(57)【要約】  本発明は、微生物学的保護機能を有する新規なマウスピースを備えた吸入器に関する。吸入器は、医薬物質、物質製剤又は物質混合物の投与に用いられる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸入用物質、物質製剤又は物質の混合物を投与するための吸入器であって、吸入器のマウスピースが微生物学的保護機能を有する材料から作られることを特徴とする、前記吸入器。
【請求項２】
吸入器が、粉末物質、物質製剤又は物質の混合物を投与するために用いられることを特徴とする、請求項1に記載の吸入器。
【請求項３】
マウスピースが、銀イオンがその中に組み込まれたプラスチックから作られることを特徴とする、請求項1又は2に記載の吸入器。
【請求項４】
プラスチックが、ポリマー、熱可塑性重縮合体、重付加物、変性天然物質又はこれらのプラスチックの混合物であることを特徴とする、請求項3に記載の吸入器。
【請求項５】
プラスチックが、ポリオレフィン、塩化ビニルポリマー、スチレンポリマー、ポリアセタール、ポリアミド、熱可塑性ポリエステル又はポリアリールエーテル又はこれらのプラスチックの混合物であることを特徴とする、請求項4に記載の吸入器。
【請求項６】
吸入用製剤が、抗コリン作用薬、β模倣薬、ステロイド、PDE IV阻害剤、LTD4拮抗薬、EGFRキナーゼ阻害剤、抗アレルギー物質、麦角アルカロイド誘導体、トリプタン、CGRP拮抗薬、PDE-V阻害剤、これらの混合物、それらの塩又はエステル、それらの塩及びエステルの混合物より選ばれる医薬的に活性な物質を含有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項記載の吸入器。
【請求項７】
下方部分(1)と、
下方部分(1)が閉鎖され得る、下方部分(1)にラッチ係合され得るプレート(9)と、カプセルを収容するように下方部分(1)の中に下げられ得るカプセルホルダ(4)と、
プレート(9)にラッチ係合され得るマウスピース(12)と、
マウスピース(12 )を閉鎖位置で覆い且つ閉鎖要素(14)によってラッチ係合するカバー(13)であって、下方部分(1)、プレート、マウスピース(12)及びカバー(13)が単一接合部によって互いに接合される、前記カバー(13)と、
静止位置から移動し、それにより、カプセルホルダ(4)に押圧され得る少なくとも一つのピン(6)と協動する作動部材(7)とを備える、
カプセルから粉末薬剤を吸入するための請求項1又は2に記載の吸入器であって、マウスピース(12)が、微生物学的保護機能を有する材料、好ましくは微生物学的保護機能を有するプラスチックから作られることを特徴とする、前記吸入器。
【請求項８】
吸入器のためのマウスピースであって、マウスピースが、微生物学的保護機能を有する材料から作られることを特徴とする、前記マウスピース。
【請求項９】
マウスピースが、銀イオンがその中に組み込まれたプラスチックから作られることを特徴とする、請求項8に記載のマウスピース。
【請求項１０】
プラスチックが、ポリマー、熱可塑性重縮合体、重付加物、変性天然物質又はゴム又はこれらのプラスチックの混合物であることを特徴とする、請求項9に記載のマウスピース。
【請求項１１】
プラスチックが、ポリオレフィン、塩化ビニルポリマー、スチレンポリマー、ポリアセタール、ポリアミド、熱可塑性ポリエステル又はポリアリールエーテル又はこれらのプラスチックの混合物であることを特徴とする、請求項10に記載のマウスピース。
【請求項１２】
組み込まれた銀イオンが、染料と共にプラスチックに導入されることを特徴とする、請求項８〜１１のいずれか１項記載のマウスピース。
【請求項１３】
組み込まれた銀イオンが、無機担体物質を用いてプラスチックに導入されることを特徴とする、請求項８〜１１のいずれか１項記載のマウスピース。
【請求項１４】
マウスピースが、粉末吸入器、ソフト吸入器又は定量エアゾールである吸入器に用いられることを特徴とする、請求項８〜１３のいずれか１項記載のマウスピース。
【請求項１５】
マウスピースが、単回投与デバイス又は複数回投与デバイスに用いられることを特徴とする、請求項８〜１４のいずれか１項記載のマウスピース。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、微生物学的保護機能を有する新規なマウスピースを備えた吸入器に関する。
【背景技術】
【０００２】
吸入器は、医薬物質、物質製剤又は物質の混合物を投与するのに用いられる。
効果的に活性物質を吸入するために、患者は、吸入器のマウスピースを口腔粘膜(口唇、口腔/咽頭腔)と接触させなければならない。
市販の吸入器のマウスピースは、通常、ポリエチレン、ポリプロピレン、ABS(アクリロニトリル/ブタジエン/スチレン等のプラスチックでできている。
全てのヒトにおける口腔粘膜は、可変的に数多くの全種類の細菌及びおそらく病原体であり得る他の微生物を含有する。
従って、吸入器のマウスピースは、使用の間に汚染される。患者、それ故、吸入器の使用者は、吸入器を用いた後にマウスピースを洗浄するように奨励される。この洗浄工程は、患者の個人的な習慣、年齢及び病気の程度に左右される種々の結果をもって行われる。
それ故、患者がどのように洗浄したかにかかわりなく、吸入器のためにマウスピースの衛生状態を改善することが望ましい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、微生物学的保護機能を有するマウスピースを備えた吸入器を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
この課題は、請求項１記載の吸入器によって解決される。有利な特徴は、従属する請求項の主題である。
課題は、また、吸入器のためのマウスピースが、銀イオンがその中に組み込まれたプラスチックできている実施形態による本発明に従って解決される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
好ましくは、プラスチックは、ポリマー、熱可塑性重縮合物、重付加物、変性天然物質、例えば、ゴム又はこれらのプラスチックの混合物である。
ポリオレフィン、塩化ビニルポリマー、スチレンポリマー、ポリアセタール、ポリアミド、熱可塑性ポリエステル及びポリアリールエーテル又はこれらのプラスチックの混合物がここでは特に最も好ましい。
これらのプラスチックの例は、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリオキシメチレン、ポリアセタール、アクリロニトリル/ブタジエン/スチレン(ABS)、アクリロニトリル/スチレン/アクリル酸エステル(ASA)、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリ(エチレンテレフタレート)、ポリ(ブチレンテレフタレート)又はポリ(フェニレンエーテル)である。このようなプラスチックは、例えば、ヌフリンゲン、ドイツのMessrs Ensingerから入手することができる。
銀イオンが組み込まれたプラスチックは、例えば、細菌、酵母、真菌及び他の微生物のような微生物の増殖を低下させるか又は阻止するための冷蔵装置の製造に用いられる。
プラスチックに組み込むための銀イオンを含有する添加剤は市販されている。当業者に既知の添加剤に含有される銀イオンは、本発明のマウスピースの製造の間に市販の標準染料と共にプラスチックに組み込むことができる。或はまた、添加剤に含有する銀イオンは、無機担体物質を用いてプラスチックに添加することができる。
【０００６】
マウスピースは、当該技術において既知の従来法によって製造される(例えば、射出成形)。
本発明の不可欠な利点は、銀イオンがその中に組み込まれたプラスチックが中性フレーバを有し且つ保持しつつ微生物、特に細菌の増殖を阻止することである。しばしば用いられた後でさえも、本発明のマウスピースの有益な品質に影響を及ぼす磨耗の徴候がない。
銀イオンが組み込まれたプラスチックのフレーバ中性は、銀が(非毒性)重金属の一つであり、通常はフレーバ中性でないので、なおさら驚くべきことである。
本発明のマウスピースを有する吸入器による実験により、微生物の増殖が低下したことを示した。このことは、特に以下の種類の細菌において明らかであった:
アウレオバシジウム・プルランス(Aureobasidium pullulans)、
バシラス・セレウス(Bacillus cereus)、
バシラス・スリンジエンシス(Bacillus thuringiensis)、
チャエトミウム・グロボスム(Chaetomium globosum)、
エンテロバクター・エロゲネス(Enterobacter aerogines)、
エシェリキア・コリ(Escherichia coli)、
グリオクラツム・ビレンス(Gliocladtum virens)、
クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella Pneumoniae)、
レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、
リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)、
マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)、
ポルフィロモナス・ジンジバリス(Porphyromonas gingivalis)、
プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、
プロテウス・ブルガリス(Proteus vulgaris)、
シュードモナス・エルジノーサ(Pseudomonas aeruginosa)、
サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)、
サルモネラ・ガリナルム(Salmonella gallinarum)、
サルモネラ・ティフィムリウム(Salmonella typhimurium)、
スタヒロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、
スティロコッカス・エピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)、
ストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococcus agalactiae)、
ストレプトコッカス・フェカーリスStreptococcus faecalis、
ストレプトコッカス・ミュータンス(Streptococcus mutans)、
トリコフィトン・マルムステン(Trycophyton malmsten)、
ビブリオ・パラヘモリティカス(Vibrio parahaemolyticus)。
【０００７】
特に、以下の種類の酵母及び真菌において明らかであった:
スタキボトリス(Stachybotrys)、
アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)、
カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、
ペニシリウム・フニクロスム(Penicillium funiculosum)。
本発明のマウスピースを取り付けることができる吸入器としては、現在市販されているあらゆるデバイス(吸入器)があげられる。
好ましくは粉末吸入器、ソフト吸入器、ネブライザー又は噴射剤作動型定量エアゾールであり、単回投与デバイスでも複数回投与デバイスでもよい。
粉末吸入器は、皿型の下方部分と同様に皿型のカバーからなる粉末吸入器が開示されている従来技術、例えば、欧州特許第0 703 800 B1号又は同第0 911 047 A1号から既知である。カプセルをカプセルホルダに入れた後、患者は、カプセルホルダに押圧され得る少なくとも一つのピンと協動する作動部材を押圧し得る。ピンはカプセルを貫通し、薬剤が放出する。患者は、皿型の下方部分上に備えられたマウスピースを用いて吸い込むことによって吸入用製剤を服用する。
他の吸入器も、商標名HandiHaler(登録商標)、Spinhaler(登録商標)、Rotahaler(登録商標)、Aerolizer(登録商標)、Flowcaps(登録商標)、Turbospin(登録商標)、AIR DPI(登録商標)、Orbital(登録商標)、Directhaler(登録商標)として既知であり、及び/又はドイツ特許第33 45 722号、欧州特許第0 591 136号、ドイツ特許第43 18 455号、国際出願公開第91/02558号、フランス特許出願第2 146 202号、米国特許出願第4 069 819号、欧州特許第666085号、同第869079号、米国特許第3,991,761号、国際特許公開第99/45987号、同第200051672号、Bell, J. Pharm. Sci. 60, 1559 (1971); Cox, Brit. Med. J. 2, 634 (1969)に記載されている。
【０００８】
粉末吸入器は、単回投与粉末吸入器又は複数回投与粉末吸入器、好ましくはSpinhaler(登録商標)、Rotahaler(登録商標)、Aerolizer(登録商標)、Inhalator(登録商標)、HandiHaler(登録商標)、Diskhaler(登録商標)、Diskus(登録商標)、Accuhaler(登録商標)、Aerohaler(登録商標)、Eclipse(登録商標)、Turbohaler(登録商標)、Turbuhaler(登録商標)、Easyhaler(登録商標)、Novolizer(登録商標)、Clickhaler(登録商標)、Pulvinal(登録商標)、Novolizer(登録商標)、SkyeHaler(登録商標)、Xcelovair(登録商標)、Pulvina(登録商標)、Taifun(登録商標)、MAGhaler(登録商標)、Twisthaler(登録商標)、Jethaler(登録商標)であってもよい。
ソフト吸入器(又はソフトミスト吸入器、SMI)としては、Aradym製のAERx(登録商標); Ventaira製のMystic(登録商標)、ODEM製のTouchSpray(登録商標)、Aerogen製のAeroDose(登録商標)が挙げられる。
定量エアゾールは、市販の標準デバイスである。
下記化合物は、単独で又は組合わせて本発明のデバイスに用いることができる。以下に述べる化合物において、Wは、薬理的活性物質であり、例えば、β模倣薬（betamimetics）、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4阻害剤、LTD4拮抗薬、EGFR阻害剤、ドーパミン作用薬、H1抗ヒスタミン剤、PAF拮抗薬及びPI3キナーゼ阻害剤より選ばれる。更に、Wの二重又は三重の組合わせを合わせることができ、本発明のデバイスに用いることができる。Wの組合わせは、例えば、以下であるのがよい:
- Wは、β模倣薬と、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4阻害剤、EGFR阻害剤又はLTD4拮抗薬とを組合わせたものであり、
- Wは、抗コリン作用薬と、β模倣薬、コルチコステロイド、PDE4阻害剤、EGFR阻害剤又はLTD4拮抗薬とを組合わせたものであり、
- Wは、コルチコステロイドと、PDE4阻害剤、EGFR阻害剤又はLTD4拮抗薬とを組合わせたものであり、
- Wは、PDE4阻害剤と、EGFR阻害剤又はLTD4拮抗薬とを組合わせたものであり、
- Wは、EGFR阻害剤と、LTD4拮抗薬とを組合わせたものである。
【０００９】
β模倣薬として用いられる化合物は、好ましくは、アルブテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモール、サルメテロール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール、ジンテロール、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248及び
- 3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}ブチル)ベンジルスルホンアミド
- 5-[2-(5,6-ジエチルインダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
- 4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン
- 1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール
- 1-[3-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール
- 1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール
- 1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール
- 1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール
- 1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール
- 5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン
- 1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノ)エタノール
- 6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(エチル4-フェノキシアセテート)-1,1-ジメチルエチルアミノ]エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【００１０】
- 6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ酢酸)-1,1-ジメチルエチルアミノ]エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2.4.6-トリメチルフェニル)エチルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピルフェニル)-1.1ジメチルエチルアミノ]エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 8-{2-[2-(4-エチルフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 8-{2-[2-(4-エトキシフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)エチルアミノ]-2-メチルプロピル}フェノキシ)酪酸
- 8-{2-[2-(3,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール
- 2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ)フェニル]エチルアミノ}エチル)ベンズアルデヒド
- N-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ)フェニル]エチルアミノ}エチル)フェニル]ホルムアミド
- 8-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(6-メトキシビフェニル-3-イルアミノ)フェニル]エチルアミノ}エチル)-1H-キノリン-2-オン
- 8-ヒドロキシ-5-[1-ヒドロキシ-2-(6-フェネチルアミノヘキシルアミノ)エチル]-1H-キノリン-2-オン
- 5-[2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチルプロポキシ)フェニルアミノ]フェニル}エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
- [3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}ブチル)-5-メチルフェニル]ウレア
【００１１】
- 4-(2-{6-[2-(2.6-ジクロロベンジルオキシ)エトキシ]ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシメチルフェノール
- 3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}ブチル)ベンジルスルホンアミド
- 3-(3-{7-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘプチルオキシ}プロピル)ベンジルスルホンアミド
- 4-(2-{6-[4-(3-シクロペンタンスルホニルフェニル)ブトキシ]ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシメチルフェノール
- N-アダマンタン-2-イル-2-(3-{2-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]プロピル}フェニル)アセトアミド
より選ばれる化合物であり、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形で、また、所望によりそれらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形で選ばれる化合物であってもよい。本発明のβ模倣薬の酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩より選ばれる。
用いられる抗コリン作用薬は、好ましくは、チオトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、オキシトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、フルトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、イプラトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、グリコピロニウム塩、好ましくは臭化物塩、トロスピウム塩、好ましくは塩化物塩、トルテロジンより選ばれる化合物である。上述の塩におけるカチオンは、薬理的に活性な成分である。アニオンとしての上述の塩は、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩又はp-トルエンスルホン酸塩を含有するのがよく、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、メタンスルホン酸塩又はp-トルエンスルホン酸塩が対イオンとして好ましい。全ての塩の中で塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。
他の好ましい抗コリン作用薬は、下記式AC-1の塩より選ばれ、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形で選ばれてもよい
【００１２】
【化１】
2009513203.tif 000003
【００１３】
(式中、X - は一個の負電荷をもつアニオン、好ましくはフッ素イオン、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオンより選ばれるアニオン、好ましくは一個の負電荷をもつアニオン、特に好ましくはフッ素イオン、塩素イオン、臭素イオン、メタンスルホン酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオン、特に好ましくは臭素イオンより選ばれるアニオンである)。
下記式AC-1-enのエナンチオマーを含有する薬剤併用が特に重要である
【００１４】
【化２】
2009513203.tif 000004
【００１５】
(式中、X - は上述の意味を有するのがよい)。
他の好ましい抗コリン作用薬は、下記式AC-2の塩より選ばれる
【００１６】
【化３】
2009513203.tif 000005
【００１７】
(式中、Rはメチル又はエチルであり、X - は上述の意味を有するのがよい)。
他の実施態様において、式AC-2の化合物は、また、遊離塩基AC-2塩基の形で存在するのがよい。
【００１８】
【化４】
2009513203.tif 000006
【００１９】
他の個々の化合物は以下の化合物である: 
- トロペノール2,2-ジフェニルプロピオネートメトブロマイド、
- スコピン2,2-ジフェニルプロピオネートメトブロマイド、
- スコピン2-フルオロ2,2-ジフェニルアセテートメトブロマイド、
- トロペノール2-フルオロ2,2-ジフェニルアセテートメトブロマイド;
- トロペノール3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレートメトブロマイド、
- スコピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレートメトブロマイド、
- トロペノール4,4'-ジフルオロベンジレートメトブロマイド、
- スコピン4,4'-ジフルオロベンジレートメトブロマイド、
- トロペノール3,3'-ジフルオロベンジレートメトブロマイド、
- スコピン3,3'-ジフルオロベンジレートメトブロマイド;
- トロペノール9-ヒドロキシフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- トロペノール9-フルオロフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- スコピン9-ヒドロキシフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- スコピン9-フルオロフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- トロペノール9-メチルフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- スコピン9-メチルフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオネートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピン9-メチルフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド; 
- シクロプロピルトロピン9-メチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピンメチル4,4'-ジフルオロベンジレートメトブロマイド;
- トロペノール9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- スコピン9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- トロペノール9-メチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- スコピン9-メチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- トロペノール9-エチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- トロペノール9-ジフルオロメチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- スコピン9-ヒドロキシメチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド。
【００２０】
上述の化合物は、また、本発明の範囲内の塩として用いることができ、メトブロマイドの代わりに、塩のメトXが用いられ、ここで、Xは、X - として上に示された意味を有するのがよい。
コルチコステロイドとしては、ベクロメタソン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブチキソコート、シクレソニド、デフラザコート、デキサメタゾン、エピプレドノール、フルニソリド、フルチカゾン、ロテプレドノール、モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、トリアムシノロン、RPR-106541、NS-126、ST-26及び
- (S)-フルオロメチル6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート
- (S)-(2-オキソテトラヒドロフラン-3S-イル)6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート、
- シアノメチル6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボキシレート
より選ばれる化合物を用いることが好ましく、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形でまた、所望によりそれらの塩及び誘導体、それらの溶媒和物及び/又は水和物の形で用いてもよい。ステロイドについて述べることは、存在することができるそれらの塩又は誘導体、水和物又は溶媒和物にもあてはまる。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例は、以下であるのがよい: アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフラン酸塩。
【００２１】
用いることができるPDE4阻害剤は、好ましくは、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ(シロミラスト)、トフィミラスト(tofimilast)、プマフェントリン(pumafentrin)、リリミラスト(lirimilast)、アロフィリン、アチゾラム、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325.366、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370及び
- N-(3,5-ジクロロ1-オキソピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシペンズアミド
- (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ8-メトキシ-2メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]−N,N-ジイソプロピルベンズアミド
- (R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン
- 3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチルイソチオウレイド]ベンジル)-２-ピロリドン
- シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]
- 2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン
- シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]
- (R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート
- (S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート
- 9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4.3-a]ピリジン
- 9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4.3-a]ピリジン
より選ばれる化合物であり、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、所望によりそれらの薬理的に許容され得る酸付加塩、それらの溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれる化合物であってもよい。本発明のPDE4阻害剤の酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩より選ばれる。
【００２２】
用いられるLTD4拮抗薬は、好ましくは、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321及び
- 1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン酢酸、
- 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸
- [2-[[2-(4-tert-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸
より選ばれる化合物であり、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、所望によりそれらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれる化合物であってもよい。本発明のこれらの酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩より選ばれる。LTD4拮抗薬が所望により形成することができてもよい塩又は誘導体とは、例えば: アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフラン酸塩を意味する。
【００２３】
用いることができるEGFR阻害剤は、好ましくは、セツキシマブ、トラスツズマブ、ABX-EGF、Mab ICR-62及び
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
- 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
- 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス(2-メトキシエチル)アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
- 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-エチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
- 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
【００２４】
- 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6.7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン
- 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
- 3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシキノリン
- 4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニルエチル)アミノ]メチル}フラン-2-イル)キナゾリン
- 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
【００２５】
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-{[4-(5.5-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソモルホリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]エトキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(trans-4-アミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(trans-4-メタンスルホニルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノエチル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシキナゾリン
【００２６】
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノエトキシ)キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノエトキシ)キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(trans-4-エタンスルホニルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
【００２７】
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-アセチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{cis-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(1-アセチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
【００２８】
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-メチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{cis-4-[N-(2-メトキシアセチル)-N-メチルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチルモルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2,2,1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
【００２９】
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-メタンスルホニル-N-メチルアミノ)シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-アセチル-N-メチルアミノ)シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(trans-4-メチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[trans-4-(N-メタンスルホニル-N-メチルアミノ)シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(trans-4-ジメチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(trans-4-{N−[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-シアノピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
より選ばれる化合物であり、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形で、また、所望によりそれらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形で選ばれる化合物であってもよい。本発明のこれらの酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩より選ばれる。
【００３０】
用いられるドーパミン作用薬は、好ましくは、ブロモクリプチン、カベルゴリン、α-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びバイオザン(viozan)より選ばれる化合物であり、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形で、また、所望によりそれらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形で選ばれる化合物であってもよい。本発明のこれらの酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩より選ばれる。
用いることができるH1抗ヒスタミン剤は、好ましくは、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セクスクロルフェニラミン(cexchlorpheniramine)、フェニラミン、ドキシルアミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン(desloratidine)及びメクリジンより選ばれる化合物であり、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形で、また、所望によりそれらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形で選ばれる化合物であってもよい。本発明のこれらの酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩より選ばれる。
欧州特許第1 003 478号に開示されるように、吸入用巨大分子を用いることも可能である。
【００３１】
更に、化合物は、麦角アルカロイド誘導体、トリプタン、CGRP阻害剤、ホスホジエステラーゼ-V阻害剤のグループに由来してもよく、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、所望によりそれらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で由来してもよい。
麦角アルカロイド誘導体の例は、ジヒドロエルゴタミンやエルゴタミンである。
本発明は、好ましくは、粉末薬剤を吸入するための吸入器と二部カプセルを備える図1のアセンブリであって、吸入器は、以下の要素: a)ケーシング内に二つの対向する口(2)を有し且つ開口部の端に接合ピン(3)を有する第一ヒンジ要素を有する上向きに開放した杯状下方部分(1)、b)下方部分(1)の開口部を覆い且つ第二ヒンジ要素だけでなくスクリーン(10)を有するスクリーンホルダ(11)を備えるプレート(9)、c)下方部分に対向するプレート(9)側のプレートの平面に垂直に構成され、スプリングに対して移動可能なカウンタであるヘッドを備え、ヘッドが一つ又は二つの鋭くしたピン(6)を備える、カプセルを収容するための皿穴に埋めることができるカプセルホルダ(4)、d)マウスチューブを有し、所望によりグリップ部(17)と第三ヒンジ素子を有してもよいマウスピース(12)、及びe)第四ヒンジ素子を備えるカバー(13)を備え、下方部分のヒンジ要素(1)と、プレートのヒンジ要素(2)と、上部のヒンジ要素(3)と、カバーのヒンジ要素(4)が一緒に接合されている、前記アセンブリに関する。更に、吸入器は、滑り面として作用し、作動部材(7)が進み続けるのでカバー(13)を解放する、凹部(8)の傾斜側壁(15)(所望によりグルーブ(16)を備えてもよい)に達するカバー(13)上の閉鎖要素(14)の結果として、カバー(13)を開放するのに役立つ作動部材(7)を備える。
一つ又は複数のピンの誘導は、実質的に二つの横に取り付けられたガイドアーム(18)によって行われる。ガイドアームは、また、プレストレスを与えることによって作動部材(7)を保持する仕事を有する。このためにガイドアーム(18)は、主本体部から離れたそれらの端部で端止めを備え、作動部材(7)の静止位置においてカプセルホルダ(4)のガイドスリーブに接する。ガイドスリーブは、カプセルホルダ(4)の外側に配置される。ガイドアーム(18)の間に、一つ又は複数のピン(6)と平行な軸方向に伸びるつる巻きバネ(5)が取り付けられ、つる巻きバネ(5)は、作動部材(7)が静止位置にバイアスをかけるような方法でガイドアーム(18)の長さに適合している。この種類の吸入器を図1に示す。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】本発明のマウスピースを備えた吸入器を示す図である。
【図１】
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【国際調査報告】
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