(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容できるその塩および溶媒和物、その合成、ならびにヒト免疫不全ウイルス「ＨＩＶ」インテグラーゼ酵素のモジュレーターまたは阻害剤としてのその使用を対象とする。式（Ｉ）    【化１】2009510157.tif 000045
2009510157.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2009510157.tif 000044
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキル基は、
ハロ、−ＯＲ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＮＲ１２ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＮＲ１２ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１２ａＣ（ＮＲ１２ａ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＳＲ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）２、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール（ここで、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基は、ハロ、−Ｃ（Ｒ１２ａＲ１２ｂＲ１２ｃ）、−ＯＨ、およびＣ１〜Ｃ８アルコキシから独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい）から独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ２〜Ｃ８アルキニル基は、少なくとも１個のＲ１３で置換されていてもよく、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、またはＣ２〜Ｃ８アルケニルであり、前記Ｃ２〜Ｃ８アルケニルは、少なくとも１個の−ＯＲ１２ａ基で置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、少なくとも１個のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１４アリール基で置換されていてもよく、
各Ｒ８およびＲ９は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールから独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基のそれぞれは、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１０基でそれぞれが置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成しており、
各Ｒ１０は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、−（ＣＲ１２ａＲ１２ｂ）ｔＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ１２ａＲ１２ｂ）ｚＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、および−ＣＦ３から独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基のそれぞれは、少なくとも１個のＲ１４基で置換されていてもよく、
各Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、およびＲ１２ｃは、同じでも異なっていてもよく、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルから独立に選択され、
各Ｒ１３は、同じでも異なっていてもよく、−ＯＲ１２ａ、ハロ、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、および−Ｃ（Ｒ１２ａＲ１２ｂＲ１２ｃ）から独立に選択され、
各Ｒ１４は、同じでも異なっていてもよく、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＦ３、および−ＯＲ１２ａから独立に選択され、
各ｚは、同じでも異なっていてもよく、独立に選択されるものであり、０、１、または２であり、
各ｔは、同じでも異なっていてもよく、独立に選択されるものであり、０、１、２、または３である］または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が−（ＣＨ２）（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）であり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリールが少なくとも１個のハロで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
各Ｒ８およびＲ９が、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールから独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基のそれぞれは、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ８およびＲ９が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル基を形成している、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｃ６〜Ｃ１４アリールで置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリールは、ハロ、−Ｃ（Ｒ１２ａＲ１２ｂＲ１２ｃ）、−ＯＨ、およびＣ１〜Ｃ８アルコキシから独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ６が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９が、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールから独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基のそれぞれは、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１が−（ＣＨ２）（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）であり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリールが少なくとも１個のハロで置換されていてもよい、請求項５に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｃ６〜Ｃ１４アリールで置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリールは、ハロ、−Ｃ（Ｒ１２ａＲ１２ｂＲ１２ｃ）、−ＯＨ、およびＣ１〜Ｃ８アルコキシから独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ６が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル基を形成している、
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ１が−（ＣＨ２）（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）であり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリールが少なくとも１個のハロで置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
３−（アセチルアミノ）−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（アセチルアミノ）−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ〜５〜−メトキシ−Ｎ〜３〜−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；Ｎ〜３〜−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ〜５〜−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ〜５〜−メトキシ−Ｎ〜３〜−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−３−｛［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ〜３〜−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ〜５〜−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；３−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−３−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ〜５〜−ヒドロキシ−Ｎ〜５〜−メチル−Ｎ〜３〜−（テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７ａ（５Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；Ｎ〜３〜−［１−シクロプロピル−３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ〜５〜−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ〜５〜−ヒドロキシ−Ｎ〜５〜−メチル−Ｎ〜３〜−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；Ｎ〜３〜−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ〜５〜−ヒドロキシ−Ｎ〜５〜−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；Ｎ〜３〜−［１−シクロプロピル−３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ〜５〜−ヒドロキシ−Ｎ〜５〜−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；３−［（ベンジルスルホニル）アミノ］−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ〜３〜−［１−シクロプロピル−３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ〜５〜−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ〜５〜−ヒドロキシ−Ｎ〜３〜−（テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７ａ（５Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；３−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ〜５〜−ヒドロキシ−Ｎ〜３〜−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；Ｎ〜３〜−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ〜５〜−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ〜５〜−ヒドロキシ−Ｎ〜３〜−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ〜３〜−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ〜５〜−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ〜５〜−ヒドロキシ−Ｎ〜５〜−メチル−Ｎ〜３〜−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−｛［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（３−オキソピペラジン−１−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メトキシ−３−［（３−オキソピペラジン−１−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メトキシ−３−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−［（３−オキソピペラジン−１−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−｛［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ５−ヒドロキシ−Ｎ５−メチル−Ｎ３−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ５−ヒドロキシ−Ｎ３−イソプロピル−Ｎ５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；Ｎ３−（２，２−ジフルオロエチル）−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ５−ヒドロキシ−Ｎ５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−３−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ３−イソプロピル−Ｎ５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；Ｎ３−（２，２−ジフルオロエチル）−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；３−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−３−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メトキシ−３−｛［（２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［（２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−｛［（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メトキシ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−｛［（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；および１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
治療有効量の請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容できる担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
哺乳動物においてＨＩＶ複製を阻害する方法であって、前記哺乳動物に、ＨＩＶ阻害量の請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
細胞においてＨＩＶ複製を阻害する方法であって、前記細胞と、ＨＩＶ阻害量の請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物とを接触させることを含む方法。
【請求項１３】
ＨＩＶインテグラーゼ酵素活性を阻害する方法であって、前記インテグラーゼ酵素と、ＨＩＶインテグラーゼ阻害量の請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物とを接触させることを含む方法。
【請求項１４】
哺乳動物において後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）またはＡＩＤＳ関連症候群を治療するための医薬の製造における、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（「ＨＩＶ」）インテグラーゼ酵素のモジュレーターまたは阻害剤としての化合物、薬学的に許容できるその塩および溶媒和物、その合成、ならびにその使用を対象とする。本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の酵素活性をモジュレート（例えば阻害）し、例えば後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）やエイズ関連症候群（「ＡＲＣ」）などの、ＨＩＶによって媒介される疾患または状態を治療するのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
「ヒト免疫不全ウイルス」または「ＨＩＶ」と呼ばれるレトロウイルスは、徐々に免疫系を破壊する複雑な疾患の病原体である。その疾患は、後天性免疫不全症候群またはＡＩＤＳとして知られている。ＡＩＤＳおよび他のＨＩＶによって引き起こされる疾患は、ＨＩＶが急速に複製し、突然変異し、薬物への耐性を獲得し得る能力のために、治療が難しい。ＡＩＤＳおよびＨＩＶによって引き起こされる他の疾患の治療は、感染後のウイルスの増殖を緩慢にするために、ＨＩＶ複製を阻害することに着目してきた。
【０００３】
ＨＩＶはレトロウイルスであり、したがって、プラス鎖ＲＮＡをコードし、その複製機序は、ウイルスＲＮＡのウイルスＤＮＡへの変換、およびその後のウイルスＤＮＡの宿主細胞ゲノムへの挿入に基づく。ＨＩＶ複製は、ＨＩＶにコードされる３種の構成酵素、すなわち逆転写酵素（ＲＴ）、プロテアーゼ、およびインテグラーゼに依拠する。
【０００４】
ＨＩＶに感染すると、レトロウイルスのコア粒子は、特定の細胞受容体に結合し、宿主細胞原形質への入口を得る。原形質の内側に入ると、ウイルスＲＴがウイルスｓｓＲＮＡの逆転写を触媒して、ウイルスＲＮＡ−ＤＮＡハイブリッドを形成する。次いで、ハイブリッドからのＲＮＡ鎖が部分的に分解され、第２のＤＮＡ鎖が合成されて、ウイルスｄｓＤＮＡとなる。次いで、インテグラーゼが、ウイルスおよび細胞のタンパク質に助けられて、ウイルスｄｓＤＮＡをプレインテグレーション複合体（ＰＩＣ）の構成要素として宿主細胞の核に輸送する。さらに、インテグラーゼは、ウイルスｄｓＤＮＡの宿主細胞ゲノムへの永久的な挿入、すなわち組込みをもたらすが、これによって、宿主細胞の遺伝子発現機構にウイルスが参入することになる。組込み後、転写および翻訳によってウイルスの前駆体タンパク質が産生される。
【０００５】
ＨＩＶ複製における重要なステップ、すなわちウイルスｄｓＤＮＡの宿主細胞ゲノムへの挿入は、インテグラーゼによって、少なくとも３つのステップ、ともすると次の４つのステップで媒介されると考えられている。すなわち、（１）プロウイルスＤＮＡの構築、（２）ＰＩＣの構築を引き起こす３’−末端プロセシング、（３）３’−末端ジョイニングまたはＤＮＡ鎖の転移、すなわち組込み、ならびに（４）修復の機能であるギャップの充足。例えば、Ｇｏｌｄｇｕｒ，Ｙ．ら、ＰＮＡＳ第９６巻（２３）：１３０４０〜１３０４３ページ（１９９９年１１月）；Ｓａｙａｓｉｔｈ，Ｋ．ら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ第５巻（４）：４４３〜４６４ページ（２００１年）；Ｙｏｕｎｇ，Ｓ．Ｄ．、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．＆  Ｄｅｖｅｌ．第４巻（４）：４０２〜４１０ページ（２００１年）；Ｗａｉ，Ｊ．Ｓ．ら．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第４３巻（２６）：４９２３〜４９２６ページ（２０００年）；Ｄｅｂｙｓｅｒ，Ｚ．ら、Ａｓｓａｙｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＩＶ−１  Ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ｆｒｏｍ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第１６０巻：１３９〜１５５ページ、Ｓｃｈｅｉｎ，Ｃ．Ｈ．（編）、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．、米国ニュージャージー州トトワ（２００１年）；およびＨａｚｕｄａ，Ｄ．ら．、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃ．第１３巻：１７〜２４ページ（１９９７年）を参照されたい。
【０００６】
現在、ＡＩＤＳおよびＨＩＶによって引き起こされる他の疾患は、ＲＴおよびプロテアーゼ阻害剤を含む多剤を含有する「ＨＩＶカクテル」によって治療されている。しかし、数多くの副作用および薬剤耐性の急速な出現によって、ＲＴおよびプロテアーゼ阻害剤が、ＡＩＤＳおよびＨＩＶによって引き起こされる他の疾患を安全かつ効果的に治療する能力は制限される。ＲＴおよびプロテアーゼ阻害剤の弱点を考慮して、ＨＩＶ複製を阻害することのできる別の機序が求められている。組込み、ひいてはインテグラーゼという、ウイルスによってコードされる哺乳類に対応物のない酵素は、論理的な選択肢である。例えば、Ｗａｉ，Ｊ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第４３巻：４９２３〜４９２６ページ（２０００年）；Ｇｒｏｂｌｅｒ，Ｊ．ら、ＰＮＡＳ第９９巻：６６６１〜６６６６ページ（２００２年）；Ｐａｉｓ，Ｇ．Ｃ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第４５巻：３１８４〜３１９４ページ（２００２年）；Ｙｏｕｎｇ，Ｓ．Ｄ．、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．＆Ｄｅｖｅｌ．第４巻（４）：４０２〜４１０ページ（２００１年）；Ｇｏｄｗｉｎ，Ｃ．Ｇ．ら．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第４５巻：３１８４〜３１９４（２００２年）；Ｙｏｕｎｇ，Ｓ．Ｄ．ら、「Ｌ−８７０，８１０：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  ＨＩＶ  Ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｉｔｈ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｕｔｉｌｉｔｙ」、Ｐｏｓｔｅｒ  ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  ｔｈｅ  ＸＩＶ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＡＩＤＳ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、Ｂａｒｃｅｌｏｎａ（２００２年７月７〜１２日）で掲示されたポスター；およびＷＯ０２／０７０４９１を参照されたい。
【０００７】
インテグラーゼ阻害剤は、その機能を果たすためには、鎖転移(strand
transfer)インテグラーゼ機能を阻害すべきであることが示唆されている。例えば、Ｙｏｕｎｇ，Ｓ．Ｄ．、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．＆Ｄｅｖｅｌ．第４巻（４）：４０２〜４１０ページ（２００１年）を参照されたい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、ＡＩＤＳおよびＨＩＶによって引き起こされる他の疾患を治療するためのＨＩＶ阻害剤、特にインテグラーゼ阻害剤、より詳細には鎖転移阻害剤が求められている。本明細書で開示する本発明の薬剤は、高い抗ウイルス活性を有する、新規の強力かつ選択的なＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、より詳細には鎖転移阻害剤である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【００１０】
【化１】
2009510157.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキル基は、
ハロ、−ＯＲ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＮＲ１２ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＮＲ１２ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１２ａＣ（ＮＲ１２ａ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＳＲ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）２、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール（ここで、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基は、ハロ、−Ｃ（Ｒ１２ａＲ１２ｂＲ１２ｃ）、−ＯＨ、およびＣ１〜Ｃ８アルコキシから独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい）から独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＯＲ１２ａ、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ２〜Ｃ８アルキニル基は、少なくとも１個のＲ１３で置換されていてもよく、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、またはＣ２〜Ｃ８アルケニルであり、前記Ｃ２〜Ｃ８アルケニルは、少なくとも１個の−ＯＲ１２ａ基で置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、少なくとも１個のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１４アリール基で置換されていてもよく、
各Ｒ８およびＲ９は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールから独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基のそれぞれは、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１０基でそれぞれが置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成しており、
各Ｒ１０は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、−（ＣＲ１２ａＲ１２ｂ）ｔＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ１２ａＲ１２ｂ）ｚＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、および−ＣＦ３から独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基のそれぞれは、少なくとも１個のＲ１４基で置換されていてもよく、
各Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、およびＲ１２ｃは、同じでも異なっていてもよく、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルから独立に選択され、
各Ｒ１３は、同じでも異なっていてもよく、−ＯＲ１２ａ、ハロ、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、および−Ｃ（Ｒ１２ａＲ１２ｂＲ１２ｃ）から独立に選択され、
各Ｒ１４は、同じでも異なっていてもよく、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＦ３、および−ＯＲ１２ａからそれぞれ独立に選択され、
各ｚは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に選択されるものであり、０、１、または２であり、
各ｔは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に選択されるものであり、０、１、２、または３である。］または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１１】
別の実施形態では、Ｒ１が、Ｃ６〜Ｃ１４アリールで置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリールがハロ、−Ｃ（Ｒ１２ａＲ１２ｂＲ１２ｃ）、−ＯＨ、およびＣ１〜Ｃ８アルコキシからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。さらに別の実施形態では、Ｒ１が、Ｃ６〜Ｃ１４アリールで置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリールが少なくとも１個のハロで置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。別の実施形態では、Ｒ１が−（ＣＨ２）（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）であり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリールが、少なくとも１個のハロで置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。別の実施形態では、Ｒ１が−（ＣＨ２）（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）であり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリールが少なくとも１個のフッ素で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。さらに別の実施形態では、Ｒ１が４−フルオロベンジルである式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００１２】
別の実施形態では、Ｒ３が−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ９、または−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。別の実施形態では、Ｒ３が−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９である式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。別の実施形態では、Ｒ３が−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ９である式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。別の実施形態では、Ｒ３が−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。さらに別の実施形態では、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９である式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。さらに別の実施形態では、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。さらにまた別の実施形態では、Ｒ３が−Ｓ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９である式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。さらにまた別の実施形態では、Ｒ３が−Ｓ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。さらにまた別の実施形態では、Ｒ３が−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９である式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００１３】
別の実施形態では、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００１４】
別の実施形態では、Ｒ６が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルである式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。別の実施形態では、Ｒ６が水素または−ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。別の実施形態では、Ｒ６が水素である式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。別の実施形態では、Ｒ６がＣ１〜Ｃ８アルキルである式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。別の実施形態では、Ｒ６が−ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００１５】
さらにまた別の実施形態では、Ｒ７が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルである式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。別の実施形態では、Ｒ７が水素または−ＣＨ３である化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。別の実施形態では、Ｒ７が水素である式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態では、Ｒ７がＣ１〜Ｃ８アルキルである式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供である。別の実施形態では、Ｒ７が−ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物である。
【００１６】
別の実施形態では、各Ｒ８およびＲ９が、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールから独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基のそれぞれは、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００１７】
さらにまた別の実施形態では、Ｒ８およびＲ９が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１０基でそれぞれが置換されていてもよいＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成している、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。さらに別の実施形態では、Ｒ８およびＲ９が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル基を形成している、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態では、Ｒ８およびＲ９が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成している、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物である。
【００１８】
別の実施形態では、
Ｒ１が、Ｃ６〜Ｃ１４アリールで置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリールは、ハロ、−Ｃ（Ｒ１２ａＲ１２ｂＲ１２ｃ）、−ＯＨ、およびＣ１〜Ｃ８アルコキシからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ６が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９が、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールから独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基のそれぞれは、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
Ｒ１０が上で規定したとおりである、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００１９】
別の実施形態では、
Ｒ１が、Ｃ６〜Ｃ１４アリールで置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリールは、少なくとも１個のハロで置換されていてもよく、
Ｒ３が、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ６が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９が、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールから独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基のそれぞれは、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
Ｒ１０が上で規定したとおりである、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００２０】
別の実施形態では、
Ｒ１が−（ＣＨ２）（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）であり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリールが少なくとも１個のハロで置換されていてもよく、
Ｒ３が、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ６が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールから独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基のそれぞれは、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
Ｒ１０が上で規定したとおりである、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００２１】
別の実施形態では、
Ｒ１が−（ＣＨ２）（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）であり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリールが少なくとも１個のフッ素で置換されていてもよく、
Ｒ３が、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ６が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９が、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールから独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基のそれぞれは、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
Ｒ１０が、上で規定したとおりである、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００２２】
別の実施形態では、
Ｒ１が、Ｃ６〜Ｃ１４アリールで置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリールは、ハロ、−Ｃ（Ｒ１２ａＲ１２ｂＲ１２ｃ）、−ＯＨ、およびＣ１〜Ｃ８アルコキシからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ９、または−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ６が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールから独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基のそれぞれは、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
Ｒ１０が上で規定したとおりである、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００２３】
別の実施形態では、
Ｒ１が、Ｃ６〜Ｃ１４アリールで置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリールは、ハロ、−Ｃ（Ｒ１２ａＲ１２ｂＲ１２ｃ）、−ＯＨ、およびＣ１〜Ｃ８アルコキシからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ６が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールから独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基のそれぞれは、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
Ｒ１０が上で規定したとおりである、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００２４】
別の実施形態では、
Ｒ１が、Ｃ６〜Ｃ１４アリールで置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリールは、ハロ、−Ｃ（Ｒ１２ａＲ１２ｂＲ１２ｃ）、−ＯＨ、およびＣ１〜Ｃ８アルコキシからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ６が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１０基でそれぞれが置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成しており、
Ｒ１０が上で規定したとおりである、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００２５】
別の実施形態では、
Ｒ１が、Ｃ６〜Ｃ１４アリールで置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリールは、ハロ、−Ｃ（Ｒ１２ａＲ１２ｂＲ１２ｃ）、−ＯＨ、およびＣ１〜Ｃ８アルコキシからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ９、または−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ６が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１０基でそれぞれが置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成しており、
Ｒ１０が上で規定したとおりである、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００２６】
別の実施形態では、
Ｒ１が、Ｃ６〜Ｃ１４アリールで置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリールは、少なくとも１個のハロで置換されていてもよく、
Ｒ３が、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ９、または−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ６が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１０基でそれぞれが置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成しており、
Ｒ１０が上で規定したとおりである、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００２７】
別の実施形態では、
Ｒ１が−（ＣＨ２）（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）であり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリールは少なくとも１個のハロで置換されていてもよく、
Ｒ３が、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ９、または−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ６が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１０基でそれぞれが置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成しており、
Ｒ１０が上で規定したとおりである、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００２８】
別の実施形態では、
Ｒ１が−（ＣＨ２）（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）であり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリールは、少なくとも１個のフッ素で置換されていてもよく、
Ｒ３が、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ９、または−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ６が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１０基でそれぞれが置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成しており、
Ｒ１０が上で規定したとおりである、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００２９】
別の実施形態では、
Ｒ１が−（ＣＨ２）（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）であり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリールは、少なくとも１個のフッ素で置換されていてもよく、
Ｒ３が−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ９、または−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ６が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１０基でそれぞれが置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成しており、
Ｒ１０が上で規定したとおりである、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００３０】
別の実施形態では、
Ｒ１が−（ＣＨ２）（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）であり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリールは、少なくとも１個のフッ素で置換されていてもよく、
Ｒ３が、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ９、または−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ６が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル基を形成しており、
Ｒ１０が上で規定したとおりである、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００３１】
別の実施形態では、
Ｒ１が４−フルオロベンジルであり、
Ｒ３が−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ９、または−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ６が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキル、
Ｒ８およびＲ９が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成しており、
Ｒ１０が上で規定したとおりである、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００３２】
別の実施形態では、
Ｒ１が、Ｃ６〜Ｃ１４アリールで置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリールは、ハロ、−Ｃ（Ｒ１２ａＲ１２ｂＲ１２ｃ）、−ＯＨ、およびＣ１〜Ｃ８アルコキシから独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ６が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１０基でそれぞれが置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成しており、
Ｒ１０が上で規定したとおりである、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００３３】
別の実施形態では、
Ｒ１が、Ｃ６〜Ｃ１４アリールで置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリールは、少なくとも１個のハロで置換されていてもよく、
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ６が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１０基でそれぞれが置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成しており、
Ｒ１０が上で規定したとおりである、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００３４】
別の実施形態では、
Ｒ１が、−（ＣＨ２）（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）であり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリールが少なくとも１個のハロで置換されていてもよく、
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ６が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１０基でそれぞれが置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成しており、
Ｒ１０が上で規定したとおりである、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００３５】
別の実施形態では、
Ｒ１が、−（ＣＨ２）（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）であり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリールが少なくとも１個のフッ素で置換されていてもよく、
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ６が水素であり、
Ｒ７が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１０基でそれぞれが置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成しており、
Ｒ１０が上で規定したとおりである、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００３６】
別の実施形態では、
Ｒ１が４−フルオロベンジルであり、
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ６が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１０基でそれぞれが置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成しており、
Ｒ１０が上で規定したとおりである、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００３７】
別の実施形態では、
Ｒ１が４−フルオロベンジルであり、
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ６が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル基を形成しており、
Ｒ１０が上で規定したとおりである、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００３８】
別の実施形態では、
Ｒ１が４−フルオロベンジルであり、
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ６が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７が水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成しており、
Ｒ１０が上で規定したとおりである、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００３９】
別の実施形態では、３−（アセチルアミノ）−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（アセチルアミノ）−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ〜５〜−メトキシ−Ｎ〜３〜−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；Ｎ〜３〜−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ〜５〜−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ〜５〜−メトキシ−Ｎ〜３〜−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−３−｛［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ〜３〜−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ〜５〜−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；３−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−３−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ〜５〜−ヒドロキシ−Ｎ〜５〜−メチル−Ｎ〜３〜−（テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７ａ（５Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；Ｎ〜３〜−［１−シクロプロピル−３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ〜５〜−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ〜５〜−ヒドロキシ−Ｎ〜５〜−メチル−Ｎ〜３〜−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；Ｎ〜３〜−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ〜５〜−ヒドロキシ−Ｎ〜５〜−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；Ｎ〜３〜−［１−シクロプロピル−３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ〜５〜−ヒドロキシ−Ｎ〜５〜−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；３−［（ベンジルスルホニル）アミノ］−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ〜３〜−［１−シクロプロピル−３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロピル］−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ〜５〜−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ〜５〜−ヒドロキシ−Ｎ〜３〜−（テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７ａ（５Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；３−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ〜５〜−ヒドロキシ−Ｎ〜３〜−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；Ｎ〜３〜−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ〜５〜−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ〜５〜−ヒドロキシ−Ｎ〜３〜−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ〜３〜−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ〜５〜−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ〜５〜−ヒドロキシ−Ｎ〜５〜−メチル−Ｎ〜３〜−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−｛［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（３−オキソピペラジン−１−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メトキシ−３−［（３−オキソピペラジン−１−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メトキシ−３−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−［（３−オキソピペラジン−１−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−｛［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ５−ヒドロキシ−Ｎ５−メチル−Ｎ３−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ５−ヒドロキシ−Ｎ３−イソプロピル−Ｎ５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；Ｎ３−（２，２−ジフルオロエチル）−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ５−ヒドロキシ−Ｎ５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−３−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ３−イソプロピル−Ｎ５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；Ｎ３−（２，２−ジフルオロエチル）−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；３−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−３−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メトキシ−３−｛［（２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［（２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−｛［（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メトキシ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−｛［（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；および１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドから選択される化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００４０】
別の態様では、治療有効量の、本明細書中のいずれかの化合物の少なくとも１種または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容できる担体または希釈剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００４１】
さらに、哺乳動物においてＨＩＶの複製を阻害する方法であって、前記哺乳動物に、本明細書中のいずれかの化合物の少なくとも１種または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物をＨＩＶ阻害量で投与することを含む方法が提供される。
【００４２】
また、細胞中でＨＩＶの複製を阻害する方法であって、前記細胞と、ＨＩＶ阻害量の、本明細書中のいずれかの化合物の少なくとも１種または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物とを接触させることを含む方法もここでもたらされる。
【００４３】
さらに、ＨＩＶインテグラーゼ酵素活性を阻害する方法であって、前記インテグラーゼ酵素と、ＨＩＶインテグラーゼ阻害量の本明細書中のいずれかの化合物の少なくとも１種または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物とを接触させることを含む方法が提供される。
【００４４】
さらに、本発明の別の態様では、哺乳動物における後天性免疫不全症候群の治療方法であって、前記哺乳動物に、本明細書中のいずれかの化合物の少なくとも１種または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を治療有効量投与することを含む方法がもたらされる。
【００４５】
さらに、哺乳動物においてＨＩＶの複製を阻害する方法であって、前記ＨＩＶが少なくとも１種のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に耐性があり、前記方法が、前記哺乳動物に本明細書中のいずれかの化合物の少なくとも１種または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を治療有効量で投与することを含む方法が提供される。
【００４６】
また、哺乳動物においてＨＩＶ複製を阻害する方法であって、前記ＨＩＶが少なくとも１種のＨＩＶ逆転写酵素阻害剤に耐性があり、前記方法が、前記哺乳動物に本明細書中のいずれかの化合物の少なくとも１種または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を治療有効量で投与することを含む方法もここでもたらされる。
【００４７】
さらに、哺乳動物においてＨＩＶ複製を阻害する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の本明細書中のいずれかの化合物の少なくとも１種または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、ならびに他の少なくとも１種の抗ＨＩＶ薬を投与することを含む方法が提供される。
【００４８】
さらに、ＨＩＶに感染した哺乳動物においてＨＩＶウイルス負荷を軽減する方法であって、前記哺乳動物に、本明細書中のいずれかの化合物の少なくとも１種または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を治療有効量投与することを含む方法が提供される。
【００４９】
さらに、ＨＩＶに感染したヒトなどの哺乳動物において後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）またはＡＩＤＳ関連症候群を治療するための医薬の製造における、本明細書中の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００５０】
本明細書では、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、そのオープンな非限定的な意味で用いる。
【００５１】
本明細書では、用語「ＨＩＶ」とは、ヒト免疫不全ウイルスを意味する。用語「ＨＩＶインテグラーゼ」とは、本明細書では、ヒト免疫不全ウイルスインテグラーゼ酵素を意味する。
【００５２】
用語「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」とは、本明細書では、直線状または分枝状の部分を有し、１〜８個の炭素原子を含む飽和一価炭化水素基を意味する。そのような基の例には、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチルが含まれるがこの限りでない。
【００５３】
用語「Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル」とは、１〜８個の炭素原子を含む合計２〜１２個の原子を鎖中に有し、その１個または複数の原子が、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択されるヘテロ原子である、直鎖または分枝鎖のアルキル基を指すが、但し、前記鎖は、近接する２個のＯ原子または近接する２個のＳ原子を含むことはできない。前記鎖中のＳ原子は、１個または２個の酸素原子で酸化されて、それぞれスルホキシドおよびスルホンをもたらす場合もある。さらに、本発明の化合物中のＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキル基は、安定な化合物をもたらす任意の炭素またはヘテロ原子の所でオキソ基を含む場合もある。好例となるＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキル基には、アルコール、アルキルエーテル、第一級、第二級、および第三級アルキルアミン、アミド、ケトン、エステル、アルキルスルフィド、ならびにアルキルスルホンが含まれるがこの限りでない。
【００５４】
用語「Ｃ２〜Ｃ８アルケニル」とは、本明細書では、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する２〜８個の炭素を含むアルキル部分を意味する。このような基の中の炭素−炭素二重結合は、安定な化合物をもたらす、２〜８炭素鎖沿いのどこにあってもよい。そのような基には、前記アルケニル部分のＥおよびＺの両方の異性体が含まれる。そのような基の例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、アリル、およびペンテニルが含まれるがこの限りでない。用語「アリル」とは、本明細書では、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２基を意味する。
【００５５】
本明細書では、用語「Ｃ２〜Ｃ８アルキニル」とは、２〜８個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分を意味する。そのような基の中の炭素−炭素三重結合は、安定な化合物をもたらす、２〜８炭素鎖沿いのどこにあってもよい。そのような基の例には、エチン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、および３−ヘキシンが含まれるがこの限りでない。
【００５６】
用語「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基」とは、合計３〜８個の炭素環原子を有する、飽和、単環式、縮合、またはスピロ、多環式の環構造を意味する。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびアダマンチルが含まれるがこの限りでない。
【００５７】
用語「Ｃ６〜Ｃ１４アリール」とは、本明細書では、６〜１４個の炭素原子を含む芳香族化合物から派生する基を意味する。そのような基の例には、フェニルまたはナフチルが含まれるがこの限りでない。用語「Ｐｈ」および「フェニル」とは、本明細書では、−Ｃ６Ｈ５基を意味する。用語「ベンジル」とは、本明細書では、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５基を意味する。
【００５８】
用語「Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール」とは、本明細書では、その環中に合計５〜１０個の原子を有し、２〜９個の炭素原子、ならびにＯ、Ｓ、およびＮからそれぞれ独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族の複素環基を意味するが、但し、前記基の環は、近接する２個のＯ原子または近接する２個のＳ原子を含まない。この複素環基には、ベンゾ縮合した環系が含まれる。芳香族の複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール基は、それが可能な場合ではＣ結合型でもＮ結合型でもよい。例えば、ピロールから派生する基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合型）でもピロール−３−イル（Ｃ結合型）でもよい。さらに、イミダゾールから派生する基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合型）でもイミダゾール−３−イル（Ｃ結合型）でもよい。
【００５９】
用語「Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル」とは、本明細書では、２〜９個の炭素原子、ならびにＯ、Ｓ、およびＮからそれぞれ独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、合計４〜１０個の原子をその環系中に有する、非芳香族の、単環式、二環式、三環式、または四環式の基を意味するが、但し、前記基の環は、近接する２個のＯ原子または近接する２個のＳ原子を含まない。さらに、このようなＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル基は、安定な化合物をもたらす利用可能な任意の原子の所にオキソ置換基を含む場合もある。例えば、そのような基は、利用可能な炭素または窒素原子の所にオキソ原子を含んでいてもよい。このような基は、化学的に可能ならば、複数のオキソ置換基を含む場合もある。また、そのようなＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル基が硫黄原子を含むとき、前記硫黄原子は、１個または２個の酸素原子で酸化されて、スルホキシドまたはスルホンをもたらす場合もあることを理解されたい。４員複素環基の例は、（アゼチジンから派生する）アゼチジニルである。５員複素環基の例はチアゾリルであり、１０員複素環基の例はキノリニルである。そのようなＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル基のさらなる例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、およびキノリジニルが含まれるがこの限りでない。
【００６０】
用語「Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ」とは、本明細書では、１〜８個の炭素原子を含み、直鎖状、分枝状、または環状であるＯ−アルキル基を意味する。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、シクロペンチルオキシ、およびシクロヘキシルオキシが含まれるがこの限りでない。
【００６１】
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、本明細書では、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００６２】
用語「置換された」とは、指定の基または部分が１個または複数の置換基を有することを意味する。用語「無置換の」とは、指定の基が置換基をもたないことを意味する。用語「置換されていてもよい」とは、指定の基が、無置換であるか、または１個または複数の置換基で置換されていることを意味する。本発明の化合物では、基が、「無置換である」、または化合物中のすべての原子の原子価を満たすより少ない基で「置換されている」と述べられるとき、その基の残りの原子価は、水素によって満たされていることを理解されたい。例えば、本明細書では「フェニル」とも呼ぶＣ６アリール基が追加の１個の置換基で置換される場合、当業者ならば、そのような基は、Ｃ６アリール環の炭素原子に残った４箇所の空の位置を有する（６つの最初の位置から、本発明の化合物の残部が結合している１箇所を差し引き、１つの追加の置換基を差し引くと４箇所が残る）ことが理解されよう。このような場合では、残っている４個の炭素原子が、それぞれ１個の水素原子に結合して、その原子価を満たす。同様に、本発明の化合物中のＣ６アリール基が「二置換」であると述べられる場合、当業者ならば、このＣ６アリールには、置換されていない３個の炭素原子が残っているものと理解されよう。それらの３個の無置換の炭素原子は、それぞれ１個の水素原子に結合して、その原子価を満たす。
【００６３】
用語「溶媒和物」とは、本明細書では、その化合物の生物学的有効性を保持する、薬学的に許容できる溶媒和物形態の本発明の化合物を意味する。溶媒和物の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、またはこれらの混合物と組み合わされた本発明の化合物が含まれるがこの限りでない。本発明では、水和物などのように、１個の溶媒分子が本発明の化合物の一分子と結合し得ることが特に考えられる。さらに、本発明では、二水和物などのように、複数の溶媒分子が本発明の化合物の一分子と結合し得ることも特に考えられる。さらに、本発明では、半水和物などのように、１未満の溶媒分子が本発明の化合物の一分子と結合し得ることも特に考えられる。さらに、本発明の溶媒和物は、非水和物形態の化合物の生物学的有効性を保持する本発明の化合物の溶媒和物であると考えられる。
【００６４】
用語「薬学的に許容できる塩」とは、本明細書では、指定の誘導体の遊離酸および遊離塩基の生物学的な有効性を保持し、生物学的にまたは別な形で有害でない本発明の化合物の塩を意味する。
【００６５】
用語「薬学的に許容できる製剤」とは、本明細書では、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、本発明の化合物と適合性があり、そのレシピエントに対して有害でない担体、希釈剤、および／または賦形剤との組合せを意味する。医薬製剤は、当業者に知られている手順によって調製することができる。例えば、本発明の化合物は、一般的な賦形剤、希釈剤、または担体と共に製剤し、錠剤、カプセル剤などにすることができる。そのような製剤に適する賦形剤、希釈剤、および担体の例には、以下のもの、すなわち、デンプン、糖、マンニトール、ケイ酸誘導体などの充填剤および増量剤、カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、グリセリンなどの湿潤剤、ポビドン、ナトリウムデンプングリコラート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、寒天、寒天、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなどの崩壊剤、パラフィンなどの、溶解を遅らせる薬剤、四級アンモニウム化合物などの再吸収促進剤、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロールなどの界面活性剤、カオリンおよびベントナイトなどの吸着性担体、ならびにタルク、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウム、固体ポリエチレングリコールなどの滑沢剤が含まれる。最終医薬品形態は、用いる賦形剤の種類に応じて、丸剤、錠剤、粉末、トローチ剤、小袋（ｓａｃｈｅ）、カシェ剤、または包装された無菌粉末などでよい。さらに、本発明の薬学的に許容できる製剤が、複数種の活性成分を含有し得ることも特に考えられる。例えば、そのような製剤は、本発明による複数種の化合物を含有する場合もある。または、そのような製剤は、１種または複数の本発明の化合物と１種または複数の追加の抗ＨＩＶ薬を含有する場合もある。
【００６６】
用語「ＨＩＶ複製を阻害する」とは、細胞中でヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の複製を阻害することを意味する。そのような細胞は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで存在するものでもよいし、またはヒトなどの哺乳動物中など、ｉｎ  ｖｉｖｏで存在するものでもよい。そのような抑制は、ＨＩＶを抑制する量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を、哺乳動物中などの細胞に投与することにより実現できる。哺乳動物などの細胞中でのＨＩＶ複製阻害の定量は、当業者に知られている方法を使用して測定することができる。例えば、ある量の本発明の化合物を、単独で、または薬学的に許容できる製剤の一部として哺乳動物に投与することができる。次いで、哺乳動物から血液サンプルを抜き取ることができ、サンプル中のＨＩＶウイルス量を、当業者に知られている方法を使用して定量化することができる。サンプル中のＨＩＶウイルス量が、本発明の化合物の投与前の血液中で認められた量と比べて減少していれば、その哺乳動物においてＨＩＶウイルスの複製が阻害されたことになる。本発明の化合物の哺乳動物中などの細胞への投与は、単回投与または一連の投与の形でよい。複数回用量の場合では、その用量を１日で投与してもよいし、または２日以上にわたって投与してもよい。
【００６７】
「ＨＩＶ抑制剤」とは、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を意味する。
【００６８】
用語「抗ＨＩＶ薬」とは、本明細書では、哺乳動物細胞などの細胞中でＨＩＶの複製を阻害することのできる化合物または化合物の組合せを意味する。そのような化合物は、当業者に知られているどんな機序でＨＩＶの複製を阻害するものでもよい。
【００６９】
用語「ヒト免疫不全ウイルスを抑制する量」および「ＨＩＶ抑制量」とは、本明細書では、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の複製を哺乳動物中などのｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで阻害するのに必要な本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の量を指す。そのような阻害を引き起こすのに必要なそのような化合物の量は、本明細書に記載の方法および当業者に知られている方法を使用して、必要以上の実験なしに決定することができる。
【００７０】
用語「ＨＩＶインテグラーゼ酵素活性を阻害する」とは、本明細書では、この酵素を本発明の化合物と接触させることによって、ヒトなどの哺乳動物中などのｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性または機能性を低下させることを意味する。
【００７１】
用語「ＨＩＶインテグラーゼ酵素阻害量」とは、本明細書では、哺乳動物中などのｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性を低下させるのに必要な本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の量を指す。このような阻害は、本発明の化合物をＨＩＶインテグラーゼ酵素に直接結合させることによって起こり得る。また、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性は、そのような酵素と化合物の直接の結合が起こらないとき、本発明の化合物の存在下で低下する場合もある。さらに、そのような阻害は、競合的、非競合的、または不競合的な場合がある。こうした阻害は、当業者に知られている方法を使用しながら、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ系もしくはｉｎ  ｖｉｖｏ系または両方の組合せを用いて測定することができる。
【００７２】
用語「治療有効量」とは、本明細書では、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与したとき、本明細書で定義される治療を実施するのに十分な、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の量を意味する。したがって、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量は、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性を、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性によって媒介される疾患状態が縮小または緩和されるようにモジュレートまたは阻害するのに十分な量である。
【００７３】
用語「治療する」、「治療すること」、および「治療」とは、哺乳動物、特にヒトにおける、ＨＩＶインテグラーゼによって媒介される疾患または状態の任意の治療を指し、（ｉ）その治療が病的な状態への予防処置となるように、その状態の素因のある対象において疾患または状態が生じるのを予防すること、（ｉｉ）疾患または状態をモジュレートまたは抑制する、すなわちその出現を阻止すること、（ｉｉｉ）疾患または状態を軽減する、すなわち疾患または状態の後退を引き起こすこと、または（ｉｖ）疾患、状態、または疾患もしくは状態の結果として生じる症状を軽減および／または緩和する、例えば、根底にある疾患または状態に対処することなく炎症応答を軽減することを含む。
【００７４】
用語「耐性の」、「耐性」、および「耐性ＨＩＶ」とは、本明細書では、特定の薬物に対して感受性の低下を示すＨＩＶウイルスを指す。特定の抗ＨＩＶ薬または薬剤の組合せに耐性があるＨＩＶに感染した哺乳動物は通常、１種または複数の薬剤の投与を続けたにもかかわらず、ＨＩＶウイルス負荷の増大を呈する。耐性は、ＨＩＶの遺伝子構造中に突然変異が生じていることを意味する遺伝型でもよいし、抗ＨＩＶ薬剤またはそのような薬剤の組合せの存在下で順調に成長しているＨＩＶウイルス実験培養物によって耐性が発見されることを意味する表現型でもよい。
【００７５】
用語「プロテアーゼ阻害剤」および「ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤」とは、本明細書では、ウイルスタンパク質の長い鎖を切断してウイルスコアを構成する別のタンパク質を生じる役目を担うＨＩＶプロテアーゼ酵素の本来の働きを妨げる化合物または化合物の組合せを指す。
【００７６】
用語「逆転写酵素阻害剤」および「ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤」とは、本明細書では、一本鎖ＨＩＶウイルスＲＮＡをＨＩＶウイルスＤＮＡに変換する役目を担うＨＩＶ逆転写酵素の本来の働きを妨げる化合物または化合物の組合せを指す。
【００７７】
用語「融合阻害剤」および「ＨＩＶ融合阻害剤」とは、本明細書では、ＣＤ４細胞の表面上にあるｇｐ４１エンベロープタンパク質に結合し、それによって、ウイルスが細胞と融合するのに必要な構造上の変化をブロックする化合物または化合物の組合せを指す。
【００７８】
用語「インテグラーゼ阻害剤」および「ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤」とは、本明細書では、ＨＩＶ遺伝子を宿主細胞のＤＮＡに挿入する役目を担うＨＩＶインテグラーゼ酵素の本来の働きを妨げる化合物または化合物の組合せを指す。
【００７９】
用語「ＣＣＲ５拮抗薬」とは、本明細書では、ＣＣＲ５補助受容体(co-receptor)活性を撹乱させることで特定の細胞タイプのＨＩＶ感染をブロックする化合物または化合物の組合せを指す。
【００８０】
用語「ウイルス負荷」および「ＨＩＶウイルス負荷」とは、本明細書では、ヒトなどの哺乳動物の循環血中のＨＩＶ量を意味する。哺乳動物の血液中のＨＩＶウイルス量は、当業者に知られている方法を使用して、血液中のＨＩＶ  ＲＮＡの量を測定することにより求めることができる。
【００８１】
用語「本発明の化合物」とは、上述の化合物のいずれか、ならびに以下の実施例中にあるものを指し、総称して記載されるものまたは種として記載されるものを含む。この用語は、これらの化合物の薬学的に許容できる塩または溶媒和物も指す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８２】
本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ酵素をモジュレートまたは阻害するのに有用である。より詳細には、本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ活性のモジュレーターまたは阻害剤として有用であり、したがって、単独または他の既知の抗ウイルス薬と組み合わされた形で、ＨＩＶによって媒介される疾患または状態（例えば、ＡＩＤＳおよびＡＲＣ）の予防および／または治療に有用である。
【００８３】
当業界で従われる慣習によれば、記号
【００８４】
【化２】
2009510157.tif 000004
は、本明細書の構造式中で、部分または置換基のコアまたはバックボーン構造への結合点である結合を描くのに使用する。別の慣習によれば、本明細書中の一部の構造式では、炭素原子およびその結合している水素原子は、明確に示さず、例えば、
【００８５】
【化３】
2009510157.tif 000005
はメチル基を表し、
【００８６】
【化４】
2009510157.tif 000006
はエチル基を表し、
【００８７】
【化５】
2009510157.tif 000007
はシクロペンチル基を表す。
【００８８】
用語「立体異性体」とは、化学的な構成は同一であるが、空間中でのその原子または基の配置が異なる化合物を指す。特に、用語「鏡像異性体」とは、互いが重ね合わせられない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。用語「ラセミ」または「ラセミ混合物」とは、本明細書では、特定の化合物の鏡像異性体の１：１混合物を指す。一方、用語「ジアステレオ異性体」とは、２個以上の不斉中心を含み、互いが鏡像でない、一対の立体異性体の関係を指す。
【００８９】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有する場合もある。本発明の化合物の原子間の結合は、本明細書中で、実線
【００９０】
【化６】
2009510157.tif 000008
、実線の楔形
【００９１】
【化７】
2009510157.tif 000009
、または破線の楔形
【００９２】
【化８】
2009510157.tif 000010
を使用して描く場合もある。実線を使用して不斉炭素原子からの結合が描かれれば、その炭素原子の所の考えられるすべての立体異性体が含まれることが示されることになる。実線または破線の楔形を使用して不斉炭素原子からの結合が描かれれば、示した立体異性体のみが含まれるということが示される。本発明の化合物が複数の不斉炭素原子を含み得ることも考えられる。そうした化合物において、実線を使用して不斉炭素原子からの結合が描かれれば、考えられるすべての立体異性体が含まれるということが示されることになる。本発明の化合物中で実線を使用して１種または複数の不斉炭素原子からの結合が描かれ、同じ化合物中で実線または破線の楔形を使用して他の不斉炭素原子からの結合が描かれれば、ジアステレオ異性体の混合物が存在することが示されることになる。
【００９３】
本発明の方法で使用する誘導体が塩基であるならば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸やガラクツロン酸などのピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ  ａｃｉｄ）、クエン酸や酒石酸などのα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸やグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸やケイ皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸やエタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸で遊離塩基を処理することを含む、当業者に知られている適切な任意の方法によって、所望の塩を調製することができる。
【００９４】
本発明の方法で使用する誘導体が酸であるならば、（第一級、第二級、または第三級）アミン、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機塩基で遊離酸を処理することを含む、当業者に知られている適切な任意の方法によって所望の塩を調製することができる。適切な塩の例には、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸；アンモニア；第一級、第二級、および第三級のアミン；およびピペリジン、モルホリン、ピペラジンなどの環式アミンから派生する有機の塩；ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムから派生する無機の塩が含まれる。
【００９５】
「溶媒和物」は、その化合物の生物学的有効性を保持する、指定の化合物の薬学的に許容できる溶媒和物形態を意味するものとする。溶媒和物の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、またはこれらの混合物と組み合わされた本発明の化合物が含まれるがこの限りでない。
【００９６】
「薬学的に許容できる塩」は、薬理学的に許容できるアニオンを含みながら、指定の誘導体の遊離酸および遊離塩基の生物学的な有効性を保持しており、かつ生物学的にまたは別の意味で有害でない塩を意味するものとする。薬学的に許容できる塩の例には、酢酸塩、アクリル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、（クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、およびメトキシ安息香酸塩などの）安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、ブチン−１，４−二酸塩、エデト酸カルシウム、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、二塩酸塩、リン酸二水素塩、エデト酸塩、エジスリル酸塩（ｅｄｉｓｌｙａｔｅ）、エストル酸、エシル酸塩、エチルコハク酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イソチオン酸塩（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタリン酸塩、メタン−スルホン酸塩、メチル硫酸塩、リン酸一水素塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フタル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロパンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、プロピオル酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、次酢酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、亜硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオドド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）、および吉草酸塩が含まれるがこの限りでない。
【００９７】
性質が塩基性である本発明の化合物は、様々な無機および有機の酸と広範な種類の異なる塩を形成することができる。そのような塩は、動物への投与について薬学的に許容されなければならないが、実際には、本発明の化合物を反応混合物から最初に薬学的に許容されない塩として単離し、次いで後者をアルカリ試薬での処理によって単純に変換して遊離塩基化合物に戻し、その後後者の遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、水性溶媒媒質中またはメタノールやエタノールなどの適切な有機溶媒中にて、実質的に等価な量の選択した鉱物または有機酸で処理して調製することができる。溶媒を蒸発させると、所望の固体の塩が得られる。遊離塩基を有機溶媒に溶かした溶液に適切な鉱酸または有機酸を加えることによって、その溶液から所望の酸塩を沈殿させることもできる。
【００９８】
性質が酸性である本発明の化合物は、様々な薬理学的に許容できるカチオンと塩基の塩を形成するができる。そのような塩の例には、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩が含まれる。これらの塩はすべて、従来の技術によって調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基の塩を調製するために試薬として使用する化学的な塩基は、本発明の酸性化合物と非毒性の塩基の塩を形成するものである。そのような非毒性の塩基の塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムのような薬理学的に許容できるカチオンから派生するものが含まれる。これらの塩は、対応する酸性化合物を、薬理学的に許容できる所望のカチオンを含む水溶液で処理し、次いで得られる溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾燥して調製することができる。または、これらの塩は、酸性化合物と所望のアルカリ金属アルコキシドの低級アルカノール溶液を混ぜ合わせ、次いで得られる溶液を前と同じようにして蒸発乾燥して調製することもできる。どちらの場合でも、反応の完全性および所望の最終生成物の最大の収率を確保するために、化学量論量の試薬を使用することが好ましい。
【００９９】
本発明の化合物が塩基であるならば、所望の薬学的に許容できる塩は、当業界で利用可能な任意の適切な方法によって、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸やガラクツロン酸などのピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ  ａｃｉｄ）、クエン酸や酒石酸などのα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸やグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸やケイ皮酸などの芳香族の酸、ｐ−トルエンスルホン酸やエタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸で遊離塩基を処理することによって調製することができる。
【０１００】
本発明の化合物が酸であるならば、所望の薬学的に許容できる塩は、適切な任意の方法によって、例えば、（第一級、第二級、または第三級）アミン、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機の塩基で遊離酸を処理して調製することができる。例示的な適切な塩の例には、グリシンやアルギニンなどのアミノ酸；アンモニア；第一級、第二級、および第三級のアミン；およびピペリジン、モルホリン、ピペラジンなどの環状アミンから派生する有機の塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムから派生する無機の塩が含まれる。
【０１０１】
固体である薬剤の場合では、本発明の化合物、薬剤、および塩が、異なる結晶形または多形で存在する場合もあり、そのすべてが本発明の範囲および指定の式の範囲内にあるものであることは当業者に理解される。
【０１０２】
本発明の化合物は、以下で述べるように、当業者に適切であると認められる任意の医薬品形態の医薬組成物に製剤することができる。本発明の医薬組成物は、治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物と、薬学的に許容できる不活性な担体または希釈剤とを含む。
【０１０３】
ＨＩＶによって媒介される疾患または状態を治療または予防するために、本発明の医薬組成物は、治療有効量（すなわち、ＨＩＶインテグラーゼをモジュレートし、調節し、または阻害する、治療効果を実現するのに有効な量）の少なくとも１種の（活性成分としての）本発明の化合物と、例えば、活性化合物を最終医薬製剤にする処理を容易にする希釈剤、賦形剤、および佐剤から選択することのできる１種または複数の薬学的に適切な担体とを混ぜ合わせて調製される適切な製剤にして投与される。
【０１０４】
使用する医薬担体は、固体または液体のどちらでもよい。好例となる固体担体は、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。好例となる液体担体は、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、水などである。同様に、本発明の組成物は、単独またはろうを加えたモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリル酸などの、当業界で知られている時間遅延または時間放出材料を含んでもよい。別の添加剤または賦形剤を加えて、所望の製剤特性を実現してもよい。例えば、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅなどの生体利用度増強剤、またはＣＭＣ（カルボキシ−メチルセルロース）、ＰＧ（プロピレングリコール）、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）などの配合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒ）を加えることができる。例えば、カプセル製剤を調製するとき、活性成分を光、湿気、および酸化から保護する半固体媒体であるＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）を加えることができる。
【０１０５】
固体担体を使用するのなら、製剤を打錠する、粉末またはペレット形態で硬ゼラチンカプセルに入れる、またはトローチもしくはロゼンジにすることができる。固体担体の量は様々でよいが、一般に約２５ｍｇ〜約１ｇとなる。液体担体を使用するのなら、製剤は、シロップ、乳濁液、軟ゼラチンカプセル、アンプルもしくはバイアルに入った無菌の注射用溶液もしくは懸濁液、または非水性液体の懸濁液の形でよい。半固体担体を使用するのなら、製剤は、硬および軟ゼラチンカプセル製剤の形でよい。本発明の組成物は、投与方式、例えば、非経口または経口投与に相応しい単位剤形にして調製される。
【０１０６】
安定な水溶性の剤形を得るために、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を、コハク酸やクエン酸の０．３Ｍ溶液などの有機または無機の酸の水溶液に溶解させてもよい。可溶性の塩形態が利用可能でない場合、薬剤を、適切な共溶媒または共溶媒の組合せに溶解させてもよい。適切な共溶媒の例には、合計体積の０〜６０％の範囲の濃度のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリンなどが含まれる。好例となる実施形態では、式Ｉの化合物をＤＭＳＯに溶解させ、水で希釈する。組成物は、塩形態の活性成分を、水または等張性の食塩水もしくはデキストロース溶液などの適切な水性媒体に溶かした溶液の形でもよい。
【０１０７】
適切な製剤は、選択される投与経路に応じて決まる。注射では、本発明の化合物の薬剤は、好ましくはハンクス液、リンガー液、または生理食塩水緩衝液などの生理的に適合性のある緩衝液中の水溶液に製剤することができる。経粘膜投与では、障壁の通り抜けに適する浸透剤を製剤中に使用する。そのような浸透剤は、一般に当業界で知られている。
【０１０８】
経口投与では、本化合物は、活性化合物と、当業界で知られている薬学的に許容できる担体とを混ぜ合わせて製剤することができる。そのような担体は、本発明の化合物が、治療を受ける対象によって経口的に摂取される錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤されるのを可能にするものである。経口的な使用のための医薬製剤は、活性成分（薬剤）との混合物にした固体賦形剤を使用し、得られる混合物を場合により粉砕し、所望ならば、錠剤または糖衣錠コアを得るために、顆粒の混合物を適切な佐剤を加えた後に加工処理して得ることができる。適切な賦形剤には、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖、ならびにセルロース調製物、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、イネデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ゴム質、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの充填剤が含まれる。所望ならば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩といった崩壊剤を加えてもよい。
【０１０９】
糖衣錠コアには、適切なコーティングが施される。この目的のために、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、Ｃａｒｂｏｐｏｌゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を場合により含有していてもよい、濃縮された糖液を使用することができる。識別のため、または異なる組合せの活性薬剤を特徴付けるために、染料または色素を錠剤または糖衣錠コーティングに加えてもよい。
【０１１０】
経口的に使用することのできる医薬製剤には、ゼラチンでできた押し込み式のカプセル剤、ならびにゼラチンおよびグリセロールやソルビトールなどの可塑剤でできた密閉された軟カプセル剤が含まれる。押し込み式のカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクやステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および場合により安定剤との混合物にした活性成分を含有することができる。軟カプセル中では、活性薬剤は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁させることができる。また、安定剤を加えてもよい。経口投与用のすべての製剤は、そのような投与に適する用量にすべきである。頬側投与では、組成物は、従来の方式で製剤される錠剤またはロゼンジの形をとるものでよい。
【０１１１】
鼻腔内または吸入による投与では、本発明による使用のための化合物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体を使用し、加圧パックまたはネブライザーからエアロゾルスプレー体裁の形で好都合に送達することができる。加圧されたエアロゾルの場合では、計量された量を送達する弁を設けることによって、用量単位を決定することができる。化合物とラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物を含有する、吸入器または注入器などに入れて使用するためのゼラチン製のカプセルおよびカートリッジを製剤してもよい。
【０１１２】
本化合物は、注射、例えばボーラス注射または持続的注入による非経口投与向けに製剤することもできる。注射用の製剤は、単位剤形にして、例えば、保存剤が加えられたアンプルまたは多用量容器に入れて提供することもできる。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液、または乳濁液などの形態を取ることができ、懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤などの製剤用の薬品を含有していてもよい。
【０１１３】
非経口投与用の医薬製剤には、水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性薬剤の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製してもよい。適切な親油性の溶媒または媒体には、ゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチルやトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、デキストランなどの、懸濁液の粘度を増大させる物質を含有していてもよい。場合により、懸濁液は、適切な安定剤、または化合物の溶解性を増大させて高度に濃縮された溶液の調製を可能にする剤を含有していてもよい。
【０１１４】
または、活性成分は、適切な媒体、例えば発熱物質を含まない無菌水で使用前に構成するための粉末形態にしてもよい。
【０１１５】
上述の製剤に加え、本発明の化合物は、デポー製剤として製剤することもできる。そのような長時間作用性の製剤は、（例えば、皮下または筋肉内への）移植、または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、化合物は、（例えば許容できる油中の乳濁液としての）適切なポリマー材料もしくは疎水性材料またはイオン交換樹脂と共に、またはあまり可溶性でない誘導体、例えばあまり可溶性でない塩として製剤してもよい。
【０１１６】
疎水性の化合物のための医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水に混和性の有機ポリマー、および水相を含む共溶媒系である。共溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系でもよい。ＶＰＤは、３％ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００を、体積分の無水エタノールに溶かした溶液である。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１希釈したＶＰＤを含有する。この共溶媒系は、疎水性の化合物を十分に溶解し、全身投与してもそれ自体が生じる毒性は弱い。共溶媒系の比率は、その溶解性の破壊および毒性の特徴がなければ適宜様々でよい。さらに、共溶媒成分の本体は様々でよく、例えば、他の弱毒性の非極性界面活性剤をポリソルベート８０の代わりに使用してもよく、ポリエチレングリコールの画分サイズを様々に変えてもよく、ポリエチレングリコールの代わりに他の生体適合性のポリマー、例えばポリビニルピロリドンを用いてもよく、他の糖または多糖をデキストロースの代わりに用いてもよい。
【０１１７】
または、疎水性医薬化合物用の他の送達系を使用してもよい。リポソームおよび乳濁液は、疎水性薬物用送達媒体または担体の知られた例である。ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒を使用することもできるが、通常はＤＭＳＯの有毒な性質のためによるより強い毒性という犠牲を払う。さらに、治療薬を含有する固体疎水性ポリマーの半透性基材などの、徐放性の系を使用して化合物を送達してもよい。様々な徐放性材料が確立しており、当業者に知られている。徐放性のカプセルは、その化学的性質に応じて、数週間から最高で１００日にわたって化合物を放出することができる。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のための追加の戦略を用いてもよい。
【０１１８】
医薬組成物は、適切な固体またはゲル相の担体または賦形剤を含んでもよい。これらの担体および賦形剤は、溶解性が不十分な薬物の生体利用度を著しく向上させる場合がある。そのような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれる。また、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）、Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標）、Ｐｅｃｅｏｌ（登録商標）Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）などの添加剤または賦形剤を使用してもよい。さらに、医薬組成物は、薬物を直接皮膚に送達するための皮膚パッチに組み込んでもよい。
【０１１９】
本発明の薬剤の実際の用量が、使用する特定の薬剤、製剤される特定の組成物、投与方式、ならびに治療する特定の部位、宿主、および疾患によって様々となることは理解されよう。当業者ならば、従来の用量決定試験を使用しながら、所与の化合物の実験データを考慮して、所与の一連の条件に最適な用量を突き止めることができる。経口投与では、一般に用いられる好例となる１日量は、約０．００１〜約１０００ｍｇ／体重ｋｇとなり、適切な間隔で治療過程を繰り返す。
【０１２０】
さらに、本発明の薬学的に許容できる製剤は、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を、約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約５０〜約５００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの量で含有するものでよい。
【０１２１】
さらに、本発明の薬学的に許容できる製剤は、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を、約０．５ｗ／ｗ％〜約９５ｗ／ｗ％、または約１ｗ／ｗ％〜約９５ｗ／ｗ％、または約１ｗ／ｗ％〜約７５ｗ／ｗ％、または約５ｗ／ｗ％〜約７５ｗ／ｗ％、または約１０ｗ／ｗ％〜約７５ｗ／ｗ％、または約１０ｗ／ｗ％〜約５０ｗ／ｗ％の量で含有するものでよい。
【０１２２】
本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物は、ＨＩＶ感染に罹患しているヒトなどの哺乳動物に、単独で、または薬学的に許容できる製剤の一部として、１日１回、１日２回、または１日３回投与することができる。
【０１２３】
当業者ならば、本発明の化合物に関して、特定の医薬製剤、用量、およびそのような治療を必要とする哺乳動物に１日に与えられる投与数は、すべて当業者の裁量に委ねられ、必要以上の実験なしに決定してよいことを理解されよう。例えば、２００５年９月２７日現在のｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｉｄｓｉｎｆｏ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ／で入手可能な「Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ＨＩＶ−１  Ｉｎｆｅｃｔｅｄ  Ａｄｕｌｔｓ  ａｎｄ  Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ」、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓを参照されたい。
【０１２４】
本発明の化合物は、ＨＩＶウイルス感染、ＡＩＤＳ、エイズ関連症候群（ＡＲＣ）、またはＨＩＶウイルス感染に関連する他の任意の疾患もしくは状態に罹患しているヒトなどの哺乳動物を治療するために、追加の１種または複数の薬剤と組み合わせて投与することもできる。本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる薬剤には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤として有用な薬剤、免疫調節物質として有用な化合物、未知の機序によってＨＩＶウイルスを抑制する化合物、ヘルペスウイルスの治療に有用な化合物、抗感染薬として有用な化合物、および以下で述べるような他の薬剤が含まれるがこの限りでない。
【０１２５】
本発明の化合物と組み合わせて使用することのできるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として有用な化合物には、１４１Ｗ９４（アンプレナビル）、ＣＧＰ−７３５４７、ＣＧＰ−６１７５５、ＤＭＰ−４５０、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル（インビラーゼ）、ロピナビル、ＴＭＣ−１２６、アタザナビル、パリナビル、ＧＳ−３３３３、ＫＮＩ−４１３、ＫＮＩ−２７２、ＬＧ−７１３５０、ＣＧＰ−６１７５５、ＰＤ１７３６０６、ＰＤ１７７２９８、ＰＤ１７８３９０、ＰＤ１７８３９２、Ｕ−１４０６９０、ＡＢＴ−３７８、ＤＭＰ−４５０、ＡＧ−１７７６、ＭＫ−９４４、ＶＸ−４７８、インジナビル、チプラナビル、ＴＭＣ−１１４、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、フォサンプレナビル（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）カルシウム（Ｌｅｘｉｖａ）、ＷＯ０３０５３４３５で開示されているベンゼンスルホンアミド誘導体、Ｒ−９４４、Ｒｏ−０３−３４６４９、ＶＸ−３８５、ＧＳ−２２４３３８、ＯＰＴ−ＴＬ３、ＰＬ−１００、ＳＭ−３０９５１５、ＡＧ−１４８、ＤＧ−３５−ＶＩＩＩ、ＤＭＰ−８５０、ＧＷ−５９５０Ｘ、ＫＮＩ−１０３９、Ｌ−７５６４２３、ＬＢ−７１２６２、ＬＰ−１３０、ＲＳ−３４４、ＳＥ−０６３、ＵＩＣ−９４−００３、Ｖｂ−１９０３８、Ａ−７７００３、ＢＭＳ−１８２１９３、ＢＭＳ−１８６３１８、ＳＭ−３０９５１５、ＪＥ−２１４７、ＧＳ−９００５が含まれるがこの限りでない。
【０１２６】
本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤として有用な化合物には、アバカビル、ＦＴＣ、ＧＳ−８４０、ラミブジン、アデフォビル  ジピボキシル、β−フルオロ−ｄｄＡ、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、ジドブジン、テノフォビル、アムドキソビル（ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）、ＳＰＤ−７５４、ＳＰＤ−７５６、ラシビル（ｒａｃｉｖｉｒ）、リバーセット（ｒｅｖｅｒｓｅｔ）（ＤＰＣ−８１７）、ＭＩＶ−２１０（ＦＬＧ）、β−Ｌ−Ｆｄ４Ｃ（ＡＣＨ−１２６４４３）、ＭＩＶ−３１０（アロブジン、ＦＬＴ）、ｄＯＴＣ、ＤＡＰＤ、エンテカビル、ＧＳ−７３４０、エムトリシタビン、アロブジンが含まれるがこの限りでない。
【０１２７】
ＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド系阻害剤として有用な化合物には、エファビレンツ、ＨＢＹ−０９７、ネビラピン、ＴＭＣ−１２０（ダピビリン（ｄａｐｉｖｉｒｉｎｅ））、ＴＭＣ−１２５、エトラビリン、デラビルジン、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＴＭＣ−１２０、カプラビリン、ＧＷ−６７８２４８、ＧＷ−６９５６３４、カラノリド、およびＷＯ０３０６２２３８で開示されている三環式ピリミジノン誘導体が含まれるがこの限りでない。
【０１２８】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる、ＣＣＲ５阻害剤として有用な化合物には、ＴＡＫ−７７９、ＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−Ｄ、ＵＫ−４２７８５７、ＰＲＯ−１４０、およびＧＷ−８７３１４０（Ｏｎｏ−４１２８、ＡＫ−６０２）が含まれるがこの限りでない。
【０１２９】
本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の阻害剤として有用な化合物には、ＧＷ−８１０７８１、Ｌ−０００８１０８１０（Ｍｅｒｃｋ）、ＷＯ０３０６２２０４で開示されている１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド誘導体、ＷＯ０３０４７５６４で開示されている化合物、ＷＯ０３０４９６９０で開示されている化合物、およびＷＯ０３０３５０７６で開示されている５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド誘導体が含まれるがこの限りでない。
【０１３０】
本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる、ＨＩＶのための融合阻害剤には、エンフビルチド（Ｔ−２０）、Ｔ−１２４９、ＡＭＤ−３１００、および特開２００３−１７１３８１で開示されている縮合三環系化合物が含まれるがこの限りでない。
【０１３１】
本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる、ＨＩＶの有用な阻害剤である他の化合物には、可溶性ＣＤ４、ＴＮＸ−３５５、ＰＲＯ−５４２、ＢＭＳ−８０６、フマル酸テノホビルジソプロキシル、および特開２００３−１１９１３７で開示されている化合物が含まれるがこの限りでない。
【０１３２】
本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる、ＨＩＶ以外のウイルス感染の治療または管理において有用な化合物には、アシクロビル、ホミビルセン、ペンシクロビル、ＨＰＭＰＣ、オキセタノシンＧ、ＡＬ−７２１、シドフォビル、サイトメガロウイルス免疫グロビン、シトベン（ｃｙｔｏｖｅｎｅ）、ホミブガンシクロビル（ｆｏｍｉｖｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ファムシクロビル、フォスカーネットナトリウム、Ｉｓｉｓ２９２２、ＫＮＩ−２７２、バラシクロビル、ビラゾールリバビリン、バルガンシクロビル、ＭＥ−６０９、ＰＣＬ−０１６が含まれるがこの限りでない。
【０１３３】
免疫調節物質として働き、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる化合物には、ＡＤ−４３９、ＡＤ−５１９、αインターフェロン、ＡＳ−１０１、ブロピリミン、アセマンナン、ＣＬ２４６，７３８、ＥＬ１０、ＦＰ−２１３９９、γインターフェロン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ＩＬ−２、免疫グロブリン（静脈内）、ＩＭＲＥＧ−１、ＩＭＲＥＧ−２、イムチオールジエチルジチオカルバマート、α２インターフェロン、メチオニン−エンケファリン、ＭＴＰ−ＰＥ、顆粒球コロニー刺激因子、レムン（ｒｅｍｕｎｅ）、ｒＣＤ４、組換え型可溶性のヒトＣＤ４、インターフェロンα−２、ＳＫ＆Ｆ１０６５２８、可溶性Ｔ４イヒモペンチン（ｙｈｙｍｏｐｅｎｔｉｎ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ツカレソル（ｔｕｃａｒｅｓｏｌ）、組換え型ヒトインターフェロンβ、およびインターフェロンαｎ−３が含まれるがこの限りでない。
【０１３４】
本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる抗感染薬には、アトバコン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、トリメトプリム、トロバフロキサシン、ピリメタミン、ダウノルビシン、クリンダマイシンとプリマキン、フルコナゾール、パスチル（ｐａｓｔｉｌｌ）、オルニジル、エフロールニチンペンタミジン、リファブチン、スピラマイシン、イントラコナゾール（ｉｎｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）−Ｒ５１２１１、トリメトレキサート、ダウノルビシン、組換え型ヒトエリスロポイエチン、組換え型ヒト成長ホルモン、酢酸メゲストロール、テステロン、および完全経腸栄養が含まれるがこの限りでない。
【０１３５】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗真菌薬には、アニズラフンギン（ａｎｉｄｕｌａｆｕｎｇｉｎ）、Ｃ３１Ｇ、カスポファンギン、ＤＢ−２８９、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ポサコナゾール、およびボリコナゾールが含まれるがこの限りでない。
【０１３６】
本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる他の化合物には、アクマンナン（ａｃｍａｎｎａｎ）、アンサマイシン、ＬＭ４２７、ＡＲ１７７、ＢＭＳ−２３２６２３、ＢＭＳ−２３４４７５、ＣＩ−１０１２、硫酸カードラン、硫酸デキストラン、ＳＴＯＣＲＩＮＥ  ＥＬ１０、ヒペリシン、ロブカビル、ノバプレン（ｎｏｖａｐｒｅｎ）、ペプチドＴオクタブペプチド配列、ホスホノギ酸三ナトリウム、プロブコール、およびＲＢＣ−ＣＤ４が含まれるがこの限りでない。
【０１３７】
また、本発明の化合物は、カポジ肉腫などの状態を治療するために、抗増殖薬と組み合わせて使用することができる。そのような薬剤には、メタロ−マトリックスプロテアーゼの阻害剤、すなわちＡ−００７、ベバシズマブ、ＢＭＳ−２７５２９１、ハロフギノン、インターロイキン−１２、リツキシマブ、パクリタキセル、ポルフィマーナトリウム、レビマスタット、およびＣＯＬ−３が含まれるがこの限りでない。
【０１３８】
追加の１種または複数の薬剤の特定の選択は、いくつかの要素に応じて決まり、それらには、治療を受ける哺乳動物の状態、治療を行う１つまたは複数の特定の状態、本発明の１種または複数の化合物および追加の１種または複数の薬剤の個性、ならびに哺乳動物の治療に使用する追加の任意の化合物の個性が含まれるがこの限りでない。本発明の１種または複数の化合物および追加の１種または複数の薬品の特定の選択は、当業者の知識の範囲内である。
【０１３９】
本発明の化合物は、ＨＩＶウイルス感染、ＡＩＤＳ、エイズ関連症候群（ＡＲＣ）、またはＨＩＶウイルス感染に関連する他の任意の疾患もしくは状態に罹患しているヒトなどの哺乳動物を治療するために、上記の追加の薬剤のいずれかと組み合わせて投与することができる。本発明の１種または複数の化合物が上述の追加の薬剤と同じ製剤中に存在する組合せを哺乳動物に投与してもよい。または、１種または複数の本発明の化合物が、追加の薬剤が認められる製剤とは別個の製剤中に存在する組合せを、ＨＩＶウイルス感染に罹患している哺乳動物に投与してもよい。本発明の１種または複数の化合物を追加の薬剤と別々に投与する場合、そのような投与は、同時に行われてもよいし、または間に妥当な期間を挟んで順次行われてもよい。本発明の１種または複数の化合物を追加の１種または複数の薬剤と同じ製剤中に含めるかどうかの選択は、当業者の知識の範囲内である。
【０１４０】
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物に対する哺乳動物の被作用性を増大させる効果を有する追加の薬剤と組み合わせて、ヒトなどの哺乳動物に投与することができる。用語「被作用性」とは、本明細書では、一定期間測定した、哺乳動物血漿中の本発明の化合物の濃度を指す。特定の化合物に対する哺乳動物の被作用性は、哺乳動物に適切な形態の本発明の化合物を投与し、所定の時間に血漿サンプルを抜き取り、血漿中の本発明の化合物の量を、液体クロマトグラフィーや液体クロマトグラフィー／質量分析などの適切な分析技術を使用して測定することによって測定できる。特定の時間に血漿中に存在する本発明の化合物の量を決定し、すべてのサンプルからの濃度および時間のデータをプロットして曲線を得る。この曲線下の面積を算出し、化合物に対する哺乳動物の被作用性を得る。用語「被作用性」、「曲線下面積」、および「濃度／時間曲線下面積」は、同じ意味を有するものとし、終始区別なく使用することがある。
【０１４１】
本発明の化合物に対する哺乳動物の被作用性を増大させるのに使用することのできる薬剤の中でも、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素の少なくとも１つのアイソフォームの阻害剤として働くことのできるものがある。有利に阻害され得るＣＹＰ４５０アイソフォームには、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ３Ａ４が含まれるがこの限りでない。ＣＹＰ３Ａ４を阻害するのに使用することのできる適切な薬剤には、リトナビルが含まれるがこの限りでない。
【０１４２】
本発明の１種または複数の化合物が上述の追加の薬剤と同じ製剤中に存在する組合せを哺乳動物に投与してもよい。または、本発明の１種または複数の化合物が、追加の薬剤が認められる製剤とは別個の製剤中に存在する組合せを投与してもよい。本発明の１種または複数の化合物を追加の薬剤と別々に投与する場合、そのような投与は、同時に行われてもよいし、または間に妥当な期間を挟んで順次行われてもよい。本発明の１種または複数の化合物を追加の１種または複数の薬剤と同じ製剤中に含めるかどうかの選択は、当業者の知識の範囲内である。
【０１４３】
インテグラーゼによって媒介される、ウイルスＤＮＡのターゲット（または宿主）ＤＮＡへの組込みの測定、したがってインテグラーゼ活性をモジュレート（例えば阻害）する化合物の同定には、いくつかの異なるアッセイフォーマットが利用可能である。一般に、例えば、リガンド結合アッセイを使用して、目的の酵素との相互作用があるかどうかを判定することができる。結合状況が問題となるとき、標識された酵素を使用することもできるが、標識は、酵素に結合すると定量化できる変化を示す、蛍光剤、放射性同位体などである。または、当業者は、酵素に結合させるために抗体を用いる場合もあるが、その抗体は、標識されてシグナルの増幅が可能になっている。すなわち、結合状況は、リガンドの酵素への結合を直接に測定して判定することができる。また、結合状況は、酵素に結合したリガンドの競合的な置換によって判定することもできるが、そのリガンドは、検出可能な標識で標識されたものである。阻害活性が問題となるとき、無処置の生物または細胞を調査し、生物または細胞の機能の、阻害性化合物による結合に応答した変化を測定することができる。または、細胞の応答は、ウイルスによって誘発される細胞変性効果、例えば合胞体形成をモニターすることによって（ＨＩＶ−１合胞体−形成アッセイ）、光学顕微鏡的に判定することもできる。すなわち、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性の測定に有用な、様々なｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイが存在する。例えば、Ｌｅｗｉｎ，Ｓ．Ｒ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ第７３巻（７）：６０９９〜６１０３ページ（１９９９年７月）；Ｈａｎｓｅｎ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ第１７巻（６）：５７８〜５８２ページ（１９９９年６月）；およびＢｕｔｌｅｒ，Ｓ．Ｌ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ第７巻（５）：６３１〜６３４ページ（２００１年５月）を参照されたい。
【０１４４】
インテグラーゼによって媒介される組込みを測定するのに使用される、好例となる具体的なアッセイフォーマットには、ＥＬＩＳＡ、ＤＥＬＦＩＡ（登録商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．（米国マサチューセッツ州ボストン））およびＯＲＩＧＥＮ（登録商標）（ＩＧＥＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．（米国メリーランド州ゲイサーズバーグ））技術が含まれるがこの限りでない。また、（ＳＤＳ−ＰＡＧＥを用いて産物生成を測定することにより組込みを検出する）ゲル系の組込みアッセイ、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）、１単位の二重鎖ＤＮＡ（ｄｓ−ＤＮＡ）を使用する分解アッセイを使用して、インテグラーゼ活性をモニターすることができる。
【０１４５】
本発明の一実施形態では、好ましいアッセイは、高処理スクリーニングを可能にする小型化へのサイズ変更可能な均一アッセイにおいて、ＳＰＡを使用してインテグラーゼの鎖転移機序を詳細に測定する、インテグラーゼ鎖転移ＳＰＡ（ｓｔＩＮＴＳＰＡ）である。このアッセイは、鎖転移に注目したものであり、ＤＮＡ結合および／または３’プロセシングに注目したものではない。この高感度であり再現性のあるアッセイは、３’プロセシングされたウイルスＤＮＡ／インテグラーゼ複合体を、ターゲットＤＮＡを加える前に生成することによって、非特異的な相互作用と真の酵素的な機能とを区別することができる。このような生成は、鎖転移の化合物モジュレーター（例えば阻害剤）への偏りを生じ、インテグラーゼによる３’プロセシングを阻害し、またはインテグラーゼとウイルスＤＮＡとの結合を妨げる化合物への偏りは生じない。この偏りによって、このアッセイが既知のアッセイより特異的なものになる。また、アッセイの均質な性質によって、不均一アッセイの洗浄ステップが必要にならないので、アッセイの実施に必要なステップの数が減る。
【０１４６】
インテグラーゼ鎖転移ＳＰＡフォーマットは、ウイルスＤＮＡおよびターゲットＤＮＡのモデルになる２種のＤＮＡ成分からなる。（ドナーＤＮＡとしても知られている）モデルウイルスＤＮＡは、３’末端で前処理して、二本鎖の５’末端にＣＡヌクレオチド塩基オーバーハングを設けた、ビオチン標識されたｄｓ−ＤＮＡである。（宿主ＤＮＡとしても知られている）ターゲットＤＮＡは、一般に好ましくは３’末端の両方の鎖上に［３Ｈ］−チミジンヌクレオチドを含んでいて、ターゲットｄｓ−ＤＮＡの両方の鎖で起こるインテグラーゼ鎖転移反応の検出を可能にする、ランダムなｄｓ−ＤＮＡヌクレオチド配列である。
【０１４７】
（組換えまたは合成によって作られ、好ましくは精製された）インテグラーゼは、例えばストレプトアビジンでコートされたＳＰＡビーズなどの表面に結合させたウイルスＤＮＡと予め複合体にする。一般に、インテグラーゼは、希釈したウイルスＤＮＡとインテグラーゼを混ぜ合わせ、共にインキュベートし、次いで結合していないインテグラーゼを除去することにより、バッチ操作で予め複合体にする。ウイルスＤＮＡ：インテグラーゼの好ましいモル比は、約１：約５である。インテグラーゼ／ウイルスＤＮＡのインキュベートは任意選択のものであるが、しかし、室温または約３７℃で約１５〜約３０分間のインテグラーゼ／ウイルスＤＮＡインキュベート時間にわたるインキュベートは、特異性指数の増大をもたらす。好ましいインキュベートは、約３７℃で約１５分間である。
【０１４８】
潜在的なインテグラーゼモジュレーター化合物の不在下または存在下、ターゲットＤＮＡを（例えば）インテグラーゼ／ウイルスＤＮＡビーズに加えて反応を開始し、ほぼ室温または約３７℃、好ましくは約３７℃で、（用いるアッセイ容器のタイプに応じて）約２０〜約５０分間反応させる。インテグラーゼ反応混合物に停止緩衝液を加えてアッセイを終了する。順次または一時に加えられた停止緩衝液の成分が機能して、酵素活性を終結させ、インテグラーゼ／ＤＮＡ複合体を解離させ、組み込まれていないＤＮＡ鎖を分離し（変性剤）、場合によりＳＰＡビーズを反応混合物の表面に浮かせて、例えばプレートシンチレーションカウンターの検出器の範囲に近づけて、組み込まれたウイルスＤＮＡのレベルを測定し、それをＳＰＡビーズからの放出光（放射標識されたシグナル）として定量化する。例えばＣｓＣｌまたは機能的に等価な化合物などの追加の成分は、停止緩衝液に含めてもよく、例えばＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）カウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．（米国マサチューセッツ州ボストン））などの、例えばアッセイウェルの上部に配置された検出器を備えたプレートシンチレーションカウンターと共に使用することが好ましい。ＣｓＣｌは、例えばＭｉｃｒｏＢｅｔａ（登録商標）カウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．（米国マサチューセッツ州ボストン））を使用するときなど、プレートの底面からＰＭＴを読み取るときには用いられないことになる。
【０１４９】
反応の特異性は、ターゲットＤＮＡのウイルスＤＮＡ／インテグラーゼとの反応から生成されたシグナルの、ジデオキシウイルスＤＮＡ／インテグラーゼとの反応から生成されたシグナルに対する比から判定することができる。高濃度（例えば≧５０ｎＭ）のターゲットＤＮＡは、インテグラーゼ／ウイルスＤＮＡサンプル中のインテグラーゼ濃度の増大と共にｄ／ｄｄＤＮＡ比を増大させる場合がある。
【０１５０】
その結果を使用して、試験化合物のインテグラーゼモジュレート活性（例えば阻害活性など）を評価することができる。例えば、当業者ならば、高処理スクリーニング方法を用いて、コンビナトリアル化合物ライブラリーまたは合成化合物を試験することができる。化合物の阻害パーセントは、例えば（１−（（ＣＰＭサンプル−ＣＰＭ最小）／（ＣＰＭ最大−ＣＰＭ最小）））＊１００などの式を使用して算出することができる。最小値は、例えば阻害剤などの、その化合物のＩＣ５０の約１００倍の濃度の既知のモジュレーター存在下でのアッセイシグナルである。最小シグナルは、アッセイの真のバックグラウンドに近い。最大値は、化合物なしでのインテグラーゼによって媒介される活性について得られるアッセイシグナルである。また、合成化合物および精製コンビナトリアル化合物のＩＣ５０値は、アッセイでの試験に所望される濃度の約１０倍または１００倍の濃度で化合物を調製した後、化合物を希釈して、例えば１／２対数希釈間隔の８点滴定曲線を作成することによって決定することができる。次いで、化合物サンプルを例えばアッセイウェルに移す。例えば１０倍希釈などのさらなる希釈を行ってもよい。次いで、阻害性化合物の阻害百分率を、例えば、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍカーブフィッティングソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、米国カリフォルニア州サンディエゴ）または機能的に等価なソフトウェアを使用して、値を非線形回帰、すなわちＳ字形用量反応方程式（可変スロープ）に当てはめ、上述のように決定することができる。
【０１５１】
ｓｔＩＮＴＳＰＡアッセイ条件は、インテグラーゼ、ウイルスＤＮＡ、およびターゲットＤＮＡの比率が大きくかつ特異的なアッセイシグナルを生成するように最適化することが好ましい。特異的なアッセイシグナルとは、真の鎖転移触媒事象を、産物をもたらさないインテグラーゼとＤＮＡの複合体形成と区別するシグナルであると定義される。他のインテグラーゼアッセイでは、緩衝条件を厳密に最適化し、改変されたウイルスＤＮＡオリゴヌクレオチドを使用して対抗試験（ｃｏｕｎｔｅｒ−ｔｅｓｔｅｄ）しない限り、大きい非特異的な構成要素（バックグラウンド）がしばしば合計アッセイシグナルの一部を占める。非特異的なバックグラウンドは、増殖性の鎖転移機序に関係なく高度に安定な、インテグラーゼ／ウイルスＤＮＡ／ターゲットＤＮＡ複合体の形成によるものである。
【０１５２】
好ましいｓｔＩＮＴＳＰＡは、３’末端にジデオキシヌクレオシドを含む改変されたウイルスＤＮＡオリゴヌクレオチドを対照として使用することによって、複合体形成と増殖性の鎖転移反応とを区別するものである。この改変された対照ＤＮＡは、インテグラーゼ／ウイルスＤＮＡ／ターゲットＤＮＡ複合体に組み込まれる場合はあるが、鎖転移の基質として役立つことはない。すなわち、増殖性の鎖転移反応と非増殖性の鎖転移反応の間の差（ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｗｉｎｄｏｗ）を観察することができる。さらに、アッセイの好ましい最適化条件を使用して、ジデオキシウイルスＤＮＡビーズと反応させると、真のアッセイバックグラウンドと厳密に一致したアッセイシグナルが得られる。真のアッセイバックグラウンドは、インテグラーゼなしのすべてのアッセイ構成要素（ウイルスＤＮＡおよび［３Ｈ］−ターゲットＤＮＡ）との反応であると定義される。
【０１５３】
インテグラーゼアッセイで使用するアッセイ緩衝液は、一般に、例えば２−メルカプトエタノールやＤＴＴなどの少なくとも１種の還元剤（新鮮な粉末としてのＤＴＴが好ましい）；例えばＭｇ＋＋、Ｍｎ＋＋、Ｚｎ＋＋などの少なくとも１種の二価カチオン、好ましくはＭｇ＋＋；例えば（ＩＧＥＰＡＬ−ＣＡまたはＮＰ−４０としても知られている）オクトキシノールやＣＨＡＰＳなどの少なくとも１種の乳化剤／分散剤；ＮａＣｌまたは機能的に等価な化合物；ＤＭＳＯまたは機能的に等価な化合物；および例えばＭＯＰＳなどの少なくとも１種の緩衝剤を含有する。鍵となる緩衝剤特性は、ＰＥＧを含まないこと；例えば約１〜約５ｍＭのＣＨＡＰＳおよび／もしくは約０．０２〜約０．１５％のＩＧＥＰＡＬ−ＣＡ、または少なくともＳＰＡビーズおよびアッセイウェルへの非特異的な固着を減少させ、ともすると特異性指数を高めることのできる機能的に等価な化合物などの、高濃度の洗浄剤を含むこと；高濃度のＤＭＳＯ（約１〜約１２％）を含むこと；ならびに中程度のレベルのＮａＣｌ（≦５０ｍＭ）およびＭｇＣｌ２（約３〜約１０ｍＭ）、またはｄｄ−ＤＮＡバックグラウンドを減少させることのできる機能的に等価な化合物を含むことである。アッセイ緩衝液は、貯蔵中の真菌および細菌混入物を減少させるために、例えばＮａＮ３などの保存剤を含有していてもよい。
【０１５４】
停止緩衝剤は、ＥＤＴＡ、または酵素活性を終結させることのできる機能的に等価な化合物；例えば、ＮａＯＨもしくは塩酸グアニジン、および場合によりＣｓＣｌ、または貯蔵器上部でのシンチレーション検出のためにＳＰＡビーズをアッセイ容器上部に浮かせるのを助け、ともすると化合物の干渉を最小限に抑えることのできる機能的に等価な化合物を含む変性剤を含有することが好ましい。インテグラーゼ鎖転移ＳＰＡの例は、実施例４３に記載する。
【０１５５】
または、モジュレート化合物の活性レベルは、例えば、ウイルス抗原の産生（例えばＨＩＶ−１ｐ２４）またはウイルス酵素（例えばＨＩＶ−１逆転写酵素）の活性をウイルス複製の指標として定量的に測定するアッセイや、ウイルスゲノムに導入した外来レポーター遺伝子の発現をモニターすることによりウイルス複製を測定するアッセイ（ＨＩＶ−１レポーターウイルスアッセイ）（Ｃｈｅｎ，Ｂ．Ｋ．ら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．第６８巻（２）：６５４〜６６０ページ（１９９４年）；Ｔｅｒｗｉｌｌｉｇｅｒ，Ｅ．Ｆ．ら、ＰＮＡＳ第８６巻：３８５７〜３８６１ページ（１９８９年））などの抗ウイルスアッセイで測定することができる。潜在的なモジュレーター化合物の抗ウイルス活性を測定する好ましい方法は、ウイルスによって誘発される宿主−細胞の細胞変性効果を、例えば実施例４４に記載の色素還元法を使用してモニターすることによってウイルス複製を間接的に測定する、ＨＩＶ−１細胞保護アッセイを用いるものである。
【０１５６】
一実施形態では、本発明の化合物には、ＨＩＶ細胞保護アッセイで測定したとき、ＨＩＶインテグラーゼに対するＥＣ５０値が少なくとも１０−５Ｍ（または少なくとも１０μＭ）であるものが含まれる。別の実施形態には、ＨＩＶ細胞保護アッセイで測定したときのＨＩＶインテグラーゼに対するＥＣ５０値が少なくとも１μＭである本発明の化合物がある。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、ＨＩＶ細胞保護アッセイで測定したとき、ＨＩＶインテグラーゼに対するＥＣ５０が少なくとも０．１μＭである。
【０１５７】
本発明の薬剤は、容易に入手可能な出発材料を使用する当業界で利用可能な技術を用い、以下で述べる反応経路および合成スキームを使用して調製することができる。本発明の特定の実施形態の調製について以下の実施例で詳細に記載するが、当業者ならば、記載する調製例を容易に適合させて、本発明の他の実施形態を調製できることは承知されよう。例えば、例示していない本発明による化合物の合成は、当業者に明らかな変更形態によって、例えば、妨害性の基の適切な保護、当業界で知られている他の適切な試薬への変更、または反応条件の常法どおりの修正によって実施することができる。または、本明細書で開示され、または当業界で知られている他の反応が、他の本発明の化合物の調製への適応性を有することも認められよう。
【０１５８】
一般手順
本発明の化合物は、例えば水酸化ナトリウムやナトリウムアルコキシドなどの塩基の存在下、メタノールまたはエタノール中で、化合物１−１（好ましくはメチルまたはエチルエステル）と置換または無置換のヒドロキシルアミンとから直接調製することができる（Ｈａｕｓｅｒ，Ｃ．Ｒ．ら．、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．第２巻、６７ページ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９４３年））。別法として、メタノール／水の混合物中で水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを使用し、混合物をＳｍｉｔｈＣｒｅａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波装置に入れて１〜５分間かけて１００℃に加熱して、化合物１−１を遊離酸１−２にけん化することができる。化合物１−２は、カップリング試薬を使用して、置換または無置換のヒドロキシルアミンと結合させることができる。例えば、Ｏ−（アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）をＤＭＦ中にて周囲温度で、または当業者によく知られた他の多くのものなどの、典型的なカップリング試薬および条件を使用することができる。他の適切な方法は、例えば、Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｈｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、５０８〜５１１ページ（２００１年）に記載されている。このスキームに記載の好ましい条件を使用すれば、このヒドロキサメート１−３の平行した調製またはコンビナトリアルライブラリーが可能になる。
【０１５９】
【化９】
2009510157.tif 000011
【０１６０】
中間体および出発材料の調製
Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｃ、Ｚ＝Ｃである１−１型の前駆体（化合物２−７）は、例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、６１５〜６１７ページ（１９９９年）に記載の方法を使用して、ピロール化合物２−１とアリールスルホニル塩化物またはアルキルスルホニル塩化物とから生成される、アリールスルホニルまたはアルキルスルホニルで保護されたピロール化合物２−２から調製することができる。適切な置換グリシンエステル化合物２−３と、例えばＮａＢＨ３ＣＮやＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの還元剤とを用いて還元アミノ化（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，Ａ．Ｆ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、第３１巻、５５９５〜５５９８ページ（１９９０年））を実施すると、アミン化合物２−４を得ることができる。その他の還元アミノ化方法も存在し、Ｃ．Ｆ．Ｌａｎｅ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１３５ページ（１９７５年）で総説されている。四塩化チタンを媒介とする環化（Ｄｅｋｈａｎｅ，Ｍ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第４９巻、８１３９〜８１４６ページ（１９９３年）およびＳｉｎｇｈ，Ｓ．Ｋ．、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、第４４巻、３７９〜３９１ページ（１９９７年））を、例えばベンゼンやトルエンなどの溶媒中にて溶媒の沸点で実施すると、アリールスルホニルまたはアルキルスルホニルで保護された前駆体化合物２−５を得ることができ、この化合物は、アルコール中でナトリウムアルコキシドを使用して、所望の無保護インドール化合物２−６に変換することができる（Ｍ．Ｄｅｋｈａｎｅ、Ｐ．Ｐｏｔｉｅｒ、Ｒ．Ｈ．Ｄｏｄｄ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第４９巻、８１３９〜８１４６ページ（１９９３年））。化合物２−６は、ＤＭＦやＤＭＳＯなどの極性溶媒中で水素化ナトリウムを塩基として使用しながらハロゲン化アルキルでアルキル化すると（Ｅｂｅｒｌｅ，Ｍ．Ｋ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第４１巻、６３３〜６３６ページ（１９７６年）、Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｒ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．第３８巻、３３２４〜３３３０ページ（１９７３年））、所望の前駆体化合物２−７とすることができる。
【０１６１】
【化１０】
2009510157.tif 000012
【０１６２】
スキーム３は、文献（Ｒｏｕｓｓｅａｕ，Ｊ．Ｆ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第６３巻、２７３１〜２７３７ページ（１９９８年）およびその中の引用）を改変した、置換ピロール化合物３−１から出発する、中間体化合物２−５を得るための代替法を示すものである。ピロール窒素は、スキーム２に記載されている同じ方法を使用して、スルホンアミドとして保護することができる。Ｎ−Ｃｂｚグリシンエステルアニオンを加えると、中間体化合物３−４を得ることができる。Ｃｂｚ保護基の除去は、パラジウムを触媒とする水素化、またはＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、５３１〜５３７ページ（１９９９年）に記載のものなどの他の方法を使用して実現することができる。ピクテ・スペングラー縮合を実施した後、キシレン中でパラジウムを触媒とする脱水素を行うと、中間体化合物２−５を得ることができる。
【０１６３】
【化１１】
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【０１６４】
スキーム４は、アザインドールコア４−９を生成するための代替法を示すものである。ヒドロキシピリジン４−１は、ＰＯＢｒ３またはトリフルオロメタンスルホン酸無水物、およびトリエチルアミンなどの塩基を使用して、対応するトリフラートまたは臭化物４−２に変換することができる。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒の存在下で４−２とシアン化亜鉛とを反応させると（Ｄ．Ｍ．Ｔｓｃｈａｅｎら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍ．１９９４年、第２４巻、８８７〜８９０ページ）、ニトリル４−３を得ることができ、これを酸性条件下でエステル４−４に変換することができる。４−４とジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを反応させた後、還元すると、アザインドール４−６を得ることができ（Ｐｒｏｋｏｐｏｖ，Ａ．Ａ．ら、Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．１９７７年、１１３５ページ；Ｍ．Ｓｌｏａｎ、Ｒ．Ｓ．Ｐｈｉｌｉｐｐｓ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９２年、第２巻、１０５３〜１０５６ページ）、これを、ハロゲン化アルキルまたはベンジル、および水素化ナトリウムなどの塩基を使用して４−７にアルキル化することができる。Ｘ．Ｄｏｉｓｙら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、第７巻、９２１〜９３２ページに記載されているように、塩化アルミニウムの存在下で１，１−ジクロロメチルメチルエーテルを使用して、４−７のピロール環系のホルミル化を実現すると、化合物４−８を得ることができ、これをアミンおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応させて、４−９を得ることができる。
【０１６５】
【化１２】
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【０１６６】
無置換の前駆体５−１から３−置換ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン５−６および５−７を得ることのできる代替経路をスキーム５に示す。化合物５−１を塩化ジメチルメチレンイモニウムと反応させると（Ａ．Ｐ．Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ、Ｈ．Ｉｓｈｉｄａ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９８０年、第１４巻、５５〜５８ページ）、ジメチルアミノメチル誘導体５−２を得ることができる。別法として、このステップは、古典的なマンニッヒ反応条件（総説：Ｊ．Ｈ．Ｂｒｅｗｓｔｅｒ、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、１９５３年、第７巻、９９ページ）を使用して実施することもできる。５−２をアセトニトリル中で酢酸ナトリウムおよび無水酢酸で処理すると（Ｊ．Ｎ．Ｃｏｃｋｅｒ、Ｏ．Ｂ．Ｍａｔｈｒｅ、Ｗ．Ｈ．Ｔｏｄｄ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６３年、第２８巻、５８９〜５９０ページ）、対応する酢酸塩５−３を得ることができ、これをメタノール中にて炭酸カリウムなどの塩基で加水分解すると、前駆体５−５を得ることができる。水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、溶媒としてのＤＭＦ中でハロゲン化アルキルを使用して、アルコール５−５のアルキル化を実現すると、５−７を得ることができる。別法として、５−２をクロロギ酸エチルで処理して（Ｓｈｉｎｏｈａｒａ，Ｈ．、Ｆｕｋｕｄａ，Ｔ．、およびＩｗａｏ，Ｍ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９９年、第５５巻、１０９８９〜１１０００ページ）塩化物５−４を生成することができ、これを、Ｎａｙｌｏｒ，Ｍ．Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９８年、第４１巻、２７２０〜２７３１ページに記載されているようにチオールまたはアルコールと反応させて、５−６を生成することができる。
【０１６７】
【化１３】
2009510157.tif 000015
【０１６８】
１−１型のイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン誘導体（Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｃ、Ｚ＝Ｎ）は、スキーム６に従って得ることができる。ヒスチジン前駆体６−１は、市販されており、または発表されている方法（Ｊ．Ｌ．Ｋｅｌｌｅｙ、Ｃ．Ａ．Ｍｉｌｌｅｒ、Ｅ  Ｗ．ＭｃＬｅａｎ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７７年、第２０巻、７２１〜７２３ページ、Ｇ．Ｔｒｏｕｔ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７２年、第１５巻、１２５９〜１２６１ページ）に従って調製することができる。６−１のピクテ・スペングラー反応（Ｆ．Ｇｕｚｍａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８４年、第２７巻、５６４〜５７０ページ、Ｍ．Ｃａｉｎ、Ｆ．Ｇｕｚｍａｎ、Ｍ．Ｃｏｏｋ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９８２年、第１９巻、１００３〜１００７ページ）によって、１，２，３，４−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート６−２を得ることができ、この化合物は、対応する塩化アシルを経て、または当業者に知られている同様のエステル生成法によってメチルエステル６−３に変換することができる。不飽和中間体６−４への脱水素は、二酸化セレンを用い（Ｊ．Ｇ．Ｌｅｅ、Ｋ．Ｃ．Ｋｉｍ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ、１９９２年、第３３巻、６３６３〜６３６６ページ）、またはキシレンなどの溶媒中にてパラジウムや白金などの触媒を溶媒の沸点で用いて（Ｄ．Ｓｏｅｒｅｎｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９７９年、第４４巻、５３５〜５４５ページ）実現することができる。スキーム２に記載の方法と同様に、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、６−４をハロゲン化アルキルでアルキル化すると、所望の前駆体を位置異性体６−５と６−６の混合物として得ることができ、この混合物は、カラムクロマトグラフィーまたは当業者に知られている他の方法によって分離することができる。
【０１６９】
【化１４】
2009510157.tif 000016
【０１７０】
スキーム７は、Ｂｉｅｒｅ，Ｈ．ら．、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．、４９１〜４９４ページ（１９８７年）に記載の手順に従って、プロトン触媒作用のもと、７−１型の置換ピロール化合物と７−２型の２−アザブタジエン化合物（Ｋａｎｔｌｅｈｎｅｒ，Ｗ．ら．、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．、３４４〜３５７ページ（１９８０年））とから、Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝Ｃ、Ｚ＝Ｎ、好ましくはＲ＝アルキル基であるピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体１−１（化合物７−３）を生成する方法を述べるものである。Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化によってケトン７−５を得ることができ、ＴＨＦ中にてボラン−ｔ−ブチルアミン錯体などの還元剤で還元すると、このケトンから化合物７−６およびアルコール７−７を得ることができる。
【０１７１】
【化１５】
2009510157.tif 000017
【０１７２】
スキーム８は、一般構造１−１の化合物を生成するための一般法を示すものである（Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ、Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ、Ｊ．Ａ．Ｒ．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ、Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１９７９年、６２７〜６２８ページ、Ｌ．Ｈｅｎｎ、Ｄ．Ｍ．Ｂ．Ｈｉｃｋｅｙ、Ｃ．Ｊ．Ｍｏｏｄｙ、Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．第１巻、１９８４年、２１８９〜２１９６ページ、Ａ．Ｓｈａｆｉｅｅ、Ｈ．Ｇｈａｚａｒ、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９８６年、第２３巻、１１７１〜１１７３ページ）。水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、置換ヘテロ芳香族アルデヒドまたはケトン８−１とアジド酢酸エチルまたはメチル８−２とを反応させると、アジド桂皮酸８−３を得ることができ、沸騰トルエンまたはキシレン中で熱分解すると、これから所望の生成物８−４を得ることができる。
【０１７３】
【化１６】
2009510157.tif 000018
【０１７４】
所望の前駆体（Ｒ５＝Ｈ、スキーム９）を生成するための別の一般法は、ジカルボニル化合物９−１とグリシン酸エチル９−２の縮合によるものであり（Ｓ．Ｍａｔａｋａ、Ｋ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ、Ｍ．Ｔａｓｈｉｒｏ、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．、１９８１年、第１８巻、１０７３〜１０７５ページ、Ｒ．Ｐ．Ｋｒｅｈｅｒ、Ｊ．Ｐｆｉｓｔｅｒ  Ｃｈｅｍｉｋｅｒ−Ｚｅｉｔｕｎｇ、１９８４年、第９巻、２７５〜２７７ページ）、これによって位置異性体９−３と９−４の混合物を得ることができ、この混合物は、カラムクロマトグラフィーまたは当業者に知られている他の任意の方法によって分離することができる。
【０１７５】
【化１７】
2009510157.tif 000019
【０１７６】
Ｎ−アルキル化されたヒドロキシルアミンは、文献に記載の様々な方法によって調製することができる［総説については、Ｈ．Ｊ．Ｗｒｏｂｌｏｗｓｋｙの「Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ」、増刊第Ｅ１６巻第１号、Ｔｈｉｅｍｅ、シュトゥットガルト、ニューヨーク、１９９０年、１〜９６ページを参照されたい］。スキーム１１は、Ｇ．Ｄｏｌｅｓｃｈａｌｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８７年、第２８巻、２９９３〜２９９４ページによって開発された方法について述べるものであるが、この方法は、５−ヒドロキシ−４−イソキサゾールカルボン酸３−メチル１０−１をＮ−アルキル化した後、１０−２を塩酸で処理することに基づく。別の実行可能な手法は、Ｍ．Ａ．Ｓｔａｓｚａｋ、Ｃ．Ｗ．Ｄｏｅｃｋｅ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９４年、第３５巻、６０２１〜６０２４ページに記載されているように、ビス−ｔ−ＢＯＣヒドロキシルアミン１０−４をアルキル化した後、中間体１０−５を塩酸で脱保護することによるものである。
【０１７７】
【化１８】
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【０１７８】
スキーム１１は、４−ニトロ−５−メチルピリジン１１−１からアザインダゾール１１−３および１１−４を調製するための方法を示すものである。１１−１を水素化した後、中間体を酢酸中にて亜硝酸ナトリウムで処理すると、アザインダゾール１１−２を得ることができる。この中間体を、４−フルオロ臭化ベンジルおよび炭酸カリウムなどの塩基で処理して、両方のアザインダゾール異性体１１−３および１１−４を得ることができ、これら異性体は、クロマトグラフィーまたは当業者に知られている他の方法によって分離することができる。５−アザインダゾール１１−３および１１−４への代替経路は、文献（Ｈｅｎｎ，Ｌ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．第１巻、１９８４年、２１８９ページ；Ｍｏｌｉｎａ，Ｐ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９１年、第４７巻、６７３７ページ）に記載されている。
【０１７９】
【化１９】
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【０１８０】
スキーム１２は、４−置換アザインドール１２−１２の合成を示すものである。２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル１２−１（Ｗｅｅ，Ａ．Ｇ．Ｈ．、Ｓｈｕ，Ａ．Ｙ．Ｌ．、Ｄｊｅｒａｓｓｉ，Ｃ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４年、第４９巻、３３２７〜３３３６ページ）を、ＮａＨなどの塩基の存在下、有機ハロゲン化物で処理すると、ピロール１２−３を得ることができる。ＮＢＳなどの臭素供給源を使用して臭素化してから、過酸化ベンゾイルなどのラジカルイニシエーターを加えた後にラジカル臭素化を行って、化合物１２−４を得ることができ、これをトシルグリシンエステル１２−５（Ｇｉｎｚｅｌ  Ｋ．Ｄ．、Ｂｒｕｎｇｓ，Ｐ．、Ｓｔｅｃｋａｎ，Ｅ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８９年、第４５巻、１６９１〜１７０１ページ）と反応させると、１２−６を得ることができる。１２−６から１２−７への環化は、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基で処理すると、実施することができる。（例えばＰｄ／Ｃを用いる）触媒的な水素化分解によって、エステル１２−８を得ることができる。１２−８を有機ハロゲン化物、およびＮａＨなどの塩基で処理すると、１２−９を得ることができる。１２−８のヒドロキシ基は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、およびトリエチルアミンなどの塩基を使用して、トリフラート１２−１０に変換することができる。トリフラート１２−１０は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（Ｔ．Ｓａｋａｍｏｔｏ、Ｃ．Ｓａｔｏｈ、Ｙ．Ｋｏｎｄｏ、Ｈ．Ｙａｍａｎａｋａ、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、１９９３年、第４１巻、８１〜８６ページ）のような触媒を使用する、ＬｉＣｌの存在下でのトリブチルスタンニルエテン１２−１１とのスティルカップリング（Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．、１９８６年、第９８巻、５０４ページ；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、１９８６年、第２５巻、５０８ページ；Ｗ．Ｊ．Ｓｃｏｔｔ、Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９８６年、第１０８巻、３０３３ページ；Ｃ．Ａｍａｔｏｒｅ、Ａ．Ｊｕｔａｎｄ、およびＡ．Ｓｕａｒｅｚ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９３年、第１１５巻、９５３１〜９５４１ページ）などの、パラジウムを触媒とするカップリングを経ることができる。
【０１８１】
【化２０】
2009510157.tif 000022
【０１８２】
Ｒ３が−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ９、または−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９が上で規定したとおりである式（Ｉ）の化合物は、化学文献中に見られる方法を適合させることにより、当業者によって、スキーム１３に示すように調製することができる。例えば、ＭａｃＫｅｎｚｉｅ，Ａ．Ｒ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８６年、第４２巻、３２５９ページを参照されたい。中間体ニトロアザインドールを、水素などの還元剤の存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中でパラジウム担持炭素を使用するなどの当業者に知られている条件下で還元すると、所望のアミンを得ることができる。この所望のアミンは、前の還元ステップから単離せずに使用することができ、酸塩化物、酸無水物、または塩化スルホニルで処理すると、対応するアセトアミドまたはスルホンアミドを得ることができる。対応するエステル生成物は、塩基性の条件下でヒドロキシルアミンまたはＯ−アルキル化ヒドロキシルアミンを使用して、所望のヒドロキサメートに直接変換することができ、またはエステルを切断して対応するカルボン酸にした後、カップリングさせて、Ｎ−アルキル化、Ｏ−アルキル化、または遊離のヒドロキサメートを得ることができる。
【０１８３】
【化２１】
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【０１８４】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９が上で規定したとおりである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２である式（Ｉ）の化合物から、スキーム１４に示すように調製することができる。Ｒ３が−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２である式（Ｉ）の化合物は、当業者によって、上述の手順に従って調製することができる。次いで、これらの化合物を、溶媒中、例えばアセトン中で、オキシダント、例えば過マンガン酸カリウムの水溶液と反応させると、対応するカルボン酸を得ることができる。次いで、この酸を、カルボジイミドなどのカップリング試薬の存在下、また塩基、例えばＮ−メチルモルホリンの存在下で、溶媒中、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中にて、式ＨＮＲ８Ｒ９の適切なアミンと反応させると、所望のアミドを得ることができる。対応するエステル生成物は、塩基性条件でヒドロキシルアミンまたはＯ−アルキル化されたヒドロキシルアミンを使用して、所望のヒドロキサメートに直接変換することができ、またはエステルを対応するカルボン酸に切断した後、カップリングさせて、Ｎ−アルキル化、Ｏ−アルキル化、または遊離のヒドロキサメートを得ることができる。
【０１８５】
【化２２】
2009510157.tif 000024
【０１８６】
式（Ｉ）の化合物は、アザインドール環系の５位にカルボン酸エステル基を含む式（Ｉ）の化合物の前駆体から調製することができる。このような変換は、そのエステルをまず、溶媒中、例えばメタノール中にて、室温付近から約１００℃、例えば約５０℃の温度で、塩基、例えば水酸化リチウムまたはナトリウムと反応させて、対応するカルボン酸に変換することにより実現できる。
【０１８７】
次いで、対応するカルボン酸を、ヒドロキシルアミン、Ｎ−アルキルヒドロキシルアミン、Ｏ−アルキルヒドロキシルアミン、またはＮ，Ｏ−ジアルキルヒドロキシルアミンと反応させることができる。このような反応を、カップリング剤またはカップリング剤の組合せ、例えばカルボジイミドの存在下、また塩基、例えばアミンの存在下で行うと、所望の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【実施例】
【０１８８】
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を例示するものにすぎず、いかようにも本発明の範囲を限定するものではない。
【０１８９】
以下で記載する実施例では、以下の記述の中のすべての温度は別段の指摘がない限りセルシウス度（℃）であり、すべての部および百分率は別段の指摘がない限り重量である。
【０１９０】
様々な出発材料および他の試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙやＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．などの民間の供給元から購入し、別段の指摘がない限りそれ以上精製せずに使用した。
【０１９１】
以下で記載する反応は、正圧の窒素、アルゴン中で、または乾燥用チューブを用いて、無水溶媒中にて（別段の記述がない限り）周囲温度で実施した。分析用薄層クロマトグラフィーは、裏面がガラス製のシリカゲル６０°Ｆ２５４プレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ（０．２５ｍｍ））で実施し、適切な溶媒比率（ｖ／ｖ）で溶出した。反応は、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって評価し、出発材料の消費によって判断して終了した。ＴＬＣプレートは、ＵＶ、ホスホモリブデン酸染色、またはヨウ素染色によって可視化した。
【０１９２】
特記しない限り、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ機器によって３００ＭＨｚで作動させて記録し、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは７５ＭＨｚで記録した。ＮＭＲスペクトルは、クロロホルム（７．２５ｐｐｍおよび７７．００ｐｐｍ）またはＤＭＳＯ−ｄ６（（２．５０ｐｐｍおよび３９．５２ｐｐｍ））を基準標準物質として使用し、ＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３溶液として得られた（ｐｐｍで報告された）。他のＮＭＲ溶媒は、必要に応じて使用した。ピークの多重度を報告する際、以下の略語を使用する。すなわち、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝ブロード、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線。カップリング定数を示す際はヘルツで報告する。
【０１９３】
赤外スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＦＴ−ＩＲ分光計によって未希釈の油状物、ＫＢｒペレット、またはＣＤＣｌ３溶液として記録し、報告する際は波数（ｃｍ−１）で行う。質量スペクトルは、ＬＣ／ＭＳまたはＡＰＣＩを使用して得た。すべての融点は補正していない。
【０１９４】
すべての最終生成物は、９５％より高い純度を有する（波長２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでのＨＰＬＣによる）。
【０１９５】
本明細書中の化合物のすべての元素分析では、別段の指定がない限り、理論値の０．４％内のＣ、Ｈ、およびＮの分析値を示し、「Ｃ、Ｈ、Ｎ」として報告する。
【０１９６】
以下の実施例および調製例では、「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ａｃ」はアセチルを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｐｈ」はフェニルを意味し、（ＰｈＯ）２ＰＯＣｌはクロロジフェニルホスファートを意味し、「ＨＣｌ」は塩酸を意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「Ｎａ２ＣＯ３」は炭酸ナトリウムを意味し、「ＮａＯＨ」は水酸化ナトリウムを意味し、「ＮａＣｌ」は塩化ナトリウムを意味し、「ＮＥｔ３」はトリエチルアミンを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＣ」はジイソプロピルカルボジイミドを意味し、「ＨＯＢｔ」はヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、「Ｈ２Ｏ」は水を意味し、「ＮａＨＣＯ３」は炭酸水素ナトリウムを意味し、「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸カリウムを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ｉ−ＰｒＯＡｃ」酢酸イソプロピルを意味し、「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＡｃＣｌ」は塩化アセチルを意味し、「ＣＨ２Ｃｌ２」は塩化メチレンを意味し、「ＭＴＢＥ」はメチルｔ−ブチルエーテルを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＳＯＣｌ２」は塩化チオニルを意味し、「Ｈ３ＰＯ４」はリン酸を意味すし、「ＣＨ３ＳＯ３Ｈ」はメタンスルホン酸を意味し、「Ａｃ２Ｏ」は無水酢酸を意味し、「ＣＨ３ＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＫＯＨ」は水酸化カリウムを意味する。
【０１９７】
（実施例Ａ）
１−（４−フルオロベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０１９８】
【化２３】
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アザインドールメチルエステル（３．５３ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶かした、攪拌した溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（３５ｍＬ、２４８．３ｍｍｏｌ）を加えた後、１当量分の硝酸アンモニウム（４．９４ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳによって反応が完了したと判断されるまで、硝酸アンモニウムを２時間毎に加えた。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液に注いで失活させ、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄褐色の固体（４．２０ｇ、１００％）を得、これをそれ以上精製せずに次のステップに持ち越した。
【０１９９】
（実施例Ｂ）
１−（４−フルオロベンジル）−３−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
３−ニトロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（１０．０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（新鮮なボトル、０．５Ｌ）溶液を、窒素で十分にフラッシュした。窒素雰囲気中でＰｄ／Ｃ（１０％、１．０ｇ）を加えた。水素を溶液に１時間バブルし、その後反応フラスコを水素バルーンで２日間攪拌した。次いで、窒素雰囲気中にて混合物を二重の濾紙で濾過し、新鮮なＰｄ／Ｃ（１．０ｇ）を加えた。水素を溶液に１時間バブルし、その後反応フラスコを水素バルーンで４日間攪拌した。次いで、混合物を窒素雰囲気中にて二重の濾紙で濾過し、真空中で蒸発にかけて、粗製の１−（４−フルオロベンジル）−３−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルを油状物として得、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０２００】
（実施例Ｃ）
１−（４−フルオロベンジル）−３−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルと酸塩化物、酸無水物、または塩化スルホニルとの反応
粗製の１−（４−フルオロベンジル）−３−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（２８．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気中で無水ＴＨＦ（０．１１Ｍ）に溶解させた。酸塩化物、酸無水物、または塩化スルホニル（１．１７当量）とＤＩＰＥＡ（１．４０当量）とを加え、得られる混合物を１８時間攪拌した。真空中で溶媒を蒸発させて、粗生成物を油状物として得た。この油状物を、ＲＰ−シリカおよびアセトニトリル：水（１：４〜１：１）の溶媒勾配を使用する逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、所望の生成物を固体として得た。
【０２０１】
（実施例Ｄ）
１−（４−フルオロベンジル）−５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸の調製
３−ジメチルアミノメチル−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（６．２９ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のアセトン（１２５ｍＬ）溶液に、過マンガン酸カリウム（２８．９ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の水（５５０ｍＬ）溶液を２時間かけて滴下した。３時間後、反応混合物をセライトで濾過し、残渣を水で洗浄した。合わせた濾液と洗液を濃塩酸でｐＨ５に酸性化した。生成した沈殿を濾別し、水で洗浄し、４０℃の真空オーブンで一晩乾燥させて、１−（４−フルオロベンジル）−５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（３．２２ｇ）を淡い赤色の固体として得た。
【０２０２】
（実施例Ｅ）
１−（４−フルオロベンジル）−５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸とアミンとの反応
アルゴン雰囲気中で、１−（４−フルオロベンジル）−５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（９．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＭＦ（０．４８Ｍ）懸濁液に、ＮＭＭ（１．２当量）およびＣＤＭＴ（１．２当量）を加えた。１．５時間後、適切なアミン（１．５当量）を加え、攪拌を２２時間続けた。水を加え、得られる混合物を酢酸エチルで４回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール  ９８：２〜６：１）によってさらに精製して、所望のアミドを得た。
【０２０３】
（実施例Ｆ）
３−（クロロスルホニル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルとアミンとの反応
３−（クロロスルホニル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルの調製。１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をクロロスルホン酸（６ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、二塩化スルフリル（３ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。室温で一晩攪拌した後、溶液を氷に滴下し、生じた白色の沈殿を濾別し、真空中で乾燥させた。
【０２０４】
３−クロロスルホニル−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（２．４９ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気中でＤＩＰＥＡ（１．３７０ｍＬ、７．８４ｍｍｏｌ）および適切なアミン（塩化スルホニル１当量あたり１〜２当量）を加えた。１８時間攪拌した後、クエン酸（水溶液、１０％、３０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、相分離器で乾燥させ、真空中で蒸発にかけて、所望の生成物を得た。
【０２０５】
（実施例Ｇ）
カルボン酸エステルからのヒドロキサメートの調製
【０２０６】
【化２４】
2009510157.tif 000026
適切なカルボン酸エステル（１．０当量）のメタノール（０．０５Ｍ）溶液に、水酸化リチウム水溶液（３Ｍ、３．０当量）を加えた。混合物を２日間かけて５０℃に加熱した。必要ならば、追加分の水酸化リチウムを使用してもよい。得られる混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化し、真空中で溶媒を蒸発させた。残渣をアセトン中で２日間攪拌した。得られる固体を濾別し、乾燥させて、所望のカルボン酸を得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０２０７】
【化２５】
2009510157.tif 000027
アルゴン雰囲気中で、適切なカルボン酸（３．６１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．３６Ｍ）溶液に、ＮＭＭ（１．２当量）およびＣＤＭＴ（１．２当量）を加えた。１．５時間後、ヒドロキシルアミン、Ｎ−アルキルヒドロキシルアミン、Ｏ−アルキルヒドロキシルアミン、またはＮ，Ｏ−ジアルキルヒドロキシルアミン（１０．０当量）を加え、攪拌を約２１時間続けた。ブラインおよび水を加え、得られる混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣を、適切な溶媒（エタノール、２−プロパノール、ジイソプロピルエーテル、またはこれらの混合物）からの結晶化、またはカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）、または両方の組合せによって場合によりさらに精製して、所望の生成物を得た。
【０２０８】
【表１−１】
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【０２０９】
【表１−２】
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【０２１０】
【表１−３】
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【０２１１】
【表１−４】
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【０２１２】
【表１−５】
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【０２１３】
【表１−６】
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【０２１４】
【表１−７】
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【０２１５】
【表１−８】
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【０２１６】
【表１−９】
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【０２１７】
【表１−１０】
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【０２１８】
【表１−１１】
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【０２１９】
【表１−１２】
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【０２２０】
【表１−１３】
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【０２２１】
【表１−１４】
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【０２２２】
【表１−１５】
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【０２２３】
（実施例４３）
インテグラーゼ鎖転移シンチレーション近接アッセイ
オリゴヌクレオチド：オリゴヌクレオチド＃１−５’−（ビオチン）ＣＣＣＣＴＴＴＴＡＧＴＣＡＧＴＧＴＧＧＡＡＡＡＴＣＴＣＴＡＧＣＡ−３’（配列番号１）およびオリゴヌクレオチド＃２−５’−ＡＣＴＧＣＴＡＧＡＧＡＴＴＴＴＣＣＡＣＡＣＴＧＡＣＴＡＡＡＡＧ−３’（配列番号２）は、ＴｒｉＬｉｎｋ  ＢｉｏＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（米国カリフォルニア州サンディエゴ）によって合成されたものとした。このアニーリングされた産物は、ウイルスゲノムのＬＴＲ  Ｕ５配列に由来する前処理されたウイルスｄｓ−ＤＮＡである。オリゴヌクレオチド＃２にアニーリングされたオリゴヌクレオチド＃１の３’ジ−デオキシ誘導体を使用して、非特異的な相互作用があるか試験するためのｄｓ−ＤＮＡ対照を作成した。ｄｓ−ＤＮＡのビオチン標識されていない鎖の５’末端にあるＣＡオーバーハングは、２塩基対短くした相補的なＤＮＡオリゴヌクレオチドを使用して人工的に作った。この配置により、鎖転移機序の前のインテグラーゼ酵素の３’プロセシングステップが必要なくなる。
【０２２４】
宿主ｄｓ−ＤＮＡは、両方ともＴｒｉＬｉｎｋ  ＢｉｏＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（米カリフォルニア州サンディエゴ）によって合成された、アニーリングされたオリゴヌクレオチド＃３−５−ＡＡＡＡＡＡＴＧＡＣＣＡＡＧＧＧＣＴＡＡＴＴＣＡＣＴ−３’（配列番号３）およびオリゴヌクレオチド＃４−５’−ＡＡＡＡＡＡＡＧＴＧＡＡＴＴＡＧＣＣＣＴＴＧＧＴＣＡ−３’（配列番号４）から、未標識および［３Ｈ］−チミジン標識された産物として調製した。このアニーリングされた産物は、オーバーハングしているポリ（ｄＡ）の３’末端を有した。宿主ＤＮＡは、比活性が＞９００Ｃｉ／ｍｍｏｌである５’−平滑断端ｄｓ−ＤＮＡが得られるように、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．（マサチューセッツ州ボストン）によって、１２／１の比の［メチル−３Ｈ］ｄＴＴＰ／冷ｄｓ−ＤＮＡを用いる酵素的な方法を使用してカスタム放射標識されたものとした。放射標識された産物は、ＮＥＮＳＯＲＢカートリッジを使用して精製し、安定化された水溶液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中で保存した。最終的な放射標識産物は、宿主ｄｓ−ＤＮＡの両方の５’末端に６個の［３Ｈ］−チミジンヌクレオチドを有するものであった。
【０２２５】
試薬：ストレプトアビジン−コートされたポリビニルトルエン（ＰＶＴ）ＳＰＡビーズは、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（米国ニュージャージー州Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ）から購入した。塩化セシウムは、Ｓｈｅｌｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．（米国コネティカット州シェルトン）から購入した。白色のポリスチレン製平底非結合表面９６ウェルプレートは、Ｃｏｒｎｉｎｇから購入した。他のすべての緩衝剤構成成分は、別段の指摘がない限り、Ｓｉｇｍａ（米国ミズーリ州セントルイス）から購入した。
【０２２６】
酵素の構築：全長の野生型ＨＩＶ−１インテグラーゼ（ＳＦ１）配列（アミノ酸１〜２８９）は、ｐＥＴ２４ａベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ、米国ウィスコンシン州マディソン）中で構築した。この構築物は、ＤＮＡシークエンシングによって確認した。
【０２２７】
酵素の精製：全長野生型ＨＩＶインテグラーゼをＥ．ｃｏｌｉ  ＢＬ２１（ＤＥ３）細胞中で発現させ、細胞が６００ｎｍで光学密度が０．８〜１．０に到達したとき、１ｍＭのイソプロピル−１チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）で誘発した。細胞を、微流体化（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄａｔｉｏｎ）によって、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０、７５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭの４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホニルフルオライドＨＣｌ（ＡＥＢＳＦ）に溶解させた。次いで、可溶化液を、Ｓｏｒｖａｌｌ  ＲＣ−５ＢのＧＳＡローターにおいて４℃で２０分間、１１ｋｒｐｍで遠心分離した。上清を廃棄し、ペレットを５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０、７５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＡＥＢＳＦに再懸濁し、４０ｍＬ容Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーにおいて氷上で２０分間ホモジナイズした。次いで、ホモジネートをＳｏｒｖａｌｌ  ＲＣ−５ＢのＳＳ３４ローターにおいて４℃で２０分間、１１ｋｒｐｍで遠心分離した。上清を廃棄し、ペレットを５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０、７５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２５ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、５ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＡＥＢＳＦに再懸濁した。次いで、調製物をＳｏｒｖａｌｌ  ＲＣ−５ＢのＳＳ３４ローターにおいて４℃で２０分間、１１ｋｒｐｍで遠心分離した。
【０２２８】
次いで、上清を５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０、２５ｍＭのＣＨＡＰＳ、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＡＥＢＳＦで１：１希釈し、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、３７５ｍＭのＮａＣｌ、２５ｍＭのＣＨＡＰＳ、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＡＥＢＳＦで予め平衡化したＱ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラムに装入した。ピークにかけての流量を収集し、ＮａＣｌを５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０、２５ｍＭのＣＨＡＰＳ、１ｍＭのＤＴＴ、０．５ｍＭのＡＥＢＳＦで０．１Ｍに希釈し、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０、１００ｍＭのＮａＣｌ、２５ｍＭのＣＨＡＰＳ、１ｍＭのＤＴＴ、０．５ｍＭのＡＥＢＳＦで予め平衡化したＳＰ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラムに装入した。カラムを平衡化緩衝液で洗浄した後、１００〜４００ｍＭのＮａＣｌ勾配をかけた。溶出されたインテグラーゼを濃縮し、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０、５００ｍＭのＮａＣｌ、２５ｍＭのＣＨＡＰＳ、１ｍＭのＤＴＴ、０．５ｍＭのＡＥＢＳＦを使用してＳ−３００ゲル拡散カラムに流した。このカラムからのピークを０．７６ｍｇ／ｍＬに濃縮し、−７０℃で保存し、後に鎖転移アッセイに使用した。すべてのカラムは、４℃の低温室で管理した。
【０２２９】
ウイルスＤＮＡビーズの調製：ストレプトアビジンでコートされたＳＰＡビーズを、２５ｍＭの３−モルホリノプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）（ｐＨ７．２）および１．０％のＮａＮ３に懸濁させて、２０ｍｇ／ｍＬとした。２５ｐｍｏｌｅのｄｓ−ＤＮＡを、１ｍｇの懸濁したＳＰＡビーズと混ぜ合わせる（５０μＭのウイルスＤＮＡ  １０μＬと２０ｍｇ／ｍＬのＳＰＡビーズ１ｍＬ）ことによって、ビオチン標識されたウイルスＤＮＡを水和したＳＰＡビーズにバッチ操作で結合させた。混合物を時々混合しながら２２℃で最低２０分間インキュベートした後、２５００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。しかし、遠心分離の速度および時間は、特定の遠心機および条件に応じて様々でよい。上清を除去し、ビーズを２５  ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）および１．０％のＮａＮ３に懸濁させて、２０ｍｇ／ｍＬとした。ウイルスＤＮＡビーズは、４℃で保存したとき数週間安定であった。ジデオキシウイルスＤＮＡを同じようにして調製して、対照ジデオキシウイルスＤＮＡビーズを得た。
【０２３０】
インテグラーゼ−ＤＮＡ複合体の調製：アッセイ緩衝液を、２５０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）、５００ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭの３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホン酸（ＣＨＡＰＳ）、０．５％の（オクチルフェノキシ）ポリエトキシエタノール（ＮＰ４０）（ＩＧＥＰＡＬ−ＣＡ）、および０．０５％のＮａＮ３の１０倍保存物として作製した。ウイルスＤＮＡビーズを、３ｍＭのＭｇＣｌ２、１％のＤＭＳＯ、および１０ｍＭの新鮮なＤＴＴをプラスした１倍アッセイ緩衝液に希釈して、２．６７ｍｇ／ｍＬとした。希釈したウイルスＤＮＡビーズとインテグラーゼを濃度３８５ｎＭで混ぜ合わせた後、２２℃で穏やかに攪拌しながら最低２０分間インキュベートすることによって、インテグラーゼ（ＩＮ）とウイルスＤＮＡビーズとをバッチ操作で予め複合体にした（ＩＮ／ウイルスＤＮＡ／ビーズ複合体）。サンプルは、アッセイウェルに移すまで２２℃に保った。
【０２３１】
宿主ＤＮＡの調製：宿主ＤＮＡは、８．５ｍＭのＭｇＣｌ２および１５ｍＭのＤＴＴをプラスした１倍アッセイ緩衝液で希釈した未標識宿主ＤＮＡと［３Ｈ］Ｔ標識宿主ＤＮＡの混合物として２００ｎＭに調製した。用いた濃度は、４ｎＭの［３Ｈ］Ｔ標識宿主ＤＮＡおよび１９６ｎＭの未標識宿主ＤＮＡであった。この比は、阻害剤などのモジュレーターなしで２０００〜３０００ＣＰＭのＳＰＡシグナルを生じる。
【０２３２】
鎖転移シンチレーション近接アッセイ：鎖転移反応は、９６ウェルマイクロタイタープレートで実施し、最終的な酵素反応体積は１００μＬとした。１０％のＤＭＳＯで希釈した１０μｌの化合物または試験試薬をアッセイウェルに加えた後、６５μＬのＩＮ／ウイルスＤＮＡ／ビーズ複合体を加え、プレート振盪機で混合した。次いで、２５μＬの宿主ＤＮＡをアッセイウェルに加え、プレート振盪機で混合した。アッセイプレートを３７℃のドライブロックヒーターに移して鎖転移反応を開始した。酵素反応が線形の範囲内になることがわかっている５０分のインキュベート時間を用いた。アッセイウェル中のインテグラーゼおよび宿主ＤＮＡの最終濃度は、それぞれ２４６ｎＭおよび５０ｎＭであった。
【０２３３】
７０μＬの停止緩衝液（１５０ｍＭのＥＤＴＡ、９０ｍＭのＮａＯＨ、および６ＭのＣｓＣｌ）をウェルに加えて、インテグラーゼ鎖転移反応を終えた。停止緩衝液の構成成分が機能して酵素活性（ＥＤＴＡ）を終結させ、組み込まれていないＤＮＡ鎖を分離するのに加えてインテグラーゼ／ＤＮＡ複合体を解離させ（ＮａＯＨ）、ＳＰＡビーズをウェルの表面に浮かせて、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）プレートシンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．（マサチューセッツ州ボストン））のＰＭＴ検出器により近い範囲にくるようにする。停止緩衝液を加えた後、プレートをプレート振盪機で混合し、透明なテープでシールし、２２℃で最低６０分間インキュベートした。ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）プレートシンチレーションカウンターを［３Ｈ］−ＰＶＴ  ＳＰＡビーズに最適な設定で使用して、アッセイシグナルを測定した。ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）プログラムには、化合物の色吸収についてのデータを正規化するための消失標準化曲線が組み込まれている。１分あたりの消失補正カウント（ＱＣＰＭ）のデータ値を用いて、インテグラーゼ活性を定量化した。カウントする時間は２分／ウェルとした。
【０２３４】
インテグラーゼ鎖転移反応を最適化するために、ジデオキシウイルスＤＮＡビーズを使用した。ウイルスｄｓ−ＤＮＡ配列がジデオキシで終結していると、インテグラーゼによるウイルスＤＮＡの宿主ＤＮＡへの増殖性の組込みが妨げられる。すなわち、ジデオキシウイルスＤＮＡ存在下でのアッセイシグナルは、非特異的な相互作用の尺度である。アッセイパラメータは、ジデオキシウイルスＤＮＡビーズとの反応が、アッセイの真のバックグラウンドと厳密に一致したアッセイシグナルを与えるところまで最適化した。真のアッセイバックグラウンドは、インテグラーゼなしのすべてのアッセイ構成要素（ウイルスＤＮＡおよび［３Ｈ］−宿主ＤＮＡ）との反応であると定義した。
【０２３５】
化合物活性の決定：化合物の阻害パーセントは、式（１−（（ＱＣＰＭサンプル−ＱＣＰＭ最小）／（ＱＣＰＭ最大−ＱＣＰＭ最小）））×１００を使用して算出した。最小値は、化合物のＩＣ５０の１００倍の濃度の既知の阻害剤存在下でのアッセイシグナルである。最小シグナルは、アッセイの真のバックグラウンドに近い。最大値は、化合物なしでの（すなわちＤＭＳＯ中化合物の代わりにＤＭＳＯを用いての）、インテグラーゼによって媒介される活性について得られるアッセイシグナルである。
【０２３６】
化合物を、アッセイでの試験に要望される濃度の１００倍の濃度（一般に５ｍＭ）で１００％  ＤＭＳＯ中に調製した後、化合物を１００％  ＤＭＳＯで希釈して、１／２対数の希釈間隔で１１点の滴定曲線を作成した。化合物サンプルをさらに水で１０倍希釈し、アッセイウェルに移した。阻害性化合物の阻害百分率は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍカーブフィッティングソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して非線形回帰、すなわちＳ字形用量反応方程式（可変スロープ）に当てはめた値を用いて上述のように決定した。濃度曲線は二通りに評価し、次いで独立した実験で繰り返した。
【０２３７】
（実施例４４）
ＨＩＶ−１細胞保護アッセイ
潜在的なモジュレーター化合物（試験化合物）の抗ウイルス活性を、ＨＩＶ−１のＲＦ系統、ＣＥＭ−ＳＳ細胞、およびＸＴＴ色素還元法（Ｗｅｉｓｌｏｗ，Ｏ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．第８１巻：５７７〜５８６ページ（１９８９年））を使用するＨＩＶ−１細胞保護アッセイで判定した。対象細胞を、約９０％の死滅をもたらすｍｏｉ（例えば約０．０２５〜約０．８１９の範囲のｍｏｉ）でＨＩＶ−１  ＲＦウイルスに感染させ、または培地のみで偽感染させ、半対数希釈の試験化合物を含有する９６ウェルプレートに、約２００μＬの媒質も加えながらウェルあたり２×１０４細胞で加えた。６日後、５０μｌのＸＴＴ溶液（１ｍｇ／ｍｌのＸＴＴテトラゾリウムおよび２０ｎＭのフェナジンメトスルファート）をウェルに加え、プレートを４時間再インキュベートした。産生されたＸＴＴホルマザンの量によって測定される生存能を、４５０ｎｍでの吸光度によって分光光度的に定量化した。
【０２３８】
ＣＰＥアッセイからのデータは、化合物で処理した細胞において産生されたホルマザンの、非感染化合物なし細胞のウェルで産生されたホルマザンに対するパーセントとして示した。５０パーセント有効濃度（ＥＣ５０）は、感染させた化合物処理した細胞でのホルマザン産生の百分率を、感染させていない化合物なしの細胞によって産生されたものの５０％に増加させる化合物濃度として算出した。５０％細胞傷害性濃度（ＣＣ５０）は、感染していない化合物処理した細胞で産生されたホルマザンの百分率を、感染していない化合物なしの細胞で産生されたものの５０％に減少させた化合物濃度として算出した。治療係数は、細胞傷害性（ＣＣ５０）を抗ウイルス活性（ＥＣ５０）で割って算出した。
【０２３９】
【表２】
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【国際調査報告】
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