(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)【化１】2009507788.tif 000081(式中、可変基は本明細書に定義される通りである)の化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物および治療におけるそれらの使用を提供する。
2009507788.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009507788.tif 000074
[式中、
Ｒ１は水素を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'およびＲ５'は各々独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
ｘは０または１であり；
Ａは酸素、硫黄、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２を表し；
Ｄは酸素、硫黄またはＮＲ６を表し；
Ｗは結合またはＣＲ６ａＲ６ｂであり；
ｎは０〜２の整数であり；
Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルまたはアリールＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｙは結合、ＣＲ２ｅＲ２ｆまたはＣＲ２ｇＲ２ｈＣＲ２ｋＲ２ｍであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｋ、Ｒ２ｍ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７ａは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＮＨＲ７ｂであり；
Ｒ７ｂは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルまたはアリールＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル(所望により−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(所望により−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されている)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１６、−ＳＯ２ＮＨＲ１７、Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｒ１８、またはフェニルもしくは５〜６員の複素芳香環(各々、所望により、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは−ＮＲ２１Ｒ２２で置換されている)で所望により置換されていてもよい５〜１４員の芳香環系または複素芳香環系を表し；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は各々独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１６は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル−Ｃ０−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルキレン−ＮＲ１９Ｒ２０を表し；
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、あるいはＲ１９およびＲ２０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環式環を形成し；
Ｒ１７は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル−Ｃ０−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルキレン−ＮＲ２３Ｒ２４を表し；
Ｒ２３およびＲ２４は各々独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、あるいはＲ２３およびＲ２４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環式環を形成し；
Ｒ１８は飽和、５員または６員の窒素含有環を表し；そして
Ｒ２１およびＲ２２は各々独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表す]
の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および存在すればＲ４'およびＲ５'が水素を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが酸素、硫黄またはＳ(Ｏ)２を表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｄが酸素またはＮＲ６を表す、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項５】
ＤがＮＲ６を表す、請求項１、２、３または４に記載の化合物。
【請求項６】
ＤがＮＲ６であり、Ａが硫黄である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ｘが０である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが結合またはＣＲ２ｅＲ２ｆであり、ｎが０である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７が、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル(所望により−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている)、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ(所望により−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されている)、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、−ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１６、−ＳＯ２ＮＨＲ１７、Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｒ１８、フェニルまたは５〜６員の複素芳香環で所望により置換されていてもよい６〜１０員の芳香環系または複素芳香環系を表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが１または２であり、ＷがＣＲ６ａＲ６ｂ(ここで、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立に水素またはＣ１−４アルキルである)である、請求項１〜８または１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７ａがＮＨＲ７ｂ(ここで、Ｒ７ｂは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルである)である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｘが０または１であり；Ａが酸素、硫黄またはＳ(Ｏ)２を表し；Ｄが酸素またはＮＲ６を表し；Ｙが結合またはＣＨ２であり；ＷがＣＲ６ａＲ６ｂであり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'、Ｒ５'、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが全て水素であり；Ｒ６が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ４アルコキシカルボニルを表し；Ｒ６ａおよびＲ６ｂが独立に水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ７がハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣＦ３で所望により置換されていてもよい６〜１０員の芳香環系を表し；かつ、Ｒ７ａが水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＮＨ(Ｃ４アルコキシカルボニル)またはＮＨ２である、式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
４−ヒドロキシ−７−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−{[３−({２−[２−(１−ナフチル)エトキシ]エチル}チオ)プロピル]アミノ}エチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
４−ヒドロキシ−７−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−{[３−({２−[２−(１−ナフチル)エトキシ]エチル}スルホニル)プロピル]アミノ}エチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
４−ヒドロキシ−７−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−({３−[２−(２−フェニルエトキシ)エトキシ]プロピル}アミノ)エチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
４−ヒドロキシ−７−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−{[２−({２−[２−(１−ナフチル)エトキシ]エチル}チオ)エチル]アミノ}エチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
７−((１Ｒ)−２−{[３−({３−[２−(４−ブロモフェニル)エトキシ]プロピル}チオ)プロピル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(３−{[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]チオ}プロピル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(３−{２−[２−(１−ナフチル)エトキシ]エトキシ}プロピル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(２−{[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]チオ}エチル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(３−{[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]チオ}プロピル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}(２−フェニルエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−ヒドロキシ−７−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−{[２−({３−[(２−フェニルエチル)アミノ]プロピル}チオ)エチル]アミノ}エチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
４−ヒドロキシ−７−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−{[２−({３−[メチル(２−フェニルエチル)アミノ]プロピル}チオ)エチル]アミノ}エチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
[２−(４−エチルフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(４−エチルフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
[２−(４−エトキシフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(４−エトキシフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}{２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(２−{[３−({２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]チオ}エチル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
ｔｅｒｔ−ブチル[２−(２−クロロフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸、
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
((１Ｓ)−２−{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロポキシ}−１−フェニルエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
７−((１Ｒ)−２−{[２−({３−[(２Ｓ)−２−アミノ−２−フェニルエトキシ]プロピル}チオ)エチル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
((１Ｒ)−２−{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロポキシ}−１−フェニルエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
７−((１Ｒ)−２−{[２−({３−[(２Ｒ)−２−アミノ−２−フェニルエトキシ]プロピル}チオ)エチル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
{２−[(３−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−ヒドロキシ−７−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−({３−[(２−{[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}アミノ)エチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
{２−[(３−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−ヒドロキシ−７−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−({３−[(２−{[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}アミノ)エチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
[２−(２−クロロフェニル)エチル]{２−[(３−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
７−[(１Ｒ)−２−({３−[(２−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
[２−(３−クロロフェニル)エチル]{２−[(３−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
７−[(１Ｒ)−２−({３−[(２−{[２−(３−クロロフェニル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]{２−[(３−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
７−((１Ｒ)−２−{[２−(３−{[２−(３−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロポキシ)エチル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
[２−(３−クロロフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(３−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
[２−(３−クロロフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)スルホニル]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(３−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)スルホニル]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
[２−(フェニル)プロピル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル、
(＋／−)−７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(フェニル)プロピル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
[２−(フェニル)プロピル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸(Ｒ)−(＋)−ｔｅｒｔ−ブチル、
(Ｒ)−(＋)−７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(フェニル)プロピル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
[２−(フェニル)プロピル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸(Ｓ)−(−)−ｔｅｒｔ−ブチル、
(Ｓ)−(−)−７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(フェニル)プロピル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
[２−メチル−２−(フェニル)プロピル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
または
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−メチル−２−(フェニル)プロピル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン
またはそのいずれか１つの医薬上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１で定義される式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、
(ａ)式(II)
【化２】
2009507788.tif 000075
(式中、Ｌ１は脱離基を表し、他の可変基は式(Ｉ)で定義された通りである)
の化合物を式(III)
【化３】
2009507788.tif 000076
の化合物またはその好適な塩と、塩基の存在下で反応させるか；または
(ｂ)Ｒ２およびＲ３が各々水素を表すとき、式(IV)
【化４】
2009507788.tif 000077
(式中、可変基は式(Ｉ)で定義された通りである)
の化合物を上記(ａ)で定義されたような式(III)の化合物またはその好適な塩と、好適な還元剤の存在下で反応させるか；または
(ｃ)Ｒ２およびＲ３が各々水素を表すとき、式(Ｖ)
【化５】
2009507788.tif 000078
(式中、可変基は式(Ｉ)で定義された通りである)の化合物を好適な還元剤と接触させ；そして
所望により、(ａ)、(ｂ)または(ｃ)の後に下記：
・得られた化合物を本発明のさらなる化合物に変換すること、
・その化合物の医薬上許容される塩を形成すること
の１以上を行うこと
を含む、方法。
【請求項１６】
式
【化６】
2009507788.tif 000079
(式中、Ｒは水素またはベンジルを表す)
の化合物。
【請求項１７】
式：
【化７】
2009507788.tif 000080
の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体とともに含む、医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、請求項１８に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項２０】
治療に用いるための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２１】
β２アドレナリン受容体活性の調節が有益なヒト疾患または状態の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項２２】
成人性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息または鼻炎の処置に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項２３】
β２アドレナリン受容体活性の調節が有益である疾患または状態を処置する、またはそのリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に治療上有効な量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項２４】
炎症性疾患または状態を処置する、またはそのリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に治療上有効な量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項２５】
前記疾患または状態が成人性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息または鼻炎である、請求項２３または請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩と、
・イソ型ＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
・グルココルチコイド受容体アゴニスト；
・ムスカリン性受容体アンタゴニスト；
・ケモカイン受容体機能のモジュレーター；
・ｐ３８キナーゼ機能の阻害剤
からなる一覧から選択される１以上の活性剤を含む、組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾチアゾン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アドレナリン受容体は、αおよびβの２つの主要なサブファミリーに分けられる一群のＧタンパク質共役受容体である。これらのサブファミリーはさらにサブファミリーに分けられ、そのうちβサブファミリーは、β１、β２およびβ３の少なくとも３つのメンバーを有する。β２アドレナリン受容体(以下、β２受容体と呼ぶ)は主として平滑筋細胞で発現される。
【０００３】
気道平滑筋におけるβ２受容体のアゴニズムは弛緩、従って気管支拡張を生じる。この機構により、β２アゴニストは天然ヒスタミンおよびアセチルコリンならびに試験物質であるメタコリンおよびカルバコールなどのあらゆる気管支収縮物質に対して機能的アンタゴニストとして働く。β２アゴニストは、喘息および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を含む気道疾患の処置に広く用いられ、文献に包括的な総説があり、これらの疾患の処置の国家指針に組み込まれている(British Guideline on the Management of Asthema, NICE guideline No. 12 on the Management of COPD)。
【０００４】
β２アゴニストは短時間作用または長時間作用のいずれかに分類される。サルブタモールなどの短時間作用型β２アゴニスト(ＳＡＢＡ)の作用時間は２〜４時間である。それらは急性気管支収縮の際の救急投薬として好適であるが、これらの薬剤の有益な作用は、一晩は続かないので、持続的投薬には適さない。長時間作用型β２アゴニスト(ＬＡＢＡ)の作用時間は現在のところ約１２時間であり、継続的な気管支拡張を得るには１日に２回投与される。それらは吸入型コルチコステロイドと組み合わせて投与するときに特に有効である。吸入型コルチコステロイドをＳＡＢＡと組み合わせたときにはこの利益は見られない(Kips and Pauwels, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001, 164, 923-932)。ＬＡＢＡは、すでに喘息に対して吸入型コルチコステロイドを受けた患者に、夜間覚醒の軽減および疾患の悪化率を軽減するための付加療法として奨励される。コルチコステロイドおよびＬＡＢＡは便宜には、患者のコンプライアンスを改善するために１つの吸入剤として同時投与される。
【０００５】
既存のＬＡＢＡには欠点があり、この種の新規な薬剤の必要がある。汎用されているＬＡＢＡであるサルメテロールは安全域が狭く、β２受容体の全身型アゴニズムに関連する副作用(振戦、低カリウム血症、頻脈および高血圧症)が多い。サルメテロールはまた作用開始が長く、これが救急療法および管理療法としての使用を妨げている。現行のＬＡＢＡは全て１日２回投与され、処置および患者のコンプライアンスを改善するには医学的に１日１回の処置の必要がある。このようにコルチコステロイドと同時投与される１日１回の化合物は喘息処置の頼みの綱となる(Barnes, Nature Reviews, 2004, 3, 831-844)。ＣＯＰＤにおける１日１回の気管支拡張薬処置の利点は、非選択的ムスカリンアンタゴニストであるチオトロピウムで実証されている(Koumis and Samuel, Clin. Ther. 2005, 27(4), 377-92)。しかしながら、チオトロピウムなどの抗ムスカリン薬の副作用を避けるには、ＣＯＰＤの処置に１日１回型のＬＡＢＡが必要である。
【０００６】
β２受容体とドーパミン(Ｄ２)受容体の二重のアゴニスト特性を有するベンゾチアゾン誘導体がＷＯ９２／０８７０８、ＷＯ９３／２３３８５、ＷＯ９３／２４４７３、ＷＯ９７／１０２２７およびＷＯ９７／２３４７０から知られている。β２受容体アゴニストはＷＯ２００４／０７１３８８に開示されている。
【発明の開示】
【０００７】
よって、本発明によれば、式(Ｉ)：
【化１】
2009507788.tif 000003
[式中、
Ｒ１は水素を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'およびＲ５'は各々独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
ｘは０または１であり；
Ａは酸素、硫黄、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２を表し；
Ｄは酸素、硫黄またはＮＲ６を表し；
Ｗは結合またはＣＲ６ａＲ６ｂであり；
ｎは０〜２の整数であり；
Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルまたはアリールＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｙは結合、ＣＲ２ｅＲ２ｆまたはＣＲ２ｇＲ２ｈＣＲ２ｋＲ２ｍであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｋ、Ｒ２ｍ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７ａは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＮＨＲ７ｂであり；
Ｒ７ｂは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルまたはアリールＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル(所望により−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(所望により−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されている)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１６、−ＳＯ２ＮＨＲ１７、Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｒ１８、またはフェニルもしくは５〜６員の複素芳香環(各々、所望により、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは−ＮＲ２１Ｒ２２で置換されている)で所望により置換されていてもよい５〜１４員の芳香環系または複素芳香環系を表し；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は各々独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１６は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル−Ｃ０−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルキレン−ＮＲ１９Ｒ２０を表し；
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、あるいはＲ１９およびＲ２０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環式環を形成し；
Ｒ１７は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル−Ｃ０−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルキレン−ＮＲ２３Ｒ２４を表し；
Ｒ２３およびＲ２４は各々独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、あるいはＲ２３およびＲ２４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環式環を形成し；
Ｒ１８は飽和、５員または６員の窒素含有環を表し；そして
Ｒ２１およびＲ２２は各々独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表す]
の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【０００８】
よって、本発明は、Ｒ７が、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル(所望により−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(所望により−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されている)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１６、−ＳＯ２ＮＨＲ１７、Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｒ１８、およびフェニルまたは５〜６員の複素芳香環(各々、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび−ＮＲ２１Ｒ２２から独立に選択される１以上の置換基で所望により置換されている)から独立に選択される１以上の置換基で所望により置換されていてもよい５〜１４員の芳香環系または複素芳香環系である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【０００９】
不明瞭とならないように、ある基が「所望により置換されている」または「所望により置換されていてもよい」と記載されるとき、このような句に数値的な制限が続く、続かないによらず、このような基は置換されていても置換されていなくてもよい。挙げられている置換基の１個を超える置換基があり、その基が置換されているとき、その基は同じ置換基で置換されていても異なる置換基で置換されていてもよい。
【００１０】
本明細書では、特に断りのない限り、アルキル置換基または置換基中のアルキル部分は直鎖であっても分枝型であってもよい。Ｃ１−Ｃ６アルキル基／部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられる。同様に、アルキレン基または置換基中のアルキレン部分も直鎖であっても分枝型であってもよい。Ｃ１−Ｃ６アルキレン基／部分の例としては、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１,２−ジメチルエチレン、１−エチルエチレン、２−エチルエチレン、１−、２−または３−メチルプロピレンおよび１−、２−または３−エチルプロピレンが挙げられる。
【００１１】
アリール基または置換基中のアリール部分は、６〜１０個の炭素原子を有する単環式または縮合二環式芳香環をさす。単環式環は好ましくは６員を有し、二環式環は好ましくは８員、９員または１０員環構造を有する。アリール基／部分の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００１２】
Ｒ１９およびＲ２０(またはＲ２３およびＲ２４)が一緒になって４〜６員の飽和複素環式環を表すとき、この環は２個まで、すなわち、Ｒ１９およびＲ２０(またはＲ２３およびＲ２４)が結合している窒素環原子と所望により１個の窒素または酸素環原子の環ヘテロ原子を含むと理解すべきである。
【００１３】
本発明の化合物は選択的β２受容体アゴニストであり、それらを１日１回投与により適したものとする特性を有する。化合物はｉｎ  ｖｉｔｒｏモルモット気管モデル、またはヒスタミン攻撃したモルモットなどの哺乳類モデルで適当な作用時間を有するように最適化されている。これらの化合物はまた、哺乳類系で有利な薬物動態半減期を有する。特に、本発明の化合物はα１、β１またはドーパミン(Ｄ２)受容体よりもβ２受容体に対して少なくとも１０倍強力である。これらの化合物はまた、本発明の化合物を患者に投与してから化合物が症状緩和をもたらすまでの時間である作用開始が速いとも考えられる。開始はモルモットまたはヒトから単離した気管を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏで概算することができる。
【００１４】
一局面において、本発明は、式(Ｉ)：
【化２】
2009507788.tif 000004
[式中、
Ｒ１は水素を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'およびＲ５'は各々独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
ｘは０または１であり；
Ａは酸素、硫黄、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２を表し；
Ｄは酸素、硫黄またはＮＲ６を表し；
Ｗは結合またはＣＲ６ａＲ６ｂであり；
ｎは０〜２の整数であり；
Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルまたはアリールＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｙは結合、ＣＲ２ｅＲ２ｆまたはＣＲ２ｇＲ２ｈＣＲ２ｋＲ２ｍであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｋ、Ｒ２ｍ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは全て水素であり；
Ｒ７ａは水素であり；
Ｒ７ｂは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルまたはアリールＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル(所望により少なくとも１つの−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(所望により少なくとも１つの−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されている)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１６、−ＳＯ２ＮＨＲ１７、Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｒ１８、およびフェニルまたは５〜６員の複素芳香環(各々、所望により、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび−ＮＲ２１Ｒ２２から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよい)から独立に選択される１以上の置換基で所望により置換されていてもよい６〜１４員の芳香環系または複素芳香環系を表し；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は各々独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１６は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル−Ｃ０−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルキレン−ＮＲ１９Ｒ２０を表し；
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、あるいはＲ１９およびＲ２０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環式環を形成し；
Ｒ１７は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル−Ｃ０−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルキレン−ＮＲ２３Ｒ２４を表し；
Ｒ２３およびＲ２４は各々独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、あるいはＲ２３およびＲ２４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含む４〜６員の飽和複素環式環を形成し；
Ｒ１８は飽和、５員または６員の窒素含有環を表し；かつ
Ｒ２１およびＲ２２は各々独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表す]
の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１５】
本発明の一態様では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および存在すればＲ４'およびＲ５'は独立に水素またはＣ１−Ｃ６(例えば、Ｃ１−Ｃ４(Ｃ１−Ｃ２など))アルキルを表す。
もう１つの態様では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および存在すればＲ４'およびＲ５'は各々水素を表す。
【００１６】
変数ｎは０、１または２であり、例えば１または２である。
さらなる態様では、Ａは酸素、硫黄またはＳ(Ｏ)２である。
本発明の一態様では、Ａは酸素を表す。
【００１７】
本発明のもう１つの態様では、Ａは硫黄を表す。
本発明のなおさらなる態様では、ＡはＳ(Ｏ)２を表す。
本発明の一態様では、Ｄは酸素を表す。
【００１８】
本発明もう１つの態様では、Ｗが結合であって、ｎが０であるとき、Ｄは酸素ではない。
本発明のさらなる態様では、ＤはＮＲ６を表す。
【００１９】
本発明のなおさらなる態様では、ＤはＮＲ６であり、Ａは硫黄であり、ここでＲ６は上記定義の通りである(例えば、Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである)。
【００２０】
本発明のもう１つの態様では、ＤおよびＡは双方ともに酸素であることはない。
本発明の一態様では、Ｙは結合またはＣＲ２ｅＲ２ｆであり、ここで、Ｒ２ｅおよびＲ２ｆは双方とも水素である。
【００２１】
本発明のもう１つの態様では、ｎは０であり、ＷはＣＲ６ａＲ６ｂであり、ここで、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立に水素またはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)である。例えば、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは双方とも水素である。
【００２２】
本発明のさらなる態様では、ｎは１または２であり、ＷはＣＲ６ａＲ６ｂであり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立に水素またはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)である。例えば、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはともに水素である。
【００２３】
なおさらなる態様では、Ｒ６は水素；Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ４もしくはＣ１−Ｃ２アルキル；Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ４もしくはＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル；またはアリールＣ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ４もしくはＣ１−Ｃ２アルキルを表す。
【００２４】
一態様では、Ｒ６は水素；Ｃ１−Ｃ４もしくはＣ１−Ｃ２アルキル；Ｃ１−Ｃ４もしくはＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル；フェニルＣ１−Ｃ４もしくはＣ１−Ｃ２アルキル；またはナフチルＣ１−Ｃ４もしくはＣ１−Ｃ２アルキルを表す。
【００２５】
もう１つの態様では、Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルを表す。
【００２６】
さらなる態様では、Ｒ７は、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ４もしくはＣ１−Ｃ２アルキル(所望により(例えば、０、１または２個の)−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている)、Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ４もしくはＣ１−Ｃ２アルコキシ(所望により(例えば、０、１または２個の)−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されている)、Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ４もしくはＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル、−ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ４もしくはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ４もしくはＣ１−Ｃ２アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１６、−ＳＯ２ＮＨＲ１７、Ｃ０−Ｃ６もしくはＣ０−Ｃ４もしくはＣ０−Ｃ２アルキル−Ｒ１８、またはフェニルまたは５〜６員の複素芳香環(各々、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素またはヨウ素など)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ４もしくはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ４もしくはＣ１−Ｃ２アルコキシ、または−ＮＲ２１Ｒ２２から独立に選択される(例えば、１、２、３または４個の)置換基で所望により置換されている)で所望により置換されている５〜１４員(５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員または１４員){例えば、６員〜１４員(６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員または１４員)}の芳香環系または複素芳香環系を表す。
【００２７】
よって、本発明は、Ｒ７が、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ４もしくはＣ１−Ｃ２アルキル(所望により(例えば、０、１または２個の)−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている)、Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ４もしくはＣ１−Ｃ２アルコキシ(所望により(例えば、０、１または２個の)−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されている)、Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ４もしくはＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル、−ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ４もしくはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ４もしくはＣ１−Ｃ２アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１６、−ＳＯ２ＮＨＲ１７、Ｃ０−Ｃ６もしくはＣ０−Ｃ４もしくはＣ０−Ｃ２アルキル−Ｒ１８、およびフェニルまたは５〜６員の複素芳香環(各々、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ４もしくはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ４もしくはＣ１−Ｃ２アルコキシ、および−ＮＲ２１Ｒ２２から独立に選択される１以上、例えば、１、２、３または４個の置換基で所望により置換されていてもよい)から独立に選択される１以上(例えば、１、２、３または４個)の置換基で所望により置換されている５〜１４員(５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員または１４員){例えば、６員〜１４員(６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員または１４員)}の芳香環系または複素芳香環系を表す式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２８】
Ｒ７が所望により置換されている５〜１４員(例えば、６員〜１４員)の複素芳香環系を表すとき、その環構造は窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含む。同様に、Ｒ７中の置換基が所望により置換されている５〜６員の複素芳香環を表すときには、この環は窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含む。
【００２９】
使用可能な５〜１４員(例えば、６員〜１４員)の芳香環系または複素芳香環系は単環式であってもまたは２以上の環が縮合している多環式(例えば、二環式または三環式)であってよく、例えば、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１,３,５−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、インデニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルおよびジベンゾフラニルの１以上(いずれの組合せであってもよい)が挙げられる。好ましい環構造として、フェニルおよびナフチルがある。
【００３０】
５〜６員の複素芳香環の例としては、ピリジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルが挙げられる。
【００３１】
本発明の一態様では、Ｒ７は、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキル(所望により(例えば、１または２個の)−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている)、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルコキシ(所望により(例えば、１または２個の)−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されている)、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル、−ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１６、−ＳＯ２ＮＨＲ１７、Ｃ０−Ｃ４またはＣ０−Ｃ２アルキル−Ｒ１８、フェニルまたは５〜６員の複素芳香環で所望により置換されている６〜１０員の芳香環系または複素芳香環系を表す。
【００３２】
よって、本発明は、Ｒ７が、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキル(所望により少なくとも１個、例えば１または２個の−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている)、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルコキシ(所望により少なくとも１個、例えば１または２個の−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されている)、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル、−ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１６、−ＳＯ２ＮＨＲ１７、Ｃ０−Ｃ４またはＣ０−Ｃ２アルキル−Ｒ１８、フェニルおよび５〜６員の複素芳香環から独立に選択される１以上(例えば、１、２、３または４個)の置換基で所望により置換されている６〜１０員の芳香環系または複素芳香環系を表す、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３３】
もう１つの態様では、Ｒ７は、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキル(所望により(例えば、１または２個の)−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている)、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルコキシ(所望により(例えば、１または２個の)−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されている)、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル、−ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１６、−ＳＯ２ＮＨＲ１７、Ｃ０−Ｃ４またはＣ０−Ｃ２アルキル−Ｒ１８、フェニルまたは５〜６員の複素芳香環から独立に選択される１または２個の置換基で所望により置換されている６〜１０員の芳香環系を表す。
【００３４】
よって、本発明は、Ｒ７が、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキル(所望により少なくとも１つ、例えば１または２個の−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている)、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルコキシ(所望により少なくとも１つ、例えば１または２個の−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されている)、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル、−ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１６、−ＳＯ２ＮＨＲ１７、Ｃ０−Ｃ４またはＣ０−Ｃ２アルキル−Ｒ１８、フェニルおよび５〜６員の複素芳香環から独立に選択される１または２個の置換基で所望により置換されている６〜１０員の芳香環系を表す式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３５】
さらなる態様では、Ｒ７は(例えば、１、２、３または４個の)ハロゲン原子で所望により置換されている６〜１０員の芳香環系を表す。
【００３６】
よって、本発明は、Ｒ７が１以上(例えば、１、２、３または４個)のハロゲン原子で所望により置換されている６〜１０員の芳香環系を表す式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３７】
もう１つの態様では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は各々独立に水素またはＣ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキルを表す。１個を超える−ＮＲ１０Ｒ１１基が存在するとき、これらの基は互いに同じであっても異なっていてもよいと理解すべきである。１個を超えるＮＲ１２Ｒ１３基が存在するときにも同様のことが当てはまる。
【００３８】
さらなる態様では、Ｒ１６は水素；Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ４もしくはＣ１−Ｃ２アルキル；フェニル−Ｃ０−Ｃ６もしくはＣ０−Ｃ４もしくはＣ０−Ｃ２アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)；またはＣ２−Ｃ６もしくはＣ２−Ｃ４アルキレン−ＮＲ１９Ｒ２０を表し、Ｒ１９およびＲ２０は各々独立に水素またはＣ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ４もしくはＣ１−Ｃ２アルキルを表すか、あるいはＲ１９およびＲ２０はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルなど、窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を所望により含む４〜６員の飽和複素環式環を形成する。
【００３９】
なおさらなに態様では、Ｒ１７は水素；Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ４もしくはＣ１−Ｃ２アルキル；フェニル−Ｃ０−Ｃ６もしくはＣ０−Ｃ４もしくはＣ０−Ｃ２アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)；またはＣ２−Ｃ６もしくはＣ２−Ｃ４アルキレン−ＮＲ２３Ｒ２４を表し、Ｒ２３およびＲ２４は各々独立に水素またはＣ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ４もしくはＣ１−Ｃ２アルキルを表すか、あるいはＲ２３およびＲ２４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルなど、窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を所望により含む４〜６員の飽和複素環式環を形成する。
【００４０】
もう１つの態様では、Ｒ１８は飽和、５員または６員の窒素含有環、例えば、ヒダントインなどの、１または２個の環窒素原子を含む環を表す。
さらにもう１つの態様では、Ｒ２１およびＲ２２は各々独立に水素またはＣ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキルを表す。
【００４１】
さらなる態様では、Ｒ７ａは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
もう１つの態様では、Ｒ７ａはＮＨＲ７ｂであり、Ｒ７ｂは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル(例えば、水素またはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル)である。
【００４２】
本発明のさらなる態様では、Ｄは酸素または硫黄(例えば、酸素)であり、Ｒ７ａはＮＨＲ７ｂであり、Ｒ７ｂは上記定義の通りである(例えば、それは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルである)。
【００４３】
一態様では、本発明は、
ｘが０または１であり；
Ａが酸素、硫黄またはＳ(Ｏ)２を表し；
Ｄが酸素またはＮＲ６を表し；
Ｙが結合またはＣＲ２ｅＲ２ｆであり；
ＷがＣＲ６ａＲ６ｂであり；
ｎが０であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'、Ｒ５'、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ７ａが全て水素であり；
Ｒ６が水素、メチルまたはＣ４アルコキシカルボニルを表し；
Ｒ７が１以上のハロゲン原子で所望により置換されている６〜１０員の芳香環系を表す
式(Ｉ)の化合物を提供し、例えば、式(Ｉ)の化合物は遊離塩基型であっても医薬上許容される塩の形態であってもよい。
【００４４】
さらなる態様では、本発明は、
ｘが０または１であり；
Ａが酸素、硫黄またはＳ(Ｏ)２を表し；
Ｄが酸素またはＮＲ６を表し；
Ｙが結合またはＣＨ２であり；
ＷがＣＲ６ａＲ６ｂであり；
ｎが０であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'、Ｒ５'、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが全て水素であり；
Ｒ６が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル(例えば、メチル)またはＣ４アルコキシカルボニル(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど)を表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが独立に、水素またはＣ１−Ｃ４アルキル(例えば、メチル)であり；
Ｒ７が、ハロゲン(例えば、塩素または臭素)、Ｃ１−Ｃ４アルキル(例えば、エチル)、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ(例えば、エトキシ)またはＣＦ３で所望により置換されている６〜１０員の芳香環系(フェニルまたはナフチルなど)を表し；
Ｒ７ａが水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル(例えば、メチル)、ＮＨ(Ｃ４アルコキシカルボニル)(ＮＨ(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)など)またはＮＨ２である
式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩(塩酸塩、臭化水素酸塩またはトリフルオロ酢酸塩；例えば、塩酸塩または臭化水素酸塩など)を提供する。
【００４５】
さらにもう１つの態様では、本発明は、
ｘが０または１であり；
Ａが酸素、硫黄またはＳ(Ｏ)２を表し；
ＤがＮＲ６を表し；
Ｙが結合またはＣＨ２であり；
ＷがＣＲ６ａＲ６ｂであり；
ｎが０であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'、Ｒ５'、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが全て水素であり；
Ｒ６が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル(例えば、メチル)またはＣ４アルコキシカルボニル(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど)を表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが独立に、水素またはＣ１−Ｃ４アルキル(例えば、メチル)であり；
Ｒ７が、ハロゲン(例えば、塩素または臭素)、Ｃ１−Ｃ４アルキル(例えば、エチル)、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ(例えば、エトキシ)またはＣＦ３で所望により置換されている６〜１０員の芳香環系(フェニルまたはナフチルなど)を表し；
Ｒ７ａが水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル(例えば、メチル)、ＮＨ(Ｃ４アルコキシカルボニル)(ＮＨ(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)など)またはＮＨ２である
式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩(塩酸塩、臭化水素酸塩またはトリフルオロ酢酸塩；例えば、塩酸塩または臭化水素酸塩など)を提供する。
【００４６】
さらなる態様では、本発明は、
ｘが０または１であり；
Ａが酸素、硫黄またはＳ(Ｏ)２を表し；
Ｄが酸素またはＮＲ６(例えば、酸素)を表し；
Ｙが結合またはＣＨ２であり；
ＷがＣＲ６ａＲ６ｂであり；
ｎが０であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'、Ｒ５'、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが全て水素であり；
Ｒ６が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル(例えば、メチル)またはＣ４アルコキシカルボニル(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど)を表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが独立に、水素またはＣ１−Ｃ４アルキル(例えば、メチル)であり；
Ｒ７が、ハロゲン(例えば、塩素または臭素)、Ｃ１−Ｃ４アルキル(例えば、エチル)、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ(例えば、エトキシ)またはＣＦ３で所望により置換されている６〜１０員の芳香環系(フェニルまたはナフチルなど)を表し；
Ｒ７ａがＮＨ(Ｃ４アルコキシカルボニル)(ＮＨ(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)など)、ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)またはＮＨ２である
式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩(塩酸塩、臭化水素酸塩またはトリフルオロ酢酸塩；例えば、塩酸塩または臭化水素酸塩など)を提供する。
【００４７】
本発明のもう１つの態様では、
４−ヒドロキシ−７−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−{[３−({２−[２−(１−ナフチル)エトキシ]エチル}チオ)プロピル]アミノ}エチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
４−ヒドロキシ−７−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−{[３−({２−[２−(１−ナフチル)エトキシ]エチル}スルホニル)プロピル]アミノ}エチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
４−ヒドロキシ−７−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−({３−[２−(２−フェニルエトキシ)エトキシ]プロピル}アミノ)エチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
４−ヒドロキシ−７−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−{[２−({２−[２−(１−ナフチル)エトキシ]エチル}チオ)エチル]アミノ}エチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
７−((１Ｒ)−２−{[３−({３−[２−(４−ブロモフェニル)エトキシ]プロピル}チオ)プロピル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(３−{[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]チオ}プロピル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(３−{２−[２−(１−ナフチル)エトキシ]エトキシ}プロピル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(２−{[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]チオ}エチル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(３−{[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]チオ}プロピル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}(２−フェニルエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
【００４８】
４−ヒドロキシ−７−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−{[２−({３−[(２−フェニルエチル)アミノ]プロピル}チオ)エチル]アミノ}エチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
４−ヒドロキシ−７−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−{[２−({３−[メチル(２−フェニルエチル)アミノ]プロピル}チオ)エチル]アミノ}エチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
[２−(４−エチルフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(４−エチルフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
[２−(４−エトキシフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(４−エトキシフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}{２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(２−{[３−({２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]チオ}エチル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
【００４９】
ｔｅｒｔ−ブチル[２−(２−クロロフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸、
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
((１Ｓ)−２−{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロポキシ}−１−フェニルエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
７−((１Ｒ)−２−{[２−({３−[(２Ｓ)−２−アミノ−２−フェニルエトキシ]プロピル}チオ)エチル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
((１Ｒ)−２−{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロポキシ}−１−フェニルエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
７−((１Ｒ)−２−{[２−({３−[(２Ｒ)−２−アミノ−２−フェニルエトキシ]プロピル}チオ)エチル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
{２−[(３−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−ヒドロキシ−７−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−({３−[(２−{[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}アミノ)エチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
【００５０】
{２−[(３−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−ヒドロキシ−７−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−({３−[(２−{[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}アミノ)エチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
[２−(２−クロロフェニル)エチル]{２−[(３−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
７−[(１Ｒ)−２−({３−[(２−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
[２−(３−クロロフェニル)エチル]{２−[(３−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
７−[(１Ｒ)−２−({３−[(２−{[２−(３−クロロフェニル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]{２−[(３−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
７−((１Ｒ)−２−{[２−(３−{[２−(３−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロポキシ)エチル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
[２−(３−クロロフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(３−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
【００５１】
[２−(３−クロロフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)スルホニル]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(３−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)スルホニル]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
[２−(フェニル)プロピル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル、
(＋／−)−７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(フェニル)プロピル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
[２−(フェニル)プロピル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸(Ｒ)−(＋)−ｔｅｒｔ−ブチル、
(Ｒ)−(＋)−７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(フェニル)プロピル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
[２−(フェニル)プロピル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸(Ｓ)−(−)−ｔｅｒｔ−ブチル、
(Ｓ)−(−)−７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(フェニル)プロピル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
[２−メチル−２−(フェニル)プロピル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
または
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−メチル−２−(フェニル)プロピル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン
の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【００５２】
さらなる態様では、本発明は、
４−ヒドロキシ−７−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−{[３−({２−[２−(１−ナフチル)エトキシ]エチル}チオ)プロピル]アミノ}エチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オントリフルオロ酢酸塩、
４−ヒドロキシ−７−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−{[３−({２−[２−(１−ナフチル)エトキシ]エチル}スルホニル)プロピル]アミノ}エチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オントリフルオロ酢酸塩、
４−ヒドロキシ−７−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−({３−[２−(２−フェニルエトキシ)エトキシ]プロピル}アミノ)エチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オントリフルオロ酢酸塩、
４−ヒドロキシ−７−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−{[２−({２−[２−(１−ナフチル)エトキシ]エチル}チオ)エチル]アミノ}エチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩、
７−((１Ｒ)−２−{[３−({３−[２−(４−ブロモフェニル)エトキシ]プロピル}チオ)プロピル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩、
４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(３−{[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]チオ}プロピル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩、
４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(３−{２−[２−(１−ナフチル)エトキシ]エトキシ}プロピル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(２−{[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]チオ}エチル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩、
４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(３−{[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]チオ}プロピル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩、
{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}(２−フェニルエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−ヒドロキシ−７−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−{[２−({３−[(２−フェニルエチル)アミノ]プロピル}チオ)エチル]アミノ}エチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩、
４−ヒドロキシ−７−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−{[２−({３−[メチル(２−フェニルエチル)アミノ]プロピル}チオ)エチル]アミノ}エチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オントリフルオロ酢酸塩、
[２−(４−エチルフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(４−エチルフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン二トリフルオロ酢酸塩、
[２−(４−エトキシフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
【００５３】
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(４−エトキシフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン二トリフルオロ酢酸塩、
{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}{２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(２−{[３−({２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]チオ}エチル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン二トリフルオロ酢酸塩、
[２−(２−クロロフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン二トリフルオロ酢酸塩、
((１Ｓ)−２−{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロポキシ}−１−フェニルエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
７−((１Ｒ)−２−{[２−({３−[(２Ｓ)−２−アミノ−２−フェニルエトキシ]プロピル}チオ)エチル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン二トリフルオロ酢酸塩、
((１Ｒ)−２−{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロポキシ}−１−フェニルエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
７−((１Ｒ)−２−{[２−({３−[(２Ｒ)−２−アミノ−２−フェニルエトキシ]プロピル}チオ)エチル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン二トリフルオロ酢酸塩、
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン二臭化水素酸塩、
{２−[(３−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−ヒドロキシ−７−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−({３−[(２−{[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}アミノ)エチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン二トリフルオロ酢酸塩、
{２−[(３−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
【００５４】
４−ヒドロキシ−７−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−({３−[(２−{[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}アミノ)エチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン二トリフルオロ酢酸塩、
[２−(２−クロロフェニル)エチル]{２−[(３−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
７−[(１Ｒ)−２−({３−[(２−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン二臭化水素酸塩、
[２−(３−クロロフェニル)エチル]{２−[(３−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
７−[(１Ｒ)−２−({３−[(２−{[２−(３−クロロフェニル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン二臭化水素酸塩、
[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]{２−[(３−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン二臭化水素酸塩、
７−((１Ｒ)−２−{[２−(３−{[２−(３−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロポキシ)エチル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン二塩酸塩、
[２−(３−クロロフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
【００５５】
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(３−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン二塩酸塩、
[２−(３−クロロフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)スルホニル]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(３−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)スルホニル]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン二塩酸塩、
[２−(フェニル)プロピル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル、
(＋／−)−７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(フェニル)プロピル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン二塩酸塩、
[２−(フェニル)プロピル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸(Ｒ)−(＋)−ｔｅｒｔ−ブチル、
(Ｒ)−(＋)−７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(フェニル)プロピル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン二塩酸塩、
[２−(フェニル)プロピル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸(Ｓ)−(−)−ｔｅｒｔ−ブチル、
(Ｓ)−(−)−７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(フェニル)プロピル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン二塩酸塩、
[２−メチル−２−(フェニル)プロピル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、または
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−メチル−２−(フェニル)プロピル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン二塩酸塩
の化合物を提供する。
【００５６】
例示される各化合物は本発明の独立した特定の局面を表す。
【００５７】
本発明はさらに上記で定義されるような式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法を提供し、その方法は、
(ａ)式(II)
【化３】
2009507788.tif 000005
[式中、Ｌ１は脱離基(例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネートまたはパラ−トルエンスルホネート)を表し、他の可変基は式(Ｉ)で定義された通りである]
の化合物を式(III)
【化４】
2009507788.tif 000006
(式中、Ｒ１は式(Ｉ)で定義された通りである)
の化合物またはその好適な塩(例えば、臭化水素酸塩または塩酸塩)と、塩基(例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン)の存在下で反応させるか；または
【００５８】
(ｂ)Ｒ２およびＲ３が各々水素を表すとき、式(IV)
【化５】
2009507788.tif 000007
(式中、可変基は式(Ｉ)で定義された通りである)
の化合物を上記(ａ)で定義されたような式(III)の化合物またはその好適な塩と、好適な還元剤(例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、またはパラジウム／カーボンもしくは酸化パラジウム触媒の存在下で水素)の存在下で反応させるか；または
【００５９】
(ｃ)Ｒ２およびＲ３が各々水素を表すとき、式(Ｖ)
【化６】
2009507788.tif 000008
(式中、可変基は式(Ｉ)で定義された通りである)
の化合物を好適な還元剤(例えば、水素化リチウムアルミニウムまたはボランテトラヒドロフラン複合体)と接触させ；そして
所望により、(ａ)、(ｂ)または(ｃ)の後に下記：
・得られた化合物を本発明のさらなる化合物に変換すること、
・その化合物の医薬上許容される塩を形成すること
の１以上を行うこと
を含む。
【００６０】
工程(ａ)では、反応は便宜には、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、ｎ−ブタノールまたはジメチルスルホキシドなどの有機溶媒中、例えば、２５〜１００℃の範囲の温度で行うことができる。
【００６１】
工程(ｂ)では、反応は１０重量％の水を含むメタノール、エタノール、ジクロロメタンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で行うことができる。
【００６２】
工程(ｃ)では、反応はテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどの有機溶媒中、例えば、０〜６０℃の範囲の温度で行うことができる。
【００６３】
Ｌ１が例えば臭素を表す式(II)の化合物は、式(Ｘ)
【化７】
2009507788.tif 000009
(式中、可変基は式(II)で定義された通りである)
の化合物を、例えばジクロロメタンなどの溶媒中、例えば−１０〜２０℃の範囲の温度で、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよびトリフェニルホスフィンと反応させることにより製造することができる。
【００６４】
Ａが酸素または硫黄を表す式(Ｘ)の化合物は、式(XI)
【化８】
2009507788.tif 000010
[式中、Ｌ２は脱離基(例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネートまたはパラ−トルエンスルホネート)を表し、ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'およびＲ５'は式(Ｘ)で定義された通りである]
の化合物を式(XII)
【化９】
2009507788.tif 000011
(式中、Ａ'は酸素または硫黄を表し、他の可変基は式(Ｘ)で定義された通りである)
の化合物と、例えば０〜５０℃の範囲の温度で、例えばテトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシドなどの有機溶媒中、例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、水素化ナトリウムまたはジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。
【００６５】
Ａがスルフィニルまたはスルホニルを表す式(Ｘ)の化合物は、Ａが硫黄を表す式(Ｘ)の対応する化合物を、例えば０〜５０℃の範囲の温度で、例えばメタノール、エタノールまたはジクロロメタンなどの有機溶媒中、例えばメタ−クロロペルオキシ安息香酸または過酸化水素を用いて酸化することにより製造することができる。
【００６６】
式(III)の化合物は、式(XIII)
【化１０】
2009507788.tif 000012
(式中、Ｒ３０は水素またはベンジルを表す)
の化合物を、１〜５気圧で、例えば５〜１０重量％パラジウム／カーボンまたは酸化白金などの好適な触媒の存在下、例えば水素などの好適な還元剤と反応させることにより製造することができる。この反応は便宜にはエタノール、メタノール、酢酸エチルまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中で行う。
【００６７】
式(XIII)の化合物は、式(XIV)
【化１１】
2009507788.tif 000013
[式中、Ｌ３は脱離基(例えば、臭素、ヨウ素、メタンスルホネートまたはパラ−トルエンスルホネート)を表し、Ｒ３０は式(XIII)で定義された通りである]
の化合物を、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウムまたはヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの存在下で、アジ化ナトリウムと反応させることにより製造することができる。この反応は便宜には、例えば１０〜８０℃、特には５０〜７０℃の範囲の温度下、例えばジメチルスルホキシドまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で行う。
【００６８】
Ｒ１が水素である式(III)の化合物は、Ｒ１がベンジルで置換された対応する化合物を、１〜５気圧、例えば５〜１０重量％パラジウム／カーボンなどの好適な触媒の存在下で、例えば水素などの好適な還元剤と反応させることにより製造することができる。この反応は便宜には、５〜１０重量％の濃塩酸を含むエタノールまたはメタノールなどの有機溶媒中で行う。
【００６９】
式(IV)の化合物は、式(XV)
【化１２】
2009507788.tif 000014
(式中、可変基は式(IV)で定義された通りである)
の化合物を、例えば２５℃などの温度下、例えばジクロロメタンなどの有機溶媒中、例えばクロロクロム酸ピリジニウムまたはデス・マーチン・ペルヨージナンなどの酸化剤で酸化することにより製造することができる。例えば、例えば、Synthesis, 1981, 3, 165で概略が示されるスワン酸化(Swern oxidation)など当業者に知られているような他の酸化手順も使用可能である。
【００７０】
式(XV)の化合物は、式(Ｘ)の化合物に関して上記されたように製造することができる。
【００７１】
式(Ｖ)の化合物は、式(XVI)
【化１３】
2009507788.tif 000015
[式中、Ｌ４は脱離基(例えば、塩素またはヒドロキシル)を表し、他の可変基は式(Ｖ)で定義された通りである]
の化合物を上記で定義されたような式(III)の化合物またはその好適な塩と反応させることにより製造することができる。
【００７２】
Ｌ４が塩素を表すとき、反応は便宜には、０〜２５℃の範囲の温度下、例えばジクロロメタンなどの有機溶媒中、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で行う。
【００７３】
Ｌ４がヒドロキシルを表すとき、反応は便宜には、０〜６０℃の範囲の温度下、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンなどの有機溶媒中、例えばカルボニルジイミダゾールまたはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)などの活性化試薬の存在下で行う。
【００７４】
Ｌ４が例えばヒドロキシルを表す式(XVI)の化合物は、式(Ｘ)の化合物の製造に関して記載したものと類似の手順により製造することができる。
【００７５】
Ａが酸素または硫黄である化合物を得る経路は以降の実施例に示されている。これらの経路は式(Ｉ)の他の化合物を製造するために選択的な中間体を用いて適したものとすることができる。
【００７６】
式(XI)、(XII)、(XIV)および(XVI)の化合物は市販されているか、文献で知られているか、または既知の技術を用いて製造することができる。
【００７７】
本発明はさらに、新規な中間体化合物、例えば式(III')
【化１４】
2009507788.tif 000016
(式中、Ｒは水素またはベンジルを表す)
の化合物および化合物
【化１５】
2009507788.tif 000017
に関する。
【００７８】
式(Ｉ)の化合物は、標準的な手順を用い、式(Ｉ)のさらなる化合物へ変換することができる。例えば、Ａが硫黄表す式(Ｉ)の化合物は、例えば０〜５０℃の範囲の温度下、例えばメタノール、エタノールまたはジクロロメタンなどの有機溶媒中、例えばメタ−クロロペルオキシ安息香酸または過酸化水素を用いた酸化反応により、Ａがスルホニルを表す式(Ｉ)の対応する化合物に変換することができる。
【００７９】
当業者ならば、本発明の方法において試薬中のヒドロキシル基またはアミノ基などの特定の官能基を保護基により保護する必要があるかもしれないことが分かるであろう。よって、式(Ｉ)の化合物の製造は適当な段階で１以上の保護基を除去することを含み得る。
【００８０】
官能基の保護および脱保護は‘Protective Groups in Organic Chemistry’, J.W.F. McOmie編, Plenum Press (1973)および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
【００８１】
上記式(Ｉ)の化合物は、その医薬上許容される塩、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩などの酸付加塩に変換することができる。
【００８２】
式(Ｉ)の化合物は立体異性形で存在し得る。本発明は式(Ｉ)の化合物のあらゆる幾何異性体および光学異性体(アトロプ異性体を含む)ならびにラセミ体を含むその混合物を包含すると理解される。互変異性体およびその混合物の使用も本発明の一局面をなす。鏡像異性体的に純粋な形態が特に望ましい。
【００８３】
さらなる態様では、本発明は、下記のアスタリスク(＊)の付いた炭素において(Ｒ)絶対配置を有する式(Ｉ)の化合物を提供する。
【化１６】
2009507788.tif 000018
【００８４】
式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩は溶媒和物(水和物など)として存在し得る。本発明はこのような溶媒和物を包含する。
【００８５】
式(Ｉ)の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は下記のものの処置に使用することができる。
１.呼吸器系：気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動性喘息、薬物性(アスピリン性およびＮＳＡＩＤ性喘息を含む)喘息および塵埃喘息を含む喘息(間欠性と持続性の双方、あらゆる重症度のもの)、および他の原因の気道過敏感反応などの気道の閉塞疾患；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性気管支炎および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性繊維症；類肉腫症；農夫肺および関連の疾患；過敏性肺炎；原因不明繊維性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物療法合併繊維症ならびに結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染などの肺繊維症；肺血管の血管炎および血栓性疾患、および肺高血圧；気道の炎症症状および分泌症状に関連する慢性的な咳および医原性の咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性鼻炎および季節的アレルギー性鼻炎；鼻ポリープ；風邪、および呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)またはアデノウイルスによる感染を含む急性ウイルス感染；または好酸球性食道炎；
【００８６】
２.骨および関節：変形性関節症／骨関節炎に関連する、またはそれらを含む関節炎疹(原発性のものおよび例えば先天性股関節形成異常に続発するものの双方)；頸椎および腰椎の脊椎炎、ならびに腰痛および頸部痛；骨粗鬆症；関節リウマチおよびＳｔｉｌｌ病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分類脊椎関節症を含む血清反応陰性脊椎関節症；敗血性関節炎ならびにＰｏｔｔｓ病およびＰｏｎｃｅｔ症候群を含む結核などの他の感染性関節症などの骨疾患；尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着症、ならびにカルシウムアパタイト関連の腱、滑液包および滑膜の炎症を含む急性および慢性結晶誘発性滑膜炎；ベーチェット病；原発性および続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症および局部的硬皮症；全身性紅斑性狼瘡、混合性結合組織病、および未分類結合組織病；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性筋炎；リウマチ性多発筋痛症；関節位置に関係なく特発性の炎症性関節炎疹および関連の症候群、ならびにリウマチ熱およびその全身合併症を含む若年性関節炎；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ−ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、ならびにウイルス感染、過敏感反応、寒冷グロブリン、およびパラプロテインに関連する動脈炎を含む動脈炎；腰痛；家族性地中海熱、マックル−ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱、菊池病；薬物性関節痛(arthalgias)、腱炎および筋障害；
【００８７】
３.傷害(例えば、スポーツ傷害)または疾患による疼痛および筋骨格障害の結合組織リモデリング：関節症(例えば、関節リウマチ、変形性関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(椎間板変性または顎関節変性など)、骨リモデリング障害(骨粗鬆症、パジェット病または骨壊死など)、多発性軟骨炎、硬皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周病(歯周炎など)；
【００８８】
４.皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚病および遅延型過敏症反応；植物性および光線性皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹性皮膚炎、扁平苔癬、萎縮性硬化性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚類肉腫、円板状紅斑性狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管性浮腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型脱毛症、スウィート症候群、ウェーバークリスチャン症候群、多形性紅斑；蜂巣炎(感染性および非感染性の双方)；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成不全病変；固定薬疹を含む薬物性障害；
【００８９】
５.眼：眼瞼炎；通年性および春季性アレルギー結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫疾患；網膜を侵す変性性疾患および炎症性疾患；交感神経性眼炎を含む眼炎；類肉腫症；ウイルス、真菌および細菌を含む感染症；
【００９０】
６.消化管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；腹腔疾患、過敏性腸症候群、および消化管から離れて作用することもある食物関連アレルギー(例えば、片頭痛、鼻炎または湿疹)；
【００９１】
７.腹部：自己免疫性肝炎、アルコール性肝炎およびウイルス肝炎を含む肝炎；肝繊維症および肝硬変；胆嚢炎；膵炎(急性および慢性双方)；
【００９２】
８.尿生殖器：間質性腎炎および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎および卵管炎；外陰腟炎；ペーロニー病；勃起不全(男性および女性の双方)；
【００９３】
９.同種移植片拒絶：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜移植後、または輸血後の急性および慢性拒絶症；または慢性移植片対宿主病；
【００９４】
１０.ＣＮＳ：アルツハイマー病ならびにＣＪＤおよびｎｖＣＪＤなどの他の痴呆性障害；類澱粉症；多発性硬化症および他の脱髄症候群；脳アテローム性動脈硬化症および血管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；内臓痛、頭痛、片頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節痛および骨痛、癌および腫瘍の浸潤から起こる疼痛、神経因性疼痛症候群(糖尿病性神経傷害、疱疹後神経障害およびＨＩＶ関連神経障害を含む)を含む急性および慢性疼痛(中枢起源であれ末梢起源であれ急性、間欠性持続性)；神経類肉腫症；悪性過程、感染過程または自己免疫過程の中枢神経および末梢神経系合併症；
【００９５】
１１.橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、抗ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む他の自己免疫疾患およびアレルギー性疾患；
【００９６】
１２.後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、らい病、セザリー症候群、および傍腫瘍症候群を含む炎症性成分または免疫成分による他の疾患；
【００９７】
１３.心血管：冠動脈循環および末梢循環を侵すアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋類肉腫症を含む心筋炎、炎症性および自己免疫性心筋症；虚血性再潅流障害；感染性(例えば梅毒性)のものを含む心内膜炎、弁膜炎および大動脈炎；血管炎；深静脈血栓症および拡張蛇行静脈の合併を含む、静脈炎および血栓症などの近位静脈および末梢静脈の障害；
【００９８】
１４.腫瘍：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍を含む一般的な癌ならびに骨髄を侵す悪性疾患(白血病を含む)およびリンパ増殖系を侵す悪性疾患(ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫など)の処置；転移症および腫瘍再発および傍腫瘍症候群の予防および処置を含む；および
【００９９】
１５.消化管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微的大腸炎、非定型大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、消化管から離れて作用することもある食物関連アレルギー(例えば、片頭痛、鼻炎または湿疹)。
【０１００】
よって、本発明は、治療に用いるための、以上に定義されたような式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【０１０１】
さらなる局面において、本発明は、治療に用いる薬剤の製造における、以上に定義されたような式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【０１０２】
もう１つの局面において、本発明は、β２アドレナリン受容体活性の調節が有益であるヒト疾患または状態の処置のための薬剤の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【０１０３】
なおさらなる局面にいて、本発明は、β２アドレナリン受容体活性の調節が有益である疾患または状態の処置またはそのリスクの軽減方法を提供し、その方法は、それを必要とする患者に治療上有効な量の、以上に定義されたような式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む。
【０１０４】
本明細書において「治療」とは、特に断りのない限り「予防」も含む。「治療的」および「治療上」という用語も同様に解釈すべきである。
【０１０５】
予防は、対象とする疾患または状態を過去に患ったことがあるか、または他の点で対象とする疾患または状態の高いリスクがあると考えられる者の治療に特に関連すると考えられる。特定の疾患または状態を発症するリスクのある者としては一般にその疾患または状態の家族歴のある者、または遺伝的試験またはスクリーニングによりその疾患または状態を特に発症しやすいことが確認された者が挙げられる。
【０１０６】
本発明はなおさらに炎症性疾患または状態(可逆性気道閉塞疾患または状態)を処置する、またはそのリスクを軽減する方法を提供し、その方法はそれを必要とする患者に治療上有効な量の、以上に定義されたような式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む。
【０１０７】
特に、本発明の化合物は成人性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息または鼻炎の処置に使用可能である。
【０１０８】
上述の治療的使用では、投与量はもちろん、使用する化合物、投与様式、所望の処置および指示される障害によって異なる。例えば、本発明の化合物の１日量は吸入のとき、０.０５マイクログラム／体重キログラム(μｇ／ｋｇ)〜１００マイクログラム／体重キログラム(μｇ／ｋｇ)の範囲であり得る。あるいは、化合物が経口投与されるときは、本発明の化合物の１日量は０.０１マイクログラム／体重キログラム(μｇ／ｋｇ)〜１００マイクログラム／体重キログラム(ｍｇ／ｋｇ)の範囲であり得る。
【０１０９】
式(Ｉ)の化合物およびその医薬上許容される塩はそれら自体で用いてもよいが、一般には、式(Ｉ)の化合物／塩(有効成分)が医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と一緒になっている医薬組成物の形態で投与される。好適な医薬製剤の選択および調製の便宜な手順は例えば、“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
【０１１０】
投与様式に応じ、医薬組成物は好ましくは０.０５〜９９重量％、より好ましくは０.０５〜８０重量％、さらにより好ましくは０.１０〜７０重量％、いっそうより好ましくは０.１０〜５０重量％の有効成分を含む(重量％は全て、全組成物に対してのものである)。
【０１１１】
本発明はまた、以上に定義された式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１１２】
本発明はさらに、以上に定義された式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【０１１３】
これらの医薬組成物は例えばクリーム、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン(ＨＦＡ)エアゾール、および例えばＴｕｒｂｕｈａｌｅｒ(登録商標)として知られる装置中の製剤などの乾燥粉末製剤の形態で(例えば、皮膚または肺および／または気道に)局所投与することもできるし、あるいは、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤もしくは顆粒剤の形態での経口投与により、または溶液もしくは懸濁液の形態での非経口投与により、または皮下投与により、または坐剤の形態での直腸投与により、または経皮投与により全身投与することもできる。
【０１１４】
本発明の化合物の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアゾールは経口または鼻腔吸入により投与することができる。吸入ではこの化合物は微粉状態が望ましい。この微粉化合物は好ましくは、質量中央粒子径が１０μｍ未満であり、Ｃ８−Ｃ２０脂肪酸またはそれらの塩、(例えば、オレイン酸)、胆汁酸塩、リン脂質、アルキル糖類、過フルオロ化もしくはポリエトキシル化界面活性剤、または他の医薬上許容される分散剤などの分散剤の助けで噴射混合物中に懸濁させることができる。
【０１１５】
本発明の化合物はまた、乾燥粉末吸入器により投与することもできる。この吸入器は単用量吸入器であっても多用量吸入器であってもよく、呼吸動作型乾燥粉末吸入器であってもよい。
【０１１６】
１つの可能性としては、本発明の微粉化合物を担体物質、例えば、単糖類、二糖類または多糖類、糖アルコール、または他のポリオールと混合する。好適な担体は、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトールなどの糖類、ならびにデンプンである。あるいは、微粉化合物を別の物質でコーティングしてもよい。また、この粉末混合物を、それぞれ所望の用量の有効化合物を含有するようにゼラチン硬カプセルに分配してもよい。
【０１１７】
もう１つの可能性としては、微粉末を吸入手順中に崩壊する球体に加工する。この球体化粉末を、例えば投与ユニットが所望の用量を計量し、その後、それが患者に吸入される、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ(登録商標)などの多用量吸入器の薬剤リザーバーに充填すればよい。この系では、有効成分は担体物質とともに、または担体物質を伴わずに、患者に送達される。
【０１１８】
経口投与では、本発明の化合物は、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；例えばジャガイモデンプン、トウモロコシデンプンまたはアミロペクチンなどのデンプン；セルロース誘導体；例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤；および／または例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィンなどの滑沢剤といったアジュバントまたは担体と混合した後、打錠すればよい。コーティング錠が必要であれば、上記のように製造した核を、例えばアラビアガム、ゼラチン、タルクおよび二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液でコーティングすればよい。あるいは、錠剤を、容易に揮発する有機溶媒に溶かした好適なポリマーでコーティングしてもよい。
【０１１９】
ゼラチン軟カプセルの製造に関しては、本発明の化合物を例えば植物油またはポリエチレングリコールと混合すればよい。ゼラチン硬カプセルは、上述の錠剤用賦形剤のいずれかを用い、化合物の顆粒を含めればよい。また、本発明の化合物の液体または半固形製剤をゼラチン硬カプセルに充填してもよい。
【０１２０】
経口適用用の液体製剤は、例えば本発明の化合物を含有する溶液など、シロップまたは懸濁液の形態の形態であってよく、その残部は糖類、ならびにエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である。所望によりこのような液体製剤は着色剤、香味剤、サッカリンおよび／または増粘剤としてのカルボキシメチルセルロースまたは当業者に公知の他の賦形剤を含み得る。
【０１２１】
本発明の化合物はまた、上記症状の処置に用いられる他の化合物と一緒に投与してもよい。
【０１２２】
よって本発明はさらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩または医薬組成物または本発明の化合物を含む製剤が、挙げられている１以上の症状の処置のために、別の治療薬と同時または逐次に、または組合せ製剤として投与される組合せ療法に関する。
【０１２３】
特に、(限定されるものではないが)関節リウマチ、変形性関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患などの炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物を下記の薬剤：局所適用されるものであれ全身投与されるものであれ、非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸(ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンなど)、フェナム酸(メフェナム酸など)、インドメタシン、スリンダック、アザプロパゾン、ピラゾロン(フェニルブタゾンなど)、サリチル酸塩(アスピリンなど))を含む非ステロイド系抗炎症薬(以下、ＮＳＡＩＤ)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマルコキシブ、パレコキシブおよびエトリコキシブなど)；シクロオキシゲナーゼ阻害酸化窒素供与体(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所経路、経口経路、筋肉内経路、静脈内経路または関節内経路により投与される)；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経口または経口金製剤；鎮痛薬；ジアセレイン；ヒアルロン酸誘導体などの関節内治療薬；およびグルコサミンなどの栄養補助剤と組み合わせることができる。
【０１２４】
本発明はなおさらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、α−、β−およびγ−インターフェロン；Ｉ型インスリン様増殖因子(ＩＧＦ−１)；ＩＬ１〜１７を含むインターロイキン(ＩＬ)、アナキンラなどのインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤；抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えば、インフリキシマブ、アダリムマブおよびＣＤＰ−８７０)などの腫瘍壊死因子α(ＴＮＦ−α)阻害剤および免疫グロブリン分子(エタネルセプトなど)を含むＴＮＦ受容体アンタゴニストおよびペントキシフィリンなどの低分子量薬剤をはじめとする、サイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(ＳＯＣＳ系のモジュレーターなどのサイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤を含む)との組合せに関する。
【０１２５】
さらに、本発明は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、Ｂリンパ球を標的とするモノクローナル抗体(ＣＤ２０(リツキシマブ)、ＭＲＡ−ａＩＬｌ６ＲおよびＴリンパ球、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、ＨｕＭａｘ  Ｉｌ−１５など)との組合せに関する。
【０１２６】
本発明はなおさらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーのとき)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーのとき)ならびにＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーのとき)のアンタゴニストなどのケモカイン受容体機能のモジュレーターとの組合せに関する。
【０１２７】
本発明はさらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)の阻害剤、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼおよびゼラチナーゼ、ならびにアグレカナーゼ；特に、コラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２(ドキシサイクリンなどの薬剤を含む)との組合せに関する。
【０１２８】
本発明はなおさらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば、ジレウトン；ＡＢＴ−７６１；フェンロイトン；テピキサリン；Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５；Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；Ｚｅｎｅｃａ  ＺＤ−２１３８などのメトキシテトラヒドロピラン；化合物ＳＢ−２１０６６１；Ｌ−７３９,０１０などのピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物；Ｌ−７４６,５３０などの２−シアノキノリン化合物；またはＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６およびＢＡＹ  ｘ  １００５などのインドールもしくはキノリン化合物との組合せに関する。
【０１２９】
本発明はさらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、Ｌ−６５１,３９２などのフェノチアジン−３−１ｓ；ＣＧＳ−２５０１９ｃなどのアミジノ化合物；オンタゾラストなどのベンゾキサラミン；ＢIIＬ  ２８４／２６０などのベンゼンカルボキシイミドアミド；ならびにザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ  ４５７１５Ａ)、およびＢＡＹ  ｘ  ７１９５などの化合物からなる群から選択されるロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストとの組合せに関する。
【０１３０】
本発明はなおさらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、テオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニンなどのホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤；ＰＤＥ４阻害剤、イソ型ＰＤＥ４Ｄの組成物、またはＰＤＥ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥイソ酵素阻害剤との組合せに関する。
【０１３１】
本発明はさらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、経口、局所または非経口適用される、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロロフェニラミン、プロメタジン、サイクリジンまたはミゾラスチンなどのヒスタミンＩ型受容体アンタゴニストとの組合せに関する。
【０１３２】
本発明はなおさらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、プロトンポンプ阻害剤(オメプラゾールなど)または胃保護ヒスタミン２型受容体アンタゴニストとの組合せに関する。
【０１３３】
本発明はさらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、ヒスタミン４型受容体のアンタゴニストとの組合せに関する。
【０１３４】
本発明はなおさらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリンまたは塩酸エチルノルエピネフリンなどのα−１／α−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経作用薬との組合せに関する。
【０１３５】
本発明はさらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、アトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピンなどのムスカリン性受容体(Ｍ１、Ｍ２およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリン作用薬との組合せに関する。
【０１３６】
本発明はさらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、クロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムなどのクロモンとの組合せに関する。
【０１３７】
本発明はなおさらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾンなどのグルココルチコイドとの組合せに関する。
【０１３８】
本発明はさらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、ＰＰＡＲなどの核ホルモン受容体を調節する薬剤との組合せに関する。
【０１３９】
本発明はなおさらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤または抗ＩｇＥ(例えば、オマリズマブ)などのＩｇ機能を調節するアンタゴニストまたは抗体との組合せに関する。
【０１４０】
本発明はさらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、サリドマイドもしくはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールなどの別の全身適用または局所適用抗炎症薬との組合せに関する。
【０１４１】
本発明はなおさらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、アミノサリチル酸塩とスルファサラジン、メサラジン、バルサラジンおよびオルサラジンなどのスルファピラジンとの組合せ；ならびにチオプリンなどの免疫調節薬、およびブデソニドなどのコルチコステロイドとの組合せに関する。
【０１４２】
本発明はさらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、ペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、β−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入型アミノグリコシドなどの抗菌薬；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビルシドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナマビルおよびオセルタマビルなどの抗ウイルス薬；インジナビル、ネルフィナビル、リトナビルおよびサキナビルなどのプロテアーゼ阻害剤；ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンもしくはジドブジンなどのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；またはネビラピンもしくはエフェビレンズなどのなどの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤との組合せに関する。
【０１４３】
本発明はなおさらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、カルシウムチャネル遮断薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニストなどの心血管薬；スタチンまたはフィブラートなどの脂質低下薬；ペントキシフィリンなどの血液細胞形態のモジュレーター；血小板凝集阻害剤などの血栓溶解薬または抗凝固薬との組合せに関する。
【０１４４】
本発明はさらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、抗鬱薬(セルトラリンなど)などのＣＮＳ薬、抗パーキンソン病薬(デプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤(セレジンおよびラサジリンなど)、ｃｏｍＰ阻害剤(タスマーなど)、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたはニューロン酸化窒素シンターゼ阻害剤など)、またはドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリフォネートなどの抗アルツハイマー薬との組合せに関する。
【０１４５】
本発明はなおさらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、中枢作用性または末梢作用性鎮痛薬(例えば、オピオイドまたはそれらの誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、アミトリプチリンまたは他の抗鬱薬、パラセタモールまたは非ステロイド系抗炎症薬などの急性痛または慢性痛の処置薬との組合せに関する。
【０１４６】
本発明はさらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、リグノカインまたはそれらの誘導体などの非経口適用または局所適用(吸入を含む)の局部麻酔薬との組合せに関する。
【０１４７】
本発明の化合物またはその医薬上許容される塩は、ラロキシフェンなどのホルモン剤またはアレンドロネートなどのビホスホネートを含む抗骨粗鬆症薬と組み合わせて使用することもできる。
【０１４８】
本発明はなおさらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)チロシンキナーゼ阻害剤(Ｂｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えば、ゲフィチニブまたはメシル酸イマチニブなど)、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤(ｐ３８、ＪＮＫ、プロテインキナーゼＡ、ＢまたはＣまたはＩＫＫなどのＭＡＰキナーゼの阻害剤など)、または細胞周期の調節に関与するキナーゼ(サイクリン依存性キナーゼなど)の阻害剤といったキナーゼ阻害剤；(viii)グルコース６リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ１またはＢ２−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風薬、例えば、コルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール；(xii)尿酸排泄薬、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進薬；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)繊維芽細胞増殖因子、例えば、塩基性繊維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)ＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)またはＤ−４４１８などのタキキニンＮＫ１またはＮＫ３受容体アンタゴニスト；(xx)ＵＴ−７７またはＺＤ−０８９２などのエラスターゼ阻害剤；(xxi)ＴＮＦ−α変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型酸化窒素シンターゼ(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞で発現される化学遊走物質受容体同族分子(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；(xxiv)Ｐ３８の阻害剤；(xxv)トル様受容体(ＴＬＲ)の機能を調節する薬剤；(xxvi)Ｐ２Ｘ７など、プリン受容体の活性調節薬；(xxvii)ＮＦｋＢ、ＡＰＩまたはＳＴＡＴＳなど、転写因子活性化阻害剤；または(xxviii)非ステロイド系グルココルチコイド受容体アゴニストとの組合せに関する。
【０１４９】
このような組合せが吸入により投与されるとき、式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩の他に１以上の薬剤を下記のものからなる一覧から選択することができる。
・イソ型ＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤
・グルココルチコイド受容体アゴニスト{例えば、非ステロイド系グルココルチコイド受容体アゴニストまたはステロイド系グルココルチコイド受容体アゴニスト(ブデソニドなど)}
・ムスカリン性受容体アンタゴニスト(例えば、Ｍ１、Ｍ２またはＭ３アンタゴニスト、例えば、選択的Ｍ３アンタゴニスト)、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン、テレンゼピンまたは臭化グリコピロミウム(臭化Ｒ,Ｒ−グリコピロミウムまたは臭化Ｒ,Ｓ−グリコピロミウムと臭化Ｓ,Ｒ−グリコピロミウムの混合物など)
・ケモカイン受容体機能のモジュレーター(ＣＣＲ１受容体アンタゴニストなど)
・ｐ３８キナーゼ機能の阻害剤
【０１５０】
本発明の化合物またはその医薬上許容される塩はまた、癌処置のための既存の治療薬と組み合わせて使用することもでき、例えば好適な薬剤としては下記のものが挙げられる。
(ｉ)アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソ尿素)；代謝拮抗物質(例えば、５−フルオロウラシルまたはテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビンまたはパクリタキセルなどの抗葉酸薬)；抗腫瘍性抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシンなどのアントラサイクリン)；細胞分裂抑制薬(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンもしくはビノレルビンなどのビンカアルカロイド、またはタキソールもしくはタキソテールなどのタキソイド)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシンなどのエピポドフィロトキシン)といった、内科的腫瘍学に用いられる抗増殖／抗悪性腫瘍薬またはその組合せ
【０１５１】
(ii)抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えば、フルベストラント)、抗アンドロゲン作用薬(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたは酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えば、ゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)またはフィナステリドなどの５α−レダクターゼ阻害剤といった細胞増殖抑制剤
【０１５２】
(iii)癌細胞の浸潤を阻害する薬剤(例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤)
【０１５３】
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば、増殖因子抗体(例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ、または抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ  １０３３)など)、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤
【０１５４】
(ｖ)血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの(例えば、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に開示されている化合物である抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ)、または別の機構により働く化合物(例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤またはアンギオスタチン)といった抗脈管形成薬
【０１５５】
(vi)コンブレタスタチンＡ４、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４もしくはＷＯ０２／０８２１３に開示されている化合物などの血管傷害剤
【０１５６】
(vii)アンチセンス療法に用いられる薬剤、例えば、抗ｒａｓアンチセンスＩＳＩＳ  ２５０３など、上記の一覧の標的の１つに対するものなど
【０１５７】
(viii)遺伝子療法アプローチ、例えば、異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２などの異常な遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いるもの、および多剤耐性遺伝子療法など、患者の化学療法耐性または放射線療法耐性を高めるアプローチといったＧＤＥＰＴ(gene-directed enzyme pro-drug therapy)アプローチに用いられる薬剤
【０１５８】
(ix)免疫療法アプローチ、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションなど、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるｅｘ−ｖｉｖｏおよびｉｎ−ｖｉｖｏアプローチ、Ｔ細胞のアネルギーを高めるアプローチ、サイトカインでトランスフェクトされた樹状細胞などのトランスフェクト免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカインでトランスフェクトされた腫瘍細胞系統を用いるアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチに用いられる薬剤
【０１５９】
以下、実施例により本発明をさらに説明する。
【０１６０】
一般法
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ４００  ＭＨｚまたはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−ＶＸ  ３００  ＭＨｚ装置で記録した。クロロホルム−ｄ(δＨ  ７.２７ｐｐｍ)、ジメチルスルホキシド−ｄ６(δＨ  ２.５０ｐｐｍ)、アセトニトリル−ｄ３(δＨ  １.９５ｐｐｍ)またはメタノール−ｄ４(δＨ  ３.３１ｐｐｍ)の中央ピークを内部標準として用いた。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル(０.０４０〜０.０６３ｍｍ、Ｍｅｒｃｋ)を用いて行った。特に断りのない限り、出発材料は市販品であった。溶媒および市販の試薬は全て実験室級のものであり、入手した状態のまま用いた。
【０１６１】
ＬＣ／ＭＳ分析には次の方法を用いた。
Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；カラム  Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２.１×３０ｍｍ；Ｍａｓｓ  ＡＰＣＩ；流速０.７ｍｌ／分；波長２５４ｎｍ；溶媒Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；勾配１５〜９５％／Ｂ  ８分、９５％Ｂ  １分
【０１６２】
分析的クロマトグラフィーはＳｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８−カラム、２.１×３０ｍｍ(粒径３.５μｍ)にて、移動相としてアセトニトリル／水／０.１％トリフルオロ酢酸を、流速０.７ｍｌ／分で、８分間で５％〜９５％アセトニトリルの勾配で行った。
【０１６３】
実施例で用いられる省略形または用語は次の意味を有する。
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
【実施例】
【０１６４】
実施例１
４−ヒドロキシ−７−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−{[３−({２−[２−(１−ナフチル)エトキシ]エチル}チオ)プロピル]アミノ}エチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オントリフルオロ酢酸塩
【化１７】
2009507788.tif 000019
ａ)３−[２−(２−ナフタレン−１−イル−エトキシ)−エチルスルファニル]−プロパン−１−オール
１−(２−ビニルオキシ−エチル)−ナフタレン(ＷＯ９７／２３４７０に記載のとおりに製造)(２.０４ｇ)、３−メルカプト−１−プロパノール(０.９５ｇ)と２,２'−アゾビスイソブチロニトリル(０.０５ｇ)の混合物を６０℃で３時間加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却し、イソヘキサン中４０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(２.４ｇ)。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ8.08 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 2H), 4.45 (t, 1H), 3.73 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.44 (q, 2H), 3.31-3.28 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.54 (t, 2H), 1.66-1.60 (m, 2H).
【０１６５】
ｂ)３−[２−(２−ナフタレン−１−イル−エトキシ)−エチルスルファニル]−プロピオンアルデヒド
窒素下、−７８℃で攪拌したジクロロメタン(１５ｍＬ)中、塩化オキサリル(４８２ｍｇ)の溶液を、ジクロロメタン(２ｍＬ)中、ジメチルスルホキシド(５９３ｍｇ)の溶液で滴下処理した。この混合物を−７８℃で１０分間攪拌した後、ジクロロメタン(３ｍＬ)中、３−[２−(２−ナフタレン−１−イル−エトキシ)−エチルスルファニル]−プロパン−１−オール(実施例１ａ)、１.０ｇ)の溶液で滴下処理した。−７８℃でさらに１５分後、トリエチルアミン(１.７４ｇ)を滴下した後、この混合物を１時間かけて室温まで温めた。この反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(１０ｍＬ)を添加することでクエンチし、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、イソヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(０.４９ｇ)。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ9.60 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.32-3.28 (m, 2H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.69-2.63 (m, 4H).
【０１６６】
ｃ)７−[(１Ｒ)−２−アジド−１−ヒドロキシエチル]−４−(ベンジルオキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン
ジメチルスルホキシド(８ｍＬ)中、４−(ベンジルオキシ)−７−[(１Ｒ)−２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン(ＷＯ２００４／０１６５７８で概略が示される方法により製造、３４０ｍｇ)の溶液に、アジ化ナトリウム(２３１ｍｇ)およびヨウ化ナトリウム(１４７ｍｇ)を加えた。この反応混合物を６５℃で５時間加熱した。その終了時に、この混合物を酢酸エチルと水とで分液し、有機相を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、トルエン中２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(１９５ｍｇ)。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ11.89 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.13 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.81-4.77 (m, 1H), 3.40-3.27 (m, 2H).
【０１６７】
ｄ)７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−(ベンジルオキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩
エタノール(８ｍＬ)とテトラヒドロフラン(４ｍＬ)の混合物中、７−((１Ｒ)−２−アジド−１−ヒドロキシエチル)−４−ベンジルオキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(実施例１ｃ)、１９５ｍｇ)の溶液を１０重量％ｗパラジウム／カーボン触媒(２０ｍｇ)で処理し、得られた混合物を３気圧の水素ガス下で２０時間激しく攪拌した。触媒を濾去し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を、１％濃アンモニア水およびジクロロメタン中１２％のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を１,４−ジオキサンに溶解し、１,４ジオキサン中４モルの塩化水素溶液(０.５ｍＬ)で滴下処理した。減圧下で溶媒を蒸発させ、副題化合物を得た(１６０ｍｇ)。
m/e 315 (M-H)+
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ8.01 (s, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.04 (q, 2H), 6.39 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.83 (dt, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 2H).
【０１６８】
ｅ)４−(ベンジルオキシ)−７−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−{[３−({２−[２−(１−ナフチル)エトキシ]エチル}チオ)プロピル]アミノ}エチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン
メタノール(６ｍＬ)中、７−((１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ベンジルオキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン塩酸塩(実施例１ｄ)、１５７ｍｇ)の溶液を、３−[２−(２−ナフタレン−１−イル−エトキシ)−エチルスルファニル]−プロピオンアルデヒド(実施例１ｂ)、１２８ｍｇ)および酢酸(３０ｍｇ)で処理した。この混合物を室温で１０分間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(１７ｍｇ)で処理した。室温でさらに２０時間攪拌を継続し、その終了時に、減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣を希アンモニア水と酢酸エチルに分配した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物を、１％濃アンモニア水およびジクロロメタン中６％のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(９４ｍｇ)。
m/e 589 (M+H+, 100%)
【０１６９】
ｆ)４−ヒドロキシ−７−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−{[３−({２−[２−(１−ナフチル)エトキシ]エチル}チオ)プロピル]アミノ}エチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オントリフルオロ酢酸塩
９８％ギ酸(５ｍＬ)中、４−(ベンジルオキシ)−７−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−{[３−({２−[２−(１−ナフチル)エトキシ]エチル}チオ)プロピル]アミノ}エチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン(実施例１ｅ)、９４ｍｇ)の溶液をパラジウムブラック(１０ｍｇ)で処理し、この混合物を窒素下、室温で激しく攪拌した。さらに１０ｍｇ分のパラジウムブラックを５時間にわたり３０分間隔で加えた。その終了時に、混合物を濾過し、得られた溶液を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、０.２％トリフルオロ酢酸水溶液中５％〜７５％のアセトニトリルの勾配溶出を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た(３０ｍｇ)。
m/e 499 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ11.67 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.81 - 7.78 (m, 1H), 7.58-7.40 (m, 4H), 6.93 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.88-4.85 (m, 1H), 3.74 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 4H), 2.65 (t, 2H), 1.91-1.81 (m, 2H).
【０１７０】
実施例２
４−ヒドロキシ−７−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−{[３−({２−[２−(１−ナフチル)エトキシ]エチル}スルホニル)プロピル]アミノ}エチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オントリフルオロ酢酸塩
【化１８】
2009507788.tif 000020
エタノール(５ｍＬ)中、４−ヒドロキシ−７−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−{[３−({２−[２−(１−ナフチル)エトキシ]エチル}チオ)プロピル]アミノ}エチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オントリフルオロ酢酸塩(実施例１、８３ｍｇ)の溶液を３−クロロペルオキシ安息香酸(７５％級試薬６２ｍｇ)で処理し、この溶液を室温で２時間攪拌した。窒素気流下で溶媒を蒸発させ、残渣を、１％濃アンモニア水およびジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物をさらに、０.２％トリフルオロ酢酸水溶液中５％〜７５％アセトニトリルの勾配溶出を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た(３０ｍｇ)。
m/e 531 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ11.68 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 6.49 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.47 (d, 1H),4.87-4.83 (m, 1H),3.81-3.76 (m, 4H), 3.38 (t, 2H), 3.11 - 3.00 (m, 6H), 2.05-1.99 (m, 2H)
【０１７１】
実施例３
４−ヒドロキシ−７−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−({３−[２−(２−フェニルエトキシ)エトキシ]プロピル}アミノ)エチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オントリフルオロ酢酸塩
【化１９】
2009507788.tif 000021
ａ)４−(ベンジルオキシ)−７−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−({３−[２−(２−フェニルエトキシ)エトキシ]プロピル}アミノ)エチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン
副題化合物は、実施例１ｅ)の方法を用い、７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−(ベンジルオキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩(実施例１ｄ)、２５０ｍｇ)および３−(２−(２−フェニルエトキシ)エトキシ)−プロパナール(ＷＯ９３／２４４７３に記載のとおりに製造、１５７ｍｇ)から製造した。粗生成物を、１％濃アンモニア水およびジクロロメタン中８％のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(１６０ｍｇ)。
m/e 523 (M+H)+
ｂ)４−ヒドロキシ−７−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−({３−[２−(２−フェニルエトキシ)エトキシ]プロピル}アミノ)エチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オントリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、実施例１ｆ)の方法を用い、４−(ベンジルオキシ)−７−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−({３−[２−(２−フェニルエトキシ)エトキシ]プロピル}アミノ)エチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン(実施例３ａ)、１６０ｍｇ)から製造した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣおよび０.２％トリフルオロ酢酸水溶液中５％〜７５％アセトニトリルの勾配溶出により精製し、標題化合物を得た(４０ｍｇ)。
m/e 433 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.30-7.15 (m, 5H), 6.92 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.89-4.86 (m, 1H), 3.60 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.03 - 3.01 (m, 4H), 2.80 (t, 2H), 1.93-1.80 (m, 2H).
【０１７２】
実施例４
４−ヒドロキシ−７−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−{[２−({２−[２−(１−ナフチル)エトキシ]エチル}チオ)エチル]アミノ}エチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩
【化２０】
2009507788.tif 000022
ａ)２−[２−(２−ナフタレン−１−イル−エトキシ)−エチルスルファニル]−エタノール
１−(２−ビニルオキシ−エチル)−ナフタレン(１.９５ｇ)と２−メルカプトエタノール(０.７８ｇ、０.７ｍＬ)を混合し、２,２'−アゾビスイソブチロニトリル(４０ｍｇ)を加えた。この混合物を５０℃で２時間加熱し、冷却し、ジクロロメタン(５ｍＬ)で希釈した。この溶液を、酢酸エチル／イソヘキサン(１／９〜１／１)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物(２.０４ｇ)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.71 (q, 4H), 3.65 (t, 3H), 3.39 (t, , 2H), 2.73 (t, 4H).
【０１７３】
ｂ)７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩
メタノール(６０ｍＬ)および濃塩酸(４ｍＬ)中、７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−(ベンジルオキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩(実施例１ｄ)、１.８ｇ)の溶液を、１０重量％のパラジウム／カーボン触媒(０.３６ｇ)の存在下、４気圧の水素ガス下で２時間激しく攪拌した。さらに１０重量％のパラジウム／カーボン触媒(０.２４ｇ)を加え、水素下で１時間攪拌を継続した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下で蒸発させ、副題化合物を得た(１.３ｇ)。
m/e 227 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ11.70 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.04 (s, 3H), 6.92 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 4.81-4.79 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 2H).
【０１７４】
ｃ)４−ヒドロキシ−７−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−{[２−({２−[２−(１−ナフチル)エトキシ]エチル}チオ)エチル]アミノ}エチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩
ジクロロメタン(１０ｍＬ)中、２−[２−(２−ナフタレン−１−イル−エトキシ)−エチルスルファニル]−エタノール(実施例４ａ)、０.２１ｇ)の溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム(０.４８４ｇ)を加え、この混合物を２時間攪拌した。この反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(１０ｍｍ×２０ｍｍ、シリカカラムは酢酸エチル／イソヘキサン１：１でフラッシュする)により精製した。減圧下で蒸発させた後、残渣をメタノール(５ｍＬ)に溶解し、７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩(実施例４ｂ)、０.１１３ｇ)および酢酸(０.０５ｍＬ)を加え、この混合物を１時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(０.０３１ｇ)を加え、この反応混合物を一晩攪拌した。濃アンモニア水(０.１ｍＬ)を加え、混合物をシリカゲルで濃縮し、残渣を、ジクロロメタン中、０.７Ｎアンモニア／メタノール１〜１０％で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して生成物を得、これを、アセトニトリル中０.２Ｍトリフルオロ酢酸５〜９５％を用いる逆相ＨＰＬＣにより再精製した。化合物を含有する画分を濃縮し、残渣を１,４−ジオキサン中４Ｎの塩化水素(５ｍＬ)に溶解し、濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレートし、エーテルをデカントし、標題化合物(０.０２８ｇ)を白色固体として得た。
m/e 485 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ11.69 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.43 (q, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.93 - 4.89 (m, 1H), 3.75 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.16 - 3.09 (m, 2H), 3.06 - 2.99 (m, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 2H), 2.71 (t, 2H).
【０１７５】
実施例５
７−((１Ｒ)−２−{[３−({３−[２−(４−ブロモフェニル)エトキシ]プロピル}チオ)プロピル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩
【化２１】
2009507788.tif 000023
ａ)トルエン−４−スルホン酸３−アリルスルファニル−プロピルエステル
ジクロロメタン(２５ｍＬ)中、３−(２−プロペニルチオ)−１−プロパノール(３.７ｇ)の溶液をトリエチルアミン(３.１２ｇ)、４−(ジメチルアミノ)ピリジン(０.２ｇ)および塩化トシル(５.８７ｇ)で処理し、この混合物を室温で１８時間攪拌した。この反応混合物をクロロホルムで希釈し、水で洗浄し、有機層を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、イソヘキサン中４０％のジエチルエーテルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(５.２２ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.79 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 5.73-5.69 (m, 1H), 5.08-5.04 (m, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.06 (d, 2H), 2.47-2.43 (m, 5H), 1.91-1.87 (m, 2H).
【０１７６】
ｂ)１−[２−(３−アリルスルファニル−プロポキシ)−エチル]−４−ブロモ−ベンゼン
０℃にて、テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中、水素化ナトリウム(６０％級水素化ナトリウム０.８ｇ)の攪拌懸濁液に、テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)中、４−ブロモフェネチルアルコール(４.１２ｇ)の溶液を滴下した。この混合物を室温で１時間攪拌した後、０℃まで冷却し、これにテトラヒドロフラン(terahydrofuran)(１０ｍＬ)中、トルエン−４−スルホン酸３−アリルスルファニル−プロピルエステル(実施例５ａ)、５.２ｇ)の溶液を滴下した。この反応混合物を３時間加熱還流した後、室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を、過剰量の希塩酸水溶液を加えることでクエンチした。その後、この混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、イソヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(２.５２ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.46-7.05 (m, 4H), 5.85-5.70 (m, 1H), 5.14-5.02 (m, 2H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.15-3.07 (m, 2H), 2.87-2.77 (m, 2H), 2.53-2.46 (m, 2H), 1.88-1.73 (m, 2H).
【０１７７】
ｃ)３−{３−[２−(４−ブロモフェニル)−エトキシ]−プロピルスルファニル}−プロパン−１−オール
テトラヒドロフラン(４０ｍＬ)中、１−[２−(３−アリルスルファニル−プロポキシ)−エチル]−４−ブロモ−ベンゼン(実施例５ｂ)、２.２ｇ)の溶液に、テトラヒドロフラン(２８ｍＬ)中、９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナンの０.５モル溶液を滴下した。この混合物を１時間加熱還流した。次に、この反応混合物を室温まで冷却し、３モル水酸化ナトリウム水溶液(２.５６ｍＬ)、次いで３５％過酸化水素水溶液(２.２８ｍＬ)で処理した。この混合物を室温で１時間攪拌した後、固体塩化ナトリウムで処理した。溶媒をデカントし、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、イソヘキサン中３３％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(１.４８ｇ)。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ7.45 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 4.45 (t, 1H), 3.55 (t, 2H), 3.46-3.41 (m, 4H), 2.76 (t, 2H), 2.49-2.42 (m, 4H), 1.72-1.58 (m, 4H).
【０１７８】
ｄ)３−{３−[２−(４−ブロモフェニル)−エトキシ]−プロピルスルファニル}−プロピオンアルデヒド
副題化合物は、実施例１ｂ)の方法を用い、３−{３−[２−(４−ブロモ−フェニル)−エトキシ]−プロピルスルファニル}−プロパン−１−オール(実施例５ｃ)、６２０ｍｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(２００ｍｇ)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.63 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.73-2.66 (m, 4H), 1.73-1.67 (m, 2H).
【０１７９】
ｅ)７−((１Ｒ)−２−{[３−({３−[２−(４−ブロモフェニル)エトキシ]プロピル}チオ)プロピル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩
メタノール(７ｍＬ)中、７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩(実施例４ｂ、１００ｍｇ)の溶液に、３−{３−[２−(４−ブロモ−フェニル)−エトキシ]−プロピルスルファニル}−プロピオンアルデヒド(実施例５ｄ)、１２６ｍｇ)および酢酸(２０ｍｇ)を加えた。この混合物を室温で４０分間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(１４ｍｇ)で処理した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌した。その終了時に、減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル(５０ｍＬ)と濃アンモニア水(１ｍＬ)を含有する飽和ブライン水溶液(５０ｍＬ)に分配した。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、１％濃アンモニア水およびジクロロメタン中９％のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この生成物をメタノールに溶解し、過剰量の、ジオキサン中塩化水素で処理した。次に、減圧下で溶媒を蒸発させ、標題化合物を得た(６０ｍｇ)。
m/e 541 (M+H+, 100%)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ11.69 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.93-4.90 (m, 1H), 3.56 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.02-2.97 (m, 4H), 2.77 (t, 2H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H).
【０１８０】
実施例６
４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(３−{[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]チオ}プロピル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩
【化２２】
2009507788.tif 000024
ａ)３−(３−フェネチルオキシ−プロピルスルファニル)−プロパン−１−オール
(２−アリルオキシ−エチル)−ベンゼン(８８５ｍｇ)、３−メルカプト−１−プロパノール(５０３ｍｇ)および２,２'−アゾビスイソブチロニトリル(２０ｍｇ)の混合物を窒素下、６０℃で１時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、イソヘキサン中３３％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(８１０ｍｇ)。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ7.29-7.16 (m, 5H), 4.45 (t, 1H), 3.56 (t, 2H), 3.46-3.42 (m, 4H), 2.79 (t, 2H), 2.48-2.44 (m, 4H), 1.74-1.59 (m, 4H).
【０１８１】
ｂ)３−(３−フェネチルオキシ−プロピルスルファニル)−プロピオンアルデヒド
副題化合物は、実施例１ｂ)の方法を用い、３−(３−フェネチルオキシ−プロピルスルファニル)−プロパン−１−オール(８００ｍｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(１７０ｍｇ)。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ9.63 (s, 1H), 7.30-7.16 (m, 5H), 3.57 (t, 2H), 3.44 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.74-2.67 (m, 4H), 1.75-1.66 (m, 2H).
【０１８２】
ｃ)４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(３−{[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]チオ}プロピル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩
標題化合物は、実施例５ｅ)の方法を用い、７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩(実施例４ｂ)、１００ｍｇ)および３−(３−フェネチルオキシ−プロピルスルファニル)−プロピオンアルデヒド(実施例６ｂ)、９６ｍｇ)から製造した。粗生成物を、１％濃アンモニア水およびジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この生成物をメタノールに溶解し、過剰量の、ジオキサン中塩化水素で処理した。次に、減圧下で溶媒を蒸発させ、標題化合物を得た(４０ｍｇ)。
m/e 463 (M+H+, 100%)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ11.69 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.29-7.16 (m, 5H), 6.93 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.94-4.92 (m, 1H), 3.57 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.01-2.96 (m, 4H), 2.79 (t, 2H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 2H).
【０１８３】
実施例７
４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(３−{２−[２−(１−ナフチル)エトキシ]エトキシ}プロピル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン
【化２３】
2009507788.tif 000025
ａ)(２−ナフタレン−１−イル−エトキシ)−酢酸
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(４０ｍＬ)中、１−ナフタレンエタノール(２.８５ｇ)の溶液に、６０％級水素化ナトリウム(１.３３ｇ)を少量ずつ加え、得られた混合物を６０℃で１０分間攪拌した後、４０℃まで冷却した。クロロ酢酸(１.５６ｇ)を少量ずつ加えた後、この反応混合物を６０℃で３０分間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を、水を注意深く加えることでクエンチし、その後、水とジエチルエーテルに分配した。水層を、２モルの塩酸水溶液を加えることで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、副題化合物を得た(２.９ｇ)。
m/e 229 (M-H+, 100%)
【０１８４】
ｂ)２−(２−ナフタレン−１−イル−エトキシ)−エタノール
テトラヒドロフラン(６０ｍＬ)中、(２−ナフタレン−１−イル−エトキシ)−酢酸(実施例７ａ)、２.９ｇ)の溶液を、テトラヒドロフラン中、ボラン−メチルスルフィド複合体の２モル溶液(１２.６ｍＬ)で滴下処理し、この混合物を室温で２時間攪拌した。メタノール(２０ｍＬ)を注意深く加え、攪拌を３０分継続した。その終了時に、減圧下で溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルと飽和炭酸カリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させた後、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをイソヘキサン中酢酸エチル(１／３)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(２.０３ｇ)。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ8.06 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.55-7.44 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 2H), 4.55 (t, 1H), 3.70 (t, 2H), 3.50-3.42 (m, 4H), 3.28 (t, 2H).
【０１８５】
ｃ)３−[２−(２−ナフタレン−１−イル−エトキシ)−エトキシ]−プロピオニトリル
ジクロロメタン(２０ｍＬ)および水(２０ｍＬ)中、２−(２−ナフタレン−１−イル−エトキシ)−エタノール(実施例７ｂ)、２.０３ｇ)、３−ブロモプロパンニトリル(１.０９ｍＬ)、水酸化ナトリウム(１０ｇ)および塩化テトラブチルアンモニウム(０.１ｇ)の混合物を１８時間激しく攪拌した。この反応混合物を水とジクロロメタンとで分液し、有機層を希塩酸水溶液、次いで水で洗浄した後、乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。イソヘキサン中３３％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(１.５ｇ)。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ8.06 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.55-3.52 (m, 6H), 2.67 (t, 2H).
【０１８６】
ｄ)３−[２−(２−ナフタレン−１−イル−エトキシ)−エトキシ]−プロピオン酸
濃塩酸(２０ｍＬ)および水(１０ｍＬ)中、３−[２−(２−ナフタレン−１−イル−エトキシ)−エトキシ]−プロピオニトリル(実施例７ｃ)、１.５ｇ)の混合物を激しく攪拌しながら５時間還流させた後、室温まで冷却した。この反応混合物をジエチルエーテルと水とで分液し、有機層を１モル水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水酸化ナトリウム水溶液層を、過剰量の濃塩酸を加えることで酸性化し、この混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、副題化合物を得た(０.８７ｇ)。
m/e 287 (M-H+, 100%)
【０１８７】
ｅ)３−[２−(２−ナフタレン−１−イル−エトキシ)−エトキシ]−プロパン−１−オール
副題化合物は、実施例７ｂ)の方法を用い、３−[２−(２−ナフタレン−１−イル−エトキシ)−エトキシ]−プロピオン酸(実施例７ｄ)、０.８７ｇ)から製造し、０.７３ｇの副題化合物を得た。
m/e 275 (M+H+, 100%)
【０１８８】
ｆ)３−[２−(２−ナフタレン−１−イル−エトキシ)−エトキシ]−プロピオンアルデヒド
副題化合物は、実施例１ｂ)の方法を用い、３−[２−(２−ナフタレン−１−イル−エトキシ)−エトキシ]−プロパン−１−オール(実施例７ｅ)、０.３６ｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中３３％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(２２６ｍｇ)。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 9.62 (t, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.58-7.46 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 3.74-3.67 (m, 4H), 3.55-3.48 (m, 4H), 2.60-2.55 (m, 2H).
【０１８９】
ｇ)４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(３−{２−[２−(１−ナフチル)エトキシ]エトキシ}プロピル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン
メタノール(７ｍＬ)中、７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩(実施例４ｂ)、１００ｍｇ)の溶液に、３−[２−(２−ナフタレン−１−イル−エトキシ)−エトキシ]−プロピオンアルデヒド(実施例７ｆ)、１０４ｍｇ)および酢酸(２０ｍｇ)を加えた。この混合物を室温で４０分間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(１４ｍｇ)で処理した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌し、その終了時に、減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル(５０ｍＬ)と濃アンモニア水(１ｍＬ)を含有するブライン(５０ｍＬ)に分配した。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、１％濃アンモニア水およびジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た(４０ｍｇ)。
m/e 483 (M+H+, 100%)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ8.08 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.56-7.45 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.57 (q, 1H), 3.73 (t, 2H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 2.68-2.54 (m, 2H), 1.63-1.56 (m, 2H).
【０１９０】
実施例８
４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(２−{[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]チオ}エチル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩
【化２４】
2009507788.tif 000026
ａ)２−(３−フェネチルオキシ−プロピルスルファニル)−エタノール
副題化合物は、実施例１ａ)の方法に従い、(２−アリルオキシ−エチル)−ベンゼン(６４７ｍｇ)および２−メルカプトエタノール(３１２ｍｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中３３％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(６５２ｍｇ)。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ7.25-7.12 (m, 5H), 4.70 (t, 1H), 3.52 (t, 2H), 3.45 (q, 2H), 3.39 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 1.70-1.63 (m, 2H).
【０１９１】
ｂ)(３−フェネチルオキシ−プロピルスルファニル)−アセトアルデヒド
副題化合物は、実施例１ｂ)の方法に従い、２−(３−フェネチルオキシ−プロピルスルファニル)−エタノール(実施例８ａ)、０.６５ｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(９５ｍｇ)。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ9.40 (t, 1H), 7.30-7.16 (m, 5H), 3.56 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.43 (t, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H).
【０１９２】
ｃ)４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(２−{[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]チオ}エチル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩
標題化合物は、実施例５ｅ)の方法を用い、７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩(実施例４ｂ)、１００ｍｇ)および(３−フェネチルオキシ−プロピルスルファニル)−アセトアルデヒド(実施例８ｂ)、９１ｍｇ)から製造した。粗生成物を、１％濃アンモニア水およびジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この生成物をメタノールに溶解し、過剰量の、１,４−ジオキサン中塩化水素で処理した。次に、減圧下で溶媒を蒸発させ、標題化合物を得た(４０ｍｇ)。
m/e 449 (M+H+, 100%)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ11.70 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.29-7.16 (m, 5H), 6.92 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.96-4.93 (m, 1H), 3.57 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.12-3.05 (m, 4H), 2.85-2.72 (m, 4H), 2.53 (t, 2H), 1.77-1.71 (m, 2H).
【０１９３】
実施例９
４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(３−{[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]チオ}プロピル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩
【化２５】
2009507788.tif 000027
ａ)３−(２−フェネチルオキシ−エチルスルファニル)−プロパン−１−オール
副題化合物は、実施例７ｂ)の方法に従い、３−[２−(２−フェニルエトキシ)エチルチオ]プロパン酸(１.１１ｇ)から製造した。粗生成物を、ジクロロメタン中５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(０.７ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.32-7.19 (m, 5H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.66-3.61 (m, 4H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.73-2.62 (m, 4H), 1.89-1.80 (m, 2H).
【０１９４】
ｂ)３−(２−フェネチルオキシ−エチルスルファニル)−プロピオンアルデヒド
−１０℃に冷却したジクロロメタン(３ｍＬ)中、３−(２−フェネチルオキシ−エチルスルファニル)−プロパン−１−オール(実施例９ａ)、３３０ｍｇ)およびトリエチルアミン(４１７ｍｇ)の溶液に、ジメチルスルホキシド(３ｍＬ)中、三酸化硫黄−ピリジン複合体(６５２ｍｇ)の溶液を一度に加えた。冷却浴を外し、この混合物を１０分間激しく攪拌した。次に、この混合物を酢酸エチルとブラインとで分液し、有機層を１０％クエン酸水溶液、次いでブライン水溶液で洗浄した後、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、イソヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(１６５ｍｇ)。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ9.61 (s, 1H), 7.31-7.17 (m, 5H), 3.64-3.53 (m, 4H), 2.83-2.63 (m, 8H).
【０１９５】
ｃ)４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(３−{[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]チオ}プロピル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩
標題化合物は、実施例５ｅ)の方法を用い、７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩(実施例４ｂ)、１００ｍｇ)および３−(２−フェネチルオキシ−エチルスルファニル)−プロピオンアルデヒド(実施例９ｂ)、９１ｍｇ)から製造した。粗生成物を、１％濃アンモニア水およびジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この生成物をメタノールに溶解し、過剰量の、ジオキサン中塩化水素で処理した。減圧下で溶媒を蒸発させ、標題化合物を得た(５０ｍｇ)。
m/e 449 (M+H+, 100%)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ11.69 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.30-7.16 (m, 5H), 6.93 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.95-4.93 (m, 1H), 3.61 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.02-2.95 (m, 4H), 2.80 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 1.95-1.83 (m, 2H).
【０１９６】
実施例１０
{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}(２−フェニルエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６】
2009507788.tif 000028
ａ)[３−(２−ヒドロキシ−エチルスルファニル)−プロピル]−フェネチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アリル−フェネチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５２０ｍｇ)、２−メルカプトエタノール(１５６ｍｇ)および２,２'−アゾビス(２−メチルプロピオニトリル)(２０ｍｇ)の混合物を窒素下、６０℃で４５分間加熱した。粗生成物を、イソヘキサン中３３％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(４２０ｍｇ)。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ7.31-7.27 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 3H), 4.75 (t, 1H), 3.52 (q, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
【０１９７】
ｂ)[３−(２−オキソ−エチルスルファニル)−プロピル]−フェネチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
副題化合物は、実施例９ｂ)の方法に従い、[３−(２−ヒドロキシ−エチルスルファニル)−プロピル]−フェネチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１０ａ)、４０６ｍｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(２７４ｍｇ)。
m/e 336.7 (M-H+, 100%)
【０１９８】
ｃ)ｔｅｒｔ−ブチル{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}(２−フェニルエチル)カルバミン酸
標題化合物は、実施例５ｅ)の方法に従い、７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩(実施例４ｂ)、１６３ｍｇ)および[３−(２−オキソ−エチルスルファニル)−プロピル]−フェネチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１０ｂ)、２０９ｍｇ)から製造した。粗生成物を、１％濃アンモニア水およびジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た(１５７ｍｇ)。
m/e 548 (M+H+, 100%)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ11.20-10.80 (m, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 3H), 6.85 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.60-5.40 (m, 1H), 4.55 (q, 1H), 3.16-3.14 (m, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.70-2.54 (m, 6H), 2.41 (t, 2H), 1.69-1.62 (m, 2H), 1.33 (s, 9H).
【０１９９】
実施例１１
４−ヒドロキシ−７−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−{[２−({３−[(２−フェニルエチル)アミノ]プロピル}チオ)エチル]アミノ}エチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩
【化２７】
2009507788.tif 000029
メタノール(７ｍＬ)中、実施例１０に記載のとおりに製造した{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}(２−フェニルエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１４５ｍｇ)の溶液を、１,４−ジオキサン中４モルの塩化水素溶液(２ｍＬ)で処理し、室温で１８時間放置した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を、０.２％アンモニア水中５％〜７５％アセトニトリルの勾配溶出を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物をさらに、１％濃アンモニア水およびジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この生成物をメタノールに溶解し、過剰量の、１,４−ジオキサン中塩化水素で処理した。次に、減圧下で溶媒を蒸発させ、標題化合物を得た(４４ｍｇ)。
m/e 448 (M+H+, 100%)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ11.69 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.16 (s, 2H), 8.80 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 3H), 6.92 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.99-4.97 (m, 1H), 3.15-2.96 (m, 10H), 2.85-2.83 (m, 2H), 2.67 (t, 2H), 1.97-1.92 (m, 2H).
【０２００】
実施例１２
４−ヒドロキシ−７−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−{[２−({３−[メチル(２−フェニルエチル)アミノ]プロピル}チオ)エチル]アミノ}エチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オントリフルオロ酢酸塩
【化２８】
2009507788.tif 000030
ａ)[３−(２−ヒドロキシ−エチルスルファニル)−プロピル]−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
副題化合物は、実施例１ａ)の方法に従い、アリル−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.９７ｇ)および２−メルカプトエタノール(２.８６ｇ)を用いて製造した。粗生成物を、イソヘキサン中５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(５.１ｇ)。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ4.77 (t, 1H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.23 (t, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.56 (t, 2H), 2.52-2.46 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
【０２０１】
ｂ)２−(３−メチルアミノ−プロピルスルファニル)−エタノール塩酸塩
メタノール(４０ｍＬ)中、[３−(２−ヒドロキシ−エチルスルファニル)−プロピル]−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１２ａ)、５.１ｇ)の溶液を１,４−ジオキサン中４モルの塩化水素溶液(１０ｍＬ)で処理し、この混合物を室温で５時間放置した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、副題化合物を得た(３.８ｇ)。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ8.90 (s, 2H), 3.52 (t, 2H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 4H), 1.89-1.81 (m, 2H).
【０２０２】
ｃ)２−[３−(メチル−フェネチル−アミノ)−プロピルスルファニル]−エタノール
実施例１２ｂ)に記載のとおりに製造した２−(３−メチルアミノ−プロピルスルファニル)−エタノール塩酸塩(２.５ｇ)を、スルホン酸吸収剤による固相抽出を用いて遊離塩基に変換し、１.６８ｇを得た。ジクロロメタン(２０ｍＬ)中、この材料(８００ｍｇ)の溶液をフェニルアセトアルデヒド(７０８ｍｇ)および酢酸(４８３ｍｇ)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(２.２８ｇ)で処理し、この混合物を室温で３時間攪拌した。次に、この反応混合物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とで分液し、有機層を希塩酸水溶液で抽出した。この酸性洗液に過剰量の固体重炭酸ナトリウムを加え、この混合物を新鮮なジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、ジクロロメタン中、１％のトリエチルアミンおよび４％のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(０.８ｇ)。
m/e 254 (M+H+, 100%)
【０２０３】
ｄ)[３−(メチル−フェネチル−アミノ)−プロピルスルファニル]−アセトアルデヒド
−１０℃まで冷却したジクロロメタン(３ｍＬ)中、２−[３−(メチル−フェネチル−アミノ)−プロピルスルファニル]−エタノール(実施例１２ｃ)、２５３ｍｇ)およびトリエチルアミン(３０３ｍｇ)の溶液に、ジメチルスルホキシド(３ｍＬ)中、三酸化硫黄−ピリジン複合体(４７７ｍｇ)の溶液を一度に加えた。冷却浴を外し、この混合物を１０分間激しく攪拌した。次に、この反応混合物を酢酸エチル(５０ｍＬ)とリン酸バッファー水溶液(５０ｍＬ、ｐＨ７.２)とで分液し、有機層をブライン水溶液で洗浄し、減圧下で溶媒を蒸発させ、副題化合物を得た(１７０ｍｇ)。
m/e 252 (M+H+, 100%)
【０２０４】
ｅ)４−ヒドロキシ−７−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−{[２−({３−[メチル(２−フェニルエチル)アミノ]プロピル}チオ)エチル]アミノ}エチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オントリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、実施例５ｅ)の方法に従い、７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩(実施例４ｂ)、１００ｍｇ)および[３−(メチル−フェネチル−アミノ)−プロピルスルファニル]−アセトアルデヒド(実施例１２ｄ)、１０７ｍｇ)から製造した。粗生成物を、０.２％トリフルオロ酢酸水溶液中５％〜７５％アセトニトリルの勾配溶出を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た(３２ｍｇ)。
m/e 462 (M+H+, 100%)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ11.64 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 5H), 6.88 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.87-4.84 (m, 1H), 3.40-2.90 (m, 11H), 2.82 (s, 3H), 2.80-2.73 (m, 2H), 2.57 (t, 2H), 1.91-1.87 (m, 2H).
【０２０５】
実施例１３
[２−(４−エチルフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９】
2009507788.tif 000031
ａ)[２−(４−エチルフェニル)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルアリル
窒素下、乾燥ＴＨＦ(４０ｍｌ)中、[２−(４−エチルフェニル)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４.７７ｇ)の溶液に、６０％水素化ナトリウム(０.８４ｇ)を加えた後、この混合物を５０℃で４５分間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、臭化アリル(１.８２ｍｌ)を加え、混合物を３時間攪拌した。この反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、イソヘキサン中５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(３.３０ｇ)。
1H NMR δ(CDCL3) 7.15-7.06 (m, 4H), 5.85-5.68 (m, 1H), 5.12 (d, 2H), 3.87-3.70 (m, 2H), 3.42-3.31 (m, 2H), 2.84-2.73 (m, 2H), 2.62 (q, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.22 (t, 3H)
【０２０６】
ｂ)[２−(４−エチルフェニル)エチル]{３−[(２−ヒドロキシエチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物は、実施例１０ａ)の方法に従い、アリル[２−(４−エチルフェニル)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例１３ａ)、３.３ｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(３.９１ｇ)。
1H NMR δ(CDCL3) 7.16-7.05 (m, 4H), 3.71 (q, 2H), 3.41-3.32 (m, 2H), 3.31-3.16 (m, 2H), 2.83-2.74 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.62 (q, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.22 (t, 3H)
【０２０７】
ｃ)[２−(４−エチルフェニル)エチル]{３−[(２−オキソエチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物は、実施例１ｂ)の方法に従い、[２−(４−エチルフェニル)エチル]{３−[(２−ヒドロキシエチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例１３ｂ)、２００ｍｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(１０６ｍｇ)。
m/e 266 ((M-BOC)+H+, 100%)
【０２０８】
ｄ)[２−(４−エチルフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例５ｅ)の方法に従い、７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩(実施例４ｂ)、７６ｍｇ)および[２−(４−エチルフェニル)エチル]{３−[(２−オキソエチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例１３ｃ)、１０６ｍｇ)から製造した。粗生成物を、１％濃アンモニア水およびジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た(９５ｍｇ)。
m/e 576 (M+H+, 100%)
【０２０９】
実施例１４
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(４−エチルフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン
【化３０】
2009507788.tif 000032
標題化合物は、実施例１１の方法に従い、[２−(４−エチルフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例１３ｄ)、９５ｍｇ)から製造した。残渣を、トリフルオロ酢酸水溶液中５％〜７５％アセトニトリルの勾配溶出を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た(２８ｍｇ)。
m/e 476 (M+H+, 100%)
1H NMR δ(DMSO) 11.68 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.88-8.76 (m, 1H), 8.73-8.55 (m, 3H), 7.17 (4H, s), 6.92 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.93-4.85 (m, 1H), 3.21-2.96 (m, 8H), 2.90-2.71 (m, 4H), 2.66-2.53 (m, 4H), 1.86 (quintet, 2H), 1.16 (t, 3H)
【０２１０】
実施例１５
[２−(４−エトキシフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１】
2009507788.tif 000033
ａ)アリル[２−(４−エトキシフェニル)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物は、実施例１３ａ)の方法に従い、[２−(４−エトキシフェニル)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(５.０ｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(３.０１ｇ)。
1H NMR δ(CDCL3) 7.12-7.02 (m, 2H), 6.81 (d, 2Hd), 5.81-5.67 (m, 1H), 5.14-5.04 (m, 2H), 4.00 (q, 2H), 3.81-3.64 (m, 2H), 3.39-3.29 (m, 2H), 2.79-2.70 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (t, 3H)
【０２１１】
ｂ)[２−(４−エトキシフェニル)エチル]{３−[(２−ヒドロキシエチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物は、実施例１０ａ)の方法に従い、アリル[２−(４−エトキシフェニル)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例１５ａ)、３.３ｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(３.８７ｇ)。
1H NMR δ(CDCL3) 7.13-7.03 (m, 2H), 6.84-6.79 (m, 2H), 4.01 (q, 2H), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.38-3.29 (m, 2H), 3.28-3.13 (m, 2H), 2.79-2.69 (m, 4H), 2.52-2.45 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (t, 3H)
【０２１２】
ｃ)[２−(４−エトキシフェニル)エチル]{３−[(２−オキソエチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物は、実施例１ｂ)の方法に従い、[２−(４−エトキシフェニル)エチル]{３−[(２−ヒドロキシエチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例１５ｂ)、６００ｍｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(１７０ｍｇ)。
m/e 282 ((M-BOC)+H+, 100%)
【０２１３】
ｄ)[２−(４−エトキシフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例５ｅ)の方法に従い、７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩(実施例４ｂ)、１１７ｍｇ)および[２−(４−エチルフェニル)エチル]{３−[(２−オキソエチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例１５ｃ)、１７０ｍｇ)から製造した。粗生成物を、１％濃アンモニア水およびジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た(１２０ｍｇ)。
m/e 592 (M+H+, 100%)
【０２１４】
実施例１６
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(４−エトキシフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン
【化３２】
2009507788.tif 000034
標題化合物は、実施例１１の方法に従い、[２−(４−エトキシフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例１５ｄ)、１２０ｍｇ)から製造した。残渣を、トリフルオロ酢酸水溶液中５％〜７５％アセトニトリルの勾配溶出を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た(４９ｍｇ)。
m/e 492 (M+H+, 100%)
1H NMR δ(DMSO) 11.67 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.89-8.77 (m, 1H), 8.72-8.55 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 6.94-6.86 (m, 3H), 6.77 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.92-4.86 (m, 1H), 3.99 (q, 2H), 3.20-2.98 (m, 8H), 2.86-2.73 (m, 4H), 2.62 (t, 2H), 1.86 (quintet, 2H), 1.31 (t, 3H)
【０２１５】
実施例１７
{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}{２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３３】
2009507788.tif 000035
ａ)アリル{２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物は、実施例１３ａ)の方法に従い、{２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３.１１ｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(１.３９ｇ)。
1H NMR δ(CDCL3) 7.50-7.31 (m, 4H), 5.74 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.88-3.65 (m, 2H), 3.46-3.35 (m, 2H), 2.88 (s, 2H), 1.46 (9H, t)
【０２１６】
ｂ){３−[(２−ヒドロキシエチル)チオ]プロピル}{２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物は、実施例１０ａ)の方法に従い、アリル{２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例１７ａ)、１.３９ｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(１.２３ｇ)。
1H NMR δ(CDCL3) 7.55-7.31 (m, 4H), 3.71 (quintet, 2H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.32-3.12 (m, 2H), 2.94-2.83 (m, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.54-2.45 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)
【０２１７】
ｃ){３−[(２−オキソエチル)チオ]プロピル}{２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン(１２ｍｌ)中、{３−[(２−ヒドロキシエチル)チオ]プロピル}{２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例１７ｂ)、６００ｍｇ)の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(６２４ｍｇ)を加え、この混合物を窒素下で１時間攪拌した。これを希水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、イソヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(３９０ｍｇ)。
m/e 404 (M-H-, 100%)
【０２１８】
ｄ){３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}{２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例５ｅ)の方法に従い、７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩(実施例４ｂ)、２５０ｍｇ)および{３−[(２−オキソエチル)チオ]プロピル}{２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例１７ｃ)、３９０ｍｇ)から製造した。粗生成物を、１％濃アンモニア水およびジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た(２２３ｍｇ)。
m/e 616 (M+H+, 100%)
【０２１９】
実施例１８
４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(２−{[３−({２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]チオ}エチル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン
【化３４】
2009507788.tif 000036
標題化合物は、実施例１１の方法に従い、{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}{２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例１７ｄ)、２２３ｍｇ)から製造した。残渣を、トリフルオロ酢酸水溶液中２３％〜２９％アセトニトリルの勾配溶出を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た(６３ｍｇ)。
m/e 516 (M+H+, 100%)
1H NMR δ(DMSO) 11.67 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.70 (s, 3H), 7.68-7.58 (m, 4H), 6.92 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.93-4.85 (m, 1H), 3.30-2.97 (m, 10H), 2.84-2.72 (m, 2H), 2.63 (t, 2H), 1.87 (quintet, 2H)
【０２２０】
実施例１９
[２−(２−クロロフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３５】
2009507788.tif 000037
ａ)アリル[２−(２−クロロフェニル)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物は、実施例１３ａ)の方法に従い、[２−(２−クロロフェニル)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４.６１ｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(２.５８ｇ)。
1H NMR δ(CDCL3) 7.38-7.30 (m, 1H), 7.23-7.13 (m, 3H), 5.86-5.67 (m, 1H), 5.19-5.05 (m, 2H), 3.88-3.66 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.04-2.90 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)
【０２２１】
ｂ)[２−(２−クロロフェニル)エチル]{３−[(２−ヒドロキシエチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物は、実施例１０ａ)の方法に従い、アリル[２−(２−クロロフェニル)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例１９ａ)、２.００ｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(２.２２ｇ)。
1H NMR δ(CDCL3) 7.37-7.31 (m, 1H), 7.22-7.12 (m, 3H), 3.71 (q, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.33-3.13 (m, 2H), 3.03-2.91 (m, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.55-2.36 (m, 2H), 1.86-1.71 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)
【０２２２】
ｃ)[２−(２−クロロフェニル)エチル]{３−[(２−オキソエチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物は、実施例１７ｃ)の方法に従い、[２−(２−クロロフェニル)エチル]{３−[(２−ヒドロキシエチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例１９ｂ)、６００ｍｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(２４０ｍｇ)。
m/e 272 ((M-BOC)+H+, 100%)
【０２２３】
ｄ)[２−(２−クロロフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例５ｅ)の方法に従い、７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩(実施例４ｂ)、１７０ｍｇ)および[２−(２−クロロフェニル)エチル]{３−[(２−オキソエチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例１９ｃ)、２４０ｍｇ)から製造した。粗生成物を、１％濃アンモニア水およびジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た(１５７ｍｇ)。
m/e 582 (M+H+, 100%)
【０２２４】
実施例２０
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン
【化３６】
2009507788.tif 000038
標題化合物は、実施例１１の方法に従い、[２−(２−クロロフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例１９ｄ)、１５７ｍｇ)から製造した。残渣を、トリフルオロ酢酸水溶液中２３％〜２５％アセトニトリルの勾配溶出を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た(１５０ｍｇ)。
m/e 482 (M+H+, 100%)
1H NMR δ(DMSO) 11.67 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.90-8.63 (m, 4H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.41-7.30 (m, 3H), 6.92 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 3.20-3.02 (m, 10H), 2.86-2.72 (m, 2H), 2.63 (t, 2H), 1.88 (quintet, 3H)
【０２２５】
実施例２１
((１Ｓ)−２−{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロポキシ}−１−フェニルエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３７】
2009507788.tif 000039
ａ)((１Ｓ)−２−{３−[(２−ヒドロキシエチル)チオ]プロポキシ}−１−フェニルエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物は、実施例１０ａ)の方法に従い、[(１Ｓ)−２−(アリルオキシ)−１−フェニルエチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.００ｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(１.２８ｇ)。
1H NMR δδ(CDCL3) 7.36-7.22 (5H, m), 5.32 (d, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.74-3.38 (m, 6H), 2.69 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 1.82 (quintet, 2H), 1.41 (s, 9H)
【０２２６】
ｂ)((１Ｓ)−２−{３−[(２−オキソエチル)チオ]プロポキシ}−１−フェニルエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物は、実施例１７ｃ)の方法に従い、((１Ｓ)−２−{３−[(２−ヒドロキシエチル)チオ]プロポキシ}−１−フェニルエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例２１ｂ)、５４０ｍｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(３３０ｍｇ)。
m/e 254 ((M-BOC)+H+, 100%)
【０２２７】
ｃ)((１Ｓ)−２−{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロポキシ}−１−フェニルエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例５ｅ)の方法に従い、７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩(実施例４ｂ)、２４５ｍｇ)および((１Ｓ)−２−{３−[(２−オキソエチル)チオ]プロポキシ}−１−フェニルエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例２１ｂ)、３３０ｍｇ)から製造した。粗生成物を、１％濃アンモニア水およびジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た(２０７ｍｇ)。
m/e 564 (M+H+, 100%)
【０２２８】
実施例２２
７−((１Ｒ)−２−{[２−({３−[(２Ｓ)−２−アミノ−２−フェニルエトキシ]プロピル}チオ)エチル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン
【化３８】
2009507788.tif 000040
標題化合物は、実施例１１の方法に従い、((１Ｓ)−２−{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロポキシ}−１−フェニルエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例２１ｃ)、２０７ｍｇ)から製造した。残渣を、トリフルオロ酢酸水溶液中９％〜１３％アセトニトリルの勾配溶出を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た(９０ｍｇ)。
m/e 464 (M+H+, 100%)
1H NMR δ(DMSO) 11.69 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.45 (s, 3H), 7.52-7.38 (m, 5H), 6.94 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.94-4.87 (m, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.62-3.48 (m, 2H), 3.20-3.03 (m, 4H), 2.86-2.68 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 1.80 (quintet, 2H).
【０２２９】
実施例２３
((１Ｒ)−２−{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロポキシ}−１−フェニルエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３９】
2009507788.tif 000041
ａ)((１Ｒ)−２−{３−[(２−ヒドロキシエチル)チオ]プロポキシ}−１−フェニルエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物は、実施例１０ａ)の方法に従い、[(１Ｒ)−２−(アリルオキシ)−１−フェニルエチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.００ｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中５０％ｍの酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(１.２３ｇ)。
1H NMR δ(CDCL3) 7.36-7.22 (m, 5H), 5.32 (d, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.74-3.38 (m, 6H), 2.69 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 1.82 (quintet, 2H), 1.41 (s, 9H)
【０２３０】
ｂ)((１Ｒ)−２−{３−[(２−オキソエチル)チオ]プロポキシ}−１−フェニルエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物は、実施例１７ｃ)の方法に従い、((１Ｒ)−２−{３−[(２−ヒドロキシエチル)チオ]プロポキシ}−１−フェニルエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例２３ｂ)、５００ｍｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(１４３ｍｇ)。
m/e 254 ((M-BOC)+H+, 100%)
【０２３１】
ｃ)((１Ｒ)−２−{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロポキシ}−１−フェニルエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物を、実施例５ｅ)の方法に従い、７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩(実施例４ｂ)、１０６ｍｇ)および((１Ｒ)−２−{３−[(２−オキソエチル)チオ]プロポキシ}−１−フェニルエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例２３ｂ)、１４３ｍｇ)から製造した。粗生成物を、１％濃アンモニア水およびジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た(１００ｍｇ)。
m/e 564 (M+H+, 100%)
【０２３２】
実施例２４
７−((１Ｒ)−２−{[２−({３−[(２Ｒ)−２−アミノ−２−フェニルエトキシ]プロピル}チオ)エチル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン
【化４０】
2009507788.tif 000042
標題化合物は、実施例１１の方法に従い、((１Ｒ)−２−{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロポキシ}−１−フェニルエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例２３ｃ)、１００ｍｇ)から製造した。残渣を、トリフルオロ酢酸水溶液中９％〜１３％アセトニトリルの勾配溶出を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た(４３ｍｇ)。
m/e 464 (M+H+, 100%)
1H NMR δ(DMSO) 11.67 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.43 (s, 3H), 7.50-7.37 (m, 5H), 6.92 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.92-4.85 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.67 (d, 2H), 3.61-3.46 (m, 2H), 3.19-3.01 (m, 4H), 2.83-2.68 (m, 2H), 2.57 (t, 2H), 1.78 (quintet, 2H)
【０２３３】
実施例２５
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン
【化４１】
2009507788.tif 000043
標題化合物は、実施例１１の方法に従い、[２−(２−クロロフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例１９ｄ)、５.９３ｇ)から製造した。残渣を、酢酸アンモニウム水溶液中５％〜５０％アセトニトリルの勾配溶出を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。この二酢酸塩を水に溶解し、アンモニア水で塩基性とし、上清をデカントし、残渣を高真空下で乾燥させた。これをエタノールに溶解し、４８％ＨＢｒで酸性化し、固体を濾取し、標題化合物を得た(４.５３ｇ)。
m/e 482 (M+H+, 100%)
1H NMR δ(DMSO) 11.67 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.70 (s, 4H), 7.50-7.30 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.96-4.90 (m, 1H), 3.22-3.02 (m, 10H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 1.91 (quintet, 2H)
【０２３４】
実施例２６
{２−[(３−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４２】
2009507788.tif 000044
ａ)３−[(２−オキソ−２−{[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]アミノ}エチル)チオ]プロパン酸メチル
ジクロロメタン(２５ｍｌ)中、[(３−メトキシ−３−オキソプロピル)チオ]酢酸(１.１７ｇ)の溶液に、塩化オキサリル(１.１４ｍｌ)およびジメチルホルムアミド(５０μｌ)を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。これを真空濃縮し、ジクロロメタン(１５ｍｌ)に溶解し、ジクロロメタン(２０ｍｌ)中、[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]アミン(０.９３ｍｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(１.０８ｍｌ)の溶液に加え、この混合物を室温で１８時間攪拌した。これを希塩酸、重炭酸ナトリウム溶液、および水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、副題化合物を得た(１.９３ｇ)。
m/e 296 (M+H+, 100%)
【０２３５】
ｂ)３−[(２−オキソ−２−{[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]アミノ}エチル)チオ]プロパン酸
テトラヒドロフラン(４０ｍｌ)中、３−[(２−オキソ−２−{[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]アミノ}エチル)チオ]プロパン酸メチル(実施例Ｂａ)、１.９３ｇ)の溶液に、１Ｍ水酸化リチウム溶液(１４.４ｍｌ)を加え、この反応混合物を室温で１８時間攪拌した。これを真空濃縮し、残渣を水で希釈し、希塩酸で酸性化し、酢酸エチルに抽出した。これを水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、副題化合物を得た(１.８３ｇ)。
1H NMR δ(CDCL3) 7.36-7.29 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 3H), 6.85-6.78 (m, 1H), 3.62 (d, 1Ht), 3.35 (ddd, 1H), 3.19 (s, 2H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.60-2.49 (m, 4H), 1.29 (d, 3H)
【０２３６】
ｃ)３−[(２−{[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]アミノ}エチル)チオ]プロパン−１−オール
テトラヒドロフラン(２０ｍｌ)中、３−[(２−オキソ−２−{[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]アミノ}エチル)チオ]プロパン酸(実施例Ｂｂ)、１.８３ｇ)の溶液に、１Ｍボランテトラヒドロフラン複合体(２６.２ｍｌ)を加え、この反応混合物を１.５時間還流下で加熱した。これを冷却し、メタノールで注意深くクエンチし、真空濃縮した。これをメタノールに溶解し、濃塩酸(４ｍｌ)で酸性化し、還流下で１５分間加熱した。これを真空濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水に抽出した。水性抽出物を水酸化ナトリウム溶液で塩基性とし、生成物を酢酸エチルに抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、副題化合物を得た(１.２７ｇ)。
1H NMR δ(CDCL3) 7.34-7.29 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 3H), 3.71 (t, 2H), 2.94 (sextet, 1H), 2.85-2.72 (m, 4H), 2.65-2.55 (m, 4H), 1.78 (quintet, 2H), 1.29-1.25 (m, 3H)
【０２３７】
ｄ){２−[(３−ヒドロキシプロピル)チオ]エチル}[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン(３０ｍｌ)中、３−[(２−{[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]アミノ}エチル)チオ]プロパン−１−オール(実施例Ｂｃ)、１.２７ｇ)およびトリエチルアミン(０.７ｍｌ)の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１.０９ｇ)を加え、反応混合物(rection mixture)を室温で２４時間攪拌した。これを真空濃縮し、副題化合物を得た(１.７７ｇ)。
m/e 254 ((M-BOC)+H+, 100%)
1H NMR δ(CDCL3) 7.33-7.27 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 3H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.60-2.91 (m, 5H), 2.68-2.31 (m, 4H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.25 (d, 3H)
【０２３８】
ｅ){２−[(３−オキソプロピル)チオ]エチル}[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物は、実施例９ｂ)の方法に従い、{２−[(３−ヒドロキシプロピル)チオ]エチル}[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例２６ｄ)、４００ｍｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(２８０ｍｇ)。
1H NMR δ(CDCL3) 9.75 (t, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 3H), 3.65-2.88 (5H, m), 2.82-2.28 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.25 (d, 3H)
【０２３９】
ｆ){２−[(３−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例５ｅ)の方法に従い、７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩(実施例４ｂ)、１５０ｍｇ)および{２−[(３−オキソプロピル)チオ]エチル}[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例２６ｅ)、２０１ｍｇ)から製造した。粗生成物を、１％濃アンモニア水およびジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た(１８０ｍｇ)。
m/e 562 (M+H+, 100%)
【０２４０】
実施例２７
４−ヒドロキシ−７−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−({３−[(２−{[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}アミノ)エチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン
【化４３】
2009507788.tif 000045
トリフルオロ酢酸(３ｍｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)中、{２−[(３−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例Ｂｆ)、１８０ｍｇ)の溶液を室温で３０分間攪拌した。これをトルエン(１０ｍｌ)で希釈し、真空濃縮した。残渣を、トリフルオロ酢酸水溶液中１０％〜３０％アセトニトリルの勾配溶出を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た(４４ｍｇ)。
m/e 462 (M+H+, 100%)
1H NMR δ(DMSO) 11.67 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.81-8.60 (m, 3H), 8.42 (s, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 3H), 6.93 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.87 (dd, 1H), 3.21-2.97 (m, 9H), 2.74 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 1.88 (sextet, 2H), 1.27 (d, 3H)
【０２４１】
実施例２８
{２−[(３−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４４】
2009507788.tif 000046
ａ)３−[(２−オキソ−２−{[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]アミノ}エチル)チオ]プロパン酸メチル
副題化合物は、実施例２６ａ)の方法に従い、[(３−メトキシ−３−オキソプロピル)チオ]酢酸(１.１７ｇ)および[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]アミン(０.９３ｍｌ)から製造し、副題化合物を得た(１.９３ｇ)。
m/e 296 (M+H+, 100%)
【０２４２】
ｂ)３−[(２−オキソ−２−{[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]アミノ}エチル)チオ]プロパン酸
副題化合物は、実施例２６ｂ)の方法に従い、３−[(２−オキソ−２−{[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]アミノ}エチル)チオ]プロパン酸メチル(実施例２８ａ)、１.９３ｇ)から製造し、副題化合物を得た(１.８３ｇ)。
m/e 282 (M+H+, 100%)
1H NMR δ(CDCL3) 7.36-7.30 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 3H), 6.82-6.76 (m, 1H), 3.62 (dt, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.19 (s, 2H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 4H), 1.29 (d, 3H)
【０２４３】
ｃ)３−[(２−{[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]アミノ}エチル)チオ]プロパン−１−オール
副題化合物は、実施例２６ｃ)の方法に従い、３−[(２−オキソ−２−{[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]アミノ}エチル)チオ]プロパン酸(実施例２８ｂ)、１.８３ｇ)から製造し、副題化合物を得た(１.１９ｇ)。
1H NMR δ(CDCL3) 7.35-7.28 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 3H), 3.71 (t, 2H), 2.94 (sextet, 1H), 2.85-2.72 (m, 4H), 2.65-2.55 (m, 4H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.27 (d, 3H)
【０２４４】
ｄ){２−[(３−ヒドロキシプロピル)チオ]エチル}[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物は、実施例２６ｄ)の方法に従い、３−[(２−{[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]アミノ}エチル)チオ]プロパン−１−オール(実施例２８ｃ)、１.１９ｇ)から製造し、副題化合物を得た(１.６６ｇ)。
m/e 254 ((M-BOC)+H+, 100%)
1H NMR δ(CDCL3) 7.34-7.27 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 3H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.61-2.91 (5H, m), 2.68-2.33 (m, 4H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.25 (d, 3H)
【０２４５】
ｅ){２−[(３−オキソプロピル)チオ]エチル}[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物は、実施例９ｂ)の方法に従い、{２−[(３−ヒドロキシプロピル)チオ]エチル}[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例２８ｄ)、４００ｍｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(２８０ｍｇ)。
1H NMR δ(CDCL3) 9.75 (t, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 3H), 3.62-2.90 (m, 5H), 2.81-2.29 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.25 (d, 3H)
【０２４６】
ｆ){２−[(３−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例５ｅ)の方法に従い、７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩(実施例４ｂ)、１５０ｍｇ)および{２−[(３−オキソプロピル)チオ]エチル}[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例Ｄｅ)、２０１ｍｇ)から製造した。粗生成物を、１％濃アンモニア水およびジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た(１８０ｍｇ)。
m/e 562 (M+H+, 100%)
【０２４７】
実施例２９
４−ヒドロキシ−７−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−({３−[(２−{[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}アミノ)エチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン
【化４５】
2009507788.tif 000047
標題化合物は、実施例２７の方法に従い、{２−[(３−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例２８ｆ)、１８０ｍｇ)から製造した。残渣を、トリフルオロ酢酸水溶液中１０％〜３０％アセトニトリルの勾配溶出を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た(５９ｍｇ)。
m/e 462 (M+H+, 100%)
1H NMR δ(DMSO) 11.67 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.78-8.56 (m, 3H), 8.39 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 3H), 6.93 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.87 (d, 1H), 3.22-2.97 (m, 9H), 2.73 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 1.87 (sextet, 2H), 1.27 (d, 3H)
【０２４８】
実施例３０
[２−(２−クロロフェニル)エチル]{２−[(３−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４６】
2009507788.tif 000048
ａ)３−[(２−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}−２−オキソエチル)チオ]プロパン酸メチル
副題化合物は、実施例２６ａ)の方法に従い、[(３−メトキシ−３−オキソプロピル)チオ]酢酸(１.１７ｇ)および[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミン(０.９１ｍｌ)から製造し、副題化合物を得た(２.０６ｇ)。
m/e 316 (M+H+, 100%)
【０２４９】
ｂ)３−[(２−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}−２−オキソエチル)チオ]プロパン酸
副題化合物は、実施例２６ｂ)の方法に従い、３−[(２−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}−２−オキソエチル)チオ]プロパン酸メチル(実施例３０ａ)、２.０６ｇ)から製造し、副題化合物を得た(１.９７ｇ)。
m/e 302 (M+H+, 100%)
1H NMR δ(CDCL3) 7.38-7.34 (m, 1H), 7.26-7.16 (m, 3H), 7.03-6.96 (m, 1H), 3.59 (q, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.63 (t, 2H)
【０２５０】
ｃ)３−[(２−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロパン−１−オール
副題化合物は、実施例２６ｃ)の方法に従い、３−[(２−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}−２−オキソエチル)チオ]プロパン酸(実施例３０ｂ)、１.９７ｇ)から製造し、副題化合物を得た(１.００ｇ)。
1H NMR δ(CDCL3) 7.37-7.32 (m, 1H), 7.26-7.13 (m, 3H), 3.75 (t, 2H), 2.98-2.84 (m, 6H), 2.72-2.62 (m, 4H), 1.87-1.79 (m, 2H)
【０２５１】
ｄ)[２−(２−クロロフェニル)エチル]{２−[(３−ヒドロキシプロピル)チオ]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物は、実施例２６ｄ)の方法に従い、３−[(２−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロパン−１−オール(実施例３０ｃ)、１.００ｇ)から製造し、副題化合物を得た(１.３７ｇ)。
m/e 274 ((M-BOC)+H+, 100%)
1H NMR δ(CDCL3) 7.38-7.31 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 3H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.49-3.20 (m, 4H), 3.03-2.90 (m, 2H), 2.73-2.51 (m, 4H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.50-1.37 (m, 9H)
【０２５２】
ｅ)[２−(２−クロロフェニル)エチル]{２−[(３−オキソプロピル)チオ]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物は、実施例９ｂ)の方法に従い、[２−(２−クロロフェニル)エチル]{２−[(３−ヒドロキシプロピル)チオ]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例３０ｄ)、４２０ｍｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(２８２ｍｇ)。
1H NMR δ(CDCL3) 9.77 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.22-7.12 (m, 3H), 3.46 (t, 2H), 3.39-3.19 (m, 2H), 3.04-2.90 (m, 2H), 2.87-2.53 (m, 6H), 1.50-1.37 (m, 9H)
【０２５３】
ｆ)[２−(２−クロロフェニル)エチル]{２−[(３−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例５ｅ)の方法に従い、７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩(実施例４ｂ)、１５０ｍｇ)および[２−(２−クロロフェニル)エチル]{２−[(３−オキソプロピル)チオ]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例３０ｅ)、２１２ｍｇ)から製造した。粗生成物を、１％濃アンモニア水およびジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た(１７６ｍｇ)。
m/e 582 (M+H+, 100%)
【０２５４】
実施例３１
７−[(１Ｒ)−２−({３−[(２−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン
【化４７】
2009507788.tif 000049
標題化合物は、実施例２７の方法に従い、[２−(２−クロロフェニル)エチル]{２−[(３−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例３０ｆ)、１７６ｍｇ)から製造した。残渣をエタノールに溶解し、５％臭化水素酸で酸性化し、乾固までではなく真空濃縮した。これをアセトニトリルでトリチュレートし、固体を濾取し、標題化合物を得た(１６４ｍｇ)。
m/e 482 (M+H+, 100%)
1H NMR δ(DMSO) 11.67 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.81-8.60 (m, 4H), 7.51-7.29 (m, 4H), 6.95 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.96-4.88 (m, 1H), 3.26-2.99 (m, 10H), 2.80 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.99-1.85 (m, 2H)
【０２５５】
実施例３２
[２−(３−クロロフェニル)エチル]{２−[(３−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４８】
2009507788.tif 000050
ａ)３−[(２−{[２−(３−クロロフェニル)エチル]アミノ}−２−オキソエチル)チオ]プロパン酸メチル
副題化合物は、実施例２６ａ)の方法に従い、[(３−メトキシ−３−オキソプロピル)チオ]酢酸(１.１７ｇ)および[２−(３−クロロフェニル)エチル]アミン(０.９１ｍｌ)から製造し、副題化合物を得た(２.０６ｇ)。
m/e 316 (M+H+, 100%)
【０２５６】
ｂ)３−[(２−{[２−(３−クロロフェニル)エチル]アミノ}−２−オキソエチル)チオ]プロパン酸
副題化合物は、実施例２６ｂ)の方法に従い、３−[(２−{[２−(３−クロロフェニル)エチル]アミノ}−２−オキソエチル)チオ]プロパン酸メチル(実施例３２ａ)、２.０６ｇ)から製造し、副題化合物を得た(１.９７ｇ)。
m/e 302 (M+H+, 100%)
1H NMR δ(CDCL3) 7.26-7.18 (m, 3H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 1H), 3.56 (dd, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 2H)
【０２５７】
ｃ)３−[(２−{[２−(３−クロロフェニル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロパン−１−オール
副題化合物は、実施例２６ｃ)の方法に従い、３−[(２−{[２−(３−クロロフェニル)エチル]アミノ}−２−オキソエチル)チオ]プロパン酸(実施例３２ｂ)、１.９７ｇ)から製造し、副題化合物を得た(１.３３ｇ)。
1H NMR δ(CDCL3) 7.25-7.17 (m, 3H), 7.12-7.07 (m, 1H), 3.75 (t, 2H), 2.92-2.76 (m, 6H), 2.70-2.61 (m, 4H), 1.86-1.79 (m, 2H)
【０２５８】
ｄ)[２−(３−クロロフェニル)エチル]{２−[(３−ヒドロキシプロピル)チオ]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物は、実施例２６ｄ)の方法に従い、３−[(２−{[２−(３−クロロフェニル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロパン−１−オール(実施例３２ｃ)、１.３３ｇ)から製造し、副題化合物を得た(１.８２ｇ)。
m/e 274 ((M-BOC)+H+, 100%)
1H NMR δ(CDCL3) 7.25-7.14 (m, 3H), 7.12-7.00 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.47-3.19 (m, 4H), 2.86-2.75 (m, 2H), 2.73-2.50 (m, 4H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.49-1.40 (m, 9H)
【０２５９】
ｅ)[２−(３−クロロフェニル)エチル]{２−[(３−オキソプロピル)チオ]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物は、実施例９ｂ)の方法に従い、[２−(３−クロロフェニル)エチル]{２−[(３−ヒドロキシプロピル)チオ]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例３２ｄ)、４２０ｍｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(２９２ｍｇ)。
1H NMR δ(CDCL3) 9.78 (d, 1H), 7.25-7.15 (m, 3H), 7.12-7.00 (m, 1H), 3.41 (d, 2H), 3.37-3.19 (m, 2H), 2.87-2.71 (m, 6H), 2.68-2.52 (m, 2H), 1.50-1.39 m, 9H)
【０２６０】
ｆ)[２−(３−クロロフェニル)エチル]{２−[(３−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例５ｅ)の方法に従い、７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩(実施例４ｂ)、１５０ｍｇ)および[２−(３−クロロフェニル)エチル]{２−[(３−オキソプロピル)チオ]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例３２ｅ)、２１２ｍｇ)から製造した。粗生成物を、１％濃アンモニア水およびジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た(１７２ｍｇ)。
m/e 582 (M+H+, 100%)
【０２６１】
実施例３３
７−[(１Ｒ)−２−({３−[(２−{[２−(３−クロロフェニル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン
【化４９】
2009507788.tif 000051
標題化合物は、実施例２７の方法に従い、[２−(３−クロロフェニル)エチル]{２−[(３−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例３２ｆ)、１７２ｍｇ)から製造した。残渣をエタノールに溶解し、５％臭化水素酸で酸性化し、乾固までではなく真空濃縮した。これをアセトニトリルでトリチュレートし、固体を濾取し、標題化合物を得た(１３８ｍｇ)。
m/e 482 (M+H+, 100%)
1H NMR δ(DMSO) 11.67 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.74-8.58 (m, 4H), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.96-4.88 (m, 1H), 3.29-2.93 (m, 10H), 2.80 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.98-1.85 (m, 2H)
【０２６２】
実施例３４
[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]{２−[(３−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５０】
2009507788.tif 000052
ａ)３−[(２−{[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]アミノ}−２−オキソエチル)チオ]プロパン酸メチル
副題化合物は、実施例２６ａ)の方法に従い、[(３−メトキシ−３−オキソプロピル)チオ]酢酸(１.１７ｇ)および[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]アミン(１.２５ｇ)から製造し、副題化合物を得た(２.２９ｇ)。
m/e 350 (M+H+, 100%)
【０２６３】
ｂ)３−[(２−{[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]アミノ}−２−オキソエチル)チオ]プロパン酸
副題化合物は、実施例２６ｂ)の方法に従い、３−[(２−{[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]アミノ}−２−オキソエチル)チオ]プロパン酸メチル(実施例３４ａ)、２.２９ｇ)から製造し、副題化合物を得た(２.２０ｇ)。
m/e 336 (M+H+, 100%)
1H NMR δ(CDCL3) 7.36 (dd, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 1H), 3.59 (q, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.67-2.62 (m, 2H)
【０２６４】
ｃ)３−[(２−{[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロパン−１−オール
副題化合物は、実施例２６ｃ)の方法に従い、３−[(２−{[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]アミノ}−２−オキソエチル)チオ]プロパン酸(実施例３４ｂ)、２.２０ｇ)から製造し、副題化合物を得た(１.１６ｇ)。
1H NMR δ(CDCL3) 7.34 (dd, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.93-2.84 (m, 4H), 2.72-2.62 (m, 4H), 1.88-1.80 (m, 2H)
【０２６５】
ｄ)[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]{２−[(３−ヒドロキシプロピル)チオ]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物は、実施例２６ｄ)の方法に従い、３−[(２−{[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロパン−１−オール(実施例３４ｃ)、１.１６ｇ)から製造し、副題化合物を得た(１.５３ｇ)。
m/e 308 ((M-BOC)+H+, 100%)
1H NMR δ(CDCL3) 7.38-7.31 (m, 1H), 7.18-7.04 (m, 2H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.41-3.21 (m, 2H), 3.07-2.95 (m, 2H), 2.73-2.51 (m, 4H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.49-1.35 (m, 9H)
【０２６６】
ｅ)[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]{２−[(３−オキソプロピル)チオ]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物は、実施例９ｂ)の方法に従い、[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]{２−[(３−ヒドロキシプロピル)チオ]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例３４ｄ)、４６０ｍｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーのより精製し、副題化合物を得た(３４０ｍｇ)。
1H NMR δ(CDCL3) 9.78 (t, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.19-7.03 (m, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.39-3.21 (m, 2H), 3.08-2.94 (m, 2H), 2.88-2.53 (6H, m), 1.51-1.33 (9H, m)
【０２６７】
ｆ)[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]{２−[(３−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例５ｅ)の方法に従い、７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩(実施例４ｂ)、１５０ｍｇ)および[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]{２−[(３−オキソプロピル)チオ]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例３４ｅ)、２３２ｍｇ)から製造した。粗生成物を、１％濃アンモニア水およびジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た(１８０ｍｇ)。
m/e 616 (M+H+, 100%)
【０２６８】
実施例３５
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン
【化５１】
2009507788.tif 000053
標題化合物は、実施例Ｃの方法に従い、[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]{２−[(３−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例３４ｆ)、１８０ｍｇ)から製造した。残渣をエタノールに溶解し、５％臭化水素酸で酸性化し、乾固までではなく真空濃縮した。これをアセトニトリルでトリチュレートし、固体を濾取し、標題化合物を得た(１５８ｍｇ)。
m/e 516 (M+H+, 100%)
1H NMR δ(DMSO) 11.67 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.84-8.59 (m, 4H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.97-4.88 (m, 1H), 3.28-2.97 (m, 10H), 2.80 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.99-1.84 (m, 2H)
【０２６９】
実施例３６
７−((１Ｒ)−２−{[２−(３−{[２−(３−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロポキシ)エチル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン
【化５２】
2009507788.tif 000054
ａ)(３−ヒドロキシプロポキシ)酢酸エチル
１,３−プロパンジオール(５５ｇ、５２.２ｍｌ)中、酢酸ロジウムダイマー(１１０ｍｇ)の激しく攪拌した溶液に、ジアゾ酢酸エチル(５.５ｇ、５.０７ｍｌ)を１時間かけて滴下し、さらに２０時間攪拌した。この混合物を水(１Ｌ)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し(３回)、水(２回)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空濃縮し、副題化合物を淡褐色油状物として得た(３.９ｇ)。
m/e 163 (M+H+, 100%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.23 (q, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.81 (q, 2H), 3.70 (t, 2H), 2.78 (t, 1H), 1.85 (quintet, 2H), 1.30 (t, 3H).
【０２７０】
ｂ)(３−{[(４−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロポキシ)酢酸エチル
(３−ヒドロキシプロポキシ)酢酸エチル(実施例３６ａ)(３.８ｇ)をＤＣＭ(５０ｍｌ)に溶解し、トリエチルアミン(２.８５ｇ、３.９３ｍｌ)、次いで塩化４−メチルベンゼンスルホニル(４.９ｇ)を加え、この反応物を２０時間攪拌した。水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空蒸発させた。残渣を、２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を無色の油状物として得た(５.７ｇ)。
m/e 317 (M+H+, 100%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.80 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.57 (t, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.96 (m 2H), 1.28 (t, 3H).
【０２７１】
ｃ)(３−{(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)[２−(３−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロポキシ)酢酸エチル
[２−(３−クロロフェニル)エチル]アミン(６５０ｍｇ、５８１μｌ)をＤＭＦ(１０ｍｌ)に溶解し、トリエチルアミン(８５０ｍｇ、１.１７１ｍｌ)、次いで(３−{[(４−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロポキシ)酢酸エチル(実施例３６ｂ)(８８０ｍｇ)を加え、この反応物を５０℃で２０時間攪拌した。０℃まで冷却し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル(１.０ｇ)を加え、１時間攪拌した。水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空蒸発させた。残渣を、２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を無色のガム質として得た(７００ｍｇ)。
m/e 400 (M+H+, 100%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.19 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 4.21 (q, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.28 (t, 3H).
【０２７２】
ｄ)[２−(３−クロロフェニル)エチル][３−(２−ヒドロキシエトキシ)プロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
(３−{(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)[２−(３−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロポキシ)酢酸エチル(実施例３６ｃ)(６５０ｍｇ)をＴＨＦ(５ｍｌ)に溶解し、水素化ホウ素リチウム(５５ｍｇ)を加え、５時間攪拌した。水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空蒸発させた。残渣を、２０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を無色の油状物として得た(５１０ｍｇ)。
m/e 358 (M+H+, 100%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.19 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
【０２７３】
ｅ)４−メチルベンゼンスルホン酸２−(３−{(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)[２−(３−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロポキシ)エチル
[２−(３−クロロフェニル)エチル][３−(２−ヒドロキシエトキシ)プロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例ｄ)(５００ｍｇ)をＤＣＭ(１０ｍｌ)に溶解し、トリエチルアミン(４００μｌ)、次いで塩化４−メチルベンゼンスルホニル(３００ｍｇ)を加え、この反応物を２０時間攪拌した。水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空蒸発させた。残渣を、２０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を無色の油状物として得た(５００ｍｇ)。
m/e 513 (M+H+, 100%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.79 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.19 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
【０２７４】
ｆ)７−[２−(２−{３−[２−(３−クロロフェニル)−エチルアミノ]−プロポキシ}−エチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン(１００ｍｇ)をＤＭＦ(２ｍｌ)に溶解し、トリエチルアミン(７５.１ｍｇ、１０３.４μｌ)、次いで４−メチルベンゼンスルホン酸２−(３−{(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)[２−(３−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロポキシ)エチル(実施例３６ｅ)(１９０ｍｇ)を加え、この反応物を５０℃で２０時間攪拌した。水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空蒸発させた。残渣をＤＣＭ(２ｍｌ)に溶解し、ＴＦＡ(２ｍｌ)を加え、１時間攪拌した。トルエン(５ｍｌ)を加え、真空蒸発させ、残渣を、溶出剤としてａｑＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を真空蒸発させた。残渣を１０％アセトニトリル水溶液に再溶解し、ＨＢｒ水溶液(５００μｌ)を加え、真空蒸発させ、標題化合物を白色固体として得た(８０ｍｇ)。
m/e 466 (M+H+, 100%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.18-7.04 (m, 3H), 6.98 (m, 1H), 6.79-6.70 (m, 1H), 6.60-6.50 (m, 1H), 4.71-4.60 (m, 1H), 3.53-3.24 (m, 4H), 2.90-2.55 (m, 8H), 1.65 (m, 2H), 1.23 (m, 2H).
【０２７５】
実施例３７
[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５３】
2009507788.tif 000055
ａ)[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルアリル
副題化合物は、実施例１３ａ)の方法に従い、[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(５.４ｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(３.９ｇ)。
1H NMR δ(DMSO-d6) 7.51 (d, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 5.80-5.70 (m, 1H), 5.16-5.11 (m, 2H), 3.81-3.72 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.94 (t, 2H), 1.34-1.17 (m, 9H)
【０２７６】
ｂ)[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]{３−[(２−ヒドロキシエチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物は、実施例１０ａ)の方法に従い、[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルアリル(実施例７１ａ)、３.９ｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(２.１ｇ)。
1H NMR δ(DMSO-d6) 7.50 (d, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 4.75 (t, 1H) 3.52-3.48 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.57-2.50 (m, 4H), 1.67 (t, 2H), 1.36-1.22 (m, 9H)
【０２７７】
ｃ)[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]{３−[(２−オキソエチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物は、実施例１７ｃ)の方法に従い、[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]{３−[(２−ヒドロキシエチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例３７ｂ)、８２０ｍｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(５４０ｍｇ)。
m/e 306 ((M-BOC)+H+, 100%)
【０２７８】
ｄ)[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例５ｅ)の方法に従い、７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩(実施例４ｂ)、３５０ｍｇ)および[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]{３−[(２−オキソエチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例３７ｃ)、５４０ｍｇ)から製造した。粗生成物を、１％濃アンモニア水およびジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、アセトニトリルから再結晶させ、標題化合物を得た(１９０ｍｇ)。
m/e 616 (M+H+, 100%)
【０２７９】
実施例３８
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン二塩酸塩
【化５４】
2009507788.tif 000056
標題化合物は、[２−(２,３−ジクロロフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例３７ｄ)、１９０ｍｇ)から、それをジオキサン(８ｍｌ)に溶解し、その溶液を室温で１８時間攪拌しながらジオキサン中４ＭのＨＣｌ(３ｍｌ)で処理することにより製造した。得られた沈殿を濾取し、標題化合物を得た(１６０ｍｇ)。
m/e 516 (M+H+, 100%)
1H NMR δ(DMSO-d6) 11.69 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 9.22 (s, 2H), 8.78 (s, 4H), 7.57 (d, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.97 (d, 1H), 3.18 (s, 6H), 3.09-3.06 (m, 4H), 2.87-2.85 (m, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.98-1.94 (m, 2H)
【０２８０】
実施例３９
[２−(３−クロロフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５５】
2009507788.tif 000057
ａ)[２−(３−クロロフェニル)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルアリル
副題化合物は、実施例１３ａ)の方法に従い、[２−(３−クロロフェニル)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(５.４ｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(３.９ｇ)。
1H NMR δ(DMSO-d6) 7.34-7.26 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 5.81-5.68 (m, 1H), 5.15-5.09 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.34 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 1.31 (m, 9H)
【０２８１】
ｂ)[２−(３−クロロフェニル)エチル]{３−[(２−ヒドロキシエチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物は、実施例１０ａの方法に従い、[２−(３−クロロフェニル)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルアリル(実施例３９ａ)、３.９ｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(３.８ｇ)。
1H NMR δ(DMSO-d6) 7.35-7.25 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 4.75 (t, 1H) 3.55-3.51 (m, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.55-2.43 (m, 4H), 1.70 (t, 2H), 1.47-1.36 (m, 9H)
【０２８２】
ｃ)[２−(３−クロロフェニル)エチル]{３−[(２−オキソエチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物は、実施例１７ｃ)の方法に従い、[２−(３−クロロフェニル)エチル]{３−[(２−ヒドロキシエチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例３９ｂ)、１２００ｍｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(７６０ｍｇ)。
m/e 272 ((M-BOC)+H+, 100%)
【０２８３】
ｄ)[２−(３−クロロフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例５ｅ)の方法に従い、７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩(実施例４ｂ、５４０ｍｇ)および[２−(３−クロロフェニル)エチル]{３−[(２−オキソエチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例３９ｃ)、７６０ｍｇ)から製造した。粗生成物を、１％濃アンモニア水およびジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、アセトニトリルから再結晶させ、標題化合物を得た(１９０ｍｇ)。
m/e 582 (M+H+, 100%)
【０２８４】
実施例４０
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(３−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン二塩酸塩
【化５６】
2009507788.tif 000058
標題化合物は、[２−(３−クロロフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例３９ｄ)、１５０ｍｇ)から、それをジオキサン(６ｍｌ)に溶解し、その溶液を室温で１８時間攪拌しながら、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ(２.５ｍｌ)で処理することにより製造した。得られた沈殿を濾取し、標題化合物を得た(１１４ｍｇ)。
m/e 482 (M+H+, 100%)
1H NMR δ(DMSO-d6) 11.70 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.21 (s, 3H), 8.82 (s, 1H), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.99 (q, 1H), 3.15 (t, 4H), 3.04-2.87 (m, 6H), 2.84 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.94 (t, 2H)
【０２８５】
実施例４１
[２−(３−クロロフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)スルホニル]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５７】
2009507788.tif 000059
標題化合物は、[２−(３−クロロフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例３９ｄ)、(５０ｍｇ)から、それをアセトニトリル(１５ｍｌ)に溶解し、水中オキソン(８０ｍｇ)の溶液(１５ｍｌ)を加え、その混合物を室温で一晩攪拌することにより製造した。この混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインともに振盪した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して固体とし、これをアセトニトリルから再結晶させた(２１ｍｇ)。
m/e 614 (M+H+, 100%)
【０２８６】
実施例４２
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(３−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)スルホニル]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン二塩酸塩
【化５８】
2009507788.tif 000060
標題化合物は、[２−(３−クロロフェニル)エチル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)スルホニル]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例４１ｄ)、２１ｍｇ)から、それをジオキサン(１ｍｌ)に溶解し、室温で１８時間攪拌しながら、その溶液をジオキサン中４ＭのＨＣｌ(０.４ｍｌ)で処理することにより製造した。得られた沈殿を濾取し、アンモニア水中５〜６０％アセトニトリルの勾配溶出を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た(１.３ｍｇ)。
m/e 514 (M+H+, 100%)
【０２８７】
実施例４３
[２−(フェニル)プロピル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル
【化５９】
2009507788.tif 000061
ａ)[２−(フェニル)プロピル]カルバミン酸(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチルアリル
副題化合物は、実施例１３ａ)の方法に従い、[２−(フェニル)プロピル]カルバミン酸(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル(５.８ｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(３.７ｇ)。
1H NMR δ(DMSO-d6) 7.29 (t, 3H), 7.20 (d, 2H), 5.72-5.62 (m, 1H), 5.06 (d, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.06-3.03 (m, 1H), 1.33 (m, 9H), 1.15, (d, 3H)
【０２８８】
ｂ)[２−(２−フェニル)プロピル]{３−[(２−ヒドロキシプロピル)チオ]プロピル}カルバミン酸(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物は、実施例１０ａ)の方法に従い、[２−(フェニル)プロピル]カルバミン酸(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチルアリル(実施例７７ａ)、３.７ｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(３.３ｇ)。
1H NMR δ(DMSO-d6) 7.30-7.26 (d, 2H), 7.21-7.16 (m, 3H), 4.74 (t, 1H), 3.50 (q, 2H), 3.30 (s, 4H), 3.08 (t, 2H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.53 (t, 2H), 2.39 (t, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.16 (s, 3H)
【０２８９】
ｃ)[２−(フェニル)プロピル]{３−[(２−オキソエチル)チオ]プロピル}カルバミン酸(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物は、実施例１７ｃ)の方法に従い、[２−(フェニル)プロピル]{３−[(２−ヒドロキシエチル)チオ]プロピル}カルバミン酸(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル(実施例４３ｂ)、７００ｍｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(３００ｍｇ)。
m/e 252 ((M-BOC)+H+, 100%)
【０２９０】
ｄ)[２−(フェニル)プロピル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例５ｅ)の方法に従い、７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩(実施例４ｂ)、２２０ｍｇ)および[２−(フェニル)プロピル]{３−[(２−オキソエチル)チオ]プロピル}カルバミン酸(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル(実施例４３ｃ)、３００ｍｇ)から製造した。粗生成物を１％濃アンモニア水およびジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、アセトニトリルから再結晶させ、標題化合物を得た(１８０ｍｇ)。
m/e 562 (M+H+, 100%)
【０２９１】
実施例４４
(＋／−)−７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(フェニル)プロピル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン二塩酸塩
【化６０】
2009507788.tif 000062
標題化合物は、[２−(フェニル)プロピル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル(実施例４３ｄ)、１７５ｍｇ)から、それをジオキサン(６ｍｌ)に溶解し、その溶液を室温で１８時間攪拌しながら、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ(２.５ｍｌ)で処理することにより製造した。得られた沈殿を濾取し、標題化合物を得た(８４ｍｇ)。
m/e 462 (M+H+, 100%)
1H NMR δ(DMSO-d6) 11.69 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.92 (1H,s), 8.76 (s, 1H), 8.65 (1H,s), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.29-7.25 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.96 (d, 1H), 3.39-3.22 (m, 1H), 3.10 (4H, t), 3.05 (s, 2H), 2.95 (quintet, 2H), 2.83 (q, 2H), 2.62 (t, 2H), 1.90 (quintet, 2H) 1.28 (d, 3H)
【０２９２】
実施例４５
[２−(フェニル)プロピル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸(Ｒ)−(＋)−ｔｅｒｔ−ブチル
【化６１】
2009507788.tif 000063
ａ)[２−(フェニル)プロピル]カルバミン酸(Ｒ)−(＋)−ｔｅｒｔ−ブチルアリル
この副題化合物は、実施例１３ａ)の方法に従い、[２−(フェニル)プロピル]カルバミン酸(Ｒ)−(＋)−ｔｅｒｔ−ブチル(５.２ｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(４.２ｇ)。
1H NMR δ(DMSO-d6) 7.29 (t, 3H), 7.20 (d, 2H), 5.72-5.62 (m, 1H), 5.06 (d, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.06-3.03 (m, 1H), 1.33 (9H,m), 1.15, (d, 3H)
【０２９３】
ｂ)[２−(２−フェニル)プロピル]{３−[(２−ヒドロキシプロピル)チオ]プロピル}カルバミン酸(Ｒ)−(＋)−ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物は、実施例１０ａ)の方法に従い、[２−(フェニル)プロピル]カルバミン酸(Ｒ)−(＋)−ｔｅｒｔ−ブチルアリル(実施例４５ａ)、４.２ｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(３.３ｇ)。
1H NMR δ(DMSO-d6) 7.30-7.26 (d, 2H), 7.21-7.16 (m, 3H), 4.74 (t, 1H), 3.50 (q, 2H), 3.30 (s, 4H), 3.08 (t, 2H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.53 (t, 2H), 2.39 (t, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.16 (s, 3H)
【０２９４】
ｃ)[２−(フェニル)プロピル]{３−[(２−オキソエチル)チオ]プロピル}カルバミン酸(Ｒ)−(＋)−ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物は、実施例１７ｃ)の方法に従い、[２−(フェニル)プロピル]{３−[(２−ヒドロキシエチル)チオ]プロピル}カルバミン酸(Ｒ)−(＋)−ｔｅｒｔ−ブチル(実施例４５ｂ)、１０００ｍｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(８００ｍｇ)。
m/e 252 ((M-BOC)+H+, 100%)
【０２９５】
ｄ)[２−(フェニル)プロピル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸(Ｒ)−(＋)−ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例５ｅ)の方法に従い、７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩(実施例４ｂ)、１６０ｍｇ)および[２−(フェニル)プロピル]{３−[(２−オキソエチル)チオ]プロピル}カルバミン酸(Ｒ)−(＋)−ｔｅｒｔ−ブチル(実施例４５ｃ)、２６０ｍｇ)から製造した。粗生成物を、１％濃アンモニア水およびジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、アセトニトリルから再結晶させ、標題化合物を得た(６５ｍｇ)。
m/e 562 (M+H+, 100%)
【０２９６】
実施例４６
(Ｒ)−(＋)−７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(フェニル)プロピル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン二塩酸塩
【化６２】
2009507788.tif 000064
標題化合物は、[２−(フェニル)プロピル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸(Ｒ)−(＋)−ｔｅｒｔ−ブチル(実施例４５ｄ)、６３ｍｇ)から、それをジオキサン(２ｍｌ)に溶解し、その溶液を室温で１８時間攪拌しながら、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ(０.８ｍｌ)で処理することにより製造した。得られた沈殿を濾取し、標題化合物を得た(２５ｍｇ)。
m/e 462 (M+H+, 100%)
1H NMR δ(DMSO-d6) 11.69 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.92 (1H,s), 8.76 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.29-7.25 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.96 (d, 1H), 3.39-3.22 (m, 1H), 3.10 (4H, t), 3.05 (s, 2H), 2.95 (quintet, 2H), 2.83 (q, 2H), 2.62 (t, 2H), 1.90 (quintet, 2H) 1.28 (d, 3H)
【０２９７】
実施例４７
[２−(フェニル)プロピル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸(Ｓ)−(−)−ｔｅｒｔ−ブチル
【化６３】
2009507788.tif 000065
ａ)[２−(フェニル)プロピル]カルバミン酸(Ｓ)−(−)−ｔｅｒｔ−ブチルアリル
副題化合物は、実施例１３ａ)の方法に従い、[２−(フェニル)プロピル]カルバミン酸(Ｓ)−(−)−ｔｅｒｔ−ブチル(４.８ｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(４.２ｇ)。
1H NMR δ(DMSO-d6) 7.29 (t, 3H), 7.20 (d, 2H), 5.72-5.62 (m, 1H), 5.06 (d, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.06-3.03 (m, 1H), 1.33 (m, 9H), 1.15, (d, 3H)
【０２９８】
ｂ)[２−(２−フェニル)プロピル]{３−[(２−ヒドロキシプロピル)チオ]プロピル}カルバミン酸(Ｓ)−(−)−ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物は、実施例１０ａ)の方法に従い、[２−(フェニル)プロピル]カルバミン酸(Ｓ)−(−)−ｔｅｒｔ−ブチルアリル(実施例４７ａ)、４.２ｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(３.４ｇ)。
1H NMR δ(DMSO-d6) 7.30-7.26 (d, 2H), 7.21-7.16 (m, 3H), 4.74 (t, 1H), 3.50 (q, 2H), 3.30 (s, 4H), 3.08 (t, 2H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.53 (t, 2H), 2.39 (t, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.16 (s, 3H)
【０２９９】
ｃ)[２−(フェニル)プロピル]{３−[(２−オキソエチル)チオ]プロピル}カルバミン酸(Ｓ)−(−)−ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物は、実施例１７ｃ)の方法に従い、[２−(フェニル)プロピル]{３−[(２−ヒドロキシエチル)チオ]プロピル}カルバミン酸(Ｓ)−(−)−ｔｅｒｔ−ブチル(実施例４７ｂ)、５００ｍｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(３５０ｍｇ)。
m/e 252 ((M-BOC)+H+, 100%)
【０３００】
ｄ)[２−(フェニル)プロピル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸(Ｓ)−(−)−ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例５ｅ)の方法に従い、７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩(実施例４ｂ)、１５０ｍｇ)および[２−(フェニル)プロピル]{３−[(２−オキソエチル)チオ]プロピル}カルバミン酸(Ｓ)−(−)−ｔｅｒｔ−ブチル(実施例４７ｃ)、２５０ｍｇ)から製造した。粗生成物を、１％濃アンモニア水およびジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、アセトニトリルから再結晶させ、標題化合物を得た(６５ｍｇ)。
m/e 562 (M+H+, 100%).
【０３０１】
実施例４８
(Ｓ)−(−)−７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(フェニル)プロピル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン二塩酸塩
【化６４】
2009507788.tif 000066
標題化合物は、[２−(フェニル)プロピル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸(Ｓ)−(−)−ｔｅｒｔ−ブチル(実施例４７ｄ)、８４ｍｇ)から、それをジオキサン(２.５ｍｌ)に溶解し、室温で１８時間攪拌しながら、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ(１.０ｍｌ)で処理することにより製造した。得られた沈殿を濾取し、標題化合物を得た(４７ｍｇ)。
m/e 462 (M+H+, 100%)
1H NMR δ(DMSO-d6) 11.69 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.92 (1H,s), 8.76 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.29-7.25 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.96 (d, 1H), 3.39-3.22 (m, 1H), 3.10 (4H, t), 3.05 (s, 2H), 2.95 (quintet, 2H), 2.83 (q, 2H), 2.62 (t, 2H), 1.90 (quintet, 2H) 1.28 (d, 3H)
【０３０２】
実施例４９
[２−メチル−２−(フェニル)プロピル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６５】
2009507788.tif 000067
ａ)[２−メチル−２−(フェニル)プロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルアリル
副題化合物は、[２−メチル−２−(フェニル)プロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３.５ｇ)をＤＭＦ(１５ｍｌ)に溶解することにより製造した。油中６０％の水素化ナトリウム(０.６８ｇ)をイソヘキサンですすいだ後、この溶液に加え、５０℃で２時間加熱し、褐色〜赤色の懸濁液を得た。冷却したところで臭化アリル(１.９ｍｌ)を加え、この混合物をさらに２時間加熱して反応を完了させた。冷却したところで、この混合物をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出し(３回)、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、褐色油状物を得た。この粗生成物をイソヘキサン中５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(２.８０ｇ)。
1H NMR δ(DMSO-d6) 7.27 (t, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.10 (d, 2H), 5.54-5.47 (m, 1H), 4.94-4.87 (m, 2H), 3.45 (d, 2H), 3.07 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (s, 6H)
【０３０３】
ｂ)[２−メチル−２−(２−フェニル)プロピル]{３−[(２−ヒドロキシプロピル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物は、実施例１０ａ)の方法に従い、[２−メチル−２−(フェニル)プロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルアリル(実施例４９ａ)、２.８０ｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(１.９ｇ)。
1H NMR δ(DMSO-d6) 7.28 (t, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.10 (d, 2H), 4.71 (t, 1H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.26 (t, 2H), 1.67 (s, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.30 (s, 6H)
【０３０４】
ｃ)[２−メチル−２−(フェニル)プロピル]{３−[(２−オキソエチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物は、実施例１７ｃ)の方法に従い、[２−メチル−２−(フェニル)プロピル]{３−[(２−ヒドロキシエチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例４９ｂ)、６００ｍｇ)から製造した。粗生成物を、イソヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(３００ｍｇ)。
m/e 266 ((M-BOC)+H+, 100%)
【０３０５】
ｄ)[２−メチル−２−(フェニル)プロピル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例５ｅ)の方法に従い、７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩(実施例４ｂ)、１５０ｍｇ)および[２−メチル−２−(フェニル)プロピル]{３−[(２−オキソエチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例４９ｃ)、３００ｍｇ)から製造した。粗生成物を、１％濃アンモニア水およびジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、アセトニトリルから再結晶させ、標題化合物を得た(６０ｍｇ)。
m/e 576 (M+H+, 100%)
【０３０６】
実施例５０
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−メチル−２−(フェニル)プロピル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン二塩酸塩
【化６６】
2009507788.tif 000068
標題化合物は、[２−メチル−２−(フェニル)プロピル]{３−[(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)チオ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例４９ｄ)、６０ｍｇ)から、それをジオキサン(２ｍｌ)に溶解し、その溶液を室温で１８時間攪拌しながら、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ(０.８ｍｌ)で処理することにより製造した。得られた沈殿を濾取し、標題化合物を得た(１５ｍｇ)。
m/e 476 (M+H+, 100%)
1H NMR δ(DMSO-d6) 11.69 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.92 (1H,s), 8.76 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.20-7.15 (m, 4H), 6.86 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.39-3.22 (m, 6H), 2.54 (s, 6H) 1.62 (s, 2H), 0.95 (s, 6H )
【０３０７】
生物学的アッセイ
試験手順
細胞の調製
Ｈ２９２細胞を、１０％(ｖ／ｖ)ＦＢＳ(ウシ胎児血清)および２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含有するＲＰＭＩ(Roswell Park Memorial Institute)培地で増殖させた。細胞は３７℃、５％ＣＯ２の加湿インキュベーター内、培地２５ｍＬを含む２２５ｃｍ２フラスコで増殖させた。細胞をフラスコから採取し、一週間に一度、１：１０希釈で継代培養した。
【０３０８】
試験法
Ｈ２９２細胞を含んだフラスコから培地を除去し、１０ｍＬ  ＰＢＳ(リン酸緩衝生理食塩水)ですすぎ、１０ｍＬ  Ａｃｃｕｔａｓｅ(商標)細胞解離溶液に置き換える。フラスコを３７℃、５％ＣＯ２の加湿インキュベーター内で１５分間インキュベートした。この細胞懸濁液を計数し、細胞を０.０５×１０６細胞／ｍＬでＲＰＭＩ培地(１０％(ｖ／ｖ)ＦＢＳおよび２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含有する)に再懸濁させた。組織培養処理９６ウェルプレートの各ウェルに１００μＬ中５０００細胞を加え、これらの細胞を３７℃、５％ＣＯ２の加湿インキュベーター内で一晩インキュベートした。培地を除去し、１００μＬアッセイバッファーで２回洗浄し、５０μＬアッセイバッファーに置き換えた。細胞を室温で２０分間休ませた後、２５μＬのロリプラム(２.４％(ｖ／ｖ)ジメチルスルホキシドを含有するアッセイバッファーで１.２ｍＭとする)を加えた。細胞をロリプラムとともに１０分間インキュベートした後、試験化合物(４％(ｖ／ｖ)ジメチルスルホキシドを含有するアッセイバッファー中、４倍濃縮原液として作製)を加え、細胞を室温で１０分間インキュベートした。アッセイにおけるロリプラム終濃度は３００μＭであり、ビヒクル終濃度は１.６％(ｖ／ｖ)ジメチルスルホキシドであった。上清を除去し、１００μＬアッセイバッファーで一度洗浄し、５０μＬ溶解バッファーに置き換えることで反応を停止させた。この細胞単層を−８０℃で３０分間(または一晩)冷凍した。
【０３０９】
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ(商標)ｃＡＭＰ検出
細胞溶解液中のｃＡＭＰ(サイクリックアデノシン一リン酸)の濃度をＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ(商標)法を用いて測定した。冷凍細胞プレートをプレートシェーカー上で２０分間解凍した後、この細胞溶解液１０μＬを９６ウェル白色プレートに移した。４０μＬの混合ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ(商標)検出ビーズ(等量のドナービーズ(暗所で３０分間、ビオチン化ｃＡＭＰとともにプレインキュベートしたもの)とアクセプタービーズを含む)を各ウェルに加え、このプレートを暗所、室温で１０時間インキュベートした。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ(商標)シグナルを、推奨される製造業者の設定を用い、ＥｎＶｉｓｉｏｎ分光光度計(Perkin-Elmer Inc.)を用いて測定した。ｃＡＭＰ濃度は、ｃＡＭＰ標準濃度を用いた同じ実験(９６ウェル組織培養処理プレートにて溶解バッファーで作製し、試験サンプルと並行して冷凍／解凍したもの)で求め、同じプロトコールを用いて検出した較正曲線と比較して判定した。ｐＥＣ５０と内因性活性の双方を求めるため、アゴニストに対する濃度応答曲線を作製した。内因性活性は、各試験においてフォルモテロールで測定された最大活性に対する関数として表した。これらの実施例の化合物の代表的な選択で得られた結果を下表１に示す。
【表１】
2009507788.tif 000069
【０３１０】
選択的アドレナリン作動性β２により媒介されるｃＡＭＰの産生
細胞の調製
Ｈ２９２細胞を、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター内、２２５ｃｍ２フラスコにて、１０％(ｖ／ｖ)ＦＢＳ(ウシ胎児血清)および２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含有するＲＰＭＩ培地中で増殖させた。
【０３１１】
試験法
接着Ｈ２９２細胞を、Ａｃｃｕｔａｓｅ(商標)細胞解離溶液で１５分間処理することにより組織培養フラスコから外した。フラスコを３７℃、５％ＣＯ２の加湿インキュベーター内で１５分間インキュベートした。解離した細胞をＲＰＭＩ培地(１０％(ｖ／ｖ)ＦＢＳおよび２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含有)に０.０５×１０６細胞／ｍＬで再懸濁させた。１００μＬ中５０００細胞を組織培養処理９６ウェルプレートの各ウェルに加え、これらの細胞を３７℃、５％ＣＯ２の加湿インキュベーター内で一晩インキュベートした。培養培地を除去し、細胞を１００μＬアッセイバッファーで２回洗浄し、５０μＬアッセイバッファー(１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４および５ｍＭグルコースを含有するＨＢＳＳ溶液)に置き換えた。細胞を室温で２０分間休ませた後、２５μＬのロリプラム(２.４％(ｖ／ｖ)ジメチルスルホキシドを含有するアッセイバッファーで１.２ｍＭとする)を加えた。細胞をロリプラムとともに１０分間インキュベートした後、試験化合物を加え、細胞を室温で６０分間インキュベートした。アッセイにおけるロリプラム終濃度は３００μＭであり、ビヒクル終濃度は１.６％(ｖ／ｖ)ジメチルスルホキシドであった。上清を除去し、１００μＬアッセイバッファーで一度洗浄し、５０μＬ溶解バッファーに置き換えることで反応を停止させた。この細胞単層を−８０℃で３０分間(または一晩)冷凍した。
【０３１２】
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ(商標)ｃＡＭＰ検出
細胞溶解液中のｃＡＭＰ(サイクリックアデノシン一リン酸)の濃度をＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ(商標)法を用いて測定した。冷凍細胞プレートをプレートシェーカー上で２０分間解凍した後、この細胞溶解液１０μＬを９６ウェル白色プレートに移した。ビオチン化ｃＡＭＰとともにプレインキュベートした４０μＬの混合ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ(商標)検出ビーズを各ウェルに加え、このプレートを暗所、室温で１０時間インキュベートした。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ(商標)シグナルを、推奨される製造業者の設定を用い、ＥｎＶｉｓｉｏｎ分光光度計(Perkin-Elmer Inc.)を用いて測定した。ｃＡＭＰ濃度は、ｃＡＭＰ標準濃度を用いた同じ実験で求めた較正曲線と比較して判定した。アゴニストに対する濃度応答曲線を作製し、４パラメーター論理式にデータを当てはめ、ｐＥＣ５０と内因性活性の双方を求めた。内因性活性は、各試験においてフォルモテロールで測定された最大活性に対する関数として表した。本発明の化合物に関する結果を表２に示す。
【０３１３】
選択性アッセイ
アドレナリン作動性α１Ｄ
膜の調製
組換えヒトα１Ｄ受容体を発現するヒト胚腎臓２９３(ＨＥＫ２９３)細胞から膜を調製した。これらを、最大特異的結合と最小特異的結合の間で透明枠が得られる膜の終濃度となるよう、アッセイバッファー(５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０.１％ゼラチン、ｐＨ７.４)に希釈した。
【０３１４】
試験法
アッセイはＵ底９６ウェルポリプロピレンプレートで行った。１０μＬ[３Ｈ]−プラゾシン(終濃度０.３ｎＭ)および１０μＬの試験化合物(終濃度の１０倍)を各試験ウェルに加えた。各アッセイプレートで、[３Ｈ]−プラゾシン結合に関して１０Ｌビヒクル(アッセイバッファー中１０％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯ；最大結合を定義)または１０μＬ  ＢＭＹ７３７８(終濃度１０μＭ；非特異的結合(ＮＳＢ)を定義)の存在下で８反復を得た。次に、膜を最終量１００μＬとなるように加えた。９６ウェルプレートＴｏｍｔｅｃセルハーベスターを用い、これらのプレートを室温で２時間インキュベートした後、アッセイバッファーに予め１時間浸したＰＥＩコーティングＧＦ／Ｂフィルタープレートで濾過した。４℃にて２５０μＬ洗浄バッファー(５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７.４)で５回洗浄を行い、結合していない放射活性を除去した。これらのプレートを乾燥させた後、Ｐａｃｋａｒｄプレートシーラーを用い下方から封じ、各ウェルにＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−Ｏ(５０μＬ)を加えた。これらのプレートを封じ(ＴｏｐＳｅａｌ  Ａ)、フィルターに結合している放射活性をシンチレーションカウンターで(TopCount, Packard BioScience)、３分計数プロトコールを用いて測定した。
【０３１５】
平均ＮＳＢから平均最大結合を差し引くことで全特異的結合(Ｂ０)を求めた。また、他の全てのウェルの値からもＮＳＢ値を差し引いた。これらのデータをＢ０％として表した。化合物濃度効果曲線([３Ｈ]−プラゾシン結合の阻害)は、典型的には０.１ｎＭ〜１０μＭの範囲の一連の希釈液を用いて求めた。データを、化合物の効力を判定するための４パラメーター論理式に当てはめ、ｐＩＣ５０([３Ｈ]−プラゾシン結合の５０％阻害を誘導する負の対数モル濃度)として表した。結果を下表２に示す。
【０３１６】
アドレナリン作動性β１
膜の調製
組換えヒトアドレナリン作動性β１受容体を含む膜はＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎから入手した。これらを、最大特異的結合と最小特異的結合の間で透明枠が得られる膜の終濃度となるよう、アッセイバッファー(５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、０.１％ゼラチン、ｐＨ７.４)に希釈した。
【０３１７】
試験法
アッセイはＵ底９６ウェルポリプロピレンプレートで行った。１０μＬ[１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール(終濃度０.０３６ｎＭ)および１０μＬの試験化合物(終濃度の１０倍)を各試験ウェルに加えた。各アッセイプレートで、[１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール結合に関して１０Ｌビヒクル(アッセイバッファー中１０％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯ；最大結合を定義)または１０μＬプロプラノロール(終濃度１０μＭ；非特異的結合(ＮＳＢ)を定義)の存在下で８反復を得た。次に、膜を最終量１００μＬとなるように加えた。９６ウェルプレートＴｏｍｔｅｃセルハーベスターを用い、これらのプレートを室温で２時間インキュベートした後、アッセイバッファーに予め１時間浸したＰＥＩコーティングＧＦ／Ｂフィルタープレートで濾過した。４℃にて２５０μＬ洗浄バッファー(５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７.４)で５回洗浄を行い、結合していない放射活性を除去した。これらのプレートを乾燥させた後、Ｐａｃｋａｒｄプレートシーラーを用い下方から封じ、各ウェルにＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−Ｏ(５０μＬ)を加えた。これらのプレートを封じ(ＴｏｐＳｅａｌ  Ａ)、フィルターに結合している放射活性をシンチレーションカウンターで(TopCount, Packard BioScience)、３分計数プロトコールを用いて測定した。
【０３１８】
平均ＮＳＢから平均最大結合を差し引くことで全特異的結合(Ｂ０)を求めた。また、他の全てのウェルの値からもＮＳＢ値を差し引いた。これらのデータをＢ０％として表した。化合物濃度効果曲線([１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール結合の阻害)は、典型的には０.１ ｎＭ〜１０μＭの範囲の一連の希釈液を用いて求めた。データを、化合物の効力を判定するための４パラメーター論理式に当てはめ、ｐＩＣ５０([１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール結合の５０％阻害を誘導する負の対数モル濃度)として表した。結果を下表２に示す。
【０３１９】
ドーパミンＤ２
膜の調製
組換えヒトドーパミンサブタイプＤ２ｓ受容体を含む膜はＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから入手した。これらを、最大特異的結合と最小特異的結合の間で透明枠が得られる膜の終濃度となるよう、アッセイバッファー(５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、０.１％ゼラチン、ｐＨ７.４)に希釈した。
【０３２０】
試験法
アッセイはＵ底９６ウェルポリプロピレンプレートで行った。３０μＬ[３Ｈ]−スピペロン(終濃度０.１６ｎＭ)および３０μＬの試験化合物(終濃度の１０倍)を各試験ウェルに加えた。各アッセイプレートで、[３Ｈ]−スピペロン結合に関して３０Ｌビヒクル(アッセイバッファー中１０％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯ；最大結合を定義)または３０μＬハロペリドール(終濃度１０μＭ；非特異的結合(ＮＳＢ)を定義)の存在下で８反復を得た。次に、膜を最終量３００μＬとなるように加えた。９６ウェルプレートＴｏｍｔｅｃセルハーベスターを用い、これらのプレートを室温で２時間インキュベートした後、アッセイバッファーに予め１時間浸したＰＥＩコーティングＧＦ／Ｂフィルタープレートで濾過した。４℃にて２５０μＬ洗浄バッファー(５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７.４)で５回洗浄を行い、結合していない放射活性を除去した。これらのプレートを乾燥させた後、Ｐａｃｋａｒｄプレートシーラーを用い下方から封じ、各ウェルにＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−Ｏ(５０μＬ)を加えた。これらのプレートを封じ(ＴｏｐＳｅａｌ  Ａ)、フィルターに結合している放射活性をシンチレーションカウンターで(TopCount, Packard BioScience)、３分計数プロトコールを用いて測定した。
【０３２１】
平均ＮＳＢから平均最大結合を差し引くことで全特異的結合(Ｂ０)を求めた。また、他の全てのウェルの値からもＮＳＢ値を差し引いた。これらのデータをＢ０％として表した。化合物濃度効果曲線([３Ｈ]−スピペロン結合の阻害)は、典型的には０.１ ｎＭ〜１０μＭの範囲の一連の希釈液を用いて求めた。データを、化合物の効力を判定するための４パラメーター論理式に当てはめ、ｐＩＣ５０([３Ｈ]−スピペロン結合の５０％阻害を誘導する負の対数モル濃度)として表した。
【０３２２】
実施例の化合物の代表的な選択に関して得られた結果を下表２に示す。
【０３２３】
誘導アッセイ
Ｄｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモット(配送時２００ｇ〜３００ｇ)を示された飼育設定により飼育した。これらのモルモットを頸椎脱臼により屠殺し、気管を取り出した。接着している結合組織を除去し、各気管を４つの輪切りにした。次に、この輪切り組織をアイソメトリックトランスデューサーに取り付けた。これらの組織を洗浄し、各輪切り組織に１ｇの力をかけた。全ての試験で、両側曲線設計を用いた。刺激用量１μＭのメタコリンを組織に適用した。次に、これらの組織を洗浄し(各洗浄の間を１分として３回)、１ｇの静止張力を再びかけ、平衡化するために１時間組織を静止させた。次に、１μＭのメタコリンで組織を収縮させ、定常応答が得られたところで、イソプレナリン(１０−９Ｍ〜１０−５Ｍ)に対する累積濃度応答曲線を作製した。次に、組織を洗浄し(各洗浄の間を１分として３回)、１時間静止させた。静止期が終わったら、組織を１μＭのメタコリンで収縮させ、ｐ[Ａ]５０濃度の試験化合物を加えた。組織が最大弛緩に達したところで、３０×ｐ[Ａ]５０濃度の試験化合物を加えた。組織応答が平衡に達したら、その弛緩がβ２に媒介されることを確認するために、浴槽に１０μＭのソテロールを加えた。
【０３２４】
ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ｃｈａｒｔ４(ウィンドウズ版)ソフトウエアを用いてデータを採取し、各アゴニスト濃度で生じた最大聴力を評価した。
【０３２５】
イソプレナリンの累積濃度の各濃度について、応答をメタコリンにより誘導された収縮の弛緩率％として算出した。曲線ではｌｏｇ１０[アゴニスト](Ｍ)に対してメタコリンにより誘導された収縮阻害率％をプロットした。次に、これらのデータを非線形回帰曲線に当てはめた。各試験で、下式：
【数１】
2009507788.tif 000070
[Ｅおよび[Ａ]はそれぞれ薬理学的作用(弛緩率％)とアゴニスト濃度であり、α、β、[Ａ]５０およびｍはそれぞれ漸近線、ベースライン、位置および傾きのパラメーターである]
の４パラメーター論理関数を用いて当てはめた。この当てはめから各イソプレナリン曲線のｐ[Ａ]５０およびＩＡを求め、その組織が試験化合物に対して誘導期を生じる活性があるかどうかを判定した。
【０３２６】
試験化合物の各ｐ[Ａ]５０濃度に対する応答をメタコリンにより誘導される収縮の弛緩率％として算出した。これらの結果を時間に対する弛緩率％としてプロットし、９０％弛緩に達するのにかかる時間を算出し記録した。
【０３２７】
３０倍ｐ[Ａ]５０濃度を加えれば、個々の組織で最大化合物作用を決定できた。従って、ｐ[Ａ]５０濃度での最大化合物作用％を算出し記録した。
【０３２８】
ラットにおける薬物動態
試験化合物の投与溶液を好適な投与ビヒクルを用いて調製した。投与溶液中の化合物の濃度は、一アリコートを公称濃度５０μｇ・ｍｌ−１に希釈し、この濃度での標準溶液およびＱＣ標準の２種類の注射に対して算出することでアッセイした。化合物は３個体の２５０〜３５０ｇラットの尾の静脈にボーラスとして静脈投与した(およそ１ ｍｌ・ｋｇ−１)。経口投与では、各群２または３個体に経口胃管栄養法により投与した(３ｍｌ・ｋｇ−１)。送達量は体重低下により評価した。通常、投与前に動物を絶食させるが、必要があれば、この効果を検討した。
【０３２９】
尾の静脈から血液サンプル(０.２５ｍｌ)を１ｍｌシリンジに採取し、ＥＤＴＡチューブに移し、サンプル採取後すぐに遠心分離(１３０００ｒｐｍで５分)により血漿を採取し、その後、−２０℃で保存した。典型的なサンプリング時間は２、４、８、１５、３０、６０、１２０、１８０、２４０、３００分であり、または終了時のｔ１／２までを厳密に記載した。
【０３３０】
定量的質量分析により結晶中の分析物の濃度を測定した。標準および質的対照原液をメタノール中１ｍｇ／ｍｌの濃度で作製した。一連の希釈により作製した一定範囲の標準およびＱＣ原液を対照ラットの血漿(５０μｌ)に加えた。この濃度範囲は、ラットサンプル中に存在する分析物レベルの範囲にわたっていた。標準、ＱＣおよびサンプルに対して、分析物によく似たものを選択した内部標準を含む５０μｌの有機溶媒および１００μｌの有機溶媒を用い、液体抽出を行った。次に、サンプルを繰り返し転倒させて混合し、−２０℃で少なくとも１時間保存し、遠心機にて３５００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。各サンプルのアリコート(１２０μｌ)をＬＣ−ＭＳＭＳを用いた分析のために移した。試験サンプル中に見られる濃度範囲にわたる標準および質的対照サンプルは公称濃度２５％内にあった。
【０３３１】
薬物動態データ分析はＷｉｎＮｏｎｌｉｎを用いて行った。標準ノンコンパートメント分析を用いてＴｍａｘ、Ｃｍａｘ、λ＿ｚ、ｔ１／２＿λ＿ｚ、ＡＵＣａｌｌ、ＡＵＣＩＮＦ(ｏ観測値)、Ｃｌ(観測値)、Ｖｓｓ(観測値)などのパラメーターを評価した。
【表２】
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【０３３２】
【化６７】
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【０３３３】
【化６８】
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【国際調査報告】
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