(57)【要約】  本発明は、グルコキナーゼ活性の活性剤であり、したがって、グルコキナーゼ介在状態の処置のための治療剤として使用され得る、式【化１】2009510110.tif 000061で示される化合物を提供する。したがって、式（Ｉ）の化合物は耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の予防および処置のために使用され得る。
2009510110.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009510110.tif 000043
〔式中、
Ｑはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって５から６員単環式ヘテロ芳香環を形成するか；または
Ｑはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって９から１０員二環式ヘテロ環を形成し；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、所望により置換されているアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離またはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されているアミノ、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ２は存在せず；
Ｒ３はＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ５は水素、所望により置換されているアルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ６は−（ＣＲ７Ｒ８）ｍ−Ｗ−Ｒ９であり、
ここで、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素、所望により置換されているアルキルまたはシクロアルキルであるか；または
Ｒ７およびＲ８は結合してアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成し；
ｍは０または１から５の整数であり；
Ｗは−ＮＲ１０−であり、
ここで、Ｒ１０は水素、所望により置換されているアルキルまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ１０は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、
ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１３は水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１３およびＲ１２は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって４から７員環を形成するか；または
Ｗは存在せず；
Ｒ９は水素、所望により置換されているＣ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ９およびＲ１０は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって４から７員環を形成するか；または
Ｒ６およびＲ５は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって４から７員環を形成する（これは所望により置換されており、または酸素、窒素および硫黄から選択される１から３個の他のヘテロ原子を含み得、または他の環の一部であり得る）〕
で示される化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、所望により置換されているアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離またはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されているアミノ、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ２が存在せず；
Ｒ３がシクロペンチルであり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５が水素または低級アルキルであり；
Ｒ６が−（ＣＲ７Ｒ８）ｍ−Ｗ−Ｒ９であり、
ここで、Ｒ７およびＲ８が独立して水素または所望により置換されている低級アルキルであり；
ｍが０または１から５の整数であり；
Ｗが−ＮＲ１０−であり、
ここで、Ｒ１０が水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１０が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、
ここで、Ｒ１１およびＲ１２が、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１３が水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１３およびＲ１２が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５から７員環を形成するか；または
Ｗが存在せず；
Ｒ９が水素、所望により置換されているＣ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ９およびＲ１０が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５から７員環を形成するか；または
Ｒ６およびＲ５が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって４から７員環を形成する（これは所望により置換されており、または酸素、窒素および硫黄から選択される１から３個の他のヘテロ原子を含み得、または他の環の一部であり得る）、請求項１に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｑがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
【化２】
2009510110.tif 000044
からなる群から選択される５から６員単環式ヘテロ芳香環を形成し、
Ｒ５が水素または低級アルキルであり；
Ｒ６が−（ＣＲ７Ｒ８）ｍ−Ｗ−Ｒ９であり、
ここで、Ｒ７およびＲ８が水素であり；
ｍが２から５の整数であり；
Ｗが−ＮＲ１０であり、
ここで、Ｒ１０が水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１０が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、
ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１３は水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１３およびＲ１２は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５から７員環を形成するか；または
Ｗが存在せず；
Ｒ９は水素、所望により置換されているＣ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ９およびＲ１０は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５から７員環を形成する；
請求項２に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式
【化３】
2009510110.tif 000045
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり；
Ｒ２は存在せず；
Ｒ５は水素または低級アルキルであり；
Ｒ９は水素、所望により置換されているＣ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり； 
Ｒ１０は水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１０は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、
ここで、
Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１３は水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１３およびＲ１２は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５から７員環を形成するか；または
Ｒ１０およびＲ９は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５から７員環を形成する〕
で示される請求項３に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｑがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
【化４】
2009510110.tif 000046
からなる群から選択される５から６員単環式ヘテロ芳香環を形成する、請求項４に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｑはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
【化５】
2009510110.tif 000047
からなる群から選択される５から６員単環式ヘテロ芳香環を形成し；
Ｒ６およびＲ５は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって４から７員環を形成する（これは所望により置換されており、または酸素、窒素および硫黄から選択される１から３個の他のヘテロ原子を含み得、または他の環の一部であり得る）；
請求項２に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式
【化６】
2009510110.tif 000048
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり；
Ｒ２は存在せず；
Ｒ１４は水素、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか；または
Ｒ１４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１であり、
ここで、Ｒ１９およびＲ２０は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ２１は水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ２１およびＲ２０は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５から７員環を形成し；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、遊離またはエステル化カルボキシ、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルである〕
で示される請求項７に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｑがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
【化７】
2009510110.tif 000049
からなる群から選択される５から６員単環式ヘテロ芳香環を形成する、請求項７に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１４がメチルである、請求項８に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８が、互いに独立して、水素またはメチルである、請求項８に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式
【化８】
2009510110.tif 000050
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり；
Ｒ２は存在せず；
Ｒ２２は水素、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか；または
Ｒ２２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１であり、
ここで、Ｒ１９およびＲ２０は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ２１は水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ２１およびＲ２０は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５から７員環を形成し；
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、遊離またはエステル化カルボキシ、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ２２およびＲ２５は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素および炭素原子と一緒になって４から７員環を形成するか；または
Ｒ２５およびＲ２６は結合してアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成する〕
で示される請求項６に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｑがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
【化９】
2009510110.tif 000051
からなる群から選択される５から６員単環式ヘテロ芳香環を形成する、請求項１１に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｑがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
【化１０】
2009510110.tif 000052
からなる群から選択される９から１０員二環式ヘテロ環を形成し；
Ｒ５が水素または低級アルキルであり；
Ｒ６が−（ＣＲ７Ｒ８）ｍ−Ｗ−Ｒ９であり、
ここで、Ｒ７およびＲ８が水素であり；
ｍは２から５の整数であり；
Ｗが−ＮＲ１０−であり、
ここで、Ｒ１０が水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１０が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、
ここで、Ｒ１１およびＲ１２が、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１３が水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１３およびＲ１２が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５から７員環を形成するか；または
Ｗが存在せず；
Ｒ９が水素、所望により置換されているＣ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ９およびＲ１０が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５から７員環を形成する、請求項２に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
式
【化１１】
2009510110.tif 000053
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり；
Ｒ２は存在せず；
Ｒ５は水素または低級アルキルであり；
Ｒ９は水素、所望により置換されているＣ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１０は水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１０は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、
ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１３は水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１３およびＲ１２は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５から７員環を形成するか；または
Ｒ１０およびＲ９は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５から７員環を形成する〕
で示される請求項１３に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｑがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
【化１２】
2009510110.tif 000054
からなる群から選択される９から１０員二環式ヘテロ環を形成する、請求項１４に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｑがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
【化１３】
2009510110.tif 000055
からなる群から選択される９から１０員二環式ヘテロ環を形成し；
Ｒ６およびＲ５が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって４から７員環を形成する（これは所望により置換されており、または酸素、窒素および硫黄から選択される１から３個の他のヘテロ原子を含み得、または他の環の一部であり得る）、請求項２に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
式
【化１４】
2009510110.tif 000056
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり；
Ｒ２は存在せず；
Ｒ１４は水素、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか；または
Ｒ１４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１であり、
ここで、Ｒ１９およびＲ２０は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ２１は水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ２１およびＲ２０は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５から７員環を形成し；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、遊離またはエステル化カルボキシ、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルである〕
で示される請求項１６に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｑがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
【化１５】
2009510110.tif 000057
からなる群から選択される９から１０員二環式ヘテロ環を形成する、請求項１７に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ１４がメチルである、請求項１８に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８が、互いに独立して、水素またはメチルである、請求項１８に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
式
【化１６】
2009510110.tif 000058
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり；
Ｒ２は存在せず；
Ｒ２２は水素、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか；または
Ｒ２２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１であり、
ここで、Ｒ１９およびＲ２０は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ２１は水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ２１およびＲ２０は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５から７員環を形成し；
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、遊離またはエステル化カルボキシ、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ２２およびＲ２５は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素および炭素原子と一緒になって４から７員環を形成するか；または
Ｒ２５およびＲ２６は結合してアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成する〕
で示される請求項１６に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｑがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
【化１７】
2009510110.tif 000059
からなる群から選択される９から１０員二環式ヘテロ環を形成する、請求項２１に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
哺乳動物のグルコキナーゼ活性の活性化のための方法であって、必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２４】
哺乳動物のグルコキナーゼ活性と関連する状態の処置のための方法であって、必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２５】
治療有効量の該化合物を治療有効量の抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて投与することを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の処置のための方法であって、必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２７】
治療有効量の請求項１の化合物を１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項２８】
耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の処置のための請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
治療有効量の請求項１の化合物を治療有効量の抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項３０】
耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の処置のための請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
薬剤として使用するための請求項２７または２９に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
グルコキナーゼ活性と関連する状態の処置のための薬剤の製造のための請求項２７または２９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３３】
グルコキナーゼ活性と関連する状態の処置のための医薬組成物の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
グルコキナーゼ活性と関連する状態が耐糖能異常、２型糖尿病および肥満から選択される、請求項３２または３３に記載の使用。
【請求項３５】
薬剤として使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
式
【化１８】
2009510110.tif 000060
〔式中、
Ｑはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって５から６員単環式ヘテロ芳香環を形成するか；または
Ｑはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって９から１０員二環式ヘテロ環を形成し；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離またはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されているアミノ、アリール、アリールオキシまたはヘテロシクリルであり； 
Ｒ３はＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ５は水素、所望により置換されているアルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ６は−（ＣＲ７Ｒ８）ｍ−Ｗ−Ｒ９であり、
ここで、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素、所望により置換されているアルキルまたはシクロアルキルであるか；または
Ｒ７およびＲ８は結合してアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成し；
ｍは０または１から５の整数であり；
Ｗは−ＮＲ１０−であり、
ここで、Ｒ１０は水素、所望により置換されているアルキルまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ１０は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、
ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１３は水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１３およびＲ１２は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって４から７員環を形成するか；または
Ｗは存在せず；
Ｒ９は水素、所望により置換されているＣ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ９およびＲ１０は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって４から７員環を形成するか；または
Ｒ６およびＲ５は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって４から７員環を形成する（これは所望により置換されており、または酸素、窒素および硫黄から選択される１から３個の他のヘテロ原子を含み得、または他の環の一部であり得る）〕
で示される化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−イソキノリン−１−イル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−メチル−チアゾル−２−イル）−プロピオンアミド；
２−｛（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸；
２−［（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−プロピオニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−Ｎ−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−Ｎ−ピリミジン−２−イル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−Ｎ−チアゾル−２−イル−プロピオンアミド；
６−［（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−プロピオニルアミノ］−ニコチン酸；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−チアゾル−２−イル）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（４−メチル−チアゾル−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１Ｈ−インダゾ−ル−３−イル）−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
６−｛（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸；
（２−｛（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−チアゾル−４−イル）−酢酸エチルエステル；
（Ｒ）−Ｎ−ベンゾチアゾル−２−イル−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（６−メタンスルホニル−ベンゾチアゾル−２−イル）−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−フェノキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
（２−｛（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−チアゾル−４−イル）−酢酸；
２−｛（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル；
２−｛（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−｛（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−｛（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−｛（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド；
３−［（２−｛（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−ベンゾチアゾール−６−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾル−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
（２−｛（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−酢酸；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−フルオロ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−ビニル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−エチル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−ピリジン−３−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−フェニル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ−（５−ピリジン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
４−（２−｛（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−酪酸；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−｛５−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
３−（２−｛（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−ピペリジン−１−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
２−｛（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド
（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−［５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−エチニル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−ピリミジン−５−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
２−｛（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド；
２−｛（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ジメチルアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−ピリジン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−イソプロポキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−ベンジル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−アミノ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（２−メトキシ−エチルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−クロロ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ピリジン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（２−シクロプロピル−ピリジン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（（Ｓ）−３，４−ジメチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−ピリジン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（（Ｓ）−３，４−ジメチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−４−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−ピリジン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−１−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−ピリジン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−１−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸；
２−｛（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２−メトキシ−エチルスルファモイル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−（（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−スルファモイル］−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−［４−（２−メトキシ−エチルスルファモイル）−フェニル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−７−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−７−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−ピリジン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−７−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−７−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−ピリジン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ピリジン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−［４−（３，３，４−トリメチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−（４−ブチリルスルファモイル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−｛４−［４−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛４−［４−（イソプロピルカルバモイル−メチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
１−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸；
１−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−ピペリジン−３−カルボン酸；
４−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−ピペラジン−２−カルボン酸；
１−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−４−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸；
１−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−ピペラジン−２−カルボン酸；
１−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−ピロリジン−３−カルボン酸；
４−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−１−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸；
｛２−［（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−プロピオニルアミノ］−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−酢酸；
（Ｒ）−Ｎ−（５−カルバモイルメトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−プロピオンアミド；
３−（４−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−ピペリジン−１−イル）−プロピオン酸；
（Ｒ）−１−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−ピペリジン−２−カルボン酸；
３−（４−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸；
４−（４−｛４−［（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモ＋Ｃ１イル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−酪酸；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−ピリジン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（２−メトキシ−エチルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−ビニル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−ピリジン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−ピペラジン−１−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−ピリジン−３−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−７−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−ピリジン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド
（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド
４−（２−｛（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−安息香酸からなる群から選択される、請求項３６に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のスルホンアミド誘導体、それらを含む医薬組成物、およびこのような化合物を使用することによるグルコキナーゼ介在状態、特に、耐糖能異常および２型糖尿病を処置する方法に関する。
【発明の開示】
【０００２】
したがって、本発明は、式
【化１】
2009510110.tif 000003
〔式中、
Ｑはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって５から６員単環式ヘテロ芳香環を形成するか；または
Ｑはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって９から１０員二環式ヘテロ環を形成し；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、所望により置換されているアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離またはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されているアミノ、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ２は存在せず；
Ｒ３はＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ５は水素、所望により置換されているアルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ６は−（ＣＲ７Ｒ８）ｍ−Ｗ−Ｒ９であり、
ここで、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素、所望により置換されているアルキルまたはシクロアルキルであるか；または
Ｒ７およびＲ８は結合してアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成し；
ｍは０または１から５の整数であり；
Ｗは−ＮＲ１０−であり、
ここで、Ｒ１０は水素、所望により置換されているアルキルまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ１０は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、
ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１３は水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１３およびＲ１２は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって４から７それが員環を形成するか；または
Ｗは存在せず；
Ｒ９は水素、所望により置換されているＣ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ９およびＲ１０は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって４から７員環を形成するか；または
Ｒ６およびＲ５は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって４から７員環を形成する（これは所望により置換されており、または酸素、窒素および硫黄から選択される１から３個の他のヘテロ原子を含み得、または他の環の一部であり得る）〕
で示される化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【０００３】
本発明の化合物は、グルコキナーゼ活性剤であり、したがって、グルコキナーゼ介在状態の処置のために使用され得る薬剤を提供する。したがって、式（Ｉ）の化合物は耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の予防および処置のために使用され得る。
【０００４】
下記は、本発明の化合物を記載するために使用する様々な用語を定義する。これらの定義は、個々にまたはより大きな基の一部として具体的な例で別の意味に限定されていない限り、本明細書を通してそれらが使用されるときに適用され、例えば、ある基のがその基内の特定の原子に制限されているとき、結合点は該特定の基の矢印により定義する。
【０００５】
“所望により置換されているアルキル”なる用語は、１−２０個の炭素原子、好ましくは１−１０個の炭素原子を有する非置換または置換アルキル基、すなわち、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。非置換アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチルなどを含む。置換アルキル基は、限定はしないが、１個またはそれ以上の下記の基により置換されているアルキル基を含む：ハロゲン、ヒドロキシ、アルカノイル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、カルボキシ、アシル、アリール、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、グアニジノ、所望により置換されているアミノ、ヘテロシクリル（イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルを含む）など。
【０００６】
“低級アルキル”なる用語は、１−７個、好ましくは２−４個の炭素原子を有する、上記のアルキル基を意味する。
“ハロゲン”または“ハロ”なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
“アルケニル”なる用語は、少なくとも２個の炭素原子および炭素と炭素の二重結合を結合点に有する、上記アルキル基のすべてを意味する。２−４個の炭素原子を有する基が好ましい。
【０００７】
“アルキニル”なる用語は、少なくとも２個の炭素原子および炭素と炭素の三重結合を結合点に有する、上記アルキル基のすべてを意味する。２−４個の炭素原子を有する基が好ましい。
【０００８】
“アルキレン”なる用語は、単結合により結合している２−６個の炭素原子の直鎖架橋、例えば、−（ＣＨ２）ｘ−（ここでｘは２−６である）を意味し、これはＯ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ（ここでＲは水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、カルバモイル、スルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルなどであり得る）から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子で中断されていてもよい。該アルキレンはさらに所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニルなどから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい；そしてそれは他の環の一部であってもよい。
【０００９】
“シクロアルキル”なる用語は、３−１２個の炭素原子の所望により置換されている単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味し、その各々は、１個またはそれ以上の炭素と炭素の二重結合を含み得るか、またはシクロアルキルはアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどのような１個またはそれ以上の置換基により置換されていてよい。
【００１０】
単環式炭化水素基の例は、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含む。
二環式炭化水素基の例は、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどを含む。
三環式炭化水素基の例は、アダマンチルなどを含む。
“アルコキシ”なる用語は、アルキル−Ｏ−を意味する。
“アルカノイル”なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００１１】
“アルカノイルオキシ”なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する。
“アルキルアミノ”および“ジアルキルアミノ”なる用語は、アルキル−ＮＨ−および（アルキル）２Ｎ−を各々意味する。
“アルカノイルアミノ”なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を意味する。
“アルキルチオ”なる用語は、アルキル−Ｓ−を意味する。
“トリアルキルシリル”なる用語は、（アルキル）３Ｓｉ−を意味する。
“トリアルキルシリルオキシ”なる用語は、（アルキル）３ＳｉＯ−を意味する。
“アルキルチオノ”なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
“アルキルスルホニル”なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
“アルコキシカルボニル”なる用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“アルコキシカルボニルオキシ”なる用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
【００１２】
“カルバモイル”なる用語は、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アリール）−ＮＣ（Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（ヘテロアリール）−ＮＣ（Ｏ）−、アラルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アラルキル）−ＮＣ（Ｏ）−などを意味する。
“スルファモイル”なる用語は、Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２−、アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、（アルキル）２ＮＳ（Ｏ）２−、アリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アルキル（アリール）−ＮＳ（Ｏ）２−、（アリール）２ＮＳ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、ヘテロアラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−などを意味する。
【００１３】
“スルホンアミド”なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−などを意味する。
“スルホニル”なる用語は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニルなどを意味する。
【００１４】
“所望により置換されているアミノ”なる用語は、所望により置換されているアルキル、アシル、スルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、カルバモイルなどのような置換基により所望により置換されていてよいアミノ基を意味する。
【００１５】
“アリール”なる用語は、環部分に６−１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルを意味し、その各々は、所望により置換されているアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、所望により置換されているアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリルなどのような１−４個の置換基により所望により置換されていてよい。
【００１６】
“単環式アリール”なる用語は、アリールの下に記載したような、所望により置換されているフェニルを意味する。
“アラルキル”なる用語は、アルキル基を介して直接結合しているアリール基、例えば、ベンジルを意味する。
“アラルカノイル”なる用語は、アラルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“アラルキルチオ”なる用語は、アラルキル−Ｓ−を意味する。
“アラルコキシ”なる用語は、アルコキシ基を介して直接結合しているアリール基を意味する。
“アリールスルホニル”なる用語は、アリール−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
【００１７】
“アリールチオ”なる用語は、アリール−Ｓ−を意味する。
“アロイル”なる用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“アロイルオキシ”なる用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する。
“アロイルアミノ”なる用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を意味する。
“アリールオキシカルボニル”なる用語は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００１８】
“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”なる用語は、例えば、４から７員単環式、７から１２員二環式または１０から１５員三環式環系であり、少なくとも１個の炭素原子含有環中に、少なくとも１個のヘテロ原子を有し、所望により置換されている、完全に飽和または不飽和の、芳香族性または非芳香族性環状基を意味する。ヘテロ原子を含むヘテロ環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し得、窒素および硫黄ヘテロ原子はまた所望により酸化されていてよい。該ヘテロ環式基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合してよい。
【００１９】
単環式ヘテロ環式基の例は、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イルなどを含む。
【００２０】
二環式ヘテロ環式基の例は、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾチアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、チアゾール［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾール［５，４−ｄ］ピリミジニル、オキサゾール［５，４−ｂ］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］チアゾリル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾール［５，４−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾール［１，５−ａ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−トリアゾール［１，５−ａ］ピリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドル−２−イル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、フタラジニルなどを含む。
【００２１】
三環式ヘテロ環式基の例は、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナンスロリニル、アクリジニル、フェナンスリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどを含む。
【００２２】
“ヘテロシクリル”なる用語は、置換ヘテロ環式基を含む。置換ヘテロ環式基は、下記からなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されているヘテロ環式基を意味する：
（ａ）所望により置換されているアルキル；
（ｂ）ヒドロキシル（または保護されているヒドロキシル）；
（ｃ）ハロ；
（ｄ）オキソ、すなわち、＝Ｏ；
（ｅ）所望により置換されているアミノ；
（ｆ）アルコキシ；
（ｇ）シクロアルキル；
（ｈ）遊離またはエステル化カルボキシ；
（ｉ）ヘテロシクリル；
（ｊ）アルキルチオ；
（ｋ）アルキルチオノ；
（ｌ）ニトロ；
（ｍ）シアノ；
（ｎ）スルファモイル；
（ｏ）アルカノイルオキシ；
（ｐ）アロイルオキシ；
（ｑ）アリールチオ；
（ｒ）アリールオキシ；
（ｓ）スルファモイル；
（ｔ）スルホニル；
（ｕ）カルバモイル；
（ｖ）アラルキル；および
（ｗ）所望によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロで置換されているアリール。
【００２３】
“ヘテロシクロオキシ”なる用語は、酸素架橋を介して結合しているヘテロ環式基を意味する。
“ヘテロアリール”なる用語は、所望により、例えば、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロにより置換されているピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリルなどのような芳香族性ヘテロ環、例えば、単環式または二環式アリールを意味する。
【００２４】
“ヘテロアリールスルホニル”なる用語は、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
“ヘテロアロイル”なる用語は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“ヘテロアリールオキシカルボニル”なる用語は、ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“ヘテロアロイルアミノ”なる用語は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。
“ヘテロアラルキル”なる用語は、アルキル基を介して結合しているヘテロアリール基を意味する。
“ヘテロアラルカノイル”なる用語は、ヘテロアラルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“ヘテロアラルカノイルアミノ”なる用語は、ヘテロアラルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。
【００２５】
“アシル”なる用語は、アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイルなどを意味する。
“アシルアミノ”なる用語は、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、ヘテロアラルカノイルアミノなどを意味する。
“エステル化カルボキシ”なる用語は、所望により置換されているアルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクロオキシカルボニルなどを意味する。
【００２６】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、酸と形成した塩、すなわち例えば、鉱酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば、塩酸、マレイン酸およびメタンスルホン酸、各々の酸付加塩を意味する。
【００２７】
同様に、本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、塩基と形成される塩、すなわちカチオン性塩、例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム、ならびにアンモニウム塩、例えば、アンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびトリス（ヒドロキシメチル）−メチル−アンモニウム塩および酸性基が構造の一部を成すときのアミノ酸との塩を意味する。
【００２８】
上記のとおり、本発明は、式（Ｉ）の特定のスルホンアミド誘導体、それらを含む医薬組成物、該化合物を製造するための方法、および治療有効量の本発明の化合物またはそれらの医薬組成物の投与によりグルコキナーゼ介在状態を処置する方法を提供する。
【００２９】
好ましいものは、Ａ群と命名する、
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、所望により置換されているアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離またはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されているアミノ、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ２が存在せず；
Ｒ３がシクロペンチルであり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５が水素または低級アルキルであり；
Ｒ６が−（ＣＲ７Ｒ８）ｍ−Ｗ−Ｒ９であり、
ここで、Ｒ７およびＲ８が独立して水素または所望により置換されている低級アルキルであり；
ｍが０または１から５の整数であり；
Ｗが−ＮＲ１０−であり、
ここで、Ｒ１０が水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１０が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、
ここで、Ｒ１１およびＲ１２が、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１３が水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１３およびＲ１２が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５から７員環を形成するか；または
Ｗが存在せず；
Ｒ９が水素、所望により置換されているＣ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ９およびＲ１０が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５から７員環を形成するか；または
Ｒ６およびＲ５が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって４から７員環を形成する（これは所望により置換されており、または酸素、窒素および硫黄から選択される１から３個の他のヘテロ原子を含み得、または他の環の一部であり得る）、式（Ｉ）の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３０】
好ましいものは、Ｂ群と命名する、
Ｑがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
【化２】
2009510110.tif 000004
からなる群から選択される５から６員単環式ヘテロ芳香環を形成し、
Ｒ５が水素または低級アルキルであり；
Ｒ６が−（ＣＲ７Ｒ８）ｍ−Ｗ−Ｒ９であり、
ここで、Ｒ７およびＲ８が水素であり；
ｍが２から５の整数であり；
Ｗが−ＮＲ１０であり、
ここで、Ｒ１０が水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１０が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、
ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１３は水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１３およびＲ１２は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５から７員環を形成するか；または
Ｗが存在せず；
Ｒ９は水素、所望により置換されているＣ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ９およびＲ１０は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５から７員環を形成する；
Ａ群の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３１】
好ましいものは、式
【化３】
2009510110.tif 000005
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり；
Ｒ２は存在せず；
Ｒ５は水素または低級アルキルであり；
Ｒ９は水素、所望により置換されているＣ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり； 
Ｒ１０は水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１０は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、
ここで、
Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１３は水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１３およびＲ１２は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５から７員環を形成するか；または
Ｒ１０およびＲ９は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５から７員環を形成する〕
を有するＢ群の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３２】
好ましいものは、Ｑがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
【化４】
2009510110.tif 000006
からなる群から選択される５から６員単環式ヘテロ芳香環を形成する、Ｂ群の式（ＩＡ）の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３３】
好ましいものは、また、Ｃ群と命名する、
Ｑはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
【化５】
2009510110.tif 000007
からなる群から選択される５から６員単環式ヘテロ芳香環を形成し；
Ｒ６およびＲ５は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって４から７員環を形成する（これは所望により置換されており、または酸素、窒素および硫黄から選択される１から３個の他のヘテロ原子を含み得、または他の環の一部であり得る）；
Ａ群の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３４】
好ましいものは、式
【化６】
2009510110.tif 000008
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり；
Ｒ２は存在せず；
Ｒ１４は水素、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか；または
Ｒ１４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１であり、
ここで、Ｒ１９およびＲ２０は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ２１は水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ２１およびＲ２０は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５から７員環を形成し；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、遊離またはエステル化カルボキシ、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルである〕
を有するＣ群の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３５】
好ましいものは、Ｑがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
【化７】
2009510110.tif 000009
からなる群から選択される５から６員単環式ヘテロ芳香環を形成する、Ｃ群の式（ＩＢ）の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３６】
さらに好ましいものは、Ｒ１４がメチルである、Ｃ群の式（ＩＢ）の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３７】
さらに好ましいものは、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８が、互いに独立して、水素またはメチルである、Ｃ群の式（ＩＢ）の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３８】
好ましいものは、式
【化８】
2009510110.tif 000010
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり；
Ｒ２は存在せず；
Ｒ２２は水素、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか；または
Ｒ２２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１であり、
ここで、Ｒ１９およびＲ２０は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ２１は水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ２１およびＲ２０は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５から７員環を形成し；
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、遊離またはエステル化カルボキシ、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ２２およびＲ２５は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素および炭素原子と一緒になって４から７員環を形成するか；または
Ｒ２５およびＲ２６は結合してアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成する〕
を有するＣ群の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３９】
好ましいものは、Ｑがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
【化９】
2009510110.tif 000011
からなる群から選択される５から６員単環式ヘテロ芳香環を形成する、Ｃ群の式（ＩＣ）の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４０】
好ましいものは、また、Ｄ群と命名する、
Ｑがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
【化１０】
2009510110.tif 000012
からなる群から選択される９から１０員二環式ヘテロ環を形成し；
Ｒ５が水素または低級アルキルであり；
Ｒ６が−（ＣＲ７Ｒ８）ｍ−Ｗ−Ｒ９であり、
ここで、Ｒ７およびＲ８が水素であり；
ｍは２から５の整数であり；
Ｗが−ＮＲ１０−であり、
ここで、Ｒ１０が水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１０が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、
ここで、Ｒ１１およびＲ１２が、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１３が水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１３およびＲ１２が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５から７員環を形成するか；または
Ｗが存在せず；
Ｒ９が水素、所望により置換されているＣ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ９およびＲ１０が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５から７員環を形成する、Ａ群の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４１】
好ましいものは、式
【化１１】
2009510110.tif 000013
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり；
Ｒ２は存在せず；
Ｒ５は水素または低級アルキルであり；
Ｒ９は水素、所望により置換されているＣ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１０は水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１０は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、
ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１３は水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１３およびＲ１２は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５から７員環を形成するか；または
Ｒ１０およびＲ９は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５から７員環を形成する〕
を有するＤ群の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４２】
好ましいものは、Ｑがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
【化１２】
2009510110.tif 000014
からなる群から選択される９から１０員二環式ヘテロ環を形成する、Ｄ群の式（ＩＡ）の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４３】
好ましいものは、また、Ｅ群と命名する、
Ｑがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
【化１３】
2009510110.tif 000015
からなる群から選択される９から１０員二環式ヘテロ環を形成し；
Ｒ６およびＲ５が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって４から７員環を形成する（これは所望により置換されており、または酸素、窒素および硫黄から選択される１から３個の他のヘテロ原子を含み得、または他の環の一部であり得る）、Ａ群の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４４】
好ましいものは、式
【化１４】
2009510110.tif 000016
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり；
Ｒ２は存在せず；
Ｒ１４は水素、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか；または
Ｒ１４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１であり、
ここで、Ｒ１９およびＲ２０は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ２１は水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ２１およびＲ２０は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５から７員環を形成し；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、遊離またはエステル化カルボキシ、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルである〕
を有するＥ群の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４５】
好ましいものは、Ｑがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
【化１５】
2009510110.tif 000017
からなる群から選択される９から１０員二環式ヘテロ環を形成する、Ｅ群の式（ＩＢ）の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４６】
さらに好ましいものは、Ｒ１４がメチルである、Ｅ群の式（ＩＢ）の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４７】
さらに好ましいものは、また、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８が、互いに独立して、水素またはメチルである、Ｅ群の式（ＩＢ）の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４８】
好ましいものは、また、式
【化１６】
2009510110.tif 000018
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり；
Ｒ２は存在せず；
Ｒ２２は水素、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか；または
Ｒ２２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１であり、
ここで、Ｒ１９およびＲ２０は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ２１は水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ２１およびＲ２０は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５から７員環を形成し；
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、遊離またはエステル化カルボキシ、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ２２およびＲ２５は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素および炭素原子と一緒になって４から７員環を形成するか；または
Ｒ２５およびＲ２６は結合してアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成する〕
を有するＥ群の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４９】
好ましいものは、Ｑがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
【化１７】
2009510110.tif 000019
からなる群から選択される９から１０員二環式ヘテロ環を形成する、Ｅ群の式（ＩＣ）の化合物またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５０】
本発明の化合物は、置換基の性質に依存して、１個またはそれ以上の不斉中心を有する。その結果としてのジアステレオ異性体、光学異性体、すなわち、エナンチオマー、およびジアステレオ異性体、ならびにそれらの混合物は、本発明に包含される。好ましいものは、アミド基に隣接した炭素原子で置換基がＲ配置をとる本発明の化合物である。
【００５１】
本発明の特定の態様は下記のものである：
３−シクロペンチル−Ｎ−イソキノリン−１−イル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド；
Ｎ−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−メチル−チアゾル−２−イル）−プロピオンアミド；
２−｛３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸；
２−［３−シクロペンチル−２−（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−プロピオニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−シクロペンチル−２−（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−Ｎ−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−Ｎ−ピリミジン−２−イル−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−Ｎ−チアゾル−２−イル−プロピオンアミド；および
６−［３−シクロペンチル−２−（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−プロピオニルアミノ］−ニコチン酸；
またはそれらのエナンチオマー；またはそれらのエナンチオマー混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物は当分野で既知の方法を使用して、例えば、下記方法Ａまたは方法Ｂにしたがって製造され得る。
【００５３】
方法Ａ：
式（Ｉ）の化合物は式
【化１８】
2009510110.tif 000020
（Ｒ１’およびＲ２’は各々上記定義のとおりのＲ１およびＲ２を示すか、またはＲ１’およびＲ２’は各々Ｒ１およびＲ２に変換できる基である）のアミンまたはそれらの酸付加塩を、式
【化１９】
2009510110.tif 000021
（Ｒ３およびＲ４は上記定義のとおりの意味を有し、そしてＲ５’およびＲ６’は各々上記定義のとおりのＲ５およびＲ６を示すか、またはＲ５’およびＲ６’は各々Ｒ５およびＲ６に変換できる基である）のカルボン酸の活性誘導体と結合し、式
【化２０】
2009510110.tif 000022
（Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５’およびＲ６’は式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）に対して定義のとおりの意味を有する）の化合物を得ることにより、得ることができる。
【００５４】
上記結合反応において、カルボン酸の活性誘導体、例えば、式（ＩＩＩ）のカルボン酸に対応するものは、酸塩化物、酸臭化物および酸フッ化物、混合無水物、低級アルキルエステルおよびそれらの活性エステル、および結合剤と結合した付加物、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ）などを含む。混合無水物は好ましくはピバリン酸由来のもの、または炭酸の低級アルキルヘミエステル、例えば、エチルまたはイソブチル類似体である。活性エステルは、例えば、スクシンイミド、フタルイミドまたは４−ニトロフェニルエステルを含む。カルボン酸の活性誘導体、例えば、式（ＩＩＩ）のカルボン酸に対応するものとアミン、例えば、式（ＩＩ）のものとの反応は、塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）またはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）の存在下で、不活性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはそれらの溶媒の混合物中で実施され得る。式（ＩＩＩ）のカルボン酸は、本明細書に記載の方法を使用して、または、例えば、式（ＩＩＩ）のカルボン酸を塩素化剤、例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリルと処理し、対応するそれらの酸塩化物を得る、一般に当分野で既知の方法にしたがって、または結合剤、例えば、ＥＤＣＩまたはＨＯＢｔ、またはそれらのカップリング剤の混合物での処理によりそれらの活性誘導体に変換し得る。
【００５５】
式（ＩＩ）のアミンおよび式（ＩＩＩ）のカルボン酸は既知であるか、またはそれらが新規であるときそれらは当分野で既知のまたは明細書の実施例またはそれらの変法のとおりの方法を使用して製造され得る。例えば、式（ＩＩＩ）の化合物は式
【化２１】
2009510110.tif 000023
（Ｒ４は上記定義のとおりの意味を有し、そしてＲは低級アルキル、好ましくは、メチルまたはエチルである）のエステルをクロロスルホン酸と反応させることにより製造され、式
【化２２】
2009510110.tif 000024
（Ｒ４およびＲは上記定義のとおりの意味を有する）の化合物を、所望により固有の（intrinsic）有機溶媒の存在下で得る。好ましくは、反応は固有の有機溶媒なしで実施する。
【００５６】
式（Ｖ）の化合物を次いで式
Ｒ６’−ＮＨ−Ｒ５’                          （ＶＩ）
（Ｒ５’およびＲ６’は上記定義のとおりの意味を有する）のアミンまたはそれらの酸付加塩と、塩基、例えば、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＥＡまたはＮＭＭの存在下で、不活性有機溶媒、例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦまたはＴＨＦ、またはそれらの溶媒の混合物中で処理し、式
【化２３】
2009510110.tif 000025
（Ｒ４、Ｒ５’、Ｒ６’およびＲは上記定義のとおりの意味を有する）の化合物を得る。好ましくは、反応は約−４℃から室温（ＲＴ）の範囲で実施され、さらに好ましくは、反応温度は約０℃である。式（ＶＩ）のアミンは既知であるか、またはそれらが新規であるときそれらは当分野で既知のまたは明細書の実施例のとおりの方法を使用して製造され得る。
【００５７】
式（ＶＩＩ）の得られた化合物を次いで塩基、例えば、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）、好ましくはＬＤＡで処理し、次いで式
Ｒ３−（ＣＨ２）−Ｌｇ                      （ＶＩＩＩ）
（Ｒ３は上記定義のとおりの意味を有し、そしてＬｇは脱離基、例えば、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、メシレート、トシレートまたはトリフラート、好ましくはアイオダイドまたはトリフラートである）のアルキル化剤を添加し、式
【化２４】
2009510110.tif 000026
（Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５’、Ｒ６’およびＲは上記定義のとおりの意味を有する）の化合物を得る。アルキル化段階は好ましくは極性有機溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリドン（ＤＭＰＵ）または１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＴＰ）、またはそれらの溶媒の混合物中で実施される。
【００５８】
式（ＩＸ）の得られた化合物を次いで、例えば、水性塩基、例えば、水酸化ナトリウム、リチウムまたはカリウムおよび有機溶媒、例えば、ＴＨＦまたは低級アルコール、好ましくは、メタノールまたはエタノールの存在下で加水分解し、式（ＩＩＩ）（Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５’およびＲ６’は上記定義のとおりの意味を有する）のカルボン酸を得る。
【００５９】
例えば、酸を対応する酸塩化物に変換することを介して、または結合剤、例えば、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔまたはＰｙＢＯＰ、またはそれらの結合剤の混合物の存在下で、式（ＩＩＩ）のカルボン酸を次いで式（ＩＩ）のアミン、またはそれらの酸付加塩と、上記反応条件下で結合させ、式（Ｉ’）（Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５’およびＲ６’は上記定義のとおりの意味を有する）の化合物を得る。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は下記概略のとおりに製造され得る。
【００６０】
方法Ｂ：
式（Ｉ）の化合物は式
【化２５】
2009510110.tif 000027
（Ｒ３およびＲ４は上記定義のとおりの意味を有し、そしてＲ１’およびＲ２’は上記定義のとおりのＲ１およびＲ２各々を示すか、またはＲ１’およびＲ２’はＲ１およびＲ２各々に変換できる基である）の化合物を式
Ｒ６’−ＮＨ−Ｒ５’                          （ＶＩ）
（Ｒ５’およびＲ６’は上記定義のとおりの意味を有する）のアミンまたはそれらの酸付加塩と、塩基、例えば、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＥＡまたはＮＭＭの存在下で、不活性有機溶媒、例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦまたはＴＨＦ、またはそれらの混合物中で反応させ、式
【化２６】
2009510110.tif 000028
（Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５’およびＲ６’は上記定義のとおりの意味を有する）の化合物を得ることにより製造され得る。
【００６１】
式（Ｘ）の化合物は、例えば、式
【化２７】
2009510110.tif 000029
（Ｒ４およびＲは上記定義のとおりの意味を有する）の化合物を、塩基、例えば、水素化ナトリウム、ＬＤＡまたはＬＨＭＤＳ、好ましくはＬＤＡと処理し、次いで式
Ｒ３−（ＣＨ２）−Ｌｇ                      （ＶＩＩＩ）
（Ｒ３は上記定義のとおりの意味を有する、そしてＬｇは脱離基、例えば、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、メシレート、トシレートまたはトリフラート、好ましくはアイオダイドまたはトリフラートを示す）のアルキル化剤を加え、式
【化２８】
2009510110.tif 000030
（Ｒ３、Ｒ４およびＲは上記定義のとおりの意味を有する）の化合物を得ることにより製造され得る。アルキル化段階は好ましくは極性有機溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＰＵまたはＤＭＴＰ、またはそれらの溶媒の混合物中で実施される。
【００６２】
得られた式（ＸＩＩ）の化合物を次いで、例えば、水性塩基、例えば、水酸化ナトリウム、リチウムまたはカリウムおよび有機溶媒、例えば、ＴＨＦまたは低級アルコール、好ましくは、メタノールまたはエタノールの存在下で加水分解し、式
【化２９】
2009510110.tif 000031
（Ｒ３およびＲ４は上記定義のとおりの意味を有する）のカルボン酸を得る。
【００６３】
例えば、カルボン酸の対応する酸塩化物の変換を介して、または結合剤、例えば、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔまたはＰｙＢＯＰ、またはそれらの結合剤の混合物の存在下で、式（ＸＩＩＩ）のカルボン酸を上記反応条件下で式（ＩＩ）のアミンと結合させ、式
【化３０】
2009510110.tif 000032
（Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ４は上記定義のとおりの意味を有する）の化合物を得る。
【００６４】
得られた式（ＸＩＶ）の化合物を、例えば、酢酸および低級アルコール、例えば、エタノールの混合物の存在下で鉄粉末を使用するニトロ基のアミノへの還元、次いでジアゾ化反応、次いで、塩化銅（ＩＩ）および酢酸の存在下で、例えば、二酸化硫黄との処理により式（Ｘ）のスルホニルクロライド誘導体（Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ４は上記定義のとおりの意味を有する）に変換され得る。
【００６５】
得られた式（Ｘ）のスルホニルクロライド誘導体を次いで式（ＶＩ）のアミン（Ｒ５’およびＲ６’は上記定義のとおりの意味を有する）、またはそれらの酸付加塩と、上記反応条件下で処理し、式（Ｉ’）の化合物（Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５’およびＲ６’は上記定義のとおりの意味を有する）の化合物を得る。
【００６６】
上記方法は、不活性雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気下で実施され得る。
【００６７】
本明細書に記載の方法で本発明の化合物に変換する出発化合物および中間体において、存在するアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基のような官能基は、所望により、調製用有機化学において一般的な慣用の保護基で保護する。保護されたアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基は、緩和な条件下で、分子骨格が破壊されるかまたは他の望ましくない副次反応が起こることなく、遊離アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基に変換できるものである。
【００６８】
保護基を挿入する目的は、所望の化学的変換を行うために使用する条件下で、反応成分との望ましくない反応から官能基を守るためである。特定の反応のための保護基の必要性および選択は、当業者に既知であり、保護すべき官能基の性質(ヒドロキシ基、アミノ基など)、該置換基がその一部である分子の構造および安定性、および反応条件に依存する。
【００６９】
これらの条件に合う既知の保護基それらの挿入および除去は、例えば、McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, NY (1973);およびGreene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)に記載されている。
【００７０】
上記の反応は、標準法にしたがって、好ましくは試薬に不活性であり、それらの溶媒である希釈剤、触媒、縮合剤または他の試薬各々の存在下または非存在下および／または不活性雰囲気中、低温、ＲＴまたは高温、好ましくは使用する溶媒の沸点または付近で、および大気圧または超大気圧で行う。好ましい溶媒、触媒および反応条件は、下記の説明的実施例に明示する。
【００７１】
本発明は、さらに、任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用して残りの段階を行うか、または出発物質を反応条件下インサイチュで製造するか、または反応成分をその塩または光学的に純粋なアンチポードの形で使用する、本発明の方法のすべての変法を含む。
【００７２】
本発明の化合物および中間体はまた一般的にそれ自体既知の方法にしたがい互いに変換できる。
本発明はまたすべての新規出発物質およびそれらの製造法にも関する。
【００７３】
出発物質および方法の選択に依存して、新規化合物は可能性のある異性体の中の一つの形またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何(シスまたはトランス)異性体、ジアステレオマー、光学異性体（エナンチオマー、アンチポード）、ラセミ体、またはそれらの混合物として存在してよい。前記の可能性のある異性体またはそれらの混合物は、本発明の範囲内である。
【００７４】
すべての得られる異性体混合物を、成分の物理化学的差異に基づき、純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離できる。
【００７５】
最終産物または中間体の得られたすべてのラセミ体、例えば、式（ＩＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の酸を、光学的に純粋な異性体に、既知の方法により、例えば、光学的に活性な酸または塩基により得たそのジアステレオ異性体塩を分離し、該光学的に活性な酸または塩基化合物各々を遊離することにより分割でき、例えば、式（ＩＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の酸を光学的に活性な１−フェニルエチルアミンを使用して分割できる。同様に、塩基部分を有する本発明の化合物をそれらの光学異性体に、例えば、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸で形成された塩の分別結晶により分割できる。ラセミ体産物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用した高速液体クロマトグラフィーにより、分割できる。あるいは本発明の化合物の光学的に純粋な異性体は、キラルな試薬を使用することにより得ることができる。例えば、本発明の化合物の光学異性体、好ましくは、Ｒ異性体は、キラル補助基、例えば、エバンス補助基を使用して製造され得る。
【００７６】
最後に、本発明の化合物を、遊離形、またはそれらの塩形、好ましくは、それらの薬学的に許容される塩形、またはそれらのプロドラッグ誘導体のいずれかで得られる。
【００７７】
酸性基を含む本発明の化合物は、薬学的に許容される塩基で塩に変換され得る。このような塩は、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；有機塩基とのアンモニウム塩、例えば、トリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩；アルギニン、リジンなどのようなアミノ酸との塩を含む。塩は、有利にはエーテル性またはアルコール性溶媒、例えば、低級アルカノールの存在下で、慣用的方法を使用して形成され得る。後者の溶液から、塩をエーテル、たとえばジエチルエーテルで沈澱させてもよい。得られた塩を、酸での処理により遊離化合物に変換し得る。これらまたは他の塩は、また、得られた化合物の精製のために使用され得る。
【００７８】
一般に、本発明の化合物は、酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩に変換され得る。これらは、例えば、無機酸、例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸または塩酸と、または有機カルボン酸、例えば、例えば、非置換またはハロゲンにより置換されている（Ｃ１−４）アルカンカルボン酸、例えば、酢酸、例えば、飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えば、ヒドロキシカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えば、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸と、または有機スルホン酸、例えば、（Ｃ１−４）アルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸；または非置換または置換（例えば、ハロゲンにより）されているアリールスルホン酸と形成される。好ましいのは、塩酸、マレイン酸およびメタンスルホン酸と形成される塩である。
【００７９】
本発明の任意の化合物のプロドラッグ誘導体は、投与後、インビボでいくつかの化学的または生理的な過程を介して該親化合物を放出する該化合物の誘導体であり、例えば、プロドラッグは生理的ｐＨにさらされるか、または酵素作用を介して親化合物へと変換される。具体例として、プロドラッグ誘導体は、例えば、遊離カルボン酸のエステルならびにチオール、アルコールまたはフェノールのＳ−アシルおよびＯ−アシル誘導体であり、アシルは本明細書中に定義の意味を有する。好ましいものは、生理的条件での加溶媒分解により親カルボン酸に変換可能である薬学的に許容されるエステル誘導体である。このようなエステル誘導体は、限定はしないが、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル、例えば、ω（アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルエステル、α−（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルエステルおよびその他、当分野で慣用的に使用されるものである。
【００８０】
遊離化合物、プロドラッグ誘導体およびそれらの塩形態の化合物の間の密接な関係を考慮して、この文脈において化合物という場合は常に、プロドラッグ誘導体および対応する塩も意図される。ただし、このようなことが可能または適当であるとの条件下である。
【００８１】
それらの塩を含む本化合物はまた、それらの水和物の形で得ることができるか、またはそれらの結晶化のために使用した他の溶媒を含んでいてよい。
【００８２】
上記定義のとおり、本発明の化合物は、グルコキナーゼ活性が介在する状態の処置のために使用され得る。このような化合物はしたがって耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の処置のための治療で使用され得る。
【００８３】
本発明は、さらに治療有効量の薬理学的に活性な本発明の化合物、単独または１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【００８４】
本発明の医薬組成物は、グルコキナーゼ活性が介在する状態の処置のためにヒトを含む哺乳動物に対して経腸、例えば、経口または経直腸；経皮および非経腸投与のために適当であるものである。このような状態は耐糖能異常、２型糖尿病および肥満を含む。
【００８５】
したがって、本発明の薬理学的に活性な化合物を、その治療的有効量を、経腸または非経腸適用のいずれかに適した賦形剤または担体と共にまたは混合して含む、医薬組成物の製造において使用され得る。好ましいのは該活性成分を：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤に関してはまた
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびまたはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／または
ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と一緒に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
【００８６】
注射用組成物は、好ましくは水性等張性溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。
【００８７】
該組成物は滅菌してよくおよび／または防腐剤、安定化剤、湿潤剤また乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤のような、アジュバントを含んでいてよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値のある物質を含んでいてよい。該組成物は、各々慣用の混合、造粒または被覆方法にしたがい製造し、約０．１−７５％、好ましくは約１−５０％の本活性成分を含む。
【００８８】
経皮適用のための適当な製剤は、治療的有効量の本発明の化合物と担体を含む。有利な担体は、宿主の皮膚を通した移動を助ける、吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。特徴的に、経皮デバイスは、裏打ち部材、本化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により、化合物を宿主の皮膚に制御されたおよび予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリア、および、皮膚にデバイスを固定させるための手段を含む、バンデージの形である。
【００８９】
したがって、本発明は、グルコキナーゼ活性が介在する状態、好ましくは、耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の処置のための上記医薬組成物を提供する。
【００９０】
医薬組成物は、治療的有効量の上記の本発明の化合物を、単独で、または他の治療剤と組み合わせて、例えば、それぞれ当分野で報告されているような有効な治療的投与量で含む。このような治療剤は下記を含む：
ａ)インスリン、インスリン誘導体および摸倣体；スルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；グリタゾン、例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンのようなチアゾリドン誘導体；ＰＴＰ−１１２のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５のようなＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４のようなＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ  Ｒ３４０１のようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；メトホルミンのようなビグアナイド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４のようなＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１摸倣体；ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体）のモジュレーター、例えば、Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｌ−チロシン類似体のような非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、ＧＩ−２６２５７０、およびＪＴＴ５０１；ＬＡＦ２３７、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチンおよびＧＳＫ２３ＡのようなＤＰＰIV(ジペプチヂジルペプチダーゼIV)阻害剤；ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１）阻害剤；ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１および２）阻害剤；ＡＣＣ２（アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ２）阻害剤；ならびにＡＧＥ（終末糖化産物）の分解剤のような抗糖尿病剤；
【００９１】
ｂ）３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチンのような；コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤のようなＨＤＬ増加化合物、例えば、ＪＴＴ７０５；Ａｐｏ−Ａ１類似体および模倣剤；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミンミン；フィブラート；ニコチン酸；およびアスピリンのような抗高脂血症剤；
【００９２】
ｃ）フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキストロアンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミンミン、オーリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミン、エコピパム、エフェドリン、およびシュードエフェドリンのような抗肥満剤；ＺＥＴＩＡ（登録商標）およびＫＴ６−９７１のようなコレステロール吸収モジュレーター；ならびにリモナバントのようなカンナビノイド受容体アンタゴニスト；ならびに
【００９３】
ｄ）例えば、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿剤；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；オマパトリラト、サムパトリラトおよびファシドトリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタンのようなアンギオテンシンIIアンタゴニスト；ジテキレン、ザンキレン、テルラキレン、アリスキレン、ＲＯ６６−１１３２およびＲＯ−６６−１１６８のようなレニン阻害剤；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβ−アドレナリン受容体ブロッカー；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような変力剤；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネルブロッカー；エプレレノンのようなアルドステロン受容体アンタゴニスト；ならびにアナストロゾールおよびファドロゾールのようなアルドステロンシンターゼ阻害剤のような抗高血圧剤。
【００９４】
他の特異的抗糖尿病化合物は、本明細書に出典明示により包含させる、Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623 - 633の図１から７に記載されている。本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、またはその前もしくは後に、別々に、同じまたは異なる投与経路により、または、同じ医薬製剤で一緒に投与され得る。
【００９５】
コード番号、一般名または商品名により特定した治療剤の構造は、標準概論“The Merck Index”またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から得ることができる。その対応する内容を、参照により本明細書の一部とする。
【００９６】
したがって、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤、もっとも好ましくは上記抗糖尿病剤または脂質低下剤から選択される、治療的有効量の他の治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
【００９７】
本発明は、さらに薬剤として使用するための上記医薬組成物に関する。
【００９８】
本発明は、さらにグルコキナーゼ活性が介在する状態、好ましくは、耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の処置のための薬剤の製造のための上記医薬組成物または組合せの使用に関する。
【００９９】
したがって、本発明はまた、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物；グルコキナーゼ活性が介在する状態の予防および／または処置のための医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用、ならびに式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、それらの薬学的に許容される希釈剤または担体と合わせて含む、グルコキナーゼ活性が介在する状態において使用するための医薬組成物に関する。
【０１００】
本発明はさらに、グルコキナーゼ活性が介在する状態の予防および／または処置のための方法であって、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１０１】
約５０−７０ｋｇの哺乳動物の単位用量は、約１ｍｇから１０００ｍｇ、有利には約５−５００ｍｇの活性成分を含み得る。活性化合物の治療有効用量は、温血動物（哺乳動物）の種、体重、年齢および個々の状態、投与の形、および関与する化合物に依存する。
【０１０２】
前記にしたがって、本発明はまた、例えば、好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤および抗高血圧剤、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の他の治療剤を含む少なくとも１種の医薬組成物と同時にまたは連続して使用すべき、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、本明細書に定義のいずれかの方法において使用するための、治療的組み合わせ、例えば、キット、複数パーツのキットを提供する。該キットはその投与のための指示書を含み得る。
【０１０３】
同様に、本発明は、（ｉ）本発明の医薬組成物；ならびに（ｉｉ）抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤および抗高血圧剤、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む医薬組成物を、成分（ｉ）から（ｉｉ）の２個の別々の単位の形で含む複数パーツのキットを提供する。
【０１０４】
同様に、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、および、例えば、上記のような抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤である第２の薬剤の、例えば、同時または連続した共投与を含む上記方法を提供する。
【０１０５】
好ましくは、本発明の化合物は、必要とする哺乳動物に投与する。
好ましくは、本発明の化合物は、グルコキナーゼ活性のモジュレーターに応答する疾患の処置のために使用する。
【０１０６】
好ましくは、グルコキナーゼ活性と関連する状態は耐糖能異常、２型糖尿病および肥満から選択される。
【０１０７】
最後に、本発明は、式（Ｉ）の化合物を治療有効量の抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて投与することを含む方法または使用を提供する。
【０１０８】
最終的に、本発明は、上記医薬組成物の形態の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法または使用を提供する。
【０１０９】
明細書および特許請求の範囲を通して使用される、“処置”なる用語は、当業者に記載の処置のすべての異なる形または形態を包含し、特に、予防、治癒、進行の遅延および軽減的処置を含む。
【０１１０】
上記特性は、インビトロおよびインビボ試験で、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離した臓器、組織およびそれらの調製物を使用して証明できる。該化合物を、インビトロで溶液、例えば、好ましくは水溶液の形態で、および、インビボで経腸的、非経腸的いずれかで、有利には、静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用できる。インビトロの用量は約１０−２モルから１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボの治療有効量は、投与経路に依存して、約０．１ｍｇ／ｋｇから１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇであり得る。
【０１１１】
本発明の化合物の活性は、下記の方法または当分野で既知の方法にしたがい、評価できる：
例えば、グルコキナーゼ活性はインビトロで、６８，０００Ｄａのグルコキナーゼ（ＧＫ）のタンパク質阻害剤であるＧＫＲＰの不存在下または存在下で本発明の化合物による組換えＧＳＴ−ＧＫの活性化を測定することにより、同定され得る。これらのアッセイにおいて、グルコース−６−リン酸の形成は、チオ−ＮＡＤＨの形成に直接関係している。ＧＳＴ−ＧＫはグルコースとＭｇ−ＡＴＰの反応を触媒し、グルコース−６−リン酸およびＡＤＰを製造する。グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤＨ）はチオニコチナミド（チオ−ＮＡＤ）をチオ−ＮＡＤＨに還元する。アッセイはチオ−ＮＡＤＨの形成を４０５ｎＭで測定する。
【０１１２】
基本ＧＫアッセイ成分は下記のとおりである：２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．１）、２５ｍＭのＫＣｌ、２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ａ−５３９４）、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのチオ−ＮＡＤ（Ｓｉｇｍａ  Ｔ−７３７５）、８０単位／ｍＬのＧ６ＰＤＨ（Ｓｉｇｍａ  Ｇ−５８８５）、１０ｍＭのグルコースおよび１１０ｎＭのＧＳＴ−ＧＫ。ＧＫＲＰによるＧＫ阻害の反転を評価するために、２０μＭのフルクトース−１６−リン酸（Ｆ−６−Ｐ）および３７０ｎＭの組換えＧＫＲＰ（３７０ｎＭ）をこれらのアッセイ成分に加える。１μＭでのフルクトース−１−リン酸（Ｆ−１−Ｐ）はＧＫ／ＧＫＲＰアッセイのコントロールとして使用される。Ｆ−１−ＰはＧＫＲＰによるＧＳＴ−ＧＫの阻害を反転する。
【０１１３】
アッセイは標準、９６−ウェル、丸底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）で実施し、全アッセイ容量は２５μＬである。試験化合物を１００％のＤＭＳＯへ連続希釈し、１００％のＤＭＳＯ中の０．５μＬの希釈化合物をアッセイプレートに加える。アッセイ試薬（２４．５μＬ）をＺｙｍａｒｋのロボットプラットフォームを使用して加える。ＨＥＰＥＳ、ＭｇＣｌ２、ＫＣｌ、チオ−ＮＡＤ、Ｇ６ＰＤＨ、Ｆ−６−Ｐ、グルコース、ＧＫＲＰおよびＧＳＴ−ＧＫを含むバッファー（５μＬ）を、Ｚｙｍａｒｋの８−チャネルハンドピペットを使用して加える。ＧＫ／ＧＫＲＰアッセイのために、ＧＫＲＰおよびＦ−６−Ｐをまた含む。次いで反応をZymark Reagent Addition Station／Reagent Addition Moduleを使用して１９．５μＬのＨＥＰＥＳ、ＭｇＣｌ２、ＫＣｌ、ＤＴＴおよびＡＴＰを含むバッファーを加えることにより開始する。プレートをSpectraMax Plusマイクロプレート分光光度計（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）を使用して１０分間にわたって２５℃で動力学的に読み、４０５ｎｍで光学濃度の増加をモニタリングする。試験化合物を含むウェルのＧＫ活性をＤＭＳＯコントロールウェルの活性と比較する。ＧＫ活性の５０％増加を引き起こす化合物の濃度を計算し、ＥＣ５０として表す。実施例に記載の化合物の大部分は２００μＭ未満または等しい、好ましくは２０μＭ未満のＥＣ５０値を有する。もっとも好ましいものはコントロールに対するＧＫ活性％の少なくとも２倍を示す、２μＭ未満のＥＣ５０を有する化合物である。
【０１１４】
ラット肝細胞のグルコキナーゼ活性は下記のとおりに測定され得る：
肝細胞を以前に記載されている（Berry et al., J. Cell Biol., Vol. 43, pp. 506 - 520 (1969)参照）とおり、一晩絶食雄Sprague - Dawleyラット（Charles River Laboratories, Raleigh, NC）の肝臓のコラゲナーゼかん流により単離する。該細胞を３回それぞれ１００ｍＬの５％の胎児ウシ血清（ＦＢＳ）を含むグルコース非含有ダルベッコ変法イーグル培地（DMEM, Gibco BRL）で洗浄し、次いでグルコース非含有ＤＭＥＭ／５％ＦＢＳに懸濁する。細胞を１ｍＬの５％のＦＢＳを補ったウィリアム培地Ｅ（Ｓｉｇｍａ）中で、コラーゲン被覆２４−ウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に３×１０５細胞／ウェルの密度で置き、３７℃で５％ＣＯ２／９５％空気中でインキュベートする。細胞接着（〜４時間）後、培地を５ｍＭのグルコースおよび１０ｎＭのデキサメタゾン（Ｓｉｇｍａ）を含む血清非含有ＤＭＥＭを置き換え、細胞を使用前さらに１６−２０時間培養する。
【０１１５】
グルコースリン酸化の速度は［２−３Ｈ］グルコースからの３Ｈ２Ｏの放出により測定される。肝細胞を培養した培地を除去し、細胞を１５０μＬの５ｍＭのグルコースおよび化合物（１、１０および３０μＭ）またはＤＭＳＯを含む新鮮血清非含有ＤＭＥＭ中で３時間３７℃でプレインキュベートする。ＤＭＳＯの最終濃度は０．２％である。次いで培地を除去し、１５０μＬの化合物またはＤＭＳＯを含むＤＭＥＭ／５ｍＭのグルコースの新鮮混合物および１μＣｉの［２−３Ｈ］グルコース（ＮＥＮ）を加える。グルコースリン酸化の刺激のための陽性対照として、細胞をＤＭＳＯを含む血清−非含有ＤＭＥＭ／５ｍＭのグルコース培地中で３時間プレインキュベートし、次いで１時間０．５ｍＭのフルクトース／ＤＭＳＯ（Ｆ−１−Ｐの前駆体、ＢＤＨのＡｎａｌａＲ（登録商標））を含む標識グルコース培地中でインキュベートする。全ての条件はクアドルプリケートで試験し、ここで２００μＬの適当な培地＋標識グルコース（１５０μＬの代わり）をプレートあたり１つのウェルに入れ、その５０μＬをすぐに除去し、１０μＬの１ＮのＨＣｌを含む１．２ｍＬのマイクロフュージチューブ（Ｃｏｓｔａｒ）に入れる。このサンプルを０分時点として３Ｈ２Ｏ放出バックグラウウド（交換値）を測定するために使用する。標識グルコース培地の添加後、肝細胞を３７℃で１時間、揺動器をゆっくり動かしてインキュベートする。
【０１１６】
インキュベーション終了後、５０μＬの培養培地を１０μＬの１ＮのＨＣｌを含むマイクロフュージチューブに回収し、３Ｈ２Ｏを測定する。チューブは封せず、それぞれ１．５ｍＬの脱イオン水を含む２０ｍＬのガラスシンチレーションバイアル（ｗｈｅａｔｏｎ）内に入れる。バイアルをしっかり封をし、３７℃で乾燥インキュベーターで２日間インキュベートする（反応混合物由来３Ｈ２Ｏとバイアル中の水を平衡にする）。標準曲線を［３Ｈ］Ｈ２Ｏ（ＮＥＮ）を使用して作製し、交換に対して補正する。５０μＬの一定量の連続希釈の標識された水を１０μＬの１ＮのＨＣｌに加え、交換がサンプルに記載のとおりに行われる（一般的に、約９０％の交換が観察される）。バイアルからの水の移動を最小にするため、マイクロフュージチューブに次いで注意深くバイアルから除去し、１８ｍＬのシンチレーションカクテル（Ready Safe, Beckman Coulter）をそれぞれのバイアルに加える。水中の［２−３Ｈ］グルコースから回収した３Ｈ−標識をＢｅｃｋｍａｎ  Ｍｏｄｅｌ  ＬＳ５００シンチレーションカウンターを使用して測定し、カウント（０時点でマイナス）を３Ｈ２Ｏの回復に対して補正する。脱トリチウム化グルコースの量を１０６細胞あたりナノモル／ｈで計算し、結果はＤＭＳＯコントロールに対する増加を％で示す。
【０１１７】
グルコキナーゼ活性をインビボで下記のとおりに測定し得る：
雄Ｃ５７ＢＬマウス（Jackson Lab, Bar Harbor, ME）を逆明暗サイクルルーム（８：００ｐ．ｍ．から８：００ａ．ｍ．明期）でケージあたり２匹収容し、食事および水は自由に利用させる。ＤＩＯを誘発するために、マウスに高脂肪食（脂肪で６０％のカロリー摂取であるＤ１２４９２、Research Diets, New Brunswick, NJ）を４週齢から与えるが、使用する前は規定食で維持する。２５週齢のＤＩＯマウスを使用する。試験の当日、動物は７：３０ａ．ｍに絶食させる。体重測定および基礎血液サンプル収集を１０：００ａ．ｍに行う。血漿グルコース値を次いで測定する。動物をグループ中の血漿グルコースの平均が合うように５つのグループ（ｎ＝７／グループ）に割り当てる。１０：３０ａ．ｍ．に、動物に５ｍｌ／ｋｇの用量でビヒクル（水）またはビヒクル中の化合物を投与する。試験化合物は３、１０、３０、または１００ｍｇ／ｋｇで与える。ビヒクルまたは化合物投与１時間後、血液サンプル（０分）を取り、１ｇ／ｋｇ（水中の２０％グルコース）で５ｍｌ／ｋｇの投与用量で経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）する。血液サンプルをグルコース投与後３０、６０および１２０分に回収する。動物はＯＧＴＴ後、再供給される。血液サンプルを尾出血を介して得る。血漿グルコース濃度をグルコースメーター（Ascensia Elite, Bayer Corp., Mishawaka, IN）を使用して測定する。血液サンプルをＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）を含むチューブ（Microvette CB300, Aktiengesellschaft & Co., Numbrecht, Germany）に回収し、血液凝固を防ぐ。血液サンプル回収後、チューブを氷上に保存し、遠心する。血液サンプルの血漿部分を１０，０００×ｇで１０分間４℃で遠心により得、−８０℃で保管する。血漿インスリンレベルをMouse Endocrine Lincoplexキット（Linco Research, Inc., St. Charles, MO）を使用するＬｕｍｉｎｅｘアッセイにより測定する。データは平均±ＳＥＭで記録する。統計分析を一元配置または二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して実施し、次いでＴｕｋｅｙの多重比較試験をし、グループ間の差を比較する。統計的有意性はｐ＜０．０５のレベルと認められる。
【０１１８】
下記の実施例は本発明を説明する目的であり、それらに限定されると解釈してはならない。特記しない限り、すべての蒸発は減圧下、好ましくは約５０ｍｍＨｇから１００ｍｍＨｇで実施する。最終産物、中間体および出発物質の構造は、標準分析法、例えば、微量分析、融点（ｍ．ｐ．）および分光学的特性、例えば、ＭＳ、ＩＲおよびＮＭＲにより確認する。使用する略語は、当分野で慣用のものである。
【実施例】
【０１１９】
実施例１
３−シクロペンチル−Ｎ−イソキノリン−１−イル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミドヒドロクロライド
【化３１】
2009510110.tif 000033
Ａ．１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−ピペラジン
Ｎ−メチルモルホリン（６０ｇ、６５ｍＬ、０．６ｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させ、これに１−メチルピペラジン（３０．５ｇ、０．３ｍｏｌ）を加える。反応混合物を０℃に冷却し、その後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロライド（７５．８ｇ、０．２９６ｍｏｌ）の溶液を滴下する。反応物をＲＴに一晩温める。反応混合物を次いで濃縮し、水（１Ｌ）を加える。形成した固体を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出する。有機層を飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−ピペラジンを薄い黄色固体として得る：LC/MS 321.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.3 (s, 3 H) 2.5 (m, 4 H) 3.0 (m, 4 H) 7.6 (dt, J = 8.8, 2.0 Hz, 2 H) 7.7 (dt, J = 8.8, 2.1 Hz, 2 H)。
【０１２０】
Ｂ．［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
表題Ａ化合物、１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−ピペラジン（５．００ｇ、１５．６６３ｍｍｏｌ）、アセト酢酸エチル（２．９７ｍＬ、２３．４９５ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２−メチルビフェニル（９８ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（９．９７ｇ、４６．９８９ｍｍｏｌ）をフラスコに満たす。トルエン（６０ｍＬ）を加える。反応混合物を９０℃で一晩加熱し、次いでＲＴに冷却する。反応混合物を酢酸エチルおよび水に注ぐ。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、褐色油状物を得る。これを酢酸エチル中の０→２０％のメタノールを使用してクロマトグラフィーに付し、［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−酢酸エチルエステルを〜８％のアシル化物質を含む黄褐色固体として得る：LC/MS 327.1 (M+1);1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.2 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 2.1 (s, 3 H) 2.3 (m, 4 H) 2.9 (d, J = 4.3 Hz, 4 H) 3.8 (s, 2 H) 4.1 (q, J = 7.1 Hz, 2 H) 7.5 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.6 (d, 7.7 (m, 2 H)。
【０１２１】
Ｃ．３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオン酸エチルエステル
ＤＩＥＡ（０．７４２ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下でＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、−７８℃に冷却する。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、２．２５ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）をこれにゆっくり加える。得られる溶液を−７８℃で１５分間撹拌する。次いでＴＨＦ／ＤＭＰＵ（１０ｍＬ／５ｍＬ）中の表題Ｂ化合物である［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（１．８４ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。反応混合物を次いで−７８℃で１時間撹拌する。ＴＨＦ／ＤＭＰＵ（１０ｍＬ／５ｍＬ）中のシクロペンチルメチルアイオダイド（１．１８ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液を次いで滴下し、反応物をＲＴに一晩温める。反応混合物を次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、褐色油状物を得る。これをフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の０→２％のＥｔＯＡｃ）により精製し、３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオン酸エチルエステルを褐色油状物として得る：1H NMR (CDCl3) δ 1.12 (m, 2H) 1.24 (m, 3H) 1.50 (m, 2H) 1.60 (m, 3H) 1.76 (m, 2H) 2.08 (m, 2H) 2.27 (s, 3H) 2.47 (s, 4H) 3.04 (s, 4H) 3.65 (m, 1H) 4.13 (m, 2H) 7.48 (m, 2H) 7.69 (m, 2H); LC/MS 409.3 (M + 1)。
【０１２２】
Ｄ．３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオン酸ヒドロクロライド
表題Ｃ化合物である３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオン酸エチルエステル（１．９８ｇ、４．８４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に溶解させる。これに水中の水酸化ナトリウム（９４ｍｇ、４．８４６ｍｍｏｌ）の溶液を加える。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いで濃縮し、乾燥させる。得られる固体をジオキサン中の４Ｎの塩酸中に溶解させ、ＲＴで３０分間撹拌する。濃縮し、１当量の塩化ナトリウムを含む３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオン酸塩酸塩を得る：LC/MS 381.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.1 (m, 2 H) 1.4 (m, 2 H) 1.5 (m, 3 H) 1.7 (m, 3 H) 2.0 (ddd, J = 13.3, 7.7, 7.6 Hz, 1 H) 2.7 (m, 5 H) 3.1 (d, J = 10.1 Hz, 2 H) 3.4 (d, J = 12.1 Hz, 2 H) 3.7 (m, 3 H) 7.6 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.7 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 11.3 (s, 1 H)。
【０１２３】
Ｅ．３−シクロペンチル−Ｎ−イソキノリン−１−イル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミドヒドロクロライド
表題Ｄ化合物である３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオン酸ヒドロクロライド（１５０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）をＴＥＡ（９７μＬ、０．６９２ｍｍｏｌ）を有するＤＭＦ（３ｍＬ）中でスラリーにし、０℃に冷却する。４５分後、ピリジン（１ｍＬ）中のイソキノリン−１−イルアミン（５０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を撹拌し、ＲＴに一晩温める。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、褐色油状物を得る。酢酸エチル中の０→２％のメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製し、純粋な生成物を得る。これをエーテル中の１Ｍの塩酸中に溶解させ、ＲＴで３０分間撹拌し、次いで濃縮する。水中に溶解し、その後凍結乾燥し、３−シクロペンチル−Ｎ−イソキノリン−１−イル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド、塩酸塩を黄色固体として得る：LC/MS 507.4 (M+1), 505.5 (M-1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.2 (m, 2 H) 1.5 (m, 2 H) 1.6 (m, 2 H) 1.7 (m, 2 H) 1.8 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 2 H) 2.2 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 1 H) 2.7 (m, 5 H) 2.9 (s, 1 H) 3.1 (s, 1 H) 3.4 (d, J = 11.9 Hz, 2 H) 3.8 (d, J = 12.4 Hz, 2 H) 5.0 (s, 1 H) 7.8 (m, 2 H) 7.9 (m, 2 H) 8.0 (m, 2 H) 8.1 (t, J = 7.6 Hz, 1 H) 8.2 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) 8.2 (d, J = 6.6 Hz, 1 H) 9.0 (s, 1 H) 11.1 (s, 1 H)。一次酵素アッセイにおいてＥＣ５０  ５０μＭ。
【０１２４】
実施例２
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミドの製造
【化３２】
2009510110.tif 000034
Ａ．フェニル酢酸エチルエステル
エタノール（１５０ｍＬ）中のフェニル酢酸（５０ｇ、０．３６ｍｏｌ）の溶液を触媒量の硫酸（４ｍＬ）で処理する。反応混合物を４時間還流する。反応混合物を次いで真空濃縮する。残渣をジエチルエーテル（３００ｍＬ）中に溶解させ、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）および水（１×１００ｍＬ）で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、フェニル酢酸エチルエステルを無色油状物として得る：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.2 (t, J = 7.2, 3H), 3.6 (s, 2H), 4.1 (q, J = 7.2, 2H), 7.3 (m, 5H); MS 165 [M+1]+。
【０１２５】
【化３３】
2009510110.tif 000035
Ｂ．（４−クロロスルホニル−フェニル）−酢酸エチルエステル
０℃に冷却した１６０ｍＬのクロロスルホン酸に窒素下で表題Ａ化合物であるフェニル酢酸エチルエステル（５９ｇ、０．３５ｍｏｌ）を１時間にわたって加える。反応温度はＲＴ（２８℃）にし、次いで環境温度で１８時間撹拌する。反応混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色油状物を得、直接、次の段階で使用する。
【０１２６】
【化３４】
2009510110.tif 000036
Ｃ．４−（４−エトキシカルボニルメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃に冷却した２５０ｍＬのＤＣＭ中のＮ−ＢＯＣ−ピペラジン（２１．５ｇ、０．１１４ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６．４ｇ、２２ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）の溶液に５０ｍＬのＤＣＭ中の表題Ｂ化合物である４−クロロスルホニル−フェニル）−酢酸エチルエステル（３０ｇ、０．１１４ｍｏｌ）の溶液を３０分以内に加える。反応混合物を環境温度で１８時間撹拌し、次いで粗固体まで蒸発させる。残渣を２００ｍＬの１ＮのＨＣｌで処理し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム塩水、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、黄色油状物まで蒸発させ、これを放置して結晶化する。この粗結晶状塊をＭＴＢＥから再結晶し、粗［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−酢酸エチルエステルを白色固体として製造した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.25 (t, 3 H, J = 7.1 Hz) 1.4 (s, 9 H) 3.0 (t, 4 H, J = 5 Hz) 3.5 (t, 4 H, J = 5 Hz) 3.7 (s, 2 H) 4.2 (q, J = 7.1 Hz, 2 H) 7.5 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) 7.7 (d, 2 H, J = 8.6 Hz) MS 399 [M+1]+。
【０１２７】
【化３５】
2009510110.tif 000037
Ｄ．４−［４−（２−シクロペンチル−１−エトキシカルボニル−エチル）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＬＤＡを新しくＤＩＡ（１．４ｍＬ、１０．０ｍｏｌ）および５０ｍＬのＴＨＦ中の３．７ｍＬ（９．２ｍｍｏｌ）の２．５ＭのｎＢｕＬｉ／ヘキサンから−７８℃で不活性雰囲気下で製造する。１５ｍＬの無水ＴＨＦ中の表題化合物Ｃ（３．６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌し、新たに１５ｍＬのＴＨＦ中のシクロペンチルメタノールのトリフラート（２．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を環境温度に温め、次いで１００ｍＬの１Ｎの水性ＨＣｌへ入れてクエンチする。混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、生成物を白色固体として得る：1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.06 - 1.15(m, 2H)1.1 (t, 3 H, J = 7.1Hz) 1.3 (s, 9H) 1.4 (m, 2 H) 1.6 (m, 4 H) 1.7 (m, 2 H) 2.0 (m, 1H) 2.8 (t, 4 H, 5 Hz) 3.4 (t, 4 H, J = 5 Hz) 3.8 (t, 1 H J = 8 Hz) 4.1 (q, 2 H, J = 7.1 Hz) 7.6 (d, 2 H, J = 8.3 Hz) 7.7 (d, 2 H, J - = 8.3 Hz) MS 493 [M+1]+。
【０１２８】
【化３６】
2009510110.tif 000038
Ｅ．３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオン酸
２５ｍＬのエタノール中の表題Ｄ化合物である４−［４−（２−シクロペンチル−１−エトキシカルボニル−エチル）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム（０．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を環境温度で１５時間撹拌した。エタノールを次いで４５−５０℃で真空除去し、残渣を水（２５ｍＬ）中に溶解させ、エーテル（１×４０ｍＬ）で抽出する。水性層をｐＨ５まで３Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、その後酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題化合物Ｅを白色固体として得る：1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.06 - 1.15(m, 2H) 1.3 (s, 9 H) 1.4 (m, 2 H) 1.6 (m, 3 H) 1.7 (m, 2 H) 2.0 (ddd, J = 14.2, 7.0, 6.8 Hz, 1 H) 2.8 (t, 4 H, J = 5 Hz) 3.4 (t, 4H, J = 5 Hz) 3.68 (t, 1H, J = 8 Hz) 7.6 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.7 (d, 2 H, J = 8.3 Hz) MS 421 [M - CO2] - 。
【０１２９】
【化３７】
2009510110.tif 000039
Ｆ．４−｛４−［１−（５−ブロモ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１００ｍＬのＤＭＦ中の表題化合物Ｅである３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオン酸（５．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．８ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４．１ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で５．３ｍＬのＤＩＥＡを加え、混合物を３０分間撹拌し、５−ブロモ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミン（２．４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を環境温度で１８時間撹拌し、次いで塩水に入れクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を１ＮのＮａＯＨ塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過し、蒸発し、次いで褐色がかった泡状物を得、これをシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物Ｆを得る：1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.06 - 1.17 (m, 2 H) 1.3 (s, 9 H) 1.37 - 1.46 (m, 2 H) 1.5 - 1.6 (m, 4 H) 1.68 (m, 2H) 1.77 - 1.84 (m, 1H) 2.8 (m, 4 H) 3.4 (m, 4H) 4.1 (t, 1H J = 8.4 Hz) 7.65 - 7.68 (m, 4 H) 7.72 (d, 1H, J = 8.5 Hz) 9.04 (d, 1H, J = 8.5 Hz) 12.9 (m, 1H); δ 1. MS 680 [M+1]+, 678[M-1] - ，
【０１３０】
【化３８】
2009510110.tif 000040
Ｇ．４−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
マイクロ波バイアル中の表題化合物Ｆである４−｛４−［１−（５−ブロモ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）にＰｄ２ｄｂａ３（０．０１３ｇ、０．０１４８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｐｈｏｓ（０．０１１ｇ、０．０２９５ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシドナトリウム（０．０２８ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０１９ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、２ｍＬのトルエンおよび１ｍＬのｔ−ブタノールを加えた。密封した容器を１６０℃に５分間マイクロ波反応装置中で加熱した。水へ入れてクエンチする後処理をし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色油状物を得た。シリカ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、生成物を油状物として得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.12 (m, 2H) 1.39 (s, 9H) 1.48 (m, 2H) 1.62 (m, 3H) 1.73 (m, 2H) 1.90 (m, 1H) 2.24 (m, 1H) 3.01 (s, 4H) 3.51 (s, 4H) 3.54 - 3.58 (m, 4H) 3.65 (m, 1H) 3.80 - 3.87 (m, 4H) 6.73 (s, 1H) 7.50 (d, J = 8.34Hz, 2H) 7.73 (d, J = 8.08Hz, 3H) MS 685.3 [M+1]+。
【０１３１】
Ｈ．３−シクロペンチル−Ｎ−（５−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド
【化３９】
2009510110.tif 000041
表題化合物Ｇである４−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２６ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、２ｍＬのＴＦＡを加えた。溶液を１時間撹拌し、次いで蒸発させ、粗油状物を得た。残渣を２ＮのＮａＯＨと酢酸エチルで分配し、酢酸エチルで長時間抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、緑色の固体を得た。この物質をそのまま次の反応に使用する。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.07 - 1.16 (M, 2H) 1.39 - 1.50 (m, 2H) 1.52 - 1.63 (m, 3H) 1.68 - 1.79 (m, 3H) 2.16 (m, 1H) 2.71 (d, J = 4.80Hz, 4H) 2.76 (d, J = 5.05Hz, 4H) 3.43 - 3.51 (m, 4H) 3.67 - 3.74 (m, 4H) 4.07 (d, J = 8.84Hz, 1H) 6.97 (d, J = 9.09Hz, 1H) 7.64 - 7.69 (m, 2H) 7.69 - 7.73 (m, 2H) 7.88 (d, J = 9.09Hz, 1H) MS 585.31 [M+1]+。
【０１３２】
Ｉ．（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
表題化合物Ｈである３−シクロペンチル−Ｎ−（５−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド（０．２１ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）をホルムアルデヒド（２ｍＬ）中に懸濁し、これに１ｍＬのギ酸を加えた。混合物を７０℃に７時間加熱し、冷却し、後に２ＮのＮａＯＨへ入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、褐色泡状物を得、これをシリカ（０−２０％のＥｔＯＡｃ：メタノール）で精製し、白色泡状物を得た。この物質をキラセルカラムで精製し、純（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミドを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.14 (m, 2H) 1.43 (d, J = 4.80Hz, 2H) 1.57 (d, J = 8.34Hz, 3H) 1.72 (d, J = 5.05Hz, 2H) 1.75 - 1.83 (m, 1H) 2.10 (s, 3H) 2.16 (m, 1H) 2.33 (d, J = 4.04Hz, 4H) 2.87 (s, 4H) 3.41 - 3.49 (m, 4H) 3.67 - 3.74 (m, 4H) 4.07 (t, J = 7.58Hz, 1H) 6.97 (d, J = 9.09Hz, 1H) 7.64 - 7.69 (m, 2H) 7.69 - 7.75 (m, 2H) 7.87 (d, J = 8.84Hz, 1H) MS 599.2 [M+1]+。
【０１３３】
実施例３
１−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸
【化４０】
2009510110.tif 000042
Ａ．３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
２５０ｍＬの９：１ＴＨＦ／ＤＭＰＵを含む１Ｌの丸底フラスコに−７８Ｃで窒素下で１１ｍＬ（７８．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＩＥＡを加え、次いで迅速にヘキサン中の３２ｍＬの２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉを添加する。−７８℃で１０分後、１００ｍＬの９：１ＴＨＦ／ＤＭＰＵ中の１５．４ｇ（７４ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロフェニル酢酸エチルエステル溶液を３０分にわたって滴下する。濃い紫色溶液を得、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌させ、次いで５０ｍＬの９：１ＴＨＦ／ＤＭＰＵ中のシクロペンチルメチルアイオダイド（１７．６ｇ、７８ｍｍｏｌ）を加える。反応物をＲＴに一晩ゆっくり温める間撹拌する。混合物を１Ｌの１ＮのＨＣｌに注ぎ、２回ＭＴＢＥで抽出する。合わせたＭＴＢＥ抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、橙色油状物に減少させる。４：１ヘキサン／ＭＴＢＥで溶離するシリカでフラッシュクロマトグラフィーに付し、３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを橙色油状物として得る：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.0 - 1.1 (m, 2H), 1.2 (t, 3H, J = 7.2), 1.4 - 1.8 (m, 5H), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 2.1 - 2.25 (m, 2H), 3.74 (t, 1H, J = 7.8), 4.1 (m, 2H), 7.51 (d, 2H, J = 8.8), 8.19 (d, 2H, J = 8.8); LC/MS 290 (M-1)。
【０１３４】
Ｂ．３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸
表題Ａ化合物である３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（３．６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのメタノール中に溶解させ、水性ＮａＯＨ（０．７０ｇ、４ｍＬの水中の１７．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで一晩撹拌する。メタノールを減圧下除去し、残渣を１００ｍＬの水で希釈し、エーテルで抽出する。水性層を次いで１ＮのＨＣｌで酸化し、次いで酢酸エチルで抽出する。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で減少させ、粗橙色油状物を得る。粗油状物を１００ｍＬのヘキサン／１０−１５ｍＬのエーテルでトリチュレートし、３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸を固体として製造する：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.0 - 1.1 (m, 2H), 1.4 - 1.8 (m, 5H), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 2.1 - 2.25 (m, 2H), 3.74 (t, 1H, J = 7.8), 7.51 (d, 2H, J = 8.8), 8.19 (d, 2H, J = 8.8); LC/MS 218 (-CO2, M-1), 279 (M+NH4+)。
【０１３５】
Ｃ．３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオンアミド              
表題Ｂ化合物である３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸（７．５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの塩化チオニルおよび１滴のＤＭＦに溶解させ、混合物をＲＴで５−６時間撹拌する。過剰の塩化チオニルを減圧下除去する。残渣をＤＣＭ中にとり、２５ｍＬのピリジン中の本実施例の表題Ｅ化合物である１、５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミン（５．２ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下する。反応混合物を５時間撹拌し、蒸発させ、ピリジンを除去する。残渣を酢酸エチルおよび塩水に分配し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで橙色−褐色固体に減少させる。これを真空乾燥させ、３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオンアミドを泡状物として得る：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.0 - 1.1 (m, 2H), 1.4 - 1.8 (m, 5H), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 2.1 - 2.25 (m, 2H), 3.6 (t, 1H, J = 7.8), 4.01 (s, 3H), 6.8 (d, 1H, J = 8.8), 7.4 (d, 2H, J = 8.6), 7.8 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.19 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 9.3 (s, 1H); LC/MS 427 (M+1)。
【０１３６】
Ｄ．２−（４−アミノ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
表題Ｃ化合物である３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオンアミド（１２ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を１６０ｍＬのエタノールおよび１５０ｍＬの酢酸で希釈する。８ｇの鉄粉末（３２５メッシュ、０．１４ｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度に加熱する。還流し、混合物を激しく撹拌し、次いで加熱をやめ、混合物をゆっくり冷却する。溶媒を除去し、残渣を２５０ｍＬの水で処理する。飽和重炭酸ナトリウムを注意深く加え、混合物をｐＨ８−９にする。混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、橙色固体を得、これをヘキサンでトリチュレートする。得られた固体を濾過により回収し、２−（４−アミノ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミドを得る：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.0 - 1.1 (m, 2H), 1.4 - 1.8 (m, 5H), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 2.1 - 2.25 (m, 2H), 3.6 (t, 1H, J = 7.8), 3.98 (s, 3H), 6.7 (d, 1H, J = 8.8), 6.8 (d, 2H, J = 8.6), 7.2 (d, 2H, J = 8.6), 7.8 (d, 1H, J = 8.8); LC/MS 397 (M+1)。
【０１３７】
Ｅ．４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニルクロライド
表題Ｄ化合物である２−（４−アミノ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド（２．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの酢酸および２０ｍＬの濃ＨＣｌに溶解させ、混合物を０℃に冷却する。５ｍＬの水中の０．３５ｇ（５．１ｍｍｏｌ）のＮａＮＯ２の溶液を滴下し、混合物を３０分間撹拌する。得られた黄色溶液を次いで１８０ｍＬの７４ｇの二酸化硫黄ガスを７４０ｍＬの氷酢酸へバブリングし、次いで３５−４０ｍＬの水中の３０ｇのＣｕＣｌ２の添加することにより製造される溶液に加える。得られた混合物を濾紙を介して濾過し、明るい緑色溶液を得、混合物をＲＴで一晩撹拌する（最初、黒−緑色溶液が明るい緑色溶液に２４時間後、変化する）。得られた混合物を５００ｇの氷に注ぎ、沈殿した固体を濾過により回収し、水で洗浄し、次いで酢酸エチルに溶解させ、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色泡状物を得る。この物質を７：３ヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフに付し、４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニルクロライドを安定な黄色泡状物として得る：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.0 - 1.1 (m, 2H), 1.4 - 1.8 (m, 5H), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 2.1 - 2.25 (m, 2H), 3.7 (t, 1H, J = 7.8), 4.01 (s, 3H), 6.8 (d, 1H, J = 8.8), 7.5 (d, 2H, J = 8.6), 7.8 (d, 1H, J = 8.8), 8.19 (d, 2H, J = 8.6), 9.3 (s, 1H); LC/MS 480 (M+1)。
【０１３８】
Ｆ．１−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
表題化合物Ｅである４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニルクロライド（１２０ｍｇ、０．２４９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に溶解させる。これにジクロロメタン中のピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（３８μＬ、０．２４９９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８７μＬ、０．４９９８ｍｍｏｌ）の溶液を加える。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮する。残渣を１Ｎの塩酸と酢酸エチルで分配する。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色油状物を得る。粗物質を次いでヘキサン中の１０−９０％の酢酸エチルを有するカラムクロマトグラフィーを介して精製し、所望の生成物を黄色泡状物（１０７ｍｇ、７１％）として得る。1H NMR (400 MHz, クロロホルム - d) δ ppm 1.20 (t, J = 7.07 Hz, 3 H) 1.10 - 1.22 (m, 2 H) 1.50 (d, J = 2.78 Hz, 2 H) 1.49 (br. s., 1 H) 1.63 (dd, J = 14.91, 7.83 Hz, 2 H) 1.62 (br. s., 1 H) 1.81 (dd, J = 13.64, 3.79 Hz, 3 H) 1.95 (t, J = 7.07 Hz, 2 H) 1.91 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) 2.21 - 2.31 (m, 2 H) 2.53 (td, J = 11.43, 2.91 Hz, 2 H) 3.61 - 3.71 (m, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 4.09 (q, J = 7.07 Hz, 2 H) 6.80 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.52 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 7.74 - 7.84 (m, 3 H) LC/MS 601.3 (M+1) 599.4 (M-1)。
【０１３９】
Ｇ．１−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸
水酸化ナトリウム（１２ｍｇ、０．２９９６ｍｍｏｌ）を少量の水中に溶解させ、メタノール中の表題化合物Ｆである１−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（９０ｍｇ、０．１４９８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、１Ｎの塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を黄色泡状物（６３ｍｇ、７３％）として得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.05 - 1.16 (m, 2 H) 1.36 - 1.47 (m, 2 H) 1.49 - 1.61 (m, 5 H) 1.66 - 1.72 (m, 3 H) 1.75 (s, 1 H) 1.78 - 1.80 (m, 1 H) 1.92 - 2.02 (m, 1 H) 2.08 - 2.18 (m, 1 H) 2.40 (t, J = 9.85 Hz, 2 H) 3.35 (d, J = 11.37 Hz, 2 H) 3.82 - 3.92 (m, 4 H) 6.74 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 4 H) 7.79 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) LC/MS 573.1 (M+1) 571.4 (M-1)。一次酵素アッセイにおいてＥＣ５０  ７．１μＭ。
【０１４０】
実施例４
下記実施例は上記方法を使用して当業者により製造され得る。
４−１  ３−シクロペンチル−Ｎ−イソキノリン−１−イル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド：MS M+1 507, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.25 (m, 2 H) 1.41 - 1.51 (m, 2 H) 1.53 - 1.62 (m, 2 H) 1.67 - 1.78 (m, 2 H) 1.79 - 1.90 (m, 2 H) 2.18 - 2.27 (m, 1 H) 2.65 - 2.76 (m, 5 H) 2.88 (s, 1 H) 3.10 (br. s., 1 H) 3.41 (d, J = 11.87 Hz, 2 H) 3.76 (d, J = 12.38 Hz, 2 H) 4.96 (br. s., 1 H) 7.76 - 7.82 (m, 2 H) 7.86 - 7.91 (m, 2 H) 7.92 - 7.98 (m, 2 H) 8.06 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 8.16 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 8.22 (d, J = 6.57 Hz, 1 H) 9.00 (br. s., 1 H) 11.15 (br. s., 1 H)。一次酵素アッセイにおいてＥＣ５０  １．１μＭ。
【０１４１】
４−２  ３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド：MS M+1 510, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (t, J = 7.07 Hz, 2 H) 1.42 (br. s., 2 H) 1.56 (br. s., 2 H) 1.76 (dd, J = 13.26, 7.20 Hz, 3 H) 2.06 - 2.17 (m, 4 H) 2.32 (br. s., 4 H) 2.85 (br. s., 4 H) 3.29 (s, 3 H) 3.42 (br. s., 1 H) 3.54 (br. s., 2 H) 7.14 - 7.23 (m, 2 H) 7.42 (br. s., 2 H) 7.67 (t, J = 7.96 Hz, 4 H)。
【０１４２】
４−３  ３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−プロピオンアミド：MS M+1 464, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.08 - 1.19 (m, 2 H) 1.38 - 1.48 (m, 2 H) 1.51 - 1.61 (m, 3 H) 1.64 - 1.75 (m, 2 H) 2.08 - 2.19 (m, 1 H) 2.11 (s, 3 H) 2.33 (s, 4H) 2.87 (s, 4H) 4.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H) 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) 9.17 (s, 1H)。
【０１４３】
４−４  ３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド：MS M+1 507, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 - 1.22 (m, 2 H) 1.15 (dd, J = 11.62, 6.06 Hz, 1 H) 1.44 (dd, J = 7.20, 4.42 Hz, 1 H) 1.56 (dd, J = 11.62, 3.28 Hz, 1 H) 1.52 - 1.59 (m, 1 H) 1.73 (dt, J = 13.14, 6.57 Hz, 2 H) 2.18 (ddd, J = 12.95, 8.53, 6.57 Hz, 1 H) 2.56 - 2.67 (m, 2 H) 2.70 (d, J = 3.79 Hz, 3 H) 3.13 (br. s., 2 H) 3.41 (d, J = 11.62 Hz, 2 H) 3.74 (d, J = 12.13 Hz, 2 H) 4.13 (d, J = 3.28 Hz, 1 H) 7.49 (dd, J = 15.03, 1.14 Hz, 1 H) 7.69 - 7.80 (m, 2 H) 7.76 (d, J = 2.02 Hz, 3 H) 7.90 (d, J = 7.58 Hz, 1 H) 8.23 - 8.30 (m, 1 H) 8.32 - 8.37 (m, 1 H) 10.35 (br. s., 1 H) 11.23 (s, 1 H)。
【０１４４】
４−５  Ｎ−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド：MS M+1 493, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (d, J = 6.32 Hz, 1 H) 1.27 (br. s., 1 H) 1.40 - 1.52 (m, 1 H) 1.43 (d, J = 4.55 Hz, 1 H) 1.56 (br. s., 2 H) 1.62 (d, J = 7.58 Hz, 1 H) 1.73 (dd, J = 13.14, 6.82 Hz, 3 H) 2.13 (dd, J = 6.69, 1.89 Hz, 1 H) 2.53 (br. s., 2 H) 2.66 - 2.77 (m, 3 H) 3.12 (br. s., 2 H) 3.42 (br. S., 2H) 3.73 (br. s., 2 H) 4.18 (t, J = 7.45 Hz, 1 H) 4.13 (dd, J = 5.56, 3.28 Hz, 1 H) 7.67 - 7.78 (m, 4 H) 7.85 (d, J = 9.60 Hz, 1 H) 8.37 (d, J = 9.35 Hz, 1 H) 9.87 (br. s., 1 H) 11.68 (s, 1 H)。
【０１４５】
４−６  ３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−メチル−チアゾル−２−イル）−プロピオンアミド：MS M+1 477, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (t, J = 10.99 Hz, 2 H) 1.12 (br. s., 1 H) 1.44 (dd, J = 7.33, 4.55 Hz, 2 H) 1.57 (dq, J = 14.75, 7.46 Hz, 2 H) 1.52 - 1.62 (m, 2 H) 1.66 - 1.77 (m, 1 H) 1.73 (dd, J = 13.26, 6.44 Hz, 2 H) 2.15 (ddd, J = 13.39, 8.46, 7.20 Hz, 1 H) 2.32 (d, J = 1.26 Hz, 3 H) 2.77 (s, 3 H) 3.15 (br. s., 2 H) 3.43 (br. s., 2 H) 3.75 (br. s., 2 H) 4.05 (dd, J = 8.46, 6.69 Hz, 1 H) 7.13 (d, J = 1.26 Hz, 1 H) 7.66 - 7.72 (m, 2 H) 7.74 - 7.79 (m, 2 H) 12.26 (s, 1 H)。
【０１４６】
４−７  ２−｛３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸：MS M+1 507, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.02 - 1.13 (m, 2 H) 1.34 - 1.44 (m, 2 H) 1.50 - 1.58 (m, 2 H) 1.58 - 1.63 (m, 1 H) 1.64 - 1.69 (m, 2 H) 2.00 - 2.09 (m, 1 H) 2.10 (s, 2 H) 2.33 (d, J = 4.29 Hz, 4 H) 2.85 (s, 4 H) 3.57 (t, J = 7.45 Hz, 1 H) 6.73 (s, 1H) 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2 H)。
【０１４７】
４−８  ２−［３−シクロペンチル−２−（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−プロピオニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：MS M+1 591, 1H NMR (400 MHz, クロロホルム - d) δ ppm 1.15 (t, J = 7.07 Hz, 7 H) 1.07 - 1.17 (m, 1 H) 1.47 (s, 8 H) 1.57 - 1.65 (m, 6 H) 1.67 - 1.77 (m, 2 H) 1.88 (t, J = 14.02 Hz, 1 H) 2.22 (dt, J = 13.64, 7.45 Hz, 1 H) 2.69 (br. s., 2 H) 3.24 (q, J = 7.16 Hz, 4 H) 3.63 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 3.67 - 3.75 (m, 2 H) 4.54 (s, 2 H) 7.44 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 7.78 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 8.72 (br. s., 1 H)。一次酵素アッセイにおいてＥＣ５０  ０．０９５μＭ。
【０１４８】
４−９  ３−シクロペンチル−２−（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド：MS M+1 491, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (t, J = 7.07 Hz, 6 H) 1.12 (d, J = 19.96 Hz, 1 H) 1.11 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 1.43 (dd, J = 7.20, 4.67 Hz, 2 H) 1.51 - 1.60 (m, 1 H) 1.56 (t, J = 7.58 Hz, 2 H) 1.73 (dt, J = 13.20, 6.66 Hz, 2 H) 1.65 (d, J = 1.01 Hz, 1 H) 2.12 (dd, J = 6.95, 4.67 Hz, 1 H) 2.85 (br. s., 2 H) 3.14 (q, J = 7.07 Hz, 4 H) 3.40 (br. s., 2 H) 4.03 (dd, J = 8.59, 6.57 Hz, 1 H) 4.27 (br. s., 2 H) 7.58 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.77 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 9.39 (br. s., 1 H) 12.52 (s, 1 H)。
【０１４９】
４−１０  ３−シクロペンチル−２−（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−Ｎ−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド：MS M+1 505, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (t, J = 7.07 Hz, 6 H) 1.14 (br. s., 1 H) 1.11 (d, J = 11.62 Hz, 2 H) 1.42 (d, J = 5.05 Hz, 2 H) 1.51 - 1.62 (m, 3 H) 1.73 (dd, J = 13.52, 6.69 Hz, 3 H) 2.12 (dt, J = 8.34, 6.82 Hz, 1 H) 2.91 (br. s., 4 H) 3.14 (q, J = 7.07 Hz, 4 H) 3.64 (br. s., 1 H) 4.02 (dd, J = 8.46, 6.44 Hz, 1 H) 4.26 (br. s., 1 H) 4.51 (br. s., 1 H) 7.58 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.77 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 10.59 (br. s., 1 H) 12.55 (s, 1 H)。
【０１５０】
４−１１  ３−シクロペンチル−２−（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド：MS M+1 431, 1H NMR (400 MHz, クロロホルム - d) δ ppm 1.13 (q, J = 7.24 Hz, 6 H) 1.45 - 1.54 (m, 2 H) 1.49 (dd, J = 7.58, 4.80 Hz, 2 H) 1.63 (td, J = 7.52, 3.41 Hz, 2 H) 1.70 (d, J = 7.33 Hz, 1 H) 1.89 (dd, J = 13.64, 7.33 Hz, 1 H) 2.22 (t, J = 6.82 Hz, 1 H) 3.24 (q, J = 7.07 Hz, 4 H) 3.67 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.51 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.79 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 8.10 (s, 1 H) 8.18 (d, J = 1.77 Hz, 1 H) 8.34 (d, J = 2.53 Hz, 1 H) 9.54 (s, 1 H)。
【０１５１】
４−１２  ３−シクロペンチル−２−（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド：MS M+1 430, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 (t, J = 7.20 Hz, 6 H) 1.07 - 1.17 (m, 2 H) 1.42 (dd, J = 7.33, 4.55 Hz, 2 H) 1.52 - 1.61 (m, 3 H) 1.67 (ddd, J = 13.26, 6.82, 6.69 Hz, 3 H) 2.11 (ddd, J = 12.95, 8.78, 6.32 Hz, 1 H) 3.12 (q, J = 7.07 Hz, 4 H) 4.07 (dd, J = 8.46, 6.44 Hz, 1 H) 7.08 (ddd, J = 6.69, 5.43, 1.01 Hz, 1 H) 7.61 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.71 - 7.77 (m, 1 H) 7.74 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 8.05 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J = 4.80, 1.01 Hz, 1 H) 10.78 (s, 1 H)。
【０１５２】
４−１３  ３−シクロペンチル−２−（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド：MS M+1 498, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (q, J = 7.07 Hz, 6 H) 1.06 - 1.16 (m, J = 11.40, 7.63, 7.63, 3.41 Hz, 2 H) 1.42 (dd, J = 7.20, 4.67 Hz, 2 H) 1.51 - 1.62 (m, 1 H) 1.55 (td, J = 8.97, 7.07 Hz, 2 H) 1.69 (ddd, J = 13.14, 6.95, 6.69 Hz, 3 H) 2.12 (ddd, J = 13.20, 8.27, 6.82 Hz, 1 H) 3.12 (q, J = 7.07 Hz, 4 H) 4.13 (dd, J = 8.21, 6.69 Hz, 1 H) 7.61 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.57 (d, J = 7.33 Hz, 1 H) 7.75 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 8.04 (t, J = 7.96 Hz, 1 H) 8.35 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 11.21 (s, 1 H)。
【０１５３】
４−１４  ３−シクロペンチル−２−（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−Ｎ−ピリミジン−２−イル−プロピオンアミド：MS M+1 431, 1H NMR (400 MHz, クロロホルム - d) δ ppm 1.12 - 1.17 (m, 8 H) 1.48 (d, J = 7.33 Hz, 3 H) 1.72 (d, J = 11.62 Hz, 2 H) 1.68 (br. s., 1 H) 1.85 (dd, J = 13.52, 7.20 Hz, 2 H) 2.26 (t, J = 14.02 Hz, 1 H) 2.26 (d, J = 13.39 Hz, 1 H) 3.22 (d, J = 7.07 Hz, 4 H) 3.20 (s, 1 H) 7.01 (t, J = 4.80 Hz, 1 H) 7.55 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.75 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 8.58 (d, J = 4.80 Hz, 2 H)。
【０１５４】
４−１５  ３−シクロペンチル−２−（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−Ｎ−チアゾル−２−イル−プロピオンアミド：MS M+1 436, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (t, J = 7.07 Hz, 5 H) 1.10 (ddd, J = 19.77, 8.15, 3.66 Hz, 1 H) 1.42 (td, J = 7.52, 3.16 Hz, 2 H) 1.49 - 1.60 (m, 1 H) 1.55 (d, J = 5.05 Hz, 2 H) 1.65 - 1.76 (m, 1 H) 1.71 (dd, J = 13.26, 6.69 Hz, 2 H) 2.13 (ddd, J = 13.33, 8.53, 6.95 Hz, 1 H) 3.12 (q, J = 7.16 Hz, 4 H) 3.31 (s, 2 H) 4.02 (dd, J = 8.46, 6.69 Hz, 1 H) 7.20 (d, J = 3.54 Hz, 1 H) 7.45 (d, J = 3.54 Hz, 1 H) 7.58 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.75 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 12.41 (s, 1 H)。一次酵素アッセイにおいてＥＣ５０  ０．０６μＭ。
【０１５５】
４−１６  ６−［３−シクロペンチル−２−（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−プロピオニルアミノ］−ニコチン酸：MS M+1 474, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 (t, J = 7.07 Hz, 6 H) 1.13 (m, 2H) 1.42 (br. s., 2 H) 1.55 (br. s., 3 H) 1.65 (d, J = 19.20 Hz, 3 H) 2.11 (br. s., 1 H) 3.11 (q, J = 6.82 Hz, 4 H) 4.05 (br. s., 1 H) 7.59 - 7.64 (m, 2 H) 7.73 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.90 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 8.02 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 10.73 (s, 1 H)。
【０１５６】
４−１７  ３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピオンアミド：MS M+1 448。
【０１５７】
４−１８  Ｎ−（５−クロロ−チアゾル−２−イル）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド：MS M+1 497, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.19 (m, 2 H) 1.42 (br. s., 1 H) 1.44 (dd, J = 7.20, 4.67 Hz, 1 H) 1.51 - 1.61 (m, 3 H) 1.68 (br. s., 1H) 1.73 (d, J = 12.13 Hz, 1 H) 1.75 - 1.81 (m, 1 H) 2.09 - 2.19 (m, 1 H) 2.76 (s, 3 H) 3.15 (br. s., 2 H) 3.43 (br. s., 2 H) 3.75 (br. s., 2 H) 4.07 (t, J = 7.45 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.69 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.75 - 7.79 (m, 2 H) 12.73 (s, 1 H)。
【０１５８】
４−１９  ３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（４−メチル−チアゾル−２−イル）−プロピオンアミド：MS M+1 477, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 1.13 (d, J = 3.03 Hz, 2 H) 1.44 (dd, J = 7.20, 4.67 Hz, 2 H) 1.52 - 1.61 (m, 3 H) 1.66 - 1.77 (m, 3 H) 2.16 (ddd, J = 13.26, 8.72, 7.07 Hz, 1 H) 2.24 (d, J = 1.01 Hz, 3 H) 2.29 - 2.37 (m, 1 H) 2.77 (s, 3 H) 3.15 (br. s., 2 H) 3.44 (br. s., 1 H) 3.49 (br. s., 1 H) 3.74 (br. s., 2 H) 4.04 (dd, J = 8.59, 6.57 Hz, 1 H) 6.75 (d, J = 1.01 Hz, 1 H) 7.63 - 7.72 (m, 2 H) 7.74 - 7.79 (m, 2 H) 9.34 (br. s., 1 H) 12.39 (br. s., 1 H)。
【０１５９】
４−２０  ３−シクロペンチル−Ｎ−（１Ｈ−インダゾ−ル−３−イル）−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド：MS M+1 496, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 1.11 - 1.22 (m, 2 H) 1.42 (dd, J = 7.33, 3.79 Hz, 2 H) 1.52 - 1.59 (m, 3 H) 1.63 - 1.72 (m, 4 H) 1.84 (dt, J = 13.39, 6.69 Hz, 1 H) 2.21 - 2.30 (m, 1 H) 2.74 (s, 3 H) 3.13 (br. s., 2 H) 3.52 (br. s., 8 H) 3.74 (br. s., 2 H) 5.16 (dd, J = 8.34, 6.82 Hz, 1 H) 6.58 (br. s., 1 H) 7.35 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.53 - 7.58 (m, 1 H) 7.72 - 7.78 (m, 4 H) 7.89 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) 8.26 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 9.28 (br. s., 1 H)。
【０１６０】
４−２１  ３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−プロピオンアミド：MS M+1 533, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.08 - 1.19 (m, 2 H) 1.43 (dd, J = 7.20, 4.67 Hz, 2 H) 1.51 - 1.62 (m, 3 H) 1.64 - 1.74 (m, 2 H) 1.81 - 1.87 (m, 2H) 2.11 - 2.21 (m, 4 H) 2.40 (s, 4 H) 2.73 (s, 3 H) 2.89 (s, 4 H) 7.64 (d, J = 8.3 Hz,2 H) 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.95 (s, 1H)。
【０１６１】
４−２２  Ｎ−（５−ブロモ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド：MS M+1 594, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.07 - 1.19 (m, 2 H) 1.39 - 1.49 (m, 2 H) 1.52 - 1.63 (m, 3 H) 1.66 - 1.76 (m, 2 H) 1.79 - 1.86 (m, 1H) 2.09 - 2.19 (m, 4 H) 2.33 (s, 4 H) 2.87 (s, 4 H) 7.65 - 7.70 (m, 3 H) 7.71 - 7.75 (m, 2H) 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H)。一次酵素アッセイにおいてＥＣ５０  ０．３９μＭ。
【０１６２】
４−２３  ６−｛３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸：MS M+1 501, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 - 1.18 (m, 2 H) 1.43 (dd, J = 7.20, 4.67 Hz, 2 H) 1.51 - 1.62 (m, 3 H) 1.64 - 1.74 (m, 3 H) 2.06 - 2.16 (m, 4 H) 2.31 (t, J = 4.55 Hz, 5 H) 2.85 (br. s., 4 H) 4.08 (d, J = 7.33 Hz, 1 H) 7.64 - 7.71 (m, 4 H) 7.91 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J = 8.46, 2.15 Hz, 1 H) 8.64 (d, J = 1.26 Hz, 1 H) 10.76 (s, 1 H)。一次酵素アッセイにおいてＥＣ５０  １．４μＭ。
【０１６３】
４−２４  （２−｛３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−チアゾル−４−イル）−酢酸エチルエステル：MS M+1 549, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.15 (m, 5 H) 1.40 (dd, J = 7.07, 4.55 Hz, 2 H) 1.47 - 1.57 (m, 3 H) 1.62 - 1.73 (m, 3 H) 2.05 - 2.15 (m, 4 H) 2.28 (t, J = 4.55 Hz, 4 H) 2.83 (br. s., 4 H) 3.26 (s, 9 H) 3.26 (s, 6H) 3.62 (s, 2 H) 3.95 - 4.05 (m, 1 H) 6.94 (s, 1H) 7.56 - 7.61 (m, 2 H) 7.65 - 7.69 (m, 2 H) 12.46 (s, 1H)。
【０１６４】
４−２５  Ｎ−ベンゾチアゾル−２−イル−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド：MS M+1 513, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 - 1.30 (m, 2 H) 1.54 (dd, J = 6.95, 4.42 Hz, 2 H) 1.62 - 1.74 (m, 3 H) 1.85 (br. s., 2 H) 1.90 (ddd, J = 13.52, 6.95, 6.82 Hz, 1 H) 2.23 - 2.34 (m, 1 H) 2.82 - 2.88 (m, 3 H) 3.24 (br. s., 2 H) 3.52 (br. s., 2 H) 3.84 (br. s., 2 H) 4.19 - 4.27 (m, 1 H) 7.38 - 7.43 (m, 1 H) 7.50 - 7.56 (m, 1 H) 7.80 - 7.85 (m, 3 H) 7.86 - 7.90 (m, 2 H) 8.06 (d, J = 7.33 Hz, 1 H) 9.36 (br. s., 1 H) 12.82 (s, 1 H)。
【０１６５】
４−２６  Ｎ−（６−ブロモ−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド：MS M+1 593, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 - 1.13 (m, 2 H) 1.30 - 1.41 (m, 2 H) 1.44 - 1.55 (m, 3 H) 1.57 - 1.64 (m, 2 H) 1.72 (ddd, J = 13.58, 7.07, 6.88 Hz, 1 H) 2.09 (dt, J = 13.20, 7.80 Hz, 1 H) 2.67 (s, 3 H) 3.06 (br. s., 2 H) 3.34 (br. s., 2 H) 3.67 (br. s., 2 H) 4.05 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.49 (dd, J = 8.59, 2.02 Hz, 1 H) 7.57 - 7.60 (m, 1 H) 7.61 - 7.66 (m, 2 H) 7.68 - 7.72 (m, 2 H) 8.16 (d, J = 2.02 Hz, 1 H) 9.28 (br. s., 1 H) 12.75 (s, 1 H)。
【０１６６】
４−２７  ３−シクロペンチル−Ｎ−（６−メタンスルホニル−ベンゾチアゾル−２−イル）−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド：MS M+1 591, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (br. s., 2 H) 1.46 (d, J = 7.83 Hz, 27 H) 1.60 (br. s., 3 H) 1.77 (s, 2 H) 1.80 - 1.90 (m, 1 H) 2.21 (d, J = 12.88 Hz, 1 H) 2.77 (br. s., 3 H) 3.26 (s, 3 H) 3.45 (br. s., 2 H) 3.77 (br. s., 3 H) 4.18 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.72 - 7.78 (m, 2 H) 7.78 - 7.83 (m, 2 H) 7.93 - 7.99 (m, 2 H) 8.65 (s, 1 H) 9.32 (br. s., 1 H) 13.06 (s, 1 H)。
【０１６７】
４−２８  ３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−フェノキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド：MS M+1 606, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 - 1.18 (m, 2 H) 1.43 (dd, J = 7.07, 4.55 Hz, 2 H) 1.51 - 1.62 (m, 3 H) 1.70 (br. s., 1 H) 1.77 (td, J = 13.26, 6.32 Hz, 1 H) 2.09 - 2.20 (m, 1 H) 2.57 (br. s., 2 H) 2.72 (br. s., 3 H) 3.11 (br. s., 2 H) 3.42 (br. s., 2 H) 3.73 (br. s., 2 H) 4.14 (t, J = 7.45 Hz, 1 H) 7.08 - 7.17 (m, 3 H) 7.22 (t, J = 7.45 Hz, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H) 7.68 - 7.79 (m, 4 H) 8.16 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 10.01 (br. s., 1 H) 12.81 (s, 1 H)。
【０１６８】
４−２９  （２−｛３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−チアゾル−４−イル）−酢酸：MS M+1 521, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (br. s., 2 H) 1.33 - 1.42 (m, 2 H) 1.47 - 1.56 (m, 3 H) 1.64 - 1.75 (m, 3 H) 2.03 - 2.13 (m, 4 H) 2.26 - 2.36 (m, 4 H) 2.85 (br. s., 4 H) 3.22 (br. s., 2 H) 4.52 (br. s., 1 H) 6.60 (br. s., 1 H) 7.64 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.67 - 7.77 (m, 2 H)。
【０１６９】
４−３０  ２−｛３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル：MS M+1 585, 1H NMR (400 MHz, クロロホルム - d) δ ppm 1.09 - 1.20 (m, 2 H) 1.42 (t, J = 7.07 Hz, 3 H) 1.46 - 1.56 (m, 2 H) 1.58 - 1.69 (m, 4 H) 1.69 - 1.81 (m, 8 H) 1.87 - 1.98 (m, 1 H) 2.23 - 2.30 (m, 4 H) 2.48 (t, J = 4.80 Hz, 4 H) 3.05 (br. s., 4 H) 3.74 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 4.41 (q, J = 7.24 Hz, 2 H) 7.46 - 7.53 (m, 2 H) 7.68 - 7.76 (m, 3 H) 8.12 (dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1 H) 8.54 (d, J = 1.26 Hz, 1 H) 9.23 (br. s., 1 H)。
【０１７０】
４−３１  ２−｛３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸：MS M+1 557, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.18 (m, 1 H) 1.42 (dd, J = 7.20, 4.93 Hz, 2 H) 1.54 (d, J = 7.33 Hz, 1 H) 1.60 (d, J = 7.07 Hz, 2 H) 1.70 (d, J = 3.03 Hz, 1 H) 1.72 (d, J = 6.82 Hz, 2 H) 2.10 (s, 4 H) 2.32 (t, J = 4.29 Hz, 4 H) 2.86 (br. s., 4 H) 3.79 (br. s., 1 H) 7.31 (br. s., 1 H) 7.64 (s, 4 H) 7.75 (br. s., 1 H) 8.13 (br. s., 3 H)。
【０１７１】
４−３２  ２−｛（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸：MS M+1 558, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.06 - 1.17 (m, 2 H) 1.36 - 1.47 (m, 2 H) 1.51 - 1.62 (m, 3 H) 1.66 - 1.74 (m, 3 H) 2.07 - 2.17 (m, 4 H) 2.26 - 2.36 (m, 4 H) 2.86 (s, 4 H) 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.60 - 7.67 (m, 4 H) 7.74 (d, J = 8.08 Hz, 1 H)。
【０１７２】
４−３３  ２−｛３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸：MS M+1 625, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (d, J = 8.08 Hz, 2 H) 1.45 (br. s., 1 H) 1.44 (d, J = 5.05 Hz, 1 H) 1.52 - 1.63 (m, 1 H) 1.58 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 1.74 (d, J = 12.63 Hz, 2 H) 1.74 (br. s., 1 H) 1.85 (ddd, J = 13.52, 6.95, 6.82 Hz, 1 H) 2.23 (dd, J = 15.54, 13.52 Hz, 1 H) 2.80 (br. s., 3 H) 3.05 (br. s., 3 H) 3.31 (br. s., 2 H) 3.84 (br. s., 2 H) 4.23 (t, J = 7.45 Hz, 1 H) 7.80 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.96 (dd, J = 8.34, 1.52 Hz, 1 H) 8.00 (dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1 H) 8.08 (d, J = 1.52 Hz, 1 H) 8.12 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 8.61 (d, J = 1.52 Hz, 1 H) 12.95 (s, 1 H)。
【０１７３】
４−３４  ２−｛（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド：MS M+1 614, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (d, J = 12.13 Hz, 2 H) 1.45 (br. s., 2 H) 1.62 (d, J = 7.83 Hz, 2 H) 1.57 (br. s., 14 H) 1.73 (d, J = 1.26 Hz, 2 H) 1.83 (br. s., 1 H) 2.17 (br. s., 1 H) 2.69 - 2.78 (m, 4 H) 3.14 (br. s., 2 H) 3.27 (s, 3 H) 3.74 (br. s., 2 H) 4.18 (t, J = 7.20 Hz, 1 H) 7.70 - 7.81 (m, 5 H) 7.93 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.56 (br. s., 1 H) 10.32 (br. s., 1 H) 12.93 (s, 1 H)。
【０１７４】
４−３５  ３−［（２−｛（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−ベンゾチアゾール−６−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸：MS M+1 629, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (br. s., 2 H) 1.45 (br. s., 2 H) 1.57 (br. s., 3 H) 1.73 (br. s., 2 H) 2.17 (br. s., 1 H) 2.62 (br. s., 2 H) 2.72 (br. s., 4 H) 3.14 (br. s., 2 H) 3.27 (s, 3 H) 3.45 (dd, J = 10.23, 4.67 Hz, 6 H) 3.54 (br. s., 4 H) 3.74 (br. s., 2 H) 4.18 (s, 1 H) 7.71 - 7.82 (m, 5 H) 7.92 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.57 (br. s., 1 H) 10.33 (br. s., 1 H) 12.93 (s, 2 H)。
【０１７５】
４−３６  ３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾル−２−イル）−プロピオンアミド：MS M+1 598, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (br. s., 1 H) 1.10 (d, J = 6.82 Hz, 1 H) 1.45 (br. s., 2 H) 1.57 (br. s., 2 H) 1.62 (br. s., 2 H) 1.72 (br. s., 1 H) 1.81 (br. s., 2 H) 2.19 (d, J = 5.31 Hz, 1 H) 2.72 (br. s., 4 H) 3.14 (br. s., 2 H) 3.37 - 3.49 (m, 2 H) 3.78 (br. s., 26 H) 4.19 (t, J = 7.07 Hz, 1 H) 7.43 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.71 - 7.76 (m, 2 H) 7.77 - 7.85 (m, 1 H) 7.79 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 8.12 (br. s., 1 H) 10.61 (br. s., 1 H) 12.92 (br. s., 1 H)。
【０１７６】
４−３７  Ｎ−（５−クロロ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド：MS M+1 548, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 0.89 (m, 1 H) 1.14 (t, J = 7.20 Hz, 2 H) 1.43 (br. s., 2 H) 1.56 (br. s., 3 H) 1.70 (br. s., 2 H) 1.75 - 1.85 (m, 1 H) 2.57 (br. s., 2 H) 2.73 (br. s., 3 H) 3.13 (br. s., 2 H) 3.40 (br. s., 6 H) 3.71 - 3.82 (m, 2 H) 4.12 - 4.19 (m, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.69 - 7.80 (m, 3 H) 8.16 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 9.85 (br. s., 1 H) 13.03 (s, 1 H)。
【０１７７】
４−３８  （２−｛３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−酢酸：MS M+1 588, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (br. s., 2 H) 1.40 (d, J = 6.32 Hz, 2 H) 1.53 (d, J = 6.57 Hz, 3 H) 1.63 - 1.72 (m, 3 H) 2.04 - 2.13 (m, 5 H) 2.32 (d, J = 4.04 Hz, 5 H) 2.86 (br. s., 4 H) 3.58 - 3.64 (m, 1 H) 4.25 (s, 2 H) 6.47 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.45 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.57 - 7.65 (m, 4 H)。
【０１７８】
４−３９  ３−シクロペンチル−Ｎ−（５−フルオロ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド：MS M+1 532, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, J = 7.07 Hz, 2 H) 1.43 (d, J = 7.07 Hz, 2 H) 1.56 (d, J = 4.29 Hz, 3 H) 1.72 (br. s., 2 H) 1.75 - 1.86 (m, 1 H) 2.18 (br. s., 1 H) 2.60 (br. s., 2 H) 2.71 (br. s., 2 H) 3.12 (br. s., 2 H) 3.32 (br. s., 4 H) 3.41 (br. s., 1 H) 3.75 (br. s., 1 H) 4.17 (br. s., 1 H) 7.27 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.69 - 7.81 (m, 4 H) 8.26 - 8.35 (m, 1 H) 10.22 (br. s., 1 H) 12.97 (s, 1 H)。
【０１７９】
４−４０  ３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−ビニル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド：MS M+1 540, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (d, J = 7.07 Hz, 3 H) 1.55 (d, J = 7.07 Hz, 3 H) 1.67 (d, J = 7.07 Hz, 4 H) 1.82 (d, J = 10.61 Hz, 2 H) 1.94 (d, J = 6.57 Hz, 1 H) 2.27 (s, 1 H) 2.67 (br. s., 2 H) 2.84 (d, J = 3.79 Hz, 4 H) 3.22 (br. s., 2 H) 3.53 (br. s., 2 H) 3.85 (br. s., 2 H) 4.28 (t, J = 7.71 Hz, 1 H) 5.60 (dd, J = 10.86, 1.26 Hz, 1 H) 6.35 (dd, J = 17.43, 1.26 Hz, 1 H) 7.00 (dd, J = 17.56, 10.74 Hz, 1 H) 7.74 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.82 - 7.86 (m, 2 H) 7.87 - 7.93 (m, 2 H) 8.17 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 10.08 (br. s., 1 H) 13.01 (s, 1 H)。
【０１８０】
４−４１  ３−シクロペンチル−Ｎ−（５−エチル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド：MS M+1 542, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.10 - 1.21 (m, 2 H) 1.26 (t, J = 7.58 Hz, 3 H) 1.45 (dd, J = 7.20, 4.67 Hz, 2 H) 1.52 - 1.64 (m, 3 H) 1.73 (s, 2 H) 1.82 (ddd, J = 13.58, 7.07, 6.88 Hz, 1 H) 2.13 - 2.22 (m, 1 H) 2.67 (s, 2 H) 2.72 (d, J = 4.04 Hz, 3 H) 2.85 (q, J = 7.66 Hz, 2 H) 3.14 (s, 2 H) 3.43 (d, J = 12.38 Hz, 2 H) 3.74 (s, 2 H) 4.18 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.37 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.70 - 7.76 (m, 2 H) 7.76 - 7.81 (m, 2 H) 8.01 (d, J = 8.34 Hz, 1H)。
【０１８１】
４−４２  ３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド：MS M+1 599, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.14 (m, 2H) 1.43 (d, J = 4.80Hz, 2H) 1.57 (d, J = 8.34Hz, 3H) 1.72 (d, J = 5.05Hz, 2H) 1.75 - 1.83 (m, 1H) 2.10 (s, 3H) 2.16 (m, 1H) 2.33 (d, J = 4.04Hz, 4H) 2.87 (s, 4H) 3.41 - 3.49 (m, 4H) 3.67 - 3.74 (m, 4H) 4.07 (t, J = 7.58Hz, 1H) 6.97 (d, J = 9.09Hz, 1H) 7.64 - 7.69 (m, 2H) 7.69 - 7.75 (m, 2H) 7.87 (d, J = 8.84Hz, 1H)。
【０１８２】
４−４３  ３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−ピリジン−３−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド：MS M+1 591, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (t, J = 7.20 Hz, 1 H) 1.14 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 1.45 (dd, J = 7.33, 4.80 Hz, 2 H) 1.57 (d, J = 2.27 Hz, 2 H) 1.62 (d, J = 7.58 Hz, 1 H) 1.72 (br. s., 2 H) 1.85 (d, J = 6.82 Hz, 1 H) 2.10 (s, 3 H) 2.18 (d, J = 13.14 Hz, 1 H) 2.33 (d, J = 3.54 Hz, 4 H) 2.88 (br. s., 4 H) 4.14 (t, J = 7.45 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J = 7.96, 4.67 Hz, 1 H) 7.67 - 7.76 (m, 4 H) 8.14 - 8.23 (m, 3 H) 8.48 (ddd, J = 8.34, 2.02, 1.77 Hz, 1 H) 8.63 (dd, J = 4.80, 1.77 Hz, 1 H) 9.30 (d, J = 1.52 Hz, 1 H) 12.92 (s, 1 H)。
【０１８３】
４−４４  ３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−フェニル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド：MS M+1 590, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (d, J = 8.08 Hz, 2 H) 1.50 (d, J = 7.33 Hz, 2 H) 1.63 (d, J = 4.80 Hz, 1 H) 1.68 (s, 2 H) 1.80 (s, 1 H) 1.84 - 1.94 (m, 1 H) 2.25 (m, 1 H) 2.81 (s, 3 H) 3.20 (br. s., 2 H) 3.49 (br. s., 52 H) 3.80 (br. s., 2 H) 4.22 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.46 - 7.53 (m, 1 H) 7.53 - 7.58 (m, 2 H) 7.77 - 7.82 (m, 2 H) 7.82 - 7.87 (m, 2 H) 8.12 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 8.15 - 8.19 (m, 2 H) 8.22 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 9.39 (br. s., 1 H) 12.96 (s, 1 H)。一次酵素アッセイにおいてＥＣ５０  ０．２６μＭ。
【０１８４】
４−４５  ３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ−（５−ピリジン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド：MS M+1 659, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (ddd, J = 19.64, 11.68, 8.08 Hz, 2 H) 1.46 (dd, J = 7.07, 4.55 Hz, 2 H) 1.53 - 1.64 (m, 3 H) 1.68 (d, J = 16.42 Hz, 2 H) 1.88 (ddd, J = 13.52, 6.95, 6.82 Hz, 1 H) 2.24 (ddd, J = 13.33, 7.83, 7.64 Hz, 1 H) 2.76 (s, 3 H) 3.11 (br. s., 1 H) 3.22 (d, J = 6.32 Hz, 2 H) 3.39 - 3.50 (m, 2 H) 3.84 (d, J = 2.53 Hz, 3 H) 4.35 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J = 8.34, 1.26 Hz, 1 H) 8.14 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 8.10 (d, J = 1.26 Hz, 1 H) 8.33 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 8.39 - 8.46 (m, 1 H) 8.53 (d, J = 6.32 Hz, 2 H) 8.90 (d, J = 6.32 Hz, 2 H) 13.21 (s, 1 H)。
【０１８５】
４−４６  ３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド：MS M+1 588, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 0.89 (m, 1 H) 1.14 (br. s., 2 H) 1.25 (d, J = 19.45 Hz, 2 H) 1.42 (br. s., 2 H) 1.56 (br. s., 3 H) 1.71 (br. s., 2 H) 1.81 (s, 1 H) 2.73 (br. s., 2 H) 3.12 (br. s., 2 H) 3.29 (s, 3 H) 3.39 (br. s., 6 H) 3.61 - 3.71 (m, 2 H) 3.77 (br. s., 1 H) 4.12 (br. s., 1 H) 4.40 (dd, J = 5.18, 3.66 Hz, 2 H) 6.91 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.67 - 7.74 (m, 2 H) 7.76 - 7.80 (m, 2 H) 8.02 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 9.60 (br. s., 1 H) 12.70 (br. s., 1 H)。
【０１８６】
４−４７  ４−（２−｛３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−酪酸：MS M+1 616, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (br. s., 2 H) 1.34 - 1.45 (m, 2 H) 1.54 (br. s., 2 H) 1.60 (s, 1 H) 1.63 - 1.73 (m, 3 H) 1.82 (q, J = 7.07 Hz, 2 H) 1.97 (br. s., 2 H) 2.03 - 2.13 (m, 5 H) 2.31 (t, J = 4.42 Hz, 5 H) 2.85 (br. s., 4 H) 3.65 (s, 1 H) 4.13 (t, J = 6.82 Hz, 2 H) 6.54 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.52 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.58 - 7.64 (m, 4 H)。
【０１８７】
４−４８  ３−シクロペンチル−Ｎ−｛５−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド：MS M+1 601, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 1.13 (ddd, J = 16.48, 11.68, 8.21 Hz, 2 H) 1.39 - 1.49 (m, 1 H) 1.44 (dd, J = 7.20, 4.67 Hz, 1 H) 1.52 - 1.63 (m, J = 15.09, 7.83, 7.61, 7.61 Hz, 3 H) 1.76 (td, J = 13.58, 7.20 Hz, 2 H) 1.70 (d, J = 3.54 Hz, 1 H) 2.09 - 2.19 (m, 4 H) 2.32 (t, J = 4.55 Hz, 4 H) 2.87 (br. s., 4 H) 3.06 (s, 3 H) 3.24 (s, 3 H) 3.51 (d, J = 11.37 Hz, 1 H) 3.51 (s, 1 H) 3.71 (t, J = 5.68 Hz, 2 H) 4.07 (t, J = 7.45 Hz, 1 H) 6.76 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 7.64 - 7.69 (m, 2 H) 7.70 - 7.75 (m, 2 H) 7.80 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 12.40 (br. s., 1 H)。
【０１８８】
４−４９  ３−（２−｛（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−２，２−ジメチル−プロピオン酸：MS M+1 630, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 - 1.15 (m, 7 H) 1.36 - 1.47 (m, 2 H) 1.51 - 1.63 (m, 3 H) 1.69 (d, J = 6.06 Hz, 3 H) 2.07 - 2.15 (m, 4 H) 2.32 (t, J = 4.55 Hz, 4 H) 2.86 (br. s., 4 H) 3.31 (br. s., 3 H) 3.74 (br. s., 1 H) 4.14 (s, 2 H) 6.58 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.57 - 7.66 (m, 5 H)。
【０１８９】
４−５０  ３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド：MS M+1 613, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (dd, J = 11.87, 7.58 Hz, 1 H) 1.10 (br. s., 1 H) 1.46 (br. s., 1 H) 1.44 (d, J = 4.80 Hz, 1 H) 1.52 - 1.63 (m, 2 H) 1.57 (d, J = 4.04 Hz, 1 H) 1.69 - 1.81 (m, 2 H) 2.16 (ddd, J = 13.20, 7.83, 7.52 Hz, 1 H) 2.71 (d, J = 3.54 Hz, 5 H) 2.78 (d, J = 4.55 Hz, 3 H) 3.07 (d, J = 11.12 Hz, 4 H) 3.26 - 3.37 (m, 2 H) 3.38 - 3.50 (m, 1 H) 3.74 (br. s., 2 H) 4.17 (t, J = 7.45 Hz, 1 H) 4.39 (d, J = 13.39 Hz, 2 H) 7.09 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 7.68 - 7.74 (m, 2 H) 7.74 - 7.81 (m, 2 H) 7.95 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 10.91 (br. s., 1 H) 11.10 (br. s., 1 H) 12.67 (s, 1 H)。
【０１９０】
４−５１  ３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−ピペリジン−１−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド：MS M+1 597, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.19 (m, 2 H) 1.45 (dd, J = 7.20, 4.42 Hz, 2 H) 1.53 - 1.63 (m, 3 H) 1.57 (dd, J = 6.69, 4.17 Hz, 7 H) 1.77 (dd, J = 13.52, 6.95 Hz, 2 H) 2.16 (ddd, J = 13.07, 7.83, 7.64 Hz, 1 H) 2.63 (t, J = 12.13 Hz, 2 H) 2.73 (d, J = 3.79 Hz, 3 H) 3.11 (br. s., 2 H) 3.43 (d, J = 11.62 Hz, 2 H) 3.54 (d, J = 5.56 Hz, 3 H) 3.74 (br. s., 2 H) 4.13 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 6.96 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 7.69 - 7.74 (m, 2 H) 7.77 - 7.83 (m, 2 H) 7.80 (d, J = 4.29 Hz, 1 H) 10.37 (br. s., 1 H) 12.53 (s, 1 H)。
【０１９１】
４−５２  ２−｛（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド：MS M+1 629, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (br. s., 2 H) 1.40 - 1.52 (m, 2 H) 1.57 (br. s., 3 H) 1.72 (br. s., 2 H) 2.17 (s, 1 H) 2.57 (br. s., 2 H) 2.73 (br. s., 2 H) 3.01 (d, J = 15.16 Hz, 3 H) 3.11 (s, 3 H) 3.31 (d, J = 7.33 Hz, 9 H) 3.45 (d, J = 5.81 Hz, 3 H) 3.59 (d, J = 5.31 Hz, 1 H) 3.63 (br. s., 1 H) 3.76 (br. s., 1 H) 4.18 (t, J = 7.96 Hz, 1 H) 7.64 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.70 - 7.81 (m, 3 H) 8.18 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 9.88 (br. s., 1 H) 13.03 (s, 1 H)。一次酵素アッセイにおいてＥＣ５０  ２．１μＭ。
【０１９２】
４−５３  ３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド：MS M+1 627, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 - 1.21 (m, 2 H) 1.17 (d, J = 6.06 Hz, 6 H) 1.45 (dd, J = 7.33, 4.55 Hz, 2 H) 1.52 - 1.63 (m, 2 H) 1.58 (d, J = 8.08 Hz, 2 H) 1.72 (br. s., 2 H) 1.78 (dd, J = 13.39, 7.07 Hz, 1 H) 2.16 (ddd, J = 13.33, 7.83, 7.64 Hz, 1 H) 2.43 (dd, J = 12.51, 10.74 Hz, 3 H) 2.56 - 2.64 (m, 2 H) 2.73 (d, J = 3.79 Hz, 3 H) 3.12 (br. s., 2 H) 3.39 - 3.47 (m, 2 H) 3.62 (ddd, J = 10.42, 6.38, 2.40 Hz, 2 H) 3.76 (d, J = 12.38 Hz, 2 H) 4.13 (d, J = 13.64 Hz, 2 H) 4.12 (d, J = 4.55 Hz, 1 H) 6.99 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 7.69 - 7.74 (m, 2 H) 7.79 (d, J = 6.32 Hz, 2 H) 7.87 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 10.22 (br. s., 1 H) 12.57 (s, 1H)。
【０１９３】
４−５４  ３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−［５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド：MS M+1 605, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 - 1.24 (m, 2 H) 1.46 (dd, J = 7.33, 4.80 Hz, 2 H) 1.59 (ddd, J = 15.09, 7.39, 7.07 Hz, 3 H) 1.73 (d, J = 11.62 Hz, 2 H) 1.85 (ddd, J = 13.58, 7.07, 6.88 Hz, 1 H) 2.19 (ddd, J = 13.20, 7.83, 7.52 Hz, 1 H) 2.67 (d, J = 1.77 Hz, 1 H) 2.71 (s, 3 H) 2.80 (s, 3 H) 3.14 (br. s., 2 H) 3.37 - 3.48 (m, 2 H) 3.70 - 3.82 (m, 2 H) 3.71 (d, J = 1.52 Hz, 1 H) 4.25 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.72 - 7.82 (m, 4 H) 8.35 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 8.46 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 8.59 (s, 1 H) 8.82 (d, J = 6.06 Hz, 1 H) 10.71 (br. s., 1 H) 13.23 (s, 1 H)。
【０１９４】
４−５５  ３−シクロペンチル−Ｎ−（５−エチニル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド：MS M+1 538, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (t, J = 7.07 Hz, 2 H) 1.45 (dd, J = 7.33, 4.55 Hz, 2 H) 1.53 - 1.64 (m, 2 H) 1.59 (d, J = 7.07 Hz, 2 H) 1.72 (d, J = 5.05 Hz, 2 H) 1.70 (br. s., 1 H) 1.83 (ddd, J = 13.39, 7.07, 6.82 Hz, 1 H) 2.19 (dt, J = 13.45, 7.67 Hz, 1 H) 2.76 (s, 3 H) 3.15 (br. s., 2 H) 3.44 (br. s., 2 H) 3.76 (br. s., 2 H) 4.16 (t, J = 7.71 Hz, 1 H) 4.42 (s, 1 H) 7.65 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.71 - 7.75 (m, 2 H) 7.77 - 7.81 (m, 2 H) 8.10 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 13.01 (s, 1 H)。
【０１９５】
４−５６  ３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−ピリミジン−５−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド：MS M+1 593, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (d, J = 7.83 Hz, 2 H) 1.46 (dd, J = 7.20, 4.67 Hz, 2 H) 1.53 - 1.65 (m, 3 H) 1.76 (br. s., 1 H) 1.73 (d, J = 11.62 Hz, 2 H) 1.84 (ddd, J = 13.52, 6.95, 6.82 Hz, 1 H) 2.19 (ddd, J = 13.33, 7.83, 7.64 Hz, 1 H) 2.57 - 2.68 (m, 1 H) 2.67 (d, J = 1.77 Hz, 1 H) 2.73 (d, J = 4.29 Hz, 3 H) 3.14 (br. s., 2 H) 3.42 (br. s., 2 H) 3.77 (d, J = 12.88 Hz, 2 H) 7.72 - 7.82 (m, 4 H) 8.23 - 8.29 (m, 2 H) 9.25 (s, 1 H) 9.49 (s, 2 H) 13.05 (s, 1 H)。
【０１９６】
４−５７  ２−｛３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド：MS M+1 615, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (br. s., 2 H) 1.43 (br. s., 2 H) 1.52 - 1.63 (m, 4 H) 1.71 (br. s., 2 H) 1.83 (d, J = 13.39 Hz, 1 H) 2.17 (s, 1 H) 2.75 (br. s., 3 H) 3.14 (br. s., 2 H) 3.40 - 3.51 (m, 6 H) 3.61 (s, 3 H) 3.75 (br. s., 3 H) 4.17 (s, 1 H) 7.71 - 7.81 (m, 4 H) 8.13 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 8.23 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 8.76 (br. s., 1 H) 9.37 (br. s., 1 H) 13.08 (s, 1 H)。
【０１９７】
４−５８  ２−｛３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ジメチルアミド：MS M+1 585, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (br. s., 2 H) 1.44 (br. s., 2 H) 1.57 (br. s., 3 H) 1.72 (br. s., 2 H) 1.81 (br. s., 1 H) 2.18 (br. s., 1 H) 2.74 (br. s., 3 H) 2.95 (s, 2 H) 2.98 - 3.06 (m, 3 H) 3.12 (br. s., 2 H) 3.44 (br. s., 1 H) 3.60 (br. s., 4 H) 3.74 (br. s., 2 H) 4.15 (br. s., 1 H) 7.64 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.70 - 7.82 (m, 4 H) 8.18 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 9.32 (br. s., 1 H) 12.99 (s, 1 H)。
【０１９８】
４−５９  ３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド：MS M+1 574, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (br. s., 2 H) 1.43 (d, J = 6.82 Hz, 2 H) 1.51 - 1.63 (m, 3 H) 1.73 (d, J = 10.11 Hz, 2 H) 2.17 (d, J = 6.06 Hz, 1 H) 2.73 (d, J = 13.14 Hz, 5 H) 2.88 (s, 2 H) 3.14 (br. s., 2 H) 3.43 (br. s., 2 H) 3.71 (t, J = 5.05 Hz, 4 H) 4.11 (t, J = 7.33 Hz, 1 H) 4.29 (t, J = 4.93 Hz, 2 H) 6.89 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.69 - 7.81 (m, 4 H) 8.01 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 9.46 (br. s., 1 H) 12.69 (s, 1 H)。
【０１９９】
４−６０  ３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−ピリジン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド：MS M+1 591, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (t, J = 7.20 Hz, 3 H) 1.54 (br. s., 1 H) 1.53 (d, J = 5.05 Hz, 1 H) 1.63 - 1.74 (m, 2 H) 1.66 (d, J = 2.27 Hz, 2 H) 1.80 (d, J = 3.03 Hz, 2 H) 1.89 - 1.97 (m, 1 H) 2.19 (s, 3 H) 2.23 - 2.33 (m, 1 H) 2.41 (t, J = 4.42 Hz, 4 H) 2.97 (br. s., 4 H) 4.22 (t, 1 H) 7.74 - 7.84 (m, 4 H) 8.18 (d, J = 6.06 Hz, 1 H) 8.18 (d, J = 3.03 Hz, 1 H) 8.29 (s, 2 H) 8.79 (d, J = 6.06 Hz, 1 H) 8.79 (d, J = 3.03 Hz, 1 H) 13.06 (br. s., 1 H)。
【０２００】
４−６１  ３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド：MS M+1 627, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 1.00 (m, 1 H) 0.94 (d, J = 7.58 Hz, 1 H) 1.25 (br. s., 1 H) 1.23 (d, J = 4.80 Hz, 1 H) 1.32 - 1.44 (m, 1 H) 1.38 (d, J = 13.39 Hz, 2 H) 1.51 (d, J = 11.62 Hz, 2 H) 1.63 (d, J = 6.82 Hz, 1 H) 1.93 - 2.02 (m, 1 H) 1.98 (d, J = 13.39 Hz, 1 H) 2.32 (br. s., 2 H) 2.53 (br. s., 3 H) 2.92 (br. s., 2 H) 3.23 - 3.30 (m, 4 H) 3.35 (d, J = 5.81 Hz, 2 H) 3.41 - 3.51 (m, 4 H) 3.98 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 1 H) 7.49 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.56 - 7.62 (m, 2 H) 8.00 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 9.73 (br. s., 1 H) 12.83 (s, 1 H)。
【０２０１】
４−６２  ３−シクロペンチル−Ｎ−（５−イソプロポキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド：MS M+1 572, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 - 0.89 (m, 1 H) 1.14 (br. s., 2 H) 1.22 - 1.32 (m, 6 H) 1.44 (dd, J = 7.07, 4.55 Hz, 2 H) 1.51 - 1.63 (m, 3 H) 1.71 (br. s., 1 H) 1.74 - 1.83 (m, 1 H) 2.11 - 2.21 (m, 1 H) 2.72 (br. s., 2 H) 3.11 (br. s., 2 H) 3.41 (br. s., 3 H) 3.46 (br. s., 2 H) 3.73 (br. s., 2 H) 4.09 - 4.17 (m, 1 H) 5.20 - 5.29 (m, J = 6.19, 6.19, 6.19, 6.19 Hz, 1 H) 6.82 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.66 - 7.73 (m, 2 H) 7.75 - 7.80 (m, 2 H) 7.99 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 10.02 (br. s., 1 H) 12.69 (s, 1 H)。
【０２０２】
４−６３  Ｎ−（５−ベンジル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド： MS M+1 604, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.20 (m, 1 H) 1.15 (t, J = 7.20 Hz, 2 H) 1.44 (ddd, J = 11.81, 7.14, 6.82 Hz, 3 H) 1.52 - 1.61 (m, 1 H) 1.57 (d, J = 4.29 Hz, 2 H) 1.66 - 1.76 (m, 1 H) 1.71 (d, J = 9.35 Hz, 2 H) 1.80 (dd, J = 13.52, 6.95 Hz, 1 H) 2.17 (ddd, J = 13.26, 7.96, 7.83 Hz, 1 H) 2.62 (t, J = 12.25 Hz, 1 H) 2.72 (d, J = 3.79 Hz, 2 H) 3.14 (br. s., 2 H) 3.39 - 3.48 (m, 1 H) 3.42 (d, J = 12.13 Hz, 1 H) 3.70 - 3.81 (m, 1 H) 3.76 (d, J = 12.88 Hz, 1 H) 4.18 (s, 2 H) 7.20 (dd, J = 9.22, 4.42 Hz, 1 H) 7.29 (d, J = 1.26 Hz, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 2 H) 7.37 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.70 - 7.75 (m, 2 H) 7.75 - 7.81 (m, 2 H) 8.02 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 10.34 (br. s., 1 H) 12.84 (s, 1 H)。
【０２０３】
４−６４  Ｎ−（５−アミノ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド：MS M+1 529, 1H NMR (400 MHz, クロロホルム - D) δ ppm 1.13 (s, 2 H) 1.49 (s, 2 H) 1.62 (s, 3 H) 1.74 (s, 2 H) 1.91 (s, 1 H) 2.26 (s, 4 H) 2.48 (s, 4 H) 3.06 (s, 4 H) 3.66 (s, 1 H) 4.54 (s, 2 H) 6.57 (d, J = 8.72 Hz, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 2 H) 7.71 (d, J = 8.72 Hz, 1 H) 7.74 (d, J = 8.46 Hz, 2 H)。
【０２０４】
４−６５  ３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（２−メトキシ−エチルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド：MS M+1 587, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.24 (s, 2 H) 1.49 - 1.58 (m, 2 H) 1.66 (s, 3 H) 1.86 (d, J = 6.82 Hz, 3 H) 2.25 (d, J = 12.51 Hz, 1 H) 2.53 (s, 2 H) 2.85 (s, 3 H) 3.26 (d, J = 13.89 Hz, 2 H) 3.36 (s, 3 H) 3.48 - 3.59 (m, 5 H) 3.84 (s, 2 H) 4.15 - 4.22 (m, 1 H) 6.72 (d, J = 8.97 Hz, 1 H) 7.76 - 7.84 (m, 3 H) 7.85 - 7.90 (m, 2 H)。
【０２０５】
４−６６  ２−［３−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−クロロ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド：MS M+1 582, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 0.91 (m, 1 H) 1.15 (br. s., 2 H) 1.23 (br. s., 2 H) 1.44 (br. s., 2 H) 1.58 (br. s., 2 H) 1.63 (br. s., 1 H) 1.72 (br. s., 2 H) 1.77 - 1.88 (m, 1 H) 2.15 (br. s., 1 H) 2.78 (br. s., 2 H) 3.09 (br. s., 4 H) 3.45 (br. s., 1 H) 3.85 (br. s., 1 H) 4.14 (br. s., 1 H) 7.55 - 7.65 (m, 2 H) 7.76 (s, 1 H) 8.00 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 8.18 (d, J = 8.59 Hz, 13 H) 10.08 (br. s., 1 H) 13.03 (s, 1 H)。
【０２０６】
４−６７  Ｎ−（５−ブロモ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−プロピオンアミド：MS M+1 661, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.07 - 1.16 (m, 2 H) 1.39 - 1.49 (m, 2 H) 1.52 - 1.64 (m, 3 H) 1.65 - 1.75 (m, 2 H) 1.80 - 1.89 (m, 1 H) 2.16 (s, 3 H) 2.18 - 2.25 (m, 1 H) 2.31 - 2.37 (m, 4 H) 3.14 - 3.20 (m, 4 H) 4.20 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.68 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J = 8.34, 1.52 Hz, 1 H) 8.01 - 8.04 (m, 1 H) 8.04 - 8.08 (m, 2 H)。
【０２０７】
４−６８  ３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド：MS M+1 680, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.21 (m, 2 H) 1.45 (dd, J = 7.33, 4.55 Hz, 2 H) 1.52 - 1.64 (m, 3 H) 1.70 (d, J = 16.93 Hz, 2 H) 1.82 (dt, J = 13.45, 6.79 Hz, 1 H) 2.20 (t, J = 14.40 Hz, 1 H) 2.20 (d, J = 13.64 Hz, 1 H) 2.77 (br. s., 3 H) 2.81 (d, J = 4.80 Hz, 3 H) 3.09 (br. s., 4 H) 3.15 (br. s., 3 H) 3.26 (br. s., 3 H) 3.39 (br. s., 4 H) 3.83 (br. s., 2 H) 4.24 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 4.40 (d, J = 14.40 Hz, 2 H) 7.09 (d, J = 9.35 Hz, 1 H) 7.96 (d, J = 8.84 Hz, 2 H) 8.06 (d, J = 1.52 Hz, 1 H) 8.12 (d, J = 8.34 Hz, 1 H)。
【０２０８】
４−６９  ２−［３−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ピリジン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド：MS M+1 625, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (d, J = 11.62 Hz, 2 H) 1.23 (s, 1 H) 1.40 - 1.50 (m, 2 H) 1.53 - 1.65 (m, 3 H) 1.75 (d, J = 10.61 Hz, 2 H) 1.81 - 1.90 (m, 1 H) 2.13 - 2.24 (m, 1 H) 2.78 (s, 3 H) 3.12 (d, J = 6.32 Hz, 3 H) 3.43 (br. s., 3 H) 3.85 (br. s., 2 H) 4.20 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J = 8.34, 1.77 Hz, 1 H) 7.78 (d, J = 1.52 Hz, 1 H) 8.01 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 8.27 - 8.35 (m, 1 H) 8.37 - 8.47 (m, 3 H) 8.86 (d, J = 6.57 Hz, 2 H) 10.52 (br. s., 1 H) 13.13 (s, 1 H)。
【０２０９】
４−７０  ３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（２−シクロプロピル−ピリジン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド：MS M+1 631, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.94 - 1.00 (m, 4 H) 1.09 - 1.19 (m, 2 H) 1.39 - 1.50 (m, 2 H) 1.53 - 1.64 (m, 3 H) 1.72 (d, J = 11.62 Hz, 2 H) 1.84 (ddd, J = 13.64, 7.20, 6.95 Hz, 1 H) 2.10 (s, 3 H) 2.17 - 2.28 (m, 2 H) 2.33 (s, 4 H) 2.88 (s, 4 H) 4.15 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.67 - 7.72 (m, 2 H) 7.72 - 7.76 (m, 2 H) 7.81 (dd, J = 5.31, 1.77 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.19 - 8.24 (m, 2 H) 8.50 (d, J = 5.30 Hz, 1 H)。
【０２１０】
４−７１  Ｎ−（５−クロロ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド：MS M+1 563, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.88 - 1.00 (m, 2 H) 1.06 - 1.17 (m, 6 H) 1.55 - 1.81 (m, 5 H) 2.05 - 2.12 (m, 1H) 2.72 (s, 4 H) 3.13 (m, 1 H) 3.38 (m, 4 H) 3.74 (m, 1 H) 4.28 (t, J = 7.0 Hz, 1H) 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 7.71 (d, J = 8.5 Hz,2 H) 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。
【０２１１】
４−７２  ２−［３−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド：MS M+1 646, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.19 (m, 2H) 1.39 - 1.49 (m, 2H) 1.53 - 1.62 (m, 3H) 1.65 - 1.75 (m, 2H) 1.76 - 1.84 (m, 1H) 2.09 - 2.20 (m, 1H) 2.81 (s, 3H) 2.86 (s, 3H) 2.9 - 3.2 (m, 8H) 3.42 - 3.9 (m, 6H) 4.05 - 4.13 (m, 1H) 4.36 - 4.47 (m, 2H) 7.09 (d, J = 8.43 Hz, 1H) 7.61 (dd, J = 8.43 Hz, 1.77 Hz, 1H) 7.74 (s, 1H) 7.94 - 8.01 (m, 2H)。
【０２１２】
４−７３  （Ｓ）−４−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−ピリジン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−１−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸：MS M+1 635, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 1.45 (dd, J = 7.33, 4.80 Hz, 2 H) 1.58 (d, J = 5.05 Hz, 2 H) 1.62 (d, J = 7.33 Hz, 1 H) 1.73 (br. s., 2 H) 1.80 - 1.88 (m, 1 H) 2.18 (s, 1 H) 2.69 (s, 3 H) 2.99 (br. s., 1 H) 3.36 (br. s., 2 H) 3.54 (br. s., 1 H) 3.97 (br. s., 1 H) 4.12 - 4.22 (m,1 H) 7.72 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.79 - 7.84 (m, 2 H) 8.25 - 8.33 (m, 4 H) 8.79 (d, J = 6.32 Hz, 1 H) 13.04 (s, 1 H)。
【０２１３】
４−７４  ３−シクロペンチル−２−［４−（（Ｓ）−３，４−ジメチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−ピリジン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド：MS M+1 605, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (d, J = 6.06 Hz, 3 H) 1.10 - 1.20 (m, 3 H) 1.39 - 1.48 (m, 2 H) 1.53 - 1.65 (m, 1 H) 1.66 - 1.75 (m, 2 H) 1.79 - 1.88 (m, 1 H) 1.99 (s, 2 H) 2.00 - 2.07 (m, 1 H) 2.11 - 2.23 (m, 2 H) 2.30 - 2.40 (m, 1 H) 2.66 - 2.74 (m, 1 H) 3.28 - 3.32 (m, 3 H) 3.34 - 3.42 (m, 2 H) 4.15 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.67 - 7.76 (m, 4 H) 8.05 - 8.12 (m, 2 H) 8.23 (s, 2 H) 8.66 - 8.72 (m, 2 H) 12.98 (br. s., 1 H)。
【０２１４】
４−７５  ３−シクロペンチル−２−［４−（（Ｓ）−３，４−ジメチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド：MS M+1 613, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (br. s., 2 H) 1.25 (d, J = 6.32 Hz, 3 H) 1.44 (d, J = 4.55 Hz, 2 H) 1.52 - 1.63 (m, 3 H) 1.74 (d, J = 11.37 Hz, 2 H) 1.79 (d, J = 5.31 Hz, 1 H) 2.09 - 2.18 (m, 1 H) 2.20 (br. s., 1 H) 2.40 (br. s., 1 H) 2.59 - 2.68 (m, 2 H) 2.74 (d, J = 4.55 Hz, 6 H) 3.21 (d, J = 3.79 Hz, 1 H) 3.39 (br. s., 1 H) 3.40 - 3.51 (m, 5 H) 3.66 - 3.74 (m, 4 H) 4.09 - 4.16 (m, 1 H) 6.98 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 7.71 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 7.75 - 7.81 (m, 2H) 7.88 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 12.57 (s, 1 H)。
【０２１５】
４−７６  （Ｓ）−４−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−ピリジン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−１−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル：MS M+1 649, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (br. s., 2 H) 1.18 (t, J = 7.07 Hz, 1 H) 1.42 (br. s., 1 H) 1.45 (dd, J = 7.20, 4.67 Hz, 1 H) 1.52 - 1.62 (m, 1 H) 1.63 (s, 1 H) 1.70 (br. s., 1 H) 1.72 (d, J = 5.31 Hz, 1 H) 1.79 - 1.89 (m, 1 H) 2.15 - 2.24 (m, 3 H) 2.34 (d, J = 7.33 Hz, 1 H) 2.87 (br. s., 1 H) 2.92 - 3.00 (m, 2 H) 3.08 (d, J = 3.28 Hz, 1 H) 3.18 (dd, J = 6.69, 3.41 Hz, 1 H) 3.27 - 3.33 (m, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 4.15 (s, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.71 (d, J = 1.26 Hz, 1 H) 7.72 - 7.78 (m, 2 H) 8.06 - 8.12 (m, 2 H) 8.24 (s, 2 H) 8.66 - 8.72 (m, 2 H) 12.97 (s, 1 H)。
【０２１６】
４−７７  （Ｒ）−４−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−ピリジン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−１−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル：MS M+1 649, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (t, J = 7.20 Hz, 3 H) 1.43 (br. s., 1 H) 1.45 (d, J = 2.53 Hz, 1 H) 1.57 (br. s., 2 H) 1.63 (s, 1 H) 1.72 (br. s., 2 H) 1.80 - 1.89 (m, 1 H) 2.15 - 2.24 (m, 4 H) 2.29 - 2.36 (m, 1 H) 2.94 (d, J = 7.58 Hz, 3 H) 3.08 (br. s., 1 H) 3.18 (dd, J = 6.69, 3.41 Hz, 1 H) 3.29 (s, 4 H) 3.62 (s, 3 H) 4.12 - 4.18 (m, 1 H) 7.66 - 7.72 (m, 2 H) 7.73 - 7.77 (m, 2 H) 8.08 - 8.12 (m, 2 H) 8.23 (s, 2 H) 8.66 - 8.72 (m, 2 H) 12.97 (s, 1 H)。
【０２１７】
４−７８  （Ｒ）−４−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−ピリジン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−１−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸：MS M+1 635, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 - 1.22 (m, 2 H) 1.45 (dd, J = 7.33, 4.80 Hz, 2 H) 1.56 (br. s., 1 H) 1.57 - 1.60 (m, 1 H) 1.60 - 1.65 (m, 1 H) 1.68 - 1.78 (m, 2 H) 1.84 (ddd, J = 13.58, 7.07, 6.88 Hz, 1 H) 2.20 (ddd, J = 13.52, 7.83, 7.45 Hz, 1 H) 2.75 (s, 3 H) 2.88 (br. s., 1 H) 3.10 (br. s., 1 H) 3.43 (br. s., 2 H) 3.58 (br. s., 1 H) 4.18 (t, J = 7.45 Hz, 2 H) 7.73 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.79 - 7.86 (m, 2 H) 8.28 - 8.32 (m, 1 H) 8.33 - 8.40 (m, 39 H) 8.83 (d, J = 6.32 Hz, 2 H) 13.08 (s, 1 H)。
【０２１８】
４−７９  ２−｛（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（２−メトキシ−エチルスルファモイル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸：MS M+1 533, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.16 (m, 2 H) 1.41 (dd, J = 7.07, 4.80 Hz, 1 H) 1.38 (br. s., 1 H) 1.57 (br. s., 1 H) 1.54 (dd, J = 6.19, 2.65 Hz, 1 H) 1.63 (br. s., 1 H) 1.60 (d, J = 7.33 Hz, 2 H) 1.72 (br. s., 1 H) 1.68 (dd, J = 13.14, 6.32 Hz, 8 H) 2.04 - 2.12 (m, 1 H) 2.07 (s, 3 H) 2.85 (t, J = 5.94 Hz, 2 H) 3.13 (s, 3 H) 3.26 (t, J = 5.94 Hz, 2 H) 3.60 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.13 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.54 (d, J = 8.34 Hz, 3 H) 7.60 - 7.67 (m, 3 H) 7.99 (d, J = 1.52 Hz, 1 H)。
【０２１９】
４−８０  ２−（（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−スルファモイル］−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸：MS M+1 547, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.04 - 1.16 (m, 2 H) 1.35 - 1.47 (m, 2 H) 1.52 - 1.59 (m, 2 H) 1.62 - 1.72 (m, 3 H) 2.05 - 2.15 (m, 1 H) 2.07 (s, 3H) 2.86 (s, 3 H) 3.10 (t, J = 5.68 Hz, 2 H) 3.19 (s, 3 H) 3.41 (t, J = 5.56 Hz, 2 H) 3.62 (t, J = 7.45 Hz, 1 H) 7.13 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 4 H) 7.99 (m, 1H)。
【０２２０】
４−８１  （Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−［４−（２−メトキシ−エチルスルファモイル）−フェニル］−プロピオンアミド：MS M+1 523, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.20 (m, 2 H) 1.38 - 1.48 (m, 2 H) 1.51 - 1.62 (m, 3 H) 1.70 (br. s., 2 H) 1.75 - 1.86 (m, 1 H) 2.10 - 2.20 (m, 1 H) 2.89 (q, J = 5.73 Hz, 2 H) 3.09 (s, 3 H) 3.25 (t, J = 5.81 Hz, 2 H) 4.09 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J = 17.18, 8.34 Hz, 3 H) 7.69 (t, J = 5.81 Hz, 1 H) 7.78 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 8.15 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 12.95 (s, 1 H)。
【０２２１】
４−８２  Ｎ−（５−ブロモ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−７−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド：MS M+1 619, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.44 (d, J = 10.86 Hz, 1 H) 0.44 (d, J = 1.77 Hz, 1 H) 0.58 (d, J = 10.86 Hz, 1 H) 0.58 (d, J = 1.52 Hz, 1 H) 1.12 (td, J = 8.21, 4.80 Hz, 2 H) 1.05 - 1.15 (m, 1 H) 1.43 (dd, J = 7.33, 4.80 Hz, 2 H) 1.51 - 1.62 (m, 3 H) 1.69 (dd, J = 11.49, 4.93 Hz, 2 H) 1.82 (t, J = 13.89 Hz, 1 H) 1.82 (d, J = 13.39 Hz, 1 H) 2.03 (s, 3 H) 2.17 (ddd, J = 13.33, 7.58, 7.39 Hz, 1 H) 2.73 (s, 2 H) 2.79 (d, J = 5.56 Hz, 2 H) 2.77 (br. s., 1 H) 2.90 (d, J = 5.81 Hz, 2 H) 4.11 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.68 (d, J = 2.78 Hz, 2 H) 7.66 (d, J = 2.78 Hz, 1 H) 7.71 - 7.75 (m, 2 H) 8.04 (d, J = 8.59 Hz, 1 H)。
【０２２２】
４−８３  ３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−７−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−ピリジン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド：MS M+1 617, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.44 (d, J = 10.86 Hz, 1 H) 0.44 (d, J = 1.77 Hz, 1 H) 0.58 (d, J = 10.86 Hz, 1 H) 0.58 (d, J = 1.52 Hz, 1 H) 1.12 (td, J = 8.21, 4.80 Hz, 2 H) 1.05 - 1.15 (m, 1 H) 1.43 (dd, J = 7.33, 4.80 Hz, 2 H) 1.51 - 1.62 (m, 3 H) 1.69 (dd, J = 11.49, 4.93 Hz, 2 H) 1.82 (t, J = 13.89 Hz, 1 H) 1.82 (d, J = 13.39 Hz, 1 H) 1.99 (s, 1 H) 2.17 (ddd, J = 13.33, 7.58, 7.39 Hz, 1 H) 2.73 (s, 2 H) 2.79 (d, J = 5.56 Hz, 2 H) 2.77 (br. s., 1 H) 2.90 (d, J = 5.81 Hz, 2 H) 4.11 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.68 (d, J = 2.78 Hz, 2 H) 7.66 (d, J = 2.78 Hz, 1 H) 7.71 - 7.75 (m, 2 H) 8.04 (d, J = 8.59 Hz, 1 H)。
【０２２３】
４−８４  ３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−７−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド：MS M+1 638, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.70 - 1.2 (m, 6H) 1.38 - 1.49 (m, 2H) 1.52 - 1.63 (m, 3H) 1.67 - 1.83 (m, 3H) 2.11 - 2.21 (m, 1H) 2.85 (s, 3H) 3.12 - 3.64 (m, 4H) 4.05 - 4.15 (m, 1H) 4.36 - 4.46 (m, 2H) 7.09 (d, J = 9.09 Hz, 1H) 7.66 - 7.72 (m, 2H) 7.96 (d, J = 9.09 Hz, 1H)。
【０２２４】
４−８５  （Ｒ）−３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−７−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−ピリジン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド：MS M+1 617, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.41 - 0.46 (m, 2H) 0.55 - 0.60 (m, 2H) 1.38 - 1.48 (m, 3H) 1.54 - 1.63 (m, 3H) 1.67 - 1.75 (m, 3H) 1.80 - 1.88 (m, 1H) 2.12 (s, 3H) 2.14 - 2.24 (m, 1H) 2.73 (s, 2H) 2.77 - 2.80 (m, 2H) 2.88 - 2.94 (m, 2H) 4.12 - 4.18 (m, 1H) 7.67 - 7.72 (m, 2H) 7.74 - 7.78 (m, 2H) 8.08 - 8.12 (m, 2H) 8.23 (s, 2H) 8.68 - 8.72 (m, 2H)。
【０２２５】
４−８６  ３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ピリジン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−［４−（３，３，４−トリメチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド：MS M+1 619, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (br. s., 2 H) 1.30 (d, J = 7.58 Hz, 6 H) 1.45 (d, J = 2.53 Hz, 2 H) 1.59 (br. s., 3 H) 1.74 (br. s., 2 H) 1.83 (br. s., 1 H) 2.19 (br. s., 1 H) 2.41 (br. s., 2 H) 2.67 (br. s., 3 H) 3.33 - 3.44 (m, 2 H) 3.63 (br. s., 4 H) 4.18 (br. s., 1 H) 7.72 - 7.83 (m, 4 H) 8.22 - 8.33 (m, 4 H) 8.77 (d, J = 5.05 Hz, 2 H) 9.47 (br. s., 1 H) 13.04 (s, 1H)。
【０２２６】
４−８７  ２−（４−ブチリルスルファモイル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド：MS M+1 531, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.75 (t, J = 7.45 Hz, 4 H) 1.13 (s, 3 H) 1.36 - 1.47 (m, 5 H) 1.52 - 1.63 (m, 5 H) 1.76 (ddd, J = 13.52, 6.95, 6.82 Hz, 5 H) 1.82 (s, 1 H) 1.85 (t, J = 7.33 Hz, 4 H) 2.09 (ddd, J = 13.26, 7.71, 7.58 Hz, 2 H) 3.87 - 3.93 (m, 6 H) 6.84 (d, J = 8.84 Hz, 2 H) 7.33 - 7.36 (m, 3 H) 7.63 - 7.67 (m, 3 H)。
【０２２７】
４−８８  ３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−｛４−［４−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−プロピオンアミド：MS M+1 655, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (br. s., 5 H) 1.41 (br. s., 4 H) 1.55 (br. s., 3 H) 1.70 (br. s., 2 H) 2.44 (br. s., 6 H) 2.84 (br. s., 4 H) 3.07 (s, 2 H) 3.24 (br. s., 4 H) 3.90 (s, 3 H) 4.05 (s, 2 H) 6.91 (s, 1 H) 7.70 (d, J = 14.15 Hz, 4 H) 8.02 (s, 1 H) 12.63 (s, 1 H)。
【０２２８】
４−８９  ３−シクロペンチル−２−｛４−［４−（イソプロピルカルバモイル−メチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド：MS M+1 629, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 (d, J = 6.57 Hz, 6 H) 1.11 (d, J = 3.54 Hz, 1 H) 1.44 (dd, J = 7.20, 4.67 Hz, 2 H) 1.51 - 1.63 (m, 4 H) 1.68 - 1.76 (m, 2 H) 2.13 - 2.20 (m, 1 H) 2.45 (br. s., 2 H) 2.46 (d, J = 4.55 Hz, 3 H) 2.83 (s, 2 H) 2.93 (br. s., 4 H) 3.80 (dd, J = 14.65, 6.82 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.09 (d, J = 14.91 Hz, 1 H) 6.90 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.37 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 7.65 - 7.69 (m, 2 H) 7.72 - 7.76 (m, 2 H) 8.02 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 12.66 (br. s., 1 H)。
【０２２９】
１−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸：MS M+1 573, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.05 - 1.16 (m, 2 H) 1.36 - 1.47 (m, 2 H) 1.49 - 1.61 (m, 5 H) 1.66 - 1.72 (m, 3 H) 1.75 (s, 1 H) 1.78 - 1.80 (m, 1 H) 1.92 - 2.02 (m, 1 H) 2.08 - 2.18 (m, 1 H) 2.40 (t, J = 9.85 Hz, 2 H) 3.35 (d, J = 11.37 Hz, 2 H) 3.82 - 3.92 (m, 4 H) 6.74 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 4 H) 7.79 (d, J = 8.84 Hz, 1 H)。
【０２３０】
４−９０  １−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−ピペリジン−３−カルボン酸：MS M+1 573, 1H NMR (400 MHz, クロロホルム - d) δ ppm 1.08 (br. s., 2 H) 1.18 (t, J = 7.20 Hz, 1 H) 1.42 (br. s., 3 H) 1.54 (br. s., 2 H) 1.66 (d, J = 14.15 Hz, 2 H) 1.61 (d, J = 7.83 Hz, 2 H) 1.78 (br. s., 1 H) 1.83 (dd, J = 13.26, 6.69 Hz, 1 H) 1.89 - 2.00 (m, 1 H) 2.23 (d, J = 6.32 Hz, 1 H) 2.65 (br. s., 2 H) 2.77 (br. s., 1 H) 3.41 (s, 1 H) 3.78 (d, J = 6.06 Hz, 2 H) 3.91 (s, 4 H) 6.71 (dd, J = 8.72, 3.41 Hz, 1 H) 7.55 (t, J = 7.45 Hz, 2 H) 7.65 (dd, J = 8.21, 4.93 Hz, 1 H) 7.71 (br. s., 2 H)。
【０２３１】
４−９１  （（Ｓ）−１−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−ピロリジン−２−イル）−酢酸：MS M+1 573, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (br. s., 2 H) 1.39 (br. s., 4 H) 1.54 (br. s., 4 H) 1.70 (br. s., 4 H) 2.11 (br. s., 2 H) 3.05 (br. s., 1 H) 3.26 (br. s., 3 H) 3.85 (s, 5 H) 6.71 (s, 1 H) 7.63 (s, 2 H) 7.70 (s, 2 H) 7.75 (s, 1 H)。
【０２３２】
４−９２  ４−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−ピペラジン−２−カルボン酸：MS M+1 574, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 - 1.17 (m, 1 H) 1.11 (d, J = 4.29 Hz, 1 H) 1.42 (dd, J = 7.07, 4.80 Hz, 2 H) 1.51 - 1.63 (m, 3 H) 1.70 (dd, J = 12.88, 6.57 Hz, 3 H) 1.88 (t, J = 10.74 Hz, 1 H) 2.02 - 2.14 (m, 2 H) 2.58 (t, J = 11.75 Hz, 1 H) 2.76 (d, J = 9.60 Hz, 1 H) 2.89 (d, J = 11.87 Hz, 1 H) 3.63 (d, J = 10.11 Hz, 1 H) 3.81 (d, J = 7.58 Hz, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 6.68 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.57 - 7.66 (m, 4 H) 7.71 (d, J = 8.08 Hz, 1 H)。
【０２３３】
４−９３  １−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−４−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸：MS M+1 588, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (br. s., 2 H) 1.43 (d, J = 4.80 Hz, 2 H) 1.60 1.57 (t, J = 7.58 Hz, 3 H) 1.78 (dd, J = 13.77, 6.95 Hz, 3 H) 2.15 (d, J = 13.64 Hz, 2 H) 3.91 (s, 5H) 4.08 - 4.19 (m, 2 H) 4.45 (br. s., 2 H) 6.91 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.62 (d, J = 8.08 Hz, 2 H) 7.81 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 8.03 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 12.72 (s, 1 H)。
【０２３４】
４−９４  １−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−ピペラジン−２−カルボン酸：MS M+1 574, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.19 (m, 2 H) 1.13 (dd, J = 11.24, 5.43 Hz, 2 H) 1.44 (dd, J = 7.20, 4.67 Hz, 2 H) 1.51 - 1.63 (m, 3 H) 1.73 (td, J = 14.21, 6.95 Hz, 3 H) 2.15 (d, J = 12.88 Hz, 1 H) 2.42 (td, J = 11.94, 3.41 Hz, 1 H) 2.68 (dd, J = 12.13, 4.29 Hz, 1 H) 2.83 (d, J = 11.12 Hz, 1 H) 3.38 (br. s., 2 H) 3.52 (s, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.07 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 4.30 (d, J = 3.28 Hz, 1 H) 6.91 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.57 (d, J = 7.83 Hz, 2 H) 7.79 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 8.02 (d, J = 8.59 Hz, 1 H)。一次酵素アッセイにおいてＥＣ５０  ９．３μＭ。
【０２３５】
４−９５  １−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−ピロリジン−３−カルボン酸：MS M+1 559, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (br. s., 3 H) 1.43 (br. s., 3 H) 1.54 (br. s., 3 H) 1.73 (s, 5 H) 2.13 (br. s., 1 H) 3.07 (s, 2 H) 3.21 (s, 2 H) 3.87 (s, 4 H) 3.96 (br. s., 1 H) 6.79 (s, 1 H) 7.61 (s, 2 H) 7.71 (s, 2 H) 7.85 (s, 1 H)。
【０２３６】
４−９６  ４−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−１−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸：MS M+1 588, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 - 1.19 (m, 2 H) 1.44 (dd, J = 7.33, 4.80 Hz, 2 H) 1.58 (dq, J = 15.22, 7.64 Hz, 2 H) 1.56 (br. s., 2 H) 1.70 (dd, J = 6.82, 4.55 Hz, 2 H) 1.81 (ddd, J = 13.58, 7.07, 6.88 Hz, 1 H) 2.16 (ddd, J = 13.26, 7.71, 7.58 Hz, 1 H) 2.31 (s, 3 H) 2.42 (t, J = 8.21 Hz, 1 H) 2.75 (t, J = 8.08 Hz, 1 H) 2.83 (dd, J = 10.86, 7.83 Hz, 1 H) 2.98 - 3.10 (m, 3 H) 3.19 (d, J = 11.12 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.10 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 6.91 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.66 - 7.71 (m, 2 H) 7.73 - 7.78 (m, 2 H) 8.03 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 12.68 (s, 1 H)。
【０２３７】
４−９７  ｛２−［３−シクロペンチル−２−（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−プロピオニルアミノ］−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−酢酸：MS M+1 561, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (t, J = 7.07 Hz, 6 H) 1.07 - 1.18 (m, 2 H) 1.43 (dd, J = 7.20, 4.67 Hz, 2 H) 1.56 (t, J = 7.33 Hz, 3 H) 1.69 (d, J = 6.32 Hz, 2 H) 1.79 (ddd, J = 13.58, 7.07, 6.88 Hz, 1 H) 2.15 (dd, J = 7.20, 5.43 Hz, 1 H) 3.14 (q, J = 7.07 Hz, 4 H) 4.07 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 4.88 (s, 2 H) 6.99 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.61 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.78 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 8.06 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 12.68 (br. s., 1 H)。
【０２３８】
４−９８  Ｎ−（５−カルバモイルメトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−プロピオンアミド：MS M+1 560, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 6 H) 1.12 (d, J = 11.62 Hz, 2 H) 1.43 (dd, J = 7.07, 4.80 Hz, 2 H) 1.59 (br. s., 1 H) 1.57 (d, J = 7.33 Hz, 2 H) 1.70 (br. s., 2 H) 1.79 (ddd, J = 13.58, 7.07, 6.88 Hz, 1 H) 2.13 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 3.14 (q, J = 7.07 Hz, 4 H) 4.07 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 4.71 (s, 2 H) 6.99 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.18 - 7.27 (m, 1 H) 7.50 (br. s., 1 H) 7.61 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.78 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 8.06 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 12.68 (s, 1 H)。
【０２３９】
４−９９  ３−（４−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−ピペリジン−１−イル）−プロピオン酸：MS M+1 617。
【０２４０】
４−１００  （Ｒ）−１−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−ピペリジン−２−カルボン酸：MS M+1 573, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (br. s., 4 H) 1.23 (br. s., 2 H) 1.38 (br. s., 5 H) 1.70 (br. s., 4 H) 2.06 (br. s., 3 H) 3.45 (br. s., 1 H) 3.87 (s, 5 H) 4.05 (br. s., 1 H) 6.77 (br. s., 1 H) 7.50 (s, 3 H) 7.82 (br. s., 3 H)。
【０２４１】
４−１０１  （Ｓ）−１−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−ピペリジン−２−カルボン酸：MS M+1 573, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (br. s., 3 H) 1.22 (br. s., 2 H) 1.35 (br. s., 5 H) 1.55 (br. s., 4 H) 1.69 (br. s., 4 H) 2.09 (br. s., 3 H) 3.87 (s, 4 H) 4.05 (br. s., 1 H) 6.78 (br. s., 1 H) 7.50 (s, 2 H) 7.81 (br. s., 3 H)。
【０２４２】
４−１０２  ３−（４−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸：MS M+1 602, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (br. s., 3 H) 1.55 (br. s., 4 H) 1.71 (br. s., 4 H) 2.09 - 2.20 (m, 4 H) 2.38 (br. s., 4 H) 2.84 (br. s., 4 H) 3.86 (s, 5 H) 6.76 (s, 1 H) 7.64 (s, 5 H) 7.79 (s, 1 H)。
【０２４３】
４−１０３  ４−（４−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモ＋Ｃ１イル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−酪酸：MS M+1 630, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.09 (td, J = 8.46, 3.54 Hz, 2 H) 1.36 - 1.46 (m, 2 H) 1.50 - 1.61 (m, 3 H) 1.63 - 1.72 (m, 3 H) 2.11 (t, J = 7.20 Hz, 3 H) 2.37 (t, J = 7.07 Hz, 2 H) 2.91 (s, 4 H) 3.49 (s, 6 H) 3.68 - 3.79 (m, 3 H) 3.84 (s, 4 H) 6.64 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 5 H)。
【０２４４】
４−１０４  ３−シクロペンチル−２−［４−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド：MS M+1 599, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 - 1.20 (m, 5 H) 1.23 (br. s., 1 H) 1.40 - 1.50 (m, 2 H) 1.52 - 1.63 (m, 3 H) 1.76 (br. s., 3 H) 2.13 - 2.18 (m, 1 H) 2.20 (s, 1 H) 2.32 - 2.42 (m, 1 H) 3.10 (br. s., 1 H) 3.30 - 3.40 (m, 2 H) 3.44 - 3.51 (m, 4 H) 3.65 (br. s., 12 H) 3.70 (d, J = 4.80 Hz, 4 H) 3.72 (br. s., 1 H) 4.13 (t, J = 7.45 Hz, 1 H) 6.98 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 7.69 - 7.74 (m, 2 H) 7.76 - 7.81 (m, 2 H) 7.88 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 12.57 (s, 1 H)。
【０２４５】
４−１０５  ３−シクロペンチル−２−［４−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−ピリジン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド：MS M+1 591, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, J = 3.28 Hz, 1 H) 1.15 - 1.24 (m, 4 H) 1.46 (dd, J = 7.20, 4.67 Hz, 2 H) 1.58 (t, J = 7.33 Hz, 2 H) 1.63 (d, J = 7.07 Hz, 1 H) 1.71 (br. s., 1 H) 1.74 (d, J = 4.55 Hz, 1 H) 1.83 (dd, J = 13.52, 1.64 Hz, 1 H) 2.15 - 2.25 (m, 1 H) 2.44 (br. s., 1 H) 3.09 (br. s., 1 H) 3.33 (br. s., 1 H) 3.39 (br. s., 1 H) 3.60 - 3.71 (m, 3 H) 4.25 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.71 - 7.77 (m, 2 H) 7.77 - 7.83 (m, 2 H) 8.33 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 8.39 - 8.45 (m, 1 H) 8.52 (d, J = 5.81 Hz, 2 H) 8.90 (d, J = 6.57 Hz, 2 H) 13.20 (s, 1 H)。
【０２４６】
４−１０６  ３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（２−メトキシ−エチルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド：MS M+1 573, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.09 - 1.20 (m, 2 H) 1.39 - 1.49 (m, 2 H) 1.59 (qd, J = 7.62, 7.45 Hz, 3 H) 1.68 - 1.79 (m, 3 H) 2.11 - 2.21 (m, 1 H) 3.08 (d, J = 4.80 Hz, 4 H) 3.22 (s, 4 H) 3.27 (s, 3 H) 3.41 - 3.49 (m, 4 H) 4.09 (t, J = 7.45 Hz, 1 H) 6.63 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.67 - 7.74 (m, 3 H) 7.76 - 7.81 (m, 2 H) 8.52 (s, 2 H) 12.41 (s, 1 H)。
【０２４７】
４−１０７  ３−シクロペンチル−２−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−ビニル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド：MS M+1 526, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.06 (s, 2 H) 1.35 (dd, J = 7.07, 4.80 Hz, 2 H) 1.43 - 1.54 (m, 3 H) 1.65 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 1.68 - 1.76 (m, 1 H) 2.07 (s, 1 H) 2.99 (d, J = 4.80 Hz, 4 H) 3.09 (s, 4 H) 4.06 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 5.40 (dd, J = 10.99, 1.39 Hz, 1 H) 6.14 (dd, J = 17.43, 1.26 Hz, 1 H) 6.80 (dd, J = 17.43, 10.86 Hz, 1 H) 7.54 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.61 - 7.67 (m, 2 H) 7.67 - 7.72 (m, 2 H) 7.97 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 8.42 (s, 2 H) 12.79 (s, 1 H)。
【０２４８】
４−１０８  ３−シクロペンチル−２−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−ピリジン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド：MS M+1 577, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (br. s., 2 H) 1.46 (br. s., 2 H) 1.58 (d, J = 5.81 Hz, 3 H) 1.74 (br. s., 2 H) 1.84 (br. s., 1 H) 2.20 (br. s., 1 H) 3.13 (br. s., 7 H) 4.23 (br. s., 1 H) 7.73 - 7.84 (m, 4 H) 8.27 - 8.36 (m, 1 H) 8.41 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 8.48 (br. s., 2 H) 8.88 (d, J = 5.05 Hz, 4 H) 13.16 (br. s., 1 H)。
【０２４９】
４−１０９  ３−シクロペンチル−Ｎ−（５−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド：MS M+1 585, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.09 - 1.20 (m, 2 H) 1.45 (dd, J = 7.07, 4.55 Hz, 2 H) 1.52 - 1.63 (m, 3 H) 1.77 (dd, J = 13.52, 6.69 Hz, 3 H) 2.11 - 2.21 (m, 1 H) 3.12 (s, 4 H) 3.16 (s, 4 H) 3.42 - 3.50 (m, 4 H) 3.65 - 3.74 (m, 4 H) 4.14 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 6.98 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 7.69 - 7.75 (m, 2 H) 7.76 - 7.81 (m, 2 H) 7.89 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 8.91 (s, 2 H) 12.59 (s, 1 H)。
【０２５０】
４−１１０  ３−シクロペンチル−２−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−ピペラジン−１−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド：MS M+1 585, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.20 (m, 1 H) 1.14 (dd, J = 14.78, 3.92 Hz, 1 H) 1.45 (dd, J = 7.33, 4.80 Hz, 2 H) 1.52 - 1.63 (m, 1 H) 1.58 (d, J = 7.83 Hz, 2 H) 1.76 (ddd, J = 19.26, 7.01, 6.82 Hz, 3 H) 2.16 (d, J = 7.07 Hz, 1 H) 3.14 (d, J = 11.37 Hz, 11 H) 3.78 (br. s., 1 H) 3.76 (d, J = 5.31 Hz, 3 H) 4.17 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.06 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 7.70 - 7.75 (m, 2 H) 7.75 - 7.81 (m, 2 H) 7.94 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 9.05 (br. s., 1 H) 9.25 (br. s., 2 H) 12.66 (s, 1 H)。
【０２５１】
４−１１１  ３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド：MS M+1 599, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.21 (m, 2 H) 1.45 (dd, J = 7.20, 4.67 Hz, 2 H) 1.52 - 1.63 (m, 3 H) 1.76 (td, J = 13.89, 6.82 Hz, 2 H) 1.75 (d, J = 6.57 Hz, 1 H) 2.15 (t, J = 7.71 Hz, 1 H) 2.80 (d, J = 4.55 Hz, 3 H) 3.13 (br. s., 9 H) 3.28 (br. s., 2 H) 3.47 (br. s., 2 H) 4.37 (br. s., 2 H) 7.09 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 7.69 - 7.75 (m, 2 H) 7.75 - 7.81 (m, 2 H) 7.95 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 9.01 (br. s., 2 H) 10.85 (br. s., 1 H) 12.66 (s, 1 H)。
【０２５２】
４−１１２  ３−シクロペンチル−２−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−ピリジン−３−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド：MS M+1 577, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.10 - 1.22 (m, 2 H) 1.45 (dd, J = 7.33, 4.80 Hz, 2 H) 1.60 (td, J = 15.22, 7.20 Hz, 3 H) 1.68 - 1.79 (m, 2 H) 1.79 - 1.86 (m, 1 H) 2.20 (ddd, J = 13.20, 7.96, 7.64 Hz, 1 H) 2.67 - 2.74 (m, 4 H) 2.77 (d, J = 4.80 Hz, 4 H) 4.14 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J = 8.08, 4.80 Hz, 1 H) 7.71 (q, J = 8.76 Hz, 4 H) 8.13 - 8.22 (m, 2 H) 8.48 (dt, J = 8.08, 2.02 Hz, 1 H) 8.63 (dd, J = 4.67, 1.64 Hz, 1 H) 9.30 (d, J = 2.27 Hz, 1 H)。
【０２５３】
４−１１３  ３−シクロペンチル−２−［４−（４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−７−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−ピリジン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド：MS M+1 603, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.43 (d, J = 7.33 Hz, 3 H) 1.16 (br. s., 2 H) 1.24 (s, 1 H) 1.45 (dd, J = 7.33, 4.55 Hz, 2 H) 1.53 - 1.65 (m, 3 H) 1.73 (br. s., 2 H) 1.82 (ddd, J = 13.58, 7.07, 6.88 Hz, 1 H) 2.18 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 2.63 - 2.71 (m, 2 H) 2.72 - 2.83 (m, 4 H) 4.08 - 4.16 (m, 1 H) 7.65 - 7.74 (m, 3 H) 7.70 (d, J = 5.31 Hz, 3 H) 8.10 (d, J = 6.32 Hz, 1 H) 8.10 (d, J = 2.78 Hz, 1 H) 8.22 (s, 2 H) 8.70 (d, J = 6.06 Hz, 1 H) 8.70 (d, J = 3.03 Hz, 1 H)。
【０２５４】
４−１１４  ３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド：MS MH+ = 582, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.15 - 1.30 (m, 2 H) 1.45 - 1.55 (m, 2 H) 1.58 - 1.68 (m, 3 H) 1.73 - 1.83 (m, 2 H) 1.88 - 1.94(m, 1H) 2.19 - 2.30 (m, 1 H) 2.60 - 2.70 (m, 2H) 2.79 (s, 3 H) 3.12 - 3.33 (m, 2 H) 3.46 (s, 2 H) 3.81 - 3.87 (m, 2 H) 4.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H) 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 10.26 (broad s, 1H)。
【０２５５】
４−１１５  ３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド  MS MH+ = 613, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (br. s., 2 H) 1.37 - 1.48 (m, 4 H) 1.57 (br. s., 3 H) 1.78 (d, J = 17.18 Hz, 1 H) 1.77 (d, J = 6.06 Hz, 2 H) 1.88 (br. s., 2 H) 2.16 (d, J = 12.88 Hz, 1 H) 2.76 (s, 3 H) 3.15 (br. s., 2 H) 3.43 (t, J = 11.24 Hz, 5 H) 3.40 (br. s., 1 H) 3.88 (br. s., 4 H) 4.03 - 4.12 (m, 1 H) 6.58 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.72 (d, J = 7.58 Hz, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 7.76 - 7.81 (m, 2 H) 12.40 (s, 1 H)。
【０２５６】
４−１１６  ３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド  MS MH+ = 633, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (br. s., 2 H) 1.45 (dd, J = 7.45, 4.93 Hz, 2 H) 1.60 (d, J = 8.08 Hz, 3 H) 1.75 (br. s., 1 H) 1.73 (d, J = 3.79 Hz, 1 H) 1.84 (d, J = 7.07 Hz, 1 H) 2.18 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 2.76 (s, 3 H) 2.98 (s, 6 H) 3.15 (br. s., 2 H) 3.45 (br. s., 4 H) 3.80 (br. s., 2 H) 4.16 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 6.80 (d, J = 9.09 Hz, 2 H) 7.72 - 7.82 (m, 4 H) 7.97 (d, J = 8.84 Hz, 2 H) 7.92 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 8.06 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 12.80 (s, 1 H)。
【０２５７】
４−１１７  ４−（２−｛３−シクロペンチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−安息香酸  MS MH+ = 634, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, J = 6.32 Hz, 2 H) 1.37 - 1.48 (m, 1 H) 1.43 (dd, J = 7.33, 4.55 Hz, 2 H) 1.62 (d, J = 7.33 Hz, 1 H) 1.56 (d, J = 2.53 Hz, 2 H) 1.68 - 1.79 (m, 3 H) 2.10 (s, 3 H) 2.16 (dd, J = 7.33, 5.81 Hz, 1 H) 2.32 (t, J = 4.17 Hz, 4 H) 2.87 (br. s., 4 H) 3.91 (br. s., 1 H) 7.67 (s, 4 H) 7.94 (d, J = 8.34 Hz, 3 H) 7.90 (s, 1 H) 8.01 - 8.07 (m, 2 H)。
【０２５８】
本明細書に記載のおよび／または出願データシートに記載の全ての米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許文献はその内容を出典明示により本明細書に包含させる。
【０２５９】
上記のとおり、本発明の特定の態様は説明の目的のために本明細書に記載されており、様々な変法が本発明の精神および範囲内から逸脱しないと理解される。
したがって、本発明は請求の範囲以外では制限されない。
【国際調査報告】
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