(57)【要約】  式【化１】2009542753.tif 000094〔式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書に記載の意味を有する〕の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩は、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化が介在する状態、とりわけ炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用である。該化合物を含む医薬組成物および該化合物を製造する方法も記載する。
2009542753.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009542753.tif 000081
〔式中、
ＷはＣＨ２またはＯである、ただし、ＷがＯであるとき、Ｒ１はＮ−結合置換基ではなく；
Ｒ１は１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−１２員ヘテロ環式基であり、当該基は所望によりオキソ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｒ１ａまたは所望によりヒドロキシルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されており；
Ｒ１ａは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３−１２員ヘテロ環式環であり、当該３−１２員ヘテロ環式環は所望によりハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたは所望によりアミノカルボニルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されており；
Ｒ２はＯＨまたはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＯＨ、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＣ１−Ｃ８−アルキル、ＣＮ、ハロゲン、Ｏ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルもしくはＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯ−Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニルもしくはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されたＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−１２員ヘテロ環式基であり、当該基は所望により１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−１２員ヘテロ環式基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、または所望によりＯ−Ｃ７−Ｃ１４アラルキルで置換されたＣ６−Ｃ１４−アリールで置換されているか、または
Ｒ２は所望によりＯ−Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されたＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であるか、または
Ｒ２は１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−１２員ヘテロ環式基であり、当該基は所望により、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−１２員ヘテロ環式基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、または所望によりＯ−Ｃ７−Ｃ１４アラルキルで置換されたＣ６−Ｃ１４−アリールで置換されており；
Ｒ３はＮＲ３ａＲ３ｂ、ＮＲ３ｆＣ（Ｏ）ＮＲ３ｇＲ３ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ｑ、およびＮＨＣ（＝ＮＲ３ｍ）Ｎ（Ｒ３ｎ）Ｒ３ｏから選択され；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｆおよびＲ３ｈは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ３ｂはＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望により０−３個のＲ４もしくはＣ６−Ｃ１０−アリールで置換された３−１２員ヘテロ環式基；
Ｒ３ｇは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望によりＳＯ２Ｒ５、ＣＮもしくは０−３個のＲ４で置換された３−１２員ヘテロ環式基で所望により置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または
Ｒ３ｇはＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒ５、−ハロゲン、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望により０−３個のＲ４で置換された３−１２員ヘテロ環式基で所望により置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールであるか、または
Ｒ３ｇは所望によりＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＳＯ２Ｒ５、ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２またはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されたＣ７−Ｃ１４−アラルキルであるか、または
Ｒ３ｇは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望により０−３個のＲ４で置換された３−１２員ヘテロ環式基であり；
Ｒ３ｍはＣＮであり；
Ｒ３ｎはＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３ｏはＨ、所望によりＯＨまたは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望によりＳＯ２Ｒ５、ＣＮもしくは０−３個のＲ４で置換された３−１２員ヘテロ環式基で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されたＣ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＳＯ２Ｒ５もしくは−ハロゲンで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ３ｐはＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ７−Ｃ１４−アラルキルであり；
Ｒ３ｑは所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ＳＯ２Ｒ５または−ハロゲンで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールであるか、または
Ｒ３ｑは所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ＳＯ２Ｒ５または−ハロゲンで置換されたＣ７−Ｃ１４−アラルキルであるか、または
Ｒ３ｑは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望により０−３個のＲ４または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望により０−３個のＲ４で置換された３−１２員ヘテロ環式基で置換された３−１２員ヘテロ環式基であり；
Ｒ４はＯＨ、所望によりＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ５またはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３ａ、所望によりハロゲンで置換されたＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ハロゲンもしくはＳＯ２Ｒ５で置換されたＣ（Ｏ）−Ｃ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；そして
Ｒ５は所望によりハロゲン、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリール、またはＮＲ３ａＲ３ｂで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルである〕
の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＷがＣＨ２またはＯである。ただしＷがＯであるとき、Ｒ１はＮ−結合置換基ではなく；
Ｒ１が１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−１２員ヘテロ環式基であり、当該基が所望によりオキソまたは所望によりヒドロキシルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されており；
Ｒ２が所望によりＯＨ、ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルおよび所望によりＯＨ、ハロゲンまたはＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ３がＮＲ３ｆＣ（Ｏ）ＮＲ３ｇＲ３ｈ、ＮＲ３ａＮＲ３ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ｑおよびＮＨＣ（＝ＮＲ３ｍ）Ｎ（Ｒ３ｎ）Ｒ３ｏから選択され；
Ｒ３ａがＨおよびＣ１−Ｃ８−アルキルから選択され；
Ｒ３ｂがＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望により０−３個のＲ４で置換された３−１２員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ３ｇが所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望によりＳＯ２Ｒ５、ＣＮもしくは０−３個のＲ４で置換された３−１２員ヘテロ環式基で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または
Ｒ３ｇが所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒ５、−ハロゲン、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望により０−３個のＲ４で置換された３−１２員ヘテロ環式基で置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールであるか、または
Ｒ３ｇが所望によりＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＳＯ２Ｒ５、ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２またはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されたＣ７−Ｃ１４−アラルキルであるか、または
Ｒ３ｇが窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望により０−３個のＲ４で置換された３−１２員ヘテロ環式基であり；
Ｒ３ｍがＣＮであり；
Ｒ３ｎがＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３ｏがＨ、所望によりＯＨまたは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望によりＳＯ２Ｒ５、ＣＮもしくは０−３個のＲ４で置換された３−１２員ヘテロ環式基で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されたＣ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＳＯ２Ｒ５もしくは−ハロゲンで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ３ｑが窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望により０−３個のＲ４で置換された３−１２員ヘテロ環式基で置換された３−１２員ヘテロ環式基であり；
Ｒ４がＯＨ、所望によりＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ５またはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３ａ、所望によりハロゲンで置換されたＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ハロゲンもしくはＳＯ２Ｒ５で置換されたＣ（Ｏ）−Ｃ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；そして
Ｒ５が所望によりハロゲン、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはハロゲンで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリール、またはＮＲ３ａＲ３ｂで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（Ｉａ）
【化２】
2009542753.tif 000082
〔式中、
Ｒ１は
【化３】
2009542753.tif 000083
から選択され、
Ｒ２は
【化４】
2009542753.tif 000084
から選択され、そして
Ｒ３は
【化５】
2009542753.tif 000085
【化６】
2009542753.tif 000086
から選択される〕
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉｂ）
【化７】
2009542753.tif 000087
〔式中、
Ｒ１は
【化８】
2009542753.tif 000088
から選択され、
Ｒ２は
【化９】
2009542753.tif 000089
から選択され、そして
Ｒ３は
【化１０】
2009542753.tif 000090
【化１１】
2009542753.tif 000091
から選択される〕
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
本明細書の実施例のいずれかに実質的に記載されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
医薬として使用するための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤との組合せにおける、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、ここで、当該化合物および当該薬剤物質は同一または異なる医薬組成物中に存在する。
【請求項８】
有効成分として請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項９】
アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化が介在する状態の処置用医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩の製造方法であって：
（ｉ）式（Ｉｃ）
【化１２】
2009542753.tif 000092
〔式中、
Ｒ１、ＷおよびＲ２は請求項１に定義のとおりであり；
ＺはＨまたは保護基であり；そして
Ｘは脱離基である〕
の化合物を式（Ｉｄ）
【化１３】
2009542753.tif 000093
〔式中、Ｒ３は請求項１に定義のとおりである〕
の化合物と反応させ；そして
保護基を除去し、そして得られた遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物を回収する工程を含んで成る、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、それらの製造および医薬としての使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
本発明の局面は、式（Ｉ）
【化１】
2009542753.tif 000003
〔式中、
ＷはＣＨ２またはＯである、ただし、ＷがＯであるとき、Ｒ１はＮ−結合置換基ではなく；
Ｒ１は１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−１２員ヘテロ環式基であり、当該基は所望によりオキソ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｒ１ａまたは所望によりヒドロキシルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されており；
Ｒ１ａは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３−１２員ヘテロ環式環であり、当該３−１２員ヘテロ環式環は所望によりハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたは所望によりアミノカルボニルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されており；
【０００３】
Ｒ２はＯＨまたはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＯＨ、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＣ１−Ｃ８−アルキル、ＣＮ、ハロゲン、Ｏ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルもしくはＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯ−Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニルもしくはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されたＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−１２員ヘテロ環式基であり、当該基は所望により１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−１２員ヘテロ環式基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、または所望によりＯ−Ｃ７−Ｃ１４アラルキルで置換されたＣ６−Ｃ１４−アリールで置換されているか、または
Ｒ２は所望によりＯ−Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されたＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であるか、または
Ｒ２は１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−１２員ヘテロ環式基であり、当該基は所望により、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−１２員ヘテロ環式基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、または所望によりＯ−Ｃ７−Ｃ１４アラルキルで置換されたＣ６−Ｃ１４−アリールで置換されており；
【０００４】
Ｒ３はＮＲ３ａＲ３ｂ、ＮＲ３ｆＣ（Ｏ）ＮＲ３ｇＲ３ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ｑ、およびＮＨＣ（＝ＮＲ３ｍ）Ｎ（Ｒ３ｎ）Ｒ３ｏから選択され；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｆおよびＲ３ｈは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ３ｂはＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望により０−３個のＲ４もしくはＣ６−Ｃ１０−アリールで置換された３−１２員ヘテロ環式基；
Ｒ３ｇは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望によりＳＯ２Ｒ５、ＣＮもしくは０−３個のＲ４で置換された３−１２員ヘテロ環式基で所望により置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または
Ｒ３ｇはＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒ５、−ハロゲン、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望により０−３個のＲ４で置換された３−１２員ヘテロ環式基で所望により置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールであるか、または
Ｒ３ｇは所望によりＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＳＯ２Ｒ５、ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２またはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されたＣ７−Ｃ１４−アラルキルであるか、または
Ｒ３ｇは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望により０−３個のＲ４で置換された３−１２員ヘテロ環式基であり；
【０００５】
Ｒ３ｍはＣＮであり；
Ｒ３ｎはＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３ｏはＨ、所望によりＯＨまたは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望によりＳＯ２Ｒ５、ＣＮもしくは０−３個のＲ４で置換された３−１２員ヘテロ環式基で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されたＣ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＳＯ２Ｒ５もしくは−ハロゲンで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ３ｐはＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ７−Ｃ１４−アラルキルであり；
Ｒ３ｑは所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ＳＯ２Ｒ５または−ハロゲンで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールであるか、または
Ｒ３ｑは所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ＳＯ２Ｒ５または−ハロゲンで置換されたＣ７−Ｃ１４−アラルキルであるか、または
Ｒ３ｑは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望により０−３個のＲ４または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望により０−３個のＲ４で置換された３−１２員ヘテロ環式基で置換された３−１２員ヘテロ環式基であり；
Ｒ４はＯＨ、所望によりＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ５またはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３ａ、所望によりハロゲンで置換されたＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ハロゲンもしくはＳＯ２Ｒ５で置換されたＣ（Ｏ）−Ｃ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；そして
Ｒ５は所望によりハロゲン、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリール、またはＮＲ３ａＲ３ｂで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルである〕
の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
定義
本明細書において使用されている用語は、下記の意味を有する：
「所望により置換された」または「置換された」は、１個以上の位置で、列挙した基の何れか１個または任意の組合せで置換されていてもよい基を意味する。
「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書において使用するとき、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。
【０００７】
「Ｃ１−Ｃ８−アルキル」は、本明細書において使用するとき、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。
「Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ」は、本明細書において使用するとき、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。
「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」は、本明細書において使用するとき、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、例えば、単環式基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルもしくはシクロオクチル（これらはいずれも、１個以上、通常１または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換されていてもよい）；または二環式基、例えばビシクロヘプチルもしくはビシクロオクチルを意味する。
【０００８】
「Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ」および「ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ」は、本明細書において使用するとき、それぞれ１または２個の、同一または異なっていてもよい上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキル基で置換されているアミノを意味する。
「Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル」および「Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル」は、本明細書において使用するとき、カルボニル基に炭素原子で結合している上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシをそれぞれ意味する。
【０００９】
「Ｃ６−Ｃ１０−アリール」、本明細書において使用するとき、６−１０個の炭素原子を含む１価炭素環式芳香族性基を意味し、これは例えば、単環式基、例えばフェニル；または二環式基、例えばナフチルであり得る。
「Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル」は、本明細書において使用するとき、上記定義のＣ６−Ｃ１０−アリールで置換された上記定義のアルキル、例えばＣ１−Ｃ４−アルキルを意味する。
「Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル」および「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニル」は、本明細書において使用するとき、カルボニル基と炭素原子で結合している上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノをそれぞれ意味する。
【００１０】
「Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基」は、本明細書において使用するとき、３〜１５個の環炭素原子を有する炭素環式基、例えば芳香族性または非芳香族性単環式基、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルもしくはフェニル；または二環式基、例えばビシクロオクチル、ビシクロノニル、ビシクロデシル、インダニルもしくはインデニルを意味し、これらはいずれも、１個以上、通常１または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換されていてもよい。
【００１１】
「窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３−１２員ヘテロ環式環」は、本明細書において使用するとき、例えばフラン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリノ、トリアジン、オキサジンまたはチアゾールである。
【００１２】
「窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ環式基」は、本明細書において使用するとき、例えば飽和または不飽和ヘテロ環式基、例えばフラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソトリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、トリアジニル、オキサジニルまたはチアゾリルであり得る。
【００１３】
本明細書および特許請求の範囲において、文脈上そうでないことが要請されない限り、「含む」なる用語またはその変形、例えば「含んで成る」または「含有」は、記載の個体もしくは工程、または個体もしくは工程の群を含むが、あらゆる他の整数もしくは工程、または整数もしくは工程の群を排除しないことを意図していると理解される。
【００１４】
本明細書および特許請求の範囲において、文脈上そうでないことが要請されない限り、「含む」なる用語またはその変形、例えば「含んで成る」または「含有」は、記載の個体もしくは工程、または個体もしくは工程の群を含むが、あらゆる他の整数もしくは工程、または整数もしくは工程の群を排除しないことを意図していると理解される。化学的に可能な置換基の組合せのみが本発明の態様であることが、当業者に理解される。
【００１５】
式（Ｉ）において、Ｒ１は好適には窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含むヘテロ環式基である。好ましくはＲ１は、５員ヘテロ環式基、例えばピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソキサゾールおよびイミダゾール−２，４−ジオンである。これらのヘテロ環式基は好適には、所望によりＯＨで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されている。
【００１６】
ヘテロ環式基はＮ−結合またはＣ−結合していてもよい。例えば、ヘテロ環式基ピラゾール、トリアゾール、テトラゾールおよびイミダゾール−２，４−ジオンは好適には、シクロペンタン基と結合しているとき（例えばＷがＣＨ２であるとき）、Ｎ−結合している。これらのＮ−結合ヘテロ環式基はまた、好適にはメタノール、メチル、エチル、メトキシおよびメトキシ−メチルのような基で置換されていてもよい。好ましくは、シクロペンタン基と結合したＲ１基は、
【化２】
2009542753.tif 000004
である。
【００１７】
ヘテロ環式基イソキサゾールおよびテトラゾールは、フラン基と結合しているとき（例えばＷがＯであるとき）、Ｃ−結合している。これらのＣ−結合ヘテロ環式基は好適には、所望によりＯＨで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、エチル基またはメチル基で置換されている。好ましくは、フラン基と結合したＲ１基は、
【化３】
2009542753.tif 000005
である。
【００１８】
式（Ｉ）において、Ｒ２は好適には、所望によりＯＨ、ハロゲン、または所望によりＯＨ、ハロゲン、例えばＣｌもしくはＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルから選択され、好ましくはＣ６−Ｃ１０−アリールはフェニルである。また好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルは２個のフェニル環で置換されており、そして当該フェニル環は非置換であるか、またはＯＨで置換されている。好ましいＲ２基は
【化４】
2009542753.tif 000006
である。
【００１９】
式（Ｉ）において、Ｒ３は好適には、ＮＲ３ｆＣ（Ｏ）ＮＲ３ｇＲ３ｈである。Ｒ３ｆおよびＲ３ｈは好適にはＨである。
【００２０】
Ｒ３ｇは好適には、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＳＯ２Ｒ５、−ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望により０−３個のＲ４で置換された３−１２員ヘテロ環式基で置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールである。好ましくはこの３−１２員ヘテロ環式基は、５員ヘテロ環式基、例えばテトラゾールである。
【００２１】
式（Ｉ）において、Ｒ３ｇはまた、好適には所望によりＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＳＯ２Ｒ５、ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２またはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されたＣ７−Ｃ１４−アラルキルである。
【００２２】
式（Ｉ）において、Ｒ３ｇはまた、好適には窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望により０−３個のＲ４で置換された３−１２員ヘテロ環式基、好ましくはピリジンである。
【００２３】
式（Ｉ）において、Ｒ３ｇはまた、好適にはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ｑ（ここで、Ｒ３ｑは所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ＳＯ２Ｒ５または−ハロゲンで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールである）である。
【００２４】
Ｒ３ｑはまた、好適には所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ＳＯ２Ｒ５または−ハロゲンで置換されたＣ７−Ｃ１４−アラルキルである。
【００２５】
好ましいＲ３基は、
【化５】
2009542753.tif 000007
【化６】
2009542753.tif 000008
である。
【００２６】
本発明の他の局面は、式（Ｉａ）
【化７】
2009542753.tif 000009
〔式中、
Ｒ１は
【化８】
2009542753.tif 000010
から選択され、
Ｒ２は
【化９】
2009542753.tif 000011
から選択され、そして
Ｒ３は
【化１０】
2009542753.tif 000012
【化１１】
2009542753.tif 000013
から選択される〕
の化合物である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２７】
本発明の他の局面は、式（Ｉｂ）
【化１２】
2009542753.tif 000014
〔式中、
Ｒ１は
【化１３】
2009542753.tif 000015
から選択され、
Ｒ２は
【化１４】
2009542753.tif 000016
から選択され、そして
Ｒ３は
【化１５】
2009542753.tif 000017
【化１６】
2009542753.tif 000018
から選択される〕
の化合物である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２８】
とりわけ好ましい特定の式（Ｉ）の化合物は、実施例に記載のものである。
【００２９】
立体異性体は不斉炭素原子が存在する化合物である。当該化合物は個々の光学的に活性な異性体形態、またはそれらの混合物、例えばジアステレオマー混合物として存在する。本発明は、個々の光学的に活性なＲおよびＳ異性体、ならびにそれらの混合物をいずれも包含する。個々の異性体を、当業者に周知の方法、例えばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分割することができる。
互変異性体は、平衡状態で存在し、容易に一方の異性体形態から他方に変換することができる２個またはそれ以上の構造異性体の１個である。
【００３０】
本発明の化合物は、非溶媒和物形態および溶媒和物形態のいずれでも存在し得る。「溶媒和物」なる用語は、本明細書において、本発明の化合物と１種以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を説明するために使用する。「水和物」なる用語は、前記溶媒が水であるときに使用される。
【００３１】
合成
本発明の他の態様は、遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって：
（ｉ）式（Ｉｃ）
【化１７】
2009542753.tif 000019
〔式中、
Ｒ１、ＷおよびＲ２は上記定義のとおりであり；
ＺはＨまたは保護基であり；そして
Ｘは脱離基である〕
の化合物を式（Ｉｄ）
【化１８】
2009542753.tif 000020
〔式中、Ｒ３は上記定義のとおりである〕
の化合物と反応させ；そして
保護基を除去し、そして得られた遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物を回収する工程を含んで成る、方法を提供する。
【００３２】
式（Ｉｅ）
【化１９】
2009542753.tif 000021
〔式中、
Ｒ１およびＺは上記定義のとおりであり；そして
Ｌは脱離基を意味する〕
の化合物またはその保護誘導体を２，６−ジハロプリン、例えば２，６−ジクロロプリンと反応させて式（Ｉｆ）
【化２０】
2009542753.tif 000022
〔式中、
Ｒ１およびＺは上記定義のとおりであり；そして
ＸおよびＸ２はハロゲンである〕
の化合物を得ることによって、式（Ｉｃ）の化合物を製造することができる。
【００３３】
式（Ｉｆ）の化合物をＲ２ＮＨ２と常套の条件下で反応させて、式（Ｉｃ）の化合物を得ることができる。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物を、例えば以下および実施例に記載の反応および技術を用いて製造することができる。式（Ｉ）の化合物を、本願出願人の出願ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１１３４４、ＧＢ  ０５００７８５．１およびＧＢ  ０５０５２１９．６に記載の製造方法と同様に製造することができる。反応を、使用する反応剤および物質に適当な、変換を行うのに適した溶媒中で行うことができる。分子の官能性が目的とする変換に一致していなければならないことが有機合成の分野における当業者に理解されよう。これには、目的の本発明の化合物を得るために、合成工程の順序を修正するか、またはある具体的な方法スキームを他のもの優先して選択する判断が必要であろう。
【００３５】
下記反応スキームに示す合成中間体および最終生成物の様々な置換基は、当業者に理解されるとおり必要である場合には保護基と共に、完全に仕上げられた形態で、または後に当業者に周知の方法で最終生成物に仕上げることができる前駆体形態で存在していてもよい。置換基はまた、合成シーケンスの間または合成シーケンスの完了後に付加することができる。多くの場合、一般的に使用される官能基の操作を用いてある中間体を他の中間体に、あるいはある式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。かかる操作の例は、エステルまたはケトンのアルコールへの変換；エステルのケトンへの変換；エステル、酸およびアミドの相互変換；アルコールおよびアミンのアルキル化、アシル化およびスルホニル化；ならびにその他多くのものである。一般的な反応、例えばアルキル化、アシル化、ハロゲン化または酸化を用いて置換基を加えることもできる。かかる操作は当業者に周知であり、多くの参考文献がかかる操作の手順および方法をまとめている。多くの官能基操作、ならびに有機合成の分野で一般的に使用される他の変換についての有機合成の基本的な文献の例および言及が存在する文献は、以下のものである：March’s Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995);およびComprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991)。
【００３６】
当該分野におけるあらゆる合成経路の設計における他の主要な考慮点は、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基の保護に用いる保護基の正しい選択である。保護基が同じ分子内の他の保護基の除去なしに除去することができるか、あるいは複数の保護基を同じ反応工程を用いて除去することができるように、目的とする結果に依存して同じ分子内で複数の保護基を選択することができる。熟練した技術者に多くの他の方法を開示している権威ある文献は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, (1999)である。化学的に可能な置換基の組合せのみが本発明の態様であることが、当業者に理解される。
【００３７】
遊離形の式（Ｉ）の化合物を塩形に、およびその逆に、常套の方法で変換することができる。遊離形または塩形の化合物を、結晶化に使用した溶媒を含む水和物または溶媒和物の形態で得ることができる。式（Ｉ）の化合物を反応混合物から回収し、常套の方法で精製することができる。立体異性体のような異性体を、常套の方法で、例えば分画結晶化または対応する非対称置換、例えば光学的に活性な出発物質から不斉合成によって得ることができる。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩は、医薬として有用である。とりわけそれらは、アデノシンＡ２Ａ受容体を活性化する、すなわちそれらは、Ａ２Ａ受容体アゴニストとして作用する。それらのＡ２Ａアゴニストとしての性質を、L. J. Murphree et al in Molecular Pharmacology 61, 455-462 (2002)に記載の方法を用いて示すことができる。
【００３９】
下記実施例の化合物は、上記アッセイにおいて１．０μＭ未満のＫｉ値を有している。例えば実施例Ｃ１およびＣ２の化合物は、それぞれ０．０８９μＭおよび０．０３３μＭのＫｉ値を有する。
【００４０】
アデノシンＡ２Ａ受容体を活性化するため、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物（以後「本発明の薬剤」とも称する）は、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化に応答する状態、とりわけ炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用である。本発明の処置は、対処的または予防的であり得る。
【００４１】
したがって、本発明の薬剤は例えば組織損傷、気道炎症、気管支過活動、リモデリングまたは疾患進行を引き起こす炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用である。炎症性または閉塞性気道疾患および本発明が適用可能である状態には、急性肺損傷（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患、気道疾患もしくは肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤもしくはＣＯＬＤ）、例えば慢性気管支炎もしくはそれに関連する呼吸困難、肺気腫、ならびに他の薬剤療法、とりわけ他の吸入薬剤療法の結果としての気道過活動の増悪が含まれる。本発明はまた、例えば急性、アラキン酸性、カタル性、クループ性、慢性もしくは結核性気管支炎を含むあらゆるタイプまたは起源の気管支炎の処置に適用可能である。本発明を適用可能なさらなる炎症性または閉塞性気道疾患には、あらゆるタイプおよび起源の塵肺症（炎症性、通常職業性肺疾患、これはしばしば慢性または急性であろうと、気道閉塞を伴い、粉塵のくり返し吸入によって発症する）、例えばアルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症が含まれる。
【００４２】
本発明を適用可能な他の炎症性または閉塞性気道疾患には、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息のいずれもを含むあらゆるタイプまたは起源の喘息、軽度の喘息、中度の喘息、重度の喘息、気管支喘息、運動誘導性喘息、職業性喘息および細菌感染によって誘導される喘息が含まれる。喘息の処置は、例えば喘鳴症状を示し、そして「喘鳴小児」と診断されたもしくは診断される可能性があり、主要な医学的関心事項として確立された患者カテゴリーであり、そして現在ではしばしば初期または早期喘息と定義される４または５歳未満の対象の処置を含むことが理解される。（簡便さのため、この特定の喘息状態を「小児喘鳴症候群」と称する。）
【００４３】
喘息の処置における予防効果は、例えば急性喘息の症状発病または気管支収縮発作の頻度または重症度減少、肺機能の改善または気道過反応性の改善によって示される。これはさらに、他の対症療法、すなわち症状発病が起こったとき、その限定または停止のためのまたはそれを意図する治療によって必要とされる、例えば抗炎症剤（例えばコルチコステロイド）または気管支拡張剤を低減することによって示され得る。喘息の予防効果は、とりわけ、「モーニング・ディッピング（morning dipping）」の傾向がある対象において明確であり得る。「モーニング・ディッピング」は、実質的な割合の喘息において共通であり、例えば約朝４〜６時、すなわち喘息の症状治療の直前の投与から通常実質的に離れた時点での喘息発症によって特徴付けられる喘息症候群と理解される。
【００４４】
とりわけ好酸球活性化の阻害に関連したそれらの抗炎症性活性の観点から、本発明の薬剤は、好酸球関連障害、例えば好酸球増加、とりわけ気道の好酸球関連障害（例えば、肺組織の病的好酸球性浸潤）例えば気道および／または肺に作用するような好酸球過増加、ならびに例えば、Ｌｏｅｆｆｌｅｒ症候群、好酸球性肺炎、寄生（とりわけ後生動物）侵入（熱帯性好酸球増加を含む）、気管支肺のアスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群を含む）、好酸球性肉芽腫および薬剤反応によって引き起こされる気道の好酸球関連障害をもたらす、またはそれらに付随する気道の好酸球関連障害の処置に有用である。
【００４５】
本発明の薬剤は、皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、じんま疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、および他の炎症性またはアレルギー性皮膚状態の処置にも有用である。
【００４６】
本発明の薬剤は、他の疾患または状態、とりわけ炎症性要素を有する疾患または状態の処置、例えば眼の疾患および状態、例えば結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎、鼻の疾患、例えばアレルギー性鼻炎、および自己免疫応答が関与するか、自己免疫性要素もしくは病因を有する炎症性疾患、例えば自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球貧血および特発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェグナー肉腫芽症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、内分泌系眼症、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏症間質性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、（前および後）ブドウ膜炎、乾性角結膜炎および春期カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群を伴うかまたは伴わない、例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化ネフロパシー（minal change nephropathy））の処置に使用することもできる。
【００４７】
さらに、本発明の薬剤は嚢胞性線維症、肺高血圧、肺線維症、炎症性腸症候群、創傷治癒、ＷＯ  ０５／１０７４６３に記載の糖尿病性ネフロパシー、ＵＳ  ２００５／１８２０１８に記載の移植組織における炎症の減少、ＷＯ  ０３／０８６４０８に記載の病原性生物によって惹起される炎症性疾患、およびＷＯ  ０３／０２９２６４に記載の心臓血管状態の処置に使用することもできる。
【００４８】
また、本発明の薬剤を用いて、ＷＯ  ００／０７８７７４に記載のとおり、冠状動脈狭窄症の重症度を評価するために使用することができ、そして冠状動脈活性を造影するための放射性造影剤として有用であり、そしてＷＯ  ００／７８７７９に記載の血管形成での補助的治療に有用であり得る。
【００４９】
本発明の薬剤はまた、ＷＯ  ０５／００３１５０に記載の臓器虚血および再灌流障害の予防のためのプロテアーゼ阻害剤との組合せ、およびＷＯ  ０３／０９０７３３に記載の血小板凝集を処置するためのインテグリンアンタゴニストとの組合せにおいて有用である。
【００５０】
本発明の薬剤はまた、AJP-Lung 290: pp.849-855に記載の気管支上皮細胞における創傷治癒の促進に有用である。
【００５１】
本発明の薬剤で、処置することができる他の疾患または状態には、糖尿病、例えばＩ型糖尿病（若年性糖尿病）およびＩＩ型糖尿病、下痢様疾患、虚血／再灌流傷害、網膜症、例えば糖尿病性網膜症または高圧酸素誘導性網膜症、眼圧上昇または眼房水分泌によって特徴付けられる状態、例えば緑内障、再灌流による組織／臓器損傷、褥瘡が含まれる。
【００５２】
本発明の薬剤の炎症性状態、例えば炎症性気道疾患の阻害における効果を、気道炎症または他の炎症性状態を有する動物モデル、例えばマウスまたはラットモデルにおいて、例えば下記文献に記載のとおりに示すことができる：Szarka et al, J Immunol Methods, Vol. 202, pp. 49-57 (1997); Renzi et al, Am Rev Respir Dis, Vol. 148, pp. 932-939 (1993); Tsuyuki et al., J Clin Invest, Vol. 96, pp. 2924-2931 (1995); Cernadas et al., Am J Respir Cell Mol Biol, Vol. 20, pp. 1-8 (1999); and Fozard et al, Eur J Pharmacol, Vol. 438, pp. 183-188 (2002)。
【００５３】
本発明の薬剤は、他の薬剤物質、例えば抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤との組合せにおいて、とりわけ閉塞性または炎症性気道疾患、例えば上記のものの処置において、例えばかかる薬剤の治療活性増強剤として、またはかかる薬剤の必要投与量または潜在的副作用を低減する手段として使用するための共薬剤としても有用である。本発明の薬剤は、他の薬剤と固定された医薬組成物において混合することができ、またはそれを他の薬剤と個別に、前に、同時にまたは後に投与することができる。
【００５４】
したがって本発明は、上記本発明の薬剤と抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤の組合せ剤であって、前記本発明の薬剤と前記薬剤は同一または異なる医薬組成物である組合せ剤を含む。
【００５５】
適当な抗炎症性薬剤には、ステロイド、とりわけグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクラメタゾンジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドもしくはモメンタゾンフロエート、またはＷＯ  ０２／８８１６７、ＷＯ  ０２／１２２６６、ＷＯ  ０２／１００８７９、ＷＯ  ０２／００６７９（とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの）、ＷＯ  ０３／３５６６８、ＷＯ  ０３／４８１８１、ＷＯ  ０３／６２２５９、ＷＯ  ０３／６４４４５、ＷＯ  ０３／７２５９２、ＷＯ  ０４／３９８２７およびＷＯ  ０４／６６９２０に記載のステロイド；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＤＥ  １０２６１８７４、ＷＯ  ００／００５３１、ＷＯ  ０２／１０１４３、ＷＯ  ０３／８２２８０、ＷＯ  ０３／８２７８７、ＷＯ  ０３／８６２９４、ＷＯ  ０３／１０４１９５、ＷＯ  ０３／１０１９３２、ＷＯ  ０４／０５２２９、ＷＯ  ０４／１８４２９、ＷＯ  ０４／１９９３５およびＷＯ  ０４／２６２４８に記載のもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばＢＩＩＬ  ２８４、ＣＰ−１９５５４３、ＤＰＣ１１８７０、ＬＴＢ４  エタノールアミド、ＬＹ  ２９３１１１、ＬＹ  ２５５２８３、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＯＮＯ−４０５７、ＳＢ  ２０９２４７、ＳＣ−５３２２８およびＵＳ  ５４５１７００に記載のもの；ＬＴＤ４  アンタゴニスト、例えばモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、アコレート、ＳＲ２６４０、Ｗｙ−４８，２５２、ＩＣＩ  １９８６１５、ＭＫ−５７１、ＬＹ−１７１８８３、Ｒｏ  ２４−５９１３およびＬ−６４８０５１；
【００５６】
ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）  GlaxoSmithKline）、Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ（Byk Gulden）、Ｖ−１１２９４Ａ（Napp）、ＢＡＹ１９−８００４（Bayer）、ＳＣＨ−３５１５９１（Schering-Plough）、Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ（Almirall Prodesfarma）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Parke-Davis）、ＡＷＤ−１２−２８１（Asta Medica）、ＣＤＣ−８０１（Celgene）、ＳｅｌＣＩＤ（商標）ＣＣ−１０００４（Celgene）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Vernalis）、Ｔ−４４０（Tanabe）、ＫＷ−４４９０（Kyowa Hakko Kogyo）、およびＷＯ  ９２／１９５９４、ＷＯ  ９３／１９７４９、ＷＯ  ９３／１９７５０、ＷＯ  ９３／１９７５１、ＷＯ  ９８／１８７９６、ＷＯ  ９９／１６７６６、ＷＯ  ０１／１３９５３、ＷＯ  ０３／１０４２０４、ＷＯ  ０３／１０４２０５、ＷＯ  ０３／３９５４４、ＷＯ  ０４／０００８１４、ＷＯ  ０４／０００８３９、ＷＯ  ０４／００５２５８、ＷＯ  ０４／０１８４５０、ＷＯ  ０４／０１８４５１、ＷＯ  ０４／０１８４５７、ＷＯ  ０４／０１８４６５、ＷＯ  ０４／０１８４３１、ＷＯ  ０４／０１８４４９、ＷＯ  ０４／０１８４５０、ＷＯ  ０４／０１８４５１、ＷＯ  ０４／０１８４５７、ＷＯ  ０４／０１８４６５、ＷＯ  ０４／０１９９４４、ＷＯ  ０４／０１９９４５、ＷＯ  ０４／０４５６０７およびＷＯ  ０４／０３７８０５に記載のもの；アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ  ０２／４２２９８に記載のもの；およびベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロール、カルモテロールおよびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ  ００７５１１４（出典明示により本明細書の一部とする）の式Ｉの化合物（遊離形または塩形または溶媒和物形）、好ましくはその実施例の化合物、
【００５７】
とりわけ式
【化２１】
2009542753.tif 000023
の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ  ０４／１６６０１の式Ｉの化合物（遊離形または塩形または溶媒和物形）、ならびにＥＰ  １４４０９６６、ＪＰ  ０５０２５０４５、ＷＯ  ９３／１８００７、ＷＯ  ９９／６４０３５、ＵＳ  ２００２／００５５６５１、ＵＳ  ２００５／０１３３４１７、ＵＳ  ２００５／５１５９４４８、ＷＯ  ０１／４２１９３、ＷＯ  ０１／８３４６２、ＷＯ  ０２／６６４２２、ＷＯ  ０２／７０４９０、ＷＯ  ０２／７６９３３、ＷＯ  ０３／２４４３９、ＷＯ  ０３／４２１６０、ＷＯ  ０３／４２１６４、ＷＯ  ０３／７２５３９、ＷＯ  ０３／９１２０４、ＷＯ  ０３／９９７６４、ＷＯ  ０４／１６５７８、ＷＯ  ０４／２２５４７、ＷＯ  ０４／３２９２１、ＷＯ  ０４／３３４１２、ＷＯ  ０４／３７７６８、ＷＯ  ０４／３７７７３、ＷＯ  ０４／３７８０７、ＷＯ  ０４／３９７６２、ＷＯ  ０４／３９７６６、ＷＯ  ０４／４５６１８、ＷＯ  ０４／４６０８３、ＷＯ  ０４／８０９６４、ＥＰ１４６００６４、ＷＯ  ０４／０８７１４２、ＷＯ  ０４／０８９８９２、ＥＰ  ０１４７７１６７、ＵＳ  ２００４／０２４２６２２、ＵＳ  ２００４／０２２９９０４、ＷＯ  ０４／１０８６７５、ＷＯ  ０４／１０８６７６、ＷＯ  ０５／０３３１２１、ＷＯ  ０５／０４０１０３、ＷＯ  ０５／０４４７８７、ＷＯ  ０５／０５８８６７、ＷＯ  ０５／０６５６５０、ＷＯ  ０５／０６６１４０およびＷＯ  ０５／０７９０８の化合物が含まれる。
【００５８】
好適な気管支拡張剤には、抗コリン作動性または抗ムスカリン薬剤、とりわけイプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩およびＣＨＦ  ４２２６（Chiesi）、ならびにグリコピロレート、ＥＰ  ４２４０２１、ＵＳ  ３７１４３５７、ＵＳ  ５１７１７４４、ＵＳ  ２００５／１７１１４７、ＵＳ  ２００５／１８２０９１、ＷＯ  ０１／０４１１８、ＷＯ  ０２／００６５２、ＷＯ  ０２／５１８４１、ＷＯ  ０２／５３５６４、ＷＯ  ０３／００８４０、ＷＯ  ０３／３３４９５、ＷＯ  ０３／５３９６６、ＷＯ  ０３／８７０９４、ＷＯ  ０４／０１８４２２、ＷＯ  ０４／０５２８５およびＷＯ  ０５／０７７３６１に記載のものが含まれる。
【００５９】
好適なデュアル抗炎症性および気管支拡張剤には、デュアルベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニスト、例えばＵＳ  ２００４／０１６７１６７、ＵＳ  ２００４／０２４２６２２、ＵＳ  ２００５／１８２０９２、ＷＯ  ０４／７４２４６およびＷＯ  ０４／７４８１２に記載のものが含まれる。
【００６０】
好適な抗ヒスタミン剤には、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、クレマスチンフマレート、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライド、アクチバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテフェナジンならびにＪＰ  ２００４１０７２９９、ＷＯ  ０３／０９９８０７およびＷＯ  ０４／０２６８４１に記載のものが含まれる。
【００６１】
本発明の薬剤と抗炎症剤の他の有用な組合せ剤は、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、とりわけＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、Takedaアンタゴニスト、例えばＮ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミン−イウムクロライド（ＴＡＫ−７７０）、およびＵＳ  ６１６６０３７（とりわけクレーム１８および１９）、ＷＯ  ００／６６５５８（とりわけクレーム８）、ＷＯ  ００／６６５５９（とりわけクレーム９）、ＷＯ  ０４／０１８４２５およびＷＯ  ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとのものである。
【００６２】
上記の通り、本発明はまた、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化に応答する状態、例えば炎症性またはアレルギー性状態、とりわけ炎症性または閉塞性気道疾患の処置方法であって、それを必要とする対象、とりわけヒト対象に、遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。他の局面において本発明は、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化に応答する状態、とりわけ炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造において使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６３】
本発明の薬剤を、あらゆる適当な経路、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で；非経腸的に、例えば静脈内に；例えば炎症性または閉塞性気道疾患の処置において吸入によって；例えばアレルギー性鼻炎の処置において鼻腔内に；例えばアトピー性皮膚炎の処置において皮膚に局所的に；または例えば炎症性腸疾患の処置において直腸に、投与することができる。
【００６４】
さらなる局面において本発明はまた、遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。組成物は上記の抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤を含んでいてもよい。かかる組成物を、常套の希釈剤または賦形剤、および製剤分野で既知の技術を用いて製造することができる。したがって、経口投与形態には錠剤およびカプセル剤が含まれる。局所投与製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達システム、例えばパッチの形態を取り得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の微粉化製剤、または乾燥粉末製剤を含み得る。
【００６５】
組成物がエアロゾル製剤を含むとき、それは好ましくは、例えばヒドロ−フルオロ−アルカン（ＨＦＡ）プロペラント、例えばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７、またはこれらの混合物を含み、そして当該技術分野において既知の１種以上の共溶媒、例えばエタノール（２０重量％まで）、および／または１種以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレエート、および／または１種以上の増量剤、例えばラクトースを含んでいてもよい。組成物が乾燥粉末製剤を含むとき、それは好ましくは、例えば１０ミクロン以下の粒子径を有する式（Ｉ）の化合物を、所望により所望の粒度分布を有する希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿気による製品品質低下に対する保護を補助する化合物、例えばステアリン酸マグネシウムを含む。組成物が噴霧製剤を含むとき、それは好ましくは例えば、水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび界面活性剤であり得る安定化剤を含むビークルに溶解または懸濁させた式（Ｉ）の化合物を含む。
【００６６】
本発明は：
（Ａ）吸入形態、例えばエアロゾルまたは他の霧化組成物、あるいは吸入微粒子、例えば微粉化形態における式（Ｉ）の化合物；
（Ｂ）吸入形態の式（Ｉ）の化合物を含む吸入医薬；
（Ｃ）吸入形態の式（Ｉ）の化合物を、吸入デバイスと共に含む医薬製品；および
（Ｄ）吸入形態の式（Ｉ）の化合物を含む吸入デバイス
を含む。
【００６７】
本発明の実施において使用する式（Ｉ）の化合物の投与量は、例えば処置する具体的な状態、所望の効果および投与形態に依存して、当然変化する。一般的に、吸入によって投与するための好適な１日用量は０．００５〜１０ｍｇ程度であるが、経口投与について好適な１日用量は０．０５〜１００ｍｇ程度である。
【００６８】
本発明は下記実施例によって説明される。
【実施例】
【００６９】
実施例
実施例１−４８
好ましい式Ｉ
【化２２】
2009542753.tif 000024
の化合物を下記表に示す。かかる化合物の製造方法は後に記載する。
【００７０】
【表１】
2009542753.tif 000025
【表２】
2009542753.tif 000026
【表３】
2009542753.tif 000027
【表４】
2009542753.tif 000028
【表５】
2009542753.tif 000029
【表６】
2009542753.tif 000030
【表７】
2009542753.tif 000031
【表８】
2009542753.tif 000032
【表９】
2009542753.tif 000033
【表１０】
2009542753.tif 000034
【表１１】
2009542753.tif 000035
【表１２】
2009542753.tif 000036
【００７１】
中間体化合物の製造
中間体Ａ  ４，４’−（２−アミノエチリデン）ビス−フェノール
この化合物を、R.M.Schelkun et al., Bioorg Med Chem Lett, Vol. 9, pp. 2447-2452 (1999)の方法によって製造する。
【００７２】
中間体ＢＡ  （３−ヒドロキシ−ベンジル）−カルバミン酸フェニルエステル
３−ヒドロキシベンジルアミン（２００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２７３ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の水／ＤＣＭ（４ｍＬ、１：１）懸濁液を、フェニルクロロギ酸（０．２０４ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）で処理する。ＲＴで一晩撹拌後、反応混合物をＤＣＭ／水で希釈し、有機相を分離する。有機部を真空下で濃縮して、表題化合物を得る。（ＭＨ＋  ２４４）
【００７３】
中間体ＢＢ  ピリジン−３−イル−カルバミン酸フェニルエステル
フェニルクロロギ酸（０．７３３ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）をピリジン／ＤＣＭ（３ｍＬ、２：１）に懸濁する。溶液を０℃で撹拌し、３−アミノピリジン（５００ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を滴下する。反応混合物を０℃で１時間維持する。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させる。この有機部を０．１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、次に真空下で濃縮して表題化合物を得る。（ＭＨ＋  ２１５）
【００７４】
中間体ＢＣおよびＢＤ
これらの化合物、すなわち
・      （３−スルファモイル−フェニル）−カルバミン酸フェニルエステル（中間体ＢＣ）；および
・      （４−スルファモイル−フェニル）−カルバミン酸フェニルエステル（中間体ＢＤ）
を、中間体ＢＢと同様に、３−アミノピリジンを適当なアミンと入れ替えて製造する。
【００７５】
下記式（Ｃ）
【化２３】
2009542753.tif 000037
の中間体を、下記表１ａに示し、その製造方法を後に記載する。
【００７６】
【表１３】
2009542753.tif 000038
【表１４】
2009542753.tif 000039
【００７７】
中間体ＣＡ  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［６−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−クロロ−プリン−９−イル］−５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール
工程ＣＡ１：酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトキシ−２−［６−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−クロロ−プリン−９−イル］−５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステルヒドロクロライド
酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトキシ−２−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（ＷＯ  ９９／３８８７７）（１ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オール（０．３２１ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２７５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）混合物を、アルゴンの不活性雰囲気下で一晩撹拌する。室温（ＲＴ）に冷却後、１Ｍ  ＨＣｌを加え、有機部を分離し、真空下で濃縮して表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。（ＭＨ＋  ５８５．１）
【００７８】
工程ＣＡ２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［６−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−クロロ−プリン−９−イル］−５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール
酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトキシ−２−［６−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−クロロ−プリン−９−イル］−５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステルヒドロクロライド（工程ＡＣ１）（１．１９４ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／クロロホルム（４ｍＬ、３：１  ＭｅＯＨ／クロロホルム）溶液を、飽和炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ）で処理する。ＲＴで一晩撹拌後、反応混合物をＤＣＭ／水で希釈し、有機部を分離する。有機部を真空下で濃縮して、表題化合物を得る。（ＭＨ＋  ５０１）
【００７９】
中間体ＣＢ−ＣＣ
これらの中間体、すなわち
・      （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（中間体ＣＢ）；および
・      （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（中間体ＣＣ）
を、実施例ＣＡと同様に、（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オールを適当なアミンと入れ替えて製造する。
【００８０】
中間体ＣＤ  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−クロロ−プリン−９−イル］−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール
工程ＣＤ１：酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−２−［６−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−クロロ−プリン−９−イル］−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル
表題化合物を、酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトキシ−２−［６−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−クロロ−プリン−９−イル］−５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステルヒドロクロライド（工程ＣＡ１）と同様に、酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトキシ−２−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（ＷＯ  ９９／３８８７７）を酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−２−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（ＷＯ  ９８／２８３１９）と入れ替えて製造する。
【００８１】
工程ＣＤ２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−クロロ−プリン−９−イル］−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール
表題化合物を、酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−２−［６−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−クロロ−プリン−９−イル］−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（工程ＣＤ１）から、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［６−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−クロロ−プリン−９−イル］−５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（工程ＣＡ２）と同様に製造する。
【００８２】
中間体ＣＥおよびＣＦ
これらの中間体、すなわち
・      （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（中間体ＣＥ）；および
・      （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（中間体ＣＦ）
を、中間体ＣＤと同様に、（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オールを適当なアミンと入れ替えて製造する。
【００８３】
中間体ＣＧ  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（３−ヒドロキシメチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール
工程ＣＧ１：酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトキシ−５−（３−アセトキシメチル−イソキサゾール−５−イル）−２−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル
酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトキシ−５−（３−アセトキシメチル−イソキサゾール−５−イル）−２−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（ＷＯ  ９９／３８８７７）、２，２−ジフェニルエチルアミンおよびＤＩＰＥＡのＤＣＥ混合物を、アルゴンの不活性雰囲気下、５０℃で一晩撹拌する。ＲＴに冷却後、０．１Ｍ  ＨＣｌを加え、有機部を分離し、真空下で濃縮して表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
【００８４】
工程ＣＧ２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（３−ヒドロキシメチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール
酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アセトキシ−５−（３−アセトキシメチル−イソキサゾール−５−イル）−２−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（工程ＣＧ１）のＭｅＯＨ／クロロホルム（３：１  ＭｅＯＨ／クロロホルム）溶液を飽和炭酸カリウム溶液で処理する。ＲＴで一晩撹拌後、反応物をＤＣＭ／水で希釈し、有機部を分離する。有機部を真空下で濃縮して、表題化合物を得る。
【００８５】
中間体ＣＨ  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−５−（３−ヒドロキシメチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
表題化合物を、酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトキシ−５−（３−アセトキシメチル−イソキサゾール−５−イル）−２−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（ＷＯ  ９９／３８８７７）から、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（３−ヒドロキシメチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（中間体ＣＧ）と同様に、２，２−ジフェニルエチルアミンを４，４’−（２−アミノエチリデン）ビス−フェノール（中間体Ａ）と入れ替えて製造する。
【００８６】
中間体ＣＩ  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［２−クロロ−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（３−ヒドロキシメチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール
表題化合物を、酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトキシ−５−（３−アセトキシメチル−イソキサゾール−５−イル）−２−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（ＷＯ  ９９／３８８７７）から、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（３−ヒドロキシメチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（中間体ＣＧ）と同様に、２，２−ジフェニルエチルアミンを（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オールと入れ替えて製造する。
【００８７】
中間体ＣＪ  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−クロロ−プリン−９−イル］−５−（２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール
表題化合物を、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（ＷＯ  ９９／３８８７７）と同様の方法で、２，２−ジフェニルエチルアミンを（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オールと入れ替えて製造する。
【００８８】
中間体ＣＫ  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール
表題化合物を、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（ＷＯ  ９９／３８８７７）と同様の方法で、２，２−ジフェニルエチルアミンを４，４’−（２−アミノエチリデン）ビス−フェノール（中間体Ａ）と入れ替えて製造する。
【００８９】
実施例の製造
実施例１  １−（（Ｒ）−１−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝−ピロリジン−３−イル）−３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレアトリフルオロアセテート
工程１：  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−（（Ｒ）−３−ＢＯＣ−アミノ−ピロリジン−１−イル）−プリン−９−イル］−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（中間体ＣＦ）（１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−３−（ＢＯＣ−アミノ）ピロリジン（１．０２ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２７３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）およびＮＭＰ（０．５ｍＬ）に溶解させる。反応混合物を、マイクロウェーブ照射を用いて１６０℃で３０分間、Personal Chemistry Emrys（商標）Optimizerマイクロウェーブリアクター中で加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製して（アセトニトリル：水（０．１％  ＴＦＡ）（グラジエント０−１００％  アセトニトリル）で溶出）、表題化合物を得る。
【００９０】
工程２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールトリフルオロアセテート
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−（（Ｒ）−３−ＢＯＣ−アミノ−ピロリジン−１−イル）プリン−９−イル］−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（工程ＡＡ１）をＤＣＭおよびＴＦＡに溶解させ、ＲＴで一晩撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮して表題化合物を得る。
【００９１】
工程３：  １−（（Ｒ）−１−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝−ピロリジン−３−イル）−３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレアトリフルオロアセテート
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールトリフルオロアセテートおよび（３−ヒドロキシ−ベンジル）−カルバミン酸フェニルエステル（中間体ＢＡ）をメタノールおよびＴＥＡに溶解させる。反応混合物をマイクロウェーブ照射を用いて１００℃で３０分間、Personal Chemistry Emrys（商標）Optimizerマイクロウェーブリアクター中で加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製して（アセトニトリル：水（０．１％ＴＦＡ）（グラジエント０−１００％  アセトニトリル）で溶出）、表題化合物を得る。
【００９２】
実施例２−３６
これらを実施例１と同様に、表１ａの適当な出発物質（中間体ＣＡ−ＣＩ）と適当なフェニルエステル（中間体ＢＡ−ＢＤ）を組み合わせて製造する。
【００９３】
実施例３７  １−｛（Ｒ）−１−［９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−テトラヒドロ−フラン−２−イル｝−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレア
工程１：  １−｛（Ｒ）−１−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−ピリジン−３−イル−ウレア
この化合物を、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（ＷＯ  ９９／３８８７７）およびピリジン−３−イル−カルバミン酸フェニルエステル（中間体ＢＢ）から、実施例１と同様に製造する。
【００９４】
工程２：  １−｛（Ｒ）−１−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−ピリジン−３−イル−ウレア
１−｛（Ｒ）−１−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−ピリジン−３−イル−ウレアのＥｔＯＨ溶液を、アルゴンの不活性雰囲気下、１０％  パラジウム炭素、次にギ酸アンモニウムで処理する。反応混合物を５０℃に４時間加熱し、セライト（登録商標）で濾過する。濾液を真空下で濃縮して表題化合物を得る。
【００９５】
工程３：  １−｛（Ｒ）−１−［９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−テトラヒドロ−フラン−２−イル｝−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−ピリジン−３−イル−ウレア
１−｛（Ｒ）−１−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−ピリジン−３−イル−ウレアのＤＭＦ溶液を、炭酸カリウム、次に３−ブロモエタノールで処理し、ＲＴで１８時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。粗生成物をＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製して（アセトニトリル：水（０．１％ＴＦＡ）（グラジエント０−１００％アセトニトリル）で溶出）、表題化合物を得る。
【００９６】
実施例３８−４０
これらの化合物を、実施例３７と同様に、ピリジン−３−イル−カルバミン酸フェニルエステル（中間体ＢＢ）を中間体ＢＡ、ＢＤおよびＢＣとそれぞれ入れ替えて製造する。
【００９７】
実施例４１−４４
これらの実施例を、実施例３７−４０と同様に、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（ＷＯ  ９９／３８８７７）を（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−クロロ−プリン−９−イル］−５−（２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（中間体ＣＪ）と入れ替えて製造する。
【００９８】
実施例４５−４８
これらの実施例を、実施例３７−４０と同様に、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（ＷＯ  ９９／３８８７７）を（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（中間体ＣＫ）と入れ替えて製造する。
【００９９】
炭素環式実施例
実施例Ｃ１−Ｃ８４
式（Ｉ）
【化２４】
2009542753.tif 000040
の化合物の中間体を、下記表に示す。当該化合物の製造方法を後に記載する。表は質量分析、ＭＨ＋｛ＥＳＭＳ）データも示す。当該実施例はトリフルオロアセテート塩である。
【０１００】
【表１５】
2009542753.tif 000041
【表１６】
2009542753.tif 000042
【表１７】
2009542753.tif 000043
【表１８】
2009542753.tif 000044
【表１９】
2009542753.tif 000045
【表２０】
2009542753.tif 000046
【表２１】
2009542753.tif 000047
【表２２】
2009542753.tif 000048
【表２３】
2009542753.tif 000049
【表２４】
2009542753.tif 000050
【表２５】
2009542753.tif 000051
【表２６】
2009542753.tif 000052
【表２７】
2009542753.tif 000053
【表２８】
2009542753.tif 000054
【表２９】
2009542753.tif 000055
【表３０】
2009542753.tif 000056
【表３１】
2009542753.tif 000057
【表３２】
2009542753.tif 000058
【表３３】
2009542753.tif 000059
【表３４】
2009542753.tif 000060
【表３５】
2009542753.tif 000061
【表３６】
2009542753.tif 000062
【０１０１】
中間体化合物の製造
中間体１  炭酸（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル
工程ａ：  （１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エノール
２，６−ジクロロプリン（１０ｇ、５２．９０ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｒ）−ｃｉｓ−４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オール（１０ｇ、７０．４０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．２０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン支持ポリマー（３ｍｍｏｌ／ｇ、１１．６０ｇ、３５．００ｍｍｏｌ）を、オーブン乾燥したフラスコに、アルゴン雰囲気下で加える。無水脱酸素ＴＨＦ（８０ｍＬ）を加え、反応混合物をゆっくりと５分間撹拌する。トリエチルアミン（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で撹拌する。反応は、１時間後にＬＣＭＳによって完了が示される。反応混合物を冷却させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール  ２５：１）で精製した後、表題化合物を得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz); 8.30 (s, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.10 (m, 1H).（ＭＨ＋）  ［ＭＨ＋  ２７１］
【０１０２】
工程ｂ：  炭酸（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エノール［工程１］（９．５ｇ、３５．０５ｍｍｏｌ）をオーブン乾燥したフラスコに、アルゴン雰囲気下で加える。無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）、次に無水ピリジン（５．５４ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）を加える。温度が４０℃を超えないように、クロロギ酸エチル（１５．２１ｇ、１４０．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて、そして反応混合物をＲＴで撹拌する。反応は、２時間後にＬＣＭＳによって完了が示される。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）で分配する。有機層を水（１５０ｍＬ）および塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。メタノールから結晶化して表題化合物を得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz); 8.20 (s, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.35 (t, 3H).    ［ＭＨ＋  ３４３］
【０１０３】
中間体２  ｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
工程ａ：中間体２ａ  イミドジカルボン酸ビス（フェニルメチル）エステル（Chemical Abstracts命名法）の製造
【化２５】
2009542753.tif 000063
冷温（０℃）のベンジルカルバメート（４．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、アルゴンの不活性雰囲気下、ヨウ化カリウム（油中３５％ｗ／ｗ分散液、３．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）で少量ずつ、１０分にわたって処理する。反応混合物を３０分にわたってＲＴに温め、その後クロロギ酸ベンジル（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加える。ＲＴで２時間撹拌後、反応を水（２０ｍＬ）でクエンチする。ＴＨＦを真空下で除去し、得られた混合物をＥｔＯＡｃと２Ｍ  ＨＣｌで分配する。有機部を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮する。残留油状物をシリカのクロマトグラフィーで精製して（１：３  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出）生成物を得て、これをＤＣＭ／イソヘキサンから再結晶化して表題生成物を得る。
【０１０４】
工程ｂ：  中間体２ｂの製造
【化２６】
2009542753.tif 000064
炭酸（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル（中間体１）（２．０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、中間体２ａ（２．２ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２２９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、ＲＴで３０分間撹拌する。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＲＴで１．５時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をシリカのクロマトグラフィーで精製して（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０−１％ＭｅＯＨのグラジエント）で溶出）、表題化合物を得る。
【０１０５】
工程ｃ：中間体２ｃの製造
【化２７】
2009542753.tif 000065
中間体２ｂ（０．６８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、１−アミノ−２，２−ジフェニルエタン（０．３７ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１９０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を５０℃２時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残留油状物／固体をＥｔＯＡｃと０．２Ｍ  ＨＣｌで分配する。有機部を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して表題化合物を得る。［ＭＨ＋  ６９９．３７］
【０１０６】
工程ｄ：  中間体２ｄの製造
中間体２ｃ（２．０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（０．６７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をオスミウムテトロキシド（４％水溶液、２ｍＬ）で処理し、ＲＴで一晩撹拌する。溶媒を真空下で除去し、粗残渣をＤＣＭと水で分配する。有機部を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮する。得られた固体をＭｅＣＮで摩砕して、表題生成物を得る。［ＭＨ＋  ７３３．４０］
【０１０７】
工程ｅ：  ｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体２ｄ（１．０３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−（＋）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン（１．０３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）懸濁液をヨウ化ナトリウム（約２ｍｇ）で処理し、マイクロウェーブ照射を用いて１６０℃で加熱する。１時間後、溶媒を真空下で除去し、粗残渣をＤＣＭと０．２Ｍ  ＨＣｌで分配する。有機層を分離し、水部をＤＣＭで抽出する。合併した有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）真空下で濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得る。［ＭＨ＋  ７４５］
【０１０８】
工程ｆ：  ｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液をジオキサン（５ｍＬ）中、４Ｍ  ＨＣｌで処理し、そしてＲＴで２時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、逆相カラムクロマトグラフィーで精製を行う（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）Ｃ１８、水−０．１％ＨＣｌ中０−１００％アセトニトリル）。分画を回収し、ＭｅＣＮを真空下で除去する。残留水部を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にして、ＤＣＭで抽出する。合併した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して表題生成物を得る。［ＭＨ＋  ＝６４９］
【０１０９】
中間体３  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル）−シクロペンタン−１，２−ジオール
工程ａ：  ｛１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−メタノール
炭酸（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル（中間体１）（１．００ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノール（製造を後に示す）（０．３４ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．１１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の脱酸素ＴＨＦ（１０ｍＬ）混合物を、アルゴンの不活性雰囲気下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で１時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をシリカのクロマトグラフィーで精製して（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：２５）で溶出）表題化合物を得る。
【０１１０】
（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノールの製造
【化２８】
2009542753.tif 000066
４−エチルピラゾールカルボキシレート（１０ｇ、７１．４０ｍｍｏｌ）を、オーブン乾燥したフラスコに、アルゴン雰囲気下で加える。無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた後、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を滴下する。添加が完了した後、反応混合物を５０℃で撹拌する。反応は、４時間後にＮＭＲによって完了が示される。反応混合物を氷浴で冷却し、反応混合物を水（３．８ｍＬ）、次に１５％水酸化ナトリウム（３．８ｍＬ）、そして最後に再び水（１１．４ｍＬ）でクエンチする。溶媒を真空下で除去し、固体をＳｏｘｈｌｅｔ装置に入れる。ＴＨＦを系を通じて２４時間還流する。溶媒を真空下で除去して表題化合物を得る。
1H NMR (MeOD, 400 MHz); 7.60 (s, 2H), 4.55 (s, 2H).
【０１１１】
工程ｂ：  （１−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−シクロペント−２−エニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノール
｛１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−メタノール（０．６７５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ジフェニルエチルアミン（０．３９８ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２９８ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）混合物を３５℃で３日間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、得られた粗残留物をＤＣＭと０．１Ｍ  ＨＣｌで分配する。有機部を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して表題生成物を得る。
【０１１２】
工程ｄ：  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル）−シクロペンタン−１，２−ジオール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（１−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−シクロペント−２−エニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノール（０．８４ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（０．３９ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）をオスミウムテトロキシド（４％水溶液、２ｍＬ）で処理し、ＲＴで一晩撹拌する。溶媒を真空下で除去し、得られた粗残留物をＤＣＭと０．１Ｍ  ＨＣｌ（溶解度を向上させるため、少量のＭｅＯＨを加える）で分配する。有機部を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮する。粗生成物を熱ＤＣＭに溶解させて、冷却して、沈殿として表題生成物を形成させる。
【０１１３】
中間体４ａ−４ｈ
【表３７】
2009542753.tif 000067
【表３８】
2009542753.tif 000068
【０１１４】
表１に示す中間体を、中間体３と同様に、工程３ａで適当な５員ヘテロ環式アルコールを用い、そして工程３ｃで適当なアミンを用いて、製造する。
【０１１５】
中間体５  ３−イソシアネート−ベンゼンスルホンアミド
３−アミノベンゼンスルホンアミド（１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）溶液に、激しい撹拌下、トリクロロメチルクロロギ酸（１．７２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を還流温度に３時間加熱する。溶媒を真空下で除去して表題化合物を得て、これをさらに精製することなく用いる。
【０１１６】
中間体６  ４−イソシアネート−ベンゼンスルホンアミド
この化合物を４−アミノベンゼンスルホンアミドから、３−イソシアネート−ベンゼンスルホンアミド（中間体５）と同様の方法を用いて、３−アミノベンゼンスルホンアミドを４−アミノベンゼンスルホンアミドと入れ替えて製造する。
【０１１７】
中間体７および８
これらの化合物、すなわち
・      （（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（中間体７）；および
・      ｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（中間体８）
を、中間体２と同様に、１−アミノ−２，２−ジフェニルエタン（工程２ｃ）を適当なアミンと入れ替えて製造する。
【０１１８】
実施例の製造
実施例Ｃ１  １−｛（Ｒ）−１−［９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−ピリジン−３−イル−ウレア
工程１：  （（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−カルバミン酸ベンジルエステルトリフルオロアセテート
｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（中間体２）（０．１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イソシアネート（０．０２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０１７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、ＲＴで一晩撹拌する。溶媒を真空下で除去し、逆相カラムクロマトグラフィー（Isolute（商標）Ｃ１８、水−０．１％ＴＦＡ中０−１００％アセトニトリル）で精製を行う。分画を回収し、ＭｅＣＮを真空下で除去する。残留水部を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出する。合併した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して表題生成物を得る。［ＭＨ＋７６９］
【０１１９】
工程２：  １−｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−ピリジン−３−イル−ウレア
（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−カルバミン酸ベンジルエステルトリフルオロアセテート（３５ｍｇ、４６μｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下、１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）を加える。反応混合物をアルゴンでパージし、水素の陽圧雰囲気下に一晩静置し、その後混合物をセライトで濾過し、触媒をエタノールで洗浄する。有機部を合併し、真空下で濃縮して表題化合物を得る。［ＭＨ＋６３５］
【０１２０】
工程３：  １−｛（Ｒ）−１−［９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−ピリジン−３−イル−ウレアヒドロクロライド
１−｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−ピリジン−３−イル−ウレア（１７ｍｇ、２６μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液にＺ−Ｌ−アラニンヒドロキシスクシンイミジルエステル（９ｍｇ、２９μｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。溶媒を真空下で除去し、粗残渣をＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、そしてアルゴンでパージする。パラジウム炭素（約５ｍｇ）を加え、反応混合物を水素の定圧下（０．３５ｂａｒ）に置き、室温で一晩撹拌する。得られた混合物をセライトで濾過し、真空下で濃縮する。逆相カラムクロマトグラフィー（Isolute（商標）Ｃ１８、水−０．１％ＴＦＡ中０−１００％アセトニトリル）で粗残留物を精製して、表題化合物を得る。［ＭＨ＋７３２．７２］．
【０１２１】
実施例Ｃ２  １−｛（Ｒ）−１−［９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−ピリジン−３−イル−ウレアトリフルオロアセテート
この化合物を実施例１と同様に、Ｚ−Ｌ−アラニンヒドロキシスクシンイミジルエステル（工程３）をＺ−グリシン−Ｎ−スクシンイミジルエステルに入れ替えて製造する。逆相カラムクロマトグラフィー（Isolute（商標）Ｃ１８、水−０．１％ＴＦＡ中０−１００％アセトニトリル）で精製を行う。［ＭＨ＋７１８．６８］．
【０１２２】
実施例Ｃ３−Ｃ４８
これらの実施例を実施例１と同様に、工程１で適当な出発化合物（中間体２、７または８）およびイソシアネートを用いて、そして工程３で適当なスクシンイミジルエステルを用いて製造することができる。
【０１２３】
３−ヒドロキシベンジル基を含む実施例を下記のとおり製造する：（３−ヒドロキシ−ベンジル）−カルバミン酸フェニルエステル（中間体ＢＡ）および（中間体２、７または８）をＭｅＯＨとＴＥＡに溶解させる。反応混合物をマイクロウェーブ照射を用いて１００℃で３０分間加熱し、次に溶媒を真空下で除去する。逆相カラムクロマトグラフィー（Isolute（商標）Ｃ１８、水−０．１％ＴＦＡ中０−１００％アセトニトリル）で粗生成物を精製して生成物を得て、これを工程２および３に付して（適当なスクシンイミジルエステルを用いる）、最終化合物を得る。
【０１２４】
実施例Ｃ４９−Ｃ８４
これらの化合物を実施例１と同様に、適当な出発化合物（中間体３または４ａ−４ｈ）と適当なフェニルエステル（中間体ＢＡ−ＢＤ）を組み合わせることによって製造する。
【０１２５】
実施例Ｃ８５
工程１：  ｛（Ｒ）−１−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９】
2009542753.tif 000069
（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−（２，２−ジフェニル−エチル）−アミン（２．５ｇ）をＢｏｃ（Ｒ）−３−アミノピロリジン（２．６７７ｇ）に加える。これをアセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁し、１６０℃でマイクロウェーブに付す。反応の完了が３０分後に、ＬＣＭＳ分析によって示される。反応混合物をアセトニトリル中に懸濁し、濾過する。得られた沈殿物を乾燥させて表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４９８（ＭＨ＋）
【０１２６】
工程２：  ｛（Ｒ）−１−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−シクロペント−２−エニル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３０】
2009542753.tif 000070
｛（Ｒ）−１−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に不活性雰囲気下で懸濁し、ガラス器具をオーブン乾燥させる。水素化ナトリウム（１３０ｍｇ）を撹拌下、懸濁液に加える。溶解が生じるまでこれを撹拌する。（１Ｓ，４Ｒ）−ｃｉｓ−４−アセトキシ−２−シクロペンタン−１−オール（８６５ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（２３６ｍｇ）をオーブン乾燥したフラスコに、不活性雰囲気下で入れ、これをＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させる。この溶液を｛（Ｒ）−１−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび水素化ナトリウムの溶液に、シリンジで加える。トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（２７５ｍｇ）を加え、反応物を５０℃で撹拌する。反応は１時間後にＬＣＭＳによって完了が示される。反応物を冷却させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（シリカ、ジクロロメタン／メタノール  ２５：１）、表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ５８２．６２（ＭＨ＋）
【０１２７】
工程３：  炭酸（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル
【化３１】
2009542753.tif 000071
｛（Ｒ）−１−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−シクロペント−２−エニル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ）を無水脱酸素ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させる。ピリジン（４１６μＬ）を該溶液に加える。クロロギ酸エチル（４９２μＬ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に予め溶解させ、そして該溶液に０℃で滴下する。反応物をＲＴで撹拌する。反応の完了が２時間後にＬＣＭＳ分析によって示される。溶媒を真空下で除去する。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、０．１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に対して分割する。有機層を水（２０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した後（シリカ、ジクロロメタン／メタノール  ４０：１）、表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ６５５．４６（ＭＨ＋）．
【０１２８】
工程４：  （（Ｒ）−１−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−エチル−テトラゾール−２−イル）−シクロペント−２−エニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３２】
2009542753.tif 000072
炭酸（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル（７６０ｍｇ）を、オーブン乾燥したフラスコ中のエチルテトラゾール（１２５ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（４６ｍｇ）に、アルゴン雰囲気下、加える。これを無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させる。トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（５３ｍｇ）を該溶液に、撹拌下で加える。反応物を５０℃で撹拌する。反応の完了が１時間後に、ＬＣＭＳ分析によって示される。溶媒を真空下で除去する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール  ５０：１）によって、表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ６６２．４（ＭＨ＋）．
【０１２９】
工程５：  （（Ｒ）−１−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−エチル−テトラゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３３】
2009542753.tif 000073
（（Ｒ）−１−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−エチル−テトラゾール−２−イル）−シクロペント−２−エニル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ）とＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１７８ｍｇ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させる。オスミウムテトロキシド４％水溶液（５００μＬ）を該溶液に撹拌下、加える。反応物をＲＴで撹拌する。反応の完了が７２時間後にＬＣＭＳ分析によって示される。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンと０．１Ｍ  ＨＣｌで分配する。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール  １００：１−５０：１−２５：１）によって表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ６９６．４３（ＭＨ＋）
【０１３０】
工程６：  ３−［３−（（Ｒ）−１−｛６−［ｂｉｓフェニル−エチルアミノ］−９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（５−エチル−テトラゾール−２−イル）−シクロペンチル］９Ｈ−プリン−２−イル｝−［ピロリジン−３−イル）−ウレイド］−ベンゼンスルホンアミド
（（Ｒ）−１−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−エチル−テトラゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをメタノールＨＣｌ中で脱保護して、対応するアミンヒドロクロライド塩を得る。炭酸水素ナトリウム水溶液で中和して遊離アミンを得た後、Ｃ１８カラムから水／メタノールグラジエントで溶出させる。表題化合物を実施例Ｃ１、工程１と同様の方法で、｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−カルバミン酸ベンジルエステルを上記遊離アミンと入れ替えて、そしてピリジン−３−イソシアネートを中間体５と入れ替えて製造する。
【０１３１】
実施例ＸＹＺ
構造ＸＹＺの実施例を下記のとおり、複数並行シーケンスの反応で製造する。
【化３４】
2009542753.tif 000074
【０１３２】
全体のスキーム：
【化３５】
2009542753.tif 000075
【０１３３】
並行工程１
中間体１の反応、中間体３の製造に用いたものと同様の方法において、４−ヒドロキシメチルピラゾールを適当なヘテロ環、それぞれヘテロ環Ｘ−Ｈと入れ替えた工程ａによって、中間体Ｘを得る。
ヘテロ環Ｘ−Ｈ
【化３６】
2009542753.tif 000076
【０１３４】
ヘテロ環Ｘ−Ｈを下記のとおり製造する：
・      Ｘ１−Ｘ８およびＸ１５を文献の方法に従って製造する。
・      Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１３を対応するアルコールのＯ−メチル化によって製造する。
・      Ｘ１４を、対応するエステルからアルコールへの還元および続くＯ−メチル化によって製造する。
・      Ｘ９およびＸ１０を対応するホルミル誘導体から、標準的なホモロゲーション方法によって製造する。
【０１３５】
並行工程２
中間体Ｘと、ジヒドロキシル化試薬オスミウムテトロキシドまたはルテニウムテトロキシドのそれぞれの反応によって中間体ＸＡを得る。
【０１３６】
並行工程３
中間体ＸＡの反応を中間体３工程ｂの製造に用いたものと同様の方法で、２，２−ジフェニエチルアミンを適当なアミン、それぞれアミンＹ−Ｈと入れ替えて行い、中間体ＸＹを得る。
アミンＹ−Ｈ
【化３７】
2009542753.tif 000077
【０１３７】
並行工程４
中間体ＸＹをエタノール中還流温度で、またはＤＭＳＯ中９０−１１０℃で、１８−
２４時間、それぞれ３倍過剰の適当な中間体Ｚと反応させる。実施例ＸＹＺを単離し、次にマス−逆相クロマトグラフィーによって精製する。
【０１３８】
中間体Ｚ
Ｚ＝
【化３８】
2009542753.tif 000078
【化３９】
2009542753.tif 000079
【０１３９】
実施例Ｗ
【化４０】
2009542753.tif 000080
Ｘ＝Ｘ２である実施例ＸＹＺについて、それぞれギ酸アンモニウムとパラジウム炭素触媒を用いてエタノール中で転移水素化して、アリールクロライドをさらに水素化分解することによって、実施例Ｗのさらなるシリーズを得る。
【国際調査報告】
2009542753.tif 000095
2009542753.tif 000096
2009542753.tif 000097