(57)【要約】  本発明は、噴射剤を含有する投与エアゾール、有効量の吸着剤、医薬的に活性な物質、物質製剤又は物質混合物、及び吸着剤と医薬的に活性な物質、物質製剤又は物質混合物を含む投与エアゾールとを封入する包装を含む医薬品に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
a) 噴射剤ガス含有定量エアゾールと、
b) 有効量の吸着剤と、
c) 医薬的に活性な物質、物質製剤又は物質の混合物と、
d) 吸着剤と、医薬的に活性な物質、物質製剤又は物質の混合物を含む定量エアゾールとを封入する包装と
から構成される医薬品。
【請求項２】
吸着剤が、分子ふるい、シリカゲル、活性炭、ゼオライト、酸化アルミニウム、イオン交換体及び/又は硫酸マグネシウムから選択される材料であり、所望により二つ以上の吸着剤の混合物であってもよいことを特徴とする、請求項1に記載の医薬品。
【請求項３】
木炭タブレットが吸着剤として用いられることを特徴とする、請求項2に記載の医薬品。
【請求項４】
医薬的に活性な物質、物質製剤又は物質の混合物が、呼吸器疾患を治療するために用いられることを特徴とする、請求項1又は2に記載の医薬品。
【請求項５】
医薬的に活性な物質が、抗コリン作用薬、β模倣薬、ステロイド、PDE IV阻害剤、LTD4拮抗薬、EGFR-キナーゼ阻害剤、抗アレルギー物質、麦角アルカロイド誘導体、トリプタン、CGRP拮抗薬、PDE-V阻害剤、及びこれらの種類からの物質の混合物、それらの塩及びエステル、及びそれらの塩とエステルの混合物であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬品。
【請求項６】
定量エアゾールが、以下の物質の一つ以上、物質製剤又は物質の混合物: イプラトロピウム、サルブタモール、サルメテロール、フェノテロール、オキシトロピウム、ホルモテロール、ブデソニド、フルチカゾン、シクレソニド、モメタゾン、フルニソリド、ベクロメタゾンを含有することができ、物質、物質製剤又は物質の混合物が、塩又はエステルの形であってもよいことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬品。
【請求項７】
医薬用物質、物質製剤又は物質の混合物が、懸濁エアゾール又は溶解エアゾールの形であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬品。
【請求項８】
包装材料が、複合アルミニウムホイルからなることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項記載の医薬品。
【請求項９】
噴射剤ガスが、HFC-134a及び/又はHFC-227であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項記載の医薬品。
【請求項１０】
定量エアゾールが、複数回投与デバイスであることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項記載の医薬品。
【請求項１１】
吸着剤が、薬剤、薬剤製剤又は薬剤混合物を含有する噴射剤ガス含有定量エアゾールと共に、吸着剤と定量エアゾールを封入する包装の中にあることを特徴とする、薬剤、薬剤製剤又は薬剤混合物を含む噴射剤ガス含有定量エアゾールにおける吸着剤の使用。
【請求項１２】
吸着剤が、分子ふるい、シリカゲル、活性炭、ゼオライト、酸化アルミニウム、イオン交換体及び/又は硫酸マグネシウムから選択される材料であることを特徴とする、請求項11に記載の使用。
【請求項１３】
吸着剤が木炭タブレットであることを特徴とする、請求項12に記載の使用。
【請求項１４】
噴射剤ガスが、HFC-134a及び/又はHFC-227であることを特徴とする、請求項12又は13に記載の使用。
【請求項１５】
医薬的に活性な物質が、抗コリン作用薬、β模倣薬、ステロイド、PDE IV阻害剤、LTD4拮抗薬、EGFR-キナーゼ阻害剤、抗アレルギー物質、麦角アルカロイド誘導体、トリプタン、CGRP拮抗薬、PDE-V阻害剤、及びこれらの種類からの物質の混合物、それらの塩及びエステル、及びそれらの塩とエステルの混合物より選ばれる物質であることを特徴とする、請求項１２〜１４のいずれか１項記載の使用。
【請求項１６】
包装材料が、複合アルミニウムホイルからなる、請求項１２〜１５のいずれか１項記載の使用。
【請求項１７】
定量エアゾールの薬剤、薬剤製剤又は薬剤混合物が、イプラトロピウム、サルブタモール、サルメテロール、フェノテロール、オキシトロピウム、ホルモテロール、ブデソニド、フルチカゾン、シクレソニド、モメタゾン、フルニソリド、ベクロメタゾンの一つ以上を含有することができ、物質、物質製剤又は物質の混合物が、塩又はエステルの形態であってもよいことを特徴とする、請求項１２〜１６のいずれか１項記載の使用。
【請求項１８】
薬剤、薬剤製剤又は薬剤混合物が、懸濁エアゾール又は溶解エアゾールの形態であることを特徴とする、請求項１２〜１７のいずれか１項記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
噴射剤ガス含有定量エアゾール、有効量の吸着剤、医薬的に活性な物質、物質製剤又は物質の混合物及び吸着剤と医薬的に活性な物質、物質製剤又は物質の混合物を含む定量エアゾールとを封入する包装を備えた本発明の医薬品の特許を請求する。
【背景技術】
【０００２】
噴射剤ガス含有定量エアゾールは、長く患者を治療するために用いられてきた。対応する活性物質を有するこれらの定量エアゾールは、特に呼吸器疾患を治療するのに満足なものであった。
定量エアゾールに用いられる噴射剤ガスは、これまでのクロロフルオロカーボン(CFC)か又はヒドロフルオロカーボン(HFC)である。後者が環境的理由で好ましく、そのうちにCFCが大部分代えられてきた。これらの系は、例えば、米国特許第4.174.295号に記載されている。
ある種のHFCが特に医療用に適することは既知である。欧州特許出願第0 372 777号には、例えば、製剤領域における1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFC-134(a))の使用が記載されている。
PCT出願第WO91/11496号には、定量エアゾール領域における1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(HFC-227)の使用が記載されている。
噴射剤ガスを含有する定量エアゾールは、薬剤安全性包装として役に立つ包装に溶接されている。従来技術において知られるように、包装は、例えば、複合アルミニウムホイル又はポリエチレンフィルム又は密封する他の容器、例えば、ねじ蓋を有するガラス瓶又はアルミニウム缶からなる。
この包装は、とりわけ、医薬用物質、物質製剤又は物質の混合物がいかなる水の損失も起こさず、環境からいかなる水も湿気も吸収しないことを確実にすることが意図される。定量エアゾールのゴム成分を通って水が拡散すると、医薬品の安定性に対して負の影響があり、それ故、品質に影響を及ぼすことがある。
湿気を吸収する吸着剤と共に定量エアゾールを包装することは、従来技術(JP 59174473)から既知である。適切な吸着剤は、活性炭、シリカゲル、分子ふるい、ある種のイオン交換体である。
ここで、定量エアゾールに含有する噴射剤ガスが長期間にわたって定量エアゾールから漏れるとともに取り囲んでいる包装に漏れることがあることは既知である。その後、これにより部分的にふくらむようになる。漏れる噴射剤ガスの量は、少量なので医薬品の品質を損なわない。しかしながら、ふくらんだ包装によって、医薬品の貯蔵の間に問題が提示されることがある。その上、この作用は、患者の側の不確実さを生じるものであり、ある場合には損害を受けもはや有効でないと製品をみなすことがある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明により、噴射剤ガス含有定量エアゾール、有効量の吸着剤、医薬的に活性な物質、物質製剤又は物質の混合物及び吸着剤と医薬的に活性な物質、物質製剤又は物質の混合物を含む定量エアゾールとを封入する包装を含有する医薬品であって、吸着剤が噴射剤ガス含有定量エアゾールと共に包装に含有されている、前記医薬品を提案する。本発明は、特に、医薬的に活性な物質、物質製剤又は混合物を含有する医薬品であって、医薬的に活性な物質、物質製剤又は物質の混合物が、呼吸器疾患を治療するために用いられる、前記医薬品に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
驚くべきことに、吸着剤が噴射剤ガスを吸収し、包装がもはやふくらまないことが見出された。同時に、驚くべきことに、吸着剤が、噴射剤ガス含有定量エアゾールの医薬的に活性な物質、物質製剤又は物質の混合物の水分に影響を及ぼさないことが見出された。
以下の市販の物質: 活性炭、シリカゲル、分子ふるい、イオン交換体、酸化アルミニウム、ゼオライト及び/又は硫酸マグネシウムは、吸着剤として適している。二つ以上の吸着剤の混合物を用いることも可能である。好ましくは、下痢を治療するために薬局から入手し得る種類の木炭タブレットが用いられる。最も好ましくは、1つの木炭タブレットは、各定量エアゾールの包装の中に封入される。
定量エアゾールに用いられる噴射剤ガスは、CFC、FCKW 11、12、114、笑気(N2O、亜酸化窒素)又は二酸化炭素(CO2)又はHFC、好ましくはHFC 134a又はHFC 227である。HFC噴射剤ガスの他の例は、HFC-32(ジフルオロメタン)、HFC-143(a)(1,1,1-トリフルオロエタン)、HFC 134(1,1,2,2-テトラフルオロエタン)及びHFC-152a(1,1-ジフルオロエタン)である。
下記化合物は、単独で又は組合わせて本発明のデバイスに用いることができる。以下に述べる化合物において、Wは、薬理的活性物質であり、例えば、β模倣薬（betamimetics）、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4阻害剤、LTD4拮抗薬、EGFR阻害剤、ドーパミン作用薬、H1抗ヒスタミン剤、PAF拮抗薬及びPI3キナーゼ阻害剤より選ばれる。更に、Wの二重又は三重の組合わせを合わせることができ、本発明のデバイスに用いることができる。Wの組合わせは、例えば、以下であるのがよい:
- Wは、β模倣薬と、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4阻害剤、EGFR阻害剤又はLTD4拮抗薬とを組合わせたものであり、
- Wは、抗コリン作用薬と、β模倣薬、コルチコステロイド、PDE4阻害剤、EGFR阻害剤又はLTD4拮抗薬とを組合わせたものであり、
- Wは、コルチコステロイドと、PDE4阻害剤、EGFR阻害剤又はLTD4拮抗薬とを組合わせたものであり、
- Wは、PDE4阻害剤と、EGFR阻害剤又はLTD4拮抗薬とを組合わせたものであり、
- Wは、EGFR阻害剤と、LTD4拮抗薬とを組合わせたものである。
【０００５】
β模倣薬として用いられる化合物は、好ましくは、アルブテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモール、サルメテロール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール、ジンテロール、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248及び
- 3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}ブチル)ベンジルスルホンアミド
- 5-[2-(5,6-ジエチルインダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
- 4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン
- 1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール
- 1-[3-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール
- 1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール
- 1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール
- 1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール
- 1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール
- 5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン
- 1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノ)エタノール
- 6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(エチル4-フェノキシアセテート)-1,1-ジメチルエチルアミノ]エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【０００６】
- 6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ酢酸)-1,1-ジメチルエチルアミノ]エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2.4.6-トリメチルフェニル)エチルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピルフェニル)-1.1ジメチルエチルアミノ]エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 8-{2-[2-(4-エチルフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 8-{2-[2-(4-エトキシフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)エチルアミノ]-2-メチルプロピル}フェノキシ)酪酸
- 8-{2-[2-(3,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール
- 2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ)フェニル]エチルアミノ}エチル)ベンズアルデヒド
- N-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ)フェニル]エチルアミノ}エチル)フェニル]ホルムアミド
- 8-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(6-メトキシビフェニル-3-イルアミノ)フェニル]エチルアミノ}エチル)-1H-キノリン-2-オン
- 8-ヒドロキシ-5-[1-ヒドロキシ-2-(6-フェネチルアミノヘキシルアミノ)エチル]-1H-キノリン-2-オン
- 5-[2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチルプロポキシ)フェニルアミノ]フェニル}エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
- [3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}ブチル)-5-メチルフェニル]ウレア
【０００７】
- 4-(2-{6-[2-(2.6-ジクロロベンジルオキシ)エトキシ]ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシメチルフェノール
- 3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}ブチル)ベンジルスルホンアミド
- 3-(3-{7-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘプチルオキシ}プロピル)ベンジルスルホンアミド
- 4-(2-{6-[4-(3-シクロペンタンスルホニルフェニル)ブトキシ]ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシメチルフェノール
- N-アダマンタン-2-イル-2-(3-{2-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]プロピル}フェニル)アセトアミド
より選ばれる化合物であり、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形で、また、所望によりそれらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形で選ばれる化合物であってもよい。本発明のβ模倣薬の酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩より選ばれる。
用いられる抗コリン作用薬は、好ましくは、チオトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、オキシトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、フルトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、イプラトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、グリコピロニウム塩、好ましくは臭化物塩、トロスピウム塩、好ましくは塩化物塩、トルテロジンより選ばれる化合物である。上述の塩におけるカチオンは、薬理的に活性な成分である。アニオンとしての上述の塩は、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩又はp-トルエンスルホン酸塩を含有するのがよく、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、メタンスルホン酸塩又はp-トルエンスルホン酸塩が対イオンとして好ましい。全ての塩の中で塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。
他の好ましい抗コリン作用薬は、下記式AC-1の塩より選ばれ、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形で選ばれてもよい
【０００８】
【化１】
2009516648.tif 000002
【０００９】
(式中、X - は一個の負電荷をもつアニオン、好ましくはフッ素イオン、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオンより選ばれるアニオン、好ましくは一個の負電荷をもつアニオン、特に好ましくはフッ素イオン、塩素イオン、臭素イオン、メタンスルホン酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオン、特に好ましくは臭素イオンより選ばれるアニオンである)。
下記式AC-1-enのエナンチオマーを含有する薬剤併用が特に重要である
【００１０】
【化２】
2009516648.tif 000003
【００１１】
(式中、X - は上述の意味を有するのがよい)。
他の好ましい抗コリン作用薬は、下記式AC-2の塩より選ばれる
【００１２】
【化３】
2009516648.tif 000004
【００１３】
(式中、Rはメチル又はエチルであり、X - は上述の意味を有するのがよい)。
代替的実施態様において、式AC-2の化合物は、また、遊離塩基AC-2塩基の形で存在するのがよい。
【００１４】
【化４】
2009516648.tif 000005
【００１５】
他の個々の化合物は以下の化合物である: 
- トロペノール2,2-ジフェニルプロピオネートメトブロマイド、
- スコピン2,2-ジフェニルプロピオネートメトブロマイド、
- スコピン2-フルオロ2,2-ジフェニルアセテートメトブロマイド、
- トロペノール2-フルオロ2,2-ジフェニルアセテートメトブロマイド;
- トロペノール3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレートメトブロマイド、
- スコピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレートメトブロマイド、
- トロペノール4,4'-ジフルオロベンジレートメトブロマイド、
- スコピン4,4'-ジフルオロベンジレートメトブロマイド、
- トロペノール3,3'-ジフルオロベンジレートメトブロマイド、
- スコピン3,3'-ジフルオロベンジレートメトブロマイド;
- トロペノール9-ヒドロキシフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- トロペノール9-フルオロフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- スコピン9-ヒドロキシフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- スコピン9-フルオロフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- トロペノール9-メチルフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- スコピン9-メチルフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオネートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピン9-メチルフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド; 
- シクロプロピルトロピン9-メチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピンメチル4,4'-ジフルオロベンジレートメトブロマイド;
- トロペノール9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- スコピン9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- トロペノール9-メチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- スコピン9-メチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- トロペノール9-エチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- トロペノール9-ジフルオロメチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- スコピン9-ヒドロキシメチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド。
【００１６】
上述の化合物は、また、本発明の範囲内の塩として用いることができ、メトブロマイドの代わりに、塩のメトXが用いられ、ここで、Xは、X - として上文に示された意味を有するのがよい。
コルチコステロイドとしては、ベクロメタソン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブチキソコート、シクレソニド、デフラザコート、デキサメタゾン、エピプレドノール、フルニソリド、フルチカゾン、ロテプレドノール、モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、トリアムシノロン、RPR-106541、NS-126、ST-26及び
- (S)-フルオロメチル6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート
- (S)-(2-オキソテトラヒドロフラン-3S-イル)6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート、
- シアノメチル6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボキシレート
より選ばれる化合物を用いることが好ましく、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形でまた、所望によりそれらの塩及び誘導体、それらの溶媒和物及び/又は水和物の形で用いてもよい。ステロイドについて述べることは、存在することができるそれらの塩又は誘導体、水和物又は溶媒和物にもあてはまる。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例は、以下であるのがよい: アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフラン酸塩。
【００１７】
用いることができるPDE4阻害剤は、好ましくは、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ(シロミラスト)、トフィミラスト(tofimilast)、プマフェントリン(pumafentrin)、リリミラスト(lirimilast)、アロフィリン、アチゾラム、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325.366、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370及び
- N-(3,5-ジクロロ1-オキソピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシペンズアミド
- (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ8-メトキシ-2メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]−N,N-ジイソプロピルベンズアミド
- (R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン
- 3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチルイソチオウレイド]ベンジル)-２-ピロリドン
- シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]
- 2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン
- シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]
- (R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート
- (S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート
- 9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4.3-a]ピリジン
- 9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4.3-a]ピリジン
より選ばれる化合物であり、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、所望によりそれらの薬理的に許容され得る酸付加塩、それらの溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれる化合物であってもよい。本発明のPDE4阻害剤の酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩より選ばれる。
【００１８】
用いられるLTD4拮抗薬は、好ましくは、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321及び
- 1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン酢酸、
- 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸
- [2-[[2-(4-tert-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸
より選ばれる化合物であり、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、所望によりそれらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれる化合物であってもよい。本発明のこれらの酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩より選ばれる。LTD4拮抗薬が所望により形成することができてもよい塩又は誘導体とは、例えば: アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフラン酸塩を意味する。
【００１９】
用いることができるEGFR阻害剤は、好ましくは、セツキシマブ、トラスツズマブ、ABX-EGF、Mab ICR-62及び
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
- 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
- 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス(2-メトキシエチル)アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
- 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-エチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
- 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
【００２０】
- 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6.7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン
- 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
- 3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシキノリン
- 4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニルエチル)アミノ]メチル}フラン-2-イル)キナゾリン
- 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
【００２１】
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-{[4-(5.5-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソモルホリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]エトキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(trans-4-アミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(trans-4-メタンスルホニルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノエチル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシキナゾリン
【００２２】
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノエトキシ)キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノエトキシ)キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(trans-4-エタンスルホニルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
【００２３】
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-アセチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{cis-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(1-アセチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
【００２４】
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-メチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{cis-4-[N-(2-メトキシアセチル)-N-メチルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチルモルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2,2,1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
【００２５】
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-メタンスルホニル-N-メチルアミノ)シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-アセチル-N-メチルアミノ)シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(trans-4-メチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[trans-4-(N-メタンスルホニル-N-メチルアミノ)シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(trans-4-ジメチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(trans-4-{N−[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-シアノピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
より選ばれる化合物であり、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形で、また、所望によりそれらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形で選ばれる化合物であってもよい。本発明のこれらの酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩より選ばれる。
【００２６】
用いられるドーパミン作用薬は、好ましくは、ブロモクリプチン、カベルゴリン、α-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びバイオザン(viozan)より選ばれる化合物であり、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形で、また、所望によりそれらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形で選ばれる化合物であってもよい。本発明のこれらの酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩より選ばれる。
用いることができるH1抗ヒスタミン剤は、好ましくは、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セクスクロルフェニラミン(cexchlorpheniramine)、フェニラミン、ドキシルアミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン(desloratidine)及びメクリジンより選ばれる化合物であり、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形で、また、所望によりそれらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形で選ばれる化合物であってもよい。本発明のこれらの酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩より選ばれる。
欧州特許第1 003 478号に開示されるように、吸入用巨大分子を用いることも可能である。
更に、化合物は、麦角アルカロイド誘導体、トリプタン、CGRP阻害剤、ホスホジエステラーゼ-V阻害剤のグループに由来してもよく、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、所望によりそれらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で由来してもよい。
麦角アルカロイド誘導体の例は、ジヒドロエルゴタミンやエルゴタミンである。
以下の物質、物質製剤又は物質の混合物: イプラトロピウム、サルブタモール、サルメテロール、フェノテロール、オキシトロピウム、ホルモテロール、ブデソニド、フルチカゾン、シクレソニド、モメタゾン、フルニソリド、ベクロメタゾンが特に最も好ましいが、物質、物質製剤又は物質の混合物は、塩又はエステルの形であってもよい。
物質、物質製剤又は物質の混合物は、好ましくは懸濁エアゾール又は溶解エアゾールの形であってもよい。
用いられる包装材料は、いかなる密封ホイル又は密封フィルム(例えば、ポリエチレンフィルム)、好ましくは複合アルミニウムホイルであってもよい。
定量エアゾール(物質、物質製剤又は物質の混合物を含む)と吸着剤の包装は、文献から既知の標準法を用いて行われる。
【００２７】
噴射剤ガス定量エアゾールにおいて吸着剤の存在が噴射剤ガスを吸収し、包装がもはや全くふくらまないか又はわずかしかふくらまず、薬剤、製剤又は混合物の水分が影響されないので、安定な医薬品の品質を確実にすることによる医薬品安全性に寄与する結果をもって証明する試験を行った。
以下の試料を作成した:
三つの木炭タブレットを含むアルミニウムバッグの中に五つの定量エアゾール、真空でない
三つの木炭タブレットを含むアルミニウムバッグの中に五つの定量エアゾール、真空にした
木炭タブレットを含まないアルミニウムバッグの中に五つの定量エアゾール、真空でない
木炭タブレットを含まないアルミニウムバッグの中に五つの定量エアゾール、真空にした。
真空にするために、定量エアゾールを複合アルミニウムバッグに入れた後、細いチューブを用いて空気を吸引し、バッグを直ちに密封する。
以下のアルミニウムバッグ(アルミニウム被覆した標準包装、プラスチック被覆アルミニウム)を用いた:
複合アルミニウムホイル、中性、Tscheulin-Rothal GmbH、Friedrich-Meyer-Str. 23、79331 テニンゲン、ドイツ製、DIN 1784に準じる。ホイル厚は、50μm±10%である。
Hevert Sobernheim/Nahe製“250mgずつの薬用炭”Batch No. 311297木炭タブレットを用いた。
用いられる定量エアゾールは、HFC 227を含有した。定量エアゾールは、医薬品を含有せず、いわゆるプラセボ定量エアゾールであった。
試料を50℃で保存し、種々の保存時間後に計量した。
14ヶ月の保存後、アルミニウムバッグを開け、エアゾール容器を単独で計量し、木炭タブレットを含有する平らになったアルミニウムバッグを計量した。
以下の結果を得た:
【００２８】
2009516648.tif 000006
【００２９】
表におけるデータから以下の結論を引き出すことができる:
木炭タブレットの添加は、アルミニウムバッグがふくらむことを防止する。
真空にしたアルミニウムバッグと真空でないアルミニウムバッグとの間にいかなる差もないように見える。
木炭タブレットは、エアゾール缶から噴射剤ガスの損失をほとんど全て吸収する。バッグNo.3と6の検査は、バッグNo.3と6の減量増加がアルミニウムバッグの不完全な溶接が原因であり得ることを示す。
【国際調査報告】
2009516648.tif 000007
2009516648.tif 000008
2009516648.tif 000009
2009516648.tif 000010
2009516648.tif 000011
2009516648.tif 000012