(57)【要約】  乳房撮影画像は、同じ乳房のその後の画像中の乳房組織における違い、あるいはそのような画像の制御グループに対する違いを検出するのに役立つパラメータのための値を自動的に得るためにコンピュータによって処理され、前記得られたパラメータは乳房密度の変化と一緒に変化するパラメータであり、そのため、癌リスクを評価する際に役立つ。本方法は、画像中に描かれた組織構造のアスペクト比を表わす商の値を画像のピクセルに関して計算し、トレーニング済み分類子を使用して、前記ピクセルを、それらのそれぞれの前記商の値に従って分類するとともに、それぞれのピクセルに対して、少なくとも２つのクラスに対するそれらの分類を表わす１つのスコアを割り当て、前記クラスの総ピクセルメンバーシップスコアに基づいて乳房密度の変化と一緒に変化する前記パラメータを得ることによって乳房の少なくとも一部の各画像を処理するステップを含む。分類子は、教師なし学習によってあるいは教師つき学習によってトレーニングされてもよい。【選択図】  図２
2009525800.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
同じ乳房のその後の画像中の乳房組織における違い、あるいはそのような画像の制御グループに対する違いを検出するのに役立つパラメータのための値を得るため、乳房撮影画像を処理する方法であって、前記得られたパラメータが乳房密度の変化と一緒に変化するパラメータであり、
画像中に描かれた組織構造のアスペクト比を表わす商の値を、画像のピクセルに関して計算し、
トレーニング済み分類子を使用して、前記ピクセルを、それらのそれぞれの前記商の値に従って分類するとともに、それぞれのピクセルに対して、少なくとも２つのクラスに対するそれらの分類を表わす１つのスコアを割り当て、
前記クラスの総ピクセルメンバーシップスコアに基づいて乳房密度の変化と一緒に変化する前記パラメータを得る
ことによって乳房の少なくとも一部の画像を処理するステップを含む、方法。
【請求項２】
前記トレーニング済み分類子が教師なし学習によってトレーニングされる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記トレーニング済み分類子が教師つき学習によってトレーニングされる請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記分類子は、高い乳房密度に関連する画像のセットと低い乳房密度に関連する画像のセットとに基づいて教師つき学習によってトレーニングされる請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ピクセルは、前記クラスのうちの１つに属するとしてスコア付けされる請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記ピクセルは、前記クラスのうちの少なくとも１つに属するそれらの確率に従ってスコア付けされる請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記商の値は、複数のスケールのそれぞれにおいて前記ピクセル毎に決定される請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記商の値は、画像のピクセルの所定のスケールでガウス導関数に基づいてヘシアン行列の固有値間の正規化された差として決定され、前記ガウス導関数は、各ピクセルの強度を前記ピクセルの隣のピクセルの強度に関連付ける請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
クラスタマップの事前に決定されたモデル上に前記商の値をプロットするステップであって、前記クラスタマップが少なくとも２つの事前にプロットされた点を有する、ステップと、
プロットされた値を、前記少なくとも２つの事前にプロットされた点を中心にクラスタリングして、２つの別個のクラスタをもたらす、ステップと、
前記２つのクラスタ間の領域における違いを計算することによって、乳房密度の変化と一緒に変化する前記パラメータを得るステップと
を含む請求項１または２に記載の方法。
【請求項１０】
事前に決定されたモデルは、３つの寸法がそれぞれ３つの異なるスケールのうちの対応する１つで計算されるときの商の値を表わす３次元空間内で規定される請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
クラスタリングする前記ステップは、
プロットされた値のそれぞれが前記少なくとも２つの事前にプロットされた点のうちのどれに最も近いのかを計算し、
それに応じて、前記最も近い事前にプロットされた点に対して各値を割り当て、プロットされた点の前記２つの別個のクラスタをもたらす
ことを更に含む請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも２つの事前にプロットされた点を組み込むクラスタマップの前記事前に決定されたモデルを生成する予備的なステップを含む請求項９〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
クラスタマップのモデルを生成する前記ステップは、
ａ）画像中の前記ピクセルに関してコンパイルされたヘシアン行列の結果に基づいて、乳房の検査画像中のピクセルに関して商の値を計算するステップと、
ｂ）各商の値を３次元空間内にプロットするステップと、
ｃ）商の値の間で少なくとも２つの点を開始点として無作為に選択するステップと、
ｄ）各商の値と各開始点との間の距離を計算し、各商の値をそれが最も近い開始点に対して割り当てるステップと、
ｅ）点の各グループの平均を計算し、計算された平均点として開始点を再び規定するステップと
を含み、計算された平均点が開始点に等しくなるまでステップｄ）およびｅ）を反復して繰り返し、それにより、最終的な計算された平均点が、クラスタマップのモデルの事前にプロットされた点となるように配置される請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
事前にプロットされた点の数は、結果として得られるクラスタの数を決定する請求項９〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
クラスタマップの事前に決定されたモデルが４つの事前にプロットされた点を有する請求項９〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
クラスタマップのモデルにおける前記４つの事前にプロットされた点をもたらすため、４つの点が開始点として無作為に選択される請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ヘシアン行列は、画像中のピクセルのガウス導関数から得られる請求項１４〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記ピクセルのそれぞれにおける３つの異なる商の値をもたらすため、画像の３つの異なるスケールでガウス導関数を得ることを更に含み、３つの商の値は、事前に決定されたモデルの３つの寸法に対応している請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記商の値は、画像中に存在するオブジェクトの形状を表わす特徴を規定する請求項９〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
比較的大きい大きさの商の値は、画像中に位置される略長尺なオブジェクトを表わす請求項９〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
その後の時間に同じ乳房のパラメータを取得し、第１のパラメータとその後のパラメータとの違いを計算することを更に含み、前記違いが乳房の乳房組織の変化を表わす請求項１〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
乳房の少なくとも一部を表わすデジタルデータのセットを受ける手段と、
画像のピクセルに関して画像中に描かれた組織構造のアスペクト比を表わす商の値を計算する手段と、
前記ピクセルをそれらのそれぞれの前記商の値に従って分類するとともに、それぞれのピクセルに対して、少なくとも２つのクラスに対するそれらの分類を表わす１つのスコアを割り当てるため、予め内部にプログラムされたトレーニング済み分類子と、
前記クラスの総ピクセルメンバーシップスコアに基づいて乳房密度の変化と一緒に変化する前記パラメータを得る手段と
を有する、事前プログラム計算デバイス。
【請求項２３】
前記トレーニング済み分類子が教師なし学習によってトレーニングされる請求項２２に記載の事前プログラム計算デバイス。
【請求項２４】
前記トレーニング済み分類子が教師つき学習によってトレーニングされる請求項２３に記載の事前プログラム計算デバイス。
【請求項２５】
前記分類子は、高い乳房密度に関連する画像のセットと低い乳房密度に関連する画像のセットとに基づいて教師つき学習によってトレーニングされる請求項２４に記載の事前プログラム計算デバイス。
【請求項２６】
前記ピクセルは、前記クラスのうちの１つに属するとしてスコア付けされる請求項２２〜２５のいずれかに記載の事前プログラム計算デバイス。
【請求項２７】
前記ピクセルは、前記クラスのうちの少なくとも１つに属するそれらの確率に従ってスコア付けされる請求項２２〜２６のいずれかに記載の事前プログラム計算デバイス。
【請求項２８】
前記商の値は、複数のスケールのそれぞれにおいて前記ピクセル毎に決定される請求項２２〜２７のいずれかに記載の事前プログラム計算デバイス。
【請求項２９】
前記商の値は、画像のピクセルの所定のスケールでガウス導関数に基づいてヘシアン行列の固有値間の正規化された差として決定され、前記ガウス導関数は、各ピクセルの強度を前記ピクセルの隣のピクセルの強度に関連付ける請求項２２〜２８のいずれかに記載の事前プログラム計算デバイス。
【請求項３０】
クラスタマップの事前に決定されたモデル上に前記商の値をプロットする手段であって、前記クラスタマップが少なくとも２つの事前にプロットされた点を有する、手段と、
プロットされた値を、前記少なくとも２つの事前にプロットされた点を中心にクラスタリングし、２つの別個のクラスタをもたらす、手段と、
前記２つのクラスタ間の領域における違いを計算することによって、乳房密度の変化と一緒に変化するパラメータを得る手段であって、前記パラメータが、同じ乳房のその後の画像における乳房組織の違いの検出を可能にする手段と
を更に含む請求項２２に記載の事前プログラム計算デバイス。
【請求項３１】
事前に決定されたモデルは、３つの寸法がそれぞれ３つの異なるスケールで計算されるときの商の値を表わす３次元空間内で規定される請求項３０に記載の事前プログラム計算デバイス。
【請求項３２】
プロットされた値のそれぞれが前記少なくとも２つの事前にプロットされた点のうちのどれに最も近いのかを計算する手段と、
それに応じて、前記最も近い事前にプロットされた点に対して各値を割り当て、プロットされた点の前記２つの別個のクラスタをもたらす手段と
を更に有する請求項３０または３１に記載の事前プログラム計算デバイス。
【請求項３３】
前記少なくとも２つの事前にプロットされた点を組み込むクラスタマップの前記事前に決定されたモデルを生成するための手段を更に有する請求項３０〜３２のいずれかに記載の事前プログラム計算デバイス。
【請求項３４】
クラスタマップのモデルを生成するための前記手段は、
ａ）画像中の前記ピクセルに関してコンパイルされたヘシアン行列の結果に基づいて、乳房の検査画像中のピクセルに関して商の値を計算する手段と、
ｂ）各商の値を３次元空間内にプロットする手段と、
ｃ）商の値の間で少なくとも２つの点を開始点として無作為に選択する手段と、
ｄ）各商の値と各開始点との間の距離を計算し、各商の値をそれが最も近い開始点に対して割り当てるための手段と、
ｅ）点の各グループの平均を計算し、計算された平均点として開始点を再び規定する手段と
を更に含み、計算された平均点が開始点に等しくなるまでステップｄ）およびｅ）を反復して繰り返すための手段が設けられ、それにより、最終的な計算された平均点がクラスタマップのモデルの事前にプロットされた点となるように配置される請求項３３に記載の事前プログラム計算デバイス。
【請求項３５】
事前にプロットされた点の数は、結果として得られるクラスタの数を決定する請求項３０〜３４のいずれかに記載の事前プログラム計算デバイス。
【請求項３６】
クラスタマップの事前に決定されたモデルが４つの事前にプロットされた点を有する請求項３０〜３５のいずれかに記載の事前プログラム計算デバイス。
【請求項３７】
クラスタマップのモデルにおける前記４つの事前にプロットされた点をもたらすため、開始点として無作為に選択される手段を更に有する請求項２０に記載の事前プログラム計算デバイス。
【請求項３８】
ヘシアン行列は、画像中のピクセルのガウス導関数から得られる請求項３４〜３７のいずれかに記載の事前プログラム計算デバイス。
【請求項３９】
前記ピクセルのそれぞれにおける３つの異なる商の値をもたらすため、画像の３つの異なるスケールでガウス導関数を得る手段を更に含み、各ピクセルの３つの商の値は、事前に決定されたモデルの３つの寸法に対応している請求項３８に記載の事前プログラム計算デバイス。
【請求項４０】
前記商の値は、画像中に存在するオブジェクトの形状を表わす特徴を規定する請求項３０〜３９のいずれかに記載の事前プログラム計算デバイス。
【請求項４１】
比較的大きい大きさの商の値は、画像中に位置される略長尺なオブジェクトを表わす請求項３０〜４０のいずれかに記載の事前プログラム計算デバイス。
【請求項４２】
乳房の少なくとも一部の画像を処理する命令と、
画像のピクセルに関して画像中に描かれた組織構造のアスペクト比を表わす商の値を計算する命令と、
前記ピクセルをそれらのそれぞれの前記商の値に従って分類するとともに、それぞれのピクセルに対して、少なくとも２つのクラスに対するそれらの分類を表わす１つのスコアを割り当てる命令と、
前記クラスの総ピクセルメンバーシップスコアに基づいて乳房密度の変化と一緒に変化する前記パラメータを得る命令と
を含む、命令セット。
【請求項４３】
前記トレーニング済み分類子が教師なし学習によってトレーニングされたものとして作用する請求項４２に記載の命令セット。
【請求項４４】
前記トレーニング済み分類子が教師つき学習によってトレーニングされたものとして作用する請求項４３に記載の命令セット。
【請求項４５】
前記分類子は、高い乳房密度に関連する画像のセットと低い乳房密度に関連する画像のセットとに基づいて教師つき学習によってトレーニングされたものとして作用する請求項４４に記載の命令セット。
【請求項４６】
命令セットに従って、前記ピクセルが、前記クラスのうちの１つに属するとしてスコア付けされる請求項４２〜４５のいずれかに記載の命令セット。
【請求項４７】
命令セットに従って、前記ピクセルが、前記クラスのうちの少なくとも１つに属するそれらの確率に従ってスコア付けされる請求項４２〜４６のいずれかに記載の命令セット。
【請求項４８】
命令セットに従って、前記商の値が、複数のスケールのそれぞれにおいて、前記各ピクセルに決定される請求項４２〜４７のいずれかに記載の命令セット。
【請求項４９】
命令セットに従って、前記商の値が、画像のピクセルの所定のスケールでガウス導関数に基づいてヘシアン行列の固有値間の正規化された差として決定され、前記ガウス導関数は、各ピクセルの強度を前記ピクセルの隣のピクセルの強度に関連付ける請求項４２〜４８のいずれかに記載の命令セット。
【請求項５０】
クラスタマップの事前に決定されたモデル上に前記商の値をプロットするための命令であって、前記クラスタマップが少なくとも２つの事前にプロットされた点を有する命令と、
プロットされた値を、前記少なくとも２つの事前にプロットされた点を中心にクラスタリングし、２つの別個のクラスタをもたらす命令と、
前記２つのクラスタ間の領域における違いを計算することによって、乳房密度の変化と一緒に変化する前記パラメータを得る命令であって、前記パラメータが、同じ乳房のその後の画像における乳房組織の違いの検出を可能にする命令と
を含む請求項４２または４３に記載の命令セット。
【請求項５１】
事前に決定されたモデルは、３つの寸法がそれぞれ３つの異なるスケールで計算されるときの商の値を表わす３次元空間内で規定される請求項５０に記載の命令セット。
【請求項５２】
クラスタリングする前記命令は、
プロットされた値のそれぞれが前記少なくとも２つの事前にプロットされた点のうちのどれに最も近いのかを計算する命令と、
それに応じて、前記最も近い事前にプロットされた点に対して各値を割り当て、プロットされた点の前記２つの別個のクラスタをもたらす命令と
を更に含む請求項５０または５１に記載の命令セット。
【請求項５３】
前記少なくとも２つの事前にプロットされた点を組み込むクラスタマップの前記事前に決定されたモデルを生成するための命令を更に含む請求項５０〜５２のいずれかに記載の命令セット。
【請求項５４】
クラスタマップのモデルを生成するための前記命令は、
ａ）画像中の前記ピクセルに関してコンパイルされたヘシアン行列の結果に基づいて、乳房の検査画像中のピクセルに関して商の値を計算する命令と、
ｂ）各商の値を３次元空間内にプロットする命令と、
ｃ）商の値の間で少なくとも２つの点を開始点として無作為に選択する命令と、
ｄ）各商の値と各開始点との間の距離を計算し、各商の値をそれが最も近い開始点に対して割り当てる命令と、
ｅ）点の各グループの平均を計算し、計算された平均点として開始点を再び規定するための命令と
を更に含み、計算された平均点が開始点に等しくなるまでステップｄ）およびｅ）を反復して繰り返し、それにより、最終的な計算された平均点がクラスタマップのモデルの事前にプロットされた点となるように配置される請求項５３に記載の命令セット。
【請求項５５】
事前にプロットされた点の数は、結果として得られるクラスタの数を決定する請求項５０〜５４のいずれかに記載の命令セット。
【請求項５６】
クラスタマップの事前に決定されたモデルが４つの事前にプロットされた点を有する請求項５０〜５５のいずれかに記載の命令セット。
【請求項５７】
ヘシアン行列は、画像中のピクセルのガウス導関数から得られる請求項５０〜５６のいずれかに記載の命令セット。
【請求項５８】
前記ピクセルのそれぞれにおける３つの異なる商の値をもたらすために、画像の３つの異なるスケールでガウス導関数を得るための命令を更に含み、３つの商の値は、事前に決定されたモデルの３つの寸法に対応している請求項５７に記載の命令セット。
【請求項５９】
前記商の値は、画像中に存在するオブジェクトの形状を表わす特徴を規定する請求項５０〜５８のいずれかに記載の命令セット。
【請求項６０】
比較的大きい大きさの商の値は、画像中に位置される略長尺なオブジェクトを表わす請求項５０〜５９のいずれかに記載の命令セット。
【請求項６１】
クラスタマップのモデルにおける前記４つの事前にプロットされた点をもたらすため、４つの点が開始点として無作為に選択される請求項３２に記載の命令セット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、同じ乳房のその後の画像中の乳房組織における違いを検出する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
乳癌は、西欧諸国における女性の間で最も深刻な病気のうちの１つである。乳癌は、米国で診断される癌の３人にほぼ一人の割合を占める女性に最も一般的な癌である。また、乳癌は、地球規模で女性における最も一般的でかつ死に至る危険のある癌でもある。乳癌は、全ての癌患者の２１％を占めるとともに、全ての癌死亡の１４％を占める。
【０００３】
しかしながら、十分に早期に検出されれば、生き残る確率が高い。乳癌の検出は非常に困難である。これは、多くの場合、乳癌の最初のサインが無症状だからである。
【０００４】
これまで、乳房撮影は、早期に、時として乳房内のしこりを感じることができる２年前までに乳癌を検出するための最も効果的な方法であると考えられてきた。マンモグラフィは、ｘ線照射量が低いシステムを使用する特定タイプの撮像である。画像が現像されると、医師は、癌が進行しているサインを見つけるために画像を検査する。勿論、人間の介入が必要とされる場合には、誤りあるいは誤判断の余地がある。従って、多くの労力が、乳房撮影の処理を向上させる分野に注ぎ込まれてきた。乳房撮影写真は、主に、乳癌を示す異常性を見つけるレントゲン技師によって分析される。これらの異常性は、小さな石灰化、塊、および焦点非対称を含む。
【０００５】
今日、乳癌を早期にかつより予測できる態様で検出しようとする様々な乳房撮像技術が存在する。
【０００６】
フルフィールドデジタルマンモグラフィ（ＦＦＤＭ）とも呼ばれるデジタルマンモグラフィは、ｘ線を電気信号へと変換する固体検出器がｘ線フィルムに取って代わるマンモグラフィシステムである。これらの検出器は、デジタルカメラで見出される検出器に類似している。電気信号は、従来の乳房撮影写真に類似する特定のフィルム上に印刷できあるいはコンピュータスクリーン上で見ることができる乳房の画像を生成するために使用される。患者の視点から、デジタルマンモグラフィは、スクリーンフィルムシステムと本質的に同じである。
【０００７】
コンピュータ支援検出（ＣＡＤ）システムは、従来のフィルム乳房撮影写真またはデジタル取得された乳房撮影写真から得ることができるデジタル化されたマンモグラフィ画像を使用する。その後、コンピュータソフトウェアは、癌の存在を示す場合がある石灰化または密度の異常領域を探す。ＣＡＤシステムは、これらの領域を画像上で強調させ、更なる解析の必要性をレントゲン技師に警告する。
【０００８】
本発明では、癌のリスクを特定するため、乳房組織の変化を使用する。後述する本発明の方法は、使用される画像内で特徴を見つけようとせず、むしろ、画像が高い乳房密度に関連付けられる確率を表し、そのため、癌のリスクの測度を与える全スコアを、画像に対して割り当てようとするものである。
【０００９】
マンモグラフィ乳房密度の自動または半自動評価の幾つかの手法が、これまでに提案されてきた。これらの大部分は、レントゲン技師のカテゴリ評定システムを再現することを目的としていた。Ｂｏｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  １１（３）Ａｕｇｕｓｔ  １９９８，１０１−１１５）は、連続的にスケーリングされる乳房密度指数を形成することを目的とする。乳房撮影から６つの数学的特徴が計算されるとともに、電子化された乳房密度を計算するためにこれらの数学的特徴が単一値分解および多重線形回帰と共に使用された。専門家によって認識されるように、それらの密度によって区別される集合体の乳房撮影写真を使用し、トレーニングが行なわれた。
【００１０】
Ｋａｒｓｓｅｍｅｉｊｅｒ（Ｐｈｙｓｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４３（１９９８）３６５−３７８）は、乳房領域を異なる部位へと分け、これらの部位のグレーレベルヒストグラムに基づいて特徴を抽出した。これらの特徴を使用し、乳房撮影を４つの密度カテゴリのうちの１つへと分類するためにｋＮＮ分類子がトレーニングされる。Ｂｙｎｇ  ｅｔ  ａｌ（Ｐｈｙｓｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４１（１９９６）９０９−９２３）は、フラクタル寸法によって特徴付けられる画像テクスチャおよびグレーレベルヒストグラムの歪みの測度を使用した。彼らは、両方の測度がマンモグラフィ密度のレントゲン技師の分類と関連付けられることを示した。Ｔｒｏｍａｎｓ  ｅｔ  ａｌ  ａｎｄ  Ｐｅｔｒｏｕｄｉ  ｅｔ  ａｌ（ｉｎ  Ａｓｔｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｗｏｒｋｓｈｏｐ  ｏｎ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｍａｍｍｏｇｒａｐｈｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ２００６，２６−３３  ａｎｄ  ６０９−６１５）は、ＲＡＤＳカテゴリおよびＷｏｌｆｅパターンの物理学に基づくモデリングおよびテクスチャに基づく学習を両方用いる自動化された密度評価を使用した。
【００１１】
乳房撮像報告およびデータシステム（ＢＩ−ＲＡＤＳ）は、米国放射線科医学会によって提案された４つのカテゴリ方式である。ＢＩ−ＲＡＤＳカテゴリは以下の通りである。
【００１２】
１．完全脂肪質
２．散在した線維腺組織を有する脂肪質
３．不均一に高密度
４．極端に高密度
【００１３】
実際には、これらの分類は、高密度の乳房内の小さな癌を検出できる能力が低下されることを医師に警告するために使用される。４つのカテゴリは、密度の高い順番に１〜４の数字によって表わされる。
【００１４】
Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ（Ｍｅｄｉｃａｌ  ｐｈｙｓｉｃｓ  ２８（６），Ｊｕｎｅ  ２００１，１０５６−１０６９）を含む他のものは、乳房における密度のパーセンテージの推定値を得るためにグレーレベルヒストグラムの特性に基づいて画像の閾値化を使用し、あるいは、（Ｙａｆｆｅ  ｅｔ  ａｌ（Ｐｈｙｓｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ３９（１９９４）１６２９３８））は、レントゲン技師によって行なわれる閾値化を使用する。閾値化方法において、読み取るレントゲン技師は、グラフィカルユーザインタフェースにおけるスライダを使用して強度閾値を決定する。レントゲン技師は、現在のスライダ位置に対応する高密度組織の量を示すディスプレイによって視覚的に助けられる。密度は、セグメント化された高密度組織と乳房組織の全領域との間の比率として規定される。そのような閾値調整の連続性は、おそらく小さい密度変化を検出しあるいは監視するときにＢＩ−ＲＡＤＳ、Ｗｏｌｆｅパターンおよび少数のカテゴリを有する関連するスコアリングシステムよりも方法を高感度にする。
【００１５】
現在、乳癌リスクに関連して頻繁に議論される問題は、月経閉止後に取得されるホルモン補充治療の潜在的影響である。乳房密度が確かに乳房で癌が進行する危険の代理測度である場合、ホルモン補充中の乳房密度の変化の高感度測定は、所定の治療モダリティの婦人科医学的安全性の評価を与える。そのため、乳房密度の概念は、引き続き関心事である。
【００１６】
密度という用語の意味は文脈に依存している。物理学的な密度は、乳房組織がどの程度ｘ線を局部的に減退させるかを示す。投影領域、具体的には線維腺組織の分布の評価は、よく高密度組織と呼ばれ、「生物学的密度」として考えられる。これは、乳房全体の固有の特性と見なすことができ、Ｗｏｌｆｅパターンおよび関連する評価とのからみで言及される密度のタイプである。
【発明の開示】
【００１７】
本発明者等は、効果グループ分けされた患者データが与えられると、具体的には非主観的で再現可能な測定を考え出すための統計的学習方式を使用することによって特定の効果に関連する乳房密度変化のより正確で感度がよい測定値を得るためのフレームワークを提供することを目的とする。
【００１８】
本発明は、乳房撮影画像を処理して、同じ乳房のその後の画像中の乳房組織における違い、あるいはそのような画像の制御グループに対する違いを検出するのに役立つパラメータのための値を得る方法であって、前記得られたパラメータが乳房密度の変化と一緒に変化するパラメータであり、画像中に描かれた組織構造のアスペクト比を表わす商の値を画像のピクセルに関して計算し、トレーニング済み分類子を使用して、前記ピクセルを、それらのそれぞれの前記商の値に従って分類するとともに、それぞれのピクセルに対して、少なくとも２つのクラスに対するそれらの分類を表わす１つのスコアを割り当て、前記クラスの総ピクセルメンバーシップスコアに基づいて乳房密度の変化と一緒に変化する前記パラメータを得ることによって乳房の少なくとも一部の画像を処理するステップを含む、方法を提供する。
【００１９】
本発明の１つの実施によれば、トレーニング済み分類子は教師なし学習によってトレーニングされる。本発明の第２の実施によれば、トレーニング済み分類子は教師つき学習によってトレーニングされる。両方の例が以下で与えられる。
【００２０】
前記分類子は、高い乳房密度に関連する画像のセットと低い乳房密度に関連する画像のセットとに基づいて教師つき学習によってトレーニングされる。
【００２１】
ピクセルは、前記クラスのうちの１つに属するとしてスコア付けされてもよく、すなわち、最も適すると判断される特定のクラスに対して１の確率スコアをもって割り当てられてもよく、あるいは一方では、最大で１の確率スコアをもって、前記クラスのうちの少なくとも１つに属するそれらの確率に従ってスコア付けされてもよい。
【００２２】
前記商の値は、複数のスケールのそれぞれにおいて、適切には３つのスケールのそれぞれにおいて、前記各ピクセルに決定されてもよい。
【００２３】
前記商の値は、画像のピクセルの所定のスケールでガウス導関数に基づいてヘシアン行列の固有値間の正規化された差として決定され、前記ガウス導関数は、各ピクセルの強度を前記ピクセルの隣のピクセルの強度に関連付ける。
【００２４】
本発明の好ましい態様によれば、乳房撮影画像を処理し、同じ乳房のその後の画像中の乳房組織における違いを検出するのに役立つパラメータのための値を得る方法であって、前記得られたパラメータが乳房密度の変化と一緒に変化するパラメータであり、乳房の少なくとも一部の画像を処理するステップと、画像のピクセルに関して画像中に描かれた組織構造のアスペクト比を表わす商の値を計算するステップと、クラスタマップの事前に決定されたモデル上にこれらの値をプロットするステップであって、前記クラスタマップが少なくとも２つの事前にプロットされた点を有するステップと、プロットされた値を、前記少なくとも２つの事前にプロットされた点を中心にクラスタリングして、２つの別個のクラスタをもたらすステップと、前記２つのクラスタ間の領域における違いを計算することによって、乳房密度の変化と一緒に変化する前記パラメータを得るステップとを含む方法が提供される。
【００２５】
好ましい実施形態において、事前に決定されたモデルは、３つの寸法が異なるスケールで計算されるときの商の値を表わす３次元空間内で規定される。
【００２６】
好ましくは、クラスタリングする前記ステップは、プロットされた値のそれぞれが前記少なくとも２つの事前にプロットされた点のうちのどれに最も近いのかを計算し、それに応じて、前記最も近い事前にプロットされた点に対して各値を割り当て、プロットされた点の前記２つの別個のクラスタをもたらすことを更に含む。
【００２７】
一実施形態においては、前記少なくとも２つの事前にプロットされた点を組み込むクラスタマップの前記事前に決定されたモデルを生成する予備的なステップが与えられる。
【００２８】
クラスタマップのモデルを生成する前記ステップは、ａ）画像中の前記ピクセルに関してコンパイルされたヘシアン行列の結果に基づいて、乳房のテスト画像中のピクセルに関して商の値を計算するステップと、ｂ）各商の値を３次元空間内にプロットするステップと、ｃ）商の値の間で少なくとも２つの点を開始点として無作為に選択するステップと、ｄ）各商の値と各開始点との間の距離を計算し、各商の値をそれが最も近い開始点に対して割り当てるステップと、ｅ）点の各グループの平均を計算し、開始点を計算された平均点として再び規定するステップとを更に含んでもよい。また、計算された平均点が開始点に等しくなるまでステップｄ）およびｅ）を反復して繰り返し、それにより、最終的な計算された平均点がクラスタマップのモデルの事前にプロットされた点となるように配置される。
【００２９】
事前にプロットされた点の数は、結果として得られるクラスタの数を決定することが好ましい。
【００３０】
クラスタマップの事前に決定されたモデルは、４つの事前にプロットされた点を有することが更に好ましい。
【００３１】
好ましい実施形態では、クラスタマップのモデルにおける前記４つの事前にプロットされた点をもたらすため、４つの点が開始点として無作為に選択される。
【００３２】
好ましくは、ヘシアン行列は画像中のピクセルのガウス導関数から得られる。
【００３３】
本方法は、前記ピクセルのそれぞれにおける３つの異なる商の値をもたらすため、画像の３つの異なるスケールでガウス導関数を得ることを更に含んでいてもよい。３つの商の値は、事前に決定されたモデルの３つの寸法に対応している。
【００３４】
前記商の値は、画像中に存在するオブジェクトの形状を表わす特徴を規定することが好ましい。
【００３５】
比較的大きい大きさの商の値は、画像中に位置される略長尺なオブジェクトを表わすことが更に好ましい。
【００３６】
本方法は、その後の時間に同じ乳房のパラメータを取得し、第１のパラメータとその後のパラメータとの違いを計算することを更に含んでいてもよい。前記違いは乳房の乳房組織の変化を表わす。
【００３７】
本方法は、患者のｘ線写真によって必要とされるデジタル乳房画像を得る更なる第１のステップを含んでいてもよい。
【００３８】
本方法は、１つの画像において得られたパラメータ値と癌リスクが定量化された既に得られた等価なパラメータ値とを比較することにより、画像における定量的な癌リスク評価を得る更なるステップを含んでいてもよい。
【００３９】
本発明は、乳房の少なくとも一部を表わすデジタルデータのセットを受ける手段と、画像のピクセルに関して画像中に描かれた組織構造のアスペクト比を表わす商の値を計算する手段と、前記ピクセルをそれらのそれぞれの前記商の値に従って分類するとともに、それぞれのピクセルに対して、少なくとも２つのクラスに対するそれらの分類を表わす１つのスコアを割り当てるために予め内部にプログラムされたトレーニング済み分類子と、前記クラスの総ピクセルメンバーシップスコアに基づいて乳房密度の変化と一緒に変化する前記パラメータを得る手段とを有する、事前プログラム計算デバイスにまで及ぶ。
【００４０】
事前プログラム計算デバイスは、前記トレーニング済み分類子が教師なし学習によってトレーニングされた、あるいは、適切には、高い乳房密度に関連する画像のセットと低い乳房密度に関連する画像のセットとに基づいて、前記トレーニング済み分類子が教師つき学習によってトレーニングされたデバイスであってもよい。
【００４１】
プログラミングは、前記ピクセルが前記クラスのうちの１つに属するとしてスコア付けされ、あるいは前記クラスのうちの少なくとも１つに属するそれらの確率に従ってスコア付けされるようになっていてもよい。
【００４２】
プログラミングは、前記商の値が複数のスケールのそれぞれにおいて前記各ピクセルに決定されるようになっていてもよい。
【００４３】
プログラミングは、商の値が画像のピクセルの所定のスケールでガウス導関数に基づいてヘシアン行列の固有値間の正規化された差として決定されるようになっていてもよく、前記ガウス導関数は、各ピクセルの強度を前記ピクセルの隣のピクセルの強度に関連付ける。
【００４４】
本発明の１つの好ましい態様によれば、プログラムデバイスは、乳房の少なくとも一部を表わすデジタルデータのセットを受ける手段と、画像のピクセルに関して画像中に描かれた組織構造のアスペクト比を表わす商の値を計算する手段と、クラスタマップの事前に決定されたモデル上にこれらの値をプロットするための手段であって、前記クラスタマップが少なくとも２つの事前にプロットされた点を有する手段と、プロットされた値を、前記少なくとも２つの事前にプロットされた点を中心にクラスタリングして、２つの別個のクラスタをもたらす手段と、前記２つのクラスタ間の領域における違いを計算することによって、乳房密度の変化と一緒に変化する前記パラメータを得る手段であって、パラメータが、同じ乳房のその後の画像における乳房組織の違いの検出を可能にする手段とを有するデバイスである。
【００４５】
本発明は、前述した方法を実行するために、あるいは前述したプログラムデバイスになるようにプログラムデバイスを動作させるための命令を含む命令セットにまでも更に及ぶ。
【００４６】
以下、添付図面を参照して、一例として、本発明の実施形態について説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
本発明者等は、最初に、教師なし学習によってトレーニングされたトレーニング済み分類子を使用して画像のピクセルを分類することに基づく本発明の一実施形態について説明しなければならない。
【００４８】
多数の研究が、マンモグラフィ密度と乳癌リスクとの間の関係を調査してきた。また、高い乳房密度を有する女性は、乳癌リスクが４〜６倍に増大すると思われる。従って、密度は、乳房撮影に組み込まれる重要な特徴である。これに関連して、また、図１に示されるように、密度は、時として高密度組織と呼ばれる線維腺組織の投影領域２の専門家（典型的には、レントゲン技師）の評価を参照する。
【００４９】
一例として、図２Ａ〜２Ｃはそれぞれ、低、中、高マンモグラフィ密度を表わす乳房撮影写真の３つの例を示している。
【００５０】
一般に、乳房撮影は、４つあるいは５つの密度カテゴリのうちの１つ、例えば、ウルフパターンやＢＩ−ＲＡＤＳに分類される。これらの分類は、主観的であり、時として大雑把である。これらの分類は、一部の場合では単一の測定において十分な場合がある。しかし、連続的な一時的解析では、より微妙な変化を検出することが必要である。
【００５１】
ＨＲＴ治療は、乳房密度を増大させることで知られている。本発明者等は、ここで、プラシーボ母集団とＨＲＴ治療によって引き起こされる乳房密度の増大の間を区別することを試みた。
【００５２】
本発明者等は、乳癌のリスクの増大を示す結果を与えるために必要な密度測定を可能にするためにパターン認識およびデータマイニングを使用した。
【００５３】
本発明の第１の実施形態は、乳房組織をその密度を表わすサブクラスへと分けることができるという仮説に基づいている。各サブクラスは、理論的に、周囲の乳房組織の解剖学的組成に関連していなければならない。そのような標識付けは乳房撮影において行なわれるべきであり、また、各サブクラスはいくつかの共通の統計的特徴を有さなければならない。この後、これらの特徴に基づく適切な類似性測度を用いる教師なしクラスタリングアルゴリズムを使用して、教師なし法でサブクラスを分類することができる。
【００５４】
そのような教師なしクラスタリングが行なわれると、該クラスタリングを使用して、いずれの新しい乳房撮影を標識付けできるのかに基づいて分類子をトレーニングすることができる。乳房撮影におけるピクセルを標識付けした後、これから、第２の分類子を使用してスコアが計算される。この最終結果がパターン認識に基づく密度分類子である。
【００５５】
対象領域は、どのマンモグラフィ密度を推定すべきかにおいて必要とされる。密度は内部乳房組織中に散乱されているため、乳房の境界に沿うかなり大雑把な区分けで十分である。プロセスが図４に示されている。図の最後のパネルに見られるような十角形の対象領域をもたらす直線と接続される境界に沿う１０個の点を使用して境界の描写が手でなされてもよい。再現可能な結果を確保するため、同じセグメンテーション技術が全ての画像に対して適用される。
【００５６】
第１のステップは、画像のピクセル強度に基づいて偏導関数のヘシアン行列を構成することである。ヘシアン行列は当業者に周知であるが、要約すると、ヘシアン行列は、多変数関数の二次導関数の行列、すなわち、関数の勾配の変化の割合の行列である。従って、ヘシアン行列は、３Ｄ画像の各点の周りの二次強度変化を表わしている。
【００５７】
ヘシアン行列の固有値を使用することにより、画像の二次構造、すなわち、画像の一部が山または谷に対応しているかどうかを特徴付けることができる。絶対固有値の合計に対する絶対固有値の差の比率は、一方の固有値が大きくかつ他方の固有値が小さいときに強い応答を与える。これは、概念的には、一方向に山（または谷）が存在するが垂直方向に存在しないことに対応している。従って、細長い血管のような構造が画像中のその点に存在することを検出することができる。
【００５８】
ヘシアン行列をコンパイルするため、最初に、各ピクセルの強度をそのピクセルの隣のピクセルの強度に関連付ける画像のピクセルのガウス導関数を得ることが必要である。全てのあるいはほぼ全てのピクセルが使用される場合に最終結果が更に良好になることは理解されるべきである。ガウス導関数は、コンピュータ画像の特徴を抽出する際に使用することでよく知られている。ガウス導関数は、３つの異なるスケール（この例では、１ｍｍ、２ｍｍ、および４ｍｍ）で画像から特徴を抽出するために使用される。
【００５９】
一般的なスケール空間表示
【数１】
2009525800.tif 000003
は、任意のＮ次元信号
【数２】
2009525800.tif 000004
に関して、
【数３】
2009525800.tif 000005
によって規定される。
ここで、
【数４】
2009525800.tif 000006
であり、変化ｔはスケールパラメータである。この表示に基づいて、スケール空間導関数は、
【数５】
2009525800.tif 000007
によって規定される。
ここで、∂ｘｉは軸ｉに沿う偏微分を示し、αｉは軸ｉにおける微分の次数であり、＊は畳み込みを示している。要約すると、ガウスカーネルの幅がスケールを決定し、スケール空間導関数を得るために畳み込みの前にこのカーネルにおいて微分が行なわれる。
【００６０】
ガウス導関数は、１つのピクセルの特徴とそのピクセルの隣のピクセルの特徴とを比較することができるように得られる。例えば、１つのピクセルのグレー値を見てそれを隣のピクセルのグレー値と比較して違いを見つけ出すことにより、画像のどの領域が同じグレー値を有するのかを決定することができる。これが標準的な画像に関して行なわれる場合には、結果がノイズに大きく影響され、測定が損なわれる危険がある。ガウス導関数を取得することにより、ノイズを最小限に抑えるために画像の焦点がぼけ、すなわち、画像がぼやける。これは好ましいが、当然のことながら、同じ結果を得るために他の方法が使用されてもよいことは理解されるべきである。例えば、この付加的なノイズを考慮する更なる処理と共にオリジナル画像を使用することができる。
【００６１】
また、ガウス導関数の使用は、スケールの選択、すなわち、画像がどの程度までぼやけるのかに関する選択を可能にする。本実施形態では、３つの異なるスケールオプション、すなわち、１、２、および４ｍｍが使用されるが、場合により他のスケール値を使用して同じ結果を得ることができることは理解されるべきである。
【００６２】
ガウス導関数から、ヘシアン行列が構成されてもよい。この行列の固有値は、画像の局部的構造を表わす。ヘシアン行列は、画像の偏導関数、すなわち、
【数６】
2009525800.tif 000008
から構成される。
ここで、Ｉ（ｘ，ｙ）は位置（ｘ，ｙ）における画像強度である。特徴として使用される固有値の組み合わせは以下の比率である。
【数７】
2009525800.tif 000009
ここで、Ｌ１には最も大きい固有値が、Ｌ２にはヘシアンの最小がそれぞれ割り当てられ、両方の絶対値は、前記商が決定される前に取得される。１よりもかなり小さい数であるεは、ほぼゼロ除算と関連付けられる不安定性を回避するために使用される。
【００６３】
前述したように、これは、構造の特徴、例えば、それが細長い構造であるか否かの何らかの数学的定義を可能にする。例えば、Ｌ１とＬ２との間にかなりの違いが存在する場合、これは、画像中の組織構造のアスペクト比の表示を与える結果的な商の値ｑｓの大きさに反映される。例えば、ｑｓが大きい場合、形状が細長いことは明らかである。逆に、結果であるｑｓの大きさが小さい場合、それは、Ｌ１とＬ２との間にほとんど差が無く、構造がより円形であることを意味する。方程式の分母は、商の正規化を可能にする。従って、商は、特定のスケールｓでの特定の場所（ｘ，ｙ）における画像の長尺性を示す。それは、画像の回転およびスケーリング強度に対して不変である。商の値の結果は、構造の強度の表示を与える。例えば、マイナスの値は、暗い細長い構造を表わし、一方、プラスの値は、明るい細長い構造を表わしている。
【００６４】
もう１つの方法として表わされるスケールｓでのヘシアンは、以下によって規定される。
【数８】
2009525800.tif 000010
ここで、∂ｓは、スケールｓにおけるガウス導関数を示している。前述したように、使用されるスケールは１、２、および４ｍｍである。使用される特徴は以下の商によって与えられる。
【数９】
2009525800.tif 000011
ここで、ｅ１およびｅ２は、特定のスケールｓでのヘシアンの固有値であり、ｅ１＞ｅ２である。この比率は、画像を「ストライプのある」画質を有するものとして規定するスケールｓでの点（ｘ，ｙ）における画像構造の長尺性に関連付けられる。
【００６５】
前述したように、これは、構造の特徴、例えば、それが細長い構造であるか否かの何らかの数学的定義を可能にする。例えば、ｅ１とｅ２との間にかなりの違いが存在する場合、これは、画像中の組織構造のアスペクト比の表示を与える結果的な商の値ｑｓの大きさに反映される。例えば、ｑｓが大きい場合、形状が細長いことは明らかである。逆に、結果であるｑｓの大きさが小さい場合、それは、ｅ１とｅ２との間にほとんど差が無く、構造がより円形であることを意味する。方程式の分母は、商の正規化を可能にする。従って、商は、特定のスケールｓでの特定の場所（ｘ，ｙ）における画像の長尺性を示す。それは、画像の回転およびスケーリング強度に対して不変である。商の値の結果は、構造の強度の表示を与える。例えば、マイナスの値は、暗い細長い構造を表わし、一方、プラスの値は、明るい細長い構造を表わしている。
【００６６】
行列を使用して、画像中の全ての点における商を計算することにより、何の種類の構造が画像中に存在するのかに関する特徴を推論することができる。例えば、周囲組織の長尺性または線維性を決定することができる。
【００６７】
次のステップは、得られた商の値に対してｋ平均法クラスタリングを適用することである。ｋ平均法は、データの教師なしクラスタリングを行なうための有名な方法である。それは、乳房撮影写真を４つの構造的に異なる領域（後述する）へ分けるために使用される。その後、領域のサイズに基づいて、密度スコアが決定される。後述するように、このスコアは、プラシーボ患者とＨＲＴの分離を最大にする領域の一次結合である。
【００６８】
それは、多変量分布の未知の平均ベクトルを見つけるための近似方法である。この背後の合理化は、１つの点がクラスまたはクラスタの平均に近い場合、それがそのクラスタに属する確率が高いことである。この確率は、各点の統計的特徴に基づいている。
【００６９】
閾値法およびストライプネス法の視覚化が図６に示されている。
【００７０】
各商の値が３次元空間内にプロットされ、その場合、各ピクセル毎に、ガウス導関数の３つの異なるスケールに関して３つの商の値が決定される。例えば、ｘ寸法が１ｍｍに関して使用されてもよく、ｙ寸法が２ｍｍで決定される商の値に関して使用されてもよく、ｚ寸法が４ｍｍに関して使用されてもよい。このプロセスの一例が２次元軸上で図７に示されている。互いにあまり近くない３つの開始点６が３つの軸内で無作為に選択される。本実施形態では、３つのクラスタをもたらすために３つの点が選択されることは理解されるべきである。しかしながら、クラスタの所望の数に応じて、任意の数の開始点を選択することができる。好ましい実施形態では、４つの開始点が選択される。
【００７１】
その後、以下のアルゴリズムが繰り返し行われる。アルゴリズムは、３つの無作為の開始点のうちのどれが最も近いのかを各商毎に識別することを伴う。各商は、その後、それが最も近くかつそれが同じグループに属するとして概念的に分類される点と効果的に「合併される」。各商が４つの開始点のうちの１つに属するまで、それぞれの商において同じ手続きが行なわれる。結果として得られる商のグループのそれぞれにおいて、平均が計算されるとともに、平均の商の値が新たな開始点８として割り当てられ、それにより、３つの新たな開始点が得られる。
【００７２】
【数１０】
2009525800.tif 000012
【００７３】
アルゴリズムは、開始点と結果として得られる平均点との間に変化がなくなるまで繰り返し行なわれる。これらの３つの点１０は、今後の検出のために使用されるクラスタ点となる。
【００７４】
これらのクラスタ点は、その後、密度スコアを得るために使用されてもよい。トレーニング段階において、データセット中の異なる画像から無作為に選択されたピクセルの大きな集合体は、特徴の代表的な集合体を形成するために使用される。好ましくは、これらの特徴は、ｋ平均法クラスタリングを使用して４つのクラスタに分けられる。平均は、記憶され、最近平均分類のために使用される。検査段階において、この最近平均分類子は、以下のように各乳房撮影をスコア付けするために使用される。
ヘシアンに基づく特徴を抽出する。
最近平均分類子を使用して各ピクセルを４つのクラスのうちの１つに分類する。
クラスの関連領域を決定する。
それらの領域からスコアを計算する。
【００７５】
要約すると、ガウス可変スケールのそれぞれにおいてヘシアン行列が作成され、各ピクセルに商の値が得られる。３つの可能なスケールが存在するため、各ピクセルは、３つの異なる商の値を有する。商の値（一時の１つのスケールの値における商の値）は、ｋ平均法クラスタリングから得られる４つのクラスタ平均と一緒にプロットされる。各商は、それが最近クラスタ平均に対して割り当てられ、それにより、４つの実クラスタが得られる。各クラスタ平均は、乳房組織の異なる特徴を代表する。画像のピクセルを４つのクラスのそれぞれに分類する結果が、クラス毎に１つのパネルで図８に示されている。
【００７６】
各クラスタの領域が決定され、また、これから、異なる領域間の密度の違いを利用するスコアが得られる。最終スコアは、乳房画像中のクラスの関連領域の一次結合に基づいている。最適条件は、プラシーボおよびＨＲＴグループが与えられる線形判別解析を使用して決定される。この最適一次結合は、およそ「２×Ａｒｅａ１−１×Ａｒｅａ２」に対応する。
【００７７】
この規則に到達するため、乳房領域特徴に関する線形判別解析（ＬＤＡ）が使用された。ＬＤＡは、２つ以上のクラス間を区別するために使用され得る標準的な統計的パターン認識技術である。まず第１に、本方法の目的は、ＨＲＴとプラシーボとの間を区別することである。ＬＤＡは、その入力される特徴の一次結合を使用する決定規則をもたらす。残りの２つの領域は、省かれ得る小さな係数のみで寄与した。
【００７８】
このＬＤＡから、この計算のために必要とされる２つの領域１、２を決定することができる。ＬＤＡは、異なるクラスタにおける特徴に基づいて前記計算のために領域のうちのどれが使用されるべきかを決定する。これは、当業者に知られており本明細書では説明をしない。
【００７９】
前述した方法を使用して、特徴を抽出し、クラスタを計算し、最近平均分類子を構成して、新たな画像ピクセルをクラスタに対して割り当てることにより、標識付けられた画像からなるデータの新たなセットを得ることができる。最初に、特徴抽出のためにデータセット中の画像間で百万個のピクセルが無作為に選択される。抽出された特徴は、ゼロ平均および単位分散に正規化される。その後、ｋ平均法アルゴリズムが適用され、４つの推定された平均ベクトルから分類子（ＮＭＣ）が構成される。この分類子は、新たなデータセットを得るために全ての画像の特徴バージョンに対して適用される。
【００８０】
この新たなセットにおける各画像は、背景と、４つのクラスに分けられた乳房組織とからなる。これらのクラスは、密度測度として別々に検査されるとともに、線形分類子を使用して一緒に検査される。線形分類子は、それが一般的でありかつ簡単であるため、使用される。密度スコアは、決定超平面までの符号付き距離である。密度測度の評価は、リーブ・ワン・アウト手法で行なわれる。線形分類子は、Ｎ−１個の画像に関してトレーニングされ、残りの画像がＨＲＴまたはプラシーボ患者からのものであるかどうかを予測するために使用される。
【００８１】
プラシーボグループからＨＲＴグループを分けるビューの特定の組み合わせの能力は、ＲＯＣ領域スコアを用いて評価される。ＲＯＣは、「受信者動作特性」を表わしている。ＲＯＣ曲線は、診断テストの性能を描く。ｙ軸は感度であり、ｘ軸は特異性である。
【００８２】
分離のために使用される特徴は、密度の一時的な変化ΔＤ＝Ｄｘ−Ｄｙである。ここで、ｘおよびｙは、異なる年齢からの画像の密度を指す。１つのビューが使用される場合、患者は１つの特徴によって表わされ、また、同様に、２つのビューが使用される場合には、２つの特徴が各患者を特徴付ける。ＲＯＣ曲線を構成するためには、特徴からＨＲＴ患者である可能性を計算することが必要である。基本的なベイジアン決定理論から、観察された特徴ベクトルｘがクラスｊに属する確率ｐ（ｗｊ｜ｘ）は、
【数１１】
2009525800.tif 000013
によって与えられる。
ここで、ｐ（ｗｊ｜ｘ）は事後確率として、ｐ（ｘ｜ｗｊ）は尤度として、また、ｐ（ｗｊ）は事前確率として知られている。確率を比較して最も高いｐ（ｗｊ｜ｘ）を選択することが望ましいため、共通分母を無視することができる。これは、以下の形態の決定関数をもたらす。
【数１２】
2009525800.tif 000014
この場合、ｄＨＲＴがｄｐｌａｃｅｂｏよりも大きい場合にはＨＲＴとして分類することができ、逆もまた同様である。
【００８３】
既知の適応閾値（「ＴＨ密度」、ダイヤモンド）法と比較した、記載されているパターン認識に基づく密度測度（「ＰＲ密度」、円）を使用して結果として得られるＲＯＣ曲線が図９に示されている。図示のように、ＰＲ密度は、患者をＨＲＴグループとプラシーボグループとに分類するのによりよい働きをする。ｐ値に関して、２つの測度は同程度であるが、この場合も先と同様に、ＰＲ密度がやや良好である。２００１年のＨＲグループの密度平均値が１９９９年の場合よりもかなり高いかどうかを調べる際には、ＴＨ測度が０．００２のｐ値をもたらすとともに、ＰＲ測度が０．０００２のｐ値をもたらす。
【００８４】
密度測定の解析において、患者母集団は、複数のサブグループ、すなわち、研究の初めのＨＲＴ（Ｈ９９）、研究の終わりのＨＲＴ（Ｈ０１）、研究の初めのプラシーボ（Ｐ９９）、研究の終わりのプラシーボ（Ｐ０１）へと分けられた。４つのサブグループの組み合わせに関して検査が行なわれた。Ｐ９９対Ｈ９９およびＰ０１対Ｈ０１に関する不対ｔ検定、Ｐ９９対Ｐ０１およびＨ９９対Ｈ０１に関する対ｔ検定である。ゼロ仮説は、いずれの場合にも、２つの検査されたサブグループが同じ密度平均を有するということであり、対立仮説は、それらのサブグループが異なる密度平均を有するということである。これは、以下の表で見ることができる。
【００８５】
【表１】
2009525800.tif 000015
【００８６】
この表は、異なる検査におけるｐ値を示している。表から分かるように、方法は、Ｐ９９グループとＰ０１グループとをはっきりと分けていない。更に重要なことには、方法は、Ｐ９９グループとＨ９９グループとを分けておらず、それにより、試行の首尾よいランダム化が確認される。全ての方法は、非常に高い重要度までＨ００およびＨ０１を分けることができる。インタラクティブパーセンテージ密度およびストライプネス（本発明）だけがＨ０１をＰ０１からはっきりと分ける。
【００８７】
従って、３つのスケールでのヘシアン固有値の商に基づく乳房撮影写真の教師なしクラスタリングは、ＨＲＴを受ける患者とプラシーボを受ける患者との間を区別するために使用できる組織クラスをもたらす。それは、ＨＲＴの効果を乳房組織の構造的変化として測定するための自動化された方法である。この測度は、ＨＲＴ誘発構造密度の強度変化形として解釈することができる。また、インタラクティブ閾値は、研究の終わりでＨＲＴ患者をプラシーボ患者から分けることができる、分類ＢＩ−ＲＡＤＳ方法論よりも良好な能力を示す。
【００８８】
構造密度の提案された測度を使用して、非常に高い度合いまでＨＲＴ患者をプラシーボ患者から分けることができる。従って、分類子をトレーニングするために教師なし学習を使用するこの手法は、以下のように要約されてもよい。
【００８９】
トレーニング段階［いくつかの画像に基づく］
１．特徴抽出
全ての画像において、好ましくは全てのピクセルに関し、３つのスケールで、ヘシアン行列を抽出し、それらから３つの「ストライプネス」商を計算する。
２．クラスタリング
３つの商の全ての特徴ベクトル［または、これらの特徴ベクトルの大きい十分なサブセット］を、Ｋ平均法クラスタリングを使用してＫ個のグループのうちの１つに対して割り当てる。特に、本発明者等はＫ＝４を用いる。
３．分類子のトレーニング
Ｋ個のグループの平均を決定して、Ｋ個の標識のうちの１つをグループの全ての１つ１つと関連付ける。すなわち、本発明者等は、最近平均分類子をトレーニングする。
【００９０】
検査段階［新たな画像またはトレーニング段階で使用されない画像に関して］
Ａ．特徴抽出
画像において、好ましくは全てのピクセルに関し、３つの同じスケールで、ヘシアン行列を抽出して、それらから同じ３つの「ストライプネス」商を計算する。
Ｂ．分類／標識付け
トレーニング済み最近平均分類子を使用して、Ｋ＝４個の標識のうちの１つを、その関連する特徴ベクトルに基づいて、全てのピクセルに対して割り当てる。
Ｃ．「密度」スコア計算
Ｋ＝４個のクラスの全てに関して乳房の関連領域を決定し、規則２ｘＡｒｅａ１−１ｘＡｒｅａ２を使用する。
【００９１】
代わりの手法において、本発明者等は、教師つき学習によってトレーニングされた分類子を使用する。
【００９２】
本発明者等は、乳房密度を、異なる効果を示す様々な異なる方法で変化し得る乳房撮影写真の構造的特性として認識する。図３から分かるように、異なる効果は、ホルモン補充治療および年齢に関して示されている。図３（ａ）に示される各円は、開始時間ｔ０およびその後の時間ｔ２のそれぞれにおけるプラシーボおよびＨＲＴを受ける患者グループに関する確率密度雲を表わしている。エージングおよびＨＲＴ治療は、２つの異なる効果となるように仮定される。乳癌リスクは、図３（ｂ）に示されるように、更に他の大きさであってもよい。
【００９３】
次に説明する方法は、比較試験における生物学的効果の観察から得られる。本方法は、任意の１つの特定の生理学的効果を観察するために構成され、アフィン強度変化に対して不変である。従って、ＨＲＴ研究からのデジタル化された乳房撮影写真は、以下の例では、ＨＲＴ治療およびエージング作用が確かに２つの異なる効果であるかどうかを見るために検査される。
【００９４】
研究母集団は、参加者が２年間で０．１２５ｍｇトリメゲストンと連続的に組み合わされる１ｍｇ  １７β−エストラジオール（ｎ＝４０）またはプラシーボ（ｎ＝４０）を摂取した２年無作為二重盲検プラシーボ対照臨床試験から無作為に選択されたサブ母集団である。研究への参加において、女性は、ボディー・マス・インデックス（ＢＭＩ）が３２ｋｇ／ｍ２以下の少なくとも閉経後１年を経た５２〜６５歳の年齢の人であった。
【００９５】
乳房画像は、Ｐｌａｎｍｅｄ  ＳｏｐｈｉｅマンモグラフィＸ線ユニットを使用して、２年治療期間の初め（ｔ０）と終わり（ｔ２）に取得された。画像は、１２ビットグレースケールで約２００ミクロンの分解能までＶｉｄａｒスキャナを使用して走査された。乳房境界の描写が直線と接続し、それにより、十角形の対象領域が得られた。右内外側方向の斜めのビューだけが使用された。これは、任意の１つのビューから乳房密度の信頼できる測度を評価できることが示されたためである。
【００９６】
ＨＲＴはマンモグラフィ密度を増大すると見られていたため、これらの画像を使用して、ＨＲＴ母集団とプラシーボ母集団とを分けることができる密度測度の能力により密度測度を評価することができる。また、エージング作用は、ｔ０およびｔ２においてプラシーボグループを比較することによって検出することができる。以下、グループは、ｔ０およびｔ２のそれぞれにおいて、プラシーボおよび治療におけるＰ０、Ｐ２、Ｈ０、およびＨ２として提供される。
【００９７】
本目的は、患者グループのデータマイニングおよび機械学習に基づいて新たな密度測度を確立することであった。本手法は、直接に画像データに基づき、従って、放射線技師の読み取りとは無関係である。本手法は、密度の変化を表わすデータを必要とするとともに、使用するための特徴の選択を必要とする。高密度組織の局部的外観を学習することが望ましいため、ピクセル分類子が使用される。ピクセルレベルでのクラス間の大きな重なり合い（密度が高い乳房撮影および密度が高くない乳房撮影はいずれも多くの類似するピクセルを有し、また、密度が高い乳房撮影および密度が高くない乳房撮影はいずれもプラシーボおよびＨＲＴの両方の母集団に現われる）は、ピクセル確率を画像における１つの事後確率と融合させると、大きな程度まで消失する。
【００９８】
画像の２つの集合体（ＡおよびＢ）が適切な特徴空間と共に与えられる。特徴は、各画像から多数の位置でサンプリングされる。このようにして、各画像が特徴のセットによって表わされる。セットは、分類子トレーニングのための基準を与えるために、集合体ＡおよびＢを表わす２つのサブグループへと組み合わされる。非線形分類子は、この基準に基づいてトレーニングされるとともに、全ての画像中の全てのピクセルに関してＡまたはＢのいずれかに属する確率を計算するために使用される。これらの事後確率は、その後、各画像における１つの事後確率と融合される。
【００９９】
ｘ線マンモグラフィの特定の設定に適する特徴空間の性質に関していくつかの考慮すべき事項がある。特定の特性が望ましく、具体的には、内在する信号に関連しない変換に対する不変性、および低ノイズ感度が望ましい。
【０１００】
履歴的なマルチサイトデータを見た場合、膜材料の変化、発達、およびデジタル化によって引き起こされる単調な変換に対して特徴が不変であることが望ましい。ｘ線チューブ電圧の変化などのプロセスは、単調でない強度変化を引き起こす場合があり、それにより、組織外観が根本的に変化する可能性がある。これらの変化に対する不変性を得ることを期待することはできず、この種の変化に対して強い測定を生み出すことしかできない。そのため、巨視的な形状測定が排除され、測定が画像の局部的特徴に制限される。圧縮方向および圧縮量の変化に起因して局部的な方向および位置が変化される場合があるため、ユークリッド変換に対して不変な局部的特徴だけが使用される。また、これらは、位置決めにおける僅かな並進変動によって引き起こされる作用に対しても不変である。
【０１０１】
画像中のノイズは、ポアソンプロセスとガウスプロセスとの混合によって引き起こされる相関性が無い点ノイズであると想定される。ノイズの存在は、どのノイズが必要とされるかに関する特徴の何らかのローバスト性およびアイソフォトの純粋な解析に依存することができないことを意味する。
【０１０２】
ここで、ストライプネス特徴に基づく前述したｑｓ値の決定に続いて、教師つき学習手続きで画像データのサブセットにおいてピクセル分類子をトレーニングすることよって密度測度が得られる。サブセットはそれぞれ、１つのサブセットとして低い密度を有することが期待される画像と、第２のサブセットとして高い密度を有することが期待される画像とを備えている。例えば、女性のグループがＨＲＴ治療における治療グループＨとプラシーボグループＰとに分けられかつこれらのグループがｔ０〜ｔ２の期間にわたって追跡調査される研究において、対象の適切なサブセットは、何らかの検出可能な密度変化が存在するように考え出されたサブセットを含む。この例では、サブグループの４つの組み合わせが使用される。
【０１０３】
ＨＲＴＬ（長手方向）
ＨＲＴの効果をとらえるために、サブセットＨ０（時間ｔ０におけるグループＨ）およびＨ２（時間ｔ２におけるグループＨ）が使用される。エージングの効果も存在するが、ＨＲＴの効果よりもかなり低いことが予期される。トレーニング済み分類子はＨＲＴＬと称される。
【０１０４】
ＨＲＴＣ（断面）
ＨＲＴの効果をとらえるために、サブセットＰ２（時間ｔ２におけるプラシーボグループＰ）およびＨ２が使用される。クラス間の分離は、更に低いことが予期される。これは、患者間の生物学的変動が結果を薄めているからである。トレーニング済み分類子はＨＲＴＣと称される。
【０１０５】
ＡＧＥ
ベースライン母集団（Ｐ０（時間ｔ０におけるプラシーボグループＰ）およびＨ０）が３つの年齢グループに階層化され、年齢の効果をとらえるために最初と最後の三分位数が使用される。第２の三分位数が制御母集団として使用される。トレーニング済み分類子はＡＧＥと称される。
【０１０６】
ＰｌａＬ（長手方向）
非アフィン時間依存性画像変化の任意の効果をとらえるためにサブセットＰ０およびＰ２が使用される。そのような変化が画像中に存在する場合には、サブセットのこの選択が年齢分類子ももたらす。トレーニング済み分類子はＰｌａＬと称される。
【０１０７】
いずれの場合にも、２つのサブグループが別個の標識を取得し、また、ピクセルを２つのクラスから分けるためにｋ最近隣（ｋＮＮ）分類子がトレーニングされる。
【０１０８】
本発明者等は、これを２年試行からの研究母集団に対して適用した。限られた数の患者に起因して、データがトレーニングセットおよび試験セットに分けられた。代わりに、一対の画像（各クラスから１つの画像）を除く全ての画像において分類子がトレーニングされ、また、この対に関しては、トレーニング済み分類子を使用してピクセル確率が計算される。これは、全ての画像における全てのピクセル確率が計算されるまで繰り返される。この技術は、リーブ・ワン・アウトに類似しているが、特にサンプルの数が比較的低い（ＨＲＴ分類子においては８０個、年齢分類子においては５６個）場合、クラスＡからの１つのサンプルを省くことがクラスＢに属するためのバイアスをもたらすため、リーブ・ツー・アウトへ変更される。特徴ベクトルは、各画像中の乳房領域内の１０，０００個の無作為に選択されたピクセルから抽出される。
【０１０９】
ピクセル密度確率から患者密度スコアへとたどりつくため、乳房領域内の平均ピクセル確率が使用される。ピクセルの事後確率を画像における単一の事後確率に対して結び付けるためのいくつかの他の融合方式が可能であり、例えば、投票・最大規則（ｖｏｔｉｎｇ  ａｎｄ  ｍａｘｉｍｕｍ  ｒｕｌｅ）が挙げられる。一般に、一方が他方よりも良好であるとは言えず、また、異なる融合規則を使用することによって真の利益が期待されないとは言えない。最小・最大規則は、ほとんどの場合に画像が極値０および１のそれぞれにおいて少なくとも１つのピクセルを含むため成績がよくないことが予期され、そのため、これらの規則に基づく分離が不可能となる。対応するピクセル確率マップを伴う乳房撮影の一例が図５に示されている。具体的には、図５（ａ）は前述したデータセットからの乳房撮影を示し、図５（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）は、分類子ＨＲＴＣ、ＨＲＴＬおよびＡＧＥをそれぞれ使用するピクセル分類結果を示している。
【０１１０】
図６は、自動閾値化および「ストライプネス」の効果を例示し、ａ）開始乳房撮影、ｂ）閾値化された密度、ｃ）ストライプネス密度を得るために使用される前述した組織クラスタリングを示している。
【０１１１】
以下の表は、方法とグループの関連する対との全ての組み合わせにおけるｐ値を示している。最初の２つの縦列は対両側ｔ検定であり、一方、最後の２つの縦列は不対である。３つの全ての分類子は、それぞれの画像における１０，０００個の特徴ベクトルからなる同じ特徴セットに基づき、それにより、本方法を直接に比較できる。図１０は、３つの異なるトレーニング方法を用いた相対密度変化を示している。具体的には、図１０は、異なる測度の相対的な長手方向の推移を示している。プラシーボグループが破線で示され、ＨＲＴが実線によって示されている。垂直バーは、ｔ０におけるベースライン母集団全体およびｔ２におけるサブグループの平均の標準偏差を示している。
【０１１２】
【表２】
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【０１１３】
図１１は、ＡＧＥ分類子およびＰｌａＬ分類子によって示されるＰ０とＰ２との間の違いが確かに年齢効果すなわちベースラインおよびフォローアップでの撮像における違いであるかどうかを検査する。ベースライン母集団は３つの年齢グループに階層化される。ＡＧＥ測度は、最初および最後の三分位数においてかなり異なる（ｐ＝０．０１５）。ＰｌａＬ測度は、測定値のかなりの違いも増大傾向も示さない。これらの結果は、ＡＧＥがエージング効果をとらえかつＰｌａＬがｔ０とｔ２との間の画像の一般的な違いを検出することを裏付けている。
【０１１４】
ＰｌａＬが主にｔ０からｔ２までの一般的な画像変化を検出していると仮定すると、ＡＧＥは、エージングの効果をはっきりと検出する唯一の方法である。ＨＲＴＬ（０．０８）によって検出されるＰ０およびＰ２の分離における比較的低いｐ値は、多くの場合、この他の長手方向にトレーニングされた分類子にも影響を及ぼす時間依存性変化に起因する。これらの変化は、ＰｌａＬ分類子の性能によって更に示され、プラシーボグループおよびＨＲＴグループの両方における平均画像事後確率に同様の変化を与える。
【０１１５】
図１０におけるＨＲＴＣ変化およびＡＧＥ変化の逆の状況は、年齢に関連する密度およびＨＲＴ密度が、直交してはいないがむしろ幾分反対方向に向いているヘシアン系特徴空間における方向に沿って生じることを示唆している。この様式は、ＨＲＴと共に増大しかつ年齢と共に減少する密度に一致している。
【０１１６】
従って、分類子をトレーニングするために教師つき学習を使用する本方法は、以下のように要約されてもよい。
【０１１７】
トレーニング段階［いくつかの画像に基づく］
１．特徴抽出
全ての画像において、好ましくは全てのピクセルに関し、３つのスケールで、ヘシアン行列を抽出し、それらから３つの「ストライプネス」商を計算する。
２．少なくとも１つの分類子をトレーニングする。
【０１１８】
すなわち、ストライプネス特徴に基づき、利用可能なデータのサブセットに関してピクセル分類子をトレーニングすることにより、密度測度が得られる。サブセットは、それらの間に何らかの検出できる変化強度が存在するように考え出される。サブグループの４つの組み合わせは先に示されている。
【０１１９】
いずれの場合にも、２つのサブグループが別個の標識を取得し、また、ピクセルを２つのクラスから分けるためにｋ最近隣（ｋＮＮ）分類子［２２］がトレーニングされる。
【０１２０】
検査段階［新たな画像またはトレーニング段階で使用されない画像に関して］
Ａ．特徴抽出
画像において、全てのピクセルに関し、３つの同じスケールで、ヘシアン行列を抽出し、それらから同じ３つの「ストライプネス」商を計算する。
Ｂ．分類／標識付け
トレーニング済みｋＮＮ分類子を使用して、１つの事後確率を、その関連する特徴ベクトルに基づいて全てのピクセルに対して割り当てる。
０〜１の数である事後確率は、どの程度のピクセルが１つのグループまたは他のグループに属するのかを示している。例えば、前述した特定の例では、ＨＲＴＣ分類子が高い事後確率を１つのピクセルに対して割り当てる場合、それは、このピクセルがＨＲＴ治療患者セットにおける画像からのピクセルのように「見える」ことを示している。
Ｃ．「密度」スコア計算
乳房領域全体にわたって事後確率を平均化することにより全密度スコアを決定する。この平均は、その乳房画像におけるスコアを決定する。スコアは０〜１の数である。この数が示すものは、当然のことながら、例えば、ＨＲＴＬ、ＨＲＴＣ、ＡＧＥなど、どの分類子が使用されるのかに依存する。
【０１２１】
確かに、教師つき方法を用いると、本発明者等は、ＨＲＴおよび非ＨＲＴをよりよく分けることができることを実証するだけでなく、他の「密度」スコアを学習し／トレーニングできることも実証する。例えば、ＡＧＥが年齢推移に関する何かを本発明者等に告げていると思われる。
【０１２２】
分類子をトレーニングするために教師つき学習または教師なし学習を使用する前述した方法が典型的な乳房スクリーニングプログラムに従って、例えば、１年または２年などのある時間の後に同じ乳房の画像に関して繰り返される場合、得られた密度スコア間の違いを比較し、違いを検出することができる。この点において、密度スコアが増大された場合、乳癌のリスクが増大することも十分に考えられる。
【０１２３】
添付の特許請求の範囲内で前述して図示した実施形態の改良または変形がなされてもよいことは理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１２４】
【図１】乳房撮影から区別される、異なるタイプの組織の例を示す乳房の画像である。
【図２Ａ】異なるマンモグラフィ密度を示す乳房撮影例を示す画像である。
【図２Ｂ】異なるマンモグラフィ密度を示す乳房撮影例を示す画像である。
【図２Ｃ】異なるマンモグラフィ密度を示す乳房撮影例を示す画像である。
【図３】乳房密度の変化について異なる効果を示すグラフである。
【図４】乳房の画像の細分化を示す画像である。
【図５】分類子ＨＲＴＣ、ＨＲＴＬ、およびＡＧＥを使用するピクセル分類における対応するピクセル確率を伴う乳房撮影の一例を示す画像である。
【図６】自動閾値化およびストライプネスの例示を示す画像である。
【図７】２次元データに対して適用されるｋ平均法クラスタリング処理の平均における軌跡を示すグラフである。
【図８】異なるクラスタを示す４つのセグメント化された乳房画像である。
【図９】パターン認識に基づく密度測度から生じるＲＯＣ曲線および適応閾値測度から生じるＲＯＣ曲線の比較を示すグラフである。
【図１０】本発明の一実施形態の異なる測度の相対的な長手方向の推移を示すグラフである。
【図１１】平均の標準偏差を含むベースライン母集団中の三分位数における年齢に応じたエージング密度を示すグラフである。
【図１】
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【図２Ａ−Ｃ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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