(57)【要約】  活性成分の制限された初期放出を有し、続いてその徐放性を直線的に変化させる皮下インプラントであって、ポリ乳酸グリコール酸（ＰＬＧＡ）コポリマーのポリマーマトリックス中に分散された活性成分を含有するコア（ｉ）と、主成分として乳酸−グリコール酸コポリマーを含有するフィルム状のコーティング（ｉｉ）と、からなる皮下インプラント、ならびに前記インプラントを製造するための関連するプロセス。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＬＧＡから本質的になるポリマーマトリックス中に分散された少なくとも１種類の活性成分を含有するコア（ｉ）と、
主成分としてＰＬＧＡを含有する、フィルム状のコーティング（ｉｉ）と、
を含む皮下インプラント。
【請求項２】
コア（ｉ）に含有される前記活性成分が、ペプチド、骨密度を増加することができる活性成分、鎮痛麻薬、閉経期のホルモン治療および避妊に用いられるステロイドホルモンからなる種類から選択される、請求項１に記載の皮下インプラント。
【請求項３】
前記コアがペプチドを含有する場合に、前記活性成分の粒子が１ミクロンから６３ミクロンと様々な、非常に不均一な寸法を有することを特徴とする、請求項２に記載の皮下インプラント。
【請求項４】
コア（ｉ）において使用される前記ＰＬＧＡが、分子量５０，０００〜１５０，０００、乳酸とグリコール酸モノマーとのモル比５０：５０〜９５：５を有することを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の皮下インプラント。
【請求項５】
コーティング（ｉｉ）が、範囲７５〜９９．９９９％の量でＰＬＧＡを含有し、かつ１００％までの残量は、賦形剤および／またはコア（ｉ）において使用される同じ活性成分から本質的になる、請求項１から４のいずれか一項に記載の皮下インプラント。
【請求項６】
コーティング（ｉｉ）がＰＬＧＡから本質的になる、請求項５に記載の皮下インプラント。
【請求項７】
コーティング（ｉｉ）が、８０％のＰＬＧＡと、１００％までの残量の少なくとも１種類の親水性賦形剤と、の混合物からなる、請求項５に記載の皮下インプラント。
【請求項８】
前記親水性賦形剤が、ポリビニルピロリドン、Ｄ−マンニトールおよびその混合物からなる群から選択される、請求項７に記載の皮下インプラント。
【請求項９】
コーティング（ｉｉ）が、７５％のＰＬＧＡと、１００％までの残量のコア（ｉ）に含有される同じ活性成分と、の混合物からなる、請求項５に記載の皮下インプラント。
【請求項１０】
フィルム状の前記コーティング（ｉｉ）が、分子量５０，０００〜１５０，０００、乳酸とグリコール酸モノマーとのモル比５０：５０〜９５：５を有するＰＬＧＡからなることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の皮下インプラント。
【請求項１１】
前記ＰＬＧＡが平均分子量１００，０００〜１５０，０００を有し、かつ前記モル比が５０／５０〜７５／２５で構成される、請求項１０に記載の皮下インプラント。
【請求項１２】
コーティング（ｉｉ）が厚さ５〜２５０μｍを有することを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の皮下インプラント。
【請求項１３】
前記厚さが１０〜１００μｍで構成される、請求項１２に記載の皮下インプラント。
【請求項１４】
以下の段階：
ａ）前記活性成分を含有するコア（ｉ）を製造する段階と、
ｂ）無極性および非プロトン極性溶媒から選択される適切な溶媒中のＰＬＧＡの溶液中にコア（ｉ）を通し、その結果、前記コアが前記溶液と１〜５秒間接触する段階と、
ｃ）段階（ｂ）から得られる前記コアを乾燥させる段階と、
を含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の皮下インプラントを製造するプロセス。
【請求項１５】
前記無極性溶媒が塩素化溶媒である、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記溶媒が塩化メチレンであることを特徴とする、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記非プロトン極性溶媒が、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフランから選択される、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１８】
段階（ａ）で使用される溶液中のＰＬＧＡの濃度が、７０〜３００ｇ／ｌで構成される、請求項１４から１７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記濃度が１００〜２００ｇ／ｌで構成される、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記接触時間が１秒であることを特徴とする、請求項１４から１９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２１】
以下の段階：
ａ’）活性成分をＰＬＧＡと混合する段階と、
ｂ’）（ａ’）から得た混合物を最低限の溶媒量でできる限り顆粒化し、得られた顆粒を乾燥させる段階と、
ｃ’）フィルム状のコーティング（ｉｉ）を製造するために使用されるＰＬＧＡと共に、（ａ’）または（ｂ’）から得られた混合物を同時押出し成形する段階と、
を含む、請求項１から１３のいずれか一項に従って、皮下インプラントを製造するプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、制限された活性成分の初期放出を有し、続いてその徐放性を直線的に変化させる皮下インプラントに関する。
【０００２】
現況技術
放出制御薬物を含有するインプラントを使用する利点は、現況技術においてよく知られている。多くの治療薬は、ヒトまたは哺乳類生物によって迅速に代謝され、除去されるため、適切な治療濃度を維持することを目的に、薬物を頻繁に投与する必要がある。
【０００３】
いくつかの放出制御インプラントは、「マトリックス」型である。すなわち、活性成分が、多孔性または非多孔性タイプのポリマーからなるマトリックスに分散されており、そのマトリックスは、固体または半固体であり、かつ有効性分に対して透過性または不透過性である。
【０００４】
マトリックスデバイスは生分解性であることができ、つまり、ゆっくりと腐食することができる、あるいはマトリックスデバイスは非分解性であることができる：この場合には、活性成分はマトリックスの壁または孔を越えて拡散する。
【０００５】
放出制御インプラントの一例は、皮下インプラントによって代表される。かかるインプラントの特定の用途は、ペプチドの投与のための用途である。例えば、米国特許第４，７６８，６２８号に、ペプチドと、乳酸または乳酸−グリコール酸コポリマーをベースとするポリマーと、を含有する組成物が記載されている。これらの組成物は、以下の方法によって製造される。そのペプチドおよび（コ）ポリマーは、前記物質の両方に対して同一または異なる溶媒に溶解され、次いで２つの溶液が混合される。続いて、その溶媒は低温で除去され、このようにして得られた粉末は押出し成形される。
【０００６】
本発明において企図される組成物は、その後の米国特許第５，３６６，７３４号に述べられているように、皮下インプラントの製造に使用することもできる。これらの種類のインプラントにおける放出メカニズムは以下のように起こる。乳酸−グリコール酸コポリマーは、ペプチドと不適合性であり、したがって、ポリマーを通っての活性成分の拡散は不適合である。これらのインプラントが３７℃の緩衝水溶液に導入された場合、水はインプラント中に浸透し、拡散し、ポリマーとペプチドとの間で分布するようになり、ペプチドが部分的に水和される。
【０００７】
米国特許第５，３６６，７３４号に記載のかかる種類のインプラントにおけるペプチドの第１放出段階は、ポリマーの膨潤によって生じる拡散段階である。ポリマーの膨潤に伴って、ペプチドが外側に拡散する場合に、水和ペプチドの小管が形成される。ポリマーが膨潤しなくなると、活性成分はもはや放出されない。
【０００８】
第２放出段階は、ポリマーの分解によって生じる。この段階の間、マトリックスに穴および割れ目が形成し、まだマトリックス内にある水和ペプチドを放出することが可能になる。これらの種類のインプラントで得られる放出の最長期間は約３ヶ月である。
【０００９】
前記の特許に記載の皮下インプラント用の組成物の根本的な特性は、ポリマー物質におけるペプチドの粒子密度分布が均一であるという事実にある。ＷＯ９８／０９６１３には、ペプチドからなる活性成分を放出することができる皮下インプラントを製造するプロセスが記載されている。
【００１０】
このプロセスは、以下の段階：
乳酸−グリコール酸をベースとするコポリマーを粉砕する段階と、
そのコポリマーをペプチド水性スラリーで処理し（実施例において、ペプチド塩の水溶液でのコポリマーの処理が、ポリペプチドスラリーでの処理の代わりに記述されている）、互いに混合して、均一な混合物を得る段階と、
得られた混合物を２５℃以下の温度で乾燥させる段階と、
その混合物を７０〜１１０℃で押出し成形し、皮下インプラントとして使用される小さな円柱を得る段階と、を含む。
【００１１】
上述の先行特許に記載の皮下インプラントの組成物は、活性成分の溶液が使用されることから、ペプチドが均一な分布密度を示すことを特徴とする。市販されている皮下インプラントでさえ、この種類の活性成分を３ヶ月以下の期間に放出するという不利点を有する。ＷＯ００／３３８０９に記載の皮下インプラントは、６ヶ月で前記の活性成分を放出することができるという点から、ポリ乳酸グリコール酸のマトリックス中に分散されたペプチドを活性成分として含有する以前の皮下インプラントを基準として最終的な改善点を有する。これらのインプラントは、ペプチドの粒子が１ミクロン〜６４ミクロンと様々な、非常に不均一な寸法を表す点から、従来から使用されているインプラントとは異なる。
【００１２】
これらのインプラントは、特に以下の段階：
前記の範囲内で変動する、均一な寸法を有する粒子状のペプチドを粉末ポリ乳酸グリコール酸（ＰＬＧＡ）と乾式混合する段階と、
適切な溶媒を使用して、先の段階から得られた混合物を湿式造粒する段階と、
顆粒化生成物を乾燥させて、液体の最低含有率０．１〜３％を有する残留物を得る段階と、
先の段階から得られた混合物を押出し成形する段階と、
皮下インプラントに適した寸法にその押出物を切断する段階と、
を企図するプロセスで製造される。
【００１３】
先の前記特許に記載の皮下インプラントは、以下のように：純粋な拡散による放出、膨潤による拡散およびポリマー分解による放出と分類されるように、それらが本質的に三相性放出プロファイルを表し、二相性放出プロファイルを表さないという点でも異なる。
【００１４】
したがって、この経過によって、放出時間を延長することが可能となる。実際に、これらのインプラントが水性媒体に導入される場合には、水はポリマーマトリックスを通って拡散し、表面に最も近いペプチド粒子、続いてさらに内部の領域に達する。インプラントは実質的に約６週間、変化がないままであり、この期間にペプチドの約３０％を放出する。
【００１５】
純粋な拡散のこの段階の期間は本質的に、ペプチドの寸法の不均一性のレベルによって決定され、その速度は本質的に、ＰＬＧＡマトリックスにおける粒子含有率によって決定される。
【００１６】
活性成分が寸法の多様性を有することから、十分な量のペプチドが溶解の第１段階後に残っており、記載の連続的段階において放出される。すなわち、拡散および膨潤による放出、またはポリマーの分解による放出である。
【００１７】
皮下インプラントはヒトの体内において投与されると、高い総量の活性成分（場合によっては、最大許容１日投薬量よりも明らかに高い）が達成されるという事実によって、本質的に引き起こされる欠点を、これらのすべての種類の前述の皮下インプラントが有する。したがって、活性成分の即時の溶解が起こり；以後に枯渇しないが、時折、スカラー数列（scalar progression）が大きくなるこの現象は、初期「バースト（burst）」として知られている。したがって、このような場合において、投与される皮下インプラントに含有される全活性成分の量と比較した場合でさえ、かかる系から放出される薬物の量は低く、かかる初期バーストに関しては、かかる種類の薬物の最大許容１日投薬量に近付くか、またはそれを超えれば、場合によっては危険であると見なすことができることを立証することができる。
【００１８】
さらに、一部の活性成分および一部の病状に関して、前記の欠点が存在しない場合でさえ、活性成分を即時に放出せず、より段階的な様式でその放出を行うことは有用である。前述の必要条件；
時点ｔ＝０で活性成分を即時に溶解させない；
コア（ｉ）およびコーティング（ｉｉ）を通る拡散によって活性成分を放出し、インプラントを挿入して最初の数日で起こる初期バーストが低減されるように、活性成分の拡散によって得られる放出速度は、コーティングしていないインプラントの放出速度よりも低い；
純粋な拡散による放出後、活性成分の残りの量が高く、その結果として放出速度が、活性成分放出の第２段階よりも高い；
コア（ｉ）の分解によって生じる第２のバーストを制限することができる；に従う皮下インプラントを提供する必要が感じられた。
【００１９】
米国特許第６，０２２，５５４号において、不溶性ポリマーからなる徐放性インプラントのコーティングが記述されており、その中で、ＰＬＧＡが挙げられ、それにおけるポリエチレングリコールの存在は、不溶性ポリマーにおいて孔を形成することができ、したがって活性成分放出を制御することができる薬剤として不可欠である。米国特許第６，３１９，５１２号には、コーティングされた皮下インプラントであって、そのコーティングは、コアが形成される前に製造されるポリマーフィルムを含み、かかるフィルムは、分子量２０００〜６０００Ｄａを有するポリ乳酸と、分子量２０，０００〜１００，０００Ｄａを有し、乳酸／グリコール酸のモル比が６０：４０〜４０：６０であるポリ乳酸グリコール酸をベースとするコポリマーと、の混合物を含む、皮下インプラントが記述されている。
【００２０】
発明の概要
現在、本出願人は思いがけず、現況技術の皮下インプラントの欠点を克服する皮下インプラントであって、活性成分がＰＬＧＡに分散されたインプラントを発見した。
【００２１】
したがって、本発明は、
ポリ乳酸グリコール酸（ＰＬＧＡ）から本質的になるポリマーマトリックス中に分散された少なくとも１種類の活性成分を含有するコア（ｉ）と、
主成分としてポリ乳酸グリコール酸（ＰＬＧＡ）を含有するフィルム状のコーティング（ｉｉ）と、を含む皮下インプラントを提供する。
【００２２】
本発明の皮下インプラントでは、活性成分が放出されるようになっていないために、実際に即時の薬物溶解を低減することができる。放出の第１段階での拡散速度が低くなり、したがって、最初のバースト放出が低減される。
【００２３】
本発明の詳細な説明
本発明のコート皮下インプラントは好ましくは、ペプチド、骨密度を上げることができる活性成分、鎮痛麻薬活性成分、閉経期のホルモン治療および避妊に用いられるステロイドホルモンからなる活性成分から選択される活性成分を含有するコアを有する。
【００２４】
好ましくは、ペプチドを含有するコートインプラントのコア（ｉ）は、ＷＯ００／３３８０９に開示される皮下インプラントに対応し、さらに好ましくは、前記ペプチドは、アボレリン（アボレリン）、トリプトレリン、ゴセレリン、リュープリンから選択される。
【００２５】
そのコアが、ＰＬＧＡマトリックス中に分散された他の活性成分を含有する、コート皮下インプラントは、例えば以下のものである：
Ａ）ＰＬＧＡと会合して、骨密度を増加させることができる少なくとも１種類の活性成分を含有するコア。コート皮下インプラントのコア（Ａ）に存在する活性成分は、不均一な寸法を表すか、またはより均一な粒径を有することができる。
Ｂ）ポリ乳酸グリコール酸（ＰＬＧＡ）と会合して、鎮痛麻薬活性成分を含有するコア
Ｃ）ポリ乳酸グリコール酸（ＰＬＧＡ）から本質的になるマトリックス中に分散され、閉経期のホルモン治療および避妊に用いられるステロイドホルモンを含有するコア。
【００２６】
前述のコア（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）は、以下の段階：
Ｉ）活性成分を乾式混合する段階と、
ＩＩ）段階（Ｉ）から得た混合物をできる限り顆粒化し、このようにして得られた顆粒を乾燥させる段階と、
ＩＩＩ）（Ｉ）から、または（ＩＩ）から得た混合物を押出し成形し、押出物を切断して、皮下インプラントを得るのに適した寸法の小さな円柱を得る段階と、を含むプロセスによって製造することができる。
【００２７】
骨密度を増加させることができる、コア（Ａ）に含有される活性成分は、薬学的に許容されるビスホスホン酸およびその塩、ビタミンＤまたはその類似体および性ホルモンから選択されることが好ましい。
【００２８】
これらのビスホスホン酸および一般式（Ｉ）：
【化１】
2009513493.tif 000002
（式中、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3およびＭ4は一価カチオンおよび／またはＨであり、前記一価カチオンは、アルカリ金属、または脂肪族もしくは脂環式アミンのカチオンから選択され、さらに好ましくは前記カチオンはＮａ+である）のその薬学的に許容される関連する塩の中で、例えば、式中、Ｒ1およびＲ2が以下の表１に示される意味を有するものが挙げられる。
【００２９】
【表１】
2009513493.tif 000003
【００３０】
特に好ましいのは、エチドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸二ナトリウムおよびパミドロン酸二ナトリウムを含有するコア（Ａ）である。コア（Ａ）は、ビタミンＤの類似体として好ましくはカルシトリオールを含有することが好ましい。コア（Ａ）においてどちらも使用される「性ホルモン」は、エストロゲンおよびプロゲスチンからなる種類から選択され、後者の中では、アンドロゲン性プロゲスチンを使用することが好ましい。
【００３１】
本発明のコア（Ａ）は、エストラジオール、吉草酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストロン、硫酸エストロンからなる種類から選択されるステロイド性エストロゲン、または非ステロイド性エストロゲン、例えばジエチルスチルベストロール、ｐ−ｐ’−ＤＤＴ、ビス−フェニル−Ａを含有することが好ましい。同じコア（Ａ）または（Ｃ）は、ノルエチンドロン、ノレチノドレル（norethinodrel）、ノルゲストレル、ノルゲスティメートからなる種類から選択される男性プロゲスチンを含有することが好ましい。
【００３２】
コア（Ｂ）に含有される「麻薬性鎮痛活性を有する薬物」は、モルヒネおよびモルフィナン、つまりモルヒネと同様な化学構造および活性を有する化合物、つまりμ受容体アゴニストであるが、モルヒネ型活性を有する化合物、言い換えると、フェニルピペリジンの分類に属するものなど、異なる化学構造を有するμ受容体アゴニストもまた好ましい（Goodman & Gilman's, The pharmacological basis of therapeutics, Ninth Edition Chapter 23 p.521-555）。
【００３３】
フェニルピペリジンμ受容体アゴニストの分類内で、本発明によるコート皮下インプラントのコア（Ｂ）は好ましくは、メペリジン、フェンタニルおよび相対的に薬学的に許容される塩のフェンタニル同属種、例えばスフェンタニル、アルフェンタニル、ロフェンタニル、カルフェンタニル、レミフェンタニルおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種類の活性成分を含有する。
【００３４】
特に好ましい実施形態に従って、本発明のコアは特に、クエン酸フェンタニルを活性成分として含有する。本発明による皮下インプラントのコア（Ｃ）に含有されるステロイドホルモンは、閉経期のホルモン治療および避妊に使用される、前述のステロイド性エストロゲンおよびプロゲスチンであることが好ましい。
【００３５】
コート皮下インプラントのコア（Ｃ）は、活性成分として酢酸メドロキシプロゲステロンを含有することが好ましい。
【００３６】
本発明の皮下インプラントは、米国特許第４，７６８，６２８号、同第５，６３３，７３４号、ＷＯ９８／０９６１３、ＷＯ００／３３８０９に記載のように、またはコア（Ａ）、（Ｂ）もしくは（Ｃ）の製造に用いられる前述のプロセスを用いて、製造されるコア（ｉ）を有することが好ましい。
【００３７】
コア（ｉ）に使用されるＰＧＬＡは、分子量５０，０００〜１５０，０００、乳酸とグリコール酸モノマーとのモル比５０：５０〜９５：５を有することが好ましい。
【００３８】
コア（ｉ）に関連する表現で、「から本質的になる」とは、ポリマーマトリックス中にＰＬＧＡが９９．９％以上の量で存在することを意味する。
【００３９】
コーティングに関する表現で、「ポリ乳酸グリコール酸（ＰＬＧＡ）を主成分として含有する」とは、ポリ乳酸グリコール酸が、範囲６０〜１００％、さらに好ましくは範囲７５〜９９．９９９％の量でコーティング中に含有され、１００％までの残量は、賦形剤および／またはコア（ｉ）において使用される同じ活性成分から本質的になることを意味する。
【００４０】
好ましい実施形態に従って、コーティング（ｉｉ）は、ポリ乳酸グリコール酸から本質的になり、すなわちＰＬＧＡは、９９．９％以上の量で存在する。
【００４１】
他の好ましい実施形態に従って、コーティングは、８０％の量のＰＬＧＡと、２０％の量の少なくとも１種類の親水性賦形剤、好ましくはポリビニルピロリドン、Ｄ−マンニトールまたはその混合物と、の混合物からなる。
【００４２】
単一成分としてポリ乳酸グリコール酸を含有するコーティングと比較すると、後者の種類のコーティングは、より長時間にわたり、かなり一定の放出速度を得ることを可能にする（図１１参照）。
【００４３】
他の好ましい実施形態に従って、コーティング（ｉｉ）は、７５％の量のＰＬＧＡと、２５％の量のコア（ｉ）で使用される活性成分と、の混合物からなる。
【００４４】
単一のＰＬＧＡを含有するコーティングと比較すると、後者は、高い量の活性成分を可能にし（図７Ｃ参照）、その他に、後者のコーティングでは、はるかに直線的な放出パターンを有することが可能である（図７Ｄ参照）。
【００４５】
コーティング（ｉｉ）中に存在するポリ乳酸グリコール酸（ＰＬＧＡ）は、好ましくは５０，０００〜１５０，０００の平均分子量および好ましくは５０：５０〜９５：５の乳酸とグリコール酸モノマーとのモル比を有する。
【００４６】
さらに好ましくは、その分子量は１００，０００〜１５０，０００であり、乳酸−グリコール酸モノマーのモル比は５０／５０〜７５／２５である。
【００４７】
本発明による皮下インプラントは、以下の段階：
ａ）活性成分を含有するコア（ｉ）を製造する段階と、
ｂ）極性溶媒、好ましくは塩素化溶媒、またさらに好ましくは塩化メチレン、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフランから選択される非プロトン極性溶媒から選択されることが好ましい適切な溶媒中のＰＬＧＡ溶液中にコア（ｉ）を通し、その結果前記コアが、接触時間１〜５秒、好ましくは１秒の間、前記溶液と接触した状態となる段階と、
ｃ）段階（ｂ）から得た前記コアを乾燥させる段階と、を含むプロセスを用いて製造することができる。
【００４８】
段階（ａ）で使用される溶媒中のＰＬＧＡ溶液の濃度は、好ましくは７０〜３００ｇ／ｌ、さらに好ましくは１００〜２００ｇ／ｌである。本発明の皮下インプラントは、活性成分とコア（ｉ）を形成するＰＬＧＡとの混合物をフィルム状のコーティングと共に同時押出し成形することからなるプロセスを用いて製造することができる。
【００４９】
一般に、同時押出し成形という用語は、同一または異なる種類の２種類以上のポリマーを、単一の押出ノズルを通して同時に押出し成形し、その結果、断面で見ると、２つ以上の異なる同心円状層の形をとる押出物が得られることを意味する。図１４は、本発明の皮下インプラントを製造するための同時押出機の断面概略図を示し、「スキンフロー（skin flow）」は、本発明の皮下インプラントのフィルムコーティング（ｉｉ）を作製するために使用されるＰＬＧＡの流れを示し、「コアフロー(core flow)」は、コア（ｉ）を構成するＰＬＧＡ中に分散された活性成分からなる混合物の流れを示す。
【００５０】
特に、前記同時押出し成形プロセスは、以下の段階：
ａ’）活性成分をＰＬＧＡと混合する段階と、
ｂ’）（ａ’）から得られた混合物を最低限の溶媒量でできる限り顆粒化し、得られた顆粒を乾燥させる段階と、
ｃ’）フィルム状のコーティング（ｉｉ）を製造するための、賦形剤および／またはコア（ｉ）の活性成分と任意に混合されたＰＬＧＡと共に、（ａ’）または（ｂ’）から得られた混合物を同時押出し成形して、コア（ｉ）を形成する段階と、を含む。
【００５１】
フィルム状のコーティング（ｉｉ）は、好ましくは５〜２５０μｍ、さらに好ましくは１０〜１００μｍの厚さを有する。本発明の皮下インプラントの製造のいくつかの例が、それを裏付けるｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルに加えて、非制限的な実例として報告されている。
【００５２】
実施例１−アボレリン（Avorelin）を含有する皮下インプラントの製造
アボレリン２３．５％（質量／質量）およびＰＬＧＡ７６．５％（質量／質量）（モル比７２／２８−平均分子量１１５，０００Ｄａ）を含有する皮下インプラントをＷＯ００／３３８０９に記載のように製造し、塩化メチレン中のＰＬＧＡ（１７３．５ｇ／ｌ）（乳酸／グリコール酸のモル比：７４／２６−平均分子量１１５，０００Ｄａ）の溶液に１秒間通した。これに続いて、前記溶液で処理したインプラントを空気流中で乾燥させる。最後に、２５ＫＧｙでのγ線照射によって、インプラントを滅菌する。
【００５３】
図１Ａは、前述のコートインプラントのうちの１つを上記の光学顕微鏡で撮影した拡大（１５０×）断面像を示す。コーティング厚は、撮影部分において約１２μｍである。
【００５４】
図１Ｂは、非コートの同じ皮下インプラントと比較した、同じ種類のインプラントからの活性成分のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示し、コート皮下インプラントで得られた溶解と異なり、非コートインプラントで起こった大量の活性成分の即時溶解が示されている。コート皮下インプラントの場合には、直線的放出（Ｒ2、つまり最小二乗法によって計算された直線度（linearity index）＝０．９９５７）が最初の４ヶ月にわたって生じた。
【００５５】
実施例２−エチドロン酸ナトリウムを含有する皮下インプラントの製造
エチドロン酸ナトリウム（含水率３．３％（質量／質量）未満、残留メタノール含有率：０．０７％、乾燥量基準で純度９９．９％、粒径＜６６μｍ）２５％（質量／質量）およびポリ乳酸グリコール酸（ＰＬＧＡ）（モル比５４／４６−クロロホルム中ｃ＝０．１ｇ／ｄｌで２５℃にて測定されたインヘレント粘度０．５６ｄｌ／ｇ）７５％（質量／質量）を含有する皮下インプラントを激しく混合する。
【００５６】
このようにして得られた粉末状の混合物を１００℃で押出し成形した。このようにして得られた直径１．５ｍｍの押出物を長さ１８ｍｍに切断し（本出願と同時に、本出願人の名において出願された特許出願に記載の方法に従って）、それぞれ重量４０ｍｇの小さな円柱が得られ、続いて、それを塩化メチレン中のＰＬＧＡの溶液（乳酸／グリコール酸のモル比：７４／２６−平均分子量１１５，０００Ｄａ）に濃度１７３．５ｇ／ｌにて１秒間通した。続いて、この溶液で処理されたインプラントを空気流中で乾燥させる。最後に、インプラントを２５ＫＧｙでのγ線照射によって滅菌する。図２Ａは、前述の被覆物（deposit）のうちの１つを上記の顕微鏡で撮影した拡大（３００×）断面像を示す。コーティング厚は、撮影部分において約１２μｍである。
【００５７】
図２Ｂは、非コートの同じ皮下インプラントと比較した、この種類のインプラントの活性成分のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示し、コート皮下インプラントで得られた溶解とは異なり、非コートデポーでは大量の活性成分の即時溶解（２日後に約２ｍｇ）が生じる事実が強調されている。コート皮下インプラントの場合には、直線的放出（Ｒ2、つまり最小二乗法によって計算された直線度＝０．９９５７）が最初の３週間にわたって生じた。
【００５８】
実施例３−トリプトレリンを含有する皮下インプラントの製造
トリプトレリン４６％（質量／質量）、ＰＬＧＡ（モル比７２／２８−平均分子量１１５，０００Ｄａ）５４％（質量／質量）を含有する皮下インプラントをＷＯ００／３３８０９に記載のように製造し、塩化メチレン中のＰＬＧＡの溶液（乳酸／グリコール酸のモル比：７４／２６−平均分子量１１５，０００Ｄａ）に濃度１７３．５ｇ／ｌにて１秒間通した。続いて、この溶液で処理されたインプラントを空気流中で乾燥させる。最後に、インプラントを２５ＫＧｙでのγ線照射によって滅菌する。
【００５９】
図３Ａは、コート皮下インプラントのうちの１つを上記の顕微鏡で撮影した拡大（１５０×）断面像を示し、そのコーティング厚は約１００μｍであることに留意されたい。
【００６０】
図３Ｂは、非コートの同じ皮下インプラントと比較した、この種類のインプラントの活性成分のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示し、非コート皮下インプラントで得られた結果とは異なり、活性成分の即時の溶解が著しく低減されるという事実が強調されている。コート皮下インプラントの場合には、１１ヶ月の放出期間で、かなり直線的な放出（Ｒ2、つまり、最初の６ヶ月間にわたって、最小二乗法によって計算された直線度＝０．９９１８）が得られる。
【００６１】
特にこのグラフによって、この種類のコートインプラントでは、放出期間をかなり延ばすことができることが実証されている。
【００６２】
実施例４−同時押出し成形による、アボレリンを含有する皮下インプラントの製造
酢酸アボレリン（コアの全重量に対して５０％（質量／質量））を、以下の特徴：
クロロホルム中（ｃ＝０．１ｇ／ｄｌ）で２５℃で測定されたインヘレント粘度０．１９ｄｌ／ｇ；
ラクチド／グリコリドのモル比：５１／４９；
１ｍｇＫＯＨ／ｇに等しい鎖の親水性末端；
を有するＰＬＧＡ（コアの全重量に対して５０％（質量／質量））と完全に混合した。
【００６３】
次いで、粉末混合物を８０℃で押出し成形してコアを形成し、同じ種類のＰＬＧＡを用いて同時押出し成形することによって、コーティングを同時に形成した。プロセスの間、同時押出し成形条件（つまり、同時に、同時押出し成形ダイを通過するコア形成材料の量に対するコーティング形成材料の量）を調整して、３通りの異なるコーティング厚（５０μｍ、１２０μｍおよび１４０μｍ）を得た。次いで、得られた押出物を長さ１８ｍｍに切断し、コーティング厚に応じて活性成分を１５、１３または１１ｍｇ含有する円筒形コートインプラント４５ｍｇが得られた。最後に、インプラントを２５ＫＧｙでのγ線照射によって滅菌する。
【００６４】
図４Ａは、前述のコートインプラント（コーティング厚１４０μｍ）のうちの１つを上記の光学顕微鏡で撮影した拡大（７５×）断面像を示す。
【００６５】
図４Ｂは、前述の円筒形コートインプラントからの活性成分のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。
【００６６】
実施例５−同時押出し成形による、アボレリンを含有する皮下インプラントの製造
酢酸アボレリン（コアの全重量に対して５０％（質量／質量））を、以下の特徴：
クロロホルム中（ｃ＝０．１ｇ／ｄｌ）で２５℃で測定されたインヘレント粘度０．１９ｄｌ／ｇ；
ラクチド／グリコリドのモル比：５１／４９；
１ｍｇＫＯＨ／ｇに等しい鎖の親水性末端；
を有するＰＬＧＡ（コアの全重量に対して５０％（質量／質量））と完全に混合した。
【００６７】
次いで、粉末混合物を９０℃で押出し成形してコアを形成し、以下の特徴：
クロロホルム中（ｃ＝０．１ｇ／ｄｌ）で２５℃で測定されたインヘレント粘度０．５６ｄｌ／ｇ；
ラクチド／グリコリドのモル比：５６／４４；
Ｔｇ：３９．６℃；
を有するＰＬＧＡを使用して、同時押出し成形することによって、コーティングを同時に形成した。
【００６８】
プロセスの間、同時押出し成形条件を調整して、３通りの異なるコーティング厚（５０μｍ、１２０μｍおよび１８０μｍ）を得た。次いで、得られた押出物（直径１．７ｍｍ）を長さ１８ｍｍに切断し、コーティング厚に応じて活性成分を２２、２０または１７ｍｇ含有する円筒形インプラント５０ｍｇを得た。最後に、インプラントを２５ＫＧｙでのγ線照射によって滅菌する。
【００６９】
図５Ａは、前述の皮下インプラント（コーティング厚１２０μｍ）のうちの１つを上記の光学顕微鏡で撮影した拡大（７５×）断面像を示す。
【００７０】
図５Ｂは、前述の円筒形コート皮下インプラントからの活性成分のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。
【００７１】
図５Ｃは、実施例４のインプラントで得られた相当する放出プロファイルと比較した、前述の円筒形皮下インプラントからの活性成分のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。実施例５のインプラントは、コーティング中に存在するＰＬＧＡの分子量（および結果として、インヘレント粘度）に関して、実施例４で開示される皮下インプラントと異なる。他のすべてが同じであれば、コアよりもコーティングにおいて高い分子量のＰＬＧＡを使用することによって、全体的な放出パターンに影響を及ぼすことなく、より長い放出期間が得られることを確認することができる。配合においてＰＬＧＡの特徴を変えることによって放出プロファイルを調節することが可能であることが示されていることから、これは、興味深い発見である。
【００７２】
実施例６−同時押出し成形による、アボレリンを含有する皮下インプラントの製造
酢酸アボレリン（コアの全重量に対して５０％（質量／質量））を、以下の特徴：
クロロホルム中（ｃ＝０．１ｇ／ｄｌ）で２５℃で測定されたインヘレント粘度０．５６ｄｌ／ｇ；
ラクチド／グリコリドのモル比：５６／４４；
Ｔｇ：３９．６℃；
を有するＰＬＧＡ（コアの全重量に対して５０％（質量／質量））と完全に混合した。
【００７３】
次いで、粉末混合物を９０℃で押出し成形してコアを形成し、以下の特徴：
クロロホルム中（ｃ＝０．１ｇ／ｄｌ）で２５℃で測定されたインヘレント粘度０．１９ｄｌ／ｇ；
ラクチド／グリコリドのモル比：５１／４９；
１ｍｇＫＯＨ／ｇに等しい鎖の親水性末端；
を有するＰＬＧＡを使用して、同時押出し成形することによって、スキンを同時に形成した。
【００７４】
プロセスの間、同時押出し成形条件を調整して、３通りの異なるコーティング厚（５０μｍ、８０μｍおよび１００μｍ）を得た。次いで、得られた押出物（直径１．５ｍｍ）を長さ１８ｍｍに切断し、コーティング厚に応じて活性成分を１９、１７または１５ｍｇ含有する円筒形インプラント４０ｍｇを得た。最後に、インプラントを２５ＫＧｙでのγ線照射によって滅菌する。
【００７５】
図６Ａは、前述の被覆物（deposit）（コーティング厚８０μｍ）のうちの１つを上記の顕微鏡で撮影した拡大（７５×）断面像を示す。
【００７６】
図６Ｂは、前述の円筒形インプラントからの活性成分のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。
【００７７】
図６Ｃは、実施例４の被覆物で得られたプロファイルと比較した、前述の円筒形被覆物からの活性成分のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。実施例６のデポーは、コア中に存在するＰＬＧＡの分子量（および結果として、インヘレント粘度）に関して、実施例４のものと異なる。他のすべてが同じであれば、コアに高い分子量のＰＬＧＡを使用することによって実際に、放出期間が長くなることを確認することができる。配合においてＰＬＧＡの特徴を変えることによって放出プロファイルを調節することが可能であることが示されていることから、これは、興味深い発見である。
【００７８】
実施例７−同時押出し成形による、アボレリンを含有する皮下インプラントの製造
酢酸アボレリン（コアの全重量に対して５０％（質量／質量））を、以下の特徴：
クロロホルム中（ｃ＝０．１ｇ／ｄｌ）で２５℃で測定されたインヘレント粘度０．０９ｄｌ／ｇ；
ラクチド／グリコリドのモル比：５１／４９；
１ｍｇＫＯＨ／ｇに等しい鎖の親水性末端；
を有するＰＬＧＡ（コアの全重量に対して５０％（質量／質量））と完全に混合した。
【００７９】
次いで、粉末混合物を８０℃で押出し成形してコアを形成し、アボレリン２５％（質量／質量）を含有する同じＰＬＧＡを使用して同時押出し成形することによって、コーティングを同時に形成した。
【００８０】
プロセスの間、同時押出し成形条件を調整して、３通りの異なるコーティング厚（１２０μｍ、１７０μｍおよび２００μｍ）を得た。次いで、得られた押出物（直径１．６ｍｍ）を長さ１８ｍｍに切断し、コーティング厚に応じて活性成分を１７、１６または１４ｍｇ含有する円筒形インプラント４５ｍｇを得た。最後に、インプラントを２５ＫＧｙでのγ線照射によって滅菌する。
【００８１】
図７Ａは、前述の皮下インプラント（コーティング厚２００μｍ）のうちの１つを上記の光学顕微鏡で撮影した拡大（７５×）断面像を示す。
【００８２】
図７Ｂは、前述の円筒形インプラントからの活性成分のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。
【００８３】
図７Ｃは、実施例４のインプラントで得られたプロファイルと比較した、前述の円筒形インプラントからの活性成分のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。実施例７のインプラントは、ＰＬＧＡ内に活性成分２５％（質量／質量）を含有するという点で、実施例４のインプラントと異なる。コーティングに活性成分を添加することによって実際に、放出される量が高くなることを確認することができる（他のすべてが同じであれば）。
【００８４】
図７Ｄを参照すると、実施例４で開示されるインプラントの放出パターンよりも、実施例７で開示されるインプラントの場合において、最初の２週間の放出パターンがはるかに直線的であることも確認することができる。かなり直線的な放出プロファイルが得られる新たな可能性が与えられることから、これは興味深い発見である。
【００８５】
実施例８−クエン酸フェンタニルを含有する皮下インプラントの製造
以下の特徴：
残留含水率：０．１％；
アセトン１３００ｐｐｍ；
シクロヘキサン＜１００ｐｐｍ；
トルエン＜１００ｐｐｍ；
純度９９．６％；
粒度分布１〜６０μｍ；
を有するクエン酸フェンタニル（組成物の全重量に対して５０％（質量／質量））を、以下の特徴：
クロロホルム中（ｃ＝０．１ｇ／ｄｌ）で２５℃で測定されたインヘレント粘度０．５６ｄｌ／ｇ；
クロロホルム中（ｃ＝０．５ｇ／ｄｌ）で２５℃で測定されたインヘレント粘度０．５０ｄｌ／ｇ；
Ｔｇ：３９．６℃；
を有するＰＬＧＡ（組成物の全重量に対して５０％（質量／質量））と完全に混合した。
【００８６】
次いで、粉末混合物を１０５℃で押出し成形した。次いで、得られた押出物を長さ１８ｍｍに切断し、５１．７％（質量／質量）に等しい活性成分２０．７ｍｇを含有する円筒形インプラント４０ｍｇを得た（本出願と同時に、本出願人の名において出願された特許出願に記載の方法に従って）。最後に、インプラントを２５ＫＧｙでのγ線照射によって滅菌する。
【００８７】
実施例９−同時押出し成形による、クエン酸フェンタニルを含有する皮下インプラントの製造
実施例８に記載の特徴と同じ特徴を有するクエン酸フェンタニル（組成物の全重量に対して５５％（質量／質量））を、以下の特徴：
クロロホルム中（ｃ＝０．１ｇ／ｄｌ）で２５℃で測定されたインヘレント粘度０．５６ｄｌ／ｇ；
ラクチド／グリコリドのモル比：５６／４４；
Ｔｇ：３９．６℃；
を有するＰＬＧＡ（コアの全重量に対して４５％（質量／質量））と完全に混合した。
【００８８】
次いで、粉末混合物を９５℃で押出し成形してコアを形成し、以下の特徴：
クロロホルム中（ｃ＝０．１ｇ／ｄｌ）で２５℃で測定されたインヘレント粘度０．１９ｄｌ／ｇ；
ラクチド／グリコリドのモル比：５１／４９；
１ｍｇＫＯＨ／ｇに等しい鎖の親水性末端；
を有するＰＬＧＡを使用して、同時押出し成形することによって、コーティングを同時に形成した。
【００８９】
プロセスの間、同時押出し成形条件を調整して、２通りの異なるコーティング厚（５０μｍおよび１００μｍ）を得た。次いで、得られた押出物（直径１．６ｍｍ）を長さ１８ｍｍに切断し、スキン厚に応じて活性成分を２１または１７ｍｇ含有する円筒形被覆物４５ｍｇを得た。最後に、インプラントを２５ＫＧｙでのγ線照射によって滅菌する。
【００９０】
図８Ａは、前述のインプラント（コーティング厚５０μｍ）のうちの１つを上記の光学顕微鏡で撮影した拡大（７５×）断面像を示す。
【００９１】
図８Ｂは、実施例８で開示されたインプラントで得られたプロファイルと比較した、前述の円筒形コートインプラントからの活性成分のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。
【００９２】
実施例１０−同時押出し成形による、クエン酸フェンタニルを含有する皮下インプラントの製造
実施例８に記載のものと同じ特性を有するクエン酸フェンタニル（コアの全重量に対して５５％（質量／質量））を、以下の特徴：
クロロホルム中（ｃ＝０．１ｇ／ｄｌ）で２５℃で測定されたインヘレント粘度１．０５ｄｌ／ｇ；
ラクチド／グリコリドのモル比：７４／２６；
Ｔｇ：４９．１℃；
を有するＰＬＧＡ（コアの全重量に対して４５％（質量／質量））と完全に混合した。
【００９３】
次いで、粉末混合物を１０５℃で押出し成形してコアを形成し、以下の特徴：
クロロホルム中（ｃ＝０．１ｇ／ｄｌ）で２５℃で測定されたインヘレント粘度０．５６ｄｌ／ｇ；
ラクチド／グリコリドのモル比：５６／４４；
Ｔｇ：３９．６℃；
を有するＰＬＧＡを使用して、同時押出し成形することによって、コーティングを同時に形成した。
【００９４】
プロセスの間、同時押出し成形条件を調整して、３通りの異なるコーティング厚（５０μｍ、１００μｍおよび１５０μｍ）を得た。次いで、得られた押出物（直径１．６ｍｍ）を長さ１８ｍｍに切断し、コーティング厚に応じて活性成分を２２、１９または１５ｍｇ含有する円筒形被覆物４５ｍｇを得た。最後に、インプラントを２５ＫＧｙでのγ線照射によって滅菌する。
【００９５】
図９Ａは、前述のインプラント（コーティング厚１００μｍ）のうちの１つを上記の光学顕微鏡で撮影した拡大（７５×）断面像を示す。
【００９６】
図９Ｂは、前述の円筒形インプラントからの活性成分のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。
【００９７】
実施例１１−同時押出し成形による、クエン酸フェンタニルを含有する皮下インプラントの製造
実施例８に記載のものと同じ特性を有するクエン酸フェンタニル（コアの全重量に対して５５％（質量／質量））を、以下の特徴：
クロロホルム中（ｃ＝０．１ｇ／ｄｌ）で２５℃で測定されたインヘレント粘度０．５６ｄｌ／ｇ；
ラクチド／グリコリドのモル比：５６／４４；
Ｔｇ：３９．６℃；
を有するＰＬＧＡ（コアの全重量に対して４５％（質量／質量））と完全に混合した。
【００９８】
次いで、粉末混合物を９５℃で押出し成形してコアを形成し、以下の特徴：
クロロホルム中（ｃ＝０．１ｇ／ｄｌ）で２５℃で測定されたインヘレント粘度０．５６ｄｌ／ｇ；
ラクチド／グリコリドのモル比：５６／４４；
Ｔｇ：３９．６℃；
を有するＰＬＧＡを使用して、同時押出し成形することによって、コーティングを同時に形成した。
【００９９】
プロセスの間、同時押出し成形条件を調整して、３通りの異なるコーティング厚（１００μｍ、１５０μｍおよび２００μｍ）を得た。次いで、得られた押出物（直径１．６ｍｍ）を長さ１８ｍｍに切断し、コーティング厚に応じて活性成分を１８、１６または１４ｍｇ含有する円筒形インプラント４５ｍｇを得た。最後に、インプラントを２５ＫＧｙでのγ線照射によって滅菌する。
【０１００】
図１０Ａは、前述のインプラント（コーティング厚１５０μｍ）のうちの１つを上記の光学顕微鏡で撮影した拡大（７５×）断面像を示す。
【０１０１】
図１０Ｂは、前述の円筒形皮下インプラントからの活性成分のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。
【０１０２】
実施例１２−同時押出し成形による、クエン酸フェンタニルを含有する皮下インプラントの製造
実施例８に記載のものと同じ特性を有するクエン酸フェンタニル（コアの全重量に対して５５％（質量／質量））を、以下の特徴：
クロロホルム中（ｃ＝０．１ｇ／ｄｌ）で２５℃で測定されたインヘレント粘度１．０５ｄｌ／ｇ；
ラクチド／グリコリドのモル比：７４／２６；
Ｔｇ：４９．１℃；
を有するＰＬＧＡ（コアの全重量に対して４５％（質量／質量））と完全に混合した。
【０１０３】
次いで、粉末混合物を１０５℃で押出し成形してコアを形成し、ポリビニルピロリドン２０％（質量／質量）と、以下の特徴：
クロロホルム中（ｃ＝０．１ｇ／ｄｌ）で２５℃で測定されたインヘレント粘度０．５６ｄｌ／ｇ；
ラクチド／グリコリドのモル比：５６／４４；
Ｔｇ：３９．６℃；
を有するＰＬＧＡ８０％（質量／質量）と、の混合物を使用して、同時押出し成形することによって、コーティングを同時に形成した。
【０１０４】
プロセスの間、同時押出し成形条件を調整して、コーティング厚１５０μｍを得た。次いで、得られた押出物（直径１．６ｍｍ）を長さ１８ｍｍに切断し、活性成分を１７ｍｇ含有する円筒形被覆物４５ｍｇを得た。最後に、インプラントを２５ＫＧｙでのγ線照射によって滅菌する。
【０１０５】
実施例１３−同時押出し成形による、クエン酸フェンタニルを含有する皮下インプラントの製造
実施例８に記載のものと同じ特性を有するクエン酸フェンタニル（コアの全重量に対して５５％（質量／質量））を、以下の特徴：
クロロホルム中（ｃ＝０．１ｇ／ｄｌ）で２５℃で測定されたインヘレント粘度１．０５ｄｌ／ｇ；
ラクチド／グリコリドのモル比：７４／２６；
Ｔｇ：４９．１℃；
を有するＰＬＧＡ（組成物の全重量に対して４５％（質量／質量））と完全に混合した。
【０１０６】
次いで、粉末混合物を１０５℃で押出し成形してコアを形成し、Ｄ−マンニトール２０％（質量／質量）と、以下の特徴：
クロロホルム中（ｃ＝０．１ｇ／ｄｌ）で２５℃で測定されたインヘレント粘度０．５６ｄｌ／ｇ；
ラクチド／グリコリドのモル比：５６／４４；
Ｔｇ：３９．６℃；
を有するＰＬＧＡ８０％（質量／質量）と、の混合物を使用して、同時押出し成形することによって、コーティングを同時に形成した。
【０１０７】
プロセスの間、同時押出し成形条件を調整して、コーティング厚１５０μｍを得た。次いで、得られた押出物（直径１．６ｍｍ）を長さ１８ｍｍに切断し、活性成分を１７ｍｇ含有する円筒形被覆物４５ｍｇを得た。最後に、インプラントを２５ＫＧｙでのγ線照射によって滅菌する。
【０１０８】
図１１は、実施例１２および１０によって得られたインプラント（コーティング厚１５０μｍ）と比較した、前述の円筒形インプラントからの活性成分のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。
【０１０９】
実施例１４−酢酸メドロキシプロゲステロンを含有する皮下インプラントの製造
薬局方基準の酢酸メドロキシプロゲステロン（全重量に対して５５％（質量／質量））と、以下の特徴：
ＤＬラクチド／グリコリドのモル比７４／２６；
クロロホルム中（ｃ＝０．１ｇ／ｄｌ）で２５℃で測定されたインヘレント粘度１．０５ｄｌ／ｇ；
Ｔｇ：４９．１℃；
を有するポリ乳酸グリコール酸（全重量に対して４５％（質量／質量））と、を完全に乾式混合した。このようにして得られた混合物を１２０℃で押出し成形した。次いで、直径１．８ｍｍの得られた押出物を長さ１８ｍｍに切断し、それぞれが重量６０ｍｇであり、活性成分３０ｍｇを含有する皮下インプラントを得た。
【０１１０】
実施例１５−同時押出し成形による、酢酸メドロキシプロゲステロンを含有する皮下インプラントの製造
薬局方基準の酢酸メドロキシプロゲステロン（コアの全重量に対して５５％（質量／質量））を、以下の特徴：
クロロホルム中（ｃ＝０．１ｇ／ｄｌ）で２５℃で測定されたインヘレント粘度１．０５ｄｌ／ｇ；
ラクチド／グリコリドのモル比：７４／２６；
Ｔｇ：４９．１℃；
を有するＰＬＧＡ（コアの全重量に対して４５％（質量／質量））と完全に混合した。
【０１１１】
次いで、粉末混合物を１０５℃で押出し成形してコアを形成し、以下の特徴：
クロロホルム中（ｃ＝０．１ｇ／ｄｌ）で２５℃で測定されたインヘレント粘度１．０５ｄｌ／ｇ；
ラクチド／グリコリドのモル比：７４／２６；
Ｔｇ：４９．１℃；
を有するＰＬＧＡを使用して、同時押出し成形することによって、コーティングを同時に形成した。
【０１１２】
プロセスの間、コーティング厚１５０μｍを得るために、同時押出し成形条件を調整した。次いで、得られた押出物（直径１．９ｍｍ）を長さ１８ｍｍに切断し、活性成分を２０ｍｇ含有する円筒形被覆物６０ｍｇを得た。最後に、インプラントを２５ＫＧｙでのγ線照射によって滅菌する。
【０１１３】
図１２Ａは、前述のインプラントのうちの１つを上記の光学顕微鏡で撮影した拡大（７５×）断面像を示す。
【０１１４】
図１２Ｂは、実施例１４で開示される非コートの皮下インプラントで得られた相当する放出プロファイルと比較した、前述の円筒形インプラントからの活性成分のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。
【０１１５】
実施例１６−同時押出し成形による、酢酸メドロキシプロゲステロンを含有する皮下インプラントの製造
薬局方基準の酢酸メドロキシプロゲステロン（コアの全重量に対して５５％（質量／質量））を、以下の特徴：
クロロホルム中（ｃ＝０．１ｇ／ｄｌ）で２５℃で測定されたインヘレント粘度０．５６ｄｌ／ｇ；
ラクチド／グリコリドのモル比：５６／４４；
Ｔｇ：３９．６℃；
を有するＰＬＧＡ（コアの全重量に対して４５％（質量／質量））と完全に混合した。
【０１１６】
次いで、粉末混合物を１０５℃で押出し成形してコアを形成し、以下の特徴：
クロロホルム中（ｃ＝０．１ｇ／ｄｌ）で２５℃で測定されたインヘレント粘度０．１９ｄｌ／ｇ；
ラクチド／グリコリドのモル比：５１／４９；
１ｍｇＫＯＨ／ｇに等しい鎖の親水性末端；
を有するＰＬＧＡを使用して、同時押出し成形することによって、コーティングを同時に形成した。
【０１１７】
プロセスの間、コーティング厚１５０μｍを得るために、同時押出し成形条件を調整した。次いで、得られた押出物（直径１．９ｍｍ）を長さ１８ｍｍに切断し、活性成分を２０ｍｇ含有する円筒形インプラント６０ｍｇを得た。最後に、インプラントを２５ＫＧｙでのγ線照射によって滅菌する。
【０１１８】
図１３は、実施例１５で開示されるインプラントで得られたプロファイルと比較した、前述の円筒形インプラントからの活性成分のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。
【図面の簡単な説明】
【０１１９】
【図１Ａ】実施例１のコート皮下インプラントのうちの１つを光学顕微鏡Ｚｅｉｓｓ（Ｓｔｅｍｉ  ２０００−Ｃモデル）で撮影した拡大（１５０×）断面像を示す。
【図１Ｂ】実施例１に記載のように製造された（かつ、非コートの同じ皮下インプラントの放出と比較した）本発明のコート皮下インプラントのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出の図を示す（ｙ軸は、放出された活性成分の総量（ｍｇ）を示し、ｘ軸は時間（日数）を示す）。
【図２Ａ】実施例２のコート皮下インプラントのうちの１つを上記の光学顕微鏡で撮影した拡大（３００×）断面写真を示す。
【図２Ｂ】実施例２に記載のように製造され、かつ非コートの同じ皮下インプラントの放出と比較した、本発明のコート皮下インプラントのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルの図を示す（ｙ軸およびｘ軸は前述の意味を有する）。
【図３Ａ】実施例３の本発明のコート皮下インプラントのうちの１つを上記の光学顕微鏡で撮影した拡大（１５０×）断面像を示す。
【図３Ｂ】実施例３に記載のように製造され、かつ非コートの同じ皮下インプラントの放出と比較した、本発明のコート皮下インプラントのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出の図を示す（ｙ軸およびｘ軸は前述の意味を有する）。
【図４Ａ】実施例４で製造されたコート皮下インプラント（コーティング厚１４０μｍ）のうちの１つを上記の光学顕微鏡で撮影した拡大（７５×）断面像を示す。
【図４Ｂ】実施例４のコート皮下インプラントからの活性成分のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す（ｙ軸およびｘ軸は前述の意味を有する）。
【図５Ａ】実施例５のコート皮下インプラント（コーティング厚１２０μｍ）のうちの１つを上記の光学顕微鏡で撮影した拡大（７５×）断面像を示す。
【図５Ｂ】実施例５のコート皮下インプラントからの活性成分のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す（ｙ軸およびｘ軸は前述の意味を有する）。
【図５Ｃ】実施例４のインプラントで得られた放出プロファイルと比較した、実施例５のコート皮下インプラントからの活性成分のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す（ｙ軸およびｘ軸は前述の意味を有する）。
【図６Ａ】実施例６の皮下コートインプラント（コーティング厚８０μｍ）のうちの１つを上記の光学顕微鏡で撮影した拡大（７５×）断面写真を示す。
【図６Ｂ】実施例６の円筒形コート皮下インプラントからの活性成分のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す（ｙ軸およびｘ軸は前述の意味を有する）。
【図６Ｃ】実施例４の皮下インプラントで得られた相当する放出プロファイルと比較した、実施例６の円筒形皮下インプラントからの活性成分のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す（ｙ軸およびｘ軸は前述の意味を有する）。
【図７Ａ】実施例７のコート皮下インプラント（コーティング厚２００μｍ）のうちの１つを上記の光学顕微鏡で撮影した拡大（７５×）断面像を示す。
【図７Ｂ】実施例７の円筒形コート皮下インプラントからの活性成分のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す（ｙ軸およびｘ軸は前述の意味を有する）。
【図７Ｃ】実施例４の皮下インプラントで得られた相当する放出プロファイルと比較した、実施例７のコート皮下インプラントからの活性成分のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す（ｙ軸およびｘ軸は前述の意味を有する）。
【図７Ｄ】実施例４および実施例７で開示されるコート皮下インプラント（コーティング厚１２０μｍ）の最初の１４日間のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。
【図８Ａ】実施例８のコート皮下インプラント（コーティング厚５０μｍ）のうちの１つを上記の光学顕微鏡で撮影した拡大（７５×）断面像を示す。
【図８Ｂ】実施例８の非コート皮下インプラントと比較した、コート皮下インプラントからの活性成分のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す（ｙ軸およびｘ軸は前述の意味を有する）。
【図９Ａ】実施例１０のコート皮下インプラント（コーティング厚１００μｍ）のうちの１つを上記の光学顕微鏡で撮影した拡大（７５×）断面写真を示す。
【図９Ｂ】実施例１０のコート皮下インプラントからの活性成分のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す（ｙ軸およびｘ軸は前述の意味を有する）。
【図１０Ａ】実施例１１のコート皮下インプラント（コーティング厚１５０μｍ）のうちの１つを上記の光学顕微鏡で撮影した拡大（７５×）断面像を示す。
【図１０Ｂ】実施例１１のコート皮下インプラントからの活性成分のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す（ｙ軸およびｘ軸は前述の意味を有する）。
【図１１】実施例１２および１０の皮下インプラント（コーティング厚１５０μｍ）で得られた放出プロファイルそれぞれと比較した、実施例１３のコート皮下インプラントからの活性成分のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す（ｙ軸およびｘ軸は前述の意味を有する）。
【図１２Ａ】実施例１５のコート皮下インプラントのうちの１つを上記の光学顕微鏡で撮影した拡大（７５×）断面写真を示す。
【図１２Ｂ】実施例１４の皮下インプラントで得られたプロファイルと比較した、皮下インプラントからの活性成分のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す（ｙ軸およびｘ軸は前述の意味を有する）。
【図１３】実施例１５の皮下インプラントで得られたプロファイルと比較した、実施例１６のコート皮下インプラントからの活性成分のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。
【図１４】本発明の皮下インプラントを製造するために使用される円筒形同時押出機の断面図を示す。
【図１Ａ】
2009513493.tif 000004
【図１Ｂ】
2009513493.tif 000005
【図２Ａ】
2009513493.tif 000006
【図２Ｂ】
2009513493.tif 000007
【図３Ａ】
2009513493.tif 000008
【図３Ｂ】
2009513493.tif 000009
【図４Ａ】
2009513493.tif 000010
【図４Ｂ】
2009513493.tif 000011
【図５Ａ】
2009513493.tif 000012
【図５Ｂ】
2009513493.tif 000013
【図５Ｃ】
2009513493.tif 000014
【図６Ａ】
2009513493.tif 000015
【図６Ｂ】
2009513493.tif 000016
【図６Ｃ】
2009513493.tif 000017
【図７Ａ】
2009513493.tif 000018
【図７Ｂ】
2009513493.tif 000019
【図７Ｃ】
2009513493.tif 000020
【図７Ｄ】
2009513493.tif 000021
【図８Ａ】
2009513493.tif 000022
【図８Ｂ】
2009513493.tif 000023
【図９Ａ】
2009513493.tif 000024
【図９Ｂ】
2009513493.tif 000025
【図１０Ａ】
2009513493.tif 000026
【図１０Ｂ】
2009513493.tif 000027
【図１１】
2009513493.tif 000028
【図１２Ａ】
2009513493.tif 000029
【図１２Ｂ】
2009513493.tif 000030
【図１３】
2009513493.tif 000031
【図１４】
2009513493.tif 000032
【国際調査報告】
2009513493.tif 000033
2009513493.tif 000034
2009513493.tif 000035