(57)【要約】  本発明は、１つまたは複数のトリアゾール含有リンカーを介して1つまたは複数の治療学的および／または診断学的部分および／または１つまたは複数の機能性部分を含む化合物およびそれらの中間体並びにそれらの製造方法に関する。当該トリアゾール含有リンカーは、任意に１または複数の条件付き切断可能または条件付変換可能部分および１または複数のスペーサー系を前記部分(単数または複数)および１つまたは複数の治療学的および／または診断学的部分の間に含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の化合物（ここで、前記アジド含有またはアセチレン含有基は保護基として役立つ）中のアジド含有またはアセチレン含有基を、反応性基およびトリアゾールを含有する基に変換する方法であって、前記方法は、前記アジド含有またはアセチレン含有基含有第１の化合物を、それぞれ、反応性基も含有するアセチレン含有またはアジド含有第２の化合物におけるアセチレン基またはアジド基と、トリアゾールおよび反応性基を含む第３の化合物を形成しながら、単一工程で反応することを具備し、および更に、任意に、トリアゾールおよび反応性基を含む第３の化合物を１または複数のアジュバント部分と反応させ、トリアゾールおよび反応性基を含む修飾された第３の化合物を形成することを具備する方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、更に、第３の化合物または前記修飾された第３の化合物における反応性基と機能性部分とを反応し、第４の化合物を形成する反応を具備し、任意に、更に、第４の化合物と１つまたは複数のアジュバント部分を反応し修飾された第４の化合物を形成する反応を具備する方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、前記第４の化合物が２つの相補的な式の１つまたは薬学的に許容される塩または溶媒和物である方法；
【化１】
2009509918.tif 000050
式中
各V2 は独立して機能性部分であり；
各L3 は独立して結合またはL2 に対して V2 を結合するリンキング基の何れかであり；
各 L2 は独立して結合またはL3 を１または複数のトリアゾール基に対して結合するリンキング基の何れかであり；
各 L1 は独立して結合または当該トリアゾール基を１つまたは複数のV1 および/または Y に対して当該トリアゾール基を結合するリンキング基の何れかであり；
各 V1 は独立して、非切断部分または、任意に、先の条件付の変換に続き、化学的、光化学的、物理的、生物学的または酵素学的工程により切断または変換可能であり、最終的にV1の切断が1つまたは複数のZ部分の放出を導く、条件付切断可能部分であり；
各Y は独立して、存在しない、または１または複数の自己脱離スペーサーを含む自己脱離スペーサー系であり；
各 Z は、少なくとも1つのZ が治療学的部分または診断学的部分である場合には、独立して、H、OH、脱離基または治療学的部分または診断学的部分であり、Yが存在しない場合には、各 Z は直接にYまたはV1 の何れかに結合する；
p、q、rおよびsは、分枝の程度を示す数であり、各々は独立して正の整数である；
z は、１つまたは複数のV1-Y 部分におけるZの結合部位の総数と同じかそれよりも小さい整数である。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、Yが自己脱離スペーサー系である方法。
【請求項５】
請求項３または４の何れか１項に記載の方法であって、当該スペーサー系Yが
【化２】
2009509918.tif 000051
および、当該式の右手側に結合された１つまたは複数のω−アミノアミノカルボニル環化スペーサーを更に具備する上述の式から選択される方法。
【請求項６】
請求項３から５の何れか１項に記載の方法であって、式中、V1 は、プラスミン、カテプシン、カテプシン B、β−グルクロニダーゼ、前立腺特異的抗原（PSA）、ウロキナーゼタイププラスミノーゲンアクチベータ（ｕ−ＰＡ）、マトリックス
メタロプロテイナーゼファミリーの一員、方向性酵素プロドラッグ療法の手段により局在化された酵素、例えば、ADEPT、VDEPT、MDEPT、GDEPT、またはPDEPTなどにより切断され得る基質を含む、またはV1 は低酸素条件下での還元またはニトロリダクターゼによる還元により切断され得るニトロ（ヘテロ）芳香族部分を含む方法。
【請求項７】
請求項３から６の何れか１項に記載の方法であって、式中、１つまたは複数の部分Zは治療薬である方法。
【請求項８】
請求項３から７の何れか１項に記載の方法であって、当該部分Zは、少なくとも２つの異なる治療学的部分を含む方法。
【請求項９】
請求項３から８の何れか１項に記載の方法であって、当該部分Zのそれぞれは、独立して、抗生物質、抗細菌剤、抗菌剤、抗炎症剤、抗伝感染性疾患剤、抗自己免疫疾患剤、抗ウイルス剤または抗癌剤である方法。
【請求項１０】
請求項３から９の何れか１項に記載の方法であって、式中、部分Zがおのおの抗癌剤である方法。
【請求項１１】
請求項３から１０の何れか１項に記載の方法であって、式中 L1 が以下である方法；
【化３】
2009509918.tif 000052
式中
X1、Y1は、それぞれ独立して O、NR24、またはSであり；
各 X2、Y2は、それぞれ独立して O、NR25、またはSであり；
各 y1、y2、x1およびx2は、独立して 0または1であり；
r は1（1を含む）から128（128を含む）より選択される整数であり；
r’ は0（0を含む）から 127（127を含む）より選択される整数であり；
r+r’ ≦ 128であり；
各 DD は、独立して H、OH または脱離基であり；
R23 は存在しないか、または樹状、分枝のまたは非分枝の部分の何れかの部分および任意に置換されたアルキレンまたはポリアルキレン、任意に置換されたヘテロアルキレンまたはポリヘテロアルキレン、任意に置換されたアリーレンまたはポリアリーレン、任意に置換されたヘテロアリーレンまたはポリヘテロアリーレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたはポリシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレンまたはポリヘテロシクロアルキレン、-（CH2CH2O）v-、-アルキレン-（CH2CH2O）v-、-（CH2CH2O）v-アルキレン-、-アルキレン-（CH2CH2O）v-アルキレン-、-ヘテロアルキレン-（CH2CH2O）v-、-（CH2CH2O）v-ヘテロアルキレン-、-ヘテロアルキレン-（CH2CH2O）v-アルキレン-、-ヘテロアルキレン-（CH2CH2O）v-ヘテロアルキレン-、-アルキレン-（CH2CH2O）v-ヘテロアルキレン-、上記の樹状構造またはオリゴペプチドまたは何れか２または２以上の組み合わせから選択される；
R24およびR25は、独立してHおよびアルキルから選択される；
v は1（1を含む）から 500（500を含む）より選択される。
【請求項１２】
請求項３から１１の何れか１項に記載の方法であって、式中 L2 が以下である方法；
【化４】
2009509918.tif 000053
式中
X3、Y3は、それぞれ独立して O 、NR27、または S であり；
各 X4、Y4は、それぞれ独立して O、NR28、またはSであり；
AA はアジドまたはアセチレン基の何れかであり；
BB は、1,4-置換された1,2,3-トリアゾールであり；
各 AM 独立してアジュバント部分であり；
各 y3、y4、x3およびx4は、独立して 0または1であり；
q は1（1を含む）から 128（128を含む）より選択される整数であり、およびq’およびq’’は、独立して0（0を含む）から127（127を含む）より選択される整数であり、 q+q’+q’’ ≦ 128である；
R26 は存在しないか、または樹状、分枝または非分枝の部分の何れかの部分および任意に置換されたアルキレンまたはポリアルキレン、任意に置換されたヘテロアルキレンまたはポリヘテロアルキレン、任意に置換されたアリーレンまたはポリアリーレン、任意に置換されたヘテロアリーレンまたはポリヘテロアリーレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたはポリシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレンまたはポリヘテロシクロアルキレン、-（CH2CH2O）v-、-アルキレン-（CH2CH2O）v-、-（CH2CH2O）v-アルキレン-、-アルキレン-（CH2CH2O）v-アルキレン-、-ヘテロアルキレン-（CH2CH2O）v-、-（CH2CH2O）v-ヘテロアルキレン-、-ヘテロアルキレン-（CH2CH2O）v-アルキレン-、-ヘテロアルキレン-（CH2CH2O）v-ヘテロアルキレン-、-アルキレン-（CH2CH2O）v-ヘテロアルキレン-、樹状構造、またはオリゴペプチドの何れかまたは上述の２または２以上の何れかの組み合わせから選択される；
R27およびR28は、独立してHおよびアルキルから選択される；
v は1（1を含む）から 500（500を含む）より選択される。
【請求項１３】
請求項３から１２の何れか１項に記載の方法であって、式中、当該部分 L3 が
【化５】
2009509918.tif 000054
である方法。
【請求項１４】
請求項３から１３の何れか１項に記載の方法であって、式中当該部分 V2 がターゲティング部分であり、およびタンパク質またはタンパク質フラグメント、抗体または抗体フラグメント、受容体結合部分またはペプチドベクター部分およびポリマー部分または樹状部分またはこれらの何れかの組み合わせである方法。
【請求項１５】
請求項３から１４の何れか１項に記載の方法であって、式中、V2 が抗体または抗体フラグメントである方法。
【請求項１６】
請求項３から１４の何れか１項に記載の方法であって、V2 が受容体結合部分である方法。
【請求項１７】
請求項３から１４の何れか１項に記載の方法であって、式中、V2 がポリマーである方法。
【請求項１８】
請求項３から１４の何れか１項に記載の方法であって、式中、V2 がオリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールまたはこれらの誘導体である方法。
【請求項１９】
請求項１から１８の何れか１項に記載の方法であって、式中、前記第３の化合物が下式の化合物またはこれらの薬学的に許容される 塩または溶媒和物である方法：
【化６】
2009509918.tif 000055
式中
各RM は独立して反応性基であり；
L1、L2、V1、Y、Z、z、q、sおよびrは、L2 が１つまたは複数のトリアゾール基に対して結合しているRMであること以外は、前記請求項において定義された通りである。
【請求項２０】
請求項１から１８の何れか１項に記載の方法であって、式中前記第３の化合物が課式の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物である方法：
【化７】
2009509918.tif 000056
式中
各RM は独立して反応性基であり；
L1、L2、V1、Y、Z、z、q、sおよびrは、L2 が１つまたは複数のトリアゾール基に対して結合しているRMであること以外は、前記請求項において定義された通りである。
【請求項２１】
請求項１９から２０の何れか１項に記載の方法であって、式中当該反応性基RM が下式である方法：
【化８】
2009509918.tif 000057
式中 
X5 は-Cl、-Br、-I、-F、-OH、-O-N-スクシンイミド、-O-（4-ニトロフェニル）、-O-ペンタフルオロフェニル、-O-テトラフルオロフェニル、-O-C（O）-R29および-O-C（O）-OR29から選択され；
X6 は-Cl、-Br、-I、-O-メシル、-O-トリフリルおよび-O-トシルから選択され；
R29 は分枝または非分枝の C1-C10 アルキルまたはアリールである。
【請求項２２】
請求項１から２１の何れか１項に記載の方法であって、式中前記第１の化合物が下記式の化合物またはこれらの薬学的に許容される 塩または溶媒和物である方法：
【化９】
2009509918.tif 000058
式中、
N3 はアジド基であり；
L1、V1、Y、Z、r、sおよびzは、L1が１つまたは複数のV1 および/または Y 部分に対して結合している当該アジド基であること以外は前記の請求項において定義された通りである。
【請求項２３】
請求項１から２１の何れか１項に記載の方法であって、式中前記第１の化合物が下記式の化合物またはこれらの薬学的に許容される 塩または溶媒和物である方法：
【化１０】
2009509918.tif 000059
式中
L1、V1、Y、Z、r、sおよびzは、L1 が1つまたは複数のV1 および/または Y 部分に対して結合しているアセチレン基であること以外は前記記載の請求項において定義された通りである。
【請求項２４】
以下の２つの相補的な式のうちの１の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物：
【化１１】
2009509918.tif 000060
式中
各 V2 は独立して機能性部分であり；
各L3 は独立して結合またはL2 に対して結合しているリンキング基V2 であり；
各 L2 は独立して結合または１つまたは複数のトリアゾール基に対して結合しているリンキング基L3 の何れかであり；
各 L1 は独立して結合または１つまたは複数のV1 および/または Yに対して結合しているトリアゾール基であるリンキング基であり；
各 V1 は独立して、化学的、光化学的、物理的、生物学的または酵素学的工程により切断または変換され得る任意の先の条件付きの変換、最終的に１つまたは複数のZ部分の放出を導くV1の切断に続く、非切断部分または条件付切断可能部分であり；
各 Y は独立して存在しない、または１または複数の自己脱離スペーサーを含む自己脱離スペーサー系；
各 Z は、少なくとも1つのZ が治療学的部分または診断学的部分である条件で、部分独立してH、OH、脱離基または治療学的部分または診断学的部分であり、Yが存在しないとき、各 Z はYまたはV1の何れかに対して直接に結合し； 
p、q、rおよびsは、分枝の程度を表す数字であり、各々独立して正の整数であり；
z は１つまたは複数のV1-Y 部分におけるZの結合部位の総数と同じまたはそれよりも小さい整数である。
【請求項２５】
請求項２４の化合物であって、式中 V2 は抗体または抗体フラグメントである化合物。
【請求項２６】
請求項２４または２５の何れか１項に記載の化合物であって、式中 L1 はV1に対して結合している化合物。
【請求項２７】
請求項２４から２６の何れか１項に記載の化合物であって、式中 L3 が
【化１２】
2009509918.tif 000061
である化合物。
【請求項２８】
請求項２４から２７の何れか１項に記載の化合物であって、式中 Y が自己脱離スペーサー系であるい化合物。
【請求項２９】
請求項２４から２８の何れか１項に記載の化合物であって、式中 V1 は、天然ｌアミノ酸、非天然ｄアミノ酸または合成アミノ酸を含むジペプチド、トリペプチド、テトラペプチドまたはオリゴペプチド部分またはこれらのペプチドミメティックまたはこれらの何れかの組み合わせである化合物。
【請求項３０】
下記式の１つである化合物またはこれらの薬学的に許容される 塩または溶媒和物：
【化１３】
2009509918.tif 000062
式中
各 RM は独立して反応性基であり；
L1、L2、V1、Y、Z、z、q、sおよびrは、L2 が１つまたは複数のトリアゾール基に対して結合しているRであること以外は、前記請求項において定義されている通りである。
【請求項３１】
請求項３０の化合物であって、式中 L1 はV1に対して結合している化合物。
【請求項３２】
請求項３０から３１の何れか１項に記載の化合物であって、式中 RM は
【化１４】
2009509918.tif 000063
である化合物。
【請求項３３】
請求項３０から３２の何れか１項に記載の化合物であって、式中 Y は自己脱離スペーサー系である化合物。
【請求項３４】
請求項３０から３３の何れか１項に記載の化合物であって、式中 V1 が、天然ｌアミノ酸、非天然ｄアミノ酸または合成アミノ酸またはペプチドミメティックを含むジペプチド、トリペプチド、テトラペプチドまたはオリゴペプチド 部分またはこれらの何れかの組み合わせである化合物。
【請求項３５】
下式の化合物またはこれらの薬学的に許容される 塩または溶媒和物：
【化１５】
2009509918.tif 000064
式中
N3 はアジド基であり；
L1、V1、Y、Z、r、sおよびzは、L1 が1つまたは複数のV1 および/または Y 部分に対して結合している当該アジド基であること以外は、前記請求項で定義されている通りである。
【請求項３６】
下式の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物：
【化１６】
2009509918.tif 000065
式中
L1、V1、Y、Z、r、sおよびzは、L1 が1つまたは複数のV1 および/または Y 部分に対して結合しているアセチレン基である以外は、前記請求項で定義されている通りである化合物。
【請求項３７】
請求項３５から３６の何れか１項に記載の化合物であって、式中 L1 がV1に結合している化合物。
【請求項３８】
請求項３５から３７の何れか１項に記載の化合物であって、式中 Y が自己脱離スペーサー系である化合物。
【請求項３９】
請求項３５から３８の何れか１項に記載の化合物であって、式中 V1 が、天然ｌアミノ酸、非天然ｄアミノ酸、または合成アミノ酸またはペプチドミメティックを含むジペプチド、トリペプチド、テトラペプチドまたはオリゴペプチド部分またはこれらの何れかの組み合わせである化合物。
【請求項４０】
これらを必要とする哺乳類の治療または診断のための医薬組成物を製造するための請求項２４から３９の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４１】
請求項２４から３９の何れか１項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４２】
請求項２４から３９の何れか１項に吉舎の化合物と薬学的に許容される担体を混合物工程を具備する医薬組成物の製造方法。
【請求項４３】
これらを必要とする哺乳類の治療法方であって、当該方法が、請求項４０または４１に記載の医薬組成物または請求項４２の方法に従って得た医薬組成物を、哺乳類に対して、治療学的または診断学的に有効な用量で投与することを具備する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
発明の分野
本発明は、１つまたは複数の治療学的部分および／または診断学的部分および１つまたは複数のトリアゾール含有リンカーを介して一緒に結合された１つまたは複数の機能性部分を含む共役体および前記共役体を製造する方法に関する。更に、本発明は、前記共役体を製造するための中間体および前記中間体を製造する方法に関する。当該トリアゾール含有リンカーは、任意に、１つまたは複数の条件付切断可能部分または条件付変換可能部分および（単数または複数の）前記部分と1つまたは複数の治療学的および/または診断学的部分の間の１つまたは複数の自己脱離スペーサー系を含む。１つの側面において、当該共役体は、設計により、１つまたは複数の活性化工程の後に、および／または当該共役体により制御された速度およびタイムスパンで、選択的な送達および／または１つまたは複数の治療学的部分または診断学的部分の制御された放出のために、それらの（多数の）搭載物を放出する。本発明の当該共役体および中間体は、例えば、診断アッセイのため、治療学的部分または診断学的部分のインビボにおける放出を制御するため、またはインビボにおいて治療学的部分または診断学的部分を標的部位、例えば、標的細胞に対してターゲッティングするためなどに使用できる。後者のためには、標的細胞は、好ましくは腫瘍細胞である。
【０００２】
発明の背景
化学療法剤の選択性ので欠如は、癌治療における大きな問題である。癌の化学療法においては使用されるのが高毒性の化合物であるために、典型的には、重篤な副作用が伴う。用量を制限する副作用、例えば、胃腸管および骨髄毒性などのために、腫瘍を完全に根絶するであろう薬物濃度には到達できない。加えて、腫瘍は長い治療の後では抗癌剤に対して抵抗性が生じ得る。最新の薬物開発において、腫瘍部位に対する薬物毒性をターゲティングすることが基本的な目的の１つとして考えられている。
【０００３】
腫瘍細胞または腫瘍組織に対する選択性を得るための１つの有望なアプローチは、標的として役立つ腫瘍関連抗原、受容体および他の受容性部分の存在を利用することである。そのような標的は、上方制御可能であり、またはある程度まで、腫瘍組織において、または密接に関連した組織において、例えば、新生血管組織などにおいて、効果的なターゲティングを達成するための他の組織に関連して、特異的に提示され得る。多くの標的が、確認および検査されており、標的を確認および検査するための幾つかの方法が開発されている1。
【０００４】
そのような腫瘍関連抗原、受容体または他の受容性部分のためのリガンド、例えば、抗体または抗体フラグメントまたはこれらの誘導体を治療剤または診断剤に対して結合することにより、これらの薬剤は選択的に腫瘍組織をターゲティングできる。治療学的または診断学的部分が当該腫瘍部位で放出されることが必要である場合、ある種のトリガーメカニズムが、当該共役体において与えられ、当該共役体は、当該搭載物を放出するためにその標的に到達した際に引き金を引かれる。そのようなトリガーメカニズムは、例えば、酵素学的切断またはｐＨ依存性加水分解などである2。或いは、放出は非特異的に生じてもよい。
【０００５】
腫瘍細胞または腫瘍組織に対する選択性を得るためのもう１つの有望なアプローチは、腫瘍関連酵素の存在を利用することである。比較的高レベルの腫瘍特異的酵素が、薬理学的に不活性なプロドラッグに変換されて、これは、当該毒性薬物に直接または間接的に関連する酵素学的基質からなり、当該腫瘍の付近または腫瘍の内部において対応する薬物となる。この概念を介して、高濃度の毒性抗癌剤が選択的に腫瘍部位で生じる。全ての腫瘍細胞は、当該用量が十分に高い場合に殺傷され、薬物耐性腫瘍細胞の発達は減少する。ある腫瘍組織において上昇したレベルで存在する幾つかの酵素がある。１つの例は、酵素β−グルクロニダーゼであり、これはある壊死性の腫瘍領域から遊離される。更に、幾つかのタンパク分解性酵素が、腫瘍の侵入および転移と関連して見られる。幾つかのプロテアーゼ、例えば、カテプシンおよびウロキナーゼタイププラスミノーゲンアクチベーター（ｕ−ＰＡ）系からのプロテアーゼなどのように、これらは全て腫瘍転移に関連する。セリンプロテアーゼプラスミンは、腫瘍侵入および転移において重要な役割を果たす。プラスミンのタンパク分解性活性形態は、その非活性プロエンザイム形態のプラスミノーゲンからｕ−ＰＡにより形成される。腫瘍に関連するプラスミンの存在は、プラスミン切断可能な共役体またはプロドラッグのターゲティングのために利用されている3。酵素はまた、標的細胞付近または標的細胞内部または標的組織に対して、例えば、アンチボディ・ダイレクテッド・エンザイム・プロドラッグ・セラピー（antibody−directed enzyme prodrug therapy：ＡＤＥＰＴ）、ポリマー・ダイレクテッド・エンザイム・プロドラッグ・セラピー（polymer−directed enzyme prodrug therapy：ＰＤＥＰＴ）またはマクロモレキュラー−ダイレクテッド・エンザイム・プロドラッグ・セラピー（macromolecular-directed enzyme prodrug therapy：ＭＤＥＰＴ）5、ウイルス−ダイレクテッド・エンザイム・プロドラッグ・セラピー（virus-directed enzyme prodrug therapy：ＶＤＥＰＴ）6またはジーン・ダイレクテッド・エンザイム・プロドラッグ・セラピー（gene-dir
ected enzyme prodrug therapy：ＧＤＥＰＴ）7などを介して輸送される。
【０００６】
腫瘍細胞または腫瘍組織への選択性を得るための更にもう１つの有望なアプローチは、高透過性および保持性（ＰＥＲ）効果を利用することである。このＥＰＲ効果を介して、大きな高分子の透過性亢進と効果的な腫瘍のリンパ性排液の欠乏を導く、その断続的な内皮による血管形成性腫瘍脈管構造の無秩序な病態の結果、高分子は受動的に固体の腫瘍において蓄積する8。高分子、例えば、ポリマー、例えば、ポリ[N-（2-ヒドロキシ−プロピル）メタクリルアミド]（HPMA）、ポリ−L−グルタミン酸（PG）またはポリエチレングリコール（PEG）などに対する直接または間接的な治療剤または診断剤の結合により、薬剤は、選択的に腫瘍組織をターゲティングする。治療学的部分または診断学的部分が当該腫瘍部位で放出される必要がある場合、ある種のトリガーメカニズムが、当該共役体において存在し、当該搭載物を放出するためにその標的に当該共役体が到達した際に引き金が引かれる。そのようなトリガーメカニズムは例えば、酵素学的切断、ｐＨ依存性加水分解であり得る9。或いは、放出は非特異性に生じてもよい。
【０００７】
明らかに、治療剤または診断剤の腫瘍選択的な輸送するための２またはそれ以上のターゲティングアプローチ、例えば、上述のアプローチが、１つの共役体において組み合わされてもよい。
【０００８】
WO 02/083180およびWO 2004/043493は関連のある開示物であり、ターゲティング可能な共役体であって、ここにおいてターゲティング部分の使用および指示子、即ち、条件付で切断または変換されるユニットの使用と組み合わされて、当該切断可能な基質に対して自己脱離スペーサーまたはスペーサー系を介して結合されている当該１または複数の治療学的部分または診断学的部分を最適にターゲティングするために提供される共役体を記載する。そのような共役体の合成経路は、幾つかの不都合を含む。これらの共役体の合成は、多くの合成工程からなる。更に、これらの共役体への経路は、一様に、穏やかな条件下で全て除去される必要がある２またはそれ以上の直交な保護基の使用を必要とし、指示子における機能性基として、リンカーおよび／または治療学的／診断学的部分（単数または複数）は、構造的な完全性を保つようために非常に穏やかな一時的な保護および脱保護が必要である。適切な保護基が欠如すれば、若干の所望される共役体の合成さえも不可能となる可能性がある。加えて、新しい結合ストラテジーが望まれる場合や、そこから選択される保護基のプールが、時折、化合物における機能性基および反応性基のために制限される場合には、新たな合成経路が開発される必要があり得る。
【０００９】
構造的に同じである共役体への合成経路、およびこれに限定するものではないが、インビトロ診断アッセイ、癌を含む疾患のインビボにおけるイメージング、治療または予防、薬物の薬物動態的な性質の改善、またはインビボ／エクスビボにおける薬物の制御された輸送を含む目的のために使用される共役体への当該合成経路は、同じまたは同様な問題に直面していると理解され得る。
【００１０】
従って、より容易に（それらが他の経路に従って全てが製造される場合）、より少ない合成工程で、および収率を上げるためおよび当該共役体の範囲においてより一般的に適切な経路に従って、およびこれらの共役体を製造するために必要とされる時間の総計を減らすために合成される改善された共役体が当該分野において明らかに必要である。
【００１１】
この項における何れも参考文献についての詳述も、当該参考文献が本出願の従来技術であると認めるものではない。
【００１２】
発明の概要
本発明は、上述の必要性を満たすものであり、第１の化合物におけるアジド含有基またはアセチレン含有基（ここで、前記アジド含有基またはアセチレン含有基は保護基として役立つ）を反応性基およびトリアゾールを含む基に変換するための方法であって、前記方法は、前記アジド含有基またはアセチレン含有基を含む第１の化合物と、アセチレン含有またはアジド含有で、更に反応性基を含む第２の化合物におけるそれぞれのアセチレン基またはアジド基とを、単一工程において、トリアゾールおよび反応性基を含む第３の化合物の形成下において、反応することを具備する方法により満たすものである。任意に前記方法は、更に、トリアゾールおよび反応性基を含む第３の化合物と１または複数のアジュバント部分とを反応し、トリアゾールおよび反応性基を含む修飾された第３の化合物を形成することを具備する。第２の側面において、前記方法は、更に、前記第３の化合物または前記修飾された第３の化合物における前記反応性基と機能性部分とを反応し、第４の化合物を形成することを具備する。任意に、前記方法は、更に、前記第４の化合物と１または複数のアジュバント部分とを反応させ、修飾された第４の化合物を形成することを具備する。
【００１３】
この明細書および添付される特許請求の範囲において、前記第３の化合物および第４の化合物が製造される場合、前記修飾された第３または第４の化合物が、それぞれに他の内容が言及されることなしに、同様に適用されると理解されるべきである。
【００１４】
本発明はまた方法に関し、前記第４の化合物が以下の２つの相補的な式の１つの形態である化合物、薬学的に許容される塩またはこれらの溶媒和物である方法に関する：
【化１７】
2009509918.tif 000002
【００１５】
式中
各 V2 は独立して機能性部分であり；
各 L3 は独立して結合または L2 に対して V2 を結合するリンキング基の何れかであり；
各 L2 は独立して結合またはL3 を1つまたは複数のトリアゾール基に対して結合するリンキング基の何れかであり；
各 L1 は独立して結合またはトリアゾール基を1つまたは複数のV1 および/または Yに結合するリンキング基の何れかであり；
各 V1 は独立して、任意に、化学的、光化学的、物理的、生物学的または酵素学的工程により切断または変換可能な先の条件付き変換、１または複数のＺ部分を放出することを最終的に導く V1 の切断に続く、非切断部分または条件付切断可能部分であり；
各 Y は独立して、存在しない、または1または複数の自己脱離スペーサーを含む自己脱離スペーサー系であり；
各Z は、少なくとも１つのZが治療学的部分または診断学的部分である場合には、独立して H、OH、脱離基または治療学的部分または診断学的部分であり、Yが存在しない場合には、各 Z は直接にYまたはV1 の何れかに結合する； 
p、q、rおよびsは、分枝の程度を示す数であり、各々は独立して正の整数である；
z は１つまたは複数のV1-Y 部分におけるZの結合する部位の総数と同じかそれよりも小さい整数である。
【００１６】
この場合において、「相補的な式」は、これらの式が、２つの同様にも拘らず異なる環付加反応を介して形成されてよい構造異性体を表す事実をいい、ここで当該差異は、２つの環付加反応のそれぞれにおいて当該２つの反応パートナーにおける２つの反応性機能性基は、反対側の反応パートナーであることに留意されたい。
【００１７】
仮に２つの隣接する部分が共に結合である場合、それらは共に結合を表す。
【００１８】
更に、zは、重合化の程度を表わしていないこと；従って、zは、部分Zの数が互いに関連することを示すものでないことに留意されたい。
【００１９】
本発明は更に、方法であって、ここにおいて前記第１の化合物が［アジド−L1（-V1-Y-）r]s（Z）z（化合物 V）または[アルキン-L1（-V1-Y-）r]s（Z）z（化合物 VI）である方法、方法であって、前記第３の化合物が[RM-L2（-トリアゾール-L1（-V1-Y-）r）q]s（Z）z（相補的化合物 IIIおよびIV、以下の構造を参照されたい）ここで、RMは反応性部分である方法に関する。
【００２０】
本発明は更に、式（I）、（II）、（III）、（IV）、（V）および（VI）の化合物にに関する。
【００２１】
上述の従来のタイプの共役体の合成に関する当該保護基の問題を解決するための広範な保護基の操作の後に、本発明者らは驚くべきことに、これらの問題が完全に異なる独自のアプローチを用いることにより解消することを見出した。式（I）および（II）の化合物は、トリアゾール環を形成する穏やか且つ選択的な環付加反応の方法によって、同様な化合物を従来よりもより簡単に製造できる。この反応は、V1またはYにおける保護基（アジド−L1またはアルキン−L1）の反応性部分（RM−L2−トリアゾール−L1）10への変換のために単一工程において使用される。本明細書において以下、「V1または Y において」は「V1/Yにおいて」と示される。当該部分 アジド−L1またはアルキン-L1 は式（V）または（VI）の化合物の合成に亘り（多くの部分において）、各V1/Yにおける機能性基を保護する。更に、非常に穏やかな条件下で、部分RM-L2-トリアゾール-L1 に効率よく変換される。この独特なアプローチは次の利点を有する： 
（a）反応性部分RMが導入できる前に、最初に、V1/Y における脱保護を実施する必要がない。これは、従来技術において記載される過程と比べて、合成過程において後の段階での１合成工程を節約する；
（b）１つ少ない脱保護可能な保護基がV1/Yにおいて必要である場合、式（V）または（VI）の化合物を製造する間の１または複数の部分のV1、YおよびZにおける機能性基を保護するために必要な任意に他の保護基は、V1/Yにおける保護基の脱保護が行われる必要がある従来における状況と比較して、実質上より大きなプールの適切な保護基から選択だ能である；これは、それらがV1/Yにおける前記保護基を脱保護する必要がある状態に抵抗する必要がもはやないからである。
【００２２】
（c）（もし少しでも可能性があるならば）V2と反応するための当該反応性基RMが当該過程の最初に導入される合成経路に比較して、本発明における戦略は、単に単一の合成経路は、問題のV1、Y、Zおよびzについて式（III）または（IV）の何れの化合物を容易に合成するために設計されるべきことを必要とするのみであるので好ましく、他方で、新規経路が、各異なる反応性基RMのための前の方法論に続き開発されなくてはならない；
（d）当該反応性基RMおよび当該V2部分の導入の前に、当該１または複数のV1、YおよびZ 部分は、（アジド−L1またはアルキン−L1 保護基は除いて）完全に脱保護されてよく、それは（更に）使用できる適切な保護基のプールを大きくし得る。
【００２３】
本発明の方法は、明確であり、方法に亘り好ましく、当該方法においては、V2は、上述の第１の化合物に対して結合する前に上述の第２の化合物と最初に反応することに留意されるべきであり、これは本発明の方法が、必要とされる異なるV2部分と複数で結合する際により少ない合成工程を必要とするからである。更に、V2が、複雑で、大きく、および／または比較的に扱いが困難な部分、例えば、生体分子、例えば、タンパク質または抗体などである場合、単一反応工程のみが行われるべきであり、ここにおいて、V2は本発明に従って複合体である。加えて、V2が、それに対して結合が生ずべき多数の基を有する場合、そのような反応において容易に起こる可能性のある不完全な変換のためにV2を伴う２つの連続する工程が式（I）または（II）の化合物を形成するために使用される方法に比較して、より少ない多様な混合物が本発明の方法を使用して形成されることが適当である。
【００２４】
従って、V1、Vおよび／またはZは、例えば、（当該合成過程において保護されることを必要とする）更なる機能性基を含む場合、本発明の方法が当該技術分野において公知の方法よりも遊離である。更なる機能性基、例えば、（非保護の）極性基、例えば、アミノ基（例えば、リジン残基から）、ヒドロキシル基、またはカルボキシル基などの存在が有利であってよい。例として、機能性基を側鎖に有するアミノ酸をV1に組み入れることは、例えば、当該化合物の（薬物動態学的な）性質を改善し、その水溶解性を改善し、および／または凝集性に有利に作用し得る。
【００２５】
本発明の化合物（I）および（II）は、1,2,3−トリアゾール部分の存在のために従来技術の化合物よりも改善されている。その極性のために、この部分は、当該共役体の水可能性を増大すること、凝集を低下することおよび薬物動態特定を改善することに清、同時に、当該1,4−置換された環は、より強固なリンカーを形成し、より延長された形態においてそれは保持され、従って、V2は変換または切断の任意の部位から更に離れ、これは、Zの放出およびV2から更に離れた当該１または複数のZ部分を維持するのに有利に作用し、これはV2のシールドの減少および／またはV2の機能性のブロックを減少できる。
【００２６】
発明の詳細な説明
以下の詳細な説明は、本発明が更に十分に理解されるために提供される。
【００２７】
定義
本明細書において使用される用語「抗体」は、分子において十分な長さのイムノグロブリンをいい、完全長のイムノグロブリン分子の免疫学的に活性な部分、または完全長のイムノグロブリン分子の誘導体またはその活性部分、即ち、目的とする標的の抗原に免疫学的に結合する抗原結合部位を含む分子またはその一部分、前記標的は、これに限定するものではないが癌細胞を含む。ここにおいて開示されるイムノグロブリンは、何れの種類（例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgAおよびIgY）、何れのクラス（例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2）または何れのイムノグロブリン分子のサブクラスであってもよい。当該イムノグロブリンは、何れの種に由来してもよいが、好ましくはヒト、マウスまたはウサギ起源である。本発明において有用な抗体は、これに限定するものではないが、モノクローナル、ポリクローナル、ビスペシフィック、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体、単鎖抗体、Fvフラグメント、Fabフラグメント、F(ab’)フラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fab発現ライブラリにより作出されたフラグメント、アンチイディオタイプ抗体、CDRsおよび目的の抗原に対して免疫特異的に結合する上記何れかのエピトープ結合フラグメントを含む。
【００２８】
用語「脱離基」は、他の基により置換され得る基をいう。そのような脱離基は当該技術分野において周知であり、これらに限定するものではないが、例えば、ハライド（フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、フルホネート（例えば、メタンスルフォネート、ｐ−トルエンスルホネートおよびトリフルオロメタンスルホネートなど）、スクシンイミド−N−オキシド、ｐ−ニトロフェンオキシド、ペンタフルオロフェンオキシド、テトラフルオロフェンオキシド、カルボキシレート、アルコキシカルボキシレートを含む。
【００２９】
用語「保護基」は、第一の分子を第二の分子に変換する間、一時的に保護またはブロックする、即ち、故意に官能から保護された基、機能性基、例えば、アミノ基、ヒドロキシル基、またはカルボキシル基である。この変換は、３以上の工程において生じるものであり、ここで第一の工程は、前記保護基を第一の分子において有する前記機能性基が保護され、最後の工程は前記機能性基から前記保護基を除去して前記第二の分子を得るものであり、および第一の工程と最後の工程の間に、当該分子の離れた部位または離れた複数の部位で１または複数の他の工程が生じるものである。
【００３０】
「水可溶性基」の語は、水環境において良好に溶媒和される機能性基、およびそれが結合される化合物に対して改善された水可溶性を与える機能性基をいう。例えば、水可溶性基は、これに限定するものではないが、アルコールおよびポリアルコール、直鎖または環状の糖類、一級、二級、三級または四級アミンおよびポリアミン、スルフェート基、カルボキシル基、リン酸基、ホスホネート基、アスコルビン酸基、ポリエチレングリコールを含むグリコールおよびポリエーテルを含む。
【００３１】
「置換された」の語は、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」などに形容詞として使用された場合、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」または「ヘテロアリール」基が１つ以上の置換基を含むことを示し、当該置換基は、これに限定するものではないが、OH、=O、=NRh、=N-ORh、SH、NH2、NO2、N3、CF3、CN、OCN、SCN、NCO、NCS、C（O）NH2、C（O）H、C（O）OH、ハロゲン、Rh、SRh、S（O）Rh、S（O）ORh、S（O）2Rh、S（O）2ORh、OP（O）（ORh）（ORi）、P（O）（ORh）（ORi）、ORh、NHRi、N（Rh）Ri、+N（Rh）（Ri）Rj、Si（Rh）（Ri）（Rj）、C（O）Rh、C（O）ORh、C（O）N（Ri）Rh、OC（O）Rh、OC（O）ORh、OC（O）N（Rh）Ri、N（Ri）C（O）Rh、N（Ri）C（O）ORh、N（Ri）C（O）N（Rj）Rhを含み、ここで Rh、RiおよびRjは、独立してHおよび任意に置換されたC1-15 アルキル、C1-15 ヘテロアルキル、C3-15 シクロアルキル、C3-15 ヘテロシクロアルキルおよびC4-15 アリールおよびC4-15 ヘテロアリールまたはこれらの組み合わせから独立して選択され、２またはそれ以上の Rh、RiおよびRj は、任意に結合され、1つまたは複数の炭素環またはヘテロ環を形成する。
【００３２】
ここにおいて使用される「アリール」の語は、炭素環式置換基をいい、１または複数の共に融合された環からなってよい。アリール基の例は、これに限定されるものではないが、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルを含む。
【００３３】
ここで使用される「ヘテロアリール」の語は、炭素環式芳香族置換基をいい、これは共に融合されれた１または複数の環からなり、ここで、環の１つにおいて少なくとも１つの炭素がヘテロ原子に置き換えられている。ヘテロアリール基の例は、これに限定するものではないが、ピリジニル、フラニル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、チオフェニル、インドリル、ベンゾフラニルおよびキノリニルを含む。
【００３４】
ここで使用される「アルキル」の語は、直鎖または分枝の飽和または不飽和の炭化水素置換基をいう。アルキル基の例は、これに限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、イソプロピル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、イソペンチル、2−メチルブチル、ビニルアリル、１−ブテニル、2−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニルおよび2−ペンテニルを含む。
【００３５】
ここで使用される「ヘテロアルキル」の語は直鎖または分枝の飽和または不飽和の炭化水素置換基をいい、ここで少なくとも1つの炭素がヘテロ原子に置き換えられている。例は、これに限定するものではないが、メチルオキシメチル、エチルオキシメチル、メチルオキシエチル、エチルオキシエチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、エチルチオエチルおよびメチルチオエチルを含む。
【００３６】
ここで使用される「シクロアルキル」の語は、飽和または不飽和の非芳香性炭素環式置換基をいい、これは共に融合された１または複数の環からなってよい。例えば、これに限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、1,3−シクロヘキサジエニルおよび1,4−シクロヘキサジエニルを含む。
【００３７】
ここで使用される「ヘテロアルキル」の語は、共に融合されて１または複数の環からなる非芳香性環式炭化水素置換基をいい、ここで、当該環の少なくとも1つの炭素がヘテロ原子により置き換えられている。例は、これに限定するものではないが、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、1,4−ジオキサニル、ピペラジニル、およびモルホリニルを含む。
【００３８】
例えば、「アルキル」に対する「アルキレン」などにおけるような「イル（−yl）」に対して延長部分の「−イレン（−ylene）」は、前記例の「アルキレン」は２または２以上の共有一重結合または１または複数の二重結合または１または複数の三重結合を介して、１または複数の他の部分に対して結合する多価部分であり、前記例の「アルキル」における１つの共有一重結合を介する一部分に対して結合している一価の基であることに対して使用される。用語「アルキレン」は、従って、直鎖または分枝の飽和または不飽和の炭化水素部分をいい；ここで使用される用語「ヘテロアルキレン」は、直鎖または分枝の飽和または不飽和の炭化水素部分をいい、ここにおいて、少なくとも1つの炭素がヘテロ原子に置き換わっている；ここで使用される用語「アリーレン」は、炭素環芳香性部分をいい、これは共に融合された１または複数の環からなってよい；ここで使用される用語「ヘテロアリーレン」は、炭素環芳香性部分をいい、共に融合された１または複数の環からなり、ここで当該環における少なくとも1つの炭素がヘテロ原子により置き換わっている；ここにおいて使用される用語「シクロアルキレン」は、飽和または不飽和の非芳香族炭素環部分をいい、共に融合された１または複数の環からなってよい；ここで使用される用語「ヘテロシクロアルキレン」は、非芳香性環状炭化水素部分をいい、共に融合された１または複数の環からなり、ここで当該１の環における少なくとも1つの炭素がヘテロ原子により置き換わっている。例として、多価部分は、ここにおいて、一価の基として挙げられた例の１つまたは複数の水素原子が除かれたものを含む。
【００３９】
「ポリアルキレン」、「ポリヘテロアルキレン」、「ポリアリーレン」、「ポリヘテロアリーレン」、「ポリシクロアルキレン」、「ポリヘテロシクロアルキレン」などにおける接頭部「ポリ」は、２または２以上のそのような「−ylene」部分、例えば、アルキレン部分が共に結合され、隣接部分のための２または２以上の結合部位を含む分枝または非分枝の多価部分を形成する。
【００４０】
本発明のある化合物は、不斉中心または二重結合；２または２以上の異性体からなる鏡像異性体混合物、ジアステレオマー混合物および幾何異性体混合物は、何れの混合物においても、ここの異性体と同様に、本発明の範囲に含まれる。
【００４１】
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する１または複数の原子で人為的な割合の原子的同位元素を含んでもよい。本発明の化合物の全ての同位元素的変位物を含んでもよく、放射性であってもなくてもよく、これらの物質は本発明の範囲に含まれることが意図される。
【００４２】
ここで使用される「薬学的に活性な塩」の句は、本発明の化合物の薬学的に許容される有機または無機の塩をいう。１つまたは複数の塩基性基を含む化合物として、例えば、アミン基、酸付加塩が形成され得る。１つまたは複数の酸性基を含む化合物として、例えば、カルボン酸基、塩基付加塩が形成され得る。酸性基および塩基性基の両方を含む化合物として、双性イオンが塩として得られてもよい。複数に負荷された原子が当該薬学的に許容される塩の一部分である例は、複数の対イオンを有してもよい。
【００４３】
「薬学的に許容される溶媒和物」の句は、１つまたは複数の溶媒分子と本発明の化合物との集合をいう。薬学的に許容される溶媒和物を形成する溶媒の例は、これに限定するものではないが、水、イソプロピルアルコール、エタノール、メタノール、DMSO、エチルアセテートおよび酢酸を含む。
【００４４】
ここにおける用語「共役体」は、式（I）または（II）の化合物をいう。
【００４５】
ここにおける用語「リンカーを介した共役体」は、式（III）から（VI）の何れかの化合物をいう。
【００４６】
ここにおける用語「アジュバント部分」および「機能性部分」は、本発明の化合物の一部分である部分であり、前記化合物の１または複数の性質に対して更なる機能性を追加する、および／または前記化合物の１または複数を改善する部分をいう。
【００４７】
ここにおける用語「反応性基」は、先の活性化または変換なしに、他の部分と結合することが可能な部分をいう。
【００４８】
用語「ターゲティング部分」は、標的細胞、または（近接の）標的組織または器官の上、中または近くにある標的部位で、または近くで特異的または過剰に存在する部分、例えば、受容体基質、抗原決定基、または他の受容性部分と特異的に結合する、または反応性に結合する、または集合するまたは複合する何れかの分子をいい、または、当該複合体をその性質による他のメカニズムを介して、例えば、EPR効果を介して標的部位に対してターゲティングできる何れかの分子をいう。ターゲティング部分の例は、これに限定するものではないが、抗体または抗体フラグメント、ポリマー、デンドリマー（dendrimer）、生物学的応答修飾因子、酵素、ビタミン、増殖因子、ステロイド、担体タンパク質およびホルモン、またはこれらの組み合わせを含む。
【００４９】
当該「本化合物の薬物動態的な性質を改善する部分」の句は、より良好な治療学的または診断学的効果が得られる方向において、１または複数の部分Zの薬物動態的な性質を変える部分をいう。当該部分は、例えば、水溶解性を増やす、循環時間を増やす、または免疫原性を減らすことが可能である。
【００５０】
「リンキング基」の語は、前記化合物の１つの構造的な要素をその同じ化合物の１または複数の他の構造的な要素に対して結合する化合物の構造的な要素をいう。
【００５１】
「分枝の程度を表す数」の句は、閉じた括弧の隣の下付きの数が括弧内の部分の幾つの単位が、対応する括弧の外の左側に方向付けられる部分に対して結合しているのかを表すことを意味するために使用される。例えば、分枝の程度を表す数であるbを伴うA-(B)bは、b単位のBは全てAに対して直接結合していることを意味する。これは、bが2の場合、当該式はB-A-Bに一致することを意味する。
【００５２】
「重合化の程度を表す」の語は、閉じた括弧の隣の下付きの数が、括弧内の部分のいくつの単位が互いに結合されているかを表すことを意味するために使用される。例えば、重合化の程度を表す数を伴うA-(B)bは、bが2の場合、当該式がA-B-Bに一致することを意味する。
【００５３】
本明細書および特許請求の範囲に亘る一般的な構造において、文字は構造的な要素を定義するために使用される。これらの文字の幾つかはC、N、O、P、K、B、F、S、U、V、W、IおよびYなどの原子を表すと間違われ得る。これらの文字が原子を表さないときには必ず混乱を避けるために、それらは太字の書体で示される。
【００５４】
本明細書および特許請求の範囲を通して、その分子構造および部分が記載される。通常、そのような記載において、原子間の結合は線により表され、幾つかの場合には、立体化学を示すために、太線または破線または楔形の線により表される。通常、空間に終わる線（「ルーズ」エンド）は、即ち、更なる線またはそれに繋がる特定の原子を有さない一つの終末で、CH3基を表す。これは、以下の本発明の明細書に従って好ましい化合物を表示する図面についても正しい。本発明に従う化合物の構造的要素を表すそれらの構造について、空間に終わる線は、当該化合物または共役物の他の構造的要素の結合の位置を示す。これは、殆どの図面において「ルーズ」な線に垂直および交差する波線と共に示される。
【００５５】
更に、当該構造またはその部分は、当該構造が左から右に読まれることを仮定の下に記載され、そのような構造において（存在する場合には）V2は常に左側に位置し、Zは常に右側に位置する。
【００５６】
本発明に従うと、単一部分のみを放出することが可能な自己脱離スペーサーは「単一放出スペーサー」と称される。2または2以上の部分を放出することが可能な自己脱離スペーサーは、「多放出スペーサー」と称される。
【００５７】
1,2+2n−脱離（n ≧ 1）を介して自己脱離する分枝または非分枝の何れかのスペーサーは、更に「電子カスケード」スペーサーと称される。環式尿素誘導体の形成下での環化過程を介して脱離するスペーサーは、「ω−アミノアミノカルボニル環化スペーサー」と称される。
【００５８】
自己脱離スペーサーが１つまたは複数の他の自己脱離スペーサーに直接結合を介して結合されているとき、スペーサーのこの組み合わせを「スペーサー系」と称する。本明細書において、単一自己脱離スペーサーもスペーサー系と称されてもよい。スペーサー系は、分枝または非分枝であってよく、Z並びにV1のための１つまたは複数の結合部位を含んでもよい。
【００５９】
本明細書および特許請求の範囲において、動詞「含む（または具備する）（comprise）」およびその活用は、その非限定的な意味において、当該文言に続く項目が含まれることを意味するために使用されるが、非特異的に言及される項目を排除しない。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形の「１つの（a）」、「１つの（an）」および「当該（the）」は、内容が別に明確に指示されない限り複数への言及も含む。
【００６０】
以下の略語が本明細書において使用され、指示される定義を有する：AEC = 2-アジドエトキシカルボニル； Ala = アラニン； Aloc = アリルオキシカルボニル； Boc = tert-ブチルオキシカルボニル； Cit： シトルリン； DCC = N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド； DMF = N,N-ジメチルホルムアミド； Dox = ドキソルビシン； Fmoc = 9−フルオレニルメチルオキシカルボニル； HOBt = 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール； HOSu = N-ヒドロキシスクシンイミド； Lys = リジン； PABA = p−アミノベンジルアルコール； PABC = p−アミノベンジルオキシカルボニル； Phe = フェニルアラニン； PNP = p−ニトロフェンオキシド； THF： テトラヒドロフラン； Val： バリン。
【００６１】
リンカー薬剤共役体および共役体(Linker-Agent ConjugatesおよびConjugates)
本発明は、１つまたは複数の機能性部分、１つまたは複数のトリアゾール含有リンカーおよび１つまたは複数の治療学的または診断学的部分を含む新規共役体を提供する。更に、本発明は、対応するリンカー薬剤共役体に関する。
【００６２】
本発明の共役体は、１つの側面において、当該共役体が１つまたは複数の薬物に変換され得る、または、１または複数の薬物に変換されるために誘導され得る特異的な標的部位に送達されることが必要である薬物、即ち、治療学的または診断学的部分をターゲティングするために適用可能であると考える。本発明は、更に、治療学的または診断学的部分Zの（非特異的な）放出における、前記部分の薬物動態学的性質を向上する目的を伴う適用を見出すことが可能である。
【００６３】
本発明の化合物は、標的抗癌剤に適用することが可能であり、更にまた抗生物質をZ部分として、細菌の酵素により活性化される本発明の化合物と組み合わせることが可能である。更に例として、抗ウイルス、抗微生物、抗自己免疫疾患または公園商材が組み合わされてもよい。
【００６４】
更なる側面において、本発明は、ビボまたはエクスビボの診断アッセイ方法において提供されることが見出され得る。例えば、酵素が、本発明の化合物により検出されてもよく、それは、前記酵素により選択的に活性化され、１つまたは複数の診断学的部分を放出してもよい。これは、組み合わせ療法が疾患、例えば、癌、微生物の疾患およびHIVなどを治療する臨床学的に重要な様式として現れると考えられるとき、重要であってよい。
【００６５】
１側面において、本発明は、以下の式の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する：
【化１８】
2009509918.tif 000003
【００６６】
ここで、
各 V2 は独立して機能性部分であり；
各 L3 は独立して結合またはV2をL2に対して結合するリンキング基の何れかであり；
各 L2 は独立して結合またはL3 を１つまたは複数のトリアゾール基に対して結合するリンキング基の何れかであり；
各 L1 は独立して結合または当該トリアゾールを１つまたは複数のV1および／またはYに結合するリンキング基の何れかであり；
各 V1 は、独立して非切断部分または、化学的、光化学的、物理的、生物学的または酵素学的工程、１つまたは複数のZ部分を放出することを最終的に導くV1の切断に続く、切断または変換され得る、任意に、先の条件付き変換に続く、条件付切断可能部分であり；
各 Y は独立して存在しない、または１または複数の自己脱離スペーサーを含む自己脱離スペーサー系であり；；
各 Z は、独立して H、OH、脱離基または、少なくとも１つのZが治療学的または診断学的部分である場合、治療学的または診断学的部分であり、各ZはYまたは、Yが不在である場合にはV1の何れかに直接的に結合する； 
p、q、rおよびsは、分枝の程度を表す数であり、およびそれぞれは独立して正の整数であり；
z は、１つまたは複数のV1-Y部分におけるZのための結合部位の総数と同じまたはそれ以下の整数である。
【００６７】
もう一つの側面において、本発明は以下の式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する：
【化１９】
2009509918.tif 000004
【００６８】
ここで、V2、L3、L1、L2、V1、Y、Z、z、p、q、rおよびsは、化合物（I）のために定義された通りである。
【００６９】
上述の式を明確にするために、式（I）の幾つかの単純な例を以下に更に詳しく記載する。
【００７０】
化合物（I）の式において、r、qおよびs が全て１に等しく、およびL1 がV1に結合しているとき、式は以下であり
【化２０】
2009509918.tif 000005
【００７１】
および、共役体を表し、ここで、p の部分 L3-L2-トリアゾール-L1-V1-Y-（Z）z/pは、V2における複数の機能性基を介してV2に対して結合される。zの数の部分Zが、１または複数のV1-Y部分に結合する。そのような共役体の例は、式中、抗体またはポリマーがV2部分として使用され、それに対してpの部分L3-L2-トリアゾール-L1-V1-Yが結合し、およびz の部分 Zが、１または複数のV1-Y部分に対して結合する化合物である。各V1-Yが、Zのための１つの結合部位にだけ含まれる場合、各 Z は１つの機能性基を介して結合されるのみであり、zはpと等しい。
【００７２】
化合物（I）の式において、p、q、zおよびrが１に等しい場合、L1はV1に結合し、当該式は以下であり、
【化２１】
2009509918.tif 000006
【００７３】
および、式中 s の部分 V2-L3-L2-トリアゾール-L1-V1-Yが１つのZに結合する共役体を表す。そのような共役体の例は、式中、治療学的タンパク質（Z）は、L3-L2-トリアゾール-L1-V1-Y を介して前記タンパク質に対して結合されるPEG分子（V2部分）で機能性化される。１つまたは複数のV1-Y部分がZのための複数の結合部位を含む場合、これは当該対応するV2-L3-L2-トリアゾール-L1-V1-Y 部分(単数または複数)は、当該タンパク質における１以上の機能性基を介して当該タンパク質に対して結合してよいことを意味する。全てのV1-Y部分が、V1-Y部分に対して結合しているZのための単一結合部位を含む場合、sはZにおける機能性基の数を示す。
【００７４】
式（I）および（II）は、更に、図１、２、３および４において示される例示的な化合物により明確になる。
【００７５】
もう一つの側面において、本発明は、以下の式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する：
【化２２】
2009509918.tif 000007
【００７６】
ここで、
各RM は独立して反応性基であり；
L1、L2、V1、Y、Z、z、q、sおよびrは、L2がここでは１つまたは複数のトリアゾール基に結合するRMであること以外は化合物（I）について限定された通りである。
【００７７】
更なるもう一つの側面において、本発明は、以下の式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する：
【化２３】
2009509918.tif 000008
【００７８】
ここで、
各 RM は独立して反応性基であり；
L1、L2、V1、Y、Z、z、q、sおよびrは、L2が１または複数のトリアゾール基に対して結合しているRMであること以外は化合物（I）のために限定した通りである。
【００７９】
更なるもう一つの側面において、本発明は、以下の式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である：
【化２４】
2009509918.tif 000009
【００８０】
ここで、
N3 はアジド基であり；
L1、V1、Y、Z、r、sおよびzは、L1が１つまたは複数のV1および／またはY部分に対して結合するアジド基である以外は化合物（I）のために定義された通りである。
【００８１】
更にもう一つの側面において、本発明は以下の式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である：
【化２５】
2009509918.tif 000010
【００８２】
ここで、
L1、V1、Y、Z、r、sおよびzは、L1が１つまたは複数のV1および／またはY部分に対して結合するアセチレン基であること以外は化合物（I）のための定義と同じである。
【００８３】
各化合物において、各L1はV1および／またはYに結合していてもよい。L1がV1に結合しているときに合成がより簡単であってよく、当該化合物が、早期に分解し難くてよい。L1のYに対する結合は、V1がより容易に変換および／または切断される点で利点を有してよい。他の利点は、例えば、Y（の一部分）がL1に対して結合を維持されること、または当該化合物が、改善された（薬物動態学的な）性質、溶解性または凝集性質を示すことであってよい。
【００８４】
一つの態様において、本発明の化合物において、p は1（1を含む）から 1000（1000を含む）の整数であり、q は1（1を含む）から 128（128を含む）の整数であり、r は 1（1を含む）から 128（128を含む）の整数でありおよびs は1（1を含む）から 50（50を含む）の整数である。他の態様において、本発明の化合物において、p は1（1を含む）から 500（500を含む）または400（400を含む）または300（300を含む）または200（200を含む）または100（100を含む）または16（16を含む）または8（8を含む）または6（6を含む）または4（4を含む）または2（2を含む）の整数であり、q は1（1を含む）から64（64を含む）または32（32を含む）または16（16を含む）または8（8を含む）または4（4を含む）または2（2を含む）の整数であり、r は1（1を含む）から 64（64を含む）または32（32を含む）または16（16を含む）または8（8を含む）または4（4を含む）または2（2を含む）の整数でありおよびs は1（1を含む）から40（40を含む）または30（30を含む）または20（20を含む）のまたは20未満の整数であり、およびp、q、rおよびsのために与えられた値の何れかの組み合わせである。
【００８５】
化合物（III）−（VI）は、好ましくは共役体（I）および（II）の製造方法における中間体として使用される。或いは、化合物（III）−（IV）は化合物（I）または（II）への更なる変換なしで直接に使用されてもよい。後者の場合において、これらの化合物は、インサイチューおいて反応され、最終化合物が形成されるが、これは必ずしも化合物（I）または（II）ではない。例えば、式（III）または（IV）の化合物は、最初に反応性基を介して固体の支持体に結合されるべきである診断アッセイにおいて使用されてよい。或いは、式（III）または（IV）の化合物は、反応パートナー、例えば、アルブミンなどと共に、哺乳類に対して投与され、インビボにおいて化合物（I）または（II）に反応される。
【００８６】
V1 部分
本発明の化合物において、当該 V1 部分 は、非切断または任意に先の条件付変換の後に条件付切断可能な基の何れかであってよい。後者の場合、ある状態になるように、またはある条件下で、化学的、光化学的、物理的、生物学的または酵素学的工程により、変換および／またはYから切断、またはYが不在の場合にはZから切断されるように設計される。この条件は、例えば、本発明の化合物を、V1の加水分解を導く水性環境にもっていくこと、または本発明の化合物をV1を認識および切断する酵素を含む環境にもっていくこと、本発明の化合物をV1の還元を導く還元条件にもっていくこと、または本発明の化合物を、変換および／または切断を導く、例えば、UV光との接触にもっていくこと、または、変換および／または切断を導く熱との接触にもっていくこと、または、変換、例えば、レトロ環付加および／または切断などを導く減圧下に本発明の化合物をもっていくこと、または本発明の化合物を変換および／または切断を導く上昇した圧力または高圧力下にもっていくことである。この条件は、更に、本発明の化合物の動物、例えば、哺乳類などへの投与の後で満たされてもよく：当該条件は、例えば、特異的な器官、組織、細胞、細胞下の標的、または微生物標的に対して当該化合物が局在化されたときに、例えば、内部因子（例えば、標的特異的酵素または低酸素など）の存在または外部因子（例えば、放射線または低酸素）の適用により満たされてもよく、または当該条件は、既に投与時に(例えば、広範な酵素など)直接的に満たされてもよい。
【００８７】
一般的に、V1の変換は、直接的または間接的に、Yからの、またはYが不在の場合にはZからのV1の切断を導くであろう。同じまたは異なる条件を必要とする２つまたは２以上の別々の変換および／または切断が、完全なYまたはZからのV1の切断のために必要とされることも生じ得る。この場合、高い選択性が得られ得る。
【００８８】
本発明の化合物は、１よりも多くのV1部分を含んでもよい。これらのV1部分は同じであっても、同じでなくてもよく、および変換および／または切断のために同じ条件が必要であってもよく、必要でなくてもよい。
【００８９】
本発明の１つの側面において、本発明の化合物は、標的細胞のための１つまたは複数の治療学的および／または診断学的部分Zをターゲティングのために使用されてよい。この場合において、V1は、例えば、腫瘍細胞などの、例えば、標的細胞の近傍または標的細胞の内部に存在する酵素により切断される基質分子を含んでもよい。V1は、例えば、生体の他の部分に比較して当該標的細胞の近傍または内部において高濃度で存在する酵素により、または標的細胞の近傍または内部においてのみ存在する酵素により、切断される基質を含んでよい。
【００９０】
標的細胞特異性が、単独で、当該標的部位でのV1の当該選択的変換および／または切断を基に達成される場合、（最終的に）当該切断を引き起こす当該条件は、好ましくは少なくともある程度、標的細胞特異的であるべきであるが、しかしながら、例えば、V2における、本発明の化合物のもう一つの標的特異的部分の存在がこの要求を減らすまたは減じることが認識されることは重要である。例えば、V2が、標的細胞への特異的な内在化を招く場合、他の細胞に存在する酵素もV1を変換および／または切断してもよい。一つの態様において、V1の変換および／または切断は、細胞内で生じる。もう一つの態様において、V1の変換および／または切断は、細胞外で生じる。
【００９１】
一つの態様において、当該 V1 部分は条件付で切断可能な部分である。
【００９２】
一つの態様において、V1 は、標的細胞、例えば、腫瘍細胞などの近傍または内部に存在するプロテアーゼ、例えば、プラスミン、カテプシン、カテプシン B、前立腺特異的抗原（PSA）、ウロキナーゼタイププラスミノーゲンアクチベーター（u-PA）,またはマトリックスメタロプロテイナーゼのファミリーの１つにより認識されるアミノ酸配列からなるジ-、トリ-、テトラ-またはオリゴペプチドを含む。
【００９３】
一つの態様において、本発明は、共役体であって、ここで、V1 が天然lアミノ酸、非天然dアミノ酸または合成アミノ酸またはペプチドミメチックまたはこれらの何れかの組み合わせで構成されているジペプチド、トリペプチド、テトラペプチドまたはオリゴペプチド部分である共役体に関する。
【００９４】
一つの態様において、V1 はペプチドである。もう一つの態様において、V1 はジペプチドである。もう一つの態様において、V1 はトリペプチドである。もう一つの態様において、V1 はテトラペプチドである。更なるもう一つの態様において、V1 はペプチドミメティックである。
【００９５】
一つの態様において、V1 は酵素に対する基質を含む。
【００９６】
もう一つの態様において、V1 は腫瘍細胞の近傍または内部に存在するβ−グルクロニダーゼにより認識されるβ−グルクロニドを含む。
【００９７】
一つの態様において、V1 は細胞外酵素のための基質を含む。
【００９８】
もう一つの態様において、V1 は細胞内酵素のための基質を含む。
【００９９】
更なるもう一つの態様において、V1 はリソソーム酵素のための基質を含む。
【０１００】
更なるもう一つの態様において、V1 はセリンプロテアーゼプラスミンのための基質を含む。
【０１０１】
更なるもう一つの態様において、V1 は１つまたは複数のカテプシン、例えば、カテプシンBのための基質を含む。
【０１０２】
V1 が細胞外で切断される場合、当該１つまたは複数のZ部分が細胞外に放出されてよい。これは、これらのZ部分は、活性化部位を直接に取り囲む（単数または複数の）細胞に影響を及ぼす、または検出することが可能であるだけではなく、拡散のために活性部位から更に離れた細胞についても（バイスタンダー効果(bystander effect)）影響を及ぼす、または検出することが可能であるという利点を提供する。
【０１０３】
酵素はまた、標的細胞または標的組織の近傍または内部に対して、例えば、抗体方向性酵素プロドラッグ療法（antibody-directed enzyme prodrug therapy；ADEPT）、ポリマー方向性酵素プロドラッグ療法(polymer-directed enzyme prodrug therapy；PDEPT)または高分子方向性酵素プロドラッグ療法（macromolecular-directed enzyme prodrug therapy；MEDEPT）、ウイルス方向性酵素プロドラッグ療法（virus-directed enzyme prodrug therapy；VDEPT）または遺伝子方向性酵素プロドラッグ療法（gene-directed enzyme prodrug therapy；GDEPT）を介して、輸送されてもよい。
【０１０４】
更にもう一つの態様において、V1は、低酸素条件における還元により、またはニトロレダクターゼによる還元により、変換および／または切断され得るニトロ（ヘテロ）芳香族部分を含む。当該ニトロ基の還元および得られた部分の切断の後に、存在すれば、当該スペーサー系Yの脱離が、１つまたは複数の部分のZの放出が導かれてもよい。
【０１０５】
一つの態様において、本発明は、V1がトリペプチドを含む化合物に関する。当該トリペプチドは、Yに対してそのC末端を介して結合されてよい。一つの態様において、当該トリペプチドのC末端アミノ酸残基は：アルギニン、シトルリンおよびリジン：から選択され、当該トリペプチドの中央のアミノ酸残基は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、メチオニン、フェニルアラニン、シクロヘキシルグリシン、トリプトファンおよびプロリンから選択され、当該トリペプチドのN末端アミノ酸残基は何れかの天然または非天然アミノ酸から選択される。
【０１０６】
もう一つの態様において、本発明は、V1がジペプチドを含む化合物に関する。当該ジペプチドは、そのC末端を介してYに結合してよい。一つの態様において、当該ジペプチドのC末端アミノ酸残基はアラニン、アルギニン、シトルリンおよびリジンから選択され、当該ジペプチドのN末端アミノ酸残基は何れかの天然または非天然アミノ酸から選択される。
【０１０７】
更なる態様において、V1は、以下から選択される： D−アラニルフェニルアラニルリジン、D-バリルロイシルリジン、D-アラニルロイシルリジン、D-バリルフェニルアラニルリジン、D-バリルトリプトファニルリジン、D-アラニルトリプトファニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジン、バリルロイシルリジン、アラニルロイシルリジン、バリルフェニルアラニルリジン、バリルトリプトファニルリジン、アラニルトリプトファニルリジン、D-アラニルフェニルアラニルシトルリン、D-バリルロイシルシトルリン、D-アラニルロイシルシトルリン、D-バリルフェニルアラニルシトルリン、D-バリルトリプトファニルシトルリン、D-アラニルトリプトファニルシトルリン、アラニルフェニルアラニルシトルリン、バリルロイシルシトルリン、アラニルロイシルシトルリン、バリルフェニルアラニルシトルリン、バリルトリプトファニルシトルリンおよびアラニルトリプトファニルシトルリン。
【０１０８】
更なる態様において、V1 は以下から選択される；フェニルアラニルリジン、バリルリジン、D-フェニルアラニルフェニルアラニルリジン、フェニルアラニルフェニルアラニルリジン、グリシルフェニルアラニルリジン、アラニルリジン、バリルシトルリン、フェニルアラニルシトルリン、イソロイシルシトルリン、トリプトファニルリジン、トリプトファニルシトルリン、フェニルアラニルアルギニン、フェニルアラニルアラニン、グリシルフェニルアラニルロイシルグリシン、アラニルロイシルアラニルロイシル、アラニルアルギニルアルギニン、フェニルアラニル-N9-トシルアルギニン、フェニルアラニルN9-ニトロアルギニン、ロイシルリジン、ロイシルシトルリンおよびフェニルアラニルO-ベンゾイルトレオニン。
【０１０９】
更なる態様において、V1 はフェニルアラニルリジンおよびバリルシトルリンから選択される。
【０１１０】
本発明の更なる側面において、本発明の化合物は、Zの薬物動態学的な性質を改善するために使用される。V1 は、この場合、例えば、広範な酵素、例えば、循環に存在するエステラーゼにより、pH制御分子内環化により、または酸触媒、塩基触媒若しくは非触媒加水分解により、切断される基であっても、これを含んでもよく、またはV1は、例えば、ジスルフィドであっても、これを含んでもよい。V1はそのため、任意にL1および／またはY（またはYが存在しない場合にはZ）の結合原子と共に、例えば、炭酸塩、カルバメート、尿素、エステル、アミド、イミン、ヒドラゾン、オキシム、ジスルフィド、アセタールまたはケタール基を形成してもよい。これは、V1が、例えば、--OC(O)-、-C(O)O-、-OC（O）O-、-OC（O）N（Rd）-、-N（Rd）C（O）-、-C（O）N（Rd）-、-N（Rd）C（O）O-、-N（Rd）C（O）N（Re）-、-C（O）-、-OC（Rd）（Re）-、-C（Rd）（Re）O-、-OC（Rd）（Re）O-、-C（Rd）（Re）-、-S-、-S-S-、-C= 、=C-、-N= 、=N-、-C=N-、-N=C-、-O-N=、=N-O-、-C=N-O-、-O-N=C-、-N（Rf）-N=、=N-N（Rf）-、-N（Rf）-N=C-または-C=N-N（Rf）-を表す、または含み得ることを意味し、ここにおいて、 Rd、ReおよびRf は独立してHまたは任意に置換されたC1-10 アルキルまたはアリールを表し、。およびここで2または2以上のRd、ReおよびRf が結合して１つまたは複数の任意に置換された脂肪族または芳香族炭素環またはヘテロ環を形成してもよい。
【０１１１】
V1はまた、本発明の化合物が当該Zの薬物動態学的な性質を単独で改善すること以外の他の目的のために使用される場合、そのような部分であっても、そのような部分を含んでもよく、および／または同じまたは類似の方法で変換および／または切断されてもよいことが理解される。
【０１１２】
本発明の化合物が他の目的、例えば、エクスビボ診断アッセイなどのために使用される場合、V1は、上述された部分の何れかであっても、それを含んでもよく、およびV1の変換および／または切断は、上述した過程の何れか１により、または当業者に公知の何れかの他の機能的変換または切断過程により生じてよい。例えば、診断アッセイにおいて、V1は、酵素により、還元により、またはあるpH以下、あるpH以上またはあるpHで切断または変換されてよい。
【０１１３】
V1が条件付きで切断可能である場合、本発明の化合物は、V1の切断後および任意にV1の変換前に、最終的に少なくとも１つのZを放出するために設計される。しかしながら、他のメカニズムを介する本発明の化合物からのZの放出は、本発明から排除されない。
【０１１４】
Yが存在しない場合、V1は常にL1およびZの両方に結合していることに注目されるべきである。更に、L1がYに結合している場合、V1はYに対して結合していない末端でブロッキング基に結合してよい。このブロッキング基は、V1が変換および／または切断されるために設計されている条件が満たされる前のV1のYからの早期の変換および／または切断を防止するために役立つ。例えば、V1のN-末端アミノ酸のα−アミノ基がL1に結合していない場合、このアミノ酸は、当該α−アミノ基に対して結合された適切なブロッキング基で機能性化されてもよく、または、例えば、広範な酵素またはエキソペプチダーゼによるV1の早期の（段階的な）分解が防止されるような非天然アミノ酸、例えば、dアミノ酸であってよい。
【０１１５】
V1がL1に対して結合していない場合、V1は、例えば、Ro-[O（RnO）P（O）]pp -、Ro-C（O）-、Ro-OC（O）-およびRo-N（Rn）C（O）-から選択されてよく、ここで pp は1 から 3より選択されてよく、各 RoおよびRnは、独立してHおよび任意に置換されたC1-15 アルキル、C1-15 ヘテロアルキル、C1-15 シクロアルキル、C1-15 ヘテロシクロアルキル、C4-15 アリールおよびC4-15 ヘテロアリールから選択されてよく、ここで、 RoおよびRn は任意に結合して任意に置換された炭素環またはヘテロ環を形成してもよい。
【０１１６】
一つの態様において、V1は、ホスホノ、フェニルアミノカルボニル、4-（ピペリジノ）-ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニルおよび4-メチルピペラジノカルボニルから選択される。
【０１１７】
もう一つの本発明の側面において、V1は、非切断可能な部分である。これは、そのようなV1部分を含む当該化合物が、設計され提供される条件化で、V1はYまたは、Yが不在の場合のZから切断できないことを意味し、Zはこの場合には放出されないことを意味する。しかしながら、他のメカニズムを介しての本発明からZの放出は、本発明から除外されるものではない。V1が非切断部分である場合、Yは好ましくは存在しない。そのようなV1部分を含む当該化合物が例えば、インビボまたはインビトロで適用されるように設計される条件化で、非切断可能なV1部分は、切断できない何れかの部分または非常にゆっくりとしか切断できない何れかの部分であってよい。例えば、インビボにおいて適用される場合、V1は使用されるインビボモデルにおいて存在する酵素により、または加水分解により、または前記モデルにおいて生じ得る他の生物学的過程の結果として切断されない、または非常にゆっくりとしか切断されないであろう。そのようなV1は、そのために、任意にL1および／またはZの結合原子と共に、例えば、カルボニル基、アミド基、尿素基、エステル基、カルボネート基、カルバメート基、または任意に置換されたメチレンオキシまたはメチレンアミノ基であってよい。１つまたは複数の部分Zが放出されることが必要でない場合には、V1は、好ましくは、非切断可能であるべきであってよい。これは、例えば、Zが、その治療学的または診断学的性質が発揮される前に放出されることを必要とされない場合であってよい。
【０１１８】
一つの態様において、V1 は１つの機能性基を介してL1に結合する。
【０１１９】
一つの態様において、 V1 は、１つの天然または非天然アミノ酸の側鎖における機能性基を介してL1に結合する。
【０１２０】
もう一つの態様において、V1のN末端アミノ基は、そのαアミノ基を介してL1に結合する。
【０１２１】
スペーサー系Y
当該スペーサー系Yは、存在する場合には、V1および任意にL1を１つまたは複数の部分Zに結合する。一つの態様において、Yは不在である。もう一つの態様において、Yは自己脱離スペーサー系である。
【０１２２】
スペーサー系Yは、一般的に、例えば、Zまたは当該化合物本発の化合物の性質を改善するために、適切なカップリング化学を提供するために、V1およびZの間のスペースを作るために組み込まれてよい。
【０１２３】
本発明の化合物は、１以上のスペーサー系Yを含んでよい。これらの部分Yは同じであっても、異なっていてもよい。
【０１２４】
当該スペーサー系Yは、自己脱離するものである。これは、V1の切断または変換の後に、当該Yの左側を非ブロックにし、これは最終的に１または複数の部分Zを放出する結果を導く。当該自己脱離スペーサー系は、例えば、WO 02/083180およびWO 2004/043493記載されるものであってよく、これらは、参照することにより本明細書に組み込まれ、並びに、当業者に公知の他の自己脱離スペーサーであってもよい。
【０１２５】
一つの側面において、本発明は、式中、当該スペーサー系Yが、
（W-）w（X-）x（A-）a
（W-）w（X-）xC（（A）a-）cまたは
（W-）w（X-）xC（D（（A）a-）d）cまたは
（W-）w（X-）xC（D（E（（A）a-）e）d）c、または
（W-）w（X-）xC（D（E（F（（A）a-）f）e）d）cであり、
式中
WおよびXは、各々単一放出1,2+2n 電子カスケードスペーサー(single release 1,2+2n electronic cascade spacer)（n ≧ 1）であり、互いに同じであっても、異なっていてもよく；
A はω−アミノアミノカルボニル環化スペーサーであり； 
C、D、EおよびFは、各々自己脱離多放出スペーサー(each a self-eliminating multiple release spacer)またはスペーサー系であり、これは活性化において、最大でc、d、eおよびf 基を夫々放出してよい；
a は 0または1であり；
c、d、eおよびfは、分枝の程度を表す数であり；
wおよびxは、重合の程度を表す数であり；
c、d、eおよびfは、独立して2（2を含む）から 24（24を含む）の整数であり； 
wおよびxは、独立して0（0を含む）から5（5を含む）の整数である；
化合物に関する。
【０１２６】
更なる本発明の側面において、当該自己脱離多放出卯スペーサーまたはスペーサー系はC、D、EおよびFは、独立して、以下の式を有する化合物から選択される；
【化２６】
2009509918.tif 000011
【０１２７】
ここで、 
B はNR1、OおよびSから選択され； 
P は C（R2）（R3）Q-（W-）w（X-）xであり； 
ここで、
Q は意味を持たないか、または -O-CO-であり；
WおよびXは、各々単一放出1,2+2n 電子カスケードスペーサー（n ≧ 1）であり、同じであっても、異なっていてもよく；
G、H、I、J、K、L、M、NおよびOは、独立して以下の式を有する化合物から選択され： 
【化２７】
2009509918.tif 000012
【０１２８】
ここで、 R1、R2、R3、R4およびR5 は独立してH、C1-6 アルキル、C3-20 ヘテロシクリル、C5-20 アリール、C1-6 アルコキシ、ヒドロキシ（OH）、アミノ（NH2）、モノ置換されたアミノ（NRxH）、ジ置換されたアミノ（NRx1Rx2）、ニトロ（NO2）、ハロゲン、CF3、CN、CONH2、SO2Me、CONHMe、サイクリック C1-5 アルキルアミノ、イミダゾリル、C1-6 アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール（SH）、チオエーテル（SRx）、テトラゾール、カルボキシ（COOH）、カルボキシレート（COORx）、スルホキシ（S（=O）2OH）、スルホネート（S（=O）2ORx）、スルホニル（S（=O）2Rx）、スルフィキシ（S（=O）OH）、フルフィネート（S（=O）ORx）、スルフィニル（S（=O）Rx）、ホスホノオキシ（OP（=O）（OH）2）およびホスフェート（OP（=O）（ORx）2）から選択され、ここで、 Rx、Rx1およびRx2は、独立してC1-6 アルキル基、C3-20 ヘテロシクリル基またはC5-20 アリール 基から選択され、2または2以上の置換基R1、R2、R3、R4およびR5 は任意に他の1に対して結合し、１つまたは複数の脂肪族または芳香族環状構造を形成する
または
G、JおよびM もまた、Pおよび水素の基から選択され、但し、G、JおよびMの2つが水素である場合、残りの基は以下； 
【化２８−１】
2009509918.tif 000013
または
【化２８−２】
2009509918.tif 000014
でなくてはならず、
および同時に以下に対して共役であり；
【化２９】
2009509918.tif 000015
【０１２９】
g、h、i、j、k、l、m、n、o、h’、g’、k’、j’、n’、m’は、分枝の程度を表す数であり、および独立して、0、1または2であるが、但し、
G = 水素またはPである場合、g、h、i、h’およびg’は全て0に等しく；
J = 水素またはPである場合、j、k、l、k’およびj’は全て0に等しく；
M = 水素またはPである場合、m、n、o、n’およびm’は全て0に等しく；
G、H、I、J、K、L、M、NまたはO が
【化３０】
2009509918.tif 000016
【０１３０】
である場合、夫々、g + g’ = 1、h + h’ = 1、i = 1、j + j’ = 1、k + k’ = 1、l = 1、m + m’ = 1、n + n’ = 1またはo = 1であり；
G、H、I、J、K、L、M、NまたはO が
【化３１】
2009509918.tif 000017
【０１３１】
である場合、夫々、g + g’ = 2、h + h’ = 2、i = 2、j + j’ = 2、k + k’ = 2、l = 2、m + m’ = 2、n + n’ = 2またはo = 1であり；
g’ = 0およびG が水素またはPでない場合、h、h’およびi は0に等しく、且つg ＞ 0であり；
g = 0およびG が水素またはPでない場合、g’ ＞ 0であり；
g’ ＞ 0およびh’ = 0の場合、i = 0およびh ＞ 0であり；
g’ ＞ 0およびh = 0の場合、h’ ＞ 0およびi ＞ 0であり；
j’ = 0およびJ が水素またはPでない場合、k、k’およびl は 0に等しく、且つj ＞ 0であり；
j = 0およびJ が水素またはPでない場合、j’ ＞ 0であり；
j’ ＞ 0およびk’ = 0の場合、l = 0およびk ＞ 0であり；
j’ ＞ 0およびk = 0の場合、k’ ＞ 0およびl ＞ 0であり；
m’ = 0およびM が水素またはPでない場合、n、n’およびo は0に等しく、且つm ＞ 0であり；
m = 0およびM が水素またはPではない場合、m’ ＞ 0であり；
m’ ＞ 0およびn’ = 0の場合、o = 0およびn ＞ 0であり；
m’ ＞ 0およびn = 0の場合、n’ ＞ 0およびo ＞ 0であり；
wおよびxは、重合化の数であり、および独立して0（0を含む）から 5（5を含む）である。
【０１３２】
本発明の更なる態様に従うと、当該1,2+2n 電子カスケードスペーサーWおよびXは、独立して以下の式を有する化合物から選択される；
【化３２】
2009509918.tif 000018
【０１３３】
ここで、
Q’ は R10-C=CR11、S、O、NR11、R11C=N,またはN=CR11であり；
B は NR12、O,またはSであり；
P = C（R8）（R9）Qであり；
R6、R7、Bおよび（T-）t（T’-）t’（T’’-）t’’Pは、Ca、Cb、CcおよびCd に対して、B および（T-）t（T’-）t’（T’’-）t’’Pが、2つの隣接する炭素原子に対して、またはCaおよびCdに対して結合する様式で結合し；
Q は意味を持たないか、または-O-CO-であり； 
t、t’およびt’’は、重合の程度を表す数であり、独立して0 から 5の整数であり；
T、T’およびT’’は、独立して以下の式を有する化合物から選択され： 
【化３３】
2009509918.tif 000019
【０１３４】
ここで、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14 は独立してH、C1-6 アルキル、C3-20 ヘテロシクリル、C5-20 アリール、C1-6 アルコキシ、ヒドロキシ（OH）、アミノ（NH2）、モノ置換されたアミノ（NRxH）、ジ置換されたアミノ（NRx1Rx2）、ニトロ（NO2）、ハロゲン、CF3、CN、CONH2、SO2Me、CONHMe、サイクリック C1-5 アルキルアミノ、イミダゾリル、C1-6 アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール（SH）、チオエーテル（SRx）、テトラゾール、カルボキシ（COOH）、カルボキシレート（COORx）、スルホキシ（S（=O）2OH）、スルホネート（S（=O）2ORx）、スルホニル（S（=O）2Rx）、スルフィキシ（S（=O）OH）、スルフィネート（S（=O）ORx）、スルフィニル（S（=O）Rx）、ホスホノオキシ（OP（=O）（OH）2）およびホスホネート（OP（=O）（ORx）2）を表し、ここで、Rx、Rx1およびRx2は、独立してC1-6 アルキル基、C3-20 ヘテロシクリル基またはC5-20 アリール基から選択され、2または2以上の当該置換基R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13またはR14 は任意に別の1に対して結合し、1つまたは複数の脂肪族または芳香族環状構造を形成する。
【０１３５】
上記の式において、Q は O-COでよいが、しかしながら意味を持たなくてもよい。例えば、自己脱離スペーサーと離れる当該基の間のアリールエーテル結合を有する化合物の場合、ここで、オキシカルボニル基は欠けており（Qは意味を持たない）、これは自己脱離を受けると報告されている11。
【０１３６】
更なる本発明の態様に従うと、オルト−アミノアミノカルボニル環化自己脱離スペーサーA は以下の式を有する化合物である： 
【化３４】
2009509918.tif 000020
【０１３７】
ここで、 
a は0または1の整数であり；および
b は0または1の整数であり；および
c は0または1の整数でり； 但し、
a + b + c = 2または3であり； 
および式中 R15およびR16は独立してH、C1-6 アルキルを表し、前記アルキルは任意に１または複数の以下の基で任意に置換され： ヒドロキシ（OH）、エーテル（ORx）、アミノ（NH2）、モノ置換されたアミノ（NRxH）、ジ置換されたアミノ（NRx1Rx2）、ニトロ（NO2）、ハロゲン、CF3、CN、CONH2、SO2Me、CONHMe、サイクリックC1-5 アルキルアミノ、イミダゾリル、C1-6 アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール（SH）、チオエーテル（SRx）、テトラゾール、カルボキシ（COOH）、カルボキシレート（COORx）、スルホキシ（S（=O）2OH）、スルホネート（S（=O）2ORx）、スルホニル（S（=O）2Rx）、スルフィキシ（S（=O）OH）、スルフィネート（S（=O）ORx）、スルフィニル（S（=O）Rx）、ホスホノオキシ（OP（=O）（OH）2）およびホスフェート（OP（=O）（ORx）2）、ここで Rx、Rx1およびRx2は、独立してC1-6 アルキル基、C3-20 ヘテロシクリル基またはC5-20 アリール基から選択され；および
R17、R18、R19、R20、R21およびR22 は独立してH、C1-6 アルキル、C3-20 ヘテロシクリル、C5-20 アリール、C1-6 アルコキシ、ヒドロキシ（OH）、アミノ（NH2）、モノ置換されたアミノ（NRxH）、ジ置換されたアミノ（NRx1Rx2）、ニトロ（NO2）、ハロゲン、CF3、CN、CONH2、SO2Me、CONHMe、サイクリックC1-5 アルキルアミノ、イミダゾリル、C1-6 アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール（SH）、チオエーテル（SRx）、テトラゾール、カルボキシ（COOH）、カルボキシレート（COORx）、スルホキシ（S（=O）2OH）、スルホネート（S（=O）2ORx）、スルホニル（S（=O）2Rx）、スルフィキシ（S（=O）OH）、スルフィネート（S（=O）ORx）、スルフィニル（S（=O）Rx）、ホスホノオキシ（OP（=O）（OH）2）およびホスホネート（OP（=O）（ORx）2）を表し、ここで、Rx、Rx1およびRx2は、C1-6 アルキル 基、C3-20 ヘテロシクリル基またはC5-20 アリール基から選択され； および
ここで、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21およびR22 は1つまたは複数の脂肪族または芳香族環状構造の一部分であってよく、2または2以上の当該置換基 R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21またはR22 は任意に別の１つに対して結合し、1つまたは複数の脂肪族または芳香族環状構造を形成する。
【０１３８】
一つの態様において、当該スペーサー系Yは以下から： 
【化３５】
2009509918.tif 000021
【０１３９】
および、更に上に示した式の右側に結合された１つまたは複数のω−アミノアミノカルボニル環化スペーサーを含む当該式から選択される。
【０１４０】
自己脱離スペーサー系の他の例は、これに限定するものではないが、
環化を受け得るスペーサー、例えば、任意に置換された4−アミノ酪酸アミド、適切に置換されたビシクロ[2.2.1]およびビシクロ[2.2.2]環系、および2−アミノフェニルプロピオン酸アミドおよび「トリメチル−ロック」環化スペーサーを含む  12。アミン含有薬物が当該α位で結合しているグリシンスペーサーは、本発明の化合物のためのもう一つの有用なスペーサーである13。
【０１４１】
本発明の化合物において、スペーサー系Yは、１よりも多くのV1部分に対して結合してもよい。この場合、これらのV1部分の１つの転換および／または切断は、１つまたは複数のZ部分の放出のトリガーであってもよい。異なる条件下で変換または切断されるV1部分が同じYに対して結合している場合、１または複数のZ部分の放出は、本発明の化合物が幾つかの異なる条件の１つにおいて導かれる場合に生じてよい。
【０１４２】
部分Z
本発明の化合物は１つまたは複数の部分Zを含む。各部分Zは独立して、H、OH、脱離基、治療学的部分または診断学的部分から選択され、但し、本発明の各化合物は、少なくとも1つの治療学的部分または診断学的部分を含む。１よりも多くのZが、脱離基、治療学的部分または診断学的部分である場合、前記部分 Z は必ずしも同じである必要はない。この場合、本発明の化合物は、２または２以上の異なる脱離基、治療学的部分および／または診断学的部分を含んでよい。
【０１４３】
一般的に、本発明の化合物は、治療学的および／または診断学的Z部分のみ、または殆ど排他的に治療学的および／または診断学的Z部分を含む。HまたはOH 基または脱離基は、治療学的および／または診断学的部分の当該１つまたは複数のスペーサー系および／またはV1部分に対する結合が完全な化学的変換を導かない場合、その合成の間に偶発的に本発明の化合物に導入されてもよい。HまたはOH 基は、一般的に、脱離基として作用しないが、一般的に他の部分Zの放出を阻害しないであろう。当該共役体に維持される当該脱離基Zは、また、当該スペーサー系の分解において遊離されるが、一般的に、如何なる価値もなく、有害性もないであろう。
【０１４４】
当該治療学的または診断学的部分Zは、当該スペーサー系Yに対して結合され、またはYが存在しない場合、V1に対して結合される。Y部分が同じV1部分に結合されている場合、ZはV1部分に対して結合されないことが理解されるべきである。１よりも多いZ部分が自己脱離スペーサー系Yに対して結合されている場合、少なくとも１つのZはYの自己脱離において放出されるべきである。
【０１４５】
最初に放出される当該治療学的または診断学的部分Zは、それ自身完全活性な部分でなくともよい。言い換えれば、Zは、制限された診断学的または治療学的能力を有する部分であってよい。そのようなZ部分は、更に加工または代謝、例えば、加水分解、酵素学的切断または酵素学的修飾（例えば、リン酸化、還元または酸化など）を、完全な活性となるために、必要であってよい。１つの態様において、そのような更なる加工は、意図的に、それが完全に活性化される前に、例えば、Zをその最終標的に到達することを可能にするため、または生物学的バリア、例えば、細胞膜または核膜を通過することを可能にするために、Zについて設計される。Zは、例えば、Zを細胞膜を通過可能にする疎水性部分を含んでもよい。この疎水性部分は、次に、加水分解されてもよく、または細胞内の何れか他の方法で取り除かれてもよい。
【０１４６】
治療学的または診断学的部分Zは、Yに対して結合してよく、Yが不在の場合には、V1に対して何れか適切な原子で結合してもよい。一つの態様において、Zは、酸素（例えば、ヒドロキシル基またはカルボキシル基からの）、炭素（例えば、カルボニル基からの）、窒素（例えば、一級または二級アミノ基から）または硫黄（例えば、スルフヒドリル基から）を介して結合される。
【０１４７】
一つの態様において、Zは、本発明の化合物において、その治療学的能力または診断学的特徴が、少なくとも一部分、阻害または遮断されるような基を介して結合される。
【０１４８】
本発明の化合物が、動物、例えば、哺乳類における疾患の治療または予防のために使用されるべきである場合、当該Z部分は一般的に治療学的部分である。本発明の化合物が、診断を行うために使用される、またはエクスビボまたはインビボにおける診断学的アッセイにおいて使用される場合、当該Z部分は一般的に診断学的部分であり、例えば、色素生産性、蛍光発生性、燐光促進性、化学発光性または生物発光性化合物などである。
【０１４９】
本発明の１つの側面において、1つまたは複数の部分 Zは、夫々治療学的または診断学的薬物から選択される。
【０１５０】
本発明の1つの側面において、1つまたは複数の部分 Zは、夫々治療学的薬物である。
【０１５１】
本発明の1つの側面において、全ての部分 Zは、夫々治療学的薬物である。
【０１５２】
本発明の１つの側面において、当該部分 Z の夫々は同じ治療学的部分である。
【０１５３】
更にもう一つの態様において、当該部分 Z は少なくとも２つの異なる治療学的部分を含む。
【０１５４】
更なる態様において、当該1つまたは複数の部分 Zは、各々each 独立して抗生物質、抗細菌剤、抗菌剤、抗炎症剤、抗伝感染性疾患剤、抗自己免疫疾患剤、抗ウイルス剤または抗癌剤から選択される。
【０１５５】
もう一つの態様において、当該1つまたは複数の部分 Zは、夫々抗癌剤である。
【０１５６】
更なる態様において、当該1つまたは複数の部分 Zは、（Yの一部分である）ω−アミノアミノカルボニル環化スペーサーを介してそのヒドロキシル基で当該スペーサー系Yに対して結合する夫々ヒドロキシル含有抗癌剤である。
【０１５７】
更なる態様において、当該1つまたは複数の部分 Zは、夫々独立して、タキサンの基、アントラサイクリン、カンプトセシン、エポシロン、マイトマイシン、コンブレタスタチン、ビンカアルカロイド、ニトロジェンマスタード、マイタンシノイド、カリケアマイシン、ドゥオカルマイシン、ツブリジン、ドラスタチンおよびアウリスタチン、エネジイン、ラジオアイソトープ、治療学的タンパク質およびペプチドおよびトキシンまたはこれらのフラグメントから選択される。
【０１５８】
更なる態様において、当該１つまたは複数の部分Zは、夫々独立して、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、4−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)フェノール、4-（ビス（2-フルオロエチル）アミノ）フェノール、N,N-ビス（2-クロロエチル）−p−フェニレンジアミン、N,N-ビス（2-フルオロ−エチル）-p-フェニレンジアミン、カルムスチン、ロムスチン、トレオスルファン、ダカルバジン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、テニポシド、トポテカン、イリノテカン、９−アミノカンプトテシン、９−ニトロカンプトテシン、SN-38、10−ヒドロキシカンプトテシン、GG211、ルルトテカン、カンプトテシン、クリスナトール、マイトマイシンC、マイトマイシンA、メトトレキサート、トリメトレキサート、マイコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、ヒドロキシウレア、デフェロキサミン、5−フルオロウラシル、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラルチトレキセド(raltitrexed)、シタラビン、シトシンアラビノシド、フルダラビン、6−メルカプトプリン、チオグアニン、ラロキシフェン、メゲストロール、ゴセレリン、ロイプロリドアセテート、フルタミド、ビカルタミド、EB 1089、CB 1093、KH 1060、ベルトポルフィン、フタロシアニン、フォトセンシタイザー Pc4、デメトキシ−ハイポクリリン A、インターフェロン−α、インターフェロン−ガンマ、腫瘍壊死因子、ロバスタチン、スタウロスポリン、アクチノマイシン D、ブレオマイシン A2、ブレオマイシンB2、ぺプトマイシン、ダウノルビビン、ドキソルビシン、N-(5,5-ジアセトキシペンチル)ドキソルビシン、モルホリノ−ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、タプシガルジン、N8-アセチルスペルミジン、タルリソマイシン、エスペラマイシン、酪酸、イレノイン酸、1,8-ジヒドロキシビシクロ[7.3.1]トリデカ−4−エン−2,6−ジエン−13−オン、アングイジン、ポドフィルロトキシン、カンブレタスタチン A-4、パンクラチスタチン、カルミノマイシン、ストレプトニグリン、エルリプチニウムアセテート、マイタンシン、メイタンシノール、カリケアマイシン、メルタンシン(DM1)、N-アセチル−ガンマ１１−カリケアマイシン、カリケアマイシン−ガンマ１１、カリケアマイシン−α２１、カリケアマイシン−α３１、ドゥオカルマイシン SA、ドゥオカルマイシン A、CC-1065、CBI-TMI、ドゥオカルマイシン C2、ドゥオカルマイシン B2、ドラスタチン、アウリスタチン E、モノメチルアウリスタチン E、モノメチルアウリスタチン Fおよびこれらの誘導体から選択される。
【０１５９】
他の有用な治療薬は、フィジシャンズ・デスク・リファレンス（PDR）および米国食品医薬品局(FDA)により維持されているオレンジブックに明記されている。新規薬物は、絶えず発見され、開発されており、本発明は、これらの新規の薬物もまた本発明の組み込んでよいことを提供する。
【０１６０】
一つの態様において、本発明の化合物は、１または複数のV1-Y部分に対してZにおける複数の機能性基を介して結合される治療学的または診断学的部分Zを含む。例えば、１つのZは、治療学的タンパク質またはペプチドであってよく、これは、複数の機能性基を介して１つまたは複数のV1−Y部分に結合される。前記機能性基は、例えば、一級または二級アミン基、スルフヒドリル基またはヒドロキシル基であってよくい、全てが同じである必要はない。例えば、式（I）または（II）の共役体は、治療学的タンパク質またはペプチドである部分Zを含んでよく、sは1から約20までの範囲に亘ってもよく、これは、20までの部分V2が当該共役体に存在してもよいことを意味する。これらのV2部分は、例えば、ポリマーまたは水可溶性基または両方の組み合わせであってよく、例えば、オリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコールまたはこれらの誘導体であってよい。一つのZ部分が治療学的タンパク質またはペプチドである場合、1つの前記V2部分または複数のV2部分は、例えば、ポリエチレングリコールであり、式（I）または（II）の共役体は、可逆的にペグ化されたタンパク質またはペプチドであると見なされてよい。そのような共役体は、例えば、当該タンパク質またはペプチドの薬物動態学的性質が改善される、その免疫原性が減少される、循環時間が改善される、および／または水溶解性が改善されることが望ましい。
【０１６１】
一つの態様において、Z 部分は、Zにおける多機能性基を介して１つまたは複数のV1-Y部分に対して結合される。
【０１６２】
もう一つの態様において、Z部分は、前記Z部分における多機能性基を介して１よりも多くのV1−Y部分に対して結合される。
【０１６３】
もう一つの態様において、zは１に等しく、当該単一Z部分は、前記Z部分における多機能性基を介して１よりも多くのV1-Y部分に対して結合される。
【０１６４】
もう一つの態様において、zは１に等しく、当該単一Z部分は、前記Z部分における多機能性基を介して1よりも多くのV1−Yに対して結合され、且つsは約1から約20の範囲である。
【０１６５】
もう一つの態様において、ｚは１に等しく、各V1-Y部分は、Zの機能性基のための単一結合部位を含み、sは1から約20の範囲である。
【０１６６】
もう一つの態様において、Z部分は、１よりも多いV1-Y部分に対して、前記Z部分における多機能性基を介して結合され、且つ当該１つまたは複数のV2部分は各々ポリマーである。
【０１６７】
もう一つの態様において、Z部分は、１よりも多いV1−Y部分に対して、前記Z部分の多機能性基を介して結合され、且つ１つまたは複数のV2部分は、夫々、オリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコールまたはこれらの誘導体である。
【０１６８】
式（I）の化合物および同様に式（II）の化合物は、混合物として存在してよく、ここで、当該混合物中の各成分は、異なるs値を有する。例えば、当該化合物は、２つの別々の化合物の混合物、１つの化合物は、式中sが2であり、もう一つの化合物は、式中sが3である化合物の混合物として存在してよい。当該化合物が分析される場合、当該化合物は、sは、化合物当たり（凡そ）平均数のV2-L3-L2（-トリアゾール-L1（-V1-Y-）r）qユニットであってよいことが理解される。更に、問題のsについて、当該化合物は、当該sのV2-L3-L2（-トリアゾール-L1（-V1-Y-）r）q 部分がZにおける機能性基の異なるセットに対して結合してよい場合、異性体の混合物として存在してもよい。
【０１６９】
リンキング基 L1
当該リンキング基 L1 は、1つまたは複数のV1 および/または Y 部分をアルキン、アジドまたはトリアゾール部分の何れかに対して結合する。L1 は、V1/Y を直接にアルキン、アジドまたはトリアゾール部分に対して結合する結合であってよい。しかしながら、もう一つの側面において、L1 は、1つまたは複数の部分 V1 および/または Yおよび当該アルキン、アジドまたはトリアゾール部分を機能的に結合するまたは一定の距離を保たせるリンキング基である。化合物（V）および（VI）の場合、一定の距離を保たせることが、当該アジド／アルキン部分を当該トリアゾール形成反応において反応パートナーに対してより近づきやすくしてよい。化合物（III）および（IV）において、一定の距離を保たせることが、例えば、当該機能性部分が結合される場合に、当該反応性基RMを反応パートナーに対してより近づきやすくしてよい。化合物（I）および（II）において、一定の距離を保たせることが、V1のよりよい到達性のために提供されてもよく、V2 が更に取り除かれることにより、特に、V1の酵素学的切断または変換の場合において、V1の変換および／または切断される速度を改善してよい。
【０１７０】
本発明の化合物は、１よりも多いL1部分を含んでよい。当該 L1 部分は同じであっても、同じでなくてもよい。
【０１７１】
当該リンキング基 L1 は、L1が、式（I）−（VI）の化合物の水溶解性に対して寄与するように、水可溶性部分であってもよく、または1つまたは複数の水可溶性の部分を含んでもよい。L1 はまた、凝集を減少する部分であってもよく、凝集を減少する１つまたは複数の部分を含んでもよく、それは、当該水溶解性を増加する（単数または複数の）部分であってもよく、なくてもよい。当該リンキング基 L1 は、適切な機能性基をその末端で含むべきであり、それにより当該1つまたは複数のV1 および/または Y 部分および当該アルキン、アジドまたはトリアゾール部分の選択的な結合を提供する。
【０１７２】
１つの側面において、当該 L1 部分 は、それが、１以上のV1および／またはY部分に対して結合できるように、分枝、例えば、樹状構造である。従って、単一のL1 部分が、1つまたは複数のV1 部分に結合してもよく、同時に、1つまたは複数のY 部分に結合してもよい。しかしながら、各V1-Y 部分 が、L1部分に対して１度だけ結合する。分枝は、１つまたは複数の分枝原子で生じてもよく、例えば、炭素、窒素、ケイ素またはリンであってよい。V1/Yとの結合反応において、V1および／またはYに対して結合するL1における分枝の数は、不完全な化学的変換のために全ての分枝がV1および／またはY部分に結合しなくてもよい場合、分枝の総数に必ずしも等しくなくてもよい。これは、L1が、V1またはYに対して結合しない分枝を含み、代わりに末端が例えば、機能性基、H、OHまたは脱離基であることを示す。
【０１７３】
従って、L1が分枝である場合、本発明の化合物は、混合物として存在してもよく、ここで、当該混合物の各成分は、異なるr値を有する。例えば、当該化合物は、2つの別々の化合物の混合物、１つの化合物の式中rが2であり、もう一つの化合物においてrは3である、混合物として存在してもよい。更に、問題のrについて、当該化合物は、V1/Yが直接にL1における異なる分枝に対して結合してもよいような異性体の混合物として存在してもよい。
【０１７４】
一つの態様において、L1 はV1に対して結合されている。
【０１７５】
もう一つの態様において、L1 はYに対して結合されている。
【０１７６】
一つの態様において、L1 は結合である。
【０１７７】
もう一つの態様において、L1 は直鎖状のリンカーである。
【０１７８】
もう一つの態様において、L1 は分枝のリンカーである。
【０１７９】
もう一つの態様において、L1 は樹状のリンカーである。当該樹状構造は、例えば、アジド基を含む分子とアルキン基を含む分子の間の環付加反応を通して組み立てられてもよい。
【０１８０】
一つの態様において、r は 1である。
【０１８１】
他の態様において、r は約2 または約3 または約4 または約6 または約8 または約9である。
【０１８２】
他の態様において、L1 は下式により表される；
【化３６】
2009509918.tif 000022
【０１８３】
ここで、
X1、Y1は、各々独立して O、NR24またはSである；
各 X2、Y2は、各々独立して O、NR25またはSである；
各 y1、y2、x1およびx2は、独立して 0または1である；
r は1（1を含む）から128（128を含む）から選択される整数である；
r’ は、0（0を含む）から 127（127を含む）から選択される整数である；
r+r’ ≦ 128である；
各 DD は独立して H、OHまたは脱離基である；
R23 は、存在しない、または樹状、分枝または非分枝の部分の何れかであり、および任意に置換されたアルキレンまたはポリアルキレン、任意に置換されたヘテロアルキレンまたはポリヘテロアルキレン、任意に置換されたアリーレンまたはポリアリーレン、任意に置換されたヘテロアリーレンまたはポリヘテロアリーレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたはポリシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレンまたはポリヘテロシクロアルキレン、-（CH2CH2O）v-、-アルキレン-（CH2CH2O）v-、-（CH2CH2O）v-アルキレン-、-アルキレン-（CH2CH2O）v-アルキレン-、-ヘテロアルキレン-（CH2CH2O）v-、-（CH2CH2O）v-ヘテロアルキレン-、-ヘテロアルキレン-（CH2CH2O）v-アルキレン-、-ヘテロアルキレン-（CH2CH2O）v-ヘテロアルキレン-、-アルキレン-（CH2CH2O）v-ヘテロアルキレン-、樹状構造またはオリゴペプチドまたは上記の２または２以上の何れかの組み合わせから選択される；
R24およびR25は、独立してHおよびアルキルから選択される；
v は1（1を含む）to 500（500を含む）から選択される。
【０１８４】
一つの態様において、L1 は任意に置換されたC1-10 アルキレン、任意に置換されたC1-12 アルキレンオキシカルボニル、任意に置換されたC1-12 カルボニルアルキレン、任意に置換されたC1-12 カルボニルアルキレンオキシカルボニルまたは（CH2CH2O）v-カルボニルから選択されてよい。
【０１８５】
もう一つの態様において、L1 は以下から選択される：
【化３７】
2009509918.tif 000023
【０１８６】
。
【０１８７】
リンキング基 L2
当該リンキング基 L2 は、当該反応性基 RMまたはL3 を1つまたは複数のトリアゾール部分に対して結合する。L2 は、RMまたはL3 を直接にトリアゾール部分に対して結合する結合であってよい。しかしながら、もう一つの側面において、L2 は、RMまたはL3および当該1つまたは複数のトリアゾール部分を機能的に結合するまたは一定の距離を保つリンキング基であってよい。化合物（III）および（IV）の場合、一定の距離を保つことが、当該反応基を、例えば、当該機能性部分が結合する場合、当該反応パートナーに対して、より近づけ易くしてよい。化合物（I）および（II）において、一定の距離を保つことが、V2は更に取り除かれるため、V1のよりよい達成性のために提供されてよく、これは特に、V1の酵素学的切断または変換において、V1が変換および／または切断される速度を改善してよい。
【０１８８】
本発明の化合物は、1よりも多いL2部分を含んでもよい。当該L2部分は、同じであっても、なくてもよい。
【０１８９】
当該リンキング基 L2 は、式（I）−（IV）の化合物の水可溶性に寄与するように、水可溶性部分であってもよく、または1つまたは複数の水可溶性の部分を含んでもよい。L2 はまた、凝集を減少する部分であっててもよく、または凝集を減少する１つまたは複数の部分を含んでもよく、それが当該水溶解性を増加する（単数または複数の）部分であっても、なくてもよい。当該リンキング基 L2 は、その末端に適切な機能性基を含み、L3/RM部分および当該１つまたは複数のトリアゾール部分の選択的結合のために提供されるべきである。
【０１９０】
１つの側面において、当該L2部分は、それが１よりも多いトリアゾール部分に対して結合できるように、分枝、例えば、樹状構造である。分枝は、１つまたは複数の分枝原子で生じることが可能であり、例えば、それは、炭素、窒素、ケイ素またはリンであってよい。トリアゾールに対して結合するL2における分枝の数は、分枝の総数と必ずしも等しくなくてよい。幾つかの分枝が、例えば、アジドまたはアセチレン基である末端基を更に含んでもよく、これは、不完全な化学的変換のために、式（V）または（VI）の化合物から、式（III）または（IV）の化合物をそれぞれ製造することにおいて反応しない。
【０１９１】
或いは、アセチレン含有またはアジド含有化合物に対して付加され、式（III）または（IV）の化合物を形成する式（V）または（VI）の化合物の等量の数または式（V）または式（VI）の幾つかの異なる化合物の等量の総計数は、１つまたは複数のアセチレンまたはアジド基が残るように、当該反応性基含有化合物において存在するアセチレンまたはアジド基の数よりも少なくなるように意図的に選択されてもよい。これらは実質的に次の反応工程において、V2部分の導入の前または後の何れかで、相補的な基、即ち、アジドまたはアセチレン基、を含むアジュバント部分と反応され、式（III）または（IV）の化合物を形成し、これらは、L2において共有結合性に結合されたアジュバント部分で機能性化される。そのようなアジュバント部分は、V2と同じプールから選択されてよいが、しかしながら、好ましくはV2からの異なるものである。前記アジュバント部分は、例えば、本発明の化合物の薬物動態学的性質の改善を補助してもよく、標的部位に対して本発明の化合物の（更なる）ターゲティングを提供してもよい。例えば、一つの態様において、当該１つまたは複数のアジュバント部分は、水可溶性基または凝集を減少する基、例えば、水可溶性のポリマー、例えば、ポリエチレングリコールまたはオリゴエチレングリコールまたはこれらの誘導体であってよく、一方で、他の態様において、当該アジュバント部分は、ターゲティング部分、例えば、抗体または抗体フラグメント、または内部に取り入れられるペプチド、例えば、Tatペプチドまたは類似のペプチドであってよい。
【０１９２】
また或いは、式（V）または（VI）の化合物と反応して式（III）または（IV）の化合物を形成すべき当該反応性基含有化合物が、式（V）または（VI）の化合物との反応または式（V）または（VI）の異なる化合物のセットとの反応が行われる前に、１または複数のアジュバント部分と最初に反応してもよい。
【０１９３】
従って、L2が分枝である場合、本発明の化合物は、混合物として存在してもよく、ここにおいて、当該混合物の各成分は、異なるq値を有する。例えば、当該化合物が2つの別々の化合物、一つの化合物においてqが2であり、もう一つの化合物においてqが3である化合物の混合物であってもよい。更に、問題のqについて、当該化合物は、当該異なるトリアゾール部分がL2における分枝の異なるセットに対して結合してよいように、異性体の混合物として存在してもよい。
【０１９４】
一つの態様において、L2 は結合である。
【０１９５】
もう一つの態様において、L2 は直鎖状のリンカーである。
【０１９６】
もう一つの態様において、L2 は分枝のリンカーである。
【０１９７】
もう一つの態様において、L2 は樹状のリンカーである。当該樹状構造は、例えば、アジド基を含む分子と、アルキン基を含む分子との間の環付加反応を通して組み立てられてもよい。
【０１９８】
一つの態様において、q は 1である。
【０１９９】
もう一つの態様において、q は約2 または約3 または約4 または約6 または約8 または約9である。
【０２００】
もう一つの態様において、L2 は下式により表される；
【化３８】
2009509918.tif 000024
【０２０１】
ここで、
X3、Y3は、各々独立して O、NR27またはSである；
各 X4、Y4は、各々独立して O、NR28またはSである；
AA はアジドまたはアセチレン基の何れかである；
BB は1,4-置換された1,2,3-トリアゾールである；
各 AM は独立してアジュバント部分である；
各 y3、y4、x3およびx4は、独立して 0または1である；
q は1（1を含む）から 128（128を含む）から選択される整数であり、およびq’およびq’’は、独立して0（0を含む）から 127（127を含む）から選択される整数であり、q+q’+q’’ ≦ 128である；
R26 は存在しないか、または樹状、分枝または非分枝の部分の何れか、および任意に置換されたアルキレンまたはポリアルキレン、任意に置換されたヘテロアルキレンまたはポリヘテロアルキレン、任意に置換されたアリーレンまたはポリアリーレン、任意に置換されたヘテロアリーレンまたはポリヘテロアリーレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたはポリシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレンまたはポリヘテロシクロアルキレン、-（CH2CH2O）v-、-アルキレン-（CH2CH2O）v-、
-（CH2CH2O）v-アルキレン-、-アルキレン-（CH2CH2O）v-アルキレン-、-ヘテロアルキレン-（CH2CH2O）v-、-（CH2CH2O）v-ヘテロアルキレン-、-ヘテロアルキレン-（CH2CH2O）v-アルキレン-、-ヘテロアルキレン-（CH2CH2O）v-ヘテロアルキレン-、-アルキレン-（CH2CH2O）v-ヘテロアルキレン-、樹状構造またはオリゴペプチドまたは上記の２または２以上の何れかの組み合わせから選択される；
R27およびR28は、独立してHおよびアルキルから選択される；
v は1（1を含む）から 500（500を含む）から選択される。
【０２０２】
例えば、L2は、任意に置換されたC1-10 アルキレン、任意に置換されたC1-10 ヘテロアルキレン、任意に置換されたC1-12 アルキレンカルボニル、任意に置換されたC1-12 ヘテロアルキレンカルボニル、任意に置換された（CH2CH2O）v- C1-5 アルキレン、任意に置換された（CH2CH2O）v- C1-5 ヘテロアルキレン、任意に置換されたC1-5 アルキレン-（CH2CH2O）v- C1-5 アルキレンおよび任意に置換されたC1-5 アルキレン-（CH2CH2O）v- C1-5 ヘテロアルキレンから選択される。
【０２０３】
もう一つの態様において、L2 は以下から選択されてよい；
【化３９】
2009509918.tif 000025
【０２０４】
ここで、
Rm はHおよびC1-3 アルキルから選択される。
【０２０５】
もう一つの態様において、L2 は以下から選択されてよい；
【化４０】
2009509918.tif 000026
【０２０６】
ここで、
Rm はHおよびC1-3 アルキルから選択される。
【０２０７】
もう一つの態様において、L2 は以下から選択されてよい；
【化４１】
2009509918.tif 000027
【０２０８】
ここで、
Rm はHおよびC1-3 アルキルから選択される。
【０２０９】
もう一つの態様において、q’およびq’’は、0（0を含む）から 63（63を含む）または31（31を含む）または15（15を含む）または15未満から選択される整数であり、およびq+q’+q’’ は64または32または16よりも小さいかまたは64または32または16に等しい。
【０２１０】
もう一つの態様において、r’ は0（0を含む）から63（63を含む）または31（31を含む）または15（15を含む）または15未満から選択される整数であり、およびr+r’ は64または32または16よりも小さいか、または64または32または16に等しい。
【０２１１】
反応性基 RMおよびリンキング基 L3
当該反応性基 RM は、リンキング基L2に対して結合し、および反応パートナーおける適切な機能性基と反応することが可能である。
【０２１２】
本発明の一つの態様において、当該反応性基 RM はV2における機能性基と反応するために設計され、結果として式（I）または（II）の化合物の形成に帰する。この反応において、当該部分 RM は当該部分L3に変換される。もう一つの態様において、当該反応性基 RM はインサイチューで相補部分と反応するために設計され、式（I）または（II）の化合物であっても、なくてもよい化合物を得る。
【０２１３】
本発明の化合物は、1つよりも多い反応性基 RM を含んでもよい。当該 RM 部分は同じであっても、なくてもよい。
【０２１４】
本発明の1つの側面において、当該反応性基 RM は、反応パートナー、例えば、V2、例えば、チオール基、アミノ基またはヒドロキシル基における求核性基と反応する求電子基を含有する。
【０２１５】
本発明のもう一つの側面において、当該反応性基 RM は、反応パートナー、例えば、V2、例えば、アルデヒド基における求電子性基と反応する求核性基を含む。
【０２１６】
本発明のもう一つの側面において、当該反応性基 RM は、反応パートナー、例えば、V2、例えば、ジエン、アルケン、1,3-ダイポーラロフィルまたは1,3-双極子などにおける適切な相補環付加パートナー部分と反応する環付加パートナー部分、例えば、アルケン、ジエン、1,3-双極子、または1,3-ダイポーラロフィルを含む。
【０２１７】
本発明のもう一つの側面において、当該反応性基 RM は、反応パートナー、例えば、V2などにおける適切な相補基と金属触媒条件下、例えば、パラジウム触媒条件下で結合され得る基を含む。
【０２１８】
本発明の一側面において、当該反応性基 RM は制限がなく以下である；
【化４２】
2009509918.tif 000028
【０２１９】
ここで、
X5 は、-Cl、-Br、-I、-F、-OH、-O-N-スクシンイミド、-O-（4-ニトロフェニル）、-O-ペンタフルオロフェニル、-O-テトラフルオロフェニル、-O-C（O）-R29および-O-C（O）-OR29から選択される；
X6 は、-Cl、-Br、-I、-O-メシル、-O-トリフリルおよび-O-トシルから選択される；
R29 は分枝または非分枝の C1-C10 アルキルまたはアリールである。
【０２２０】
一つの態様において、当該部分 RM は以下から選択される；
【化４３】
2009509918.tif 000029
【０２２１】
これは、それを当該反応パートナー、例えば、部分V2におけるチオールとの反応を可能にする。
【０２２２】
一つの態様において、当該部分 RM は以下から選択される；
【化４４】
2009509918.tif 000030
【０２２３】
これは、それを当該反応パートナー、例えば、部分V2におけるチオール基との反応を可能にする。
【０２２４】
もう一つの態様において、当該部分 RM 以下である；
【化４５】
2009509918.tif 000031
【０２２５】
これは、それを当該反応パートナー、例えば、部分V2におけるチオール基との反応を可能にする。
【０２２６】
もう一つの態様において、当該部分 RM は以下から選択される；
【化４６】
2009509918.tif 000032
【０２２７】
これは、それを当該反応パートナー、例えば、部分V2におけるアミノ基、例えば、一級または二級アミノ基との反応を可能にする。
【０２２８】
もう一つの態様において、当該部分 RM は以下から選択される；
【化４７】
2009509918.tif 000033
【０２２９】
これは、それを当該反応パートナー、例えば、部分V2におけるアルデヒド基との反応を可能にする。
【０２３０】
式（I）および（II）の化合物における当該リンキング基L3は、当該反応性基RMがV2と反応する場合に、RMの残部を表す。この基は、次に、当該部分V2をL2と結合する。残る当該基は結合されてもよい。しかしながら、典型的には、L3はリンキング基である。式（I）または（II）の化合物が、式（III）または（IV）の化合物を介す以外で、形成される場合、L3は、RMの当該残部を表さず、同様または同じ部分を表し、更に、例えば、分枝または非分枝の任意に置換されたアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンから選択される。
【０２３１】
一つの態様において、当該部分 L3 は結合である。
【０２３２】
もう一つの態様において、当該部分 L3 は以下から選択される；
【化４８】
2009509918.tif 000034
【０２３３】
。
【０２３４】
一つの態様において、L3 は以下から選択される；
【化４９】
2009509918.tif 000035
【０２３５】
。
【０２３６】
もう一つの態様において、L3 は以下である； 
【化５０】
2009509918.tif 000036
【０２３７】
。
【０２３８】
部分 V2
当該部分 V2 は機能性部分であり、これは、それが本発明の化合物に対して更なる機能性を付与することを意味する。
【０２３９】
一つの態様において、V2 はターゲティング部分である。もう一つの態様において、当該 V2 部分は、本発明の化合物の薬物動態学的性質を改善する部分である。もう一つの態様において、当該 V2 部分は、標的部位での本発明の化合物の蓄積を引き起こす部分である。もう一つの態様において、当該 V2 部分は、本発明の水溶解性を改善する部分である。もう一つの態様において、当該 V2 部分は、本発明の化合物の疎水性を増大する部分である。もう一つの態様において、当該 V2 部分は、本発明の化合部卯ｔの血管外遊出を減少する部分である。もう一つの態様において、当該 V2 部分 は本発明の化合物の排泄を減少する部分である。もう一つの態様において、当該 V2 部分は、本発明の化合物の免疫原性を低下する部分である。もう一つの態様において、当該 V2 部分は、本発明の化合物の循環時間を亢進する部分である。もう一つの態様において、当該 V2 部分は本発明の化合物の生物学的障害、例えば、膜、細胞壁または血液脳関門などを通過する能力を増強する部分である。もう一つの態様において、当該 V2 部分は、本発明の化合物の内部移行の能力を増強する部分である。もう一つの態様において、当該 V2 部分は、本発明の化合物の凝集を引き起こす部分である。もう一つの態様において、当該 V2 部分は、当該化合物の凝集を減少する部分である。もう一つの態様において、当該 V2 部分は、本発明の化合物のミセルまたはリポソームの形成を引き起こす部分である。もう一つの態様において、当該 V2 部分は、本発明の化合物の他の分子、例えば、生体分子への複合体形成を引き起こす部分である。もう一つの態様において、当該 V2 部分は、相補的なヌクレオチド配列、例えば、RNAまたはDNAなどとの複合体をなすポリヌクレオチド部分である。もう一つの態様において、当該 V2 部分は、本発明の化合物が他の部分、例えば、（機能的な）表面または固体の支持体に対して結合させる、関連させる、相互作用させる、または複合体をなすことを引き起こす部分である。
【０２４０】
もう一つの態様において、V2 は2または2以上の異なる機能を示す。
【０２４１】
本発明の化合物は、1よりも多いV2部分を含んでもよい。当該 V2 部分は、同じであっても、なくてもよい。
【０２４２】
本発明の一つの側面において、当該部分 V2 は、その範囲において、受容体、抗原または問題の標的細胞個体群と関連する他の受容性部分と結合する、または反応的に関係する、または複合体をなす何れかのユニットを含む。V2 は、治療学的または別の生物学的修飾するために捜し求められる細胞個体群の部分と結合する、複合体をなす、または反応する何れかの分子であってよい。当該 V2 部分は、当該１つまたは複数の部分のZを、V2と反応する、またはV2と結合する特定の標的細胞個体群に対して送達するために働く。そのような V2 部分は、これらに限定するものではないが、アプタマー、大分子量タンパク質、例えば、完全長抗体および抗体フラグメントおよび小分子量タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドおよびレクチンなどを含む。結合すること、反応的に関連すること、または複合体をなすことにおいて、本発明の当該化合物は、内部移行されても、されなくてもよい。内部移行が生じる場合、V1の変換および／または切断は、好ましくは標的細胞の内側で生じる。
【０２４３】
有用な非免疫反応性タンパク質、ポリペプチドまたはペプチド V2 部分は、これに限定するものでないが、トランスフェリン、血小板由来成長因子（「EGF」）、ボンベシン、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、血小板由来成長因子、IL-2、IL-6、トランスフォーミング成長因子（「TGF」）、例えば、TGF-aおよびTGF-P、腫瘍成長因子、ワクシニア成長因子（「VGF」）、インスリンおよびインスリン様成長因子IおよびII、レクチンおよび低密度リポタンパク質からのアポタンパク質を含む。
【０２４４】
有用なポリクローナル抗体V2部分は、抗体分子の不均一な集合である。当該技術分野において周知の種々の手順が、問題の抗原に対するポリクローナル抗体の産生のために使用されてよい。
【０２４５】
有用なモノクローナル抗体 V2 部分は、特定の抗原（例えば、癌細胞抗原など）に対する抗体の均一な集合である。問題の抗原に対するモノクローナル抗体は、当該分野において公知の、モノクローナル抗体分子の製造のために提供される何れの技術により製造されてよい。
【０２４６】
有用なモノクローナル抗体V2部分は、これに限定するものではないが、ヒトモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、キメラヒト−マウス（または他の種）モノクローナル抗体を含む。ヒトモノクローナル抗体は、当該分野において公知の多数の技術の何れかにより製造されてもよい。
【０２４７】
当該 V2 部分は、ビスペシフィック抗体であってもよい。ビスペシフィック抗体を作る方法は、当該技術分野において公知である。
【０２４８】
当該 V2 部分は、機能的に活性なフラグメント、誘導体または標的細胞、例えば、癌細胞抗原に対して免疫特異的に結合する抗体の類似体であり得る。この点において、「機能的に活性な」は、当該フラグメント、誘導体または類似体が、当該フラグメント、誘導体または類似体に由来する抗体が認識する同じ抗原を認識する抗抗イディオタイプ抗体を誘発することが可能であることを意味する。
【０２４９】
他の有用なV2部分は、抗体のフラグメント、例えば、これらに限定するものではないが、可変領域を含む F（ab’）2 フラグメント、軽鎖一定領域および重鎖の CH1 ドメインを含み、これは当該抗体分子およびF(ab’)2フラグメントのジスルフィド架橋を還元することにより生じるFabフラグメントのペプシン消化により製造される。他の有用なV2部分は、抗体の重鎖および軽鎖ダイマー、またはこれらの何れかの最小フラグメント、例えば、Fvsまたは単鎖抗体（SCAs）、ドメイン抗体、アンチカリン（anticalins）、アフィボディ（Affibodies）、または抗体と同じ、同様若しくは匹敵する特異性を有する他の何れかの分子である。
【０２５０】
更に、リコンビナント抗体、例えば、標準的なリコンビナントDNA技術を用いて製造できるヒトおよび非ヒト部分を含むキメラおよびヒト化モノクローナル抗体が、V2 部分に有用である。キメラ抗体は、異なる動物種に由来する分子であり、例えば、マウスモノクローナルおよびヒトイムノグロブリンの一定領域に由来する可変領域を有するものである。ヒト化抗体は、非ヒト種およびヒトイムノグロブリン分子からのフレームワークからの１つまたは複数の相補性決定領域（CDRs）を有する非ヒト種からの抗体分子である。
【０２５１】
完全ヒト抗体は、特にV2部分として望ましい。そのような抗体は、例えば、内在性のイムノグロブリン重鎖および軽鎖遺伝子を発現することはできないが、ヒト重鎖および軽鎖遺伝子は発現することが可能なトランスジェニックマウスを使用して製造することが可能である。他の態様において、当該V2部分は、抗体の融合タンパク質またはその機能的に活性なフラグメント、例えば、そこにおいて当該抗体が、共有結合（例えば、ペプチド結合など）を介して、抗体ではないもう一つのタンパク質のアミノ酸配列（またはその一部分、好ましくは当該タンパク質の少なくとも10、20または50アミノ酸部分）に対して、N末端またはC末端の何れかで、融合されているものである。好ましくは、当該抗体またはそのフラグメントは、他のタンパク質に対して、一定のドメインのN末端で共有結合される。
【０２５２】
当該 V2 部分抗体は、修飾された類似体および誘導体、即ち、共有結合性の結合が当該抗体がその抗原結合性免疫特異性を維持することを可能にするような長さの何れかのタイプの分子の共有結合的結合により修飾された類似体および誘導体を含む。例えば、しかしながらこれらに限定するものではないが、当該抗体の誘導体および類似体は、例えば、糖修飾、アセチル化、ペグ化、ホスフィル化、アミド化、公知の保護またはブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解性の切断、他のタンパク質への結合などにより、更に修飾されたものを含む。更に、当該類似体または誘導体は、１つまたは複数の非天然アミノ酸を含んでもよい。
【０２５３】
当該 V2 部分抗体は、Fc受容体と相互作用するアミノ酸残基において修飾（例えば、置換、欠失および付加など）を有する抗体を含む。特に、それらは、当該FcドメインおよびFcRn受容体の間での相互作用に関連する際に識別されるアミノ酸残基における修飾を有する抗体を含む。
【０２５４】
特定の態様において、癌または腫瘍に免疫特異的な抗体は、本発明の当該化合物、組成物および方法に調和するV2部分として使用される。
【０２５５】
癌細胞抗体に免疫特異的な抗体は、商業的に得ることが可能であり、または当業者に公知の何れかの方法、例えば、化学合成または組み換え発現技術などにより製造することが可能である。癌細胞抗原に免疫特異的な抗体をコードするヌクレオチド配列は、例えば、GenBankデータベースまたはそのようなデータベース、文献出版物から得ることが可能であり、または日常的なクローニングおよびシーケンシングなどにより得ることが可能である。
【０２５６】
癌の治療のために利用できる抗体の例は、これに限定するものではないが、HERCEPTIN（Trastuzumab； Genentech、CA）、これは、転移性の乳癌の患者を治療するためのヒト化抗HER2モノクローナル抗体である； RITUXAN（rituximab； Genentech）、これは、非ホジキンリンパ腫の患者を治療するためのキメラ抗CD20モノクローナル抗体である； OvaRex（oregovomab； AltaRex Corporation、MA）、これは、卵巣癌の患者を治療するためのマウス抗体である； Panorex（edrecolomab； Glaxo Wellcome、NC）、これは、直腸癌の治療のためのマウスIgG2a抗体である； IMC-BEC2（mitumomab； ImClone 系 Inc.、NY）、これは、肺癌の治療のためのマウスIgG抗体である； IMC-C225（erbitux； Imclone 系 Inc.、NY）、これは、頭頸部癌の治療のためのキメラIgG抗体である； Vitaxin（MedImmune、Inc.、MD）、これは肉腫の治療のためのヒト化抗体である； Campath I/H（Leukosite、MA）、これは、慢性リンパ性白血病（CLL）の治療のためのヒト化IgG抗体である； SGN-70（Seattle Genetics、WA）、これは血液学的悪性物の治療のためのヒト化抗CD70抗体である； Smart MI95（タンパク質Design Labs、Inc.、CA）、これは急性骨髄性白血病（AML）の治療のためのヒト化IgG抗体である； LymphoCide（epratuzumab； Immunomedics、Inc.、NJ）、これは非ホジキンリンパ腫の治療のためのヒト化IgG抗体である； SGN-33（Seattle Genetics、WA）、これは急性骨髄性白血病の治療のためのヒト化抗CD33抗体である； Smart ID 10（タンパク質Design Labs、Inc.、CA）、これは非ホジキンリンパ腫の治療のためのヒト化抗体である； Oncolym（Techniclone、Inc.、CA）、これは非ホジキンリンパ腫の治療のためのマウス抗体である； Allomune（BioTransplant、CA）、これはホジキン病または非ホジキンリンパ腫の治療のためのヒト化抗CD2mAbである； anti-VEGF（Genentech、Inc.、CA）、これは、肺および結腸直腸癌の治療のためのヒト化抗体である； SGN-40（Seattle Genetics、WA）、これは多発性骨髄腫の治療のためのヒト化抗CD40抗体である； SGN-30（Seattle Genetics、WA）、これは、ホジキン病の治療のためのキメラ抗CD30抗体である； CEacide（Immunomedics、NJ）、これは、結腸直腸癌の治療のためのヒト化抗CEA抗体である； IMC-1C11（ImClone 系、NJ）、これは結腸直腸癌、肺癌および黒色腫の治療のための抗KDRキメラ抗体である；およびCetuximab（ImClone、NJ）、これは、上皮成長因子陽性癌の治療のための抗EGFRキメラ抗体である。幾つかの他の有益な抗体は、これに限定するものではないが、BR96およびBR64、CD40抗原に対するmAbs、例えば、 S2C6 mAbおよびCD30に対するmAbs、例えば、AC10などを含む。
【０２５７】
癌の治療に有用な他の抗体は、これに限定するものではないが、以下の抗原に対する抗体： CA125（卵巣）、CA15-3（癌腫）、CA19-9（癌腫）、L6（癌腫）、ルイス Y（癌腫）、ルイス X（癌腫）、アルファ 胎児タンパク質（癌腫）、CA 242（結腸直腸）、胎盤性アルカリホスファターゼ（癌腫）、前立腺特異的抗原（前立腺）、前立腺酸性ホスファターゼ（前立腺）、上皮成長因子（癌腫）、HER2（乳癌）、MAGE-1（癌腫）、MAGE-2（癌腫）、MAGE-3（癌腫）、MAGE-4（癌腫）、抗トランスフェリン受容体（癌腫）、p97（黒色腫）、MUC1-KLH（乳癌）、MUC18（黒色腫）、PSMA（前立腺）、CTLA4（T細胞リンパ腫）、CEA（結腸直腸）、gp100（黒色腫）、MART1（黒色腫）、IL-2 受容体（T細胞白血病およびリンパ腫）、CD4（リンパ腫）、CD20（非ホジキンリンパ腫）、CD30（リンパ腫）、CD52（白血病）、CD56、CD74（リンパ腫）、CD33（白血病）、CD22（リンパ腫）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（癌腫）、CD38（多発性骨髄腫）、CD40（リンパ腫）、mucin（癌腫）、P21（癌腫）、MPG（黒色腫）およびNeu 癌遺伝子産物（癌腫）を含む。腫瘍関連抗原に対して結合する多くの他の内部移行性または非内部移行性の抗体が本発明において使用でき、その幾つかは、概説されている14。新たな抗体が、絶えず発見され、開発されているが、本発明はこれらの新たな抗体も本発明の化合物に組み込んでよいことも提供する。
【０２５８】
もう一つの特定の態様において、自己免疫疾患と関連のある抗原のための免疫特異的な抗原は、本発明、組成物および方法と調和するV2部分として使用されてもよい。
【０２５９】
もう一つの特定の態様において、ウイルス性または微生物性抗原のための免疫特異的な抗体が、本発明の化合物、組成物または方法と調和するV2部分として使用されてもよい。
【０２６０】
V2は、当該反応性基RMと、例えば、V2におけるヘテロ原子などを介して反応できる。V2において存在し得るヘテロ原子は、これに限定するものではないが、硫黄（一つの態様において、スルフヒドリル基からの硫黄）、酸素（一つの態様において、カルボキシルまたはヒドロキシル基からの酸素）、および窒素（一つの態様において、一級または二級アミノ基からの窒素）を含む。V2はまた、例えば、炭素原子（一つの態様において、カルボニルからの炭素原子）を介して反応してもよい。これらの原子は、V2の天然の状態、例えば、自然に生じる抗体におけるV2において存在してもよく、または化学的修飾を介してV2に導入されてもよい。
【０２６１】
遊離型のスルフヒドリル基は、還元剤、例えば、ジチオスレイトール（DTT）またはトリス（2−カルボキシエチル）ホスフィン（TCEP）などで抗体を還元することにより、当該抗体または還元フラグメントにおいて産生することが可能である。この方法において、修飾された抗体は、1から約20のスルフヒドリル基、しかし典型的には、約1から約9のスルフヒドリル基を有するものが得られた。
【０２６２】
或いは、V2は、1つまたは複数のスルフヒドリル基を有するように化学的に修飾され得る1つまたは複数の炭水化物基を有してもよい。また或いは、スルフヒドリル基は、2−イミノチオラン（トラウト試薬；Traut's reagent）または他のスルフヒドリル産生剤を使用するV2の例えば、リジン部分などからのアミノ基の反応により産生できる。
【０２６３】
一つの態様において、当該 V2 部分 は受容体結合部分である。
【０２６４】
もう一つの態様において、当該 V2 部分 は抗体または抗体フラグメントである。
【０２６５】
もう一つの態様において、当該 V2 部分 はモノクローナル抗体またはそのフラグメントである。
【０２６６】
一つの態様において、V2 は1つまたは複数のスルフヒドリル基を有し、およびV2 は1つまたは複数のこれらのスルフヒドリル基の硫黄原子を介して1つまたは複数のRM 部分 と反応する。
【０２６７】
もう一つの態様において、V2 は、選択的化学的にスルフヒドリル基（各ジスルフィド結合に2つ）に還元され得るジスルフィド結合を含み、これは次に1つまたは複数の反応性部分RMと反応され得る。
【０２６８】
もう一つの態様において、V2 は、約1から約3のスルフヒドリル基を含み、これは1つまたは複数の反応性部分RMと反応され得る。
【０２６９】
もう一つの態様において、V2 は、約3から約5のスルフヒドリル基を含み、これは1つまたは複数の反応性部分RMと反応され得る。
【０２７０】
もう一つの態様において、V2 は、約7 から約9 のスルフヒドリル基を含み、これは1つまたは複数の反応性部分RMと反応され得る。
【０２７１】
もう一つの態様において、V2 は、1つまたは複数のスルフヒドリル基を有するように化学的に修飾される1つまたは複数の炭水化物基を有してよい。V2 は1つまたは複数のスルフヒドリル基の硫黄原子を介してRMと反応する。
【０２７２】
もう一つの態様において、V2 は1つまたは複数のスルフヒドリル基を有するように化学的に修飾され得る1または複数のリジン基を有してよく、これは、1つまたは複数の反応性部分RMと反応し得る。
【０２７３】
もう一つの態様において、V2 は1つまたは複数のアルデヒド基を提供するように酸化され得る1つまたは複数の炭水化物基を有し得る。当該対応するアルデヒドは、次に、１または複数の反応性部分RMと反応し得る。V2におけるカルボニル基と反応し得る反応性部分は、これらに限定するものではないが、ヒドラジン、ヒドラジド、アミンおよびヒドロキシルアミンを含む。
【０２７４】
もう一つの態様において、V2 は、例えば、リジン残基からの1つまたは複数のアミノ基を有してよく、これは1つまたは複数の反応性部分RMと反応し得る。V2におけるアミノ基と反応し得る反応性部分は、これらに限定するものではないが、アシル ハライド、α-ハロ アセトアミド、イソシアネートおよびイソチオシアネートを含む。
【０２７５】
当該式（Ｉ）の化合物および同様に式（ＩＩ）の化合物は、混合物として存在してもよく、ここで、当該混合物中の各成分は異なるp値を有する。例えば、当該化合物は、2つの別々の化合物の混合物、1つの化合物のpが7であり、もう一つの化合物のpが8である混合物として存在してもよい。当該化合物を分析すると、pは、V2部分当たりのL3-L2（-トリアゾール-L1（-V1-Y-）r）q（Z）z/pの（凡その）平均数であってよいことが理解される。更に、問題のpについて、当該化合物は、当該p のL3-L2（-トリアゾール-L1（-V1-Y-）r）q（Z）z/p がV2における機能性基の異なるセットに結合され得るように混合物として存在してよい。全てのユニットが同じおよび／または同じ数のZ部分を含む場合、各ユニットにおけるZ部分の数は、z/pと同じだけであることが注目されるべきである。
【０２７６】
一つの態様において、当該 V2 部分は硫黄原子を介してL2に結合する。
【０２７７】
もう一つの態様において、当該 V2 部分は硫黄原子を介してL3に結合し、p は約１から約20の範囲である。
【０２７８】
もう一つの態様において、当該 V2 部分は硫黄原子を介してL3に結合し、p は約１から約９の範囲である。
【０２７９】
もう一つの態様において、当該 V2 部分は硫黄原子を介してL3に結合し、p は約1 から約3の範囲である。
【０２８０】
もう一つの態様において、当該 V2 部分は硫黄原子を介してL3に結合し、p は約2である。
【０２８１】
もう一つの態様において、当該 V2 部分は硫黄原子を介してL3に結合し、p は約3 から約5である。
【０２８２】
もう一つの態様において、当該 V2 部分は硫黄原子を介してL3に結合し、p は約4である。
【０２８３】
もう一つの態様において、当該 V2 部分は硫黄原子を介してL3に結合し、p は約7 から約9である。
【０２８４】
もう一つの態様において、当該 V2 部分は硫黄原子を介してL3に結合し、p は約8である。
【０２８５】
一つの態様において、式（I）または（II）の化合物は、別々の化合物の混合物として存在する。
【０２８６】
一つの態様において、式（I）または（II）の化合物は、別々の化合物の混合物として存在し、ここで、3つの化合物のための p は、それぞれ 1、2および3である。
【０２８７】
一つの態様において、式（I）または（II）の化合物は、別々の化合物の混合物として存在し、ここで、3つの化合物のための p は、それぞれ3、4および5である。
【０２８８】
一つの態様において、式（I）または（II）の化合物は、別々の化合物の混合物として存在し、ここで、3つの化合物のための p はそれぞれ5、6および7である。
【０２８９】
一つの態様において、式（I）または（II）の化合物は、別々の化合物の混合物として存在し、ここで、3つの化合物のための p は、それぞれ7、8および9である。
【０２９０】
もう一つの態様において、当該 V2 部分は窒素原子を介してL3に対して結合する。
【０２９１】
更なるもう一つの態様において、当該 V2 部分は炭素原子を介してL3に対して結合する。
【０２９２】
本発明のもう一つの側面において、当該 V2 部分は、受容体、抗原または問題の標的部位、例えば、標的細胞個体群と関連する他の受容性部分と結合すること、または反応性に関連付けること、または複合体をなすこと以外のメカニズムにより、当該標的部位またはこれらの近傍における本発明の化合物の蓄積を引き起こす何れかのユニットを含む。これに達成するための一つの方法は、例えば、V2部分として、大きな高分子を用いることであり、これは、例えば、高透過性および保持率（EPR）効果を介して、固体腫瘍組織をターゲティングする。リングスドルフ（Ringsdorf）は、ポリマーを使用し、抗腫瘍剤を腫瘍に対してターゲティングすることを報告した15。このEPR効果を介して、大きな高分子について透過性亢進と、効果的な腫瘍のリンパ性の排液の欠乏を引き起こす、その非連続的な内皮を伴う血管原性腫瘍の脈管構造の秩序を崩壊する病理の結果として、高分子は受動的に固体腫瘍において蓄積する。
【０２９３】
当該 V2 部分は、例えば、分枝または非分枝のポリマー、例えば、ポリ[N-（2-ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド]（HPMA）、ポリ（2-ヒドロキシエチルメタクリレート）（HEMA）、ポリ-グルタミン酸またはポリ-L-グルタミン酸（PG）、カルボキシメチルデキストラン（CMDex）、ポリアセタール、キトサン、ポリペプチド、オリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコール（PEG）またはコポリマー、例えば、HPMA コポリマー、HPMA-メタクリル酸コポリマー、HEMA-メタクリル酸コポリマー、CMDex コポリマー、a β-シクロデキストリンコポリマー、PEG コポリマーまたはポリ（ラクチック-コ-グリコール）酸コポリマー16であってよい。ポリマーおよびコポリマーは、本明細書において、共にポリマーと呼ばれる。
【０２９４】
当該ポリマーは、何れかの適切な機能性基を介してL3に対して結合されてよく、それは、当該ポリマーの１つまたは両方の末端に位置してよく、これは、当該共役体において、pは1から2の範囲であることを意味し、またはその代わりに、当該機能性基が、（また）、当該ポリマーにおけるペンダントの基に位置されてもよく、このとき、L3は（また）当該ポリマーに対して、典型的にpが1から約1000の範囲にあるこれらのペンダント基を介して結合される。任意に、当該ポリマーはまた、更なるターゲティング基を含み、これは、当該標的部位に対する改善されたターゲティングを達成するように、ペンダント基または終末基の何れかを介して当該ポリマーに結合され、受容性部分、例えば、抗体または抗体誘導体と結合する、または反応的に関係する、または複合体をなしてよい。
【０２９５】
或いは、L2の一部分であるアジュバント部分が、受容性部分、例えば、抗体または抗体誘導体などと結合する、または反応的に関係する、または複合体をなし得る更なるターゲティング基であってもよい。
【０２９６】
或いは、当該 V2 部分は、また、デンドリマーまたはタンパク質またはタンパク質フラグメント、例えば、アルブミンまたはそのフラグメントなどであってよく、それは、その大きさまたは分子量のために、当該標的部位で蓄積するその能力以外は、目的の性質を持たない。
【０２９７】
一つの態様において、当該 V2 部分はポリマーである。
【０２９８】
もう一つの態様において、当該 V2 部分 はポリマーであり、およびp は1から約1000の範囲である。
【０２９９】
他の態様において、当該V2 部分はポリマーであり、およびp は1から約500または400または300または200または100または100未満の範囲である。
【０３００】
もう一つの態様において、当該 V2 部分はポリマーであり、およびp は1から2の範囲である。
【０３０１】
特定の態様において、当該 V2 部分はオリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコールまたはこれらの誘導体である。
【０３０２】
もう一つの態様において、当該 V2 部分はデンドリマー、タンパク質またはタンパク質フラグメントである。
【０３０３】
従って、1つの本発明の側面において、当該部分 V2 はターゲティング部分であり、例えば、タンパク質またはタンパク質フラグメント、抗体または抗体フラグメント、受容体結合部分またはペプチドベクター部分およびポリマーまたはデンドリマー部分または何れかのこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０３０４】
本発明のもう一つの側面において、当該V2 部分は、本発明の化合物の薬物動態学的性質を改善する部分である。例えば、当該部分 V2 は、本発明の化合物の水溶解性を改善するように選択され得る。これは、親水性部分であるようにV2を選択することにより、達成され得る。或いは、当該V2部分は、循環における当該化合物の滞留時間を増大するために、血管外遊出および排泄を減少するために、および／または当該化合物の免疫原性を減少するために使用され得る。これは、例えば、ポリエチレングリコールまたはオリゴエチレングリコールまたはこれらの誘導体であるようにV2を選択することにより達成され得る。当該部分V2が、本発明の化合物の薬物動態学的性質を改善する部分であり、およびV1が特異的に切断または変換され得る部分である場合、当該化合物は、L2がターゲティング部分を含むことなしに、単独で、1つまたは複数のZ部分の性質を改善するために役立つ。
【０３０５】
一つの態様において、V2は、薬物動態学的性質を改善する部分であり、V1は特異的に切断または変換され得る部分である。
【０３０６】
もう一つの態様において、V2 はオリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコールまたはこれらの誘導体であり、およびV1 は特異的に切断または変換され得る部分である。
【０３０７】
一つの態様において、V2 は当該薬物動態学的性質を改善する部分であり、およびV1 は特異的に切断または変換され得る部分である。
【０３０８】
もう一つの態様において、V2 はオリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコールまたはこれらの誘導体であり、およびV1 は特異的に切断または変換され得る部分である。
【０３０９】
もう一つの態様において、V2 はオリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコールまたはこれらの誘導体であり、V1 は広範な酵素により切断され得る部分である。
【０３１０】
もう一つの態様において、V2 はオリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコールまたはこれらの誘導体であり、およびV1 は加水分解性部分である。
【０３１１】
当該機能性部分V2は組み合わされた幾つかの機能的性質を有し得ると理解されてよい。例えば、V2は、化合物の薬物動態学的性質を改善し、同時にまたはターゲット部分であっても、またはターゲット部分を含んでもよい。更なる例として、V2は、当該化合物の水可溶性を増大する部分であっても、同時に例えば、（機能的な）表面に対して結合可能である部分であってよい。
【０３１２】
本発明の1つの側面において、本発明の当該化合物は、前記化合物に向かう合成経路（の一部分）の間に亘り保護される１つまたは複数の機能性基を含む。前記機能性基は、反応性基が導入される前に脱保護される。これは、そのような場合において、化合物（I）から（VI）は何れの保護基も含まないことを意味する。
【０３１３】
一つの態様において、そのような機能性基は、一級または二級アミノ基である。そのような機能性基は、L1、Y、V1またはZにおいて、またはこれらの部分の2または2以上において位置され得る。
【０３１４】
一つの態様において、式（I）または（II）の化合物は、L1、Y、V1またはZにおいて1つまたは複数の非保護の一級または二級アミノ基を含む。
【０３１５】
一つの態様において、式（III）または（IV）の化合物は、L1、Y、V1またはZにおいて1つまたは複数の非保護の一級または二級アミノ基を含む。
【０３１６】
一つの態様において、式（V）または（VI）の化合物は、L1、Y、V1またはZにおいて1つまたは複数の非保護の一級または二級アミノ基を含む。
【０３１７】
一つの態様において、式（III）の化合物は、以下により表される；
【化５１】
2009509918.tif 000037
【０３１８】
ここで、AA1-AA2-AA3 はペプチドであり、ここで、各々のAA1、AA2およびAA3 は独立し何れかの天然または非天然のアミノ酸を表し、xx は 1または2、yy は 0または1、およびZ は前に記載した通りである。
【０３１９】
一つの態様において、AA1 は存在しない。
【０３２０】
もう一つの態様において、AA1-AA2-AA3 はVal-CitおよびPhe-Lys から選択されるジペプチドを含む。
【０３２１】
更なる態様において、AA1 は存在せず、およびAA2-AA3 はVal-CitおよびPhe-Lys から選択されるジペプチドである。
【０３２２】
一つの態様において、式（IV）の化合物は、以下により表される；
【化５２】
2009509918.tif 000038
【０３２３】
ここで、AA1-AA2-AA3 はペプチドであり、ここで、各々のAA1、AA2およびAA3 は独立して何れかの天然または非天然アミノ酸を表し、xx は 1または2、yy は 0または1およびZ は前に記載した通りである。
【０３２４】
一つの態様において、AA1 は存在しない。
【０３２５】
もう一つの態様において、AA1-AA2-AA3 はVal-CitおよびPhe-Lys 〜選択されるジペプチドを含む。
【０３２６】
更なる態様において、AA1 は存在せず、およびAA2-AA3 はVal-CitおよびPhe-Lys から選択されるジペプチドを含む。
【０３２７】
一つの態様において、式（III）の化合物は以下により表される；
【化５３】
2009509918.tif 000039
【０３２８】
ここで、各AA1-AA2-AA3 はペプチドであり、ここで、各AA1、AA2およびAA3 は独立して何れかの天然または非天然のアミノ酸を表し、各 xx は独立して 1または2、各 yy は独立して 0または1、および各 Z は前に記載した通りである。
【０３２９】
一つの態様において、各 AA1 は存在しない。
【０３３０】
もう一つの態様において、各 AA1-AA2-AA3 はVal-CitおよびPhe-Lys から独立して選択されるジペプチドを含む。
【０３３１】
更なる態様において、各 AA1 は存在せず、および各 AA2-AA3 は独立してVal-CitおよびPhe-Lysから選択される。
【０３３２】
一つの態様において、式（III）の化合物は以下により表される；
【化５４】
2009509918.tif 000040
【０３３３】
ここで、AA1-AA2-AA3 はペプチドであり、ここで、各AA1、AA2およびAA3 は独立して何れかの天然または非天然アミノ酸であり、xx は 1または2、yy は 0または1、Rz は HまたはC1-3 アルキル、ii は1から10000 から選択され、およびZ は前に記載した通りである。
【０３３４】
一つの態様において、AA1 は存在しない。
【０３３５】
もう一つの態様において、AA1-AA2-AA3 はVal-CitおよびPhe-Lys から選択されるジペプチドを含む。
【０３３６】
更なる態様において、AA1 は存在せず、およびAA2-AA3 はVal-CitおよびPhe-Lysから選択される。
【０３３７】
一つの態様において、式（I）の化合物は以下により表される；
【化５５】
2009509918.tif 000041
【０３３８】
ここで、AA1-AA2-AA3 はペプチドであり、ここで、各AA1、AA2およびAA3 は独立して何れかの天然または非天然アミノ酸を表し、xx は 1または2、yy は 0または1、V2a は抗体または抗体フラグメントまたはポリマーであり、およびpおよびZは、前に記載した通りである。
【０３３９】
一つの態様において、AA1 は存在しない。
【０３４０】
もう一つの態様において、AA1-AA2-AA3 はVal-CitおよびPhe-Lys から選択されるジペプチドを含む。
【０３４１】
更なる態様において、AA1 は存在せず、およびAA2-AA3 はVal-CitおよびPhe-Lysから選択される。
【０３４２】
一つの態様において、式（II）の化合物は以下により表される；
【化５６】
2009509918.tif 000042
【０３４３】
ここで、AA1-AA2-AA3 はペプチドであり、ここで、各AA1、AA2およびAA3 は独立して何れかの天然または非天然のアミノ酸を表し、xx は 1または2、yy は 0または1、V2a は抗体または抗体フラグメントまたはポリマーであり、およびpおよびZは、前に記載した通りである。
【０３４４】
一つの態様において、AA1 は存在しない。
【０３４５】
もう一つの態様において、AA1-AA2-AA3 はVal-CitおよびPhe-Lys から選択されるジペプチドを含む。
【０３４６】
更なる態様において、AA1 は存在せず、およびAA2-AA3 はVal-CitおよびPhe-Lys から選択されるジペプチドである。
【０３４７】
一つの態様において、式（I）の化合物は以下で表される；
【化５７】
2009509918.tif 000043
【０３４８】
ここで、各AA1-AA2-AA3 はペプチドであり、ここで、各 AA1、AA2およびAA3 は独立して何れかの天然または非天然アミノ酸を表し、各 xx は独立して 1または2、各yy は 独立して 0または1、V2a は抗体または抗体フラグメントまたはポリマーであり、およびpおよび各 Zは、前に記載した通りである。
【０３４９】
一つの態様において、各 AA1 は存在しない。
【０３５０】
もう一つの態様において、各 AA1-AA2-AA3 はVal-CitおよびPhe-Lys から独立して選択されるジペプチドを含む。
【０３５１】
更なる態様において、各 AA1 は存在せず、および各 AA2-AA3 は独立してVal-CitおよびPhe-Lysから選択される。
【０３５２】
一つの態様において、式（I）の化合物は以下により表される；
【化５８】
2009509918.tif 000044
【０３５３】
ここで、AA1-AA2-AA3 はペプチドであり、ここで、各AA1、AA2およびAA3 は独立して何れかの天然または非天然アミノ酸を表し、xx は 1または2、yy は 0または1、Rz は HまたはC1-3 アルキル、ii は1から10000 から選択され、およびpおよびZは、前に記載した通りである。
【０３５４】
一つの態様において、AA1 は存在しない。
【０３５５】
もう一つの態様において、AA1-AA2-AA3 はVal-CitおよびPhe-Lys から選択されるジペプチドを含む。
【０３５６】
更なる態様において、AA1 は存在せず、およびAA2-AA3 はVal-CitおよびPhe-Lysから選択されるジペプチドを含む。
【０３５７】
本発明の化合物を製造する方法
以下により詳細に記載される通り、式（I）および（II）Aの化合物、並びに式（III）から（VI）の化合物は、例えば、WO 02/083180およびWO 2004/043493などに報告されている化合物とある部分類似した方法において都合よく製造される。主な構造的な相違は、式（I）および（II）の化合物はトリアゾール環を含むことである。これは、その極性のために、この部分が水溶解性の増加、凝集の減少および当該共役体の薬物動態学的な性質の改善に寄与することが可能であり、一方では同時に、当該1,4−置換された環がより強固なリンカーを形成し、より延長された、従って、V2を変換または切断の任意の部位からより離れて維持する形態にそれを維持することが可能であり、Zの放出および当該１つまたは複数のZ部分をV2からより離して維持することに都合よく影響し、これはV2の遮蔽物を減らし、およびV2の機能性のブロッキングを減らし得るという利点を有する。
【０３５８】
式（I）および（II）の化合物は、アルキン部分とアジド部分の間の環付加反応により製造される。これは、上の本発明の概要において明らかにしている通り、従来技術、例えば、WO 02/083180およびWO 2004/043493などに記載されるトリアゾール環を含まない類似の化合物の製造よりも幾つかの重要な利点を提供する。
【０３５９】
フイスゲン1,3−双極子環付加は、2つの不飽和反応物を結合し、莫大に多様な5員へテロ環に早く到達することを提供する発エルゴン融合方法である。1,2,3−トリアゾールを与えるアジドおよびアルキンの環付加は、恐らくこのファミリーのうち最も有用なものである17。非触媒されたトリアゾール形成環付加は、高い温度を必要としてよく、通常、結果として1,4および1,5位置異性体の混合物に帰着する（図５）。
【０３６０】
トルノエ（Tornoe）および共同研究者たちは、室温で実行でき、完全な1,4選択性を有するアジドと終末のアルキンの間のCu(I)触媒環付加を報告した最初の者である（Figure 6）18。ロストフツェフ（Rostovtsev）および共同研究者らは、同様の発見を若干遅く報告した19。それ以降、多くグループが、薬物発見20、分子の機能付与21、ライブラリ合成22、および生物体およびタンパク質のタグ付けまたは修飾23,24,25を含む幾つかの目的のためにこの「クリック」反応を使用している。
【０３６１】
本発明の化合物（I）−（IV）がアルキンおよびアジドの間の1,3−双極子環付加反応により製造されたことが特筆される。この反応は、「クリック」条件下で実施された場合、位置選択的に進行するにも係らず、化合物（I）−（IV）の位置異性体化合物は本発明から除外されない。
【０３６２】
本発明の化合物の合成において、アジドと終末のアルキンの間の当該クリック反応は、概念的に新しいアプローチに従って適用される：当該クリック反応は、単一工程において、保護基（アジド−L1またはアルキン−L1）を反応性基（RM−L2−トリアゾール−L1）に変換するために使用される10。当該部分アジド−L1またはアルキン−L1は、式（V）または（VI）の化合物の合成（の一部分）に亘り、V1/Yにおける機能性基を保護する。更に、それは、単一工程で非常に穏やかな条件下で、部分RM−L2−トリアゾール−L1に効率的に変換される。
【０３６３】
上の本発明の概要において、本発明に従う当該方法は、既に定義される。本発明の化合物について提供される範囲および態様は、本明細書および付属の特許請求の範囲において提供される方法の権利主張に対しても適用可能であることが特筆されるべきである。従って、本発明に従う方法に関して、V2、L3、L2、L1、V、Y、Z、p、q、r、sおよびz は、本発明に従う当該化合物に関して上で記載されたのと同じ範囲および特定を有する。
【０３６４】
一つの態様において、式（I）の化合物は、式（V）の化合物から式（III）の化合物を介して製造される。
【０３６５】
もう一つの態様において、式（II）の化合物は、式（VI）の化合物から式（IV）の化合物を介して製造される。
【０３６６】
一つの態様において、本発明の方法における前記第４の化合物は式（I）または式（II）の化合物である。
【０３６７】
一つの態様において、本発明の方法における前記第３の化合物は式（III）または（IV）の化合物である。
【０３６８】
一つの態様において、本発明の方法における前記第１の化合物は式（V）または式（VI）の化合物である。
【０３６９】
一つの態様において、本発明の方法における前記第４の化合物は式（I）または式（II）の化合物であり、ここで、Y は自己脱離スペーサー系である。
【０３７０】
更になる態様において、本発明の方法における前記第４の化合物は式（I）または式（II）の化合物であり、ここで、当該スペーサー系Yは以下から選択される；
【化５９】
2009509918.tif 000045
【０３７１】
および更に当該式の右側に対して結合された1つまたは複数のω−アミノアミノカルボニル環化スペーサーを含む上に記載の式。
【０３７２】
もう一つの態様において、本発明の方法において、前記第4の化合物は、式（I）または（II）の化合物であり、ここで、V1は、プラスミン、カテプシン、カテプシン B、β-グルクロニダーゼ、前立腺特異的抗原（PSA）、ウロキナーゼタイププラスミノーゲンアクチベーター（u-PA）、マトリックスメタロプロテイナーゼのファミリーの一員、方向性酵素プロドラッグ療法（directed enzyme prodrug therapy）により局在化された酵素、例えば、ADEPT、VDEPT、MDEPT、GDEPTまたはPDEPTなどにより切断される基質を含み、またはここで、 V1 は低酸素条件での還元により、またはニトロレダクターゼによる還元により、切断または変換され得るニトロ（ヘテロ）芳香族部分を含む。
【０３７３】
更に、もう一つの態様において、本発明の方法において、前記第４の化合物は、式（I）または（II）の化合物であり、ここで、1つまたは複数の部分Zは治療剤である。
【０３７４】
もう一つの態様において、本発明の方法において、前記第４の化合物は、式（I）または（II）の化合物であり、ここで、当該部分Zは少なくとも2つの異なる治療学的部分である。
【０３７５】
更に、もう一つの態様において、本発明の方法において、前記第4の化合物は、式（I）または（II）の化合物であって、ここで、当該部分Zは、独立して抗生物質、抗細菌剤、抗菌剤、抗炎症剤、抗伝感染性疾患剤、抗自己免疫疾患剤、抗ウイルス剤または抗癌剤である。
【０３７６】
もう一つの態様において、本発明の方法において、前記第4の化合物は、式（I）または（II）の化合物であり、ここで、当該部分Zは各々抗癌剤である。
【０３７７】
もう一つの態様において、本発明の方法において、前記第４の化合物は式（I）または式（II）の化合物であり、ここで、 L1 は以下である；
【化６０】
2009509918.tif 000046
【０３７８】
ここで、
X1、Y1は、各々独立して O、NR24またはSであり；
各 X2、Y2は、各々独立して O、NR25またはSであり；
各 y1、y2、x1およびx2は、独立して 0または1であり；
r は1（1を含む）から 128（128を含む）から選択される整数であり；
r’ は0（0を含む）から 127（127を含む）から選択される整数であり；
r+r’ ≦ 128であり；
各 DD は独立して H、OHまたは脱離基であり；
R23 は存在しない、または樹状、分枝または非分枝の部分の何れかであり、および任意に置換されたアルキレンまたはポリアルキレン、任意に置換されたヘテロアルキレンまたはポリヘテロアルキレン、任意に置換されたアリーレンまたはポリアリーレン、任意に置換されたヘテロアリーレンまたはポリヘテロアリーレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたはポリシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレンまたはポリヘテロシクロアルキレン、-（CH2CH2O）v-、-アルキレン-（CH2CH2O）v-、-（CH2CH2O）v-アルキレン-、-アルキレン-（CH2CH2O）v-アルキレン-、-ヘテロアルキレン-（CH2CH2O）v-、-（CH2CH2O）v-ヘテロアルキレン-、-ヘテロアルキレン-（CH2CH2O）v-アルキレン-、-ヘテロアルキレン-（CH2CH2O）v-ヘテロアルキレン-、-アルキレン-（CH2CH2O）v-ヘテロアルキレン-、樹状構造またはオリゴペプチドまたは上述の2または2以上の何れかの組み合わせから選択され；
R24およびR25は、独立してHおよびアルキルから選択され；
v は1（1を含む）から500（500を含む）から選択される。
【０３７９】
もう一つの態様において、本発明の方法において、前記第４の化合物は式（I）または（II）の化合物であり、ここで L2 以下である； 
【化６１】
2009509918.tif 000047
【０３８０】
ここで、
X3、Y3は、各々独立して O、NR27またはSであり；
各 X4、Y4は、各々独立して O、NR28またはSであり；
AA はアジドまたはアセチレン基の何れかであり；
BB は1,4-置換された1,2,3-トリアゾールであり；
各 AM は独立してアジュバント部分であり；
各 y3、y4、x3およびx4は、独立して 0または1であり；
q は1（1を含む）から128（128を含む）から選択される整数であり、およびq’およびq’’は、独立して0（0を含む）から 127（127を含む）から選択される整数であり、ここで q+q’+q’’ ≦ 128であり；
R26 は存在しない、または樹状、分枝または非分枝の部分の何れかであり、および任意に置換されたアルキレンまたはポリアルキレン、任意に置換されたヘテロアルキレンまたはポリヘテロアルキレン、任意に置換されたアリーレンまたはポリアリーレン、任意に置換されたヘテロアリーレンまたはポリヘテロアリーレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたはポリシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレンまたはポリヘテロシクロアルキレン、-（CH2CH2O）v-、-アルキレン-（CH2CH2O）v-、-（CH2CH2O）v-アルキレン-、-アルキレン-（CH2CH2O）v-アルキレン-、-ヘテロアルキレン-（CH2CH2O）v-、-（CH2CH2O）v-ヘテロアルキレン-、-ヘテロアルキレン-（CH2CH2O）v-アルキレン-、-ヘテロアルキレン-（CH2CH2O）v-ヘテロアルキレン-、-アルキレン-（CH2CH2O）v-ヘテロアルキレン-、樹状構造またはオリゴペプチドまたは上述の2または2以上の何れかの組み合わせから選択され；
R27およびR28は、独立してHおよびアルキルから選択され；
v は1（1を含む）から500（500を含む）から選択される。
【０３８１】
もう一つの態様において、本発明の方法において、前記第４の化合物は式（I）または（II）の化合物であり、ここで 部分 L3 は以下である；
【化６２】
2009509918.tif 000048
【０３８２】
。
【０３８３】
更に、一つの態様において、本発明の方法において、前記第４の化合物は式（I）または式（II）の化合物であり、ここで、当該部分 V2 はターゲティング部分であり、およびタンパク質またはタンパク質フラグメント、抗体または抗体フラグメント、受容体結合部分またはペプチドベクター部分およびポリマーまたは樹状部分またはこれらの何れかの組み合わせからなる群より選択される。
【０３８４】
加えて、一つの態様において、本発明の方法において、前記第４の化合物は式（I）または（II）の化合物であり、ここで、V2は抗体または抗体フラグメントである。
【０３８５】
もう一つの態様において、本発明の方法において、前記第４の化合物は式（I）または（II）の化合物であり、ここで、V2 は受容体結合部分である。
【０３８６】
もう一つの態様において、本発明の方法において、前記第４の化合物は式（I）または（II）の化合物であり、ここで V2 はポリマーである。
【０３８７】
もう一つの態様において、本発明の方法において、前記第４の化合物は式（I）または（II）の化合物であり、ここでV2は、オリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコールまたはこれらの誘導体である。
【０３８８】
もう一つの態様において、本発明の方法において、前記第３の化合物は式（III）または（IV）の化合物であり、ここで、反応性基RMは以下である； 
【化６３】
2009509918.tif 000049
【０３８９】
ここで、
X5 は-Cl、-Br、-I、-F、-OH、-O-N-スクシンイミド、-O-（4-ニトロフェニル）、-O-ペンタフルオロフェニル、-O-テトラフルオロフェニル、-O-C（O）-R29および-O-C（O）-OR29から選択され；
X6 は-Cl、-Br、-I、-O-メシル、-O-トリフリルおよび-O-トシルから選択され；
R29 は分枝または非分枝の C1-C10 アルキルまたはアリールである。
【０３９０】
図７は、8工程の集中的なアプローチにおけるAEC-d-Ala-Phe-Lys-OH（11）の合成を示す。d-アラニン（1）を、2-クロロエチルクロロギ酸エステルと反応し、N-（2-クロロエトキシカルボニル）-d-Ala-OH（2）を提供し、これをDMF中のアジドナトリウムとの置換反応を介してAEC-d-Ala-OH（3）に変換し、次に、DCCおよびN-ヒドロキシスクシンイミドでAEC-d-Ala-OSu（4）に活性化した。H-Phe-Lys（Boc）-OtBu（9）は、H-Lys（Boc）-OtBu（5）およびFmoc-Phe-OH（6）から製造されたFmoc-Phe-OSu（7）とのカップリングと、続く塩基性下での8におけるFmoc保護基の除去により合成された。AEC-d-Ala-Phe-Lys（Boc）-OtBu（10）が、次に、4および9から合成された。トリフルオロ酢酸での10の最終的な脱保護で、化合物11を全収率52％で得た。
【０３９１】
図8は、化合物11のAEC-d-Ala-Phe-Lys-PABC-PABC-Dox（18）への変換を示す。第１の化合物 11は、リジンのε−アミノ基がAloc基で保護されていた。化合物 12 を次に、イソブチルクロロギ酸エステルで活性化し、次に、p−アミノベンジルアルコールと反応し、AEC-d-Ala-Phe-Lys-PABA（13）を得た。p−ニトロフェニルクロロギ酸エステルでの活性化で14を得て、続くp−アミノベンジルアルコールでのHOBt触媒されたカップリングで15を得た。これを、再度、p−ニトロフェニルクロロギ酸エステルで活性化し、AEC-d-Ala-Phe-Lys-PABC-PABC-PNP（16）を得た。N-メチルピロリジノンにおける16に対するドキソルビシンのカップリングで17が得られた。11からリジンのε−アミノ基の脱保護により22％の全収率で18が得られた。
【０３９２】
図９は、2つの工程における無水マレイン酸からのN-プロパルギルマレイミドの製造を示す。還流している酢酸中で無水マレイン酸をプロパルギルアミン（20）と反応し、マレアミド酸21を得て、次に、無水酢酸において酢酸ナトリウムで22に変換した。化合物 22 は46％の収量で得られた。
【０３９３】
化合物17と22および18と22との間のクリック反応は、図10に示した。
【０３９４】
使用、方法および組成物
一つの側面において、本発明は、夫々、式（III）または（IV）の化合物の製造のための式（V）または（VI）の化合物の使用に関する。
【０３９５】
もう一つの側面において、本発明は、夫々、式（I）または（II）の化合物の製造のための式（V）または（VI）の化合物の使用に関する
更なる側面において、本発明は、夫々、式（I）または（II）の化合物の製造のための式（III）または（IV）の使用に関する。
【０３９６】
もう一つの側面において、本発明は、これらを必要とする哺乳類の治療または診断のための薬学的製剤の製造のための上述の化合物の何れかの使用に関する。一つの態様において、本発明は、哺乳類における腫瘍の治療のための医薬組成物の製造のための上述の何れかの化合物の使用に関する。
【０３９７】
また、本発明は、薬物または薬物における活性成分若しくは活性物質としての上述の何れかの化合物に関する。
【０３９８】
更なる側面において、本発明は、経口、局所的にまたは注射により投与するための固体または液体製剤を提供するための上で定義された通りの化合物を含む医薬組成物を製造するための方法に関する。そのような方法または工程は、少なくとも当該化合物を薬学的に許容される担体と混合する工程を含む。
【０３９９】
一つの側面において、本発明は、本発明の化合物または本発明の化合物を含む（医薬）組成物を用いて、ある効果を発揮すること、またはある状態を検出することにより、予め定義された状態に影響する、または予め定義された状態を防止するための方法に関する。
【０４００】
一つの態様において、本発明は、ある状態の存在、例えば、酵素の存在、あるpHの存在、（バイオ）分子の存在、基質の存在、またはある酸素濃度の存在などを、インビボまたはエクスビボの何れかで、本発明の化合物を用いて検出する方法に関する。
【０４０１】
一つの態様において、本発明は、例えば、診断アッセイにおいて、本発明の化合物を使用してエクスビボで酵素を測定する方法であって、（恐らく）前記酵素を含むサンプルを1つまたは複数の診断学的部分Zを含む本発明の化合物と前記（タンパク質分解）酵素のための基質とインキュベートすること、および前記Z部分の放出を観察することにより、エクスビボで酵素を測定する方法に関する。当該句「酵素を測定すること」は、定性的な分析、即ち、当該酵素の存在を検出すること、それが存在しているか否かを決定すること、および定量的な分析、即ち、当該酵素を定量化すること、当該サンプル中に存在する当該酵素活性量を測定することの両方を意味する。酵素は、また、間接的に、測定されるべき前記酵素により切断可能な、認識部位、例えば、活性化部位を含むそのプロエンザイムを介して測定され得る。そのような場合において、当該プロエンザイムの切断は、本発明の適切な化合物を使用して得られる活性を観察することにより検出され得る。
【０４０２】
一つの態様において、当該発明は、診断学的アッセイ方法（インビボまたはエクスビボ）であって、そこにおいて本発明に従う化合物が使用される方法に関する。
【０４０３】
更なる態様において、当該発明は、本発明に従う化合物を使用することにより、酵素の存在または量が測定される方法に関する。
【０４０４】
一つの態様において、本発明は、本発明の化合物を使用して効果を発揮することにより、定義された状態、例えば、自己免疫疾患、微生物性疾患または癌などの疾患に影響するまたはそのような状態を阻害する方法に関する。
【０４０５】
更なる態様において、本発明は、これらを必要とする哺乳類を治療する方法であって、当該哺乳類に対して治療学的に有効量で医薬組成物を投与することを具備する方法に関する。
【０４０６】
更なる態様において、本発明は、望まれない（細胞）増殖で特徴付けられる疾患を有する哺乳類を本発明の化合物で治療する方法に関する。もう一つの態様において、本発明は、腫瘍を有する哺乳類を本発明の化合物で治療する方法に関する。もう一つの態様において、本発明は、炎症性疾患を有する哺乳類を本発明の化合物で治療する方法に関する。もう一つの態様において、本発明は、自己免疫疾患を有する哺乳類を本発明の化合物で治療する方法に関する。もう一つの態様において、本発明は、細菌または微生物感染を有する哺乳類を本発明の化合物で治療する方法に関する。
【０４０７】
一つの態様において、本発明は、哺乳類における癌を治療する方法であって、当該方法が当該哺乳類に対して、治療学的有効量で医薬組成物を投与することを具備する方法に関する。
【０４０８】
一つの態様において、本発明の化合物は、望まれない増殖により特徴付けられる疾病を治療するために使用される。もう一つの態様において、本発明の化合物は、望まれない（細胞）増殖により特徴付けられる疾病を治療するために使用される。もう一つの態様において、本発明の化合物は、腫瘍を治療するために使用される。もう一つの態様において、本発明の化合物は、炎症性疾患を治療するために使用される。もう一つの態様において、本発明の化合物は、自己免疫疾患を治療するために使用される。もう一つの態様において、本発明の化合物は、細菌または微生物感染を治療するために使用される。
【０４０９】
本発明は、また、上述で定義された通りの本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。本発明の化合物は、精製された形態で薬学的担体と共に医薬組成物として投与されてよい。好ましい形態は、投与および治療学的または診断学的適用の意図される様式に依存する。当該薬学的担体は、本発明の化合物を当該患者に対して送達するために適切な何れかの適合性、非毒性物質であってよい。薬学的に許容される担体は、当該分野において周知であり、例えば、水性溶液、例えば、（滅菌）水または生理学的に緩衝された塩類溶液または他の溶媒、またはビヒクル、例えば、グリコール、グリセロール、オイル、例えば、オリーブオイルなど、または注射可能な有機エステル、アルコール、脂肪、ワックス、および不活性な固体などを含む。薬学的に許容される担体は、更に、例えば、本発明を安定化する、または本発明の化合物の吸収を増加するために作用する生理学的に許容される化合物を含んでもよい。そのような生理学的に許容される化合物は、例えば、炭水化物基、例えば、グルコース、ショ糖またはデキストラン、抗酸化物、例えば、アスコルビン酸またはグルタチオン、キレート剤、低分子量タンパク質または他の安定剤、または賦形剤などを含む。当業者は、生理学的に許容される化合物を含む薬学的に許容される担体の選択が、例えば、当該組成物の投与経路などに依存することを知っているだろう。また、薬学的に許容されるアジュバント、緩衝剤、分散剤などが、当該医薬組成物に組み込まれてもよい。
【０４１０】
経口投与のために、当該活性成分は、固体の投与量形態、例えば、カプセル、錠剤および粉末、または液体投与量形態、例えば、エリキシル剤、シロップおよび懸濁液で投与され得る。活性成分は、ゼラチンカプセル中に、不活性成分および粉末担体、例えば、グルコース、ラクトース、ショ糖、マンニトール、デンプン、セルロースまたはセルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、サッカリンナトリウム、タルク、炭酸マグネシウムなどと共にカプセル化され得る。望ましい色、味、安定性、緩衝能力、分散または他の公知の望ましい特徴を提供するために添加されてよい更なる不活性成分の例は、赤色酸化鉄、シリカゲル、ラウリル硫酸ナトリウム、チタンジオキシド、食用白色インクなどである。同様の希釈剤を使用して加圧した錠剤を製造してもよい。錠剤およびカプセルの双方を、持続性放出産物として製造され、ある期間に亘る薬剤の持続的な放出を提供してもよい。加圧された錠剤は、糖コーティングまたはフィルムコーティングされ、何れの不快な味をマスクしてもよく、および雰囲気から当該錠剤を保護してもよく、または消化管における選択的な崩壊のために腸溶コーティングされてもよい。経口投与のための液体投与量形態は、患者の受け入れを増すために着色剤または香味剤を含んでもよい。
【０４１１】
本発明の化合物は、しかしながら、好ましくは非経口で投与される。非経口等のための本発明の化合物の製造は、無菌であるべきである。滅菌は、任意に、凍結乾燥および再構成の前または後に無菌濾過膜を介する濾過により容易に達成される。本発明の化合物の投与のための非経口経路は、公知の方法、例えば、静脈内、腹腔内、筋肉内、動脈内または病巣内経路による注射または注入などに一致する。本発明の化合物は、注入またはボーラス注射により連続的に投与されてもよい。静脈内注入のための典型的な組成物は、任意に20％のアルブミン溶液を補われた100から500mLの無菌の0.9％のNaClまたは5％のグルコース、および本発明の化合物の特定の種類およびその必要とされる投与管理に従う1mgから10gの本発明の化合物を含むように調合されればよい。非経口的に投与可能な組成物を製造する方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、レミングトンズ・ファーマシューティカル・サイエンス（Remington’s 薬学的 Science）などを含むに種々の情報源においてより詳細に記載される26。
【０４１２】
本発明を更に、以下の例により例証する。これらの例は、図解の目的のためのみに示すものであり、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
【０４１３】
例
例１
N-(2-クロロエチルオキシカルボニル)-D-Ala-OH(2)：
水(110mL)中のNaHCO3(9.43g, 112mmol)およびH-D-Ala-OH(2.0g, 22.5mmol)の溶液に、ジオキサン(100mL)中の2-クロロエチル クロロホルメート(2.55mL, 24.7mmol)の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を一晩撹拌した。ジオキサンを蒸発により除去し、得られた水溶液を、1N HClを用いてpH＝3にまで酸性にした。溶液を酢酸エチルで３回抽出した(3 x 175mL)。合体した有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、2(4.29g, 21. 9mmol, 97％)を粘り気のある油状物で得た。
【０４１４】
-1H NMR(300MHz, CDCl3)ｄ：1.49ppm(d, 3H, J＝7.2Hz, CH3-Ala), 3.68(t, 2H, J＝5.7Hz, CH2Cl), 4.32-4.42(m, 3H, CH2OR + α-H)。
【０４１５】
例２
N-(2-アジドエチルオキシカルボニル)-D-Ala-OH(AEC-D-Ala-OH, 3)：
DMF(150mL)中の2(4.29g, 21.9mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(1.57g, 24.1mmol)を添加した。反応混合物を加熱し、48h撹拌した。ついで反応混合物を室温にまで冷却し、濃縮して乾燥させた。クロロホルム(50mL)を油状の残渣に添加し、得られた懸濁物を濾過した。フィルタをクロロホルムで濯ぎ(2 x 10mL)、合体した濾液を濃縮した。長期にわたり真空下で乾燥させた後、粗製の3(5.80g, max. 21.9mmol, 100％)を油状物で得た。
【０４１６】
-1H NMR(300MHz, CDCl3)ｄ：1.31(d, 3H, J＝6.6Hz, CH3-Ala), 3.44(t, 2H, J＝5.1Hz, CH2N3), 4.03-4.22(m, 3H, α-H + CH2OR)。
【０４１７】
例３
Fmoc-Phe-Lys(Boc)-OtBu(8)：
ジクロロメタン(100mL)中のFmoc-Phe-OH(6, 5.00g, 12.9mmol)の懸濁物に、HOSu(1.56g, 13.6mmol)およびDCC(2.93g, 14.2mmol)を添加した。得られた懸濁物を室温で3h撹拌した。ついでトリエチルアミン(1.83mL, 13.2mmol)およびH-Lys(Boc)-OtBu・HCl(4.46g, 13.2mmol)を連続して添加し、得られた懸濁物を一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をクエン酸10％水溶液、水、NaHCO3飽和水溶液、および塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより粗製の8(8.97g, max. 12.91mmol, 100％)を白色の固体で得た。
【０４１８】
-1H NMR(300MHz, CDCl3)ｄ：1.10-1.90(m, 6H, CH2-Lys), 1.41(s, 18H, tBu), 3.0-3.15(m, 4H, N-CH2-Lys + CH2-Phe), 4.19(t, 1H, J＝6.8Hz, CH-Fmoc), 4.25-4.55(m, 4H, 2 x α-H + CH2-Fmoc), 7.19-7.35(m, 7H, HAr), 7.38(t, 2H, J＝7.4Hz, HAr), 7.51(m, 2H, HAr), 7.72(d, 2H, J＝7.5Hz, HAr)。
【０４１９】
例４
H-Phe-Lys(Boc)-OtBu(9)：
ジオキサン／メタノール(190mL, 14:5 v/v)中の8(8.97g, max. 12.91mmol)の溶液に、2N NaOH水溶液(10mL)を添加した。反応混合物を室温で1h撹拌した。ついで反応混合物を酢酸(1.5mL)で中和した。混合物を濃縮して15mLにし、ジオキサン(20mL)を添加し、得られた混合物を凍結乾燥させた。ジイソプロピルエーテル(100mL)を残渣に添加し；得られた懸濁物を30分撹拌し、濾過した。残渣をさらなるジイソプロピルエーテルで濯ぎ、(2 x 50mL)、合体した濾液を濃縮して乾燥させた。これにより粗製の9(7.92g, max. 12.91mmol, 100％)を粘り気のある油状物で得た。
【０４２０】
-1H-NMR(300MHz, CDCl3/CD3OD)ｄ：1.25-1.88(m, 6H, CH2-Lys), 1.44(s, 9H, tBu), 1.47(s, 9H, tBu), 2.78(dd, 1H, J1＝8.7Hz, J2＝13.5Hz, CH2-Phe), 3.06(m, 2H, N-CH2-Lys), 3.16(dd, 1H, J1＝13.5Hz, J2＝4.5Hz, CH2-Phe), 3.65(m, 1H, α-H), 4.37(m, 1H, α-H), 7.22-7.34(m, 5H, HAr)。
【０４２１】
例５
AEC-D-Ala-Phe-Lys(Boc)-OtBu(10)：
ジクロロメタン(50mL)中の3(1.51g, max. 7.2mmol)の溶液に、HOSu(865mg, 7.52mmol)およびDCC(1.62g, 7.87mmol)を添加した。反応混合物を室温で3h撹拌した。反応混合物を０℃にまで冷却し、9(4.85g, max. 7.87mmol)およびトリエチルアミン(1.09mL, 7.87mmol)を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁物を濾過し、残渣をジクロロメタンで濯ぎ、合体した濾液を10％ クエン酸水溶液、水、NaHCO3飽和水溶液、および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。カラムクロマトグラフィ(酢酸エチル／ヘプタン＝1/1)により10(2.64g, 4.17mmol, 58％)を白色の固体で得た。
【０４２２】
-1H NMR(300MHz, CDCl3/CD3OD)ｄ：1.11-1.90(m, 6H, CH2-Lys), 1.19(d, 3H, J＝6.9Hz, CH3-Ala), 1.44(s, 9H, tBu), 1.46(s, 9H, tBu), 2.94(dd, 1H, J1＝9.0Hz, J2＝13.5Hz, CH2-Phe), 3.05(m, 2H, CH2-Lys), 3.20(dd, 1H, J1＝4.8Hz, J2＝13.8Hz, CH2-Phe), 3.46(m, 2H, CH2N3), 4.05-4.33(m, 4H, CH2OR + 2 x α-H), 4.62(m, 1H, α-H), 7.16-7.27(m, 5H, HAr)。
【０４２３】
例６
AEC-D-Ala-Phe-Lys-OH(11)：
クロロホルム(15mL)中の10(2.19g, 3.45mmol)の溶液に、０℃で、クロロホルムおよびトリフルオロ酢酸の1:1の混合物(15mL)を滴下添加した。反応温度は室温にまで上昇し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させた。ジエチルエーテル(25mL)を残渣に添加し、得られた懸濁物を勢いよく5h撹拌した。固体を濾過除去し、さらなるジエチルエーテルで濯ぎ、回収し、真空下で乾燥させた。これにより粗製の11(1.90g, 3.21mmol, 93％)を白色の泡状物で得た。
【０４２４】
-1H NMR(400MHz, CDCl3/CD3OD)ｄ：1.18(d, 3H, J＝6.9Hz, CH3-Ala), 1.42-1.98(m, 6H, CH2-Lys), 2.88-2.99(m, 3H, N-CH2-Lys + 1H CH2-Phe), 3.24(dd, 1H, J1＝14.1Hz, J2＝5.1Hz, CH2-Phe), 3.47(br. t, 2H, J＝5.0Hz, CH2N3), 4.04-4.28(m, 3H, CH2OR + α-H), 4.56(m, 1H, α-H), 7.20-7.31(m, 5H, HAr)。
【０４２５】
例７
AEC-D-Ala-Phe-Lys(Aloc)-OH(12)：
ジオキサンおよび水の1:1混合物(30mL)中の11(1.90g, 3.21mmol)の溶液に、NaHCO3(1.36g, 16.1mmol)およびアリールクロロホルメート(377μL, 3.53mmol)を添加した。反応混合物を3h室温で撹拌した後、反応混合物を濃縮してジオキサンを除去した。得られた水溶液を1N水溶液HClでpH＝3にまで酸性にした。ついで懸濁物を酢酸エチルで３回抽出した(3 x 50mL)。合体した有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。これにより粗製の12(1.83g, max. 3.21mmol, 100％)を白色の固体で得た。
【０４２６】
-1H NMR(400MHz, CDCl3/CD3OD)ｄ：1.19(d, 3H, J＝6.9Hz, CH3-Ala), 1.33-1.94(m, 6H, CH2-Lys), 2.95(m, 1H, CH2-Phe), 3.13(m, 2H, N-CH2-Lys), 3.21(dd, 1H, J1＝14.1Hz, J2＝5.2Hz, CH2-Phe), 3.46(br. t, 2H, J＝5.0Hz, CH2N3), 4.00-4.26(m, 3H, CH2OR + α-H), 4.44(m, 1H, Hα), 4.54(br. d, 2H, J＝5.0Hz, CH2-Aloc), 4.63(m, 1H, α-H), 5.20(d, 1H, J＝10.1, CH2＝Aloc), 5.29(d, 1H, J＝17.1, CH2＝Aloc), 5.91(m, 1H, CH-Aloc), 7.19-7.30(m, 5H, HAr)。
【０４２７】
例８
AEC-D-Ala-Phe-Lys(Aloc)-PABA(13)：
THF(50mL)中の12(1.83g, max. 3.21mmol)の溶液に、−45℃でN-メチルモルホリン(395μL, 3.58mmol)およびソブチルクロロホルメート(466μL, 3.58mmol)を添加した。反応混合物を−45℃で2.5h撹拌した。ついでPABA(481mg, 3.90mmol)およびN-メチルモルホリン(429μL, 3.90mmol)を連続的に添加した。反応混合物をさらに2.5h、−45℃で撹拌し、ついで2hにわたり室温にまで温めた。反応混合物を濃縮させ、残渣を酢酸エチル(150mL)中に懸濁させた。これをNaHCO3飽和水溶液、0.5N KHSO4水溶液、および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。カラムクロマトグラフィ(CHCl3/CH3OH＝9/1)により13(1.54g, 2.31mmol, 72％)を白色の固体で得た。
【０４２８】
-1H NMR(400MHz, CDCl3/CD3OD)ｄ：1.24(d, 3H, J＝7.0Hz, CH3-Ala), 1.32-1.59(m, 4H, CH2-Lys), 1.71-1.80(m, 1H, CH2-Lys), 1.92-2.02(m, 1H, CH2-Lys), 2.99(dd, 1H, J1＝14.4Hz, J2＝9.4Hz, CH2-Phe), 3.14(m, 2H, NH-CH2-Lys), 3.22-3.34(m, 3H, CH2-N3 + 1H CH2-Phe), 3.91 & 4.05-4.12(2 x m, 3H, CH2CH2OR + α-H), 4.48(m, 1H, α-H), 4.53(br. d, 2H, J＝5.5Hz, CH2-Aloc), 4.57-4.62(m, 3H, CH2OH + α-H), 5.19(d, 1H, J＝10.3, CH2＝Aloc), 5.29(d, 1H, J＝17.2, CH2＝Aloc), 5.90(m, 1H, CH-Aloc), 7.19-7.32(m, 7H, HAr), 7.60(m, 2H, HAr)。FAB-MS m/e：689(M+Na)+。
【０４２９】
例９
AEC-D-Ala-Phe-Lys(Aloc)-PABC-PNP(14)：
THF(40mL)中の13(1.53g, 2.29mmol)の溶液に、ピリジン(561μL, 6.88mmol)およびp-ニトロフェニル クロロホルメート(925mg, 4.59mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、ついで濃縮して乾燥させた。残渣を酢酸エチル(100mL)中に懸濁させた。これを10％ 酢酸水溶液、水、および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。カラムクロマトグラフィ(CHCl3/CH3OH＝93/7)により14(1.12g, 1.35mmol, 59％)をオフホワイト色の固体で得た。
【０４３０】
-1H NMR(400MHz, CDCl3/CD3OD)ｄ：1.24(d, 3H, J＝7.0Hz, CH3-Ala), 1.35-1.58(m, 4H, CH2-Lys), 1.71-1.83(m, 1H, CH2-Lys), 1.92-2.04(m, 1H, CH2-Lys), 3.00(dd, 1H, J1＝14.2Hz J2＝9.4Hz, CH2-Phe), 3.11-3.33(m, 5H, NH-CH2-Lys + CH2-N3 + 1H CH2-Phe), 3.91 & 4.05-4.12(2 x m, 1H + 2H, α-H + CH2CH2OR), 4.47-4.63(m, 4H, CH2-Aloc + 2 x α-H), 5.20(d, 1H, J＝10.0Hz, CH2＝Aloc), 5.27(s, 2H, CH2OC(O)), 5.29(d, 1H, CH2＝Aloc), δ5.91(m, 1H, CH-Aloc), 7.17-7.30(m, 5H, H-Ar), 7.38-7.42(m, 4H, HAr), 7.71(d, 2H, J＝8.4Hz, HAr), 8.29(m, 2H, HAr)。ESI-MS m/e：854(M+Na)+, 1686(2M+Na)+; HRMS C39H45N9O12Naについての計算値：m/e 854.3085, 実測値：m/e 854.31062。
【０４３１】
例10
AEC-D-Ala-Phe-Lys(Aloc)-PABC-PABA(15)：
DMF(5mL)中の14(365mg, 0.439mmol)の溶液に、0℃でPABA(59.5mg, 0.483mmol)、エチルジイソプロピルアミン(77μL, 0.439mmol)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(14.8mg, 0.110mmol)を添加した。反応混合物をゆっくりと室温にまで温め、ついで２日間撹拌した。酢酸エチル中の10％ イソプロピルアルコール(30mL)を添加し、得られた溶液を、水、NaHCO3飽和水溶液、KHSO4 0.5N水溶液、および塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。カラムクロマトグラフィ(CHCl3/ CH3OH＝9/1)により15(268mg, 0.328mmol, 75％)を白色の固体で得た。
【０４３２】
-1H NMR(400MHz, CDCl3/CD3OD)ｄ：1.23(d, 3H, J＝7.2Hz, CH3-Ala), 1.35-1.43(m, 2H, CH2-Lys), 1.49-1.58(m, 2H, CH2-Lys), 1.71-1.81(m, 1H, CH2-Lys), 1.95-2.02(m, 1H, CH2-Lys), 2.99(dd, 1H, J1＝13.8Hz J2＝9.2Hz, CH2-Phe), 3.13(m, 2H, NH-CH2-Lys), 3.20-3.32(m, 3H, CH2N3 + 1H CH2-Phe), 3.90 & 4.04-4.11(2 x m, 1H + 2H, α-H + CH2CH2OR), 4.48(m, 1H, α-H), 4.53(d, 2H, J＝5.5Hz, CH2-Aloc), 4.57(s, 2H, CH2OH), 4.60(m, 1H, α-H), 5.15(s, 2H, CH2OC(O)), 5.19(d, 1H, J＝10.5Hz, CH2＝Aloc), 5.29(d, 1H, J＝17.0Hz, CH2＝Aloc), 5.90(m, 1H, CH-Aloc), 7.19-7.29(m, 7H, HAr), 7.35-742(m, 4H, HAr), 7.65(d, 2H, J＝8.2Hz, H-Ar); FAB-MS m/e：816(M+H)+, 838(M+Na)+。
【０４３３】
例11
AEC-D-Ala-Phe-Lys(Aloc)-PABC-PABC-PNP(16)：
THF(10mL)中の15(225mg, 0.277mmol)の溶液に、p-ニトロフェニルクロロホルメート(111mg, 0.552mmol)およびピリジン(67μL, 0.827mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。続いて反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して乾燥させた。ジエチルエーテル(25mL)を残渣に添加し、懸濁物を勢いよく15分撹拌した。固体を濾過除去し、さらなるジエチルエーテルで濯ぎ、回収し、真空下で乾燥させた。カラムクロマトグラフィ(CHCl3/ CH3OH＝95/5)により16(248mg, 0.253mmol, 91％)をオフホワイト色の固体で得た。
【０４３４】
-1H NMR(400MHz, CDCl3/CD3OD)ｄ：1.23(d, 3H, J＝7.3Hz, CH3-Ala), 1.34-1.43(m, 2H, CH2-Lys), 1.51-1.58(m, 2H, CH2-Lys), 1.72-1.81(m, 1H, CH2-Lys), 1.93-2.02(m, 1H, CH2-Lys), 2.99(dd, 1H, J1＝14.1Hz, J2＝9.3Hz, CH2-Phe), 3.14(m, 2H, NH-CH2-Lys), 3.21-3.32(m, 3H, CH2N3 + 1H CH2-Phe), 3.89 & 4.04-4.11(2 x m, 1H + 2H, α-H + CH2CH2OR), 4.48(m, 1H, α-H), 4.53(d, 2H, J＝5.2Hz, CH2-Aloc), 4.60(m, 1H, α-H), 5.16(s, 2H, CH2OC(O)), 5.19(d, 1H, J＝11.8Hz, CH2＝Aloc), 5.25(s, 2H, CH2OC(O)), 5.29(d, 1H, J＝16.3Hz, CH2＝Aloc), 5.90(m, 1H, CH-Aloc), 7.17-7.29(m, 5H, HAr), 7.36-7.42(m, 6H, HAr), 7.48(d, 2H, HAr), 7.66(d, 2H, J＝8.5Hz, HAr), 8.28(m, 2H, HAr); ESI-MS m/e：981(M+H)+, 1003(M+Na)+; HRMS C47H52N10O14Na についての計算値：m/e 1003.35622, 実測値：m/e 1003.35672。
【０４３５】
例12
AEC-D-Ala-Phe-Lys(Aloc)-PABC-PABC-Dox(17)：
N-メチルピロリジノン(5mL)中の16(240mg, 0.245mmol)の溶液に、トリエチルアミン(41μL, 0.294mmol)、およびドキソルビシン塩酸塩(170mg, 0.294mmol)を添加した。反応混合物を暗所で一晩撹拌し、続いて酢酸エチル中の10％イソプロピルアルコール(50mL)で希釈した。溶液を水で洗浄し、水層を、酢酸エチル中の10％イソプロピルアルコールで抽出し、合体させた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。ジエチルエーテル(30mL)を残渣に添加し、懸濁物を勢いよく30分撹拌し、固体を濾過除去し、さらなるジエチルエーテルで洗浄し、回収し、真空下で乾燥させた。カラムクロマトグラフィ(CHCl3/CH3OH＝93/7)により17(256mg, 0.185mmol, 75％)を赤色の固体で得た。
【０４３６】
-1H NMR(400MHz, CDCl3/CD3OD)ｄ：1.23(d, 3H, J＝7.1Hz, CH3-Ala), 1.28(d, 3H, J＝6.6Hz, CH3-sugar), 1.32-2.02(m, 8H, 6H CH2-Lys + 2’-H), 2.17(dd, 1H, J1＝14.6Hz J2＝4.3Hz, 8-H), 2.37(br. d, 1H, J＝14.6Hz, 8-H), 2.99(dd, 1H, CH2-Phe), 3.07(d, 1H, J＝18.7Hz, 10-H), 3.14(m, 2H, NH-CH2-Lys), 3.17-3.32(m, 4H, 1H CH2-Phe + 2H CH2N3 + 10), 3.61(br. s, 1H, 4-H), 3.83-3.92(m, 2H, 3’-H + α-H/1H CH2CH2OR), 4.09(s, 3H, OMe), 4.05-4.20(m, 3H, 5’-H + 2H CH2CH2OR/α-H), 4.48(m, 1H, α-H), 4.53(d, 2H, J＝5.6Hz, CH2-Aloc), 4.60(m, 1H, α-H), 4.77(s, 2H, 14), 4.96(m, 2H, CH2OC(O)), 5.13(s, 2H, CH2OC(O)), 5.19(d, 1H, J＝10.5Hz, CH2＝Aloc), 5.26-5.31(m, 2H, 1H CH2＝Aloc + 1’-H), 5.48(m, 1H, 7-H), 5.91(m, 1H, CH-Aloc), 7.19-7.48(m, 12H, 11H HAr + 3-H), 7.64(d, 2H, J＝8.0Hz, HAr), 7.83(t, 1H, J＝8.0Hz, 2-H), 8.05(d, 1H, J＝7.6Hz, 1-H); ESI-MS m/e：1408(M+Na)+; HRMS C68H76N10O22Naについての計算値：m/e 1407.5033, 実測値：m/e 1407.51066。
【０４３７】
例13
AEC-D-Ala-Phe-Lys-PABC-PABC-Dox・HCl(18)：
THF(2mL)中の17(100mg, 0.0722mmol)の溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(16.7mg, 0.0144mmol)およびモルホリン(63μL, 0.722mmol)を添加した。反応混合物を暗所で1h撹拌した。続いて酢酸エチル(25mL)を添加し、懸濁物を5分撹拌し、ついで濾過した。残渣を酢酸エチルで濯ぎ、回収し、酢酸エチル(25mL)中に懸濁させた。この懸濁物に、酢酸エチル(1mL)中の1N HClを慎重に添加した。得られた赤色の懸濁物を5分撹拌し、濾過した。残渣を酢酸エチルで完全に洗浄し、ついで回収し、真空下で乾燥させた。これにより18(96.0mg, 0.0718mmol, 99％)を赤色の固体で得た。
【０４３８】
-ESI-MS m/e：1301(M+H)+。
【０４３９】
例14
N-プロパギルマレイミド(22)：
氷酢酸(50mL)中の無水マレイン酸(19, 2.5g, 25.5mmol)およびプロパギルアミン(20, 1.75mL, 25.5mmol)の溶液を暗所で一晩撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を、イソプロピルアルコールおよび水の混合物から再結晶化させた。これにより21(3.079g, 20.1mmol, 79％)を白色の結晶で得た。化合物21(1.49g, 9.70mmol)を無水酢酸(7mL) 中に懸濁させ、酢酸ナトリウム(437mg, 5.33mmol)を添加した。得られた懸濁物を65℃で2h撹拌し、室温にまで冷却し、ついで氷冷水(75mL)中に注いだ。この水溶液をジエチルエーテルで３回抽出した。合体した有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ(CH2Cl2/EtOAc＝1/1)により22(755mg, 5.59mmol, 58％)をオフホワイト色の固体で得た。
【０４４０】
-1H NMR(400MHz, CDCl3)δ：2.21(t, 1H, J＝2.6Hz, ≡C-H), 4.30(d, 2H, J＝2.6Hz, CH2), 6.76(s, 2H,＝C-H)。
【０４４１】
例15
化合物23：
THFおよび水の9:2混合物(0.11mL)中の17(10.0mg, 7.22μmol)の溶液に、N-プロパギルマレイミド(2.0mg, 15μmol)、アスコルビン酸ナトリウム0.1N水溶液(29μL, 2.9μmol)、およびCuSO4・5H2O  0.05N水溶液(29μL, 1.5μmol) を添加した。反応混合物を暗所で4h撹拌し、ついで濃縮して乾燥させた。残渣をジエチルエーテル中に懸濁させ、懸濁物を30分撹拌した。固体を濾過除去し、さらなるジエチルエーテルで洗浄し、回収し、乾燥させた。カラムクロマトグラフィによる精製(CHCl3/CH3OH＝93/7)により、23(6.3mg, 4.1μmol, 57％)を赤色の固体で得た。
【０４４２】
-1H NMR(400MHz, CDCl3/CD3OD)ｄ：1.20(d, 3H, J＝7.1Hz, CH3-Ala), 1.28(d, 3H, J＝6.6Hz, CH3-sugar), 1.35-2.06(m, 8H, CH2-Lys & 2’-H), 2.17(dd, 1H, J1＝4.3Hz, J2＝14.5Hz, 8-H), 2.38(br. d, 1H, J＝14.5Hz, 8-H), 2.99(dd, 1H, CH2-Phe), 3.04(d, 1H, J＝18.8Hz, 10-H), 3.14(m, 2H, Lys-CH2-NH), 3.23(d, 1H, J＝18.8Hz, 10), 3.33(dd, 1H, CH2-Phe), 3.62(br. s, 1H, 4), 3.87(m, 1H, 3’-H), 4.02-4.62(m, 10H, 3 x α-H, CH2-Aloc, CH2CH2OR, CH2CH2N, 5’-H)4.08(s, 3H, OMe), 4.72(s, 2H, NCH2), 4.78(s, 2H, 14), 4.95(m, 2H, CH2OC(O)), 5.11(s, 2H, CH2OC(O)), 5.18(d, 1H, J＝10.9Hz, CH2＝Aloc), 5.26(br. s, 1H, 1’-H), 5.28(d, 1H, CH2＝Aloc), 5.47(br. d, 1H, 7-H), 5.89(m, 1H, CH-Aloc), 6.73(s, 2H, CH＝CH), 7.19-7.37(m, 11H, HAr), 7.47(d, 1H, J＝8.4Hz, 3-H), 7.64(s, 1H, C＝CH), 7.65(d, 2H, HAr), 7.82(t, 1H, J＝8.1Hz, 2-H), 8.02(d, 1H, J＝6.6Hz, 1-H); ESI-MS m/e：1543(M+Na)+；HRMS C75H81N11O24Naについての計算値：m/e 1542.53536, 実測値：m/e 1542.53967。
【０４４３】
例16
化合物24：
THFおよび水の1:1混合物(0.25mL)中の18(21.9mg, 16.4μmol)の溶液に、N-プロパギルマレイミド(4.4mg, 33μmol)、0.2N アスコルビン酸ナトリウム水溶液(65μL, 13μmol)、およびCuSO4・5H2O  0.1N水溶液(65μL, 6.5μmol)を添加した。反応混合物を暗所で4h撹拌し、酢酸(95μL)を用いてクエンチングし、ついで濃縮して乾燥させた。残渣をアセトニトリル中に懸濁させ、懸濁物を30分撹拌した。固体を濾過除去し、さらなるアセトニトリルで洗浄し、回収し、乾燥させた。アリールN-スクシンイミジルカーボネートおよびトリエチルアミンを用いて化合物23へ変換し、精製カラムクロマトグラフィ(CHCl3/CH3OH＝93/7) により精製することにより、化合物24の特徴づけを行った。1H NMRスペクトルにより、例15のものと同一であることが判った。
【０４４４】
参考文献
1  Carter, P.; Smith, L.; Ryan, M. Endocr.-Relat. Cancer 2004, 11, 659-687.
2  Hamann, P.R.; Hinman, L.M.; Hollander, I.; Beyer, C.F.; Lindh, D.; Holcomb, R.; Hallett, W.; Tsou, H.-R.;Upeslacis, J.; Shochat, D.; Mountain, A.; Flowers, D.A.; Bernstein, I. Bioconjugate Chem. 2002, 13, 47-58.
3  De Groot, F.M.H.; Loos, W.J.; Koekkoek, R.; van Berkom, L.W.A.; Busscher, G.F.; Seelen, A.E.; Albrecht,C., de Bruijn, P.; Scheeren, H.W. J. Org. Chem. 2001, 66, 8815-8830.
4  Bagshawe, K.D. Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230.
5  Melton, R.; Connors, T.; Knox, R.J. S.T.P. Pharma Sciences, 1999, 13-33.
6  Huber, B.E.; Richards, C.A.; Krenitsky, T.A. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 8039-8043.
7  Bagshawe, K.D.; Springer, C.J.; Searle, F.; Antoniw, P.; Sharma, S.K.; Melton, R.G.; Sherwood, R.F. Br. J. Cancer, 1988, 58, 700-703.
8  Duncan, R. Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 347-360.
9  Ulbrich, K.; Etrych, T.; Chytil, P.; Pechar, M; Jelinkova, M.; Rihova, B. Int. J. Pharm. 2004, 277, 63-72.
10  Optional branching of L2 is not shown here for reasons of clarity, but obviously the statements also hold when L2 is branched.
11  Toki, B.E.; Cerveny, C.G.; Wahl, A.F.; Senter, P.D. J. Org. Chem., 2002, 67, 1866-1872.
12  Greenwald, R.B., Choe, Y.H., McGuire, J., Conover, C.D. Adv. Drug Delivery Rev. 2003, 55, 217-250.
13  Kingsbury, W.D.; Boehm; J.C.; Mehta, R.J.; Grappel, S.F.; Gilvarg, C. J. Med. Chem. 1984, 27, 1447-1451.
14  (a) Franke, A. E.; Sievers, E.L.; and Scheinberg, D. A.; Cancer Biother. Radiopharm. 2000, 15 ,459-476.(b) Murray, J. L., Semin Oncol. 2000, 27, 2564-2570.(c) Breitling, F., and Dubel, S., Recombinant Antibodies,John Wiley and Sons, New York, 1998.
15  Ringsdorf, H. J. Polym. Sci., Polym. Symp. 1975, 51, 135-153.
16  Elvira, C.; Gallardo, A.; San Roman, J.; Cifuentes, A.; Molecules 2005, 10, 114-125.
17  Huisgen, R. Pure Appl. Chem. 1989, 61, 613-628.
18  Tornoe, C.W.; Christensen, C.; Meldal, M. J. Org. Chem. 2002, 67, 3057-3064.
19  (a) Rostovtsev, V.V.; Green, L.G.; Fokin, V.V.; Sharpless, K.B. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-2599;(b) Sharpless, B.K.; Fokin, V.; Rostovsev, V.; Green, L.; Himo, F.; PCT Int. Appl. WO 03/101972.
20  Suh, B.-C.; Jeon, H.; Posner, G.H.; Silverman, S.M. テトラhedron Lett. 2004, 45, 4623-4625.
21  Ryu, E.-H.; Zhao, Y. Org. Lett. 2005, 7, 1035-1037.
22  Sivakumar, K.; Xie, F.; Cash, B.M.; Long, S.; Barnhill, H.N.; Wang, Q. Org. Lett. 2004, 6, 4603-4606.
23  Deiters, A.; Cropp, T.A.; Summerere, D.; Mukherji, M.; Schultz, P.G. Bioorg. Med. Chem. Lett.  2004, 14, 5743-5747.
24  Link, A.J., Tirrell, D.A.; J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11164-11165.
25  Wang, Q.; Chan, T.R.; Hilgraf R.; Fokin, V.V.; Sharpless, K.B.; Finn, M.G. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 3192-3193.
26  Remington’s Pharmaceutical Science(15th ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1980)(incorporated by reference in its entirety for all purposes)。
【図面の簡単な説明】
【０４４５】
【図１】図１は、本発明の化合物の例示的な構造図を示す。
【図２】図２は、本発明の化合物のもう１つの例示的な構造図を示す。
【図３】図３は、本発明の化合物のもう１つの例示的な構造図を示す。
【図４】図４は、本発明の化合物のもう１つの例示的な構造図を示す。
【図５】図５は、アルキンとアジドの間のHuisgen環付加の図式的な説明を示す。
【図６】図６は、末端アルキンとアジドのCu(I)触媒環付加の図式的な説明を示す。
【図７】図７は、AEC−d−Ala−Phe−Lys−OH（11）の合成を示す。
【図８】図８は、AEC−d−Ala−Phe−Lys−PABC−PABC−Dox（18）の合成を示す。
【図９】図９は、N−プロパルギルマレイミド（22）の合成を示す。
【図１０】図１０は、化合物 17および18とN−プロパルギルマレイミド（22）との反応を示す。
【図１】
2009509918.tif 000066
【図２】
2009509918.tif 000067
【図３】
2009509918.tif 000068
【図４】
2009509918.tif 000069
【図５】
2009509918.tif 000070
【図６】
2009509918.tif 000071
【図７】
2009509918.tif 000072
【図８】
2009509918.tif 000073
【図９】
2009509918.tif 000074
【図１０】
2009509918.tif 000075
【国際調査報告】
2009509918.tif 000076
2009509918.tif 000077
2009509918.tif 000078
2009509918.tif 000079
2009509918.tif 000080
2009509918.tif 000081
2009509918.tif 000082