(57)【要約】  本発明は、細胞増殖性疾患を治療するため、ＭＥＴ活性に関連した疾患を治療するため、及び受容体チロシンキナーゼＭＥＴを阻害するために有用である、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン誘導体に関する。本発明はまた、これらの化合物を含んでなる組成物及び、哺乳動物の癌を治療するべくそれらを使用する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009513580.tif 000047
［式中、
Ａ及びＤは、独立して、−ＮＲ１０−及び−ＣＲ４Ｒ５−から選択され、ただし、Ａが−ＮＲ１０−のとき、Ｄは−ＣＲ４Ｒ５−であり、Ｄが−ＮＲ１０−のとき、Ａは−ＣＲ４Ｒ５−であり；
Ｅ、Ｇ、及びＪは、独立して、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ１０−、及び−ＣＲ６−から選択され；
Ｌは：結合、Ｎ、及び−ＣＲ７−から選択され、ただし、Ｅ、Ｇ、及びＪのうちの１つがＯ又はＳのとき、Ｌは結合であり；
Ｍは：−ＣＲ２Ｒ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲｃ）−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−から選択され；
Ｑ、Ｖ、及びＸは、独立して：Ｎ及び−ＣＲ８−から選択され、ただし、ＸがＮのとき、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｑ、及びＶの少なくとも１つが−ＣＲ８−ではないか、或いはＡ及びＤの少なくとも１つが−（ＣＲ８）２−ではないか、或いはＭが−ＣＲ２Ｒ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲｃ）−ではなく；
破線は、任意の二重結合を表し；
ａは、独立して、０又は１であり；
ｂは、独立して、０又は１であり；
ｍは、独立して、０、１、又は２であり；
Ｒ１は、ハロゲン、アリール、ヘテロ環、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、該アリール及びヘテロ環基は、各置換基が独立してＲ８から選択される、１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル及びアリールは、各置換基が独立してＲ８から選択される、１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル及びアリールは、各置換基が独立してＲ８から選択される、１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリールは、各置換基が独立してＲ８から選択される、１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１０Ｒ１１、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
１４）ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、
１５）オキソ、
１６）ＣＨＯ、
１７）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、
１８）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
１９）ＯｂＳｉＲａ３、又は
２０）ＮＯ２
であって、
該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒ９から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されていてもよく；
同一の炭素原子に結合する２つのＲ８は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−を形成し、ここでｕは３〜６であって、１又は２個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−、及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される成分によって置き換えられていてもよく；
Ｒ９は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び
１９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１
から選択され、
該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される、１、２、又は３個の置換基で置換されていてもよく、或いは
同一の炭素原子に結合する２つのＲ９は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−を形成し、ここでｕは３〜６であって、１又は２個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−、及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される成分によって置き換えられていてもよく；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２
から選択され、
該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ８から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、各環５〜７員の、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含有してもよい、単環又は二環式のヘテロ環を形成し、該単環又は二環式のヘテロ環は、Ｒ９から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル、及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；そして
Ｒｃは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル、及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリルから選択される］
の化合物、又は医薬的に許容され得るその塩又は立体異性体。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2009513580.tif 000048
［式中、
Ｅ、Ｇ、及びＪは、独立して、Ｎ及び−ＣＲ６−から選択され；
Ｌは：Ｎ及び−ＣＲ７−から選択され；
Ｍは：−ＣＲ２Ｒ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−、及び−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲｃ）−から選択され；
Ｑ、Ｖ、及びＸは、独立して、Ｎ及び−ＣＲ８−から選択され、ただし、ＸがＮのとき、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｑ、及びＶの少なくとも１つが−ＣＲ８−ではなく；
ａは、独立して、０又は１であり；
ｂは、独立して、０又は１であり；
ｍは、独立して、０、１、又は２であり；
Ｒ１は、ハロゲン、アリール、ヘテロ環、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、該アリール及びヘテロ環基は、各置換基が独立してＲ８から選択される、１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル及びアリールは、各置換基が独立してＲ８から選択される、１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル及びアリールは、各置換基が独立してＲ８から選択される、１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリールは、各置換基が独立してＲ８から選択される、１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１０Ｒ１１、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
１４）ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、
１５）オキソ、
１６）ＣＨＯ、
１７）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、
１８）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
１９）ＯｂＳｉＲａ３、又は
２０）ＮＯ２
であって、
該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒ９から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されていてもよく、
同一の炭素原子に結合する２つのＲ８は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−を形成し、ここでｕは３〜６であって、１又は２個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−、及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される成分によって置き換えられていてもよく；
Ｒ９は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び
１９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１
から選択され、
該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される、１、２、又は３個の置換基で置換されていてもよく、或いは
同一の炭素原子に結合する２つのＲ９は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−を形成し、ここでｕは３〜６であって、１又は２個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−、及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される成分によって置き換えられていてもよく；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２
から選択され；
該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ８から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、各環５〜７員の、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含有してもよい、単環又は二環式のヘテロ環を形成し、該単環又は二環式のヘテロ環は、Ｒ９から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル、及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；そして
Ｒｃは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル、及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリルから選択される］
で表される請求項１記載の化合物、又は医薬的に許容され得るその塩又は立体異性体。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化３】
2009513580.tif 000049
［式中、
Ｅ、Ｇ、及びＪは、独立して、−ＮＲ１０−及び−ＣＲ６−から選択され；
Ｌは：Ｎ及び−ＣＲ７−から選択され；
Ｑ、及びＸは、独立して、Ｎ及び−ＣＲ８−から選択され、ただし、ＸがＮのとき、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、及びＱの少なくとも１つが−ＣＲ８−ではなく；
ａは、独立して、０又は１であり；
ｂは、独立して、０又は１であり；
ｍは、独立して、０、１、又は２であり；
Ｒ１は、ハロゲン、アリール、ヘテロ環、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、該アリール及びヘテロ環基は、各置換基が独立してＲ８から選択される、１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル及びアリールは、各置換基が独立してＲ８から選択される、１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１０Ｒ１１、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
１４）ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、
１５）オキソ、
１６）ＣＨＯ、
１７）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、
１８）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、又は
１９）ＯｂＳｉＲａ３
であって、
該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒ９から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されていてもよく、
同一の炭素原子に結合する２つのＲ８は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−を形成し、ここでｕは３〜６であって、１又は２個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−、及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される成分によって置き換えられていてもよく；
Ｒ９は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び
１９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１
から選択され、
該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される、１、２、又は３個の置換基で置換されていてもよく、或いは
同一の炭素原子に結合する２つのＲ９は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−を形成し、ここでｕは３〜６であって、１又は２個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−、及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される成分によって置き換えられていてもよく；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２
から選択され、
該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ８から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、各環５〜７員の、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含有してもよい、単環又は二環式のヘテロ環を形成し、該単環又は二環式のヘテロ環は、Ｒ９から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル、及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；そして
Ｒｃは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル、及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリルから選択される］
で表される請求項２記載の化合物、又は医薬的に許容され得るその塩。
【請求項４】
以下から選択される化合物：
３−クロロ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−フェニル−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
１１−ニトロ−３−フェニル−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
１０−ニトロ−３−フェニル−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−クロロ−７−メトキシ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３，７−ジクロロ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−クロロ−７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ’−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド；
７−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；及び
３−クロロ−７−メトキシ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ’−［３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛５−オキソ−３−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝スルファミド；
３−クロロ−７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（２，３−ジメチルベンジル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
（２Ｒ）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］ピリジン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）スルファミド；
Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）スルファミド；
７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−３−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［５−（７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−３−（６−ピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）アミノ］５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−クロロ−７−｛［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（１−フルオロエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（１−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−エチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
又は医薬的に許容され得るその塩。
【請求項５】
請求項１の化合物と、医薬的に許容され得る担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項６】
癌を治療又は予防する方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物において、治療上有効な量の請求項１の化合物を該哺乳動物へ投与することを含んでなる方法。
【請求項７】
癌を治療又は予防する請求項６の方法であって、該癌が、脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭、及び肺の癌から選択される方法。
【請求項８】
癌を治療又は予防する請求項６の方法であって、該癌が、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、多発性骨髄腫、神経膠芽細胞腫、及び乳癌から選択される方法。
【請求項９】
請求項１の化合物を使用する方法であって、癌の治療又は予防を、かかる処置を必要とする哺乳動物において行うに際し有用な医薬品の調製のための方法。
【請求項１０】
請求項１の化合物を使用する方法であって、受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害を、かかる処置を必要とする哺乳動物において行うに際し有用な医薬品の調製のための方法。
【請求項１１】
請求項１の化合物を使用する方法であって、癌の予防又は転移調節を、かかる処置を必要とする哺乳動物において行うに際し有用な医薬品の調製のための方法。
【請求項１２】
請求項１１の化合物を使用する方法であって、当該癌が、卵巣癌、小児肝細胞癌、転移性頭頸部扁平上皮細胞癌、胃癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、肺癌、鼻咽頭癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、及び肉腫から選択される方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、チロシンキナーゼ、特に受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害剤であり、細胞増殖性疾患、特に癌、過形成、再狭窄、心肥大、免疫疾患、及び炎症の治療において有用である、５Ｈ−ピリド［４，５］シクロヘプタ［１，２−５ｂ］ピリジン化合物及び関連化合物に関する。
【０００２】
シグナル伝達経路についての研究は、癌療法における治療的阻害のための、種々の有望な分子標的を生み出してきた。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、かかる治療標的の１つの重要なクラスを代表する。最近、ＭＥＴプロトオンコジーンファミリーのメンバー、受容体チロシンキナーゼのサブファミリーが、浸潤と転移との間の関連に特別の関心を呼んでいる。ＭＥＴ（ｃ−Ｍｅｔとも呼ばれる）及びＲＯＮ受容体を含め、ＭＥＴファミリーは、殆どのチロシンキナーゼと同様に、発癌遺伝子として機能することが可能である。ＭＥＴは、様々な悪性疾患において、過剰発現及び／又は突然変異されることが示されている。多くのＭＥＴ活性化突然変異は、その多くがチロシンキナーゼドメインに局在するが、種々の固形腫瘍において検出されており、腫瘍細胞の浸潤及び転移に関連づけられてきた。
【０００３】
ｃ−ＭＥＴプロトオンコジーンは、ＭＥＴ受容体チロシンキナーゼをコードしている。ＭＥＴ受容体は、１９０ｋＤａのグリコシル化されたダイマー型の複合体であり、１４５ｋＤａのベータ鎖へジスルフィド結合された５０ｋＤａのアルファ鎖からなる。アルファ鎖は、細胞外で検出されるのに対し、ベータ鎖は細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞質ドメインを含有する。ＭＥＴは前駆体として合成され、タンパク質分解により切断されて、成熟型のアルファ及びベータサブユニットを生じる。それは、細胞−細胞相互作用に関与するリガンド−受容体ファミリー、セマフォリン及びプレキシンに構造上の類似性を示す。
【０００４】
ＭＥＴの天然産リガンドは、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）であって、ジスルフィド結合された散乱因子ファミリーのヘテロダイマー型メンバーであり、大部分は間充織細胞によって産生され、主としてＭＥＴ発現性の上皮及び内皮細胞に対し、内分泌及び／又はパラ分泌（ｐａｒａｅｎｄｏｃｒｉｎｅ）様式で作用する。ＨＧＦは、プラスミノーゲンに対しいくらかの相同性を有する。
【０００５】
肝細胞成長因子（散乱因子、ＨＧＦ／ＳＦとしても知られる）によるＭＥＴの刺激は、結果として、細胞における生物学的及び生化学的影響である多血症を生じることが知られている。ｃ−Ｍｅｔシグナリングの活性化は、増殖、生存、血管形成、損傷治癒、組織再生、散乱、運動性、浸潤、及び分枝形態形成を含む広く多様な細胞応答をもたらすことが可能である。ＨＧＦ／ＭＥＴシグナリングはまた、軟骨、骨、血管、及びニューロンを含む、殆どの組織において検出される浸潤性増殖においても、重要な役割を果たす。
【０００６】
様々なｃ−ＭＥＴ突然変異が、多数の固形腫瘍及びいくつかの血液学的悪性疾患において、充分に記述されてきた。プロトタイプ型ｃ−ＭＥＴ突然変異の実例は、遺伝性及び散発性のヒト乳頭状腎癌において見られる（シュミット（Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｌ．）ら著、「（Ｎａｔ．Ｔｅｎｅｔ．）」、１９９７年、第１６巻、ｐ．６８−７３；ジェファース（Ｊｅｆｆｅｒｓ，Ｍ．）ら著、「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）」、１９９７年、第９４巻、ｐ．１１４４５−１１５００）。他の報告されたｃ−ＭＥＴ突然変異の実例は、卵巣癌、小児肝細胞癌、転移性頭頸部扁平上皮細胞癌、及び胃癌を包含する。ＨＧＦ／ＭＥＴは、頭頸部扁平上皮細胞癌細胞においてアノイキス、懸濁誘導性のプログラムされた細胞死（アポトーシス）、を阻害することが示されている。
【０００７】
ＭＥＴシグナリングは、種々の癌、特に腎臓癌に関係する。ＭＥＴと結腸直腸癌との間の関連性もまた確立されている。結腸直腸癌進行の間のｃ−ＭＥＴ発現の分析は、分析された癌腫標本の５０％が、隣接する正常な結腸粘膜に対し、５〜５０倍高いレベルのＭＥＴｍＲＮＡ転写物及びタンパク質を発現することを示した。加えて、原発腫瘍に比較した場合、結腸直腸癌肝転移の７０％が、ＭＥＴの過剰発現を示した。
【０００８】
ＭＥＴはまた、グリア芽細胞腫にも関連づけられる。高度悪性神経膠腫は、最も一般的な中枢神経系の癌である。外科的切除、放射線療法、及び化学療法による治療にもかかわらず、平均全生存は＜１．５年であり、＞３年を生存する患者は殆どない。ヒト悪性神経膠腫は、しばしばＨＧＦ及びＭＥＴの双方を発現し、生物学的に重要なオートクリンループを確立することが可能である。神経膠腫のＭＥＴ発現は、神経膠腫の段階と相関関係があり、ヒト腫瘍標本の分析は、悪性神経膠腫が、低度神経膠腫よりも７倍高いＨＧＦ含量を有することを示した。多くの研究は、ヒト神経膠腫が、しばしばＨＧＦとＭＥＴを同時発現すること、及び、高レベルの発現が悪性の進行に関連づけられることを証明してきた。さらに、ＨＧＦ−ＭＥＴがＡｋｔを活性化することが可能であって、インビトロ及びインビボの双方において、神経膠腫細胞系をアポトーシス死から防御することが示された。
【０００９】
ＲＯＮは、ＭＥＴと類似した構造、生化学的特徴、及び生物学的性質を共有している。研究は、ＲＯＮの過剰発現を、乳癌及び結腸直腸腺癌のかなりの部分において示してきたが、正常な乳腺上皮及び良性病変では示していない。架橋実験は、ＲＯＮ及びＭＥＴが、細胞表面上で非共有結合性の複合体を形成し、細胞内シグナリングにおいて協同作用することを示している。ＲＯＮ及びＭＥＴ遺伝子は、卵巣癌細胞の運動性及び侵襲性において有意に同時発現される。このことは、これら２つの関連受容体の同時発現が、卵巣癌細胞に、腫瘍の発症又は進行を通して、選択的な利点を与え得ることを示唆している。
【００１０】
ＭＥＴ及び、発癌遺伝子としてのその機能については、最近いくつかの総説が出版された：「キャンサー・アンド・メタスタシス・レビュー（Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗ）」、２００３年、第２２巻、ｐ．３０９−３２５；「ネイチャー・レビューズ／モレキュラー・セル・バイオロジー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）」、２００３年、第４巻、ｐ．９１５−９２５；「ネイチャー・レビューズ／キャンサー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｃａｎｃｅｒ）」、２００２年、第２巻、ｐ．２８９−３００。
【００１１】
多くの腫瘍において、ＨＧＦ／ＭＥＴシグナリングの異常調節が、腫瘍発生及び疾病進行の一因子として関係づけられてきたことから、この重要なＲＴＫ分子の治療的阻害に向けて、様々な戦略が研究されるべきである。ＨＧＦ／ＭＥＴシグナリングに対する、またＲＯＮ／ＭＥＴシグナリングに対する、特異的な低分子阻害剤は、浸潤性／転移性の表現型にＭｅｔ活性が寄与している癌の治療のために、重要な治療的価値を有する。
【発明の開示】
【００１２】
（発明の要旨）
本発明は、細胞増殖性疾患の治療のため、ＭＥＴ活性に関連する疾患の治療のため、及び受容体チロシンキナーゼＭＥＴを阻害するために有用である、５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン誘導体に関する。本発明化合物は、式Ｉ：
【００１３】
【化１】
2009513580.tif 000002
【００１４】
によって説明され得る。
【００１５】
（発明の詳細な記載）
本発明化合物は、チロシンキナーゼ、特に受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害において有用であり、かつ、式Ｉ：
【００１６】
【化２】
2009513580.tif 000003
【００１７】
［式中、
Ａ及びＤは、独立して、−ＮＲ１０−及び−ＣＲ４Ｒ５−から選択され、ただし、Ａが−ＮＲ１０−のとき、Ｄは−ＣＲ４Ｒ５−であり、Ｄが−ＮＲ１０−のとき、Ａは−ＣＲ４Ｒ５−であり；
Ｅ、Ｇ、及びＪは、独立して、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ１０−、及び−ＣＲ６−から選択され；
Ｌは：結合、Ｎ、及び−ＣＲ７−から選択され、ただし、Ｅ、Ｇ、及びＪのうちの１つがＯ又はＳのとき、Ｌは結合であり；
Ｍは：−ＣＲ２Ｒ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲｃ）−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−から選択され；
Ｑ、Ｖ、及びＸは、独立して；Ｎ及び−ＣＲ８−から選択され、ただし、ＸがＮのとき、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｑ、及びＶの少なくとも１つが−ＣＲ８−ではないか、或いはＡ及びＤの少なくとも１つが−（ＣＲ８）２−ではないか、或いはＭが−ＣＲ２Ｒ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲｃ）−ではなく；
破線は、任意の二重結合を表し；
ａは、独立して、０又は１であり；
ｂは、独立して、０又は１であり；
ｍは、独立して、０、１、又は２であり；
Ｒ１は、ハロゲン、アリール、ヘテロ環、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、該アリール及びヘテロ環基は、各置換基が独立してＲ８から選択される、１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル及びアリールは、各置換基が独立してＲ８から選択される、１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル及びアリールは、各置換基が独立してＲ８から選択される、１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリールは、各置換基が独立してＲ８から選択される、１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１０Ｒ１１、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
１４）ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、
１５）オキソ、
１６）ＣＨＯ、
１７）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、
１８）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
１９）ＯｂＳｉＲａ３、又は
２０）ＮＯ２
であって、
該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒ９から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されていてもよく、
同一の炭素原子に結合する２つのＲ８は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−を形成し、ここでｕは３〜６であって、１又は２個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−、及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される成分によって置き換えられていてもよく；
Ｒ９は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び
１９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１
から選択され、
該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される、１、２、又は３個の置換基で置換されていてもよく、或いは
同一の炭素原子に結合する２つのＲ９は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−を形成し、ここでｕは３〜６であって、１又は２個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−、及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される成分によって置き換えられていてもよく；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２
から選択され、
該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ８から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されていてもよく；或いは
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、各環５〜７員の、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含有してもよい、単環又は二環式のヘテロ環を形成し、該単環又は二環式のヘテロ環は、Ｒ９から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル、及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；そして
Ｒｃは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル、及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリルから選択される］
の化合物、又は医薬的に許容され得るその塩又は立体異性体によって説明される。
【００１８】
本発明のもう１つの実施態様は、式ＩＩ：
【００１９】
【化３】
2009513580.tif 000004
【００２０】
［式中、
Ｅ、Ｇ、及びＪは、独立して、Ｎ及び−ＣＲ６−から選択され；
Ｌは：Ｎ及び−ＣＲ７−から選択され；
Ｍは：−ＣＲ２Ｒ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−、及び−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲｃ）−から選択され；
Ｑ、Ｖ、及びＸは、独立して、Ｎ及び−ＣＲ８−から選択され、ただし、ＸがＮのとき、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｑ、及びＶの少なくとも１つが−ＣＲ８−ではなく；
ａは、独立して、０又は１であり；
ｂは、独立して、０又は１であり；
ｍは、独立して、０、１、又は２であり；
Ｒ１は、ハロゲン、アリール、ヘテロ環、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、該アリール及びヘテロ環基は、各置換基が独立してＲ８から選択される、１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル及びアリールは、各置換基が独立してＲ８から選択される、１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル及びアリールは、各置換基が独立してＲ８から選択される、１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリールは、各置換基が独立してＲ８から選択される、１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１０Ｒ１１、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
１４）ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、
１５）オキソ、
１６）ＣＨＯ、
１７）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、
１８）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
１９）ＯｂＳｉＲａ３、又は
２０）ＮＯ２
であって、
該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒ９から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されていてもよく、
同一の炭素原子に結合する２つのＲ８は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−を形成し、ここでｕは３〜６であって、１又は２個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−、及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される成分によって置き換えられていてもよく；
Ｒ９は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び
１９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１
から選択され、
該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される、１、２、又は３個の置換基で置換されていてもよく、或いは
同一の炭素原子に結合する２つのＲ９は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−を形成し、ここでｕは３〜６であって、１又は２個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−、及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される成分によって置き換えられていてもよく；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２
から選択され、
該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ８から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、各環５〜７員の、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含有してもよい、単環又は二環式のヘテロ環を形成し、該単環又は二環式のヘテロ環は、Ｒ９から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル、及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；そして
Ｒｃは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル、及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリルから選択される］
の化合物、又は医薬的に許容され得るその塩又は立体異性体によって説明される。
【００２１】
本発明のもう１つの実施態様は、式ＩＩＩ：
【００２２】
【化４】
2009513580.tif 000005
【００２３】
［式中、
Ｅ、Ｇ、及びＪは、独立して、−ＮＲ１０−及び−ＣＲ６−から選択され；
Ｌは：Ｎ及び−ＣＲ７−から選択され；
Ｑ、及びＸは、独立して、Ｎ及び−ＣＲ８−から選択され、ただし、ＸがＮのとき、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、及びＱの少なくとも１つが−ＣＲ８−ではなく；
ａは、独立して、０又は１であり；
ｂは、独立して、０又は１であり；
ｍは、独立して、０、１、又は２であり；
Ｒ１は、ハロゲン、アリール、ヘテロ環、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、該アリール及びヘテロ環基は、各置換基が独立してＲ８から選択される、１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル及びアリールは、各置換基が独立してＲ８から選択される、１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１０Ｒ１１、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
１４）ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、
１５）オキソ、
１６）ＣＨＯ、
１７）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、
１８）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、又は
１９）ＯｂＳｉＲａ３
であって、
該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒ９から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されていてもよく、
同一の炭素原子に結合する２つのＲ８は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−を形成し、ここでｕは３〜６であって、１又は２個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−、及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される成分によって置き換えられていてもよく；
Ｒ９は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び
１９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１
から選択され、
該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される、１、２、又は３個の置換基で置換されていてもよく、或いは
同一の炭素原子に結合する２つのＲ９は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−を形成し、ここでｕは３〜６であって、１又は２個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−、及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される成分によって置き換えられていてもよく；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２
から選択され、
該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ８から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、各環５〜７員の、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含有してもよい、単環又は二環式のヘテロ環を形成し、該単環又は二環式のヘテロ環は、Ｒ９から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル、及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；そして
Ｒｃは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル、及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリルから選択される］
の化合物、又は医薬的に許容され得るその塩によって説明される。
【００２４】
本発明化合物の具体的な実例は：
３−クロロ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−フェニル−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
１１−ニトロ−３−フェニル−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
１０−ニトロ−３−フェニル−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−クロロ−７−メトキシ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３，７−ジクロロ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−クロロ−７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ’−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド；
７−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；及び
３−クロロ−７−メトキシ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ’−［３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛５−オキソ−３−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝スルファミド；
３−クロロ−７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（２，３−ジメチルベンジル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
（２Ｒ）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］ピリジン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）スルファミド；
Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）スルファミド；
７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−３−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［５−（７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−３−（６−ピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）アミノ］５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−クロロ−７−｛［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（１−フルオロエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（１−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−エチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
又は医薬的なその塩を包含する。
【００２５】
本発明化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面（エリエル（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ）及びウィレン（Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ）著、「ステレオケミストリー・オブ・カーボン・コンパウンズ（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）（炭素化合物の立体化学）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク、１９９４年、ｐ．１１１９−１１９０に記述されたような）を有してよく、またラセミ体、ラセミ混合物として、及び個々のジアステレオマーとして生じてもよく、光学異性体を含むその可能な異性体及びそれらの混合物とともに、かかる立体異性体の全てが本発明に包含される。加えて、本明細書に開示された化合物は、互変異性体として存在してもよく、一方の互変異性構造のみが描かれている場合でも、双方の互変異性体型が、本発明の範囲に包含されることが意図されている。
【００２６】
任意の構造において、可変基（例えば、Ｒ６、Ｒ８、Ｒｂなど）が１回以上出現する場合、その出現ごとの定義は、他のあらゆる出現においては無関係である。同様に、置換基と変数との組合せは、かかる組合せが結果として安定な化合物を生じる場合にのみ許容され得る。置換基から環系内へ引かれた直線は、示された結合が任意の置換可能な環原子へ結合されてよいことを表している。環系が多環である場合、結合は、近位の環のみの、任意の適当な炭素原子へ結合されることが意図される。
【００２７】
本発明化合物上の置換基及び置換パターンは、化学的に安定な化合物であり、かつ、当該技術分野における技術上既知の方法、並びに以下に示された方法により、容易に入手可能な出発原料から容易に合成可能である化合物を提供するべく、当業者により選択されることが可能であると理解される。置換基がそれ自体１以上の基によって置換されている場合、結果として安定な構造を生じる限り、こうした多数の基が、同一の炭素又は異なる炭素上にあってもよいと理解される。句「１以上の置換基で置換されていてもよい」は、句「少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい」と同等であると理解されるべきであり、かかる場合、もう１つの実施態様は、ゼロから３個までの置換基を有することができる。
【００２８】
本明細書で使用される「アルキル」は、明記された数の炭素原子を有する、分枝鎖及び直鎖双方の脂肪族飽和炭化水素基を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」におけるＣ１−Ｃ１０は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の炭素を、直線的又は分枝した配列中に有する基を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシルなどを包含する。用語「シクロアルキル」は、明示された数の炭素原子を有する、単環式の脂肪族飽和炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、及びシクロヘキシルなどを包含する。本発明の１つの実施態様においては、用語「シクロアルキル」は、すぐ上に記述された基を包含し、さらに、単環式の脂肪族不飽和炭化水素基を包含する。例えば、本実施態様に定義された「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、及びシクロブテニルなどを包含する。
【００２９】
用語「アルキレン」は、明記された数の炭素原子を含有する、炭化水素ジラジカル基を意味する。例えば、「アルキレン」は、−ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２−などを包含する。
【００３０】
句「Ｃ１−Ｃ６アラルキル」及び「Ｃ１−Ｃ６ヘテロアラルキル」において使用される場合、用語「Ｃ１−Ｃ６」は、成分のアルキル部分を指し、当該成分のアリール及びヘテロアリール部分の原子数は記述していない。
【００３１】
「アルコキシ」は、１つの酸素架橋を介して結合された、明記された数の炭素原子からなる環式又は非環式のアルキル基を表す。それゆえ「アルコキシ」は、上記のアルキル及びシクロアルキルの定義を包含する。
【００３２】
炭素原子の数が明記されていない場合、用語「アルケニル」は、２から１０個までの炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合とを含有する、直鎖、分枝鎖、又は環式の、非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、４個までの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してもよい。したがって、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、２から６個までの炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル、及びシクロヘキセニルを包含する。アルケニル基の直鎖、分枝鎖、又は環式の部分は、二重結合を含有してもよく、置換アルケニル基が指示される場合には置換されていてもよい。
【００３３】
用語「アルキニル」は、２から１０個までの炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合とを含有する、直鎖、分枝鎖、又は環式の炭化水素基を指す。３個までの炭素−炭素三重結合が存在してもよい。したがって、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、２から６個までの炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、及び３−メチルブチニルなどを包含する。アルキニル基の直鎖、分枝鎖、又は環式の部分は、三重結合を含有してもよく、置換アルキニル基が指示される場合には置換されていてもよい。
【００３４】
いくつかの例では、置換基は、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリールのように、ゼロを含むある範囲の炭素を用いて定義され得る。アリールがフェニルであると理解される場合、この定義はフェニル自体、並びに、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、及びＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどを包含するであろう。
【００３５】
本明細書で用いられる「アリール」は、少なくとも一つの環が芳香族である、各環に７個までの原子を含有する、任意の安定な単環又は二環式の炭素環を意味することが意図されている。かかるアリール成分の実例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びビフェニルを包含する。アリール置換基が二環式であって、一方の環が非芳香族である場合、結合は芳香環を介すると理解される。
【００３６】
本明細書で用いられる、用語ヘテロアリールは、各環７個までの原子からなる、安定な単環又は二環式の環を表し、少なくとも１つの環は芳香族であって、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群より選択される１から４個までのヘテロ原子を含有する。この定義の範囲内にあるヘテロアリール基は、制限されることなく：アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンを包含する。以下のヘテロ環の定義と同様に、「ヘテロアリール」はまた、任意の含窒素ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を包含すると理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族であるか、又はヘテロ原子を含有しない場合、結合は各々、芳香環を介するか、又はヘテロ原子含有環を介すると理解される。
【００３７】
本明細書で用いられる、用語「ヘテロ環」又は「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群より選択される１から４個までのヘテロ原子を含有する３〜１０員の芳香又は非芳香族ヘテロ環を意味することが意図されており、かつ二環基を包含する。それゆえ「ヘテロシクリル」は、上述のヘテロアリール、並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロ類似体を包含する。「ヘテロシクリル」のさらなる実例は、制限されることなく以下：アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、及びそのＮ−オキシドを包含する。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介するか、又はヘテロ原子を介して生じることが可能である。
【００３８】
１つの実施態様においては、本明細書で使用される、用語「ヘテロ環」又は「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群より選択される１から４個までのヘテロ原子を含有する５〜１０員の芳香又は非芳香族ヘテロ環を意味することが意図され、かつ二環基を包含する。それゆえ、この実施態様においては「ヘテロシクリル」は、上述のヘテロアリール、並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロ類似体を包含する。「ヘテロシクリル」のさらなる実例は、制限されることなく以下：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキシエタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、及びそのＮ−オキシドを包含する。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介するか、又はヘテロ原子を介して生じることが可能である。
【００３９】
もう１つの実施態様においては、ヘテロ環は、２−アゼピノン、ベンゾイミダゾリル、２−ジアザピノン、イミダゾリル、２−イミダゾリジノン、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピぺリジノン、２−ピリミジノン、２−ピロリジノン、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びチエニルから選択される。
【００４０】
当業者に理解されるように、本明細書で使用される「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを包含することが意図される。
【００４１】
当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル置換基は、他に特に定義されない限り、置換または無置換であってよい。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ、又はモルホリニル及びピペリジニルなどのようなヘテロシクリルから選択される１、２、又は３個の置換基で置換されていてもよい。この場合、１つの置換基がオキソであり、他がＯＨである場合には、以下のものが定義に包含される：
−Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、及び−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）など。
【００４２】
同一炭素原子上の、定義内の２つのＲ８又は２つのＲ９が一緒になって、
−（ＣＨ２）ｕ−を形成する場合に形成される成分は、以下に例示される：
【００４３】
【化５】
2009513580.tif 000006
【００４４】
さらに、かかる環式成分は、１又は２個のヘテロ原子を含有してもよい。かかるヘテロ原子含有環式成分の実例は、制限されることなく：
【００４５】
【化６】
2009513580.tif 000007
【００４６】
を包含する。
いくつかの実例においては、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、各環５〜７員の、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含有してもよい単環又は二環式のヘテロ環を形成可能であると定義され、該ヘテロ環は、Ｒ９から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。そのように形成され得るヘテロ環の実例は、当該ヘテロ環がＲ９から選択される１以上（別の実施態様では、１、２、又は３個）の置換基で置換されていてもよいことに留意して、制限されことなく以下：
【００４７】
【化７】
2009513580.tif 000008
【００４８】
を包含する。
式Ｉにおける成分：
【００４９】
【化８】
2009513580.tif 000009
【００５０】
は、制限されることなく以下の環系（以下の構造中のＣ及びＮ原子上の置換基は、式Ｉの化合物の定義によって存在するが（例えば、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８）、説明を単純化する目的で、下図には示されていないことに注意されたい）：
【００５１】
【化９】
2009513580.tif 000010
【００５２】
【化１０】
2009513580.tif 000011
【００５３】
によって説明される。
式ＩＩにおける成分：
【００５４】
【化１１】
2009513580.tif 000012
【００５５】
は、制限されることなく以下の環系（以下の構造中のＣ及びＮ原子上の置換基は、式ＩＩの化合物の定義によって存在するが（例えば、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８）、説明を単純化する目的で、下図には示されていないことに注意されたい）：
【００５６】
【化１２】
2009513580.tif 000013
【００５７】
によって説明される。
式ＩＩの化合物の１つの実施態様においては、成分：
【００５８】
【化１３】
2009513580.tif 000014
【００５９】
は、以下の環系（以下の構造中のＣ及びＮ原子上の置換基は、式ＩＩの化合物の定義によって存在するが（例えば、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８）、説明を単純化する目的で、下図には示されていないことに注意されたい）：
【００６０】
【化１４】
2009513580.tif 000015
【００６１】
から選択される。
式ＩＩＩにおける成分：
【００６２】
【化１５】
2009513580.tif 000016
【００６３】
は、制限されることなく以下の環系（以下の構造中のＣ及びＮ原子上の置換基は、式ＩＩＩの化合物の定義によって存在するが（例えばＲ６、Ｒ７、及びＲ８）、説明を単純化する目的で、下図には示されていないことに注意されたい）：
【００６４】
【化１６】
2009513580.tif 000017
【００６５】
によって説明される。
式ＩＩＩの化合物の１つの実施態様においては、成分：
【００６６】
【化１７】
2009513580.tif 000018
【００６７】
は、以下の環系（以下の構造中のＣ及びＮ原子上の置換基は、式ＩＩＩの化合物の定義によって存在するが（例えばＲ６、Ｒ７、及びＲ８）、説明を単純化する目的で、下図には示されていないことに注意されたい）：
【００６８】
【化１８】
2009513580.tif 000019
【００６９】
から選択される。
式Ｉの化合物の１つの実施態様においては、破線は二重結合を表する。
【００７０】
式Ｉの化合物の１つの実施態様においては、Ｒ１は、Ｃｌ、アリール、ヘテロ環、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、該アリール及びヘテロ環基は、各置換基が独立してＲ８から選択される、１〜５個の置換基で置換されていてもよい。式Ｉの化合物のさらなる実施態様においては、Ｒ１は、アリール、ヘテロ環、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、該アリール及びヘテロ環基は、各置換基が独立してＲ８から選択される、１〜５個の置換基で置換されていてもよい。式Ｉ及びＩＩのもう１つの実施態様においては、Ｒ１は、アリール及びヘテロ環から選択され、該アリール及びヘテロ環基は、各置換基が独立してＲ８から選択される、１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
【００７１】
式Ｉの化合物の１つの実施態様においては、Ｒ２及びＲ３は、水素である。
【００７２】
式Ｉの化合物の１つの実施態様においては、Ｒ４及びＲ５は、水素である。
【００７３】
式Ｉ及びＩＩの化合物の１つの実施態様においては、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、及びＮＲ１０Ｒ１１であり、各アルキル及びアリールは、各置換基が独立してＲ８から選択される、１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
【００７４】
式Ｉ及びＩＩの化合物のさらなる実施態様においては、Ｒ６は、水素、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル及びアリールは、各置換基が独立してＲ８から選択される、１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
【００７５】
式Ｉ及びＩＩのさらなる実施態様においては、Ｒ７は水素である。
【００７６】
本発明に包含されるのは、遊離型の式Ｉの化合物、並びに医薬的に許容され得るその塩及び立体異性体である。本明細書に列挙された具体的な化合物のいくつかは、アミン化合物のプロトン化塩である。用語「遊離型」は、非塩型のアミン化合物を指す。包含される医薬的に許容され得る塩は、本明細書に記述された具体的な化合物に代表される塩のみならず、遊離型の式Ｉの化合物の、全ての典型的な医薬的に許容され得る塩も包含する。記述された具体的な塩化合物の遊離型は、当該技術分野における技術上公知の方法を用いて単離されてよい。例えば、遊離型は、塩を、適当な希釈塩基水溶液、例えばＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア、及び炭酸水素ナトリウムの希釈水溶液を用いて処理することによって再生されてもよい。遊離型は、それぞれの塩型とは、極性溶媒中の溶解性といったいくつかの物理的性質が幾分異なってもよいが、本発明では、他の点では、酸性及び塩基性塩はその個々の遊離型と医薬的に同等である。
【００７７】
本化合物の医薬的に許容され得る塩は、塩基性又は酸性成分を含有する本発明化合物から、通常の化学的方法によって合成されることが可能である。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、又は、遊離塩基を、化学量論量又は過剰の、所望の塩形成無機又は有機酸と、適当な溶媒又は種々の組合せの溶媒中で反応させることによって調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適当な無機又は有機塩基との反応によって形成される。
【００７８】
したがって、本発明化合物の医薬的に許容され得る塩は、塩基性の本発明化合物を、無機又は有機酸と反応させることにより形成される、本発明化合物の通常の非毒性塩を包含する。例えば、通常の非毒性塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸など）から誘導される塩、並びに、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、及びトリフルオロ酢酸など）から調製される塩を包含する。
【００７９】
本発明化合物が酸性である場合、適当な「医薬的に許容され得る塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む、医薬的に許容され得る非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛などの塩を包含する。特に好適な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの塩である。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級、及び第三級のアミンの塩；天然産置換アミンを含む置換アミンの塩；環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン  カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン  トリプロピルアミン、及びトロメタミンなどの塩を包含する。本発明化合物が酸性である場合、用語「遊離型」は、酸性官能基がまだプロトン化されているような、その非塩型の化合物を指す。
【００８０】
上述の医薬的に許容され得る塩、及び他の典型的な医薬的に許容され得る塩の調製は、バーグ（Ｂｅｒｇ）ら著、「ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）（ファーマシューティカル・ソルツ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ））」、１９７７年、第６６巻、ｐ．１−１９により、さらに充分に記述されている。
【００８１】
生理的条件下では、本発明化合物中の脱プロトン化された酸性成分、例えばカルボキシル基はアニオン性であってよく、この電子電荷が次に、プロトン化又はアルキル化された塩基性成分、例えば第四級窒素原子のカチオン性電荷に対し、内部でバランスがとられてもよいことから、当該化合物が、潜在的に内部塩又は両性イオンであってもよいこともまた注目されよう。内部的にバランス電荷を有しており、したがって分子間カウンターイオンと結合していない、単離された化合物もまた、「遊離型」の化合物であるとみなされてよい。
【００８２】
スキーム及び実施例において使用される特定の略語が、以下に定義される：
ＡＰＣＩ  大気圧化学的イオン化
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析
ＭＰＬＣ  中圧液体クロマトグラフィー
ＮＢＳ    Ｎ−ブロモスクシンアミド
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸無水物
【００８３】
本発明化合物は、文献において周知であるか、又は実験法において例示された、他の標準的な操作に加えて、以下のスキームに示された反応を用いることにより製造され得る。それゆえ以下の例証的なスキームは、リストされた化合物により、或いは、説明を目的として用いられた任意の特定の置換基により制限されない。スキームに示された置換基の番号付けは、クレームにおいて使用されたものと必ずしも相関せず、しばしば明確さのため、上記の式Ｉの定義下に多数の置換基が可能である場合は、単一の置換基が化合物に結合して示される。
【００８４】
スキーム
スキームＡに示されたように、適宜置換された２−ブロモニコチンアルデヒドＡ−１と、ビニルトリフルオロボレートとのパラジウム媒介反応は、２−ビニルニコチンアルデヒドＡ−２を与える。適宜置換されたブロモピリジンとの反応は、アルコール中間体Ａ−３を与える。続く酸化、及び第２のビニル成分の取込みは、中間体Ａ−４を与える。ルテニウム触媒メタセシスは、中間体／本発明化合物Ａ−５を与える。化合物Ａ−５は、適宜置換されたアリールホウ酸と反応可能であり、本発明化合物Ａ−６を与える。
【００８５】
スキームＢは、類似の一連の反応による、本発明化合物の位置異性体シリーズの製造を説明する。当該スキームはまた、右側の環の官能基化も説明する。したがって、５−ブロモ−２−メトキシピリジンは、スキームＡに開示されたものと類似の一連の反応の後に、クロロメトキシ中間体化合物Ｂ−３に転換される。メトキシ成分は、塩化物へ転換され、それは次に、保護されたアミンで置換される。続く、左側の環のアリール化又はヘテロアリール化、及び、それに続くアミンの脱保護は、結果として本化合物Ｂ−６を生じる。スキームＣは、類似の一連の反応による、本発明の化合物のもう１つの位置異性体シリーズの製造を説明する。
【００８６】
環成分ＡがＮである本発明化合物の製造は、スキームＤに説明される。したがって、２−アミノニコチン酸は、ジアザイソクマリンＤ−１に転換される。続く、インシトゥで生じるリチオ−アレーンによる環化は、中間体／本化合物Ｄ−２を与え、それは次に上記のスキームに説明されたように官能基化されることが可能である。
【００８７】
スキームＥは、アミド成分として環成分Ｍを有する本化合物の製造を説明する。このホモロゲーションは、本発明化合物又は５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（示された通り）のカルボニルを、ヒドロキシルアミンＥ−１に転換することにより達成され、それは次にＰＰＡによる処理に際し転位して、本化合物Ｅ−２及びＥ−３を与える。
【００８８】
右側の環が５員のヘテロアリール環（Ｌは結合である）である本化合物の製造は、スキームＦ〜Ｉに説明されている。したがって、スキームＦでは、中間体Ｆ−１のチオエステルの、適当なヘテロアリールアルデヒドボロン酸による置換が、中間体Ｆ−２を与え、それは強塩基の存在下に環化を受け、本化合物Ｆ−３を生じる。スキームＧ及びＨは、本化合物の位置異性体の、類似の製造を説明しており、一方スキームＩは、２つのヘテロ原子の取込みを説明している（ピラゾリル（ｂｏｒａｎｏｉｃ）酸を介して。
【００８９】
スキームＪは、ＱがＮでありかつＸがＮである本化合物の、先に記述された合成に類似した合成経路における製造を説明する。
【００９０】
【化１９】
2009513580.tif 000020
【００９１】
【化２０】
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【００９２】
【化２１】
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【００９３】
【化２２】
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【００９４】
【化２３】
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【００９５】
【化２４】
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【００９６】
【化２５】
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【００９７】
【化２６】
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【００９８】
【化２７】
2009513580.tif 000028
【００９９】
【化２８】
2009513580.tif 000029
【０１００】
有用性
本発明化合物は、チロシンキナーゼ、特に受容体チロシンキナーゼに結合し、及び／又は活性調節するために有用である。１つの実施態様においては、受容体チロシンキナーゼは、ＭＥＴサブファミリーの一員である。さらなる実施態様においては、当該ＭＥＴはヒトＭＥＴであるが、他の生物からの受容体チロシンキナーゼの活性もまた、本発明化合物により調節され得る。この状況において、調節は、ＭＥＴのキナーゼ活性を増大又は低減することを意味する。１つの実施態様においては、本発明化合物は、ＭＥＴのキナーゼ活性を阻害する。
【０１０１】
本発明化合物は、様々な適用に用途がある。当業者に理解されるように、ＭＥＴのキナーゼ活性は、種々の方法で調節されてよい；すなわち、当該タンパク質の最初のリン酸化を調節することによるか、又は当該タンパク質の別の活性部位の自己リン酸化を調節することにより、ＭＥＴのリン酸化／活性化に影響を及ぼすことが可能である。別法として、ＭＥＴのキナーゼ活性は、ＭＥＴリン酸化の基質結合に影響を及ぼすことにより調節されてもよい。
【０１０２】
本発明化合物は、細胞増殖性疾患を治療又は予防するべく使用される。本明細書に提供された方法及び組成物により治療可能な疾病状態は、制限されることなく、癌（下文にさらに議論される）、自己免疫疾患、関節炎、移植拒絶、炎症性腸疾患、制限されることなく外科手術及び血管形成などを含む、医学的処置の後に誘導される増殖を包含する。いくつかの症例では、細胞は高−又は低増殖状態（異常状態）にないが、なお治療を必要とし得ることが理解される。したがって、１つの実施態様においては、本発明は、これらの疾患又は状態の任意の１つに苦しんでいるか、又は最終的に苦しむことになるかもしれない、細胞又は個体に対する適用を包含する。
【０１０３】
本明細書における化合物、組成物、及び方法は、皮膚、乳、脳、頸部の癌、精巣癌などといった、固形腫瘍を含む癌の治療及び予防のために、特に有用であると考えられる。１つの実施態様においては、本化合物は癌の治療のために有用である。特に、本発明の化合物、組成物、及び方法によって治療されてもよい癌は、制限されることなく：  心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；  肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；  胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫、家族性腺腫性ポリポージス［ＦＡＰ］）；  尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛上皮腫、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；  肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；  骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄種、悪性巨細胞腫軟骨腫、（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫；  神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘種、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；  婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚（子宮頚癌、前腫瘍性子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌腫］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；  血液系：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球生白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、脊髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；  皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、色素性異形成毋斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維種、ケロイド、乾癬；  及び副腎：神経芽細胞腫を包含する。したがって、本明細書における、用語「癌性細胞」は、前文に定義された症状の任意の１つに苦しむ細胞を包含する。もう１つの実施態様においては、本発明化合物は：組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、多発��骨髄腫、神経膠芽細胞腫、及び乳癌から選択される癌を、治療又は予防するために有用である。なおもう１つの実施態様においては、本発明化合物は、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、多発性骨髄腫、神経膠芽細胞腫、及び乳癌から選択される癌を、治療するために有用である。
【０１０４】
もう１つの実施態様においては、本発明化合物は、癌細胞及び癌の、転移の予防又は調節のために有用である。特に、本発明化合物は、卵巣癌、小児肝細胞癌、転移性頭頸部扁平上皮細胞癌、胃癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、肺癌、鼻咽頭癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、及び肉腫の、転移を予防又は調節するために有用である。
【０１０５】
本発明化合物は、哺乳動物、好ましくはヒトに対し、単独で、又は、医薬組成物において、標準的薬学のプラクティスに従い、医薬的に許容され得る担体、賦形剤、または希釈剤と組合せて投与され得る。当該化合物は、経口的に、又は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経直腸、及び局所の投与経路を含め、非経口的に投与されることが可能である。
【０１０６】
活性成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適した形状、例えば、タブレット、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルジョン、硬若しくは軟カプセル、又は、シロップ又はエリキシルであってよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための、当該技術分野における技術上既知の任意の方法により製造されてよく、かかる組成物は、医薬的に上品で美味な製剤を提供するため、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤からなる群より選ばれる１以上の薬剤を含有してもよい。タブレットは、活性成分を、タブレットの製造に適した非毒性の医薬的に許容され得る賦形剤との混合物中に含有する。これらの賦形剤は、例えば：不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；造粒及び崩壊剤、例えばマイクロクリスタリンセルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、又はアラビアゴム；及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクでよい。タブレットは、被覆されていないか、又は既知の技術により被覆されて、薬剤の不快な味覚をマスクするか、又は、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それにより、より長期間の持続作用を提供するようにしてもよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース又はヒドロキシプロピルセルロースのような、水溶性の味マスキング物質か、又はエチルセルロース、セルロースアセテートブチレートのようなタイムディレイ物質が用いられてもよい。
【０１０７】
経口使用のための製剤はまた、硬ゼラチンカプセルとして、活性成分が、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されるか、或は、軟ゼラチンカプセルとして、活性成分が、ポリエチレングリコールのような水溶性の担体か、又は油性媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合されて提供されてもよい。
【０１０８】
水性懸濁液は、活性物質を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に含有する。かかる賦形剤は：懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然産ホスファチド、例えば、レシチンか、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合産物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合産物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンでよい。水性懸濁液はまた、１以上の保存剤、例えばエチル、又は、ｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１以上の着色剤、１以上の着香料、及び、スクロース、サッカリン、又はアスパルテームといった、１以上の甘味剤を含有してもよい。
【０１０９】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、又はヤシ油か、又は鉱物油、例えば流動パラフィン中に懸濁することにより製剤されてよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有してもよい。前記の甘味剤及び着香剤が、美味な経口製剤を提供するべく添加されてよい。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソール、又はアルファ−トコフェロールのような酸化防止剤の添加により、保存されてもよい。
【０１１０】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１以上の保存剤との混合物において提供する。適当な分散又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、既に前記によって例示されている。付加的な賦形剤、例えば、甘味、着香、及び着色剤もまた存在してよい。これらの化合物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存されてよい。
【０１１１】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形状であってもよい、油性相は、植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油か、又は鉱物油、例えば流動パラフィンか、或はそれらの混合物でよい。適当な乳化剤は、天然産のホスファチド、例えば大豆レシチン、及び、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、及び、前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでよい。エマルジョンはまた、甘味剤、着香剤、保存剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【０１１２】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースを用いて製剤されてよい。かかる製剤はまた、粘滑薬、保存剤、着香剤、着色剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【０１１３】
医薬組成物は、無菌の注射可能な水溶液の形状でもよい。許容され得る担体及び溶媒の中でも、水、リンガー液、及び等張の塩化ナトリウム溶液が使用されてよい。
【０１１４】
無菌の注射可能な製剤はまた、活性成分が油性相中に溶解されている、無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルジョンでもよい。例えば、活性成分はまず、大豆油及びレシチンの混合物中に溶解されてよい。油性溶液は次に、水及びグリセロール混合物中に投入され、マイクロエマルジョンを形成するべく加工される。
【０１１５】
注射可能な溶液又はマイクロエマルジョンは、局所のボーラス注射により、患者の血流中へ導入されてよい。別法として、溶液又はマイクロエマルジョンを、本化合物の一定の循環濃度を維持する方法で投与することが有利であってもよい。かかる一定濃度を維持するためには、持続的な静脈内送達装置が利用されてもよい。かかる装置の実例は、デルテック（Ｄｅｌｔｅｃ）ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳＴＭモデル５４００静脈内ポンプである。
【０１１６】
医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与のための、無菌の注射可能な水性又は油脂性懸濁液の形状でもよい。この懸濁液は、当該技術分野における既知の方法により、前記の適当な分散又は湿潤剤、及び懸濁化剤を用いて製剤されてよい。無菌の注射可能な製剤はまた、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤又は溶媒中の、無菌の注射可能な溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、であってもよい。さらに、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体として通常使用される、この目的のためには、合成モノ−又はジグリセリドを含め、任意の無刺激固定油が使用されてよい。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は、注射可能な製剤において用途がある。
【０１１７】
式Ｉの化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の形状で投与されてもよい。これらの化合物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、それゆえ直腸内では溶解して薬物を放出する、適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより製剤可能である。かかる物質は、カカオバター、グリセロゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを包含する。
【０１１８】
局所使用には、式Ｉの化合物を含有する、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液、又は懸濁液などが用いられる（本出願では、局所適用は、マウスウォッシュ及びうがい剤を包含するものとする）。
【０１１９】
本発明に関する化合物は、適当な鼻腔内ビヒクル及び送達装置の局所的使用によるか、又は経皮経路により、当業者に周知の経皮パッチの形状のものを用いて投与可能である。経皮送達系の形状において投与されるためには、むろん用量投与は、薬剤投与レジメンを通して間欠的よりもむしろ連続的となるであろう。本発明化合物はまた、カカオバター、グリセロゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルといった基剤を用いた、坐剤として送達されてもよい。
【０１２０】
本発明の化合物がヒトの患者へ投与される場合、一日用量は、通常、処方する医師により、個々の患者の年齢、体重、性別、及び応答、並びに患者の病状の厳しさによって変わる用量をもって決定されるであろう。
【０１２１】
１つの代表的な適用においては、適当量の化合物が、癌の治療を受けている哺乳動物へ投与される。投与は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約６０ｍｇ／ｋｇ体重の間か、好ましくは、１日当たり０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重の間の量で行なわれる。
【０１２２】
本化合物はまた、既知の治療薬及び抗癌剤との併用においても有用である。例えば、本化合物は、既知の抗癌剤との併用において有用である。本開示化合物と、他の抗癌剤又は化学療法剤との併用は、本発明の範囲内である。かかる薬剤の実例は、デビータ（Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ）及びヘルマン（Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ）共編、「キャンサー・プリンシプルズ・アンド・プラクティス・オブ・オンコロジー（Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）（癌の原理及び腫瘍学の実際）」、第６版、リピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス出版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、２００１年２月１５日、において見出すことができる。当業者は、薬物及び関係する癌の、特定の性質に基づき、どの薬剤の組合せが有用であるかを識別することができるであろう。かかる抗癌剤は、制限されることなく以下を含む：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び他の血管形成阻害剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、アポトーシス誘導剤、及び、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。本化合物は、放射線療法と同時投与された場合、特に有用である。
【０１２３】
１つの実施態様においては、本化合物はまた、以下を含む既知の抗がん剤との併用において有用である：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、及び他の血管形成阻害剤。
【０１２４】
「エストロゲン受容体モジュレータ」は、機構にかかわらず、受容体へのエストロゲンの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレータの実例は、制限されることなく、タモキシフェン、ラロキシフェン、ヨードキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラジン、及びＳＨ６４６を包含する。
【０１２５】
「アンドロゲン受容体モジュレータ」は、機構にかかわらず、受容体へのアンドロゲンの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレータの実例は、フィナステリド及び他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、及びアビラテロンアセテートを包含する。
【０１２６】
「レチノイド受容体モジュレータ」は、機構にかかわらず、受容体へのレチノイドの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。かかるレチノイド受容体モジュレータの実例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドを包含する。
【０１２７】
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」は、主として細胞の機能化を直接妨害するか又は細胞有糸分裂を阻害若しくは妨害することによって細胞死を引き起こすか、又は細胞増殖を阻害するか、或いは、細胞有糸分裂を阻害又は妨害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素活性化化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質、生物応答調節剤；ホルモン／抗ホルモン治療薬、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤を包含する。
【０１２８】
細胞傷害剤の実例は、制限なされることなく、セルテネフ、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキザリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファン、トシレート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロライド、ジアリジジニル（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌ）スペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３‘−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２参照）を包含する。
【０１２９】
低酸素活性化化合物の１つの実例は、チラパザミンである。
【０１３０】
プロテアソーム阻害剤の実例は、制限されることなく、ラクタシスチン及びボルテゾミブを包含する。
【０１３１】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の実例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３‘，４’−ジデヒドロ−４‘−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば米国特許第６，２８４，７８１及び６，２８８，２３７号参照）、及び、ＢＭＳ１８８７９７を包含する。
【０１３２】
トポイソメラーゼラーゼ阻害剤のいくつかの実例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスフェート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキシアミド、アスラクライン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロオキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキシアミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、及び、ジメスナである。
【０１３３】
有糸分裂キネシン、及び特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰ、の阻害剤の実例は、ＰＣＴ
公開ＷＯ０１／３０７６８、ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０３／０５０，０６４、ＷＯ０３／０５０，１２２、ＷＯ０３／０４９，５２７、ＷＯ０３／０４９，６７９、ＷＯ０３／０４９，６７８、及びＷＯ０３／０３９４６０、及び係属中のＰＣＴ出願第ＵＳ０３／０６４０３（２００３年３月４日出願）、ＵＳ０３／１５８６１（２００３年５月１９日出願）、ＵＳ０３／１５８１０（２００３年５月１９日出願）、ＵＳ０３／１８４８２（２００３年６月１２日出願）、及びＵＳ０３／１８６９４（２００３年６月１２日出願）に記述されている。１つの実施態様においては、有糸分裂キネシンの阻害剤は、制限されることなく、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆｌ４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤、及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤を包含する。
【０１３４】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」の実例は、制限されることなく、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、バルプロ酸、及びスクリプタイドを包含する。他のヒストンデアセチラーゼ阻害剤に関するさらなる参考文献は、以下の文書に見出されてよい；ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．）著、「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）」、２００３年、第４６巻、第２４号、ｐ．５０９７−５１１６。
【０１３５】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」は、制限されることなく、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ）（特にＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤、及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤を包含する。
【０１３６】
「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１；及び、代謝拮抗物質、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスフェート、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）ウレア、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキシラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンを包含する。
【０１３７】
モノクローナル抗体標的化治療薬の実例は、癌細胞特異又は標的細胞特異モノクローナル抗体へ結合された、細胞傷害剤又は放射性同位元素を有する治療薬を包含する。実例は、ベクサール（Ｂｅｘｘａｒ）を包含する。
【０１３８】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。使用され得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の実例は、制限されることなく、ロバスタチン（メバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８、４，２９４，９２６、及び４，３１９，０３９号参照）、シンバスタチン（ゾコール（ＺＯＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４、４，８２０，８５０、及び４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（プラバコール（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ）（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７、４，５３７，８５９、４，４１０，６２９、５，０３０，４４７、及び５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（レスコール（ＬＥＳＣＯＬ）（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２、４，９１１，１６５、４，９２９，４３７、５，１８９，１６４、５，１１８，８５３、５，２９０，９４６、及び５，３５６，８９６号参照）、及びアトルバスタチン（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ）（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５、４，６８１，８９３、５，４８９，６９１、及び５，３４２，９５２号参照）を包含する。これらの、及び、本方法において使用されてもよい付加的なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、ヤルパニ（Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ）著、「コレステロール・ロワリング・ドラッグズ（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ）（コレステロール低下薬）」、（ケミストリー・アンド・インダストリー（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｉｎｄｕｓｔｒｙ））、１９９６年２月５日、ｐ．８５−８９のＰ８７、及び、米国特許第４，７８２，０８４及び４，８８５，３１４号に記述されている。本明細書において使用される用語、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、全ての医薬的に許容され得るラクトン及びオープンアシド型（すなわち、ラクトン環が開裂されて遊離酸を形成する）、並びに塩及びエステル型の化合物であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有するものであり、それゆえかかる塩、エステル、オープンアシド、及びラクトン型の使用は、本発明の範囲内に包含される。
【０１３９】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ酵素の任意の１つ又は任意の組合せを阻害する化合物を指し、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、及び、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、またＲａｂ  ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）を包含する。
【０１４０】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の実例は、以下の出版物及び特許に見出すことができる：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公開第０  ６１８  ２２１号、欧州特許公開第０  ６７５  １１２号、欧州特許公開第０  ６０４  １８１号、欧州特許公開第０  ６９６  ５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、及び米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の１つの実例については、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）」、１９９９年、第３５巻、第９号、ｐ．１３９４−１４０１参照。
【０１４１】
「血管新生阻害剤」は、機構にかかわらず、新たな血管の形成を阻害する化合物を指す。血管新生阻害剤の実例は、制限されることなく、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、上皮由来、線維芽細胞由来、又は血小板由来の成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン阻害剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸塩、アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）並びに、セレコキシブ及びロフェコキシブのような選択的シクロオキシゲナーゼ２阻害剤を含めた、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイティッド・ステイツ・オブ・アメリカ」、１９９２年、第８９巻、ｐ．７３８４；「ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インチチュート（ＪＮＣＩ）」、１９８２年、第６９巻、ｐ．４７５；「アーカイブズ・オブ・オフサルモロジー（Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．）」、１９９０年、第１０８巻、ｐ．５７３；「ディ・アナトミカル・レコード（Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．）」、１９９４年、第２３８巻、ｐ．６８；「フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）」、１９９５年、第３７２巻、ｐ．８３；「クリニカル・オルソペディックス（Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．）」、１９９５年、第３１３巻、ｐ．７６；「ジャーナル・オブ・モレキュラー・エンドクリノロジー（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．）」、１９９６年、第１６巻、ｐ．１０７；「ザ・ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９７年、第７５巻、ｐ．１０５；「キャンサー・リサーチ」、１９９７年、第５７巻、ｐ．１６２５；「セル」、１９９８年、第９３巻、ｐ．７０５；「インターナショナル・ジャーナル・オブ・モレキュラー・メディズン（Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．）」、１９９８年、第２巻、ｐ．７１５；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６）、ステロイド系抗炎症剤（例えばコルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（フェルナンデス（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ）ら著、「ザ・ジャーナル・オブ・ラボラトリー・アンド・クリニカル・メディスン（Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．）」、１９８５年、第１０５巻、ｐ．１４１−１４５参照）、及びＶＥＧＦに対する抗体（「ネイチャー・バイオテクノロジー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」、１９９９年１０月、第１７巻、ｐ．９６３−９６８；キム（Ｋｉｍ）ら著、「ネイチャー」、１９９３年、第３６２巻、ｐ．８４１−８４４；ＷＯ００／４４７７７；及び、ＷＯ００／６１１８６参照）を包含する。
【０１４２】
血管新生を調整又は阻害し、かつ本発明化合物と組合せて使用されてもよい他の治療薬は、凝固及び線溶系を調整又は阻害する薬剤を包含する（「クリニカル・ケミストリー・アンド・ラボラトリー・メディスン（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．）」、２０００年、第３８巻、ｐ．６７８−６９２の総説を参照）。凝固及び線溶経路を調整又は阻害する、かかる薬剤の実例は、制限されることなく、ヘパリン（「トロンボーシス・アンド・ヘモスタシス（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．）」、１９９８年、第８０巻、ｐ．１０−２３）、低分子ヘパリン、及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性型のトロンビン活性化線溶抑制因子［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても公知）（「トロンボーシス・リサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．）」、２００１年、第１０１巻、ｐ．３２９−３５４）を包含する。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ＰＣＴ公開ＷＯ０３／１３，５２６、及び米国特許出願番号６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１４３】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを変換するプロテインキナーゼを阻害し、それにより癌細胞をＤＮＡ損傷剤に対し感受性化する化合物を指す。かかる薬剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼの阻害剤、及び、ｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤を包含し、特に、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（サイクラセル（Ｃｙｃｌａｃｅｌ））、及びＢＭＳ−３８７０３２に代表される。
【０１４４】
「細胞増殖及び生存シグナリング経路の阻害剤」は、表面受容体と、これらの表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードとを阻害する医薬品を指す。かかる薬剤は、ＥＧＦＲの阻害剤（の阻害剤）（例えばゲフィチニブ及びエルロチニブ）、ＥＢＲ−２の阻害剤（例えばトラツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えばＬＹ２９４００２）、セリン／スレオニンキナーゼ（制限されることなく、Ａｋｔの阻害剤、例えばＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、及びＷＯ０２／０８３１３８に開示されたものを包含する）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えばＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、及びｍＴＯＲの阻害剤（例えばワイス（Ｗｙｅｔｈ）ＣＣＩ−７７９）を包含する。かかる薬剤は、低分子阻害剤化合物及び、抗体アンタゴニストを包含する。
【０１４５】
「アポトーシス誘導剤」は、ＴＮＦ受容体ファミリーメンバー（ＴＲＡＩＬ受容体を含めて）の活性剤を包含する。
【０１４６】
本発明はまた、選択的なＣＯＸ−２阻害剤である、ＮＳＡＩＤとの併用も包含する。本明細書では、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＡＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより評価される、ＣＯＸ−１のＩＣ５０を上回る、ＣＯＸ−２のＩＣ５０の比率によって測定され、ＣＯＸ−１を超えて少なくとも１００倍のＣＯＸ−２を阻害する特異性を有するものとして定義される。かかる化合物は、制限されることなく、米国特許５，４７４，９９５、米国特許５，８６１，４１９、米国特許６，００１，８４３、米国特許６，０２０，３４３、米国特許５，４０９，９４４、米国特許５，４３６，２６５、米国特許５，５３６，７５２、米国特許５，５５０，１４２、米国特許５，６０４，２６０、米国特許５，６９８，５８４、米国特許５，７１０，１４０、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許５，３４４，９９１、米国特許５，１３４，１４２、米国特許５，３８０，７３８、米国特許５，３９３，７９０、米国特許５，４６６，８２３、米国特許５，６３３，２７２、及び米国特許５，９３２，５９８に開示されているものを包含し、参照することにより全て本明細書に組み込まれる。
【０１４７】
本発明の治療法において特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤は：３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；又は、医薬的に許容され得るその塩である。
【０１４８】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記述されており、それゆえ本発明において有用な化合物は、制限されることなく：パレコキシブ、セレブレックス（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））及びベクストラ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））、又は医薬的に許容され得るそれらの塩を包含する。
【０１４９】
血管新生阻害剤の他の実例は、制限されることなく、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタ−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）−フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクワラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスフェート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）、及び、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）を包含する。
【０１５０】
前記のとおり、「インテグリン阻害剤」は、生理的リガンドの、αｖβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗するか、阻害するか、又は打消す化合物；生理的リガンドの、αｖβ５インテグリンへの結合を選択的に拮抗するか、阻害するか、又は打消す化合物；生理的リガンドの、αｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリン双方への結合を拮抗するか、阻害するか、又は打消す化合物；及び、毛細血管内皮細胞上に発現された特定のインテグリンの活性を拮抗するか、阻害するか、又は打消す化合物を指す。当該用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも指す。当該用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンの任意の組合せのアンタゴニストも指す。
【０１５１】
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体的な実例は、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、イマチニブ（ＳＴＩ５７１）、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４を包含する。
【０１５２】
抗癌化合物以外の化合物との併用もまた、本方法に包含される。例えば、本願にクレームされた化合物と、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの併用は、特定の悪性疾患の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核のペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体γ及びδである。ＰＰＡＲ−γの、内皮細胞上での発現及び、血管新生におけるその関与は、文献に報告されている（「ジャーナル・オブ・カルディオバスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９８年、第３１巻、ｐ．９０９−９１３；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６−９１２１；「インベスティゲイティブ・オフサルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．）」、２０００年、第４１巻、ｐ．２３０９−２３１７参照）。より最近では、ＰＰＡＲ−γアゴニストが、ＶＥＧＦに対する血管新生応答をインビトロで阻害することが開示された；トログリタゾン及びマレイン酸ロシグリタゾンの双方は、マウスにおいて、腎臓の血管新生の発生を阻害する（「アーカイブズ・オブ・オフサルモロジー」、２００１年、第１１９巻、ｐ．７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの実例は、制限されることなく、チアゾリジンジオン（例えばＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン）、フェノフィブレート、ゲンフィブロジル、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ  ０９／７８２，８５６に開示されている）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ  ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示されている）を包含する。
【０１５３】
本発明のもう１つの実施態様は、本明細書に開示された化合物の、癌の治療のための遺伝子療法との併用における使用である。癌を治療するための遺伝学的戦略の概要に関しては、ホール（Ｈａｌｌ）ら（「アメリカン・ジャーナル・オブ・ヒューマン・ジェネティクス（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ，Ｇｅｎｅｔ．）」、１９９７年、第６１巻、ｐ．７８５−７８９）、及びクーフェ（Ｋｕｆｅ）ら（「キャンサー・メディスン（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）（癌医療）」、第５版、ＢＣデッカー（Ｄｅｃｋｅｒ）、ハミルトン、２０００年、ｐ．８７６−８８９）を参照のこと。遺伝子療法は、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達するべく使用可能である。かかる遺伝子の実例は、制限されることなく、組換えウィルス媒介遺伝子導入により送達可能であるｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ（ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニストのアデノウイルス媒介送達は、血管新生依存性の腫瘍増殖及び播種をマウスにおいて抑制する）、（ジーン・セラピー（Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ））」、１９９８年８月、第５巻、第８号、ｐ．１１０５−１３）、及びインターフェロンガンマ（「ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）」、２０００年、第１６４巻、ｐ．２１７−２２２）を包含する。
【０１５４】
本発明化合物はまた、生来多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、高レベルのトランスポータ−タンパク質の発現に関与しているＭＤＲの阻害剤と併用して投与されてもよい。かかるＭＤＲ阻害剤は、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤、例えばＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３、及びＰＳＣ８３３（バルスポダール）を包含する。
【０１５５】
本発明化合物は、本発明化合物の、単独の又は放射線療法との使用の結果として生じ得る急性、遅発性、遅延相、及び予測性嘔吐を含めた、悪心又は嘔吐を治療するべく、抗嘔吐薬と一緒に用いられてもよい。嘔吐の予防又は治療のためには、本発明化合物は、他の抗嘔吐薬、特にニューロキニン−Ｉ受容体アンタゴニスト；５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、及びザチセトロン；ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えばバコルフェン；コルチコステロイド、例えばデカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）（デキサメタゾン）、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコート（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサライド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、又は、他の、米国特許第２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６、及び３，７４９，７１２号に開示されたもの；抗ドーパミン作動薬、例えばフェノチアジン類（例えばプロクロペラジン、フルフェナジン、チオリダジン、及びメソリダジン）、メトクロプラマイド、又はドロナビノール、と一緒に使用されてもよい。もう１つの実施態様においては、ニューロキニン−Ｉ受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、及びコルチコステロイドから選ばれる抗嘔吐薬が、本化合物の投与の結果として生じ得る嘔吐の治療又は予防のためのアジュバントとして投与される。
【０１５６】
本発明化合物との併用において役立つニューロキニン−Ｉ受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、５，７１９，１４７号；欧州特許公開番号ＥＰ  ０  ３６０  ３９０、０  ３９４  ９８９、０  ４２８  ４３４、０  ４２９  ３６６、０  ４３０  ７７１、０  ４３６  ３３４、０  ４４３  １３２、０  ４８２  ５３９、０  ４９８  ０６９、０  ４９９  ３１３、０  ５１２  ９０１、０  ５１２  ９０２、０  ５１４  ２７３、０  ５１４  ２７４、０  ５１４  ２７５、０  ５１４  ２７６、０  ５１５  ６８１、０  ５１７  ５８９、０  ５２０  ５５５、０  ５２２  ８０８、０  ５２８  ４９５、０  ５３２  ４５６、０  ５３３  ２８０、０  ５３６  ８１７、０  ５４５  ４７８、０  ５５８  １５６、０  ５７７  ３９４、０  ５８５  ９１３、０  ５９０  １５２、０  ５９９  ５３８、０  ６１０  ７９３、０  ６３４  ４０２、０  ６８６  ６２９、０  ６９３  ４８９、０  ６９４  ５３５、０  ６９９  ６５５、０  ６９９  ６７４、０  ７０７  ００６、０  ７０８  １０１、０  ７０９  ３７５、０  ７０９  ３７６、０  ７１４  ８９１、０  ７２３  ９５９、０  ７３３  ６３２、０、及び７７６  ８９３；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２、及び９７／２１７０２；及び英国特許公開番号２  ２６６  ５２９、２  ２６８  ９３１、２  ２６９  １７０、２  ２６９  ５９０、２  ２７１  ７７４、２  ２９２  １４４、２  ２９３  １６８、２  ２９３  １６９、及び２  ３０２  ６８９に充分に記述されている。かかる化合物の調製は、上述の特許及び出版物において充分に記述されており、それらは参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０１５７】
１つの実施態様においては、本発明化合物との併用使用のためのニューロキニンＩ受容体アンタゴニストは：２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又は、医薬的に許容され得るその塩から選ばれ、それらは米国特許第５，７１９，１４７号に記述されている。
【０１５８】
本発明化合物はまた、ビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸、及びジホスホン酸を包含するべく理解される）と併用して、骨癌を含む癌の治療又は予防のために有用であり得る。ビホスホネートの実例は、制限されることなく：エチドロネート（ダイドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（フォサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖａ））、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、及びチルドロネートを包含し、任意の及び全ての、医薬的に許容され得るそれらの塩、誘導体、水和物、及び混合物を包含する。
【０１５９】
本発明化合物はまた、貧血症の治療において有用な薬剤とともに投与されてよい。かかる貧血症治療薬は、例えば、持続性の（ｅｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ）受容体活性化剤（例えばエポエチンアルファ）である。
【０１６０】
本発明化合物はまた、好中球減少症の治療において有用な薬剤とともに投与されてよい。かかる好中球減少症治療薬は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のような、好中球の産生及び機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの実例は、フィルグラスチムを包含する。
【０１６１】
本発明化合物はまた、レバミソール、イソプリノシン、及びザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）のような、免疫強化薬とともに投与されてもよい。
【０１６２】
本発明化合物はまた、ビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸、及びジホスホン酸を包含するべく理解される）と併用して、骨癌を含む癌の治療又は予防のために有用であり得る。ビホスホネートの実例は、制限されることなく：エチドロネート（ダイドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（フォサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖａ））、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、及びチルドロネートを包含し、任意の及び全ての、医薬的に許容され得るそれらの塩、誘導体、水和物、及び混合物を包含する。
【０１６３】
本発明化合物はまた、アロマターゼ阻害剤と組合せて、乳癌を治療又は予防するために有用であり得る。アロマターゼ阻害剤の実例は、制限されることなく：アナストロゾール、レトロゾール、及びエキセメスタンを包含する。
【０１６４】
本発明化合物はまた、ｓｉＲＮＡ治療薬と組合せて、癌を治療又は予防するために有用であり得る。
【０１６５】
したがって本発明の範囲は、本明細書にクレームされた化合物と：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐薬、貧血症の治療において有用な薬剤、好中球減少症の治療において有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、アポトーシス誘導剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬、及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤から選ばれる、第２の化合物との併用における用途を包含する。
【０１６６】
用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、本発明化合物に関し、化合物又は化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物の系内に投入することを意味する。本発明化合物又はそのプロドラッグが１以上の他の活性成分（例えば、細胞傷害剤など）と組合せて提供される場合、「投与」及びその変形は、各々、当該化合物又はそのプロドラッグと他の薬剤との、同時の及び連続した投入を包含するものと理解される。
【０１６７】
本明細書で用いられる、用語「組成物」は、特定された量の特定された成分を含んでなる製品、並びに特定された量の特定された成分の組合せから、結果として直接又は間接的に得られる任意の製品を包含するべく意図される。
【０１６８】
本明細書において用いられる、用語「治療上有効な量」は、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床医によって求められる、組織、系、動物、又はヒトにおいて生物学的又は医学的応答を誘起する、活性化合物又は医薬物質の量を意味する。
【０１６９】
用語「癌を治療すること」又は「癌の治療」は、癌の症状に苦しむ哺乳動物への投与を指し、また癌性細胞を殺すことにより癌性症状を緩和する作用を指すが、また、結果として癌の増殖及び／又は転移の阻害を生じる作用も指す。
【０１７０】
１つの実施態様においては、第２の化合物として使用されるべき血管新生阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来成長因子の阻害剤、線維芽細胞由来成長因子の阻害剤、血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン阻害剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸塩、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、又はＶＥＧＦに対する抗体から選ばれる。１つの実施態様においては、エストロゲン受容体モジュレータは、タモキシフェン又はラロキシフェンである。
【０１７１】
また本発明の範囲内に含まれるのは、癌を治療する方法であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物を、放射線療法と併用して、及び／又は：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐薬、貧血症の治療において有用な薬剤、好中球減少症の治療において有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、アポトーシス誘導剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬、及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、から選ばれる化合物と組合せて投与することを含んでなる方法である。
【０１７２】
本発明のさらにもう１つの実施態様は、癌を治療する方法であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物を、パクリタキセル又はトラツズマブと組合せて投与することを含んでなる方法である。
【０１７３】
本発明はさらに、癌を治療又は予防する方法であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物を、ＣＯＸ−２阻害剤と組合せて投与することを含んでなる方法を包含する。
【０１７４】
本発明は又、癌の治療又は予防のために有用である医薬組成物であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物と：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬、及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤から選ばれる化合物とを、含んでなる組成物も包含する。
【０１７５】
これらの、及び他の本発明の側面は、本明細書に含まれる教示から明らかとなるであろう。
【０１７６】
（アッセイ）
実施例に記述された本発明化合物は、下記のアッセイにより試験され、ＭＥＴ阻害活性を有することが判明した。他のアッセイは文献において公知であり、当業者により容易に実行され得る（例えば、米国特許出願公開ＵＳ  ２００５／００７５３４０Ａ１、２００５年４月７日、ｐ．１８−１９；及びＰＣＴ公開ＷＯ２００５／０２８４７５、２００５年３月３１日、ｐ．２３６−２４８参照）。
【０１７７】
Ｉ．インビトロのキナーゼアッセイ
ヒトｃ−Ｍｅｔ、及び他のマウスｃ−ＭＥＴ、ヒトＲｏｎ、ＫＤＲ、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、Ｍｅｒ、ＴｒｋＡ及びＴｉｅ２を含む他の受容体チロシンキナーゼの、細胞質ドメインのＧＳＴタグ付き組換え体が使用され、本発明化合物がこれらのキナーゼの酵素活性を調節するかどうかが測定される。
【０１７８】
ｃ−ＭＥＴ及び他の受容体チロシンキナーゼの、細胞質ドメインのＧＳＴタグ付きの可溶性組換え体は、バキュロウイルス系（ファーミンジェン（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ））において、製造業者により推奨されたプロトコールに従って発現された。各細胞質ドメインをコードしているｃ−ＤＮＡは、インフレーム６ｘヒスチジンタグ及びＧＳＴタグを含有するバキュロウイルス発現ベクター（ｐＧｃＧＨＬＴ−Ａ、Ｂ、又はＣ、ファーミンジェン）へサブクローニングされる。得られるプラスミド構築物及び、バキュロゴールド（ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ）バキュロウイルスＤＮＡ（ファーミンジェン）は、Ｓｆ９又はＳｆ２１昆虫細胞をコトランスフェクトするべく使用される。ＧＳＴタグキナーゼ融合物の発現を確認した後、高力価の組換えバキュロウイルスストックが産生され、発現条件が最適化され、ラットＫＤＲ−ＧＳＴ融合物のスケールアップ発現が実行される。融合キナーゼは次に、昆虫細胞ライゼートから、グルタチオンアガロース（ファーミンジェン）を用いたアフィニティクロマトグラフィーにより精製される。精製されたタンパク質は、５０％グリセロール、２ｍＭ  ＤＴＴ、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）に対し透析され、−２０℃に貯蔵される。融合タンパク質のタンパク質濃度は、クーマシー・プラス・プロテイン・アッセイ（Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ  Ｐｌｕｓ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ）（ピアース（Ｐｉｅｒｃｅ））を使用し、ＢＳＡを標準として測定される。
【０１７９】
ｃ−Ｍｅｔ及び他のキナーゼのキナーゼ活性は、パーク（Ｐａｒｋ）ら（「アナリティカル・バイオケミストリー（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．）」、１９９９年、第２６９巻、ｐ．９４−１０４）に記述された、ホモジニアス時間分解チロシンキナーゼアッセイの修正バージョンを用いて測定される。
【０１８０】
化合物のｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害能を測定するための方法は、以下の工程を含んでなる：
１．  １００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に３倍連続希釈された化合物溶液を、所望の終濃度の２０倍に、９６穴プレート中に調製する。
２．  ６．６７ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１３３．３ｍＭ  ＮａＣｌ、６６．７ｍＭ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．１３ｍｇ／ＢＳＡ、２．６７ｍＭ  ジチオスレイトール、０．２７ｎＭ  組換えｃ−Ｍｅｔ、及び６６６．７ｎＭ  ビオチニル化された合成ペプチド基質（ビオチン−ａｈｘ−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＣＯＮＨ２）（配列番号１）を含有する、マスター反応混合物を調製する。
３．  黒色のアッセイプレート中で、ウエル当たり２．５μｌの化合物溶液（又はＤＭＳＯ）及び、３７．５μｌのマスター反応混合物を添加する。ウエル当たり１０μｌの０．２５ｍＭ  ＭｇＡＴＰを添加することにより、キナーゼ反応を開始する。室温で８０分間反応を進行させる。反応のための最終的な条件は、０．２ｎＭ  ｃ−Ｍｅｔ、０．５μＭ  基質、５０μＭ  ＭｇＡＴＰ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、５０ｍＭ  トリス（ｐＨ７．４）、及び５％ＤＭＳＯである。
４．  １０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％トリトンＸ−１００、０．１２６μｇ／ｍｌのＥｕキレート標識された抗ホスホチロシン抗体ＰＹ２０（カタログ番号ＡＤ００６７、パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ））、及び４５μｇ／ｍｌのストレプトアビジン−アロフィコシアニンコンジュゲート（カタログ番号ＰＪ２５Ｓ、プロザイム（Ｐｒｏｚｙｍｅ））を含有する、５０μｌの停止／検出用緩衝液により、キナーゼ反応を停止する。
５．  ６０分後、ビクター（Ｖｉｃｔｏｒ）リーダ（パーキンエルマー）のＨＴＲＦモードで、ＨＴＲＦシグナルを読取る。
６．  ＩＣ５０は、化合物濃度とＨＴＲＦシグナルとの間に観察された関係を、４パラメータロジスティック式に当てはめることにより測定される。
【０１８１】
アッセイごとに酵素濃度が変わること（０．２ｎＭ  マウスｃ−Ｍｅｔ；２．５ｎＭ  Ｒｏｎ；８ｎＭ  ＫＤＲ；０．２４ｎＭ  ＩＧＦＲ；０．２４ｎＭ  ＥＧＦＲ；０．１４ｎＭ  ＦＧＦＲ；１６ｎＭ  Ｍｅｒ；８ｎＭ  ＴｒｋＡ；８ｎＭ  Ｔｉｅ２）を除いて、本質的に同一の方法が、マウスｃ−Ｍｅｔ、ヒトＲｏｎ、ＫＤＲ、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、Ｍｅｒ、ＴｒｋＡ、及びＴｉｅ２を阻害する化合物の能力を測定するべく使用された。
【０１８２】
実施例の化合物１〜３２は、上記のアッセイにおいて試験され、ＩＣ５０≦５０μＭを有することが判明した。
【０１８３】
ＩＩ．細胞ベースのｃ−Ｍｅｔ自己リン酸化アッセイ
サンドイッチＥＬＩＳＡアッセイが、ＭＫＮ４５胃癌細胞におけるＭＥＴ自己リン酸化を査定するべく使用され、これにおいてＭＥＴは、構成的に活性化される。手短にいえば、単層の細胞は、化合物又はビヒクルで前処理され、次いで溶解された。細胞ライゼート中のＭＥＴは、プラスチック表面に固定された抗ＭＥＴ抗体により捕捉された。次いで、包括的な抗ホスホチロシン抗体か、又はいくつかの特異的な抗ホスホＭＥＴ抗体の１つが、捕捉されたＭＥＴに結合され、ＨＲＰコンジュゲートされた二次抗体を用いて検出された。
【０１８４】
化合物のＭＥＴ自己リン酸化阻害能を、ＭＫＮ４５細胞において測定するための方法は、以下の工程を含んでなる：
１日目
１．  ９６穴ＥＬＩＳＡプレートを、４℃において、１００μｌ／ウエルの１μｇ／ｍｌ捕捉抗体溶液（Ａｆ２７６、Ｒ＆Ｄ）で一晩コートする。
２．  個々の９６穴培養プレートに、０．１ｍｌの増殖培地（ＲＰＭＩ  １６４０、１０％ＦＢＳ、１００ｕｇ／ｍＬ  ペニシリン・ストレプトマイシン（Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ）、１００ｕｇ／ｍＬ  Ｌ−グルタミン、及び１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）中に、９０，０００細胞／ウエルでＭＫＮ４５細胞を播種し、３７℃／５％ＣＯ２において、８０〜９０％コンフルエントまで一晩培養する。
２日目
１．  ＥＬＩＳＡプレートを、２００μｌ／ウエルの洗浄緩衝液（ＴＢＳＴ＋０．２５％ＢＳＡ）で４回洗浄する。ＥＬＩＳＡプレートを、２００μｌ／ウエルのブロッキング緩衝液（ＴＢＳＴ＋１．５％ＢＳＡ）で、室温において３〜５時間インキュベートする。
２．  ＤＭＳＯ中の２００倍の化合物の、（ｈａｌｆ−ｌｏｎｇ）希釈シリーズを調製する。該シリーズを、アッセイ緩衝液（ＲＰＭＩ  １６４０、１０％ＦＢＳ、及び１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）で１０倍に希釈する。
３．  １０倍化合物溶液（１１μｌ／ウエル）を、ＭＫＮ４５細胞を含有する培養プレートへ添加する。３７℃／５％ＣＯ２において、プレートを６０分間インキュベートする。
４．  細胞を、１００μｌ／ウエルの溶解緩衝液（３０ｍＭ  トリス、ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、３０ｍＭ  リン酸ナトリウム、５０ｍＭ  ＮａＦ、０．５ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．２５ｍＭ  カリウムビスペルオキソ（１，１０−フェナントロリン）−オキソバナデート、０．５％ＮＰ４０、１％トリトンＸ−１００、１０％グリセロール、及びプロテアーゼ阻害剤カクテル）で、４℃において９０分間溶解する。
５．  ＥＬＩＳＡプレートからブロッキング緩衝液を除去し、２００μｌ／ウエルの洗浄緩衝液でプレートを４回洗浄する。９０μｌ／ウエルのＭＫＮ４５細胞ライゼートを、培養プレートからＥＬＩＳＡプレートへ移す。密封したアッセイを、４℃で一晩、穏やかに振とうしながらインキュベートする。
３日目
１．  ＥＬＩＳＡプレートを、２００μｌ／ウエルの洗浄緩衝液で４回洗浄する。
２．  １００μｌ／ウエルの一次検出抗体（ＴＢＳＴ＋１％ＢＳＡ中、１μｇ／ｍｌ）を用いて、室温で１．５時間インキュベートする。以下の一次抗体が使用されてきた：アップステート（ＵｐＳｔａｔｅ）からの４Ｇ１０、ともにバイオソース（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）からの抗ｐＭｅｔ（１３４９）及び抗ｐＭｅｔ（１３６９）。
３．  ＥＬＩＳＡプレートを洗浄緩衝液で４回洗浄する。１００μｌ／ウエルの二次抗体（４Ｇ１０用には、ＴＢＳＴ＋１％ＢＳＡ中に希釈されたＩ：１０００抗マウスＩｇＧ−ＨＲＰ、又は、抗ｐＭｅｔ（１３４９）及び抗ｐＭｅｔ（１３６５）用には、１：１０００抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰ）が添加される。穏やかに攪拌しながら、室温で１．５時間インキュベートする。２００ｕｌ／ウエルの洗浄緩衝液で４回洗浄する。
４．  １００μｌ／ウエルのクォンタ（Ｑｕａｎｔａ）Ｂｌｕ試薬（ピアース）を添加し、室温で８分間インキュベートする。スペクトラマックス・ジェミニＥＭプレートリーダ（モレキュラー・デバイス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ））で、蛍光を読取る（励起波長：３１４ｎｍ、放出波長：４２５ｎｍ）。
７．  ＩＣ５０は、化合物濃度と蛍光シグナルとの間の関係を、４パラメータロジスティック式に当てはめることにより計算される。
【０１８５】
ＩＩＩ．ＭＮＫ４５細胞の増殖／生存度アッセイ
ＭＫＮ４５ヒト胃癌細胞は、構成的に活性化されたｃ−ｍｅｔを過剰発現することが知られている。ｃ−Ｍｅｔの、ｓｉＲＮＡ媒介性の部分ノックダウンは、顕著な増殖阻害及びアポトーシスをＭＫＮ４５細胞において誘導することが見出され、この細胞系におけるｃ−Ｍｅｔの、生命維持に必要な役割が示唆された。本明細書に記述されたアッセイは、ＭＫＮ４５細胞の増殖／生存度に対するｃ−Ｍｅｔ阻害剤の影響を測定する。化合物の、ＭＫＮ４５細胞の増殖／生存度を阻害する能力を測定するための方法は、以下の工程を含んでなる。
【０１８６】
１日目、ＭＫＮ４５細胞を９６穴プレートに、３０００細胞／ウエル当たり９５μｌの培地（ＲＰＭＩ／１０％ＦＣＳ、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ペニシリン、及びストレプトマイシン）にてプレートする。プレートを、３７℃／５％ＣＯ２でインキュベータ中に維持する。３倍の連続希釈された化合物溶液を、所望の終濃度の１０００倍において、ＤＭＳＯ中に調製する。
【０１８７】
２日目、１０００倍の化合物溶液を培地で希釈することにより、５０倍の化合物溶液を調製する。ウエル当たり５μｌの２０倍化合物溶液を、上記のＭＫＮ４５細胞培養物へ添加する。プレートをインキュベータへ戻す。
【０１８８】
５日目、ウエル当たり、５０μｌの溶解緩衝液（バイアライト試薬キット（ＶｉａＬｉｇｈｔ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｋｉｔ）（カタログ番号ＬＴ０７−２２１）（キャンブレックス（Ｃａｍｂｒｅｘ））を添加する。細胞を、室温で１５分間溶解する。次いで、５０μｌの検出試薬（バイアライト試薬キット）を添加し、３分間インキュベートする。プレートは、トップカウント（ＴＯＰＣＯＵＮＴ）（パーキンエルマー）で、ルミネッセンスモードにおいて読取られる。ＩＣ５０は、化合物濃度とルミネッセンスシグナルとの間の関係を、４パラメータロジスティック式に当てはめることにより計算される。
【０１８９】
ＩＶ．ＨＧＦ誘導性の細胞移動アッセイ
ＨＧＦに誘導されるＨＰＡＦ膵臓癌細胞の移動は、ＢＤファルコン・フルオロブロック９６マルチウエル・インサートプレート（ＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ  Ｆｌｕｏｒｏｂｌｏｃｋ  ９６−Ｍｕｌｔｉｗｅｌｌ  Ｉｎｓｅｒｔ  ｐｌａｔｅ）（カタログ番号３５１１６４、ＢＤディスカバリ・ラボウエア（ＢＤ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｌａｂｗａｒｅ）を用いて査定された。プレートは、各々が微孔性膜で上部及び下部チャンバーに仕切られているウエルからなる。膵臓癌細胞は、膜の上側にプレートされ、下部チャンバーに添加された化学誘引物質に反応して、膜の下側へ移動する。膜の下側の細胞は、蛍光色素で標識され、蛍光プレートリーダにより検出される。細胞移動を阻害する化合物の能力を測定するための方法は、以下の工程を含んでなる。
【０１９０】
１．  終濃度の１０００倍の試験化合物溶液を、１００％ＤＭＳＯ中に調製する。
２．  上記の溶液を、５０倍のＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳで希釈し、終濃度の２０倍の化合物溶液を得る。
３．  フルオロブロック９６マルチウエル・インサートプレートの下部チャンバーを、１８０μｌのＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳで満たし、上部チャンバーの各々に、５０μｌのＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ中の、８０００個のＨＰＡＦ膵臓癌細胞をプレートする。
４．  プレーティングの１〜２時間後、２．５μｌ及び１０μｌの２０倍化合物溶液を、上部及び下部チャンバーにそれぞれ添加する。プレートを３７℃で６０分間インキュベートし、次いで濃縮されたＨＧＦを、最終ＨＧＦ濃度１５ｎｇ／ｍｌまで下部チャンバーに添加する。インサートプレートを一晩、２０時間にわたり時間インキュベートする。
５．  濃縮カルセイン（Ｃａｌｃｅｉｎ）色素（モレキュラー・プローブ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ））のアリコートが各下部チャンバーに添加され、最終色素濃度５μｇ／ｍｌを与え、細胞は１時間標識される。各下部チャンバーを、２００μｌのＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳで洗浄する。
６．  ビクターリーダ（パーキンエルマー）のボトムリードモードで、蛍光を読取る（励起波長：４８５ｎｍ、放出波長：５３５ｎｍ）。
７．  ＩＣ５０は、化合物濃度と蛍光シグナルとの間の関係を、４パラメータロジスティック式に当てはめることにより計算される。
【０１９１】
実施例
提供された実施例は、本発明のさらなる理解を手助けすることを意図したものである。使用した特定の材料、種類、及び条件は、本発明の例示となることを意図したものであって、その適正な範囲を制限するものではない。
実施例
提供された実施例は、本発明のさらなる理解を手助けすることを意図したものである。使用した特定の材料、種類、及び条件は、本発明の例示となることを意図したものであって、その適正な範囲を制限するものではない。
【０１９２】
【化２９】
2009513580.tif 000030
実施例１
【０１９３】
【化３０】
2009513580.tif 000031
【０１９４】
工程１：２−ビニルニコチンアルデヒド
ｎＰｒＯＨ（７０ｍＬ）中の２−ブロモニコチンアルデヒド（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に対し、カリウムビニルトリフルオロボレート（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１．６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、３時間加熱還流され、室温に冷却され、ＥｔＯＡｃで希釈され、水及び食塩水で洗浄された。有機層は乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮され、フラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３９（ｓ，１Ｈ）；８．７７（ｄｄ，１Ｈ）；８．１３（ｄｄ，１Ｈ）；７．５９（ｄｄ，１Ｈ）；７．３７（ｄｄ，１Ｈ）；６．４８（ｄｄ，１Ｈ）；５．７７（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１９５】
工程２：（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）（２−ビニルピリジン−３−イル）メタノール
ジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）中の、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、５．５ｍＬ、８．８ｍＬ）の攪拌された溶液に対し、ジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−２，５−ジクロロピリジン（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）が、−７８℃において徐々に添加された。得られた懸濁液は、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−ビニルニコチンアルデヒド（１．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）で処理され、−７８℃で３０分間攪拌され、続いて室温まで温められた。混合物はＥｔＯＡｃで希釈され、水及び食塩水で洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮され、フラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｄｄ，１Ｈ）；８．３２（ｄ，１Ｈ）；７．８３（ｄ，１Ｈ）；７．５４（ｄｄ，１Ｈ）；７．２１（ｄｄ，１Ｈ）；７．０６（ｄｄ，１Ｈ）；６．４２（ｄｄ，１Ｈ）；６．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；５．５８（ｄｄ，１Ｈ）；２．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１３Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２８１．０；実測値２８０．７。
【０１９６】
工程３：（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）（２−ビニルピリジン−３−イル）メタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）（２−ビニルピリジン−３−イル）メタノール（２．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に対し、ＮａＨＣＯ３（５０ｍｇ）及びデス・マーチン・ペルヨージナン（４．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は３０分間攪拌され、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で処理され、ＥｔＯＡｃで希釈された。有機層は分離され、食塩水で洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮され、フラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７７（ｄｄ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，１Ｈ）；７．８３（ｄ，１Ｈ）；７．６６（ｄｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄｄ，１Ｈ）；７．２１（ｄｄ，１Ｈ）；６．５４（ｄｄ，１Ｈ）；５．６３（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１９７】
工程４：（５−クロロ−２−ビニルピリジン−３−イル）（２−ビニルピリジン−３−イル）メタノン
ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中の（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）（２−ビニルピリジン−３−イル）メタノン（０．９８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に対し、カリウムビニルトリフルオロボレート（０．５６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．５０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は３時間加熱還流され、室温に冷却され、ＥｔＯＡｃで希釈され、水及び食塩水で洗浄された。有機層は乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮され、フラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７７（ｄｄ，１Ｈ）；８．６７（ｄ，１Ｈ）；７．６３（ｄｄ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄｄ，１Ｈ）；７．１０（ｄｄ，１Ｈ）；６．９４（ｄｄ，１Ｈ）；６．５２（ｄｄ，１Ｈ）；６．４７（ｄｄ，１Ｈ）；５．５８（ｄｄ，１Ｈ）；５．５４（ｄｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７１．１；実測値２７０．８。
【０１９８】
工程５：３−クロロ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物１）
トルエン（９０ｍＬ）中の（５−クロロ−２−ビニルピリジン−３−イル）（２−ビニルピリジン−３−イル）メタノン（０．３７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に対し、チャン（Ｚｈａｎ）Ｉ触媒（０．１８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は８時間加熱還流された。追加のチャン（Ｚｈａｎ）Ｉ触媒（０．１８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）が添加され、得られた混合物は一晩加熱還流され、室温に冷却され、ＳｉＯ２のパッドを通して濾過され、濃縮され、フラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９８（ｄｄ，１Ｈ）；８．８８（ｄ，１Ｈ）；８．５９（ｄｄ，１Ｈ）；８．５６（ｄ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１３Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２４３．０；実測値２４２．８。
実施例２
【０１９９】
【化３１】
2009513580.tif 000032
【０２００】
３−フェニル−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物２）
ジオキサン（２ｍＬ）中の３−クロロ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に対し、フェニルボロン酸（３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は５時間加熱還流され、室温に冷却され、ＥｔＯＡｃで希釈され、水及び食塩水で洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮され、フラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２１（ｄ，１Ｈ）；８．９８（ｄ，１Ｈ）；８．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；８．６３（ｄ，１Ｈ）；７．４６−７．７５（ｍ，８Ｈ）。
実施例３
【０２０１】
【化３２】
2009513580.tif 000033
【０２０２】
１１−ニトロ−３−フェニル−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物３）及び１０−ニトロ−３−フェニル−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物４）
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の、３−フェニル−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（０．２５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び硝酸テトラブチルアンモニウム（０．２９ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に対し、ＴＦＡＡ（０．１９ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）が０℃において滴下添加された。得られた溶液は、浴を行いながら室温に温められ、一晩攪拌された。反応混合物は次に、塩基性になるまで１Ｎ  ＮａＯＨで希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出された。有機層は乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮され、フラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物を得た。一方の異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２６（ｄ，１Ｈ）；８．９８（ｄｄ，１Ｈ）；８．７２（ｄｄ，１Ｈ）；８．５７（ｄｄ，１Ｈ）；８．０７（ｓ，１Ｈ）；７．７４（ｄ，２Ｈ）；７．６８（ｄｄ，１Ｈ）；７．５６（ｔ，２Ｈ）；７．５２（ｔ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１９Ｈ１１Ｎ３Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３０．１；実測値。他方の異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）；９．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；８．５７（ｄ，１Ｈ）；８．０１（ｓ、１Ｈ）；７．７２（ｄ，２Ｈ）；７．６５（ｄｄ，１Ｈ）；７．５５（ｔ，２Ｈ）；７．５１（ｔ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１９Ｈ１１Ｎ３Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３０．１；実測値３３０．０。
【０２０３】
【化３３】
2009513580.tif 000034
実施例４
【０２０４】
【化３４】
2009513580.tif 000035
【０２０５】
工程１：５−ブロモ−２−メトキシイソニコニンアルデヒド
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＬＤＡ（６４ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に対し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシピリジン（１０ｇ、５３ｍｍｏｌ）が、−７８℃において徐々に添加された。反応混合物は−７８℃において１時間攪拌され、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＤＭＦ（１５．６ｇ、２１３ｍｍｏｌ）で徐々に処理され、−７８℃において１時間攪拌され、浴を行いながら室温まで温められた。反応混合物は水で処理され、ＥｔＯＡｃで抽出され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮され、フラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ）；８．４１（ｓ，１Ｈ）；７．１６（ｓ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０２０６】
工程２：２−メトキシ−５−ビニルイソニコチンアルデヒド
ｎＰｒＯＨ（６０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシイソニコチンアルデヒド
（１．４５ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に対し、カリウムビニルトリフルオロボレート（０．８９９ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９８ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．９４ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、３時間加熱還流され、室温に冷却され、ＥｔＯＡｃで希釈され、水及び食塩水で洗浄された。有機層は乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮され、フラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０８（ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｄｄ，１Ｈ）；６．９３（ｄ，１Ｈ）；５．７２（ｄ，１Ｈ）；５．４３（ｄ，１Ｈ）；４．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０２０７】
工程３：（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）（２−メトキシ−５−ビニルピリジン−４−イル）メタノール
ジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）中のｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１０．４ｍＬ、１６．６ｍＬ）の攪拌された溶液に対し、ジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−２，５−ジクロロピリジン（３．７８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）が、−７８℃において徐々に添加された。得られた懸濁液は、ジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）中の２−メトキシ−５−ビニルイソニコチンアルデヒド（１．３６ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）で処理され、−７８℃において３０分間攪拌され、室温に温められた。その混合物はＥｔＯＡｃで希釈され、水及び食塩水で洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮され、フラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｄ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，１Ｈ）；６．７１（ｄｄ，１Ｈ）；６．６８（ｓ，１Ｈ）；６．２１（ｓ，１Ｈ）；５．５７（ｄｄ，１Ｈ）；５．３０（ｄｄ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０２０８】
工程４：（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）（２−メトキシ−５−ビニルピリジン−４−イル）メタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）（２−メトキシ−５−ビニルピリジン−４−イル）メタノール（２．５８ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に対し、ＭｎＯ２（１２．９ｇ、１４８ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は一晩攪拌され、セライトのパッドを通して濾過され、濃縮されて標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｄ，１Ｈ）；８．４４（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｄ，１Ｈ）；６．８５（ｄｄ，１Ｈ）；６．６３（ｓ，１Ｈ）；５．６２（ｄ，１Ｈ）；５．３０（ｄｄ，１Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０２０９】
工程５：（５−クロロ−２−ビニルピリジン−３−イル）（２−メトキシ−５−ビニルピリジン−４−イル）メタノン
ｎＰｒＯＨ（２５ｍＬ）中の（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）（２−メトキシ−５−ビニルピリジン−４−イル）メタノン（０．６１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に対し、カリウムビニルトリフルオロボレート（０．２６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、３時間加熱還流され、室温に冷却され、ＥｔＯＡｃで希釈され、水及び食塩水で洗浄された。有機層は乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮され、フラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｄ，１Ｈ）；８．４４（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；７．０７（ｄｄ，１Ｈ）；６．７３（ｄｄ，１Ｈ）；６．６３（３，１Ｈ）；６．４８（ｄｄ，１Ｈ）；５．６０（ｄ，１Ｈ）；５．５８（ｄｄ，１Ｈ）；５．２７（ｄ，１Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０２１０】
工程６：３−クロロ−７−メトキシ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
トルエン（７０ｍＬ）中の（５−クロロ−２−ビニルピリジン−３−イル）（２−ビニルピリジン−３−イル）メタノン（０．４０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に対し、チャン（Ｚｈａｎ）Ｉ触媒（８８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は６時間加熱還流され、フラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８７（ｄ，１Ｈ）；８．６１（ｓ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；４．０５（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１４Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７３．０；実測値２７３．１。
【０２１１】
工程７：３，７−ジクロロ−５Ｈ−ピリド［４’，３’；４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−クロロ−７−メトキシ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（０．２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に対し、ＰＯＣｌ３（０．８６ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）が、０℃において添加された。反応混合物は０℃で１時間攪拌され、室温に温められ、１００℃で７時間加熱された。混合物は、飽和ＮａＨＣＯ３溶液へ注がれ、ＥｔＯＡｃで抽出された。合された有機物は水及び食塩水で洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮され、フラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８９（ｄ，１Ｈ）；８．７８（ｓ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，１Ｈ）；８．１２（ｓ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）。
【０２１２】
工程８：３−クロロ−７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物５）
ｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の３，７−ジクロロ−５Ｈ−ピリド［４’，３’；４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（２２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に対し、ＴＥＡ（０．０５５ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）及び２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．０６０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）が、密閉試験管内で添加された。反応混合物は１２５℃で一晩加熱され、フラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｖ）δ８．７９（ｄ，１Ｈ）；８．５２（ｄ，１Ｈ）；８．４７（ｓ，１Ｈ）；７．２７（ｓ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；７．１３（ｄ，１Ｈ）；６．４８（ｄ，１Ｈ）；６．４４（ｄｄ，１Ｈ）；５．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；４．５４（ｄ，２Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０８．１；実測値４０８．１。
実施例５
【０２１３】
【化３５】
2009513580.tif 000036
【０２１４】
工程１：７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３−クロロ−７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（０．１３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に対し、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（９ｍｇ、０．０３２ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、及びＫＦ（６１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は１３５℃で２４時間加熱され、ＥｔＯＡｃで希釈され、水及び食塩水で洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮され、フラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４５４．２；実測値４５４．２。
【０２１５】
工程２：７−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラソール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物６）
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に対し、ＴＦＡ（１ｍＬ）が添加された。反応混合物は２時間攪拌され、濃縮され、分取用ＨＰＬＣにより精製されて、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ９．１９（ｄ、１Ｈ）；８．５６（ｄ，１Ｈ）；８．５４（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．１２（ｓ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ）；７．１３（ｓ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，１Ｈ）；６．８７（ｓ，２Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１７Ｈ１３Ｎ５Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０４．１；実測値３０４．１。
実施例６
【０２１６】
【化３６】
2009513580.tif 000037
【０２１７】
Ｎ’−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（化合物６）
ジオキサン（５ｍＬ）中の３，７−ジクロロ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に対し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．２８ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は９５℃で２時間加熱され、室温に冷却され、水で処理され、ＥｔＯＡｃで抽出された。合された有機物は、食塩水で洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮され、フラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７９（ｄ，１Ｈ）；８．８６（ｄ，１Ｈ）；８．７６（ｓ，１Ｈ）；８．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，１Ｈ）；７．９６（ｓ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；２．９９（ｓ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６５．０；実測値３６５．１。
実施例７
【０２１８】
【化３７】
2009513580.tif 000038
【０２１９】
７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物７）
ＤＭＦ（３ミリ）中の３，７−ジクロロ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に対し、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．１２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は１５５℃で２時間加熱され、ＥｔＯＡｃで希釈され、水及び食塩水で洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮され、フラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物を副産物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｄｄ，１Ｈ）；８．５５（ｄｄ，１Ｈ）；８．４６（ｓ，１Ｈ）；７．４１（ｄｄ，１Ｈ）；７．２６（ｓ、１Ｈ）；７．２４（ｄ、１Ｈ）；７．１８（ｄ、１Ｈ）；７．１５（ｄ、１Ｈ）；６．４８（ｄ、１Ｈ）；６．４４（ｄｄ、１Ｈ）；５．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，２Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７４．１；実測値３７４．２。
【０２２０】
以下の化合物は、スキーム２に従って製造された。化合物１２は、中間体として、３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−カルバルデヒドを用いて製造された（ケリー（Ｋｅｌｌｙ，Ｓ．Ａ．）；フォリカー（Ｆｏｒｉｃｈｅｒ，Ｙ．）；マン（Ｍａｎｎ，Ｊ．）；ベントレイ（Ｂｅｎｔｌｅｙ，Ｊ．Ｍ．）著、「オーガニック＆バイオモレキュラー・ケミストリー（Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．）」、２００３年、第１巻、ｐ．２８６５）。表１
【０２２１】
【表１】
2009513580.tif 000039
【０２２２】
【表２】
2009513580.tif 000040
【０２２３】
【表３】
2009513580.tif 000041
【０２２４】
【表４】
2009513580.tif 000042
【０２２５】
【化３８】
2009513580.tif 000043
実施例８
【０２２６】
【化３９】
2009513580.tif 000044
【０２２７】
工程１  ３，７−ジクロロ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オール
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の３，７−ジクロロ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（０．８０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に対し、ＮａＢＨ４が、ＬＣＭＳが完全な転換を示すまで少量ずつ添加された。その混合物はＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理され、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出された（３回）。合された有機物は食塩水で洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、フラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｄ，１Ｈ）；８．３８（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）；７．７３（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；５．２９（ｄ，１Ｈ）；２．７２（ｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１３Ｈ８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７９．０；実測値２７９．０。
【０２２８】
工程２  ５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−３，７−ジクロロ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オール
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３，７−ジクロロ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オール（０．７９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に対し、イミダゾール（０．５８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＰＳＣｌ（１．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、７５℃で４日間加熱され、水で処理され、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出された（３回）。合された有機物は乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮され、フラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｄ，１Ｈ）；８．２３（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．６９（ｓ，１Ｈ）；７．２２−７．４８（一連のｍ、１０Ｈ）；７．１７（ｄ，１Ｈ）；７．１１（ｄ，１Ｈ）；５．１２（ｓ，１Ｈ）；１．２８（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２９Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２ＯＳｉ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１７．１；実測値５１７．１。
【０２２９】
工程３  ５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−３−クロロ−７−（１−エトキシビニル）−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−３，７−ジクロロ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オール（１．１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に対し、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（０．７９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（７３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物はＮ２で５分間パージされ、１００℃で５時間加熱された。混合物はＣＨ２Ｃｌ２で希釈され、ＫＦ水溶液で洗浄された。有機層は分離され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮され、フラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ３３Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ２Ｓｉ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５５３．２；実測値５５３．２。
【０２３０】
工程４  １−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−３−クロロ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）エタノン
アセトン（２５ｍＬ）中の５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−３−クロロ−７−（１−エトキシビニル）−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジンの攪拌された溶液に対し、２Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）が添加された。反応混合物は１時間攪拌され、１Ｎ  ＮａＯＨで中和され、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出された（３回）。合された有機物は食塩水で洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮され、フラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｓ，１Ｈ）；８．４３（ｓ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，１Ｈ）；７．１４−７．４７（一連のｍ、１２Ｈ）；５．１２（ｓ，１Ｈ）；２．６８（ｓ，１Ｈ）；１．３０（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ３１Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ２Ｓｉ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２５．２；実測値５２５．２。
【０２３１】
工程５  １−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−３−クロロ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）エタノール
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−３−クロロ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）エタノン（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に対し、ＮａＢＨ４が、ＬＣＭＳが完全な転換を示すまで少量ずつ添加された。混合物はＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理され、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出された（３回）。合された有機物は食塩水で洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、フラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ３１Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ２Ｓｉ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２７．２；実測値５２７．１。
【０２３２】
工程６  ５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−３−クロロ−７−（１−フルオロエチル）−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の１−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−３−クロロ−５Ｈ−ピリド［４‘，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）エタノール（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に対し、ＤＡＳＴ（８６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）が０℃において滴下添加された。混合物は、浴を行いながら室温まで温められた。２時間後、混合物はＮａＨＣＯ３水溶液で処理され、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出された（３回）。合された有機物は乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮され、フラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ３１Ｈ３０ＣｌＦＮ２ＯＳｉ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２９．２；実測値５２９．１。
【０２３３】
工程７  ３−クロロ−７−（１−フルオロエチル）−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン５−オール
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−３−クロロ−７−（１−フルオロエチル）−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（１５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に対し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は１時間攪拌され、濃縮され、フラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＦＮ２Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２９１．１；実測値２９１．０。
【０２３４】
工程８  ３−クロロ−７−（１−フルオロエチル）−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン５−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の３−クロロ−７−（１−フルオロエチル）−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン５−オール（８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に対し、ＭｎＯ２（４２５ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は２時間攪拌され、フラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＦＮ２Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２８９．０；実測値２８９．０
【０２３５】
工程９  ７−（１−フルオロエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン５−オン（化合物３０）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−クロロ−７−（１−フルオロエチル）−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン５−オン（７２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に対し、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（１４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、及びＫＦ（４８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物はＮ２で５分間パージされ、１３５℃で一晩加熱され、室温に冷却され、水で希釈され、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出された（３回）。合された有機物は乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮され、分取用ＨＰＬＣにより精製されて、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０７（ｄ，１Ｈ）；８．９２（ｓ，１Ｈ）；８．５８（ｄ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｓ、１Ｈ）；７．８４（ｓ、１Ｈ）；７．５２（ｄ、１Ｈ）；７．２８（ｄ、１Ｈ）；５．８１（ｄｑ，１Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；１．７５（ｄｄ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３５．１；実測値３３５．１。
【０２３６】
化合物３１は、スキーム３に従って製造された。
【０２３７】
【表５】
2009513580.tif 000045
実施例９
【０２３８】
【化４０】
2009513580.tif 000046
【０２３９】
工程１  ３−クロロ−７−ビニル−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
ｎＰｒＯＨ（３０ｍＬ）中の３，７−ジクロロ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（０．８０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に対し、カリウムビニルトリフルオロボレート（０．４１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、３時間加熱還流され、室温に冷却され、ＥｔＯＡｃで希釈され、水及び食塩水で洗浄された。有機層は乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮され、フラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１５Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２６９．０；実測値２６９．０。
【０２４０】
工程２  ３−クロロ−７−エチル−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オール
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３−クロロ−７−ビニル−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（４００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に対し、ＮａＢＨ４が、ＬＣＭＳが完全な転換を示すまで、徐々に添加された。混合物はＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理され、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出された（３回）。合された有機物は食塩水で洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、フラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７３．１；実測値２７３．１。
【０２４１】
工程３  ３−クロロ−７−エチル−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の３−クロロ−７−エチル−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オール（３５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に対し、ＭｎＯ２（１．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は１時間攪拌され、フラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物を得た。
【０２４２】
工程４  ７−エチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン５−オン（化合物３２）
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の３−クロロ−７−エチル−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（２５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に対し、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（５４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、及びＫＦ（１７７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物はＮ２で５分間パージされ、１３５℃で一晩加熱され、室温に冷却され、水で希釈され、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出された（３回）。合された有機物は乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮され、分取用ＨＰＬＣにより精製されて、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０６（ｄ，１Ｈ）；８．９０（ｓ，１Ｈ）；８．５９（ｄ，１Ｈ）；７．９６（ｓ，１Ｈ）；７．９３（ｓ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；４．０２（ｓ，３Ｈ）；３．００（ｑ，２Ｈ）；１．３７（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３１７．１；実測値３１７．１。
【配列表】
2009513580000001.app