(57)【要約】  本発明は、グリシン輸送体１（以降、ＧＩｙＴ−１と云う。）阻害剤であり、従って、統合失調症、ＡＤＨＤ（注意欠陥過活動性障害）、ＭＣＩ（軽度の認知機能障害）などに関連する認知障害などのＧＩｙＴ１の阻害により治療可能な疾患の治療に有用である化合物を提供する。また、該化合物を含有する医薬組成物および該化合物を調製するための方法を提供する。2009542661.tif 000064
2009542661.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化３８】
2009542661.tif 000058
（式中、ｎは１から３の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選ばれ、ここで、前述の環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選ばれるＲａ、ＲｂまたはＲｃで場合により置換されており；または
Ｒ１およびＲ２は、同じ炭素原子に付着している場合、結合してシクロアルキルまたは単環飽和ヘテロシクリルを形成してスピロ環を与えることができ、ここで、該シクロアルキルまたは単環飽和ヘテロシクリルはアルキル、アルコキシ、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選ばれるＲｄ、ＲｅまたはＲｆで場合により置換されていることができ；または
Ｒ１およびＲ２は、ピペラジン環の２および５位または３および６位の炭素原子に付着している場合、結合して−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン鎖を形成することができ、ここで、該アルキレン鎖中の炭素原子の１つは、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｒは水素またはアルキルであり、ｎは０から２である。）により場合により置きかえられており、さらにここで、該アルキレン鎖中の１つまたは２つの水素原子は、１つまたは２つのアルキルで場合により置換されていることができ；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、アルキル、フルオロまたはフルオロアルキルであり；ならびに
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、前述の環のそれぞれはＲｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されており、ここで、Ｒｇは、アルキル、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ６（Ｒ６は、アリールまたはヘテロアリールである。）、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ならびにＲｈおよびＲｉは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選ばれ、ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉ中の芳香環または脂環式環は，アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルもしくはアシルアミノから独立して選ばれるＲｊＲｋまたはＲｌで場合により置換されている。）
または薬学的に許容できる該化合物の塩（ただし、
式（Ｉ）の化合物は、
２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）酢酸、
２−（４−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸、
２−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（Ｒ）−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）（３−ヒドロキシフェニル）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）酢酸または
２−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（Ｒ）−（４−シアノフェニル）（３−ヒドロキシフェニル）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）酢酸でない。）。
【請求項２】
ｎが１であり；
Ｒ１およびＲ２が水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選ばれ、ここで前述の環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選ばれるＲａ、ＲｂまたはＲｃで場合により置換されており；または
Ｒ１およびＲ２は、同じ炭素原子に付着している場合、結合してシクロアルキルまたは単環飽和ヘテロシクリルを形成してスピロ環を与えることができ、ここで、該シクロアルキルまたは単環飽和ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選ばれるＲｄ、ＲｅまたはＲｆで場合により置換されていることができ；または
Ｒ１およびＲ２は、炭素原子ピペラジン環の２および５位または３および６位の炭素原子に付着している場合、結合して−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン鎖を形成することができ、ここで、該アルキレン鎖中の炭素原子の１つは、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｒは水素またはアルキルであり、およびｎは０から２である。）により場合により置きかえられており、さらにここで、該アルキレン鎖中の１つまたは２つの水素原子は、１つまたは２つのアルキルで場合により置換されていることができ；ならびに
Ａｒ１およびＡｒ２が独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、前述の環のそれぞれは、Ｒｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されており、ここで、Ｒｇは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ならびにＲｈおよびＲｉは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選ばれ、ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉ中の芳香環または脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルもしくはアシルアミノから独立して選ばれるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで場合により置換されている、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選ばれ、ここで、前述の環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選ばれるＲａ、ＲｂまたはＲｃで場合により置換されている、請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が水素である、請求項２の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、水素以外であるという条件で、Ｒ１およびＲ２が水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシから独立して選ばれる、請求項２の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素であり、およびＲ２がアルキルである、請求項２の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が同じ炭素原子に付着し、ならびに結合して、アルキル、アルコキシ、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選ばれるＲｄ、ＲｅまたはＲｆで場合により置換されているシクロアルキルを形成する、請求項２の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が同じ炭素原子に付着し、ならびに結合して、アルキル、アルコキシ、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選ばれるＲｄ、ＲｅまたはＲｆで場合により置換されている単環飽和ヘテロシクリルを形成する、請求項２の化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２がピペラジン環の２および５位または３および６位の炭素原子に付着し、ならびに結合して、Ｃ１−Ｃ２−アルキレン鎖を形成し、ここで、該アルキレン鎖中の１つまたは２つの水素原子は、１つまたは２つのアルキルで場合により置換されていることができる、請求項２の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり、ならびにＡｒ１およびＡｒ２がＲｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されているフェニルである、請求項２の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３およびＲ５が水素であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が水素またはアルキルであり、ならびにＡｒ１およびＡｒ２がＲｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されているフェニルであり、但し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の少なくとも１つは水素以外である、請求項２の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｒ２がアルキルであり、ならびにＡｒ１およびＡｒ２がＲｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されているフェニルである、請求項２の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ａｒ１がＲｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されているフェニルであり、ならびにＡｒ２がシクロアルキルである、請求項２の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３およびＲ５が水素であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が水素またはアルキルであり、Ａｒ１がＲｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されているフェニルであり、ならびにＡｒ２がシクロアルキルであり、但し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の少なくとも１つは水素以外である、請求項２の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｒ２がアルキルであり、Ａｒ１がＲｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されているフェニルであり、ならびにＡｒ２がシクロアルキルである、請求項２の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ａｒ１がフェニルであり、ならびにＡｒ２がヘテロアリールであり、それぞれの環はＲｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されている、請求項２の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３およびＲ５が水素であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が水素またはアルキルであり、Ａｒ１がフェニルであり、ならびにＡｒ２がヘテロアリールであり、それぞれの環はＲｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されており、但し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の少なくとも１つは水素以外である、請求項２の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｒ２がアルキルであり、Ａｒ１がフェニルであり、ならびにＡｒ２がヘテロアリールであり、それぞれの環はＲｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されている、請求項２の化合物。
【請求項１９】
化合物が下記の構造：
【化３９】
2009542661.tif 000059
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはアルキルであり；ならびに
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立してフェニルであり、それぞれの環はＲｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されており、ここで、Ｒｇは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシ、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルである。）を有する、請求項２の化合物。
【請求項２０】
化合物が下記の構造：
【化４０】
2009542661.tif 000060
を有し、ＲｇおよびＲｈは、独立してフェニル環の３位に付着しているアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり、ならびに＊Ｃにおける立体化学は、（Ｒ）である、請求項２の化合物。
【請求項２１】
化合物が下記の構造：
【化４１】
2009542661.tif 000061
（式中、ＲｇおよびＲｈは、独立して水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシである。）を有する、請求項２の化合物。
【請求項２２】
式（Ｉ）の化合物が下記の構造：
【化４２】
2009542661.tif 000062
（式中Ｒ１は、水素またはメチルであり、ならびにＲｇは、シアノ、ヘテロアリールまたはフェニル（それぞれはアルキルで場合により置換されている。）であり、およびＲｈがアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシである。）の１つを有する、請求項２の化合物。
【請求項２３】
Ｒｇがフェニル環の３位に位置し、および＊Ｃにおける立体化学が（Ｒ）である、請求項２２の化合物。
【請求項２４】
（Ｒ）−２−（４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（４−（（３−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（４−（（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（４−（（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（４−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（４−（フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（４−（（２−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（４−（（３−ビフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−（（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（４−（（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−（（３−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（４−（（３−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（３−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（４−ベンズヒドリル−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−（３−インドフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−（３−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−（３−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（ビフェニル−３−イル−フェニル−メチル）−ピペラジン−１−イル）−酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｓ）−フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（ビフェニル−４−イル−フェニル−メチル）−ピペラジン−１−イル）−酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（４−シアノフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（３−クロロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
［（Ｒ）−４−（（Ｒ）−ビフェニル−３−イル−フェニル−メチル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（３−（メチルチオ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−（２−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（｛Ｒ）−４−（（Ｒ）−（２−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−フェニル（ｍ−トリル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−（３−イソプロピルフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（３−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−フェニル（３−（チオフェン−２−イル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−（３−（メチルチオ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｓ）−（３−（メチルチオ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−（４−（メチルチオ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｓ）−フェニル（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−フェニル（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
［（Ｒ）−４−（（Ｒ）−ビフェニル−４−イル−フェニル−メチル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−酢酸；
｛（Ｒ）−２−メチル−４−［（Ｒ）−（２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−フェニル−メチル］−ピペラジン−１−イル］−酢酸；
｛（Ｒ）−２−メチル−４−［（Ｒ）−（３’−メチル−ビフェニル−４−イル）−フェニル−メチル］−ピペラジン−１−イル］−酢酸；
｛（Ｒ）−２−メチル４−［（Ｒ）−（４’−メチル−ビフェニル−４−イル）−フェニル−メチル］−ピペラジン−１−イル］−酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−（２，４−ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−（２，４−ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（−Ｓ）−（３−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−フェニル（４−（２−フェニルエチニル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−フェニル（３−（２−ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−フェニル（３−（２−ピリジン−４−イルエチニル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−ベンズヒドリル−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｓ）−２−メチル−４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−ベンズヒドリル−３−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（４−ベンズヒドリル−３−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（２，５−トランス）−４−ベンズヒドリル−２,５−ジメチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（２，５−シス）−４−ベンズヒドリル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−３−メチル−４−（フェニル（４−ジフェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（４−（ビス（３−クロロフェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（４−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（４−（（４−フルオロフェニル）（３−（ジフェニル）メチル））−（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸
（Ｒ）−２−（４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（３−ブロモフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（４−（ビス（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（４−（ビス（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（チオフェン−２−イル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−チオフェン−２−イル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｓ）−チオフェン−２−イル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（シクロプロピル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸；
２−（４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−３−オキソピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸；
２−（４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−２−オキソピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−２−（４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；および
２−（４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）−酢酸
からなる群から選ばれる化合物または薬学的に許容できる該化合物の塩。
【請求項２５】
（Ｒ）−２−（４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（４−ベンズヒドリル−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−フェニル］（ｍ−トリル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；および
２−（（Ｒ）−４−（シクロプロピル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩
から選ばれる、化合物。
【請求項２６】
２−（（Ｒ）−４−（シクロプロピル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩から選ばれる、化合物。
【請求項２７】
請求項１から２６のいずれかの化合物または式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できる該化合物の塩の混合物；ならびに薬学的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
患者におけるＧｌｙＴ１受容体の阻害によって治療可能な疾患を治療する方法であり、下記の式（Ｉ）の化合物：
【化４３】
2009542661.tif 000063
（式中、
ｎは、１から３の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選ばれ、ここで、前述の環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選ばれるＲａ、ＲｂまたはＲｃで場合により置換されており；または
Ｒ１およびＲ２は、同じ炭素原子に付着している場合、結合してシクロアルキルまたは単環飽和ヘテロシクリルを形成してスピロ環を与えることができここで、該シクロアルキルまたは単環飽和ヘテロシクリルはアルキル、アルコキシ、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選ばれるＲｄ、ＲｅまたはＲｆで場合により置換されていることができ；または
Ｒ１およびＲ２は、ピペラジン環の２および５位または３および６位の炭素原子に付着している場合、結合して−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン鎖を形成することができここで、該アルキレン鎖中の炭素原子の１つは、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｒは水素またはアルキルであり、ｎは０から２である。）により場合により置きかえられており、さらにここで、該アルキレン鎖中の１つまたは２つの水素原子は、１つまたは２つのアルキルで場合により置換されていることができ；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、アルキル、フルオロまたはフルオロアルキルであり；ならびに
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、前述の環のそれぞれは、Ｒｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されており、ここで、Ｒｇは、アルキル、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ６（Ｒ６は、アリールまたはヘテロアリールである。）、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ならびにＲｈおよびＲｉは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選ばれ、ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉ中の芳香環または脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルもしくはアシルアミノから独立して選ばれるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで場合により置換されている。）もしくは薬学的に許容できる該化合物の塩または式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できる該化合物の塩の混合物、ならびに薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法。
【請求項２９】
患者におけるＧｌｙＴ１受容体の阻害によって治療可能な疾患を治療する方法であり、患者に請求項２から２６のいずれかの化合物または請求項２から２６のいずれかの化合物混合物および薬学的に許容できる該化合物の塩ならびに薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項３０】
疾患が統合失調症である、請求項２８または２９の方法。
【請求項３１】
疾患が統合失調症に関連する認知障害である、請求項３０の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、グリシン輸送体１（以降、ＧＩｙＴ−１と云う。）阻害剤であり、従って、統合失調症、ＡＤＨＤ（注意欠陥過活動性障害）、ＭＣＩ（軽度の認知機能障害）などに関連する認知障害などのＧＩｙＴ１の阻害により治療可能な疾患の治療に有用な化合物を提供する。また、このような化合物を含む医薬組成物およびこのような化合物の調製方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
グリシンは、哺乳動物のＣＮＳにおける主要な抑制性神経伝達物質であるが、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体の活性化にグルタミン酸の内因性必須共作動薬としても働く。グリシンのシナップス作用は、ニューロンおよびグリア膜に位置する高親和性輸送体の活性を介して終了する。グリシン輸送体１型（ＧＩｙＴ１）は、興奮性シナップスのレベルにおいてグリシンの再取り込みプロセスに関与している。ＧＩｙＴ１の遮断は、興奮性シナップスにおけるグリシン濃度を増加し、従ってＮＭＤＡの神経伝達を増強する。統合失調症は、前頭前皮質および海馬などの脳の領域におけるＮＭＤＡの機能低下に関連しているので、ＧＩｙＴ１の阻害剤は、正常なＮＭＤＡの伝達を回復させ、それにより統合失調症状を低減する可能性がある。統合失調症に加えて、ＧＩｙＴ１阻害剤は、広範な認知欠損（ＭＣＩを含む。）およびアルツハイマー病などのＮＭＤＡ伝達障害で特徴付けられる、他の状態に使用され得る。
【０００３】
統合失調症の既存の治療法は、疾患の陽性症状の治療においてのみ有効である。感情の無抑揚（ｆｌａｔｔｅｎｅｄ  ａｆｆｅｃｔ）を含む陰性症状、社会的離脱症状および認知欠損は、中脳辺縁系ドパミン経路を主に標的にする現在の薬物によって改善しない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、統合失調症に関連する陰性症状および認知欠損を特に改善する統合失調症の新しい治療が求められている。本発明は、このニーズおよび関連するニーズを満たす。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
１つの態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物：
【０００６】
【化１】
2009542661.tif 000003
（式中、
ｎは１から３の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル（ここで、前述の環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選ばれるＲａ、ＲｂまたはＲｃで場合により置換されている。）から選ばれ；またはＲ１およびＲ２は、同じ炭素原子に付着している場合、結合してオキソ基を形成し得；または
Ｒ１およびＲ２は、同じ炭素原子に付着している場合、結合してシクロアルキルまたは単環飽和ヘテロシクリル（ここで、このシクロアルキルまたは単環飽和ヘテロシクリルはアルキル、アルコキシ、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選ばれるＲｄ、ＲｅまたはＲｆで場合により置換され得る。）を形成してスピロ環を与え得；または
Ｒ１およびＲ２は、ピペラジン環の２および５位または３および６位の炭素原子に付着している場合、結合して−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン鎖（ここで、このアルキレン鎖中の炭素原子の１つは、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、ｎは０−２である。）により場合により置きかえられており、さらにここで、水素原子アルキレン鎖中の１つまたは２つの水素原子は、１つまたは２つのアルキルで場合により置換され得る。）を形成し得；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、アルキル、フルオロまたはフルオロアルキルであり；ならびに
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである（ここで、前述の環のそれぞれはＲｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されている（ここで、Ｒｇは、アルキル、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ６（ここでＲ６は、アリールまたはヘテロアリールである。）、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ならびにＲｈおよびＲｉは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選ばれる（ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉ中の芳香環または脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルもしくはアシルアミノから独立して選ばれるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで場合により置換されている。）。）。）。）またはその薬学的に許容できる塩（ただし、式（Ｉ）の化合物は、
２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）酢酸、
２−（４−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸、
２−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（Ｒ）−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）（３−ヒドロキシフェニル）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）酢酸または
２−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（Ｒ）−（４−シアノフェニル）（３−ヒドロキシフェニル）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）酢酸でない。）に関する。
【０００７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す構造を有する：
【０００８】
【化２】
2009542661.tif 000004
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル（ここで、前述の環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選ばれるＲａ、ＲｂまたはＲｃで場合により置換されている。）から独立して選ばれ；または
Ｒ１およびＲ２が同じ炭素原子に付着している場合、Ｒ１およびＲ２は、結合してシクロアルキルまたは単環飽和ヘテロシクリル（ここで、このシクロアルキルまたは単環飽和ヘテロシクリルはアルキル、アルコキシ、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選ばれるＲｄ、ＲｅまたはＲｆで場合により置換され得る。）を形成してスピロ環を与え得；または
Ｒ１およびＲ２が炭素原子ピペラジン環の２および５または３および６位の炭素原子に付着している場合、Ｒ１およびＲ２は、結合して−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン鎖（ここで、このアルキレン鎖中の炭素原子の１つは、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｒは水素またはアルキルであり、ｎは０−２である。）により場合により置きかえられており、さらにここで、このアルキレン鎖中の１つまたは２つの水素原子は、１つまたは２つのアルキルで場合により置換され得る。）を形成し得；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、アルキル、フルオロまたはフルオロアルキルであり；ならびに
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである（ここで、前述の環のそれぞれは、Ｒｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されている（ここで、Ｒｇは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ならびにＲｈおよびＲｉは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選ばれる（ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉ中の芳香環または脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルもしくはアシルアミノから独立して選ばれるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで場合により置換されている。）。）。）。）またはその薬学的に許容できる塩（ただし、式（Ｉ）の化合物は、
２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）酢酸、
２−（４−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸、
２−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（Ｒ）−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）（３−ヒドロキシフェニル）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）酢酸または
２−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（Ｒ）−（４−シアノフェニル）（３−ヒドロキシフェニル）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）酢酸でない。）。
【０００９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル（前述の環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選ばれるＲａ、ＲｂまたはＲｃで場合により置換されている。）から独立して選ばれ；または
Ｒ１およびＲ２が同じ炭素原子に付着している場合、Ｒ１およびＲ２は、結合してシクロアルキルまたは単環飽和ヘテロシクリル（ここで、このシクロアルキルまたは単環飽和ヘテロシクリルはアルキル、アルコキシ、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選ばれるＲｄ、ＲｅまたはＲｆで場合により置換され得る。）を形成してスピロ環を与え得；または
Ｒ１およびＲ２がピペラジン環の２および５位または３および６位の炭素原子に付着している場合、Ｒ１およびＲ２は、結合して−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン鎖（ここで、このアルキレン鎖中の炭素原子の１つは、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、ｎは０−２である。）により場合により置きかえられており、さらにここで、このアルキレン鎖中の１つまたは２つの水素原子は、１つまたは２つのアルキルで場合により置換され得る。）を形成し得；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、アルキル、フルオロまたはフルオロアルキルであり；ならびに
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである（ここで、前述の環のそれぞれはＲｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されている（ここで、Ｒｇは、アルキル、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ６（ここで、Ｒ６は、アリールまたはヘテロアリールである。）ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ならびにＲｈおよびＲｉは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選ばれる（ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉ中の芳香環または脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルもしくはアシルアミノから独立して選ばれるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで場合により置換されている。
【００１０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル（前述の環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選ばれるＲａ、ＲｂまたはＲｃで場合により置換されている。）から独立して選ばれ；または
Ｒ１およびＲ２が同じ炭素原子に付着している場合、Ｒ１およびＲ２は、結合してシクロアルキルまたは単環飽和ヘテロシクリル（ここで、このシクロアルキルまたは単環飽和ヘテロシクリルはアルキル、アルコキシ、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選ばれるＲｄ、ＲｅまたはＲｆで場合により置換され得る。）を形成してスピロ環を与え得；または
Ｒ１およびＲ２がピペラジン環の２および５位または３および６位の炭素原子に付着している場合、Ｒ１およびＲ２は、結合して−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン鎖（ここで、このアルキレン鎖中の炭素原子の１つは、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、ｎは０−２である。）により場合により置きかえられており、さらにここで、水素原子アルキレン鎖中の１つまたは２つの水素原子は、１つまたは２つのアルキルで場合により置換され得る）を形成し得；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、アルキル、フルオロまたはフルオロアルキルであり；ならびに
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである（ここで、前述の環のそれぞれはＲｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されている（ここで、Ｒｇは、アルキル、−Ｃ＝Ｃ−Ｒ６（ここで、Ｒ６は、アリールまたはヘテロアリールである。）、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ならびにＲｈおよびＲｉは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選ばれる（ここでＲｇ、ＲｈおよびＲｉ中の芳香環または脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルもしくはアシルアミノから独立して選ばれるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで場合により置換されている（ただし、（ｉ）Ｒ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ａｒ１が３−ヒドロキシフェニルである場合、Ａｒ２は、４−シアノフェニルまたは４−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニルでなく、および（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ａｒ１がフェニルである場合、Ａｒ２は、フェニルまたは４−クロロフェニルでない。）。
【００１１】
第二の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容できるその塩または式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できるその塩の混合物；および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物に関する。１つの実施形態において、ｎは１である。
【００１２】
第三の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００１３】
【化３】
2009542661.tif 000005
または薬学的に許容できるその塩または式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できるその塩の混合物；および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む患者におけるＧｌｙＴ１受容体の阻害によって治療可能な疾患の治療法に関する。
【００１４】
ここで
ｎは、１から３の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル（ここで、前述の環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選ばれるＲａ、ＲｂまたはＲｃで場合により置換されている。）から選ばれ；またはＲ１およびＲ２が同じ炭素原子に付着している場合、Ｒ１およびＲ２は、一緒に結合してオキソ基を形成し得；または
Ｒ１およびＲ２が同じ炭素原子に付着している場合、Ｒ１およびＲ２は、結合してシクロアルキルまたは単環飽和ヘテロシクリル（ここで、このシクロアルキルまたは単環飽和ヘテロシクリルはアルキル、アルコキシ、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選ばれるＲｄ、ＲｅまたはＲｆで場合により置換され得る。）を形成してスピロ環を与え得；または
Ｒ１およびＲ２がピペラジン環の２および５位または３および６位の炭素原子に付着している場合、Ｒ１およびＲ２は、結合して−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン鎖（ここで、このアルキレン鎖中の炭素原子の１つは、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、ｎは０−２である。）により場合により置きかえられており、さらにここで、このアルキレン鎖中の１つまたは２つの水素原子は、１つまたは２つのアルキルで場合により置換され得る。）を形成し得；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、アルキル、フルオロまたはフルオロアルキルであり；ならびに
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである（ここで、前述の環のそれぞれは、Ｒｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されている（ここで、Ｒｇは、アルキル、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ６（Ｒ６は、アリールまたはヘテロアリールである。）、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ならびにＲｈおよびＲｉは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選ばれる（ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉ中の芳香環または脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルもしくはアシルアミノから独立して選ばれるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで場合により置換されている。）。）。）。
【００１５】
いくつかの実施形態において、上記の方法中、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１およびＲ２が水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル（ここで、前述の環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選ばれるＲａ、ＲｂまたはＲｃで場合により置換されている。）から選ばれ；または
Ｒ１およびＲ２が同じ炭素原子に付着している場合、Ｒ１およびＲ２は、結合してシクロアルキルまたは単環飽和ヘテロシクリル（ここで、このシクロアルキルまたは単環飽和ヘテロシクリルはアルキル、アルコキシ、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選ばれるＲｄ、ＲｅまたはＲｆで場合により置換され得る。）を形成してスピロ環を与え得；または
Ｒ１およびＲ２がピペラジン環の２および５位または３および６位の炭素原子に付着している場合、Ｒ１およびＲ２は、結合して−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン鎖（ここで、このアルキレン鎖中の炭素原子の１つは、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、ｎは０−２である。）により場合により置きかえられており、さらにここで、このアルキレン鎖中の１つまたは２つの水素原子は、１つまたは２つのアルキルで場合により置換され得る。）を形成し得；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が独立して水素、アルキル、フルオロまたはフルオロアルキルであり；ならびに
Ａｒ１およびＡｒ２が独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである（ここで、前述の環のそれぞれは、Ｒｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されている（ここで、Ｒｇは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ならびにＲｈおよびＲｉは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選ばれる（ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉ中の芳香環または脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルもしくはアシルアミノから独立して選ばれるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで場合により置換されている。）。）。）化合物である。
【００１６】
いくつかの実施形態において、上記の方法中、式（Ｉ）の化合物は、ｎが１である化合物である。１つの実施形態において、該疾患は、ＡＤＨＤ（注意欠陥過活動性障害）、ＭＣＩ（軽度の認知機能障害）またはアルツハイマー病に関連した認知障害である。
【００１７】
第４の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００１８】
【化４】
2009542661.tif 000006
（式中、
ｎは１から３の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル（前述の環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選ばれるＲａ、ＲｂまたはＲｃで場合により置換されている。）から選ばれ；または
Ｒ１およびＲ２が同じ炭素原子に付着している場合、Ｒ１およびＲ２は、結合してシクロアルキルまたは単環飽和ヘテロシクリル（ここで、このシクロアルキルまたは単環飽和ヘテロシクリルはアルキル、アルコキシ、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選ばれるＲｄ、ＲｅまたはＲｆで場合により置換され得る。）を形成してスピロ環を与え得；または
Ｒ１およびＲ２がピペラジン環の２および５位または３および６位の炭素原子に付着している場合、Ｒ１およびＲ２は、結合して−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン鎖（ここで、このアルキレン鎖中の炭素原子の１つは、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、ｎは０−２である。）により場合により置きかえられており、さらにここで、このアルキレン鎖中の１つまたは２つの水素原子は、１つまたは２つのアルキルで場合により置換され得る。）を形成し得；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、アルキル、フルオロまたはフルオロアルキルであり；ならびに
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである（ここで、前述の環のそれぞれはＲｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されている（ここで、Ｒｇは、アルキル、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ６（ここで、Ｒ６は、アリールまたはヘテロアリールである。）、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ならびにＲｈおよびＲｉは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選ばれる（ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉ中の芳香環または脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルもしくはアシルアミノから独立して選ばれるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで場合に
より置換されている。）。）。）。）を作る方法に関し、該方法は、
（ａ）下式の化合物：
【００１９】
【化５】
2009542661.tif 000007
（式中、Ｒは、アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒ１およびＡｒ２基は上記定義の通りである。）
中のエステル基を酸性または塩基性の加水分解反応条件下で加水分解すること；
（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒ１およびＡｒ２基のいずれかを場合により修飾して式（Ｉ）の化合物を提供すること；
（ｃ）上記の段階（ａ）および／または（ｂ）から得られた式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を場合により形成すること；
（ｄ）上記の段階（ａ）、（ｂ）および／または（ｃ）から得られた式（Ｉ）の化合物の立体異性体を場合により分離することを含む（ただし、（ｉ）Ｒ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり、およびＡｒ１が３−ヒドロキシフェニルである場合、Ａｒ２は、４−シアノフェニルまたは４−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニルでなく、（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ａｒ１がフェニルである場合、Ａｒ２は、フェニルまたは４−クロロフェニルでない。）。
【００２０】
上記プロセスにおけるいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は：
Ｒ１およびＲ２が独立して水素またはアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり；ならびに
Ａｒ１およびＡｒ２が独立してフェニルであり、それぞれの環が、ＲｇまたはＲｈ（ここで、ＲｇおよびＲｈは、独立してアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシ、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルである。）で場合により置換されている化合物である。
【００２１】
上記プロセスにおけるいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は：
Ｒ１およびＲ２が独立して水素またはアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり；ならびに
Ａｒ１およびＡｒ２が独立してフェニルであり、それぞれの環がＲｇまたはＲｈ（ＲｇおよびＲｈは独立してアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシ、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルであり、Ｒ３、Ａｒ１およびＡｒ２を有する炭素における立体化学は（Ｒ）である。）で場合により置換されている化合物である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
（定義：）
特に指定のない限り、本明細書および請求項に用いられる以下の用語は本出願の目的のために定義され、以下の意味を有する：
「アルキル」は、１から６の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素基または３から６の炭素原子の分枝飽和一価炭化水素基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル（すべての異性体の形態を含む。）、ペンチル（すべての異性体の形態を含む。）などである。
【００２３】
「脂環式」は、非芳香環を意味し、例えば、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環である。
【００２４】
「アルキレン」は、特に指定のない限り、１から６の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素基または３から６の炭素原子の分枝飽和二価炭化水素基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどである。
【００２５】
「アルキルチオ」は、−ＳＲ基（ここで、Ｒは上記の定義のアルキルである。）を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオなどである。
【００２６】
「アルキルスルホニル」は−ＳＯ２Ｒ基（ここで、Ｒは上記の定義のアルキルである。）を意味し、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどである。
【００２７】
「アミノ」は、−ＮＨ２−を意味する。
【００２８】
「アルキルアミノ」は−ＮＨＲ基（ここで、Ｒは上記の定義のアルキルである。）を意味し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたは２−プロピルアミノなどである。
【００２９】
「アルコキシ」は、−ＯＲ基（ここで、Ｒは上記の定義のアルキルである。）を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたは２−プロポキシ、ｎ−、ｉｓｏ−またはｔｅｒｔ−ブトキシなどである。
【００３０】
「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基（ここで、Ｒは上記の定義のアルキルである。）を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどである。
【００３１】
「アルコキシアルキル」は、上記定義の少なくとも１つのアルコキシ基、好適には１つまたは２つのアルコキシ基で置換された、１から６の炭素原子の直鎖一価炭化水素基または３から６の炭素原子の分枝一価炭化水素基を意味し、例えば、２−メトキシエチル、１−、２−または３−メトキシプロピル、２−エトキシエチルなどである。
【００３２】
「アルコキシアルキルオキシ」または「アルコキシアルコキシ」は、−ＯＲ基（ここで、Ｒは上記定義のアルコキシアルキルである。）を意味し、例えば、メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシなどである。
【００３３】
「アミノアルキル」は、少なくとも１つ、好適には１つまたは２つの−ＮＲＲ１（ここで、Ｒは、水素、アルキルまたは−ＣＯＲａ（ここで、Ｒａは、アルキルである（それぞれは、上記に定義されている。）であり、Ｒ１は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラ
ルキルまたはハロアルキル（それぞれは、本明細書に定義されている。）から選択される。）で置換されている、１から６の炭素原子の直鎖一価炭化水素基または３から６の炭素原子の分枝一価炭化水素基を意味し、例えば、アミノメチル、メチルアミノエチル、２−エチルアミノ−２−メチルエチル、１，３−ジアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、アセチルアミノプロピルなどである。
【００３４】
「アミノアルコキシ」は、−ＯＲ基（ここで、Ｒは、上記定義のアミノアルキルである。）を意味し、例えば、２−アミノエトキシ、２−ジメチルアミノプロポキシなどである。
【００３５】
「アミノカルボニル」は、−ＣＯＮＲＲ’基（ここで、Ｒは独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキル（それぞれ本明細書に定義されている。）であり、Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキル（それぞれ本明細書に定義されている。）を意味し、例えば、−ＣＯＮＨ２、メチルアミノカルボニル、２−ジメチルアミノカルボニルなどである。
【００３６】
「アミノスルホニル」は、−ＳＯ２ＮＲＲ’基（ここで、Ｒは、独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキル（それぞれ本明細書に定義されている。）であり、Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキル（それぞれ本明細書に定義されている。）を意味し、例えば、−ＳＯ２ＮＨ２、メチルアミノスルホニル、２−ジメチルアミノスルホニルなどである。
【００３７】
「アシル」は、−ＣＯＲ基（ここで、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル（それぞれ本明細書に定義されている。）を意味し、例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ピリジニルカルボニルなどである。Ｒがアルキルの場合、該基は、また本明細書でアルキルカルボニルと云われる。
【００３８】
「アシルアミノ」は、−ＮＨＣＯＲ基（ここで、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル（それぞれ本明細書に定義されている。）を意味し、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノなどである。
【００３９】
「アリール」は６から１０環原子の一価の単環または二環の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニルまたはナフチルである。
【００４０】
「アラルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（ここで、Ｒは、上記定義のアリールである。）を意味する。
【００４１】
「シクロアルキル」は、３から１０の炭素原子の環状飽和一価炭化水素基（ここで、１つまたは２つの炭素原子は、オキソ基で置換され得る。）を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどである。
【００４２】
「シクロアルキルアルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（ここで、Ｒは、上記定義のシクロアルキルである。）を意味し、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチルまたはシクロヘキシルメチルなどである。
【００４３】
「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨを意味する。
【００４４】
「中央のピペラジンイル環」は、式（Ｉ）の環を意味し、下記に示すように番号が付けられる。
【００４５】
【化６】
2009542661.tif 000008
【００４６】
「二置換アミノ」は、−ＮＲＲ’基（ここで、ＲおよびＲ’は、独立してアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、スルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキル（それぞれ本明細書に定義されている。）を意味し、例えば、ジメチルアミノ、フェニルメチルアミノなどである。
【００４７】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味し、好適にはフルオロまたはクロロである。
【００４８】
「ハロアルキル」は、上記定義のアルキル基を意味し、これは、１つ以上のハロゲン原子、好適には１から５のハロゲン原子、好適にはフッ素または塩素で置換され、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）３などの異なるハロゲンで置換されたものを含む。アルキルが、フルオロだけで置換されている場合、本出願においてフルオロアルキルと云う。
【００４９】
「ハロアルコキシ」は、−ＯＲ基（ここで、Ｒは上記定義のハロアルキルである。）を意味し、例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２などである。Ｒがハロアルキル（ここで、アルキルがフルオロだけで置換されている。）である場合、本出願においてフルオロアルコキシと云う。
【００５０】
「ヒドロキシアルキル」は、１つまたは２つのヒドロキシ基で置換されている（ただし、２つのヒドロキシ基が存在する場合、それらは同じ炭素原子上にない。）、１から６の炭素原子の直鎖一価炭化水素基または３から６の炭素原子の分枝一価炭化水素基を意味する。代表例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好適には２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルを含むが、これらに限定されない。
【００５１】
「ヒドロキシアルコキシ」または「ヒドロキシアルキルオキシ」は、−ＯＲ基（ここで、Ｒは、上記定義のヒドロキシアルキルである。）を意味する。
【００５２】
「ヘテロシクリル」は、５から８環原子の飽和または飽和一価単環基（ここで、１つまたは２つの環原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０から２の整数である。）から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである。）を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書に定義されている１つのアリールまたはヘテロアリール環に場合により縮合している（ただし、該アリールおよびヘテロアリール環は単環である）。単環アリールまたはヘテロアリール環に縮合しているヘテロシクリル環はまた、本出願において「二環ヘテロシクリル」環と云う。加えて、ヘテロシクリル環の１つまたは２つの炭素原子は、−ＣＯ基で場合により置き換えられ得る。より具体的には、用語ヘテロシクリルは、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノなどを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環が、不飽和である場合、それは、１つまたは２つの環二重結合を含み得る（ただし、環は芳香族でない。）。該ヘテロシクリル基が、少なくとも１つの窒素原子を含む場合、それはまた、本明細書においてヘテロシクロアミノと云い、ヘテロシクリル基のサブセットである。該ヘテロシクリル基が飽和環であり、上述のアリールまたはヘテロアリール環に縮合していない場合、それはまた、本明細書において飽和単環ヘテロシクリルと云う。
【００５３】
「ヘテロシクリルアルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（ここで、Ｒは、上記定義のヘテロシクリル環である。）を意味し、例えば、テトラヒドロフラニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルエチルなどである。
【００５４】
「ヘテロアリール」は、５から１０環原子の一価単環または二環芳香族基（ここで、１つ以上、好適には１つ、２つまたは３つの環原子は、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。）を意味する。代表的な例は、ピロリル、チエニイ、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、テトラゾリルなどを含むが、これらに限定されない。
【００５５】
「ヘテロアラルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（ここで、Ｒは、上記定義のヘテロアリールである。）を意味する。
【００５６】
「一置換アミノ」は、−ＮＨＲ基（ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、スルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキル（それぞれは本明細書中に定義されている。）を意味し、例えば、メチルアミノ、２−フェニルアミノ、ヒドロキシエチルアミノなどである。
【００５７】
「スピロ」化合物は、ただ１つの原子を介して結合している環を有する二環化合物であり、該結合原子はまた、スピロ原子と呼ばれ、もっとも一般的には四級炭素である（「スピロ炭素」）。代表例は、以下を含むが、これらに限定されない。
【００５８】
【化７】
2009542661.tif 000009
【００５９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも含む。用語プロドラッグは、該プロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合、式（Ｉ）の活性成分を放出する能力がある共有結合担体を表わすことが意図されている。活性成分の放出は、インビボで起きる。プロドラッグは、当業者に知られている技術により調製され得る。これらの技術は、一般に所与の化合物中の適切な官能基を修飾する。しかし、これらの修飾された官能基は、インビボで、または日常の操作により、元の官能基を再生する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルまたは類似の基が修飾されている化合物を含む。プロドラッグの例は、エステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体）、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシまたはアミノ官能基のカルバミン酸エステル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミド（例えば、トリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノなど。）などを含むが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグはまた、本発明の範囲内である。
【００６０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の保護された誘導体を含む。例えば、式（Ｉ）の化合物が、ヒドロキシ、カルボキシ、チオールまたは窒素原子（複数）を含むいずれかの基などの基を含む場合、これらの基は、適した保護基で保護され得る。適した保護基の包括的なリストは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，「有機合成における保護基」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）に見られ得、参照によりその全体を本明細書に組み入れる。式（Ｉ）の化合物の保護された誘導体は、本分野で周知の方法により調製され得る。
【００６１】
化合物の「薬学的に許容できる塩」は、薬学的に許容でき、親化合物の望ましい薬理学活性を有する塩を意味する。このような塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸などの無機酸と形成される酸付加塩；またはギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトニック酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成される塩；または親化合物中に存在する酸部分のいずれかが、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムイオンで置き換えられた場合に形成される塩；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基との配位体を含む。薬学的に許容できる塩は、無毒性であることが理解される。適した薬学的に許容できる塩に関する追加の情報はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ，１９８５に見出し得、これを参考により本明細書に組み入れる。
【００６２】
本発明の化合物は、不斉中心を有し得る。不斉的に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離され得る。物質の分割などにより光学活性体を調製する方法は本分野で周知である。具体的な立体化学または異性体が具体的に指示されていないならば、すべてのキラル異性体、ジアステレオマー異性体、ラセミ体は、本発明の範囲内である。
【００６３】
式（Ｉ）の特定の化合物は、互変異性体および／または幾何異性体として存在し得る。すべての可能な互変異性体およびシスおよびトランス異性体は、それぞれの形およびその混合物として、本発明の範囲内である。加えて、本明細書中で用いられる用語アルキルは、二、三の例が示されているだけであるが、該アルキル基のすべての可能な異性体を含む。更に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルなどの環状基が置換されている場合、それらは、二、三の例が示されているだけであるが、それらは、すべての位置異性体を含む。更に、式（Ｉ）の化合物のすべての多形および水和物は本発明の範囲内である。
【００６４】
「オキソ」または「カルボニル」は、＝（Ｏ）基を意味する。
【００６５】
「場合による」または「場合により」は、次に記載される事象または状況が生じ得るが生じる必要がないこと、およびその記載がその事象または状況が生じる場合および生じない場合を含むことを意味する。例えば、「アルキル基で場合により置換されているヘテロシクリル基」は、アルキルが存在し得るが存在する必要はないこと、および該記載が、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換されている状態およびヘテロシクリル基がアルキルで置換されていない状態を含むことを意味する。
【００６６】
「薬学的に許容できる担体または賦形剤」は、一般的に安全な、無毒性の、生物学的にもその他でも好ましくない点がない医薬組成物を調製するのに有用な担体または賦形剤を意味し、ヒトの医薬使用はもとより動物の使用に許容できる担体または賦形剤を含む。本明細書および請求項に用いられる「薬学的に許容できる担体／賦形剤」は、１つおよび１つ以上のこのような賦形剤の両方を含む。
【００６７】
「スルホニル」は、ＳＯ２Ｒ基（ここで、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル（それぞれは、本明細書に定義されている。）を意味し、例えば、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、ピリジニルスルホニルなどである。
【００６８】
本出願の請求項および明細書中の基Ｒ１およびＲ２の定義における句「．．．ここで、
前述の環は、．．．から独立して選ばれるＲａ、ＲｂまたはＲｃで場合により置換されている」
および式（Ｉ）の化合物および（ＩＡ）−（ＩＦ）に関して請求項および明細書中で他
の基［例えば、Ａｒ１およびＡｒ２基］に対して用いられる類似の句は、特に指定のない限り、
環がモノ−、ジ−またはトリ−置換され得ることを意味する。
【００６９】
疾患を「治療すること」または疾患の「治療」は：
（１）疾患を予防すること、即ち、該疾患に曝されるかまたは罹りやすくされる可能性があるが、まだ該疾患を経験していないかまたは症状を示していない哺乳動物において該疾患の臨床症状を発症させないこと；
（２）疾患を抑制すること、即ち、該疾患の発症を止めるかまたは低減すること；または
（３）疾患を軽減すること、即ち、該疾患またはその臨床症状を退行させることを含む。
【００７０】
「治療有効量」は、疾患を治療するために哺乳動物に投与された場合に、その疾患にこのような治療が作用する式（Ｉ）の化合物の十分な量を意味する。「治療有効量」は、化合物、治療される哺乳動物の疾患およびその重症度および年齢、体重などによって変化し得る。
【００７１】
本発明の代表的な化合物を以下の表１−８に示す：
表１は、式（Ｉ）の代表的な化合物を示し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素であり、Ａｒ１およびＡｒ２（Ａｒ２は以下に示すようにＲｇおよびＲｈで置換されている。）は、フェニルである。
【００７２】
【表１】
2009542661.tif 000010
2009542661.tif 000011
【００７３】
および以下として命名される：
（Ｒ）−２−（４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（４−（（３−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（４−（（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（４−（（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（４−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩；
２−（４−（フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩；
２−（４−（（２−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩；
２−（４−（（３−ビフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩；
（Ｓ）−２−（４−（（４−ブロモフェニル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩；
（Ｒ）−２−（４−（（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩；
（Ｓ）−２−（４−（（３−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩；および
（Ｒ）−２−（４−（（３−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩．
表２は、式（Ｉ）の代表的な化合物を示し、ここでＲ１は（Ｒ）−メチルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素であり、Ａｒ１およびＡｒ２（Ａｒ２は以下に示すようにＲｇおよびＲｈで置換されている。）は、フェニルである。
【００７４】
【表２】
2009542661.tif 000012
2009542661.tif 000013
2009542661.tif 000014
【００７５】
および以下として命名される：
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（３−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（４−ベンズヒドリル−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−（３−インドフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−（３−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−（３−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（ビフェニル−３−イル−フェニル−メチル）−ピペラジン−１−イル）−酢酸二塩酸塩；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｓ）−フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩；
２−（（Ｒ）−４−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（ビフェニル−４−イル−フェニル−メチル）−ピペラジン−１−イル）−酢酸二塩酸塩；
２−（（Ｒ）−４−（（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩；
２−（（Ｒ）−４−（（４−シアノフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（３−クロロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩；
［（Ｒ）−４−（（Ｒ）−ビフェニル−３−イル−フェニル−メチル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（３−（メチルチオ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−（２−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−（２−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−フェニル（ｍ−トリル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−（３−イソプロピルフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（３−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−フェニル（３−（チオフェン−２−イル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−（３−（メチルチオ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｓ）−（３−（メチルチオ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−（４−（メチルチオ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｓ）−フェニル（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−フェニル（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
［（Ｒ）−４−（（Ｒ）−ビフェニル−４−イル−フェニル−メチル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−酢酸；
｛（Ｒ）−２−メチル−４−［（Ｒ）−（２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−フェニル−メチル］−ピペラジン−１−イル］−酢酸；
｛（Ｒ）−２−メチル−４−［（Ｒ）−（３’−メチル−ビフェニル−４−イル）−フェニル−メチル］−ピペラジン−１−イル］−酢酸；
｛（Ｒ）−２−メチル−４−［（Ｒ）−（４’−メチル−ビフェニル−４−イル）−フェニル−メチル］−ピペラジン−１−イル］−酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−（２，４−ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−（２，４−ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−フェニル（４−（２−フェニルエチニル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−フェニル（３−（２−ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；および
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−フェニル（３−（２−ピリジン−４−イルエチニル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸．
表３は、式（Ｉ）の代表的な化合物を示し、ここでＲ１は、（Ｓ）−メチルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素であり、Ａｒ１およびＡｒ２（Ａｒ２は以下に示すようにＲｇおよびＲｈで置換されている。）は、フェニルである。
【００７６】
【表３】
2009542661.tif 000015
2009542661.tif 000016
【００７７】
および以下として命名される：
（Ｓ）−２−（４−ベンズヒドリル−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩；および
２−（（Ｓ）−２−メチル−４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩。
【００７８】
表４は、式（Ｉ）の代表的な化合物を示し、ここでＲ３、Ｒ４およびＲ５は水素であり、Ａｒ１およびＡｒ２（Ａｒ２は以下に示すようにＲｇおよびＲｈで置換されている。）は、フェニルであり、Ｒ１およびＲ２は、以下に示す通りである。
【００７９】
【表４】
2009542661.tif 000017
2009542661.tif 000018
【００８０】
および以下として命名される：
（Ｓ）−２−（４−ベンズヒドリル−３−メチルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩；
（Ｒ）−２−（４−ベンズヒドリル−３−メチルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩；
２−（（２，５−トランス）−４−ベンズヒドリル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩；
２−（（２，５−シス）−４−ベンズヒドリル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩；および
２−（（Ｒ）−３−メチル−４−（フェニル（４−ジフェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸．
表５は、式（Ｉ）の代表的な化合物を示し、ここでＲ１は以下に示され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素であり、Ａｒ１およびＡｒ２（以下に示すように、Ａｒ１は、Ｒｇで置換され、Ａｒ２はＲｈで置換されている。）は、フェニルである。
【００８１】
【表５】
2009542661.tif 000019
2009542661.tif 000020
【００８２】
および以下として命名される：
（Ｒ）−２−（４−（ビス（３−クロロフェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（４−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（４−（（４−フルオロフェニル）（３−（ジフェニル）メチル））−（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩；
（Ｒ）−２−（４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩；
２−（（Ｒ）−４−（（３−ブロモフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩；
（Ｒ）−２−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩；
（Ｒ）−２−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（４−（ビス（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；および
２−（４−（ビス（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸．
表６は、式（Ｉ）の代表的な化合物を示し、ここでＲ１は（Ｒ）−メチル、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素、Ａｒ１およびＡｒ２は、以下に示すとおりである。
【００８３】
【表６】
2009542661.tif 000021
2009542661.tif 000022
【００８４】
および以下として命名される：
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（チオフェン−２−イル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−チオフェン−２−イル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｓ｝−チオフェン−２−イル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；および
２−（（Ｒ）−４−（シクロプロピル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩。
【００８５】
表７は、式（Ｉ）の代表的な化合物を示し、ここでＲ５およびＲ３は、水素であり、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれの４−ＣｌフェニルでありおよびＲ１、Ｒ２およびＲ４は、下記のとおりである。
【００８６】
【表７】
2009542661.tif 000023
2009542661.tif 000024
【００８７】
および以下として命名される：
（Ｒ）−２−（４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸；
２−（４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−３−オキソピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸；
２−（４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−２−オキソピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩；
２−（４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩；
２−（４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸二塩酸塩；
（Ｒ）−２−（４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩；および
２−（４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩．
【００８８】
【化８】
2009542661.tif 000025
および２−（４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）−酢酸として命名される：
（実施形態）
（Ａ）１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）で表される構造を有する：
【００８９】
【化９】
2009542661.tif 000026
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル（ここで、前述の環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選ばれるＲａ、ＲｂまたはＲｃで場合により置換されている。）から独立して選ばれ；
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり（ここで、前述の環のそれぞれは、Ｒｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されている（ここで、Ｒｇは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ならびにＲｈおよびＲｉは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリから独立して選ばれる（ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉ中の芳香環または脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルもしくはアシルから独立して選ばれるＲｊ、ＲｋまたはＲ１で場合により置換されている。）。）。）；および
他の基は、発明の概要に定義した通りである。）
この群（Ａ）内で、化合物の１つの群は、Ｒ１およびＲ２が水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシから独立して選ばれる群である（ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、水素以外である。）。
【００９０】
この群（Ａ）内で、化合物のもう１つの群は、Ｒ１およびＲ２が水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシから独立して選ばれる群である。
【００９１】
この群（Ａ）内で、化合物のもう１つの群は、Ｒ１およびＲ２が水素、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから独立して選ばれる群である。
【００９２】
この群（Ａ）内で、化合物のもう１つの群は、Ｒ１およびＲ２が水素である群である。
【００９３】
この群（Ａ）内で、化合物のもう１つの群は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がアルキルである群である。
【００９４】
この群（Ａ）内で、化合物のもう１つの群は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルである群である。
【００９５】
この群（Ａ）内で、化合物のさらにもう１つの群は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであり、Ｒ２がカルボキシメチル基で置換されているピペラジン窒素原子に対してオルトである炭素原子に位置している群である。
【００９６】
この群（Ａ）内で、化合物のさらにもう１つの群は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであり、Ｒ２がカルボキシメチル基で置換されているピペラジン窒素原子に対してオルトである炭素原子に位置しており、Ｒ２基を有する炭素原子における立体化学が（Ｒ）である群である。
【００９７】
この群（Ａ）内、化合物のさらにもう１つの群は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ２がカルボキシメチル基で置換されているピペラジン窒素原子に対してオルトである炭素原子に位置しており、Ｒ２基を有する炭素原子における立体化学が（Ｒ）である群である。
【００９８】
この群（Ａ）内で、化合物のさらにもう１つの群は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであり、Ｒ２がカルボキシメチル基で置換されているピペラジン窒素原子に対してオルトである炭素原子に位置しており、Ｒ２基を有する炭素原子における立体化学が（Ｓ）である群である。
【００９９】
この群（Ａ）内で、化合物のもう１つの群は、Ｒ１およびＲ２がメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから独立して選ばれる群である。
【０１００】
この群（Ａ）内で、化合物のもう１つの群は、Ｒ１およびＲ２がメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから独立して選ばれる群である（ここで、Ｒ１は、カルボキシメチル基で置換されているピペラジン窒素原子に対してオルトである炭素原子に位置しており、Ｒ２は、Ｒ１基を有する炭素原子に対してパラである炭素に位置している。）。
【０１０１】
この群（Ａ）内で、化合物のもう１つの群は、Ｒ１およびＲ２がメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから独立して選ばれる群である（ここで、Ｒ１は、カルボキシメチル基で置換されているピペラジン窒素原子に対してオルトである炭素原子に位置しており、Ｒ２は、Ｒ１基を有する炭素原子に対してパラである炭素に位置し、Ｒ１およびＲ２基を有する炭素原子における立体化学は、（Ｒ，Ｓ）、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｒ）または（Ｓ，Ｓ）である。）。
【０１０２】
この群（Ａ）内で、化合物のさらにもう１つの群は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル（ここで、前述の環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選ばれるＲａ、ＲｂまたはＲｃで場合により置換されている。）である群である。
【０１０３】
（Ｂ）もう１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＢ）で表される構造を有する：
【０１０４】
【化１０】
2009542661.tif 000027
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、一緒にオキソ基を形成し；
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり（ここで、前述の環のそれぞれは、Ｒｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されている（ここで、Ｒｇは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ならびにＲｈおよびＲｉは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選ばれる（ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉ中の芳香環または脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルもしくはアシルから独立して選ばれるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで場合により置換されている。）。）。）；および他の基は、本発明の概要に定義されている通りである。）
この群（Ｂ）内で、化合物の１つの群は、オキソ基が、カルボキシメチル基で置換されているピペラジン窒素原子に対してオルトである炭素原子に位置している群である。
【０１０５】
（Ｃ）もう１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＣ）で表される構造を有する：
【０１０６】
【化１１】
2009542661.tif 000028
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、同じ炭素原子に付着し、ならびにＲ１およびＲ２は、結合してアルキル、アルコキシ、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選はれるＲｄ、ＲｅまたはＲｆで場合により置換されているシクロアルキルを形成し；
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり（ここで、前述の環のそれぞれは、Ｒｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されている（ここで、Ｒｇはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ならびにＲｈおよびＲｉは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選ばれる（ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉ中の芳香環または脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルもしくはアシルから独立して選ばれるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで場合により置換されている。）。）。）；
および他の基は、本発明の概要に定義されている通りである。）
この群（Ｃ）内で、化合物の１つの群は、Ｒ１およびＲ２が結合してアルキル、ヒドロキシまたはフルオロから独立して選ばれるＲｄまたはＲｅで場合により置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成する。
【０１０７】
（Ｄ）もう１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＤ）で表される構造を有する：
【０１０８】
【化１２】
2009542661.tif 000029
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、同じ炭素原子に付着し、ならびにＲ１およびＲ２は、結合してアルキル、アルコキシ、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選択されるＲｄ、ＲｅまたはＲｆで場合により置換されている単環飽和ヘテロシクリルを形成し；
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり（ここで、前述の環のそれぞれは、Ｒｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されている（ここでＲｇは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ならびにＲｈおよびＲｉは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選ばれる（ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉ中の芳香環または脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルもしくはアシルから独立して選ばれるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで場合により置換されている。）。）。）；および
他の基は、本発明の概要に定義されている通りである。）
この群内で（Ｄ）、化合物の１つの群は、Ｒ１およびＲ２が結合してテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルまたはピロリジニル（ここで、それぞれの環は、１つまたは２つのアルキル、ヒドロキシ、またはフルオロから選ばれるＲｄまたはＲｅで場合により置換されている。）を形成する群である。
【０１０９】
（Ｅ）もう１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＥ）で表される構造を有する：
【０１１０】
【化１３】
2009542661.tif 000030
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、ピペラジン環の２および５位または３および６位の炭素原子に付着しており、およびＲ１およびＲ２は、結合して−Ｃ１−Ｃ２−アルキレン鎖（ここで、このアルキレン鎖中の１つまたは２つの水素原子が、１つまたは２つのアルキルで場合により置換され得る。）を形成し；
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり（ここで、前述の環のそれぞれは、Ｒｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されている（ここで、Ｒｇはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ならびにＲｈおよびＲｉは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選ばれる（ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉ中の芳香環または脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルから独立して選ばれるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで場合により置換されている。）。）。）；および
他の基は、本発明の概要に定義されている通りである。）
（Ｆ）もう１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＦ）で表される構造を有する：
【０１１１】
【化１４】
2009542661.tif 000031
（式中、Ｒ１およびＲ２は、ピペラジン環の２および５位または３および６位の炭素原子に付着しておりおよびＲ１およびＲ２は、結合して−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン鎖（ここで、このアルキレン鎖中の１つの炭素原子は、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、Ｒは、水素またはアルキルでありおよびｎは、０−２である。）で置き換えられ、およびさらにここで、このアルキレン鎖中の炭素原子の１つまたは２つの水素原子は、１つまたは２つのアルキルで場合により置換され得る。）を形成し；
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり（ここで、前述の環のそれぞれは、Ｒｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されている（ここで、Ｒｇは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ならびにＲｈおよびＲｉは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選ばれる（ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉ中の芳香環または脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルから独立して選ばれるＲＪ、ＲｋまたはＲｌで場合により置換されている。）。）。）；および
他の基は、本発明の概要に定義されている通りである。
【０１１２】
この群（Ｆ）内で、化合物の１つの群は、Ｒ１およびＲ２が、ピペラジン環の２および５位または３および６位の炭素原子に付着しており、およびＲ１およびＲ２が、結合して−Ｃ１−Ｃ２−アルキレン（ここで、炭素原子の１つは、−ＮＲ−（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである。）で表わされる基で置き換えられている。）を形成する群である。
【０１１３】
（ａ）上記実施形態（Ａ）−（Ｆ）およびその中に含まれている群の範囲内で、化合物の１つの群は、Ｒ３が水素である群である。この群内で、化合物の１つの群は、Ｒ３基を有する炭素原子における立体化学が（Ｓ）である群である。この群内で、化合物の１つの群は、Ｒ３基を有する炭素原子における立体化学が（Ｒ）である群である。
【０１１４】
（ｂ）上記実施形態（Ａ）−（Ｆ）およびその中に含まれている群の範囲内で、化合物のもう１つの群は、Ｒ３が、アルキル、好適にはメチルまたはエチルである群である。この群内で、化合物の１つの群は、Ｒ３基を有する炭素原子における立体化学が（Ｓ）である群である。この群内で、化合物の１つの群は、Ｒ３基を有する炭素原子における立体化学が（Ｒ）である群である。
【０１１５】
（ｃ）上記実施形態（Ａ）−（Ｆ）およびその中に含まれている群の範囲内で、化合物のさらにもう１つの群は、Ｒ３が、フルオロである群である。この群内で、化合物の１つの群は、Ｒ３基を有する炭素原子における立体化学が（Ｓ）である群である。この群内で、化合物の１つの群は、Ｒ３基を有する炭素原子における立体化学が（Ｒ）である群である。
【０１１６】
（ｄ）上記実施形態（Ａ）−（Ｆ）およびその中に含まれている群の範囲内で、化合物のさらにもう１つの群は、Ｒ３が、フルオロアルキル、好適にはジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである群である。この群内で、化合物の１つの群は、Ｒ３基を有する炭素原子における立体化学が（Ｓ）である群である。この群内で、化合物の１つの群は、Ｒ３基を有する炭素原子における立体化学が（Ｒ）である群である。
【０１１７】
（ｉ）実施形態（Ａ）−（Ｆ）、（ａ）−（ｄ）およびその中に含まれている群、および群（Ａ）−（Ｆ）と（ａ）−（ｄ）の組み合わせの結果として形成される群の範囲内で、化合物の１つの群は、Ａｒ１およびＡｒ２が、フェニル（それぞれのフェニルは、上記定義の通り、場合により置換されている。）である群である。
【０１１８】
この実施形態（ｉ）の範囲内で、化合物の１つの群は、Ａｒ１およびＡｒ２が、フェニルである群である。この実施形態の範囲内で、化合物のもう１つの群は、Ａｒ１が、フェニルでありおよびＡｒ２が、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、好適にはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選ばれるＲｇで置換されているフェニルである群である。
【０１１９】
この実施形態（ｉ）の範囲内で、化合物のもう１つの群は、Ａｒ１が、フェニルでありおよびＡｒ２が、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、好適にはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選ばれるＲｇで置換されているフェニルでありおよびＲｇが、該フェニル環の３位に位置し、−ＣＲ３Ａｒ１基に付着している炭素原子が１位である群である。
【０１２０】
この実施形態（ｉ）の範囲内で、化合物のもう１つの群は、Ａｒ１が、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、好適にはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選ばれるＲｇ（好適にはＲｇは、フェニル環の３位に位置している。）で置換されているフェニルでありおよびＡｒ２が、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、好適にはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選ばれるＲｈ（好適にはＲｈは、フェニル環の３位に位置している。）で置換されているフェニルである群である。
【０１２１】
（ｉｉ）実施形態（Ａ）−（Ｆ）、（ａ）−（ｄ）およびその中に含まれている群および群（Ａ）−（Ｆ）と（ａ）−（ｄ）の組み合わせの結果として形成される群の範囲内で、化合物のもう１つの群は、Ａｒ１がフェニルでありおよびＡｒ２がヘテロアリール（それぞれの環が上記定義の通り、場合により置換されている。）である群である。
【０１２２】
この実施形態（ｉｉ）の範囲内で、化合物の１つの群は、Ａｒ１が、フェニルでありおよびＡｒ２がピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはチエニルであり、それぞれのＡｒ１およびＡｒ２が、上記定義の通り、場合により置換されている群である。
【０１２３】
この実施形態（ｉｉ）の範囲内で、化合物のもう１つの群は、Ａｒ１がフェニルでありおよびＡｒ２がアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、好適にはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから独立して選ばれるＲｇまたはＲｈで場合により置換されているピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはチエニルである群である。
【０１２４】
この実施形態（ｉｉ）の範囲内で、化合物のもう１つの群は、Ａｒ１がアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、好適にはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから独立して選ばれるＲｇまたはＲｈで場合により置換されているフェニルでありおよびＡｒ２がピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、またはチエニル、好適にはチエニルである群である。
【０１２５】
（ｉｉｉ）上記実施形態（Ａ）−（Ｆ）、（ａ）−（ｄ）およびその中に含まれている群ならびに群（Ａ）−（Ｆ）と（ａ）−（ｄ）の組み合わせの結果として形成される群の範囲内で、化合物のもう１つの群は、Ａｒ１がフェニルでありおよびＡｒ２がヘテロシクリルであり、それぞれのＡｒ１およびＡｒ２が上記定義の通り、場合により置換されている（ただし、Ａｒ２は、５員ヘテロアリール環に縮合しているピリミジン−４（３Ｈ）−オンでなく、および上記定義の通り、場合により置換されている。）群である。
【０１２６】
この実施形態（ｉｉｉ）の範囲内で、化合物の１つの群は、Ａｒ１がフェニルでありおよびＡｒ２がテトラヒドロピラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロフラニルであり、それぞれのＡｒ１およびＡｒ２が上記定義の通り、場合により置換されている群である。
【０１２７】
この実施形態（ｉｉｉ）の範囲内で、化合物の１つの群は、Ａｒ１がフェニルでありおよびＡｒ２がアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、好適にはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから独立して選ばれるＲｇまたはＲｈで場合により置換されているテトラヒドロピラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロフラニルである群である。この群内で、化合物のもう１つの群は、Ａｒ１がアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、好適にはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから独立して選ばれるＲｇまたはＲｈで場合により置換されているフェニルでありおよびＡｒ２がテトラヒドロピラニル、ピペリジニルまたはフラニルである群である。
【０１２８】
（ｉｖ）実施形態（Ａ）−（Ｆ）、（ａ）−（ｄ）およびその中に含まれている群ならびに群（Ａ）−（Ｆ）と（ａ）−（ｄ）の組み合わせの結果として形成される群の範囲内で、化合物のもう１つの群は、Ａｒ１がフェニルでありおよびＡｒ２がシクロアルキルであり、それぞれのＡｒ１およびＡｒ２が上記定義の通り、場合により置換されている群である。
【０１２９】
この実施形態（ｉｖ）の範囲内で、化合物の１つの群は、Ａｒ１がフェニルでありおよびＡｒ２がシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、それぞれのＡｒ１およびＡｒ２が上記定義の通り、場合により置換されている群である。
【０１３０】
この実施形態の範囲内で（ｉｖ）、化合物の１つの群は、Ａｒ１がフェニルでありおよびＡｒ２がシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、それぞれのＡｒ１およびＡｒ２がアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、好適にはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから独立して選ばれるＲｇまたはＲｈで場合により置換されている群である。
【０１３１】
この実施形態（ｉｖ）の範囲内で、化合物の１つの群は、Ａｒ１がフェニルでありおよびＡｒ２がシクロプロピルであり、Ａｒ１が上記定義の通り、場合により置換されている群である。
【０１３２】
この実施形態（ｉｖ）の範囲内で、化合物の１つの群は、Ａｒ１がフェニルでありおよびＡｒ２がシクロプロピルであり、Ａｒ１がアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、好適にはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから独立して選ばれるＲｇまたはＲｈで場合により置換されている群である。
【０１３３】
（ｖ）実施形態（Ａ）−（Ｆ）、（ａ）−（ｄ）およびその中に含まれている群ならびに群（Ａ）−（Ｆ）と（ａ）−（ｄ）の組み合わせの結果として形成される群の範囲内で、化合物のもう１つの群は、Ａｒ１およびＡｒ２が上記定義の通り、場合により置換されているヘテロアリールである群である。
【０１３４】
この実施形態（ｖ）の範囲内で、化合物の１つの群は、Ａｒ１およびＡｒ２が、それぞれアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、好適にはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシもしくは２，２，２−トリフルオロエトキシから独立して選ばれるＲｇまたはＲｈで場合により置換されているヘテロアリールである群である。
【０１３５】
（ｖｉ）実施形態（Ａ）−（Ｆ）、（ａ）−（ｄ）およびその中に含まれている群ならびに群（Ａ）−（Ｆ）と（ａ）−（ｄ）の組み合わせの結果として形成される群の範囲内で、化合物のもう１つの群は、Ａｒ１がヘテロアリールでありおよびＡｒ２がシクロアルキルであり、それぞれのＡｒ１およびＡｒ２が上記定義の通り、場合により置換されている群である。
【０１３６】
（ｖｉｉ）実施形態（Ａ）−（Ｆ）、（ａ）−（ｄ）およびその中に含まれている群の範囲内で、化合物の１つの群は、Ａｒ１がヘテロシクリルでありおよびＡｒ２がヘテロアリールであり、それぞれのＡｒ１およびＡｒ２が上記定義の通り、場合により置換されている群である。
【０１３７】
（ｖｉｉｉ）実施形態（Ａ）−（Ｆ）、（ａ）−（ｄ）およびその中に含まれている群の範囲内で、化合物の１つの群は、Ａｒ１がシクロアルキルでありおよびＡｒ２がヘテロシクリルであり、それぞれのＡｒ１およびＡｒ２が上記定義の通り、場合により置換されている群である。
【０１３８】
（ｉｘ）実施形態（Ａ）−（Ｆ）、（ａ）−（ｄ）およびその中に含まれている群の範囲内で、化合物の１つの群は、Ａｒ１がシクロアルキルでありおよびＡｒ２がシクロアルキルであり、それぞれのＡｒ１およびＡｒ２が上記定義の通り、場合により置換されている群である。
【０１３９】
上記実施形態は、その中に含まれているそれぞれの群および亜群のすべての組み合わせを含み、例えば群（Ａ）から（Ｆ）内に含まれているそれぞれの群および亜群は、群（ａ）−（ｄ）および（ｉ）−（ｉｘ）内に含まれるそれぞれの群および亜群ならびに群（ａ）−（ｄ）および（ｉ）−（ｉｘ）の組み合わせの結果として形成されるそれぞれの群と独立して組み合わせられ得る。
【０１４０】
（Ｇ）もう１つの実施形態において、本発明は、Ａｒ１およびＡｒ２が、Ｒｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されている（ここで、Ｒｇは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ならびにＲｈおよびＲｉは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、またはシクロアルキルから独立して選ばれる（ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉ中の芳香環または脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルもしくはアシルアミノから独立して選ばれるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで場合により置換されている。）。）式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４１】
（Ｈ）もう１つの実施形態において、本発明は、Ａｒ１およびＡｒ２が、Ｒｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されている（ここで、Ｒｇは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ならびにＲｈおよびＲｉは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選ばれる（ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉ中の芳香環または脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルもしくはアシルアミノから独立して選ばれるＲｊ、ＲｋまたはＲｌ（ただし、ＲｈおよびＲｉは、置換されているまたは置換されていないテトラゾールでない。）で場合により置換されている。）。）式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４２】
（Ｉ）もう１つの実施形態において、本発明は、Ａｒ１がフェニルであり、およびＡｒ２がＲｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されている（ここで、Ｒｇは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ならびにＲｈおよびＲｉは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選ばれる（ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉ中の芳香環または脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルもしくはアシルアミノからから独立して選ばれるＲｊ、ＲｋまたはＲｌ（ただしＲｈおよびＲｉは、いずれも置換されているまたは置換されていないテトラゾールでない。）で場合により置換されている。）。）式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４３】
（Ｊ）もう１つの実施形態において、本発明は
Ａｒ１およびＡｒ２が独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである（ここで、前述の環のそれぞれは、Ｒｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されている（ここで、Ｒｇは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ならびにＲｈおよびＲｉは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選ばれる（ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉ中の芳香環または脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルもしくはアシルアミノからから独立して選ばれるＲＪ、ＲｋまたはＲｌで場合により置換されている。）式（Ｉ）の化合物に関する（ただし、（ｉ）Ａｒ１が１つ以上のヒドロキシまたはアルコキシで置換されているフェニルである場合、Ａｒ２は、二環のフェニル部分を介して付着されているフェニルまたは二環ヘテロアリール（ここで、フェニルまたは二環ヘテロアリール環は、置換されているかまたは置換されていないテトラゾリルで置換されている。）でなく；（ｉｉ）Ａｒ１が、１つ以上のヒドロキシまたはアルコキシで置換されているフェニルである場合、Ａｒ２は、複素環またはヘテロアリール環（ここで、複素環またはヘテロアリール環は、カルボキシ、アルコキシカルボニル、または置換されているかまたは置換されていないテトラゾール環で置換されている。）で置換されているフェニルでなく；（ｉｉｉ）Ａｒ１がアルキルで置換されている５員ヘテロアリール環、置換されているかまたは置換されていないヘテロアリールまたはヘテロシクリルである場合、Ａｒ２は、５または６員の置換されているかまたは置換されていないヘテロアリールまたはヘテロシクリル環（ここで、このヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、少なくとも１つの窒素環原子を含む。）でなく；および（ｉｖ）Ａｒ１が置換されているかまたは置換されていないフェニルでありおよびＡｒ２がＮ−３窒素においてＲｈで置換されているかまたは置換されていないピリミジン−４（３Ｈ）−オンでありおよびＡｒ２が、Ｃ−２環炭素を介して−ＣＲ３−炭素に付着している場合、Ａｒ２は５員ヘテロアリール環に縮合されていない。）。
【０１４４】
上記実施形態（Ｇ）−（Ｊ）内で、式（Ｉ）の化合物の他の群は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ１およびＡｒ２が、（Ａ）から（Ｆ）、（ａ）−（ｄ）、および（ｉ）−（ｉｘ）ならびにその組み合わせ内に含まれる群および亜群に定義されている群である群である。
【０１４５】
（Ｊ）もう１つの実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物
【０１４６】
【化１５】
2009542661.tif 000032
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはアルキルであり；ならびに
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立してフェニルであり、それぞれの環は、ＲｇまたはＲｈで場合により置換されている（ここで、ＲｇおよびＲｈは、独立してアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシ、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルである。）に関する。この群内の１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、水素である。この群内の１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、水素でない。
【０１４７】
この群内の１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、次の構造の１つを有する：
【０１４８】
【化１６】
2009542661.tif 000033
（式中、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、ＲｇおよびＲｈは、独立して水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシである（ただし、化合物（ａ）において、Ｒｇは、水素でない。）。この群内のもう１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造（ａ）−（ｅ）の１つを有し、ここでＲｇ基は、フェニル環の３位に付着し、ならびにＲｇおよびＲｈは、独立してメチル、クロロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである。この群内のもう１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造（ａ）−（ｅ）の１つを有し、ここでＲｇ基は、フェニル環の３位に付着し、ならびにＲｇおよびＲｈは、独立してメチル、クロロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり、ならびに＊Ｃにおける立体化学が（Ｒ）である。この群内のさらにもう１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造（ａ）−（ｅ）の１つを有し、ここでＲｇ基は、フェニル環の３位に付着している。この群内のもう１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造（ａ）−（ｅ）の１つを有し、ここでＲｇ基は、フェニル環の３位に付着しおよび＊Ｃにおける立体化学が（Ｒ）である。
【０１４９】
（Ｋ）もう１つの実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物：
【０１５０】
【化１７】
2009542661.tif 000034
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはアルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、フルオロ、またはフルオロアルキルであり；ならびに
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立してフェニルである（それぞれの環は、Ｒｇ、Ｒｈまたは
Ｒｉで場合により置換されている（ここで、Ｒｇはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ならびにＲｈおよびＲｉは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選ばれる（ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉ中の芳香環または脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルもしくはアシルアミノから独立して選ばれるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで場合により置換されている。）。）。）（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素であり、Ｒｇ、ＲｈまたはＲｉは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシ、アルキルカルボニル、またはアルコキシカルボニルから独立して選ばれない。）。）に関する。この群内の１つの実施形態において、Ｒ３およびＲｉは、水素であり、Ｒｇは、水素またはハロであり、およびＲｈは、シアノ、ヘテロアリール（テトラゾリルを除く。）またはフェニルであり、それぞれの環は、Ｒｊ、ＲｋまたはＲｌで場合により置換されている。この群内のもう１つの実施形態において、Ｒ３およびＲｉは水素であり、Ｒｇは、水素またはハロであり、およびＲｈは、シアノ、ヘテロアリール（テトラゾリルを除く）またはフェニルであり、それぞれの環は、アルキルで場合により置換されている。
【０１５１】
この群内のもう１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、次の構造の１つを有する：
【０１５２】
【化１８】
2009542661.tif 000035
（式中、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、Ｒｇは、シアノ、ヘテロアリールまたはフェニルであり、それぞれの環は、アルキルで場合により置換されており、およびＲｈは、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシである。この群内のもう１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造（ａ）−（ｅ）の１つを有し、ここで、Ｒｇ基は、フェニル環の３位に付着されており、およびＲｈは、メチル、クロロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである。この群内のもう１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造（ａ）−（ｅ）の１つを有し、ここでＲｇ基は、フェニル環の３位に付着されており、および＊Ｃにおける立体化学は、（Ｒ）である。
【０１５３】
（Ｌ）もう１つの実施形態において、本発明は、
ｎが１であり；
Ｒ１およびＲ２が水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル（ここで、前述の環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選ばれるＲａ、ＲｂまたはＲｃで場合により置換されている。）から独立して選ばれ；または
Ｒ１およびＲ２が同じ炭素原子に付着している場合、Ｒ１およびＲ２は、結合してシクロアルキルまたは単環飽和ヘテロシクリル（ここで、このシクロアルキルまたは単環飽和ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選ばれるＲｄ、ＲｅまたはＲｆで場合により置換され得る。）を形成してスピロ環を与え；または
Ｒ１およびＲ２がピペラジン環の２および５位または３および６位の炭素原子に付着している場合、Ｒ１およびＲ２は、結合して−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン鎖（ここで、アルキレン鎖中の炭素原子の１つは、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、Ｒは、水素またはアルキルでありおよびｎは、０−２である。）で場合により置き換えられており、およびさらにここで、このアルキレン鎖中の１つまたは２つの水素原子は、１つまたは２つのアルキルで場合により置換され得る）を形成し得；ならびに
Ａｒ１およびＡｒ２が独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである（ここで、前述の環のそれぞれは、Ｒｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されている（ここで、Ｒｇは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ならびにＲｈおよびＲｉは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選ばれる（ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉ中の芳香環または脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルもしくはアシルアミノから独立して選ばれるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで場合により置換されている。）。）。）式（Ｉ）の化合物に関する（ただし、式（Ｉ）の化合物は、２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）酢酸、２−（４−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸、２−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（Ｒ）−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）（３−ヒドロキシフェニル）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）酢酸、または２−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（Ｒ）−（４−シアノフェニル）（３−ヒドロキシフェニル）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）酢酸でない。）。
【０１５４】
この実施形態の範囲内で、化合物の１つの群は、Ｒ１およびＲ２が水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル（ここで、前述の環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選ばれるＲａ、Ｒｂ、またはＲｃで場合により置換されている。）から独立して選ばれる。この実施形態の範囲内で、化合物の１つの群は、Ａｒ１およびＡｒ２がフェニルであり、Ａｒ１およびＡｒ２基を有する炭素原子（即ち−ＣＲ３Ａｒ１Ａｒ２）における立体化学が（Ｒ）である群である。この実施形態の範囲内で、化合物のもう１つの群は、Ａｒ１およびＡｒ２が独立してフェニルまたはシクロアルキル（ただし、Ａｒ１およびＡｒ２基の少なくとも１つがシクロアルキルであり、Ａｒ１およびＡｒ２基を有する炭素原子（即ち−ＣＲ３Ａｒ１Ａｒ２）における立体化学が（Ｒ）である。）である群である。この実施形態の範囲内で、化合物の１つの群は、Ａｒ１およびＡｒ２が独立してフェニルまたはヘテロアリールである場合（ただし、Ａｒ１およびＡｒ２基の少なくとも１つがフェニルである。）、Ａｒ１およびＡｒ２基を有する炭素原子（即ち−ＣＲ３Ａｒ１Ａｒ２）における立体化学が（Ｓ）である群である。
【０１５５】
この実施形態の範囲内で、化合物のさらにもう１つの群は、Ｒ１およびＲ２が水素である群である。
【０１５６】
この実施形態の範囲内で、化合物のさらにもう１つの群は、Ｒ１およびＲ２が水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシから独立して選ばれる（ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、水素以外である。）群である。
【０１５７】
この実施形態の範囲内で、化合物のさらにもう１つの群は、Ｒ１が水素でありおよびＲ２がアルキルである群である。この実施形態の範囲内で、化合物の１つの群は、Ｒ２がメチルである群である。
【０１５８】
この実施形態の範囲内で、化合物のさらにもう１つの群は、Ｒ１およびＲ２が同じ炭素原子に付着し、およびＲ１およびＲ２が結合してアルキル、アルコキシ、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選ばれるＲｄ、ＲｅまたはＲｆで場合により置換されているシクロアルキルを形成する群である。
【０１５９】
この実施形態の範囲内で、化合物のさらにもう１つの群は、Ｒ１およびＲ２が同じ炭素原子に付着し、およびＲ１およびＲ２が結合してアルキル、アルコキシ、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選ばれるＲｄ、ＲｅまたはＲｆで場合により置換されている単環飽和ヘテロシクリルを形成する群である。
【０１６０】
この実施形態の範囲内で、化合物のさらにもう１つの群は、Ｒ１およびＲ２がピペラジン環の２および５位または３および６位の炭素原子に付着しており、ならびにＲ１およびＲ２が結合して−Ｃ１−Ｃ２−アルキレン鎖（ここで、アルキレン鎖中の１つまたは２つの水素原子は、１つまたは２つのアルキルで場合により置換されている。）を形成する群である。
【０１６１】
この実施形態の範囲内で、化合物のさらにもう１つの群は、Ｒ３およびＲ５が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４が独立して水素またはアルキルであり、ならびにＡｒ１およびＡｒ２がＲｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されているフェニル（ただし、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４の少なくとも１つは水素以外である。）である群である。
【０１６２】
この実施形態の範囲内で、化合物のさらにもう１つの群は、Ｒ３およびＲ５が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４が独立して水素またはアルキルであり、ならびにＡｒ１がＲｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されているフェニルであり、およびＡｒ２がシクロアルキルである群である（ただし、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４の少なくとも１つは水素以外である。）。
【０１６３】
この実施形態の範囲内で、化合物のさらにもう１つの群は、Ｒ３およびＲ５が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４が独立して水素またはアルキルであり、Ａｒ１がフェニルであり、およびＡｒ２がヘテロアリールであり、それぞれの環が、Ｒｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されている（ただし、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４の少なくとも１つは水素以外である。）群である。
【０１６４】
一般合成スキーム
本発明の化合物は、下に示した反応スキームに描かれた方法によって作られ得る。
【０１６５】
これらの化合物の調製において用いる出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ,Ｗｉｓ．），  Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆ．）またはＳｉｇｍａ  （Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）などの商業的供給者から入手可能であるかまたはＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１−４０  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１），  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）  ａｎｄ  Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）などの参考文献に規定されている手順に従って当業者に知られている方法により調製され得る。これらのスキームは、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法を単に説明するもので、これらのスキームに対して多様な改善がなされ得、この開示を参照する当業者に対して示唆されるであろう。この反応の出発物質、中間体および最終生成物は、望むならば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む通常の技術を用いて単離および精製され得るが、これらに限定されない。このような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む通常の手段を用いて特徴付けられ得る。
【０１６６】
特別な定めがなければ、本明細書に記載の反応は、大気圧において、約−７８℃から約１５０℃、より好適には約０℃から約１２５℃の温度範囲に亘って行われ、および最も好適にはほぼ室内（または周囲）温度、例えば約２０℃で行われる。
【０１６７】
式（Ｉ）の化合物（ここで、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本発明の概要において定義されている通りである。）は、下記スキームにおいて説明し、記載したように調製され得る。
【０１６８】
スキームＡ
式１の化合物（ここで、ＬＧは、ハロ、トシラート、メシラート、トリフラートなどの適した脱離基であり、Ａｒ１、Ａｒ２およびＲ３は、本発明の概要において定義されている通りである。）を式２のピペラジン（ここで、Ｒ１およびＲ２は、本発明の概要において定義されている通りである。）で処理して、式３の化合物を得る。該反応はアセトニトリル、トルエンなど（トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基を用いまたは用いずに。）の適した有機溶媒中で行われ、および７０から１５０℃の間の適した温度におい加熱して行われる。
【０１６９】
【化１９】
2009542661.tif 000036
【０１７０】
式１の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは本分野で知られている方法により容易に調製され得る。例えば、式１の化合物（ここで、ＬＧは、ハロである。）は、メタノール、エタノールなどの適した有機溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウムなどの適した還元剤を用いて式Ａｒ１ＣＯＡｒ２のケトン化合物の還元により式Ａｒ１Ｃ（ＯＨ）Ａｒ２の対応するアルコールを得、これを塩化チオニル、塩化オキサリル、トリフェニルホスフィン／四臭化炭素などのハロゲン化剤で処理し、式１の化合物（ここでＬＧは、ハロである。）を得る。替わりに、Ａｒ１Ｃ（ＯＨ）Ａｒ２は、本分野で周知の条件下で、塩化メシル、塩化トシル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）で処理され得、式１の化合物（ここで、ＬＧは、それぞれ、メシラート、トシラートまたはトリフラートである。）が得られる。式Ａｒ１ＣＯＡｒ２の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは本分野で周知の方法により調製され得る。例えば、フリーデルクラフトのアシル化反応条件下でＡｒ２ＣＯＣｌを用いてＡｒ１（ここで、Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリール環である。）のアシル化により。
【０１７１】
式Ａｒ１Ｃ（ＯＨ）Ａｒ２の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは式Ａｒ１ＣＨＯのアルデヒドを、本分野で周知の条件下で、Ａｒ２ＭｇＸ（ここで、Ｘはハロである。）のグリニア試薬で処理して調製され得る。（２−ブロモフェニル）（フェニル）メタノン、４−ブロモベンゾフェノン、２−フルオロベンゾフェノン、２，４−ジフルオロベンゾフェノン、（４−フルオロフェニル）−（フェニル）メタノン、２−（トリフルオロメチル）ベンゾフェノン、３−（トリフルオロメチル）−ベンゾフェノン、４−（トリフルオロメチル）−ベンゾフェノン、３，４−ジクロロベンゾフェノン、４−クロロ−ベンゾフェノン、２−ヒドロキシベンゾフェノン、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン、３−ヒドロキシベンゾフェノン、５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾフェノン、４−ヒドロキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾフェノン、３−ベンゾイル安息香酸、４−ベンゾイル安息香酸、４−ベンゾイルビフェニル、４−モルホリノ−ベンゾフェノン、４−アミノ−３−ニトロベンゾフェノン、３−ニトロ−ベンゾフェノン、２−クロロ−５−ニトロ−ベンゾフェノン、４−ニトロ−ベンゾフェノン、２−アミノ−５−ニトロ−ベンゾフェノン、２−アミノ−ベンゾフェノン、３，４−ジアミノ−ベンゾフェノン、２−アミノ−５−クロロ−ベンゾフェノン、４−アミノベンゾフェノン、４−（ジメチルアミノ）−ベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾフェノン、４−メトキシ−ベンゾフェノン、２−メチルベンゾフェノン、３−メチル−ベンゾフェノン、（２，４−ジメチル−フェニル）（フェニル）メタノン、４−メチルベンゾフェノン、３−クロロ−ベンゾフェノン、３，４−ジフルオロベンゾフェノン、４−シアノベンゾフェノン、（３−アミノフェニル）−（フェニル）メタノン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１、５−ベンゾジオキセピン−７−イル（フェニル）メタノン、３，４−ジヒドロキシベンゾフェノン、４−フルオロベンゾフェノン、２−ベンゾイル安息香酸、２−ベンゾイル−ナフタレン、４−クロロ−３−ニトロ−ベンゾフェノン、３，４−ジメチルベンゾフェノン、２，５−ジフルオロ−ベンゾフェノン、１，４−ジベンゾイルベンゼン、４−エチルベンゾフェノン、３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゾフェノン、３−アミノ−ベンゾフェノン、２−メトキシベンゾフェノン、１−ナフチルフェニルケトン、２，３−ジフルオロ−ベンゾフェノン、３，５−ジフルオロベンゾフェノン、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾフェノン、４−フルオロ−３−（トリフルオロ−メチル）ベンゾフェノン、４−ベンゾイル−４’−ブロモビフェニル、６−ベンゾイル−２−ナフトール、２−アミノ−４−メチルベンゾフェノン、５−クロロ−２−（メチルアミノ）ベンゾフェノン、２，５−ジメチル−ベンゾフェノン、メチル２−ベンゾイル安息香エステル、４−ベンジルオキシベンゾフェノン、５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾフェノン、２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオニトリル、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンゾフェノン、４−（ジエチルアミノ）−ベンゾフェノン、３−ブロモベンゾフェノン、２−シアノ−ベンゾフェノン、４−エトキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン、２−クロロベンゾフェノン、（４−クロロフェニル）−（フェニル）メタノール、（３−クロロフェニル）（フェニル）メタノール、（４−ブロモフェニル）（フェニル）メタノール、（３−トリフルオロメチルフェニル）（フェニル）メタノール、（４−トリフルオロ−メチルフェニル）（フェニル）メタノール、４，４’−ジフルオロベンズヒドロール、４，４’−ジクロロベンズヒドロール、２−メチルベンズヒドロール、４−クロロベンズヒドロール、４−メチルベンズヒドロール、４，４’−ビス（ジメチルアミノ）ベンズヒドロール、４，４’−ジメトキシ−ベンズヒドロール、４，４’−ジメトキシベンズヒドロール、２−（トリフルオロメチル）ベンズヒドロール、３−（トリフルオロメチル）−ベンズヒドロール、４−メトキシベンズヒドロール、４−（トリフルオロメチル）ベンズヒドロール：、４，４’−ジメチルベンズヒドロールおよびジ［３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノール、ビス（４−ジエチルアミノフェニル）−メタノールなどの式Ａｒ１ＣＯＡｒ２およびＡｒ１Ｃ（ＯＨ）Ａｒ２の化合物は、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．；  Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｅ  ＧｍｂＨ；  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｃ．；  Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ，  Ａ  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  Ｃｏｍｐａｎｙ；  Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  ＵＳＡ；  Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ；またはＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから商業的に入手可能である。
【０１７２】
化合物３をブロモ酢酸（ここで、Ｒは、アルキル、好適にはメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどである。）で処理して式４の化合物が得られる。この反応は、トリエチルアミン、ＤＩＥＡなどの塩基の存在下でアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、塩化チレンなどの適した有機溶媒中で行われる。４中のエステル基の酸性または塩基性加水分解により式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１７３】
式４の化合物は、それを式（Ｉ）の化合物に転化する前にさらに修飾され得る。例えば、式４の化合物（ここで、Ａｒ１またはＡｒ２は、ハロ基で置換されている。）は、Ｓｕｚｕｋｉのカップリング反応条件下でアルキニル、アリールまたはヘテロアリールボロン酸と反応して式４の対応する化合物（ここで、Ａｒ１またはＡｒ２は、それぞれアルキニル、アリールまたはヘテロアリール環で置換されている。）が得られる。この反応は通常、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２などの通常のパラジウム触媒およびＮａ２ＣＯ３などの弱塩基の存在下で、水およびアセトニトリル、ｐ−ジオキサン、ＤＭＦ、ＴＨＦなどの適した有機溶媒の混合物中で行われる。この反応は通常、７０−１３０°Ｃの温度範囲に加熱される（湯浴またはマイクロ波照射）。４中のエステル基の酸性加水分解により式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１７４】
替わりに、上記変換は、Ｓｔｉｌｌｅのカップリング反応条件下で行い得る。Ｓｔｉｌｌｅの反応条件下で、化合物４（ここで、Ａｒ１またはＡｒ２は、ハロ基で置換されている。）は、アルキニル、アリール、ヘテロアリールトリブチル錫（またはトリメチル錫）誘導体で処理されて式４の化合物（ここで、Ａｒ１またはＡｒ２はそれぞれ、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール環で置換されている。）が得られる。この反応は通常、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２などの通常のパラジウム触媒の存在下およびｔＢｕ３Ｐ、Ｐｈ３Ｐ、Ｐｈ３Ａｓなどの追加のリガンドを用いてまたは用いずにトルエン、アセトニトリル、ｐ−ジオキサン、ＤＭＦ、ＴＨＦなどの適した有機溶媒中で行われる。反応温度は、２０から１５０°Ｃまでの範囲である（室温、油浴またはマイクロ波照射）。４中のエステル基の酸性加水分解により式（Ｉ）の化合物が得られる。替わりに、上記の変換は、ＮｅｇｉｓｈｉまたはＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ（ここで、Ａｒ１またはＡｒ２は、末端アルキレンで置換されている。）のカップリング反応条件下で行い得る。
【０１７５】
式（Ｉ）の化合物は、他の式（Ｉ）の他の化合物に転化され得る。例えば、式（１）の化合物（ここで、Ａｒ１またはＡｒ２は、本発明の概要中で定義されている一置換または二置換アミノで置換されている。）は、式（Ｉ）の対応する化合物（ここで、Ａｒ１またはＡｒ２は、ニトロ基で置換されている。）から先ずニトロ基をアミノ基に還元し、ついでアミノ基を本分野で周知の条件下でアルキル化、アリール化、スルホニル化またはアシル化することにより調製され得る。一置換アミノは、所望により、一置換アミノのアルキル化、アリール化、スルホニル化またはアシル化により二置換アミノに転化され得る。この反応は通常、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基および１８−クラウン−６などの触媒の存在下で、テトラヒドロフランなどの適した溶媒中で行われる。式（Ｉ）の化合物（ここで、Ａｒ１またはＡｒ２は、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシまたはアミノアルコキシで置換されている。）は、対応する式（Ｉ）の化合物（ここで、Ａｒ１またはＡｒ２は、ヒドロキシ、アルキルハライド、アルコキシハライド、アミノアルキルハライドまたはハロアルキルで置換されている。）を塩基の存在下で処理して得られ得る。
【０１７６】
当業者は、上記変換がまた、変換の実行可能性に基づいて、合成の早期の段階でも実施され得ることを認識するであろう。
【０１７７】
替わりに、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本発明の概要中において定義されている通りである。）は、下記スキームＢに説明し記載されたように調製され得る。
【０１７８】
スキームＢ
【０１７９】
【化２０】
2009542661.tif 000037
【０１８０】
替わりに、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本発明の概要中において定義されている通りである。）は、式１の化合物を式５の化合物と反応させて式４の化合物を得、これを上記の式（Ｉ）の化合物に転化させて調製され得る。この反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で適した溶媒中で行われる。式５の化合物は、上記のように商業的に入手可能なピペラジンから調製され得る。
【０１８１】
効用
ＮＭＤＡ受容体は広範なＣＮＳ過程に対して中心であり、ヒトおよび他の種の疾患の多様な状態に役割を果たす。ＧＩｙＴ１輸送体の作用は、ＮＭＤＡ受容体の周囲のグリシンの局所濃度に影響する。選択的ＧＩｙＴ１阻害剤は、シナップスからのグリシンの除去を遅くし、シナップスのグリシンの濃度の上昇を生じる。これは、次にはＮＭＤＡ受容体上のグリシンの結合部位の占有を増加し、これによりＮＭＤＡ受容体の活性化を増し、ついでシナップス前終末からグルタミン酸が放出する。ＮＭＤＡ受容体の効率的な機能化にはグリシンの一定の量を要するので、その局所濃度に対するいずれかの変化はＮＭＤＡ介在神経伝達に影響し得る。ＮＭＤＡ−介在神経伝達における変化は、認知症、抑うつおよび例えば統合失調症および学習及び記憶障害（例えば、注意欠陥障害および自閉症）などの精神疾患などの特定の神経精神障害に関係している。
【０１８２】
従って、本発明の化合物は、次の状態または疾患の１つ以上を含むグルタミン酸作動性神経伝達機能障害に関連する広範な神経および精神障害の治療に有用である：統合失調症または統合失調症を含む精神疾患（パラノイア、精神症状、緊張病性または非定型。）、統合失調症、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般の医学的状態による精神障害および物質誘発または薬物誘発（フェンサイクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミン及び他の精神刺激剤およびコカイン。）精神疾患精神障害、情動障害に関連した精神疾患、短期反応性精神疾患、統合失調症性精神疾患、統合失調症の人または統合失調症型性格障害などの「統合失調症スペクトル」障害、または統合失調症の陽性および陰性症状の両方および他の精神疾患を含む精神疾患に関連した疾患（大うつ、躁鬱（双極）障害、アルツハイマー病および精神的外傷性ストレス後症候群など。）；認知症を含む認識障害（アルツハイマー病、虚血、多発梗塞性認知症、精神的外傷、血管障害または卒中、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイトフェルトヤコブ病、周生期低酸素症、他の一般的医学的状態または物質乱用。）；精神錯乱、健忘症障害または年齢に関係する認知低下；急性ストレス障害、広場恐怖症、全身性不安障害、強迫性障害、不安発作、パニック障害、精神的外傷性ストレス後障害、分離不安障害、対人恐怖症、特定恐怖症、物質誘発不安障害および一般的医学的状態による不安を含む不安障害；物質関連障害および嗜癖行動（物質誘発精神錯乱、持続性認知症、持続性健忘障害、精神障害または不安障害；耐性、依存またはアルコール、アンフェタミン、カナビス、コカイン、幻覚剤、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンサイクリジン、鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬を含む物質の使用中止を含む。）；双極性障害、抑うつ障害を含む気分障害；単極性抑うつを含む抑うつ、季節性抑うつおよび出産後抑うつ、月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不機嫌性障害（ＰＤＤ）、一般的医学的状態による気分障害および物質誘発気分障害；学習障害、自閉性障害を含む広範性発育障害、注意不足多動障害（ＡＤＨＤ）および行為障害を含む注意不足障害；自閉症、抑うつ、良性健忘症、幼児期学習障害および閉鎖性頭部外傷などのＮＭＤＡ受容体関連障害；無動および無動硬直症候群（パーキンソン病、薬物誘発パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソニズム−ＡＬＳ認知症複合体および大脳基底核石灰化症を含む。）を含む運動障害、薬物誘発パーキンソニズム（神経遮断薬誘発パーキンソニズム、神経遮断悪性症候群、神経遮断薬誘発急性ジストニア、神経遮断薬誘発急性静座不能、神経遮断薬誘発遅発性ジスキネジーおよび薬物誘発体位振戦など）、Ｇｉｌｌｅｓ  ｄｅ  ｌａ  Ｔｏｕｒｅｔｔｅ’ｓ症候群、てんかん、筋肉けいれんおよび振戦を含む筋肉痙性または虚弱に関連した障害；ジスキネジー（静止時振戦振戦、体位振戦および意図振戦などの振戦を含む。）、舞踏病（Ｓｙｄｅｎｈａｍの舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬物誘発舞踏病および片側バリズムなど。）、間代性筋けいれん（全身性間代性筋けいれんおよび限局性間代性筋けいれんを含む）、チック（単純チック、複合チックおよび症候性チックを含む。）、およびジストニア（イオジオパシックジストニアなどの全身性ジストニア、薬物誘発ジストニア、症候性ジストニアおよび発作性ジストニアおよび眼瞼けいれんなどの限局性ジストニア、口部咬筋ジストニア、けいれん性発声障害、痙性斜頸、軸性ジストニア、ジストニア性書痙および片麻痺ジストニアを含む。）；尿失禁；眼損傷網膜症または眼の黄斑変性を含む神経損傷、耳鳴、聴力損傷または損失および脳浮腫；嘔吐；および不眠および発作性睡眠を含む睡眠障害。
【０１８３】
上記障害の内、統合失調症、双極障害、単極性抑うつ、季節性抑うつおよび出産後抑うつを含む抑うつ、月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不機嫌性障害（ＰＤＤ）、学習障害、自閉性障害を含む広範囲発育障害、注意不足／多動障害を含む注意不足障害、Ｔｏｕｒｅｔｔｅ’ｓ障害を含む自閉性障害、恐怖症および精神的外傷性ストレス後障害を含む不安障害、認知症に関連した認識障害、ＡＩＤＳ認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、痙性、間代性筋けいれん、筋肉けいれん、耳鳴および聴力損傷または損失の治療が特に重要である。
【０１８４】
具体的な実施形態において、本発明は、本発明の化合物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む認識障害の治療方法を提供する。具体的な認識障害は、認知症、精神錯乱、健忘症障害および年齢に関連した認知低下である。現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ第４版のテキスト改定（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）が、認知症、精神錯乱、健忘症障害および年齢に関連した認知低下を含む認識障害を含む診断ツールを提供している。本明細書に用いられる、用語「認識障害」は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されている精神障害の治療を含む。当業者は、精神障害について別の命名法、疾病分類学および分類系があること、およびこれらの系が医学および科学の進歩により発達することを認識するであろう。したがって、用語「認識障害」は、他の診断情報源に記載されている類似の障害を含むことが意図されている。
【０１８５】
もう１つの具体的態様において、本発明は、それを必要とする患者に本発明の化合物の有効量を投与することを含む不安障害の治療方法を提供する。具体的な不安障害は、全身性不安障害、強迫性障害および不安発作である。現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）の第４版のテキスト改定（２０００，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）が、全身性不安障害、強迫性障害および不安発作などの不安障害を含む診断ツールを提供している。本明細書に用いられる、用語「不安障害」は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されている精神障害などの治療を含む。当業者は、精神障害について別の命名法、疾病分類学および分類系があること、およびこれらの系が医学および科学の進歩により発達することを認識するであろう。したがって、用語「不安障害」は、他の診断情報源に記載されている類似の障害を含むことが意図されている。
【０１８６】
もう１つの具体的な実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に本発明の化合物の有効量を投与することを含む統合失調症または精神疾患の治療方法を提供する。具体的な統合失調症または精神疾患病理学は、パラノイア、精神症状、緊張病性または非定型統合失調症および物質誘発精神障害である。現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）の第４版のテキスト改定（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）が、パラノイア、精神症状、緊張病性または非定型統合失調症および物質誘発精神障害を含む診断ツールを提供している。本明細書に用いられる、用語「統合失調症または精神疾患」はＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されている精神障害の治療を含む。当業者は、精神障害について別の命名法、疾病分類学および分類系があること、およびこれらの系が医学および科学の進歩により発達することを認識するであろう。したがって、用語「統合失調症または精神疾患」は、他の診断情報源に記載されている類似の障害を含むことが意図されている。
【０１８７】
もう１つの具体的な実施形態において、本発明は、本発明の化合物の有効量をそれを必要としている患者に投与することを含む物質関連障害および嗜癖行動を治療する方法を提供する。具体的な物質関連障害および嗜癖行動は、持続性認知症、持続性健忘障害、物質乱用により誘発される精神障害または不安障害および乱用物質の耐性、乱用物質への依存または乱用物質の使用中止である。現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆＭｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版のテキスト改定（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）が、持続性認知症、持続性健忘障害、物質乱用により誘発される精神障害または不安障害および乱用物質の耐性、乱用物質の依存または乱用物質の使用中止を含む診断ツールを提供している。本明細書に用いられる、用語「物質関連障害および嗜癖行動」は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されている精神障害の治療を含む。当業者は、精神障害について別の命名法、疾病分類学および分類系があること、およびこれらの系が医学および科学の進歩により発達することを認識するであろう。したがって、用語「物質関連障害および嗜癖行動」は、他の診断情報源に記載されている類似の障害を含むことが意図されている。
【０１８８】
試験
本発明の化合物のＧＩｙＴ１阻害活性は、下記実施例１に記載のインビトロおよびインビボアッセイを用いて試験され得る。
【０１８９】
投与および医薬組成物
一般に、本発明の化合物は、類似の効用に用いられる薬剤の許容されている投与法のいずれかにより治療有効量で投与される。式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、１日あたり患者の体重Ｋｇ当たり約０．０１から約５００ｍｇまでの範囲であり得、これは単回または多回用量で投与され得る。好適には、用量レベルは、約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ／日；より好適には約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。適した用量レベルは、約０．０１から約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。この範囲内で用量は、約０．０５から約０．５、約０．５から約５または約５から約５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。該組成物は、経口投与には、好適には活性成分約１．０から約１０００ミリグラムを含む錠剤の形態で提供され、具体的に活性成分約１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ミリグラムを含む。本発明の化合物の実際の量、即ち活性成分は、治療される疾患の重症度、患者の年齢及び相対的な健康、用いられる化合物の有効性、投与経路および剤型およびその他の多数の因子に依存する、
一般に、本発明の化合物は、次の投与経路のいずれか１つにより医薬組成物として投与される。：経口、全身（例えば、経皮、鼻腔内または坐薬による。）または非経口（例えば、筋肉内、静脈内または皮下）投与。好適な投与の方法は、便利な１日用量計画（これは、苦しみの程度によって調整され得る。）を用いる経口である。組成物は、錠剤、ピル、カプセル、半固体、粉末、徐放製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアゾールまたは他の適切な組成物の形態をとり得る。
【０１９０】
製剤の選択は、薬物の投与法（例えば、経口投与には、錠剤、ピルまたはカプセル製剤の剤型の製剤が好適である。）および薬物物質の生物学的利用能などの多様は因子に依存する。最近、特に生物学的利用能の乏しい薬物に対して、生物学的利用能が表面積を増加すること、即ち、粒子形を減らすことにより増加する原理に基づいて医薬組成物が開発された。例えば、米国特許第４、１０７、２８８号は、１０から１、０００ｎｍまでの粒子径の粒子を有する医薬組成物を記載し、この中で活性物質は、高分子の架橋マトリックス上に支持されている。米国特許第５、１４５、６８４号は、薬物物質が表面改良剤の存在下でナノ粒子に粉砕され（平均粒子径４００ｎｍ）ついで液体媒体に分散されて著しく高い生物学的利用能を示す医薬組成物の製造を記載している
該組成物は一般に、式（Ｉ）の化合物を少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせて含む。許容できる賦形剤は、無毒性であり、投与を助け、式（Ｉ）の化合物の治療利益に悪影響しない。このような賦形剤は、いずれかの固体、液体、半固体または、エアゾール組成物である場合、当業者に一般に利用可能なガス状賦形剤であり得る。
【０１９１】
固体の医薬賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、蔗糖、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、石灰粉、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳などである。液体および半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび石油、動物油、植物油または合成起源、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選ばれ得る。特に注射溶液に好適な液体担体は、水、食塩水、デキストロース水溶液およびグリコールを含む。
【０１９２】
圧縮ガスは、本発明の化合物をエアゾールの形態に分散するために用いられ得る。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
【０１９３】
他の適した医薬賦形剤およびそれらの製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１８ｔｈｅｄ．，１９９０に記載されている。
【０１９４】
製剤中の化合物のレベルは、当業者によって用いられる全範囲内で変化し得る。通常、製剤は、重量百分率（ｗｔ％）基準で、全製剤に基づいて式（Ｉ）の化合物の約０．０１から９９．９９ｗｔ％までを含み、残部は１つ以上の適した医薬賦形剤である。好適には、該化合物は、約１−８０ｗｔ％．のレベルで存在する。
【０１９５】
本発明の化合物は、本発明の化合物または他の薬物が有用性を有し得る疾患または状態の治療に１つ以上の他の薬物と組み合わせて用いられ得、ここで、薬物同士の組み合わせはいずれかの薬物単独よりもより安全でより有効である。このような他の薬物は、そのために通常用いられる経路および量で本発明の化合物と同時にまたは連続して投与され得る。本発明の化合物が、１つ以上の他の薬物と同時に用いられる場合、このような他の薬物および本発明の化合物を含む単位剤型中の医薬組成物が好適である。しかし、組み合せ治療はまた、本発明の化合物および１つ以上の他の薬物が、異なった重複スケジュールで投与される治療も含み得る。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて用いられる場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれが単独で用いられる場合よりも低い用量で用いられ得ることも意図されている。
【０１９６】
従って、本発明の医薬組成物はまた、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含む組成物も含む。
【０１９７】
上記の組み合わせは、本発明の化合物と１つの他の活性化合物との組み合わせだけでなく、２つ以上の他の活性化合物との組み合わせを含む。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用な疾患または状態の予防、治療、管理、軽減またはリスクの低減に用いられる他の薬物と組み合わせて用いられ得る。このような他の薬物は、そのために通常用いられる経路および量で本発明の化合物と同時にまたは連続して投与され得る。本発明の化合物が、１つ以上の他の薬物と同時に用いられる場合、本発明の化合物に加えてこのような他の薬物を含む医薬組成物が好適である。したがって、本発明の医薬組成物はまた、本発明の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含む医薬組成物も含む。本発明の化合物の第二の活性成分に対する重量比は、変化し得、それぞれの成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効用量が用いられることになる。
【０１９８】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、抗アルツハイマー病薬、ベータ−セクレターゼ阻害剤、ガンマ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、イブプロフェンを含むＮＳＡＩＤｓ、ビタミンＥおよび抗−アミロイド抗体と組み合わせて投与され得る。もう１つの実施形態において、本発明の化合物は、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピパゾール、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロティゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラル、クロラールベタイン、クロラール水和物、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、クロレタート、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デキソクラモル、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エスクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゾパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロクアロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゾパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポホル、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゾパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾラート、カニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリイミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデムおよびその塩およびその組み合わせなどの鎮静剤、睡眠薬、抗不安剤、抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニン作動薬および拮抗薬、メラトニン性薬、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸系催眠薬、５ＨＴ−２拮抗薬、ＰＤＥ１０拮抗薬などと組み合わせて投与され得る。
【０１９９】
もう１つの実施形態において、本発明の化合物は、レボトバ（カルビドパまたはベンセラジドなどの選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤を用いてまたは用いずに。）、ビペリデン（場合により、その塩酸塩または乳酸塩として。）などの抗コリン作動薬およびトリヘキシフェニジル（ベンゾヘキソール）塩酸塩、エンタカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体拮抗薬、コリン作動薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、セロトニン受容体拮抗薬およびアレンテモル、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールなどのドパミン受容体作動薬、と組み合わせて投与され得る。ドパミン作動薬は、例えば、アレテモル臭化水素酸塩、ブロモクリプチンメシラート、フェノルドパムメシラート、ナキサゴリド塩酸塩およびペルゴリドメシラートなどの薬学的に許容できる塩の形態であり得ることが理解されよう。リスリドおよびプラミペキソールは、通常塩でない形態で用いられる。
【０２００】
もう１つの実施形態において、本発明の化合物フェノチアジン、チオキサンテン、ヘテロ環状ジベンザピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよび神経遮断薬のインドロン類からの化合物と組み合わせて投与され得る。フェノチアジンの適した例は、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンを含む。チオキサンテンの適した例は、クロルプロチキセンおよびチオチキセンを含む。ジベンザゼピンの一例はクロザピンである。ブチロフェノンの一例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの一例は、ピモジドである。インドロンの一例はモリンドロンである。他の神経遮断薬はロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンを含む。神経遮断薬は、表題化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば、クロルプロマジン塩酸塩、メソリダジンベシレート、チオリダジン塩酸塩、アセトフェナジンマレエート、フルフェナジン塩酸塩、フルフェナジンエナンセート、フルフェナジンデカノエート、トリフルオペラジン塩酸塩、チオチキセン塩酸塩、ハロペリドールデカノエート、コハク酸ロキサピンおよびモリンドン塩酸塩などの薬学的に許容できる塩の形態であり得ることが理解されよう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは、通常塩でない形態で用いられる。従って、本発明の化合物は、アセトフェナジン、アレンテモル、アリピプラゾール、アミスルプリド、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、レボドパ（ベンセラジドと共に。）、レボドパ（カルビドパと共に。）、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴロリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、クエチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンまたはジプラシドンと組み合わせて投与され得る。
【０２０１】
もう１つの実施形態において、本発明の化合物は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（三級アミン三環系抗うつ剤および２級アミン三環系抗うつ剤を含む）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩｓ）、モノアミンオキシダーゼ（ＲＩＭＡｓ）の可逆性阻害剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩｓ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、副腎受容体拮抗薬、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、非定形抗うつ薬、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴＡ作動薬または拮抗薬、特に５−ＨＴＡ部分作動薬および副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬を含む抗うつ薬または抗不安薬と組み合わせて投与され得る。具体的な薬剤は：アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリイミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン；モクロベミド、ベンラファキシン；ジュロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゾパム、クロラゼペート、ジアゾパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゾパムおよびプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロンおよび薬学的に許容できるその塩を含む。
【実施例】
【０２０２】
式（Ｉ）の化合物および中間体（参照例）の次の調製は、当業者が本発明をより明瞭に理解し、実施することを可能にするために提供される。これらは単に説明的で、その代表例であり、本発明の範囲を制限するものとして考えられるべきでない。
【０２０３】
（合成例実施）
（参照例Ａ）
１−（クロロ（フェニル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンの合成
【０２０４】
【化２１】
2009542661.tif 000038
【０２０５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３−（トリフルオロメチル）ベンズヒドロール溶液（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に、室温で塩化チオニル（３ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応を５０℃で１８時間攪拌し、真空下で濃縮し、トルエンと共沸し、真空下で乾燥して表題化合物を油として得（４．９ｇ、収率８９％）、これを更に精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２３５．０（Ｍ−ＨＣｌ）。
【０２０６】
上述の方法を用いて、１−（クロロ（フェニル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−ベンゼンを調製した。
【０２０７】
（参照例Ｂ）
（３−ブロモフェニル）（フェニル）メタノールの合成
【０２０８】
【化２２】
2009542661.tif 000039
【０２０９】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の３−ブロモベンゾフェノン（１．００ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（０．３ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を一部ずつ加え、懸濁液を室温で１−２４時間攪拌した。反応を水でゆっくり希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水、食塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して表題化合物を油として得（０．８ｇ、７９％）、これを更に精製せずに次の反応で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２４７．１（Ｍ−ＯＨ）。
【０２１０】
上述の方法を用いて、（２−ブロモフェニル）（フェニル）メタノール、（４−ブロモフェニル）（フェニル）メタノールおよびフェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールを調製した。
【０２１１】
代替的合成
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３−ブロモベンズアルデヒド（１５．６ｇ、８４ｍｍｏｌ）溶液に、−７８℃で滴下漏斗からジエチルエーテル（１８ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）中の３．０Ｍフェニル臭化マグネシウム溶液を滴下して加え、反応を−７８℃または室温で攪拌した。−７８℃または室温で４時間攪拌後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をＩＳＣにより精製した。
【０２１２】
（参照例Ｃ）
１−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジンの合成
【０２１３】
【化２３】
2009542661.tif 000040
【０２１４】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のフェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（１０．０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で塩化チオニル（５．７８ｍＬ、７９．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、反応を４０℃に１８時間温めた。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を真空ポンプ下で１時間乾燥した。該残留物をＣＨ３ＣＮに溶解し、ＣＨ３ＣＮ中のピペラジン（１３．７ｇ、１５９ｍｍｏｌ）溶液に加え、１００℃に１２時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解し、１ＮＮａＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＫ２ＣＯ３またはＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。油の粗生成物１−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−メチル）ピペラジン（１０．８ｇ、収率８５．０％）を更に精製せずに用いた（またはＣＨ２Ｃｌ２中の０−１５％２ＮＮＨ３メタノール溶液を用いてＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーにより精製され得る。）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３２１．１（Ｍ＋１）。
【０２１５】
１−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−メチル）−ピペラジンの合成と類似の方法を用いて、１−（（２−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジンおよび１−（（３−ブロモフェニル）（フェニル）−メチル）ピペラジンを調製した。
【０２１６】
（参照例Ｄ）
（３Ｒ）−３−メチル−１−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジンの合成
【０２１７】
【化２４】
2009542661.tif 000041
【０２１８】
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−（−）２−メチルピペラジン（２．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）溶液に、１−（クロロ（フェニル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に１２時間加熱し、真空下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解し、１ＮＮａＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＫ２ＣＯ３またはＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中の０−２０％２ＮＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液を用いてＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、油として表題化合物を得た（２．００ｇ、収率８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ，  陽イオン）ｍ／ｚ：３３５．１（Ｍ＋１）。
【０２１９】
（３Ｒ）−３−メチル−１−（フェニル（３−（トリフルオロ−メチル）フェニル）メチル）ピペラジンの合成に類似した方法を用いて、（３Ｒ）−１−（（３−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）−３−メチル−ピペラジンおよび１−（フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジンを調製した。
【０２２０】
（参照例Ｅ）
２−（４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０２２１】
【化２５】
2009542661.tif 000042
【０２２２】
アセトニトリル（６０ｍＬ）中の１−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン（１０．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）溶液に注射器からブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．１ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温で５分間攪拌し、トリエチルアミン（１１ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後に水、ついでＣＨ２Ｃｌ２を加えた。層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をヘキサン中の０−８０％ＥｔＯＡｃを用いてＩＳＣＯにより精製し褐色油として表題化合物を得（９．１ｇ、収率６７％）、これは静置すると固化した。ＭＳ（ＥＳＩ，  陽イオン）ｍ／ｚ：４３５．２（Ｍ＋１）。
【０２２３】
代替的合成：
【０２２４】
【化２６】
2009542661.tif 000043
【０２２５】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の１−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン（１．７０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）溶液に、室温で２−ブロモ酢酸メチル（０．４９ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応を３０分間攪拌し、トリエチルアミン（２．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間攪拌後、反応を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中の０−４０％酢酸エチルまたは０−２％酢酸エチルを用いてＩＳＣＯにより精製し、表題化合物を得た（１．０ｇ、収率４８％）。ＭＳ（ＥＳＩ，  陽イオン）ｍ／ｚ：３９３．２（Ｍ＋１）。
【０２２６】
２−（４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成と類似の方法を用いて次の化合物を調製した。
【０２２７】
２−（４−（（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−（４−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−（４−（（２−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−（（Ｒ）−４−（（３−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−（４−（フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；および
２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【０２２８】
（参照例Ｆ）
２−（４−（（３−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０２２９】
【化２７】
2009542661.tif 000044
【０２３０】
方法１
ジクロロエタン（５ｍＬ）中の（３−ブロモフェニル）（フェニル）メタノール（０．６４ｇ、２ｍｍｏｌ）溶液に塩化チオニル（０．４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、反応を１８時間攪拌し、濃縮し、アセトニトリル（１０ｍＬ）中のピペラジン−１−イル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル二塩酸（０．７ｇ、２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）に加えた。１００℃で１８時間攪拌後、反応を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をヘキサン中の０−５０％ＥｔＯＡｃを用いてＩＳＣＯにより精製し、表題化合物を得た（０．３ｇ、収率２８％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ，  陽イオン）ｍ／ｚ：４４７．２．２（Ｍ＋２）。
【０２３１】
上記の手順により、２−（４−（（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）−ピペラジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを調整した。
【０２３２】
方法２
２−（４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−メチル）−ピペラジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルについて記載した方法を用いて、表題化合物を１−（（３−ブロモフェニル）（フェニル）−メチル）ピペラジン（６．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を用いて合成した。
【０２３３】
（参照例Ｇ）
（Ｒ）および（Ｓ）−メチル２−（４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−酢酸の合成
【０２３４】
【化２８】
2009542661.tif 000045
【０２３５】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の１−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン（２．０ｇ、６ｍｍｏｌ）溶液に、室温でブロモ酢酸メチル（０．５９ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応を３０分間攪拌し、トリエチルアミン（３．６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間攪拌後、反応混合物を水で希釈しＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中の０−４０％酢酸エチルまたは０−２％酢酸エチルを用いてＩＳＣＯにより精製し、鏡像異性体の混合物を得た（２．０ｇ、８０％）。該鏡像異性体を下記に記載のキラルクロマトグラフィーにより分離し、２つのピークをほぼ１００％ｅｅで回収した。
【０２３６】
分析ＳＦＣのための装置と条件
分析ＳＦＣは、ＦＣＭ１２００流量制御モジュール、複式ポンプ制御モジュールおよびＴＣＭ２１００熱カラムモジュール、カラム選択バルブおよび溶媒制御バルブを有するＢｅｒｇｅｒ  ＳＦＣユニットであった。該ＳＦＣは、高圧フローセルを有するＡｇｉｌｅｎｔ１１００フォトダイオードアレイ検出器を具備した。自動サンプラーユニットは、ＨＴＣ  ＰＡＬ（ＬｅａｐＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）であった。大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）源を有するＷａｔｅｒｓＺＱベンチトップシングル四重極型質量分析計を分析ＳＦＣシステムに連結した。分析に用いたソフトウェアは、Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍａｓｓ  Ｗａｒｅｖ４．０１およびＭａｓｓＬｙｎｘ  ｖ  ４．０  ＳＰＩであった。用いた分析充填カラムは、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（Ｃｈｒｉａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，４．６ｍｍｘ１５０ｍｍ，５μｍ）であった。移動相は、９５％の二酸化炭素および５％のメタノールで構成された。全体の流速は、４．０ｍｌ／分で、オーブン温度は４０℃であった。
【０２３７】
分取ＳＦＣのための試料の調製
上で得られた（Ｒ）および（Ｓ）−メチル２−（４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−メチル）ピペラジン−１−イル）−酢酸の混合物６００ｍｇをメタノール５ｍｌおよびジメトキシエチレングリコール（ＤＭＥ）５ｍｌに入れ、ついでメタノール４０ｍｌを加え、注入前に０．４５ｕｍＰＴＦＥシリンジフィルターを通して濾過した。
【０２３８】
分取ＳＦＣのための装置および条件：
分取ＳＦＣは、Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｕｌｔｉ  ＧｒａｍＩＩであった。構成要素は、分離器制御モジュール（ＳＣＭ）−２５００、電子制御モジュール（ＥＣＭ）−２５００、二酸化炭素溶媒デリバリーモジュール、Ｄｉｒｅｃｔ  Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ｐｒｏｂｅ  Ｃｈｉｌｌｅｒ，ＵＶ  Ｖａｒｉａｂｌｅ  Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ  ＤｅｔｅｃｔｏｒおよびＣａｖｒｏＸＬ３０００  Ｍｏｄｕｌａｒ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｐｕｍｐ（ｉｎｊｅｃｔｏｒ）であった。装置は、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  Ａｕｔｏｃｈｅｍ（Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）製であった。精製におけるソフトウェアは、Ｂｅｒｇｅｒ  ＳＦＣ  ＰｒｏｎＴｏｖｌ．５．３０５．１５であった。用いた分取充填カラムは、直線的に連結された２つのＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪＨ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，２１ｍｍｘ２５０ｍｍ，  ５μｍ）であった。移動相は、液化二酸化炭素（Ａ）およびメタノール（Ｂ）から構成された。方法は、Ａ：Ｂが９２：８の比のアイソクラチックであった。全体の流速は、６０ｍｌ／分であった。オーブンおよびカラムの温度は、約４０℃であった。上の試料をアイソクラチック実施中２２４秒毎に注入した。最初のピーク０．８ｇは、（Ｓ）異性体であり、二番目のピーク０．９ｇは、（Ｒ）異性体である。ＭＳ（ＥＳＩ，  陽イオン）ｍ／ｚ：３９３．１（Ｍ＋１）。
【０２３９】
（実施例１）
（Ｓ）−２−（４−ベンズヒドリル−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸の合成
【０２４０】
【化２９】
2009542661.tif 000046
【０２４１】
段階１
ＭｅＣＮ２．５ｍｌ中のクロロジフェニルメタン（４０４ｍｇ、１．９９３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−２−メチル−ピペラジン（５９９ｍｇ、５９８０μｍｏｌ）の混合物を３０分間のマイクロ波の照射下、１４０℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、固体残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ３＝１００：２０）にかけ、白色固体として２つの位置異性体（Ｓ）−１−ベンズヒドリル−３−メチルピペラジンおよび（Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−メチルピペラジンの混合物を得た。２つの生成物の混合物を直接次の段階で用いた。
【０２４２】
段階２
ＭｅＣＮ２５ｍＬ中の（Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−メチルピペラジンおよび（Ｓ）−１−ベンズヒドリル−３−メチルピペラジン（４９０ｍｇ、１．８３９ｍｍｏｌ）の混合物の溶液にブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５６μｌ、２．２０７ｍｍｏｌ）を加え、ついでトリエチルアミン（３８４μｌ、２７５９μｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。該溶液を蒸発して乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭからＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１００：３から１００：５から１００：１０）にかけ、無色油として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ベンズヒドリル−３−メチルピペラジン−１−イル）酢酸および無色油として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ベンズヒドリル−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸を得た。
【０２４３】
段階３
１，４−ジオキサン３ｍＬおよび濃ＨＣｌ溶液（３７％）１ｍＬ中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ベンズヒドリル−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸（３４０ｍｇ、８９４μｍｏｌ）溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて乾固し、残留物をエーテル中で粉砕して白色固体として（Ｓ）−２−（４−ベンズヒドリル−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，  陽イオン）ｍ／ｚ：３２５（Ｍ＋１）。
【０２４４】
次の化合物を上記の実施例１に記述した手順により調製した。
（Ｓ）−２−（４−ベンズヒドリル−３−メチルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸；ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３２５（Ｍ＋１）；
（Ｒ）−２−（４−ベンズヒドリル−３−メチルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸；ＭＳ（ＥＳＩ，  陽イオン）ｍ／ｚ：３２５（Ｍ＋１）；
（Ｒ）−２−（４−ベンズヒドリル−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸；ＭＳ（ＥＳＩ，  陽イオン）ｍ／ｚ：３２５（Ｍ＋１）；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸；
２−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）酢酸；および
２−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンズヒドリル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸および２−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンズヒドリル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸の混合物ＭＳ（ＥＳＩ，  陽イオン）ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋１）。
【０２４５】
（実施例２）
２−（４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸の合成
【０２４６】
【化３０】
2009542661.tif 000047
【０２４７】
方法Ａ
ＴＦＡ（２５ｍＬ、３３７ｍｍｏｌ）中の２−（４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をＭｅＯＨついでＭｅＯＨ中の２ＮＮＨ３溶液で溶出してＳＣＸカラムで精製し、表題化合物をラセミ体として得た（４．８ｇ、５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ，  陽イオン）ｍ／ｚ：３７９．１（Ｍ＋１）。
【０２４８】
方法Ｂ
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−（４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸メチル（０．８６ｇ、２ｍｍｏｌ）および５Ｎ水酸化ナトリウム（０．１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１時間加熱した。減圧下で溶媒を除去後、残留物を水で希釈し、１ＮＨＣｌで酸性化してｐＨ４とし、ついでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン中の０−１５％ＭｅＯＨを用いてＩＳＣＯにより精製し、表題化合物を得た（０．７ｇ、収率８４％）。ＭＳ（ＥＳＩ，  陽イオン）ｍ／ｚ：３７９．１（Ｍ＋１）。
【０２４９】
方法Ａの２−（４−（フェニル（３（トリフルオロメチル）フェニル）−メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸の合成に類似の合成を用いて、
２−（４−（（３−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸ＭＳ（ＥＳＩ，  陽イオン）ｍ／ｚ：３８９．１（Ｍ＋）；
２−（４−（（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸ＭＳ（ＥＳＩ，  陽イオン）ｍ／ｚ：３８９．１（Ｍ＋）；
２−（４−（（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸ＭＳ（ＥＳＩ，  陽イオン）ｍ／ｚ：３７９．０（Ｍ＋１）；および
２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）酢酸ＭＳ（ＥＳＩ，  陽イオン）ｍ／ｚ：３１１．１（Ｍ＋１）を調製した。
【０２５０】
方法Ｂの２−（４−（フェニル（３（トリフルオロメチル）フェニル）−メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸の合成に類似の合成を用いて、（Ｒ）−２−（４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸ＭＳ（ＥＳＩ，  陽イオン）ｍ／ｚ：３７９．１（Ｍ＋１）および（Ｓ）−２−（４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸ＭＳ（ＥＳＩ，  陽イオン）ｍ／ｚ：３７９．１（Ｍ＋１）を調製した。
【０２５１】
（実施例３）
２−（４−（（３−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸の合成
【０２５２】
【化３１】
2009542661.tif 000048
【０２５３】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−（４−（（３−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸ｔｅｒ−ブチル（２．０ｇ、４ｍｍｏｌ）溶液に、１，４−ジオキサン中の４ＮＨＣｌ溶液（３０ｍＬ、８２３ｍｍｏｌ）、ついで濃ＨＣｌ（２．０ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を５０℃で６時間攪拌し、真空下で濃縮した。粗生成物をメタノール、ついでＭｅＯＨ中の２ＮＮＨ３溶液で溶出して、ＳＣＸカラムで精製し、表題化合物をラセミ体として得た（１．６２ｇ、９３％）。ＭＳ（ＥＳＩ，  陽イオン）ｍ／ｚ：３８９．１（Ｍ＋）。
【０２５４】
（実施例４）
２−（４−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸の合成
【０２５５】
【化３２】
2009542661.tif 000049
【０２５６】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−（４−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、２ｍｍｏｌ）溶液に、１、４−ジオキサン中の４ＮＨＣｌ溶液（２０ｍＬ、５４９ｍｍｏｌ）、ついで濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を５０℃で６時間攪拌し、真空下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃまたはジエチルエーテルとともに粉砕し、濾過し、乾燥して、表題化合物を得た（０．８ｇ、収率７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ，  陽イオン）ｍ／ｚ：３４５．１（Ｍ＋１−２ＨＣｌ）。
【０２５７】
２−（４−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）−ピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸の合成に類似の方法を用いて、次の化合物：
２−（（Ｒ）−４−（（３−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸ＭＳ（ＥＳＩ，  陽イオン）ｍ／ｚ：４０３．１（Ｍ＋）−２ＨＣｌ；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸ＭＳ（ＥＳＩ，  陽イオン）ｍ／ｚ：３９３．１（Ｍ＋１）−２ＨＣｌ；
２−（４−（（２−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸ＭＳ（ＥＳＩ，  陽イオン）ｍ／ｚ：３９０．１（Ｍ＋１）−２ＨＣｌ；および
２−（４−（フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸ＭＳ（ＥＳＩ，  陽イオン）ｍ／ｚ：３７９．１（Ｍ＋１）−２ＨＣｌ；を調製した。
【０２５８】
（実施例５）
２−（４−（ビス（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸の合成
【０２５９】
【化３３】
2009542661.tif 000050
【０２６０】
段階１
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の３、３’−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾフェノン（１１．４ｇ、３６ｍｍｏｌ）溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（１．９ｍｌ、５３ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。懸濁液を室温で２４時間攪拌した。反応を水でゆっくりと希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物を水、食塩水で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮してビス（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールを得た（１０．８ｇ、収率９４％）。粗油を更に精製せずに次の反応に用いた。
【０２６１】
段階２
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のビス（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）溶液に、室温で塩化チオニル（０．５０ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応を５０℃で４時間攪拌し、真空下で濃縮し、トルエンと共沸し、真空下で乾燥して粗クロロビス（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンを得た。この粗クロロビス（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）メタンをアセトニトリル（１０ｍＬ）中のピペラジン（０．８１ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）溶液に加え、１００℃に１８時間加熱し、真空下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解し、１ＮＮａＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、濃縮して１−（ビス（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）ピペラジンを得た。粗１−（ビス（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−メチル）ピペラジンをアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９６ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を４時間攪拌し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をヘキサン中の０−５０％ＥｔＯＡｃを用いてＩＳＣＯにより精製し、２−（４−（ビス（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（０．８６ｇ、収率５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５０３．１（Ｍ＋１）。これを上記実施例４に記述した手順で表題化合物に転化した。
【０２６２】
（実施例６）
２−（４−（（３−ビフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸の合成
【０２６３】
【化３４】
2009542661.tif 000051
【０２６４】
ジオキサン（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の２−（４−（（３−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０８５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム一水和物（０．０７７ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を２０分間のマイクロ波の照射下で１２０℃で加熱した。反応を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をヘキサン中の０−５０％ＥｔＯＡｃを用いてＩＳＣＯにより精製し、２−（４−（（３−ビフェニル）（フェニル）メチル）−ピペラジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（０．２８ｇ、収率９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ，  陽イオン）ｍ／ｚ：４４３．２（Ｍ＋１）。これを上記実施例４に記述した手順で表題化合物に転化した。
【０２６５】
２−（４−（（３−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−（３−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換え、フェニルボロン酸をチエン−２−イルボロン酸で置き換えて、上記実施例６に記述した手順により、（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−フェニル（３−（チオフェン−２−イル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸２−ｔｅｒｔ−ブチルを得、これを上記実施例４に記述した２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−フェニル（３−（チオフェン−２−イル）フェニル）メチル）−ピペラジン−１−イル）酢酸に転化した。
【０２６６】
上記実施例６に記述した手順により、２−（４−（（３−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸で置き換え、それをフェニルボロン酸、２−メチルフェニルボロン酸、３−メチルフェニルボロン酸および４−メチルフェニルボロン酸で処理して、（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−（４−ビフェニル）（フェニル）メチル）−ピペラジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−（４−（２−メチルフェニル）フェニル）（フェニル）メチル）−ピペラジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−（４−（３−メチルフェニル）フェニル）−（フェニル）メチル）−ピペラジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−（４−（４−メチルフェニル）フェニル）−（フェニル）メチル）−ピペラジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルをそれぞれ得、上記実施例４に記述したように、これらを［（Ｒ）−４−（（Ｒ）−ビフェニル−４−イル−フェニル−メチル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−酢酸；｛（Ｒ）−２−メチル−４−［（Ｒ）−（２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−フェニル−メチル］−ピペラジン−１−イル］−酢酸；｛（Ｒ）−２−メチル−４−［（Ｒ）−（３’−メチル−ビフェニル−４−イル）−フェニル−メチル］−ピペラジン−１−イル］−酢酸；および｛（Ｒ）−２−メチル−４−［（Ｒ）−（４’−メチル−ビフェニル−４−イル）−フェニル−メチル］−ピペラジン−１−イル］−酢酸にそれぞれ転化した。
【０２６７】
（実施例７）
２−（（Ｒ）−４−（シクロプロピル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸の合成
【０２６８】
【化３５】
2009542661.tif 000052
【０２６９】
段階１
０℃の３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）（ベンゼンと共沸）にシクロプロピル臭化マグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた溶液を０℃で１時間攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて反応停止し、エーテルで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサンからＤＣＭ／ヘキサン＝１：１から純粋なＤＣＭ）により黄色油として（３−ブロモフェニル）（シクロプロピル）メタノールを得た。
【０２７０】
段階２
室温の純粋なシクロプロピル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（３．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（１．５２ｍｌ、２０．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、得られた溶液を室温で１時間攪拌した。過剰の試薬をトルエンと共沸して取り除き、粗１−（クロロ−（シクロプロピル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを高真空下で更に乾燥し、次の段階に直接用いた。
【０２７１】
段階３
ＭｅＣＮ３０ｍＬ中の１−（クロロ（シクロプロピル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルピペラジン（３．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、固体残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中２ＭＮＨ３＝１００：２０）にかけ、粗（２Ｒ）−１−（シクロプロピル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン（３．１５ｇ）を得、これを次の段階に直接用いた。
【０２７２】
段階４
ＭｅＣＮ２５ｍＬ中の粗（２Ｒ）−１−（シクロプロピル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン（３．１５ｇ、１０５．６ｍｍｏｌ）溶液にブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０４６ｍｌ、１２．６７ｍｍｏｌ）を加え、ついでトリエチルアミン（２．２０３ｍｌ、１５．８３７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶液を蒸発して乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：５から１００：１０から１００：３０）にかけ、無色油として２−（（Ｒ）−４−（シクロプロピル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０２７３】
段階５
１５０ｍＬフラスコ中の２−（（Ｒ）−４−（シクロプロピル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）に、３７％ＨＣｌ３ｍＬを加え、得られた溶液を５０℃で３時間攪拌した。ＨＰＬＣ−ＭＳが完全な転化を示した後、真空中で溶媒を蒸発させて乾固し、白色固体として２−（（Ｒ）−４−（シクロプロピル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸を得た（２９０ｍｇ、収率７９．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋１）。
【０２７４】
シクロプロピル臭化マグネシウムをチオフェン−２−イル臭化マグネシウムで置き換え、実施例７の手順により、２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（チオフェン−２−イル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，  陽イオン）ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋１）。
【０２７５】
ついで、２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（チオフェン−２−イル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸を２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−チオフェン−２−イル−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸および２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｓ）−チオフェン−２−イル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸ジアステレオマーに分離した。
【０２７６】
（実施例８）
２−（４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−２−オキソピペラジン−１−イル）酢酸の合成
【０２７７】
【化３６】
2009542661.tif 000053
【０２７８】
段階１
ＭｅＣＮ中のクロロビス（４−クロロフェニル）メタン（４０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）溶液にピペラジン−２−オン（６０１ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ついでトリエチルアミン（６２６μｌ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一晩還流した。室温に冷却後、溶媒を蒸発させ乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：５）にかけ、白色固体として４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−２−オンを得た（４２０ｍｇ）。
【０２７９】
段階２
乾燥ＴＨＦ１０ｍＬ中の４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−２−オン（１８０ｍｇ、５３７μｍｏｌ）溶液に２−ブロモ酢酸メチル（６０μｌ、６４４μｍｏｌ）を加え、ついで鉱油中の６０％分散液の水素化ナトリウム（１６μｌ、６４４μｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌後、溶媒を蒸発させて乾固し、直接カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：５から１００：１０から１００：２０  から１００：３０）にかけ、白色固体として２−（４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−２−オキソピペラジン−１−イル）酢酸メチルを得た（１６０ｍｇ）。
【０２８０】
段階３
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５：５：１（５．５ｍＬ）中の２−（４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−２−オキソピペラジン−１−イル）酢酸メチル（１６０ｍｇ、３９３μｍｏｌ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（４９．５ｍｇ、１．１７９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、水で希釈し、１０％ＨＣｌを用いてｐＨ＝５に調整し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発乾固した。残留物をフラッシュカラム（ＳｉＯ２、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：５から１００：１０から１００：１５から１００：２０）にかけ、白色固体として２−（４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−２−オキソピペラジン−１−イル）酢酸を得た（１３６ｍｇ）。
【０２８１】
（実施例９）
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−フェニル（４−（２−フェニルエチニル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸の合成
【０２８２】
【化３７】
2009542661.tif 000054
【０２８３】
段階１
２−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）酢酸メチルｔｅｒｔ−ブチル（４５９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、その調製は参照例Ｇの一般手順による。）、１−フェニルエチン（０．１３７ｍｌ、１．２４９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（９４６ｍｇ、２．９９７ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｉｉ）（２１．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１時間加熱した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：１０から１００：１５から１００：２０）にかけ、黄色油として２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｓ）−フェニル（４−（２−フェニルエチニル）フェニル）メチル）−ピペラジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（４６０ｍｇ）。
【０２８４】
段階２
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５：５：１（５．５ｍＬ）中の２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｓ）−フェニル（４−（２−フェニルエチニル）フェニル）−メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２０ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（２７９ｍｇ、６．６５８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を一晩攪拌した。溶媒を高真空下で蒸発させて乾固し、残留物を水で希釈し、ｐＨ＝５に調整し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。該残留物をフラッシュカラム（ＳｉＯ２、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：５から１００：１０から１００：１５から１００：２０）にかけ、白色固体として２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｓ）−フェニル（４−（２−フェニルエチニル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸を得た（２４０ｍｇ）。
【０２８５】
上述のような手順により、次の化合物を合成した：
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−フェニル（３−（２−ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；および
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−フェニル（３−（２−ピリジン−４−イルエチニル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸．
【０２８６】
生物学的実施例
（実施例１）
グリシン輸送体１（ＧＩｙＴ１）取り込み試験
インビトロ：
この細胞に基づく試験は、試験化合物のグリシン輸送体１型によるグリシンの取り込みを阻害する能力を測定する。この試験には、ヒトグリシン輸送体１型（ＧＩｙＴ１）を内因性に発現しているヒト胎盤性絨毛癌（ＪＡＲ）細胞を用いた。取り込み試験のために、ペニシリン（１００μｇ／ｍｌ）およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）の存在下でＪＡＲ細胞を１０％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地中で９６−ウェルシトスター（ｃｙｔｏｓｔａｒ ）Ｔシンチレーティングマイクロプレート（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中で培養した。細胞を４Ｘ１０４細胞／ウェルの密度でプレートし、３７℃で５％ＣＯ２の加湿雰囲気で２４時間成長させた。
【０２８７】
シトスタープレートから培養培地を取り去り、ＪＡＲ細胞を５分間、化合物を加えまたは加えずに、取り込み緩衝液（１２０ｍＭＮａＣｌ、２ｍＭＫＣｌ、１ｍＭＣａＣｌ２、１ｍＭＭｇＣｌ２、１０ｍＭＨｅｐｅｓ、５ｍＭアラニン、ｐＨ７．５）３０μｌと培養した。ついで、取り込み緩衝液中に希釈した［１４Ｃ］グリシン（１０１ｍＣｉ／ｍｍｏｌ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから入手）３０μｌをそれぞれのウェルに加え、５μＭの最終濃度を得た。室温で所望の時間（通常１−２時間）培養後、密閉９６−ウェルシトスタープレートをＴｏｐＣｏｕｎｔ  （Ｐａｃｋａｒｄ）上で計測した。［１４Ｃ］グリシンの非特異的取り込みを、１０μＭの冷ＡＬＸ−５４０７  （Ｓｉｇｍａ）の存在下で測定した。
【０２８８】
ＴｏｐＣｏｕｎｔから採取した生データからＩＣ５０曲線を作成し、社内データ解析ツール（Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ）を用いて４−パラメーターロジスティック方程式に当てはめた。）。本発明の特定の化合物は、約１０マイクロモル未満のＩＣ５０値を有した。
【０２８９】
下表に、この試験における式（Ｉ）の化合物の代表的な数の概数ＩＣ５０値を示す。
【表８】
2009542661.tif 000055
【０２９０】
インビボアッセイ：
雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０−３００グラム）を２％ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび１％  Ｔｗｅｅｎ８０水溶液中の表１のＧＩｙＴ１阻害剤、化合物３で、１および１００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量の経口強制により処理した。化合物の急性投与２時間後、ＣＳＦを採取し、ついで、蛍光検出器（ＥＳＡ  ｉｎｃ、Ｃｈｅｌｍｓｆｏｒｄ  ＭＡ）に連結したＨＰＬＣを用いてグリシン含量を分析した。ラットのＣＳＦ中のグリシンの基底濃度は、ＣＳＦの０．５ｎｇ／μＬ以下であった。
【０２９１】
製剤実施例
以下は、式（Ｉ）の化合物を含む代表的な医薬製剤である。
錠剤製剤
以下の成分を良く混合し、一本線の入った錠剤にプレスした。
【表９】
2009542661.tif 000056
【０２９２】
カプセル製剤
以下の成分を良く混合し、硬質ゼラチンカプセルに装填した。
【表１０】
2009542661.tif 000057
【０２９３】
注射製剤
２％ＨＰＭＣ、１％Ｔｗｅｅｎ  ８０ＤＩ水溶液（ＭＳＡを用いてｐＨ２．２）中の適量少なくとも２０ｍｇ／ｍＬまでの本発明の化合物（例えば、化合物１）。
【０２９４】
明確性および理解の目的で、説明および例証により、前述の発明を少し詳しく説明した。当業者には、添付した請求項の範囲内で変更および修正が実施され得ることは明白であろう。従って、上述の説明は、例示的であり、制限的であることを意図しないことを理解すべきである。本発明の範囲はしたがって、上の説明を参照するのではなく、代わりに、請求項に権利が与えられている均等物の全範囲と一緒に、添付の請求項を参照して決められるべきである。
【０２９５】
本出願に引用されるすべての特許、特許出願および出版物を、それぞれの個々の特許、特許出願および出版物が、個々にそのように表示された場合と同じ程度、すべての目的で、参照により本明細書にその全部を組み入れる。
【手続補正書】
【提出日】平成21年5月15日(2009.5.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
「アミノカルボニル」は、−ＣＯＮＲＲ’基（ここで、Ｒは独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキル（それぞれ本明細書に定義されている。）であり、Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキル（それぞれ本明細書に定義されている。）を意味し、例えば、−ＣＯＮＨ２、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルなどである。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
「アミノスルホニル」は、−ＳＯ２ＮＲＲ’基（ここで、Ｒは、独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキル（それぞれ本明細書に定義されている。）であり、Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキル（それぞれ本明細書に定義されている。）を意味し、例えば、−ＳＯ２ＮＨ２、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニルなどである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
「シクロアルキル」は、３から１０の炭素原子の環状飽和一価炭化水素基（ここで、１つまたは２つの炭素原子は、−Ｃ（Ｏ）−基で置換され得る。）を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
「ハロアルキル」は、上記定義のアルキル基を意味し、これは、１つ以上のハロゲン原子、好適には１から５のハロゲン原子、好適にはフッ素または塩素で置換され、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）２などの異なるハロゲンで置換されたものを含む。アルキルが、フルオロだけで置換されている場合、本出願においてフルオロアルキルと云う。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
「一置換アミノ」は、−ＮＨＲ基（ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、スルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキル（それぞれは本明細書中に定義されている。）を意味し、例えば、メチルアミノ、フェニルアミノ、ヒドロキシエチルアミノなどである。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも含む。用語プロドラッグは、該プロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合、式（Ｉ）の活性成分を放出する能力がある共有結合担体を表わすことが意図されている。活性成分の放出は、インビボで起きる。プロドラッグは、当業者に知られている技術により調製され得る。これらの技術は、一般に所与の化合物中の適切な官能基を修飾する。しかし、これらの修飾された官能基は、インビボで、または日常の操作により、元の官能基を再生する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルまたは類似の基が修飾されている化合物を含む。プロドラッグの例は、エステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体）、カルバミン酸エステル（例えば、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシまたはアミノ官能基のＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミド（例えば、トリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノなど。）などを含むが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグはまた、本発明の範囲内である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
「オキソ」は、＝（Ｏ）基を意味する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
【表２】
2009542661.tif 000065
2009542661.tif 000066
2009542661.tif 000067
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４５】
（Ｊ’）もう１つの実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７０】
式１の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは本分野で知られている方法により容易に調製され得る。例えば、式１の化合物（ここで、ＬＧは、ハロであり、Ｒ３は水素である。）は、メタノール、エタノールなどの適した有機溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウムなどの適した還元剤を用いて式Ａｒ１ＣＯＡｒ２のケトン化合物の還元により式Ａｒ１ＣＨ（ＯＨ）Ａｒ２の対応するアルコールを得、これを塩化チオニル、塩化オキサリル、トリフェニルホスフィン／四臭化炭素などのハロゲン化剤で処理し、式１の化合物（ここでＬＧは、ハロである。）を得る。替わりに、Ａｒ１ＣＨ（ＯＨ）Ａｒ２は、本分野で周知の条件下で、塩化メシル、塩化トシル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）で処理され得、式１の化合物（ここで、ＬＧは、それぞれ、メシラート、トシラートまたはトリフラートである。）が得られる。式Ａｒ１ＣＯＡｒ２の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは本分野で周知の方法により調製され得る。例えば、フリーデルクラフトのアシル化反応条件下でＡｒ２ＣＯＣｌを用いてＡｒ１（ここで、Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリール環である。）のアシル化により。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７１】
式Ａｒ１ＣＨ（ＯＨ）Ａｒ２の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは式Ａｒ１ＣＨＯのアルデヒドを、本分野で周知の条件下で、Ａｒ２ＭｇＸ（ここで、Ｘはハロである。）のグリニア試薬で処理して調製され得る。（２−ブロモフェニル）（フェニル）メタノン、４−ブロモベンゾフェノン、２−フルオロベンゾフェノン、２，４−ジフルオロベンゾフェノン、（４−フルオロフェニル）−（フェニル）メタノン、２−（トリフルオロメチル）ベンゾフェノン、３−（トリフルオロメチル）−ベンゾフェノン、４−（トリフルオロメチル）−ベンゾフェノン、３，４−ジクロロベンゾフェノン、４−クロロ−ベンゾフェノン、２−ヒドロキシベンゾフェノン、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン、３−ヒドロキシベンゾフェノン、５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾフェノン、４−ヒドロキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾフェノン、３−ベンゾイル安息香酸、４−ベンゾイル安息香酸、４−ベンゾイルビフェニル、４−モルホリノ−ベンゾフェノン、４−アミノ−３−ニトロベンゾフェノン、３−ニトロ−ベンゾフェノン、２−クロロ−５−ニトロ−ベンゾフェノン、４−ニトロ−ベンゾフェノン、２−アミノ−５−ニトロ−ベンゾフェノン、２−アミノ−ベンゾフェノン、３，４−ジアミノ−ベンゾフェノン、２−アミノ−５−クロロ−ベンゾフェノン、４−アミノベンゾフェノン、４−（ジメチルアミノ）−ベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾフェノン、４−メトキシ−ベンゾフェノン、２−メチルベンゾフェノン、３−メチル−ベンゾフェノン、（２，４−ジメチル−フェニル）（フェニル）メタノン、４−メチルベンゾフェノン、３−クロロ−ベンゾフェノン、３，４−ジフルオロベンゾフェノン、４−シアノベンゾフェノン、（３−アミノフェニル）−（フェニル）メタノン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１、５−ベンゾジオキセピン−７−イル（フェニル）メタノン、３，４−ジヒドロキシベンゾフェノン、４−フルオロベンゾフェノン、２−ベンゾイル安息香酸、２−ベンゾイル−ナフタレン、４−クロロ−３−ニトロ−ベンゾフェノン、３，４−ジメチルベンゾフェノン、２，５−ジフルオロ−ベンゾフェノン、１，４−ジベンゾイルベンゼン、４−エチルベンゾフェノン、３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゾフェノン、３−アミノ−ベンゾフェノン、２−メトキシベンゾフェノン、１−ナフチルフェニルケトン、２，３−ジフルオロ−ベンゾフェノン、３，５−ジフルオロベンゾフェノン、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾフェノン、４−フルオロ−３−（トリフルオロ−メチル）ベンゾフェノン、４−ベンゾイル−４’−ブロモビフェニル、６−ベンゾイル−２−ナフトール、２−アミノ−４−メチルベンゾフェノン、５−クロロ−２−（メチルアミノ）ベンゾフェノン、２，５−ジメチル−ベンゾフェノン、メチル２−ベンゾイル安息香エステル、４−ベンジルオキシベンゾフェノン、５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾフェノン、２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオニトリル、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンゾフェノン、４−（ジエチルアミノ）−ベンゾフェノン、３−ブロモベンゾフェノン、２−シアノ−ベンゾフェノン、４−エトキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン、２−クロロベンゾフェノン、（４−クロロフェニル）−（フェニル）メタノール、（３−クロロフェニル）（フェニル）メタノール、（４−ブロモフェニル）（フェニル）メタノール、（３−トリフルオロメチルフェニル）（フェニル）メタノール、（４−トリフルオロ−メチルフェニル）（フェニル）メタノール、４，４’−ジフルオロベンズヒドロール、４，４’−ジクロロベンズヒドロール、２−メチルベンズヒドロール、４−クロロベンズヒドロール、４−メチルベンズヒドロール、４，４’−ビス（ジメチルアミノ）ベンズヒドロール、４，４’−ジメトキシ−ベンズヒドロール、４，４’−ジメトキシベンズヒドロール、２−（トリフルオロメチル）ベンズヒドロール、３−（トリフルオロメチル）−ベンズヒドロール、４−メトキシベンズヒドロール、４−（トリフルオロメチル）ベンズヒドロール：、４，４’−ジメチルベンズヒドロールおよびジ［３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノール、ビス（４−ジエチルアミノフェニル）−メタノールなどの式Ａｒ１ＣＯＡｒ２およびＡｒ１Ｃ（ＯＨ）Ａｒ２の化合物は、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．；  Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｅ  ＧｍｂＨ；  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｃ．；  Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ，  Ａ  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  Ｃｏｍｐａｎｙ；  Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  ＵＳＡ；  Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ；またはＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから商業的に入手可能である。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８４】
具体的な実施形態において、本発明は、本発明の化合物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む認識障害の治療方法を提供する。具体的な認識障害は、認知症、精神錯乱、健忘症障害および年齢に関連した認知低下である。現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ第４版のテキスト改定（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）が、認知症、精神錯乱、健忘症障害および年齢に関連した認知低下を含む認識障害を含む診断ツールを提供している。本明細書に用いられる、用語「認識障害」は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されている精神障害を含む。当業者は、精神障害について別の命名法、疾病分類学および分類系があること、およびこれらの系が医学および科学の進歩により発達することを認識するであろう。したがって、用語「認識障害」は、他の診断情報源に記載されている類似の障害を含むことが意図されている。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３８】
2009542661.tif 000068
［式中、ｎは、１〜３の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、前記の環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選択されるＲａ、ＲｂまたはＲｃで場合により置換されており；または
Ｒ１およびＲ２は、同じ炭素原子に付着している場合、結合してシクロアルキルまたは単環飽和ヘテロシクリルを形成してスピロ環を与えることができ、ここで、前記シクロアルキルまたは単環飽和ヘテロシクリルはアルキル、アルコキシ、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選択されるＲｄ、ＲｅまたはＲｆで場合により置換されていることができ；または
Ｒ１およびＲ２は、ピペラジン環の２および５位または３および６位の炭素原子に付着している場合、結合して−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン鎖を形成することができ、ここで、前記アルキレン鎖中の炭素原子の１つは、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ１−（Ｒは水素またはアルキルであり、ｎ１は０〜２である）により場合により置きかえられており、さらにここで、前記アルキレン鎖中の１または２個の水素原子は、１または２個のアルキルで場合により置換されていることができ；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、アルキル、フルオロまたはフルオロアルキルであり；ならびに
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記の環の各々はＲｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されており、ここで、Ｒｇは、アルキル、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ６（Ｒ６は、アリールまたはヘテロアリールである）、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ならびにＲｈおよびＲｉは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉ中の芳香環または脂環式環は，アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルもしくはアシルアミノから独立して選択されるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで場合により置換されている］の化合物、または薬学的に許容できる前記化合物の塩、
但し、式（Ｉ）の化合物は、２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）酢酸、２−（４−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸ではない。
【請求項２】
ｎが１であり；
Ｒ１およびＲ２が水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選択され、ここで前記の環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選択されるＲａ、ＲｂまたはＲｃで場合により置換されており；または
Ｒ１およびＲ２は、同じ炭素原子に付着している場合、結合してシクロアルキルまたは単環飽和ヘテロシクリルを形成してスピロ環を与えることができ、ここで、前記シクロアルキルまたは単環飽和ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選択されるＲｄ、ＲｅまたはＲｆで場合により置換されていることができ；または
Ｒ１およびＲ２は、ピペラジン環の２および５位または３および６位の炭素原子に付着している場合、結合して−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン鎖を形成することができ、ここで、前記アルキレン鎖中の炭素原子の１つは、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ１−（Ｒは水素またはアルキルであり、およびｎ１は０〜２である）により場合により置きかえられており、さらにここで、前記アルキレン鎖中の１または２個の水素原子は、１または２個のアルキルで場合により置換されていることができ；ならびに
Ａｒ１およびＡｒ２が独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記の環の各々は、Ｒｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されており、ここで、Ｒｇは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ならびにＲｈおよびＲｉは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉ中の芳香環または脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルもしくはアシルアミノから独立して選択されるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、前記の環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選択されるＲａ、ＲｂまたはＲｃで場合により置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、水素以外であるという条件で、Ｒ１およびＲ２が水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシから独立して選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素であり、およびＲ２がアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が同じ炭素原子に付着し、ならびに結合して、アルキル、アルコキシ、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選択されるＲｄ、ＲｅまたはＲｆで場合により置換されているシクロアルキルを形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が同じ炭素原子に付着し、ならびに結合して、アルキル、アルコキシ、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選択されるＲｄ、ＲｅまたはＲｆで場合により置換されている単環飽和ヘテロシクリルを形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２がピペラジン環の２および５位または３および６位の炭素原子に付着し、ならびに結合して、Ｃ１−Ｃ２−アルキレン鎖を形成し、ここで、前記アルキレン鎖中の１または２個の水素原子は、１または２個のアルキルで場合により置換されていることができる、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり、ならびにＡｒ１およびＡｒ２がフェニルであり、各フェニルはＲｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３およびＲ５が水素であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が水素またはアルキルであり、ならびにＡｒ１およびＡｒ２がＲｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されているフェニルであり、但し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の少なくとも１つは水素以外である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｒ２がアルキルであり、ならびにＡｒ１およびＡｒ２がＲｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されているフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ａｒ１がＲｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されているフェニルであり、ならびにＡｒ２がシクロアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３およびＲ５が水素であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が水素またはアルキルであり、Ａｒ１がＲｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されているフェニルであり、ならびにＡｒ２がシクロアルキルであり、但し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の少なくとも１つは水素以外である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｒ２がアルキルであり、Ａｒ１がＲｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されているフェニルであり、ならびにＡｒ２がシクロアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ａｒ１がフェニルであり、ならびにＡｒ２がヘテロアリールであり、各々の環はＲｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３およびＲ５が水素であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が水素またはアルキルであり、Ａｒ１がフェニルであり、ならびにＡｒ２がヘテロアリールであり、各々の環はＲｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されており、但し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の少なくとも１つは水素以外である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｒ２がアルキルであり、Ａｒ１がフェニルであり、ならびにＡｒ２がヘテロアリールであり、各々の環はＲｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項１９】
化合物が下記の構造：
【化３９】
2009542661.tif 000069
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはアルキルであり；ならびに
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立してフェニルであり、各々の環はＲｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されており、ここで、Ｒｇは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシ、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルである］を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項２０】
化合物が下記の構造：
【化４０】
2009542661.tif 000070
を有し、Ｒｇは、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり、フェニル環の３位に付着しており、ならびに＊Ｃにおける立体化学は、（Ｒ）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２１】
化合物が下記の構造：
【化４１】
2009542661.tif 000071
［式中、ＲｇおよびＲｈは、独立して水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシである］を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項２２】
式（Ｉ）の化合物が下記の構造：
【化４２】
2009542661.tif 000072
［式中、Ｒ１は、水素またはメチルであり、ならびにＲｈは、シアノ、ヘテロアリールまたはフェニル（各環はアルキルで場合により置換されている）であり、およびＲｇがアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシである］の１つを有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒｇがフェニル環の３位に位置し、および＊Ｃにおける立体化学が（Ｒ）である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
（Ｒ）−２−（４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（４−（（３−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（４−（（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（４−（（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（４−（フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（４−（（２−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（４−（（３−ビフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−（（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（４−（（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−（（３−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（４−（（３−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（３−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（４−ベンズヒドリル−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−（３−イオドフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−（３−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−（３−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（ビフェニル−３−イル）（フェニル−メチル）−ピペラジン−１−イル）−酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｓ）−フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（ビフェニル−４−イル）（フェニル−メチル）−ピペラジン−１−イル）−酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（４−シアノフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（３−クロロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
［（Ｒ）−４−（（Ｒ）−ビフェニル−３−イル）（フェニル−メチル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（３−（メチルチオ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−（２−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（｛Ｒ）−４−（（Ｒ）−（２−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−フェニル（ｍ−トリル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−（３−イソプロピルフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（３−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−フェニル（３−（チオフェン−２−イル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−（３−（メチルチオ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｓ）−（３−（メチルチオ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−（４−（メチルチオ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｓ）−フェニル（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−フェニル（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
［（Ｒ）−４−（（Ｒ）−ビフェニル−４−イル）（フェニル−メチル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−酢酸；
｛（Ｒ）−２−メチル−４−［（Ｒ）−（２’−メチル−ビフェニル−４−イル）（フェニル−メチル］−ピペラジン−１−イル］−酢酸；
｛（Ｒ）−２−メチル−４−［（Ｒ）−（３’−メチル−ビフェニル−４−イル）（フェニル−メチル］−ピペラジン−１−イル］−酢酸；
｛（Ｒ）−２−メチル４−［（Ｒ）−（４’−メチル−ビフェニル−４−イル）（フェニル−メチル］−ピペラジン−１−イル］−酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−（２，４−ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−（２，４−ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−フェニル（４−（２−フェニルエチニル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−フェニル（３−（２−ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−フェニル（３−（２−ピリジン−４−イルエチニル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−ベンズヒドリル−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｓ）−２−メチル−４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−ベンズヒドリル−３−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（４−ベンズヒドリル−３−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（２，５−トランス）−４−ベンズヒドリル−２,５−ジメチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（２，５−シス）−４−ベンズヒドリル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−３−メチル−４−（フェニル（４−ジフェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（４−（ビス（３−クロロフェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（４−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（４−（（４−フルオロフェニル）（３−（ジフェニル）メチル））−（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸
（Ｒ）−２−（４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（（３−ブロモフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（４−（ビス（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（４−（ビス（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（チオフェン−２−イル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−チオフェン−２−イル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｓ）−チオフェン−２−イル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（シクロプロピル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸；
２−（４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−３−オキソピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸；
２−（４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−２−オキソピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−２−（４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；および
２−（４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）−酢酸、
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できる前記化合物の塩。
【請求項２５】
（Ｒ）−２−（４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（４−ベンズヒドリル−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩；
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−フェニル］（ｍ−トリル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；および
２−（（Ｒ）−４−（シクロプロピル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩
から選択される、化合物。
【請求項２６】
２−（（Ｒ）−４−（シクロプロピル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できる前記化合物の塩と、薬学的に許容できる賦形剤と、を含む医薬組成物。
【請求項２８】
ＧｌｙＴ１受容体の阻害によって治療可能な疾患を治療するための医薬の調製における、下記の式（Ｉ）：
【化４３】
2009542661.tif 000073
［式中、
ｎは、１〜３の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、前記の環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選択されるＲａ、ＲｂまたはＲｃで場合により置換されており；または
Ｒ１およびＲ２は、同じ炭素原子に付着している場合、結合してシクロアルキルまたは単環飽和ヘテロシクリルを形成してスピロ環を与えることができ、ここで、前記シクロアルキルまたは単環飽和ヘテロシクリルはアルキル、アルコキシ、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選択されるＲｄ、ＲｅまたはＲｆで場合により置換されていることができ；または
Ｒ１およびＲ２は、ピペラジン環の２および５位または３および６位の炭素原子に付着している場合、結合して−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン鎖を形成することができ、ここで、前記アルキレン鎖中の炭素原子の１つは、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ１−（Ｒは水素またはアルキルであり、ｎ１は０〜２である）により場合により置きかえられており、さらにここで、前記アルキレン鎖中の１または２個の水素原子は、１または２個のアルキルで場合により置換されていることができ；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、アルキル、フルオロまたはフルオロアルキルであり；ならびに
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記の環の各々は、Ｒｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されており、ここで、Ｒｇは、アルキル、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ６（Ｒ６は、アリールまたはヘテロアリールである）、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ならびにＲｈおよびＲｉは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉ中の芳香環または脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルもしくはアシルアミノから独立して選択されるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで場合により置換されている］の化合物、あるいは薬学的に許容できる前記化合物の塩、の使用。
【請求項２９】
ＧｌｙＴ１受容体の阻害によって治療可能な疾患を治療するための医薬の調製における、請求項２〜２６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３０】
疾患が統合失調症である、請求項２８または２９に記載の使用。
【請求項３１】
疾患が統合失調症に関連する認知障害である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｒ２が水素またはメチルであり、ならびにＡｒ１およびＡｒ２が独立してフェニルであり、各環がＲｇまたはＲｈで場合により置換されている（ここで、ＲｇおよびＲｈは独立して、メチル、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシである）、請求項２に記載の化合物。
【請求項３３】
（Ｒ）−２−（４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；または薬学的に許容できる前記化合物の塩。
【請求項３４】
（Ｒ）−２−（４−ベンズヒドリル−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；または薬学的に許容できる前記化合物の塩。
【請求項３５】
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｒ）−フェニル（ｍ−トリル）メチル）ピペラジン）−１−イル）酢酸；または薬学的に許容できる前記化合物の塩。
【請求項３６】
式（Ｉ）：
【化４４】
2009542661.tif 000074
［式中、
ｎは、１〜３の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル（前記の環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選択されるＲａ、ＲｂまたはＲｃで場合により置換されている）から独立して選択され；または
Ｒ１およびＲ２が同じ炭素原子に付着している場合、Ｒ１およびＲ２は、結合してシクロアルキルまたは単環飽和ヘテロシクリル（ここで、このシクロアルキルまたは単環飽和ヘテロシクリルはアルキル、アルコキシ、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、一置換アミノもしくは二置換アミノから独立して選択されるＲｄ、ＲｅまたはＲｆで場合により置換され得る）を形成してスピロ環を与え得；または
Ｒ１およびＲ２がピペラジン環の２および５位または３および６位の炭素原子に付着している場合、Ｒ１およびＲ２は、結合して−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン鎖｛ここで、このアルキレン鎖中の炭素原子の１つは、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ１−（式中、Ｒは水素またはアルキルであり、ｎ１は０〜２である）により場合により置きかえられており、さらにこのアルキレン鎖中の１または２個の水素原子は、１または２個のアルキルで場合により置換され得る｝を形成し得；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、アルキル、フルオロまたはフルオロアルキルであり；ならびに
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである｛ここで、前記の環の各々はＲｇ、ＲｈまたはＲｉで場合により置換されている（式中、Ｒｇは、アルキル、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ６（ここで、Ｒ６は、アリールまたはヘテロアリールである）、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ならびにＲｈおよびＲｉは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選択される（ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉ中の芳香環または脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルもしくはアシルアミノから独立して選択されるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで場合により置換されている）｝］の化合物の作製方法であって、
（ａ）下式の化合物：
【化４５】
2009542661.tif 000075
｛式中、Ｒは、アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒ１およびＡｒ２基は上記定義の通りである｝
中のエステル基を酸性または塩基性の加水分解反応条件下で加水分解すること；
（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒ１およびＡｒ２基のいずれかを場合により修飾して式（Ｉ）の化合物を提供すること；
（ｃ）上記の段階（ａ）および／または（ｂ）から得られた式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を場合により形成すること；
（ｄ）上記の段階（ａ）、（ｂ）、および／または（ｃ）から得られた式（Ｉ）の化合物の立体異性体を場合により分離すること、
を含む、前記作製方法｛但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ａｒ１がフェニルである場合、Ａｒ２は、フェニルまたは４−クロロフェニルではない｝。
【請求項３７】
式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ１およびＲ２が、独立して水素またはアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、水素であり；および
Ａｒ１およびＡｒ２が、独立してフェニルであり、各環がＲｇまたはＲｈで場合により置換されている｛ここで、ＲｇおよびＲｈは独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシ、アルキルカルボニル、またはアルコキシカルボニルである｝ものである、請求項３６に記載の作製方法。
【請求項３８】
式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ１およびＲ２が、独立して水素またはアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、水素であり；および
Ａｒ１およびＡｒ２が、独立してフェニルであり、各環がＲｇまたはＲｈで場合により置換されている｛ここで、ＲｇおよびＲｈは独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシ、アルキルカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり、Ｒ３、Ａｒ１およびＡｒ２基を担持する炭素での立体化学が（Ｒ）である｝ものである、請求項３６に記載の作製方法。
【請求項３９】
下記式：
【化４６】
2009542661.tif 000076
［式中、ＬＧは、脱離基であり；Ｒ３、Ａｒ１およびＡｒ２が、請求項１に定義される通りである］の化合物。
【請求項４０】
Ｒ３が、水素であり；Ａｒ１およびＡｒ２が、独立してフェニルであり、各環がＲｇまたはＲｈで場合により置換されている｛ここで、ＲｇおよびＲｈは独立して、メチル、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシである｝ものである、請求項４３に記載の化合物。
【国際調査報告】
2009542661.tif 000077
2009542661.tif 000078
2009542661.tif 000079
2009542661.tif 000080