(57)【要約】  本発明は、溶解性担体物質中における、良くても難溶性の物質の逆溶解性ナノ分散体を作製する方法を提供し、この方法は、(i)a)１つの溶媒または混和性溶媒の混合物と、b)溶媒(a)に可溶で、搭載物質(c)に対して逆溶解性でもあり、周囲温度で固体である少なくとも1つの担体物質と、c)溶媒(a)に可溶である少なくとも1つの搭載物質との単一相混合物を提供するステップと、(ii)この混合物を乾燥させて溶媒(a)を除去し、それにより搭載物質(c)が内部にナノ粒子として分散している固体状の担体物質(b)を得るステップを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i)a)1つの溶媒または混和性溶媒の混合物と、
b)溶媒(a)に可溶で、搭載物質(c)に対して逆溶解性でもあり、周囲温度で固体である、少なくとも1つの担体物質と、
c)溶媒(a)に可溶である少なくとも1つの搭載物質と
の単一相混合物を提供するステップと、
(ii)前記混合物を乾燥させて溶媒(a)を除去し、それにより搭載物質(c)がナノ粒子として内部に分散している固体状の担体物質(b)を得るステップと
を含む、溶解性担体物質中に良くても難溶性の物質の逆溶解性ナノ分散体を作製する方法。
【請求項２】
溶媒(a)が、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール、ギ酸、酢酸、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、アセトン、テトラヒドロフラン、およびジアルキルスルホキシドのうち1つまたは複数を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
担体(b)が、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、アルコキシ化非イオン界面活性剤であるアルギン酸PEG/PPG、非イオン界面活性剤であるPEG/アルコール、芳香族非イオン界面活性剤、アルキルスルホナート界面活性剤、エーテルスルホナート界面活性剤、エステル界面活性剤およびカチオン界面活性剤のうち1つまたは複数を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
担体(b)が、
a)ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリ(2-エチル-2-オキサゾリン)、ポリビニルアルコール(PVA)、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、アルギナートのうちの少なくとも1つと、
b)アルコキシ化非イオン界面活性剤、フェノールエトキシラート、アルキルスルホナート(好ましくはSDS)、エーテルスルホナート(好ましくはSLES)、エステル界面活性剤、カチオン界面活性剤(好ましくは臭化セチルトリメチルアンモニウム(CTAB))のうちの少なくとも1つと
を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
(i)a)担体物質のための水性溶媒と、
b)水性溶媒(a)と第2の溶媒(c)の混合物に可溶で、周囲温度で固体である、少なくとも1つの水溶性担体物質と、
c)水性溶媒(a)と混和性であり、担体物質(b)および搭載物質(d)を溶解することができる混合溶媒を形成する、少なくとも1つの非水性の第2の溶媒と、
d)水性溶媒(a)と非水溶媒(c)の混合物に分散可能または可溶であるが、水性溶媒(a)単独には分散可能でも可溶でもない搭載物質と
の混合物を提供するステップと、
(ii)周囲温度を超える温度で混合物を乾燥させて溶媒(a)および(c)を除去し、それにより搭載物質(d)がナノ粒子形態で内部に分散した固体状の担体物質(b)を得るステップと((b)の水溶液および(d)の水性ナノ分散体が得られるように、この乾燥ステップの生成物は水に分散性である)
を含む、水溶性担体物質中に非水溶性物質のナノ分散体を作製するための、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
(i)a)1つの非水溶媒または混和性非水溶媒の混合物と、
b)非水溶媒(a)に可溶で、水にも可溶であり、周囲温度で固体である、少なくとも1つの担体物質と、
c)非水溶媒(a)に可溶である少なくとも1つの非水溶性搭載物質と
の混合物を提供するステップと、
(ii)周囲温度を超える温度で混合物を乾燥させて溶媒(a)を除去し、それにより搭載物質(c)がナノ粒子形態で内部に分散した固体状の担体物質(b)を得るステップと((b)の水溶液および(ｃ)の水性ナノ分散体が得られるように、この乾燥ステップの生成物は水に分散性である)
を含む、水溶性担体物質中に非水溶性物質の水溶性ナノ分散体を作製するための、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
乾燥ステップが噴霧乾燥を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
再分散させた乾燥ステップの生成物が、Malvern(商標)「Nano-S」装置を用いて測定した場合に500〜2nm(直径として表される)の粒径を有する、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
搭載物質が5g/L未満の水への溶解度を有する、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
乾燥ステップへの供給材料が5重量%未満の固体含有量を有する、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
乾燥ステップの生成物が、少なくとも50重量%が結晶状態である搭載物質を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水または他の溶媒中に入れるといわゆる「ナノ分散体」を形成し、通常は水または前記他の溶媒に可溶でない物質を放出する、乾燥組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの潜在的に有用な物質は水に不溶性であるか、または良くても難溶性であるにすぎない。このことはその有用性を著しく制限するか、あるいはその物質を、大抵の場合水より高価であり物理的不適合性または環境上好ましくない点を有することがある溶媒と組み合わせて用いることを必要とする。
【０００３】
英国特許第0501835.3号を含む発明者らの同時係属出願は、低溶解性の物質を迅速に分散可能な形態で調製するための、不混和性溶媒のエマルションの使用に関する。上記の出願では、「担体」物質（‘ｃａｒｒｉｅｒ’  ｍａｔｅｒｉａｌ）(界面活性剤またはポリマーなど)を水性溶媒(典型的には水)に溶解し、非水溶性の「搭載」物質（‘ｐａｙｌｏａｄ’  ｍａｔｅｒｉａｌ）を非水溶媒に溶解する。水性および非水溶液のエマルションを調製し、次いで凍結乾燥または噴霧乾燥などにより乾燥して、「担体」物質から形成される溶解性マトリックス中に不溶性「搭載」物質のナノスケール分散物を含むと考えられる物質を得る。”
【０００４】
同様の方法を用いて、油または他の非水溶媒中に迅速に分散可能な非油溶性の搭載物質を、油溶性担体中にこれらの搭載物質のナノ分散体を形成することにより、提供することができる。
【０００５】
エマルションから得られる乾燥粉末物質を水中に入れると、担体物質のマトリックスがナノ分散搭載物質を放出しながら溶解する。これにより、非水溶性と考えられている搭載物質の溶液様「ナノ分散体」が形成される。
【０００６】
参照を容易にするために、本明細書において搭載物質および担体物質を「逆溶解性」と呼び、この場合一方は水(または水溶液)に可溶であり、他方は事実上水(または水溶液)に不溶性であるが、少なくとも部分的に非水性の何らかの溶媒に可溶である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】英国特許第0501835.3号
【特許文献２】国際公開第2005/011636号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
エマルションの形成および乾燥ステップを簡便化することにより、この方法を改良する必要性がある。
【０００９】
国際公開第2005/011636号は、ポリマー中の薬物の「固体アモルファス分散物」を生成するための、エマルションに基づかない噴霧乾燥法を開示している。この方法において、ポリマーおよび低溶解性薬物を溶媒に溶解し、噴霧乾燥して、薬物の大部分が結晶形態ではなくアモルファス形態で存在する分散物を形成する。生成物の形態は固溶体であると考えられる。つまり、薬物およびポリマーの両方が、単一の区別されない相の中に存在する。固溶体は、特定の成分比においてのみ生じると考えられ、そのためこれらの系では配合の融通性はほとんどない。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
エマルションを形成することができる不混和性の水性/非水溶媒混合物の代わりに、単一相を構成する1つのまたは混和性の溶媒を用いると、既知の方法の改良法が得られることを、このたび特定した。
【００１１】
したがって本発明は、溶解性担体物質中において、良くても難溶性の物質の逆溶解性ナノ分散体を作製する方法であって、
(i)a)1つの溶媒または混和性溶媒の混合物と、
b)溶媒(a)に可溶で、搭載物質(c)に対して逆溶解性でもあり、周囲温度で固体である、少なくとも1つの担体物質と、
c)溶媒(a)に可溶である少なくとも1つの搭載物質と
の単一相混合物を提供するステップと、
(ii)混合物を乾燥させて溶媒(a)を除去し、それにより、搭載物質(c)がナノ粒子として内部に分散している固体状の担体物質(b)を得るステップと
を含む方法を提供する。
【００１２】
本発明に関しては、搭載物質に使用される「不溶性」とは、目的とする環境中でのその溶解度が周囲温度で10g/L未満であることを意味する。非水溶性の搭載物質であれば、これは水中の溶解度が10g/L未満となるであろう。本発明に関しては、ナノ粒子は1ミクロン未満かつ1nmを超える粒子である。
【００１３】
(固体または粉末形態由来の)搭載物質は、周囲温度(摂氏20度)にて目的の環境中で5g/L未満、好ましくは1g/L未満、特に好ましくは120mg/L未満、なおさらに好ましくは15mg/L未満、最も好ましくは5mg/L未満の標準的な溶解度を有するのが好ましい。
【００１４】
本発明の方法により得られる組成物において、担体物質(b)および搭載物質(c)は乾燥後に同じ相の中には存在しない。搭載物質は、担体物質の連続相の至る所に分散されたナノ粒子相として存在すると考えられる。
【００１５】
本発明の分散状態の生成物における好ましい粒径測定法は、動的光散乱装置(Malvern Instruments UK製「Nano S」)を使用する。具体的には、Malvern Instruments Nano Sは赤色(633nm)の4mWヘリウムネオンレーザーを、物質の懸濁液を入れた標準の光学品質UVキュベットに光を当てるのに用いる。本出願で引用される粒径は、この装置によって標準の手順を用いて得られたものである。固体生成物中の粒径は、固体形態を溶解し、続いて粒径を測定することによって得られる、粒径の測定値から推定される粒径である。
【００１６】
本出願において、用語「周囲温度」とは摂氏20度を意味し、すべての百分率は別途指定されない限り重量パーセントである。
【００１７】
本明細書に記載される方法を用い、担体を適切に選択することにより、特定の水性または非水溶媒に可溶であり、搭載物質(マトリックスを溶解する特定の溶媒に不溶性である)を放出してこの溶媒中における搭載物質の液体ナノ分散体を形成する、固体マトリックスを形成することが可能である。
【００１８】
本出願において「乾燥」とは、そのような存在する水性および非水溶媒の除去を意味する。通常、乾燥工程は周囲温度を超える温度で行われる。最も好ましくは、乾燥方法は噴霧乾燥法である。それほどは好ましくはない噴霧乾燥の代替としては、周囲温度未満で行われる凍結乾燥が含まれる。乾燥機への供給材料は、固体を本質的に含まない(周囲温度における場合)。乾燥用供給材料中に固体が存在する場合は、それは供給材料の10%を超える部分を構成するべきではなく、好ましくは5%を超える部分を構成するべきではない。
【００１９】
本発明の1つの代替形態において、搭載物質および担体物質の両方が可溶である非水溶媒が使用される。この溶媒は1つの溶媒種または複数の溶媒種の混合物を含んでいてもよい。好ましい溶媒は、極性のプロトン性または非プロトン性溶媒である。一般に好ましい溶媒は、1を超える双極子モーメントおよび4.5を超える誘電率を有する。
【００２０】
特に好ましい溶媒は、ハロホルム(好ましくはジクロロメタン、クロロホルム)、低級(C1〜C10)アルコール(好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール)、有機酸(好ましくはギ酸、酢酸)、アミド(好ましくはホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド)、ニトリル(好ましくはアセトニトリル)、エステル(好ましくは酢酸エチル)、アルデヒドおよびケトン(好ましくはメチルエチルケトン、アセトン)、および適切に大きな双極子を有するヘテロ原子結合を含む他の水混和性種(好ましくはテトラヒドロフラン、ジアルキルスルホキシド)から成る群より選択される。
【００２１】
本発明の代替形態において、混和性溶媒の混合物が用いられ、この混合物には搭載物質およびマトリックスの両方が可溶であり、溶媒のうち少なくとも1つは水性溶媒であり、少なくとも1つの別の溶媒は非水溶媒である。非水溶媒は、上記に挙げた極性のプロトン性または極性の非プロトン性溶媒の1つまたは複数から選択されるのが好ましい。
【００２２】
非油溶性の搭載物質および油溶性でもある担体の両方を溶解することができるならば、水性相のみを含む溶媒を用いることも可能である。この方法は、油溶性担体中に水溶性物質のナノ分散体を含む物質を製造するのに用いられる。
【００２３】
本発明で使用される溶媒系は2成分混合物に限定されず、3種以上の成分を含むことができる。全体としての溶媒混合物に混和性であるならば、水に不混和性のさらなる溶媒が存在してもよい。この水に不混和性のさらなる溶媒は、上記に示したような双極子モーメントおよび/または誘電率に関する条件を満たす必要はなく、これには例えば、直鎖状炭化水素(好ましくはヘキサン)、環状炭化水素(好ましくはシクロヘキサン)、ハロカーボン(好ましくは四塩化炭素、塩化メチレン)、およびエーテル(好ましくはジエチルエーテル)が含まれる。「担体」および「搭載」物質は共に単一の相(1つの溶媒または溶媒の混合物であってもよい)に可溶であるが、混和性でない他の物質が存在することもあるので、担体物質および搭載物質の両方を含む少なくとも1つの単一相が存在するならば、乾燥工程においてエマルションを使用することは必ずしも除外されない。
【００２４】
溶媒の混合物を用いる場合、担体物質および搭載物質を溶媒中に溶解する前に溶媒を混合する必要はない。担体物質および搭載物質を異なる溶媒に溶解して、次いでそれらを乾燥工程前に混合することが可能である。
【００２５】
存在する溶媒は、逐次的よりも、1回の乾燥工程で同時に除去するのが好ましい。
【００２６】
不溶性の搭載物質が水性の環境中に放出されようとする場合に、担体物質が水ならびに乾燥工程の供給材料を形成するのに用いられる溶媒または溶媒混合物に迅速に溶解できることが理想的である。したがって、固体生成物を水性環境中に入れると、担体は速やかに溶解し、搭載物質をナノ分散状態で放出することになろう。
【００２７】
担体が非水性の環境中に水溶性である物質を放出することになる場合、好ましくは担体はその環境中に迅速に溶解できるべきである。本明細書において、用語「油」は非水性の環境を指すのに用いられる。したがって、固体生成物を油中に入れると、担体は速やかに溶解し、搭載物質をナノ分散状態で放出することになろう。
【００２８】
上記で言及したように、放出後の搭載物質の分散状態における典型的な粒径は、例えばMalvern(商標)「Nano-S」装置を用いることにより決定することができる。結果は一般に500〜2nm(直径として表される)の範囲に入り、この粒径範囲は好ましく、300〜4nmは特に好ましい。比較の目的として、この範囲はウイルスの粒径(典型的には450〜20nmの範囲である)に類似している。サイズ分布は複数のピークを示すことがある。したがって上記で言及したように、得られる「溶液」は分子スケールで分散した物質を含む真の溶液ではなく、「可溶性」物質が何らかの組織構造を保持しているナノスケールの分散液であるが、非常に小さいスケールであるので真の溶液の特性を多く有する。例えば、本発明の生成物から非水溶性の漂白剤を分散させると、漂白剤がより微細に分散し、漂白剤の水に不溶なより大きい粒子が布に接触するときに見られる斑点状の損傷が減少する。
【００２９】
非ポリマーの場合は特に、乾燥(溶媒を含まない)状態および再分散生成物の両方に存在する「搭載」物質の粒子の多くは、実質的に結晶性物質であると考えられる。このことは、結晶性構造に特徴的な、乾燥物質の回折パターンを示した粉末X線回折によって理解することができる。50%を超える搭載物質が結晶形態であるのが好ましい。
【００３０】
乾燥物質の示差走査熱量測定も、組織構造の存在を示唆する溶融挙動を示した。これらの結果から、本発明の組成物は固溶体ではなく、ナノスケールの、相分離した混合物を含むと考えられる。さらに、本発明の組成物は、担体物質と搭載物質の比率に関して変動させることができ、これもまた、本発明の組成物が、一般に特定の成分比においてのみ形成される固溶体ではないことを示している。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
特定の好ましい特徴に関して、本発明を以下にさらに説明する。上記で言及したように、本発明は、水および非水溶媒中で「逆溶解性」である担体物質および搭載物質を用いる。本発明の一般概念の範囲内には、実施形態の4つの特定のサブグループがある。これらは以下のように簡潔に説明することができる。
【００３２】
タイプI:
水性/非水性混合溶媒系を用いて、水中に分散可能な非水溶性物質の形態を調製する方法、
タイプII:
無水溶媒系を用いて、水中に分散可能な非水溶性物質の形態を調製する方法、
タイプIII:
水性/非水性混合溶媒系を用いて、油中に分散可能な非油溶性物質の形態を調製する方法、および
タイプIV:
完全に水性の溶媒系を用いて、油中に分散可能な非油溶性物質の形態を調製する方法。
【００３３】
方法I〜IVのタイプを、それぞれ以下にさらに詳細に説明することにする。タイプIおよびIIは好ましい方法である。IおよびIIの両方において、水溶性担体物質および非水溶性搭載物質が用いられることに気づくであろう。タイプIおよびIIの方法において好ましい搭載物質および担体物質を、以下により詳細に説明する。
【００３４】
好ましい非水溶性「搭載物質」
非水溶性「搭載物質」のいくつかの具体例を以下に示す。これらは例としてのみ示すものであり、本発明の適用可能性を制限することを意図しない。しかし当業者は、本発明の物質が本明細書には具体的に例示されていない他の分野において実用性を有することを認識するであろう。
【００３５】
本発明の方法により得られる生成物から使用時に放出され、本発明の方法で使用することができる非水溶性(疎水性)物質には、好ましくは以下のものが含まれる。
抗菌剤、例えばトリクロサン(商標)、クリンバゾール、オクトピロックス、ケトコナゾール、プロピコナゾール、フタルイミド過酸化ヘキサン酸(PAP)、4級アンモニウム化合物、
フケ防止剤、例えば亜鉛ピリチオン、
美白剤、例えば4-エチルレゾルシノール、
蛍光剤、例えば、布地(綿、ナイロン、ポリコットン、またはポリエステルなど)に使用するための洗濯製品中の2,5-ビス(2-ベンゾキサゾリル)チオフェン
肌用コンディショニング剤、例えばコレステロール、
消泡剤、例えばイソパラフィン
髪用コンディショニング剤、例えば、4級アンモニウム化合物、タンパク質加水分解物、ペプチド、セラミド、および疎水性コンディショニング油(例えばパラフィン油および/または鉱油などの炭化水素油)、モノ、ジおよびトリグリセリドなどの脂肪酸エステル、ポリジメチルシロキサン(例えばジメチコン)などのシリコーン油、およびそれらの混合物。
繊維用コンディショニング剤、例えば、1つまたは複数のエステル基により窒素原子に結合された、1〜3個、好ましくは2個の場合により置換された(C8-C24)アルキル(アルケニル)鎖を有する4級アンモニウム化合物、スクロースポリエステルなどの疎水性単粒子(例えばテトラ牛脂脂肪酸スクロース)、シリコーン(例えばポリジメチルシロキサン)。
増粘剤、例えば、修飾ヒドロキシエチルセルロースなどの、疎水性を持たせるように修飾したセルロースエーテル。
色素および着色剤、例えば、布地、繊維、肌、または髪の色を変化させることを意図した色素。
紫外線保護剤、例えば日焼け止めなど、例えば、オクチルメトキシシンナマート(Parsol MCX)、ブチルメトキシジベンゾイルメタン(Parsol 1789)、およびベンゾフェノン-3(Uvinul M-40)、フェルラ酸。
漂白剤または漂白剤前駆体、例えば、6-N-フタルイミド過酸化ヘキサン酸(PAP)、または光脱色化合物。
酸化防止剤、例えば、ビタミンEなどの疎水性ビタミン、レチノール、Irganox(商標)などのヒドロキシトルエンに基づく酸化防止剤、またはTrollox(商標)シリーズなどの市販の酸化防止剤。
殺虫剤(例えばラムダ-シハロトリン)、殺菌剤、除草剤、および他の農薬、特に、使用前は固体組成物として保存されるが動物または作物への噴霧(または他の施用)のために液体に調合されるもの(例えばラムダシハロトリン)。
香料または調味料、あるいはそれらの前駆体
薬学的または獣医学的に活性な物質
ビタミン/栄養補助食品
【００３６】
タイプIまたはタイプIIの方法のどちらを用いるかは、非水溶性搭載物質が完全非水溶媒または水分含有溶媒混合物のどちらに可溶であるかによることになろう。搭載物質が水を含有する混合物中にのみ可溶であれば、タイプIの方法(水性/非水性混合溶媒)を用いなければならない。
【００３７】
適切な担体物質には、以下にさらに詳細に記載される、好ましい水溶性ポリマー、好ましい水溶性界面活性剤、および好ましい水溶性無機物質が含まれる。他の水溶性物質、例えばクエン酸を用いることができるため、このリストは網羅的ではない。
【００３８】
タイプIおよびIIの方法における担体物質は水溶性であるばかりでなく、タイプIの方法の水性/非水溶媒系またはタイプIIの方法の無水溶媒系のうち少なくとも1つに可溶である。これらの物質はすべて水溶性であるため、一般にタイプIの方法の溶媒の組合せに可溶であろう。
【００３９】
好ましいポリマー担体物質
適切な水溶性ポリマー担体物質の例には以下のものが含まれる。
(a)天然ポリマー(例えばグアーガムなどの天然ゴム、アルギナート、ローカストビーンガム、またはデキストランなどの多糖類)、
(b)セルロース誘導体、例えばキサンタンガム、キシログルカン、酢酸セルロース、メチルセルロース、メチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびその塩(例えばナトリウム塩(SCMC))、またはカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースおよびその塩(例えばナトリウム塩)、
(c)ビニルアルコール、アクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、メタクリルアミド、アクリルアミドメチルプロパンスルホナート、アミノアルキルアクリラート、アミノアルキルメタクリラート、ヒドロキシエチルアクリラート、ヒドロキシエチルメチルアクリラート、ビニルピロリドン、ビニルイミダゾール、ビニルアミン、ビニルピリジン、エチレングリコールおよび他のアルキレングリコール、エチレンオキシドおよび他のアルキレンオキシド、エチレンイミン、スチレンスルホナート、エチレングリコールアクリラート、およびエチレングリコールメタクリラートのホモポリマー、あるいはこれらから選択される2種以上のモノマーから調製されるコポリマー、
(d)シクロデキストリン、例えばβ-シクロデキストリン、
(e)これらの混合物
【００４０】
ポリマー材料がコポリマーである場合、これは統計コポリマー(従来はランダムコポリマーとしても知られる)、ブロック共重合体、グラフト共重合体、または超分岐共重合体であってもよい。上記に列挙したもの以外のコモノマーも、得られるポリマー材料の水溶性または水への分散性をそれらの存在が破壊しないのであれば、列挙したものに加えて含まれうる。
【００４１】
適切で好ましいホモポリマーの例には、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリアクリルアミド(ポリN-イソプロピルアクリルアミドなど)、ポリメタクリルアミド、ポリアクリルアミン、ポリメチルアクリルアミン(ポリジメチルアミノエチルメタクリラートおよびポリN-モルホリノエチルメタクリラートなど)、ポリビニルピロリドン、ポリスチレンスルホナート、ポリビニルイミダゾール、ポリビニルピリジン、ポリ2-エチルオキサゾリン、ポリエチレンイミン、およびそのエトキシ化誘導体が含まれる。
【００４２】
ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ヒドロキシプロピルセルロースおよび/またはヒドロキシプロピルメルセルロース(HPMC)は、特に好ましいポリマー担体物質である。
【００４３】
好ましい界面活性剤担体物質
担体物質が界面活性剤である場合、界面活性剤は非イオン性、アニオン性、カチオン性、両性、または両性イオン性であってもよい。
【００４４】
適切な非イオン界面活性剤の例には、エトキシ化トリグリセリド、脂肪酸アルコールエトキシラート、アルキルフェノールエトキシラート、脂肪酸エトキシラート、脂肪酸アミドエトキシラート、脂肪酸アミンエトキシラート、ソルビタンアルカノアート、エトキシ化ソルビタンアルカノアート、アルキルエトキシラート、Pluronics(商標)、アルキルポリグルコシド、ステアロイルエトキシラート、アルキルポリグリコシドが含まれる。
【００４５】
適切なアニオン界面活性剤の例には、アルキルエーテルスルファート、カルボキシラート、アルキルベンゼンスルホナート、アルキルエーテルホスファート、ジアルキルスルホスクシナート、アルキルスルホナート、石けん、アルキルスルファート、アルキルカルボキシラート、アルキルホスファート、パラフィンスルホナート、2級n-アルカンスルホナート、α-オレフィンスルホナート、イセチオナートスルホナートが含まれる。
【００４６】
適切なカチオン界面活性剤の例には、脂肪酸アミン塩、脂肪酸ジアミン塩、4級アンモニウム化合物、ホスホニウム界面活性剤、スルホニウム界面活性剤、スルホキソニウム界面活性剤が含まれる。
【００４７】
適切な両性イオン性界面活性剤の例には、アミノ酸のN-アルキル誘導体(グリシン、ベタイン、アミノプロピオン酸など)、イミダゾリン界面活性剤、アミンオキシド、アミドベタインが含まれる。
【００４８】
界面活性剤の混合物を用いてもよい。担体物質が全体として固体であるならば、そのような混合物中に液体である個々の成分があってもよい。
【００４９】
アルコキシ化非イオン界面活性剤(特にPEG/PPG、例えばPluronic(商標)物質)、および/またはPEG/アルコール非イオン界面活性剤、および/またはフェノールエトキシラート(特にTriton(商標)物質)を含めた芳香族非イオン界面活性剤、アルキルスルホナート(特にSDS)、エーテルスルホナート(SLESを含む)、エステル界面活性剤(好ましくはSpan(商標)およびTween(商標)型のソルビタンエステル)、およびカチオン界面活性剤(特に臭化セチルトリメチルアンモニウム(CTAB))が、界面活性剤担体物質として特に好ましい。
【００５０】
好ましい無機担体物質
タイプIおよびタイプIIの方法において、担体物質は界面活性でもポリマーでもない水溶性無機物質であってもよい。単純な有機塩、特に、上記のポリマーおよび/または界面活性剤担体物質と混合したものが適切であることが判明した。適切な塩には、炭酸塩、重炭酸塩、ハロゲン化物、硫酸塩、硝酸塩、および酢酸塩、特にナトリウム、カリウム、およびマグネシウムの可溶性塩が含まれる。好ましい物質には、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、および硫酸ナトリウムが含まれる。これらの物質は、安価で生理的に許容可能であるという利点を有する。それらはまた比較的不活性であるばかりでなく、家庭用品および医薬品に見られる多くの物質との適合性がある。
【００５１】
担体物質の好ましい組合せ
担体物質の混合物は有利である。タイプIおよびIIの方法において、好ましい混合物には、無機塩と界面活性剤の組合せ、および特にポリマーと界面活性剤の混合物が含まれる。特に好ましい混合物には界面活性剤とポリマーの組合せが含まれ、これは
a)ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリ(2-エチル-2-オキサゾリン)、ポリビニルアルコール(PVA)、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシメチルセルロース(HPMC)、アルギナートおよびそれらの混合物
のうちの少なくとも1つ、および
b)アルコキシ化非イオン界面活性剤(特にPEG/PPG Pluronic(商標)物質)、フェノールエトキシラート(特にTRITON(商標)物質)、アルキルスルホナート(特にSDS)、エーテルスルホナート(SLESを含む)、エステル界面活性剤(好ましくはSpan(商標)およびTween(商標)型のソルビタンエステル)、カチオン界面活性剤(特に臭化セチルトリメチルアンモニウム(CTAB))、およびそれらの混合物
のうちの少なくとも1つを含む。
【００５２】
本発明の好ましい形態において、界面活性剤担体の量は、総担体量の少なくとも50%が界面活性剤であるような量である。他の担体を上回って存在する界面活性剤が大部分を占める混合物は、強化された搭載効果を示す。
【００５３】
好ましい非水溶媒
タイプIおよびIIの方法は共に、非水溶媒(または前記溶媒の混合物)を用いる。特に好ましい溶媒は、ハロホルム(好ましくはジクロロメタン、クロロホルム)、低級(C1-C10)アルコール(好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール)、有機酸(好ましくはギ酸、酢酸)、アミド(好ましくはホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド)、ニトリル(好ましくはアセトニトリル)、エステル(好ましくは酢酸エチル)、アルデヒドおよびケトン(好ましくはメチルエチルケトン、アセトン)、および適切に大きい双極子を有するヘテロ原子結合を含む他の水混和性種(好ましくはテトラヒドロフラン、ジアルキルスルホキシド)から成る群より選択される。上記のものの混合物も使用することができる。
【００５４】
好ましい溶媒には、ジクロロメタン、クロロホルム、エタノール、アセトン、およびジメチルスルホキシドが含まれる。
【００５５】
好ましい非水溶媒は、乾燥を容易にするために、特に実際の条件下で特殊な装置を用いずに噴霧乾燥を容易にするために、摂氏150度未満の沸点を有し、より好ましくは摂氏100度未満の沸点を有する。好ましくはそれらは不燃性であるか、または本発明の方法で使用される温度を超える引火点を有する。
【００５６】
タイプIおよびIIの方法を以下により詳細に説明する。
【００５７】
タイプI:混合溶媒系を用いて調製される非水溶性物質のナノ分散可能な形態
本発明のこの態様は、水溶性担体物質中に非水溶性物質のナノ分散体を作製する方法を提供し、この方法は、
(i)a)担体物質のための水性溶媒と、
b)周囲温度で固体であり、水性溶媒(a)と第2の溶媒(c)の混合物に可溶な、少なくとも1つの水溶性担体物質と、
c)水性溶媒(a)と混和性であり、担体物質(b)および搭載物質(d)を溶解することができる混合溶媒を形成する、少なくとも1つの非水性の第2の溶媒と、
d)水性溶媒(a)と非水溶媒(c)の混合物に分散可能または可溶であるが水性溶媒(a)単独には分散可能でも可溶でもない搭載物質と
の混合物を提供するステップと、
(ii)周囲温度を超える温度でこの混合物を乾燥させて溶媒(a)および(c)を除去し、それにより搭載物質(d)がナノ粒子形態で内部に分散した固体状の担体物質(b)を得るステップ((b)の水溶液および(d)の水性ナノ分散体が得られるように、この乾燥ステップの生成物は水に分散性である)
を含む。
【００５８】
好ましい水性溶媒:
好ましい水性溶媒は水である。電解質溶液を水性溶媒として用いることもできる。
【００５９】
水混和性の非水溶媒、その溶媒に可溶な搭載物質、ならびに溶媒と水溶液の混合物にも可溶な水溶性担体物質の特定の例を下記の表1に示す。
【００６０】
【表１】
2009542760.tif 000002
【００６１】
タイプII:単一溶媒系を用いた非水溶性物質の(水中)ナノ分散可能な形態
本発明のこの態様は、水溶性担体物質中における、良くても水に難溶性の物質の水溶性ナノ分散体を作製する方法を提供し、この方法は
(i)a)1つの非水溶媒、または混和性非水溶媒の混合物と、
b)水に可溶であり周囲温度で固体である、非水溶媒(a)に可溶な少なくとも1つの担体物質と、
c)非水溶媒(a)に可溶である、少なくとも1つの非水溶性搭載物質と
の混合物を提供するステップと、
(ii)周囲温度を超える温度でこの混合物を乾燥させて溶媒(a)を除去し、それにより、内部に搭載物質(c)がナノ粒子形態で分散している固体状の担体物質(b)を得るステップ((b)の水溶液および(c)の水性ナノ分散体が得られるように、この乾燥ステップの生成物は水に分散性である)
を含む。
【００６２】
適切な担体物質には、無水非水溶媒(または溶媒混合物)にも可溶な、上記のような好ましい水溶性ポリマーおよび好ましい水溶性界面活性剤が含まれる。
【００６３】
タイプIIの方法で用いるための特に好ましい担体物質は、
a)ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール(PVA)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)
を、次のうちの少なくとも1つと組み合わせたものである。
b)アルコキシ化非イオン界面活性剤(特にPEG/PPG Pluronic(商標)物質)、フェノールエトキシラート(特にTRITON(商標)物質)、アルキルスルホナート(特にSDS)、エーテルスルホナート(SLESを含む)、エステル界面活性剤(好ましくはSpan(商標)およびTween(商標)型のソルビタンエステル)、およびカチオン界面活性剤(特に臭化セチルトリメチルアンモニウム(CTAB))。
【００６４】
特に好ましい溶媒は、タイプIIの方法で用いるためのハロホルム(好ましくはジクロロメタン、クロロホルム)、低級(C1〜C1O)アルコール(好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール)、有機酸(好ましくはギ酸、酢酸)、アミド(好ましくはホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド)、ニトリル(好ましくはアセトニトリル)、エステル(好ましくは酢酸エチル)、アルデヒドおよびケトン(好ましくはメチルエチルケトン、アセトン)、ならびに適切に大きい双極子を有するヘテロ原子結合を含む種(好ましくはテトラヒドロフラン、ジアルキルスルホキシド)である。上記のものの混合物も使用することができる。
【００６５】
少量の水分が非水溶媒中に存在することは除外されないが、これはより高価な分析グレードよりもしろ、より安価な工業グレードの溶媒を用いることができるためである。好ましくは水分量は1%未満である。
【００６６】
非水溶媒、その溶媒に可溶な搭載物質、およびその溶媒にも可溶な担体物質の特定の例を下記の表2に示す。
【００６７】
【表２】
2009542760.tif 000003
【００６８】
これらの物質の組合せは水に分散性である生成物を生じさせて、非水溶性搭載物質のナノ分散体を形成する。
【００６９】
いくつかの物質は水性および非水溶媒の両方において低溶解性を示す(ホモエリオジクチオールおよびジバニリンが例であり、その両方が水、エタノール、およびポリプロピレングリコールに不溶性である)。しかしこれら両方の物質はDMSOに可溶である。DMSOにも、水、エタノール、およびPPG(例えばPVP/HPC)のうちの1つにも可溶である担体を選択することにより、水、エタノール、またはPPGに「溶解」させることができる、どちらかの搭載物質の担体中におけるナノ分散形態を得ることが可能である。
【００７０】
最も好ましい乾燥方法である噴霧乾燥は当業者に周知である。本発明の場合では、乾燥しようとする供給材料中に揮発性の非水溶媒が存在するため、何らかの注意を払わなければならない。可燃性溶媒を用いようとする場合に爆発の危険性を低減するために、いわゆる密封噴霧乾燥系において不活性ガス、例えば窒素を乾燥媒体として使用することができる。溶媒は回収し再利用することができる。
【００７１】
発明者らは、「Buchi」B-290型実験用噴霧乾燥装置が好適であることを見いだした。
【００７２】
乾燥温度は摂氏100度以上である、好ましくは摂氏120度を超える、最も好ましくは摂氏140度を超えるのが好ましい。高温の乾燥温度によって、再溶解したナノ分散体質において、より小さい粒子が得られることがわかった。
【００７３】
非水溶媒に加えて、乾燥ステップの前に任意選択の共界面活性剤を組成物中で使用してもよい。発明者らは、比較的少量の揮発性共界面活性剤を添加すると、生成する物質の粒径が減少することを見いだした。これは粒子体積に重大な影響を与えうる。例えば、297nmから252nmへの減少は、粒径がおよそ40%減少することに相当する。したがって、少量の共界面活性剤の添加は、最終生成物の配合を変えずに本発明による物質の粒径を減少させるための、簡便で安価な方法を提供する。
【００７４】
好ましい共界面活性剤は、220℃未満の沸点を有する短鎖アルコールまたはアミンである。
【００７５】
好ましい共界面活性剤は直鎖アルコールである。好ましい共界面活性剤は第1級アルコールおよびアミンである。特に好ましい共界面活性剤は炭素が3〜6個のアルコールから成る群より選択される。適切なアルコール共界面活性剤には、n-プロパノール、n-ブタノール、n-ペンタノール、n-ヘキサノール、ヘキシルアミン、およびそれらの混合物が含まれる。
【００７６】
共界面活性剤は溶媒より少ない量(体積で)であるのが好ましく、溶媒と共界面活性剤との間の体積比が100:40〜100:2、より好ましくは100:30〜100:5の範囲に収まるのが好ましい。
【００７７】
タイプIIIおよびIVの方法:
担体物質が水溶性であり搭載物質が非水溶性である方法に加えて、逆溶解性(すなわち非油溶性)搭載物質を非水性環境中に放出するために油溶性担体を用いることも可能である。
【００７８】
水溶性/水分散性の生成物を作製するためのタイプIおよびIIの方法と同様に、油溶性生成物を得るのに用いられる方法は、水溶性搭載物質(タイプIIIのような)に対して水性/非水性混合溶媒を用いてもよい。別の方法では、油溶性担体が水にも可溶であるならば、(タイプIVのように)単純に水を用いてもよい。これらのタイプIIIおよびIVの方法を、以下により詳細に説明する。
【００７９】
タイプIII:混合溶媒系を用いた非油溶性物質の(油中)ナノ分散可能な形態
本発明のこの態様は、油溶性担体物質中における非油溶性物質のナノ分散体を作製する方法を提供し、この方法は
(i)a)担体物質のための非水溶媒と、
b)非水溶媒(a)と水性溶媒(c)の混合物にも可溶であり、周囲温度で固体である、油溶性担体物質と、
c)非水溶媒(a)と混和性である、搭載物質のための第2の水性溶媒と、
d)溶媒(a)と(c)の混合物に可溶であるが単独の(a)には可溶でない搭載物質と
の混合物を提供するステップと、
(ii)この混合物を周囲温度を超える温度で乾燥して、溶媒(a)および(c)を同時に除去し、それにより内部に搭載物質(d)がナノ粒子形態で分散している固体状の担体物質(b)を得るステップと((b)の油性溶液および(d)のナノ分散体が得られるように、この乾燥ステップの生成物は油に分散性である)
を含む。
【００８０】
適切な水性溶媒には、水溶液および電解質溶液が含まれる。
【００８１】
適切な担体物質(本明細書において「水溶性担体物質」と呼ばれる)には、好ましい水溶性ポリマー、好ましい水溶性界面活性剤、および好ましい水溶性無機物質が含まれる。上記の好ましい担体物質のうち、界面活性剤およびポリマーは好ましい担体であるが、これはこれらが水への十分な溶解性および非水溶媒への十分な溶解性を有するためである。
【００８２】
特に好ましい担体には、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルピロリドン(PVP)、アルコキシ化非イオン界面活性剤(特にPEG/PPG Pluronic(商標)物質)、およびそれらの混合物が含まれる。
【００８３】
非水溶媒、水性溶媒に可溶な搭載物質、およびこの溶媒にやはり可溶な担体物質の特定の例を、下記の表3に示す。
【００８４】
【表３】
2009542760.tif 000004
【００８５】
これらの生成物は、非水溶媒中で搭載物質のナノ分散体を形成するように、クロロホルムおよびエタノールなどの非水溶媒(「油」)に分散性である。一例として、PVPとPEG/PFGの混合物である担体中に硫酸ナトリウムを分散させるのにタイプIIIの方法を用いると、得られる生成物を油(クロロホルムなど、硫酸ナトリウムが不溶であるもの)中に溶解して、担体のクロロホルム溶液中に硫酸ナトリウムのナノ分散体を得ることができる。
【００８６】
タイプIV:単一溶媒系を用いた非油溶性物質の油溶性形態
本発明のこの態様は、油溶性担体物質中における、良くても油に難溶性の物質の油溶性ナノ分散体を作製する方法を提供し、この方法は好ましくは
(i)a)水性溶媒と、
b)油にも可溶であり周囲温度で固体である、水性溶媒に可溶な担体物質と、
c)水性溶媒(a)に可溶である非油溶性搭載物質と
の混合物を提供するステップと、
(ii)この混合物を周囲温度を超える温度で乾燥させて(a)を除去し、それにより内部に(c)がナノ粒子形態で分散している固体状の物質(b)を得るステップと((b)の油性溶液および(c)のナノ分散体が得られるように、この乾燥ステップの生成物は油に分散性である)
を含む。
【００８７】
非水溶媒、この溶媒に可溶な搭載物質、およびこの溶媒にも可溶な担体物質の特定の例を、下記の表4に示す。
【００８８】
【表４】
2009542760.tif 000005
【００８９】
これらの物質は、非油溶性搭載物質が「油」(プロピレングリコールなど)中に分散してナノ分散体を形成するような物質の形成を可能にする。
【００９０】
本発明をさらに理解できるように、具体的な実施例および実施形態に関して以下にさらに説明する。
【実施例】
【００９１】
すべての粒径測定は同じであり、1mgの噴霧乾燥した粉末を1mlの蒸留水に分散した。DLS測定前に分散液をボルテックスして混合した。すべての粒径データはZ-平均として表した。
【００９２】
(実施例1)
PVPおよびPEG-PPG-PEGで安定化された単一相クロロホルム溶液から得られるクロロタロニル(非水溶性殺菌剤)のナノ分散体
溶液を下記のものから調製した。
組成
クロロタロニル   0.2g(10重量%)
PEG-PPG-PEG   0.4g(20重量%)
PVP(9OkDa)     1.4g(70重量%)
クロロホルム     40ml
【００９３】
これらの濃度では、固体成分は測定した室温(21.5℃)においてクロロホルムに容易に溶解可能であった。
【００９４】
Buchi B-290(商標)卓上噴霧乾燥機を用い、陰圧モードで動作して、この溶液を噴霧乾燥した。実験室から引いた空気を乾燥媒体として使用し、操作条件は以下の通りであった。
ポンプ流量    10%(3.6ml/分)
入口温度      105℃
吸引          100%
N2流量(噴霧)  最大(およそ55L/時間)
【００９５】
乾燥白色粉末が得られた。この物質を10mg/ml(1.0重量%、0.1重量%クロロタロニル)の濃度で脱塩水に再分散した。これにより不透明な白色分散液を生じた。この濃度において、この物質は比較的分散するのが遅かった(およそ5分)。
【００９６】
得られる溶液は以下の特性を有していた。
粘度       1.95cP
粒径       437nm(直径)
標準偏差   ±25.5nm
PdI        0.385
【００９７】
(実施例2)
PVPおよびPEG-PPG-PEGで安定化された単一相クロロホルム溶液から得られるクロロタロニル(殺菌剤)のナノ分散体
組成
クロロタロニル   0.2g(10重量%)
PEG-PPG-PEG   0.4g(20重量%)
PVP(55kDa)      1.4g(70重量%)
クロロホルム     40ml
【００９８】
これらの濃度では、固体成分は室温(21.5℃)においてクロロホルムに容易に溶解可能であった。
【００９９】
乾燥
Buchi B-290卓上噴霧乾燥機を用い、陰圧モードで動作して、この溶液を噴霧乾燥した。実験室から引いた空気を乾燥媒体として使用した。
ポンプ流量     15%(5.4ml/分)
入口温度       90℃
吸引           100%
N2流量(噴霧)   最大(およそ55L/時間)
【０１００】
生成物
乾燥白色粉末が得られた。この物質を1mg/ml(0.1重量%、0.01重量%クロロタロニル)の濃度で脱塩水に再分散した。これにより不透明な白色分散液を生じた。この濃度において、この物質は溶解するのが(実施例1より)かなり速かった(30秒未満)。
粘度       1.0cP
粒径       452nm(直径)
標準偏差   ±5.72nm
PdI        0.181
【０１０１】
(実施例3)
PVPおよびPEG-PPG-PEGで安定化された単一相クロロホルム溶液から得られるクロロタロニル(殺菌剤)のナノ分散体
組成
クロロタロニル   0.05g(10重量%)
PEG-PPG-PEG   0.1g(20重量%)
PVP(55kDa)      0.35g(70重量%)
クロロホルム     30m1
【０１０２】
これらの濃度では、固体成分は室温(21.5℃)においてクロロホルムに容易に溶解可能である。
【０１０３】
乾燥
Buchi B-290卓上噴霧乾燥機を用い、陰圧モードで動作して、この溶液を噴霧乾燥した。実験室から引いた空気を乾燥媒体として使用した。
ポンプ流量     15%(5.4ml/分)
入口温度       90℃
吸引           100%
N2流量(噴霧)   最大(およそ55L/時間)
【０１０４】
生成物
乾燥白色粉末が得られた。この物質を1mg/ml(0.1重量%、0.01重量%クロロタロニル)の濃度で脱塩水に再分散した。これにより不透明な白色分散液を生じた。この濃度において、この物質は実施例2と同様の速さで分散した(30秒未満)。
粘度       0.93cP
粒径       402nm(直径)
標準偏差   ±15.1nm
PdI        0.228
【０１０５】
(実施例4〜8)
スーダンレッド7B(非水溶性色素)のナノ分散体
(実施例4)
0.50gのスーダンレッド7B(Aldrich)および4.50gのポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(プロピレングリコール)-ブロック-ポリ(エチレングリコール)(Mw 8,400、Aldrich)を50mlのクロロホルムに溶解した。次いでこの溶液を90℃で噴霧乾燥した。
【０１０６】
次いで乾燥粉末を蒸留水に分散し、Malvern Nano-Sでナノ粒径を測定した。
【０１０７】
(実施例5)
1.50gのスーダンレッド7B(Aldrich)および3.50gのポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(プロピレングリコール)-ブロック-ポリ(エチレングリコール)(Mw 8,400、Aldrich)を50mlのジクロロメタン(DCM)に溶解した。次いでこの溶液を70℃で噴霧乾燥した。
【０１０８】
次いで乾燥粉末を蒸留水に分散し、Malvern Nano-Sでナノ粒径を測定した。
【０１０９】
(実施例6)
0.50gのスーダンレッド7B、1.00gのポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(プロピレングリコール)-ブロック-ポリ(エチレングリコール)(Mw 8,400、Aldrich)、および3.50gのポリビニルピロリドン(Mw 55,000、Aldrich)をすべて50mlのジクロロメタン(DCM)に溶解した。次いでこの溶液を90℃で噴霧乾燥した。
【０１１０】
次いで乾燥粉末を蒸留水に分散し、Malvern Nano-Sでナノ粒径を測定した。
【０１１１】
(実施例7)
0.50gのスーダンレッド7B、1.00gのポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(プロピレングリコール)-ブロック-ポリ(エチレングリコール)(Mw 8,400、Aldrich)、および3.50gのポリビニルピロリドン(Mw 55,000、Aldrich)をすべて50mlのジクロロメタン(DCM)に溶解した。次いでこの溶液を60℃で噴霧乾燥した。
【０１１２】
次いで乾燥粉末を蒸留水に分散し、Malvern Nano-Sでナノ粒径を測定した。これは2つのピークを有することがわかった。
【０１１３】
(実施例8)
1.50gのスーダンレッド7B、1.00gのポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(プロピレングリコール)-ブロック-ポリ(エチレングリコール)(Mw 8,400、Aldrich)、および2.50gのポリビニルピロリドン(Mw 55,000、Aldrich)をすべて50mlのDCMに溶解した。次いでこの溶液を90℃で噴霧乾燥した。
【０１１４】
次いで乾燥粉末を蒸留水に分散し、Malvern Nano-Sでナノ粒径を測定した(WP-123)。
【０１１５】
実施例4〜8に関する詳細およびそれらの結果を表6に示す。
【０１１６】
【表５】
2009542760.tif 000006
【０１１７】
(実施例9〜10)
オイルレッドO(非水溶性色素)のナノ分散体
(実施例9)
1.50gのオイルレッドO(Aldrich)、1.00gのポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(プロピレングリコール)-ブロック-ポリ(エチレングリコール)(Mw 8,400、Aldrich)、および2.50gのポリビニルピロリドン(Mw 55,000、Aldrich)をすべて50mlのDCMに溶解した。次いでこの溶液を90℃で噴霧乾燥した。
【０１１８】
次いで乾燥粉末を蒸留水に分散し、Malvern Nano-Sでナノ粒径を測定した。
【０１１９】
(実施例10)
1.50gのオイルレッドO(Aldrich)、1.00gのポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(プロピレングリコール)-ブロック-ポリ(エチレングリコール)(Mw 8,400、Aldrich)、および2.50gのポリビニルピロリドン(Mw 55,000、Aldrich)をすべて50mlのDCMに溶解した。次いでこの溶液を70℃で噴霧乾燥した。
【０１２０】
次いで乾燥粉末を蒸留水に分散し、Malvern Nano-Sでナノ粒径を測定した(WP-134)。
【０１２１】
これらの実験およびその結果に関する詳細を表7に示す。
【０１２２】
【表６】
2009542760.tif 000007
【０１２３】
(実施例11〜12)
アゾキシストロビン(非水溶性殺菌剤)のナノ分散体
(実施例11)
1.10gのアゾキシストロビン(商標)、2.00gのBrij(登録商標)58(Aldrich)、および6.90gのポリビニルピロリドン(Mw 45,000、Aldrich)をすべて200mlのDCMに溶解した。次いで溶液を70℃で噴霧乾燥した。
【０１２４】
次いで乾燥粉末を蒸留水に分散し、分散した状態の1重量%のAzBを得て、Malvern Nano-Sでナノ粒径を測定した。
【０１２５】
(実施例12)
5.00gのアゾキシストロビン、10.00gのポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(プロピレングリコール)-ブロック-ポリ(エチレングリコール)(Mw 8,400、Aldrich)、および35.00gのポリビニルピロリドン(Mw 45,000、Aldrich)をすべて1.0リットルのDCMに溶解した。次いで溶液を70℃で噴霧乾燥した。
【０１２６】
次いで乾燥粉末を蒸留水に分散し、分散した状態の1重量%のAzBを得て、Malvern Nano-Sでナノ粒径を測定した。
【０１２７】
これらの実験およびその結果に関する詳細を表8に示す。
【０１２８】
【表７】
2009542760.tif 000008
【０１２９】
(実施例13〜14)
ポリカプロラクトン(生分解性ポリエステル)のナノ分散体
(実施例13)
0.50gのポリカプロラクトン(PCL、Mw 14,000、Aldrich)、1.00gのポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(プロピレングリコール)-ブロック-ポリ(エチレングリコール)(Mw 8,400、Aldrich)、および3.50gのポリビニルピロリドン(Mw 55,000、Aldrich)をすべて50mlのDCMに溶解した。次いでこの溶液を90℃で噴霧乾燥した。次いで乾燥粉末を蒸留水、エタノール、および水/エタノール(体積で50/50)混合物中に分散させ、ナノ粒径をMalvern Nano-Sで測定した。
【０１３０】
(実施例14)
1.00gのポリカプロラクトン(PCL、Mw 14,000、Aldrich)、2.00gのポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(プロピレングリコール)-ブロック-ポリ(エチレングリコール)(Mw 8,400、Aldrich)、および2.00gのポリビニルピロリドン(Mw 55,000、Aldrich)をすべて100mlのDCMに溶解した。次いでこの溶液を90℃で噴霧乾燥した。次いで乾燥粉末を蒸留水、エタノール、および水/エタノール(体積で50/50)混合物中に分散させ、ナノ粒径をMalvern Nano-Sで測定した。
【０１３１】
これらの実験およびその結果に関する詳細を表9に示す。
【０１３２】
【表８】
2009542760.tif 000009
【０１３３】
(実施例15)
アンホマー樹脂(ヘアスプレーに用いられる)のナノ分散体
0.25gのアンホマー樹脂(28-4910、ex ICI)、0.25gのKlucel(登録商標)EF(ヒドロキシプロピルセルロース、Mw 80,000、Hercules Inc.)、および4.50gのポリビニルピロリドン(Mw 45,000、Aldrich)をすべて100mlのエタノールに分散した。次いでこの溶液を100℃で噴霧乾燥した。次いで乾燥粉末を蒸留水に溶解し、Malvern Nano-Sでナノ粒径を測定した。
【０１３４】
これらの実験およびその結果に関する詳細を表10に示す。
【０１３５】
【表９】
2009542760.tif 000010
【０１３６】
(実施例16〜18)
SDSで安定化された共溶媒の単一相混合物から得られるトリクロサン(抗菌物質)のナノ分散体
組成
トリクロサン   2.0g(20重量%)
SDS           8.0g(80重量%)
水混和性溶媒   125ml(50/50 体積/体積 混合物)
【０１３７】
3つの異なる水混和性有機溶媒を使用した(エタノール、アセトン、およびイソプロピルアルコール)。これらの濃度において、室温(21.5℃)で固体成分は共溶媒混合物に容易に溶解可能である。
【０１３８】
乾燥
Buchi B-290卓上噴霧乾燥機を用い、陰圧モードで動作して、この溶液を噴霧乾燥した。実験室から引いた空気を乾燥媒体として使用した。
ポンプ流量   7%(2.5ml/分)
入口温度     120℃
吸引         100%
N2流量(噴霧)  最大(およそ55L/時間)
【０１３９】
生成物
それぞれの異なる共溶媒系において、乾燥白色粉末を得た。これらの物質を1mg/ml(0.1重量%)の濃度で脱塩水に再分散させたところ、直ちに透明な分散液を生じ、これは12時間を超えて安定なままであった。すべての分散液は、同様のサイズおよび分布の粒子を生じるようであった。
【０１４０】
これらの実験およびその結果に関する詳細を、表11に示す。
【０１４１】
【表１０】
2009542760.tif 000011
【０１４２】
(実施例19)
共溶媒の混合物から噴霧乾燥した、SDSのみで安定化させたスーダンレッド7B（色素）のナノ分散体
組成
スーダンレッド7B   0.2g(4.8重量%)
SDS                4.0g(95.2重量%)
水/アセトン          200ml(50/50 体積/体積 混合物)
【０１４３】
共溶媒を加えると、暗赤色溶液を生じた。しかし、非常に少量のスーダンレッドが溶解しないままのようであった。そのため、この溶液を噴霧乾燥の前に標準のWhatman No.1ろ紙を通してろ過した。
【０１４４】
乾燥
Buchi B-290卓上噴霧乾燥機を用い、陰圧モードで動作して、この溶液を噴霧乾燥した。実験室から引いた空気を乾燥媒体として使用した。
ポンプ流量   7%(2.5ml/分)
入口温度     120℃
吸引         100%
N2流量(噴霧)  最大(およそ55L/時間)
【０１４５】
生成物
噴霧乾燥後、ピンク色の乾燥粉末を得た。この粉末は1mg/ml(0.1重量%)の濃度で速やかに再分散して暗赤/暗紫色の透明溶液を生じた。この分散液の粒径測定は、粒径の2つの分布を示した。
粘度                0.90cP
粒径(ピーク1)       39.3nm(直径)
標準偏差(ピーク1)   ±5.27nm
PdI(ピーク1)        0.0542
粒径(ピーク2)       266nm(直径)
標準偏差(ピーク2)   ±45.7nm
PdI(ピーク2)        0.0482
【０１４６】
(実施例20)
クロロホルムに分散させることができる硫酸ナトリウム(非油溶性塩)のナノ分散体
組成
硫酸ナトリウム   1.0g(10重量%)
PEG-PPG-PEG   2.0g(20重量%)
PVP(30kDa)      7.0g(70重量%)
水               200m1
【０１４７】
これらの濃度において、固体成分は室温(21.5℃)で水に容易に溶解可能である。
【０１４８】
乾燥
Buchi B-290卓上噴霧乾燥機を用い、陰圧モードで動作して、この溶液を噴霧乾燥した。実験室から引いた空気を乾燥媒体として使用した。
ポンプ流量   10%(3.7ml/分)
入口温度     120℃
吸引         100%
N2流量(噴霧)  最大(およそ55L/時間)
【０１４９】
生成物
乾燥白色粉末を得た。この物質をおよそ1mg/ml(0.1重量%、0.01重量%の硫酸ナトリウム)の濃度でクロロホルムに再分散した。これにより、光学的に透明/透明な分散液を生じた。
粘度       0.80cP
粒径       366nm(直径)  注意:より小さい他の2つの粒径分布が10nmおよび60nm付近に明らかに存在する。しかし、大きい方の366nmのピークが粒子量の大部分を表す。
標準偏差   ±53.4nm
【０１５０】
(実施例21〜23)
ポリビニルアルコール(PVA、非油溶性ポリマー)のエタノール、クロロホルム、およびプロピレングリコール中ナノ分散体
(実施例21)
0.50gのポリビニルアルコール(PVA、Mw 10,000、Aldrich)、1.00gのポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(プロピレングリコール)-ブロック-ポリ(エチレングリコール)(Mw 8,400、Aldrich)、および8.50gのポリビニルピロリドン(Mw 45,000、Aldrich)をすべて50mlの水と50mlのエタノールの共溶媒に溶解した。次いでこの溶液を90℃で噴霧乾燥した。次いで乾燥粉末をエタノール(EtOH)中に分散し、Malvern Nano-Sでナノ粒径を測定した(SP-1)。
【０１５１】
(実施例22)
0.50gのポリビニルアルコール(PVA、Mw 10,000、Aldrich)、1.00gのKlucel(登録商標)EF(Mw 80,000、Hercules Incorporated)、および8.50gのポリビニルピロリドン(Mw 45,000、Aldrich)をすべて100mlの蒸留水に溶解した。次いでこの溶液を150℃で噴霧乾燥した。次いで乾燥粉末をプロピレングリコール(PPG)中に分散し、Malvern Nano-Sでナノ粒径を測定した(SP-2)。
【０１５２】
これらの実験およびその結果に関する詳細を表12に示す。
【０１５３】
【表１１】
2009542760.tif 000012
【０１５４】
(実施例23〜24)
ホモエリオジクチオール(HED)およびジバニリンナノ粒子のエタノールまたはプロピレングリコール中ナノ分散体
(実施例23)
3.00gのホモエリオジクチオール、2.00gのクルーセル（Klucel）(登録商標)EF(ヒドロキシプロピルセルロース、Mw 80,000、Hercules Incorporated)、および15.00gのポリビニルピロリドン(Mw 45,000、Aldrich)をすべて600 mlのジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した。次いでこの溶液を210℃で噴霧乾燥した。次いで乾燥粉末を蒸留水、エタノール、およびプロピレングリコールにそれぞれ分散し、Malvern Nano-Sでナノ粒径を測定した(SY-12)。
【０１５５】
(実施例24)
0.25gのジバニリン、0.25gのKlucel(登録商標)EF(ヒドロキシプロピルセルロース、Mw 80,000、Hercules Incorporated)、および4.50gのポリビニルピロリドン(Mw 45,000、Aldrich)をすべて100mlのジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した。次いでこの溶液を210℃で噴霧乾燥した。次いで乾燥粉末を蒸留水、エタノール、およびプロピレングリコールにそれぞれ分散し、Malvern Nano-Sでナノ粒径を測定した(SY-10)。
【０１５６】
これらの実験およびその結果に関する詳細を表13にまとめる。
【０１５７】
【表１２】
2009542760.tif 000013
【０１５８】
(実施例25)
水分散性1-ナフチルアミン
70%のPVP(30K)、20%のPluronic F68、および10%の1-ナフチルアミンをDCM(10%  重量/体積)に溶解した。
【０１５９】
次いでこの溶液を、3.02ml/分の液体供給速度にて50℃で噴霧乾燥した。10重量%(理論値)の1-ナフチルアミンを含むオフホワイトの粉末を得た。
【０１６０】
この粉末は水に再分散可能であり、粒径のZ平均が19.8nmであった。
【０１６１】
(実施例26)
水分散性クリンバゾール
70%のPVP(30K)、20%のPluronic F68、および10%クリンバゾールをクロロホルム(2.5% 重量/体積)に溶解した。
【０１６２】
次いでこの溶液を、3.32ml/分の液体供給速度にて100℃で噴霧乾燥した。10重量%(理論値)のクリンバゾールを含む白色粉末を得た。
【０１６３】
この粉末は水に再分散可能であり、粒径のZ平均が166nmであった。
【０１６４】
(実施例27)
水分散性λ-シハロトリン
400mgのλ-シハロトリン(20%)、360mgのPluronic F68(18%)、および1240mgのPVP-k30(62%)を20mlのDCMに溶解して、薄茶色の半透明液体を得た。
【０１６５】
次いでこの溶液を160℃の入口温度および3.6ml/分のポンプ流量で噴霧乾燥した。
【０１６６】
得られる乾燥した白色/薄茶色粉末を水に再分散して、1mg/mlの濃度の透明分散液を得た。分散体の粒径をDLSにより測定した(以下の粒径の記録を参照のこと)。Z-平均(質量ベースのサイズ)は94.2nmであることがわかった。
【０１６７】
(実施例28)
Tinopal SOP(商標)(3溶媒系/界面活性剤担体)
18gのcocoPASを240mlの水に溶解し、次いで185mlのエタノールを加えた。2gのTinopal(商標)SOPを240mlのジクロロメタンに溶解し、次いで得られる溶液に185mlのエタノールを加えた。
【０１６８】
2つの溶液を混合し、Buchi mini B-290を用いて125℃の入口温度設定および10%のポンプ流量で噴霧乾燥して、淡黄色の粉末を得た。
【０１６９】
1mgの粉末を1mlの水に分散させたところ、219nm(Z平均)のナノ粒径を得た。
【０１７０】
(実施例29)
ビタミンE(単一溶媒/ポリマー+界面活性剤担体)
0.6gのPVP(Mw 30K)、0.3gのTween(商標)40、および0.1gのビタミンEを70mlのエタノールに溶解した。
【０１７１】
得られる溶液を、Buchi mini B-290システムを用いて噴霧乾燥した。入口温度を150℃に設定し、ポンプ流量およそ3.6ml/分に調整した。
【０１７２】
生成物を乾燥白色粉末として回収した。この粉末を水に再分散させて1mg/mlの濃度とし、Malvern Nano-Sを用いて粒径を測定し、17nm(Z平均)であることがわかった。
【０１７３】
(実施例30)
ビタミンEアセタート(単一溶媒/ポリマー+界面活性剤担体)
0.6gのHPC、0.3gのTween(商標)40、および0.1gのビタミンEアセタートを70mlのエタノールに溶解した。
【０１７４】
得られる溶液を、Buchi mini B-290システムを用いて噴霧乾燥した。入口温度を150℃に設定し、ポンプ流量をおよそ3.6ml/分に調整した。
【０１７５】
生成物を乾燥白色粉末として回収した。この粉末を水に再分散させて1mg/mlの濃度としMalvern Nano-Sを用いて粒径を測定し、94nm(Z平均)であることがわかった。
【手続補正書】
【提出日】平成21年5月8日(2009.5.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i)a) 溶媒の少なくとも１つが水性溶媒であり、少なくとも１つの他の溶媒が非水溶媒である混和性溶媒の混合物と、
b)溶媒(a)に可溶で、搭載物質(c)に対して逆溶解性でもあり、周囲温度で固体である、少なくとも1つの担体物質と、
c)溶媒(a)に可溶である少なくとも1つの搭載物質と
の単一相混合物を提供するステップと、
(ii)前記混合物を噴霧乾燥させて溶媒(a)を除去し、それにより搭載物質(c)がナノ粒子として内部に分散している固体状の担体物質(b)を得るステップ（この乾燥ステップの再分散生成物が、Malvern(商標)「Nano-S」装置を用いて測定した場合に、500〜2nm(直径として表される)の粒径を有する）と
を含む、溶解性担体物質中に良くても難溶性の物質の逆溶解性ナノ分散体を作製する方法。
【請求項２】
溶媒(a)が、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール、ギ酸、酢酸、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、アセトン、テトラヒドロフラン、およびジアルキルスルホキシドのうち1つまたは複数を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
担体(b)が、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、アルコキシ化非イオン界面活性剤であるアルギン酸PEG/PPG、非イオン界面活性剤であるPEG/アルコール、芳香族非イオン界面活性剤、アルキルスルホナート界面活性剤、エーテルスルホナート界面活性剤、エステル界面活性剤およびカチオン界面活性剤のうち1つまたは複数を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
担体(b)が、
a)ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリ(2-エチル-2-オキサゾリン)、ポリビニルアルコール(PVA)、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、アルギナートのうちの少なくとも1つと、
b)アルコキシ化非イオン界面活性剤、フェノールエトキシラート、アルキルスルホナート(好ましくはSDS)、エーテルスルホナート(好ましくはSLES)、エステル界面活性剤、カチオン界面活性剤(好ましくは臭化セチルトリメチルアンモニウム(CTAB))のうちの少なくとも1つと
を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
(i) a)担体物質のための水性溶媒と、
b)水性溶媒(a)と第2の溶媒(c)の混合物に可溶で、周囲温度で固体である、少なくとも1つの水溶性担体物質と、
c)水性溶媒(a)と混和性であり、担体物質(b)および搭載物質(d)を溶解することができる混合溶媒を形成する、少なくとも1つの非水性の第2の溶媒と、
d)水性溶媒(a)と非水溶媒(c)の混合物に分散可能または可溶であるが、水性溶媒(a)単独には分散可能でも可溶でもない搭載物質と
の混合物を提供するステップと、
(ii)周囲温度を超える温度で混合物を乾燥させて溶媒(a)および(c)を除去し、それにより搭載物質(d)がナノ粒子形態で内部に分散した固体状の担体物質(b)を得るステップ((b)の水溶液および(d)の水性ナノ分散体が得られるように、この乾燥ステップの生成物は水に分散性である)と
を含む、水溶性担体物質中に非水溶性物質のナノ分散体を作製するための、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
(i) a)水及び1つの非水溶媒または混和性非水溶媒の混合物と、
b)非水溶媒(a)に可溶で、水にも可溶であり、周囲温度で固体である、少なくとも1つの担体物質と、
c)非水溶媒(a)に可溶である少なくとも1つの非水溶性搭載物質と
の混合物を提供するステップと、
(ii)周囲温度を超える温度で混合物を乾燥させて溶媒(a)を除去し、それにより搭載物質(c)がナノ粒子形態で内部に分散した固体状の担体物質(b)を得るステップ((b)の水溶液および(ｃ)の水性ナノ分散体が得られるように、この乾燥ステップの生成物は水に分散性である)と
を含む、水溶性担体物質中に非水溶性物質の水溶性ナノ分散体を作製するための、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
搭載物質が5g/L未満の水への溶解度を有する、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
乾燥ステップへの供給材料が5重量%未満の固体含有量を有する、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
乾燥ステップの生成物が、少なくとも50重量%が結晶状態である搭載物質を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
【国際調査報告】
2009542760.tif 000014
2009542760.tif 000015
2009542760.tif 000016
2009542760.tif 000017
2009542760.tif 000018
2009542760.tif 000019
2009542760.tif 000020