(57)【要約】  本発明は、４−［（（４−カルボキシブチル）−｛２−［（４−フェネチルベンジル）オキシ］フェネチル｝アミノ）メチル］安息香酸またはその塩を含む水性医薬製剤に関する。本発明は、特に、４−［（（４−カルボキシブチル）−｛２−［（４−フェネチルベンジル）オキシ］フェネチル｝アミノ）メチル］安息香酸およびアミノ−２（ヒドロキシメチル）−２−プロパンジオール−１,３（トロメタモール）を含む水性医薬製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−［（（４−カルボキシブチル）−｛２−［（４−フェネチルベンジル）オキシ］フェネチル｝アミノ）メチル］安息香酸（化合物１）またはその塩、および、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１,３−プロパンジオール（トロメタモール）を含む、水性医薬製剤。
【請求項２】
化合物（１）またはその塩を、０.０００５ないし１％（化合物１の量を基準とする）の量で含むことを特徴とする、請求項１に記載の水性医薬製剤。
【請求項３】
浸透圧調整物質を、２５０ないし４３０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧を有する溶液が得られる量で含むことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の水性医薬製剤。
【請求項４】
０.１ないし３００ｍｍｏｌ／ｌの２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１,３−プロパンジオール（トロメタモール）を含むことを特徴とする、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項５】
ヒトおよび動物における非経腸投与用の、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項６】
化合物（１）またはその塩の水性医薬製剤を製造するための、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１,３−プロパンジオール（トロメタモール）の使用。
【請求項７】
２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１,３−プロパンジオール（トロメタモール）を製剤化に使用することを特徴とする、化合物（１）またはその塩の水性医薬製剤の製造方法。
【請求項８】
化合物（１）またはその塩の水性製剤の製造方法であって、０.０００５％（Ｍ／Ｖ）より高く化合物１またはその塩の室温での飽和濃度までの化合物（１）またはその塩の濃度を有する化合物（１）またはその塩の溶液を、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１,３−プロパンジオール（トロメタモール）を含む点滴媒体溶液で、非経腸投与に適する使用濃度にする、方法。
【請求項９】
０.０００５％（Ｍ／Ｖ）より高く１％（Ｍ／Ｖ）までの濃度（化合物１の量を基準とする）の化合物（１）の溶液を使用する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
非経腸投与用の医薬を製造するための、０.０００５％（Ｍ／Ｖ）より高く１％（Ｍ／Ｖ）までの化合物（１）の濃度（化合物１の量を基準とする）を有する化合物（１）の水溶液の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−［（（４−カルボキシブチル）−｛２−［（４−フェネチルベンジル）オキシ］フェネチル｝アミノ）メチル］安息香酸またはその塩を含む水性医薬製剤に関する。本発明は、特に、４−［（（４−カルボキシブチル）−｛２−［（４−フェネチルベンジル）オキシ］フェネチル｝アミノ）メチル］安息香酸および２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１,３−プロパンジオール（トロメタモール）を含む水性医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−［（（４−カルボキシブチル）−｛２−［（４−フェネチルベンジル）オキシ］フェネチル｝アミノ）メチル］安息香酸（化合物１）は、心血管系に効果のある可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤であり、下式に相当する：
【化１】
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【０００３】
化合物１およびその可溶性グアニル酸シクラーゼに対する効果は、ＷＯ０１／１９７８０に最初に記載された。しかしながら、ＷＯ０１／１９７８０は、非経腸投与に適する医薬製剤を記載していない。特に集中治療室にいる経口摂取できない患者の処置のために、非経腸投与できるそのような点滴用液剤への要望がある。
【０００４】
非経腸の使用を支持する理由が特に２つある：
１）この物質の半減期は短いので、１日数回の摂取によってのみ、この物質の経口使用が可能である。同時に、常套の持続放出製剤の開発は、この物質が胃腸管の上部からしか十分な量で吸収されないという事実により妨げられる。
２）化合物１は、急性心不全に使用するために開発されている。この場合、有効成分は、通常、集中治療の設定で投与される。薬物の経口投与は、対応する集中治療の患者において困難である。対照的に、ｉ.ｖ.点滴剤の投与は、コンプライアンスを保証し、正確で個別に適応した投薬を可能にする。従って、ｉ.ｖ.液剤は、この場合に選択される製剤である。
【０００５】
開発作業中に、常套の生理的溶媒における溶解性は、生理的に安定な液剤を得るには不十分であることが見出された。
【０００６】
この問題にも関わらず、目的は、耐容され、同時に保存時に安定な点滴用液剤を製剤化することである。これに関して、補助剤の使用は、世界中の非経腸医薬の承認に適する物質に限定される。
【０００７】
ｐＨを常套のバッファーで調節することは、十分な溶解性を有する安定な製剤を導かないことが見出された。
【発明の概要】
【０００８】
驚くべきことに、化合物１は、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１,３−プロパンジオール（トロメタモール）と共に、９.０より低いｐＨで十分な溶解性を有する塩を形成し、従って、安定かつ生理的に耐容される製剤の基礎として役立ち得る。トロメタモールは、当業者に知られている。同時に、トロメタモールの使用には、保存中のｐＨの低下およびそれに伴う有効成分の沈殿（溶解性の低下のため）が、８−９のｐＨ範囲でのトロメタモールの良好な緩衝作用によって防止されるという利点がある。
【０００９】
化合物１の合理的な一日量は、５０ｍｌ瓶で２ないし２０ｍｇの範囲にある。有効成分の用量に関するこれらの合理的な仕様（５０ｍｌ中２−２０ｍｇ）は、０.０４ないし０.４ｍｇ／ｍｌの範囲の溶液中の標的有効成分濃度となる。適する媒体における室温での有効成分の溶解性は、特に、溶解性が低すぎて寒冷下での保存中に液剤から沈殿するのを回避するためにも、少なくともこれより３倍は高くあるべきである（安全域）。
【００１０】
化合物１は複数のイオン化できる基を有するので（ｐＫａ１：４.０／ｐＫａ２：４.７／ｐＫａ３：８.３）、ｐＨをｐＨ７.４より高い値に調節することにより溶解性を改善する実験を実施した。しかしながら、点滴剤として使用するために、ｐＨを上昇させることには制限がある。ｐＨ９.０より高いｐＨ値は、生理的耐容性に関するボーダーラインである。常套のバッファーおよび塩基の使用は、使用可能な製剤をもたらさなかった。表１は、様々なバッファー媒体中での化合物１の溶解性を示す。
【００１１】
表１：様々なバッファー媒体における化合物１の溶解性
【表１】
2009542589.tif 000003
【００１２】
トロメタモールは、原則として、０.００２ないし０.２Ｍの濃度で製剤中に用いることができる。濃度０.０１Ｍは、特に有益であると明らかになった。濃度が低すぎると、緩衝作用は、安定な製剤を保証するには不十分である。濃度が高すぎると、生理的血液緩衝に対するバッファーの負荷が大きすぎるために、望まざる薬理的作用の見込みが高まるに違いない。トロメタモールは、酸過剰に対抗する活性物質として、比較的高濃度で静脈内に用いられる。これに関して、製造業者（Braun, Melsungen）は、点滴で０.３Ｍの濃度を超えないことを推奨している。従って、薬理学／毒性学の見地から、目標は、可能な限り低いトロメタモール濃度であろう。
【００１３】
化合物１の０.５ｍｇ／ｍｌの濃度は、０.００１Ｍのモル濃度に相当するので、０.５ｍｇ／ｍｌまでの濃度では、トロメタモール濃度０.００１５Ｍ以上により完全な塩形成が保証される。
【００１４】
液剤中のトロメタモールの使用は、約０.２ないし０.５ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度の化合物１の溶解性に必須であるが、これより低い濃度の化合物１の溶液を用いる点滴用液剤の補助剤としてトロメタモールを用いることも有利である。
【００１５】
有効成分含有量０.０５ｍｇ／ｍｌの液剤の希釈実験により、これらは、十分な量のトロメタモールで緩衝化される場合のみ、安定なｐＨで、従って問題なく、幅広い範囲にわたって希釈され得ることが示された。
【００１６】
トロメタモールを使用しないと、そして、０.００１Ｍのみの濃度でトロメタモールを使用すると、僅かな希釈（１＋５）でさえｐＨは大幅に低下する。この場合、他の点滴用液剤による希釈時に有効成分が沈殿するリスクが高い（表２ａ−ｃ）。
【００１７】
表２：化合物１を含む液剤の希釈可能性（dilutability）
ａ）トロメタモールなし：
【表２】
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【００１８】
ｂ）トロメタモール０.００１モル濃度を含む：
【表３】
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【００１９】
ｃ）トロメタモール０.００１モル濃度を含む：
【表４】
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【００２０】
滴定実験において、トロメタモールを含まない液剤における０.０１Ｎ塩酸の酸負荷は、全量５０ｍｌの点滴瓶に対して１ｍｌ未満の添加でさえ、有効成分が沈殿するほどの大幅なｐＨの低下を導くと示すことができた。０.００１Ｍトロメタモールバッファーを添加すると、沈殿は、０.０１Ｎ塩酸約５ｍｌの添加で観察される。一方、トロメタモール含有量０.０１Ｍの溶液は、０.０１Ｎ塩酸３５ｍｌを超えるまで酸を添加しても、沈殿に対して安定である。
【００２１】
０.０５ｍｇ／ｍｌの濃度の化合物１および０.０１Ｍの濃度のトロメタモールを含む液剤は、幅広い範囲にわたり、標準的点滴用液剤で問題なく希釈できる。表３に示す希釈実験は、これに関して実施した：
表３：化合物１を含む液剤の希釈可能性
ａ）塩化ナトリウム溶液による希釈：
【表５】
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【００２２】
ｂ）他の媒体による希釈：
【表６】
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【００２３】
全ての希釈実験は、デュプリケートで実施した。調べた液剤のいずれでも、沈殿は起こらなかった。１：４０より大きい希釈でのみ、８.０より低い領域へのｐＨ値の顕著な低下があることが判明した。そのような大きい希釈では、有効成分の沈殿はもはや心配ではない。なぜなら、大量の希釈媒体のために、化合物１の溶解度の限界には、もはや到達しないからである。
【００２４】
本発明は、安定かつ耐容される化合物１を含む点滴用液剤を製造することを可能にする。この点滴用液剤は、希釈せずに、または、希釈して、例えば、等張塩化ナトリウムまたはグルコース溶液などの他の標準的点滴用液剤による側管点滴（bypass infusion）として、投与できる。
【００２５】
希釈投与は、患者に個別に合わせた最適な薬物療法のための濃度および投与量の調節の許容範囲が比較的大きい点で、有利である。
【００２６】
従って、本発明は、４−［（（４−カルボキシブチル）−｛２−［（４−フェネチルベンジル）オキシ］フェネチル｝アミノ）メチル］安息香酸（化合物１）またはその塩を含む水性医薬製剤に関する。本発明は、特に、４−［（（４−カルボキシブチル）−｛２−［（４−フェネチルベンジル）オキシ］フェネチル｝アミノ）メチル］安息香酸（化合物１）またはその塩および２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１,３−プロパンジオール（トロメタモール）を含む水性医薬製剤に関する。
【００２７】
生理的に許容し得る塩は、化合物（１）の金属またはアンモニウム塩であり得る。特に好ましい例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、および、アンモニアまたは有機アミン（例えば、エチルアミン、ジ−またはトリエチルアミン、ジ−またはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リジンまたはエチレンジアミン）から誘導されるアンモニウム塩である。
【００２８】
本発明に関して、水性医薬製剤は、実質的に水を溶媒として含む製剤である。しかしながら、投与しようとする点滴量によっては、製剤の生理的耐容性の減損を導かない限り、水混和性有機溶媒を、５０％（Ｍ／Ｖ）まで、好ましくは３０％（Ｍ／Ｖ）未満の割合で、必要に応じて含み得る。本発明の水性医薬製剤が実質的に有機溶媒を含まないことが、特に好ましい。
【００２９】
本発明の水性医薬製剤は、好都合には、０.０００５％（Ｍ／Ｖ）（０.０００１％Ｍ／Ｖは、０.００１ｇ／１００ｍｌを意味する）ないし１％（Ｍ／Ｖ）、好ましくは０.００２５ないし０.２５％（Ｍ／Ｖ）、特に好ましくは０.００５ないし０.０２５％（Ｍ／Ｖ）の化合物（１）またはその塩を含む。これらの重量による量は、製剤の全体積に対するものである。
【００３０】
本発明に従い使用される浸透圧調整物質（tonicity agent）の量は、好都合には、４３０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまで、好ましくは２５０ないし３３０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧を有する製剤が得られるように選択する。
【００３１】
本発明の水性医薬製剤は、有利には、非経腸投与に使用する。非経腸投与には、例えば、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内および腹腔内投与が含まれ、静脈内投与が最大の重要性を有する。用量として、１日１回の静脈内点滴には、有効成分２４μｇないし２４ｍｇが好都合であるとみなされる。１日に投与される点滴の体積は、２００ｍｌを超えるべきではない。
【００３２】
本発明の水性医薬製剤は、本発明に従い使用される成分に加えて、非経腸投与形態の分野で常套のさらなる補助剤、例えば、ｐＨを調節するための酸および塩基、並びに、常套の防腐剤、可溶化剤および抗酸化剤を含み得る。
【００３３】
本発明は、化合物（１）の有効成分を含む、安定かつ耐容される点滴用液剤の製造を可能にする。すぐに点滴に使用できる取扱いが容易な液剤を製剤化できる。これらの液剤は、ガラスの点滴瓶またはアンプルの形態で、そして、可撓性の点滴袋またはブロー式（blown）のbottelpack（登録商標）のパックなどの形態で、提供できる。
【実施例】
【００３４】
実施例
実施例１：０.５ｍｇ／ｍｌ点滴用液剤
５０ｌのバルクのバッチは、以下を含む：
【表７】
2009542589.tif 000009
【００３５】
有効成分をガラスまたはスチールの容器中で、上述の量の水酸化ナトリウム溶液に溶解する。
【００３６】
次いで、トロメタモール、塩酸および総量の５％の水を混合し、トロメタモールが溶解するまで撹拌する。この溶液のｐＨは、８.６ないし８.８であるべきである。
【００３７】
これと並行して、塩化ナトリウムを９０％の量の水に溶解する。この溶液を水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８.０−８.５に調節する。これに必要とされる０.１Ｎ ＮａＯＨの量を記録する。
【００３８】
最後に、撹拌しながら、最初にトロメタモール溶液を、次いで有効成分の濃縮液を添加する。溶液のｐＨを確認し、１Ｍ塩酸または０.１Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８.８に調節する。透明な溶液が得られるまで、撹拌を継続する。
【００３９】
完成した溶液を、孔の幅が０.２２μｍのフィルター（Pall Ultipor Nylon 66）を通して、窒素のゲージ圧１.６ｂａｒ下で濾過滅菌し、５０ｍｌのガラスの点滴瓶に瓶詰めし、ＰＴＦＥ積層したクロロブチルゴムの点滴ストッパーおよびアルミニウムのクリンプキャップで密封する。瓶詰めされた化合物（１）を含有する溶液を、１２１℃で少なくとも２０分間オートクレーブする。
【００４０】
実施例２：０.０５ｍｇ／ｍｌ点滴用液剤
５０ｍｌの点滴瓶は、以下を含有する：
【表８】
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製造は、実施例１と同様に行う。
【００４１】
実施例３：０.１２５ｍｇ／ｍｌ点滴用液剤
バルクの液剤１ｌは、以下を含む:
【表９】
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＊ｐＨをｐＨ８.８に調節する。量は変動し得る。
製造は実施例１と同様に行う。
【国際調査報告】
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