(57)【要約】  特定の新規Ｎアシル化スピロピペリジン誘導体はヒトメラノコルチン受容体のリガンドであり、そして特に、ヒトメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的リガンドである。従ってそれらはＭＣ−４Ｒの調節に応答する疾患及び障害、例えば肥満、糖尿病、ニコチン中毒、アルコール中毒、性機能不全、例えば勃起不全及び雌性機能不全の治療、制御又は予防に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2009510067.tif 000082
［式中、
Ａは窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含有するヘテロアリール環であり、ここでＡにおける炭素、窒素若しくは硫黄は無置換であるか、又はＲ４から選択される１〜２個の基で置換されており、
Ｘ及びＹは一緒になって−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−を形成するか、又は、
Ｘ及びＹの一方はＣ（Ｒ６）２であり、そして他方は下記：
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ６）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（５）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）２、
（６）酸素、
（７）硫黄、
（８）Ｓ（Ｏ）、及び、
（９）Ｓ（Ｏ）２、
からなる群より選択されるか、
又は、Ｘ及びＹの一方はＮＲ９であり、そして他方は下記：
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｃ（Ｏ）、
（３）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）２、
（５）Ｓ（Ｏ）、及び、
（６）Ｓ（Ｏ）２、
からなる群より選択されるか、
又は、Ｘ及びＹの一方はＣ（Ｏ）であり、そして他方は下記：
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ６）、
（３）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（４）酸素、及び、
（５）硫黄、
からなる群より選択され、
Ｚは独立して下記：
（１）ＣＨ、及び、
（２）Ｎ、
からなる群より選択され、
ただしＺがＮである場合は、Ｒ１は−ＮＲ７Ｒ８ではなく；
Ｒ１は下記：
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、
（３）アミジノ、
（４）Ｃ１−４アルキルイミノイル、
（５）Ｃ１−１０アルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（９）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（１０）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（１２）Ｃ（Ｏ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（１３）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、
（１４）−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（１５）−Ｃ（Ｏ）フェニル、及び、
（１６）−Ｃ（Ｏ）ナフチル、
からなる群より選択され、
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、Ｒ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、Ｒ３及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で置換されており、
Ｒ２は下記：
（１）フェニル、
（２）ナフチル、及び、
（３）ヘテロアリール、
からなる群より選択され、
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、Ｒ１０から独立して選択される基１〜３個で置換されており、
各Ｒ３は独立して下記：
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＯＲ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（１２）ＮＯ２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２４）ＣＦ３、
（２５）ＣＨ２ＣＦ３、
（２６）ＯＣＦ３、及び、
（２７）ＯＣＨ２ＣＦ３、
からなる群より選択され、
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか、又はここで、２個の置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合にそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し、
各Ｒ４は独立して下記：
（１）水素、
（２）Ｃ１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（４）ハロゲン、
（５）ＯＲ５、
（６）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（８）ＣＦ３、
（９）ＣＨ２ＣＦ３、
（１０）ＯＣＦ３、及び、
（１１）ＯＣＨ２ＣＦ３、
からなる群より選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル及び（ＣＨ２）は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか、又はここで、２個の置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合にそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し、
各Ｒ５は独立して下記：
（１）水素、
（２）Ｃ１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、及び、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ビシクロアルキル、
からなる群より選択され、
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキル及び（ＣＨ２）は無置換であるか、又は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されているか、又はここで、２個のＲ５基はそれらが結合している原子と一緒になってＯ、Ｓ及び−ＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい４〜８員の単環又は２環の環系を形成し、
各Ｒ６は独立して下記：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１２）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、
（１３）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５）２、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５）２、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−８アルキル、
（２４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｒ５、
（２５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、及び、
（２６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、
からなる群より選択され、
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、Ｒ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、Ｒ３及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で置換されており、そしてここで、Ｒ６における何れかのメチレン炭素（ＣＨ２）は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されているか、又はここで、Ｒ６基２個はそれらが結合している原子と一緒になってＯ、Ｓ及び−Ｎから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい３〜７員の単環を形成し、ここで単環は無置換であるか、又は、炭素又は窒素上でＲ３及びオキソから独立して選択される基１〜３個で置換されており、
各Ｒ７及びＲ８は独立して下記：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ３−７シクロアルキル、
（４）Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、
（５）フェニル、
（６）ナフチル、及び、
（７）ヘテロアリール、
からなる群より選択され、
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、Ｒ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、Ｒ３及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で置換されており、
各Ｒ９は独立して下記：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、
（９）−ＯＲ５、
（１０）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１１）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、及び、
（１２）−Ｎ（Ｒ５）２、
からなる群より選択され、
ここでヘテロアリールは無置換であるか、又は、Ｒ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、Ｒ３及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で置換されており、そしてここでＲ９における何れかのメチレン（ＣＨ２）は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されているか；又はここで、２個のＲ９基はそれらが結合している原子と一緒になってＯ、Ｓ及び−Ｎから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい３〜７員の単環を形成し、ここで単環は無置換であるか、又は、炭素又は窒素上でＲ３及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で置換されており、
各Ｒ１０は独立して下記：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（８）ハロゲン、
（９）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（１３）ＮＯ２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２５）ＣＦ３、
（２６）ＣＨ２ＣＦ３、
（２７）ＯＣＦ３、及び、
（２８）ＯＣＨ２ＣＦ３、
からなる群より選択され、
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか、又はここで、２個の置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合にそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し、
各Ｒ１１は独立して下記：
（１）水素、
（２）−ＯＨ、
（３）Ｃ１−８アルキル、
（４）−ＯＣ１−８アルキル、
（５）ハロゲン、
（６）−ＮＲ５、
（７）−ＳＲ５、及び、
（８）−ＣＦ３、
からなる群より選択され、
ここで、２個のＣ１−８アルキル置換基はそれらが結合している原子と一緒になって４〜８員の環を形成することができ、
ｒは１又は２であり、
ｓは１又は２であり、
ｎは０、１、２又は３であり、そして、
ｐは０、１又は２である］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａがピリジン、チオフェン、フラン、チアゾール、ピラゾール、ピリミジン、ピラジン及びキノリンよりなる群から選択されるヘテロアリール環であり、ここでＡにおけるその炭素、窒素及び硫黄は無置換であるか、又はＲ４から選択される基１〜２個で置換されている請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２は無置換であるか、又はＲ１０から独立して選択される基１〜３個で置換されているフェニル又はピリジンである請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２は無置換であるか、又はＲ１０から独立して選択される基１〜３個で置換されているフェニルである請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ＺがＣＨである請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ＺがＮである請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ｒが１又は２であり、ｓは１である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
下記に示すトランス型の相対的な立体化学的配置：
【化２】
2009510067.tif 000083
［式中、
Ｕ及びＶは独立してＮ及びＣＲ４よりなる群から選択され、そしてＵ及びＹの少なくとも１つはＮであり；
Ｘは下記：
（１）ＣＨ２、
（２）ＣＨＣ１−６アルキル、
（３）ＮＲ９、
（４）酸素、及び、
（５）硫黄、
からなる群より選択され；
Ｙは下記：
（１）−Ｃ（Ｒ６）２、
（２）−ＮＲ６、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）Ｃ＝ＣＨ（Ｒ６）、
（５）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（６）酸素、
（７）硫黄、
（８）Ｓ（Ｏ）、及び、
（９）Ｓ（Ｏ）２、
からなる群より選択され；
ただしＹが−ＮＲ６、硫黄又は酸素である場合は、Ｘは酸素、硫黄又は−ＮＲ９ではなく；
Ｚは独立して下記：
（１）ＣＨ、及び、
（２）Ｎ、
からなる群より選択され；
ただしＺがＮである場合は、Ｒ１は−ＮＲ７Ｒ８ではなく；
Ｒ１は下記：
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、
（３）アミジノ、
（４）Ｃ１−４アルキルイミノイル、
（５）Ｃ１−１０アルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（９）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（１０）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（１２）Ｃ（Ｏ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（１３）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、
（１４）−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（１５）−Ｃ（Ｏ）フェニル、及び、
（１６）−Ｃ（Ｏ）ナフチル、
からなる群より選択され；
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、Ｒ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、Ｒ３及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ２は下記：
（１）フェニル、
（２）ナフチル、及び、
（３）ヘテロアリール、
からなる群より選択され；
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、Ｒ１０から独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ３は下記：
（１）Ｃ１−８アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＯＲ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１３）ＮＯ２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｓ（Ｏ）ｐＲ５）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２５）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２６）ＣＦ３、
（２７）ＣＨ２ＣＦ３、
（２８）ＯＣＦ３、及び、
（２９）ＯＣＨ２ＣＦ３、
よりなる群から選択され；
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される置換基１〜３個で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される置換基１〜３個で置換されているか、又はここで、置換基２個が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合にそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは独立して下記：
（１）水素、
（２）Ｃ１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（４）ハロゲン、
（５）ＯＲ５、
（６）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（８）ＣＦ３、
（９）ＣＨ２ＣＦ３、
（１０）ＯＣＦ３、及び、
（１１）ＯＣＨ２ＣＦ３、
からなる群から選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキル及び（ＣＨ２）は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか、又はここで、２個の置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合にそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
各Ｒ５は独立して下記：
（１）水素、
（２）Ｃ１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、及び、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ビシクロアルキル、
からなる群より選択され；
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキル及び（ＣＨ２）は無置換であるか、又は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されているか、又はここで、２個のＲ５基はそれらが結合している原子と一緒になってＯ、Ｓ及び−ＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい４〜８員の単環又は２環の環系を形成し；
各Ｒ６は独立して下記：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１２）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、
（１３）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５）２、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５）２、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−８アルキル、
（２４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｒ５、
（２５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、及び、
（２６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、
からなる群より選択され；
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、Ｒ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、Ｒ３及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で置換されており、そしてここで、Ｒ６における何れかのメチレン（ＣＨ２）は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されているか、又はここで、２個のＲ６基はそれらが結合している原子と一緒になってＯ、Ｓ及び−Ｎから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい３〜７員の単環を形成し、ここで単環は無置換であるか、又は、炭素又は窒素上でＲ３及びオキソから独立して選択される基１〜３個で置換されており；
各Ｒ７及びＲ８は独立して下記：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ３−７シクロアルキル、
（４）Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、
（５）フェニル、
（６）ナフチル、及び、
（７）ヘテロアリール、
からなる群より選択され；
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、Ｒ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、Ｒ３及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
各Ｒ９は独立して下記：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、
（９）−ＯＲ５、
（１０）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１１）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、及び、
（１２）−Ｎ（Ｒ５）２、
からなる群より選択され；
ここでヘテロアリールは無置換であるか、又は、Ｒ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、Ｒ３及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で置換されており、そしてここでＲ９における何れかのメチレン（ＣＨ２）は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されているか；又はここで、２個のＲ９基はそれらが結合している原子と一緒になってＯ、Ｓ及び−Ｎから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい３〜７員の単環を形成し、ここで単環は無置換であるか、又は、炭素又は窒素上でＲ３及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
各Ｒ１０は独立して下記：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（８）ハロゲン、
（９）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（１３）ＮＯ２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２４）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２５）ＣＦ３、
（２６）ＣＨ２ＣＦ３、
（２７）ＯＣＦ３、及び、
（２８）ＯＣＨ２ＣＦ３、
からなる群より選択され；
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか、又はここで、２個の置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合にそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
各Ｒ１１は独立して下記：
（１）水素、
（２）−ＯＨ、
（３）Ｃ１−８アルキル、
（４）−ＯＣ１−８アルキル、
（５）ハロゲン、
（６）−ＮＲ５、
（７）−ＳＲ５、及び、
（８）−ＣＦ３、
からなる群より選択され；
ここで、２個のＣ１−８アルキル置換基はそれらが結合している原子と一緒になって４〜８員の２環を形成することができ；
ｒは１又は２であり； 
ｓは１又は２であり；
ｎは０、１、２又は３であり；そして、
ｐは０、１又は２である］の構造式ＩＩａ又はＩＩｂの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
下記に示すトランス型の相対的な立体化学的配置：
【化３】
2009510067.tif 000084
［式中、
Ｘは酸素又はＣＨ２であり；
Ｙは下記：
（１）−Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｃ＝ＣＨ（Ｒ６）、及び、
（３）−ＮＲ９、
からなる群より選択され；
ただしＸが酸素である場合は、Ｙは−ＮＲ９ではなく；
Ｚは独立して下記：
（１）ＣＨ、及び、
（２）Ｎ、
からなる群より選択されるが；
ただしＺがＮである場合は、Ｒ１は−ＮＲ７Ｃ２−７へテロシクロアルキルではなく；
Ｒ１は下記：
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（４）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
からなる群より選択され；
ここで、ヘテロアリールは無置換であるか、又は、Ｒ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、そしてここで、アルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、Ｒ３及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ３は下記：
（１）水素
（２）Ｃ１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（８）ハロゲン、
（９）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１４）ＮＯ２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｓ（Ｏ）ｐＲ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２５）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２６）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２７）ＣＦ３、
（２８）ＣＨ２ＣＦ３、
（２９）ＯＣＦ３、及び、
（３０）ＯＣＨ２ＣＦ３、
からなる群より選択され；
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか、又はここで、２個の置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合にそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは独立して下記：
（１）水素、
（２）Ｃ１−８アルキル、
（３）ハロゲン、
（４）ＣＦ３、
からなる群より選択され；
ここで、アルキルは無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
各Ｒ５は独立して下記：
（１）水素、
（２）Ｃ１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、及び、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ビシクロアルキル、
からなる群より選択され；
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキル及び（ＣＨ２）は無置換であるか、又は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されているか、又はここで、２個のＲ５基はそれらが結合している原子と一緒になってＯ、Ｓ及び−ＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい４〜８員の単環又は２環の環系を形成し；
各Ｒ６は独立して下記：
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（６）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（７）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
からなる群より選択され；
ここで、ヘテロアリールは無置換であるか、又は、Ｒ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、そしてここで、Ｒ６における何れかのメチレン炭素（ＣＨ２）は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されており；
各Ｒ７及びＲ８は独立して下記：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ３−７シクロアルキル、
（４）Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、
（５）フェニル、
（６）ナフチル、及び、
（７）ヘテロアリール、
からなる群より選択され；
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、Ｒ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、Ｒ３及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
各Ｒ９は独立して下記：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、
（９）−ＯＲ５、
（１０）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１１）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、及び、
（１２）−Ｎ（Ｒ５）２、
からなる群より選択され；
ここでヘテロアリールは無置換であるか、又は、Ｒ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、Ｒ３及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で置換されており、そしてここでＲ９における何れかのメチレン（ＣＨ２）は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されているか；又はここで、２個のＲ９基はそれらが結合している原子と一緒になってＯ、Ｓ及び−Ｎから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい３〜７員の単環を形成し、ここで単環は無置換であるか、又は、炭素又は窒素上でＲ３及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
各Ｒ１０は独立して下記：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）ハロゲン、
（５）−ＯＲ５、
（６）（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（７）ＣＦ３、
（８）ＣＨ２ＣＦ３、
（９）ＯＣＦ３、及び、
（１０）ＯＣＨ２ＣＦ３、
からなる群より選択され；
ここで、フェニルは無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル及び（ＣＨ２）は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか、又はここで、２個の置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合にそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
各Ｒ１１は独立して下記：
（１）水素、
（２）−ＯＨ、
（３）Ｃ１−８アルキル、
（４）−ＯＣ１−８アルキル、
（５）ハロゲン、
（６）−ＮＲ５、
（７）−ＳＲ５、及び、
（８）−ＣＦ３、
からなる群より選択され；
ここで、２個のＣ１−８アルキル置換基はそれらが結合している原子と一緒になって４〜８員の環を形成することができ；
ｒは１又は２であり； 
ｓは１又は２であり；
ｎは０、１、２又は３であり；そして、
ｐは０、１又は２である］の構造式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
下記：
【化４】
2009510067.tif 000085
からなる群より選択される請求項９記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
下記：
【化５】
2009510067.tif 000086
である請求項１０記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
下記：
【化６】
2009510067.tif 000087
である請求項１０記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
下記：
【化７】
2009510067.tif 000088
である請求項１０記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
下記：
【化８】
2009510067.tif 000089
である請求項１０記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
下記：
【化９】
2009510067.tif 000090
である請求項１０記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
下記：
【化１０】
2009510067.tif 000091
である請求項１０記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
下記：
【化１１】
2009510067.tif 000092
からなる群より選択される請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
請求項１記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
その薬学的に許容される塩がビストリフルオロ酢酸塩である請求項１０記載の化合物。
【請求項２０】
メラノコルチン−４受容体により媒介される疾患の治療又は予防が必要な対象においてそのために有用な医薬の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項２１】
メラノコルチン−４受容体により媒介される疾患が肥満である請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
メラノコルチン−４受容体により媒介される疾患が真性糖尿病である請求項２０記載の使用。
【請求項２３】
メラノコルチン−４受容体により媒介される疾患が勃起不全である請求項２０記載の使用。
【請求項２４】
肥満関連障害の治療又は予防に有用な医薬の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は体重をモジュレートするために有用なメラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）リガンドとしてのアシル化スピロピペリジン誘導体、その合成及びその使用に関する。より詳細には、本発明の化合物はメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）のリガンドであり、そしてこれにより、メラノコルチン−４受容体の調節に応答する障害、例えば肥満、糖尿病、雄性機能不全、雌性機能不全、悪液質、食欲不振、るいそう及び体重減少の治療に有用である。
【発明の背景】
【０００２】
肥満は西洋社会の主要な健康問題である。合衆国の成人約９７００万人は体重過剰又は肥満であると推定されている。疫学的試験によれば、体重過剰及び肥満の程度が上昇することは推定寿命が低下することの重要な予兆である。肥満は単独及び他疾患と関連して多くの健康問題を誘発又は悪化させる。重篤かつ致命的となりえる肥満に関連する医学的問題は、高血圧；ＩＩ型真性糖尿病；血漿中インスリン濃度の上昇；インスリン抵抗性；血中脂質不全；高脂血症；子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌及び結腸癌；骨関節炎；呼吸合併症、例えば閉塞性睡眠時無呼吸；胆石症；胆嚢又は胆管の結石；動脈硬化；心疾患；心調律動異常；及び心不整脈を包含する（Ｋｏｐｅｌｍａｎ，Ｐ．Ｇ．，Ｎａｔｕｒｅ４０４，６３５−６４３（２０００））。肥満は更に早期の死亡及び卒中、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠状動脈硬化性心疾患及び突然死による死亡率及び罹患率の顕著な上昇にも関連している。
【０００３】
プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来ペプチドは摂食に影響することがわかっている。数系統の証拠が、一部が脳で発現されるメラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）ファミリーのＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）が摂食及び代謝の制御に関与するＰＯＭＣ由来ペプチドの標的であるという指摘を裏付けている。肥満の制御の為にターゲティングしてよい特定の単一のＭＣ−Ｒはまだ発見されていないが、ＭＣ−４Ｒシグナリングが食行動の媒介において重要であることを示す証拠示されている（Ｓ．Ｑ．Ｇｉｒａｕｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｆｅｅｄｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄ”，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８０：３０２−３０６（１９９８））。肥満におけるＭＣ−Ｒの関与の証拠はｉ）ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−３Ｒ及び−４Ｒの拮抗剤を異所性に発現するアグーチ（Ａｖｙ）マウスが肥満であり、これら３種のＭＣ−Ｒの作用をブロックすることが過食症及び代謝障害をもたらすことができること；ｉｉ）ＭＣ−４Ｒノックアウトマウス（Ｄ．Ｈｕｓｚａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，８８：１３１−１４１（１９９７））がアグーチマウスの表現型を再現し、そしてこれらのマウスは肥満であること；ｉｉｉ）齧歯類において脳室内（ＩＣＶ）投与した環状ヘプタペプチドＭＴ−ＩＩ（非選択的ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒ及び−５Ｒアゴニスト）が数種の動物摂食モデルにおいて食糧摂取量を低減する（ＮＰＹ、ｏｂ／ｏｂ、アグーチ、絶食）のに対し、ＩＣＶ投与したＳＨＵ−９１１９（ＭＣ−３Ｒ及び４Ｒ拮抗剤；ＭＣ−１Ｒ及び−５Ｒアゴニスト）はこの作用を逆行させ、過食を誘導することができること；ｉｖ）Ｚｕｃｋｅｒ脂肪性ラットへのα−ＮＤＰ−ＭＳＨ誘導体（ＨＰ２２８）の慢性腹腔内治療はＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒ及び−５Ｒを活性化し、そして１２週間の期間に渡り食糧摂取量及び体重増加を減衰させたと報告されていること（Ｉ．Ｃｏｒｃｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，”ＨＰ２２８  ｉｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−４及びｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｏｂｅｓｉｔｙ及びｄｉａｂｅｔｅｓ  ｉｎ  Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａｔｔｙ  ｒａｔｓ，Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，２３：６７３（１９９７））を包含する。
【０００４】
試験によれば、食行動及び体重の調節にメラノコルチン系が寄与することが示されている。メラノコルチン拮抗剤の投与は食糧摂取量及び体重を増大させるのに対し、メラノコルチンアゴニストの投与は食糧摂取量及び体重を低減する。エネルギーバランスにおけるＭＣ４Ｒサブタイプの役割の裏付けは、ヒトにおけるメラノコルチン−４受容体不全が肥満の最も共通した一宿主性の形態であると考えられ、肥満患者の約５〜６％がこの突然変異を示していることを示す証拠により明らかである。更に又、表現型の重症度は機能の完全な消失をもたらす突然変異を有する個体においてより高値であると考えられる。これらの所見に基づいて、メラノコルチン系は肥満及び小分子アゴニストを治療し、悪液質を治療するための小分子拮抗剤の開発のためにターゲティングされている。
【０００５】
肥満の治療のための単剤療法に現在使用されている体重減少薬は限定された薬効及び顕著な副作用を有する。体重減少医薬オルリスタット（Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｍ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．（１９９９）ＪＡＭＡ２８１：２３５−４２）、デキスフェンフルラミン（Ｇｕｙ  Ｇｒａｎｄ，Ｂ．ｅｔ．ａｌ．（１９８９）Ｌａｎｃｅｔ２：１１４２−５）、シブトラミン（Ｂｒａｙ，Ｇ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｏｂｅｓ．Ｒｅｓ．＆：１８９−９８）及びフェンテルミン（Ｄｏｕｇｌａｓ，Ａ．ｅｔ．ａｌ．（１９８３）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．７：５９１−５）の試験によれば、プラセボと比較した場合に薬剤に対して体重約５％〜１０％の限定された体重減少が観察されている。特にシブトラミン及びオルリスタットは両方とも６ヶ月又は１年の期間に渡り体重を１０％未満減少させる。これらの薬品及び抗肥満剤の副作用がそれらの使用を更に限定している。デキスフェンフルラミンは心臓弁膜症の疑いのため市場から撤退しており；オルリスタットは胃腸副作用により制限され；トピラメートの使用は中枢神経系の作用により制限され；そしてシブトラミンの使用は死亡例の報告に至ったその心血管系副作用及びイタリアにおける市場からの撤退により制限されている。
【０００６】
増強された薬効を有し、望ましくない副作用がより少ない体重減少治療法が必要とされている。本発明はこの問題に対し、肥満及び肥満関連障害、例えば糖尿病の治療及び予防において有用なメラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的アゴニストを提供することにより対応している。
【０００７】
雄性及び雌性の性機能不全に置けるメラノコルチン受容体の関与もまた報告されている。世界中で約１億４千万人の男性が性的不能又は勃起不全に罹患している。勃起不全に対する現在の治療の選択肢はホスホジエステラーゼＶ阻害剤、例えばクエン酸シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））、塩酸ベルデナフィル（Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標））及びタダラフィル（ＣｉａｌＳ（登録商標））を包含する。シルデナフィルは患者の約７０％において有効であるが、不安定な心臓状態又は心臓血管疾患を有する患者、特に狭心症を治療するためのニトレート類、例えばニトログリセリンを服用している患者では禁忌となっている。バルデナフィル及びタダラフィルもまた失神、心臓発作又は卒中をもたらす突然の血圧低下の危険性の為にニトレート類及びαブロッカーを服用している患者では禁忌となっている。これらのＰＤＥ−５阻害剤の臨床使用に関連する他の有害作用は、頭痛、顔面紅潮、胃弱、眩暈、消化不良及び視野の薄色化ならびに光への過敏又はかすみ眼を特徴とする「視野異常」を包含するシルデナフィルもまた雌性の性機能不全の治療の為に評価されている。
【０００８】
望ましくない副作用がより少ない性機能不全の治療法が必要とされている。本発明はこの問題に対し、肥満及び肥満関連障害、例えば糖尿病の治療及び予防において有用なメラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的アゴニストを提供することにより対応している。
【０００９】
合成メラノコルチン受容体アゴニスト（メラノトロピックペプチド）は心因性の勃起不全を有する男性において勃起を開始させることがわかっている。中枢作用性のα−メラノサイト刺激ホルモン類縁体であるメラノタン−ＩＩ（ＭＴ−ＩＩ）は心因性勃起不全を有する男性に筋肉内又は皮下注射した場合に７５％の応答率を示している［Ｈ．Ｗｅｓｓｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｌａｎｏｔｒｏｐｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｅｓ  Ｅｒｅｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｍｅｎ  Ｗｉｔｈ  Ｐｓｙｃｈｏｇｅｎｉｃ  Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ、Ｐｌａｃｅｂｏ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ  Ｓｔｕｄｙ”Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１６０：３８９−３９３（１９９８）；Ｆｉｆｔｅｅｎｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ、Ｊｕｎｅ１４−１９，１９９７（Ｎａｓｈｖｉｌｌｅ  ＴＮ）参照］。ＭＴ−ＩＩ（環状ヘプタペプチドＡｃ−Ｎｌｅ−ｃ［Ａｓｐ−Ｈｉｓ−ＤＰｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］−ＮＨ２）は非選択的なＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒ及び−５Ｒのアゴニストである（Ｄｏｒｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．５８，１７７７−１７８４，１９９６）。ＭＴ−ＩＩを用いた場合に観察された有害反応は吐き気、顔面紅潮、食欲消失、伸展及び欠伸を包含し、そしてＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒ及び／又はＭＣ−５Ｒの活性化の結果と考えられる。更に、ＭＴ−ＩＩは経口経路では全身循環系内に吸収されないため、例えば皮下、静脈内又は筋肉内の経路に非経口的に投与しなければならない。
【００１０】
メラノトロピックペプチドの組成及び心因性勃起不全の治療のための方法は米国特許５，５７６，２９０に開示されている。メラノトロピックペプチドを使用した女性における性的応答を刺激する方法は米国特許６，０５１，５５５に開示されている。スピロピペリジン、ピペリジン及びピペラジン誘導体はＷＯ９９／６４００２；ＷＯ００／７４６７９；ＷＯ０１／７０７０８；ＷＯ０１／７０３３７；ＷＯ０１／９１７５２；ＷＯ０２／０１５９０９；ＷＯ０２／０５９０９５；ＷＯ０２／０５９１０７；ＷＯ０２／０５９１０８；ＷＯ０２／０５９１１７；ＷＯ０２／０６８３８７；ＷＯ０２／０６８３８８；ＷＯ０２／０７９１４６；ＷＯ０３／０６１６６０；ＷＯ０３／００７９４９；ＷＯ０３／００９８４７；ＷＯ０３／００９８５０；ＷＯ０３／０６８７３８；ＷＯ０３／０９２６９０；ＷＯ０３／０９３２３４；ＷＯ０３／０９４９１８；ＷＯ０４／０２４７２０；ＷＯ０４／０４８３４５；ＷＯ０４／０５８７３５；ＷＯ０４／０７８７１７；ＷＯ０４／１１２７９３；ＷＯ０４／２２４９５７；ＷＯ０４／０８９３０７；ＷＯ０４／０７８７１６；ＷＯ０４／０７８７１７；ＷＯ０４／０８７１５９；ＷＯ０５／０４２５１６；ＷＯ０５／０４０１０９；ＷＯ０５／００９９５９；ＵＳ２００３０９６８２７；ＵＳ２００３０９２７３２；ＵＳ２００３２３２８０７及びＵＳ２００４２２４９０１においてメラノコルチン受容体のアゴニストとして、そして特にＭＣ−４Ｒ受容体の選択的アゴニストとして開示されており、そしてこれにより肥満、糖尿病、性機能不全などの疾患及び障害、例えば勃起不全及び雌性の性機能不全の治療に有用である。
【００１１】
上記考察した種々の薬理学的物質の未解決の難点の為に、心因性及び／又は器質性の性機能不全に罹患した個体を治療するための進歩した方法及び組成物が医療分野において引き続き必要とされている。このような方法は現在入手可能な薬剤と比較してより広い応用性、増強された利便性及び服薬遵守、短時間での作用開始、合理的に長い作用持続時間、及び、禁忌の少ない最小限の副作用を有さなければならない。
【００１２】
従って本発明の目的はメラノコルチン受容体アゴニストであり、従って肥満、糖尿病、雄性の性機能不全、雌性の性機能不全、ニコチン中毒及びアルコール中毒の治療に有用なアシル化スピロピペリジン誘導体を提供することである。本発明の別の目的はメラノコルチン−４（ＭＣ−４Ｒ）受容体の選択的リガンドであるアシル化スピロピペリジン誘導体を提供することである。本発明の別の目的は薬学的に許容される担体と共に本発明のメラノコルチン受容体アゴニスト又はリガンドを含む医薬組成物を提供することである。
【００１３】
本発明の別の目的は肥満、真性糖尿病、雄性の性機能不全、雌性の性機能不全、ニコチン中毒及びアルコール中毒の治療又は予防の必要な対象に本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによるそのための方法を提供することである。本発明の更に別の目的は勃起不全の治療の必要な対象に本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによるそのための方法を提供することである。
【００１４】
本発明の更に別の目的は本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、メラノコルチン−４受容体の調節に応答する障害、疾患又は状態の治療又は予防が必要な対象におけるそのための方法を提供することである。
【００１５】
これら、及び、他の目的は以下の詳細な説明から容易に明確化されるものである。
【発明の開示】
【００１６】
本発明は下記構造式Ｉ：
【００１７】
【化１】
2009510067.tif 000002
【００１８】
の新規Ｎ−アシル化スピロピペリジンに関する。
【００１９】
構造式Ｉの化合物はメラノコルチン受容体リガンドとして有効であり、そしてメラノコルチン−４受容体の選択的リガンドとして特に有効である。従ってそれらは、メラノコルチン−４受容体の調節に応答する障害、例えば、肥満、糖尿病、肥満関連障害、ニコチン中毒、アルコール中毒、雌性の性機能不全及び雄性の性機能不全、特に雄性の勃起不全の治療及び／又は予防に有用である。
【００２０】
本発明は又、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００２１】
本発明は又、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、メラノコルチン−４受容体の調節に応答する障害、疾患又は状態の治療又は予防が必要な哺乳類におけるそのための方法に関する。
【００２２】
本発明は更に、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによるメラノコルチン−４受容体の調節に応答する障害、疾患又は状態の治療又は予防が必要な哺乳類におけるそのために有用な薬剤の調製における本発明の化合物の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【００２３】
本発明は、メラノコルチン受容体モジュレーターとして、特に選択的メラノコルチン−４受容体リガンドとして有用なＮ−アシル化スピロピペリジン誘導体に関する。本発明の化合物は構造式Ｉ：
【００２４】
【化２】
2009510067.tif 000003
【００２５】
［式中、
Ａは窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子少なくとも１つを含有するヘテロアリール環であり、ここでＡにおける何れかの炭素、窒素又は硫黄は無置換であるかＲ４から選択される１〜２個の基で置換されており；
Ｘ及びＹは一緒になって−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−を形成するか、又は、
Ｘ及びＹの一方はＣ（Ｒ６）２であり、そして他方は下記：
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ６）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（５）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）２、
（６）酸素、
（７）硫黄、
（８）Ｓ（Ｏ）、及び、
（９）Ｓ（Ｏ）２、
からなる群より選択されるか；
又は、Ｘ及びＹの一方はＮＲ９であり、そして他方は下記：
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｃ（Ｏ）、
（３）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）２、
（５）Ｓ（Ｏ）、及び、
（６）Ｓ（Ｏ）２、
からなる群より選択されるか；
又は、Ｘ及びＹの一方はＣ（Ｏ）であり、そして他方は下記：
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ６）、
（３）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（４）酸素、及び、
（５）硫黄、
からなる群より選択され；
Ｚは独立して下記：
（１）ＣＨ、及び、
（２）Ｎ、
からなる群より選択され；
ただしＺがＮである場合は、Ｒ１は−ＮＲ７Ｒ８ではなく；
Ｒ１は下記：
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、
（３）アミジノ、
（４）Ｃ１−４アルキルイミノイル、
（５）Ｃ１−１０アルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（９）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（１０）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（１２）Ｃ（Ｏ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（１３）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、
（１４）−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（１５）−Ｃ（Ｏ）フェニル、及び、
（１６）−Ｃ（Ｏ）ナフチル、
からなる群より選択され；
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、Ｒ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、Ｒ３及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ２は下記：
（１）フェニル、
（２）ナフチル、及び、
（３）ヘテロアリール、
からなる群より選択され；
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、Ｒ１０から独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
各Ｒ３は独立して下記：
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＯＲ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（１２）ＮＯ２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２４）ＣＦ３、
（２５）ＣＨ２ＣＦ３、
（２６）ＯＣＦ３、及び、
（２７）ＯＣＨ２ＣＦ３、
からなる群より選択され；
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか、又はここで、２個の置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合にそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
各Ｒ４は独立して下記：
（１）水素、
（２）Ｃ１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（４）ハロゲン、
（５）ＯＲ５、
（６）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（８）ＣＦ３、
（９）ＣＨ２ＣＦ３、
（１０）ＯＣＦ３、及び、
（１１）ＯＣＨ２ＣＦ３、
からなる群より選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキル及び（ＣＨ２）は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか、又はここで、２個の置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合にそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
各Ｒ５は独立して下記：
（１）水素、
（２）Ｃ１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、及び、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ビシクロアルキル、
からなる群より選択され；
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキル及び（ＣＨ２）は無置換であるか、又は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されているか、又はここで、Ｒ５基２個はそれらが結合している原子と一緒になってＯ、Ｓ及び−ＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい４〜８員の単環又は２環の環系を形成し；
各Ｒ６は独立して下記：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（ＯＨ）Ｒ５、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１３）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、
（１４）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−８アルキル、
（２５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｒ５、
（２６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、及び、
（２７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、
からなる群より選択され；
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、Ｒ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、Ｒ３及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で置換されており、そしてここで、Ｒ６における何れかのメチレン炭素（ＣＨ２）は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されているか、又はここで、Ｒ６基２個はそれらが結合している原子と一緒になってＯ、Ｓ及び−Ｎから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい３〜７員の単環を形成し、ここで単環は無置換であるか、又は、炭素又は窒素上でＲ３及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
各Ｒ７及びＲ８は独立して下記：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ３−７シクロアルキル、
（４）Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、
（５）フェニル、
（６）ナフチル、及び、
（７）ヘテロアリール、
からなる群より選択され；
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、Ｒ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、Ｒ３及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
各Ｒ９は独立して下記：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、
（９）−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１１）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、及び、
（１２）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２、
からなる群より選択され；
ここでヘテロアリールは無置換であるか、又は、Ｒ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、Ｒ３及びオキソから独立して選択される基１〜３個で置換されており、そしてここでＲ９における何れかのメチレン（ＣＨ２）は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されているか；又はここで、Ｒ９基２個はそれらが結合している原子と一緒になってＯ、Ｓ及び−Ｎから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい３〜７員の単環を形成し、ここで単環は無置換であるか、又は、炭素又は窒素上でＲ３及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
各Ｒ１０は独立して下記：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（８）ハロゲン、
（９）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（１３）ＮＯ２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２５）ＣＦ３、
（２６）ＣＨ２ＣＦ３、
（２７）ＯＣＦ３、及び、
（２８）ＯＣＨ２ＣＦ３、
からなる群より選択され；
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか、又はここで、２個の置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合にそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
各Ｒ１１は独立して下記：
（１）水素、
（２）−ＯＨ、
（３）Ｃ１−８アルキル、
（４）−ＯＣ１−８アルキル、
（５）ハロゲン、
（６）−ＮＲ５、
（７）−ＳＲ５、及び、
（８）−ＣＦ３、
からなる群より選択され；
ここで、２個のＣ１−８アルキル置換基はそれらが結合している原子と一緒になって４〜８員の環を形成することができ；
ｒは１又は２であり；
ｓは１又は２であり；
ｎは０、１、２又は３であり；そして、
ｐは０、１又は２である］又はその薬学的に許容される塩により説明される。
【００２６】
本発明の化合物の別の実施形態において、Ｒ２及びピペリジンカルボニル置換基のトランス方向を有する記載された相対的立体化学配置の下記構造式ＩＩａ及びＩＩｂ：
【００２７】
【化３】
2009510067.tif 000004
【００２８】
［式中、
Ｕ及びＶは独立してＮ及びＣＲ４からなる群より選択され、そしてＵ及びＹの少なくとも１つはＮであり；
Ｘは下記：
（１）ＣＨ２、
（２）ＣＨＣ１−６アルキル、
（３）ＮＲ９、
（４）酸素、及び、
（５）硫黄、
からなる群より選択され；
Ｙは下記：
（１）−Ｃ（Ｒ６）２、
（２）−ＮＲ６、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）Ｃ＝ＣＨ（Ｒ６）、
（５）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（６）酸素、
（７）硫黄、
（８）Ｓ（Ｏ）、及び、
（９）Ｓ（Ｏ）２、
からなる群より選択され；
ただしＹが−ＮＲ６、硫黄又は酸素である場合は、Ｘは酸素、硫黄又は−ＮＲ９ではなく；
Ｚは独立して下記：
（１）ＣＨ、及び、
（２）Ｎ、
からなる群より選択され；
ただしＺがＮである場合は、Ｒ１は−ＮＲ７Ｒ８ではなく；
Ｒ１は下記：
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、
（３）アミジノ、
（４）Ｃ１−４アルキルイミノイル、
（５）Ｃ１−１０アルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（９）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（１０）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（１２）Ｃ（Ｏ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（１３）Ｃ（Ｏ）Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、
（１４）−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（１５）−Ｃ（Ｏ）フェニル、及び、
（１６）−Ｃ（Ｏ）ナフチル、
からなる群より選択され；
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、Ｒ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、Ｒ３及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ２は下記：
（１）フェニル、
（２）ナフチル、及び、
（３）ヘテロアリール、
からなる群より選択され；
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、Ｒ１０から独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ３は下記：
（１）Ｃ１−８アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＯＲ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１３）ＮＯ２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｓ（Ｏ）ｐＲ５）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２５）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２６）ＣＦ３、
（２７）ＣＨ２ＣＦ３、
（２８）ＯＣＦ３、及び、
（２９）ＯＣＨ２ＣＦ３、
からなる群より選択され；
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか、又はここで、２個の置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合にそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは独立して下記：
（１）水素、
（２）Ｃ１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（４）ハロゲン、
（５）ＯＲ５、
（６）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（８）ＣＦ３、
（９）ＣＨ２ＣＦ３、
（１０）ＯＣＦ３、及び、
（１１）ＯＣＨ２ＣＦ３、
からなる群より選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキル及び（ＣＨ２）は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか、又はここで、２個の置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合にそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
各Ｒ５は独立して下記：
（１）水素、
（２）Ｃ１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、及び、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ビシクロアルキル、
からなる群より選択され；
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキル及び（ＣＨ２）は無置換であるか、又は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されているか、又はここで、Ｒ５基２個はそれらが結合している原子と一緒になってＯ、Ｓ及び−ＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい４〜８員の単環又は２環の環系を形成し；
各Ｒ６は独立して下記：
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１３）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、
（１４）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−８アルキル、
（２５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｒ５、
（２６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、及び、
（２７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、
からなる群より選択され；
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、Ｒ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、Ｒ３及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で置換されており、そしてここで、Ｒ６における何れかのメチレン（ＣＨ２）は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されているか、又はここで、Ｒ６基２個はそれらが結合している原子と一緒になってＯ、Ｓ及び−Ｎから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい３〜７員の単環を形成し、ここで単環は無置換であるか、又は、炭素又は窒素上でＲ３及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
各Ｒ７及びＲ８は独立して下記：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ３−７シクロアルキル、
（４）Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、
（５）フェニル、
（６）ナフチル、及び、
（７）ヘテロアリール、
からなる群より選択され；
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、Ｒ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、Ｒ３及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
各Ｒ９は独立して下記：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、
（９）−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１１）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、及び、
（１２）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２、
からなる群より選択され；
ここでヘテロアリールは無置換であるか、又は、Ｒ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、Ｒ３及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で置換されており、そしてここでＲ９における何れかのメチレン（ＣＨ２）は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されているか；又はここで、Ｒ９基２個はそれらが結合している原子と一緒になってＯ、Ｓ及び−Ｎから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい３〜７員の単環を形成し、ここで単環は無置換であるか、又は、炭素又は窒素上でＲ３及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
各Ｒ１０は独立して下記：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（８）ハロゲン、
（９）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（１３）ＮＯ２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２５）ＣＦ３、
（２６）ＣＨ２ＣＦ３、
（２７）ＯＣＦ３、及び、
（２８）ＯＣＨ２ＣＦ３、
からなる群より選択され；
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか、又はここで、２個の置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合にそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
各Ｒ１１は独立して下記：
（１）水素、
（２）−ＯＨ、
（３）Ｃ１−８アルキル、
（４）−ＯＣ１−８アルキル、
（５）ハロゲン、
（６）−ＮＲ５、
（７）−ＳＲ５、及び、
（８）−ＣＦ３、
からなる群より選択され；
ここで、２個のＣ１−８アルキル置換基はそれらが結合している原子と一緒になって４〜８員の環を形成することができ；
ｒは１又は２であり；
ｓは１又は２であり；
ｎは０、１、２又は３であり；そして、
ｐは０、１又は２である］の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００２９】
本発明の化合物の更に別の実施形態において、フェニル及びピペリジンカルボニル置換基のトランス方向を有する記載された相対的立体化学配置の下記構造式ＩＩＩａ及びＩＩＩｂ：
【００３０】
【化４】
2009510067.tif 000005
【００３１】
［式中、
Ｘは酸素又はＣＨ２であり；
Ｙは下記：
（１）−Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｃ＝ＣＨ（Ｒ６）、及び、
（３）−ＮＲ９、
からなる群より選択され；
ただしＸが酸素である場合は、Ｙは−ＮＲ９ではなく；
Ｚは独立して下記：
（１）ＣＨ、及び、
（２）Ｎ、
からなる群より選択され；
ただしＺがＮである場合は、Ｒ１は−ＮＲ７Ｃ２−７へテロシクロアルキルではなく；
Ｒ１は下記：
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（４）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
からなる群より選択され；
ここで、ヘテロアリールは無置換であるか、又は、Ｒ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、そしてここで、アルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、Ｒ３及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ３は下記：
（１）水素
（２）Ｃ１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（８）ハロゲン、
（９）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１４）ＮＯ２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｓ（Ｏ）ｐＲ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２５）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２６）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２７）ＣＦ３、
（２８）ＣＨ２ＣＦ３、
（２９）ＯＣＦ３、及び、
（３０）ＯＣＨ２ＣＦ３、
からなる群より選択され；
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか、又はここで、２個置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合にそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは独立して下記：
（１）水素、
（２）Ｃ１−８アルキル、
（３）ハロゲン、
（４）ＣＦ３、
からなる群より選択され；
ここで、アルキルは無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
各Ｒ５は独立して下記：
（１）水素、
（２）Ｃ１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、及び、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ビシクロアルキル、
からなる群より選択され；
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキル及び（ＣＨ２）は無置換であるか、又は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されているか、又はここで、Ｒ５基２個はそれらが結合している原子と一緒になってＯ、Ｓ及び−ＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい４〜８員の単環又は２環の環系を形成し；
各Ｒ６は独立して下記：
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（６）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（７）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
からなる群より選択され；
ここで、ヘテロアリールは無置換であるか、又は、Ｒ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、そしてここで、Ｒ６における何れかのメチレン炭素（ＣＨ２）は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されており；
各Ｒ７及びＲ８は独立して下記：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ３−７シクロアルキル、
（４）Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、
（５）フェニル、
（６）ナフチル、及び、
（７）ヘテロアリール、
からなる群より選択され；
ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは無置換であるか、又は、Ｒ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、Ｒ３及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
各Ｒ９は独立して下記：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、
（９）−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１１）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、及び、
（１２）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２、
からなる群より選択され；
ここでヘテロアリールは無置換であるか、又は、Ｒ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換であるか、又は、Ｒ３及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で置換されており、そしてここでＲ９における何れかのメチレン（ＣＨ２）は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されているか；又はここで、Ｒ９基２個はそれらが結合している原子と一緒になってＯ、Ｓ及び−Ｎから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい３〜７員の単環を形成し、ここで単環は無置換であるか、又は、炭素又は窒素上でＲ３及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
各Ｒ１０は独立して下記：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）ハロゲン、
（５）−ＯＲ５、
（６）（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（７）ＣＦ３、
（８）ＣＨ２ＣＦ３、
（９）ＯＣＦ３、及び、
（１０）ＯＣＨ２ＣＦ３、
からなる群より選択され；
ここで、フェニルは無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル及び（ＣＨ２）は無置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか、又はここで、２個の置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合にそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
各Ｒ１１は独立して下記：
（１）水素、
（２）−ＯＨ、
（３）Ｃ１−８アルキル、
（４）−ＯＣ１−８アルキル、
（５）ハロゲン、
（６）−ＮＲ５、
（７）−ＳＲ５、及び、
（８）−ＣＦ３、
からなる群より選択され；
ここで、２個のＣ１−８アルキル置換基はそれらが結合している原子と一緒になって４〜８員の環を形成することができ；
ｒは１又は２であり；
ｓは１又は２であり；
ｎは０、１、２又は３であり；そして、
ｐは０、１又は２である］のの化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００３２】
本発明の実施形態のあるクラスにおいては、Ａはピリジン、チオフェン、フラン、チアゾール、ピラゾール、ピリミジン、ピラジン及びキノリンからなる群より選択されるヘテロアリール環であり、ここでＡにおける何れかの炭素、窒素又は硫黄は無置換であるか、Ｒ４から選択される１〜２個の基で置換されている。このクラスのサブクラスにおいて、Ａはピリジンであり、ここでＡにおける何れかの炭素又は窒素は無置換であるか、又はＲ４から選択される１〜２個の基で置換されている。
【００３３】
本発明の実施形態の別のクラスにおいて、Ｕ及びＶは独立してＮ、ＣＲ４、ＣＲ４ａ及びＣＲ４ｂからなる群より選択され、そしてＵ及びＶの少なくとも１つはＮである。このクラスのサブクラスにおいて、ＵはＮであり；ＶはＣＲ４、ＣＲ４ａ及びＣＲ４ｂである。このクラスの別のサブクラスにおいて、ＶはＮであり；ＵはＣＲ４、ＣＲ４ａ及びＣＲ４ｂである。
【００３４】
本発明の実施形態の別のクラスにおいて、Ｘは独立して酸素、硫黄、ＣＨ２及びＮＲ９からなる群より選択される。このクラスのサブクラスにおいてＸは酸素である。このクラスの別のサブクラスにおいてＸはＣＨ２である。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｘは硫黄である。このクラスの別のサブクラスにおいてＸはＮＲ９である。
【００３５】
本発明の実施形態の別のクラスにおいて、ＹはＣ（Ｒ６）２及びＣ＝ＣＨＲ６からなる群より選択される。このクラスのサブクラスにおいてＹはＣＨＲ６である。このクラスの別のサブクラスにおいてＹはＣ＝ＣＨＲ６である。
【００３６】
本発明の実施形態の別のクラスにおいて、Ｘは酸素又はＣＨ２であり；そしてＹは−Ｃ（Ｒ６）２及び−Ｃ＝ＣＨ（Ｒ６）及び−ＮＲ９からなる群より選択され、ただしＸが酸素である場合は、Ｙは−ＮＲ９ではない。このクラスのサブクラスにおいて、Ｘは酸素であり；そしてＹは−Ｃ（Ｒ６）２、−Ｃ＝ＣＨ（Ｒ６）からなる群より選択される。
【００３７】
本発明の実施形態の別のクラスにおいて、ＺはＣＨである。このクラスのサブクラスにおいて、ＺはＣＨであり、そしてＲ１はヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。このサブクラスのサブクラスにおいて、ＺはＣＨであり、そしてＲ１はｔ−ブチル、ヒドロキシｔ−ブチル、−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル及び−ＮＲ７Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。このサブクラスの別のサブクラスにおいて、ＺはＣＨであり、そしてＲ１はｔ−ブチル、ヒドロキシｔ−ブチル、テトラヒドロピラン、ピロリジン、モルホリン及び４−メチルピラニルアミンからなる群より選択される。
【００３８】
本発明の実施形態の別のクラスにおいて、ＺはＮである。このクラスのサブクラスにおいて、ＺはＮであり、そしてＲ１は−Ｃ１−８アルキル及び−（ＣＨ２）０−１Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。このサブクラスのサブクラスにおいて、ＺはＮであり、そしてＲ１は−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルである。このサブクラスの別のサブクラスにおいて、ＺはＮであり、そしてＲ１はテトラヒドロピラン、モルホリン及びピロリジンである。このクラスの別のサブクラスにおいて、ＺはＮであり、そしてＲ１は−ＮＲ７Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルである。このクラスの別のサブクラスにおいて、ＺはＮであり、そしてＲ１は−Ｃ１−８アルキルである。このクラスの別のサブクラスにおいて、ＺはＮであり、そしてＲ１はｔ−ブチル及びヒドロキシｔ−ブチルである。
【００３９】
本発明の実施形態の別のクラスにおいて、Ｒ１はＣ１−８アルキル、−ＮＲ７Ｒ８及びＣ２−７ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１は無置換かヒドロキシで置換されたＣ１−８アルキルである。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ１は−ＮＲ７Ｒ８である。このサブクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１は−ＮＲ７Ｃ２−７ヘテロシクロアルキルである。このサブクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ１はテトラヒドロピラン、モルホリン及びピロリジンである。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ１は無置換か何れかの炭素上においてＣ１−４アルキル及びフルオロから選択される１〜２個の基で置換されたＣ２−７ヘテロシクロアルキルである。
【００４０】
本発明の実施形態の別のクラスにおいて、Ｒ２は無置換又はＲ１０から独立して選択される１〜３個の基で置換されたフェニルである。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２はＣ１−４アルキル及びハロゲンから選択される１〜３個の基で置換されたフェニルである。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ２は１〜３個のハロゲン基で置換されたフェニルである。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ２は２，３，４−トリフルオロフェニルである。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ２は２，４−ジフルオロフェニルである。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ２は２−フルオロ−４−クロロフェニルである。
【００４１】
本発明の実施形態の別のクラスにおいて、Ｒ２は無置換又はＲ１０から独立して選択される１〜３個の基で置換されたヘテロアリールである。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２は無置換又はＲ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されたピリジン、チオフェン、チアゾール及びピラジンから選択されるヘテロアリール環である。このサブクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２は無置換又はＲ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されたピリジンである。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ２はＣ１−４アルキル及びハロゲンから選択される１〜３個の基で置換されたヘテロアリールである。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ２は１〜３個のハロゲン基で置換されヘテロアリールである。
【００４２】
本発明の実施形態の別のクラスにおいて、Ｒ２は無置換又はＲ１０から独立して選択される１〜３個の基で置換されたフェニル又はピリジンである。
【００４３】
本発明の実施形態の別のクラスにおいて、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン及びＣＦ３からなる群より選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ４及びＲ４ａは水素、Ｃ１−６アルキル及びハロゲンからなる群より選択される。このサブクラスのサブクラスにおいては、Ｒ４及びＲ４ａは水素、メチル、フルオロ及びクロロからなる群より選択される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ４及びＲ４ａは水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン及びＣＦ３からなる群より選択される。このサブクラスのサブクラスにおいて、Ｒ４及びＲ４ａは水素、メチル及びＣＦ３からなる群より選択される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ４ａはクロリドであり、そしてＲ４ｂはメチルである。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ４ａはメチルであり、そしてＲ４ｂは水素又はメチルである。別のサブクラスにおいて、Ｒ４ａはフッ化物であり、そしてＲ４ｂはメチルである。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ４ａは水素であり、そしてＲ４ｂはＣＦ３である。
【００４４】
本発明の実施形態の別のクラスにおいて、Ｒ６は水素、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群より選択され、ここで各メチレン（ＣＨ２）ｎの炭素は無置換であるかＣ１−４アルキル基１又は２個で置換されている。このクラスのサブクラスにおいて、ヘテロアリールはテトラゾール、トリアゾール、ピラゾール、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリジン、チオフェン、フラン及びオキサジアゾールからなる群より選択される。このサブクラスのサブクラスにおいて、ヘテロアリールはテトラゾール、トリアゾール及びオキサジアゾールからなる群より選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ６は水素、−（ＣＨ２）０−１ＣＮ、−（ＣＨ２）０−１ヘテロアリール、−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群より選択され、ここで各メチレン（ＣＨ２）ｎの炭素は無置換であるかメチル基１又は２個で置換されている。このサブクラスのサブクラスにおいて、Ｒ６は水素、−（ＣＨ２）０−１ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２及び−（ＣＨ２）０−１Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群より選択され、ここで各メチレン（ＣＨ２）の炭素は無置換であるかメチルで一置換又は二置換されている。
【００４５】
本発明の実施形態の別のクラスにおいて、Ｒ１０は独立してＣ１−４アルキル、ハロゲン、水素及び−ＣＦ３からなる群より選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１０は水素、メチル、フルオロ、クロロ及び−ＣＦ３からなる群より選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１０は水素、フルオロ又はクロロである。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ１０は水素又はフルオロである。
【００４６】
本発明の実施形態の別のクラスにおいて、Ｒ１１は独立してＣ１−６アルキル及び水素からなる群より選択され、ここで２つのＣ１−６アルキル置換基はそれらが結合している原子と一緒になって４〜８員の環を形成することができる。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１１はメチルである。このクラスの別のブクラスにおいて、Ｒ１１は水素である。
【００４７】
本発明の実施形態の別のクラスにおいて、ｒは１であり、そしてｓは１である。本発明の実施形態の別のクラスにおいて、ｒは２であり、そしてｓは１である。
【００４８】
本発明の実施形態の別のクラスにおいて、ｎは０、１及び２である。このクラスのサブクラスにおいて、ｐは０である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｐは２である。
【００４９】
構造式Ｉの化合物の別の実施形態において、下記構造式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ及びＩＸ：
【００５０】
【化５】
2009510067.tif 000006
【００５１】
の化合物が提供される。
【００５２】
メラノコルチン−４受容体アゴニストとして有用な本発明の化合物の例示的で非限定的な例は下記：
【００５３】
【化６】
2009510067.tif 000007
【００５４】
及びその薬学的に許容される塩である。
【００５５】
構造式Ｉの化合物はメラノコルチン受容体リガンドとして有効であり、そしてメラノコルチン−４受容体の選択的リガンドとして特に有効である。従ってこれらはメラノコルチン−４受容体の調節に応答する障害、例えば肥満、糖尿病、肥満関連障害、ニコチン中毒、アルコール中毒、並びに雄性及び雌性の性機能不全、特に雄性の勃起不全、悪液質、るいそう、食欲不振及び体重減少の治療及び／又は予防に有用である。
【００５６】
より詳細には、式Ｉの選択的メラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）アゴニストはメラノコルチン−４受容体の活性化に応答する障害、例えば肥満、糖尿病、ニコチン中毒、アルコール中毒、雄性の性機能不全及び雌性の性機能不全の治療に有用である。更に又、式Ｉの選択的メラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）拮抗剤はメラノコルチン−４受容体の非活性化に応答する障害、例えば悪液質、るいそう、食欲不振、虚弱、サルコペニア及び体重減少の治療に有用である。
【００５７】
本発明の別の態様は本発明のメラノコルチン−４受容体アゴニストの治療又は予防に有効な量を、肥満、糖尿病又は肥満関連疾患の治療又は予防の必要な対象に投与することを含む、そのような対象におけるそのような疾患の治療又は予防のための方法を提供する。本発明の別の態様は、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防に有効な量を肥満の治療又は予防の必要な対象に投与することを含むそのような対象におけるそのための方法を提供する。本発明の別の態様は、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防に有効な量を糖尿病の治療又は予防の必要な対象に投与することを含むそのような対象におけるそのための方法を提供する。本発明の別の態様は、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防に有効な量を、過食、過食症及び多食症、高血圧、血漿中インスリン濃度上昇、インスリン抵抗性、血中脂質不全、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌及び結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸症、胆石症、胆嚢又は胆管の結石、心疾患、心調律動異常及び心不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠状動脈心臓病、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラーダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ不全対象、正常変異体の低身長症、ターナー症候群、メタボリック症候群、インスリン抵抗性症候群、性機能及び生殖機能不全、不妊、性腺機能低下症、多毛症、肥満関連胃食道逆流、ピックウイック症候群、心臓血管障害、炎症、血管の全身炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸症、下背部疼痛、胆嚢疾患、痛風及び腎臓癌、心臓肥大、左心室肥大、ニコチン中毒及びアルコール中毒からなる群より選択される肥満関連障害の治療又は予防の必要な対象に投与することを含むそのような対象におけるそのための方法を提供する。
【００５８】
本発明は病状の治療又は予防に有用であることが解っている他剤の治療又は予防に有効な量と組み合わせて本発明のメラノコルチン−４受容体アゴニストを投与することにより肥満を治療又は予防するための方法に関する。本発明は又病状の治療又は予防に有用であることが解っている他剤の治療又は予防に有効な量と組み合わせて本発明のメラノコルチン−４受容体アゴニストを投与することにより糖尿病を治療又は予防するための方法に関する。
【００５９】
本発明の別の態様は雄性の勃起不全を包含する雌性又は雄性の性機能不全の治療又は予防のための方法を提供し、これは、そのような治療又は予防の必要な対象に、本発明のメラノコルチン−４受容体アゴニストの治療又は予防に有効な量を投与することを含む。本発明の別の態様は請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防に有効な量を、勃起不全の治療又は予防の必要な対象に投与することを含むそのような対象におけるそのための方法を提供する。本発明は又病状の治療に有用であることが解っている他剤の治療又は予防に有効な量と組み合わせて本発明のメラノコルチン−４受容体アゴニストを投与することにより勃起不全を治療又は予防するための方法に関する。
【００６０】
本発明の別の態様はアルコール中毒の治療又は予防のための方法を提供し、これはそのような治療又は予防が必要な対象に対し本発明のメラノコルチン−４受容体アゴニストの治療又は予防に有効な量を投与することを含む。本発明はまたアルコール消費を低減するための方法を提供し、これはそのような治療又は予防が必要な対象に対し本発明のメラノコルチン−４受容体アゴニストの治療又は予防に有効な量を投与することを含む。
【００６１】
本発明の別の態様はニコチン中毒の治療又は予防のための方法を提供し、これはそのような治療又は予防が必要な対象に対し本発明のメラノコルチン−４受容体アゴニストの治療又は予防に有効な量を投与することを含む。本発明はまたニコチン消費を低減するための方法を提供し、これはそのような治療が必要な対象に対し本発明のメラノコルチン−４受容体アゴニストの治療有効量を投与することを含む。本発明の更に別の態様は薬物中毒の治療又は予防のための方法を提供し、これはそのような治療又は予防が必要な対象に対し本発明のメラノコルチン−４受容体アゴニストの治療又は予防に有効な量を投与することを含む。
【００６２】
本発明の別の態様は悪液質の治療又は予防のための方法を提供し、これはそのような治療又は予防が必要な対象に対し本発明のメラノコルチン−４受容体拮抗剤の治療又は予防に有効な量を投与することを含む。本発明はまた食欲不振、るいそう又は体重減少の治療又は予防のための方法を提供し、これはそのような治療又は予防が必要な対象に対し本発明のメラノコルチン−４受容体拮抗剤の治療又は予防に有効な量を投与することを含む。
【００６３】
本発明の別の態様は構造式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００６４】
本発明の更に別の態様はメラノコルチン−４受容体により媒介される疾患の治療又は予防又は抑制が必要な対象におけるそのために有用な薬剤の調製のための構造式Ｉの化合物の使用に関する。
【００６５】
本発明の更に別の態様はメラノコルチン−４受容体により媒介される疾患の治療又は予防又は抑制に有用な薬剤の調製のための本発明のメラノコルチン−４アゴニストの使用に関し、ここで疾患はそれを必要とする対象における肥満、糖尿病及び肥満関連障害からなる群より選択される。
【００６６】
本発明の更に別の態様は雄性及び雌性の性機能不全及び雄性の勃起不全の治療又は予防又は抑制を必要とする対象において、それらの為に有用な薬剤の調製のための本発明のメラノコルチン−４アゴニストの使用に関する。
【００６７】
本発明の更に別の態様はアルコール中毒の治療又は予防を必要とする対象におけるそのために有用な薬剤の調製における本発明の選択的メラノコルチン−４アゴニストの使用に関する。本発明は更に、アルコール消費を低減することの必要な対象におけるそのために有用な薬剤の調製における本発明の選択的メラノコルチン−４アゴニストの使用に関する。
【００６８】
本発明の更に別の態様はニコチン中毒の治療又は予防を必要とする対象におけるそのために有用な薬剤の調製における本発明の選択的メラノコルチン−４受容体アゴニストの使用に関する。本発明は更に、ニコチン消費を低減することの必要な対象におけるそのために有用な薬剤の調製における本発明の選択的メラノコルチン−４受容体アゴニストの使用に関する。
【００６９】
本発明の更に別の態様は薬物中毒の治療を必要とする対象におけるそのために有用な薬剤の調製における本発明の選択的メラノコルチン−４受容体アゴニストの使用に関する。
【００７０】
本発明の更に別の態様は悪液質の治療又は予防を必要とする対象におけるそのために有用な薬剤の調製における本発明の選択的メラノコルチン−４受容体アゴニストの使用に関する。本発明は食欲不振、るいそう、虚弱、サルコペニア及び体重減少の治療又は予防を必要とする対象におけるそのために有用な薬剤の調製における本発明の選択的メラノコルチン−４受容体拮抗剤アゴニストの使用に関する。
【００７１】
本発明のさらに別の態様は肥満、糖尿病又は肥満関連障害の治療の必要な対象におけるそれらの治療、制御又は予防に有用な薬剤の調製のための、式Ｉのメラノコルチン−４受容体アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の治療有効量及びインスリン感作剤、インスリン模倣薬、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、セロトニン作動薬、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、神経ペプチドＹ１拮抗剤、神経ペプチドＹ２拮抗剤、神経ペプチドＹ５拮抗剤、膵リパーゼ阻害剤、カンナビ
ノイドＣＢ１受容体拮抗剤又は逆作動薬、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤、ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト、グレリン受容体拮抗剤及びＮＫ−１拮抗剤又はその薬学的に許容される塩からなる群より選択される薬剤の治療有効量の使用に関する。本発明の更に別の態様は、肥満、糖尿病又は肥満関連障害の治療又は予防のための薬剤の調製のための、式Ｉのメラノコルチン−４受容体アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の治療有効量及びインスリン感作剤、インスリン模倣薬、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、セロトニン作動薬、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、神経ペプチドＹ１拮抗剤、神経ペプチドＹ２拮抗剤、神経ペプチドＹ５拮抗剤、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗剤又は逆作動薬、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤、ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト、グレリン受容体拮抗剤及びＮＫ−１拮抗剤又はその薬学的に許容される塩からなる群より選択される薬剤の治療有効量の使用に関し、これは式Ｉのメラノコルチン−４受容体アゴニスト有効量及び薬剤有効量を共に、又は、別個に含む。本発明の更に別の態様は、肥満、糖尿病又は肥満関連障害における同時、別個又は逐次的使用のための複合製剤としての、式Ｉのメラノコルチン−４受容体アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の治療有効量及びインスリン感作剤、インスリン模倣薬、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、セロトニン作動薬、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、神経ペプチドＹ１拮抗剤、神経ペプチドＹ２拮抗剤、神経ペプチドＹ５拮抗剤、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗剤又は逆作動薬、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤、ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト、グレリン受容体拮抗剤及びＮＫ−１拮抗剤又はその薬学的に許容される塩からなる群より選択される薬剤の治療有効量を含有する製品に関する。
【００７２】
本発明の更に別の態様は雄性の勃起不全の治療の必要な対象におけるその治療、制御又は予防に有用な薬剤の調製のための、式Ｉのメラノコルチン−４受容体アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の治療有効量及びＶ型環状ＧＭＰ選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤、α２−アドレナリン作動性受容体拮抗剤及びドーパミン作動薬又はその薬学的に許容される塩からなる群より選択される薬剤の治療有効量の使用に関する。本発明の更に別の態様は雄性の勃起不全の治療又は予防のための式Ｉのメラノコルチン−４受容体アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の治療有効量及びＶ型環状ＧＭＰ選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤、α２−アドレナリン作動性受容体拮抗剤及びドーパミン作動薬又はその薬学的に許容される塩からなる群より選択される薬剤の治療有効量の使用に関し、これは式Ｉの化合物の有効量及び薬剤の有効量を、共に、又は別個に含む。本発明の更に別の態様は雄性の勃起不全における同時、別個又は逐次的使用のための複合製剤としての、式Ｉのメラノコルチン−４受容体アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の治療有効量及びＶ型環状ＧＭＰ選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤、α２−アドレナリン作動性受容体拮抗剤及びドーパミン作動薬又はその薬学的に許容される塩及びそのエステルからなる群より選択される薬剤の治療有効量を含有する製品に関する。
【００７３】
メラノコルチン受容体アゴニスト化合物はキットで提供できる。そのようなキットは典型的には投与のための剤形の活性化合物を含有する。１日以上の過程の間、一日当たり１、２、３、４、５又は６回のような一定の間隔で患者に投与する場合に有益な効果が得られるように、剤形は活性化合物の十分な量を含有する。好ましくは、キットは体重の低下（例えば肥満を治療するため）のための剤形の使用及び特定の期間に渡り使用されるべき剤形の量を示す説明書を含有する。
【００７４】
本明細書を通して、以下の用語は示した意味を有するものとする。
【００７５】
「アルキル」という用語、並びに「アルク−」という接頭辞を有する他の基、例えばアルコキシ、アルカノイルは、直鎖又は分枝鎖の配置であってよい標記された長さの炭素鎖又はその組合せを意味する。アルキルという用語はまた本明細書において（ＣＨ２）と標記されるメチレン基を包含する。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−エチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、４−エチルペンチル、１−プロピルブチル、２−プロピルブチル、３−プロピルブチル、１，１−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、３，４−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１−メチル−１−エチルブチル、１−メチル−２−エチルブチル、２−メチル−２−エチルブチル、１−エチル−２−メチルブチル、１−エチル−３−メチルブチル、１，１−ジエチルプロピル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル等を包含する。
【００７６】
「ハロゲン」という用語はハロゲン原子フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含することを意図している。
【００７７】
「Ｃ１−４アルキルイミノイル」という用語はＣ１−３アルキルＣ（＝ＮＨ）−を意味する。
【００７８】
「アリール」という用語はフェニル及びナフチルを包含する。
【００７９】
「ヘテロアリール」という用語は窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子１〜４個を含有する単環及び２環の芳香族環を包含する。その例は、限定しないが、ピリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル等を包含する。本発明の一実施形態においては、ヘテロアリールはピリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサチアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズチアゾリル及びベンゾキサゾリルからなる群より選択される。
【００８０】
２環の複素芳香族環は、限定しないが、ベンゾチアジアゾール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、キナゾリン、ベンゾトリアゾール、ベンゾキサゾール、イソキノリン、プリン、フロピリジン、チエノピリジン、ベンズイソジアゾール、トリアゾロピリミジン及び５，６，７，８−テトラヒドロキノリンを包含する。
【００８１】
「シクロアルキル」という用語は炭素原子のみを含有している単環又は２環の非芳香族環を包含する。シクロアルキルの例は限定しないがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを包含する。
【００８２】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は窒素、酸素、硫黄、スルホン及びスルホキシドから選択されるヘテロ原子１〜４個を含有する２〜８炭素の単環又は２環の非芳香族の複素環を包含する。ヘテロシクロアルキル環上の置換は、Ｒ３の置換基による、何れかの炭素上の任意の一又は二置換及び／又は複素環上の何れかの窒素及び硫黄上の任意の一置換を包含する。ヘテロシクロアルキルの例は限定しないが、アゼチジン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チアモルホリン、テトラヒドロピラン、チアテトラヒドロピラン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、ピペラジン、１−チア−４−アザ−シクロヘキサン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５イル及び４−テトラヒドロピランを包含する。
【００８３】
上記定義した用語の特定のものは上記式中で１個以上存在する場合があり、そのような存在については、各用語は相互に独立して定義されるものとし；即ち、例えばＮＲ４Ｒ４はＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３等を示してよい。
【００８４】
「対象」という用語は、哺乳類を意味する。「哺乳類」という用語の一例は「ヒト」であり、該ヒトは雄性又は雌性のいずれかである。本発明の化合物は又ネコ及びイヌの肥満及び肥満関連障害の治療又は予防にも有用である。即ち「哺乳類」という用語はネコ及びイヌのようなペット動物を包含する。「それを必要とする哺乳類」という用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床士による決定において治療又は予防を必要としている哺乳類を指す。
【００８５】
医薬組成物の場合のような「組成物」という用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む製品、並びに、成分の何れかの２つ以上の組合せ、複合化又は凝集により、又は、成分１つ以上の解離により、又は、成分１つ以上の他の型の反応又は相互作用により、直接又は間接的に生じる何れかの製品を包含することを意図している。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を添加混合することにより作成される何れの組成物も包含する。
【００８６】
メラノコルチン受容体「アゴニスト」とは、メラノコルチン受容体と相互作用してメラノコルチン受容体の活性化に特徴的な薬理学的又は生化学的な応答を開始することができる内因性又は薬物性の物質又は化合物を意味する。メラノコルチン受容体「拮抗剤」とは、アゴニストにより誘導されるメラノコルチン受容体関連の応答を抑制する薬物又は化合物を意味する。本発明の化合物の「アゴニスト性」及び「拮抗性」の特性は後述する機能試験において測定している。機能試験によりメラノコルチン受容体アゴニストをメラノコルチン受容体拮抗剤と判別する。
【００８７】
「性合和親和性」とは、化合物／薬物がその生物学的標的に結合する能力、本例の場合は、構造式Ｉの化合物がメラノコルチン受容体に結合する能力を意味する。本発明の化合物に関する性合和親和性は後述する結合試験において測定されており、そしてＩＣ５０として標示される。
【００８８】
「薬効」とは、同じ数の受容体を占有している場合でも、そして同じ親和性を有していても、異なるアゴニストがもたらす応答の相対的強度を説明するものである。薬効は応答の大きさを説明する特性である。化合物の特性は２つのグループ、即ちその受容体との会合を誘発するもの（結合親和性）及び刺激をもたらすもの（薬効）に分類することができる。「薬効」という用語はアゴニストにより誘導される最大応答の水準を特性化するために使用される。受容体のアゴニストの全てが同一水準の最大応答を誘導することができるわけではない。最大応答は受容体カップリングの効率に依存しており、すなわち、受容体への薬物の結合により所望の生物学的作用をもたらす事象のカスケードに起因する。
【００８９】
ＥＣ５０として標示される機能的活性及び特定の濃度における本発明の化合物の「アゴニスト薬効」は後述する機能試験において測定している。
【００９０】
構造式Ｉの化合物は不斉中心１つ以上を含有し、これにより、ラセメート及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。本発明はオレフィン性二重結合のＥ及びＺ型幾何異性体を包含する構造式Ｉの化合物のそのような異性体全てを包括することを意味している。本明細書に記載した化合物の一部は互変異性体、例えばケトエノール互変異性体として存在してよい。個々の互変異性体並びにその混合物は構造式Ｉの化合物に包含される。
【００９１】
式Ｘの化合物はジアステレオマーＸａ及びＸｂ：
【００９２】
【化７】
2009510067.tif 000008
を包含する。
【００９３】
構造式Ｉの化合物は例えば適当な溶媒、例えばメタノール又は酢酸エチル又はそれらの混合物からの分別結晶により、又は、光学活性の固定相を用いたキラルクロマトグラフ硫黄介して、その個々のジアステレオマーに分離してよい。絶対的な立体化学は、所望により既知の絶対配置の不斉中心を含有する試薬を用いて誘導体化された結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶学により調べてよい。
【００９４】
或いは、一般式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ及びＩＸの化合物の何れかの立体異性体は、光学的に純粋な出発物質又は既知絶対配置の試薬を用いた立体特異的合成により得ても良い。
【００９５】
本発明の化合物は本発明の化合物の水和物、溶媒和物、多形体、結晶性、水和型結晶性及び不定形の形態及び、その薬学的に許容される塩を包含するものと理解される。
【００９６】
調製された塩を指す。無機の塩基から誘導される塩はアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のものを包含する。特に好ましいものはアンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される有機の非毒性の塩基から誘導された塩は、第一、第二及び第３アミン、置換アミン、例えば天然置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩を包含する。
【００９７】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は薬学的に許容される非毒性の酸、例えば無機及び有機の酸から調製してよい。そのような酸は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等を包含する。特に好ましいものはクエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【００９８】
本明細書においては式Ｉの化合物に言及することは塩酸塩のような薬学的に許容される塩も包含する意味を有することが理解される。
【００９９】
式Ｉの化合物はメラノコルチン受容体リガンドであり、そしてそのため、メラノコルチン受容体、例えば限定しないが、ＭＣ−１、ＭＣ−２、ＭＣ−３、ＭＣ−４又はＭＣ−５の１つ以上の調節に応答する疾患、障害又は状態の治療、制御又は予防において有用である。特に、式Ｉの化合物はメラノコルチン−４受容体の活性化又は非活性化に応答する疾患、障害又は状態の治療、制御又は予防において有用なメラノコルチン−４受容体アゴニスト及び拮抗剤として作用する。そのような疾患、障害又は状態は限定しないが、肥満（食欲を低減すること、代謝速度を上昇させること、脂肪取り込みを低減又は炭水化物渇望を低減することによる）、真性糖尿病（グルコース耐性を増大させること、インスリン抵抗性を低減することによる）、高血圧、高脂血症、骨関節炎、癌、胆嚢疾患、睡眠時無呼吸、鬱病、不安、強迫症、ノイローゼ、不眠／睡眠障害、薬物乱用、疼痛、雄性及び雌性の性機能不全（雄性の不能、性欲消失、雌性の性的覚醒機能不全、雌性の性的興奮頂点機能不全、性的欲求低下障害、性的疼痛障害及び雄性の勃起不全を包含する）、発熱、炎症、免疫調節、慢性関節リューマチ、皮膚褐色化、にきび又は他の皮膚障害、神経保護性及び認知及び記憶の増強、例えばアルツハイマー病の治療を包含する。式Ｉに包含されるアゴニストの一部はＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒ及びＭＣ−５Ｒと相対比較してメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）に対して高度に選択的な親和性を示し、これにより肥満、雌性の性機能不全、雄性の性機能不全、例えば勃起不全、アルコール中毒及びニコチン中毒の予防及び治療において特に有用なものとなっている。式Ｉに包含される拮抗剤の一部はＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒ及びＭＣ−５Ｒと相対比較してメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）に対して高度に選択的な親和性を示し、これにより悪液質、るいそう及び食欲不振の予防及び治療において特に有用なものとなっている。
【０１００】
本発明の組成物は、過剰な摂食に関連する障害、例えば肥満及び肥満関連障害の治療又は予防に有用である。肥満は、本明細書においては、遺伝又は環境を問わず、如何なる原因によるものであってもよい。
【０１０１】
本明細書において肥満関連障害は肥満に関連するか、それにより誘発されるか、又はそれに起因する。肥満関連障害の例は、過食、暴食及び多食、高血圧、糖尿病、血漿中インスリン濃度上昇、インスリン抵抗性、血中脂質不全、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌及び結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆嚢又は胆管の結石、心疾患、心調律動異常及び心不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠状動脈心臓病、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラーダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ不全対象、正常な変異体の低身長、ターナー症候群、及び、低減された代謝活性又は全無脂肪質量の割合としての休止期エネルギー消費の低下を示す他の病的状態、例えば急性リンパ芽球性白血病を有する小児を包含する。肥満関連障害の別の例はメタボリック症候群、インスリン抵抗性症候群、性機能及び生殖機能不全、例えば不妊、雄性における性機能低下症及び雌性における多毛症、胃腸運動障害、例えば肥満関連胃食道逆流、呼吸障害、例えば、肥満低換気症候群（ピックウイック症候群）、心臓血管障害、炎症、例えば血管の全身炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸症、下背部疼痛、胆嚢疾患、痛風及び腎臓癌、ニコチン中毒、薬物中毒及びアルコール中毒である。本発明の組成物は、左心室肥大の危険性の低下のような、肥満の二次的転帰の危険性を低減するためにも有用である。
【０１０２】
Ｘ症候群としても知られる「メタボリック症候群」という用語はＴｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（ＡＴＰ−ＩＩＩ）．Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ，ｖｏｌ．２８７（３），Ｊａｎ．１６，２００２，ｐｐ３５６−３５９において定義されている。慨すれば、以下の症状、即ち腹部肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧、及び、絶食時血漿中グルコース高値のうち３つ以上を有する者はメタボリック症候群を有する者として定義される。これらの基準はＡＴＰ−ＩＩＩにおいて定義されている。
【０１０３】
本明細書で使用する「糖尿病」という用語は、インスリン依存性真性糖尿病（即ちＩＤＤＭ、Ｉ型糖尿病としても知られている）及び非インスリン依存性真性糖尿病（即ちＮＩＤＤＭ、ＩＩ型糖尿病としても知られている）の両方を包含する。Ｉ型糖尿病、即ちインスリン依存性糖尿病は、グルコースの利用を調節しているホルモンであるインスリンの絶対的不全に起因する。ＩＩ型糖尿病、又はインスリン非依存性糖尿病（即ち非インスリン依存性真性糖尿病）はインスリン値が正常かむしろ上昇しているにも関わらず起こる場合が多く、そして、組織がインスリンに適切に応答する能力を有さないことに起因すると考えられる。ＩＩ型糖尿病の大部分は肥満でもある。本発明の組成物はＩ型及びＩＩ型の両方の糖尿病を治療するために有用である。組成物は特に、ＩＩ型糖尿病を治療するために有効である。本発明の化合物又は組み合わせ剤はまた妊娠糖尿病の治療及び／又は予防にも有用である。
【０１０４】
血糖値が上昇した対象において血糖値を低下させることであってよい。治療の別の結果は血糖コントロールの改善であってよい。治療の別の結果は上昇したインスリン値を有する対象においてインスリン値を低下させることであってよい。治療の別の結果は上昇した血漿中トリグリセリドを有する対象において血漿中トリグリセリドを低下させることであってよい。治療の別の結果は高ＬＤＬコレステロール値を有する対象においてＬＤＬコレステロールを低下させることであってよい。治療の別の結果は低ＨＤＬコレステロール値を有する対象においてＨＤＬコレステロールを上昇させることであってよい。治療の別の結果はＬＤＬ／ＨＤＬ比の低下が必要な対象においてそれを行うことであってよい。治療の別の結果はインスリン感受性を増大させることであってよい。治療の別の結果はグルコース不耐性を有する対象においてグルコース耐性を増強することであってよい。治療の別の結果は上昇したインスリン抵抗性又は上昇したインスリンレベルを有する対象においてインスリン抵抗性を低下させることであってよい。別の結果は上昇したトリグリセリドを有する対象においてトリグリセリドを低下させることであってよい。更に別の結果はＬＤＬコレステロール、非ＨＤＬコレステロール、トリグリセリド、ＨＤＬコレステロール又は他の脂質分析対象のプロファイルを改善することであってよい。
【０１０５】
真性糖尿病の予防とは、糖尿病の発症の危険のある対象においてそれを予防するために本発明の化合物又は組み合わせ剤を投与することを指す。
【０１０６】
「肥満」とは、体脂肪が過剰である状態である。肥満の機能上の定義は自乗したメートル単位身長当たりの体重（ｋｇ／ｍ２）として計算されるボディマスインデックス（ＢＭＩ）に基づく。「肥満」とは３０ｋｇ／ｍ２以上のボディマスインデックス（ＢＭＩ）を有する以外は対象が健常である状態、又は、共存症少なくとも１つを有する対象が２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を指す。「肥満性の対象」とは、３０ｋｇ／ｍ２以上のボディマスインデックス（ＢＭＩ）を有する以外は健常である対象、又は、２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する共存症少なくとも１つを有する対象である。「肥満の危険性のある対象」とは、２５ｋｇ／ｍ２〜３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する以外は健常である対象、又は、２５ｋｇ／ｍ２〜２７ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する共存症少なくとも１つを有する対象である。
【０１０７】
肥満に関連する危険の増大はアジアにおいてはより低いボディマスインデックス（ＢＭＩ）において生じている。日本を含むアジア諸国においては、「肥満」とは、体重減少を要するか体重減少により改善される肥満誘導又は肥満関連の共存症少なくとも１つを有する対象が２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を指す。日本を含むアジア諸国においては、「肥満性の対象」とは、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する、体重減少を要するか体重減少により改善される肥満誘導又は肥満関連の共存症少なくとも１つを有する対象を指す。アジア太平洋地域では、「肥満の危険性のある対象」とは、２３ｋｇ／ｍ２〜２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する対象である。
【０１０８】
本明細書で使用する「肥満」という用語は肥満の上記定義の全てを包含する意味を有する。
【０１０９】
肥満誘導又は肥満関連の共存症は、限定しないが、糖尿病、非ンスリン依存性真性糖尿病−ＩＩ型、グルコース耐性障害、絶食時グルコース障害、インスリン抵抗性症候群、血中脂質不全、高血圧、高尿酸症、痛風、冠状動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウイック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓、一過性脳虚血発作、整形外科的障害、変形性関節炎、腰痛、月経異常及び不妊を包含する。特に共存症は高血圧、高脂血症、血中脂質不全、グルコース耐性、心臓血管疾患、睡眠時無呼吸症、真性糖尿病及び他の肥満関連状態を包含する。
【０１１０】
肥満及び肥満関連障害の治療は肥満性の対象の体重を低減又は維持するために本発明の化合物又は組み合わせ剤を投与することを指す。治療の１つの結果は肥満性の対象の体重を本発明の化合物又は組み合わせ剤の投与直前のその対象の体重と相対比較して低減することであってよい。治療の別の結果は食餌制限、運動又は薬物療法の結果として以前に減少していた体重の体重再増加を予防することであってよい。治療の別の結果は肥満関連疾患の発生及び／又は重症度を低減することであってよい。治療は適宜、対象による食物又はカロリーの摂取の低減、例えば総摂食量の低減又は炭水化物又は脂肪のような食餌中の特定の成分の摂取の低減；及び／又は栄養吸収の抑制；及び／又は代謝率の低下の抑制；及び体重減少を、それを要する対象においてもたらすものであってよい。治療は又、代謝率の改変、例えば代謝率の増加を、代謝率の低減の抑制に代えて、又はそれに追加してもたらすか；及び／又は体重減少に通常は起因する代謝抵抗性の最小限化をもたらすものであってよい。
【０１１１】
肥満及び肥満関連障害の予防とは、肥満の危険性のある対象の体重を低減又は維持するために本発明の化合物又は組み合わせ剤を投与することを指す。予防の１つの結果は肥満の危険のある対象の体重を本発明の化合物又は組み合わせ剤の投与直前のその対象の体重と相対比較して低減することであってよい。予防の別の結果は食餌制限、運動又は薬物療法の結果として以前に減少していた体重の体重再増加を予防することであってよい。予防の別の結果は、肥満の危険のある対象において肥満発症前に治療を行う場合は、肥満を予防することであってよい。予防の別の結果は、肥満の危険のある対象において肥満発症前に治療を行う場合は、肥満関連疾患の発生及び／又は重症度を低減することであってよい。更に又、すでに肥満性である対象において治療を開始する場合は、そのような治療は肥満関連障害、例えば限定しないが動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣疾患、心臓血管疾患、骨関節炎、皮膚症外、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症の発症、進行又は重症度を予防してよい。
【０１１２】
「雄性の性機能不全」とは不能、性欲消失及び勃起不全を包含する。
【０１１３】
「勃起不全」とは、雄性対象が勃起、射精又はその両方を達成できないことを包含する障害である。勃起不全の症状は勃起を達成又は維持する能力が無いこと、射精障害、早期射精、又は、性的興奮頂点達成能力が無いことを包含する。勃起不全及び性機能不全の増大は多くの伏在的原因、例えば限定しないが（１）加齢、（２）伏在する身体的機能不全、例えば外傷、手術及び末梢血管疾患、及び（３）薬物投与、鬱病及び他のＣＮＳ障害に起因する副作用を有する場合がある。
【０１１４】
雄性の性機能不全の治療とは、不能及び／又は性欲消失及び／又は勃起不全の治療の必要な雄性対象においてそのための本発明の化合物又は組み合わせ剤を投与すること指す。治療の１つの結果は不能の低減であってよい。治療の別の結果は性欲増大であってよい。治療の他の結果は勃起不全の規模又は頻度の低減であってよい。勃起不全の治療とは、雄性の勃起不全の症状の１つ以上を治療することが必要な雄性対象におけるそのための本発明の化合物又は組み合わせ剤の投与を指す。治療の１つの結果は勃起を達成する能力の増大であってよい。治療の他の結果は勃起を維持する能力の増大であってよい。治療の別の結果は射精障害を低減することであってよい。治療の別の結果は早期射精を低減することであってよい。治療の更に別の結果は性的興奮頂点達成能力を増大させることであってよい。雄性機能不全及び雄性勃起不全の予防は性機能不全及び勃起不全の症状の危険のある雄性対象においてそれを予防するための本発明の化合物又は組み合わせ剤を投与することを指す。
【０１１５】
「雌性の性機能不全」とは、陰核、膣、尿道周囲腺及び他の性機能トリガー点の撹乱の関連する性欲、性的刺激、性的受容性及び性的興奮頂点における機能不全を包含する多重要素に起因するものとして観察されえる。特にそのようなトリガー点の解剖学的及び機能の変調は乳癌及び婦人科癌の患者において性的興奮頂点強度を減衰させる場合がある。ＭＣ−４受容体アゴニストを用いた雌性の性機能不全の治療は血流改善、潤滑性改善、感覚改善、性的興奮頂点到達促進、性的興奮頂点間不応期減少及び覚醒、欲望改善をもたらすことができる。より広範な意味においては、「雌性の性機能不全」は性的疼痛、早産及び月経困難症も包含する。
【０１１６】
本発明の組成物は過食に関連する障害、例えば肥満及び肥満関連障害の治療又は予防に有用である。
【０１１７】
「悪液質」とは体重減少、筋肉蛋白の損失、非贅肉身体嵩の損失、食欲不振及び虚弱を特徴とし、そして典型的には慢性疾患に関連しているるいそう障害であり、癌悪液質およびＡＩＤＳ、慢性閉塞性肺疾患、慢性関節リューマチ、結核及びクローン病に関連する悪液質を包含する。癌悪液質は悪性腫瘍に応答して、進行性の体重低下、食欲不振及び身体の持続性の衰退の症候群であり；悪液質は悪性腫瘍の何れかの兆候又は症状の前に腫瘍生育の早期の段階において存在する場合がある。
【０１１８】
悪液質の治療は悪液質の症状１つ以上の治療の必要な対象においてそのために本発明の化合物又は組み合わせ剤を投与することを指す。
【０１１９】
悪液質の予防は、悪液質又はるいそうの危険のある対象、例えば限定しないが癌と診断された対象においてそれを予防するために本発明の化合物又は組み合わせ剤を投与することを指す。
【０１２０】
本発明の組成物はニコチン中毒、薬物中毒及びアルコール中毒、並びにニコチン中毒関連障害、薬物乱用関連障害及びアルコール中毒関連障害の治療又は予防に有用である。
【０１２１】
本明細書で使用する「ニコチン」という用語は、タバコ及び他の天然原料中に含有されるニコチン、並びに合成のニコチン及びその塩、例えば限定しないがそのサリチル酸塩又は重酒石酸塩を指す。ニコチン中毒は、顕著な社会的職業的又は医学的な障害をもたらすニコチン使用の破壊的パターンであり、そして以下の症状、１）ニコチン耐容性（中毒を達成するために顕著に増大した量のニコチンを必要とすること、又は同じ量のニコチンの継続的使用で作用が顕著に減衰すること）；２）ニコチン離脱症状（発汗又は拍動亢進、手の振戦の増大、不眠、吐き気又は嘔吐、身体的撹乱、不安、一過性の視覚、触角又は聴覚の幻覚又は錯覚、けいれん大発作）、３）離脱症状を緩和又は回避するためのニコチンの投与、４）意図するより大量のニコチン使用、５）ニコチン使用の削減又は制御の努力の失敗、６）ニコチン使用の削減又は制御の継続的要望及び努力の失敗、７）ニコチン使用時間の大量浪費、８）ニコチン誘発の社会的、職業的又は余暇的な活動性の低減、及び９）ニコチン使用により悪化したと考えられる持続性又は再発性の身体的又は精神的問題を有することを知っているにもかかわらずニコチンを継続的に使用すること、の３つ以上を特徴としている。ニコチン中毒関連障害は、限定しないが、肺、口腔、咽頭、喉頭、食道、頚部、腎臓、尿管、及び膀胱の癌；慢性気管支炎；気腫；喘息；心臓病、例えば卒中、心臓発作、血管疾患及び動脈瘤；早産；自然流産；及び新生児低体重；並びにニコチン離脱症状を包含する。（ニコチン中毒の）「治療」とは、対象によるニコチンの使用を低減又は抑制するために本発明の化合物又は組み合わせ剤を投与することを指す。治療の１つの結果は治療前の対象のニコチン使用と相対比較して対象におけるニコチンの使用が低減することであってよい。治療の別の結果は対象におけるニコチンの使用を抑制することであってよい。治療の別の結果は対象におけるニコチン摂取の重症度の低減、例えばニコチン消費量の低減であってよい。（ニコチン中毒の）「予防」とは、ニコチン使用の開始よりも前の投与により対象におけるニコチン乱用、ニコチン中毒又はニコチン中毒関連障害の発症を予防するために本発明の化合物又は組み合わせ剤を投与することを差す。予防の１つの結果はニコチン使用の開始よりも前の投与により対象におけるニコチン使用を予防することであってよい。予防の別の結果は対象におけるニコチン中毒を予防することであってよい。予防の別の結果は対象におけるニコチン中毒関連障害の発症を予防することであってよい。予防の別の結果は対象におけるニコチン使用の開始よりも前に治療を行う場合は、ニコチンの使用が起こることを予防することであってよい。予防の別の結果はニコチン中毒発症の危険のある対象におけるニコチン使用を予防するために本発明の化合物又は組み合わせ剤を投与することであってよい。
【０１２２】
薬物中毒はアヘン中毒、コカイン中毒、マリファナ中毒及びアンフェタミン中毒を包含する。本明細書で使用する「アヘン」という用語は、限定しないが、ヘロイン；麻薬、例えばモルヒネ；オピウム；コデイン；オキシコドン（Ｏｘｙｃｏｎｔｉｎ（登録商標））；プロポキシフェン（Ｄａｒｖｏｎ（登録商標））；ヒドロコドン（Ｖｉｃｏｄｉｎ（登録商標））、ヒドロモルホン（Ｄｉｌａｕｄｉｄ（登録商標））；メペリジン（Ｄｅｍｅｒｏｌ（登録商標））；及びＬｏｍｔｉｌ（登録商標）を包含する。本明細書で使用する「アンフェタミン」という用語は、限定しないが、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン及びメタンフェタミンを包含する。（薬物中毒の）「治療」とは、対象による薬物の使用を低減又は抑制するために本発明の化合物又は組み合わせ剤を投与することを指す。治療の１つの結果は治療前の対象の薬物使用と相対比較して対象における薬物の使用が低減することであってよい。治療の別の結果は対象における薬物の使用を抑制することであってよい。治療の別の結果は対象における薬物摂取の発生の低減であってよい。治療の別の結果は対象における薬物摂取の重症度の低減、例えば薬物消費量の低減であってよい。治療の別の結果は薬物消費の低減又は抑制が必要な対象においてそのために本発明の化合物又は組み合わせ剤を投与することであってよい。（薬物中毒の）「予防」とは、対象における薬物中毒又は薬物中毒関連障害の発症を予防するために本発明の化合物又は組み合わせ剤を投与することを差す。予防の１つの結果は薬物使用の開始よりも前の投与により対象における薬物使用を予防することであってよい。予防の別の結果は対象における薬物中毒を予防することであってよい。予防の別の結果は対象における薬物中毒関連障害の発症を予防することであってよい。予防の別の結果は対象における薬物使用の開始よりも前に治療を行う場合は、薬物の使用が起こることを予防することであってよい。
【０１２３】
本発明の化合物は自発的アルコール消費を抑制又は低減するため、及び、アルコール中毒、アルコール乱用及びアルコール関連障害の治療及び予防のために有用である。アルコール中毒は飲酒の制御の障害をもたらす異常なアルコール探求挙動を特徴とする疾患であり、そして以下の症状、飲酒レパートリーの狭窄化（僅か１種の銘柄又は種類のアルコール飲料のみを飲用すること）；渇望（飲酒の強力な欲求又は衝動）、制御喪失（飲酒開始後に飲酒を中止することができないこと）、飲酒探求挙動（飲酒を含む社会的催事のみに参加すること）；身体的依存性（離脱症状、例えば飲酒終了後の吐き気、発汗、身震い及び不安）、離脱症状を緩和又は回避するための飲酒；及び耐容性（以前の作用を達成するためにより大量のアルコールを飲用する必要性）；飲酒の強迫又はアルコール渇望の自覚的認識；及び回帰（禁酒期間後の飲酒の再開）の一部又は全てを包含する。アルコール関連障害は限定しないが、肝臓疾患、例えば肝炎、肝臓の炎症、及びアルコール性肝硬変；心臓疾患；高血圧；卒中；特定の形態の癌、例えば食道、口腔、咽喉、喉頭、乳房、結腸及び直腸の癌；膵炎；アルコール性認知症、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、脳損傷、緩徐化骨折治癒機転；創傷治癒障害；免疫防御低下；及び死亡を包含する。（アルコール中毒の）「治療」とは、対象によるアルコールの消費を低減又は抑制するために本発明の化合物又は組み合わせ剤を投与することを指す。治療の１つの結果は治療前の対象のアルコール消費と相対比較して対象におけるアルコール消費が低減することであってよい。治療の別の結果は対象におけるアルコール消費を抑制することであってよい。治療の別の結果は対象におけるアルコール摂取の発生を低減することであってよい。治療の別の結果は対象におけるアルコール摂取の重症度の低減、例えばアルコール消費量の低減であってよい。治療の別の結果はアルコール消費の低減又は抑制を必要とする対象においてそのための本発明の化合物又は組み合わせ剤を投与することであってよい。（アルコール中毒の）「予防」とは、対象におけるアルコール摂取、アルコール消費、アルコール乱用、アルコール中毒又はアルコール中毒関連障害の発症を予防するために本発明の化合物又は組み合わせ剤を投与することを差す。予防の一結果はアルコール消費の開始よりも前の投与により対象におけるアルコール摂取を予防することであってよい。予防の別の結果は対象におけるアルコール中毒を予防することであってよい。予防の別の結果はアルコール中毒又はアルコール関連障害発症の危険のある対象におけるアルコール摂取を予防するために本発明の化合物又は組み合わせ剤を投与することであってよい。更に又、すでにアルコールを消費している対象において治療を開始する場合は、そのような治療はアルコール関連障害の発生、進行又は重症度を予防してよい。
【０１２４】
化合物「の投与」又は「を投与する」という用語は、治療の必要な対象に本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを与える手段と理解しなければならない。本発明の治療方法を実施するための本発明の化合物の投与はそのような治療又は予防が必要な対象に化合物の治療有効量を投与することにより実施される。本発明の方法による予防的投与の必要性はよく知られた危険因子の使用を介して調べられる。
【０１２５】
本明細書で使用する「治療有効量」という用語は、治療すべき障害の症状の緩和も包含する、研究者、獣医、医師又は他の臨床士により探求されている組織、系、対象、哺乳類又はヒトにおける生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物の量を意味する。本発明の新しい治療方法は当業者に公知の障害に対するものである。本明細書で使用する「予防に有効な量」という用語は、肥満又は障害の危険のある対象における障害の発生を予防するために、研究者、獣医、医師又は他の臨床士により探求されている組織、系、対象、哺乳類又はヒトにおける生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物の量を意味する。個々の化合物の治療又は予防に有効な量又は用量は、症例の担当医により最終分析において決定されるが、治療すべき厳密な疾患、疾患の重症度及び患者が罹患している他の疾患及び状態、選択された投与経路、患者が同時に必要とする薬剤及び治療、及び、医師の判断における他の要因のような要因に依存している。
【０１２６】
何れかの適当な投与経路を使用することにより、対象又は動物、特にヒトに本発明の化合物の有効用量を与えてよい。例えば、経口、直腸、局所、非経腸、眼内、肺内、鼻内等を使用してよい。剤形は、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾル等を包含する。好ましくは、式Ｉの化合物は経口又は局所投与する。
【０１２７】
使用する活性成分の有効用量は使用する特定の化合物、投与様式、治療すべき状態及び治療すべき状態の重症度により変動してよい。そのような用量は当業者により用意に確認される。
【０１２８】
糖尿病及び／又は高血糖症と組み合わせて、又は、単独で肥満を治療する場合は、一般的には、式Ｉの化合物を動物体重キログラム当たり約０．００１ミリグラム〜約５０ミリグラムの一日当たり用量で、好ましくは単回用量で、又は一日２〜６回の分割用量で、又は除放性形態で投与した場合に満足できる結果が得られる。７０ｋｇの成人の場合、一日当たりの総用量は一般的に約０．０７ミリグラム〜約３５００ミリグラムである。この用量用法は最適な治療応答を得るために調節してよい。
【０１２９】
真性糖尿病及び／又は高血糖症、並びに式Ｉの化合物が有用である他の疾患又は障害を治療する場合、一般的には、本発明の化合物を動物体重キログラム当たり約０．００１ミリグラム〜約５０ミリグラムの一日当たり用量で、好ましくは単回用量で、又は一日２〜６回の分割用量で、又は除放性形態で投与した場合に満足できる結果が得られる。７０ｋｇの成人の場合、一日当たりの総用量は一般的に約０．００７ミリグラム〜約３５００ミリグラムである。この用量用法は最適な治療応答を得るために調節してよい。
【０１３０】
性機能不全の治療のためには、式Ｉの化合物は体重キログラム当たり０．００１ミリグラム〜約５０ミリグラムの用量範囲において、好ましくは単回用量として経口により、又は鼻用スプレーとして投与する。
【０１３１】
悪液質又は体重減少を治療する場合は、一般的には、式Ｉの化合物を動物体重キログラム当たり約０．００１ミリグラム〜約５０ミリグラムの一日当たり用量で、好ましくは単回用量で、又は一日２〜６回の分割用量で、又は除放性形態で投与した場合に満足できる結果が得られる。７０ｋｇの成人の場合、一日当たりの総用量は一般的に約０．００７ミリグラム〜約３５００ミリグラムである。この用量用法は最適な治療応答を得るために調節してよい。
【０１３２】
経口用組成物を使用する場合、適当な用量範囲は例えば一日当たり式Ｉの化合物約０．０１ｍｇ〜約１５００ｍｇ、好ましくは一日当たり約０．１ｍｇ〜約６００ｍｇ、より好ましくは一日当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇである。経口投与の場合、組成物は好ましくは治療すべき患者に対する用量の徴候的調節のために活性成分０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２．５、３、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、６００、７５０、１０００、１２５０又は１５００ミリグラムを含有する錠剤の形態で与える。
【０１３３】
鼻内投与のための組成物を使用する用途については、許容される鼻内製剤中に式Ｉの化合物の０．００１〜１０重量％の溶液又は懸濁液を含む鼻内投与用の鼻内製剤を使用してよい。
【０１３４】
静脈内投与のための組成物を使用する用途については、適当な用量範囲は一日当たり体重ｋｇ当たり式Ｉの化合物約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜約１０ｍｇである。この用量用法は最適な治療応答が得られるように調節してよい。一部の場合においてはこれらの範囲外の用量を使用する必要がある。
【０１３５】
眼疾患の治療のためには、許容される眼科用製剤中の式Ｉの化合物の０．００１〜１重量％の溶液又は懸濁液を含む眼内投与用の眼科用製剤を使用してよい。
【０１３６】
本発明の化合物の予防又は治療用の用量の程度は当然ながら、使用する特定の化合物、投与様式、治療すべき状態及び治療すべき状態の重症度により変動する。また個体患者の年齢、体重及び応答によっても変動する。そのような用量は当業者により容易に確認される。
【０１３７】
式Ｉの化合物は式Ｉの化合物が有用である疾患又は状態の治療／予防／抑制又は緩和において使用される他剤と組み合わせて使用してよい。そのような他剤はそのために一般的に使用されている経路及び量により、式Ｉの化合物と同時又は逐次的に投与してよい。式Ｉの化合物を他剤１つ以上と同時に使用する場合は、式Ｉの化合物に加えてそのような他剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は式Ｉの化合物に加えて活性成分１つ以上も含有するものを包含する。
【０１３８】
別個に、又は同じ医薬組成物内で投与してよい肥満及び／又は糖尿病の治療又は防止のための式Ｉの化合物と組み合わせてよい他の活性成分の例は、限定しないが、以下
：
（ａ）インスリン感作剤、例えば（ｉ）ＰＰＡＲγ拮抗剤、例えばグリタゾン類（例えばシグリタゾン；ダルグリダゾン；エングリタゾン；イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン；ロシグリタゾン；トログリタゾン；テュラリック；ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ）、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１及びＬＹ−３００５１２等）及びＷＯ９７／１０８１３、ＷＯ９７／２７８５７、ＷＯ９７／２８１１５、ＷＯ９７／２８１３７、及びＷＯ９７／２７８４７に開示されている化合物；（ｉｉｉ）ビグアニド類、例えばメトホルミン及びフェンホルミン；
（ｂ）インスリン又はインスリン模倣薬、例えばバイオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリンデテミール、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液（レンタ及びウルトラレンタ）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−Ｉ（７３−７）（インスリントロピン）；及びＧＬＰ−Ｉ（７−３６）−ＮＨ２）；
（ｃ）スルホニル尿素、例えばアセトヘキサミド；クロロプロパミド；ジアビニーズ；グリベンクラミド；グリピジド；グリブリド；グリメピリド；グリクラジド；グリペンチド；グリキドン；グリソラミド；トラザミド；及びトルブタミド；
（ｄ）α−グリコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース、アジポシン；カミグリボース；エミグリテート；ミグリトール；ボグリボース；プラジミシン−Ｑ；サルボスタチン；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５，６３７；ＭＤＬ−７３，９４５；及びＭＯＲ１４等；
（ｅ）コレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（アトロバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン及び他のスタチン類）、（ｉｉ）胆汁酸吸収剤／封鎖剤、例えばコレスチルアミン、コレスチポール、交差結合デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）；ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）等、（ｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｉｉ）増殖因子活性化剤受容体αアゴニスト、例えフェノフィブリン酸誘導体（ジェムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート）、（ｉｖ）コレステロール吸収阻害剤例えばスタノールエステル、ベータ−シトステロール、ステロールグリコシド、例えばチケシド；及びアゼチジノン類例えばエゼチミブ等，及び（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ））阻害剤、例えばアバシマイブ及びメリナミド、（ｖ）抗酸化剤、例えばプロブコール、（ｖｉ）ビタミンＥ及び（ｖｉｉ）サイロ模倣薬；
（ｆ）ＰＰＡＲαアゴニスト例えばベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、及びジェムフィブロジル；及び他のフィブリン酸誘導体、例えばＡｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）等，及びＧｌａｘｏによるＷＯ９７／３６５７９記載のＰＰＡＲαアゴニスト；
（ｇ）ＰＰＡＲδアゴニスト，例えばＷＯ９７／２８１４９に開示されているもの；
（ｈ）ＰＰＡＲα／δアゴニスト，例えばムラグリタザール及びＵＳ６，４１４，００２に開示されている化合物；
（ｉ）禁煙剤、例えばニコチンアゴニスト又は部分的ニコチンアゴニスト、例えばバレニクリン、又はモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）又はタバコ消費の停止を支援する効果を示す別の活性成分；例えば抗欝剤、例えばブプロピオン、ドキセピン又はオルノルトリプチリン；又は抗不安剤、例えばブスピロン又はクロニジン；及び、
（ｊ）抗肥満剤、例えば（１）成長ホルモン分泌促進剤、成長ホルモン分泌促進剤受容体アゴニスト／拮抗剤、例えばＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９及びＬ−１６３，２５５、及び、米国特許５，５３６，７１６、及び６，３５８，９５１、米国特許出願２００２／０４９１９６及び２００２／０２２６３７、及びＰＣＴ出願ＷＯ０１／５６５９２及びＷＯ０２／３２８８８に開示のもの；（２）蛋白チロシンホスファターゼ−ｌＢ（ＰＴＰ−ＩＢ）阻害剤；（３）カンナビノイド受容体リガンド、例えばカンナビノイド  ＣＢｌ受容体拮抗剤又は逆作動薬、例えばリモナバント（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＭＴ−２５１、及びＳＲ−１４７７８及びＳＲ  １４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＬＶ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）、及び米国特許５，５３２，２３７、４，９７３，５８７、５，０１３，８３７、５，０８１，１２２、５，１１２，８２０、５，２９２，７３６、５，６２４，９４１、６，０２８，０８４、ＰＣＴ出願ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１，ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、Ｗ００２／０７６９４９、ＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ０４／０４８３１７；及びＷＯ０５／０００８０９；及び欧州特許出願ＥＰ−６５８５４６、ＥＰ−６５６３５４、ＥＰ−５７６３５７に開示されているもの；（４）抗肥満セロトニン作動薬、例えばフェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン及びシブトラミン；（５）β３−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、トレカドリン、ＺｅｎｅｃａＤ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ、及び米国特許出願５，７０５，５１５、及びＵＳ５，４５１，６７７及びＰＣＴ特許出願ＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６及びＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ０１／７４７８２、及びＷＯ０２／３２８９７に開示のもの；（６）膵リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン、ジエチルウンベリフェリルホスフェート及びＰＣＴ出願ＷＯ０１／７７０９４に開示されているもの；（７）神経ペプチドＹｌ  拮抗剤、例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ、及び米国特許６，００１，８３６、及びＰＣＴ特許出願ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７���ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３、及びＷＯ０１／８９５２８に開示されているもの；（８）神経ペプチドＹ５拮抗剤、例えばＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ及びＪＣＦ−１０４、及び参照により全体が本明細書に組み込まれる米国特許６，０５７，３３５；６，０４３，２４６；６，１４０，３５４；６，１６６，０３８；６，１８０，６５３；６，１９１，１６０；６，３１３，２９８；６，３３５，３４５；６，３３７，３３２；６，３２６，３７５；６，３２９，３９５；６，３４０，６８３；６，３８８，０７７；６，４６２，０５３；６，６４９，６２４；及び６，７２３，８４７，；欧州特許ＥＰ−０１０１０６９１、及びＥＰ−０１０４４９７０；及びＰＣＴ国際特許公開ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２４７６８；ＷＯ９８／２５９０７；ＷＯ９８／２５９０８；ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ９８／４７５０５；ＷＯ９８／４０３５６；ＷＯ９９／１５５１６；ＷＯ９９／２７９６５；ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６；ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２４８１５２、及びＷＯ０２／４９６４８；ＷＯ０２／０９４８２５；ＷＯ０３／０１４０８３；ＷＯ０３／１０１９１；ＷＯ０３／０９２８８９；ＷＯ０４／００２９８６；及びＷＯ０４／０３１１７５に開示されているもの（９）メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗剤、ＷＯ０１／２１５７７及びＷＯ０１／２１１６９に開示のもの；（１０）メラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨｌＲ）拮抗剤、例えばＴ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、及びＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７、及び日本国特許出願ＪＰ  １３２２６２６９、及びＪＰ２００４−１３９９０９に開示されているもの；（１１）メラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／拮抗剤；（１２）オレキシン−１受容体拮抗剤、例えばＳＢ−３３４８６７−Ａ、及びＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２、及びＷＯ０２／５１８３８に開示されているもの；（１３）セロトニン再取り込み阻害剤例えばフルオキセチン、パロキセチン及びセルトラリン、及び��国特許出願６，３６５，６３３、及びＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／２７０６０及びＷＯ０１／１６２３４１に開示されているもの；（１４）メラノコルチンアゴニスト、例えばメラノタンＩＩ又はＷＯ９９／６４００２及びＷＯ００／７４６７９に記載のもの；（１５）他のＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、例えばＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２、及びＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＰＴ−１４１、及びＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）、及び米国特許６，４１０，５４８；６，２９４，５３４；６，３５０，７６０；６，４５８，７９０；６，４７２，３９８；６，３７６，５０９；及び６，８１８，６５８；米国特許出願ＵＳ２００２／０１３７６６４；ＵＳ２００３・０２３６２６２；ＵＳ２００４／００９７５１；ＵＳ２００４／００９２５０１及びＰＣＴ出願ＷＯ９９／６４００２；ＷＯ００／７４６７９；ＷＯ０１／７０７０８；ＷＯ０１／７０３３７；ＷＯ０１／７４８４４；ＷＯ０１／９１７５２；ＷＯ０１／９９１７５２；ＷＯ０２／１５９０９；ＷＯ０２／０５９０９５；ＷＯ０２／０５９１０７；ＷＯ０２／０５９１０８；ＷＯ０２／０５９１１７；ＷＯ０２／０６７８６９；ＷＯ０２／０６８３８７；ＷＯ０２／０６８３８８；ＷＯ０２／０６７８６９；ＷＯ０２／１１７１５；ＷＯ０２／１２１６６；ＷＯ０２／１２１７８；ＷＯ０３／００７９４９；ＷＯ０３／００９８４７；ＷＯ０４／０２４７２０；ＷＯ０４／０７８７１６；ＷＯ０４／０７８７１７；ＷＯ０４／０８７１５９；ＷＯ０４／０８９３０７；及びＷＯ０５／００９９５９に開示のもの；（１６）５ＨＴ−２アゴニスト；（１７）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト、例えばＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、及び米国特許３，９１４，２５０、及びＰＣＴ出願ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６、及びＷＯ０２／４０４５７に開示されているもの；（１８）ガラニン拮抗剤；（１９）ＣＣＫアゴニスト；（２０）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例えばＡＲ−Ｒ  １５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３及びＳＲ１４６１３１、及び米国特許５，７３９，１０６に記載されているもの；（２１）ＧＬＰ−ｌアゴニスト；（２２）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；（２３）ヒスタミン  受容体−３（Ｈ３）モジュレーター；（２４）ヒスタミン  受容体−３（Ｈ３）拮抗剤／逆作動薬、例えばヒオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル  Ｎ−（４−ペンテニル）カルバミン酸塩、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）、及びＰＣＴ出願ＷＯ０２／１５９０５に記載及び開示されているもの、及びＯ−［３−（ｌＨ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］−カルバミン酸塩（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ、Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５５：３４９−５５（２０００））、ピペ���ジン含有ヒスタミン  Ｈ３−受容体  拮抗剤（Ｌａｚｅｗｓｋａ、Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５６：９２７−３２（２００１）、ベンゾフェノン誘導体  及び関連化合物（Ｓａｓｓｅ、Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカルバミン酸塩（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ、Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５５：８３−６（２０００））、及びプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ、Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３３３５−４３（２０００））；（２５）β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤（β−ＨＳＤ−１）；２６）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、例えばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラスト；（２７）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；（２８）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害剤、例えばＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム及びノミフェンシン；（２９）グレリン受容体拮抗剤、ＰＣＴ出願ＷＯ０１／８７３３５、及びＷＯ０２／０８２５０に開示のもの；（３０）レプチン、例えば組み換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）及び組み換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）；（３１）レプチン誘導体、米国特許５，５５２，５２４、５，５５２，５２３、５，５５２，５２２、５，５２１，２８３、及びＰＣＴ国際出願ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９、及びＷＯ９６／２３５２０に開示のもの；（３２）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体  サブタイプ  ３）アゴニスト例えば［Ｄ−Ｐｈｅ６，ｂｅｔａ−Ａｌａｌｌ，Ｐｈｅｌ３，Ｎｌｅｌ４］Ｂｎ（６−１４）及び［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅｌ３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド、及びＰｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００２  Ａｕｇ；８（８）：４６１−７５）に開示されている化合物；（３３）ＣＮＴＦ（繊毛神経栄養因子）、例えばＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジド、ＰＤ  １７０，２９２、及びＰＤ  １４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）；（３
４）ＣＮＴＦ  誘導体、例えばアキソカイン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、及びＰＣＴ出願ＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８、及びＷＯ９９／４３８１３に開示されているもの；（３５）モノアミン再取り込み阻害剤、例えばシブトラミン、及び米国特許４，７４６，６８０、４，８０６，５７０、及び５，４３６，２７２、米国特許公開２００２／０００６９６４及びＰＣＴ出願ＷＯ０１／２７０６８、及びＷＯ０１／６２３４１に開示されているもの；（３６）ＵＣＰ−ｌ（脱共役タンパク質−１）、２，又は３  活性化剤、例えばフィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５、５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−ｌ−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチン酸、及びＰＣＴ特許出願ＷＯ９９／００１２３に開示されているもの；（３７）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えばＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、及びＰＣＴ出願ＷＯ０２／１５８４５、及び日本国特許出願ＪＰ２０００２５６１９０に開示されているもの；（３８）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、例えばセルレニン及びＣ７５；（３９）ＤＧＡＴｌ（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；（４０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；（４１）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡ  カルボキシラーゼ−２）阻害剤；（４２）グルココルチコイド拮抗剤；（４３）アシル−エストロゲン、例えばｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ、Ｍ．ｅｔ  ａｌ、Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、９：２０２−９（２００１）に開示さているオレオイルエストロン；（４４）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、例えばイソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ  ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４；及び参照により本明細書に組み込まれる米国特許６，６９９，８７１；及び国際特許出願ＷＯ０３／００４４９８；ＷＯ０３／００４４９６；ＥＰ１２５８４７６；ＷＯ０２／０８３１２８；ＷＯ０２／０６２７６４；ＷＯ０３／０００２５０；ＷＯ０３／００２５３０；ＷＯ０３／００２５３１；ＷＯ０３／００２５５３；ＷＯ０３／００２５９３；ＷＯ０３／０００１８０；及びＷＯ０３／０００１８１に開示されている化合物；（４６）ジカルボキシレートトランスポーター  阻害剤；（４７）グルコーストランスポーター阻害剤；（４８）ホスフェートトランスポーター阻害剤；（４９）メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））；及び（５０）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；及び（５０）ペプチド  ＹＹ、ＰＹＹ  ３−３６、ペプチド  ＹＹ  類縁体、誘導体、及びフラグメント例えばＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ（Ｏｌｉｔｖａｋ、Ｄ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４（３）：６４３−４８（１９９９））、及び参照により本明細書に組み込まれるＵＳ５，０２６，６８５、ＵＳ５，６０４，２０３、ＵＳ５，５７４、０１０、ＵＳ５、６９６，０９３、ＵＳ５，９３６，０９２、ＵＳ６，０４６、１６２、��Ｓ６，０４６，１６７、ＵＳ、６，０９３，６９２、ＵＳ６，２２５，４４５、Ｕ．Ｓ．５，６０４，２０３、ＵＳ４，００２，５３１、ＵＳ４、１７９，３３７、ＵＳ５，１２２，６１４、ＵＳ５，３４９，０５２、ＵＳ５，５５２，５２０、ＵＳ６、１２７，３５５、ＷＯ９５／０６０５８、ＷＯ９８／３２４６６、ＷＯ０３／０２６５９１、ＷＯ０３／０５７２３５、ＷＯ０３／０２７６３７、及びＷＯ２００４／０６６９６６に開示されているもの；（５１）神経ペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト、例えばＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖ、及びｃｙｃｌｏ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹ；（５２）神経ペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト、例えばＢａｔｔｅｒｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８８：３９８９−３９９２（２００３）に記載の膵ペプチド（ＰＰ）及び他のＹ４アゴニスト、例えば１２２９Ｕ９１；（５４）シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、例えばエトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、チラコキシブ又はＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２及びＧＷ４０６３８１、及びその薬学的に許容される塩；（５５）神経ペプチドＹｌ（ＮＰＹｌ）拮抗剤、例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＪＪＢＯ  ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ、及び米国特許６，００１，８３６；及びＰＣＴ出願ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３、及びＷＯ０１／８９５２８に開示されているもの；（５６）Ｏｐｉｏｉｄ拮抗剤例えばナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン及びＰＣＴ出願ＷＯ００／２１５０９に開示のもの；（５７）ｌｌβ  ＨＳＤ−ｌ（１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）阻害剤、例えばＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、及び参照により全体が本明細書に組み込まれるＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２、及び米国特許ＵＳ６，７３０，６９０及びＵＳ２００４−０１３３０１１に開示されているもの；及び（５８）アミノレックス；（５９）アンフェクロラール；（６０）アンフェタミン；（６１）ベンズフェタミン；（６２）クロルフェテルミン；（６３）クロベゾレックス；（６４）クロフォレックス；（６５）クロミノレックス；（６６）クロルテルミン；（６７）シクレキセドリン；（６８）デキストロアンフェタミン；（６９）ジフェメトキシジン、（７０）Ｎ−エチルアンフェタミン；（７１）フェンブトラゼート；（７２）フェニソレックス；（７３）フェノプロポレックス；（７４）フルドレックス；（７５）フルミノレックス；（７６）フルフリルメチルアンフェタミン；（７７）レバンフェタミン；（７８）レボファセトペラン；（７９）メフェノレックス；（８０）メタンフェプラモン；（８１）メタンフェタミン；（８２）ノルシュードエフェドリン；（���３）ペントレックス；（８４）フェンジメトラジン；（８５）フェンメトラジン；（８６）ピシロレックス；（８７）フィトファーム５７；及び（８８）ゾニサミド及び（８９）ニューロキニン−１受容体拮抗剤（ＮＫ−１拮抗剤）、例えば米国特許５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３及び５，６３７，６９９；ＰＣＴ国際特許公開ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２、９７／２１７０２及び９７／４９７１０２記載の化合物を包含する。
【０１３９】
本発明の化合物と組み合わせて使用する特定の化合物は、シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オルリスタット、クネキサ、トピラメート、ナルトレキソン、ブプリオピオン、フェンテルミン及びロサルタン、ロサルタン＋ヒドロクロロチアジドを包含する。本発明の化合物と組み合わせて使用する特定のＣＢ１拮抗剤／逆作動薬はＷＯ０３／０７７８４７に記載のもの、例えばＮ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−ｌ（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−ｌ−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−ｌ−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、及びその薬学的に許容される塩；並びにＷＯ０５／０００８０９に記載のもの、例えば３−｛ｌ−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル、１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（ｌＳ）−ｌ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−ｌ−イル｝メチル）ベンゾニトリル，３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（ｌＳ）−ｌ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−ｌ−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（４−クロロフェニル）｛３−［ｌ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−ｌ−（ｌ−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（ｌＳ）−２−フルオロ−ｌ−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−ｌ，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−ｌ−イル）メチル］ベンゾニトリル、及び５−（（４−クロロフェニル）｛３−［（ｌＳ）−ｌ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−ｌ−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリル、及びその薬学的に許容される塩；並びに：３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（ｌＳ）−２−フルオロ−ｌ−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ｌ，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−ｌ−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−ｌ−［３−（５−アミノ−ｌ−３−４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−ｌ−イル）（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−ｌ−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ｌ，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−ｌ−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−ｌ−［３−（５−アミノ−ｌ，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−ｌ−イル）（４−シアノフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−ｌ−［３−フルオロ−５−（ｌ，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−ｌ−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−ｌ−［３−フルオロ−５−（ｌ，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−ｌ−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（ｌ−Ｓ）−ｌ−（ｌ−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（ｌ，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−（３−｛ｌ−［ｌ−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−ｌＨ−テトラゾール、５−（３−｛ｌ−［ｌ−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−ｌ−メチル−ｌＨ−テトラゾール、５−（３−｛ｌ−［ｌ−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−２−メチル−２Η−テトラゾール、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−ｌ−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−ｌ−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−ｌ−［３−フルオロ−５−（ｌ−メチル−ｌＨ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−ｌ−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−ｌＨ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−ｌ−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−ｌ−イル）メチル］ベンゾニトリル、５−｛３−［（Ｓ）−｛３−［（ｌＳ）−ｌ−（３−ブロモ−５−フルオロフ���ニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−ｌ−イル｝（４−クロロフェニル）メチル］フェニル｝−ｌ，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、３−［（１Ｓ）−ｌ−（ｌ−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ｌ，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−ｌ−（ｌ−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ｌ，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（ｌＳ）−ｌ−（ｌ−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（ｌ，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−ｌ−（ｌ−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（ｌ，３，４−オキサジアゾール−２−ｙＩ）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−ｌ，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛ｌ−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−ｌ，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ｝−ｌ−（ｌ−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（ｌ，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−ｌ−（ｌ−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（ｌ，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（ｌＳ）−ｌ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−ｌ−イル｝メチル）フェニル］−ｌ，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−ｌ−イル｝メチル）フェニル］−ｌ，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、４−｛（Ｓ）−｛３−［（ｌＳ）−ｌ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−ｌ−イル｝［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ｌ，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−ベンゾニトリル、及びその薬学的に許容される塩を包含する。
【０１４０】
本発明の化合物と組み合わせて使用する特定のＮＰＹ５拮抗剤は、３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピペラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），４’−ピペリジン］−ｌ’−カルボキサミド、Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），４’−ピペリジン］−ｌ’−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３Η）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−［ｌ−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−ｌ，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピペラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），ｌ’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［ｌ−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（ｌ−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［ｌ−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（ｌ−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル−）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド及びその薬学的に許容される塩及びエステルを包含する。
【０１４１】
本発明の化合物と組み合わせて用いる特定のＡＣＣ−１／２阻害剤は１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；（５−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチルピバレート；５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；１’−（８−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−２−ナフトイル）−６−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；及びｌ’−［（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン及びその薬学的に許容される塩及びエステルを包含する。本発明の化合物と組み合わせて使用する特定のＭＣＨ１Ｒ拮抗化合物はｌ−｛４−［（ｌ−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（ｌＨ）−オン、４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−ｌ−｛４−［（ｌ−イソプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（ｌＨ）−オン、ｌ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２（ｌＨ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−ｌ−｛４−［（ｌ−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（ｌＨ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−ｌ−｛４−［（ｌ−プロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（ｌＨ）−オン及び４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−ｌ−（４−｛［（２Ｓ）−ｌ−エチルアゼチジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−２（ｌＨ）−オン又はその薬学的に許容される塩を包含する。
【０１４２】
本発明の化合物と組み合わせて使用する特定のＤＰ−ＩＶ阻害剤は７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンから選択される。特に式Ｉの化合物は７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４、
５―５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン及びその薬学的に許容される塩と好ましく組み合わせることができる。
【０１４３】
本発明の化合物と組み合わせて使用する特定のＨ３（ヒスタミンＨ３）拮抗剤／逆作動薬はＷＯ０５／０７７９０５に記載されているもの、例えば３−｛４−［（ｌ−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−エチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−ｌ−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−ｌ−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（ｌ−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２，５−ジメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（ｌ−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（ｌ−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−５−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（ｌ−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（ｌ−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−７−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（ｌ−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（ｌ−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（ｌ−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−８−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（ｌ−シクロペンチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（ｌ−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（ｌ−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（ｌ−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（ｌ−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン）２，５−ジメチル−３−｛４−［３−（ｌ−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−｛４−［３−（ｌ−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−フルオロ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、７−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−ｌ−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−ｌ−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、５−フルオロ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−ｌ−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン：，６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−ｌ−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン及びその薬学的に許容される塩を包含する。
【０１４４】
本発明の化合物と組み合わせて使用する特定のＣＣＫｌＲアゴニストは３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−ｌ−ナフトエ酸；３−（４−｛［ｌ−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−ｌ−ピペラジニル）−ｌ−ナフトエ酸；３−（４−｛［ｌ−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル−ｌＨ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−ｌ−ピペラジニル）−ｌ−ナフトエ酸；３−（４−｛［ｌ−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；及び３−（４−｛［ｌ−（２，３−ジヒドロ−ｌ，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−ｌＨ’−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−ｌ−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；及びその薬学的に許容される塩を包含する。
【０１４５】
本発明の化合物と組み合わせて使用する特定のＭＣ４Ｒアゴニストは１）（５Ｓ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−ｌ−ｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−ｌＨ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；２）（５Ｒ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−ｌ−ｔｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル−ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−ｌ−（１−メチル−ｌＨ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；３）２−（１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル；４）１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−ｌ−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル）−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−ｌ−（１−メチル−ｌＨ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；５）Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］，−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ−［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−ｌ−イル｝カルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−シクロペンチル］−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；６）２−［３−クロロ−１’−（｛（ｌＲ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−シクロペンチル｝−カルボニル）−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−６］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−イル］−２−メチル−プロパンニトリル；及びその薬学的に許容される塩を包含する。
【０１４６】
式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる他の抗肥満剤の例は、Ｐａｔｅｎｔ  ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  ｎｅｗ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、１０：８１９−８３１（２０００）；”Ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ．９：１３１７−１３２６（２０００）；及び”Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、１１：１６７７−１６９２（２００１）に開示されている。肥満における神経ペプチドＹの役割はＥｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ．９：１３２７−１３４６（２０００）において考察されている。カンナビノイド受容体リガンドはＥｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１５５３−１５７１（２０００）において考察されている。
【０１４７】
別個に、又は同じ医薬組成物中において、雄性又は雌性の性機能不全、特に雄性の勃起不全の治療又は予防に式Ｉの化合物と組み合わせてよい他の活性成分の例は、限定しないが、（ａ）Ｖ型環状ＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−Ｖ）阻害剤、例えばシルデナフィル及び（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１）；（ｂ）アルファアドレナリン受容体拮抗剤、例えばフェントラミン及びヨヒンビン又はその薬学的に許容される塩；（ｃ）ドーパミン受容体アゴニスト、例えばアポモルヒネ又はその薬学的に許容される塩；及び（ｄ）酸化窒素（ＮＯ）供与体を包含する。
【０１４８】
本発明は又ＭＣ−４Ｒアゴニストを第二活性成分と組み合わせて両者を含有する単回医薬剤形の投与、並びに、各活性剤のそれ自身の別個の医薬剤形中での投与を包含する。別個の剤形を使用する場合は、組成物の個々の成分は本質的に同じ時間に、即ち同時に、又は別個に時差をつけて、即ち組成物の他の成分の投与よりも前又は後に逐次的に、投与することができる。従って本発明は同時又は交互治療のこのような全ての用法を包含するものと理解され、そして「投与」及び「投与すること」という用語は相応に解釈するべきものである。このような種々の方法による投与はＭＣ−４Ｒアゴニストと第二活性成分の組合せの有益な薬学的作用が実質的に同時に患者により認識されるならば、本発明の組成物に適するものである。このような有益な作用は好ましくは、各活性成分の目標血中濃度が実質的に同時に維持される場合に達成される。ＭＣ−４Ｒアゴニストと第二活性成分の組合せは一日一回の投薬スケジュールにより同時に併用することが好ましいが；種々の投薬スケジュール、例えばＭＣ−４Ｒアゴニストを一日一回、そして第二活性成分を一日当たり１回、２回又はそれ以上とするか、又は、ＭＣ−４Ｒアゴニストを一日３回、そして第二活性成分を一日当たり１回、２回又はそれ以上とすることも本発明に包含される。ＭＣ−４Ｒアゴニスト及び第二活性成分の両方よりなる単回経口用剤形が好ましい。単回剤形は患者に簡便性を与え、これは多重投薬を要する場合がある糖尿病又は肥満の患者の場合は特に重要な問題である。
【０１４９】
本発明の組合せにおける化合物は別個に投与してよく、従って、本発明はキット形態に別個の医薬組成物を組み合わせることにも関する。キットは、本発明によれば、２つの別個の医薬組成物、即ち、第一単位剤形のメラノコルチン−４受容体アゴニスト又はその薬学的に許容される塩は又はエステルの予防又は治療有効量及び薬学的に許容される担体又は希釈剤からなる第一単位剤形、及び、第二単位剤形の第二活性成分又は薬剤又はその薬学的に許容される塩は又はエステルの予防又は治療有効量及び薬学的に許容される担体又は希釈剤からなる第二単位剤形を含む。一実施形態において、キットは更に容器を含む。そのようなキットは錠剤又はカプセルのような固体経口剤形の送達に特に適している。そのようなキットは好ましくは多くの単位用量を包含する。そのようなキットは投薬をその意図する使用の順序に方向付けるカードを含むことができる。このようなキットの一例は「ブリスタパック」である。ブリスタパックはパッケージング産業において公知であり、そして医薬単位剤形を包装するために広範に使用されている。所望により、記憶補助を例えば数、文字又は他のマークの形態で、或いは、投薬を行う治療スケジュールにおける日程又は時間を示したカレンダーと共に、提供することができる。
【０１５０】
本発明の別の態様は活性成分としての式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、そして更に薬学的に許容される担体及び場合により他の治療薬成分を含む医薬組成物を提供する。「薬学的に許容される塩」という用語は薬学的に許容される非毒性塩基又は酸、例えば無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸から調製した塩を指す。
【０１５１】
組成物は経口、直腸、局所、非経口（例えば皮下、筋肉内及び静脈内）、眼（眼内）、肺（経鼻又は口腔吸引）又は経鼻投与に適する組成物を包含するが、所定の症例における最も適する経路は治療すべき状態の性質及び重症度、及び、活性成分の性質により変動する。好都合には単位剤形として提供され、薬品の当該分野で公知の何れかの方法で調製してよい。
【０１５２】
実際の使用においては、式Ｉの化合物は活性成分として従来の製剤配合法に従って薬品用担体と緊密に混合する。担体は例えば経口又は非経口（例えば静脈内）等の投与のために望まれる調製品の形態に応じて広範な種類の形態をとってよい。経口用剤形のための組成物の調製においては、通常の製剤媒体の何れか、例えば、経口用液体調製品、例えば懸濁液、エリキシル及び溶液の場合は水、グリコール、油脂、アルコール、香料添加剤、保存料、着色剤等；又は経口用固体調製品、例えば粉末、ハード及びソフトカプセル及び錠剤の場合は担体、例えば澱粉、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、錠剤崩壊剤等を使用してよく、固体経口用調製品のほうが液体調製品より好ましい。
【０１５３】
投与が容易であることから、錠剤及びカプセルは典型的な経口投与用の単回剤形となり、そしてその場合、固体の製薬用担体が一般的に使用される。所望により、錠剤は標準的な水性又は非水性の手法によりコーティングしてよい。そのような組成物及び調製品は活性化合物少なくとも０．１％を含有しなければならない。これらの組成物中の活性化合物の割合は当然ながら、変動してよく、そして好都合には単位重量の約２％〜約６０％の間であってよい。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な用量が得られるようなものとする。活性化合物はまた例えば液滴又はスプレーとして鼻内に投与することもできる。
【０１５４】
錠剤、丸薬、カプセル等は又、結合剤、例えばトラガカント、アカシア、コーンスターチ又はゼラチン；賦形剤、例えば第二リン酸カルシウム；錠剤崩壊剤、例えばコーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；及び甘味剤、例えばスクロース、乳糖又はサッカリンを含有してよい。単位剤形がカプセルである場合は、それは上記の型の物質に加えて、液体担体、例えば油脂を含有してよい。種々の他の物質がコーティングとして、又は、投与単位の物理的形態を変更するために存在してよい。例えば錠剤はシェラック、砂糖又は両方でコーティングしてよい。シロップ又はエリキシルは活性成分に加えて甘味剤としてのスクロース、保存料としてのメチル及びプロピルパラベン、染料及びフレーバー剤、例えばチェリー又はオレンジフレーバーを含有してよい。
【０１５５】
式Ｉの化合物は又、非経口投与してよい。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適宜混合した水中に調製できる。分散液もまた油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール及びこれらの混合物中に調製できる。保存及び使用の通常の条件下ではこれらの調製品は微生物の成育を予防するために保存料を含有する。
【０１５６】
注射による使用に適する医薬品形態は、滅菌水溶液又は分散液、及び、無菌ｔ又は分注射剤散液の要時調製用の滅菌粉末を包含する。全ての場合において形態は滅菌されており、そして注射器で容易に使用できるような程度までの流体性を有さなければならない。調製及び保存の条件下で安定であり、そして細菌及びカビのような微生物の汚染作用に対抗して保存されなければならない。担体は例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、これらの適当な混合物及び植物油を含有する溶媒又は分散媒体であることができる。
【０１５７】
本発明の構造式Ｉの化合物は適切な物質を用いた後述するスキーム及び実施例の手順に従って調製することができ、そして後述する特定の例により更に例示される。更に又、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ０４／０８９３０７とその開示内容において詳述されている手順を利用することにより、当業者であれば本明細書において請求項に記載している追加的化合物を容易に調製できる。しかしながら実施例において説明する化合物は本発明とみなされる唯一の分類物を構成していると解釈してはならない。実施例は本発明の化合物の調製のために更に詳細な説明を行っている。後述する調製手順の条件及びプロセスの既知の変形例を使用してこれらの化合物を調製できることは当業者の知る通りである。本発明の化合物は一般的には前述したもののようなその薬学的に許容される塩の形態において単離される。単離された塩に相当する遊離アミン塩基は適当な塩基、例えば水性炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムを用いた中和、及び、放出されたアミン遊離塩基の有機溶媒への抽出とその後の蒸発により生成することができる。このように単離されたアミン遊離塩基は有機溶媒中への溶解、ついで適切な酸の添加とその後の蒸発、沈殿又は結晶化により、別の薬学的に許容される塩に更に変換することができる。全ての温度は特段の記載が無い限り摂氏である。質量スペクトル（ＭＳ）は電子スプレーイオン質量スペクトル分析により測定した。
【０１５８】
「標準的なペプチドカップリング反応条件」という表現は、ＨＯＢＴのような触媒の存在下、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、ＥＤＣ、ＤＣＣ及びＢＯＰのような酸活性化剤を用いて、アミンにカルボン酸をカップリングすることを意味する。所望の反応を促進し、望ましくない反応を最小限とするためのアミン及びカルボン酸の官能基に対する保護基の使用は周知の通りである。保護基を除去するために必要な条件はＧｒｅｅｎｅ，Ｔ，ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１のような標準的な参考書に記載されている。ＣＢＺ及びＢＯＣは有機合成において一般的に使用されている保護基であり、それらの除去の条件は当業者の公知である。例えばＣＢＺはメタノール又はエタノールのようなプロトン性溶媒中、活性炭上のパラジウムのような貴金属又はその酸化物の存在下の接触水素化により除去してよい。他の潜在的に反応官能基の存在の為に接触水素化が禁忌である場合は、ＣＢＺ基の除去は酢酸中の臭化水素の溶液による処理により、又は、ＴＦＡ及びジメチルスルフィドの混合物による処理により、達成することができる。ＢＯＣ保護基の除去は塩化メチレン、メタノール又は酢酸エチルのような溶媒中トリフルオロ酢酸、塩酸又は塩化水素ガスのような強酸を用いて行う。
【０１５９】
本発明の化合物の調製の説明において使用する略記法：ＡＩＢＮは２，２−アゾビスイソブチロニトリル、ＢＯＣ（Ｂｏｃ）はｔ−ブチルオキシカルボニル、ＢＯＣ２ＯはＢＯＣ無水物、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｂｎはベンジル、Ｂｕはブチル、ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウム、ｃａｌｃ．又はｃａｌｃ’ｄは計算値、セライトはＣｅｌｉｔｅＴＭの珪藻土、ＣＢＳはテトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、ＣＢＺ（Ｃｂｚ）はベンジルオキシカルボニル、ｃ−ｈｅｘはシクロヘキシル、ｃ−ｐｅｎはシクロペンチル、ｃ−ｐｒｏはシクロプロピル、ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＤＣＭはジクロロメタン、ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレート、ＤＩＢＡＬは水素化ジイソブチルアルミニウム、ＤＩＥＡ又はＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡはジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフイノ）フェロセン、ＥＤＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミドＨＣｌ、ｅｑは等量、ＥＳＩ−ＭＳは電子スプレーイオン質量分析、Ｅｔはエチル、ＥｔＯＡｃは酢酸エチル、ｈ又はｈｒは時間、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＨＯＡｔは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー、ＨＭＤＳはヘキサメチルジシラジド、ＫＨＭＤＳはカリウムヘキサメチルジシラジド、ＬｉＨＭＤはリチウムヘキサメチルジシラジド、ＬＣ−ＭＳ又はＬＣ−ＭＡＳＳは液体クロマトグラフィー質量スペクトル、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミド、ＬｉＨＭＤＳはリチウムヘキサメチルジシラジド、ＭＣ−ｘＲはメラノコルチン受容体（ｘは数）、Ｍｅはメチル、ｍｉｎは分、ＭＦは分子式、ＭＰＬＣは中圧液体クロマトグラフィー、ＭＳは質量スペクトル、Ｍｓはメタンスルホニル、ＭＴＢＥはメチルｔ−ブチルエーテル、ＮＭＭはＮ−メチルモルホリン、ＮＭＯはＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド、ＯＴｆはトリフルオロメタンスルホニル、Ｐｈはフェニル、Ｐｈｅはフェニルアラニン、Ｐｒはプロリン、ｉＰｒはイソプロピル、ｐｒｅｐは調製、ＰｙＢｒｏｐはブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスフェート、ｒ．ｔ．又はｒｔは室温、ＴＢＡＦはテトラブチルアンモニウムフッ化物、ＴＥＡはトリエチルアミン、Ｔｆはトリフラート又はトリフルオロメタンスルホン酸、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、そしてＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。
【０１６０】
反応スキームＡ〜Ｖは構造式Ｉの本発明の化合物の合成において使用される方法を説明する。全ての置換基は特段の記載が無い限り上記の通り定義される。
【０１６１】
反応スキームＡは本発明の構造式Ｉの新規化合物の合成の重要な工程を説明している。反応スキームＡに示す通り、Ｉ型のピペリジン誘導体の式２のカルボン酸誘導体との反応により構造式Ｉの標題化合物が得られる。反応スキームＡに記載したアミド結合カップリング反応はＤＭＦ、塩化メチレン等のような適切な不活性溶媒中で行い、そして、ＨＡＴＵ、ＥＤＣ又はＰｙＢＯＰのようなアミドカップリング反応に適する種々の試薬を用いて実施してよい。反応スキームＡに示すアミド結合カップリング反応のための好ましい条件は有機合成の当業者に公知である。このような変形例は限定しないが、塩基性試薬、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ又はＮＭＭの使用又はＨＯＡｔ又はＨＯＢｔの添加を包含する。或いは、式Ｉの４置換ピペリジンをやはり構造式Ｉの化合物を与えるカルボン酸２から誘導した活性エステル又は酸塩化物で処理してもよい。反応スキームＡに示すアミド結合カップリングは通常は０℃〜室温、場合により上昇した温度において行い、そしてカップリング反応は典型的には１〜２４時間の期間行う。
【０１６２】
【化８】
2009510067.tif 000009
【０１６３】
Ｚが窒素であり、そしてＲ１が水素である構造式Ｉの化合物を調製することが望まれる場合は、構造式ＩのＮ−ＢＯＣ保護類縁体を合成において使用し、そして酸性条件下、例えば、塩化メチレンのような溶媒中のトリフルオロ酢酸又は酢酸エチルのような溶媒中の塩化水素を用いて、０℃〜室温の温度で脱保護する。Ｚが窒素であり、そしてＲ１が水素ではない構造式Ｉの化合物を調製することが望まれる場合は、一般式Ｉ（Ｚ＝Ｎ、Ｒ１＝Ｈ）の化合物は反応スキームＢにおいて後述する方法を用いて更に修飾してよい。例えば構造式ＩのＮ−ＢＯＣ保護化合物は、酸性条件下、例えば、前述した通り、酢酸エチル中の塩化水素で処理するか、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いて、脱保護することができる。得られた構造式Ｉ（Ｚ＝Ｎ、Ｒ１＝Ｈ）の複素環化合物を次に別のＲ１基を付加させるための有機化学で公知の幾つかのアルキル化の方策の１つに付してよい。例えば、式Ｉ（Ｚ＝Ｎ、Ｒ１＝Ｈ）の化合物は適当なカルボニル含有試薬３と共に還元的アミノ化反応において利用してよい。還元的アミノ化は式Ｉ（Ｚ＝Ｎ、Ｒ１＝Ｈ）のアミンと式３のアルデヒド又はケトンの何れかの間のイミンの初期形成により達成される。次に中間体イミンをシアノ水素化ホウ素ナトリウム又はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのような炭素−窒素二重結合の還元が可能な試薬で処理し、そして構造式Ｉのアルキル化生成物を形成する。或いは、構造式Ｉ（Ｚ＝Ｎ、Ｒ１＝Ｈ）の複素環化合物をＤＭＦのような極性非プロトン製溶媒中４のようなアルキル化剤を用い直接アルキル化してよい。この反応において、化合物４の置換脱離基ＬＧはハロゲン化物、メシラート又はトリフラートのような脱離基であり、そして生成物はＲ１置換基を担持した構造式Ｉの化合物（Ｚ＝Ｎ）である。
【０１６４】
【化９】
2009510067.tif 000010
【０１６５】
反応スキームＣ〜Ｏは反応スキームＡに示すアミド結合カップリング反応において利用される一般式２のカルボン酸の合成のための方法を説明する。これらのスキームはまた一般式Ｉの化合物の修飾又は調製のための方法の特徴を示している。反応スキームＰ〜Ｕはアミド結合カップリング反応において使用される一般式１の４，４−二置換ピペリジンの合成のための別の方法を説明しており、そして一般式Ｉの化合物の調製のための別の方法の特徴を示している。
【０１６６】
反応スキームＣは得られる複素環が３−アリール−４−ピペリジンカルボン酸誘導体１１（ｎ＝１）となるＺが窒素であり、ｒが２であり、そしてｓが１である一般式２の化合物の合成；及び得られる複素環が３−アリール−４−ピペリジンカルボン酸誘導体１４（ｎ＝２）となるＺが窒素であり、ｒが１であり、そしてｓが１である式２の化合物の合成のための好ましい方法を説明している。１１及び１４の合成は市販の置換ベンゼン５、例えばジフルオロベンゼンを原料とし、これを、塩化アルミニウム及び塩化クロロアセチルによる処理を介して誘導体化することによりクロロケトン６とする。６のケトンはボランＮ，Ｎ−ジエチルアニリン複合体及びＭＴＢＥ中の（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳオキサザボロリジンの溶液を用いて還元することによりアルコール７とし、そして塩素をＲ１ＮＨ２、例えばｔ−ブチルアミンで置き換えることにより８とする。８の第二アミン窒素は４−ブロモブチルニトリル（ｎ＝２）又は３−ブロモプロピルニトリル（ｎ＝１）でアルキル化することによりニトリル化合物９及び１２とし、これはＬｉＨＭＤＳ及びジエチルホスホリルクロリドによる処理により環化してピペリジン１３及びピロリジン１１としてよい。ニトリル１０及び１３の水酸化ナトリウムによる処理により得られたアミドを次に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ及び塩化アセチルを用いて相当するメチルエステルに、そして濃塩酸による処理により酸１１及び１４に変換する。得られたピロリジン酸１１及びピペリジン酸１４はスキームＡに示すカップリング反応において利用してよい。
【０１６７】
【化１０】
2009510067.tif 000011
【０１６８】
反応スキームＤは得られる複素環が４−アリール−３−ピペリジンカルボン酸誘導体２１となるＺが窒素であり、ｒが１であり、そしてｓが２である一般式２の化合物の合成のための好ましい方法を説明している。２１の合成は反応スキームＣにおいて示した合成と同様であり、そして市販のβ−ケトエステル１５又は１６の何れかを用いて開始してよい。１５又は１６のＮ−ＢＯＣ保護ピペリジン１７への変換を図示する通りに実施し、そして得られたβ−ケトエステルをスキームＣにおいて前述した２段階アリール化プロトコルに付すことにより１９とする。シス又はトランス２０の何れかを得るために適切な条件を用いた１９の二重結合の還元の後にエステル加水分解を行うことにより、Ｚが窒素であり、ｒが１であり、そしてｓが２である一般式２の酸に相当する一般式２１のシス又はトランスの４−アリール−３−ピペリジンカルボン酸のいずれかが得られる。一般式２１のシス又はトランスのカルボン酸はラセメートとして調製され、そして、何れも有機合成において知られた方法により分割してエナンチオマー的に純粋化合物としてよい。好ましい方法は、酸２１及びキラルアミン塩基由来ジアステレオマー塩の結晶化による、又は、キラル固定相の液体クロマトグラフィーカラムの使用による分割を包含する。前述と同様、シス及びトランスのカルボン酸２０はまたキラル固定相の液体クロマトグラフィーカラムの使用により分割することもできる。
【０１６９】
【化１１】
2009510067.tif 000012
【０１７０】
反応スキームＤにおいて説明する一般式２１のＮ−ＢＯＣ保護カルボン酸の合成は前記したような種々のＲ１置換基を担持した構造式Ｉ（Ｚ＝Ｎ）の標題化合物の調製に有用である。構造式Ｉの特定の標題化合物の合成のため、例えば、Ｚが窒素であり、Ｒ１がｔ−ブチル基であることが望まれる場合には、Ｒ１置換基を合成のより早期の段階で取り込むことが好ましい。ＢＯＣ基が置換基Ｒ１で置き換えられた一般式２１の化合物を合成することが望ましい場合は、反応スキームＤにおいて説明したものと同様の反応順序を用い、その際に、反応スキームＥにおいて示す通り合成してよい一般式１７の化合物を原料としてよい。所望のＲ１置換基を担持したアミン２２を先ずＴＨＦ又はエタノールのような溶媒の存在下過剰量のアクリル酸エチルを用いたマイケル付加に付す。得られたジエステル２３を次に分子内Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ反応を用いて１−置換−４−ケトピペリジン−３−カルボン酸エステル２４に変換する。置換されたピペリジン２４は反応スキームＤに示す一般式１７の化合物に相当し、ここでＢＯＣ基は所望のＲ１置換基により置き換えられている。一般式２４の化合物は次に、反応スキームＤにおいて説明した方法を用いて、ＢＯＣ基をＲ１置換基が置き換えている一般式２の化合物に変換してよい。
【０１７１】
【化１２】
2009510067.tif 000013
【０１７２】
反応スキームＦ及びＧは、上記した基本的Ｒ１置換基の導入の前にアミド結合カップリング工程を行うことが望ましい場合の構造式Ｉ（Ｚ＝Ｃ）の新規化合物の合成を説明する。反応スキームＦは一般式１のピペリジン及びアミド結合カップリング工程における相手としての一般式２５のシクロアルカノンカルボン酸を用いる構造式Ｉの化合物の合成のための方法を説明する。式１のピペリジン及び式２５のカルボン酸を先ず反応スキームＡにおいて示した一般化したアミドカップリングに関して記載した試薬及び条件を用いてカップリングして一般式２６のアミドとする。次に一般式２７のアミンを用いた還元的アミノ化反応を行うことによりＲ１置換基（Ｒ１＝ＮＲ７Ｒ８）をカルボニル基の位置において導入してよい。このような還元的アミノ化を行うための典型的な条件はイミン２８をケトン２６及びアミン２７から予備形成すること、次いで、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はナトリウムトリアセトキシ水素化ボランのような還元剤を用いた中間体イミンの還元を包含する。ピペリジン１及び酸２５由来の中間体イミン２８の形成は溶液中自発的に起こってよく、又は、メタノールのような溶媒中のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドのような薬剤を用いるか、又は、クロロホルム中の無水硫酸マグネシウムを用いることにより促進してもよい。イミン２８の形成は一般的に０℃〜溶媒の還流温度の温度、頻繁には室温において実施される。イミンの形成工程は一般的に還元工程前の数時間〜１日間の期間に渡り進行させて完了させ、これにより一般式２６の化合物におけるケト基の単純還元により形成される第二アルコールの形成を最小限にする。中間体イミン２８は一部の場合においては単離精製されるが、一般的には還元工程において直接それを使用することが好ましい。イミン２８の還元は典型的には０℃〜室温の温度でメタノール又はエタノールのようなアルコール系溶媒中で実施し、そして還元は一般的に数時間以内に完了する。
【０１７３】
【化１３】
2009510067.tif 000014
【０１７４】
反応スキームＧは一般式１のピペリジン及びアミド結合カップリング工程における相手としての一般式２９のヒドロキシ置換シクロアルキルカルボン酸を用いる構造式Ｉ（ＺはＣＨ）の化合物の合成のための好ましい方法を説明する。ピペリジン１とカルボン酸２９のアミド結合カップリング工程は先ず、典型的には上記したカップリングを促進するためのＥＤＣのようなカルボジイミド試薬を用いるか、又は、反応スキームＡに関する考察において説明した他の方法のいずれかにより行う。次に生成したヒドロキシ置換アミド３０を更に合成的に修飾して構造式Ｉ（ＺはＣＨ）の標題化合物中に存在するＲ１置換基を取り込む。Ｒ１置換基を取り込むためには有機合成の当業者に公知の種々の方法を用いてよい。例えば、一般式３０の化合物のヒドロキシル基を種々の方法を用いて酸化することにより一般式２６のカルボニル化合物を得てよい。次に得られた一般式２６のケトアミドを反応スキームＦに記載した還元的アミノ化方法を用いて構造式Ｉ（ＺはＣＨ）の標題化合物に変換してよい。
【０１７５】
場合により、反応スキームＨに示すＦｕｋｕｙａｍａ−Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応（Ｆｕｋｕｙａｍａ，Ｔ．：Ｃｈｅｕｎｇ，Ｍ．；Ｊｏｗ，Ｃ．−Ｋ．；Ｈｉｄａｉ，Ｙ．；Ｋａｎ，Ｔ．Ｔｅｔｅｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９７，３３，５８３１−４）の順序において一般式３０のヒドロキシル置換化合物を利用することが好ましい場合がある。構造式Ｉ（ＺはＣＨ）の新規標題化合物の合成のためのこの方法においては、中間体ヒドロキシル置換シクロアルキルアミド３０をトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボキシレート試薬、例えばＤＥＡＤの存在下に一般式３１の２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミドと反応させる。反応は典型的には室温でベンゼン、トルエン又はテトラヒドロフランのような適当な非プロトン性溶媒中で実施し、そして反応は一般的に０．５〜３時間で完了する。本反応の生成物は一般式３２の第二２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミドであり、これはその後、Ｒ８がＨである構造式Ｉ（ＺはＣＨ）の標題化合物に容易に変換される。スルホンアミド基の脱保護は、塩化メチレンのような溶媒中のｎ−プロピルアミンのような塩基との３２の反応によるか、又は、塩化メチレン中のトリエチルアミンを用いたメルカプト酢酸のような求核試薬との３２の反応により行う。何れの場合においても、反応は典型的には、室温において５分〜１時間行う。Ｆｕｋｕｙａｍａ−Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の順序の利点は置換を起こす炭素原子の立体化学が完全に反転する点である。即ち、ヒドロキシル置換シクロアルキルアミド３０が単一ジアステレオマーである場合は、生成物３２もまた単一ジアステレオマーとなる。このことは一般的にエピマー生成物の混合物を与える反応スキームＦにおいて考察した還元的アミノ化の方策とは対照的である。
【０１７６】
次に反応スキームＧに示す式Ｉ（ＺがＣＨであり、Ｒ１がＮ（Ｈ）Ｒ７である）の第二アミンを、Ｒ８置換基の別の実施形態を取り込むための有機合成で公知の種々の方法を用いて、更に合成的に修飾してよい。例えば、Ｒ８＝Ｈである構造式Ｉ（ＺはＣＨ）の化合物を反応スキームＦに記載する条件を用いて、適切なアルデヒド又はケトンとの還元的アミノ化反応に付してよい。或いは、Ｒ８がＨである構造式Ｉ（ＺはＣＨ）の化合物を反応スキームＢに記載した条件を用いて適切なアルキル化剤を用いて直接アルキル化してよい。
【０１７７】
【化１４】
2009510067.tif 000015
【０１７８】
エナンチオマー的に純粋な化合物は上記において概説したものと同様の合成的変換を用いて適当に共有結合したキラル補助基を担持する出発物質から調製してよい。反応スキームＨは一般式４１のエナンチオマー的に純粋なシクロペンタノンの調製のための共有結合したキラルのオキサゾリジノン補助物質の使用を説明している。この合成方法において、一般式３５のシンナミルオキサゾリジノンは、公開されている方法（Ｈｏ，Ｇ．−Ｊ．：Ｍａｔｈｒｅ，Ｄ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，２２７１及びその引用文献）を用いてケイヒ酸及び（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンから容易に調製される。式３３のケイヒ酸を用いたキラル補助物質３４のアシル化はまず酸の活性化により混合無水物を得ることにより行う。典型的には、一般式３３の酸をトリエチルアミンのような塩基の存在下、そしてＴＨＦのような適当な非プロトン性の溶媒中で、塩化ピバロイルのような酸塩化物と反応させる。中間体のシンナミルピバロイル無水物は、塩化リチウム、トリエチルアミンのようなアミン塩基の存在下、そしてＴＨＦのような溶媒中において、オキサゾリジノン３４との反応により生成物３５に変換し、そして、反応は１〜２４時間−２０℃〜室温の温度で行う。或いは、オキサゾリジノン３４は−７８℃のような低温においてＴＨＦ中のｎ−ブチルリチウムのような強塩基で脱保護し、そして次に上記した通り酸３３及び塩化ピバロイルのような酸塩化物から得られた混合無水物と反応させてよい。一般式３５のα，β−不飽和アシルオキサゾリドンを化合物３６とのトリメチレンメタン環付加反応（Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．；Ｃｈａｎ，Ｄ．Ｍ．Ｔ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７９，１０１，６４２９）に付すことにより一般式３７及び３８のシクロペンタン誘導体を得る。環付加はテトラヒドロフランのような溶媒中パラジウム（０）触媒の存在下、２−［（トリメチルシリル）メチル］−２−プロペン−１−イルアセテート３６に一般式３５のα，β−不飽和エステルを反応させることにより行う。環付加のための好ましいパラジウム（０）触媒は反応混合物中で酢酸パラジウムとトリイソプロピルホスファイトを混合することにより生成してよい。環付加反応は一般的には溶媒の還流温度、例えば６５℃において行い、そして反応は通常は２〜８時間において完了する。一般式３５の出発α，β−不飽和エステルのオレフィン幾何構造が５員環上の２置換基の相対的立体化学を決定する。即ち、トランスα，β−不飽和エステル３５は図示するとおりトランス二置換生成物３７及び３８を与えるのに対し、一般式３５の化合物の相当するシス異性体は３７及び３８の相当するシス二置換異性体を与える。一般式４０の化合物中に存在するエキソ環オレフィンを酸化的に除去することにより一般式４１のシクロペンタノン誘導体とする。
【０１７９】
一般式３７及び３８の化合物は従来のクロマトグラフィー法によるか、又は再結晶により容易に相互から分離され、そして次に個々に一般式４１の化合物に変換してよい。このプロセスは式３９に示す絶対的な立体化学を有するシクロペンタノンの場合に関して反応スキームＨの下部に示す。一般式３９のエナンチオマー的に純粋な化合物を先ず、水性テトラヒドロフランのような適当な溶媒系中において典型的にはに生成されるリチウムヒドロペルオキシドのような試薬を用いて加水分解することにより中間体のカルボン酸及び（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを得る。次に形成されたカルボン酸をジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン又は有機合成で一般的に使用されるエステル化方法の何れかを用いて、メチルエステル４０に変換する。次に一般式４０のエステルに存在するオレフィンを酸化的開裂に付すことにより一般式４１のエナンチオマー的に純粋な化合物とする。式４０のメチレンシクロペンタン誘導体を先ず、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドのような化学量論的な再酸化剤及びアセトン−水のような溶媒系の存在下、触媒４酸化オスミウムを用いて１，２−ジオール誘導体に酸化する。形成した中間体１，２−ジオールは一般的には単離せず、メタノール−水のような溶媒系中で過ヨウ素酸ナトリウムを用いて分解することにより一般式４１のケトンとする。酸化的開裂の順序における両方の工程は一般的には数分〜数時間の間に完了し、そして、反応工程は典型的には低温、例えば０℃〜室温で行う。或いは、一般式４０のオレフィンの酸化的開裂はオゾンを使用するか、又は、有機合成で公知の他の方法により行ってもよい。次に一般式４１のシクロペンタノンを例えばメタノール中水酸化ナトリウムを用いて加水分解することにより一般式４２（ｒ＝１、ｓ＝１）のカルボン酸とする。一般式４２の酸は最終的には反応スキームＦ及びＧにおいて上記した方法を用いて構造式Ｉ（Ｚ＝Ｃ）の新規標題化合物に変換する。
【０１８０】
【化１５】
2009510067.tif 000016
【０１８１】
構造式Ｉの新規標題化合物の個々のエナンチオマーを調製することが望まれる場合は、有機合成の分野で公知の方法の１つを用いて構造式Ｉの化合物の分割を行うことができる。例えば、式Ｉのエナンチオマー的に純粋な化合物は構造式Ｉのラセミ化合物及び光学活性カルボン酸から形成されたジアステレオマー塩の結晶化により調製してよい。２つのジアステレオマー塩を分別結晶により相互から分離し、次に精製塩の塩基による処理により、構造式Ｉのエナンチオマー的に純粋な化合物を再生する。或いは、構造式Ｉのラセミ化合物を市販のキラル固定相のカラムを用いた分取ＨＰＬＣにより分割してよい。構造式Ｉのエナンチオマー的に純粋な化合物の調製のための別の方策では、一般式２のエナンチオマー的に純粋な化合物を、反応スキームＡに概説したアミド結合形成反応において使用する前に、調製する。一般式２のラセミ化合物又は前記反応スキームにおいて説明した式２の化合物を調製するために使用する中間体（即ち酸１１、１４、２１及び４２、又はエステル２０及び４１）もまた前記考察した古典的方法を用いて分割してよい。
【０１８２】
スキームＩは本発明の例に示す通り使用した一般式１の４，４−二置換ピペリジン中間体の例を開示している。本発明の化合物を合成するために使用してよいスキームＩにおける一般式Ｉ−１、Ｉ−２及びＩ−３の４，４−二置換ピペリジン中間体はＵＳ５，８０４，５７８（１９９８年９月８日）、ＵＳ５，５７８，５９３（１９９６年１１月２６日）、ＵＳ６，４７２，３９８（２００２年１０月２９日）、ＵＳ６，２９４，５３４（２００１年９月２５日）、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ９９／６４００２及びＷＯ０４／０８９３０７に開示された方法に従って調製してよい。
【０１８３】
【化１６】
2009510067.tif 000017
【０１８４】
反応スキームＪは一般式１（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＣＨＮ（Ｈ）ＣＢＺ）の化合物の合成のための好ましい方法を説明する。本方法においては、４３のようなカルボン酸をＣｕｒｔｉｕｓ反応に付すことにより一般式４４の生成物を得る。反応はトルエンのような溶媒中トリエチルアミン又はジイソプロピルアミンのような第３アミンの存在下、ジフェニルホスホリルアジドに酸４３を反応させることにより行う。再配列は典型的には溶媒還流温度、例えば１１０℃で行い、そして再配列は通常は１〜５時間で完了する。形成された中間体イソシアネートは一般的に単離せず、ベンジルアルコールのような適当なアルコールとのインサイチュの反応に付すことにより一般式４４の生成物を得る。Ｎ−ＢＯＣ基は酢酸エチルのような不活性有機溶媒中の塩化水素、又は、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸のようなプロトン性の酸による処理のような公知の方法の何れかにより除去することができる。生成物アミン４５は反応スキームＡにおけるカップリング相手として使用できる。
【０１８５】
【化１７】
2009510067.tif 000018
【０１８６】
反応スキームＫは、反応スキームＡに記載したように、構造式Ｉ（Ｘ＝ＣＨ２、Ｙ＝ＣＨＣＯ２Ｍｅ）の化合物の組立の後のＹ置換基の調製のための一般的方法を説明している。例えば、メチルエステルから構造式Ｉ（Ｘ＝ＣＨ２、Ｙ＝ＣＨＣＯ２Ｍｅ）のカルボン酸への変換は、約１〜約２４時間テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中室温でカリウムトリメチルシラノレートを用いた脱アルキル化により行うことができ、これにより、酸性化後、相当するカルボン酸が得られる。特定の場合において、当業者に公知の塩基触媒による加水分解を用いてこれと同じ変換を行ってもよい。スキームＡにおいて説明したような種々のアミドカップリングプロトコル下の第一又は第二アミンによる処理により酸を更に反応させ、アミドを形成し、構造式Ｉ（Ｘ＝ＣＨ２、Ｙ＝ＣＨＣＯＮＲ７Ｒ８）の化合物を得てよい。
【０１８７】
【化１８】
2009510067.tif 000019
【０１８８】
反応スキームＡ記載の構造式Ｉ（Ｘ＝ＣＨ２、Ｙ＝Ｎ（Ｈ）ＣＢＺ又はＣＨＮ（Ｈ）ＣＢＺ）の化合物の組立の後のＹ置換基の調製のための一般的方法を説明している。構造式Ｉ（Ｘ＝ＣＨ２、Ｙ＝Ｎ（Ｈ）Ｃｌ又はＣＨＮ（Ｈ）ＣＢＺ）のＮ−ＣＢＺ保護化合物を先ず、水素雰囲気下、メタノール、エタノール、酢酸又はそれらの混合物のような溶媒系におけるＰｄ／Ｃ触媒を用いた水素化分解により脱保護する。得られた構造式Ｉ（Ｘ＝ＣＨ２、Ｙ＝ＮＨ又はＣＨＮＨ２）の化合物を次に、有機化学において公知の幾つかのアシル化法の１つに付してよい。例えば、構造式Ｉ（Ｘ＝ＣＨ２、Ｙ＝ＮＨ又はＣＨＮＨ２）の化合物をスキームＡに関する考察において説明したもののような種々のアミドカップリングプロトコル下でカルボン酸４７と反応させることにより、構造式Ｉ（Ｘ＝ＣＨ２、Ｙ＝ＮＣ（Ｏ）Ｒ又はＣＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）の生成物を得ることができる。或いは、構造式Ｉ（Ｘ＝ＣＨ２、Ｙ＝ＮＨ又はＣＨＮＨ２）の化合物を酸塩化物誘導体４６を用いてアシル化してよい。アシル化反応は典型的には塩化メチレン又はＤＭＦのような非プロトン性溶媒中トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような第３アミンの存在下に行い、スキームＬに示すような構造式Ｉ（Ｘ＝ＣＨ２、Ｙ＝ＮＣ（Ｏ）Ｒ又はＣＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）の生成物を得る。
【０１８９】
【化１９】
2009510067.tif 000020
【０１９０】
反応スキームＭは前記反応スキームＬにおいて説明した通り、構造式Ｉ（Ｘ＝ＣＨ２、Ｙ＝ＮＨ）の化合物の組立の後のＹ置換基の調製のための一般的方法を説明している。例えば構造式Ｉ（Ｘ＝ＣＨ２、Ｙ＝ＮＨ）の化合物は有機化学で知られた幾つかのアルキル化の方策の１つに付してよい。例えば、化合物Ｉ（Ｘ＝ＣＨ２、Ｙ＝ＮＨ）は適当なカルボニル含有相手（６７）との還元的アミノ化反応において利用してよい。還元的アミノ化はまず式Ｉ（Ｘ＝ＣＨ２、Ｙ＝ＮＨ）のアミンと式４８のアルデヒド又はケトンとの間のイミンの形成により行う。次に中間体イミンをシアノ水素化ホウ素ナトリウム又はナトリウムトリアセトキシ水素化ボランのような炭素−窒素二重結合の還元可能な還元剤で処理し、そして構造式Ｉ（Ｘ＝ＣＨ２、Ｙ＝ＮＲ）のアルキル化産物を得る。或いは、構造式Ｉ（Ｘ＝ＣＨ２、Ｙ＝ＮＨ）の化合物はＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中４９のようなアルキル化剤を用いて直接アルキル化してよい。この反応において、化合物４９の置換基脱離基ＬＧはハロゲン化物、メシラート又はトリフラートのような脱離基であり、そして生成物は構造式Ｉ（Ｘ＝ＣＨ２、Ｙ＝ＮＲ６）の化合物である。
【０１９１】
【化２０】
2009510067.tif 000021
【０１９２】
反応スキームＭに記載の条件と同様に、構造式Ｉ（Ｘ＝ＣＨ２、Ｙ＝ＣＨＮＨ２）の化合物を構造式Ｉ（Ｘ＝ＣＨ２、Ｙ＝ＣＨＮ（Ｈ）Ｒ）の生成物に関して調製することができ、そして更に調製してスキームＮに示すように構造式Ｉ（Ｘ＝ＣＨ２、Ｙ＝ＣＮ（Ｒ）２）の生成物に関して調製できる。
【化２１】
2009510067.tif 000022
【０１９３】
以下の例は本発明を説明するためのものであり、如何なる態様においても本発明の範囲を制限する意図は無い。
【０１９４】
【化２２】
2009510067.tif 000023
【０１９５】
中間体Ｏ−５：（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブチル−３−（２’，３’，４’−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製
工程Ａ：ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のトランス−２，４−ジフルオロケイヒ酸Ｏ−１（７．６ｇ、４１．３ミリモル，Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液にトリエチルアミン（１７．３ｍｌ、１２３．８ミリモル）を添加した。反応混合物を−４０℃に冷却し、トリメチル酢酸塩化物（５．１ｍｌ、４７．３ミリモル）をゆっくり添加した。反応混合物を更に２時間−４０℃で攪拌した後、塩化リチウム（１．９３ｇ、４５．４０ミリモル）、ついでｓ−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（７．３１ｇ、４１．３ミリモル）を添加した。更に２０分間−４０℃で攪拌した後、反応混合物を室温に戻し、そして１８時間室温で攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（１８０ｍｌ）に注ぎ込み；相を分離させ、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮して残渣物を得た。得られた残渣物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させることにより精製し、化合物Ｏ−２を得た。ＥＳＩ−ＭＳのＣ１９Ｈ１５Ｆ２ＮＯ３の計算値：３４３；測定値：３４４（Ｍ＋Ｈ）、３６６（Ｍ＋Ｎａ）。
工程Ｂ：ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の化合物Ｏ−２（２．３ｇ、６．５５ミリモル）の溶液に酢酸パラジウム（７３．６ｍｇ、０．３３ミリモル）及び２−［（トリメチルシリル）メチル］−２−プロペノール−イルアセテート（１．８ｍｌ、８．５２ミリモル）を添加した。反応容器を真空下に脱気し、窒素で３回パージし、次にトリイソプロピルホスフェート（０．４５ｍｌ、１．９７ミリモル）を添加した。反応混合物を１８時間６５℃に加熱し、室温に冷却し、濃縮して残渣物を得た。得られた残渣物を酢酸エチルと水に分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮して残渣物を得た。得られた残渣物をＨＰＦＣ（ヘキサン中２〜３０％酢酸エチル）で精製し、黄色油状物Ｏ−４（０．８９ｇ、高速溶出物）及び白色固体Ｏ−３（０．８５ｇ、緩徐溶出物）を得た。ＥＳＩ−ＭＳのＣ２３Ｈ２１Ｆ２ＮＯ３の計算値：３９７；測定値：３９８（Ｍ＋Ｈ）、４２０（Ｍ＋Ｎａ）。
工程Ｃ：０℃窒素下ＴＨＦ（２４ｍｌ）及び水（６ｍｌ）中の化合物Ｏ−３（１．７ｇ、４．２８ミリモル）の溶液に水酸化リチウム一水和物（０．３６ｇ、８．５６ミリモル）及びＨ２Ｏ２（３０％溶液、２．５ｍｌ、２５．７ミリモル）を添加した。３０分間０℃で反応混合物を攪拌した後、混合物を室温に戻し、１．５時間攪拌した。溶媒を除去し、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ９〜１０に調節し、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ１〜２まで酸性化し、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた塩化メチレン層をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濃縮して無色油Ｏ−５を得た。ＥＳＩ−ＭＳのＣ１３Ｈ１２Ｆ２ＮＯ２の計算値：２３８；測定値：２３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９６】
【化２３】
2009510067.tif 000024
【０１９７】
中間体Ｐ−９（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブチル−３−（２’，３’，４’−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製
工程Ａ：１，２，３−トリフルオロベンゼンＰ−１（２７．３９ｇ、２０７．４ミリモル）及び塩化アルミニウム（５５ｇ、４１４．８ミリモル）の溶液に、１０分に亘り塩化クロロアセチル（４６．８４ｇ、４１４．８ミリモル）を滴下した。混合物を２時間６５℃までゆっくり加熱し、そして一晩室温で攪拌した。次に反応混合物を氷４００ｇ上に注ぎ込み、そして塩化メチレン（３ｘ３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（２ｘ３００ｍｌ）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。次にヘキサン２００ｍｌを添加し、全ての固体が溶解するまで混合物を加熱した。混合物を室温に、次いで冷凍庫中で０℃に冷却し、結晶を得た。結晶を濾過し、冷ヘキサンで洗浄し、化合物Ｐ−２（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９によるＲｆ＝０．４）を得た。
工程Ｂ：ＭＴＢＥ（５０ｍｌ）中のボランＮ，Ｎ−ジエチルアニリン複合体（１２．９０ｇ、７９．１１ミリモル）及び（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（３．６０ｍｌ、トルエン中１Ｍ）の溶液に、ＭＴＢＥ（３０ｍｌ）中のＰ−２（１５．００ｇ、７１．７９ミリモル）の溶液を４０℃で３０分かけて滴下した。得られた反応混合物を２時間４０℃で攪拌し、次に室温に冷却し、そしてメタノール（５ｍｌ）を添加することによりクエンチングした。１０分間攪拌した後、ＨＣｌ（２．０Ｍ、８ｍｌ）を添加し、溶液を１０分間攪拌した。有機層を分離し、水層をエーテル（３ｘ８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮して得られた粘着性の油状の生成物Ｐ−３を更に精製することなく次の工程において使用した。
工程Ｃ：化合物Ｐ−３（１５．１４ｇ、７１．９２ミリモル）、ｔ−ブチルアミン（５２．６３ｇ、７１９．２ミリモル）及びＭｅＯＨ（１５ｍｌ）の混合物に、水酸化ナトリウム（３．１６ｇ、７１．９２ミリモル）を一回で添加した。混合物を密封用器中１８時間６０℃で加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、得られた残渣物を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）との間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。次に得られた残渣物をヘプタン（３０ｍｌ）から再結晶し、化合物Ｐ−４（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４８）を得た。
工程Ｄ：化合物Ｐ−４（１５．３ｇ、６１．８８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（２５．６６ｇ、１８５．６ミリモル）、４−ブロモブチルニトリル（７３．２６ｇ、４９５ミリモル）及びアセトニトリル（６０ｍｌ）の混合物を密封容器中１５時間１１５℃でオイルバス中で加熱した。得られた固体を濾過し、アセトニトリル（６０ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣物をＭＰＬＣ（６５Ｍ、ヘキサン中０〜２５％酢酸エチル）で精製し、化合物Ｐ−５（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４によるＲｆ＝０．２、ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１５）。
工程Ｅ：化合物Ｐ−５（１０．７５ｇ、３４．２０ミリモル）及び無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）の溶液を−１５℃（アセトニトリルバス中ドライアイス）に冷却し、ジエチルホスホリルクロリド（５．９６ｇ、３４．５４ミリモル）を添加した。次にＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの溶液（１Ｍ、１０２．６ｍｌ）を３０分かけて滴下した。添加中反応温度を−１５℃に制御し、混合物をこの温度で２時間更に攪拌した。水（５０ｍｌ）を添加することにより反応をクエンチングした。有機層を分離し、水層をエーテル（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮して得られた化合物Ｐ−６（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９７）を更に精製することなく次の工程において使用した。
工程Ｆ：化合物Ｐ−６（３４．２０ミリモル）、５０％水酸化ナトリウム（水８．４ｍｌ中７．８７ｇ、３４２ミリモル）及びエタノール（８０ｍｌ）の混合物を１５時間還流下に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃塩酸（〜１６ｍｌ）でｐＨ６〜７まで中和し、エタノール（５０ｍｌ）で希釈した。得られた固体を濾過し、エタノール（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣物の化合物Ｐ−７（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１５）を更に精製することなく次の工程において使用した。
工程Ｇ：化合物Ｐ−７（３４．２０ミリモル）及びＨＣｌ／メタノール溶液（氷冷メタノール１００ｍｌに塩化アセチル３３ｍｌを添加することにより新しく調製）の混合物を密封容器内で５時間１００℃のオイルバス中で加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、得られた残渣物を酢酸エチル（１００ｍｌ）とＮａＨＣＯ３（飽和、５０ｍｌ）との間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物をＭＰＬＣ（６５Ｍ、ヘキサン中酢酸エチル０〜４０％）で精製し、生成物Ｐ−８（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３によるＲｆ＝０．３、ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３０）。
工程Ｈ：密封容器にＰ−８（１．９４ｇ、５．８９ミリモル）及び濃塩酸（２０ｍｌ）を投入し、窒素でフラッシュし、２時間１００℃のオイルバス中で加熱した。混合物を濃縮し、得られた残渣物を３回トルエンと共に共蒸発させることにより乾燥し、１８時間高真空下に付し、化合物Ｐ−９のＨＣｌ塩（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１６）を得た。
【０１９８】
【化２４】
2009510067.tif 000025
【０１９９】
中間体Ｑ−４（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブチル−４−（２’，３’，４’−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸の調製
工程Ａ：化合物Ｐ−４（０．５６０ｇ、２．２６ミリモル）及びアクリロニトリル（１．２０ｇ、２２．６ミリモル）の溶液を４８時間８０℃において密封試験管内で加熱した。反応混合物を濃縮して得られた化合物Ｑ−２（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０１）を更に精製することなく次の工程において使用した。
工程Ｂ：化合物Ｑ−２（０．６３２ｇ、２．１０ミリモル）及び無水ＴＨＦ（６ｍｌ）の混合物を−１５℃に冷却し、ジエチルホスホリルクロリド（０．３８１ｇ、２．２１ミリモル）を添加し、その後３０分かけてＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの溶液（１Ｍ、４．６３ｍｌ）を添加した。反応温度を−１５℃に制御し、この温度で混合物を２時間攪拌した。水（５ｍｌ）を添加することにより反応をクエンチングした。有機層を分離し、水層をエーテル（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた化合物Ｑ−３（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８３）を更に精製することなく次の工程において使用した。
工程Ｃ：化合物Ｑ−３（０．６００ｇ、２．１０ミリモル）、エタノール（３ｍｌ）及び５０％ＮａＯＨ（水０．４ｍｌ中０．３９９ｇ）の混合物を１５時間還流下に加熱した。ｐＨ６．９になるまで濃硫酸を添加することにより反応混合物を中和した。得られた固体を濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣物を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、１０分間攪拌した。不溶性の塩を濾過し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄し、次に濾液を再度濃縮し、化合物Ｑ−４（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０２）を得た。
【０２００】
中間体Ｒ−１（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸の調製
【０２０１】
【化２５】
2009510067.tif 000026
【０２０２】
中間体Ｒ−１はＰ−４のジフルオロフェニル類縁体を用いてスキームＱにおける手順と類似の合成法を用いて調製した。
【０２０３】
【化２６】
2009510067.tif 000027
【０２０４】
工程Ａ：２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（８８ｍｌ、０．５２モル）を無水ＴＨＦ（１Ｌ）中のｎ−ＢｕＬｉ（１８８ｍｌ、ヘキサン中２．５Ｍ、０．４７モル）の冷却（−７８℃）溶液に添加し、溶液を３０分間攪拌した。化合物Ｓ−１（６０ｇ、０．４７モル）を少しずつ添加し、混合物を２．５時間−７８℃で攪拌した。反応溶液をドライアイス上に注ぎ込み、室温に戻した。反応混合物を水で抽出し、水層を２Ｎ塩酸でｐＨ３〜４まで酸性化した。生成物をエーテル（３ｘ１Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（２５０ｍｌ）及び塩水（２５０ｍｌ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し化合物Ｓ−２（１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）、δ：８．３１ｐｐｍ（１Ｈ）；８．１０ｐｐｍ（１Ｈ）；３．７１ｐｐｍ（１Ｈ）；２．３５ｐｐｍ（３Ｈ））を得た。
工程Ｂ：ＭｅＯＨ（７５ｍｌ）中の化合物Ｓ−２（４．３ｇ、２５ミリモル）の冷却（０℃）溶液に濃硫酸（５ｍｌ）を滴下した。得られた反応混合物を３時間還流下に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、得られた残渣物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間に分配した。水相をＮａＨＣＯ３でｐＨ〜７まで中和した有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮することにより得られた化合物Ｓ−３（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８６）を更に精製することなく次の工程において使用した。
工程Ｃ：化合物Ｓ−３（１０ｇ、５４ミリモル）、ｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，２，３−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１７ｇ、５５ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（１７．２ｇ、１６３ミリモル）、水（５０ｍｌ）及びＤＭＦ（１５０ｍＬ）の混合物を１５分間脱気し、次に窒素でフラッシュした。次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．３８ｇ、１．９ミリモル）を添加し、反応混合物を１５時間８０℃で加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）と水（２００ｍｌ）との間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜２０％酢酸エチル）で精製し、化合物Ｓ−４（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３３）を得た。
【０２０５】
後述する実施例１の手順と類似の手順により、Ｓ−４をＳ−５に変換し、２エナンチオマーを分離して化合物Ｓ−５Ｅ１及びＳ−５Ｅ２を得た。
【０２０６】
【化２７】
2009510067.tif 000028
【０２０７】
工程Ａ：化合物ｌ−８（８ｇ、２２．７ミリモル）、トリエチルボロキシン（７．７ｍｌ、２７．２４ミリモル、ＴＨＦ中５０％、１．２等量）、Ｋ２ＣＯ３（９．４ｇ、６８．１ミリモル、３等量）及びジオキサン（２００ｍｌ）の混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．３６ｇ、２．０４ミリモル）を添加した。反応混合物を一晩還流し、次に室温に冷却し、そして酢酸エチル（３００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物Ｔ−２（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３３）を得た。
【０２０８】
後述する実施例１の手順と類似の手順により、Ｔ−２をＴ−３に変換し、２エナンチオマーを分離して化合物Ｔ−３Ｅ１及びＴ−３Ｅ２を得た。
【０２０９】
【化２８】
2009510067.tif 000029
【０２１０】
工程Ａ：化合物Ｕ−１（１０ｇ、５２．６ミリモル）、ＭｅＢ（ＯＨ）２（３．１６ｇ、５２．６ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（１６．８ｇ、１５８ミリモル）及びＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１．９ｇ、２．６４ミリモル）の混合物にＨ２Ｏ（４０ｍｌ）及びＤＭＦ（８０ｍｌ）を滴下した。反応混合物を３時間８０℃に加熱し、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の薄層を通して濾過し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄した。濾液をＨ２Ｏ（２００ｍｌ）と酢酸エチル（４００ｍｌ）の間に分配し；有機相を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物をクロマトグラフィーにより精製し、生成物Ｕ−２（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７１）を得た。
工程Ｂ：化合物Ｕ−２（５．６ｇ、３３ミリモル）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，２，３−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジンｔ−ブチル−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１２．２ｇ、４０ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（１０．５ｇ、９９ミリモル）及びＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１．２ｇ、１．６５４ミリモル）の溶液にＨ２Ｏ（５０ｍｌ）及びＤＭＦ（１００ｍｌ）を滴下した。反応混合物を一晩オイルバス中８０℃に加熱し、濾過し、次にＨ２Ｏ（２００ｍｌ）及び酢酸エチル（４００ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｕ−３（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１８）を得た。
工程Ｃ：密封容器中の化合物Ｕ−３及び濃塩酸の混合物を１５時間１００℃のオイルバス中で加熱した。次に混合物をアセトニトリル（５０ｍｌ）で洗浄し、濃縮して残渣物を得た。残渣物をジオキサン（２５ｍｌ）及びＮａＯＨ（５Ｎ、１０ｍｌ）に溶解し、そして（Ｂｏｃ）２Ｏを一回で添加した。得られた反応混合物を３０分間室温で攪拌し、次に酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈した。混合物を濃塩酸でｐＨ＝３まで酸性化した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた粗生成物Ｕ−４（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３７）を更に精製することなく次の工程において使用した。
【０２１１】
後述する実施例１の手順と類似の手順により、Ｕ−４をＵ−５に変換し、２エナンチオマーを分離して化合物Ｕ−５Ｅ１及びＵ−５Ｅ２を得た。
【０２１２】
【化２９】
2009510067.tif 000030
【０２１３】
工程Ａ：無水メタノール（５０ｍｌ）、ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（６１．４７ミリモル）及びマロンアミド（４．５０ｇ、４４．０８ミリモル）の溶液に、（Ｅ）−４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オンＶ−１（７．７８１ｇ、４６．２８ミリモル）を添加し、混合物を２時間還流下に加熱した。次に水を添加して反応をクエンチングし、水層のｐＨをＨＣｌでｐＨ１〜３に調節した。混合物を濃縮し、得られた化合物Ｖ−２（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０７）を更に精製することなく次の工程において使用した。
工程Ｂ：化合物Ｖ−２（５．８７ｇ、２８．４８ミリモル）及び濃塩酸（５０ｍｌ）の混合物を２時間１０３℃に加熱し、次に濃縮し、そして得られた残渣物Ｖ−３（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０８）を更に精製することなく次の工程において使用した。
工程Ｃ：ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の化合物Ｖ−３（５．８９ｇ、２８．４４ミリモル）の溶液をアイスバス中で冷却し、次に濃硫酸（５ｍｌ）を５分に亘り滴下した。得られた反応混合物を１５時間７０℃で加熱し、次に溶媒を除去し、得られた残渣物を水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）の間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた化合物Ｖ−４（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２２）を更に精製することなく次の工程において使用した。
工程Ｄ：化合物Ｖ−４（５．８０ｇ、２６．２３ミリモル）、塩化メチレン（５０ｍｌ）、ＤＭＡＰ（０．３２ｇ、２．６３ミリモル）及びトリエチルアミン（３．１９ｇ、３１．４７ミリモル）の混合物を−７８℃に冷却した。次に無水トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８．６６ｇ、３０．６９ミリモル）を５分に亘り滴下した。得られた反応混合物を３０分間−７８℃で攪拌し、次に、０℃まで戻し、そして２時間攪拌した。次に反応混合物を氷水（５０ｍｌ）に注ぎ込んだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物をＭＰＬＣ（６５Ｍ、ヘキサン中０〜１０％酢酸エチル）で精製し、生成物Ｖ−５（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４）を得た。
【０２１４】
後述する実施例１の手順と類似の手順により、Ｖ−５をＶ−６に変換し、２エナンチオマーを分離して化合物Ｖ−６Ｅ１及びＶ−６Ｅ２を得た。
【０２１５】
【化３０】
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【０２１６】
工程Ａ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムミド（１３０ｍｌ）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジンＷ−１（９．０ｇ、６８．４ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｇ、６．８４ミリモル）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３０ｇ、８２ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（２８ｇ、２０５ミリモル）の懸濁液を真空／窒素導入３サイクルにより脱気し、次にメチルアクリレート（１７．６ｇ、２０５ミリモル）を添加した。混合物を一晩１００℃で攪拌し、次に水を添加し、水層をＥｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜５％酢酸エチル）で精製し、生成物Ｗ−２を得た。
工程Ｂ：ＤＭＳＯ（６０ｍｌ）中のｔ−ブチルアミンＷ−３（１００ｇ、１．３０モル）の溶液に、クロロメチルシラン（８３．８ｇ、０．６８モル）を添加した。混合物を一晩１００℃で還流し、次に水でクエンチングした。水層をＥｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を１％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物を常圧下１３０〜１３５℃で蒸留し、無色液体としてＷ−４を得た。
工程Ｃ：３７％水性ホルムアルデヒドの０℃水溶液（７．２ｇ、８８．７ミリモル）（１０％水性ＮａＯＨでｐＨ〜８に調節）にＷ−４（１０ｇ、６２．９ミリモル）を滴下した。０℃で１０分間攪拌した後、メタノール７．４ｍｌを一回で添加した。炭酸カリウム（４．９ｇ）を混合物に添加することにより水相を吸収した。混合物を１時間０℃で攪拌し、次に水相を傾斜し、更に２．５ｇの炭酸カリウムを添加した。混合物を一晩室温で攪拌した。エーテルを混合物に添加し、溶液を炭酸カリウム上に乾燥し、濾過し、減圧下で１０℃で濃縮した。残渣物を減圧下（〜２０ｍｍＨｇ）で蒸留し、Ｗ−５を得た。
工程Ｄ：ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のＷ−２（０．６ｇ、３．３３ミリモル）及びＷ−５（２．０３ｇ、９．９９ミリモル）の溶液に、ＴＦＡ（２．２ｇ、１９ミリモル）を滴下した。混合物を８０℃に加温し、一晩攪拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下に除去した。得られた残渣物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチングし、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０％〜４％メタノール）で精製し、生成物Ｗ−６を得た。
工程Ｅ：化合物Ｗ−６（３．０ｇ、１０．７ミリモル）を６時間周囲温度においてＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（１：１，１０．６ｍｌ）中ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．３５ｇ、３２．１ミリモル）で処理した。次に混合物を濃縮してテトラヒドロフランを除去し、水層をジクロロメタン（２ｘ）で抽出した。水層を１Ｍ塩酸でｐＨ〜４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮し、Ｗ−７である１−ｔ−ブチル−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸を得た。１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ，  ｐｐｍ）δ：  ８．３５−８．３６  （ｄ，  Ｊ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３−７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１−３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７−３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２７−３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１４−３．１７（ｍ，  １Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）．
工程Ｆ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムミド（１００ｍｌ）中のＷ−７（４．０ｇ、１５．０ミリモル）及びＮａＯＨ（０．９ｇ、１５．５ミリモル）の懸濁液を１０分間攪拌し、次にベンジルブロミド（３．５６ｍｌ、３０ミリモル）を添加した。混合物を１５時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、水（３ｘ）で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して得られたトランスラセミ混合物をキラルＨＰＬＣで分離することによりＷ−８Ｅ１及びＷ−８Ｅ２を得た。１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）δ：  ８．３８−８．３９  （ｄ，  Ｊ＝  ４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７−７．３２  （ｍ，  ７Ｈ），  ５．０７−４５．０９  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．７４−３．７７  （ｑ，  １Ｈ），  ３．４４−３．４６  （ｑ，  １Ｈ），  ３．１３−３．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８５−２．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．１０  （ｓ，  ９Ｈ）．
工程Ｇ：ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の化合物Ｗ−８Ｅ１（０．９ｇ、２．５３ミリモル）をＰｄ／Ｃ（０．１ｇ）触媒を用いて室温常圧下に水素化した。一晩攪拌した後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させて標的化合物Ｗ−７Ｅ１を得た。１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ，  ｐｐｍ）δ：  ８．４４−８．４５（ｄ，  Ｊ＝  ３．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８−７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０−４．００  （ｑ，  １Ｈ），  ３．６２−３．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１８−３．２０  （ｑ，  １Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２１７】
Ｗ−７Ｅ２はＷ−７Ｅ１と同じ手順を用いて調製した。
【０２１８】
【化３１】
2009510067.tif 000032
【０２１９】
工程Ａ：ＤＣＭ（２００ｍｌ）中のＸ−１（３．３ｇ、１２．８ミリモル、Ｗ−２を調製した手順と類似の手順を用いて調製）及びＸ−２（６．０８ｇ、２５．９ミリモル、Ｗ−５を調製した手順と類似の手順を用いて調製）の溶液に、ＴＦＡ（１３．１ｇ、１１５．２ミリモル）を滴下した。混合物を一晩８０℃で密封試験管内で攪拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチングし水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜４％メタノール）で精製し、ラセミ混合物として生成物Ｘ−３（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９１）を得た。
工程Ｂ：工程Ａの生成物Ｘ−３のラセミ混合物をヘキサン中３０％エタノールを用いたキラルＡＤカラムにより２種の単独エナンチオマーに分離し、Ｘ−３Ｅ１（ヘキサン中３０％エタノールを用いたキラルＡＤ−Ｈカラム上でＲＴ＝１５．８分）及びＸ−３Ｅ２（ヘキサン中３０％エタノールを用いたキラルＡＤ−Ｈカラム上でＲＴ＝１８．０分）を得た。
工程Ｃ：２５ｍｌ容の１首丸底フラスコにＸ−３Ｅ１（３００ｍｇ、０．７６８ミリモル）及び１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）を投入した。次に１−クロロエチルクロロギ酸エステル（２２０ｍｇ、１．５３７ミリモル）を添加し、得られた混合物を６時間９０℃に加熱した。室温に冷却した後、メタノール（２ｍｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間８５℃に加熱した。次に混合物を濃縮し、トルエンと共に３回共蒸発させ、得られた生成物Ｘ−４Ｅ１（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０１）を更に精製することなく次の工程において直接使用した。
【０２２０】
工程Ｃと同じ手順を用いて、Ｘ−４Ｅ２（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０１）を調製した。
工程Ｄ：２５ｍｌ容の１首丸底フラスコにＸ−４Ｅ１（０．２３１ｇ、０．７６９ミリモル）、テトラヒドロ−４−ピラノン（０．３８５ｇ、３．８４６ミリモル）、塩化メチレン（６ｍｌ）、分子篩４Ａ（１ｇ）を投入した。次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．３０４ｇ、６．１５３ミリモル）を添加し、混合物を７２時間室温で攪拌した。次に混合物をセライトの薄層を通して濾過し、酢酸エチル（４ｘ５ｍｌ）で洗浄した。次に濾液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物をＭＰＬＣ（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル、次いでＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）で精製し、油状物として生成物Ｘ−５Ｅ１（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５）を得た。
工程Ｄと同じ手順を用いて、Ｘ−５Ｅ２（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５）調製した。
工程Ｅ：２５ｍｌ容の１首丸底フラスコにＸ−５Ｅ１（０．２１１ｇ、０．５４９モル）、ＥｔＯＡｃ（４ｍｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、６０ｍｇ）を投入した。系を真空化し、水素を４回再充填し、そして次に反応混合物を一晩１５時間水素雰囲気下に攪拌した。次に混合物をセライトの薄層を通して濾過し、酢酸エチル（３ｘ４ｍｌ）で洗浄し、濃縮して生成物Ｘ−５Ｅ１（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９５）を得た。
【０２２１】
工程Ｅと同じ手順を用いて、Ｘ−６Ｅ２（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９５）を調製した。
【０２２２】
【化３２】
2009510067.tif 000033
【０２２３】
中間体Ｙ−１Ｅ１及びＹ−１Ｅ２はＷ−１の５−クロロ−２−ブロモピリジン類縁体を用いてスキームＸの手順に類似の合成法を用いて調製した。
【実施例】
【０２２４】
実施例１
【０２２５】
【化３３】
2009510067.tif 000034
【０２２６】
【化３４】
2009510067.tif 000035
【０２２７】
工程Ａ：ＮａＯＣｌの溶液（１．２Ｌ、５％）をアイスバス中０℃まで冷却した。２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−カルボン酸ｌ−１（１００ｇ、０．６５モル）を少しずつ添加した。得られた均質な混合物を１時間０℃で、次に５時間１０℃で攪拌した。追加分のＮａＯＣｌ（３００ｍｌ、５％）を０℃で添加し、混合物を一晩１０℃で攪拌した。溶液を１２ＮのＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、オーブン乾燥し、白色固体の生成物ｌ−２（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８８）を得た。
工程Ｂ：ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中の化合物ｌ−２（９．９ｇ、５３ミリモル）の溶液に５分に亘り硫酸（１０ｍｌ）を滴下した。得られた反応混合物を３時間還流下に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して得られた残渣物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間に分配した。水層が中性（ｐＨ＝７）となるまでＮａＨＣＯ３を添加した。層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮して得られた白色固体生成物ｌ−３（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０２）を更に精製することなく次の工程において使用した。
工程Ｃ：メチル５−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−カルボキシレート１−３（１０．３２ｇ、５１．２ミリモル）、塩化メチレン（５０ｍＬ）、ＤＭＡＰ（０．６２５ｇ、５．１２ミリモル）及びトリエチルアミン（６．２１ｇ、６１４ミリモル）の混合物を−７８℃に冷却した。次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１６．９０ｇ、５９．８９ミリモル）を５分に亘り滴下した。得られた反応混合物を３０分間−７８℃で攪拌し、次に０℃まで戻し、２時間攪拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ込んだ。得られた有機層を分離させ、水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物をＭＰＬＣ（６５Ｍ、ヘキサン中の０〜１０％酢酸エチル）により精製し、白色固体生成物１−４（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３４）を得た。
工程Ｄ：化合物Ｃ−４（１３．９ｇ、４１．７ミリモル）、ｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル１−１，２，３−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１３．６ｇ、４４ミリモル、Ｒｏｈｒ，Ｍ；等Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９６，４３，２１３１に記載の通り調製）、炭酸ナトリウム（１３．２５ｇ、０．１２５モル）、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）及びＤＭＦ（１２０ｍＬ）の混合物にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．０７ｇ、１．４６ミリモル）を添加した。反応混合物を１５時間８０℃で加熱し、次に室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離させ、水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％〜２０％酢酸エチル）により精製し、白色固体生成物１−５（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７）を得た。
工程Ｅ：化合物１−５（１０．９ｇ、２９．８ミリモル）、ＭｅＯＨ（４７ｍＬ）及びＮａＯＨ（５Ｎ、Ｈ２Ｏ３１ｍＬ中の６．５５ｇ）の混合物を１時間６０℃に加熱した。次に反応混合物を半分の量まで濃縮した。混合物を濃塩酸でｐＨ＝２に酸性化した後、混合物を酢酸エチル（３ｘ３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮して得られた白色固体生成物１−６（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３）を更に精製することなく次の工程において使用した。
工程Ｆ：ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（飽和、１５０ｍＬ）を加えた化合物１−６（４．３８ｇ、１２．４ミリモル）の溶液に、水（６０ｍＬ）中のＩ２（４．０９ｇ、１６．０２ミリモル）及びＫＩ（１０．２９ｇ、６２．０１ミリモル）の溶液を３０分に亘り滴下した。得られた混合物を１８時間室温で攪拌し、次に酢酸エチル（６００ｍＬ）、次いでＮａＳ２Ｏ４（１５％、６０ｍＬ）を添加した。混合物を２０分間攪拌し、次に有機層を分離させ、水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮して得られた白色固体生成物１−７（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７９）を次の工程において直接使用した。
工程Ｇ：化合物１−７（５００ｇ、１０．４４ミリモル）、ＡＩＢＮ（０．０８６ｇ、０．５５ミリモル）及びトルエン（４０ｍＬ）の混合物を８０℃に加熱し、Ｂｕ３ＳｎＨ（９．００ｇ、２０．９ミリモル）を滴下しながら攪拌した。次に混合物を３時間８０℃のオイルバス中で加熱し、次に濃縮した。得られた残渣物をＭＰＬＣ（６５Ｍ、２０カラム容量のヘキサン中の０〜２５％酢酸エチル）により精製し、白色固体生成物１−８（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３）を得た。
工程Ｈ：化合物１−８（３．３２ｇ、９．４１ミリモル）及びトルエン（１０ｍＬ）の溶液を−７８℃に冷却し、次にトルエン中のＤＩＢＡＬの溶液（１Ｍ、２１．６４ミリモル）を２０分に亘り滴下した。反応混合物を２時間−７８℃で攪拌し、次にメタノール（１ｍＬ）次いで水（２０ｍＬ）及びＮａＯＨ（５Ｎ、６ｍＬ）を添加してクエンチングした。反応混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体生成物１−９（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５）を得た。
工程Ｉ：１−９（０．４０２ｇ、１．１３ミリモル）、塩化メチレン（５ｍＬ）及びＴＥＡ（０．３４４ｇ、３．４０ミリモル）の混合物に、１分に亘り塩化メタンスルホニル（０．１９５ｇ、１．７０ミリモル）を滴下した。得られた反応混合物を２時間室温で攪拌し、次に濃縮し、高真空下に乾燥し、更に精製することなく次工程において使用した。
工程Ｊ：ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ＬＤＡ（ＴＨＦ／トルエン中の２．０Ｍ、４．６ｍＬ、１０．２ミリモル）を添加し、次いでイソブチルニトリル（０．７８２ｇ、１１．３２ミリモル）を５分に亘り滴下した。反応混合物を３０分間−７８℃で攪拌し、次にＴＨＦ（６ｍＬ）中の１−１０（０．４９０ｇ、１．１３ミリモル）の溶液を５分に亘り滴下した。得られた反応混合物を１時間−７８℃で攪拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチングした。有機層を分離させ、水層を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物をＭＰＬＣ（２５Ｓ、ヘキサン中の１０〜２５％酢酸エチル）により精製し、生成物１−１１（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０６）を得た。
工程Ｋ：２つの個別のエナンチオマー１−１１Ｅ１及び１−１１Ｅ２を得るためのエナンチオマー混合物１−１１のキラル分離は、溶離溶媒としてヘプタン中の２％ＥｔＯＨを用いた分取キラルＡＤカラムを使用して行われ、１−１１Ｅ１（１０．３１分、キラルＡＤ−Ｈカラム上のヘプタン中の４％ＥｔＯＨ、ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０６）及び１−１１Ｅ２（３１．１３分、キラルＡＤ−Ｈカラム上のヘプタン中の４％ＥｔＯＨ、ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０６）を得た。
工程Ｌ：メタノール（１ｍＬ）中の化合物１−１１Ｅ１（０．０２０ｇ、０．０４９ミリモル）及び濃塩酸（０．５ｍＬ）の混合物を３０分間４０℃で攪拌した。混合物を濃縮し、得られた残渣物をトルエンで３回共沸し、化合物１−１２Ｅ１（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０６）を得た。
工程Ｍ：化合物１−１２Ｅ１（０．０４９ミリモル）、酸Ｒ−１（０．０１４ｇ、０．０４９ミリモル）及びヒューニッヒ塩基（０．０３２ｇ、０．２４６ミリモル）の混合物にＨＯＡＴ（０．００７ｇ、０．０４９ミリモル）及びＨＡＴＵ（０．０２６ｇ、０．０６９ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を２時間室温で攪拌し、次に濃縮し、残渣物をメタノール（１ｍＬ）中に溶解し、シリンジを通して濾過し、メタノール（２ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣物をＲＰ  ＨＰＬＣ（ＹＭＣカラム、水中の２０％〜８０％アセトニトリル）により精製し、化合物１−１３Ｅ１のＴＦＡ塩（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７１）を得た。
工程Ｎ：実施例１、工程Ｌの手順と同様の手順を使用して、１−１２Ｅ２（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０６）を調製した。
工程Ｏ：実施例１、工程Ｍの手順と同様の手順を使用して、１−１３Ｅ２（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７１）を調製した。
【０２２８】
実施例１に記載した手順と類似の手順及び適切な試薬により、以下の化合物を調製した。
【０２２９】
【化３５】
2009510067.tif 000036
【０２３０】
【表１】
2009510067.tif 000037
【０２３１】
実施例１０
【０２３２】
【化３６】
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【０２３３】
【化３７】
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【０２３４】
工程Ａ：密封容器中の化合物１−１１（１３．７１ｇ、３３．７７ミリモル）、水酸化カリウム（１７．０６ｇ、３０４ミリモル）、イソプロパノール（１７０ｍＬ）及び水（１７ｍＬ）の混合物を１５時間８５℃のオイルバス中で加熱した。次に混合物をアイスバス中で０℃に冷却し、３０分間攪拌した。得られた固体を濾過し、イソプロパノール（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬｘ２）で洗浄した。濾液を水の容量まで濃縮し、固体を濾過し、水（３ｘ）で洗浄した。白色固体の二つを合わせ、生成物１０−２（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２４）を得た。
工程Ｂ：化合物１０−２（９．１０ｇ、２１．４６ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの混合物を１時間１２０℃のオイルバス中で加熱した。室温に冷却後、過剰のＤＭＦ−ＤＭＡをロータリーエバポレーターにより除去し、残渣物をトルエンで３回共沸することにより乾燥し、得られた粘着性の油状生成物１０−３（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９）を更に精製することなく次の工程において使用した。
工程Ｃ：化合物１０−３（１０．２８ｇ、２１．４７ミリモル）及びＨＯＡｃ（５０ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、次にメチルヒドラジン（１．０８８ｇ、２３．６１ミリモル）を激しく攪拌しながら１分間滴下した。得られた反応混合物を１時間９５℃に加熱した。室温に冷却後、溶媒を除去し、得られた残渣物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離させ、水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。次に得られた残渣物をＭＰＬＣ（６５Ｍカラム、ヘキサン中の０〜６０％酢酸エチル）により精製し、化合物１０−４ａ（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２によりＲｆ＝０．４、ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６２）及び化合物１０−４ｂ（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２によりＲｆ＝０．１５、ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６２）を得た。
工程Ｄ：化合物１０−４ａのエナンチオマー混合物をヘプタン中の５０％ＩＰＡ中に溶解し、ＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤカラム上にロードし、ヘプタン中の７％ＥｔＯＨで溶離し、２つのエナンチオマー、１０−４ａＥ１（キラルＡＤカラム上のヘプタン中の７％ＥｔＯＨによりＲＴ＝１５．４０分、ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６２）及び１０−４ａＥ２（キラルＡＤカラム上のヘプタン中の７％ＥｔＯＨによりＲＴ＝２２．１２分、ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６２）を得た。
工程Ｅ：メタノール（１ｍＬ）中の化合物１０−４ａＥ１（０．０１６ｇ、０．０３５ミリモル）及び濃塩酸（０．５ｍＬ）の混合物を３０分間４０℃で攪拌した。次に混合物を濃縮し、残渣物を３回トルエンで共沸し、化合物１０−５ａＥ１（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６２）を得た。
工程Ｆ：化合物１０−５ａＥ１（０．０３５ミリモル）、酸Ｐ−９（０．０１６ｇ、０．０４５ミリモル）及びヒューニッヒ塩基（０．０２２ｇ、０．１７３ミリモル）の混合物にＨＯＡＴ（０．００５ｇ、０．０３５ミリモル）及びＨＡＴＵ（０．０１８ｇ、０．０４８ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を２時間室温で攪拌し、次に濃縮した。得られた残渣物をメタノール（１ｍＬ）中に溶解し、シリンジを通して濾過し、メタノール（２ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣物をＲＰ  ＨＰＬＣ（ＹＭＣカラム、水中アセトニトリル２０％〜８０％）により精製し、化合物１０−６ａＥ１のＴＦＡ塩（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５９）を得た。
工程Ｇ：工程Ｅと同様の手順を１０−５ａＥ２（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６２）の調製に対して適用した。
工程Ｈ：工程Ｆと同様の手順を１０−６Ｅ２（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５９）の調製に対して適用した。
【０２３５】
実施例１０に記載した手順と類似の手順及び適切な試薬により、以下の化合物を調製した。
【０２３６】
【化３８】
2009510067.tif 000040
【０２３７】
【表２−１】
2009510067.tif 000041
【０２３８】
【表２−２】
2009510067.tif 000042
【０２３９】
実施例２９
【０２４０】
【化３９】
2009510067.tif 000043
【０２４１】
実施例１０に記載した手順と類似の手順に従い適切な試薬を使用して、化合物２９Ｄ１を調製した。
【０２４２】
実施例３０
【０２４３】
【化４０】
2009510067.tif 000044
実施例１０に記載した手順と類似の手順に従い適切な試薬を使用して、化合物２０Ｄ１を調製した。
【０２４４】
実施例３１
【０２４５】
【化４１】
2009510067.tif 000045
実施例１０に記載した手順と類似の手順に従い適切な試薬を使用して、化合物３１Ｄ１を調製した。
【０２４６】
実施例３２
【０２４７】
【化４２】
2009510067.tif 000046
【０２４８】
【化４３】
2009510067.tif 000047
【０２４９】
工程１：ＴＨＦ（６ｍＬ）の溶液を−７８℃に冷却し、次にＴＨＦ中のＬＤＡ（２Ｍ、１２．３９ｍＬ）を添加し、次いでメチルイソブチレート（２．８１ｇ、２７．５３ミリモル）を１分に亘り滴下した。混合物を３０分間−７８℃で攪拌し、次にＴＨＦ（６ｍＬ）中化合物１−１０（１．１９ｇ、２．７３ミリモル）の溶液を５分に亘り滴下した。反応混合物を１時間−７８℃で攪拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチングした。有機層を分離させ、水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物をＭＰＬＣ（２５Ｍ、ヘキサン中の１０〜２５％酢酸エチル）により精製し、化合物３２−２（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３９）を得た。
工程Ｂ：化合物３２−２のエナンチオマー混合物を溶離剤としてヘプタン中の０．５％ＩＰＡを使用したキラルＡＤカラムを用いて個別のエナンチオマーに分離させ、エナンチオマー３２−２Ｅ１（保持時間７．７３分を有するキラルＡＤカラム、ヘプタン中の３％ＩＰＡ）及びエナンチオマー３２−２Ｅ２（保持時間１０．８９分を有するキラルＡＤカラム、ヘプタン中の３％ＩＰＡ）を得た。
工程Ｃ：メタノール（３ｍＬ）中の化合物３２−２Ｅ１（０．３１２ｇ、０．７１１ミリモル）の混合物にＮａＯＨ（５Ｎ、１ｍＬ）を滴下した。得られた反応混合物を３０分間室温で攪拌し、次に追加のＮａＯＨ（５Ｎ、１ｍＬ）を添加し、反応混合物を３時間４０℃のオイルバス中に加熱した。混合物をロータリーエバポレーターにより、半分の量まで濃縮した。得られた残渣物を水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＨＣｌ（１２Ｎ、９００ｕＬ）でＰＨ＝２まで酸性化した。有機層を分離させ、水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物３２−３Ｅ１（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２５）を得た。実施例３２、工程Ｃの手順を使用して３２−３Ｅ２（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２５）を調製してよい。
工程Ｄ：化合物３２−３Ｅ１（０．２３４ｇ、０．５５１ミリモル）、トルエン（２ｍＬ）及びＴＥＡ（０．１６７ｇ、１．６５ミリモル）の混合物にアジ化ジフェニルホスホニル（ＤＰＰＡ、０．２２７ｇ、０．８２６ミリモル）を添加した。反応混合物を３０分間８０℃で加熱し、次にＴＭＳ−エタノール（０．１９５ｇ、１．６５２ミリモル）を１分に亘り滴下した。次に得られた反応混合物を１５時間８０℃に加熱し、室温に冷却し、水（４ｍＬ）の添加によりクエンチングした。有機層を分離させ、水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物をＭＰＬＣ（２５秒、ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）により精製し、化合物３２−４Ｅ１（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１）を得た。実施例３２、工程Ｄの手順を使用して３２−４Ｅ２（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１）を調製した。
工程Ｅ：化合物３２−４Ｅ１（０．２９０ｇ、０．５３７ミリモル）及びＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物に、ＴＨＦ中のＴＢＡＦの溶液（１Ｍ、２ｍＬ）を３分に亘り滴下した。得られた反応混合物を３時間室温で攪拌し、次に水（４ｍＬ）及び酢酸エチル（４ｍＬ）でクエンチングした。有機層を分離させ、水層を酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮して得られた化合物３２−５Ｅ１（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９６）を次の工程において使用した。実施例３２、工程Ｅの手順を使用して３２−５Ｅ２（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９６）を調製した。
工程Ｆ：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）及びＴＥＡ（０．１６３ｇ、１．６１ミリモル）中の化合物３２−５Ｅ１（０．５３７ミリモル）の混合物に塩化アセチル（０．０６３ｇ、１０．８０５ミリモル）を１分に亘り滴下した。得られた混合物を１時間室温に攪拌し、次に水（２ｍＬ）でクエンチングした。有機層を分離させ、水層を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物をＭＰＬＣ（１２Ｍ、ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製し、化合物３２−６Ｅ１（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３によりＲｆ＝０．２、ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３８）を得た。実施例３２、工程Ｆの手順を使用して３２−６Ｅ２（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３８）を調製した。
工程Ｇ：メタノール（１ｍＬ）中の化合物３２−６Ｅ１（０．０３１ｇ、０．０７１ミリモル）及び濃塩酸（０．５ｍＬ）の混合物を３０分間４０℃で攪拌した。次に混合物を濃縮し、残渣物を３回トルエンで共沸し、化合物３２−７Ｅ１（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３８）を得た。実施例３２、工程Ｇの手順を使用して３２−７Ｅ２（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３８）を調製した。
工程Ｈ：化合物３２−７Ｅ１（０．０７１ミリモル）、酸Ｒ−１（０．０２２ｇ、０．０７８ミリモル）及びヒューニッヒ塩基（０．０４６ｇ、０．３５４ミリモル）の混合物にＨＯＡＴ（０．０１０ｇ、０．０７１ミリモル）及びＨＡＴＵ（０．０３８ｇ、０．０９９ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を２時間室温で攪拌し、次に濃縮した。得られた残渣物をメタノール（１ｍＬ）中に溶解し、シリンジを通して濾過し、メタノール（２ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣物をＲＰ  ＨＰＬＣ（ＹＭＣカラム、水中の２０％〜８０％アセトニトリル）を介して精製し、化合物３２−８Ｄ１のＴＦＡ塩（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０３）を得た。実施例３２、工程Ｈの手順を使用して３２−８Ｄ２（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０３）を調製した。
【０２５０】
実施例３３
【０２５１】
【化４４】
2009510067.tif 000048
【０２５２】
実施例３２に記載した手順と類似の手順に従い適切な試薬を使用して、化合物３３Ｄ１を調製した。
【０２５３】
実施例３４
【０２５４】
【化４５】
2009510067.tif 000049
【０２５５】
工程Ａ：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の化合物３２−３Ｅ１（０．０８７ｇ、０．２０５ミリモル）の溶液にＨＡＴＵ（０．０９３ｇ、０．２４６ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を１０分間攪拌し、次にＴＨＦ中のメチルアミン（０．０３２ｇ、１．０２４ミリモル）の溶液を１分間滴下した。得られた反応混合物を３０分間室温で攪拌した。１追加当量のＨＡＴＵ及びＭｅＮＨ２を添加した。反応混合物を１５時間室温で攪拌し、次に濃縮し、得られた残渣物を分取ＴＬＣ（２００ｎＭ、酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）により精製し、化合物３４−２Ｅ１（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３８）を得た。
工程Ｂ：メタノール（１ｍＬ）中の化合物３４−２Ｅ１（０．０２４ｇ、０．０５５ミリモル）及び濃塩酸（０．５ｍＬ）の混合物を３０分間４０℃で攪拌した。混合物を濃縮し、得られた残渣物を３回トルエンで共沸し、化合物３４−３Ｅ１（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３８）を得た。
工程Ｃ：化合物３４−３Ｅ１（０．０５５ミリモル）、酸Ｒ−１（０．０１７ｇ、０．０６０ミリモル）及びヒューニッヒ塩基（０．０３５ｇ、０．２７４ミリモル）の混合物にＨＯＡＴ（０．００７ｇ、０．０５５ミリモル）及びＨＡＴＵ（０．０２９ｇ、０．０７７ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を２時間室温で攪拌し、次に濃縮した。得られた残渣物をメタノール（１ｍＬ）中に溶解し、シリンジを通して濾過し、メタノール（２ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣物をＲＰ  ＨＰＬＣ（ＹＭＣカラム、水中の２０％〜８０％アセトニトリル）により精製し、化合物３４−４Ｄ１のＴＦＡ塩（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０３）を得た。
実施例３４に記載した手順と類似の手順及び適切な試薬により、以下の化合物を調製した。
【０２５６】
【化４６】
2009510067.tif 000050
【０２５７】
【表３】
2009510067.tif 000051
【０２５８】
実施例４０
【０２５９】
【化４７】
2009510067.tif 000052
【０２６０】
工程Ａ：化合物３２−７Ｅ１（０．０６６ミリモル）、酸Ｏ−５（０．０１７ｇ、０．０７３ミリモル）及びヒューニッヒ塩基（０．０４３ｇ、０．３３１ミリモル）の混合物にＨＯＡＴ（０．００９ｇ、０．０６６ミリモル）及びＨＡＴＵ（０．０３５ｇ、０．０９３ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を２時間室温で攪拌し、次に反応混合物を濃縮し、残渣物をメタノール（１ｍＬ）中に溶解し、シリンジを通して濾過し、メタノール（２ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣物を分取ＴＬＣ（２０００ｎｍ、酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）により精製し、化合物４０−２Ｅ１（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５９）を得た。
工程Ｂ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、１：０．２５ｍＬ）中の化合物４０−２Ｅ１（０．０３７ｇ、０．０６６ミリモル）の溶液にｔ−ブタノール中のＯｓＯ４の溶液（２．４％、０．００１ｇ）を添加した。得られた混合物を１時間攪拌し、次に水中のメタ過ヨウ素酸ナトリウムの溶液（０．０７１ｇ、１ｍＬ中の０．３３１ミリモル）を２分に亘り滴下した。得られた反応混合物を１５時間室温で攪拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（１５％、３ｍＬ）の混合物でクエンチングした。反応混合物を酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出し、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮して得られた化合物４０−３Ｅ１（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６１）を更に精製することなく次の工程において使用した。
工程Ｃ：化合物４０−３Ｅ１（０．０６６ミリモル）、メチル−４−ピラニルアミンＨＣｌ塩（０．０７９ｇ、０．５２９ミリモル）、ＣＨ２Ｃｌ２及びＴＥＡ（０．０６７ｇ、０．６６１ミリモル）の混合物を３０分間攪拌し、次に新しく活性化した粉末の分子篩４Ａ（０．２ｇ）、次いでナトリウムトリアセチルオキシボロヒドリド（０．１１２ｇ、０．５２９ミリモル）を添加した。反応混合物を１５時間室温で攪拌し、次にメタノール（５ｍＬ）により希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を分離させ、水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＹＭＣ逆相カラム、水中の２０〜８０％アセトニトリル）により精製し、化合物４０−４Ｅ１のＴＦＡ塩（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５９）を得た。
実施例４０に記載した手順と類似の手順及び適切な試薬により、以下の化合物を調製した。
【０２６１】
【化４８】
2009510067.tif 000053
【０２６２】
【表４】
2009510067.tif 000054
【０２６３】
実施例５５
【０２６４】
【化４９】
2009510067.tif 000055
【０２６５】
工程Ａ：化合物１−８（０．２５０ｇ、０．７０９ミリモル）及び塩化トリメチルアセチルニトリルホスフェニウム（０．３２２ｇ、２．１２６ミリモル）の溶液にＫＨＭＤＳの溶液（トルエン中の０．５Ｍ、４．３２ｍＬ）を１分に亘り添加した。反応混合物を１００℃で２時間マイクロ波照射に曝露した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離させ、水層を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）により精製し、２つの生成物：５５−２ａ（酢酸エチル／ヘキサン＝１：４においてＲｆ＝０．３、ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７６）及び５５−２ｂ（酢酸エチル／ヘキサン＝１：４においてＲｆ＝０．２、ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７６）を得た。
工程Ｂ：メタノール（１ｍＬ）中の化合物５５−２ａ（０．０２０ｇ、０．０５３ミリモル）及び濃塩酸（０．５ｍＬ）の溶液を３０分間４０℃で攪拌した。混合物を濃縮し、残渣物を３回トルエンで共沸し、５５−３ａ（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７６）を得た。化合物５５−２ｂを出発物質として工程Ｂに従い化合物５５−３ｂ（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７６）を調製した。
工程Ｃ：化合物５５−３ａ（０．０５３ミリモル）、酸Ｒ−１（０．０１７ｇ、０．０５９ミリモル）及びヒューニッヒ塩基（０．０３４ｇ、０．２７２ミリモル）の混合物にＨＯＡＴ（０．００７ｇ、０．０５５ミリモル）及びＨＡＴＵ（０．０２４ｇ、０．０６４ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を２時間室温で攪拌し、次に濃縮して残渣物を得た。残渣物をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、シリンジを通して濾過し、メタノール（２ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣物をＲＰ  ＨＰＬＣ（ＹＭＣカラム、水中２０％〜８０％アセトニトリル）により精製し、化合物５５−４ａのＴＦＡ塩（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１）を得た。化合物５５−３ｂから出発して工程Ｃに従い化合物５５−４ｂ（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１）を調製した。
【０２６６】
実施例５６
【０２６７】
【化５０】
2009510067.tif 000056
【０２６８】
工程Ａ：化合物１−９（１．３５ｇ、３．８１ミリモル）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及びＴＥＡ（１．１６ｇ、１１．４１ミリモル）の混合物に無水酢酸（０．５８３ｇ、５．７１ミリモル）を２分に亘り滴下した。次に反応混合物を２４時間室温で攪拌し、次に濃縮した。得られた残渣物をＭＰＬＣ（１２Ｍ、ヘキサン中の０〜４０％酢酸エチル）により精製し、化合物５６−２（ヘキサン中の２０％酢酸エチルによりＲＦ＝０．４、ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７）を得た。
工程Ｂ：化合物５６−２（０．１３２ｇ、０．３３３ミリモル）、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）及びＴＭＳＣＮ（０．０４９ｇ、０．４９９ミリモル）の混合物を氷水バス中に０℃で冷却し、次いで三ふっ化ホウ素エーテラート（０．００５ｇ、０．０３３ミリモル）を１分に亘り滴下した。得られた反応混合物を２０分間０℃で攪拌し、次に濃縮し、得られた残渣物をＭＰＬＣ（１２Ｍ、ヘキサン中の０〜４０％酢酸エチル）により精製し、化合物５６−３（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６４）を得た。
工程Ｃ：密封試験管中の化合物５６−３（０．０５１ｇ、０．１４０ミリモル）、アジ化ナトリウム（０．１０９ｇ、１．６８ミリモル）、塩化アンモニウム（０．０９０ｇ、１．６８ミリモル）及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を１０分間１００℃でマイクロ波照射に曝露した。反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌでｐＨ＝４に中和し、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮して得られた生成物５６−４（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７）を更に精製することなく次の工程において使用した。
工程Ｄ：塩化メチレン（１．５ｍＬ）中の化合物５６−３（０．０３０ｇ、０．０８２ミリモル）の混合物を氷水中に０℃で冷却した。三ふっ化ホウ素エーテラート（３当量）を滴下し、得られた反応混合物を３０分間０℃で攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）でクエンチングした。有機層を分離させ、水層を塩化メチレン（３ｘ３ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮して、遊離アミンを得た。遊離アミン、酸Ｒ−１及びヒューニッヒ塩基（０．０５３ｇ、０．４１２ミリモル）の混合物にＨＡＴＵ（０．０３８ｇ、０．０９９ミリモル）及びＨＯＡＴ（０．０１１ｇ、０．０８２ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を２時間室温で攪拌し、次に濃縮して残渣物を得た。残渣物をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、シリンジを通して濾過し、メタノール（２ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣物をＲＰ  ＨＰＬＣ（ＹＭＣカラム、水中２０％〜８０％アセトニトリル）により精製し、化合物５６−５のＴＦＡ塩（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２９）を得た。
工程Ｅ：工程Ｄの手順と類似の手順を使用し、化合物５６−４を出発物質として、化合物５６−６のＴＦＡ塩（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７１）を得た。
【０２６９】
実施例５７
【０２７０】
【化５１】
2009510067.tif 000057
【０２７１】
工程Ａ：化合物３２−３Ｅ１（０．０６ｇ、０．１４ミリモル）、ＨＯＡＴ（０．０２９ｇ、０．２１ミリモル）、ＥＤＣ（４１ｍｇ、０．２１ミリモル）及びＤＭＦ（１．５ｍＬ）の混合物を窒素下に３０分間０℃のアイスバス中に冷却し、次にヒドラジン（０．０７ｇ、２３．６１ミリモル）を激しく攪拌しながら滴下した。得られた反応混合物を室温に徐々に戻し、１６時間攪拌した。次に反応混合物を水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）でクエンチングした。有機層を分離させ、水層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮して得られた５７−２Ｅ１（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３９）を更に精製することなく次の工程において直接使用した。
工程Ｂ：５０ｍＬの密封容器に、化合物５７−２Ｅ１（０．０５７ｇ、０．１３ミリモル）及びオルト酢酸トリエチル（１．５ｍＬ）を投入した。次に容器を窒素でフラッシュし、ねじぶたで密封し、３時間１４５℃のオイルバス中で加熱した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（飽和、１０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離させ、水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮して残渣物を得た。残渣物を分取ＴＬＣにより精製し、白色固体として生成物５７−３Ｅ１（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３によりＲｆ＝０．２、ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６３）を得た。
工程Ｃ：化合物５７−３Ｅ１（０．０２ｇ、０．０４３ミリモル）を３０分間室温でジオキサン中の４ＮＨＣｌ（１ｍＬ）で処理した。次に反応混合物を濃縮し、得られた残渣物をトルエンで３回共沸し、化合物５７−４Ｅ１（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６３）を得た。
工程Ｄ：化合物５７−４Ｅ１（０．０４３ミリモル）、塩化メチレン（１ｍＬ）、酸Ｒ−１（０．０１５ｇ、０．０４８ミリモル）及びヒューニッヒ塩基（０．０１６ｇ、０．１３ミリモル）の混合物を全ての固体が溶解するまで攪拌した。次にＨＯＡＴ（０．０６５ｇ、０．０４８ミリモル）及びＨＡＴＵ（０．０２ｇ、０．０５２ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を２時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣物をメタノール（１ｍＬ）中に溶解し、シリンジを通して濾過し、メタノール（２ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣物をＲＰ  ＨＰＬＣ（ＹＭＣカラム、水中の２０％〜８０％アセトニトリル）により精製し、化合物５７−５Ｅ１のＴＦＡ塩（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２８）を得た。
【０２７２】
実施例５８
【０２７３】
【化５２】
2009510067.tif 000058
【０２７４】
実施例５７−５Ｅ１に記載の手順と同様の結合手順に従い、適切な酸を使用して化合物５８Ｅ１を調製した。
【０２７５】
実施例５９
【０２７６】
【化５３】
2009510067.tif 000059
【０２７７】
実施例５７に記載の手順と同様の手順に従い、適切な酸を使用して化合物５９Ｅ１（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１２）を調製した。
【０２７８】
実施例６０
【０２７９】
【化５４】
2009510067.tif 000060
【０２８０】
工程Ａ：５０ｍＬの１首丸底フラスコに１０−３（２５６ｍｇ、０．５３４ミリモル）をＨＯＡｃ（３ｍＬ）とともに投入した。混合物を氷水バス中で０℃に冷却した。次にエチルヒドラジン（３４％水溶液、１８９ｕＬ、１．０６９ミリモル）を２分に亘り滴下した。次に得られた反応混合物を攪拌し、１時間９５℃まで徐々に加熱した。室温に冷却後、溶媒を除去し、得られた残渣物を酢酸エチル（１０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。次に得られた残渣物をＭＰＬＣ（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜６０％酢酸エチル）により精製し、ラセミ混合物として泡状の固体生成物６０−２（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４によりＲｆ＝０．２、ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７６）及び位置異性体６０−３（４．６％、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４によりＲｆ＝０．０５、ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７６）を得た。
工程Ｂ：６０−２のラセミ混合物をヘプタン中の７％エタノールを使用し、キラルＡＤカラムを使用して分離させ、生成物６０−２Ｅ１（１００％ｅｅ、ヘプタン中の７％エタノールを使用したキラルＡＤカラムによりＲｔ＝１７．４分）及び６０−２Ｅ２（１００％ｅｅ、ヘプタン中の７％エタノールを使用したキラルＡＤカラムによりＲｔ＝２２．３分）を得た。
工程Ｃ：メタノール（１ｍＬ）中の化合物６０−２Ｅ１（０．０１６ｇ、０．０３５ミリモル）及び濃塩酸（０．５ｍＬ）の混合物を３０分間４０℃で攪拌した。次に混合物を濃縮し、得られた残渣物を３回トルエンで共沸し、化合物６０−４Ｅを得た。
工程Ｄ：化合物６０−４Ｅ１（０．０３５ミリモル）、酸Ｐ−９（０．０１６ｇ、０．０４５ミリモル）及びヒューニッヒ塩基（０．０２２ｇ、０．１７３ミリモル）の混合物に、ＨＯＡＴ（０．００５ｇ、０．０３５ミリモル）及びＨＡＴＵ（０．０１８ｇ、０．０４８ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を２時間室温で攪拌し、濃縮した。得られた残渣物をメタノール（１ｍＬ）中に溶解し、シリンジを通して濾過し、メタノール（２ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣物をＲＰ  ＨＰＬＣ（ＹＭＣカラム、水中の２０％〜８０％アセトニトリル）により精製し、ＴＦＡ塩として化合物６０−５Ｄ１（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７３）を得た。
【０２８１】
実施例６１
【０２８２】
【化５５】
2009510067.tif 000061
【０２８３】
実施例６０を調製するために使用した同様の手順を使用して実施例６１−Ｄ１を調製した；（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７３）
【０２８４】
実施例６２
【０２８５】
【化５６】
2009510067.tif 000062
【０２８６】
実施例６０を調製するために使用した同様の手順を使用して実施例６２−Ｄ１を調製した；（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７３）
【０２８７】
実施例６３
【０２８８】
【化５７】
2009510067.tif 000063
【０２８９】
実施例６０を調製するために使用した同様の手順を使用して実施例６３−Ｄ１を調製した；（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７３）
【０２９０】
実施例６４
【０２９１】
【化５８】
2009510067.tif 000064
【０２９２】
工程Ａ：５０ｍＬの１首丸底フラスコにＨＯＡｃ（３ｍＬ）とともに１０−３（９４ｍｇ、０．１９６ミリモル）を投入した。混合物を氷水バス中に０℃に冷却した。次にヒドラジン（９８％、１２ｍｇ、１．０６９ミリモル）を２分に亘り滴下した。得られた反応混合物を攪拌し、１時間９５℃まで徐々に加熱した。室温に冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。次に得られた残渣物を酢酸エチル（１０ｍｌ）とＮａＨＣＯ３（飽和、６０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離させ、水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。次に得られた残渣物を分取ＴＬＣ（２０００μｍ、酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）により精製し、ラセミ混合物として生成物６４−２（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４８）を得た。
工程Ｂ：工程Ａにおける６４−２のラセミ混合物をヘプタン中の７％エタノールを使用したキラルＡＤカラムを用いて分離させ、生成物６４−２Ｅ１（１００％ｅｅ、ヘプタン中の７％エタノールを使用したキラルＡＤカラムによりＲｔ＝）及び６４−２Ｅ２（１００％ｅｅ、ヘプタン中の７％エタノールを使用したキラルＡＤカラムによりＲｔ＝）を得た。
工程Ｃ：メタノール（１ｍＬ）中の化合物６４−２Ｅ１（０．０２２ｇ、０．０４９ミリモル）及び濃塩酸（０．５ｍＬ）の混合物を３０分間４０℃で攪拌した。次に混合物を濃縮し、得られた残渣物を３回トルエンで共沸し、化合物６４−３Ｅ１を得た。
工程Ｄ：化合物６４−３Ｅ１（０．０４９ミリモル）、酸Ｐ−９（０．０２２ｇ、０．０６４ミリモル）及びヒューニッヒ塩基（０．０３１ｇ、０．２４５ミリモル）の混合物に、ＨＯＡＴ（０．００７ｇ、０．０４９ミリモル）及びＨＡＴＵ（０．０２２ｇ、０．０５９ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を２時間室温で攪拌し、次に濃縮した。得られた残渣物をメタノール（１ｍＬ）中に溶解し、シリンジを通して濾過し、メタノール（２ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣物をＲＰ  ＨＰＬＣ（ＹＭＣカラム、水中の２０％〜８０％アセトニトリル）により精製し、ＴＦＡ塩として化合物６４−４Ｄ１（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４５）を得た。
工程Ｅ：工程Ｃの手順と同様の手順を、６４−３Ｅ２（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４８）の調製のために使用した。
工程Ｆ：工程Ｄの手順と同様の手順を、６４−４Ｄ２（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４５）の調製のために使用した。
【０２９３】
実施例６５
【０２９４】
【化５９】
2009510067.tif 000065
【０２９５】
工程Ａ：２５ｍＬの１首丸底フラスコに３２−６Ｅ１（１０１ｍｇ、０．２３ミリモル）、ローソン試薬（９３ｍｇ、０．２３１ミリモル）及びトルエン（１０ｍＬ）を投入した。得られた反応混合物を１時間１００℃で窒素下に攪拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチングした。有機層を分離させ、水層を酢酸エチル（３ｘ５ｍｌ）により抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物を分取ＴＬＣ（２０００μｍ、ヘキサン中の２０％酢酸エチル）により精製し、泡状の固体生成物６５−２Ｅ１（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４によりＲｆ＝０．２、ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４）を得た。
工程Ｂ：２５ｍＬの丸底フラスコに６５−２Ｅ１（９９ｍｇ、０．２１８ミリモル）、無水アセトニトリル（２ｍＬ）、アセチルヒドラジド（５２ｍｇ、０．８７２ミリモル）次いで酢酸水銀（２６４ｍｇ、０．８２９ミリモル）を投入した。次に、得られた反応混合物を２日間室温で攪拌し、次にシリンジを通して濾過し、アセトニトリル（３ｘ２ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣物を分取ＴＬＣ（２０００μｍ、酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）により精製し、生成物６５−３−Ｅ１（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２によりＲｆ＝０．１、ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６２）を得た。
工程Ｃ：メタノール（１ｍＬ）中の化合物６５−３Ｅ１（０．０２５ｇ、０．０５４ミリモル）及び濃塩酸（０．５ｍＬ）の混合物を３０分間４０℃で攪拌した。次に混合物を濃縮し、得られた残渣物を３回トルエンで共沸し、化合物６５−４Ｅ１を得た。
工程Ｄ：化合物６５−４Ｅ１（０．０５４ミリモル）、酸Ｐ−９（０．０２１ｇ、０．０６０ミリモル）及びヒューニッヒ塩基（０．０３５ｇ、０．２７１ミリモル）の混合物にＨＯＡＴ（０．００８ｇ、０．０６０ミリモル）及びＨＡＴＵ（０．０２５ｇ、０．０６５ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を２時間室温で攪拌し、次に濃縮した。得られた残渣物をメタノール（１ｍＬ）中に溶解し、シリンジを通して濾過し、メタノール（２ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣物をＲＰ  ＨＰＬＣ（ＹＭＣカラム、水中の２０％〜８０％アセトニトリル）により精製し、化合物６５−５Ｄ１のＴＦＡ塩（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５９）を得た。
【０２９６】
実施例６６
【０２９７】
【化６０】
2009510067.tif 000066
【０２９８】
６５−５Ｄ１を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して６６−Ｄ２を調製した；（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５９）
【０２９９】
実施例６７
【０３００】
【化６１】
2009510067.tif 000067
【０３０１】
工程Ａ：乾燥フラスコに１−４（４０．０ｇ、０．１２モル）、１−エチオキシ−１−トリメチルシルオキシシクロプロパン（３２．０ｇ、０．１８モル）、トリフェニルホスフィン（６．３ｇ、０．０２４モル）及びパラジウム触媒（２．２ｇ、０．００６モル）及びベンゼン（３００ｍＬ）を投入した（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８、１１０、３２９７）。フラスコをドライアイス−アセトンバスに入れ、混合物を凍結させた。フラスコを脱気し、３回窒素で再充填し、次に５時間１００℃でオイルバス中で加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、セライトの薄層を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。次に混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％〜１０％酢酸エチル）により精製し、黄色固体として生成物６７−２を得た。
工程Ｂ：乾燥１首丸底フラスコに無水メタノール中のＭｅＯＮａ（２６．５ｇ、４９ミリモル）（２５０ｍＬ、アイスバス冷却及び攪拌下に無水メタノールにナトリウム金属をゆっくり添加することで新たに調製）とともに６７−２（２８ｇ、９０ミリモル）を投入した。混合物を全ての固体が溶解するまで攪拌し、次に３時間窒素雰囲気下に還流下に加熱した。室温に冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、残渣物をアイスバス中で濃塩酸（２００ｍＬ）中に溶解した。次に得られた反応混合物を２時間１００℃で加熱した。ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した後、残渣物を水層塩基性（ｐＨ〜８）を保持しながら酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配した。有機層を分離させ、水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜３０％酢酸エチル）により精製し、白色固体として生成物６７−３を得た。
工程Ｃ：ベンゼン（１５０ｍＬ）中のｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１４．９ｇ、９９．１ミリモル）及び化合物６７−３（１５ｇ、８２．６ミリモル）の溶液にＤＢＵ（１６．４ｇ、１０７．４ミリモル）を添加した。得られた混合物を２時間室温で攪拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％酢酸エチル）により精製し、生成物６７−４を得た。
工程Ｄ：乾燥１首丸底フラスコにＨＭＤＳ（２３ｇ、１４３．８ミリモル）及び乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を投入し、０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ５８ｍＬ（ヘキサン中２．５Ｍ）を添加し、混合物を１時間０℃で攪拌した。次にＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６７−４  １７ｇを添加し、混合物を１時間攪拌し、次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔ−ブチルビス（２−クロロエチル）カルバメート２１ｇを添加した。得られた混合物をゆっくり室温に戻し、１夜攪拌した。混合物に水（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離させ、水相を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮して得られた生成物６７−５を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
工程Ｅ：乾燥ＴＨＦ中の６７−５（２２．５ｇ、４８．４ミリモル）の溶液に、室温でＴＢＡＦ（１９．０ｇ、７２．６ミリモル）を添加し、得られた混合物を１夜攪拌した。次に混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として生成物６７−６を得た。
工程Ｆ：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のホウ素ジエチルアニリン錯体（３．０２ｇ、１８．５５ミリモル）及び（Ｒ）−ＭｅＣＢＳ（０．７７３ｍＬ、１Ｍ）の溶液に４０℃で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６７−６（５．４２ｇ、１５．４６ミリモル）の溶液をシリンジ滴下口を介して２０分かけて滴下した。次に得られた反応混合物を２時間４０℃、次に室温で１夜攪拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、メタノール（５ｍＬ）をゆっくり添加することによりクエンチングし、次に水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離させ、水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物をＭＰＬＣ（シリカゲル１２０ｇ、ヘキサン中の０〜４０％酢酸エチル）により精製し、白色固体として生成物６７−７（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４によりＲｆ＝０．１５、ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３；９９％ｅｅ）を得た。
工程Ｇ：５００ｍＬの１首丸底フラスコに６７−７（５．１７ｇ、１４．６５ミリモル）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）を投入した。反応混合物を−１５℃に冷却し、イソブチルニトリル（３．０４ｇ、４４．０ミリモル）及び塩化ジエチルホスホリル（３．７９ｇ、２１．９８ミリモル）を添加した。次に、
ＴＨＦ中（１Ｍ）中ＬｉＨＭＤＳの溶液（６５．９ｍｌ）をシリンジを通して２０分に亘り滴下し、混合物をー１５℃で１時間攪拌した。水（３０ｍｌ）により反応をクエンチングした。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣物をＭＰＬＣ（１２０ｇ、ヘキサン中０−４０％酢酸エチル）により精製し、白色固体として生成物６７−８（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４によりＲｆ＝０．１５、ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０４；９４％ｅｅ）を得た。
工程Ｈ：メタノール（１ｍＬ）中の化合物６７−８（０．０３９ｇ、０．０９７ミリモル）及び濃塩酸（０．５ｍＬ）の混合物を３０分間４０℃で攪拌した。次に混合物を濃縮し、残渣物を３回トルエンで共沸し、化合物６７−９（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０３）を得た。
工程Ｉ：化合物６７−９（０．０９７ミリモル）、酸Ｒ−１（０．０３０ｇ、０．１０６ミリモル）及びヒューニッヒ塩基（０．０６２ｇ、０．４８３ミリモル）の混合物に、ＨＯＡＴ（０．０１４ｇ、０．１０６ミリモル）及びＨＡＴＵ（０．０４４ｇ、０．１１６ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を２時間室温で攪拌し、次に濃縮した。得られた残渣物をメタノール（１ｍＬ）中に溶解し、シリンジを通して濾過し、メタノール（２ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣物をＲＰ  ＨＰＬＣ（ＹＭＣカラム、水中の２０％〜８０％アセトニトリル）により精製し、化合物６７−１０のＴＦＡ塩（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６９）を得た。
実施例６７に記載の手順と同様の手順に従い、適切な試薬を使用して、以下の化合物を調製した：
【０３０２】
【化６２】
2009510067.tif 000068
【０３０３】
【表５−１】
2009510067.tif 000069
【０３０４】
【表５−２】
2009510067.tif 000070
【０３０５】
実施例７５
【０３０６】
【化６３】
2009510067.tif 000071
【０３０７】
工程Ａ：１５０ｍＬの密封容器に水酸化カリウム（７．４４ｇ、１３３ミリモル）、１−ブタノール（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）とともに６７−８（５．３６ｇ、１３．２７ミリモル）を投入した。容器を窒素でフラッシュし、ねじぶたで密封し、反応混合物を５時間１４５℃でオイルバス中で加熱した。次に混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。水層を分離させ、有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮して得られた生成物７５−２（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２２）を更に精製することなく次の工程において使用した。
工程Ｂ：５００ｍＬの１首丸底フラスコに７５−２（５．６ｇ、１３．２７ミリモル）及びＤＭＦ−ＤＭＡ（１５．８１ｇ、１３３ミリモル）を投入した。フラスコを窒素でフラッシュし、得られた反応混合物を窒素下に１時間１２０℃でオイルバス中で加熱した。室温に冷却後、過剰のＤＭＦ−ＤＭＡをロータリーエバポレーターにより除去し、得られた残渣物を３回トルエンで共沸することにより乾燥した。粗製７５−３を更に精製することなく次の工程において使用した。
工程Ｃ：５００ｍＬの１首丸底フラスコに７５−３（６．３３ｇ、１３．２７ミリモル）及び酢酸（３０ｍＬ）を投入した。混合物を氷水バス中で０℃に冷却し、メチルヒドラジン（１．２２２ｇ、２６．５４ミリモル）を２分に亘り滴下した。得られた反応混合物を１時間９５℃まで徐々に加熱した。室温に冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。次に得られた残渣物を酢酸エチル（１００ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離させ、水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。次に残渣物をＭＰＬＣ（シリカゲル１２０ｇ、ヘキサン中の２０〜６０％酢酸エチル）により精製し、泡状固体として生成物７５−４（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３によりＲｆ＝０．２、８５％ｅｅ、ヘプタン中の１０％ＥｔＯＨによりキラルＡＤ−Ｈカラム上にＲｔ＝９．４分、ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６０、これは後にキラルＨＰＬＣで１００％ｅｅに向上された）
工程Ｄ：メタノール（１ｍＬ）中の化合物７５−４（０．０２０ｇ、０．０４３ミリモル）及び濃塩酸（０．５ｍＬ）の混合物を３０分間４０℃で攪拌した。次に混合物を濃縮し、残渣物を３回トルエンで共沸し、化合物７５−５（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６０）を得た。
工程Ｅ：化合物７５−５（０．０４３ミリモル）、酸Ｐ−９（０．０１８ｇ、０．０５２ミリモル）及びヒューニッヒ塩基（０．０２８ｇ、０．２１７ミリモル）の混合物にＨＯＡＴ（０．００７ｇ、０．０４８ミリモル）及びＨＡＴＵ（０．０２０ｇ、０．０５２ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を２時間室温で攪拌し、次に濃縮した。得られた残渣物をメタノール（１ｍＬ）中に溶解し、シリンジを通して濾過し、メタノール（２ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣物をＲＰ  ＨＰＬＣ（ＹＭＣカラム、水中の２０％〜８０％アセトニトリル）により精製し、化合物７５−６のＴＦＡ塩（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５７）を得た。
実施例７５に記載の手順と同様の手順に従い、適切な試薬を使用して、以下の化合物を調製した：
【０３０８】
【化６４】
2009510067.tif 000072
【０３０９】
【表６−１】
2009510067.tif 000073
【０３１０】
【表６−２】
2009510067.tif 000074
【０３１１】
実施例８４
【０３１２】
【化６５】
2009510067.tif 000075
【０３１３】
工程Ａ：６７−８（４００ｍｇ、０．９９０ミリモル）を濃塩酸（６ｍＬ）とともに密封容器（７５ｍＬ）に投入し、ねじぶたで密封した。混合物を２４時間１１０℃のオイルバス中に加熱し、次に１００ｍＬの１首丸底フラスコに移し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＮａＯＨ（５Ｎ）でｐＨ〜９に塩基性にし、次にＢｏｃ２Ｏ（２５９ｍｇ、１．１８８ミリモル）を添加した。混合物を３０分間室温で攪拌し、有機相を分離させた。水層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮して得られた８４−２（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２３）を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
実施例３２及び６５の手順に従い、化合物８４−３を調製した（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５７）。
【０３１４】
実施例８５
【０３１５】
【化６６】
2009510067.tif 000076
【０３１６】
工程Ａ：２５ｍＬの丸底フラスコに化合物６７−７（０．０９２ｇ、０．２６１ミリモル）及びＴＨＦ（２ｍＬ）を投入した。次に混合物を−１５℃に冷却し、次に１−メチル−５−エチルテトラゾール（０．０８８ｇ、０．７８２ミリモル）及び塩化ジエチルホスホリル（０．０６７ｇ、０．３９１ミリモル）を添加した。次にＴＨＦ（１Ｍ）中のＬｉＨＭＤＳ（１．１７ｍＬ）の溶液をシリンジにより２０分かけて滴下した。次に得られた反応混合物を１時間−１５℃で攪拌した。次に反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチングした。有機層を分離させ、水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣物をＭＰＬＣ（シリカゲル６ｇ、ヘキサン中の０〜４０％酢酸エチル）で精製し、白色固体として生成物８５−２（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４７）を得た。
工程Ｃ：メタノール（１ｍＬ）中の化合物８５−２（０．０３５ｇ、０．０７８ミリモル）及び濃塩酸（０．５ｍＬ）の混合物を３０分間４０℃で攪拌した。次に混合物を濃縮し、残渣物を３回トルエンで共沸し、化合物８５−３（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４７）を得た。
工程Ｅ：化合物８５−３（０．０７８ミリモル）、酸Ｐ−９（０．０３９ｇ、０．１１０ミリモル）及びヒューニッヒ塩基（０．０５１ｇ、０．３９２ミリモル）の混合物にＨＯＡＴ（０．０１１ｇ、０．０７８ミリモル）及びＨＡＴＵ（０．０３６ｇ、０．０９４ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を２時間室温で攪拌し、次に濃縮した。得られた残渣物をメタノール（１ｍＬ）中に溶解し、シリンジを通して濾過し、メタノール（２ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣物をＲＰ  ＨＰＬＣ（ＹＭＣカラム、水中の２０％〜８０％アセトニトリル）により精製し、化合物８５−４のＴＦＡ塩（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４４）を得た。
【０３１７】
実施例８６
【０３１８】
【化６７】
2009510067.tif 000077
【０３１９】
工程Ａ：１０−５ｂＥ１（０．０８１ｇ、０．２２５ミリモル）を酸Ｏ−５（０．０５９ｇ、０．２４８ミリモル）、塩化メチレン（２ｍＬ）及びヒューニッヒ塩基（０．０８７ｇ、０．６８ミリモル）とともに２０ｍＬの丸底フラスコに投入した。混合物を固体が溶解するまで攪拌した。次にＨＡＴＵ（０．１０３ｇ、０．２７ミリモル）及びＨＯＡＴ（０．０３４ｇ、０．２４８ミリモル）を添加し、反応混合物を２時間室温で攪拌した。次に反応混合物を濾過し、濃縮し、得られた残渣物を分取ＴＬＣ（２０００μｍ、酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）により精製し、生成物８６−２（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８３）を得た。
工程Ｂ：２５ｍＬの１首丸底フラスコに８６−２（０．１３０ｇ、０．２２３ミリモル）及びＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１．５／１．５ｍＬ）、次いで四酸化オスミウム（０．１５ｍＬ、１Ｍ）を投入した。混合物を３０分間室温で攪拌した。次に過ヨウ素酸ナトリウム溶液（０．２４８ｇ、１．１５ミリモル）を滴下した。得られた混合物を２時間室温で攪拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチングし、２０分間攪拌した。次に反応混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮して得られた生成物８６−３（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８５）を更に精製することなく次の工程において使用した。
工程Ｃ：２５ｍＬの丸底フラスコに８６−３（０．０２２ｇ、０．０３８ミリモル）、塩化メチレン（２ｍＬ）、Ｎ−メチル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミン（０．００９ｇ、０．５６ミリモル）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０３２ｇ、０．１５ミリモル）、分子篩（２０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０１９ｇ、０．１８８ミリモル）を投入した。混合物を１２時間室温で攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチングし、２０分間攪拌し、次に濾過し、濃縮した。得られた残渣物をＲＰ  ＨＰＬＣ（ＹＭＣカラム、水中の２０％〜８０％アセトニトリル）により精製し、ＴＦＡ塩として生成物８６−４（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６８３）を得た。
実施例８６に記載の手順と同様の手順に従い、適切な試薬及び出発物質を使用して、以下の化合物を調製した：
【０３２０】
【化６８】
2009510067.tif 000078
【０３２１】
【表７】
2009510067.tif 000079
【０３２２】
実施例１１に記載の手順と同様の手順に従い、適切な試薬及び出発物質を使用して、以下の化合物を調製した：
【０３２３】
【化６９】
2009510067.tif 000080
【０３２４】
【表８】
2009510067.tif 000081
【０３２５】
生物学的試験
【０３２６】
Ａ．結合試験
マウスＬ−又はチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において発現されたクローニングされたヒトＭＣＲへの１２５Ｉ−ＮＤＰ−アルファ−ＭＳＨの結合の拮抗阻害剤を同定するために膜結合試験を用いた。
メラノコルチン受容体を発現する細胞系統を以下の組成、即ち：１ＬＤｕｌｂｅｃｃｏＭｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅｓ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）＋４．５ｇＬ−グルコース、２５ｍＭＨｅｐｅｓ、ピルビン酸ナトリウム非含有（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲｌ）；１０％熱不活性化ウシ胎仔血清（Ｓｉｇｍａ）１００ｍｌ；１０，０００単位／ｍｌのペニシリンおよび１０，０００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲｌ）１０ｍｌ；２００ｍＭＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲｌ）１０ｍｌ；１ｍｇ／ｍｌゲネチシン（Ｇ４１８）（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲｌ）の選択培地の入ったＴ−１８０フラスコ内で生育させた。細胞を所望の細胞密度及び細胞数が得られるまでＣＯ２及び湿度制御下３７℃で成育させた。
培地を廃棄し、酵素非含有の解離培地（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｅｄｉａ  Ｉｎｃ．）１０ｍＬ／単層を添加した。細胞を１０分間、又はフラスコに手動で衝撃を加えた場合に細胞が剥離するようになるまで、３７℃でインキュベートした。
細胞を２００ｍＬ容の遠心分離管に採取し、１０分間４℃で１０００ｒｐｍにおいて回転させた。上澄みを廃棄し、細胞を以下の組成：１０ｍＭＴｒｉｓｐＨ７．２−７．４；４μｇ／ｍｌロイペプチン（Ｓｉｇｍａ）；１０μＭホスホルアミドン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）；４０μｇ／ｍｌバシトラシン（Ｓｉｇｍａ）；５μｇ／ｍｌアプロチニン（Ｓｉｇｍａ）；１０ｍＭペファブロック（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を有する５ｍＬ／単層の膜調製緩衝液中に再懸濁した。細胞をモーター駆動のダウンス（Ｔａｌｂｏｙセッテイング４０）により１０工程で均質化し、そしてホモジネートを１５分間４℃で６，０００ｒｐｍで遠心分離した。
ペレットを０．２ｍＬ／単層の膜調製緩衝液中に再懸濁し、一定量を試験管にいれ（５００〜１０００μＬ／試験管）、そして液体窒素中で急速凍結し、−８０℃で保存した。
被験化合物又は未標識のＮＤＰ−α−ＭＳＨを終末濃度が１μＭとなるように膜結合緩衝液１００ｍＬに添加した。膜結合緩衝液は以下の組成、即ち：５０ｍＭＴｒｉｓｐＨ７．２；２ｍＭＣａＣｌ２；１ｍＭＭｇＣｌ２；５ｍＭＫＣｌ；０．２％ＢＳＡ；４μｇ／ｍｌロイペプチン（ＳＩＧＭＡ）；１０μＭホスホルアミドン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）；４０μｇ／ｍｌバシトラシン（ＳＩＧＭＡ）；５μｇ／ｍｌアプロチニン（ＳＩＧＭＡ）；及び１０ｍＭペファブロック（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を有するものとした。１０〜４０μｇの膜タンパクを含有する膜結合緩衝液１００μＬを添加し、次に１００μＭ１２５Ｉ−ＮＤＰ−α−ＭＳＨを１００ｐＭの終末濃度となるように添加した。得られた混合物を短時間ボルテックスし、そして振とうしながら室温で９０〜１２０分間インキュベートした。
混合物をＰａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ９６―ＧＦ／Ｃフィルター及び０．１％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）を用いてＰａｃｋａｒｄ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ１９６フィルター装置で濾過した。以下の組成、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７．２及び２０ｍＭＮａＣｌを有する室温のフィルター洗浄液を用いてフィルターを洗浄（ウェル当たり合計１０ｍＬで５回）した。フィルターを乾燥し、底部を密封し、５０μＬのＰａｃｋａｒｄ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０を各ウェルに添加した。上面を密封し、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーションカウンターで放射能を定量した。
【０３２７】
Ｂ．機能試験
アゴニストの薬効を測定するため、及び、メラノコルチン受容体アゴニストを拮抗剤から判別するために、細胞系の機能試験を開発した。
ヒトメラノコルチン受容体を発現する細胞（例えばＣＨＯ−又はＬ−細胞又は他の真核生物の細胞）（例えばＹａｎｇ−ＹＫ；Ｏｌｌｍａｎｎ−ＭＭ；Ｗｉｌｓｏｎ−ＢＤ；Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ−Ｃ；Ｙａｍａｄａ−Ｔ；Ｂａｒｓｈ−ＧＳ；Ｇａｎｔｚ−Ｉ；Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９７，１１（３）：２７４−８０参照）をＣａ及びＭｇ非含有ホスフェート緩衝食塩水（１４１９０−１３６，Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍｄ．）ですすぐことにより組織培養フラスコから解離させ、そして酵素非含有解離緩衝液（Ｓ−０１４−Ｂ，Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｅｄｉａ，Ｌａｖｅｌｌｅｔｔｅ，Ｎ．Ｊ．）と共に３７℃で５分間インキュベートした後に脱着させた。細胞を遠心分離により採取し、ＭＨＥＰＥＳｐＨ７．５  １０ｍ、ＭｇＣｌ２  ５ｍＭ、グルタミン１ｍＭ及びウシ血清アルブミン１ｍｇ／ｍｌを添加したＥａｒｌｅの平衡塩類溶液（１４０１５−０６９，Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）中に再懸濁した。細胞を計数し、１〜５ｘ１０６／ｍＬとなるまで希釈した。ホスホジエステラーゼ阻害剤３−イソブチル−１−メチルキサンチンを０．６ｍＭとなるように細胞に添加した。
１．アゴニスト試験：被験化合物をＤＭＳＯ中に希釈（１０−５〜１０−１０Ｍ）し、化合物溶液０．１容量を細胞懸濁液０．９容量に添加し；ＤＭＳＯ終末濃度を１％とした。４５分間室温でインキュベートした後、細胞を５分間１００℃でインキュベートすることにより溶解させ、蓄積したｃＡＭＰを放出させた。ｃＡＭＰはＡｍｅｒｓｈａｍ（Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ）ｃＡＭＰ検出試験（ＲＰＡ５５６）を用いて細胞溶解物の小区分において測定した。未知化合物に起因するｃＡＭＰ生産の量を１００％薬効を有する完全アゴニストとして定義されるアルファ−ＭＳＨに応答して生産されたｃＡＭＰの量と比較した。ＥＣ５０は自身の最大水準の刺激と比較して半値全刺激をもたらす化合物濃度として定義される。ほぼ０％応答をもたらす化合物は機能試験の拮抗剤の様式において更に確認されるべき拮抗剤であると予測される。
２．拮抗剤試験：拮抗剤活性はアルファ−ＭＳＨ又は何れかのアゴニストに応答したｃＡＭＰ生産をブロックする化合物の能力として定義された。被験化合物の溶液及び受容体含有細胞の懸濁液を調製し、上記した通り混合し；混合物を１５分間インキュベートし、そしてアルファ−ＭＳＨのＥＣ５０用量（約１０ｎＭアルファ−ＭＳＨ）を細胞に添加した。試験は４５分間で終了し、ｃＡＭＰを上記した通り定量した。割合抑制は被験化合物の存在下に生産されたｃＡＭＰの量を非存在下に生産されたものと比較することにより調べた。拮抗剤はそれ自体アゴニスト様応答をもたらさない化合物として定義され、そしてアゴニストと組み合わせられると化合物はアゴニスト誘導性応答を抑制しなければならない。
実施例１〜１００の化合物を包含する本発明の化合物を試験し、そして１０μＭより低値のＩＣ５０でメラノコルチン−４受容体に結合することがわかった。実施例１〜１００の化合物を包含する本発明のアゴニスト化合物はまた機能試験においても試験し、そして５μＭより低値のＥＣ５０でメラノコルチン−４受容体を活性化することが解った。
本発明の拮抗剤化合物を機能試験において試験し、そして一般的に５％未満の薬効でメラノコルチン−４受容体を活性化せず、そして一般的に１０μＭ未満の拮抗剤試験によるＩＣ５０を有することが解った。
【０３２８】
Ｃ．インビボの摂食及び体重のモデル
１）ラットにおける摂食及び体重。Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに消灯サイクル（１２時間）の開始前１時間に被験化合物を投与する。摂食は投薬後の朝に予め計量した飼料の残存量を測定するか、又は、各ラットの飼料をコンピューター監視下の天秤上に置くコンピューター化されたシステムを用いることにより調べる。化合物投与１６時間後に対する累積摂食を測定する。一部の場合においては、摂食測定は２週間もの長期に亘り続ける。体重は毎日測定し；一部の場合においては、肥満度をＤＥＸＡスキャン分析により測定し、組織重量及び血漿中薬剤濃度を測定する。動物には多くの投与経路で投薬することができる。投与経路は静脈内（ＩＶ）、腹腔内（ＩＰ）、皮下（ＳＣ）及び脳室内（ＩＣＶ）を包含する。
本発明の肥満及び肥満関連障害を治療するために有用な化合物は、プラセボと相対比較して、少なくとも２０％摂食を急性に低減、及び／又は、少なくとも４％まで２週間の期間内に体重を減少させる。
２）食餌性肥満マウスにおける摂食
高脂肪食餌（３０〜６０％脂肪カロリー）で飼育した雄性Ｃ５７／Ｂ１６Ｊマウスに１〜３０日間被験化合物を投薬する。摂食及び体重を一晩、場合により毎日、３０日間もの長期に渡り測定する。肥満に関連する生化学的なパラメーター、例えばレプチン、インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロール及び血清中グルコース濃度及び薬物動態パラメーターを測定してよい。動物には多くの投与経路で投薬することができる。投与経路は静脈内（ＩＶ）、腹腔内（ＩＰ）、皮下（ＳＣ）及び脳室内（ＩＣＶ）を包含する。肥満に関連する生化学的なパラメーター、例えばレプチン、インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロール及び血清中グルコース濃度を測定する。
本発明の肥満及び肥満関連障害を治療するために有用な化合物はプラセボと相対比較して少なくとも４％体重を低減する。
【０３２９】
Ｄ．雄性機能不全：マウス電気刺激海綿神経（ＥＳＣＮ）試験
雄性Ｃ５７ＢＬ６マウスを麻酔し、頚動脈を露出させ、動脈血圧測定（ＭＡＰ）の為に挿管する。ヘパリン添加食塩水を充填したＰＥ１０チューブに連結した３０Ｇの針を動脈内に挿入し、定置する。このチューブを圧力変換器及び増幅器に連結し、１分間隔でデータを収集するＰｏ−ｎｅ−ｍａｈソフトウエアを用いてコンピューターに連結したＧｏｕｌｄ８チャンネルオシロスコープ上で直接ＭＡＰを測定する。３０Ｇ針に連結した別のＰＥ１０ラインを化合物又はベヒクルの投与の為に頸静脈内に挿入する。海綿体神経及び陰茎本体を正中切開により露出させる。周囲の筋肉を焼灼し、除去することにより海綿体神経を目視可能とし、これは同側の骨盤神経節から発生し、そして前立腺の背面に位置する。ヘパリン添加食塩水を充填したＰＥ１０チューブに連結した別の３０Ｇ針を脚近傍の海綿体の基部に挿入し、Ｇｏｕｌｄシステムに連結した。約５〜１０ｍｍＨｇの海綿内圧力（ＩＣＰ）の僅かな増大が、このカニューレを海綿体内に挿入すると観察される。ヘパリン添加食塩水（２００単位／ｍＬ）をカニューレを通してフラッシュすることによりカニューレの適切な設置を確保し、腫脹を誘発した。次に屈曲＃５Ｄｕｍｏｎｔ鉗子を用いて海綿体神経を単離し、変形固定位置双極性銀電極（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）上に置いた。電極をプラスチック内に格納することにより周囲組織の追加的刺激を伴うことなく神経を刺激できるようにする。電極を前進させ、極微操作装置により保持し、矩形波刺激装置に連結することにより刺激パラメーター範囲０．５〜６．０ｖ、２〜１６Ｈｚ、１ｍｓ、３０秒において電気インパルスを送達した。電気刺激は刺激中は５分間隔で個々の動物に与えた。各時点において報告された応答は２刺激の平均を示す。ＩＣＰ、ＭＡＰ及びＩＣＰ／ＭＡＰ応答を実験持続期間中１秒間隔で連続的に記録した。
ＩＣＰ、ＭＡＰ及びＩＣＰ／ＭＡＰ比の測定値を分析し、応答を化合物又はベヒクルの存在下及び非存在下の神経刺激と比較した。モニタリングした各パラメーターにつき、２連の電気刺激により誘発された応答を平均し、平均値を比較の為に使用した。ベースライン１０秒＋刺激３０秒＋刺激後１５０秒の応答セグメントを用いて海綿体神経の電気刺激に応答したＩＣＰの変化を評価した。ＩＣＰに対する化合物投与の直接作用の評定のために、３００秒の化合物投与前応答セグメントを化合物投与直後の匹敵するセグメントと比較した。
本発明の雄性機能不全の治療に有用な化合物はプラセボと相対比較して少なくとも１５分間の期間、少なくとも２５％まで、海綿内圧力を増大させる。
【０３３０】
Ｅ．雌性機能不全のモデル
雌性の性的受容性に関連する齧歯類試験では脊柱前弯症の挙動モデル及び交尾活動の直接観察を使用する。雄性及び雌性のラットにおける性的興奮頂点を測定するための麻酔脊髄切断ラットにおける泌尿生殖器反射モデルも存在する。これら及び他の確立された」雌性機能不全動物モデルはＭｃＫｅｎｎａ  ＫＥ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  Ｍｏｄｅｌ  Ｆｏｒ  Ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｉｎ  Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ  Ｍａｌｅ  Ａｎｄ  Ｆｅｍａｌｅ  Ｒａｔｓ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ  ３０）：Ｒ１２７６−Ｒ１２８５，１９９１；ＭｃＫｅｎｎａ  ＫＥ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  Ｂｙ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  Ｆｏｒ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｒｅｆｌｅｘｅｓ  Ｉｎ  Ｆｅｍａｌｅ  Ｒａｔｓ，Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｃｈ．Ｂｅｈａｖ．，４０：１５１−１５６，１９９１；及びＴａｋａｈａｓｈｉ  ＬＫ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｕａｌ  Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  Ａｃｔｉｏｎ  Ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｄｉｅｎｃｅｐｈａｌｏｎ  Ａｎｄ  Ｔｈｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｓｏｃｉｏｓｅｘｕａｌ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  Ｉｎ  Ｆｅｍａｌｅ  Ｇｏｌｄｅｎ  Ｈａｍｓｔｅｒｓ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，３５９：１９４−２０７，１９８５に記載されている。
Ｆ．悪液質モデル
悪液質に関連する齧歯類試験では腫瘍由来細胞をマウスに注射する腫瘍悪液質モデルを使用する。１〜３週間の期間に渡り、移植マウスにおいて腫瘍を形成させ、成長させる。腫瘍担持マウスは低減した摂食及び低減した体重を示す。腫瘍担持マウスに効果的なＭＣ４Ｒアゴニストを投与することにより、摂食は増大し、体重が増大する。悪液質のこの動物モデルはＣｏｎｅ，Ｒ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ，Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  Ｃａｃｈｅｘｉａ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６１，１４３２−３８，Ｆｅｂｒｕａｒｙ１５，２００１に記載されている。
【０３３１】
医薬組成物の実施例
本発明の組成物の経口用組成物の特定の実施形態として、実施例１０  ５ｍｇを十分微細分割された乳糖と共に製剤することによりＯサイズの硬カプセルを充填するための総量５８０〜５９０ｍｇが得られる。
本発明の化合物の経口用組成物の別の特定の実施形態として、実施例１  ２．５ｍｇを十分微細分割された乳糖と共に製剤することによりＯサイズの硬カプセルを充填するための総量５８０〜５９０ｍｇが得られる。
本発明をその特定の好ましい実施形態を参照しながら説明したが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく種々の変化、変更及び置換をそこで行えることは当業者に公知である。例えば、上記した好ましい用量以外の有効用量は、吸収により生じる骨障害の重症度に関し、又は上記した本発明の化合物の他の適応症に関し、治療されるべき対象又は哺乳類の応答性の変動の結果として適用してよい。同様に、観察される特定の薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物、又は、現在の薬剤担体が存在するかどうか、並びに使用する製剤の型及び投与様式に従い、又はそれに応じて変動してよく、そしてそのような結果における予測される変動又は相違点は本発明の目的及び実施に従って意図されるものである。従って、本発明は添付請求項の範囲によってのみ限定され、そしてその請求項は合理的に広範に解釈されることを意図している。
【国際調査報告】
2009510067.tif 000093
2009510067.tif 000094
2009510067.tif 000095