(57)【要約】  ＳＡＥ−ＣＤおよびコルチコステロイドを含む吸入可能な製剤が提供される。製剤は、あらゆる公知のネブライザーにより被験者に噴霧投与するように適合される。製剤は、キットに含めることができる。製剤は、水溶液として投与される。しかしながら、ドライパウダー、即使可能溶液、または濃縮組成物として貯蔵することができる。製剤は、コルチコステロイドの吸入投与を行う改善された噴霧システムで使用される。製剤内に存在するＳＡＥ−ＣＤは、ブデソニドの化学的安定性を著しく高める。製剤を吸入投与する方法が提供される。製剤は、従来の経鼻送達装置により投与することもできる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
製剤中に溶解した治療的有効量のコルチコステロイド、ＳＡＥ−ＣＤ、および水性液体担体を含み、ＳＡＥ−ＣＤ対コルチコステロイドのモル比が１０：１より大きい水性液体製剤。
【請求項２】
ＳＡＥ−ＣＤの存在下のコルチコステロイドの飽和溶解度でコルチコステロイドに必要なＳＡＥ−ＣＤ対コルチコステロイドのモル比が１０：１より大きい、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
コルチコステロイドが、フルニソリドと少なくとも同等の親油性、またはより大きい親油性である、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
コルチコステロイドが、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、モノプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、デスイソブチリル−シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン、モメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、イコメタゾンエンブテート、チキソコルトール２１−ピバレート、およびトリアムシノロンアセトニドからなる群から選択される、請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
コルチコステロイドが、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、モノプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、デスイソブチリル−シクレソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、イコメタゾンエンブテート、チキソコルトール２１−ピバレート、およびトリアムシノロンアセトニドからなる群から選択される、請求項３に記載の製剤。
【請求項６】
コルチコステロイドがＳＡＥ−ＣＤの存在下で測定してその飽和溶解度より低い濃度で存在する、請求項３に記載の製剤。
【請求項７】
組成物または製剤中のＳＡＥ−ＣＤ対コルチコステロイドのモル比が、ＳＡＥ−ＣＤの存在下で測定してコルチコステロイドの飽和溶解度でのモル比より少なくとも１％大きい、請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
ＳＡＥ−ＣＤ対コルチコステロイドのモル比が、１０：１より大きく約１０，０００：１までの範囲にあるか、または１０：１より大きく約１０００：１までの範囲にある、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
ＳＡＥ−ＣＤの存在下のコルチコステロイドの飽和溶解度で、ＳＡＥ−ＣＤ対コルチコステロイドのモル比が少なくとも１４：１である、請求項７に記載の製剤。
【請求項１０】
製剤が５質量％より少ない非溶解コルチコステロイドしか含まない実質的に透明な溶液である、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
２１.５±２質量／質量％以下のＳＡＥ−ＣＤを含む、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
コルチコステロイドがＳＡＥ−ＣＤの存在下で測定してその飽和溶解度より低い濃度で存在する、請求項２に記載の製剤。
【請求項１３】
コルチコステロイドがＳＡＥ−ＣＤの存在下で測定してその飽和溶解度の９５％以下の濃度で存在する、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
組成物または製剤中のＳＡＥ−ＣＤ対コルチコステロイドのモル比が、ＳＡＥ−ＣＤの存在下で測定してコルチコステロイドの飽和溶解度でのモル比より少なくとも１％大きい、請求項２に記載の製剤。
【請求項１５】
組成物または製剤中のＳＡＥ−ＣＤ対コルチコステロイドのモル比が、ＳＡＥ−ＣＤの存在下で測定してコルチコステロイドの飽和溶解度でのモル比より少なくとも５％大きい、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１６】
製剤が５質量％より少ない非溶解コルチコステロイドしか含まない実質的に透明な溶液である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１７】
ＳＡＥ−ＣＤの存在下のコルチコステロイドの飽和溶解度で、ＳＡＥ−ＣＤ対コルチコステロイドのモル比が少なくとも１４：１である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１８】
水性液体担体が水、緩衝剤、アルコール、有機溶媒、グリセリン、ポリ（エチレングリコール）、ポロキサマー、界面活性剤またはその組み合わせを含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１９】
２１.５±２質量／質量％以下のＳＡＥ−ＣＤを含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項２０】
ＳＡＥ−ＣＤ対コルチコステロイドのモル比が、１０：１より大きく約１０，０００：１までの範囲にあるか、または１０：１より大きく約１，０００：１までの範囲にある、請求項１に記載の製剤。
【請求項２１】
ＳＡＥ−ＣＤ対コルチコステロイドのモル比が、１０：１より大きく約３３３：１、＞１０：１から約１０００：１まで、約＞１０：１から約１００：１まで、＞１０：１から約５０：１まで、＞１０：１から約３０：１まで、または＞１０：１から約５００：１までの範囲にある、請求項２０に記載の製剤。
【請求項２２】
コルチコステロイドが、フルニソリドより小さい親油性を有するいずれのコルチコステロイドをも除く、請求項１に記載の製剤。
【請求項２３】
ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、およびフルオコルトロンを除く、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２４】
コルチコステロイドが、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロプレドノール、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、フルオロメトロン、フルランドレノロン、フルチカゾン、ハルシノニド、イコメタゾン、モメタゾン、パラモメタゾン、ロフレポニド、ＲＰＲ  １０６５４１、チキソコルトール、トリアムシノロン、およびそれらの各薬学的に許容される誘導体からなる群から選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項２５】
コルチコステロイドが、水におけるフルニソリドの固有溶解度に近似するかまたはそれより小さい水における固有溶解度を有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項２６】
ＳＡＥ−ＣＤがコルチコステロイドの少なくとも９０％を可溶化するのに十分な量で存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項２７】
ＳＡＥ−ＣＤがコルチコステロイドの少なくとも９５％を可溶化するのに十分な量で存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項２８】
ＳＡＥ−ＣＤが１ｍｌの製剤当りＳＡＥ−ＣＤ約１０ｍｇから約５００ｍｇの濃度で存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項２９】
製剤が少なくとも６か月の貯蔵寿命を有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項３０】
従来の保存剤、酸化防止剤、緩衝剤、酸性化剤、可溶化剤、着色剤、錯化促進剤、食塩水、電解質、他の治療薬、アルカリ性化剤、張度調整剤、表面張力調整剤、粘度調整剤、密度調整剤、揮発性調整剤、消泡剤、着香料、甘味料、親水性ポリマー、界面活性剤またはその組み合わせをさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３１】
β2−アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミン（Ｄ2）受容体アゴニスト、局所麻酔剤、抗コリン剤、ＩＬ−５阻害剤、ＩＬ−５のアンチセンス調節剤、ミルリノン（１,６−ジヒドロ−２−メチル−６−オキソ−［３,４’−ビピリジン］−５−カルボニトリル）、乳酸ミルリノン、トリプターゼ阻害剤、タキキニン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、および抗−ＩｇＥ抗体からなる群から各場合において独立に選択される１種またはそれ以上の治療薬をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３２】
β2−アドレナリン受容体アゴニストが、アルブテロール（α1−（（（１,１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゼンジメタノール）；バンブテロール（ジメチルカルバミン酸５−（２−（（１,１−ジメチルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１,３−フェニレンエステル）；ビトルテロール（４−メチル安息香酸４−（２−（（１,１−ジメチルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１,２−フェニレンエステル）；ブロキサテロール（３−ブロモ−α−（（（１,１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−５−イソオキサゾールメタノール）；イソプロテレノール（４−（１−ヒドロキシ−２−（（１−メチルエチル−）アミノ）エチル）−１,２−ベンゼン−ジオール）；トリメトキノール（１,２,３,４−テトラヒドロ−１−（（３,４,５−トリメトキシフェニル）−メチル）−６,７−イソキノリンジオール）；クレンブテロール（４−アミノ−３,５−ジクロロ−α−（（（１,１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）ベンゼンメタノール）；フェノテロール（５−（１−ヒドロキシ−２−（（２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ）エチル）−１,３−ベンゼンジオール）；ホルモテロール（２−ヒドロキシ−５−（（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−（（（１ＲＳ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ）エチル）ホルムアニリド）；（Ｒ,Ｒ）−ホルモテロール；デスホルモテロール（（Ｒ,Ｒ）または（Ｓ,Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−α−（（（２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−エチル）アミノ）メチル）ベンゼンメタノール）；ヘキソプレナリン（４,４’−（１,６−ヘキサン−ジイル）−ビス（イミノ（１−ヒドロキシ−２,１−エタンジイル）））ビス−１,２−ベンゼンジオール）；イソエタリン（４−（１−ヒドロキシ−２−（（１−メチルエチル）アミノ）ブチル）−１,２−ベンゼンジオール）；イソプレナリン（４−（１−ヒドロキシ−２−（（１−メチルエチル）アミノ）エチル）−１,２−ベンゼンジオール）；メタ−プロテレノール（５−（１−ヒドロキシ−２−（（１−メチルエチル）アミノ）エチル）−１,３−ベンゼンジオール）；ピクメテロール（４−アミノ−３,５−ジクロロ−α−（（（６−（２−（２−ピリジニル）エトキシ）ヘキシル）−アミノ）メチル）ベンゼンメタノール）；ピルブテロール（α6−（（（１,１−ジメチルエチル）−アミノ）メチル）−３−ヒドロキシ−２,６−ピリジンメタノール）；プロカテロール（（（Ｒ*,Ｓ*）−（±）−８−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−（（１−メチルエチル）アミノ）ブチル）−２（１Ｈ）−キノリン−オン）；レプロテロール（（７−（３−（（２−（３,５−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−プロピル）−３,７−ジヒドロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２,６−ジオン）；リミテロール（４−（ヒドロキシ−２−ピペリジニルメチル）−１,２−ベンゼンジオール）；サルブタモール（（±）−α1−（（（１,１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゼンジメタノール）；（Ｒ）−サルブタモール；サルメテロール（（±）−４−ヒドロキシ−α1−（（（６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル）−アミノ）メチル）−１,３−ベンゼンジメタノール）；（Ｒ）−サルメテロール；テルブタリン（５−（２−（（１,１−ジメチルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１,３−ベンゼンジオール）；ツロブテロール（２−クロロ−α−（（（１,１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）ベンゼンメタノール）；およびＴＡ−２００５（８−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ）エチル）カルボスチリル塩酸塩）からなる群から選択される、請求項３１に記載の製剤。
【請求項３３】
ドーパミン（Ｄ2）受容体アゴニストが、アポモルヒネ（（ｒ）−５,６,６ａ,７−テトラヒドロ−６−メチル−４Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ,ｇｌキノリン−１０,１１−ジオール］；ブロモクリプチン（（５’α）−２−ブロモ−１２’−ヒドロキシ−２’−（１−メチルエチル）−５’−（２−メチルプロピル）エルゴタマン−３’,６’,１８−トリオン）；カベルゴリン（（８β）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（エチルアミノ）カルボニル）−６−（２−プロペニル）エルゴリン−８−カルボキサミド）；リスリド（Ｎ’−（（８α−）−９,１０−ジデヒドロ−６−メチルエルゴリン−８−イル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル尿素）；ペルゴリド（（８β−）−８−（（メチルチオ）メチル）−６−プロピルエルゴリン）；レボドーパ（３−ヒドロキシ−Ｌ−チロシン）；プラミペキソール（（ｓ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−Ｎ6−プロピル−２,６−ベンゾチアゾールジアミン）；塩酸キンピロール（ｔｒａｎｓ−（−）−４ａＲ−４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９−オクタヒドロ−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｇ］キノリン塩酸塩）；ロピニロール（４−（２−（ジプロピルアミノ）エチル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン）；およびタリペキソール（５,６,７,８−テトラヒドロ−６−（２−プロペニル）−４Ｈ−チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−アミン）からなる群から選択される、請求項３１に記載の製剤。
【請求項３４】
抗コリン剤が、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、硝酸メチルアトロピン、硫酸アトロピン、イプラトロピウム、ベラドンナエキス、スコポラミン、スコポラミンメトブロミド、ホマトロピンメトブロミド、ヒヨスチアミン、イソプリオプラミド、オルフェナドリン、塩化ベンザルコニウム、臭化チオトロピウム、および臭化グリコピロニウムからなる群から選択される、請求項３１に記載の製剤。
【請求項３５】
局所麻酔剤が、リドカイン、Ｎ−アリールアミド、アミノアルキルベンゾエート、プリロカイン、およびエチドカインからなる群から選択される、請求項３１に記載の製剤。
【請求項３６】
ジプロピオン酸ベクロメタゾン、モノプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、デスイソブチリル−シクレソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、イコメタゾンエンブテート、チキソコルトール２１−ピバレート、およびトリアムシノロンアセトニドからなる群から選択されるコルチコステロイド；およびサルメテロール、ホルモテロール、アルブテロール、イパトロピウム、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの異性体からなる群から選択される治療薬を含む、請求項３１に記載の製剤。
【請求項３７】
コルチコステロイドが他の治療薬に対してモル過剰で存在する、請求項３１に記載の製剤。
【請求項３８】
他の治療薬がコルチコステロイドに対してモル過剰で存在する、請求項３１に記載の製剤。
【請求項３９】
ＳＡＥ−ＣＤが他の治療薬に対してモル過剰で存在する、請求項３１に記載の製剤。
【請求項４０】
ＳＡＥ−ＣＤが他の治療薬に対するよりもコルチコステロイドに対し高い平衡結合定数を有する、請求項３１に記載の製剤。
【請求項４１】
ＳＡＥ−ＣＤがコルチコステロイドに対するよりも他の治療薬に対し高い平衡結合定数を有する、請求項３１に記載の製剤。
【請求項４２】
ＳＡＥ−ＣＤが他の治療薬に対する平衡結合定数に近似する平衡結合定数を有する、請求項３１に記載の製剤。
【請求項４３】
シクロデキストリンが、式１：
【化１】
2009542649.tif 000037
［式中、
ｎは、４、５、または６であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は、それぞれ独立に−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3-基であり、ここでＲ1〜Ｒ9の少なくとも１つは独立に−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3-基、−Ｏ−（ＣＨ2）mＳＯ3-基であり、ここでｍは２〜６、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-または−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-であり、そして
Ｓ1、Ｓ2、Ｓ3、Ｓ4、Ｓ5、Ｓ6、Ｓ7、Ｓ8、およびＳ9は、それぞれ独立に薬剤として許容されるカチオンである］の化合物である、請求項１〜４２、４６〜１１０または１１１のいずれか１項に記載の発明。
【請求項４４】
シクロデキストリンが、「ｘ」が１〜１８の範囲である式ＩＩの化合物（ＳＡＥｘ−α−ＣＤ）、「ｙ」が１〜２１の範囲である式ＩＩＩの化合物（ＳＡＥｙ−β−ＣＤ）、または「ｚ」が１〜２４の範囲である式ＩＶの化合物（ＳＡＥｚ−γ−ＣＤ）であり、「ＳＡＥ」がスルホアルキルエーテル置換基を表し、値「ｘ」、「ｙ」、および「ｚ」がＣＤ１分子当たりのスルホアルキルエーテル基の個数に関する平均置換度を表す、請求項１〜４２、４６〜１１０または１１１のいずれか１項に記載の発明。
【請求項４５】
シクロデキストリンが、
【表１】
2009542649.tif 000038
からなる群から選択される、請求項４４に記載の発明。
【請求項４６】
請求項１に記載の製剤を乾燥することによって調製される固形組成物。
【請求項４７】
製剤が、経鼻、経口、点眼、耳内または局所投与に適合する、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項４８】
水性液体担体、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、および製剤中に溶解したコルチコステロイドの治療的有効量を含む液体製剤の吸入を介して投与することを含む、それを必要とする被験者における、気道の疾患または障害を治療する方法であって、コルチコステロイドが１６０〜１６００ｐｇ＊ｈ／ｍｌの平均血漿中ＡＵＣｔを与えるのに十分な量で存在し、ここでＳＡＥ−ＣＤ対コルチコステロイドのモル比が１０：１より大きい治療方法。
【請求項４９】
治療的有効量が４５〜１０００μｇのコルチコステロイドを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
ＳＡＥ−ＣＤの存在下のコルチコステロイドの飽和溶解度でコルチコステロイドに必要なＳＡＥ−ＣＤ対コルチコステロイドのモル比が１０：１より大きい、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
液体製剤が噴霧投与される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
製剤が約５ｍｌ未満の水性液体担体を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
製剤が０．０５〜２ｍｌの水性液体担体を含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
液体製剤が、超音波ネブライザー、空気ジェット式ネブライザー、電子ネブライザー、振動膜ネブライザー、振動メッシュネブライザー、強制キャリア／有孔ディスク併用ネブライザー、振動板ネブライザー、振動発生器と水性チャンバーを含むネブライザー、およびノズルアレイを含むネブライザーで投与される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
コルチコステロイドが、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、モノプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、デスイソブチリル−シクレソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、イコメタゾンエンブテート、チキソコルトール２１−ピバレート、およびトリアムシノロンアセトニドからなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５６】
被験者への用量として、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む水性液体担体に溶解したコルチコステロイドの４８〜２２０μｇを被験者へ噴霧投与することを含む、個々の被験者のコルチコステロイドについて１５０〜１６００ｐｇ＊ｈ／ｍｌの平均血漿中ＡＵＣｔを与える方法。
【請求項５７】
噴霧が、空気ジェット式ネブライザー、超音波ネブライザー、電子ネブライザー、振動膜ネブライザー、振動メッシュネブライザー、振動板ネブライザー、振動発生器および水性チャンバーを含むネブライザー、およびノズルアレイを含むネブライザーからなる群から選択されるネブライザーを用いて行われる、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
コルチコステロイドがブデソニドである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む水性液体担体に溶解した少なくとも４５μｇのコルチコステロイドを被験者に噴霧投与することを含む、被験者への用量として送達された少なくとも６（ｐｇ＊ｈ／ｍｌ）／μｇのコルチコステロイドの、被験者へのコルチコステロイドの用量で正規化した平均血漿中ＡＵＣｔを被験者に与える方法。
【請求項６０】
噴霧が、空気ジェット式ネブライザー、超音波ネブライザー、電子ネブライザー、振動膜ネブライザー、振動メッシュネブライザーおよび振動板ネブライザーからなる群から選択されるネブライザーを用いて行われる、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
単位用量が４５から１０００μｇである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
コルチコステロイドがブデソニドである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む水性液体担体に溶解した少なくとも４５μｇのコルチコステロイドを被験者に噴霧投与することを含む、被験者への用量として送達された少なくとも８（ｐｇ*ｈ／ｍｌ）／μｇのコルチコステロイドの、被験者へのコルチコステロイドの用量で正規化した平均血漿中ＡＵＣｉを被験者に与える方法。
【請求項６４】
噴霧が、空気ジェット式ネブライザー、超音波ネブライザー、電子ネブライザー、振動膜ネブライザー、振動メッシュネブライザーおよび振動板ネブライザーからなる群から選択されるネブライザーを用いて行われる、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
コルチコステロイドがブデソニドである、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
単位用量が４５から１０００μｇである、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
参照単位用量の水性懸濁液ベースの液体製剤の噴霧投与に比べて、被験者に送達されるコルチコステロイドの２倍〜４倍未満増加分の平均血漿中ＡＵＣｔ／μｇを与える、請求項５９に記載の方法。
【請求項６８】
参照単位用量の水性懸濁液ベースの液体製剤の噴霧投与に比べて、被験者に送達されるコルチコステロイドの１．５〜５倍増加分の個体の血漿中ＡＵＣｔ／μｇを与える、請求項５９に記載の方法。
【請求項６９】
参照単位用量の水性懸濁液ベースの液体製剤の噴霧投与に比べて、被験者に送達されるコルチコステロイドの２〜４倍未満増加分の平均血漿中ＡＵＣｉ／μｇを与える、請求項６３に記載の方法。
【請求項７０】
参照単位用量の水性懸濁液ベースの液体製剤の噴霧投与に比べて、被験者に送達されるコルチコステロイドの１．５倍〜５倍増加分の個体の血漿中ＡＵＣｉ／μｇを与える、請求項６３に記載の方法。
【請求項７１】
水性液体担体、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、及び製剤中に溶解したコルチコステロイドの１回用量を含む水性液体製剤を、被験者に対して吸入によって投与または送達することを含む、それを必要とする被験者における、気道の疾患または障害を治療する方法であって、ここで製剤が同様の条件下に投与された懸濁液ベースの製剤にまさる薬物動態学的プロファイルの強化をもたらす、方法。
【請求項７２】
それを必要とする被験者の気道に１回用量のコルチコステロイドを投与または送達する方法であって、水性液体担体、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、および製剤中に溶解したコルチコステロイドを含む水性液体製剤の１回量を含むネブライザーで、コルチコステロイドを投与または送達することを含み、ここで操作中、このシステムが、ネブライザーとコルチコステロイドの懸濁液ベースの製剤を含む別のシステムにまさって、強化された薬物送達、増大した薬物投与率、短縮された処置時間、低減した毒性、改善した安定性、強化された生体吸収、増加したアウトプット率、増加した全アウトプット、強化された薬物動態学的プロファイル、低減したコルチコステロイド関連副作用、増加した肺沈着、低減した口腔咽頭沈着、および／または改善した噴霧性能をもたらす、上記方法。
【請求項７３】
製剤が、同様の条件下において投与された懸濁液ベースの製剤にまさって、強化された薬物送達、増大した薬物投与率、短縮された処置時間、低減した毒性、改善した安定性、強化された生体吸収、増加したアウトプット率、増加した全アウトプット、強化された薬物動態学的プロファイル、低減したコルチコステロイド関連副作用、増加した肺沈着、低減した口腔咽頭沈着、および／または向上した噴霧性能をもたらす、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
コルチコステロイドの用量が、少なくとも２５μｇ、４０μｇ、少なくとも４５μｇ、少なくとも４８μｇ、４５〜１０００μｇ、約１μｇ〜２０ｍｇ、または１μｇ〜１０ｍｇ、０．０１ｍｇ〜１０ｍｇ、０．０２５ｍｇ〜１０ｍｇ、０．０５ｍｇ〜５ｍｇ、０．１ｍｇ〜５ｍｇ、０．１２５ｍｇ〜５ｍｇ、０．２５ｍｇ〜５ｍｇ、０．５ｍｇ〜５ｍｇ、０．０５ｍｇ〜２ｍｇ、０．１ｍｇ〜２ｍｇ、０．１２５ｍｇ〜２ｍｇ、０．２５ｍｇ〜２ｍｇ、０．５ｍｇ〜２ｍｇ、１μｇ、１０μｇ、２５μｇ、５０μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、２００μｇ、２５０μｇ、２５〜６６μｇ、４８〜８１μｇ、７３〜１２５μｇ、４０μｇ、６４μｇ、９５μｇ、３５〜９５μｇ、２５〜１２５μｇ、６０〜１７０μｇ、１１０μｇ、１７０μｇ、４５〜２２０μｇ、４５〜８５μｇ、４８〜８２μｇ、８５〜１６０μｇ、１４０〜２２０μｇ、１２０〜３２５μｇ、２０５μｇ、３２０μｇ、３２５μｇ、９０〜４００μｇ、９５〜１７０μｇ、１６５〜２７５μｇ、または２７５〜４００μｇである、請求項７１または７２に記載の方法。
【請求項７５】
液体が、１０μｌ〜１００ｍｌ、５０μｌ〜５０ｍｌ、５０μｌ〜１０ｍｌ、０．１〜１０ｍｌ、０．１ｍｌ〜１０ｍｌ未満、０．１ｍｌ〜７．５ｍｌ、０．１ｍｌ〜５ｍｌ、０．１ｍｌ〜３ｍｌ、０．１ｍｌ〜２ｍｌ、０．１ｍｌ〜１ｍｌ、０．０５ｍｌ〜７．５ｍｌ、０．０５ｍｌ〜５ｍｌ、０．０５ｍｌ〜３ｍｌ、０．０５ｍｌ〜２ｍｌ、または０．０５ｍｌ〜１ｍｌの体積を有する、請求項７１または７２に記載の方法。
【請求項７６】
送達または投与の工程が、３０分未満、２０分未満、１０分未満、７分未満、５分未満、３分未満、もしくは２分未満の時間にわたって行われ、またはその時間が約０．０５〜１０分、約０．１〜５分、約０．１〜３分、約０．１〜２分、約０．１〜１．５分、約０．５分  約１．５分、もしくは約１分であり、またはその時間が被験者が１回の呼吸に要するほどの時間（約１〜３または１〜５秒）である、請求項７１又は７２に記載の方法。
【請求項７７】
強化された薬物動態学的プロファイルが、懸濁液製剤の投与に比べて、Ｃｍａｘで１．５〜８倍高い、１．５〜６倍高い、１．５〜４倍高い、１．５〜２倍高い、１．６４〜３．５５倍高い、Ｃｍａｘで１．４８〜６．２５倍高い、ＡＵＣｉｎｆで１．５９〜３．５５または１．１９〜６．１１倍高い、ＡＵＣｌａｓｔで１．６９〜３．６７または１．２１〜７．６６倍高い強化である、請求項７１または７２に記載の方法。
【請求項７８】
コルチコステロイドの用量の２０％〜８５％、または３０％〜８０％、または少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５６％、少なくとも５９％、少なくとも６２％が被験者の肺に送達される、請求項７１または７２に記載の方法。
【請求項７９】
用量非正規化ベースで、９０〜９００、２００〜６００、２００〜５５０、２００〜２５０、４００〜４５０、５００〜６００、２２５、４３７、又は５４５のＣｍａｘ（コルチコステロイドのｐｇ／ｍｌ）を被験者に与える、請求項７１または７２に記載の方法。
【請求項８０】
以下の用量正規化Ｃｍａｘ（ｐｇ／ｍｌ／μｇ）：１）名目利用用量正規化ベースで０．３〜２、０．３５〜２、０．６〜１．５、０．５〜１．２、０．８〜１、０．８〜０．９、０．７〜０．８、０．４、１．９、０．６、１．５、０．５、１．２、０．３５、２、０．７、０．８、または０．９；２）肺への用量正規化ベースで３．４〜９．２、３．５〜８．５、５．５〜９．２、４．５〜７．５、５．８〜７、３．４、３．５、４．５、５．５、９．２、８．５、７．５、５．８、５．９、６、または７；３）被験者への用量正規化ベースで１．７〜７．５、３．２〜４．１、１．９〜６、３．２〜７．５、１．７〜５．２、３．６、４．１、３．２、１．９、６、３．２、７．４、７．５、１．７、５．２または５．３；４）放出用量正規化べースで０．９〜３．３、１．７〜２．２、０．９〜３、１〜３、１．７〜３．３、１〜２．７、１．９、２．１、２．２、１．７、０．９、１、２、３、２．９、３．２、３．３、または２．７を被験者に与える、請求項７１または７２に記載の方法。
【請求項８１】
製剤および懸濁液剤中のコルチコステロイドの用量がほぼ同量充填された場合、コルチコステロイドの非正規化用量に基づいて、製剤によって与えられたＣｍａｘが、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＣｍａｘよりも１．６〜２、１．５〜３、１．５〜２．５、１．５〜２、１．５、１．６、２、２．５、または３倍高い、請求項７１または７２に記載の方法。
【請求項８２】
コルチコステロイドの名目利用用量正規化に基づいて、コルチコステロイド製剤によって与えられたＣｍａｘが、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＣｍａｘよりも、１．８〜６．２、１．５〜６．５、２〜６．５、１．５〜５．５、２〜４、１．５〜４、１．５〜３、２.７、３．３、３．４、1．５、６．５、２、５．５、４、または３倍高い、請求項７１または７２に記載の方法。
【請求項８３】
コルチコステロイドの肺への用量正規化に基づいて、コルチコステロイド製剤によって与えられたＣｍａｘが、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＣｍａｘよりも、１．４〜４．３、１．４〜４．５、１．５〜４．５、１．５〜３．５、１．５〜３、１．４〜３、１．５〜２．５、１．５〜２、２、２．３、１．４、４．５、３．５、３、１．５または２．５倍高い、請求項７１または７２に記載の方法。
【請求項８４】
コルチコステロイドの被験者への用量正規化に基づいて、コルチコステロイド製剤によって与えられたＣｍａｘが、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＣｍａｘよりも、２〜３．５、２〜５、１．７〜３．８、１．７〜５、２．７、３、２．４、２、３．５、５、１．７、または３．８倍高い、請求項７１または７２に記載の方法。
【請求項８５】
コルチコステロイドの放出用量正規化に基づいて、コルチコステロイド製剤によって与えられたＣｍａｘが、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＣｍａｘよりも、１．９〜６．３、１．７５〜６．５、２．２〜４．２、２．２〜６．３、１．９〜４．２、３．２、３．５、３．６、２．８、１．７５、６．５、２．２、４．２、または６．３倍高い、請求項７１または７２に記載の方法。
【請求項８６】
製剤中のコルチコステロイドの用量が懸濁液剤中の用量より約２倍低い場合、コルチコステロイド製剤によって与えられたＣｍａｘが、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＣｍａｘよりも、少なくとも１．５、１．６、２、２．６、および３倍高い、請求項７１または７２に記載の方法。
【請求項８７】
用量非正規化に基づいて１６００〜１８００、１６５０〜１７５０、または１７００のＣｍａｘ（ｐｇ／ｍｌ）を与える、請求項７１または７２に記載の方法。
【請求項８８】
１）充填用量名目正規化ベースで、１）１〜２、１．６〜１．８、又は１．７；２）放出用量正規化ベースで、２〜２．５、または２．２の用量正規化Ｃｍａｘ（ｐｇ／ｍｌ／μｇ）を与える、請求項７１または７２に記載の方法。
【請求項８９】
製剤及び懸濁液剤中のコルチコステロイドの用量がほぼ同じ場合、コルチコステロイドの正規化名目用量に基づき、コルチコステロイド製剤によって与えられたＣｍａｘが、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＣｍａｘより少なくとも１．７、１．８、１．９、または２倍高い、請求項７１または７２に記載の方法。
【請求項９０】
コルチコステロイドの放出用量正規化に基づき、コルチコステロイド製剤によって与えられたＣｍａｘが、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＣｍａｘよりも、１．５、１．６、２倍まで高い、請求項７１または７２に記載の方法。
【請求項９１】
用量非正規化ベースで、５００〜１７００、５３０〜１６５０、２５０〜２５００、２８０〜１３００、７８０〜１３００、９８０〜２４５０、２７５、７７５、９８０、２４００、２５００、１３００、１２９０、５３０，１６５０、２５０、２８０または７８０のＡＵＣｉｎｆ（ｐｇ＊ｈ／ｍｌ）を被験者に与える、請求項７１または７２に記載の方法。
【請求項９２】
以下の用量正規化ＡＵＣｉｎｆ（ｐｇ／ｍｌ／μｇ）：１）名目利用用量正規化ベースで１〜５．５、２〜２．２、１〜５．３、１．１〜５．２、１．５〜２．６、１．３〜３．３、２，２．１、２．２、１、５．５、５．３、５．２、１．５、２．６、１．３、または３．３；２）肺への用量正規化ベースで１０〜２５、１４〜１８、１０．２〜２０、１３．６〜１８．８、１１．２〜２４．７、１０．２、２０、１３．６、１４、１９、１８．８、１１、１１．２、２５、２４．７、１４．２、１６．２、１７．３；３）被験者への用量正規化ベースで４〜１６、４．２〜１６．１、８〜１２．２、５．４〜１６、５．４〜１７、８．５〜９．６、８．５、９．５，９．６、４．２、１６．１、８、１２．２、１２、５．４、１６、１７、または１６．５；４）放出用量正規化ベースで２．５〜９、２．６〜８．５、４．５〜５．１、２．５〜８、２．６〜７．９、４．２〜６．７、３．１〜８．５、３．２〜８．５、４．５、４．６、５、５．１、２．５、２．６、４．２、３．１、９、８．５、５．１、８、７．９、または６．７を、被験者に与える、請求項７１または７２に記載の方法。
【請求項９３】
製剤および懸濁液剤中のコルチコステロイドの用量がほぼ同量の場合、コルチコステロイドの非正規化用量に基づいて、コルチコステロイド製剤によって与えられたＡＵＣｉｎｆが、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＡＵＣｉｎｆよりも１．６〜２．５、１．６〜３．１、１．５〜３．５、１．５〜３．３、２．５〜３．３、３．１、１．５、３．３、１．６、または２．５倍高い、請求項７１または７２に記載の方法。
【請求項９４】
コルチコステロイドの名目利用用量正規化に基づいて、コルチコステロイド製剤によって与えられたＡＵＣｉｎｆが、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＡＵＣｉｎｆよりも、１．７５〜６．５、１．７５〜６．１、２〜６．５、２〜６．１、２〜４．５、２〜４．４、３．３、３．２、３．５、３．４、１．７５、６．５、６．１、２、４．５、または４．４倍高い、請求項７１または７２に記載の方法。
【請求項９５】
コルチコステロイドの肺への用量正規化に基づいて、コルチコステロイド製剤によって与えられたＡＵＣｉｎｆが、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＡＵＣｉｎｆよりも、１．２〜３．５、１．２〜４、１．２〜３、１．２〜２．８５、１．５〜３．５、１．４〜３．５、２、２．２、２．３、２．４、１．２、３、４、２．８５、１．５、３．５、または１．４倍高い、請求項７１または７２に記載の方法。
【請求項９６】
コルチコステロイドの被験者への用量正規化に基づいて、コルチコステロイド製剤によって与えられたＡＵＣｉｎｆが、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＡＵＣｉｎｆよりも、１．６〜４．９、１．５〜５、１．６〜５、１．６〜３．７、１．６〜３．６、２〜４．９、１．９〜４、２、２．６、１．５、５、１．６、３．７、３．６、２、４．９、１．９、または４倍高い、請求項７１または７２に記載の方法。
【請求項９７】
コルチコステロイドの放出用量正規化に基づいて、コルチコステロイド製剤によって与えられたＡＵＣｉｎｆが、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＡＵＣｉｎｆよりも、１．５〜６、１．７〜６、１．９〜６、１．９〜５．４、２．３〜５．８、１．９〜５．５、１．９〜５．８、１．５、６、１．７、１．９、５．４、２．３、５．８、５．８、３．２、３．５、または３．６倍高い、請求項７１または７２に記載の方法。
【請求項９８】
製剤中のコルチコステロイドの用量が懸濁液剤中の用量よりも約２倍低い場合、コルチコステロイド製剤によって与えられたＡＵＣｉｎｆが、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＡＵＣｉｎｆよりも、少なくとも１．５、１．６、２、２．５、３、または３．１倍高い、請求項７１または７２に記載の方法。
【請求項９９】
コルチコステロイドの用量非正規化に基づき、２０００〜３０００、２５００〜２７００、２０００、３０００、または２６００のＡＵＣ0−８ｈｒ（ｐｇ＊ｈ／ｍｌ）を被験者に与える、請求項７１または７２に記載の方法。
【請求項１００】
被験者において、１）充填用量名目正規化ベースで、２〜３、２．５〜２．７、または２．６；および／または２）放出用量正規化ベースで、３〜４、３．４〜３．５、または３．４の１回用量正規化ＡＵＣｉｎｆ（ｐｇ／ｍｌ／μｇ）を与える、請求項７１または７２に記載の方法。
【請求項１０１】
リザーバを装備したネブライザー；ならびに水性液体担体、溶解促進剤、および１回用量のコルチコステロイドを含む水性液体製剤を含むシステムであって、ここで製剤の噴霧中、ネブライザーが、同様の条件下にネブライザーで噴霧する懸濁液ベースの製剤の濃度増加率に比べて、リザーバの製剤中のコルチコステロイドの濃度増加率の減少パーセントをもたらすシステム。
【請求項１０２】
濃度増加率の減少パーセントが１０％〜６０％、１５％〜６０％、２０％〜６０％、３０％〜６０％、または４０％〜６０％である、請求項１０１に記載のシステム。
【請求項１０３】
システムが、噴霧１分当たり０〜４０、１〜４０、５〜３０、または１０〜３０ｍｃｇコルチコステロイド／ｍＬ製剤体積の濃度増加率を与える、請求項１０１に記載のシステム。
【請求項１０４】
水性液体担体、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、および製剤に溶解した１回用量のコルチコステロイドを含む液体製剤を被験者に吸入投与することを含む、それを必要とする被験者における気道の疾患または障害を治療する方法であって、ここでコルチコステロイドの用量が１６０〜１６００ｐｇ＊ｈ／ｍｌの平均血漿中ＡＵＣｔを与えるのに十分な量で存在し、そしてＳＡＥ−ＣＤ対コルチコステロイドのモル比が１０：１より大きい、方法。
【請求項１０５】
コルチコステロイドについて１５０〜１６００ｐｇ＊ｈ／ｍｌの血漿中ＡＵＣｔを与えるために、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む水性液体担体に溶解した２５〜４００μｇのコルチコステロイドを被験者に噴霧投与することを含む、被験者へコルチコステロイドを与える方法。
【請求項１０６】
スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む水性液体担体に溶解した少なくとも２５μｇの１回用量のコルチコステロイドを、被験者に噴霧投与することを含む、被験者に、少なくとも６（ｐｇ＊ｈ／ｍｌ）／μｇのコルチコステロイドの、コルチコステロイドの用量で正規化した、血漿中ＡＵＣｔを与える方法。
【請求項１０７】
被験者に、少なくとも８（ｐｇ＊ｈ／ｍｌ）／μｇのコルチコステロイドの、コルチコステロイドの用量で正規化した、ＡＵＣｉを与える方法であって、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む水性液体担体に溶解した少なくとも２５μｇの１回用量のコルチコステロイドを、被験者に噴霧投与することを含む、方法。
【請求項１０８】
コルチコステロイドがブデソニドである、請求項７１〜１０７のいずれか１項に記載の発明。
【請求項１０９】
コルチコステロイドがフルニソリドの親油性に近似するか又はそれを超える親油性を有する、請求項７１〜１０７のいずれか１項に記載の発明。
【請求項１１０】
コルチコステロイドが、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、モノプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、デスイソブチリル−シクレソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、イコメタゾンエンブテート、チキソコルトール２１−ピバレート、およびトリアムシノロンアセトニドからなる群から選択される、請求項１０９に記載の発明。
【請求項１１１】
投与または送達の工程が、空気ジェット式ネブライザー、超音波ネブライザー、電子ネブライザー、振動膜ネブライザー、振動メッシュネブライザー、振動板ネブライザー、振動発生器および水性チャンバーを含むネブライザー、およびノズルアレイを含むネブライザーからなる群から選択されるネブライザーを用いて行われる、請求項７１〜１０７のいずれか１項に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
先の出願との相互参照
本願は、２００６年６月３０日に出願された米国特許出願第１１／４７９，９７９号の一部継続出願であり、その優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびブデソニドなどのコルチコステロイドの製剤を、噴霧および吸入によって投与する方法およびシステムに関する。本発明は、さらに、呼吸器疾患又は気道の疾患を治療する方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
吸入による薬剤の送達により、呼吸管のさまざまな部位、例えば、咽喉、気管、気管支、および肺胞への薬剤の沈着が可能になる。一般に、粒径が小さいほど、粒子は空中に浮遊している時間が長くなり、薬剤は呼吸管の奥深くまで到達できる。コルチコステロイドは、ネブライザー、定量式吸入器、または乾燥粉末式吸入器を使用して、吸入により送達される。肺への導入の他の方法に比べて勝るネブライザーの主な利点は、患者の協力を必要とせず、高用量の薬物を容易に送達できる点である。しかし、ネブライザーに関する主な問題点は、コストが高いこと、携帯性に劣ること、予め薬物を調製する必要があり不便であること、治療を行うのに長い時間を要することである。コルチコステロイドなどの薬剤の噴霧投与を改善する方法が望まれる。
【０００４】
ブデソニド（ブチルアルデヒドとの（Ｒ,Ｓ）−１１β,１６α,１７,２１−テトラヒドロキシプレグナ−１,４−ジエン−３,２０−ジオン環状１６,１７−アセタール、Ｃ25Ｈ34Ｏ6、Ｍｗ：４３０.５）はよく知られている。これは、２つの異性体（２２Ｒおよび２２Ｓ）の混合物として市販されている。ブデソニドは、強力な糖質コルチコイド作用を示す抗炎症性コルチコステロイドである。ブデソニドの投与は、小児の喘息の維持治療のため、また予防治療として適応される。
【０００５】
ブデソニドの市販製剤は、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＬＰ（デラウェア州ウィルミントン）により、ＥＮＴＯＣＯＲＴ（商標） ＥＣ、ＰＵＬＭＩＣＯＲＴ  ＲＥＳＰＵＬＥＳ(登録商標)、Ｒｈｉｎｏｃｏｒｔ  Ａｑｕａ(登録商標)、Ｒｈｉｎｏｃｏｒｔ(登録商標)Ｎａｓａｌ  Ｉｎｈａｌｅｒ、およびＰｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ(登録商標)という商標で、またそのジェネリック名で販売されている。微粉末化ブデソニドの滅菌水性懸濁液である、ＰＵＬＭＩＣＯＲＴ  ＲＥＳＰＵＬＥＳ(登録商標)ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎは、ネブライザー、特に公称投入量に含まれる薬剤質量２から１８％を送達する圧縮空気駆動ジェット式ネブライザーで吸入投与される。ＰＵＬＭＩＣＯＲＴ  ＲＥＳＰＵＬＥＳの単位投与用の一般的製剤は、米国特許第６,５９８,６０３号に記載されており、そしてこれはブデソニドが、水１ｍｌ当たり約０．０５〜１．０ｍｇのブデソニド、０．０５〜０．１５ｍｇのＮａＥＤＴＡ、８．０〜９．０ｍｇのＮａＣｌ、０．１５〜０．２５ｍｇのポリソルベート、０．２５〜０．３０ｍｇの無水クエン酸、および０．４５〜０．５５ｍｇのクエン酸ナトリウムを含む水性媒体中に懸濁されている水性懸濁液である。ＲＨＩＮＯＣＯＲＴ(登録商標)ＮＡＳＡＬ  ＩＮＨＡＬＥＲ（商標）は、推進剤の混合物中に微粉末化ブデソニドの懸濁液を含む加圧式定量噴霧式エアロゾルユニットである。ＲＨＩＮＯＣＯＲＴ(登録商標)ＡＱＵＡ（商標）は、水性媒体に微粉末化ブデソニドを混ぜた懸濁液を含む無香定量手動ポンプ式噴霧製剤である。この懸濁液は、超音波ネブライザーで投与すべきではない。
【０００６】
作動様式の異なる多種多様なネブライザー、例えば、ジェットネブライザー（場合により圧縮機付きで売られている）、超音波ネブライザー、振動膜ネブライザー、振動メッシュネブライザー、振動板（ｐｌａｔｅ）ネブライザー、振動円錐ネブライザーなどが利用可能である。振動メッシュ、振動円錐又は振動板ネブライザーは、送達に空気圧縮機の使用が不要であり、単位用量の送達後リザーバ中の残留量が最小であり、また低容量の吸入可能溶液を送達するために使用できることから、特に興味深い。典型的な振動膜、振動メッシュ又は振動板ネブライザーは、Ｒ．  Ｄｈａｎｄ  （Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ、（２００２年１２月）、４７（１２）、１４０６〜１４１８頁）によって記載されている。Ｋｅｌｌｅｒら（ＡＴＳ  ９９ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、シアトル、２００３年５月１６〜２１日；ポスター２７２７）は、ＰＡＲＩ  ｅＦｌｏｗネブライザーによるＡＺＴＲＥＯＮＡＭの投与に関する研究の結果を開示し、また低い口腔咽頭の沈着、充填体積によって影響されない噴霧効率、８２±１．７％の呼吸可能画分、吸入サイクル時間当たりの一定した用量投与、及び送達用量、充填用量及び噴霧時間の間の優れた相関、及び予測される高い肺沈着について報告している。
【０００７】
噴霧用薬液の所望の特性は、一般に、１）低粘度、２）無菌媒体、３）低表面張力、４）ネブライザーのメカニズムに対する安定性、５）約４〜１０の中程度のｐＨ、６）ＭＭＡＤが５μｍ未満、または好ましくは３μｍ未満である液滴を形成する能力、７）刺激性の保存剤および安定剤を含まないこと、８）好適な張度を含む。一方で、懸濁液は、いくつかの利点を有するが、他方で、溶液は、他のいくつかの利点を有する。
【０００８】
Ｓｍａｌｄｏｎｅら（Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｍｅｄ．（１９９８年）、１１、１１３〜１２５頁）は、ブデソニド懸濁液の吸入質量および粒子分布のインビトロ測定に関する研究結果を開示している。Ｓｍａｌｄｏｎｅらは、ブデソニドのネブライザー投入量の２％〜１８％が、懸濁液から送達された、すなわち、ブデソニド送達は不完全であり、その結果、薬剤の著しい無駄が生じたと結論付けている。１３の最も効率的なシステムでは、懸濁液は、下気道送達に対し十分うまく噴霧できる。
【０００９】
他の研究では、さらに、ネブライザー毎に噴霧効率がかなりばらつくことが実証されている。Ｂａｒｒｙら（Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９８年）、３２０〜３２１頁）は、霧状ブデソニドで患者を治療する際に、このようなばらつきを考慮しなければならないと主張している。Ｂｅｒｇら（Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｓｃｉ.（１９９８年）、１９（７）、１１０１〜１１０４頁）は、さらに、ネブライザー毎にＰＵＬＭＩＣＯＲＴ（商標） 懸濁液の噴霧効率が非常にばらつくことを報告している。さらに、噴霧される液滴の質量平均空気動力学的直径（ＭＭＡＤ）は、ネブライザー毎に非常にばらつく。一般に、懸濁液は、溶液に比べて噴霧効率があまりよくない（Ｏ’Ｒｉｏｒｄａｎ（Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ、（２００２）、１３０５〜１３１３頁）。吸入コルチコステロイドは、喘息の治療で使用され、作用部位、すなわち肺に直接送達されるため著しく有益である。吸入コルチコステロイドの目標は、肺の局部療法で即効性薬剤作用を利用できるようにすることである。吸入コルチコステロイドは、肺からよく吸収される。実際、肺の受容体部位で使用できる薬剤はすべて、全身的に吸収されると仮定できる。しかし、現行の方法および製剤を使用するのでは、吸入コルチコステロイド投薬量の大部分が嚥下され、経口吸収に利用されることになり、望ましくない全身的影響が生じることがよく知られている。吸入コルチコステロイドでは、肺は標的器官であるため、高い肺利用率（ｈｉｇｈ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）は、高い経口生物学的利用率（ｈｉｇｈ  ｏｒａｌ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）よりも重要である。肺利用率の高い製品は、肺に陽性効果をもたらす可能性が高い。理想的な吸入コルチコステロイド製剤であれば、経口送達を最小限に抑え、それにより全身への悪影響が生じる可能性を低減する。
【００１０】
肺に送達されるコルチコステロイド投薬量の大半は、全身的に吸収され、利用可能である。経口送達される吸入コルチコステロイド投薬量の部分について、利用率は、胃腸管からの吸収および肝臓における初回通過代謝の程度に左右される。コルチコステロイド薬剤送達投薬量のこの経口成分は薬効をもたらさないが、全身的副作用を高める可能性があるため、吸入コルチコステロイドの経口利用率を比較的低く抑えることが望ましい。
【００１１】
粒径と処方は両方とも、吸入コルチコステロイドの効能に影響を及ぼす。薬剤の処方は、その薬剤を肺に送達することに対して、したがってその効能に対して重大な影響を及ぼす。肺に薬剤を送達する上で最も重要なのは、エアロゾルビヒクルと送達される粒子のサイズである。さらに、肺への沈着度が低いことから、口腔咽頭への沈着度が高いことが示唆される。採用される特定の処方により、いくつかのコルチコステロイドは、口および喉に沈着する可能性が比較的高く、局所的悪影響を引き起こす可能性がある。
【００１２】
受容体分布が、気管支拡張薬の効能の主要な決定因子であるが、粒径は、吸入コルチコステロイド（ｃｏｒｔｉｃｏｄｓｔｅｒｏｉｄ）の効能を決定する際により重要であるように見える。最小気道の内径は、２ミクロン（ｍｃｍ）以下である。そのため、平均空気動力学的直径が１ｍｃｍである粒子を使用する吸入器は、平均直径が３.５から４ｍｃｍである粒子を使用する吸入器よりも大きな呼吸可能画分を持つべきである。閉塞性肺疾患の患者の場合、すべての粒子は、２から３ｍｃｍ以下であるのが理想的である。小さな（５ｍｃｍ未満の）粒子は、肺のより小さな気道内に吸入される可能性が高く、そのため、効能が改善される。対照的に、５ｍｃｍよりも大きな粒子は、口および喉に沈着する可能性があり、両方とも、肺に到達する粒子の割合を減らし、口腔カンジダ症および嗄声（発声困難）などの局所的悪影響を引き起こす可能性がある。質量平均空気動力学的直径（ＭＭＡＤ）が１ｍｃｍに近い粒子は、３.５ｍｃｍ以上の直径を有する粒子よりも用量当たりの呼吸可能画分が大きいと考えられる。
【００１３】
ブデソニド懸濁液の噴霧の他の欠点は、ＭＭＡＤが約３μｍ未満と非常に小さな液滴を発生させる必要がある点である。噴霧される液滴は非常に小さいため、微粉末化されたブデソニドは、なおいっそう小さくなければならないか、または０.５〜２.０μｍの範囲内になければならず、粒子は、狭い粒径分布を持つべきである。このような粒子の生成は、困難である。
【００１４】
そうであっても、１ミクロン未満の粒子を使用することにより超音波ネブライザーによるブデソニド懸濁液の噴霧を改善する努力が行われている（Ｋｅｌｌｅｒら、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ＶＩＩＩ（２００２年）、１９７〜２０６頁）。コルチコステロイドのナノ粒子（０.１〜１.０μｍ）の懸濁液を使用して、ＰＵＬＭＩＣＯＲＴ（商標）懸濁液の場合のようなより粗い懸濁液と比較して呼吸性粒子の割合を増やすことが可能である。ＰＵＬＭＩＣＯＲＴ（商標）懸濁液（懸濁液中約４.４μｍのブデソニド粒径）に対する改善は観察されなかった。さらに、ナノ粒子懸濁液の使用に関して、小さな粒子（０.０５μｍ未満）は被験者にアレルギー性反応を誘発する可能性があるという点で問題が存在する。Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ.（ミズーリ州セントルイス、Ｋｒａｆｔら「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉ
ｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｄ  Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌ  Ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ  Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ」Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、（２００４年）、４４：６７〜７２頁）は、液体媒体中に分散されたブデソニドのナノ粒子を含む懸濁液ベースの製剤である、ＵＤＢ（単位用量ブデソニド）の調製および評価を開示している。この製品は、ＭＡＰ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（カリフォルニア州マウンテンビュー）により開発されている。Ｓｅｅｍａｎら（ＡＴＳ  ９９ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、Ｓｅａｔｔｌｅ、５月１６〜２１日、２００３年；ポスター２７２７）は、ブデソニド懸濁液を用いるＡＲＩ  ｅＦｌｏｗネブライザー（ＰＵＬＭＩＣＯＲＴ  ＲＥＳＰＵＬＥＳ、２ｍｌアンプル中５００ｍｇ／ｍｌ)の性能を評価する研究の結果を開示し、そして３．６〜４．２μｍのＭＭＡＤ及び６７％以上の呼吸可能画分を達成したことを報告している。
【００１５】
溶解薬剤とは反対に薬剤粒子の吸入は、不利であることが知られている。Ｂｒａｉｎら（Ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  Ａｓｔｈｍａ、２ｎｄ  Ｅｄ．）（Ｅｄ．Ｅ．Ｂ．Ｗｅｉｓら、Ｌｉｔｔｌｅ  Ｂｒｏｗｎ  ＆  Ｃｏ．（１９８５年）、５９４〜６０３頁）は、肺気道および鼻腔を覆う粘液の層に沈着する低溶解性粒子は、線毛により咽頭の方へ送られることを報告している。このような粒子は、上気道内に沈着したより大きな薬剤粒子を含む。鼻腔および肺に由来する粘液、細胞、および残屑は、咽頭に集まり、唾液と混ざり、嚥下された後、胃腸管に入る。このメカニズムにより、粒子は、数分から数時間のハーフタイムで肺から取り出されることが報告されている。したがって、ブデソニドなどのゆっくり溶解する薬剤を可溶化するにはほとんど時間がない。対照的に、肺胞などの非線毛性区画内に沈着した粒子は、滞留時間がかなり長い。深い肺沈着のためのブデソニドの非常に小さな粒子を生成することは困難であるため、吸入懸濁液の大半は、上から中までの気道に見られる可能性が高い。しかし、溶液から小さな液滴を生成するのは、固形物の懸濁液から小さな液滴を生成するよりもかなり簡単である。これらの理由から、ブデソニド含有溶液の噴霧は、懸濁液の噴霧よりも好ましい。
【００１６】
Ｏ’Ｒｉｏｒｄａｎ（Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ（２００２年１１月）、４７（１１）、１３０５〜１３１３頁）では、溶液または懸濁液のいずれかの噴霧により薬剤を送達できるが、一般に、溶液の噴霧は、懸濁液の噴霧よりも好ましいと主張している。Ｏ’Ｒｉｏｒｄａｎは、超音波ネブライザーは、懸濁液では使用すべきではなく、溶液でのみ使用すべきであると主張している。
【００１７】
Ｏ’Ｃａｌｌａｇｈａｎ（Ｔｈｏｒａｘ、（１９９０年）、４５、１０９〜１１１頁）、Ｓｔｏｒｒら（Ａｒｃｈ．Ｄｉｓ．Ｃｈｉｌｄ（１９８６年）、６１、２７０〜２７３頁）、およびＷｅｂｂら（Ａｒｃｈ．Ｄｉｓ．Ｃｈｉｌｄ（１９８６年）、６１、１１０８〜１１１０頁）は、コルチコステロイド（特に、ベクロメタゾン）溶液の噴霧は、懸濁液の噴霧よりも好ましい場合があるが、それは、後者が、噴霧粒子が大きすぎて治療有効量が肺に入りきらない場合に不効率であるためであることを示唆している。しかし、フルニソリド溶液対懸濁液の噴霧に関してＯ’Ｃａｌｌａｇｈａｎ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.（２００２年）、５４、５６５〜５６９頁）によって提示されているデータは、両者とも同様の効能を示していた。したがって、溶液の噴霧は、懸濁液の噴霧よりも好ましいということは一般化できない。
【００１８】
したがって、噴霧による投与用のコルチコステロイドを含む非懸濁液製剤が必要であることは広く認識されている。しかし、ＰＵＬＭＩＣＯＲＴ(登録商標)懸濁液単位用量製剤は、吸入療法の分野では広く利用されて、そして受け入れられている。ＰＵＬＭＩＣＯＲＴ(登録商標)懸濁液単位用量製剤、またはより一般的には、コルチコステロイドを含む懸濁液単位用量製剤の投与を改善する方法を提供することは、この治療分野には非常に有益であろう。
【００１９】
しかし、ネブライザー療法で現在重視しているのは、より高い濃度の薬剤を投与し、溶液、可能ならば好ましくは非水性もしくはアルコール性もしくは非水性アルコール性の溶液または懸濁液よりもむしろ主に水溶液を使用し、治療時間を最短にし、噴霧と吸入との同期をとり、薬剤のより深い肺沈着のため、より小さな液滴を投与することである。
【００２０】
噴霧用のコルチコステロイド含有溶液は公知である。噴霧用の溶液を調製する方法は多数あり、さまざまである。これらは、一般に、共溶媒、界面活性剤、または緩衝液を添加することにより製造されている。しかし、エタノール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールなどの共溶媒は、気道の炎症のため吸入投与される場合に低量でしか許容されない。吸入製品におけるこれらの共溶媒の許容レベルには限界がある。典型的には、共溶媒は、噴霧組成物の約３５質量％未満を占めるが、これは共溶媒の全用量であると共に、これらの限界を決定する濃度でもある。これらの限界は、これらの溶媒の肺組織の局部炎症を引き起こす、流体を肺に導き入れる高浸透圧溶液を形成する、および／または患者を酩酊させる傾向により定められる。さらに、最も有望な疎水性治療薬は、これらの共溶媒混合液に必ずしも十分に溶解するわけではない。
【００２１】
Ｓａｉｄｉら（米国特許第６,２４１,９６９号）は、経鼻および経肺送達用のコルチコステロイド含有溶液の調製を開示している。溶解されたコルチコステロイドは、貯蔵用として濃縮された本質的に非水性の形態で、または投与用として希釈された水性ベース形態で提供される。
【００２２】
Ｋｅｌｌｅｒら（ｉｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ＩＸ、（２００４年）、２２１〜２３１頁）は、小児に対してブデソニド及び界面活性剤を含有する溶液製剤の沈着を開示している。
【００２３】
Ｌｉｎｔｚら（ＡＡＰＳ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ、ボルティモア、１１月８日、２００４年、ポスターＭ１１２８）は、ブデソニド、水、クエン酸塩、塩化ナトリウム、およびアルコール、プロピレングリコール、ならびに／またはＴｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、もしくはＨＬＢ値が１０から２０までのリン脂質などの界面活性剤を含む液体製剤の調製及びエアロゾル特性を開示している。振動膜／メッシュネブライザー（Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗ）におけるこのような組み合わせ界面活性剤溶液の懸濁液と比較したエアロゾル特性が、成人及び小児の呼吸シミュレーションを用いて検討された。かれらは、その溶液でＰａｒｉ  ｅＦｌｏｗに関し８３．３％、及びＰＡＲＩＬＣ＋でＰＵＬＭＩＣＯＲＴ  ＲＥＳＰＵＬＥＳに関し６１％の呼吸可能画分を報告した。かれらはまた、呼吸性ドラッグデリバリー率(薬剤％＜５μｍ／分)、送達用量（装置に充填された薬剤の％）、ドラッグデリバリー率(薬剤％／分)、及び呼吸可能用量(５μｍ未満％)についての結果を報告した。
【００２４】
Ｓｃｈｕｅｅｐｐら（ＡＴＳ  ９９ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、シアトル、５月１６〜２１日、２００３年；ポスター１６０７）は、ベビーキャストモデルを利用し、また種々の呼吸パターンを適用して実験的ブデソニド溶液（０．５ｍｌ中１００μｇ）による特注ｅＦＬｏｗ  Ｂａｂｙ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｍｏｄｅｌの性能評価を開示している。
【００２５】
ＰＵＬＭＩＣＯＲＴ（商標）懸濁液を投与するための代替アプローチは、リポソーム製剤の投与である。Ｗａｌｄｒｅｐら（Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｍｅｄ．（１９９４年）、７（２）、１３５〜１４５頁）は、ブデソニドおよびホスファチジルコリン誘導体のリポソーム製剤を調製することに成功したことを報告した。
【００２６】
上記のいずれの製剤も、コルチコステロイドを含む懸濁液ベースの単位用量製剤の投与を改善する方法を提供してはいない。むしろ、当該技術分野の一般的な焦点は、液体製剤を最初に調製することによって懸濁液の製剤化を完全に回避することにあり、この液体製剤は次に複数の単位用量に分割され、この単位用量は販売用にパッケージングされ、使用のために販売される。
【００２７】
シクロデキストリンおよびその誘導体による薬剤の可溶化はよく知られている。シクロデキストリンは、デンプンから誘導される環状糖質である。未修飾のシクロデキストリンは、円柱構造に結合しているグルコピラノース単位の数の点で異なる。親シクロデキストリンは、６、７、または８個のグルコピラノース単位を含み、これらは、それぞれα−、β−、およびγ−シクロデキストリンと呼ばれる。それぞれのシクロデキストリンサブユニットは、２−位および３−位に第二ヒドロキシル基を、６−位に第一ヒドロキシル基を持つ。シクロデキストリンは、親水性の外面と疎水性の内部空洞を持つ中空の円錐台として描くことができる。水溶液では、これらの疎水性空洞は、疎水性有機化合物の構造の全部または一部をそれらの空洞に納めることができるその疎水性有機化合物のおさまり場所となる。この方法は、包接錯体化として知られ、錯体化された薬剤に対する見かけの水溶解度および安定度を高めることができる。錯体は、疎水性相互作用により安定化され、共有結合の形成を伴わない。
【００２８】
この動的で可逆的な平衡過程は、式１および２により記述することができ、錯体化された形態の量は、薬剤およびシクロデキストリンの濃度、ならびに平衡または結合定数Ｋｂの関数である。シクロデキストリン製剤が、血流への注入により投与されると、錯体は、希釈の効果、および血液および組織成分への薬剤の非特異的結合により急速に解離する。
【数１】
2009542649.tif 000002
【００２９】
シクロデキストリンおよび活性物質の結合定数は、平衡溶解度法により決定することができる（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉら「Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  Ｖｏｌ．４」、Ｃ．Ｎ．Ｒｅｉｌｌｙ  ｅｄ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ、１９６５年、１１７〜２１２頁）。一般に、シクロデキストリンの濃度が高いほど、式１および２の平衡過程はより錯体の形成に移行する、すなわち、遊離薬剤濃度は、一般に、溶液中のシクロデキストリンの濃度を高めることにより減少する。
【００３０】
未誘導体化親シクロデキストリンは、ヒトの組織と相互作用し、コレステロールやその他の膜成分を、特に腎臓尿細管細胞において蓄積する際に、抽出することが知られており、そのことが有毒で、ときに致死的な腎臓への影響をもたらすことが知られている。
【００３１】
親シクロデキストリンは、与えられた基質に対する異なる親和性を示すことが多い。例えば、γ−シクロデキストリンは、限定された溶解度の錯体を形成することが多く、得られる溶解度曲線はＢｓ型である。この挙動は、液体調製物においてγ−ＣＤの使用に対し重大な制限を課す多数のステロイドについて知られている。一方、β−ＣＤは、多数の異なるクラスのホスト化合物とうまく錯体を形成しない。β−ＣＤおよびγ−ＣＤについては、誘導体化、例えば、アルキル化を行うと、親ＣＤに比べて誘導体の水溶解度がよくなるだけでなく、溶解度曲線の型も制限のあるＢｓ型からより直線性の高いＡ型曲線に変化することが示されている（Ｂｅｒｎｄ  Ｗ．ＭｕｌｌｅｒおよびＵｌｒｉｃｈ  Ｂｒａｕｎｓ「Ｃｈａｎｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｓｅ−Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｂｙ  Ｇａｍｍａ−Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎ」Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９８５年）、３０９〜３１０頁）。
【００３２】
親シクロデキストリンの化学修飾（通常は、ヒドロキシル基において）の結果、錯化能力を保持または改善しつつ安全性を向上させた誘導体が得られている。今日まで製造された多数の誘導体化シクロデキストリンのうち２つ、すなわち、２−ヒドロキシプロピル誘導体（ＨＰ−ＣＤ、中性シクロデキストリンはＪａｎｓｓｅｎおよび他により商業的に開発中である）、およびスルホブチルエーテルなどのスルホアルキルエーテル誘導体（ＳＢＥ−ＣＤ、アニオン性シクロデキストリンはＣｙＤｅｘ  Ｉｎｃ．により開発中である）のみが商業的に実現可能であるように思われる。しかし、ＨＰ−β−ＣＤは、それでも、ＳＢＥ−ＣＤが有しない毒性を有する。
【化１】
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【００３３】
Ｓｔｅｌｌａらの米国特許第５,３７６,６４５号および第５,１３４,１２７号Ｐａｒｍｅｒｔｅｒらの米国特許第３,４２６,０１１号、Ｌａｍｍｅｒｓら（Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ（１９７２年）、９１（６）、７３３〜７４２頁）、Ｓｔａｅｒｋｅ（１９７１年）、２３（５）、１６７〜１７１頁）、およびＱｕら（Ｊ．Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ  Ｐｈｅｎｏｍ．Ｍａｃｒｏ．Ｃｈｅｍ．、（２００２年）、４３、２１３〜２２１頁）は、スルホアルキルエーテル誘導体化シクロデキストリンを開示している。これらの参考文献は、ＳＡＥ−ＣＤが、一連のさまざまな化合物を可溶化するのに適していることを示唆している。しかしながら、Ｓｔｅｌｌａは、有効成分、コルチコステロイドでさえ、水中への可溶化に好適な活性成分に対するスルホアルキルエーテル誘導体化シクロデキストリンのモル比が、１０：１から１：１０まで変動することを開示している。
【００３４】
ベータシクロデキストリンのスルホブチルエーテル誘導体（ＳＢＥ−β−ＣＤ）、特にシクロデキストリン分子１個当たり平均約７個の置換基を含む誘導体（ＳＢＥ７−β−ＣＤ）は、ＣＡＰＴＩＳＯＬ(登録商標)としてＣｙＤｅｘ，Ｉｎｃ．により商品化されている。アニオン性スルホブチルエーテル置換基は、親シクロデキストリンの水溶解度を劇的に改善する。さらに、電荷の存在は、ヒドロキシプロピル誘導体と比較して分子がコレステロールと錯体を形成する能力を低下させる。薬剤とＣＡＰＴＩＳＯＬ(登録商標)シクロデキストリンとの可逆非共有錯体により、水溶液中の薬剤の溶解性および安定性を増大させることができる。ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、比較的新しく知られているシクロデキストリンであるが、噴霧用のコルチコステロイド含有溶液の調製での使用は、まだ評価されていない。
【００３５】
溶血アッセイは、一般に、非経口製剤の分野で、特定の製剤が被験者の血流に注入するのに不適当である可能性があるかどうかを予測するために使用される。検査される製剤が著しい量の溶血を誘発する場合、その製剤は、一般に、被験者への投与に適しないものと考えられる。一般に、より高いオスモル濃度は、より高い溶血潜在性（ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）に関連することが予想される。図１に示されているように（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、Ｄ．Ｏ．、Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、（１９９７年）、１４（１）、１〜１０４頁）、ＣＡＰＴＩＳＯＬ(登録商標)の溶血挙動は、親β−シクロデキストリン、市販のヒドロキシプロピル誘導体、ＥＮＣＡＰＳＩＮ（商標）シクロデキストリン（置換度約３−４）、およびＭＯＬＥＣＵＳＯＬ(登録商標)シクロデキストリン（置換度約７−８）、および他の２つのスルホブチルエーテル誘導体であるＳＢＥ１−β−ＣＤおよびＳＢＥ４−β−ＣＤに対する溶血挙動と比較される。他のシクロデキストリン誘導体とは異なり、スルホアルキルエーテル（ＳＡＥ−ＣＤ）誘導体、特に、ＣＡＰＴＩＳＯＬ(登録商標)（置換度約７）およびＳＢＥ４−β−ＣＤ（置換度約４）などの誘導体は、本質的に、溶血挙動をまったく示さず、医薬品製剤を可溶化するために典型的に使用される濃度の市販のヒドロキシプロピル誘導体よりも実質的に低い膜障害潜在性しか示さない。図に示されている濃度の範囲は、注入後血流内で最初に希釈されたときに医薬品製剤を可溶化するために典型的に使用される濃度を含む。経口投与後、ＳＡＥ−ＣＤは、著しい全身的吸収を受けない。
【００３６】
製剤のオスモル濃度は、一般に、溶血潜在性に関連し、オスモル濃度が高いほど（または高張度であるほど）、溶血潜在性は高まる。Ｚａｎｎｏｕら（「Ｏｓｍｏｔｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｓｕｌｆｏｂｕｔｙｌ  ｅｔｈｅｒ  ａｎｄ  ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ」、Ｐｈａｒｍａ．Ｒｅｓ．（２００１年）、１８（８）、１２２６〜１２３１頁）は、ＳＢＥ−ＣＤおよびＨＰ−ＣＤを含む溶液のオスモル濃度を比較した。図２に示されているように、ＳＢＥ−ＣＤ含有溶液のオスモル濃度は、類似の濃度のシクロデキストリン誘導体を含むＨＰ−ＣＤ含有溶液よりも高い。そのため、ＳＡＥ−ＣＤは、ＨＰ−ＣＤが低いオスモル濃度を有するとしても、同等の濃度でＨＰ−ＣＤが示す場合よりも低い溶血しか示さなかったことは驚くべきことである。
【００３７】
メチル化シクロデキストリンが調製されており、ヒト赤血球に対する溶血効果が評価されている。これらのシクロデキストリンは、中等度から重度の溶血を引き起こすことが判明した（Ｊｏｄａｌら、Ｐｒｏｃ．４ｔｈ  Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ、（１９８８年）、４２１〜４２５頁、Ｙｏｓｈｉｄａら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ.、（１９８８年）、４６（３）、２１７〜２２２頁）。
【００３８】
哺乳類の肺の中へのシクロデキストリンの投与は、許容されない場合がある。実際、天然のシクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体の潜在的な、または観察された毒性に関する文献が存在する。ＮＴＰ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙは、α−シクロデキストリンは吸入により害を及ぼす可能性のあることを示している。Ｎｉｍｂａｌｋａｒら（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（２００１年）、３３、１２３〜１２５頁）は、肺細胞の細胞増殖を遅らせる初期効果のためＨＰ−β−ＣＤ／ジアセチルダプソン錯体（ｄｉａｃｅｔｙｌｄａｐｓｏｎｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ）の肺における利用について警告している。
【００３９】
それでも、吸入に対するシクロデキストリンの利用に関する多数の研究が、何も商業化されていないが、報告されている。これらの研究は、特定の最適な、またはさらには有用な吸入または経鼻投与製剤には異なる薬剤−シクロデキストリンの組み合わせが必要であることを示唆している。これまで、経口腔、経肺、および／または経鼻送達用のシクロデキストリン含有粉末および溶液の開発が試みられてきた。
【００４０】
Ｏｔｔｅｒｂｅｃｋらの米国特許第５,９１４,１２２号では、発泡体として直腸投与用の安定したブデソニド含有溶液の調製を開示している。Ｏｔｔｅｒｂｅｃｋらは、安定剤としてのβ−ＣＤ、γ−ＣＤもしくはＨＰ−β−ＣＤ、および／またはＥＤＴＡなどの、シクロデキストリンの好ましい利用を実証した。シクロデキストリンは、さらに、溶液中のブデソニドの濃度を高めるための可溶化剤としても示唆されている。それぞれの場合に、活性物質の受け入れ可能な保持に関して、その製剤のいくつかについてＯｔｔｅｒｂｅｃｋらが報告している最大の貯蔵寿命は、わずか、３ヶ月から６ヶ月である。
【００４１】
ＭｃＣｏｙらの米国特許付与前特許公開第２００２００５５４９６号は、ＨＰ−β−ＣＤを含む本質的に非水性の口腔内製剤を開示している。これらの製剤は、エアロゾル、噴霧器、または噴霧剤を使用して投与することができる。
【００４２】
Ｃｈｕｃｈａｌｉｎのロシア特許第２１８０２１７号では、吸入用の安定したブデソニド含有溶液を開示している。溶液は、ブデソニド、プロピレングリコール、ポリ（エチレンオキシド）、コハク酸、トリロンＢ、ニパゾール、チオ尿素、水、および場合によってはＨＰ−β−ＣＤを含む。
【００４３】
Ｍｕｌｌｅｒら（Ｐｒｏｃｅｅｄ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．（１９９７年）、２４、６９〜７０頁）は、乾燥粉末式吸入器で使用するＡＳＥＳ（エアロゾル溶媒抽出システム（Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ））超臨界二酸化炭素プロセスによるブデソニド微粒子の調製に関する研究結果を開示している。ＨＰ−β−ＣＤは、粉末の担体として提案されている。
【００４４】
Ｍｕｅｌｌｅｒら（米国特許第６,４０７,０７９号）は、ＨＰ−β−ＣＤを含む薬剤組成物を開示している。Ｍｕｌｌｅｒらは、シクロデキストリンを含む溶液の経鼻投与が可能であることを示唆している。
【００４５】
当技術分野では、特定の種類のシクロデキストリン誘導体の構造上関係するバラツキの評価を、特定の化合物とその種類のシクロデキストリン誘導体との結合を最適化するために行う必要がある場合があることを認識している。しかし、特定の化合物と特定のシクロデキストリン誘導体の第１の実施態様との結合と、第２の実施態様との結合との間には極端な違いがない場合が多い。例えば、第１のシクロデキストリン誘導体に対する特定の治療薬の結合と、構造上関係のある第２のシクロデキストリン誘導体に対する特定の治療薬の結合との間に極端な違いがある場合は稀である。このような状況がまさに存在する場合、そのような違いは予期できない。Ｗｏｒｔｈら（２４ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ（１９９７年））は、経肺送達用のステロイド／シクロデキストリン錯体の効用を評価する研究の結果を開示している。並べた比較において、β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ、およびＨＰ−β−ＣＤは、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）およびその活性代謝産物モノプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＭＰ）との包接錯体を形成する能力に従って評価された。ＢＭＰは、シクロデキストリンでより容易に可溶化され、可溶化力（ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ  ｐｏｗｅｒ）の観察された順序は、ＨＰ−β−ＣＤ（最高）＞β−ＣＤ＞ＳＢＥ７−β−ＣＤであった。そのため、当業者であれば、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体は、ＢＭＰまたはＢＤＰなどのコルチコステロイドの可溶化での使用に適しないと予想するであろう。吸入製剤における実際の効用に関する結果はいっさい開示されていないが、ＢＤＰよりはむしろＢＭＰのほうが、ネブライザー溶液の開発の代替手段として優れていることを示唆している。
【００４６】
Ｋｉｎｎａｒｉｎｅｎら（１１ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＣＤ（２００２年））は、乾燥粉末式吸入用のブデソニド／γ−ＣＤ包接錯体のインビトロの肺への沈着の研究結果を開示している。γ−ＣＤとの錯化に利点は観察されなかった。Ｖｏｚｏｎｅら（１１ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＣＤ（２００２年））は、乾燥粉末式吸入で使用するブデソニドとγ−シクロデキストリンとの錯化に関する研究結果を開示している。シクロデキストリン錯体、またはブデソニドとＣＤの物理的混合物の放出用量に、違いは観察されなかった。しかし、両方の製剤の微粒子画分で観察される違いから、経肺薬剤送達にシクロデキストリン錯体を使用すると、乾燥粉末の呼吸可能画分が増大しうることが示唆された。
【００４７】
Ｐｉｎｔｏら（Ｓ．Ｔ．Ｐ．Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９９年）、９（３）、２５３〜２５６頁）は、ベクロメタゾンの吸入可能乾燥粉末製剤でＨＰ−β−ＣＤを使用することに関する研究結果を開示している。ＨＰ−β−ＣＤは、ＭＩＣＲＯ−ＨＡＬＥＲ（商標）吸入装置から放出用量のインビトロ沈着の研究において、薬剤との錯体または物理的混合物として評価された。呼吸性薬剤画分の量は、錯体併用では最高であり、微粉末化薬剤単独では、最低であると報告された。
【００４８】
Ｒａｊｅｗｓｋｉら（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９９６年）、８５（１１）、１１４２〜１１６９年）は、シクロデキストリンの薬剤としての適用についてレビューしている。そのレビューでは、乾燥粉末吸入システムにおけるシクロデキストリン錯体の使用を評価する研究を引用している。
【００４９】
Ｓｈａｏら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．（１９９４年）、４０、２８３〜２８８頁）は、肺吸収促進剤としてシクロデキストリンの有効性に関して報告した。肺インスリン吸収を増強するシクロデキストリンの相対的有効性は、薬力学により測定されたとおりであり、相対的薬効は、ジメチル−β−シクロデキストリン＞α−シクロデキストリン＞β−シクロデキストリン＞γ−シクロデキストリン＞ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのようにランク付けされた。この報告に鑑みて、当業者であれば、未誘導体化β−ＣＤは未誘導体化γ−ＣＤよりも適しているため、γ−ＣＤの水溶性誘導体は、β−ＣＤのそれぞれの誘導体に比べて吸入を介した化合物送達にはあまり適しないと予想するであろう。
【００５０】
Ｗｉｌｌｉａｍｓら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．（１９９９年３月）、４７（２）、１４５〜５２頁）は、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）の製剤手法がヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴霧剤を含む懸濁液ベースの加圧式定量噴霧式吸入器（ｐＭＤＩ）製剤中のアスピリンの安定性に及ぼす影響を調べた研究結果を報告した。ＨＰ−β−ＣＤは、アスピリンとの凍結乾燥包接錯体または物理的混合物としてｐＭＤＩ内に処方された。凍結乾燥包接錯体中のアスピリンは、６ヶ月間貯蔵したときに最も著しい分解度を示したが、ｐＭＤＩの単独のアスピリンで示した分解度は中程度であった。物理的混合物中に処方されたアスピリンが示す分解度は最小であった。ＨＰ−β−ＣＤを使用して、化学的に不安定な薬剤の安定性を高めることができるが、薬剤安定性は、製剤の調製方法の影響を受ける可能性があると報告されている。
【００５１】
Ｇｕｄｍｕｎｄｓｄｏｔｔｉｒら（Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（２００１年１２月）、５６（１２）、９６３−６）は、ミダゾラムが水性スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン緩衝液で処方された研究結果を開示している。経鼻スプレーは、健常人ボランティアで試験し、オープンクロスオーバー臨床試験（ｏｐｅｎ  ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ  ｔｒｉａｌ）で静脈内注射ミダゾラムと比較した。経鼻製剤は、吸収、血清濃度、および臨床鎮静効果の速度の点で静脈内注射形態に近づいていると報告されている。重篤な副作用は観察されなかった。
【００５２】
Ｓｒｉｃｈａｎａら（Ｒｅｓｐｉｒ．Ｍｅｄ．（２００１年６月）、９５（６）、５１３−９）は、乾燥粉末エアロゾルの新しい担体を開発する研究結果を報告している。２種類のシクロデキストリン；ガンマシクロデキストリン（γ−ＣＤ）とジメチル−ベータ−シクロデキストリン（ＤＭＣＤ）が、乾燥粉末製剤の担体として選択された。サルブタモールを、モデル薬剤として使用し、また乳糖を含む対照製剤を使用し、その薬剤を含有させた。ツインステージインピンジャー（ｔｗｉｎ−ｓｔａｇｅ  ｉｍｐｉｎｇｅｒ）（ＴＳＩ）を使用して、それらの乾燥粉末製剤の送達効率を評価した。得られた結果から、γ−ＣＤ−増強薬剤を含む製剤は、ＤＭＣＤを含む製剤（沈着＝５０％）および対照（沈着＝４０％）の両方よりもかなり大きくＴＳＩの下側ステージに送達すること（沈着＝６５％）が判明した（Ｐ＜０.０５）。ＤＭＣＤ錯体でインキュベートされた赤血球の溶血は、γ−ＣＤ錯体で得られる溶血よりも高かった。γ−ＣＤおよびＤＭＣＤを含む両方の製剤の薬剤放出は、高速であり（７０％超が５分以内に放出された）、ほぼすべての薬剤が３０分以内に放出された。
【００５３】
ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｋｕｙら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９９年１１月）、５５（９）、６７７−８０）は、市販の経鼻調製物を使用し、メシル酸ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥＭ）含有製剤の２つの経鼻調製物の薬物動態学的特性の結果を報告している。これらの製剤は、さらに、無作為メチル化β−シクロデキストリン（ＲＡＭＥＢ）を含んでいた。３つの経鼻調製物について最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘ到達時間（ｔｍａｘ）、血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−８ｈ）、Ｆｒｅｌ（ｔ＝８ｈ）、およびＣｍａｘ／ＡＵＣ（ｔ＝８ｈ）に統計的に有意な違いは見られなかった。これらの結果から、経鼻調製物の薬物動態学的特性は、市販の経鼻スプレーと著しく異なることはないことがわかる。
【００５４】
Ｍｅｒｋｕｓの米国特許第５,９４２,２５１号および第５,７５６,４８３号は、シクロデキストリンおよび／または二糖類および／または多糖類および／または糖アルコールと組み合わせたこれら薬理活性物質のうちの１つを含むジヒドロエルゴタミン、アポモルヒネ、およびモルヒネの経鼻投与用の医薬組成物を対象としている。
【００５５】
米国特許第５,９５５,４５４号では、プロゲストゲンおよび置換度が０.５〜３.０のメチル化β−シクロデキストリンを含む経鼻投与に適した医薬調製物を開示している。
【００５６】
Ｐｉａｚｚａらの米国特許第５,９７７,０７０号では、有効量のＰＴＨまたはＰＴＨｒｐの生理的活性のある短縮類似体（trancated analog）、またはそれらの塩、およびジメチル−β−シクロデキストリンからなる群から選択される吸収促進剤を含む、骨粗鬆症の治療に役立つ化合物の経鼻送達用の医薬組成物を開示している。
【００５７】
Ｂａｃｋｓｔｒｏｍらの米国特許第６,４３６,９０２号では、乾燥粉末の少なくとも５０％が（ａ）直径最大１０ミクロンまでの粒子、または（ｂ）そのような粒子の凝集体からなる吸入に適している乾燥粉末の形態の副甲状腺ホルモンの経肺投与の組成物および方法を開示している。乾燥粉末式吸入装置は、（ｉ）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、および（ｉｉ）下気道内でのＰＴＨの吸収を増強する物質を含む乾燥粉末からなる調製物を含み、（ｉ）および（ｉｉ）の少なくとも５０％は、直径最大１０ミクロンまでの一次粒子からなり、物質は、脂肪酸の塩、胆汁塩またはそれらの誘導体、リン脂質、およびシクロデキストリンまたはそれらの誘導体からなる群から選択される。
【００５８】
Ｋｕｏらの米国特許第６,５１８,２３９号は、肺へのエアロゾル投与用の活性物質およびジペプチドまたはトリペプチドを含む分散性エアロゾル製剤を開示している。組成物は、さらに、ポリマー賦形剤／添加剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの誘導体化セルロース、フィコール（ポリマー糖）、ヒドロキシエチルでんぷん、デキストレート（例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン）、ポリエチレングリコール、およびペクチンも含むことができることが報告されている。
【００５９】
Ｎａｋａｔｅら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．（２００３年３月）、５５（２）、１４７−５４）は、β−シクロデキストリンと共に処方することによりラットにおける環状ペプチドＦＫ２２４（低水溶解度）の肺吸収の改善を調べる研究結果を開示している。この研究の目的は、他の投与経路と比較してＦＫ２２４の全身的吸収に対する経肺送達の効果を調べ、さまざまな投薬形態を使用してラットにおける経肺投与の後のＦＫ２２４の生体利用率（ＢＡ）を決定することであった。水性懸濁液の投与後、生体利用率は、溶液の１６.８％と比べて、２.７％に下がった。しかし、β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）は、ＦＫ２２４の溶解度を改善することに関する限り有効な添加剤であることがわかった。β−ＣＤを含む水性懸濁液の生体利用効率は、１９.２％に高められた。ＦＫ２２４のＣ（ｍａｘ）とＡＵＣは両方とも、β−ＣＤの量が増えるにつれて増大することが観察された。血漿プロファイルは、持続性吸収を示した。これらは、β−ＣＤが、ＦＫ２２４の肺吸収を改善することに関する限りきわめて有効な添加剤であることを示唆している。また、さまざまな水溶解度を有するβ−ＣＤまたは誘導体は、経肺吸収を制御する有望な薬剤担体であることも示唆している。
【００６０】
Ｋｏｂａｙａｓｈｉら（Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．（１９９６年１月）、１３（１）、８０−３）は、ラットにおいて吸収促進剤を含むサケカルシトニン（ｓＣＴ）乾燥粉末を経肺送達することに関する研究結果を開示している。ラットにｓＣＴ乾燥粉末および液体（溶液）調製物を気管内投与した後、血漿ｓＣＴレベルおよびカルシウムレベルを測定した。乾燥粉末および液体中のｓＣＴは、ほぼ同じ程度に吸収されたと報告されている。吸収促進剤（オレイン酸、レシチン、クエン酸、タウロコール酸、ジメチル−β−シクロデキストリン、オクチル−β−Ｄ−グルコシド）は、溶液よりも、乾燥粉末のほうがかなり効果的であった。
【００６１】
Ａｄｊｅｉら（Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．（１９９２年２月）、９（２）、２４４−９）は、ラットおよび健常人への経鼻および吸入送達の後、酢酸ロイプロリドの生物学的利用率に関する研究結果を開示している。酢酸ロイプロリド、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニストの全身的送達は、吸入（ｉ．ｈ．）および経鼻（ｉ.ｎ.）投与後に比較された。ラットのｉ.ｎ.生物学的利用率は、α−シクロデキストリン（ＣＤ）、ＥＤＴＡ、および溶液体積により著しく増大した。吸収の範囲は、ｉ.ｖ.対照と比較して８〜４６％であった。健常人男子について、噴霧による酢酸ロイプロリドｉ.ｎ.、吸入エアロゾル（ｉ.ｈ.）、ならびに皮下（ｓ.ｃ.）および静脈内（ｉ.ｖ.）注入で研究が実施された。ｓ.ｃ.注入は、ｉ.ｖ.と比較して９４％の生物学的利用率であった。ｉ.ｎ.生物学的利用率は平均２.４％であり、被験者間のバラツキが著しかった。吸入送達により、被験者間バラツキは少し低かった。溶液エアロゾル１ｍｇ投薬での平均Ｃｍａｘは０.９７ｎｇ／ｍｌであり、それに対してそれぞれ１および２ｍｇのボーラス投与で与えられる懸濁液エアロゾルについては４.４および１１.４ｎｇ／ｍｌであった。懸濁液エアロゾルの平均生物学的利用率（ｓ.ｃ.投与に関して２８％）は、溶液エアロゾル（６.６％）と比べて４倍大きかった。
【００６２】
ＣｙＤｅｘ（Ｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ（２００２年）、５（１）、３）では、ＳＢＥ−ＣＤは、単独で存在する場合の吸入エアロゾル組成物においてラットに対し非毒性であることを開示している。これは、薬剤、特にコルチコステロイド、およびＳＢＥ−ＣＤを含む噴霧可能な組成物を開示していない。種々のネブライザーでのＰＵＬＭＩＣＯＲＴ  ＲＥＳＰＵＬＥＳ、ならびにブデソニドおよびＳＡＥ−ＣＤの吸入可能水溶液の噴霧を比較する研究が開示されている（Ｚｉｍｍｅｒｅｒら、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ＩＸ、（２００４年）、４６１〜４６４頁）。
【００６３】
また懸濁液を投与するのか、溶液を投与するのかを決定する際に、使用するネブライザーの種類も考慮しなければならない。２つの最も一般的な種類のネブライザーは、超音波ネブライザーおよび空気駆動ジェット式ネブライザーである。この２つの型間には著しい違いがある。例えば、ジェット式ネブライザーは、リザーバ内の液体を加熱するのではなく冷却するが、超音波ネブライザーは、液体を加熱する。リザーバ内の溶液の加熱は溶液の粘度を下げ、液滴の形成を高めるが、過剰な加熱は、薬剤分解をもたらしかねない。超音波ネブライザーは、ジェット式ネブライザーに比べて、静かであり、送達も高速であるが、超音波ネブライザーは、高価であり、噴霧療法に現在利用可能なステロイドの投与には勧められない。しかし、最も重要なことは、超音波ネブライザーは、一般に、ジェット式ネブライザーよりも投与速度が著しく高速であることである。
【００６４】
喘息の患者は、吸入される短時間作用型または長時間作用型のβ２−アゴニスト、吸入抗コリン剤、および単独の吸入コルチコステロイドを使用して、順に、または組み合わせて、治療されることが多い。吸入コルチコステロイドおよび長時間作用型β２−アゴニストの組み合わせが知られており、例えば、ブデソニドにホルモテロールを加えたものまたはフルチカゾンにサルメテロールを加えたものが、乾燥粉末式吸入器で利用可能である。しかし、噴霧用の溶液として利用可能なそのような組み合わせの実例はない。複数の薬物を組み合わせて１つの溶液にまとめると、薬物を別々に投与するのに要する時間が短縮される。
【００６５】
吸入コルチコステロイドにとって、肺が標的臓器であることから、高い肺アベイラビリティは高い経口バイオアベイラビリティよりも重要である。高い肺アベイラビリティを有する製品は、肺で陽性効果を発揮するより高い能力を有する。理想的なＩＣＳは、最小の経口バイオアベイラビリティを有し、全身性副作用の可能性を低減するものといえる。
【００６６】
喘息の治療には非常に有効であるが、吸入コルチコステロイドは、口腔カンジダ症、嗄声（発声困難）、及び咽頭炎などの多くの副作用を有する可能性がある。したがって、吸入コルチコステロイドは、コルチコステロイドの経口および／または咽頭沈着を最小にし、代わりに肺送達を最大にする方法により、最もよく送達される。
【００６７】
いくつかのコルチコステロイドは、コルチコステロイドの２１位に水酸基を有する。それらの化合物としては、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、モノプロピオン酸ベクロメタゾン、およびシクレソニド（デスイソブチリルシクレソニド）の活性型が含まれる。シクレソニドが不活性化合物として吸入され、肺のエステラーゼによってその活性型のデスイソブチリルシクレソニド（ｄｅｓ−ＣＩＣ）に変換されることは公知である。ブデソニドは接合して高親油性の細胞内脂肪酸エステルを形成する。ブデソニドは５つの脂肪酸：オレイン酸、パルミチン酸、リノール酸、パルミトオレイン酸、及びアラキドン酸と接合体を形成する。
【００６８】
すなわち、当技術分野では、場合によっては、溶液の噴霧は、懸濁液の噴霧よりも好ましい場合があり、また場合によっては、超音波ネブライザー、振動メッシュ、エアロゾル化の電子または他のメカニズムによるエアロゾルは、比較対象の噴霧液体製剤に応じて空気駆動ジェット式ネブライザーよりも好ましい場合があることが示唆される。当技術分野では、コルチコステロイドおよびシクロデキストリンを含む吸入可能溶液製剤を開示しているとしても、当技術分野の結果は、予測不可能である。すなわち、１つのシクロデキストリンと１つの薬剤との組み合わせは、他のシクロデキストリンが適している可能性のあることを示唆しないということである。当技術分野は、１つのシクロデキストリン−コルチコステロイド吸入可能製剤が、他のシクロデキストリン−コルチコステロイド吸入可能製剤に勝る利点を有することも示唆しない。
【００６９】
当技術分野では、保存剤の添加を要しない、また他の安定化された水溶液ブデソニド含有吸入可能製剤よりも著しい利点をもたらす安定化された水溶液ブデソニド含有吸入可能製剤も依然として必要である。また、懸濁液を溶液に転換することによりブデソニド含有懸濁液製剤の噴霧投与を改善する方法も依然として必要である。
【００７０】
また、噴霧用の不水溶性薬剤を可溶化することができる改善されたシステムを開発し、これを実現するために必要な共溶媒のレベルを最小にする必要もある。理想的なシステムであれば、無毒の成分からなり、室温で長期間貯蔵しても安定であろう。噴霧化された場合、それは１０ミクロン未満または５ミクロン未満または３ミクロン未満の吸入可能な液滴、および約１ミクロン未満のサイズ範囲の極微細エアロゾルの相当部分を生成するであろう。
【００７１】
懸濁液ベースの単位用量製剤の噴霧投与を改善する方法も引き続き必要である。このような方法であれば、投与時間全体が短縮され、投与される薬剤の総量が増加させ、ネブライザーのリザーバ内に残る薬剤の量が減らされ、コルチコステロイドの口腔咽頭沈着と比較して肺沈着の部分が増え、および／または懸濁液ベースの単位用量製剤の、改善がない場合の投与と比べて、コルチコステロイドの肺への深い浸透が増強されるであろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００７２】
本発明は、公知の製剤に存在する不利を克服しようとするものである。そのようなものとして、誘導体化シクロデキストリンベースの、例えば、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）ベースの、吸入可能製剤が提供される。本発明の製剤は、コルチコステロイドを主要な活性物質として含む。本発明の製剤は、製剤中の活性物質または他の成分の高められた溶解性ならびに／または高められた化学的、熱化学的、加水分解的および／もしくは光化学的安定性をもたらすことができる。さらに、本発明の製剤は、ブデゾニドなどのコルチコステロイドを含む他の吸入可能溶液または懸濁液製剤にまさる、例えば、薬剤送達が増強されること、薬剤投与が高速化されること、治療時間が短縮されること、毒性が低減されること、製造が容易になること、無菌性が保証されること、安定性が改善されること、生体吸収性が強化されること、粒径の制御が不要であること、アウトプット率が高められること、全アウトプット量が増えること、固形粒子成長の懸念がないこと、薬物動態学的プロファイルが強化されること、コルチコステロイド関連副作用が低減されること、肺沈着が増強されること、口腔咽頭沈着が減少されること、噴霧性能が改善されること、および／または懸濁液形成の確認が不要であること、といった他の利点を有することができる。
【課題を解決するための手段】
【００７３】
本発明は、コルチコステロイド療法に対して治療反応性の呼吸器疾患または障害を治療する製剤、システム及び方法を提供する。本発明のシステムは、ネブライザー、及び本発明の液体製剤を含む。本発明の液体製剤は、コルチコステロイドの1回用量、水性液体担体および溶解促進剤を含む。
【００７４】
本発明は、被験者に臨床的または治療的利点を与えることができるコルチコステロイドの治療的有効量を用いて治療することができる被験者の疾患又は障害を意味する、コルチコステロイド反応性疾患または障害の被験者において治療、予防および改善する方法を提供する。本方法は以下を含む：すなわち、コルチコステロイド、水性液体担体、及び溶解促進剤を含む水性吸入製剤を提供すること；約少なくとも２５μｇ、４０μｇ、少なくとも４５μｇ、少なくとも４８μｇ、４５〜１０００μｇ、約１μｇ〜２０ｍｇ、もしくは１μｇ〜１０ｍｇ、０．０１ｍｇ〜１０ｍｇ、０．０２５ｍｇ〜１０ｍｇ、０．０５ｍｇ〜５ｍｇ、０．１ｍｇ〜５ｍｇ、０．１２５ｍｇ〜５ｍｇ、０．２５ｍｇ〜５ｍｇ、０．５ｍｇ〜５ｍｇ、０．０５ｍｇ〜２ｍｇ、０．１ｍｇ〜２ｍｇ、０．１２５ｍｇ〜２ｍｇ、０．２５ｍｇ〜２ｍｇ、０．５ｍｇ〜２ｍｇ、１μｇ、１０μｇ、２５μｇ、５０μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、２００μｇ、２５０μｇ、２５〜６６μｇ、４８〜８１μｇ、７３〜１２５μｇ、４０μｇ、６４μｇ、９５μｇ、３５〜９５μｇ、２５〜１２５μｇ、６０〜１７０μｇ、１１０μｇ、１７０μｇ、４５〜２２０μｇ、４５〜８５μｇ、４８〜８２μｇ、８５〜１６０μｇ、１４０〜２２０μｇ、１２０〜３２５μｇ、２０５μｇ、３２０μｇ、３２５μｇ、９０〜４００μｇ、９５〜１７０μｇ、１６５〜２７５μｇ、又は２７５〜４００μｇのコルチコステロイドの1回用量をそれを必要とする被験者に噴霧を介して送達または投与することを含む。幾つかの実施態様では、コルチコステロイドはブデソニドである。
【００７５】
幾つかの実施態様において：１）吸入製剤は、約１０μｌ〜１００ｍｌ、５０μｌ〜５０ｍｌ、５０μｌ〜１０ｍｌ、０．１〜１０ｍｌ、０．１ｍｌ〜１０ｍｌ未満、０．１ｍｌ〜７．５ｍｌ、０．１ｍｌ〜５ｍｌ、０．１ｍｌ〜３ｍｌ、０．１ｍｌ〜２ｍｌ、０．１ｍｌ〜１ｍｌ、０．０５ｍｌ〜７．５ｍｌ、０．０５ｍｌ〜５ｍｌ、０．０５ｍｌ〜３ｍｌ、０．０５ｍｌ〜２ｍｌ、または０．０５ｍｌ〜１ｍｌの体積を有し；２）送達または投与の工程は、３０分未満、２０分未満、１０分未満、７分未満、５分未満、３分未満、もしくは２分未満の期間にわたって行われ、またはその時間が約０．０５〜１０分、約０．１〜５分、約０．１〜３分、約０．１〜２分、約０．１〜１．５分、約０．５分〜約１．５分、もしくは約１分であり、またはその時間は被験者が１回の呼吸に要するほどの時間（約１〜３または１〜５秒）であり；３）コルチコステロイドの用量の２０％〜８５％、または３０％〜８０％、または少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５６％、少なくとも５９％、少なくとも６２％が被験者の肺に送達され；４）製剤、システムまたは方法は、コルチコステロイドのほぼ同量を含み、そして実質的に同じ条件下に送達される懸濁液製剤の投与に比べて、正規化用量に対してＣｍａｘで１．５〜８倍の、１．５〜６倍の、１．５〜４倍の、１．５〜２倍の、１．６４〜３．５５倍の、Ｃｍａｘで１．４８〜６．２５倍の、ＡＵＣｉｎｆで１．５９〜３．５５または１．１９〜６．１１倍の、ＡＵＣｌａｓｔで１．６９〜３．６７又は１．２１〜７．６６倍の、薬物動態学的プロファイルの強化を提供し；５）コルチコステロイドの用量の１５％〜８５％以下、１５％〜７０％、２０％〜７０％以下、５０％以下、４０％以下、または６０％以下が患者の肺の外に送達されるだけである。
【００７６】
本発明者は、思いがけなく、ＳＡＥ−ＣＤが吸入投与後全身に吸収されることを発見した。それはまた肺からも排泄される。ＳＡＥ−ＣＤは、また吸入可能水性液体製剤中のコルチコステロイドと錯体を形成する。コルチコステロイドとＳＡＥ−ＣＤとの共投与（ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）は、ＳＡＥ−ＣＤを除いた対照に比べてアウトプット率及び全薬物送達の増加をもたらす可能性がある。更に、噴霧により投与される本発明の吸入可能溶液は、実質的に同じ条件下に投与された場合、実質的に同じ容積の液体中実質的に同じ量のコルチコステロイドを含む懸濁液の対照／参照試料と比べて、本明細書に示される他の利点をもたらす。
【００７７】
懸濁液は振動メッシュネブライザーを詰まらせ、また超音波ネブライザーではよく機能しない可能性があるため、吸入可能溶液は多くのタイプのネブライザーで使用できる。ネブライザーは残存コルチコステロイドをより容易にクリーニングでき、汚染が少ないと考えられる。溶液中の薬剤はネブライザーを離れて大小の液滴となって等しく分布すると考えられることから、微粒子画分はより多くのコルチコステロイドを含み、肺末梢部およびより小さい気道に到達させ得るより大きな吸入可能用量をもたらすことになる。これは、口腔咽頭腔に沈着するまた嚥下される全薬剤を少なくでき、その結果好ましくない副作用の可能性を減少させる一方で、バイオアベイラビリティを増加させ、所望の効果を最大にし得る。吸入可能溶液はまた、単位量の薬剤量を減少させ、及び／又は肺における所望の薬剤量を達成する噴霧時間を減少させることが可能である。吸入溶液はより容易に製造され単位投与剤に充填され、そして製品性能は中にあるコルチコステロイドの粒径の非常に厳格な制御及び充填時の均一懸濁液の維持に左右されない。とはいえ、小粒径は、一般的に製造の際、より速い溶解を促進する。上記のように厳格な制御を維持する必要はない。懸濁コルチコステロイド中のコルチコステロイド粒径を変化させるリスクなしに、最終的に滅菌することができる。吸入溶液はオストワルドの熟成または凝集を介する粒子成長に因る変化にさらされることはなく、それゆえ呼吸可能画分の薬剤の量は経時的に変化することはない。大きな投与量変動を生じないように、発泡を減少させる注意深い下準備の手順により、投与に先立って再懸濁する必要はない。ネブライザー内に収容される体積中の所望の薬剤量を達成するのにより正確に希釈することができる。あるいは、吸入溶液の濃度は、特に空気ジェットネブライザー中のように懸濁液の濃度ほどにネブライザー中で急速に変化しないことから、投与量調整は噴霧時間を調整することでより容易にコントロールできる。
【００７８】
ＳＡＥ−ＣＤ含有製剤は、市販製品としての活性物質の十分な溶解度および安定性をもって調製することができる。必要ならば、ＳＡＥ−ＣＤ含有製剤は、孔径が０.４５μｍ以下のフィルターを通して細菌濾過でき、またさまざまな貯蔵条件下に安定で保存可能な澄明水溶液として製造することができる。本発明は、このように、本発明の溶液を含む濾過滅菌液体製剤およびフィルターを通した滅菌濾過により本発明の溶液を滅菌する方法を提供する。滅菌濾過は、可溶化コルチコステロイドの実質的質量損失なしに、つまり質量損失５％未満で行うことができる。
【００７９】
吸入投与に好適ないずれのコルチコステロイドも、本発明により使用することができる。典型的な好適コルチコステロイドが本明細書中に例示されている。本発明の幾つかの実施態様は、ブデソニドに近いかまたはそれを超える親油性を有するコルチコステロイドを含む。本発明の幾つかの実施態様は、フルニソリド以下の親油性を有するコルチコステロイドを除外する、すなわち、これらの実施態様はヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、フルオコルトロンを除外する。
【００８０】
本発明の一側面では、ブデソニドなどの有効量のコルチコステロイドおよびＳＡＥ−ＣＤを含み、ＳＡＥ−ＣＤは貯蔵時にコルチコステロイドを溶解し安定化するのに十分な量で存在する、液体製剤を提供する。
【００８１】
本発明の他の側面では、被験者へのコルチコステロイドの噴霧投与を改善する方法を提供し、この方法は、
水および水の中に懸濁されたコルチコステロイドを含む水性懸濁液製剤を単位用量で提供する工程と、
懸濁液と、コルチコステロイドを可溶化し溶液を形成するのに十分な量のＳＡＥ−ＣＤを、そうするのに十分な時間、組み合わせる工程と、
その溶液を被験者に投与する工程とを含み、ここで治療用量のコルチコステロイドを溶液で投与するのに要する時間は、類似の、さもなければ匹敵する、噴霧条件の下で、懸濁液で同じ治療用量のコルチコステロイドを投与するのに要する時間よりも短い。
【００８２】
ネブライザーで投与する場合、噴霧用の懸濁液は、噴霧条件の第１のセットの下では、第１のコルチコステロイドアウトプット率をもたらす。しかし、ＳＡＥ−ＣＤを懸濁液に添加し、そこで混合した場合、十分な量のコルチコステロイドが溶解され、実質的に同じ条件の下で投与された場合にＳＡＥ−ＣＤを除外した製剤に比べてコルチコステロイドのアウトプット率が大きい噴霧用の液体製剤が形成される。一実施形態では、製剤の薬剤アウトプット率は、噴霧化組成物の全体積、すなわちネブライザーにより放出される溶液の全体積が増えなかったとしても、懸濁液の場合よりも増大する。別の実施形態では、ＳＡＥ−ＣＤは、コルチコステロイドの少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または実質的にすべてを可溶化するのに十分な量で存在する。本発明の幾つかの実施態様は、少なくとも５０質量％、少なくとも７５質量％、少なくとも９０質量％、少なくとも９５質量％、少なくとも９８質量％、またはすべてのコルチコステロイドが吸入可能液体製剤に溶解しているものを含む。
【００８３】
幾つかの実施態様では、ＳＡＥ−ＣＤは、懸濁液製剤中の未可溶化コルチコステロイドの量を減らし、懸濁液製剤の噴霧投与を改善するのに十分な量で存在する。幾つかの実施態様では、ＳＡＥ−ＣＤは、ＳＡＥ−ＣＤが添加された懸濁液製剤が溶液、実質的に澄明溶液（５％未満の沈殿物または固体を含む）、または澄明溶液に転換されるように十分なコルチコステロイドを可溶化するのに十分な量で存在する。懸濁液製剤の他の成分は、ＳＡＥ−ＣＤを含む溶液製剤中に完全には溶解しないか、またはそこから分離する場合があるということが可能である。
【００８４】
幾つかの実施態様によれば、コルチコステロイド／ＳＡＥ−ＣＤ含有溶液を充填されたネブライザーは、他の類似の条件の下で操作されるコルチコステロイド／ＨＰ−β−ＣＤ−含有溶液を充填された同じネブライザーの場合よりも小さな液滴を生成する。より小さな液滴を生成する結果、ＳＡＥ−ＣＤを含むシステムは、ＨＰ−β−ＣＤを含む他の類似のシステムよりも改善されるが、それは、ＳＡＥ−ＣＤベースのシステムが、より大きな割合の吸入可能な液滴を生成し、より深い肺浸透を可能にするからである。
【００８５】
本発明の幾つかの側面は、噴霧可能単位用量液体製剤におけるＳＡＥ−ＣＤ
の使用を提供する。一実施態様では、本発明は、噴霧可能なコルチコステロイド含有懸濁液ベースの単位用量製剤を、噴霧可能コルチコステロイド含有液体単位用量製剤に転換するための、ＳＡＥ−ＣＤの使用を提供する。
【００８６】
本発明の幾つかの実施態様は、１）コルチコステロイド対ＳＡＥ−ＣＤのモル比が、０.５〜０.０００１（１：２〜１：１０,０００）、１：１〜１：１００、１：１〜１：１０,０００、または０.１（１：１０）〜０.０３（１：３３．３３）であるものを含む。製剤又はシステム中のＳＡＥ−ＣＤ対コルチコステロイドのモル比は、一般的に１０：１より大きく、約１１：１より大きく、１３：１より大きく、または１４：１より大きい。製剤中に使用されるコルチコステロイドに応じて、コルチコステロイド対ＳＡＥ−ＣＤのモル比は、呼吸器疾患または障害の治療のための吸入を介する投与に好適な溶液を得るために変動し得る。幾つかの実施態様では、噴霧組成物は、ＳＡＥ−ＣＤを少なくとも４.８±０.５％（質量／体積）含み、所定期間用の自己保存製剤を提供する。幾つかの実施態様では、噴霧組成物は、約２１.５±２％（質量／質量）以下のＳＡＥ−ＣＤを含む。幾つかの実施態様では、ＳＡＥ−ＣＤは、澄明溶液を与えるのに十分な量で存在する。例えば、噴霧組成物は、肉眼で見て澄明に見ている。
【００８７】
幾つかの好適なＳＡＥ−ＣＤは、例えば、スルホブチルエーテル４−β−ＣＤもしくはスルホブチルエーテル７−β−ＣＤ、スルホブチルエーテル６−γ−ＣＤ、スルホブチルエーテル４−γ−ＣＤ、スルホブチルエーテル３から８−γ−ＣＤ、もしくはスルホブチルエーテル５−γ−ＣＤ、もしくは式１の化合物、またはそれらの混合物を含む。
【００８８】
本発明の組成物は、さらに、従来の保存剤、酸化防止剤、緩衝剤、酸性化剤、可溶化剤、錯化促進剤、食塩水、電解質、他の治療薬、アルカリ性化剤、張度調整剤、表面張力調整剤、粘度調整剤、界面活性剤、密度調整剤、揮発度調整剤、またはそれらの組み合わせを含むことができる。所望ならば、組成物は、更に水以外の液体担体を含む。従来の保存剤が組成物に含まれる場合には、ブデソニドなどのコルチコステロイドは、従来の保存剤の場合よりもＳＡＥ−ＣＤと大きい結合性を有する可能性がある。組成物は、製剤中に含まれる酸素の実質的にすべてを除去するために貯蔵前に不活性ガスでパージし得る。一般的に、本発明の製剤または組成物は、使用目的によるが少なくとも６か月の貯蔵寿命を有する。
【００８９】
製剤は、５℃以上、２５℃以上、３５℃以上、４５℃以上、または５０℃以上の温度で調製し得る。液体製剤を製造する方法の特定の実施態様は、１）この方法が、さらに、細孔の大きさが０.１ミクロン以上である濾過媒体を通じて製剤を滅菌濾過する工程を含む、２）液体製剤が、放射線滅菌または高圧蒸気滅菌される、３）噴霧溶液が、その溶液に溶解している、及び／又はその溶液と接触している表面の酸素の実質的な部分が除去されるように、貯蔵前に窒素またはアルゴンまたは他の薬剤として許容される不活性ガスでパージされる、実施態様を含む。
【００９０】
本発明は、ＳＡＥ−ＣＤを、ＳＡＥ−ＣＤを除外した対照試料と比べてコルチコステロイドの分解率を低減するのに十分な量で水性コルチコステロイド含有懸濁液または溶液製剤に加える工程を含む、水性コルチコステロイド含有製剤中のコルチコステロイドを安定化する方法を提供する。
【００９１】
本発明は、さらに、吸入可能水性コルチコステロイド含有懸濁液単位用量製剤の噴霧投与を改善する方法も提供し、この方法は、ＳＡＥ−ＣＤを、コルチコステロイドを可溶化し吸入可能な水性コルチコステロイド含有溶液単位用量製剤を形成するのに十分な量で水性コルチコステロイド懸濁液単位用量製剤に加える工程を含み、この改善は、アウトプット率及び／又は噴霧化コルチコステロイドの程度を高めることを含む。
【００９２】
本発明は、ネブライザーを使用するコルチコステロイド含有組成物の吸入により治療有効量のコルチコステロイドを被験者に供給するのに要する時間を短縮する方法を提供し、この方法は、ＳＡＥ−ＣＤを、コルチコステロイドを可溶化し、吸入可能な水性コルチコステロイド含有水溶液を形成するのに十分な量で組成物内に含める工程と、ネブライザーを使った吸入により溶液を被験者に投与する工程とを含み、溶液と共に治療有効量のコルチコステロイドを被験者に供給するのに要する時間は、懸濁液および溶液がその他の点では類似の噴霧条件の下で投与される場合に、同じ量、または濃度のコルチコステロイドを含むコルチコステロイド含有懸濁液と共に治療有効量のコルチコステロイドを被験者に供給するのに要する時間に比べて短縮される。幾つかの実施態様において、コルチコステロイドの1回用量を投与または送達するのに必要な時間は、３０分未満、２０分未満、１０分未満、７分未満、５分未満、３分未満、もしくは２分未満であり、またはその時間が約０．０５〜１０分、約０．１〜５分、約０．１〜３分、約０．１〜２分、約０．１〜１．５分、約０．５分〜約１．５分、もしくは約１分であり、又はその時間は患者が１回の呼吸に要するほどの時間（約１〜３、または１〜５秒）である。その時間は、ネブライザーのリザーバ中のコルチコステロイド量、コルチコステロイド濃度、及び吸入可能組成物の体積によって変動することになり、またネブライザーの形式、噴霧効率、およびリザーバの容積にも依存することになる。所定のネブライザーにおいて、吸入可能組成物の体積が小さいほど、対応する用量のコルチコステロイドはより速く噴霧される。吸入可能組成物中のコルチコステロイドの濃度が高いほど、１回用量のコルチコステロイドが速やかに投与または送達され得る。
【００９３】
アウトプット率（用量のコルチコステロイドがこの比率で投与または送達される）は、それを投与するために使用されるネブライザーの性能パラメータによって変動することになる。所定のネブライザーのアウトプット率が高いほど、本明細書に定義される吸入可能組成物、またはコルチコステロイドの用量を送達又は投与するのに必要な時間はより短くなる。
【００９４】
本発明は、さらに、水溶性γ−ＣＤ誘導体、コルチコステロイド（エステル化または未エステル化）、および水性液体媒体を含む吸入可能組成物をも提供する。本発明の他の実施態様は、さらに、水溶性β−ＣＤ誘導体、コルチコステロイド（未エステル化）、および水性液体媒体を含む吸入可能組成物をも提供する。
【００９５】
さらに、本発明は、コルチコステロイド含有吸入可能製剤の吸入投与を行うための改善されたシステムを実現し、この改善は、ＳＡＥ−ＣＤがＳＡＥ−ＣＤを除外した、ただしその他の点ではほぼ同じ条件の下で投与される、対照吸入可能製剤の投与と比較してコルチコステロイド吸入速度を高めるのに十分な量で存在するように吸入可能製剤中にＳＡＥ−ＣＤを入れることを含む。
【００９６】
本発明は、コルチコステロイドの吸入投与を行うシステムを提供するために使用することができ、このシステムは、ネブライザーなどの吸入装置を含み、医薬組成物は、治療有効量のコルチコステロイド、液体担体、および水性環境に与えられたときにコルチコステロイドを可溶化できる十分な量で存在するＳＡＥ−ＣＤを含み、ここでコルチコステロイド対ＳＡＥ−ＣＤのモル比は約０.０７２（１：１３．８９または約１：１４）から０.０００１（１：１０，０００）または０.０６３（１：１５．８７３又は約１：１６）から０.００３（１：３３３．３３または約１：３３３）の範囲内である。ＳＡＥ−ＣＤ対コルチコステロイドのモル比は、＞１０：１から約１０００：１まで、＞１０：１から約１００：１まで、＞１０：１から約５０：１まで、＞１０：１から約３０：１まで、＞１０：１から約５００：１に及ぶ。操作中、システムは、ＭＭＡＤが約１〜８μまたは３〜８μの範囲内にある液滴を形成する。コルチコステロイドは、少なくとも約２０〜５０μｇ／ｍｉｎの比率で送達され、この範囲は、ネブライザーのリザーバ内の噴霧溶液中のコルチコステロイド濃度に応じて増減できる。
【００９７】
ＳＡＥ−ＣＤコルチコステロイド療法を吸入可能噴霧溶液と共に使用した結果として、吸入可能噴霧懸濁液クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、またはヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）に匹敵するコルチコステロイド療法と比較して、薬剤送達の増強、特に、細かなエアロゾル発生により容易になる周囲または小さな気道への送達の増強、夜間無症候喘息の治療および急性喘息発作からの回復の潜在的改善、薬剤投与速度の増大、薬物動態学的プロファイルの強化、治療時間の短縮、製剤安定性の改善および／または患者の服薬遵守の改善などの利点が期待できる。
【００９８】
本発明は、ＳＡＥ−ＣＤ、水性担体、およびコルチコステロイドを含むキットで使用することができ、このキットは、噴霧溶液の調製に適合されている。キットの実施態様について以下で詳述する。本発明は、他の溶液投薬形態による懸濁液との不適合性を克服するために組み合わせ製品を提供する潜在性を有する。
【００９９】
本発明の液体製剤及び組成物は、ほぼ同量のコルチコステロイドを含み、そしてＳＡＥ−ＣＤを除外した懸濁液ベースの水性製剤に比べて、コルチコステロイドのバイオアベイラビリティ／生体吸収性の増強をもたらす。液体製剤または組成物は、被験者に送達されるブデソニド量に対して、懸濁液ベース製剤よりも高率のＡＵＣｉ（またはＡＵＣｔ）をもたらす。このように、液体製剤および／または組成物は、懸濁液ベース製剤に勝る臨床的有益性または治療的有益性の向上をもたらす。
【０１００】
本発明は、さらに、それに溶解した単位用量のコルチコステロイドを含む水性液体製剤を被験者に吸入により投与する工程を含む、被験者にコルチコステロイドを投与する方法をも提供し、ここで、組成物は、投与したコルチコステロイドμｇ当り少なくとも６（ｐｇ＊ｈ／ｍｌ）の、コルチコステロイドの用量で正規化した平均ＡＵＣｔを与える。幾つかの実施態様では、単位用量は、コルチコステロイドの少なくとも４５μｇ、少なくとも４８μｇ、４５〜１０００μｇ、約１μｇ〜２０ｍｇ、約１μｇ〜１０ｍｇ、０．０１ｍｇ〜１０ｍｇ、０．０２５ｍｇ〜１０ｍｇ、０．０５ｍｇ〜５ｍｇ、０．１ｍｇ〜５ｍｇ、０．１２５ｍｇ〜５ｍｇ、０．２５ｍｇ〜５ｍｇ、０．５ｍｇ〜５ｍｇ、０．０５ｍｇ〜２ｍｇ、０．１ｍｇ〜２ｍｇ、０．１２５ｍｇ〜２ｍｇ、０．２５ｍｇ〜２ｍｇ、０．５ｍｇ〜２ｍｇ、１μｇ、１０μｇ、２５μｇ、５０μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、２００μｇ、２５０μｇ、２５〜６６μｇ、４８〜８１μｇ、７３〜１２５μｇ、４０μｇ、６４μｇ、９５μｇ、３５〜９５μｇ、２５〜１２５μｇ、６０〜１７０μｇ、１１０μｇ、１７０μｇ、４５〜２２０μｇ、４５〜８５μｇ、４８〜８２μｇ、８５〜１６０μｇ、１４０〜２２０μｇ、１２０〜３２５μｇ、２０５μｇ、３２０μｇ、３２５μｇ、９０〜４００μｇ、９５〜１７０μｇ、１６５〜２７５μｇ、または２７５〜４００μｇを含む。幾つかの実施態様では、正規化ＡＵＣｔは被験者への用量に基づき、正規化ＡＵＣｔは被験者の肺への用量に基づき、または正規化ＡＵＣｔは放出用量若しくは名目用量に基づく。本明細書で用いるＡＵＣｔ（またはＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣ０−ｔ）は、定量可能値がある最後の時点ｔまでの血漿レベル対時間曲線下の面積である。
【０１０１】
本発明は、さらに、それに溶解したコルチコステロイドの単位用量を含む水性液体製剤を被験者に吸入を介して投与する工程を含み、被験者にコルチコステロイドを投与する方法も提供し、ここで組成物は、投与したコルチコステロイドμｇ当り少なくとも８（ｐｇ＊ｈ／ｍｌ）のコルチコステロイドの用量で正規化した平均ＡＵＣｉを与える。幾つかの実施態様では、単位用量は、コルチコステロイドの少なくとも４５μｇ、少なくとも４８μｇ、４５〜１０００μｇ、約１μｇ〜２０ｍｇ、約１μｇ〜１０ｍｇ、０．０１ｍｇ〜１０ｍｇ、０．０２５ｍｇ〜１０ｍｇ、０．０５ｍｇ〜５ｍｇ、０．１ｍｇ〜５ｍｇ、０．１２５ｍｇ〜５ｍｇ、０．２５ｍｇ〜５ｍｇ、０．５ｍｇ〜５ｍｇ、０．０５ｍｇ〜２ｍｇ、０．１ｍｇ〜２ｍｇ、０．１２５ｍｇ〜２ｍｇ、０．２５ｍｇ〜２ｍｇ、又は０．５ｍｇ〜２ｍｇを含む。幾つかの実施態様では、正規化したＡＵＣｉは被験者への用量に基づき、正規化したＡＵＣｉは被験者の肺への用量に基づき、又は正規化したＡＵＣｉは放出用量若しくは名目用量に基づく。本明細書で用いるＡＵＣｉ（ＡＵＣｉｎｆ、ＡＵＣ０−∞）は、無限大まで外挿したＡＵＣである。
【０１０２】
本発明の水溶液製剤を吸入投与する場合、この製剤は、それに懸濁した実質的に同量のコルチコステロイドを含む水性液体懸濁製剤の吸入投与に比べて、投与したコルチコステロイドの１μｇ当たりのコルチコステロイドの用量で正規化して、少なくとも２倍のＡＵＣｔまたはＡＵＣｉの増加をもたらすことができる。幾つかの実施態様では、製剤は、投与したコルチコステロイドのμｇ当たりのコルチコステロイドの用量で正規化して、少なくとも１．６〜５倍（個々の被験者に基づいて測定した範囲、または個々の被験者データから測定して±１の標準偏差を有する３の平均）または２〜４倍（患者集団を横断した幾何平均を使用して測定して）のＡＵＣｔまたはＡＵＣｉの増加をもたらす。「投与したコルチコステロイド」の量の基準は、「被験者への用量」」または「肺への用量」または「放出用量」または「名目用量」または「名目利用用量」または「充填用量」であってよい。
【０１０３】
水性液体製剤は、液体製剤の肺への投与に適したいずれのタイプの装置によって投与することができる。例えば、製剤は、空気駆動ジェット式、超音波、毛細管、電磁、脈動膜、脈動板(ディスク)、拍動メッシュネブライザー、振動発生器および水チャンバーを含むネブライザー、ならびにノズルアレイを含むネブライザーで投与することができる。
【０１０４】
幾つかの実施態様において、本発明は、本明細書に開示のネブライザーおよび水性液体製剤／組成物を含むシステムを提供する。コルチコステロイドの１回用量を含む本発明の液体製剤を装填する場合、ネブライザーは、特にネブライザーにおいて液体製剤の性能を懸濁液ベースの製剤、例えばＰＵＬＭＩＣＯＲＴ  ＲＥＳＰＵＬＥＳの性能と比較すると、ネブライザーのリザーバ内の製剤中のコルチコステロイドの濃度増加率（ＲＩＣ）の低下を可能にする。幾つかの実施態様では、ＲＩＣの減少パーセントは、１０％〜６０％、１５％〜６０％、２０％〜６０％、３０％〜６０％、または４０％〜６０％の範囲である。幾つかの実施態様で、本システムは、操作／噴霧の分当たり、０〜４０、１〜４０、５〜３０、または１０〜３０ｍｃｇコルチコステロイド／溶液体積のｍＬのＲＩＣを与えることができる。
【０１０５】
本発明のシステムおよび製剤／組成によってもたらされる薬物動態学的の向上は、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ及びＴｍａｘパラメータの比較によって測定し得る。幾つかの実施態様では、本発明の製剤及びシステムは、用量非正規化基準で９０〜９００、２００〜６００、２００〜５５０、２００〜２５０、４００〜４５０、５００〜６００、２２５、４３７、または５４５のＣｍａｘ（コルチコステロイドのｐｇ／ｍｌ）を与えることができる。本発明の製剤及びシステムは、以下の用量正規化Ｃｍａｘ（ｐｇ／ｍｌ／μｇ）：１）名目利用用量正規化基準で０．３〜２、０．３５〜２、０．６〜１．５、０．５〜１．２、０．８〜１、０．８〜０．９、０．７〜０．８、０．４、１．９、０．６、１．５、０．５、１．２、０．３５、２、０．７、０．８、または０．９；２）肺への用量正規化基準で３．４〜９．２、３．５〜８．５、５．５〜９．２、４．５〜７．５、５．８〜７、３．４、３．５、４．５、５．５、９．２、８．５、７．５、５．８、５．９、６、または７；３）被験者への用量正規化基準で１．７〜７．５、３．２〜４．１、１．９〜６、３．２〜７．５、１．７〜５．２、３．６、４．１、３．２、１．９、６、３．２、７．４、７．５、１．７、５．２または５．３；４）放出用量正規化基準で０．９〜３．３、１．７〜２．２、０．９〜３、１〜３、１．７〜３．３、１〜２．７、１．９、２．１、２．２、１．７、０．９、１、２、３、２．９、３．２、３．３、または２．７、を与えることができる。
【０１０６】
幾つかの実施態様では、溶液及び懸濁液中のコルチコステロイドの充填された用量がほぼ同量の場合、コルチコステロイドの非正規化用量基準で、コルチコステロイド溶液によって与えられたＣｍａｘは、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＣｍａｘよりも１．６〜２、１．５〜３、１．５〜２．５、１．５〜２、１．５、１．６、２、２．５、または３倍高い。コルチコステロイドの名目利用用量正規化基準で、コルチコステロイド溶液によって与えられたＣｍａｘは、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＣｍａｘよりも、１．８〜６．２、１．５〜６．５、２〜６．５、１．５〜５．５、２〜４、１．５〜４、１．５〜３、２.７、３．３、３．４、1．５、６．５、２、５．５、４、又は３倍高い。コルチコステロイドの肺への用量正規化基準で、コルチコステロイド製剤によって与えられたＣｍａｘは、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＣｍａｘよりも、１．４〜４．３、１．４〜４．５、１．５〜４．５、１．５〜３．５、１．５〜３、１．４〜３、１．５〜２．５、１．５〜２、２、２．３、１．４、４．５、３．５、３、１．５または２．５倍高い。コルチコステロイドの被験者への用量正規化基準で、コルチコステロイド溶液によって与えられたＣｍａｘは、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＣｍａｘよりも、２〜３．５、２〜５、１．７〜３．８、１．７〜５、２．７、３、２．４、２、３．５、５、１．７、または３．８倍高い。コルチコステロイドの放出用量正規化基準で、コルチコステロイド製剤によって与えられたＣｍａｘは、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＣｍａｘよりも、１．９〜６．３、１．７５〜６．５、２．２〜４．２、２．２〜６．３、１．９〜４．２、３．２、３．５、３．６、２．８、１．７５、６．５、２．２、４．２、または６．３倍高い。
【０１０７】
幾つかの実施態様において、コルチコステロイド溶液によって与えられたＣｍａｘは、溶液中のコルチコステロイドの用量が懸濁液中の用量より約２倍低い場合、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＣｍａｘよりも少なくとも１．５、１．６、２、２．６、および３倍高い。
【０１０８】
幾つかの実施態様において、本発明の製剤及びシステムは、用量非正規化基準で、５００〜１７００、５３０〜１６５０、２５０〜２５００、２８０〜１３００、７８０〜１３００、９８０〜２４５０、２７５、７７５、９８０、２４００、２５００、１３００、１２９０、５３０、１６５０、２５０、２８０または７８０のＡＵＣｉｎｆ（ｐｇ＊ｈ／ｍｌ）を与えることができる。本発明の製剤及びシステムは、１）名目利用用量正規化基準で、１〜５．５、２〜２．２、１〜５．３、１．１〜５．２、１．５〜２．６、１．３〜３．３、２、２．１、２．２、１、５．５、５．３、５．２、１．５、２．６、１．３、または３．３の；２）肺への用量正規化基準で、１０〜２５、１４〜１８、１０．２〜２０、１３．６〜１８．８、１１．２〜２４．７、１０．２、２０、１３．６、１４、１９、１８．８、１１、１１．２、２５、２４．７、１４．２、１６．２、１７．３の；３）被験者への用量正規化基準で、４〜１６、４．２〜１６．１、８〜１２．２、５．４〜１６、５．４〜１７、８．５〜９．６、８．５、９．５，９．６、４．２、１６．１、８、１２．２、１２、５．４、１６、１７、又は１６．５の；４）放出用量正規化基準で、２．５〜９、２．６〜８．５、４．５〜５．１、２．５〜８、２．６〜７．９、４．２〜６．７、３．１〜８．５、３．２〜８．５、４．５、４．６、５、５．１、２．５、２．６、４．２、３．１、９、８．５、５．１、８、７．９、または６．７の用量正規化ＡＵＣｉｎｆ（ｐｇ／ｍｌ／μｇ）を与えることができる。
【０１０９】
幾つかの実施態様において、溶液及び懸濁液中のコルチコステロイドの用量がほぼ同量の場合、コルチコステロイドの非正規化用量基準で、コルチコステロイド溶液によって与えられたＡＵＣｉｎｆは、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＡＵＣｉｎｆよりも１．６〜２．５、１．６〜３．１、１．５〜３．５、１．５〜３．３、２．５〜３.３、３．１、１．５、３．３、１．６、または２．５倍高い。コルチコステロイドの名目利用用量正規化基準で、コルチコステロイド溶液によって与えられたＡＵＣｉｎｆは、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＡＵＣｉｎｆよりも、１．７５〜６．５、１．７５〜６．１、２〜６．５、２〜６．１、２〜４．５、２〜４．４、３．３、３．２、３．５、３．４、１．７５、６．５、６．１、２、４．５、または４．４倍高い。コルチコステロイドの肺への用量正規化基準で、コルチコステロイド溶液によって与えられたＡＵＣｉｎｆは、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＡＵＣｉｎｆよりも、１．２〜３．５、１．２〜４、１．２〜３、１．２〜２．８５、１．５〜３．５、１．４〜３．５、２、２．２、２．３、２．４、１．２、３、４、２．８５、１．５、３．５、または１．４倍高い。コルチコステロイドの被験者への用量正規化基準で、コルチコステロイド溶液によって与えられたＡＵＣｉｎｆは、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＡＵＣｉｎｆよりも、１．６〜４．９、１．５〜５、１．６〜５、１．６〜３．７、１．６〜３．６、２〜４．９、１．９〜４、２．６、１．５、５、１．６、３．７、３．６、２、４．９、１．９、または４倍高い。コルチコステロイドの放出用量正規化基準で、コルチコステロイド溶液によって与えられたＡＵＣｉｎｆは、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＡＵＣｉｎｆよりも、１．５〜６、１．７〜６、１．９〜６、１．９〜５．４、２．３〜５．８、１．９〜５．５、１．９〜５．８、１．５、６、１．７、１．９、５．４、２．３、５．８、５．８、３．２、３．５、または３．６倍高い。
【０１１０】
幾つかの実施態様において、溶液中のコルチコステロイドの用量が懸濁液中の用量よりも約２倍低い場合、コルチコステロイド溶液によって与えられたＡＵＣｉｎｆは、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＡＵＣｉｎｆよりも少なくとも１．５、１．６、２、２．５、３、または３．１倍高い。
【０１１１】
本発明の製剤及びシステムは、コルチコステロイドの用量非正規化基準で、２０００〜３０００、２５００〜２７００、２０００、３０００、または２６００のＡＵＣ0−８ｈｒ（ｐｇ＊ｈ／ｍｌ）を与えることができる。本発明の製剤及びシステムは、１）コルチコステロイドの充填用量公称正規化基準で、２〜３、２．５〜２．７、又は２．６；２）コルチコステロイドの放出用量正規化基準で、３〜４、３．４〜３．５、または３．４の用量正規化ＡＵＣｉｎｆ（ｐｇ／ｍｌ／μｇ）を与えることができる。
【０１１２】
幾つかの実施態様において、溶液及び懸濁液中のコルチコステロイドの用量がほぼ同一の場合、コルチコステロイドの正規化名目（充填）用量基準で、コルチコステロイド溶液によって与えられたＡＵＣ０−８ｈｒは、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＡＵＣ０−８ｈｒより少なくとも１．７、１．８、１．９、または２倍高い。コルチコステロイドの放出用量の正規化基準で、コルチコステロイド溶液によって与えられたＡＵＣ０−８ｈｒは、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＡＵＣ０−８ｈｒより少なくとも１．５、１．６、または２倍高い。
【０１１３】
本発明の製剤及びシステムは、用量非正規化基準で、１６００〜１８００、１６５０〜１７５０、または１７００のＣｍａｘ（ｐｇ／ｍｌ）を与えることができる。本発明の製剤及びシステムは、１）充填用量名目正規化基準で、１〜２、１．６〜１．８、または１．７；２）放出用量正規化基準で、２〜２．５、または２．２の用量正規化Ｃｍａｘ（ｐｇ／ｍｌ／μｇ）を与えることができる。
【０１１４】
幾つかの実施態様では、溶液及び懸濁液中のコルチコステロイドの用量がほぼ同じ場合、コルチコステロイドの正規化名目(充填)用量基準で、コルチコステロイド溶液によって与えられたＣｍａｘは、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＣｍａｘより少なくとも１．７、１．８、１．９、又は２倍高い。コルチコステロイドの放出用量正規化基準で、コルチコステロイド溶液によって与えられたＣｍａｘは、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＣｍａｘよりも、１．５、１．６、２倍まで高い。
【０１１５】
幾つかの実施態様では、放出用量の２０％以上、２５％以上、２９％以上、３５％以上が、患者の血流内に吸収され得る。幾つかの実施態様では、被験者への用量の４０％以上、５０％以上、５５％以上が、患者の血流内に吸収され得る。幾つかの実施態様では、名目利用用量の１０％以上、１２％以上、１５％以上が、患者の血流内に吸収され得る。
【０１１６】
本発明の幾つかの側面は、それを必要とする患者の気道に１回用量のコルチコステロイドを投与または送達する方法を提供し、この方法は、水性液体製剤、すなわち水性液体担体、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、及びそれに溶解したコルチコステロイドを含む製剤の１装填を含むネブライザーによりコルチコステロイドを投与または送達する方法であって、操作の際にこのシステムは、ネブライザーおよびコルチコステロイドの懸濁液ベースの製剤からなる別のシステムに勝る、強化されたドラッグデリバリー、増大した薬物投与速度、短縮された処置時間、低減した毒性、改善された安定性、強化された生体吸収、増加したアウトプット率、増加した全アウトプット、強化された薬物動態学的プロファイル、低減したコルチコステロイド関連副作用、増加した肺沈着、低減した口腔咽頭沈着、および／または向上した噴霧性能をもたらす。このシステムは、類似した条件下または異なる条件下で操作し得る。
【０１１７】
本発明は、本明細書に開示された実施態様及び側面のすべての組合せを含む。したがって、本発明は、本明細書において特に開示され、広範囲に開示され、または狭義に開示された実施態様及び側面、ならびにその組合せおよび上記実施態様および側面の個々の要素のサブコンビネーションを含む。
【０１１８】
本発明のこれらの態様及び他の態様は、以下の詳細な説明、実施例、特許請求の範囲及び添付の図面を参照することにより明らかになるであろう。
【０１１９】
添付の図面は、単に例示する目的で示されているのであり、そのため、本発明の範囲を限定することを意図していない。
【図面の簡単な説明】
【０１２０】
【図１】親β−シクロデキストリン、市販のヒドロキシプロピル誘導体、ＥＮＣＡＰＳＩＮ（商標）（置換度約３−４）、およびＭＯＬＥＣＵＳＯＬ（登録商標）（置換度約７−８）、および他の２つのスルホブチルエーテル誘導体であるＳＢＥ１−β−ＣＤおよびＳＢＥ４−β−ＣＤに対する溶血挙動と比較したＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の溶血挙動のグラフである。
【図２】さまざまな置換度のＳＢＥ−ＣＤ含有溶液および類似の濃度のシクロデキストリン誘導体を含むＨＰ−β−ＣＤ含有溶液のオスモル濃度のグラフである。
【図３】シクロデキストリンの濃度（モル）対γ−ＣＤ、ＨＰ−β−ＣＤ、およびＳＢＥ７−β−ＣＤのブデソニドの濃度（モル）の相溶解度グラフである。
【図４】４つの異なる噴霧組成物（ＰＵＬＭＩＣＯＲＴ  ＲＥＳＰＵＬＥＳ懸濁液、５％ｗ／ｖ  ＳＢＥ７−β−ＣＤ溶液、１０％ｗ／ｖ  ＳＢＥ７−β−ＣＤ溶液、および２０％ｗ／ｖ  ＳＢＥ７−β−ＣＤ溶液）のそれぞれに対し３つの異なるネブライザー（ＰＡＲＩ  ＬＣ  ＰＬＵＳ、ＨＵＤＳＯＮ  ＵＰＤＲＡＦＴ  ＩＩ  ＮＥＢ−Ｕ−ＭＩＳＴ、およびＭＹＳＴＩＱＵＥ）から放出される噴霧組成の推定パーセンテージのグラフである。
【図５】ａおよびｂは、ＰＡＲＩ  ＬＣ  ＰＬＵＳネブライザーでの溶液の噴霧に対する液滴サイズデータを示す図である。
【図６】ＨＵＤＳＯＮ  ＵＰＤＲＡＦＴ  ＩＩ  ＮＥＢＵＭＩＳＴネブライザーでの溶液の噴霧に対する液滴サイズデータを示す図である。
【図７】ＭＹＳＴＩＱＵＥ超音波ネブライザーでの溶液の噴霧に対する液滴サイズデータを示す図である。
【図８】３つのネブライザーＰＡＲＩ  ＬＣ  ＰＬＵＳ、ＨＵＤＳＯＮ  ＵＰＤＲＡＦＴ  ＩＩ  ＮＥＢＵＭＩＳＴ、およびＭＹＳＴＩＱＵＥによる組成物の噴霧に関する比較Ｄｖ50液滴サイズデータを示す図である。
【図９】さまざまな異なるネブライザーにおけるＳＡＥ−ＣＤの濃度とＳＡＥ−ＣＤのアウトプット率との関係を示すグラフである。
【図１０】ａおよびｂは、ＰＵＬＭＩＣＯＲＴ  ＲＥＳＰＵＬＥＳ懸濁液および改変したＰＵＬＭＩＣＯＲＴ  ＲＥＳＰＵＬＥＳベースのＳＡＥ−ＣＤ溶液のＰＡＲＩ  ＬＣ  ＰＬＵＳおよびＭＹＳＴＩＱＵＥネブライザーを使用する噴霧溶液に関する比較液滴サイズデータを示す図である。
【図１１】ＣＡＰＴＩＳＯＬがある場合とない場合の溶液中のブデソニドのＲ−およびＳ−異性体の初期濃度（％）の溶液中６０℃での時間に対する半対数プロットのグラフである。
【図１２】ブデソニドの初期濃度の％と、試料が蛍光灯に露光されたときのルクス時間との半対数グラフである。
【図１３】いくつかの異なるシクロデキストリンの存在下でのプロピオン酸フルチカゾンに対する相溶解度図である。
【図１４】いくつかの異なるシクロデキストリンの存在下でのフランカルボン酸モメタゾンに対する相溶解度図である。
【図１５】ＳＡＥ（５−６）−γ−ＣＤの存在下でのエステル化および非エステル化フルチカゾンの相溶解度図である。
【図１６】さまざまなＳＡＥ−ＣＤ誘導体の存在下でのジプロピオン酸ベクロメタゾンの水溶解度を要約した棒グラフである。
【図１７】ブデソニドが実施例１７により被験者に投与される場合の、被験者への用量の幾何平均（コルチコステロイド、μｇ）ｖｓ．ＡＵＣ（ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ）の幾何平均のプロットのグラフである。
【図１８】ブデソニドが実施例１７により被験者に投与される場合の、被験者の肺への用量の幾何平均（コルチコステロイド、μｇ）対ＡＵＣ（ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ）の幾何平均のプロットのグラフである。
【図１９】ブデソニドを実施例１７により被験者に投与する場合の、被験者への用量の幾何平均（コルチコステロイド、μｇ）対個体に対するＡＵＣ（ｐｇ＊ｈｒ／ｍｌ）のグラフである。
【図２０】実施例１７による各被験者のブデソニドの血漿中濃度プロファイルを示す図である。
【図２１】実施例３１によるイヌでのブデソニドの血漿中濃度プロファイルを示す図である。
【図２２】実施例１７の手順による本発明溶液の投与時のブデソニド１回用量の近似分布を詳述する図である。
【発明を実施するための形態】
【０１２１】
本願で特許請求される製剤は、他の公知の吸入可能水溶液または懸濁液コルチコステロイド含有製剤の多くの望ましくない特性を克服する。ＳＡＥ−ＣＤをコルチコステロイド含有吸入可能液体製剤に入れることにより、コルチコステロイドは溶解される。意外にも、コルチコステロイドの噴霧は、空気駆動ジェット式ネブライザーと超音波ネブライザーの両方において改善される。さらに、コルチコステロイドは、ＳＡＥ−ＣＤが存在する場合のほうが存在しない場合よりも大きな安定性を示す。
【０１２２】
本発明の吸入可能製剤およびシステムは、ほぼ同量のコルチコステロイドを含み、かつ実質的に同条件下で送達される懸濁液製剤に勝る改善された薬物動態学的プロファイルを与える。「増強した薬物動態学的プロファイル」なる用語は、送達または投与したコルチコステロイドのより高いＡＵＣ（例えば、ＡＵＣｌａｓｔまたはＡＵＣ（０→∞））／μｇ、送達または投与したコルチコステロイドのより高いＣｍａｘ／μｇ、送達部位でのコルチコステロイドのバイオアベイラビリティ、吸収または分布の増加、より短いＴｍａｘまたはより長いＴｍａｘを意味する。
【０１２３】
あるいは、本発明の吸入可能製剤及びシステムは、おおよそより多量のコルチコステロイドを含み、かつ実質的に同条件下で送達される懸濁液製剤と、同じ薬物動態学的プロファイル、またはそれに勝る増強した薬物動態学的プロファイルをもたらす。製剤中のコルチコステロイドは、懸濁液中のそれの８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、２０％未満、または１０％未満である１回用量で存在し得る。
【０１２４】
コルチコステロイドは、単回投与または反復投与に十分な量で存在し得る。ＳＡＥ−ＣＤは、コルチコステロイドと共に水性担体中に置かれたときにコルチコステロイドを可溶化するのに十分な量で存在し得る。水性担体は、コルチコステロイドの溶解を助ける十分な量で存在し、ネブライザーで単回投与または反復投与を可能にする十分な体積と十分に低い粘度の噴霧溶液を形成し得る。ＳＡＥ−ＣＤは、水性担体中に固形で、または溶液で存在し得る。コルチコステロイドは、ドライパウダー／粒子形態で、または水性担体中に懸濁液で存在し得る。
【０１２５】
市販の空気駆動ジェット式、超音波、または脈動膜型ネブライザーは、ＡＥＲＯＮＥＢ（商標）（Ａｅｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州サンフランシスコ）、ＡＥＲＯＮＥＢ（ＧＯ）（Ａｅｒｏｇｅｎ）；、ＰＡＲＩ  ＬＣ  ＰＬＵＳ（商標）、ＰＡＲＩ  ＢＯＹ（商標）Ｎ、ＰＡＲＩ  ｅｆｌｏｗ、ＰＡＲＩ  ＬＣ  ＳＩＮＵＳ、ＰＡＲＩ  ＳＩＮＵＳＴＡＲ(商標)、ＰＡＲＩ、ＳＩＮＵＮＥＢ、およびＰＡＲＩ  ＤＵＲＡＮＥＢ（商標）（ＰＡＲＩ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ.、カリフォルニア州モンテレー）；ＭＩＣＲＯＡＩＲ（商標）（Ｏｍｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ、イリノイ州ヴァーノンヒルズ）、ＨＡＬＯＬＩＴＥ（商標）（Ｐｒｏｆｉｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ、マサチューセッツ州ボストン）、ＲＥＳＰＩＭＡＴ（商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、ドイツ）、ＡＥＲＯＤＯＳＥ（商標）（Ａｅｒｏｇｅｎ，Ｉｎｃ、カリフォルニア州マウンテンビュー）、ＯＭＲＯＮ  ＥＬＩＴＥ（商標）（Ｏｍｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ、イリノイ州ヴァーノンヒルズ）、ＯＭＲＯＮ  ＭＩＣＲＯＡＩＲ（商標）（Ｏｍｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ、イリノイ州ヴァーノンヒルズ）、ＭＡＢＩＳＭＩＳＴ（商標）ＩＩ（Ｍａｂｉｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ.、イリノイ州レークフォレスト）、ＬＵＭＩＳＣＯＰＥ（商標）６６１０（Ｔｈｅ  Ｌｕｍｉｓｃｏｐｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ、ニュージャージー州イーストブランズウィック）、ＡＩＲＳＥＰ  ＭＹＳＴＩＱＵＥ（商標）（ＡｉｒＳｅｐ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ニューヨーク州バッファロー）、ＡＣＯＲＮ−１およびＡＣＯＲＮ−ＩＩ（Ｖｉｔａｌ  Ｓｉｇｎｓ，Ｉｎｃ、ニュージャージー州トトワ）、ＡＱＵＡＴＯＷＥＲ（商標）（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ａｍｅｒｉｃａ、アイオワ州アデル）、ＡＶＡ−ＮＥＢ（Ｈｕｄｓｏｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、カリフォルニア州テメキュラ）、ＡＥＲＯＣＥＬＬ(商標)ディスポーザブルカートリッジを利用するＡＥＲＯＣＵＲＲＥＮＴ(商標)（ＡｅｒｏｖｅｃｔＲｘ、Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｔｌａｎｔａ、Ｇｅｏｒｇｉａ）、ＣＩＲＲＵＳ（Ｉｎｔｅｒｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、ニューヨーク州リバプール）、ＤＡＲＴ（Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、サウスカロライナ州グリーンウッド）、ＤＥＶＩＬＢＩＳＳ（商標）ＰＵＬＭＯ  ＡＩＤＥ（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｃｏｒｐ、ペンシルバニア州サマセット）、ＤＯＷＮＤＲＡＦＴ（商標）（Ｍａｒｑｕｅｓｔ、コロラド州エングルウッド）、ＦＡＮ  ＪＥＴ（Ｍａｒｑｕｅｓｔ、コロラド州エングルウッド）、ＭＢ−５（Ｍｅｆａｒ、イタリア、ボベッツオ）、ＭＩＳＴＹ  ＮＥＢ（商標）（Ｂａｘｔｅｒ、カリフォルニア州バレンシア）、ＳＡＬＴＥＲ  ８９００（Ｓａｌｔｅｒ  Ｌａｂｓ、カリフォルニア州アービン）、ＳＩＤＥＳＴＲＥＡＭ（商標）（Ｍｅｄｉｃ−Ａｉｄ、英国サセックス）、ＵＰＤＲＡＦＴ−ＩＩ（商標）（Ｈｕｄｓｏｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ、カリフォルニア州テメキュラ）、ＷＨＩＳＰＥＲ  ���ＥＴ（商標）（Ｍａｒｑｕｅｓｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、コロラド州エングルウッド）、ＡＩＯＬＯＳ（商標）（Ａｉｏｌｏｓ  Ｍｅｄｉｃｎｎｓｋ  Ｔｅｋｎｉｋ、スウェーデン、カルルスタード）、ＩＮＳＰＩＲＯＮ（商標）（Ｉｎｔｅｒｔｅｃｈ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ.、イリノイ州バノックバーン）、ＯＰＴＩＭＩＳＴ（商標）（Ｕｎｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ.、テキサス州マッカレン）、ＰＲＯＤＯＭＯ（商標）、ＳＰＩＲＡ（商標）（Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ  Ｃｅｎｔｅｒ、フィンランド、ヘメーンリンナ）、ＡＥＲｘ（商標）Ｅｓｓｅｎｃｅ（商標）およびＵｌｔｒａ（商標）（Ａｒａｄｉｇｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、カリフォルニア州ヘーワード）、ＳＯＮＩＫ（商標）ＬＤＩ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ（Ｅｖｉｔ  Ｌａｂｓ、カリフォルニア州サクラメント）、およびＳＷＩＲＬＥＲ（登録商標）Ｒａｄｉｏａｅｒｏｓｏｌ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＡＭＩＣＩ，Ｉｎｃ.、ペンシルバニア州スプリングシティー）を含む。噴射剤を含まない液体製剤を噴霧するネブライザーは、本発明で提供される組成物での使用に適している。これらおよび他の公知のネブライザーはどれも、本発明の製剤を送達するために使用することができ、これらは、限定はされないが以下を含む：Ｐａｒｉ  ＧｍｂＨ（ドイツ、シュタルンベルク）、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ（英国ミドルセックス州ヘストン）、Ｈｅａｌｔｈｄｙｎｅ、Ｖｉｔａｌ  Ｓｉｇｎｓ、Ｂａｘｔｅｒ、Ａｌｌｉｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ、Ｉｎｖａｃａｒｅ、Ｈｕｄｓｏｎ、Ｏｍｒｏｎ、Ｂｒｅｍｅｄ、ＡｉｒＳｅｐ、Ｌｕｍｉｎｓｃｏｐｅ、Ｍｅｄｉｓａｎａ、Ｓｉｅｍｅｎｓ、Ａｅｒｏｇｅｎ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ、Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｌｔｄ．（英国エセックス州コルチェスター）、ＡＦＰ  Ｍｅｄｉｃａｌ（英国ウォリックシャー州ラグビー）、Ｂａｒｄ  Ｌｔｄ．（英国サンダーランド）、Ｃａｒｒｉ−Ｍｅｄ  Ｌｔｄ．（英国ドーキング）、Ｐｌａｅｍ  Ｎｕｉｖａ（イタリア、ブレシア）、Ｈｅｎｌｅｙｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｕｐｐｌｉｅｓ（英国ロンドン）、Ｉｎｔｅｒｓｕｒｇｉｃａｌ（英国バークシャー州）、Ｌｉｆｅｃａｒｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｓｕｐｐｌｉｅｓ（英国リース）、Ｍｅｄｉｃ−Ａｉｄ  Ｌｔｄ．（英国ウェストサセックス州）、Ｍｅｄｉｘ  Ｌｔｄ．（英国エセックス州）、Ｓｉｎｃｌａｉｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｌｔｄ．（英国サリー州）、およびその他の多くの会社から入手可能なネブライザーである。ＡＥＲｘおよびＲＥＳＰＩＭＡＴネブライザーは、Ｄ．Ｅ．Ｇｅｌｌｅｒ（Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃａｒｅ（２００２年）、４７（１２）、１３９２〜１４０４頁）によって記述され、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられている。
【０１２６】
本発明において使用のためのネブライザーは、限定はされないが、ジェット式ネブライザー（場合によってはコンプレッサ付きで売られている）、超音波式ネブライザー、振動膜、振動メッシュネブライザー、振動板ネブライザー、振動円錐ネブライザー、などを含む。本発明において使用のための例示的なジェット式ネブライザーは、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ｐｌｕｓ／ＰｒｏＮｅｂ、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ｐｌｕｓ／ＰｒｏＮｅｂ  Ｔｕｒｂｏ、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｐｌｕｓ／Ｄｕｒａ  Ｎｅｂ  １０００  ＆  ２０００  Ｐａｒｉ  ＬＣ  ｐｌｕｓ／Ｗａｌｋｈａｌｅｒ、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ｐｌｕｓ／Ｐａｒｉ  Ｍａｓｔｅｒ、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ｓｔａｒ、Ｏｍｒｏｎ  ＣｏｍｐＡｉｒ  ＸＬ  Ｐｏｒｔａｂｌｅ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥ−Ｃ１８およびＪｅｔＡｉｒ  Ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ）、Ｏｍｒｏｎ  ｃｏｍｐａｒｅ  Ｅｌｉｔｅ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｏｒ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥ−Ｃ２１およびＥｌｉｔｅ  Ａｉｒ  Ｒｅｕｓａｂｌｅ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ）、Ｐｒｏｎｅｂ  Ｕｌｔｒａコンプレッサ付きＰａｒｉ  ＬＣ  ＰｌｕｓまたはＰａｒｉ  ＬＣ  Ｓｔａｒネブライザー、Ｐｕｌｏｍｏ−ａｉｄｅ、Ｐｕｌｍｏ−ａｉｄｅ  ＬＴ、Ｐｕｌｍｏ−ａｉｄｅ  ｔｒａｖｅｌｅｒ、Ｉｎｖａｃａｒｅ  Ｐａｓｓｐｏｒｔ、Ｉｎｓｐｉｒａｔｉｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｄｙｎｅ  ６２６、Ｐｕｌｍｏ−Ｎｅｂ  Ｔｒａｖｅｒｌｅｒ、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  ６４６、Ｗｈｉｓｐｅｒ  Ｊｅｔ、Ａｃｏｒｎ  ＩＩ、Ｍｉｓｔｙ−Ｎｅｂ、Ａｌｌｉｅｄ  ａｅｒｏｓｏｌ、Ｓｃｈｕｃｏ  Ｈｏｍｅ  Ｃａｒｅ、Ｌｅｘａｎ  Ｐｌａｓｉｃ  Ｐｏｃｅｔ  Ｎｅｂ、ＳｉｄｅＳｔｒｅａｍ  Ｈａｎｄ  Ｈｅｌｄ  Ｎｅｂ、Ｍｏｂｉｌ  Ｍｉｓｔ、Ｕｐ−Ｄｒａｆｔ、Ｕｐ−Ｄｒａｆｔ  ＩＩ、Ｔ  Ｕｐ−Ｄｒａｆｔ、ＩＳＯ−ＮＥＢ、Ａｖａ−Ｎｅｂ、Ｍｉｃｒｏ  Ｍｉｓｔ、およびＰｕｌｍｏＭａｔｅを含む。本発明において使用のための例示的な超音波ネブライザーは、ＭｉｃｒｏＡｉｒ、ＵｌｔｒａＡｉｒ、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｕｌｔｒａ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  １４５、ＣｏｍｐＡｉｒ、Ｐｕｌｍｏｓｏｎｉｃ、Ｓｃｏｕｔ、５００３  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂ、５１１０  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂ、５００４  Ｄｅｓｋ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｍｙｓｔｉｑｕｅ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ、ＬｕｍｉｓｃｏｐｅのＵｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｍｅｄｉｓａｎａ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｍｉｃｒｏｓｔａｔ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、およびＭａｂｉｓｍｉｓｔ  Ｈａｎｄ  Ｈｅｌｄ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒを含む。本発明において使用のための他のネブライザーは、５０００  Ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｎｅｂ、５００１  Ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｎｅｂ  ５００２  Ｒｏｔａｒｙ  Ｐｉｓｔｏｎ  Ｎｅｂ、Ｌｕｍｉｎｅｂ  Ｉ  Ｐｉｓｔｏｎ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  ５５００、Ａｅｒｏｎｅｂ  Ｐｏｒｔａｂｌｅ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ａｅｒｏｄｏｓｅ（商標）Ｉｎｈａｌｅｒ、およびＡｅｒｏＥｃｌｉｐｓｅ  Ｂｒｅａｔｈ  Ａｃｔｕａｔｅｄ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒを含む。典型的な振動膜、メッシュ又はプレートネブライザーは、Ｒ．Ｄｈａｎｄ（Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃａｒｅ（Ｄｅｃ．２００２）、４７（１２）、１４０６−１４１８）によって記述され、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられている。
【０１２７】
その他の好適なネブライザーは、米国特許第５，９５４、０４７、第６、０２６、８０８、第６、０９５、１４１、および第６、５２７、１５１に記載され、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられている。
【０１２８】
本発明は、ＳＡＥ−ＣＤベースの製剤を提供し、ここでＳＡＥ−ＣＤは、式１：
【化２】
2009542649.tif 000004
の化合物である。
［式中、
ｎは、４、５、または６であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は、それぞれ独立に−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3-基であり、Ｒ1からＲ9の少なくとも１つは独立に−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3-基、好ましくは−Ｏ−（ＣＨ2）mＳＯ3-基であり、ｍは２から６、好ましくは２から４であり（例えば、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-ま
たは−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-）であり、
Ｓ1、Ｓ2、Ｓ3、Ｓ4、Ｓ5、Ｓ6、Ｓ7、Ｓ8、およびＳ9はそれぞれ独立に例えば、Ｈ+、アルカリ金属（例えば、Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+）、アルカリ土類金属（例えば、Ｃａ+2、Ｍｇ+2）、アンモニウムイオン、および（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミン、ピペリジン、ピラジン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカノールアミンおよび（Ｃ4−Ｃ8）−シクロアルカノールアミンのカチオンなどのアミンカチオンを含む、医薬として許容されるカチオンである］。
【０１２９】
本発明のＳＡＥ−ＣＤ誘導体の例示的な実施態様は、以下のような、「ｘ」を１から１８までの範囲とする式ＩＩ（ＳＡＥｘ−α−ＣＤ）の誘導体、「ｙ」を１から２１までの範囲とする式ＩＩＩ（ＳＡＥｙ−β−ＣＤ）の誘導体、および「ｚ」を１から２４までの範囲とする式ＩＶ（ＳＡＥｚ−γ−ＣＤ）の誘導体を含む。
【表１】
2009542649.tif 000005
【０１３０】
「ＳＡＥ」は、シクロデキストリンに結合されたスルホアルキルエーテル置換基を表す。値「ｘ」、「ｙ」、および「ｚ」は、ＣＤ１分子当たりのスルホアルキルエーテル基の個数に関して本明細書で定義されているような平均置換度を表す。
【０１３１】
使用されるＳＡＥ−ＣＤは、Ｓｔｅｌｌａらの米国特許第５,３７６,６４５号および第５,１３４,１２７号で説明されており、その開示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。Ｐａｒｍｅｒｔｅｒらの米国特許第３,４２６,０１１号では、スルホアルキルエーテル置換基を有するアニオン性シクロデキストリン誘導体を開示している。Ｌａｍｍｅｒｓら（Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ（１９７２年）、９１（６）、７３３〜７４２頁、Ｓｔａｅｒｋｅ（１９７１年）、２３（５）、１６７〜１７１頁）、およびＱｕら（Ｊ．Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ  Ｐｈｅｎｏｍ．Ｍａｃｒｏ．Ｃｈｅｍ.、（２００２年）、４３、２１３〜２２１頁）は、スルホアルキルエーテル誘導体化シクロデキストリンを開示している。Ｓｈａｈらの米国特許第６,１５３,７４６号では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体の調製方法を開示している。ＳＡＥ−ＣＤは、Ｓｔｅｌｌａら、Ｐａｒｍｅｒｔｅｒら、Ｌａｍｍｅｒｓら、またはＱｕらの開示に従って作ることができ、未誘導体化親シクロデキストリンの大部分（＞５０％）を取り除くように処理すれば、本発明により使用することができる。ＳＡＥ−ＣＤは、未誘導体化親シクロデキストリンの０％から５０重量％未満までを含んでいてもよい。
【０１３２】
「アルキレン」および「アルキル」という用語は、本明細書で使用されているように（例えば、−０−（Ｃ2−Ｃ6−アルキレン）ＳＯ3-基またはアルキルアミン）、直鎖、環状、および分枝の飽和および不飽和（すなわち、１個の二重結合を含む）二価アルキレン基および一価アルキル基をそれぞれ含む。本明細書の「アルカノール」という用語は、同様に、直鎖、環状、および分枝の飽和および不飽和双方のアルキル成分のアルカノール基を含み、ここで水酸基はアルキル部分上の任意の位置にあっていよい。「シクロアルカノール」という用語は、非置換または置換（例えば、メチルまたはエチルによる）環式アルコールを含む。
【０１３３】
本発明の一実施態様は、構造が式（Ｉ）で提示されている、シクロデキストリン誘導体の混合物を含む組成物を提供し、ここで組成物全体は、平均して、シクロデキストリン１分子当たり少なくとも１つおよび最大３ｎ＋６個までのアルキルスルホン酸部分を含む。本発明は、さらに、単一種類のシクロデキストリン誘導体を含む、または単一種類のシクロデキストリン誘導体の少なくとも５０％を含む組成物を提供する。本発明は、さらに、狭いまたは広い、および高いまたは低い置換度を有するシクロデキストリン誘導体を含む製剤も含む。これらの組み合わせは、必要に応じて、特定の特性を有するシクロデキストリンが得られるように最適化できる。
【０１３４】
本発明は、さらに、２つまたはそれ以上の異なる種類のシクロデキストリン誘導体が組成物内に含まれるシクロデキストリン誘導体の混合物を含む組成物を提供する。異なる種類とは、異なる種類の官能基、例えば、ヒドロキシアルキルおよびスルホアルキルで誘導体化されたシクロデキストリンを意味する。それぞれの独立の異なる種類は、１つまたはそれ以上の官能基、例えば、シクロデキストリン環がスルホブチル官能基のみを有するＳＢＥ−ＣＤ、およびシクロデキストリン環がヒドロキシプロピル官能基とエチル官能基の両方を有するヒドロキシプロピル−エチル−β−ＣＤを含むことができる。存在するそれぞれの種類のシクロデキストリン誘導体の量は、好きなように変えて、所望の特性を持つ混合物を作ることができる。
【０１３５】
例示的なＳＡＥ−ＣＤ誘導体は、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ、ＳＢＥ１１−β−ＣＤ、ＳＢＥ３.４−γ−ＣＤ、ＳＢＥ４.２−γ−ＣＤ、ＳＢＥ４.９−γ−ＣＤ、ＳＢＥ５.２−γ−ＣＤ、ＳＢＥ６.１−γ−ＣＤ、ＳＢＥ７.５−γ−ＣＤ、ＳＢＥ７.８−γ−ＣＤ、およびＳＢＥ５−γ−ＣＤを含み、これらは式ＩのＳＡＥ−ＣＤ誘導体に対応し、ただし、ｎ＝５、５、５、および６であり、ｍは、４であり、それぞれ、平均して、４、７、１１、および５個のスルホアルキルエーテル置換基が存在する。これらのＳＡＥ−ＣＤ誘導体は、水に溶けにくい活性物質の溶解度をさまざまな程度まで高める。
【０１３６】
ＳＡＥ−ＣＤは、多価アニオンシクロデキストリンであるため、異なる塩形態で提供することができる。好適な対イオンは、カチオン有機原子または分子およびカチオン無機原子または分子を含む。ＳＡＥ−ＣＤは、単一種類の対イオンまたは異なる対イオンの混合物を含むことができる。ＳＡＥ−ＣＤの特性は、存在する対イオンのアイデンティティを変えることにより改変することができる。例えば、ＳＡＥ−ＣＤの第１の塩形態は、ＳＡＥ−ＣＤの異なる第２の塩形態よりも大きなコルチコステロイド安定化および／または可溶化力を有することができる。同様に、第１の置換度を有するＳＡＥ−ＣＤは、異なる置換度を有する第２のＳＡＥ−ＣＤよりも大きなコルチコステロイド安定化および／または可溶化力を持つことができる。あるＳＡＥ−ＣＤによる、他のそれとの対比におけるコルチコステロイドの可溶化の増強は、以下の表のデータにより示されており、これは、約０.０３から０.１２Ｍの濃度の異なるＳＡＥ−ＣＤとのプロピオン酸フルチカゾンのモル溶解度を表しており、それによれば可溶化力がＳＡＥ−ＣＤのこの濃度範囲で大体以下のランク順序：ＳＢＥ５.２−γ−ＣＤ＞ＳＰＥ５.４−γ−ＣＤ＞ＳＢＥ６.１−γ−ＣＤ＞ＳＢＥ９.７−γ−ＣＤ＞＞ＳＢＥ７−α−ＣＤ＞ＳＢＥ６.７−β−ＣＤ＞ＳＰＥ７−β−ＣＤとなった。フランカルボン酸モメタゾンでは、可溶化力はＳＡＥ−ＣＤのこの濃度範囲で、大体以下のランク順序：ＳＢＥ９.７−γ−ＣＤ＞ＳＢＥ６.１−γ−ＣＤ＞ＳＢＥ５.２−γ−ＣＤ＞＞ＳＰＥ５.４−γ−ＣＤ＞ＳＢＥ７−α−ＣＤ＞ＳＢＥ６.７−β−ＣＤ＞ＳＰＥ７−β−ＣＤとなった。ブデソニドおよびトリアムシノロンとＳＡＥ−ＣＤの特定の実施態様との結合について違いが観察された。本発明によれば、ＳＡＥ−γ−ＣＤは、ＳＡＥ−β−ＣＤに比べてコルチコステロイドとよく結合する。また、ＳＡＥ−β−ＣＤは、ＳＡＥ−α−ＣＤよりもよくブデソニドと結合する。データは、図１３〜１４にまとめられている。
【０１３７】
【表２】
2009542649.tif 000006
【０１３８】
【表３】
2009542649.tif 000007
【０１３９】
【表４】
2009542649.tif 000008
【０１４０】
本発明者は、さらに、ＳＡＥ−γ−ＣＤは、同じコルチコステロイドとＳＡＥ−β−ＣＤまたはＳＡＥ−α−ＣＤとの錯体を形成することと比較して、特にエステル化および非エステル化コルチコステロイドの錯化に使用するのに適していることも発見した。上の表は、さらに、置換度が５から１０の範囲内のさまざまな異なるＳＡＥ−γ−ＣＤ化学種とのフルチカゾンおよびプロピオン酸フルチカゾンについて図１５に示されている相溶解度データをまとめたものである。
【０１４１】
本発明者は、ＳＡＥ−γ−ＣＤは、さらに、ＳＡＥ−β−ＣＤまたはＳＡＥ−α−ＣＤよりも、エステル化コルチコステロイドの特定の位置異性体との結合においてかなり有効であることも発見した。実施例１８で説明されている手順では、ＳＡＥ−γ−ＣＤおよびＳＡＥ−β−ＣＤと一連の構造的に関係のあるコルチコステロイド誘導体との結合の比較評価を詳しく述べている。以下の表は、ＳＢＥｘ−γ−ＣＤ（ｘは平均置換度を表す）、誘導体、およびＳＢＥ−β−ＣＤ誘導体と異なる形態のベクロメタゾンとの結合を比較する研究結果をまとめたものである。
【０１４２】
【表５】
2009542649.tif 000009
【０１４３】
調査研究から、ＳＢＥ（３.４）γ−ＣＤ（０.０４Ｍ）が存在している場合、すべての形態のベクロメタゾンはその最高溶解度であるか、またはその近くにあったことがわかる。Ｂ１７Ｐ、すなわちＢＤＰの活性代謝産物が、全ての誘導体化されたＣＤにおいて、エステル化されたベクロメタゾン形態の最高溶解度となっている。これらの結果から、ＳＢＥ−γ−ＣＤは、Ｃａｐｔｉｓｏｌまたはγ−ＣＤ単独の場合よりも、ジプロピオン酸ベクロメタゾンとよく錯体を形成することがわかる。評価されたＳＡＥ−ＣＤ誘導体のうち、ＢＤＰの溶解度の最高の増強を与えるＳＢＥγ−ＣＤの最適な置換度は、ＤＳ＝３.４であり、溶解度は、置換度が上昇すると共にほぼ直線的に低下する。これは、２４時間および５日の両方の平衡時間についてあてはまる。したがって、ＳＡＥ−ＣＤによるＢＤＰ可溶化に関して、ＳＢＥ（３.４）γ−ＣＤ＞ＳＢＥ（５.２）γ−ＣＤ＞ＳＢＥ（６.１）γ−ＣＤ＞ＳＢＥ（７.５）γ−ＣＤ＞γ−ＣＤ＞Ｃａｐｔｉｓｏｌ（ＳＢＥ７−β−ＣＤ）となる。データは、図１６にまとめられている。したがって、本発明者らは、ＳＡＥ−γ−ＣＤシクロデキストリン誘導体が思いがけなくＳＡＥ−β−ＣＤ誘導体よりもコルチコステロイドの可溶化に優れることを発見した。さらに、ＳＡＥ−γ−ＣＤベースの製剤は、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体がそうでないことを示唆する、Ｗｏｒｔｈら（上記）の開示とは反対に、吸入可能製剤での使用に適している。
【０１４４】
「錯化された」とは、「〜とのクラスレート化合物または包接錯体の一部である」、すなわち、錯化された治療剤は、シクロデキストリン誘導体とのクラスレート化合物または包接錯体の一部であるということである。「大部分」とは、少なくとも約５０質量％を意味する。そのため、本発明による製剤は、約５０質量％を超える量がシクロデキストリンと錯体を形成する活性物質を含むことができる。錯化された活性物質の実際の割合は、特定のシクロデキストリンと特定の活性物質との錯体形成を特徴付ける錯体生成平衡定数により異なる。本発明は、さらに、活性物質がシクロデキストリンと錯体を形成していない、または活性物質の小部分が誘導体化されたシクロデキストリンと錯体を形成する実施態様も含む。ＳＡＥ−ＣＤ、または他の何らかのアニオン性誘導体化シクロデキストリンは、プラスに帯電した化合物と１つまたはそれ以上のイオン結合を形成できることに留意されたい。イオン会合は、プラスに帯電した化合物が空洞への包摂、または塩橋の形成のいずれかにより、シクロデキストリンと錯体を形成するかどうかに関係なく発生しうる。
【０１４５】
薬剤の誘導体化シクロデキストリンへの結合は、酸または塩基を薬剤およびシクロデキストリンと共に含めることにより改善することができる。例えば、塩基性薬剤のシクロデキストリンへの結合は、酸をその塩基性薬剤およびシクロデキストリンと共に含めることにより改善することができる。同様に、酸性薬剤のシクロデキストリンへの結合は、塩基（アルカリ物質）を酸性薬剤およびシクロデキストリンと共に含めることにより改善することも可能である。中性薬剤の結合は、塩基性、酸性、または他の中性化合物を中性薬剤およびシクロデキストリンと共に含めることにより改善することができる。好適な酸化合物は、無機酸および有機酸を含む。無機酸の実例としては、塩化水素酸および臭化水素酸などの鉱酸がある。他の好適な酸は、硫酸、スルホン酸、スルフェン酸、およびリン酸を含む。有機酸の実例は、酢酸、アスコルビン酸、炭酸、クエン酸、酪酸、フマル酸、グルタル酸、グリコール酸、α−ケトグルタル酸、乳酸、リンゴ酸、メバロン酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、ピメリン酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、またはタルトロン酸などの脂肪族カルボン酸である。脂肪族鎖内に１つ以上の含酸素置換基を持つ脂肪族カルボン酸も有用である。複数の酸の組み合わせを使用することもできる。
【０１４６】
好適な塩基化合物は、無機塩基および有機塩基を含む。好適な無機塩基は、アンモニア、金属酸化物、および金属水酸化物を含む。好適な有機塩基は、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、インドール、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジエチルアミン、メチルアミン、トロメタミン（ＴＲＩＳ）、芳香族アミン、不飽和アミン、第一級チオール、および第二級チオールを含む。複数の塩基の組み合わせを使用することもできる。
【０１４７】
アニオン性誘導体化シクロデキストリンは、酸イオン化剤と錯体を形成するか、または他の何らかの形で結合することができる。本明細書で使用されているように、酸イオン化剤という用語は、酸の存在下でイオン化状態になるか、またはイオン化される化合物を意味するものと解釈する。酸イオン化剤は、酸に曝されたとき、または酸性媒体中に置かれたときにイオン化状態になる少なくとも１つの酸イオン化官能基を含む。例示的な酸イオン化官能基は、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、第四級アミン、芳香族アミン、不飽和アミン、第一級チオール、第二級チオール、スルホニウム、水酸基、エノール、および化学分野の当業者に公知の他の基を含む。
【０１４８】
酸イオン化剤が、包摂錯体形成に対する非共有イオン結合により結合される程度を、例えば1ＨＮＭＲ、13ＣＮＭＲ、または円偏光二色性などの方法を使用する分光光度法により、また酸イオン化剤およびアニオン性誘導体化シクロデキストリンの相溶解度データの分析により、決定することができる。当業者であれば、これらの従来の方法を使用して、化学種間の結合が、主に、非共有イオン結合または包接錯体形成により発生しているかどうかを判別するために溶液中に生じているそれぞれの種類の結合の量を近似することができる。両方の手段により誘導体化シクロデキストリンに結合する酸イオン化剤は、一般に、二相性相溶解度曲線を示す。非共有イオン結合が包接錯体形成よりも優位である条件の下では、包接錯体形成の量（ＮＭＲまたは円偏光二色性により測定される）は、これらの条件の下で相溶解度データが化学種間の有意な結合を示すとしても、低下し、さらに、酸イオン化剤の固有溶解度（相溶解度データから決定されるものとして）は、一般に、これらの条件の下で予想される以上に高くなる。
【０１４９】
本明細書で使用されているように、非共有イオン結合という用語は、アニオン種とカチオン種との間に形成される結合を指す。この結合は、２つの化学種が一緒になって塩またはイオン対を形成するような非共有である。アニオン性誘導体化シクロデキストリンは、イオン対のアニオン種を与え、酸イオン化剤は、イオン対のカチオン種を与える。アニオン性誘導体化シクロデキストリンは多価であるため、ＳＡＥ−ＣＤは、１つ以上の酸イオン化剤とイオン対を形成することができる。
【０１５０】
親シクロデキストリンは、ＳＡＥ−ＣＤおよびＨＰＣＤと比べて、限られた水溶解度を有する。未誘導体化α−ＣＤの水溶解度は、飽和時に約１４.５％ｗ／ｖである。未誘導体化β−ＣＤの水溶解度は、飽和時に約１.８５％ｗ／ｖである。未誘導体化γ−ＣＤの水溶解度は、飽和時に約２３.２％ｗ／ｖである。ジメチル−β−シクロデキストリン（ＤＭＣＤ）は、飽和時に４３％ｗ／ｗの水溶液を形成する。ＳＡＥ−ＣＤを吸入可能溶液中で１つまたはそれ以上の他のシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体と組み合わせて、コルチコステロイドを可溶化することができる。
【０１５１】
本発明に従って使用することができる他の水溶性シクロデキストリン誘導体は、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル（２−および３−ヒドロキシプロピルを含む）、およびジヒドロキシプロピルエーテル、その対応する混合エーテルおよびα−、β−、およびγ−シクロデキストリンのメチルヒドロキシエチル、エチル−ヒドロキシエチル、およびエチルヒドロキシプロピルエーテルなどのメチルまたはエチル基との他の混合エーテル；ならびに１つ以上の糖残基、例えば、グルコシルまたはジグルコシル、マルトシルまたはジマルトシル、さらにはそれらのさまざまな混合物、例えば、マルトシルおよびジマルトシル誘導体の混合物を含むことができる、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンのマルトシル、グルコシル、およびマルトトリオシル誘導体を含む。本発明で使用する特定のシクロデキストリン誘導体は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリンおよびジマルトシル−β−シクロデキストリン、ならびにマルトシル−β−シクロデキストリン／ジマルトシル−β−シクロデキストリン、さらにはメチル−β−シクロデキストリンなどのそれらの混合物を含む。そのようなシクロデキストリン誘導体を製造する手順は、よく知られており、例えば、１９９１年６月１８日に発行されたＢｏｄｏｒの米国特許第５,０２４,９９８号およびそこに引用されている文献に記載されている。本発明で使用するのに適している他のシクロデキストリンは、ＯＲＧＡＮＯＮ（ＡＫＺＯ−ＮＯＢＥＬ）により製造されているＯＲＧ  ２６０５４およびＯＲＧ  ２５９６９などのカルボキシアルキルチオエーテル誘導体、ＥＡＳＴＭＡＮにより製造されているヒドロキシブテニルエーテル誘導体、スルホアルキル−ヒドロキシアルキルエーテル誘導体、スルホアルキル−アルキルエーテル誘導体、ならびに米国特許付与前特許出願公開第２００２／０１２８４６８号、第２００４／０１０６５７５号、第２００４／０１０９８８８号、および第２００４／００６３６６３号、または米国特許第６,６１０,６７１号、第６,４７９,４６７号、第６,６６０,８０４号、または第６,５０９,３２３号で説明されているような他の誘導体を含む。
【０１５２】
ＨＰ−β−ＣＤは、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．（ニュージャージー州フランダーズ）から入手できる。ＨＰ−β−ＣＤは、異なる置換度のものを利用できる。例示的な製品は、ＥＮＣＡＰＳＩＮ（商標）（置換度約４、ＨＰ４−β−ＣＤ）およびＭＯＬＥＣＵＳＯＬ（商標）（置換度約８、ＨＰ８−β−ＣＤ）を含むが、他の置換度を含む実施態様も利用可能である。ＨＰＣＤは、非イオン性なので、塩形態のものは入手できない。
【０１５３】
ジメチルシクロデキストリンは、ＦＬＵＫＡ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｂｕｃｈｓ，ＣＨ）またはＷａｃｋｅｒ（アイオワ州）から入手できる。本発明に適している他の誘導体化シクロデキストリンは、水溶性誘導体化シクロデキストリンを含む。例示的な水溶性誘導体化シクロデキストリンは、カルボキシル化誘導体、硫酸化誘導体、アルキル化誘導体、ヒドロキシアルキル化誘導体、メチル化誘導体、およびカルボキシ−β−シクロデキストリン、例えば、スクシニル−β−シクロデキストリン（ＳＣＤ）、および６A−アミノ−６A−デオキシ−Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−β−シクロデキストリンを含む。これらの物質はすべて、従来技術で公知の方法に従って製造できる。好適な誘導体化シクロデキストリンは、「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ：Ｓｃａｆｆｏｌｄｓ  ａｎｄ  Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ  ｆｏｒ  Ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｅｄｓ．Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｊ．Ｅａｓｔｏｎ、Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｆ．Ｌｉｎｃｏｌｎ、Ｉｍｐｅｒｉａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、ＵＫ、１９９９年）および「Ｎｅｗ  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」（Ｅｄ．Ｄｏｍｉｎｉｑｕｅ  Ｄｕｃｈｅｎｅ、Ｅｄｉｔｉｏｎｓ  ｄｅ  Ｓａｎｔｅ、Ｐａｒｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ、１９９１年）で開示されている。
【０１５４】
スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬ、ＣｙＤｅｘ  Ｉｎｃ.、置換度＝６.６）、２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ、ＣＥＲＥＳＴＡＲ、置換度＝５.５）、コハク酸化−β−シクロデキストリン（Ｓ−ＣＤ、Ｃｙｃｌｏｌａｂ）、および２,６,ジ−ｏ−メチル−β−シクロデキストリン（ＤＭ−ＣＤ、Ｆｌｕｋａ）％ｗ／ｗ溶液は、その固有ｐＨで調製されるか、または必要に応じて緩衝化される。スルホアルキルエーテルγ−ＣＤおよびスルホアルキルエーテルα−ＣＤ誘導体は、ＣｙＤｅｘ，Ｉｎｃ．（カンザス州レネクサ）およびカンザス大学（カンザス州ロレンス）から入手した。
【０１５５】
所望の効果を得るために必要な誘導体化シクロデキストリンの量は、製剤を含む物質に応じて異なる。
【０１５６】
異なるシクロデキストリンは、異なる程度でコルチコステロイドを可溶化することができる。図３は、水と比較してＨＰ−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ、およびγ−ＣＤを含むブデソニドのモル相溶解度曲線を示している。本発明者らは、ＳＡＥ−ＣＤがブデソニドを可溶化することに対し、他のシクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体よりも優れていることを発見した。モルに基づくと、ＳＢＥ−β−ＣＤは、ＨＰ−β−ＣＤよりも優れた、ブデソニドの可溶化剤である。さらに、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体の間の可溶力は、０.０４から０.１ＭのＳＡＥ−ＣＤ濃度範囲でブデソニドに対し大体以下のランク順序：ＳＢＥ５.２−γ−ＣＤ〜ＳＰＥ５.４−γ−ＣＤ＞ＳＢＥ６.１−γ−ＣＤ＞ＳＢＥ７−α−ＣＤ＞ＳＢＥ９.７−γ−ＣＤ〜ＳＢＥ６.７−β−ＣＤ＞ＳＰＥ７−β−ＣＤとなった。例えば、０.１Ｍの濃度のＳＢＥ７−β−ＣＤは、γ−ＣＤまたはＨＰ−β−ＣＤよりも多くの量のブデソニドを可溶化することができた。さらに、ＳＡＥ−ＣＤ含有噴霧可能製剤では、他の類似条件の下で投与されたγ−ＣＤまたはＨＰ−β−ＣＤと比べて噴霧によるコルチコステロイドのアウトプット率が高い。
【０１５７】
Ｃａｐｔｉｓｏｌ溶液の噴霧には、他のシクロデキストリンに関していくつかの利点があることが思いがけなく発見された。ネブライザーから出た液滴は、より有利なサイズであり、Ｃａｐｔｉｓｏｌ溶液は、他のシクロデキストリンの類似の溶液よりも高速に噴霧化される。以下の表は、Ｃａｐｔｉｓｏｌ溶液の平均粒径（Ｄｖ50）は、ＨＰ−β−ＣＤまたはγ−ＣＤのと比べて小さいことを示している。より重要なのは、以下の表からわかるように、Ｄｖ９０は、他のシクロデキストリンが著しい数の非常に大きな液滴を有していたことを示していることである。データ（Ｍａｌｖｅｒｎ粒径）は、それぞれの製剤がＰＡＲＩ  ＰＲＯＮＥＢ  ＵＬＴＲＡエアコンプレッサを備えたＰＡＲＩ  ＬＣ  ＰＬＵＳネブライザーから放出されるそれぞれの製剤について得られた。小さな液滴サイズならばコルチコステロイドなどの活性物質が肺の奥深く送達することができるのに、吸入可能組成物より小さな液滴サイズが好ましい。
【０１５８】
【表６】
2009542649.tif 000010
【０１５９】
この利点は、さらに、これらの溶液のアウトプット率に示されている。以下の表は、Ｃａｐｔｉｓｏｌがネブライザーからより高速に、また他のシクロデキストリンよりも大きな度合いで放出され、Ｃａｐｔｉｓｏｌが噴霧されるときにネブライザーのアウトプット率がより大きいことを示している。
【０１６０】
【表７】
2009542649.tif 000011
【０１６１】
Ｃａｐｔｉｓｏｌの利点は、さらに、さまざまなシクロデキストリンに溶解されているブデソニドを含む溶液を調製し、噴霧の性能と市販の懸濁液ベースの単位用量製剤である市販のＰＵＬＭＩＣＯＲＴ（登録商標）、ＲＥＳＰＵＬＥＳ（登録商標）の性能とを比較することにより実証された。ＰＵＬＭＩＣＯＲＴ（商標）の複数の単位投与アンプルから得られる懸濁液をプールして、複数回使用する懸濁液ベースの単位投与製剤を形成し、ＳＡＥ−ＣＤ（特に、ＣＡＰＴＩＳＯＬ）、ＨＰ−β−またはγ−シクロデキストリン粉末を加えて、０.２５ｍｇ／ｍｌのブデソニド溶液濃度とした。これらのブデソニド含有溶液は、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（Ｐ５Ｃ）５％ｗ／ｖ、γ−ＣＤ（Ｐ１γＣＤ）１％ｗ／ｖ、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（Ｐ５ＨＰβＣＤ）５％ｗ／ｖを含んでいた。それぞれ、すべての試験の少なくとも３０分前に調製された。３つの製剤はすべて、無色澄明な溶液であった。（注意：ブデソニドの２５０ｍｇ／ｍＬ溶液は、「Ｂ」型溶解性挙動を示すのでγ−シクロデキストリンの５％ｗ／ｖ溶液中に作ることはできない）。懸濁液または溶液２ｍｌアリコートを同じＰａｒｉ  ＬＣ  Ｐｌｕｓネブライザーセットアップに入れ、放出液滴内のブデソニドの量を決定するためにフィルター上に集め、ＨＰＬＣを使用してブデソニドを測定した。以下の表に示されているように、全アウトプット率（μｇ回収ブデソニド／スパッター時間）は、それぞれの懸濁液または溶液に対するものである。
【０１６２】
【表８】
2009542649.tif 000012
【０１６３】
アウトプット率は、Ｃａｐｔｉｓｏｌ溶液で最も高く、等しい量の薬剤をより短時間のうちに送達することができることを示している。使用された条件の下では、β−ＣＤは、水に対するβ−ＣＤの限られた溶解性のせいで等しい量のコルチコステロイドを可溶化することはできない。
【０１６４】
本発明は、他の懸濁液ベースの水性製剤と併用することができ、その製剤は、経鼻送達または経肺送達に適合させることができる。例示的な懸濁液ベースの水性製剤は、ＵＤＢ製剤（Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ.）、ＶＡＮＣＥＮＡＳＥ（商標）ＡＱ（ジプロピオン酸ベクロメタゾン水性懸濁液、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ニュージャージー州ケニルワース）、ＡＴＯＭＡＳＥ（商標）（ジプロピオン酸ベクロメタゾン水性懸濁液、Ｄｏｕｇｌａｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ.、オーストラリア、オークランド）、ＢＥＣＯＮＡＳＥ（商標）（プロピオン酸ベクロメタゾン水性懸濁液、Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、ＮＡＳＡＣＯＲＴ  ＡＱ（商標）（トリアムシノロンアセトニド経鼻スプレー、Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＲＩ−ＮＡＳＡＬ（商標）（トリアムシノロンアセトニド水性懸濁液、Ｍｕｒｏ  Ｐｈａｒｍａｃａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ.）、およ
びＡＥＲＯＢＩＤ−Ｍ（商標）（フルニソリド吸入エアロゾル、Ｆｏｒｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＮＡＳＡＬＩＤＥ（商標）およびＮＡＳＡＲＥＬ（商標）（フルニソリド経鼻スプレー、Ｉｖａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＦＬＯＮＡＳＥ（商標）（プロピオン酸フルチカゾン、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、およびＮＡＳＯＮＥＸ（商標）（フランカルボン酸モメタゾン、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を含む。
【０１６５】
懸濁液製剤は、粒子、微粒子、ナノ微粒子、またはナノ結晶形態で存在するコルチコステロイドを含むことができる。したがって、ＳＡＥ−ＣＤは、コルチコステロイド懸濁液ベースの単位用量製剤の投与を改善するために使用することができる。さらに、ＳＡＥ−ＣＤは、他のシクロデキストリン誘導体よりも性態が優れている。
【０１６６】
一実施態様によれば、ＳＡＥ−ＣＤ（固体または液体）およびコルチコステロイドを含む懸濁液ベースの単位用量製剤を混合する。ＳＡＥ−ＣＤは、可溶化されたコルチコステロイドの量を増やす、すなわち、その中の未可溶化コルチコステロイドの量を減らすのに十分な量で存在する。投与前に、液体を、場合により滅菌濾過または最終滅菌することができる。その後、ネブライザーを使用してこの液体を被験者に吸入投与する。その結果、被験者が服用する薬剤の量は、改変していない懸濁液製剤が投与された場合に被験者が服用していたはずの量よりも多い。
【０１６７】
他の実施態様により、ＳＡＥ−ＣＤ（液体形態で、すぐに使用できる液体として、または濃縮物として）およびコルチコステロイドを含む固体単位用量製剤を混合して、液体製剤を形成する。ＳＡＥ−ＣＤは、コルチコステロイドの相当部分を可溶化するのに十分な量で存在する。その後、ネブライザーを使用してこの液体を吸入投与する。
【０１６８】
他の実施態様により、ＳＡＥ−ＣＤ（固体）および、コルチコステロイドを含む固体単位用量製剤を混合し、固体混合物を形成し、これに、噴霧可能製剤を形成するのに十分な量で水性液体担体を加える。場合によっては、液体担体を加えた後、混合および／または加熱を使用して、製剤を形成する。ＳＡＥ−ＣＤは、コルチコステロイドの相当部分を可溶化するのに十分な量で存在する。その後、ネブライザーを使用してこの製剤を吸入投与する。
【０１６９】
リザーバのサイズは、ネブライザーの種類毎に異なる。特定の種類またはブランドのネブライザーのリザーバ内に装填するのに必要な容積になるように、液体製剤の容積を必要に応じて調整することができる。追加液体担体またはＳＡＥ−ＣＤを含む追加溶液を加えることにより、容積を調整することができる。一般的に、ネブライザーのリザーバ容積は約１０μｌ〜１００ｍｌである。超音波及び振動メッシュ／振動板／振動円錐／振動膜ネブライザーなどの低容積ネブライザー、送達ノズルを含めてプレ充填リザーバストリップは、一般には１０μｌ〜６ｍｌまたは１０μｌ〜５ｍｌのリザーバ容積を有する。低容積ネブライザーは、大容積ネブライザーに比べて投与時間が短いという利点がある。
【０１７０】
実施例２８は、ＡＥＲｘネブライザーなどの低容積（低リザーバ容積および／またはリザーバ残留量）ネブライザーで使用される本発明の溶液の調製造手順について詳述している。本発明の溶液は、いずれのネブライザーでも噴霧可能である；しかしながら、深部肺浸透を最適化する吸入および送達方法の両方を調和させたＡＥＲｘシステムでは、約１０〜１００、または５０μｌの初期試料量が、ＡＥＲｘ  Ｓｔｒｉｐ単位投与容器を充填するために使用し得る。本システムによるこの溶液の投与は、噴霧を介して単回パフ（被験者による単回完全吸入、すなわち３〜５秒）で被験者に投与しようとする治療用量の投与を実行可能にする。放出用量が６０〜６５％で、またその結果肺用量が６５〜８５％である、このような装置の一般的な性能予想に基づいて、約１０μｇ〜６０μｇまたは１０μｇ〜１１０μｇのブデソニドが、ＳＡＥ−ＣＤで調製したブデソニド溶液を用いる単回の投与イベントで肺への送達が期待できる。
【０１７１】
実施例３２は、本発明の製剤およびＰＵＬＭＩＣＯＲＴ  ＲＥＳＰＵＬＥＳ（懸濁液ベースの製剤）を用いた、４つの異なるネブライザーにおける噴霧パラメータの比較手順を詳述している。各例において、本発明の製剤は、懸濁液ベースの製剤より性能が優れる。本発明の製剤は、送達したブデソニドの量の１．２５，１．４、２．１、３．３、３．６７、１．２５〜３．７、または１．２５〜４倍の増加を示す。試験条件下で、ＡＩＲＳＥＰ  ＭＹＳＴＩＱＵＥはＳＡＥ−ＣＤ／ブデソニド製剤を放出／噴霧するのに最も効率的であった。
【０１７２】
特に明記しない限り、有効用量を含むと当然理解される「用量」なる用語は、名目用量、放出用量、名目利用用量、被験者への用量、肺への用量または他の当該技術のこのような用語を意味するものとする。「名目用量」なる用語は、ネブライザーのリザーバに入れられるコルチコステロイド量をいい、ここでリザーバ中の液体の容量はリザーバのサイズによって決定される。「名目利用用量」なる用語は、噴霧により本発明の製剤が投与されたが、しかし製剤が全部投与されない／されなかった場合、被験者に利用されることになるかまたは利用された筈のコルチコステロイド量を指す。「放出用量」なる用語は、ネブライザーから放出されたコルチコステロイド量を指す。「被験者への用量」なる用語は、本発明の製剤を噴霧により投与後、被験者に送達され保持されたコルチコステロイド量を指す。「肺への用量」なる用語は、本発明の製剤を噴霧により投与後、被験者の肺に送達されそして保持されたコルチコステロイド量を指す。
【０１７３】
一般に、コルチコステロイドの単回使用の懸濁液ベースの単位投与製剤は、液体担体約５０μｌ〜１０ｍｌ中に懸濁されたコルチコステロイド約０.１２５、０.２５、０.５、１、２、または約０.１２５〜約２ｍｇを含む。それとは別に、コルチコステロイドは、懸濁液１ｍｌ当たりコルチコステロイドの約２０ｍｃｇ〜約３０ｍｇの濃度で存在する。その結果、ＳＡＥ−ＣＤの約１０〜５００ｍｇ、またはＳＡＥ−ＣＤの１０〜２５０ｍｇ、またはＳＡＥ−ＣＤの１０〜３００ｍｇを、固体形態であるにせよ、液体担体に溶解されているにせよ、各懸濁液１ｍＬ当りで加え、それによってコルチコステロイドの相当部分を溶解し、噴霧可能単位投与液体製剤を形成し、その後これを被験者に投与する。
【０１７４】
本製剤、方法またはシステムでは、コルチコステロイドの約１μｇ〜２０ｍｇ、または１μｇ〜１０ｍｇ、０．０１ｍｇ〜１０ｍｇ、０．０２５ｍｇ〜１０ｍｇ、０．０５ｍｇ〜５ｍｇ、０．１ｍｇ〜５ｍｇ、０．１２５ｍｇ〜５ｍｇ、０．２５ｍｇ〜５ｍｇ、０．５ｍｇ〜５ｍｇ、０．０５ｍｇ〜２ｍｇ、０．１ｍｇ〜２ｍｇ、０．１２５ｍｇ〜２ｍｇ、０．２５ｍｇ〜２ｍｇ、０．５ｍｇ〜２ｍｇの用量を使用することができる。これらの用量は本発明のコルチコステロイド、特にフルニソリドと同等の親油性かまたはそれよりも高い親油性のコルチコステロイドに適しており、そのコルチコステロイドとしては、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、モノプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、デスイソブチリル−シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、モメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、トリアムシノロンアセトニドが含まれる。
【０１７５】
本発明の製剤は、１０μｌ〜１００ｍｌ、５０μｌ〜５０ｍｌ、５０μｌ〜１０ｍｌ、０．１〜１０ｍｌ、０．１ｍｌ〜１０ｍｌ未満、０．１ｍｌ〜７．５ｍｌ、０．１ｍｌ〜５ｍｌ、０．１ｍｌ〜３ｍｌ、０．１ｍｌ〜２ｍｌ、０．１ｍｌ〜１ｍｌ、０．０５ｍｌ〜７．５ｍｌ、０．０５ｍｌ〜５ｍｌ、０．０５ｍｌ〜３ｍｌ、０．０５ｍｌ〜２ｍｌ、又は０．０５ｍｌ〜１ｍｌの近似溶液体積のコルチコステロイドの１回用量を含む。
【０１７６】
コルチコステロイド間で利用可能な広範囲のネブライザーリザーバ体積及び広範囲に変化する所要用量に因り、本発明の製剤は、０．０１ｍｌ〜１００ｍｌの溶液体積中に１μｇ〜２０ｍｇのコルチコステロイドを含むことができる。
【０１７７】
一般に、コルチコステロイドの複数回使用する懸濁液ベースの単位投与製剤は、液体担体１から１００ｍｌ中に懸濁されたコルチコステロイド約０.１２５から約２ｍｇを含む。複数回使用する製剤は、実際には、コルチコステロイドの２つ以上の単位投与剤を含む。単回の単位投与アリコートを複数回使用する単位投与製剤から取り出し、その単回の単位投与剤を典型的には１つずつ被験者に投与する。その結果、ＳＡＥ−ＣＤ約１０から５００ｍｇを、固体形態であるにせよ、液体担体に溶解されているにせよ、各懸濁液１ｍｌ当りで、それによってコルチコステロイドの相当部分を溶解し、複数回使用する単位投与液体製剤を形成し、その後これを単回の単位用量アリコートで被験者に投与する。
【０１７８】
本発明の１つの側面は、懸濁液ベースの単位投与製剤が、被験者に（噴霧化されたミストで）経肺吸入投与する前に液体単位投与製剤に転換されることである。この転換は、懸濁液が用意される同じ容器内で、または異なる容器内で、またはネブライザーのリザーバ内で行うことができる。液体製剤を形成するために、コルチコステロイドの相当部分を溶解しなければならない。溶解されたコルチコステロイドの量に関連して使用されるように、「相当部分」は、コルチコステロイドの少なくとも２０質量％、少なくとも３０質量％、少なくとも４０質量％、または少なくとも２０質量％、および５０質量％未満である。溶解されたコルチコステロイドの量に関連して使用されるように、「大部分」は、コルチコステロイドの少なくとも５０質量％である。
【０１７９】
調剤薬局に勤めている薬剤師は、コルチコステロイドを含む懸濁液ベースの単位投与製剤を調製することができ、また調製することはよく知られている。このような薬剤師は、本明細書で説明されている方法を採用することにより単回使用の、または複数回使用の液体単位投与製剤を調製することができる。それとは別に、コルチコステロイド治療を受ける被験者（患者）は、本明細書で説明されている方法を採用することにより懸濁液ベースの製剤を本発明の液体製剤に転換することができる。薬局で懸濁液から液体製剤を調製する代わりに、懸濁液製剤およびＳＡＥ−ＣＤを含むキットを用意することができる。
【０１８０】
溶液中のＳＡＥ−ＣＤの濃度は、質量対質量または質量対体積に基づいて表すことができるが、これら２つの単位は、相互交換できる。公知の質量のシクロデキストリンが公知の質量の水の中に溶解された場合、％ｗ／ｗシクロデキストリン濃度は、グラム単位のシクロデキストリンの質量を同様の単位の総質量（シクロデキストリン＋水の質量）で除算し、１００を掛けることにより決定される。公知の質量のシクロデキストリンが公知の全体積に溶解された場合、％ｗ／ｖシクロデキストリン濃度は、グラム単位のシクロデキストリンの質量をミリリットル単位の全体積で除算し、１００を掛けることにより決定される。２つのシクロデキストリン濃度百分率の間の相関関係は、さまざまな％ｗ／ｗシクロデキストリン溶液を調製し、２５℃で比重瓶を使ってそれぞれの密度を測定することにより実験的に決定された。それぞれの％ｗ／ｗ  ＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液の密度（ｇ／ｍＬ）は以下の表に示されている。
【０１８１】
【表９】
2009542649.tif 000013
【０１８２】
その結果の直線的関係から、％ｗ／ｗで表されているＣＡＰＴＩＳＯＬ濃度を、式：
％ｗ／ｖ＝（（％ｗ／ｗ×勾配）＋ｙ−切片）*  ％ｗ／ｗ
により％ｗ／ｖで表された濃度に容易に変換することができるが、ただし、勾配および切片の値は、表の中の密度データの直線回帰から決定される。例えば、上記の式を使用することにより、４０％ｗ／ｗのＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液は、約４８.３％ｗ／ｖのＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液に相当する。
【０１８３】
ネブライザーにおける本発明の吸入可能溶液の性能は、リザーバ内の溶液、噴霧溶液の粘度に左右される場合がある。ＳＢＥ７−β−ＣＤの水溶液の粘度は、上の表に近似的に示されているように濃度に関して変化する。吸入可能組成物の粘度は、ネブライザーから放出される噴霧組成物の割合、噴霧化コルチコステロイドのアウトプット率、および液滴サイズ分布に影響を及ぼす可能性がある。
【０１８４】
ネブライザーのリザーバ内に残されている残留噴霧吸入可能組成物の量は、ブデソニド含有懸濁液の場合よりもＳＡＥ−ＣＤを含む溶液の場合のほうが大きい場合がある。例えば、図４は、４つの異なる噴霧組成物（ＰＵＬＭＩＣＯＲＴ  ＲＥＳＰＵＬＥＳ懸濁液、５％ｗ／ｗ  ＳＢＥ７−β−ＣＤ溶液、１０％ｗ／ｗ  ＳＢＥ７−β−ＣＤ溶液、および２０％ｗ／ｗ  ＳＢＥ７−β−ＣＤ溶液）のそれぞれに対し３つの異なるネブライザー（ＰＡＲＩ  ＬＣ  ＰＬＵＳ、ＨＵＤＳＯＮ  ＵＰＤＲＡＦＴ  ＩＩ  ＮＥＢ−Ｕ−ＭＩＳＴ、およびＭＹＳＴＩＱＵＥ）から放出される噴霧組成物の推定パーセンテージのグラフである。ＰＵＬＭＩＣＯＲＴ  ＲＥＳＰＵＬＥＳ懸濁液は、対照として使用された。ＰＡＲＩ  ＬＣ  ＰＬＵＳ、ＭＹＳＴＩＱＵＥ、およびＨＵＤＳＯＮネブライザーは、この比較のために使用された。ＭＹＳＴＩＱＵＥネブライザーは、懸濁液および濃縮ＳＡＥ−ＣＤ溶液（２０％ｗ／ｗ）を効率よく噴霧化することができず、そのネブライザーでは評価されなかった。これらの結果から、試験された条件の下で、ＰＵＬＭＩＣＯＲＴ  ＲＥＳＰＵＬＥＳ懸濁液を噴霧すると、噴霧化される組成物の割合が多くなる、すなわち懸濁液の場合、溶液の場合と比べて噴霧の完了後にネブライザーのリザーバに噴霧組成物はあまり残っていないことが示唆される。場合によっては、懸濁液を噴霧することで、ネブライザーにより放出される全組成物は最大質量％になった。すなわち、類似の噴霧条件の下で、ＰＡＲＩ  ＬＣ  ＰＬＵＳおよびＨＵＤＳＯＮネブライザーは、噴霧溶液よりも効率的に噴霧懸濁液の体積を減らしているが、これは、ネブライザーにより放出される薬剤の総量に対応しなかったということである。
【０１８５】
それぞれブデソニドを含む、ＳＡＥ−ＣＤ噴霧溶液のアウトプット率と懸濁液のアウトプット率を比較した。実施例１０の方法の修正バージョンに従って、アウトプット率を決定した。以下の表は、観察されたデータをまとめたものである。
【０１８６】
【表１０】
2009542649.tif 000014
データは、ＰＡＬＩ  ＰＲＯＮＥＢエアコンプレッサを備えるＰＡＲＩ  ＬＣ  ＰＬＵＳネブライザーを使用して得られた。
【０１８７】
【表１１】
2009542649.tif 000015
データは、ＭＹＳＴＩＱＵＥ超音波ネブライザーを使用して得られた。
【０１８８】
上記の製剤はすべて、ブデソニド約２５０μｇ／ｍＬを含む。「Ｐ５Ｃ」と示されている試料は、ＳＢＥ７−β−ＣＤ  ５０ｍｇ／ｍＬ（または約５％）を含んでいる。
【０１８９】
以下の表は、ＳＡＥ−ＣＤのさまざまなレベルを含む溶液に対するネブライザーアウトプット率を示している。
【０１９０】
【表１２】
2009542649.tif 000016
【０１９１】
驚いたことに、ＳＡＥ−ＣＤ含有溶液の噴霧化により、ネブライザーが放出する懸濁液の総量が多かったとしてもブデソニドのアウトプット率は、ＰＵＬＭＩＣＯＲＴ  ＲＥＳＰＵＬＥＳ懸濁液の噴霧化よりも高かった。特定のメカニズムへの束縛を受けるものではないが、ネブライザーは懸濁液の粒子よりもむしろ懸濁液の水を噴霧化し、それにより、リザーバ内の懸濁液中のブデソニドのモル濃度が高まるものと考えられる。ＳＡＥ−ＣＤ濃度が２５％ｗ／ｖを超えて高いほど、いったん粘度がほぼ上限を超えると、噴霧時間はわずかに長くなり、アウトプット率は低下した。
【０１９２】
特定のメカニズムに束縛を受けることなしに、ネブライザーは、懸濁液の粒子よりむしろ懸濁液の水(上清)を優先的に噴霧し、その結果リザーバの懸濁液中のブデソニドのモル濃度の増加を引き起こすと考えられる。コルチコステロイドは本発明の溶液に溶解するので、このタイプの分離は有意な度合いで起こることはない。結果として、リザーバ内のコルチコステロイドの濃度の増加率は、溶液では懸濁液中よりも低い。この現象の更なる裏づけは、以下の表で詳述される。
【０１９３】
【表１３】
2009542649.tif 000017
【０１９４】
上記データは、ＰＡＲＩ  ＰＲＯＢＥＢ  ＵＬＴＲＡ空気圧縮機を装備したＰＡＲＩ  ＬＣを用いて、本発明の溶液（ＣＥＢ、ＳＡＥ−ＣＤ、５％ｗｔ．／ｖ、２ｍｌ；ブデソニド、２５０μｇ／ｍｌ）およびＰＵＬＭＩＣＯＲＴ  ＲＥＳＰＵＬＥＳ懸濁液２ｍｌ；ブデソニド、２５０μｇ／ｍｌ）の溶液の噴霧を比較することによって得られた。リザーバ内のブデソニドの濃度は２分でおよびスパッターの時間で測定した（ＴＴＳ）。次いで、リザーバ内の溶液のコルチコステロイド濃度の増加率（ＲＩＣ）を、各時間間隔にわたって各製剤で算出した。本発明の溶液のＲＩＣは２分にわたって約４８％のＲＩＣの減少を、そしてＴＴＳにわたって約４２％のＲＩＣの減少を示した。幾つかの実施態様では、ＲＩＣの減少パーセントは、１０％〜６０％、１５％〜６０％、２０％〜６０％、３０％〜６０％、または４０％〜６０％まで及ぶ。幾つかの実施態様では、システムは、操作／噴霧の分当たり溶液体積のコルチコステロイド／ｍＬの０〜４０、１〜４０、５〜３０、または１０〜３０ｍｃｇのＲＩＣをもたらすことが可能である。
【０１９５】
したがって、本発明は、リザーバを含むネブライザー、ならびにＳＡＥ−ＣＤを含む吸入可能な水性組成物およびコルチコステロイドの１回投与量：を含む噴霧によるコルチコステロイドの投与のシステムを提供し、ここで、システムは、ほぼ同量のコルチコステロイドおよびほぼ同条件下に操作された水性組成物の体積を含む懸濁液によって与えられたＲＩＣに比べて、リザーバ内のコルチコステロイドのＲＩＣの低下を与える。
【０１９６】
上のデータに基づき、２１.５±５％ｗ／ｗのＳＢＥ７−β−ＣＤ濃度は、試験されたネブライザーの近似的な高い方の許容レベルであると同定されたが、ただし「許容」は、噴霧時間およびアウトプット率に悪影響を及ぼす可能性のある、過剰な粘度を発生することなく使用できるＳＢＥ７−β−ＣＤの高い方の濃度と定義される。ＳＡＥ−ＣＤの濃度に対する実用上の上限は、ネブライザーの形式により変動する。ネブライザーで使用する液体製剤中のＳＡＥ−ＣＤの許容上限濃度は、誘導体のＤＳ、スルホアルキル官能基のアルキル鎖の長さ、および／またはＳＡＥ−ＣＤのＣＤ環の大きさによって変動する場合がある。
【０１９７】
気道への投与、特に肺への投与では、ネブライザーを使用して、適切なサイズの液滴を生成させる。典型的には、ネブライザーにより吸入用に生成される液滴の粒径は、約０.５から約５ミクロンまでの範囲である。液滴が気道の下側領域、すなわち肺胞および終末細気管支に到達するのが望まれる場合、粒径範囲は、約０.５から約２.５ミクロンであってよい。液滴が上気道に到達するのが望まれる場合、粒径範囲は、２.５ミクロンから５ミクロンであってよい。
【０１９８】
上述のように、噴霧組成物の粘度は、液滴サイズおよび液滴サイズ分布に影響を及ぼす可能性がある。例えば、本発明の製剤は、ブデソニドが存在しない場合にＳＡＥ−ＣＤのより低い濃度で、したがって、より低い粘度で、Ｄｖ50に関してより大きな液滴を形成する傾向がある。図５ａ〜５ｂは、ＰＡＲＩ  ＬＣ  ＰＬＵＳネブライザーでの吸入可能組成物の噴霧に対する液滴サイズデータを示している。図のそれぞれについて、ＭＡＬＶＥＲＮレーザー光散乱装置（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  Ｓ、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．Ｍａｌｖｅｒｎ、英国ウスターシャー州）を使用して、ＭＭＡＤを測定した。図５ａは、ブデソニドが存在しない場合のさまざまな濃度（５％ｗ／ｖ、１０％ｗ／ｖ、および２０％ｗ／ｖ）のγ−ＣＤ溶液を使用して得られた結果を示している。これらの結果から、γ−ＣＤはそのままでは、ネブライザー内で許容できる挙動を示さないことがわかるが、それは、溶液の集まり（mass）のほとんどすべてが、許容できない液滴サイズ範囲にあるからである。ネブライザーにより大幅なリサイクルおよび液滴サイズ選択を行ったとしても、コルチコステロイドを含むγ−ＣＤベースの噴霧溶液は、適切な液滴サイズ範囲にある集まりの割合が低いため、特に、γ−ＣＤが試験される濃度でブデソニドの有効な可溶化剤でないので、きわめて長い投薬期間を要することになる。
【０１９９】
対照的に、図５ｂは、ＰＵＬＭＩＣＯＲＴ  ＲＥＳＰＵＬＥＳ懸濁液または異なる濃度（５％ｗ／ｖ、１０％ｗ／ｖ、および２０％ｗ／ｖ）のＳＡＥ−ＣＤを含む改変されたＰＵＬＭＩＣＯＲＴ  ＲＥＳＰＵＬＥＳ溶液と共に同じネブライザーを使用して得られた結果を示している。これらの試料のそれぞれで、噴霧化された集まりの大半は、呼吸可能なサイズ範囲にある。さらに、ＳＡＥ−ＣＤを含む溶液は、明らかに、サイズの面で噴霧懸濁液に匹敵する液滴を形成する。
【０２００】
図６は、ＰＵＬＭＩＣＯＲＴ  ＲＥＳＰＵＬＥＳ懸濁液または異なる濃度（５％ｗ／ｖ、１０％ｗ／ｖ、および２０％  ｗ／ｖ）のＳＡＥ−ＣＤを含む溶液を充填したＨＵＤＳＯＮ  ＵＰＤＲＡＦＴ  ＩＩ  ＮＥＢＵＭＩＳＴネブライザーを使った吸入可能組成物の噴霧に関する液滴サイズデータを示している。ＰＡＲＩ  ＬＣ  ＰＬＵＳネブライザーと比較して、ＮＥＢ−Ｕ−ＭＩＳＴは、少し大きな粒径分布を形成し、噴霧集まりのかなりの部分がまだ適切なサイズ範囲にある。したがって、懸濁液から作られ、ＳＡＥ−ＣＤを含む噴霧溶液は、さまざまな異なる空気駆動ジェット式ネブライザーで使用するのに適している。
【０２０１】
ＰＵＬＭＩＣＯＲＴ  ＲＥＳＰＵＬＥＳ懸濁液の説明書には、この懸濁液は超音波ネブライザーで噴霧してはならないと記載されている。図７は、ＭＹＳＴＩＱＵＥ超音波ネブライザーでの吸入可能組成物の噴霧についての液滴サイズデータを示している。これらの組成物は、３つの異なるＳＡＥ−ＣＤ含有溶液を含む。懸濁液とは異なり、ＳＡＥ−ＣＤ含有溶液は、超音波ネブライザーで噴霧できる。そこで、本発明は、超音波ネブライザーから懸濁液ベースの単位投与製剤中のコルチコステロイドの経肺投与を改善する方法を提供し、この方法は、懸濁液ベースの単位投与製剤中の未溶解コルチコステロイドの量を減らすのに十分な量でＳＡＥ−ＣＤを製剤に含める工程を含む。
【０２０２】
ネブライザー全般に亘る噴霧組成物の性能は、典型的には、それぞれの組成物についての液滴サイズ分布のＤｖ50を比較することにより比較される。図８は、上述の３つのネブライザーでの吸入可能組成物の噴霧についての比較Ｄｖ50液滴サイズデータを示している。それぞれの場合において、ＳＡＥ−ＣＤ含有溶液は、濃度範囲に亘って噴霧投与に適している。さらに、液滴サイズ分布は、ＳＡＥ−ＣＤの濃度を調整することにより部分的に制御することができる。
【０２０３】
図９は、特定のセットアップに異なる圧縮空気源を必要とするさまざまな異なるネブライザー、ＲＡＩＮＤＲＯＰ−Ｒａｔ、ＲＡＩＮＤＲＯＰ−Ｄｏｇ、ＰＡＲＩ  ＬＣ  ＳＴＡＲ−ＵＮＣ、ＰＡＲＩ  ＬＣ  ＳＴＡＲ−Ｒａｔ  ＰＡＲＩ  ＬＣ  ＰＬＵＳ、およびＤＥＶＩＬＢＩＳＳ  ＰＵＬＭＯ  ＡＩＤＥ空気駆動ジェット式ネブライザーにおけるＳＡＥ−ＣＤの濃度とＳＡＥ−ＣＤのアウトプット率との関係を示すグラフである。これらのネブライザーは、独立式だけでなく動物曝露室（ａｎｉｍａｌ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｃｈａｍｂｅｒｓ）および／または個人曝露マスク（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｍａｓｋｓ）を含むさまざまなセットアップで使用された。一般に、これらのデータから、ＳＡＥ−ＣＤのアウトプットは、ＳＡＥ−ＣＤ濃度の増大と共に増大することがわかっている。使用されるネブライザー、ネブライザーの操作条件、および溶液中のＳＡＥ−ＣＤの濃度に応じて、異なる最高アウトプット率が得られる。例えば、Ｒａｉｎｄｒｏｐ−Ｄｏｇセットアップの最大アウトプット率は、２５０ｍｇ／ｍＬ以上のＣＡＰＴＩＳＯＬ濃度である。
【０２０４】
ＰＵＬＭＩＣＯＲＴ  ＲＥＳＰＵＬＥＳ懸濁液の超音波ネブライザー噴霧化が推奨されないとしても、行うことはできる。図１０ａ〜１０ｂは、ＰＵＬＭＩＣＯＲＴ  ＲＥＳＰＵＬＥＳ懸濁液および改変したＰＵＬＭＩＣＯＲＴ  ＲＥＳＰＵＬＥＳベースのＳＡＥ−ＣＤ溶液のＰＡＲＩ  ＬＣ  ＰＬＵＳおよびＭＹＳＴＩＱＵＥネブライザーを使用する噴霧溶液に関する比較液滴サイズデータを示す図である。５％ｗ／ｖ  ＳＢＥ７−β−ＣＤを含む場合と含まない場合のＰＵＬＭＩＣＯＲＴ  ＲＥＳＰＵＬＥＳ懸濁液を試験試料として使用した。実施例１２の手順に従った。図１０ａは、ＰＡＲＩ  ＬＣ  ＰＬＵＳ空気駆動ジェット式ネブライザーで放出される溶液のＤｖ１０およびＤｖ５０データを示しており、図１０ｂは、ＭＹＳＴＩＱＵＥ超音波ネブライザーで放出される溶液のＤｖ１０およびＤｖ５０データを示している。それぞれの場合において、２つの異なる溶液についての液滴サイズデータは比較可能である。しかし、２つの溶液についてのブデソニドアウトプット率は、著しく異なっていた。しかし、噴霧組成物にＳＡＥ−ＣＤを使用すると、ネブライザーの形式に関係なくブデソニドのアウトプット率が増大する。そこで、本発明は、ネブライザーにより送達されるコルチコステロイド含有懸濁液ベースの単位用量製剤のアウトプット率を高める方法を提供し、この方法は、改変した製剤を形成するために製剤中に溶解されているコルチコステロイドの量を高めるのに十分な量でＳＡＥ−ＣＤを製剤中に含める工程を含み、これにより、改変した製剤に対するコルチコステロイドのアウトプット率は、懸濁液製剤に対するコルチコステロイドのアウトプット率よりも高くなる。
【０２０５】
２つの脈動膜ネブライザー（ＡＥＲＯＮＥＢ  ＧＯおよび米国特許第６，９６２，１５１号）を、それぞれ実施例２１及び２２に従って評価し、本発明の溶液で装置の性能を明らかにし、効率的電子ネブライザーにおいてコルチコステロイドの濃縮溶液を用いる有用性を明らかにした。コルチコステロイドの臨床使用に重要な幾つかのインビトロのパラメータを測定し、実施例６に記載の溶液製剤および２ｍＬの市販の参照懸濁液の両方を空気ジェット式ネブライザーにおいてこれらパラメータと比較した。全送達／噴霧時間(エアロゾルの生成がもはや見えなくなるスパッターまでの時間)、ＭＭＡＤ液滴サイズおよび微粒子画分パラメータが、各装置で得られた。カスケードインパクタを各装置のアウトプットに使用して噴霧時の性能を測定し、またインビトロ・エアロゾル・ドラッグ・アウトプットを特性化した。
【０２０６】
ブデソニド（５００μｇ／０．５ｍｌ）を含む溶液（０．５ｍｌ）、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（１０％ｗ／ｖ）、水、及びＴｗｅｅｎ８０（任意）を用いて、ＡＥＲＯＮＥＢ  ＧＯ装置で使用される溶液を、ＲＡＩＮＤＲＯＰ空気ジェットネブライザーと並行比較し、ここで、溶液は以下で詳述するようにブデソニド粒子（ＲＥＳＰＵＬＥＳ）の懸濁液にＣＡＰＴＩＳＯＬを添加することによって作製された。各装置において、対照懸濁液ベースの試料はＲＥＳＰＵＬＥＳ懸濁液とした（５００μｇのブデソニドを含む２ｍｌ）。ＲＡＩＮＤＲＯＰネブライザーには、ＰＡＲＩ  ＰＲＯＮＥＢ  ＵＬＴＲＡ圧縮機が装備された。ＡＥＲＯＮＥＢ  ＧＯマイクロポンプネブライザーには、ＯｎＱ  Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｇｅｎｅｒａｔｏｒが装備された。噴霧の停止時(スパッター)でのブデソニドの全アウトプットを定量した。放出用量及び微粒子用量をカスケードインパクタで測定した。‘１５１特許のネブライザー中の溶液は、ブデソニド、ＣＡＰＴＩＳＯＬ、水、およびブデソニドの代用マーカーとしてのジエチレントリアミンペンタ酢酸の形態でのテクネチウム９９放射標識で構成された。２つの研究のデータは以下の表にまとめられる。
【０２０７】
【表１４】
2009542649.tif 000018
【０２０８】
電子脈動膜ネブライザー（ＡＥＲＯＮＥＢ  ＧＯネブライザーおよび‘１５１特許のネブライザー）を用いることによって、1単位用量のコルチコステロイドの送達は１分以内に完了した。ＲＡＩＮＤＲＯＰネブライザーは、ＲＥＳＰＵＬＥＳでは丁度５．５分で、また本発明の溶液では丁度５分で１単位用量の送達を完了させた。加えて、脈動膜ネブライザーは、５μ未満の粒子の画分または６μ未満のカットオフ値をもつカスケードインパクタステージの粒子の画分と一般的に定義される、ＦＰＦにおいて実質的に大きな割合のコルチコステロイドを送達した。したがって、ＡＥＲＯＮＥＢ  ＧＯの全噴霧時間は、Ｐａｒｉ  ＬＣ＋空気ジェット式ネブライザーでスパッターするまでの時間の１／４であった。結果として、処置時間は脈動膜ネブライザーでは、空気ジェット式ネブライザーに比べて短縮し、また脈動膜ネブライザーから放出されたブデソニドの量は空気ジェット式ネブライザーより２から３倍多かった。ネブライザーから排出する薬剤の％(放出用量)は、リザーバ内に初期充填された量の８１％であった(名目用量)。それ故に、空気ジェット式ネブライザーによる同じ「被験者への用量」を与えるために、それを必要とする患者を治療するためには脈動膜ネブライザーにはより少量の薬剤を充填すればよい。
【０２０９】
エアロゾル液滴サイズは、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｓｐｒａｙｔｅｃ機器を用いて測定された。脈動膜ネブライザーからのＤｖ１０、Ｄｖ５０、及びＤｖ９０は、参照製品(ＰＵＬＭＩＣＯＲＴ  ＲＥＳＰＵＬＥＳ)および空気ジェット式ネブライザー中の同じ濃度のＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液に非常に類似している。これは、製剤が吸入後患者内に類似の分布をする可能性を示唆する。
【０２１０】
実施例１７による臨床研究が、血漿中のブデソニドの出現によって測定して放射標識液体製剤からブデソニドの肺沈着、及び肺からのブデソニドのクリアランスを比較するために行われた。本発明の溶液製剤は、ブデソニドの懸濁液ベースの製剤と比較された。２４時間までの種々の時間に、血漿試料を採取しブデソニドを検定し、種々の薬物動態学的パラメータを測定した。コルチコステロイドの経口吸収は活性炭の投与によってブロックされたことから、血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）は肺へのブデソニドの送達の尺度となる。ＡＵＣデータの比較は、各被験者に送達された用量（「被験者への用量」）または各被験者の肺への用量（「肺への用量」）またはネブライザーもしくは装置によって放出された用量（「放出用量」）または噴霧もしくは送達によって得られる用量（「名目用量」または「名目利用用量」または「充填用量」）を検討することによって行われた。ＡＵＣデータ（０−ｔ、および０−∞）は、被験者への対応用量によりＡＵＣデータを割ることによって各被験者に送達されたブデソニド(μｇ)に関して正規化した。本明細書で使用される「被験者への用量」なる用語は、ネブライザーによる投薬サイクルの完了後被験者に送達されるコルチコステロイドの量を意味するものであり、ネブライザーのリザーバ内に初期に存在する薬剤量から、ネブライザーに残留する薬剤、被験者の口から除去された薬剤、および呼気フィルターから収集される量の合計を差し引くことによって算出される。以下の式を、被験者への用量（Ｄｓ）の算出に使用することができる：Ｄｓ＝Ｄｒinit−（Ｄｍｗ＋Ｄｄｅｖ）、ここで、Ｄｒinitはネブライザーのリザーバ内に初期に存在する薬剤量を意味し、Ｄｍｗは洗口剤を用いることによって被験者の口から除去される薬剤量を意味し、Ｄｄｅｖは投薬サイクルの完了後装置内に残留する薬剤量を意味する。Ｄｄｅｖなる用語は、投薬の完了後リザーバ内に残留している薬剤、及び投薬の完了後装置の残余に残留している薬剤を意味する。本明細書で使用される「肺への用量」なる用語は、被験者の肺へ送達される薬剤量を意味するものであり、その量は「被験者への用量」の一部である。本実施例で使用される投与パラメータは下記に詳述され、また算術平均に基づいて与えられる。
【０２１１】
【表１５】
2009542649.tif 000019
【０２１２】
実施例１７の検討から得られた薬物動態学的データは下記にまとめられている。データは、幾何平均または個々の被験者ベースで表される。下表のデータは「被験者への用量」に基づいている。
【０２１３】
【表１６】
2009542649.tif 000020
【０２１４】
上記データに基づいて、本発明の製剤は「被験者への用量」に基づき、約６０〜６５μｇのブデソニドを送達する場合ブデソニドの３〜１５(または約少なくとも６)（ｐｇ＊ｈ／ｍｌ）／μｇの正規化ＡＵＣｔ、約１０５〜１１０μｇのブデソニドを送達する場合ブデソニドの７〜１１(または約少なくとも８)（ｐｇ＊ｈ／ｍｌ）／μｇの正規化ＡＵＣｔ、及び約１６５〜１７０μｇのブデソニドを送達する場合ブデソニドの４〜１１(または約少なくとも７)（ｐｇ＊ｈ／ｍｌ）／μｇの正規化ＡＵＣｔ、を与える。その上、本発明の製剤は「被験者への用量」に基づいて、約６０〜６５μｇのブデソニドを送達する場合ブデソニドの４〜１６(または約少なくとも８)（ｐｇ＊ｈ／ｍｌ）／μｇの正規化ＡＵＣｉ、約１０５〜１１０μｇのブデソニドを送達する場合ブデソニドの８〜１２(または約少なくとも１０)（ｐｇ＊ｈ／ｍｌ）／μｇの正規化ＡＵＣｉ、および約１６５〜１７０μｇのブデソニドを送達する場合ブデソニドの５〜１６(又は約少なくとも１０)（ｐｇ＊ｈ／ｍｌ）／μｇの正規化ＡＵＣｉ、を与えた。またデータは、「被験者への用量」の幾何平均（μｇブデソニド）対ＡＵＣ（ｐｇ＊ｈ／ｍｌ）の幾何平均のグラフである、図１７、および「肺への用量」の幾何平均（μｇブデソニド）対ＡＵＣ（ｐｇ＊ｈ／ｍｌ）の幾何平均のプロットである、図１８にまとめられている。
【０２１５】
幾つかの実施態様において、本発明は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む水性液体担体に溶解したコルチコステロイドの少なくとも４５μｇ、少なくとも４８μｇ、４５〜１０００μｇ、約１μｇ〜２０ｍｇ、約１μｇ〜１０ｍｇ、０．０１ｍｇ〜１０ｍｇ、０．０２５ｍｇ〜１０ｍｇ、０．０５ｍｇ〜５ｍｇ、０．１ｍｇ〜５ｍｇ、０．１２５ｍｇ〜５ｍｇ、０．２５ｍｇ〜５ｍｇ、０．５ｍｇ〜５ｍｇ、０．０５ｍｇ〜２ｍｇ、０．１ｍｇ〜２ｍｇ、０．１２５ｍｇ〜２ｍｇ、０．２５ｍｇ〜２ｍｇ、または０．５ｍｇ〜２ｍｇを含む単位用量を噴霧によって被験者に投与することを含み、被験者への用量として送達されたコルチコステロイドの少なくとも６（ｐｇ＊ｈ／ｍｌ）／μｇの、被験者へコルチコステロイドの用量で正規化した平均血漿ＡＵＣｔを被験者に与える方法を含む。
【０２１６】
図１９は検討の各個別の被験者に対して「被験者への用量」（μｇブデソニド）対対応ＡＵＣ（ｐｇ＊ｈ／ｍｌ）のプロットである。送達した３つの異なる用量を横断するデータから得られた実質的に線形の実線の傾きは、コルチコステロイドを服用する患者に対する用量反応曲線を規定する。結果として、患者が最初の投与量を服用し、またコルチコステロイドのμｇ当たりの患者のＡＵＣが決定されれば、この傾きは、患者が次の投与量で標的血漿レベルを与える必要がある用量を予測するために使用可能である。この傾きは、データを個々の被験者ベースでみる場合、５．７から１６に、さらに具体的には、９から１０に及ぶ。
【０２１７】
臨床研究の被験者に対するブデソニドの血漿中濃度プロファイルを図２０に示す。
【０２１８】
この正規化ＡＵＣデータ及び関連放射標識分布データは、ブデソニドを懸濁液として投与した場合よりブデソニドを溶液として投与した場合に、被験者に送達された用量の多くはそれを肺へ、そしてそこから全身循環に進ませたことを示す。肺に沈着した等価用量が類似の効能および全身吸収をもたらすと仮定して、これらの結果は、参照懸濁液製品と同じように有効な溶液で投与した場合に、被験者に対して１．６〜５倍または２〜４倍必要とする用量が少ないことを示唆する。それが個体ベースまたは幾何平均ベースのいずれかに関して決定されるかによって、本発明の溶液の投与は、ＰＵＬＭＩＣＯＲＴ  ＲＥＳＰＵＬＥＳ懸濁液ベースの水性製剤の投与に比べて、送達されたブデソニドのμｇ当たりＡＵＣｔ又はＡＵＣｉにおいて１．６倍増加、２．２倍増加、２．５倍増加、５倍増加、１．６〜５倍増加、２〜４倍増加、２〜３．５倍増加、２〜３．３倍増加または少なくとも２倍増加をもたらす。送達されたブデソニドの１μｇ当たりのＡＵＣｔまたはＡＵＣｉは、個体毎に変動することが認められ、その値は幾人かの個体では上記の値よりも高く、またその他の個体では上記の値よりも低かった。
【０２１９】
下に挙げた表中のデータは、検討中に測定または決定された種々の異なる用量に基づくものであり、そして名目上有効用量、肺への用量、被験者への用量、又は放出用量に基づいて非正規化又は正規化されたＣｍａｘ薬物動態学的プロファイルパラメータの強化のレベル(要素)をまとめている。
【０２２０】
【表１７】
2009542649.tif 000021
【０２２１】
上記の表により、本発明の製剤及びシステムは、用量非正規化に基づいて９０〜９００、２００〜６００、２００〜５５０、２００〜２５０、４００〜４５０、５００〜６００、２２５、４３７、または５４５のＣｍａｘ（ｐｇ／ｍｌ）を与えることができる。本発明の製剤及びシステムは、以下の用量正規化Ｃｍａｘ（ｐｇ／ｍｌ／μｇ）：１）０．３〜２、０．３５〜２、０．６〜１．５、０．５〜１．２、０．８〜１、０．８〜０．９、０．７〜０．８、０．４、１．９、０．６、１．５、０．５、１．２、０．３５、２、０．７、０．８、または０．９を名目利用用量正規化ベースに関して；２）３．４〜９．２、３．５〜８．５、５．５〜９．２、４．５〜７．５、５．８〜７、３．４、３．５、４．５、５．５、９．２、８．５、７．５、５．８、５．９、６、または７を肺への用量正規化ベースに関して；３）１．７〜７．５、３．２〜４．１、１．９〜６、３．２〜７．５、１．７〜５．２、３．６、４．１、３．２、１．９、６、３．２、７．４、７．５、１．７、５．２または５．３を被験者への用量正規化ベースに関して；４）０．９〜３．３、１．７〜２．２、０．９〜３、１〜３、１．７〜３．３、１〜２．７、１．９、２．１、２．２、１．７、０．９、１、２、３、２．９、３．２、３．３、または２．７を放出用量正規化ベースに関して、与えることができる。
【０２２２】
本発明の溶液は、懸濁液ベースの製剤に勝る薬物動態学的プロファイルの強化をもたらす。コルチコステロイドの非正規化用量に基づいて、コルチコステロイド溶液によって与えられたＣｍａｘは、溶液及び懸濁液中のコルチコステロイドの用量が充填されたのとほぼ同量の場合、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＣｍａｘよりも１．６〜２、１．５〜３、１．５〜２．５、１．５〜２、１．５、１．６、２、２．５、または３倍高い。コルチコステロイドの名目利用用量正規化に基づいて、コルチコステロイド製剤によって与えられたＣｍａｘは、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＣｍａｘよりも、１．８〜６．２、１．５〜６．５、２〜６．５、１．５〜５．５、２〜４、１．５〜４、１．５〜３、２.７、３．３、３．４、1．５、６．５、２、５．５、４、または３倍高い。コルチコステロイドの肺への用量正規化に基づいて、コルチコステロイド溶液によって与えられたＣｍａｘは、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＣｍａｘよりも、１．４〜４．３、１．４〜４．５、１．５〜４．５、１．５〜３．５、１．５〜３、１．４〜３、１．５〜２．５、１．５〜２、２、２．３、１．４、４．５、３．５、３、１．５または２．５倍高い。コルチコステロイドの被験者への用量正規化に基づいて、コルチコステロイド溶液によって与えられたＣｍａｘは、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＣｍａｘよりも、２〜３．５、２〜５、１．７〜３．８、１．７〜５、２．７、３、２．４、２、３．５、５、１．７、または３．８倍高い。コルチコステロイドの放出用量正規化に基づいて、コルチコステロイド製剤によって与えられたＣｍａｘが、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＣｍａｘよりも、１．９〜６．３、１．７５〜６．５、２．２〜４．２、２．２〜６．３、１．９〜４．２、３．２、３．５、３．６、２．８、１．７５、６．５、２．２、４．２、または６．３倍高い。
【０２２３】
あるいは、コルチコステロイド溶液によって与えられたＣｍａｘが、溶液のコルチコステロイドの用量が懸濁液の用量より約２倍低い場合、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＣｍａｘよりも少なくとも１．５、１．６、２、２．６、および３倍高い。
【０２２４】
下に掲げた表中のデータは、検討中に測定または決定された種々の異なる用量に基づくものであり、そして非正規化または名目利用用量、肺への用量、被験者への用量、または放出用量に基づいて正規化された薬物動態学的プロファイルパラメータＡＵＣｉｎｆの強化のレベル(要素)をまとめている。
【０２２５】
【表１８】
2009542649.tif 000022
【０２２６】
上記の表によれば、本発明の製剤およびシステムは、用量非正規化ベースに関し５００〜１７００、５３０〜１６５０、２５０〜２５００、２８０〜１３００、７８０〜１３００、９８０〜２４５０、２７５、７７５、９８０、２４００、２５００、１３００、１２９０、５３０，１６５０、２５０、２８０または７８０のＡＵＣｉｎｆ（ｐｇ＊ｈ／ｍｌ）を与えることができる。本発明の製剤及びシステムは、以下の用量正規化ＡＵＣｉｎｆ（ｐｇ／ｍｌ／μｇ）：１）１〜５．５、２〜２．２、１〜５．３、１．１〜５．２、１．５〜２．６、１．３〜３．３、２、２．１、２．２、１、５．５、５．３、５．２、１．５、２．６、１．３、または３．３を名目利用用量正規化ベースに関し；２）１０〜２５、１４〜１８、１０．２〜２０、１３．６〜１８．８、１１．２〜２４．７、１０．２、２０、１３．６、１４、１９、１８．８、１１、１１．２、２５、２４．７、１４．２、１６．２、１７．３を肺への用量正規化ベースに関し；３）４〜１６、４．２〜１６．１、８〜１２．２、５．４〜１６．５、５．４〜１７、８．５〜９．６、８．５、９．５、９．６、４．２、１６．１、８、１２．２、１２、５．４、１６、１７、または１６．５を被験者への用量正規化ベースに関し；４）２．５〜９、２．６〜８．５、４．５〜５．１、２．５〜８、２．６〜７．９、４．２〜６．７、３．１〜８．５、３．２〜８．５、４．５、４．６、５、５．１、２．５、２．６、４．２、３．１、９、８．５、５．１、８、７．９、または６．７を放出用量正規化ベースに関し、与えることができる。
【０２２７】
したがって、本発明の溶液は、懸濁液ベースの製剤にまさる薬物動態学的プロファイルの強化をもたらす。コルチコステロイドの非正規化用量に基づいて、コルチコステロイド溶液によって与えられたＡＵＣｉｎｆは、溶液及び懸濁液中のコルチコステロイドの用量がほぼ同量の場合、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＡＵＣｉｎｆよりも１．６〜２．５、１．６〜３、１．５〜３．５、１．５〜３．３、２．５〜３.３、３．１、１．５、３．３、１．６、または２．５倍高い。コルチコステロイドの名目利用用量に対する正規化に基づいて、コルチコステロイド溶液によって与えられたＡＵＣｉｎｆは、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＡＵＣｉｎｆよりも、１．７５〜６．５、１．７５〜６．１、２〜６．５、２〜６．１、２〜４．５、２〜４．４、３．３、３．２、３．５、３．４、１．７５、６．５、６．１、２、４．５、または４．４倍高い。肺へのコルチコステロイドの用量に対する正規化に基づいて、コルチコステロイド溶液によって与えられたＡＵＣｉｎｆは、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＡＵＣｉｎｆよりも、１．２〜３．５、１．２〜４、１．２〜３、１．２〜２．８５、１．５〜３．５、１．４〜３．５、２、２．２、２．３、２．４、１．２、３、４、２．８５、１．５、３．５、または１．４倍高い。被験者に対するコルチコステロイドの用量に対する正規化に基づいて、コルチコステロイド溶液によって与えられたＡＵＣｉｎｆは、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＡＵＣｉｎｆよりも、１．６〜４．９、１．５〜５、１．６〜５、１．６〜３．７、１．６〜３．６、２〜４．９、１．９〜４、２、２．６、１．５、５、１．６、３．７、３．６、２、４．９、１．９、または４倍高い。コルチコステロイドの放出用量に対する正規化に基づいて、コルチコステロイド溶液によって与えられたＡＵＣｉｎｆは、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＡＵＣｉｎｆよりも、１．５〜６、１．７〜６、１．９〜６、１．９〜５．４、２．３〜５．８、１．９〜５．５、１．９〜５．８、１．５、６、１．７、１．９、５．４、２．３、５．８、５．８、３．２、３．５、または３．６倍高い。
【０２２８】
あるいは、コルチコステロイド溶液によって与えられたＡＵＣｉｎｆは、溶液中のコルチコステロイドの用量が懸濁液の用量よりも約２倍低い場合、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＡＵＣｉｎｆよりも少なくとも１．５、１．６、２、２．５、３、または３．１倍高い。
【０２２９】
下に掲げた表中のデータは、検討中に測定または決定された種々の異なる用量に基づくものであり、そして非正規化、または名目利用用量、肺への用量、被験者への用量、または放出用量に基づいて正規化された薬物動態学的プロファイルパラメータＡＵＣｌａｓｔの強化のレベル(要素)をまとめている。
【０２３０】
【表１９】
2009542649.tif 000023
【０２３１】
被験者の用量分布の測定(実施例１７)が、肺への用量沈着の効率を測定するために行われた。結果は、下表及び図２２に詳述されている。
【０２３２】
【表２０】
2009542649.tif 000024
【０２３３】
これらのデータは、本発明の溶液の投与が、対照の懸濁液製剤の投与に比べてコルチコステロイドの低い口腔咽頭沈着をもたらしたことを示す。さらに、本製剤は、放出用量に基づきコルチコステロイドの少なくとも２０％〜８５％、もしくは３０％〜８０％、または少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５６％、少なくとも５９％、少なくとも６２質量％の肺沈着をもたらした。肺沈着の割合は、高い吸入性画分および噴霧化ミストの低いＭＭＡＤを与えることが可能なネブライザーを用いることによってさらに増加し得る。好適なネブライザーとは、超音波式、振動メッシュ、振動円錐、振動板ネブライザーまたは内蔵型ノズルアレイを通して液体製剤を排出するネブライザーである。例えば、Ａｒａｄｉｇｍ  ＡＥＲｘ肺送達システム、ＡＥＲｘ  ＥｓｓｅｎｃｅおよびＡＥＲｘ  Ｕｌｔｒａは特に本発明での使用に好適であり、これは制御用量発現、発生エアロゾル粒子サイズの制御、吸入エアロゾル粒子サイズの制御、及び吸入及び送達方法の管理 （Ｆａｒｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２００２年５月、  Ｖｏｌ．２、  Ｎｏ．３、４２〜４４頁）をもたらすものとして当技術で認識されていると同様である。例えば、ＰＡＲＩ  ｅＦＬＯＷ振動板ネブライザーは、本発明での使用に特に好適であり、これは上記の所望の性能パラメータを与えるものとして当技術で認識されていると同様である（Ｋｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、ＡＴＳ  ９９ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、Ｓｅａｔｔｌｅ、２００３年５月１６〜２１日；  ｐｏｓｔｅｒ、２７２７頁）。
【０２３４】
本発明の肺投与によって肺へ送達されたコルチコステロイドの全身バイオアベイラビリティの改善に基づいて、本発明の組成物または製剤は、水性懸濁液として投与されたコルチコステロイド等価用量より優れた治療有益性の改善または臨床有益性の改善をもたらすことになる。
【０２３５】
実施例３０は、本発明のブデソニド溶液及び参照製剤（ＰＵＬＭＩＣＯＲＴ  ＲＥＳＰＵＬＥＳ懸濁液）をＰａｒｉ  ＬＣ空気ジェット式ネブライザーにより噴霧投与した、イヌで行った研究について詳述する。図２１に示した結果は、時間の関数としてのブデソニドの平均血漿レベルを表す。溶液製剤のＡＵＣ０→８ｈｒは、参照懸濁液製剤よりも１．９倍大きかった。溶液製剤は、また同じ長さの時間で参照製剤よりも１．２３倍多いブデソニドを放出した。詳細な結果は、下表にも示される。
【０２３６】
【表２１】
2009542649.tif 000025
【０２３７】
上記の表によれば、本発明の製剤及びシステムは、コルチコステロイドの用量非正規化に基づき２０００〜３０００、２５００〜２７００、２０００、３０００、または２６００のＡＵＣ0−８ｈｒ（ｐｇ＊ｈ／ｍｌ）を与えることができる。本発明の製剤およびシステムは、１）充填用量名目正規化計算で２〜３、２．５〜２．７、または２．６；２）放出用量正規化計算で３〜４、３．４〜３．５、または３．４の用量正規化ＡＵＣｉｎｆ（ｐｇ／ｍｌ／μｇ）を与えることができる。
【０２３８】
本発明の製剤、システム及び方法は、懸濁液ベースのＰＵＬＭＩＣＯＲＴ  ＲＥＳＰＵＬＥＳ製剤よりも高いＡＵＣ0−８ｈｒを与えた。コルチコステロイドの正規化名目（充填）用量に基づき、コルチコステロイド溶液によって与えられたＡＵＣ０−８ｈｒは、溶液及び懸濁液中のコルチコステロイドの用量がほぼ同一の場合に、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＡＵＣ０−８ｈｒより少なくとも１．７、１．８、１．９、または２倍高い。コルチコステロイドの放出用量の正規化に基づき、コルチコステロイド溶液によって与えられたＡＵＣ０−８ｈｒは、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＡＵＣ０−８ｈｒより少なくとも１．５、１．６、２倍高い。
【０２３９】
上記の表によれば、本発明の製剤及びシステムは、用量非正規化計算で１６００〜１８００、１６５０〜１７５０、または１７００のＣｍａｘ（ｐｇ／ｍｌ）を与えることができる。本発明の製剤及びシステムは、１）充填用量名目正規化計算で１〜２、１．６〜１．８、または１．７；２）放出用量正規化計算で２〜２．５、または２．２の用量正規化Ｃｍａｘ（ｐｇ／ｍｌ／μｇ）を与えることができる。
【０２４０】
本発明の製剤、システムおよび方法は、懸濁液ベースのＰＵＬＭＩＣＯＲＴ  ＲＥＳＰＵＬＥＳ製剤で与えたよりも高いＣｍａｘを与えた。コルチコステロイドの正規化名目用量に基づき、コルチコステロイド溶液によって与えられたＣｍａｘは、溶液および懸濁液のコルチコステロイドの用量がほぼ同じ場合、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＣｍａｘより少なくとも１．７、１．８、１．９、または２倍高い。コルチコステロイドの
放出用量に対する正規化に基づいて、コルチコステロイド溶液によって与えられたＣｍａｘは、懸濁液ベースの製剤によって与えられたＣｍａｘよりも、１．５、１．６、２倍高い。
【０２４１】
幾つかの側面において、本発明の方法及び剤形は、従ってコルチコステロイド懸濁液ベースの単位用量を投与する改善法、懸濁液を透明溶液に変換するために十分量のＳＡＥ−ＣＤを添加すること、次いで被験者に透明溶液を投与することの工程を含む方法を提供する。その結果、本発明の方法は、初期単位用量の懸濁液製剤に比べて、コルチコステロイドの全送達量の増加ならびに投与速度の増大をもたらす。
【０２４２】
本明細書のデータは、また患者の血流に吸収される放出したまたは送達されたコルチコステロイド用量の割合を算出するためにも使用することができる。幾つかの実施態様では、放出用量の２０％以上、２５％以上、２９％以上、３５％以上が、患者の血流に吸収され得る。幾つかの実施態様では、被験者への用量の４０％以上、５０％以上、５５％以上が、患者の血流に吸収され得る。幾つかの実施態様では、名目利用用量の１０％以上、１２％以上、１５％以上が、患者の血流に吸収され得る。
【０２４３】
本発明で有用なコルチコステロイドは、一般に、糖質コルチコイドおよび鉱質コルチコイドを含む副腎皮質により製造されるステロイド、および抗炎症性を有する天然に生ずるコルチコステロイドの合成類似化合物および誘導体を含む。好適な合成類似化合物は、プロドラッグ、エステル誘導体を含む。本発明の組成物中で使用できるコルチコステロイドの実例は、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド（Ａｌｔａｎａ  Ｐｈａｒｍａ  ＡＧ）、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン（ｄｅｏｘｙｃｏｒｔｏｎｅ）、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン（ｆｌｕｃｌｏｒｏｌｏｎｅ）、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、フルオロメトロン、フルランドレノロン（ｆｌｕｒａｎｄｒｅｎｏｌｏｎｅ）、フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、イコメタゾン（ｉｃｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、ＲＰＲ  １０６５４１、チクソコルトール（ｔｉｘｏｃｏｒｔｏｌ）、トリアムシノロン、およびジプロピオン酸ベクロメタゾン（無水物または一水和物）、モノプロピオン酸ベクロメタゾン、デキサメタゾン２１−イソニコチネート、プロピオン酸フルチカゾン、イコメタゾンエンブテート（ｉｃｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｅｎｂｕｔａｔｅ）、チクソコルトール２１−ピバレート、およびトリアムシノロンアセトニドなどのそれらのそれぞれの薬剤として許容される誘導体を含む。特に好ましいのは、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、およびトリアムシノロンアセトニドなどの化合物である。まだ商品化されていないが、本出願の出願以降に商品化される他のコルチコステロイドは、他の形で適当でないと実験により確立されない限り本発明において有用であるとされる。
【０２４４】
コルチコステロイドは、Ｂａｒｎｅｓら（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．（１９９８年）、１５７、Ｓ１〜Ｓ５３頁）、Ｍｉｌｌｅｒ−Ｌａｒｓｓｏｎら（Ａｍ  Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．（２００３年）、１６７、Ａ７７３頁）、Ｄ．Ｅ．Ｍａｇｅｒら（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（２００２年１１月）、９１（１１）、２４４１〜２４５１頁）または  Ｓｃｈｌｅｉｍｅｒ  ＲＰ、Ｏ’Ｂｙｒｎｅ  ＰＭＯ、Ｓｚｅｆｌｅｒ  ＳＪ、Ｂｒａｔｔｓａｎｄ  Ｒ編集、「喘息での吸入ステロイド：気道での最適化効果」、ニューヨーク、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、２００２年、２１３〜２４６頁の中の、Ｓ．Ｅｄｓｂaｃｋｅｒ（肺及び気道のコルチコステロイドの取り込み、保持、および生体内変換）によって記載されたそれらの相対的親油性に基づいてグループ分けできる。一般的に、コルチコステロイドの親油性が小さいほど、水性媒体中にそれを溶解するのに要するＳＡＥ−ＣＤの量は低下し、そして逆もまた真である。フルニソリドよりも低親油性のコルチコステロイドは、一般的に水性媒体中にコルチコステロイドを溶解するために、１０：１より小さいＳＡＥ−ＣＤ対コルチコステロイドのモル比を必要とする。この群の典型的コルチコステロイドとしては、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、およびフルオコルトロンが含まれる。本発明の幾つかの実施態様は、フルニソリドより小さい親油性のコルチコステロイドを除外する。
【０２４５】
フルニソリドと少なくとも同じ親油性かまたはより大きい親油性のコルチコステロイドは、一般的に水性媒体中にコルチコステロイドを溶解するために、１０：１より大きいＳＡＥ−ＣＤ対コルチコステロイドのモル比を必要とする。幾つかの実施態様では、本発明で使用されるコルチコステロイドは、フルニソリドより少なくとも同じ親油性かまたはより大きい親油性を有する。この群の典型的コルチコステロイドとしては、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、モノプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、デスイソブチリル−シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、モメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、およびトリアムシノロンアセトニドが含まれる。
【０２４６】
吸入可能液体組成物／製剤に使用ためのコルチコステロイドの適合性は、実施例２３に詳述する相溶解度結合研究を行うことによって決定できる。相溶解度結合データを用いて、水性液体担体中の種々の量のＳＡＥ−ＣＤの存在下にコルチコステロイドの飽和溶解度が測定される。図３に示される相溶解度結合曲線は、γ−ＣＤ、ＨＰ−β−ＣＤまたはＳＢＥ７−β−ＣＤを含む水性液体担体中でのブデソニドの飽和溶解度を示す。グラフ中の相溶解度曲線は、種々の異なる濃度のシクロデキストリンを含有する溶液のコルチコステロイドの飽和溶解度に対する境界を定める。モル相溶解度曲線を使用して、ＳＡＥ−ＣＤ対コルチコステロイドまたはコルチコステロイド対ＳＡＥ−ＣＤのモル比を種々のコルチコステロイド濃度で測定することができる。例えば、図３の相溶解度曲線下の面積は、コルチコステロイドが水性液体媒体に溶解して実質的に透明な水溶液を与える領域を示す。この領域では、ＳＡＥ−ＣＤは、コルチコステロイドより過剰モルで、液体担体に存在するコルチコステロイドを可溶化するのに十分な量で存在する。相溶解度曲線で規定される境界は、本発明の組成物または製剤内のコルチコステロイドおよびＳＡＥ−ＣＤによって変動する。下表は、試験した条件下で本発明の組成物または製剤中のコルチコステロイドの飽和溶解度を達成するために必要なＳＡＥ−ＣＤ対コルチコステロイドの最小モル比の要約を示す。
【０２４７】
【表２２】
2009542649.tif 000026
【０２４８】
一定量のＳＡＥ−ＣＤの存在下におけるコルチコステロイドの飽和溶解度は、コルチコステロイドおよびＳＡＥ−ＣＤの同一性によって変動する。下表は、本発明で測定して２つの異なるＳＡＥ−ＣＤの不存在下（水性試験媒体中のコルチコステロイドの真の溶解度）、および存在下にリストしたコルチコステロイドの幾つかの溶解度データをまとめている。
【表２３】
2009542649.tif 000027
【０２４９】
上記データは、コルチコステロイドおよびＳＡＥ−ＣＤの標的濃度を有する本発明による製剤を調製するために、相溶解度データと組み合わせて使用することができる。したがって、本発明の幾つかの実施態様は、本発明で測定された水でのフルニソリドの固有溶解度（約１１×１０−５Ｍ未満又は約１１.３×１０−５Ｍ未満）に近似の、またはより小さい水での固有溶解度を有するコルチコステロイドを含む。
【０２５０】
本発明の組成物または製剤が、特定濃度のＳＡＥ−ＣＤの存在下その飽和溶解度までの濃度で水性媒体中に存在するコルチコステロイドで構成され得るものであるとしても、本発明の幾つかの実施態様には、コルチコステロイドがその濃度のＳＡＥ−ＣＤの存在下その飽和溶解度より小さい濃度で存在するものが含まれる。コルチコステロイドは、ＳＡＥ−ＣＤの存在下で測定してその飽和溶解度の９５％以下、９０％以下、８５％以下、８０％以下、または５０％以下の濃度で存在し得る。一般に、ＳＡＥ−ＣＤの存在下にその飽和溶解度より小さい濃度でコルチコステロイドを含む溶液を調製することは容易である。
【０２５１】
したがって、本発明の製剤または組成物中のＳＡＥ−ＣＤ対コルチコステロイドのモル比は、コルチコステロイドについての相溶解度結合曲線によって規定されるような、ＳＡＥ−ＣＤの存在下のコルチコステロイドの飽和溶解度で得られるモル比を超え得る。このような場合、製剤または組成物中のＳＡＥ−ＣＤ対コルチコステロイドのモル比は、ＳＡＥ−ＣＤの存在下コルチコステロイドの飽和溶解度でのモル比よりも、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも５％、少なくとも７．５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％、又は少なくとも２００％大きい。例えば、飽和溶解度でのモル比が約１４：１の場合には、組成物又は製剤中のモル比は、少なくとも１４．１：１（少なくとも１％より高い）、少なくとも１４．３：１（少なくとも２％より高い）、少なくとも１４．７：１（少なくとも５％より高い）、少なくとも１５．４：１（少なくとも１０％より高い）、少なくとも１６．１：１（少なくとも１５％より高い）、少なくとも１６．８：１（少なくとも２０％より高い）、少なくとも１７．５：１（少なくとも２５％より高い）、少なくとも２１：１（少なくとも５０％より高い）、少なくとも２４．５：１（少なくとも７５％より高い）、少なくとも２８：１（少なくとも１００％より高い）、または少なくとも４２：１（少なくとも１００％より高い）、であり得る。
【０２５２】
ＳＡＥ−ＣＤ対コルチコステロイドのモル比の変化は、ネブライザーの全アウトプットに影響を及ぼし得る。ＰＡＲＩ  ＬＣ  ＰＬＵＳ空気ジェット式ネブライザーおよび２５０μｇ／ｍｌのＰＵＬＭＩＣＯＲＴ  ＲＥＳＰＵＬＥＳの２ｍｌ中に異なる量のＳＡＥ−ＣＤを含有する溶液を用いて検討を行なった。各製剤を、これ以上持続気体が肉眼的に見て放出されなくなるまでの間噴霧した。各実験の終わりに、ネブライザーのリザーバに残留したブデソニドの量を測定した。ＳＡＥ−ＣＤ対コルチコステロイドのモル比は、１０：１、１４：１、及び２０：１であった。データは、モル比の増加が、送達されたブデソニドの量の増加およびリザーバに残存するブデソニドの量の減少をもたらしたことを示す。
【０２５３】
ＳＡＥ−ＣＤ対コルチコステロイドのモル比の変化は、また、水性媒体中のコルチコステロイドの溶解速度に影響を及ぼし得る。異なる量のＳＡＥ−ＣＤ、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ、および一定量のプロピオン酸フルチカゾンまたはフランカルボン酸モメタゾンを含有する溶液を入れた容器を有するローラーミキサーで試験を行った。試料は、約３０秒間ボルテックサー中ＳＡＥ−ＣＤを含有する溶液とコルチコステロイドを混合して調製し、次いでローラーミキサーに容器を入れた。アリコートを各容器から経時的に採取し、溶解したコルチコステロイドの量を定量した。用いたＳＡＥ−ＣＤ対コルチコステロイドのモル比は、１０：１、１４：１、および２０：１であった。データは、モル比の増加がコルチコステロイドの溶解速度の増加をもたらしたことを示す。
【０２５４】
コルチコステロイド化合物は、約１μｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ｍｌ、約１０μｇ／ｍｌから約１ｍｇ／ｍｌ、または約２０μｇ／ｍｌから約５００μｇ／ｍｌの量で吸入用に設計された最終的な希釈コルチコステロイド組成物中に存在している。例えば、薬剤濃度は、投与される体積に応じて、トリアムシノロンアセトニドについては約３０から１０００μｇ／ｍｌの間、ブデソニドについては約５０から２０００μｇ／ｍｌの間であってよい。本発明の好ましい方法に従うことによって、比較的高濃度のコルチコステロイドが水溶液ベースの組成物で達成することができる。
【０２５５】
同様に、コルチコステロイド化合物は、約１０μｇ／ｍｌから６ｍｇ／ｍｌ、５０μｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ｍｌ、約１００μｇ／ｍｌから約２ｍｇ／ｍｌ、または約３００μｇ／ｍｌから約１ｍｇ／ｍｌの量で経鼻投与用に設計された最終的な希釈コルチコステロイド組成物中に存在している。例えば、薬剤濃度は、投与される体積に応じて、トリアムシノロンアセトニドでは約２５０μｇ／ｍｌから１ｍｇ／ｍｌの間または約２５０μｇ／ｍｌから６ｍｇ／ｍｌの間、そしてブデソニドでは約４００μｇ／ｍｌから１.６ｍｇ／ｍｌの間または約２５０μｇ／ｍｌから６ｍｇ／ｍｌの間であってよい。
【０２５６】
肺障害及び洞関連障害の治療用には、希釈コルチコステロイド組成物が本明細書で説明されているように調製される。当該治療用のコルチコステロイドは、好ましくはジプロピオン酸ベクロメタゾン、モノプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメゾン、ブデソニド、シクレソニド、デスイソブチリルシクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン、モメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、またはトリアムシノロンアセトニドであり、本明細書に記載の濃度で製剤化される。コルチコステロイドの１日用量は、薬剤と疾患に依存するが「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）に従い、一般に約０.０５から１０ｍｇである。しかしながら、本発明の溶液として投与する場合のコルチコステロイドのバイオアベイラビリティの改善の観点から、所望の臨床エンドポイント、臨床的有益性または治療的有益性を達成するために必要な用量は、ＰＤＲに示される対応用量よりも低くてよい。
【０２５７】
また、ブデソニドの１単位用量は、米国特許第６，５９８，６０３号および第６，８９９，０９９号に提示のように、１日１回、隔日に１回、週１回、毎月１回、またはそれ以下の頻度で投与することができ、ここで１用量が０．０５〜２．０ｍｇまたは０．２５〜１．０ｍｇのブデソニドを含む。投与は昼間および／または夜間であってよい。ブデソニド、又はコルチコステロイドの１用量は、１日当たり２回、３回もしくは多数回、または必要に応じて投与してもよい。
【０２５８】
幾つかの実施態様では、１用量は、ブデソニドの１μｇ〜２０ｍｇ、０．０１ｍｇ〜１０ｍｇ、０．０２５ｍｇ〜１０ｍｇ、０．０５ｍｇ〜５ｍｇ、０．１ｍｇ〜５ｍｇ、０．１２５ｍｇ〜５ｍｇ、０．２５ｍｇ〜５ｍｇ、０．５ｍｇ〜５ｍｇ、０．０５ｍｇ〜２ｍｇ、０．１ｍｇ〜２ｍｇ、０．１２５ｍｇ〜２ｍｇ、０．２５ｍｇ〜２ｍｇ、０．５ｍｇ〜２ｍｇ、１μｇ、１０μｇ、２５μｇ、５０μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、２００μｇ、２５０μｇ、２５〜６６μｇ、４８〜８１μｇ、７３〜１２５μｇ、４０μｇ、６４μｇ、９５μｇ、３５〜９５μｇ、２５〜１２５μｇ、６０〜１７０μｇ、１１０μｇ、１７０μｇ、４５〜２２０μｇ、４５〜８５μｇ、４８〜８２μｇ、８５〜１６０μｇ、１４０〜２２０μｇ、１２０〜３２５μｇ、２０５μｇ、３２０μｇ、３２５μｇ、９０〜４００μｇ、９５〜１７０μｇ、１６５〜２７５μｇ、または２７５〜４００μｇを含み、上記用量は名目用量、名目利用用量、放出用量、送達用量、被験者への用量、または肺への用量であり得る。
【０２５９】
コルチコステロイドは、中性、イオン、塩、塩基性、酸性、天然、合成、ジアステレオマー、異性体、鏡像体純度、ラセミ化合物、溶媒和物、無水物、水和物、キレート、誘導体、類似物、エステル化、非エステル化、または他の一般的な形態で存在しうる。活性物質が本明細書で指定されている場合はいつでも、そのような利用可能なすべての形態が含まれる。例えば、ブデソニドの公知のすべての形態は、本発明の範囲内にあると考えられる。
【０２６０】
本発明の製剤は、２つまたはそれ以上の異なる活性物質（有効成分、治療薬など）を送達するために使用することができる。活性物質の特定の組み合わせを、本発明の製剤により提供できる。活性物質のいくつかの組み合わせとしては、１）第１の治療クラスからの第１の薬剤、および同じ治療クラスからの異なる第２の薬剤、２）第１の治療クラスからの第１の薬剤、および異なる治療クラスからの異なる第２の薬剤、３）第１の種類の生物活性を有する第１の薬剤、およびほぼ同じ生物活性を有する異なる第２の薬剤、４）第１の種類の生物活性を有する第１の薬剤、および異なる第２の種類の生物活性を有する異なる第２の薬剤を含む。活性物質の例示的な組み合わせは、本明細書で説明されている。
【０２６１】
ブデソニドなどのコルチコステロイドは、１つまたはそれ以上の他の薬剤（有効成分、治療薬、活性物質など、これらの用語は特に明記しない限り本明細書中において交換可能に使用される）と組み合わせて投与することができる。このような他の薬剤は、β2アドレナリン受容体アゴニスト、局所麻酔剤、Ｄ2受容体アゴニスト、抗コリン剤を含む。
【０２６２】
本発明で提供される組成物と組み合わせて使用するβ2−アドレナリン受容体アゴニストは、限定はされないが、アルブテロール（α1−（（（１,１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゼンジメタノール）；バンブテロール（ジメチルカルバミン酸５−（２−（（１,１−ジメチルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１,３−フェニレンエステル）；ビトルテロール（４−メチル安息香酸４−（２−（（１,１−ジメチルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１,２−フェニレンエステル）；ブロキサテロール（３−ブロモ−α−（（（１,１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−５−イソオキサゾールメタノール）；イソプロテレノール（４−（１−ヒドロキシ−２−（（１−メチルエチル−）アミノ）エチル）−１,２−ベンゼン−ジオール）；トリメトキノール（１,２,３,４−テトラヒドロ−１−（（３,４,５−トリメトキシフェニル）−メチル）−６,７−イソキノリンジオール）；クレンブテロール（４−アミノ−３,５−ジクロロ−α−（（（１,１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）ベンゼンメタノール）；フェノテロール（５−（１−ヒドロキシ−２−（（２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ）エチル）−１,３−ベンゼンジオール）；ホルモテロール（２−ヒドロキシ−５−（（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−（（（１ＲＳ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ）エチル）ホルムアニリド）；（Ｒ,Ｒ）−ホルモテロール；デスホルモテロール（（Ｒ,Ｒ）または（Ｓ,Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−α−（（（２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−エチル）アミノ）メチル）ベンゼンメタノール）；ヘキソプレナリン（４,４’−（１,６−ヘキサン−ジイル）−ビス（イミノ（１−ヒドロキシ−２,１−エタンジイル）））ビス−１,２−ベンゼンジオール）；イソエタリン（４−（１−ヒドロキシ−２−（（１−メチルエチル）アミノ）ブチル）−１,２−ベンゼンジオール）；イソプレナリン（４−（１−ヒドロキシ−２−（（１−メチルエチル）アミノ）エチル）−１,２−ベンゼンジオール）；メタ−プロテレノール（５−（１−ヒドロキシ−２−（（１−メチルエチル）アミノ）エチル）−１,３−ベンゼンジオール）；ピクメテロール（４−アミノ−３,５−ジクロロ−α−（（（６−（２−（２−ピリジニル）エトキシ）ヘキシル）−アミノ）メチル）ベンゼンメタノール）；ピルブテロール（α6−（（（１,１−ジメチルエチル）−アミノ）メチル）−３−ヒドロキシ−２,６−ピリジンメタノール）；プロカテロール（（（Ｒ*,Ｓ*）−（±）−８−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−（（１−メチルエチル）アミノ）ブチル）−２（１Ｈ）−キノリン−オン）；レプロテロール（（７−（３−（（２−（３,５−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−プロピル）−３,７−ジヒドロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２,６−ジオン）；リミテロール（４−（ヒドロキシ−２−ピペリジニルメチル）−１,２−ベンゼンジオール）；サルブタモール（（±）−α1−（（（１,１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゼンジメタノール）；（Ｒ）−��ルブタモール；サルメテロール（（±）−４−ヒドロキシ−α1−（（（６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル）−アミノ）メチル）−１,３−ベンゼンジメタノール）；（Ｒ）−サルメテロール；テルブタリン（５−（２−（（１,１−ジメチルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１,３−ベンゼンジオール）；ツロブテロール（２−クロロ−α−（（（１,１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）ベンゼンメタノール）；およびＴＡ−２００５（８−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ）エチル）カルボスチリル塩酸塩）を含む。
【０２６３】
ドーパミンＤ2受容体アゴニストは、限定はされないが、アポモルヒネ（（ｒ）−５,６,６ａ,７−テトラヒドロ−６−メチル−４Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ,ｇｌキノリン−１０,１１−ジオール］；ブロモクリプチン（（５’α）−２−ブロモ−１２’−ヒドロキシ−２’−（１−メチルエチル）−５’−（２−メチルプロピル）エルゴタマン−３’,６’,１８−トリオン）；カベルゴリン（（８β）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（エチルアミノ）カルボニル）−６−（２−プロペニル）エルゴリン−８−カルボキサミド）；リスリド（Ｎ’−（（８−α−）−９,１０−ジデヒドロ−６−メチルエルゴリン−８−イル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル尿素）；ペルゴリド（（８−β−）−８−（（メチルチオ）メチル）−６−プロピルエルゴリン）；レボドーパ（３−ヒドロキシ−Ｌ−チロシン）；プラミペキソール（（ｓ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−Ｎ6−プロピル−２,６−ベンゾチアゾールジアミン）；塩酸キンピロール（ｔｒａｎｓ−（−）−４ａＲ−４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９−オクタヒドロ−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｇ］キノリン塩酸塩）；ロピニロール（４−（２−（ジプロピルアミノ）エチル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン）；およびタリペキソール（５,６,７,８−テトラヒドロ−６−（２−プロペニル）−４Ｈ−チアゾロ［４,５−ｄ］アゼピン−２−アミン）を含む。本発明で使用する他のドーパミンＤ2受容体アゴニストは、国際特許出願公開ＷＯ９９／３６０９５で開示されており、その関連する開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２６４】
本発明で使用する抗コリン剤は、限定はされないが、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、硝酸メチルアトロピン、硫酸アトロピン、イプラトロピウム、ベラドンナエキス、スコポラミン、臭化メチルスコポラミン、臭化メチルホマトロピン、ヒヨスチアミン、イソプリオプラミド（ｉｓｏｐｒｉｏｐｒａｍｉｄｅ）、オルフェナドリン、塩化ベンザルコニウム、臭化チオトロピウム、および臭化グリコピロニウムを含む。いくつかの実施態様では、組成物は、約５μｇ／ｍＬから約５ｍｇ／ｍＬ、または約５０μｇ／ｍＬから約２００μｇ／ｍＬの濃度の臭化イプラトロピウムまたは臭化チオトロピウムなどの抗コリン剤を含む。他の実施態様では、本発明の方法で使用する組成物は、約８３μｇ／ｍＬまたは約１６７μｇ／ｍＬの濃度の臭化イプラトロピウムおよび臭化チオトロピウムを含む、抗コリン剤を含む。
【０２６５】
本発明において併用療法で使用する他の有効成分は、限定はされないが、米国特許第５,６６８,１１０号、第５,６８３,９８３号、第５,６７７,２８０号、第６,０７１,９１０号、第５,６５４,２７６号（関連する開示は参照により本明細書に組み込まれる）で開示されたものなどのＩＬ−５阻害剤、米国特許第６,１３６,６０３号（関連する開示は参照により本明細書に組み込まれる）で開示されたものなどのＩＬ−５のアンチセンス調節剤（ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）、ミルリノン（１,６−ジヒドロ−２−メチル−６−オキソ−［３,４’−ビピリジン］−５−カルボニトリル）、乳酸ミルリノン、米国特許第５,５２５,６２３号（関連する開示は参照により本明細書に組み込まれる）で開示されたものなどのトリプターゼ阻害剤、米国特許第５,６９１,３３６号、第５,８７７,１９１号、第５,９２９,０９４号、第５,７５０,５４９号、および第５,７８０,４６７号（関連する開示は参照により本明細書に組み込まれる）で開示されたものなどのタキキニン受容体アンタゴニスト、モンテルカストナトリウム（Ｓｉｎｇｕｌａｒ（商標）、Ｒ−（Ｅ））−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−プロピル］チオ］メチル］シクロプロパン酢酸、モノナトリウム塩）などのロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ジレウトン（Ｚｙｆｌｏ（商標）、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ、Ｉｌｌ）などの５−リポキシゲナーゼ阻害剤、Ｘｏｌａｉｒ（商標）（組み換え型ヒト化抗−ＩｇＥモノクローナル抗体（ＣＧＰ  ５１９０１、ＩＧＥ  ０２５Ａ、ｒｈｕＭＡｂ−Ｅ２５）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ.、カリフォルニア州サウスサンフランシスコ）などの抗−ＩｇＥ抗体、およびリドカイン、Ｎ−アリールアミド、アミノアルキルベンゾエート、プリロカイン、エチドカイン（米国特許第５,５１０,３３９号、第５,６３１,２６７号、および第５,８３７,７１３号（関連する開示は参照により本明細書に組み込まれる））などの局所麻酔剤を含む。
【０２６６】
本発明の典型的組合せ製剤は以下の成分を含む。
【表２４】
2009542649.tif 000028
【０２６７】
コルチコステロイドおよび別の有効成分を含む製剤は、下記の実施例に従って調製することができる。１つの実施態様では、ＳＡＥ−ＣＤはコルチコステロイドおよび他の有効成分を可溶化するのに十分な量で存在する。別の実施態様では、ＳＡＥ−ＣＤは、コルチコステロイドまたは他の有効成分を可溶化するのに十分な量で存在する。
【０２６８】
使用する他の有効成分に応じて、それはＳＡＥ−ＣＤとコルチコステロイドに対して競合的に結合してもよく又は競合的に結合しなくともよい。幾つかの実施態様では、ＳＡＥ−ＣＤは、それがコルチコステロイドに対して有するよりも他の活性成分に対して高い平衡結合定数を有する。幾つかの実施態様では、ＳＡＥ−ＣＤは、それが他の活性成分に対して有するよりもコルチコステロイドに対して高い平衡結合定数を有する。幾つかの実施態様では、ＳＡＥ−ＣＤは、それがコルチコステロイドに対して有するのと、他の活性成分に対してと、ほぼ同じ平衡結合定数を有する。あるいは、他の有効成分は、コルチコステロイドがＳＡＥ−ＣＤと結合するにもかかわらず、ＳＡＥ−ＣＤと結合しない。したがって、本発明は、ＳＡＥ−ＣＤが、コルチコステロイド、他の有効成分、またはその組み合わせを可溶化する実施態様を提供する。本発明は、また、ＳＡＥ−ＣＤがコルチコステロイド、他の有効成分、又はそれぞれの、少なくとも主要部を可溶化する実施態様を提供する。本発明は、また、ＳＡＥ−ＣＤが、他の有効成分を可溶化しない実施態様をも提供する。
【０２６９】
ＳＡＥ−ＣＤ対コルチコステロイドおよびＳＡＥ−ＣＤ対他の有効成分のモル比は、本明細書に記載の組合せ製剤を提供するために必要に応じて変動し得る。ＳＡＥ−ＣＤは、一般的には、コルチコステロイド、他の有効成分、または両方に対してモル過剰で存在する。
【０２７０】
キシナホ酸サルメテロールおよびブデソニドについての相溶解度結合曲線は、本明細書に記載のように測定され、各々ＣＡＰＴＩＳＯＬとの概算の平衡結合定数（Ｋｉ）が測定された。キシナホ酸サルメテロールの概算Ｋｉはおおよそ３，５００であり、ブデソニドの概算Ｋｉは、用いた試験条件下では６００であった。飽和溶解度でＣＡＰＴＩＳＯＬ：キシナホ酸サルメテロールのモル比は、試験条件下で約３．２であった。それらはキシナホ酸サルメテロールの存在下ＣＡＰＴＩＳＯＬで溶解されるブデソニドの量において、減少する可能性がある；しかしながら、ブデソニドおよびキシナホ酸サルメテロールの治療的有効量を含む透明水性溶液製剤が調製された。
【０２７１】
ブデソニド、アルブテロールおよびＳＡＥ−ＣＤを含む製剤は実施例２５により調製された。本製剤は調製後透明であった。ブデソニドおよびアルブテロールの組み合わせは物理的及び化学的に安定なことが示されており、そしてブデソニド単独の溶液と比べて同じエアロゾル性能及び投与ブデソニドμｇ当たりのＡＵＣの改善もたらすことが期待される。更に、患者は２つの薬剤の同時投与の恩恵を受けることができる。
【０２７２】
本発明は、コルチコステロイド反応性障害、気道の疾患または障害、例えば、気管支収縮疾患などの呼吸器または肺障害；副鼻洞炎などの洞障害の、１つまたはそれ以上の症状の治療、予防、または改善のための方法を含む。この方法は、さらに、（ａ）β2−アドレナリン受容体アゴニスト；（ｂ）ドーパミン（Ｄ2）受容体アゴニスト；（ｃ）ステロイドなどの、予防的治療薬；または（ｄ）抗コリン剤；のような（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）のうちの１つまたはそれ以上を、本明細書で提示されている組成物と同時に、または前に、または後に、投与することを含む。
【０２７３】
本発明の実施態様は、組み合わせを以下のさまざまな方法で調製することを可能にする。
１）レバルブテロールなどのβ2−アゴニストまたは臭化イパトロピウム（ｉｐａｔｒｏｐｉｕｍ）などの抗コリン剤の即使用可能（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ）溶液を、ＳＡＥ−ＣＤ中のコルチコステロイドの即使用可能溶液と混合する。
２）β2−アゴニストまたは抗コリン剤の即使用可能溶液を、ＳＡＥ−ＣＤを使用して溶解したコルチコステロイドの濃縮溶液と混合する。
３）β2−アゴニストまたは抗コリン剤の即使用可能溶液を、実質的に乾燥しているＳＡＥ−ＣＤおよび実質的に乾燥しているコルチコステロイドと混合する。
４）β2−アゴニストまたは抗コリン剤の即使用可能溶液を、ＳＡＥ−ＣＤおよびコルチコステロイドの実質的に乾燥している混合物と、またはより便利に、カプセルなどのユニット容器内の予め測定された量の混合物と混合する（カプセルを即使用可能溶液内に空ける）。
５）ブデソニドなどのコルチコステロイドの即使用可能溶液を、実質的に乾燥している長時間作用型もしくは短時間作用型β2−アゴニストと、および／または臭化イパトロピウムもしくは臭化チオトロピウムなどの実質的に乾燥している抗コリン剤と混合する。または
６）実質的に乾燥しているβ２−アゴニスト、ならびに／または実質的に乾燥している抗コリン剤および実質的に乾燥しているＳＡＥ−ＣＤ、それに加えて、実質的に乾燥しているコルチコステロイドを溶解する。
【０２７４】
本明細書で使用される物質は、微粉化又は非微粉化形態及び結晶、多形又は非晶質の形態で使用できる。これは特にコルチコステロイド及び他の有効成分に当てはまる。
【０２７５】
当業者であれば、上記の溶液または粉末は、場合によっては、緩衝液および／もしくは等張化剤および／もしくは抗菌剤および／もしくは添加剤、または本明細書で述べているような、もしくはネブライザーのアウトプットを改善するために吸入可能液体製剤で現在使用されているような、他の賦形剤などの他の成分を含むことができることを当然のこととよく理解する。
【０２７６】
本明細書で開示されている治療剤の投薬、使用、および投与は、一般にＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ，２００５）（関連する開示が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているガイドラインに従うことが意図されている。
【０２７７】
治療される、予防される、または１つまたはそれ以上の症状が改善しようとする気管支収縮疾患は、喘息（気管支喘息、アレルギー喘息および内因性喘息、例えば、遅発型喘息および気道過敏症を含むがこれに限定されない）ならびに、特に、抗コリン剤が使用される実施態様にあっては、他の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）［慢性気管支炎、肺気腫、および肺高血圧症、右心室肥大、および右心不全を伴う、関連する肺性心（肺および呼吸器系の疾病の二次性心疾患）を含むがこれに限定されない］と関連する。ＣＯＰＤは、喫煙、感染、環境汚染、および職業性粉塵曝露に関連することが多い。
【０２７８】
本発明による製剤の貯蔵寿命は、一般的に６ヶ月以上である。この場合、貯蔵寿命は、コルチコステロイド分解副生成物の量の増大または製剤中に残っているコルチコステロイドの量の減少に関してのみ決定される。例えば、貯蔵寿命が少なくとも６ヶ月ある製剤の場合、この製剤は、少なくとも６ヶ月間の貯蔵期間中に分解生成物の量の許容できない、実質的増加を示さないことになる。許容可能な貯蔵寿命に対する基準は、与えられた製品およびその貯蔵安定性要件により必要に応じて設定される。すなわち、許容可能な貯蔵寿命を持つ製剤中の分解物の量は、意図された貯蔵期間中に所定の値を超えて増大することはないことになる。他方、許容されない貯蔵寿命を持つ製剤の分解物の量は、意図された貯蔵期間中に所定の値を超えて増大すると予想される。
【０２７９】
実施例３の方法に従って、溶液中のブデソニドの安定性を調べた。貯蔵寿命は、有効性が１０％失われるまでの時間と定義された。試験された条件の下で、有効性の喪失は一次のオーダーであった。Ｃａｐｔｉｓｏｌ−Ｅｎａｂｌｅｄ（登録商標）Ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ  Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ブデソニドおよびＳＢＥ７−β−ＣＤを含む溶液）の貯蔵寿命は、４から５までのｐＨにおいて約３年を超える、すなわち、ＥＤＴＡなどの他の安定剤を約５質量％／ｖｏｌ．のＳＡＥ−ＣＤの存在下で水の中に加えなくても、ｐＨ  ４.０では約９０ヶ月、ｐＨ  ５.０では約１０８ヶ月である。この貯蔵寿命は、Ｏｔｔｅｒｂｅｃｋにより報告されている寿命よりも長い（米国特許第５,９１４,１２２号、ＥＤＴＡ、ＨＰ−β−ＣＤ、および他の添加剤の存在下で水の中でｐＨ４.０〜６.０により最大６週間）。
【０２８０】
発明者は、さらに、ＳＡＥ−ＣＤがブデソニドの異性体をさまざまな程度に安定化することができることも発見した。ＳＢＥ７−β−ＣＤがブデソニド溶液を安定化したかどうか、優先的に一方の異性体を安定化したかどうかを調べる研究が実施例１３に従って行われた。図１１は、６０℃で貯蔵されている試料に対するそれぞれの時点における初期濃度の％の半対数のグラフである。ブデソニドの損失は、それぞれの温度で一次のオーダーであった。以下の表は、６０℃および８０℃における、それぞれの異性体について計算された擬似一次速度定数を示している。
【０２８１】
【表２５】
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【０２８２】
【表２６】
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【０２８３】
ＳＢＥ７−β−ＣＤは、ｐＨ４とｐＨ６の両方の溶液中のブデソニドのＲ−およびＳ−異性体を両方とも安定化した。ＣＡＰＴＩＳＯＬがある場合とない場合の速度定数比は、すべての温度において１よりもかなり小さかった。ＳＢＥ７−β−ＣＤは、Ｒ−およびＳ−の両方の異性体の安定性に対し、ｐＨ４よりもｐＨ６で大きな影響を及ぼした。所与の温度において、ＳＢＥ７−β−ＣＤがある場合とない場合の速度定数の比は、ｐＨ４よりもｐＨ６で、小さかった。ＳＢＥ７−β−ＣＤは、両方の異性体を安定化したが、Ｓ−異性体は、Ｒ−異性体よりも、なおいっそう大きく安定化したように見える。テストされたすべての温度およびｐＨにおいて、ＳＢＥ７−β−ＣＤがある場合とない場合の速度定数の比は、Ｓ−異性体の場合に低かった。６０℃のときにＳＢＥ７−β−ＣＤの影響を受ける安定化の程度は、８０℃のときよりも大きい。４０℃および／または室温（２０〜３０℃）では、安定化の程度はさらに大きくなることが予想される。
【０２８４】
上の溶液の試料は、さらに、蛍光灯列の下のチャンバ内に置かれた。バイアルびんを定期的に取り出して、ブデソニドについてアッセイ分析を行った。図１２は、残っている初期値の％を露光量の関数として表した半対数グラフである（光度×時間）。以下の表に示されているように、ＳＢＥ７−β−ＣＤは、ブデソニドの光分解を著しく低減した。ブデソニドの損失は、一次のオーダーであり、ｐＨとは無関係であった。
【０２８５】
【表２７】
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【０２８６】
本発明の製剤は、噴霧用の吸入可能溶液を形成するように適合されたキットとして提供することができる。このキットは、コルチコステロイド、ＳＡＥ−ＣＤ、水性担体、および場合によっては、１つ以上の他の成分を含むことができる。コルチコステロイドおよびＳＡＥ−ＣＤは、一緒に、または別々に、固体形態、懸濁液形態、または溶液形態で提供することができる。水性担体の存在下で、ＳＡＥ−ＣＤをコルチコステロイドと混合した後、固形物は溶解し、噴霧用の懸濁液というよりはむしろ吸入可能溶液を形成する。それぞれの成分は、個々の容器に入れるか、または他の成分と合わせて提供することができる。例えば、ＳＡＥ−ＣＤは、水溶液で提供できるが、ブデソニドは、乾燥した固形または湿った懸濁形態で提供される。それとは別に、ＳＡＥ−ＣＤは、乾燥形態で提供され、またブデソニドは、水性懸濁液、例えば、ＰＵＬＭＩＣＯＲＴ  ＲＥＳＰＵＬＥＳ（商標）として提供される。このキットは、その代わりに、固体誘導体化シクロデキストリンと固体コルチコステロイドの混合物を含み、場合によっては、少なくとも１つの固体医薬賦形剤を含み、それにより、活性物質の大部分は、水性担体との固体混合物の再構成の前に誘導体化シクロデキストリンと錯体を形成する。キットの貯蔵温度に応じて、水性担体は、液体または凍結固体とすることができる。一実施態様では、キットは、貯蔵時に水性担体を除外するが、水性担体は、噴霧溶液を形成するために使用する前にＳＡＥ−ＣＤおよびコルチコステロイドに加えられる。コルチコステロイドおよびＳＡＥ−ＣＤは、水性担体を加える前に、錯化され、水性濃縮形態で存在することができ、水性担体は、溶液を噴霧用の体積ならびに適切な粘度および濃度にするために後から加えられる。再構成可能な製剤は、以下の方法のどれかに従って調製できる。本発明の液体製剤が、まず最初に調製され、次いで、凍結乾燥（フリーズドライ）、噴霧乾燥、噴霧フリーズドライ、アンチソルベント沈殿（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ  ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）、超臨界または近超臨界流体を利用するさまざまな方法、または再構成のため固体を形成する当業者に公知の他の方法により固体が形成される。実施例２９は、本発明の液体組成物または製剤の凍結乾燥によるコルチコステロイドおよびＳＡＥ−ＣＤを含む凍結乾燥固体組成物の調製方法を詳述している。凍結乾燥固体は、噴霧投与前に水性液体担体に溶解することができる。乾燥粉末は長期保存の安定形態を与え、そしてまた大規模に吸入組成物を迅速調製するのに、または組み合わせ製品を調製するための別の吸入溶液投薬の添加物として有用となる。
【０２８７】
本発明の液体組成物または製剤は、肺に投与できるが、また経鼻、経口、経眼、経耳または局所投与にも適するものとなる。液体組成物または製剤は、また、ポンプスプレー、定量吸入器、または加圧定量吸入器などの装置を用いて吸入投与することができる。したがって、本発明は、治療を必要とする対象に本液体を投与することによる、コルチコステロイド反応性疾患又は障害の治療方法を提供する。
【０２８８】
本発明の製剤に含まれる液体ビヒクル（担体）は、水、水性アルコール、プロピレングリコール、または水性有機溶媒などの水性液体担体を含む。実施例３０は、２０％ｗ／ｖのＳＡＥ−ＣＤ、コルチコステロイド、水およびエタノール（０〜５％）を含む液体製剤の調製を詳述している。液体中のエタノール濃度の増加は、コルチコステロイドの最大飽和溶解度の減少をもたらした。
【０２８９】
必須というわけではないが、本発明の製剤は、従来の保存剤、酸化防止剤、緩衝剤、酸性化剤、アルカリ性化剤、着色剤、溶解度促進剤、錯化促進剤、電解質、ブドウ糖、安定剤、等張化剤、増量剤、消泡剤、油、乳化剤、抗凍結剤、可塑剤、着香料、甘味料、等張化剤、表面張力調整剤、粘度調整剤、密度調整剤、揮発性調整剤、保存される製剤で使用するための当業者に公知の他の添加剤、またはこれらの組み合わせを含むことができる。
【０２９０】
本明細書で使用されているように、「アルカリ性化剤」という用語は、製品安定性のためなどに、アルカリ媒体を供給するために使用される化合物を意味することが意図されている。このような化合物は、例えば、限定はされないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、有機アミン塩基、アルカリ性アミノ酸およびトロラミン、ならびに当業者に公知の他の物質を含む。
【０２９１】
本明細書で使用されているように、「酸性化剤」という用語は、製品安定性のために、酸性媒体を供給するために使用される化合物を意味することが意図されている。このような化合物は、例えば、限定はされないが、酢酸、酸性アミノ酸、クエン酸、フマル酸および他のαヒドロキシ酸、塩酸、アスコルビン酸、リン酸、硫酸、酒石酸、および硝酸、ならびに当業者に公知の他の物質を含む。
【０２９２】
吸入可能溶液製剤に従来の保存剤を入れることは、任意であるが、その製剤は溶液中の濃度に応じてＳＡＥ−ＣＤにより自己保存されるからである。しかしながら、従来の保存剤は、さらに、必要に応じて、製剤の中に含めることができる。保存剤は、組成物内の微生物増殖を阻害するために使用することができる。保存剤の量は、一般に、少なくとも６ヶ月の貯蔵期間に組成物内に微生物が増殖するのを防ぐために必要な量である。本明細書で使用されているように、従来の保存剤は、生物負荷（ｂｉｏｂｕｒｄｅｎ）が増加する速度を少なくとも低減するために使用される化合物であるが、好ましくは、汚染が発生した後、バイオバーデンを定常状態に維持するか、またはバイオバーデンを低減する。このような化合物は、例えば、限定はされないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、チメロサール、メタクレゾール、ミリスチルγ塩化ピコリニウム、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チモール、およびメチル、エチル、プロピル、またはブチルパラベン、ならびに当業者に公知の他の物質を含む。
【０２９３】
本明細書で使用されているように、「酸化防止剤」という用語は、酸化を阻害し、そのため、酸化過程による調製品の分解を防止するために使用される薬剤を意味することが意図されている。このような化合物は、例えば、限定はされないが、アセトン、メタ重亜硫酸カリウム、亜硫酸カリウム、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、クエン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硫化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、チオグリコール酸、ＥＤＴＡ、ペンテト酸塩、およびメタ重亜硫酸ナトリウムならびに当業者に公知の他の物質を含む。
【０２９４】
本明細書で使用されているように、「緩衝剤」という用語は、酸またはアルカリの希釈または添加による、ｐＨの変化に抵抗するために使用される化合物を意味することが意図されている。緩衝剤は、本発明の組成物において、ｐＨを約２から約８、約３から約７、または約４から約５までの範囲に調整するために使用される。このような化合物は、例えば、限定はされないが、酢酸、酢酸ナトリウム、アジピン酸、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸、グリシン、マレイン酸、第一リン酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、ＨＥＰＥＳ、乳酸、酒石酸、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、一塩基性の酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トリス、酒石酸ナトリウム、および無水クエン酸ナトリウムおよび二水和物ならびに当業者に公知の他の物質を含む。他の緩衝剤は、クエン酸／リン酸塩混合液、酢酸塩、バルビタール、ホウ酸塩、Ｂｒｉｔｔｏｎ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、カコジル酸塩、クエン酸塩、コリジン、ギ酸塩、マレイン酸塩、Ｍｃｌｌｖａｉｎｅ、リン酸塩、Ｐｒｉｄｅａｕｘ−Ｗａｒｄ、コハク酸塩、クエン酸塩−リン酸塩−ホウ酸塩（Ｔｅｏｒｅｌｌ−Ｓｔａｎｈａｇｅｎ）、酢酸ベロナール、ＭＥＳ（２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸）、ＢＩＳ−ＴＲＩＳ（ビス（２−ヒドロキシエチル）イミノ−トリス（ヒドロキシメチル）メタン）、ＡＤＡ（Ｎ−（２−アセトアミド）−２−イミノ二酢酸）、ＡＣＥＳ（Ｎ−（カルバモイルメチル）−２−アミノエタンスルホン酸）、ＰＩＰＥＳ（ピペラジン−Ｎ,Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸））、ＭＯＰＳＯ（３−（Ｎ−モルホリノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）、ＢＩＳＴＲＩＳ  ＰＲＯＰＡＮＥ（１,３−ビス（トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ）プロパン）、ＢＥＳ（Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸）、ＭＯＰＳ（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸）、ＴＥＳ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノエタンスルホン酸）、ＨＥＰＥＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）、ＤＩＰＳＯ（３−（Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）、ＭＯＢＳ（４−（Ｎ−モルホリノ）−ブタンスルホン酸）、ＴＡＰＳＯ（３−（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）、ＴＲＩＺＭＡ（商標）（トリス（ヒドロキシメチルアミノメタン）、ＨＥＰＰＳＯ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）、ＰＯＰＳＯ（ピペラジン−Ｎ,Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸））、ＴＥＡ（トリエタノールアミン）、ＥＰＰＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（３−プロパンスルホン酸）、ＴＲＩＣＩＮＥ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン）、ＧＬＹ−ＧＬＹ（グリシルグリシン）、ＢＩＣＩＮＥ（Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン）、ＨＥＰＢＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（４−ブタンスルホン酸））、ＴＡＰＳ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−３−アミ���プロパンスルホン酸）、ＡＭＰＤ（２−アミノ−２−メチル−１,３−プロパンジオール）、および／または当業者に公知の他の緩衝剤を含む。
【０２９５】
錯化促進剤を本発明の製剤に加えることができる。このような薬剤が存在する場合、シクロデキストリン／活性物質の比は、変更可能である。錯化促進剤は、活性物質とシクロデキストリンとの錯体形成を増強する１つの化合物、または複数の化合物である。好適な錯化促進剤は、１つまたはそれ以上の薬理学的に不活性な水溶性ポリマー、ヒドロキシ酸、および特定の薬剤とシクロデキストリンとの錯体形成を増強するために液体製剤で典型的に使用される他の有機化合物を含む。
【０２９６】
親水性ポリマーを錯化増強、溶解促進、および／または水分活性低下剤として使用し、シクロデキストリンを含む製剤の性能を改善することができる。Ｌｏｆｔｓｓｏｎは、シクロデキストリンの性能および／または特性を増強するためにシクロデキストリン（未誘導体化または誘導体化）との併用に適した多数のポリマーを開示している。好適なポリマーが開示されているのは、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（２００１年）、５６（９）、７４６−７４７頁、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（２００１年）、２１２（１）、２９〜４０頁、Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ：Ｆｒｏｍ  Ｂａｓｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｔｏ  Ｍａｒｋｅｔ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，１０ｔｈ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，ＭＩ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ、５月２１日〜２４日、２０００年、１０−１５（Ｗａｃｋｅｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｏｒｐ．：Ａｄｒｉａｎ，Ｍｉｃｈ.）、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９９４２１１１号、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５３（１１）、７３３〜７４０（１９９８年）、Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｅｕｒ．、９（５）、２６〜３４頁（１９９７年）、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８５（１０）、１０１７〜１０２５頁（１９９６年）、欧州特許出願ＥＰ０５７９４３５、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ，９ｔｈ，Ｓａｎｔｉａｇｏ  ｄｅ  Ｃｏｍｏｓｔｅｌａ，Ｓｐａｉｎ、５月３１日〜６月３日、１９９８年（１９９９年）、２６１〜２６４頁（Ｅｄｉｔｏｒ（ｓ）：Ｌａｂａｎｄｅｉｒａ，Ｊ．Ｊ．Ｔｏｒｒｅｓ；Ｖｉｌａ−Ｊａｔｏ，Ｊ．Ｌ．Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ，Ｎｅｔｈ）、Ｓ．Ｔ．Ｐ．Ｐｈａｒｍａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９９年）、９（３）、２３７〜２４２頁、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（１９９９年）、７３７（Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、２４〜４５頁、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９８年）、１５（１１）、１６９６〜１７０１頁、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９９８年）、２４（４）、３６５〜３７０頁、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９９８年）、１６３（１−２）、１１５〜１２１頁、Ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，２１６ｔｈ  ＡＣＳ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｂｏｓｔｏｎ、８月２３日〜２７日（１９９８年）、ＣＥＬＬ−０１６、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（１９９７年）、４４／１（９５−９９）、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．（１９９７年）１４（１１）、Ｓ２０３、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ＆  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９６年）、３７（６）、１１９９〜１２０３頁、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅ���ｅａｓｅ  ｏｆ  Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ（１９９６年）、２３ｒｄ、４５３〜４５４頁、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９９６年）、２２（５）、４０１〜４０５頁、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ，８ｔｈ，Ｂｕｄａｐｅｓｔ、３月３１日〜４月２日（１９９６年）、３７３〜３７６頁（Ｅｄｉｔｏｒ（ｓ）：Ｓｚｅｊｔｌｉ，Ｊ．；Ｓｚｅｎｔｅ，Ｌ．Ｋｌｕｗｅｒ：Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ，Ｎｅｔｈ.）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９６年）、２（６）、２７７〜２７９頁、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９６年）４（ＳＵＰＰＬ.）、Ｓ１４４、Ｔｈｉｒｄ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ、Ｓｃｏｔｌａｎｄ、ＵＫ、１９９６年９月１５〜１７日、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（１９９６年）、５１（１）、３９〜４２頁、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９９６年）、４（Ｓｕｐｐｌ．）、Ｓ１４３、米国特許第５,４７２,９５４および第５,３２４,７１８号、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）、（１９９５年１２月２９日）１２６、７３〜７８頁、Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  Ｐａｐｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９９５年４月２日）２０９（１）、３３−ＣＥＬＬ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９４年）２、２９７〜３０１頁、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、（１９９４年）１１（１０）、Ｓ２２５、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）、（１９９４年４月１１日）１０４、１８１〜１８４頁、およびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９９４年）、１１０（２）、１６９−７７であり、これらの開示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２９７】
他の好適なポリマーは、医薬製剤の分野で一般に使用されるよく公知の賦形剤であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄｉｔｏｒ），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０年、２９１〜２９４頁、Ａｌｆｒｅｄ  Ｍａｒｔｉｎ、Ｊａｍｅｓ  Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ、およびＡｒｔｈｕｒ  Ｃｏｍｍａｒａｔａ、Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｎｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，１９８３年、５９２〜６３８頁）、Ａ．Ｔ．ＦｌｏｒｅｎｃｅおよびＤ．Ａｌｔｗｏｏｄ（Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭａｃＭｉｌｌａｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８８年、２８１〜３３４頁に記載されている。本明細書で引用されている文献の開示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。さらに他の好適なポリマーは、水溶性天然ポリマー、水溶性半合成ポリマー（セルロースの水溶性誘導体など）および水溶性合成ポリマーを含む。天然ポリマーは、イヌリン、ペクチン、アルギン誘導体（例えば、アルギン酸ナトリウム）、および寒天などの多糖類、ならびにカゼインおよびゼラチンなどのポリペプチドを含む。半合成ポリマーは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのそれらの混合エーテルおよびヒドロキシエチルエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルエチルセルロースなどの他の混合エーテル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ならびにカルボキシメチルセルロースおよびその塩、特にカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む。合成ポリマーは、ポリオキシエチレン誘導体（ポリエチレングリコール）およびポリビニル誘導体（ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびポリスチレンスルホネート）ならびにアクリル酸のさまざまなコポリマー（例えば、カルボマー）を含む。水溶解度、医薬としての許容性、および薬理学的不活性の基準を満たしているここで取りあげていない他の天然、半合成、および合成ポリマーも、同様に、本発明の範囲内にあるものと考えられる。
【０２９８】
乳化剤は、エマルジョンの形成を補助する化合物を意味することが意図されている。乳化剤を使用することで、コルチコステロイドを濡らし、溶解しやすくすることができる。本明細書で使用する乳化剤は、限定はされないが、ポリエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）、ポリソルベート２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、ポリソルベート６５（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレートなどのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルまたはポリソルベート、レシチン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸カルシウム、プロパン−１,２−ジオールアルギネート、寒天、
カラギナン、ローカストビーンガム、グァーガム、トラガカント、アラビアゴム、キサンタンガム、カラヤゴム、ペクチン、アミド化ペクチン、アンモニウムホスファチド、微結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、脂肪酸のナトリウム塩、カリウム塩、およびカルシウム塩、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリド、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドの酢酸エステル、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドの乳酸エステル、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドのクエン酸エステル、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドの酒石酸エステル、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドのモノアセチル酒石酸エステルおよびジアセチル酒石酸エステル、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドの酢酸および酒石酸の混合エステル、脂肪酸のショ糖エステル、スクログリセリド、脂肪酸のポリグリセロールエステル、ヒマシ油の重縮合脂肪酸のポリグリセロールエステル、脂肪酸のプロパン−１,２−ジオールエステル、ステアロイル−２−乳酸ナトリウム、ステアロイル−２−乳酸カルシウム、ステアロイルタルトレート、モノステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、キラヤ抽出物、大豆油の二量化脂肪酸のポリグリセロールエステル、酸化的に重合された大豆油、およびペクチン抽出物を含む。
【０２９９】
本明細書で使用されているように、「安定剤」という用語は、治療薬の治療活性を下げる物理的、化学的、または生化学的過程に対してその治療薬を安定化させるために使用される化合物を意味することが意図されている。好適な安定剤は、例えば、限定はされないが、アルブミン、シアル酸、クレアチニン、グリシンおよび他のアミノ酸、ナイアシンアミド、ナトリウムアセチルトリプトフォネート（ｓｏｄｉｕｍ  ａｃｅｔｙｌｔｒｙｐｔｏｐｈｏｎａｔｅ）、酸化亜鉛、ショ糖、ブドウ糖、乳糖、ソルビトール、マンニトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、カプリル酸ナトリウムおよびサッカリンナトリウムならびに当業者に公知の他の物質を含む。
【０３００】
本明細書で使用されているように、「等張化剤」という用語は、液体製剤の張度を調整するために使用できる１つの化合物または複数の化合物を意味することが意図されている。好適な等張化剤は、グリセリン、乳糖、マンニトール、デキストロース、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、ソルビトール、トレハロース、および当業者に公知の他の物質を含む。他の等張化剤は、無機と有機の両方の等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｄｊｕｓｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）を含む。等張化剤は、限定はされないが、炭酸アンモニウム、塩化アンモニウム、乳酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、アスコルビン酸、酒石酸ビスマスナトリウム、ホウ酸、塩化カルシウム、エデト酸二ナトリウムカルシウム、グルコン酸カルシウム、乳酸カルシウム、クエン酸、デキストロ−ス、ジエタノールアミン、ジメチルスルホキシド、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム一水和物、フルオレセインナトリウム、果糖、ガラクトース、グリセリン、乳酸、乳糖、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、マンニトール、ポリエチレングリコール、酢酸カリウム、塩素酸カリウム、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、硝酸カリウム、リン酸カリウム、硫酸カリウム、プロピレングリコール、硝酸銀、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重リン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、臭化ナトリウム、カコジル酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、乳酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ソルビトール、ショ糖、酒石酸、トリエタノールアミン、尿素、ウレタン、ウリジン、および硫酸亜鉛を含む。一実施態様では、液体製剤の張度は、呼吸管内の組織の張度に近似する。
【０３０１】
浸透圧性薬剤を組成物に使用し、コルチコステロイド組成物の送達により患者に対する全体的な快適さを高めることができる。浸透圧性薬剤は、ＳＡＥ−ＣＤ含有溶液の張度を調整するために加えることができる。オスモル濃度は、水中のＳＡＥ−ＣＤの濃度に関係する。約１１〜１３％ｗ／ｖよりも低いＳＢＥ７−β−ＣＤ濃度では、溶液は、血液に関して低張または低浸透圧であり、約１１〜１３％ｗ／ｖよりも高いＳＢＥ７−β−ＣＤ濃度では、ＳＢＥ７−β−ＣＤ含有溶液は、血液に関して高張または高浸透圧である。赤血球が低または高張である溶液に曝された場合、サイズが縮小または膨張し、溶血に至る可能性がある。上で述べたように、また図１に示されているように、ＳＢＥ−ＣＤは、他の誘導体化シクロデキストリンよりも、溶血を誘発する傾向が小さい。好適な浸透圧性薬剤は、塩化ナトリウム、乳糖、およびブドウ糖などの経肺および経鼻送達用に医薬品として認可されている低分子量水溶性化学種を含む。本発明の製剤は、さらに、生物学的塩、塩化カリウム、または他の電解質を含むこともできる。
【０３０２】
本明細書で使用されているように、「消泡剤」という用語は、液体製剤の表面上に形成される泡を防ぐか、または量を減らす１つの化合物または複数の化合物を意味することが意図されている。好適な消泡剤は、ジメチコーン、シメチコーン、オクトキシノール、エタノール、および当業者に知られている他の物質を含む。
【０３０３】
本明細書で使用されているように、「増量剤」という用語は、凍結乾燥製品にかさ高さを加え、および／または凍結乾燥時に製剤の特性の制御を助けるために使用される化合物を意味することが意図されている。このような化合物は、例えば、限定はされないが、デキストラン、トレハロース、ショ糖、ポリビニルピロリドン、乳糖、イノシトール、ソルビトール、ジメチルスルホキシド、グリセロール、アルブミン、ラクトビオン酸カルシウム、および当業者に公知の他の物質を含む。
【０３０４】
本明細書で使用されているように、「抗凍結剤」という用語は、凍結乾燥時に活性治療薬の物理的または化学的分解を防ぐために使用される化合物を意味することが意図されている。このような化合物は、例えば、限定はされないが、ジメチルスルホキシド、グリセロール、トレハロース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、および当業者に公知の他の物質を含む。
【０３０５】
溶解促進剤を本発明の製剤に加えることができる。溶解促進剤は、液体製剤の場合にコルチコステロイドの溶解度を増強する、１つの化合物、または複数の化合物である。別の溶解促進剤が存在する場合、ＳＡＥ−ＣＤ対コルチコステロイドの比を変えることができ、それによりコルチコステロイドを溶解するのに要するＳＡＥ−ＣＤの量を低減させることができる。好適な溶解促進剤としては、1つまたはそれ以上のシクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ、有機溶媒、洗浄剤、石鹸、界面活性剤、および特定の薬剤の溶解度を増強するため非経口製剤において通常使用される他の有機化合物を含む。典型的な溶解促進剤は米国特許第６，４５１，３３９号に開示されている；しかし、製薬産業で使用される他の界面活性剤は、本発明の製剤において使用可能である。幾つかの好適なシクロデキストリンとしては、ＳＡＥ−ＣＤ、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ヒドロキシアルキルエーテルおよび誘導体、アルキルエーテルシクロデキストリンおよび誘導体、硫酸化シクロデキストリンおよび誘導体、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、メチル−β−シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体、スクシニルシクロデキストリンおよび誘導体、および製薬学的用途に好適な他のシクロデキストリン、などの非誘導体化シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体が含まれる。ＳＡＥ−ＣＤシクロデキストリン類は特に有利である。
【０３０６】
製剤で使用できる好適な有機溶媒は、例えば、エタノール、グリセリン、ポリ（エチレングリコール）、プロピレングリコール、ポロキサマー、その水性形態および当業者に公知の他の物質を含む。
【０３０７】
医薬製剤の分野で使用される化合物は、一般に、さまざまな機能または目的のために使用されることは当然理解されるであろう。そのため、ここに挙げられている化合物が１回しか言及されていないか、またここで複数の用語を定義するために使用されている場合、その目的または機能は、指定された目的または機能にのみ限られると解釈すべきではない。
【０３０８】
本発明の製剤に含まれる活性物質は、その薬剤として許容される塩として存在しうる。本明細書で使用されているように、「医薬として許容される塩」は、開示されている化合物の誘導体を指し、活性物質は、必要に応じて酸または塩基と反応させることにより修飾され、イオン結合対を形成する。薬剤として許容される塩の実例は、従来の非毒性の塩または例えば、非毒性の無機または有機酸から形成された親化合物の第四アンモニウム塩を含む。好適な非毒性の塩は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルホン酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、および当業者に公知の他の物質などの無機酸から誘導される塩を含む。塩は、アミノ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、および当業者に公知の他の物質などの有機酸から製造される。本発明の薬剤として許容される塩は、従来の化学的方法により塩基または酸性部分構造を含む親活性物質から合成することができる。他の好適な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ．ｅｄ.，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９５年に記載されており、関連する開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０３０９】
「医薬として許容される」という用語は、本明細書では、正しい医薬的判断の範囲内で、妥当なメリット／リスクの比と釣り合う形で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または面倒な事態を引き起こすことなくヒトおよび動物の組織に接触させて使用するのに適している化合物、材料、組成物、および／または投薬形態を指すために使用されている。
【０３１０】
本明細書で使用されているように、「患者」または「被験者」は、哺乳類、例えば、ネコ、イヌ、マウス、モルモット、ウマ、ウシ、ヒツジ、およびヒトなどの温血動物を意味するものとする。
【０３１１】
本発明の製剤は、有効量、有効用量又は治療的有効用量で存在する活性物質、を含む。「有効量」又は「有効用量」又は「治療的有効用量」という用語は、必要な、もしくは所望の応答を引き出すのに十分な活性物質の量もしくは数量、または言い換えると、被験者に投与する場合に適切な生物学的反応を引き出すのに十分な量を意味する。
【０３１２】
上の説明および以下の実施例を鑑みて、当業者であれば、過度の実験を行わずに、特許請求されているような本発明を実施することができる。前記は、本発明により製剤の調製のいくつかの手順を詳述している以下の実施例を参照するとさらによく理解できる。これらの実施例に対する参照はすべて、例示目的である。以下の実施例は、網羅されていると考えるべきではなく、本発明により考察された多数の実施態様のうちのごくわずかを例示するだけであると考えるべきである。
【０３１３】
〔実施例１〕
本発明による例示的な製剤は、以下の一般的手順に従って作られた。
【０３１４】
方法Ａ
シクロデキストリンを水（または緩衝液）に溶解して、既知の濃度のシクロデキストリンを含む溶液を形成した。この溶液を、混合しながら、場合によっては加熱しながら、固体、懸濁液、ゲル、液体、ペースト、粉末、または他の形態の活性物質と混合し、吸入可能溶液を形成した。
【０３１５】
方法Ｂ
既知の量の実質的に乾燥しているシクロデキストリンを、既知の量の実質的に乾燥している活性物質と混合した。液体をこの混合物に加えて、懸濁液、ゲル、溶液、シロップまたはペーストを形成し、場合によっては加熱しながら、場合によっては１つまたはそれ以上の他の添加剤の存在下、さらに混合して、吸入可能溶液を形成した。
【０３１６】
方法Ｃ
既知の量の実質的に乾燥しているシクロデキストリンを、既知の量の活性物質を含む懸濁液、ゲル、溶液、シロップまたはペーストに加え、場合によっては加熱しながら、場合によっては１つまたはそれ以上の他の添加剤の存在下、さらに混合して吸入可能溶液を形成した。
【０３１７】
この実施例の方法を、湿潤剤を組成物内に含めることにより改変し、コルチコステロイドの溶解およびその後の包接錯体を形成しやすくできる。界面活性剤、石鹸、洗浄剤、または乳化剤を湿潤剤として使用できる。
【０３１８】
方法Ｄ
既知の濃度または量のＳＡＥ−ＣＤ、水性液体担体、および場合により1つまたはそれ以上の添加剤を含む溶液に、本発明で測定してＳＡＥ−ＣＤの存在下、コルチコステロイドの飽和溶解度のポイントでのＳＡＥ−ＣＤ対コルチコステロイドのモル比に基づき、モル過剰のコルチコステロイドを加える。例えば、コルチコステロイドは、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％またはそれ以上のモル過剰で加えることになる。その成分を平衡になるまでに混合し、そのポイントでは１時間経過する間ブデソニドの濃度にわずかな変化しか存在しない。次いで、過剰コルチコステロイドは、本発明の標的の溶液を残して除去される。
【０３１９】
ブデソニドを、水、緩衝液、水性アルコール、水性有機溶媒またはその組み合わせであってよい、水性液体担体中の固体かまたは懸濁液としてＳＡＥ−ＣＤ含有溶液に加える。アルコールおよび有機溶媒は、薬学的に許容されるグレードのもの、例えば、エタノール、プロピレングリコール、およびその他の明細書に記載のものである。
【０３２０】
方法Ｅ
ＳＡＥ−ＣＤおよびコルチコステロイドは摩砕して混合物を形成させる。次いで水性液体担体を混合物に加えて、本発明の標的溶液を形成させる。
摩砕は、乾式又は湿気、水、緩衝液、アルコール、界面活性剤、有機溶媒、グリセリン、ポリ（エチレングリコール）、ポロキサマーもしくはその組み合わせの存在下で行うことができる。
【０３２１】
方法Ｆ
ここでのいずれかの方法を、熱の存在下、例えば、最小４０℃の温度で行う。
【０３２２】
方法Ｇ
ここでのいずれかの方法を、冷却して、例えば、２０℃未満または１０℃未満または５℃未満の温度で行う。
【０３２３】
方法Ｈ
ここでのいずれかの方法を、超音波発生装置、ナローゲージシリンジ、ミキサー／ホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ（ヨーロッパ）製ＰＯＬＹＴＲＯＮ；  ＦＬＵＫＯ（上海、中国）；ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ，  Ｉｎｃ．（メリーランド州コロンビア）製ＵＬＴＩＭＡＧＲＡＬ、回転子／固定子ミキサー、又は鋸歯ミキサーなどによる、高せん断混合の存在下行う。
【０３２４】
方法Ｉ
ここでのいずれかの方法を減圧下に行う。
【０３２５】
〔実施例２〕
ＳＢＥ７−β−ＣＤおよびブデソニドを含む噴霧溶液のＭＭＤは、以下のように決定した。
３つの異なるシクロデキストリンのプラセボ溶液を異なる濃度で調製した。溶液２ｍｌを、Ｐａｒｉ  Ｐｒｏｎｅｂ  Ｕｌｔｒａコンプレッサから給気されるＰａｒｉ  ＬＣ  Ｐｌｕｓネブライザーのカップに加えた。Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  Ｓレーザー光散乱測定装置を使用して、放出液滴の粒径を決定した。
【０３２６】
〔実施例３〕
貯蔵されている液体から定期的に引き出されるアリコートのＨＰＬＣクロマトグラフィによりＳＡＥ−ＣＤを含む液体製剤の安定性を決定した。
種々の量の０.０１Ｍのクエン酸を０.０２ＭのＮａ2ＨＰＯ4に混合して、ｐＨ４、５、６、７または８のクエン酸リン酸塩（ＭｃＩｌｖａｉｎｅｓ）緩衝液を調製した。これらの原液は、５％ｗ／ｗ  Ｃａｐｔｉｓｏｌを含んでいた。約２５０μｇ／ｍＬのブデソニドをそれぞれの緩衝液中に溶解した。溶液のアリコートを４０℃、５０℃、および６０℃で保管した。対照試料を５℃で保管したが、ここでは報告していない。試料のＨＰＬＣ分析を最初と、１、２、および３ヶ月間貯蔵後に、実行した。
【０３２７】
ＨＰＬＣの条件は以下のとおりであった。
【表２８】
2009542649.tif 000032
【０３２８】
〔実施例４〕
コーンプレート粘度計を使用して、ＳＡＥ−ＣＤを含む水溶液の粘度を測定した。
Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ  ＤＶ−ＩＩＩ＋Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ、ＣＰＥ−４０コーンおよびＣＰＥ  ４０Ｙプレート（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、マサチューセッツ州ミドルボロ）を使用し、１、２、３、５、および１０ｒｐｍで試料０.５ｍｌについて測定を行った。それぞれの測定の前に約５回転している間に試料を剪断した。これにより、試料の正確なレオロジー特性が得られた。電子制御恒温循環水槽（Ｍｏｄｅｌ、８００１、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ペンシルバニア州ピッツバーグ）から水が供給される二重壁粘度計コーンを使用してすべての試料の温度を２５±１℃に合わせた。シリコーンオイル較正基準を使用し、５および５０センチポアズを使って粘度計を較正した。５以上の回転速度で粘度測定を行い、ずり流動化挙動（ずり速度が増加すると減少する粘度）を調べた。高回転になる程、ずり速度が増した。
【０３２９】
〔実施例５〕
以下の一般的手順に従って、ＳＡＥ−ＣＤ濃度の関数としてのネブライザーアウトプット率を測定した。
４３％、２１.５％、１０.７５％、および５.１５％ｗ／ｗのＳＢＥ７−β−ＣＤを含む溶液について、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｐｌｕｓ  ＮｅｂｕｌｉｚｅｒをＰａｒｉ  ＰｒｏＮｅｂ  Ｕｌｔｒａ  Ａｉｒ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｏｒと共に使用し（最小ネブライザー体積＝２ｍｌ、最大ネブライザー体積＝８ｍｌ）、ネブライザーアウトプットを試験した。放出された試料のパーセンテージを質量測定法で推定した。噴霧が完了する前後にネブライザーカップを計量した。噴霧時間は、ネブライザー作動が開始してから最初のスパッター時間までの持続時間と定義した。ネブライザーアウトプット率は、放出％を噴霧時間で割って計算した。
【０３３０】
〔実施例６〕
ブデソニドを含む吸入可能溶液の調製。
クエン酸緩衝液３ｍＭおよびＮａＣｌ  ８２ｍＭを含むｐＨ４.４５の緩衝液を調製した。ＣＡＰＴＩＳＯＬ約１２.５グラムを２５０ｍｌ容量フラスコ内に入れた。ブデソニド約６２.５ｍｇを同じフラスコに入れた。フラスコをクエン酸緩衝液３ｍＭ／ＮａＣｌ溶液８２ｍＭの体積にした。フラスコをボルテクサーで１０分間よく混ぜ、１０分間超音波処理した。磁気攪拌機でフラスコを週末に攪拌した。約６２時間後に攪拌を止め、再びそれぞれ１０分間フラスコを激しく攪拌し、超音波処理した。０.２２μｍ  Ｄｕｒａｐｏｒｅ  Ｍｉｌｌｅｘ−ＧＶ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅシリンジフィルターユニットを通して溶液を濾過した。最初の数滴を捨ててから、溶液の濾過の残り部分を、テフロン(登録商標)でライニングされたネジ蓋付きのアンバーグラスジャーに入れた。試料濃度は、約２３７μｇ／ｍｌであった。
【０３３１】
〔実施例７〕
ブデソニドを含む吸入可能溶液の調製。
ＣＡＰＴＩＳＯＬ約５グラムを１００ｍｌ容量フラスコ内に入れた。ブデソニド約２６.３ｍｇを同じフラスコに入れた。フラスコをクエン酸緩衝液３ｍＭ／ＮａＣｌ溶液８２ｍＭの体積にした。混合液をボルテクサーで１０分間よく混ぜ、１０分間超音波処理した。磁気攪拌機で混合液を一晩攪拌した。約１６時間後に攪拌を止め、再びそれぞれ１０分間フラスコを激しく攪拌し、超音波処理した。０.２２μｍ  Ｄｕｒａｐｏｒｅ  Ｍｉｌｌｅｘ−ＧＶ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅシリンジフィルターユニットを通して溶液を濾過した。最初の５滴を捨ててから、溶液の濾過の残り部分を、テフロンでライニングされたネジ蓋付きのアンバーグラスジャーに入れた。試料は、２３３μｇ／ｍｌのブデソニドであると分析された。
【０３３２】
〔実施例８〕
ブデソニドを含む吸入可能溶液の調製。
１２.５ｇのＣＡＰＴＩＳＯＬ、６２.５ｍｇのブデソニド、および約２５０ｍｌの緩衝液を用いた以外は、実施例７の手順に従った。十分なＥＤＴＡ二ナトリウムを加えて、ＥＤＴＡ濃度約０.０１または０.０５％ｗｔ／ｖＥＤＴＡを有する溶液を調製した。
【０３３３】
〔実施例９〕
ＰＵＬＭＩＣＯＲＴ  ＲＥＳＰＵＬＥＳ懸濁液から調製されるようなＳＡＥ−ＣＤおよびブデソニドを含む溶液の調製。
方法Ａ
Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓの１つまたはそれ以上の容器の内容物に対し（懸濁液公称２ｍＬ）、ＣＡＰＴＩＳＯＬ約５０ｍｇ（水分について補正）をＲｅｓｐｕｌｅの１ｍＬ毎に加え、数分間よく混ぜるか、振った。約３０分間から数時間の間放置後、インビトロ特徴付けの場合のように溶液を使用した。ブデソニドおよび水に加えて、ＰＵＬＭＩＣＯＲＴ  ＲＥＳＰＵＬＥ（懸濁液）は、さらに、ラベルごとに、不活性成分として以下のもの：クエン酸、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム、およびポリソルベート８０も含む。
方法Ｂ
ＣＡＰＴＩＳＯＬ（水分について補正）約２００ｍｇの量を計って２−ドラムアンバーバイアルに入れた。ＣＡＰＴＩＳＯＬの計量した量を含むそれぞれのバイアル内に、変形可能プラスチック容器を軽く押しつぶして最後の１滴まで絞り出すことにより２つのＰｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ容器の中身（０.５ｍｇ／２ｍＬ、Ｌｏｔ＃３０８０１６Ｆｅｂ０５）を空けた。Ｒｅｓｐｕｌｅｓはすでに回転させ、ブデソニド粒子を再懸濁させてあった。バイアルはネジ蓋付きであり、ボルテックスで激しく混合し、次いでホイルで包んだ。この材料は、使用するまで冷蔵庫に保管しておくことができる。
これらの方法で調製された吸入可能液体組成物は、公知のどのネブライザーでも使用できる。懸濁液を液体に転換することにより、ブデソニド（コルチコステロイド）の送達の改善が観察される。
【０３３４】
〔実施例１０〕
本発明による他の溶液は、以下に詳述するように調製することができる。
【表２９】
2009542649.tif 000033
【０３３５】
・濃縮物Ａを無水ベースで５％ｗ／ｖのＣＡＰＴＩＳＯＬを含むようにｐＨ４.５の食塩クエン酸緩衝液（salinated citrate buffer）（塩化ナトリウム１０９ｍＭを含む４ｍＭ）で１対４に希釈した。０.２２μｍ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｄｕｒａｐｏｒｅ  Ｍｉｌｌｅｘ−ＧＶシリンジフィルターユニットを通して希釈濃縮物を濾過した。濾過された溶液をＨＰＬＣでアッセイし、次いで補助ブデソニドを必要に応じて加えて、溶液の最終濃度を約２５０μｇ／ｍＬ（±＜５％）にした。
・濃縮物Ｂを無水ベースで５％ｗ／ｖのＣＡＰＴＩＳＯＬを含むようにｐＨ４.５の食塩クエン酸緩衝液（塩化ナトリウム１０９ｍＭを含む４ｍＭ）で１対４に希釈した。０.２２μｍのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｄｕｒａｐｏｒｅ  Ｍｉｌｌｅｘ−ＧＶシリンジフィルターユニットを通して希釈濃縮物を濾過した。濾過された溶液をＨＰＬＣでアッセイし、次いでｐＨ４.５の食塩クエン酸緩衝液（５％ｗ／ｖのＣＡＰＴＩＳＯＬを含む塩化ナトリウム８２ｍＭを含む３ｍＭ）で必要に応じてさらに希釈し、最終溶液濃度を約２５０μｇ／ｍＬ（±＜５％）にした。この手法は、溶液を飽和させるために使用される過剰固体ブデソニドを利用した。
【０３３６】
〔実施例１１〕
目視検査または計測器で溶液の澄明度を測定した。肉眼による目視検査では、澄明溶液は少なくとも澄明であった。
【０３３７】
〔実施例１２〕
以下の方法を使用して、図１０ａ〜１０ｂに従い、ネブライザーから放出された噴霧組成物の性能を決定した。
２ｍｌの試験ＣＤ溶液またはＰｕｌｍｉｃｏｒｔ懸濁液を容積ピペットで、清浄ネブライザーカップ内に正確に取り、その後、それぞれの実験を開始した。製造業者の取扱説明書に従って、試験ネブライザーを組み立てて、試験吸入溶液または懸濁液を充填した。マウスピースの末端をＭＡＬＶＥＲＮ  ＭＡＳＴＥＲＳＩＺＥＲの台からネブライザーマウスピースの先端の中点まで約１８ｃｍの高さに置いた。真空源を、マウスピースの反対側に約６ｃｍ離して配置し、サイジングの後にエアロゾルをスカベンジした。マウスピースと検出器との間の距離は約８ｃｍであった。マウスピースの中心を、レーザービームと同じ高さにした（または、それぞれのネブライザーの個々の設計に応じて、適宜調節した）。レーザーは、ネブライザーが稼働したときに放出雲の中心を通過した。測定は、噴霧してから１５秒後に手動で開始した。データ収集は、ビームの暗さが１０％に到達したときに開始し、１５,０００回のスイープ（３０秒）にわたって平均をとった。「Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｗｅｔ」モデルを使用して、検出器リング上の散乱光強度データをモデル化した。測定時に低い相対湿度のためチャネル１および２を殺し、ビームステアリングを防いだ。累積体積アンダーサイズの１０、５０（体積中央値）、および９０％を定義する液滴の体積直径を決定した。（Ｄｖ１０は、物質の体積の１０％が存在する最大のサイズであり、Ｄｖ５０は、物質の体積の５０％が存在する最大のサイズであり、Ｄｖ９０は、物質の体積の９０％が存在する最大のサイズである。）
ネブライザーによって放出した液滴の粒径を測定するために、ＭＡＬＶＥＲＮＳＰＲＡＹＴＥＣをわずかに改変して上記手順で実行することができる。
【０３３８】
〔実施例１３〕
ＳＢＥ７−β−ＣＤがある場合とない場合のブデソニドの溶液を２つの異なるｐＨ（４および６）で調製し、２つの異なる温度（６０℃および８０℃）で保管した。クエン酸５０ｍＭおよびクエン酸ナトリウム溶液（三塩基性、二水和物）５０ｍＭの異なる部分を混合することによりそれぞれのｐＨ値のクエン酸塩緩衝剤（５０ｍＭ）を調製した。正確な測定を行うのに十分なＳＢＥ７−β−ＣＤなしで緩衝液中のブデソニドの濃度を得るために、まず、ブデソニドを１００％エチルアルコールに溶解した。次いでエタノール／ブデソニドのアリコートを攪拌しつつ１滴ずつそれぞれの緩衝液に加えた。理論的ブデソニド濃度は、１００μｇ／ｍｌであり、最終エタノール含有量はそれぞれの緩衝液中で５％であった。ブデソニドを伴うすべての溶液の調製および手順は、赤色光で照らした暗室内で行った。溶液を２４時間振った後、両方の緩衝液をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｉｌｌｅｘ−ＧＶ  ０.２２μｍシリンジフィルターに通して濾過し、溶液から沈殿した固体（有意な量は観察されなかった）を取り除いた。最終的なブデソニド濃度は約５０μｇ／ｍＬであった。ｐＨ４および６の溶液の両方を２つに分けて、固体ＳＢＥ７−β−ＣＤを一方の部分に加え、それぞれのｐＨで１％ｗ／ｖのＳＢＥ７−β−ＣＤがある場合とない場合の溶液を作成した。それぞれの溶液を等分して個々のアンバーバイアルに入れた。次いで、６０℃および８０℃のオーブンに入れた。試料バイアルをオーブンから取り出して、０、９６、１６４、および２８８時間でＨＰＬＣにより分析した。ＨＰＬＣアッセイ条件を以下にまとめた。
【０３３９】
クロマトグラフィー条件
（Ｈｏｕ、Ｓ．、Ｈｉｎｄｌｅ、Ｍ．、およびＢｙｒｏｎ、Ｐ．Ｒ．Ａ．、Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ−Ｉｎｄｉｃａｔｉｎｇ  ＨＰＬＣ  Ａｓｓａｙ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、２００１年、２４：３７１〜３８０頁から適合させた）
【表３０】
2009542649.tif 000034
【０３４０】
〔実施例１４〕
ＳＡＥ−ＣＤ、ブデソニド、および硫酸アルブテロールを含む併用溶液の調製および使用。
実施例９（ＳＡＥ−ＣＤをＰＵＬＭＩＣＯＲＴ  ＲＥＳＰＵＬＥＳ懸濁液と混合する）に従ってブデソニド溶液を調製し、硫酸アルブテロールとして提供される２.５ｍｇのアルブテロール（アルブテロール塩基の世界保健機関推奨名は、サルブタモールである）を含む溶液３ｍｌに加えた。アルブテロール溶液は、事前希釈で市販されており、ＰＲＯＶＥＮＴＩＬ（登録商標）Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（０.０８３％）という名前で販売されているか、または市販の濃縮物０.５％（吸入用にＰＲＯＶＥＮＴＩＬ（登録商標）Ｓｏｌｕｔｉｏｎという名前で、またＶＥＮＴＯＬＩＮ（登録商標）Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎという名前で販売されている）から調製した。
２歳から１２歳の小児に必要用量を与えるために、初期投薬は体重（１用量当たり０.１から０.１５ｍｇ／ｋｇ）に基づき、その後、用量を漸増して、所望の臨床反応を得るようにした。投薬は、１日３から４回噴霧で、２.５ｍｇを超えてはならない。０.５％吸入溶液の適切な体積は、噴霧投与前に、無菌生理食塩水で希釈し全体積を３ｍＬにしなければならない。２.５ｍｇを与えるために、濃縮物０.５ｍＬを無菌生理食塩水で３ｍＬに希釈した。アルブテロール水溶液は、さらに、塩化ベンザルコニウムも含み、硫酸を使用して、ｐＨを３から５の範囲に調整した。それとは別に、保存剤塩化ベンザルコニウムを添加した場合またはしない場合に適切な強度のアルブテロールの水溶液を硫酸アルブテロールから調製することができ、硫酸を使用するｐＨ調整は、コルチコステロイド溶液と組み合わせる場合には不要な場合もある。さらに、適切な用量のコルチコステロイドを含む体積を、以下の実施例で説明されているように４倍減らして、全体積を小さくし、投与時間をそれに応じて短縮することができる。
【０３４１】
〔実施例１５〕
ＳＡＥ−ＣＤ、ブデソニド、および硫酸アルブテロール、またはレバルブテロールＨＣＬ（ＸＯＰＥＮＥＸ）を含む併用溶液の調製および使用。
以下のようにクエン酸緩衝剤（３ｍＭ  ｐＨ４.５）を調製した。１つの１００ｍｌ容量フラスコでクエン酸約６２.５ｍｇを水に溶解し、水を入れてその体積にした。もう１つの１００ｍｌ容量フラスコでクエン酸ナトリウム約８７.７ｍｇを水に溶解し、水を入れてその体積にした。ビーカー内で、クエン酸ナトリウム溶液をクエン酸溶液に加え、ｐＨを約４.５にした。
約１０.４ｍｇのブデソニドおよび１２４７.４ｍｇのＣａｐｔｉｓｏｌをすり鉢とすりこぎで一緒にすり、１０ｍＬフラスコに移した。緩衝液を加えて、混合物を激しく攪拌し、超音波処理し、さらに１.４ｍｇのブデソニドを加えた。一晩振って、０.２２μｍ  Ｄｕｒａｐｏｒｅ  Ｍｉｌｌｅｘ−ＧＶ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅシリンジフィルターユニットを通して溶液を濾過した。その結果得られるブデソニド濃度は約１ｍｇ／ｍｌであった。ほぼ０.５ｍｌのブデソニド溶液を単位用量のＰｒｏｖｅｎｔｉｌ（２.５ｍｇ／３ｍＬ）またはＸｏｐｅｎｅｘ（１.２５ｍｇ／３ｍＬ）のいずれかに加えて、本発明の組み合わせ澄明液体投薬形態を形成した。その結果得られる混合物は、光を遮った室温条件で少なくとも１７日間本質的に澄明のままであった。
【０３４２】
〔実施例１６〕
ＳＡＥ−ＣＤ、ブデソニド、およびホルモテロール（ＦＯＲＡＤＩＬ（登録商標）（フマル酸ホルモテロール吸入粉末）を含む併用溶液の調製および使用。
乳糖２５ｍｇとブレンドされた１２ｍｃｇのフマル酸ホルモテロールを含む１カプセルの内容物をバイアルに空けて、そこに、前の実施例で説明されているように調製された３ｍＭのクエン酸緩衝液（ｐＨ４.５）３ｍＬを加えた。バイアルの内容物を激しく攪拌して、存在する固形物を溶解した。前の実施例で説明されているようにブデソニド濃縮物を調製し、濃度を約１ｍｇ／ｍＬとした。約１ｍｌのブデソニド溶液をフマル酸ホルモテロール緩衝化溶液に加えた。その結果得られる溶液は、光を遮った室温条件で少なくとも１ヶ月間本質的に澄明のままであった。
【０３４３】
〔実施例１７〕
投薬形態の噴霧投与の前後に、被験者に対しガンマシンチグラフィー分析を実施することにより本発明による投薬形態の臨床評価を行った。
Ｐａｒｉ  ＬＣ空気ジェット式ネブライザーを使用したＰｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標）、およびＣａｐｔｉｓｏｌ−Ｅｎａｂｌｅｄ（登録商標）ブデソニド製剤を介したブデソニドの経肺送達を比較するシングルセンター・フォーウェイクロスオーバーガンマシンチグラフィー研究を実施した。この研究の目的は、健常男性ボランティアにブデソニド懸濁液（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標）、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ、基準製剤）およびＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）−Ｅｎａｂｌｅｄブデソニド溶液（試験製剤）を噴霧した後の放射性標識ブデソニドの肺内沈着をガンマシンチグラフィーにより調べることであった。検討の過程において、２４時間まで経時的に採血し、血漿を分離した。薬物動態学的パラメータを決定するために、血漿中のブデソニドの濃度を妥当性が確認されたＨＰＬＣ  ＭＳ−ＭＳ法を用いて測定した。投薬は、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｐｌｕｓ空気ジェット式ネブライザーを使用して行った。ガンマシンチグラフィーを放射性標識研究薬剤および／またはビヒクルと共に使用することは、吸入薬剤および／またはビヒクルの肺沈着および除去の定量的評価を行うための標準的手法である。
【０３４４】
研究投薬形態は、１）２ｍＬ×０.５ｍｇ／ｍＬ  Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標）として１ｍｇブデソニド、または２）７.５％  ｗ／ｖ  Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）が加えられた２ｍＬ×０.５ｍｇ／ｍＬ  Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓとして１ｍｇブデソニドで構成された。
【０３４５】
それぞれの被験者は、無作為でない形で、放射性標識ブデソニドの４回の研究投与のそれぞれを受けた。この研究に、非無作為実験計画を使用したが、それは、スパッター時間（ＴＴＳ）を決定するために、基準製剤（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅ（登録商標））は、最初に、すべての被験者に投与されなければならないからである。ＴＴＳは、被験者間で異なっていた。その後の投与では、投与される用量は、基準製剤の投与の後に決定されたスパッター時間の分数（すなわち、２５％  ＴＴＳ、５０％  ＴＴＳ、および７５％  ＴＴＳ）として表される投与の長さにより制御された。同じ濃度のブデソニドが短時間の間に噴霧されるとしても、ボランティアの肺に到達する薬剤の量は、研究の複数の区間の１つに対する基準懸濁液と本質的に同じであると予想された。ボランティアへの投薬の完了直後に、ガンマカメラを使用してシンチグラフィー像を得た。
【０３４６】
基準製品からの像と２５％ＴＴＳ区間を比較すると、投与直後、Ｒｅｓｐｕｌｅからのより大きな割合のブデソニドが胃および喉に入っていた。そのため、Ｃａｐｔｉｓｏｌを使用してブデソニドを溶解した場合、より大きな割合のブデソニドが標的肺組織に到達した。これにより、薬剤により引き起こされる望ましくない副作用を軽減することができた。そこで、本発明の方法および投薬形態の一態様では、コルチコステロイド懸濁液ベースの単位用量を投与する改善された方法を提供し、この方法は、懸濁液を澄明溶液に転換する十分な量のＳＡＥ−ＣＤを加え、次いで、澄明溶液を被験者に投与する工程を含む。その結果、本発明の方法は、初期単位用量懸濁液製剤に比較して、投与速度を高めるだけでなく、コルチコステロイドの全経肺送達を高速化した。
【０３４７】
〔実施例１８〕
コルチコステロイド誘導体の可溶化におけるさまざまな形態のＳＡＥ−ＣＤの比較評価。
ＣＡＰＴＩＳＯＬおよびさまざまなＳＢＥnγ−ＣＤを含む溶液中のジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）、１７−モノプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂ１７Ｐ）、２１−モノプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂ２１Ｐ）、およびベクロメタゾン（非エステル化）の溶解度を評価した。ＢＤＰ、Ｂ１７Ｐ、およびＢ２１Ｐは、Ｈｏｖｉｏｎｅから入手した。ベクロメタゾンは、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手した。ＣＡＰＴＩＳＯＬ、ＳＢＥ（３.４）γ−ＣＤ、ＳＢＥ（５.２３）γ−ＣＤ、およびＳＢＥ（６.１）γ−ＣＤは、ＣｙＤｅｘ，Ｉｎｃ．（カンザス州レネクサ）が提供した。γ−ＣＤは、Ｗａｃｋｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から入手した。ＳＢＥ（５.２４）γ−ＣＤおよびＳＢＥ（７.５）γ−ＣＤは、カンザス大学から提供された。
それぞれの選択されるＣＤの０.０４Ｍ溶液を調製した。それぞれの形態のベクロメタゾンは、２ｍｌのＣＤ溶液を必要とした。したがって０.０４Ｍ溶液を２０または２５ｍＬ容量フラスコ内で二重（Ｎ＝２）に調製した。以下の表は、それぞれのＣＤ内の水の含有量を計算した後に使用されたそれぞれのＣＤの量を示している。
【０３４８】
【表３１】
2009542649.tif 000035
【０３４９】
ベクロメタゾン形態は、予想溶解度を超える量だけ計量して２−ドラムのテフロンでライニングされたネジ蓋付きバイアル内に直接入れた。これらの量では、典型的に、約６ｍｇ／ｍＬの固体が得られた。次いで、それぞれのバイアルは、適切なＣＤ溶液２ｍＬを受け入れた。バイアルを激しく攪拌し、約１０分間超音波処理し、固形物を流体で濡らすのを助けた。次いで、バイアルをアルミホイルで包んで光から保護し、ラブクエーク（ｌａｂ  ｑｕａｋｅ）上に置いて平衡させた。バイアルを定期的に目視検査し、固体が適切に濡れ、流体に接触していることを確認した。サンプリングの時間点は、すべての試料について２４時間、ＢＤＰのみについては７２時間であった。
【０３５０】
ＳＢＥ（６.１）γ−ＣＤの溶液を０.０４、０.０８、および０.１Ｍで、ＳＢＥ（５.２３）γ−ＣＤの溶液を０.０４および０.０８Ｍでのみ調製した。ジプロピオン酸ベクロメタゾンは、予想溶解度を超える量だけ計量して２−ドラムのテフロンでライニングされたネジ蓋付きバイアル内に直接入れた。これらの量では、典型的に、約２ｍｇ／ｍＬの固体が得られた。次いで、それぞれのバイアルは、適切なＣＤ溶液２ｍＬを受け入れた（Ｎ＝１）。バイアルを激しく攪拌し、約１０分間超音波処理し、固形物を流体で濡らすのを助けた。次いで、バイアルをアルミホイルで包んで光から保護し、ラブクエーク上に置いて５日間で平衡させた。
【０３５１】
γ−ＣＤの溶液を０.０１および０.０２Ｍで調製した。ジプロピオン酸ベクロメタゾンは、予想溶解度を超える量だけ計量して２−ドラムのテフロンでライニングされたネジ蓋付きバイアル内に直接入れた。これらの量では、典型的に、約２ｍｇ／ｍＬの固体が得られた。次いで、それぞれのバイアルは、γ−ＣＤ溶液２ｍＬを受け入れた（Ｎ＝２）。さらに、ＢＤＰの固有溶解度を測定するために、ＣＤの代わりにＨＰＬＣグレード水を使用して溶液を調製した。試料をホイルにくるみ、５日間ラブクエーク上に置いた。
【０３５２】
各段階で平衡時間が終わると、バイアルを遠心分離器にかけ、上清１ｍｌを取り除いた。次いで、Ｄｕｒａｐｏｒｅ  ＰＶＤＦ  ０.２２μｍシリンジフィルターを使用して（最初の数滴を捨てる）、取り除いた浮遊物を濾過し、移動相で希釈して標準曲線内の適切な濃度にした。次いで、ＨＰＬＣにより試料を分析し、可溶化されたコルチコステロイドの濃度を決定した。
【０３５３】
〔実施例１９〕
ＳＡＥ−ＣＤ、ブデソニド、およびフマル酸ホルモテロールを含む併用溶液の調製および使用。
フマル酸ホルモテロール乾燥粉末をＣａｐｔｉｓｏｌ乾燥粉末と混合したが、両方とも、質量比１２ｍｃｇフマル酸ホルモテロール／１００ｍｇ  Ｃａｐｔｉｓｏｌで含有量一様になるように適切なサイズにした。単位用量のフマル酸ホルモテロールに対応する粉末ブレンドの量を後で使用するためのＨＰＭＣカプセルなどの適当な単位用量容器に入れるか、または直接、単位用量のＰｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓブデソニド吸入用懸濁液（５００ｍｃｇ／２ｍＬ）に加え、次いで、混合して、すべての固体の溶解を行い（澄明溶液）、投与用のネブライザーリザーバ内に入れた。
【０３５４】
〔実施例２０〕
ＳＡＥ−ＣＤ、ブデソニド、および臭化イプラトロピウムを含む併用溶液の調製および使用。
ブデソニド溶液を実施例９に従って調製し、市販されており、ＡＴＲＯＶＥＮＴ（登録商標）Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｕｎｉｔ  Ｄｏｓｅという名称で販売されている臭化イプラトロピウム溶液に加えた。ＡＴＲＯＶＥＮＴ（登録商標）（臭化イプラトロピウム）吸入用溶液は、１日３回から４回に分けて、６時間から８時間間隔の投薬で経口噴霧投与される５００ｍｃｇ（１単位用量バイアル）である。ＡＴＲＯＶＥＮＴ（登録商標）吸入用溶液単位用量バイアルは、塩酸で３.４（３から４）にｐＨ調整された２.５ｍｌの無菌保存剤不使用等張食塩水中に５００ｍｃｇの無水臭化イプラトロピウムを含んでいる。さらに、適切な用量のコルチコステロイドを含む体積を、上記の実施例（ブデソニド濃縮物約１ｍｇ／ｍＬ）で説明されているように４倍減らして、全体積を小さくし、投与時間をそれに応じて短縮することができる。
【０３５５】
〔実施例２１〕
ブデソニド、水性液体担体及びＳＡＥ−ＣＤを含む溶液を用いた、ＡＥＲＯＮＥＢ  ＧＯネブライザー対ＲＡＩＮＤＲＯＰネブライザーの評価。
ＡＥＲＯＮＥＢ  ＧＯネブライザー(ＡＥＲＯＧＥＮ  Ｉｎｃ．、マウンテンビュー、カリフォルニア)は、Ｐｏｗｅｒらの米国特許付与前特許公開第２００５−０１１５１４
号(２００４年４月２７日に出願された特願ＵＳＳＮ１０／８３３,９３２)、Ａｅｒｏｇｅｎ, Ｉｎｃ.らのＰＣＴ国際特許公開公報ＷＯ第２００５/００９３２３号(２００４年７月６日に出願されたＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ第２００４／０２１２６８号)、及び欧州出願ＥＰ第１６４２６２７６号中に詳述され、その開示全体は参照により本明細書に組み入れられている。
ＲＡＩＮＤＲＯＰネブライザーはＮｅｌｌｃｏｒ（Ｔｙｃｏ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）から入手することができる。
本検討に用いる本発明の溶液は、実施例２８に従って調製された。
カスケードインパクタを用いるエアロゾル化溶液の液滴粒度分布の特性評価は、実施例２６に従って測定された。
本発明の液体を含むネブライザーからの全薬剤アウトプット及び薬剤アウトプット率の測定は、実施例２７に従って行われた。
【０３５６】
〔実施例２２〕
ブデソニド、水性液体担体及びＳＡＥ−ＣＤを含む溶液による米国特許第６,９６２,１５１号の脈動膜ネブライザーの評価。Ｐａｒｉ電子ネブライザー発生Ｔｃ９９ｍ−ＤＴＰＡ標識Ｃａｐｔｉｓｏｌ−Ｅｎａｂｌｅｄ（登録商標）ブデソニドエアロゾルの慣性衝突特性化。
米国特許第６,９６２,１５１号に詳述されるネブライザーも、２０００年１０月２７日に出願されたＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＵＳ００／２９５４１号、および２００５年１１月７日に出願された米国特許出願第１１／２６９,７８３号に記載されている。
【０３５７】
エアロゾルの特性評価は、Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＡＣＩ）を用いる標準インビトロ慣性衝突検査によって行われた。ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ  ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）の形態でのテクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）を、Ｃａｐｔｉｓｏｌ−Ｅｎａｂｌｅｄ（登録商標）ブデソニド吸入溶液（ＣＥＢＵＤ）に加えた。ＣＥＢＵＤ製剤中のブデソニドの代替として機能する９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ標識の適切性を、早期臨床治験の過程で検証した（実施例１７参照）。試験用のブデソニド溶液製剤の調製を、下記に記述のように行った。インビトロ・イメージングに十分な活性を与えるために、検査日にほぼ１０ＭＢｑの９９ｍＴｃをブデソニド製剤（１１．０５ｇ）に加えるべきであることが算出された。
【０３５８】
２種のＰａｒｉ電子振動膜ネブライザーを使用した。この電子ネブライザーのコアは数千のレーザードリル穴を有するステンレススチール膜である。レーザードリルでは、粒径をカスタマイズし、再現性を保証し、更に小粒子の高アウトプット率を維持するフレキシビリティを可能にする。有孔膜は、高い粒子アウトプット率をもたらす共振「曲げ」様式にて高周波で振動する。ネブライザーは、迅速薬剤送達、効率性、理想的粒度測定、低い残留量、および吸入製剤にマッチした最適性能をもたらす（Ｒａｊｉｖ  Ｄｈａｎｄ、  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ  ２００２年；（１２）：１４０６〜１４１６頁を参照）。ほぼ０．５ｍＬの薬剤溶液を充填し、その後３回の別々の機会に各ネブライザーから送達した。試行１、３及び５は装置１で実施し、そして試行２、４及び６は装置２で実施した。
【０３５９】
投与前（ｐｒｅ−ｄｏｓｅ）
投与量送達に先立ち、その度毎に、充填ネブライザーを二重頭部ガンマカメラ（Ａｘｉｓ、  Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）の頭部Ｉで６０秒間撮像した。また、ネブライザーをブデソニド製剤の添加前後に計量した。
【０３６０】
慣性衝突試験
ネブライザーを、ＡＣＩのＵＳＰ（アメリカ薬局方）インレットに配置し、そして２８．３Ｌ／分の流量で真空ポンプを用いてインパクターを介して引いた。インパクター通過の流れを、電子ネブライザーを起動する前に開始した。用量送達の時間を測定するために、ストップウォッチを使用した。
ＡＣＩ試験条件は、初期臨床試験の過程でＰａｒｉ  ＬＣ  Ｐｌｕｓ空気ジェット式ネブライザー評価に使用したものと同じであった。
沈着後にＵＳＰスロウトをＡＣＩから取り出し、１２０秒間撮像した。回収プレートをインパクターから取り外し、次いでガンマカメラの頭部Ｉに置いて１２０秒間撮像した。その後プレートを洗浄し、更なるインパクション試験の実行前に乾燥した。
【０３６１】
投与後（ｐｏｓｔ−ｄｏｓｅ）
その度毎に、用量の送達後ネブライザー重量を記録した。ネブライザーを下記のように撮像した。
【０３６２】
画像処理
投与前ネブライザーを撮像するために矩形ＲＯＩを使用した。このＲＯＩは投与量送達後にネブライザーを撮像するために再使用した。
矩形ＲＯＩはＵＳＰインレット画像にも適用した。
円形ＲＯＩは、収集プレート０の周りに集められ、写されそしてプレート１の周りに置かれた。これをプレート２〜７およびフィルターで繰り返した。矩形ＲＯＩはバックグラウンドカウントを評価するためにも行なわれた。概数カウントはバックグラウンドアクティビティで補正され、１分当りのカウント（ｃｐｍ）に調整された。
エアロゾル性能は、微粒子画分（ＰＦＰ）の項目、すなわち５．８μｍより小さい粒径を有する放出用量％、空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）、幾何標準偏差（ＧＳＤ）および噴霧送達時間で、表中で特徴付けられている。
【０３６３】
ＣＥＢＵＤの調製
５つのＰｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（１ｍｇ／ｍＬ）の放出量を一緒に合わせた。乾燥ベースのＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（１６５ｍｇ）を、約７.５％ｗ／ｖのＣａｐｔｉｓｏｌ濃度を与えるように市販懸濁液の合計含量に使用されたＲｅｓｐｕｌｅ当りで加えた。
混合物をＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）を手短に分散し溶解するためにボルテックスした。次いで、ローラー−ベッドミキサーに入れて、２〜４又は数時間混合させた。平衡混合物のアリコートを使用し、元のＲｅｓｐｕｌｅ容器に残存したすべてのブデソニドを回収して一緒に再度合わせた。混合物は、更にローラー−ベッドミキサーで一夜（約２０時間）平衡化させた。すべての懸濁固体が溶解したことを目視確認後、９９ｍ  Ｔｃ−Ｄ５ＰＡ／生理食塩水（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ、ＵＨＷ提供）の必要量を加えた。そして、約１８０μｌの放射標識溶液をＣａｐｔｉｓｏｌ−Ｅｎａｂｌｅｄ（登録商標）ブデソニド吸入溶液に加えて、少しの間ボルテックスした。
【０３６４】
〔実施例２３〕
ＳＡＥ−ＣＤでのコルチコステロイド溶解の相溶解度曲線の決定。
ＳＡＥ−ＣＤを含むコルチコステロイド溶液の溶解度を、以下のように平衡濾過又は遠心分離したコルチコステロイド溶液からのアリコートのＨＰＬＣクロマトグラフィーで測定した。
ＳＡＥ−ＣＤ／ステロイド溶液を、ＳＡＥ−ＣＤの固体（０．０４モルにする）および過剰のステロイド薬（６ｍｇ／ｍＬ）を秤量し、スクリューキャップバイアルに一緒にすることによって調製した。一定量の水を各バイアルに等分した（各ステロイドを別々のバイアルに）。固有溶解度を、過剰のステロイド（６ｍｇ／ｍＬ）を秤量して、そしてＣＤの不存在下に一定量の水を加えることによって測定した。バイアルの栓をして、最初にボルテックスしてから超音波処理した。次いでバイアルを、ローラーミキサー（モデル：ＳＲＴ２；メーカー：Ｓｔｕａｒｔ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；製造番号：Ｒ０００１０００５２）またはロッカー／ミキサー（モデル：ＬａｂＱｕａｋｅ；メーカー：Ｂａｒｎｓｔｃａｄ／Ｔｈｅｒｍｏｌｙｎｅ；製造番号：１１０４１０４３８２０２）にセットした。次いで大過剰の固体ステロイド（１０ｍｇ／ｍＬまで）をいずれのバイアルにも加えて、一夜で液体内容物を透明にした（例えば、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、およびプレドニゾン）。試料を、ローラー又はロッカーで７２時間ロールし、混合した。平衡時の種々の時点で、試料をさらに少しの間ボルテックスまたは超音波処理した（３０分まで）。所定の平衡時間の後に、遠心分離してその上清を透明バイアルに移したジプロピオン酸ベクロメタゾンの固有溶解度試料を除いて、試料を透明バイアル中に濾過した（０．２２μｍ、２５ｍｍ、Ｄｕｒｏｐｏｒｅ−ＰＶＤＦ、メーカー：Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）。試料を通常のＨＰＬＣ法で分析した。
【０３６５】
〔実施例２４〕
ＳＡＥ−ＣＤ、ブデソニドおよびキシナホ酸サルメテロールを含有する透明液体製剤の調製。この種の製剤は、コルチコステロイド、ＳＡＥ−ＣＤおよび第二の治療薬の組み合せを含む本明細書の他の実施例に従って調製することができる。
【０３６６】
〔実施例２５〕
ＳＡＥ−ＣＤ、ブデソニドおよび硫酸アルブテロールを含有する透明液体製剤の製造。
【０３６７】
ＣＡＰＴＩＳＯＬ（４０.０ｇ）、水（１Ｌ）、クエン酸（３８７.６ｍｇ）、クエン酸ナトリウム（５１９.６ｍｇ）、ＥＤＴＡ（１２０ｍｇ）、およびＮａＣｌ（６.３６ｍｇ）を含有するストック溶液を、これらの成分を一緒に混ぜ合わせることによって調製した。
ブデソニド（３７.５ｍｇ）および硫酸アルブテロール（１５０ｍｇ）をストック溶液のアリコート（１５０ｍｌ）に加えて、全成分が溶解するまで周囲温度でローラーミキサーにより混合した。最終溶液は透明であったが、しかし必要に応じて濾過することが可能である。製剤中の成分の最終濃度は次のとおりであった：ＣＡＰＴＩＳＯＬ（０．０１８Ｍ）；ブデソニド（５.９ｍＭまたは２５４μｇ／ｍｌ）；および硫酸アルブテロール（１ｍｇ／ｍｌ）。
【０３６８】
〔実施例２６〕
カスケードインパクターを用いるエアロゾル化溶液の液滴粒度分布の特徴付け。
本発明のエアロゾル化溶液の液滴粒度分布を、ＮＧＩカスケードインパクターを用いて特徴付けした。１０００μｇ／ｍＬの約０．５ｍＬを、ＡＥＲＯＮＥＢ  ＧＯなどのネブライザーに入れた。インパクターと連動した真空ポンプを作動させた。ネブライザーマウスピースをＵＳＰのインダクションポートの中心に位置するようにし、パラフィンでそれを密封した。ネブライザーをもはや蒸気が見えなくなるまで作動させた。試料の完全な収集を確実するために更に４５秒間収集を継続した。真空を解除し、インパクターを取り外した。各ステージにおいて収集カップを既知量のＨＰＬＣ移動相で抽出して、ブデソニドを分析した。各ステージのブデソニドの累積量を定量した。ネブライザーから排出する薬剤の割合は８１％であり、また微粒子画分（＜５μｍ）の薬剤の割合は６６％であった。
【０３６９】
〔実施例２７〕
本発明の液体を含むネブライザーからの全薬剤アウトプットおよび薬剤アウトプット率の決定。
投薬収集装置を、ＨＰＬＣ移動相を濾過するために使用したタイプの３００ｍｌガラスフィルターユニットにより構築した。特製のＰｌｅｘｉｇｌａｓのふたにはリザーバを覆い、そしてエアロゾルをリザーバに受け入れる開口部があった。このリザーバは、金網に支えられたガラス繊維フィルターに向かって先細りになっていた。網はガラス管で終端となる円錐ガラス容器に入っており、流量調節器及び真空ポンプに接続していた。リザーバおよびフィルター支持ハウジングは互いに固定された。２つのフィルターは、放出エアロゾルを収集する装置に互いに挟まれた。このことは、その後の真空内への薬剤損失でフィルターを引き裂き、そしてエアロゾル収集の経過中気流速度の変化をもたらし得る、フィルターの飽和を避けるために必要であった。噴霧の終了は、間欠的なエアロゾルアウトプットおよび／またはネブライザー音のピッチの変化で判定された。噴霧ブデソニドの大気へのロスを防止するために、それがネブライザーから追い出されるより速く空気をフィルター内に引き込むようにした。エアロゾルがあらゆるネブライザーの背部から逃げないことを視認することにより、１５±５％ｌ／分の流量は十分と考えられた。これは、ＴＰＫ流量調節器（Ｃｏｐｌｅｙ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、４３１２）および真空ポンプによって制御し、また較正流量計を用いて各実験前に確認した。
【０３７０】
〔実施例２８〕
ＳＡＥ−ＣＤおよびブデソニドを含み、場合によりＴｗｅｅｎを含有する液体製剤の調製。
ｐＨ４．５で３ｍＭのクエン酸緩衝液を、血清バイアル中に２グラムのＣＡＰＴＩＳＯＬおよび２５ｍｇのブデソニドに加えて、最終体積を１０ｍＬにした。この懸濁液をボルテックス及び超音波処理によって良く混合した。ブデソニドなしのＣＡＰＴＩＳＯＬの２０％のストック溶液も、また３ｍＭのクエン酸緩衝液で調製した。これらの混合物を緩衝液と合わせて別々のバイアルに封入し、１２１℃サイクルで２０分保持を使ってオートクレーブ処理した。透明なブデソニド溶液のＨＰＬＣ分析の結果、その濃度は２１００μｇ／ｍＬであることを示した。２０％のＣＡＰＴＩＳＯＬストック溶液を使用して、試料を２０００μｇ／ｍＬに希釈した。得られた上記溶液の一部を、場合により等量の３ｍＭのクエン酸緩衝液で希釈した。ＨＰＬＣ分析は、最終濃度が９９０μｇブデソニド／ｍＬであることを示した。
Ｔｗｅｅｎは以下のように上記溶液に加えることができた。０．０２％Ｔｗｅｅｎの溶液を、上記溶液用の希釈剤として用いるためのＴｗｅｅｎストック溶液を作るために、オートクレーブした緩衝液のみの溶液を用いて調製した。１０％ｃａｐｔｉｓｏｌ／１ｍｇ／ｍＬブデソニドの希釈は重量によって行なわれた。ほぼ９グラムの１０％ｃａｐｔｉｓｏｌ／２０００μｇ／ｍＬを、約９グラムのオートクレーブした緩衝液のみの溶液かまたはオートクレーブした緩衝液／０.０２％Ｔｗｅｅｎ溶液と混合した。これらの溶液をよく混合し、濾過してさらにＨＰＬＣにより再分析した。
上記製剤のブデソニド濃度は、Ｔｗｅｅｎなし溶液では９８６μｇ／ｍＬで、Ｔｗｅｅｎありの溶液では９６２μｇ／ｍＬであることが分かった。
溶液はいずれのネブライザーでも噴霧できる；しかし、ＡＥＲｘネブライザーでは５０μｌの始めの試料量で使用できる。ネブライザーによる本溶液の投与は、治療用量が噴霧による単回パフ（被検者による単回フル吸入）で被検者に投与できることを可能にする。
【０３７１】
〔実施例２９〕
ＳＡＥ−ＣＤおよびブデソニドを含む凍結乾燥製剤の調製および溶解。  
過剰のブデソニド、３.５ｍｇ／ｍＬを、３Ｌの０.１ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡを含む３ｍＭのクエン酸緩衝液中の３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌに加えた。２日間混合後、さらに１ｍｇ／ｍＬのブデソニドを加えて、さらに４日間平衡化した。調合液を０.２２μのＤｕｒａｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、そして凍結乾燥機内の３つのステンレススチールトレイに入れた。溶液を−３０℃で１時間凍結し、３０時間にわたって凍結乾燥して本質的に全水分を除去した。凍結乾燥物を粉末化して篩にかけ、その粉末をプラスチックビンに移した。最終組成物は粉末１グラム当り８．２ｍｇのブデソニドを含有した。
ほぼ６５ｍｇの粉末を２ｍＬの水に加えた場合、参照懸濁液製品と同じ量のブデソニドを含む本質的に透明な溶液が迅速に得られた。
【０３７２】
〔実施例３０〕
ＳＡＥ−ＣＤ、エタノールおよびブデソニドを含む水性液体製剤の調製。
Ｃａｐｔｉｓｏｌ／エタノール溶液を、０、１、２、５％エタノールの４溶液及び約２０％ｗ／ｖのＣａｐｔｉｓｏｌを作製するために、種々の量のエタノールかまたは水で希釈した２２.２％（〜０.１Ｍ）ｗ／ｖの原液を作ることによって製造された。Ｃａｐｔｉｓｏｌ／エタノール／ブデソニド溶液は、乾燥ブデソニド（２．５ｍｇ／ｍＬ）を一定量の調製Ｃａｐｔｉｓｏｌ／エタノール溶液に加え、次にこれらをＬａｂｑｕａｋｅで７２時間平衡化した。これらの溶液を濾過し（Ｄｕｒｏｐｏｒｅシリンジフィルター）、そしてＨＰＬＣで分析して製剤に溶解したブデソニドの濃度(μｇ／ｍｌ)を測定した。
【０３７３】
〔実施例３１〕       
本発明による剤形のインビボ評価を、噴霧による剤形の投与後にブデソニドの薬物動態学的分析を行なうことによって実施した。
Ｐａｒｉ  ＬＣ空気ジェットネブライザーを用いて、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ(登録商標)、およびＣａｐｔｉｓｏｌ−Ｅｎａｂｌｅｄ（登録商標）のブデソニド製剤によりブデソニドの肺送達を比較するため４頭のイヌのクロスオーバーを研究した。この研究の目的は、健常イヌにおけるブデソニド懸濁液（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ(登録商標)、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、参照製剤）およびＣａｐｔｉｓｏｌ−Ｅｎａｂｌｅｄ（登録商標）ブデソニド吸入溶液(試験製剤)の噴霧後に、血漿のブデソニドの薬物動態学を、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析によって測定することであった。投薬は、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｓｔａｒ空気ジェット式ネブライザー及び麻酔マスクを用いて行なった。
試験する剤形は：１）２つの２ｍＬ×０.２５ｍｇ／ｍＬのＰｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ(登録商標)として１ｍｇのブデソニド；または２）５％ｗ／ｖのＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）が添加された、２つの２ｍＬ×０.２５ｍｇ／ｍＬのＰｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓとして１ｍｇのブデソニドから構成された。
投薬に先立ち、チャコールを含む２つのカプセルに続いて約３０ｍＬの水を、ブデソニドの経口吸収をブロックするために各イヌに投与した。各イヌには、一週離して無作為化した様式で各々試験投与した。投与時間は、各製剤で同じにした(試験製剤では２３．９分及び参照では２３．４分)。血液を８時間まで経時的に採取し、血漿を分離して、そして分析するまで−７０℃で保存した。各投与後に、ネブライザーおよび試験溶液の容器について、送達した薬剤量を決めるために残存ブデソニド量を分析した。
【０３７４】
〔実施例３２〕
５％ｗ／ｖのＣａｐｔｉｓｏｌのＰｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓへの組み込みが、異なるタイプのネブライザーの性能にどのように影響するかを調べる。
４種の異なるネブライザー(ＰＡＲＩ  ＬＣ  ＰＬＵＳ（空気ジェット式）、ＯＭＲＯＮ  ＭＩＣＲＯＡＩＲ  ＮＥ−Ｕ２２、ＡＩＲＳＥＰ  ＭＹＳＴＩＱＵＥ（超音波）、ＡＥＲＯＧＥＮ  ＡＥＲＯＮＥＢ)からのブデソニドの放出用量を測定した。添付文書−承認Ｐａｒｉ空気ジェットシステムを、他のネブライザーの性能を判定する基準として使用した。放出用量は、Ｃａｐｔｉｓｏｌをブデソニド懸濁液に加えた場合、１．２５から３．７倍高かった。放出用量（ＥＤ）は：
１）  噴霧した製剤を１５ｌ／分で３００ｍＬのガラスフィルター装置を通過させて吸引し、そしてガラス繊維深部フィルターの二重または三重層および内壁の薬剤を収集すること。収集を２分毎に停止し、ブデソニドを定量的に回収し、そしてフィルターを濾過フィルター飽和または気流変動を防止するために取り替えた。ブデソニドの回収をＨＰＬＣによって定量した；および／または
２）  噴霧後カスケードインパクター段階のブデソニドの量を合計することによって測定した。
【０３７５】
結果は下記に詳述される。（ＮＤは「測定せず」を意味する）
【表３２】
2009542649.tif 000036
【０３７６】
本明細書に引用された書類は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられている。上記の説明は、本発明の特定の実施態様の詳細な説明である。本明細書では例示を目的として本発明の特定の実施態様が説明されているが、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなくさまざまな修正を加えられることは理解されるであろう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲以外では限定されない。本明細書で開示され、特許請求されている実施態様は、すべて本発明の開示に照らして過度の実験を行うことなく、実施することができる。
【図１】
2009542649.tif 000039
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
2009542649.tif 000049
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【国際調査報告】
2009542649.tif 000061