(57)【要約】ＰＰＡＲ類に対して活性な化合物，例えば，総活性化合物およびＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの任意の１つまたは任意の２つに対して選択的な化合物が記載される。これらの化合物を種々の疾患の治療に用いる方法も記載される。
2009507079.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学構造：
【化１】
2009507079.tif 000138
［式中，
Ｒ３０およびＲ３１は，独立して，水素，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＯＨ，−ＯＲ３４，−ＳＲ３５，−ＮＲ３６Ｒ３７，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ３８Ｒ３９，−Ｃ（Ｚ）Ｒ４０，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３８Ｒ３９，および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４１からなる群より選択され；または
Ｒ３０およびＲ３１は，一緒になって，縮合環を形成し，ここで，一緒になったＲ３０およびＲ３１は，次式：
【化２】
2009507079.tif 000139
［式中，
【化３】
2009507079.tif 000140
はＲ３０のインドール環への結合点を示し，
【化４】
2009507079.tif 000141
はＲ３１のインドール環への結合点を示す］
のものであり；
ＥおよびＦは，独立して，ＣＲ２９Ｒ２９，Ｏ，Ｓ（Ｏ）２およびＮＲ４４からなる群より選択され；
Ｒ２９は，それぞれの場合に独立して，水素，フルオロ，任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキル，任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシ，および任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキルチオからなる群より選択され；
Ｒ４４は，水素または低級アルキルであり；
ｔは，１または２であり；
Ｒ３２は，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８，およびカルボン酸イソスターからなる群より選択され；
Ｒ３３は，Ｌ−Ｒ４２，または任意に，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＯＨ，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ３４，−ＳＲ３５，−ＮＲ３６Ｒ３７，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ３８Ｒ３９，−Ｃ（Ｚ）Ｒ４０，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３８Ｒ３９，および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４１からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｌは，−（ＣＲ５１Ｒ５２）ｍ−または−ＣＲ５５＝ＣＲ５６−であり；
Ｄは，−ＣＲ５１Ｒ５２−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ３４は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニル（ただし，Ｒ３４が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−ＯＲ３４のＯには結合していない），任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニル（ただし，Ｒ３４が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−ＯＲ３４のＯには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−Ｃ（Ｚ）Ｒ４０，および−Ｃ（Ｚ）ＮＲ３８Ｒ３９からなる群より選択され；
Ｒ３５は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニル（ただし，Ｒ３５が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−ＳＲ３５のＳまたは−ＯＲ３５のＯには結合していない），任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニル（ただし，Ｒ３５が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−ＳＲ３５のＳまたは−ＯＲ３５のＯには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３６およびＲ３７は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニル（ただし，Ｒ３６および／またはＲ３７が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−ＮＲ３６Ｒ３７のＮには結合していない），任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニル（ただし，Ｒ３６および／またはＲ３７が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−ＮＲ３６Ｒ３７のＮには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−Ｃ（Ｚ）Ｒ４０，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ３８Ｒ３９，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１，および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３８Ｒ３９からなる群より選択され；
Ｒ３８およびＲ３９は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニル（ただし，Ｒ３８および／またはＲ３９が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，ＮＲ３８Ｒ３９のＮには結合していない），任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニル（ただし，Ｒ３８および／またはＲ３９が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，ＮＲ３８Ｒ３９のＮには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ４０は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニル（ただし，Ｒ４０が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−Ｃ（Ｚ）−には結合していない），任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニル（ただし，Ｒ４０が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−Ｃ（Ｚ）−には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＯＨ，および−ＯＲ３５からなる群より選択され；
Ｒ４１は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニル（ただし，Ｒ４１が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−Ｓ（Ｏ）ｎ−には結合していない），任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニル（ただし，Ｒ４１が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−Ｓ（Ｏ）ｎ−には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ４２はアリールまたはヘテロアリールであり，ここで，アリールまたはヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＯＨ，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ３４，−ＳＲ３５，−ＮＲ３６Ｒ３７，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ３８Ｒ３９，−Ｃ（Ｚ）Ｒ４０，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３８Ｒ３９，および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４１からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５１およびＲ５２は，独立して，水素，フルオロ，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
または同じ炭素または隣接する炭素上のＲ５１およびＲ５２の任意の２つは，一緒になって，任意に置換されていてもよい３−７員の単環のシクロアルキルまたは任意に置換されていてもよい５−７員の単環のヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ５５およびＲ５６は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；または
Ｒ５５およびＲ５６は，一緒になって，任意に置換されていてもよい５−７員の単環のシクロアルキルまたは任意に置換されていてもよい５−７員の単環のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６０およびＲ６１は，それぞれ水素であるか，またはＲ６０およびＲ６１は，一緒になって，任意に置換されていてもよい３−７員の単環のシクロアルキルを形成し；
Ｒ２６は，水素，低級アルキル，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，フェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオおよびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，Ｒ２６が低級アルキルであるとき，ＯＲ２６のＯに結合している低級アルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；
Ｒ２７およびＲ２８は，独立して，水素，低級アルキル，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，フェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオおよびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，Ｒ２７および／またはＲ２８が低級アルキルであるとき，ＮＲ２７Ｒ２８のＮに結合している低級アルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；または
Ｒ２７およびＲ２８は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の単環のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の窒素含有単環ヘテロアリールを形成し，ここで，単環のヘテロシクロアルキルまたは単環の窒素含有ヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ｎは１，または２であり；
ｍは１，２，または３であり；および
ＺはＯまたはＳであり；
ただし，Ｄが−Ｓ（Ｏ）２−であり，Ｒ３０がＯＣＨ３であり，Ｒ３１がＨであり，およびＲ３２がＣＯＯＨまたはＣＯＯＣＨ３であるとき，Ｒ３３は未置換チオフェニルではない］
を有する化合物，そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体および異性体。
【請求項２】
Ｄは−ＣＲ５１Ｒ５２−である，請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｄは−Ｓ（Ｏ）２−である，請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３３は置換ヘテロアリールである，請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３３は，低級アルキル（ここで，低級アルキルは，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールで置換されている），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＯＲ３４，−ＳＲ３５，−ＮＲ３６Ｒ３７，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ３８Ｒ３９，−Ｃ（Ｚ）Ｒ４０，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３８Ｒ３９，および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４１からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているヘテロアリールであり；
ここで，Ｒ３６およびＲ３７の一方は，低級アルキル（ここで，低級アルキルは，任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールで置換されている），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−Ｃ（Ｚ）Ｒ４０，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ３８Ｒ３９，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１，および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３８Ｒ３９からなる群より選択され，，およびＲ３６およびＲ３７の他方は水素または低級アルキルであり；
Ｒ３８およびＲ３９の一方は，低級アルキル（ここで，低級アルキルは，任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールで置換されている），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され，およびＲ３８およびＲ３９の他方は水素または低級アルキルであり；および
Ｒ３４，Ｒ３５，Ｒ４０，およびＲ４１は，独立して，低級アルキル（ここで，低級アルキルは，任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールで置換されている），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される，
請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３０およびＲ３１は，独立して，水素，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルコキシ，任意に置換されていてもよいアリールオキシ，任意に置換されていてもよいヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリールおよび任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され，または
Ｒ３０およびＲ３１は，一緒になって，縮合環を形成し，ここで，ＥおよびＦはＯであり，ｔは１または２であり，および各Ｒ２９は水素である，請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３１は水素である，請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３０およびＲ３１は，独立して，任意に置換されていてもよい低級アルコキシであるか，またはＲ３０およびＲ３１は，一緒になって，縮合環を形成し，ここで，ＥおよびＦはＯであり，ｔは１または２であり，および各Ｒ２９は水素である，請求項６記載の化合物。
【請求項９】
Ｄは−Ｓ（Ｏ）２−である，請求項６記載の化合物。
【請求項１０】
Ｄは−ＣＨ２−である，請求項６記載の化合物。
【請求項１１】
以下の化学構造：
【化５】
2009507079.tif 000142
［式中，
Ｄは−ＣＲ５１Ｒ５２−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ３０およびＲ３１は，独立して，水素，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＯＨ，−ＯＲ３４，−ＳＲ３５，−ＮＲ３６Ｒ３７，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ３８Ｒ３９，−Ｃ（Ｚ）Ｒ４０，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３８Ｒ３９，および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４１からなる群より選択され；または
Ｒ３０およびＲ３１は，一緒になって，縮合環を形成し，ここで，一緒になったＲ３０およびＲ３１は以下の式：
【化６】
2009507079.tif 000143
［式中，
【化７】
2009507079.tif 000144
はＲ３０のインドール環への結合点を示し，
【化８】
2009507079.tif 000145
はＲ３１のインドール環への結合点を示す］
であり；
ＥおよびＦは，独立して，ＣＲ２９Ｒ２９，Ｏ，Ｓ（Ｏ）２およびＮＲ４４からなる群より選択され；
Ｒ２９は，それぞれの場合に独立して，水素，フルオロ，任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキル，任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシ，および任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキルチオからなる群より選択され；
Ｒ４４は水素または低級アルキルであり；
ｔは１または２であり；
Ｒ３２は，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８，およびカルボン酸イソスターからなる群より選択され；
Ｒ６０およびＲ６１はそれぞれ水素であるか，またはＲ６０およびＲ６１は，一緒になって，任意に置換されていてもよい３−７員の単環のシクロアルキルを形成し；
Ａはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり，ここで，アリーレンまたはヘテロアリーレンは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，低級アルキル，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，低級アルキルおよび低級アルコキシおよび低級アルキルチオの低級アルキル鎖は，任意に，フルオロ，−ＯＨ，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシＯまたは低級アルキルチオＳに結合している炭素上の任意の置換基はフルオロであり；
Ｔは，共有結合であるか，または−（ＣＲ５１Ｒ５２）ｍ−，−（ＣＲ５１Ｒ５２）ｑＯ（ＣＲ５１Ｒ５２）ｒ−，−（ＣＲ５１Ｒ５２）ｑＳ（ＣＲ５１Ｒ５２）ｒ−，−（ＣＲ５１Ｒ５２）ｑＮＲ５３（ＣＲ５１Ｒ５２）ｒ−，−（ＣＲ５１Ｒ５２）ｑＣ（Ｚ）（ＣＲ５１Ｒ５２）ｒ−，−（ＣＲ５１Ｒ５２）ｑＳ（Ｏ）ｎ（ＣＲ５１Ｒ５２）ｒ−，−（ＣＲ５１Ｒ５２）ｑＣ（Ｚ）ＮＲ５４（ＣＲ５１Ｒ５２）ｒ−，−（ＣＲ５１Ｒ５２）ｑＮＲ５４Ｃ（Ｚ）（ＣＲ５１Ｒ５２）ｒ−，−（ＣＲ５１Ｒ５２）ｑＮＲ５４Ｃ（Ｚ）ＮＲ５４（ＣＲ５１Ｒ５２）ｒ−，−（ＣＲ５１Ｒ５２）ｑＮＲ５４Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ５１Ｒ５２）ｒ−，−（ＣＲ５１Ｒ５２）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ５４（ＣＲ５１Ｒ５２）ｒ−，および−（ＣＲ５１Ｒ５２）ｑＮＲ５４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５４（ＣＲ５１Ｒ５２）ｒ−からなる群より選択され；
Ｒ５１およびＲ５２は，独立して，水素，フルオロ，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
または同じ炭素または隣接する炭素上のＲ５１およびＲ５２の任意の２つは，一緒になって，任意に置換されていてもよい３−７員の単環のシクロアルキルまたは任意に置換されていてもよい５−７員の単環のヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
ｍは１，２，または３であり；
ｑおよびｒは，独立して，０，１，または２であり；
Ｂは，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ４３は，それぞれの場合に独立して，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＯＨ，−ＯＲ３４，−ＳＲ３５，−ＮＲ３６Ｒ３７，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ３８Ｒ３９，−Ｃ（Ｚ）Ｒ４０，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３８Ｒ３９，および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４１からなる群より選択され；
Ｒ５３は，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニル（ただし，Ｒ５３が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−ＮＲ５３−のＮには結合していない），任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニル（ただし，Ｒ５３が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−ＮＲ５３−のＮには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロｓアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ３８Ｒ３９，−Ｃ（Ｚ）Ｒ４０，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３８Ｒ３９，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１からなる群より選択され；
Ｒ５４は，それぞれの場合に独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニル（ただし，Ｒ５４が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−ＮＲ５４−のＮには結合していない），任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニル（ただし，Ｒ５４が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−ＮＲ５４−のＮには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
ｐは０，１，２または３であり；
ｎは１，または２であり；
ＺはＯまたはＳであり；
Ｒ３４は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニル（ただし，Ｒ３４が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−ＯＲ３４のＯには結合していない），任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニル（ただし，Ｒ３４が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−ＯＲ３４のＯには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−Ｃ（Ｚ）Ｒ４０，および−Ｃ（Ｚ）ＮＲ３８Ｒ３９からなる群より選択され；
Ｒ３５は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニル（ただし，Ｒ３５が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−ＳＲ３５のＳまたは−ＯＲ３５のＯには結合していない），任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニル（ただし，Ｒ３５が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−ＳＲ３５のＳまたは−ＯＲ３５のＯには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３６およびＲ３７は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニル（ただし，Ｒ３６および／またはＲ３７が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−ＮＲ３６Ｒ３７のＮには結合していない），任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニル（ただし，Ｒ３６および／またはＲ３７が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−ＮＲ３６Ｒ３７のＮには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−Ｃ（Ｚ）Ｒ４０，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ３８Ｒ３９，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１，および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３８Ｒ３９からなる群より選択され；
Ｒ３８およびＲ３９は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニル（ただし，Ｒ３８および／またはＲ３９が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，ＮＲ３８Ｒ３９のＮには結合していない），任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニル（ただし，Ｒ３８および／またはＲ３９が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，ＮＲ３８Ｒ３９のＮには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ４０は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニル（ただし，Ｒ４０が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−Ｃ（Ｚ）−には結合していない），任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニル（ただし，Ｒ４０が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−Ｃ（Ｚ）−には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＯＨ，および−ＯＲ３５からなる群より選択され；
Ｒ４１は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニル（ただし，Ｒ４１が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−Ｓ（Ｏ）ｎ−には結合していない），任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニル（ただし，Ｒ４１が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−Ｓ（Ｏ）ｎ−には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
ただし，前記化合物は，
【化９】
2009507079.tif 000146
［式中，Ｅは以下のいずれか，
【化１０】
2009507079.tif 000147
であり，
【化１１】
2009507079.tif 000148
はＥのＯへの結合点を示す］
ではない］
を有する化合物，そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体および異性体。
【請求項１２】
Ａはフェニルであり，Ｔ−ＢはＤに対してオルトである，請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｄは−Ｓ（Ｏ）２−である，請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｄは−ＣＲ５１Ｒ５２−である，請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４３は，ハロゲン，−ＯＨ，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，−ＯＲ３４，−ＳＲ３５，−ＮＲ３６Ｒ３７，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ３８Ｒ３９，−Ｃ（Ｚ）Ｒ４０，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３８Ｒ３９，および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４１からなる群より選択され，ここで，Ｒ３４，Ｒ３５，Ｒ３６，Ｒ３７，Ｒ３８，Ｒ３９，Ｒ４０およびＲ４１は，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアリールで置換されている低級アルキルからなる群より選択されるもの以外の基である，請求項１１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３０およびＲ３１は，独立して，水素，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルコキシ，任意に置換されていてもよいアリールオキシ，任意に置換されていてもよいヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され，またはＲ３０およびＲ３１は，一緒になって，縮合環を形成し，ここで，ＥおよびＦはＯであり，ｔは１または２であり，各Ｒ２９は水素である，請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３１は水素である，請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３０およびＲ３１は，独立して，任意に置換されていてもよい低級アルコキシであるか，またはＲ３０およびＲ３１は，一緒になって，縮合環を形成し，ここで，ＥおよびＦはＯであり，ｔは１または２であり，各Ｒ２９は水素である，請求項１６記載の化合物。
【請求項１９】
Ｄは−Ｓ（Ｏ）２−である，請求項１１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｄは−ＣＨ２−である，請求項１１記載の化合物。
【請求項２１】
以下：
３−｛１−［５−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸，
３−｛５−クロロ−１−［５−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸，
３−｛１−［５−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸，
３−｛１−［５−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸，
３−｛１−［５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸，
３−｛５−エトキシ−１−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸，
３−｛１−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸，
３−｛１−［５−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸，
３−｛５−メトキシ−１−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸，
３−｛５−メトキシ−１−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸，
３−｛１−［５−（４−エトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸，
３−｛５−メトキシ−１−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸，
３−［５−エトキシ−１−（４’−プロピル−ビフェニル−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸，
３−［１−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−スルホニル）−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸，
３−［５−エトキシ−１−（５−メチル−３−ｐ−トリル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸，
３−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸，および
３−［５−メトキシ−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸，
からなる群より選択される化合物である，請求項１１記載の化合物。
【請求項２２】
ＰＰＡＲ調節が治療上の有用性を与える疾病または状態に罹患しているかまたはそのリスクを有する被験者を治療する方法であって，前記被験者に，治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２３】
ＰＰＡＲ調節が治療上の有用性を与える疾病または状態に罹患しているかまたはそのリスクを有する被験者を治療する方法であって，前記被験者に治療上有効量の請求項１１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２４】
前記化合物はヒトへの投与について認可されている，請求項２２または２３記載の方法。
【請求項２５】
前記疾病または状態はＰＰＡＲ媒介性疾病または状態である，請求項２２または２３記載の方法。
【請求項２６】
前記疾病または状態は，肥満，太りすぎ状態，過食症，神経性食欲不振，高脂血症，脂質異常症，低アルファリポ蛋白血症，高トリグリセリド血症，高コレステロール血症，低ＨＤＬ，代謝症候群，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，グルコース耐性異常，インスリン抵抗性，糖尿病の合併症である，ニューロパシー，腎症，網膜症，糖尿病性足部潰瘍または白内障，高血圧症，冠状動脈性心臓病，心不全，うっ血性心不全，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，発作，脳血管疾患，心筋梗塞，末梢血管障害，白斑，ブドウ膜炎，落葉状天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，ハシモト病，慢性対宿主性移植片病，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，多発性硬化症，ぜん息，慢性閉塞性肺疾患，多発性嚢胞腎病，多嚢胞性卵巣症候群，膵炎，腎炎，肝炎，湿疹，乾癬，皮膚炎，創傷治癒障害，アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，脊髄傷害，急性播種性脳脊髄炎，ギヤン・バレー症候群，血栓症，大腸または小腸の閉塞，腎不全，勃起障害，尿失禁，神経因性膀胱障害，眼性炎症，黄斑変性，病的新生血管形成，ＨＣＶ感染，ＨＩＶ感染，ヘリコバクター・ピロリ感染，神経障害性または炎症性痛覚，不妊症，および癌からなる群より選択される，請求項２２または２３記載の方法。
【請求項２７】
薬学的に許容しうる担体；および
請求項１記載の化合物
を含む組成物。
【請求項２８】
薬学的に許容しうる担体；および
請求項１１記載の化合物
を含む組成物。
【請求項２９】
請求項１記載の化合物を含むキット。
【請求項３０】
請求項１１記載の化合物を含むキット。
【請求項３１】
請求項２７記載の組成物を含むキット。
【請求項３２】
請求項２８記載の組成物を含むキット。
【請求項３３】
ＰＰＡＲ調節が治療上の有用性を与える疾病または状態に罹患しているかまたはそのリスクを有する被験者を治療する方法であって，
下記の化学構造：
【化１２】
2009507079.tif 000149
［式中，
Ｕ，Ｖ，Ｗ，Ｘ，およびＹは，独立して，ＮまたはＣＲ８であり，ここで，Ｕ，Ｖ，Ｗ，およびＹの最大２つがＮであり；
Ｒ１は，Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６およびカルボン酸イソスターからなる群より選択され；
Ｒ２は，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，−ＣＨ２−ＣＲ１２＝ＣＲ１３Ｒ１４，−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＲ１５，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１０Ｒ１１，−Ｃ（Ｚ）Ｒ２０，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１からなる群より選択され；
Ｒ６およびＲ７は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；または
Ｒ６およびＲ７は，一緒になって，３−７員の単環のシクロアルキルまたは５−７員の単環のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ８は，水素，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，−ＣＨ２−ＣＲ１２＝ＣＲ１３Ｒ１４，−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＲ１５，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−ＮＲ１０Ｒ１１，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１０Ｒ１１，−Ｃ（Ｚ）Ｒ２０，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１からなる群より選択され；
Ｒ９は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；または
Ｒ１０およびＲ１１は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の単環のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の単環の窒素含有ヘテロアリールを形成し；
Ｒ１６は，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ２０は，−ＣＨ２−ＣＲ１２＝ＣＲ１３Ｒ１４，−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＲ１５，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ２１は，−ＯＲ１７，−ＣＨ２−ＣＲ１２＝ＣＲ１３Ｒ１４，−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＲ１５，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，およびＲ１５は，独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１７は，任意に置換されていてもよいアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８からなる群より選択され；
Ｒ１８は，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
ＺはＯまたはＳであり；および
ｎは０，１，または２である］
を有する治療上有効量のＰＰＡＲ調節剤，そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体および異性体を前記被験者に投与することを含み，ここで，前記疾病または状態は，白斑，ブドウ膜炎，落葉状天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，ハシモト病，慢性対宿主性移植片病，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，多発性硬化症，ぜん息，慢性閉塞性肺疾患，多発性嚢胞腎病，多嚢胞性卵巣症候群，膵炎，腎炎，および肝炎），皮膚炎，創傷治癒障害，アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，脊髄傷害，急性播種性脳脊髄炎，ギヤン・バレー症候群，大腸または小腸の閉塞，腎不全，勃起障害，尿失禁，神経因性膀胱障害，眼性炎症，黄斑変性，病的新生血管形成，ＨＣＶ感染，ＨＩＶ感染，ヘリコバクター・ピロリ感染，神経障害性痛み，炎症性痛覚，および不妊症からなる群より選択される，ことを特徴とする方法。
【請求項３４】
前記ＰＰＡＲ調節剤は下記の化学構造：
【化１３】
2009507079.tif 000150
［式中，
ＵはＣＲ８であり，ここでＲ８はＲ５であり；
ＶはＣＲ８であり，ここでＲ８はＲ４であり；
ＷはＣＲ８であり，ここでＲ８はＲ３であり；
Ｒ３，Ｒ４，およびＲ５は，独立して，水素，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，−ＣＨ２−ＣＲ１２＝ＣＲ１３Ｒ１４，−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＲ１５，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−ＮＲ１０Ｒ１１，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１０Ｒ１１，−Ｃ（Ｚ）Ｒ２０，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１からなる群より選択される］
を有する，請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
前記ＰＰＡＲ調節剤は下記の化学構造：
【化１４】
2009507079.tif 000151
［式中，
ＵはＣＲ８であり，ここでＲ８はＨであり；
ＶはＣＲ８であり，ここでＲ８はＲ４であり；
ＷはＣＲ８であり，ここでＲ８はＨであり；
ＸはＣＲ８であり，ここでＲ８はＨであり；
ＹはＣＲ８であり，ここでＲ８はＨであり；
ｎは１であり；
Ｒ１は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ６およびＲ７は水素であり；
Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１であり，ここで，Ｒ２１は，
【化１５】
2009507079.tif 000152
であり；
Ｒ４は，水素，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−ＮＲ１０Ｒ１１，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１０Ｒ１１，−Ｃ（Ｚ）Ｒ２０，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１からなる群より選択され；
Ｒ２４は，水素，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，−ＯＲ１９，および−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−アリールからなる群より選択され；
ｐは１，２，３，または４であり；
Ｒ２５は，水素，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，および−ＯＲ１９からなる群より選択され；または
Ｒ２４およびＲ２５は，一緒になって，フェニル環と縮合したシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールを形成し；および
Ｒ１９は，任意に置換されていてもよい低級アルキルおよび任意に置換されていてもよいアリールからなる群より選択される］
を有する，請求項３３記載の方法。
【請求項３６】
疾病または状態は，アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，多発性硬化症，不妊症，ぜん息，慢性閉塞性肺疾患，および黄斑変性からなる群より選択される，請求項３３，３４，または３５記載の方法。
【請求項３７】
前記疾病または状態は，アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，多発性硬化症，不妊症，ぜん息，慢性閉塞性肺疾患，および黄斑変性からなる群より選択される，請求項２２または２３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する特許出願
本出願は，米国特許仮出願６０／７１５，３２７（２００５年９月７日出願）に基づく優先権を主張し，この出願はその全体をすべての目的のために参照として本明細書に取り込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は，ペルオキシソーム増殖剤活性化レセプターとして識別される核レセプターのファミリーのメンバーに対する調節剤の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
以下の記載は，読者が本発明を理解することを助けるためにのみ提供される。引用される参考文献または与えられる情報のいずれも，本発明に対する先行技術であると認めるものではない。本明細書において言及されるそれぞれの参考文献は，それぞれの参考文献が個々に本明細書に参照として取り込まれることと同じ程度に，本明細書に参照として取り込まれる。
【０００４】
ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲｓ）は核レセプタースーパーファミリー中のサブファミリーを形成している。これまでに，別々の遺伝子によりコードされる３つのアイソフォームが同定されている：ＰＰＡＲγ，ＰＰＡＲα，およびＰＰＡＲδ。
【０００５】
マウスおよびヒトにおいて蛋白質レベルで発現されている２つのＰＰＡＲγアイソフォーム，γ１およびγ２がある。これらは，同じ遺伝子中での異なるプロモーターの使用，および続く選択的ＲＮＡプロセシングのために後者がそのＮ末端に３０個の追加のアミノ酸を有する点においてのみ異なる。ＰＰＡＲγ２は，主として脂肪組織中で発現されるが，ＰＰＡＲγ１は広範な組織で発現されている。
【０００６】
ネズミＰＰＡＲαはこの核レセプターサブクラスのクローニングされた最初のメンバーであり，その後ヒトからクローニングされている。ＰＰＡＲαは，代謝的に活性な多くの組織，例えば，肝臓，腎臓，心臓，骨格筋，および褐色脂肪で発現されている。これは単球，血管内皮，および血管平滑筋細胞にも存在する。ＰＰＡＲαの活性化には，齧歯類における肝ペルオキシソーム増殖，肝腫大，および肝細胞発癌が含まれる。これらの毒性効果はヒトでは認められないが，種を越えて同じ化合物がＰＰＡＲαを活性化する。
【０００７】
ヒトＰＰＡＲδは，１９９０年代の初期にクローニングされ，続いて齧歯類からクローニングされた。ＰＰＡＲδは，広範な種類の組織および細胞で発現されており，消化管，心臓，腎臓，肝臓，脂肪細胞および脳で最も高いレベルの発現が認められる。
【０００８】
ＰＰＡＲは，制御される遺伝子のエンハンサー部位で特定のペルオキシソーム増殖因子応答要素（ＰＰＲＥ）に結合することにより標的遺伝子発現を制御する，リガンド依存性転写因子である。ＰＰＡＲは，ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）およびリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を含む機能的ドメインから構成されるモジュラー構造を有する。ＤＢＤはＰＰＡＲ応答性遺伝子の制御領域においてＰＰＲＥに特異的に結合する。ＤＢＤは，レセプターのＣ末端側の半分に位置しており，リガンド依存性活性化ドメインであるＡＦ−２を含む。各レセプターは，レチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）とのヘテロダイマーとしてそのＰＰＲＥに結合する。アゴニストの結合により，ＡＦ−２ドメインの一部から構成される結合の裂け目が生成して，ＰＰＡＲのコンフォメーションが変わって安定化され，転写コアクチベータのリクルートが生ずる。コアクチベータは，核レセプターが転写プロセスを開始する能力を増大させる。ＰＰＲＥにおけるアゴニスト誘導性ＰＰＡＲ−コアクチベータ相互作用の結果，遺伝子の転写が増加する。ＰＰＡＲによる遺伝子発現のダウンレギュレーションは，間接的メカニズムにより生ずるようである（Ｂｅｒｇｅｎ＆Ｗａｇｎｅｒ，２００２，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｅｃｈ．＆Ｔｈｅｒ．，４：１６３−１７４）。
【０００９】
ＰＰＡＲ（ＰＰＡＲα）の最初のクローニングは，齧歯類肝臓ペルオキシソーム増殖剤の分子標的を探す過程において行われた。それ以後，多数の脂肪酸およびその誘導体，例えば種々のエイコサノイド類およびプロスタグランジン類が，ＰＰＡＲのリガンドとして働くことが示されている。すなわち，これらのレセプターは，栄養レベルの検知およびその代謝の調節において中心的な役割を果たすことができる。さらに，ＰＰＡＲは，糖尿病および異常脂質血症の治療に用いて成功している選択されたクラスの合成化合物の主要な標的である。このように，これらのレセプターの分子および生理学的特徴を理解することは，代謝性疾患を治療するために用いられる薬剤を開発し使用するために非常に重要になってきている。
【００１０】
Ｋｏｔａら（２００５，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５１：８５−９４）は，ＰＰＡＲが関与する生物学的メカニズムの概説であり，その中で，種々の状態，例えば，アテローム性動脈硬化症，関節炎および炎症性腸症候群などの慢性炎症性疾患，血管新生に伴う網膜疾患，受胎能力の増大，および神経変性性疾患の治療にＰＰＡＲ調節剤を使用する可能性が議論されている。
【００１１】
Ｙｏｕｓｅｆら（２００４，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，（３）：１５６−１６６）は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδアゴニストの抗炎症性効果について議論しており，ＰＰＡＲアゴニストがアルツハイマー病などの神経疾病，および炎症性大腸疾病および多発性硬化症などの自己免疫疾患の治療に役割を有するかもしれないことを示唆する。アルツハイマー病の治療におけるＰＰＡＲアゴニストの潜在的な役割がＣｏｍｂｓら（２０００，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０（２）：５５８）に記載されており，パーキンソン病におけるＰＰＡＲアゴニストのそのような役割がＢｒｅｉｄｅｒｔら（２００２，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，８２：６１５）において議論されている。アルツハイマー病の治療におけるＰＰＡＲアゴニストの関連する潜在的機能，すなわち，ＡＰＰプロセシング酵素であるＢＡＣＥの制御の機能がＳａｓｔｒｅら（２００３，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２３（３０）：９７９６）において議論されている。これらの研究は，集合的に，ＰＰＡＲアゴニストが補完的メカニズムで作用することにより種々の神経変性性疾患の治療において有益でありうることを示している。
【００１２】
また，ＰＰＡＲアゴニストの抗炎症性効果に関する議論も見いだされる：多発性硬化症およびアルツハイマー病に関連するもの（Ｆｅｉｎｓｔｅｉｎ，２００４，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  １（１）：２９−３４）；慢性閉鎖性肺疾患（ＣＯＰＤ）およびぜん息に関連するもの（Ｐａｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１７０：２６６３−２６６９）；自己免疫疾患に関連するもの（Ｌｏｖｅｔｔ−Ｒａｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１７２：５７９０−５７９８）；乾癬に関連するもの（Ｍａｌｈｏｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，６（９）：１４５５−１４６１）；多発性硬化症に関連するもの（２００５，Ｓｔｏｒｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１６１：１１３−１２２）。
【００１３】
これまでに発見されたＰＰＡＲの広範な範囲の役割は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδが，血管系が関与する広範な範囲の事象，例えば，アテローム硬化性プラークの形成および安定性，血栓症，血管緊張，血管新生，癌，妊娠，肺疾患，自己免疫疾患，および神経学的疾患において役割を果たしうることを示唆する。
【００１４】
ＰＰＡＲについて同定された合成リガンドの中にチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）がある。これらの化合物は，元々動物薬理学実験におけるそのインスリン抵抗性改善効果に基づいて開発された。その後，ＴＺＤが脂肪細胞分化および脂肪細胞遺伝子，例えば，脂肪細胞脂肪酸結合蛋白質ａＰ２の発現の増加を誘導することが見いだされた。これとは別に，ＰＰＡＲγがａＰ２遺伝子の脂肪細胞特異的発現を調節する制御要素と相互作用することが発見された。これらの影響力の大きい観察に基づいて，ＴＺＤがＰＰＡＲγリガンドおよびアゴニストであることを決定する実験が行われ，そのインビトロＰＰＡＲγ活性とインビボインスリン抵抗性改善作用との間に明確な相関関係が示された（Ｂｅｒｇｅｎ＆Ｗａｇｎｅｒ，上掲）。
【００１５】
いくつかのＴＺＤ，例えば，トログリタゾン，ロシグリタゾン，およびピオグリタゾンは，２型糖尿病および耐糖能異常を有するヒトにおいてインスリン抵抗性改善および抗糖尿病性活性を有する。ファルグリタザール（Ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）は，非常に強力な非ＴＺＤ性ＰＰＡＲ−γ−選択的アゴニストであり，最近，ヒトにおいて抗糖尿病性ならびに脂質変化効力を有することが示された。これらの強力なＰＰＡＲγリガンドに加えて，非ステロイド性抗炎症性剤（ＮＳＡＩＤ）の一部，例えば，インドメタシン，フェノプロフェンおよびイブプロフェンは，弱いＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲα活性を示す（Ｂｅｒｇｅｎ＆Ｗａｇｎｅｒ，上掲）。
【００１６】
高トリグリセリド血症の治療において有用であることが証明されている両親媒性のカルボン酸であるフィブレートはＰＰＡＲαリガンドである。この化合物群のプロトタイプメンバーであるクロフィブレートは，ＰＰＡＲを同定する前に開発され，齧歯類においてインビボアッセイを用いて脂質低下効力が評価された（Ｂｅｒｇｅｎ＆Ｗａｇｎｅｒ，上掲）。
【００１７】
Ｆｕら（Ｎａｔｕｒｅ，２００３，４２５：９０９３）は，ＰＰＡＲα結合化合物であるオレイルエタノールアミドがマウスにおいて満腹感をもたらし体重増加を低下させることを示した。
【００１８】
クロフィブレートおよびフェノフィブレートは，ＰＰＡＲγの１０倍の選択性でＰＰＡＲαを活性化することが示されている。ベンザフィブレートは総アゴニストとして作用して，３つすべてのＰＰＡＲアイソフォームに対して同様の効力を示す。クロフィブレートの２−アリールチオ酢酸類似体であるＷｙ−１４６４３は，強力なネズミＰＰＡＲαアゴニストであり，ならびに弱いＰＰＡＲγアゴニストである。ヒトにおいては，すべてのフィブレートは，有効な脂質低下活性を達成するためには高用量で使用しなければならない（２００−１，２００ｍｇ／日）。
【００１９】
ＴＺＤおよび非ＴＺＤはまた，デュアルＰＰＡＲγ／αアゴニストとしても同定されている。このクラスの化合物は，追加のＰＰＡＲαアゴニスト活性のため，糖尿病および脂質疾患の動物モデルにおいて，抗高血糖活性に加えて強力な脂質変更効力を有する。ＫＲＰ−２９７は，ＴＺＤデュアルＰＰＡＲγ／αアゴニストの一例である（Ｆａｊａｓ，１９９７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２：１８７７９−１８７８９）。さらに，ＤＲＦ−２７２５およびＡＺ−２４２は，非ＴＺＤの二重ＰＰＡＲγ／αアゴニストである（Ｌｏｈｒａｙ，ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４：２６７５−２６７８；Ｃｒｏｎｅｔ，ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（Ｃａｍｂ．）９：６９９−７０６）。
【００２０】
ＰＰＡＲδの生理学的役割を明確にするために，このレセプターを選択的に活性化する新規化合物の開発が試みられてきた。上述したα−置換カルボン酸のうち，強力なＰＰＡＲδリガンドであるＬ−１６５０４１は，このレセプターに対してＰＰＡＲγより約３０倍高いアゴニスト選択性を示した。これはネズミＰＰＡＲαに対しては活性がなかった（Ｌｉｅｂｏｗｉｔｚ，ｅｔ  ａｌ．，２０００，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，４７３：３３３−３３６）。この化合物は，齧歯類において高密度リポ蛋白質のレベルを増加させることが見いだされている。また，ＧＷ５０１５１６は，肥満の，インスリン抵抗性アカゲザルにおいて，血清脂質パラメータの有益な変化を与える強力な，高度に選択的なＰＰＡＲδアゴニストであることが報告されている（Ｏｌｉｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９８：５３０６−５３１１）。
【００２１】
上述の化合物に加え，ＰＰＡＲに対して活性のあるある種のチアゾール誘導体が記載されている（Ｃａｄｉｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＣＴ／ＵＳ０１／１４９３２０，ＷＯ０２／０６２７７４（その全体は本明細書に参照として取り込まれる）。
【００２２】
ある種の三環−α−アルキルオキシフェニルプロピオン酸が二重ＰＰＡＲα／γアゴニストとして記載されている（Ｓａｕｅｒｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：７８９−８０４）。
【００２３】
ＰＰＡＲα／γ／δに対して同等の活性を有すると述べられている一群の化合物がＭｏｒｇｅｎｓｅｎら（２００２，Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３：２５７−２６０）に記載されている。
【００２４】
Ｏｌｉｖｅｒらは，逆コレステロール輸送を促進する選択的ＰＰＡＲδアゴニストを記述する（Ｏｌｉｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，上掲）。
【００２５】
Ｙａｍａｍｏｔｏら（米国特許３，４８９，７６７）は，"消炎作用，鎮痛作用および解熱作用"を有すると述べられている"１−（フェニルスルホニル）−インドリル脂肪酸誘導体"を記述する（カラム１，１６−１９行）。
【００２６】
Ｋａｔｏら（欧州特許出願９４１０１５５１．３，公開番号０６１０７９３Ａ１）は，３−（５−メトキシ−１−ｐ−トルエンスルホニルインドール−３−イル）プロピオン酸（６頁）および麻酔薬として有用な１−（２，３，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−インドール−３−プロピオン酸（９頁）の特定の四環系モルホリン誘導体の合成における中間体としての使用を開示する。
【００２７】
本出願は，以下の公開特許出願に関連する：ＷＯ２００５００９９５８，ＵＳ２００５００３８２４６，およびＵＳ２００５０２８８３５４（これらのそれぞれは，すべての目的のために，明細書，図面，表を含めその全体が参照として本明細書に取り込まれる）。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２８】
発明の概要
本発明は，種々の用途，例えば，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，およびＰＰＡＲγの少なくとも１つの調節を含む治療方法および／または予防方法において有用な，ＰＰＡＲに対して活性な化合物に関する。本発明に含まれるものは，ＰＰＡＲファミリー（ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，およびＰＰＡＲγ）にわたる顕著な総活性（ｐａｎ−ａｃｔｖｉｔｙ）を有する化合物，ならびに単一のＰＰＡＲ，または３つのＰＰＡＲのうちの２つに対して有意な特異性（少なくとも５倍，１０倍，２０倍，５０倍，または１００倍高い活性）を有する化合物である。
【００２９】
１つの態様においては，本発明は，式Ｉの化合物の，ＰＰＡＲ類，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，およびＰＰＡＲγの１またはそれ以上の調節剤としての使用を含み，ここで，式Ｉは：
【化１６】
2009507079.tif 000003
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体および異性体，
［式中，
Ｕ，Ｖ，Ｗ，Ｘ，およびＹは，独立して，ＮまたはＣＲ８であり，ここで，Ｕ，Ｖ，Ｗ，およびＹの２つ以下がＮであり；
Ｒ１は，Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６およびカルボン酸イソスターからなる群より選択され；
Ｒ２は，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，−ＣＨ２−ＣＲ１２＝ＣＲ１３Ｒ１４，−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＲ１５，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１０Ｒ１１，−Ｃ（Ｚ）Ｒ２０，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１からなる群より選択され；
Ｒ６およびＲ７は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；または
Ｒ６およびＲ７は，一緒になって，３−７員の単環のシクロアルキルまたは５−７員の単環のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ８は，水素，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，−ＣＨ２−ＣＲ１２＝ＣＲ１３Ｒ１４，−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＲ１５，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−ＮＲ１０Ｒ１１，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１０Ｒ１１，−Ｃ（Ｚ）Ｒ２０，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１からなる群より選択され；
Ｒ９は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；または
Ｒ１０およびＲ１１は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の単環のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の単環の窒素含有ヘテロアリールを形成し；
Ｒ１６は，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ２０は，−ＣＨ２−ＣＲ１２＝ＣＲ１３Ｒ１４，−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＲ１５，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ２１は，−ＯＲ１７，−ＣＨ２−ＣＲ１２＝ＣＲ１３Ｒ１４，−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＲ１５，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，およびＲ１５は，独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１７は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８からなる群より選択され；
Ｒ１８は，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
ＺはＯまたはＳであり；および
ｎは０，１，または２である］
である。
【００３０】
式Ｉの化合物を含むある態様においては，式Ｉに示される二環コアは以下のいずれかの構造：
【化１７】
2009507079.tif 000004
を有する。
【００３１】
そうではないと示されないかぎり，本明細書に記載される二環の構造の位置の番号付けは，上に示されるインドールの番号付けに基づく。
【００３２】
上に示される二環コアを含む式Ｉの化合物を含むある態様においては，そのような化合物は，式Ｉについて記述される置換基を含むことができるが，インドール構造の１位に対応する窒素以外の環窒素は置換されていないことが理解される。ある態様においては，化合物は，上に示される二環コアの１つを有し，およびインドリルコアを有する化合物について本明細書に記載されるような置換基の選択を有する。化合物は上に示される二環コアの１つを有し，５位に示される置換基が５位ではなく６位に結合している。
【００３３】
式Ｉの化合物を含むある態様においては，化合物は，式Ｉａ：
【化１８】
2009507079.tif 000005
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体および異性体，
［式中，
ＵはＣＲ８であり，ここでＲ８はＲ５であり；
ＶはＣＲ８であり，ここでＲ８はＲ４であり；
ＷはＣＲ８であり，ここでＲ８はＲ３であり；
Ｒ３，Ｒ４，およびＲ５は，独立して，水素，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，−ＣＨ２−ＣＲ１２＝ＣＲ１３Ｒ１４，−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＲ１５，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−ＮＲ１０Ｒ１１，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１０Ｒ１１，−Ｃ（Ｚ）Ｒ２０，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１からなる群より選択され；および
ｎ，Ｘ，Ｙ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５，Ｒ２０およびＲ２１は，上述の式Ｉにおいて定義されるとおりである］
の構造を有する。
【００３４】
ある態様においては，そのような化合物は，Ｙ＝Ｎであり；Ｙ＝ＣＲ８であり；Ｙ＝ＣＨであり；Ｒ１，Ｒ２，およびＲ４以外のすべてのＲ置換基はＨであり（それぞれについてＸはＮ，ＸはＣＨ，およびＸはＣＲ８）；およびＲ６およびＲ７はＨ（それぞれについてＸはＮ，ＸはＣＨ，およびＸはＣＲ８）である，式Ｉの化合物である。
【００３５】
ある態様においては，ｎ＝１である；ｎ＝１であり，Ｘおよび／またはＹはＣＨである；ｎ＝１であり，Ｘおよび／またはＹはＣＨであり，Ｒ６およびＲ７はＨである；ｎ＝１であり，Ｘおよび／またはＹ＝ＣＲ８である。
【００３６】
ある態様においては，ｎ＝１であり，Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１であり，Ｒ２１は任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。ｎ＝１であり，Ｒ２が−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１であり，Ｒ２１が任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるある態様においては，アリール基は５員環または６員環であり；アリール基は６員環であり；さらにアリール基が６員環である別の態様においては，環は，独立して，ハロゲン，アリール置換低級アルキル，ヘテロアリール置換低級アルキル，低級アルコキシ，アリール置換低級アルコキシ，ヘテロアリール置換低級アルコキシ，シクロアルキル，アリール，アリールオキシ，ヘテロアリール，およびヘテロアリールオキシからなる群より選択される１または２個の基で置換されている；さらに６員環がハロゲンまたは低級アルコキシで置換されている別の態様においては，環は，３位（メタ），４位（パラ），または３位および４位（メタおよびパラ）で置換されている；６員環が４位，または３位および４位で置換されているさらに別の態様においては，４位の置換基は低級アルキルであり，または４位の置換基は低級アルキルではなく，または４位の置換基はハロゲン（例えば，フルオロまたはクロロ）であり，または３位および４位の置換基はフルオロであり，または３位および４位の置換基はクロロであり，または３位および４位の置換基の一方はフルオロであり，他方はクロロであり，または３位はハロゲン（例えば，フルオロまたはクロロ）であり，４位は低級アルコキシ（例えば，メトキシまたはエトキシ）であり，または３位は低級アルコキシ（例えば，メトキシまたはエトキシ）であり，４位はハロゲン（例えば，フルオロまたはクロロ）であり，または３位はクロロであり，４位は低級アルコキシであり，または３位は低級アルコキシであり，４位はクロロであり；または６員環は，第２の５員または６員の芳香族または非芳香族炭素環式または複素環式環と縮合している。アリール基が５員環であるさらに別の態様においては，環は，−Ｓ（Ｏ）２−基に結合している環原子に隣接していない環上の位置で１または２個の基で置換されている；または５員環は，ハロゲン，アリール置換低級アルキル，ヘテロアリール置換低級アルキル，低級アルコキシ，アリール置換低級アルコキシ，ヘテロアリール置換低級アルコキシ，シクロアルキル，アリール，アリールオキシ，ヘテロアリール，およびヘテロアリールオキシからなる群より選択される１または２個の環置換基で置換されている；環は，クロロで置換されている；環は低級アルコキシで置換されている；または環は低級アルキルで置換されている；または環は，任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールで置換されている；または環は，任意に置換されていてもよいアリールオキシまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールオキシで置換されている；または５員環は，第２の５員または６員の芳香族または非芳香族炭素環または複素環と縮合している。
【００３７】
ｎ＝１であるいくつかの態様においては，Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１であり，Ｒ２１は任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり，Ｒ４はＨまたは低級アルコキシではなく，またはＲ４はＨまたはＯＲ９ではない。
【００３８】
ある態様においては，ｎ＝２であり；またはｎ＝２でありかつＸおよび／またはＹはＣＨであり；またはｎ＝２であり，Ｘおよび／またはＹはＣＨであり，およびＲ６およびＲ７はＨであり；またはｎ＝２であり，およびＸおよび／またはＹはＣＲ８であり；またはｎ＝２であり，Ｘおよび／またはＹはＮである。
【００３９】
ｎ＝２であるいくつかの態様においては，Ｒ４はＨ，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，または低級アルキルチオではなく；またはＲ４は，Ｈ，ハロゲン，Ｃ１−３アルキル，Ｃ１−３アルコキシ，またはＣ１−３アルキルチオではなく；Ｒ４は，Ｃ１−３アルコキシではなく；またはＲ４はメトキシではない。
【００４０】
ある態様においては，ｎ＝２であり，Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１であり，Ｒ２１は任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。ｎ＝２であり，Ｒ２が−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１であり，Ｒ２１が任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるいくつかの態様においては，アリール基は５員環または６員環であり；またはアリール基は６員環である；アリール基が６員環であるさらに別の態様においては，環は，独立して，ハロゲン，低級アルキル，アリール置換低級アルキル，ヘテロアリール置換低級アルキル，アリール置換低級アルコキシ，ヘテロアリール置換低級アルコキシ，シクロアルキル，アリール，アリールオキシ，ヘテロアリール，およびヘテロアリールオキシからなる群より選択される１または２個の基で置換されている；６員環がハロゲンまたは低級アルコキシで置換されているさらに別の態様においては，環は３位（メタ），４位（パラ），または３位および４位（メタおよびパラ）で置換されている；さらに６員環が４位，または３位および４位で置換されている別の態様においては，４位の置換基は低級アルキルであり，または４位の置換基は低級アルキルではなく，または４位の置換基はハロゲン（例えば，フルオロまたはクロロ）であり，または３位および４位の置換基はフルオロであり，または３位および４位の置換基はクロロであり，または３位および４位の置換基の一方はフルオロであり，他方はクロロであり，または３位はハロゲン（例えば，フルオロまたはクロロ）であり，４位は低級アルコキシ（例えば，メトキシまたはエトキシ）であり，または３位は低級アルコキシ（例えば，メトキシまたはエトキシ）であり，４位はハロゲン（例えば，フルオロまたはクロロ）であり，または３位はクロロであり，４位は低級アルコキシであり，または３位は低級アルコキシであり，４位はクロロであり；または６員環は，第２の５員または６員の芳香族または非芳香族炭素環または複素環と縮合している。アリール基が５員環であるさらに別の態様においては，環は−Ｓ（Ｏ）２−基に結合している環原子に隣接していない環位置で１または２個の基で置換されており；または５員環は，ハロゲン，アリール置換低級アルキル，ヘテロアリール置換低級アルキル，低級アルコキシ，アリール置換低級アルコキシ，ヘテロアリール置換低級アルコキシ，シクロアルキル，アリール，アリールオキシ，ヘテロアリール，およびヘテロアリールオキシからなる群より選択される１または２個の環置換基で置換されており；または環はクロロで置換されており；または環は低級アルコキシで置換されており；または環は低級アルキルで置換されており；または環は任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールで置換されており；または環は任意に置換されていてもよいアリールオキシまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールオキシで置換されており；または５員環は第２の５員または６員の芳香族または非芳香族炭素環または複素環と縮合している。
【００４１】
ｎ＝２であり，Ｒ２が−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１であり，Ｒ２１が置換６員アリール基であるいくつかの態様においては，アリール基上の置換基はメトキシではなく，またはアリール基上の置換基は低級アルコキシではなく；またはＲ４およびアリール基上の置換基は両方とも低級アルコキシであることはなく；またはＲ４およびアリール基上の置換基は両方ともメトキシであることはなく；またはＲ４は低級アルコキシではなく；またはＲ４はメトキシではない。
【００４２】
さらに別の態様は，ｎ＝１およびｎ＝２の両方の場合について上述される対応する態様について記載される化合物を含む。
【００４３】
ある態様においては，式Ｉの化合物は，下記の式Ｉｂ：
【化１９】
2009507079.tif 000006
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体および異性体，
［式中，
ＵはＣＲ８であり，ここでＲ８はＨであり；
ＶはＣＲ８であり，ここでＲ８はＲ４であり；
ＷはＣＲ８であり，ここでＲ８はＨであり；
ＸはＣＲ８であり，ここでＲ８はＨであり；
ＹはＣＲ８であり，ここでＲ８はＨであり；
ｎは１であり；
Ｒ１は−ＣＯＯＨであり；
Ｒ６およびＲ７は水素であり；
Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１であり，ここで，Ｒ２１は
【化２０】
2009507079.tif 000007
であり；
Ｒ４は，水素，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−ＮＲ１０Ｒ１１，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１０Ｒ１１，−Ｃ（Ｚ）Ｒ２０，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１からなる群より選択され；
Ｒ２４は，水素，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，−ＯＲ１９，および−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−アリールからなる群より選択され；
ｐは１，２，３，または４であり；
Ｒ２５は，水素，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，および−ＯＲ１９からなる群より選択され；または
Ｒ２４およびＲ２５は，一緒になってシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはフェニル環と縮合したヘテロアリールを形成し；
Ｒ１９は，任意に置換されていてもよい低級アルキルおよび任意に置換されていてもよいアリールからなる群より選択され；および
Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ２０およびＲ２１は，上述の式Ｉにおいて定義されるとおりである］
の構造を有する。
【００４４】
ある態様においては，Ｒ４は，任意に置換されていてもよい低級アルコキシ（例えば，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ），任意に置換されていてもよいアリールオキシ，任意に置換されていてもよいヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよい低級アルキル（例えば，メチルまたはエチル），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，またはハロゲンである。
【００４５】
ある態様においては，Ｒ４は，任意に置換されていてもよい低級アルコキシ（例えば，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ），任意に置換されていてもよい低級アルキル（例えば，メチルまたはエチル），任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，またはハロゲンである。
【００４６】
ある態様においては，式Ｉの化合物は，式Ｉｂについて特定されたものでありうるが，Ｒ２４およびＲ２５がヘテロアリール環として結合しているフェニル環については，式Ｉｂに見られるように，ヘテロアリール環が５員環であるとき，Ｒ２４およびＲ２５はスルホニル基に結合している５環環原子に隣接した５員環原子には結合していない。
【００４７】
式Ｉｂの化合物のある態様においては，Ｒ４は低級アルコキシであり，Ｒ２４およびＲ２５はクロロであり；またはＲ４は低級アルコキシであり，Ｒ２４およびＲ２５はフルオロであり；またはＲ４は低級アルコキシであり，Ｒ２４は低級アルコキシであり；またはＲ４は低級アルコキシであり，Ｒ２４は低級アルキルであり；またはＲ４はメトキシまたはエトキシであり，Ｒ２４およびＲ２５はクロロであり；またはＲ４はメトキシまたはエトキシであり，Ｒ２４は低級アルコキシであり；またはＲ４はメトキシまたはエトキシであり，Ｒ２４は低級アルキルである。
【００４８】
式Ｉｂの化合物のある態様においては，Ｒ２４およびＲ２５は低級アルキルではなく；またはＲ２４はＨであり，Ｒ２５は低級アルキルではなく；またはＲ２５はＨであり，Ｒ２４は低級アルキルではない。
【００４９】
ある態様においては，本発明は，下記の式ＩＩ：
【化２１】
2009507079.tif 000008
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体および異性体，
［式中，
Ｒ３０およびＲ３１は，独立して，水素，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＯＨ，−ＯＲ３４，−ＳＲ３５，−ＮＲ３６Ｒ３７，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ３８Ｒ３９，−Ｃ（Ｚ）Ｒ４０，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３８Ｒ３９，および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４１からなる群より選択され；または
Ｒ３０およびＲ３１は，一緒になって，縮合環を形成し，ここで，Ｒ３０およびＲ３１は一緒になって以下の式：
【化２２】
2009507079.tif 000009
［式中，
【化２３】
2009507079.tif 000010
はＲ３０のインドール環への結合点を示し，および
【化２４】
2009507079.tif 000011
はＲ３１のインドール環への結合点を示す］
であり；
ＥおよびＦは，独立して，ＣＲ２９Ｒ２９，Ｏ，Ｓ（Ｏ）２およびＮＲ４４からなる群より選択され；
Ｒ２９は，それぞれの場合に独立して，水素，フルオロ，任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキル，任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシ，および任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキルチオからなる群より選択され；
Ｒ４４は水素または低級アルキルであり；
ｔは１または２であり；
Ｒ３２は，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８，およびカルボン酸イソスターからなる群より選択され；
Ｒ３３は，Ｌ−Ｒ４２，または任意に，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＯＨ，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ３４，−ＳＲ３５，−ＮＲ３６Ｒ３７，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ３８Ｒ３９，−Ｃ（Ｚ）Ｒ４０，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３８Ｒ３９，および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４１からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｌは，−（ＣＲ５１Ｒ５２）ｍ−または−ＣＲ５５＝ＣＲ５６−であり；
Ｄは，−ＣＲ５１Ｒ５２−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ３４は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニル（ただし，Ｒ３４が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は−ＯＲ３４のＯには結合していない），任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニル（ただし，Ｒ３４が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は−ＯＲ３４のＯには結合してない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−Ｃ（Ｚ）Ｒ４０，および−Ｃ（Ｚ）ＮＲ３８Ｒ３９からなる群より選択され；
Ｒ３５は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニル（ただし，Ｒ３５が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−ＳＲ３５のＳまたは−ＯＲ３５のＯには結合していない），任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニル（ただしＲ３５が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−ＳＲ３５のＳまたは−ＯＲ３５のＯには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３６およびＲ３７は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニル（ただし，Ｒ３６および／またはＲ３７が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−ＮＲ３６Ｒ３７のＮには結合していない），任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニル（ただし，Ｒ３６および／またはＲ３７が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−ＮＲ３６Ｒ３７のＮには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−Ｃ（Ｚ）Ｒ４０，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ３８Ｒ３９，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１，および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３８Ｒ３９からなる群より選択され；
Ｒ３８およびＲ３９は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニル（ただし，Ｒ３８および／またはＲ３９が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，ＮＲ３８Ｒ３９のＮには結合していない），任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニル（ただし，Ｒ３８および／またはＲ３９が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，ＮＲ３８Ｒ３９のＮには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ４０は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニル（ただし，Ｒ４０が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−Ｃ（Ｚ）−には結合していない），任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニル（ただし，Ｒ４０が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−Ｃ（Ｚ）−には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＯＨ，および−ＯＲ３５からなる群より選択され；
Ｒ４１は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニル（ただし，Ｒ４１が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−Ｓ（Ｏ）ｎ−には結合していない），任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニル（ただし，Ｒ４１が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−Ｓ（Ｏ）ｎ−には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ４２は，アリールまたはヘテロアリールであり，ここで，アリールまたはヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＯＨ，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ３４，−ＳＲ３５，−ＮＲ３６Ｒ３７，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ３８Ｒ３９，−Ｃ（Ｚ）Ｒ４０，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３８Ｒ３９，および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４１からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５１およびＲ５２は，独立して，水素，フルオロ，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
または同じ炭素または隣接する炭素上のＲ５１およびＲ５２の任意の２つは，一緒になって，任意に置換されていてもよい３−７員の単環のシクロアルキルまたは任意に置換されていてもよい５−７員の単環のヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ５５およびＲ５６は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；または
Ｒ５５およびＲ５６は，一緒になって，任意に置換されていてもよい５−７員の単環のシクロアルキルまたは任意に置換されていてもよい５−７員の単環のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６０およびＲ６１はそれぞれ水素であるか，またはＲ６０およびＲ６１は，一緒になって，任意に置換されていてもよい３−７員の単環のシクロアルキルを形成し；
Ｒ２６は，水素，低級アルキル，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，フェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオおよびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，Ｒ２６が低級アルキルであるとき，ＯＲ２６のＯに結合している低級アルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；
Ｒ２７およびＲ２８は，独立して，水素，低級アルキル，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，フェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオおよびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，Ｒ２７および／またはＲ２８が低級アルキルであるとき，ＮＲ２７Ｒ２８のＮに結合している低級アルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；または
Ｒ２７およびＲ２８は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の単環のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の窒素含有単環ヘテロアリールを形成し，ここで，単環のヘテロシクロアルキルまたは単環の窒素含有ヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ｎは１，または２であり；
ｍは１，２，または３であり；および
ＺはＯまたはＳであり，ただし，Ｄが−Ｓ（Ｏ）２−であり，Ｒ３０が−ＯＣＨ３であり，Ｒ３１がＨであり，およびＲ３２が−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＣＨ３であるとき，Ｒ３３は未置換チオフェニルではない］
の化合物を含む。
【００５０】
式ＩＩの化合物の１つの態様においては，Ｒ３３は未置換のチオフェニルではない。別の態様においては，Ｒ３３は置換ヘテロアリールである。別の態様においては，Ｒ３３は，低級アルキル（ここで，低級アルキルは，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールで置換されている），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＯＲ３４，−ＳＲ３５，−ＮＲ３６Ｒ３７，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ３８Ｒ３９，−Ｃ（Ｚ）Ｒ４０，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３８Ｒ３９，および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４１からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているヘテロアリールであり，ここで，Ｒ３６およびＲ３７の一方は，低級アルキル，（ここで，低級アルキルは，任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールで置換されている），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−Ｃ（Ｚ）Ｒ４０，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ３８Ｒ３９，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１，および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３８Ｒ３９からなる群より選択され，Ｒ３６およびＲ３７の他方は，水素または低級アルキルであり，Ｒ３８およびＲ３９の一方は，低級アルキル（ここで，低級アルキルは，任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールで置換されている），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され，Ｒ３８およびＲ３９の他方は水素または低級アルキルであり，Ｒ３４，Ｒ３５，Ｒ４０，およびＲ４１は，独立して，低級アルキル（ここで，低級アルキルは，任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールで置換されている），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される。
【００５１】
式ＩＩの化合物の１つの態様においては，Ｒ３０およびＲ３１は，独立して，水素，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルコキシ，任意に置換されていてもよいアリールオキシ，任意に置換されていてもよいヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリールおよび任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され，またはＲ３０およびＲ３１は，一緒になって，ＥおよびＦがＯであり，ｔが１または２であり，および各Ｒ２９が水素である縮合環を形成する。１つの態様においては，Ｒ３０およびＲ３１は，独立して，水素，ハロゲン，および任意に置換されていてもよい低級アルコキシからなる群より選択され，好ましくはＲ３１は水素であり，Ｒ３０はハロゲン，または任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシであり，好ましくは低級アルコキシである。
【００５２】
式ＩＩの化合物の１つの態様においては，Ｄは−ＣＲ５１Ｒ５２−であり，ここで，各Ｒ５１およびＲ５２は，独立して，ハロゲンまたは任意に置換されていてもよい低級アルキルであり，または同じ炭素または隣接する炭素上のＲ５１およびＲ５２の任意の２つは，一緒になって，任意に置換されていてもよい３−７員の単環のシクロアルキルまたは任意に置換されていてもよい３−７員の単環のヘテロシクロアルキルを形成し，Ｒ３３は置換ヘテロアリールであり，およびＲ３０およびＲ３１は，独立して，水素，ハロゲン，および任意に置換されていてもよい低級アルコキシからなる群より選択され，好ましくは，Ｄは−ＣＨ２−であり，Ｒ３１は水素であり，およびＲ３０は，ハロゲンまたは任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシ，好ましくは低級アルコキシである。
【００５３】
式ＩＩの化合物の１つの態様においては，Ｄは−Ｓ（Ｏ）２−であり，Ｒ３３は置換ヘテロアリールであり，およびＲ３０およびＲ３１は，独立して，水素，ハロゲン，および任意に置換されていてもよい低級アルコキシからなる群より選択され，好ましくは，Ｒ３１は水素であり，およびＲ３０は，ハロゲンまたは任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシ，好ましくは低級アルコキシである。
【００５４】
式ＩＩの化合物の上述のいずれかの態様に加えて，Ｒ６０およびＲ６１は水素であり，およびＲ３２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６であり，好ましくは−ＣＯＯＨである。
【００５５】
ある態様においては，本発明は，下記の式ＩＩＩ：
【化２５】
2009507079.tif 000012
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体および異性体，
［式中，
Ｄ，Ｒ３０，Ｒ３１，Ｒ３２，Ｒ６０，およびＲ６１は，式ＩＩにおいて定義されるとおりであり；
Ａはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり，ここで，アリーレンまたはヘテロアリーレンは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，低級アルキル，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，低級アルキルおよび低級アルコキシおよび低級アルキルチオの低級アルキル鎖は，任意に，フルオロ，−ＯＨ，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシＯまたは低級アルキルチオＳに結合している炭素上の任意の置換基はフルオロであり；
Ｔは，共有結合であるか，または−（ＣＲ５１Ｒ５２）ｍ−，−（ＣＲ５１Ｒ５２）ｑＯ（ＣＲ５１Ｒ５２）ｒ−，−（ＣＲ５１Ｒ５２）ｑＳ（ＣＲ５１Ｒ５２）ｒ−，−（ＣＲ５１Ｒ５２）ｑＮＲ５３（ＣＲ５１Ｒ５２）ｒ−，−（ＣＲ５１Ｒ５２）ｑＣ（Ｚ）（ＣＲ５１Ｒ５２）ｒ−，−（ＣＲ５１Ｒ５２）ｑＳ（Ｏ）ｎ（ＣＲ５１Ｒ５２）ｒ−，−（ＣＲ５１Ｒ５２）ｑＣ（Ｚ）ＮＲ５４（ＣＲ５１Ｒ５２）ｒ−，−（ＣＲ５１Ｒ５２）ｑＮＲ５４Ｃ（Ｚ）（ＣＲ５１Ｒ５２）ｒ−，−（ＣＲ５１Ｒ５２）ｑＮＲ５４Ｃ（Ｚ）ＮＲ５４（ＣＲ５１Ｒ５２）ｒ−，−（ＣＲ５１Ｒ５２）ｑＮＲ５４Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ５１Ｒ５２）ｒ−，−（ＣＲ５１Ｒ５２）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ５４（ＣＲ５１Ｒ５２）ｒ−，および−（ＣＲ５１Ｒ５２）ｑＮＲ５４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５４（ＣＲ５１Ｒ５２）ｒ−からなる群より選択され，ここで，Ｒ５１，Ｒ５２およびｍは，上述の式ＩＩにおいて定義されるとおりであり；
ｑおよびｒは，独立して，０，１，または２であり；
Ｂは，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ４３は，それぞれの場合に独立して，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＯＨ，−ＯＲ３４，−ＳＲ３５，−ＮＲ３６Ｒ３７，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ３８Ｒ３９，−Ｃ（Ｚ）Ｒ４０，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３８Ｒ３９，および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４１からなる群より選択され；
Ｒ５３は，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニル（ただし，Ｒ５３が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−ＮＲ５３−のＮには結合していない），任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニル（ただし，Ｒ５３が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−ＮＲ５３−のＮには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ３８Ｒ３９，−Ｃ（Ｚ）Ｒ４０，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３８Ｒ３９，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１からなる群より選択され；
Ｒ５４は，それぞれの場合に独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニル（ただし，Ｒ５４が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−ＮＲ５４−のＮには結合していない），任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニル（ただし，Ｒ５４が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−ＮＲ５４−のＮには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
ｐは０，１，２または３であり；および
ｎ，Ｚ，Ｒ３４，Ｒ３５，Ｒ３６，Ｒ３７，Ｒ３８，Ｒ３９，Ｒ４０，およびＲ４１は，上述の式ＩＩにおいて定義されるとおりであり，
ただし，化合物は以下の化合物ではない：
【化２６】
2009507079.tif 000013
［式中，Ｅは以下のいずれか：
【化２７】
2009507079.tif 000014
であり，ここで，
【化２８】
2009507079.tif 000015
はＥのＯへの結合点を示す］
の化合物を含む。
【００５６】
式ＩＩＩの化合物の１つの態様においては，Ａがフェニルであり，ＴがＤに対してメタまたはパラ位で結合しており，およびＢが，フェニル，ピリジニル，７−アザインドリル，またはキノリニルであるとき，ｐは１，２または３であり，ただし，Ｔが−ＯＣＲ５１Ｒ５２−であり，かつＤに対してパラ位で結合しており，Ｂがフェニルであり，ｐが１であり，およびＲ４３がＴに対してパラ位で結合しているとき，Ｒ４３はＣＨ２ＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＮＨ２ではない。別の態様においては，Ａはフェニル以外である。別の態様においては，Ｂは，フェニル，ピリジニル，７−アザインドリル，またはキノリニル以外である。
【００５７】
式ＩＩＩの化合物の１つの態様においては，Ａは，任意にハロゲン，−ＯＨ，低級アルキル，低級アルコキシ，または低級アルキルチオで置換されていてもよいヘテロアリールであり，ここで，低級アルキルおよび低級アルコキシおよび低級アルキルチオの低級アルキル鎖は，任意にフルオロ，−ＯＨ，低級アルコキシ，または低級アルキルチオで置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシＯまたは低級アルキルチオＳに結合している炭素上の任意の置換基はフルオロである。１つの態様においては，Ｒ４３は，ハロゲン，−ＯＨ，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，−ＯＲ３４，−ＳＲ３５，−ＮＲ３６Ｒ３７，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ３８Ｒ３９，−Ｃ（Ｚ）Ｒ４０，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３８Ｒ３９，および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４１からなる群より選択され，ここで，Ｒ３４，Ｒ３５，Ｒ３６，Ｒ３７，Ｒ３８，Ｒ３９，Ｒ４０およびＲ４１は，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアリールで置換されている低級アルキルではない。１つの態様においては，Ａは，任意にハロゲン，−ＯＨ，低級アルキル，低級アルコキシ，または低級アルキルチオで置換されていてもよいヘテロアリールであり，ここで，低級アルキルおよび低級アルコキシおよび低級アルキルチオの低級アルキル鎖は，任意にフルオロ，−ＯＨ，低級アルコキシ，または低級アルキルチオで置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシＯまたは低級アルキルチオＳに結合している炭素上の任意の置換基はフルオロであり，およびＲ４３は，ハロゲン，−ＯＨ，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，−ＯＲ３４，−ＳＲ３５，−ＮＲ３６Ｒ３７，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ３８Ｒ３９，−Ｃ（Ｚ）Ｒ４０，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３８Ｒ３９，および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４１からなる群より選択され，ここで，Ｒ３４，Ｒ３５，Ｒ３６，Ｒ３７，Ｒ３８，Ｒ３９，Ｒ４０およびＲ４１は，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアリールで置換されている低級アルキルではない。
【００５８】
式ＩＩＩの化合物の１つの態様においては，Ｒ３０およびＲ３１は，水素，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルコキシ，任意に置換されていてもよいアリールオキシ，任意に置換されていてもよいヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリールおよび任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され，またはＲ３０およびＲ３１は，一緒になって，ＥおよびＦがＯである縮合環を形成し，ｔは１または２であり，および各Ｒ２９は水素である。１つの態様においては，Ｒ３０およびＲ３１は，独立して，任意に置換されていてもよい低級アルコキシであるか，またはＲ３０およびＲ３１は，一緒になって，ＥおよびＦがＯである縮合環を形成し，ｔは１または２であり，および各Ｒ２９は水素である。１つの態様においては，Ｒ３０およびＲ３１は，独立して，水素，ハロゲン，および任意に置換されていてもよい低級アルコキシからなる群より選択され，好ましくは，Ｒ３１は水素であり，Ｒ３０は，ハロゲンまたは任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシであり，好ましくは低級アルコキシである。
【００５９】
式ＩＩＩの化合物の別の態様においては，Ａはフェニルであり，Ｔ−ＢはＤに対してオルト位である。１つの態様においては，Ａは，任意にハロゲン，低級アルキル，−ＯＨ，低級アルコキシ，または低級アルキルチオで置換されていてもよいヘテロアリールであり，ここで，低級アルキルおよび低級アルコキシおよび低級アルキルチオの低級アルキル鎖は，任意にフルオロ，−ＯＨ，低級アルコキシ，または低級アルキルチオで置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシＯまたは低級アルキルチオＳに結合している炭素上の任意の置換基はフルオロである。１つの態様においては，Ａは，任意にハロゲン，低級アルキル，−ＯＨ，低級アルコキシ，または低級アルキルチオで置換されていてもよいフェニルであり，ここで，低級アルキルおよび低級アルコキシまたは低級アルキルチオの低級アルキル鎖は，任意にフルオロ，−ＯＨ，低級アルコキシ，または低級アルキルチオで置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシＯまたは低級アルキルチオＳに結合している炭素上の任意の置換基はフルオロであり，およびＴ−ＢはＤに対してオルト位である。
【００６０】
式ＩＩＩの化合物の別の態様においては，Ｒ５３およびＲ５４は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される。別の態様においては，Ｒ５３およびＲ５４は，独立して，水素または任意に置換されていてもよい低級アルキルであり，ここで，低級アルキルは，好ましくは任意にフルオロ，−ＯＨ，低級アルコキシ，または低級アルキルチオで置換されていてもよく，ただし，−ＮＲ５３−または−ＮＲ５４−のＮに結合している炭素上の任意の置換基はフルオロである。
【００６１】
式ＩＩＩの化合物の１つの態様においては，Ｄは−Ｓ（Ｏ）２−であり，Ｒ６０およびＲ６１は水素であり，Ｒ３１は水素であり，Ｒ３０はハロゲンまたは任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシであり，好ましくは低級アルコキシであり，Ａは任意にハロゲン，低級アルキル，−ＯＨ，低級アルコキシ，または低級アルキルチオで置換されていてもよく，ここで，低級アルキルおよび低級アルコキシおよび低級アルキルチオの低級アルキル鎖は，任意にフルオロ，−ＯＨ，低級アルコキシ，または低級アルキルチオで置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシＯまたは低級アルキルチオＳに結合している炭素上の任意の置換基はフルオロであり，およびＴは，共有結合，−Ｏ−，または−ＮＣＨ３−である。１つの態様においては，Ｄは−Ｓ（Ｏ）２−であり，Ｒ６０およびＲ６１は水素であり，Ｒ３１は水素であり，Ｒ３０はハロゲンまたは任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシであり，好ましくは低級アルコキシであり，Ａは，任意にハロゲン，低級アルキル，−ＯＨ，低級アルコキシ，または低級アルキルチオで置換されていてもよく，ここで，低級アルキルおよび低級アルコキシおよび低級アルキルチオの低級アルキル鎖は，任意にフルオロ，−ＯＨ，低級アルコキシ，または低級アルキルチオで置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシＯまたは低級アルキルチオＳに結合している炭素上の任意の置換基はフルオロであり，Ｔは，共有結合，−Ｏ−，または−ＮＣＨ３−であり，および各Ｒ４３は，独立して，ハロゲン，−ＯＨ，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルコキシ，および任意に置換されていてもよい低級アルキルチオからなる群より選択され，好ましくはハロゲン，低級アルキル，−ＯＨ，低級アルコキシ，または低級アルキルチオであり，ここで，低級アルキルおよび低級アルコキシおよび低級アルキルチオの低級アルキル鎖は，任意にフルオロ，−ＯＨ，低級アルコキシ，または低級アルキルチオで置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシＯまたは低級アルキルチオＳに結合している炭素上の任意の置換基はフルオロである。
【００６２】
式ＩＩＩの化合物の１つの態様においては，Ｄは−Ｓ（Ｏ）２−であり，Ｒ６０およびＲ６１は水素であり，Ｒ３１は水素であり，Ｒ３０は，ハロゲンまたは任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシであり，好ましくは低級アルコキシであり，Ａは，フェニル，チオフェニル，ピリジニル，チアゾリル，またはオキサゾリルであり，ここで，フェニル，チオフェニル，ピリジニル，チアゾリル，またはオキサゾリルは，任意にハロゲン，低級アルキル，−ＯＨ，低級アルコキシ，または低級アルキルチオで置換されていてもよく，ここで，低級アルキルおよび低級アルコキシおよび低級アルキルチオの低級アルキル鎖は，任意にフルオロ，−ＯＨ，低級アルコキシ，または低級アルキルチオで置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシＯまたは低級アルキルチオＳに結合している炭素上の任意の置換基はフルオロであり，Ｔは，共有結合，−Ｏ−，または−ＮＣＨ３−であり，およびＢは，フェニル，ピリジニル，ピラゾリル，またはイソオキサゾリルである。１つの態様においては，Ｄは−Ｓ（Ｏ）２−であり，Ｒ６０およびＲ６１は水素であり，Ｒ３１は水素であり，Ｒ３０はハロゲンまたは任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシであり，好ましくは低級アルコキシであり，Ａは，フェニル，チオフェニル，ピリジニル，チアゾリル，またはオキサゾリルであり，ここで，フェニル，チオフェニル，ピリジニル，チアゾリル，またはオキサゾリルは，任意にハロゲン，低級アルキル，−ＯＨ，低級アルコキシ，または低級アルキルチオで置換されていてもよく，ここで，低級アルキルおよび低級アルコキシおよび低級アルキルチオの低級アルキル鎖は，任意にフルオロ，−ＯＨ，低級アルコキシ，または低級アルキルチオで置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシＯまたは低級アルキルチオＳに結合している炭素上の任意の置換基はフルオロであり，Ｔは共有結合，−Ｏ−，または−ＮＣＨ３−であり，Ｂはフェニル，ピリジニル，ピラゾリル，またはイソオキサゾリルであり，および各Ｒ４３は，独立して，ハロゲン，−ＯＨ，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルコキシ，および任意に置換されていてもよい低級アルキルチオ，好ましくはハロゲン，低級アルキル，−ＯＨ，低級アルコキシ，または低級アルキルチオからなる群より選択され，ここで，低級アルキルおよび低級アルコキシおよび低級アルキルチオの低級アルキル鎖は，任意にフルオロ，−ＯＨ，低級アルコキシ，または低級アルキルチオで置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシＯまたは低級アルキルチオＳに結合している炭素上の任意の置換基はフルオロである。
【００６３】
式ＩＩＩの化合物の１つの態様においては，Ｄは−Ｓ（Ｏ）２−であり，Ｒ６０およびＲ６１は水素であり，Ｒ３１は水素であり，Ｒ３０は，ハロゲンまたは任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシであり，好ましくは低級アルコキシであり，Ａは，フェニル，チオフェニル，ピリジニル，チアゾリル，またはオキサゾリルであり，ここで，フェニル，チオフェニル，ピリジニル，チアゾリル，またはオキサゾリルは，任意にフルオロ，クロロ，任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキル，または任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシで置換されていてもよく，Ｔは，共有結合，−Ｏ−，または−ＮＣＨ３−であり，Ｂは，フェニル，ピリジニル，ピラゾリル，またはイソオキサゾリルであり，および各Ｒ４３は，独立して，フルオロ，クロロ，任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキル，および任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシからなる群より選択される。
【００６４】
式ＩＩＩの化合物の１つの態様においては，Ｄは−ＣＲ５１Ｒ５２−であり，好ましくは−ＣＨ２−であり，Ｒ６０およびＲ６１は水素であり，Ｒ３１は水素であり，Ｒ３０は，ハロゲンまたは任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシであり，好ましくは低級アルコキシであり，Ａは，任意にハロゲン，低級アルキル，−ＯＨ，低級アルコキシ，または低級アルキルチオで置換されていてもよく，ここで，低級アルキルおよび低級アルコキシおよび低級アルキルチオの低級アルキル鎖は，任意にフルオロ，−ＯＨ，低級アルコキシ，または低級アルキルチオで置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシＯまたは低級アルキルチオＳに結合している炭素上の任意の置換基はフルオロであり，およびＴは，共有結合，−Ｏ−，または−ＮＣＨ３−である。１つの態様においては，Ｄは−ＣＲ５１Ｒ５２−であり，好ましくは−ＣＨ２−であり，Ｒ６０およびＲ６１は水素であり，Ｒ３１は水素であり，Ｒ３０はハロゲンまたは任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシであり，好ましくは低級アルコキシであり，Ａは任意にハロゲン，低級アルキル，−ＯＨ，低級アルコキシ，または低級アルキルチオで置換されていてもよく，ただし，低級アルキルおよび低級アルコキシおよび低級アルキルチオの低級アルキル鎖は，任意にフルオロ，−ＯＨ，低級アルコキシ，または低級アルキルチオで置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシＯまたは低級アルキルチオＳに結合している炭素上の任意の置換基はフルオロであり，Ｔは，共有結合，−Ｏ−，または−ＮＣＨ３−であり，および各Ｒ４３は，独立して，ハロゲン，−ＯＨ，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルコキシ，および任意に置換されていてもよい低級アルキルチオからなる群より選択され，好ましくはハロゲン，低級アルキル，−ＯＨ，低級アルコキシ，または低級アルキルチオであり，ここで，低級アルキルおよび低級アルコキシおよび低級アルキルチオの低級アルキル鎖は，任意にフルオロ，−ＯＨ，低級アルコキシ，または低級アルキルチオで置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシＯまたは低級アルキルチオＳに結合している炭素上の任意の置換基はフルオロである。
【００６５】
式ＩＩＩの化合物の１つの態様においては，Ｄは−ＣＲ５１Ｒ５２−であり，好ましくは−ＣＨ２−であり，Ｒ６０およびＲ６１は水素であり，Ｒ３１は水素であり，Ｒ３０はハロゲンまたは任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシであり，好ましくは低級アルコキシであり，Ａはフェニル，チオフェニル，ピリジニル，チアゾリル，またはオキサゾリルであり，ここで，フェニル，チオフェニル，ピリジニル，チアゾリル，またはオキサゾリルは，任意にハロゲン，低級アルキル，−ＯＨ，低級アルコキシ，または低級アルキルチオで置換されていてもよく，ここで，低級アルキルおよび低級アルコキシおよび低級アルキルチオの低級アルキル鎖は，任意にフルオロ，−ＯＨ，低級アルコキシ，または低級アルキルチオで置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシＯまたは低級アルキルチオＳに結合している炭素上の任意の置換基はフルオロであり，Ｔは，共有結合，−Ｏ−，または−ＮＣＨ３−であり，およびＢはフェニル，ピリジニル，ピラゾリル，またはイソオキサゾリルである。１つの態様においては，Ｄは−ＣＲ５１Ｒ５２−であり，好ましくは−ＣＨ２−であり，Ｒ６０およびＲ６１は水素であり，Ｒ３１は水素であり，Ｒ３０はハロゲンまたは任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシであり，好ましくは低級アルコキシであり，Ａは，フェニル，チオフェニル，ピリジニル，チアゾリル，またはオキサゾリルであり，ここで，フェニル，チオフェニル，ピリジニル，チアゾリル，またはオキサゾリルは，任意にハロゲン，低級アルキル，−ＯＨ，低級アルコキシ，または低級アルキルチオで置換されていてもよく，ここで，低級アルキルおよび低級アルコキシおよび低級アルキルチオの低級アルキル鎖は，任意にフルオロ，−ＯＨ，低級アルコキシ，または低級アルキルチオで置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシＯまたは低級アルキルチオＳに結合している炭素上の任意の置換基はフルオロであり，Ｔは共有結合，−Ｏ−，または−ＮＣＨ３−であり，Ｂは，フェニル，ピリジニル，ピラゾリル，またはイソオキサゾリルであり，および各Ｒ４３は，独立して，ハロゲン，−ＯＨ，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルコキシ，および任意に置換されていてもよい低級アルキルチオからなる群より選択され，好ましくはハロゲン，低級アルキル，−ＯＨ，低級アルコキシ，または低級アルキルチオであり，ここで，低級アルキルおよび低級アルコキシおよび低級アルキルチオの低級アルキル鎖は，任意にフルオロ，−ＯＨ，低級アルコキシ，または低級アルキルチオで置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシＯまたは低級アルキルチオＳに結合している炭素上の任意の置換基はフルオロである。
【００６６】
式ＩＩＩの化合物の１つの態様においては，Ｄは−ＣＲ５１Ｒ５２−であり，好ましくは−ＣＨ２−であり，Ｒ６０およびＲ６１は水素でありＲ３１は水素であり，Ｒ３０はハロゲンまたは任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシであり，好ましくは低級アルコキシであり，Ａは，任意にフルオロ，クロロ，任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキル，または任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシで置換されていてもよい，フェニル，チオフェニル，ピリジニル，チアゾリル，またはオキサゾリルであり，Ｔは，共有結合，−Ｏ−，または−ＮＣＨ３−であり，Ｂはフェニル，ピリジニル，ピラゾリル，またはイソオキサゾリルであり，および各Ｒ４３は，独立して，フルオロ，クロロ，任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキル，および任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシからなる群より選択される。
【００６７】
式ＩＩＩの化合物の上述のいずれかの態様に加えて，Ｒ３２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６であり，好ましくは−ＣＯＯＨである。
【００６８】
上述の化合物のある態様においては，Ｎ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く），Ｏ，またはＳが，Ｎ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く），Ｏ，またはＳにも結合している炭素に結合している化合物，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く），Ｏ，Ｃ（Ｓ），Ｃ（Ｏ），またはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０−２である）がアルケニル基のアルケン炭素に結合しているかまたはアルキニル基のアルキン炭素に結合している化合物は除かれる。したがって，ある態様においては，以下の結合を含む化合物は本発明から除かれる：−ＮＲ−ＣＨ２−ＮＲ−，−Ｏ−ＣＨ２−ＮＲ−，−Ｓ−ＣＨ２−ＮＲ−，−ＮＲ−ＣＨ２−Ｏ−，−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−，−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−，−ＮＲ−ＣＨ２−Ｓ−，−Ｏ−ＣＨ２−Ｓ−，−Ｓ−ＣＨ２−Ｓ−，−ＮＲ−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ−，−ＮＲ−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−ＮＲ−，−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−，−Ｏ−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）０−２−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ（Ｏ）０−２−，−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−Ｓ（Ｏ）０−２−，−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ（Ｓ）−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｓ）−，または−Ｃ（Ｓ）−Ｃ≡Ｃ−。
【００６９】
本明細書においては，特に記載しない限り，式Ｉ，ＩＩおよびＩＩＩの化合物には，本明細書に記載される式Ｉ，ＩＩおよびＩＩＩの化合物のサブグループおよび種（例えば，上で説明される全ての態様，例えば，式Ｉへの言及は式ＩａおよびＩｂへの言及を含む）が含まれる。式Ｉ，ＩＩおよびＩＩＩの化合物の特定または化合物への言及においては，そうではないことが明確に示されない限り，そのような化合物の特定には，化合物の薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【００７０】
本発明の別の観点は，式Ｉ，Ｉａ，Ｉｂ，ＩＩ，またはＩＩＩの化合物の，ＰＰＡＲに関連する疾病の治療のための新規な用途に関する。
【００７１】
本発明の別の観点は，治療上有効量の式Ｉ，ＩＩおよびＩＩＩの化合物および少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体，賦形剤，および／または希釈剤を含む組成物を提供する。組成物は，複数の異なる薬学的に活性な化合物，例えば，式Ｉ，ＩＩおよびＩＩＩの１またはそれ以上の化合物を含んでいてもよい。
【００７２】
別の観点においては，式ＩまたはＩＩＩの化合物は，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態，またはＰＰＡＲの調節が治療上の有用性を与える疾病または状態の治療用の医薬品の製造において用いることができる。さらに別の観点においては，疾病または状態は，体重疾患（例えば肥満，太りすぎ状態，過食症，および神経性食欲不振），脂質疾患（例えば高脂血症，脂質異常症，例えば付随する糖尿病性脂質異常症および混合脂質異常症低アルファリポ蛋白血症，高トリグリセリド血症，高コレステロール血症，および低ＨＤＬ（高密度リポ蛋白質）），代謝疾患（例えば代謝症候群，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，グルコース耐性異常，インスリン抵抗性，糖尿病の合併症，例えば，ニューロパシー，腎症，網膜症，糖尿病性足部潰瘍および白内障），心臓血管疾患（例えば高血圧症，冠状動脈性心臓病，心不全，うっ血性心不全，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，発作，脳血管疾患，心筋梗塞，末梢血管障害），炎症性疾患（例えば自己免疫疾患，例えば，白斑，ブドウ膜炎，落葉状天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，ハシモト病，慢性対宿主性移植片病，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，および多発性硬化症，気道炎症を伴う疾病，例えば，ぜん息および慢性閉塞性肺疾患，および他の臓器の炎症，例えば，多発性嚢胞腎病（ＰＫＤ），多嚢胞性卵巣症候群，膵炎，腎炎，および肝炎），皮膚疾患（例えば上皮過増殖疾患，例えば湿疹および乾癬，皮膚炎，例えば，アトピー性皮膚炎，接触皮膚炎，アレルギー性皮膚炎および慢性皮膚炎，および創傷治癒障害），神経変性性疾患（例えばアルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，脊髄傷害，および脱髄疾患，例えば，急性播種性脳脊髄炎およびギヤン・バレー症候群），血液凝固疾患（例えば血栓症），胃腸疾患（例えば大腸または小腸の閉塞），尿生殖器疾患（例えば腎不全，勃起障害，尿失禁，および神経因性膀胱障害），眼科疾患（例えば眼性炎症，黄斑変性，および病的新生血管形成），感染（例えばＨＣＶ，ＨＩＶ，およびヘリコバクター・ピロリ），神経障害性または炎症性痛覚，不妊症，および癌からなる群より選択される。ある態様においては，疾病または状態は，肥満，太りすぎ状態，過食症，神経性食欲不振，高脂血症，脂質異常症，低アルファリポ蛋白血症，高トリグリセリド血症，高コレステロール血症，代謝症候群，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，グルコース耐性異常，インスリン抵抗性，糖尿病の合併症である，ニューロパシー，腎症，網膜症，白内障，高血圧症，冠状動脈性心臓病，心不全，うっ血性心不全，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，多発性硬化症，ぜん息，慢性閉塞性肺疾患，湿疹，乾癬，アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，血栓症，黄斑変性，不妊症，および癌からなる群より選択される。ある態様においては，疾病または状態は，白斑，ブドウ膜炎，落葉状天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，ハシモト病，慢性対宿主性移植片病，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，多発性硬化症，ぜん息，慢性閉塞性肺疾患，多発性嚢胞腎病，多嚢胞性卵巣症候群，膵炎，腎炎，および肝炎），皮膚炎，創傷治癒障害，アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，脊髄傷害，急性播種性脳脊髄炎，ギヤン・バレー症候群，大腸または小腸の閉塞，腎不全，勃起障害，尿失禁，神経因性膀胱障害，眼性炎症，黄斑変性，病的新生血管形成，ＨＣＶ感染，ＨＩＶ感染，ヘリコバクター・ピロリ感染，神経障害性痛覚，炎症性痛覚，および不妊症からなる群より選択される。ある態様においては，疾病または状態は，アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，多発性硬化症，不妊症，ぜん息，慢性閉塞性肺疾患，および黄斑変性からなる群より選択される。
【００７３】
別の観点においては，本発明は，本明細書に記載される化合物または組成物を含むキットを提供する。ある態様においては，組成物は，例えば，バイアル，瓶，フラスコに包装されており，これはさらに，例えば，箱，封筒またはバッグ中に包装されていてもよく；化合物または組成物は，Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎにより，または哺乳動物，例えばヒトへの投与に関する同様の規制機関により認可されており；化合物または組成物は，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態に関して，哺乳動物，例えばヒトへの投与が認可されており；本発明のキットは，使用説明書，または，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態について，化合物または組成物が哺乳動物，例えばヒトに対する投与に適しているかまたは認可されていることの他の表示を含み；化合物または組成物は，単位投与量または単一容量の形で，例えば，単一容量の錠剤，カプセル等に包装されている。ある態様においては，本発明のキットの化合物または組成物は，肥満，太りすぎ状態，過食症，神経性食欲不振，高脂血症，脂質異常症，低アルファリポ蛋白血症，高トリグリセリド血症，高コレステロール血症，低ＨＤＬ，代謝症候群，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，グルコース耐性異常，インスリン抵抗性，糖尿病の合併症である，ニューロパシー，腎症，網膜症，糖尿病性足部潰瘍または白内障，高血圧症，冠状動脈性心臓病，心不全，うっ血性心不全，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，発作，脳血管疾患，心筋梗塞，末梢血管障害，白斑，ブドウ膜炎，落葉状天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，ハシモト病，慢性対宿主性移植片病，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，多発性硬化症，ぜん息，慢性閉塞性肺疾患，多発性嚢胞腎病，多嚢胞性卵巣症候群，膵炎，腎炎，肝炎，湿疹，乾癬，皮膚炎，創傷治癒障害，アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，脊髄傷害，急性播種性脳脊髄炎，ギヤン・バレー症候群，血栓症，大腸または小腸の閉塞，腎不全，勃起障害，尿失禁，神経因性膀胱障害，眼性炎症，黄斑変性，病的新生血管形成，ＨＣＶ感染，ＨＩＶ感染，ヘリコバクター・ピロリ感染，神経障害性または炎症性痛覚，不妊症，および癌からなる群より選択される適応症について認可されている。ある態様においては，本発明のキットの化合物または組成物は，肥満，太りすぎ状態，過食症，神経性食欲不振，高脂血症，脂質異常症，低アルファリポ蛋白血症，高トリグリセリド血症，高コレステロール血症，代謝症候群，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，グルコース耐性異常，インスリン抵抗性，糖尿病の合併症である，ニューロパシー，腎症，網膜症，白内障，高血圧症，冠状動脈性心臓病，心不全，うっ血性心不全，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，多発性硬化症，ぜん息，慢性閉塞性肺疾患，湿疹，乾癬，アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，血栓症，黄斑変性，不妊症，および癌からなる群より選択される適応症について認可されている。ある態様においては，本発明のキットの化合物または組成物は，白斑，ブドウ膜炎，落葉状天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，ハシモト病，慢性対宿主性移植片病，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，多発性硬化症，ぜん息，慢性閉塞性肺疾患，多発性嚢胞腎病，多嚢胞性卵巣症候群，膵炎，腎炎，および肝炎），皮膚炎，創傷治癒障害，アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，脊髄傷害，急性播種性脳脊髄炎，ギヤン・バレー症候群，大腸または小腸の閉塞，腎不全，勃起障害，尿失禁，神経因性膀胱障害，眼性炎症，黄斑変性，病的新生血管形成，ＨＣＶ感染，ＨＩＶ感染，ヘリコバクター・ピロリ感染，神経障害性痛覚，炎症性痛覚，および不妊症からなる群より選択される適応症ある態様においては，本発明のキットの化合物または組成物は，アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，多発性硬化症，不妊症，ぜん息，慢性閉塞性肺疾患，および黄斑変性からなる群より選択される適応症について認可されている。
【００７４】
別の観点においては，本発明は，被験者に治療上有効量の式Ｉ，ＩＩまたはＩＩＩの化合物，そのような化合物のプロドラッグ，またはそのような化合物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を投与することにより，動物被験者において，疾病または状態，例えばＰＰＡＲ媒介性疾病または状態，またはＰＰＡＲの調節が治療上の有用性を与える疾病または状態を治療または予防する方法を提供する。化合物は，単独で投与してもよく，または組成物の一部として投与してもよい。別の観点においては，この方法は，被験者に有効量の式Ｉ，ＩＩまたはＩＩＩの化合物を疾病または状態の１またはそれ以上の他の治療剤と組み合わせて投与することを含む。
【００７５】
別の観点においては，本発明は，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態またはＰＰＡＲの調節が治療上の有用性を与える疾病または状態を治療または予防する方法を提供し，この方法は，被験者に式Ｉ，ＩまたはＩＩＩの化合物を含む治療上有効量の組成物を投与することを含む。
【００７６】
疾病または状態の治療または予防に関連する観点および態様においては，疾病または状態は，体重疾患（例えば肥満，太りすぎ状態，過食症，および神経性食欲不振），脂質疾患（例えば高脂血症，脂質異常症，例えば付随する糖尿病性脂質異常症および混合脂質異常症低アルファリポ蛋白血症，高トリグリセリド血症，高コレステロール血症，および低ＨＤＬ（高密度リポ蛋白質）），代謝疾患（例えば代謝症候群，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，グルコース耐性異常，インスリン抵抗性，糖尿病の合併症，例えば，ニューロパシー，腎症，網膜症，糖尿病性足部潰瘍および白内障），心臓血管疾患（例えば高血圧症，冠状動脈性心臓病，心不全，うっ血性心不全，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，発作，脳血管疾患，心筋梗塞，末梢血管障害），炎症性疾患（例えば自己免疫疾患，例えば，白斑，ブドウ膜炎，落葉状天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，ハシモト病，慢性対宿主性移植片病，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，および多発性硬化症，気道炎症に関連する疾病，例えば，ぜん息および慢性閉塞性肺疾患，および他の臓器の炎症，例えば，多発性嚢胞腎病（ＰＫＤ），多嚢胞性卵巣症候群，膵炎，腎炎，および肝炎），皮膚疾患（例えば上皮過増殖疾患，例えば，湿疹および乾癬，皮膚炎，例えば，アトピー性皮膚炎，接触皮膚炎，アレルギー性皮膚炎および慢性皮膚炎，および創傷治癒障害），神経変性性疾患（例えばアルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，脊髄傷害，および脱髄疾患，例えば，急性播種性脳脊髄炎およびギヤン・バレー症候群），血液凝固疾患（例えば血栓症），胃腸疾患（例えば大腸または小腸の閉塞），尿生殖器疾患（例えば腎不全，勃起障害，尿失禁，および神経因性膀胱障害），眼科疾患（例えば眼性炎症，黄斑変性，および病的新生血管形成），感染（例えばＨＣＶ，ＨＩＶ，およびヘリコバクター・ピロリ），神経障害性または炎症性痛覚，不妊症，および癌からなる群より選択される。ある態様においては，疾病または状態は，肥満，太りすぎ状態，過食症，神経性食欲不振，高脂血症，脂質異常症，低アルファリポ蛋白血症，高トリグリセリド血症，高コレステロール血症，代謝症候群，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，グルコース耐性異常，インスリン抵抗性，糖尿病の合併症である，ニューロパシー，腎症，網膜症，白内障，高血圧症，冠状動脈性心臓病，心不全，うっ血性心不全，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，多発性硬化症，ぜん息，慢性閉塞性肺疾患，湿疹，乾癬，アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，血栓症，黄斑変性，不妊症，および癌からなる群より選択される。ある態様においては，疾病または状態は，白斑，ブドウ膜炎，落葉状天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，ハシモト病，慢性対宿主性移植片病，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，多発性硬化症，ぜん息，慢性閉塞性肺疾患，多発性嚢胞腎病，多嚢胞性卵巣症候群，膵炎，腎炎，および肝炎），皮膚炎，創傷治癒障害，アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，脊髄傷害，急性播種性脳脊髄炎，ギヤン・バレー症候群，大腸または小腸の閉塞，腎不全，勃起障害，尿失禁，神経因性膀胱障害，眼性炎症，黄斑変性，病的新生血管形成，ＨＣＶ感染，ＨＩＶ感染，ヘリコバクター・ピロリ感染，神経障害性痛覚，炎症性痛覚，および不妊症からなる群より選択される。ある態様においては，疾病または状態は，アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，多発性硬化症，不妊症，ぜん息，慢性閉塞性肺疾患，および黄斑変性からなる群より選択される。
【００７７】
ある観点および態様においては，式ＩＩまたはＩＩＩの化合物は，体重疾患（例えば肥満，太りすぎ状態，過食症，および神経性食欲不振），脂質疾患（例えば高脂血症，脂質異常症，例えば付随する糖尿病性脂質異常症および混合脂質異常症低アルファリポ蛋白血症，高トリグリセリド血症，高コレステロール血症，および低ＨＤＬ（高密度リポ蛋白質）），代謝疾患（例えば代謝症候群，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，グルコース耐性異常，インスリン抵抗性，糖尿病の合併症，例えば，ニューロパシー，腎症，網膜症，糖尿病性足部潰瘍および白内障），心臓血管疾患（例えば高血圧症，冠状動脈性心臓病，心不全，うっ血性心不全，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，発作，脳血管疾患，心筋梗塞，末梢血管障害），炎症性疾患（例えば自己免疫疾患，例えば，白斑，ブドウ膜炎，落葉状天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，ハシモト病，慢性対宿主性移植片病，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，および多発性硬化症，気道炎症に関連する疾病，例えば，ぜん息および慢性閉塞性肺疾患，および他の臓器における炎症，例えば，多発性嚢胞腎病（ＰＫＤ），多嚢胞性卵巣症候群，膵炎，腎炎，および肝炎），皮膚疾患（例えば上皮過増殖疾患，例えば，湿疹および乾癬，皮膚炎，例えば，アトピー性皮膚炎，接触皮膚炎，アレルギー性皮膚炎および慢性皮膚炎，および創傷治癒障害），神経変性性疾患（例えばアルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，脊髄傷害，および脱髄疾患，例えば，急性播種性脳脊髄炎およびギヤン・バレー症候群），血液凝固疾患（例えば血栓症），胃腸疾患（例えば大腸または小腸の閉塞），尿生殖器疾患（例えば腎不全，勃起障害，尿失禁，および神経因性膀胱障害），眼科疾患（例えば眼性炎症，黄斑変性，および病的新生血管形成），感染（例えばＨＣＶ，ＨＩＶ，およびヘリコバクター・ピロリ），神経障害性または炎症性痛覚，不妊症，および癌からなる群より選択される疾病または状態の治療または予防に用いられる。ある態様においては，疾病または状態は，肥満，太りすぎ状態，過食症，神経性食欲不振，高脂血症，脂質異常症，低アルファリポ蛋白血症，高トリグリセリド血症，高コレステロール血症，代謝症候群，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，グルコース耐性異常，インスリン抵抗性，糖尿病の合併症である，ニューロパシー，腎症，網膜症，白内障，高血圧症，冠状動脈性心臓病，心不全，うっ血性心不全，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，多発性硬化症，ぜん息，慢性閉塞性肺疾患，湿疹，乾癬，アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，血栓症，黄斑変性，不妊症，および癌からなる群より選択される。ある態様においては，疾病または状態は，白斑，ブドウ膜炎，落葉状天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，ハシモト病，慢性対宿主性移植片病，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，多発性硬化症，ぜん息，慢性閉塞性肺疾患，多発性嚢胞腎病，多嚢胞性卵巣症候群，膵炎，腎炎，および肝炎），皮膚炎，創傷治癒障害，アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，脊髄傷害，急性播種性脳脊髄炎，ギヤン・バレー症候群，大腸または小腸の閉塞，腎不全，勃起障害，尿失禁，神経因性膀胱障害，眼性炎症，黄斑変性，病的新生血管形成，ＨＣＶ感染，ＨＩＶ感染，ヘリコバクター・ピロリ感染，神経障害性痛覚，炎症性痛覚，および不妊症からなる群より選択される。ある態様においては，疾病または状態は，アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，多発性硬化症，不妊症，ぜん息，慢性閉塞性肺疾患，および黄斑変性からなる群より選択される。
【００７８】
ある観点および態様においては，式Ｉ，Ｉａ，Ｉｂ，ＩＩ，またはＩＩＩの化合物は，炎症性疾患（例えば自己免疫疾患，例えば，白斑，ブドウ膜炎，落葉状天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，ハシモト病，慢性対宿主性移植片病，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，および多発性硬化症，気道炎症が関与する疾病，例えば，ぜん息および慢性閉塞性肺疾患，および他の臓器における炎症，例えば，多発性嚢胞腎病（ＰＫＤ），多嚢胞性卵巣症候群，膵炎，腎炎，および肝炎），皮膚疾患（例えば皮膚炎，例えば，アトピー性皮膚炎，接触皮膚炎，アレルギー性皮膚炎および慢性皮膚炎，および創傷治癒障害），神経変性性疾患（例えばアルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，脊髄傷害，および脱髄疾患，例えば，急性播種性脳脊髄炎およびギヤン・バレー症候群），胃腸疾患（例えば大腸または小腸の閉塞），尿生殖器疾患（例えば腎不全，勃起障害，尿失禁，および神経因性膀胱障害），眼科疾患（例えば眼性炎症，黄斑変性，および病的新生血管形成），感染（例えばＨＣＶ，ＨＩＶ，およびヘリコバクター・ピロリ），神経障害性または炎症性痛覚，および不妊症からなる群より選択される疾病または状態の治療または予防において用いられる。ある観点および態様においては，式Ｉ，Ｉａ，またはＩｂの化学構造を有するＰＰＡＲ調節剤は，神経変性性疾患，アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，多発性硬化症，不妊症，ぜん息，慢性閉塞性肺疾患，および黄斑変性からなる群より選択される疾病または状態の治療または予防において用いられる。
【００７９】
式Ｉ，ＩＩまたはＩＩＩの化合物に関連する態様および観点においては，化合物は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの任意の１つまたは任意の２つに特異的であり，例えば，ＰＰＡＲαに特異的；ＰＰＡＲδに特異的；ＰＰＡＲγに特異的；ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδに特異的；ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγに特異的；ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγに特異的である。そのような特異性とは，化合物が，特定のＰＰＡＲ（１つまたは複数）に対して他のＰＰＡＲ（１つまたは複数）より少なくとも５倍高い活性（好ましくは少なくとも５倍，１０倍，２０倍，５０倍，または１００倍またはそれ以上の高い活性）を有することを意味し，ここで，活性は，ＰＰＡＲ活性を測定するのに適した生化学的アッセイ，例えば，当業者に知られるかまたは本明細書に記載される任意のアッセイを用いて測定する。別の態様においては，化合物は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，およびＰＰＡＲγの３つすべてに対して有意な活性を有する。
【００８０】
ある態様においては，式Ｉ，ＩＩまたはＩＩＩの化合物は，一般に許容されているＰＰＡＲ活性アッセイで判定して，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの少なくとも１つに対して，１００ｎＭ未満，５０ｎＭ未満，２０ｎＭ未満，１０ｎＭ未満，５ｎＭ未満，または１ｎＭ未満のＥＣ５０を有する。１つの態様においては，式Ｉ，ＩＩまたはＩＩＩの化合物は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの少なくとも任意の２つに対して，１００ｎＭ未満，５０ｎＭ未満，２０ｎＭ未満，１０ｎＭ未満，５ｎＭ未満，または１ｎＭ未満のＥＣ５０を有する。１つの態様においては，式Ｉ，ＩＩまたはＩＩＩの化合物は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの３つすべてに対して，１００ｎＭ未満，５０ｎＭ未満，２０ｎＭ未満，１０ｎＭ未満，５ｎＭ未満，または１ｎＭ未満のＥＣ５０を有する。上述の態様のいずれかに加えて，本発明の化合物は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの任意の１つ，またはＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの任意の２つの特異的アゴニストであってもよい。ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの１つの特異的アゴニストは，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの１つに対するＥＣ５０がＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの他の２つに対するＥＣ５０より少なくとも約５倍，または１０倍，または２０倍，または５０倍，または少なくとも約１００倍低いものである。ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの２つの特異的アゴニストは，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの２つのそれぞれに対するＥＣ５０が，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの他方に対するＥＣ５０より少なくとも約５倍，または１０倍，または２０倍，または５０倍，または少なくとも約１００倍低いものである。
【００８１】
本発明のある態様においては，ＰＰＡＲに対して活性な式Ｉ，ＩＩまたはＩＩＩの化合物はまた，望ましい薬理学的特性を有する。特定の態様においては，望ましい薬理学的特性は，ＰＰＡＲ総活性，ＰＰＡＲ（ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，またはＰＰＡＲγ）の任意の１つに対するＰＰＡＲ選択性，任意の２つのＰＰＡＲ（すなわち，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδ，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ，またはＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγ）に対する選択性，または２時間より長い，さらに４時間より長い，さらに８時間より長い血清半減期，水溶性，および１０％より高い，さらに２０％より高い経口生物利用性である。
【００８２】
さらに別の態様は，発明の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８３】
発明の詳細な説明
上述の概要に示されるように，本発明は，ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）に関し，これは，ヒトおよび他の哺乳動物で同定されている。１またはそれ以上のＰＰＡＲに対して活性な，式Ｉ，ＩＩまたはＩＩＩに対応する一群の化合物，特に１またはそれ以上のヒトＰＰＡＲに対して活性な化合物が同定された。これらの化合物は，種々の用途に，例えば，ＰＰＡＲに対するアゴニスト，例えば，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，およびＰＰＡＲγの少なくとも１つのアゴニスト，ならびに二重ＰＰＡＲアゴニストおよび総アゴニスト（ｐａｎ−ａｇｏｎｉｓｔ），例えば，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγの両方のアゴニスト，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδの両方のアゴニスト，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの両方のアゴニスト，またはＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδのアゴニストとして用いることができる。
【００８４】
本明細書において用いる場合，特に記載しないかぎり以下の定義が適用される。
【００８５】
"ハロゲン"とは，単独でも組み合わせでも，すべてのハロゲン，すなわち，クロロ（Ｃｌ），フルオロ（Ｆ），ブロモ（Ｂｒ），またはヨード（Ｉ）を表す。
【００８６】
"ヒドロキシル"または"ヒドロキシ"とは，基−ＯＨを表す。
【００８７】
"チオール"とは基−ＳＨを表す。
【００８８】
"低級アルキル"とは，単独でも組み合わせでも，アルカンから誘導される，１−６個の炭素原子（特に記載しない限り）を含むラジカルを意味し，直鎖アルキルまたは分枝鎖のアルキルが含まれる。直鎖または分枝鎖のアルキル基は，任意の利用可能な点で結合して安定な化合物を生ずる。多くの態様において，低級アルキルは，１−６個，１−４個，または１−２個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル基であり，例えば，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔ−ブチル等が挙げられる。"置換低級アルキル"とは，特に記載しない限り，独立して，１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されて任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる低級アルキルを表し，ここで，置換基は，−Ｆ，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲａ，−ＳＲａ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）Ｒａ，−Ｃ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ，−Ｓ（Ｏ）Ｒａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｂＲｃ，−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−ＮＲａＲａ，−Ｒｅ，および−Ｒｆからなる群より選択される。さらに，可能な置換にはこれらの置換のサブセットが含まれ，例えば，本明細書の式Ｉ，ＩＩまたはＩＩＩの化合物の記述において示されるような，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる置換が含まれる。例えば，"フルオロで置換された低級アルキル"とは，ペルフルオロアルキル等の１またはそれ以上のフルオロ原子で置換された低級アルキル基を表し，ここで，好ましくは，低級アルキルは，１，２，３，４または５個のフルオロ原子，あるいは１，２，または３個のフルオロ原子で置換されている。置換は任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるようなものであり，任意に置換されていてもよい低級アルキルが−ＯＲ（例えば低級アルコキシ），−ＳＲ（例えば低級アルキルチオ），−ＮＨＲ（例えばモノアルキルアミノ），−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ等の成分のＲ基である場合，低級アルキルのＲ基の置換は，その成分の任意のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）に結合している低級アルキル炭素の置換が，置換基の任意のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）がその成分の任意のＯ，Ｓ，またはＮに結合している低級アルキル炭素に結合することとなる置換基を含まないようなものであることが理解される。
【００８９】
"低級アルケニル"とは，単独でも組み合わせでも，２−６個の炭素原子（特に記載しない限り）および少なくとも１つ，好ましくは１−３個，より好ましくは１−２個，最も好ましくは１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。炭素−炭素二重結合は，直鎖または分枝鎖の部分のいずれに含まれていてもよい。低級アルケニル基の例としては，エテニル，プロペニル，イソプロペニル，ブテニル等が挙げられる。"置換低級アルケニル"とは，特に記載しない限り，独立して，１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されて任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる低級アルケニルを表し，ここで，置換基は，−Ｆ，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲａ，−ＳＲａ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）Ｒａ，−Ｃ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ，−Ｓ（Ｏ）Ｒａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｂＲｃ，−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−ＮＲａＲａ，−Ｒｄ，および−Ｒｆからなる群より選択される。さらに，可能な置換にはこれらの置換のサブセットが含まれ，例えば，本明細書の式Ｉ，ＩＩまたはＩＩＩの化合物の記述において示されるような，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる置換が含まれる。置換は任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるようなものであり，低級アルケニル基の置換は，Ｆ，Ｃ（Ｏ），Ｃ（Ｓ），Ｃ（ＮＨ），Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２，Ｏ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）がそのアルケン炭素には結合しないようなものであることが理解される。さらに，低級アルケニルが別の成分の置換基または−ＯＲ，−ＮＨＲ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ等の成分のＲ基である場合，その成分の置換は，その任意のＣ（Ｏ），Ｃ（Ｓ），Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２，Ｏ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）が低級アルケニル置換基またはＲ基のアルケン炭素に結合していないようなものである。さらに，低級アルケニルが別の成分の置換基または−ＯＲ，−ＮＨＲ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ等の成分のＲ基である場合，低級アルケニルのＲ基の置換は，その成分の任意のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）に結合している低級アルケニル炭素の置換が，その置換基の任意のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）がその成分の任意のＯ，Ｓ，またはＮに結合している低級アルケニル炭素に結合することとなる置換基を含まないようなものである。"アルケニル炭素"とは，低級アルケニル基の中の任意の炭素を表し，飽和していてもよく，または炭素−炭素二重結合の一部であってもよい。"アルケン炭素"とは，低級アルケニル基の中の炭素−炭素二重結合の一部である炭素を表す。"Ｃ３−６アルケニル"とは，３−６個の炭素原子を含有する低級アルケニルを表す。"置換Ｃ３−６アルケニル"とは，３−６個の炭素原子を含有する任意に置換されていてもよい低級アルケニルを表す。
【００９０】
"低級アルキニル"とは，単独でも組み合わせでも，２−６個の炭素原子（特に記載しない限り）を含み，少なくとも１つ，好ましくは１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。低級アルキニル基の例としては，エチニル，プロピニル，ブチニル等が挙げられる。"置換低級アルキニル"とは，特に記載しない限り，独立して，１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されて任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる低級アルキニルを表し，ここで，置換基は，−Ｆ，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲａ，−ＳＲａ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）Ｒａ，−Ｃ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ，−Ｓ（Ｏ）Ｒａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｂＲｃ，−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−ＮＲａＲａ，−Ｒｄ，および−Ｒｆからなる群より選択される。さらに，可能な置換にはこれらの置換のサブセットが含まれ，例えば，本明細書の式Ｉ，ＩＩまたはＩＩＩの化合物の記述において示されるような，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる置換が含まれる。置換は任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるようなものであり，低級アルキニル基の置換は，Ｆ，Ｃ（Ｏ），Ｃ（Ｓ），Ｃ（ＮＨ），Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２，Ｏ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）がそのアルキン炭素に結合しないようなものであることが理解される。さらに，低級アルキニルが別の成分の置換基または−ＯＲ，−ＮＨＲ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ等の成分のＲ基である場合，その成分の置換は，その任意のＣ（Ｏ），Ｃ（Ｓ），Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２，Ｏ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）が，低級アルキニル置換基またはＲ基のアルキン炭素に結合していないようなものである。さらに，低級アルキニルが別の成分の置換基または−ＯＲ，−ＮＨＲ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲなどの成分のＲ基である場合，低級アルキニルのＲ基の置換は，その成分の任意のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）に結合している低級アルキニル炭素上の置換が，置換基の任意のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）がその成分の任意のＯ，Ｓ，またはＮに結合している低級アルキニル炭素に結合することとなる置換基を含まないようなものである。"アルキニル炭素"とは，低級アルキニル基の中の任意の炭素を表し，飽和していても，炭素−炭素三重結合の一部であってもよい。"アルキン炭素"とは，低級アルキニル基の中の炭素−炭素三重結合の一部である炭素を表す。"Ｃ３−６アルキニル"とは，３−６個の炭素原子を含有する低級アルキニルを表す。"置換Ｃ３−６アルキニル"とは，３−６個の炭素原子を含有する任意に置換されていてもよい低級アルキニルを表す。
【００９１】
"カルボン酸イソスター"とは，チアゾリジンジオン（すなわち，
【化２９】
2009507079.tif 000016
），ヒドロキサム酸（すなわち−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ），アシル−シアナミド（すなわち−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ），テトラゾール（すなわち
【化３０】
2009507079.tif 000017
），３−または５−ヒドロキシイソオキサゾール（すなわち
【化３１】
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または
【化３２】
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），３−または５−ヒドロキシイソチアゾール（すなわち
【化３３】
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または
【化３４】
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），スルホネート（すなわち，−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ），およびスルホンアミド（すなわち，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２）からなる群より選択される成分を表す。機能という観点では，カルボン酸イソスターは，同様の生理学的特性，例えば，限定されないが，分子サイズ，電荷分布または分子形状により，カルボン酸を模倣する。３−または５−ヒドロキシイソオキサゾールまたは３−または５−ヒドロキシイソチアゾールは，任意に，フルオロ，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１，２または３個の置換基で置換されている低級アルキルまたは低級アルキルで置換されていてもよく，ここで，アリールまたはヘテロアリールは，さらに任意に，ハロゲン，低級アルキル，フルオロで置換された低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロで置換された低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロで置換された低級アルキルチオからなる群より選択される１，２，または３個の置換基で置換されていてもよい。スルホンアミドの窒素は，任意に，低級アルキル，フルオロで置換された低級アルキル，アセチル（すなわち−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３），アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく，ここで，アリールまたはヘテロアリールは，さらに任意に，ハロゲン，低級アルキル，フルオロで置換された低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロで置換された低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロで置換された低級アルキルチオからなる群より選択される１，２，または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００９２】
"アリール"とは，単独でも組み合わせでも，芳香族性炭化水素を含有する単環のまたは二環の環系を表し，例えば，フェニルまたはナフチルが挙げられ，これは任意に，好ましくは５−７，より好ましくは５−６員環のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルと縮合していてもよい。"アリーレン"とは２価のアリールを表す。
【００９３】
"ヘテロアリール"とは，単独でも組み合わせでも，５または６個の環原子を含有する単環の芳香族性環構造，または８−１０個の原子を有する二環の芳香族基を表し，独立してＯ，Ｓ，およびＮからなる群より選択される，１またはそれ以上の，好ましくは１−４個，より好ましくは１−３個，さらにより好ましくは１−２個の複素原子を含有する。また，ヘテロアリールは，酸化されたＳまたはＮ，例えば，スルフィニル，スルホニルおよび三級環窒素のＮ−オキシドを含むことが意図される。安定な化合物が生成するような炭素または窒素原子がヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロアリール基の例としては，限定されないが，ピリジニル，ピリダジニル，ピラジニル，キノキサリニル，インドリジニル，ベンゾ［ｂ］チエニル，キナゾリニル，プリニル，インドリル，キノリニル，ピリミジニル，ピロリル，ピラゾリル，オキサゾリル，チアゾリル，チエニル，イソオキサゾリル，オキサチアジアゾリル，イソチアゾリル，テトラゾリル，イミダゾリル，トリアゾリル，フラニル，ベンゾフリル，およびインドリルが挙げられる。"窒素含有ヘテロアリール"とは，いずれかの複素原子がＮであるヘテロアリールを表す。"ヘテロアリーレン"とは，２価のヘテロアリールを表す。
【００９４】
"シクロアルキル"とは，１つの環につき３−１０個，または３−８個，より好ましくは３−６個の環メンバーを有する，飽和または不飽和の，非芳香族性の，単環，二環または三環の炭素環系を表し，例えば，シクロプロピル，シクロペンチル，シクロヘキシル，アダマンチル等が挙げられる。
【００９５】
"ヘテロシクロアルキル"とは，５−１０個の原子を有し，環中の１−３個の炭素原子がＯ，ＳまたはＮの複素原子で置き換えられている，飽和または不飽和の，非芳香族性シクロアルキル基を表し，任意にベンゾまたは５−６員環のヘテロアリールと縮合していてもよい。また，ヘテロシクロアルキルは，酸化されたＳまたはＮ，例えばスルフィニル，スルホニルおよび三級環窒素のＮ−オキシドを含むことが意図される。また，ヘテロシクロアルキルは，環炭素の１つがオキソ置換されている化合物，すなわち，環炭素がカルボニル基である化合物，例えばラクトンおよびラクタムを含むことが意図される。ヘテロシクロアルキル環の結合点は，安定な環が保持されるような炭素または窒素原子である。ヘテロシクロアルキル基の例としては，限定されないが，モルホリノ，テトラヒドロフラニル，ジヒドロピリジニル，ピペリジニル，ピロリジニル，ピロリドニル，ピペラジニル，ジヒドロベンゾフリル，およびジヒドロインドリルが挙げられる。
【００９６】
"任意に置換されていてもよいアリール"，"任意に置換されていてもよいヘテロアリール"，"任意に置換されていてもよいシクロアルキル"，および"任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル"とは，特に記載しない限り，任意に独立して，１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されて任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる，それぞれアリール，ヘテロアリール，シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基を表し，ここで，置換基は，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲａ，−ＳＲａ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）Ｒａ，−Ｃ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ，−Ｓ（Ｏ）Ｒａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｂＲｃ，−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−ＮＲａＲａ，−Ｒｄ，−Ｒｅ，および−Ｒｆからなる群より選択される。
【００９７】
低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールについての任意の置換基の説明において用いられる変数は以下のように定義される：
−Ｒａ，−Ｒｂ，および−Ｒｃは，それぞれの場合に独立して，水素，−Ｒｄ，−Ｒｅ，および−Ｒｆからなる群より選択され，ただし，Ｓ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２，Ｃ（Ｓ）またはＣ（Ｏ）に結合しているＲａは水素ではなく，または
−Ｒｂおよび−Ｒｃは，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の窒素含有ヘテロアリールを形成し，ここで，５−７員のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の窒素含有ヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，シクロアルキルアミノ，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲｋ，−ＳＲｋ，−ＮＲｋＲｋ，−Ｒｍ，および−Ｒｏからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されていてもよく；
−Ｒｄは，それぞれの場合に独立して，任意に，フルオロ，−ＯＲｇ，−ＳＲｇ，−ＮＲｇＲｇ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｇ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｇＲｇ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ，−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ，−ＮＲｇＣ（Ｓ）Ｒｇ，−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ，−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ，−ＮＲｇＣ（Ｓ）ＮＲｇＲｇ，−ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ，および−Ｒｆからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２または３個の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり；
−Ｒｅは，それぞれの場合に独立して，低級アルケニルおよび低級アルキニルからなる群より選択され，ここで，低級アルケニルまたは低級アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲｇ，−ＳＲｇ，−ＮＲｇＲｇ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｇ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｇＲｇ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ，−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ，−ＮＲｇＣ（Ｓ）Ｒｇ，−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ，−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ，−ＮＲｇＣ（Ｓ）ＮＲｇＲｇ，−ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ，−Ｒｄ，および−Ｒｆからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２または３個の置換基で置換されていてもよく；
−Ｒｆは，それぞれの場合に独立して，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲｇ，−ＳＲｇ，−ＮＲｇＲｇ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｇ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｇＲｇ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ，−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ，−ＮＲｇＣ（Ｓ）Ｒｇ，−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ，−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ，−ＮＲｇＣ（Ｓ）ＮＲｇＲｇ，−ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ，−Ｒｍ，および−Ｒｏからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２または３個の置換基で置換されていてもよく；
−Ｒｇは，それぞれの場合に独立して，水素，−Ｒｈ，−Ｒｉ，および−Ｒｊからなる群より選択され，ただし，Ｓ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２，Ｃ（Ｓ）またはＣ（Ｏ）に結合しているＲｇは水素ではなく；
−Ｒｈは，それぞれの場合に独立して，任意に，フルオロ，−ＯＲｋ，−ＳＲｋ，−ＮＲｋＲｋ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｋ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，および−Ｒｏからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり，ただし，ＯＲｈ，ＳＲｈ，またはＮＲｈのいずれかのＯ，Ｓ，またはＮに結合している低級アルキル炭素上の任意の置換基は，フルオロおよび−Ｒｏからなる群より選択され；
−Ｒｉは，それぞれの場合に独立して，Ｃ３−６アルケニルおよびＣ３−６アルキニルからなる群より選択され，ここで，Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲｋ，−ＳＲｋ，−ＮＲｋＲｋ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｋ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−Ｒｍおよび−Ｒｏからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されていてもよく，ただし，ＯＲｉ，ＳＲｉ，またはＮＲｉの任意のＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルケニルまたはアルキニル炭素上の任意の置換基は，フルオロ，−Ｒｍおよび−Ｒｏからなる群より選択され；
Ｒｊは，それぞれの場合に独立して，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲｋ，−ＳＲｋ，−ＮＲｋＲｋ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｋ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−Ｒｍ，および−Ｒｏからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されていてもよく；
−Ｒｍは，それぞれの場合に独立して，低級アルキル，低級アルケニルおよび低級アルキニルからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，任意に，−Ｒｏ，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロで置換された低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロで置換された低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されていてもよく，低級アルケニルまたは低級アルキニルは，任意に，−Ｒｏ，フルオロ，低級アルキル，フルオロで置換された低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロで置換された低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロで置換された低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されていてもよく；
−Ｒｋは，それぞれの場合に独立して，水素，−Ｒｎ，および−Ｒｏからなる群より選択され，ただし，Ｓ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２，Ｃ（Ｓ）またはＣ（Ｏ）に結合しているＲｋは水素ではなく；
−Ｒｎは，それぞれの場合に独立して，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニルおよびＣ３−６アルキニルからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，任意に，−Ｒｏ，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロで置換された低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロで置換された低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されていてもよく，ただし，ＯＲｎのＯ，ＳＲｎのＳ，またはいずれかのＮＲｎのＮに結合している低級アルキル炭素上の任意の置換基はフルオロまたは−Ｒｏであり，Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニルは，任意に，−Ｒｏ，フルオロ，低級アルキル，フルオロで置換された低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロで置換された低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロで置換された低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されていてもよく，ただし，ＯＲｎのＯ，ＳＲｎのＳ，またはいずれかのＮＲｎのＮに結合しているＣ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニル炭素上の任意の置換基は，フルオロ，低級アルキル，フルオロで置換された低級アルキル，または−Ｒｏであり；
−Ｒｏは，それぞれの場合に独立して，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，低級アルキル，フルオロで置換された低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロで置換された低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロで置換された低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００９８】
"低級アルコキシ"とは，基−ＯＲｐを表し，ここで，Ｒｐは低級アルキルである。"任意に置換されていてもよい低級アルコキシ"とは，Ｒｐが任意に置換されていてもよい低級アルキルである低級アルコキシを表す。好ましくは，低級アルコキシの置換は，１，２，３，４，または５個の置換基，あるいは１，２，または３個の置換基による。例えば，"フルオロで置換された低級アルコキシ"とは，低級アルキルが１またはそれ以上のフルオロ原子で置換されている低級アルコキシを表し，ここで，好ましくは，低級アルコキシは，１，２，３，４または５個のフルオロ原子，あるいは１，２，または３個のフルオロ原子で置換されている。低級アルコキシ上の置換は，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるようなものであり，低級アルコキシの置換は，Ｏ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）が，低級アルコキシのＯに結合している低級アルキル炭素に結合しないようなものであることが理解される。さらに，低級アルコキシが別の成分の置換基として記述されている場合，低級アルコキシの酸素は，他の成分のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）に，または他の成分のアルケンまたはアルキン炭素に結合している炭素原子には結合していない。
【００９９】
"アリールオキシ"とは，基−ＯＲｑを表し，ここで，Ｒｑはアリールである。"任意に置換されていてもよいアリールオキシ"とは，Ｒｑが任意に置換されていてもよいアリールであるアリールオキシを表す。"ヘテロアリールオキシ"とは，基−ＯＲｒを表し，ここで，Ｒｒはヘテロアリールである。"任意に置換されていてもよいヘテロアリールオキシ"とは，Ｒｒが任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるヘテロアリールオキシを表す。
【０１００】
"低級アルキルチオ"とは，基−ＳＲｓを表し，ここで，Ｒｓは低級アルキルである。"置換低級アルキルチオ"とは，Ｒｓが任意に置換されていてもよい低級アルキルである低級アルキルチオを表す。好ましくは，低級アルキルチオの置換は，１，２，３，４，または５個の置換基，あるいは１，２，または３個の置換基による。例えば，"フルオロで置換された低級アルキルチオ"とは，低級アルキルが１またはそれ以上のフルオロ原子で置換されている低級アルキルチオを表し，ここで，好ましくは，低級アルキルチオは，１，２，３，４または５個のフルオロ原子，あるいは１，２，または３個のフルオロ原子で置換されている。低級アルキルチオ上の置換は，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるようなものであり，低級アルキルチオの置換は，Ｏ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）が，低級アルキルチオのＳに結合している低級アルキル炭素に結合しないようなものであることが理解される。さらに，低級アルキルチオが別の成分の置換基として記述されている場合，低級アルキルチオのイオウは，他の成分のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く），または他の成分のアルケンまたはアルキン炭素に結合している炭素原子には結合していない。
【０１０１】
"アミノ"または"アミン"とは，基−ＮＨ２を表す。"モノ−アルキルアミノ"とは，基−ＮＨＲｔを表し，ここで，Ｒｔは低級アルキルである。"ジ−アルキルアミノ"とは，基−ＮＲｔＲｕを表し，ここで，ＲｔおよびＲｕは独立して低級アルキルである。"シクロアルキルアミノ"とは，基−ＮＲｖＲｗを表し，ここで，ＲｖおよびＲｗは窒素と一緒になって５−７員のヘテロシクロアルキルを形成し，ここで，ヘテロシクロアルキルは，環中に追加の複素原子，例えばＯ，Ｎ，またはＳを含んでいてもよく，さらに低級アルキルで置換されていてもよい。シクロアルキルアミノの例としては，限定されないが，ピペリジン，ピペラジン，４−メチルピペラジン，モルホリン，およびチオモルホリンが挙げられる。モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，またはシクロアルキルアミノが他の成分の置換基であって任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる場合，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，またはシクロアルキルアミノの置換基としての窒素は，他の成分のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）または他の成分のアルケンまたはアルキン炭素に結合している炭素原子には結合していないことが理解される。
【０１０２】
ＰＰＡＲ調節化合物，結合化合物またはリガンドに関連して本明細書で用いられる場合，"ＰＰＡＲに対して特異的"との用語および同様の用語は，特定の化合物が，特定の生物中に存在するかまたは元々特定の生物から単離された他の生物分子に対するより統計的に高い程度で，例えば，少なくとも２倍，３倍，４倍，５倍，１０倍，２０倍，５０倍，１００倍，または１０００倍高い程度で，ＰＰＡＲに結合することを意味する。また，結合以外の生物学的活性を示す場合には，"ＰＰＡＲに特異的"との用語は，特定の化合物がＰＰＡＲへの結合に関連して他の生物分子に対するより高い生物学的活性を有することを示す（例えば，結合特異性について示されるレベルで）。同様に，特異性は，特定の臓器中に存在するかまたは元々特定の臓器から単離された他のＰＰＡＲアイソフォームと比較して特定のＰＰＡＲアイソフォームに対するものであってもよい。
【０１０３】
また，生物分子標的に結合する化合物の文脈においては，"より高い特異性"との用語は，化合物が，関連する結合条件下で存在しうる別の生物分子（単数または複数）に対するより高い程度で特定の標的に結合することを示し，ここでそのような他の生物分子に対する結合は，特定の標的に対する結合とは異なる生物学的活性を生ずる。場合によっては，特異性は限定された組の他の生物分子に関するものであり，例えば，ＰＰＡＲの場合には，場合によっては他のレセプターを参照し，または，特定のＰＰＡＲについてはこれは他のＰＰＡＲでありうる。ある態様においては，より高い特異性は，少なくとも２倍，３倍，４倍，５倍，８倍，１０倍，５０倍，１００倍，２００倍，４００倍，５００倍，または１０００倍高い特異性である。ＰＰＡＲと相互作用するリガンドの文脈においては，"に対する活性"，"への活性"および同様の用語は，そのようなリガンドが，一般に認められているＰＰＡＲ活性アッセイにおいて決定して，少なくとも１つのＰＰＡＲに対して１０μＭ未満，１μＭ未満，１００ｎＭ未満，５０ｎＭ未満，２０ｎＭ未満，１０ｎＭ未満，５ｎＭ未満，または１ｎＭ未満のＩＣ５０ＥＣ５０を有することを意味する。
【０１０４】
"組成物"または"医薬組成物"との用語は，目的とする動物被験者に治療目的で投与するのに適した処方物を表す。処方物は，治療上有意な量（すなわち，治療上有効量）の少なくとも１つの活性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体または賦形剤を含み，これは，被験者への投与に適合した形態で調製される。すなわち，調製物は"薬学的に許容しうる"ものであり，このことは，合理的に慎重な医師が，治療すべき疾病または状態およびそれぞれの投与の経路を考慮して，その物質を患者に投与することを避けるような特性を有しないことを示す。多くの場合に，そのような医薬組成物は無菌調製物，例えば注射剤用である。
【０１０５】
"ＰＰＡＲ媒介性"の疾病または状態および同様の用語は，ＰＰＡＲの生物学的機能が疾病または状態の発症および／または経過に影響を及ぼすか，および／またはＰＰＡＲの調節が疾病または状態の発症，経過，および／または症状を変化させる疾病または状態を表す。同様に，"ＰＰＡＲの調節が治療上の利益を与える"との語句は，被験者におけるＰＰＡＲの活性のレベルの調節が，そのような調節が疾病の重篤性および／または持続性を低下させ，疾病または状態の発症の可能性を減少させるか遅らせ，および／または疾病または状態の１またはそれ以上の症状の改善を引き起こすものであることを表す。ある場合には，疾病または状態は，ＰＰＡＲアイソフォームの任意の１またはそれ以上，例えば，ＰＰＡＲγ，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδ，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδ，またはＰＰＡＲγ，ＰＰＡＲα，およびＰＰＡＲδにより媒介されるものでありうる。
【０１０６】
"治療上有効"または"有効量の"との用語は，その物質または物質の量が，疾病または医学的状態の１またはそれ以上の症状を予防，軽減または改善するか，および／または治療している被験者の生存を長くするのに有効であることを示す。
【０１０７】
"ＰＰＡＲ"との用語は，当該技術分野において認識されているように，ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターを表す。上述したように，ＰＰＡＲファミリーには，ＰＰＡＲα（ＰＰＡＲａまたはＰＰＡＲアルファとも称される），ＰＰＡＲδ（ＰＰＡＲｄまたはＰＰＡＲデルタとも称される），およびＰＰＡＲγ（ＰＰＡＲｇまたはＰＰＡＲガンマとも称される）が含まれる。個々のＰＰＡＲは，その配列により識別することができ，例示的な参照配列の受託番号は以下のとおりである。
【化３５】
2009507079.tif 000022
【０１０８】
当業者は，アレル変異に起因する配列の相違が存在するであろうことを認識し，かつ他の動物，特に他の哺乳動物が対応するＰＰＡＲを有しており，これは既に同定されているかまたは配列アラインメントおよび活性の確認により容易に同定することができることも認識するであろう。そのような相同的なＰＰＡＲもまた本発明において用いることができ，相同的なＰＰＡＲは，例えば，蛋白質または核酸についてそれぞれ５０，１００，１５０，２００，２５０，３００，３５０，４００，４５０，５００，またはそれ以上のアミノ酸またはヌクレオチドにわたる領域において，少なくとも５０％，６０％，７０％，８０％，９０％，９５％，９９％，または１００％の配列同一性を有する。当業者はまた，ＰＰＡＲ活性を破壊することなくＰＰＡＲ配列に改変を導入しうることも認識するであろう。例えば，改変により，改変されたＰＰＡＲが実質的に正常なリガンド結合を欠失する程度に結合部位コンフォメーションが変化しない場合，そのような改変型ＰＰＡＲもまた本発明において用いることができる。
【０１０９】
本明細書においてリガンドの設計および開発に関連して用いる場合，"結合する"および"結合"との用語または同様の用語は，特定の分子間の非共有結合的なエネルギー的に有利な会合を表す（すなわち，結合している状態は分離されている状態よりもより低い自由エネルギーを有し，これは熱量測定により測定することができる）。標的への結合については，結合は少なくとも選択的である。すなわち，化合物は，同様の結合部位を有しない無関係の蛋白質に対する非特異的結合と比較して，特定の標的にまたは標的ファミリーのメンバーの結合部位に優先的に結合する。例えば，非特異的結合を評価または制御するためにしばしばＢＳＡが用いられる。さらに，会合が結合であると考えられるためには，分離した状態から結合した状態に移行する自由エネルギーの減少は，関与する分子に適した生化学的アッセイにおいて会合が検出可能なほど十分でなければならない。
【０１１０】
"アッセイする"とは，実験条件を作成し実験条件の特定の結果に関するデータを集めることを意味する。例えば，酵素は，検出可能な基質に対して作用するその能力に基づいてアッセイすることができる。同様に，例えば，化合物またはリガンドは，特定の標的分子に結合する能力，および／または標的分子の活性を調節する能力に基づいてアッセイすることができる。
【０１１１】
結合アッセイに関連して"バックグラウンドシグナル"とは，特定のアッセイについて，標的分子に結合する試験化合物，分子スキャフォールド，またはリガンドの非存在下で標準的な条件下で記録されるシグナルを意味する。当業者は，バックグラウンドシグナルを決定するための一般に認められる方法が存在し，広く利用可能であることを理解するであろう。
【０１１２】
"ｃｌｏｇＰ"とは，化合物の計算されたｌｏｇＰを意味し，"Ｐ"は，化合物の親油性相と水性相の間，通常はオクタノールと水との間の分配係数を表す。
【０１１３】
標的に結合する化合物の文脈においては，"より高いアフィニティー"との用語は，化合物が参照化合物より，または参照条件における同じ化合物より強く，すなわち，より低い解離定数で結合することを示す。特定の態様においては，より高いアフィニティーとは，少なくとも２，３，４，５，８，１０，５０，１００，２００，４００，５００，１０００，または１０，０００倍高いアフィニティーである。
【０１１４】
"中程度の親和性"で結合するとは，標準的な条件下で約２００ｎＭ−約１μＭのｋｄで結合することを意味する。"中程度に高い親和性"とは，約１ｎＭ−約２００ｎＭのｋｄで結合することを意味する。"高い親和性"で結合するとは，標準的な条件下で約１ｎＭより低いｋｄで結合することを意味する。結合の標準的な条件は，ｐＨ７．２，３７℃で１時間である。例えば，１００μｌ／ウエルの容量での典型的な結合条件は，ＰＰＡＲ，私見化合物，ＨＥＰＥＳ  ５０ｍＭバッファー（ｐＨ７．２），ＮａＣｌ１５ｍＭ，ＡＴＰ２μＭ，およびウシ血清アルブミン１μｇ／ウエル，３７℃，１時間である。
【０１１５】
結合化合物は，標的分子の活性に対するその影響によって特徴づけることもできる。すなわち，"低い活性"とは，化合物が標準的な条件下で１μＭより高い阻害濃度（ＩＣ５０）（阻害剤またはアンタゴニストについて）または有効濃度（ＥＣ５０）（アゴニストに適用可能）を有することを意味する。"中程度の活性"とは，標準的な条件下で２００ｎＭ−１μＭのＩＣ５０またはＥＣ５０を意味する。"中程度に高い活性"とは，１ｎＭ−２００ｎＭのＩＣ５０またはＥＣ５０を意味する。"高い活性"とは，標準的な条件下で１ｎＭより低いＩＣ５０またはＥＣ５０を意味する。ＩＣ５０（またはＥＣ５０）は，標的分子の活性（例えば，測定している酵素または他の蛋白質の活性）が，化合物が存在しない場合の活性に対して５０％が失われる（または獲得される）化合物の濃度と定義される。活性は，当業者に知られる方法を用いて，例えば，酵素反応が生ずることにより生成する任意の検出可能な生成物またはシグナル，または測定されている蛋白質の他の活性を測定することにより，測定することができる。ＰＰＡＲアゴニストについては，活性は，実施例に記載されるようにして，または当該技術分野において知られる他のそのようなアッセイ方法を用いて測定することができる。
【０１１６】
"蛋白質"とは，アミノ酸のポリマーを意味する。アミノ酸は天然に生ずるものであっても天然に生じないものであってもよい。蛋白質はまた修飾を含んでいてもよく，例えば，グリコシル化，リン酸化または他の一般的な修飾を受けていてもよい。
【０１１７】
"蛋白質ファミリー"とは，構造的および／または機能的類似性に基づく蛋白質の分類を意味する。例えば，キナーゼ類，ホスファターゼ類，プロテアーゼ類，および同様の蛋白質のグループ分けは蛋白質ファミリーである。蛋白質は，共通して１またはそれ以上の蛋白質フォールディングを有することに基づいて，蛋白質フォールディングの間で形状の実質的な類似性を有することにより，ホモロジーにより，または共通の機能を有することに基づいて，蛋白質ファミリーにグループ分けすることができる。多くの場合，より小さいファミリー，例えば，ＰＰＡＲファミリーが特定されるであろう。
【０１１８】
"特異的生化学的効果"とは，生物学的システムにおいて検出可能な結果を引き起こす治療上有意の生化学的変化を意味する。この特異的生化学的効果は，例えば，酵素の阻害または活性化，所望の標的に結合する蛋白質の阻害または活性化，または身体の生化学における同様のタイプの変化でありうる。特異的生化学的効果は，疾病または状態の症状の軽減または別の望ましい効果を引き起こしうる。検出可能な結果はまた，中間工程により検出することができる。
【０１１９】
"標準的な条件"とは，科学的に意味のあるデータを得るためにアッセイが実施される条件を意味する。標準的な条件は，特定のアッセイにより異なり，一般に主観的でありうる。通常は，アッセイの標準的な条件は，特定のアッセイから有用なデータを得るのに最適な条件であろう。標準的な条件は一般にバックグラウンドシグナルを最小化し，検出が求められるシグナルを最大化するであろう。
【０１２０】
"標準偏差"とは，分散の平方根である。分散は，分布がどの程度広がっているかの尺度である。これは，各番号のその平均からの偏差の自乗の平均として計算される。例えば，番号１，２および３について，平均は２であり，分散は以下のとおりである：
σ２＝｛（１−２）２＋（２−２）２＋（３−２）２｝／３＝０．６６７
【０１２１】
本発明の文脈においては，"標的分子"とは，化合物，分子スキャフォールド，またはリガンドがそれに対する結合についてアッセイされる分子を意味する。標的分子は，分子スキャフォールドまたはリガンドの標的分子への結合を変更または変化させる活性を有する。化合物，スキャフォールド，またはリガンドの標的分子への結合は，生物学的システムにおいて生じた場合，好ましくは特異的生化学的効果を引き起こす。"生物学的システム"には，限定されないが，生きているシステム，例えば，ヒト，動物，植物，または昆虫が含まれる。全てではないがほとんどの場合，標的分子は蛋白質または核酸分子であろう。
【０１２２】
"ファーマコフォア"とは，所望の活性の原因であると考えられる分子の特徴，例えば，レセプターとの相互作用または結合の表示を意味する。ファーマコフォアは，３次元（疎水基，荷電した／イオン化可能な基，水素結合ドナー／アクセプター），２Ｄ（サブ構造），および１Ｄ（物理学的または生物学的）の特性を含むことができる。
【０１２３】
本明細書において数値について用いる場合，"ほぼ"および"約"との用語は示される値の±１０％を表す。
【０１２４】
Ｉ．ＰＰＡＲアゴニストの適用
ＰＰＡＲは，多数の異なる疾病および状態の適当な標的であると認識されてきた。その応用のいくつかを以下に説明する。追加の応用は知られており，本発明の化合物はこれらの疾病および状態についても用いることができる。
【０１２５】
（ａ）インスリン抵抗性および糖尿病：インスリン抵抗性および糖尿病に関連して，ＰＰＡＲγはインビトロおよびインビボにおける脂肪細胞の分化に必要でありかつ十分である。脂肪細胞においては，ＰＰＡＲγは脂質代謝および脂質取り込みに関与する多くの遺伝子の発現を増加させる。これに対し，ＰＰＡＲγは，レプチン（食物摂取を阻害し異化作用脂質代謝を増加させることが示されている分泌脂肪細胞選択的蛋白質）をダウンレギュレートする。このレセプター活性は，ＰＰＡＲγアゴニストで処置した際にインビボで認められるカロリー摂取および貯蔵の増加を説明しうる。臨床的には，トログリタゾン，ロシグリタゾン，およびピオグリタゾン等のＴＺＤ，およびファルグリタザール等の非ＴＺＤは，インスリン抵抗性の改善および抗糖尿病性の活性を有する（Ｂｅｒｇｅｎ＆Ｗａｇｎｅｒ，２００２，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｅｃｈ．Ａｎｄ  Ｔｈｅｒ．４：１６３−１７４）。
【０１２６】
ＰＰＡＲγは，インスリン作用に影響を与えるいくつかの遺伝子と関連づけられている。脂肪細胞により発現される炎症性サイトカインであるＴＮＦαは，インスリン抵抗性と関連づけられている。ＰＰＡＲγアゴニストは，肥満齧歯類の脂肪組織において，ＴＮＦαの発現を阻害し，インビトロで脂肪細胞におけるＴＮＦαの作用を取り除く。ＰＰＡＲγアゴニストは，２型糖尿病マウスモデルの脂肪細胞および脂肪組織において，コルチゾンをグルココルチコイドアゴニストであるコルチゾルに変換する酵素である１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ−１）の発現を阻害することが示されている。高コルチコイド−ステロイド血症はインスリン抵抗性を悪化させるため，これは注目すべきことである。３０ｋＤａの脂肪細胞補体関連蛋白質（Ａｃｒｐ３０またはアジポネクチン）は，分泌性脂肪細胞特異的蛋白質であり，グルコース，トリグリセリド，および遊離脂肪酸を低下させる。正常なヒト被験者と比較して，２型糖尿病を有する患者はＡｃｒｐ３０の血漿レベルが低い。糖尿病性マウスおよび非糖尿病性ヒト被験者をＰＰＡＲγアゴニストで処置すると，Ａｃｒｐ３０の血漿レベルが増加する。したがって，ＰＰＡＲγアゴニストによるＡｃｒｐ３０の誘導はまた，糖尿病におけるＰＰＡＲγアゴニストのインスリン抵抗性改善のメカニズムにおいて鍵となる役割を果たしているのかもしれない（Ｂｅｒｇｅｒ  ｅ  ｔａｌ．，２００２，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｅｃｈ．Ａｎｄ  Ｔｈｅｒ．４：１６３−１７４）。
【０１２７】
ＰＰＡＲγは主として脂肪組織中で発現される。すなわち，ＰＰＡＲγアゴニストの正味のインビボ効力には脂肪細胞に対する直接作用が関与し，鍵となるインスリン応答性組織，例えば骨格筋および肝臓において二次的な効果があると考えられる。このことは，白色脂肪組織が本質的に存在しない重症のインスリン抵抗性のマウスモデルにおいてロシグリタゾンのグルコース低下効力が欠失していることにより裏付けられる。さらに，インスリン抵抗性ラットのインビボ処置は，急な（＜２４ｈ）脂肪組織インスリン作用の正常化を引き起こすが，筋肉へのインスリン媒介性グルコース取り込みは処置の開始から数日後まで改良されなかった。このことは，ＰＰＡＲγアゴニストは直接インビトロインキュベーションの後に脂肪組織インスリン作用を増加させることができるが，単離されたインビトロでインキュベートした骨格筋を用いた場合にはそのような効果は示されなかったことと一致する。ＰＰＡＲγアゴニストが筋肉および肝臓に及ぼす有益な代謝効果は，（ａ）これらがインスリン媒介性脂肪組織取り込み，遊離脂肪酸の貯蔵（およびおそらくは異化作用）を増強させる能力；（ｂ）潜在的インスリン抵抗性改善活性を有する脂肪細胞誘導性因子（例えばＡｃｒｐ３０）の産生を誘導する能力；および／または（ｃ）ＴＮＦαまたはレジスチン等のインスリン抵抗性を引き起こす脂肪細胞由来因子の循環レベルおよび／または作用を抑制する能力により媒介されるのかもしれない（Ｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｅｃｈ．Ａｎｄ  Ｔｈｅｒ．４：１６３−１７４）。
【０１２８】
（ｂ）異常脂質血症およびアテローム性動脈硬化症：異常脂質血症およびアテローム性動脈硬化症に関連して，ＰＰＡＲαは，脂肪酸の細胞取り込み，活性化，およびβ−酸化の制御において重要な役割を果たしていることが示されている。ＰＰＡＲαの活性化は，ペルオキシソームβ−酸化経路の脂肪酸輸送蛋白質および酵素の発現を誘導する。脂肪酸のエネルギー獲得性異化作用に関与するいくつかのミトコンドリア酵素は，ＰＰＡＲαアゴニストにより強くアップレギュレートされる。ペルオキシソーム増殖因子はまた，絶食および糖尿病性状態において特に活性な経路である脂肪酸のω−水酸化を触媒するシトクロムＰ４５０酵素のサブクラスであるＣＹＰ４Ａの発現を活性化する。まとめると，ＰＰＡＲαは，細胞のエネルギー獲得性代謝の重要な脂質センサーおよびレギュレータであることが明らかである（Ｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｅｃｈ．Ａｎｄ  Ｔｈｅｒ．４：１６３−１７４）。
【０１２９】
アテローム性動脈硬化症は西洋化された社会で非常に蔓延している疾病である。ＬＤＬコレステロールの上昇との強い関連性に加えて，トリグリセリド豊富な粒子の上昇および低レベルのＨＤＬコレステロールにより特徴づけられる"異常脂質血症"が，一般に，肥満，インスリン抵抗性，２型糖尿病等の代謝性症候群，および冠状動脈疾病のリスクの増加等の他の観点と関連している。すなわち，冠状動脈疾病を有することが知られている８，５００名の男性のうち，３８％が低いＨＤＬ（＜３５ｍｇ／ｄＬ）を，３３％が上昇したトリグリセリド（＞２００ｍｇ／ｄＬ）を有することが見いだされている。そのような患者においては，フィブラートによる治療により，実質的なトリグリセリド低下および適度なＨＤＬ上昇効力が得られる。さらに重要なことには，最近の大規模なプロスペクティブ臨床研究は，ゲムフィブロジルによる治療が心血管事象または死亡を２２％低下させたことを示した。すなわち，ＰＰＡＲαアゴニストは，心血管リスク因子を有効に改良することができ，心血管の帰結を改善する正味の有益性を有する。実際，フェノフィブラートは，ＩＩＡ型およびＩＩＢ型の高脂血症の治療用として最近米国で認可された。ＰＰＡＲαの活性化がトリグリセリド低下を引き起こすメカニズムには，アゴニストが肝臓アポＣＩＩＩ遺伝子発現を抑制し，一方でリポ蛋白質リパーゼ遺伝子の発現を刺激する活性が含まれるようである。デュアルＰＰＡＲγ／αアゴニスト，例えば，ＫＲＰ−２９７およびＤＲＦ２７２５は，糖尿病および脂質疾患の動物モデルにおいて，抗高血糖活性に加えて強力な脂質変化効力を有する。
【０１３０】
血管タイプの細胞，例えばマクロファージ，内皮細胞，および血管平滑筋細胞におけるＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγの発現の存在は，直接の血管への効果が潜在的な抗アテローム性動脈硬化剤の効力に寄与するであろうことを示す。ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲαの活性化は，サイトカイン誘導性血管細胞接着を阻害し，単球−マクロファージ移動を抑制することが示されている。別のいくつかの研究は，アテローム性動脈硬化症の動物モデルにおいて，ＰＰＡＲγ選択的化合物が，動脈病巣のサイズを減少させ，動脈病巣への単球−マクロファージの回帰を弱める能力を有することを示している。ＰＰＡＲγは，ヒト動脈硬化病巣中のマクロファージ中に存在し，マトリクスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）の発現の制御に役割を果たしているかもしれず，これは動脈硬化性プラーク破裂における関与が示唆されている（Ｍａｒｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．１９９８，１５３（１）：１７−２３）。また，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストの両方について，ＬＰＳ誘発性のＭＭＰ−９の分泌のダウンレギュレーションが認められており，これは，アテローム性動脈硬化症の動物モデルにおいて観察されたＰＰＡＲアゴニストの有益な効果の原因でありうる（Ｓｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．２０００，２６７（１）：３４５−９）。ＰＰＡＲγはまた，内皮細胞において，細胞間接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）蛋白質発現（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．２００１，２８２（３）：７１７−２２）および血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）蛋白質発現（Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ．１９９９，１９（９）：２０９４−１０４）において役割を有することが示されており，これらはいずれも，単球の内皮細胞への接着において役割を果たす。さらに，２つの最近の研究は，マクロファージにおけるＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγのいずれかの活性化がコレステロール流出"ポンプ"蛋白質の発現を誘導しうることを示唆している。
【０１３１】
比較的選択的なＰＰＡＲδアゴニストが，２型糖尿病のネズミモデルにおいて，有効なＰＰＡＲγまたはＰＰＡＲαアゴニストと比較して，あったとしても最小限のグルコース低下活性またはトリグリセリド低下活性を生ずることが見いだされている。次に，マウスにおいてＰＰＡＲδアゴニストによりＨＤＬ−コレステロールレベルの中程度の増加が検出された。最近，Ｏｌｉｖｅｒら（上掲）は，肥満アカゲザルにおいて，強力な選択的ＰＰＡＲδアゴニストはＨＤＬ−コレステロールレベルの実質的な増加を誘導しうるが，一方，トリグリセリドレベルおよびインスリン抵抗性を低下させることを報告した。
【０１３２】
すなわち，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδアゴニストは，循環脂質の改良，全身および局所抗炎症性効果，および血管細胞増殖の阻害等の多因子によるメカニズムにより，アテローム性動脈硬化症の治療および予防に使用することができる（Ｂｅｒｇｅｎら，上掲）。
【０１３３】
（ｃ）炎症：単球およびマクロファージは，炎症性サイトカインの放出および誘導可能な一酸化窒素シンターゼによる一酸化窒素の生成によって，炎症性プロセスにおいて重要な役割を果たすことが知られている。ロシグリタゾンは，ＰＰＡＲγに対するその親和性と同等の濃度でマクロファージのアポトーシスを誘導することが示されている。このリガンドはまた，コロニー性細胞株において炎症性サイトカインの合成を遮断することが示されている。この後者の知見は，大腸炎の齧歯類モデルにおいて観察されるＴＺＤの抗炎症性作用のメカニズムの説明を示唆する。
【０１３４】
追加の研究では，マクロファージ，サイトカインおよびＰＰＡＲγおよびそのアゴニストの関係が調べられており（Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９９８，３９１（６６６２）：８２−６．，Ｒｉｃｏｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９９８，３９１（６６６２）：７９−８２，Ｈｏｒｔｅｌａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００，１６５（１１）：６５２５−３１，およびＣｈａｗｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２００１，７（１）：４８−５２），例えば自己免疫疾患における炎症性応答の治療におけるＰＰＡＲγ アゴニストの役割が示唆されている。
【０１３５】
単球およびマクロファージの移動は，炎症性応答の発現にも役割を果たす。ＰＰＡＲリガンドは，種々のケモカインに対する効果を有することが示されている。単球性白血病細胞株において，単球走化性蛋白質−１（ＭＣＰ−１）により指示される単球の移動は，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲαリガンドにより弱められる（Ｋｉｎｔｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，４０１（３）：２５９−７０）。２つの単球細胞株において，ＰＰＡＲγリガンドである１５−デオキシ−デルタ（１２，１４）ＰＧＪ２（１５ｄ−ＰＧＪ２）によりＭＣＰ−１遺伝子の発現が抑制されることが示されており，これはまた，ＩＬ−８遺伝子発現の誘導を示した（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１，１６６（１２）：７１０４−１１）。
【０１３６】
ＰＰＡＲαリガンドについて，血管の健康の維持に重要でありうる抗炎症性作用が記載されている。サイトカイン活性化ヒトマクロファージをＰＰＡＲαアゴニストで処理すると，細胞のアポトーシスが誘導される。ＰＰＡＲαアゴニストは，炎症性刺激に応答した大動脈平滑筋細胞の活性化を阻害したことが報告されている（Ｓｔａｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｎａｔｕｒｅ  ３９３：７９０−７９３）。高脂質血症の患者においては，フェノフィブラート治療は炎症性サイトカインインターロイキン−６の血漿濃度を低下させる。
【０１３７】
ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγに関して，気道平滑筋細胞における抗炎症性経路が研究されている（Ｐａｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１７０：２６６３−２６６９）。この研究は，ＰＰＡＲγリガンドの抗炎症効果を示しており，これは，ＣＯＰＤおよびステロイド非感受性ぜん息の治療に有用であろう。
【０１３８】
ＰＰＡＲ調節剤の抗炎症効果は，自己免疫疾患，例えば，慢性炎症性腸症候群，関節炎，クローン病および多発性硬化症において，および神経疾患，例えばアルツハイマー病およびパーキンソン病に関しても研究されている。
【０１３９】
（ｄ）高血圧：高血圧は心血管系の複合体疾患であり，インスリン抵抗性と関連することが示されている。２型糖尿病患者は一般集団と比較して１．５−２倍の高血圧症の増加を示す。トログリタゾン，ロシグリタゾン，およびピオグリタゾン療法，ならびに肥満のインスリン抵抗性患者におけるトログリタゾン療法は，糖尿病性患者において血圧を低下させることが示されている。そのような血圧の低下はインスリンレベルの低下と相関していることが示されているため，インスリン感受性の改良により媒介されている可能性がある。しかし，ＴＺＤはインスリン抵抗性ではない一腎臓一切除スプラグドーリーラットにおいても血圧を低下させたため，ＰＰＡＲγアゴニストの降圧作用はインスリン感受性を改良する能力によってのみ発揮されているわけではないことが提唱されている。ＰＰＡＲγアゴニストの抗高血圧効果を説明すると考えられている他のメカニズムには，（ａ）血管の状態を制御するペプチド，例えば，ＰＡＩ−Ｉ，エンドセリン，およびｃ型ナトリウム利尿ペプチドＣの発現をダウンレギュレートする，または（ｂ）カルシウム濃度および血管細胞のカルシウム感受性を変化させる能力が含まれる（Ｂｅｒｇｅｎら，上掲）。
【０１４０】
（ｅ）癌：ＰＰＡＲの調節はまた癌の治療と関連づけられてきた（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．；Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．２００３７９（３）：３９１−７；Ａｌｄｅｒｄ  ｅｔ  ａｌ．；Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００３，２２（２２）：３４１２−６）。
【０１４１】
（ｆ）体重管理：ＰＰＡＲαアゴニストの投与は満腹感を誘導することができ，したがって，体重減少または維持に有用である。そのようなＰＰＡＲαアゴニストは，ＰＰＡＲαに対して優先的に作用することができるか，または別のＰＰＡＲにも作用することができるか，または，ＰＰＡＲ総アゴニストでありうる。すなわち，ＰＰＡＲαアゴニストの満腹感誘導効果を体重管理または体重減少に用いることができる。
【０１４２】
（ｇ）自己免疫疾患：ＰＰＡＲアゴニストは，自己免疫疾患の治療に有益であろう。ＰＰＡＲアイソフォームのアゴニストは，Ｔ細胞およびＢ細胞の輸送または活性，オリゴデンドロサイトの機能または分化の変化，マクロファージ活性の阻害，炎症性応答の低下，および神経保護効果に関与しているかもしれず，これらのいくつかまたはすべては種々の自己免疫疾患において重要である。
【０１４３】
多発性硬化症（ＭＳ）は，軸索の脱髄およびプラークの形成を含む神経変性性自己免疫疾患である。ＰＰＡＲδｍＲＮＡは，未成熟オリゴデンドロサイトで強く発現されていることが示されている（Ｇｒａｎｎｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ．１９９８，５１（５）：５６３−７３）。ＰＰＡＲδ選択的アゴニストまたは総アゴニストはオリゴデンドロサイトの分化を加速することが示されているが，ＰＰＡＲγ選択的アゴニストは分化に対する影響は認められていない。ＰＰＡＲδ欠失マウスでは脳梁の髄鞘形成の変化が観察されている（Ｐｅｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２０００，２０（１４）：５１１９−２８）。ＰＰＡＲδ  ｍＲＮＡおよび蛋白質は，脳全体でニューロンおよびオリゴデンドロサイトで発現されているが，星状細胞では発現されていないことも示されている（Ｗｏｏｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００３，９７５（１−２）：１０−２１）。これらの知見は，ＰＰＡＲδが髄鞘形成において役割を有することを示唆しており，ここで，そのような役割の調節を用いてオリゴデンドロサイトの分化を変化させ，脱髄を遅くすることにより，あるいは軸索の再ミエリン化を促進することにより，多発性硬化症を治療することができる。オリゴデンドロサイト様Ｂ１２細胞，ならびにラットから単離された脊髄オリゴデンドロサイトはＰＰＡＲγアゴニストにより影響を受けることも示されている。ミエリンの鍵となる成分であるプラスモロゲン（ｐｌａｓｍｏｌｏｇｅｎ）の合成に関与する鍵となるペルオキシソーム酵素であるアルキル−ジヒドロキシアセトンホスフェートシンターゼは，ＰＰＡＲγアゴニストで処理したＢ１２細胞で増加しており，一方，単離された脊髄オリゴデンドロサイトにおける成熟細胞の数はＰＰＡＲγアゴニスト処置により増加する。
【０１４４】
Ｂ細胞およびＴ細胞の制御におけるＰＰＡＲの役割はまた，ＭＳ等の疾病において治療上の利益を与えるであろう。例えば，ＰＰＡＲγアゴニストはＴ細胞によるＩＬ−２の分泌を阻害しうること（Ｃｌａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００，１６４（３）：１３６４−７１），またはＴ細胞のアポトーシスを誘導しうること（Ｈａｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１，３１（４）：１０９８−１０５）が示されており，このことは，細胞媒介性免疫応答における重要な役割を示唆する。ＰＰＡＲγアゴニストがＢ細胞に及ぼす抗増殖および細胞傷害性効果も認められている（Ｐａｄｉｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２，１０３（１）：２２−３３）。
【０１４５】
本明細書に記載されるＰＰＡＲ調節剤の抗炎症性効果は，ＭＳ，ならびに他の多様な自己免疫疾患，例えば，１型糖尿病，乾癬，白斑，ブドウ膜炎，シェーグレン病，落葉状天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，橋本病，慢性移植片対宿主疾患，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，およびクローン病の治療にも有用であろう。マウスモデルを用いて，ＰＰＡＲαアゴニストであるゲムフィブロジルおよびフェノフィブレートは，実験的自己免疫脳脊髄炎の臨床徴候を阻害することが示されており，このことは，ＰＰＡＲαアゴニストが炎症性状態，例えば多発性硬化症の治療に有用であるかもしれないことを示唆する（Ｌｏｖｅｔｔ−Ｒａｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４，１７２（９）：５７９０−８）。
【０１４６】
ＰＰＡＲｓに付随するようである神経保護効果はまた，ＭＳの治療を助ける。皮質のニューロングリア細胞共培養物を用いてＬＰＳ誘発性神経細胞死に及ぼすＰＰＡＲアゴニストの影響が調べられた。ＰＰＡＲγアゴニストである１５ｄ−ＰＧＪ２，シグリタゾンおよびトログリタゾンは，ＬＰＳ誘発性神経細胞死を防止し，ならびにＮＯおよびＰＧＥ２放出およびｉＮＯＳおよびＣＯＸ−２発現の低減を止めた（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００２，９４１（１−２）：１−１０）。
【０１４７】
慢性関節リウマチ（ＲＡ）は，関節の破壊をもたらす自己免疫炎症性疾病である。ＩＬ−６およびＴＮＦアルファ等のメディエータに部分的に起因する慢性炎症および関節の傷害に加え，破骨細胞分化もまた関節の傷害における関与が示唆されている。ＰＰＡＲアゴニストは，これらの経路を制御し，ＲＡの治療において治療上の利益を与えるかもしれない。慢性関節リウマチの患者から単離された線維芽細胞様滑膜細胞（ＦＬＳ）においてＰＰＡＲγアゴニストであるトログリタゾンを用いる研究においては，サイトカイン媒介性炎症性応答の阻害が観察された（Ｙａｍａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  ＥｘｐＩｍｍｕｎｏｌ．，２００２，１２９（２）：３７９−８４）。また，ＰＰＡＲγアゴニストはＲＡのラットまたはマウスモデルにおいて有益な効果を示した（Ｋａｗａｈｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２０００，１０６（２）：１８９−９７；Ｃｕｚｚｏｃｒｅａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２００３，４８（１２）：３５４４−５６）。ＰＰＡＲαリガンドであるフェノフィブレートがＲＡ患者からのリウマチ様滑膜線維芽細胞に及ぼす効果は，サイトカイン産生，ならびにＮＦカッパＢ活性化および破骨細胞分化の阻害も示した。フェノフィブレートはまた，ラットモデルにおいて関節炎の発達を阻害することが示されている（Ｏｋａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００５，２３（３）：３２３−３０）。
【０１４８】
乾癬は，Ｔ細胞に媒介される自己免疫疾患であり，ここでは，Ｔ細胞活性化がサイトカインの放出を引き起こし，その結果ケラチノサイトが増殖する。抗炎症性効果に加え，ケラチノサイトの分化は，ＰＰＡＲアゴニストの治療標的でありうる。ＰＰＡＲδ欠失マウスモデルにおける研究は，ＰＰＡＲδリガンドを用いてケラチノサイト分化を選択的に誘導し，細胞増殖を阻害することを示唆する（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．２００５）。ＰＰＡＲγのチアゾリジンジオンリガンドは，単層および臓器培養物において乾癬性ケラチノサイトの増殖を阻害することが示されており，局所的に適用したとき，ＳＣＩＤマウスに移植したヒト乾癬性皮膚の表皮過形成を阻害する（Ｂｈａｇａｖａｔｈｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００５，３１５（３）：９９６−１００４）。
【０１４９】
（ｈ）神経変性性疾患：ＰＰＡＲの調節は神経疾患の治療において利益を与えることができる。例えば，本明細書で説明されるＰＰＡＲ調節剤の抗炎症性効果は，神経疾患疾病，例えばアルツハイマー病およびパーキンソン病に関しても研究されてきた。
【０１５０】
アルツハイマー病は，炎症性プロセスに加え，アミロイドベータ（Ａｂｅｔａ）ペプチドの沈着および神経原線維のもつれを特徴とする。ＰＰＡＲγの発現の誘導またはチアゾリジンジオンによるＰＰＡＲγの活性化により，神経細胞および非神経細胞におけるＡｂｅｔａペプチドのレベルの低下が観察された（Ｃａｍａｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４，２４（４８）：１０９０８−１７）。ＰＰＡＲγアゴニストであるピオグリタゾンでＡＰＰ７１７１マウスを処置すると，いくつかの有益な効果，例えば，海馬および皮質における活性化小グリア細胞および反応性星状膠細胞の低下，プロ炎症性シクロオキシゲナーゼ２および誘導性一酸化窒素シンターゼの低下，β−セクレターゼ−１のｍＲＮＡおよび蛋白質のレベルの低下，および可溶性Ａｂｅｔａ１−４２ペプチドのレベルの低下が認められた（Ｈｅｎｅｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ．２００５，１２８（Ｐｔ６）：１４４２−５３）。
【０１５１】
パーキンソン病におけるドーパミン神経ニューロンの変性領域は，炎症性サイトカインのレベルの増加と関連づけられている（Ｎａｇａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ  Ｓｕｐｐｌ．２０００；（６０）：２７７−９０）。ＰＰＡＲγアゴニストであるピオグリタゾンがドーパミン作動性神経細胞死およびグリア活性化に及ぼす影響が，パーキンソン病のＭＰＴＰマウスモデルで研究されており，ピオグリタゾンを経口投与すると，グリア活性化が減少し，ならびにｆドーパミン作動性細胞喪失が防止された（Ｂｒｅｉｄｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，８２：６１５）。
【０１５２】
（ｉ）他の適応症：ＰＰＡＲγ調節剤は，ＶＥＧＦ誘発性脈絡膜血管新生ならびに脈絡膜新生血管形成効果の阻害を示し，このことは，網膜疾患の治療の可能性を示唆する。ＰＰＡＲδはラットで移植部位および脱落膜細胞に発現することが示されており，妊娠における役割，例えば受胎能力の増強における役割が示唆される。これらの研究は，Ｋｏｔａら（２００５，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５１：８５−９４）に概説されている。
【０１５３】
また，神経障害性または炎症性の痛みの管理もＰＰＡＲ調節剤の潜在的標的として示唆されている。Ｂｕｒｓｔｅｉｎ，Ｓ．（２００５，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．７７（１４）：１６７４−８４）は，ＰＰＡＲγがある種のカンナビノイドの活性に対してレセプター機能を提供することを示唆する。Ｌｏ  Ｖｅｒｍｅら（Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５，６７（１）：１５−９）は，ＰＰＡＲαがパルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）の痛みおよび炎症低減効果を担う標的であると同定している。ＰＥＡはインビトロでＰＰＡＲαを選択的に活性化し，マウスに局所的に適用したときにＰＰＡＲα ｍＲＮＡの発現を誘導する。カラギーナン誘発性足浮腫およびホルボルエステル誘発性耳浮腫の動物モデルにおいては，野生型マウスにおける炎症はＰＥＡにより軽減され，これはＰＰＡＲα欠失マウスでは影響がない。ＰＰＡＲαアゴニストであるＯＥＡ，ＧＷ７６４７およびＷｙ−１４６４３は，同様の効果を示す。Ｂｅｎａｎｉら（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．２００４，３６９（１）：５９−６３）は，後足に完全フロイントアジュバントを注射した後のラット脊髄におけるＰＰＡＲ応答を評価するために，ラットにおける炎症のモデルを用いている。ＰＰＡＲαが活性化されたことが示されており，このことは痛みの経路におけるその役割を示唆する。
【０１５４】
ＰＰＡＲはまた，ある種の感染にも関与しており，そのような感染の治療の標的であるかもしれない。Ｄｈａｒａｎｃｙらは，ＨＣＶ感染が抗炎症核レセプターＰＰＡＲアルファの発現および機能の変化と関連していることを報告しており，肝臓ＰＰＡＲアルファがＨＣＶ感染の病因の基礎となる１つのメカニズムであり，ＨＣＶ誘導性肝臓障害の伝統的治療における新たな治療標的であることを同定している（Ｄｈａｒａｎｃｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００５，１２８（２）：３３４−４２）。ＪＲａｕｌｉｎは，ＨＩＶ感染は，他の効果の中でも特に，細胞脂質の変化，例えばＰＰＡＲγの脱制御を誘導していることを報告している（Ｊ．Ｒａｕｌｉｎ，Ｐｒｏｇ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ  ２００２，４１（１）：２７−６５）．ＳｌｏｍｉａｎｙおよびＳｌｏｍｉａｎｙは，ヘリコバクター・ピロリリポ多糖類（ＬＰＳ）が唾液ムチン合成に及ぼす阻害効果の障害につながるＰＰＡＲガンマの活性化には表皮成長因子（ＥＧＦＲ）の関与が必要であることを報告している。さらに，彼らはシグリタゾンによる障害がＰＰＡＲガンマアゴニストにより濃度依存的様式で鈍くなることを示した（Ｓｌｏｍｉａｎｙ＆Ｓｌｏｍｉａｎｙ，Ｉｎｆｌａｍｍｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００４，１２（２）：１７７−８８）。
【０１５５】
Ｍｕｔｏら（Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２００２，１１（１５）：１７３１−１７４２）は，Ｐｋｄ１−／−胚において観察される分子障害が常染色体優性多発性嚢胞腎病（ＡＤＰＫＤ）の病因に寄与していること，およびチアゾリジンジオンがポリシスチン−１の欠失により影響される経路に対して補償的効果を有することを示した。すなわち，チアゾリジンジオンにより活性化される経路は，ＡＤＰＫＤにおける新たな治療標的を提供する（Ｍｕｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，上掲）。Ｇｌｉｎｔｂｏｒｇらは，ピオグリタゾンで治療した多嚢胞性卵巣症候群の被験者において成長ホルモンレベルが増加することを示している（Ｇｌｉｎｔｂｏｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ２００５，９０（１０）：５６０５−１２）。
【０１５６】
上述の記載にしたがえば，核レセプターのＰＰＡＲファミリーのアイソフォームは，明らかに，脂質代謝の全身的制御に関与しており，脂肪酸，プロスタノイド代謝産物，エイコサノイドおよび関連する分子の"センサー"として働く。これらのレセプターは，協調して，広範な遺伝子を制御するよう機能する。インスリン作用，脂質酸化，脂質合成，脂肪細胞分化，ペルオキシソーム機能，細胞アポトーシス，および炎症を制御する重要な生化学的経路は，個々のＰＰＡＲアイソフォームにより調節することができる。最近，全身脂質レベル，グルコースホメオスタシス，およびアテローム性動脈硬化症のリスク（ヒトにおけるＰＰＡＲα活性化の場合）に好ましい影響を与える，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストの強力な治療効果が発見された。現在，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストは，それぞれ，全身の脂質レベルおよびグルコースホメオスタシスを好ましく変更するために臨床で用いられている。ＰＰＡＲＳリガンドを用いて得られた最近の知見は，このアイソフォームが異常脂質血症およびインスリン抵抗性の重要な治療標的でもあることを示唆する。
【０１５７】
すなわち，ＰＰＡＲ調節剤，例えば本明細書に記載されるものは，種々の多様な疾病および状態，例えば，体重疾患（例えば肥満，太りすぎ状態，過食症，および神経性食欲不振），脂質疾患（例えば高脂血症，脂質異常症，例えば付随する糖尿病性脂質異常症および混合脂質異常症低アルファリポ蛋白血症，高トリグリセリド血症，高コレステロール血症，および低ＨＤＬ（高密度リポ蛋白質）），代謝疾患（例えば代謝症候群，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，グルコース耐性異常，インスリン抵抗性，糖尿病の合併症，例えばニューロパシー，腎症，網膜症，糖尿病性足部潰瘍および白内障），心臓血管疾患（例えば高血圧症，冠状動脈性心臓病，心不全，うっ血性心不全，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，発作，脳血管疾患，心筋梗塞，末梢血管障害），炎症性疾患（例えば自己免疫疾患，例えば，白斑，ブドウ膜炎，落葉状天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，ハシモト病，慢性対宿主性移植片病，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，および多発性硬化症，気道炎症に関連する疾患，例えば，ぜん息および慢性閉塞性肺疾患，および他の臓器における炎症，例えば，多発性嚢胞腎病（ＰＫＤ），多嚢胞性卵巣症候群，膵炎，腎炎，および肝炎），皮膚疾患（例えば上皮過増殖疾患，例えば湿疹および乾癬，皮膚炎，例えば，アトピー性皮膚炎，接触皮膚炎，アレルギー性皮膚炎および慢性皮膚炎，および創傷治癒障害），神経変性性疾患（例えばアルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，脊髄傷害，および脱髄疾患，例えば，急性播種性脳脊髄炎およびギヤン・バレー症候群），血液凝固疾患（例えば血栓症），胃腸疾患（例えば大腸または小腸の閉塞），尿生殖器疾患（例えば腎不全，勃起障害，尿失禁，および神経因性膀胱障害），眼科疾患（例えば眼性炎症，黄斑変性，および病的新生血管形成），感染（例えばＨＣＶ，ＨＩＶ，およびヘリコバクター・ピロリ），神経障害性または炎症性痛覚，不妊症，および癌の予防および／または治療に用いることができる。
【０１５８】
ＩＩ．ＰＰＡＲ活性化合物
概要において示されるように，適用可能な疾病および状態に関して，多くの様々なＰＰＡＲアゴニストが同定されている。さらに，本発明は，上述の概要において示されるように，式Ｉ，Ｉａ，Ｉｂ，ＩＩ，またはＩＩＩにより表されるＰＰＡＲアゴニスト化合物を提供する。式Ｉには，米国特許出願１０／９３７，７９１（その開示はその全体が参照として本明細書に取り込まれる）に記載されるサブグループおよび化合物が含まれる。これらの化合物は，炎症性疾患（例えば自己免疫疾患，例えば，白斑，ブドウ膜炎，落葉状天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，ハシモト病，慢性対宿主性移植片病，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，および多発性硬化症，気道炎症が関与する疾患，例えば，ぜん息および慢性閉塞性肺疾患，および他の臓器における炎症，例えば，多発性嚢胞腎病（ＰＫＤ），多嚢胞性卵巣症候群，膵炎，腎炎，および肝炎），皮膚疾患（例えば皮膚炎，例えば，アトピー性皮膚炎，接触皮膚炎，アレルギー性皮膚炎および慢性皮膚炎，および創傷治癒障害），神経変性性疾患（例えばアルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，脊髄傷害，および脱髄疾患，例えば，急性播種性脳脊髄炎およびギヤン・バレー症候群），胃腸疾患（例えば大腸または小腸の閉塞），尿生殖器疾患（例えば腎不全，勃起障害，尿失禁，および神経因性膀胱障害），眼科疾患（例えば眼性炎症，黄斑変性，および病的新生血管形成），感染（例えばＨＣＶ，ＨＩＶ，およびヘリコバクター・ピロリ），神経障害性または炎症性痛覚，および不妊症，好ましくは神経変性性疾患，例えば，アルツハイマー病，パーキンソン病，および筋萎縮性側索硬化症，自己免疫疾患例えば，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病および多発性硬化症，不妊症，気道平滑筋細胞が関与する疾病，例えば，ぜん息および慢性閉塞性肺疾患，および血管新生に関連する状態，例えば，黄斑変性からなる群より選択される疾病または状態の治療または予防に用いることができる。式ＩＩまたはＩＩＩの化合物もまた，これらの疾病，ならびに体重疾患（例えば肥満，太りすぎ状態，過食症，および神経性食欲不振），脂質疾患（例えば高脂血症，脂質異常症，例えば，付随する糖尿病性脂質異常症および混合脂質異常症低アルファリポ蛋白血症，高トリグリセリド血症，高コレステロール血症，および低ＨＤＬ（高密度リポ蛋白質）），代謝疾患（例えば代謝症候群，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，グルコース耐性異常，インスリン抵抗性，糖尿病の合併症，例えば，ニューロパシー，腎症，網膜症，糖尿病性足部潰瘍および白内障），心臓血管疾患（例えば高血圧症，冠状動脈性心臓病，心不全，うっ血性心不全，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，発作，脳血管疾患，心筋梗塞，末梢血管障害），皮膚疾患（例えば上皮過増殖疾患，例えば，湿疹および乾癬，血液凝固疾患（例えば血栓症），および癌からなる群より選択される疾病または状態の治療または予防に用いることができる。式ＩＩおよびＩＩＩにより記述される例示的化合物は，以下の実施例に提供される。式Ｉ，Ｉａ，Ｉｂ，ＩＩ，またはＩＩＩの範囲内に含まれる追加の化合物も，慣用の方法および本明細書に提供されるガイダンスを用いて，製造し，試験して活性を確認することができる。
【０１５９】
化合物の活性は，当業者に知られる方法ならびに本明細書に記載される方法を用いて評価することができる。スクリーニングアッセイは，キャリブレーションおよびアッセイの成分の操作が正しいことの確認のために対照を含めてもよい。通常は，すべての反応物を含むが化学ライブラリのメンバーを含まないブランクウエルを含める。別の例として，その調節剤が求められている酵素の既知の阻害剤（または活性化剤）を，アッセイの１つのサンプルとともにインキュベートし，得られた酵素活性の低下（または上昇）を比較対照または対照として用いることができる。調節剤を酵素の活性化剤または阻害剤と組み合わせて，さもなくば既知の酵素調節剤の存在により引き起こされるであろう酵素活性化または抑制を阻害する調節剤を見いだすことができることも理解されるであろう。同様に，標的に対するリガンドを探索する場合，標的の既知のリガンドを対照／滴定アッセイウエルに入れてもよい。
【０１６０】
（ａ）酵素活性のアッセイ
多数の様々なアッセイを用いて，ＰＰＡＲ調節剤の活性を評価することができ，および／または特定のＰＰＡＲに対する調節剤の特異性を判定することができる。以下の実施例に記載されているアッセイに加えて，当業者は，，用いることができる他のアッセイを理解し，特定の用途についてアッセイを改変することができる。例えば，アッセイはＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（ａｍｐｌｉｆｉｅｄ  ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ａｓｓａｙ）フォーマット，例えば，ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）を利用することができる。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎは，ＳｅｅｔｈａｌａおよびＰｒａｂｈａｖａｔｈｉ（Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ  Ａｓｓａｙｓ：ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋａｒ  Ｐｕｂ．２００１，ｐｐ．１０６−１１０）に一般に説明されている。ＰＰＡＲレセプターリガンド結合アッセイにおけるこの手法の適用は，例えば，Ｘｕら（Ｎａｔｕｒｅ  ２００２，４１５：８１３−８１７）に記載されている。
【０１６１】
（ｂ）疾病モデル系における化合物の効力の評価
自己免疫疾患および神経学的疾病などの疾病の治療における式Ｉの化合物の有用性は，当業者に知られるモデル系を用いて容易に評価することができる。例えば，アルツハイマー病のモデルにおけるＰＰＡＲ調節剤の効力は，神経組織に対する炎症性障害を模倣し，分子および薬理学的マーカーを用いて回復を測定することにより試験することができる（Ｈｅｎｅｋａ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０００，２０，６８６２−６８６７）。多発性硬化症におけるＰＰＡＲ調節剤の効力は，実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）の一般に認められるモデルを用いてモニタリングすることができる（Ｓｔｏｒｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．２００４，１６１：１１３−１２２．Ｓｅｅａｌｓｏ：Ｎｉｉｎｏ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．２００１，１１６：４０−４８；Ｄｉａｂ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２，１６８：２５０８−２５１５；Ｎａｔａｒａｊａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｉｍｍｕｎ．，２００２，３：５９−７０；Ｆｅｉｎｓｔｅｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２００２，５１：６９４−７０２）。
【０１６２】
（ｃ）  異性体，プロドラッグ，および活性な代謝物
本明細書において企図される化合物は，一般式および特定の化合物として記載される。さらに，本発明の化合物は，多数の異なる形または誘導体として存在することができ，これらはすべて本発明の範囲内である。これらには，例えば，互変異性体，立体異性体，ラセミ混合物，位置異性体，塩，プロドラッグ（例えばカルボン酸エステル），溶媒和形，異なる結晶形または多型，および活性な代謝産物がある。
【０１６３】
（ｄ）互変異性体，立体異性体，位置異性体，および溶媒和形
ある種の化合物は互変異性を示すかもしれないことが理解される。そのような場合，本明細書中の式の描画は可能な互変異性形の１つのみを明示的に示す。したがって，本明細書に記載される式は示される化合物の任意の互変異性の形を表すことを意図しており，単に式の描画により示される特定の互変異性形に限定されないことが理解されるべきである。
【０１６４】
同様に，本発明にしたがう化合物のあるものは，立体異性体として存在する。すなわち，これらは，共有結合した原子の同じ原子接続性を有するが，ただし原子の空間的な向きが異なる。例えば，化合物は，１またはそれ以上のキラル中心を含み，したがって２またはそれ以上の立体異性体の形で存在しうる光学立体異性体であってもよい（例えば，エナンチオマーまたはジアステレオマー）。すなわち，そのような化合物は，単一の立体異性体（すなわち，他の立体異性体を本質的に含まない），ラセミ体，および／またはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物として存在しうる。別の例としては，立体異性体には，二重結合の隣接する炭素上の置換基の幾何学的異性体，例えば，シス−またはトランス−方向が含まれる。すべてのこのような単一の立体異性体，ラセミ体およびこれらの混合物は，本発明の範囲内に含まれることが意図される。特に記載しない限り，すべてのそのような立体異性形は本明細書に記載される式の範囲に含まれる。
【０１６５】
ある態様においては，本発明のキラル化合物は，少なくとも８０％（６０％エナンチオマー過剰（"ｅ．ｅ．"）またはジアステレオマー過剰（"ｄ．ｅ．"）），または少なくとも８５％（７０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．），９０％（８０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．），９５％（９０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．），９７．５％（９５％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．），または９９％（９８％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）の単一のアイソマーを含む形である。当業者には一般に理解されるように，１つのキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は，本質的に２つの可能なエナンチオマーの１つからなるものであり（すなわち，エナンチオマー的に純粋），２以上のキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は，ジアステレオマー的に純粋でありかつエナンチオマー的に純粋であるものである。ある態様においては，化合物は光学的に純粋な形で存在する。
【０１６６】
その合成が二重結合，特に炭素−炭素二重結合に１つの基を付加することを含む化合物の場合，付加は，二重結合で結合した原子のいずれで生じてもよい。そのような化合物については，本発明はそのような位置異性体の両方を含む。
【０１６７】
さらに，式は，同定された構造の溶媒和した形ならびに溶媒和していない形をカバーすることを意図する。例えば，示される構造は水和された形および水和されていない形の両方を含む。溶媒和物の他の例には，イソプロパノール，エタノール，メタノール，ＤＭＳＯ，酢酸エチル，酢酸，またはエタノールアミン等の適当な溶媒と組み合わせた構造が含まれる。
【０１６８】
（ｅ）プロドラッグおよび代謝物
本明細書に記載されている式および化合物に加えて，本発明はまた，プロドラッグ（一般的に薬学的に許容しうるプロドラッグ），活性な代謝誘導体（活性代謝物），およびそれらの薬学的に許容しうる塩も含む。
【０１６９】
プロドラッグとは，生理学的条件下で代謝されたときに，または加溶媒分解により変換されたときに所望の活性な化合物を生ずる化合物またはその薬学的に許容しうる塩である。プロドラッグとしては，限定されないが，活性化合物のエステル，アミド，カルバメート，炭酸，ウレイド，溶媒和物，または水和物が挙げられる。典型的には，プロドラッグは不活性であるか，または，活性化合物より弱い活性を有するが，取り扱い，投与，および／または代謝特性において１またはそれ以上の有利な点を与える。例えば，あるプロドラッグは活性な化合物のエステルであって，代謝の間にエステル基が切断されて活性な薬剤を生ずる。また，あるプロドラッグは酵素的に活性化されて，活性な化合物，またはさらに化学反応を受けて活性な化合物を生ずる化合物を生ずる。この文脈において一般的な例は，カルボン酸のアルキルエステルである。
【０１７０】
Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈ．３１−３２（Ｅｄ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，２００１）に記載されているように，プロドラッグは，概念的に２つの非排他的カテゴリー，すなわち，バイオ前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。一般に，バイオ前駆体プロドラッグは，１またはそれ以上の保護基を含み，対応する活性な薬剤化合物と比較して不活性であるかまたは低い活性を有する化合物であり，代謝または加溶媒分解により活性形に変換される。活性な薬剤の形および放出された代謝産物は，許容しうるほど低い毒性しか有しないはずである。典型的には，活性薬剤化合物の形成には，以下のいずれかのタイプの代謝プロセスまたは反応が関与する。
【０１７１】
酸化反応：酸化反応の例としては，限定されないが，アルコール，カルボニル，および酸官能基の酸化，脂肪族炭素の水酸化，脂肪族環状炭素原子の水酸化，芳香族炭素原子の酸化，炭素−炭素二重結合の酸化，窒素含有官能基の酸化，ケイ素，リン，ヒ素およびイオウの酸化，酸化的Ｎ−脱アルキル化，酸化的Ｏ−およびＳ−脱アルキル化，酸化的脱アミノ化，ならびに他の酸化反応などが挙げられる。
【０１７２】
還元反応：還元反応の例としては，限定されないが，カルボニル官能基の還元，アルコール官能基および炭素−炭素二重結合の還元，窒素含有官能基の還元などの反応，および他の還元反応が挙げられる。
【０１７３】
酸化状態を変化させない反応：酸化状態を変化させない反応の例としては，限定されないが，エステルおよびエーテルの加水分解，炭素−窒素単結合の加水分解性切断，非芳香族複素環の加水分解性切断，多重結合における水素化および脱水素，脱水素反応の結果として生ずる新規原子結合，加水分解性脱ハロゲン化，水素ハロゲン化物分子の除去，および他のそのような反応が挙げられる。
【０１７４】
担体プロドラッグは，例えば，取り込みおよび／または作用部位への局所デリバリーを改善する輸送成分を含む薬剤化合物である。そのような担体プロドラッグについては，好ましくは，薬剤成分と輸送成分との間の結合は共有結合であり，プロドラッグは不活性であるかまたは薬剤化合物より活性が低く，プロドラッグおよび放出される輸送成分は許容しうる程度に無毒性である。輸送成分が取り込みを促進することが意図されているプロドラッグについては，典型的には，輸送成分の放出は迅速であるべきである。別の場合には，遅延放出を与える成分，例えば，ある種のポリマーまたは他の成分，例えばシクロデキストリンを利用することが望ましい（例えば，Ｃｈｅｎｇら，米国特許公開２００４００７７５９５，出願番号１０／６５６，８３８（本明細書に参照として取り込まれる）を参照）。そのような担体プロドラッグはしばしば，経口的に投与される薬剤について有益である。担体プロドラッグは，例えば，以下の特性の１またはそれ以上を改善するために用いることができる：親油性の増加，薬理学的効果の持続の増加，部位特異性の増加，毒性および有害な反応の低下，および／または薬剤処方の改善（例えば，安定性，水溶性，望ましくない感覚刺激性または生理化学的特性の抑制）。例えば，親油性は，ヒドロキシル基を親油性カルボン酸で，またはカルボン酸基をアルコール，例えば脂肪族アルコールでエステル化することにより増加させることができる（Ｗｅｒｍｕｔｈ，上掲）。
【０１７５】
プロドラッグは，単一の工程でプロドラッグ形から活性な形になってもよく，またはそれ自体活性を有するかまたは不活性である１またはそれ以上の中間体形を有してもよい。
【０１７６】
代謝産物，例えば，活性な代謝産物は，上述のプロドラッグ，例えばバイオ前駆体プロドラッグと重複する。すなわち，そのような代謝産物は，薬学的に活性な化合物であるか，またはさらに代謝されて，被験者の身体中の代謝プロセスから生ずる誘導体である，薬学的に活性な化合物となる化合物である。これらのうち，活性な代謝産物はそのような薬学的に活性な誘導体化合物である。プロドラッグについては，プロドラッグ化合物は一般に不活性であるかまたは代謝産物より低い活性を有する。活性な代謝産物については，親化合物は活性な化合物であってもよく，不活性なプロドラッグであってもよい。化合物の代謝産物は，当該技術分野において知られる日常的な手法を用いて同定することができ，その活性は本明細書に記載されるもののような試験を用いて判定することができる。例えば，ある化合物においては，薬理活性を保持しながら１またはそれ以上のアルコキシ基が代謝されてヒドロキシル基になってもよく，および／または例えばグルクロニド化によりカルボキシル基をエステル化することができる。場合によっては，２以上の代謝産物が存在して，中間体代謝産物がさらに代謝されて活性な代謝産物を与えてもよい。例えば，場合によっては，代謝的グルクロニド化により生ずる誘導体化合物は不活性であるかまたは低い活性を有するかもしれないが，さらに代謝されて活性な代謝産物を与えることができる。
【０１７７】
プロドラッグおよび活性な代謝産物は，当該技術分野において知られる日常的な手法を用いて同定することができる。例えば，Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ，１９９７，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４０：２０１１−２０１６；Ｓｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ８６（７）：７５６−７５７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，１９９５，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｒｅｓ  ３４：２２０−２３０；Ｗｅｒｍｕｔｈ（上掲）を参照。
【０１７８】
（ｆ）薬学的に許容しうる塩
化合物は，薬学的に許容しうる塩として製剤することができるかまたはその形でありうる。企図される薬学的に許容しうる塩型としては，限定されないが，モノ，ビス，トリス，テトラキス等が挙げられる。薬学的に許容しうる塩は，それらの投与量および投与濃度において無毒の塩である。このような塩を調製することで，化合物の生理学的作用を妨げることなく，その物理的特徴が変わり，薬理学的使用が容易になり得る。物理的性質の有用な変化としては，経粘膜投与を容易にするための融点の低下および，より高濃度の薬物の投与を容易にするための溶解度の上昇が挙げられる。本発明の化合物は，十分に酸性の，十分に塩基性の，または両方の官能基を有していてもよく，したがって，多数の無機または有機塩基，および無機および有機酸の任意のものと反応させて，薬学的に許容しうる塩を形成することができる。
【０１７９】
薬学的に許容しうる塩としては，酸付加塩，例えば，硫酸塩，ピロ硫酸塩，重硫酸塩，亜硫酸塩，亜硫酸水素塩，塩化物，臭化物，ヨウ化物，塩酸塩，フマル酸塩，マレイン酸塩，リン酸塩，一水素リン酸塩，二水素リン酸塩，メタリン酸塩，ピロリン酸塩，スルファミン酸塩，酢酸塩，クエン酸塩，乳酸塩，酒石酸塩，スルホン酸塩，メタンスルホン酸塩，プロパンスルホン酸塩，エタンスルホン酸塩，ベンゼンスルホン酸塩，ｐ−トルエンスルホン酸塩，ナフタレン−１−スルホン酸塩，ナフタレン−２−スルホン酸塩，キシレンスルホン酸塩，シクロヘキシルスルファミン酸塩，キナ酸塩，プロピオン酸塩，デカン酸塩，カプリル酸塩，アクリル酸塩，ギ酸塩，イソ酪酸塩，カプロン酸塩，ヘプタン酸塩，プロピオン酸塩，オレイン酸塩，マロン酸塩，コハク酸塩，スベリン酸塩，セバシン酸塩，フマル酸塩，マレイン酸塩，ブチン−１，４ジオン酸塩，ヘキシン−１，６−ジオン酸塩，安息香酸塩，クロロ安息香酸塩，メチル安息香酸塩，ジニトロ安息香酸塩，ヒドロキシ安息香酸塩，メトキシ安息香酸塩，フタル酸塩，フェニル酢酸塩，フェニルプロピオン酸塩，フェニル酪酸塩，ガンマヒドロキシ酪酸塩，グリコール酸塩，およびマンデル酸塩を含むものが挙げられる。薬学的に許容しうる塩は，酸，例えば，塩酸，マレイン酸，硫酸，リン酸，スルファミン酸，酢酸，クエン酸，乳酸，酒石酸，マロン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，シクロヘキシルスルファミン酸，フマル酸，およびキナ酸から得ることができる。
【０１８０】
また，薬学的に許容しうる塩として，塩基性付加塩（酸性官能基（カルボン酸またはフェノールなど）が存在している場合にベンザチン，クロロプロカイン，コリン，ジエタノールアミン，エタノールアミン，ｔ−ブチルアミン，エチレンジアミン，メグルミン，プロカイン，アルミニウム，カルシウム，リチウム，マグネシウム，カリウム，ナトリウム，アンモニウム，アルキルアミンおよび亜鉛を含むものなど）も含まれる。例えば，レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），第１９版，マックパブリッシング社（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．），ペンシルバニア州，イーストン第２巻，１４５７頁，１９９５参照。このような塩は，適した対応塩基を用いて調製することができる。
【０１８１】
薬学的に許容しうる塩は，標準的な技術により調製することができる。例えば，遊離塩基形態の化合物を適した溶媒（適した酸を含む水溶液またはアルコール水溶液など）に溶かし，その後，溶液を蒸発させることにより単離することができる。もう１つの例では，遊離塩基と酸を有機溶媒中で反応させることにより塩を調製することができる。
【０１８２】
すなわち，例えば，特定の化合物が塩基である場合，所望の薬学的に許容しうる塩は，当該技術分野において利用可能な任意の適当な方法により製造することができる。例えば，遊離塩基を無機酸，例えば，塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸等で，または有機酸，例えば，酢酸，マレイン酸，コハク酸，マンデル酸，フマル酸，マロン酸，ピルビン酸，シュウ酸，グリコール酸，サリチル酸，ピラノシド酸，例えば，グルクロン酸またはガラクチュロン酸，アルファ−ヒドロキシ酸，例えば，クエン酸または酒石酸，アミノ酸，例えば，アスパラギン酸またはグルタミン酸，芳香族酸，例えば，安息香酸または桂皮酸，スルホン酸，例えば，ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸等で処理する。
【０１８３】
同様に，特定の化合物が酸である場合，所望の薬学的に許容しうる塩は，任意の適当な方法により，例えば，遊離酸を無機または有機塩基で，例えば，アミン（１級，２級または３級），アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物等で処理することにより製造することができる。適当な塩の例としては，Ｌ−グリシン，Ｌ−リジンおよびＬ−アルギニン等のアミノ酸，アンモニア，１級，２級および３級アミン，およびヒドロキシエチルピロリジン，ピペリジン，モルホリンまたはピペラジン等の環状アミンから誘導される有機塩，およびナトリウム，カルシウム，カリウム，マグネシウム，マンガン，鉄，銅，亜鉛，アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。
【０１８４】
異なる化合物の薬学的に許容しうる塩は複合体として存在していてもよい。複合体の例としては，８−クロロテオフィリン複合体（例えば，ジメンヒドリネート：ジフェンヒドラミン８−クロロテオフィリン（１：１）複合体；ドラマミンと類似）および種々のシクロデキストリン包摂複合体が挙げられる。
【０１８５】
特に記載しない限り，本明細書における化合物の特定は，そのような化合物の薬学的に許容しうる塩を含む。
【０１８６】
（ｇ）多型
固体である薬剤の場合には，化合物および塩が異なる結晶または多型で存在しうることは当業者には理解され，これらはすべて本発明および特定された式の範囲内であることが意図される。
【０１８７】
ＩＩＩ．投与
本発明の方法および化合物は，典型的には，ヒト被験者の治療に用いられる。しかしながら，これらは他の動物被験者において，類似のまたは同一の適応症を治療するためにも用いることができる。この文脈において，"被験者"，"動物被験者"および同様の用語は，ヒトおよび非ヒト脊椎動物，例えば，非ヒト霊長類，スポーツおよび商用動物，例えば，ウシ，ウマ，ブタ，ヒツジ，齧歯類，およびペット，例えば犬およびネコ等の哺乳動物を表す。
【０１８８】
適した投与形は，一部，使用または投与経路，例えば，経口経路，経皮経路，経粘膜経路，吸入または注射（非経口）による経路に応じて変わる。このような投与形によって化合物を標的細胞に到達させることが可能にならなくてはならない。他の因子については，当技術分野では周知であり，それらには，毒性や化合物または組成物の作用を遅延させる投与形などの考慮が含まれる。技術および製剤については，一般にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５（参照により本明細書の一部とされる）に見られる。
【０１８９】
本発明の化合物（すなわち，式Ｉ，例えば式Ｉａ−Ｉｍ，および本明細書に開示されるすべてのサブ態様を含む）は，薬学的に許容しうる塩として処方することができる。
【０１９０】
組成物を製造するために担体または賦形剤を使用することができる。担体または賦形剤は，化合物の投与を容易にするように選択する。担体の例としては炭酸カルシウム，リン酸カルシウム，種々の糖（ラクトース，グルコースまたはスクロースなど）またはデンプンタイプ，セルロース誘導体，ゼラチン，植物油，ポリエチレングリコールおよび生理的に適合する溶媒が挙げられる。生理的に適合する溶媒の例としては，注射用蒸留水（ＷＦＩ）の滅菌溶液，生理食塩水およびデキストロースが挙げられる。
【０１９１】
化合物は，静脈内，腹腔内，皮下，筋肉内，経口，経粘膜，直腸，経皮または吸入をはじめ，種々の経路によって投与することができる。ある態様においては，経口投与が好ましい。経口投与用には，例えば，化合物をカプセル剤，錠剤および液体製剤（シロップ剤，エリキシル剤および濃縮ドロップ剤など）のような従来の経口投与形に製剤することができる。
【０１９２】
経口用医薬製剤は，例えば，活性化合物を固体賦形剤と合わせ，得られた混合物を場合によって粉砕し，必要に応じて，錠剤または糖衣錠コアを得るために適した補助剤を加えた後，その顆粒混合物を加工することにより得ることができる。適した賦形剤としては，特に，糖類（ラクトース，スクロース，マンニトールまたはソルビトールを含む）；セルロース調製物（例えば，トウモロコシデンプン，コムギデンプン，コメデンプン，ジャガイモデンプン，ゼラチン，トラガカントガム，メチルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）），および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）のような増量剤がある。必要に応じて，架橋ポリビニルピロリドン，寒天またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）のような崩壊剤を添加してよい。
【０１９３】
糖衣錠コアには適したコーティングを施す。このために，濃縮糖溶液を使用でき，濃縮糖溶液には，例えば，アラビアガム，タルク，ポリ−ビニルピロリドン，カルボポール(ｃａｒｂｏｐｏｌ)ゲル，ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および／または二酸化チタン，ラッカー溶液，ならびに適した有機溶媒または溶媒混合物を場合によって含めてもよい。確認用または活性化合物用量の異なる組合せを特徴付けるために，錠剤または糖衣錠コーティング剤に染料または色素を添加してよい。
【０１９４】
経口使用可能な医薬製剤としては，ゼラチンからできた押し込み型カプセル剤（「ゲルキャップ」），ならびにゼラチンと可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）からできた密閉ソフトカプセル剤が挙げられる。押し込み型カプセル剤には，有効成分が，増量剤（ラクトースなど），結合剤（デンプンなど）および／または滑沢剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど），さらに，場合によって安定剤と混合した状態で含まれる。ソフトカプセル剤では，活性化合物が適した液体（脂肪油，流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）など）に溶解または懸濁してもよい。さらに，安定剤を添加してもよい。
【０１９５】
また，注射（非経口投与）（例えば，筋肉内，静脈内，腹腔内および／または皮下）を用いてもよい。注射用には，本発明の化合物を滅菌溶液，好ましくは生理的に適合するバッファーまたは溶液（生理食塩水，ハンクス溶液またはリンガー溶液など）中に製剤する。さらに，化合物を固体形態に製剤し，それを使用直前に再溶解しまたは懸濁してもよい。凍結乾燥形態もまた製造することができる。
【０１９６】
経粘膜，局所，経皮または吸入の手段による投与もまたあり得る。経粘膜，局所または経皮投与用には，バリアに浸透させるのに適した浸透剤を製剤に使用する。このような浸透剤は，当技術分野では一般に知られており，それらとしては，例えば，経粘膜投与には，胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。さらに，浸透しやすくするために界面活性剤を使用してよい。経粘膜投与は，例えば，鼻腔用スプレーまたは坐剤（直腸または膣）によって行ってよい。
【０１９７】
本発明の局所用組成物は，当該技術分野において知られる適当な担体を選択して，好ましくは，油，クリーム，ローション，軟膏などとして製剤する。適当な担体としては，植物油および鉱物油，ホワイト油（白色軟パラフィン），分枝鎖の油脂または油，動物油脂および高分子量アルコール（Ｃ１２より大きい）が挙げられる。好ましい担体は，活性成分が溶解しうるものである。乳化剤，安定剤，保湿剤および抗酸化剤，ならびに所望の場合には色または香を付与する物質を含めてもよい。局所適用用のクリームは，好ましくは，鉱物油，自己乳化蜜ろうおよび水の混合物であって少量の溶媒（例えば油）に溶解した活性成分が混合されている混合物から製剤する。さらに，経皮投与手段は，経皮パッチまたは包帯剤，例えば活性成分および任意に１またはそれ以上の当該技術分野において知られる担体または希釈剤を含浸させた包帯を含むことができる。経皮デリバリーシステムの形で投与するためには，投与は，もちろん，投与計画の間，断続的ではなく連続的である。
【０１９８】
吸入用には，本発明の化合物を乾燥粉体または適当な溶液，懸濁液，またはエアロゾルとして製剤することができる。粉体および溶液は，当該技術分野において知られる適当な添加物とともに製剤することができる。例えば，粉体は，適当な粉体ベース，例えば，ラクトースまたはスターチを含むことができ，溶液は，プロピレングリコール，滅菌水，エタノール，塩化ナトリウムおよび他の添加物，例えば，酸，アルカリおよびバッファ塩を含むことができる。そのような溶液または懸濁液は，スプレー，ポンプ，アトマイザー，またはネブライザなどを用いて吸入により投与することができる。本発明の化合物はまた，他の吸入療法，例えば，プロピオン酸フルチカゾン，ジプロピオン酸ベクロメタゾン，トリアムシノロン・アセトニド，ブデソニド，およびフロ酸モメタゾン等のコルチコステロイド；アルブテロール，サルメテロールおよびホルモテロール等のベータアゴニスト；臭化イプラトロプリウムまたはチオトロピウム等の抗コリン剤；トレプロスチナールおよびイロプロスト等の血管拡張剤；ＤＮＡａｓｅ等の酵素；治療用タンパク質；イムノグロブリン抗体；一本鎖または二本鎖ＤＮＡまたはＲＮＡ，ｓｉＲＮＡ等のオリゴヌクレオチド；トブラマイシン等の抗生物質；ムスカリンレセプターアンタゴニスト；ロイコトリエンアンタゴニスト；サイトカインアンタゴニスト；プロテアーゼ阻害剤；クロモリンナトリウム；ネドクリルナトリウム；およびナトリウムクロモグリケートとともに用いてもよい。
【０１９９】
種々の化合物の投与すべき量は，化合物のＥＣ５０，化合物の生物学的半減期，被験者の年齢，体格，および体重，被験者に伴う疾患等の因子を考慮して，標準的な方法により決定することができる。これらのおよび他の因子の重要性は当業者にはよく知られている。一般に，投与量は治療している被験者の約０．０１−５０ｍｇ／ｋｇ，好ましくは０．１−２０ｍｇ／ｋｇである。多数回投与も用いることができる。
【０２００】
本発明の化合物はまた，同じ疾病を治療するために他の療法と組み合わせて用いることができ，そのような組み合わせ使用には，化合物および１またはそれ以上の他の薬剤を異なる時間に投与すること，または化合物および１またはそれ以上の治療法を共投与することが含まれる。ある態様においては，組み合わせて用いられる本発明の化合物または他の薬剤の１またはそれ以上の投与量を改変することができる。例えば，当業者によく知られる方法により，単独で用いられるときと比較して化合物または療法の投与量を減少させることができる。
【０２０１】
組み合わせでの使用には，他の療法，薬剤，医学的方法などと組み合わせた使用が含まれることが理解される。ここで，他の療法または方法は，異なる時間（例えば，短時間のあいだに，例えば，数時間（例えば，１，２，３，４−２４時間）のあいだに投与してもよく，または本発明の化合物より長い時間（例えば，１−２日間，２−４日間，４−７日間，１−４週間）で投与してもよく，または本発明の化合物と同時に投与してもよい。組み合わせ使用にはまた，他の療法または方法の前または後に短時間にまたは長期に投与される本発明の化合物と，外科手術などの１回または低い頻度で投与される療法または医学的方法との組み合わせを含む。ある態様においては，本発明は，本発明の化合物および異なる投与の経路でまたは同じ投与の経路でデリバリーされる１またはそれ以上の他の薬剤のデリバリーを提供する。任意の投与経路用の組み合わせ使用には，本発明の化合物および１またはそれ以上の他の薬剤が任意の処方物，例えば２つの化合物が投与されたときにその治療活性を維持するように化学的に結合されている処方物中で，同じ投与経路で一緒にデリバリーされることが含まれる。１つの観点においては，他の薬剤療法を本発明の１またはそれ以上の化合物と共投与することができる。共投与による組み合わせ使用には，共処方物または化学的に結合させた化合物の処方物を投与すること，または２またはそれ以上の化合物を別々の処方物で互いに短時間内で（例えば，１時間，２時間，３時間以内，２４時間まで）同じまたは異なる経路で投与することが含まれる。別々の処方物の共投与には，１つの装置，例えば同じ吸入器，同じシリンジなどを用いたデリバリーにより共投与すること，または互いに短時間内で別々の装置から投与することが含まれる。同じ経路によりデリバリーされる本発明の化合物および１またはそれ以上の別の薬剤療法の共処方には，１つの装置で投与することができるように複数の材料を一緒にした調製物が含まれ，例えば，別々の化合物を１つの処方物中に組み合わせてもよく，またはこれらが化学的に連結されているがなおこれらの生物学的活性が維持されるように改変されている化合物であってもよい。そのような化学的に結合された化合物は，インビボで実質的に維持される結合を有していてもよく，または結合はインビボで分解されて２つの活性成分が分離してもよい。
【０２０２】
ＩＶ．化合物の合成
式Ｉ，ＩａおよびＩｂの化学構造を有する化合物は，米国特許出願１０／９３７，７９１（ＰＣＴ公開ＷＯ２００５／００９９５８も参照）に記載される合成スキームにより製造することができる。式ＩＩおよびＩＩＩの化学構造を有する化合物は，多数の合成経路，例えば，本明細書に記載される合成スキームにより製造することができる。化学合成の専門家は追加の合成経路を利用することができる。
【０２０３】
３−プロピオン酸側鎖を有するインドール前駆体（ＶＩＩ）を製造する１つの方法は，スキームＩに示されるようにして，インドールとメルドラム酸を用いて１ポットで２工程プロセスでプロピオン酸エステルを得ることを含む。
スキームＩ：
【化３６】
2009507079.tif 000023
【０２０４】
工程１：インドール−３−プロピオン酸，ＶＩの製造
電子レンジ容器中で，インドール（１当量），パラホルムアルデヒド（１．１当量），２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．１当量），トリエチルアミン（１．１当量）をアセトニトリル（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解する。反応液を電子レンジ反応器で１５０℃で３分間加熱する。次に反応液を酸性の水（酢酸でｐＨ約５）で希釈し，水性層を酢酸エチルで抽出する。次に有機層を水，ブラインで洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて，固体を得る。次に粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカでクロロホルム中２，４，および６％メタノールの段階勾配を用いて精製して，所望の化合物ＶＩを油状物として得る。
【０２０５】
工程２：化合物ＶＩＩの製造
化合物ＶＩを周囲温度で，水性ＨＣｌ（４Ｍ），メタノールおよびジオキサン（１：１当量）とともに１時間撹拌する。次に反応混合物をキシレンで抽出する。有機層を蒸発させ，化合物ＶＩＩをシリカでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し，クロロホルムで溶出して固体を得る。
【０２０６】
得られたプロピオン酸エステルを用いて，スキームＩＩに示されるようにして，２工程で１−スルホン置換インドールＩＸを得ることができる。
スキームＩＩ：
【化３７】
2009507079.tif 000024
【０２０７】
工程１：化合物ＶＩＩＩの製造
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の化合物ＶＩＩ（１ｍｍｏｌ）を，ＢＥＭＰ（１．１ｍｍｏｌ）および置換塩化スルホニル（１．０５ｍｍｏｌ）と合わせ，室温で２時間混合する。粗生成物ＶＩＩＩを直接次のケン化工程において用いる。
【０２０８】
工程２：化合物ＩＸの製造，メチルエステルの脱保護
フラスコ中で，粗反応物ＶＩＩＩを１ＭＮａＯＨに溶解し，周囲温度で４時間撹拌する。加水分解はＬＣ−ＭＳによりモニターすることができる。完全に変換した後，塩基性溶液を酢酸で中和する。次に，溶媒を減圧下で除去して，粗固体を得る。次に粗物質をＤＭＳＯ中に取り出し，逆相ＨＰＬＣにより２０−１００％アセトニトリル勾配（１２分間勾配）を用いて精製する。精製した物質をＨＰＬＣで分析して，純粋な画分を同定する。画分を合わせ，濃縮して，所望の化合物ＩＸを固体として得る。
【０２０９】
インドール窒素上に任意に置換されていてもよいアリールスルホンを有する化合物は，スキームＩＩＩに示されるようにして，３工程で製造することができる。
スキームＩＩＩ：
【化３８】
2009507079.tif 000025
【０２１０】
工程１：化合物ＸＩの製造
化合物ＸＩは，化合物Ｘのインドール窒素を，塩基，例えば水素化ナトリウムを用いて脱プロトン化し，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中でハロゲン置換アリール塩化スルホニルとカップリングさせることにより製造する。
【０２１１】
工程２：化合物ＸＩＩの製造
化合物ＸＩＩは，塩基性条件下でボロン酸をハロゲン（ヨードまたはブロモ）置換芳香族環と金属触媒（例えばパラジウム）ビアリールカップリングさせることにより製造する（すなわち，スズキクロスカップリング）。
【０２１２】
工程３：化合物ＸＩＩＩの製造
化合物ＸＩＩＩの合成の最終工程は，ケン化条件下で，水性水酸化物溶液およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の不活性溶媒を用いて，エステル（メチルまたはエチル）を脱保護することを含む。
【０２１３】
同様に，スズキクロスカップリング反応は，ハロゲン化チオフェンに拡張することができる。スキームＩＶに示されるように，ビアリール置換チオフェンは，スキームＩＩＩに示されるものと同じ合成経路により生成することができる。
スキームＩＶ：
【化３９】
2009507079.tif 000026
【０２１４】
工程１：化合物ＸＩＶの製造
化合物ＸＩＶは，塩基，例えば水素化ナトリウムを用いてインドール窒素を脱プロトン化し，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中で，ハロゲン置換チオフェニル塩化スルホニルとカップリングさせることにより製造する。
【０２１５】
工程２：化合物ＸＶの製造
化合物ＸＶは，ボロン酸を塩基性条件下でハロゲン（ヨードまたはブロモ）置換芳香族環と金属触媒（パラジウム等）によりビアリールカップリングさせることにより製造する。
【０２１６】
工程３：化合物ＸＶＩの製造
合物ＸＶＩの合成の最終工程においては，テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の不活性溶媒を用いて，ケン化条件下で水性水酸化物溶液を用いてエステル（メチルまたはエチル）を脱保護する。
【０２１７】
インドール−１−スルホンアミドのビアリールとの連結を生成する別の方法は，試薬のボロン酸／エステルの順番を逆にすることを含む。この合成戦略は，スキームＶにチオフェンを例として示される。このタイプの化合物は，５工程の合成工程で製造することができる。
スキームＶ：
【化４０】
2009507079.tif 000027
【０２１８】
工程１：化合物ＸＶＩＩＩの製造
ハロゲン化チオフェンＸＶＩＩから，ｎ−ブチルリチウム等の試薬を用いて−７８℃でリチウム交換を行うことができる。チエニルリチウムを三塩化ホウ素とカップリングさせることができる。次にニ塩化物をアルコールまたは１，２−ジヒドロキシアルカン，例えばピナコールで加水分解して，所望のボロン酸エステルを生成する。
【０２１９】
工程２：化合物ＸＩＸの製造
化合物ＸＶＩＩＩを，冷却条件下（温度を規定）でクロロスルホン酸で処理して，塩化スルホニルをチオフェンボロン酸エステルに付加する。
【０２２０】
工程３：化合物ＸＸの製造
化合物ＸＩＸは，スキームＩＩＩおよびＩＶに示されるようにして，塩基を用いてインドール窒素を脱保護し，次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中で塩化スルホニルとカップリングさせることにより，インドールＸとカップリングさせる。
【０２２１】
工程４：化合物ＸＸＩの製造
化合物ＸＸＩは，塩基性条件下で，ボロン酸をハロゲン（ヨードまたはブロモ）置換芳香族環と金属触媒（パラジウム等）ビアリールカップリングさせることにより製造する。
【０２２２】
工程５：化合物ＸＸＩＩの製造
合成の最終工程は，エステル（メチルまたはエチル）を，テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の不活性溶媒を用いて，ケン化条件下で水性水酸化物溶液を用いて脱保護することを含む。
【実施例】
【０２２３】
実施例１：３−｛５−メトキシ−１−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００２６）の合成
化合物Ｐ−００２６は，スキーム１に示されるようにして，５−メトキシインドール１から３工程で合成した。
スキーム１
【化４１】
2009507079.tif 000028
【０２２４】
工程１：３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸（２）の製造
無水酢酸（５ｍＬ，０．０６ｍｏｌ）を含む酢酸（１３ｍＬ，０．２２ｍｏｌ）に溶解した５−メトキシインドール（１，４．００ｇ，０．０２７２ｍｏｌ）の溶液に，アクリル酸（４．０６ｍＬ，０．０５９２ｍｏｌ）を加え，反応液を９０℃で３時間加熱した。次に反応混合物を濃縮し，３ｍｌのＮａＯＨ（２Ｍ）を加え，混合物を５分間撹拌した。不溶性物質を濾過により除去した。濾液を６ＭＨＣｌで酸性にした。沈殿物を濾別して，２（１．９５ｇ，３３％）を得た。
【０２２５】
工程２：３−５−メトキシ−１−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エテンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル−プロピオン酸（３）の製造
乾燥しアルゴンを流した丸底フラスコ中で，３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸（２，９０．０ｍｇ，０．０００４１０ｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（４ｍＬ，０．０６ｍｏｌ）に溶解した。溶液を−７６℃に冷却し，ヘキサン中２．５Ｍｎ−ブチルリチウム（３２８ｕＬ）を滴加した。１５分後，０．５ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解した塩化（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エテンスルホニル（１６７ｍｇ，０．０００６１６ｍｏｌ）を滴加した。反応液を一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃを混合物に加え，次にＨＣｌ（１Ｍ）で酸性にした。混合物を１時間撹拌した。有機相を分離し，水性相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。プールした有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），混合物を濃縮し，シリカに負荷し，フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０．５％ＭｅＯＨ）により精製して，３３ｍｇ，１８％の３を得た。
【０２２６】
工程３：３−５−メトキシ−１−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル−プロピオン酸．（Ｐ−００２６）の製造
テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ，０．０２５ｍｏｌ）に溶解した３−５−メトキシ−１−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エテンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル−プロピオン酸（３，８ｍｇ，０．００００２ｍｏｌ）に，５％Ｐｄ／Ｃ（５：９５，パラジウム：炭素，７ｍｇ）を溶液に加えた。混合物を水素ガス雰囲気下で一晩撹拌した。パラジウムを濾別し，溶液を蒸発させて，Ｐ−００２６（８．０ｍｇ，１００％）を得た。計算値分子量４５５．４５，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５４．０。
【０２２７】
実施例２：３−｛５−メトキシ−１−［５−（４−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００１６）の合成
化合物Ｐ−００１６は，スキーム２に示されるようにして，５−メトキシインドール−３−カルボキシアルデヒド４から５工程で合成した。
スキーム２
【化４２】
2009507079.tif 000029
【０２２８】
工程１：３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アクリル酸エチルエステル（５）の製造
テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中のエチルジエチルホスホノアセテート（３０．１１ｇ，０．１３４ｍｏｌ）の冷溶液（氷浴）に，窒素下で水素化ナトリウム（６．４４ｇ，０．１６１ｍｏｌ，６０％）を４回に分けて加え，水素の発生がやむまで撹拌した（注意：ガスが非常に激しく発生する）。３５０ｍＬテトラヒドロフラン中の５−メトキシインドール−３−カルボキシアルデヒド（４，１９．６１ｇ，０．１１２ｍｏｌ）の溶液を６０分間かけてホスホネート溶液に加えた。反応混合物を５５℃で２４時間加熱した後，混合物を６５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し，水（２００ｍＬ；３Ｘ）で洗浄した。有機層をブラインで１回洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下蒸発させて，黄色がかった油状物を得，これをシリカプラグを通して濾過することにより精製した。濾液を蒸発させて，化合物５を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲは上述の化合物構造と一致した。
【０２２９】
工程２−３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル（６）の製造
２５０ｍＬ酢酸エチル中の３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アクリル酸エチルエステル５の溶液に，パラジウム担持活性炭（１０％；３ｇ）を加えた。溶液を真空下で脱酸素し，水素を満たしたバルーンから反応フラスコに水素を導入した。このプロセスを３回繰り返し，反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し，濾液を減圧下で蒸発させて，化合物６を白色固体（１８．９ｇ，６８％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲは上述の化合物構造と一致した。
【０２３０】
工程３：３−［１−（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸エチルエステル（８）の製造
乾燥丸底フラスコ中で，３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル（６，４９２．０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解した。硫酸水素テトラブチルアンモニウム（３０ｍｇ）および５０％ＫＯＨ溶液（５ｍＬ）を次に加えた。約５分間撹拌した後，塩化５−ブロモチオフェン−２−スルホニル（７，７７４．０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を周囲温度で一晩撹拌した後，５０ｍＬの水および１５０ｍＬの酢酸エチルを反応液に加えた。層を分離し，有機層を飽和炭酸水素（３ｘ７５ｍＬ）および水（２ｘ７５ｍＬ）で洗浄して水酸化物および硫酸塩を除去し，次にブライン（１ｘ７５ｍＬ）で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で蒸発させて，化合物８を褐色油状物（８２０ｍｇ，８７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲは上述の化合物構造と一致した。
【０２３１】
工程４：３−｛５−メトキシ−１−［５−（４−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸エチルエステル（１０）の製造
５０ｍＬのオーブン乾燥丸底フラスコ中で，３−［１−（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸エチルエステル（８，３００ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）をアルゴン流下で乾燥テトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解した。４−メトキシ−フェニルボロン酸（９，２４．０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．２ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）および１ＮＫ２ＣＯ３（０．４ｍＬ）を加えた。アルゴンガス管を備えた冷却器を取り付け，反応液を４８℃で３日間加熱した。溶媒を減圧下で除去し，粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより０−１０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて精製して，化合物１０を得た。１Ｈ  ＮＭＲは上述の化合物構造と一致した。
【０２３２】
工程５：３−｛５−メトキシ−１−［５−（４−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００１６）の合成
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の３−｛５−メトキシ−１−［５−（４−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸エチルエステル１０の溶液に，水酸化カリウム（１ｍＬ，１Ｍ）の水性溶液を加え，室温で一晩撹拌した。反応混合物を水性塩酸で中和し，生成物を酢酸エチルで抽出し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，減圧下で蒸発させ，ジエチルエーテル中で破砕することにより酸生成物を単離して，Ｐ−００１６を白色固体（１０ｍｇ，３２％）として得た。計算値分子量４７１．５５，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝４７０．１１）。
【０２３３】
追加の化合物は，スキーム２のプロトコルにしたがって，工程４において４−メトキシ−フェニルボロン酸９の代わりに適当なボロン酸を用いて製造した。この方法により下記の化合物を製造した。
３−｛５−メトキシ−１−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸エチルエステル（Ｐ−００１４，工程４の後に単離），
３−｛５−メトキシ−１−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００１５），
３−｛１−［５−（４−エトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００１７），
３−｛５−メトキシ−１−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００１９），
３−｛５−メトキシ−１−［５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００１８），
３−｛５−メトキシ−１−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００２０），
３−｛５−メトキシ−１−［５−（４−プロポキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００３５），
３−｛１−［５−（４−イソプロポキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸エチルエステル（Ｐ−００３６，工程４の後に単離），および
３−｛１−［５−（４−イソプロポキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００３７）。
【０２３４】
これらの化合物は下記の表１に示される。表中，化合物番号をカラム１に，工程４において用いたボロン酸をカラム２に，化合物構造をカラム３に，質量の計算値および測定値をカラム４および５に示す。
【０２３５】
【化４３】
2009507079.tif 000030
【０２３６】
追加の化合物は，スキーム２のプロトコルにしたがって，任意に工程１において５−メトキシインドール−３−カルボキシアルデヒド４の代わりに適当なインドールカルボキシアルデヒドを用い，および／または任意に工程３において塩化５−ブロモチオフェン−２−スルホニル７の代わりに適当な塩化スルホニルを用い，工程３の生成物を直接工程５で用いてプロピオン酸を形成することにより製造した。この方法により下記の化合物を製造した。計算値分子量および測定された質量（ＭＳ（ＥＳＩ））を化合物の後に示す。
３−｛５−フルオロ−１−［５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０００２），計算値ＭＷ５０１．４７，［Ｍ−Ｈ＋］−＝５００．０８，
３−｛５−フルオロ−１−［５−（５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０００３），計算値ＭＷ４８８．４３，［Ｍ−Ｈ＋］−＝４８７．０８，
３−｛５−クロロ−１−［５−（５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０００４），計算値ＭＷ５０４．９２，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５０５．４８，［Ｍ−Ｈ＋］−＝５０３．０６，
３−｛１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０００６），計算値ＭＷ４８９．４７，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８８．３２，
３−｛１−［５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０００７），計算値ＭＷ４８３．４９，［Ｍ−Ｈ＋］−＝４８２．２，
３−｛５−メトキシ−１−［５−（５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０００８），計算値ＭＷ５００．４７，［Ｍ−Ｈ＋］−＝４９９．１，
３−｛５−エトキシ−１−［５−（５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸エチルエステル（Ｐ−０００９），計算値ＭＷ５２８．５２，［Ｍ−Ｈ＋］−＝５２７．１，
３−｛５−クロロ−１−［５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００３３），計算値ＭＷ５１７．０，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５１８．１５，［Ｍ−Ｈ＋］−＝５１６．０７，
３−｛５−メトキシ−１−［５−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピオン酸（Ｐ−００３４），計算値ＭＷ５１３．５３，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５１４．３３，［Ｍ−Ｈ＋］−＝５１２．２４，
３−｛５−メトキシ−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００４７），計算値ＭＷ４５２．４９，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５３．１，
３−｛５−メトキシ−１−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００４８），計算値ＭＷ４８１．５３，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８２．３，
３−｛１−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００４９），計算値ＭＷ５２０．３９，［Ｍ−Ｈ＋］−＝５１９．９，
３−｛１−［４−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００５０），計算値ＭＷ５２０．３９，［Ｍ−Ｈ＋］−＝５１９．９，
３−｛５−メトキシ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００５１），計算値ＭＷ５１９．５０，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５１９．９，
３−｛１−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００５２），計算値ＭＷ５３４．４２，［Ｍ−Ｈ＋］−＝５３３．９，
３−｛５−エトキシ−１−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００５３），計算値ＭＷ５０３．６２，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５２０．３，
３−｛５−エトキシ−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００５５），計算値ＭＷ４６６．５２，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６７．１，
３−｛５−エトキシ−１−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００５６），計算値ＭＷ４６６．５２，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６７．１，
３−｛５−エトキシ−１−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００５７），計算値ＭＷ４９５．５６，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９６．３，
３−｛１−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００５８），計算値ＭＷ５３４．４２，［Ｍ−Ｈ＋］−＝５３３．９，
３−｛１−［４−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００５９），計算値ＭＷ５３４．４２，［Ｍ−Ｈ＋］−＝５３３．９，
３−｛５−エトキシ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００６０），計算値ＭＷ５３３．５３，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５３３．９，
３−｛１−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００６１），計算値ＭＷ５６８．９６，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５６９．２，
３−［５−エトキシ−１−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００６２），計算値ＭＷ４７９．５６，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８０．３，
３−［５−エトキシ−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００６３），計算値ＭＷ４５９．５３，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６０．３，
３−［５−エトキシ−１−（６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００６４），計算値ＭＷ４６６．５２，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６７．１，
３−［５−エトキシ−１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００６５），計算値ＭＷ４５６．５４，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５７．１，
３−｛５−エトキシ−１−［５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００６６），計算値ＭＷ５２７．５５，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５２７．９，
３−｛５−メトキシ−１−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００６７），計算値ＭＷ４８９．５９，［Ｍ−Ｈ＋］−＝４８９．１，
３−｛１−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００６８），計算値ＭＷ５５４．９３，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５５５．２，
３−｛５−メトキシ−１−［５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００６９），計算値ＭＷ５１３．５２，［Ｍ−Ｈ＋］−＝５１２．０９，
３−｛１−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００７１），計算値ＭＷ５２０．３９，［Ｍ−Ｈ＋］−＝５２０．３，
３−［５−メトキシ−１−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００７２），計算値ＭＷ４６５．５３，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６６．３，３−［５−メトキシ−１−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１４６），計算値ＭＷ４３９．４９，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４０．３，
３−｛５−メトキシ−１−［３−（ピリジン−２−カルボニル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１５０），計算値ＭＷ４６４．５０，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６５．１，
３−｛５−メトキシ−１−［３−（ピリジン−４−カルボニル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１５１），計算値ＭＷ４６４．５０，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６５．１，
３−［１−（ビフェニル−２−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１５２），計算値ＭＷ４３５．５０，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３６．３，
３−［５−メトキシ−１−（４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１５５），計算値ＭＷ４２５．４７，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４２６．３，
３−［５−メトキシ−１−（２−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１６２），計算値ＭＷ４５１．５０，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５１．９，
３−｛５−エトキシ−１−［３−（ピリジン−４−カルボニル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１６８），計算値ＭＷ４７８．５３，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７９．１，
３−［５−メトキシ−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０２１４），計算値ＭＷ４４５．５０，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４６．３，
３−［５−メトキシ−１−（６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０２１５），計算値ＭＷ４５２．４９，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５３．１，
３−［５−メトキシ−１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０２１６），計算値ＭＷ４４２．５２，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４３．５，
３−｛５−イソプロポキシ−１−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０３１１），計算値ＭＷ５１７．４６，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５１７．９，
３−｛５−イソプロポキシ−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０３１６），計算値ＭＷ４８０．５４，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８１．１，
３−｛５−イソプロポキシ−１−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０３１７），計算値ＭＷ４８０．５４，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８１．１，
３−｛５−イソプロポキシ−１−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０３１８），計算値ＭＷ５０９．９８，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５１０．３，
３−｛５−イソプロポキシ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０３１９），計算値ＭＷ５４７．５５，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５４８．３，
３−｛１−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０３２０），計算値ＭＷ５８２．９９，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５８３．２，
３−｛１−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０３２１），計算値ＭＷ５４８．４５，［Ｍ−Ｈ＋］−＝５４７．９，
３−［５−イソプロポキシ−１−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０３２２），計算値ＭＷ４９３．５８，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９４．３，
３−［５−イソプロポキシ−１−（６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０３２３），計算値ＭＷ４８０．５４，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８１．１，
３−［５−イソプロポキシ−１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０３２４），計算値ＭＷ４７０．５７，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７１．１，
３−｛５−イソプロポキシ−１−［５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０３２６），計算値ＭＷ５４１．５７，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５４１．９，
３−［１−（ビフェニル−２−スルホニル）−５−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０３３２），計算値ＭＷ４６３．５６，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６３．９，
３−［５−イソプロポキシ−１−（４’−メチル−ビフェニル−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０３３８），計算値ＭＷ４７７．５８，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７８．３，
３−［５−イソプロポキシ−１−（２−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０３３９），計算値ＭＷ４７９．５６，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７９．９，
３−（５−エトキシ−１−｛４−［（モルホリンｅ−４−カルボニル）−アミノ］−ベンゼンスルホニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸（Ｐ−０３４２），計算値ＭＷ５０１．５６，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５０２．３，
３−｛５−エトキシ−１−［３−（ピリジン−２−カルボニル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０３４４），計算値ＭＷ４７８．５３，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７９．１，
３−｛５−イソプロポキシ−１−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０３７１），計算値ＭＷ４８０．５４，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８１．１，
３−［５−イソプロポキシ−１−（４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０３７５），計算値ＭＷ４５３．５２，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５４．３，
３−［５−エトキシ−１−（４’−メチル−ビフェニル−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０３８６），計算値ＭＷ４６３．５５，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６４．３，
３−［５−メトキシ−１−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０３９１），計算値ＭＷ５１９．４９，［Ｍ−Ｈ＋］−＝５１８．２６，
３−［５−メトキシ−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０３９２），計算値ＭＷ５０３．５０，［Ｍ−Ｈ＋］−＝５０２．２５，
３−｛１−［３−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５６０），計算値ＭＷ５２０．３９，［Ｍ−Ｈ＋］−＝５１８．０２，
３−｛５−メトキシ−１−［３−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５６１），計算値ＭＷ４８１．５２，［Ｍ−Ｈ＋］−＝４８０．０９，
３−［５−メトキシ−１−（３−ｐ−トリルｏｘｙ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸エチルエステル（Ｐ−０５６２），計算値ＭＷ４９３．５８，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９４．２，
３−｛１−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸エチルエステル（Ｐ−０５６３），計算値ＭＷ５１４．００，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５１４．９，
３−｛５−メトキシ−１−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５６４），計算値ＭＷ５１９．４９，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５２０．１１，［Ｍ−Ｈ＋］−＝５１８．０６，
３−｛１−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸エチルエステル（Ｐ−０５６５），計算値ＭＷ４９７．５４，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９８．２，
３−［５−メトキシ−１−（３−ｐ−トリルｏｘｙ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０５６６），計算値ＭＷ４６５．５２，［Ｍ−Ｈ＋］−＝４６４．１，
３−｛１−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５６７），計算値ＭＷ４８５．９４，［Ｍ−Ｈ＋］−＝４８４．３，
３−｛１−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５６８），計算値ＭＷ４６９．４９，［Ｍ−Ｈ＋］−＝４６８．１，
３−［５−メトキシ−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０５７０），計算値ＭＷ５０３．５０，および
３−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０５７２），計算値ＭＷ４７３．４７。
【０２３７】
これらの化合物は下記の表２に示される。表中，化合物番号をカラム１に，工程１において用いたインドールカルボキシアルデヒドをカラム２に，工程３において用いた塩化スルホニルをカラム３に，化合物構造をカラム４に示す。
【０２３８】
【化４４】
2009507079.tif 000031
【０２３９】
【化４５】
2009507079.tif 000032
【０２４０】
【化４６】
2009507079.tif 000033
【０２４１】
【化４７】
2009507079.tif 000034
【０２４２】
【化４８】
2009507079.tif 000035
【０２４３】
【化４９】
2009507079.tif 000036
【０２４４】
【化５０】
2009507079.tif 000037
【０２４５】
【化５１】
2009507079.tif 000038
【０２４６】
【化５２】
2009507079.tif 000039
【０２４７】
【化５３】
2009507079.tif 000040
【０２４８】
【化５４】
2009507079.tif 000041
【０２４９】
化合物はまた，スキーム２ａに示されるようにして工程４および５とは別の経路で製造した。
スキーム２ａ
【化５５】
2009507079.tif 000042
【０２５０】
工程−１から工程−３：上述のスキーム２を参照
工程−４：３−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０３９５）の合成
１０ｍｇの３−［１−（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸エチルエステル８を４００μＬのアセトニトリルに溶解し，２当量の３−クロロ−フェニルボロン酸１１を加えた。２００μＬの１ＭＫ２ＣＯ３を加え，１０μＬのＰｄ（ＡＯｃ）２／ジ−ｔ−ブチルビフェニルホスフィン（トルエン中０．２Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を電子レンジ中で１６０℃で１０分間照射した。溶液を酢酸で中和し，溶媒を真空下で除去した。粗物質を５００μＬのジメチルスルホキシドに溶解し，逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製し，水／０．１％トリフルオロ酢酸およびアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸の勾配，２０−１００％アセトニトリル，１６分間で溶出した。計算値分子量４７５．９７，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７５．９。
【０２５１】
追加の化合物は，スキーム２ａのプロトコルにしたがって，任意に工程１において５−メトキシインドール−３−カルボキシアルデヒド４の代わりに適当なインドール−３−カルボキシアルデヒドを用い，および／または任意に工程４において３−クロロ−フェニルボロン酸１１の代わりに適当なボロン酸を用いて製造した。この方法により下記の化合物を製造した。計算値分子量および測定された質量（ＭＳ（ＥＳＩ））を化合物の後に示す。
３−｛１−［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０００１），計算値ＭＷ５７７．５２，［Ｍ−Ｈ＋］−＝５７５．９６，
３−｛１−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（Ｐ−００３８），
３−｛１−［５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（Ｐ−０３８８），計算値ＭＷ５０９．５２，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５１０．１，
３−｛１−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０３９３），計算値ＭＷ４９５．５０，［Ｍ−Ｈ＋］−＝４９４．２，
３−｛１−［５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０３９４），計算値ＭＷ４９５．５０，［Ｍ−Ｈ＋］−＝４９４．２，
３−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０３９６），計算値ＭＷ４９０．００，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９０．３，
３−｛５−クロロ−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０３９７），計算値ＭＷ４８０．３９，［Ｍ−Ｈ＋］−＝４７６．７，
３−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０３９８），計算値ＭＷ４６３．９４，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６６．３，
３−｛１−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０３９９），計算値ＭＷ４７５．９７，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７５．５，
３−｛１−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４００），計算値ＭＷ４９０．００，［Ｍ−Ｈ＋］−＝４８９．９，
３−｛５−クロロ−１−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４０１），計算値ＭＷ４８０．３９，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８１．５，
３−｛１−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４０２），計算値ＭＷ４６３．９４，［Ｍ−Ｈ＋］−＝４６１．１，
３−［１−（５−フラン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０４０３），計算値ＭＷ４３１．４９，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３２．３，
３−［５−エトキシ−１−（５−フラン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０４０４），計算値ＭＷ４４５．５１，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４５．９，
３−［５−クロロ−１−（５−フラン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０４０５），計算値ＭＷ４３５．９１，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３５．９，
３−［５−フルオロ−１−（５−フラン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０４０６），計算値ＭＷ４１９．４５，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４１９．９，
３−［１−（５−フラン−３−イル−チオフェン−２−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０４０７），計算値ＭＷ４３１．４９，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３２．３，
３−［５−エトキシ−１−（５−フラン−３−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０４０８），計算値ＭＷ４４５．５１，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４５．９，
３−［５−クロロ−１−（５−フラン−３−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０４０９），計算値ＭＷ４３５．９１，［Ｍ−Ｈ＋］−＝４３３．９，
３−［５−フルオロ−１−（５−フラン−３−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０４１０），計算値ＭＷ４１９．４５，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４２０．３，
３−［５−メトキシ−１−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０４１１），計算値ＭＷ４４２．５１，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４３．１，
３−［５−エトキシ−１−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０４１２），計算値ＭＷ４５６．５４，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５７．１，
３−［５−クロロ−１−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０４１３），計算値ＭＷ４４６．９３，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４７．１，
３−［５−フルオロ−１−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０４１４），計算値ＭＷ４３０．４８，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３１．１，
３−［５−エトキシ−１−（５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０４１５），計算値ＭＷ４５６．５４，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５７．１，
３−［５−クロロ−１−（５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０４１６），計算値ＭＷ４４６．９３，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４７．１，
３−［５−フルオロ−１−（５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０４１７），計算値ＭＷ４３０．４８，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３１．１，
３−｛１−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４１８），計算値ＭＷ５１０．４２，［Ｍ−Ｈ＋］−＝５０９．９，
３−｛１−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４１９），計算値ＭＷ５２４．４４，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５２４．３，
３−｛５−クロロ−１−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４２０），計算値ＭＷ５１４．８４，［Ｍ−Ｈ＋］−＝５０７．１，
３−｛１−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４２１），計算値ＭＷ４９８．３８，［Ｍ−Ｈ＋］−＝４９０．３，
３−｛１−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４２２），計算値ＭＷ４７７．５１，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７８．３，
３−｛１−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４２３），計算値ＭＷ４９１．５３，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９２．３，
３−｛５−クロロ−１−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４２４），計算値ＭＷ４８１．９３，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８１．１，
３−｛１−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４２５），計算値ＭＷ４６５．４７，［Ｍ−Ｈ＋］−＝４６４．７，
３−｛１−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４２６），計算値ＭＷ５０１．５８，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５０１．９，
３−｛１−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４２７），計算値ＭＷ５１５．６０，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５１６．３，
３−｛５−クロロ−１−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４２８），計算値ＭＷ５０６．００，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５０７．５，
３−｛１−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４２９），計算値ＭＷ４８９．５４，［Ｍ−Ｈ＋］−＝４８５．５，
３−｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４３０），計算値ＭＷ４５９．５２，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５９．９，
３−｛５−エトキシ−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４３１），計算値ＭＷ４７３．５４，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７３．９，
３−｛５−クロロ−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４３２），計算値ＭＷ４６３．９４，［Ｍ−Ｈ＋］−＝４５８．７，
３−｛５−フルオロ−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４３３），計算値ＭＷ４４７．４８，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４７．９，
３−｛５−メトキシ−１−［５−（４−メチルスルファニル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４３４），計算値ＭＷ４８７．６２，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８７．９，
３−｛５−エトキシ−１−［５−（４−メチルスルファニル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４３５），計算値ＭＷ５０１．６５，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５０１．９，
３−｛５−クロロ−１−［５−（４−メチルスルファニル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４３６），計算値ＭＷ４９２．０４，［Ｍ−Ｈ＋］−＝４８７．９，
３−｛５−フルオロ−１−［５−（４−メチルスルファニル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４３７），計算値ＭＷ４７５．５８，［Ｍ−Ｈ＋］−＝４７３．９，
３−｛１−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４３８），計算値ＭＷ４９３．９６，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９３．９，
３−｛１−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４３９），計算値ＭＷ５０７．９９，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５０７．５，
３−｛５−クロロ−１−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４４０），計算値ＭＷ４９８．３８，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５０３．５，
３−｛１−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４４１），計算値ＭＷ４８１．９３，［Ｍ−Ｈ＋］−＝４７９．１，
３−［５−メトキシ−１−（５−ピリミジン−５−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０４４２），計算値ＭＷ４４３．５０，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４４．３，
３−［５−エトキシ−１−（５−ピリミジン−５−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０４４３），計算値ＭＷ４５７．５３，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５８．３，
３−［５−クロロ−１−（５−ピリミジン−５−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０４４４），計算値ＭＷ４４７．９２，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４７．９，
３−［５−フルオロ−１−（５−ピリミジン−５−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０４４５），計算値ＭＷ４３１．４７，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３２．３，
３−｛５−メトキシ−１−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４４６），計算値ＭＷ４７２．５４，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７３．１，
３−｛５−エトキシ−１−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４４７），計算値ＭＷ４８６．５７，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８７．１，
３−｛５−クロロ−１−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４４８），計算値ＭＷ４７６．９６，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７７．１，
３−｛５−フルオロ−１−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４４９），計算値ＭＷ４６０．５０，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６１．１，
３−｛５−メトキシ−１−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４５０），計算値ＭＷ４３１．４９，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３２．３，
３−｛５−エトキシ−１−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４５１），計算値ＭＷ４４５．５２，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４５．９，
３−｛５−クロロ−１−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４５２），計算値ＭＷ４３５．９１，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３５．９，
３−｛５−フルオロ−１−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４５３），計算値ＭＷ４１９．４６，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４１９．９，
３−｛５−メトキシ−１−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４５４），計算値ＭＷ４４５．５２，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４５．９，
３−｛５−エトキシ−１−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４５５），計算値ＭＷ４５９．５４，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６０．３，
３−｛５−クロロ−１−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４５６），計算値ＭＷ４４９．９４，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４９．９，
３−｛５−フルオロ−１−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４５７），計算値ＭＷ４３３．４８，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３４．３，
３−｛１−［５−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４５８），計算値ＭＷ４８４．５９，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８５．１，
３−｛１−［５−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４５９），計算値ＭＷ４９８．６２，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９９．１，
３−｛５−クロロ−１−［５−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４６０），計算値ＭＷ４８９．０１，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８９．１，
３−｛１−［５−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４６１），計算値ＭＷ４７２．５６，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７３．１，
３−｛１−［５−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４６２），計算値ＭＷ５０２．５７，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５０３．１，
３−｛１−［５−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４６３），計算値ＭＷ５１６．５９，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５１７．１，
３−｛５−クロロ−１−［５−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４６４），計算値ＭＷ５０６．９９，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５０７．１，
３−｛１−［５−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４６５），計算値ＭＷ４９０．５３，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９１．１，
３−｛１−［５−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４６６），計算値ＭＷ５０３．５５，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５０３．９，
３−｛１−［５−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４６７），計算値ＭＷ５１７．５８，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５１７．９，
３−｛５−クロロ−１−［５−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４６８），計算値ＭＷ５０７．９７，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５０７．９，
３−｛１−［５−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４６９），計算値ＭＷ４９１．５２，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９１．１，
３−｛１−［５−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４７０），計算値ＭＷ５４８．６４，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５４９．１，
３−｛１−［５−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４７１），計算値ＭＷ５６２．６６，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５６３．２，
３−｛１−［５−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４７２），計算値ＭＷ５５３．０６，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５５３．２，
３−｛１−［５−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４７３），計算値ＭＷ５３６．６０，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５３７．１，
３−｛５−エトキシ−１−［５−（４−エトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４７４），計算値ＭＷ４９９．６１，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９９．９，
３−｛５−クロロ−１−［５−（４−エトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４７５），計算値ＭＷ４９０．００，［Ｍ−Ｈ＋］−＝４８９．９，
３−｛１−［５−（４−エトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４７６），計算値ＭＷ４７３．５４，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７３．９，
３−｛１−［５−（３−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４７７），計算値ＭＷ４５９．５２，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６０．３，
３−｛５−エトキシ−１−［５−（３−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４７８），計算値ＭＷ４７３．５４，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７３．９，
３−｛５−クロロ−１−［５−（３−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４７９），計算値ＭＷ４６３．９４，［Ｍ−Ｈ＋］−＝４５７．５，
３−｛５−フルオロ−１−［５−（３−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４８０），計算値ＭＷ４４７．４８，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４７．９，
３−｛５−エトキシ−１−［５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４８１），計算値ＭＷ５３９．５５，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５３９．９，
３−｛５−クロロ−１−［５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４８２），計算値ＭＷ５２９．９４，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５２５．９，
３−｛５−フルオロ−１−［５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４８３），計算値ＭＷ５１３．４９，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５１４．３，
３−｛１−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４８４），計算値ＭＷ５１０．４２，［Ｍ−Ｈ＋］−＝５０９．９，
３−｛１−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４８５），計算値ＭＷ５２４．４４，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５２４．３，
３−｛５−クロロ−１−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４８６），計算値ＭＷ５１４．８４，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５１１．９，
３−｛１−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４８７），計算値ＭＷ４９８．３８，［Ｍ−Ｈ＋］−＝４９６．３，
３−｛５−エトキシ−１−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４８８），計算値ＭＷ５２３．５５，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５２４．３，
３−｛５−クロロ−１−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４８９），計算値ＭＷ５１３．９４，［Ｍ−Ｈ＋］−＝５１１．９，
３−｛５−フルオロ−１−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４９０），計算値ＭＷ４９７．４９，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９７．９，
３−｛１−［５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４９１），計算値ＭＷ５６１．６８，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５６２．０，
３−｛１−［５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４９２），計算値ＭＷ５５２．０７，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５５３．６，
３−｛１−［５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４９３），計算値ＭＷ５３５．６１，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５３５．９，
３−｛５−エトキシ−１−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４９４），計算値ＭＷ５２３．５５，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５２４．３，
３−｛５−クロロ−１−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４９５），計算値ＭＷ５１３．９４，［Ｍ−Ｈ＋］−＝５１２．３，
３−｛５−フルオロ−１−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４９６），計算値ＭＷ４９７．４９，［Ｍ−Ｈ＋］−＝４９０．３，
３−｛１−［５−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４９７），計算値ＭＷ４８９．５４，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９０．３，
３−｛５−エトキシ−１−［５−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４９８），計算値ＭＷ５０３．５７，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５０３．９，
３−｛５−クロロ−１−［５−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０４９９），計算値ＭＷ４９３．９６，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９７．１，
３−｛５−フルオロ−１−［５−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５００），計算値ＭＷ４７７．５１，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７８．３，
３−｛５−メトキシ−１−［５−（５−メチル−フラン−２−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５０１），計算値ＭＷ４４５．５１，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４５．９，
３−｛５−エトキシ−１−［５−（５−メチル−フラン−２−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５０２），計算値ＭＷ４５９．５４，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５９．９，
３−｛５−クロロ−１−［５−（５−メチル−フラン−２−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５０３），計算値ＭＷ４４９．９３，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４９．５，
３−｛１−［５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５０４），計算値ＭＷ４６０．５３，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６１．１，
３−｛１−［５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５０５），計算値ＭＷ４７４．５６，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７５．１，
３−｛５−クロロ−１−［５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５０６），計算値ＭＷ４６４．９５，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６４．７，
３−｛１−［５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５０７），計算値ＭＷ４４８．４９，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４８．７，
３−｛１−［５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５０８），計算値ＭＷ５４３．９７，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５４３．９，
３−｛１−［５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５０９），計算値ＭＷ５５８．００，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５５８．０，
３−｛５−クロロ−１−［５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５１０），計算値ＭＷ５４８．３９，［Ｍ−Ｈ＋］−＝５４６．７，
３−｛１−［５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５１１），計算値ＭＷ５３１．９３，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５３１．９，
３−｛５−メトキシ−１−［５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５１２），計算値ＭＷ５２６．６３，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５２７．１，
３−｛５−エトキシ−１−［５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５１３），計算値ＭＷ５４０．６６，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５４１．１，
３−｛５−クロロ−１−［５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５１４），計算値ＭＷ５３１．０５，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５３１．１，
３−｛１−［５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５１５），計算値ＭＷ５４３．９７，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５４３．９，
３−｛１−［５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５１６），計算値ＭＷ５５８．００，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５５８．０，
３−｛５−クロロ−１−［５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５１７），計算値ＭＷ５４８．３９，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５４８．３，
３−｛１−［５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５１８），計算値ＭＷ５３１．９３，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５３１．９，
３−｛５−メトキシ−１−［５−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５１９），計算値ＭＷ４７３．５７，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７３．９，
３−｛５−エトキシ−１−［５−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５２０），計算値ＭＷ４８７．６０，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８７．９，
３−｛５−クロロ−１−［５−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５２１），計算値ＭＷ４７７．９９，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７７．９，
３−｛５−フルオロ−１−［５−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５２２），計算値ＭＷ４６１．５４，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６２．３，および
３−（５−メトキシ−１−｛５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−スルホニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸（Ｐ−０５２３），計算値ＭＷ５３９．５５，［Ｍ−Ｈ＋］−＝５３８．０６。
【０２５２】
これらの化合物は，以下の表３に示される。において用いたインドール−３−カルボキシアルデヒド工程１（カラム２），工程４において用いたボロン酸（カラム３），および化合物構造（カラム４）が示され，ならびに化合物番号がカラム１に示される。
【０２５３】
【化５６】
2009507079.tif 000043
【０２５４】
【化５７】
2009507079.tif 000044
【０２５５】
【化５８】
2009507079.tif 000045
【０２５６】
【化５９】
2009507079.tif 000046
【０２５７】
【化６０】
2009507079.tif 000047
【０２５８】
【化６１】
2009507079.tif 000048
【０２５９】
【化６２】
2009507079.tif 000049
【０２６０】
【化６３】
2009507079.tif 000050
【０２６１】
【化６４】
2009507079.tif 000051
【０２６２】
【化６５】
2009507079.tif 000052
【０２６３】
【化６６】
2009507079.tif 000053
【０２６４】
【化６７】
2009507079.tif 000054
【０２６５】
【化６８】
2009507079.tif 000055
【０２６６】
【化６９】
2009507079.tif 000056
【０２６７】
【化７０】
2009507079.tif 000057
【０２６８】
追加の化合物は，同様にして，工程３において塩化５−ブロモチオフェン−２−スルホニル７の代わりに，塩化２−ブロモ−ベンゼンスルホニルまたは塩化３−ブロモ−５−メチル−チオフェン−２−スルホニルを用い，工程１において５−メトキシインドール−３−カルボキシアルデヒド４の代わりに適当な５−エトキシインドール−３−カルボキシアルデヒドを用い，工程４を改変して工程３の生成物を適当なボロン酸と反応させることにより製造した。すなわち，１０ｍｇの工程３の生成物を２ｍＬ電子レンジバイアル中で４００μＬのアセトニトリルに溶解した。これに２当量の適当なボロン酸および３ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え，次に４００μＬの水性１Ｍ炭酸カリウムを加え，バイアルに蓋をし，１６０℃で１０分間照射した。溶液を酢酸で中和し，溶媒を真空下で除去した。粗物質をジメチルスルホキシドに溶解し，逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製し，水／０．１％トリフルオロ酢酸とアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸の１６分間の２０−１００％アセトニトリル勾配で溶出した。
【０２６９】
以下の化合物は，工程１において５−エトキシインドール−３−カルボキシアルデヒドを，工程３において塩化２−ブロモ−ベンゼンスルホニルまたは塩化３−ブロモ−５−メチル−チオフェン−２−スルホニルを用い，工程４において適当なボロン酸を用いて製造した。計算値分子量および測定された質量（ＭＳ（ＥＳＩ））が化合物の後に示される。
３−［１−（２−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸エチルエステル（Ｐ−０５２８），計算値ＭＷ４８０．３８，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８０．１，４８２．１，
３−［１−（４’−クロロ−ビフェニル−２−スルホニル）−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０５２９），計算値ＭＷ４８３．９７，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８４．３，
３−［５−エトキシ−１−（４’−メトキシ−ビフェニル−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０５３０），計算値ＭＷ４７９．５５，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７９．９，
３−［５−エトキシ−１−（４’−イソプロピル−ビフェニル−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０５３１），計算値ＭＷ４９１．６１，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９２．３，
３−［５−エトキシ−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０５３２），計算値ＭＷ４６７．５１，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６８．３，
３−［１−（４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−２−スルホニル）−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０５３３），計算値ＭＷ４９２．５９，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９２．３，
３−［１−（４’−アセチル−ビフェニル−２−スルホニル）−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０５３４），計算値ＭＷ４９１．５６，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９２．３，
３−［５−エトキシ−１−（４’−エトキシ−ビフェニル−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０５３５），計算値ＭＷ４９３．５８，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９４．３，
３−［５−エトキシ−１−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０５３６），計算値ＭＷ５３３．５２，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５３３．９，
３−［５−エトキシ−１−（４’−エチル−ビフェニル−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０５３７），計算値ＭＷ４７７．５８，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７７．９，
３−［５−エトキシ−１−（４’−プロピル−ビフェニル−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０５３８），計算値ＭＷ４９１．６１，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９２．３，
３−［１−（４’−アミノ−ビフェニル−２−スルホニル）−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０５３９），計算値ＭＷ４６４．５４，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６５．１，
３−［５−エトキシ−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０５５２），計算値ＭＷ５１７．５２，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５１７．９，
３−［１−（３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−スルホニル）−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０５５３），計算値ＭＷ５１７．５２，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５１７．９，
３−｛５−エトキシ−１−［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５５４），計算値ＭＷ４８８．５６，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８９．１，
３−［１−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−スルホニル）−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０５５５），計算値ＭＷ４７７．５８，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７８．３，
３−［５−エトキシ−１−（５−メチル−３−ｐ−トリル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０５２４），
３−｛１−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−チオフェン−２−スルホニル］−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５２５），
３−｛１−［３−（４−アミノ−フェニル）−５−メチル−チオフェン−２−スルホニル］−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５２６），
３−｛５−エトキシ−１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５２７），
３−｛１−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−チオフェン−２−スルホニル］−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５４０），
３−｛５−エトキシ−１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５４１），
３−｛５−エトキシ−１−［３−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５４２），
３−｛５−エトキシ−１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５４３），
３−｛１−［３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−５−メチル−チオフェン−２−スルホニル］−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５４４），
３−｛１−［３−（４−アセチル−フェニル）−５−メチル−チオフェン−２−スルホニル］−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５４５），
３−｛５−エトキシ−１−［３−（４−エトキシ−フェニル）−５−メチル−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５４６），
３−｛５−エトキシ−１−［５−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５４７），
３−｛５−エトキシ−１−［５−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５４８），
３−｛５−エトキシ−１−［３−（４−エチル−フェニル）−５−メチル−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５４９），
３−｛５−エトキシ−１−［５−メチル−３−（４−プロピル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５５０），
３−｛１−［３−（４−アミノメチル−フェニル）−５−メチル−チオフェン−２−スルホニル］−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５５１），
３−｛１−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−チオフェン−２−スルホニル］−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５５６），
３−｛５−エトキシ−１−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５５７），および
３−｛１−［３−（３，４−ジメチル−フェニル）−５−メチル−チオフェン−２−スルホニル］−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５５８）。
【０２７０】
これらの化合物は以下の表４に示される。工程３において用いた塩化スルホニル（カラム２），工程４において用いたボロン酸（カラム３），化合物構造（カラム４），および化合物番号がカラム１に示される。
【０２７１】
【化７１】
2009507079.tif 000058
【０２７２】
【化７２】
2009507079.tif 000059
【０２７３】
【化７３】
2009507079.tif 000060
【０２７４】
【化７４】
2009507079.tif 000061
【０２７５】
【化７５】
2009507079.tif 000062
【０２７６】
実施例３：２−［５−メトキシ−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸（Ｐ−００１２）の合成
化合物Ｐ−００１２は，スキーム３に示されるようにして，４工程で合成した。
スキーム３
【化７６】
2009507079.tif 000063
【０２７７】
工程−１：５−メトキシ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（１２）の製造
５−メトキシインドール−３−カルボキシアルデヒド（４，２６３ｍｇ）およびトルエン（１５ｍＬ）を乾燥１００ｍＬ丸底フラスコ中で混合した。混合物を５分間撹拌し，５０％ＫＯＨ（１２ｍＬ）の水性溶液を加え，次に硫酸水素テトラブチルアンモニウム（８ｍｇ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後，得られた固体を中級フリット漏斗を用いる濾過により回収した。固体を冷水（１０ｍＬ）およびエチルエーテル（２ｘ１５ｍＬ）ですすいで，所望の化合物（２，３８８ｍｇ，７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲは上述の化合物構造と一致した。
【０２７８】
工程−２：（Ｚ）−３−［５−メトキシ−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−アクリル酸エチルエステル（１３）の製造
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のエチルジフェニルホスホノアセテート（５４９ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し，水素化ナトリウム（４７．９ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し，脱プロトン化したエチルジフェニルホスホノアセテートの溶液を，０℃でテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）中の５−メトキシ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（１２，４９３ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加した。反応混合物を一晩でゆっくり２５℃まで暖めた。１２の変換が不完全であったため，反応混合物を０℃に冷却し，さらに１当量の脱プロトン化エチルジフェニルホスホノアセテートを加えた。一晩でゆっくり２５℃まで暖めた後，酢酸エチルを反応混合物に加え，有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過した。減圧下で濃縮して，粗固体を得，これは２：１比のＺおよびＥ異性体であった。Ｚ異性体をクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン中２０％酢酸エチルの勾配）を用いて精製した（１３，２５１ｍｇ，４２％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３８．２。
【０２７９】
工程−３：２−［５−メトキシ−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１４）の製造
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１１６ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（０．７５ｍＬ）に溶解し，水素化ナトリウム（１４ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で２０分間撹拌した後，テトラヒドロフラン（０．７８ｍＬ）中の（Ｚ）−３−［５−メトキシ−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−アクリル酸エチルエステル（１３，２００ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を加え，溶液を窒素雰囲気下で６０℃で一晩加熱した。水を反応混合物に加え，次に酢酸エチルを加えた。水性層を酢酸エチルで洗浄し，有機層を合わせ，硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過し，減圧下で濃縮した。粗物質を調製用クロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）を用いて精製して，所望の化合物を灰白色固体（１４，３３ｍｇ，１６％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３０．４。
【０２８０】
工程−４：２−［５−メトキシ−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸（Ｐ−００１２）の製造
２−［５−メトキシ−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１４，２５ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解し，１Ｍ水酸化リチウム（０．２５ｍＬ）を加えた。２５℃で４日間撹拌した後，酢酸エチルを加え，混合物を１Ｍ塩酸で酸性にした。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過し，減圧下で濃縮して，赤色固体を得た。粗物質をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中で破砕して，所望の化合物（Ｐ−００１２，２．６ｍｇ，１１％収率）を得た。計算値分子量４０１．４３，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝４００．２。
【０２８１】
実施例４：３−｛５−フェニル−１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００８２）の合成
化合物Ｐ−００８２は，スキーム４に示されるようにして，５工程で合成した。
スキーム４
【化７７】
2009507079.tif 000064
【０２８２】
工程１：５−ブロモインドール−３−プロピオン酸（１６）の製造
電子レンジ容器中で，５−ブロモ−インドール（１５，１当量），パラホルムアルデヒド（１．１当量），２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．１当量），およびトリエチルアミン（１．１当量）をアセトニトリル（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した。反応液を電子レンジ反応器で１５０℃で３分間加熱した。次に反応液を酢酸で酸性にしたｐＨ約５の水で希釈し，水性層を酢酸エチルで抽出した。次に有機層を水で２回，ブラインで１回洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて，固体を得た。次に粗固体をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカでクロロホルム中２−４−６％メタノールの段階勾配を用いて精製して，所望の化合物を固体として得た。
【０２８３】
工程２：５−ブロモインドール−３−プロピオン酸メチルエステル（１７）の製造
５−ブロモ−インドール−３−プロピオン酸１６を４ＭＨＣｌ：メタノール：ジオキサン（１：１：１）の水性溶液で１時間処理した。次に反応液をキシレンとともに再蒸発させ，フラッシュクロマトグラフィーによりシリカ（クロロホルム）で精製して，所望の化合物を灰白色固体として得た。
【０２８４】
工程３：３−（５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１９）の製造
電子レンジ管の中で，中間体５−ブロモ−インドール−３−プロピオン酸メチルエステル（１７，０．０５ｍｍｏｌ），フェニルボロン酸（１８，０．１ｍｍｏｌ），０．２ｍＬ１ＭＫ２ＣＯ３（０．２ｍｍｏｌ），アセトニトリル（０．４ｍｌ）および数ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を混合し，電子レンジで１６０℃で４００秒間加熱した。次に粗物質をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカを用いて精製し，クロロホルム中２−４−６％メタノールの段階勾配で溶出して，所望の化合物を固体として単離した。
【０２８５】
工程４：３−｛５−フェニル−１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（２１）の製造
５ｍＬテトラヒドロフランに溶解した３−（５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１９，１ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに，ＢＥＭＰ（１．１ｍｍｏｌ），および塩化４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル（２０，１．０５ｍｍｏｌ）を加え，室温で２時間混合した。粗混合物を次の工程で用いた。
【０２８６】
工程５：３−｛５−フェニル−１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００８２）の製造
フラスコ中で，工程４からの粗混合物を１ＭＮａＯＨ溶液に溶解し，周囲温度で４時間撹拌した。加水分解は，ＬＣ−ＭＳによりモニターした。完全に変換した後，塩基性溶液を酢酸で中和し，次に溶媒を減圧下で除去して，粗固体を得た。次に粗物質をジメチルスルホキシド中に取り出し，逆相ＨＰＬＣにより２０−１００％アセトニトリル勾配（１２分間勾配）を用いて精製した。次に精製した物質をＨＰＬＣで分析して，純粋な画分を同定した。次に画分を合わせ，濃縮して，所望の化合物を固体として得た。計算値分子量５６５．５７，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５６６．４。
【０２８７】
追加の化合物は，スキーム４のプロトコルにしたがって，任意に工程３においてフェニルボロン酸１８の代わりにピリジン−３−ボロン酸またはチオフェン−３−ボロン酸を用い，および／または任意に工程４において４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル塩化２０の代わりに適当な塩化スルホニルを用いて製造した。以下の化合物をこの方法により製造した。計算値分子量および測定された質量（ＭＳ（ＥＳＩ））が化合物の後に示される。
３−［１−（５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホニル）−５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００７６），計算値ＭＷ４７８．５５，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝Ｎ／Ａ，
３−｛１−［５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００７７），計算値ＭＷ５０８．６４，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５０９．１，
３−｛５−フェニル−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００７８），計算値ＭＷ４９８．５６，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９９．１，
３−｛１−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００７９），計算値ＭＷ５２７．６０，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５２８．３，
３−｛１−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００８０），計算値ＭＷ５６６．４６，［Ｍ−Ｈ＋］−＝５６６．４
３−｛１−［４−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００８１），計算値ＭＷ５６６．４６，［Ｍ−Ｈ＋］−＝５６６．４，
３−｛１−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００８３），計算値ＭＷ６０１．０１，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝６０１．２，
３−｛１−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００８４），計算値ＭＷ５６６．４６，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５６６．８，
３−［１−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００８５），計算値ＭＷ５１１．６０，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５１２．３，
３−［１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００８６），計算値ＭＷ４９１．５７，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９２．３，
３−［１−（６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホニル）−５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００８７），計算値ＭＷ４９８．５６，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９９．１，
３−［５−フェニル−１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００８８），計算値ＭＷ４８８．５９，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８９．１，
３−（１−｛４−［（モルホリンｅ−４−カルボニル）−アミノ］−ベンゼンスルホニル｝−５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸（Ｐ−００８９），計算値ＭＷ５３３．６１，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５３４．３，
３−｛１−［５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００９１），計算値ＭＷ５５９．５９，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５６０．４，
３−｛１−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００９５），計算値ＭＷ５３６．６５，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５３７．１，
３−｛５−ピリジン−３−イル−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００９７），計算値ＭＷ４９９．５５，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５００．３，
３−｛１−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００９８），計算値ＭＷ５２８．５９，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５２９．１，
３−｛１−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００９９），計算値ＭＷ５６７．４５，［Ｍ−Ｈ＋］−＝５６７．２，
３−｛１−［４−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１００），計算値ＭＷ５６７．４５，［Ｍ−Ｈ＋］−＝５６７．２，
３−｛５−ピリジン−３−イル−１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１０１），計算値ＭＷ５６６．５６，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５６７．２，
３−｛１−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１０２），計算値ＭＷ６０１．９９，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝６０２．４，
３−｛１−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１０３），計算値ＭＷ５６７．４５，［Ｍ−Ｈ＋］−＝５６７．２，
３−［１−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１０４），計算値ＭＷ５１２．５９，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５１３．５，
３−［１−（６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１０５），計算値ＭＷ４９９．５５，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５００．３，
３−［５−ピリジン−３−イル−１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１０６），計算値ＭＷ４８９．５８，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９０．３，
３−｛１−［５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１０７），計算値ＭＷ５６０．５８，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５６１．２，
３−［１−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１１３），計算値ＭＷ４８６．５５，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８７．１，
３−［１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１１４），計算値ＭＷ４９２．５６，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９３．５，
３−（１−｛４−［（モルホリンｅ−４−カルボニル）−アミノ］−ベンゼンスルホニル｝−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸（Ｐ−０１１５），計算値ＭＷ５３４．６０，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５３５．１，
３−｛５−ピリジン−３−イル−１−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１１８），計算値ＭＷ４９９．５５，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５００．３，
３−｛１−［３−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１２０），計算値ＭＷ４９８．５６，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９９．１，
３−［１−（ビフェニル−２−スルホニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１２５），計算値ＭＷ４８２．５６，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８３．１，
３−［１−（２−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１２８），計算値ＭＷ４９８．５６，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９９．１，
３−｛１−［３−（ピリジン−２−カルボニル）−ベンゼンスルホニル］−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１３１），計算値ＭＷ５１１．５６，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５１２．３，
３−［１−（４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１３７），計算値ＭＷ４７２．５３，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７３．１，
３−｛１−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５７３），計算値ＭＷ５４１．７０，
３−｛１−［４−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５７４），計算値ＭＷ５７２．４９，
３−｛１−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５７５），計算値ＭＷ５７２．４９，
３−｛１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５８１），計算値ＭＷ５０４．５８，
３−｛１−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５８２），計算値ＭＷ５０４．５８，
３−｛１−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５８３），計算値ＭＷ５３３．６２，
３−｛１−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５８４），計算値ＭＷ５７２．４９，
３−｛５−チオフェン−３−イル−１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５８５），計算値ＭＷ５７１．５９，
３−｛１−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５８６），計算値ＭＷ６０７．０３，
３−［１−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０５８７），計算値ＭＷ５１７．６２，
３−［１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０５８８），計算値ＭＷ４９７．５９，
３−［１−（６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホニル）−５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０５８９），計算値ＭＷ５０４．５８，
３−［１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０５９０），計算値ＭＷ４９４．６１，
３−｛１−［５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０５９２），計算値ＭＷ５６５．６２，
３−［１−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０５９９），計算値ＭＷ４９１．５９，
３−｛１−［３−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０６０１），計算値ＭＷ５０３．６０，
３−｛１−［３−（ピリジン−２−カルボニル）−ベンゼンスルホニル］−５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０６０７），計算値ＭＷ５１６．６０，
３−［１−（ビフェニル−２−スルホニル）−５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０６０８），計算値ＭＷ４８７．６０，
３−［１−（４’−メチル−ビフェニル−２−スルホニル）−５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０６１７），計算値ＭＷ５０１．６２，
３−［１−（２−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）−５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０６１８），計算値ＭＷ５０３．６０。
【０２８８】
これらの化合物は，下記の表５に示される。表では，工程３において用いたボロン酸（カラム２），工程４において用いた塩化スルホニル（カラム３）が示され，化合物構造はカラム４に，化合物番号はカラム１に示される。
【０２８９】
【化７８】
2009507079.tif 000065
【０２９０】
【化７９】
2009507079.tif 000066
【０２９１】
【化８０】
2009507079.tif 000067
【０２９２】
【化８１】
2009507079.tif 000068
【０２９３】
【化８２】
2009507079.tif 000069
【０２９４】
【化８３】
2009507079.tif 000070
【０２９５】
【化８４】
2009507079.tif 000071
【０２９６】
【化８５】
2009507079.tif 000072
【０２９７】
実施例５：３−｛６−エトキシ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１７４）の合成
化合物Ｐ−０１７４は，スキーム５に示されるようにして５工程で合成した。
スキーム５
【化８６】
2009507079.tif 000073
【０２９８】
工程１：６−エトキシインドール（２３）の製造
丸底フラスコ中で，６−ヒドロキシインドール（２２，２ｇ，０．０２ｍｏｌ），炭酸カリウム（４ｇ，０．０３ｍｏｌ），アセトニトリル（２０ｇ，０．５ｍｏｌ），およびヨードエタン（４ｇ，０．０２ｍｏｌ）を混合し，周囲温度で３−４日間撹拌した。反応液を濾過し，ジクロロメタンで洗浄した。次に有機層を水で２回，ブラインで１回洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて，油状物を得た。次にこの油状物をシリカに吸着させ，８０％ヘキサン，２０％酢酸エチルで精製して，黄色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲは上述の化合物構造と一致した。
【０２９９】
工程２：６−エトキシ−インドール−３−プロピオン酸（２４）の製造
電子レンジ容器中で，６−エトキシインドール（２３，１当量），パラホルムアルデヒド（１．１当量），２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．１当量），およびトリエチルアミン（１．１当量）をアセトニトリル（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した。反応液を電子レンジ反応器で１５０℃で３分間加熱した。次に反応液を酢酸でｐＨ約５に酸性にした水で希釈し，水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回，ブラインで１回洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて，固体を得た。次に粗固体をシリカでクロロホルム中２−４−６％メタノールの段階勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して，所望の化合物を油状物として得た。
【０３００】
工程３：６−エトキシ−インドール−３−プロピオン酸メチルエステル（２５）の製造
フラスコ中で，６−エトキシ−インドール−３−プロピオン酸２４を，ジクロロメタン中のメタノール（４ｍｏｌ当量），Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（２ｍｏｌ当量），触媒量のジメチルアミノピリジンに加え，周囲条件下で１５−２０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し，混合物をシリカ（クロロホルム）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して，所望の化合物を灰白色固体として得た。
【０３０１】
工程４：３−｛６−エトキシ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（２６）の製造
５ｍＬテトラヒドロフランに溶解した６−エトキシ−インドール−３−プロピオン酸メチルエステル（２５，１ｍｍｏｌ）を入れたフラスコ中で，ＢＥＭＰ（１．１ｍｍｏｌ），および塩化４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル（２０，１．０５ｍｍｏｌ）を合わせ，室温で２時間混合した。粗混合物を次の工程で用いた。
【０３０２】
工程５：３−｛６−エトキシ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１７４）の製造
フラスコ中で，工程４からの粗混合物を１ＭＮａＯＨ溶液に溶解し，周囲温度で４時間撹拌した。加水分解は，ＬＣ−ＭＳによりモニターした。完全に変換した後，塩基性溶液を酢酸で中和し，次に溶媒を減圧下で除去して，粗固体を得た。次に粗物質をジメチルスルホキシド中に取り出し，逆相ＨＰＬＣにより２０−１００％アセトニトリル勾配（１２分間勾配）を用いて精製した。次に精製した物質をＨＰＬＣにより分析して，純粋な画分を同定した。次に画分を合わせ，濃縮して，所望の化合物を固体として得た。計算値分子量５３３．５３，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５３４．３。
【０３０３】
追加の化合物は，スキーム５のプロトコルにしたがって，工程１において任意にヨードエタンの代わりに２−ヨードプロパンを用い，および／または工程４において任意に塩化４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル２０の代わりに適当な塩化スルホニルを用いて製造した。以下の化合物をこの方法により製造した。計算値分子量および質量測定値（ＭＳ（ＥＳＩ））が化合物の後に示される。
３−｛６−エトキシ−１−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１７３），計算値ＭＷ４６６．５２，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６７．１，
３−｛１−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−６−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１７５），計算値ＭＷ５３４．４２，［Ｍ−Ｈ＋］−＝５３３．９，
３−［６−エトキシ−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１７６），計算値ＭＷ４５９．５３，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６０．３，
３−［６−エトキシ−１−（６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１７７），計算値ＭＷ４６６．５２，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６７．１，
３−｛６−エトキシ−１−［３−（ピリジン−２−カルボニル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１８２），計算値ＭＷ４７８．５３，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７９．１，
３−｛６−エトキシ−１−［３−（ピリジン−４−カルボニル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１８３），計算値ＭＷ４７８．５３，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７９．１，
３−［１−（ビフェニル−２−スルホニル）−６−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１８５），計算値ＭＷ４４９．５３，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４９．９，
３−［６−エトキシ−１−（２−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１９１），計算値ＭＷ４６５．５３，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６６．３，
３−｛６−エトキシ−１−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１９５），計算値ＭＷ４９５．５６，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９６．３，
３−｛１−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−６−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１９６），計算値ＭＷ５６８．９６，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５６９．２，
３−［６−エトキシ−１−（４’−メチル−ビフェニル−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０２０１），計算値ＭＷ４６３．５６，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６４．３，
３−｛６−イソプロポキシ−１−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０２０６），計算値ＭＷ５０９．５８，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５１０．３，
３−｛６−イソプロポキシ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０２０７），計算値ＭＷ５４７．５５，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５４８．３，
３−｛６−イソプロポキシ−１−［５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０２０８），計算値ＭＷ５４１．５７，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５４３．１，
３−［６−イソプロポキシ−１−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０２３２），計算値ＭＷ４６７．５５，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６８．３，
３−｛１−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−６−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０２３３），計算値ＭＷ５４８．４５，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５５０．３，
３−｛１−［４−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−６−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０２３４），計算値ＭＷ５４８．４５，［Ｍ−Ｈ＋］−＝５４７．９，
３−｛１−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−６−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０２３５），計算値ＭＷ５８２．９９，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５８３．２，
３−｛１−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−６−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０２３６），計算値ＭＷ５４８．４５，［Ｍ−Ｈ＋］−＝５４８．３，
３−［６−イソプロポキシ−１−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０２３７），計算値ＭＷ４９３．５８，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９４．３，
３−［６−エトキシ−１−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０３４６），計算値ＭＷ４５３．５２，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５４．３，
３−｛６−エトキシ−１−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０３４７），計算値ＭＷ５０３．６２，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５０４．３，
３−｛６−エトキシ−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０３５０），計算値ＭＷ４６６．５２，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６７．１，
３−｛１−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−６−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０３５１），計算値ＭＷ５３４．４２，［Ｍ−Ｈ＋］−＝５３３．９，
３−｛１−［４−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−６−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０３５２），計算値ＭＷ５３４．４２，［Ｍ−Ｈ＋］−＝５３３．９，
３−［６−エトキシ−１−（４’メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０３５３），計算値ＭＷ４７９．５６，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７９．９，
３−［６−エトキシ−１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０３５４），計算値ＭＷ４５６．５４，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５７．１，
３−（６−エトキシ−１−｛４−［（モルホリンｅ−４−カルボニル）−アミノ］−ベンゼンスルホニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸（Ｐ−０３５５），計算値ＭＷ５０１．５６，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５０２．３，および
３−｛６−エトキシ−１−［５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０３５６），計算値ＭＷ５２７．５５，［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５２７．９
これらの化合物を下記の表６に示す。工程１（カラム２）において用いたヨードアルキル化合物，工程４（カラム３）において用いた塩化スルホニルが示されており，化合物構造はカラム４に，化合物番号はカラム１に示される。
【０３０４】
【化８７】
2009507079.tif 000074
【０３０５】
【化８８】
2009507079.tif 000075
【０３０６】
【化８９】
2009507079.tif 000076
【０３０７】
【化９０】
2009507079.tif 000077
【０３０８】
実施例６：１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール（Ｐ−０６２３）の合成
化合物Ｐ−０６２３は，スキーム６に示されるようにして，４工程で合成した。
スキーム６
【化９１】
2009507079.tif 000078
【０３０９】
工程１：（Ｅ）−３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アクリロニトリル（２７）の製造
１口丸底フラスコ中で，５−メトキシインドール−３−カルボキシアルデヒド（４，０．５００ｇ，０．００２８０ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１８ｍＬ，０．２３ｍｏｌ）に溶解した。別のフラスコで，ジエチルシアノメチルホスホネート（０．９０９ｍＬ，０．００５５９ｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。フラスコを冷却し，水素化ナトリウム（２２４ｍｇ，０．００５５９ｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でフラスコに加えた。水素ガスの発生が停止した後，溶液をシリンジに移した。ホスホノ酢酸ナトリウムテトラヒドロフラン溶液を，５−メトキシインドール−３−カルボキシアルデヒドを入れたフラスコに室温で１５分間滴加した。ホスホノアセテート溶液をゆっくり加えた後，フラスコを５５℃でアルゴン雰囲気下で一晩加熱した。混合物を濃縮し，次にジクロロメタンで希釈し，水（１００ｍＬ）で３回洗浄した。合わせた有機層をブラインで１回洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。次に乾燥した有機層を濾過し，溶媒を回転蒸発により除去して，褐色油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン中１０−２０％酢酸エチルを用いて精製した。１Ｈ  ＮＭＲは上述の化合物構造と一致した。
【０３１０】
工程２：３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニトリル（２８）の製造
フラスコ中で，（Ｅ）−３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アクリロニトリル（２７，１９０ｍｇ，０．０００９６ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ，０．４ｍｏｌ）に溶解した。５％Ｐｄ／Ｃ（５：９５，パラジウム：炭素，２．０Ｅ２ｍｇ）を加え，この混合物を水素雰囲気下で周囲条件で一晩撹拌した。セライトを通して触媒を濾過し，溶媒を蒸発させて，わずかに着色した油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲは上述の化合物構造と一致した。
【０３１１】
工程３：３−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオニトリル（３０）の製造
丸底フラスコ中で，３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニトリル（２８，１５８ｍｇ，０．０００７８９ｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ，０．０２ｍｏｌ）に懸濁した。水酸化カリウム（１ｍＬ，０．０２ｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素（７．５ｍｇ，０．００００２２ｍｏｌ）を加えた。これに，塩化４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル（２９，１５６μＬ，０．０００９６８ｍｏｌ）を加え，反応液を周囲温度で５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈し，層を分離し，水性層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機層を水（３Ｘ），飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１Ｘ），およびブライン（１Ｘ）で洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下で蒸発乾固させた。生成物は，クロマトグラフィーを用いて精製し，ヘキサン中酢酸エチルで溶出した。１Ｈ  ＮＭＲは上述の化合物構造と一致した。
【０３１２】
工程４：１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール（Ｐ−０６２３）の製造
トルエン（１ｍＬ，０．００９ｍｏｌ）中の３−［１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオニトリル（３０，１００ｍｇ，０．０００２ｍｏｌ）およびアジドトリメチルシラン（６４．４ｕＬ，０．０００４８５ｍｏｌ）の溶液に，ジブチルオキソスタナン（６．０ｍｇ，０．００００２４ｍｏｌ）を加え，混合物を１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し，再濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物は，２つの連続する調製用ＴＬＣプレート精製により，初回は１００％酢酸エチルおよび少量の酢酸を溶媒として用い，次に別のＴＬＣプレートで３０％ヘキサン，７０％酢酸エチルおよび少量のギ酸を用いて単離した。１Ｈ  ＮＭＲは上述の化合物構造と一致した。計算値分子量４５５．５４，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝４５４．２。
【０３１３】
１−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドールＰ−０６２４
【化９２】
2009507079.tif 000079
は，スキーム６の工程３および４にしたがって，３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニトリル２８の代わりに（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリルを用いて製造した。
【０３１４】
実施例７：追加の化合物
本発明の追加の化合物は，上述の実施例の方法，または当業者に知られる類似の方法にしたがって合成し，以下の表７に示す。表中，化合物番号はカラム１に，化合物構造はカラム２に，化合物名称はカラム３に，計算値分子量および実験的質量分析結果はカラム４および５に示される。
【０３１５】
【化９３】
2009507079.tif 000080
【０３１６】
【化９４】
2009507079.tif 000081
【０３１７】
【化９５】
2009507079.tif 000082
【０３１８】
【化９６】
2009507079.tif 000083
【０３１９】
【化９７】
2009507079.tif 000084
【０３２０】
【化９８】
2009507079.tif 000085
【０３２１】
【化９９】
2009507079.tif 000086
【０３２２】
【化１００】
2009507079.tif 000087
【０３２３】
【化１０１】
2009507079.tif 000088
【０３２４】
【化１０２】
2009507079.tif 000089
【０３２５】
【化１０３】
2009507079.tif 000090
【０３２６】
【化１０４】
2009507079.tif 000091
【０３２７】
【化１０５】
2009507079.tif 000092
【０３２８】
【化１０６】
2009507079.tif 000093
【０３２９】
【化１０７】
2009507079.tif 000094
【０３３０】
【化１０８】
2009507079.tif 000095
【０３３１】
【化１０９】
2009507079.tif 000096
【０３３２】
【化１１０】
2009507079.tif 000097
【０３３３】
【化１１１】
2009507079.tif 000098
【０３３４】
【化１１２】
2009507079.tif 000099
【０３３５】
【化１１３】
2009507079.tif 000100
【０３３６】
【化１１４】
2009507079.tif 000101
【０３３７】
【化１１５】
2009507079.tif 000102
【０３３８】
【化１１６】
2009507079.tif 000103
【０３３９】
【化１１７】
2009507079.tif 000104
【０３４０】
【化１１８】
2009507079.tif 000105
【０３４１】
【化１１９】
2009507079.tif 000106
【０３４２】
【化１２０】
2009507079.tif 000107
【０３４３】
【化１２１】
2009507079.tif 000108
【０３４４】
【化１２２】
2009507079.tif 000109
【０３４５】
【化１２３】
2009507079.tif 000110
【０３４６】
【化１２４】
2009507079.tif 000111
【０３４７】
【化１２５】
2009507079.tif 000112
【０３４８】
【化１２６】
2009507079.tif 000113
【０３４９】
【化１２７】
2009507079.tif 000114
【０３５０】
【化１２８】
2009507079.tif 000115
【０３５１】
【化１２９】
2009507079.tif 000116
【０３５２】
【化１３０】
2009507079.tif 000117
【０３５３】
【化１３１】
2009507079.tif 000118
【０３５４】
【化１３２】
2009507079.tif 000119
【０３５５】
【化１３３】
2009507079.tif 000120
【０３５６】
【化１３４】
2009507079.tif 000121
【０３５７】
【化１３５】
2009507079.tif 000122
【０３５８】
【化１３６】
2009507079.tif 000123
【０３５９】
【化１３７】
2009507079.tif 000124
【０３６０】
【化１３８】
2009507079.tif 000125
【０３６１】
実施例８：生化学アッセイおよび細胞アッセイにおいて用いるためのＰＰＡＲの発現および精製
遺伝子工学
ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγ，およびＰＰＡＲδのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤｓ）
をコードするプラスミドは，慣用のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）法（ｐＧａｌ４−ＰＰＡＲα−ＬＢＤ，ｐＧａｌ４−ＰＰＡＲγ−ＬＢＤ，ｐＧａｌ４−ＰＰＡＲδ−ＬＢＤ）を用いて遺伝子操作により作製した。アッセイにおいて用いた関連するＤＮＡ配列およびコードされる蛋白質配列をそれぞれについて示す（下記を参照）。種々のヒト組織からクローニングした相補的ＤＮＡはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入し，これらをＰＣＲ反応の基質として用いた。ＰＣＲ産物を開始するように，かつプラスミドとのライゲーションのための適当な制限酵素切断部位を与えるように，特別の注文合成オリゴヌクレオチドプライマーを設計した（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，下記を参照）。
【０３６２】
レセプターをコードする挿入物とのライゲーションに用いたプラスミドは，ｐＥＴ２８（Ｎｏｖａｇｅｎ）またはｐＥＴ２８の誘導体であるｐＥＴ−ＢＡＭ６（Ｅ．ｃｏｌｉを用いる発現用）である。これらのそれぞれの場合において，レセプターＬＢＤは金属アフィニティークロマトグラフィーを用いる精製用にヒスチジンタグを含むよう遺伝子操作処理した。
【０３６３】
ＰＰＡＲの蛋白質発現および精製
蛋白質発現のためには，目的とする遺伝子を含むプラスミドでＥ．ｃｏｌｉ  ＢＬ２１（ＤＥ３）ＲＩＬ株（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を形質転換し，適当な抗生物質を含むＬＢ寒天プレート上での成長について形質転換体を選択した。単一コロニーを２００ｍｌのＬＢ培地中で３７℃で４時間増殖させた。ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ用には，すべての蛋白質発現は３０Ｌのバイオリアクターを用いる大規模発酵により行った。４００ｍｌのスターター培養物を３０ＬのＴＢ培地に加え，３７℃でＯＤ６００ｎｍが２−５に達するまで成長させた。培養物を２０℃に冷却し，０．５ｍＭのＩＰＴＧを加え，培養物をさらに１８時間成長させた。
【０３６４】
ＰＰＡＲδ蛋白質の発現のためには，単一コロニーを２００ｍｌＬＢ培地中で３７℃で４時間成長させた。２．８Ｌフラスコに入れた１６ｘ１Ｌの新鮮なＴＢ培地に１０ｍｌのスターター培養物を接種し，３７℃で一定に振盪しながら成長させた。培養物の１．０の吸収が６００ｎｍに達したら，ＰＰＡＲδの溶解性を改善する添加剤を培養液に加え，３０分後に０．５ｍＭのＩＰＴＧを加え，２０℃でさらに１２−１８時間成長させた。遠心分離により細胞を回収し，ペレットを溶解／精製の準備ができるまで−８０℃で凍結した。
【０３６５】
蛋白質精製のためには，すべての作業は４℃で行った。凍結したＥ．ｃｏｌｉ細胞ペレットを溶解バッファに再懸濁し，標準的な機械的方法を用いて溶解した。可溶性蛋白質は，ポリヒスチジンタグにより，固定化された金属アフィニティー精製（ＩＭＡＣ）を用いて精製した。記載される各ＰＰＡＲについては，すべてＩＭＡＣ，サイズ排除クロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーを用いる３工程の精製プロセスを用いて精製されている。ＰＰＡＲαについては，場合によりポリヒスチジンタグをＴｈｒｏｍｂｉｎ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を用いて除去した。ＰＰＡＲ（登録商標）の場合，蛋白質精製の間に蛋白質溶解性を維持するために溶解性改善添加剤が存在した。精製の最終工程の間に，濃縮前に溶解性改善添加剤を脱塩した。
【０３６６】
プラスミド配列およびＰＣＲプライマーの情報：
ＰＰＡＲα：（核酸配列番号＿）（蛋白質配列番号＿）
【表１】
2009507079.tif 000126
【０３６７】
ＰＣＲプライマー：
PPARA
PPARA−S GCTGACACATATGGAAACTGCAGATCTCAAATC （配列番号＿）PPARA−A GTGACTGTCGACTCAGTACATGTCCCTGTAGA （配列番号＿）
【０３６８】
ＰＰＡＲγ：（核酸配列番号＿）（蛋白質配列番号＿）
【表２】
2009507079.tif 000127
【０３６９】
ＰＣＲプライマー：
PPARG
PPARG−S GCTCAGACATATGGAGTCCGCTGACCTCCGGGC （配列番号＿）
PPARG−A GTGACTGTCGACCTAGTACAAGTCCTTGTAGA  （配列番号＿）
【０３７０】
ＰＰＡＲδ：（核酸配列番号＿）（蛋白質配列番号＿）
【表３】
2009507079.tif 000128
【０３７１】
ＰＣＲプライマー：
PPARD
PPARD−G165 GTTGGATCCCAGTACAACCCACAGGTGGC （配列番号＿）
PPARD−A GTGACTGTCGACTTAGTACATGTCCTTGTAGA （配列番号＿）
【０３７２】
実施例９：生化学的スクリーニング
均一系Ａｌｐｈａスクリーニングアッセイをアゴニストモードで用いて，ＰＰＡＲ（α，δ，γ）とコアクチベータであるビオチン−ＰＧＣ−１ペプチド（ビオチン−ＡＨＸ−ＤＧＴＰＰＰＱＥＡＥＥＰＳＬＬＫＫＬＬＬＡＰＡＮＴ−ＣＯＮＨ２（配列番号）），Ｗｙｅｔｈより供給）とのリガンド依存性相互作用を決定した。試験したすべての化合物は，ＤＭＳＯで連続的に１：３で希釈して，全体で８種類の濃度点を用意した。サンプルは，実施例８にしたがって調製したＨｉｓ−タグ付きＰＰＡＲ−ＬＢＤとともに調製した。ｈｉｓ−タグ付きＰＰＡＲ−ＬＢＤに結合するＮｉキレートアクセプタビーズを加え，アゴニスト活性が，近接したドナービーズおよびアクセプタービーズからのシグナルと相関するように，コアクチベータ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ＃６７６０６１９Ｍ）のビオチンに結合するストレプトアビジンドナービーズを加えた。各サンプルは，１μｌの化合物および１５μｌの１．３３ｘレセプター／ペプチドミックスを混合することにより調製し，室温で１５分間インキュベートし，次に，アッセイバッファ中の４ｘビーズ４μｌを加えた。アッセイバッファは，５０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５），５０ｍＭＫＣｌ，１ｍＭＤＴＴおよび０．８％ＢＳＡであった。各サンプルの最終濃度は，２５ｎＭビオチン−ＰＧＣ−１ペプチド，２０ｎＭのＰＰＡＲγまたは１０ｎＭのＰＰＡＲαまたはδ，および各ビーズ５μｇ／ｍｌであり，化合物は最終ＤＭＳＯが５％となるよう所望の濃度で加えた。ＷＹ−１４６４３（ＰＰＡＲα），ファルグリタザール（ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）（ＰＰＡＲγ）およびベザフィブレート（ＰＰＡＲδ）を，対照サンプルとしてアッセイした。サンプルを暗所で室温で１時間インキュベートし，その後ＦｕｓｉｏｎａｌｐｈａまたはＡｌｐｈａＱｕｅｓｔリーダーで読みを取得した。シグナル対化合物濃度を用いてＥＣ５０を決定した。データはμＭｏｌ／Ｌで表す。Ｆｕｓｉｏｎａｌｐｈａ装置からのデータポイントをアッセイＥｘｐｌｏｒｅｒ（登録商標）（ＭＤＬ）に移して，曲線を生成し，曲線の変曲点をＥＣ５０として計算した。
【０３７３】
実施例１０：コトランスフェクションアッセイ
このアッセイは，意図される標的分子の細胞レベルでの調節に対して観察された生化学的活性（実施例９）を確認するために行う。２９３Ｔ細胞（ＡＴＣＣ）を，３ｍｌの成長培地（ダルベッコイーグル培地，Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，１０％ＦＢＳ）中で，６ウエルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３５１６）に１−２ｘ１０６細胞／ウエルとなるよう播種した。これらを８０−９０％コンフルエントとなるまでインキュベートし，吸引により培地を除去した。これらの細胞を，アゴニストによりルシフェラーゼが活性化されるようにＰＰＡＲＬＢＤおよびルシフェラーゼでトランスフェクションした。試験化合物で処置したトランスフェクションした細胞のルシフェラーゼ活性の測定は，アゴニスト活性と直接相関する。１００μｌの無血清成長培地に，１μｇのｐＦＲ−Ｌｕｃ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅカタログ番号２１９０５０），６μｌのＭｅｔａｆｅｃｔｅｎｅ（Ｂｉｏｎｔｅｘ，Ｉｎｃ．）および１ｍｇのｐＧａｌ４−ＰＰＡＲ−ＬＢＤ（実施例８からのα，γまたはδ）を加えた。これを倒置することにより混合し，次に室温で１５−２０分間インキュベートし，９００μｌの無血清成長培地で希釈した。これを２９３Ｔ細胞上に重層し，ＣＯ２インキュベータ中で３７℃で４−５時間インキュベートした。トランスフェクション培地を吸引により除去し，成長培地を加え，細胞を２４時間インキュベートした。次に細胞を５ｍｌの成長培地に懸濁し，さらに１５ｍｌの成長培地で希釈した。各試験サンプルについて，９５μｌのトランスフェクションした細胞を９６ウエル培養プレートのウエルに写した。試験した化合物はＤＭＳＯ中で所望の最終濃度の２００倍に希釈した。これを成長培地で１０倍に希釈し，５μｌを９５μｌのトランスフェクションした細胞に加えた。プレートをＣＯ２インキュベータ中で３７℃で２４時間インキュベートした。ルシフェラーゼ反応混合物は，１ｍｌの溶解バッファ，１ｍｌの溶解バッファ中の基質，および３ｍｌの反応バッファ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  アッセイキット＃１８１４０３６）を混合することにより調製した。各サンプルウエルについて，成長培地を５０ｍｌの反応混合物で置き換え，プレートを１５−２０分間振盪し，Ｖｉｃｔｏｒ２Ｖプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で発光を測定した。シグナル対化合物濃度を用いてＥＣ５０を決定した。
【０３７４】
このアッセイは，意図される標的分子の調節について観察された生化学的活性（実施例９）を細胞レベルで確認するものである。実施例９の生化学的アッセイまたはこの細胞系アッセイのいずれかにおいて，ＰＰＡＲの少なくとも１つに対して１μＭまたはそれ以下のＥＣ５０を有する化合物を表８に示す。国際公開ＷＯ２００５／００９９５８に開示される追加の化合物は，ＰＰＡＲの少なくとも１つに対して１μＭまたはそれ以下のＥＣ５０を示した。これらの化合物は，公開された出願の第１８４頁から始まる表１の化合物１，２２，２９，４１，４３，４５，４７，５１，５３，５５，５９，６３，６５，６７，６９，７７，７９，８２，８３，９０，９２，９４，１０１，１０２，１０７，１０８，１０９，１１０，１１１，１１２，１１３，１１５，および１１６，および本明細書の化合物１１９（実施例８１），化合物１２１（実施例９９）および化合物１２６（実施例１０３）である。
【０３７５】
【表４】
2009507079.tif 000129
【０３７６】
本明細書において引用されるすべての特許および他の参考文献は，本発明の属する技術分野の技術者のレベルを示しており，表および図面を含めその全体を，それぞれの参考文献の全体が個々に本明細書に参照として取り込まれることと同じ程度に，本明細書に参照として取り込まれる。
【０３７７】
当業者は，本発明は，記載される結果および利点，ならびに本明細書に固有のものを得るのによく適合していることを容易に理解するであろう。本明細書に好ましい態様の代表的なものとして記載される方法，変種および組成物は，例示的なものであって，本発明の範囲を限定することを意図するものではない。当業者は，その改変および他の用途をなすであろう。これらの改変は本発明の精神の中に包含され，特許請求の範囲により定義される。
【０３７８】
当業者は，本発明の範囲および精神から逸脱することなく，本明細書に開示される本発明に対して種々の置換および改変をなすことができることを容易に理解するであろう。例えば，式Ｉ，Ｉａ，Ｉｂ，ＩＩまたはＩＩＩの例示的化合物を改変して追加の活性な化合物を提供することができる。すなわち，そのような追加の態様も本発明および特許請求の範囲の範囲内である。
【０３７９】
本明細書に例示的に記載されている発明は，本明細書に特定的に開示されていない任意の要素または限定なしでも適切に実施することができる。したがって，例えば，本明細書のそれぞれの場合について，"・・・を含む"，"本質的に・・・からなる"および"・・・からなる"との用語は，互いに他の２つの用語のいずれかと置き換えることができる。本明細書において用いた用語および表現は，説明の用語として用いるものであり，限定ではなく，そのような用語および表現の使用においては，示されかつ記載されている特徴またはその一部の同等物を排除することを意図するものではなく，特許請求の範囲に記載される本発明の範囲中で種々の変更が可能であることが理解される。すなわち，好ましい態様および任意の特徴により本発明を特定的に開示してきたが，当業者には本明細書に記載される概念の変更および変種が可能であり，そのような変更および変種も特許請求の範囲に定義される本発明の範囲内であると考えられることが理解されるべきである。
【０３８０】
さらに，発明の特徴および局面がマーカッシュグループの用語または他の代替物のグループの用語で記載されている場合，当業者は，本発明が，マーカッシュグループまたは他のグループのすべての個々のメンバーまたはメンバーのサブグループに関してもまた記載されていることを認識するであろう。
【０３８１】
また，特に断らない限り，ある態様について種々の数値が与えられている場合，追加の態様は，任意の２つの異なる数値を範囲の終点としてとることにより記述される。そのような範囲もまた本明細書に記載される発明の範囲内である。
【０３８２】
すなわち，追加の態様は本発明の範囲内であり，以下の特許請求の範囲の範囲内である。
【０３８３】
配列表
配列番号１（ＧｅｎＢａｎｋＮＭ＿００５０３６）
【表５】
2009507079.tif 000130
【０３８４】
【表６】
2009507079.tif 000131
【０３８５】
【表７】
2009507079.tif 000132
【０３８６】
配列番号２（ＧｅｎＢａｎｋＮＰ＿００５０２７）
【表８】
2009507079.tif 000133
【０３８７】
配列番号３（ＧｅｎＢａｎｋＮＭ＿０１５８６９）
【表９】
2009507079.tif 000134
【０３８８】
配列番号４（ＧｅｎＢａｎｋＮＰ＿０５６９５３）
【表１０】
2009507079.tif 000135
【０３８９】
配列番号５（ＧｅｎＢａｎｋＮＭ＿００６２３８）
【表１１】
2009507079.tif 000136
【０３９０】
配列番号６（ＧｅｎＢａｎｋＮＰ＿００６２２９）
【表１２】
2009507079.tif 000137
【配列表】
2009507079000001.xml
【国際調査報告】
2009507079.tif 000158
2009507079.tif 000159
2009507079.tif 000160