(57)【要約】本明細書では、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の治療に有用な式（Ｉ）の２，４−ジアミノキナゾリンを提供する。一実施形態では、２，４−ジアミノキナゾリン化合物は、本明細書で開示する化合物のいずれかから選択され、単独で処方することも、また治療有効量のＳＭＡを改善する第２の薬物と併用して処方することもできる。特定の実施形態では、ＳＭＡを改善する第２の薬物は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤およびメチル化酵素阻害剤から選択される。2009545617.tif 000178
2009545617.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の２，４−ジアミノキナゾリン化合物
【化１７０】
2009545617.tif 000173
（式中、ＵはＯおよび結合から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、出現ごとに、Ｈおよび低級アルキルから独立に選択され、
ｎ＝０、１、２または３であり、
ＸはＮおよびＣＨから選択され、
Ｙは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）およびＮ→Ｏから選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈおよび低級アルキルから独立に選択されるか、あるいは、Ｒ１０とＲ１１またはＲ１２とＲ１３は一緒になって＝Ｏであり、
Ｑは、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＲ１４Ｒ１５−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−および直接結合から選択され、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は水素および低級アルキルから独立に選択され、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、炭素環、ヘテロシクリル、フルオロアルキル、アルコキシアルキル、置換炭素環および置換ヘテロシクリルからなる群から選択される）。
【請求項２】
Ｕが酸素または結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、ピペリジンまたはピペリジノンを形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３がＨであり、ピペリジンを形成し、Ｒ２およびＲ３がＨであり、ｎが１である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１０とＲ１１が＝Ｏであり、Ｒ１２およびＲ１３が水素であり、ピペリジノンを形成する、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１０とＲ１１が＝Ｏであり、Ｒ１２とＲ１３が＝Ｏであり、グルタルイミドを形成する、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
ＵがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２およびＲ３がＨである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ｎ＝１または２である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸおよびＹがどちらもＣＨであり、シクロヘキサンを形成する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３がＨである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＱがＣＨ２または結合である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、炭素環、置換炭素環またはフルオロアルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記置換炭素環が一置換または二置換フェニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
５−［４−（２−クロロベンジル）シクロヘキシルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−［４−（３−クロロベンジル）シクロヘキシルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−［４−（２−フルオロベンジル）シクロヘキシルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン；および
５−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン
から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｕが−Ｏ−であり、Ｒ２およびＲ３がＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｑが直接結合またはＣＨ２であり、Ｒ１が、炭素環、置換炭素環またはフルオロアルキルであり、但し、前記化合物は５−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミンではない、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ＸおよびＹがＮである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３がＨである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｕが結合であり、ｎがゼロである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｑが、ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ２または直接結合である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が炭素環または置換炭素環である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記置換炭素環が一置換または二置換フェニルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
５−［４−（２−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン；
［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ｐ−トリル−メタノン；
５−［４−（トルエン−３−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン；および
［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン
から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
５−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−（４−ナフタレン−１−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−２，４−ジアミン；
［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ナフタレン−１−イル−メタノン；および
５−［４−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン
から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
次式の請求項１に記載の２，４−ジアミノキナゾリン化合物
【化１７１】
2009545617.tif 000174
（式中、
Ｑは、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−および直接結合からなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、炭素環、ヘテロシクリル、置換炭素環、置換ヘテロシクリルおよびフルオロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２またはＲ３はＨまたは低級アルキルから独立に選択され、
ｎ＝２または３である）。
【請求項２７】
ｎが２である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
ｎが１である場合、Ｒ２およびＲ３がＨである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ｎが２である場合、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨまたはＣＨ３である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
ＱがＣＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項２８または２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が炭素環である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
前記炭素環が、フェニルまたはハロフェニル以外のものである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｑが−ＳＯ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２およびＲ３がＨであり、ｎが２である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１が炭素環または置換炭素環である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３６】
前記置換炭素環が一置換または二置換フェニルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
５−｛２−［４−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン−２，４−ジアミン、
５−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン−２，４−ジアミン、および
５−｛２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン−２，４−ジアミン
からなる群から選択される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−｛４−［２−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノンである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３９】
次式の請求項１に記載の２，４−ジアミノキナゾリン化合物
【化１７２】
2009545617.tif 000175
（式中、
Ｑは、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−および−ＳＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、炭素環、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される）。
【請求項４０】
ＱがＣＨ２であり、Ｒ１が、アルキル、炭素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
前記ヘテロアリールがピリジンである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
５−［（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミンである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
次式の請求項１に記載の２，４−ジアミノキナゾリン化合物
【化１７３】
2009545617.tif 000176
（式中、
Ｑは、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−および−ＳＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、炭素環、ヘテロシクリル、置換炭素環および置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、Ｒ１が置換炭素環である場合、それは一置換フェニルまたは２，６−ジハロ置換フェニルである）。
【請求項４４】
Ｑが−ＣＨ２−であり、Ｒ１が、アルキル、炭素環、置換炭素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１が置換炭素環である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
前記置換炭素環が、３−ハロ置換フェニル以外のものである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
前記置換炭素環が、好ましくは２−ハロ置換フェニルまたは２，６−ジハロ置換フェニルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４８】
２０〜１００μＭのヒト組換えジヒドロ葉酸還元酵素アッセイで測定して、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を有する、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
１００μＭ超のヒト組換えジヒドロ葉酸還元酵素アッセイで測定して、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を有する、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５０】
５−［（１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−［１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン；および
５−［１−（２，６−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン
から選択される、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５１】
次式の請求項１に記載の２，４−ジアミノキナゾリン化合物
【化１７４】
2009545617.tif 000177
（式中、
Ｑは、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−および−ＳＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、炭素環、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換シクロアルキル、置換アリール、置換炭素環および置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、Ｒ１が置換炭素環である場合、それは３，４−ジクロロフェニルではない）。
【請求項５２】
以下の化合物
５−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−（シクロヘキシルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−（１−シクロヘキシル−エトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−（１−シクロヘキシルプロポキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−（１−シクロヘキシル−ブトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン；
４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（４−クロロフェニル）−［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−メタノン；
（２−クロロフェニル）−［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−メタノン；
（３−クロロフェニル）−［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−メタノン；
［４−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−（３−ヨードフェニル）メタノン；
［４−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−（４−ヨードフェニル）メタノン；および
［４−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−（２−ヨードフェニル）メタノン
からは選択されないことを条件とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】
実施例１〜２２７の中から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
脊髄性筋萎縮症の治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１から５３のいずれかに記載の２，４−ジアミノキナゾリン化合物を投与することを含む脊髄性筋萎縮症を治療するための方法。
【請求項５５】
脊髄性筋萎縮症の治療を必要とする患者に、
（ａ）治療有効量の請求項１から５３のいずれかに記載の２，４−ジアミノキナゾリン化合物と、
（ｂ）ＳＭＡを改善する治療有効量の第２の薬物
を投与することを含む脊髄性筋萎縮症を治療するための方法。
【請求項５６】
ＳＭＡを改善する前記第２の薬物が、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤およびメチル化酵素阻害剤からなる群から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
薬剤として許容される担体、および治療有効量の請求項１から５３のいずれかに記載の２，４−ジアミノキナゾリン化合物を含む、脊髄性筋萎縮症を治療するための医薬組成物。
【請求項５８】
（ａ）治療有効量の請求項１から５３のいずれかに記載の２，４−ジアミノキナゾリン化合物と、
（ｂ）ＳＭＡを改善する治療有効量の第２の薬物
の組合せを含む、脊髄性筋萎縮症を治療するための医薬組成物。
【請求項５９】
ＳＭＡを改善する前記第２の薬物が、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤およびメチル化酵素阻害剤からなる群から選択される、請求項５８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の治療に有用な２，４−ジアミノキナゾリンの部類の化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）は、全長生存運動ニューロン（ＳＭＮ）タンパク質の欠損によって引き起こされる現在では治療不可能な常染色体性劣性遺伝病である。この症状は、脊髄の前角における運動ニューロンの進行性変性の結果によるものであり、随意筋の脱力および消耗をもたらす。
【０００３】
Ｉ型（急性）ＳＭＡはウェルドニッヒホフマン病とも呼ばれる。ＳＭＡＩ型は誕生前かまたは生まれて数カ月以内に現れてくるものである。妊娠時の最後の数カ月において胎動の低下が起こる可能性がある。肋間筋や副呼吸筋の全般的脱力感がある。胸がくぼんだように見えることがある。症状には手足や胴体の筋緊張の低下、腕や脚の弱々しい動き、飲み込みおよび摂食困難ならびに呼吸障害が含まれる。病気に冒された子供は座ったり立ったりすることができず、通常２才未満で死亡する。
【０００４】
ＩＩ型（慢性）ＳＭＡは通常１５カ月までに診断される疾患である。このような子供には、呼吸困難、手足の筋緊張の低下、深部腱反射の低下または喪失および腕、脚または舌の筋肉の単収縮が見られる。こうした子供は座ることは覚えるが、立ったり歩いたりすることができない。平均余命は様々である。摂食および飲み込みの困難性は通常ＩＩ型の特徴ではないが、患者によっては栄養管が必要となることがある。舌の線維束性攣縮はＩＩ型の子供ではそれほど見られないが、差し出された指が微小振戦することは一般的である。
【０００５】
ＩＩＩ型（軽度）ＳＭＡは、クーゲルバーグウェランダー病または若年性脊髄性筋萎縮症としばしば称され、通常２〜１７才の年齢で診断される疾患である。症状には、異常な歩き方；走行、階段上り下りまたは椅子からの立ち上がりの困難ならびに指の軽度の振戦が含まれる。ＩＩＩ型の患者は自分で立ち、歩くことができ、舌の線維束性攣縮はめったに見られない。Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ型は時間と共に進行し、患者の状態の悪化を伴う。
【０００６】
ＩＶ型（成人発症）は一般に３５才以降に発症する。成人ＳＭＡは潜行性の発症と非常に緩徐な進行を特徴とする。延髄筋はめったにＩＶ型に冒されない。ＩＶ型ＳＭＡが病因学的にＩ〜ＩＩＩ型の形態と関連しているかは明確ではない。ケネディ症候群または球脊髄型筋萎縮症として知られている第２のタイプの成人発症Ｘ連鎖性ＳＭＡがある。これは、男性においてのみ起こり、他の形態のＳＭＡとは異なって、それはアンドロゲン受容体の一部をコードする遺伝子の突然変異と関連している。顔面筋および舌筋は著しく影響を受ける。成人発症の経過は様々であるが、一般に、緩徐進行性であるかまたは非進行性である。
【０００７】
Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ型ＳＭＡは、ＳＭＮと呼ばれるタンパク質を本来なら産生する生存運動ニューロン（ＳＭＮ１）遺伝子と称されるＤＮＡの一部における突然変異によって引き起こされる。その遺伝子突然変異のため、ＳＭＡに罹っているヒトにおいてはＳＭＮタンパク質の生成がより少なく、それによって、運動ニューロンの損失がもたらされる。ＳＭＡの症状は、ＳＭＮタンパク質のレベルを増大させることによって改善させることができる。通常、ＳＭＮ１遺伝子は、生存運動ニューロン１と称されるタンパク質を作製する指示を出す。ＳＭＮ１タンパク質は、プレｍＲＮＡを処理するのに必要な細胞機構の構築を助ける働きをする。脊髄性筋萎縮症を有する個体の９０％超は、ＳＭＮ１遺伝子の両方の複製の一部または全部を欠いている。この状態を有するヒトのうちの、わずかな割合のヒトはＳＭＮ１遺伝子のうちの一方の複製を欠いており、他方の複製において小さなタイプの突然変異体を有する。約３０の異なる突然変異体が確認されている。これらの突然変異体のうち最も頻度の高いものは、ＳＭＮ１タンパク質において位置２７２で、アミノ酸チロシンをシステインで置き換えたものである。他の突然変異体は、異なる位置でアミノ酸を置き換えるか、または異常に短いタンパク質を産生する。このように遺伝子が失われるかまたはそれが変化した結果、細胞では機能性ＳＭＮ１タンパク質が不足する。運動ニューロンがなぜ特にこのタンパク質の不足に弱いか依然として明らかになっていない。運動ニューロンからＳＭＮ１タンパク質が失われることによって、これらの神経細胞の変性がもたらされ、脊髄性筋萎縮症の兆候および症状に至ることになる。
【０００８】
脊髄性筋萎縮症のいくつかのケース、特により軽度なケースでは、ＳＭＮ１遺伝子は、ＳＭＮ２と称されるほとんど同じ遺伝子によって置き換えられる。一般に、脊髄性筋萎縮症に罹っていないヒトは、ＳＭＮ２遺伝子の２つの複製を有している。しかし、病気に罹っている個体によっては、ＳＭＮ２遺伝子がＳＭＮ１遺伝子を置き換え、結果として、ＳＭＮ２遺伝子の数は２つから３つまたはそれ以上に増加する（ＳＭＮ１遺伝子の数は減少する）。限られた範囲ではあるが、余分なＳＭＮ２（ｅｘｔｒａ  ＳＭＮ２）遺伝子は、運動ニューロンの生存に必要なタンパク質を置き換えるのを助けることができる。一般に、ＳＭＮ２遺伝子の３つ以上の複製で冒された個体においては、症状はそれほど深刻ではなく、中年期以降に症状が出てくる。ＳＭＮ２遺伝子は生存運動ニューロン２と称されるタンパク質を作製するように指示を出す。このタンパク質は異なる４つのバージョンで作られるが、イソ型のｄだけがフルサイズで機能的であり、ＳＭＮ１タンパク質と同一のようである。その他のイソ型（ａ、ｂおよびｃ）はより小さく、それほど機能的ではない。ＳＭＮ２遺伝子によって作られたタンパク質のうちの少量だけがイソ型のｄであるようである。脊髄性筋萎縮症に罹っている（機能性ＳＭＮ１遺伝子が欠乏している）個体において、ＳＭＮ２遺伝子の追加的な複製は障害の経過を変える可能性がある。限られた範囲ではあるが、余分なＳＭＮ２遺伝子は、運動ニューロンの生存に必要なタンパク質を置き換えるのを助けることができる。しかし、それでも脊髄性筋萎縮症は発生する。その理由は、ＳＭＮ２遺伝子によって産生されるタンパク質のほとんどがＳＭＮ１タンパク質より小さく、かつＳＭＮ１遺伝子の損失を完全には埋め合わせることができないイソ型のａ、ｂおよびｃであるためである。非特許文献１による最近の論文には、ほぼ同一の遺伝子ＳＭＮ２がＳＭＡ系に対して完全な保護を提供できないことに対する分子的根拠は、スプライシング因子ＳＦ２／ＡＳＦによるエキソン内スプライシングエンハンサーの非効率的な認識に由来することが示唆されている。それでも、ＳＭＮ２遺伝子の３つ以上の複製から産生される少量のフルサイズのタンパク質は発病を遅らせることができ、ＩＩおよびＩＩＩ型の脊髄性筋萎縮症に見られるような重い症状より軽くすることができる。
【０００９】
脊髄性筋萎縮症のための薬物療法に関する最初の研究の１つによれば、培養細胞において、バルプロ酸は、ＳＭＮ２遺伝子によって作られる正常タンパク質の産生を増大させることが実証されている。予備的なものではあるが、これらの研究［非特許文献２；非特許文献３］は、バルプロ酸または関連薬物がＳＭＡの経過を停止させるか、またはさらには逆に戻すことができることを示唆している。この研究は、ＳＭＡＩ型を有する患者からとった培養細胞を用いており、遺伝子活性が用量依存的に増加すること、すなわち、機能性ＳＭＮタンパク質の産生が３０〜５０％増加することを実証している。残念ながら、バルプロ酸を用いた治療は、特に２才未満の子供において肝臓毒性をもたらす可能性があり、安全量の薬物では、その疾患の症状を軽減するのに十分なだけＳＭＮタンパク質の量を増大させることができない。しかし、バルプロ酸は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤として知られている薬物の部類に属しており、当業者は、他のＨＤＡＣ阻害剤がＳＭＡを治療するのに有用である可能性があると確信している。例えば、他の２つのＨＤＡＣ阻害剤、酪酸ナトリウムおよびフェニル酪酸はＳＭＮ発現を増大させることも示されている［非特許文献４；非特許文献５。国立神経疾患・脳卒中研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｋｅ）（ＮＩＮＤＳ）は現在、この仮説を支持するための研究に取り組んでいる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｃａｒｔｅｇｎｉ  ａｎｄ  Ｋｒａｉｎｅｒ  ［Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ３０、３７７〜３８４頁（２００２年）］
【非特許文献２】［Ｂｒｉｔｃｈａら、Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、１２、２４８１〜２４８９頁（２００３年）
【非特許文献３】Ｓｕｍｎｅｒら、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、５４、６４７〜６５４頁（２００３年）
【非特許文献４】Ｃｈａｎｇら、ＰＮＡＳ、９８、９８０８〜９８１３頁（２００１年）
【非特許文献５】Ａｎｄｒｅａｓｓｉら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、１２、５９〜６５頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
バルプロ酸の副作用を伴わず、ＳＭＮ２を促進する化合物があれば有用であろう。全ＳＭＮ１タンパク質を増大させるか、または、スプライシングを変えて全長タンパク質に好都合なように全長対Δ７ＳＭＮ転写産物の比を増大させる、あるいはその両方を増大させる化合物もさらに有用であろう。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
ある種の２，４−ジアミノキナゾリンはＳＭＡを治療するのに有用であることを見出した。
【００１３】
一態様では、本発明は、式Ｉを有する新規な２，４−ジアミノキナゾリン化合物に関する。
【００１４】
【化１】
2009545617.tif 000003
（式中、ＵはＯおよび結合から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、出現ごとに、Ｈおよび低級アルキルから独立に選択され、
ｎ＝０、１、２または３であり、
ＸはＮおよびＣＨから選択され、
Ｙは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）およびＮ→Ｏから選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈおよび低級アルキルから独立に選択されるか、あるいは、Ｒ１０とＲ１１またはＲ１２とＲ１３は一緒になって＝Ｏであり、
Ｑは、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＲ１４Ｒ１５−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−および直接結合から選択され、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は水素および低級アルキルから独立に選択され、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、炭素環、ヘテロシクリル、フルオロアルキル、アルコキシアルキル、置換炭素環および置換ヘテロシクリルからなる群から選択される）
一実施形態では、Ｕが酸素または結合である場合、ＸはＣＨであり、ＹはＮであり、ピペリジンまたはピペリジノンを形成する。特定の実施形態では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はＨであり、ピペリジンを形成し、Ｒ２およびＲ３はＨであり、ｎは１である。他の実施形態では、Ｒ１０とＲ１１は＝Ｏであり、Ｒ１２およびＲ１３は水素であり、ピペリジノンを形成する。他の実施形態では、Ｒ１０とＲ１１は＝Ｏであり、Ｒ１２とＲ１３は＝Ｏであり、グルタルイミドを形成する。
【００１５】
特定の実施形態では、ＵがＯであり、Ｒ２およびＲ３がＨであり、ｎ＝１または２であり、ＸおよびＹがどちらもＣＨである場合、シクロヘキサンを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はＨであり、ＱはＣＨ２または結合であり、Ｒ１は炭素環、置換炭素環またはフルオロアルキルである。特定の実施形態では、置換炭素環は一置換または二置換フェニルであり、その化合物は、
５−［４−（２−クロロベンジル）シクロヘキシルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−［４−（３−クロロベンジル）シクロヘキシルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−［４−（２−フルオロベンジル）シクロヘキシルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン；および
５−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン
から選択することができる。
【００１６】
他の実施形態では、Ｕが−Ｏ−であり、Ｒ２およびＲ３がＨであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３がＨであり、ｎが１である場合、Ｑは直接結合またはＣＨ２であり、Ｒ１は炭素環、置換炭素環またはフルオロアルキルである。ただし、その化合物は５−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミンではない。
【００１７】
さらに他の実施形態では、Ｕが酸素または結合である場合、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はＨである。特定の実施形態では、Ｕは結合であり、ｎはゼロであり、ＱはＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ２または直接結合であり、Ｒ１は炭素環または置換炭素環であり、その化合物は、
５−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−（４−ナフタレン−１−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−２，４−ジアミン；
［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ナフタレン−１−イル−メタノン；および
５−［４−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン
から選択される。
いくつかの実施形態では、置換炭素環は一置換または二置換フェニルであり、その化合物は、
５−［４−（２−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン；
［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ｐ−トリル−メタノン；
５−［４−（トルエン−３−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン；および
［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン
から選択される。
【００１８】
特定の実施形態では、２，４−ジアミノキナゾリン化合物は実施例１〜２２７の中から選択される。他の実施形態では、２，４−ジアミノキナゾリン化合物は式（Ｉ）の化合物から選択される。ただし、その化合物は以下の化合物の中からは選択されない。
【００１９】
５−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−（シクロヘキシルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−（１−シクロヘキシル−エトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−（１−シクロヘキシルプロポキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−（１−シクロヘキシル−ブトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン；
４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（４−クロロフェニル）−［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−メタノン；
（２−クロロフェニル）−［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−メタノン；
（３−クロロフェニル）−［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−メタノン；
［４−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−（３−ヨードフェニル）メタノン；
［４−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−（４−ヨードフェニル）メタノン；および
［４−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−（２−ヨードフェニル）メタノン。。
【００２０】
他の態様では、以下の式、
【００２１】
【化２】
2009545617.tif 000004
による２，４−ジアミノキナゾリン化合物を提供する。ただし、Ｑは、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓおよび直接結合からなる群から選択され、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、炭素環、ヘテロシクリル、置換炭素環、置換ヘテロシクリルおよびフルオロアルキルからなる群から選択され、Ｒ２またはＲ３はＨまたは低級アルキルから独立に選択され、ｎ＝２または３である。
【００２２】
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、ｎが１である場合、Ｒ２およびＲ３はＨである。他の実施形態では、ｎが２である場合、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨまたはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＱはＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）−であり、Ｒ１は炭素環である。いくつかの実施形態では、炭素環はフェニルまたはハロフェニル以外である。
【００２３】
式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは−ＳＯ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ２およびＲ３はＨであり、ｎは２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は炭素環または置換炭素環であり、その化合物はベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−｛４−［２−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノンである。特定の実施形態では、置換炭素環は一置換または二置換フェニルであり、その化合物は：
５−｛２−［４−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン−２，４−ジアミン；および
５−｛２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン−２，４−ジアミン
から選択される。
【００２４】
他の態様では、以下の式、
【００２５】
【化３】
2009545617.tif 000005
による２，４−ジアミノキナゾリン化合物を提供する。ただし、Ｑは、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−および−ＳＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、炭素環、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される。
【００２６】
式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態では、ＱはＣＨ２であり、Ｒ１はアルキル、炭素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される。一実施形態では、そのヘテロアリールはピリジンであり、その化合物は５−［（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミンである。
【００２７】
式（ＩＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−および−ＳＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、炭素環、ヘテロシクリル、置換炭素環および置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、Ｒ１が置換炭素環である場合、それは一置換フェニルまたは２，６−ジハロ置換フェニルである。特定の実施形態では、Ｑは−ＣＨ２−であり、Ｒ１はアルキル、炭素環、置換炭素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は置換炭素環であり、その化合物は、
５−［（１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−［１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン；および
５−［１−（２，６−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミンから選択される。一実施形態では、置換炭素環は３−ハロ置換フェニル以外である。他の実施形態では、置換炭素環は好ましくは２−ハロ置換フェニルまたは２，６−ジハロ置換フェニルであり、その化合物は、２０〜１００μＭのヒト組換えジヒドロ葉酸還元酵素アッセイで測定して５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を有する。他の実施形態では、化合物は１００μＭを超えるヒト組換えジヒドロ葉酸還元酵素アッセイで測定して５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を有する。
【００２８】
式（ＩＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−および−ＳＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、炭素環、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換シクロアルキル、置換アリール、置換炭素環および置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、Ｒ１が置換炭素環である場合、それは３，４−ジクロロフェニルではない。
【００２９】
他の態様では、本明細書で開示の化合物のいずれかの薬剤として許容される塩を、立体異性体型または互変異性型、およびそのいずれかの化合物の任意の比の混合物で提供する。
【００３０】
他の態様では、ＳＭＡを治療するのに有用な薬剤として許容される担体および式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００３１】
一実施形態では、２，４−ジアミノキナゾリン化合物は、本明細書で開示する化合物のいずれかから選択され、単独で処方することも、また治療有効量のＳＭＡを改善する第２の薬物と併用して処方することもできる。特定の実施形態では、ＳＭＡを改善する第２の薬物は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤およびメチル化酵素阻害剤から選択される。
【００３２】
他の態様では、治療有効量の式Ｉの２，４−ジアミノキナゾリン化合物を患者に投与することによってＳＭＡを治療する方法を提供する。
【００３３】
一実施形態では、２，４−ジアミノキナゾリン化合物は、本明細書で開示する化合物のいずれかから選択され、単独で投与することも、また治療有効量のＳＭＡを改善する第２の薬物と併用して投与することもできる。特定の実施形態では、ＳＭＡを改善する第２の薬物は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤およびメチル化酵素阻害剤から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
（発明の詳細な説明）
上記にまとめたように、本発明は、ＳＭＡを治療するのに有用な式Ｉを有する２，４−ジアミノキナゾリン化合物に関する。本発明は、ＳＭＡに苦しむかまたはその傾向のある患者に式Ｉを有する２，４−ジアミノキナゾリン化合物を治療有効量で投与することによってＳＭＡを治療する方法を含む。
【００３５】
【化４】
2009545617.tif 000006
一実施形態では、Ｕは酸素または結合であり、ＸはＣＨであり、ＹはＮであり、ピペリジンまたはピペリジノンを形成する。他の実施形態では、Ｒ１０とＲ１１が＝Ｏであり、Ｒ１２とＲ１３が＝Ｏである場合、そのピペリジンはグルタルイミドを形成することができる。他の実施形態では、ＸとＹの両方がＮであってよく、ピペラジンを形成することができる。さらに他の実施形態では、ＸとＹの両方がＣＨであってよく、シクロヘキサンを形成することができる。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、アルコキシ、炭素環、置換炭素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル、フルオロアルキルおよびアルコキシアルキルであってよい。ただし、Ｒ１が置換炭素環である場合、それは３，４ジクロロフェニルではない。一置換または２，６−ジハロ置換フェニルなどの置換炭素環が好ましい。他の実施形態では、Ｒ１はアルキル、特にフルオロアルキルである。
【００３６】
他の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の２，４−ジアミノキナゾリン化合物を提供する。
【００３７】
【化５】
2009545617.tif 000007
（式中、
Ｑは、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−および直接結合からなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、炭素環、ヘテロシクリル、置換炭素環、置換ヘテロシクリルおよびフルオロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２またはＲ３はＨまたは低級アルキルから独立に選択され、
ｎ＝２または３である）
さらに他の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）の２，４−ジアミノキナゾリン化合物を提供する。
【００３８】
【化６】
2009545617.tif 000008
（式中、
Ｑは、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−および−ＳＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−から選択され
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、炭素環、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群から選択される）
さらに他の実施形態では、本発明は、次式の２，４−ジアミノキナゾリン化合物を提供する。
【００３９】
【化７】
2009545617.tif 000009
（式中、
Ｑは、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−および−ＳＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−から選択され
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、炭素環、ヘテロシクリル、置換炭素環および置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、Ｒ１が置換炭素環である場合、それは一置換フェニルまたは２，６−ジハロ置換フェニルである）
他の実施形態では、本発明は、次式の２，４−ジアミノキナゾリン化合物を提供する。
【００４０】
【化８】
2009545617.tif 000010
（式中、
Ｑは、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−および−ＳＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、炭素環、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換シクロアルキル、置換アリール、置換炭素環および置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、Ｒ１が置換炭素環である場合、それは３，４−ジクロロフェニルではない）
本明細書で開示する２，４−ジアミノキナゾリン化合物の様々な実施形態は、ＵがＯであり、ｎが１であり、ＸおよびＹがそれぞれＣＨであり、Ｒ１０〜Ｒ１３がそれぞれＨであり、Ｒ２およびＲ３の一方がＨでありその他方がＨまたは低級アルキルであり、Ｑが結合であり、Ｒ１がＨである場合、式Ｉの化合物を除外する。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨまたは低級アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ１０〜Ｒ１３はそれぞれＨまたは低級アルキルである。
【００４１】
本明細書で開示する２，４−ジアミノキナゾリン化合物の様々な実施形態は、ＵがＯまたは結合であり、ｎが１または０であり、ＸおよびＹの一方がＣＨでありその他方がＮであり、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ１０〜Ｒ１３がそれぞれＨであり、Ｑが結合である式Ｉの化合物を除外する。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨまたは低級アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ１０〜Ｒ１３はそれぞれＨまたは低級アルキルである。
【００４２】
本明細書で開示する２，４−ジアミノキナゾリン化合物の様々な実施形態は、以下の構造式の化合物を除外する。
【００４３】
【化９】
2009545617.tif 000011
（式中、
環Ｒ１’は、そのベンジル位に対してオルト、メタおよびパラ（ｏ、ｍ、ｐ）に位置する置換基として、ｍ−Ｃｌ、ｐ−Ｃｌおよび２つのｏ−Ｈを含む）
これらの除外された化合物のいくつかの実施形態では、環Ｒ１’の置換基は：ｍ−Ｃｌおよびｐ−Ｃｌ；ｍ−Ｃｌおよび２つのｏ−Ｈ；ｍ−（Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）および２つのｏ−Ｈ；ｍ−ハロおよび２つのｏ−Ｈ；ｍ−Ｃｌ、ｐ−ハロおよび２つのｏ−Ｈ；ｍ−（Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ｐ−ハロおよび２つのｏ−Ｈ；ｍ−ハロ、ｐ−ハロおよび２つのｏ−Ｈ；ｍ−Ｃｌおよびｐ−ハロ；ｍ−（Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）およびｐ−ハロ；ｍ−ハロおよびｐ−ハロ；ｍ−Ｃｌ；ｍ−Ｃｌ、ＢｒまたはＩ；およびｍ−ハロを含む。
【００４４】
本明細書で開示する２，４−ジアミノキナゾリン化合物の様々な実施形態は、以下の構造式の化合物を除外する。
【００４５】
【化１０】
2009545617.tif 000012
（式中、
Ｒ１はｔ−ブチルオキシまたはＣｌもしくはＩで置換されたフェニルである）
これらの除外された化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は低級アルコキシまたはハロゲンで一置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１はアルコキシまたはハロゲンで置換されたフェニルである。
【００４６】
したがって、すぐ下に挙げる化合物は、本明細書で開示する２，４−ジアミノキナゾリン化合物の様々な実施形態から除外される例示的化合物である。
【００４７】
【化１１】
2009545617.tif 000013
定義
用語および置換基は、本明細書を通してその定義が維持される。
【００４８】
有機化学者（すなわち、当業者）によって使用される略語の包括的リストはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の最初に記載されている。一般に「略語の標準的リスト（Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ）」という題名の表で提示されているそのリストを参照により本明細書に組み込む。
【００４９】
アルキルは、直鎖、分鎖または環状の炭化水素構造およびその組合せを含むものとする。低級アルキルは１〜６個の炭素原子のアルキル基を指す。低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルなどが含まれる。好ましいアルキル基はＣ２０以下のものである。シクロアルキルはアルキルのサブセットであり、３〜８個の炭素原子を有する環状炭化水素基、ならびに７〜１０個の炭素原子を有する多環式炭化水素を含む。シクロアルキル基の例には、ｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ペンチルなどが含まれる。Ｃ７〜Ｃ１０多環式炭化水素の例には、ノルボルニルおよびダマンチルなどの環系が含まれる。
【００５０】
Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素には、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびその組合せが含まれる。その例には、フェネチル、シクロヘキシルメチル、カンホリルおよびナフチルエチルが含まれる。シクロアルケニルの例には、シクロヘキセニル、ノボルネニル（ｎｏｂｏｒｎｅｎｙｌ）などが含まれる。
【００５１】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、指定された数の炭素原子とその鎖に沿った任意の安定点で出現できる１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を有する、直鎖かまたは分鎖のいずれかの構造の炭化水素鎖を含むものとする。アルケニルの例には、これらに限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニルなどが含まれる。
【００５２】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどの直鎖かまたは分鎖のいずれかの構造およびその鎖に沿った任意の安定点で出現できる１つまたは複数の炭素−炭素三重結合の炭化水素鎖を含むものとする。
【００５３】
アルコキシまたはアルコキシルは、酸素を介して親構造と結合している直鎖、分鎖、環状構造およびその組合せの１〜８個の炭素原子の基を指す。その例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。低級アルコキシは１〜４個の炭素を含む基を指す。
【００５４】
オキサアルキルは１つまたは複数の炭素が酸素で置き換えられているアルキル残基を指す。その例には、メトキシプロポキシ、３，６，９−トリオキサデシルなどが含まれる。
【００５５】
アシルは、カルボニル官能基を介して親構造と結合している直鎖、分鎖、環状構造、飽和、不飽和および芳香族ならびにその組合せの１〜８個の炭素原子基を指す。親化合物への結合点がカルボニルに留まっている限り、アシル残基中の１つまたは複数の炭素は窒素、酸素またはイオウで置き換えられていてよい。その例には、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。低級アシルは１〜４個の炭素を含む基を指す。
【００５６】
アリールおよびヘテロアリールは、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の芳香族またはヘテロ芳香環；Ｏ、ＮもしくはＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む二環式の９員もしくは１０員の芳香族またはヘテロ芳香族環系；あるいはＯ、ＮもしくはＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む三環式の１３員もしくは１４員の芳香族またはヘテロ芳香族環系を意味する。芳香族６員〜１４員の炭素環には、例えばベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリンおよびフルオレンが含まれ、５員〜１０員の芳香族複素環には、例えばイミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾールおよびピラゾールが含まれる。
【００５７】
複素環は、１〜３個の炭素がＮ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられているシクロアルキルまたはアリール残基を意味する。窒素およびイオウヘテロ原子は任意選択で酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は任意選択で四級化されていてよい。本発明の範囲に含まれる複素環の例には、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（置換基として出現する場合、一般にメチレンジオキシフェニルと称される）、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソキサゾール、ジオキサン、テトラヒドロフランなどが含まれる。ヘテロアリールは、複素環が芳香族である、複素環のサブセットであることに留意されたい。ヘテロシクリル残基の例にはさらに、ピペラジニル、２−オキソ−ピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、オキサジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラヒドロキノリニルが含まれる。
【００５８】
炭素環は複素環を補完するものである。本明細書で用いる炭素環は、その環要素のすべてが炭素であるシクロアルキルまたはアリール残基を意味する。それは、２つ以上の炭素が２つの隣接環と共通している多環式環（すなわち２つ以上の環）を含む。例えばその環は「縮合環」である。その例には、シクロヘキサン、ベンゼン、シクロペンタジエン、ナフタレン、フェナントレン、フルオレン、ノルボルナン、ビシクロヘプタジエン、インダンおよびビシクロオクタンが含まれる。
【００５９】
置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル等は、各残基において最大で３個のＨ原子が、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ（アルコキシカルボニルとも称される）、カルボキシアミド（アルキルアミノカルボニルとも称される）、シアノ、カルボニル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、スルホキシド、スルホン、アシルアミノ、アミジノ、フェニル、ベンジル、ハロベンジル、ヘテロアリール、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ベンゾイル、ハロベンゾイル、または低級アルキルヒドロキシで置き換えられたアルキル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル等を指す。
【００６０】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００６１】
「置換」、「置換された」または「で置換された」には、そうした置換が置換原子および置換基の許容される原子価に従うものであり、かつ、その置換によって、例えば自発的に転位、環化、脱離等による改変を受けない安定化合物がもたらされるという暗黙の条件が含まれることを理解されよう。
【００６２】
本明細書で用いられ、かつ当業者によって理解されるように、「１つの化合物」への言及は、その化合物の塩、溶媒和物、共結晶体および包接複合体を含むものとする。
【００６３】
「溶媒和物」という用語は、適切な溶媒の分子が結晶格子内に取り込まれている固体状態の式Ｉの化合物を指す。治療のための投与に適した溶媒は、投与される投薬量で生理学的に許容されるものである。治療のための投与に適した溶媒の例は、エタノールおよび水である。水が溶媒である場合、溶媒和物は水和物と称される。一般に、溶媒和物は、適切な溶媒中に化合物を溶解し、これを冷却するかまたはアンチソルベントを用いて溶媒和物を単離して形成させる。溶媒和物は一般に、周囲条件下で乾燥するかまたは共沸させる。共結晶は、物理的特性がその純粋な構成成分と異なる独特の結晶形態を形成するように配置された２つ以上の別個の分子の組合せである。薬剤用の共結晶は最近、イトラコナゾール［Ｒｅｍｅｎａｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、１２５、８４５６〜８４５７頁（２００３年）を参照されたい］やフルオキセチンのような薬物の溶解性、処方および生物学的利用能を改善するために相当な関心がもたれてきている。包接複合体はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  １９ｔｈ  Ｅｄ、（１９９５年）、第１巻、１７６〜１７７頁に記載されている。これを参照により本明細書に組み込む。最も一般的に用いられる包接複合体はシクロデキストリンとの錯体であり、天然および合成のすべてのシクロデキストリン複合体は明らかに特許請求の範囲内である。
【００６４】
「薬剤として許容される塩」という用語は、無機酸と塩基、および有機酸と塩基を含む薬剤として許容される非毒性の酸または塩基から調製される塩を指す。本発明の化合物が塩基である場合、塩は、無機酸および有機酸を含む薬剤として許容される非毒性の酸から調製することができる。本発明の化合物に適した薬剤として許容される酸付加塩には、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレイト）、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの塩が含まれる。その化合物が酸性の側鎖を含む場合、本発明の化合物に適した薬剤として許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウ、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作製される金属塩、またはリシン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから作製される有機塩が含まれる。
【００６５】
本明細書で用いる、患者の「治療」という言及は緩和および予防を含むものとする。本明細書で用いる「治療の方法」という用語は、ＳＭＡに伴う症状および／または影響を改善、防止または軽減することを意味する。「防止する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」という用語は、事前に医薬品を投与して発病を未然に防ぐかまたは鈍らせることを指す。医学技術分野の技術者（本発明はそういう人々を対象とする）は、「防止する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」という用語は絶対的な意味での用語ではないことを理解されよう。医学技術分野では、これは、状態の見込みまたは深刻さを実質的に軽減させるための薬物の予防的投与と理解されるものであり、これが、本明細書でこの用語を使用する場合意図される意味である。
【００６６】
本発明の化合物は、原発性側索硬化症、筋萎縮性側索硬化症および末梢運動ニューロン軸索変性症などの他の運動ニューロン障害、ならびにハンチントン病、パーキンソン病およびアルツハイマー病などの他の部類のニューロンを含む神経変性障害においても広く予防的なものである。
【００６７】
本明細書で記載の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含むことができ、したがって、絶対立体構造に関して、（Ｒ）型または（Ｓ）型と定義できる鏡像異性体、ジアステレオマーおよび他の立体異性体をもたらすことができる。本発明は、そうした可能性のあるすべての異性体、ならびにそのラセミ化合物および光学的に純粋な形態、および任意の範囲または割合のその混合物を含むものとする。光学的に活性な（Ｒ）型および（Ｓ）型は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製するか、または通常の技術を用いて分割することができる。本明細書で記載の化合物がオレフィン二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含む場合、別段の指定のない限り、その化合物はＥ型とＺ型の両方の幾何異性体を含むものとする。本明細書で現れる任意の炭素−炭素二重結合の配置は、便宜上のためだけで選択されるものであり、特定の配置を表すものではなく、したがって、本明細書で任意にトランスと表された炭素−炭素二重結合は、シス、トランス、またはその２つの任意の割合の混合物であってよい。同様にすべての多形体および互変異性型も包含されるものとする。
【００６８】
この本出願を通して、官能基を「保護する（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ」、「脱保護する（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ」および「保護された（ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）」官能基という関連の用語が出現する。そうした用語は、当業者によって十分理解されているものであり、一連の試薬を用いた連続的処理を含むプロセスの関連で使用される。その関連では、保護基は、そうでない場合反応する可能性があり、その反応においてそれが望ましくないプロセス段階の間、官能基をマスキングするのに用いられる基を指す。この保護基は、上記段階において反応を保護するが、その後で取り除いて元の官能基を出現させる。除去すなわち「脱保護」は、その官能基が妨害する恐れのある反応が完結した後に行われる。したがって、一連の試薬が指定された場合、本発明のプロセスでそうであるように、当業者は「保護基」に適した基を容易に想起することができる。そうした目的に適した基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ［Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１年］（これを参照により本明細書に組み込む）などの化学分野における標準的な参考書で論じられている。
【００６９】
Ｃ５位で官能化された２，４−ジアミノキナゾリン誘導体は、Ｈａｒｒｉｓら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０年、３３、４３４〜４４４頁）に記載されている一般スキームによって調製することができる。あるいは、より効率的な経路は、Ｇ１ａで表されるアルコール（第一、第二または第三）と２，６ジフルオロベンゾニトリルを反応させて中間体Ｇ２を生成し、これを炭酸グアニジンと反応させてＣ５官能化２，４−ジアミノキナゾリン、所望生成物Ｇ３を得るものである（スキーム１）。一般反応スキーム１は、２，４−ジアミノキナゾリン核のＣ５位にヘテロ原子（ここで示す例では酸素）を担持する所望の化合物をもたらす。
【００７０】
【化１２】
2009545617.tif 000014
この出発原料Ｇ１ａは、市場の供給源から得ることも、また文献から得られる多くの手順によって調製することもできる。例えば、アルコールは、カルボン酸、エステル、アルデヒドまたはケトンの還元によって；オレフィンからヒドロホウ素化またはオスミル化によって得ることができる。触媒法かまたは等モルのキラル試薬の使用による、キラル還元剤を用いたケトンの還元により、非常に高い％ｅｅを有する周知のキラリティーのアルコールが得られる。
【００７１】
複素環中間体は複数の種類の官能基を含むことができる。例えば、アミノ−アルコール（Ｇ４）は重要な中間体を提供することができる。連結ヘテロ原子（例えばＧ１ａにおけるＹ＝Ｏ）をまず反応させ、次いで、２，４−ジアミノキナゾリン核の構築の前か（Ｇ７→Ｇ１３→Ｇ１１）、または２，４ジアミノキナゾリン核が構築された後（Ｇ９→Ｇ１１）に、第２の官能基を適切な試薬（Ｇ１０、ただし、Ｚ＝ＣＨ２、ＣＨＲ、Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ２、ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）等）で誘導化することができる。これらのアプローチの例をスキーム２に示す。官能基は、２，４ジアミノキナゾリン核が形成された後に導入することもできる。
【００７２】
ピペラジン、ピペリゾン、ピリドンおよびシクロアルキル類似体への合成経路をスキーム３、４、６ａおよび６ｂに示す。置換ピペリジン類似体はスキーム５および／または７に示す経路で調製することができる。スキーム７は、市販のジメチルピリジンＮ−オキシドから出発するジメチル類似体についての経路を具体的に示す。このジメチル類似体は、文献の手順（Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍ．（１９９８年）、第２８巻（２０）、３８１７〜２５頁）を用いてアルコールＧ１ｘに転換される。次いで、ピリジン類似体Ｇ１ｙをエタノール中のアルミナのロジウムで還元（水素化）し、上記スキームに示すように、ピペリジン窒素を官能化すなわち保護し、次いで上記の一般的スキームおよび以下の具体的実施例で示すようにして、最終の所望生成物に仕上げる。
【００７３】
【化１３】
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【００７４】
【化１４】
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【００７５】
【化１５】
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【００７６】
【化１６】
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【００７７】
【化１７】
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【００７８】
【化１８】
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表に示したプロモーター活性データを備えるすべての類似体は、上記の情報に従って調製することができる。選択された化合物についての実験を以下に示す。表１に挙げる類似体は、これらの手順と同じような仕方で調製することができる。ＰＣＴＷＯ２００５／１２３７２４も参照することができる。
【実施例】
【００７９】
代表的化合物／実施例の具体的な実験
４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。４−ピペリジンメタノール（１．５ｇ；１３．０ミリモル）を、ジクロロメタンとトリエチルアミン（２．７ｍＬ；１９．５ミリモル）の混合液中に溶解した。突沸が起こらないようにして、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．１ｇ；１４．３ミリモル）を加えた。２．５時間後、反応物を希薄酢酸に注加し、有機層を分離した。有機物を水、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗製材料を、１〜５％のメタノール／ＤＣＭ勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ；８９％収率）を得た。
【００８０】
４−（２−シアノ−３−フルオロフェノキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。方法Ｈに従って４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ；４．６ミリモル）のカップリング反応を実施して、カラムクロマトグラフィー（１５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製した後、１．２２ｇの４−（２−シアノ−３−フルオロフェノキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８１％）を得た。
【００８１】
４−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。方法Ｚを用いて４−（２−シアノ−３−フルオロフェノキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７．９ｇ；５３．５ミリモル）の環化反応を実施して１６．４ｇ（８２％収率）を得た。
【００８２】
５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン。４−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６．４ｇ；４４．０ミリモル）を８０ｍＬのジオキサン中に懸濁させ、ジオキサン（１７６ｍＬ；１７６ミリモル）中の４Ｍ  ＨＣｌを加えた。混合物は均一な状態から不均一な状態に変化した。室温で５時間撹拌した後、固体をろ別し、エーテルで１回濯いだ。固体を１Ｎ  ＮａＯＨで３０分間微粉砕した。固体をろ取し、乾燥して５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン（９．０５ｇ；７５％収率）を得た。
【００８３】
（実施例１）
［５−（１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン（方法ＤＤ）（実施例００１）。１０ｍＬのＤＭＦ中の５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン（１．２ｇ；４．４ミリモル）とトリエチルアミン（１．２ｍＬ；８．８ミリモル）の混合物に、２−フルオロベンジルブロミド（０．６ｍＬ；４．８ミリモル）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を３０ｍＬのジクロロメタンと２ｍＬのメタノールに取ると、均一な混合物が得られた。その物質を、０．１％ＮＨ４ＯＨを含む５〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。次いでその物質を、１Ｎ  ＮａＯＨおよびエタノールで１．５時間微粉砕して再精製した。固体をろ取して表題化合物７４０ｍｇ（４４％収率）を得た。
【００８４】
【化１９】
2009545617.tif 000021
（実施例２）
５−［１−（３−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミン（実施例００２）。ＤＭＦ（１６ｍＬ）中の５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン（２．５ｇ、９．１５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（２．９６ｇ、２２．８７ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−クロロベンジルブロミドの溶液を加えた。反応混合物を撹拌しながら６０℃で２０時間撹拌した。混合物を濃縮し、水を加え、１時間撹拌した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し乾燥した。ジクロロメタン中の３〜１０％メタノールを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１．８２ｇの５−［１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミンを得た。
【００８５】
【化２０】
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（実施例３）
［５−（１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン（実施例００３）。１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン（１．０ｇ；３．７ミリモル）とトリエチルアミン（１．３ｍＬ；９．２ミリモル）の混合物に、２−クロロベンジルブロミド（０．５ｍＬ；３．７ミリモル）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、真空下で溶媒容積を半分に減らした。混合物を４ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨに注加し、１５ｍＬの水を加えて沈殿させた。ろ過した固体を、メタノールおよびジクロロメタン（２：１）から再沈殿させて精製した。混合物を終夜静置した。固体をろ別し、メタノールで１回、ジエチルエーテルで２回濯いで表題化合物（６８４ｍｇ；４７％収率）を得た。
【００８６】
【化２１】
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（実施例４）
５−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン塩酸塩（実施例００４）。方法ＢＢにより、５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン（７５ｍｇ；０．２７ミリモル）を４−クロロベンジルブロミド（６６ｍｇ；０．３２ミリモル）と反応させて、ベンジルアミンを固体として得、これをジオキサン（４当量）中の４Ｍ  ＨＣｌの存在下で撹拌した。固体をろ過し、エーテルで１回濯いで表題化合物（６６ｍｇ；５６％収率）を得た。
【００８７】
【化２２】
2009545617.tif 000024
（実施例５）
５−［１−（１−ナフタレン−１−イルメチルピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン（実施例００５）。方法ＢＢにより、５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン（７５ｍｇ；０．２７ミリモル）と１−（クロロメチル）ナフタレン（５７ｍｇ；０．３２ミリモル）を反応させてナフチルアミン９４ｍｇ（８４％収率）を得た。
【００８８】
【化２３】
2009545617.tif 000025
（実施例６）
５−［１−（２−ナフタレン−１−イルメチルピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン（実施例００６）。方法ＢＢにより、５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン（７５ｍｇ；０．２７ミリモル）と２−（ブロモメチル）ナフタレン（７７ｍｇ；０．３５ミリモル）を反応させてナフチルアミン７５ｍｇ（６７％収率）を得た。
【００８９】
【化２４】
2009545617.tif 000026
（実施例７）
５−［１−（２−メチルベンジル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン（実施例７）。方法ＢＢにより、５−（ピペリジン４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン（７５ｍｇ；０．２７ミリモル）と２−メチルベンジルブロミド（６５ｍｇ；０．３５ミリモル）を反応させてベンジルアミン９１ｍｇ（８９％収率）を得た。
【００９０】
【化２５】
2009545617.tif 000027
（実施例８）
５−［１−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン（実施例８）。方法ＢＢにより、５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン（７５ｍｇ；０．２７ミリモル）と３−メチルベンジルブロミド（６０ｍｇ；０．３２ミリモル）を反応させてベンジルアミン８６ｍｇ（８４％収率）を得た。
【００９１】
【化２６】
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（実施例９）
５−［１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン塩酸塩（実施例００９）。方法ＢＢにより、５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン（７５ｍｇ；０．２７ミリモル）と４−メチルベンジルブロミド（６０ｍｇ；０．３２ミリモル）を反応させてベンジルアミンを固体として得、これをジオキサン（４当量）中の４Ｍ  ＨＣｌの存在下で撹拌した。固体をろ過し、エーテルで１回濯いで表題化合物（１０１ｍｇ；９０％収率）を得た。
【００９２】
【化２７】
2009545617.tif 000029
（実施例１０）
５−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン塩酸塩（実施例０１０）。方法ＢＢにより、５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン（７５ｍｇ；０．２７ミリモル）と２，４−ジフルオロベンジルクロリド（６９ｍｇ；０．３５ミリモル）を反応させてベンジルアミンを得た。固体を２ｍＬジオキサン中に懸濁させ、ジオキサン中の０．５ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌを加え、室温で２時間撹拌後、固体をろ取して９２ｍｇ（７８％収率）を得た。
【００９３】
【化２８】
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（実施例１１）
５−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン（方法ＢＢ）（実施例０１１）。５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．１８ミリモル）を、４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で３−（モルホリノ）プロピルポリスチレンスルホンアミド（ＰＳ−ＮＭＭ）（１６０ｍｇ；０．４ミリモル）および３，４−ジフルオロベンジルブロミド（７７ｍｇ；０．３７ミリモル）の存在下、６０℃で６０時間振とうさせた。次いでトリス−（２−アミノエチル）アミノメチルポリスチレン（ＰＳ−トリスアミン）（１１２ｍｇ；０．４ミリモル）をその混合物に加え、さらに２時間振とうを続行した。樹脂をろ別し、メタノールで濯いだ。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を２ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨおよびエタノール（１：１）で微粉砕した。固体をろ取して５−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン（３０ｍｇ；４２％収率）を得た。
【００９４】
【化２９】
2009545617.tif 000031
（実施例１２）
５−［１−（２，３−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン（実施例０１２）。方法ＢＢにより、５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．１８ミリモル）と２，３−ジフルオロベンジルブロミド（７７ｍｇ；０．３７ミリモル）を反応させてベンジルアミン３８ｍｇ（５３％収率）を得た。
【００９５】
【化３０】
2009545617.tif 000032
（実施例１３）
［４−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］（２−フルオロフェニル）メタノン（実施例０１３）。方法ＡＡにより、２−フルオロベンゾイルクロリド（５７ｍｇ；０．３６ミリモル）を用いて、５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．１８ミリモル）のアミド化を実施して４３ｍｇ（６０％収率）を得た。
【００９６】
【化３１】
2009545617.tif 000033
（実施例１４）
２−［１−（３−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イルメトキシ−６−フルオロベンゾニトリル。方法Ｙを用いて、２−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イルメトキシ）ベンゾニトリル塩酸塩と３−クロロベンゾイルクロリド（１２９ｍｇ；０．７ミリモル）の反応を実施して２００ｍｇ（７７％収率）を得た。
【００９７】
（３−クロロフェニル）−［４−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］メタノン（実施例０１４）。方法Ｚにより、２−［１−（３−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イルメトキシ−６−フルオロベンゾニトリル（１９４ｍｇ；０．５ミリモル）と炭酸グアニジンの環化反応を実施して１６９ｍｇ（８２％収率）を得た。
【００９８】
【化３２】
2009545617.tif 000034
（実施例１５）
２−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イルメトキシ）ベンゾニトリル塩酸塩。４（２−シアノ−３−フルオロフェノキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９２０ｍｇ、２．８ミリモル）を５ｍＬのジオキサンに溶解させ、ジオキサン中の３ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌを室温で１分間かけて加えた。反応物を５時間撹拌し、白色の沈殿物をろ取した。固体を冷エーテルで１回濯ぎ、乾燥して２−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イルメトキシ）ベンゾニトリル塩酸塩（５００ｍｇ；６６％収率）を得た。
【００９９】
２−［１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−６−フルオロベンゾニトリル。方法Ｙを用いて、２−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イルメトキシ）ベンゾニトリル塩酸塩と２−クロロベンジルクロリド（１２９ｍｇ；０．７ミリモル）の反応を実施して２２５ｍｇ（８６％収率）を得た。
【０１００】
（２−クロロフェニル）−［４−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］メタノン（実施例０１５）。方法Ｚを用いて、２−［１−（２−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−６−フルオロ−ベンゾニトリル（２１９ｍｇ、０．６ミリモル）と炭酸グアニジンの環化反応を実施して７０．６ｍｇの表題化合物（２９％収率）を得た。
【０１０１】
【化３３】
2009545617.tif 000035
（実施例１６）
２−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−６−フルオロベンゾニトリル−（方法Ｙ）。２−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イルメトキシ）ベンゾニトリル塩酸塩（１２２ｍｇ；０．４５ミリモル）を２ｍＬのテトラヒドロフランに懸濁させ、トリエチルアミン（０．２ｍＬ；１．４ミリモル）を室温で混合物に一括して加えた。次いで、４−クロロベンジルクロリド（０．０６ｍＬ；０．４５ミリモル）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応物を２ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。混合物を１０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、有機層を一緒にした。次いで混合物を飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。混合物をろ過し、濃縮して油状物を得た。この物質を、０．５〜２％のメタノール／ジクロロメタン勾配を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー精製して２−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−６−フルオロベンゾニトリルを油状物（１２０ｍｇ；７１％収率）として得た。
【０１０２】
（４−クロロフェニル）−［４−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］メタノン（方法Ｚ）（実施例０１６）。２−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−６−フルオロベンゾニトリル（１１０ｍｇ、０．３ミリモル）および炭酸グアニジン（５３ｍｇ；０．３ミリモル）をジメチルアセトアミド中、１４０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、水で４５分間微粉砕した。固体をろ別し、３ｍＬのエタノールで微粉砕した。固体をろ取し乾燥して７５ｍｇの表題化合物（５９％収率）を得た。
【０１０３】
【化３４】
2009545617.tif 000036
（実施例１７）
［４−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］ナフタレン−１−イルメタノン（実施例０１７）。方法ＡＡにより、１−ナフトイルクロリド（７０．５ｍｇ；０．３７ミリモル）を用いて、５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．１８ミリモル）のアミド化を実施して１５２ｍｇ（９６％収率）を得た。
【０１０４】
【化３５】
2009545617.tif 000037
（実施例１８）
［４−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］ナフタレン−２−イルメタノン（実施例０１８）。方法ＡＡにより、２−ナフトイルクロリド（７０．５ｍｇ；０．３７ミリモル）を用いて、５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４ジアミン（５０ｍｇ；０．１８ミリモル）のアミド化を実施して１３９ｍｇ（８８％収率）を得た。
【０１０５】
【化３６】
2009545617.tif 000038
（実施例１９）
［４−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−ｏ−トリルメタノン（実施例０１９）。方法ＡＡにより、ｏ−トルオイルクロリド（５７ｍｇ；０．３７ミリモル）を用いて、５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．１８ミリモル）のアミド化を実施して１０１ｍｇ（７０％収率）を得た。
【０１０６】
【化３７】
2009545617.tif 000039
（実施例２０）
［４−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−ｍ−トリルメタノン（実施例０２０）。方法ＡＡにより、ｍ−トルオイルクロリド（５６ｍｇ；０．３６ミリモル）を用いて、５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．１８ミリモル）のアミド化を実施して４７ｍｇ（６６％収率）を得た。
【０１０７】
【化３８】
2009545617.tif 000040
（実施例２１）
［４−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−ｐ−トリルメタノン（実施例０２１）。方法ＡＡにより、ｐ−トルオイルクロリド（５７ｍｇ；０．３７ミリモル）を用いて、５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０，１８ミリモル）のアミド化を実施して９３ｍｇ（６４％収率）を得た。
【０１０８】
【化３９】
2009545617.tif 000041
（実施例２２）
［４−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン（実施例０２２）。方法ＡＡにより、２，４−ジフルオロベンゾイルクロリド（６５ｍｇ；０．３７ミリモル）を用いて、５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．１８ミリモル）のアミド化を実施して１０８ｍｇ（７１％収率）を得た。
【０１０９】
【化４０】
2009545617.tif 000042
（実施例２３）
［４−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン（方法ＡＡ）（実施例０２３）。５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．１８ミリモル）を、４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で３−（モルホリノ）プロピルポリスチレンスルホンアミド（ＰＳ−ＮＭＭ）（１６０ｍｇ；０．４ミリモル）および３，４−ジフルオベンゾイルクロリド（６５．３ｍｇ；０．３７ミリモル）の存在下、室温で６０時間振とうさせた。次いでトリス−（２−アミノエチル）アミノメチルポリスチレン（ＰＳ−トリスアミン）（１１２ｍｇ；０．４ミリモル）を混合物に加え、さらに２時間振とうを続行した。樹脂をろ別し、メタノールで濯いだ。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を２ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨおよびエタノール（１：１）で微粉砕した。固体をろ取して［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−（３，４−ジフルオロフェニル）−メタノン（１１７．４ｍｇ；７６％収率）を得た。
【０１１０】
【化４１】
2009545617.tif 000043
（実施例２４）
［４−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−（２，３−ジフルオロフェニル）メタノン（実施例０２４）。方法ＡＡにより、２，３−ジフルオロベンゾイルクロリド（６５ｍｇ；０．３７ミリモル）を用いて、５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．１８ミリモル）のアミド化を実施して１１４ｍｇ（７４％収率）を得た。
【０１１１】
【化４２】
2009545617.tif 000044
（実施例２５）
［５−（１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン（方法ＣＣ）（実施例０２５）。２．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン（２５０ｍｇ；０．９ミリモル）とトリエチルアミン（０．３ｍＬ；１．８ミリモル）の混合物に２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１９６ｍｇ；１．０ミリモル）を加え、室温で５時間撹拌した。１ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨで反応をクエンチして均一な混合液を得た。１．５時間後、新たに生成した沈殿物に１ｍＬの水を加え、固体をろ取した。固体をエタノールで微粉砕し、ジエチルエーテルで１回濯いで粗製化合物（３３１ｍｇ；８５％収率）を得た。５−［１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン（２５０ｍｇ、０．６ミリモル）をシリカゲルカラム（５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨ）で精製した。その画分は約５ｍＬに減少した。これをＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中の２Ｍ  ＨＣｌで希釈した。Ｎ２パージしながら溶媒を完全に除去した。得られた半固体状物を無水ＥｔＯＨで微粉砕し、２℃で７２時間保存した。得られた固体をろ過し、真空下で、３０℃で終夜かけて乾燥して１８２ｍｇの５−［１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン塩酸塩を得た。
【０１１２】
【化４３】
2009545617.tif 000045
（実施例２６）
５−（４−（３−クロロベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン（実施例０２６）。方法ＡＡにより、５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．１８ミリモル）と３−クロロベンゼンスルホニルクロリド（７８ｍｇ；０．３７ミリモル）を反応させてスルホンアミド８０ｍｇ（９９％収率）を得た。
【０１１３】
【化４４】
2009545617.tif 000046
（実施例２７）
５−［４−（２−クロロベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン（実施例０２７）。方法ＡＡにより、５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．１８ミリモル）と２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（７８ｍｇ；０．３７ミリモル）を反応させてスルホンアミド８０ｍｇ（９９％収率）を得た。
【０１１４】
【化４５】
2009545617.tif 000047
（実施例２８）
［５−（１−（４−クロロベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン（実施例０２８）。方法ＡＡにより、５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．１８ミリモル）と４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（７６ｍｇ；０．３６ミリモル）を反応させてスルホンアミド４９ｍｇ（６１％収率）を得た。
【０１１５】
【化４６】
2009545617.tif 000048
（実施例２９）
［５−（１−（ナフタレン−１−スルホニル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン（実施例０２９）。方法ＡＡにより、５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．１８ミリモル）と１−ナフチルスルホニルクロリド（８２ｍｇ；０．３６ミリモル）を反応させてスルホンアミド４７ｍｇ（５６％収率）を得た。（ＭＳ＋２Ｈ）
【０１１６】
【化４７】
2009545617.tif 000049
（実施例３０）
［５−（１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン（実施例０３０）。方法ＡＡにより、５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．１８ミリモル）と２−ナフチルスルホニルクロリド（８２ｍｇ；０．３６ミリモル）を反応させてスルホンアミド６８ｍｇ（８２％収率）を得た。
【０１１７】
【化４８】
2009545617.tif 000050
（実施例３１）
［５−（１−（トルエン−２−スルホニル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン（実施例０３１）。方法ＡＡにより、５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．１８ミリモル）とｏ−トルエンスルホニルクロリド（５３ｍｇ；０．３６ミリモル）を反応させてスルホンアミド７７ｍｇ（６９％収率）を得た。
【０１１８】
【化４９】
2009545617.tif 000051
（実施例３２）
５−［１−（トルエン−３−スルホニル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン（実施例０３２）。方法ＡＡにより、５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．１８ミリモル）とｍ−トルエンスルホニルクロリド（７１ｍｇ；０．３７ミリモル）を反応させてスルホンアミド１３１ｍｇ（８３％収率）を得た。
【０１１９】
【化５０】
2009545617.tif 000052
（実施例３３）
［５−（１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン（実施例０３３）。方法ＡＡにより、５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．１８ミリモル）とｐ−トルエンスルホニルクロリド（６９ｍｇ；０．３６ミリモル）を反応させてスルホンアミド７７ｍｇ（９９％収率）を得た。
【０１２０】
【化５１】
2009545617.tif 000053
（実施例３４）
５−［４−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン（実施例０３４）。方法ＡＡにより、５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．１８ミリモル）と２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（７９ｍｇ；０．３７ミリモル）を反応させてスルホンアミド８０ｍｇ（９９％収率）を得た。
【０１２１】
【化５２】
2009545617.tif 000054
（実施例３５）
５−［４−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン（実施例０３５）。方法ＡＡにより、５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．１８ミリモル）と３，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（７９ｍｇ；０．３７ミリモル）を反応させてスルホンアミド８０ｍｇ（９９％収率）を得た。
【０１２２】
【化５３】
2009545617.tif 000055
【０１２３】
【化５４】
2009545617.tif 000056
【０１２４】
【化５５】
2009545617.tif 000057
【０１２５】
【化５６】
2009545617.tif 000058
【０１２６】
【化５７】
2009545617.tif 000059
【０１２７】
【化５８】
2009545617.tif 000060
【０１２８】
【化５９】
2009545617.tif 000061
【０１２９】
【化６０】
2009545617.tif 000062
【０１３０】
【化６１】
2009545617.tif 000063
【０１３１】
【化６２】
2009545617.tif 000064
【０１３２】
【化６３】
2009545617.tif 000065
【０１３３】
【化６４】
2009545617.tif 000066
【０１３４】
【化６５】
2009545617.tif 000067
【０１３５】
【化６６】
2009545617.tif 000068
【０１３６】
【化６７】
2009545617.tif 000069
【０１３７】
【化６８】
2009545617.tif 000070
【０１３８】
【化６９】
2009545617.tif 000071
【０１３９】
【化７０】
2009545617.tif 000072
【０１４０】
【化７１】
2009545617.tif 000073
【０１４１】
【化７２】
2009545617.tif 000074
【０１４２】
【化７３】
2009545617.tif 000075
（実施例１５３）
５−［４−（３−クロロベンジル）シクロヘキシルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン
ステップ１：４−（３−クロロベンジル）シクロヘキサンカルボン酸
５０ｍｌのビーカー中で、Ｚｎ粉末（３．６ｇ；５４ミリモル）を１Ｎ  ＨＣｌに加え、混合物をガラス棒で撹拌した。デカントして水相を除去し、混合物を３０ｍＬのギ酸中のトランス−４−（３−クロロベンジル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（７１８ｍｇ；２．６９ミリモル）の混合物に加えた。混合物を２時間還流加熱した。反応液を室温に冷却し、白色固体をろ別し、ジエチルエーテルで濯いだ。ろ液を濃縮し、残留物をジエチルエーテルと水（１：１）の４０ｍＬ混合液にとった。有機物を分離し、水相を２×２０ｍＬのジエチルエーテルで再抽出した。一緒にした有機物を飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。表題化合物を粗油状物５５０ｍｇ（８１％粗収率）として得た。
【０１４３】
ステップ２：［４−（３−クロロベンジル）シクロヘキシル］メタノール
５ｍＬの無水テトラヒドロフラン中で４−（３−クロロベンジル）シクロヘキサンカルボン酸（５５０ｍｇ；２．２ミリモル）を窒素気流下で０℃に冷却し、５分間かけてＢＨ３・ＴＨＦを加えた。混合物を室温に加温した。３．５時間後、混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌを徐々に加えてクエンチした。混合物を２０分間撹拌し、水を加えて沈殿物を溶解させた。混合物を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。この物質を、ジクロロメタン中に１〜５％のメタノール勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１７３ｍｇの表題化合物（３３％収率）を得た。
【０１４４】
ステップ３：２−［４−（３−クロロベンジル）シクロヘキシルメトキシ］−６−フルオロベンゾニトリル
［４−（３−クロロベンジル）シクロヘキシル］−メタノール（１５０ｍｇ；０．６３ミリモル）を、３ｍＬのジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（３３ｍｇ；０．８２ミリモル）の懸濁液に０℃で加えた。２時間後、混合物を、２ｍＬのジメチルホルムアミド中の２，６−ジフルオロベンゾニトリル（８８ｍｇ；０．６３ミリモル）の混合液に０℃で加えた。１６時間後、混合物を５ｇの氷でクエンチした。水性混合物を５×１５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。一緒にした酢酸エチルを６×１５ｍＬの水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。残留物を、ヘキサン中に５〜１５％の酢酸エチル勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１７３ｍｇの表題化合物（７７％収率）を得た。
【０１４５】
ステップ４：５−［４−（３−クロロベンジル）シクロヘキシルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン（方法Ｆ）
２−［４−（３−クロロベンジル）シクロヘキシルメトキシ］−６−フルオロベンゾニトリル（１５０ｍｇ；０．４２ミリモル）を、１．５ｍＬのジメチルアセトアミド中で炭酸グアニジン（７６ｍｇ；０．４２ミリモル）の存在下、１３５℃で加熱した。６時間後、混合物を室温に冷却し、２ｍＬの水を加えた。３０分後、固体をろ取した。固体を、エチルアルコールと水の３：１の混合液を用いて微粉砕して精製した。固体をろ過により集めて表題化合物を白色固体（１２８ｍｇ；７６％収率）として得た。
【０１４６】
【化７４】
2009545617.tif 000076
（実施例１５４）
５−［４−（２−フルオロベンジル）シクロヘキシルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン
ステップ１：４−（２−フルオロベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
乾燥器中で乾燥した、凝縮器と撹拌子を備えた１口丸底フラスコ中で、トランス−４−カルボメトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸（８４０ｍｇ；４．５ミリモル）を、１５ｍＬの塩化チオニル存在下で還流加熱した。３時間還流させた後、混合物を窒素気流下で４０℃に冷却し、減圧下で過剰の塩化チオニルを除去した。残留物を５ｍＬの無水テトラヒドロフランに取り、１０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の２−フルオロフェニル亜鉛アイオダイド（９．０ｍＬ；４．５ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７２ｍｇ；０．２ミリモル）の０℃混合物に加えた。混合物を１６時間で室温に加温した。６ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで反応をクエンチし、酢酸エチルを加えた。有機物を分離させ、水相を２０ｍＬの酢酸エチルで再抽出した。一緒にした有機物を飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。この物質を、ヘキサン中の１５％酢酸エチルの等張液を用いて、フラッシュシリカ充填物（１０：１）により分離して８００ｍｇの表題化合物（６７％収率）を得た。
【０１４７】
ステップ２：４−（２−フルオロベンジル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（方法Ｇ）
撹拌子を備えた１８ｍＬのバイアルに入れた、４−（２−フルオロベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（３３３ｍｇ；１．２ミリモル）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を０℃に冷却し、１分間かけてトリエチルシラン（７００ｍｇ；６．０ミリモル）を加えた。混合物を室温に加温した。４８時間後、混合物を真空下で濃縮し、容積を半分に減らした。混合物を冷ＫＯＨ溶液に注加し、ｐＨをさらに約ｐＨ６に調節した。水性混合物を３×５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。一緒にした酢酸エチルを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗油状物をヘキサン中の０〜１０％酢酸エチルを用いて（２０：１）フラッシュクロマトグラフィーにより精製して２５０ｍｇの表題化合物（８３％収率）を得た。
【０１４８】
ステップ３：［４−（２−フルオロベンジル）シクロヘキシル］メタノール（方法Ｈ）
乾燥した５０ｍＬの１口丸底フラスコで、水素化リチウムアルミニウム（１５０ｍｇ；４．０ミリモル）を窒素流下、０℃で無水テトラヒドロフランを懸濁させた。溶解した４−（２−フルオロベンジル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを２分間かけて加え、混合物を室温に加温させた。室温で３時間後、０℃で、０．１５ｍＬの水で反応をクエンチした。２０分後、０．１５ｍＬの１５％ＮａＯＨを加えた。最後に、０．４５ｍＬの水を加え、０℃で２０分間撹拌を続行した。白色沈殿物をろ別し、それぞれ１０ｍＬの酢酸エチルで２回濯いだ。ろ液を濃縮して油状物を得た。これを、ヘキサン中の１０〜１５％酢酸エチルで溶出させて、フラッシュクロマトグラフィー（１３：１）により精製して１６１ｍｇの表題化合物（７３％収率）を得た。
【０１４９】
ステップ４：２−フルオロ−６−［４−（２−フルオロベンジル）シクロヘキシルメトキシ］ベンゾニトリル
１８ｍＬのバイアル中で、水素化ナトリウムを２ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中に懸濁させ、窒素流下で０℃に冷却した。４−（２−フルオロベンジル）シクロヘキシルメタノール（１５５ｍｇ；０．７ミリモル）を２分間かけて加え、２時間で室温に加温した。次いで、混合物を、２ｍＬのジメチルホルムアミド中の２，６−ジフルオロベンゾニトリル（９７ｍｇ；０．７ミリモル）の０℃混合物に１分間かけて加え、混合物をさらに２時間撹拌を続行した。混合物を、１０ｇの氷でクエンチし、それぞれ３×酢酸エチル２０ｍＬで抽出した。一緒にした有機物を５×水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。無色の油状物を得、これを、ヘキサン中の０〜５％酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィー（２０：１）により精製して２３３ｍｇの表題化合物（９８％収率）を得た。
【０１５０】
ステップ５：５−［４−（２−フルオロベンジル）シクロヘキシルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン
方法Ｆを用いて、２−フルオロ−６−［４−（２−フルオロベンジル）シクロヘキシルメトキシ］ベンゾニトリル（２２５ｍｇ；０．６６ミリモル）と炭酸グアニジン（１１９ｍｇ；０．６６ミリモル）の環化反応を実施した。エチルアルコール微粉砕を用いてこの物質を精製した。固体をろ取して表題化合物（１３０ｍｇ；５２％収率）を得た。
【０１５１】
【化７５】
2009545617.tif 000077
（実施例１５５）
５−［１−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン。
【０１５２】
ステップ１：１−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル。（方法Ａ）。１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（０．５８ｍＬ、５．０ミリモル）を、４ｍＬのジメチルスルホキシド中のイソニペコチン酸エチル（１．２ｍＬ、７．５ミリモル）、炭酸カリウム（１．４ｇ、１０ミリモル）、Ｌ−プロリン（０．１２ｇ、１ミリモル）およびヨウ化銅（０．０９５ｇ、０．５ミリモル）の混合物に加えた。反応物を９０℃で４８時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）溶液に注加し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（４×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層を真空下で濃縮して粗製混合物を得、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配系）を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．３２５ｇ、２６％収率）を得た。
【０１５３】
ステップ２：１−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メタノール。（方法Ｂ）。１−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．３ｇ、１．２ミリモル）を１．５ｍＬのメタノールに溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（０．４５ｇ、１２．０ミリモル）を分割添加した。反応物を室温で４日間撹拌した。追加の２．４ミリモルの水素化ホウ素ナトリウムを混合物に加え、４０℃で撹拌した。１８時間後、塩化アンモニウム（１．５ｍＬ）を撹拌しながら３０分間で室温に冷却した。混合物を水（４０ｍＬ）溶液に注加し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（４×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層を真空下で濃縮して１−（２−フルオロ−フェニル）ピペリジン−４−イル］メタノール（０．１９ｇ、７６％収率）を得た。
【０１５４】
ステップ３：２−フルオロ−６−［１−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イルメトキシ］ベンゾニトリル−（方法Ｃ）。
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．０４４ｇ、１．１ミリモル）の冷（氷水）懸濁液に、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メタノール（０．１９ｇ、０．９１ミリモル）の溶液を１１分間かけて加えた。２時間かけて室温にした後、この溶液を、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２，６−ジフルオロベンゾニトリル（０．１４ｇ、１．０ミリモル）の冷（氷水）撹拌溶液に加え、１８時間かけて室温にした。反応混合物を、激しく撹拌しながら氷水に注加し、得られた固体をろ過して水で洗浄し、真空下で１．５時間かけて乾燥して２−フルオロ−６−［１−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンゾニトリル（０．１９０ｇ、６３％収率）を得た。
【０１５５】
ステップ４：５−［１−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン。（方法Ｄ）。
２−フルオロ−６−［１−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンゾニトリル（０．１９ｇ、０．５８ミリモル）および炭酸グアニジン（０．１２ｍｇ、０．６４ミリモル）を、ジメチルアセトアミド中、１４０℃で４時間加熱し、次いで、３０分間かけて冷却して室温に戻した。反応混合物を水で希釈して４５分間撹拌し、ろ過してエタノールで微粉砕し、ろ過した。固体を乾燥して７０ｍｇの５−［１−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン（３３％収率）を得た。
【０１５６】
【化７６】
2009545617.tif 000078
【０１５７】
【化７７−１】
2009545617.tif 000079
（実施例１６０）
５−［１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン。
【０１５８】
【化７７−２】
2009545617.tif 000080
（実施例１６１）
５−［１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン。
【０１５９】
【化７８】
2009545617.tif 000081
（実施例１６２）
５−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）シクロヘキシルメトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミン
ステップ１：４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（５ｇ、３４．５ミリモル）を、５０ｍＬのエチルアルコールおよび２ｍＬの硫酸の存在下で１６時間還流加熱した。減圧下で反応容積を半分に減らし、混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３に注加した。混合物を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。表題化合物を無色の粗油状物（５．９ｇ；１００％収率）として得た。
【０１６０】
ステップ２：４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ；１，７ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１ｇ；４．２ミリモル）および２，６−ジフルオロフェノール（３４０ｍｇ；２．６ミリモル）を無水トルエン中で撹拌し、窒素流下で０℃に冷却した。ジエチルアゾジカルボキシレート（２ｍＬ；４．３ミリモル）を１分間かけて混合物に加え、室温に加温した。反応を１６時間続行した。水で反応をクエンチし、混合物を４×５ｍＬ酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。油状残留物をジエチルエーテルで微粉砕し、固体をろ別した。ろ液を減圧下で濃縮し、ヘキサン中の５〜２０％酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１６２ｍｇの表題化合物（３４％収率）を得た。
【０１６１】
ステップ３：［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）シクロヘキシル］メタノール
方法Ｈにより、４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１５５ｍｇ、０．５５ミリモル）を、窒素流下、０℃でテトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウム（１５０ｍｇ；３．９５ミリモル）を用いて実施した。この物質を、ジクロロメタン中の２％メタノールを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１０９ｍｇの表題化合物（８２％収率）を得た。
【０１６２】
ステップ４：２−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）シクロヘキシルメトキシ］−６−フルオロベンゾニトリル（方法Ｉ）
４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）シクロヘキシルメタノール（１００ｍｇ；０．４ミリモル）と２，６−ジフルオロベンゾニトリルを窒素流下、３ｍＬのジメチルホルムアミド中で一緒にし、０℃に冷却した。カリウムｔ−ブトキシド（５６ｍｇ；１．２ミリモル）を分割添加した。混合物を室温に加温した。４時間後、３ｍＬの水で反応をクエンチし、混合物を３×８ｍＬの酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機物を５×８ｍＬの水で洗浄し、塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗油状物を、ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して９５ｍｇの表題化合物（６６％収率）を得た。
【０１６３】
ステップ５：５−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）シクロヘキシルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン
方法Ｆにより、（９５ｍｇ；０．２６ミリモル）および１．５ｍＬのジメチルアセトアミド中の炭酸グアニジン（４３ｍｇ；０．２６ミリモル）を用いて２−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）シクロヘキシルメトキシ］−６−フルオロベンゾニトリルの環化反応を実施した。Ｃ１８逆相シリカおよび水中の０〜１００％のアセトニトリル勾配を用いてこの物質を精製して９ｍｇの表題化合物（９％の収率）を得た。
【０１６４】
【化７９】
2009545617.tif 000082
（実施例１６３）
５−［１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン。
【０１６５】
ステップ１：１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル。
方法Ａにより、１−クロロ−２−ヨードベンゼン（０．６３ｍＬ、５．０ミリモル）を反応させて１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．３２ｇ、２４％収率）を得た。
【０１６６】
ステップ２：１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メタノール。（方法Ｅ）
６．９ｍＬテトラヒドロフラン中の１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．３２ｇ、１．２ミリモル）を、６．９ｍＬテトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウム（０．５ｇ、１３ミリモル）の懸濁液に０℃で滴下した。反応物を３時間撹拌した。０．５ｍＬの水で２０分間、０．５ｍＬの１５％水酸化ナトリウムで２０分間、１．５ｍＬの水で２０分間反応をクエンチした。混合物を、１５ｍＬの酢酸エチルを用いて３０分間で希釈した。混合物をろ過し、有機層を真空下で濃縮して１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メタノール（０．２ｇ、７４％収率）を得た。
【０１６７】
ステップ３：２−［１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−６−フルオロベンゾニトリル。
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．０４３ｇ；１．１ミリモル）の冷（氷水）懸濁液に、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（２−クロロフェニル）−ピペリジン−４−イル］メタノール（０．２０ｇ；０．８９ミリモル）の溶液を１１分間かけて加えた。２時間かけて室温にした後、この溶液を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２，６−ジフルオロベンゾニトリル（０．１４ｇ；０．９７ミリモル）の冷（氷水）撹拌溶液に加え、１８時間かけて室温にした。混合物を水（４０ｍＬ）溶液に注加し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（４×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層を真空下で濃縮して２−［１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−６−フルオロベンゾニトリル（０．２８０ｇ、７８％収率）を得た。
【０１６８】
ステップ４：５−［１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン。
２−［１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−６−フルオロベンゾニトリル（０．２８ｇ；０．８１ミリモル）と炭酸グアニジン（０．２９３ｍｇ；１．６ミリモル）をジメチルアセトアミド中、１４０℃で２日間加熱し、次いで冷却して室温に戻した。反応混合物を水で希釈して４５分間撹拌し、ろ過し、エタノールで微粉砕してろ過した。固体を乾燥して９０ｍｇの５−［１−（２−クロロフェニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン（２９％収率）を得た。
【０１６９】
【化８０】
2009545617.tif 000083
（実施例１６４）
５−［４−（２−クロロベンジル）シクロヘキシルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン
ステップ１：４−（２−クロロベンジル）シクロヘキサンカルボン酸
方法Ｇを用いて、４ｍＬのトリフルオロ酢酸中でトランス−４−（２−クロロベンジル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（３００ｍｇ；１．１２ミリモル）およびトリエチルシラン（６５４ｍｇ；５．６２ミリモル）を実施した。表題化合物を白色固体（１１８ｍｇ；４２％収率）として得た。
【０１７０】
ステップ２：４−（２−クロロベンジル）シクロヘキシルメタノール
方法Ｈを用いて、５ｍＬのテトラヒドロフラン中、４−（２−クロロベンジル）シクロヘキサンカルボン酸（１１５ｍｇ；０．４８ミリモル）および水素化リチウムアルミニウム（１００ｍｇ；２．６４ミリモル）を実施した。この物質を、ヘキサン中の１０〜５０％の酢酸エチル勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して７３ｍｇの表題化合物（６７％収率）を得た。
【０１７１】
ステップ３：２−［４−（２−クロロベンジル）シクロヘキシルメトキシ］−６−フルオロベンゾニトリル
方法Ｉを用いて、１．５ｍＬのジメチルホルムアミド中のカリウムｔ−ブトキシド（３５ｍｇ；０．３１ミリモル）で、４−（２−クロロベンジル）シクロヘキシルメタノール（６８ｍｇ；０．２８ミリモル）および２，６−ジフルオロベンゾニトリル（４０ｍｇ；０．２８ミリモル）を実施した。この物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して１００ｍｇの表題化合物を無色油状物（１００％収率）として得た。
【０１７２】
ステップ４：５−［４−（２−クロロベンジル）シクロヘキシルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン
方法Ｆを用いて、１．５ｍＬのジメチルアセトアミド中の炭酸グアニジン（１００ｍｇ；０．５５ミリモル）で、２−［４−（２−クロロベンジル）シクロヘキシルメトキシ］−６−フルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ；０．２８ミリモル）の環化反応を実施した。表題化合物を白色固体（８８ｍｇ；７９％収率）として得た。
【０１７３】
【化８１】
2009545617.tif 000084
（実施例１６５）
【０１７４】
【化８２】
2009545617.tif 000085
（実施例１６６）
５−［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン
ステップ１：［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メタノール
方法Ｅにより、１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．３５ｇ、１．２ミリモル）を反応させて２８０ｍｇの［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−４−イル］メタノール（９３％収率）を得た。
【０１７５】
ステップ２：２−フルオロ−６−［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−イルメトキシ］ベンゾニトリル。
方法Ｃにより、［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メタノール（０．２８ｇ、１．１ミリモル）を反応させて２５０ｍｇの２−フルオロ−６−［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−イルメトキシ］ベンゾニトリル（６１％収率）を得た。
【０１７６】
ステップ３：５−［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン。
方法Ｄにより、２−フルオロ−６−［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−イルメトキシ］ベンゾニトリル（０．１１ｇ、０．２９ミリモル）を６時間反応させて１００ｍｇの５−［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン（８３％）を得た。
【０１７７】
【化８３】
2009545617.tif 000086
（実施例１６７）
５−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン。
【０１７８】
ステップ１：［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メタノール
方法Ｅにより、４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸（０．３５ｇ、１．５ミリモル）を７２時間かけて反応させた。固体を水（４０ｍＬ）溶液に注加し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（４×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層を真空下で濃縮して［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メタノール（０．２１０ｇ、６４％収率）を得た。
【０１７９】
ステップ２：２−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシルメトキシ］−６−フルオロベンゾニトリル
方法Ｃにより、［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メタノール（０．２１ｇ、０．９３ミリモル）を反応させて１５０ｍｇの２−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシルメトキシ］−６−フルオロベンゾニトリル（４７％収率）を得た。
【０１８０】
ステップ３：５−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン
方法Ｄにより、２−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシルメトキシ］−６−フルオロベンゾニトリル（０．０７５ｇ、０．２２ミリモル）を反応させて６５ｍｇの５−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン（７８％）を得た。
【０１８１】
【化８４】
2009545617.tif 000087
（実施例１６８）
５−［４−（２−メトキシベンジル）−シクロヘキシルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン
ステップ１：４−（２−メトキシベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
乾燥器中で乾燥した、還流凝縮器と撹拌子を備えた１口の丸底フラスコ中で、トランス−４−カルボメトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸（１．１１ｇ；５．４ミリモル）を３０ｍＬ塩化チオニルの存在下で還流加熱した。３時間還流させた後、混合物を窒素流下で４０℃に冷却し、減圧下で過剰の塩化チオニルを除去した。残留物を５ｍＬの無水テトラヒドロフランに取り、２．５ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の２−メトキシフェニル亜鉛アイオダイド（１１．０ｍＬ；５．４ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９０ｍｇ；０．０８ミリモル）の混合物に０℃で加えた。混合物を、１６時間かけて室温に加温した。６ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで反応をクエンチし、酢酸エチルを加えた。有機物を分離し、水相を２０ｍＬの酢酸エチルで再抽出した。一緒にした有機物を飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。この物質を、ヘキサン中１５％酢酸エチルの等張液を用いてフラッシュシリカ充填物（１０：１）により精製して９００ｍｇの表題化合物（６４％収率）を得た。
【０１８２】
ステップ２：４−（２−メトキシベンジル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
撹拌子を備えた１００ｍＬのフラスコ中で、４−（２−メトキシベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（９００ｍｇ；３．２６ミリモル）、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を０℃に冷却し、トリエチルシラン（２ｇ；１６．３ミリモル）を１分間かけて加えた。混合物を室温に加温した。４８時間後、混合物を真空下で濃縮し、容積を半分に減らした。混合物を水（４０ｍＬ）溶液に注加し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（４×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層を真空下で濃縮して粗製混合物を得、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配系）を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４−（２−メトキシベンジル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．７８ｇ、９１％収率）を得た。
【０１８３】
ステップ３：［４−（２−メトキシベンジル）シクロヘキシル］メタノール
方法Ｅにより、４−（２−メトキシベンジル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．７８ｇ、３．０ミリモル）を反応させて２１０ｍｇの［４−（２−メトキシベンジル）シクロヘキシル］メタノール（３０％収率）を得た。
【０１８４】
ステップ４：２−フルオロ−６−［４−（２−メトキシベンジル）シクロヘキシルメトキシ］ベンゾニトリル
無水ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．０４３ｇ；１．１ミリモル）の冷（氷水）懸濁液に、無水ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の［４−（２−メトキシベンジル）シクロヘキシル］メタノール（０．２１ｇ、０．９ミリモル）の溶液を１１分間かけて加えた。２時間かけて室温にした後、この溶液を、無水ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の２，６−ジフルオロベンゾニトリル（０．１４ｇ；０．９９ミリモル）の冷（氷水）撹拌溶液に加え、１８時間かけて室温にした。混合物を水（４０ｍＬ）溶液に注加し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（４×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で有機層を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配系）を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２−フルオロ−６−［４−（２−メトキシベンジル）シクロヘキシルメトキシ］ベンゾニトリル（０．０９ｇ、２８％収率）を得た。
【０１８５】
ステップ５：５−［４−（２−メトキシベンジル）シクロヘキシルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン
方法Ｄにより、２−フルオロ−６−［４−（２−メトキシベンジル）シクロヘキシルメトキシ］ベンゾニトリル（０．０９ｇ、０．３ミリモル）を反応させて２７ｍｇの５−［４−（２−メトキシベンジル）シクロヘキシルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン（２３％）を得た。
【０１８６】
【化８５】
2009545617.tif 000088
４−（２−シアノ−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。丸底フラスコ中で、水素化ナトリウム（６０％）（２．４０ｇ；６０ミリモル）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に懸濁させ、窒素雰囲気下、氷水浴中で冷却した。１−Ｂｏｃ−ピペラジン（９．５３ｇ；５０．６ミリモル）を、細かく分割して０℃で３０分間かけて反応混合物に加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、再度０℃に冷却した。２，６−ジフルオロベンゾニトリル（８．５７ｇ；６０ミリモル）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で４５分間かけて反応混合物に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（２５０ｍＬ）に注加し、撹拌した。真空ろ過により固体を集めて水で洗浄した。次いで真空下で乾燥して表題化合物（１１．６５ｇ；７５％収率）を得た。
【０１８７】
（実施例２１９）
４−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（方法Ａ）。反応容器中で、４−（２−シアノ−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１３．７ｍｇ；２ミリモル）および炭酸グアニジン（３６０．６ｍｇ；２ミリモル）を２ｍＬのＤＭＡに懸濁させた。反応混合物を１４５℃で２２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、４ｍＬの水を加え、１５分間撹拌した。真空ろ過により固体を集め、水および酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して２７８．４ｍｇ（４０％収率）の表題化合物を得た。
【０１８８】
（実施例２２０）
５−ピペラジン−１−イルキナゾリン−２，４−ジアミン。反応容器中、４−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０２．８ｍｇ；０．３ミリモル）をメタノール（２ｍＬ）中で撹拌し、エーテル中の２Ｎ  ＨＣｌを加えた（０．７ｍＬ）。反応混合物を室温で４日間撹拌した。真空ろ過により固体を集め、メタノールで洗浄して４５ｍｇの表題化合物をＨＣｌ塩（５４％収率）として得た。遊離塩基を生成させるために、ＨＣｌ塩（３．６６ｇ；１３ミリモル）を水（２０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を反応混合物に加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体を塩水で撹拌し、真空ろ過により固体を集めて１９２ｍｇの表題化合物（６８％収率）を得た。
【０１８９】
塩化ベンゾイルまたはスルホニルクロリドとの反応。８ｍＬのバイアル中で、ＰＳ−ＮＭＭ（２００ｍｇ、０．４ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中で膨潤させ、５−ピペラジン−１−イルキナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．２ミリモル）をバイアルに加えた。塩化ベンゾイルまたはスルホニルクロリド（０．４１ミリモル）を加え、バイアルを１６時間振とう機にかけた。ＰＳ−トリスアミン（１１２ｍｇ；０．４ミリモル）を加え２時間振とうさせた。真空ろ過により樹脂を集め、ろ液から溶媒を減圧下で除去した。エタノール／１Ｎ  ＮａＯＨ（２：１）と共にこの物質と振とうさせ、真空ろ過により固体を集め、真空下で乾燥して所望の生成物を得た。
【０１９０】
塩化ベンジルまたは臭化ベンジルとの反応。４７℃で９６時間加熱し、固体をエタノールだけで微粉砕したこと以外は上記と同じ手順を用いた。
【０１９１】
（実施例１６９）
５−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−２，４−ジアミン
撹拌子を備えた２０ｍＬのバイアル中で、トリエチルアミン（４０ｍｇ；０．４ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．２ミリモル）とベンジルブロミド（４５ｍｇ；０．２７ミリモル）の混合物に加え、６０℃で１６時間加熱した。混合物を１ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨでクエンチし、１．５時間後、固体をろ取し、エタノールで微粉砕して４３．１ｍｇの表題化合物（６４％収率）を得た。
【０１９２】
【化８６】
2009545617.tif 000089
（実施例１７０）
５−［４−（２−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン（樹脂法）
５−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．２ミリモル）を、３−（モルホリノ）プロピルポリスチレンスルホンアミド（ＰＳ−ＮＭＭ）（１６０ｍｇ；０．４ミリモル）およびｏ−メチルベンジルブロミド（６８．５ｍｇ；０．３７ミリモル）の存在下、４７℃で９６時間振とうさせた。次いでトリス−（２−アミノエチル）アミノメチルポリスチレン（ＰＳトリスアミン）（１１２ｍｇ；０．４ミリモル）を混合物に加え、さらに２時間振とうを続行した。樹脂をろ別し、メタノールで濯いだ。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を１Ｎ  ＮａＯＨ、エタノールで微粉砕した。固体をろ取して４７．９ｍｇの表題化合物（６９％収率）を得た。
【０１９３】
【化８７】
2009545617.tif 000090
（実施例１７１）
５−［４−（２−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン
樹脂法により、５−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．２ミリモル）および２−クロロベンジルブロミド（７６ｍｇ；０．３７ミリモル）を用いて表題化合物を調製して４６．６ｍｇ（６３％収率）を得た。
【０１９４】
【化８８】
2009545617.tif 000091
（実施例１７２）
５−［４−（３−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン
樹脂法により、５−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．２ミリモル）および３−クロロベンジルブロミド（７６ｍｇ；０．３７ミリモル）を用いて表題化合物を調製して４９．５ｍｇ（６７％収率）を得た。
【０１９５】
【化８９】
2009545617.tif 000092
（実施例１７３）
５−［４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン
樹脂法により、５−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．２ミリモル）および４−クロロベンジルクロリド（５９．６ｍｇ；０．３７ミリモル）を用いて表題化合物を調製して４９．５ｍｇ（６７％収率）を得た。
【０１９６】
【化９０】
2009545617.tif 000093
（実施例１７４）
５−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン
樹脂法により、５−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．２ミリモル）および２，４−ジクロロベンジルクロリド（７２．３ｍｇ；０．３７ミリモル）を用いて表題化合物を調製して４８．３ｍｇ（６０％収率）を得た。
【０１９７】
【化９１】
2009545617.tif 000094
（実施例１７５）
５−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン
樹脂法により、５−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．２ミリモル）および３，４−ジクロロベンジルクロリド（７２．３ｍｇ；０．３７ミリモル）を用いて表題化合物を調製して５５．８ｍｇ（６９％収率）を得た。
【０１９８】
【化９２】
2009545617.tif 000095
（実施例１７６）
５−［４−（２−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン
樹脂法により、５−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．２ミリモル）および２−フルオロベンジルブロミド（６９．９ｍｇ；０．３７ミリモル）を用いて表題化合物を調製して３５．３ｍｇ（５０％収率）を得た。
【０１９９】
【化９３】
2009545617.tif 000096
（実施例１７７）
５−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン
樹脂法により、５−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．２ミリモル）および２，４−ジフルオロベンジルブロミド（７６．６ｍｇ；０．３７ミリモル）を用いて表題化合物を調製して６５ｍｇ（８８％収率）を得た。
【０２００】
【化９４】
2009545617.tif 000097
（実施例１７８）
５−［４−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン
樹脂法により、５−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．２ミリモル）および２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（９４．４ｍｇ；０．３７ミリモル）を用いて表題化合物を調製して４５．５ｍｇ（５４％収率）を得た。
【０２０１】
【化９５】
2009545617.tif 000098
（実施例１７９）
５−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン
樹脂法により、５−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．２ミリモル）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（９４．４ｍｇ；０．３７ミリモル）を用いて表題化合物を調製して１７．２ｍｇ（２１％収率）を得た。
【０２０２】
【化９６】
2009545617.tif 000099
（実施例１８０）
５−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン
樹脂法により、５−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．２ミリモル）および３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（９４．４ｍｇ；０．３７ミリモル）を用いて表題化合物を調製して５８．９ｍｇ（７０％収率）を得た。
【０２０３】
【化９７】
2009545617.tif 000100
（実施例１８１）
５−（４−ナフタレン−１−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−２，４−ジアミン
樹脂法により、５−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．２ミリモル）および１−（クロロメチル）ナフタレン（６５．４ｍｇ；０．３７ミリモル）を用いて表題化合物を調製して４４．７ｍｇ（５８％収率）を得た。
【０２０４】
【化９８】
2009545617.tif 000101
（実施例１８２）
５−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−２，４−ジアミン
樹脂法により、５−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．２ミリモル）および３，４−メチレンジオキシベンジルクロリド（６３．１ｍｇ；０．３７ミリモル）を用いて表題化合物を調製して３７．５ｍｇ（５０％収率）を得た。
【０２０５】
【化９９】
2009545617.tif 000102
（実施例１８３）
５−［４−（２−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン
撹拌子を備えた８ｍＬのバイアル中で、トリエチルアミン（４０ｍｇ；０．４ミリモル）をジメチルホルムアミド中の５−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．２ミリモル）と２−フルオロ−３−メチルベンジルブロミド（５４ｍｇ；０．２７ミリモル）の混合物に加え、６０℃で１６時間加熱した。混合物を、１ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨでクエンチし、１．５時間後、固体をろ取し、エタノールで微粉砕して３７ｍｇの表題化合物（５１％収率）を得た。
【０２０６】
【化１００】
2009545617.tif 000103
（実施例１８４）
［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル−メタノン
樹脂法により、５−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．２ミリモル）および塩化ベンゾイル（５７．６ｍｇ；０．４１ミリモル）を用いて表題化合物を調製して２１．３ｍｇ（３１％収率）を得た。
【０２０７】
【化１０１】
2009545617.tif 000104
（実施例１８５）
［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ｐ−トリル−メタノン
樹脂法により、５−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．２ミリモル）およびｐ−トルオイルクロリド（６３．４ｍｇ；０．４１ミリモル）を用いて表題化合物を調製して２９．５ｍｇ（４１％収率）を得た。
【０２０８】
【化１０２】
2009545617.tif 000105
（実施例１８６）
［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ｍ−トリル−メタノン
樹脂法により、５−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．２ミリモル）およびｍ−トルオイルクロリド（６３．４ｍｇ；０．４１ミリモル）を用いて表題化合物を調製して２４．６ｍｇ（３４％収率）を得た。
【０２０９】
【化１０３】
2009545617.tif 000106
（実施例１８７）
（２−クロロ−フェニル）−［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
樹脂法により、５−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．２ミリモル）および２−クロロベンジルクロリド（７１．８ｍｇ；０．４１ミリモル）を用いて表題化合物を調製して３４．１ｍｇ（４５％収率）を得た。
【０２１０】
【化１０４】
2009545617.tif 000107
（実施例１８８）
（４−クロロ−フェニル）−［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
樹脂法により、５−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．２ミリモル）および４−クロロベンジルクロリド（７１．８ｍｇ；０．４１ミリモル）を用いて表題化合物を調製して４０．４ｍｇ（５３％収率）を得た。
【０２１１】
【化１０５】
2009545617.tif 000108
（実施例１８９）
［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン
樹脂法により、５−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．２ミリモル）および２，４−ジクロロ塩化ベンゾイル（８５．９ｍｇ；０．４１ミリモル）を用いて表題化合物を調製して４８．１ｍｇ（５８％収率）を得た。
【０２１２】
【化１０６】
2009545617.tif 000109
（実施例１９０）
［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン
樹脂法により、５−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．２ミリモル）および３，４−ジクロロ塩化ベンゾイル（８５．９ｍｇ；０．４１ミリモル）を用いて表題化合物を調製して５２．５ｍｇ（６３％収率）を得た。
【０２１３】
【化１０７】
2009545617.tif 000110
（実施例１９１）
［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−フルオロ−フェニル）−メタノン
樹脂法により、５−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．２ミリモル）および２−フルオロ塩化ベンゾイル（６５ｍｇ；０．４１ミリモル）を用いて表題化合物を調製して４０．２ｍｇ（５５％収率）を得た。
【０２１４】
【化１０８】
2009545617.tif 000111
（実施例１９２）
［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
樹脂法により、５−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．２ミリモル）および４−フルオロ塩化ベンゾイル（６５ｍｇ；０．４１ミリモル）を用いて表題化合物を調製して２６ｍｇ（３６％収率）を得た。
【０２１５】
【化１０９】
2009545617.tif 000112
（実施例１９３）
［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
樹脂法により、５−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．２ミリモル）および２，３−ジフルオロ塩化ベンゾイル（７２．４ｍｇ；０．４１ミリモル）を用いて表題化合物を調製して２７．６ｍｇ（３６％収率）を得た。
【０２１６】
【化１１０】
2009545617.tif 000113
（実施例１９４）
４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
樹脂法により、５−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．２ミリモル）および２，４−ジフルオロ塩化ベンゾイル（７２．４ｍｇ；０．４１ミリモル）を用いて表題化合物を調製して３３．５ｍｇ（４４％収率）を得た。
【０２１７】
【化１１１】
2009545617.tif 000114
（実施例１９５）
［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ナフタレン−１−イル−メタノン
樹脂法により、５−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．２ミリモル）および１−ナフトイルクロリド（７８．２ｍｇ；０．４１ミリモル）を用いて表題化合物を調製して２２．１ｍｇ（２８％収率）を得た。
【０２１８】
【化１１２】
2009545617.tif 000115
（実施例１９６）
［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ナフタレン−２−イル−メタノン
樹脂法により、５−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．２ミリモル）および２−ナフトイルクロリド（７８．２ｍｇ；０．４１ミリモル）を用いて表題化合物を調製して６１．６ｍｇ（７７％収率）を得た。
【０２１９】
【化１１３】
2009545617.tif 000116
（実施例１９７）
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
樹脂法により、５−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．２ミリモル）およびピペロニロイルクロリド（７５．７ｍｇ；０．４１ミリモル）を用いて表題化合物を調製して４２．５ｍｇ（５４％収率）を得た。
【０２２０】
【化１１４】
2009545617.tif 000117
（実施例１９８）
５−［４−（トルエン−３−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン
樹脂法により、５−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．２ミリモル）およびｍ−トルエンスルホニルクロリド（７８．２ｍｇ；０．４１ミリモル）を用いて表題化合物を調製して３２．３ｍｇ（４１％収率）を得た。
【０２２１】
【化１１５】
2009545617.tif 000118
（実施例１９９）
５−［４−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン
樹脂法により、５−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．２ミリモル）および２−ナフタレン−スルホニルクロリド（７９．８ｍｇ；０．４１ミリモル）を用いて表題化合物を調製して５０．０ｍｇ（５８％収率）を得た。
【０２２２】
【化１１６】
2009545617.tif 000119
（実施例２００）
５−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン
樹脂法により、５−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．２ミリモル）および４−クロロベンゼン−スルホニルクロリド（８６．５ｍｇ；０．４１ミリモル）を用いて表題化合物を調製して２５．５ｍｇ（３０％収率）を得た。
【０２２３】
【化１１７】
2009545617.tif 000120
（実施例２０１）
５−［４−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン
樹脂法により、５−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．２ミリモル）および４−フルオロベンゼン−スルホニルクロリド（７９．８ｍｇ；０．４１ミリモル）を用いて表題化合物を調製して３３．２ｍｇ（４１％収率）を得た。
【０２２４】
【化１１８】
2009545617.tif 000121
（実施例２０２）
５−［４−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン
樹脂法により、５−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．２ミリモル）および１−ナフタレン−スルホニルクロリド（９２．９ｍｇ；０．４１ミリモル）を用いて表題化合物を調製して３３．７ｍｇ（３９％収率）を得た。
【０２２５】
【化１１９】
2009545617.tif 000122
（実施例２０３）
５−［４−（トルエン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン
樹脂法により、５−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．２ミリモル）およびｏ−トルエンスルホニルクロリド（７８．２ｍｇ；０．４１ミリモル）を用いて表題化合物を調製して２９．３ｍｇ（３７％収率）を得た。
【０２２６】
【化１２０】
2009545617.tif 000123
（実施例２０４）
５−（４−ナフタレン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−２，４−ジアミン塩酸塩
撹拌子を備えた２０ｍＬのバイアル中で、トリエチルアミン（４０ｍｇ；０．４ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．２ミリモル）と２−（ブロモメチル）ナフタレン（５９ｍｇ；０．２６ミリモル）の混合物に加え、６０℃で７２時間加熱した。混合物を、１ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨでクエンチし、１．５時間後、固体をろ取し、エタノールで微粉砕した。固体をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２当量）と室温で撹拌した。固体を集め、乾燥して６０ｍｇの表題化合物（７１％収率）を得た。
【０２２７】
【化１２１】
2009545617.tif 000124
（実施例２０５）
４−［２−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［２−（２−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ；２．６ミリモル）を０℃で５ｍＬ無水ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（１２５ｍｇ；３．１ミリモル）の懸濁液に加えた。次いで混合物を４０℃で２時間加熱した。アニオンを室温に冷却し、５ｍＬジメチルホルムアミド中の２，６−ジフルオロベンゾニトリルの０℃混合物に加えた。室温で１６時間後、２０ｇの氷で反応をクエンチし、混合物を４×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機物を６×４０ｍＬの水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過し濃縮した後、粗油状物を得た。この物質を、２〜３．５％のメタノール／ジクロロメタン勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して６６０ｍｇの表題化合物（７３％収率）を得た。
【０２２８】
４−［２−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（方法Ａ）４−［２−（２−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６５ｇ；１．９ミリモル）を用いて反応を実施し、５〜１０％のメタノール／ジクロロメタン勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、１３６ｍｇの表題化合物（１８％収率）を得た。
【０２２９】
【化１２２】
2009545617.tif 000125
（実施例２０６）
５−｛２−［４−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン−２，４−ジアミン
５−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロアセテート
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、４−［２−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３ｇ；５．９ミリモル）を２０ｍＬのジクロロメタン中で機械的に撹拌し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を室温で滴下した。１６時間後、固体をろ過し、１０ｍｌのジクロロメタンで濯いだ。表題化合物を２．１ｇ（８８％収率）得た。
【０２３０】
５−｛２−［４−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン−２，４−ジアミン（方法Ｂ）。
【０２３１】
８ｍＬのバイアル中で、トリエチルアミン（４０ｍｇ；０．４ミリモル）を１．５ｍＬのテトラヒドロフラン中の５−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロアセテート（５０ｍｇ；０．１ミリモル）の混合物に加えた。２−フルオロベンゼン−スルホニルクロリドを加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をエタノールおよび（０．５：１）１Ｎ  ＮａＯＨで再度沈殿させた。固体をろ過して１４ｍｇの表題化合物（３１％収率）を得た。
【０２３２】
【化１２３】
2009545617.tif 000126
（実施例２０７）
｛４−［２−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
表題化合物については、（方法Ｂ）により、２，４−ジフルオロ塩化ベンゾイル（２４ｍｇ；０．１４ミリモル）で実施した。反応物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いてエタノールおよび１Ｎ  ＮａＯＨ（０．５：１）を用いて再沈殿させた（９．１ｍｇ；２１％収率）。
【０２３３】
【化１２４】
2009545617.tif 000127
（実施例２０８）
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−｛４−［２−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン
表題化合物については、樹脂法により、３ｍＬのテトラヒドロフラン中の５−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロアセテート（５０ｍｇ；０．１ミリモル）およびピペロニロイルクロリド（４６．１ｍｇ；０．２５ミリモル）で実施して２１．８ｍｇ（５０％収率）を得た。
【０２３４】
【化１２５】
2009545617.tif 000128
（実施例２０９）
５−［２−（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミン
表題化合物については、樹脂法により、３ｍＬのテトラヒドロフラン中の５−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロアセテート（５０ｍｇ；０．１ミリモル）およびベンゼンスルホニルクロリド（４４．２ｍｇ；０．２５ミリモル）で実施して２１．０ｍｇ（４３％収率）を得た。
【０２３５】
【化１２６】
2009545617.tif 000129
（実施例２１０）
５−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン−２，４−ジアミン
表題化合物については、樹脂法により、３ｍＬのテトラヒドロフラン中の５−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロアセテート（５０ｍｇ；０．１ミリモル）および２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（５３．２ｍｇ；０．２５ミリモル）で実施して３０．１ｍｇ（６５％収率）を得た。
【０２３６】
【化１２７】
2009545617.tif 000130
（実施例２１１）
５−｛２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン−２，４−ジアミン
表題化合物については、樹脂法により、３ｍＬのテトラヒドロフラン中の５−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロアセテート（５０ｍｇ；０．１ミリモル）および３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（６１．４ｍｇ；０．２５ミリモル）で実施して２４．１ｍｇ（５０％収率）を得た。
【０２３７】
【化１２８】
2009545617.tif 000131
（実施例２１２）
｛４−［２−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−（３，４−ジクロロフェニル）−メタノン
表題化合物については、樹脂法により、３ｍＬのテトラヒドロフラン中の５−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロアセテート（５０ｍｇ；０．１ミリモル）および３，４−ジクロロ塩化ベンゾイル（５２．４ｍｇ；０．２５ミリモル）で実施して１９ｍｇ（４１％収率）を得た。
【０２３８】
【化１２９】
2009545617.tif 000132
（実施例２１３）
｛４−［２−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル−メタノン
表題化合物については、樹脂法により、３ｍＬのテトラヒドロフラン中の５−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロアセテート（５０ｍｇ；０．１ミリモル）および塩化ベンゾイル（３５．１ｍｇ；０．２５ミリモル）で実施して２３．９ｍｇ（６１％収率）を得た。
【０２３９】
【化１３０】
2009545617.tif 000133
（実施例２１４）
（４−クロロ−フェニル）−｛４−［２−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン
表題化合物については、樹脂法により、３ｍＬのテトラヒドロフラン中の５−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロアセテート（５０ｍｇ；０．１ミリモル）および３−クロロベンジルクロリド（４６μＬ；０．３５ミリモル）で実施して２４．２ｍｇ（５７％収率）を得た。
【０２４０】
【化１３１】
2009545617.tif 000134
（実施例２１５）
（４−［２−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル］−（２−フルオロ−フェニル）−メタノン
表題化合物については、樹脂法により、３ｍＬのテトラヒドロフラン中の５−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロアセテート（５０ｍｇ；０．１ミリモル）および２−フルオロ塩化ベンゾイル（４３μＬ；０．３５ミリモル）で実施して２６．２ｍｇ（６４％収率）を得た。
【０２４１】
【化１３２】
2009545617.tif 000135
（実施例２１６）
５−｛２−［４−（２−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン−２，４−ジアミン
表題化合物については、樹脂法により、３ｍＬのテトラヒドロフラン中の５−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロアセテート（５０ｍｇ；０．１ミリモル）および２−フルオロベンジルブロミド（４３μＬ；０．３５ミリモル）で実施して２０ｍｇ（５０％収率）を得た。
【０２４２】
【化１３３】
2009545617.tif 000136
（実施例２１７）
５−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン−２，４−ジアミン
表題化合物については、樹脂法により、３ｍＬのテトラヒドロフラン中の５−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロアセテート（５０ｍｇ；０．１ミリモル）および２，４−ジフルオロベンジルブロミド（４６μＬ；０．３５ミリモル）で実施して１７．１ｍｇ（４１％収率）を得た。
【０２４３】
【化１３４】
2009545617.tif 000137
（実施例２１８）
５−｛２−［４−（３−クロロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミン
表題化合物については、樹脂法により、３ｍＬのテトラヒドロフラン中の５−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミントリフルオロアセテート（５０ｍｇ；０．１ミリモル）および３−クロロベンジルブロミド（４７μＬ；０．３５ミリモル）で実施して１７．３ｍｇ（４２％収率）を得た。
【０２４４】
【化１３５】
2009545617.tif 000138
（実施例２２２）
３−［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸
【０２４５】
【化１３６】
2009545617.tif 000139
（実施例２２３）
４−［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸
【０２４６】
【化１３７】
2009545617.tif 000140
（実施例２２４）
５−｛１−［１−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１−メチル−エトキシ｝−キナゾリン−２，４−ジアミン
【０２４７】
【化１３８】
2009545617.tif 000141
（実施例２２５）
５−｛１−［１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１−メチル−エトキシ｝−キナゾリン−２，４−ジアミン
【０２４８】
【化１３９】
2009545617.tif 000142
（実施例２２６）
５−［１−（２−フルオロ−ベンジル）−２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イルメトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミン
【０２４９】
【化１４０】
2009545617.tif 000143
（実施例２２７）
５−［１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イルメトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミン
【０２５０】
【化１４１】
2009545617.tif 000144
すべての化合物を、インビトロでのＳＭＮ２プロモーターアッセイを用いてスクリーニングした。我々は、ＮＳＣ−３４細胞、マウスの脊髄細胞とマウスの神経芽細胞腫細胞との間の雑種細胞系を使用した。ＮＳＣ−３４細胞は、β−ラクタマーゼ発現を促進するＳＭＮ２遺伝子の３．４ｋｂプロモーター断片を含む発現プラスミドを抱えている。
【０２５１】
生物学的評価のために、ＮＳＣ−３４細胞を、１０および５０μＭの化合物で１９時間インキュベートする（６０，０００細胞／ウェル）。インキュベーションに続いて、細胞をβ−ラクタマーゼ基質ＣＣＦ２−ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で３時間さらにインキュベートする（Ｚｌｏｋａｒｎｉｋら、１９９８年、Ｓｃｉｅｎｃｅ第２７９巻、８４頁）。ＣＣＦ２−ＡＭは原形質膜を通って拡散し、細胞質エステラーゼによって活性β−ラクタマーゼ基質に変えられる。４０９ｎＭでの励起によって、蛍光共鳴エネルギー移動と５２０ｎＭでの緑色の再放出がもたらされる。活性基質のβ−ラクタマーゼによる加水分解によって、４０９ｎＭでの励起に続いて４４７ｎＭでの発光がもたらされる。したがって、発光量比（ｆｏｌｄ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）は、化合物対ＤＭＳＯ対照（陰性対照）について４４７／５２０比を比較することによって測定される。発光量比は、生成したβ−ラクタマーゼの程度と比例しており、したがって所与の化合物対媒体（ＤＭＳＯ）対照について、ＳＭＮ２プロモーター活性化に比例している。１０μＭで１．２〜２の発光量比を与える化合物を、上記のＮＳＣ−３４プロモーターアッセイ（用量範囲；３０μＭ〜０．０００２μＭ）により、１２点の用量曲線を用いてさらに試験してＥＣ５０値を得た。３〜６点の異なる用量曲線実験の平均を用いて、最大刺激における平均ＥＣ５０値および発光量比を得る。これらの値を、化合物の活性をランク付けし、構造活性関係を得るのに使用する。これらの種々の試料についてのプロモーターアッセイデータを表１〜６に示す。＜１μＭのＥＣ５０を有する化合物を「１」とし、１〜５μＭのＥＣ５０を有する化合物を「２」とし、５〜１０μＭのＥＣ５０を有する化合物を「３」とし、１０〜２０μＭのＥＣ５０を有する化合物を「４」とする。
【０２５２】
種々の化合物についてのヒトＤＨＦＲアッセイデータも表１〜５に示す。このアッセイは、Ａｐｐｌｅｍａｎら（Ａｐｐｌｅｍａｎ，ＪＲ；Ｈｏｗｅｌｌ，ＥＥ；Ｋｒａｕｔ，Ｊ；Ｋｕｈｌ，ＭおよびＢｌａｋｌｅｙ、ＲＬ（１９８８年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６３、９１８７〜９１９８頁）による９６ウェルプレート方式に適合させたものである。ヒト組換え型ジヒドロ葉酸還元酵素（Ｓｉｇｍａ、Ｄ６５６６）を、９６ウェルプレート中で試験化合物（１１９ｐＭ〜１２５μＭ）およびＮＡＤＰＨ（Ｓｉｇｍａ、Ｎ−７５０５）と一緒にインキュベートした。−室温で１０分間プレインキュベーションした後、ジヒドロ葉酸（Ｓｉｇｍａ、Ｄ７００６）を加え、３４０ｎｍでの動的な推移を、室温でスペクトルＭａｘ１９０プレートリーダーを用いて測定した。反応速度をプログレス曲線の直線部の勾配から決定した。最終アッセイ条件は、０．０１４単位ＤＨＦＲ、３００μＭ  ＮＡＤＰＨ、３０μＭジヒドロ葉酸、５０ｍＭトリス、ｐＨ７．６、１００ｍＭ  ＮａＣｌおよび１．２５％ＤＭＳＯであった。各化合物を、アッセイプレートごとに２通り測定した。各アッセイプレートは１２の陽性対照（ＤＭＳＯのみ）と１２の陰性対照（ジヒドロ葉酸なし）を含んだ。すべてのデータは、対照に対して正規化したパーセントであり、阻害率％で示した。阻害データはＰｒｉｓｍを用いて分析し、標準的な４−パラメーターロジスティック方程式にあてはめてＩＣ５０値を算出した。
【０２５３】
表１〜６では、「Ｑ＋Ｒ１」という見出しの欄の下位構造中の「Ｘ」または「Ｘ１」はそれぞれの核構造との結合点である。
【０２５４】
【化１４２】
2009545617.tif 000145
【０２５５】
【化１４３】
2009545617.tif 000146
【０２５６】
【化１４４】
2009545617.tif 000147
【０２５７】
【化１４５】
2009545617.tif 000148
【０２５８】
【化１４６】
2009545617.tif 000149
【０２５９】
【化１４７】
2009545617.tif 000150
【０２６０】
【化１４８】
2009545617.tif 000151
【０２６１】
【化１４９】
2009545617.tif 000152
【０２６２】
【化１５０】
2009545617.tif 000153
【０２６３】
【化１５１】
2009545617.tif 000154
【０２６４】
【化１５２】
2009545617.tif 000155
【０２６５】
【化１５３】
2009545617.tif 000156
【０２６６】
【化１５４】
2009545617.tif 000157
【０２６７】
【化１５５】
2009545617.tif 000158
【０２６８】
【化１５６】
2009545617.tif 000159
【０２６９】
【化１５７】
2009545617.tif 000160
【０２７０】
【化１５８】
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【０２７１】
【化１５９】
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【０２７２】
【化１６０】
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【０２７３】
【化１６１】
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【０２７４】
【化１６２】
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【０２７５】
【化１６３】
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【０２７６】
【化１６４】
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【０２７７】
【化１６５】
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【０２７８】
【化１６６】
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【０２７９】
【化１６７】
2009545617.tif 000170
【０２８０】
【化１６８】
2009545617.tif 000171
【０２８１】
【化１６９】
2009545617.tif 000172
本発明は、式Ｉの化合物（例えば、実施例１〜２２７のいずれか）を塩、特に酸付加塩の形態で含む。適切な塩には、有機酸と無機酸の両方で形成されるものが含まれる。そうした酸付加塩は通常薬剤として許容されるものであるが、薬剤として許容されない塩でも、当該化合物の調製および精製においては使用することができる。したがって、好ましい塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびイセチオン酸から形成されるものが含まれる。本発明の化合物の塩は、適切な遊離塩基の形態の化合物を適切な酸と反応させることによって作製することができる。
【０２８２】
式Ｉの化合物を生の化学品のまま投与することも可能であるが、それを医薬組成物として提供することが好ましい。他の態様によれば、本発明は、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物または薬剤として許容されるその塩もしくは溶媒和物を、１種もしくは複数のその薬剤用担体および任意選択の１種もしくは複数の他の治療成分と合わせて含む医薬組成物を提供する。その担体は、処方物の他の成分と適合し、かつ、レシピエントに有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【０２８３】
そうした処方物は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内を含む）、経直腸および局所（皮膚、頬側、舌下および眼球内を含む）投与に適したものを含む。最も適切な経路は、レシピエントの状態および障害に応じて変わってくる。処方物は単位剤形で提供されることが好都合であり、製薬学の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、本発明の化合物または薬剤として許容されるその塩もしくは溶媒和物（「活性成分」）を、１種もしくは複数の副成分を構成する担体と一緒にするステップを含む。一般に、処方物は、活性成分を液体担体もしくは微粉砕した固体担体またはその両方と均一かつ密に混合し、必要であれば、その製品を所望の処方物に成形することによって調製する。
【０２８４】
経口投与に適した本発明の処方物は、それぞれ所定の量の活性成分を粉末または顆粒として；水性液体もしくは非水性液体の溶液または懸濁液として；あるいは水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として含むカプセル剤、カシェ剤または錠剤などの離散した単位として提供することができる。活性成分は、急速静注薬、舐剤またはペースト剤として提供することもできる。
【０２８５】
錠剤は、任意選択で１種または複数の副成分と合わせて、圧縮または成形により作製することができる。圧縮錠剤は、任意選択で結合剤、滑剤、不活性希釈剤、平滑剤、表面活性剤または分散剤と混合して、適切な機械で粉末または顆粒など自由流動形態の活性成分を圧縮することによって作製することができる。成形錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を成形することによって作製することができる。錠剤を、任意選択でコーティングするかまたはそれに割線を入れて（ｓｃｏｒｅｄ）、その活性成分の持続放出、遅延放出または制御放出を提供するように処方することができる。
【０２８６】
非経口投与用の処方物には、水性および非水性の滅菌注射剤が含まれ、それは、抗酸化物質、緩衝剤、静菌薬、および対象レシピエントの血液と等張性の処方物を提供する溶質を含むことができる。非経口投与用の処方物には、水性および非水性の滅菌懸濁液も含まれ、それは、懸濁化剤および増粘剤を含むことができる。この処方物は、複数用量容器、例えば密閉したアンプルおよびバイアルの単位用量で提供することができ、使用の直前に滅菌液担体、例えば生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）等を加えるだけしか必要としない凍結乾燥した（リオフィライズした）状態で貯蔵することができる。即時注射液および懸濁液は、上記種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から作製することができる。
【０２８７】
経直腸投与用の処方物は、ココアバターまたはポリエチレングリコールなどの通常の担体を有する坐薬として提供することができる。
【０２８８】
口腔内での局所投与、例えば頬側または舌下投与用の製剤には、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどの香味材料中に活性成分を含むトローチ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどのベース材料中に活性成分を含む芳香剤が含まれる。
【０２８９】
好ましい単位剤形処方物は、以下に示す有効用量またはその適切な画分の活性成分を含むものである。
【０２９０】
上記に具体的に挙げた成分に加えて、本発明の処方物は対象の処方物の種類を考慮した当業界で慣用的な他の薬剤を含むことができ、例えば経口投与に適した本発明の処方物は香味剤を含むことができることを理解すべきである。
【０２９１】
本発明の化合物は、１日当たり０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。成人のための用量範囲は一般に０．０５ｍｇ〜１０ｇ／日である。離散した単位で提供される錠剤または他の提示形態物は、そうした投薬量またはその複数倍の投薬量、例えば５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含む単位で、本発明の化合物の量を含むことが好都合である。患者に投与する化合物の正確な量は担当医の責任となる。使用する用量は、患者の年齢および性別ならびに障害の重篤度を含むいくつかの因子に依存する。また投与の経路もその状態や重篤度に応じて変えることができる。
【０２９２】
併用療法は、ＳＭＡを改善する薬剤とどのような組合せでも可能である。ＳＭＮ２の促進と無関係な機序によって動作するものは、さらなる利点を提供することができる。併用療法は、そのそれぞれが別個に処方されて投与される２つ以上の薬剤を投与するか、または２つ以上の薬剤を単一の処方物で投与することによって実施することができる。他の組合せも併用療法に包含される。例えば、２つの薬剤を一緒に処方し、第３の薬剤を含む別個の処方物と合わせて投与することができる。併用療法において、２つ以上の薬剤は同時に投与することができるが、必ずしもそうする必要はない。例えば、第１の薬剤（または薬剤の組合せ）の投与は、分、時間、日、週の単位で第２の薬剤（または薬剤の組合せ）の投与に先行させることができる。多くの場合、併用療法で使用される２つ以上の薬剤を患者の体内に同時に存在させることが望ましいが、必ずしもそうである必要はない。併用療法は、併用される薬剤の１つまたは複数を１回または複数回投与することも含むことができる。例えば、薬剤Ｘおよび薬剤Ｙを併用する場合、これらを任意の組合せで１回または複数回、例えばＸ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ−Ｙ等の順番で投与することができる。
【０２９３】
ＳＭＡを改善する薬物の例には、これらに限定されないが、バルプロ酸、ヒドロキシブチラート、フェニルブチラート、フェニルブチラート誘導体、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤およびメチル化酵素阻害剤が含まれる。ＨＤＡＣ阻害剤の例には、これらに限定されないが、バルプロ酸、ヒドロキシブチラート、フェニルブチラート、フェニルブチラート誘導体、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）およびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が含まれる。メチル化酵素阻害剤の例は５−アザシチジンである。他のＨＤＡＣおよびメチル化酵素阻害剤は当業者には明らかであろう。式Ｉのキナゾリン誘導体のＳＭＮ２プロモーター誘発に対する効果は、ＨＤＡＣ阻害剤およびメチラーゼ阻害剤に対して相加的および／または相乗的である。
【０２９４】
本明細書で参照した特許、特許出願、特許公開および文献のそれぞれのその全体を参照により本明細書に組み込む。
【手続補正書】
【提出日】平成21年4月1日(2009.4.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
一実施形態では、２，４−ジアミノキナゾリン化合物は、本明細書で開示する化合物のいずれかから選択され、単独で投与することも、また治療有効量のＳＭＡを改善する第２の薬物と併用して投与することもできる。特定の実施形態では、ＳＭＡを改善する第２の薬物は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤およびメチル化酵素阻害剤から選択される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
次式の２，４−ジアミノキナゾリン化合物
【化１７０】
2009545617.tif 000179
（式中、ＵはＯおよび結合から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、出現ごとに、Ｈおよび低級アルキルから独立に選択され、
ｎ＝０、１、２または３であり、
ＸはＮおよびＣＨから選択され、
Ｙは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）およびＮ→Ｏから選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈおよび低級アルキルから独立に選択されるか、あるいは、Ｒ１０とＲ１１またはＲ１２とＲ１３は一緒になって＝Ｏであり、
Ｑは、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＲ１４Ｒ１５−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−および直接結合から選択され、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は水素および低級アルキルから独立に選択され、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、炭素環、ヘテロシクリル、フルオロアルキル、アルコキシアルキル、置換炭素環および置換ヘテロシクリルからなる群から選択される）。
（項目２）
Ｕが酸素または結合である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、ピペリジンまたはピペリジノンを形成する、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３がＨであり、ピペリジンを形成し、Ｒ２およびＲ３がＨであり、ｎが１である、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１０とＲ１１が＝Ｏであり、Ｒ１２およびＲ１３が水素であり、ピペリジノンを形成する、項目３に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１０とＲ１１が＝Ｏであり、Ｒ１２とＲ１３が＝Ｏであり、グルタルイミドを形成する、項目３に記載の化合物。
（項目７）
ＵがＯである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ２およびＲ３がＨである、項目７に記載の化合物。
（項目９）
ｎ＝１または２である、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
ＸおよびＹがどちらもＣＨであり、シクロヘキサンを形成する、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３がＨである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
ＱがＣＨ２または結合である、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ１が、炭素環、置換炭素環またはフルオロアルキルである、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
前記置換炭素環が一置換または二置換フェニルである、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
５−［４−（２−クロロベンジル）シクロヘキシルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−［４−（３−クロロベンジル）シクロヘキシルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−［４−（２−フルオロベンジル）シクロヘキシルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン；および
５−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン
から選択される、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｕが−Ｏ−であり、Ｒ２およびＲ３がＨである、項目４に記載の化合物。
（項目１７）
Ｑが直接結合またはＣＨ２であり、Ｒ１が、炭素環、置換炭素環またはフルオロアルキルであり、但し、前記化合物は５−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミンではない、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
ＸおよびＹがＮである、項目２に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３がＨである、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｕが結合であり、ｎがゼロである、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｑが、ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ２または直接結合である、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ１が炭素環または置換炭素環である、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
前記置換炭素環が一置換または二置換フェニルである、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
５−［４−（２−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン；
［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ｐ−トリル−メタノン；
５−［４−（トルエン−３−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン；および
［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン
から選択される、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
５−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−（４−ナフタレン−１−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−２，４−ジアミン；
［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ナフタレン−１−イル−メタノン；および
５−［４−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン
から選択される、項目２２に記載の化合物。
（項目２６）
次式の項目１に記載の２，４−ジアミノキナゾリン化合物
【化１７１】
2009545617.tif 000180
（式中、
Ｑは、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−および直接結合からなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、炭素環、ヘテロシクリル、置換炭素環、置換ヘテロシクリルおよびフルオロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２またはＲ３はＨまたは低級アルキルから独立に選択され、
ｎ＝２または３である）。
（項目２７）
ｎが２である、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
ｎが１である場合、Ｒ２およびＲ３がＨである、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
ｎが２である場合、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨまたはＣＨ３である、項目２７に記載の化合物。
（項目３０）
ＱがＣＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）−である、項目２８または２９に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ１が炭素環である、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
前記炭素環が、フェニルまたはハロフェニル以外のものである、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｑが−ＳＯ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−である、項目２６に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ２およびＲ３がＨであり、ｎが２である、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ１が炭素環または置換炭素環である、項目２６に記載の化合物。
（項目３６）
前記置換炭素環が一置換または二置換フェニルである、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
５−｛２−［４−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン−２，４−ジアミン、
５−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン−２，４−ジアミン、および
５−｛２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン−２，４−ジアミン
からなる群から選択される、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−｛４−［２−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノンである、項目３５に記載の化合物。
（項目３９）
次式の項目１に記載の２，４−ジアミノキナゾリン化合物
【化１７２】
2009545617.tif 000181
（式中、
Ｑは、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−および−ＳＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、炭素環、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される）。
（項目４０）
ＱがＣＨ２であり、Ｒ１が、アルキル、炭素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される、項目３９に記載の化合物。
（項目４１）
前記ヘテロアリールがピリジンである、項目４０に記載の化合物。
（項目４２）
５−［（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミンである、項目４１に記載の化合物。
（項目４３）
次式の項目１に記載の２，４−ジアミノキナゾリン化合物
【化１７３】
2009545617.tif 000182
（式中、
Ｑは、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−および−ＳＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、炭素環、ヘテロシクリル、置換炭素環および置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、Ｒ１が置換炭素環である場合、それは一置換フェニルまたは２，６−ジハロ置換フェニルである）。
（項目４４）
Ｑが−ＣＨ２−であり、Ｒ１が、アルキル、炭素環、置換炭素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される、項目４３に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ１が置換炭素環である、項目４４に記載の化合物。
（項目４６）
前記置換炭素環が、３−ハロ置換フェニル以外のものである、項目４５に記載の化合物。
（項目４７）
前記置換炭素環が、好ましくは２−ハロ置換フェニルまたは２，６−ジハロ置換フェニルである、項目４５に記載の化合物。
（項目４８）
２０〜１００μＭのヒト組換えジヒドロ葉酸還元酵素アッセイで測定して、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を有する、項目４７に記載の化合物。
（項目４９）
１００μＭ超のヒト組換えジヒドロ葉酸還元酵素アッセイで測定して、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を有する、項目４７に記載の化合物。
（項目５０）
５−［（１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−［１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン；および
５−［１−（２，６−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン
から選択される、項目４５に記載の化合物。
（項目５１）
次式の項目１に記載の２，４−ジアミノキナゾリン化合物
【化１７４】
2009545617.tif 000183
（式中、
Ｑは、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−および−ＳＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、炭素環、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換シクロアルキル、置換アリール、置換炭素環および置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、Ｒ１が置換炭素環である場合、それは３，４−ジクロロフェニルではない）。
（項目５２）
以下の化合物
５−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−（シクロヘキシルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−（１−シクロヘキシル−エトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−（１−シクロヘキシルプロポキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−（１−シクロヘキシル−ブトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン；
４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（４−クロロフェニル）−［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−メタノン；
（２−クロロフェニル）−［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−メタノン；
（３−クロロフェニル）−［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−メタノン；
［４−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−（３−ヨードフェニル）メタノン；
［４−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−（４−ヨードフェニル）メタノン；および
［４−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−（２−ヨードフェニル）メタノン
からは選択されないことを条件とする、項目１に記載の化合物。
（項目５３）
実施例１〜２２７の中から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５４）
脊髄性筋萎縮症の治療を必要とする患者に治療有効量の項目１から５３のいずれかに記載の２，４−ジアミノキナゾリン化合物を投与することを含む脊髄性筋萎縮症を治療するための方法。
（項目５５）
脊髄性筋萎縮症の治療を必要とする患者に、
（ａ）治療有効量の項目１から５３のいずれかに記載の２，４−ジアミノキナゾリン化合物と、
（ｂ）ＳＭＡを改善する治療有効量の第２の薬物
を投与することを含む脊髄性筋萎縮症を治療するための方法。
（項目５６）
ＳＭＡを改善する前記第２の薬物が、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤およびメチル化酵素阻害剤からなる群から選択される、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
薬剤として許容される担体、および治療有効量の項目１から５３のいずれかに記載の２，４−ジアミノキナゾリン化合物を含む、脊髄性筋萎縮症を治療するための医薬組成物。
（項目５８）
（ａ）治療有効量の項目１から５３のいずれかに記載の２，４−ジアミノキナゾリン化合物と、
（ｂ）ＳＭＡを改善する治療有効量の第２の薬物
の組合せを含む、脊髄性筋萎縮症を治療するための医薬組成物。
（項目５９）
ＳＭＡを改善する前記第２の薬物が、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤およびメチル化酵素阻害剤からなる群から選択される、項目５８に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の２，４−ジアミノキナゾリン化合物
【化１７０】
2009545617.tif 000184
（式中、ＵはＯまたは結合であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立してＨまたは低級アルキルであり、
ｎ＝０、１、２または３であり、
ＸはＮまたはＣＨであり、
Ｙは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）またはＮ→Ｏであり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立してＨまたは低級アルキルであるか、あるいは、Ｒ１０とＲ１１またはＲ１２とＲ１３は一緒になって＝Ｏであり、
Ｑは、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＲ１４Ｒ１５−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−または直接結合であり、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して水素または低級アルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、炭素環、ヘテロシクリル、フルオロアルキル、アルコキシアルキル、置換炭素環または置換ヘテロシクリルである）。
【請求項２】
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＣＨであり、ＹがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１０とＲ１１が＝Ｏであり、Ｒ１２およびＲ１３が水素であり、ピペリジノンを形成するか；またはＲ１０とＲ１１が＝Ｏであり、Ｒ１２とＲ１３が＝Ｏであり、グルタルイミドを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＵがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＸおよびＹがどちらもＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＱがＣＨ２または結合であり；そしてＲ１が、炭素環、置換炭素環またはフルオロアルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が一置換または二置換フェニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｕが−Ｏ−であり、
Ｒ２およびＲ３がＨであり、
Ｑが、直接結合またはＣＨ２であり、
Ｒ１が、炭素環、置換炭素環またはフルオロアルキルであり、但し、前記化合物は５−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミンではない、請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸおよびＹがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｕが結合であり、
ｎがゼロであり、
Ｑが、ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ２または直接結合であり、
Ｒ１が一置換または二置換フェニルである、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
次式の請求項１０に記載の２，４−ジアミノキナゾリン化合物
【化１７１】
2009545617.tif 000185
（式中、
Ｑは、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−または直接結合であり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、炭素環、ヘテロシクリル、置換炭素環、置換ヘテロシクリルまたはフルオロアルキルであり、
Ｒ２またはＲ３は、独立してＨまたは低級アルキルであり、
ｎ＝２または３である）。
【請求項１３】
ｎが２である場合、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨまたはＣＨ３である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ＱがＣＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ１がフェニルまたはハロフェニル以外の炭素環である、
請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｑが−ＳＯ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ２およびＲ３がＨであり、
ｎが２である、
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が一置換または二置換フェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
次式の請求項１に記載の２，４−ジアミノキナゾリン化合物
【化１７２】
2009545617.tif 000186
（式中、
Ｑは、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、炭素環、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであるか；あるいは
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、炭素環、ヘテロシクリル、置換炭素環、または置換ヘテロシクリルであり、但し、Ｒ１が置換炭素環である場合、それは一置換フェニルまたは２，６−ジハロ置換フェニルであるか；あるいは、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、炭素環、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換シクロアルキル、置換アリール、置換炭素環および置換ヘテロシクリルであり、但し、Ｒ１が置換炭素環である場合、それは３，４−ジクロロフェニルではない）。
【請求項１８】
ＱがＣＨ２であり、Ｒ１が、アルキル、炭素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１がピリジンである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｑが−ＣＨ２−であり、Ｒ１が、アルキル、炭素環、置換炭素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、３−ハロ置換フェニル以外の置換炭素環である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、２−ハロ置換フェニルまたは２，６−ジハロ置換フェニルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
２０〜１００μＭのヒト組換えジヒドロ葉酸還元酵素アッセイで測定して、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
１００μＭ超のヒト組換えジヒドロ葉酸還元酵素アッセイで測定して、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
以下の化合物：
５−［４−（２−クロロベンジル）シクロヘキシルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−［４−（３−クロロベンジル）シクロヘキシルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−［４−（２−フルオロベンジル）シクロヘキシルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン
５−［４−（２−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン；
［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ｐ−トリル−メタノン；
５−［４−（トルエン−３−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン；
［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン；
５−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−（４−ナフタレン−１−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−２，４−ジアミン；
［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ナフタレン−１−イル−メタノン；
５−［４−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−｛４−［２−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン
５−｛２−［４−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−｛２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−［（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−［（１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−［１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン；または
５−［１−（２，６−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
以下の化合物：
５−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−（シクロヘキシルメトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−（１−シクロヘキシル−エトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−（１−シクロヘキシルプロポキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−（１−シクロヘキシル−ブトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−キナゾリン−２，４−ジアミン；
４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（４−クロロフェニル）−［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−メタノン；
（２−クロロフェニル）−［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−メタノン；
（３−クロロフェニル）−［４−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−メタノン；
［４−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−（３−ヨードフェニル）メタノン；
［４−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−（４−ヨードフェニル）メタノン；または
［４−（２，４−ジアミノキナゾリン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−（２−ヨードフェニル）メタノン
からは選択されないことを条件とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
実施例１〜２２７の中から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
治療有効量の請求項１から２７のいずれかに記載の２，４−ジアミノキナゾリン化合物を含む脊髄性筋萎縮症を治療するための医薬組成物。
【請求項２９】
治療有効量の請求項１から２７のいずれかに記載の２，４−ジアミノキナゾリン化合物を含む脊髄性筋萎縮症を治療するための医薬組成物であって、該医薬組成物は、ＳＭＡを改善する治療有効量の第２の薬物と組み合わせて投与される、医薬組成物。
【請求項３０】
ＳＭＡを改善する前記第２の薬物が、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤およびメチル化酵素阻害剤からなる群から選択される、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
薬剤として許容される担体、および治療有効量の請求項１から２７のいずれかに記載の２，４−ジアミノキナゾリン化合物を含む、脊髄性筋萎縮症を治療するための医薬組成物。
【請求項３２】
（ａ）治療有効量の請求項１から２７のいずれかに記載の２，４−ジアミノキナゾリン化合物と、
（ｂ）ＳＭＡを改善する治療有効量の第２の薬物
の組合せを含む、脊髄性筋萎縮症を治療するための医薬組成物。
【請求項３３】
ＳＭＡを改善する前記第２の薬物が、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤およびメチル化酵素阻害剤からなる群から選択される、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
脊髄性筋萎縮症を治療を必要するための医薬の製造のための請求項１から２７のいずれかに記載の２，４−ジアミノキナゾリン化合物の使用。
【請求項３５】
脊髄性筋萎縮症を治療を必要するための医薬の製造のための請求項１から２７のいずれかに記載の２，４−ジアミノキナゾリン化合物の使用であって、該医薬は、ＳＭＡを改善する治療有効量の第２の薬物と組み合わせて投与される、使用。
【請求項３６】
ＳＭＡを改善する前記第２の薬物が、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤およびメチル化酵素阻害剤からなる群から選択される、請求項３５に記載の使用。
【国際調査報告】
2009545617.tif 000187
2009545617.tif 000188
2009545617.tif 000189