(57)【要約】  本発明は、神経及び精神障害を治療するためのＧＩｙＴ１阻害剤としての式（Ｉ）：2009519231.tif 000040を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
2009519231.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009519231.tif 000035
［式中、
Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１ａ｛ここで、ｎは独立して０〜６であり、Ｒ１ａは
（１）未置換であるかまたは１〜６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルケニル、
（２）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されているフェニル、
（３）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されているヘテロ環、
（４）未置換であるかまたはＣ１−６アルキル、１〜６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（５）未置換であるかまたは１〜６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は独立して（ａ）水素、（ｂ）未置換であるかまたは１〜６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、（ｃ）ベンジル及び（ｄ）フェニルから選択される）、
（７）−ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０及びＲ１１は独立して（ａ）水素、（ｂ）未置換であるかまたはヒドロキシ、１〜６個のフルオロまたは−ＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１２及びＲ１３は独立して水素及び−Ｃ１−６アルキルから選択される）で置換されている−Ｃ１−６アルキル、（ｃ）未置換であるかまたはヒドロキシ、１〜６個のフルオロまたは−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｄ）ベンジル、（ｅ）フェニルから選択される）、及び
（８）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１
からなる群から選択される｝
であり；
Ｒ２は
（１）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されているフェニル、
（２）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されているヘテロ環、
（３）未置換であるかまたは１〜６個のハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、フェニルまたはヘテロ環（ここで、フェニルまたはヘテロ環はＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されている）で置換されているＣ１−８アルキル、
（４）未置換であるかまたは１〜６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３−６シクロアルキル、及び
（５）未置換であるかまたは１〜６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−６シクロアルキル）
からなる群から選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは独立して
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）未置換であるかまたは（ａ）１〜６個のハロゲン、（ｂ）フェニル、（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキルまたは（ｄ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ１−６アルキル、
（４）未置換であるかまたは１〜６個のハロゲンで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）ヒドロキシ、
（６）−ＳＣＦ３、
（７）−ＳＣＨＦ２、
（８）−ＳＣＨ３、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＳＯ２Ｒ９、
（１２）−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１３）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１４）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、及び
（１５）−ＮＯ２
からなる群から選択され；
Ｒ３は
（１）未置換であるかまたは１〜６個のハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、またはＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されているヘテロ環で置換されているＣ１−６アルキル、
（２）未置換であるかまたは１〜６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）未置換であるかまたは１〜６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−６シクロアルキル）、
（４）−ＮＲ１０Ｒ１１、及び
（５）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されているヘテロ環
からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は各々独立して
（１）水素、及び
（２）未置換であるかまたはハロゲンまたはヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキル
からなる群から選択され；
Ａは
（１）−Ｏ−、及び
（２）−ＮＲ１０−
からなる群から選択され；
ｍは０または１であり；
Ｂは
（１）−ＣＲ６Ｒ７−、及び
（２）−ＮＲ８
（ここで、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立して水素及びＣ１−６アルキルから選択される）
からなる群から選択され、ＢがＮＲ８のときにはＲａ及びＲｂは各々独立して水素及びＣ１−４アルキルから選択され、ＢがＣＲ６Ｒ７のときには各々独立して水素、フッ素、塩素及びＣ１−４アルキルから選択される］
を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
2009519231.tif 000036
（式中、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項１に定義されている通りである）
を有する請求項１に記載の化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化３】
2009519231.tif 000037
（式中、Ｒ２はＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されているフェニルまたは不飽和ヘテロ環であり、Ｂ、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は請求項１に定義されている通りであり、ＢはＣＨＲ７またはＮＲ８であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＮＨ２から選択される）
を有する請求項１または２に記載の化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項４】
式Ｉｃ：
【化４】
2009519231.tif 000038
（式中、Ｒ２はＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されているフェニルまたは不飽和ヘテロ環であり、ｎ、Ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは請求項１または３に定義されている通りであり、Ｒ３ｂは場合によりＣ３−６シクロアルキル基で置換されているＣ１−４アルキル基である）
を有する請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項５】
式Ｉｄ：
【化５】
2009519231.tif 000039
（式中、Ｒ２はＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されているフェニルまたは不飽和ヘテロ環であり、ｎ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ３ｂは請求項１、３または４に定義されている通りである）
を有する請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項６】
Ｒ１ａは未置換であるかまたはＣ１−６アルキル、１〜６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３−６シクロアルキルである請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩、その個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー及び医薬的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
治療によるヒト身体の治療方法で使用するための請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩、その個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー。
【請求項９】
神経または精神障害の治療用薬剤を製造するための請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩、その個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーの使用。
【請求項１０】
神経または精神障害を患っている被験者に対して治療有効量の請求項１に記載の化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩、その個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーを投与することを含む前記被験者の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
統合失調症は、ネガティブ症状（鈍麻な感情、引きこもり、無快感）、ポジティブ症状（偏執、幻覚、妄想）及び著しい認知欠陥の組合せを特徴とする衰弱する精神障害である。統合失調症の病因は現在未知であるが、この病気は生物学的、環境的及び遺伝的要因の複雑な相互作用により発症するようである。４０年以上前に、フェンシクリジン（ＰＣＰ）は統合失調症患者で観察されるものに非常に似た精神病的状態をヒトにおいて引き起こすことが判明した。ＰＣＰの作用の主たるモードは向イオン性グルタメート受容体のＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）サブタイプの非競合的アンタゴニストの作用であるとの所見から一連の研究が刺激され、統合失調症のＮＭＤＡ受容体機能不全モデルが開発された（Ｊｅｎｔｓｃｈ  ＪＤ  ａｎｄ  Ｒｏｔｈ  ＲＨ，１９９９，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０：２０１）。
【０００２】
哺乳動物中枢神経系における迅速グルタミン酸作動性伝達は主に向イオン性グルタメート受容体（ｉＧｌｕＲ）に作用する興奮性アミノ酸グルタメートにより媒介される。ｉＧｌｕＲは３つの主要サブクラスから構成され、これらのサブクラスにはα−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）、カイネート及びＮＭＤＡ受容体サブタイプが含まれる（Ｈｏｌｌｍａｎｎ  Ｍ  ａｎｄ  Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ  Ｓ，１９９４，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１７：３１）。これらの３つのサブクラスは、グルタメート結合に応答して開いて脱分極性興奮性シナプス後電流を誘導するマルチマーのリガンドゲートカチオンチャネルである。分子クローニングから、ＮＭＤＡ受容体ファミリーは２つの主要サブユニット、すなわちＮＲ１及びＮＲ２から構成されていることが判明した。加えて、ＮＲ３と称される発生的に調節される新規な抑制サブユニットが最近発見された。高度の分子多様度がサブユニットの各組内に存在する。今までに、１つのＮＲ１サブユニット遺伝子しかクローン化されていなかった。しかしながら、ＮＲ１遺伝子の選択的スプライシングにより８つの異なるサブユニットが生じ得る。対照的に、ＮＲ２サブユニットに対して４つの遺伝子（ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２Ｃ及びＮＲ２Ｄ）がクローン化され、そのうちの幾つかは選択的スプライシングを示す（Ｈｏｌｌｍａｎｎ  Ｍ  ａｎｄ  Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ  Ｓ，１９９４，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１７：３１）。これらの複数サブユニットがヘテロマーのグルタメートゲートイオンチャネルを形成する。天然に存在する受容体の正確なサブユニット化学量論は未知のままであるが、ＮＲ１及びＮＲ２の両サブユニットが哺乳動物発現系において機能的に活性な受容体−チャネル複合体を発現させるために必要である。ＮＭＤＡ受容体の活性化にはグルタメート及びグリシンの両方の結合が必要である（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＪＷ  ａｎｄ  Ａｓｃｈｅｒ  Ｐ，１９８７，Ｎａｔｕｒｅ，３２５：５２９）。興味深いことに、部位特異的突然変異誘発研究から分かるように（Ｌａｕｂｅ  Ｂ，Ｈｉｒａｉ  Ｈ，Ｓｔｕｒｇｅｓｓ  Ｍ，Ｂｅｔｚ  Ｈ  ａｎｄ  Ｋｕｈｓｅ  Ｊ，１９９７，  Ｎｅｕｒｏｎ，１８：４９３）、これらの２つのコアゴニストに対する結合部位は別のサブユニット上に存在する。ＮＲ２Ａ及びＮＲ２Ｂサブユニット上に、受容体のＮ末端と細胞外ループ間の相互作用によりグルタメートのための結合ポケットが形成される。類似実験で、ＮＲ１サブユニットの相同領域中にグリシン結合部位が突き止められた（Ｋｕｒｙａｔｏｖ  Ａ，  Ｌａｕｂｅ  Ｂ，  Ｂｅｔｚ  Ｈ  ａｎｄ  Ｋｕｈｓｅ  Ｊ，１９９４，Ｎｅｕｒｏｎ，１２：１２９１）。実際のサブユニット組成に応じて、グルタメート及びグリシンは高ナノモル〜低マイクロモル範囲のＥＣ５０値でＮＮＤＡ受容体を活性化する。加えて、ＮＭＤＡ受容体の孔はマグネシウムを透過させない。正常な休息状態では、細胞外マグネシウムは孔内の部位に結合し、チャネルのマグネシウムブロックを生じ得る。このマグネシウムブロックはチャネルに対する強い電圧依存性を付与し、ＮＭＤＡ受容体は電流を通す前にグルタメ��ト、グリシン結合及びシナプス後脱分極の発生を必要とするコインシデンスデテクタとして作用する。精神異常発現薬ＭＫ−８０１、ＰＣＰ及びケタミンはすべてマグネシウム結合部位と重複する部位に結合することによりＮＭＤＡ受容体−チャネルのオープンチャネルブロッカーとして作用するという所見は特に興味深い。ＮＭＤＡ受容体サブユニット及び調節部位の多様性が大きいと生理学的及び薬理学的に異なるヘテロマー受容体が複雑に組み合わされ、ＮＭＤＡ受容体は新規な治療用化合物を設計するための理想的標的となる。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体は各種神経生理学的現象において重要な役割を発揮し、前記現象にはシナプス可撓性、認知、注意及び記憶が含まれるが、これらに限定されない（Ｂｌｉｓｓ  Ｔ  ａｎｄ  Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ  Ｗ，１９９３，Ｎａｔｕｒｅ，３６１：３１；Ｍｏｒｒｉｓ  ＲＧＭら，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ，３１９：７７４）。精神異常発現薬は、精神運動刺激薬（コカイン、アンフェタミン）、幻覚薬（ＬＳＤ）及びＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（ＰＣＰ、ケタミン）を含めた広範囲の薬物からなる。これらの中で、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストのみが統合失調症のポジティブ、ネガティブ及び認知症状のロバストな誘導を引き出すようである。ヒト被験者におけるケタミン誘導精神病のコントロール研究及び気晴らし薬としてＰＣＰを乱用している患者の症状の観察から、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト誘導の精神病と統合失調症の間の類似性に説得あるリストが得られた（Ｊｅｎｔｓｃｈ  ＪＤ  ａｎｄ  Ｒｏｔｈ  ＲＨ，１９９９，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０：２０１）。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは統合失調症の症状を臨床上２つを区別することが困難な程度にかなり真似ている。加えて、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは統合失調症の症状を増悪させる恐れがあり、安定している患者において症状の再発をトリガーする恐れもある。最後に、グリシン、Ｄ−シクロセリン及びＤ−セリンのようなＮＭＤＡ受容体コアゴニストが統合失調症患者において効果を示すという所見から、この障害におけるＮＭＤＡ受容体の機能不全が暗示され、ＮＭＤＡ受容体活性化を高めると治療効果を与え得ることが示されている（Ｌｅｉｄｅｒｍａｎ  Ｅら，１９９６，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，３９：２１３；Ｊａｖｉｔｔ  ＤＣら，１９９４，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１５１：１２３４；Ｈｅｒｅｓｃｏ−Ｌｅｖｙ  Ｕ，２０００，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３：２４３；Ｔｓａｉ  Ｇら，１９９８，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，４４．１０８１）。動物モデルを用いた多数の研究から、統合失調症におけるＮＭＤＡ機能不全の仮説が裏付けられた。ＮＭＤＡ  ＮＲ１サブユニットの正常レベルの５％しか発現しない突然変異マウスの最近の発生から、機能的ＮＭＤＡ受容体が減少すると統合失調症の他の動物モデルで観察された状態に非常に類似している状態が誘発されることが判明した（Ｍｏｈｎ  ＡＲら，１９９９，Ｃｅｌｌ，９８：４２７）。グルタミン酸作動性経路の機能低下は、統合失調症の他にヒト中枢神経系（ＣＮＳ）における多数の病的状態に関与していた。これらの状態には認知欠陥、認知症、パーキンソン病、アルツハイマー病及び双極性障害が含まれるが、これらに限定されない。
【０００４】
ＮＭＤＡ受容体機能は、コアゴニストのグリシンのアベイラビリティーを変化させることによりモジュレートされ得る。このアプローチは、グリシンのシナプス濃度を増加させてもグルタメートの非存在下ではＮＭＤＡ受容体が活性化されないのでＮＭＤＡ受容体の活性依存活性化を維持するという重要な作用効果を有する。シナプスグルタメートレベルは高アフィニティー輸送機構によりしっかり維持されるので、グリシン部位の活性化を高めると活性化シナプスのＮＭＤＡ成分が強化されるだけである。標準神経遮断治療に対する追加治療として高用量のグリシンを経口投与した臨床トライアルから、統合失調症患者の症状を改善させることが判明した（Ｊａｖｉｔｔら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，（２００１），４：３８５−３９１）。外因性グリシンを投与することなくシナプスグリシンレベルを上昇させるための１つの方法はシナプスからのグリシンの除去を抑制することである。このアプローチが統合失調症の治療に有用であろうという証拠は、統合失調症を患っているが抗精神病薬に対して余り応答しなかった患者にサルコシンを投与した二重盲検のプラセボコントロール研究から引き出される。有利な効果はポジティブ、ネガティブ及び認知症状で観察され、これからグリシンの再取り込みの抑制が統合失調症の治療に対する合理的なアプローチであることが示される。
【０００５】
２つの特異的グリシン輸送体のＧｌｙＴ１及びＧｌｙＴ２が同定され、タウリン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、プロリン、モノアミン及びオーファン輸送体を含めた神経伝達物質輸送体のＮａ＋／Ｃｌ−依存性ファミリーに属することが判明した（Ｓｍｉｔｈ  ＫＥら，１９９２，Ｎｅｕｒｏｎ，８：９２７；Ｂｏｒｏｗｓｋｙ  Ｂら，１９９３，Ｎｅｕｒｏｎ，１０：８５１；Ｌｉｕ  ＱＲら，１９９３，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８：２２８０２；Ｋｉｍ  ＫＭら，１９９４，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４５：６０８；Ｍｏｒｒｏｗ  ＪＡら，１９９８，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，４３９：３３４；Ｎｅｌｓｏｎ  Ｎ，１９９８，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，７１：１７８５）。ＧｌｙＴ１及びＧｌｙＴ２は異なる種から単離され、アミノ酸レベルでの同一性はたった５０％であることが判明した。これらは哺乳動物中枢神経系において異なる発現パターンを有し、ＧｌｙＴ２は脊髄、脳幹及び小脳で発現し、ＧｌｙＴ１はこれらの領域の他皮質、海馬、隔壁や視床のような前脳領域中に存在する（Ｓｍｉｔｈ  ＫＥら，１９９２，Ｎｅｕｒｏｎ，８：９２７；Ｂｏｒｏｗｓｋｙ  Ｂら，１９９３，Ｎｅｕｒｏｎ，１０：８５１；Ｌｉｕ  ＱＲら，１９９３，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８：２２８０２）。細胞レベルで、ＧｌｙＴ２はラット脊髄中のグリシン作動性神経終末により発現されると報告されており、ＧｌｙＴ１はグリア細胞により優先的に発現されるようである（Ｚａｆｒａ  Ｆら，１９９５，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１５：３９５２）。これらの発現研究から、ＧｌｙＴ２は主にグリシン作動性シナプスでのグリシン取込みに関与し、ＧｌｙＴ１はＮＭＤＡ受容体発現シナプスの近傍におけるグリシン濃度のモニタリングに関与するとの結論が得られた。最近のラットを用いた機能研究から、ラットにおいてＧｌｙＴ１を強力な阻害剤（Ｎ−［３−（４’−フルオロフェニル）−３−（４’−フェニルフェノキシ）プロピル］）サルコシン（ＮＦＰＳ）で阻止するとＮＭＤＡ受容体活性及びＮＭＤＡ受容体依存性長期間増強が増強されることが判明した（Ｂｅｒｇｅｒｏｎ  Ｒら，１９９８，ＰＮＡＳ  ＵＳＡ，９５：１５７３０；Ｋｉｎｎｅｙ  Ｇら，２００３，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２３：７５８６）。更に、ＮＦＰＳはマウスにおいて統合失調症患者では不足していることが知られている知覚ゲーティングの尺度であるプレパルス抑制を強化することが報告された（Ｋｉｎｎｅｙ  Ｇら，２００３，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２３：７５８６）。前脳領域におけるＧｌｙＴ１の生理学的影響と共に統合失調症患者における症状の改善の点でのＧｌｙＴ１阻害剤サルコシンの有利な効果を示している臨床報告（Ｔｓａｉ  ａｎｄ  ＣｏｙｌｅのＷＯ  ９９／５２５１９）から、選択的ＧｌｙＴ１取込み阻害剤が新規なクラスの抗精神病薬であることが分かる。
【０００６】
特許出願ＷＯ  ０３／０６３７９７は、特定のシクロアルキル誘導体が不整脈やＩＫｕｒ関連障害のような障害を治療するためのカリウムチャネル機能の抑制剤として有用であることを開示している。多数の置換Ｎ−［４−（Ｎ−置換−Ｎ’−スルフェニルウレイド）−１−フェニルシクロヘキシルメチル］−ベンズアミドが開示されているが、対応するシクロブチル化合物の例はない。
【発明の開示】
【０００７】
本発明は、グリシン輸送体Ｇ１ｙＴ１を阻害し、グルタミン酸作動性神経伝達機能不全を伴う神経及び精神障害及びグリシン輸送体Ｇ１ｙＴ１が関与する疾患の治療において有用な化合物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化６】
2009519231.tif 000003
［式中、
Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１ａ｛ここで、ｎは独立して０〜６であり、Ｒ１ａは
（１）未置換であるかまたは１〜６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルケニル、
（２）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されているフェニル、
（３）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されているヘテロ環、
（４）未置換であるかまたはＣ１−６アルキル、１〜６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（５）未置換であるかまたは１〜６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は独立して（ａ）水素、（ｂ）未置換であるかまたは１〜６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、（ｃ）ベンジル及び（ｄ）フェニルから選択される）、
（７）−ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０及びＲ１１は独立して（ａ）水素、（ｂ）未置換であるかまたはヒドロキシ、１〜６個のフルオロまたは−ＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１２及びＲ１３は独立して水素及び−Ｃ１−６アルキルから選択される）で置換されている−Ｃ１−６アルキル、（ｃ）未置換であるかまたはヒドロキシ、１〜６個のフルオロまたは−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｄ）ベンジル、（ｅ）フェニルから選択される）、及び
（８）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１
からなる群から選択される｝
であり；
Ｒ２は
（１）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されているフェニル、
（２）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されているヘテロ環、
（３）未置換であるかまたは１〜６個のハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、フェニルまたはヘテロ環，（ここで、フェニルまたはヘテロ環はＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されている）で置換されているＣ１−８アルキル、
（４）未置換であるかまたは１〜６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３−６シクロアルキル、及び
（５）未置換であるかまたは１〜６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−６シクロアルキル）
からなる群から選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは独立して
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）未置換であるかまたは（ａ）１〜６個のハロゲン、（ｂ）フェニル、（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキルまたは（ｄ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ１−６アルキル、
（４）未置換であるかまたは１〜６個のハロゲンで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）ヒドロキシ、
（６）−ＳＣＦ３、
（７）−ＳＣＨＦ２、
（８）−ＳＣＨ３、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＳＯ２Ｒ９、
（１２）−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１３）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１４）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、及び
（１５）−ＮＯ２
からなる群から選択され；
Ｒ３は
（１）未置換であるかまたは１〜６個のハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、またはＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されているヘテロ環で置換されているＣ１−６アルキル、
（２）未置換であるかまたは１〜６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）未置換であるかまたは１〜６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−６シクロアルキル）、
（４）−ＮＲ１０Ｒ１１、及び
（５）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されているヘテロ環
からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は各々独立して
（１）水素、及び
（２）未置換であるかまたはハロゲンまたはヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキル
からなる群から選択され；
Ａは
（１）−Ｏ−、及び
（２）−ＮＲ１０−
からなる群から選択され；
ｍは０または１であり；
Ｂは
（１）−ＣＲ６Ｒ７−、及び
（２）−ＮＲ８
（ここで、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立して水素及びＣ１−６アルキルから選択される）
からなる群から選択され、ＢがＮＲ８のときにはＲａ及びＲｂは各々独立して水素及びＣ１−４アルキルから選択され、ＢがＣＲ６Ｒ７のときには各々独立して水素、フッ素、塩素及びＣ１−４アルキルから選択される］
を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
【００１０】
１つの実施態様において、本発明は、Ｒ１が（ＣＨ２）ｎＲ１ａ（ここで、Ｒ１ａは未置換であるかまたはＣ１−６アルキル、１〜６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３−６シクロアルキルである）からなる群から選択される化合物を含む。１つの実施態様において、適当にはｎは１であり、Ｒ１は未置換Ｃ３−６シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルまたはシクロブチルである。
【００１１】
本発明の更なる実施態様は、Ｒ１がＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されているヘテロ環である化合物を含む。好ましくは、ヘテロ環は不飽和ヘテロ環式部分、例えばピリジルのような窒素含有不飽和ヘテロ環であり、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは水素であり、Ｒ２ｃは水素またはフッ素である；飽和ヘテロ環式部分、例えば未置換であるかまたはＲ２ａ及びＲ２ｂ（ここで、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは独立してＣ１−６アルキル、１〜６個のハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される）で置換されており、Ｒ２ｃは水素であるピペリジニルまたはピロリジニルのような窒素含有飽和ヘテロ環；未置換であるかまたはＣ１−６アルキル、１〜６個のハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているピラニル；未置換であるかまたはＣ１−６アルキル、１〜６個のハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているピロリル；または未置換であるかまたはＣ１−６アルキル、１〜６個のハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているアゾビシクロ［２．２．１］ヘプタニルである。
【００１２】
本発明の実施態様は、Ｒ４がＣ１−３アルキルまたは水素である化合物を含む。
【００１３】
この実施態様の範囲内で、本発明はＲ４が水素である化合物も含まれる。
【００１４】
本発明の更なる実施態様は、Ｒ５がＣ１−３アルキルまたは水素である化合物を含む。
【００１５】
本発明の１つの実施態様は、ｍが０である化合物を含む。
【００１６】
本発明の更なる実施態様は、Ｒａ及びＲｂが各々水素である化合物を含む。
【００１７】
この実施態様の範囲内で、本発明は、式Ｉａ：
【００１８】
【化７】
2009519231.tif 000004
（式中、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上に定義されている通りである）
を有する化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩、またはその個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーを含む。
【００１９】
更に、この実施態様の範囲内で、本発明は、
Ｒ２が
（１）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されているフェニル、
（２）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されているヘテロ環（例えば、ピリジル、ピリミジニルまたはチエニル）、
（３）未置換であるかまたは１〜６個のハロゲン、フェニル（このフェニルはＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されている）または−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ１−８アルキル、
（４）未置換であるかまたは１〜６個のハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが独立して
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−ＯＣＨＦ２、
（８）−ＳＣＦ３、
（９）−ＳＣＨＦ２、及び
（１０）−ＮＨ２
からなる群から選択される化合物を含む。
【００２０】
更に、この実施態様の範囲内で、本発明は、Ｒ２がＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃ（これらのＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは上に定義されている通りであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃの多くとも１つのみが水素である）で置換されているフェニル、ピリミジルまたはピリジルである化合物も含む。
【００２１】
この実施態様の範囲内で、本発明は、式Ｉｂ：
【００２２】
【化８】
2009519231.tif 000005
（式中、Ｒ２はＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されているフェニルまたは不飽和ヘテロ環であり、Ｂ、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は本明細書中に定義されている通りであり、ＢはＣＨＲ７またはＮＲ８であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＮＨ２から選択される）
を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。本発明の１つの実施態様において、ＢはＣＨ２である。本発明の更なる態様では、ＢはＮＨまたはＮＣＨ３である。好ましくは、Ｒ２が不飽和ヘテロ環ならば、これはピリジルまたはピリミジルである。
【００２３】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ３が基Ｒ３ａであり、Ｒ３ａがＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されている本明細書中に定義されているヘテロ環である化合物を含む。好ましいヘテロ環式基Ｒ３ａには不飽和ヘテロ環が含まれる。好ましくは、不飽和ヘテロ環は１個以上の窒素原子を含有する６員環（例えば、ピリジン）またはイオウ原子または１〜３個の窒素原子、好ましくは２〜３個の窒素原子を含有する５員環（例えば、ピラゾール）である。
【００２４】
Ｒ３ａは１〜３個の窒素原子、更に場合によりヘテロ環の炭素原子の１つを介してスルホニル基に連結している酸素または硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員不飽和ヘテロ環が最も適当である。
【００２５】
不飽和ヘテロ環は未置換であっても、１〜２個のハロゲン原子、或いはＣ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキル基で置換されていてもよい。好ましくは、不飽和ヘテロ環は未置換であるかまたは１〜２個のメチルまたはエチル基で置換されている。
【００２６】
別の実施態様において、Ｒ３はＲ３ｂ基であり、Ｒ３ｂは場合によりハロゲン（例えば、１〜２個のフッ素原子）またはＣ３−６シクロアルキル基で置換されているＣ１−４アルキル基であり、またはＲ３ｂは基ＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４は水素またはＣ１−４アルキ基であり、Ｒ１５はＣ１−６アルキル基であり、或いはＲ１４及びＲ１５はこれらが結合している窒素原子と一緒に４〜６員ヘテロ環式環を形成する）である。
【００２７】
１つの実施態様において、Ｒ３ｂは基ＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４は水素またはＣ１−６アルキル基であり、Ｒ１５はＣ１−６アルキル基であり、或いはＲ１４及びＲ１５はこれらが結合している窒素原子と一緒に４〜６員ヘテロ環式環を形成する）である。
【００２８】
１つの実施態様において、ＢはＣＨ２またはＮＨ基である。
【００２９】
式（Ｉ）を有する化合物の好ましい群は、式Ｉｃ：
【００３０】
【化９】
2009519231.tif 000006
（式中、Ｒ２はＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されているフェニルまたは不飽和ヘテロ環であり、ｎ、Ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは上に定義されている通りであり、Ｒ３ｂは場合によりＣ３−６シクロアルキル基で置換されているＣ１−４アルキル基である）
を有する化合物である。
【００３１】
ｎは好ましくは０または１である。
【００３２】
Ｒ１ａの好ましい値は上に定義されている通りである。
【００３３】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃは好ましくは水素、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３またはハロゲン、適当には塩素またはフッ素である。Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃの１つのみが水素であることが好ましい。
【００３４】
式（Ｉ）を有する化合物の更に好ましい群は、式Ｉｄ：
【００３５】
【化１０】
2009519231.tif 000007
（式中、Ｒ２はＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されているフェニルまたは不飽和ヘテロ環であり、ｎ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ３ｂは上に定義されている通りである）
を有する化合物である。
【００３６】
Ｒ３ｂが場合によりシクロプロピル基で置換されているＣ１−４アルキル基、例えばプロピルまたはシクロプロピルメチルであることが好ましい。
【００３７】
１つの実施態様において、ＢがＮＨのとき、Ｒ３は基−ＮＲ１０Ｒ１１でなく、Ｒ３ｂはＮＲ１４Ｒ１５基（例えば、モノＣ１−４アルキルアミノ基）でない。
【００３８】
本発明の具体的実施態様は、本明細書中の実施例の化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００３９】
本発明化合物は１個以上のキラル中心を含み得、よってラセミ化合物及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。分子上の各種置換基の種類に応じて追加の不斉中心が存在することがある。各不斉中心が独立して２つの光学異性体を生じ、混合物の形態及び純粋もしくは部分的に精製された化合物としての考えられる光学異性体及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲に含まれると考えられる。本発明はこれらの化合物の異性体すべてを包含すると意味する。式Ｉは好ましい立体化学を示すことなく化合物類の構造を示す。
【００４０】
ジアステレオマーの独立合成またはそのクロマトグラフ分離は本明細書中に開示されている方法を適当に修飾することにより当業界で公知のように実施され得る。絶対立体化学は結晶性生成物または所要により公知の絶対配置を有する不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化した結晶性中間体のＸ線結晶学により調べられ得る。
【００４１】
所望により、化合物のラセミ混合物は、各エナンチオマーが単離されるように分離され得る。この分離は当業界で公知の方法により実施され得、例えば化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成した後、標準的方法（例えば、分別結晶またはクロマトグラフィー）により各ジアステレオマーに分離し得る。カップリング反応はしばしばエナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。その後、ジアステレオマー誘導体は付加されたキラル残基を切断することにより純粋なエナンチオマーに変換され得る。また、化合物のラセミ混合物はキラル固定相を用いるクロマトグラフ方法によっても直接分離され得、この方法は当業界で公知の方法である。
【００４２】
或いは、化合物のエナンチオマーは、当業界で公知の方法により公知の立体配置を有する光学的に純粋な出発物質または試薬を用いて立体選択的合成により得られ得る。
【００４３】
当業者には自明のように、本明細書中で使用されているハロまたはハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むと意図される。同様に、Ｃ１−６アルキルの場合のようなＣ１−６は基を直鎖状または分岐状に１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するものと同定すると定義され、Ｃ１−８アルキルは具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを含む。独立して置換基で置換されているとする基は独立して複数個の置換基で置換されていてもよい。本明細書中で使用されている用語「ヘテロ環」は不飽和及び飽和ヘテロ環式部分の両方を含み、不飽和ヘテロ環式部分（すなわち、ヘテロアリール）にはベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、並びにそのＮ−オキシドが含まれ、飽和ヘテロ環式部分にはアゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、並びにそのＮ−オキシドが含まれる。ヘテロ環がＣ１−３アルキレン基により架橋されて、例えばアザビシクロアルカニル基（例えば、アゾビシクロ［２．２．１］ヘプタニル基）を形成してもよい。
【００４４】
用語「医薬的に許容され得る塩」は、無機または有機塩基及び無機または有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性塩基または酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩にはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第１鉄、第２鉄、リチウム、マグネシウム、第１マンガン、第２マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は２つ以上の結晶構造で存在し得、水和物の形態でも存在し得る。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩には第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が含まれる。本発明化合物が塩基性の場合、塩は無機及び有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性酸から製造され得る。前記酸には酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸が特に好ましい。本明細書中で使用する場合、本発明化合物の言及は医薬的に許容され得る塩をも含むことを意味すると理解される。
【００４５】
本発明の具体化は実施例及び本明細書中に開示されている化合物の使用である。本発明内の具体的化合物には下記実施例に開示されている化合物からなる群から選択される化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及びその個々のジアステレオマーが含まれる。
【００４６】
本発明化合物は、有効量の化合物を投与することを含むグリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性の阻害を要する患者（例えば、哺乳動物）における前記活性の阻害方法において有用である。本発明は、本明細書中に開示されている化合物のグリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性の阻害剤としての使用に関する。霊長類、特にヒトに加えて、他の各種哺乳動物が本発明の方法に従って治療され得る。
【００４７】
本発明は、更に本発明化合物を医薬用担体または希釈剤と組み合わせることを含むヒト及び動物においてグリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性を阻害するための薬剤の製造方法に関する。
【００４８】
本発明の方法において治療される被験者は通常グリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性を阻害したい哺乳動物、好ましくは男性または女性のヒトである。用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す本発明化合物の量を意味する。当業者は有効量の本発明化合物を用いて現在神経及び精神障害に罹患している患者を治療するかまたは前記障害に罹患している患者を予防的に治療することにより前記障害に影響を及ぼし得る得ることを認識している。本明細書中で使用されている用語「治療」及び「治療する」は、本明細書中に記載されている神経及び精神障害の進行を遅らす、中断する、停滞させる、コントロールするまたは停止させることができるが、必ずしもすべての病的症状の完全緩解を示さないすべてのプロセス、並びに上記状態、特にその疾患または障害に罹りやすい患者において上記状態の進行を遅らしたり、上記状態のリスクを減らすための予防的治療を指す。
【００４９】
本明細書中で使用されている用語「組成物」は、特定成分を特定量含む製品及び特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。医薬組成物に関連してこの用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む製品；及び２つ以上の成分の組合せ、複合体化または集合により、１つ以上の成分の解離、または１つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用により直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。従って、本発明の医薬組成物は本発明化合物を医薬的に許容され得る担体と混合することにより製造される組成物を包含する。「医薬的に許容され得る」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と相容性でなければならず、そのレシピエントに対して有害であってはならないことを意味する。
【００５０】
用語「化合物の投与」及び「化合物を投与する」は、本発明化合物または本発明化合物のプロドラッグを治療を要する個人に対して与えることを意味すると理解されるべきである。
【００５１】
本発明化合物のグリシン輸送体活性、特にＧｌｙＴ１活性の阻害剤としての有用性は当業界で公知の方法により立証され得る。ＧｌｙＴ１を内因発現するヒト胎盤絨毛癌細胞（ＪＡＲ細胞（ＡＴＣＣ番号ＨＴＢ−１４４））を９６ウェルＣｙｔｏｓｔａｒシンチレーションマイクロプレート（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用い、１０％  ウシ胎児血清を含有するＲＰＭＩ  １６４０培地中でペニシリン（１００μｇ／ｍｌ）及びストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）の存在下で培養した。アッセイ前、細胞を３７℃、５％  ＣＯ２の湿潤雰囲気中で４０〜４８時間増殖させた。培地をＣｙｔｏｓｔａｒプレートから除去し、ＪＡＲ細胞を本発明化合物の存在下または非存在下で３０μｌのＴＢ１Ａ緩衝液（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ  Ｌ−アラニン，ｐＨをトリス塩基を用いて７．５に調節）と１分間インキュベートした。その後、ＴＢ１Ａで希釈した［１４Ｃ］−グリシン（３０μｌ）を各ウェルに添加して１０マイクロモルの最終濃度とした。室温で３時間インキュベートした後、Ｃｙｔｏｓｔａｒシンチレーティングマイクロプレートを密封し、Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて計数した。［１４Ｃ］−グリシンの非特異的取込みを１０ｍＭ  非標識グリシンの存在下で測定した。［１４Ｃ］タウリン取込み実験は非特異的取込みを測定するために１０ｍＭ  非標識タウリンを使用した以外は同一のプロトコルに従って実施した。力価を測定するために、異なる濃度の本発明化合物を細胞に添加した後、一定濃度の［１４Ｃ］グリシンを添加した。［１４Ｃ］グリシンの特異的取込みを半分阻害した本発明化合物の濃度（ＩＣ５０値）を非線形カーブフィッティングによりアッセイデータから求めた。
【００５２】
特に、下記実施例の化合物は上記アッセイにおいて［１４Ｃ］グリシンの特異的取込みを阻害する活性を有し、通常ＩＣ５０値は約１０マイクロモル未満であった。本発明の範囲内の好ましい化合物は上記アッセイにおいて約１マイクロモル未満のＩＣ５０値で［１４Ｃ］グリシンの特異的取込みを阻害する活性を有していた。これらの化合物は（ＪＡＲ細胞におけるタウリン輸送体ＴａｕＴによる）［１４Ｃ］タウリン取込みに比して（ＪＡＲ細胞におけるＧｌｙＴ１による）［１４Ｃ］グリシン取込みに対して選択的であった。この結果は、ＧｌｙＴ１輸送体活性の阻害剤としての使用における化合物の固有活性を示している。
【００５３】
ＮＭＤＡ受容体は広範囲のＣＮＳプロセスの中心であり、ヒトまたは他の種における各種疾患において役割を発揮する。ＧｌｙＴ１輸送体の作用により、ＮＭＤＡ受容体の周りのグリシンの局所濃度が影響される。選択的ＧｌｙＴ１阻害剤はシナプスからのグリシンの除去を遅らせ、シナプスグリシンのレベルが上昇する。これにより、ＮＭＤＡ受容体上のグリシン結合部位の占有率が高まり、シナプス前終末からグルタメートが放出した後ＮＭＤＡ受容体の活性化が高まる。ＮＭＤＡ受容体を効率的に機能させるためにある量のグリシンが必要であるので、局所濃度への変化はＮＭＤＡ媒介神経伝達に影響を及ぼす恐れがある。ＮＭＤＡ媒介神経伝達の変化は特定の神経精神障害、例えば認知症、うつ病及び精神病（例えば、統合失調症）；学習及び記憶障害、例えば注意欠陥障害及び自閉症に関与している。
【００５４】
本発明化合物は、グルタミン酸作動性神経伝達機能不全を伴う各種神経及び精神障害の治療において有用であり、前記障害には以下の状態または疾患の１つ以上が含まれる：
統合失調症または精神病、例えば（妄想性、解体型、緊張型または未分化型）統合失調症、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想障害、短期精神障害、共同精神障害、一般的医学状態による精神障害、物質誘因または薬物（フェニシクリジン、ケタミン及び他の解離麻酔薬、アンフェタミン、他の精神刺激薬及びコカイン）誘因精神障害、情動障害を伴う精神病、短期反応性精神病、分裂情動性精神病、“精神分裂病−スペクトル”障害、例えば分裂病質または分裂性人格障害、または統合失調症及び他の精神病のポジティブ及びネガティブ症状を含めた精神病（例えば、主要うつ病、躁うつ性（双極性）障害、アルツハイマー病及び外傷後ストレス症候群）に関連する病気；認知障害、例えば（アルツハイマー病、虚血、多梗塞性認知症、外傷、脈管の問題または卒中、ＨＩＶ病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周産期低酸素症、他の一般的医学状態または物質乱用に関連する）認知症；せん妄、健忘障害または年齢関連認知低下；不安障害、例えば急性ストレス障害、広場恐怖症、全身性不安障害、強迫障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖症、特殊恐怖症、物質誘因不安障害、及び一般的医学的状態による不安障害及び不安症；物質関連障害及び耽溺挙動（例えば、物質誘因せん妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神障害または不安障害；物質（例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクラジン、鎮痛剤、催眠薬または不安寛解剤）の耐性、依存性または退薬；肥満、神経性過食症及び強迫性摂食障害；双極性障害、抑うつ性障害を含めた気分障害；単極型うつ病、季節性うつ病や分娩後うつ病を含めたうつ病、月経前症候群（ＰＭＳ）及び月経前不快障害（ＰＤＤ）、全身医学状態による気分障害、及び物質起因の気分障害；学習障害、自閉障害を含めた広汎性発達障害、認知欠陥−多動障害（ＡＤＨＤ）を含めた認知障害、及び行為障害；ＮＭＤＡ受容体関連障害、例えば自閉症、うつ病、良性健忘症、小児学習障害及び非開放頭部外傷；運動障害、例えば無動及び無動−硬直症候群（例えば、パーキンソン病、薬物誘因パーキンソン症、脳炎後パーキンソン症、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、皮質基底変性、パーキンソン症−ＡＬＳ認知症複合症候群及び基底核石灰化）、薬剤誘因パーキンソン症（例えば、神経遮断薬誘因パーキンソン症、神経遮断薬悪性症候群、神経遮断薬誘因急性ジストニー、神経遮断薬誘因急性アカシジア、神経遮断薬誘因晩発性ジスキネジー及び薬剤誘因姿勢時振せん）、ジル・デ・ラ・トゥレット症候群、てんかん、筋痙攣、及び振せんのような筋痙直または衰弱を伴う障害；［振せん（例えば、静止時振せん、姿勢時振せん及び企画振せん）、舞踏病（例えば、シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球増加症、症候性舞踏病、薬物誘因舞踏病及び片側バリスム）、ミオクローヌス症（例えば、全身性ミオクローヌス症及び限局性ミオクローヌス症）、チック（例えば、単純チック、複合チック及び症候性チック）、及びジストニー（例えば、特発性ジストニー、薬物誘因ジストニー、症候性ジストニーや発作性ジストニーのような全身性ジストニー、及び眼瞼痙攣、口下顎ジストニー、痙攣性発生困難、痙攣傾斜痙、軸性ジストニー、ジストニー性書痙及び片麻痺性ジストニーのような限局性ジストニー）を含めた］ジスキネジー；尿失禁；眼損傷、網膜症または眼の黄斑変性を含めたニューロン損傷、耳鳴り、聴覚障害及び損失、及び脳浮腫；嘔吐；及び不眠症やナルコレプシーを含めた睡眠障害。
【００５５】
上記疾患の中で、統合失調症、双極型障害、単極型うつ病、季節性うつ病や分娩後うつ病を含めたうつ病、月経前症候群（ＰＭＳ）及び月経前不快障害（ＰＤＤ）、学習障害、自閉障害を含めた広汎性発達障害、注意欠陥／多動障害を含めた注意障害、自閉症、トゥレット病を含めたチック障害、恐怖症や外傷後ストレス障害を含めた不安障害、認知症に関連する認知障害、ＡＩＤＳ認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、痙直、ミオクローヌス、筋痙攣、耳鳴り、聴覚障害及び損失の治療が特に重要である。
【００５６】
具体的実施態様で、本発明は、認知障害の治療を要する患者に対して有効量の本発明化合物を投与することを含む認知障害の治療方法を提供する。特定の認知障害は認知症、せん妄、健忘障害及び老人性認知低下である。現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版の改訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００年，ワシントンＤＣに所在の米国精神医学会）が認知症、せん妄、健忘障害及び老人性認知低下を含めた認知障害を含む診断ツールを提供している。本明細書中で使用されている用語「認知障害」はＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されている精神障害の治療を含む。当業者は、精神障害には別の命名法、疾病分類及び分類システムがあること及びこれらのシステムが医学及び科学の進歩とともに進化することを認識している。よって、用語「認知障害」は他の診断ソースに記載されている類似障害を含むと意図される。
【００５７】
別の具体的実施態様で、本発明は、不安障害の治療を要する患者に対して有効量の本発明化合物を投与することを含む不安障害の治療方法を提供する。具体的不安障害は全般性不安障害、強迫性障害及びパニック発作である。現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版の改訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００年，ワシントンＤＣに所在の米国精神医学会）が全般性不安障害、強迫性障害及びパニック発作の不安障害を含む診断ツールを提供している。本明細書中で使用されている用語「不安障害」はＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されている精神障害の治療を含む。当業者は、精神障害には別の命名法、疾病分類及び分類システムがあること及びこれらのシステムが医学及び科学の進歩とともに進化することを認識している。よって、用語「不安障害」は他の診断ソースに記載されている類似障害を含むと意図される。
【００５８】
別の具体的実施態様で、本発明は、統合失調症または精神病の治療を要する患者に対して有効量の本発明化合物を投与することを含む統合失調症または精神病の治療方法を提供する。具体的統合失調症または精神病は妄想性、解体型、緊張型または未分化型統合失調症及び物質誘因精神障害である。現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版の改訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００年，ワシントンＤＣに所在の米国精神医学会）が妄想性、解体型、緊張型または未分化型統合失調症及び物質誘因精神障害を含む診断ツールを提供している。本明細書中で使用されている用語「統合失調症または精神病」はＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されている精神障害の治療を含む。当業者は、精神障害には別の命名法、疾病分類及び分類システムがあること及びこれらのシステムが医学及び科学の進歩とともに進化することを認識している。よって、用語「統合失調症または精神病」は他の診断ソースに記載されている類似障害を含むと意図される。
【００５９】
別の具体的実施態様で、本発明は、物質関連障害及び嗜癖行動の治療を要する患者に対して有効量の本発明化合物を投与することを含む物質関連障害及び嗜癖行動の治療方法を提供する。具体的な物質関連障害及び嗜癖行動は、物質乱用に起因する持続性認知症、持続性健忘障害、精神障害または不安障害；及び乱用物質の耐性、依存性または退薬である。現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版の改訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００年，ワシントンＤＣに所在の米国精神医学会）は、物質乱用に起因する持続性認知症、持続性健忘障害、精神障害または不安障害；及び乱用物質の耐性、依存性または退薬を含む診断ツールを提供している。本明細書中で使用されている用語「物質関連障害及び嗜癖行動」にはＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されている精神障害の治療が含まれる。当業者は、精神障害に関して別の命名法、疾病分類及び分類システムがあること及びこれらのシステムは医学及び科学の進歩とともに進化することを認識している。よって、用語「物質関連障害及び嗜癖行動」は他の診断ソースに記載されている類似障害も含まれると意図される。
【００６０】
別の具体的実施態様で、本発明は、疼痛の治療を要する患者に対して有効量の本発明化合物を投与することを含む疼痛の治療方法を提供する。疼痛の具体例は骨及び関節痛（変形性関節症）、反復運動痛、歯痛、癌痛、筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛）、周術期疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛及び神経障害痛である。
【００６１】
別の具体的実施態様で、本発明は、過剰飲食に関連する肥満または摂食障害及びそれに関連する合併症の治療を要する患者に対して有効量の本発明化合物を投与することを含む過剰飲食に関連する肥満または摂食障害及びそれに関連する合併症の治療方法を提供する。現在、肥満は、世界保健機構（１９９２年）出版のＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓの第１０版（ＩＣＤ−１０）に全身医学的状態として挙げられている。Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版の改訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００年，ワシントンＤＣに所在の米国精神医学会）は、医学的状態に影響を及ぼす心理学的因子が存在する肥満を含む診断ツールを提供している。本明細書中で使用されている用語「過剰飲食に関連する肥満または摂食障害」にはＩＣＤ−１０及びＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されている医学的状態及び障害の治療が含まれる。当業者は、全身医学的状態に関して別の命名法、疾病分類及び分類システムがあること及びこれらのシステムは医学及び科学の進歩とともに進化することを認識している。よって、用語「過剰飲食に関連する肥満または摂食障害」は他の診断ソースに記載されている類似の状態及び障害も含まれると意図される。
【００６２】
更に、本発明化合物は本明細書中に挙げられている疾患、障害及び状態の予防、治療、コントロール、改善、またはそのリスクの軽減方法において有用である。
【００６３】
更に、本発明化合物はグリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性の阻害剤を含めた他の物質と組み合わせた上記した疾患、障害及び状態の予防、治療、コントロール、改善、またはそのリスクの軽減方法において有用である。
【００６４】
本発明化合物は、本発明化合物または他の薬物が有用であり得る疾患または状態の治療、予防、コントロール、改善、またはそのリスクの軽減において１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用され得、薬物の組合せはいずれかの薬物単独の場合に比してより安全であるかまたはより有効である。前記した他の薬物は通常使用されているルート及び量で本発明化合物と同時または順次投与され得る。本発明化合物を１つ以上の他の薬物と同時に投与する場合、他の薬物及び本発明化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用治療には本発明化合物及び１つ以上の他の薬物を異なる重複スケジーュールで投与する治療も含まれ得る。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用する場合、本発明化合物及び他の活性成分は各々を単独で使用したときよりも少ない用量で使用され得ると考えられる。従って、本発明の医薬組成物には本発明化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。
【００６５】
上記した組合せには本発明化合物と１つの他の活性化合物の組合せ及び本発明化合物と２つ以上の他の活性化合物の組合せが含まれる。また、本発明化合物を、本発明化合物が有用である疾患または状態の予防、治療、コントロール、改善、またはそのリスクの軽減において使用される他の薬物と組み合わせて使用してもよい。前記した他の薬物は通常使用されているルート及び量で本発明化合物と同時または順次投与され得る。本発明化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、本発明化合物に加えて他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には本発明化合物に加えて１つ以上の他の活性成分をも含有するものが含まれる。
【００６６】
本発明化合物：第２活性成分の重量比は変更可能であり、各成分の有効用量に依存する。通常、各成分の有効用量が使用される。よって、例えば、本発明化合物を他の物質と組み合わせるとき、本発明化合物：他の物質の重量比は通常約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明化合物と他の活性成分の組合せも通常上記範囲内であるが、いずれの場合も各活性成分の有効用量を使用すべきである。
【００６７】
上記組合せにおいて、本発明化合物と他の活性物質を別々に投与しても、一緒に投与してもよい。また、１つの成分を他の物質の投与前、投与と同時または投与後に投与してもよい。
【００６８】
従って、本発明化合物は単独で使用しても、前記適応症において有効であることが公知の他の物質、或いは本発明化合物の有効性、安全性または便利さを高めるかまたは本発明化合物の望ましくない副作用または毒性を低下させる受容体または酵素に影響を及ぼす他の薬物と組み合わせて使用してもよい。本発明化合物及び他の物質は併用治療または固定組合せで同時投与され得る。
【００６９】
１つの実施態様で、本発明化合物は抗アルツハイマー病剤、β−セクレターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、イブプロフェンを含めたＮＳＡＩＤ、ビタミンＥ及び抗アミロイド抗体と組み合わせて使用され得る。
【００７０】
別の実施態様では、本発明化合物は鎮静剤、催眠薬、不安除去剤、抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２アンダコニスト等、例えばアジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピラゾール、ベンタゼパン、ベンゾクタミリン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクローラル、クロラールベタイン、クロラール水和物、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロロジアゼポキシド、クロレテート、クロロプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デキクラモル、ジアゼパム、ジクロロアルフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドクセピン、エスタゾラム、エスクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロクアロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポホール、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデム及びその塩、並びにその組合せ等と一緒に使用され得る。または、本発明化合物を物理的方法、例えば光治療または電気刺激と併用して投与してもよい。
【００７１】
別の実施態様では、本発明化合物はレボドーパ（場合により、カルビドーパまたはベンセラジドのような選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤と一緒に）；ビペリデン（場合により、その塩酸塩または乳酸塩として）及びトリヘキシルフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩のような抗コリン作動薬；エンタカポンのようなＣＯＭＴ阻害剤；ＭＯＡ−Ｂ阻害剤；酸化防止剤；Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト；コリン作動性アゴニスト；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；セロトニン受容体アンタゴニスト；アレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド及びプラミペキソールのようなドーパミン受容体アゴニストと一緒に使用され得る。ドーパミンアゴニストは医薬的に許容され得る塩、例えばアレンテモール臭化水素酸塩、ブロモクリプチンメシル酸塩、フェノルドパムメシル酸塩、ナキサゴリド塩酸塩及びペルゴリドメシル酸塩の形態をとり得る。リスリド及びプラミペキソールは通常遊離形態で使用される。
【００７２】
別の実施態様では、本発明化合物は神経遮断薬のフェノチアジン、チオキサンテン、ヘテロ環式ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロンクラスの化合物と一緒に使用され得る。フェノチアジンの適当な例にはクロロプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオペラジンが含まれる。チオキサンテンの適当な例はクロロプロチキセン及びチオチキセンである。ジベンザゼピンの例はクロザピンである。ブチロフェノンの例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例はピモジドである。インドロンの例はモリンドロンである。他の神経遮断薬にはロキサピン、スルピリド及びリスペリドンが含まれる。本発明化合物と併用したとき、神経遮断薬は医薬的に許容され得る塩、例えばクロプロマジン塩酸塩、メソリダジンベシル酸塩、チオリダジン塩酸塩、アセトフェナジンマレイン酸塩、フルフェナジン塩酸塩、フルフェナジンエナント酸塩、フルフェナジンデカン酸塩、トリフルオロペラジン塩酸塩、チオチキセン塩酸塩、ハロペリドールデカン酸塩、ロキサピンコハク酸塩及びモリンドン塩酸塩の形態をとり得ると認められる。ペルフェナジン、クロロプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは通常遊離形態で使用される。よって、本発明化合物はアセトフェナジン、アレンテモール、アリピプラゾール、アミスルプリド、ベンゾヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロロプロマジン、クロロプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドーパ、レボドーパ＋ベンセラジド、レボドーパ＋カルビドーパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、クエチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシルフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンまたはジプラシドンと併用され得る。
【００７３】
別の実施態様では、本発明化合物は抗うつ剤または抗不安薬と併用され得、この抗うつ剤または抗不安薬にはノルエピネフリン再取り込み阻害剤（第３級アミン三環式化合物及び第２級アミン三環式化合物が含まれる）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン１受容体アンタゴニスト、異型抗うつ剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、及びコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが含まれる。具体的には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン及びセレギリン；モクロベミド；ベンラファキシン；ジュロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン；アルプラゾラム、クロロジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパテ、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン及びイプサピロン、及びその医薬的に許容され得る塩が挙げられる。
【００７４】
本発明化合物は経口により、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射または注入、皮下注射またはインプラント）により、吸入スプレー、経鼻、経膣、直腸内、舌下または局所投与ルートにより投与され得、単独でまたは組み合わせて各投与ルートに適した慣用の非毒性で医薬的に許容され得る担体、佐剤及びビヒクルを含む適当な投与単位製剤に製剤化され得る。温血動物（例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル等）の治療に加えて、本発明化合物はヒトに使用するのに効果的である。
【００７５】
本明細書中で使用されている用語「組成物」は、所定の量または比率で特定成分を含む製品及び特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。医薬組成物に関連してこの用語は１つ以上の活性成分及び不活性成分からなる任意の担体を含む製品；及び２つ以上の成分の組合せ、複合体化または集合により、１つ以上の成分の解離により、または１つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用により直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。通常、医薬組成物は、活性成分を液体担体及び／または微細固体担体と均一且つ均密に混合し、その後所要により生成物を所望製剤に成形することにより製造される。活性成分は疾患のプロセスまたは状態に対して所望効果を得るのに十分な量で医薬組成物中に含まれる。従って、本発明の医薬組成物は本発明化合物及び医薬的に許容され得る担体を混合することにより作成される組成物を包含する。
【００７６】
経口用に意図された医薬組成物は医薬組成物の製造のための当業界で公知の方法に従って製造され得、前記組成物は医薬として上品で口に合う製剤を提供するために甘味料、着香料、着色料及び保存料からなる群から選択される１つ以上の物質を含み得る。錠剤は、活性成分を錠剤を製造するのに適した非毒性の医薬的に許容され得る賦形剤と混合して含む。錠剤はコーティングされていなくても、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせて長時間にわたり持続作用を発揮するように公知技術によりコーティングされていてもよい。経口用組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセル剤、または活性成分が水または油性媒体（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。水性懸濁液剤、油性懸濁液剤、分散性散剤または顆粒剤、水中油型エマルジョン剤及び滅菌の注射用水性または油性懸濁液剤は当業界で公知の標準方法に従って製造され得る。
【００７７】
グリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性の阻害を必要とする状態の治療において適当な１日用量レベルは、通常患者の体重１ｋｇあたり約０．０１〜５００ｍｇであり、この量を１回または複数回に分けて投与され得る。１日用量レベルは、好ましくは約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇである。適当な１日用量レベルは約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、または約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲で、１日用量は０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与の場合、組成物を１．０〜１０００ｍｇの活性成分、特に治療対象の患者に対する用量を症状にてらして調節するために１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００及び１００００ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することが好ましい。本発明化合物は１日１〜４回、好ましくは１日１〜２回のレジメンで投与され得る。この投与レジメンは最適の治療応答を与えるように調節され得る。しかしながら、特定患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は使用する特定化合物の活性、前記化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与モード及び投与時間、排泄率、併用薬物、特定状態の重症度及び治療を受ける宿主を含めた各種要因に依存することを理解されたい。
【００７８】
以下の化学及び実施例の説明において使用した略号は以下の通りである：
ＣＨ２Ｃｌ２        ジクロロメタン
ＤＩＥＡ          ジイソプロピルエチルアミン
ＰＳ−ＤＩＥＡ    ポリスチレンジイソプロピルエチルアミン
ＰＳ−ＤＭＡＰ    ポリスチレン４−Ｎ，Ｎ−ジメエチルアミノピリジン
ＤＣＣ            ポリスチレンジシクロヘキシルカルボジイミド
Ｒａ−Ｎｉ        ラネーニッケル
ＨＯＢｔ          ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＭｅＯＨ          メタノール
ＬＡＨ            水素化アルミニウムリチウム
ＫＨＭＤＳ        カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｓＣｌ          メタンスルホニルクロリド
ＰＭＢＣｌ        ｐ−メトキシベンジルクロリド
ＣＡＮ            硝酸アンモニウムセリウム
Ｐｙ              ピリジン
ＴＭＳＩ          ヨウ化トリメチルシリル
ＤＩＡＤ          アゾジカルボン酸ジイソプロピル
本発明化合物を製造するための幾つかの方法を以下のスキーム及び実施例で例示する。出発物質及び必要な中間体は場合により市販されており、または文献記載の方法に従ってまたは本明細書中に例示されているように製造され得る。
【００７９】
本発明化合物は類似化合物を製造するために当業者に公知の方法を用いて、例えば下記スキームに示す反応に加えて文献から公知であるかまたは実験手順に例示されている他の標準操作を用いて製造され得る。スキームに示す置換基のナンバリングは請求の範囲で使用されているものと必ずしも相関せず、明確とするために複数の置換基が上記した定義で許容される場合でも化合物に結合して１つの置換基しか示されていないことが多い。本明細書中のスキーム及び実施例に示すような反応に加えて文献から公知であるか実験手順に例示されているような他の標準操作（例えば、エステル加水分解、保護基の開裂等）を用いることにより本発明化合物を製造するために使用される反応を用いて製造される。
【００８０】
場合により、最終生成物は、例えば置換基を操作して更に修飾され得る。これらの操作には当業者に通常公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が含まれるが、これらに限定されない。場合により、反応を促進させたり望ましくない反応生成物を避けるために上記反応スキームの実施順序を変更してもよい。本発明を更に深く理解するために下記実施例を提示する。これらの実施例は単なる例示であって、決して本発明を限定するものとして解釈されるべきでない。
【００８１】
式（Ｉ）を有する化合物は、式（ＩＩ）：
【００８２】
【化１１】
2009519231.tif 000008
を有する対応化合物をアシル化することにより製造され得る。このアシル化を式（ＩＩ）を有する化合物を非極性溶媒（例えば、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素）中、弱塩基（例えば、トリエチルアミンのようなトリアルキルアミン）の存在下で化合物Ｒ２（Ａ）ｍＣＯＯＨの反応性誘導体、例えば式Ｒ２ＣＯｈａｌの酸ハライド（好ましくは、適切な酸クロリド）と極端でない温度（例えば−２０〜１００℃、有利には０〜５０℃）で反応させることにより実施することが有利である。
【００８３】
式（ＩＩ）（式中、ＢはＮＲ８である）を有する化合物は、Ｒ１がシクロプロピルメチルである化合物について例示されている反応スキームＩにより製造され得る。
【００８４】
【化１２】
2009519231.tif 000009
【００８５】
式（ＩＩ）（式中、ＢはＣＲ６Ｒ７である）を有する化合物は、Ｒ１がシクロプロピルメチルである化合物について例示されているスキーム（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）により製造され得る。
【００８６】
【化１３】
2009519231.tif 000010
2009519231.tif 000011
【００８７】
式（Ｉ）を有する化合物は、対応のスルファニル化合物を酸化することによっても製造され得る。この酸化を適当な溶媒（例えば、アセトンのようなケトンまたはＴＦＡ）中、“オキソン”と極端でない温度（例えば−２０〜１５０℃、有利には２０〜１００℃）で反応させることにより実施することが有利であり得る。窒素含有ヘテロ環が存在する場合、環窒素原子を例えばＢＯＣで保護し、次いで酸化した後保護基を除去することが必要なことがある。
【００８８】
スルファニル化合物は、Ｒ１がそれぞれシクロプロピル及びピペリジンとして示されている反応スキームＶ及びＶＩに記載されている方法により製造され得る。
【００８９】
【化１４】
2009519231.tif 000012
【００９０】
式（Ｉ）（式中、ＢはＮＨである）を有する化合物は、式（ＩＩＩ）：
【００９１】
【化１５】
2009519231.tif 000013
を有する対応のアミノ化合物を適切に置換されているスルホニル化合物を用いてアシル化することによっても製造され得る。スルホニル化合物がスルホン酸の反応性誘導体（例えば、スルホニルクロリドのようなスルホニルハライド）であることが有利である。
【００９２】
この反応を非極性溶媒（例えば、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素）中、弱塩基（例えば、トリアルキルアミノ）の存在下で実施することが有利であり得る。
【００９３】
式（ＩＩＩ）を有する化合物の製造は反応スキーム（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）に示されている。
【００９４】
【化１６】
2009519231.tif 000014
【００９５】
下記実施例は本発明化合物の製造を説明するのに役立つ。
【実施例１】
【００９６】
トランス２，４−ジクロロ−Ｎ−［３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−１−ピリジン−２−イル−シクロブチルメチル］−ベンズアミド（化合物１）
【００９７】
【化１７】
2009519231.tif 000015
【００９８】
トランス３−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−シクロブタンカルボニトリル：
ピリジンアセトニトリル（４．６ｍＬ，４１ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に含む溶液を−７８℃で撹拌し、ここにメチルリチウムの溶液（ジエチルエーテル中１．６Ｍ）（２５．６ｍＬ，４１ミリモル）を１滴ずつ添加した。１．５時間撹拌した後、エピブロモヒドリン（３．４ｍＬ，４０ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に含む溶液を０．５時間かけて１滴ずつ添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、臭化メチルマグネシウムの溶液（ジエチルエーテル中３Ｍ）（１３．７ｍＬ，４１ミリモル）を１滴ずつ添加した。反応物を１２時間かけて周囲温度までゆっくり加温した後、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、ブライン（４×）で洗浄した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、粗な油状物が生じた。３０〜５０％  酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（シリカカラム）にかけて、油状物（２．８ｇ，３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ４．６），７．８６−７．８４（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．９），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４．９，６．９），４．６３−４．５７（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．００（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．７０（２Ｈ，ｍ）。
【００９９】
シス３−アミノメチル−３−ピリジン−２−イル−シクロブタノール：
トランス３−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−シクロブタンカルボニトリル（２２５ｍｇ，１．２９ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む溶液に周囲温度で水素化アルミニウムリチウムの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１．４２ｍＬ，１．４２ミリモル）を添加した。溶液を４時間還流加熱した後、周囲温度まで冷却した。氷をゆっくり添加することにより反応混合物をクエンチした後、セライトを介して濾過した。セライトをＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、残渣をトルエン（３×）と共沸させると、油状物が残り、これを更に精製することなく次ステップで使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝１７９。
【０１００】
シス２，４−ジクロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−シクロブチルメチル）−ベンズアミド：
シス３−アミノメチル−３−ピリジン−２−イル−シクロブタノール（１．２９ミリモル）をＴＨＦ（７ｍＬ）中に含む溶液に周囲温度でトリエチルアミン（０．９ｍＬ）次いで２，４−ジクロロベンゾイルクロリド（０．９ｍＬ，６．４ミリモル）を順次添加した。反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した後、揮発性成分を蒸発させた。酢酸エチル及びブラインを添加し、有機相を分離した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、クリーム色固体が残り、これを更に精製することなく使用した。
【０１０１】
このクリーム色固体をＴＨＦ（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中に溶解した。溶液に水酸化リチウム（８６ｍｇ）を添加した。溶液を７０℃で１２時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、水酸化リチウム（２７０ｍｇ）を添加し、反応混合物を７０℃で更に３時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム溶液及び酢酸エチルを添加した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、粗な油状物が残った。１〜６％  メタノール−塩化メチレンで溶離させるＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（シリカカラム）にかけて、ガラス状物（１９４ｍｇ，４３％（３ステップ））を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ４．９），７．８０−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．８），７．３７−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，７．４），４．５１−４．４５（１Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｓ），２．８４−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．２５（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３５１。
【０１０２】
トランスＮ−（３−アジド−１−ピリジン−２−イル−シクロブチルメチル）−２，４−ジクロロ−ベンズアミド：
シス２，４−ジクロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−シクロブチルメチル）−ベンズアミド（８７ｍｇ，０．２４８ミリモル）をピリジン（０．２ｍＬ）及び塩化メチレン（１ｍＬ）中に含む溶液に周囲温度でメタンスルホニルクロリド（０．０５８ｍＬ，０．７５ミリモル）を添加した。溶液を４時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。溶液をブライン（２×）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、油状物（１２４ｍｇ）が残った。これを更に精製することなく使用した。この油状物をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した。アジ化ナトリウム（３３ｍｇ，０．５１ミリモル）を添加し、反応混合物を撹拌しながら１２０℃で５時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、ブライン（３×）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、油状物が残った。この油状物を２％  メタノール−ジクロロメタンで溶離させる分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、クリーム色固体（５５ｍｇ，５９％（２ステップ））を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ４．１），７．８３−７．７９（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．８），７．３９−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．８，７．４），３．８９−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），２．９４−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．４７（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７６。
【０１０３】
トランスＮ−（３−アミノ−１−ピリジン−２−イル−シクロブチルメチル）−２，４−ジクロロ−ベンズアミド：
トランスＮ−（３−アジド−１−ピリジン−２−イル−シクロブチルメチル）−２，４−ジクロロ−ベンズアミド（５３ｍｇ，０．１４１ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に含む溶液に水（０．０４０ｍＬ）及びトリフェニルホスフィン（１１１ｍｇ，０．４２３ミリモル）を順次添加した。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した後、水を添加した。反応混合物を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させて、油状物（４５ｍｇ，９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ３．８），７．８２−７．７８（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．３），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．９），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．９，８．２），７．３１−７．２４（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．２６−３．２０（１Ｈ，ｍ），２．９３−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．１７（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３５０。
【０１０４】
トランス２，４−ジクロロ−Ｎ−［３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−１−ピリジン−２−イル−シクロブチルメチル］−ベンズアミド：
トランスＮ−（３−アミノ−１−ピリジン−２−イル−シクロブチルメチル）−２，４−ジクロロ−ベンズアミド（２４ｍｇ，０．０７０ミリモル）及びトリエチルアミン（０．０２９ｍＬ，０．２１ミリモル）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に含む溶液を氷浴において冷却し、撹拌し、ここにプロピルスルホニルクロリド（０．０１６ｍＬ，０．１４ミリモル）を１滴ずつ添加した。氷浴を外し、反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。ジクロロメタン及び水を添加し、有機相を分離した。水性相をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、油状物が残った。この油状物をまず３％  メタノール−ジクロロメタン、次いで５％  メタノール−ジクロロメタンで２回溶離させる分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、ガラス状物（８ｍｇ，２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ４．０），７．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．６），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．９），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２），７．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．４，１５．６），３．７５（２Ｈ，ｓ），３．６７（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ  ８．２），２．９９−２．９２（４Ｈ，ｍ），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ  １０．５），１．８０−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．４）。ＣＯＳＹ分析及びＮＯＥＳＹスペクトルはトランス位置化学を示した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４５６。
【実施例２】
【０１０５】
トランスＮ−［３−（アゼチジン−１−スルホニルアミノ）−１−ピリジン−２−イル−シクロブチルメチル］−  ２，４−ジクロロ−ベンズアミド（化合物２）
【０１０６】
【化１８】
2009519231.tif 000016
【０１０７】
トランスＮ−（３−アミノ−１−ピリジン−２−イル−シクロブチルメチル）−２，４−ジクロロ−ベンズアミド（２２ｍｇ，０．０６２ミリモル）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）中に含む溶液を氷浴において冷却し、ここにジイソプロピルエチルアミン（０．０４３ｍＬ，０．２４９ミリモル）及びアゼチジンスルファモイルクロリド（１９．４ｍｇ，０．１２５ミリモル）を順次添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、６時間撹拌した。更にジイソプロピルエチルアミン（０．０４３ｍＬ，０．２４９ミリモル）及びアゼチジンスルファモイルクロリド（１９．４ｍｇ，０．１２５ミリモル）を添加し、反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を直接ジクロロメタン−エタノール−アンモニア（８０：８：１）で溶離させる分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、ガラス状物（６．５ｍｇ，２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ３．９），７．７３−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３），７．４８−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．９），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．７，７．５），７．１３（１Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．３），３．９７−３．８３（７Ｈ，ｍ），２．９８−２．９４（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．１５（２Ｈ，ｍ）；  ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４５６。
【実施例３】
【０１０８】
シス２，４−ジクロロ−Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−シクロブチルメチル］−ベンズアミド（化合物３）
【０１０９】
【化１９】
2009519231.tif 000017
【０１１０】
１−シクロプロピルメチル−３−メチレン−シクロブタンカルボニトリル：
氷浴において冷却されているＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（６．７７ｍＬ，０．０４８モル）にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（１９．３ｍＬ，０．０４８モル）を１滴ずつ添加した。０．５時間撹拌した後、溶液を−７８℃まで冷却し、３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（３．０ｇ，０．０３２モル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に含む溶液を１滴ずつ添加した。橙色溶液を−７８℃で１時間撹拌した後、臭化シクロプロピルメチル（４．６６ｍＬ，０．０４８モル）を１滴ずつ添加した。溶液を３時間かけて周囲温度まで加温した。反応混合物を水でクエンチした後、ジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、油状物が残った。この油状物を３０％  ジクロロメタン−ヘキサンで溶離させるＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（シリカカラム）により精製して、不純な油状物（１．３３ｇ，２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．２），３．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １６．４），２．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １６．４），１．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．８），０．８７−０．８１（１Ｈ，ｍ），０．６１−０．５５（２Ｈ，ｍ），０．２６−０．１９（２Ｈ，ｍ）。
【０１１１】
Ｃ−（１−シクロプロピルメチル−３−メチレン−シクロブチル）−メチルアミン：
１−シクロプロピルメチル−３−メチレン−シクロブタンカルボニトリル（１．２０ｇ，８．１５ミリモル）をジエチルエーテル（２０ｍＬ）中に含む溶液を−７８℃に冷却し、ここに水素化アルミニウムリチウム溶液（ジエチルエーテル中１．０Ｍ）（１６．３ｍＬ，１６．３ミリモル）を１滴ずつ添加した。次いで、反応混合物を３時間かけて周囲温度までゆっくり加温した後、周囲温度で２時間撹拌した。生じた白色懸濁液を氷浴において冷却し、水（１ｍＬ）、１５％  水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を順次添加した。周囲温度で０．２５時間撹拌した後、白色顆粒状沈澱を濾過した。白色固体をジエチルエーテル（３×）で洗浄した。濾液を蒸発させると、無色油状物（１．１３ｇ，９２％）が残った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．８０−４．７８（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｓ），２．４７−２．３５（４Ｈ，ｍ），１．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５），０．７０−０．５６（１Ｈ，ｍ），０．４７−０．３７（２Ｈ，ｍ），０．０９−０．００（２Ｈ，ｍ）。
【０１１２】
２，４−ジクロロ−Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−３−メチレン−シクロブチルメチル）ベンズアミド：
Ｃ−（１−シクロプロピルメチル−３−メチレン−シクロブチル）−メチルアミン（１．１３ｇ，７．４７ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む溶液を周囲温度で撹拌し、ここにトリエチルアミン（１．２５ｍＬ，８．９７ミリモル）及び２，４−ジクロロベンゾイルクロリド（１．２６ｍＬ，８．９９ミリモル）を順次添加した。白色沈澱を周囲温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた後、酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、油状物が残った。この油状物を５〜１０％  酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（シリカカラム）により精製して、白色固体（１．２９ｇ，５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．０，８．４），６．２７（１Ｈ，ｓ，Ｎ−Ｈ），４．８６−４．８４（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．８），２．５７（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ２．４），１．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．９），０．７４−０．６４（１Ｈ，ｍ），０．５１−０．４７（２Ｈ，ｍ），０．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ５．０）。
【０１１３】
２，４−ジクロロ−Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−３−オキソ−シクロブチルメチル）−ベンズアミド：
２，４−ジクロロ−Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−３−メチレン−シクロブチルメチル）−ベンズアミド（１．２９ｇ，３．９８ミリモル）をジクロロメタン（４０ｍＬ）及びメタノール（３０ｍＬ）中に含む溶液に−７８℃で青色が持続するまでオゾンを通気した。溶液に酸素をパージした後、硫化ジメチル（２．４ｍＬ）を注意深く添加した。反応混合物を１２時間かけて周囲温度まで加温した。反応混合物を蒸発させた後、残渣を酢酸エチル中に溶解した。溶液を水で２回、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、白色固体（１．２２ｇ，９４％）が残った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １０．１），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．９），７．３４−７．３０（１Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｓ，Ｎ−Ｈ），３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．２），３．１０−２．９１（４Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０），０．７８−０．６８（１Ｈ，ｍ），０．５９−０．５３（２Ｈ，ｍ），０．１６−０．１２（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３２６。
【０１１４】
３−（シクロプロピルメチル）−３−［（（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ）メチル］シクロブチルメタンスルホネート：
２，４−ジクロロ−Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−３−オキソ−シクロブチルメチル）−ベンズアミド（６００ｍｇ，１．８４ミリモル）をジクロロメタン（１５ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）中に含む溶液を氷浴において冷却し、ここにホウ水素化ナトリウム（７７ｍｇ，２．０４ミリモル）を添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を水でクエンチした後、ジクロロメタンを添加した。有機相を分離し、水性相をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、油状物（０．７６ｇ）が残った。これを更に精製することなく使用した。この油状物をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、ピリジン（２ｍＬ）を添加した。次いで、メタンスルホニルクロリド（０．４２７ｍＬ，５．５２ミリモル）を添加し、溶液を１２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、溶液を水、１０％  水性硫酸銅溶液で２回、水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、油状物が残った。この油状物を３０〜４０％  酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（シリカカラム）により精製して、無色油状物（０．７０ｇ，９４％）を得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １．６），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．０，８．４），６．３３（１Ｈ，ｓ，Ｎ−Ｈ），５．１４−５．０４（１Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ３．６，６．１），２．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．７），２．５７−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．２０（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．４５（２Ｈ，ｍ），０．７０−０．６６（１Ｈ，ｍ），０．５７−０．５１（２Ｈ，ｍ），０．１３−０．０７（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０６。
【０１１５】
シス−及びトランス−Ｎ−（３−アジド−１−シクロプロピルメチル−シクロブチルメチル）−２，４−ジクロロベンズアミド：
３−（シクロプロピルメチル）−３−［（（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ）メチル］シクロブチルメタンスルホネート（３５０ｍｇ，０．８６１ミリモル）をＤＭＦ（３．５ｍＬ）中に含む溶液を窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌し、ここにアジ化ナトリウム（１１２ｍｇ，１．７２ミリモル）を添加した。反応混合物を１００℃で５時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、ＤＭＦを蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、油状物が残った。この油状物を１０〜２０％  酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（シリカカラム）により精製して、２つのフラクションを無色油状物として得た。速く流れるフラクションのシス異性体（０．１３０ｇ）１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．０，８．４），６．２９（１Ｈ，ｓ，Ｎ−Ｈ），４．００−３．９２（１Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．１），２．３１−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．０２（２Ｈ，ｍ），１．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．６），０．７２−０．６４（１Ｈ，ｍ），０．５４−０．４８（２Ｈ，ｍ），０．１２−０．０６（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３５３。遅く流れるフラクションのトランス異性体（０．２００ｇ）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．０，８．３），６．３１（１Ｈ，ｓ，Ｎ−Ｈ），４．０３−３．９５（１Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．１），２．３６−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．０１（２Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．８），０．７１−０．６３（１Ｈ，ｍ），０．５４−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ５．０）；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３５３。シス及びトランス位置化学を化合物３及び４のＮＯＳＥＹスペクトルに基づいて帰属させた。
【０１１６】
シス−Ｎ−（３−アミノ−１−シクロプロピルメチル−シクロブチルメチル）−２，４−ジクロロベンズアミド：
シス−Ｎ−（３−アジド−１−シクロプロピルメチル−シクロブチルメチル）−２，４−ジクロロベンズアミド（１３０ｍｇ，０．３６８ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む溶液に水（０．１００ｍＬ）及びトリフェニルホスフィン（２９１ｍｇ，１．１１ミリモル）を順次添加した。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、油状物が残った。この油状物を５〜７％  メタノール中２Ｍ  アンモニア−ジクロロメタンで溶離させるＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（シリカカラム）により精製して、無色油状物（１０７ｍｇ，９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９５（１Ｈ，ｓ，Ｎ−Ｈ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．８），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．９，８．３），３．５７−３．５１（３Ｈ，ｍ），２．３２−２．２３（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．４），０．６９−０．６３（１Ｈ，ｍ），０．５１−０．４７（２Ｈ，ｍ），０．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ４．８）；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３２７。
【０１１７】
シス２，４−ジクロロ−Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−シクロブチルメチル］−ベンズアミド（化合物３）：
シス−Ｎ−（３−アミノ−１−シクロプロピルメチル−シクロブチルメチル）−２，４−ジクロロベンズアミド（３６ｍｇ，０．１１０ミリモル）及びトリエチルアミン（０．０４６ｍＬ，０．３３ミリモル）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に含む溶液を撹拌し、ここにプロピルスルホニルクロリド（０．０２５ｍＬ，０．２２ミリモル）を１滴ずつ添加した。溶液を４８時間撹拌した後、揮発性成分を蒸発させると、油状物が残った。この油状物を３％  メタノール−ジクロロメタンで溶離させる分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、白色固体（３６ｍｇ，７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．９），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．０，８．３），６．３８（１Ｈ，ｓ，Ｎ−Ｈ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８），３．９９−３．９１（１Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．２），２．９３−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．３４（２Ｈ，ｍ），１．９８−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．６），１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．４），０．７０−０．６３（１Ｈ，ｍ），０．５５−０．５１（２Ｈ，ｍ），０．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ４．９）；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３３。シス位置化学をＮＯＳＥＹスペクトルに基づいて帰属させた。
【実施例４】
【０１１８】
トランス２，４−ジクロロ−Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−シクロブチルメチル］−ベンズアミド（化合物４）
【０１１９】
【化２０】
2009519231.tif 000018
【０１２０】
トランス−Ｎ−（３−アミノ−１−シクロプロピルメチル−シクロブチルメチル）−２，４−ジクロロベンズアミド：
トランス−Ｎ−（３−アミノ−１−シクロプロピルメチル−シクロブチルメチル）−２，４−ジクロロベンズアミドを、トランス−Ｎ−（３−アジド−１−シクロプロピルメチル−シクロブチルメチル）−２，４−ジクロロベンズアミドから実施例３について上に概説した手順を用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．０，８．３），６．２６（１Ｈ，ｓ，Ｎ−Ｈ），３．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．８），３．５８−３．４８（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．２８（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．７），０．７２−０．６２（１Ｈ，ｍ），０．５０−０．４６（２Ｈ，ｍ），０．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ４．９）；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３２７。
【０１２１】
トランス２，４−ジクロロ−Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−シクロブチルメチル］−ベンズアミド（化合物４）：
トランス２，４−ジクロロ−Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−シクロブチルメチル−ベンズアミド（化合物４）を、トランス−Ｎ−（３−アミノ−１−シクロプロピルメチル−シクロブチルメチル）−２，４−ジクロロベンズアミドから実施例３について上に概説した手順を用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．０，８．３），６．３０（１Ｈ，ｓ，Ｎ−Ｈ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６），４．０４−３．９４（１Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．０），２．９５−２．９１（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．４１（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．７６（４Ｈ，ｍ），１．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．７），１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．２），０．６８−０．６０（１Ｈ，ｍ），０．５１−０．４７（２Ｈ，ｍ），０．０８３−０．０２６（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３３。トランス位置化学をＮＯＳＥＹスペクトルに基づいて帰属させた。
【０１２２】
以下の化合物を適切なスルホニルまたはスルファモイルクロリド及びシスまたはトランスＮ−（３−アミノ−１−シクロプロピルメチル−シクロブチルメチル）−２，４−ジクロロベンズアミドを用い、実施例１〜４に概説した方法により製造した。
【０１２３】
【表１】
2009519231.tif 000019
【実施例５】
【０１２４】
トランス２−クロロ−Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−３−［メチル−（プロパン−１−スルホニル）−アミノ］−シクロブチルメチル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物５）
【０１２５】
【化２１】
2009519231.tif 000020
【０１２６】
３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−シクロブタンカルボニトリル：
３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（２．００ｇ，０．０２１５モル）をメタノール（１５０ｍＬ）及びジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に含む溶液に−７８℃で、青色が持続するまでオゾンを通気した。溶液中に酸素、次いで窒素を通気した後、ホウ水素化ナトリウム（４．１ｇ，０．１０８モル）を添加し、反応混合物を１２時間かけて周囲温度まで加温した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで２回再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、溶媒を蒸発させると、淡黄色液体（１．５３ｇ，７３％）が残った。これを更に精製することなり次ステップで使用した。
【０１２７】
水素化ナトリウム（油中６０％分散物）（１．２６ｇ，０．０３１５モル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に含む懸濁液を氷浴において冷却し、ここに３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボニトリルをＤＭ中に含む溶液（１５０ｍＬ）を１滴ずつ添加した。添加が完了したら、氷浴を外し、反応混合物を周囲温度で０．５時間撹拌した。ｐ−メトキシベンジルクロリド（４２５ｍＬ，０．０３１５モル）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（２．９１ｇ，０．００７９モル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に含む溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、淡黄色液体が残った。この液体を０〜５０％  酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるＨｏｒｉｚｏｎクロマトグラフィーシステム（シリカカラム）を用いて精製して、無色液体（２．９５ｇ，８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４），４．３５（２Ｈ，ｓ），４．００−３．９１（１Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），２．６７−２．５５（３Ｈ，ｍ），２．４２−２．３０（２Ｈ，ｍ）。
【０１２８】
１−シクロプロピルメチル−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−シクロブタンカルボニトリル：
３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−シクロブタンカルボニトリル（１．２０ｇ，５．５２ミリモル）及び臭化シクロプロピルメチル（０．６４２ｍＬ，６．６２ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に含む溶液を−７８℃で撹拌し、ここにカリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（トルエン中０．５Ｍ）（１３．２ｍＬ，６．６ミリモル）を１滴ずつゆっくり添加した。黄色溶液を１２時間かけて周囲温度までゆっくり加温した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、無色油状物が残った。この油状物を０〜４０％  酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるＨｏｒｉｚｏｎクロマトグラフィーシステム（シリカカラム）を用いて精製して、無色油状物（１．１４  ｇ，７６％）をシス及びトランス異性体の１：１混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２７−７．２１（２Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．７），４．３６（１Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｓ），４．２６（０．５Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ  ７．３），４．０６（０．５Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ  ７．３），３．８１（３Ｈ，ｓ），２．７９−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．４），１．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０），０．８４−０．７６（１Ｈ，ｍ），０．５７−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．２２−０．１６（２Ｈ，ｍ）。
【０１２９】
１−シクロプロピルメチル−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボニトリル：
１−シクロプロピルメチル−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−シクロブタンカルボニトリル（３５０ｍｇ，１．２９ミリモル）をアセトニトリル（２５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に含む溶液を撹拌し、氷冷しながら、ここに硝酸アンモニウムセリウム（３．５４ｇ，６．４６ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、周囲温度で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、反応混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、油状物が残った。この油状物を０〜４０％  酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるＨｏｒｉｚｏｎクロマトグラフィーシステム（シリカカラム）を用いて精製して、無色油状物（１４５ｍｇ，７４％）をシス及びトランス異性体の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．６２−４．５６（０．５Ｈ，ｍ），４．４１−４．３４（０．５Ｈ，ｍ），２．８９−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．９７（０．５Ｈ，ｓ，Ｏ−Ｈ），１．９３（０．５Ｈ，ｓ，Ｏ−Ｈ），１．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．２），１．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．８），０．８６−０．７８（１Ｈ，ｍ），０．６３−０．５３（２Ｈ，ｍ），０．２４−０．１８（２Ｈ，ｍ）。
【０１３０】
３−アミノ−１−シクロプロピルメチル−シクロブタンカルボニトリル：
１−シクロプロピルメチル−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボニトリル（１４５ｍｇ，０．９６ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ）中に含む溶液にメタンスルホニルクロリド（０．２２３ｍＬ，２．９ミリモル）を添加した。溶液を４８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、溶液を水、１０％  水性硫酸銅溶液で２回、水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、油状物（１９７ｍｇ）が残った。この油状物をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解し、アジ化ナトリウム（１１２ｍｇ，１．７２ミリモル）を添加した。反応混合物を５０℃で６時間加熱した後、８０℃で１２時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、油状物（１２９ｍｇ）が残った。この油状物をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、水（０．２００ｍＬ）及びトリフェニルホスフィン（５７４ｍｇ，２．１９ミリモル）を順次添加した。反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させた。残渣をメタノール（４×４０ｍＬ）、次いでメタノール中２Ｍ  アンモニア（４×４０ｍＬ）で溶離させるＳＣＸカートリッジ（２０ｇ）により精製して、無色油状物（８０ｍｇ，５５％）をシス及びトランス異性体の３：２混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．８０−３．７２（０．４Ｈ，ｍ），３．５６−３．４８（０．６Ｈ，ｍ），２．８５−２．８１（０．８Ｈ，ｍ），２．５８−２．５４（１．２Ｈ，ｍ），２．２６−２．２２（１．２Ｈ，ｍ），１．８２−１．７８（０．８Ｈ，ｍ），１．６５−１．６０（２Ｈ，ｍ），０．８６−０．７４（１Ｈ，ｍ），０．５９−０．５１（２Ｈ，ｍ），０．２４−０．１６（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝１５１。
【０１３１】
（３−アミノメチル−３−シクロプロピルメチル−シクロブチル）−メチル−アミドプロパン−１−スルホン酸のシス及びトランス異性体：
３−アミノ−１−シクロプロピルメチル−シクロブタンカルボニトリル（８０ｍｇ，０．５３ミリモル）及びトリエチルアミン（０．２２２ｍＬ，１．５９ミリモル）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）中に含む溶液を氷浴において冷却し、撹拌し、ここにプロピルスルホニルクロリド（０．１１９ｍＬ，１．０６ミリモル）を１滴ずつ添加した。氷浴を外し、反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。ジクロロメタン及び水を添加し、有機相を分離した。水性相をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、油状物（１２０ｍｇ）が残った。この油状物をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、水素化ナトリウム（油中１０％分散物）（４７ｍｇ，１．１８ミリモル）を１度に添加した。０．５時間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．０７３ｍＬ，１．１７ミリモル）を添加し、反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、油状物（１１４ｍｇ）が残った。この油状物をジエチルエーテル（２ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウムをジエチルエーテル中に含む溶液（１．０Ｍ）（０．８４ｍＬ，０．８４ミリモル）を１滴ずつ添加した後、反応混合物を１２時間かけて周囲温度まで加温した。次いで、飽和硫酸ナトリウム溶液を添加し、反応混合物を０．５時間撹拌した。固体硫酸ナトリウムを添加し、混合物を濾過し、濾液を蒸発させると、淡黄色液体が残った。この液体を０〜１０％  メタノール−ジクロロメタンで溶離させるＨｏｒｉｚｏｎクロマトグラフィーシステム（シリカカラム）を用いて精製して、
トランス異性体（１６ｍｇ）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．３５−４．２７（１Ｈ，ｍ），２．８６−２．８２（７Ｈ，ｍ），２．１２−２．０２（４Ｈ，ｍ），１．８５−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．７），１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５），０．６６−０．５６（１Ｈ，ｍ），０．５０−０．４６（２Ｈ，ｍ），０．０９−０．０５（２Ｈ，ｍ）、及びシス異性体（３０ｍｇ）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．４１−４．３３（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．８１（５Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｓ），２．１０−２．００（４Ｈ，ｍ），１．８４−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．６），１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．４），０．６６−０．５８（１Ｈ，ｍ），０．５１−０．４５（２Ｈ，ｍ），０．１２−０．０７（２Ｈ，ｍ）
を得た。
【０１３２】
トランス２−クロロ−Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−３−［メチル−（プロパン−１−スルホニル）−アミノ］−シクロブチルメチル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物５）：
塩化チオニル（１．５ｍＬ）中の２−クロロ−４−トリフルオロメチル安息香酸（３６．９ｍｇ，０．１６４ミリモル）を１時間還流加熱した。塩化チオニルを蒸発させ、残渣をトルエン（３×）と共沸させ、次いで２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドと共沸させた後、真空下で乾燥した。ベンゾイルクロリドをジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、トランス（３−アミノメチル−３−シクロプロピルメチル−シクロブチル）−メチル−アミドプロパン−１−スルホン酸（１５ｍｇ，０．０５４７ミリモル）及びトリエチルアミン（０．０３８ｍＬ，０．２７３ミリモル）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に含む撹拌溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した後、揮発性成分を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、油状物が残った。この油状物を０〜８０％  酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるＨｏｒｉｚｏｎクロマトグラフィーシステム（シリカカラム）を用いて精製して、無色油状物（２３ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０），６．２２（１Ｈ，ｓ），４．４０−４．３３（１Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．０），２．８８−２．８２（５Ｈ，ｍ），２．２０（４Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．７），１．８５−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．７），１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．４），０．７１−０．６５（１Ｈ，ｍ），０．５６−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．１３−０．０７（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８１。トランス位置化学をＮＯＳＥＹスペクトルに基づいて帰属させた。
【実施例６】
【０１３３】
シス２−クロロ−Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−３−［メチル−（プロパン−１−スルホニル）−アミノ］−シクロブチルメチル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物６）
【０１３４】
【化２２】
2009519231.tif 000021
【０１３５】
シス２−クロロ−Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−３−［メチル−（プロパン−１−スルホニル）−アミノ］−シクロブチルメチル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物６）を、シス（３−アミノメチル−３−シクロプロピルメチル−シクロブチル）−メチル−アミドプロパン−１−スルホン酸及び２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドから実施例５について上に概説した手順を用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０），６．２６（１Ｈ，ｓ），４．３７−４．３０（１Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．１），２．８５−２．７９（５Ｈ，ｍ），２．２３−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．１１（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．３），１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．４），０．７２−０．６５（１Ｈ，ｍ），０．５５−０．５１（２Ｈ，ｍ），０．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ５．０）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８１。シス位置化学をＮＯＳＥＹスペクトルに基づいて帰属させた。
【実施例７】
【０１３６】
トランス２−クロロ−Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−３−［（プロパン−１−スルホニルメチル）−  シクロブチルメチル］−］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物７）：
【０１３７】
【化２３】
2009519231.tif 000022
【０１３８】
３−ヒドロキシメチル−シクロブタンカルボニトリル：
３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（１８．６ｇ，０．２０モル）をＴＨＦ（８００ｍＬ）中に含む溶液を氷浴において冷却し、撹拌し、ここに９−ＢＢＮをＴＨＦ中に含む溶液（０．５Ｍ）（４８０ｍＬ，０．２４モル）を１時間かけて添加した。反応混合物を０．２５時間撹拌した後、氷浴を外し、撹拌を更に４時間続けた。過ホウ酸ナトリウム（９２．３ｇ）を水（１０００ｍＬ）中に含む懸濁液を始めゆっくり添加した後、１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をジエチルエーテル（３×）で洗浄した。濾液をジエチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発すると、油状物が残った。この油状物を２０〜１００％  酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるＨｏｒｉｚｏｎクロマトグラフィーシステム（シリカカラム）を用いて精製して、無色油状物（１４．９ｇ，６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６７−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．０７（０．３Ｈ，ｍ），３．０６−２．９６（０．７Ｈ，ｍ），２．７７−２．６９（０．３Ｈ，ｍ），２．６２−２．５１（０．７Ｈ，ｍ），２．５１−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．１９（２Ｈ，ｍ）。
【０１３９】
３−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−シクロブタンカルボニトリル：
水素化ナトリウム（油中６０％分散物）（１．１６ｇ，０．０２９０モル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に含む懸濁液を氷浴において冷却し、ここに３−ヒドロキシメチル−シクロブタンカルボニトリル（１．６４ｇ，１４．５ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に含む溶液を１滴ずつ添加した。添加が完了したら、氷浴を外し、反応混合物を周囲温度で０．５時間撹拌した。ｐ−メトキシベンジルクロリド（３．９２ｍＬ，０．０２９０モル）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（２．６８ｇ，０．００７３モル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に含む溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、淡黄色液体が残った。この液体を５〜１００％  酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるフラッシュクロマトグラフィー（シリカカラム）により精製して、無色液体（２．９５ｇ，８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４），６．９０−６．８８（２Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ３．８），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．４２（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．７），３．４０（１．２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．１），３．１４−３．０５（０．４Ｈ，ｍ），３．０２−２．９２（０．６Ｈ，ｍ），２．８１−２．７１（０．４Ｈ，ｍ），２．６５−２．５４（０．６Ｈ，ｍ），２．４８−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．１７（２Ｈ，ｍ）。
【０１４０】
１−シクロプロピルメチル−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−シクロブタンカルボニトリル：
３−（メトキシ−ベンジルオキシメチル）−シクロブタンカルボニトリル（１．２３ｇ，５．３２ミリモル）及び臭化シクロプロピルメチル（０．６２ｍｌ，６．３９ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中に含む溶液を−７８℃で撹拌し、ここにカリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（トルエン中０．５Ｍ）（１２．８ｍｌ，６．４ミリモル）をゆっくり１滴ずつ添加した。黄色溶液を１２時間かけて周囲温度までゆっくり加温した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、無色油状物が残った。この油状物を５〜５０％  酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるＨｏｒｉｚｏｎクロマトグラフィーシステム（シリカカラム）を用いて精製して、トランス異性体（０．１６ｇ）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５），４．４３（２Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．５），２．９０−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．０２−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．９），０．８１−０．７３（１Ｈ，ｍ），０．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．１），０．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ５．１）、シスとトランス異性体の混合物（０．３７ｇ）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．７），６．８８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．９，８．６），４．４５（１Ｈ，ｓ），４．４３（１Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５），３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．５），２．９０−２．８２（０．５Ｈ，ｍ），２．６７−２．５９（０．５Ｈ，ｍ），２．５６−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．０４−１．９７（１Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．８），１．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０），０．８６−０．７２（１Ｈ，ｍ），０．５７−０．４９（２Ｈ，ｍ），０．２２−０．１４（２Ｈ，ｍ）、及びシス異性体（０．４６ｇ）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．７），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５），４．４５（２Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５），２．６６−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．２１（２Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．７），０．８５−０．７７（１Ｈ，ｍ），０．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．１），０．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ５．１）
を得た。
【０１４１】
１−シクロプロピルメチル−３−ヒドロキシメチル−シクロブタンカルボニトリル：
シス及びトランス１−シクロプロピルメチル−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−シクロブタンカルボニトリルの混合物（９３６ｍｇ，３．２８ミリモル）をアセトニトリル（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中に含む溶液を撹拌し、氷冷しながら、ここに硝酸アンモニウムセリウム（９．００ｇ，１６．４ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、周囲温度で１６時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、蒸発させると、油状物が残った。この油状物を２０〜１００％  酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるフラッシュクロマトグラフィー（シリカカラム）により精製して、無色油状物（４７９ｍｇ，８８％）をシス及びトランス異性体の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．７０（１．２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．４），３．５８（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．５），２．９１−２．７３（０．４Ｈ，ｍ），２．６５−２．５１（１．４Ｈ，ｍ），２．３９−２．３５（１．２Ｈ，ｍ），２．３２−２．２２（１．２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．３，４．４），２．０４−１．９８（０．８Ｈ，ｍ），１．７１（１．２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．８），１．６１（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．９），０．９５−０．７５（１Ｈ，ｍ），０．６２−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．２７−０．１５（２Ｈ，ｍ）。
【０１４２】
１−シクロプロピルメチル−３−プロピルスルファニルメチル−シクロブタンカルボニル：
１−シクロプロピルメチル−３−ヒドロキシメチル−シクロブタンカルボニトリル（３４２ｍｇ，２．０７ミリモル）をピリジン（７ｍＬ）中に含む溶液を氷浴において冷却し、ここにメタンスルホニルクロリド（０．１７６ｍＬ，２．２７ミリモル）を添加した。氷浴を外し、溶液を２時間撹拌した。ピリジンを除去するために反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、油状物が残った。この油状物をＤＭＦ（７ｍＬ）中に溶解し、ナトリウムプロパンチオレート（１．０２ｇ，１０．４ミリモル）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物をジエチルエーテルと水に分配した。有機相を分離し、水性相をジエチルエーテルで２回再抽出した。合わせた有機相を水（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、油状物が残った。この油状物を１０〜１００％  ジクロロメタン−ヘキサンで溶離させるＨｏｒｉｚｏｎクロマトグラフィーシステム（シリカカラム）を用いて精製して、無色液体（０．３８１ｇ，８２％）をシスとトランス異性体の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．８７−２．７５（０．４Ｈ，ｍ），２．６７−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．４４（３．４Ｈ，ｍ），２．３５−２．２５（２．４Ｈ，ｍ），１．８７−１．８１（０．８Ｈ，ｍ），１．６６（１．２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．８），１．６１−１．５４（２．８Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．３），０．８４−０．７３（１Ｈ，ｍ），０．５６−０．４９（２Ｈ，ｍ），０．２２−０．１４（２Ｈ，ｍ）。
【０１４３】
１−シクロプロピルメチル−３−（プロパン−１−スルホニルメチル）−シクロブタンカルボニトリル：
１−シクロプロピルメチル−３−プロピルスルファニルメチル−シクロブタンカルボニトリル（３８１ｍｇ，１．７１ミリモル）をアセトン（１２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中に含む溶液にオキソン（３．１５ｇ，５．１２ミリモル）を添加した。反応混合物を１．５時間還流加熱した。周囲温度まで冷却した後、応混合物を２Ｎ  炭酸ナトリウム溶液で中和し、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、油状物（４１５ｍｇ，９５％）が残った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．２１−３．１７（１．６Ｈ，ｍ），３．０８−３．００（１．４Ｈ，ｍ），２．９５−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．７９（０．８Ｈ，ｍ），２．５７−２．４５（２．４Ｈ，ｍ），２．１０−２．０４（０．８Ｈ，ｍ），１．９４−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．７４（１．２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．８），１．６３（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．９），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．４），０．８８−０．７６（１Ｈ，ｍ），０．６１−０．５３（２Ｈ，ｍ），０．２７−０．１７（２Ｈ，ｍ）。
【０１４４】
シス及びトランス１−シクロプロピルメチル−３−（プロパン−１−スルホニルメチル−シクロブチル）−メチルアミン：
１−シクロプロピルメチル−３−（プロパン−１−スルホニルメチル）−シクロブタンカルボニトリル（４１５ｍｇ，１．６２ミリモル）をジエチルエーテル（８ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウムをジエチルエーテル中に含む溶液（１．０Ｍ）（３．２５ｍＬ，３．２５ミリモル）を１滴ずつ添加した後、反応混合物を１２時間かけて周囲温度まで加温した。次いで、飽和硫酸ナトリウム溶液を添加し、反応混合物を０．５時間撹拌した。固体硫酸ナトリウムを添加し、混合物を濾過し、濾液を蒸発させると、淡黄色液体が残った。この液体を７〜１０％  メタノール中２Ｍ  アンモニア−ジクロロメタンで溶離させるＨｏｒｉｚｏｎクロマトグラフィーシステム（シリカカラム）を用いて精製して、トランス異性体（１０９ｍｇ）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．１），２．８９−２．７９（５Ｈ，ｍ），２．１５−２．１１（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．６），１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．４），０．６２−０．５４（１Ｈ，ｍ），０．４９−０．４３（２Ｈ，ｍ），０．０９−０．０２（２Ｈ，ｍ）、及びシス異性体（１２９ｍｇ）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０），２．９０−２．８４（３Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｓ），２．１６−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．８），１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．４），０．６７−０．５９（１Ｈ，ｍ），０．５１−０．４５（２Ｈ，ｍ），０．１０−０．０３（２Ｈ，ｍ）を得た。シス及びトランス位置化学を化合物７及び８のＮＯＳＥＹスペクトルに基づいて帰属させた。
【０１４５】
トランス２−クロロ−Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−３−［（プロパン−１−スルホニルメチル）−シクロブチルメチル］−］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物７）：
塩化チオニル（５ｍＬ）中の２−クロロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（１１８ｍｇ，０．５２５ミリモル）を１時間還流加熱した。塩化チオニルを蒸発させ、残渣をトルエン（３×）と共沸させた後、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドを真空下で乾燥した。ベンゾイルクロリドをジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、トランス１−シクロプロピルメチル−３−（プロパン−１−スルホニルメチル−シクロブチル）−メチルアミン（６８ｍｇ，０．２６２ミリモル）及びトリエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．７９ミリモル）をジクロロメタン（６ｍＬ）中に含む撹拌溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した後、揮発性成分を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、油状物が残った。この油状物を１０〜９０％  酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるＨｏｒｉｚｏｎクロマトグラフィーシステム（シリカカラム）を用いて精製して、油状物（８８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ８．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．７，Ｎ−Ｈ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．８），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．９），３．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．９），３．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １３．５），２．９７−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ  １０．６），１．７６−１．６２（４Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５），０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．４），０．７１−０．６３（１Ｈ，ｍ），０．４１−０．３６（２Ｈ，ｍ），０．０６−０．０１（２Ｈ，ｍ）。トランス位置化学をＮＯＳＥＹスペクトルに基づいて帰属させた。
【実施例８】
【０１４６】
シス２−クロロ−Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−３−［（プロパン−１−スルホニルメチル）−シクロブチルメチル］−］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物８）
【０１４７】
【化２４】
2009519231.tif 000023
【０１４８】
シス２−クロロ−Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−３−［（プロパン−１−スルホニルメチル）−シクロブチルメチル］−］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物８）をシス１−シクロプロピルメチル−３−（プロパン−１−スルホニルメチル−シクロブチル）−メチルアミン及び２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドから実施例７について上に概説した手順を用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ８．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．９，Ｎ−Ｈ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．７），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．９），３．３４−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．３），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．８），２．７２−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．０１−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ  １０．６），１．６９−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．４５（２Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．４），０．７６−０．６８（１Ｈ，ｍ），０．４４−０．３８（２Ｈ，ｍ），０．１２−０．０８（２Ｈ，ｍ）。シス位置化学をＮＯＳＥＹスペクトルに基づいて帰属させた。
【実施例９】
【０１４９】
シス及びトランスＮ−［１−シクロプロピルメチル−３−［（プロパン−１−スルホニルメチル）−シクロブチルメチル］−］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（化合物９）
【０１５０】
【化２５】
2009519231.tif 000024
【０１５１】
３−プロピルスルファニルメチル−シクロブタンカルボニトリル：
３−ヒドロキシメチル−シクロブタンカルボニトリル（７．５０ｇ，０．０６７５モル）をピリジン（１００ｍＬ）中に含む溶液を氷浴において冷却し、ここにメタンスルホニルクロリド（５．８ｍＬ，０．０７５モル）を添加した。氷浴を外し、溶液を２時間撹拌した。ピリジンを除去するために反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、油状物が残った。この油状物をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、ナトリウムプロパンチオレート（３３．１ｇ，０．３３７モル）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物をジエチルエーテルと水に分配した。有機相を分離し、水性相をジエチルエーテル（４×）で再抽出した。合わせた有機相を水（５×）、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、油状物が残った。この油状物を１２〜１００％  ジクロロメタン−ヘキサンで溶離させるＨｏｒｉｚｏｎクロマトグラフィーシステム（シリカカラム）を用いて精製して、無色液体（９．１ｇ，８０％）をシスとトランス異性体の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．１０−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．４３（７Ｈ，ｍ），２．２０−２．０６（２Ｈ，ｍ），１，６３−１．５５（２Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．３）。
【０１５２】
１−シクロプロピルメチル−３−プロピルスルファニルメチル−シクロブタンカルボニトリル：
３−プロピルスルファニルメチル−シクロブタンカルボニトリル（９．１ｇ，０．０５３８モル）及びシクロプロピルメチルブロミド（６．３５ｍＬ，０．０６４５モル）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中に含む溶液を−７８℃で撹拌し、ここにカリウムゾス（トリメチルシリル）アミド溶液（トルエン中０．５Ｍ）（１２９ｍＬ，０．０６４５モル）を１滴ずつゆっくり添加した。黄色溶液を１２時間かけて周囲温度までゆっくり加温した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、無色油状物が残った。この油状物を７〜５０％  酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるＨｏｒｉｚｏｎクロマトグラフィーシステム（シリカカラム）を用いて精製して、無色油状物（８．８ｇ，７３％）をシスとトランス異性体の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．８２−２．２６（８．５Ｈ，ｍ），１．８８−１．８４（０．５Ｈ，ｍ），１．６９−１．５２（４Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．８），０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．３），０．８７−０．７５（１Ｈ，ｍ），０．５９−０．５１（２Ｈ，ｍ），０．２４−０．１６（２Ｈ，ｍ）。
【０１５３】
１−シクロプロピルメチル−（３−プロパン−１−スルホニルメチル）−シクロブタンカルボニトリル：
１−シクロプロピルメチル−３−（プロパン−１−スルホニルメチル）−シクロブタンカルボニトリルを１−シクロプロピルメチル−３−プロピルスルファニルメチル−シクロブタンカルボニトリルから実施例７について上に概説した手順を用いて合成した。
【０１５４】
シス及びトランスＣ−１−［シクロプロピルメチル−３−（プロパン−１−スルホニルメチル）−シクロブチル］−メチルアミン：
１−シクロプロピルメチル−３−（プロパン−１−スルホニルメチル）−シクロブタンカルボニトリル（２．０ｇ，７．８３ミリモル）をＴＨＦ（８０ｍＬ）中に含む溶液を氷浴において冷却し、撹拌し、ここにボラン−ＴＨＦ複合体（４７ｍＬ，４７ミリモル）を１滴ずつ添加した。添加が完了したら、反応混合物を周囲温度まで加温し、１２時間撹拌した。反応混合物を氷浴において冷却されているメタノールにカニューレを介して１滴ずつ添加した。添加が完了したら、濃塩酸（３．５ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＳＣＸカートリッジを用いてメタノール（３×）、メタノール中２Ｍ  アンモニア（４×）で溶離させて精製して、無色油状物（１．７０ｇ，８４％）をシス及びトランス異性体の２：１混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．０９−３．０７（２Ｈ，ｍ），２．８９−２．６９（５Ｈ，ｍ），２．１６−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．４８（１．４Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５），１．３４（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．７），１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．４），０．６８−０．５４（１Ｈ，ｍ），０．５０−０．４４（２Ｈ，ｍ），０．１０−０．０２（２Ｈ，ｍ）。
【０１５５】
シス及びトランスＮ−［１−シクロプロピルメチル−３−［（プロパン−１−スルホニルメチル）−シクロブチルメチル］−］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（化合物９）：
Ｃ−［１−シクロプロピルメチル−３−（プロパン−１−スルホニルメチル）−シクロブチル］−メチルアミン（２５０ｍｇ，０．９６４ミリモル）及びトリエチルアミン（０．１６１ｍＬ，１．１６ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に含む溶液に２−メチル−６−トリフルオロメチルニコチノイルクロリド（２５９ｍｇ，１．１６ミリモル）をジクロロメタン（４ｍＬ）中に含む溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。揮発性成分を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、油状物が残った。この油状物を５０％  酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるＨｏｒｉｚｏｎクロマトグラフィーシステム（シリカカラム）を用いて精製して、
トランス異性体（１５ｍｇ）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．９），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．８），５．９６（１Ｈ，ｓ，Ｎ−Ｈ），３．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．１），３．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．４），２．９８−２．８６（３Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．２６−２．２２（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．８１（４Ｈ，ｍ），１．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．７），１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．４），０．７１−０．６１（１Ｈ，ｍ），０．５４−０．４８（２Ｈ，ｍ），０．０９−０．０４（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４７、及び３：２  シス：トランス異性体混合物（２２５ｍｇ）及びシス異性体（１０７ｍｇ）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．９），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５），５．９２（１Ｈ，ｓ，Ｎ−Ｈ），３．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．１），３．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．３），２．９８−２．８６（３Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．２６−２．１８（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．８２（４Ｈ，ｍ），１．５５−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．４），０．７２−０．６６（１Ｈ，ｍ），０．５６−０．５２（２Ｈ，ｍ），０．１４−０．０８（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４７
を得た。シス及びトランス位置化学をＮＯＳＥＹスペクトルに基づいて帰属させた。
【０１５６】
以下の化合物を適切な酸クロリドを用い、実施例７〜９に概説した方法により製造した。
【０１５７】
【表２】
2009519231.tif 000025
2009519231.tif 000026
2009519231.tif 000027
2009519231.tif 000028
【実施例１０】
【０１５８】
シス２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピルメタンスルホニルメチル−１−シクロプロピルメチル−シクロブチルメチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物１０）
【０１５９】
【化２６】
2009519231.tif 000029
【０１６０】
シス１−シクロプロピルメチル−３−ヒドロキシメチル−シクロブタンカルボニトリル：
シス１−シクロプロピルメチル−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−シクロブタンカルボニトリル（合成について実施例７参照）（６３８ｍｇ，２．２４ミリモル）をアセトニトリル（４０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中に含む溶液を撹拌し、氷冷しながら硝酸アンモニウムセリウム（３．６８ｇ，６．７２ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、周囲温度で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、反応混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、油状物が残った。この油状物を５〜６５％  酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるＨｏｒｉｚｏｎクロマトグラフィー（シリカカラム）により精製して、無色油状物（３４６ｍｇ，９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．４），２．６５−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．２７（２Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．８），０．９１−０．８１（１Ｈ，ｍ），０．６１−０．５７（２Ｈ，ｍ），０．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ５．１）。
【０１６１】
シス１−シクロプロピルメチル−３−シクロプロピルメチルスルファニルメチル−シクロブタンカルボニトリル：
シス１−シクロプロピルメチル−３−ヒドロキシメチル−シクロブタンカルボニトリル（１５０ｍｇ，０．９１ミリモル）をピリジン（３ｍＬ）中に含む溶液を氷浴において冷却し、ここにメタンスルホニルクロリド（０．０７７ｍＬ，０．９９ミリモル）を添加した。氷浴を外し、溶液を２時間撹拌した。ピリジンを除去するために反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を１０％  水性硫酸銅溶液で２回、ブラインで２回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、メシレートが油状物として残った。
水素化ナトリウム（油中６０％分散物）（２００ｍｇ，５．０ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む懸濁液を氷浴において冷却し、ここにチオ酢酸（０．３２５ｍＬ，４．５５ミリモル）を添加した。氷浴を外し、反応混合物を周囲温度で０．２５時間撹拌した後、氷浴において再冷却した。メシレートをＴＨＦ中に含む溶液（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した後、ジエチルエーテルと水に分配した。有機相を分離し、水性相をジエチルエーテルで２回再抽出した。合わせた有機相をブラインで２回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、橙色油状物（２５７ｍｇ）が残った。この油状物をメタノール（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中に溶解した。シクロプロピルメチルブロミド（０．３５４ｍＬ，３．６ミリモル）及び水酸化リチウム（８８ｍｇ，３．６ミリモル）を順次添加し、反応混合物を１２時間撹拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、油状物が残った。この油状物を５〜４５％  酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるＨｏｒｉｚｏｎクロマトグラフィー（シリカカラム）により精製して、無色油状物（９５ｍｇ，４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．６），２．５９−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．４），２．３８−２．２８（４Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．８），１．０１−０．９０（１Ｈ，ｍ），０．８９−０．７７（１Ｈ，ｍ），０．６０−０．５２（４Ｈ，ｍ），０．２４−０．１６（４Ｈ，ｍ）。
【０１６２】
シス３−シクロプロピルメタンスルホニルメチル−１−シクロプロピルメチル−シクロブタンカルボニトリル：
シス３−シクロプロピルメタンスルホニルメチル−１−シクロプロピルメチル−シクロブタンカルボニトリルを、シス１−シクロプロピルメチル−３−シクロプロピルメチルスルファニルメチル−シクロブタンカルボニトリルから実施例７について上に概説した手順を用いてオキソンで酸化することにより合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．４），３．１０−３．０２（１Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７，２），２．５７−２．４７（４Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．８），１．２２−１．１２（１Ｈ，ｍ），０．９５−０．７５（３Ｈ，ｍ），０．６０−０．５４（２Ｈ，ｍ），０．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ５．３），０．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ５．１）。
【０１６３】
シスＣ（３−シクロプロピルメタンスルホニルメチル−１−シクロプロピルメチル−シクロブチル）−メチルアミン：
シスＣ−（３−シクロプロピルメタンスルホニルメチル−１−シクロプロピルメチル−シクロブチル）−メチルアミンを、シス３−シクロプロピルメタンスルホニルメチル−１−シクロプロピルメチル−シクロブタンカルボニトリルから実施例７について上に概説した手順を用いて水素化アルミニウムリチウムで還元することにより合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．４），２．９４−２．８４（７Ｈ，ｍ），２．２３−２．１３（２Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ  １０．９），１．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５），１．１９−１．１３（１Ｈ，ｍ），０．７７−０．７１（２Ｈ，ｍ），０．６９−０．５５（１Ｈ，ｍ），０．５１−０．４５（２Ｈ，ｍ），０．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ５．３），０．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ４．９）；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２７２。
【０１６４】
シス２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピルメタンスルホニルメチル−１−シクロプロピルメチル−シクロブチルメチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物１０）：
シス２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピルメタンスルホニルメチル−１−シクロプロピルメチル−シクロブチルメチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物１０）を、シスＣ−（３−シクロプロピルメタンスルホニルメチル−１−シクロプロピルメチル−シクロブチル）−メチルアミン及び２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドから実施例７について上に概説した手順を用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．８），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０），６．２７（１Ｈ，ｓ，Ｎ−Ｈ），３．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．１），３．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．３），２．９８−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．１），２．２９−２．２１（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５），１．２１−１．１１（１Ｈ，ｍ），０．７８−０．６６（３Ｈ，ｍ），０．５４−０．４７（２Ｈ，ｍ），０．４１−０．３７（２Ｈ，ｍ），０．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ４．９）；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４７８。シス位置化学をＮＯＳＥＹスペクトルに基づいて帰属させた。
【実施例１１】
【０１６５】
トランス２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピルメタンスルホニルメチル−１−シクロプロピルメチル−シクロブチルメチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物１１）
【０１６６】
【化２７】
2009519231.tif 000030
【０１６７】
トランス２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピルメタンスルホニルメチル−１−シクロプロピルメチル−シクロブチルメチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物１１）を、トランス１−シクロプロピルメチル−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−シクロブタンカルボニトリル（合成について実施例７参照）から実施例１０について上に概説した手順を用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０），６．２２（１Ｈ，ｓ，Ｎ−Ｈ），３．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．９），３．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．４），２．９９−２．９２（１Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．１），２．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ  １０．７），１．９１−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．６），１．２０−１．１２（１Ｈ，ｍ），０．７６（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．３），０．７１−０．６１（１Ｈ，ｍ），０．５４−０．４８（２Ｈ，ｍ），０．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ５．２），０．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ４．９）。トランス位置化学をＮＯＳＥＹスペクトルに基づいて帰属させた。
【実施例１２】
【０１６８】
トランスＮ−（３−シクロプロピルメタンスルホニルメチル−１−シクロプロピルメチル−シクロブチルメチル）−２−メチル−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（化合物１２）
【０１６９】
【化２８】
2009519231.tif 000031
【０１７０】
トランスＮ−（３−シクロプロピルメタンスルホニルメチル−１−シクロプロピルメチル−シクロブチルメチル）−２−メチル−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（化合物１２）を、トランス１−シクロプロピルメチル−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−シクロブタンカルボニトリル（合成について実施例７参照）から実施例１０について上に概説した手順を用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．８），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．８），５．９２（１Ｈ，ｓ，Ｎ−Ｈ），３．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．０），３．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．８），３．０１−２．９１（１Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．３），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．２７−２．２３（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．７），１．２０−１．１２（１Ｈ，ｍ），０．７７（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．４），０．７０−０．６３（１Ｈ，ｍ），０．５４−０．４８（２Ｈ，ｍ），０．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ５．２），０．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ４．９）；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４５９。トランス位置化学を化合物１１のＮＯＳＥＹスペクトルに基づいて帰属させた。
【実施例１３】
【０１７１】
Ｎ−｛１−［１−シクロプロピルメチル−３−（プロパン−１−スルホニルメチル）−シクロブチル］−エチル｝−２−メトキシ−４−メチル−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（化合物１３）
【０１７２】
【化２９】
2009519231.tif 000032
【０１７３】
１−（１−シクロプロピルメチル−３−プロピルスルファニルメチル−シクロブチル）−エチルアミン：
１−シクロプロピルメチル−３−プロピルスルファニルメチル−シクロブタンカルボニトリル（合成について実施例９参照）（５．１５ｇ，２３．０５ミリモル）をトルエン（３０ｍＬ）中に溶解し、臭化メチルマグネシウム溶液（トルエン／ＴＨＦ中１．４Ｍ）（２４．７ｍＬ，３４．６ミリモル）を添加した。反応物を４時間還流加熱した。氷浴において冷却した後、メタノール（３０ｍＬ）を添加し、反応混合物を０．２５時間撹拌した。ホウ水素化ナトリウム（０．９２ｇ，２４．４ミリモル）を添加し、氷浴を外した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した後、１Ｎ  塩酸（６９ｍＬ，６９ミリモル）で注意深くクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、油状物が残った。この油状物をメタノール中０〜２０％  ２Ｍ  アンモニア−ジクロロメタンで溶離させるＨｏｒｉｚｏｎクロマトグラフィー（シリカカラム）により精製して、異性体の３：１混合物（３．８９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ３．２２（０．２５Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．６），３．１０（０．７５Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．６），２．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．６），２．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．２），２．４０−２．３４（０．７５Ｈ，ｍ），２．３１−２．２３（０．２５Ｈ，ｍ），２．１３−２．０３（０．５Ｈ，ｍ），１．９８−１．８８（１．５Ｈ，ｍ），１．６９−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．４３（３Ｈ，ｍ），１．３４−１．１８（１Ｈ，ｍ），１．０６（０．７５Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．６），０．９６（２．２５Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．６），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．３），０．８１−０．６５（１Ｈ，ｍ），０．５０−０．４４（２Ｈ，ｍ），０．１３−０．０５（２Ｈ，ｍ）。
【０１７４】
Ｎ−［１−（１−シクロプロピルメチル−３−プロピルスルファニルメチル−シクロブチル）−エチル］−２−メトキシ−４−メチル−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド：
塩化チオニル（３ｍＬ）中の２−メトキシ−４−メチル−６−トリフルオロメチル−ニコチン酸（２８９ｍｇ，１．２３ミリモル）を１時間還流加熱した。塩化チオニルを蒸発させ、残渣をトルエン（３×）と共沸させた後、２−メトキシ−４−メチル−６−トリフルオロメチル−ニコチノイルクロリドを真空下で乾燥した。ニコチノイルクロリドをジクロロメタン（４ｍＬ）中に溶解し、１−（１−シクロプロピルメチル−３−プロピルスルファニルメチル−シクロブチル）−エチルアミン（１００ｍｇ，０．４１ミリモル）及びトリエチルアミン（０．２９ｍＬ，２．１ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に含む撹拌溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した後、揮発性成分を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、油状物が残った。この油状物を０〜６０％  酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるＨｏｒｉｚｏｎクロマトグラフィーシステム（シリカカラム）を用いて精製して、油状物（１３８ｍｇ，７３％）を異性体の３：１混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１４（１Ｈ，ｓ），６．１８−６．１２（１Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｈ），４．５８−４．３５（１Ｈ，ｍ），３．９８（２．２５Ｈ，ｓ），３．９７（０．７５Ｈ，ｓ），２．６３−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．４２（６Ｈ，ｍ），２．２４−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．５３（３Ｈ，ｍ），１．４９−１．３１（１Ｈ，ｍ），１．２０（０．７５Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．３），１．１１（２．２５Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．７），１．００−０．９４（３Ｈ，ｍ），０．８１−０．６９（１Ｈ，ｍ），０．５８−０．４０（２Ｈ，ｍ），０．１９−０．０９（２Ｈ，ｍ）。
【０１７５】
Ｎ−｛１−［１−シクロプロピルメチル−３−（プロパン−１−スルホニルメチル）−シクロブチル］−エチル｝−２−メトキシ−４−メチル−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（化合物１３）：
Ｎ−［１−（１−シクロプロピルメチル−３−プロピルスルファニルメチル−シクロブチル）−エチル］−２−メトキシ−４−メチル−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（１３８ｍｇ，０．３０ミリモル）をアセトン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に含む溶液にオキソン（５５５ｍｇ，０．９０ミリモル）を添加した。反応混合物を１．５時間還流加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を２Ｎ  炭酸ナトリウム溶液で中和し、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、油状物が残った。この油状物を５〜６０％  酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるＨｏｒｉｚｏｎクロマトグラフィーシステム（シリカカラム）を用いて精製して、油状物（１００ｍｇ，６８％）を異性体の３：１混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１５（１Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．３，Ｎ−Ｈ），４．６４−４．５８（０．２５Ｈ，ｍ），４．４５−４．３９（０．７５Ｈ，ｍ），４．００−３．９７（３Ｈ，ｍ），３．１０−３．０８（２Ｈ，ｍ），２．９４−２．８６（３Ｈ，ｍ），２．４５−２．４２（３Ｈ，ｍ），２．３０−２．１８（２Ｈ，ｍ），１．９７−１．８３（４Ｈ，ｍ），１．６９−１．６２（０．７５Ｈ，ｍ），１．４９−１．３１（１．２５Ｈ，ｍ），１．２３−１．１９（０．７５Ｈ，ｍ），１．１２−１．０６（５．２５Ｈ，ｍ），０．８１−０．６９（１Ｈ，ｍ），０．６１−０．５３（１Ｈ，ｍ），０．４９−０．４５（１Ｈ，ｍ），０．２０−０．１０（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４９１。
【０１７６】
以下の化合物を適切な酸クロリドを用い、実施例１３に概説した方法により製造した。
【０１７７】
【表３】
2009519231.tif 000033
【実施例１４】
【０１７８】
２，４−ジクロロ−Ｎ−［１−ピペリジン−１−イル−３−（プロパン−１−スルホニルメチル）−シクロブチルメチル］−ベンズアミド（化合物１４）
【０１７９】
【化３０】
2009519231.tif 000034
【０１８０】
３−［（ベンジルオキシ）メチル］−２，２−ジクロロシクロブタノン：
アリルベンジルエーテル（１０．４ｍＬ，６７．５ミリモル）及び亜鉛−銅対（１７．６ｇ，２７０ミリモル）を無水エーテル（１５０ｍＬ）中に含む懸濁液を激しく撹拌し、ここにトリクロロアセチルクロリド（１５．１ｍＬ，１３５ミリモル）を１，２−ジメトキシエタン（１４．０ｍＬ，１３５ミリモル）及びエーテル（１００ｍＬ）中に含む溶液を０．５時間かけて添加した。次いで、混合物を１２時間還流加熱した。固体を濾過により集め、エーテルで２回洗浄した。濾液を蒸発させた。残渣をヘキサン（３００ｍＬ）中に排出し、（亜鉛塩を除去するために）濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させて、橙色油状物（１５ｇ，５７．９ミリモル）を得た。これを更に精製することなく次ステップで使用した。
【０１８１】
３−［（ベンジルオキシ）］メチルシクロブタノン：
３−［（ベンジルオキシ）メチル］−２，２−ジクロロシクロブタノン（１５ｇ，５７．９ミリモル）をメタノール（１５０ｍＬ，ＮＨ４Ｃｌで飽和）中に溶解した。亜鉛（７．５７ｇ，１１６ミリモル）を０．５時間かけて少しずつ添加し、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。固体を濾過により集め、エーテルで洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣を水（１００ｍＬ）とエーテル（２５０ｍＬ）に分配した。エーテル層をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、黄色液体が生じた。この粗な液体を１０％  酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるクロマトグラフィー（シリカカラム）にかけて、無色液体（４．０ｇ）を得た。これを更に精製することなく次ステップで使用した。
【０１８２】
３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−ピペリジン−１−イルシクロブタンカルボニトリル：
ピペリジン（０．９９ｍｌ，９．９９ミリモル）を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に含む溶液を０℃で撹拌し、ここにシアン化ナトリウム（０．４９ｇ，９．９９ミリモル）を添加した。３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロブタノン（１．９ｇ，９．９９ミリモル）をメタノール（２０ｍＬ）中に含む溶液を０．５時間かけて１滴ずつ添加した。添加が完了したら、混合物を周囲温度まで加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に注ぎ、混合物を炭酸ナトリウム溶液（２Ｎ）で注意深く中和した。水性相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、無色液体（２．８ｇ）が生じた。これを更に精製することなく次ステップで使用した。
【０１８３】
１−｛３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−ピペリジン−１−イルシクロブチル｝メタンアミン：
水素化アルミニウムリチウムの懸濁液（エーテル中１．０Ｍ溶液）（２０ｍＬ，２０ミリモル）を−７８℃で撹拌し、ここに３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−ピペリジン−１−イルシクロブタンカルボニトリル（２．８ｇ，９．８５ミリモル）をエーテル（２０ｍＬ）中に含む溶液を２０分間かけて添加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、周囲温度まで加温し、３時間撹拌した。生じた混合物を氷浴を用いて冷却し、水（１ｍｌ）、次に１５％  水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ）、最後に水（１．０ｍＬ）を添加した。生じた白色顆粒状沈澱を濾過し、固体をジエチルエーテルで２回洗浄した。濾液を蒸発させて、無色油状物（２．８ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２８９。
【０１８４】
Ｎ−（３−ベンジルオキシメチル−１−ピペリジン−１−イル−シクロブチルメチル）−２，４−ジクロロ−ベンズアミド：
１−｛３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−ピペリジン−１−イルシクロブチル｝メタンアミン（１．５ｇ，５．２０ミリモル）及びＮ−エチルイソプロピルアミン（１．０８ｍＬ，６．２４ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に含む０℃溶液に２，４−ジクロロベンゾイルクロリド（０．８ｍＬ，５．７２ミリモル）を１滴ずつ添加し、溶液を撹拌しながら３時間で周囲温度まで加温した。水（４ｍＬ）を添加し、反応物を１０分間撹拌した後、ＰＴＦＥフリットに通した。有機相を集め、蒸発させて、淡橙色油状物（２．２ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６１：３６３（３：２）。
【０１８５】
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−１−ピペリジン−１−イル−シクロブチルメチル）−ベンズアミド：
Ｎ−（３−ベンジルオキシメチル−１−ピペリジン−１−イル−シクロブチルメチル）−２，４−ジクロロ−ベンズアミド（２．２ｇ，４．７７ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に含む溶液に０℃でヨウ化トリメチルシリル（３．３９ｍＬ，２３．８ミリモル）を添加し、溶液を撹拌しながら１時間かけて周囲温度まで加温した後、６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に分配した。有機相を分離し、中性まで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で少しずつ洗浄した。次いで、有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、油状物が生じた。この油状物をジクロロメタン、次いで５％  メタノール−ジクロロメタンで溶離させるクロマトグラフィー（アルミナカラム）にかけて、淡橙色油状物（１．５ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７１：３７３（３：２）。
【０１８６】
チオ酢酸３−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−ピペリジン−１−イル−シクロブチルメチルエステル：
トリフェニルホスフィン（０．７１ｇ，２．６９ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に含む溶液に０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．５３ｍＬ，２．６９ミリモル）を添加し、混合物を１時間撹拌した。２，４−ジクロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−１−ピペリジン−１−イル−シクロブチルメチル）−ベンズアミド（０．５ｇ，１．３５ミリモル）及びチオール酢酸（０．１９ｍＬ，２．６９ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液を１滴ずつ添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した後、周囲温度まで加温した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）に分配し、有機相を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させると、黄色油状物が生じた。この粗な生成物をジクロロメタン、次いで５％  メタノール−ジクロロメタンで溶離させるクロマトグラフィー（アルミナ）にかけて、生成物を淡黄色油状物（０．４８０ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２９：４３１（３：２）。
【０１８７】
２，４−ジクロロ−Ｎ−（１−ピペリジン−１−イル−３−プロピルスルファニルメチル−シクロブチルメチル）−ベンズアミド：
チオ酢酸３−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−ピペリジン−１−イル−シクロブチルメチルエステル（０．４８ｇ，１．１２ミリモル）をイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）及び１−ブロモプロパン（０．２０ｍＬ，２．２４ミリモル）中に含む溶液に水酸化リチウム（０．１１ｇ，４．４７ミリモル）を水（２．０ｍＬ）中に含む溶液を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）に分配し、有機相を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させて、無色油状物（１７０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２９：４３１（３：２）。
【０１８８】
２，４−ジクロロ−Ｎ−［１−ピペリジン−１−イル−３−（プロパン−１−スルホニルメチル）−シクロブチルメチル］−ベンズアミド：
２，４−ジクロロ−Ｎ−（１−ピペリジン−１−イル−３−プロピルスルファニルメチル−シクロブチルメチル）−ベンズアミド（０．１７ｇ，０．４０ミリモル）をアセトン（６ｍＬ）中に含む溶液にトリフルオロ酢酸（０．０３０ｍＬ，０．４０ミリモル）を添加した後、オキソン（０．７３ｇ，１．１９ミリモル）を水（２ｍＬ）中に含む溶液を添加し、溶液を２時間還流加熱した。反応物をＳＣＸカートリッジに注ぎ、メタノール、次いでメタノール中２Ｍ  アンモニアで溶離させると、油状物が生じた。この油状物を５％  メタノール−ジクロロメタンで溶離させる分取ＴＬＣ（シリカ）により、トランス異性体を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．９），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．９，８．３），６．８２（１Ｈ，ｓ，Ｎ−Ｈ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．４），２．９１−２．８５（３Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｍ），２．５７（４Ｈ，ｍ），１．９１−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），１．５８（４Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．４）；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６１：４６３（３：２）；ＮＯＥ実験からメチルスルホン及びピペリジンはトランスである。シス異性体を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．０，８．３），６．９２（１Ｈ，ｓ，Ｎ−Ｈ），３．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ４．４），３．０８（２Ｈ，ｍ），２．９２−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｍ），２．４５（４Ｈ，ｍ），２．１０（４Ｈ，ｍ），１．９２−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．５４（４Ｈ，ｍ），１．４３（２Ｈ，ｍ），１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．４）；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６１：４６３（３：２）；ＮＯＥ実験からメチルスルホン及びピペリジンはシスである。
【国際調査報告】
2009519231.tif 000041
2009519231.tif 000042
2009519231.tif 000043