(57)【要約】  液体サンプル中における少なくとも１つの干渉物質の存在下で、検体を検出するためのセンサに関する。センサは、基板と、基板上に配置されるチャンネルと、チャンネルに配置される少なくとも１つのトランスデューサーと、少なくとも１つの干渉物質に優先して、検体を選択的に吸収するフィルタと、を備える。フィルタは少なくとも１つのトランスデューサーから離してチャンネルに配列されており、チャンネルは液体サンプル用の流路を定め、それにより液体サンプルは第１トランスデューサーに接触して第１信号を生成し、続いてフィルタに接触し、続いて第１トランスデューサー又は第２トランスデューサーに接触して第２信号を生成する。
2009517682.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体サンプル中における少なくとも１つの干渉物質の存在下で、検体を検出するためのセンサであって、
基板と、
前記基板上に配置されるチャンネルと、
前記チャンネルに配置される少なくとも１つのトランスデューサーと、
前記少なくとも１つの干渉物質に優先して、前記検体を選択的に吸収するためのフィルタと、を備え、
前記フィルタは、前記少なくとも１つのトランスデューサーから離して前記チャンネルに配列されており、
前記チャンネルは前記液体サンプル用の流路を定め、それにより前記液体サンプルは第１トランスデューサーに接触して第１信号を生成し、続いて前記フィルタに接触し、続いて前記第１トランスデューサー又は第２トランスデューサーに接触して第２信号を生成する
ことを特徴とするセンサ。
【請求項２】
前記センサは、
前記第１信号を生成する第１トランスデューサーと、
前記第２信号を生成する第２トランスデューサーと、
を備えることを特徴とする請求項１に記載のセンサ。
【請求項３】
前記フィルタは、前記第１及び第２トランスデューサーの間に設けられている
ことを特徴とする請求項２に記載のセンサ。
【請求項４】
前記フィルタは、前記液体サンプルの全体が前記フィルタを通過する様に置かれている
ことを特徴とする請求項１から請求項３の何れか１項に記載のセンサ。
【請求項５】
前記フィルタは、前記チャンネルの内側の壁上にコーティングされている
ことを特徴とする請求項１から請求項３の何れか１項に記載のセンサ。
【請求項６】
前記フィルタは、前記第２トランスデューサーの上に配置されている
ことを特徴とする請求項２に記載のセンサ。
【請求項７】
前記第１及び第２トランスデューサーは、前記チャンネル中に並列に設けられており、
前記フィルタは、前記第２トランスデューサーの上流に設けられている
ことを特徴とする請求項２に記載のセンサ。
【請求項８】
前記チャンネルは分岐されており、
前記第１トランスデューサーは前記チャンネルの第１ブランチに配置されており、
前記第２トランスデューサーは前記チャンネルの第２ブランチに配置されており、
前記フィルタは、第２トランスデューサーの上流の前記チャンネルの前記第２ブランチに設けられている
ことを特徴とする請求項２に記載のセンサ。
【請求項９】
前記液体サンプルは体液である
ことを特徴とする請求項１から請求項８の何れか１項に記載のセンサ。
【請求項１０】
前記フィルタは、前記センサの多くの又は連続的な使用を可能にするための、前記検体に対する十分な能力を有している
ことを特徴とする請求項１から請求項９の何れか１項に記載のセンサ。
【請求項１１】
前記フィルタは、合成ポリマー、生体分子、微生物又はそれらの組み合わせを備える
ことを特徴とする請求項１から請求項１０の何れか１項に記載のセンサ。
【請求項１２】
前記フィルタは、イオノフォア、分子インプリントポリマー、酵素、抗原、抗体、核酸又はそれらの組み合わせを備える
ことを特徴とする請求項１１に記載のセンサ。
【請求項１３】
前記フィルタは、前記フィルタが前記検体を吸収するときに放出される媒介物を備え、
前記少なくとも１つのトランスデューサーは、前記媒介物を検出できる
ことを特徴とする請求項１から請求項１２の何れか１項に記載のセンサ。
【請求項１４】
前記少なくとも１つのトランスデューサーは、電流測定センサ、電位差測定センサ、電気伝導度測定センサ、光学センサ、重力測定センサ、表面弾性波センサ、共振センサ、静電容量センサ又は温度センサである
ことを特徴とする請求項１から請求項１３の何れか１項に記載のセンサ。
【請求項１５】
前記センサは、第１の検体及び第２の又はそれ以上の検体を検出し、
前記センサは、前記少なくとも１つの干渉物質に優先して、前記第１の検体及び第２の又はそれ以上の検体を選択的に吸収するための１つ又はそれ以上のフィルタを含んでいる
ことを特徴とする請求項１から請求項１４の何れか１項に記載のセンサ。
【請求項１６】
サンプリングポートに結合されているハウジングを備え、
請求項１から請求項１５の何れか１項に記載の前記センサと、
前記センサと電気的に通信する信号処理ユニットと、
を含むことを特徴とするサンプリング装置。
【請求項１７】
液体サンプル中における少なくとも１つの干渉物質の存在下で、検体を検出する方法であって、
前記検体を潜在的に含んでいる液体サンプルを用意し、
前記液体サンプルを、請求項１から請求項１５の何れか１項に記載の前記センサと接触させ、
前記第１及び第２信号を得て、
前記サンプル中に存在する前記検体の量の目安を準備するために、前記第１及び第２信号を比較する
ことを特徴とする、液体サンプル中における少なくとも１つの干渉物質の存在下で、検体を検出する方法。
【請求項１８】
前記液体サンプルは体液である
ことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はセンサに関し、特に生物学的に重要な種を検出するためのセンサに関する。
【０００２】
現代の健康管理は、疾病の早期の認識、診断及び管理を可能とするため、細胞サンプル及び様々な体液（body fluids）への化学的及び生化学的な分析検査の領域に広く依存している。したがって、センサを含み、試験管内での診断（in vitro diagnostics）用の重要なマーケットがある。
【０００３】
化学センサは、多くの応用に広範囲に及ぶ用途が見いだされている。バイオセンサはこの様なセンサの例である。特定の検体（analyte）用のセンサを作るために、これらのセンサは一般的に信号変換手段に結合される化学認識要素を含む。対象とする検体（analyte of interest）の存在は、変換物質の特性に測定可能な変化を引き起こす。検査媒体中の検体に対する物理化学反応を測定信号に変換するための広い範囲の変換様式が開発されている。例は、電流測定の（amperometric）、電位差測定の（potentiometric）、電気伝導度測定の（conductimetric）、光学の、重力測定の（gravimetric）、表面弾性波（SAW）の、温度の、又は静電容量の原理を含む。
【０００４】
現在まで、プロテイン（例えば、酵素（enzymes）、抗原（antigens）、抗体（antibodies））の様な化学的な選択膜（chemically selective membrane）と生体分子、核酸（DNA又はRNA）、又は全ての微生物までもが認識要素として使用されている。より最近では、合成レセプター（synthetic receptor）及び分子インプリントポリマー（MIPs；molecularly imprinted polymer）の様な合成物質が、伝統的に使用されている認識要素を置き換えるために利用されている。
【０００５】
センサの製造における最も手腕を問われる問題の１つは、レセプターのトランスデューサーへの確実な取り付け又は一体化に関する。特に、多目的デバイスにとって、レセプターは安定であり、強固であり且つその選択性を維持する必要がある。それは、劣化又は浸出せずに、使用の全期間でトランスデューサーに付帯した状態のままでいなければならない。さらに、トランスデューサーの表面への取り付け／一体化にもかかわらず、レセプターは機能を果たし続けるべきである。同様に、レセプターの取り付け又は一体化にもかかわらず、トランスデューサーは機能を果たせる状態のままであるべきである。
【０００６】
その上、化学センサの使用は、しばしば、センサの応答に影響を及ぼし且つ間違った読み取りへ導く、干渉物質（interferent）により影響を受ける。レセプターに結合した時の、対象とする検体の検出もまた問題がある。
【０００７】
それゆえ、本発明は、液体サンプル中における少なくとも１つの干渉物質の存在下で、検体を検出するためのセンサであって、基板と、前記基板上に配置されるチャンネルと、前記チャンネルに配置される少なくとも１つのトランスデューサーと、前記少なくとも１つの干渉物質に優先して、前記検体を選択的に吸収するフィルタと、を備え、前記フィルタは、前記少なくとも１つのトランスデューサーから離して前記チャンネルに配列されており、前記チャンネルは、前記液体サンプルが、第１信号を生成するための第１トランスデューサーに、続いて前記フィルタに、続いて前記第１トランスデューサー又は第２信号を生成するための第２トランスデューサーに接触する様に、前記液体サンプルのための流路を定めていることを特徴とするセンサを備える。
【０００８】
即ち、センサは、検体の除去の前後で測定される様に、液体サンプルから検体を取り除く、選択的なフィルタを備える。フィルタは、トランスデューサーから離れて検体を保持する様に置かれる。これは、重大な実用上の困難性を有する、検体を選択的にトランスデューサーに結合させる事をせずに、検体が測定されることを可能にする。
【０００９】
本発明は、添付の図面を参照してこれから説明される。
【００１０】
本発明は、化学センシング用の新しい設備及び化学センサシステムに関する。それは、調査されるサンプル中の１つ又はより多くの対象とする検体を検出するための、及び／又は、それらの濃度を測定するための、分かりやすい手段を提供する。これらの装置とシステムの１つの特有の応用範囲は、患者の健康、状態又は治療を表している、医薬品、マーカー又は医学上関連がある物質の検出と測定に関する。センサ又はセンサシステムは、例えば患者の健康の現在の状態、及び／又は、患者が受ける病状の直接的な治療、を解析するために使われ得る。この文脈で、“患者”という用語は人間と動物の両方に関する。更に、“サンプル”という用語は調査されている物質又は物質の混合物に関し、特に血液、尿、細胞組織間の液体（interstitial fluid）及び脳脊髄の液体（cerebro-spinal fluids）の様な体液を含むが、限定されない。
【００１１】
レセプターのトランスデューサーへの取り付け／一体化に関連するあらゆる問題を解決するため、本発明のセンサは、トランスデューサーに結合される必要がないフィルタ４を備えている。図１は、検出されるべき検体を選択的に吸収するフィルタ４が中間に設けられている、第１トランスデューサー２と、第２トランスデューサー３とを備えるセンサ１を示す。トランスデューサー２，３とフィルタ４は、基板５の上に配置されている。基板５の内部には、チャンネル６が配置されている。トランスデューサー２，３とフィルタ４は、チャンネル６内に配置されている。液体サンプル（図示なし）は、ポート７を通ってセンサに入る。サンプルがセンサ１を通過する時、それがフィルタ４に接触する前に、それは第１トランスデューサー２により最初に解析される。追加の解析は、必要とされる１つ又はそれ以上の追加のトランスデューサーにより行われ得る。これは、例えば同じ検体の追加の測定が必要とされる場合に、又は別の検体が検出される場合に、行われ得る。第１トランスデューサー２は、中央処理ユニットへ電気的に伝達される信号を生成する。その信号は、対象とする検体及びサンプルに含まれる干渉物質の量の特性である。サンプルがフィルタ４を通り過ぎる時に、対象とする検体の一部はサンプルから除去される。この一部は、サンプル中の検体の濃度に依存し得る。フィルタ４を通過した後、フィルタ４の後ろに（即ちその下流に）配置される第２トランスデューサー３により、サンプルは再び解析され、第２トランスデューサー３により生成される信号が記録される。このトランスデューサーの応答は、サンプルに含まれる干渉物質の量の特性である。更にまた、追加の解析は、必要とされる１つ又はそれ以上の追加のトランスデューサーにより行われ得る。
【００１２】
第１トランスデューサー２により生成される信号から、第２トランスデューサー３（フィルタの後ろに設けられている）により生成される信号を減じることにより、サンプル中の対象とする検体の量又は濃度の信号の特性が得られる。サンプル中に含まれる対象とする検体の量は、例えば適切なセンサの校正を用いて計算され得る。サンプル中の対象とする検体の存在を直接測定するよりも、本発明のセンサ１はサンプル中に存在する対象とする検体の存在、及び／又は濃度を、フィルタを通過することによりサンプルから除去される検体の欠乏を検出することにより測定する。
【００１３】
液体のサンプルが、第１信号を生成するための第１トランスデューサー２に、続いてフィルタ４に、続いて第２信号を生成するための第２トランスデューサー３に接触する、ということは重要である。このイベントの順番を達成するために、センサ１中のチャンネル６は、液体サンプルをトランスデューサー２，３とフィルタ４にこの順番で接触させるための、液体サンプル用の流路を定める。流れの方向は図１（及び続く図）に矢印Ａで表示される。流れの方向は、上流と下流の位置を定める。しかし、第１及び第２信号を生成するための測定の間に液体サンプルがフィルタ４に接触するという条件で、同じトランスデューサーが第１及び第２信号を生成するために用いられ得るため、センサ１が２つのトランスデューサーを備えることは不可欠ではない。これは、例えば液体サンプルをトランスデューサーに接触させることにより、液体サンプルを、フィルタを含んでいるチャンネルを通して循環させることにより、及びサンプルをトランスデューサーに戻すことにより、達成され得る。従って、センサ１は第１信号を生成するための第１トランスデューサー２と、第２信号を生成するための第２トランスデューサー３と、を備えることが好ましいが、１つのトランスデューサーでも十分であり得る。
【００１４】
本発明のセンサ１で、フィルタは少なくとも１つのトランスデューサーから離してチャンネル中に配列される。離してということは、フィルタ中に存在するあらゆる検体が少なくとも１つのトランスデューサーによって検出されないだけ、フィルタは十分に離れている、ということを意味する。検体がトランスデューサーにより検出されると、第２信号は第１信号から確実に減じ得ない。これは、結合される検体はトランスデューサーにより検出されるが、トランスデューサーが検体の選択的な結合のための材料を含んでいる、WO 2005/075995に開示されている様な、周知のセンサに対して根本的に異なるアプローチである。本発明のセンサでは、検出されるのは検体の欠乏である。
【００１５】
本発明のセンサ１の主要な利点は、対象とする検体用のレセプターがトランスデューサーの表面の先端に組み込まれず、トランスデューサーから離して都合の良い形態でフィルタ４として配置され得ることである。好ましくは、フィルタ４は第１及び第２トランスデューサー２，３の間に設けられる。それゆえ、それは多数の製造の困難性を取り除き、製造が素早く且つ費用効果が高く、且つ設計の自由を与える。さらに、このアプローチは、レセプターとトランスデューサーの組み込みに関連する、センサの性能に関するあらゆる問題を避ける。
【００１６】
チャンネル６は、センサと一体に図１に示される。しかし、チャンネル６は基板５に配置される独立の部品、例えば毛細管（capillary tube）でも良い。チャンネル６は、液体を伝播させるために、トランスデューサー２，３とフィルタ４との間に適切に置かれなければならない。好適な実施形態では、チャンネル６は、基板５の表面上に、ハウジング、例えばプラスチックのハウジングを置くことにより形成され、基板５の表面にチャンネル６を定める。ハウジングは適切な粘着性物質により基板５の表面に付けられる。
【００１７】
フィルタ４用の広い範囲の物質が使われ得る。これらは、化学的な選択膜［例えば、当技術分野で周知であり、シグマ  アルドリッチ（Sigma Aldrich）の様な供給業者から商業的に入手可能である、イオノフォア（ionophores）を含む高分子膜］と、プロテイン（例えば、酵素、抗原、抗体）、核酸（DNA又はRNA）、微生物、又は合成レセプターと分子インプリントポリマーの様な合成物質、の様な生体分子と、を含む。
【００１８】
合成ポリマーは、ポリマーが選択的に検体を結合できる（即ち、それがレセプターとして機能する）という条件で、あらゆる合成ポリマーで良い。選択的な結合は、特定の検体と相互作用する、ポリマー上の官能基の効果であり得る。合成ポリマーは、好ましくは、１つ又はそれ以上の機能性モノマー（functionalised monomer）、及び１つ又はそれ以上の架橋剤（cross-linkers）を備える。好ましいポリマーは分子インプリントポリマーである。
【００１９】
分子インプリントポリマー（MIPs）は、合成ポリマーの分子インプリンティングにより作られる、本質的に人工的な高分子レセプターである。分子インプリントポリマー（MIPs）は、機能性モノマーを重合することにより、又は機能性及び架橋モノマーを、分子のテンプレートとしてふるまうインプリント分子（imprint molecule）の存在下で重合することにより、作られる。機能性モノマーは最初にインプリント分子と錯体（complex）を形成し、次に重合し、それらの官能基は、高度に架橋した重合体の構造により、適所に固定される。このようにして、分子メモリーは、次にインプリント分子を結合できるポリマーに導入される。小さな有機分子をインプリントすることは、今や周知技術として十分に確立されている。
【００２０】
機能性モノマーは、機能性モノマー上の官能基によってインプリント分子に結合することができるであろう。結合は、共有結合、又は、水素結合若しくはファンデルワールス力の様な分子間力によっても良い。官能基の性質はインプリント分子の性質に依存するが、適切な官能基は、例えばアクリル（メタクリル）酸エステル中のカルボン酸でも良い。モノマーはもちろん重合可能でなければならず、且つ存在する時は架橋剤と反応することができなければならない。適切なモノマーは、アクリル（メタクリル）酸（(meth)acrylic acid）、アクリル（メタクリル）酸エステル（(meth)acrylic acid esters）、アクリル（メタクリル）アミド（(meth)acrylamide）、アクリル（メタクリル）ニトリル（(meth)acrylonitrile）、2-ヒドロキシエチルメタクリレート（HEMA；2-hydroxyethylmethacrylate）、N,N,N−トリエチルアミノエチルアクリレート（N,N,N- triethylaminoethyl(meth)acrylate）、トリフルオロメチルアクリル酸（trifluoromethylacrylic acid）、アクリルアミド（acrylamide）、N,N’−メチレンビスアクリルアミド（N,N'- methylenebisacrylamide）、アクリルニトリル（acrylonitrile）、2−アクリルアミド−2−メチル−1−プロパンスルフォン酸アクロレイン（2-acrylamido-2-methyl-1-propanesulfonic acid acrolein）、エチレングリコールジメタクリレート（ethylene glycol dimethacrylate）、イミダゾール−４−アクリル酸エチルエステル（imidazole-4-acrylic acid ethyl ester）、イミダゾール−４−アクリル酸（imidazole-4-acrylic acid）、２−（ジメチルアミノ）エチルメタクリレート（2-(diethylamino)ethyl methacrylate）の様なアクリルモノマー;  ２−及び４−ビニルピリジン（2- and 4-vinylpyridine）,ｍ−及びｐ−ジビニルベンゼン（m- and p-divinylbenzene）,スチレン（styrene）,アミノスチレン１−ビニルイミダゾール（aminostyrene 1-vinylimidazole）,アリルアミン（allylamine）の様なビニル及びアリルモノマー（vinyl and allyl monomers）;  ウレタン（urethanes）;  フェノール（phenols）;  アミノフェニルボロネート（aminophenyl boronate）の様なボロネート（boronates）;  フェニレンジアミン（phenylene diamine）,フェニレンジアミン−ｃｏ−アニリン（phenylene diamine-co-aniline）の様なアミン（amines）;  オルガノシロキサンモノマー（organosiloxane monomers）;  メチレンコハク酸（methylenesuccinic acid）の様な炭酸エステル（carbonate esters）;  スルホン酸（sulfonic acid）;  又はそれらの混合物（即ち共重合体（co-polymers））を含むが、限定されない。
M. Komiyama et al. Molecular Imprinting: From Fundamentals to Applications, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co KGaA, Wemheim (2003)、 G. Wulff Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 34, 1812 (1995)及びS. Subrahmanyam et al. Biosensors & Bioelectronics 16, 631 (2001)を参照されたい。
【００２１】
架橋剤は、望みの構造中で鋳型結合（template-binding）サイトを堅く固定するためのみならず、MIPの多孔性（porosity）に影響を与えるために含まれ得る。架橋剤は、ポリマー鎖（polymer chain）を架橋するために機能性モノマーと反応できなければならず、且つ架橋剤は好ましくはモノマーへの類似の反応性があるべきである。適切な架橋剤は、エチレングリコールジメタクリレート（EDMA；ethylene glycol dimethacrylate）、グリセリンジメタクリレート（GDMA；glycerol dimethacrylate）、トリメチルアクリレート（TRIM；trimethylacrylate）、ジビニルベンゼン（DVB；divinylbenzene）（これは、アクリレート基及びビニル基を含む（acrylate- and vinyl-containing）機能性モノマーを架橋するのに特に適切である）、メチレンビスアクリルアミド（methylenebisacrylamide）及びピペラジンビスアクリルアミド（piperazinebisacrylamide）（これらは、アシルアミド（acylamides）を架橋するのに特に適切である）、フェニレンジアミン（phenylene diamine）（これは、アニリン及びアミノフェニルボロネート（aminophenyl boronate）の様なアミン（amines）を架橋するのに特に適切である）、ジブロモブタン（dibromobutane）、エピクロロヒドリン（epichlorohydrine）、トリメチロールプロパントリメタクリレート（trimethylolpropane trimethacrylate）及びN,N’−メチレンビスアクリルアミド（N,N'- methylenebisacrylamide）、を含むが、限定されない。
【００２２】
機能性モノマー対架橋剤のモル比は、好ましくは１：１から１：１５である。モノマーと架橋剤の混合物も使われ得る。
【００２３】
機能性モノマー、及び／又は架橋剤は、重合反応のための溶媒として作用しても良く、又は追加の溶媒が付加されても良い。適切な溶媒は、当技術分野で周知であり、ジメチルスルホキシド（DMSO；dimethyl sulfoxide）、蟻酸、酢酸、ジメチルホルムアミド（DMF；dimethylformamide）、メタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン（dichloromethane）、クロロホルム、テトラヒドロフラン（THF；tetrahydrofuran）、トルエン及びシクロヘキサン（cyclohexane）を含む。これらの溶媒の混合物も、希望の溶媒和（solvation）とポロジェニック（porogenic）特性を得るために用いられ得る。
【００２４】
ポリマーは、好ましくは１から１００，０００kDa、より好ましくは１０から１０，０００kDa、最も好ましくは１０から５，０００kDaの分子量を有する。
【００２５】
本発明のセンサ１と共に使われ得るMIPと他の合成ポリマーに関する更なる詳細は、WO 2005/075995, WO 2006/120381及びWO 2006/120382を参照されたい。
【００２６】
麻酔薬プロポフォール（anaesthetic drug propofol）用のセンサの場合、フィルタ中で用いられる１つの好ましい種類の物質は、分子インプリントポリマー（MIP）である。例えば、機能性モノマーとしてメタクリル酸（MAA；methacrylic acid）及び架橋剤としてエチレンジメチルアクリル酸（EDMA；ethylenedimethylacrylic acid）から成る、プロポフォールを結合できる非共有結合性（non-covalent）のMIPである。更なる詳細のためにWO 02/00737及びWO 2006/120381を参照されたい。
【００２７】
図２は、センサ１が、１つはフィルタ４の上流の、１つはフィルタ４の下流の、センサの内側に設けられる等しい設計の２つの電流測定のトランスデューサー２，３を備える、本発明の特有な実施形態を示す。フィルタ５は流路を橋渡しする膜からできている。両方の電流測定のセンサ２，３は、対象とする検体が酸化又は還元された電位で、又はそれより高い電位で、作動させられる。例えば、検体のプロポフォール用で、０．３Ｖの酸化電位又はそれより高い電位が使われ得る。理想的には、電位は、他の物質からの干渉を避けるために、できるだけ低く選ばれる。フィルタ膜の上流に配置されるトランスデューサー２は、サンプル中の対象とする検体、例えばこの電位で酸化／還元され得るプロポフォール及び他の物質（干渉物質）、の濃度に依存する電流を測定する。フィルタ４は、対象とする検体、例えばプロポフォール、を選択的に吸収し、且つサンプル中に含まれる対象とする検体の一部をサンプルから取り除く物質を含む。フィルタ４の下流のトランスデューサー３は、同じ電位で作動させられる。それは、この電圧で酸化／還元され得る、濾過されたサンプルに含まれる全ての物質の全体の濃度に依存する電流を測定する。フィルタ４がサンプルから対象とする検体を選択的に取り除く時、２つのセンサ間の応答の差は主としてサンプル中の対象とする検体の濃度に依存する。適切な計算及び／又は校正を用いて、サンプル中の対象とする検体の濃度は計算され得る。
【００２８】
フィルタ４は、図１に示される様に、好ましくは液体サンプルの全体がフィルタ４を通過する様に置かれる。フィルタ４は、液体のチャンネルを橋渡しする膜の形式でも実現され得る（図２を参照されたい）。代わりに、それはチャンネルに組み入れられる小さな粒子の柱でも良い。さらに他の実施形態で、それはチャンネルの内側の壁上にコーティングされ得る（図３を参照されたい）。さらに付け加えられる本発明の実施形態で、それは液体チャンネルに接触する粒子の層でも良い（図４を参照されたい）。フィルタは、物質の塊でも良く、粒子から形成されても良く、又は粉末でも良い。他のアプローチは、当業者に知られている。
【００２９】
図５に示される実施形態で、トランスデューサーがあらゆる結合した検体の存在を検出できない様にではあるが、フィルタ４は第２トランスデューサーの上に配置される。これは、フィルタ４とトランスデューサー３とフィルタ４との間に介在する物質を備えること、又は検体がトランスデューサーから離して固定され、したがって検出され得ない、十分な厚さでフィルタ４を適用すること、によっても良い。これは、フィルタ４の離れている特性（remote nature）を維持する。この実施形態はいくつかの応用に有用であるが、好ましくは、フィルタ４は物理的にトランスデューサーから離れる。即ち、フィルタは、存在する位置で、第２トランスデューサーに物理的に接触せず、更に好ましくは、対象とする検体を検出できるあらゆるトランスデューサーに物理的に接触しない。
【００３０】
本発明の他の実施形態で、図６は、フィルタ４が１つのトランスデューサー３のすぐ近くに配置されるが、２つのトランスデューサー２，３がフローチャンネル（flow channel）に横に並んで配列される（即ち、第１及び第２トランスデューサー２，３はチャンネル中に並列に設けられ、フィルタは第２トランスデューサーの上流に設けられる）ことを示す。図７に示される更に別の実施形態で、チャンネル６は流路を２つに分け、即ちチャンネルは分岐させられる。第１トランスデューサー２はチャンネル６の第１ブランチ６ａに配置され、第２トランスデューサー３はチャンネルの第２ブランチ６ｂに配置される。フィルタ４は、第２トランスデューサー３の上流の、チャンネル６の第２ブランチ中に設けられる。
【００３１】
図１−７に示されるセンサは１つのフィルタ４を含んでいるが、センサ１は複数のフィルタを備えても良い。
【００３２】
電流測定のセンサは、２つの電極又は３つの電極の設計で良い。電極は、銀、金、プラチナ、炭素、ステンレス鋼を含む多数の材料から作られ得る。他の材料は、当業者に知られている。電流測定のセンサは、対象とする検体を選択的に検出して、且つ干渉物質の影響を取り除くために、酵素（例えばブドウ糖オキシダーゼ（glucose oxidase）、乳酸オキシダーゼ（lactate oxidase）又は他の適切な化学薬品）、膜（例えばシリコン（silicone）、HEMA、PVC、ナフィオン（Nafion）、ポリウレタン（polyurethane）を備えている）の堆積により機能的にされ得る。この様にしてグルコースの測定用にセンサを機能的にする１つの例は、US 6,440,296に述べられている。
【００３３】
本発明の好ましい実施形態は、特に電流測定のセンサに関して述べられたが、本発明を実現するために多数の変換原理が使われ得る。これらは、電位差測定の（特にイオン選択性電界効果トランジスタ（ion selective field effect transistors）、ISFETs、及び化学的選択性電界効果トランジスタ（chemically selective field effect transistors）、CHEMFETs）、電気伝導度測定の、光学の、重力測定の、表面弾性波の、共鳴の（resonant）、静電容量の又は温度の原理を含む。センサは、対象とする検体を選択的に検出して、対象とする検体の基を検出して、又は化学的に選択性のある膜（例えばイオノフォアを含むポリマー膜）、及びプロテイン（例えば、酵素、抗原、抗体）、核酸（DNA又はRNA）、微生物、又は合成レセプターと分子インプリントポリマーの様な合成物質、の様な生体分子の堆積によって干渉物質の影響を削減して、機能的にされ得る。これを達成する多くの方法は、当業者に知られている。
【００３４】
同じ型のトランスデューサーを用いるよりも、センサの１つの実施形態はフィルタの上流に１つのトランスデューサーの型、例えば電流測定のトランスデューサー、を用い、その上、フィルタの下流に異なるトランスデューサーの型、例えば電位差測定のセンサ、が用いられる。両方のセンサからの応答は、次に、例えば適切なセンサの校正を用いているトランスデューサーの位置での、対象とする検体及び干渉物質の全体の濃度の目安を準備する様に変換される。２つのトランスデューサーの濃度測定の差は、フィルタ上の対象とする検体の吸収に関係し、それゆえ、サンプル中の対象とする検体の濃度に関係する。
【００３５】
本発明の他の好ましい実施形態では、センサはマイクロマシン装置である。化学センサ中に用いられるトランスデューサーは、同じダイ又は異なるダイ上に実現され得る。複数のトランスデューサーを備えるシリコンベースの（silicon-based）マイクロセンサチップの１つの特有な例は、図８に示される。それは、電位差測定の（特にイオン選択性電界効果トランジスタ、ISFETs、及び化学的選択性電界効果トランジスタ、CHEMFETs）、電流測定の、及び電気伝導度測定の原理に基づく範囲のトランスデューサーを含む。
【００３６】
干渉物質の影響を濾過して除くことに加え、本発明に利用される異なるアプローチは、両方のトランスデューサーに影響を与えるあらゆる妨害物及び影響を取り除くこともできる。それゆえ、それは、例えば温度に関する影響、トランスデューサー用の供給電圧の変化、流れの速さの変動等を補正できる。
【００３７】
測定に続いて、フィルタ上に吸着されたあらゆる物質を取り除くために、例えば適切な液体をセンサのチャンバーに通過させることにより、温度変化又は電位変化を加えることにより、フィルタ４は再生され得る。代わりに、フィルタは、再生なしで多くの使用又は連続的な動作を可能にするための十分な能力を有する様に設計され得る。この後者のアプローチは、連続的な使用のためのセンサの、又はフィルタの再生が不可能な応用での、特有な利点である。
【００３８】
本発明の他の実施形態で、対象とする検体の吸着は、媒介物（agent）を検出できるトランスデューサーにより続いて検出される、他の媒介物をサンプル中に放出する。この場合、液体中での媒介物の放出に関連付けられるセンサ信号の増加が測定される。
【００３９】
本発明のほとんどの実施形態は単一の連続的な基板５を用いる構造に関して述べられているが、本発明の他の実施形態は、各々のトランスデューサーをそれ自身の基板上に載せ、それらを直列に接続することにより実現され得る。従って、フィルタは２つの基板間の液体の接続に組み込まれる。
【００４０】
本発明の他の実施形態で、センサは第１の検体及び第２の又はそれ以上の検体を検出するように適合させられる。この場合、センサは、少なくとも１つの干渉物質に優先して第１の検体及び第２の又はそれ以上の検体を選択的に吸収するための、１つ又はそれ以上のフィルタを含む。複数のフィルタが使われる場合には、１つのフィルタは１つの検体を特に吸収しても良く、そして、第１のフィルタに直列に用いられる第２のフィルタは対象とする第２の検体を特に吸収しても良い、等である。
【００４１】
臨床の及び医学の診断の領域内で、本明細書に開示されるセンサは、マーカー、又は患者の健康若しくは状態を表示する物質、又は患者の状態の治療に用いられる薬の存在と濃度に関して、血液の解析に特に有用である。特に、本発明に基づくセンサは、次の範囲に適用され得る。即ち、麻酔薬の測定、特にプロポフォール（プロポフォールは様々な形態で、例えば乳状液として又は液状で、投与され得る）の様な静脈内に投与されたもの；抗生物質製剤、例えばペニシリン及びヴァンコマイシン、の検出及び測定；トロポニン（troponin）、虚血変性アルブミン（ischaemia-modified albumin）等の様なハートマーカー（heart marker）の検出と測定；及び、血液と尿の様な、電解質及び体液に溶けた気体の測定。
【００４２】
本発明のセンサは、あらゆる上述の検体を検出するために適合され得る。適合は、信号が検出される範囲、例えば電位差測定のトランスデューサー用に選択される電圧範囲、から明らかである。
【００４３】
本発明のセンサは、通常はサンプリングシステムと信号処理ユニットに含まれている。それゆえ、本発明はサンプリングポートに結合されるハウジングを備えるサンプリング装置も備え、ここで述べられるセンサと、センサと電気的に通信する信号処理ユニットと、を含んでいる。このシステムの一例は図９に示される。システムは、センサ１の上方の血管内のライン１０のサンプリングポート９に結合されている、センサ１を含んでいるハウジング８を備える。サンプリング装置１１、例えば注射器は、サンプリングポート９に結合されている。サンプリング装置１１を用いて、利用者は、センサ１を横切って流れる血液を、測定するために回収する。測定が完了した後、血液は患者に流し戻されても良く、又は、それは廃水に流されても良い。他の実施形態で、センサは、例えば圧力センサの様な１つ又はそれ以上の他のセンサに沿って、血管内のフラッシングライン（intravascular-flushing line）に含まれ得る。サンプルは、周期的に、規則正しく、イベント駆動型で、要求があり次第、又は使用者の介入に続いて、の何れかで調べられ得る。
【００４４】
センサ１は、ローカルディスプレイと、患者を監視する装置１３に接続され得る信号処理ユニット１２と、に接続される。センサ１は、周知の技術を用いて、電気的にハウジング８にも接続される。
【００４５】
以上で説明されたシステムに加え、センサは、当業者に知られる他のセンシングシステムの領域で用いられ得る。例えば、直接患者に接続されるよりも、サンプルは患者から採取され、サンプルの解析のためにセンサが組み込まれる分析器に運ばれて注入され得る。
【００４６】
マーカー、物質又は薬の検出と測定を提供することに加え、本発明のセンサは、得られた解析の結果に基づき、患者の治療のためのフィードバックを提供する。このフィードバックは使用者に直接提供されても良く、又はそれは、患者に治療を施す装置を含む、閉ループの制御システムの一部でも良い。１つの特有な例は、１つ若しくはそれ以上の体液、又は身体のコンパートメント（body compartment）、例えば血液若しくは血漿、中の麻酔薬の濃度を測定する、プロポフォールの様な麻酔薬用のセンサである。これらの測定に基づき、例えば注射器のポンプを通しての患者への送出の割合を制御することにより、直接又は使用者が、続く麻酔薬の送出を管理する。
【００４７】
センサは、例えば血液ガス、ｐＨ、温度等の患者の健康状態を特徴づける、病気の状態を知らせる特有のマーカーを監視する、又は患者の治療を管理する、他のパラメータを監視するシステムと共に用いられ得る。
【００４８】
本発明は、更に、液体サンプル中における少なくとも１つの干渉物質の存在下で、検体を検出する方法であって、前記検体を潜在的に含む液体サンプルを用意し、前記液体サンプルを、本明細書に記述された前記センサと接触させ、前記第１及び第２信号を得て、前記サンプル中に存在する前記検体の量の目安を準備するために、前記第１及び第２信号を比較することを特徴とする方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】フィルタが第１と第２トランスデューサーの間に配置される、本発明のセンサの概略図を示す。
【図２】フィルタが第１と第２トランスデューサーの間に配置される、本発明のセンサの更なる概略図を示す。
【図３】フィルタが液体チャンネル上の被覆物である、本発明のセンサの概略図を示す。
【図４】フィルタが粒子の層を形成する、本発明のセンサの概略図を示す。
【図５】本発明のセンサを含んでいるマルチ・パラメータのチップの一例である。
【図６】１つのトランスデューサーを横切る膜を使用する、本発明のセンサの概略図を示す。
【図７】トランスデューサーが並列である、本発明のセンサの概略図を示す。
【図８】分岐させられたチャンネルを有する、本発明のセンサの概略図を示す。
【図９】静脈内の監視システムに含まれる、本発明に従ったセンサである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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