(57)【要約】  本発明は、クロロプロカイン塩酸塩を有する組成物のための新規の使用に係り、特に髄腔内麻酔用薬物の製造への使用に関する。また、本発明は、この新規の使用に特に適したクロロプロカイン塩酸塩を有する新規の組成物、及びこの組成物の製造する新規の方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
髄腔内麻酔用薬物の調製への、注射用水中にクロロプロカイン塩酸塩を溶液で有し、保存料を有さない組成物の使用。
【請求項２】
前記組成物は、３．０〜４．０のｐＨを有することを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記組成物は、クロロプロカイン塩酸塩、塩化ナトリウム、注射用水及び塩酸からなることを特徴とする請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
前記組成物は、注射用水溶液１ｍＬ当たり、９〜１１ｍｇのクロロプロカイン塩酸塩、６〜８ｍｇのＮａＣｌ、及びｐＨを３．０〜４．０とするのに十分な量のＨＣｌからなることを特徴とする請求項２又は３に記載の使用。
【請求項５】
前記組成物は、２７０〜３００ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有することを特徴とする請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記組成物は、２０℃における相対密度が１．００７０〜１．００８０であることを特徴とする請求項４又は５に記載の使用。
【請求項７】
髄腔内麻酔を意図した薬物の製造方法であって、
注射用水中にクロロプロカイン塩酸塩を溶液で有し、保存料を有さない組成物を用いることを特徴とする方法。
【請求項８】
前記組成物は、３．０〜４．０のｐＨを有することを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記組成物は、クロロプロカイン塩酸塩、塩化ナトリウム、注射用水及び塩酸からなることを特徴とする請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物は、注射用水溶液１ｍＬ当たり、９〜１１ｍｇのクロロプロカイン塩酸塩、６〜８ｍｇのＮａＣｌ、及びｐＨを３．０〜４．０とするのに十分な量のＨＣｌからなることを特徴とする請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物は、２７０〜３００ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有することを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物は、２０℃における相対密度が１．００７０〜１．００８０であることを特徴とする請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
注射用水溶液１ｍＬ当たり：
９．０〜１１ｍｇのクロロプロカイン塩酸塩；
６〜８ｍｇのＮａＣｌ；及び
ｐＨを３．０〜４．０とするのに十分な量のＨＣｌ；
からなる水溶液の形態であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１４】
前記組成物は、２７０〜３００ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有することを特徴とする請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記組成物は、２０℃における相対密度が１．００７０〜１．００８０であることを特徴とする請求項１３又は１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１３乃至１５のいずれか一項に記載の医薬組成物を得る方法であって：
必要量の、注射用水、クロロプロカイン塩酸塩、ＮａＣｌ及びＨＣｌを、不活性ガス雰囲気で混合し、不活性ガス下の薬用溶液を与えるステップと；
前記薬用溶液を、滅菌フィルター（０．２２μｍ）を介して濾過するステップと；
濾過した薬用溶液を、不活性ガス下、バイアルに分注するステップと；
不活性ガス下で密封したバイアルにおける濾過した薬用溶液を、少なくとも１２１℃の温度で少なくとも１０分間（Ｆ０＞１０分）、滅菌して、滅菌薬用溶液を得るステップと；
を有することを特徴とする方法。
【請求項１７】
前記不活性ガスは、窒素及び希ガスからなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記の分注は、５ｍＬのバイアルに行われることを特徴とする請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記バイアルは、内容物を光から防御する暗色ガラス製、又は澄明ガラスのバイアルであることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、髄腔内麻酔の分野に係り、投与の特定の形態に適した新規の組成物を提供することにある。
【背景技術】
【０００２】
一般的な麻酔をすることなく、従って、患者を入院させることなく最も多くの可能な数の外科的手術を実行するという、国家の健康サービス及び医療費を制約する私的な保険会社の要件によって影響を受ける医薬における現在の傾向を考えると、現在、一般的な麻酔技術よりも末梢的で局所的な麻酔をさらに開発することに関心がもたれている。達成された今日の開発及びかなりの進展を考えると、局所的で末梢の麻酔は、一般的な麻酔よりもより安全であることが証明され、従って、年輩者などの脆弱な患者において特に回避されるものである。従って、地域社会によって負担されるべき費用ばかりでなく、コンプライアンスを向上する、患者に強いられる治療の質の全てを向上する点でも、問題である。
【０００３】
上記のいわゆる局所麻酔としては、一般的に、脊柱、及び上肢の神経叢への局所麻酔、及び個々の末梢神経への局所麻酔に適した技術を含む。脊髄麻酔技術は、順に、硬膜外注射及び髄腔内注射（これにより、麻酔薬は、いわゆるくも膜下腔に注射される）に分類され、両者とも、脊髄腔への目標とする麻酔の注射により、四肢と脳との間の神経接続を一次的に妨害することにより下肢の局所麻酔を誘導するのに適する。髄腔内技術が硬膜外技術よりも侵襲性がより高い（脊髄内でより深い領域に注射を行う）が、使用する麻酔薬を比較的少量ですむという利点を有する。
【０００４】
外来患者に外科的に使用するのに理想的な髄腔内麻酔は、即座に、又は少なくとも急速な効果を得るべきであり（従って、いわゆる発現時間であるごく短い誘導期間を有する）、予測可能な期間に関してより簡便に調節可能な作用を有すべきであり、且つ副作用なく、低い神経毒性を示すべきである。
【０００５】
髄腔内麻酔に既に使用されている麻酔薬は、プロカインであって、１７％の不全率（ｉｎａｄｅｑｕａｃｙ  ｒａｔｅ）をもたらし得る（非特許文献１）。代わって、リドカインは、いわゆる過渡的神経症候群（Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ＴＮＳ）の各種症候群に関連し（非特許文献２）、効能の点で、ブピバカインは、それにもかかわらず、低投与量であってもいくつかの場合、持続時間の予測が困難な遮断を誘導し得る。
【非特許文献１】Ｈｏｄｇｓｏｎ，ＰＳ．，Ｌｉｕ  ＳＳ．，Ｂａｔｒａ  ＭＳ．ら著、”Ｐｒｏｃａｉｎｅ  ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｗｉｔｈ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｆｏｒ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ”、Ｒｅｇ．Ａｎｅｓｔｈ．Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．、２０００年、２５巻、ｐ．２１８−２２
【非特許文献２】Ｐｏｌｌｏｃｋ  ＪＥ．、”Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ：  ｅｔｉｏｌｏｇｙ，  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ，  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔｓ”、Ｒｅｇ．Ａｎｅｓｔｈ．Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．、２００２年、２７巻、ｐ．５８１−６
【非特許文献３】Ｎｉｅｓｅｌ  ＨＣＨ．著、”Ｒｅｇｉｏｎａｌａｎａｓｔｈｅｓｉｅ  Ｌｏｋａｌａｎａｓｔｈｅｓｉｅ  Ｒｅｇｉｏｎａｌｅ  Ｓｃｈｍｅｒｚｔｈｅｒａｐｉｅ”、Ｇ．Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９９４年、ｐ．８３−８６
【非特許文献４】Ｐｒｉｔｈｖｉ  Ｒａｊ  Ｐ．著、”Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｉｎ”、Ｍｏｓｂｙ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ（３編）、２０００年、ｐ．５５７−５７２
【非特許文献５】Ｃｏｖｉｎｏ  ＢＧ．及びＶａｓｓａｌｌｏ  ＨＧ．著、”Ｌｏｃａｌ  ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃｓ：  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｕｓｅ”、Ｇｒｕｎｅ  ＆  Ｓｔｒａｔｔｏｎ、Ｎ．Ｙｏｒｋ、１９７６年、ｐ．１１４−１１５
【非特許文献６】Ｃｏｖｉｎｏ  ＢＧ．著、”Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ”、Ｂｒ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈ、１９８６年、５８巻、ｐ．７０１−７１６
【非特許文献７】Ｆｏｌｄｅｓ  ＦＦ．及びＭｃＮａＩＩ  ＰＧ．著、”２−Ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｃａｉｎｅ：  ａ  ｎｅｗ  ｌｏｃａｌ  ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ”、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、１９５２年、１３巻、ｐ．２８７−９６
【非特許文献８】Ｗｉｎｎｉｅ  ＡＰ．、Ｎａｄｅｒ  ＡＭ．著、”Ｓａｎｔａｙａｎａ'ｓ  ｐｒｏｐｈｅｃｙ  ｆｕｌｆｉｌｌｅｄ”、Ｒｅｇ．Ａｎｅｓｔｈ．Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．、２００１年、２６巻、ｐ．５５８−６４
【非特許文献９】Ｗａｎｇ  ＢＣ．、Ｈｉｌｌｍａｎｎ  ＤＥ．、Ｓｐｉｅｌｈｏｚ  ＮＩ．ら著、”Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ａｎｄ  Ｎｅｓａｃａｉｎｅ−ＣＥ  ａｎ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃ，  ２−ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｃａｉｎｅ，  ｏｒ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ，  ｓｏｄｉｕｍ  ｂｉｓｕｌｆｉｔｅ？”、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．、１９８４年、６３巻、ｐ．４４５−７
【非特許文献１０】Ｇｉｓｓｅｎ  ＡＪ．、Ｄａｔｔａ  Ｓ．、Ｌａｍｂｅｒｔ  Ｄ．著、”Ｔｈｅ  ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｃａｉｎｅ  ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｙ”、Ｒｅｇ．ａｎｅｓｔｈ．、１９８４年、９巻、ｐ．１２４−４５
【非特許文献１１】Ｗａｎｇ  ＢＣ．、Ｌｉ  Ｄ．、Ｈｉｌｌｅｒ  ＪＭ．ら著、”Ｌｕｍｂａｒ  ｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ  ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ  ｔｅｔｒａａｃｅｔａｔｅ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｈｉｎｄ  ｌｉｍｂ  ｔｅｔａｎｉｃ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ：  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｂｙ  ＣａＣｌ２  ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ；  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｒｏｏｔ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ”、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．、１９９２年、７５巻、ｐ．８９５−８９９
【非特許文献１２】Ｖａｔｈ  ＪＳ．及びＫｏｐａｃｚ  ＤＪ．著、”Ｓｐｉｎａｌ  ２−ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｃａｉｎｅ：  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｄｄｅｄ  ｆｅｎｔａｎｙｌ”、Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．、２００４年、９８巻、ｐ．８１−８８
【非特許文献１３】Ｐａｌａｓ  ＴＡＲ．著、”Ｔｗｏ  ｙｅａｒｓ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  ｗｉｔｈ  １％  ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｃａｉｎｅ  ｆｏｒ  ｓｐｉｎａｌ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ｉｎ  ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ”、Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ，  ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ２００３”、Ｓｙｌｌａｂｕｓ、Ｐ−２９
【非特許文献１４】Ｋｏｕｒｉ  ＭＥ．及びＫｏｐａｃｚ  ＤＪ．著、”Ｓｐｉｎａｌ  ２−ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｃａｉｎｅ：  ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｉｎ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ”、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．、２００４年、９８巻、ｐ．７５−８０
【非特許文献１５】Ｗａｒｒｅｎ  ＤＴ．及びＫｏｐａｃｚ  ＤＪ．著、”Ｓｐｉｎａｌ  ２−ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｃａｉｎｅ：  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｄｄｅｄ  ｄｅｘｔｒｏｓｅ”、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．、２００４年、９８巻、ｐ．９５−１０１
【非特許文献１６】Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ  Ｍ．、Ｂｏｉｌｅｎ  ＡＷ．及びＤｒａｓｎｅｒ  Ｋ．著、”Ｓｏｄｉｕｍ  ｂｉｓｕｌｆｉｔｅ．  Ｓｃａｐｅｇｏａｔ  ｆｏｒ  ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｃａｉｎｅ  ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ？”、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、２００４年、１００巻、ｐ．８５−９１
【非特許文献１７】Ｄｒａｓｎｅｒ，  Ｋｅｎｎｅｔｈ著、”Ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｃａｉｎｅ  Ｓｐｉｎａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ：  Ｂａｃｋ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ？”、Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．、２００５年、１００巻、ｐ．５４９−５２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、髄腔内に適用されるのに使用されている現在公定されている処方における麻酔薬のいずれも、理想的な調製を特徴付ける全ての基準を完全に満たしていないようである。従って、髄腔内投与用の追加的で向上した組成物を提供する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上述の問題を解決する試みにおいて、本願の発明者は、上述の先行技術の問題が、髄腔内麻酔用の薬物の製造用に、クロロプロカイン塩酸塩の水溶液を有し保存料を有さない注射用の組成物を用いて、解決されることを驚くべきことに見出した。
【０００８】
本発明者らは、髄腔内麻酔に有用な薬物の製造方法をも見出し、これは、注射用で、クロロプロカイン塩酸塩水溶液を有し保存料を有さない組成物を用いることを特徴とする。さらに、本発明者らは、水溶液の形態の新規の医薬組成物を見出し、これは、髄腔内投与に特に適しており、注射用水溶液１ｍＬ当たり、下記の物質からなる：９．０〜１１ｍｇのクロロプロカイン塩酸塩、６〜８ｍｇのＮａＣｌ、及びｐＨを３．０〜４．０とするのに十分なＨＣｌである。本発明者らは、上述の医薬組成物を得る方法を見出し、これは、下記のステップを有する：
【０００９】
つまり：
必要量の、注射用水、クロロプロカイン塩酸塩、ＮａＣｌ及びＨＣｌを、不活性ガス雰囲気で混合し、不活性ガス下の薬用溶液（ｍｅｄｉｃａｔｅｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を与えるステップと；
この薬用溶液を、滅菌フィルター（０．２２μｍ）を介して濾過するステップと；
濾過した薬用溶液を、不活性ガス下、バイアルに分注するステップと；
不活性ガス下で密封したバイアルにおける濾過した薬用溶液を、少なくとも１２１℃の温度で少なくとも１０分間（Ｆ０＞１０分）、滅菌して、滅菌薬用溶液を得るステップと；
を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
塩酸塩の形態のクロロプロカイン又は２−（ジエチルアミノエチル）−４−アミノ−クロロベンゾエート（ＣＡＳ：３８５８−８９−７）（クロロプロカイン塩酸塩）は、５０年以上使用されてきた長く知られている麻酔物質である。クロロプロカイン（塩酸塩）は、リドカインと同様の医薬的特徴を有しており、短い発現時間（１５〜２０分）、短い持続時間（３０〜６０分）である（非特許文献３）。クロロプロカインは、急速に代謝される；事実、その血漿中での半減期は、４５〜６０秒であり、現在使用されている臨床において、最も急速に代謝される麻酔薬としている（非特許文献４及び５）。この特徴を考えると、クロロプロカインは、非常に低い全身性の毒性を有する。クロロプロカインは、また、非常に短い麻酔が必要な場合、外来患者の外科において局所麻酔薬としても使用される（非特許文献３及び６）。
【００１１】
これらの全てのみかけの利点を有する、特にクロロプロカイン塩酸塩であるクロロプロカインではあるが、現在利用されている処方である、Ｂｅｄｆｏｒｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）社の”Ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｃａｉｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，  ＵＳＰ”、及びＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社のＮｅｓａｃａｉｎｅ（登録商標）−ＭＰＦは、硬膜外で排他的であるが髄腔内の適用ではそうではなく、例えばＦＤＡやＳｗｉｓｓ  Ｍｅｄｉｃにより公認されている。この点、これらの処方の、無意識且つ偶発的に認可されていない使用がないという目的で、関連する市販品の情報リーフレット（ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｌｅａｆｌｅｔ）は、髄腔内への使用に対して例示的に助言する特定の喚起を与える。結果として、クロロプロカイン塩酸塩は、髄腔内麻酔用には現在使用されておらず、適当な処方がなく、現在の市場においてこの種の投与について公認されていない。従って、本発明の目的は、従来技術の問題を解決し、この適用例に適用な新規の製剤を好ましく提供することによりクロロプロカイン塩酸塩の髄腔内での投与を可能とする。このことは、文献に言及した複数の試みを除き、従来開発された全ての製剤が、クロロプロカイン塩酸塩を安全に髄腔内に使用することを可能にするのは適切でないことが証明されたためである。
【００１２】
Ｆｏｌｄｅｓ及びＭｃＮａｌｌによって臨床用の麻酔に見出された（非特許文献７）ほぼ直後から、内在性のコリンエステラーゼによって非常に早く加水分解される点で、髄腔内へのクロロプロカイン塩酸塩の投与が早くから提案されてきたが、この経路（つまり、特定の製剤の開発へと至らないという点で現実に着手されていない）は、いわゆるＮｅｓａｃａｉｎｅ（登録商標）−ＣＥ（非特許文献８）の当時に利用されていた調製物の「通常の」硬膜外投与の間の髄腔内投与の複数の偶発的な重篤な事件の点で、急速に中断された。特に、問題となっている場合、完全な分解が６〜１２週間で達成されて起こる下肢の麻痺及び仙骨の神経不全が、いくつかの場合、永続して実際に見出された。その後のいくつかの研究において、Ｎｅｓａｃａｉｎｅ（登録商標）−ＣＥにおける低いｐＨ及び／又は保存料（亜硫酸水素ナトリウム）の存在が見出された疾病に関与する（非特許文献９及び１０）にもかかわらず、且つ９０年代中旬、当時市販されていた製剤からＥＤＴＡなどのその他の保存料が除かれた（非特許文献１１）にもかかわらず、Ｎｅｓａｃａｉｎｅ（登録商標）−ＭＰＦを含む新規の製剤について現在実行された認可されていない実験（非特許文献１２、１３、１４及び１５）にもかかわらず、全体像は、未だ不明であって、同時期に発行されたその他の研究（非特許文献１６）では、特に亜硫酸水素塩についての強力な神経防御特性に実際に寄与し、賦形剤を含んでいないので、近代の製剤を使用することを問題視するものである。これらのさらなる開発が議論され論争されたにもかかわらず（非特許文献１７）、現在の状況は、現存する保存料を有さない製剤（抗酸化剤である亜硫酸水素ナトリウムを含有するものであって、市販に未だ存在するものなど）は、髄腔内の使用に公認されておらず、この種の投与形態に特別な製剤は、未だ開発されていない。これは、過去の経験、並びに亜硫酸水素塩及び／又は酸性環境の存在することに対する副作用に貢献する最近の開発を考えると、不適切であることが証明され、実行されている現在の研究の状態からすると、全体として下記の事項が持ち上がる点で、クロロプロカイン塩酸塩は、髄腔内投与には適当でないと未だ考えられている。この事項は、以下の通りである：
【００１３】
発生する神経毒性疾病の全てが、特に見かけ上問題のある投与形態に実際に関連すること；
市販のクロロプロカイン塩酸塩溶液のｐＨは、いずれの場合でも、他の麻酔薬の溶液のものよりも区別可能に低く、従って、惹起する問題に関与する可能性があること。
【００１４】
本発明者らは、先行技術の上記の問題が、髄腔内麻酔用の薬物を採用するため、注射用水にクロロプロカイン塩酸塩を有する溶液を有し保存料、特に亜硫酸水素ナトリウムを有さない組成物を使用することにより、解決され得ることを驚くべきことに見出した。特に好適な実施例によると、髄腔内の投与に適した医薬組成物は、水溶液の形態で提供され、これは、注射用水溶液１ｍＬ当たり、下記の物質からなる：９．０〜１１ｍｇのクロロプロカイン塩酸塩、６〜８ｍｇのＮａＣｌ、及びｐＨを３．０〜４．０とするのに十分な量のＨＣｌである。
【００１５】
特に好適な実施例によると、本発明の組成物の成分は、２７０〜３００ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧が達成されるまで、前記のパラメータの範囲内に平衡化される。
【００１６】
特に好適な他の実施例によると、本発明の組成物の成分は、２０℃における相対密度が１．００７０〜１．００８０となるまで、前記のパラメータの範囲内に平衡化される。
【００１７】
好ましくは、本発明者らにより提供される新規の医薬組成物は、本発明者らにより構築された新規の方法に従って、製造され、この方法は、下記のステップを有する。
【００１８】
つまり：
必要量の、注射用水、クロロプロカイン塩酸塩、ＮａＣｌ及びＨＣｌを、不活性ガス雰囲気で混合し、不活性ガス下の薬用溶液（ｍｅｄｉｃａｔｅｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を与えるステップと；
この薬用溶液を、滅菌フィルター（０．２２μｍ）を介して濾過するステップと；
濾過した薬用溶液を、不活性ガス下、バイアルに分注するステップと；
不活性ガス下で密封したバイアルにおける濾過した薬用溶液を、少なくとも１２１℃の温度で少なくとも１０分間（Ｆ０＞１０分）、滅菌して、滅菌薬用溶液を得るステップと；
を有する。
【００１９】
好ましくは、この不活性ガスは、窒素及び希ガスからなる群から選択される。不活性ガスをパージ（ｐｕｒｇｅ）するステップは、特に重要で、活性本体を長期間（通常の保存状態下で５年未満）安定に保持する目的で、可能な限り低い酸素の残存を保証しなければならない。好ましくは、５ｍＬのバイアルに分注される。バイアルは、本発明により提供される特定の溶液の高い安定性を考慮して、澄明なガラス製であってもよい。特に抗酸化剤などの保存料を除き得ることに加えて、本発明者らにより構築された方法は、滅菌性の点で、先行技術の組成物に現在使用されている無菌的な製造（無菌濾過によるもの）により達成されるよりも、より効果的な結果を達成可能である。
【００２０】
上述したように、窒素は、注射用水の脱気からバイアルの密閉に至るまでの製造ステップの全ての間、薬用溶液に適用される。結論として、本発明により、髄腔内麻酔用薬物の製造に、注射用水にクロロプロカイン塩酸塩を溶液で有し保存料を有さない組成物を使用することが可能となり、特に、本発明者らにより開発された新規の組成物が、上記の問題を解決することを、示した。
【国際調査報告】
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