(57)【要約】 ８２Ｓｒ／８２Ｒｂジェネレータとジェネレータのアウトレットに結合されるバイパスラインとの間における食塩溶液の流れを、バイパスラインを通り抜ける食塩溶液が前記ジェネレータから出る溶出食塩溶液と合流させて放射性食塩溶液を提供するように釣り合わせるジェネレータバルブを有する８２Ｓｒ／８２Ｒｂ溶出システムの制御方法。各溶出運転時に、所定の時間間隔で、複数の連続的濃度パラメータ値が取得される。各濃度パラメータ値は、それぞれの瞬間の放射性食塩溶液の放射能濃度を示すものである。各濃度パラメータ値と溶出運転の目標放射能濃度値との間のそれぞれの誤差値が算出される。複数の算出誤差値に基づく誤差データは蓄積される。連続的溶出運転の合間に、蓄積誤差データに基づき、溶出システムの少なくとも１つの特性パラメータが調節される。
2009529682.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
８２Ｓｒ／８２Ｒｂジェネレータと前記ジェネレータのアウトレットに結合されるバイパスラインとの間における食塩溶液の流れを、前記バイパスラインを通り抜ける食塩溶液が前記ジェネレータから出る溶出食塩溶液と合流させて放射性食塩溶液を提供するように釣り合わせるジェネレータバルブを有する８２Ｓｒ／８２Ｒｂ溶出システムの制御方法であって、前記方法は、
各溶出運転時において、
所定の時間間隔で複数の連続的濃度パラメータ値を取得するステップであって、各濃度パラメータ値は、前記放射性食塩溶液のそれぞれの瞬間的放射能濃度を示している、ステップと、
各濃度パラメータ値と前記溶出運転の目標放射能濃度値との間のそれぞれの誤差値を算出するステップと、
複数の前記算出誤差値に基づく誤差データを蓄積するステップと
を含み、
連続的溶出運転の間に、前記蓄積誤差データに基づき、前記溶出システムの少なくとも１つの特性パラメータを調節するステップ
を含む、方法。
【請求項２】
前記溶出システムの少なくとも１つの特性パラメータを調節する前記ステップは、前記ジェネレータバルブの特性モデルを調整するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記蓄積誤差データは、推定流量比の関数としての前記算出誤差値を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ジェネレータバルブの特性モデルを調整する前記ステップは、
前記誤差データの勾配を計算するステップと、
前記誤差データの前記計算勾配に基づき、前記ジェネレータバルブモデルの応答勾配パラメータを調節するステップと
を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記誤差データは、溶出の目標放射能濃度がその溶出の前記予測放射能濃度を超えている期間の間に蓄積された１つ以上の誤差値を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記ジェネレータバルブの特性モデルを調整する前記ステップは、
前記誤差データの勾配を計算するステップと、
前記誤差データの前記計算勾配に基づき、前記ジェネレータバルブの上限パラメータを調節するステップと
を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記上限パラメータを補正する前記ステップは、
前記計算勾配がゼロである場合に、所定の刻み量だけ前記上限パラメータを減少させるステップと、
前記計算勾配がゼロでない場合に、前記計算勾配を用いて調節上限パラメータ値を計算するステップと
を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記誤差データは、所望の全放射能投与量を達成するのに要する予測溶出存続時間と実際の溶出存続時間との間の差を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記ジェネレータバルブの特性モデルを調整する前記ステップは、前記予測溶出存続時間と実際の溶出存続時間との間の差に基づき、ヒステリシス係数Ｈを調節するステップを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
連続する溶出運転間に所定の遅延を起こさせるステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記溶出システムの複数の動作モードを規定するステップと、
各溶出運転時に、前記溶出運転の使用者入力パラメータに応じて、前記動作モードのうちの選択された動作モード間を自動的に移行するステップと
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記複数の動作モードは、
前記全食塩溶液流が前記バイパスラインを通過し、廃棄用貯蔵槽に流れ込む「バイパス経由廃棄」モードと、
前記食塩水流が前記バイパスラインを通過し、患者用アウトレットを通過して流出する「患者ライン排出」モードと、
前記食塩溶液流が前記ジェネレータを通過し、前記放射性食塩溶液が前記廃棄用貯蔵槽に流れ込む「しきい値待機」モードと、
前記食塩溶液流が前記ジェネレータと前記バイパスラインとの間で釣り合わされ、かつ前記放射性食塩溶液が、前記患者用アウトレットを通過して流出する「溶出」モードと、
を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記使用者入力パラメータは、
前記溶出の所望の存続時間および所望の食塩溶液流速のうちの少なくとも１つと、
目標放射能濃度プロファイルおよび全溶出放射能投与量のうちの少なくとも１つと
を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
所定パラメータの各セットをそれぞれ有する１つ以上の所定溶出運転のセットを規定するステップと、
所定溶出運転の前記セットを所定の計画に応じて実行するステップと
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記所定の計画が日々のプロトコルを規定する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
１つ以上の所定溶出運転の前記セットは、
前記ジェネレータの特性と、
前記濃度パラメータ値と前記放射性食塩溶液の前記瞬間的放射能濃度との間の比例定数と
のうちの１つ以上のうちの任意のものを較正する較正溶出を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記ジェネレータの前記較正された特性は、
８２Ｒｂ放射能濃度対溶出容積と、
８２Ｓｒブレークスルーと
のうちのいずれか一方または両方を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
８２Ｓｒ／８２Ｒｂ溶出システムによって発生される放射性食塩溶液の瞬間的８２Ｒｂ放射能濃度を検出する陽電子検出器であって、前記陽電子検出器は、
前記放射性食塩溶液を移送するフィードラインに近接して配置されたシンチレーションファイバと、
前記シンチレーションファイバ内で陽電子の消滅によって発生されたフォトンを検出するための、前記シンチレーションファイバに動作可能に結合されたフォトンカウンタと、
少なくとも前記シンチレーションファイバをスプリアス放射からシールドするための、前記シンチレーションファイバおよび前記フィードラインの少なくとも一部を包囲する放射シールドと
を備えている、陽電子検出器。
【請求項１９】
前記放射シールドの厚さは１／２インチのオーダーである、請求項１８に記載の陽電子検出器。
【請求項２０】
前記放射シールドは、前記シンチレーションファイバからの各方向において、外径または前記フィードラインの少なくとも５倍に対応する長さ分の前記フィードラインを包囲する、請求項１８に記載の陽電子検出器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、概して、核医学に関し、特にルビジウム溶出制御システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
当該技術分野では公知であるように、ルビジウム（８２Ｒｂ）は、心筋灌流（血流）を非侵襲式に測定するための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ：ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）トレーサとして用いられる。
【０００３】
近年のＰＥＴ技術の発達により、３次元陽電子放出断層撮影法（３Ｄ  ＰＥＴ：３−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）が導入された。３Ｄ  ＰＥＴ技術を用いると、冠動脈病変の疑いのある患者に対し診断および予後をより効率的に行うことができる場合があるが、３Ｄ−ＰＥＴの感度を発揮させるには、８２Ｒｂ放射能の診断対象患者への投与を非常に正確に制御する必要がある。
【０００４】
図１および図２は、心筋灌流の撮影に用いられる従来のルビジウム溶出システムを示す。図１を見れば分かるように、溶出システムは、無菌食塩溶液（例えば、０．９％塩化ナトリウム注射）の貯蔵槽、ポンプ、およびストロンチウム−ルビジウム（８２Ｓｒ／８２Ｒｂ）ジェネレータを含む。動作時は、ポンプの働きで、食塩溶液が貯蔵槽４からジェネレータ８を通過して流動し、８２Ｒｂが溶出する。ジェネレータ８から出力される放射性溶液は次いで、患者用アウトレット１０を介して患者（図示せず）に供給される。
【０００５】
システム２が不使用の場合、ジェネレータ８内の８２Ｒｂ量は、８２Ｒｂの生成（即ち、８２Ｓｒの崩壊）速度と８２Ｒｂの崩壊速度とが平衡状態に達するまで蓄積する。その結果、ジェネレータ８から出現する放射性食塩水の８２Ｒｂ放射能レベルは、図２ａの実線で示される「ボーラス性（ｂｏｌｕｓ）」プロファイル１２を辿る傾向にある。特に８２Ｒｂ溶出「運転（ｒｕｎ）」の開始時において、蓄積された８２Ｒｂがジェネレータ８から排出されると、放射能レベルは急速に増加してピークに達する。その後、放射能レベルは低下して略一定値に戻る。運転中に得られる最大放射能レベルＡＭＡＸ（ボーラス性ピーク）は、ジェネレータ８内に蓄積された８２Ｒｂ量に依存し、それ故一般的に主として、現在の８２Ｒｂ生成速度、蓄積された８２Ｒｂの先の溶出運転終了時の（もし残っていれば）残留量、および先の運転からの待ち時間等の、システムの最近の使用履歴の関数である。ボーラス性テールの略一定レベルは、８２Ｒｂ生成速度およびポンプ６によって生成される食塩水の流速に依存する。
【０００６】
当該技術分野では周知であるように、８２Ｒｂは８２Ｓｒの放射能崩壊により発生され、それ故、任意の特定の時間における８２Ｒｂ生成速度は残留８２Ｓｒの質量の関数である。当然のことながら、この値は、ジェネレータ８の耐用年数に亘って（指数関数的に）減衰する。その結果が、図２ａの破線によって図示されるボーラス性曲線の一群であり、溶出システムの特性の変化を、ジェネレータ８の耐用年数に亘って描いている。
【０００７】
ジェネレータ８内では８２Ｒｂ放射能レベルが高い可能性があるので、いかなる所与の溶出運転時においても、患者に投与される全放射線量を制限することが望まれる。そのため、（任意の特定の流速に対する）この最大許容投与量に達するのに要する溶出の総時間は、ジェネレータ８内の装填８２Ｓｒの寿命に亘って変化するであろうことは、各曲線下の面積で表される全放射能投与量が両事例において等しくなっている図２ｂを見れば分かるであろう。
【０００８】
特に３Ｄ  ＰＥＴ撮影におけるこの手法の限界は、短期間、高放射能量での投与を行うと、画質が低下する傾向にあるということである。比較的延長された期間に亘り、低放射能量で供給されることが好ましい。その結果、使用者は、ボーラス性ピークレベルおよびテールレベルに影響を与えることになるジェネレータの年数とその最近の使用履歴の両方を前提として、実現し得る最善の画像を獲得し得る食塩水流量を推定する必要がある。この推定は、８２Ｓｒが崩壊するのに伴い、ジェネレータ８の寿命全体に亘って、継続的に調節されなければならない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、８２Ｓｒ／８２Ｒｂジェネレータの状態とは無関係に、所望の放射能レベルが所望の期間に亘って供給されるのを可能にする８２Ｒｂ溶出システムの制御技術が、依然として強く要望されている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
したがって、本発明の目的は、８２Ｒｂ溶出システムを制御する技術を提供することである。
【００１１】
そのため、本発明は、バイパスラインを通り抜ける食塩溶液がジェネレータから出現する溶出食塩溶液と合流して放射性食塩溶液を提供するように、８２Ｓｒ／８２Ｒｂジェネレータとジェネレータのアウトレットに結合されるバイパスラインとの間で食塩溶液の流れを釣り合わせるジェネレータバルブを有する８２Ｓｒ／８２Ｒｂ溶出システムの制御方法を提供する。各溶出運転時に、所定の時間間隔で、複数の連続的濃度パラメータ値が取得される。各濃度パラメータ値はそれぞれ、放射性食塩溶液の瞬間的放射能濃度を示す。各濃度パラメータ値と溶出運転の目標放射能濃度値との間のそれぞれの誤差値が算出される。複数の算出誤差値に基づく誤差データが蓄積される。連続的溶出運転の間に、蓄積誤差データに基づき、溶出システムの少なくとも１つの特性パラメータが調節される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の更なる特徴および利点は、添付図面を併せて参照すれば、後述の詳細な説明から明らかとなるであろう。
【００１３】
なお、添付図面全体において、同じ機能は同じ参照番号で識別される。
【００１４】
本発明は、患者に投与される８２Ｒｂの放射能量を、実質的に８２Ｓｒ／８２Ｒｂジェネレータの状態とは無関係に制御できる、ルビジウム（８２Ｒｂ）溶出／制御システムを提供する。代表的実施形態が、図３〜図８を参照して、以下に説明される。
【００１５】
図３の実施形態において、溶出システムは、無菌食塩溶液（例えば、０．９％塩化ナトリウム注射）の貯蔵槽４と、貯蔵槽４から所望の流速で食塩水を引き込むポンプ６と、ストロンチウム−ルビジウム（８２Ｓｒ／８２Ｒｂ）ジェネレータ８とジェネレータ８を迂回するバイパスライン１８との間で食塩水流を釣り合わせるジェネレータバルブ１６と、ジェネレータの流れおよびバイパスの流れが合流する合流点２２の下流に配置された陽電子検出器２０と、放射性食塩水の患者用アウトレット１０および廃棄用貯蔵槽２６への供給を制御する患者バルブ２４と、を備える。所望の制御アルゴリズムに従って溶出システム１４を制御するために、制御器２８は、ポンプ６、陽電子検出器２０、並びに、バルブ１６および２４に接続されることは、より詳細に後述されるであろう。
【００１６】
所望であれば、ストロンチウム−ルビジウム（８２Ｓｒ／８２Ｒｂ）ジェネレータ８を、出願人の同時係属中の米国特許出願第１１／３１２，３６８号、出願日２００５年１２月２１日、名称「Ａ  Ｒｕｂｉｄｉｕｍ  Ｇｅｎｅｒａｔｏｒ  Ｆｏｒ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｆ  Ｍａｋｉｎｇ  Ａｎｄ  Ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｓａｍｅ」に基づいて構成することができる。その場合、ポンプ６は、蠕動ポンプのような低圧ポンプであろう。しかし、他の様式のジェネレータを用いても構わない。同様に、選択されたポンプが医療用途に適し、かつジェネレータを通過する所望の食塩水流量を維持できさえすれば、他の様式のポンプを用いても構わない。
【００１７】
ジェネレータバルブおよび患者バルブ１６、２４は、種々の方法で構成可能である。主に、ジェネレータバルブは、ジェネレータ８とバイパスライン１８との間の食塩水流を釣り合わせることができる任意の適切なバルブ１６の編成として提供されるであろう。所望であれば、ジェネレータバルブを食塩水流が分岐されるブランチ点３０と一体化しても構わない。或いは、図３に示すように、ジェネレータバルブ１６をブランチ点３０の下流に配設しても構わない。食塩水流を移送するのに可撓性（例えば、シリコン）管材が用いられる諸実施形態において、ジェネレータバルブ１６は、図４に示される様式の、１つ以上の従来の「ピンチ」バルブとして提供されるであろう。ピンチバルブを用いることは、簡単に反復させられる態様で、かつ食塩溶液とバルブ構成部材とを直接的に接触させることなしに、食塩水流を制御することが可能になるという点で有益である。患者バルブ２４の設計に関連する要因は、患者バルブ２４を通過する食塩水流が放射性８２Ｒｂを担持していること（或いは、担持していると仮定されなければならないこと）を除き、ジェネレータバルブ１６について上述したものと実質的に同一である。したがって、患者バルブ２４については任意の適切なバルブ設計を選択可能であるが、放射性食塩溶液とバルブ構成部材との間の直接的接触を避けることは、特に有益である。この理由により、患者バルブ２４にはピンチバルブが好ましい。
【００１８】
図５を見れば分かるように、陽電子検出器２０は、都合よく、放射性食塩溶液を搬送するフィードライン３３直近に配置されたシンチレータ３２、シンチレータ３２に光学的に結合されたフォトンカウンタ３４、並びに、シンチレータ３２およびフォトンカウンタ３４を包囲する放射シールド３６として提供されるであろう。シンチレータ３２は、８２Ｒｂ崩壊によって発生されたベータ（ｅ＋）放射を吸収してフォトンを生成する一定長の光ファイバによって提供されるであろう。フォトンカウンタ３４（例えば、Ｈａｍａｍａｔｓｕ製Ｈ７１５５検出器であるものとする）は、入射フォトンを検出し、各検出フォトンに対応する検出信号３８を発生する。鉛（Ｐｂ）で構成されるであろうシールディング３６は、大気のガンマおよびベータ放射からシンチレータ３２およびフォトンカウンタ３４をシールドする働きをする。いくつかの実施形態では、放射シールド３６は、シンチレーションファイバ３２の近傍では厚みが約１／２インチであり、シンチレーションファイバ３２から（両方向に）少なくともフィードライン３３の外径の５倍に延長するであろう。このように編成すれば、大気のガンマおよびベータ放射がフィードライン３３が通過するチャネルに沿って侵入するのを効果的に抑制することができる。その結果、スプリアスフォトンが抑制され、フォトンカウンタ３４によって計数される速度は、シンチレータ３２に近接する放射性食塩溶液の８２Ｒｂ放射能濃度に比例することになるであろう。例示的な実施形態において、所定期間内に検出されたフォトン数が（例えば制御器２８によって）計数され、計数値Ｃｄｅｔが、８２Ｒｂの放射能濃度に比例する放射能パラメータとして用いられる。所望であれば、放射能パラメータＣｄｅｔと８２Ｒｂの放射能濃度との間の比例定数Ｋを経験的に決定しても構わない。
【００１９】
図６ａ〜図６ｄを見れば分かるように、動作時は、ポンプ６およびバルブ１６、２４を制御して、システム１４を通過する食塩溶液の経路を、種々の動作モードに応じて設定することが可能である。それ故、例えば図６ａに示されるシステムの「バイパス経由廃棄（Ｂｙｐａｓｓ−ｔｏ−ｗａｓｔｅ）」モードでは、全食塩水流がバイパスライン１８を通過し、廃棄用貯蔵槽２６に流れ込むように、ジェネレータバルブおよび患者バルブ１６、２４が配設されている。この動作モードは、溶出運転を開始する直前にシステム１４を初期化するのに適している。
【００２０】
図６ｂはシステム１４の「患者ライン排出（ｐａｔｉｅｎｔ  ｌｉｎｅ  ｆｌｕｓｈ）」モードを示しており、この場合、食塩水流がバイパスライン１８を通過し、患者用アウトレット１０を通過して流出するように、ジェネレータバルブおよび患者バルブ１６、２４が配設されている。この動作モードは、溶出運転前に、患者用アウトレットを例えば患者の血管に挿入する準備段階で、患者ライン４０に呼び水を差す（即ち、空気を放出する）のに用いることができる。溶出運転の終了時に、患者ライン４０内に残留しているあらゆる８２Ｒｂを患者内に排出するのにこのモードを用いることも可能であり、それによって、患者はＰＥＴ撮影に要する全放射能投与量を確実に受容する。
【００２１】
図６ｃはシステム１４の「しきい値待機（ｗａｉｔｉｎｇ  ｆｏｒ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）」モードを示しており、この場合、食塩水流がジェネレータ８を通過し、廃棄用貯蔵槽２６に流入するように、ジェネレータバルブおよび患者バルブ１６、２４が配設されている。この動作モードは、８２Ｒｂ濃度がゼロから増加しつつあるが、所望のレベルにまだ達していない溶出運転の初期に適している。８２Ｒｂボーラス部１２のこの先頭部分を廃棄用貯蔵槽２６に排出すれば、患者が不要な８２Ｒｂ放射能を受けるのを回避でき、患者に投与される全放射線量を厳密に制御することができる。
【００２２】
図６ｄはシステム１４の「溶出」モードを示しており、この場合、ジェネレータ８およびバイパスライン１８の両方を通過する食塩水流を釣り合わせるように、ジェネレータバルブ１６が、陽電子検出器２０からの制御ループ４２を介して能動的に制御される。次いで、ジェネレータ８の食塩水流およびバイパスの食塩水流は、所望の８２Ｒｂ放射能濃度を有する放射性食塩溶液を生成するように、ジェネレータ８の下流で（２２で）再混合される。患者バルブ２４は、放射性食塩溶液を患者用アウトレット１０に誘導するように配設される。
【００２３】
上記の説明では、各動作モードは、患者のＰＥＴ撮影を支援する溶出運転を行う関連するステップの観点から説明されている。しかし、この関係が必須ではないことは理解されるであろう。それ故、例えば、システムの較正を容易にするのに１つ以上の上述の動作モードを用いても構わず、その場合、患者用アウトレット１０は、患者ではなく、従来の投与量較正器（図示せず）に接続されるであろう。
【００２４】
上記の解説から分かるように、溶出システムの動作モードのそれぞれは、ソフトウェア制御の下で動作する制御器ユニット２８により制御される。その結果、必要に応じて、広範な自動処理を実現することが可能である。それ故、例えば、使用者が入力する目標パラメータに基づき、溶出運転を完全自動化することが可能であり、これにより、使用者は不要な放射線被爆を回避することができる。同様に、所望のシステム較正および８２Ｓｒブレークスルー検出プロトコルを自動化することが可能であり、これにより、均一性並びに使用者の放射線被爆制限が確実なものとなる。ソフトウェアに基づく溶出システムの制御の更なる便益は、各溶出運転からのデータログを容易に維持できることであり、これは、システムの診断を支援するだけでなく、ＰＥＴ撮影に対して規定された溶出パラメータ（例えば、溶出濃度および存続時間）が満足されていたことを保証するのに用いることも可能である。
【００２５】
上述したように、「溶出」モードの動作（図６ｄ）において、ジェネレータ８およびバイパスライン１８の両方を通過する食塩水流を釣り合わせるように、ジェネレータバルブ１６が、陽電子検出器２０からの制御ループ４２を介して能動的に制御される。対応するジェネレータの食塩水流およびバイパスの食塩水流をジェネレータ８の下流で再混合させると、所望の８２Ｒｂ放射能濃度を有する放射性食塩溶液が出来る。制御ループ４２は、制御器２８内で動作する適切なソフトウェアを用いて実現されることが望ましい。制御ループ４２を実装する代表的アルゴリズムを、図７および図８を参照して、以下に説明する。
【００２６】
図７の実施形態において、制御器２８がしきい値に基づいた制御アルゴリズムを実装しており、この場合、実測放射能濃度を所望の放射能濃度と比較することによってジェネレータバルブ１６が制御される。もし実測濃度が所望の濃度よりも高ければ、ジェネレータバルブ１６は食塩水流を、ジェネレータ８ではなく、バイパスライン１８に誘導し、逆の場合は逆に動作する。
【００２７】
一般に、溶出運転は、所望の時間関数ＣＭ（ｔ）に従う目標の８２Ｒｂ放射能濃度を発生させるように設計される。図７の実施形態において、図７ｂの点線を見れば分かるように、ＣＭ（ｔ）は、所定の一定放射能濃度ＣＭおよび存続時間（ｔ２−ｔ１）を有する方形波関数である。これらのパラメータはユーザインターフェース４４（図３）を用いた明示的使用者入力によって提供される場合があり、或いは、全放射線量および食塩水流量のような他の使用者入力パラメータから計算される場合がある。当然のことながら、目標の放射能変化図ＣＭ（ｔ）は方形波関数である必要はなく、所望であれば、ランプ関数（ｒａｍｐ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）のような他のプロファイルであっても構わない。
【００２８】
いくつかの実施形態では、目標の放射能プロファイルＣＭ（ｔ）が患者用アウトレット１０における所望の８２Ｒｂ放射能濃度を規定するであろう。そのような場合、陽電子検出器２０と患者用アウトレット１０との間の患者供給ライン４０において予期される８２Ｒｂ崩壊（それ故、放射能損失）を補うために、選択された流速および患者供給ライン長に基づき、補正目標プロファイルＣ’Ｍ（ｔ）を算出しても構わない。この態様は、患者に投与される放射能量（放射能濃度または全投与量）を使用者が指定できるようになるという点で有利であり、制御ループ４２は、システム１４内の８２Ｒｂ崩壊を考慮に入れて、この指定に適合するように動作するであろう。
【００２９】
図７ａは、図７の実施形態で使用可能な代表的しきい値式バルブ制御アルゴリズムを示すフローチャートである。図解を容易にするために、図７ａのフローチャートは制御ループだけを示している。種々の動作モード間での移行に関連する処理ステップおよびしきい値は図示していない。
【００３０】
溶出運転を準備する際に、使用者は、溶出の目標パラメータを入力する。これらのパラメータは、全放射能投与量、目標放射能濃度、溶出存続時間、および食塩水流量の内の任意の３つを含むであろう。入力されたパラメータから残りのパラメータを計算することが可能であり、所望であれば、調節された目標プロファイルＣ’Ｍ（ｔ）を得ることが可能である（ステップＳ２）。
【００３１】
溶出運転の開始時に、（図７ｂの時間ｔ０において）制御器２８がジェネレータバルブ１６を開き、溶出システム１４を「しきい値待機」モードにする。この期間中、陽電子検出器により検出される放射能レベルは、『自然な』ボーラス性曲線１２（図２ａ）の前縁部に従って上昇し始めるであろう。この期間中、患者バルブ２４は閉じられたままであり、そのため、ジェネレータ８から溶出されるいかなる放射能も廃棄用貯蔵槽２６に送られる。検出放射能濃度Ｃｄｅｔが目標値ＣＭを超えると、（図７ｂの時間ｔ１において）制御器２８が患者バルブ２４を開き、「溶出」モードの動作に移行する。
【００３２】
溶出モード時に、（Ｓ４において）制御器２８は、陽電子検出器における瞬間的放射能濃度を示す更新された濃度パラメータＣｄｅｔを反復して取得する。濃度パラメータＣｄｅｔは次いで、所望の濃度ＣＭと比較される。（Ｓ６において）もしＣｄｅｔが所望の濃度ＣＭを下回っていれば、（Ｓ８において）食塩水がジェネレータ８を通過して流動し、８２Ｒｂ放射能が溶出するようにジェネレータバルブ１６が開かれる。（Ｓ１０において）もしＣｄｅｔが所望の濃度ＣＭを上回っていれば、（Ｓ１２において）食塩水がバイパスライン１８を通過して流動するようにジェネレータバルブ１６が閉じられる。図７ｂを見れば分かるように、応答の遅延に起因して、この動作の成果は、目標濃度ＣＭ（またはＣ’Ｍ）を中心とする鋸歯型の放射能濃度プロファイル４６である。溶出運転の終了時（図７ｂの時間ｔ２）において、制御器２８がジェネレータバルブ１６を閉じ、かつ溶出システム１４を、ジェネレータ８からの８２Ｒｂ放射能の溶出を終結し、患者ライン４０内のあらゆる残留８２Ｒｂ放射能を患者に排出する「患者ライン排出」モードにする。
【００３３】
図７ｃは、上記の処理の成果として患者に投与される放射能濃度のプロファイルを示す。図７ｃを見れば分かるように、「しきい値待機」モード時（ｔ０〜ｔ１）は、８２Ｒｂ放射能は患者に投与されない。「溶出」モード時（ｔ１〜ｔ２）は、放射能濃度４６は目標濃度ＣＭ（またはＣ’Ｍ）を中心とする鋸歯のパターンを辿る。最後に、（ｔ２に続く）「患者ライン排出」モードにおいて、８２Ｒｂ溶出が終結され、残留放射能が患者供給ライン４０から排出されると、放射能濃度は急速に低下する。
【００３４】
当然のことながら、投与された放射能濃度が目標プロファイルＣＭ（ｔ）を辿る精度は、合流点２２と陽電子検出器２０との間のライン容量に大きく依存する。目標プロファイルＣＭ（ｔ）から比較的大きく逸脱しても容認できる場合がある。しかし、制御ループ応答は前述の通りであるので、その差はある限界を超えては減少され得ない。その結果、目標プロファイルＣＭ（ｔ）と投与濃度プロファイル４６（図７ｃ）との間の「誤差」は、図７の実施形態では排除され得ない。この限界を克服するパルス幅変調技術が、図８を参照して後述される。
【００３５】
図８の実施形態は、図７のものとは、主にジェネレータバルブ１６が制御される態様において異なる。図７の実施形態では、ジェネレータバルブ１６は、検出放射能濃度Ｃｄｅｔと所望の放射能濃度との比較に基づいて開閉される。一方、図８の実施形態では、ジェネレータバルブは所定の周波数で継続的に開閉される。主としてジェネレータバルブ１６の物理的性質に基づき、任意の所望の周波数を用いることができる。いくつかの実施形態では、１〜１０Ｈｚの間の周波数（例えば５Ｈｚ）が用いられるであろう。ジェネレータ８とバイパスライン１８との間の食塩水流の釣り合いを制御するために、バルブ１６のデューティサイクルが変えられる。それ故、例えばデューティサイクル「０」は、全食塩水流をバイパスライン１８を通過させる効果を有し、デューティサイクル「１００」は、全食塩水流を誘導してジェネレータ８を通過させる効果を有するであろう。これらの限度間のデューティサイクルは、ジェネレータ８とバイパスライン１８との間の食塩水流を、デューティサイクル値に従って分岐する。ジェネレータ８とバイパスライン１８との間で食塩水流が分岐され得るその精度は、最小調節ステップサイズによって決定され得、それはプログラム設定可能な値であり得る。
【００３６】
上述したように、ジェネレータ８から溶出される８２Ｒｂ量は、任意の特定の流速において、溶出システム１４の最近の使用履歴およびジェネレータ８内の８２Ｒｂの瞬間的生成速度に依存するであろう。したがって、予測制御アルゴリズムを実装することによって溶出システム１４の精度を向上させることが可能であり、この場合、特定のデューティサイクル設定に対しジェネレータ８から溶出され得る８２Ｒｂ放射能量を予測するのに、バルブ１６およびジェネレータの特性のモデルが用いられる。
【００３７】
特に、特定の流速においてジェネレータから溶出され得る８２Ｒｂ放射能量を予測するようにジェネレータ特性をモデル化できることは、より詳細に後述されるであろう。いくつかの実施形態では、例えば８２Ｒｂ放射能濃度対溶出容積についてのジェネレータ特性を測定するのに、投与量較正器（図示せず）が用いられる。任意の特定の食塩水流量に対する溶出８２Ｒｂ放射能濃度を予測するのに、このデータを用いることができる。
【００３８】
さらに、ジェネレータを通過する流速の予測を、（ポンプ制御設定によって決定される）任意の特定の全食塩水流量およびバルブのデューティサイクルにおいて可能にするように、ジェネレータバルブの応答をモデル化することができる。いくつかの実施形態では、デューティサイクルの上限および下限ΠｍａｘおよびΠｍｉｎを規定するそれぞれのパラメータ、並びに、上限と下限との間における流量比対デューティサイクル勾配Ｌによって、バルブ応答をモデル化することができる。この態様では、デューティサイクルの上限Πｍａｘは、それを過ぎるとすべての流れがジェネレータ８に誘導されると考えられる値を表す。逆に、デューティサイクルの下限Πｍｉｎは、それを下回るとすべての流動がバイパスライン１８に誘導されると考えられる値を表す。流量比対デューティサイクル勾配Ｌは、上下限間にあるデューティサイクル値における、ジェネレータ８およびバイパスライン１８を通過するそれぞれの流動間の比の変化を規定する。
【００３９】
バルブ応答が非線形の場合、流量比対デューティサイクル勾配パラメータＬに代えて数学的バルブ応答曲線を規定する１つ以上のパラメータを用いることは、有利なことであろう。
【００４０】
溶出運転の開始時に、（図８ｂの時間ｔ０において）制御器２８がジェネレータバルブ１６を開き、溶出システム１４を「しきい値待機」モードにする。この期間中、陽電子検出器２０により検出される放射能レベルは、『自然な』ボーラス性曲線１２（図２ａ）の前縁に従って上昇し始めるであろう。この期間中、患者バルブ２４は閉じられたままであり、そのため、ジェネレータから溶出されるいかなる放射能も廃棄用貯蔵槽２６に送られる。検出放射能濃度が目標濃度ＣＭ（または適用可能である補正目標Ｃ’Ｍ）に達すると、（図８ｂの時間ｔ１において）制御器２８が患者バルブ２４を開き、「溶出」モードの動作に移行する。
【００４１】
溶出モード時に、制御器２８がデータ予測制御アルゴリズムを実装するが、この場合、陽電子検出器２０における目標放射能濃度ＣＭ（またはＣ’Ｍ）を与える流量比を、溶出運転の選択された流速について推定するのに、（Ｓ１４において）先に保存されたジェネレータ特性データが用いられる。この推定された（予測された）流量比は次いで、ジェネレータバルブ１６のデューティサイクルを制御するのに用いられる。制御器２８は次いで、（Ｓ１６において）陽電子検出器２０における瞬間的放射能濃度を示す更新された濃度パラメータＣｄｅｔを取得する。濃度パラメータＣｄｅｔは次いで、誤差関数ΔＣを取得するために、（Ｓ１８において）目標濃度ＣＭ（またはＣ’Ｍ）と比較される。誤差関数ΔＣの値に基づき、ジェネレータバルブ１６のデューティサイクルが調節される。もしΔＣ＜０であれば（ステップＳ２０）、（Ｓ２２において）比例的により多くの食塩水がジェネレータ８を通過して流動し、より多くの８２Ｒｂ放射が溶出するように、デューティサイクルは増加される。もしΔＣ＞０であれば（ステップＳ２４）、（Ｓ２６において）比例的により多くの食塩水がバイパスライン１８を通過して流動するように、デューティサイクルは減少させられる。いずれの条件も満足されない場合は、デューティサイクルは現状で維持される（Ｓ２８）。図８ｂを見れば分かるように、目標濃度ＣＭ（またはＣ’Ｍ）に忠実に整合する低誤差濃度プロファイル４８が、この動作の成果である。溶出運転の終了時（図８ｂの時間ｔ２）において、制御器２８がジェネレータバルブ１６を閉じ（即ち、デューティサイクルを「０」にまで減少させ）、かつ溶出システム１４を、ジェネレータ８からの８２Ｒｂ放射の溶出を終結し、患者ライン４０内のあらゆる残留８２Ｒｂ放射能を患者に排出する「患者ライン排出」モードにする。
【００４２】
図８ｃは、上記の処理の成果として患者に投与される放射能濃度のプロファイル４８を示す。図８ｃを見れば分かるように、「しきい値待機」モード時（ｔ０〜ｔ１）は、８２Ｒｂ放射能は患者に投与されない。「溶出」モード時（ｔ１〜ｔ２）は、放射能濃度は目標濃度ＣＭ（またはＣ’Ｍ）を忠実に辿る。最後に、（ｔ２に続く）「患者ライン排出」モードにおいて、８２Ｒｂ溶出が終結され、残留放射能が患者供給ライン４０から排出されると、放射能濃度は急速に低下する。
【００４３】
実際には、上記の予測制御アルゴリズムは、著しい予測誤差が生じるおそれがある溶出の最初の数秒を除き、所望の目標プロファイルＣＭ（ｔ）に忠実に整合する８２Ｒｂ放射能濃度を生成することが分かっている。要求された全放射線量に達するためにジェネレータからのすべての放射能が溶出されなければならない場合、この誤差は許容されなければならない。しかし、他の場合は、「溶出」モードの動作の開始を遅らせることにより、誤差を排除することが可能である。それ故、例えば「しきい値待機」、モード時に、検出放射能レベルＣｄｅｔを監視し、しきい値（例えば、目標濃度ＣＭの９０％）と比較することが可能である。しきい値レベルが達成されると、ジェネレータバルブ制御ループ４２は、図８ａおよび図８ｂを参照して上述したように動作し始めるが、患者バルブ２４は閉じられたままであるので、放射性溶液は廃棄用貯蔵槽２６に流され続ける。所定の遅延の後、患者バルブ２４が開き、患者用アウトレット１０への放射性食塩溶液の供給が始まる。遅延の存続時間は、溶出の相対放射能に基づいて計算することが可能である。例えば、目標放射能濃度ＣＭがジェネレータ８が生成し得る最大濃度の１０％未満である溶出において、約１０秒の遅延が用いられるであろう。逆に、目標放射能濃度ＣＭがジェネレータ８が生成し得る最大濃度の約７０％より大きい溶出において、遅延は必要とされないであろう。目標放射能濃度がこれら２つの限度の間にある溶出に対しては、中間の遅延が計算されるであろう。
【００４４】
上述したように、予測制御アルゴリズムは保存されたジェネレータ特性データを用いてジェネレータ特性をモデル化し、それによって、陽電子検出器２０における目標放射能濃度ＣＭ（またはＣ’Ｍ）を与えるバルブ流量比（または、等価的にデューティサイクル）の予測を可能にする。ジェネレータ特性データを取得する１つの方法は、患者用アウトレット１０を従来の投与量較正器（例えば、Ｃａｐｉｎｔｅｃ製ＣＲＣ−１５）に接続した状態であらかじめ規定された溶出運転を行うことによって、溶出システム１４を較正することである。このような較正溶出運転を行えば、投与量較正器を用いて、ジェネレータ特性を、例えば８２Ｒｂ放射能濃度対溶出容積について測定することが可能になる。このデータは、任意の特定の食塩水流量において溶出される８２Ｒｂ放射能濃度を予測するのに使用可能であるが、精度は較正運転以降の時間経過と供に徐々に低下するであろう。（例えば、１日に１回の）規則的時間間隔で較正運転を反復すれば、ジェネレータ特性データが更新されて、ジェネレータ８が古くなるのに伴うジェネレータ特性の変化を追尾することが可能になり、それによって、連続的較正運転の合間に正確な流量比予測を行うことが可能になる。所望であれば、較正溶出を、例えば日々のプロトコルとして、自動的に走らせるように計画することが可能であり、それによって、システム精度が確保され、同時に人的ミスの可能性が確実に制限される。
【００４５】
較正溶出運転は、同一流速（例えば、１５ｍｌ／分）で、かつ同一存続時間（例えば、１分）に亘って行われることが好ましい。このように行うことで、８２Ｒｂの既知の半減期（７６秒）を、投与量較正器によって検出される放射能の崩壊時間を予測するのに用いることが可能になる。予測崩壊時間と実際の崩壊時間との差は、８２Ｓｒのブレークスルーを示唆する。したがって、投与量較正器内の放射能レベルを、各較正溶出運転の存続時間全体に亘って規則的時間間隔で、かつ較正運転完了に続く所定期間の間、サンプリングすることにより、８２Ｓｒブレークスルーを、計画的なシステム較正プロトコルの一部として自動的に検出することが可能である。その結果の較正データは、時間および放射性食塩溶液容積の両方の関数として、投与量較正器内の放射能レベルを追尾する。溶出時に収集された較正データは、溶出停止後の８２Ｒｂ崩壊曲線の予測を可能にする。この予測崩壊曲線と溶出後に収集された較正データとの間で比較を行えば、８２Ｓｒブレークスルーを検出することが可能になる。
【００４６】
溶出時に収集された較正データは、放射能パラメータＣｄｅｔと８２Ｒｂ放射能濃度との間の比例定数Ｋを計算するのにも使用可能である。特に、較正溶出時に投与量較正器により検出される瞬間的放射能は、放射能濃度および公知の８２Ｒｂ崩壊曲線の畳込み演算である。食塩水の容積流速が既知であるため、溶出時に収集された較正データは、投与量較正器に流入する放射性食塩溶液の実際の放射能濃度、ひいては比例定数Ｋ、を計算するのに使用可能である。
【００４７】
上記の説明では、予測制御アルゴリズムが、保存されたジェネレータ特性データを用いて、陽電子検出器における目標放射能濃度ＣＭ（またはＣ’Ｍ）を与えるバルブのデューティサイクルの予測を行い、この推定がジェネレータバルブ１６を制御するのに用いられる。次いで、検出濃度パラメータＣｄｅｔ目標放射能濃度ＣＭ間の誤差ΔＣが計算され、ジェネレータバルブ１６の流量比（デューティサイクル）を調節するのに用いられる。この誤差は、ジェネレータバルブ応答パラメータを更新する自己調整（ｓｅｌｆ−ｔｕｎｉｎｇ）アルゴリズムのためのデータ入力として用いることも可能である。この機能は、予測制御アルゴリズムの精度を確保するとともに、例えば構成部材の経年劣化および磨損に起因するバルブ特性変動を補償するのに有用である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、自己調整アルゴリズムは、多数の溶出運転に亘って蓄積された誤差データを用いる。それ故、例えば各溶出運転時に、（例えば食塩水流量、目標放射能濃度ＣＭおよび保存ジェネレータ特性データに基づいて）所望の流量比を計算することが可能であり、かつ所望の流量比の関数として誤差関数ΔＣ値を保存することが可能である。次いで、多数の溶出運転に亘る誤差値対流量比データの蓄積を処理して、勾配誤差ΔＬを取得することができる。次いで、勾配誤差ΔＬをゼロにするために、この誤差値を用いて、この値の流量比対デューティサイクル勾配パラメータＬを漸増させながら調節することができる。
【００４９】
ジェネレータからの予測放射能濃度が所望の目標値ＣＭを満足し得ない溶出時に蓄積された誤差データに基づき、デューティサイクルの上限Πｍａｘを調節しても構わない。この状況は、ジェネレータ８の耐用年数の終末に向かってなされる溶出運転時には起こるおそれがあり、この場合、８２Ｒｂ生成速度は最低になっている。ジェネレータ８からの予測放射能濃度が所望の目標値ＣＭ未満の場合、予測制御アルゴリズムは、デューティサイクルをその上限値Πｍａｘに設定するように動作するであろう。この場合、もし実測濃度パラメータＣｄｅｔが目標値ＣＭ未満であれば、誤差関数値ΔＣはゼロ以外の値であり、修正ループ（図８ａ）はデューティサイクルをさらに増加させようとするであろう。もし（関数値ΔＣの変化として示される）濃度パラメータＣｄｅｔの更なる増加が起こらなければ、上限値Πｍａｘは所定のステップサイズだけ（例えば、１０−５）減少されるであろう。一方、もし修正ループ動作が検出濃度Ｃｄｅｔを増加させているのであれば、その場合は、誤差データの勾配を用いて上限値Πｍａｘを増加させても構わない。
【００５０】
所望であれば、同様の手法を用いてバルブ１６のヒステリシスを修正してもよい。ヒステリシスとは、入力パラメータの変化の方向に依存して異なる振る舞いを行う系を指し、通常は遅延応答を伴う。図４に示される様式のバイステート型ピンチバルブの場合、開放および閉鎖の待ち時間は異なるであろう。このバルブヒステリシスは、図７を参照して上述したしきい値式溶出制御アルゴリズムにおいて顕在化し、（所望の溶出放射投与量を達成するのに要する）予測溶出存続時間とその投与量を取得するのに要する実際の溶出存続時間との間の差として現れる。したがって、「全放射投与量」式溶出運転に対する実際の溶出時間を監視することにより、ヒステリシス係数Ｈを計算することができ、それをしきい値設定点（即ち、目標放射能濃度ＣＭ）に適用して、バルブヒステリシスを補償することが可能である。
【００５１】
上記の実施形態において、ジェネレータバルブは、「オン」になって全食塩溶液流をジェネレータ８に流すか、或いは、「オフ」になって全食塩溶液流をバイパスライン１８に流すか、そのいずれかになるバイステート型バルブとして制御される。図７の実施形態では、ジェネレータバルブ１６は、しきい値比較に応答して、正確にこの態様で制御される。図８の実施形態では、バルブ１６は所定の周波数（例えば５Ｈｚ）で周期運転され、連続的に（またはステップ式に）可変の釣合わせバルブをエミュレートするようにデューティサイクルが調節される。これら両方のバルブ制御方法は、例えば図４のバルブがソレノイドおよびばねによって制御される実施形態に特に適している。しかし、所望であれば、連続的可変バルブを用いても構わないことは理解されるであろう。例えば、図４のバルブ位置はサーボモータにより制御可能であり、この場合、ジェネレータとバイパスラインとの間の食塩水流の正確な釣合わせは、バルブを「オン」と「オフ」との間で周期運転することなく取得することができる。異なるジェネレータバルブ制御技術を用いることは、明らかに、それに応じてバルブ制御信号および応答パラメータが異なることを意味する。しかし、本明細書に記載の教示に基づき、すべてのそのような変形は十分に当業者の認識範囲内であると考えられ、そのため、本発明の範囲内であることが企図される。
【００５２】
上記の本発明の１つまたは複数の実施形態は、例示だけを意図されている。そのため、本発明の範囲は、添付の請求項の範囲によってのみ限定される。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】図１は、従来のルビジウム溶出システムの主要構成要素を模式的に図示するブロック図である。
【図２ａ】図２ａおよび２ｂは、図１の溶出システムの代表特性を示すグラフである。
【図２ｂ】図２ａおよび２ｂは、図１の溶出システムの代表特性を示すグラフである。
【図３】図３は、本発明の実施形態に係るルビジウム溶出システムの主要構成要素を模式的に図示するブロック図である。
【図４】図４は、図３の溶出システムで使用可能なピンチ型バルブ編成を示す。
【図５】図５は、図３の溶出システムで使用可能な陽電子検出器を模式的に示す。
【図６ａ】図６ａ〜６ｄは、図３のルビジウム溶出システムの該当動作状態を模式的に示す。
【図６ｂ】図６ａ〜６ｄは、図３のルビジウム溶出システムの該当動作状態を模式的に示す。
【図６ｃ】図６ａ〜６ｄは、図３のルビジウム溶出システムの該当動作状態を模式的に示す。
【図６ｄ】図６ａ〜６ｄは、図３のルビジウム溶出システムの該当動作状態を模式的に示す。
【図７】図７ａ〜７ｃは、図３のルビジウム溶出システムを制御する第一のアルゴリズムを模式的に示す。
【図８】図８ａ〜８ｃは、図３のルビジウム溶出システムを制御する第二のアルゴリズムを模式的に示す。
【図１】
2009529682.tif 000003
【図２ａ】
2009529682.tif 000004
【図２ｂ】
2009529682.tif 000005
【図３】
2009529682.tif 000006
【図４】
2009529682.tif 000007
【図５】
2009529682.tif 000008
【図６ａ】
2009529682.tif 000009
【図６ｂ】
2009529682.tif 000010
【図６ｃ】
2009529682.tif 000011
【図６ｄ】
2009529682.tif 000012
【図７】
2009529682.tif 000013
【図８】
2009529682.tif 000014
【国際調査報告】
2009529682.tif 000015
2009529682.tif 000016
2009529682.tif 000017
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