(57)【要約】本発明は、生物学的利用能が改善され、吸収速度が高まり、治療効果の開始が速まった、ナノ粒子タダラフィル又はその塩もしくは誘導体を含む組成物に向けられる。本組成物のナノ粒子タダラフィル粒子は、約2000nm未満の有効平均粒度を有することが提唱され、性的機能不全ならびに血管、肺、及び心臓に関連する疾患及び状態の治療において有用でありうる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a) 約2000nm未満の有効平均粒度を有するタダラフィルの粒子；及び
(b) 少なくとも1種の表面安定剤
を含む、安定なナノ粒子タダラフィル又はその塩もしくは誘導体の組成物。
【請求項２】
タダラフィル粒子が、結晶相、非晶質（amorphous）相、半結晶（semi-crystalline）相、半非晶質（semi-amorphous）相、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
タダラフィル粒子の有効平均粒度が、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、及び約50nm未満からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項４】
(a) 経口投与、肺投与、静脈内投与、直腸投与、眼投与、結腸投与、非経口投与、大槽内投与、腟内投与、腹腔内投与、眼球投与、耳投与、局所投与、口腔投与、鼻投与、生体接着剤投与、及び局部投与からなる群より選択される投与のために；
(b) 液体分散体、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、凍結乾燥剤、錠剤、カプセルからなる群より選択される剤形へと；
(c) 制御放出製剤、急速溶解製剤、遅延放出製剤、徐放性製剤、間欠放出製剤、混合即時放出製剤、制御放出製剤からなる群より選択される剤形へと；あるいは 
(d) (a)、(b)、及び(c)の任意の組み合わせで
製剤化される、請求項1記載の組成物。
【請求項５】
経口錠剤、カプセル、サシェ剤、溶液、分散体、及びそれらの混合物からなる群より選択される形態での投与のために製剤化される、請求項1記載の組成物。
【請求項６】
1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項1記載の組成物。
【請求項７】
(a) タダラフィルが、他の賦形剤を含まない、タダラフィル及び少なくとも1種の表面安定剤の全合計重量に基づき、約99.5重量%〜約0.001重量%、約95重量%〜約0.1重量%、及び約90重量%〜約0.5重量%からなる群より選択される量で存在するか；
(b) 表面安定剤が、他の賦形剤を含まない、タダラフィル及び少なくとも1種の表面安定剤の全合計乾燥重量に基づき、約0.5重量%〜約99.999重量%、約5.0重量%〜約99.9重量%、及び約10重量%〜約99.5重量%からなる群より選択される量で存在するか；あるいは
(c) それらの組み合わせ
である、請求項1記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも1種の第1の表面安定剤及び少なくとも1種の第2の表面安定剤をさらに含む、請求項1記載の組成物。
【請求項９】
表面安定剤が、陰イオン性表面安定剤、陽イオン性表面安定剤、両性イオン性表面安定剤、及びイオン性表面安定剤からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項１０】
表面安定剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガントゴム、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースフタレート、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを有する4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー；ポロキサミン、帯電したリン脂質、スルホコハク酸ジオクチル、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホン酸アルキルアリールポリエーテル、スクロースステアレートおよびスクロースジステアレートの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、酢酸ビニル及びビニルピロリドンのランダムコポリマー、陽イオン性ポリマー、陽イオン性バイオポリマー、陽イオン性多糖、陽イオン性セルロース、陽イオン性アルギネート、陽イオン性非ポリマー化合物、陽イオン性リン脂質、陽イオン性脂質、ポリメチルメタクリレート臭化トリメチルアンモニウム、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレート硫酸ジメチル、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ホスホニウム化合物、第4級アンモニウム化合物、臭化ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウム、ココナツ塩化トリメチルアンモニウム、ココナツ臭化トリメチルアンモニウム、ココナツ塩化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ臭化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化-臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化-臭化C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ塩化ジメチルヒドロキシエチルアンモ��ウム、ココナツ臭化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、硫酸メチルミリスチルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、臭化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、塩化N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウム、塩化N-アルキル(C14-18)ジメチル-ベンジルアンモニウム、塩化N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、塩化N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシル化されたアルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化されたトリアルキルアンモニウム塩、塩化ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム、塩化N-ジデシルジメチルアンモニウム、塩化N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム、塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化C12トリメチルアンモニウム、臭化C15トリメチルアンモニウム、臭化C17トリメチルアンモニウム、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、ポリ-塩化ジアリルジメチルアンモニウム(DADMAC)、塩化ジメチルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、POLYQUAT 10(商標)、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、第4級ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL(商標)、ALKAQUAT(商標)、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化された第4級アクリルアミド、メチル化された第4級ポリマー、ならびに陽イオン性グアールからなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項１１】
(a) 従来のタダラフィル組成物と比較して改善された生物学的利用能；
(b) 従来のタダラフィル組成物と比較してより速い吸収速度；
(c) 従来のタダラフィル組成物と比較してより速い治療効果開始；
(d) 薬物動態プロファイルが、組成物を摂取する被験体の摂食状態または絶食状態によって有意に影響されないこと；
(e) 組成物が、摂食下で投与された場合に、絶食条件と比較して有意に異なる吸収レベルを生じないこと；及び
(f) 絶食状態の被験体への組成物の投与が、摂食状態の被験体への組成物の投与に対して生物学的に等価であること
からなる群より選択される特徴の1つまたは複数を有する、請求項1記載の組成物。
【請求項１２】
(a) どちらも0.80〜1.25であるCmax及びAUCの90%信頼区間；又は
(b) 0.80〜1.25であるAUCの90%信頼区間、及び0.70〜1.43であるCmaxの90%信頼区間によって「生物学的等価性」が確立されている、請求項11記載の組成物。
【請求項１３】
(a) 投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされた場合に、タダラフィルのTmaxが、同じ投与量で投与された同じタダラフィルの非ナノ粒子組成物のTmaxよりも小さい；
(b) 投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされた場合に、タダラフィルのCmaxが、同じ投与量で投与された同じタダラフィルの非ナノ粒子組成物のCmaxよりも大きい； 
(c) 投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされた場合に、タダラフィルのAUCが、同じ投与量で投与された同じタダラフィルの非ナノ粒子組成物のAUCよりも大きい；あるいは
(d) (a)、(b)、及び(c)の任意の組み合わせ
である、請求項1記載の組成物。
【請求項１４】
(a) Tmaxが、同じ投与量で投与された同じタダラフィルの非ナノ粒子組成物により示されたTmaxの約90%以下、約80%以下、約70%以下、約60%以下、約50%以下、約30%以下、約25%以下、約20%以下、約15%以下、約10%以下、及び約5%以下からなる群より選択される；
(b) Cmaxが、同じ投与量で投与された同じタダラフィルの非ナノ粒子組成物により示されたCmaxを少なくとも約50%、少なくとも約100%、少なくとも約200%、少なくとも約300%、少なくとも約400%、少なくとも約500%、少なくとも約600%、少なくとも約700%、少なくとも約800%、少なくとも約900%、少なくとも約1000%、少なくとも約1100%、少なくとも約1200%、少なくとも約1300%、少なくとも約1400%、少なくとも約1500%、少なくとも約1600%、少なくとも約1700%、少なくとも約1800%、又は少なくとも約1900%上回るCmaxからなる群より選択される；
(c) AUCが、同じ投与量で投与された同じタダラフィルの非ナノ粒子製剤により示されたAUCを少なくとも約25%、少なくとも約50%、少なくとも約75%、少なくとも約100%、少なくとも約125%、少なくとも約150%、少なくとも約175%、少なくとも約200%、少なくとも約225%、少なくとも約250%、少なくとも約275%、少なくとも約300%、少なくとも約350%、少なくとも約400%、少なくとも約450%、少なくとも約500%、少なくとも約550%、少なくとも約600%、少なくとも約750%、少なくとも約700%、少なくとも約750%、少なくとも約800%、少なくとも約850%、少なくとも約900%、少なくとも約950%、少なくとも約1000%、少なくとも約1050%、少なくとも約1100%、少なくとも約1150%、又は少なくとも約1200%上回るAUCからなる群より選択される；あるいは
(d) (a)、(b)、及び(c)の任意の組み合わせ
である、請求項13記載の組成物。
【請求項１５】
性的機能不全又は勃起不全の治療のために有用な1種又は複数の活性作用物質をさらに含む、請求項1記載の組成物。
【請求項１６】
1種又は複数の活性作用物質が、シルデナフィル、バルデナフィル、テストステロン、ブレメラノチド、及びチョウセンニンジンからなる群より選択される、請求項15記載の組成物。
【請求項１７】
約2000nm未満の有効平均粒度を有するナノ粒子タダラフィル組成物を提供するのに十分な時間および条件下で、少なくとも1種の表面安定剤とタダラフィル粒子を接触させる工程を含む、ナノ粒子タダラフィル又はその塩もしくは誘導体を調製する方法。
【請求項１８】
接触工程が、ミル粉砕、均質化、沈降、凍結、超臨界粒子作製、及び鋳型エマルジョン(template emulsion)からなる群より選択される方法の1つ又は複数を含む、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
請求項1又は15記載の組成物の治療的有効量を被験者に投与する工程を含む、ヒト被験体を治療するための方法。
【請求項２０】
性的機能不全、勃起不全、肺動脈高血圧、心筋梗塞、虚血/再灌流障害、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺障害（ALI）、気管支炎、気管支喘息、肺線維症、気腫、間質性肺疾患、肺炎、又はこれらの組み合わせからなる群より選択される疾患、状態、又は症状を被験体が有する、請求項19記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は概して、性的機能不全及びその他の心血管、肺、又は血管に関連する状態の治療において有用な化合物及び組成物に関する。より具体的には、本発明は、約2000nm未満の有効平均粒度を有するナノ粒子タダラフィル又はその塩もしくは誘導体などのナノ粒子PDE5阻害剤組成物に関する。本発明はまた、ナノ粒子PDE5阻害剤製剤、ナノ粒子PDE5阻害剤組成物の製造法、及びそのような組成物を用いる治療法にも関する。
【０００２】
関連特許出願の相互参照
本願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、2005年9月13日に出願された米国仮出願第60/716,405号の米国特許法第119条（e）の下での恩典を主張する。
【背景技術】
【０００３】
背景
A. タダラフィルに関する背景
サイクリックグアノシンモノホスフェート（「cGMP」）特異的5型ホスホジエステラーゼ（「PDE5」）阻害剤のクラスの1つであるタダラフィルは、血流を増大させることにより男性における勃起不全を治療するために一般に使用される全身用インポテンス治療剤としてのその用途について最も知られている。PDE5阻害剤処方薬（例えば、シルデナフィル（Viagra（登録商標))、バルデナフィル（Levitra（登録商標))、及びタダラフィル（Cialis（登録商標))）は、PDE5のcGMP分解能を妨害することによって作用する。cGMPは陰茎内の動脈内側の平滑筋を弛緩させ、したがって、海綿体への血流を増大させる。
【０００４】
PDE5 5阻害剤によって提供される血流増大は、女性における性的機能不全を治療するためにも使用されており、また、肺動脈高血圧（例えばプロスタサイクリンと組み合わせて）、ならびに/又は心筋梗塞の影響及び症状などの、その他の医学的状態又は疾患の治療において使用されている。例えば、例えば心臓外科手術を受けている患者において、虚血/再灌流障害の予防のためにPDE5 5阻害剤を使用してもよい。タダラフィルなどのPDE5 5阻害剤の投与はまた、虚血性心損傷を予防または減らすために心臓発作（心筋梗塞）の最中又はその後の被験体にも投与できる。
【０００５】
PDE5 5阻害剤に関する別の用途には、肺血灌流の改善が含まれる。例えば慢性閉塞性肺疾患（COPD）、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺障害（ALI）、気管支炎、気管支喘息、肺線維症、気腫、間質性肺疾患、及び肺炎などの炎症性及び変性肺疾患を有する患者において、部分的又は全体的な呼吸不全が存在することが認められる。タダラフィルなどのPDE5 5阻害剤は、患者の症状を緩和又は低減するために、そのような症状又は疾患を患う患者に投与されうる。
【０００６】
タダラフィルは、実験式C22H19N3O4の(6R,12aR)-6-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチルピラジノ[1’,2’:1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオンとして、化学的に公知である。タダラフィルの分子量は389.41であり、化学構造は以下の通りである。
2009507925.tif 000002
【０００７】
タダラフィルの従来の製剤は、水にほとんど不溶でエタノールにはごく僅かに溶ける結晶固体である。タダラフィルは、商品名Cialis（登録商標）としてLilly ICOSより販売されている。Cialis（登録商標）は、インディアナ州インディアナポリスのEli Lilly and CompanyによるLilly ICOS LLCから製造されている。Cialis（登録商標）は、タダラフィル5mg、10mg、又は20mgの強度で、フィルムコーティングされたアーモンド型の経口投与用錠剤として入手可能である。Cialis（登録商標）錠は、不活性成分である、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、酸化鉄、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、二酸化チタン、及びトリアセチンを含む。
【０００８】
タダラフィルの用量は患者毎に変動するが、一般には、性行為の36時間前以内に摂取される10mg投与量で投与される。個人の有効性及び許容度に基づいて、用量を20mgまで増加させてもよく、5mgまで減少させてもよい。大部分の患者において最も推奨される投薬頻度は、1日1回である。Cialis（登録商標）は、食事について考慮することなく摂取できる。
【０００９】
タダラフィルなどのPDE5阻害剤は、ニトログリセリンなどの硝酸塩を含む医薬品を少しでも摂取している被験体には推奨されず、この組み合わせは、脳卒中、心臓発作、又は死を引き起こす可能性のある、危険な血圧低下をもたらしうる。さらに、高血圧や前立腺肥大を治療するために使用されるα遮断薬も、PDE5阻害剤に禁忌となる可能性がある。
【００１０】
その他の副作用（稀であり通常は一時的であるが）には、頭痛、皮膚潮紅、消化不良、鼻閉（nasal congestion）、及び視覚への影響（例えば、視覚への青い色合い又は光過敏）が含まれる。
【００１１】
タダラフィル化合物は、例えば以下に開示されている：Dauganに付与された米国特許第5,859,006号の"Tetracyclic Derivatives; Process of Preparation and Use"、Dauganに付与された米国特許第6,140,329号の"Use of cGMP-Phosphodiesterase Inhibitors in Methods and Compositions to Treat Impotence"、Andersonらに付与された米国特許第6,821,975号の"Beta-Carboline Drug Products"、McCallらに付与された米国特許第6,809,112号；同第6,890,945号；同第6,903,127号；及び同第6,921,771号の"Method of Treating Sexual Disturbances"、Rabinowitzらに付与された米国特許第6,803,031号の"Delivery of Erectile Dysfunction Drugs Through an Inhalation Route"、Doherty, Jr.らに付与された米国特許第6,548,490号の"Transmucosal Administration of Phosphodiesterase Inhibitors for the Treatment of Erectile Dysfunction"、Placeらに付与された米国特許第6,469,016号の"Treatment of Female Sexual Dysfunction Using Phosphodiesterase Inhibitors"、Kukrejaに付与された米国特許第7,091,207号の"Methods of Treating Myocardial Infarction with PDE-5 Inhibitors"、Wollinに付与された米国特許公開20060148693の"Composition Comprising a Pulmonary Surfactant and a PDE-5 Inhibitor for the Treatment of Lung Diseases"、ならびに、Donaldに付与された米国特許公開20050101608の"Iloprost in Combination Therapies for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension"。
【００１２】
タダラフィルは水にほとんど不溶であるため、（Cialisなどの）従来のタダラフィル製剤の溶解速度及び生物学的利用能はおそらく不十分である。したがって、より速い薬物発現のために溶解速度及び生物学的利用能を増大させることが望ましい。本発明は、従来製剤のこれら及びその他の欠点を克服するナノ粒子タダラフィル組成物を提供することによって、そのような需要を満たすものである。
【００１３】
さらに本発明は、勃起不全などの性的機能不全ならびにその他の心臓、肺、及び血管に関連する状態の治療のための、タダラフィル又はその塩もしくは誘導体などのナノ粒子PDE5阻害剤組成物に関する。
【００１４】
B. ナノ粒子活性作用物質組成物に関する背景
米国特許第5,145,684号（以下、「'684号特許」）に最初に記載されたナノ粒子活性作用物質組成物は、非架橋表面安定剤がその表面に吸着された又は結合した難溶性の治療剤又は診断剤からなる粒子を含む。'684号特許は、そのようなナノ粒子活性作用物質組成物を作製する方法も開示しているが、ナノ粒子形態のタダラフィルを含有する組成物は開示していない。ナノ粒子活性作用物質組成物を作製する方法は、例えば、米国特許第5,518,187号及び同第5,862,999号の"Method of Grinding Pharmaceutical Substances"、米国特許第5,718,388号の"Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"、ならびに米国特許第5,510,118号の"Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles"において記載されている。
【００１５】
ナノ粒子活性作用物質組成物はまた、例えば、米国特許第5,298,262号の"Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"、同第5,302,401号の"Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization"、同第5,318,767号の"X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"、同第5,326,552号の"Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"、同第5,328,404号の"Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates"、同第5,336,507号の"Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation"、同第5,340,564号の"Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability"、同第5,346,702号の"Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization"、同第5,349,957号の"Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles"、同第5,352,459号の"Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"、同第5,399,363号及び同第5,494,683号の"Surface Modified Anticancer Nanoparticles"、同第5,401,492号の"Water Insoluble Non- Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents"、同第5,429,824号の"Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer"、同第5,447,710号の"Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"、同第5,451,393号の"X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"、同第5,466,440号の"Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"、同第5,470,583号の"Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation"、同第5,472,683号の"Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"、同第5,500,204号の"Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"、同第5,518,738号の"Nanoparticulate NSAID Formulations"、同第5,521,218号の"Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents"、同第5,525,328号の"Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"、同第5,543,133号の"Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"、同第5,552,160号の"Surface Modified NSAID Nanoparticles"、同第5,560,931号の"Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"、同第5,565,188号の"Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles"、同第5,569,448号の"Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions"、同第5,571,536号の"Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"、同第5,573,749号の"Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"、同第5,573,750号の"Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents"、同第5,573,783号の"Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats"、同第5,580,579号の"Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers"、同第5,585,108号の"Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"、同第5,587,143号の"Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions"、同第5,591,456号の"Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer"、同第5,593,657号の"Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers"、同第5,622,938号の"Sugar Based Surfactant for Nanocrystals"、同第5,628,981号の"Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents"、同第5,643,552号の"Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"、同第5,718,388号の"Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"、同第5,718,919号の"Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen"、同第5,747,001号の"Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions"、同第5,834,025号の"Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions"、同第6,045,829号の"Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"、同第6,068,858号の"Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"、同第6,153,225号の"Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen"、同第6,165,506号の"New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen"、同第6,221,400号の"Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors"、同第6,264,922号の"Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions"、同第6,267,989号の"Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions"、同第6,270,806号の"Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions"、同第6,316,029号の"Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form"、同第6,375,986号の"Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate"、同第6,428,814号の"Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers"、同第6,431,478号の"Small Scale Mill"、同第6,432,381号の"Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract"、米国特許第6,582,285号の"Apparatus for Sanitary Wet Milling"、及び米国特許第6,592,903号の"Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate"、同第6,656,504号の"Nanoparticulate Compositions Comprising Amorphous Cyclosporine"、同第6,742,734号の"System and Method for Milling Materials"、同第6,745,962号の"Small Scale Mill and Method Thereof"、同第6,811,767号の"Liquid Droplet Aerosols of Nanoparticulate Drugs"、同第6,908,626号の"Compositions Having a Combination of Immediate Release and Controlled Release Characteristics"、同第6,969,529号の"Nanoparticulate Compositions Comprising Copolymers of Vinyl Pyrrolidone and Vinyl Acetate as Surface Stabilizers"、同第6,976,647号の"System and Method for Milling Materials"、及び同第6,991,191号の"Method of Using a Small Scale Mill"において記載されており、これらはすべて参照により本明細書に具体的に組み入れられる。
【００１６】
加えて、米国特許出願第20020012675 A1号の"Controlled Release Nanoparticulate Compositions"；米国特許出願公開第20050276974号の"Nanoparticulate Fibrate Formulations"；米国特許出願公開第20050238725号の"Nanoparticulate Compositions Having a Peptide as a Surface Stabilizer"；米国特許出願公開第20050233001号の"Nanoparticulate Megestrol Formulations"；米国特許出願公開第20050147664号の"Compositions Comprising Antibodies and Methods of Using the Same for Targeting Nanoparticulate Active Agent Delivery"；米国特許出願公開第20050063913号の"Novel Metaxalone Compositions"；米国特許出願公開第20050042177号の"Novel Compositions of Sildenafil Free Base"；米国特許出願公開第20050031691号の"Gel Stabilized Nanoparticulate Active Agent Compositions"；米国特許出願公開第20050019412号の"Novel Glipizide Compositions"；米国特許出願公開第20050004049号の"Novel Griseofulvin Compositions"；米国特許出願公開第20040258758号の"Nanoparticulate Topiramate Formulations"；米国特許出願公開第20040258757号の"Liquid Dosage Compositions of Stable Nanoparticulate Active Agents"；米国特許出願公開第20040229038号の"Nanoparticulate Meloxicam Formulations"；米国特許出願公開第20040208833号の"Novel Fluticasone Formulations"；米国特許出願公開第20040195413号の"Compositions and Method for Milling Materials"；米国特許出願公開第20040156895号の"Solid Dosage Forms Comprising Pullulan"；米国特許出願公開第20040156872号の"Novel Nimesulide Compositions"；米国特許出願公開第20040141925号の"Novel Triamcinolone Compositions"；米国特許出願公開第20040115134号の"Novel Nifedipine Compositions"；米国特許出願公開第20040105889号の"Low Viscosity Liquid Dosage Forms"；米国特許出願公開第20040105778号の"Gamma Irradiation of Solid Nanoparticulate Active Agents"；米国特許出願公開第20040101566号の"Novel Benzoyl peroxide compositions"；米国特許出願公開第20040057905号の"Nanoparticulate Beclomethasone Dipropionate Compositions"；米国特許出願公開第20040033267号の"Nanoparticulate Compositions of Angiogenesis Inhibitors"；米国特許出願公開第20040033202号の"Nanoparticulate Sterol Formulations and Novel Sterol Combinations"；米国特許出願公開第20040018242号の"Nanoparticulate Nystatin formulations"；米国特許出願公開第20040015134号の"Drug delivery Systems and Methods"；米国特許出願公開第20030232796号の"Nanoparticulate Polycosanol Formulations & Novel Polycosanol Combinations"；米国特許出願公開第20030215502号の"Fast Dissolving Dosage Forms Having Reduced Friability"；米国特許出願公開第20030185869号の"Nanoparticulate Compositions Having Lysozyme as a Surface Stabilizer"；米国特許出願公開第20030181411号の"Nanoparticulate Compositions of Mitogen-Activated Protein (MAP) Kinase Inhibitors"；米国特許出願公開第20030137067号の"Compositions Having a Combination of Immediate Release and Controlled Release Characteristics"；米国特許出願公開第20030108616号の"Nanoparticulate Compositions Comprising Copolymers of Vinyl Pyrrolidone and Vinyl Acetate as Surface Stabilizers"；米国特許出願公開第20030095928号の"Nanoparticulate Insulin"；米国特許出願公開第20030087308号の"Method for High Through-put Screening Using a Small Scale Mill or Microfluidics"；米国特許出願公開第20030023203号の"Drug Delivery Systems & Methods"；米国特許出願公開第20020179758号の"System and Method for Milling Materials"；及び米国特許出願公開第20010053664号の"Apparatus for Sanitary Wet Milling"は、ナノ粒子活性作用物質組成物を記載し、これらは参照により具体的に本明細書に組み入れられる。これらの参考文献のいずれも、タダラフィルなどのナノ粒子PDE5阻害剤を記載していない。
【００１７】
非晶質小粒子組成物は、例えば、米国特許第4,783,484号の"Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent"、米国特許第4,826,689号の"Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds"、米国特許第4,997,454号の"Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds"、米国特許第5,741,522号の"Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods"、及び米国特許第5,776,496号の"Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter"に記載されており、その全てが、本明細書において参照により具体的に組み入れられる。
【００１８】
タダラフィルは、勃起不全などの性的機能不全の治療において高い治療値を有する。これは、心臓、肺、及び血管に関連する状態の治療にも有用である。しかし、これは水にほとんど不溶であるため、従来の微結晶タダラフィル錠の溶解は水性（例えば生理的）環境では不十分である。したがって、タダラフィルは制限された生物学的利用能を有し、このことは、タダラフィルを必要とする治療に関する治療結果を制限する。よって、当技術分野には、その使用に関連したこの及びその他の問題を克服するタダラフィル製剤の必要性が存在する。生物学的利用能の増大、溶解速度の増大、薬物投与量の低下、及び有害な副作用の低減を示すタダラフィル組成物は、これらの必要性を満たすと考えられる。
【発明の開示】
【００１９】
概要
本明細書に記載の組成物及び方法は、約2000nm未満の有効平均粒度を有する、タダラフィル又はその塩もしくは誘導体（本明細書においてはタダラフィルと総称する）などの少なくとも1種のナノ粒子PDE5阻害剤を含む組成物に関する。一般に、本組成物は、ナノ粒子PDE5阻害剤の粒子、及び、PDE5阻害剤粒子の表面に吸着された又は結合した少なくとも1種の表面安定剤を含む。そのようなナノ粒子は、結晶相、非晶質（amorphous）相、半結晶（semi-crystalline）相、半非晶質（semi-amorphous）相、及びそれらの混合物であってよい。
【００２０】
さらに、本組成物は1種又は複数の表面安定剤を含みうる。例えば、本組成物は、少なくとも1種の第一の表面安定剤及び少なくとも1種の第二の表面安定剤を含みうる。例示的な表面安定剤には、陰イオン性表面安定剤、陽イオン性表面安定剤、非イオン性表面安定剤、両性イオン性表面安定剤、及びイオン性表面安定剤の1種又は複数が含まれうる。
【００２１】
一部の態様において、本組成物はさらに、1種もしくは複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、活性作用物質、又はそれらの組み合わせを含みうる。一部の態様において、活性作用物質は、性的機能不全ならびに心臓、肺、及び血管に関連する状態の治療に有用な作用物質を含みうる。限定のためではなく例示のために、活性作用物質は、シルデナフィル、バルデナフィル、テストステロン、ブレメラノチド、チョウセンニンジン、及びそれらの組み合わせを含みうる。
【００２２】
約2,000nm未満の有効平均粒度を有する（タダラフィルなどの）ナノ粒子PDE5阻害剤組成物の製造に関する方法が、さらに開示される。限定のためではなく例示のために、本方法には、ナノ粒子組成物は、約2000nm未満の有効平均粒度を有するナノ粒子タダラフィル組成物を提供するのに十分な時間および条件下で少なくとも1種の表面安定剤とタダラフィル粒子を接触させる工程が含まれうる。一部の方法において、接触工程には、例えばミル粉砕、均質化、凍結、鋳型エマルジョン（template emulsion）、沈降、超臨界流体技術、またはそれらの組合せが含まれうる。
【００２３】
様々な形態での投薬又は投与のために本明細書に記載のナノ粒子PDE5阻害剤組成物を製剤化してもよいが、一部の態様においては、（例えば勃起不全又はその他の性的機能不全の症状の治療のためには）固形剤形が好ましく；（例えば男性もしくは女性における性的機能不全の症状の治療又は心臓もしくは肺の状態の治療のためには）クリーム、ゲル、又は生体接着剤形態が好ましく；（例えば急速な肺送達のためには）エアロゾル又は吸入形態が好ましく；あるいは、（例えば急速な心臓、血管、又は肺送達のためには）注射可能な形態が好ましい。任意の薬学的に許容される剤形を使用できるが、意図される剤形には、経口投与、肺投与、直腸投与、結腸投与、非経口投与、大槽内投与、膣内投与、腹膜内投与、目投与、耳投与、局所投与、口腔投与、鼻投与、及び局部投与用の製剤が非限定的に含まれる。剤形は、生体接着剤、液体分散体、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、凍結乾燥製剤、錠剤、及びカプセルを含みうり、かつ剤形は、制御放出製剤、急速溶解製剤、遅延放出製剤、徐放性製剤、間欠放出製剤、及び、即時放出と制御放出の混合製剤も含みうる。これらの剤形の組み合わせもまた意図される。
【００２４】
本明細書に開示するナノ粒子PDE5阻害剤組成物は、同じPDE5阻害剤の非ナノ粒子組成物と比べて改善された薬物動態特性を示すことも意図される。
【００２５】
さらなる態様において、摂食状態又は絶食状態の被験体に投与された場合、ナノ粒子PDE5阻害剤組成物の薬物動態プロファイルは実質的に類似する可能性があり；その他の態様において、摂食状態又は絶食状態の被験体に投与された場合、ナノ粒子PDE5阻害剤組成物は生物学的に等価な可能性がある。
【００２６】
例えば被験体における疾患、障害、症状、又は状態を治療又は予防するためにナノ粒子PDE5阻害剤製剤を使用する方法もまた開示される。限定ではなく例示として、本組成物は以下を治療するために使用されうる：男性及び女性における性的機能不全（例えば男性における勃起不全）、肺動脈高血圧などの血管障害又は疾患、心筋梗塞、虚血/再灌流障害の影響及び症状、炎症性及び変性肺疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（COPD）、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺障害（ALI）、気管支炎、気管支喘息、肺線維症、気腫、間質性肺疾患、及び肺炎。
【００２７】
例示的な治療法には、約200nm未満の有効平均粒度を有する、少なくとも1種のPDE5阻害剤又はその誘導体もしくは塩及び少なくとも1種の表面安定剤を含む（タダラフィルなどの）安定なナノ粒子PDE5阻害剤組成物を被験体に投与する工程が含まれうる。一部の態様において、被験体は、勃起不全などの性的機能不全、又は心臓、肺、もしくは血管の機能に関連する状態、疾患、もしくは症状を有すると診断されたことがありうる。その他の態様において、本組成物は、勃起不全などの性的機能不全ならびにその他の血管、心臓、及び/又は肺に関連する状態の指標となる症状を治療するために使用されうる。
【００２８】
前述の本発明の概要及び以下の本発明の詳細な説明はどちらも例示的かつ説明的であり、特許請求される本発明のさらなる詳細を提供することを意図したものである。その他の目的、利点、および新規特徴は、以下の本発明の詳細な説明から当業者には容易に明らかとなろう。
【００２９】
詳細な説明
A. ナノ粒子タダラフィル組成物
本明細書に記載の組成物は、タダラフィル又はその塩もしくは誘導体などのナノ粒子PDE5阻害剤、及び好ましくは、該薬物の表面に結合した又は吸着された少なくとも1種の表面安定剤を含む。一部の態様において、タダラフィル粒子は、約2000nm未満の有効平均粒度を有しうる。
【００３０】
'684号特許において開示されたように、かつ以下でより詳述されるように、表面安定剤と活性作用物質の全ての組み合わせによって安定なナノ粒子組成物が生じるわけではない。したがって、安定なナノ粒子タダラフィル製剤が製造可能であると発見されたことは驚くべきことであった。
【００３１】
非ナノ粒子タダラフィル組成物（例えば、微結晶剤形又は可溶化剤形）と比較した本発明のナノ粒子タダラフィル製剤の利点には以下のうちの1つ又は複数が含まれうるが、これらに限定されない：(1) 錠剤又はその他の固形剤形のサイズが小さいこと；(2) 同じ薬理学的効果を得るために必要な薬物の用量が少ないこと；(3) 薬物動態プロファイルが改善されていること；(4) 生物学的利用能が増大していること；(5) 絶食状態に対して摂食状態で投与された場合のナノ粒子タダラフィル組成物の薬物動態プロファイルが実質的に同様であること；(6) 絶食状態に対して摂食状態で投与された場合のナノ粒子タダラフィル組成物が生物学的に同等であること；(7) タダラフィル組成物の溶解速度が増大していること；及び(8) 勃起不全などの性的機能不全又は心臓、肺、もしくは血管に関連する状態、疾患、もしくは障害の治療に有用なその他の活性作用物質と組み合わせた、ナノ粒子タダラフィル組成物の使用。
【００３２】
また本発明は、非毒性の生理的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクル（これらは担体と総称される）の1種又は複数と共に、ナノ粒子タダラフィル組成物にも関する。
【００３３】
タダラフィルなどのナノ粒子PDE5阻害剤は、様々な形態での投与のために製剤化されうる。例えば本組成物は、非経口注射（例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下）、固形形態、液体形態、生体接着剤形態、もしくはエアロゾル形態での経口投与、膣、鼻、直腸、眼球、局所（散剤、軟膏、又はドロップ）、口腔、大槽内、腹腔内、又は局部投与などのために、製剤化されうる。
【００３４】
任意の薬学的に許容される剤形を利用できるが、一部の態様において、好ましい剤形は錠剤などの固形剤形である。その他の態様において、好ましい固形剤形にはカプセル剤、サシェ剤、ロゼンジ、散剤、丸剤、又は顆粒剤が含まれうるがこれらに限定されず、固形剤形は、例えば、速溶解性剤形、制御放出剤形、凍結乾燥剤形、遅延放出剤形、徐放性剤形、間欠放出剤形、即時放出と制御放出の混合剤形、又はそれらの組み合わせであり得る。
【００３５】
以下および本願を通して示されるいくつかの定義を使用して、本明細書において本発明を説明する。
【００３６】
本明細書で使用される「被験体」という用語は、動物、好ましくはヒト又は非ヒトを含む哺乳動物を意味するために使用される。患者及び被験体という用語は、互換的に使用されうる。
【００３７】
本明細書で使用される「約2000nm未満の有効平均粒度」という用語は、例えば、沈降フロー分別、光子相関スペクトル分析、光散乱、ディスク遠心分離、及び当業者に公知であるその他の技術によって測定された場合に、（重量あたり、又はその他の適切な測定技術あたり、例えば数あたり又は用量あたりなど）少なくとも約50%のナノ粒子タダラフィル粒子が、約2000nm未満の粒度を有することを意味する。
【００３８】
本明細書で使用される「約」は当業者によって理解され、かつそれが使用される文脈に応じてある程度変化する。この用語が使用される文脈が与えられた当業者にとってこの用語の使用が明確でない場合には、「約」とは、特定の用語のプラスマイナス10%までを意味する。
【００３９】
安定なナノ粒子タダラフィルに関して本明細書で使用される「安定な」とは、以下のパラメータの1種または複数を含むが、これらに限定されるわけではない：(1) 粒子が、粒子間引力のために認知可能に凝集沈殿または凝集せず、又はさもなくば経時的にその粒度が有意に増大すること；(2) 粒子の物理的構造が、例えば非晶質相から結晶相への変換により、経時的に変更されないこと；(3) 粒子が化学的に安定であること；ならびに/あるいは(4) 本発明のナノ粒子の調製において、タダラフィルが、タダラフィルの融点以上の加熱工程に供されないこと。
【００４０】
「従来の」または「非ナノ粒子」活性作用物質という用語は、可溶性であるか又は約2000nmよりも大きな有効平均粒度を有する、活性作用物質を意味する。本明細書で定義されるナノ粒子活性作用物質は、約2000nm未満の有効平均粒度を有する。 
【００４１】
本明細書で使用される「難水溶性薬物」という語句は、約30mg/ml未満、約20mg/ml未満、約10mg/ml未満、または約1mg/ml未満の水溶性を有する薬物を指す。
【００４２】
本明細書で使用される「治療的有効量」という語句は、そのような治療を必要とする顕著な数の被験体に薬物が投与される目的となる特異的薬理学的応答を提供する薬物投与量を意味する。特定の例において特定の被験体に投与される薬物の治療的有効量は、たとえそのような投与量が当業者によって治療的有効量と見なされる場合であっても、本明細書に記載される状態／疾患を治療する際に常に有効であるとは限らないことが強調される。 
【００４３】
本明細書において使用される「粒子」という用語は、それらのサイズ、形状または形態に関わりなく、個別の粒子、ペレット、ビーズまたは顆粒の存在により特徴付けられる物質の状態を意味する。本明細書において使用される「多成分」という用語は、それらのサイズ、形状、又は形態に関わりなく、複数の個別の又は凝集した、粒子、ペレット、ビーズ、顆粒、又はそれらの混合物を意味する。
【００４４】
B. ナノ粒子タダラフィル組成物の好ましい特徴 
1. 生物学的利用能の増加
タダラフィル又はその塩もしくは誘導体などのナノ粒子PDE5阻害剤の組成物は、以前又は従来のタダラフィル製剤と比較して、増大した生物学的利用能を示しかつより少ない用量を必要とすることが提唱されている。
【００４５】
一部の態様において、哺乳動物（例えば、ヒト、例えば勃起不全と診断されたヒト男性）への投与の際、ナノ粒子タダラフィル組成物は、同じタダラフィルの非ナノ粒子剤形のそれを下回る投与量で治療的結果を生じる。さらに、ナノ粒子製剤の用量サイズは従来の投与量を下回ることが意図されているため、ナノ粒子製剤の有害な副作用が減少するか消失することが予想される。
【００４６】
2. 薬物動態プロファイルの改善
本明細書において記載される、タダラフィルなどのナノ粒子PDE5阻害剤組成物はまた、哺乳動物被験体に投与された場合に望ましい薬物動態プロファイルも示しうる。好ましくは、タダラフィル組成物の望ましい薬物動態プロファイルには以下が含まれるが、これらに限定されるわけではない：(1) 投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされた場合に、同じ投与量で投与された同じタダラフィルの非ナノ粒子製剤のCmaxよりも好ましくは大きい、タダラフィル又はその誘導体もしくは塩のCmax；及び/あるいは(2) 投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされた場合に、同じ投与量で投与された同じタダラフィルの非ナノ粒子製剤のAUCよりも好ましくは大きい、タダラフィル又はその誘導体もしくは塩のAUC；及び/あるいは(3) 投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされた場合に、同じ投与量で投与された同じタダラフィルの非ナノ粒子製剤のTmaxよりも好ましくは小さい、タダラフィル又はその誘導体もしくは塩のTmax。本明細書で使用される望ましい薬物動態プロファイルとは、初回量のタダラフィル又はその誘導体もしくは塩の後に測定された薬物動態プロファイルである。
【００４７】
ある態様において、少なくとも1種のナノ粒子タダラフィル又はその誘導体もしくは塩を含む組成物は、同投与量で投与された同じタダラフィル（例えばCialis（登録商標））の非ナノ粒子製剤を用いた比較薬物動態試験において、非ナノ粒子タダラフィル製剤により示されたTmaxの約90%以下、約80%以下、約70%以下、約60%以下、約50%以下、約30%以下、約25%以下、約20%以下、約15%以下、約10%以下、又は約5%以下のTmaxを示す。 
【００４８】
別の態様において、少なくとも1種のナノ粒子タダラフィル又はその誘導体もしくは塩を含む組成物は、同じ投与量で投与された同じタダラフィル（例えばCialis）の非ナノ粒子製剤を用いた比較薬物動態試験において、非ナノ粒子タダラフィル製剤により示されたCmaxを少なくとも約50%、少なくとも約100%、少なくとも約200%、少なくとも約300%、少なくとも約400%、少なくとも約500%、少なくとも約600%、少なくとも約700%、少なくとも約800%、少なくとも約900%、少なくとも約1000%、少なくとも約1100%、少なくとも約1200%、少なくとも約1300%、少なくとも約1400%、少なくとも約1500%、少なくとも約1600%、少なくとも約1700%、少なくとも約1800%、又は少なくとも約1900%上回るCmaxを示す。 
【００４９】
さらに別の態様において、少なくとも1種のナノ粒子タダラフィル又はその誘導体もしくは塩を含む組成物は、同じ投与量で投与された同じタダラフィル（例えばCialis）の非ナノ粒子製剤を用いた比較薬物動態試験において、非ナノ粒子タダラフィル製剤により示されたAUCを少なくとも約25%、少なくとも約50%、少なくとも約75%、少なくとも約100%、少なくとも約125%、少なくとも約150%、少なくとも約175%、少なくとも約200%、少なくとも約225%、少なくとも約250%、少なくとも約275%、少なくとも約300%、少なくとも約350%、少なくとも約400%、少なくとも約450%、少なくとも約500%、少なくとも約550%、少なくとも約600%、少なくとも約750%、少なくとも約700%、少なくとも約750%、少なくとも約800%、少なくとも約850%、少なくとも約900%、少なくとも約950%、少なくとも約1000%、少なくとも約1050%、少なくとも約1100%、少なくとも約1150%、又は少なくとも約1200%上回るAUCを示す。
【００５０】
3. 組成物を摂取する被験体の摂食状態又は絶食状態により影響されない本発明のタダラフィル組成物の薬物動態プロファイル
本発明のある態様において、タダラフィルなどのナノ粒子PDE5阻害剤組成物の薬物動態プロファイルは実質的に、本組成物を摂取する被験体の摂食状態又は絶食状態に影響を受けない。このことは、ナノ粒子タダラフィル組成物が摂食状態又は絶食状態で投与される場合に、薬物吸収量及び薬物吸収速度において認知可能な差異がほとんど又は全く存在しないことを意味する。
【００５１】
被験体が食物と共にまたは食物なしのいずれかで用量を摂取することを確実にする必要がないので、食物の影響を実質的に消失させる剤形の恩典には被験体の簡便性の増加が含まれ、それによって、被験体のコンプライアンスが増加する。タクロリムスの被験体のコンプライアンスが不十分なことにより、薬物が処方される医学的状態の増加が認められる可能性があるので、このことは重大である。 
【００５２】
4. 絶食状態に対して摂食状態において投与されたときのタダラフィル組成物の生物学的等価性
本発明のある態様において、絶食状態の被験体への、タダラフィルなどのナノ粒子PDE5阻害剤組成物の投与は、摂食状態の被験体への該組成物の投与に対して生物学的に等価である。絶食状態に対して摂食状態で投与された場合のナノ粒子タダラフィル組成物の吸収の差は、好ましくは、約100%未満、約90%未満、約80%未満、約70%未満、約60%未満、約55%未満、約50%未満、約45%未満、約40%未満、約35%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、又は約3%未満である。 
【００５３】
一部の態様において、絶食状態の被験体へのナノ粒子タダラフィル組成物の投与は、特に米国食品医薬品局および対応する欧州規制機関(EMEA)により与えられたCmax及びAUCガイドラインにより規定されたように、摂食状態の被験体への該組成物の投与に対して生物学的に等価である。米国FDAガイドラインの下で、AUC及びCmaxについての90%信頼区間（CI）が0.80から1.25の間であるならば、2つの製品又は方法は生物学的に等価である（Tmax測定値は、規制目的のための生物学的等価性に関連しない）。欧州のEMEAガイドラインに準じて2つの化合物または投与条件の間の生物学的等価性を示すためには、AUCについての90% CIが0.80から1.25の間でなければならず、かつCmaxについての90% CIが0.70から1.43の間でなければならない。
【００５４】
5. タダラフィル組成物の溶解プロファイル
タダラフィルなどのナノ粒子PDE5阻害剤組成物は、予想外に劇的な溶解プロファイルを有することが提唱されている。一般に、溶解が速いほど、より速い吸収、作用の開始、及びより大きな生物学的利用能につながるので、投与された活性作用物質の急速な溶解が好ましい。さらに、溶解速度が速いことによって、より大きな用量の薬物の吸収が可能になり、これにより薬効が増大する。タダラフィルの溶解プロファイルおよび生物学的利用能を改善するためには、100%に近いレベルに到達できるように薬物の溶解を増大させることが有用である。
【００５５】
本発明のタダラフィル組成物は、該組成物の少なくとも約20%が約5分以内に溶解する溶解プロファイルを有することが提唱される。その他の態様において、タダラフィル組成物の少なくとも約30%又は少なくとも約40%が、約5分以内に溶解する。さらにその他の態様において、好ましくは、タダラフィル組成物の少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、又は少なくとも約80%が、約10分以内に溶解する。さらなる態様において、好ましくは、タダラフィル組成物の少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、又は少なくとも約100%が、20分以内に溶解する。
【００５６】
一部の態様において、溶解は、識別用媒体中で測定されるのが好ましい。そのような溶解媒体は、胃液中で非常に異なる溶解プロファイルを有する2つの生成物について2つの非常に異なる溶解曲線を生じる。すなわち、溶解媒体は組成物のインビボ溶解を予測する。例示的な溶解媒体は、0.025Mの界面活性剤ラウリル硫酸ナトリウムを含む水性媒体である。溶解量の決定は、分光光度法によって実行することができる。回転翼法（rotating blade method) (欧州薬局方）を使用して溶解を測定することができる。
【００５７】
6. 本発明のタダラフィル組成物の再分散性
本明細書に記載のタダラフィルなどのPDE5阻害剤組成物のさらなる特徴には、再分散したタダラフィル粒子の有効平均粒度が約2ミクロン未満となるような再分散が含まれうる。投与時に本発明のタダラフィル組成物が実質的にナノ粒子の粒度まで再分散しなかった場合、この剤形はその後、タダラフィルをナノ粒子の粒度まで製剤化することによりもたらされる恩典を失う可能性があるので、これは重要である。
【００５８】
いずれかの理論に縛られることを望むわけではないが、ナノ粒子活性作用物質組成物が、活性作用物質の小さな粒度から恩典を受けることが提唱され；活性作用物質が投与の際に再分散して小さな粒度とならないならば、その後、ナノ粒子系の極度に高い表面自由エネルギー、及び自由エネルギーの全体的な減少を達成するための熱力学的な駆動力のせいで、「塊」又は凝集した活性作用物質粒子が形成される。このような凝集粒子の形成とともに、この剤形の生物学的利用能が低下する可能性がある。
【００５９】
更に、生体関連水性媒体中での再構成/再分散により実証されるように、本発明のナノ粒子タダラフィル組成物は、再分散したタダラフィル粒子の有効平均粒度が約2μm未満となるようにヒトなどの哺乳動物への投与時に劇的な再分散を示すことが提唱される。このような生体関連水性媒体は、媒体の生体関連性のための基礎を形成する所望のイオン強度及びpHを示す任意の水性媒体であり得る。一部の態様において、所望のpHおよびイオン強度は、人体において認められる生理学的条件の代表例である。そのような生体関連水性媒体は、例えば、所望のpH及びイオン強度を示す、水、水性電解質溶液、又は任意の塩、酸、もしくは塩基、あるいはそれらの組み合わせの水溶液であり得る。生体関連媒体中でのそのような再分散は、タダラフィル剤形のインビボ有効性の予測となる。 
【００６０】
生物関連pHは当技術分野において周知である。例えば、胃においては、pHは、2よりもわずかに下（しかし典型的には、1より上）から4又は5までの範囲にわたる。pHは、小腸においては4〜6の範囲にわたり、結腸においては6〜8の範囲にわたる。生体関連イオン強度もまた、当技術分野において周知である。絶食状態の胃液は約0.1Mのイオン強度を有するのに対して、絶食状態の腸液は約0.14のイオン強度を有する。 例えば、Lindahlら、"Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women," Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997)を参照されたい。
【００６１】
試験溶液のpH及びイオン強度は特定の化学的含有物よりも重要であると考えられている。従って、適切なpH及びイオン強度の値は、強力な酸、強力な塩基、塩、単一又は複数の結合体の酸-塩基対（すなわち、弱酸およびその酸の対応する塩）、モノプロトン性およびポリプロトン性の電解質などの多数の組み合わせを通して得ることができる。 
【００６２】
代表的な電解質溶液は、約0.001から約0.1Nまでの濃度の範囲にわたるHCl溶液、及び約0.001から約0.1Mまでの濃度の範囲にわたるNaCl溶液、ならびにこれらの組み合わせであり得るがこれらに限定されない。例えば、電解質溶液は、約0.1N以下のHCl、約0.01 N以下のHCl、約0.001N以下のHCl、約0.1M以下のNaCl、約0.01M以下のNaCl、約0.001M以下のNaCl、及びこれらの混合物であり得るがこれらに限定されない。これらの電解質溶液のうちで0.01M HCl及び/又は0.1M NaClが、近位の胃腸管のpH及びイオン強度条件のために、絶食ヒト生理学的条件に最も代表的である。
【００６３】
0.001N HCl、0.01N HCl、及び0.1N HClの電解質濃度は、それぞれ、pH3、pH2、及びpH1に対応する。従って、0.01N HCl溶液は、胃において認められる典型的な酸性条件を模倣している。0.1M NaClの溶液は、胃腸液を含む身体全体で認められるイオン強度条件の合理的な近似値を提供するが、ヒト胃腸管内部での摂食条件を模倣するために、0.1Mよりも高い濃度を利用してもよい。
【００６４】
所望のpHおよびイオン強度を示す塩、酸、塩基、又はこれらの組み合わせの例示的な溶液には、リン酸/リン酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウム、及びカルシウム塩、酢酸/酢酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウム、及びカルシウム塩、炭酸/炭酸水素塩＋塩化物のナトリウム、カリウム、及びカルシウム塩、ならびにクエン酸/クエン酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウム、及びカルシウム塩が含まれるが、これらに限定されない。 
【００６５】
その他の態様において、再分散したタダラフィル粒子（水中、生体関連媒体中、又は任意のその他の適切な分散媒体中で再分散）は、光散乱法、顕微鏡分析、又はその他の適切な方法によって測定される約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、又は約50nm未満の有効平均粒度を有する。
【００６６】
さらにその他の態様において、哺乳動物に投与された場合、再分散したタダラフィル粒子は、光散乱法、顕微鏡分析、又はその他の適切な方法により測定される約2000nm未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、又は約50nm未満の有効平均粒度を有するように再分散する。
【００６７】
再分散性は、当技術分野で公知の任意の適切な手段を使用して試験することができる。例えば、米国特許第6,375,986号の"Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate"の実施例の項を参照されたい。
【００６８】
7. その他の活性作用物質と組み合わせて使用されるタダラフィル組成物
タダラフィル又はその塩もしくは誘導体などのナノ粒子PDE5阻害剤を含む組成物は、性的機能不全、勃起不全、及び関連する障害の治療に有用な1種又は複数の化合物をさらに含むことができる。そのような化合物の例には、これらに限定されるわけではないが、シルデナフィル及びバルデナフィルなどのその他のPDE5阻害剤の1種又は複数；テストステロン；ブレメラノチド（以前はPT-141として公知）；チョウセンニンジンならびにそれらの組み合わせが含まれる。
【００６９】
C. ナノ粒子タダラフィル組成物
本発明は、タダラフィル粒子などのPDE5阻害剤及び少なくとも1種の表面安定剤を含む組成物を提供する。表面安定剤は好ましくは、タダラフィル粒子の表面に吸着されるか又は結合する。一部の態様において、表面安定剤は好ましくは、ナノ粒子タダラフィル粒子の表面に物理的に吸着されるか又は結合するが、タダラフィル粒子と又はそれ自体が化学的に反応することはない。個別に吸着した表面安定剤分子は、分子間架橋結合を本質的に含まない。
【００７０】
本発明はまた、非毒性の生理学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル（担体と総称される）の1種又は複数と共に、タダラフィル組成物を含む。本組成物は、非経口注射（例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下）、固形形態、液体形態、もしくはエアロゾル形態での経口投与、膣、鼻、直腸、眼球、局所（散剤、軟膏又はドロップ）、口腔、大槽内、腹腔内、又は局部投与などのために、製剤化することができる。
【００７１】
1. タダラフィル粒子
本発明の組成物は、タダラフィル又はその塩もしくは誘導体の粒子を含む。本粒子は、結晶相、半結晶相、非晶質相、半非晶質相、またはそれらの混合物であることができる。
【００７２】
2. 表面安定剤
タダラフィルに対する表面安定剤の選択は重要なことであり、望ましい製剤を認めるために広範な実験が必要である。従って本発明は、ナノ粒子タダラフィル組成物が作製可能であるという驚くべき発見に向けられる。
【００７３】
2種以上の表面安定剤の組み合わせを、本発明において使用することができる。本発明において利用できる適切な表面安定剤には公知の有機及び無機の薬学的賦形剤が含まれるが、これらに限定されるわけではない。そのような賦形剤には、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然物、及び界面活性剤が含まれる。表面安定剤は、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、イオン性、及び両性イオン性の界面活性剤を含む。
【００７４】
表面安定剤の代表的な例には以下が含まれる：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（現在ヒプロメロースとしても公知）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホスクシネート（スルホコハク酸ジオクチルナトリウム）、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、アカシアガム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール1000などのマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンキャスターオイル誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Tween 20（登録商標）及びTween 80（登録商標）などの例えば、市販のTween（登録商標）（ICI Speciality Chemicals））；ポリエチレングリコール（例えば、Carbowaxes（登録商標）3550及び934（Union Carbide））、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（PVA）、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオン、及びトリトンとしてもまた公知）、ポロキサマー（例えば、Pluronic（登録商標）F68及びF108、これらは、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマーである）；ポロキサミン（例えば、Tetronic（登録商標）908、Poloxamine（商標）908としてもまた公知、これは、エチレンジアミンへのプロピレンオキシド及びエチレンオキシドの逐次的付加から誘導される四官能性ブロックコポリマーである（BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.））；Tetronic（登録商標）1508（T-1508）（BASF Wyandotte Corporation）、Triton（登録商標）X-200、これは、アルキルアリールポリエーテルスルホネートである（Rohm and Haas）；Crodestas（商標）F-110、これは、ステアリン酸スクロース及びジステアリン酸スクロースの混合物である（Croda Inc.）；p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、Olin（登録商標）-1OG又はSurfactant（商標）10-G（Olin Chemicals, Stamford, CT）としてもまた公知；Crodestas（商標）SL-40（Croda, Inc.）；及びSA9OHCO、これは、C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2である（Eastman Kodak Co.）；デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リゾチーム、ビニルピロリドン及び酢酸ビニルのラ���ダムコポリマーなど。
【００７５】
有用な陽イオン性表面安定剤の例には以下が含まれるがこれらに限定されない：ポリマー、バイオポリマー、多糖、セルロース誘導体、アルギン酸、リン脂質、及び非ポリマー性化合物、例えば、両性イオン性安定剤、ポリ-n-メチルピリジニウム、アントリル（anthryul）塩化ピリジニウム、陽イオン性リン脂質、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレート臭化トリメチルアンモニウム（PMMTMABr）、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（HDMAB）、及びポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレート硫酸ジメチル。
【００７６】
他の有用な陽イオン性安定剤には以下が含まれるがこれらに限定されない：陽イオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウム、及び第4級アンモニウム化合物、例えば、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウム、ココナツ塩化又は臭化トリメチルアンモニウム、ココナツ塩化又は臭化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化又は臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化又は臭化C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ塩化又は臭化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、硫酸メチルミリスチルトリメチルアンモニウム、塩化又は臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化又は臭化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、塩化N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウム、塩化N-アルキル(C14-18)ジメチルベンジルアンモニウム、塩化N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、塩化N-アルキル及び(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩及びジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩及び／又はエトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、塩化ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム、塩化N-ジデシルジメチルアンモニウム、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム塩化一水和物、塩化N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム及び塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化C12、C15、C17トリメチルアンモニウム、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、ポリ-塩化ジアリルジメチルアンモニウム（DADMAC）、塩化ジメチルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム（(ALIQUAT 336（商標））、POLYQUAT 10（商標）、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル（例えば、脂肪酸のコリンエステル）、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物（例えば、塩化ステアリルトリモニウム及び塩化ジステアリルジモニウム）、臭化セチルピリジニウム又は塩化セチルピリジニウム、第4級ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL（商標）及びALKAQUAT（商標）（Alkaril Chemical Company）、アルキルピリジニウム塩；アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N,N,-ジアルキルアミノアルキルアクリレート、及びビニルピリジン、アミン塩、例えば、酢酸ラウリルアミン、酢酸ステアリルアミン、アルキルピリジニウム塩、及びアルキルイミダゾリウム塩、ならびにアミン酸化物；イミドアゾリニウム塩；プロト��化第4級アクリルアミド；メチル化第4級ポリマー、例えば、ポリ[塩化ジアリル ジメチルアンモニウム]及びポリ-[塩化N-メチルビニルピリジニウム]；ならびに陽イオン性グアール。
【００７７】
このような例示的な陽イオン性表面安定剤及び他の有用な陽イオン性表面安定剤は、J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991);及びJ. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990)に記載されている。
【００７８】
非ポリマー性表面安定剤は、任意の非ポリマー性化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、陽イオン性有機金属化合物、第4級リン化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシアンモニウム化合物、一級アンモニウム化合物、二級アンモニウム化合物、三級アンモニウム化合物、及び式NR1R2R3R4(+)の第4級アンモニウム化合物である。式NR1R2R3R4(+)の化合物については、
（i）R1-R4のいずれもがCH3でない；
（ii）R1-R4のうちの1つがCH3である；
（iii）R1-R4のうちの3つがCH3である；
（iv）R1-R4のすべてがCH3である；
（v）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、R1-R4のうちの1つが7個以下の炭素原子のアルキル鎖である；
（vi）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、R1-R4のうちの1つが19個以下の炭素原子のアルキル鎖である；
(vii)R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5(CH2)n基で、式中、n>lである；
（viii）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、R1-R4のうちの1つが少なくとも1つのヘテロ原子を含む；
（ix）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、R1-R4のうちの1つが少なくとも1つのハロゲンを含む；
（x）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、R1-R4のうちの1つが少なくとも1つの環状フラグメントを含む；
（xi）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがフェニル環である；又は
（xii）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの2つが純粋な脂肪族フラグメントである。
【００７９】
このような化合物には以下が含まれるがこれらに限定されない：塩化ベヘンアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベヘントリモニウム、塩化ラウラルコニウム、塩化セタルコニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウム、セチルアミンフッ化水素酸塩、塩化クロルアリルメテンアミン（Quaternium-15）、塩化ジステアリルジモニウム（Quaternium-5）、塩化ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウム（Quaternium-14）、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18ヘクトナイト、ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩、システイン塩酸塩、ジエタノールアンモニウムPOE (10) オレイルエーテルリン酸、ジエタノールアンモニウムPOE (3) オレイルエーテルリン酸、獣脂塩化アルコニウム、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、塩化ステアラルコニウム、臭化ドミフェン、安息香酸デナトニウム、塩化ミリストアルコニウム、塩化ラウトリモニウム、エチレンジアミン二塩酸塩、塩酸グアニジン、ピリドキシンHCl、塩酸イオフェタミン、塩酸メグルミン、塩化メチルベンズエトニウム、臭化ミルトリモニウム、塩化オレイルトリモニウム、ポリクアテニウム-1、塩酸プロカイン、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトナイト、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミン二フッ化水素酸塩、塩化タロートリモニウム、及び臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム。
【００８０】
一部の態様において、表面安定剤には、コポビドン（copovidone）（例えば、酢酸ビニル及びビニルピロリドンのランダムコポリマーであるPlasdone S630）及びドキュセートナトリウムが含まれうる。
【００８１】
その他の態様において、表面安定剤は、ポビドンポリマーを含みうる。ポビドンポリマーは、注射可能なナノ粒子タダラフィル組成物の製剤化において使用できる例示的な表面安定剤である。ポリビドン、ポビドナム、PVP、及びポリビニルピロリドンとしても公知のポビドンポリマーは、商品名Kollidon(登録商標)(BASF Corp.)及びPlasdone(登録商標)(ISP Technologies, Inc.)として販売されている。これらは多分散系巨大分子であり、その化学名は1-エテニル-2-ピロリジノンポリマー及び1-ビニル-2-ピロリジノンポリマーである。ポビドンポリマーは、約10,000〜約700,000ダルトンにわたる平均分子量を有する一連の製品として市販されている。一部の態様において、40,000ダルトンを上回る分子量は哺乳動物体内でのクリアランスが困難なので、ポビドンポリマーは約40,000ダルトン未満の分子量を有しうる。
【００８２】
ポビドンポリマーは、例えば下記工程を含むReppe法により調製される：(1) Reppeブタジエン合成によりアセチレン及びホルムアルデヒドから1,4-ブタンジオールを得る工程；(2) 1,4-ブタンジオールを銅上で200℃で脱水素し、γ-ブチロラクトンを形成する工程；ならびに、(3) γ-ブチロラクトンをアンモニアと反応させ、ピロリドンを得る工程。続いてアセチレンで処理することにより、ビニルピロリドンモノマーが生じる。重合は、H2OおよびNH3の存在下で加熱することによって行われる。The Merck Index, 10th Edition, pp. 7581 (Merck & Co., Rahway, NJ, 1983)を参照されたい。
【００８３】
ポビドンポリマーの製造プロセスによって、鎖長の異なる分子を含みかつ従って分子量が異なるポリマーが産生される。これらの分子の分子量は、特定の市販の等級の各々の平均値（mean）又は平均値（average）前後で変動する。ポリマーの分子量を直接測定することは困難なので、様々な分子量の等級を分類するために最も広く使用される方法は、粘度測定に基づくK値によるものである。様々な等級のポビドンポリマーのK値は、平均分子量の関数を表し、かつこれらは粘度測定に由来し、Fikentscher式に従って計算される。
【００８４】
分子量の質量平均Mwは、個々の分子の質量を測定する方法によって、例えば光散乱法によって決定される。表1は、複数の市販のポビドンポリマーの分子量データを提供するが、その全てが可溶性である。
【００８５】
【表１】
2009507925.tif 000003
*分子量が40,000ダルトンを上回るので、このポビドンポリマーは、非経口投与される（すなわち注射される）薬物化合物の表面安定剤として有用でない可能性がある。
**Mvは粘度-平均分子量であり、Mnは数-平均分子量であり、Mwは質量平均分子量である。MwおよびMnは、光散乱法および超遠心分離により決定され、Mvは粘度測定により決定された。
【００８６】
表1に示されたデータに基づくと、一部の態様において使用されうる例示的な市販のポビドンポリマーには、Plasdone C-15(登録商標)、Kollidon 12 PF(登録商標)、Kollidon 17 PF(登録商標)、及びKollidon 25(登録商標)が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００８７】
多くの表面安定剤は市販されており、かつ/又は当技術分野において公知である技術によって調製することができる。例えば、参照により特に組み入れられている、American Pharmaceutical Association及びThe Pharmaceutical Society of Great Britainによって共同出版されたHandbook of Pharmaceutical Excipients(The Pharmaceutical Press, 2000)を参照されたい。
【００８８】
3. その他の薬学的賦形剤
本発明による薬学的組成物はまた、1種又は複数の結合剤、充填剤、潤滑剤、懸濁剤、甘味料、香料、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、及び他の賦形剤を含んでもよい。そのような賦形剤は当技術分野において公知である。 
【００８９】
充填剤の例には、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、及び種々のデンプンが含まれ；結合剤の例は、種々のセルロース及び架橋ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、例えば、Avicel（登録商標）PH101及びAvicel（登録商標）PH102、微結晶セルロース、ならびにケイ化微結晶セルロース（ProSolv SMCC（登録商標））である。
【００９０】
圧縮される粉末の流動性に対して作用する薬剤を含む適切な潤滑剤には、コロイド状二酸化ケイ素、例えば、Aerosil（登録商標）200、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及びシリカゲルが含まれる。
【００９１】
甘味料の例には、任意の天然の又は人工の甘味料、例えば、スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム、及びアセスルファム（acsulfame）が含まれる。香料の例には、Magnasweet（登録商標）（MAFCOの商標）、風船ガム香料、及びフルーツ香料などが含まれる。
【００９２】
保存剤の例には、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸のその他のエステル、エチルアルコールもしくはベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化合物、または塩化ベンザルコニウムなどの四級化合物が含まれる。 
【００９３】
適切な希釈剤には、薬学的に許容される不活性充填剤、例えば、微結晶セルロース、ラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、サッカリド、及び/又は前述のいずれかの混合物が含まれる。希釈剤の例には、微結晶セルロース、例えば、Avicel（登録商標）PH101及びAvicel（登録商標）PH102；ラクトース、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、及びPharmatose（登録商標）DCL21；二塩基性リン酸カルシウム、例えば、Emcompress（登録商標）；マンニトール；デンプン；ソルビトール；ショ糖；ならびにグルコースが含まれる。 
【００９４】
適切な崩壊剤には、軽度に架橋されたポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、及び修飾デンプン、クロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ならびにその混合物が含まれる。 
【００９５】
緩衝剤の例には、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、及びその他の有機酸から作製される緩衝剤が含まれる。
【００９６】
湿潤剤または分散剤の例には、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン、又は、酸化n-アルキレンと脂肪酸との縮合産物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又は、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、脂肪酸及びへキシトールに由来する部分エステルと酸化エチレンとの縮合産物、又は、脂肪酸及びへキシトール無水物に由来する部分エステルと酸化エチレンとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンが含まれる。 
【００９７】
発泡剤の例には、有機酸と炭酸塩又は炭酸水素塩などとの発泡性の対（effervescent couple）が含まれる。適切な有機酸には、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、及びアルギン酸、ならびに無水物、ならびに酸の塩が含まれる。適切な炭酸塩及び炭酸水素塩には、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸L-リジン、及び炭酸アルギニンが含まれる。あるいは、発泡剤の対の炭酸水素ナトリウム成分のみが存在してもよい。
【００９８】
4. ナノ粒子タダラフィル粒度
本発明の組成物は、光散乱法、顕微鏡分析、又は他の適当な方法により測定された、約2000nm（すなわち2ミクロン）未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、又は約50nm未満の有効平均粒度を有する、タダラフィルなどのナノ粒子PDE5阻害剤を含む。 
【００９９】
「約2000nm未満の有効平均粒度」とは、上述の技術など当技術分野で公知の技術によって測定した場合に、重量あたり（又は他の適切な測定技術あたり、例えば容量あたり、数あたり、など）、タダラフィル粒子の少なくとも50%が、有効平均を下回る粒度、すなわち約2000nm未満、約1900nm未満、約1800nm未満などの粒度を有することを意味する。一部の態様において、タダラフィル粒子の少なくとも約70%、少なくとも約90%、又は少なくとも約95%は、有効平均未満、すなわち約2000nm未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満などの粒度を有する。
【０１００】
本明細書において使用されるナノ粒子タダラフィル組成物のD50値とは、重量あたり（又はその他の適切な測定技術あたり、例えば容量あたり、数あたり、など）、タダラフィル粒子の50%がそれを下回る粒度である。同様に、D90は、重量あたり（又はその他の適切な測定技術あたり、例えば容量あたり、数あたり、など）、タダラフィル粒子の90%がそれを下回る粒度である。
【０１０１】
5. タダラフィル及び表面安定剤の濃度 
タダラフィル又はその塩もしくは誘導体及び1種又は複数の表面安定剤の相対量は変動しうる。個々の成分の最適量は、例えば、選択された特定のタダラフィル、親水性親油性バランス（HLB）、融点、及び安定剤水溶液の表面張力などにより左右される。
【０１０２】
一部の態様において、タダラフィルの濃度は、その他の賦形剤を含まない、タダラフィル及び少なくとも1種の表面安定剤の全合計乾燥重量に基づき、約99.5重量%〜約0.001重量%、約95重量%〜約0.1重量%、又は約90重量%〜約0.5重量%で変動しうる。
【０１０３】
その他の態様において、少なくとも1種の表面安定剤の濃度は、その他の賦形剤を含まない、タダラフィル及び少なくとも1種の表面安定剤の全合計乾燥重量に基づき、約0.5重量%〜約99.999重量%、約5.0重量%〜約99.9重量%、又は約10重量%〜約99.5重量%で変動しうる。
【０１０４】
6. 例示的なナノ粒子タダラフィル錠剤処方 
いくつかの例示的なタダラフィル錠剤処方を以下に示す。これらの例は、いかなる点においても本発明を制限することではなく、むしろ、本明細書に記載のように及び当技術分野で公知の方法によって使用できるタダラフィルの例示的な錠剤処方を提供することを意図したものである。そのような例示的な錠剤はまた、コーティング剤を含むことができる。
2009507925.tif 000004
2009507925.tif 000005
【０１０５】
7. 注射可能なナノ粒子タダラフィル製剤
一部の態様において、注射可能なナノ粒子タダラフィル製剤が提供される。以下の例は、いかなる点においてもナノ粒子注射可能製剤の範囲を制限することではなく、むしろ、本明細書に記載のように及び当技術分野で公知の方法によって使用できる例示的な製剤を提供することを意図したものである。一部の態様において、注射可能製剤は、少ない注射剤容量中に高薬物濃度を含みうる。さらに、粒度及び従って溶解を操作することによって作用の持続時間を制御することができ、これにより、長時間にわたって、例えば2日間を上回って、5日間を上回って、7日間を上回って、10日間を上回って、又は14日間を上回って、効果的な血中濃度が得られる。例示的で非限定的な組成物を、以下に記載する（% w/wに基づく）。
タダラフィル            5〜50% 
安定剤ポリマー          0.1〜50% 
保存剤（任意）          0.05〜0.25% 
pH調整剤                pH 約6〜約7 
注射用水                適宜
【０１０６】
保存剤の例は、メチルパラベン（% w/wに基づき約0.18%）、プロピルパラベン（% w/wに基づき約0.02%）、フェノール（% w/wに基づき約0.5%）、及びベンジルアルコール（最大2% v/v）を含む。pH調整剤の例は、水酸化ナトリウムであり、液体担体の例は、注射用滅菌水である。他の有用な保存剤、pH調整剤、および液体担体は、当技術分野において周知である。
【０１０７】
注射可能なタダラフィル製剤用の表面安定剤の例は、ポビドンポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ポリビニルピロリドン（PVP）、プルロニック、Tween（登録商標）、PEG-リン脂質及びそれらの混合物などの安定剤を含みうるが、これらに限定されない。一部の態様において、約40,000ダルトン未満の分子量を有するポビドンなどの安定剤が好ましい。これらの安定剤は、望ましい効果持続時間の間有効平均粒度を維持するのに十分な量で、タダラフィル粒子の表面上に吸着されうる。さらに、ナノ粒子の粒度を操作して、IM又はSCいずれかの経路で投与された場合に所望の血中レベルプロファイル及び作用持続時間を得ることができる。
【０１０８】
D. ナノ粒子タダラフィル組成物の作製法
ナノ粒子タダラフィル組成物などのナノ粒子PDE5阻害剤組成物は、例えば、ミル粉砕、均質化、沈降、凍結、超臨界粒子作製、又は鋳型エマルジョン技術を用いて作製することができる。ナノ粒子組成物の例示的な製造法は、’684号特許に記載されている。またナノ粒子活性作用物質組成物の作製法は、米国特許第5,518,187号の"Method of Grinding Pharmaceutical Substances"；米国特許第5,718,388号の"Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"；米国特許第5,862,999号の"Method of Grinding Pharmaceutical Substances"；米国特許第5,665,331号の"Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"；米国特許第5,662,883号の"Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"；米国特許第5,560,932号の"Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents"；米国特許第5,543,133号の"Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"；米国特許第5,534,270号の"Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles"；米国特許第5,510,118号の"Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles"；及び米国特許第5,470,583号の"Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation"にも記載されており、その全てが参照により明確に組み入れられている。
【０１０９】
得られるナノ粒子タダラフィル組成物又は分散体は、液体分散体、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、制御放出製剤、急速溶解製剤、凍結乾燥剤、錠剤、カプセル、遅延放出製剤、徐放性製剤、間欠放出製剤、即時放出と制御放出の混合製剤などの、固体又は液体の投与製剤中で利用することができる。
【０１１０】
1. ナノ粒子タダラフィル分散体を得るためのミル粉砕
ナノ粒子分散体を得るためのタダラフィル又はその塩もしくは誘導体のミル粉砕には、タダラフィルが難溶性である液体分散媒中にタダラフィル粒子を分散させる工程、及びその後、研磨媒体の存在下で機械的手段を施してタダラフィルの粒度を所望の有効平均粒度まで低下させる工程が含まれる。分散媒体は、例えば、水、ベニバナ油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール（PEG）、ヘキサン、またはグリセロールであり得る。一部の態様において、好ましい分散媒体は水である。 
【０１１１】
少なくとも1種の表面安定剤の存在下で、タダラフィル粒子の粒度を低下させることができる。または、摩擦後に、タダラフィル粒子と1種又は複数の表面安定剤とを接触させることができる。希釈剤などのその他の化合物を、粒度低下プロセスの間にタダラフィル/表面安定剤組成物に加えることができる。分散体を、連続的に又はバッチモードで製造することができる。
【０１１２】
2. ナノ粒子タダラフィル組成物を得るための沈降
所望のナノ粒子タダラフィル組成物を形成するためのその他の方法とは、微量沈降によるものである。これは、微量の毒性溶媒も可溶化重金属不純物も全く含まない、1種又は複数の表面安定剤及び1種又は複数のコロイド安定性増強表面活性作用物質の存在下で、難溶解性の活性作用物質の安定な分散体を調製する方法である。例えば、このような方法は、以下の工程を含む：(1) 適切な溶媒中にタダラフィルを溶解させる工程；(2) 工程(1)由来の製剤を、少なくとも1種の表面安定剤を含む溶液に添加する工程；及び(3) 適切な非溶媒を用いて、工程(2)由来の製剤を沈降させる工程。本方法に続いて、存在する場合、従来の手段による分散体の透析又はダイアフィルトレーション及び濃縮によって、任意の形成された塩の除去を行うことができる。
【０１１３】
3. ナノ粒子タダラフィル組成物を得るための均質化
活性作用物質ナノ粒子組成物を調製するための例示的な均質化方法は、米国特許第5,510,118号の”Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles”に記載されている。このような方法は、液体分散媒体中に、タダラフィル又はその塩もしくは誘導体の粒子を分散させる工程、及び続いて、タダラフィルの粒度を所望の有効平均粒度まで低下させるために分散体を均質化に供する工程を含む。少なくとも1種の表面安定剤の存在下で、タダラフィル粒子の粒度を低下させることができる。あるいは、摩擦の前又は後のいずれかに、タダラフィル粒子を1種又は複数の表面安定剤に接触させることができる。粒度低下プロセスの前、間、又は後のいずれかに、希釈剤などのその他の化合物を、タダラフィル/表面安定剤組成物に添加することができる。分散体を、連続的に又はバッチモードで製造することができる。
【０１１４】
4. ナノ粒子タダラフィル組成物を得るための極低温方法論
所望のナノ粒子タダラフィル組成物を形成するためのその他の方法とは、液体への噴霧凍結（「SFL」）によるものである。この技術は、安定剤と共にタダラフィルの有機溶液又は有機水溶液の使用を含み、これは、液体窒素などの極低温液体に注入される。タダラフィル溶液の液滴は、結晶化及び粒子成長を最小化するために十分な速度で凍結し、従って、ナノ構造タダラフィル粒子が製剤化される。溶媒系及び処理条件の選択に依存して、ナノ粒子タダラフィル粒子は、種々の粒子形態を有し得る。単離工程において、タダラフィル粒子の凝塊形成又は熟成を回避する条件下で窒素及び溶媒が除去される。 
【０１１５】
SFLに対する補完的な技術として、超高速凍結（URF）もまた、表面積が大幅に増大した等価なナノ構造タダラフィル粒子を作製するために使用されうる。
【０１１６】
URFは、極低温基質に対する安定剤と共にタダラフィルの有機溶液又は有機水溶液を含む。
【０１１７】
5. ナノ粒子タダラフィル組成物を得るためのエマルジョン方法論
所望のナノ粒子タダラフィル又はその塩もしくは誘導体の組成物を形成する別の方法は、鋳型エマルジョンによるものである。鋳型エマルジョンは、制御された粒度分布および急速な溶解性能を有するナノ構造タダラフィル粒子を作製する。本方法は、調製された水中油型エマルジョンを含み、これは次に、タダラフィル及び安定剤を含む非水性溶液によって膨潤する。タダラフィル粒子の粒度分布は、タダラフィルを負荷する前のエマルジョン液滴のサイズの直接的な結果であるが、これは、このプロセスにおいて制御及び最適化することが可能な特性である。さらに、溶媒及び安定剤の選択された使用を通して、オストワルド熟成がないか又は抑制されたエマルジョンの安定性が達成される。引き続いて、溶媒及び水が除去され、安定化されたナノ構造タダラフィル粒子が回収される。処理条件の適切な制御によって、種々のタダラフィル粒子形態を達成することができる。
【０１１８】
6. ナノ粒子タダラフィル組成物を得るために用いる超臨界流体技術
1997年4月24日に公開されたPaceらに付与された国際公開公報第97/144407号は、100nm〜300nmの平均粒度を有する水不溶性で生物学的に活性な化合物の粒子を開示しており、これは、溶液中に化合物を溶解する工程、及び次に適切な表面活性修飾剤の存在下で、圧縮ガス、液体または超臨界流体内にこの溶液を噴霧する工程によって、調製される。
【０１１９】
7. 滅菌製品の製造
注射可能な組成物の開発には、滅菌製品の製造が必要である。本発明の製造法は、滅菌懸濁剤の典型的な公知の製造法に類似している。典型的な滅菌懸濁剤製造法のフローチャートを以下に示す。
2009507925.tif 000006
【０１２０】
括弧内の自由選択工程により示されるように、この処理の一部は、粒度低下法及び/又は滅菌法に左右される。例えば媒体前処理は、媒体を用いないミル粉砕法には不要である。化学的及び/又は物理的な不安定性のために最終滅菌が実行不可能な場合は、無菌的処理を使用することができる。
【０１２１】
E. 本発明のナノ粒子タダラフィル組成物を用いる方法
本発明は、被験体における例えばタダラフィルなどのPDE5阻害剤の生物学的利用能（例えば血漿レベル）を急速に増大させる方法を提供する。そのような方法には、ナノ粒子形態のPDE5阻害剤（例えばタダラフィル）を含む組成物の有効量を被験体に経口投与する工程が含まれる。一部の態様において、標準的な薬物動態プラクティスによると、タダラフィル組成物は従来の剤形よりも約50%大きな、約40%大きな、約30%大きな、約20%大きな、又は約10%大きな生物学的利用能を有する。さらに、標準的な薬物動態プラクティスに従って摂食状態の被験体中で試験した場合、ナノ粒子タダラフィル組成物は、組成物の初回用量後、約6時間未満、約5時間未満、約4時間未満、約3時間未満、約2時間未満、約1時間未満、又は約30分未満で最大血漿濃度プロファイルを生じる。
【０１２２】
また本発明は、同じ薬物の従来の製剤よりも吸収が速くかつ治療効果の開始がより速いことが提唱される組成物も提供する。そのような治療を必要とする被験体に投与された場合に、本発明の組成物は、以下の治療において有用であることが提唱される：勃起不全などの性的機能不全、ならびに、肺動脈高血圧などの血管障害又は疾患、心筋梗塞、虚血/再灌流障害の影響及び症状、炎症性及び変性肺疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（COPD）、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺障害（ALI）、気管支炎、気管支喘息、肺線維症、気腫、間質性肺疾患、及び肺炎。
【０１２３】
したがって、一部の方法には、ナノ粒子タダラフィル及び少なくとも1種の表面安定剤を含む組成物を投与する工程が含まれる。
【０１２４】
本発明のタダラフィル組成物は、経口、直腸、眼球、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下）、大槽内、肺、膣内、腹腔内、局所（例えば、散剤、軟膏、又はドロップ）、生体接着剤、又は、口腔もしくは鼻スプレーを含むがこれらに限定されない任意の従来の手段を介して、被験体に投与することができる。
【０１２５】
一部の態様において、固形剤形が好ましい。経口投与のための固形剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒が含まれるがこれらに限定されない。このような固形剤形において、活性作用物質は、以下の少なくとも1つと混合される：(a) 1種又は複数の不活性賦形剤（又は担体）、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム；(b) 充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、及びケイ酸；(c) 結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、及びアラビアゴム；(d) 保湿剤、例えばグリセロール；(e) 崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合シリカ、及び炭酸ナトリウム；(f) 溶液凝固遅延剤（solution retarder）、例えばパラフィン；(g) 吸収促進剤、例えば第4級アンモニウム化合物；(h) 湿潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレート；(i) 吸着剤、例えばカオリン及びベントナイト；ならびに、(j) 滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物。カプセル、錠剤、および丸剤については、剤形は緩衝液を含んでもよい。
【０１２６】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤が含まれうる。タダラフィルなどのPDE5阻害剤に加えて、液体剤形は、水又はその他溶媒などの当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、及び乳化剤を含むこともできる。例示的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、又はこれらの物質の混合物などである。
【０１２７】
このような不活性希釈剤の代わりに又はこれらに加えて、本組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香料、ならびに芳香剤などのアジュバントを含むこともできる。
【０１２８】
タダラフィル組成物を非経口投与のために製剤化してもよく、ナノ粒子製剤によって、勃起不全などの性的機能不全、ならびに、肺動脈高血圧などの血管障害又は疾患、心筋梗塞、虚血/再灌流障害の影響及び症状、炎症性及び変性肺疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（COPD）、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺障害（ALI）、気管支炎、気管支喘息、肺線維症、気腫、間質性肺疾患、及び肺炎の治療における毒性共溶媒の必要性が消失し、タダラフィルの有効性が増大する可能性がある。非経口注射のための適切な組成物は、生理学的に許容される、滅菌された水性又は非水性の溶液、分散体、懸濁液又はエマルジョン、及び、滅菌注射可能溶液または分散液への再構成のための滅菌粉末を含みうる。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど)、それらの適切な混合液、植物油（例えば、オリーブ油）、ならびに、オレイン酸エチルなどの注射可能有機エステルが含まれる。例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散体の場合においては必要な粒度の維持によって、および界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持することができる。
【０１２９】
ナノ粒子タダラフィル又はその塩もしくは誘導体の組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および予製剤（dispensing agent）などのアジュバントを含むことができる。微生物増殖の予防は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの種々の抗菌剤および抗真菌剤によって確実にすることができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることもまた望ましい可能性がある。注射可能薬学的形態の持続的吸収は、アルミニウムモノステアレート及びゼラチンなどの吸収遅延剤の使用によって実行することができる。 
【０１３０】
タダラフィル投与量に関して本明細書において使用される「治療的有効量」とは、そのような治療を必要とする有意な数の被験体にタダラフィルが投与される目的である特定の薬理学的反応を提供する投与量を意味する。特定の場合に特定の被験体へ投与される「治療的有効量」は、たとえそのような投与量が当業者により「治療的有効量」とみなされるとしても、本明細書に記載の疾患の治療において必ずしも有効ではないことは強調されるべきである。特定の場合に、経口投与量としてまたは血中で測定される薬物濃度を基準としてタダラフィル投与量が測定されることが、更に理解されるべきである。
【０１３１】
当業者は、ナノ粒子タダラフィルの有効量を経験的に決定できること、及びこれを、純粋な形態で、又は、そのような形態が存在する場合には薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグ形態で利用できることを認識する。本発明のナノ粒子組成物中のタダラフィルの実際の投与量レベルは、特定の組成物及び投与法について所望の治療反応を得るのに有効なタダラフィルの量を得るために変動しうる。従って選択される投与量レベルは、所望の治療効果、投与経路、投与されたタダラフィルの効力、所望の治療期間、及びその他の要因に依存する。 
【０１３２】
投与量単位組成物は、1日用量を調合するために使用されうるそのような量のその約数（submultiple）を含んでもよい。しかし、任意の特定の患者に関する特定の用量レベルは、以下の様々な要因に左右されることが理解されるであろう：達成されるべき細胞応答又は生理的応答の種類及び程度；使用される特定の作用物質又は組成物の活性；使用される特定の作用物質又は組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、及び食事；作用物質の投与時刻、投与経路及び排泄速度；治療期間；特定の作用物質と組合せて又は同時に使用される薬物；ならびに医療分野において周知のその他要因。
【０１３３】
F. 実施例
以下の実施例は、本発明を例証するために与えられる。しかし、本発明は、これらの実施例に記載される特定の条件又は詳細に限定されないことが理解されるべきである。本明細書全体にわたって、米国特許を含む公に入手可能な文書に対する全ての言及は、参照により具体的に組み入れられる。
【０１３４】
実施例1
本実施例の目的とは、ナノ粒子タダラフィル又はその塩もしくは誘導体を含む組成物の調製を実証することである。
【０１３５】
媒体負荷約89%で、10mlチャンバーであるNanoMill(登録商標)0.01（NanoMill Systems, King of Prussia, PA；例えば米国特許第6,431,478号を参照されたい）及び500ミクロンPolyMill(登録商標)摩擦媒体（Dow Chemical Co.）を使用して、ナノ粒子タダラフィルの異なる製剤11種類を調製した。様々な処方に対する最適ミル粉砕条件を決定するためにミル粉砕速度及びミル粉砕時間を変動させてよいが（例えば2000〜3500rpmで30〜90分間）、各製剤を2500rpmで60分間ミル粉砕した。処方を表2に示す。
【０１３６】
ミル粉砕後、Lecia DM5000B顕微鏡及びLecia CTR 5000光源を用いてタダラフィル粒子を評価した（Laboratory Instruments & Supplies (I) Ltd. Ashbourne Company, Meath, Ireland）。各製剤に対する顕微鏡観察を、表3に示す（試料8には顕微鏡分析を行っていないことに留意されたい）。さらに、ミル粉砕されたタダラフィル粒子の粒度を、脱イオン蒸留水及びHoriba LA 910粒径分析計を用いて測定した。粒度分析の後、「成功した組成物」は、ミル粉砕されたタダラフィル粒度の初回平均値及び/又はD50が約2000nm未満である製剤を定義しうる。粒子をさらに、60秒間の超音波処理の前（「N」）及び後（「Y」）に分析した。表4は、各試料製剤の粒度分析の結果を示し、表5では、「成功した処方」の評価、評価の根拠、及び粒度分析に関する補足を記載する。
【０１３７】
【表２】
2009507925.tif 000007
【０１３８】
【表３】
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【０１３９】
【表４】
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【０１４０】
【表５】
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【０１４１】
本発明の方法および組成物において、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の修正及び改変がなされ得ることは当業者には明らかである。従って、添付の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内に入るならば、本発明の修正及び改変は本発明に含まれることが意図される。
【０１４２】
用いられてきた用語および表現は、制限ではなく説明のための用語として使用されており、かつ、このような用語および表現の使用において示され記載された特徴のいかなる等価物またはその一部も排除する意図は全く無いが、本発明の範囲内でさまざまな修正が可能であることが認識される。したがって、特定の態様及び任意の特徴によって本発明が説明されていること、ならびに本明細書に開示された概念の修正及び/又は改変が当業者によって用いられ得ること、ならびにそのような修正及び改変は本発明の範囲内であると考えられることが理解されるべきである。
【０１４３】
さらに、本発明の特徴又は局面がマーカッシュグループ又はその他の代替的な分類の観点で記載されている場合、本発明はそれによって、マーカッシュグループ又はその他の群の任意の個々のメンバー又はメンバーのサブグループの観点でも記載されていることを、当業者は認識するであろう。
【０１４４】
また、反対のことが示されない限り、様々な数値が態様に対して与えられた場合、任意の2つの異なる値を範囲の終点として用いることによってさらなる態様が記載される。そのような範囲もまた、記載された本発明の範囲内である。
【０１４５】
本明細書において引用された全ての参考文献、特許、及び/又は出願は、全ての表及び図面を含むその全文が、各参考文献が別々にその全文が参照によって組み入れられた場合と同程度に、参照により組み入れられている。
【国際調査報告】
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