(57)【要約】  式（Ｉ）（式中、Ｒ１は環である）を有する化合物、および療法における代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとしての、具体的には、神経障害および精神障害での該化合物の使用。2009509920.tif 000034
2009509920.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009509920.tif 000030
（式中、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい３〜７員環であり、ここにおいて、該環は、１個またはそれを超えるＢで置換されていて；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨおよびＣ１−６−アルキルから成る群より選択され；
Ｒ４は、Ｈであり、そしてＲ６は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６−アルキルおよびＯＣ１−６アルキルから成る群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、ＯＣ０−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロアリール、ＯＣ１−６−アルキルアリール、ＯＣ１−６−アルキルヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｏヘテロシクロアルキル、ＯＣ１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ１０、Ｃ１−６−アルキルＯＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＯＲ１０、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＣＯ２Ｒ１０、Ｃ１−６−アルキルシアノ、ＯＣ２−６−アルキルシアノ、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＳＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＲ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＯＲ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＳＯ３Ｒ１０、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択され、ここにおいて、Ｒ５は、１個またはそれを超えるＡで置換されていてよく、そしてここにおいて、いずれの環状部分も、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環に縮合していてよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、ＯＣ１−４−アルキルおよびＣ１−６−アルキルから成る群より選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニルおよびＯＣ２−６−アルキニルから成る群より選択され、またはｎが１より大である場合、隣接する炭素原子上の２個またはそれを超えるＲ８および／またはＲ９は、アルケニル部分またはアルキニル部分を形成するように不存在であってよく；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ０−６−アルキルアリール、Ｃ０−６−アルキルヘテロシクロアルキル、ＯＣ１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＣ１−６アルキルヘテロアリールから成る群より選択され、ここにおいて、いずれの環状部分も、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環に縮合していてよく、そしていずれの環状部分も、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｏアルキル、ハロアルキルおよびＯハロアルキルより選択される置換基で置換されていてよく；
Ａは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ０−６−アルキルアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロシクリル、Ｃ１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキルヘテロシクロアルキル、（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１０、Ｏ（ＣＮＲ１０）ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキルＯＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＯＲ１０、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＣＯ２Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキルＣＯ２Ｒ１０、Ｃ１−６−アルキルシアノ、ＯＣ２−６−アルキルシアノ、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＳＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＲ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、Ｃ１−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＯＲ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＳＯ３Ｒ１０、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択され、ここにおいて、該５〜７員環は、１個またはそれを超えるＲ１０およびＲ１１で置換されていてよく；
Ｂは、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキルアリール、ＯＣ０−６−アルキルアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキルヘテロアリールおよびＯＣ０−６−アルキルヘテロアリールから成る群より選択され、ここにおいて、いずれの環状部分も、ハロ、アルキル、アルキルハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＳＯ２ＲおよびＣＮから成る群より選択される少なくとも１個の置換基で置換され；そして
ｎは、１である）
による化合物であって、
但し、該化合物は、
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−｛３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−フェニル］−プロピル｝−７−ヨード−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン、または
７−ヨード−２−［３−（２−メトキシフェノキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
ではないという条件付きである化合物；またはその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和化合物、光学異性体またはそれらの組合せ。
【請求項２】
Ｒ１が、フェニルであり、ここにおいて、該フェニルは、１個またはそれを超えるＢで置換されていて；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロシクロアルキルおよびＣ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキルから成る群より選択され、ここにおいて、Ｒ２およびＲ３は、１個またはそれを超えるＡで置換されていてよく；
Ｒ４およびＲ６が、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ０−６−アルキルアリール、（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｏ（ＣＮＲ１０）ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキルＯＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＯＲ１０、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＣＯ２Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキルＣＯ２Ｒ１０、Ｃ１−６−アルキルシアノ、ＯＣ２−６−アルキルシアノ、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＳＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＲ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＯＲ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＳＯ３Ｒ１０、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択され、ここにおいて、Ｒ４およびＲ６は、１個またはそれを超えるＡで置換されていてよく、そしてここにおいて、いずれのシクロアルキルまたはアリールも、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環に縮合していてよく；
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、ＯＣ０−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロアリール、ＯＣ１−６−アルキルアリール、ＯＣ１−６−アルキルヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｏヘテロシクロアルキル、ＯＣ１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ１０、Ｃ１−６−アルキルＯＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＯＲ１０、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＣＯ２Ｒ１０、Ｃ１−６−アルキルシアノ、ＯＣ２−６−アルキルシアノ、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＳＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＲ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＯＲ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＳＯ３Ｒ１０、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択され、ここにおいて、Ｒ５は、１個またはそれを超えるＡで置換されていてよく、そしてここにおいて、いずれの環状部分も、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環に縮合していてよく；
Ｒ７が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、ＯＣ１−４−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニルおよびＣ３−８−シクロアルキルから成る群より選択され；
Ｒ８およびＲ９が、双方ともＨであり；
Ｒ１０およびＲ１１が、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ０−６−アルキルアリール、Ｃ０−６−アルキルヘテロシクロアルキル、ＯＣ１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＣ１−６アルキルヘテロアリールから成る群より選択され、ここにおいて、いずれの環状部分も、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環に縮合していてよく、そしていずれの環状部分も、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｏアルキル、ハロアルキルおよびＯハロアルキルより選択される置換基で置換されていてよく；
Ａが、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ０−６−アルキルアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロシクリル、Ｃ１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキルヘテロシクロアルキル、（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１０、Ｏ（ＣＮＲ１０）ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキルＯＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＯＲ１０、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＣＯ２Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキルＣＯ２Ｒ１０、Ｃ１−６−アルキルシアノ、ＯＣ２−６−アルキルシアノ、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＳＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＲ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、Ｃ１−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＯＲ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＳＯ３Ｒ１０、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択され、ここにおいて、該５〜７員環は、１個またはそれを超えるＲ１０およびＲ１１で置換されていてよく；
Ｂが、Ｃ０−６−アルキルアリールおよびＯＣ０−６−アルキルアリールから成る群より選択され、ここにおいて、いずれのアリール部分も、ハロ、アルキル、アルキルハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＳＯ２ＲおよびＣＮから成る群より選択される少なくとも１個の置換基で置換され；そして
ｎが１である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和化合物、光学異性体またはそれらの組合せ。
【請求項３】
Ｒ１が、フェニルであり、ここにおいて、該フェニルは、１個またはそれを超えるＢで置換されていて；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、ＨおよびＣ１−６−アルキルから成る群より選択され；
Ｒ４が、Ｈであり、そしてＲ６が、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６−アルキルおよびＯＣ１−６アルキルから成る群より選択され；
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択され；
Ｒ７が、ＨまたはＣ１−６−アルキルから成る群より選択され；
Ｒ８およびＲ９が、双方ともＨであり；
Ｂが、ＯＣ０−６−アルキルアリールであり、ここにおいて、該アリール部分は、ハロ、アルキル、アルキルハロおよびアルコキシから成る群より選択される少なくとも１個の置換基で置換され、そして
ｎが１である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和化合物、光学異性体またはそれらの組合せ。
【請求項４】
ｎが、１、２または３であり、そしてｎが１より大である場合、隣接する炭素原子上の２個またはそれを超えるＲ８およびＲ９が、部分的にまたは完全に不飽和の部分を形成するように不存在でありうる、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和化合物、光学異性体またはそれらの組合せ。
【請求項５】
ｎが１であり、そしてＲ８およびＲ９が、各々Ｈである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和化合物、光学異性体またはそれらの組合せ。
【請求項６】
Ｒ４およびＲ６が、各々Ｈである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和化合物、光学異性体またはそれらの組合せ。
【請求項７】
Ｒ１が、アリール、Ｃ３−８−シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣ１−６−アルキルハロおよびＯＣ０−６−アルキルアリールから成る群より選択される１個またはそれを超えるＡで置換されていてよいものから成る群より選択される５〜７員環である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和化合物、光学異性体またはそれらの組合せ。
【請求項８】
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、Ｃ３−８−シクロアルキル、シクロアルケニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、ピリジル、オキサジアゾリル、キノリニル、ピペラジニルおよびテトラヒドロピラニルより選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和化合物、光学異性体またはそれらの組合せ。
【請求項９】
Ｒ１が、フェニルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣ１−６−アルキルハロおよびＯＣ０−６−アルキルアリールから成る群より選択される１個またはそれを超えるＡで置換されていてよいものである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和化合物、光学異性体またはそれらの組合せ。
【請求項１０】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が、各々Ｈであり、そしてｎが１であり、そして
Ｒ７が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６−アルキルおよびＯＣ１−４−アルキルより選択される、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和化合物、光学異性体またはそれらの組合せ。
【請求項１１】
Ｒ５が、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ１−６−アルキルアリール、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択され；ここにおいて、
Ｒ５は、１個またはそれを超えるＡで置換されていてよく、そしていずれのシクロアルキルまたはアリールも、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環に縮合していてよい、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和化合物、光学異性体またはそれらの組合せ。
【請求項１２】
Ｒ５が、Ｃ１−６−アルキルアリール、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環より選択され、ここにおいて、Ｒ５は、１個またはそれを超えるＡで置換されていてよい、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和化合物、光学異性体またはそれらの組合せ。
【請求項１３】
Ｒ５が、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環であり、この環が、Ｃ１−６−アルキルヘテロシクリル、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択される１個またはそれを超えるＡで置換されている、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和化合物、光学異性体またはそれらの組合せ。
【請求項１４】
ｎが、１、２または３であり；
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が、各々Ｈであり；
Ｒ１が、アリール、Ｃ３−８−シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣ１−６−アルキルハロおよびＯＣ０−６−アルキルアリールから成る群より選択される１個またはそれを超えるＡで置換されていてよいものから成る群より選択され；
Ｒ７が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６−アルキルおよびＯＣ１−４−アルキルから成る群より選択され、そして
Ｒ５が、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ１−６−アルキルアリール、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択され、ここにおいて、Ｒ５は、１個またはそれを超えるＡで置換されていてよく、そしてここにおいて、いずれの環状部分も、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環に縮合していてよい、請求項１に記載の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和化合物、光学異性体またはそれらの組合せ。
【請求項１５】
ｎが、１、２または３であり；
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が、各々Ｈであり；
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、Ｃ３−８−シクロアルキル、シクロアルケニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、ピリジル、オキサジアゾリル、キノリニル、ピペラジニルおよびテトラヒドロピラニルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣ１−６−アルキルハロおよびＯＣ０−６−アルキルアリールから成る群より選択される１個またはそれを超えるＡで置換されていてよいものより選択され；
Ｒ７が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび−ＯＣＨ３より選択され、そして
Ｒ５が、Ｃ１−６−アルキルアリール、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環より選択され、ここにおいて、Ｒ５は、１個またはそれを超えるＡで置換されていてよい、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和化合物、光学異性体またはそれらの組合せ。
【請求項１６】
ｎが、１、２または３であり；
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が、各々Ｈであり；
Ｒ１が、フェニルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣ１−６−アルキルハロおよびＯＣ０−６−アルキルアリールから成る群より選択される１個またはそれを超えるＡで置換されていてよいものであり；
Ｒ７が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６−アルキルおよびＯＣ１−４−アルキルから成る群より選択され、そして
Ｒ５が、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環であり、ここにおいて、該５〜７員環は、Ｃ１−６−アルキルヘテロシクリル、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択される１個またはそれを超えるＡで置換されている、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和化合物、光学異性体またはそれらの組合せ。
【請求項１７】
ｎが、１であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が、各々Ｈであり；
Ｒ１が、フェニルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣ１−６−アルキルハロおよびＯＣ０−６−アルキルアリールから成る群より選択される１個またはそれを超えるＡで置換されていてよいものであり；
Ｒ７が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび−ＯＣＨ３より選択され、そして
Ｒ５が、Ｃ１−６−アルキルアリール、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環より選択され、ここにおいて、Ｒ５は、１個またはそれを超えるＡで置換されていてよい、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和化合物、光学異性体またはそれらの組合せ。
【請求項１８】
５−ブロモ−２−［４−（２−フルオロフェノキシ）ベンジル］−７−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
５−ブロモ−２−［４−（３−フルオロフェノキシ）ベンジル］−７−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
５−ブロモ−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル］−７−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
５−ブロモ−７−メチル−２−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
５−ブロモ−７−メチル−２−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−［４−（２−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−７−メチル−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−［４−（２−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−７−メチル−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−［４−（２−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−７−メチル−５−ピラジン−２−イル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
７−メチル−５−ピラジン−２−イル−２−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−７−メチル−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−７−メチル−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−７−メチル−５−ピラジン−２−イル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−７−メチル−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−７−メチル−５−ピラジン−２−イル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンおよび
２−［４−（２−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−７−メチル−５−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
医薬組成物であって、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２０】
薬剤として用いるための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
グルタメート機能不全に関連した神経障害および精神障害の療法のための薬剤の製造における、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
神経障害および精神障害が、心臓バイパス術および移植後の脳欠陥、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経細胞損傷、痴呆、ＡＩＤＳ性痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬物性パーキンソン病；振せん、癲癇、痙攣を含めた筋痙縮に関連した筋痙攣および障害；癲癇重積持続状態の続発性脳欠陥、偏頭痛、偏頭痛、尿失禁、物質耐性、物質離脱、精神病、統合失調症、不安、全般性不安障害、パニック障害、社会恐怖症、強迫性障害および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、気分障害、うつ病、躁病、双極性障害、日周期リズム障害、時差ぼけ、交代作業、三叉神経痛、難聴、耳鳴、眼の黄斑変性、嘔吐、脳水腫、疼痛、急性痛、慢性痛、激痛、難治性疼痛、ニューロパシー性疼痛、炎症性疼痛および外傷後疼痛、遅発性ジスキネジー、睡眠障害、ナルコレプシー、注意欠陥／多動障害および行為障害より選択される、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
グルタメート機能不全に関連した神経障害および精神障害の処置を必要としている動物のグルタメート機能不全に関連した神経障害および精神障害の処置または予防の方法であって、該動物に、治療的有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２４】
グルタメート機能不全に関連した神経障害および精神障害の処置を必要としている動物のグルタメート機能不全に関連した神経障害および精神障害の処置または予防の方法であって、該動物に、治療的有効量の請求項２３に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項２５】
神経障害および精神障害が、心臓バイパス術および移植後の脳欠陥、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経細胞損傷、痴呆、ＡＩＤＳ性痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬物性パーキンソン病；振せん、癲癇、痙攣を含めた筋痙縮に関連した筋痙攣および障害；癲癇重積持続状態の続発性脳欠陥、偏頭痛、偏頭痛、尿失禁、物質耐性、物質離脱、精神病、統合失調症、不安、全般性不安障害、パニック障害、社会恐怖症、強迫性障害および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、気分障害、うつ病、躁病、双極性障害、日周期リズム障害、時差ぼけ、交代作業、三叉神経痛、難聴、耳鳴、眼の黄斑変性、嘔吐、脳水腫、疼痛、急性痛、慢性痛、激痛、難治性疼痛、ニューロパシー性疼痛、炎症性疼痛および外傷後疼痛、遅発性ジスキネジー、睡眠障害、ナルコレプシー、注意欠陥／多動障害および行為障害より選択される、請求項２３または請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
神経障害および精神障害が、アルツハイマー病、癲癇重積持続状態の続発性脳欠陥、物質耐性、物質離脱、精神病、統合失調症、不安、全般性不安障害、パニック障害、社会恐怖症、強迫性障害および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、気分障害、うつ病、躁病および双極性障害より選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
式Ｉｃの化合物の製造方法であって、
（ａ）式Ｉａ：
【化２】
2009509920.tif 000031
の化合物を、式Ｒ１（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＨ２を有するアミンの存在下において環化して、式Ｉｂ：
【化３】
2009509920.tif 000032
の化合物にすること、および
（ｂ）式Ｉｂの化合物と、Ｒ５を含む試薬とをクロスカップリングさせて、式Ｉｃ：
【化４】
2009509920.tif 000033
による化合物を生じること
を含み、ここにおいて、可変部分は、請求項１にしたがって定義される、製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願のクロス・リファレンス
本出願は、２００５年８月１２日出願のＰ．Ｃ．Ｔ．出願ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２８７６０号の優先権を主張する。
【０００２】
発明の背景
本発明は、グルタミン酸受容体の増強剤として機能する新規な化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および療法におけるそれらの使用に関する。
【０００３】
代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、グルタメートによって活性化されるＧＴＰ結合タンパク質（Ｇタンパク質）共役受容体のファミリーであり、それらは、中枢神経系のシナプス活性、神経可塑性、神経発生および神経変性に重要な役割を有する。
【０００４】
無傷の哺乳動物神経細胞におけるｍＧｌｕＲの活性化は、次の一つまたはそれを超える応答を引き出す。ホスホリパーゼＣの活性化；ホスホイノシチド（ＰＩ）加水分解の増加；細胞内カルシウム放出；ホスホリパーゼＤの活性化；アデニルシクラーゼの活性化または阻害；サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）形成の増加または減少；グアニリルシクラーゼの活性化；サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）形成の増加；ホスホリパーゼＡ２の活性化；アラキドン酸放出の増加；および電位依存性およびリガンド依存性イオンチャンネルの活性の増加または減少（Schoepp et al., 1993, Trends Pharmacol. Sci., 14:13 ; Schoepp, 1994, Neurochem. Int., 24:439; Pin et al., 1995, Neuropharmacology 34:1; Bordi & Ugolini, 1999, Prog. Neurobiol. 59:55）。
【０００５】
８種類のｍＧｌｕＲサブタイプが識別された。それらサブタイプは、一次配列類似性、シグナル伝達連関および薬理学的プロフィールに基づいて三グループに分けられる。グループＩには、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５が含まれるが、それらは、細胞内カルシウムシグナルの生成およびホスホリパーゼＣを活性化する。グループII（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）およびグループIII（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８）のｍＧｌｕＲは、アデニリルシクラーゼ活性の阻害およびサイクリックＡＭＰレベルを媒介する。概説については、Pin et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 375:277-294 を参照されたい。
【０００６】
ｍＧｌｕＲファミリー受容体の活性は、哺乳動物ＣＮＳにおける多数の正常過程に関連しているが、それらは、いろいろな神経障害および精神障害の処置用の化合物について重要な標的である。ｍＧｌｕＲの活性化は、海馬の長期増強および小脳の長期抑圧の誘発に必要とされる（Bashir et al., 1993, Nature, 363:347 ; Bortolotto et al., 1994, Nature, 368:740 ; Aiba et al., 1994, Cell, 79:365 ; Aiba et al., 1994, Cell, 79:377）。侵害受容および痛覚脱失におけるｍＧｌｕＲ活性化の役割も示された（Meller et al., 1993, Neuroreport, 4: 879; Bordi & Ugolini, 1999, Brain Res., 871:223）。更に、ｍＧｌｕＲ活性化は、シナプス伝達、神経細胞発生、アポトーシス神経細胞死、シナプス可塑性、空間的学習、嗅覚記憶、心臓活動の中枢性制御、覚醒、運動制御および前庭動眼反射の制御を含めたいろいろな他の正常過程において調節的な役割を果たすことが示唆された（Nakanishi, 1994, Neuron, 13:1031; Pin et al., 1995, Neuropharmacology, 上を参照されたい; Knopfel et al., 1995, J. Med. Chem., 38:1417）。
【０００７】
ｍＧｌｕＲの神経生理学的役割の解明における最近の進展は、これら受容体を、急性および慢性の神経障害および精神障害、および急性および慢性の疼痛性障害の療法に有望な薬物標的として確定した。ｍＧｌｕＲの生理学的および病態生理学的有意性ゆえに、ｍＧｌｕＲ機能をモジュレーションしうる新しい薬物および化合物が要求されている。
【０００８】
発明の要旨
本発明者は、ｍＧｌｕＲ機能をモジュレーションする化合物のクラスを識別した。一つの側面において、本発明は、式Ｉ
【０００９】
【化１】
2009509920.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい３〜７員環であり、ここにおいて、この環は、１個またはそれを超えるＢで置換されていて；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロシクロアルキルおよびＣ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキルから成る群より選択され、ここにおいて、Ｒ２およびＲ３は、１個またはそれを超えるＡで置換されていてよく；
Ｒ４およびＲ６は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ０−６−アルキルアリール、（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｏ（ＣＮＲ１０）ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキルＯＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＯＲ１０、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＣＯ２Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキルＣＯ２Ｒ１０、Ｃ１−６−アルキルシアノ、ＯＣ２−６−アルキルシアノ、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＳＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＲ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＯＲ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＳＯ３Ｒ１０、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択され、ここにおいて、Ｒ４およびＲ６は、１個またはそれを超えるＡで置換されていてよく、そしてここにおいて、いずれのシクロアルキルまたはアリールも、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環に縮合していてよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、ＯＣ０−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロアリール、ＯＣ１−６−アルキルアリール、ＯＣ１−６−アルキルヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｏヘテロシクロアルキル、ＯＣ１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ１０、Ｃ１−６−アルキルＯＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＯＲ１０、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＣＯ２Ｒ１０、Ｃ１−６−アルキルシアノ、ＯＣ２−６−アルキルシアノ、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＳＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＲ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＯＲ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＳＯ３Ｒ１０、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択され、ここにおいて、Ｒ５は、１個またはそれを超えるＡで置換されていてよく、そしてここにおいて、いずれの環状部分も、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環に縮合していてよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、ＯＣ１−４−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニルおよびＣ３−８−シクロアルキルから成る群より選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニルおよびＯＣ２−６−アルキニルから成る群より選択され、またはｎが１より大である場合、隣接する炭素原子上の２個またはそれを超えるＲ８および／またはＲ９は、アルケニル部分またはアルキニル部分を形成するように不存在であってよく；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ０−６−アルキルアリール、Ｃ０−６−アルキルヘテロシクロアルキル、ＯＣ１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＣ１−６アルキルヘテロアリールから成る群より選択され、ここにおいて、いずれの環状部分も、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環に縮合していてよく、そしていずれの環状部分も、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｏアルキル、ハロアルキルおよびＯハロアルキルより選択される置換基で置換されていてよく；
Ａは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ０−６−アルキルアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロシクリル、Ｃ１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキルヘテロシクロアルキル、（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１０、Ｏ（ＣＮＲ１０）ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキルＯＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＯＲ１０、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＣＯ２Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキルＣＯ２Ｒ１０、Ｃ１−６−アルキルシアノ、ＯＣ２−６−アルキルシアノ、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＳＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＲ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、Ｃ１−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＯＲ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＳＯ３Ｒ１０、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択され、ここにおいて、この５〜７員環は、１個またはそれを超えるＲ１０およびＲ１１で置換されていてよく；
Ｂは、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキルアリール、ＯＣ０−６−アルキルアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキルヘテロアリールおよびＯＣ０−６−アルキルヘテロアリールから成る群より選択され、ここにおいて、いずれの環状部分も、ハロ、アルキル、アルキルハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＳＯ２ＲおよびＣＮから成る群より選択される少なくとも１個の置換基で置換され；そして
ｎは、１、２、３、４、５、６、７および８から成る群より選択される）
を有する化合物であって、
但し、この化合物は、
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−｛３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−フェニル］−プロピル｝−７−ヨード−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン、または
７−ヨード−２−［３−（２−メトキシフェノキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
ではないという条件付きである化合物；またはそれらの薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和化合物、光学異性体またはそれらの組合せを提供する。
【００１１】
本発明は、更に、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
【００１２】
本発明は、更に、式Ｉによる化合物を、薬学的に許容しうる担体または賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。別の側面において、本発明は、グルタメート機能不全に関連した神経障害および精神障害の処置を必要としている動物のグルタメート機能不全に関連した神経障害および精神障害の処置または予防の方法を提供する。その方法は、その動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその医薬組成物を投与することを含む。
【００１３】
本発明は、更に、本明細書中に論じられるいずれかの状態の処置用の薬剤の製造における、式Ｉによる化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物の使用を提供する。更に、本発明は、療法において用いるための式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物を提供する。
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体のモジュレーターとしての活性を示す化合物の発見に基づいている。より詳しくは、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ２受容体の増強剤としての活性を示し、そして療法において、具体的には、グルタメート機能不全に関連した神経障害および精神障害の処置用の薬剤として有用である。
【００１５】
Ｐ．Ｃ．Ｔ．出願ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２８７６０号の開示は、本明細書中にそのまま援用される。
【００１６】
定義
本明細書中に特に断らない限り、本明細書中で用いられる命名法は、概して、Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979 に述べられている例および規則にしたがうが、それは、その代表的な化学構造名称および化学構造を命名する規則について本明細書中に援用される。場合により、化合物の名称は、化学名プログラム：ＡＣＤ／ChemSketch, Version 5.09/September 2001, Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canada を用いて作成することができる。
【００１７】
本明細書中で用いられる「アルキル」という用語は、例えば、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐状鎖の炭化水素基を意味し、そしてメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル等を包含する。
【００１８】
本明細書中で用いられる「アルケニル」という用語は、例えば、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐状鎖のアルケニル基を意味し、そしてエテニル、１−プロペニル、１−ブテニル等を包含する。
【００１９】
本明細書中で用いられる「アルキニル」という用語は、例えば、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐状鎖のアルキニル基を意味し、そして１−プロピニル（プロパルギル）、１−ブチニル等を包含する。
【００２０】
本明細書中で用いられる「シクロアルキル」という用語は、例えば、３〜７個の炭素原子を有する環状基（不飽和であってよい）を意味し、そしてシクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル等を包含する。
【００２１】
本明細書中で用いられる「ヘテロシクロアルキル」という用語は、例えば、Ｎ、ＳおよびＯから成る群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する３〜７員環状基（不飽和であってよい）を意味し、そしてピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル等を包含する。
【００２２】
本明細書中で用いられる「アルコキシ」という用語は、例えば、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐状鎖のアルコキシ基を意味し、そしてメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔ−ブトキシ等を包含する。
【００２３】
本明細書中で用いられる「ハロ」という用語は、ハロゲンを意味し、そして放射性および非放射性双方の形のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード等を包含する。
【００２４】
本明細書中で用いられる「アリール」という用語は、例えば、５〜１２個の原子を有する芳香族基を意味し、そしてフェニル、ナフチル等を包含する。
【００２５】
本明細書中で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＳおよびＯから成る群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を包含する芳香族基を意味し、そしてピリジル、インドリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリル、オキサゾリル等を包含する。
【００２６】
本明細書中で用いられる「アルカノイル」という用語は、例えば、２〜７個の原子を有する直鎖または分岐状鎖のアルカノイル基を意味し、そしてアセチル、プロピオニル、ブチリル等を包含する。
【００２７】
本明細書中で用いられる「シクロアルケニル」という用語は、例えば、４〜７個の炭素原子を有する不飽和シクロアルキル基を意味し、そしてシクロペンタ−１−エニル、シクロヘキサ−１−エニル等を包含する。
【００２８】
「アルキルアリール」、「アルキルヘテロアリール」および「アルキルシクロアルキル」という用語は、アリール基、ヘテロアリール基またはシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味し、そして２−フェネチル、３−シクロヘキシルプロピル等を包含する。
【００２９】
「Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環」という用語は、芳香環およびヘテロ芳香環、更には、飽和または不飽和であってよい炭素環式環および複素環式環を包含し、そしてフリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチル、シクロヘキサニル等を包含する。
【００３０】
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、患者の処置に適合性である酸付加塩かまたは塩基付加塩を意味する。
【００３１】
「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、式Ｉで示される塩基化合物またはそのいずれかの中間体のいずれか無毒性の有機または無機酸付加塩である。適する塩を形成する代表的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、およびオルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムなどの酸性金属塩が含まれる。適する塩を形成する代表的な有機酸には、モノ−、ジ−およびトリカルボン酸が含まれる。このような酸を代表するものは、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびメタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸などの他のスルホン酸である。一酸塩かまたは二酸塩が形成されうるが、このような塩は、水和した形か、溶媒和の形かまたは実質的に無水の形で存在しうる。概して、これら化合物の酸付加塩は、水およびいろいろな親水性有機溶媒中に一層可溶性であり、そして概して、それらの遊離塩基形と比較してより高い融点を示す。適当な塩の選択基準は、当業者に知られているであろう。他の薬学的に許容しえない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、実験室使用のためのまたはその後の薬学的に許容しうる酸付加塩への変換のための式Ｉの化合物の単離に用いることができる。
【００３２】
「薬学的に許容しうる塩基性付加塩」は、式Ｉで示される酸化合物またはそのいずれかの中間体のいずれか無毒性の有機または無機塩基付加塩である。適する塩を形成する代表的な無機塩基には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムまたは水酸化バリウムが含まれる。適する塩を形成する代表的な有機塩基には、メチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリンのような、脂肪族、脂環式または芳香族の有機アミン、またはアンモニアが含まれる。適当な塩の選択は、分子中のどこか他にエステル官能基が存在するとしても、それが加水分解されないために重要でありうる。適当な塩の選択基準は、当業者に知られているであろう。
【００３３】
「溶媒和化合物」は、適する溶媒の分子が結晶格子中に包含されている式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩を意味する。適する溶媒は、溶媒和化合物として投与される投薬量において生理学的に耐容性である。適する溶媒の例は、エタノール、水等である。水が溶媒である場合、その分子を水和物と称する。
【００３４】
「立体異性体」という用語は、それらの原子の空間中の配向だけが異なる個々の分子の全異性体についての一般的用語である。それは、鏡像異性体（エナンチオマー）、幾何（シス／トランス）異性体、および二つ以上のキラル中心を有する互いに鏡像ではない化合物の異性体（ジアステレオマー）を包含する。
【００３５】
「処置する」または「処置すること」という用語は、症状を軽減すること、症状の原因を一時的または永久的基準で排除すること、または指名された障害または状態の症状の出現を予防するまたは遅らせることを意味する。
【００３６】
「治療的有効量」という用語は、指名された障害または状態を処置する場合に有効である化合物の量を意味する。
【００３７】
「薬学的に許容しうる担体」という用語は、医薬組成物、すなわち、患者への投与を可能にする剤形の形成を可能にするために活性成分と混合される無毒性の溶媒、分散剤、賦形剤、アジュバントまたは他の物質を意味する。このような担体の一例は、非経口投与に典型的に用いられる薬学的に許容しうる油である。
【００３８】
化合物
本発明の化合物は、概して、式Ｉ：
【００３９】
【化２】
2009509920.tif 000004
【００４０】
（式中、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい３〜７員環であり、ここにおいて、この環は、１個またはそれを超えるＢで置換されていて；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロシクロアルキルおよびＣ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキルから成る群より選択され、ここにおいて、Ｒ２およびＲ３は、１個またはそれを超えるＡで置換されていてよく；
Ｒ４およびＲ６は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ０−６−アルキルアリール、（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｏ（ＣＮＲ１０）ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキルＯＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＯＲ１０、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＣＯ２Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキルＣＯ２Ｒ１０、Ｃ１−６−アルキルシアノ、ＯＣ２−６−アルキルシアノ、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＳＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＲ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＯＲ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＳＯ３Ｒ１０、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択され、ここにおいて、Ｒ４およびＲ６は、１個またはそれを超えるＡで置換されていてよく、そしてここにおいて、いずれのシクロアルキルまたはアリールも、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環に縮合していてよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、ＯＣ０−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロアリール、ＯＣ１−６−アルキルアリール、ＯＣ１−６−アルキルヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｏヘテロシクロアルキル、ＯＣ１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ１０、Ｃ１−６−アルキルＯＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＯＲ１０、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＣＯ２Ｒ１０、Ｃ１−６−アルキルシアノ、ＯＣ２−６−アルキルシアノ、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＳＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＲ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＯＲ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＳＯ３Ｒ１０、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択され、ここにおいて、Ｒ５は、１個またはそれを超えるＡで置換されていてよく、そしてここにおいて、いずれの環状部分も、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環に縮合していてよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、ＯＣ１−４−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニルおよびＣ３−８−シクロアルキルから成る群より選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニルおよびＯＣ２−６−アルキニルから成る群より選択され、またはｎが１より大である場合、隣接する炭素原子上の２個またはそれを超えるＲ８および／またはＲ９は、アルケニル部分またはアルキニル部分を形成するように不存在であってよく；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ０−６−アルキルアリール、Ｃ０−６−アルキルヘテロシクロアルキル、ＯＣ１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＣ１−６アルキルヘテロアリールから成る群より選択され、ここにおいて、いずれの環状部分も、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環に縮合していてよく、そしていずれの環状部分も、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｏアルキル、ハロアルキルおよびＯハロアルキルより選択される置換基で置換されていてよく；
Ａは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ０−６−アルキルアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロシクリル、Ｃ１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキルヘテロシクロアルキル、（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１０、Ｏ（ＣＮＲ１０）ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキルＯＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＯＲ１０、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＣＯ２Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキルＣＯ２Ｒ１０、Ｃ１−６−アルキルシアノ、ＯＣ２−６−アルキルシアノ、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＳＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＲ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、Ｃ１−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＯＲ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＳＯ３Ｒ１０、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択され、ここにおいて、この５〜７員環は、１個またはそれを超えるＲ１０およびＲ１１で置換されていてよく；
Ｂは、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキルアリール、ＯＣ０−６−アルキルアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキルヘテロアリールおよびＯＣ０−６−アルキルヘテロアリールから成る群より選択され、ここにおいて、いずれの環状部分も、ハロ、アルキル、アルキルハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＳＯ２ＲおよびＣＮから成る群より選択される少なくとも１個の置換基で置換され；そして
ｎは、１、２、３、４、５、６、７および８から成る群より選択される）
であって、但し、
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−｛３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−フェニル］−プロピル｝−７−ヨード−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン、または
７−ヨード−２−［３−（２−メトキシフェノキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
ではないという条件付きである化合物；またはそれらの薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和化合物、光学異性体またはそれらの組合せにしたがう。
【００４１】
式Ｉによる具体的な化合物は、
Ｒ１が、フェニルであり、ここにおいて、このフェニルは、１個またはそれを超えるＢで置換されていて；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロシクロアルキルおよびＣ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキルから成る群より選択され、ここにおいて、Ｒ２およびＲ３は、１個またはそれを超えるＡで置換されていてよく；
Ｒ４およびＲ６が、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ０−６−アルキルアリール、（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｏ（ＣＮＲ１０）ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキルＯＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＯＲ１０、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＣＯ２Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキルＣＯ２Ｒ１０、Ｃ１−６−アルキルシアノ、ＯＣ２−６−アルキルシアノ、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＳＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＲ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＯＲ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＳＯ３Ｒ１０、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択され、ここにおいて、Ｒ４およびＲ６は、１個またはそれを超えるＡで置換されていてよく、そしてここにおいて、いずれのシクロアルキルまたはアリールも、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環に縮合していてよく；
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、ＯＣ０−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロアリール、ＯＣ１−６−アルキルアリール、ＯＣ１−６−アルキルヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｏヘテロシクロアルキル、ＯＣ１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ１０、Ｃ１−６−アルキルＯＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＯＲ１０、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＣＯ２Ｒ１０、Ｃ１−６−アルキルシアノ、ＯＣ２−６−アルキルシアノ、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＳＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＲ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＯＲ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＳＯ３Ｒ１０、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択され、ここにおいて、Ｒ５は、１個またはそれを超えるＡで置換されていてよく、そしてここにおいて、いずれの環状部分も、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環に縮合していてよく；
Ｒ７が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、ＯＣ１−４−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニルおよびＣ３−８−シクロアルキルから成る群より選択され；
Ｒ８およびＲ９が、双方ともＨであり；
Ｒ１０およびＲ１１が、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ０−６−アルキルアリール、Ｃ０−６−アルキルヘテロシクロアルキル、ＯＣ１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＣ１−６アルキルヘテロアリールから成る群より選択され、ここにおいて、いずれの環状部分も、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環に縮合していてよく、そしていずれの環状部分も、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｏアルキル、ハロアルキルおよびＯハロアルキルより選択される置換基で置換されていてよく；
Ａが、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ０−６−アルキルアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロシクリル、Ｃ１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキルヘテロシクロアルキル、（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１０、Ｏ（ＣＮＲ１０）ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキルＯＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＯＲ１０、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＣＯ２Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキルＣＯ２Ｒ１０、Ｃ１−６−アルキルシアノ、ＯＣ２−６−アルキルシアノ、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＳＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＲ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、Ｃ１−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＯＲ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＳＯ３Ｒ１０、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択され、ここにおいて、この５〜７員環は、１個またはそれを超えるＲ１０およびＲ１１で置換されていてよく；
Ｂが、Ｃ０−６−アルキルアリールおよびＯＣ０−６−アルキルアリールから成る群より選択され、ここにおいて、いずれのアリール部分も、ハロ、アルキル、アルキルハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＳＯ２ＲおよびＣＮから成る群より選択される少なくとも１個の置換基で置換され；そして
ｎが１である化合物；またはそれらの薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和化合物、光学異性体またはそれらの組合せである。
【００４２】
式Ｉによる他の具体的な化合物は、
Ｒ１が、フェニルであり、ここにおいて、このフェニルは、１個またはそれを超えるＢで置換されていて；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、ＨおよびＣ１−６−アルキルから成る群より選択され；
Ｒ４が、Ｈであり、そしてＲ６が、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６−アルキルおよびＯＣ１−６アルキルから成る群より選択され；
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択され；
Ｒ７が、ＨまたはＣ１−６−アルキルから成る群より選択され；
Ｒ８およびＲ９が、双方ともＨであり；
Ｂが、ＯＣ０−６−アルキルアリールであり、ここにおいて、このアリール部分は、ハロ、アルキル、アルキルハロおよびアルコキシから成る群より選択される少なくとも１個の置換基で置換され、そして
ｎが１である化合物；またはそれらの薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和化合物、光学異性体またはそれらの組合せである。
【００４３】
本発明の他の化合物は、概して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびｎが、本明細書中の上のように定義される式Ｉにしたがう。具体的な態様において、ｎは、１、２または３である。ｎが１より大である場合、隣接する炭素原子上の２個またはそれを超えるＲ８およびＲ９は、部分的にまたは完全に不飽和の部分を形成するように不存在でありうる。したがって、例えば、ｎが２であり、そして２個の隣接するＲ８およびＲ９が不存在である場合、その部分は、アルケニル基である。４個の隣接するＲ８およびＲ９が不存在である場合、その部分は、アルキニル基である。これら組合せのすべてが考えられる。最も具体的には、ｎは１である。この場合、Ｒ８およびＲ９は、具体的には、各々Ｈである。
【００４４】
別の具体的な部分集合の化合物は、式Ｉ中のＲ４およびＲ６が、各々Ｈであるものである。したがって、この態様におけるイソインドロンコアの芳香族部分は、多くとも二置換でありうる。
【００４５】
別の態様において、Ｒ１は、アリール、Ｃ３−８−シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣ１−６−アルキルハロおよびＯＣ０−６−アルキルアリールから成る群より選択される１個またはそれを超えるＡで置換されていてよいものから成る群より選択される５〜７員環である。この場合の典型的な環には、フェニル、ナフチル、Ｃ３−８−シクロアルキル、シクロアルケニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、ピリジル、オキサジアゾリル、キノリニル、ピペラジニルおよびテトラヒドロピラニルが含まれるが、これに制限されるわけではない。具体的には、Ｒ１は、フェニルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣ１−６−アルキルハロおよびＯＣ０−６−アルキルアリールから成る群より選択される１個またはそれを超えるＡで置換されていてよいものである。
【００４６】
別の態様において、Ｒ１は、フェニルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣ１−６−アルキルハロおよびＯＣ０−６−アルキルアリールから成る群より選択される１個またはそれを超えるＡで置換されていてよいものである。更に、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、各々Ｈであり、そしてｎは１である。Ｒ７の具体的な意味には、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６−アルキルおよびＯＣ１−４−アルキル、具体的には、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３および−ＯＣＨ３、そして最も具体的には、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび−ＯＣＨ３が含まれる。
【００４７】
また別の態様において、Ｒ１は、Ｃ３−８−シクロアルキル基である。具体的には、Ｒ１は、シクロプロピルである。この態様において、ｎは、具体的には、１、２または３であり、そして最も具体的には、１である。
【００４８】
別の具体的な部分集合の化合物は、Ｒ５が、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ１−６−アルキルアリール、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択されるものである。この態様において、Ｒ５は、１個またはそれを超えるＡで置換されていてよく、そしていずれのシクロアルキルまたはアリールも、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環に縮合していてよい。具体的には、Ｒ５は、Ｃ１−６−アルキルアリール、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環より選択され、ここにおいて、Ｒ５は、１個またはそれを超えるＡで置換されていてよい。より具体的には、Ｒ５は、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環であり、この環は、Ｃ１−６−アルキルヘテロシクリル、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択される１個またはそれを超えるＡで置換されている。
【００４９】
また別の態様において、ｎは、１、２または３であり；Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、各々Ｈであり；Ｒ１は、アリール、Ｃ３−８−シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣ１−６−アルキルハロおよびＯＣ０−６−アルキルアリールから成る群より選択される１個またはそれを超えるＡで置換されていてよいものから成る群より選択され；Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６−アルキルおよびＯＣ１−４−アルキルから成る群より選択され、そしてＲ５は、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ１−６−アルキルアリール、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択され、ここにおいて、Ｒ５は、１個またはそれを超えるＡで置換されていてよく、そしてここにおいて、いずれの環状部分も、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環に縮合していてよい。
【００５０】
別の態様において、ｎは、１、２または３であり；Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、各々Ｈであり；Ｒ１は、フェニル、ナフチル、Ｃ３−８−シクロアルキル、シクロアルケニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、ピリジル、オキサジアゾリル、キノリニル、ピペラジニルおよびテトラヒドロピラニルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣ１−６−アルキルハロおよびＯＣ０−６−アルキルアリールから成る群より選択される１個またはそれを超えるＡで置換されていてよいものより選択され；Ｒ７は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび−ＯＣＨ３より選択され、そしてＲ５は、Ｃ１−６−アルキルアリール、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環より選択され、ここにおいて、Ｒ５は、１個またはそれを超えるＡで置換されていてよい。
【００５１】
なおもう一つの態様において、ｎは、１、２または３であり；Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、各々Ｈであり；Ｒ１は、フェニルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣ１−６−アルキルハロおよびＯＣ０−６−アルキルアリールから成る群より選択される１個またはそれを超えるＡで置換されていてよいものであり；Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６−アルキルおよびＯＣ１−４−アルキルから成る群より選択され、そしてＲ５は、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環であり、ここにおいて、この５〜７員環は、Ｃ１−６−アルキルヘテロシクリル、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環から成る群より選択される１個またはそれを超えるＡで置換されている。
【００５２】
別の態様において、ｎは、１であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、各々Ｈであり；Ｒ１は、フェニルであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣ１−６−アルキルハロおよびＯＣ０−６−アルキルアリールから成る群より選択される１個またはそれを超えるＡで置換されていてよいものであり；Ｒ７は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび−ＯＣＨ３より選択され、そしてＲ５は、Ｃ１−６−アルキルアリール、およびＮ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよい５〜７員環より選択され、ここにおいて、Ｒ５は、１個またはそれを超えるＡで置換されていてよい。
【００５３】
本発明の化合物が、一つまたはそれを超えるキラル中心を含有する場合、それら本発明の化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形でまたはラセミ混合物として存在しうるし、そしてそれらの形として単離しうるということは、当業者に理解されるであろう。本発明は、式Ｉの化合物のいずれか可能性のあるエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの混合物を包含する。本発明の化合物の光学活性形は、例えば、ラセミ体のキラルクロマトグラフィー分離によって、光学活性な出発物質からの合成によって、またはその後記載される手順に基づく不斉合成によって製造することができる。
【００５４】
更に、本発明のある種の化合物が、幾何異性体、例えば、アルケンのＥおよびＺ異性体として存在しうるということは、当業者に理解されるであろう。本発明は、式Ｉの化合物のいずれの幾何異性体も包含する。更に、本発明が、式Ｉの化合物の互変異性体を包含するということは理解されるであろう。
【００５５】
更に、本発明のある種の化合物が、溶媒和の形、例えば、水和した形、更には、非溶媒和の形で存在しうるということは、当業者に理解されるであろう。更に、本発明が、式Ｉの化合物のこのような溶媒和の形をすべて包含するということは理解されるであろう。
【００５６】
本発明の範囲内には、式Ｉの化合物の塩もある。概して、本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩は、当該技術分野において周知の標準的な手順を用いて、例えば、十分に塩基性の化合物、例えば、アルキルアミンと、適する酸、例えば、ＨＣｌまたは酢酸とを反応させて、生理学的に許容しうる陰イオンを与えることによって得られる。更に、該当するアルカリ金属（ナトリウム、カリウムまたはリチウムなど）またはアルカリ土類金属（カルシウムなど）の塩を製造することは、カルボン酸またはフェノールのような好適に酸性のプロトンを有する本発明の化合物を、水性媒体中において１当量のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物またはアルコキシド（エトキシドまたはメトキシドなど）または好適に塩基性の有機アミン（コリンまたはメグルミンなど）で処理後、慣用的な精製法を行うことによって可能である。
【００５７】
本発明の一つの態様において、式Ｉの化合物は、その薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物、具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩などの酸付加塩へと変換することができる。
【００５８】
本発明の具体な例には、本明細書中に記載の化合物、それらの薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和化合物およびそれらの光学異性体が含まれる。
【００５９】
医薬組成物
本発明の化合物は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物を、薬学的に許容しうる担体または賦形剤と一緒に含む慣用的な医薬組成物へと製剤化することができる。薬学的に許容しうる担体は、固体かまたは液体でありうる。固形製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００６０】
固体担体は、一つまたはそれを超える物質でありうるが、それは、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤またはテーブル崩壊剤（table disintegrating agents）として働くこともありうる。固体担体は、カプセル封入材料でもありうる。
【００６１】
散剤の場合、担体は、微粉固体であり、それは、本発明の微粉化合物または活性成分との混合物中である。錠剤の場合、活性成分を、必要な結合性を有する担体と適する比率で混合し、そして所望の形状およびサイズに圧縮する。
【００６２】
坐剤組成物を製造するには、最初に、脂肪酸グリセリドおよびカカオ脂の混合物のような低融点ロウを溶融させ、そして活性成分をその中に、例えば、撹拌することによって分散させる。次に、その溶融均一混合物を、好都合なサイズの型に注入し、冷却しそして凝固させる。
【００６３】
適する担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオ脂等が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００６４】
組成物という用語は、更に、カプセルを与える担体としてカプセル封入材料を含む活性成分の製剤を包含するものであるが、この場合、（他の担体を含むまたは不含の）活性成分は、担体に取り囲まれていることで、それと一緒になっている。同様に、カシェ剤が包含される。
【００６５】
錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適する固体剤形として用いることができる。
【００６６】
液状形組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水または水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適する液状製剤でありうる。液状組成物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液で製剤化することもできる。
【００６７】
経口投与用の水性液剤は、活性成分を水中に溶解させ、そして所望のように適する着色剤、着香剤、安定化剤および増粘剤を加えることによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉活性成分を、天然・合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび当製薬技術分野に知られている他の懸濁化剤のような粘稠材料と一緒に水中に分散させることによって製造することができる。経口使用を予定した典型的な組成物は、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。
【００６８】
投与方式に依存して、医薬組成物は、約０．０５％ｗ（重量パーセント）〜約９９％ｗ、より具体的には、約０．１０％ｗ〜５０％ｗの本発明の化合物を包含するであろうが、重量百分率はすべて、組成物の全重量に基づいている。
【００６９】
本発明の実施のための治療的有効量は、個々の患者の年齢、体重および応答を含めた、そして処置されているまたは予防されている疾患の場合の範囲内と解釈される既知の判定基準を用いて、当業者が決定することができる。
【００７０】
用途：
本発明者は、本発明の化合物が、薬剤として、具体的には、代謝型グルタミン酸受容体のモジュレーターとしての活性を示すということを発見した。より詳しくは、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ２受容体の増強剤としての活性を示す。したがって、このような化合物およびそれらを含有する医薬組成物は、療法において、具体的には、動物のグルタメート機能不全に関連した神経障害および精神障害の処置に有用である。
【００７１】
本明細書中に開示される化合物での処置に従順な神経障害および精神障害には、心臓バイパス術および移植後の脳欠陥、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経細胞損傷、痴呆（ＡＩＤＳ性痴呆を含めた）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬物性パーキンソン病；振せん、癲癇、痙攣を含めた筋痙縮に関連した筋痙攣および障害；癲癇重積持続状態の続発性脳欠陥、偏頭痛（migraine）（偏頭痛（migraine headache）を含めた）、尿失禁、物質耐性、物質離脱（アヘン薬、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静薬、睡眠薬等のような物質を含めた）、精神病、統合失調症、不安（全般性不安障害、パニック障害、社会恐怖症、強迫性障害および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を含めた）、気分障害（うつ病、躁病、双極性障害を含めた）、日周期リズム障害（時差ぼけおよび交代作業を含めた）、三叉神経痛、難聴、耳鳴、眼の黄斑変性、嘔吐、脳水腫、疼痛（急性および慢性の疼痛状態、激痛、難治性疼痛、ニューロパシー性疼痛、炎症性疼痛および外傷後疼痛を含めた）、遅発性ジスキネジー、睡眠障害（ナルコレプシーを含めた）、注意欠陥／多動障害および行為障害のような障害が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００７２】
本発明は、したがって、上に論じられたいずれかの状態の処置用の薬剤の製造のための、式Ｉによるいずれかの化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物の使用を提供する。
【００７３】
更に、本発明は、上に論じられたいずれかの状態に苦しむ対象の処置方法であって、有効量の式Ｉによる化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物を、このような処置を必要としている患者に投与することによる方法を提供する。本発明は、更に、療法で用いるための、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物を提供する。
【００７４】
本明細書の場合、「療法」という用語は、相反する具体的な指示がない限り、「予防」も包含する。「治療的」および「治療的に」という用語は、それ相応に解釈されるはずである。本発明の場合の範囲内の「療法」という用語は、更に、急性または慢性の既存の疾患状態を緩和するかまたは反復性状態を緩和するための有効量の本発明の化合物の投与を包含する。この定義は、更に、反復性状態の予防のための予防的療法、および慢性障害のための継続療法を包含する。
【００７５】
ヒトなどの温血動物の療法のための使用において、本発明の化合物は、慣用的な医薬組成物の形で、経口、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、髄腔内、脳室内に、および関節内への注射を含めたいずれかの経路によって投与することができる。本発明の具体的な態様において、投与経路は、経口、静脈内または筋肉内である。
【００７６】
投薬量は、投与経路、疾患の重症度、患者の年齢および体重、および特定の患者について個々の投薬計画および投薬レベルを決定する担当医師が普通に考慮する他の因子に依存するであろう。
【００７７】
上述のように、本明細書中に記載の化合物は、経口使用に適する形で、例えば、錠剤、ロゼンジ、硬および軟カプセル剤、水性液剤、油状液剤、乳剤および懸濁剤で与えるまたは送達することができる。或いは、それら化合物は、局所投与へと、例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、噴霧剤、または水性液剤、油状液剤、乳剤または懸濁剤として製剤化することができる。本明細書中に記載の化合物は、更に、鼻腔内投与に適する形で、例えば、鼻腔内噴霧剤、点鼻剤または乾燥粉末として提供することができる。それら化合物は、坐剤の形で膣または直腸に投与することができる。本明細書中に記載の化合物は、更に、非経口で、例えば、静脈内、小胞内（intravesicular）、皮下または筋肉内注射または注入によって投与することができる。それら化合物は、吹入によって（例えば、微粉として）投与することができる。それら化合物は、経皮でまたは舌下に投与することもできる。
【００７８】
治療薬でのそれらの使用に加えて、式Ｉの化合物またはそれらの塩は、新しい治療薬の探求の一部分として、実験動物でのｍＧｌｕＲ関連活性阻害剤の作用の評価のためのin vitroおよびin vivo試験システムの開発および規格化における薬理学的手段として有用である。このような動物には、例えば、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスが含まれる。
【００７９】
製造方法
ある一定の化合物を製造する具体的な方法の選択は、当業者の権限内である。したがって、具体的な構造的特徴および／または置換基の選択肢は、別のものにまさる一つの方法の選択に影響することがありうる。
【００８０】
これら一般的な指針の範囲内で、次の方法を用いて、本発明の典型的な部分集合の化合物を製造することができる。特に断らない限り、次のスキームおよび方法に記載の可変部分は、上の式Ｉについて与えられたものと同じ定義を有する。
【００８１】
一つの方法において、例えば、式Ｉａ：
【００８２】
【化３】
2009509920.tif 000005
【００８３】
を有する化合物を、式Ｒ１（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＨ２を有するアミンの存在下において環化して、式Ｉｂ：
【００８４】
【化４】
2009509920.tif 000006
【００８５】
を有する化合物を生じる。
【００８６】
次に、式Ｉｂの化合物を、Ｒ５を含有する適する試薬とクロスカップリングさせて、式Ｉｃ：
【００８７】
【化５】
2009509920.tif 000007
【００８８】
による化合物を生じる。
【００８９】
この方法の一つの態様において、５−置換−７−メチルイソインドロンを、下のスキーム１に示されるように合成する。４−ブロモ−２，６−ジメチルアニリンを、ザンドマイヤー（Sandmeyer）反応条件下において、該当するニトリルへと変換する。次に、そのニトリルを、段階的様式で酸へと加水分解する。アミドは、塩基性加水分解によって得ることができる。次に、そのアミドを、ニトロソ硫酸でジアゾ化し且つ加水分解して、安息香酸を与えた後、それを、標準的な条件を用いてメチルエステルとして保護する。ベンジル性メチル基は、ラジカル開始剤として過酸化ベンゾイルを用いて、Ｎ−ブロモスクシンイミドで一臭素化する。この得られた中間体を、炭酸カリウムなどの塩基の存在下において適当なアミンで、イソインドロンへと環化する。最後に、置換基Ｒ５を、典型的な Buchwald、Suzuki または Stille クロスカップリング反応条件および試薬を用いて、イソインドロンのＣ５に導入した。
【００９０】
【化６】
2009509920.tif 000008
【００９１】
この方法の別の態様において、５−置換−７−クロロイソインドロンを、下のスキーム２に示されるように合成する。４−ブロモ−２−メチル安息香酸を、Ｎ−クロロスクシンイミドおよびパラジウム触媒を用いて、酸についてオルトに塩素化する。上に記載されたの同様にして（スキーム１）、次に、この酸を、エステル化し、臭素化し、そして環化して、イソインドロン中間体を生じた。置換基Ｒ５を、同様に導入する。
【００９２】
【化７】
2009509920.tif 000009
【００９３】
この方法のまた別の態様において、Ｃ５にアミドで置換されているイソインドロンを、下のスキーム３に示されるように製造することができる。したがって、適当に置換された５−ブロモイソインドロンを、パラジウム触媒の存在下においてシアン化亜鉛を用いて、該当するニトリルへと変換する。次に、そのニトリルを、塩基性条件下で加水分解して、安息香酸を与えた後、それを、当該技術分野において周知である方法を用いて、いろいろなアミンとカップリングさせて、最終化合物を与えた。
【００９４】
【化８】
2009509920.tif 000010
【００９５】
前述の方法およびその追加の変更は、次の実施例において明らかである。したがって、当業者は、本発明の化合物を、本明細書中に開示される一つまたはそれを超える方法にしたがうことによってまたはそれを応用することによって製造することができるということを理解するであろう。
【００９６】
本発明を、次の実施例によって更に詳しく説明するが、それらは、本発明のいくつかの態様を詳述するものである。これら実施例は、本発明の範囲を制限するものでもないし、制限すると解釈されるべきでもない。本発明を、本明細書中に具体的に記載されている以外に実施することができるということは明らかであろう。本明細書中の内容を考慮すると、本発明の多数の修正および変更は可能であるし、したがって、本発明の範囲内である。
【００９７】
一般的な方法
出発物質はすべて、商業的に入手可能であるし、または参考文献に記載されている。
【００９８】
１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、１Ｈ  ＮＭＲについて、３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚおよび４００ＭＨｚでそれぞれ操作する、Bruker ３００か、Bruker ＤＰＸ４００かまたは Varian ＋４００スペクトロメーターにおいて、特に断らない限り、溶媒としての重水素化クロロホルム中で、ＴＭＳまたは残留溶媒シグナルを基準として用いて記録した。報告されている化学シフトは全て、δスケールでのｐｐｍであり、記録に現れるシグナルの微細分裂である（ｓ：一重線，ｂｒ  ｓ：幅広一重線，ｄ：二重線，ｔ：三重線，ｑ：四重線，ｍ：多重線）。
【００９９】
分析インライン液体クロマトグラフィー分離とそれに続く質量スペクトルの検出は、Alliance ２７９５（ＬＣ）およびＺＱ単一四重極型質量分析計から成る Waters ＬＣＭＳで記録した。その質量分析計には、正および／または負イオンモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源を装備した。イオンスプレー電圧は、±３ｋＶであり、その質量分析計で、０．８秒の走査時間において１００〜７００ｍ／ｚ走査した。Ｘ−Terra ＭＳ，Waters、Ｃ８、２．１ｘ５０ｍｍ、３．５ｍｍのカラムに、１０ｍＭ酢酸アンモニウム（水性）または０．１％ＴＦＡ（水性）中の５％〜１００％アセトニトリルの直線勾配を適用した。
【０１００】
分取逆相クロマトグラフィーは、ダイオードアレイ検出器を含む Gilson 自動分取ＨＰＬＣにおいて、カラムとしてＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ８、１９ｘ３００ｍｍ、７ｍｍを用いて行った。
【０１０１】
クロマトロンによる精製は、１ｍｍ、２ｍｍまたは４ｍｍのコーティング層を含むガラスシートで被覆された回転シリカゲル／石膏（Merck，６０ＰＦ−２５４、硫酸カルシウム含有）上において、ＴＣ Research ７９２４Ｔクロマトロンを用いて行った。
【０１０２】
生成物の精製は、更に、Chem Elut Extraction Columns（Varian，ｃａｔ＃１２１９−８００２）、Mega ＢＥ−ＳＩ（Bond Elut Silica）ＳＰＥ Columns（Varian，ｃａｔ＃１２２５６０１８；１２２５６０２６；１２２５６０３４）を用いて、またはシリカ充填ガラスカラム中のフラッシュクロマトグラフィーによって行った。
【０１０３】
マイクロ波加熱は、２４５０ＭＨｚで連続照射を生じる Smith Synthesizer Single−型マイクロ波キャビティ（Personal Chemistry AB, Uppsala, Sweden）中で行った。
【０１０４】
本発明の化合物の薬理学的性質は、機能活性について標準的な検定を用いて分析することができる。グルタミン酸受容体検定の例は、例えば、Aramori et al., 1992, Neuron, 8:757; Tanabe et al., 1992, Neuron, 8:169; Miller et al., 1995, J. Neuroscience, 15:6103; Balazs, et al., 1997, J. Neurochemistry, 1997,69:151 に記載のように、当該技術分野において周知である。これら公報に記載の方法は、本明細書中に援用される。好都合には、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ２を発現する細胞中の細胞内カルシウム［Ｃａ２＋］ｉの動態化を測定する検定によって調べることができる。
【０１０５】
蛍光測定イメージングプレートリーダー（Fluorometric Imaging Plate Reader）（ＦＬＩＰＲ）分析を用いて、カルシウム動態化によるｍＧｌｕＲ２のアロステリックアクチベーターを検出した。無差別（promiscuous）キメラタンパク質Ｇαｑｉ５に融合した、ヒトｍＧｌｕＲ２の細胞外ドメインおよび膜貫通ドメイン、およびヒトカルシウム受容体の細胞内ドメインを含むキメラｍＧｌｕＲ２／ＣａＲコンストラクトを発現するクローンＨＥＫ２９３細胞系を用いた。アゴニストまたはアロステリックアクチベーターによるこのコンストラクトの活性化は、ＰＬＣ経路および引き続きの細胞内Ｃａ２＋動態化の刺激を引き起こしたが、それは、ＦＬＩＰＲ分析によって測定した。分析の２４時間前に、それら細胞をトリプシン処理し、そして黒色側面で透明底のコラーゲンＩ被覆９６ウェルプレート中のＤＭＥＭ中に１００，０００個／ウェルでプレーティングした。それらプレートを、５％ＣＯ２下において３７℃で一晩インキュベートした。細胞に、６μＭフルオ−３アセトキシメチルエステル（Molecular Probes, Eugene Oregon）を室温で６０分間載せた。検定は全て、１２６ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、２０ｍＭ Hepes、０．０６μＭ  ＤＣＧ−IV（グループII  ｍＧｌｕＲ選択的アゴニスト）を含有する、１．０ｍｇ／ｍｌのＤ−グルコースおよび１．０ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ画分IVを補足した緩衝液（ｐＨ７．４）中で行った。
【０１０６】
ＦＬＩＰＲ実験は、０．８Ｗのレーザー設定および０．４秒のＣＣＤカメラシャッター速度を用いて行った。細胞外フルオ−３を洗浄除去し、そして細胞を、１６０μＬの緩衝液中で維持し、ＦＬＩＰＲ中に入れた。試験化合物の添加（二重反復で０．０１μＭ〜３０μＭ）は、１０秒間のベースライン蛍光読み取りをＦＬＩＰＲで記録した後に行った。次に、蛍光シグナルを更に７５秒間記録し、その時点で、ＤＣＧ−IV（０．２μＭ）の二回目の添加を行い、そして蛍光シグナルを更に６５秒間記録した。蛍光シグナルは、サンプリング時間内の応答のピーク高さとして測定した。データを、Assay Explorer を用いて分析し、そしてＥＣ５０値およびＥｍａｘ値（最大ＤＣＧ−IV作用に相対する）を、４パラメーター計算式を用いて計算した。
【０１０７】
［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合検定を用いて、ｍＧｌｕＲ２受容体活性化を機能的に検定した。ヒトｍＧｌｕＲ２受容体における化合物のアロステリックアクチベーター活性は、［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合検定を用いて、ヒトｍＧｌｕＲ２を安定して発現するＣＨＯ細胞から調製された膜で測定した。その検定は、アゴニストが、Ｇタンパク質共役受容体に結合して、Ｇタンパク質におけるＧＤＰ−ＧＴＰ交換を刺激するという原理に基づいている。［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳは、非加水分解性ＧＴＰ類似体であるので、それを用いて、ＧＤＰ−ＧＴＰ交換の指数を、したがって、受容体活性化の指数を与えることができる。したがって、ＧＴＰγＳ結合検定は、受容体活性化の定量的尺度を与える。
【０１０８】
膜は、ヒトｍＧｌｕＲ２で安定してトランスフェクションされたＣＨＯ細胞から調製した。膜（３０μｇのタンパク質）を、試験化合物（３ｎＭ〜３００μＭ）と一緒に室温で１５分間インキュベート後、１μＭグルタメートを加え、そして３０μＭ  ＧＤＰおよび０．１ｎＭ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（１２５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を含有する５００μＬの検定緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）中において３０℃で３０分間インキュベートした。反応は、２ｍＬポリプロピレン９６ウェルプレート中において三重反復で行った。Packard ９６ウェルハーベスターおよび Unifilter−９６，ＧＦ／Ｂフィルターマイクロプレートを用いる真空濾過により、反応を終えた。それらフィルタープレートを、４ｘ１．５ｍＬの氷冷洗浄緩衝液（１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．４）で洗浄した。フィルタープレートを乾燥させ、そして各々のウェルに、３５μＬのシンチレーション液（Microscint ２０）を加えた。結合した放射能量を、Packard TopCount上のプレートを計数することによって決定した。データを、GraphPad Prismを用いて分析し、そしてＥＣ５０値およびＥｍａｘ値（最大グルタメート作用に相対する）を、非線形回帰を用いて計算した。
【０１０９】
概して、本発明の化合物は、本明細書中に記載の検定において、１０μＭ未満の濃度（またはＥＣ５０値を含む）で活性であった。
【０１１０】
典型的な方法
化合物１：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
【０１１１】
【化９】
2009509920.tif 000011
【０１１２】
トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル安息香酸メチルエステル（０．１０８ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンジルアミン（０．１１５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２３５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で撹拌しながら２時間加熱した。処理、およびヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーは、２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．１００ｇ，６０％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 4.29 (s, 2H), 4.78 (s, 2H) 6.83 - 7.56 (m, 11H), 7.89 (d, 1H)。ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ）＋。
【０１１３】
化合物２：２−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
【０１１４】
【化１０】
2009509920.tif 000012
【０１１５】
トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル安息香酸メチルエステル（０．１１５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−ベンジルアミン（０．１３３ｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２３５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で撹拌しながら２時間加熱した。処理、およびヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーは、２−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．１１６ｇ，６０％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 4.32 (s, 2H), 4.81 (s, 2H) 7.01 - 7.56 (m, 11H), 7.91 (d, 1H)。ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ）＋。
【０１１６】
化合物３：−｛３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−フェニル］−プロピル｝−７−ヨード−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
【０１１７】
【化１１】
2009509920.tif 000013
【０１１８】
トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル−６−ヨード安息香酸メチルエステル（０．２４５ｇ，０．７ｍｍｏｌ）、３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−プロピルアミン（０．１９３ｇ，０．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２０７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で撹拌しながら２時間加熱した。処理、およびヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーは、２−｛３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−フェニル］−プロピル｝−７−ヨード−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．０８６ｇ，２５％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.01 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 4.26 (s, 2H),  6.84 - 7.42 (m, 10H), 7.90 (d, 1H)。ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ）＋。
【０１１９】
化合物４：７−ヨード−２−［３−（２−メトキシフェノキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
【０１２０】
【化１２】
2009509920.tif 000014
【０１２１】
トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル−６−ヨード安息香酸メチルエステル（０．１７８ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、３−（２−メトキシフェノキシ）−ベンジルアミン（０．１６０ｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１３８ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で撹拌しながら２時間加熱した。処理、およびヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーは、７−ヨード−２−［３−（２−メトキシフェノキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．０５６ｇ，２４％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.82 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 4.74 (s, 2H),  6.84 -7.40 (m, 10H), 7.92 (d, 1H)。ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ）＋。
【０１２２】
次の実施例を、化合物１、化合物２、化合物３および化合物４に記載されたのに類似した方法によって製造した。
【０１２３】
実施例１：５−ブロモ−２−［４−（２−フルオロフェノキシ）ベンジル］−７−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
【０１２４】
【化１３】
2009509920.tif 000015
【０１２５】
０．８０ｇ、４２％、黄色油状物。7.37 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.02-7.22 (m, 4H), 6.95 (d, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.74 (s, 3H)。
【０１２６】
実施例２：５−ブロモ−２−［４−（３−フルオロフェノキシ）ベンジル］−７−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
【０１２７】
【化１４】
2009509920.tif 000016
【０１２８】
０．５８ｇ、２６％、黄色固体。7.38 (d, 2H), 7.27-7.33 (m, 3H), 7.02 (d, 2H), 6.75-6.85 (m, 2H), 6.66-6.72 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.75 (s, 3H)。
【０１２９】
実施例３：５−ブロモ−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル］−７−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
【０１３０】
【化１５】
2009509920.tif 000017
【０１３１】
０．３８ｇ、３４％、黄色油状物。7.37 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 6.90-7.10 (m, 6H), 4.73 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.75 (s, 3H)。
【０１３２】
実施例４：５−ブロモ−７−メチル−２−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
【０１３３】
【化１６】
2009509920.tif 000018
【０１３４】
０．４２ｇ、４０％、黄色油状物。8.17-8.22 (m, 1H), 7.67-7.75 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 4H), 7.13 (d, 2H), 7.00-7.05 (m, 1H), 6.93 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 2.75 (s, 3H)。
【０１３５】
実施例５：５−ブロモ−７−メチル−２−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
【０１３６】
【化１７】
2009509920.tif 000019
【０１３７】
０．１９ｇ、９％、橙色固体。8.37-8.42 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.28-7.33 (m, 4H), 7.01 (d, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.75 (s, 3H)。
【０１３８】
実施例６：２−［４−（２−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−７−メチル−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
【０１３９】
【化１８】
2009509920.tif 000020
【０１４０】
６４ｍｇ、６４％、淡黄色固体。8.70-8.75 (m, 1H), 7.77-7.85 (m, 4H), 7.27-7.32 (m, 3H), 7.02-7.23 (m, 4H), 6.97 (d, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 2.85 (s, 3H)。
【０１４１】
実施例７：２−［４−（２−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−７−メチル−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
【０１４２】
【化１９】
2009509920.tif 000021
【０１４３】
３８ｍｇ、３８％、淡黄色油状物。8.86 (d, 1H), 8.65 (dd, 1H), 7.85-7.92 (m, 1H), 7.38-7.41 (m, 3H), 7.30 (d, 2H), 7.02-7.23 (m, 4H), 6.96 (d, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.85 (s, 3H)。
【０１４４】
実施例８：２−［４−（２−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−７−メチル−５−ピラジン−２−イル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
【０１４５】
【化２０】
2009509920.tif 000022
【０１４６】
２４ｍｇ、２４％、オフホワイト固体。9.07 (d, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.02-7.23 (m, 4H), 6.96 (d, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.87 (s, 3H)。
【０１４７】
実施例９：７−メチル−５−ピラジン−２−イル−２−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
【０１４８】
【化２１】
2009509920.tif 000023
【０１４９】
２２ｍｇ、２２％、オフホワイト固体。9.08 (d, 1H), 8.67-8.69 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.15-8.25 (m, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.98-7.05 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.88 (s, 3H)。
【０１５０】
実施例１０：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−７−メチル−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
【０１５１】
【化２２】
2009509920.tif 000024
【０１５２】
４３ｍｇ、５１％、黄色油状物。8.72-8.74 (m, 1H), 7.77-7.86 (m, 4H), 7.28-7.32 (m, 3H), 6.80-7.04 (m, 6H), 4.78 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.86 (s, 3H)。
【０１５３】
実施例１１：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−７−メチル−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
【０１５４】
【化２３】
2009509920.tif 000025
【０１５５】
２２ｍｇ、２５％、黄色油状物。8.86 (d, 1H), 8.63-8.66 (m, 1H), 7.85-7.95 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 3H), 7.30 (d, 2H), 6.90-7.05 (m, 6H), 4.79 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.85 (s, 3H)。
【０１５６】
実施例１２：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−７−メチル−５−ピラジン−２−イル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
【０１５７】
【化２４】
2009509920.tif 000026
【０１５８】
２１ｍｇ、２５％、淡黄色固体。9.07 (d, 1H), 8.67-8.69 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.90-7.08 (m, 6H), 4.79 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.87 (s, 3H)。
【０１５９】
実施例１３：２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−７−メチル−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
【０１６０】
【化２５】
2009509920.tif 000027
【０１６１】
４１ｍｇ、４１％、無色油状物。8.70-8.75 (m, 1H), 7.75-7.88 (m, 4H), 7.25-7.37 (m, 4H), 7.03 (d, 2H), 6.75-6.85 (m, 2H), 6.65-6.73 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.86 (s, 3H)。
【０１６２】
実施例１４：２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−７−メチル−５−ピラジン−２−イル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
【０１６３】
【化２６】
2009509920.tif 000028
【０１６４】
２７ｍｇ、２７％、オフホワイト固体。9.08 (d, 1H), 8.67-8.69 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.87-7.89 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.75-6.83 (m, 2H), 6.68-6.72 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.88 (s, 3H)。
【０１６５】
実施例１５：２−［４−（２−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−７−メチル−５−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
【０１６６】
【化２７】
2009509920.tif 000029
【０１６７】
２３ｍｇ、２６％、黄色油状物。7.92 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.03-7.25 (m, 4H), 6.96 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.84 (s, 3H)。
【国際調査報告】
2009509920.tif 000035
2009509920.tif 000036
2009509920.tif 000037
2009509920.tif 000038
2009509920.tif 000039
2009509920.tif 000040
2009509920.tif 000041
2009509920.tif 000042