(57)【要約】  新たに診断された、または以前に処置された患者の多発性骨髄腫の処置法が記載される。この方法は、好ましくはリポソームに封入されたアントラサイクリン系抗生物質、デキサメタゾン、およびサリドマイド、および任意に減少した用量のビンクリスチンの化学療法剤の組み合わせからなる組成物を投与することを含んでなる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性骨髄腫の処置法であって：
リポソームに封入された形態のアントラサイクリン、デキサメタゾン、サリドマイド、および多発性骨髄腫の処置に薦められている用量未満の用量のビンクリスチンから本質的になる化学療法剤の組み合わせを投与することを含んでなる上記方法。
【請求項２】
上記投与が自己幹細胞移植の前である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
上記投与が、幹細胞生産を動員するための導入療法計画の前またはそれと同時である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
上記のリポソームに封入されたアントラサイクリンがリポソームに封入されたダウノルビシンである請求項１に記載の方法。
【請求項５】
上記のリポソームに封入されたアントラサイクリンがリポソームに封入されたドキソルビシンである請求項１に記載の方法。
【請求項６】
上記のリポソームに封入されたドキソルビシンが親水性ポリマーの外部コーティングを有するリポソームから構成されている請求項５に記載の方法。
【請求項７】
上記親水性ポリマーがポリ（エチレングリコール）である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
上記リポソームがリポソームをＢ細胞またはＴ細胞に標的化するためのリガンドを含んでなる請求項６に記載の方法。
【請求項９】
上記リガンドが、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ４抗体および抗ＣＤ８抗体からなる群から選択される請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
上記サリドマイドが少なくとも約５０ｍｇ／日の用量で投与される請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
上記デキサメタゾンが経口的に投与される請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
上記デキサメタゾンが少なくとも約４０ｍｇの用量である請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
上記投与が、該組み合わせを少なくとも約３カ月間、４週間毎に１回投与することをさらに含んでなる請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
上記投与が、該組み合わせを少なくとも約６カ月間、４週間毎に１回投与することをさらに含んでなる請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
上記の少なくとも約３カ月間、４週間毎に１回の投与に続いてプレドニゾンを投与する工程をさらに含んでなる請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
上記の少なくとも約６カ月間、４週間毎に１回の投与に続いてプレドニゾンを投与する工程をさらに含んでなる請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
リポソームに封入されたドキソルビシン、ビンクリスチン、デキサメタゾンおよびサリドマイドでの処置による多発性骨髄腫の処置法における改善であって：
ビンクリスチンの不存在下で、リポソームに封入された形態のドキソルビシン、デキサメタゾンおよびサリドマイドを投与することを含んでなる上記改善。
【請求項１８】
多発性骨髄腫の処置法であって：
ビンクリスチンの不存在下で、リポソームに封入された形態のドキソルビシン、デキサメタゾンおよびサリドマイドを投与することを含んでなる上記方法。
【請求項１９】
多発性骨髄腫の処置法であって：
（ａ）リポソームに封入されたドキソルビシン、ドキソルビシンは少なくとも約４０ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される；
（ｂ）少なくとも約４０ｍｇの用量で経口的に投与されるデキサメタゾン；
（ｃ）少なくとも約５０ｍｇの用量で経口的に投与されるサリドマイド；
から本質的になる化学療法剤の組み合わせを投与することを含んでなる上記方法。
【請求項２０】
多発性骨髄腫の処置法であって：
（ａ）処置サイクルの１日目に少なくとも約４０ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与されるリポソームに封入されたドキソルビシン；（ｂ）処置サイクルの１〜４、９〜１２および１７〜２０日目に、少なくとも約４０ｍｇの用量で経口的に投与されるデキサメタゾン；および（ｃ）少なくとも１日約５０ｍｇの用量で経口的に投与されるサリドマイド、から本質的になる化学療法剤の組み合わせを２８日の処置サイクルにわたり投与し、そして該投与を４〜１２回の間、繰り返すことを含んでなる上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本明細書に記載する主題は、リポソームに封入されたアントラサイクリン、デキサメタゾン、サリドマイド、および任意に減少した用量のビンクリスチンの化学療法剤の組み合わせを投与することによる多発性骨髄腫の処置法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
多発性骨髄腫は、プラスマ細胞の悪性増殖を表す。この疾患は単一クローンに由来するプラスマ細胞の制御されていない増殖から生じる。腫瘍、その生成物、およびそれに対する宿主の応答は、多くの臓器不全および骨痛（ｂｏｎｅ  ｐａｉｎ）または骨折、腎不全、感染に対する感受性、貧血の症状、ならびに他の症状を生じる。
【０００３】
２００５年には推定１５，２７０の新たな多発性骨髄腫の症例が診断され、そして１１，０７０名の患者がその疾患により死亡すると予想される（非特許文献１）。
【０００４】
メルファランにプレドニゾンを加えた多発性骨髄腫の処置は、５０％〜６０％の応答率を生じるが、典型的な第一線の治療であった。ビンクリスチンとドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標））との組み合わせ（両方とも中心線を介する連続的な９６時間の注入として投与される）、それに加えて断続的な高用量のデキサメタゾン（ＶＡＤ処方）は、新たに多発性骨髄腫と診断されたか、または難治性の多発性骨髄腫の患者のための別の通常の処置法である（非特許文献２）。５５％〜８４％の応答率がＶＡＤ処方で処置された新たに診断された患者で報告され、約１８カ月の寛解期間中央値であった（非特許文献２）。
【０００５】
さらに最近では、リポソームのドキソルビシンがＶＡＤ処方に使用され、これでは長期間循環するリポソームに封入されたドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（商標））がＶＡＤの組み合わせ中で遊離形態の薬剤と置き換わる（非特許文献３：非特許文献４）。リポソームのドキソルビシンは遊離形態の薬剤よりも長い血中半減期を有し、これにより骨髄腫細胞の薬剤への長期暴露が可能となる。
【０００６】
また通例のＶＡＤ処方は、遊離形態またリポソームに封入された形態のドキソルビシン、ビンクリスチンおよびデキサメタゾン（ＤＶＤ−ＴまたはＴ−ＶＡＤ）の組み合わせで処置された患者にサリドマイドを加えることにより修飾された（非特許文献２：非特許文献５：非特許文献６）。
【０００７】
これらの様々な処置の取り組みにもかかわらず、当該技術分野には新たに診断された多発性骨髄腫患者における応答の質、および再発／難治性の多発性骨髄腫患者における応答率および質を改善する処置計画（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｒｅｇｉｍｅｎ）の必要性が存在する。
【０００８】
関連技術の前述の例、およびそれに関連する限界は、具体的説明であり、排他的ではなないことを意図する。関連分野の他の限界は、当業者が本明細書および図面の実験を読めば明白となる。
【０００９】
【非特許文献１】Ｊｅｍａｌ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．，５４（１）：８−２９，２００４
【非特許文献２】Ｈｕｓｓｅｉｎ，Ｍ．Ａ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，８  Ｓｕｐｐｌ  ３：３９−４５，２００３
【非特許文献３】Ｈｕｓｓｅｉｎ，Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３１（Ｓｕｐｐｌ  １３）：１４７−１６０，２００４
【非特許文献４】Ｈｕｓｓｅｉｎ，Ｍ．Ａ．Ｌｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ，９５（１０）：２１６０−２１６８，２００２
【非特許文献５】Ｚｅｒｖａｓ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１５：１３４−１３８，２００４
【非特許文献６】Ａｈｍａｄ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２９：５７７−５８０，２００２
【発明の開示】
【００１０】
簡単な要約
これから記載し、そして具体的に説明する以下の観点およびその態様は、例および具体的説明であり、範囲を限定することを意味しない。
【００１１】
１つの観点では、多発性骨髄腫の処置法が提供される。この方法はリポソームに封入された形態のアントラサイクリン、デキサメタゾン、サリドマイド、および多発性骨髄腫の処置に薦められている用量未満の用量のビンクリスチンから本質的になる化学療法剤の組み合わせを投与することを含んでなる。
【００１２】
この方法の一つの態様では、デキサメタゾンが多発性骨髄腫の処置に製品のラベルで薦められている頻度より、あるいは多発性骨髄腫の処置に文献で薦められている頻度より低い投与頻度で経口的に投与される。
【００１３】
別の態様では、薬剤が自己幹細胞移植の前に投与される。
【００１４】
さらに別の態様では、薬剤は幹細胞生産を動員するための導入療法計画（ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｒｅｇｉｍｅｎ）の前またはそれと同時に投与される。
【００１５】
一つの態様では、リポソームに封入されたアントラサイクリンがリポソームに封入されたダウノルビシンである。別の態様では、リポソームに封入されたアントラサイクリンがリポソームに封入されたドキソルビシンである。
【００１６】
さらに別の態様では、リポソームに封入されたドキソルビシンが親水性ポリマーの外部コーティングを有するリポソームから構成されている。一つの態様では、親水性ポリマーの例はポリ（エチレングリコール）である。
【００１７】
別の態様では、リポソームはリポソームをＢ細胞またはＴ細胞に標的化するためのリガンドを含んでなる。リガンドの例には、限定するわけではないが抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ４抗体および抗ＣＤ８抗体がある。
【００１８】
別の態様では、サリドマイドが少なくとも約５０ｍｇ／日の用量で投与される。
【００１９】
別の態様では、デキサメタゾンが経口的に投与される。さらに別の態様では、デキサメタゾンが少なくとも約４０ｍｇの用量で投与される。
【００２０】
別の態様では、薬剤の組み合わせが、少なくとも約３カ月間、４週間毎に１回投与される。代替的態様では、薬剤の組み合わせが、少なくとも約６カ月間、４週間毎に１回投与される。さらに別の態様では、処置の完了時、例えば組み合わせが４週間毎に１回投与さ
れる３カ月または６カ月の処置期間の完了時に、この方法はさらにプレドニゾンを投与することを含んでなる。
【００２１】
別の観点では、リポソームに封入されたドキソルビシン、ビンクリスチン、デキサメタゾンおよびサリドマイドでの処置による多発性骨髄腫の処置法における改善が提供され、ここで改善はビンクリスチンの不存在下で、リポソームに封入された形態のドキソルビシン、デキサメタゾンおよびサリドマイドから本質的になる化学療法剤の組み合わせを投与することを含んでなる。
【００２２】
さらに別の観点では、ビンクリスチンの不存在下で、リポソームに封入された形態のドキソルビシン、デキサメタゾンおよびサリドマイドを投与する多発性骨髄腫の処置法が提供される。
【００２３】
さらに別の観点では、リポソームに封入されたドキソルビシン（ドキソルビシンは少なくとも約４０ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される）；少なくとも約４０ｍｇの用量で経口的に投与されるデキサメタゾン；少なくとも約５０ｍｇの用量で経口的に投与されるサリドマイドから本質的になる化学療法剤の組み合わせを投与することを含んでなる多発性骨髄腫の処置法が提供される。
【００２４】
別の観点では、（ａ）処置サイクルの１日目に少なくとも約４０ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与されるリポソームに封入されたドキソルビシン；（ｂ）処置サイクルの１〜４、９〜１２および１７〜２０日目に、少なくとも約４０ｍｇの用量で経口的に投与されるデキサメタゾン；および（ｃ）少なくとも１日約５０ｍｇの用量で経口的に投与されるサリドマイド、から本質的になる化学療法剤の組み合わせを２８日の処置サイクルにわたり投与し、そしてこの投与を４〜１２回の間、繰り返すことを含んでなる多発性骨髄腫の処置法が提供される。
【００２５】
上記の例示的観点および態様に加えて、さらなる観点および態様は、図面を参照とし、そして以下の記載を熟考することにより明白となる。
【００２６】
詳細な説明
Ｉ．処置法
多発性骨髄腫の処置法は、従来のドキソルビシン（遊離形態またはリポソーム封入型）、ビンクリスチン、デキサメタゾンおよびサリドマイドからなる「ＤＶｄ−Ｔ」処置計画からビンクリスチンを除くか、またはビンクリスチンの用量を減らすことが副作用の低減に改善された治療的応答を提供するという知見に基づいている。より一般的には、この方法はビンクリスチンの不存在下または低減した用量のビンクリスチンの存在下で、遊離形態またはリポソームに封入された形態のアントラサイクリン抗生物質、デキサメタゾンおよびサリドマイドから本質的になる処置計画に関する。
【００２７】
本明細書で使用するように、「低減した用量の」ビンクリスチンとは、多発性骨髄腫の処置のために推薦されている用量より少なくとも約２５％低い、より好ましくは少なくとも約３５％低い、そしてさらにより好ましくは少なくとも約５０％低い用量を指す。ビンクリスチンはこれまで多くの多発性骨髄腫に基づく処方に含まれ、そしてＤＶｄ−Ｔ処方では、１〜３時間にわたり注入として約２ｍｇで与えられる。
【００２８】
多発性骨髄腫および他のガンの処置計画において、増悪までの期間の項目（ｔｉｍｅ−ｔｏ−ｅｖｅｎｔ  ｅｎｄｐｏｉｎｔ）が通常、主要項目（ｍａｊｏｒ  ｅｎｄｐｏｉｎｔ）として臨床試験で使用されている。そのような項目には、全生存期間（ＯＳ）、無進行期間（ＴＴＰ）（無進行生存期間、ＰＦＳとも呼ばれる）、無病生存期間（ＤＦＳ）（
無再発生存期間、ＲＦＳとも呼ばれる）、治療成功期間（ＴＴＦ）などがある。ＰＦＳは一般にガンが成長しなかった処置中およびその後の期間の長さを指す。無進行生存期間には、患者が完全な応答または部分的応答を体験した期間の量、ならびに患者が安定した疾患を体験した期間の量を含む。寛解、完全寛解または完全応答は、少なくとも約６カ月間、処置後にガン細胞が無いことを指す。部分的寛解または部分応答は、処置後に腫瘍サイズまたは身体のガンの程度に減少があったことを示す。「部分」の定義はガン毎に異なる。全生存期間とは、処置後に患者が生存する期間の量を指し、全期間は通常、診断または処置からの期間から報告される。以下の実施例１では、本明細書で支持する実験に使用するこれらの項目に関する特性を具体的に説明する。
【００２９】
処置法を支持する実験では、新たに診断されたか、または以前に処置された再発性の難治性多発性骨髄腫患者を、実施例１で説明するようにペグ化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）リポソームに封入されたドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（商標）、“Ｄ”）、ビンクリスチン（“Ｖ”）、デキサメタゾン（“ｄ”）およびサリドマイド（”Ｔ”）の組み合わせ（“ＤＶｄ−Ｔ”）で処置した。１０２名の適格患者の中で、この処置計画は新たに診断された患者群の４９％および以前に処置された患者群の４５％に質的応答（完全応答および大変良好な部分応答）を提供した。
【００３０】
この実験において、何名かの患者はサリドマイドが処置計画から除かれた。実施例１でさらに詳述するように、図１、２Ａ、２Ｂ、３Ａおよび３Ｂは、ＤＶｄまたはＤＶｄ−Ｔで処置された患者の応答と比較する。
【００３１】
この試験で等級３または４の副作用を現した患者は、修飾された処置計画を受け、この計画ではビンクリスチンの用量を初期の開始用量の約５０％まで減らすか、またはビンクリスチンを処置計画から排除した。図４は、減少した用量のビンクリスチン（１ｍｇ）を受けた患者に対して、完全な２ｍｇ用量のビンクリスチンで処置した患者に関する無進行生存期間の関数として生存の見込みを月で比較する。ビンクリスチン用量の減少は、完全な用量を受けた群と比較した時、無進行生存期間に患者に持続した有意な改善を与え続ける。類似の結果がアントラサイクリン系抗生物質、デキサメタゾンおよびサリドマイドの処方で処置された患者に期待される。
【００３２】
この驚くべき結果は、多発性骨髄腫患者の処置における有益な効果が、ＤＶｄ−Ｔ処方からビンクリスチンを減らすか、または排除することにより見いだされたことを具体的に説明している。ビンクリスチンを減らすか、または排除することからの正の影響が、サリドマイドの用量と無関係であることを見いだしたことは驚くべきことであり、すなわち低用量のビンクリスチンまたはビンクリスチン無しの処方の患者は、より高用量サリドマイドでの、または長期のサリドマイドでの治療を受けなかった。
【００３３】
実施例１での実験は、アントラサイクリン系抗生物質であるドキソルビシンを使用するが、処置計画はダウノルビシン、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）およびミトザントロンのような他のアントラサイクリン系薬剤も意図している。また薬剤は遊離形態またはリポソームに封入された形態で投与され得るとも考えられる。
【００３４】
封入された薬剤を含有するリポソームの調製は、文献に十分に記載されている。さらにリポソームは、限定するわけではないがポリ（エチレングリコール）に例示される親水性ポリマーの表面コーティングを含むことができる。他の親水性ポリマーには、ポリビニルピロリドン、ポリメチルオキサゾリン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、および米国特許第５，６３１，０１８号明細書に記載されている他のポリマーを含む。この特許に引用された親水性ポリマーは、参照により本明細書に編入する。
【００３５】
一つの態様では、ポリマーでコーティングされたリポソームは、薬剤を装填した粒子を特異的部位に標的化させるために、さらに抗体または抗体フラグメントのような標的化リガンドを含む。リポソームに結合したポリエチレングリコール鎖の遠位末端に結合した標的化リガンドを有するリポソームの調製は、例えば米国特許第６，３１６，０２４号；同第６，３２６，３５３号；同第６，０５６，９７３号明細書に記載されている。標的化リガンドは、多発性骨髄腫またはプラスマ細胞新生物に係わりがあるＢ細胞またはＴ細胞系統のような細胞受容体に対する結合を有するものであることができる。例示的な抗体には限定するわけではないが、Ｂ細胞抗原に対する特異的結合には抗ＣＤ１９、抗ＣＤ２０または抗ＣＤ２２；Ｔ細胞抗原に対する結合には抗ＣＤ４または抗ＣＤ８がある。
【００３６】
処置計画は、多発性骨髄腫と診断された患者に、ビンクリスチンの不存在下または低減した用量のビンクリスチンで、アントラサイクリン系抗生物質、デキサメタゾンおよびサリドマイドから本質的になる組み合わせを投与することを含んでなる。この組み合わせは予防的な抑制的抗生物質、抗ウイルス剤、低ベースライン白血球数のための増殖因子、ならびに低用量のアスピリンの添加のような補助療法の方法（ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ  ｃａｒｅ  ｍｅａｓｕｒｅ）、あるいは処置計画に関連する症状を改善するために医師を補助することにより必要と決定された他の方法を含むことができると考えられる。
【００３７】
別の態様では、処置法は幹細胞生産を動員するために自己幹細胞移植の前、あるいは導入療法計画の前またはそれと同時に患者に提供される。多発性骨髄腫患者は、ビンクリスチンの不存在下または低減した用量のビンクリスチンを用いて、アントラサイクリン抗生物質、デキサメタゾン、サリドマイドからなる処置計画で処置される。次いで完全応答、大変良好な部分応答または部分応答を達成した患者は、幹細胞生産を動員するため自己末梢血幹細胞移植または導入療法を受ける。
【実施例】
【００３８】
ＩＩ．実施例
以下の実施例は現存の例を具体的に説明するものであり、限定を意図するものではない。
【００３９】
実施例１
多発性骨髄腫患者の処置
この試験は新たに診断された患者および再発／難治性の多発性骨髄腫患者を対象として開始した。１０２名の患者が、以下に記載する処置計画に従いペグ化リポソームドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（商標））、ビンクリスチン、デキサメタゾンおよびサリドマイド（Ｄｖｄ−Ｔ）での処置に登録された。５３名の患者が新たに多発性骨髄腫と診断され（Ａ群）そして、４９名は再発／難治性疾患を有した（Ｂ群）。
【００４０】
個体群統計学およびベースライン変数に関する統計の説明は、表１に示す。全体の年齢中央値は６２．９歳であり、Ａ群の患者はＢ群の患者よりも有意に低い年齢中央値であった。性別および人種に関しては、２つの群で類似した。有意ではないが、Ｂ群の患者はＡ群の患者よりも疾患の段階が進行している傾向があった（ＳＷＯＧ基準による）。β２−ミクログロブリンの中央値はＢ群の患者で高かったが、好中球絶対数（ＡＮＳ）および血小板の中央値は、Ａ群患者のほうが高かった。細胞遺伝学的分析は両群の８８名について行うことができ、１６名の患者が異常な結果を示した。この異常率は、両群で同様であった（表１）。
【００４１】
【表１】
2009507919.tif 000003
【００４２】
処置計画
Ａ群およびＢ群の患者を以下のように処置した。１日目に、Ｄｏｘｉｌ（商標）（“Ｄ”）を４０ｍｇ／ｍ２で静脈内短期注入として１〜３時間にわたり与えた；ビンクリスチン（“Ｖ”）を２ｍｇで静脈内短期注入として１〜３時間にわたり与えた；そしてデキサメタゾン（ｄ）を毎日４０ｍｇで経口的に４日間与えた。サリドマイドは１日あたり５０ｍｇで経口的に与えた。サリドマイドの用量は、耐容されれば毎週５０ｍｇ／ｄずつ上げたが、１日に４００ｍｇを越えなかった。ＤＶｄ処方は４週間毎に最少６サイクル、そして最高の応答から２サイクル繰り返した。最高の応答に達した後、患者は１日おきに５０ｍｇプレドニゾンおよび最大の耐容用量のサリドマイドで疾患が進むか、または不耐容になるまで維持された。
【００４３】
別の群の患者は、サリドマイド無しのＤＶｄ処方で処置された。
【００４４】
補助療法
認められている標準的な療法として、ビスホスホネートおよび骨髄性および赤血球生成因子の使用が利用できた。このプロトコールは、毎日８１ｍｇの低用量のアスピリン、１日２回、２５０ｍｇのアモキシリン、および１日２回、４００ｍｇのアシクロビルの使用が許された。顆粒球および顆粒球単球増殖因子は、全白血球細胞数が５×１０９／Ｌ以上でなければ治療１日目に与えられた。ｌ−グルタミンは、上肢または下肢にいかなる重篤度の痙攣を起こした患者に与えられた。
【００４５】
ベースラインおよび結果の評価
患者は試験に登録される前２８日以内に評価された。監視される骨髄腫パラメーターには、β２−ミクログロブリン、血清アルブミン、乳酸デヒドロゲナーゼ、血清タンパク質電気泳動、全タンパク質に関する２４時間の尿採取および尿タンパク質電気泳動、および血清および尿の骨髄腫タイピングを含んだ。研究室のパラメーターは、各治療サイクルの前、および維持処方の開始後４週間で評価した。骨髄腫の病期分類にはサウスウエスト  オンコロジー  グループ（Ｓｏｕｔｈｗｅｓｔ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ：ＳＷＯＧ）の病期分類系を使用した。血清ビタミンＢ１２、赤血球葉酸、メチルマロン酸、および血清ホモシステインレベルをベースラインで測定した。骨髄吸引、生検、細胞遺伝学的分析および完全な骨の調査は、すべての患者についてベースラインで行った。ベースラインの心エコー図または多関門集積スキャンはすべての患者について行った。
【００４６】
応答および毒性の評価には、月間の病歴、身体検査、および完全な血液細胞数、完全な代謝プロファイル、血清タンパク質電気泳動のβ２−ミクログロブリン、および尿中にモノクローナルタンパク質が検出された場合には尿タンパク質の電気泳動を用いたタンパク質定量のために２４時間の尿の形式の研究室試験を含んだ。血清および尿中のモノクローナルタンパク質分析は、血清および尿タンパク質電気泳動が標準化される場合に行った。骨髄吸引、生検および細胞遺伝学分析は、完全な寛解を文書で証明するために、６サイクルが完了した時、およびモノクローナル成分が免疫固定により検出することができない場合には化学療法の完了時に行った。本明細書で概略を述べたような試験の化学療法部分を完遂した患者には維持療法が与えられ、そして１カ月内そして、その後３カ月毎に評価された。最初および最高応答の日は、それぞれモノクローナルタンパク質のパラメーターが合った日、および骨髄の結果が利用できた日であった。骨の調査は６カ月毎に行うか、または臨床的に示された場合は直ちに行った。心エコー図または多関門集積スキャンは、３００ｍｇ／ｍ２のペグ化リポソームのドキソルビシンの全用量に到達した後、２サイクル毎に行った。すべての患者を生存について追跡した。毒性は、国立癌研究所の共通毒性基準（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ）、バージョン２．０を使用して評価した。
【００４７】
結果の評価
患者は、疾患の進行の増悪、許容できない毒性効果、患者の希望または調査者の判断で実験から排除された。
【００４８】
完全応答（ＣＲ）は、骨髄評価で５％未満のプラスマ細胞に加えて、免疫固定により血清および尿中の副タンパク質の全消失により定めた。
【００４９】
非完全応答（ＮＣＲ）とも呼ぶ大変良好な部分応答（ＶＧＰＲ）は、血清副タンパク質レベルの９０％以上の減少により定めた。
【００５０】
部分応答（ＰＲ）は、血清副タンパク質レベルにおける５０％以上の減少、および尿レベルでモノクローナル成分の９０％以上の減少、または２００ｍｇ／２４時間未満への低下と定めた。
【００５１】
最小応答は血清または尿の副タンパク質レベルにおける５０％未満の減少と定めた。
【００５２】
疾患の進行は、２つの悪化パラメーターの進行により定めた。
【００５３】
無進行生存期間（ＰＦＳ）および全生存期間（ＯＳ）は、試験登録の日から進行または死亡までの日を計算した。ＰＦＳおよびＯＳは両方とも最高応答の日の後にコンピュータ
ー計算し、そしてコックス比例ハザードモデルを用いて分析して、関連するベースライン変数について調整した。
【００５４】
すべての応答基準は、４週間毎に検証した。
【００５５】
結果
２８カ月の中央値の追跡調査の後、全体的な応答率は新たに診断された（Ａ群）および以前に処置された（Ｂ群）多発性骨髄腫の患者についてそれぞれ９７％および９０％であった。完全応答（ＣＲ）または大変良好な部分応答（ＶＧＰＲ）を現した患者の和として取った質的応答率は、Ａ群に関しては４９％であり、そしてＢ群に関しては４５％であった。新たに診断された疾患の５３患者（Ａ群）の１９名（３６％）がＣＲに達し、一方、前に処置された４９患者の１０名（２０％）がＣＲに達した。最初および最高の応答までの時間の中央値は両群で類似し、それぞれ１．２と４カ月の合わせた中央値であった。
【００５６】
新たに診断された群の無進行生存期間（ＰＦＳ）の中央値は２８．２カ月であり、そして前に処置された群については１５．５カ月であった（ｐ＝０．０１）。全生存期間の中央値は、新たに診断された患者群については５０カ月の追跡調査で達成せず、一方、前に処置された患者群のそれは３９．９カ月であった。
【００５７】
部分応答またはより良好（ＣＲ、ＮＣＲ、ＰＲ）は、Ａ群の新たに診断された患者およびＢ群の前に処置された患者についてそれぞれ８６％および８７％を記録した。両群について完全応答または非完全応答の患者の和として取った（ＣＲ＋ＮＣＲ）最高の応答率は比較することができた。しかし、Ａ群のＣＲ率はＢ群の患者よりも３６％対２１％と高かった。
【００５８】
図１Ａは、ＤＶｄ（サリドマイド不存在）で処置した患者に比べてＤＶｄ＋Ｔ処方で処置した患者の応答の質を表すグラフである。新たに診断された、および再発／難治性患者におけるＤＶｄ処方と比較した時、処方にサリドマイドを加えると応答の質が有意に改善し、ＤＶｄ−Ｔを受けた患者の５０％が最高応答に達したが（ＣＲ＋ＮＣＲ）、ＤＶｄのみで処置した患者は約１７％が最高応答に達しただけであった（ＣＲ＋ＮＣＲ）（ｐ＜０．０００１）。
【００５９】
患者群はＤＶｄ−Ｔ群がプラスマ細胞が骨髄に、より高い割合で含まれることを除いて、補助療法、個体群統計学、病期分類および骨髄の特性について合っていた。図２Ａ〜２Ｂで分かるように、無進行生存期間の中央値および全生存期間の中央値は、処方にサリドマイドを加えることにより有意に改善された（２８対１３カ月；ｐ＝０．０００３）および（中央値に達せず  対  ２７．９カ月；ｐ＝０．０１）。応答の質の効果は、図３Ａ〜３Ｂで分かるように無進行生存期間の中央値および全生存期間の中央値に影響を有した。
【００６０】
図３Ａから分かるように、部分応答または安定な疾患に達した患者に関する１７．９カ月に比べて（ＰＲまたはＳＤ；Ｐ＝０．００５）、完全応答または非完全応答（ＣＲまたはＮＣＲ）に達した患者は、２７．４カ月の無進行生存期間（ＰＦＳ）を体験した。図３ＢはＣＲ＋ＮＣＲおよびＰＲ＋ ＳＤの同じ２つの患者組について、ＣＲ＋ＮＣＲ患者組は中央値に達しなかったが、ＰＲ＋ ＳＤ患者組は、全生存期間が３８．３カ月であった（ｐ＝０．００７）。
【００６１】
ビンクリスチン用量の減少による処置計画の修飾  
治療の開始に、３名の患者が好中球減少性であった；しかし彼らの多発性骨髄腫が応答したので、その数は標準化された。表２は、すべての試験患者について等級による副作用を与える（１０５名登録、１０２名が処置を受けた）。簡単に説明すると、血小板減少が
１９名の患者に記録され（１８％）、そのうちの５名が５０×１０９／Ｌ未満の血小板数を有した。これらの患者は治療によく耐容し、そして誰も血小板輸血の補助を必要としなかった。患者の２０％以上に生じた最も多い等級１および２の毒性効果は、手掌足蹠の紅斑異感覚（４１％）、末梢ニューロパシー（８４％）、便秘（７８％）、疲労（６０％）および四肢の痙攣および震え（２０％）であった。
【００６２】
【表２】
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【００６３】
患者の５％以上に生じた最も多い等級３および４の副作用には、末梢ニューロパシー（２２％）、好中球減少（１４％）、手掌足蹠の紅斑異感覚（８％）、および血小板減少（５％）であった。等級３および４の副作用を改善するために、ビンクリスチンを犠牲にする用量修飾スキームが作られた。等級２のニューロパシーについて、ビンクリスチンの用量を５０％まで、１ｍｇに減少させた。等級３または４のニューロパシーについて、ビンクリスチンは処置計画で抑えられ、そして毒性が解決したら、治療は初期薬剤用量の５０％で再出発した。
【００６４】
全部で、４６４の化学療法の処置が投与され、２２５の処置で完全用量のビンクリスチンを与えられ、そして２４２の処置が減少した用量のビンクリスチンまたはビンクリスチンを排除して投与された。２２名の患者が等級３／４のニューロパシーを発症した。これら２２名の患者は３０の増悪を体験し、ここでビンクリスチンおよびまたはサリドマイドの用量修飾が、等級３／４から等級１への解決を生じたか、または重篤度が１等級下がっただけの５名の患者を除いて完全に解決した。ビンクリスチンを減らすか、または排除することは、単変量分析で無進行生存期間および全生存期間に有意な正の効果をそれぞれ有した（ｐ＜０．０００１および＝０．００５）。
【００６５】
試験の開始時の年齢、血小板数、病期分類、応答の質（ＣＲまたはＣＲに近い  対  ＳＤまたはＰＲ）およびまたはサリドマイド用量について調整がなされる多変量分析について、ビンクリスチン用量の減少またはビンクリスチンの全排除は、患者に利益を与え続け、完全なビンクリスチン用量を受けた群に比べて無進行生存期間において持続する有意な改善があった。この効果は図４で説明され、ここで生存の見込みは、ビンクリスチンの不存在下で、または減少した用量のビンクリスチンを用いてＤｏｘｉｌ（商標）、デキサメタゾンおよびサリドマイドで処理した患者について無進行生存期間の関数として月で示される（ｐ＝０．０１２１）。
【００６６】
実施例２
ドキソルビシン、デキサメタゾンおよびサリドマイドを用いた多発性骨髄腫患者の処置
男性患者は疲労および胸痛（ｒｉｂ  ｐａｉｎ）を訴えた。骨髄生検では、８４．５％のプラスマ細胞、拡散した溶解病変が有り、そして血清クレアチンは１．８ｍｇ／ｄＬに上昇した（標準０．８〜１．５ｍｇ／ｄＬ）。多発性骨髄腫の診断で、個体は４サイクルの以下の処方で処置：１〜２８日は食物無しで毎晩、サリドマイドを経口摂取、用量はサイクル１中に以下のように次第に上げる：１〜７日、５０ｍｇ：８〜１４日、１００ｍｇ：１５〜２１日、１５０ｍｇ：そして２２〜２８日、２００ｍｇ、２００ｍｇはその後、すべてのサイクルについて毎日与えられる；デキサメタゾンは経口で１〜４日、９〜１２日および１７〜２０日に４０ｍｇで与えられ；Ｄｏｘｉｌ（商標）は１日目に４０ｍｇ／ｍ２の静脈内注入を介して６０分間にわたり投与される。このサイクルを２８日毎に全部で４サイクル繰り返す。
【００６７】
実施例３
ドキソルビシン、デキサメタゾンおよびサリドマイド、ならびに自己幹細胞移植を用いた多発性骨髄腫患者の処置
女性患者は疲労および他の貧血症状を訴えた。最初の骨髄生検では、５０％のプラスマ細胞を示す。個体を以下の処方で処置する：１〜２８日は食物無しで毎晩、サリドマイドを経口摂取、用量は３００ｍｇまで毎日、次第に上げる；デキサメタゾンは経口で１〜４日、９〜１２日および１７〜２０日に４０ｍｇで与えられ；Ｄｏｘｉｌ（商標）は１日目に４０ｍｇ／ｍ２で静脈内注入を介して６０分間にわたり投与される。このサイクルを２８日毎に全部で６サイクル繰り返す。
【００６８】
６サイクルが完了した時、患者は大変良好な部分応答を示し、そして幹細胞の動員および自己移植を受ける。幹細胞動員は、末梢血幹細胞移植用に最少２×１０６のＣＤ３４＋細胞を集めるために、シクロホスファミド（４．５ｇ／ｍ２）およびＧＭ−ＣＳＦからなる。導入中、患者はサリドマイドを摂取し続け、そしてメルファラン（１４０〜２００ｍｇ／ｍ２）がコンディショニングとして与えられる。患者は移植術から１２〜１６日後以内に移植される。
【００６９】
実施例４
ドキソルビシン、デキサメタゾンおよびサリドマイド、ならびに自己幹細胞移植を用いた多発性骨髄腫患者の処置
女性患者は疲労および他の貧血症状を訴えた。最初の骨髄生検では、５０％のプラスマ細胞を示す。個体を以下の処方で処置する：１〜２８日は食物無しで毎晩、サリドマイドを経口摂取、用量は３００ｍｇまで毎日、次第に上げる；デキサメタゾンは経口で１〜４日、９〜１２日および１７〜２０日に４０ｍｇで与えられ；ポリ（エチレングリコール）の外部表面コーティングを有し、ポリマー鎖の遠位末端に結合した抗ＣＤ１９抗体を含むリポソームに封入されたダウノルビシンは、１日目に４０ｍｇ／ｍ２で静脈内注入を介して６０分間にわたり投与される。このサイクルを２８日毎に全部で３サイクル繰り返す。
【００７０】
多くの例示的観点および態様を上に記載してきたが、当業者はその特定の修飾、置換、付加および副次的組み合わせを認識する。したがって添付する特許請求の範囲および今後、導入される特許請求の範囲は、すべてのそのような修飾、置換、付加および副次的組み合わせがそれらの真の精神および範囲内にあると解釈されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】サリドマイドを含むか、または含まずに（それぞれＤＶｄ−ＴおよびＤＶｄ）、Ｄｏｘｉｌ、ビンクリスチン、デキサメタゾンを用いて多発性骨髄腫患者を処置した後の応答の質を表す棒グラフである。完全応答または非完全応答の患者に対応する最高応答、ならびに部分応答または安定な疾患の患者に対応する良好な応答の患者の部分。
【図２】図２Ａ〜２Ｂは、ＤＶｄ−ＴおよびＤＶｄで処置した多発性骨髄腫患者を対象とした、無進行生存期間（図２Ａ）または全生存期間（図２Ｂ）の関数としての生存の見込みを示すグラフである。
【図３】図３Ａ〜３Ｂは、ＤＶｄ−ＴおよびＤＶｄで処置し、そして最高の応答（完全応答または非完全応答の患者）または良好な応答（部分応答または安定な疾患の患者）を現す多発性骨髄腫患者を対象とした、無進行生存期間（図３Ａ）または全生存期間（図３Ｂ）の関数としての生存の見込みを示すグラフである。
【図４】図４は、２ｍｇの用量のビンクリスチン（「ビンクリスチンの減少無し」）、またはビンクリスチン用量が５０％減少したＤＶｄ−Ｔで処置した多発性骨髄腫患者を対象とした、無進行生存期間の関数としての生存の見込みを示すグラフである。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【国際調査報告】
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