該フィルムを、様々な体表面、特に、粘膜（口腔粘膜、肛門粘膜、膣粘膜、眼の粘膜のような）、皮膚表面上又は外科手術時のような体内のどちらかの創傷の表面、及び同様の表面を含むそれらのいずれかへ活性成分を投与するために用いてもよい。
【００９５】
当該フィルムを、活性成分を経口投与するために用いてもよい。これは、当該フィルムを上述のとおり調製して、それらを哺乳動物の口腔へ導入することによって達成される。このフィルムを調製し、第２の層又は支持層へ付着させてもよく、使用前、すなわち口腔への導入前に、そこから取り去られる。粘着剤（adhesive）を使用して、当業界で知られるいずれのものであってもよく好ましくは水溶性ではない支持材料又は基材（backing material）へ付着させてもよい。粘着剤を使用する場合には、それは好ましくは、摂取可能で当該活性成分の特性を変化させない食品用粘着剤である。粘膜粘着剤組成物は、特に有用である。当該フィルム組成物は、多くの場合、それら自身、粘膜粘着剤として働く。
【００９６】
当該フィルムは、哺乳動物の舌下又は舌へ適用してもよい。これが好ましい際には、舌の形態に合致する特定のフィルム形態が好ましくてもよい。従って、当該フィルムは、舌の後方へ合致するフィルムの側面が、舌がの前方に合致する側面よりも長い形態へ切断してもよい。具体的に言うと、当該好ましい形態は、三角形又は台形であってもよい。好ましくは、当該フィルムは口腔へ付着して、当該フィルムが口腔からはずされるのを防ぎ、より多くの活性成分が、当該フィルムが溶解するに従って口腔へ導入されることを可能にする。
本発明のフィルムに関する他の用途は、液体へ導入する際の当該フィルムが素早く溶解する傾向をうまく利用する。活性成分は、本発明に従ってフィルムを調製すること、それを液体へ導入すること、及び溶解することを許容することによって、液体へ導入してもよい。これは、活性成分の液体製剤を調製するため又は飲料に風味を添えるためのどちらかに用いてもよい。
【００９７】
本発明のフィルムは、酸化、加水分解、揮発及び周囲の環境との相互作用への曝露から活性成分を保護するための密閉された耐外気かつ耐湿性のパッケージに、好ましくパッケージされる。図１を参照すると、パッケージされた医薬製剤単位１０は各々、ポーチ中又はホイル及び/若しくはプラスチック積層シート１４の間に、個別に包まれたフィルム１２を含む。図２に描かれるとおり、当該パウチ１０、１０’は、引き裂き可能な又はミシン目のある接合部１６で共に連結することができる。当該パウチ１０、１０’は、図５に描かれるとおりロールでパッケージしてもよいし又は図３に示されるとおり積み重ねて、図４に示されるとおりディスペンサー１８で販売してもよい。当該ディスペンサーは、意図される治療に主として処方される医薬（medication）の完全な供給を含んでいてもよいが、当該フィルム及びパッケージの薄さに起因して、錠剤、カプセル剤及び液体（liquid）用に使用される従来の瓶よりもより小さくかつより使い勝手がよい。さらに、本発明のフィルムは、唾液又は粘膜領域に接触するとすぐに溶解し、当該製剤を水で洗うことの必要性を除去する。
【００９８】
好ましくは、そのような単位製剤の一組、例えば１０日間〜９０日間供給量が、特定の治療に応じて、所定のレジメン又は治療に従って一緒にパッケージされる。当該個々のフィルムを、支持体（backing）上にパッケージして使用のために剥離することができる。
本発明の特徴及び利益を、以下の実施例によってより十分に示すが、これは実例の目的のために提供され、決して本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【００９９】
（実施例１−２：）
水溶性の薄いフィルム組成物を、表１に記載される量を用いて調製した。特に、組成物１には、種々の他の成分と共に粘着防止剤としてビタミンＥを組み込んだ。組成物２は組成物１と同様の成分を含んでいたが、ビタミンＥを欠いていた。
【０１００】
【表１】
2009507854.tif 000003
【０１０１】
各々の組成物に関する上記の成分を、均一の混合物が得られるまで混和によって混合し、次にフィルムに成型した。特に、当該溶液を、３５０ミクロンの滑らかな棒を備えるKコントロールコーターを用いて、剥離紙（Griff Paper & Filmから入手可能）上に成型した。次に、当該フィルムを、約８０℃で約１０分間乾燥させた。組成物１は、約２．６８％の水分レベルまで乾燥させ、組成物２は、約３．３５％の水分レベルまで乾燥させた。
当該乾燥したフィルムを、口の中でフィルムが溶解するのにどの程度かかるのかを測定する溶出試験及びフィルムの柔軟性を測定する曲げ試験を含む、種々の特性に関して検証した。さらに、調査団（panel）は、口の中での粘着性（stickness）を示すフィルムの傾向及び使用者の口蓋へ付着する傾向を観察した。
溶出速度を検証するために、２．８５ｇの添付の重さを有する約２０ｍｍ×１００ｍｍのフィルム断片を、３２．５℃の水浴中へ約５０ｍｍの深さまで下げた。当該フィルムが溶解し２つの断片へ分離するのに必要とされる時間を測定した（秒で）。
【０１０２】
当該フィルムに、曲げ試験、すなわち１８０℃曲げ試験も受けさせた。当該乾燥したフィルムを、湿度分析器（メトラートレド（Mettler Toledo）の湿度分析器ＨＲ７３）中に置いて、水分率を獲得し、本発明に従って８０℃で乾燥させた後のフィルム中に残存するいずれの溶媒（例えば、水）をも除去した。次に、当該フィルムを約１８０°まで折り目をつけて、破損を観察した。折り目を付けている間に壊れたフィルムは、失敗とみなした。当該フィルムが折り目を付けている間に壊れなかった場合には、２００ｇのおもりを、約８．５ｍｍの高さから当該折り目を付けたフィルム上へ落下させた。壊れたフィルムを失敗とみなし、壊れなかったものを合格とみなした。しかしながら、この柔軟性試験が極端な試験であることに注意すべきである。この試験に落ちたフィルムでもなお、本発明の範囲内で実施可能であるとみなされる。さらに具体的に言うと、そのような強度な柔軟性特性を必要としないいくらかの用途が存在してもよい。
【０１０３】
組成物１及び２のフィルムの両方共に、十分な強度及び優れた引き裂き抵抗を示し、湿度分析器中への配置の前及び後の両方の１８０°曲げ試験に合格し、中程度の速度から速い速度で舌の上で溶解した。ビタミンＥを含む組成物１は、口の中での粘着性を全く示さず、使用者の口蓋へ付着する傾向を示さなかった。対照的に、組成物２は、ビタミンＥを含んでいなかった。組成物２は、粘着性及び口蓋へ付着する傾向を示した。
【０１０４】
（実施例３−２４３：）
水溶性の薄いフィルムを、粘着防止剤として、表２に記載される量のシリカ及びステアリン酸マグネシウムを組み込んで調製した。さらに具体的に言うと、種々の組み合わせのシリカ及びステアリン酸マグネシウムを、下記の表に示されるとおりの種々の異なるフィルム組成物中へ組み込んだ。
【０１０５】
【表２】
2009507854.tif 000004
【０１０６】
2009507854.tif 000005
【０１０７】
2009507854.tif 000006
【０１０８】
2009507854.tif 000007
【０１０９】
2009507854.tif 000008
【０１１０】
2009507854.tif 000009
【０１１１】
2009507854.tif 000010
【０１１２】
シリカ及びステアリン酸マグネシウムに加えて、上記にリストアップした各々のフィルムは、種々の成分、中でも特に、ポリマー及び香料を含む。残りの成分を、表２で用いられた各々のフィルムの内容に関して以下に提供する。
上記の表２で“酸味（SOURS）”として識別されるフィルムは、表３にリストアップされる以下の成分を含む。
【０１１３】
【表３】
2009507854.tif 000011
【０１１４】
上記の表２で“ベンゾカイン/メントール”として識別されるフィルムは、表４にリストアップされる以下の成分を含む。
【０１１５】
【表４】
2009507854.tif 000012
【０１１６】
上記の表２で“エネルギー/健康補助食品”として識別されるフィルムは、表５にリストアップされる以下の成分を含む。
【０１１７】
【表５】
2009507854.tif 000013
【０１１８】
上記の表２で“経口鎮痛薬”として識別されるフィルムは、表６にリストアップされる以下の成分を含む。
【０１１９】
【表６】
2009507854.tif 000014
【０１２０】
上記の表２で“メラトニン”として識別されるフィルムは、表７にリストアップされる以下の成分を含む。
【０１２１】
【表７】
2009507854.tif 000015
【０１２２】
上記の表２で“二酸化塩素”として識別されるフィルムは、表８にリストアップされる以下の成分を含む。
【０１２３】
【表８】
2009507854.tif 000016
【０１２４】
上記の表２で“総合ビタミン剤”として識別されるフィルムは、表９にリストアップされる以下の成分を含む。
【０１２５】
【表９】
2009507854.tif 000017
【０１２６】
上記の表２で“亜鉛/エルダーベリー”として識別されるフィルムは、表１０にリストアップされる以下の成分を含む。
【０１２７】
【表１０】
2009507854.tif 000018
【０１２８】
上記の表２で“ビタミンＢ群”として識別されるフィルムは、表１１にリストアップされる以下の成分を含む。
【０１２９】
【表１１】
2009507854.tif 000019
【０１３０】
上記の表２で“免疫ブースター”として識別されるフィルムは、表１２にリストアップされる以下の成分を含む。
【０１３１】
【表１２】
2009507854.tif 000020
【０１３２】
上記の表２で“感冒薬（COLD & COUGH）”として識別されるフィルムは、表１３にリストアップされる以下の成分を含む。
【０１３３】
【表１３】
2009507854.tif 000021
【０１３４】
上記の表２で“ストレス軽減剤（stress relief）”として識別されるフィルムは、表１４にリストアップされる以下の成分を含む。
【０１３５】
【表１４】
2009507854.tif 000022
【０１３６】
上記の表２で“シナミント”として識別されるフィルムは、表１５にリストアップされる以下の成分を含む。
【０１３７】
【表１５】
2009507854.tif 000023
【０１３８】
上記の表２で“臭化水素酸デキストロメトルファン”として識別されるフィルムは、表１６にリストアップされる以下の成分を含む。
【０１３９】
【表１６】
2009507854.tif 000024
【０１４０】
これらの実施例で調製したフィルムは、改良された流動促進剤特性、特に共に粘着することなく相互に滑らかに滑る能力を示した。
（実施例２４４−３００：）
水溶性の薄いフィルムを、粘着防止剤として、表１７に記載される量のシリカ及びステアリン酸マグネシウムを組み込んで調製した。さらに具体的に言うと、種々の組み合わせのシリカ及びステアリン酸マグネシウムを、下記の表に示されるとおりの種々の異なるフィルム組成物中へ組み込んだ。
【０１４１】
【表１７】
2009507854.tif 000025
【０１４２】
2009507854.tif 000026
【０１４３】
シリカ及びステアリン酸マグネシウムに加えて、表１７でリストアップされるフィルム中に含まれる残りの成分は、上記の表２に関連して提供される。表２と表１７で用いられるフィルムの内容は、同一である。
これらの実施例で調製したフィルムは、改良された流動促進剤特性、特に共に粘着することなく相互に滑らかに滑る能力を示した。
本発明の好ましい実施態様であると現在信じられるものを記載してきた一方で、当業者は、変更及び修飾が、本発明の精神から逸脱することなくそれへなされうることを明確に理解し、本発明の真の範囲内に含まれるような全てのそのような変更及び修飾をも含むことを意図する。
【図面の簡単な説明】
【０１４４】
【図１】図１は、本発明の単位製剤フィルムを含むパッケージの側面図を示す。
【図２】図２は、引き裂き可能なミシン目によって分離される本発明の個々の単位製剤を含む２つの隣接して連結されたパッケージの上面図を示す。
【図３】図３は、積み重ね構成で配置された図２の隣接して連結されたパッケージの側面図を示す。
【図４】図４は、パッケージされた単位製剤を調剤するためのディスペンサーの斜視図を示し、ディスペンサーは、積み重ね構成のパッケージされた単位製剤を含む。
【図５】図５は、本発明の連結された単位用量パッケージのロールの概略図である。
【図６】図６は、予備混合物（pre-mix）の調製、活性成分の追加及びその後の当該フィルムの形成に適した装置の概略図である。
【図７】図７は、本発明のフィルムを乾燥するのに適した装置の概略図である。
【図１】
2009507854.tif 000027
【図２】
2009507854.tif 000028
【図３】
2009507854.tif 000029
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
2009507854.tif 000034
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2009507854.tif 000036