(57)【要約】  本発明は、ジオールと、該同一のジオール、α，ω−ジヒドロキシポリエステル又はα，ω−ジヒドロキシポリエーテルの群から選択される追加成分との重縮合生成物を含む生体適合性ブロックコポリマーに関する。本発明はまた、該ブロックコポリマーを含む医療移植片、医療移植片の製品用の該ブロックコポリマーの使用、ジオール及びそれらを製造する方法に関する。該ジオールは、α，ω−ジヒドロキシ−［オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート）−エチレン−オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート）をジグリコリドとエステル交換させることで得られる。該エステル交換を、触媒存在下で実施することが好ましい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジイソシアネート、二塩基酸ハロゲン化物又はホスゲンの存在下で、ジオールを、該同一のジオール、α，ω−ジヒドロキシポリエステル又はα，ω−ジヒドロキシポリエーテルの群から選択される成分と線状重縮合させることによって得られる、少なくとも２種の化学的に異なるブロック単位を有する生体適合性ブロックコポリマーであって、
該ジオールが、α，ω−ジヒドロキシ−［オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート）−エチレン−オリゴ−３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート）を、ジグリコリド及び／若しくはジラクチド及び／若しくはカプロラクトン又はそれらの混合物とエステル交換させることによって得られ、
該α，ω−ジヒドロキシポリエステルが、ポリ−（Ｒ）−ヒドロキシ吉草酸又はそれらのコポリマーを、エチレングリコールを有する３−ヒドロキシ吉草酸とエステル交換させることによって得られ、
該α，ω−ジヒドロキシポリエーテルが、α，ω−ジヒドロキシポリ（オキシテトラメチレン）、α，ω−ジヒドロキシポリ（オキシエチレン）及びエチレングリコールとプロピレングリコールとのコポリマーの群から選択される、
生体適合性ブロックコポリマー。
【請求項２】
該ブロックコポリマーが、ポリ［ポリ［α，ω−ジヒドロキシ−［オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート）−ｓｔａｔ−グリコリド）−エチレン−オリゴ−（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｓｔａｔ−グリコリド）］ａｌｔ−２，２，４−トリメチルヘキサメチレン１，６−ジイソシアネート］−ｃｏ−ポリ−［ジヒドロキシ［オリゴ−グリコリド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）−エチレン−（オリゴ−グリコリド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）］ａｌｔ−２，２，４−トリメチレンヘキサエチレン１，６−イソシアネート］である、請求項１に記載の生体適合性ブロックコポリマー。
【請求項３】
生分解性であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の該生体適合性ブロックコポリマー。
【請求項４】
人体及び動物の身体内で分解可能であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の生体適合性ブロックコポリマー。
【請求項５】
溶融加工性があることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の生体適合性ブロックコポリマー。
【請求項６】
追加の官能基を有するさらに低分子量化合物との線状重縮合によって得られる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の生体適合性ブロックコポリマー。
【請求項７】
化学結合された医薬的に活性な物質又は診断剤を含むことを特徴とする、請求項６に記載の該生体適合性ブロックコポリマー。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の該生体適合性ブロックコポリマーを含む造形品。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載された生体適合性ブロックコポリマーを含む医療又は獣医療用移植片。
【請求項１０】
多孔質構造を有することを特徴とする、請求項９に記載の移植片。
【請求項１１】
１種以上のチャネルを有するチューブ状の請求項９又は１０に記載の移植片。
【請求項１２】
心臓弁の形の請求項９又は１０に記載の移植片。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の該生体適合性ブロックコポリマーを含む、人体又は動物の身体中又は身体上に固定されることを目的とする外科的補助具。
【請求項１４】
α，ω−ジヒドロキシ−［オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート）−エチレン−オリゴ−（３Ｒ）−ヒドロキシブチレート）を、ジグリコリドとエステル交換させることによって得られる、請求項１に記載のジオール。
【請求項１５】
請求項１４に記載のジオールとしてのα，ω−ジヒドロキシ−［オリゴ（３−Ｒ−ヒドロキシブチレート）−ｓｔａｔ−グリコリド）−エチレン−オリゴ−（３Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｓｔａｔ−グリコリド）。
【請求項１６】
α，ω−ジヒドロキシ−［オリゴ（３−Ｒ−ヒドロキシブチレート）−エチレン−オリゴ−３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート）を、ジグリコリド及び／若しくはジラクチド及び／若しくはカプロラクトン又はそれらの混合物と反応させることを特徴とする、請求項１４に記載のジオールの調製方法。
【請求項１７】
触媒の存在下で該反応を実施する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
精製のため、該ジオールをメチレンクロリド中に溶解させ、そして不純物を取り除くことを特徴とする、請求項１６又は１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジオールと、該同一のジオール、α，ω−ジヒドロキシポリエステル、又はα，ω−ジヒドロキシポリエーテル群から選択されるさらなる成分との重縮合生成物を含む生体適合性ブロックコポリマーに関する。本発明は、ポリウレタンの一般的な用途のほかにも、該ブロックコポリマーを含む医療移植片と、医療移植片を作成するためのブロックコポリマーの使用と、ジオール及び同一物を調製するための該プロセスとにさらに関する。用語「薬」が用いられる場合には必ず、それに関しては、人及び動物薬を意味する。
【背景技術】
【０００２】
医療移植片に関する実践に用いられる生体適合性ポリマーの数は、非常に少ない。これは、適合性の問題とは離れ、第一に機械的強度、殺菌性、生分解性に関する高い技術的要求と、第二に各国における異なる多数の行政法規とに起因する。上記ポリマーの生分解性には特に厳しい要件が突きつけてられている、というのは、所望の分解速度は、用途に大きく依存するからである。
【０００３】
欧州特許第０，１９６，４８６号明細書は、医療移植片として用いることができる生体適合性ブロックコポリマーを開示している。該ブロックコポリマーは、結晶成分及び非晶質成分を有する。しかし、これらのブロックコポリマーの分解性は、全ての用途に十分なほどは速くない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の目的は、分解がより速く、そして生物学的特性がほとんど変化しない新規なポリマーを提供することにある。
本発明のさらなる目的は、身体外で容易に分解するポリマーを提供することである。
【０００５】
本目的は、請求項１に記載されるようなブロックコポリマーによって達成できる。本発明の好ましい実施形態は、請求項２〜１８及び明細書内に記載されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
生体適合性のあるブロックコポリマー及びジオールは、非常に良好な生体適合性を有することが見出されている。さらに、グリコリド又はジグリコリド単位を導入して、本発明の生体適合性ブロックコポリマー及びジオールの生物学的分解速度及び加水分解速度を制御することが可能である。グリコリド又はジグリコリド単位を導入するほかにも、（Ｌ，Ｌ）−ジラクチド、（Ｄ，Ｄ）−ジラクチド、（Ｄ，Ｌ）−ジラクチド又はそれらの混合物によって、体外における本発明のブロックコポリマーの分解性を増すことができる。ジオールは、α及び／又はβ−ヒドロキシアルカノエートから構成されるので、それらの分解は、あたりさわりのない毒性を有する代謝産物を形成する。相対的に小さく、そしてファゴサイトーシスによって身体から排除される固体微粒子の中間構造がある。該ジグリコリド単位又はグリコリド単位の導入によって、水不溶性粒子のサイズは小さくなり、その結果、該粒子のファゴサイトーシスを促進及び容易化させる。非医療分野の用途は、例えば、包装材料及び建築材料である。
【０００７】
ジオールを本発明のブロックコポリマーに導入することで、結晶成分の分解速度に影響を及ぼすことが可能になる。身体内の分解性を、グリコリド単位又はジグリコリド単位を導入することのみで制御することができる。従って、結晶成分のみ、非晶質成分のみ、又は両成分の併用を経由して上記ブロックコポリマーの分解性を制御することができる。
【０００８】
本発明のブロックコポリマーは、ジイソシアネート、二塩基酸ハロゲン化物又はホスゲンの存在下で、ジオールを、同一のジオール、α，ω−ジヒドロキシポリエステル又はα，ω−ジヒドロキシポリエーテルの群から選択されるさらなる成分と線状重縮合させることによって得ることができる。これらの成分の連鎖は、ジイソシアネートとのポリウレタン、二塩基酸ハロゲン化物とのポリエステル、ホスゲンとのポリカーボネートに帰着する。
【０００９】
ジオール（１）は、α，ω−ジヒドロキシ［オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート）エチレン−オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート）（２）（本明細書において、以下「ＰＨＢジオール」と称する）を、ジグリコリド（３）ジラクチド若しくはカプロラクトン又はそれらの混合物とエステル交換させることで得ることでき、該エステル交換を、触媒の存在下で実施させることが好ましい。次の反応スキームにおいて、ｍは１〜５０であり、ｎは１〜５０であり、ｘ＋ｙは１〜５０である。
【００１０】
ジグリコリドを導入すると、得られるポリマーは体内での分解速度が速く、一方、ジラクチド単位及びカプロラクトン単位は、分解速度に影響を及ぼさない。
【００１１】
【化１】
2009513747.tif 000002
【００１２】
好ましい触媒は、エステル交換触媒、特にジブチルチンジラウレート（ｄｉｌａｕｒｅａｔ）等の錫ベース触媒である。該ジオールは、５００〜１０，０００ダルトンの分子量を有することが好ましい。ジオール（１）は、好ましくは最大４０モル％、特に好ましくは、最大３０モル％の総グルコリド含有率を有する。本発明の好ましいジオールは、α，ω−ジヒドロキシ［オリゴ（３−Ｒ−ヒドロキシブチレート）−ｓｔａｔ−グリコリド）エチレンオリゴ（３Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｓｔａｔ−グリコリド）であるか、あるいはジグリコリドの代わりにジラクチド又はカプロラクトンが用いられる場合には、対応するｓｔａｔ−ラクチド若しくはｓｔａｔ−カプロラクテート化合物である。
【００１３】
α，ω−ジヒドロキシポリエステルは、例えば、ポリ［（Ｒ）−（３）−ヒドロキシ酪酸］又はそのコポリマーを、エチレングリコールを有する３−ヒドロキシ吉草酸とエステル交換させることによって得られる。
【００１４】
さらに好適なα，ω−ジヒドロキシポリエステルは、環状エステル又はラクトンの開環重合で得られるα−、β−、γ−及びω−ヒドロキシカルボン酸のオリゴマー並びにそれらのコオリゴマーである。この種の環状エステルは、（Ｌ，Ｌ）−ジラクチド、（Ｄ，Ｄ）−ジラクチド、（Ｄ，Ｌ）−ジラクチド、ジグリコリドであるか、又はβ−（Ｒ）−ブチロラクトン、β−（Ｓ）−ブチロラクトン、β−ｒａｃ−ブチロラクトン及びε−カプロラクトン若しくはそれらの混合物等のラクトンが好ましい。開環は、エチレングリコール又はより長鎖のジオール等の脂肪族ジオールとともに生ずる。得られたマクロジオールの分子量は、これらのジオールの化学量論的に用いた量によって決定される。
【００１５】
環状エステル又はラクトンの開環重合は、１００℃〜１６０℃において、触媒（ＳｎＯ（Ｂｕ）2等）の存在下で希釈剤なしで行われることが好ましい。得られたマクロジオールは、約３００〜１０，０００ダルトンの分子量を有する。環状エステル又はラクトンの混合物から調製されたマクロジオールは、触媒の量によって決まりかつブロック形態の間のモノマー成分の分布において交互又は統計的であるミクロ構造を有する。その分布統計は、物理的性質に影響を与える。触媒の存在下で環状エステル及びラクトンの開環重合によって得られ、かつ該ブロックコポリマーを調製するために用いることができる上記エステルの例は、α，ω−ジヒドロキシ−［ポリ（Ｌ−ラクチド）−エチレン−ポリ（Ｌ−ラクチド）］；α，ω−ジヒドロキシ−［オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−３−（Ｓ）−ヒドロキシブチレート）−エチレン−オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−３−（Ｓ）−ヒドロキシブチレート（ｈｙｄｒｏｘｂｕｙｒａｔ））］；α，ω−ジヒドロキシ−［オリゴ（グリコリド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）−エチレン−オリゴ（グリコリド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）］；α，ω−ジヒドロキシ−［オリゴ（Ｌ）−ラクチド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）−エチレン−オリゴ（Ｌ）−ラクチド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）］；α，ω−ジヒドロキシ−［オリゴ（Ｌ）−ラクチド−ｒａｎ−グリコリド）−エチレン−オリゴ（Ｌ）−ラクチド−ｒａｎ−グリコリド）］；α，ω−ジヒドロキシ−［オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−３−（Ｓ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−グリコリド）−エチレン−オリゴ（３（Ｒ）ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−３−（Ｓ）ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−グリコリド）；α，ω−ジヒドロキシ−［オリゴ−３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−３−（Ｓ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−Ｌ−ラクチド−エチレン−オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−（Ｓ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−Ｌ−ラクチド）］及びα，ω−ヒドロキシ−［オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−３−（Ｓ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）エチレン−オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−３−（Ｓ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）］である。
【００１６】
これらのマクロジオールを調整する開環重合は、触媒なしでも起こりうる。該ブロックコポリマーのポリウレタン変性物を調製するために好適なジイソシアネートは、特に、ヘキサメチレンジイソシアネート、２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、シクロヘキシル１，４−ジイソシアネート、シクロヘキシル１，２−ジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、メチレンジシクロヘキシルジイソシアネート及びＬ−リジンジイソシアネートメチルエステルである。
【００１７】
該ブロックコポリマーのポリエステル変性物を調製するために特に好適なハロゲン化二塩基酸は、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、トリメチルアジピン酸、セバシン酸、ドデカン二酸（ｄｏｄｅｃａｄｉｓａｕｒｅ）、テトラデカン二酸及びヘキサデカン二酸のハロゲン化物である。
【００１８】
本発明のポリマーを与える反応は、ほぼ定量的に行われる。ジラクチド単位、ジグリコリド単位及び／又はカプロラクトン単位を導入することによって、メチレンクロリドに可溶な本発明のポリマーが生ずることを見出した。従って、ろ過により不純物を取り除くことが可能となる。その結果、高純度で本発明のポリマーを調製できるコスト効率の良い方法が提供される。
【００１９】
特に好ましいブロックコポリマーは、次の式；
【化２】
2009513747.tif 000003
（式中、ａ＝１〜５０、ｂ＝１〜１０、ｐ＝１〜１０、ｑ＝１〜５０、ｒ＝１〜１０、ｓ＝１〜５０、ｔ＝１〜１０、ｕ＝１〜５０、そしてｚ＝１〜５０である）
のポリ［ポリ［α，ω−ジヒドロキシ−［オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート）−ｓｔａｔ−グリコリド）−エチレン−オリゴ−（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｓｔａｔ−グリコリド）］ａｌｔ−２，２，４−トリメチルヘキサメチレン−１，６−ジイソシアネート］−ｃｏ−ポリ［ジヒドロキシ［オリゴ−グリコリド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）−エチレン−（オリゴ−グリコリド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）］ａｌｔ−２，２，４−トリメチレンヘキサエチレン−１，６−イソシアネート］である。さらに好ましいポリマーは、ポリマーのグリコリド単位が対応するラクチド又はカプロラクトンで置換されることを除いて、上記と同じポリマーである。
【００２０】
特に好ましいグリコリド単位を含むジオール及びブロックコポリマーは、人体又は動物の身体内で５〜６日で分解するものである。さらに好ましいブロックコポリマー及びジオールは、数ヶ月から数年にわたって分解が行われるものである。分解速度は、主としてジグリコリド単位又はグリコリド単位の数によって決まる。３７℃の中性の緩衝液中で貯蔵すると、分子量は、グリコリド含有率の関数として時間と共に減少する。ジラクチド単位又はカプロラクトン単位を用いると、体内における本発明のポリマーの分解速度は変化しない。
【００２１】
ジグリコリド又はグリコリド／ラクチド／カプロラクトン含有率が比較的高いにもかかわらず、本発明のブロックコポリマーは、固体ポリマー中に本発明のブロックコポリマーの機械的性質（例えば、良好な強度、脆弱性、増加した最大伸び、及び最大引張応力）を決定的に支配する相分離した結晶領域を形成する。
【００２２】
上記ブロックコポリマーの物理的性質は、結晶及び非晶質のポリマー含量の質量比によって、決定的に制御される。これに関しては、５〜５０％の結晶含有率が好ましい。ジオールのおかげで、機械的性質に決定的な影響を及ぼす結晶成分量が、比較的自由に決定できる。というのは、ジオールによっても、分解速度が制御できるからである。
【００２３】
本発明のブロックコポリマー及びジオールは、有機溶媒（ジオキサン等）、塩素化溶媒、ＤＭＳＯ等に非常に良好な溶解性を有し、そしてジグリコリド／ジラクチド／カプロラクトン単位数によって、それらの物理的、化学的、及び生物学的性質を広範囲に調整できる格別な優位性を有する。従って、本発明のジオール及びブロックコポリマーを、各ケースに特有の用途に適合させることができる。
【００２４】
該ブロックコポリマーを、さらなる低分子量化合物と共重合させて、変性させることができる。これらの共重合化合物は、少なくとも１種の官能基を有する。これらの官能基は、保護された反応基若しくは未保護の反応性基か、又は該ジオールに特定の用途特性を付与する基でありうる。例えば、これらの低分子量化合物が、該ブロックコポリマーをＸ線造影剤として用いることを可能とし、あるいは他の診断法（ＣＴ、ＭＲＩ等）においてコントラストを増す薬剤として用いられうる。該官能基が反応性基である場合、活性物質を本発明のブロックコポリマーと共有結合させることが可能である。上記活性物質の例は、造影剤、医薬的に活性な物質、ペプチド、たんぱく質等の診断剤である。特に好適な低分子量コモノマーは、ジアトリゾ酸モノグリセリルエステル；１０，１１−ジヒドロキシウンデカン酸；フェナシル１０，１１−ジヒドロキシウンデカノエート；２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸；フェナシルビス（ヒドロキシメチル）プロピオネートである。当業者は、上記活性物質が、ジオールにどれほど共有結合しやすいか理解している。
【００２５】
本発明のジオール又はブロックコポリマーのさらに重要な特性は、溶融加工性である。一般的に、８０℃〜２００℃、好ましくは１００℃〜１５０℃の温度において、それらを加工できる。該加工は、押出成形及び吹込成形又は射出成形の手段を用いた公知の方法によって相応して行われる。圧縮によりシートも製造できる。この溶融加工性は、該移植片の形状及び大きさを適合させうる医療移植片に関して優位性を必要とする。さらなる可能性は、適切に縫合すべき外科的縫合材料の場合であり、複雑な縫合を施すことができるようになる。
【００２６】
該移植片はまた、チューブ状であることができる。該チューブは、硬質又は軟質であることができる。該チューブは、円形、楕円形及び多角形の断面を有し、１つのチューブ内に複数のチャネルを配置することもできる。本発明の移植片内に、機能性血管壁又は神経を再生させることができる。機能性血管細胞をコーティングすることによって、長期間の使用に対する血栓性閉塞を避けることが可能となる、すなわち該生体適合性ポリマーは、適切な時期に新しい内生細胞によって置き換えられうる。移植片材料は、特定の使用のために多孔質構造を有することができる。それらは、医薬的に活性な物質を受け取るためにカプセル型であることもでき、又は、粒子状の診断剤であることもできる。
【００２７】
本発明のジオール及び医療分野におけるブロックコポリマーを、下記に列挙する。さらなる用途も、当然ながら可能である。
【００２８】
・生物学及び機能性の要求に従って内面又は外面上に物理的及び薬理学的に適切なテクスチャ又はコーティングを有する、堅く、コイル状で、軟質で、拡張性があり、自己拡張性がある、ブレード又はニット状の管状構造体（代用血管、代用気管、他の生物学的管状構造用の代用）。
該薬理学的物質は、ジオール又はブロックコポリマーへの吸着又は共有化学結合のどちらかによって保持されている。同様に、該移植片材料は、血管又は他の生物学的管状構造体（食道、胆道、尿道）用のステント（硬質、拡張性、自己拡張性）を製造するために好適である。
・同様に、本発明のジオール又はブロックコポリマーを用いて製造できるシート様構造体（外傷カバー、膜型人工肺、代用角膜ベース等）。
・外科的縫合材料として、そして編物、ブレ−ド又はニット構造に加工するためのスレッド様構造体。
・微小血管を結紮し、そして閉鎖に対して熱可塑性を利用するステープラー又はクランプ用のクリップ様又はクランプ様構造体。
・局所的な外傷の治療に用いる単一の又は複合のｉｎ  ｖｉｔｒｏ生物組織（ｉｎ  ｖｉｖｏ再生医療）を製造するためのマトリックスとしてのゼラチン状又は多孔質の構造体に対する固体。
・代用肌、脂肪組織、腱、軟骨及び骨、神経等用の事前調整されたプレースホルダー。
・物理的又は生物学的な装填特性と、物理的構造（発泡体（ｓｃｈａｕｍｅ）、ゲル、ミクロスフェア及びナノスフェア）と、表面構造とのために、体内の解剖学的構造又は肌を経由して、治療物質（ホルモン、薬剤）又は美容物質（リポソーム、たんぱく質、ビタミン）を供給できるポリマー構造体。
・静脈節瘤、脚部の静脈瘤（食道静脈瘤）又は胃腸源の出血（内視的に又は血管を通して）を硬化させるための本発明の材料の組成物。
・生物活性物質を伴う好適な装填及び形状において、閉塞（卵管、精管）によって可逆的又は不可逆的なの避妊を可能とする造形品。
・人工耳小骨及び人工心臓弁、人工大動脈及び人工循環器系血管。
【００２９】
本発明のジオール又はブロックコポリマーを、さらに代用角膜として移植手術用のシート上に角膜細胞を培養させるベースとして用いることができる。さらに、適切な物理的及び／又は生物学的形態においてさらに可能な用途は、医療又は歯科、マイクロテクノロジー又はナノテクノロジーである。
【００３０】
細胞接着、細胞増殖、細胞の生存及び細胞の活性化と、細胞外たんぱく質及びサイトカインの生産物との所見のために、本発明のジオールは、マクロファージ及び繊維芽細胞を有するｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞培養において、きわめて生体適合性が高い。
【００３１】
本発明のポリマーは、医療分野を離れ、包装材料及び建築材料として好適である。
下記例を用いて、さらに本発明を具体的に説明する。
【実施例】
【００３２】
例１
ポリ［（Ｒ）−３−ヒドロキシブチレート］をエチレングリコールとエステル交換させることによるα，ω−ジヒドロキシ［オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート）−エチレン−オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート）］の調製
【００３３】
１０５５ｇのポリ［（Ｒ）−３−ヒドロキシブチレート］／Ｂｉｏｐｏｌ（ＩＣＩ）を、Ｎ2下で、１４０℃において３Ｌのジグリムに溶解させた。次いで、２４６ｇのエチレングリコール及び５．２１ｇのジブチルチンジラウレート（触媒）を添加した。１時間後に１．５ｇ（１２５℃）、さらに２．５時間後にさらに１．２ｇの触媒を添加した。ＧＰＣ測定によって連続的に分解を追跡し、そして所望の分子量の分解生成物に到達するまで、さらに０．６ｇの触媒を１時間間隔で加えた。ＧＰＣで分子量をチェックした。ポリマーを１０Ｌの水に沈殿させ、分解を止めた。
【００３４】
分解されたオリゴマーをろ過し、そして計５回、約６〜７Ｌの蒸留水に懸濁させ、さらに２０時間後にろ過した。最終洗浄の後、粒状オリゴマーを１時間吸引乾燥させた。次いで、はじめに、減圧下の乾燥オーブン（５０℃）内で、２枚の大きな結晶皿の中で該オリゴマーを乾燥させ、次いで、３０時間、乾燥オーブン（６０℃）内で、高減圧（１０-2バール）下で、さらに乾燥させた。
【００３５】
続いて、この乾燥オリゴマーをメチレンクロリドに溶解させ、３０〜３５％の溶液を得た。次いで、若干温かい溶液をガラスフィルター漏斗上の石英砂床を通してろ過させた。該ろ過物を、シリカゲル（６０カラム）上のクロマトグラフィーで精製した。
【００３６】
カラム高さは約１５ｃｍ、直径は３ｃｍであった。該ろ過物を、３５℃でオリゴマーが沈殿し始めるまで濃縮させた。次いで、該オリゴマーが沈殿するように、該溶液（４．５Ｌ）を１０Ｌの石油エーテル（３０／５０）に注いだ。
該沈殿物をろ過し、乾燥させた。
収率＝８６％のオリゴマー（Ｍｎ＝２４５０）
【００３７】
例２
α，ω−ジヒドロキシ［オリゴ−３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｓｔａｔ−グリコリド）−エチレン−オリゴ−（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｓｔａｔ−グリコリド）］の合成
【００３８】
α，ω−ジヒドロキシ［オリゴ−３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート）−エチレン−オリゴ−（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート）］とジグリコリドとのエステル交換を、オイル加熱式でジャケットをかぶせた３５０ｍｌの反応器（温度センサー、保護ガスとしての窒素用キャピラリ、及び均圧を有する滴下漏斗上の還流冷却器を備えている）内で実施した。該滴下漏斗にＡ４のモレキュラーシーブスを詰めた。ジグリム若しくはキシレン又は他の高沸点不活性溶媒を溶媒として用いた。該反応器内で１４０℃の所望の温度に達するまで混合物を加熱した。所望量のジグリコリドを無水ジグリム中に溶解させ、そして定量ポンプを用いて、単位時間当たり所望の量で、該反応器の内容物にゆっくりと添加させた。触媒であるジブチルチンジラウレート（ｄｉｌａｕｒｅａｔ）を、グリコリドの添加開始と同時に該反応器に添加した。該触媒の添加量は、ジグリコリドに基づいて０〜１０質量％であった。総反応時間は、さらに定量的なグリコリド導入物を得るためのいくつかの実験におけるグリコリド添加時間と比べて増加した。反応温度は１４０℃であるが、Ｅ７の場合１３０℃、そしてＥ８の場合１２０℃である。反応後、該ポリマーを５倍量のヘキサンに沈殿させ、ろ過し、そして乾燥させた。
【００３９】
ジヒドロキシ［オリゴ−３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｓｔａｔ−グリコリド）−エチレン−オリゴ−（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｓｔａｔ−グリコリド）］の精製
グリコレート単位に対するエステル交換中で用いられる３（Ｒ）−ヒドロキシブチレート単位の比の値が約３より低くなると、わずかな濁りが該反応生成物内の該エステル交換の終端方向に進み、そして該濁りの理由は、不溶性のオリゴグリコリド生成物にありうる。該ポリマーを、これらの部分、触媒（ＤＢＴＬ）から、そしてジグリコリドから、次の手段で精製させることができる。
６時間、１８℃に冷却させた冷却ジャケットを有するソックスレー内で、メタノールを用いて２５ｇの粗ポリマーを抽出し、次いで、減圧下で乾燥させた。次いで、無水メチレンクロリドを用いて、同じ冷却したソックスレー中で該ポリマーを抽出し、そして５倍量の無水メタノールを用いて沈殿させ、そして減圧下で乾燥させた。
収率：８６％の粗ポリマー。
【００４０】
【表１】
2009513747.tif 000004
【００４１】
【表２】
2009513747.tif 000005
【００４２】
例３
ポリ［ポリ［α，ω−ジヒドロキシ［オリゴ−３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｓｔａｔ−グリコリド）−エチレン−オリゴ−（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｓｔａｔ−グリコリド）］−ａｌｔ−２，２，４−トリメチルヘキサメチレン１，６−ジイソシアネート］−ｃｏ−ポリ［α，ω−ジヒドロキシ−［オリゴ−グリコリド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）−エチレン−（オリゴ−グリコリド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）］−ａｌｔ−２，２，４−トリメチルヘキサメチレン１，６−ジイソシアネート］の調製
オイル加熱式でジャケットをかぶせた１０００ｍｌの反応器（温度センサー、保護ガスとしての窒素用キャピラリ、及び均圧を有する滴下漏斗上の還流冷却器を備える）内で重合させた。該滴下漏斗にＡ４のモレキュラーシーブスを詰めた。該反応器を、４００ｍｌの１，２−ジクロロエタンと、３１．３ｇのジヒドロキシ［オリゴ−３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｓｔａｔ−グリコリド）−エチレン−オリゴ−（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｓｔａｔ−グリコリド）］（Ｍｎ＝２４４０、Ｅ７由来の生成物）とで充填し、そして該溶媒が冷却器内に達し、モレキュラーシーブス上を還流するまで加熱した。該溶媒が２０ｐｐｍ未満になるように乾燥するまで、還流を続けた。
【００４３】
次いで、４６．２５ｇのジヒドロキシ［オリゴ−グリコリド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）−エチレン−（オリゴ−グリコリド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）−エチレン−（オリゴ−グリコリド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）］、Ｍｎ＝１３２０（３（Ｒ）−ヒドロキシブチレート／グリコレート＝１：１）と、１０．０１ｇの２，２，４−及び１，４，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート（異性体混合物）とを添加した。１００μｌのジブチルチンジラウレートを触媒として添加した。重合を、８５℃で５日間実施した。この反応時間の間、反応をＧＰＣ及び赤外線分光法で追跡した。反応三日目の後、分子量が変化せず、かつＩＲ中のイソシアネートバンドが完全に消失するまで、各段階において、さらに５質量％の非晶質のジオールを添加した。５倍量の冷却メタノール中にポリマーを沈殿させることで重合を停止させた。該ポリマーをろ過して、減圧下で乾燥させた。
【００４４】
例４
参照ポリマーであるポリ［ポリ［α，ω−ジヒドロキシ−［オリゴ−３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート）−エチレン−オリゴ−（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート］−ａｌｔ−２，２，４−トリメチルヘキサメチレン１，６ジイソシアネート］−ｃｏ−ポリ［α，ω−ジヒドロキシ［オリゴ−グリコリド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）−エチレン−（オリゴ−グリコリド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）］−ａｌｔ−２，２，４−トリメチルヘキサメチレン１，６−ジイソシアネート］と比較したポリ［ポリ［α，ω−ジヒドロキシ−［オリゴ−３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｓｔａｔ−グリコリド）−エチレン−オリゴ−（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｓｔａｔ−グリコリド）］−ａｌｔ−２，２，４−トリメチルヘキサメチレン１，６−ジイソシアネート］−ｃｏ−ポリ［α，ω−ジヒドロキシ［オリゴ−グリコリド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）−エチレン−（オリゴ−グリコリド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）］−ａｌｔ−２，２，４−トリメチルヘキサメチレン１，６−ジイソシアネート］の加水分解
グリコリド／ε−カプロラクトン＝１／１モル；例１由来のＰＨＢ／グリコリドジオール
分解速度に対するグリコリド変性ＰＨＢジオールの影響を、未変性ＰＨＢジオールを有する構造的に類似であるポリマーに関して測定した。フィルム及び連続気泡発泡体（孔サイズ、約５０〜３００μｍ）にあらかじめ加工したポリマー試料上と、粉末状の粗ポリマー上で、分解例を実施した。
【００４５】
例２及び参照ポリマーから、２０種のフィルム試料を加えた３種の発泡体試料及び３種の粉末試料をそれぞれのケースで作成した。初期質量は、０．１〜１ｇであった。該試料を、最大８８日の期間にわたり、３７℃の閉じられるプラスチック容器内の４０ｍｌの蒸留水中で保管した。藻類の成長を防ぐため、各試料に４０ｍｇのアジ化ナトリウムを添加した。分子量を決定するために、各ケースにおいて発泡体又は粉末の少量の材料を、１日から３週間の間隔で交互に３つのフラスコから取り上げ、そして室温で、減圧装置内で乾燥させ、分子量をＧＰＣで測定した。張力試験において、各ケースで、５枚のシートを取り出し、そして室温において減圧装置内で乾燥させた。該フィルム試料を、応力／伸び測定で特徴付けた。それぞれのケースにおいて、初期生成物の粉末試料と、発泡体試料と、５枚のフィルムとを、分解例の開始と同時に試験した（図１）。
【００４６】
【表３】
2009513747.tif 000006
【図面の簡単な説明】
【００４７】
（原文に記載なし）
【図１】
2009513747.tif 000007
【図２】
2009513747.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成18年4月5日(2006.4.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジイソシアネート、二塩基酸ハロゲン化物又はホスゲンの存在下で、ジオールを、該同一のジオール、α，ω−ジヒドロキシポリエステル又はα，ω−ジヒドロキシポリエーテルの群から選択される成分と線状重縮合させることによって得られる、少なくとも２種の化学的に異なるブロック単位を有する生体適合性ブロックコポリマーであって、
該ジオールが、α，ω−ジヒドロキシ［オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート）−エチレン−オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート）］を、ジグリコリド及び／若しくはジラクチド及び／若しくはカプロラクトン又はそれらの混合物とエステル交換させることによって得られ、
該α，ω−ジヒドロキシポリエステルが、ポリ［（Ｒ）−ヒドロキシ吉草酸］又はそれらのコポリマーを、エチレングリコールを有する３−ヒドロキシ吉草酸とエステル交換させることによって得られ、
該α，ω−ジヒドロキシポリエーテルが、α，ω−ジヒドロキシポリ（オキシテトラメチレン）、α，ω−ジヒドロキシポリ（オキシエチレン）及びエチレングリコールとプロピレングリコールとのコポリマーの群から選択される、
生体適合性ブロックコポリマー。
【請求項２】
該ブロックコポリマーが、ポリ［ポリ［α，ω−ジヒドロキシ［オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｓｔａｔ−グリコリド）−エチレン−オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｓｔａｔ−グリコリド）］−ａｌｔ−２，２，４−トリメチルヘキサメチレン−１，６−ジイソシアネート］−ｃｏ−ポリ−［ジヒドロキシ［オリゴ（グリコリド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）−エチレン−オリゴ（グリコリド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）］−ａｌｔ−２，２，４−トリメチルヘキサメチレン−１，６−ジイソシアネート］］である、請求項１に記載の生体適合性ブロックコポリマー。
【請求項３】
生分解性であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の該生体適合性ブロックコポリマー。
【請求項４】
人体及び動物の身体内で分解可能であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の生体適合性ブロックコポリマー。
【請求項５】
溶融加工性があることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の生体適合性ブロックコポリマー。
【請求項６】
追加の官能基を有するさらに低分子量化合物との線状重縮合によって得られる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の生体適合性ブロックコポリマー。
【請求項７】
化学結合された医薬的に活性な物質又は診断剤を含むことを特徴とする、請求項６に記載の該生体適合性ブロックコポリマー。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の該生体適合性ブロックコポリマーを含む造形品。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載された生体適合性ブロックコポリマーを含む医療又は獣医療用移植片。
【請求項１０】
多孔質構造を有することを特徴とする、請求項９に記載の移植片。
【請求項１１】
１種以上のチャネルを有するチューブ状の請求項９又は１０に記載の移植片。
【請求項１２】
心臓弁の形の請求項９又は１０に記載の移植片。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の該生体適合性ブロックコポリマーを含む、人体又は動物の身体中又は身体上に固定されることを目的とする外科的補助具。
【請求項１４】
α，ω−ジヒドロキシ［オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート）−エチレン−オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート）］を、ジグリコリドとエステル交換させることによって得られる、請求項１に記載のジオール。
【請求項１５】
請求項１４に記載のジオールとしてのα，ω−ジヒドロキシ［オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｓｔａｔ−グリコリド）−エチレン−オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｓｔａｔ−グリコリド）］。
【請求項１６】
α，ω−ジヒドロキシ［オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート）−エチレン−オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート）］を、ジグリコリド及び／若しくはジラクチド及び／若しくはカプロラクトン又はそれらの混合物と反応させることを特徴とする、請求項１４に記載のジオールの調製方法。
【請求項１７】
触媒の存在下で該反応を実施する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
精製のため、該ジオールをメチレンクロリド中に溶解させ、そして不純物を取り除くことを特徴とする、請求項１６又は１７に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジオールと、該同一のジオール、α，ω−ジヒドロキシポリエステル、又はα，ω−ジヒドロキシポリエーテル群から選択されるさらなる成分との重縮合生成物を含む生体適合性ブロックコポリマーに関する。本発明は、ポリウレタンの一般的な用途のほかにも、該ブロックコポリマーを含む医療移植片と、医療移植片を作成するためのブロックコポリマーの使用と、ジオール及び同一物を調製するための該プロセスとにさらに関する。用語「薬」が用いられる場合には必ず、それに関しては、人及び動物薬を意味する。
【背景技術】
【０００２】
医療移植片に関する実践に用いられる生体適合性ポリマーの数は、非常に少ない。これは、適合性の問題とは離れ、第一に機械的強度、殺菌性、生分解性に関する高い技術的要求と、第二に各国における異なる多数の行政法規とに起因する。上記ポリマーの生分解性には特に厳しい要件が突きつけてられている、というのは、所望の分解速度は、用途に大きく依存するからである。
【０００３】
欧州特許第０，１９６，４８６号明細書は、医療移植片として用いることができる生体適合性ブロックコポリマーを開示している。該ブロックコポリマーは、結晶成分及び非晶質成分を有する。しかし、これらのブロックコポリマーの分解性は、全ての用途に十分なほどは速くない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の目的は、分解がより速く、そして生物学的特性がほとんど変化しない新規なポリマーを提供することにある。
本発明のさらなる目的は、身体外で容易に分解するポリマーを提供することである。
【０００５】
本目的は、請求項１に記載されるようなブロックコポリマーによって達成できる。本発明の好ましい実施形態は、請求項２〜１８及び明細書内に記載されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
生体適合性のあるブロックコポリマー及びジオールは、非常に良好な生体適合性を有することが見出されている。さらに、グリコリド又はジグリコリド単位を導入して、本発明の生体適合性ブロックコポリマー及びジオールの生物学的分解速度及び加水分解速度を制御することが可能である。グリコリド又はジグリコリド単位を導入するほかにも、（Ｌ，Ｌ）−ジラクチド、（Ｄ，Ｄ）−ジラクチド、（Ｄ，Ｌ）−ジラクチド又はそれらの混合物によって、体外における本発明のブロックコポリマーの分解性を増すことができる。ジオールは、α及び／又はβ−ヒドロキシアルカノエートから構成されるので、それらの分解は、あたりさわりのない毒性を有する代謝産物を形成する。相対的に小さく、そしてファゴサイトーシスによって身体から排除される固体微粒子の中間構造がある。該ジグリコリド単位又はグリコリド単位の導入によって、水不溶性粒子のサイズは小さくなり、その結果、該粒子のファゴサイトーシスを促進及び容易化させる。非医療分野の用途は、例えば、包装材料及び建築材料である。
【０００７】
ジオールを本発明のブロックコポリマーに導入することで、結晶成分の分解速度に影響を及ぼすことが可能になる。身体内の分解性を、グリコリド単位又はジグリコリド単位を導入することのみで制御することができる。従って、結晶成分のみ、非晶質成分のみ、又は両成分の併用を経由して上記ブロックコポリマーの分解性を制御することができる。
【０００８】
本発明のブロックコポリマーは、ジイソシアネート、二塩基酸ハロゲン化物又はホスゲンの存在下で、ジオールを、同一のジオール、α，ω−ジヒドロキシポリエステル又はα，ω−ジヒドロキシポリエーテルの群から選択されるさらなる成分と線状重縮合させることによって得ることができる。これらの成分の連鎖は、ジイソシアネートとのポリウレタン、二塩基酸ハロゲン化物とのポリエステル、ホスゲンとのポリカーボネートに帰着する。
【０００９】
ジオール（１）は、α，ω−ジヒドロキシ［オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート）−エチレン−オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート）］（２）（本明細書において、以下「ＰＨＢジオール」と称する）を、ジグリコリド（３）ジラクチド若しくはカプロラクトン又はそれらの混合物とエステル交換させることで得ることでき、該エステル交換を、触媒の存在下で実施させることが好ましい。次の反応スキームにおいて、ｍは１〜５０であり、ｎは１〜５０であり、ｘ＋ｙは１〜５０である。
【００１０】
ジグリコリドを導入すると、得られるポリマーは体内での分解速度が速く、一方、ジラクチド単位及びカプロラクトン単位は、分解速度に影響を及ぼさない。
【００１１】
【化１】
2009513747.tif 000009
【００１２】
好ましい触媒は、エステル交換触媒、特にジブチルチンジラウレート等の錫ベース触媒である。該ジオールは、５００〜１０，０００ダルトンの分子量を有することが好ましい。ジオール（１）は、好ましくは最大４０モル％、特に好ましくは、最大３０モル％の総グルコリド含有率を有する。本発明の好ましいジオールは、α，ω−ジヒドロキシ［オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｓｔａｔ−グリコリド）−エチレン−オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｓｔａｔ−グリコリド）］であるか、あるいはジグリコリドの代わりにジラクチド又はカプロラクトンが用いられる場合には、対応するｓｔａｔ−ラクチド若しくはｓｔａｔ−カプロラクテート化合物である。
【００１３】
α，ω−ジヒドロキシポリエステルは、例えば、ポリ［３−（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸］又はそのコポリマーを、エチレングリコールを有する３−ヒドロキシ吉草酸とエステル交換させることによって得られる。
【００１４】
さらに好適なα，ω−ジヒドロキシポリエステルは、環状エステル又はラクトンの開環重合で得られるα−、β−、γ−及びω−ヒドロキシカルボン酸のオリゴマー並びにそれらのコオリゴマーである。この種の環状エステルは、（Ｌ，Ｌ）−ジラクチド、（Ｄ，Ｄ）−ジラクチド、（Ｄ，Ｌ）−ジラクチド、ジグリコリドであるか、又はβ−（Ｒ）−ブチロラクトン、β−（Ｓ）−ブチロラクトン、β−ｒａｃ−ブチロラクトン及びε−カプロラクトン若しくはそれらの混合物等のラクトンが好ましい。開環は、エチレングリコール又はより長鎖のジオール等の脂肪族ジオールとともに生ずる。得られたマクロジオールの分子量は、これらのジオールの化学量論的に用いた量によって決定される。
【００１５】
環状エステル又はラクトンの開環重合は、１００℃〜１６０℃において、触媒（ＳｎＯ（Ｂｕ）2等）の存在下で希釈剤なしで行われることが好ましい。得られたマクロジオールは、約３００〜１０，０００ダルトンの分子量を有する。環状エステル又はラクトンの混合物から調製されたマクロジオールは、触媒の量によって決まりかつブロック形態の間のモノマー成分の分布において交互又は統計的であるミクロ構造を有する。その分布統計は、物理的性質に影響を与える。触媒の存在下で環状エステル及びラクトンの開環重合によって得られ、かつ該ブロックコポリマーを調製するために用いることができる上記エステルの例は、α，ω−ジヒドロキシ［ポリ（（Ｌ）−ラクチド）−エチレン−ポリ（（Ｌ）−ラクチド）］；α，ω−ジヒドロキシ［オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−３−（Ｓ）−ヒドロキシブチレート）−エチレン−オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−３−（Ｓ）−ヒドロキシブチレート）］；α，ω−ジヒドロキシ［オリゴ（グリコリド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）−エチレン−オリゴ（グリコリド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）］；α，ω−ジヒドロキシ［オリゴ（（Ｌ）−ラクチド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）−エチレン−オリゴ（（Ｌ）−ラクチド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）］；α，ω−ジヒドロキシ［オリゴ（（Ｌ）−ラクチド−ｒａｎ−グリコリド）−エチレン−オリゴ（（Ｌ）−ラクチド−ｒａｎ−グリコリド）］；α，ω−ジヒドロキシ［オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−３−（Ｓ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−グリコリド）−エチレン−オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−３−（Ｓ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−グリコリド）；α，ω−ジヒドロキシ［オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−３−（Ｓ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−（Ｌ）−ラクチド）−エチレン−オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−（Ｓ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−（Ｌ）−ラクチド）］及びα，ω−ヒドロキシ［オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−３−（Ｓ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）−エチレン−オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−３−（Ｓ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）］である。
【００１６】
これらのマクロジオールを調整する開環重合は、触媒なしでも起こりうる。該ブロックコポリマーのポリウレタン変性物を調製するために好適なジイソシアネートは、特に、ヘキサメチレンジイソシアネート、２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、シクロヘキシル−１，４−ジイソシアネート、シクロヘキシル−１，２−ジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、メチレンジシクロヘキシルジイソシアネート及び（Ｌ）−リジンジイソシアネートメチルエステルである。
【００１７】
該ブロックコポリマーのポリエステル変性物を調製するために特に好適なハロゲン化二塩基酸は、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、トリメチルアジピン酸、セバシン酸、ドデカン二酸、テトラデカン二酸及びヘキサデカン二酸のハロゲン化物である。
【００１８】
本発明のポリマーを与える反応は、ほぼ定量的に行われる。ジラクチド単位、ジグリコリド単位及び／又はカプロラクトン単位を導入することによって、メチレンクロリドに可溶な本発明のポリマーが生ずることを見出した。従って、ろ過により不純物を取り除くことが可能となる。その結果、高純度で本発明のポリマーを調製できるコスト効率の良い方法が提供される。
【００１９】
特に好ましいブロックコポリマーは、次の式；
【化２】
2009513747.tif 000010
（式中、ａ＝１〜５０、ｂ＝１〜１０、ｐ＝１〜１０、ｑ＝１〜５０、ｒ＝１〜１０、ｓ＝１〜５０、ｔ＝１〜１０、ｕ＝１〜５０、そしてｚ＝１〜５０である）
のポリ［ポリ［α，ω−ジヒドロキシ［オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｓｔａｔ−グリコリド）−エチレン−オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｓｔａｔ−グリコリド）］−ａｌｔ−２，２，４−トリメチルヘキサメチレン−１，６−ジイソシアネート］−ｃｏ−ポリ［ジヒドロキシ［オリゴ（グリコリド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）−エチレン−オリゴ（グリコリド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）］−ａｌｔ−２，２，４−トリメチルヘキサメチレン−１，６−ジイソシアネート］］である。さらに好ましいポリマーは、ポリマーのグリコリド単位が対応するラクチド又はカプロラクトンで置換されることを除いて、上記と同じポリマーである。
【００２０】
特に好ましいグリコリド単位を含むジオール及びブロックコポリマーは、人体又は動物の身体内で５〜６日で分解するものである。さらに好ましいブロックコポリマー及びジオールは、数ヶ月から数年にわたって分解が行われるものである。分解速度は、主としてジグリコリド単位又はグリコリド単位の数によって決まる。３７℃の中性の緩衝液中で貯蔵すると、分子量は、グリコリド含有率の関数として時間と共に減少する。ジラクチド単位又はカプロラクトン単位を用いると、体内における本発明のポリマーの分解速度は変化しない。
【００２１】
ジグリコリド又はグリコリド／ラクチド／カプロラクトン含有率が比較的高いにもかかわらず、本発明のブロックコポリマーは、固体ポリマー中に本発明のブロックコポリマーの機械的性質（例えば、良好な強度、脆弱性、増加した最大伸び、及び最大引張応力）を決定的に支配する相分離した結晶領域を形成する。
【００２２】
上記ブロックコポリマーの物理的性質は、結晶及び非晶質のポリマー含量の質量比によって、決定的に制御される。これに関しては、５〜５０％の結晶含有率が好ましい。ジオールのおかげで、機械的性質に決定的な影響を及ぼす結晶成分量が、比較的自由に決定できる。というのは、ジオールによっても、分解速度が制御できるからである。
【００２３】
本発明のブロックコポリマー及びジオールは、有機溶媒（ジオキサン等）、塩素化溶媒、ＤＭＳＯ等に非常に良好な溶解性を有し、そしてジグリコリド／ジラクチド／カプロラクトン単位数によって、それらの物理的、化学的、及び生物学的性質を広範囲に調整できる格別な優位性を有する。従って、本発明のジオール及びブロックコポリマーを、各ケースに特有の用途に適合させることができる。
【００２４】
該ブロックコポリマーを、さらなる低分子量化合物と共重合させて、変性させることができる。これらの共重合化合物は、少なくとも１種の官能基を有する。これらの官能基は、保護された反応基若しくは未保護の反応性基か、又は該ジオールに特定の用途特性を付与する基でありうる。例えば、これらの低分子量化合物が、該ブロックコポリマーをＸ線造影剤として用いることを可能とし、あるいは他の診断法（ＣＴ、ＭＲＩ等）においてコントラストを増す薬剤として用いられうる。該官能基が反応性基である場合、活性物質を本発明のブロックコポリマーと共有結合させることが可能である。上記活性物質の例は、造影剤、医薬的に活性な物質、ペプチド、たんぱく質等の診断剤である。特に好適な低分子量コモノマーは、ジアトリゾ酸モノグリセリルエステル；１０，１１−ジヒドロキシウンデカン酸；フェナシル−１０，１１−ジヒドロキシウンデカノエート；２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸；フェナシルビス（ヒドロキシメチル）プロピオネートである。当業者は、上記活性物質が、ジオールにどれほど共有結合しやすいか理解している。
【００２５】
本発明のジオール又はブロックコポリマーのさらに重要な特性は、溶融加工性である。一般的に、８０℃〜２００℃、好ましくは１００℃〜１５０℃の温度において、それらを加工できる。該加工は、押出成形及び吹込成形又は射出成形の手段を用いた公知の方法によって相応して行われる。圧縮によりシートも製造できる。この溶融加工性は、該移植片の形状及び大きさを適合させうる医療移植片に関して優位性を必要とする。さらなる可能性は、適切に縫合すべき外科的縫合材料の場合であり、複雑な縫合を施すことができるようになる。
【００２６】
該移植片はまた、チューブ状であることができる。該チューブは、硬質又は軟質であることができる。該チューブは、円形、楕円形及び多角形の断面を有し、１つのチューブ内に複数のチャネルを配置することもできる。本発明の移植片内に、機能性血管壁又は神経を再生させることができる。機能性血管細胞をコーティングすることによって、長期間の使用に対する血栓性閉塞を避けることが可能となる、すなわち該生体適合性ポリマーは、適切な時期に新しい内生細胞によって置き換えられうる。移植片材料は、特定の使用のために多孔質構造を有することができる。それらは、医薬的に活性な物質を受け取るためにカプセル型であることもでき、又は、粒子状の診断剤であることもできる。
【００２７】
本発明のジオール及び医療分野におけるブロックコポリマーを、下記に列挙する。さらなる用途も、当然ながら可能である。
【００２８】
・生物学及び機能性の要求に従って内面又は外面上に物理的及び薬理学的に適切なテクスチャ又はコーティングを有する、堅く、コイル状で、軟質で、拡張性があり、自己拡張性がある、ブレード又はニット状の管状構造体（代用血管、代用気管、他の生物学的管状構造用の代用）。
該薬理学的物質は、ジオール又はブロックコポリマーへの吸着又は共有化学結合のどちらかによって保持されている。同様に、該移植片材料は、血管又は他の生物学的管状構造体（食道、胆道、尿道）用のステント（硬質、拡張性、自己拡張性）を製造するために好適である。
・同様に、本発明のジオール又はブロックコポリマーを用いて製造できるシート様構造体（外傷カバー、膜型人工肺、代用角膜ベース等）。
・外科的縫合材料として、そして編物、ブレ−ド又はニット構造に加工するためのスレッド様構造体。
・微小血管を結紮し、そして閉鎖に対して熱可塑性を利用するステープラー又はクランプ用のクリップ様又はクランプ様構造体。
・局所的な外傷の治療に用いる単一の又は複合のｉｎ  ｖｉｔｒｏ生物組織（ｉｎ  ｖｉｖｏ再生医療）を製造するためのマトリックスとしてのゼラチン状又は多孔質の構造体に対する固体。
・代用肌、脂肪組織、腱、軟骨及び骨、神経等用の事前調整されたプレースホルダー。
・物理的又は生物学的な装填特性と、物理的構造（発泡体（ｓｃｈａｕｍｅ）、ゲル、ミクロスフェア及びナノスフェア）と、表面構造とのために、体内の解剖学的構造又は肌を経由して、治療物質（ホルモン、薬剤）又は美容物質（リポソーム、たんぱく質、ビタミン）を供給できるポリマー構造体。
・静脈節瘤、脚部の静脈瘤（食道静脈瘤）又は胃腸源の出血（内視的に又は血管を通して）を硬化させるための本発明の材料の組成物。
・生物活性物質を伴う好適な装填及び形状において、閉塞（卵管、精管）によって可逆的又は不可逆的なの避妊を可能とする造形品。
・人工耳小骨及び人工心臓弁、人工大動脈及び人工循環器系血管。
【００２９】
本発明のジオール又はブロックコポリマーを、さらに代用角膜として移植手術用のシート上に角膜細胞を培養させるベースとして用いることができる。さらに、適切な物理的及び／又は生物学的形態においてさらに可能な用途は、医療又は歯科、マイクロテクノロジー又はナノテクノロジーである。
【００３０】
細胞接着、細胞増殖、細胞の生存及び細胞の活性化と、細胞外たんぱく質及びサイトカインの生産物との所見のために、本発明のジオールは、マクロファージ及び繊維芽細胞を有するｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞培養において、きわめて生体適合性が高い。
【００３１】
本発明のポリマーは、医療分野を離れ、包装材料及び建築材料として好適である。
下記例を用いて、さらに本発明を具体的に説明する。
【実施例】
【００３２】
例１
ポリ［３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート］をエチレングリコールとエステル交換させることによるα，ω−ジヒドロキシ［オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート）−エチレン−オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート）］の調製
【００３３】
１０５５ｇのポリ［３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート］／Ｂｉｏｐｏｌ（ＩＣＩ）を、Ｎ2下で、１４０℃において３Ｌのジグリムに溶解させた。次いで、２４６ｇのエチレングリコール及び５．２１ｇのジブチルチンジラウレート（触媒）を添加した。１時間後に１．５ｇ（１２５℃）、さらに２．５時間後にさらに１．２ｇの触媒を添加した。ＧＰＣ測定によって連続的に分解を追跡し、そして所望の分子量の分解生成物に到達するまで、さらに０．６ｇの触媒を１時間間隔で加えた。ＧＰＣで分子量をチェックした。ポリマーを１０Ｌの水に沈殿させ、分解を止めた。
【００３４】
分解されたオリゴマーをろ過し、そして計５回、約６〜７Ｌの蒸留水に懸濁させ、さらに２０時間後にろ過した。最終洗浄の後、粒状オリゴマーを１時間吸引乾燥させた。次いで、はじめに、減圧下の乾燥オーブン（５０℃）内で、２枚の大きな結晶皿の中で該オリゴマーを乾燥させ、次いで、３０時間、乾燥オーブン（６０℃）内で、高減圧（１０-2バール）下で、さらに乾燥させた。
【００３５】
続いて、この乾燥オリゴマーをメチレンクロリドに溶解させ、３０〜３５％の溶液を得た。次いで、若干温かい溶液をガラスフィルター漏斗上の石英砂床を通してろ過させた。該ろ過物を、シリカゲル（６０カラム）上のクロマトグラフィーで精製した。
【００３６】
カラム高さは約１５ｃｍ、直径は３ｃｍであった。該ろ過物を、３５℃でオリゴマーが沈殿し始めるまで濃縮させた。次いで、該オリゴマーが沈殿するように、該溶液（４．５Ｌ）を１０Ｌの石油エーテル（３０／５０）に注いだ。
該沈殿物をろ過し、乾燥させた。
収率＝８６％のオリゴマー（Ｍｎ＝２４５０）
【００３７】
例２
α，ω−ジヒドロキシ［オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｓｔａｔ−グリコリド）−エチレン−オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｓｔａｔ−グリコリド）］の合成
【００３８】
α，ω−ジヒドロキシ［オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート）−エチレン−オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート）］とジグリコリドとのエステル交換を、オイル加熱式でジャケットをかぶせた３５０ｍｌの反応器（温度センサー、保護ガスとしての窒素用キャピラリ、及び均圧を有する滴下漏斗上の還流冷却器を備えている）内で実施した。該滴下漏斗にＡ４のモレキュラーシーブスを詰めた。ジグリム若しくはキシレン又は他の高沸点不活性溶媒を溶媒として用いた。該反応器内で１４０℃の所望の温度に達するまで混合物を加熱した。所望量のジグリコリドを無水ジグリム中に溶解させ、そして定量ポンプを用いて、単位時間当たり所望の量で、該反応器の内容物にゆっくりと添加させた。触媒であるジブチルチンジラウレートを、グリコリドの添加開始と同時に該反応器に添加した。該触媒の添加量は、ジグリコリドに基づいて０〜１０質量％であった。総反応時間は、さらに定量的なグリコリド導入物を得るためのいくつかの実験におけるグリコリド添加時間と比べて増加した。反応温度は１４０℃であるが、Ｅ７の場合１３０℃、そしてＥ８の場合１２０℃である。反応後、該ポリマーを５倍量のヘキサンに沈殿させ、ろ過し、そして乾燥させた。
【００３９】
ジヒドロキシ［オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｓｔａｔ−グリコリド）−エチレン−オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｓｔａｔ−グリコリド）］の精製
グリコレート単位に対するエステル交換中で用いられる３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート単位の比の値が約３より低くなると、わずかな濁りが該反応生成物内の該エステル交換の終端方向に進み、そして該濁りの理由は、不溶性のオリゴグリコリド生成物にありうる。該ポリマーを、これらの部分、触媒（ＤＢＴＬ）から、そしてジグリコリドから、次の手段で精製させることができる。
６時間、１８℃に冷却させた冷却ジャケットを有するソックスレー内で、メタノールを用いて２５ｇの粗ポリマーを抽出し、次いで、減圧下で乾燥させた。次いで、無水メチレンクロリドを用いて、同じ冷却したソックスレー中で該ポリマーを抽出し、そして５倍量の無水メタノールを用いて沈殿させ、そして減圧下で乾燥させた。
収率：８６％の粗ポリマー。
【００４０】
【表１】
2009513747.tif 000011
【００４１】
【表２】
2009513747.tif 000012
【００４２】
例３
ポリ［ポリ［α，ω−ジヒドロキシ［オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｓｔａｔ−グリコリド）−エチレン−オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｓｔａｔ−グリコリド）］−ａｌｔ−２，２，４−トリメチルヘキサメチレン−１，６−ジイソシアネート］−ｃｏ−ポリ［α，ω−ジヒドロキシ［オリゴ（グリコリド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）−エチレン−オリゴ（グリコリド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）］−ａｌｔ−２，２，４−トリメチルヘキサメチレン−１，６−ジイソシアネート］］の調製
オイル加熱式でジャケットをかぶせた１０００ｍｌの反応器（温度センサー、保護ガスとしての窒素用キャピラリ、及び均圧を有する滴下漏斗上の還流冷却器を備える）内で重合させた。該滴下漏斗にＡ４のモレキュラーシーブスを詰めた。該反応器を、４００ｍｌの１，２−ジクロロエタンと、３１．３ｇのジヒドロキシ［オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｓｔａｔ−グリコリド）−エチレン−オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｓｔａｔ−グリコリド）］（Ｍｎ＝２４４０、Ｅ７由来の生成物）とで充填し、そして該溶媒が冷却器内に達し、モレキュラーシーブス上を還流するまで加熱した。該溶媒が２０ｐｐｍ未満になるように乾燥するまで、還流を続けた。
【００４３】
次いで、４６．２５ｇのジヒドロキシ［オリゴ（グリコリド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）−エチレン−オリゴ（グリコリド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）−エチレン−オリゴ（グリコリド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）］、Ｍｎ＝１３２０（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート／グリコレート＝１：１）と、１０．０１ｇの２，２，４−及び１，４，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート（異性体混合物）とを添加した。１００μｌのジブチルチンジラウレートを触媒として添加した。重合を、８５℃で５日間実施した。この反応時間の間、反応をＧＰＣ及び赤外線分光法で追跡した。反応三日目の後、分子量が変化せず、かつＩＲ中のイソシアネートバンドが完全に消失するまで、各段階において、さらに５質量％の非晶質のジオールを添加した。５倍量の冷却メタノール中にポリマーを沈殿させることで重合を停止させた。該ポリマーをろ過して、減圧下で乾燥させた。
【００４４】
例４
参照ポリマーであるポリ［ポリ［α，ω−ジヒドロキシ−［オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート）−エチレン−オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート］−ａｌｔ−２，２，４−トリメチルヘキサメチレン−１，６−ジイソシアネート］−ｃｏ−ポリ［α，ω−ジヒドロキシ［オリゴ（グリコリド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）−エチレン−オリゴ（グリコリド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）］−ａｌｔ−２，２，４−トリメチルヘキサメチレン−１，６−ジイソシアネート］］と比較したポリ［ポリ［α，ω−ジヒドロキシ［オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｓｔａｔ−グリコリド）−エチレン−オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｓｔａｔ−グリコリド）］−ａｌｔ−２，２，４−トリメチルヘキサメチレン−１，６−ジイソシアネート］−ｃｏ−ポリ［α，ω−ジヒドロキシ［オリゴ（グリコリド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）−エチレン−オリゴ（グリコリド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）］−ａｌｔ−２，２，４−トリメチルヘキサメチレン−１，６−ジイソシアネート］］の加水分解
グリコリド／ε−カプロラクトン＝１／１モル；例１由来のＰＨＢ／グリコリドジオール
分解速度に対するグリコリド変性ＰＨＢジオールの影響を、未変性ＰＨＢジオールを有する構造的に類似であるポリマーに関して測定した。フィルム及び連続気泡発泡体（孔サイズ、約５０〜３００μｍ）にあらかじめ加工したポリマー試料上と、粉末状の粗ポリマー上で、分解例を実施した。
【００４５】
例２及び参照ポリマーから、２０種のフィルム試料を加えた３種の発泡体試料及び３種の粉末試料をそれぞれのケースで作成した。初期質量は、０．１〜１ｇであった。該試料を、最大８８日の期間にわたり、３７℃の閉じられるプラスチック容器内の４０ｍｌの蒸留水中で保管した。藻類の成長を防ぐため、各試料に４０ｍｇのアジ化ナトリウムを添加した。分子量を決定するために、各ケースにおいて発泡体又は粉末の少量の材料を、１日から３週間の間隔で交互に３つのフラスコから取り上げ、そして室温で、減圧装置内で乾燥させ、分子量をＧＰＣで測定した。張力試験において、各ケースで、５枚のシートを取り出し、そして室温において減圧装置内で乾燥させた。該フィルム試料を、応力／伸び測定で特徴付けた。それぞれのケースにおいて、初期生成物の粉末試料と、発泡体試料と、５枚のフィルムとを、分解例の開始と同時に試験した（図１）。
【００４６】
【表３】
2009513747.tif 000013
【図面の簡単な説明】
【００４７】
（原文に記載なし）
【国際調査報告】
2009513747.tif 000014
2009513747.tif 000015
2009513747.tif 000016
2009513747.tif 000017
2009513747.tif 000018
2009513747.tif 000019