(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で示される特定の新規ピリジン類縁体：2009542641.tif 000066このような化合物の製造方法、Ｐ２Ｙ１２阻害剤や抗血栓剤等としての有用性、心臓血管疾患の治療における医薬としての使用、ならびにこのような化合物を含有する医薬組成物、に関する。
2009542641.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009542641.tif 000059
〔式中、
Ｒ１は、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）、Ｒ７Ｃ（Ｏ）、Ｒ１６ＳＣ（Ｏ）、Ｒ１７Ｓ、Ｒ１８Ｃ（Ｓ）、または基（ｇＩＩ）
【化２】
2009542641.tif 000060
であり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＯ２、あるいは酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；Ｒ２はさらに、１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；Ｒ２はさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ（Ｏ）、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（２）Ｒｂ（２）｛式中、Ｒａ（２）とＲｂ（２）は、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａ（２）とＲｂ（２）が、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである｝の基であり；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、あるいは酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；Ｒ３はさらに、１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；Ｒ３はさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ（Ｏ）、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（３）Ｒｂ（３）｛式中、Ｒａ（３）とＲｂ（３）は、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａ（３）とＲｂ（３）が、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである｝の基であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、あるいは酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；Ｒ４はさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルシクロアルキル、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであって、このときアルコキシ基は、１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、及び／又はＣＯＯＨ、及び／又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルで置換されていてもよく；Ｒ４はさらに、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ（Ｏ）、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（４）Ｒｂ（４）｛式中、Ｒａ（４）とＲｂ（４）は、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａ（４）とＲｂ（４）が、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである｝の基であり；
Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；
Ｒ６は、酸素が介在していても（但しこのような酸素はいずれも、Ｒ６基に連結しているエステル酸素から少なくとも２つの炭素原子は離れていなければならない）、及び／又は、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；Ｒ６はさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ１２）アルキル、アリール、またはヘテロサイクリルであり；
Ｒ７は、酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；Ｒ７はさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アリール、またはヘテロサイクリルであり；
Ｒ８は、Ｈ、あるいは酸素が介在していても、及び／又は、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；Ｒ８はさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ（但しＯＨ基は、Ｂ環／環系中のどのヘテロ原子からも少なくとも２つの炭素原子は離れていなければならない）、あるいは酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、およびＣＯＯＲｅの１つ以上で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、このときＲｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、あるいはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、およびヘテロサイクリルの１つ以上で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；Ｒ１４はさらに、アリール、ヘテロサイクリル、１種以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（１４）Ｒｂ（１４）｛式中、Ｒａ（１４）とＲｂ（１４）は、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａ（１４）とＲｂ（１４）が、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである｝の基であり；
Ｒ１５は、Ｈ、ＯＨ（但しＯＨ基は、Ｂ環／環系中のどのヘテロ原子からも少なくとも２つの炭素原子は離れていなければならない）、あるいは酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、およびＣＯＯＲｅの１つ以上で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、このときＲｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、あるいはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、およびヘテロサイクリルの１つ以上で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；Ｒ１５はさらに、アリール、ヘテロサイクリル、１種以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（１５）Ｒｂ（１５）（式中、Ｒａ（１５）とＲｂ（１５）は、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａ（１５）とＲｂ（１５）が、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである）の基であり；
Ｒ１６は、酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；Ｒ１６はさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、もしくはヘテロサクイルであり；
Ｒ１７は、酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；Ｒ１７はさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、もしくはヘテロサクイルであり；
Ｒ１８は、酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；Ｒ１８はさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、もしくはヘテロサクイルであり；
Ｙは、カルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｃ（Ｓ）−）、スルホニル（−ＳＯ２−）、もしくはスルフィニル（−ＳＯ−）であり；
Ｒｃは、存在しないか、あるいは未置換もしくはモノ置換もしくは多置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンオキシ基、またはオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基であって、このとき任意の置換基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、またはＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）｛式中、Ｒａ（Ｒｃ）ＲとＲｂ（Ｒｃ）は、互いに個別的に独立していて、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、あるいはＲａ（Ｒｃ）とＲｂ（Ｒｃが、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである｝からそれぞれ個別的・独立的に選択され；Ｒｃはさらに、イミノ（−ＮＨ−）、Ｎ−置換イミノ（−ＮＲ１９−）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノ、またはＮ−置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノ［−Ｎ（Ｒ１９）−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン）］であって、このとき前記アルキレン基は、未置換であるか、あるいは上記の任意の置換基でモノ置換もしくは多置換されており；
Ｒ１９は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｄは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロサイクリルであるか、あるいは、１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていても、及び／又は、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（Ｒｄ）Ｒｂ（Ｒｄ）｛式中、Ｒａ（Ｒｄ）とＲｂ（Ｒｄ）は、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａ（Ｒｄ）とＲｂ（Ｒｄ）が、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである｝の基の１つ以上で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロサイクリルであり；
Ｘは、単結合、イミノ（−ＮＨ−）、メチレン（−ＣＨ２−）、イミノメチレン（−ＣＨ２−ＮＨ−）（ここでは炭素がＢ環／環系に連結している）、またはメチレンイミノ（−ＮＨ−ＣＨ２−）（ここでは窒素がＢ環／環系に連結している）であって、これらの基中の任意の炭素及び／又は窒素が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてもよく；Ｘはさらに、基（−ＣＨ２−）ｎ（式中、ｎは２〜６である）であってよく、前記基は、不飽和であっても、及び／又は、ハロゲン、ヒドロキシル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｂは、１つ以上の窒素と、必要に応じて酸素およびイオウから選択される１つ以上の原子とを含む、単環式もしくは二環式で４〜１１員の複素環／環系であり、このとき窒素がピリジン環（式Ｉによるピリジン環）に連結していて、Ｂ環／環系がさらに、その別の位置においてＸと連結しており；そして
置換基Ｒ１４とＲ１５は、（これらの連結によって）第四アンモニウム化合物が形成されないような仕方でＢ環／環系に連結している〕
で示される化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ２が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、あるいは酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ２がさらに、１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；Ｒ２がさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ（Ｏ）、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（２）Ｒｂ（２）｛式中、Ｒａ（２）とＲｂ（２）は、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａ（２）とＲｂ（２）が、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである｝の基であり；
Ｒ３が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、あるいは酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ３がさらに、１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；Ｒ３がさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ（Ｏ）、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（３）Ｒｂ（３）｛式中、Ｒａ（３）とＲｂ（３）は、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａ（３）とＲｂ（３）が、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである｝の基であり；
Ｒ４が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、あるいは酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ４がさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであって、このときアルコキシ基は、１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、及び／又はＣＯＯＨ、及び／又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニルで置換されていてもよく；Ｒ４がさらに、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ（Ｏ）、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（４）Ｒｂ（４）｛式中、Ｒａ（４）とＲｂ（４）は、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａ（４）とＲｂ（４）が、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである｝の基であり；
Ｒ５が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６が、酸素が介在していても（但しこのような酸素はいずれも、Ｒ６基に連結しているエステル酸素から少なくとも１つの炭素原子は離れていなければならない）、及び／又は、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ６がさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、アリール、またはヘテロサイクリルであり；Ｒ７が、酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７がさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、またはヘテロサイクリルであり；Ｒ８が、Ｈ、あるいは酸素が介在していても、及び／又は、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８がさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルであり；
Ｒ１４が、Ｈ、ＯＨ（但しＯＨ基は、Ｂ環／環系中のどのヘテロ原子からも少なくとも２つの炭素原子は離れていなければならない）、あるいは酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、およびＣＯＯＲｅの１つ以上で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、このときＲｅが、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、あるいはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、およびヘテロサイクリルの１つ以上で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ１４がさらに、アリール、ヘテロサイクリル、１種以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（１４）Ｒｂ（１４）｛式中、Ｒａ（１４）とＲｂ（１４）は、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａ（１４）とＲｂ（１４）が、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである｝の基であり；
Ｒ１５が、Ｈ、ＯＨ（但しＯＨ基は、Ｂ環／環系中のどのヘテロ原子からも少なくとも２つの炭素原子は離れていなければならない）、あるいは酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、およびＣＯＯＲｅの１つ以上で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、このときＲｅが、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、あるいはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、およびヘテロサイクリルの１つ以上で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ１５がさらに、アリール、ヘテロサイクリル、１種以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（１５）Ｒｂ（１５）｛式中、Ｒａ（１５）とＲｂ（１５）は、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａ（１５）とＲｂ（１５）が、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである｝の基であり；
Ｒ１６が、酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ１６がさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、もしくはヘテロサクイルであり；
Ｒ１７が、酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ１７がさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、もしくはヘテロサクイルであり；
Ｒ１８が、酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ１８がさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、もしくはヘテロサクイルであり；そして
Ｒｄが、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロサイクリルであるか、あるいは、１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていても、及び／又は、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（Ｒｄ）Ｒｂ（Ｒｄ）｛式中、Ｒａ（Ｒｄ）とＲｂ（Ｒｄ）は、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａ（Ｒｄ）とＲｂ（Ｒｄ）が、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである｝の基の１つ以上で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロサイクリルである；請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）、Ｒ１６ＳＣ（Ｏ）、または基（ｇＩＩ）
【化３】
2009542641.tif 000061
であり；
Ｒ２が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、あるいは酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ２がさらに、１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；Ｒ２がさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ（Ｏ）、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、または式ＮＲａ（２）Ｒｂ（２）｛式中、Ｒａ（２）とＲｂ（２）は、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａ（２）とＲｂ（２）が、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである｝の基であり；
Ｒ３が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、あるいは酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ３がさらに、１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；Ｒ３がさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ（Ｏ）、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、または式ＮＲａ（３）Ｒｂ（３）｛式中、Ｒａ（３）とＲｂ（３）は、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａ（３）とＲｂ（３）が、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである｝の基であり；
Ｒ４が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、あるいは酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ４がさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであって、このときアルコキシ基は、１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、及び／又はＣＯＯＨ、及び／又はメトキシカルボニルで置換されていてもよく；Ｒ４がさらに、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ（Ｏ）、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、または式ＮＲａ（４）Ｒｂ（４）｛式中、Ｒａ（４）とＲｂ（４）は、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａ（４）とＲｂ（４）が、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである｝の基であり；
Ｒ８が、Ｈ、あるいは酸素が介在していても、及び／又は、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ８がさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、またはヘテロサイクリルであり；
Ｒ１４が、Ｈ、ＯＨ（但しＯＨ基は、Ｂ環／環系中のどのヘテロ原子からも少なくとも２つの炭素原子は離れていなければならない）、あるいは酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、およびＣＯＯＲｅの１つ以上で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、このときＲｅが、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、あるいはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、およびヘテロサイクリルの１つ以上で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ１４がさらに、アリール、ヘテロサイクリル、１種以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、または式ＮＲａ（１４）Ｒｂ（１４）｛式中、Ｒａ（１４）とＲｂ（１４）は、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａ（１４）とＲｂ（１４）が、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである｝の基であり；
Ｒ１５が、Ｈ、ＯＨ（但しＯＨ基は、Ｂ環／環系中のどのヘテロ原子からも少なくとも２つの炭素原子は離れていなければならない）、あるいは酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、およびＣＯＯＲｅの１つ以上で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、このときＲｅが、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、あるいはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、およびヘテロサイクリルの１つ以上で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ１５がさらに、アリール、ヘテロサイクリル、１種以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、または式ＮＲａ（１５）Ｒｂ（１５）｛式中、Ｒａ（１５）とＲｂ（１５）は、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａ（１５）とＲｂ（１５）が、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである｝の基であり；
Ｒ１６がエチルであり；そして
Ｒｄが、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロサイクリルであるか、あるいは、１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていても、及び／又は、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、もしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルの１つ以上で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロサイクリルである；請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＲ６ＯＣ（Ｏ）であり；
Ｒ２が、酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がＣＮであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６が、酸素が介在していても（但しこのような酸素はいずれも、Ｒ６基に連結しているエステル酸素から少なくとも２つの炭素原子は離れていなければならない）、及び／又は、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；
Ｒ１４がＨであり；
Ｒ１５がＨであり；
Ｙが、カルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）またはスルホニル（−ＳＯ２−）であり；
Ｒｃが、未置換もしくはモノ置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンオキシ基、またはオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基であって、このとき任意の置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからそれぞれ個別的・独立的に選択され；
Ｒｄが、１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で、及び／又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびハロ置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの１つ以上で置換されていてもよいアリールであり；
Ｘが単結合であり；
Ｂが、１つ以上の窒素を含む、単環式で４〜６員の複素環／環系であり、このとき窒素がピリジン環（式Ｉによるピリジン環）に連結していて、Ｂ環がさらに、その別の位置においてＸと連結しており；そして置換基Ｒ１４とＲ１５が、（これらの連結によって）第四アンモニウム化合物が形成されないような仕方でＢ環／環系に連結している；請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がエトキシカルボニルであり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がシアノであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６がエチルであり；
Ｒ１４がＨであり；
Ｒ１５がＨであり；
Ｙが、カルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）またはスルホニル（−ＳＯ２−）であり；
Ｒｃが、メチレン（−ＣＨ２−）、メトキシメチレン（−ＣＨ（ＯＣＨ３）−）、および１，１−シクロプロピレンからなる群から選択され；
Ｒｄが、フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、および４−メトキシ−３−メチル−フェニルからなる群から選択され；
Ｘが単結合であり；そして
Ｂが４−ピペリジン−１−イレンであって、置換基Ｒ１４とＲ１５が、（これらの連結によって）第四アンモニウム化合物が形成されないような仕方でＢ環／環系に連結している；請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉａ）
【化４】
2009542641.tif 000062
で示される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉｂ）
【化５】
2009542641.tif 000063
で示される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＲ６ＯＣ（Ｏ）である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉａａ）
【化６】
2009542641.tif 000064
で示される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉｂｂ）
【化７】
2009542641.tif 000065
で示される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
以下から選択される化合物：
５−シアノ−６−［４−（｛［メトキシ（フェニル）アセチル］アミノ｝スルホニル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチル；
６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル；
５−シアノ−２−メチル−６−（４−｛［（フェニルアセチル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−１−イル）ニコチン酸エチル；
５−シアノ−６−［４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝スルホニル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチル；
５−シアノ−６−［４−（｛［（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝スルホニル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチル；
５−シアノ−６−［４−（｛［（４−メトキシ−３−メチルフェニル）アセチル］アミノ｝スルホニル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチル；
５−シアノ−２−メチル−６−［４−（｛［（１−フェニルシクロプロピル）カルボニル］アミノ｝スルホニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチル；
およびこれら化合物の医薬的に許容しうる塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を、医薬的に許容しうるアジュバント、希釈剤、及び／又はキャリヤーと組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１３】
療法において使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
血小板凝集障害を治療するための医薬を製造する上での、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
Ｐ２Ｙ１２受容体を阻害するための医薬を製造する上での、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
血小板凝集障害に罹患している患者に、治療学的に有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、血小板凝集障害の治療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ピリジン化合物、前記化合物の医薬としての使用、前記化合物を含有する組成物、および前記化合物の製造方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
血小板粘着と血小板凝集は動脈血栓症の起因事象である。内皮下表面への血小板粘着のプロセスは、損傷血管壁の修復に重要な役割を果たしているけれども、血小板粘着が引き起こす血小板凝集は、生命維持にとって必要な血管床の急性血栓性閉塞を促進することがあり、このため心筋梗塞や不安定狭心症等の高い死亡率を有する事象を引き起こす。これらの疾病を予防もしくは緩和するのに使用される介入の成功（例えば、血栓溶解や血管形成）も、血小板によって媒介される閉塞や再閉塞によって損なわれる。
【０００３】
止血は、血小板凝集と凝固と線維素溶解との間のタイトなバランスによって制御されている。病的状態（例えば動脈硬化斑破裂）下での血栓形成は先ず、血小板粘着、血小板活性化、および血小板凝集によって開始される。この結果、血小板血栓が形成されるだけでなく、負に帯電したリン脂質が、血液凝固を促進する外側血小板膜に対してさらされる。初期血小板血栓の発生を抑えれば、血栓形成が減少し、そして例えばアスピリンの抗血栓作用によって実証されている心血管系イベントの数が少なくなると考えられる（ＢＭＪ  １９９４；３０８：８１−１０６  Ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ  Ｔｒｉａｌｉｓｔｓ’  Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ．Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  ｔｒｉａｌｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ  ｔｈｅｒａｐｙ，Ｉ：Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｅａｔｈ，ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｓｔｒｏｋｅ  ｂｙ  ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｃａｔｅｇｏｒｉｅｓ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ）。
【０００４】
血小板の活性化／凝集は、種々のアゴニストによって誘発することができる。しかしながら、Ｇタンパク質であるＧｑ、Ｇ１２／１３、およびＧｉによって媒介される完全血小板凝集を得るためには、別個の細胞内シグナル経路を活性化させなければならない（Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ，ＡＤ  Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ  ｅｄ．，エルセビア・サイエンス２００２，ＩＳＢＮ  ０−１２−４９３９５１−１；１９７−２１３：Ｄ  Ｗｏｕｌｆｅら，Ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ，ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ，ａｎｄ  ｐｅｒｐｅｔｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｐｌｕｇ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）。血小板においては、Ｇタンパク質結合受容体であるＰ２Ｙ１２（これまで、血小板Ｐ２Ｔ受容体、血小板Ｐ２Ｔａｃ受容体、または血小板Ｐ２Ｙｃｙｃ受容体としても知られている）がＧｉを介してシグナルを送り、この結果、細胞内ｃＡＭＰと完全凝集の低下が起こる（Ｎａｔｕｒｅ２００１；４０９：２０２−２０７  Ｇ  Ｈｏｌｌｏｐｅｔｅｒら，Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ＡＤＰ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｂｙ  ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ）。密な顆粒から放出されるＡＤＰがＰ２Ｙ１２受容体上に確実にフィードバックし、これにより完全な凝集が可能となる。
【０００５】
ＡＤＰ−Ｐ２Ｙ１２フィードバックメカニズムの重要な役割に対する臨床上の証拠はクロピドグレル（活性代謝産物がＰ２Ｙ１２受容体に選択的且つ不可逆的に結合するチエノピリジン系プロドラッグ）の臨床使用によってもたらされ、リスクのある患者における心血管系イベントのリスクを軽減する上で効果的であることが幾つかの臨床試験において示されている（Ｌａｎｃｅｔ  １９９６；３４８：１３２９−３９：ＣＡＰＲＩＥ  Ｓｔｅｅｒｉｎｇ  ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ，Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｂｌｉｎｄｅｄ，ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ  ｖｅｒｓｕｓ  ａｓｐｉｒｉｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ａｔ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｉｓｃｈａｅｍｉｃ  ｅｖｅｎｔｓ（ＣＡＰＲＩＥ）；Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００１；３４５（７）：４９４−５０２：Ｔｈｅ  Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ  ｉｎ  Ｕｎｓｔａｂｌｅ  Ａｎｇｉｎａ  ｔｏ  ｐｒｅｖｅｎｔ  Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  Ｅｖｅｎｔｓ  Ｔｒｉａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ  ｉｎ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｔｏ  ａｓｐｉｒｉｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｃｕｔｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ＳＴ−ｓｅｇｍｅｎｔ  ｅｌｅｖａｔｉｏｎ）。これらの研究において、クロピドグレル治療の臨床上の利点には、臨床出血（clinical bleeding）の率の増大を伴う。公開されたのデータにより、可逆性のＰ２Ｙ１２アンタゴニストは、チエノピリジンと比較して出血リスクの減少という高い臨床上の利点をもたらす可能性があることが示されている（Ｓｅｍ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓ  ２００５；３１（２）：１９５−２０４，ｖａｎ  Ｇｉｅｚｅｎ  ＆  ＲＧ  Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ．Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｗｉｔｈ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｄｉｒｅｃｔ  Ｐ２Ｙ１２  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）。
【発明の概要】
【０００６】
従って本発明の目的は、抗血栓剤としての、強力な、可逆性且つ選択性のＰ２Ｙ１２アンタゴニストを提供することにある。
驚くべきことに、式（Ｉ）の特定のピリジン化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩が、可逆性で選択性のＰ２Ｙ１２アンタゴニストである（以後、本発明の化合物と呼ぶ）、ということを我々は見いだした。予想外のことに、本発明の化合物は、後述の疾患／疾病（ｐ．５１〜５２を参照）を治療する上で使用するのに特に適したものとなる有用な特性を示す。こうした有用な特性の例としては、高い効力、高い選択性、および有利な治療濃度域が挙げられる。
【０００７】
【化１−１】
2009542641.tif 000003
【発明を実施するための形態】
【０００８】
〔発明の詳細な説明〕
本発明によれば、式（Ｉ）
【０００９】
【化１−２】
2009542641.tif 000004
【００１０】
で示される化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩が提供され、
式中、
Ｒ１は、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）、Ｒ７Ｃ（Ｏ）、Ｒ１６ＳＣ（Ｏ）、Ｒ１７Ｓ、Ｒ１８Ｃ（Ｓ）、または基（ｇＩＩ）
【００１１】
【化２】
2009542641.tif 000005
【００１２】
であり、好ましくはＲ１は、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）、Ｒ１６ＳＣ（Ｏ）、または基（ｇＩＩ）
【００１３】
【化３】
2009542641.tif 000006
【００１４】
であり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＯ２、あるいは酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；Ｒ２はさらに、１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；Ｒ２はさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ（Ｏ）、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（２）Ｒｂ（２）｛式中、Ｒａ（２）とＲｂ（２）は、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａ（２）とＲｂ（２）が、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである｝の基であり；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、あるいは酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；Ｒ３はさらに、１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；Ｒ３はさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ（Ｏ）、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（３）Ｒｂ（３）｛式中、Ｒａ（３）とＲｂ（３）は、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａ（３）とＲｂ（３）が、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである｝の基であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、あるいは酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；Ｒ４はさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルシクロアルキル、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであって、このときアルコキシ基は、１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、及び／又はＣＯＯＨ、及び／又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルで置換されていてもよく；Ｒ４はさらに、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ（Ｏ）、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（４）Ｒｂ（４）｛式中、Ｒａ（４）とＲｂ（４）は、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａ（４）とＲｂ（４）が、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである｝の基であり；
Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；
Ｒ６は、酸素が介在していても（但しこのような酸素はいずれも、Ｒ６基に連結しているエステル酸素から少なくとも２つの炭素原子は離れていなければならない）、及び／又は、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；Ｒ６はさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ１２）アルキル、アリール、またはヘテロサイクリルであり；
Ｒ７は、酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；Ｒ７はさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アリール、またはヘテロサイクリルであり；
Ｒ８は、Ｈ、あるいは酸素が介在していても、及び／又は、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；Ｒ８はさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ（但しＯＨ基は、Ｂ環／環系中のどのヘテロ原子からも少なくとも２つの炭素原子は離れていなければならない）、あるいは酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、およびＣＯＯＲｅの１つ以上で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、このときＲｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、あるいはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、およびヘテロサイクリルの１つ以上で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；Ｒ１４はさらに、アリール、ヘテロサイクリル、１種以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（１４）Ｒｂ（１４）｛式中、Ｒａ（１４）とＲｂ（１４）は、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａ（１４）とＲｂ（１４）が、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである｝の基であり；
Ｒ１５は、Ｈ、ＯＨ（但しＯＨ基は、Ｂ環／環系中のどのヘテロ原子からも少なくとも２つの炭素原子は離れていなければならない）、あるいは酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、およびＣＯＯＲｅの１つ以上で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、このときＲｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、あるいはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、およびヘテロサイクリルの１つ以上で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；Ｒ１５はさらに、アリール、ヘテロサイクリル、１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（１５）Ｒｂ（１５）｛式中、Ｒａ（１５）とＲｂ（１５）は、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａ（１５）とＲｂ（１５）が、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである｝の基であり；
Ｒ１６は、酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；Ｒ１６はさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、もしくはヘテロサクイルであり；
Ｒ１７は、酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；Ｒ１７はさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、もしくはヘテロサクイルであり；
Ｒ１８は、酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；Ｒ１８はさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、もしくはヘテロサクイルであり；
Ｙは、カルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｃ（Ｓ）−）、スルホニル（−ＳＯ２−）、もしくはスルフィニル（−ＳＯ−）であり；
Ｒｃは、存在しないか、あるいは未置換もしくはモノ置換もしくは多置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンオキシ基、またはオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基であって、このとき任意の置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、またはＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）｛式中、Ｒａ（Ｒｃ）ＲとＲｂ（Ｒｃ）は、互いに個別的に独立していて、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、あるいはＲａ（Ｒｃ）とＲｂ（Ｒｃが、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである｝からそれぞれ個別的・独立的に選択され；Ｒｃはさらに、イミノ（−ＮＨ−）、Ｎ−置換イミノ（−ＮＲ１９−）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノ、またはＮ−置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノ［−Ｎ（Ｒ１９）−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン）］であって、このとき前記アルキレン基は、未置換であるか、あるいは上記の任意の置換基でモノ置換もしくは多置換されており；好ましくはＲｃは、イミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノ、あるいは未置換であるか又は上記の任意の置換基でモノ置換もしくは多置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基もしくは（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基であり；
Ｒ１９は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｄは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロサイクリルであるか、あるいは、１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていても、及び／又は、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（Ｒｄ）Ｒｂ（Ｒｄ）｛式中、Ｒａ（Ｒｄ）とＲｂ（Ｒｄ）は、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａ（Ｒｄ）とＲｂ（Ｒｄ）が、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである｝の基の１つ以上で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロサイクリルであり；
Ｘは、単結合、イミノ（−ＮＨ−）、メチレン（−ＣＨ２−）、イミノメチレン（−ＣＨ２−ＮＨ−）（ここでは炭素がＢ環／環系に連結している）、またはメチレンイミノ（−ＮＨ−ＣＨ２−）（ここでは窒素がＢ環／環系に連結している）であって、これらの基中の任意の炭素及び／又は窒素が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてもよく；Ｘはさらに、基（−ＣＨ２−）ｎ（式中、ｎは２〜６である）であってよく、前記基は、未置換であっても、及び／又は、ハロゲン、ヒドロキシル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｂは、１つ以上の窒素と、必要に応じて酸素およびイオウから選択される１つ以上の原子とを含む、単環式もしくは二環式で４〜１１員の複素環／環系であり、このとき窒素がピリジン環（式Ｉによるピリジン環）に連結していて、Ｂ環／環系がさらに、その別の位置においてＸと連結している。置換基Ｒ１４とＲ１５は、（これらの連結によって）第四アンモニウム化合物が形成されないような仕方でＢ環／環系に連結している。
【００１５】
それぞれの可変基またはそれらの組み合わせの好ましい意味と実施態様は下記のとおりである。このような意味または実施態様は、前述もしくは後述の意味、定義、クレーム、態様、または実施態様のいずれかと共に、必要に応じて使用することができる。特に、それぞれを、最も広い定義に対する、ならびに式（Ｉ）の他の全ての実施態様に対する個別の限定として使用することができる。
【００１６】
あいまいさを避けるため、本明細書において、ある基が、「前記にて定義の」、「後記にて定義の」または「上記にて定義の」という表現によって限定されている場合、前記基は、最初に表出のときの定義と最も広い定義だけでなく、当該基に対する特定の定義のそれぞれと全てを包含する、という点を理解しておかねばならない。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物がキラル中心を有するとき、本発明の化合物は、光学活性形またはラセミ形で存在することがあり、光学活性形またはラセミ形にて単離することができる、という点を理解しておかねばならない。本発明は、Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストとして作用する、式（Ｉ）の化合物の全ての光学活性形またはラセミ形を含む。光学活性形の合成は、当業界によく知られている有機化学の標準的方法（例えば、ラセミ混合物の分割、キラルクロマトグラフィー、光学活性の出発物質からの合成、または不斉合成）によって行うことができる。
【００１８】
さらに理解しておかねばならないことは、式（Ｉ）の化合物は互変異性の現象を示すことがあり、本発明は、Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストとして作用する、式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性形を含む、という点である。
【００１９】
さらに理解しておかねばならないことは、本発明の化合物が溶媒和物（特に水和物）として存在する場合、これらは本発明の一部として含まれる、という点である。
さらに理解しておかねばならないことは、「アルキル」等の総称は、直鎖基と分岐鎖基の両方（例えば、ブチルとｔｅｒｔ−ブチル）を含む、という点である。しかしながら、「ブチル」のような具体的な用語が使用される場合、その用語は、直鎖基すなわち「ノルマル」ブチル基に対して特異的であり、「ｔ−ブチル」のような分岐鎖異性体は、それが意図されていることが明確に言及される。
【００２０】
１つの実施態様においては、アルキルは、未置換であるか、あるいは、１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていても、及び／又は、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａＲｂ（式中、ＲａとＲｂは、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａとＲｂが、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである）の基の１つ以上で置換されていてもよい。
【００２１】
「アルキル」という用語は、１つ以上のハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）または複数種のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖基と分岐鎖基を含む。
１つ以上のハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）で置換された場合のアルキルの１つの実施態様は、例えば、１つ以上のフッ素原子で置換されたアルキルである。ハロゲン置換アルキルの他の実施態様としては、トリフルオロメチル等のペルフルオロアルキル基がある。
【００２２】
「シクロアルキル」という用語は一般に、他の鎖長が明記されない限り、未置換の（Ｃ３−Ｃ６）環状炭化水素、または置換された（Ｃ３−Ｃ６）環状炭化水素を表わしている。
【００２３】
１つの実施態様においては、シクロアルキルは、１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていても、及び／又は、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａＲｂ（式中、ＲａとＲｂは、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａとＲｂが、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである）の基の１つ以上で置換されていてもよい。
【００２４】
「アルコキシ」という用語は、１つ以上のハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）または複数種のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖基と分岐鎖基を含む。
「アリール」という用語は、未置換の（Ｃ６−Ｃ１４）芳香族炭化水素、または置換された（Ｃ６−Ｃ１４）芳香族炭化水素を表わしており、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アントラセニル、フェナントレニル、およびフルオレニルなどがあるが、これらに限定されない。
【００２５】
１つの実施態様においては、アリールは、１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていても、及び／又は、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａＲｂ（式中、ＲａとＲｂは、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａとＲｂが、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである）の基の１つ以上で置換されていてもよい。
【００２６】
「ヘテロサイクリル」という用語は、環中の原子の１つ以上が炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素、またはイオウ）である、未置換もしくは置換で４〜１０員の単環系または多環系（特に、４員、５員、もしくは６員の芳香族複素環基または脂肪族複素環基）を表わしており、ヘテロサクテリル基としては、アゼチジン基、フラン基、チオフェン基、ピロール基、ピロリン基、ピロリジン基、ジオキソラン基、オキサチオラン基、オキサゾラン基、オキサゾール基、チアゾール基、イミダゾール基、イミダゾリン基、イミダゾリジン基、ピラゾール基、ピラゾリン基、ピラゾリジン基、イソチアゾール基、オキサジアゾール基、フラザン基、トリアゾール基、チアジアゾール基、ピラン基、ピリジン基、ピリジン−Ｎ−オキシド基、ピペリジン基、ジオキサン基、モルホリン基、ジチアン基、オキサチアン基、チオモルホリン基、ピリダジン基、ピリミジン基、ピペラジン基、トリアジン基、チアジアジン基、ジチアジン基、アザインドール基、アザインドリン基、インドール基、インドリン基、ナフチリジン基、ベンゾオキサジアゾール基、ジヒドロベンゾジオキシン基、ベンゾチォフェン基、ベンゾチアジアゾール基、イミダゾチアゾール基、２，３−ジヒドロベンゾフラン基、イソオキサゾール基、３−ベンゾイソオキサゾール基、１，２−ベンゾイソオキサゾール基、及びジヒドロピラゾール基（これらに限定されない）などがあり、上記した基の全ての異性体を含むものとする。上記基（例えばアゼチジニル）に関して、「アゼチジニル」や「アゼチジニレン」等の用語は、可能な全ての位置異性体を含むものとする。さらに理解しておかねばならないことは、「ヘテロサイクリル」という用語は、ある可変体に関して所定の可能な実施態様間での１つを選択することによって具現することができ、そしてまた、他の可変体に関して別の（又は同じ）選択を行うことによって具現することができる（例えば、ヘテロサイクリルとして選択されるときのＲｄがピロールであるとき、ヘテロサクイリルとして選択されるときのＲ４はフランであってよい）、という点である。
【００２７】
１つの実施態様においては、ヘテロサイクリルは、１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていても、及び／又は、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａＲｂ（式中、ＲａとＲｂは、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａとＲｂが、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである）の基の１つ以上で置換されていてもよい。
【００２８】
本発明の他の実施態様においては、ヘテロサイクリル基は、窒素、酸素、およびイオウをから選択される１つ、２つ、もしくは３つのヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環；ならびに、窒素、酸素、およびイオウをから選択される１つ、２つ、もしくは３つのヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環がベンゼン環に縮合して得られる環基；を含む。
【００２９】
本発明の他の実施態様においては、ヘテロサイクリル基は、窒素、酸素、およびイオウをから選択される１つ、２つ、もしくは３つのヘテロ原子を含有する５員または６員の非芳香族複素環がベンゼン環に縮合して得られる環基である。
【００３０】
本発明のさらなる実施態様においては、ヘテロサイクリル基は、フリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、Ｎ−オキシド−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾジオキソリル（例えば１，３−ベンゾジオキソリル）、ベンゾオキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾール、イミダゾチアゾール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、イソオキサゾール、ジヒドロピラゾール、およびベンゾジオキサニル（例えば１，４−ベンゾジオキサニル）から選択される基である。より特定のヘテロサイクリル基としては、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾオキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾール、イミダゾチアゾール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、イソオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ジヒドロピラゾール、およびベンゾジオキサニル（例えば１，４−ベンゾジオキサニル）がある。
【００３１】
本発明のさらに他の実施態様においては、ヘテロサククリル基は、フリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、Ｎ−オキシド−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾオキサジアソール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾール、イミダゾチアゾール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、イソオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、およびジヒドロピラゾールから選択される基である。
【００３２】
本発明の１つの実施態様においては、Ｒ１がＲ６ＯＣ（Ｏ）である。
本発明の他の実施態様においては、Ｒ１がＲ１６ＳＣ（Ｏ）である。
さらに他の実施態様においては、Ｒ１が基（ｇＩＩ）
【００３３】
【化４】
2009542641.tif 000007
【００３４】
である。
本発明のさらに他の実施態様においては、Ｒ１がＲ６ＯＣ（Ｏ）とＲ１６ＳＣ（Ｏ）から選択され、このときＲ６が、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、シクロブチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ベンジル、または４−フルオロベンジルであり、Ｒ１６がエチルである。
【００３５】
Ｒ１はさらに、基ｇＩＩ
【００３６】
【化５】
2009542641.tif 000008
【００３７】
によって具現することができ、このときＲ８は、Ｈと（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（例えば、メチルやエチル）から選択される。
基Ｒ８に対する他の実施態様においては、この基は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｎ−ブチルから選択することができる。
【００３８】
Ｒ２に対する実施態様としては、例えば、Ｈと（Ｃ１−Ｃ４）アルキルがある。Ｒ２に対する他の実施態様としては、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、メトキシ、未置換アミノ、および必要に応じてメチルで置換されたアミノがある。
【００３９】
Ｒ２に対する特定の実施態様は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
他の実施態様においては、Ｒ２が、フェニル、メトキシ、未置換アミノ、またはメチルで置換されていてもよいアミノである。
【００４０】
他の実施態様においては、Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、メトキシ、未置換アミノ、またはメチルで置換されていてもよいアミノである。
さらに他の実施態様においては、Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはメトキシである。
【００４１】
Ｒ３に対する実施態様としては、例えば、Ｈ、メチル、メチルスルフィニル、ヒドロキシメチル、メトキシ、未置換アミノ、および１つ以上のメチル基で置換されていてもよいアミノがある。
【００４２】
Ｒ３に対する他の実施態様としては、Ｈ、未置換アミノ、および１つ以上のメチル基で置換されていてもよいアミノがある。
Ｒ４に対する実施態様としては、Ｈ、ハロゲン（例えばクロロ）、メチル、シアノ、ニトロ、未置換アミノ、および１つ又は２つのメチル基で置換されていてもよいアミノがあり、そしてさらに、４−メトキシ−４−オキソブトキシ、３−カルボキシ−プロポキシ、およびメチルカルボニルがある。
【００４３】
１つの実施態様においては、Ｒ５が水素またはメチルである。
他の実施態様においては、Ｒ５が水素である。
Ｒ８に対するさらなる実施態様としては、水素、メチル、およびエチルがある。
【００４４】
Ｒ１４に対するさらなる実施態様としては、例えば、水素、メチル、アミノ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−イミノ、２−カルボキシエチル、および３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソ−プロピルがある。
【００４５】
Ｒ１４に対する他のさらなる実施態様としては、例えば、水素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−イミノ、およびアミノがある。
本発明の他の実施態様においては、Ｒ１５がＨである。
【００４６】
本発明の１つの実施態様においては、Ｙが、カルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）、スルホニル（−ＳＯ２−）、およびスルフィニル（−ＳＯ−）からなる群から選択される。
本発明の他の実施態様においては、Ｙが、カルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｃ（Ｓ）−）、およびスルホニル（−ＳＯ２−）からなる群から選択される。
【００４７】
本発明のさらなる実施態様においては、Ｙが、カルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｃ（Ｓ）−）、およびスルフィニル（−ＳＯ−）からなる群から選択される。
Ｒｄに対するさらなる実施態様としては、アリールとヘテロサイクリル（さらに具体的には、アリールと芳香族ヘテロサイクリル）がある。
【００４８】
Ｒｄに対する他の実施態様としては、フェニル等のアリール、およびチエニル等の芳香族ヘテロサイクリルがある。
Ｒｄに対する他の実施態様としては、置換されていてもよいフェニルがある。
【００４９】
特定の実施態様においては、Ｒｄが、アリール、ヘテロサイマリル、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、これらの基のいずれかが、１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子もしくは複数種のハロゲン原子で置換されていても、及び／又は、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（Ｒｄ）Ｒｂ（Ｒｄ）（式中、Ｒａ（Ｒｄ）とＲｂ（Ｒｄ）は、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａ（Ｒｄ）とＲｂ（Ｒｄ）が、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである）の基の１つ以上で置換されていてもよい。
【００５０】
Ｒｄに対するさらに他の実施態様としては、２位、３位、４位、または５位（ならびにこれらの全ての組み合わせ）が置換されていてもよいフェニルがある。置換基の例としては、シアノ、テトラゾール−５−イル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルスルホニル、ニトロ、および３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イルなどがある。２つの隣接位置（例えば、２位と３位）が連結して環を形成してもよい。このような置換基の例は２−オフチルである。ヘテロアリールに対するさらに特定的な意義は、２−クロロ−５−チエニル、３−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル、２，４−ジメチル１，３−チアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル、２，５−ジメチル−３−フリル、６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、５−クロロ−３−チエニル、５−イソオキサゾール−５−イル−２−チエニル、５−イソオキサゾール３−イル−２−チエニル、４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル、５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル、５−ブロモ−２−チエニル、５−ピリジン−２−イル−２−チエニル、２，５−ジクロロ−３−チエニル、４，５−ジクロロ−２−チエニル、ベンゾチエン−３−イル、２，５−ジメチル−３−チエニル、３−チエニル、２−チエニル、５−メチルイソオキサゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−チエニル、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−メチル−２−チエニル、５−（メトキシカルボニル）−２−フリル、および４−（メトキシカルボニル）−５−メチル−２−フリルである。
【００５１】
本発明の１つの実施態様においては、Ｒｃが、存在しないか、あるいは未置換もしくはモノ置換もしくはジ置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレン基であって、このときこれら基のいずれかにおける任意の置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、またはＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）（式中、Ｒａ（Ｒｃ）ＲとＲｂ（Ｒｃ）は、互いに個別的に独立していて、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、あるいはＲａ（Ｒｃ）とＲｂ（Ｒｃ）が、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである）からそれぞれ個別的・独立的に選択され；Ｒｄがアリールである。
【００５２】
本発明の好ましい実施態様においては、Ｒｃが、存在しないか、あるいは未置換もしくはモノ置換もしくはジ置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレン基であって、このときこれら基のいずれかにおける任意の置換基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、またはＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）（式中、Ｒａ（Ｒｃ）ＲとＲｂ（Ｒｃ）は、互いに個別的に独立していて、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、あるいはＲａ（Ｒｃ）とＲｂ（Ｒｃが、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである）からそれぞれ個別的・独立的に選択され；Ｒｄがアリールである。
【００５３】
本発明の他の実施態様においては、Ｒｃが、存在しないか、あるいは未置換もしくはモノ置換もしくはジ置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基であって、このとき任意の置換基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、またはＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）（式中、Ｒａ（Ｒｃ）ＲとＲｂ（Ｒｃ）は、互いに個別的に独立していて、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、あるいはＲａ（Ｒｃ）とＲｂ（Ｒｃが、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである）からそれぞれ個別的・独立的に選択され；Ｒｄがヘテロサイクリルである。
【００５４】
本発明の他の好ましい実施態様においては、Ｒｃが、存在しないか、あるいは未置換もしくはモノ置換もしくはジ置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン基であって、このとき任意の置換基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、またはＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）（式中、Ｒａ（Ｒｃ）ＲとＲｂ（Ｒｃ）は、互いに個別的に独立していて、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、あるいはＲａ（Ｒｃ）とＲｂ（Ｒｃが、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである）からそれぞれ個別的・独立的に選択され；Ｒｄがヘテロサイクリルである。
【００５５】
本発明の特定の実施態様においては、Ｒｃがメチレン基またはシクロプロピレン基であって、このときこれら２つの基のいずれかにおける任意の置換基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、またはＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）（式中、Ｒａ（Ｒｃ）ＲとＲｂ（Ｒｃ）は、互いに個別的に独立していて、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、あるいはＲａ（Ｒｃ）とＲｂ（Ｒｃが、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである）からそれぞれ個別的・独立的に選択され；Ｒｄがアリール基または置換アリール基である。
【００５６】
本発明の１つの実施態様においては、Ｒ１９が水素である。
本発明の他の実施態様においては、Ｒ１９がメチルである。
本発明の最も特定の実施態様においては、ＲｃＲｄが、ベンジル基、またはアリール基の置換に関連して記載されている説明に従って置換されているベンジル基である。
【００５７】
本発明の１つの実施態様においては、Ｘが単結合である。
本発明の他の実施態様においては、Ｘが、イミノ（−ＮＨ−）またはメチレン（−ＣＨ２−）である。
【００５８】
本発明のさらに他の実施態様においては、Ｘがイミノ（−ＮＨ−）である。
本発明のさらに他の実施態様においては、Ｘがメチレン（−ＣＨ２−）である。
Ｂ環／環系に対する適切な意味としては、例えば、ジアゼパニレン（ｄｉａｚｅｐａｎｙｌｅｎｅ）、ピペラジニレン、ピペリジニレン、ピロリジニレン、およびアゼチジニレンがあり、このときこれらのいずれかが、異性体形のいずれか（例えば、ピペラジン−テトラヒドロピリダジン−テトラヒドロピリミジン）にて存在してよい。
【００５９】
Ｂ環／環系に対する実施態様としては、例えば、ジアゼパニレン、ピペラジニレン、ピペリジニレン、ピロリジニレン、およびアゼチジニレンがある。さらなる実施態様は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を有するＲ１４で置換されている基を含み、このとき（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、ＯＨ基、ＣＯＯＨ基、またはＣＯＯＲｅ基（例えば２−カルボキシエチル基）で置換されていてもよく、Ｒｅは、Ｈ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、または１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子もしくは複数種のハロゲン原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、もしくはヘテロサイクリルで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルである。
【００６０】
上記のＢ環／環系の実施態様に対する代替態様において、実施態様は、未置換であるピペリジニレン基を含む。
式（Ｉ）の第２の実施態様は、
Ｒ１が、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）、Ｒ７Ｃ（Ｏ）、Ｒ１６ＳＣ（Ｏ）、Ｒ１７Ｓ、Ｒ１８Ｃ（Ｓ）、または基（ｇＩＩ）
【００６１】
【化６】
2009542641.tif 000009
【００６２】
であり；
Ｒ２が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、あるいは酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ２がさらに、１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；Ｒ２がさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ（Ｏ）、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（２）Ｒｂ（２）｛式中、Ｒａ（２）とＲｂ（２）は、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａ（２）とＲｂ（２）が、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである｝の基であり；Ｒ３が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、あるいは酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３がさらに、１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；Ｒ３がさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ（Ｏ）、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（３）Ｒｂ（３）｛式中、Ｒａ（３）とＲｂ（３）は、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａ（３）とＲｂ（３）が、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである｝の基であり；
Ｒ４が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、あるいは酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ４がさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであって、このときアルコキシ基は、１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、及び／又はＣＯＯＨ、及び／又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニルで置換されていてもよく；Ｒ４がさらに、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ（Ｏ）、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（４）Ｒｂ（４）｛式中、Ｒａ（４）とＲｂ（４）は、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａ（４）とＲｂ（４）が、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである｝の基であり；
Ｒ５が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６が、酸素が介在していても（但しこのような酸素はいずれも、Ｒ６基に連結しているエステル酸素から少なくとも１つの炭素原子は離れていなければならない）、及び／又は、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ６がさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、アリール、またはヘテロサイクリルであり；
Ｒ７が、酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ７がさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、またはヘテロサイクリルであり；
Ｒ８が、Ｈ、あるいは酸素が介在していても、及び／又は、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ８がさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルであり；
Ｒ１４が、Ｈ、ＯＨ（但しＯＨ基は、Ｂ環／環系中のどのヘテロ原子からも少なくとも２つの炭素原子は離れていなければならない）、あるいは酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、およびＣＯＯＲｅの１つ以上で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、このときＲｅが、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、あるいはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、およびヘテロサイクリルの１つ以上で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ１４がさらに、アリール、ヘテロサイクリル、１種以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（１４）Ｒｂ（１４）｛式中、Ｒａ（１４）とＲｂ（１４）は、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａ（１４）とＲｂ（１４）が、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである｝の基であり；
Ｒ１５が、Ｈ、ＯＨ（但しＯＨ基は、Ｂ環／環系中のどのヘテロ原子からも少なくとも２つの炭素原子は離れていなければならない）、あるいは酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、およびＣＯＯＲｅの１つ以上で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、このときＲｅが、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、あるいはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、およびヘテロサイクリルの１つ以上で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ１５がさらに、アリール、ヘテロサイクリル、１種以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（１５）Ｒｂ（１５）｛式中、Ｒａ（１５）とＲｂ（１５）は、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａ（１５）とＲｂ（１５）が、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである｝の基であり；
Ｒ１６が、酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ１６がさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、もしくはヘテロサクイルであり；
Ｒ１７が、酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ１７がさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、もしくはヘテロサクイルであり；
Ｒ１８が、酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ１８がさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、もしくはヘテロサクイルであり；
Ｙが、カルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｃ（Ｓ）−）、スルホニル（−ＳＯ２−）、もしくはスルフィニル（−ＳＯ−）であり；
Ｒｃが、存在しないか、あるいは未置換もしくはモノ置換もしくは多置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンオキシ基、またはオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基であって、このとき任意の置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、またはＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）｛式中、Ｒａ（Ｒｃ）ＲとＲｂ（Ｒｃ）は、互いに個別的に独立していて、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、あるいはＲａ（Ｒｃ）とＲｂ（Ｒｃが、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである｝からそれぞれ個別的・独立的に選択され；Ｒｃがさらに、イミノ（−ＮＨ−）、Ｎ−置換イミノ（−ＮＲ１９−）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノ、またはＮ−置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノ［−Ｎ（Ｒ１９）−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン）］であって、このとき前記アルキレン基は、未置換であるか、あるいは上記の任意の置換基でモノ置換もしくは多置換されており；好ましくはＲｃが、イミノ（−ＮＨ−）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノ、未置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基、未置換の（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基、上記の任意の置換基でモノ置換もしくは多置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基、または上記の任意の置換基でモノ置換もしくは多置換された（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基であり；
Ｒ１９が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｄが、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロサイクリルであるか、あるいは、１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていても、及び／又は、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（Ｒｄ）Ｒｂ（Ｒｄ）（式中、Ｒａ（Ｒｄ）とＲｂ（Ｒｄ）は、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａ（Ｒｄ）とＲｂ（Ｒｄ）が、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである）の基の１つ以上で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロサイクリルであり；
Ｘが、単結合、イミノ（−ＮＨ−）、メチレン（−ＣＨ２−）、イミノメチレン（−ＣＨ２−ＮＨ−）（ここでは炭素がＢ環／環系に連結している）、またはメチレンイミノ（−ＮＨ−ＣＨ２−）（ここでは窒素がＢ環／環系に連結している）であって、これらの基中の任意の炭素及び／又は窒素が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてもよく；Ｘはさらに、基（−ＣＨ２−）ｎ（式中、ｎは２〜６である）であってよく、前記基は、未置換であっても、及び／又は、ハロゲン、ヒドロキシル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｂが、１つ以上の窒素と、必要に応じて酸素およびイオウから選択される１つ以上の原子とを含む、単環式もしくは二環式で４〜１１員の複素環／環系であり、このとき窒素がピリジン環（式Ｉによるピリジン環）に連結していて、Ｂ環／環系がさらに、その別の位置においてＸと連結しており；そして置換基Ｒ１４とＲ１５が、（これらの連結によって）第四アンモニウム化合物が形成されないような仕方でＢ環／環系に連結している、
によって定義される。
【００６３】
式（Ｉ）の第３の実施態様は、
Ｒ１が、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）、Ｒ１６ＳＣ（Ｏ）、または基（ｇＩＩ）
【００６４】
【化７】
2009542641.tif 000010
【００６５】
であり；
Ｒ２が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、あるいは酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ２がさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ（Ｏ）、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、または式ＮＲａ（２）Ｒｂ（２）｛式中、Ｒａ（２）とＲｂ（２）は、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａ（２）とＲｂ（２）が、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである｝の基であり；
Ｒ３が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、あるいは酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ３がさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ（Ｏ）、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、または式ＮＲａ（３）Ｒｂ（３）｛式中、Ｒａ（３）とＲｂ（３）は、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａ（３）とＲｂ（３）が、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである｝の基であり；
Ｒ４が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、あるいは酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ４がさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであって、このときアルコキシ基は、１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、及び／又はＣＯＯＨ、及び／又はメトキシカルボニルで置換されていてもよく；Ｒ４がさらに、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ（Ｏ）、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、または式ＮＲａ（４）Ｒｂ（４）｛式中、Ｒａ（４）とＲｂ（４）は、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａ（４）とＲｂ（４）が、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである｝の基であり；
Ｒ５が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６が、酸素が介在していても（但しこのような酸素はいずれも、Ｒ６基に連結しているエステル酸素から少なくとも１つの炭素原子は離れていなければならない）、及び／又は、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ６がさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、アリール、またはヘテロサイクリルであり；
Ｒ８が、Ｈ、あるいは酸素が介在していても、及び／又は、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ８がさらに、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、またはヘテロサイクリルであり；
Ｒ１４が、Ｈ、ＯＨ（但しＯＨ基は、Ｂ環／環系中のどのヘテロ原子からも少なくとも２つの炭素原子は離れていなければならない）、あるいは酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、およびＣＯＯＲｅの１つ以上で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、このときＲｅが、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、あるいはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、およびヘテロサイクリルの１つ以上で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ１４がさらに、アリール、ヘテロサイクリル、１種以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、または式ＮＲａ（１４）Ｒｂ（１４）｛式中、Ｒａ（１４）とＲｂ（１４）は、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａ（１４）とＲｂ（１４）が、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである｝の基であり；
Ｒ１５が、Ｈ、ＯＨ（但しＯＨ基は、Ｂ環／環系中のどのヘテロ原子からも少なくとも２つの炭素原子は離れていなければならない）、あるいは酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、およびＣＯＯＲｅの１つ以上で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、このときＲｅが、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、あるいはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、およびヘテロサイクリルの１つ以上で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ１５がさらに、アリール、ヘテロサイクリル、１種以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、または式ＮＲａ（１５）Ｒｂ（１５）｛式中、Ｒａ（１５）とＲｂ（１５）は、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）であるか、あるいはＲａ（１５）とＲｂ（１５）が、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである｝の基であり；
Ｒ１６がエチルであり；
Ｙが、カルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｃ（Ｓ）−）、スルホニル（−ＳＯ２−）、もしくはスルフィニル（−ＳＯ−）であり；
Ｒｃが、存在しないか、あるいは未置換もしくはモノ置換もしくは多置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンオキシ基、またはオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基であって、このとき任意の置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、またはＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）｛式中、Ｒａ（Ｒｃ）ＲとＲｂ（Ｒｃ）は、互いに個別的に独立していて、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、あるいはＲａ（Ｒｃ）とＲｂ（Ｒｃが、窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、またはアジリジンである｝からそれぞれ個別的・独立的に選択され；Ｒｃがさらに、イミノ（−ＮＨ−）、Ｎ−置換イミノ（−ＮＲ１９−）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノ、またはＮ−置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノ［−Ｎ（Ｒ１９）−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン）］であって、このとき前記アルキレン基は、未置換であるか、あるいは上記の任意の置換基でモノ置換もしくは多置換されており；好ましくはＲｃが、イミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノ、未置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基、未置換の（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基、あるいは上記の任意の置換基でモノ置換もしくは多置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基もしくは（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基であり；
Ｒ１９は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｄは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロサイクリルであるか、あるいは、１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていても、及び／又は、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルの１つ以上で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロサイクリルであり；
Ｘが、単結合、イミノ（−ＮＨ−）、メチレン（−ＣＨ２−）、イミノメチレン（−ＣＨ２−ＮＨ−）（ここでは炭素がＢ環／環系に連結している）、またはメチレンイミノ（−ＮＨ−ＣＨ２−）（ここでは窒素がＢ環／環系に連結している）であって、これらの基中の任意の炭素及び／又は窒素が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてもよく；Ｘがさらに、基（−ＣＨ２−）ｎ（式中、ｎは２〜６である）であってよく、前記基は、未置換であっても、及び／又は、ハロゲン、ヒドロキシル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｂが、１つ以上の窒素と、必要に応じて酸素およびイオウから選択される１つ以上の原子とを含む、単環式もしくは二環式で４〜１１員の複素環／環系であり、このとき窒素がピリジン環（式Ｉによるピリジン環）に連結していて、Ｂ環／環系がさらに、その別の位置においてＸと連結しており；そして
置換基Ｒ１４とＲ１５が、（これらの連結によって）第四アンモニウム化合物が形成されないような仕方でＢ環／環系に連結している、
によって定義される。
【００６６】
式（Ｉ）の第４の実施態様は、
Ｒ１がＲ６ＯＣ（Ｏ）であり；
Ｒ２が、酸素が介在していても、及び／又は、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がＣＮであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６が、酸素が介在していても（但しこのような酸素はいずれも、Ｒ６基に連結しているエステル酸素から少なくとも２つの炭素原子は離れていなければならない）、及び／又は、ＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、もしくは１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１４がＨであり；
Ｒ１５がＨであり；
Ｙが、カルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）またはスルホニル（−ＳＯ２−）であり；
Ｒｃが、未置換もしくはモノ置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンオキシ基、またはオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基であって、このとき任意の置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからそれぞれ個別的・独立的に選択され；
Ｒｄが、１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で、及び／又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびハロ置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの１つ以上で置換されていてもよいアリールであり；
Ｘが単結合であり；そして、
Ｂが、１つ以上の窒素を含む、単環式で４〜６員の複素環であり、このとき窒素がピリジン環（式Ｉによるピリジン環）に連結していて、Ｂ環がさらに、その別の位置においてＸと連結しており；置換基Ｒ１４とＲ１５が、（これらの連結によって）第四アンモニウム化合物が形成されないような仕方でＢ環に連結している、
によって定義される。
【００６７】
式（Ｉ）の第５の実施態様は、
Ｒ１がエトキシカルボニルであり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がシアノであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６がエチルであり；
Ｒ１４がＨであり；
Ｒ１５がＨであり；
Ｙが、カルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）またはスルホニル（−ＳＯ２−）であり；
Ｒｃが、メチレン（−ＣＨ２−）、メトキシメチレン（−ＣＨ（ＯＣＨ３）−）、および１，１−シクロプロピレンからなる群から選択され；
Ｒｄが、フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、および４−メトキシ−３−メチル−フェニルからなる群から選択され；
Ｘが単結合であり；そして
Ｂが４−ピペリジン−１−イレンであって、置換基Ｒ１４とＲ１５が、（これらの連結によって）第四アンモニウム化合物が形成されないような仕方でＢ環に連結している、
によって定義される。
【００６８】
式（Ｉ）の第６の実施態様においては、式（Ｉ）は、式（Ｉａ）と（Ｉｂ）で示される任意の化合物であると定義される。
【００６９】
【化８】
2009542641.tif 000011
【００７０】
【化９】
2009542641.tif 000012
【００７１】
上記の（Ｉａ）と（Ｉｂ）において、可変項であるＲの意味（Ｒ５がＨであるものを除く）は、上記にて定義したとおりであり、前述の実施態様を含む。
第７の実施態様において、式（Ｉ）は、式（Ｉａａ）と（Ｉｂｂ）で示される全ての化合物であると定義される。
【００７２】
【化１０】
2009542641.tif 000013
【００７３】
【化１１】
2009542641.tif 000014
【００７４】
上記の（Ｉａａ）と（Ｉｂｂ）において、可変項であるＲの意味（Ｒ５、Ｒ１４、およびＲ１５がいずれもＨであるものを除く）は、上記にて定義したとおりであり、前述の実施態様を含む。
【００７５】
本発明の特定の化合物の例は、以下から選択することができる；
５−シアノ−６−［４−（｛［メトキシ（フェニル）アセチル］アミノ｝スルホニル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチル；
６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル；５−シアノ−２−メチル−６−（４−｛［（フェニルアセチル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−１−イル）ニコチン酸エチル；
５−シアノ−６−［４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝スルホニル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチル；
５−シアノ−６−［４−（｛［（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝スルホニル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチル；
５−シアノ−６−［４−（｛［（４−メトキシ−３−メチルフェニル）アセチル］アミノ｝スルホニル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチル；
５−シアノ−２−メチル−６−［４−（｛［（１−フェニルシクロプロピル）カルボニル］アミノ｝スルホニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチル；
およびこれら化合物の医薬的に許容しうる塩。
【００７６】
製造方法
下記の製造方法が、中間体と共に、本発明のさらなる特徴として提供される。
式（Ｉ）の化合物は、下記の製造方法ａ１〜ａ５によって製造することができる。
【００７７】
ａ１）  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｂ、Ｘ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｃ、およびＲｄが、式（Ｉ）に関して前述のように定義されていて、Ｙが（−Ｃ（Ｏ）−）である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｂ、Ｒ１４、およびＲ１５が、式（Ｉ）に関して前述のように定義されている式（ＩＩ）
【００７８】
【化１２】
2009542641.tif 000015
【００７９】
の化合物と、ＲｃとＲｄが式（Ｉ）に関して前述のように定義されている式（ＩＩＩ）
【００８０】
【化１３】
2009542641.tif 000016
【００８１】
の化合物とを反応させることによって製造することができる。
この反応は通常、ジクロロメタン等の不活性有機溶媒中にて周囲温度で行う。この反応は、標準的な条件を使用して、あるいはＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ、またはＥＤＣＩとＨＯＢＴと組み合わせ物の存在下にて行うことができる。この反応は、必要に応じて、トリエチルアミンやＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下で行うこともできる。
【００８２】
ａ２）  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｂ、Ｘ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｃ、およびＲｄが、式（Ｉ）に関して前述のように定義されていて、Ｙが（−Ｃ（Ｏ）−）である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｂ、Ｒ１４、およびＲ１５が、式（Ｉ）に関して前述のように定義されている式（ＩＩ）の化合物と、ＲｃとＲｄが式（Ｉ）に関して前述のように定義されていて、Ｌが適切な離脱基（例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ）である式（ＩＶ）
【００８３】
【化１４】
2009542641.tif 000017
【００８４】
の化合物とを反応させることによって製造することができる。
この反応は通常、ＤＣＭやＴＨＦ等の不活性有機溶媒中にて行う。この反応は、必要に応じて、トリエチルアミンやＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下で行うこともできる。
【００８５】
ａ３）  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｂ、Ｘ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｃ、およびＲｄが、式（Ｉ）に関して前述のように定義されていて、Ｙが（−ＳＯ２−）である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｂ、Ｒ１４、およびＲ１５が、式（Ｉ）に関して前述のように定義されている式（ＩＩ）の化合物と、ＲｃとＲｄが式（Ｉ）に関して前述のように定義されていて、Ｌが適切な離脱基（例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ）である式（Ｖ）
【００８６】
【化１５】
2009542641.tif 000018
【００８７】
の化合物とを反応させることによって製造することができる。
この反応は通常、ＤＣＭやＴＨＦ等の不活性有機溶媒中にて行う。この反応は、必要に応じて、トリエチルアミンやＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下で行うこともできる。
【００８８】
ａ４）  式（Ｉ）の化合物はさらに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が前述のように定義されていて、Ｌが適切な離脱基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、トリフラート、またはトシラート）である式（ＶＩ）
【００８９】
【化１６】
2009542641.tif 000019
【００９０】
の化合物と、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ５、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｃ、およびＲｄが式（Ｉ）に関して前述のように定義されている一般式（ＶＩＩ）
【００９１】
【化１７】
2009542641.tif 000020
【００９２】
の化合物とを反応させることによって製造することができる。
この反応は通常、ＤＭＡ等の不活性溶媒中にて行う。この反応は、必要に応じて、トリエチルアミンやＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下で行うこともできる。
【００９３】
この反応は通常、標準的な装置を使用して、または単一ノードの電子レンジ中にて高温で行う。
一部の化合物に対しては、この反応を、エタノール中にて、トリエチルアミン等の有機塩基の存在下で行うのが有利である。
【００９４】
ａ５）  Ｒ１がＲ６ＯＣ（Ｏ）であって、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｂ、Ｒ６、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｘ、Ｙ、Ｒｃ、およびＲｄが式（Ｉ）に関して前述のように定義されている式（Ｉ）の化合物は、標準的な方法を使用して、あるいはＲ６'−Ｏ−Ｌｉ＋試剤と反応させてＲ１がＲ６'ＯＣ（Ｏ）となる場合の、一般式（Ｉ）の別の化合物にすることによってエステル交換させることができる。
【００９５】
上記の中間体は、例えば、下記に略述する方法／製法によって作製することができる。
ｂ）  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｂ、Ｘ、Ｒ１４、およびＲ１５が上記のように定義されている式（ＩＩ）の化合物は、上記のように定義されていて、Ｌが適切な離脱基（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフラート、またはトシラート）である式（ＶＩ）の化合物と、Ｂ、Ｘ、Ｒ５、Ｒ１４、およびＲ１５が上記にて定義されている一般式（ＶＩＩＩ）
【００９６】
【化１８】
2009542641.tif 000021
【００９７】
の化合物とを反応させることによって製造することができる。
この反応は通常、標準的な装置を使用して、または単一ノードの電子レンジ中にて高温で行う。この反応は、エタノール、ＤＭＡ、または混合溶媒（例えばエタノール／水）等の不活性溶媒中にて行うことができる。この反応は、必要に応じて、ＴＥＡやＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下で行うこともできる。
【００９８】
ｄ）  Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｂ、Ｘ、Ｒ８、Ｒ１４、およびＲ１５が式（Ｉ）に関して前述のように定義されている一般式（ＩＸ）
【００９９】
【化１９】
2009542641.tif 000022
【０１００】
の化合物の合成は、下記の工程（ｄ１〜ｄ５）を含む。
ｄ１）  上記のように定義されている一般式（ＶＩＩＩ）の対応する化合物と、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が式（Ｉ）に関して定義されているとおりであって、Ｌが適切な離脱基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフラート、またはトシラート）である一般式（Ｘ）
【０１０１】
【化２０】
2009542641.tif 000023
【０１０２】
の化合物とを反応させて、式（ＸＩ）の化合物を得る工程。この反応は、標準的な装置を使用して、または単一ノードの電子レンジ中にて高温で行う。この反応は、必要に応じて、ＴＥＡやＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下で行うこともできる。
【０１０３】
ｄ２）  式（ＸＩ）
【０１０４】
【化２１】
2009542641.tif 000024
【０１０５】
の化合物と、Ｒ８が前記にて定義したとおりである一般式（ＸＩＩ）
【０１０６】
【化２２】
2009542641.tif 000025
【０１０７】
の化合物とを反応させて、一般式（ＸＩＩＩ）
【０１０８】
【化２３】
2009542641.tif 000026
【０１０９】
の化合物を得ることができる。この反応は、標準的な条件を使用して、またはＥＤＩＣもしくはＥＤＩＣとＨＯＢＴとの組み合わせ物の存在下にて行う。この反応は、必要に応じて、ＴＥＡやＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下で行うこともできる。
【０１１０】
ｄ３）  この化合物（ＸＩＩＩ）は、それから、一般式（ＸＩＶ）の化合物に変換することができる。
ｄ４）  Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｂ、Ｘ、Ｒ８、Ｒ１４、およびＲ１５が前記にて定義したとおりである一般式（ＸＩＶ）
【０１１１】
【化２４】
2009542641.tif 000027
【０１１２】
の化合物の製造は、公知の方法を使用して、または公知の試剤（例えば塩化メタンスルホニル）を使用して行うことができる。この反応は、必要に応じて、ＴＥＡ等の有機塩基の存在下にて行うこともできる。
【０１１３】
ｄ５）  一般式（ＩＸ）の化合物は、公知の酸化剤（例えばＤＤＱ）を使用して、一般式（ＸＩＶ）の対応する化合物を酸化することによって製造することができる。
ｅ）  一般式（ＩＸ）の化合物の製造はさらに、下記の工程（ｅ１〜ｅ４）を含む。
【０１１４】
ｅ１）  Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が式（Ｉ）に関して前記のように定義されている一般式（ＸＶ）
【０１１５】
【化２５】
2009542641.tif 000028
【０１１６】
の化合物と、Ｒ８が前記のように定義されている一般式（ＸＶＩ）
【０１１７】
【化２６】
2009542641.tif 000029
【０１１８】
の化合物とを、標準的な条件を使用して、あるいはＥＤＣＩまたはＥＤＣＩとＨＯＢＴとの組み合わせ物の存在下にて反応させる。この反応は、必要に応じて、ＴＥＡ等の有機塩基の存在下にて行うこともできる。この反応により、一般式（ＸＶＩＩ）の化合物が得られる。
【０１１９】
【化２７】
2009542641.tif 000030
【０１２０】
ｅ２）  得られた一般式（ＸＶＩＩ）の化合物を、公知の方法を使用して、あるいは公知の試剤（例えばＰＯＣｌ３）を使用して、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８が前記にて定義したとおりである一般式（ＸＶＩＩＩ）
【０１２１】
【化２８】
2009542641.tif 000031
【０１２２】
の化合物に変換することができる。
ｅ３）  一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、公知の方法または試剤（例えば、塩化オキサリルや塩化チオニル）を使用して、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８が前記にて定義したとおりであって、Ｌが適切な離脱基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフラート、またはトシラート）である一般式（ＸＩＸ）
【０１２３】
【化２９】
2009542641.tif 000032
【０１２４】
の化合物に変換することができる。
ｅ４）  次いで、式（ＸＩＸ）の化合物と、前記にて定義した一般式（ＶＩＩＩ）の化合物とを反応させて、前記にて定義した一般式（ＩＸ）の化合物を得ることができる。この反応は、標準的な装置または単一ノードの電子レンジを使用して高温にて行う。この反応は必要に応じて、ＴＥＡやＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下で行うこともできる。
【０１２５】
Ｒ１がＲ７Ｃ（Ｏ）であって、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｂ、Ｘ、Ｒ１４、およびＲ１５が前記にて定義したとおりである一般式（ＩＩ）の化合物の合成は、下記の工程（ｇ１〜ｇ２）を含む。
【０１２６】
ｇ１）  前記にて定義した一般式（ＸＩ）の化合物とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとを反応させる。ＣＤＩ等の公知の試剤を使用してこの反応を行って、一般式（ＸＸ）の化合物を得ることができる。
【０１２７】
【化３０】
2009542641.tif 000033
【０１２８】
ｇ２）  前記にて定義した一般式（ＸＸ）の化合物と、一般式Ｒ７−ＭｇＸ（式中、Ｒ７は前記にて定義したとおりであり、Ｘはハロゲンである）の試剤、もしくは式Ｒ７−Ｍ（式中、Ｍは、ＺｎやＬｉ等の金属である）の試剤とを反応させる。
【０１２９】
一般式（ＶＩＩ）の化合物は、製造方法（ｈ１〜ｈ３）のうちの１つにて作製することができる。
ｈ１）  Ｂ、Ｘ、Ｒ５、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｃ、およびＲｄが式（Ｉ）に関して前記にて定義したとおりであって、Ｙが（−Ｃ（Ｏ）−）である一般式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させることによって作製することができる。
【０１３０】
この反応は通常、ジクロロメタン等の不活性有機溶媒中にて周囲温度で行う。この反応は、標準的な条件を使用して、あるいはＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ、またはＥＤＣＩとＨＯＢＴとの組み合わせ物の存在下にて行うことができる。この反応は、必要に応じて、トリエチルアミンやＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下で行うこともできる。
【０１３１】
ｈ２）  Ｂ、Ｘ、Ｒ５、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｃ、およびＲｄが式（Ｉ）に関して前記にて定義したとおりであって、Ｙが（−Ｃ（Ｏ）−）である一般式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物とを反応させることによって作製することができる。
【０１３２】
この反応は通常、ＤＣＭやＴＨＦ等の不活性有機溶媒中にて行う。この反応は、必要に応じて、トリエチルアミンやＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下で行うこともできる。
ｈ３）  Ｂ、Ｘ、Ｒ５、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｃ、およびＲｄが式（Ｉ）に関して前記にて定義したとおりであって、Ｙが（−ＳＯ２−）である一般式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（Ｖ）の化合物とを反応させることによって作製することができる。
【０１３３】
この反応は通常、ＤＣＭやＴＨＦ等の不活性有機溶媒中にて行う。この反応は、必要に応じて、トリエチルアミンやＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下で行うこともできる。
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩ）
【０１３４】
【化３１】
2009542641.tif 000034
【０１３５】
〔式中、Ｂ、Ｘ、Ｒ１４、およびＲ１５は式（Ｉ）に関して前記にて定義したとおりであり、Ｌは適切な離脱基（例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ）である〕の化合物と、式Ｈ２Ｎ−Ｒ５〔式中、Ｒ５は式（Ｉ）に関して前記にて定義したとおりである〕の化合物とを反応させることによって作製することができる。
【０１３６】
この反応は通常、ＤＣＭやＴＨＦ等の不活性有機溶媒中にて行う。この反応は、必要に応じて、トリエチルアミンやＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下で行うこともできる。
（ｉ）  前記にて定義した一般式（ＶＩ）の化合物は、標準的な条件を使用して、あるいは塩化チオニルやＰＯＣｌ３等の塩素化剤を使用して式（ＸＸＩＩ）の化合物を反応させることによって作製することができる。ジメチルホルムアミドを使用するのが好ましい。この反応は不活性溶媒中にて行うことができる。不活性溶媒はトルエンであるのが好ましい。
【０１３７】
【化３２】
2009542641.tif 000035
【０１３８】
前記にて定義した一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の製造は、下記の工程（ｊ１〜ｊ３）を含む。
【０１３９】
【化３３】
2009542641.tif 000036
【０１４０】
ｊ１）  一般式（ＸＶ）の化合物と、前記にて定義した一般式（ＸＩＩ）の化合物とを反応させて、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得る。
【０１４１】
【化３４】
2009542641.tif 000037
【０１４２】
この反応は通常、ＤＣＭ中にて周囲温度で行う。この反応は、標準的な条件を使用して、あるいはＥＤＣＩまたはＥＤＣＩとＨＯＢＴとの組み合わせ物の存在下で行うことができる。この反応は、必要に応じて、ＴＥＡやＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下で行うこともできる。
【０１４３】
ｊ２）  式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、標準的な条件を使用して、あるいは酸化剤（たとえば、塩化オキサリルとＤＭＳＯとの混合物）を使用して化合物（ＸＶＩＩ）に変換することができる。
【０１４４】
【化３５】
2009542641.tif 000038
【０１４５】
ｊ３）  式（ＸＶＩＩ）の化合物は、標準的な条件を使用して、あるいは水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム（バージェス試薬）の存在下にて一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物に変換することができる。この反応は通常、ＴＨＦ等の不活性溶媒中にて行う。この反応は、標準的な装置または単一ノードの電子レンジを使用して高温で行う。
【０１４６】
ｋ）  Ｒ３が水素であること以外は前記にて定義したとおりである一般式（ＸＶ）の化合物の製造は、下記の工程（ｋ１〜ｋ３）を含む。
ｋ１）  Ｒ２とＲ６が式（Ｉ）に関して定義したとおりである式（ＸＸＩＶ）
【０１４７】
【化３６】
2009542641.tif 000039
【０１４８】
の化合物とジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンとを反応させて式（ＸＸＶ）の化合物を得る。
【０１４９】
【化３７】
2009542641.tif 000040
【０１５０】
ｋ２）  次いでこの化合物（ＸＸＶ）と、一般式Ｒ４ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（式中、Ｒ４は式（Ｉ）に関して前記にて定義したとおりである）の化合物とを反応させて、一般式（ＸＸＶＩ）の化合物を得る。この反応は通常、エタノールのような不活性溶媒中で、場合によりナトリウムエトキシドのような強塩基の存在下で、行う。
【０１５１】
【化３８】
2009542641.tif 000041
【０１５２】
ｋ３）  次いで、一般式（ＸＸＶＩ）の化合物を一般式（ＸＶ）の化合物に変換することができる。この反応は通常、補助溶媒（例えば、ＴＨＦやメタノール）を混合したプロトン性溶媒（例えば水）中にて行う。この反応は、標準的な試剤を使用して、あるいはＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、またはＫＯＨの存在下にて行うことができる。
【０１５３】
（ｌ）  前記にて定義した一般式（ＩＸ）の化合物の製造は、下記の合成手順に従って行うことができる。
ｍ１）  Ｒ８が式（Ｉ）に関して定義したとおりである一般式（ＸＸＶＩＩ）
【０１５４】
【化３９】
2009542641.tif 000042
【０１５５】
の化合物を、標準的な条件を使用して、あるいはＣｕ（ＩＩ）Ｏとキノリンを使用して式（ＸＸＶＩＩＩ）
【０１５６】
【化４０】
2009542641.tif 000043
【０１５７】
の化合物に変換することができる。
ｍ２）  一般式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物と、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｂ、Ｘ、Ｒ１４、およびＲ１５が式（Ｉ）に関して前記にて定義したとおりである一般式（ＸＸＩＸ）
【０１５８】
【化４１】
2009542641.tif 000044
【０１５９】
の化合物とを反応させて、一般式（ＩＸ）の化合物を得ることができる。この反応は通常、不活性雰囲気下にて、ＴＨＦ等の不活性溶媒中で行う。この反応は、標準的な条件を使用して、あるいはアルキルリチウム（例えばＢｕＬｉ）の存在下にて行うことができ、次いでＺｎＣｌ２とＰｄ（ＰＰｈ３）４（好ましくは触媒量）で処理する。
【０１６０】
アミン置換ピリジン（ａｍｉｎｅ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｐｙｒｉｄｉｎｅ）の合成におけるどの段階においても、公知の方法を使用して、ピリジンの２位、４位、または６位の塩素置換基をアジドで置き換えることができる。このアジドは、対応するアミンに還元することができる。引き続きこれらのアミンを、公知の方法を使用して、あるいはハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アシルを使用して、それぞれアルキル化またはアシル化することができる。
【０１６１】
当業者には周知のことであるが、酸を、対応する活性化エステル（例えば酸塩化物）に変換し、次いでチオール（Ｒ１６ＳＨ）と反応させてチオエステル〔Ｒ１６ＳＣ（Ｏ）〕を得ることができる。
【０１６２】
当業者には周知のことであるが、酸を、対応する活性化エステル（例えば酸塩化物）に変換し、次いでアルコール（Ｒ６ＯＨ）と反応させてエステル〔Ｒ６ＯＣ（Ｏ）〕を得ることができる。
【０１６３】
当業者には周知のことであるが、公知の方法を使用して、あるいはＲ１７ＳＳＲ１７とｔｅｒｔ−ブチルニトリルを使用して、ピリジンの３位における窒素置換基をチオエーテル鎖（Ｒ１７Ｓ−）で置き換えることができる。
【０１６４】
当業者には周知のことであるが、公知の方法を使用して、あるいはラウェッソン試薬を使用して、チオケトンまたはチオアミドを、それぞれ対応するケトンまたはアミドから製造することができる。
【０１６５】
本発明の化合物は、反応混合物から慣用の方法を使用して単離することができる。
当業者には周知のことであるが、本発明の化合物を別の（そして場合によっては）より簡便な方法で得るために、前述の個々の製造方法の工程を異なった順序で行うこともできるし、及び／又は、個々の反応を、全体的な経路における異なった段階で行うこともできる（すなわち、特定の反応に関連した化合物への化学的変換を、異なった中間体に対して行うこともできる）。
【０１６６】
当業者には周知のことであるが、前述および後述の製造方法において、中間体化合物の官能基を保護基で保護する必要のある場合がある。
保護するのが望ましい官能基としては、ヒドロキシ、アミノ、およびカルボン酸などがある。ヒドロキシに対する適切な保護基としては、置換されていてもよい、及び／又は、不飽和のアルキル基（例えば、メチル、アリル、ベンジル、またはｔｅｒｔ−ブチル）、トリアルキルシリルもしくはジアリールアルキルシリル基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、またはトリメチルシリル）、ならびにテトラヒドロピラニルなどがある。カルボン酸に対する適切な保護基としては、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルやベンジルエステルなどがある。アミノに対する適切な保護基としては、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、および２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）などがある。
【０１６７】
官能基の保護と脱保護は、上記製造方法におけるいずれの反応の前でも後でも行うことができる。
当業者には周知のことであるが、本発明の化合物を別の（そして場合によっては）より簡便な方法で得るために、前述の個々の製造方法工程を異なった順序で行うこともできるし、及び／又は、個々の反応を、全体的な経路における異なった段階で行うこともできる（すなわち、特定の反応に関連した化合物に置換基を加えてもよいし、及び／又は、特定の反応に関連した化合物への化学的変換を、異なった中間体に対して行うこともできる）。これにより、基を保護することが不要になったり、あるいは必要になったりする。
【０１６８】
当業者には周知のことであるが、上記製造方法いずれかに対する出発物質は、場合によっては市販されている。
当業者には周知のことであるが、出発物質の一部に対する製造方法は、一般的な常識において見いだすことができる。
【０１６９】
関連する化学のタイプにより、基を保護する必要性、および合成を達成するための経路が決まる。
保護基の使い方は、「『Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ』，Ｊ  Ｗ  Ｆ  ＭｃＯｍｉｅ編，プレナムプレス（１９７３）」と「『Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ』，第３版，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｚ，ウイリー−インターサイエンス（１９９９）」に詳細に説明されている。本発明の保護誘導体は、標準的な脱保護方法（例えば、アルカリ性条件下もしくは酸性条件下）を使用して、本発明の化合物に化学的に転化させることができる。当業者には周知のことであるが、式（ＩＩ）〜（ＸＸＩＸ）の特定の化合物は「保護誘導体」と呼ぶこともできる。
【０１７０】
本発明の化合物はさらに、１つ以上の不斉炭素原子を有することがあり、従って光学異性体及び／又はジアステレオ異性体を示すことがある。ジアステレオ異性体は、従来の方法（例えば、クロマトグラフィーや結晶化）を使用して分離することができる。種々の立体異性体は、従来の方法（例えばＨＰＬＣ法）を使用して、化合物のラセミ混合物もしくは他の混合物を分離することによって単離することができる。これとは別に、所望する光学異性体は、ラセミ化やエピマー化を引き起こさない条件での適切な光学活性出発物質の反応によって、あるいは例えば、ホモキラル酸を使用して誘導体化した後に、従来の方法（例えば、ＨＰＬＣ、シリカによるクロマトグラフィー、または結晶化）でジアステレオマー誘導体を分離することによって作製することもできる。立体中心も、不斉合成（例えば、キラルリガンドを使用する有機金属反応）によって導入することができる。立体異性体は、全て本発明の範囲内に含まれる。
【０１７１】
全ての新規中間体が本発明のさらなる態様を形成する。
式（Ｉ）の化合物の塩は、遊離酸またはその塩、あるいは遊離塩基またはその塩もしくは誘導体と、１当量以上の適切な塩基（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてもよい水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ土類金属水酸化物）または酸〔例えば、ハロゲン化水素酸（特にＨＣｌ）、硫酸、シュウ酸、またはリン酸）と反応させることによって作製することができる。この反応は、塩が不溶である溶媒または媒体中にて行うこともできるし、あるいは塩が可溶である溶媒中にて行うこともできる（例えば、水、エタノール、テトラヒドロフラン、またはジエチルエーテル）。溶媒は、減圧にて、あるいは凍結乾燥法によって除去することができる。この反応はさらに、イオン交換樹脂を使用して行うこともできる。生理学的に許容しうる無毒性の塩が好ましいが、他の塩も有用である場合がある（例えば、生成物を単離または精製する上で）。
【０１７２】
薬理学的データ
Ｐ２Ｙ１２受容体の機能阻害は、Ｐ２Ｙ１２がトランスフェクトされたＣＨＯ細胞からの細胞膜を使用して、インビトロアッセイによって測定することができる。この方法を下記に示す。
【０１７３】
２−Ｍｅ−Ｓ−ＡＤＰにより誘発されるＰ２Ｙ１２信号伝達の機能阻害：  ２００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．０１％のＢＳＡ、３０μｇ／ｍＬのサポニン、および１０μＭのＧＤＰで構成される２００μｌ中に５μｇの膜を希釈した。この混合物に、ＥＣ８０濃度のアゴニスト（２−メチル−チオ−アデノシンジホスフェート）、必要とされる濃度の試験化合物、および０．１μＣｉ３５Ｓ−ＧＴＰγＳを加えた。反応を３０℃で４５分進行させた。セル・ハーベスターを使用して、サンプルをＧＦ／Ｂフィルターに移し、洗浄用緩衝液〔５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＮａＣｌ〕で洗浄した。次いでフィルターをシンチレーティング剤（ｓｃｉｎｔｉｌａｎｔ）で覆い、フィルターによって保持された３５Ｓ−ＧＴＰγＳの量に関してカウントした。アゴニストの存在下にて最大活性を測定し、そしてアゴニストの非存在下にて最小活性を測定し、次いで非特異的活性（ｎｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）に関して測定された値を引いた。種々の濃度における化合物の作用（ｅｆｆｅｃｔ）を、式
【０１７４】
【数１】
2009542641.tif 000045
【０１７５】
に従ってプロットし、そしてＩＣ５０を算出した。上記式において、Ａは、曲線の底部プラトー（ｔｈｅ  ｂｏｔｔｏｍ  ｐｌａｔｅａｕ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｕｒｖｅ）（すなわち、最終的な最小ｙ値）であり；Ｂは、曲線の頂部プラトー（ｔｈｅ  ｔｏｐ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｌａｔｅａｕ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｕｒｖｅ）（すなわち、最終的な最大ｙ値）であり；Ｃは、曲線の中央部におけるｘ値である。これは、Ａ＋Ｂ＝１００であるときのｌｏｇＥＣ５０値を表わしている。Ｄは勾配係数（ｓｌｏｐｅ  ｆａｃｔｏｒ）である。ｘは最初の既知ｘ値である。Ｙは最初の既知ｙ値である。
【０１７６】
２−Ｍｅ−Ｓ−ＡＤＰにより誘発されるＰ２Ｙ１２信号伝達アッセイの機能阻害に関して試験すると、本発明の化合物のほとんどが約４μＭ以下の濃度で活性を有する。
例えば、実施例２と４に記載の化合物は、２−Ｍｅ−Ｓ−ＡＤＰにより誘発されるＰ２Ｙ１２信号伝達アッセイの機能阻害に関して下記のような結果をもたらす。
【０１７７】
【表１】
2009542641.tif 000046
【０１７８】
本発明の各化合物はＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストとして作用し、このため療法において有用である。従って本発明のさらなる態様によれば、療法において使用するための、式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩が提供される。
【０１７９】
さらなる態様においては、血小板凝集障害を治療するための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩が提供される。本発明の他の態様においては、Ｐ２Ｙ１２受容体を阻害するための医薬を製造するために、式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を使用することが提供される。
【０１８０】
本発明の化合物は療法（特に補助的な療法）において有用であり、特に、以下の用途：血小板活性化、血小板凝集、もしくは血小板脱顆粒の阻害剤、血小板解離の促進剤、抗血栓剤、に適用されるか、以下の症状：不安定狭心症、冠動脈血管形成術（ＰＴＣＡ）、心筋梗塞、周血栓溶解（ｐｅｒｉｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ）、アテローム性動脈硬化症の一次的動脈血栓合併症（例えば、血栓性脳卒中や塞栓性脳卒中）、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、血栓溶解を伴う心筋梗塞と血栓溶解を伴わない心筋梗塞、アテローム硬化性疾患での介入（例えば、血管形成、動脈内膜切除、ステント留置、および冠動脈血管や他の血管の移植外科手術）による動脈合併症、手術での損傷や物理的損傷（例えば、偶発性若しくは外科手術による外傷または皮膚弁や筋肉弁を含む再建外科手術の後の組織サルベージ）による血栓性合併症、またはびまん性の血栓性／血小板消費成分を伴う疾病〔例えば、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒素症候群、敗血症の血栓性合併症、成人呼吸窮迫症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリンにより誘発される血小板減少症と子癇前症／子癇症、静脈血栓症（例えば、深部静脈血栓症や肝内性肝静脈閉塞症）、血液疾患（例えば、血小板血症や鎌状赤血球病を含めた骨髄増殖性疾患）〕の治療または予防において適用されるか；あるいは、物理的に誘発されるインビボの血小板活性化〔例えば、心肺バイパスや膜型人口肺（微小血栓の予防）〕、物理的に誘発されるインビトロの血小板活性化〔例えば、血液製剤（例えば濃縮血小板）の保存時における使用、腎臓透析や血漿交換などにおけるシャント閉塞〕、血管損傷／血管炎症に対する二次的な血栓症（例えば、脈管炎、動脈炎、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、および臓器移植拒絶）、片頭痛やレイノー現象等の疾病、血小板が血管壁における潜在的炎症性疾患の過程の原因となるような疾病〔例えば、粥状斑の形成／進行、狭窄／再狭窄、ならびに血小板や血小板由来の因子が免疫疾患プロセスに関係している他の炎症性疾患（例えば喘息）〕の防止に適用される。
【０１８１】
本発明によれば、上記疾患を治療するための医薬の製造における本発明の化合物の使用が提供される。本発明の化合物は特に、心筋梗塞、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、およびアンギナ（特に不安定狭心症）を治療するのに有用である。本発明はさらに、このような疾患に罹患している患者に、治療学的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、上記疾患の治療法を提供する。
【０１８２】
他の態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を、医薬的に許容しうる希釈剤、アジュバント、および／またはキャリヤーと共に含む医薬組成物を提供する。
【０１８３】
本発明の化合物は、局所的に投与することもできるし（例えば、溶液、懸濁液、ＨＦＡエアロゾル、もしくは乾燥粉末製剤の形態にて肺及び／又は気道に）、あるいは全身的に投与することもできる（例えば、錠剤、丸剤、カプセル、シロップ、粉末、もしくは顆粒の形態にて経口投与によって；無菌の非経口液もしくは懸濁液の形態にて非経口投与によって；皮下投与によって；坐剤の形態にて直腸投与によって；あるいは経皮的に）。
【０１８４】
本発明の化合物は、それ自体で投与することもできるし、あるいは本発明の化合物を医薬的に許容しうる希釈剤、アジュバント、またはキャリヤーと組み合わせて含む医薬組成物として投与することもできる。特に好ましいのは、有害な反応（例えばアレルギー反応）を引き起こすことのある物質を含有しない組成物である。
【０１８５】
本発明の化合物の乾燥粉末製剤と加圧ＨＦＡエアロゾルは、経口吸入もしくは鼻孔吸入によって投与することができる。吸入が適切に行われるよう、本発明の化合物は微粉化されているのが望ましい。本発明の化合物はさらに、乾燥粉末吸入器によって投与することもできる。吸入器は、単回投与吸入器であっても複数回投与吸入器であってもよく、また呼気作動の乾燥粉末吸入器であってもよい。
【０１８６】
微粉化合物とキャリヤー物質（例えば、単糖類、二糖類、多糖類、糖アルコール、または他のポリオール）とを混合する、という仕方もある。適切なキャリヤーとしては、糖と澱粉がある。これとは別に、微粉化合物を別の物質でコーティングすることもできる。粉末混合物はさらに、硬質ゼラチンカプセル中に計量供給することができ、各カプセルは所望する用量の活性化合物を含有する。
【０１８７】
微粉末を処理して球体にする、という仕方もある（吸入処置時に球体が崩壊する）。この球体化粉末は、複数回投与吸入器〔例えば、タービュヘイラー（Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ）（登録商標）として知られている吸入器〕の薬物リザーバー中に充填することができる（タービュヘイラーにおいては、投与ユニットが所望の用量を計量し、次いでこの用量を患者が吸入する）。このシステムを使用することで、活性化合物が、キャリヤー物質と共に、あるいはキャリヤー物質なしで、患者に供給される。
【０１８８】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、便宜的に、経口投与のための錠剤、丸剤、カプセル、シロップ、粉末、もしくは顆粒であってもよく；非経口投与のための無菌非経口液もしくは皮下液、または懸濁液であってもよく；あるいは直腸投与のための坐剤であってもよい。
【０１８９】
経口投与が行えるよう、活性化合物とアジュバントもしくはキャリヤー〔例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉（例えば、ジャガイモ澱粉、トウモロコシ澱粉、またはアミロペクチン）、セルロース誘導体、結合剤（例えば、ゼラチンやポリビニルピロリドン）、および滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、またはパラフィン等〕とを混合し、次いで圧縮して錠剤にすることができる。コーティングされた錠剤が必要な場合は、上記のように作製したコアを、例えばアラビアガム、ゼラチン、タルク、または二酸化チタン等を含有してよい高濃度砂糖水でコーティングすることができる。これとは別に、易揮発性有機溶媒もしくは水性溶媒中に溶解した適切なポリマーで錠剤をコーティングすることもできる。
【０１９０】
軟質ゼラチンカプセルを作製するために、本発明の化合物と、例えば植物油もしくはポリエチレングリコールとを混合することができる。硬質ゼラチンカプセルは、錠剤用の上記賦形剤（例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、セルロース誘導体、またはゼラチン）を使用して本発明の化合物の顆粒を含有してよい。薬物の液体製剤や半固体製剤も、硬質ゼラチンカプセル中に充填することができる。
【０１９１】
経口用途のための液体製剤は、シロップや懸濁液の形態（例えば、本発明の化合物を含有する溶液であり、残部が、砂糖およびエタノールと水とグリセロールとプロピレングリコールとの混合物である）であってよい。このような液体製剤は、必要に応じて、着色剤、風味剤、サッカリン、およびカルボキシメチルセルロースを、増粘剤もしくは当業者に公知の他の賦形剤として含有してよい。
【０１９２】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、これらの実施例によって本発明が限定されることはない。
【実施例】
【０１９３】
一般的な実験手順
エレクトロスプレーインターフェース（ＬＣ−ｍｓ）またはウォーターズＺＱからなるＬＣ−ｍｓシステムを装備したフィンニガンＬＣＱ  Ｄｕｏイオントラップ質量分析計により、ＬＣ−Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ＬＣシステムを使用して質量スペクトルを記録した。４００ＭＨｚの１Ｈ周波数で作動するバリアン・マーキュリーＶＸ４００スペクトロメーター、ならびにそれぞれ４００ＭＨｚと５００ＭＨｚの１Ｈ周波数で作動するバリアン・ユニティー・プラス４００スペクトロメーターと５００スペクトロメーターにより１Ｈ−ＮＭＲの測定を行った。化学シフトは、溶媒を内部標準としてｐｐｍで表示されている。ウォーターズＹＭＣ−ＯＤＳ  ＡＱＳ−３  １２０オングストローム３×５００ｍｍ、またはクロマシルＣ８（１０μｍカラム）を使用するウォーターズ・デルタ・プレプ・システムズ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａ  Ｐｒｅｐ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）によりＨＰＬＣ分離を行った。マイクロ波反応器中にて行った反応を、パーソナル・ケミストリー・スミス・クリエーター（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ）、スミス・シンセサイザー（Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）、またはエムリス・オプティマイザー（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）中にて行った。
【０１９４】
使用されている略語の一覧
【０１９５】
【表２】
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【０１９６】
合成例
（実施例１）
５−シアノ−６−［４−（｛［メトキシ（フェニル）アセチル］アミノ｝スルホニル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチル
（ａ）  ２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソブタン酸エチル
３−オキソブタン酸エチル（２５０ｍＬ，１９６１ミリモル）を室温にて攪拌し、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（３２７ｍＬ，２４５２ミリモル）を滴下した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。減圧にて反応混合物を濃縮し、トルエンと共に共沸蒸留し（３×３００ｍＬ）、高真空下に置いて、２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソブタン酸エチルを油状物として得た。この油状物を、さらに精製することなく使用した。収率：３６３ｇ（１００％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：１８６（Ｍ＋１）。
【０１９７】
（ｂ）  ５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
２−シアノアセトアミド（３３．０ｇ，３９２ミリモル）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に懸濁し、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液）をＴＨＦ（５００ｍＬ）中に混合して得た懸濁液に徐々に加えた。本混合物を室温で２時間攪拌してから、２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソブタン酸エチル（７２．６ｇ，３９２ミリモル）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に混合して得た懸濁液を滴下した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、酢酸を使用してｐＨ６に酸性化した。減圧にて濃縮することで粗製物質を得、これを１ＮのＨＣｌ（１Ｌ）中に懸濁し、３０分攪拌した。懸濁液を濾過し、生成物を固体として捕集し、これをトルエン（３×１Ｌ）と共に共沸蒸留して、５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルを固体として得た。収率：７５．３ｇ（９３％）。
【０１９８】
【化４２】
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【０１９９】
（ｃ）  ６−クロロ−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（７０．３３ｇ，３４１ミリモル）を三塩化ホスホリル（１２４．５ｍＬ，１３６４ミリモル）中に懸濁し、この系を１００℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧にて濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、氷上に注いだ。二相混合物を室温で攪拌し、ＰＯＣｌ３が加水分解するまで、固体Ｋ２ＣＯ３で徐々にクエンチした。水性相をＤＣＭと有機物質中に抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカプラグ（ａ  ｓｉｌｉｃａ  ｐｌｕｇ）に通した。有機物質を減圧にて濃縮して、６−クロロ−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチルを固体として得た。この固体を、さらに精製することなく使用した。収率：６１ｇ（８０％）。
【０２００】
【化４３】
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【０２０１】
（ｄ）  ４−（アミノスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）のＮＨ３飽和溶液に４−（クロロスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを、室温にて激しく攪拌しながら加えた。反応混合物を室温で３０分攪拌した。ＬＣＭＳにより、完全な転化が起きていることが示された。溶媒を蒸発除去し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、本混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層を合わせて無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去して４−（アミノスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。収率：３．８１ｇ（１００％）。
【０２０２】
【化４４】
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【０２０３】
（ｅ）  ピペリジン−４−スルホンアミド
４−（アミノスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．０３６ｇ，３．５ミリモル）、Ｐｄ（ＯＨ）２（２７２ｍｇ，０．３９ミリモル）、およびＮＨ４ＣＯＯＨ（７７４ｍｇ，１２．３ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に混合し、マイクロ波単一ノードヒーティングを使用して反応混合物を１００℃で５分加熱した。ＬＣＭＳにより生成物への完全な転化が示された。本混合物をセライトのプラグを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液から溶媒を蒸発除去した。この粗製ピペリジン−４−スルホンアミドを、精製することなく次の工程において使用した。収率：４９３ｍｇ（８６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：１６５（Ｍ＋１），１６３（Ｍ−１）。
【０２０４】
（ｆ）  ６−［４−（アミノスルホニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
６−クロロ−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル（６７４ｍｇ，３ミリモル）、粗製ピペリジン−４−スルホンアミド（４９３ｍｇ，３ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（０．６ｍｌ）をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（７／３ｍＬ）中に混合し、マイクロ波単一ノードヒーティングを使用して反応混合物を１００℃で５分加熱した。ＬＣＭＳにより生成物への完全な転化が示された。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、本混合物をＤＣＭ（×３）で抽出した。有機層を合わせて相分離器に通し、溶媒を蒸発除去した。得られた粗生成物をｐｒｅｐＨＰＬＣ〔クロマシルＣ８，勾配：２５−５０％（ＣＨ３ＣＮ／０．１Ｍ  ＮＨ４ＡｃＯ水溶液，ｐＨ＝７）〕によって精製して、６−［４−（アミノスルホニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチルを得た。収率：７７７ｍｇ（７３％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋１），３５１（Ｍ−１）。
【０２０５】
（ｇ）  ５−シアノ−６−［４−（｛［メトキシ（フェニル）アセチル］アミノ｝スルホニル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチル
メトキシ（フェニル）酢酸（４４ｍｇ，０．２６ミリモル）を乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、ＴＢＴＵ（９０ｍｇ，０．２８ミリモル）とＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ）を加えた。本混合物を室温で３０分攪拌した。６−［４−（アミノスルホニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル（７４ｍｇ，０．２１ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２０時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、本混合物をＤＣＭ（×３）で抽出した。有機層を合わせて相分離器に通し、溶媒を蒸発除去した。得られた粗生成物をｐｒｅｐＨＰＬＣ〔クロマシルＣ８，勾配：２０−４０％（ＣＨ３ＣＮ／０．１Ｍ％  ＮＨ４ＡｃＯ水溶液，ｐＨ＝７）〕によって精製して、５−シアノ−６−［４−（｛［メトキシ（フェニル）アセチル］アミノ｝スルホニル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチルを得た。収率：９５ｍｇ（９０％）。
【０２０６】
【化４５】
2009542641.tif 000051
【０２０７】
（実施例２）
６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
（ａ）  ４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル  Ｈ１１８６２６：００１
１−フェニルメタンスルホンアミド（６１５ｍｇ，３．６ミリモル）を乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中に懸濁し、ＤＩＰＥＡ（０．８ｍｌ，４．６ミリモル）、および４−（クロロスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．４３ｇ，４．５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３０分攪拌した。ＬＣＭＳにより完全な転化が示された。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、本混合物をＤＣＭ（×３）で抽出した。有機層を合わせて相分離器に通し、溶媒を蒸発除去した。得られた粗生成物をｐｒｅｐＨＰＬＣ〔クロマシルＣ８，勾配：１５−４０％（ＣＨ３ＣＮ／０．１Ｍ％  ＮＨ４ＡｃＯ水溶液，ｐＨ＝７）〕によって精製して、４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。収率：５８２ｍｇ（３６％）。
【０２０８】
【化４６】
2009542641.tif 000052
【０２０９】
（ｂ）  Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−１−ホルミルピペリジン−４−スルホンアミド
４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５８０ｍｇ，１．３ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２（１６８ｍｇ，０．２４ミリモル）とＮＨ４ＣＯＯＨ（２２３ｍｇ，３．５ミリモル）を加えた。マイクロ波単一ノードヒーティングを使用して、反応混合物を１００℃で５分加熱した。ＬＣＭＳは、生成物だけでなく出発物質も示した。Ｐｄ（ＯＨ）２とＮＨ４ＣＯＯＨを加え、反応混合物を１２０℃で５分加熱した。ＬＣＭＳは、生成物が出発物質より多いことを示した。Ｐｄ（ＯＨ）２とＮＨ４ＣＯＯＨを加え、反応混合物を１２０℃で５分加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質が少量であること、そして幾らかの生成物がホルミル化されていることを示した。Ｐｄ（ＯＨ）２を加え、反応混合物を１３０℃でさらに５分加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質がホルミル化生成物に完全に転化されていることを示した。本混合物を、セライトのプラグを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を蒸発除去した。得られた粗製のＮ−（ベンゼンスルホニル）−１−ホルミルピペリジン−４−スルホンアミドを、単離することなく次の工程において使用した。収率：４４４ｍｇ（１００％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋１），３４５（Ｍ−１）。
【０２１０】
（ｃ）  Ｎ−（ベンジルスルホニル）ピペリジン−４−スルホンアミド
上記工程からのＮ−（ベンゼンスルホニル）−１−ホルミルピペリジン−４−スルホンアミド（４４３ｍｇ，１．２８ミリモル）をＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４／４／４ｍＬ）中に溶解し、濃塩酸をｐＨが約１になるまで加えた。マイクロ波単一ノードヒーティングを使用して、反応混合物を１５０℃で５分加熱した。ＬＣＭＳは約４０％の生成物が得られていることを示した。反応混合物を１６０℃で１０分加熱した。ＬＣＭＳは約７０％の生成物が得られていることを示した。反応混合物を１７０℃で１０分加熱した。ＬＣＭＳは完全な転化を示した。溶媒を蒸発除去し、得られた粗製のＮ−（ベンジルスルホニル）ピペリジン−４−スルホンアミドを、単離することなく次の工程において使用した。収率：４０７ｍｇ（１００％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１９（Ｍ＋１），３１７（Ｍ−１）。
【０２１１】
（ｄ）  ６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
６−クロロ−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル（２０９ｍｇ，０．９３ミリモル）、粗製のＮ−（ベンジルスルホニル）ピペリジン−４−スルホンアミド（３１８ｍｇ，１．０ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ，４．６ミリモル）をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（６／６ｍＬ）中に混合し、マイクロ波単一ノードヒーティングを使用して、反応混合物を１００℃で５分加熱した。ＬＣＭＳは、完全に転化されていることを示した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、本混合物をＤＣＭ（×３）で抽出した。有機層を合わせて相分離器に通し、溶媒を蒸発除去した。得られた粗生成物をｐｒｅｐＨＰＬＣ〔クロマシルＣ８，勾配：２０−４０％（ＣＨ３ＣＮ／０．１Ｍ％  ＮＨ４ＡｃＯ水溶液，ｐＨ＝７）〕によって精製して、６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチルを得た。収率：１１９ｍｇ（２５％）。
【０２１２】
【化４７】
2009542641.tif 000053
【０２１３】
（実施例３）
５−シアノ−２−メチル−６−（４−｛［（フェニルアセチル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−１−イル）ニコチン酸エチル
フェニル酢酸（６０ｍｇ，０．４４ミリモル）、ＴＢＴＵ（１３１ｍｇ，０．４１ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．５７ミリモル）を乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解し、本混合物を室温で１６時間攪拌した。６−［４−（アミノスルホニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル（１００ｍｇ，０．２８ミリモル）を加え、反応混合物を室温で７２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、５０％未満の生成物が得られていることを示した。ＤＭＡＰ（約２５ｍｇ）を加え、反応混合物を室温でさらに１５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、生成物への完全な転化を示した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、本混合物をＤＣＭ（×３）で抽出した。有機層を合わせて相分離器に通し、溶媒を蒸発除去した。得られた粗生成物をｐｒｅｐＨＰＬＣ〔クロマシルＣ８，勾配：４０−８０％（ＣＨ３ＣＮ／０．１Ｍ  ＮＨ４ＣＯＯＨ／ＨＣＯＯＨ（ａｑ），ｐＨ＝４）〕によって精製して、５−シアノ−２−メチル−６−（４−｛［（フェニルアセチル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−１−イル）ニコチン酸エチルを得た。収率：１２４ｍｇ（９３％）。
【０２１４】
【化４８】
2009542641.tif 000054
【０２１５】
（実施例４）
５−シアノ−６−［４−（｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝スルホニル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチル
（４−フルオロフェニル）酢酸（６０ｍｇ，０．３９ミリモル）、ＴＢＴＵ（１３１ｍｇ，０．４１ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．５７ミリモル）を乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解し、本混合物を室温で１６時間攪拌した。６−［４−（アミノスルホニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル（１００ｍｇ，０．２８ミリモル）を加え、反応混合物を室温で７２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、５０％未満の生成物が得られていることを示した。ＤＭＡＰ（約２５ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、生成物への完全な転化を示した。ＮａＨＣＯ３（ａｑ）を加え、本混合物をＤＣＭ（×３）で抽出した。有機層を合わせて相分離器に通し、溶媒を蒸発除去した。得られた粗生成物をｐｒｅｐＨＰＬＣ〔クロマシルＣ８，勾配：４０−８０％（ＣＨ３ＣＮ／０．１Ｍ  ＮＨ４ＣＯＯＨ／ＨＣＯＯＨ（ａｑ），ｐＨ＝４）〕によって精製して、５−シアノ−６−［４−（｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝スルホニル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチルを得た。収率：１２８ｍｇ（９２％）。
【０２１６】
【化４９】
2009542641.tif 000055
【０２１７】
（実施例５）
５−シアノ−６−［４−（｛［（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝スルホニル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチル
（４−メトキシフェニル）酢酸（７５ｍｇ，０．４５ミリモル）、ＴＢＴＵ（１３１ｍｇ，０．４１ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．５７ミリモル）を乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解し、本混合物を室温で１６時間攪拌した。６−［４−（アミノスルホニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル（１００ｍｇ，０．２８ミリモル）を加え、反応混合物を室温で７２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、５０％未満の生成物が得られていることを示した。ＤＭＡＰ（約２５ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、生成物への完全な転化を示した。ＮａＨＣＯ３（ａｑ）を加え、本混合物をＤＣＭ（×３）で抽出した。有機層を合わせて相分離器に通し、溶媒を蒸発除去した。得られた粗生成物をｐｒｅｐＨＰＬＣ〔クロマシルＣ８，勾配：４０−８０％（ＣＨ３ＣＮ／０．１Ｍ  ＮＨ４ＣＯＯＨ／ＨＣＯＯＨ（ａｑ），ｐＨ＝４）〕によって精製して、５−シアノ−６−［４−（｛［（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝スルホニル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチルを得た。収率：１１５ｍｇ（８１％）。
【０２１８】
【化５０】
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【０２１９】
（実施例６）
５−シアノ−６−［４−（｛［（４−メトキシ−３−メチルフェニル）アセチル］アミノ｝スルホニル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチル
（４−メトキシ−３−メチルフェニル）酢酸（６７ｍｇ，０．３７ミリモル）、ＴＢＴＵ（１３１ｍｇ，０．４１ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．５７ミリモル）を乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解し、本混合物を室温で１６時間攪拌した。６−［４−（アミノスルホニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル（１００ｍｇ，０．２８ミリモル）を加え、反応混合物を室温で７２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、５０％未満の生成物が得られていることを示した。ＤＭＡＰ（約２５ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、生成物への完全な転化を示した。ＮａＨＣＯ３（ａｑ）を加え、本混合物をＤＣＭ（×３）で抽出した。有機層を合わせて相分離器に通し、溶媒を蒸発除去した。得られた粗生成物をｐｒｅｐＨＰＬＣ〔クロマシルＣ８，勾配：４０−８０％（ＣＨ３ＣＮ／０．１Ｍ  ＮＨ４ＣＯＯＨ／ＨＣＯＯＨ（ａｑ），ｐＨ＝４）〕によって精製して、５−シアノ−６−［４−（｛［（４−メトキシ−３−メチルフェニル）アセチル］アミノ｝スルホニル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチルを得た。収率：１２９ｍｇ（８８％）。
【０２２０】
【化５１】
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【０２２１】
（実施例７）
５−シアノ−２−メチル−６−［４−（｛［（１−フェニルシクロプロピル）カルボニル］アミノ｝スルホニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチル
１−フェニルシクロプロパンカルボン酸（６５ｍｇ，０．４０ミリモル）、ＴＢＴＵ（１３１ｍｇ，０．４１ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．５７ミリモル）を乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解し、本混合物を室温で１６時間攪拌した。６−［４−（アミノスルホニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル（１００ｍｇ，０．２８ミリモル）を加え、反応混合物を室温で７２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、５０％未満の生成物が得られていることを示した。ＤＭＡＰ（約２５ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、生成物への完全な転化を示した。ＮａＨＣＯ３（ａｑ）を加え、本混合物をＤＣＭ（×３）で抽出した。有機層を合わせて相分離器に通し、溶媒を蒸発除去した。得られた粗生成物をｐｒｅｐＨＰＬＣ〔クロマシルＣ８，勾配：４０−８０％（ＣＨ３ＣＮ／０．１Ｍ  ＮＨ４ＣＯＯＨ／ＨＣＯＯＨ（ａｑ），ｐＨ＝４）〕によって精製して、５−シアノ−２−メチル−６−［４−（｛［（１−フェニルシクロプロピル）カルボニル］アミノ｝スルホニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチルを得た。収率：１２８ｍｇ（９１％）。
【０２２２】
【化５２】
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【国際調査報告】
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