(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、【化１】 2009507912.tif 000063 ならびにその薬学的に受容可能な塩であって、Ａ、Ｊ、ＺおよびＲ２０が本明細書においてそれについて規定される任意の値を有する化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩であって、注意欠陥過活動性（多動性）障害、神経因性疼痛、尿失禁、全般性不安障害、抑うつ、統合失調症、および線維筋痛を含む障害および状態の処置において因子として有用である、化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩を提供する。さらには式（Ｉ）の１つ以上の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物も提供される。
2009507912.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2009507912.tif 000060
またはその薬学的に受容可能な塩であって：
Ｒ２０が３−ピロリジニルであって、：Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびハロからなる群より各々独立して選択される１〜８個の置換基で置換されていてもよい３−ピロリジニルであり；
Ｊが、Ｏまたは−Ｎ−Ｒ２２であって、Ｒ２２がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｚは：フェニレン、ナフチレン、５〜６員のヘテロアリーレン、９〜１１員の二環式アリーレン、および８〜１０員の二環式ヘテロアリーレンからなる群より選択され、そのいずれかが：Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ−、および−ＮＲ３０Ｒ３１からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３０およびＲ３１が各々独立して：Ｈ、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；
Ａが：フェニル、ナフチル、５〜６員のヘテロアリール、９〜１１員の二環式アリール、および８〜１０員の二環式ヘテロアリールからなる群より選択され、そのいずれかが：Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ−、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、５または６員のヘテロアリール、５〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−スルホニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１６、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−フェニル、および−Ｏ−ＣＨ２−フェニルからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく：
Ｒ１０およびＲ１１は各々が独立して：Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２が、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；かつ
Ｒ１４およびＲ１６が各々独立して：ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、該化合物が式ＩＩの化合物
【化２】
2009507912.tif 000061
であって、ここで：
ＫはＣＲ１またはＮであり；
ＬはＣＲ２またはＮであり；
ＸはＣＲ３またはＮであり；
ＹはＣＲ４またはＮであり；
ここでＫ、Ｌ、ＸおよびＹのうちの０、１または２つがＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が各々独立して：
Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ−、および−ＮＲ３０Ｒ３１からなる群より選択され、ここでＲ３０およびＲ３１が各々独立して：Ｈ、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここでＡが、
【化３】
2009507912.tif 000062
であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が各々独立して：
Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ−、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、５または６員のヘテロアリール、５〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−スルホニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１６、ＮＲ１０Ｒ１１、および−Ｏ−ＣＨ２−フェニルからなる群より選択され、
Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して：Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２がＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；かつ
Ｒ１４およびＲ１６が各々独立して：ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
前記置換されていてもよい３−ピロリジニルの３位の炭素が、Ｓ立体配置を有する、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
ＪがＯであり；ＫがＣＲ１であり；ＬがＣＲ２であり；ＸがＣＲ３であり；ＹがＣＲ４であり；かつＲ２０が未置換ピロリジニルである、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびハロからなる群より選択される、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、前記化合物が、（Ｓ）−３−（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン塩酸塩であるか、あるいは前記化合物が：
（Ｓ）−３−（４，２’，４’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン；
（Ｓ）−３−（４，２’，３’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン；
（Ｓ）−３−（４，２’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン；
（Ｓ）−３−（４’−メチル−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン；
（Ｓ）−３−（３’−４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメチルオキシ）−ピロリジン；
（Ｓ）−３−（２’，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン；
（Ｓ）−３−（ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン；
（Ｓ）−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン；および
（Ｓ）−３−（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン；
からなる群より選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項８】
線維筋痛を処置するための方法であって、このような処置の必要な哺乳動物に対して、治療上有効な量の請求項１の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
【請求項９】
注意欠陥過活動性（多動性）障害、神経因性疼痛、尿失禁、全般性不安障害、抑うつおよび統合失調症からなる群より選択される疾患を処置する方法であって、このような処置の必要な哺乳動物に対して、治療上有効な量の請求項１の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１０】
薬学的組成物であって：治療上有効な量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
モノアミンであるノルエピネフリンおよびセロトニンは、神経伝達物質として種々の効果を有する。これらのモノアミンは、シナプス間隙に放出された後にニューロンによって取り込まれる。ノルエピネフリンおよびセロトニンは、そのそれぞれのノルエピネフリンおよびセロトニンの輸送体によってシナプス間隙から取り込まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
ノルエピネフリンおよびセロトニンの輸送体を阻害する薬物は、シナプスにおいて、それぞれ多数の疾患の処置をもたらす、ノルエピネフリンおよびセロトニンの効果を延長し得る。例えば、セロトニン再取り込みインヒビターであるフルオキセチンは、抑うつおよび他の神経系の障害の処置において有用であることが見出されている。ノルエピネフリン再取り込みインヒビターであるアトモキセチン（ａｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ）は、ＳＴＲＡＴＴＥＲＡ（登録商標）のような注意欠陥過活動性（多動性）障害（ＡＤＨＤ）の処置について承認されている。さらに、ノルエピネフリンおよびセロトニン輸送体インヒビターであるミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）が、米国における成人の集団の約２％に罹っている疾患である線維筋痛の処置のために開発されている。しかし、ＦＤＡが現在承認している、線維筋痛の処置のための薬物はない。従って、ノルエピネフリン輸送体インヒビター、セロトニン輸送体インヒビターであり、かつ線維筋痛、ＡＤＨＤ、神経因性疼痛、尿失禁、全般性不安障害、抑うつ、統合失調症を含む疾患の処置のための、ノルエピネフリンおよびセロトニン輸送体の両方を阻害する化合物の必要性が、当該分野では継続して存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
１局面では、本発明は、式Ｉの化合物：
【０００４】
【化１】
2009507912.tif 000003
【０００５】
またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで：
Ｒ２０は、３−ピロリジニルであって：Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびハロからなる群より各々独立して選択される１〜８個の置換基で置換されていてもよい３−ピロリジニルであり；Ｊは、Ｏまたは−Ｎ−Ｒ２２であって、Ｒ２２がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；Ｚは：フェニレン、ナフチレン、５〜６員のヘテロアリーレン、９〜１１員の二環式アリーレン、および８〜１０員の二環式ヘテロアリーレンからなる群より選択され、そのいずれかが：Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ−、および−ＮＲ３０Ｒ３１からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３０およびＲ３１は各々独立して：Ｈ、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；Ａは：フェニル、ナフチル、５〜６員のヘテロアリール、９〜１１員の二環式アリール、および８〜１０員の二環式ヘテロアリールからなる群より選択され、そのいずれかが：Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ−、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、５または６員のヘテロアリール、５〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−スルホニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１６、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−フェニル、および−Ｏ−ＣＨ２−フェニルからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく：Ｒ１０およびＲ１１は各々が独立して：Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；Ｒ１２は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；かつＲ１４およびＲ１６が各々独立して：ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される。特定の実施形態では、Ｚは：Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ−、−ＮＲ３０Ｒ３１からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニレンであり、ここでＲ３０およびＲ３１は各々が独立して：Ｈ、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される。
【０００６】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、この式ＩＩの構造
【０００７】
【化２】
2009507912.tif 000004
【０００８】
であって、ここで：
ＫはＣＲ１またはＮであり；ＬはＣＲ２またはＮであり；ＸはＣＲ３またはＮであり；ＹはＣＲ４またはＮであり；ここでＫ、Ｌ、ＸおよびＹのうちの０、１または２つがＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が各々独立して：Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ−、および−ＮＲ３０Ｒ３１からなる群より独立して選択され、ここでＲ３０およびＲ３１が各々独立して：Ｈ、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される構造を有する、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。他の実施形態では、ＫはＣＲ１であり；ＬはＣＲ２であり；ＸはＣＲ３であり；かつＹはＣＲ４である。
【０００９】
特定の実施形態では、ＫはＣＲ１であり；ＬはＣＲ２であり；ＸはＣＲ３であり；かつＹはＮである。特定の実施形態では、ＫはＮであり；ＬはＣＲ２であり；ＸはＣＲ３であり；かつＹはＣＲ４である。特定の実施形態では、ＫはＣＲ１であり；ＬはＮであり；ＸはＣＲ３であり；かつＹはＣＲ４である。特定の実施形態では、ＫはＣＲ１であり；Ｌは、ＣＲ２であり；ＸはＮであり；かつＹはＣＲ４である。
【００１０】
他の実施形態では、Ａは、
【化３】
2009507912.tif 000005
【００１１】
であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は各々独立して：Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ−、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、５または６員のヘテロアリール、５〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−スルホニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１６、ＮＲ１０Ｒ１１、および−Ｏ−ＣＨ２−フェニルからなる群より選択され、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して：Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；Ｒ１２はＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；かつＲ１４およびＲ１６は各々独立して：ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される。
【００１２】
本発明の化合物は、Ｒ２０で未置換または置換された３−ピロリジニル基を含む。未置換の３−ピロリジニルラジカルの環原子の番号付けは、下に提供しており、この番号３は、３−ピロリジニルラジカルの３位の炭素を示す：
【００１３】
【化４】
2009507912.tif 000006
【００１４】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、置換されていてもよい３−ピロジニル環の３位で（Ｒ）および（Ｓ）立体異性体の混合物として存在し得る。他の実施形態では、式Ｉの化合物は、置換されていてもよい３−ピロリジニル環の３位で（Ｓ）立体配置として存在し得る。他の実施形態では、式Ｉの化合物は、置換されていてもよいる３−ピロリジニル環の３位で（Ｒ）立体配置として存在し得る。
【００１５】
他の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり、ＪはＯであり；ＫはＣＲ１であり；ＬはＣＲ２であり；ＸはＣＲ３であり；ＹはＣＲ４であり；かつＲ２０は未置換ピロリジニルである。他の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は各々が独立して：Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびハロからなる群より選択される。さらに他の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のうちの１つまたは２つが、各々独立して、フルオロ、メチル、またはメトキシであり、かつＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの３つまたは４つはＨである。さらに他の実施形態では、Ｒ７はフルオロ、メチル、またはメトキシであり、そしてＲ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９はＨである；Ｒ７およびＲ９は各々独立して、フルオロ、メチル、またはメトキシであり、そしてＲ５、Ｒ６、およびＲ８はＨであるか；あるいはＲ８およびＲ９は各々独立して、フルオロ、メチル、またはメトキシであり、かつＲ５、Ｒ６、およびＲ７はＨである。さらに他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４のうちの１つまたは２つは、ハロであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４のうちの２〜３つはＨである。他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの１つはハロであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの３つは、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４がフルオロである。特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はＨである。
【００１６】
式Ｉの化合物の例としては以下が挙げられる：
（Ｓ）−３−（４，２’，４’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン；
（Ｓ）−３−（４，２’，３’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン；および
（Ｓ）−３−（４，２’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン；およびその薬学的に受容可能な塩。
【００１７】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の例としてはまた、以下も挙げられる：
（Ｓ）−３−（４’−メチル−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン；
（Ｓ）−３−（３’−４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメチルオキシ）−ピロリジン；
（Ｓ）−３−（２’，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン；
（Ｓ）−３−（ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン；および
（Ｓ）−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン；ならびにその薬学的に受容可能な塩。
【００１８】
式Ｉの化合物の別の例は、（Ｓ）−３−（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン、またはその薬学的に受容可能な塩である。１つの特別の実施形態では、この化合物は、（Ｓ）−３−（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン塩酸塩である。
【００１９】
他の実施形態は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、この化合物は、（Ｓ）−３−（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン塩酸塩であるか、またはこの化合物は、以下からなる群より選択される：
（Ｓ）−３−（４，２’，４’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン；
（Ｓ）−３−（４，２’，３’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン；
（Ｓ）−３−（４，２’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン；
（Ｓ）−３−（４’−メチル−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン；
（Ｓ）−３−（３’−４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメチルオキシ）−ピロリジン；
（Ｓ）−３−（２’，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン；
（Ｓ）−３−（ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン；
（Ｓ）−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン；および
（Ｓ）−３−（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン；
またはその薬学的に受容可能な塩。
【００２０】
別の局面では、本発明は、ノルエピネフリン−媒介性および／またはセロトニン−媒介性の障害に罹患している哺乳動物を処置する方法を提供し、この方法は、このような処置の必要な哺乳動物に対して、治療上有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
別の局面では、本発明は、注意欠陥過活動性（多動性）障害（ＡＤＨＤ）を処置する方法を提供し、この方法は、このような処置の必要な哺乳動物に対して、治療上有効な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
別の局面では、本発明は：ＡＤＨＤ，神経因性疼痛、尿失禁、全般性不安障害、抑うつおよび統合失調症からなる群より選択される疾患を処置する方法を提供し、この方法は、このような処置の必要な哺乳動物に対して、治療上有効な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
別の局面では、本発明は、線維筋痛を処置する方法を提供し、この方法は、このような処置の必要な哺乳動物に対して、治療上有効な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、（Ｓ）−３−（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン，またはその薬学的に受容可能な塩である。特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、（Ｓ）−３−（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン塩酸塩である。
別の局面では、本発明は、ノルエピネフリン−媒介性および／またはセロトニン−媒介性の障害に罹患している哺乳動物を処置する方法を提供し、この方法は、このような処置の必要な哺乳動物に対して：（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩；（ｂ）別の薬学的に活性な化合物であって、抗うつ薬または抗不安薬である化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；および（ｃ）薬学的に受容可能な賦形剤であって、活性な化合物「ａ」および「ｂ」がこのような障害もしくは状態を処置するのに有効な組成物となる量で存在する賦形剤を投与する工程を包含する。
別の局面では、本発明は、薬学的組成物であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、（Ｓ）−３−（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン、またはその薬学的に受容可能な塩である。特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、（Ｓ）−３−（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン塩酸塩である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
「アルキル基（ａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）」または「アルキル（ａｌｋｙｌ）」という用語は、直鎖または分枝鎖のアルカンの一価のラジカルを意味する。例えば、「Ｃ１−４アルキル（Ｃ１−４ａｌｋｙｌ）」とは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｎ−ブチルが挙げられる。分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基の例としては、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルなどが挙げられる。
アルキルという用語は、「未置換アルキル（ｕｎｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ａｌｋｙｌ）」および「置換アルキル（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ａｌｋｙｌ）」の両方を包含し、この後者は、鎖の上でそれぞれ１〜６個の水素原子を置換する１〜６個の置換を有するアルキル基をいう。この置換は、１つ以上の炭素上であってもよい。このような置換は：ハロ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、トリフルオロメチル、−ＮＨ２、−ＯＣＦ３、および−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択されてもよい。本発明の特定の局面では、ハロは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦである。
代表的な置換アルキル基は、２−クロロプロピル、２−ヒドロキシ−エチル、２−アミノプロピル、トリフルオロメチル、メトキシエチル、１，２−ジメチル−プロピル、ペンタクロロブチル、および４−クロロブチルである。
【００２２】
「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４ａｌｋｏｘｙ）」とは、酸素に結合された直鎖または分枝したＣ１−４アルキル基を指す（すなわち、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）。Ｃ１−Ｃ４アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、などが挙げられる。「ａｌｋｏｘｙ（アルコキシ）」という用語は、置換されたおよび未置換のアルコキシ基の両方を含むものとする。アルコキシという用語は、「未置換アルコキシ（ｕｎｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ａｌｋｏｋｙｓ）」および「置換アルコキシ（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ａｌｋｏｋｙｓ）」の両方を含み、この後者は、−Ｏ−アルキル基をいい、このアルキルは上記のように置換される。
代表的な置換されたアルコキシ基としては、アミノメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−エトキシカルボニルエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシなどが挙げられる。
「ハロ（ｈａｌｏ）」としては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが挙げられる。
【００２３】
「５員のヘテロアリール（５−ｍｅｍｂｅｒｅｄ  ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」とは、１〜４個の炭素原子、およびＯ；ＳおよびＮからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５員の単環の芳香族複素環の１価のラジカルであり；Ｏの最大数は１であり、Ｓの最大数は１であり、かつＮの最大数は４であり、そしてこの環は炭素原子および１つのＯ；炭素原子および１つのＳ；炭素原子および１つのＮ；炭素原子および２つのＮ；炭素原子および３つのＮ；炭素原子および４つのＮ；炭素原子、１つのＳ、および１つのＮ；炭素原子、１つのＳ、および２つのＮ；炭素原子、１つのＯ、および１つのＮ；または炭素原子、１つのＯ、および２つのＮを有する。５員のヘテロアリールの例としては、フラニル、２−フラニル、３−フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、２−または３−ピロリル、チエニル、２−チエニル、３−チエニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、およびトリアゾリルが挙げられる。
【００２４】
「６員のヘテロアリール（６−ｍｅｍｂｅｒｅｄ  ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」とは、３〜５個の炭素原子および１〜３個のＮを有する６員の単環の芳香族複素環の一価のラジカルである。６員のヘテロアリールの例としては、ピラジニル、トリアジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、およびピラジン−２−イルが挙げられる。
【００２５】
５員または６員のヘテロアリールは：Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ−、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、５または６員のヘテロアリール、５〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−スルホニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１６、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−フェニル、および−Ｏ−ＣＨ２−フェニル：からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい；Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される；Ｒ１２はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そしてＲ１４およびＲ１６は各々が独立して：ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される。ヘテロアリールとしてはまた、１つ以上の−ＯＨ官能基（これはまた、環Ｃ＝Ｏ基を生じるようにさらに互変異性化し得る）によって環炭素上で置換される環系を挙げることができる。ヘテロアリールはまた、それぞれ、Ｓ＝Ｏ、またはＳＯ２基を生じるように１または２個の酸素原子によって環のイオウ原子上で置換されていてもよい。
【００２６】
「５−員のヘテロアリーレン（５−ｍｅｍｂｅｒｅｄ  ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｅｎｅ）」とは、１〜４個の炭素原子、ならびにＯ；ＳおよびＮからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員の単環の芳香族環の二価ラジカルであり；ここでＯの最大数は１であり、Ｓの最大数は１であり、そしてＮの最大数は４であり、そしてこの環は、炭素原子および１つのＯ；炭素原子および１つのＳ；炭素原子および１つのＮ；炭素原子および２つのＮ；炭素原子および３つのＮ；炭素原子および４つのＮ；炭素原子、１つのＳ、および１つのＮ；炭素原子、１つのＳ、および２つのＮ；炭素原子、１つのＯ、および１つのＮ；または炭素原子、１つのＯ、および２つのＮを有する。５員のヘテロアリーレンの例としては、フラニレン、２−フラニレン、３−フラニレン、イミダゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、オキサジアゾリレン、オキサゾリレン、ピラゾリレン、ピロリレン、２−または３−ピロリレン、チエニレン、２−チエニレン、３−チエニレン、テトラゾリレン、チアゾリレン、チアジアゾリレン、およびトリアゾリレンが挙げられる。
【００２７】
「６員のヘテロアリーレン（６−ｍｅｍｂｅｒｅｄ  ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｅｎｅ）」とは、３〜５個の炭素原子および１〜３個のＮを有する６員の単環の芳香族環の二価ラジカルである。６員のヘテロアリーレンの例としては、ピラジニレン、トリアジニレン、ピリジニレン、ピリミジニレン、ピリジン−２−イルエン、ピリジン−４−イルエン、ピリミジン−２−イルエン、ピリダジン−４−イルエン、およびピラジン−２−イルエンが挙げられる。
【００２８】
５員または６員のヘテロアリーレンは：Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ−、および−ＮＲ３０Ｒ３１からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ３０およびＲ３１は各々が独立して、Ｈ、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される。
ヘテロアリーレンとしてはまた、１つ以上の−ＯＨ官能基（これはまた、環Ｃ＝Ｏ基を生じるようにさらに互変異性化し得る）によって環炭素上で置換される環系を挙げることができる。ヘテロアリーレンはまた、それぞれ、Ｓ＝Ｏ、またはＳＯ２基を生じるように１または２個の酸素原子によって環のイオウ原子上で置換されていてもよい。
【００２９】
「Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ５−Ｃ７ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」という用語は、５〜７個の炭素を含む単環のアルカンの一価のラジカルをいう。「Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル」の例としては、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。「Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル」は、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１または２つの基で置換されなくてもよいし、または置換されてもよい。
【００３０】
「５−員のヘテロシクロアルキル（５−ｍｅｍｂｅｒｅｄ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」とは、２〜４個の炭素原子、ならびにＯ；ＳおよびＮからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員の単環のヘテロシクロアルカン環の一価のラジカルであり；ここでＯの最大数は１であり、Ｓの最大数は１であり、そしてＮの最大数は２であり、そしてこの環は、炭素原子および１つのＯ；炭素原子および１つのＳ；炭素原子および１つのＮ；炭素原子および２つのＮ；炭素原子、１つのＳ、および１つのＮ；炭素原子、１つのＳ、および２つのＮ；炭素原子、１つのＯ、および１つのＮ；または炭素原子、１つのＯ、および２つのＮを有する。５員のヘテロシクロアルキルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル、イソキサゾリジニル、およびピロリジニルが挙げられる。
【００３１】
「６員のヘテロシクロアルキル（６−ｍｅｍｂｅｒｅｄ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」とは、３〜５個の炭素原子、ならびにＯ；ＳおよびＮからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する６員の単環のヘテロシクロアルカンの一価のラジカルであり；ここでＯの最大数は１であり、Ｓの最大数は１であり、そしてＮの最大数は２であり、そしてこの環は、炭素原子および１つのＯ；炭素原子および１つのＳ；炭素原子および１つのＮ；炭素原子および２つのＮ；炭素原子、１つのＳ、および１つのＮ；炭素原子、１つのＳ、および２つのＮ；炭素原子、１つのＯ、および１つのＮ；または炭素原子、１つのＯ、および２つのＮを有する。６員のヘテロシクロアルキルの例としては、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、および１，３，５−トリチアニルが挙げられる。
【００３２】
「７員のヘテロシクロアルキル（７−ｍｅｍｂｅｒｅｄ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」とは、５または６個の炭素原子、ならびにＯ；ＳおよびＮからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７員の単環のヘテロシクロアルカンの一価のラジカルであり；ここでＯの最大数は１であり、Ｓの最大数は１であり、そしてＮの最大数は２であり、そしてこの環は、炭素原子および１つのＯ；炭素原子および１つのＳ；炭素原子および１つのＮ；炭素原子および２つのＮ；炭素原子、１つのＳ、および１つのＮ；炭素原子、１つのＳ、および２つのＮ；炭素原子、１つのＯ、および１つのＮ；または炭素原子、１つのＯ、および２つのＮを有する。７員のヘテロシクロアルキルの例としては、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられる。
【００３３】
「９〜１１員の二環式アリール（９  ｔｏ  １１−ｍｅｍｂｅｒｅｄ  ｂｉｃｙｃｌｉｃ  ａｒｙｌ）」とは、以下に対するベンゼン基の縮合によって形成される９〜１１員の二環式芳香族環の一価ラジカルである：
（１）Ｃ５−７シクロアルカン。Ｃ５−７シクロアルカンに縮合されたベンゼン環の一価ラジカルの例としては、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル、および６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニルが挙げられる。；または
（２）５〜７員のヘテロシクロアルカン。５〜７員のヘテロシクロアルカンに縮合されたベンゼン環の一価ラジカルの例としては、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルが挙げられる。
【００３４】
「９〜１１員の二環式アリール（９  ｔｏ  １１−ｍｅｍｂｅｒｅｄ  ｂｉｃｙｃｌｉｃ  ａｒｙｌ）」は：Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ−、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、５または６員のヘテロアリール、５または７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−スルホニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１６、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−フェニル、および−Ｏ−ＣＨ２−フェニル；からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して：Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；Ｒ１２は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そしてＲ１４およびＲ１６は各々が独立して：ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される。
【００３５】
９〜１１員の二環式アリーレンは、９〜１１員の二環式芳香族環の二価ラジカルである。９〜１１員の二環式アリーレンは：Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ−、および−ＮＲ３０Ｒ３１からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３０およびＲ３１は各々が独立して：Ｈ、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される。
【００３６】
「８〜１０員の二環式ヘテロアリール（８  ｔｏ  １０−ｍｅｍｂｅｒｅｄ  ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」とは、以下の縮合によって形成される８〜１０員の一価のラジカルである：
（１）５員の芳香族複素環であって、同じタイプの５員の芳香族複素環（例えば、フロ［３，２−ｂ］フラニル）に対する、または種々のタイプの５員の芳香族複素環（例えば、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、など）に対する縮合；
（２）６員の芳香族複素環であって、同じタイプの６員の芳香族複素環（例えば、１，７−ナフチリジニル）に対する、種々のタイプの６員の芳香族複素環（例えば、ナフチリジニル、プテリジニル、フタラジニル、など）に対する縮合；
（３）６員の芳香族複素環であって、５員の芳香族複素環（例えば、プリニル、など）に対する縮合
（４）５または６員の芳香族複素環であって、Ｃ５−７シクロアルカン（例えば、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキナゾリニル、など）に対する縮合；
（４）５または６員の芳香族複素環であって、５〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、テトラヒドロナフチリジニル、など）に対する縮合；あるいは
（５）５または６員の芳香族複素環であって、ベンゼン基に対する縮合。ベンゼン基に対して縮合された５または６員の芳香族複素環の一価のラジカルの例としては、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、シンノリニル、フロピリジニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、または２−，３−，４−，５−，６−もしくは７−インドリル、３Ｈ−インドリル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソインドリル、キノリニル、およびイソキノリニルが挙げられ、ここで縮合の接合部は、隣接する環原子にある。この縮合接合部は、５または６員のヘテロアリールにおける窒素（例えば、インドリジニル）または炭素原子であってもよく、ここで縮合接合部での窒素に対する結合は、−Ｎ＜であって、ただし−Ｎ＝でなくてもよい。
【００３７】
「８〜１０員の二環式ヘテロアリール（８  ｔｏ  １０−ｍｅｍｂｅｒｅｄ  ｂｉｃｙｃｌｉｃ  ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」は、：Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ−、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、５または６員のヘテロアリール、５〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−スルホニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１６、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−フェニル、および−Ｏ−ＣＨ２−フェニルからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して：Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；Ｒ１２はＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そしてＲ１４およびＲ１６は各々独立して：ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される。
８〜１０員の二環式ヘテロアリーレンは、さらなる一価のラジカル、すなわち、二価のラジカルを有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール基である。８〜１０員の二環式ヘテロアリーレンは：Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ−、および−ＮＲ３０Ｒ３１からなる群より独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよく、ここでＲ３０およびＲ３１は各々独立して：Ｈ、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される。
【００３８】
フェニルとは、ベンゼンの１価のラジカルをいう。フェニル基は、他に注記しない限り：Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ−、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、５または６員のヘテロアリール、５〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−スルホニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１６、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−フェニル、および−Ｏ−ＣＨ２−フェニルからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して：Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；Ｒ１２はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そしてＲ１４およびＲ１６は各々独立して：ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される。
【００３９】
フェニレンとは、ベンゼンの二価ラジカルをいい、そして：Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ−、および−ＮＲ３０Ｒ３１からなる群より独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ３０およびＲ３１は各々独立して：Ｈ、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される。
【００４０】
ナフチルとは、ナフタレンの一価ラジカルをいう。ナフチル基とは、他に注記しない限り：Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ−、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、５または６員のヘテロアリール、５〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−スルホニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１６、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−フェニル、および−Ｏ−ＣＨ２−フェニルからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい；Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して：Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される；Ｒ１２は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである；そしてＲ１４およびＲ１６は、各々独立して：ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される。
【００４１】
ナフチレンとは、ナフタレンの二価のラジカルをいい、そして：Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ−、および−ＮＲ３０Ｒ３１からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、このＲ３０およびＲ３１は各々独立して：Ｈ、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される。
【００４２】
（化合物の調製）
式Ｉの化合物を調製するための一般的な合成スキームは、以下に示される。
スキーム１
【００４３】
【化５】
2009507912.tif 000007
【００４４】
スキーム１は、ピロリジニル化合物６の合成を示す。アミノ保護ピロリジノール  １（ＨＯ−Ｒ２０−ＰＧ）（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（Ｓ）−（＋）−３−ピロリジノール、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（Ｒ）−（−）−３−ピロリジノール，など）は、無水非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、トルエン、ＣＨ３ＣＮなど）において、ヒドリド塩基（例えば、ＮａＨ）で処理されてもよい。この反応は、約３０分から１時間の間、環境温度から還流温度まで行われ得る。この記号ＡおよびＲ２０は、上記の要約で示されるような式Ｉのものであり、そしてＺは、置換されていてもよいフェニレン基である。
【００４５】
次いで、この反応混合物を、２（例えば、２−ブロモベンジルブロミド）と接触させて、３（例えば、３−（２−ブロモ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）を得てもよい。この反応は、数時間にわたって還流で行ってもよい。１のＰＧは、アミノ保護基に相当する。当業者は、広範な種々の保護基が、１のＰＧの適切なアミノ保護基として用いられ得ることを認識する（例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；第３版（１９９９）を参照のこと。適切なアミノ保護基としては、エステル（ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルエステル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルエステル、メチルエステル、およびアリルエステルなど）、およびアリール  スルホニル誘導体（例えば、パラ−トルエンスルホニル、ベンジルスルホニル、およびフェニルスルホニル）が挙げられる。
【００４６】
次いで、ＸがＢｒである３の溶液をボロン酸４、例えば、フェニルボロン酸（例えば、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸）と反応させ、その後に無機の炭酸塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３など）およびパラジウム触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、またはＰｄ（Ｃｌ２）ｄｐｐｆ（ジクロロ（１，１ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ））を添加して、５（例えば、（Ｓ）−３−（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）を生成してもよい。この反応は、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦまたは１，２−ジメトキシエタン中で２〜４時間または一晩の間、還流させることによって行ってもよい。対応するトリフルオロホウ酸カリウム、有機ボランまたはボロン酸エステルを、ボロン酸４の代わりに用いてもよい。ＸがＣｌである３の反応は、４とともにフッ化カリウム、酢酸パラジウムおよびジクロヘキシホスフィノビフェニルを、ＴＨＦのような溶媒中で用いて行って、５を得てもよい。
【００４７】
次いで、５の保護基ＰＧを取り出して、式６の化合物（例えば、（Ｓ）−３−（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン）を得てもよい。例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、（Ｓ）−３−（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから加水分解して、ＨＣｌまたはＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）のような酸を用いて、（Ｓ）−３−（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジンを得てもよい。
スキーム２
【００４８】
【化６】
2009507912.tif 000008
【００４９】
スキーム２は、ピロリジニル化合物１３の合成を示す。トルエン中に含まれる１０〜４０％（ｖ／ｖ）のＭｅＯＨの７（例えば、２−クロロニコチン酸）の溶液を、ＴＭＳジアゾメタン（トリメチルシリルジアゾメタン）と反応させて、８（例えば、２−クロロニコチン酸メチルエステル）を得る。この反応は、室温で行ってもよい。酸７はまた、メタノールに含まれるＨＣｌ（ガス）と反応させて８を得てもよい。記号Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ２０は、上記のまとめに示されるような式ＩＩのものである。
【００５０】
次いで、エステル８を、３〜５の反応についてスキーム１に記載されるように、ボロン酸４、例えば、フェニルボロン酸（例えば、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸）と反応させて、９（２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル）を得てもよい。
次いで、この化合物９を、無水ＴＨＦに含まれるＬｉＡｌＨ４のような試薬を用いるか、またはエタノールのようなアルコール溶媒中に含まれるＮａＢＨ４およびＣａＣｌ２を用いて、還元して、１０（例えば、［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール）を得てもよい。
無水ＣＨ２Ｃｌ２に含まれる四臭化炭素を用いる１０のブロム化、続いてトリフェニルホスフィンの添加によって、１１（例えば、３−ブロモメチル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン）を得る。その反応は、０℃から環境温度まで行ってもよい。
次いで、無水ＴＨＦまたはＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）中に含まれるＮａＨ処理した１（スキーム１を参照のこと）の溶液を、還流条件下で１１と反応させて、１２（例えば、３−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）を得た。次いで、１２の保護基ＰＧを除去して（例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡのような酸での加水分解による）、式１３の化合物（例えば、（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシメチル）−ピリジン）を得てもよい。
スキーム３
【００５１】
【化７】
2009507912.tif 000009
【００５２】
スキーム３は、ピロリジニル化合物２３の合成を示す。ピリジン１４（例えば、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）およびアミン塩基（例えば、トリエチルアミン）を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ２Ｏ）と反応させて、１６（例えば、３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）を得る。代表的には、この反応は、溶媒例えば、ＣＨＣｌ３またはＣＨ２Ｃｌ２の中で−１０℃〜−３０℃で、２０分から一晩行ってもよい。記号Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ２０は、上記のまとめに示されるように式ＩＩのものである。
【００５３】
次いで、エステル１６を、３〜５の反応についてスキーム１に記載されるように、アリールボロン酸４（例えば、フェニルボロン酸、例えば、２，５−ジフルオロフェニルボロン酸）と反応させて、１７（例えば、３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）を得てもよい。
次いで、化合物１７を、無水ＴＨＦに含まれるＬｉＡｌＨ４のような試薬を用いるか、またはエタノールのような適切なアルコール溶媒に含まれるＮａＢＨ４およびＣａＣｌ２を用いて、代表的には室温〜６０℃で３０分間から一晩の間、アルコール１８（例えば、（例えば、［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−メタノール））に還元してもよい。
【００５４】
無水ＣＨ２Ｃｌ２のような無水溶媒に含まれるアルコール１８を、適切なアミン塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎまたはジイソプロピルアミン）および脱離基試薬１９（例えば、メタンスルホニルクロライドまたはトルエンスルホニルクロライド）と反応させて、２０（例えば、メタンスルホン酸３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルメチルエステル）を得てもよい。この反応は、約−４０℃で約１５分間都合よく行い得る。無水ＴＨＦのような適切な無水溶媒に含まれる２０の溶液を、ＬｉＢｒと、代表的には４０〜７０℃で１時間〜一晩反応させて２１（例えば、２−ブロモメチル−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン）を得てもよい。
【００５５】
水素化物塩基（例えば、ＮａＨ）処理した１（スキーム１を参照のこと）を、代表的には、還流中で３時間から一晩、無水ＴＨＦまたは無水ＤＭＦのような無水溶媒中で２１と反応させて、２２（例えば、３−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルメトキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）を得てもよい。次いで、２２の保護基ＰＧを、（例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡのような酸での加水分解を介して）除去して、２３（例えば、（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシメチル）−ピリジン）を得る。
スキーム４
【００５６】
【化８】
2009507912.tif 000010
【００５７】
スキーム４は、ピロリジニル化合物２９の合成を示す。アルデヒド２５（例えば、ビフェニル−２−カルバルデヒド）を、無水溶媒、例えば、無水ＣＨ２Ｃｌ２、無水１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、または無水テトラヒドロフランに含まれる、アミノ保護された３−アミノ−ピロリジン２４（例えば、（Ｓ）−３−アミノ−１−Ｎ−ＢＯＣ−ピロリジン）、還元剤、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、およびＭｇＳＯ４との反応によって、還元的にアミノ化して、２６（例えば、３−［（ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）を得る。
当業者は、広範な種々の保護基が、２４のＰＧの適切なアミノ保護基として用いられ得ることを認識する（例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；第３版（１９９９）。適切なアミノ保護基としては、エステル（ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルエステル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルエステル、メチルエステル、およびアリルエステルなど）およびアリールスルホニル誘導体（例えば、パラ−トルエンスルホニル、ベンジルスルホニル、およびフェニルスルホニル）が挙げられる。
無水溶媒（例えば、無水ＣＨ３ＣＮ）に含まれる化合物２６を、炭酸塩塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）、続いて２７（Ｒ２２−Ｘ、ここでＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩであり、そしてＲ２２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである）（例えば、ヨードエタン）と反応させて、２８（例えば、３−（ビフェニル−２−イルメチル−エチル−アミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）を得る。次いで、２８の保護基ＰＧを除去して（例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡのような酸での加水分解を介して）、２９（例えば、ビフェニル−２−イルメチル−エチル−ピロリジン−３−イル−アミン）を得てもよい。
【００５８】
（薬学的に受容可能な塩および溶媒）
式Ｉの化合物は、非溶媒和型で、そして水和型を含む溶媒和型で存在してもよい。一般には、水和型を含む溶媒和型は、本発明の範囲内に包含されるものとする。本発明のいくつかの化合物は、鏡像異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマーを含む立体異性体として存在してもよい。本発明のいくつかの化合物は、シクロアルキル基を有し、これは、２つ以上の炭素原子で置換されてもよく、この場合、その全ての幾何学的形、シス（ｃｉｓ）およびトランス（ｔｒａｎｓ）の両方ならびにその混合物は、本発明の範囲内である。これらの形態の全てであって、（Ｒ）、（Ｓ）、エピマー、ジアステレオマー、シス、トランス、溶媒和化合物（水和物を含む）、互変異性体およびそれらの混合物は、本発明の化合物と考えられる。
一般には、本発明の化合物は、１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤とともに処方物として投与される。「賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」という用語を用いて、本明細書においては、本発明の化合物以外の任意の成分を述べる。賦形剤の選択は、特定の投与様式、溶解度および安定性に対するその賦形剤の影響、ならびに剤形の性質のような因子にかなりの程度まで依存する。
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、限定はしないが、酸付加塩および／または塩基塩を含む薬学的に受容可能な塩を形成し得る。式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、その酸付加および塩基塩（複塩（ｄｉｓａｌｔｓ）を含む）が挙げられる。適切な塩の例は、例えば、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、およびＵｓｅ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ（２００２）；ならびに、Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，」Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７；６６：１〜１９に見出され得る。
【００５９】
式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩としては、無機の酸、例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リンなど由来の非毒性の塩、ならびに、有機の酸、例えば、脂肪族モノカルボン酸および脂肪族ジカルボン酸、フェニル−置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪酸および芳香族スルホン酸などに由来する塩が挙げられる。従って、このような塩としては、式Ｉの化合物の、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシレート（ｂｅｓｙｌａｔｅ）（ベンゼンスルホナート）、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩、カプロン酸塩、カムシレート（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）（カンファースルホナート（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ））、クロロベンゾエート、クエン酸塩、エジシル酸塩（１，２−エタンジスルホナート）、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）（エタンスルホナート）、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩（ｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イソ酪酸塩、一水素リン酸塩、イセチオン酸塩、Ｄ−乳酸塩、Ｌ−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシレート（メタンスルホナート）、メタリン酸塩、メチル安息香酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシレート（２−ナフタレンスルホナート）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、フェニル酢酸塩、リン酸塩、フタル酸塩、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サッカラート（ｓａｃｃｈａｒａｔｅ）、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩  硫酸塩、亜硫酸塩、Ｄ−酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トシレート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）（トルエン  スルホン酸塩）、およびキシナホ酸塩などが挙げられる。また、アルギン酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩などのようなアミノ酸の塩も考えられる。
【００６０】
塩基性化合物の酸付加塩は、特定の塩を生成するための遊離塩基型と十分な量の所望の酸との接触によって調製されてもよい。この遊離の塩基型は、塩型と塩基とを接触させること、および遊離の塩基を単離することによって再生され得る。この遊離の塩基型は、極性の溶媒における溶解度のような特定の物理的特性において、いくらかはそれぞれの塩型とは異なってもよい。
薬学的に受容可能な塩基付加塩は、金属またはアミン、例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属水酸化物と形成されても、または有機アミンのであってもよい。陽イオンとして用いられる金属の例は、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムなどである。適切なアミンの例としては、アルギニン、コリン、クロロプロカイン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジオールアミン、エチレンジアミン（エタン−１，２−ジアミン）、グリシン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチルグルカミン、オラミン、プロカイン（ベンズアチン（ｂｅｎｚａｔｈｉｎｅ））およびトロメタミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）が挙げられる。
酸性化合物の塩基付加塩は、遊離の酸型と十分な量の所望の塩基とを接触させて、従来の方式で塩を生成することによって調製され得る。遊離の酸型は、塩型と酸とを接触させること、および遊離の酸を単離することによって再生され得る。この遊離の酸型は、極性溶媒での溶解度のような特定の物理的な特性において、いくらかそれぞれの塩型とは異なってもよい。
【００６１】
（薬学的組成物および投与方法）
本発明はまた、治療上有効な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能な賦形剤とともに含む薬学的組成物を提供する。「薬学的組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」という句は、医学的または獣医の用途での投与のために適切な組成物をいう。「治療上有効な量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」という句は、特定の被験体または被験体集団において、単独でまたは別の薬剤もしくは処置と組み合わせて投与される場合、処置されている疾患を阻害、停止または改善を可能にするために十分な化合物またはその薬学的に受容可能な塩の量を意味する。例えば、ヒトまたは他の哺乳動物では、治療上有効な量は、特定の疾患および処置されている被験体について、実験室または臨床の設定で実験的に決定され得る。
適切な剤形、投薬量および投与経路の決定は、製薬および医学分野における当業者のレベルの範囲内であって、下に記載されることが理解されるべきである。
【００６２】
本発明の化合物は、シロップ、エリキシル、懸濁剤、粉末、顆粒、錠剤、カプセル、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）、トローチ（ｔｒｏｃｈｅ）、水溶液、クリーム、軟膏、ローション、ゲル、エマルジョンなどの形態で薬学的組成物として処方されてもよい。好ましくは、本発明の化合物は、定量的にまたは定性的に測定された場合、ノルエピネフリン媒介性および／またはセロトニン媒介性の障害に関連する症状および疾患の徴候の軽減を生じる。
本発明の化合物から薬学的組成物を調製するために、薬学的に受容可能な賦形剤は、固体または液体のいずれであってもよい。固体型調製物としては、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤（ｃａｃｈｅｔｓ）、坐剤および分散性顆粒が挙げられる。固体賦形剤は、希釈剤、香味料、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化物質として作用し得る１つ以上の物質であってもよい。
【００６３】
粉末では、賦形剤は代表的には、微細に分割された活性成分と混合される、微細に分割された固体である。錠剤では、この活性成分は、適切な特性で必須の結合特性を有する賦形剤と混合されて、所望の形状およびサイズに圧縮される。
この粉末および錠剤は、１％〜９５％（ｗ／ｗ）の活性な化合物を含む。特定の実施形態では、この活性化合物は、５％〜７０％（ｗ／ｗ）の範囲である。適切な賦形剤は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。「調製（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）」という用語は、活性化合物と、活性成分が他の賦形剤を有しても無くてもよい活性成分が賦形剤によって囲まれており、これによってこの賦形剤と会合しているカプセルをもたらす賦形剤としてのカプセル化物質を有する活性成分の処方を含むものとする。同様に、カシェ剤およびトローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）が包含される。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ剤およびトローチ剤は、経口投与のために適切な固体剤形として用いられ得る。
坐剤を調製するために、低融点ワックス、例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物を最初に融解して、その活性成分を、撹拌などによって、そのなかで均一に分散させる。次いで、その溶融した均質な混合物を従来のサイズの型に注いで、冷却させ、それによって固化させてもよい。
【００６４】
液体型調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョン、例えば、水または水／プロピレングリコールの溶液が挙げられる。注射剤のために液体調製物を、ポリエチレングリコール水溶液中に処方してもよい。
経口投与に適切な水溶液は、水の中に活性な成分を溶解すること、および必要に応じて適切な着色料、香味料、安定化剤および増粘剤を添加することによって調製され得る。経口用途のために適切な水性懸濁液は、粘性物質、例えば、天然または合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチル・セルロース・ナトリウムおよび他の周知の懸濁剤とともに、水の中に微細に分割された活性成分を分散させることによって行われ得る。
経口投与のための液体型調製物に、使用の直前に変換されることが意図される固体型調製物も包含される。このような液体型としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。これらの調製物は、活性な成分に加えて、着色料、香味料、安定化剤、緩衝液、人工および天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでもよい。
【００６５】
薬学的調製物は好ましくは、単位剤形である。このような形態では、この調製物は、適切な量の活性成分を含む単位用量に小分割される。この単位剤形は、パッケージされた調製物であってもよく、このパッケージは、別個の量の調製物、例えば、パックされた錠剤、カプセルおよび粉末をバイアルまたはアンプルに含む。また、この単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ、もしくはトローチ剤自体であってもよいし、またはパッケージされた形態でのこれらの任意の適切な数であってもよい。
単位投与調製物での活性成分の量は、特定の適用および活性成分の力価に従って、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは１．０ｍｇ〜１００ｍｇ、もしくは単位用量の１％〜９５％（ｗ／ｗ）にわたって変化してもよいし、または調節されてもよい。この成分は、所望の場合、また他の適合性の治療剤を含んでもよい。
薬学的に受容可能な賦形剤は、一部は投与されている特定の組成物に、そしてこの組成物を投与するために用いられる特定の方法によって決定される。従って、本発明の薬学的組成物の広範な種々の適切な処方物が存在する（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，Ｇｅｎｎａｒｏら編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＷｉｌｋｉｎｓ，２０００を参照のこと）。
【００６６】
本発明の化合物は、単独で、または他の適切な成分と組み合わせて、吸入を介して投与されるべきエアロゾル処方物（すなわち、それらは、「噴霧され（ｎｅｂｕｌｉｚｅｄ）」得る）に形成されてもよい。エアロゾル処方物は、加圧された受容可能な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン  窒素などに入れられてもよい。
例えば、静脈内、筋肉内、皮内、および皮下経路のような非経口的な投与に適切な処方物としては、水性および非水性の等張性無菌注射溶液であって、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および意図するレシピエントの血液と等張な処方物にさせる溶質を包含し得る注射液、ならびに水性および非水性の無菌性懸濁液であって、懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤および防腐剤を包含し得る懸濁液が挙げられる。本発明の実施においては、組成物は、例えば、静脈内注入によって、経口、局所、腹腔内、膀胱内にまたはクモ膜下腔内に投与されてもよい。化合物の処方は、アンプルおよびバイアルのような単位用量または複数用量の密閉容器で与えられてもよい。注射溶液および懸濁液は、以前に公知の滅菌の粉末、顆粒および錠剤から調製されてもよい。
代表的な錠剤、非経口およびパッチの処方物の例としては、以下が挙げられる：
【００６７】
【表１】
2009507912.tif 000011
【００６８】
本発明の化合物は（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）は、ラクトースおよびコーンスタート（混合用）とともに混合されてもよく、そして粉末に均一に混合されてもよい。コーンスターチ（ペースト用）を、６ｍＬの水に懸濁して、ペーストを形成するために撹拌しながら加熱する。このペーストを、混合粉末に加えて、その混合物を顆粒化する。その湿った顆粒をＮｏ．８のハードスクリーンを通過させて、５０℃で乾燥する。その混合物を１％のステアリン酸マグネシウムで潤滑にして、錠剤に圧縮する。その錠剤を、ノルエピネフリン−媒介性および／またはセロトニン−媒介性の障害の処置のために１〜４日ごとの頻度で患者に投与する。
【００６９】
（非経口的な溶液の処方の実施例１）
７００ｍＬのプロピレングリコールおよび２００ｍＬの注射用水の溶液に、本発明の化合物の２０．０ｇを添加してもよい。この混合物を撹拌して、塩酸を用いてｐＨを５．５に調節する。この溶液の量を注射用水で１０００ｍＬに調節する。この溶液を滅菌して、各々が２．０ｍＬ（本発明の化合物の４０ｍｇ）を含む５．０ｍＬのアンプルに中に濾過して、窒素下でシールする。その溶液を、ノルエピネフリン−媒介性および／またはセロトニン−媒介性の障害に罹患しており、そして処置の必要な被験体へ注射によって投与する。
【００７０】
（パッチ処方物の実施例１）
本発明の化合物の１０ミリグラムを、１ｍＬのプロピレングリコールおよび樹脂性架橋剤を含有する２ｍｇのアクリルベースのポリマー接着剤と混合してもよい。この混合物を、不浸透性の裏打ち層（３０ｃｍ２）に加えて、ノルエピネフリン−媒介性および／またはセロトニン−媒介性の障害の徐放性の処置のために患者の上背部に与える。
【００７１】
（ノルエピネフリン媒介性および／またはセロトニン媒介性の障害を処置するための方法）
本発明の化合物および本発明の化合物を含む薬学的組成物は、ノルエピネフリン輸送体および／またはセロトニン輸送体の阻害によって軽減される、中枢神経系の障害を含むノルエピネフリン−媒介性および／またはセロトニン−媒介性の障害に罹患している被験体を処置するために投与され得る。
ノルエピネフリン媒介性および／またはセロトニン媒介性の障害は、疾患の性質に依存して、本発明の化合物を予防的に、急性的にまたは慢性的に用いて処置され得る。代表的には、この被験体は、これらの方法の各々においてはヒトであるが、他の哺乳動物であってもまた、本発明の化合物の投与から利点を得ることができる。
治療適用では、本発明の化合物は、広範な種々の経口および非経口の剤形で調製されて、投与されてもよい。「投与する工程（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」という用語は、ある化合物と被験体とを接触させる方法をいう。従って、本発明の化合物は、注射によって、すなわち、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、十二指腸内に、非経口的にまたは腹腔内に投与されてもよい。また、本明細書に記載される化合物は、吸入によって、例えば、鼻腔内に投与されてもよい。さらに、本発明の化合物は、経皮的に、局所的にそして移植を介して投与されてもよい。特定の実施形態では、本発明の化合物は、経口的に送達される。この化合物はまた、直腸に、口腔内に、膣内に、眼内に、またはガス注入によって送達されてもよい。
【００７２】
本発明の薬学的方法で利用される化合物は、毎日約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与されてもよい。特定の実施形態では、この毎日の投薬範囲は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。
被験体に投与される用量は、本発明の状況では、経時的に被験体中の有益な治療応答をもたらすのに十分であるべきである。「被験体（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語は、哺乳動物の分類の一員をいう。哺乳動物の例としては、限定はしないが、ヒト、霊長類、チンパンジー、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、ウマ、家畜、イヌ、ネコ、ヒツジおよびウシが挙げられる。
特定の状況に適切な投薬量の決定は、当業者の技術の範囲内である。この用量は、使用される特定の化合物の有効性および被験体の状態、処置されている疾患の重篤度、ならびに処置される被験体の体重および体表面積によって決定される。この用量のサイズはまた、特定の被験体での特定の化合物の投与にともなう任意の有害な副作用の存在、性質および程度によって決定される。処置されている疾患の処置または予防において投与されるべき化合物の有効量を決定するのにおいて、医師は、この化合物の循環血漿レベル、化合物の毒性および／または疾患の進行などのような要因を評価し得る。さらに、本発明の化合物は、この化合物の薬物動態学的プロフィール、禁忌薬物および被験体の体重および全体的な健康度にあてはまるような、種々の濃度の化合物の副作用を含み得る要因によって決定される頻度で投与され得る。
一般には、処置は、化合物の最適用量未満である少量の投薬量で開始される。その後に、環境下で最適の効果に達するまで投薬量は少量ずつ増大される。簡便のために、１日総用量は、所望の場合、１日の間に部分に分けられて投与されてもよい。「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、処置されている疾患に関連するかまたはその疾患によって生じる少なくとも１つの症状または特徴の、急性、慢性または予防的な軽減または緩和を包含する。例えば、処置は、疾患のいくつかの症状の軽減、疾患の病理的な進行の阻害、または疾患の完全な根絶を包含し得る。
【００７３】
本発明はまた、ノルエピネフリン媒介性および／またはセロトニン媒介性の障害を処置するための方法に関しており、この方法は、このような処置の必要な哺乳動物に対して治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。ノルエピネフリン媒介性および／またはセロトニン媒介性の障害の例としては、線維筋痛、単一の偶発性または再発性の大うつ病性障害、気分変調性障害、抑うつ神経症および神経症性うつ病、メランコリー抑うつ（ｍｅｌａｎｃｈｏｌｉｃ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）であって、摂食障害、体重減少、不眠症、早朝覚醒または精神運動遅延を含むもの；非定型うつ病（または反応性うつ病）であって、食欲の増大、過眠症、精神運動性激越または興奮性、季節性情動障害および小児抑うつを含むもの；双極性障害または躁鬱病、例えば、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害および循環病；行動障害；注意欠陥過活動性（多動性）障害（ＡＤＨＤ）；破壊的行動障害（ｄｉｓｒｕｐｔｉｖｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；精神遅滞に関連する行動障害（ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｍｅｎｔａｌ  ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ）、自閉性障害（ａｕｔｉｓｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）および行動障害（ｃｏｎｄｕｃｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；不安障害（ａｎｘｉｅｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、例えば、広場恐怖症の有無を伴うパニック障害、パニック障害の既往のない広場恐怖症、特定恐怖症、例えば、特定の動物恐怖症、社会不安、対人恐怖、強迫性障害、ストレス障害であって、外傷後ストレス障害、および急性ストレス障害および全般性不安障害を含むもの；境界性型人格障害；統合失調症および他の精神異常、例えば、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想障害、短期精神異常（ｂｒｉｅｆ  ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、共有精神障害（ｓｈａｒｅｄ  ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、妄想または幻覚を伴う精神障害、不安の精神病エピソード、精神病を伴う不安、重度の大うつ病性障害のような精神病性気分障害；双極性障害に関連する急性躁病および抑うつのような精神障害に伴う気分障害；統合失調症にともなう気分障害；譫妄、痴呆ならびに健忘症および他の認知または神経変性障害、例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老年性認知症、アルツハイマー型の認知症、記憶障害、執行的職能の損失、血管性認知症および他の認知症、例えば、ＨＩＶ病、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病に起因する、または多様な病因に起因する；運動障害、例えば、無運動症（ａｋｉｎｅｓｉａｓ）、家族性発作性運動ジスキネジアを含むジスキネジア、痙縮性、トゥレット症候群、スコット症候群、麻痺（例えば、顔面神経麻痺（Ｂｅｌｌ’ｓ  ｐａｌｓｙ）、脳性（小児）麻痺（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｐａｌｓｙ）、分娩麻痺（ｂｉｒｔｈ  ｐａｌｓｙ）、上腕麻痺（ｂｒａｃｈｉａｌ  ｐａｌｓｙ）、進行性筋萎縮症、虚血性麻痺（ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｐａｌｓｙ）、進行性球麻痺および他の麻痺）および無動剛直（ａｋｉｎｅｔｉｃ−ｒｉｇｉｄ）症候群；錐体外路系運動障害、例えば、薬剤誘発性運動障��（ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、例えば、神経遮断薬誘発性パーキンソン症、神経弛緩（遮断）薬性悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジアおよび薬剤誘発性姿勢振戦；薬物依存および習慣性（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、ニコチンまたはフェノバルビトールに対する依存性、または習慣性）および行動中毒、例えば、賭博に対する習慣性；ならびに眼の障害、例えば、緑内障および虚血性網膜症が挙げられる。
【００７４】
１つの特定の実施形態では、線維筋痛に罹患している患者に、治療上有効な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する。線維筋痛に罹患している患者は代表的には、広汎性の疼痛の既往、および触診の際の１８ポイントのうち１１ポイントでの疼痛の存在を示す（例えば、Ｗｏｌｆｅら、（１９９０）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．  ３３：１６０〜１７２を参照のこと）。線維筋痛患者は一般には、異痛症（非侵害性の刺激由来の疼痛）および痛覚過敏（疼痛刺激に対する感度の増大）の両方の形態で疼痛知覚異常を示す。
線維筋痛患者は代表的にはまた、睡眠障害および疲労を含む、ある範囲の他の症状を示す。疼痛、疲労および睡眠問題よりも一般的ではないが、種々の他の症状も同様に生じ得る。これらとしては、頭痛、朝のこわばり（ｍｏｒｎｉｎｇ  ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ）、集中力の欠如、皮膚の小血管に影響する循環問題（レイノー症候群）、および過敏性腸症候群が挙げられる。同様に、慢性の頭痛、不安および抑うつを生じる多くの状態は、線維筋痛患者で共通であって、症状を悪化させ得る。症状は、去来する傾向であり得る。症状が一定であるときの期間が存在し得（フレア）、その後には、症状がない期間が続き得る（寛解）。ある程度の線維筋痛患者では、風邪、ジメジメした天気、情緒的ストレス、努力過多および他の要因がその症状を悪化させることが分かっている。
【００７５】
本発明のさらに特異的な実施形態は、上記の方法に関しており、この処置されている障害または状態は、大うつ病、単一エピソードの抑うつ、再発性抑うつ、幼児虐待誘発性抑うつ、産後抑うつ、気分変調、循環気質、および双極性障害から選択される。
本発明の別のさらに特異的な実施形態は、処置されている障害または状態が、統合失調症、統合失調性感情障害、妄想障害、物質誘発性精神異常、短時間精神異常（ｂｒｉｅｆ  ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、共有精神異常（ｓｈａｒｅｄ  ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、全身的医学状態に起因する精神異常および統合失調症様障害から選択される、上記の方法に関する。
本発明の別のさらに特異的な実施形態は、処置されている障害または状態が、自閉症、広汎性発達障害および注意欠陥過活動性（多動性）障害から選択される、上記の方法に関する。
本発明の別のさらに特異的な実施形態は、処置されている障害または状態が、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、ならびに対人恐怖、広場恐怖症および特異的な恐怖症を含む恐怖症から選択される、上記の方法に関する。
本発明の別のさらに特異的な実施形態は、処置されている障害または状態が、運動障害、例えば、無動症、家族性発作性ジスキネジアを含むジスキネジア、痙縮性、トゥレット症候群、スコット症候群、麻痺（例えば、顔面神経麻痺（Ｂｅｌｌ’ｓ  ｐａｌｓｙ）、脳性（小児）麻痺（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｐａｌｓｙ）、分娩麻痺（ｂｉｒｔｈ  ｐａｌｓｙ）、上腕麻痺（ｂｒａｃｈｉａｌ  ｐａｌｓｙ）、進行性筋萎縮症、虚血性麻痺（ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｐａｌｓｙ）、進行性球麻痺および他の麻痺）および無動剛直（ａｋｉｎｅｔｉｃ−ｒｉｇｉｄ）症候群；ならびに錐体外路系運動障害、例えば、薬剤誘発性運動障害、例えば、神経遮断薬誘発性パーキンソン症、神経弛緩（遮断）薬性悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジアおよび薬剤誘発性姿勢振戦から選択される、上記の方法に関する。
本発明の別のさらに特異的な実施形態は、処置されている障害または状態が、疼痛である上記の方法に関する。疼痛とは、急性および慢性の疼痛をいう。急性の疼痛は、通常、短時間性であって、交感神経系の機能亢進に関連する。例は、術後疼痛および異痛症である。慢性疼痛は通常、３〜６カ月持続する疼痛として規定され、  そして体細胞性の疼痛および心因性の疼痛を包含する。他の疼痛は非侵害性である。
【００７６】
本発明の式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩で処置され得る疼痛のタイプの例としては、軟部組織および末梢の傷害から生じる疼痛、例えば、急性外傷、変形性関節症および関節リウマチに関連する疼痛、筋骨格の疼痛、例えば、外傷後に経験される疼痛；脊椎痛、歯の疼痛、筋膜疼痛症候群、会陰切開疼痛、および火傷から生じる疼痛；深部および内蔵の疼痛、例えば、心臓疼痛、筋肉痛、眼の疼痛、口腔顔面痛、例えば、歯痛、腹部疼痛、婦人科疼痛、例えば、月経痛、陣痛および子宮内膜症に関連する疼痛；神経および付け根の傷害に関連する疼痛、例えば、末梢神経障害に関連する疼痛、例えば、神経絞扼および腕神経叢裂離、切断術、末梢神経障害、疼痛性チック、非定型顔面疼痛、神経根損傷、三叉神経痛、神経障害性腰部疼痛、ＨＩＶ関連神経障害性疼痛、ガン関連神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、およびクモ膜炎；しばしば癌性疼痛と呼ばれる、癌腫に関連する神経障害性および非神経障害性の疼痛；中枢神経系の疼痛、例えば、脊髄または脳幹の傷害に起因する疼痛；腰部疼痛；坐骨神経症；幻肢痛、頭痛であって片頭痛および他の血管性頭痛、急性または慢性の緊張性頭痛、群発性頭痛を含む頭痛、側頭下顎骨疼痛および上顎洞疼痛；強直性脊椎関節炎および痛風から生じる疼痛；膀胱収縮の増大によって生じる疼痛；術後疼痛；瘢痕疼痛；および慢性非神経障害性疼痛、例えば、線維筋痛、ＨＩＶ、リウマチおよび変形性関節症、関節痛および筋肉痛、捻挫、緊張および外傷、例えば、骨折に関連する疼痛；ならびに術後疼痛が挙げられる。
【００７７】
さらに他の疼痛が、末梢感覚神経の損傷または注射によって生じる。これには、限定はしないが、末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、真性糖尿病、線維筋痛、灼熱痛、神経叢裂離、神経腫、手足の切断、および血管炎由来の疼痛が挙げられる。神経障害性疼痛はまた、慢性のアルコール依存症、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下症、尿毒症またはビタミン欠損由来の神経損傷によっても生じる。神経障害性疼痛としては、限定はしないが、例えば、糖尿病性の神経障害性疼痛のような神経損傷によって生じる疼痛が挙げられる。
心因性疼痛は、腰部疼痛、非定型的顔面疼痛および慢性頭痛のように器官には由来せずに生じる疼痛である。
【００７８】
他のタイプの疼痛は：炎症性疼痛、骨関節炎の疼痛、三叉神経痛、癌の疼痛、糖尿病性神経障害、下肢静止不能症候群、急性疱疹性および疱疹後神経痛、灼熱痛、腕神経叢裂離、後頭神経痛、痛風、幻肢痛、火傷および他の形態の神経痛、神経障害性および特発性疼痛症候群である。
本発明の別のさらに特異的な実施形態は、処置されている障害または状態が、譫妄、痴呆ならびに健忘症および他の認知または神経変性障害、例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老年性認知症、アルツハイマー型の認知症、記憶障害、執行的職能の損失、血管性認知症および他の認知症であって、例えば、ＨＩＶ病、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病に起因する、または多様な病因に起因する病気から選択される上記の方法に関する。
【００７９】
本発明の化合物は、被験体に同時投与されてもよい。「同時投与される（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒｅｔｅｄ）」という用語は、同じ薬学的組成物または別々の薬学的組成物と組み合わせることによって被験体に投与される、２つ以上の異なる薬剤または処置（例えば、放射線処置）の投与を意味する。従って、同時投与とは、２つ以上の薬剤を含む単一の薬学的組成物の同時の投与、または２つ以上の異なる組成物の、同じもしくは異なる時点での同じ被験体への投与を包含する。例えば、本発明の化合物を含む第一の投薬量を午前８時に投与され、次いでその同じ日の１〜１２時間後、例えば午後６時に第二の治療剤を投与される被験体は、本発明の化合物および第二の治療剤をともに同時投与されている。あるいは、例えば、本発明の化合物および第二の治療剤を含む単一の投薬量を午後８時の時点で投与され得る被験体は、本発明の化合物および第二の治療剤をともに同時投与されている。
【００８０】
本発明の化合物はさらに、以下からなる群より選択される１つ以上の線維筋痛を処置するために有用な１つ以上の薬剤とともに線維筋痛の処置のために同時投与されてもよい：非ステロイド性抗炎症剤（本明細書において以降ではＮＳＡＩＤ）、例えば、ピロキシカム、ロキソプロフェン、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えば、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、ケトロラク、ニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）、アセトミノフェン、フェナム酸塩、例えば、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えば、フェニルブタゾン、サリチル酸塩、例えば、アスピリン、ＣＯＸ−２インヒビター、例えば、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）（セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ））およびエトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）；ステロイド、コルチゾン、プレドニゾン、シクロベンザプリンおよびチザニジンを含む筋弛緩薬；ヒドロコドン、デキストロプロポキシフェン、リドカイン、オピオイド、モルフィン、フェンタニル、トラマドール、コデイン、Ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ（ＰＡＸＩＬ（登録商標））、ジアゼパム、フェモキセチン、カルバマゼピン、ミルナシプラン（ＩＸＥＬ（登録商標））、ＶＥＳＴＲＡ（登録商標）、Ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ（ＥＦＦＥＸＯＲ（登録商標））、Ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ（ＣＹＭＢＡＬＴＡ（登録商標））、Ｔｏｐｉｓｅｔｒｏｎ（ＮＡＶＯＢＡＮ（登録商標））、インターフェロンα（Ｖｅｌｄｏｎａ）、シクロベンザプリン、ＣＰＥ−２１５、ソディウム・オキサベート（Ｓｏｄｉｕｍ  ｏｘｂａｔｅ）（ＸＹＲＥＭ（登録商標））、Ｃｅｌｅｘａ（商標）（シタロプラムＨＢｒ）、ＺＯＬＯＦＴ（登録商標）（セルトラリン  ＨＣｌ）、抗うつ薬、三環系抗うつ薬、アミトリプチリン、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ（登録商標））、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、ジアゼパム、ブロマゼパムおよびテトラゼパムを含むベンゾシアゼピン類、ミアンセリン（ｍｉａｎｓｅｒｉｎ）、クロミプラミン、イミプラミン、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、およびノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）。本発明の化合物はまた、α−２−δリガンドと同時投与されてもよい。本発明での使用のためのα−２−δリガンドの例は、米国特許第４，０２４，１７５号に一般にまたは詳細に記載される化合物、特にガバペンチン（ＮＥＵＲＯＮＴＩＮ（登録商標））、欧州特許第６４１３３０、詳細には、プレガバリン（ＬＹＲＩＣＡ（登録商標））、米国特許第５５６３１７５号、ＷＯ９７３３８５８、ＷＯ９７３３８５９、ＷＯ９９３１０５７、ＷＯ９９３１０７４、ＷＯ９７２９１０１、ＷＯ０２０８５８３９、詳細には、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、ＷＯ９９３１０７５、詳細には３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンおよびＣ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、ＷＯ９９２１８２４、詳細には（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノ���チル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、ＷＯ０１９００５２、ＷＯ０１２８９７８、詳細には（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、欧州特許第０６４１３３０号、ＷＯ９８１７６２７、ＷＯ００７６９５８、詳細には（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、ＰＣＴ／ＩＢ０３／００９７６、詳細には（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、欧州特許第１１７８０３４号、欧州特許第１２０１２４０号、ＷＯ９９３１０７４、ＷＯ０３０００６４２、ＷＯ０２２２５６８、ＷＯ０２３０８７１、ＷＯ０２３０８８１、ＷＯ０２１００３９２、ＷＯ０２１００３４７、ＷＯ０２４２４１４、ＷＯ０２３２７３６およびＷＯ０２２８８８１、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和化合物、その全てが参照によって本明細書に援用される。
【００８１】
抑うつ、不安、統合失調症などの処置のためには、本発明の化合物は、１つ以上の他の抗うつ薬または抗不安薬と組み合わせて用いられ得る。本発明の活性化合物と組み合わせて用いられ得る抗うつ薬のクラスの例としては、ノルエピネフリン再取り込みインヒビター、選択性セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＲＩ）、ＮＫ−１レセプターアンタゴニスト、モノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆性インヒビター（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込みインヒビター（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、α−２−δリガンド（Ａ２Ｄ）（例えば、ＮＥＵＲＯＮＴＩＮ（登録商標）、およびＬＹＲＩＣＡ（登録商標）、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンおよびＣ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン，（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸，（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸，（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸など）、および非典型的な抗うつ薬が挙げられる。適切なノルエピネフリン再取り込みインヒビターとしては、三級アミン三環系および二級アミン三環系が挙げられる。適切な三級アミン三環系および二級アミン三環系としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、ドチエピン（ｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、ブトリピリン（ｂｕｔｒｉｐｙｌｉｎｅ）、イプリンドール（ｉｐｒｉｎｄｏｌｅ）、ロフェプラミン（ｌｏｆｅｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン、プロトチプチリン（ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、アモキサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅ）、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）およびマプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）が挙げられる。適切な選択性セロトニン再取り込みインヒビターとしては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラムおよびセルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）が挙げられる。モノアミン酸化酵素インヒビターの例としては、イソカルボキサジド（ｉｓｏｃａｒｂｏｘａｚｉｄ）、フェネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）およびトラニルシクロプラミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒａｍｉｎｅ）が挙げられる。モノアミンオキシダーゼの適切な可逆性のインヒビターとしては、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）が挙げられる。本発明における使用のための適切なセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込みインヒビターとしては、ベンラファクシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）およびデュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）が挙げられる。適切なＣＲＦアンタゴニストとしては、国際特許出願番号ＷＯ  ９４／１３６���３、ＷＯ  ９４／１３６４４、ＷＯ  ９４／１３６６１、ＷＯ  ９４／１３６７６およびＷＯ  ９４／１３６７７に記載される化合物が挙げられる。適切な非定型の抗うつ薬としては、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン、およびビロキサジンが挙げられる。適切なＮＫ−１レセプターアンタゴニストとしては、国際特許公開ＷＯ  ０１／７７１００号に言及されるアンタゴニストが挙げられる。適切なＡ２Ｄリガンドとしては、国際特許公開ＷＯ  ９９／２１８２４、ＷＯ  ０１／９００５２、ＷＯ  ０１／２８９７８、ＷＯ  ９８／１７６２７、ＷＯ  ００／７６９５８、およびＷＯ  ０３／０８２８０７、そして詳細にはＮＥＵＲＯＮＴＩＮ（登録商標）およびＬＹＲＩＣＡ（登録商標）に言及されるリガンドが挙げられる。
【００８２】
本発明の活性な化合物と組み合わせて用いられ得る抗不安薬の適切なクラスとしては、ベンゾジアゼピンおよびセロトニンＩＡ（５−ＨＴＩＡ）アゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴＩＡ部分的アゴニスト、およびコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが挙げられる。適切なベンゾジアゼピンとしては、アルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）、クロロジアゼポキシド（ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）、クロナゼパム（ｃｌｏｎａｚｅｐａｍ）、クロラゼペート（ｃｈｌｏｒａｚｅｐａｔｅ）、ジアゼパム、ハラゼパム（ｈａｌａｚｅｐａｍ）、ロラゼパム、オキサゼパムおよびパラゼパム（ｐｒａｚｅｐａｍ）が挙げられる。適切な５−ＨＴＩＡレセプターアゴニストまたはアンタゴニストとしては、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロンが挙げられる。
適切な抗精神病薬としては、従来のおよび非定型の抗精神病薬が挙げられる。
従来の抗精神病薬は、ドーパミン（Ｄ２）レセプターのアンタゴニストである。非定型の抗精神病薬はまた、Ｄ２拮抗性の特性を有するが、これらのレセプターに対する異なる結合動態および他のレセプター、詳細には５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃおよび５−ＨＴ２Ｄでの活性を保有する（Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｂら，Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．２４：２１７７，１９９８）。
【００８３】
非定型の抗精神病薬のクラスとしては、クロザピン（ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標））、８−クロロ−１１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン（米国特許第３，５３９，５７３号）；リスペリドン（ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標））、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジノ］エチル］−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（米国特許第４，８０４，６６３号）；オランザピン（ＺＹＰＲＥＸＡ（登録商標））、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（米国特許第５，２２９，３８２）；クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）（ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標））、５−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ］エタノール（米国特許第４，８７９，２８８）；アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）（ＡＢＩＬＩＦＹ（登録商標））、７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリルおよび７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（米国特許第４，７３４，４１６号および同第５，００６，５２８号）；セルチノドール（ｓｅｒｔｉｎｄｏｌｅ）、１−［２−［４−［５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−ピペリジニル］エチル］イミダゾリジン−２−オン（米国特許第４，７１０，５００号）；アミスルプリド（ａｍｉｓｕｌｐｒｉｄｅ）（米国特許第４，４１０，８２２号）；およびジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）（ＧＥＯＤＯＮ（登録商標））、５−［２−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−３−イル］エチル］−６−クロロインドリン−２−オン塩酸塩水和物（米国特許第４，８３１，０３１号）が挙げられる。
【実施例】
【００８４】
【化９】
2009507912.tif 000012
【００８５】
中間体１。（Ｓ）−３−（２−ブロモ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。９５％ＮａＨ（０．９６１ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）含有無水ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（２２７ｍＬ）の室温の撹拌懸濁液に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（Ｓ）−（＋）−３−ピロリジノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）（５．００ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）が含有される無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を滴下して加え、そしてその反応物を、室温で４０分間撹拌した。次いで、２−ブロモベンジルブロミド（８．００，３２．１ｍｍｏｌ）が含有される無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液を添加して、その反応物を撹拌しながら一晩還流させた。その熱を切って、その反応物を、室温まで冷却させた。その反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてＨ２Ｏを添加した。その水溶液を、５０ｍｌのＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）で３回抽出して、その有機抽出物を合わせた。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。その残渣を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１００：０）〜ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８５：１５）の勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、９．２３ｇ（９７．０３％）の中間体１を黄色の油状物として得た。
【００８６】
【化１０】
2009507912.tif 000013
【００８７】
中間体２。（Ｓ）−３−（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。中間体１（２．００ｇ，５．６１ｍｍｏｌ）が含有される無水ＴＨＦ（５６ｍＬ）の撹拌溶液に、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（１．７７ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））（０．３２４ｇ，０．２８１ｍｍｏｌ）および２．０ＮのＮａ２ＣＯ３（５．６１ｍＬ，１１．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その混合物を十分に撹拌しながら一晩加熱還流させた。その反応物を室温まで冷却した。その混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、そして２５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて４回抽出した。その有機抽出物を、合わせて、３０ｍｌのブラインを用いて２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。その生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１００：０）〜ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８５：１５）の勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１．６５ｇ（７５．４３％）の中間体２を黄色油状物として得た。
【００８８】
【化１１】
2009507912.tif 000014
【００８９】
実施例Ａ−１。（Ｓ）−３−（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジンフマル酸塩。
工程１。中間体２（１．６５ｇ，４．２３ｍｍｏｌ）が含有されるＥｔＯＡｃ（１４．１ｍＬ）の室温の撹拌溶液に、ＨＣｌ溶液（４．０Ｍをジオキサンに含有）を添加した。その反応物を、室温で一晩撹拌させた。その反応物を、ＨＰＬＣ（Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）分析によりその反応の完了を確認し、反応物を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を、この反応物に加え、次いで減圧下で濃縮した。このプロセスを３回繰り返して、（Ｓ）−３−（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン塩酸塩を得た。
工程２。ＤＯＷＥＸ  ５５０  Ａｎｉｏｎ（ＯＨ）Ｒｅｓｉｎ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）（５ｇ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５０ｍＬ）に含まれるこの生成物の撹拌溶液に、ロータリーエバポレーター上で３０分間かけて添加することによって、塩酸塩の遊離塩基を作成した。３０分後、その混合物を濾過して、その樹脂を２０ｍｌのＭｅＯＨで２回洗浄して、減圧下で濃縮し、１．２０９ｇの遊離の塩基を得た。
工程３。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を、遊離の塩基に添加し、次いでフマル酸（０．４８４ｇ，１．０当量）を添加した。次いで、その混合物を濃縮して、ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ（２：１）の溶液を添加して、混合物を濾過して、その生成物を１５ｍｌのジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）を用いて３回洗浄した。この白色固体を、減圧下で一晩６０℃で乾燥室に入れて、実施例Ａ−１の表題の化合物を得た。
【００９０】
実施例Ａ−３、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−９、Ａ−１０、Ａ−１３、Ａ−１５、Ａ−１６、Ａ−１９、Ａ−２０、Ａ−２２、およびＡ−２９を、適切なボロン酸および適切なブロモベンジルブロミドを用いて実施例Ａ−１と同様の方式で合成した。
実施例Ａ−８は、マレイン酸を、フマル酸と置き換えて特定のマレイン酸塩を得たこと以外は、実施例Ａ−１と同様の方式で合成した。
実施例Ａ−２、Ａ−４、Ａ−７、Ａ−１１、Ａ−１２、Ａ−１４、Ａ−１７、Ａ−１８、Ａ−２１、Ａ−２７、およびＡ−２８は、工程１を行って特定の塩酸塩を生成したことだけを除いて、実施例Ａ−１と同様の方式で合成した。
実施例Ａ−３０、Ａ−３１、およびＡ−３３は、適切なボロン酸および適切なブロモベンジルブロミドを用いて、実施例Ａ−１と同様の方式で合成し、そして中間体１に相当する中間体の合成は、中間体１Ａについて下に記載されたのと同様の方式でＴＨＦの代わりにＤＭＦを用いて行った。
【００９１】
中間体１Ａ。（Ｓ）−３−（２−ブロモ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。９５％のＮａＨ（０．２５７ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）が含有される無水ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（３０ｍＬ）の室温の撹拌懸濁液にＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（Ｓ）−（＋）−３−ピロリジノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．，Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）（１．３０ｇ，６．８ｍｍｏｌ）が含有される無水ＤＭＦ（１４ｍＬ）を滴下して加え、そしてその反応物を室温で１時間撹拌した。２−ブロモ−１−ブロモメチル−４−フルオロ−ベンゼン（２．００ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）が含有される無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）の溶液を加えて、その反応を室温で継続させた。４時間後、薄層クロマトグラフィーによって、出発物質が消費されたことが示された。その反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）で希釈した。その水層を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出して、その有機抽出物を合わせた。その有機層をＨ２Ｏで２回、ブラインで１回洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。その残滓を、１０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１．９３ｇ（７６％）の中間体１Ａを透明な無色の油状物として得た。
実施例Ａ−２３、Ａ−２４、Ａ−２５、Ａ−２６、Ａ−３２、およびＡ−３４は、工程１を行って特定の塩酸塩を得たこと以外は、実施例Ａ−３０〜Ａ−３３と同様の方式で合成した。実施例Ａ−２〜Ａ−３４の化合物の名称は、表１に示す。実施例Ａ−１〜Ａ−３４の化合物の１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳの値は表２に示す。
【００９２】
【表２】
2009507912.tif 000015
【００９３】
【表３】
2009507912.tif 000016
【００９４】
【表４】
2009507912.tif 000017
【００９５】
【表５】
2009507912.tif 000018
【００９６】
【化１２】
2009507912.tif 000019
【００９７】
中間体３。２−クロロニコチン酸メチルエステル。２−クロロニコチン酸（５．００ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）が含有される２０％ＭｅＯＨ／トルエン（１００ｍＬ）の室温の溶液に、ＴＭＳジアゾメタン（トリメチルシリルジアゾメタン）（２．０Ｍをヘキサンに含有、３１．７ｍＬ）を滴下して加え、そしてその反応を終了するまでＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）によってモニターした。その反応物を、減圧下で濃縮した。その残滓を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１００：０）〜ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８０：２０）の勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４．６５ｇ（８５．４２％）の中間体３を黄色の油状物として得た。
【００９８】
【化１３】
2009507912.tif 000020
【００９９】
中間体４。２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル。中間体３（１．００ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）が含有されるＴＨＦ（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（１．３８ｇ，８．７４ｍｍｏｌ）、続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３３７ｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その混合物を１時間加熱還流して、次いで２．０ＮのＮａ２ＣＯ３（５．８３ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を、還流下で一晩撹拌させた。その懸濁液を室温まで冷却した。その混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注いで、そして１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて４回抽出した。その有機抽出物を、合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。その油状物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１００：０）〜ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７５：２５）の勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１．３５ｇ（９２．７１％）の中間体４を黄色油状物として得た。
【０１００】
【化１４】
2009507912.tif 000021
【０１０１】
中間体５。［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール。中間体４（１．３５ｇ，５．４０ｍｍｏｌ）を含有する無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）の０℃の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（水素化アルミニウムリチウム）（１．０ＭをＴＨＦ，１０．８ｍＬに含有）を滴下して加えた。その反応物を、室温まで温めて、終了するまでＨＰＬＣによってモニターした。終了の際、これを飽和ＮＨ４Ｃｌでゆっくりクエンチして、その層を分離させた。その水層を１５ｍｌのＥｔＯＡｃで３回抽出して、そしてその有機抽出物を合わせた。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１００：０）〜ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６０：４０）の勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．４０８ｇ（３４．１５％）の中間体５を油状物として得た。
【０１０２】
【化１５】
2009507912.tif 000022
【０１０３】
中間体６。３−ブロモメチル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン。中間体５（０．４０８ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）が含有される無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の０℃の撹拌溶液に、四臭化炭素（０．７３４ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリフェニルホスフィン（０．６２９，２．４０ｍｍｏｌ）を部分的な方式で添加した。その反応物を、十分撹拌しながら一晩、室温まで温めた。その混合物を濾過して、その固体を１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて２回洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し、次いで、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１００：０）〜ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８５：１５）の勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．２０３ｇ（３８．７０％）の中間体６を油状物として得た。
【０１０４】
【化１６】
2009507912.tif 000023
【０１０５】
中間体７。（Ｓ）−３−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。９５％のＮａＨ（０．０２１ｇ，０．８８１ｍｍｏｌ）が含有される無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）の室温の撹拌懸濁液に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（Ｓ）−（＋）−３−ピロリジノール（０．１１０ｇ，０．５８８ｍｍｏｌ）が含有される無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を滴下して加えて、その反応物を室温で４０分間撹拌した。中間体６（０．２００ｇ，０．７０５ｍｍｏｌ）の溶液に無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を添加して、その反応物を十分撹拌しながら一晩加熱還流させた。その反応物を室温まで冷却させた。飽和ＮＨ４Ｃｌをその反応物に加え、次いで１５ｍｌのＥｔＯＡｃを用いて４回抽出した。その有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。その残滓を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１００：０）〜ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８５：１５）の勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．１０８ｇ（４６．９４％）の中間体７を黄色の油状物として得た。
【０１０６】
【化１７】
2009507912.tif 000024
【０１０７】
実施例Ｂ−１。（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−（ピロリジン−３−イルオキシメチル）−ピリジンフマル酸塩。中間体７（０．１０７ｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）を含有するＥｔＯＡｃ（１．８６ｍＬ）の室温の撹拌溶液に、ＨＣｌ溶液（４．０Ｍをジオキサン，０．８９５ｍＬに含有）を添加した。その反応物を、室温で一晩撹拌させた。その反応をＨＰＬＣによって完了させ、そして減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃを反応物に添加して、それを減圧下で再度濃縮した。ＤＯＷＥＸ  ５５０  Ａｎｉｏｎ（ＯＨ）Ｒｅｓｉｎを、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に含有される生成物の撹拌溶液に３０分間加え、塩の遊離塩基を作成した。３０分後、その混合物を濾過して、その樹脂を１０ｍｌのＭｅＯＨを用いて２回洗浄し、その濾液を減圧下で濃縮して、０．０５７ｇの生成物を得た。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を、遊離の塩基に添加し、次いで、フマル酸（０．０２３ｇ，１．０当量）を加えた。その混合物を濾過して、固体を１０ｍｌのＥｔ２Ｏで２回洗浄し、そして乾燥室において６０℃で減圧下で乾燥させて、０．０８１ｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
実施例Ｂ−２およびＢ−３は、適切なボロン酸および適切なブロモベンジルブロミドを用いて、実施例Ｂ−１と同様の方式で合成した。実施例Ｂ−２およびＢ−３の化合物の名称は、表３に示す。実施例Ｂ−１からＢ−３の化合物についての１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳの値は、表４に示す。
【０１０８】
【表６】
2009507912.tif 000025
【０１０９】
【表７】
2009507912.tif 000026
【０１１０】
【化１８】
2009507912.tif 000027
【０１１１】
中間体８。３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル。３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（３．０６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（トリエチルアミン）（５．５８ｍＬ，４０．０ｍｍｏｌ）が含有されるＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、−１５℃で、Ｔｆ２Ｏ（トリフルオロメタンスルホン酸無水物）（４．０４ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）含有ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液を添加した。その反応物をこの温度で１時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を、続いてＨ２Ｏを添加した。その層を分離して、その有機層を３０ｍｌのＨ２Ｏを用いて３回、そして３０ｍｌのブラインを用いて２回洗浄した。その有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。その残滓を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１００：０）〜ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７５：２５）の勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１３．３ｇ（７４．５２％）の中間体８を黄色の油状物として得た。
【０１１２】
【化１９】
2009507912.tif 000028
【０１１３】
中間体９。３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル。中間体８（１．５８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）が含有される無水ＴＨＦ（６７ｍＬ）の撹拌溶液に、２，５−ジフルオロフェニルボロン酸（２．００ｇ，６．６８ｍｍｏｌ）を、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３８６ｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）および２．０ＮのＮａ２ＣＯ３（６．６８ｍＬ，１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、十分に撹拌しながら一晩加熱還流した。その懸濁液を室温まで冷却した。その混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、そして２５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて４回抽出した。その有機抽出物を合わせて、３０ｍｌのブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１００：０）〜ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８５：１５）の勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１．６２ｇ（９２．２４％）の中間体９を黄色の固体として得た。
【０１１４】
【化２０】
2009507912.tif 000029
【０１１５】
中間体１０。［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−メタノール。中間体９（１．２３ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）を含有する無水ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）の室温の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．３５４ｇ，９．３５ｍｍｏｌ）部を添加し、続いて、ＣａＣｌ２（１．０４ｇ，９．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、十分に撹拌しながら６０℃で一晩加熱した。この反応はＨＰＬＣによって終わらせ、それから、その反応物を、室温まで冷却して、減圧下で濃縮した。Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）をこの固体に添加して、その水層を１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ６まで酸性化した。その水層を２０ｍｌのＥｔＯＡｃを用いて５回抽出し、そしてその有機抽出物を合わせた。その有機層をＮａＳＯ４で乾燥して、濾過し、そして減圧下で濃縮して１．３６ｇ（１００％）の中間体１０を黄色の油状物として得た。
【０１１６】
【化２１】
2009507912.tif 000030
【０１１７】
中間体１１。メタンスルホン酸３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルメチルエステル。中間体１０（０．８０４ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）が含有される無水ＣＨ２Ｃｌ２（１３．５ｍＬ）の−４０℃の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．７５９ｍＬ，５．４５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その反応物を、１５分間撹拌し、そしてメタンスルホニルクロライド（０．３３７ｍＬ，４．３６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を、反応が完了するまで、上記の温度で撹拌した。その反応を、ＴＬＣによって終わらせ、それから、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）をこの混合物に添加して、２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。その有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮して、０．４０５ｇ（１００％）の中間体１０を黄色の油状物として得た。
【０１１８】
【化２２】
2009507912.tif 000031
【０１１９】
中間体１２。２−ブロモメチル−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン。中間体１１（１．０９ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）が含有される無水ＴＨＦ（１３．５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＢｒ（３．１５ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応物を５０℃に加熱した。その反応物を、ＨＰＬＣによって終了させ、それから、その反応物を室温まで冷却して、減圧下で濃縮した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）をその残滓に添加して、その水層を２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて４回抽出した。その有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して０．３８５ｇ（１００％）の中間体１２を黄色の油状物として得た。
【０１２０】
【化２３】
2009507912.tif 000032
【０１２１】
中間体１３。（Ｓ）−３−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルメトキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。９５％のＮａＨ（０．１３５ｇ，５．６１ｍｍｏｌ）が含有される無水ＴＨＦ（２８ｍＬ）の室温の撹拌懸濁液に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（Ｓ）−（＋）−３−ピロリジノール（０．５２５ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）が含有される無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を滴下して加えて、その反応物を室温で４０分間撹拌した。中間体１２（０．９５６ｇ，３．３７ｍｍｏｌ）が含有される無水ＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を添加して、その反応物を十分撹拌しながら一晩８５℃にさせた。その反応物を、ＨＰＬＣ／ＭＳによって終わらせ、それから、その反応物を室温まで冷却した。その反応を、飽和したＮＨ４Ｃｌでクエンチして、その水層を２０ｍｌのＥｔＯＡｃで４回抽出した。その有機抽出物を合わせて、１０ｍｌのブラインで２回洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。その反応物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１００：０）〜ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７０：３０）の勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．２９６ｇ（６７．７６％）の中間体１３を黄色の油状物として得た。
【０１２２】
【化２４】
2009507912.tif 000033
【０１２３】
実施例Ｃ−１。（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシメチル）−ピリジンフマル酸塩。中間体１３が含有される無水ＥｔＯＡｃ（２．５３ｍＬ）の室温の撹拌溶液に、ＨＣｌ溶液（４．０Ｍをジオキサンに含有）を添加した。その反応物を、室温で一晩撹拌した。その反応物を、減圧下で濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃを添加し（３×２５ｍＬ）、そして再度濃縮した。ＭｅＯＨ（メタノール）（２０ｍＬ）に含まれる塩の溶液中にＤＯＷＥＸ  ５５０Ａ（ＯＨ）樹脂（３ｇ）を添加することによって、塩の遊離塩基を作成した。加圧なしのロータリーエバポレーター上でのチューニングの３０分後、樹脂を濾過して、その濾液を減圧下で濃縮して、０．１８６９ｇを得た。無水アセトン（１０ｍＬ）を遊離の塩基に添加し、続いて、フマル酸（０．０７５ｇ，１．０当量）を添加した。その混合物を濃縮して、ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ（２：１）の溶液を添加して、混合物を濾過して、その生成物を１５ｍｌのＥｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）で３回洗浄した。その生成物を、減圧下で一晩、６０℃で乾燥室に入れて、実施例Ｃ−１の０．１９６ｇの表題の化合物を白色固体として得た。
実施例Ｃ−２は、適切なボロン酸および適切なブロモベンジルブロミドを用いて、実施例Ｃ−１と同様の方式で合成した。実施例Ｃ−２の化合物の名称は、表５に示す。実施例Ｃ−１およびＣ−２の化合物の１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳの値は表６に示す。
【０１２４】
【表８】
2009507912.tif 000034
【０１２５】
【表９】
2009507912.tif 000035
【０１２６】
実施例Ｄ−１〜Ｄ−１２５を、以下の方式で合成した：
（Ｓ）−３−（２−ブロモ−５−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０３８ｇ，０．１０２ｍｍｏｌ、適切に置換したボロン酸（０．１３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００８８ｇ、０．００７６ｍｍｏｌ）および２．０ＮのＫ２ＣＯ３（０．０４２ｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）が含有される無水ＤＭＦ（０．０６７Ｍ，１．５１ｍＬ）を合わせて、各々の異なるボロン酸についてそれらの反応容器に入れた。この閉じた容器を８０℃で２４時間撹拌させた。その容器を減圧下で乾燥するまで濃縮して、１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）の溶液でスラリーにした。各々の容器の内容物を３〜５秒間超音波処理して、Ｂａｋｅｒｂｏｕｎｄ  Ｓｉｌｉｃａチューブ（５００ｍｇ）にロードした。各々の容器を１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）でリンスして、カラムに注ぎ、そしてより多くの１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を用いてフラッシュした。その容器を減圧下で濃縮した。４ＮのＨＣｌ−ジオキサン（４ｍＬ）を各々の反応容器に添加し、そしてそれらを室温で一晩振盪した。その容器を減圧下で濃縮した。実施例Ｄ−１〜Ｄ−１１６、およびＤ−１１８〜Ｄ−１２５の粗生成物を、分取−スケールＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｆｕｓｉｏｎ  ＲＰ  Ｃ１８  １００ｍｍ×４．６ｍｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）、５〜９８％のアセトニトリル＋０．００５％ギ酸勾配含有Ｈ２Ｏ＋０．００５％のギ酸が４分にわたる）によって精製した。実施例Ｄ−１１７については、精製は、分取−スケールＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｆｕｓｉｏｎ  ＲＰ  Ｃ１８  １００ｍｍ×４．６ｍｍカラム，３分にわたって５〜９８％のアセトニトリル＋０．００５％のＮＨ４ＯＡｃの勾配が含有されるＨ２Ｏ）であった。実施例Ｄ−２〜Ｄ−１２５の化合物の名称を表７に示す。
【０１２７】
【表１０】
2009507912.tif 000036
【０１２８】
【表１１】
2009507912.tif 000037
【０１２９】
【表１２】
2009507912.tif 000038
【０１３０】
【表１３】
2009507912.tif 000039
【０１３１】
ＭＳ、および保持時間の値を、実施例Ｄ１〜Ｄ−１２５の化合物について、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＺＱ  ＬＣ／ＭＳシステム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）でアッセイした。このシステムは、Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  Ｗａｔｅｒｓ  ２７９５  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）からなり、これは３８４サンプルという最大キャパシティー、２９９６の光ダイオードアレイ検出器、およびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）を備える。このシステムは、ＭｉｃｒｏｍａｓｓＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．０ソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）を通じて制御される。用いられるイオン化方法は、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）であって、陽性および陰性のイオンモードであった。ＭＳ／ＡＰＣＩ分析は、５００℃のプローブ温度および１５Ｖのコア電圧で行った。ＵＶシグナルは、２５４ｎｍで記録した。
【０１３２】
分離は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｆｕｓｉｏｎ  ＲＰ−Ｃ１８；１００ｍｍ×４．６ｍｍ；４μｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）の上で、ｐＨ３．２で逆相クロマトグラフィーによって行い、ここで勾配溶出を用いて、０．００５％のギ酸をアセトニトリル／水の移動相に添加した。高水性溶媒／低有機溶媒の勾配は、９５〜２％の水から構成され、５〜９８％のアセトニトリルを用いて分離を行なった。このサンプルは、１ｍｌ／分の流速で、２分のカラム平衡時間で、８分にわたってカラムから溶出させた（総泳動時間は１０分であった）。この注入容積は、５μｌであって、サンプルは、７３５  Ｇｉｌｓｏｎサンプラーソフトウェアを通じて制御した、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５サンプル調製システム（ｓａｍｐｌｅ  ｐｒｅｐ  ｓｙｓｔｅｍ）（Ｇｉｌｓｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，ＷＩ）を用いることによって９００μｌのＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１）中に調製した。
【０１３３】
溶質保持時間（ｔＲ）は、サンプル導入の時点と検出器が保持されたピークの最大を知覚する時との間の時間である。カラムを通じて通過して、検出器から注入ポイントへ達する非保持溶質についてとった時間は、カラムデッドタイム（ｃｏｌｕｍｎ  ｄｅａｄ  ｔｉｍｅ）またはホールドアップタイム（ｈｏｌｄｕｐ  ｔｉｍｅ）（ｔｍ）と呼ばれる。この溶出保持時間は、溶質が静止期で過ごす時間の長さ分がホールドアップタイムより大きく、そして調節保持時間（ａｄｊｕｓｔｅｄ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ）（ｔＲ’）と呼ばれる。これらの値によって、以下の基本的な関係式がもたらされる：ｔＲ＝ｔＲ’＋ｔｍ、これは、ガスおよび液体のクロマトグラフィーにおける保持を記す。保持は通常は、簡便のために時間の単位で測定される。実施例Ｄ−１〜Ｄ−１２５の化合物についてのＭＳおよび保持時間の値は、以下の表８に示される：
【０１３４】
【表１４】
2009507912.tif 000040
【０１３５】
【表１５】
2009507912.tif 000041
【０１３６】
【表１６】
2009507912.tif 000042
【０１３７】
【表１７】
2009507912.tif 000043
【０１３８】
【化２５】
2009507912.tif 000044
【０１３９】
中間体１４。２−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゾニトリル。２−メチル−３−クロロ−ベンゾニトリル（２．００ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）および新鮮に再結晶化したＮ−ブロモスクシンイミド（２．５８ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（５ｍＬ）に溶解して、ベンゾイルペルオキシド（０．０３２ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、窒素を用いて数回減圧下でパージして、８５℃に加熱した。１６時間後、その混合物を冷却して、過酸化ベンゾイル（３０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）で処理して、窒素を用いて数回、真空パージして、８５℃に再加熱した。１６時間後、その反応混合物を冷却して、ヘキサンと撹拌して、濾過した。フィルターのケーキをエーテルで洗浄して、合わせた濾液を濃縮した。その粗生成物を、シリカゲル（９０：１０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜８０：２０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２．６９ｇ（８８％）の所望の生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ４．７７（ｓ，２Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９９Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．８０，１．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０９，１．２７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４０】
【化２６】
2009507912.tif 000045
【０１４１】
中間体１５。（Ｓ）−３−（２−クロロ−６−シアノ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（Ｓ）−（＋）−３−ピロリジノール（２．４０ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、そして水素化ナトリウム（０．５１３ｇ，オイル中に６０％分散、１２．８ｍｍｏｌ）を用いて緩徐に（小部で）処理した。その反応混合物を３０分間撹拌して、２−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゾニトリル（２．６９ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）が含有されるＤＭＦ（５ｍＬ）を添加して、ＤＭＦ（５ｍＬ）のさらなる部分を用いて洗浄した。その反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。その残滓を、ＥｔＯＡｃに溶解して、その固体を、濾過して除いた。その濾液を濃縮して、シリカゲル（９０：１０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜６０：４０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．７５ｇ（４５％）の所望の生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．４６（ｓ，９Ｈ）１．９０−２．０８（ｍ，１Ｈ）２．０９−２．２４（ｍ，１Ｈ）３．３６−３．６７（ｍ，４Ｈ）４．１８−４．３１（ｍ，１Ｈ）４．６７−４．８７（ｍ，２Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９９Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４２】
【化２７】
2009507912.tif 000046
【０１４３】
中間体１６。（Ｓ）−３−（３−シアノ−２’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（Ｓ）−３−（２−クロロ−６−シアノ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３１１ｇ，０．９２３ｍｍｏｌ）、２，５−ジフルオロフェニルボロン酸（０．２９２ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（０．１６１ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０２１ｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルホスフィノビフェニル（０．０６５ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を合わせて、ＴＨＦ（３ｍＬ、窒素を用いて３０分より長くバブリングすることによって事前に脱気してある）に溶解して、７０℃に加熱した。１６時間の撹拌後、その反応混合物を５％のＮａＯＨ水溶液で処理して、１６時間撹拌した。二相性の混合物を水とジクロロメタンとの間で分画した。その有機層を分離して、その水相をジクロロメタンを用いて再度抽出した。その合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、濃縮した。その残滓を、シリカゲル（９０：１０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜６５：３５のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．３２６ｇ（８５％）の所望の生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．４５（ｓ，９Ｈ）１．８１−２．０５（ｍ，２Ｈ）３．２４−３．４９（ｍ，４Ｈ）４．０３−４．０９（ｍ，１Ｈ）４．３８−４．６１（ｍ，２Ｈ）７．０２−７．２０（ｍ，３Ｈ）７．４７−７．５６（ｍ，２Ｈ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．８２，２．３４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４４】
【化２８】
2009507912.tif 000047
【０１４５】
実施例Ｅ−１。（Ｓ）−２’，５’−ジフルオロ−２−（ピロリジン−３−イルオキシメチル）−ビフェニル−３−カルボニトリルフマル酸塩。（Ｓ）−３−（３−シアノ−２’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメトキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３２０ｇ，０．７７２ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ含有エーテル（１．９３ｍＬ，２．００Ｍ，３．８６ｍｍｏｌ）で処理したジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した。その反応混合物を、キャップして、１６時間撹拌した。５％のＮａＯＨ水溶液を添加して、その混合物を水とジクロロメタンとの間で分画した。その有機層を分離して、その水相をジクロロメタンを用いて再抽出した。その合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、０．２２５ｇの遊離の塩基に濃縮した。その遊離塩基をアセトン（３ｍＬ）に再溶解して、フマル酸（８３ｍｇ）含有アセトン（１１．９ｍＬ）で処理した。その混合物を１６時間撹拌して、白色沈殿を濾過して、エーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、０．２２６ｍｇ（６９％）の所望のフマル酸塩を得た。
実施例Ｅ−２およびＥ−３を、実施例Ｅ−１と同様の方式で合成した。
実施例Ｅ−２およびＥ−３の化合物の名称は、表９に示す。実施例Ｅ−２およびＥ−３の化合物についての１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳの値は表１０に示す。
【０１４６】
【表１８】
2009507912.tif 000048
【０１４７】
【表１９】
2009507912.tif 000049
【０１４８】
中間体１７。（Ｓ）−３−［（ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（Ｓ）−３−アミノ−１−Ｎ−ＢＯＣ−ピロリジン（１．００ｇ，５．３７ｍｍｏｌ）、ビフェニル−２−カルバルデヒド（０．９７８ｇ，５．３７ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（０．６４６ｇ，５．３７ｍｍｏｌ）が含有される無水ＣＨ２Ｃｌ２（５３．６ｍＬ）の０℃の撹拌懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５９ｇ，７．５２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を、十分に撹拌しながら、一晩、室温まで温めた。この反応は、ＬＣ／ＭＳによって完了させて、それから、その反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そしてその層を分離した。その有機相を２０ｍｌのブラインで２回洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残滓を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１００：０）〜ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６０：４０）の勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）によって精製して、１．２２ｇ（６４．５％）の無色の油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  １．４０（ｓ，９Ｈ）１．４４−１．５３（ｍ，１Ｈ）１．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５９，６．１５Ｈｚ，１Ｈ）２．８０−２．９７（ｍ，１Ｈ）３．０６−３．１５（ｍ，１Ｈ）３．１８−３．３９（ｍ，３Ｈ）３．７０（ｓ，２Ｈ）７．２５−７．４２（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ：Ｍ＋１（３５３）Ｄａ。
【０１４９】
中間体１８。（Ｓ）−３−（ビフェニル−２−イルメチル−エチル−アミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。３−［（ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２２１ｇ，０．６２６ｍｍｏｌ）が含有される無水ＣＨ３ＣＮ（６．２６ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４０８ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、続いてヨードエタン（０．１００ｍＬ，１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を、撹拌しながら一晩７０℃に加熱した。ＨＰＬＣ分析によって、いくつかの出発物質が示されたが、その加熱を切って、反応物を室温まで冷却させた。その混合物を濾過し、次いで減圧下で濃縮した。その固体を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）との間で分画した。その層を分離して、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その油状物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１００：０）〜ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８５：１５）の勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）によって精製して、０．１５７ｇ（６６．１％）の無色の油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  ０．７２−０．８４（ｍ，３Ｈ）１．４０（ｓ，９Ｈ）１．５６−１．６３（ｍ，１Ｈ）１．７６（ｓ，１Ｈ）２．４４（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）２．８３−３．０３（ｍ，１Ｈ）３．０７−３．１７（ｍ，２Ｈ）３．２７−３．５１（ｍ，３Ｈ）３．５２−３．５９（ｍ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．２１−７．２７（ｍ，４Ｈ）７．２８−７．４０（ｍ，４Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：Ｍ＋１（３８１）Ｄａ。
【０１５０】
実施例Ｆ−１。（Ｓ）−ビフェニル−２−イルメチル−エチル−ピロリジン−３−イル−アミンフマル酸塩。３−（ビフェニル−２−イルメチル−エチル−アミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５７ｇ，０．４１４ｍｍｏｌ）が含有される無水ＥｔＯＡｃ（１．３８ｍＬ）の室温撹拌溶液に、ジオキサン（１．３４ｍＬ，４．０Ｍ）に含まれるＨＣｌ溶液を添加して、その反応物を室温で一晩撹拌させた。その反応を、ＨＰＬＣによって終わらせ、そして減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ（３．２ｍＬ）に含まれるオイルの溶液に、Ｄｏｗｅｘ  ５５０Ａ（ＯＨ）陰イオン樹脂（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．，Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）を添加した。その混合物を、３０分間、減圧なしで撹拌のためにロータリーエバポレーターに入れた。その混合物を濾過して、その樹脂を１５ｍＬのＭｅＯＨを用いて２回洗浄して、減圧下で濃縮し、０．０７４ｇの遊離塩基を得た。遊離のアミンが含有される無水アセトン（５ｍＬ）の溶液に、フマル酸（０．０３１ｇ，１．０当量）を添加し、そしてその溶液を室温で一晩撹拌した。その懸濁液を濾過して、その固体を１５ｍｌのジエチルエーテルを用いて３回洗浄し、そしてその白色固体を６０℃の減圧下で乾燥室に入れて、０．０６７ｇの表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ  ０．８２（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）１．６８−１．８０（ｍ，１Ｈ）１．８８−１．９７（ｍ，１Ｈ）２．４９（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７９，８．０９Ｈｚ，１Ｈ）３．０７−３．１８（ｍ，２Ｈ）３．２２−３．２８（ｍ，１Ｈ）３．３４−３．４２（ｍ，１Ｈ）３．５３−３．７１（ｍ，２Ｈ）６．６８（ｓ，２Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ）７．３０−７．３８（ｍ，３Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：Ｍ＋１（２８０）Ｄａ。
【０１５１】
（生物学的な実施例１）
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物およびその薬学的に受容可能な塩）を、それらがノルエピネフリン輸送体および／またはセロトニン輸送体を阻害する能力についてアッセイしてもよい。本発明の化合物がノルエピネフリン輸送体および／またはセロトニン輸送体を阻害する能力は、従来のラジオリガンドレセプター輸送アッセイを用いて決定され得る。例えば、輸送体は、細胞株で異種発現されてもよく、そして実験は、ノルエピネフリン輸送体および／またはセロトニン輸送体を発現する細胞株由来の膜調製物で行われてもよい。
下の表１１〜１５に列挙される実施例の化合物は、ＮＥＴおよびＳＥＲＴ結合アッセイについてのとおり試験した。
【０１５２】
ｈＮＥＴレセプター結合：
ヒトノルエピネフリン輸送体ｃＤＮＡでトランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞の細胞ペーストを調製した。細胞ペーストは、７に設定したＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーで３０秒間、４００〜７００ｍｌのＫｒｅｂｓ−ＨＥＰＥＳアッセイ緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１２２ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＫＣｌ、１．２ｍＭのＭｇＳＯ４、１．３ｍＭのＣａＣｌ２、および１１ｍＭのグルコース，ｐＨ７．４）に再懸濁した。膜のアリコート（５ｍｇ／ｍｌのタンパク質）は、用いるまで液体窒素に貯蔵した。
結合アッセイは、以下を含有する２５０μｌの総容積でＢｅｃｋｍａｎディープウェルポリプロピレンプレート中で設定した：試験化合物（１０−５Ｍ〜１０−１２Ｍ）、細胞膜、および５０ｐＭ［１２５Ｉ］−ＲＴＩ−５５（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＮＥＸ−２７２；比活性２２００  Ｃｉ／ｍｍｏｌ）。その反応は、室温で９０分間の穏やかな撹拌によってインキュベートし、そしてＢｒａｎｄｅｌ  ９６−ウェルプレートハーベスターを用いてＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃフィルタープレートを通じた濾過によって終わらせた。シンチレーション液（１００μｌ）を各々のウェルに添加して、結合した［１２５Ｉ］−ＲＴＩ−５５をＷａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ  Ｂｅｔａ  Ｐｌａｔｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒを用いて決定した。試験化合物は、二重に流して、特異的な結合は、１０μＭのデシプラミンの有無における結合の間の相違として規定した。
ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを、データ算出および分析のために用いた。ＩＣ５０値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いてＫｉ値に変換した。ｈＮＥＴについてのこのＫｉ値（ｎＭ）は、表１１〜１５において下に報告される。
【０１５３】
ｈＳＥＲＴレセプター結合
ヒトセロトニン輸送体のｃＤＮＡでトランスフェクトしたＨＥＫ−２９３細胞の細胞ペーストを調製した。その細胞ペーストを、７に設定したＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーで３０秒間、４００〜７００ｍｌのＫｒｅｂｓ−ＨＥＰＥＳアッセイ緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１２２ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＫＣｌ、１．２ｍＭのＭｇＳＯ４、１．３ｍＭのＣａＣｌ２、および１１ｍＭのグルコース，ｐＨ７．４）に再懸濁した。膜のアリコート（約２．５ｍｇ／ｍｌのタンパク質）は、用いるまで液体窒素に貯蔵した。
アッセイは、以下を含有する２５０μｌの総容積で０．１％ＰＥＩでプレコーティングしたＦｌａｓｈＰｌａｔｅｓ中で設定した：試験化合物（１０−５Ｍ〜１０−１２Ｍ）、細胞膜、および５０ｐＭ［１２５Ｉ］−ＲＴＩ−５５（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＮＥＸ−２７２；比活性２２００  Ｃｉ／ｍｍｏｌ）。その反応は、室温で９０分間の穏やかな撹拌によってインキュベートし、そしてアッセイ容積の除去によって終わらせた。プレートをカバーして、結合した［１２５Ｉ］−ＲＴＩ−５５をＷａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ  Ｂｅｔａ  Ｐｌａｔｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒを用いて決定した。試験化合物は、二重に流し、そして、特異的な結合を、１０μＭのシタロプラムの有無における結合の間の相違として規定した。
ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを、データ算出および分析のために用いた。ＩＣ５０値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いてＫｉ値に変換した。ｈＳＥＲＴについてのこのＫｉ値（ｎＭ）は、表１１〜１５において下に報告される。
【０１５４】
【表２０】
2009507912.tif 000050
【０１５５】
【表２１】
2009507912.tif 000051
【０１５６】
【表２２】
2009507912.tif 000052
【０１５７】
【表２３】
2009507912.tif 000053
【０１５８】
【表２４】
2009507912.tif 000054
【０１５９】
【表２５】
2009507912.tif 000055
【０１６０】
【表２６】
2009507912.tif 000056
【０１６１】
【表２７】
2009507912.tif 000057
【０１６２】
（生物学的実施例２）
本発明の化合物は、ラットでのカプサイシン誘発性の機械的異痛症を緩和する能力について、アッセイされ得る（例えば、Ｓｌｕｋａ（２００２）Ｊ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２２（１３）：５６８７〜５６９３）。例えば、カプサイシン誘発性の機械的異痛症のラットモデルは、以下のとおり行なった：
０日目に、雄性のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（〜１５０ｇ）を暗野サイクルで、懸垂ワイア・ボトム（ｓｕｓｐｅｎｄｅｄ  ｗｉｒｅ−ｂｏｔｔｏｍ）のケージに入れて、暗くした静かな部屋に０．５時間順応させた。０日目の足引っ込め閾値（ｐａｗ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）（ＰＷＴ）を、Ｄｉｘｏｎアップアンドダウンメソッド（ｕｐ  ａｎｄ  ｄｏｗｎ  ｍｅｔｈｏｄ）を用いてフォン・フライ・ヘア（Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｈａｉｒ）アセスメントによって左後肢で決定した。アセスメント後、右後肢の足底筋に、１０％エタノールに含有される１００μｌのカプサイシン（０．２５％（ｗ／ｖ）、生理食塩水に含有される１０％のＴｗｅｅｎ８０）を注射した。６日目に、左後肢（注射部位とは対側）のＰＷＴを、各々の動物について決定した。６日目の事前読み取りが１１．７ｇ以下のＰＷＴであった動物を、異痛症レスポンダーとみなして、各々のケージが同様の平均ＰＷＴ値になるように再グループ分けした。７日目に、レスポンダーに、体重１ｋｇあたり１０ｍｇの化合物を、またはビヒクル単独を皮下に投与した。そのビヒクルは、２％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ（ＢＡＳＦ）を含有するリン酸緩衝化生理食塩水であった。対側のＰＷＴ値は、単回用量の１時間後に決定し、ここで研究者は投与スキームについて盲検とした。
各々の動物について、６日目のＰＷＴ値を、１時間のＰＷＴ値から差引きして、１時間の薬物処置に起因するＰＷＴの変化に相当するδＰＷＴ値を得た。さらに、６日目のＰＷＴを、０日目のＰＷＴから差引きして、各々の動物に存在する異痛症のベースラインウインドウを得た。ビヒクルコントロールについて正規化した各々の動物の異痛症の阻害の％を決定するために、以下の式を用いた：異痛症の阻害％＝１００×［（δＰＷＴ（薬物）−平均δＰＷＴ（ビヒクル））／（ベースライン−平均δＰＷＴ（ビヒクル））］。
異痛症の値の平均阻害パーセント（各々の化合物についてアッセイした８匹の動物について）＋／−平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を表１５に示す。異痛症アッセイで３０％より大きい阻害を示す化合物は、活性とみなす。
【０１６３】
【表２８】
2009507912.tif 000058
【０１６４】
生物学的な実施例３
いくつかの化合物を、ラジオリガンド結合アッセイで決定したラットの大脳皮質での神経α−ＢＧＴＸ−非感受性中枢ニコチン受容体についてそれらの親和性について評価した。
実験プロトコール。大脳皮質の膜ホモジネート（タンパク質８００μｇ）を、試験化合物（１０μＭを緩衝液に含有、これは５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２および２ｍＭのＣａＣｌ２を含む）の有無において、１．５ｎＭ［３Ｈ］シチシンとともに４℃で７５分間インキュベートする。
非特異的な結合を、１０μＭのニコチンの存在下で決定する。
インキュベーション後、そのサンプルを、０．３％のＰＥＩ（ポリエチレンイミン）に事前に浸漬したグラスファイバーのフィルター（Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ  Ｂ，Ｗａｌｌａｃ）を通して真空下で急速に濾過して、４８−サンプルセルのハーベスター（４８−ｓａｍｐｌｅ  ｃｅｌｌ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）（Ｍａｃｈ  ＩＩ，Ｔｏｍｔｅｃ）を用いて、氷冷の５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌで数回リンスした。このフィルターを乾燥し、次いで、固体シンチレーター（Ｍｅｌｔｉｌｅｘ  Ｂ／ＨＳ，Ｗａｌｌａｃ）を用いてシンチレーションカウンター（Ｂｅｔａｐｌａｔｅ  １２０４，Ｗａｌｌａｃ）中で放射能についてカウントする。
結果を、コントロールの放射性リガンド特異的な結合の阻害パーセントとして表す。
標準の参照化合物はニコチンであり、これを各々の実験でいくつかの濃度で試験して、競合曲線を得て、それからそのＩＣ５０を算出する。実施例Ａ−１８、Ａ−１７、およびＡ−７の化合物は各々、表１６に示されるように１０μＭでコントロール活性の２１％より多く阻害することはなかった。
【０１６５】
【表２９】
2009507912.tif 000059
【０１６６】
本明細書に記載される実施例および実験は、例示の目的に過ぎないこと、そして種々の改変または変化がそれに照らして当業者には明らかであり、そして本出願および特許請求の範囲の趣旨および条項内に含まれるべきであることが、理解される。本明細書に引用される全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的のためにそれらの全体が参照によって本明細書に援用される。
【国際調査報告】
2009507912.tif 000064
2009507912.tif 000065
2009507912.tif 000066
2009507912.tif 000067
2009507912.tif 000068