(57)【要約】  本発明はウロテンシンＩＩ受容体アンタゴニストに向けたものである。より具体的には、本発明は、新規な特定化合物、この化合物、組成物、中間体および誘導体の製造方法に関する。また、本発明の化合物を用いてウロテンシン−ＩＩ媒介障害を治療または予防するための製薬学的組成物および方法も記述する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009545591.tif 000060
［式中、
環Ａは、ピペリジニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチルおよび１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニルから成る群より選択され；
Ｙは、ＣＨ２、ＯおよびＳから成る群より選択され；
Ｌ１は、存在しないか、或は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｒ１および−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１から成る群より選択され；
Ｌ２は、Ｃ１−８アルキルであり；
Ｌ３は、存在しないか、或は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｒ７であり；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択され、かつ
Ｃ１−８アルキルは場合によりＣ１−８アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−ＮＨＲ６から成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｃ１−８アルコキシは場合によりＣ１−８アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−ＮＨＲ６から成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
アリールは各場合とも場合によりＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲンおよびハロ−Ｃ１−８アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロシクリルは各場合とも場合によりオキソ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルまたはアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ３は、水素およびＣ１−４アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから
成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ５は、水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルおよびアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルから成る群より選択され；そして
Ｒ７は、Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択される］
で表される化合物およびこれの形態物。
【請求項２】
環Ａがピペリジニルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エニルである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
環Ａが１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ＹがＣＨ２である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＯである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
ＹがＳである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択され、かつ
Ｃ１−８アルキルが場合によりＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシおよび−ＮＨＲ６から成る群より選択される置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｃ１−８アルコキシが場合により−ＮＨＲ６で置換されていてもよく、かつ
アリールが各場合とも場合によりＣ１−８アルコキシ、ハロゲンおよびハロ−Ｃ１−８アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロシクリルが各場合とも場合によりオキソ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルまたはアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルで置換されていてもよい、
請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、フェニル−Ｃ１−８アルキル、ナフチル−Ｃ１−８アルキル、インダニル、シクロプロピル−Ｃ１−８アルキル、シクロヘキシル−Ｃ１−８アルキル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−８アルキル、フラニル−Ｃ１−８アルキル、チエニル−Ｃ１−８アルキル、イミダゾリル−Ｃ１−８アルキル、ピリジニル−Ｃ１−８アルキルおよびインドリル−Ｃ１−８アルキルから成
る群より選択され、かつ
フェニルが各場合とも場合によりＣ１−８アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびハロ−Ｃ１−８アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−８アルキルおよびピペラジニル−Ｃ１−８アルキルが各場合とも場合によりオキソ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルまたはアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルで置換されていてもよい、
請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される１個の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が水素およびＣ１−４アルキルから成る群より各々が選択される１または２個の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が水素、Ｃ１−８アルキルおよびハロゲンから成る群より選択される１個の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５がＣ１−４アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６がＣ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルおよびアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルから成る群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６がＣ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、フェニル−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、フェニル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、フェニル−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルおよびフェニル−Ｃ１−８アルキル−スルホニルから成る群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７がＣ１−８アルキルおよびアリール−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７がＣ１−８アルキルおよびフェニル−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
環Ａがピペリジニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチルおよび１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニルから成る群より選択され；
Ｒ１がＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択され、かつ
Ｃ１−８アルキルが場合によりＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシおよび−ＮＲ６から成る群より選択される置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｃ１−８アルコキシが場合により−ＮＨＲ６で置換されていてもよく、かつ
アリールが各場合とも場合によりＣ１−８アルコキシ、ハロゲンおよびハロ−Ｃ１−８アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロシクリルが各場合とも場合によりオキソ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルまたはアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルで置換されていてもよく；
Ｒ２が水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される１個の置換基であり；
Ｒ３が水素およびＣ１−４アルキルから成る群より各々が選択される１または２個の置換基であり；
Ｒ４が水素、Ｃ１−８アルキルおよびハロゲンから成る群より選択される１個の置換基であり；
Ｒ６がＣ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルおよびアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルから成る群より選択され；そして
Ｒ７がＣ１−８アルキルおよびアリール−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１がＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、フェニル−Ｃ１−８アルキル、ナフチル−Ｃ１−８アルキル、インダニル、シクロプロピル−Ｃ１−８アルキル、シクロヘキシル−Ｃ１−８アルキル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−８アルキル、フラニル−Ｃ１−８アルキル、チエニル−Ｃ１−８アルキル、イミダゾリル−Ｃ１−８アルキル、ピリジニル−Ｃ１−８アルキルおよびインドリル−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択され、かつ
フェニルが各場合とも場合によりＣ１−８アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびハロ−Ｃ１−８アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−８アルキルが各場合とも場合によりオキソ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルまたはアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルで置換されていてもよく；
Ｒ６がＣ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、フェニル−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、フェニル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、フェニル−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルおよびフェニル−Ｃ１−８アルキル−スルホニルから成る群より選択され；そして
Ｒ７がＣ１−８アルキルおよびフェニル−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択される、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
式（Ｉａ）：
【化２】
2009545591.tif 000061
［式中、
Ｙは、ＣＨ２、ＯおよびＳから成る群より選択され；
Ｌ１は、存在しないか、或は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｒ１および−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１から成る群より選択され；
Ｌ２は、Ｃ１−８アルキルであり；
Ｌ３は、存在しないか、或は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｒ７であり；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択され、かつ
Ｃ１−８アルキルは場合によりＣ１−８アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−ＮＨＲ６から成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｃ１−８アルコキシは場合によりＣ１−８アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−ＮＨＲ６から成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
アリールは各場合とも場合によりＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲンおよびハロ−Ｃ１−８アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロシクリルは各場合とも場合によりオキソ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルまたはアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ３は、水素およびＣ１−４アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ５は、水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルおよびアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルから成る群より選択され；そして
Ｒ７は、Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択される］
で表される化合物およびこれの形態物。
【請求項２３】
Ｒ１がＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、フェニル−Ｃ１−８アルキル、ナフチル−Ｃ１−８アルキル、インダニル、シクロプロピル−Ｃ１−８アルキル、シクロヘキシル−Ｃ１−８アルキル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−８アルキル、フラニル−Ｃ１−８アルキル、チエニル−Ｃ１−８アルキル、イミダゾリル−Ｃ１−８アルキル、ピリジニル−Ｃ１−８アルキルおよびインドリル−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択され、かつ
Ｃ１−８アルキルが場合によりＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシおよび−ＮＲ６から成る群より選択される置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｃ１−８アルコキシが場合により−ＮＨＲ６で置換されていてもよく、かつ
フェニルが各場合とも場合によりＣ１−８アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびハロ−Ｃ１−８アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−８アルキルが各場合とも場合によりオキソ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルまたはアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルで置換されていてもよく；
Ｒ２が水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される１個の置換基であり；
Ｒ３が水素およびＣ１−４アルキルから成る群より各々が選択される１または２個の置換基であり；
Ｒ４が水素、Ｃ１−８アルキルおよびハロゲンから成る群より選択される１個の置換基であり；
Ｒ５が水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択され；
Ｒ６がＣ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、フェニル−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、フェニル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、フェニル−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルおよびフェニル−Ｃ１−８アルキル−スルホニルから成る群より選択され；そして
Ｒ７がＣ１−８アルキルおよびフェニル−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択される、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
式（Ｉｂ）：
【化３】
2009545591.tif 000062
［式中、
Ｙは、ＣＨ２、ＯおよびＳから成る群より選択され；
Ｌ１は、存在しないか、或は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｒ１および−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１から成る群より選択され；
Ｌ２は、Ｃ１−８アルキルであり；
Ｌ３は、存在しないか、或は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｒ７であり；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択され、かつ
Ｃ１−８アルキルは場合によりＣ１−８アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−ＮＨＲ６から成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｃ１−８アルコキシは場合によりＣ１−８アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−ＮＨＲ６から成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
アリールは各場合とも場合によりＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲンおよびハロ−Ｃ１−８アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロシクリルは各場合とも場合によりオキソ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルまたはアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ３は、水素およびＣ１−４アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ５は、水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルおよびアリール−Ｃ１
−８アルキル−スルホニルから成る群より選択され；そして
Ｒ７は、Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択される］
で表される化合物およびこれの形態物。
【請求項２５】
Ｒ１がＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、フェニル−Ｃ１−８アルキル、ナフチル−Ｃ１−８アルキル、インダニル、シクロプロピル−Ｃ１−８アルキル、シクロヘキシル−Ｃ１−８アルキル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−８アルキル、フラニル−Ｃ１−８アルキル、チエニル−Ｃ１−８アルキル、イミダゾリル−Ｃ１−８アルキル、ピリジニル−Ｃ１−８アルキルおよびインドリル−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択され、かつ
Ｃ１−８アルキルが場合によりＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシおよび−ＮＲ６から成る群より選択される置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｃ１−８アルコキシが場合により−ＮＨＲ６で置換されていてもよく、かつ
フェニルが各場合とも場合によりＣ１−８アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびハロ−Ｃ１−８アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−８アルキルが各場合とも場合によりオキソ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルまたはアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルで置換されていてもよく；
Ｒ２が水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される１個の置換基であり；
Ｒ３が水素およびＣ１−４アルキルから成る群より各々が選択される１または２個の置換基であり；
Ｒ４が水素、Ｃ１−８アルキルおよびハロゲンから成る群より選択される１個の置換基であり；
Ｒ５が水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択され；
Ｒ６がＣ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、フェニル−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、フェニル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、フェニル−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルおよびフェニル−Ｃ１−８アルキル−スルホニルから成る群より選択され；そして
Ｒ７がＣ１−８アルキルおよびフェニル−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択される、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
式（Ｉｃ）：
【化４】
2009545591.tif 000063
［式中、
Ｙは、ＣＨ２、ＯおよびＳから成る群より選択され；
Ｌ１は、存在しないか、或は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｒ１および−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１から成る群より選択され；
Ｌ２は、Ｃ１−８アルキルであり；
Ｌ３は、存在しないか、或は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｒ７であり；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択され、かつ
Ｃ１−８アルキルは場合によりＣ１−８アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−ＮＨＲ６から成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｃ１−８アルコキシは場合によりＣ１−８アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−ＮＨＲ６から成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
アリールは各場合とも場合によりＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲンおよびハロ−Ｃ１−８アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロシクリルは各場合とも場合によりオキソ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルまたはアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ３は、水素およびＣ１−４アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ５は、水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルおよびアリール−Ｃ１
−８アルキル−スルホニルから成る群より選択され；そして
Ｒ７は、Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択される］
で表される化合物およびこれの形態物。
【請求項２７】
Ｒ１がＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、フェニル−Ｃ１−８アルキル、ナフチル−Ｃ１−８アルキル、インダニル、シクロプロピル−Ｃ１−８アルキル、シクロヘキシル−Ｃ１−８アルキル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−８アルキル、フラニル−Ｃ１−８アルキル、チエニル−Ｃ１−８アルキル、イミダゾリル−Ｃ１−８アルキル、ピリジニル−Ｃ１−８アルキルおよびインドリル−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択され、かつ
Ｃ１−８アルキルが場合によりＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシおよび−ＮＲ６から成る群より選択される置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｃ１−８アルコキシが場合により−ＮＨＲ６で置換されていてもよく、かつ
フェニルが各場合とも場合によりＣ１−８アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびハロ−Ｃ１−８アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−８アルキルが各場合とも場合によりオキソ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルまたはアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルで置換されていてもよく；
Ｒ２が水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される１個の置換基であり；
Ｒ３が水素およびＣ１−４アルキルから成る群より各々が選択される１または２個の置換基であり；
Ｒ４が水素、Ｃ１−８アルキルおよびハロゲンから成る群より選択される１個の置換基であり；
Ｒ５が水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択され；
Ｒ６がＣ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、フェニル−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、フェニル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、フェニル−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルおよびフェニル−Ｃ１−８アルキル−スルホニルから成る群より選択され；そして
Ｒ７がＣ１−８アルキルおよびフェニル−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択される、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
式（Ｉｄ）：
【化５】
2009545591.tif 000064
［式中、
Ｙは、ＣＨ２、ＯおよびＳから成る群より選択され；
Ｌ１は、存在しないか、或は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｒ１および−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１から成る群より選択され；
Ｌ２は、Ｃ１−８アルキルであり；
Ｌ３は、存在しないか、或は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｒ７であり；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択され、かつ
Ｃ１−８アルキルは場合によりＣ１−８アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−ＮＨＲ６から成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｃ１−８アルコキシは場合によりＣ１−８アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−ＮＨＲ６から成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
アリールは各場合とも場合によりＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲンおよびハロ−Ｃ１−８アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロシクリルは各場合とも場合によりオキソ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルまたはアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ３は、水素およびＣ１−４アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ５は、水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルおよびアリール−Ｃ１
−８アルキル−スルホニルから成る群より選択され；そして
Ｒ７は、Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択される］
で表される化合物およびこれの形態物。
【請求項２９】
Ｒ１がＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、フェニル−Ｃ１−８アルキル、ナフチル−Ｃ１−８アルキル、インダニル、シクロプロピル−Ｃ１−８アルキル、シクロヘキシル−Ｃ１−８アルキル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−８アルキル、フラニル−Ｃ１−８アルキル、チエニル−Ｃ１−８アルキル、イミダゾリル−Ｃ１−８アルキル、ピリジニル−Ｃ１−８アルキルおよびインドリル−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択され、かつ
Ｃ１−８アルキルが場合によりＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシおよび−ＮＲ６から成る群より選択される置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｃ１−８アルコキシが場合により−ＮＨＲ６で置換されていてもよく、かつ
フェニルが各場合とも場合によりＣ１−８アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびハロ−Ｃ１−８アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−８アルキルが各場合とも場合によりオキソ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルまたはアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルで置換されていてもよく；
Ｒ２が水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される１個の置換基であり；
Ｒ３が水素およびＣ１−４アルキルから成る群より各々が選択される１または２個の置換基であり；
Ｒ４が水素、Ｃ１−８アルキルおよびハロゲンから成る群より選択される１個の置換基であり；
Ｒ５が水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択され；
Ｒ６がＣ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、フェニル−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、フェニル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、フェニル−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルおよびフェニル−Ｃ１−８アルキル−スルホニルから成る群より選択され；そして
Ｒ７がＣ１−８アルキルおよびフェニル−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択される、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
下記：
２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド，
Ｎ−ベンジル−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−ベンズアミド，
２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フェニル−ブチル）−ベンズア
ミド，
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
Ｎ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
Ｎ−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
Ｎ−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
Ｎ−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
Ｎ−メチル−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド，
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
Ｎ−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−｛１−［２−（３−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
Ｎ−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
Ｎ−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
Ｎ−（１−メチル−３−フェニル−プロピル）−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
Ｎ−インダン−１−イル−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（２−フェニル−プロピル）−ベンズアミド，
２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−プロピル−ベンズアミド，
２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド，
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
Ｎ−フラン−２−イルメチル−Ｎ−メチル−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
Ｎ−（２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−フェニル）−３−フェニル−プロピオンアミド，
［４−（２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−ブチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル，
Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
Ｎ−（３−エトキシ−プロピル）−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベン
ズアミド，
２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミド，
２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−ベンズアミド，
２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ベンズアミド，
２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンズアミド，
２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド，
２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド，
２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド，
２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−ベンズアミド，
Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
Ｎ−（２−アセチルアミノ−エチル）−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
４−［（２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル，
２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド，
２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド，
４−（２−｛４−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン，
Ｎ−［２−（３−ナフタレン−２−イル−ウレイド）−エチル］−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
Ｎ−［２−（３−ナフタレン−１−イル−ウレイド）−エチル］−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキ
サジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−安息香酸メチルエステル，
５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド，
４−［（５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル，
５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
［４−（５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−ブチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル，
５−クロロ−Ｎ−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
５−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
４−［（５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル，
Ｎ−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イルメチル）−５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
５−クロロ−Ｎ−［１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イルメチル］−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
４−［２−（５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル，
４−［（５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルアミド，
４−［２−（５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル，
［４−（５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル，
［５−（５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−ペンチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル，
５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド，
５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（１−フェニルメタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−ベンズアミド，
５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキ
サジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド，
［６−（５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−ヘキシル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル，
［５−（５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−ペンチル］−カルバミン酸ベンジルエステル，
５−クロロ−Ｎ−［５−（３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンチル］−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
Ｎ−［５−（３−ベンジル−ウレイド）−ペンチル］−５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（５−フェニルメタンスルホニルアミノ−ペンチル）−ベンズアミド，
｛２−［２−（５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−エトキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル，
５−クロロ−Ｎ−［５−（３−イソプロピル−ウレイド）−ペンチル］−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−［５−（３−フェニル−ウレイド）−ペンチル］−ベンズアミド，
５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−［５−（３−フェネチル−ウレイド）−ペンチル］−ベンズアミド，
［５−（５−クロロ−２−｛１−［２−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−ペンチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル，
５−クロロ−２−｛１−［１−メチル−２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（１−フェニルメタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−ベンズアミド，
４−｛２−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン，
４−［２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン，
４−｛２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン，
４−｛２−［４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン，
４−｛２−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン，
４−［２−（４−ｐ−トリル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン，
４−［２−（４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン，
４−｛２−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−４
Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン，
２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾール［１，４］オキサイン−４−イル−エチル］−ピペリジン−４−イル−安息香酸メチルエステル，
４−［２−（５−クロロ−２−｛８−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル｝−ベンゾイルアミノ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル，
［５−（５−クロロ−２−｛８−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル｝−ベンゾイルアミノ）−ペンチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル，
４−［２−（２−｛８−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−ベンゾイルアミノ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル，
［５−（２−｛８−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−ベンゾイルアミノ）−ペンチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル，
［５−（２−｛８−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−ベンゾイルアミノ）−ペンチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル，
４−［２−（２−｛８−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−ベンゾイルアミノ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル，
［５−（５−クロロ−２−｛８−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−ベンゾイルアミノ）−ペンチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル，
４−［２−（３−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン，
［５−（５−クロロ−２−｛２，６−ジメチル−１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）ペンチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル，
１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド，
１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド，
１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸フェネチル−アミド，
１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−フェネチル−アミド，
１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド，
１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−フェニル−ブチル）−アミド，
４−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸フェネチル−アミド，
１−［２−（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド，
４−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド，
４−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−（６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド，
４−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド，
４−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド，
４−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド、および
４−［２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン．
から成る群より選択される化合物。
【請求項３１】
下記：
２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−ベンズアミド，
Ｎ−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
Ｎ−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
［４−（２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−ブチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル，
４−［（２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル，
Ｎ−［２−（３−ナフタレン−１−イル−ウレイド）−エチル］−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド，
４−［（５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル，
［４−（５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−ブチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル，
５−クロロ−Ｎ−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
５−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
４−［（５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル，
Ｎ−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イルメチル）−５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
５−クロロ−Ｎ−［１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イルメチル］−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
４−［２−（５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル，
４−［（５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルアミド，
４−［２−（５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル，
［４−（５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル，
［５−（５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−ペンチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル，
５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド，
５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（１−フェニルメタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−ベンズアミド，
［６−（５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−ヘキシル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル，
［５−（５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−ペンチル］−カルバミン酸ベンジルエステル，
５−クロロ−Ｎ−［５−（３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンチル］−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
Ｎ−［５−（３−ベンジル−ウレイド）−ペンチル］−５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］
−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（５−フェニルメタンスルホニルアミノ−ペンチル）−ベンズアミド，
｛２−［２−（５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−エトキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル，
５−クロロ−Ｎ−［５−（３−イソプロピル−ウレイド）−ペンチル］−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド，
５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−［５−（３−フェニル−ウレイド）−ペンチル］−ベンズアミド，
５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−［５−（３−フェネチル−ウレイド）−ペンチル］−ベンズアミド，
［５−（５−クロロ−２−｛１−［２−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−ペンチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル，
５−クロロ−２−｛１−［１−メチル−２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（１−フェニルメタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−ベンズアミド，
４−［２−（５−クロロ−２−｛８−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル｝−ベンゾイルアミノ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、および
［５−（５−クロロ−２−｛８−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル｝−ベンゾイルアミノ）−ペンチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
から成る群より選択される請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１記載の化合物またはこれの形態物および製薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含有して成る製薬学的組成物。
【請求項３３】
被験体におけるウロテンシンＩＩ受容体の拮抗作用によって影響を受ける病気または疾患を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要としている前記被験体に請求項１記載の化合物またはこれの形態物を有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項３４】
ウロテンシン−ＩＩ媒介障害の治療または改善を必要としている被験体におけるそれを治療または改善する方法であって、前記被験体に請求項１記載の化合物またはこれの形態物を有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項３５】
前記ウロテンシンＩＩ媒介障害が慢性血管疾患、血管性高血圧、心不全、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性大腸炎、腎機能障害、腎不全、薬剤誘発毒性による腎不全、抗腫瘍薬による腎臓毒性および下痢、放射線造影剤およびアミノグリコシドによる腎臓毒性、心筋梗塞後、肺高血圧症、肺線維症、インスリン耐性および耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、痛み、アルツハイマー病、痙攣、鬱病、片頭痛、精神病、不安、神経筋障害および脳卒中から選択される請求項
３４記載の方法。
【請求項３６】
前記ウロテンシンＩＩ媒介障害が血管性高血圧、心不全、アテローム性動脈硬化症、腎不全、薬剤誘発毒性による腎不全、抗腫瘍薬による腎臓毒性および下痢、放射線造影剤およびアミノグリコシドによる腎臓毒性、心筋梗塞後、肺高血圧症、肺線維症、インスリン耐性および耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、鬱病、精神病、不安および脳卒中から選択される請求項３４記載の方法。
【請求項３７】
前記有効な量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日である請求項３４記載の方法。
【請求項３８】
前記ウロテンシンＩＩ媒介障害が心不全である請求項３６記載の方法。
【請求項３９】
ウロテンシン−ＩＩ媒介障害の治療または改善を必要としている被験体におけるそれを治療または改善する薬剤を製造するための請求項１記載化合物の使用。
【請求項４０】
前記ウロテンシンＩＩ媒介障害が慢性血管疾患、血管性高血圧、心不全、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性大腸炎、腎機能障害、腎不全、薬剤誘発毒性による腎不全、抗腫瘍薬による腎臓毒性および下痢、放射線造影剤およびアミノグリコシドによる腎臓毒性、心筋梗塞後、肺高血圧症、肺線維症、インスリン耐性および耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、痛み、アルツハイマー病、痙攣、鬱病、片頭痛、精神病、不安、神経筋障害および脳卒中から選択される請求項３９記載の使用。
【請求項４１】
前記ウロテンシンＩＩ媒介障害が血管性高血圧、心不全、アテローム性動脈硬化症、腎不全、薬剤誘発毒性による腎不全、抗腫瘍薬による腎臓毒性および下痢、放射線造影剤およびアミノグリコシドによる腎臓毒性、心筋梗塞後、肺高血圧症、肺線維症、インスリン耐性および耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、鬱病、精神病、不安および脳卒中から選択される請求項４０記載の使用。
【請求項４２】
前記ウロテンシンＩＩ媒介障害が心不全である請求項４１記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、２００６年７月３１日付けで出願した米国仮特許出願第６０／８３４，７２０号（これは引用することによって全体があらゆる目的で本明細書に組み入れられる）の利益を請求するものである。
【０００２】
本発明は、新規な特定化合物、この化合物の製造方法、組成物、中間体および誘導体そしてウロテンシン−ＩＩ媒介障害を治療または改善する方法に関する。より詳細には、本発明の化合物は、ウロテンシン−ＩＩ媒介障害の治療または改善で用いるに有用なウロテンシン−ＩＩ受容体アンタゴニストである。
【背景技術】
【０００３】
ウロテンシン−ＩＩ（Ｕ−ＩＩ）はシステイン結合環状ペプチドであり、これは心臓血管、腎臓、膵臓および中枢神経系に強力な影響を及ぼす。この物質は元々はハゼ（Ｇｉｌｌｉｃｈｔｈｙｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）の尾部下垂体（尾の神経分泌器官）から１２−ｍｅｒ、ＡＧＴＡＤ−シクロ（ＣＦＷＫＹＣ）−Ｖとして単離され（非特許文献１）たが、現在ではあらゆる種類の脊椎動物の中で同定されている。Ｕ−ＩＩの組成はヒトにおける１１個のアミノ酸からマウスにおける１４個のアミノ酸の範囲であり、常に保存システイン結合大員環、ＣＦＷＫＹＣを伴う。最近、Ｕ−ＩＩ受容体がＧ蛋白質共役受容体（ＧＰＣＲ）として同定された（非特許文献２）が、これは以前にはＧＰＲ１４オーファン受容体として知られていて（非特許文献３および４）、主に心臓血管組織内に発現する。
【０００４】
ハゼＵ−ＩＩは魚類、哺乳動物およびヒトの中で強力な血管収縮活性を示す（非特許文献５、６）。その上、それが公知の最も効力のある血管収縮因子であると思われており（非特許文献７）、これは、ラットおよびヒトから単離した動脈リングを濃度に依存して収縮させ、ＥＣ５０値は１ｎＭ未満であるが、これが示す効力はエンドテリン−１が示す効力より約１０倍高い。最近、炎症性腸疾患を予防および／または治療する目的でウロテンシン−ＩＩアンタゴニストを用いることが特許文献１に開示されたが、そのような疾患には、これらに限定するものでないが、クローン病、潰瘍性大腸炎、および細菌、虚血、放射線、薬剤または化学物質によって引き起こされる炎症性大腸炎が含まれる。
【０００５】
このペプチドは、Ｕ−ＩＩが慢性血管疾患で果たす役割に関して、心筋細胞に肥大を誘発し（非特許文献８）かつ平滑筋細胞の増殖（非特許文献９）を誘発すると報告されており、このことは、それが心不全およびアテローム性動脈硬化症に関与していることを示唆している。加うるに、Ｕ−ＩＩは慢性心不全の特徴である抹消血管緊張を増大させることも示された（非特許文献１０）。最近の結果により、アテローム性動脈硬化症になるとヒト大動脈のＵ−ＩＩ受容体濃度が高くなることが観察されることが分かった（非特許文献１１）。
【０００６】
Ｕ−ＩＩ様免疫反応性の発現は、健康なヒトに比べて、透析を受けていない腎機能不全患者の血漿中の方が２倍高くかつ血液透析を受けている患者の方が３倍高い（非特許文献１２）。最近、ウロテンシン−ＩＩアンタゴニストを抗腫瘍薬によって引き起こされる腎臓毒性および下痢を軽減する目的で用いることが特許文献２に開示された。
【０００７】
Ｕ−ＩＩは糖尿病における潜在的メディエーターであると記述された。例えば、Ｕ−ＩＩは潅流ラット膵臓内で起こるインスリンの放出を血糖値上昇に反応して抑制することが示された（非特許文献１３）。糖尿病にかかっている患者では腎不全でなくてもＵ−ＩＩ
濃度が高くなることが分かった（非特許文献１４）。ウロテンシンＩＩ遺伝子およびウロテンシンＩＩ受容体遺伝子のハプロタイプがインスリン耐性および耐糖能異常に関連していることが報告されている（非特許文献１５）。
【０００８】
Ｕ−ＩＩアンタゴニストは痛み、神経学的および精神医学的病気、片頭痛、神経筋障害、不安障害および心臓血管障害の治療で用いるに有用であり得る。Ｕ−ＩＩをＩＣＶ（脳室内）投与すると立ち上がり、グルーミングおよび運動活動が増し、このことは、それがＣＮＳ刺激活性を有することを示唆している（非特許文献１６）。Ｕ−ＩＩは、認識、感情および運動反応、痛みの知覚およびパニック反応に重要な帯状皮質および中脳水道周囲灰白質脳領域内のＦｏｓ発現を増加させる（非特許文献１７）。Ｕ−ＩＩは高架式十字迷路およびホールボード（ｈｏｌｅ−ｂｏａｒｄ）試験で齧歯類に不安様反応を誘発する（非特許文献１８）。
【０００９】
置換４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンがホスホリパーゼＡ２およびインターロイキン１阻害剤として特許文献３に記述されている。
【００１０】
７−フルオロ−６−｛１−［２−（７−フルオロ−２−メチル−キノリン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンが５−ＨＴ１Ａ受容体阻害剤として特許文献４に記述されている。
【００１１】
置換ベンゾ［１，４］オキサジンがレニン阻害剤として特許文献５に記述されている。
【００１２】
従って、本発明の目的は、ウロテンシン−ＩＩ媒介障害の治療で用いるに有用なウロテンシン−ＩＩアンタゴニストである化合物を提供することにある。
【００１３】
本発明の別の目的は、その化合物、組成物、中間体および誘導体を製造する方法を提供することにある。
【００１４】
本発明のさらなる目的は、ウロテンシン−ＩＩ媒介心臓血管、腎臓、膵臓および中枢神経系の障害を治療する方法を提供することにあり、そのような障害には、これらに限定するものでないが、慢性血管疾患、血管性高血圧、心不全、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性大腸炎（細菌、虚血、放射線、薬剤または化学物質によって引き起こされる）、腎機能障害、腎不全、薬剤誘発毒性による腎不全、抗腫瘍薬による腎臓毒性および下痢、放射線造影剤およびアミノグリコシドによる腎臓毒性、心筋梗塞後、肺高血圧症、肺線維症、インスリン耐性および耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、痛み、アルツハイマー病、痙攣、鬱病、片頭痛、精神病、不安、神経筋障害および脳卒中が含まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】Ｋｉｋｋａｗａ、Ｈ．およびＫｕｓｈｉｄａ、Ｈ．、国際公開ＷＯ２００５／０７２２２６
【特許文献２】Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ、Ｍ．およびＫｕｓｈｉｄａ、Ｈ．、国際公開ＷＯ２００５／０３４８７３
【特許文献３】出願ＪＰ  ０７２４２６６２（またＪＰ１９９５２４２６６２とも呼ばれる）
【特許文献４】ＰＣＴ出願ＷＯ０３／０９１２４８
【特許文献５】ＰＣＴ出願ＷＯ０５／０６１４５７
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｄ．Ｐｅａｒｓｏｎ．Ｊ．Ｅ．Ｓｈｉｖｅｌｙ、Ｂ．Ｒ．Ｃｌａｒｋ、Ｉ．Ｉ．Ｇｅｓｃｈｗｉｎｄ、Ｍ．Ｂａｒｋｌｅｙ、Ｒ．Ｓ．Ｎｉｓｈｉｏｋａ、Ｈ．Ａ．Ｂｅｒｎ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９８０、７７、５０２１−５０２４
【非特許文献２】Ｒ．Ｓ．Ａｍｅｓ、Ｈ．Ｍ．Ｓａｒａｕ、Ｊ．Ｋ．Ｃｈａｍｂｅｒｓ、Ｒ．Ｎ．Ｗｉｌｌｅｔｔｅ、Ｎ．Ｖ．Ａｉｙａｒ、Ａ．Ｍ．Ｒｏｍａｎｉｃ、Ｃ．Ｓ．Ｌｏｕｄｅｎ、Ｊ．Ｊ．Ｆｏｌｅｙ、Ｃ．Ｆ．Ｓａｕｅｒｍｅｌｃｈ、Ｒ．Ｗ．Ｃｏａｔｎｅｙ、Ｚ．Ａｏ、Ｊ．Ｄｉｓａ、Ｓ．Ｄ．Ｈｏｌｍｅｓ、Ｊ．Ｍ．Ｓｔａｄｅｌ、Ｊ．Ｄ．Ｍａｒｔｉｎ、Ｗ．−Ｓ．Ｌｉｕ、Ｇ．Ｉ．Ｇｌｏｖｅｒ、Ｓ．Ｗｉｌｓｏｎ、Ｄ．Ｅ．ＭｃＮｕｌｔｙ、Ｃ．Ｅ．Ｅｌｌｉｓ、Ｎ．Ａ．Ｅｌｓｈｏｕｒｂａｇｙ、Ｕ．Ｓｈａｂｏｎ、Ｊ．Ｊ．Ｔｒｉｌｌ、Ｄ．Ｗ．Ｐ．Ｈａｙ、Ｅ．Ｈ．Ｏｈｌｓｔｅｉｎ、Ｄ．Ｊ．Ｂｅｒｇｓｍａ、Ｓ．Ａ．Ｄｏｕｇｌａｓ、Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）１９９９、４０１、２８２−２８６
【非特許文献３】Ｍ．Ｔａｌ、Ｄ．Ａ．Ａｍｍａｒ、Ｍ．Ｋａｒｐｕｊ、Ｖ．Ｋｒｉｚｈａｎｏｖｓｋｙ、Ｍ．Ｎａｉｍ、Ｄ．Ａ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９５、２０９、７５２−７５９
【非特許文献４】Ａ．Ｍａｒｃｈｅｓｅ、Ｍ．Ｈｅｉｂｅｒ、Ｔ．Ｎｇｕｙｅｎ、Ｈ．Ｈ．Ｑ．Ｈｅｎｇ、Ｖ．Ｒ．Ｓａｌｄｉｖｉａ、Ｒ．Ｃｈｅｎｇ、Ｐ．Ｍ．Ｍｕｒｐｈｙ、Ｌ．−Ｃ．Ｔｓｕｉ、Ｘ．Ｓｈｉ、Ｐ．Ｇｒｅｇｏｒ、Ｓ．Ｒ．Ｇｅｏｒｇｅ、Ｂ．Ｆ．Ｏ’Ｄｏｗｄ、Ｊ．Ｍ．Ｄｏｃｈｅｒｔｙ、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  １９９５、２９、３３５−３４４
【非特許文献５】Ｊ．Ｍ．Ｃｏｎｌｏｎ、Ｋ．Ｙａｎｏ、Ｄ．Ｗａｕｇｈ、Ｎ．Ｈａｚｏｎ、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｚｏｏｌ．１９９６、２７５、２２６−２３８
【非特許文献６】Ｆ．Ｂｏｅｈｍ、Ｊ．Ｐｅｒｎｏｗ、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２、１３５、２５−２７
【非特許文献７】Ｓ．Ａ．Ｄｏｕｇｌａｓ、Ｅ．Ｈ．Ｏｈｌｓｔｅｉｎ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ．２０００、１０、２２９−２３７
【非特許文献８】Ｙ．Ｚｏｕ、Ｒ．Ｎａｇａｉ、Ｔ．Ｙａｍａｚａｋｉ、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００１、５０８、５７−６０
【非特許文献９】Ｔ．Ｗａｔａｎａｂｅ、Ｒ．Ｐａｋａｌａ、Ｔ．Ｋａｔａｇｉｒｉ、Ｃ．Ｒ．Ｂｅｎｅｄｉｃｔ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００１、１０４、１６−１８
【非特許文献１０】Ｍ．Ｌｉｍ、Ｓ．Ｈｏｎｉｓｅｔｔ、Ｃ．Ｄ．Ｓｐａｒｋｅｓ、Ｐ．Ｋｏｍｅｓａｒｏｆｆ、Ａ．Ｋｏｍｐａ、Ｈ．Ｋｒｕｍ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００４、１０９、１２１２−１２１４
【非特許文献１１】Ｎ．Ｂｏｕｓｅｔｔｅ、Ｌ．Ｐａｔｅｌ、Ｓ．Ａ．Ｄｏｕｇｌａｓ、Ｅ．Ｈ．Ｏｈｌｓｔｅｉｎ、Ａ．Ｇｉａｉｄ、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ２００４、１７６、１１７−１２３
【非特許文献１２】Ｋ．Ｔｏｔｓｕｎｅ、Ｋ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ、Ｚ．Ａｒｉｈａｒａ、Ｍ．Ｓｏｎｅ、Ｆ．Ｓａｔｏｈ、Ｓ．Ｉｔｏ、Ｙ．Ｋｉｍｕｒａ、Ｈ．Ｓａｓａｎｏ、Ｏ．Ｍｕｒａｋａｍｉ、Ｌａｎｃｅｔ  ２００１、３５８、８１０−８１１
【非特許文献１３】Ｒ．Ａ．Ｓｉｌｖｅｓｔｒｅ、Ｊ．Ｒｏｄｒiｇｕｅｚ−Ｇａｌｌａｒｄｏ、Ｅ．Ｍ．Ｅｇｉｄｏ、Ｊ．Ｍａｒｃｏ、Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．２００１、３３、３７９−３８１
【非特許文献１４】Ｋ．Ｔｏｔｓｕｎｅ、Ｋ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ、Ｚ．Ａｒｉｈａｒａ、Ｍ．Ｓｏｎｅ、Ｓ．Ｉｔｏ、Ｏ．Ｍｕｒａｋａｍｉ、Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．２００３、１０４、１−５
【非特許文献１５】Ｋ．Ｏｎｇ、Ｌ．Ｗｏｎｇ、Ｙ．Ｍａｎ、Ｒ．Ｌｅｕｎｇ、Ｙ．Ｓｏｎｇ、Ｋ．Ｌａｍ、Ｂ．Ｃｈｅｕｎｇ、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、２００６、２７（７）、１６５９−１６６７
【非特許文献１６】Ｊ．Ｇａｒｔｌｏｎ、Ｆ．Ｐａｒｋｅｒ、Ｄ．Ｃ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ、Ｓ．Ａ．Ｄｏｕｇｌａｓ、Ｔ．Ｅ．Ａｓｈｍｅａｄｅ、Ｇ．Ｊ．Ｒｉｌｅｙ、Ｚ．Ａ．Ｈｕｇｈｅｓ、Ｓ．Ｇ．Ｔａｙｌ  ｏｒ、Ｒ．Ｐ．Ｍｕｎｔｏｎ、Ｊ．Ｊ．Ｈａｇａｎ、Ｊ．Ａ．Ｈｕｎｔｅｒ、Ｄ．Ｎ．Ｃ．Ｊｏｎｅｓ、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００１、１５５、４２６−４３３
【非特許文献１７】Ｊ．Ｅ．Ｇａｒｔｌｏｎ、Ｔ．Ａｓｈｍｅａｄｅ、Ｍ．Ｄｕｘｏｎ、Ｊ．Ｊ．Ｈａｇａｎ、Ｄ．Ｎ．Ｃ．Ｊｏｎｅｓ、Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４、４９３、９５−９８
【非特許文献１８】Ｙ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ、Ｍ．Ａｂｅ、Ｔ．Ｗａｔａｎａｂｅ、Ｙ．Ａｄａｃｈｉ、Ｔ．Ｙａｎｏ、Ｈ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ、Ｔ．Ｓｕｇｏ、Ｍ．Ｍｏｒｉ、Ｃ．Ｋｉｔａｄａ、Ｔ．Ｋｕｒｏｋａｗａ、Ｍ．Ｆｕｊｉｎｏ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００４、３５８、９９−１０２
【発明の概要】
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１８】
【化１】
2009545591.tif 000002
【００１９】
［式中、環Ａ、Ｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書で定義するとおりである］
で表される化合物およびこれの形態物に向けたものである。
【００２０】
本発明の具体例は、製薬学的に許容される担体および式（Ｉ）で表される化合物を含有する製薬学的組成物である。本発明の具体例は、式（Ｉ）で表される化合物と製薬学的に許容される担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物製造方法である。
【００２１】
本発明は、更に、ウロテンシンＩＩ媒介障害を治療または改善する方法にも向けたものである。特に、本発明の方法は、これらに限定するものでないが、慢性血管疾患、血管性高血圧、心不全、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性大腸炎、腎機能障害、腎不全、薬剤誘発毒性による腎不全、抗腫瘍薬による腎臓毒性および下痢、放射線造影剤およびアミノグリコシドによる腎臓毒性、心筋梗塞後、肺高血圧症、肺線維症、インスリン耐性および耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、痛み、アルツハイマー病、痙攣、鬱病、片頭痛、精神病、不安、神経筋障害および脳卒中を包含するウロテンシンＩＩ媒介障害を治療または改善することに向けたものである。
【００２２】
本発明は、また、本化合物およびこれの製薬学的組成物および薬剤を製造する方法にも向けたものである。
【００２３】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：
【００２４】
【化２】
2009545591.tif 000003
【００２５】
［式中、
環Ａは、ピペリジニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチルおよび１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニルから成る群より選択され；
Ｙは、ＣＨ２、ＯおよびＳから成る群より選択され；
Ｌ１は、存在しないか、或は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｒ１および−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１から成る群より選択され；
Ｌ２は、Ｃ１−８アルキルであり；
Ｌ３は、存在しないか、或は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｒ７であり；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択され、かつ
Ｃ１−８アルキルは場合によりＣ１−８アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−ＮＨ
Ｒ６から成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｃ１−８アルコキシは場合によりＣ１−８アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−ＮＨＲ６から成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
アリールは各場合とも場合によりＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲンおよびハロ−Ｃ１−８アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロシクリルは各場合とも場合によりオキソ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルまたはアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ３は、水素およびＣ１−４アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ５は、水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルおよびアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルから成る群より選択され；そして
Ｒ７は、Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択される］
で表される化合物およびこれの形態物に向けたものである。
【００２６】
本発明の一例には、環Ａがピペリジニルである式（Ｉ）で表される化合物およびこれの形態物が含まれる。
【００２７】
本発明の一例には、環Ａが８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エニルである式（Ｉ）で表される化合物およびこれの形態物が含まれる。
【００２８】
本発明の一例には、環Ａが８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチルである式（Ｉ）で表される化合物およびこれの形態物が含まれる。
【００２９】
本発明の一例には、環Ａが１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニルである式（Ｉ）で表される化合物およびこれの形態物が含まれる。
【００３０】
本発明の一例には、環Ａが１または２個のＣ１−４アルキルで置換されている式（Ｉ）で表される化合物およびこれの形態物が含まれる。
【００３１】
本発明の一例には、ＹがＣＨ２である式（Ｉ）で表される化合物およびこれの形態物が含まれる。
【００３２】
本発明の一例には、ＹがＯである式（Ｉ）で表される化合物およびこれの形態物が含まれる。
【００３３】
本発明の一例には、ＹがＳである式（Ｉ）で表される化合物およびこれの形態物が含まれる。
【００３４】
本発明の一例には、
Ｒ１がＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択され、かつ
Ｃ１−８アルキルが場合によりＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシおよび−ＮＨＲ６から成る群より選択される置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｃ１−８アルコキシが場合により−ＮＨＲ６で置換されていてもよく、かつ
アリールが各場合とも場合によりＣ１−８アルコキシ、ハロゲンおよびハロ−Ｃ１−８アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロシクリルが各場合とも場合によりオキソ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルまたはアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルで置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物およびこれの形態物が含まれる。
【００３５】
本発明の一例には、
Ｒ１がＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、フェニル−Ｃ１−８アルキル、ナフチル−Ｃ１−８アルキル、インダニル、シクロプロピル−Ｃ１−８アルキル、シクロヘキシル−Ｃ１−８アルキル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−８アルキル、フラニル−Ｃ１−８アルキル、チエニル−Ｃ１−８アルキル、イミダゾリル−Ｃ１−８アルキル、ピリジニル−Ｃ１−８アルキルおよびインドリル−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択され、かつ
Ｃ１−８アルキルが場合によりＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシおよび−ＮＨＲ６から成る群より選択される置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｃ１−８アルコキシが場合により−ＮＨＲ６で置換されていてもよく、かつ
フェニルが各場合とも場合によりＣ１−８アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびハロ−Ｃ１−８アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−８アルキルが各場合とも場合によりオキソ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルまたはアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルで置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物およびこれの形態物が含まれる。
【００３６】
本発明の一例には、Ｒ２が水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される１個の置換基である式（Ｉ）で表される化合物およびこれの形態物が含まれる。
【００３７】
本発明の一例には、Ｒ３が水素およびＣ１−４アルキルから成る群より各々が選択され
る１または２個の置換基である式（Ｉ）で表される化合物およびこれの形態物が含まれる。
【００３８】
本発明の一例には、Ｒ４が水素、Ｃ１−８アルキルおよびハロゲンから成る群より選択される１個の置換基である式（Ｉ）で表される化合物およびこれの形態物が含まれる。
【００３９】
本発明の一例には、Ｒ５が水素である式（Ｉ）で表される化合物およびこれの形態物が含まれる。
【００４０】
本発明の一例には、Ｒ５がＣ１−４アルキルである式（Ｉ）で表される化合物およびこれの形態物が含まれる。
【００４１】
本発明の一例には、Ｒ６がＣ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルおよびアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルから成る群より選択される式（Ｉ）で表される化合物およびこれの形態物が含まれる。
【００４２】
本発明の一例には、Ｒ６がＣ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、フェニル−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、フェニル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、フェニル−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルおよびフェニル−Ｃ１−８アルキル−スルホニルから成る群より選択される式（Ｉ）で表される化合物およびこれの形態物が含まれる。
【００４３】
本発明の一例には、Ｒ７がＣ１−８アルキルおよびアリール−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択される式（Ｉ）で表される化合物およびこれの形態物が含まれる。
【００４４】
本発明の一例には、Ｒ７がＣ１−８アルキルおよびフェニル−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択される式（Ｉ）で表される化合物およびこれの形態物が含まれる。
【００４５】
本発明の一例には、
環Ａがピペリジニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチルおよび１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニルから成る群より選択され；
ＹがＣＨ２、ＯおよびＳから成る群より選択され；
Ｌ１が存在しないか、或は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｒ１および−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１から成る群より選択され；
Ｌ２がＣ１−８アルキルであり；
Ｌ３が存在しないか、或は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｒ７であり；
Ｒ１がＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択され、かつ
Ｃ１−８アルキルが場合によりＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシおよび−ＮＲ６から成る群より選択される置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｃ１−８アルコキシが場合により−ＮＨＲ６で置換されていてもよく、かつ
アリールが各場合とも場合によりＣ１−８アルコキシ、ハロゲンおよびハロ−Ｃ１−８アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロシクリルが各場合とも場合によりオキソ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−
８アルコキシ−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルまたはアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルで置換されていてもよく；
Ｒ２が水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される１個の置換基であり；
Ｒ３が水素およびＣ１−４アルキルから成る群より各々が選択される１または２個の置換基であり；
Ｒ４が水素、Ｃ１−８アルキルおよびハロゲンから成る群より選択される１個の置換基であり；
Ｒ５が水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択され；
Ｒ６がＣ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルおよびアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルから成る群より選択され；そして
Ｒ７がＣ１−８アルキルおよびアリール−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択される、式（Ｉ）で表される化合物およびこれの形態物が含まれる。
【００４６】
本発明の一例には、
環Ａがピペリジニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチルおよび１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニルから成る群より選択され；
ＹがＣＨ２、ＯおよびＳから成る群より選択され；
Ｌ１が存在しないか、或は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｒ１および−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１から成る群より選択され；
Ｌ２がＣ１−８アルキルであり；
Ｌ３が存在しないか、或は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｒ７であり；
Ｒ１がＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、フェニル−Ｃ１−８アルキル、ナフチル−Ｃ１−８アルキル、インダニル、シクロプロピル−Ｃ１−８アルキル、シクロヘキシル−Ｃ１−８アルキル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−８アルキル、フラニル−Ｃ１−８アルキル、チエニル−Ｃ１−８アルキル、イミダゾリル−Ｃ１−８アルキル、ピリジニル−Ｃ１−８アルキルおよびインドリル−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択され、かつ
Ｃ１−８アルキルが場合によりＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシおよび−ＮＲ６から成る群より選択される置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｃ１−８アルコキシが場合により−ＮＨＲ６で置換されていてもよく、かつ
フェニルが各場合とも場合によりＣ１−８アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびハロ−Ｃ１−８アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−８アルキルが各場合とも場合によりオキソ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルまたはアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルで置換されていてもよく；
Ｒ２が水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される１個の置換基であり；
Ｒ３が水素およびＣ１−４アルキルから成る群より各々が選択される１または２個の置換基であり；
Ｒ４が水素、Ｃ１−８アルキルおよびハロゲンから成る群より選択される１個の置換基で
あり；
Ｒ５が水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択され；
Ｒ６がＣ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、フェニル−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、フェニル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、フェニル−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルおよびフェニル−Ｃ１−８アルキル−スルホニルから成る群より選択され；そして
Ｒ７がＣ１−８アルキルおよびフェニル−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択される、式（Ｉ）で表される化合物およびこれの形態物が含まれる。
【００４７】
本発明は、式（Ｉａ）：
【００４８】
【化３】
2009545591.tif 000004
【００４９】
［式中、
Ｙは、ＣＨ２、ＯおよびＳから成る群より選択され；
Ｌ１は、存在しないか、或は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｒ１および−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１から成る群より選択され；
Ｌ２は、Ｃ１−８アルキルであり；
Ｌ３は、存在しないか、或は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｒ７であり；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択され、かつ
Ｃ１−８アルキルは場合によりＣ１−８アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−ＮＨＲ６から成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｃ１−８アルコキシは場合によりＣ１−８アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−ＮＨＲ６から成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
アリールは各場合とも場合によりＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲンおよびハロ−Ｃ１−８アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロシクリルは各場合とも場合によりオキソ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルまたはアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ３は、水素およびＣ１−４アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ５は、水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルおよびアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルから成る群より選択され；そして
Ｒ７は、Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択される］
で表される化合物およびこれの形態物に向けたものである。
【００５０】
本発明の一例には、
ＹがＣＨ２、ＯおよびＳから成る群より選択され；
Ｌ１が存在しないか、或は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｒ１および−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１から成る群より選択され；
Ｌ２がＣ１−８アルキルであり；
Ｌ３が存在しないか、或は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｒ７であり；
Ｒ１がＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、フェニル−Ｃ１−８アルキル、ナフチル−Ｃ１−８アルキル、インダニル、シクロプロピル−Ｃ１−８アルキル、シクロヘキシル−Ｃ１−８アルキル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−８アルキル、フラニル−Ｃ１−８アルキル、チエニル−Ｃ１−８アルキル、イミダゾリル−Ｃ１−８アルキル、ピリジニル−Ｃ１−８アルキルおよびインドリル−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択され、かつ
Ｃ１−８アルキルが場合によりＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシおよび−ＮＲ６から成る群より選択される置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｃ１−８アルコキシが場合により−ＮＨＲ６で置換されていてもよく、かつ
フェニルが各場合とも場合によりＣ１−８アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびハロ−Ｃ１−８アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−８アルキルが各場合とも場合によりオキソ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルまたはアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルで置換されていてもよく；
Ｒ２が水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される１個の置換基であり；
Ｒ３が水素およびＣ１−４アルキルから成る群より各々が選択される１または２個の置換基であり；
Ｒ４が水素、Ｃ１−８アルキルおよびハロゲンから成る群より選択される１個の置換基であり；
Ｒ５が水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択され；
Ｒ６がＣ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、フェニル−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、フェニル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、フェニル−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルおよびフェニル−Ｃ１−８アルキル−スルホニルから成る群より選択され；そして
Ｒ７がＣ１−８アルキルおよびフェニル−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択される、式（Ｉａ）で表される化合物およびこれの形態物が含まれる。
【００５１】
本発明は、式（Ｉｂ）：
【００５２】
【化４】
2009545591.tif 000005
【００５３】
［式中、
Ｙは、ＣＨ２、ＯおよびＳから成る群より選択され；
Ｌ１は、存在しないか、或は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｒ１および−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１から成る群より選択され；
Ｌ２は、Ｃ１−８アルキルであり；
Ｌ３は、存在しないか、或は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｒ７であり；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択され、かつ
Ｃ１−８アルキルは場合によりＣ１−８アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−ＮＨＲ６から成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｃ１−８アルコキシは場合によりＣ１−８アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−ＮＨＲ６から成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
アリールは各場合とも場合によりＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲンおよびハロ−Ｃ１−８アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロシクリルは各場合とも場合によりオキソ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルまたはアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ３は、水素およびＣ１−４アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ５は、水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルおよびアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルから成る群より選択され；そして
Ｒ７は、Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択される］
で表される化合物およびこれの形態物に向けたものである。
【００５４】
本発明の一例には、
ＹがＣＨ２、ＯおよびＳから成る群より選択され；
Ｌ１が存在しないか、或は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｒ１および−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１から成る群より選択され；
Ｌ２がＣ１−８アルキルであり；
Ｌ３が存在しないか、或は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｒ７であり；
Ｒ１がＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、フェニル−Ｃ１−８アルキル、ナフチル−Ｃ１−８アルキル、インダニル、シクロプロピル−Ｃ１−８アルキル、シクロヘキシル−Ｃ１−８アルキル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−８アルキル、フラニル−Ｃ１−８アルキル、チエニル−Ｃ１−８アルキル、イミダゾリル−Ｃ１−８アルキル、ピリジニル−Ｃ１−８アルキルおよびインドリル−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択され、かつ
Ｃ１−８アルキルが場合によりＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシおよび−ＮＲ６から成る群より選択される置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｃ１−８アルコキシが場合により−ＮＨＲ６で置換されていてもよく、かつ
フェニルが各場合とも場合によりＣ１−８アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびハロ−Ｃ１−８アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−８アルキルが各場合とも場合によりオキソ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルまたはアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルで置換されていてもよく；
Ｒ２が水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される１個の置換基であり；
Ｒ３が水素およびＣ１−４アルキルから成る群より各々が選択される１または２個の置換基であり；
Ｒ４が水素、Ｃ１−８アルキルおよびハロゲンから成る群より選択される１個の置換基であり；
Ｒ５が水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択され；
Ｒ６がＣ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、フェニル−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、フェニル
−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、フェニル−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルおよびフェニル−Ｃ１−８アルキル−スルホニルから成る群より選択され；そして
Ｒ７がＣ１−８アルキルおよびフェニル−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択される、式（Ｉｂ）で表される化合物およびこれの形態物が含まれる。
【００５５】
本発明は、式（Ｉｃ）：
【００５６】
【化５】
2009545591.tif 000006
【００５７】
［式中、
Ｙは、ＣＨ２、ＯおよびＳから成る群より選択され；
Ｌ１は、存在しないか、或は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｒ１および−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１から成る群より選択され；
Ｌ２は、Ｃ１−８アルキルであり；
Ｌ３は、存在しないか、或は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｒ７であり；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択され、かつ
Ｃ１−８アルキルは場合によりＣ１−８アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−ＮＨＲ６から成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｃ１−８アルコキシは場合によりＣ１−８アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−ＮＨＲ６から成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
アリールは各場合とも場合によりＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲンおよびハロ−Ｃ１−８アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロシクリルは各場合とも場合によりオキソ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルまたはアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ３は、水素およびＣ１−４アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ５は、水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルおよびアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルから成る群より選択され；そして
Ｒ７は、Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択される］
で表される化合物およびこれの形態物に向けたものである。
【００５８】
本発明の一例には、
ＹがＣＨ２、ＯおよびＳから成る群より選択され；
Ｌ１が存在しないか、或は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｒ１および−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１から成る群より選択され；
Ｌ２がＣ１−８アルキルであり；
Ｌ３が存在しないか、或は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｒ７であり；
Ｒ１がＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、フェニル−Ｃ１−８アルキル、ナフチル−Ｃ１−８アルキル、インダニル、シクロプロピル−Ｃ１−８アルキル、シクロヘキシル−Ｃ１−８アルキル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−８アルキル、フラニル−Ｃ１−８アルキル、チエニル−Ｃ１−８アルキル、イミダゾリル−Ｃ１−８アルキル、ピリジニル−Ｃ１−８アルキルおよびインドリル−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択され、かつ
Ｃ１−８アルキルが場合によりＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシおよび−ＮＲ６から成る群より選択される置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｃ１−８アルコキシが場合により−ＮＨＲ６で置換されていてもよく、かつ
フェニルが各場合とも場合によりＣ１−８アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびハロ−Ｃ１−８アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−８アルキルが各場合とも場合によりオキソ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルまたはアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルで置換されていてもよく；
Ｒ２が水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される１個の置換基であり；
Ｒ３が水素およびＣ１−４アルキルから成る群より各々が選択される１または２個の置換基であり；
Ｒ４が水素、Ｃ１−８アルキルおよびハロゲンから成る群より選択される１個の置換基であり；
Ｒ５が水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択され；
Ｒ６がＣ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、フェニル−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、フェニル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、フェニル−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルおよびフェニル−Ｃ１−８アルキル−スルホニルから成る群より選択され；そして
Ｒ７がＣ１−８アルキルおよびフェニル−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択される、式（Ｉｃ）で表される化合物およびこれの形態物が含まれる。
【００５９】
本発明は、式（Ｉｄ）：
【００６０】
【化６】
2009545591.tif 000007
【００６１】
［式中、
Ｙは、ＣＨ２、ＯおよびＳから成る群より選択され；
Ｌ１は、存在しないか、或は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｒ１および−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１から成る群より選択され；
Ｌ２は、Ｃ１−８アルキルであり；
Ｌ３は、存在しないか、或は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｒ７であり；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択され、かつ
Ｃ１−８アルキルは場合によりＣ１−８アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−ＮＨＲ６から成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｃ１−８アルコキシは場合によりＣ１−８アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−ＮＨＲ６から成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
アリールは各場合とも場合によりＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲンおよびハロ−Ｃ１−８アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロシクリルは各場合とも場合によりオキソ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルまたはアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ３は、水素およびＣ１−４アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ５は、水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルおよびアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルから成る群より選択され；そして
Ｒ７は、Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択される］
で表される化合物およびこれの形態物に向けたものである。
【００６２】
本発明の一例には、
ＹがＣＨ２、ＯおよびＳから成る群より選択され；
Ｌ１が存在しないか、或は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｒ１および−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１から成る群より選択され；
Ｌ２がＣ１−８アルキルであり；
Ｌ３が存在しないか、或は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｒ７であり；
Ｒ１がＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、フェニル−Ｃ１−８アルキル、ナフチル−Ｃ１−８アルキル、インダニル、シクロプロピル−Ｃ１−８アルキル、シクロヘキシル−Ｃ１−８アルキル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−８アルキル、フラニル−Ｃ１−８アルキル、チエニル−Ｃ１−８アルキル、イミダゾリル−Ｃ１−８アルキル、ピリジニル−Ｃ１−８アルキルおよびインドリル−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択され、かつ
Ｃ１−８アルキルが場合によりＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシおよび−ＮＲ６から成る群より選択される置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｃ１−８アルコキシが場合により−ＮＨＲ６で置換されていてもよく、かつ
フェニルが各場合とも場合によりＣ１−８アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびハロ−Ｃ１−８アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、ピロリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−８アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−８アルキルが各場合とも場合によりオキソ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルまたはアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルで置換されていてもよく；
Ｒ２が水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される１個の置換基であり；
Ｒ３が水素およびＣ１−４アルキルから成る群より各々が選択される１または２個の置換基であり；
Ｒ４が水素、Ｃ１−８アルキルおよびハロゲンから成る群より選択される１個の置換基であり；
Ｒ５が水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択され；
Ｒ６がＣ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、フェニル−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、フェニル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、フェニル−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルおよびフェニル−Ｃ１−８アルキル−スルホニルから成る群より選択され；そして
Ｒ７がＣ１−８アルキルおよびフェニル−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択される、式（Ｉｄ）で表される化合物およびこれの形態物が含まれる。
【００６３】
本発明の一例には、下記：
【００６４】
【化７】
2009545591.tif 000008
【００６５】
【化８】
2009545591.tif 000009
【００６６】
【化９】
2009545591.tif 000010
【００６７】
【化１０】
2009545591.tif 000011
【００６８】
【化１１】
2009545591.tif 000012
【００６９】
【化１２】
2009545591.tif 000013
【００７０】
【化１３】
2009545591.tif 000014
【００７１】
【化１４】
2009545591.tif 000015
【００７２】
【化１５】
2009545591.tif 000016
【００７３】
【化１６】
2009545591.tif 000017
【００７４】
から成る群より選択した式（Ｉ）で表される化合物およびこれの形態物が含まれる。
【００７５】
定義
置換基変項から環系の中に引いた結合線は、その置換基が置換可能な環原子のいずれかと結合していてもよいことを示している。
【００７６】
以下の用語を本明細書で用いる場合、それらに下記の定義を持たせることを意図する。本明細書に示す定義は、化学用語が示す決まり文句を有することを示し得る。示す個々の決まり文句で本発明の範囲を限定することを意図するものでなく、その用語の例として示すものである。当該用語の本質的な定義の範囲に当該技術分野の通常の技術者が包含させると予測される多数の変形を包含させることを意図する。
【００７７】
用語“Ｃ１−８アルキル”は、炭素原子を１から８個またはこの範囲内のいずれかの数で有する直鎖および分枝炭素鎖を指す。従って、表示する炭素原子数（例えばＣ１−８）は独立して当該鎖中の炭素原子の数を指す。Ｃ１−８アルキル鎖は中心分子と結合していてもよくかつ有効結合価が許容する場合にはいずれかの原子が更に置換されていてもよい。
【００７８】
用語“Ｃ１−８アルコキシ”は−Ｏ−Ｃ１−８アルキル置換基を指し、かつＣ１−８アルキルはこの上で定義した通りである。Ｃ１−８アルコキシ鎖は中心分子と結合していてもよくかつ有効結合価が許容する場合にはいずれかの原子が更に置換されていてもよい。
【００７９】
用語“Ｃ３−１４シクロアルキル”は、場合によりベンゼン環と縮合していてもよい炭素原子環員数が３から１４の飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは多環式炭化水素環を指す。用語“Ｃ３−１４シクロアルキル”にはまたＣ３−８シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ９−１３シクロアルキルまたはベンゾ縮合−Ｃ３−１２シクロアルキル環
系基なども含まれ、それには、これらに限定するものでないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１Ｈ−インダニル、インダニル、９Ｈ−フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル、アダマンチルなどが含まれる。シクロアルキルは中心分子と結合していてもよくかつ有効結合価が許容する場合にはいずれかの原子が更に置換されていてもよい。
【００８０】
用語“ヘテロシクリル”は、窒素員数が４以下であるか或は１または２員が窒素でありかつ他の１員がＯまたはＳであるか或は１員がＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２でありかつ場合によりベンゼン環と縮合していてもよい５から９員の単環式もしくは多環式飽和もしくは部分不飽和環を指す。
【００８１】
ヘテロシクリル基の例には、これらに限定するものでないが、アゼチジニル、２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル（また４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも呼ばれる）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラゾリル、テトラゾリジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼパニル、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロ−チエニル、テトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロ−ピリダジニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニルなどが含まれる。
【００８２】
用語“ヘテロシクリル”には、また、ベンゾ縮合ヘテロシクリル環系基など、例えばインドリニル（また２，３−ジヒドロ−インドリルとも呼ばれる）、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、１，２−ジヒドロ−フタラジニルなども含まれる。ヘテロシクリル基は中心分子と結合していてもよくかつ有効結合価が許容する場合にはいずれかの原子が更に置換されていてもよい。
【００８３】
用語“ベンゾ縮合ヘテロシクリル”は、環系が有する隣接炭素がベンゼン環と縮合しているヘテロシクリル環系基を意味する。ベンゾ縮合ヘテロシクリル基は中心分子と結合していてもよくかつ有効結合価が許容する場合にはいずれかの原子が更に置換されていてもよい。
【００８４】
用語“アリール”は、炭素員数が６の単環式不飽和芳香環または炭素員数が１０から１４の多環式不飽和芳香環を指す。そのようなアリール環の例には、これらに限定するものでないが、フェニル、ナフタレニルまたはアントラセニルが含まれる。
【００８５】
用語“ヘテロアリール”は、環が炭素原子で構成されておりかつヘテロ原子員を少なくとも１個有する５または６員の芳香環を指す。適切なヘテロ原子には窒素、酸素または硫黄が含まれる。５員環の場合のヘテロアリール環は、窒素、酸素または硫黄員の数が１でありかつ加うるに追加的窒素を３以下の数で含有していてもよい。６員環の場合のヘテロアリール環は、窒素原子を１から３個含有していてもよい。６員環が窒素を３個有する場合、隣接して位置する窒素原子の数は多くて２である。場合により、そのヘテロアリール環はベンゼン環（ベンゾ縮合ヘテロアリール）、５または６員のヘテロアリール環（Ｏ、ＳまたはＮを１個含有しかつ場合により追加的窒素を１個含有していてもよい）、５から７員のシクロアルキル環または５から７員のヘテロシクロ環（この上で定義した通りであるが、さらなる縮合環の任意選択は存在しない）と縮合していてもよい。
【００８６】
ヘテロアリール基の例には、これらに限定するものでないが、フリル、チエニル、ピロ
リル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルなどが含まれる。
【００８７】
用語“ヘテロアリール”には、また、ベンゾ縮合ヘテロアリール環系基など、例えばインドリジニル、インドリル、アザインドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニルなども含まれる。ヘテロアリール基は中心分子と結合していてもよくかつ有効結合価が許容する場合にはいずれかの原子が更に置換されていてもよい。
【００８８】
用語“ベンゾ縮合ヘテロアリール”は、環系が有する隣接炭素がベンゼン環と縮合しているヘテロアリール環系基を意味する。ベンゾ縮合ヘテロアリール基は中心分子と結合していてもよくかつ有効結合価が許容する場合にはいずれかの原子が更に置換されていてもよい。
【００８９】
用語“アリール−Ｃ１−８アルキル”は、式：−Ｃ１−８アルキル−アリールで表される基（例えばベンジル、フェネチル）を意味する。同様に、用語“アリール−Ｃ１−８アルコキシ”は、式：−Ｃ１−８アルコキシ−アリールで表される基（例えばベンジルオキシ）を意味する。
【００９０】
用語“Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル”は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１４シクロアルキルで表される基を意味する。
【００９１】
用語“ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル”は、式：−Ｃ１−８アルキル−ヘテロシクリルで表される基を意味する。
【００９２】
用語“ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル”は、式：−Ｃ１−８アルキル−ヘテロアリールで表される基を意味する。
【００９３】
用語“Ｃ１−８アルキル−カルボニル”は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキルで表される基を意味する。
【００９４】
用語“Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル”は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルコキシで表される基を意味する。
【００９５】
用語“アリール−カルボニル”は、式：−Ｃ（Ｏ）−アリールで表される基を意味する。
【００９６】
用語“アリール−Ｃ１−８アルキル−カルボニル”は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル−アリールで表される基を意味する。
【００９７】
用語“アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル”は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルコキシ−アリールで表される基を意味する。
【００９８】
用語“アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル”は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ１−８アルキル−アリールで表される基を意味する。
【００９９】
用語“アリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニル”は、式：−ＳＯ２−Ｃ１−８アルキル−アリールで表される基を意味する。
【０１００】
用語“Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル”は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ１−８アルキルで表される基を意味する。
【０１０１】
用語“アリール−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル”は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−アリールで表される基を意味する。
【０１０２】
用語“ハロゲン”または”ハロ”は、基クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードを意味する。
【０１０３】
用語“ハロ−Ｃ１−８アルキル”は、式：−Ｃ１−８アルキル−（ハロ）ｎ［ここで、結合価が許容する場合には１個以上のハロゲン原子がＣ１−８アルキル上に置換基として存在していてもよく、ｎは鎖中の炭素原子数が基になった有効結合価値を表す］で表される基を意味し、それにはモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどが含まれる。
【０１０４】
ある分子における個々の位置のいずれかの置換基または変項の定義はその分子内の他の如何なる場所の定義からも独立していることを意図する。当該技術分野の通常の技術者は化学的に安定でありかつ当該技術分野で公知の技術ばかりでなく本明細書に示す方法を用いて容易に合成可能な化合物がもたらされるように本発明の化合物に持たせる置換基および置換パターンを選択することができると理解する。
【０１０５】
用語“置換”は、ある基の中の１個以上の水素原子が有効結合価が許容する量の置換基と独立して置き換わっていることを意味する。
【０１０６】
用語“依存して選択”は、構造変項を指示組み合わせで指定することを意味する。
【０１０７】
本明細書では、一般に、ＩＵＰＡＣ命名規則を用いる。
【０１０８】
化合物の形態
本発明の化合物について言及する時の用語“形態物”は、これらに限定するものでないが、塩、立体異性体、互変異性体、結晶、多形体、非晶質体、溶媒和物、水和物、エステル、プロドラッグまたは代謝産物の形態物を意味する（このような形態物が存在し得る場合）。本発明は、そのような化合物の形態物およびそれらの混合物の全部を包含する。
【０１０９】
本発明の化合物について言及する時の用語“単離された形態物”は、これらに限定するものでないが、鏡像異性体、ラセミ混合物、幾何異性体（例えばシスまたはトランス立体異性体）、幾何異性体の混合物などを意味する（それらが本質的に高純度の状態で存在し得る場合）。本発明は、そのような化合物の形態物およびそれらの混合物の全部を包含する。
【０１１０】
本発明の化合物は製薬学的に許容される塩の形態でも存在し得る。本発明の化合物の“製薬学的に受け入れられる塩”を薬剤で用いる場合、それらは無毒の酸性／アニオン性または塩基性／カチオン性の塩形態物を指す。
【０１１１】
適切な塩形態物には、例えば本発明に従う化合物の溶液を酸、例えば酢酸、アジピン酸、安息香酸、炭酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、塩酸、マレイン酸、マロン酸、燐酸、サッカリン酸、こはく酸、硫酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸などの溶液と混合することなどで生じ得る酸付加塩が含まれる。
【０１１２】
その上、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、それの適切な塩にはアルカリ金属の塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩など、アルカリ土類金属の塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩など、および適切な有機配位子を用いて生じさせた塩、例えば第四級アンモニウム塩などが含まれ得る。
【０１１３】
このように、代表的な塩には下記が含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アンモニウム、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、カムシレート（または樟脳スルホン酸塩）、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルセプト酸塩、グルタミン酸塩、グリコネート、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サッカリン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、こはく酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリエチオジド、トリフルオロ酢酸塩、吉草酸塩など。
【０１１４】
製薬学的に受け入れられる塩を調製する時に使用可能な代表的酸および塩基には下記が含まれる：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−樟脳−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、しゅう酸、パルミチン酸、パモ酸、燐酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、こはく酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸を包含する酸、およびアンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（−２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛を包含する塩基。
【０１１５】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、生体内で必要な化合物に容易に変化し得る前記化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、具体的に開示した化合物を用いるか或は具体的には開示することができなかったが患者に投与した後に生体内で指定化合物に変化する化合物を用いて記述したいろいろな障害を治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えば“Ｄｅ
ｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５などに記述されている。
【０１１６】
本発明に従う化合物がキラル中心を少なくとも１個有する場合、それに応じて、それらは鏡像異性体として存在する可能性がある。本化合物がキラル中心を２個以上持つ場合、それらは追加的にジアステレオマーとしても存在する可能性がある。そのような異性体およびそれらの混合物の全部を本発明の範囲内に包含させると理解されるべきである。その上、本発明の化合物は１種以上の結晶多形もしくは非晶質形態を持つ可能性もあり、このように、それらも本発明の範囲内に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の中の数種は水と一緒に溶媒和物（即ち水和物）または一般的な有機溶媒と一緒に溶媒和物（例えば有機エステル、例えばエタノラートなど）を形成する可能性もあり、このように、それらもまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【０１１７】
本発明に従う化合物を調製する過程で立体異性体の混合物がもたらされる場合、そのような異性体に分離を良く知られているいろいろなクロマトグラフィー方法、例えば調製用クロマトグラフィーなどを用いて受けさせることができる。そのような化合物はラセミ形態として調製可能であるか或は鏡像特異的合成または分割のいずれかで個別の鏡像異性体を得ることも可能である。そのような化合物に例えば分割を標準的技術、例えば光学活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸などを用いて塩を生成させてジアステレオマー対を生じさせた後に分別結晶化を行いそして遊離塩基を再生させることによって受けさせることなどで成分である鏡像異性体を得ることができる。また、そのような化合物に分割をジアステレオマーエステルもしくはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーによる分離を行いそしてキラル補助剤を除去することで受けさせることも可能である。別法として、そのような化合物に分割をキラルＨＰＬＣカラムを用いて受けさせることも可能である。
【０１１８】
本発明の化合物を調製する過程のいずれかを実施する時、関係する分子のいずれかが有する敏感もしくは反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１などに記述されている如きそれらを用いて達成可能である。そのような保護基は当該技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【０１１９】
本発明の化合物（これらの製薬学的に受け入れられる塩および製薬学的に受け入れられる溶媒和物を包含）を単独で投与することも可能ではあるが、これらを一般的には意図した投与経路および標準的な製薬学的もしくは獣医学的実施に関して選択した製薬学的担体、賦形剤または希釈剤と混合した状態で投与する。従って、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物および１種以上の製薬学的に受け入れられる担体、賦形剤または希釈剤を含有して成る製薬学的および獣医学的組成物に向けたものである。
【０１２０】
例として、本発明の製薬学的および獣医学的組成物では、本発明の化合物を適切な結合剤１種または２種以上、滑剤１種または２種以上、懸濁剤１種または２種以上、被覆剤１種または２種以上および／または可溶化剤１種または２種以上のいずれかと混合してもよい。
【０１２１】
本化合物の錠剤またはカプセルは適宜一度に１個または２個以上投与可能である。また、本化合物を徐放製剤として投与することも可能である。
【０１２２】
別法として、一般式（Ｉ）で表される化合物を吸入または座薬もしくはペッサリーの形態で投与することも可能であるか、或はそれらをローション、溶液、クリーム、軟膏または散布剤の形態で局所的に投与することも可能である。代替経皮投与手段は皮膚パッチを用いることによる手段である。例えば、それらをポリエチレングリコールまたは液状パラフィンが入っている水性エマルジョンで構成させたクリームなどの中に混合してもよい。また、それらを白蝋または白色の軟質パラフィン基材と必要に応じて前記安定剤および防腐剤と一緒に構成させた軟膏の中に１から１０重量％の範囲の濃度で混合することも可能である。
【０１２３】
ある用途では、本組成物を好適には賦形剤、例えば澱粉またはラクトースなどを含有させておいた錠剤の形態でか或はカプセルまたはオビュール（ｏｖｕｌｅｓ）として単独でか或は賦形剤と混合した状態で経口投与するか或は風味剤または着色剤を含有させておいたエリキシル、溶液または懸濁液の形態で経口投与する。
【０１２４】
本組成物（ばかりでなく本化合物単独）をまた非経口注入、例えば海綿体内、静脈内、筋肉内または皮下などに注入することも可能である。この場合には、本組成物に適切な担体または希釈剤を含有させる。
【０１２５】
非経口投与の場合、本組成物を無菌の水溶液の形態で最良に用いるが、その溶液に他の物質、例えばその溶液と血液が等張性になるに充分な量の塩または単糖などを入れることも可能である。
【０１２６】
口腔または舌下投与の場合、本組成物を錠剤またはロゼンジの形態で投与してもよく、それらを通常様式で調製してもよい。
【０１２７】
さらなる例として、本明細書に記述する本発明の１種以上の化合物を有効成分として含有する製薬学的および獣医学的組成物の調製は、本化合物１種または２種以上を通常の製薬学的配合技術に従って製薬学的担体と密に混合することで実施可能である。そのような担体は所望投与経路（例えば経口、非経口）に応じて幅広く多様な形態を取り得る。このように、液状の経口用製剤、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液などに適した担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが含まれ、固体状の経口用製剤、例えば粉末、カプセルおよび錠剤などに適した担体および添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。また、固体状の経口用製剤に被覆を糖または腸溶性被膜などの如き物質を用いて受けさせることで主要な吸収部位を変えることも可能である。非経口投与の場合の担体は一般に無菌水で構成されるが、溶解性または防腐性を向上させる他の材料を添加することも可能である。また、水性担体を適切な添加剤と一緒に用いることで注射可能な懸濁液または溶液を調製することも可能である。
【０１２８】
本発明の化合物は有利に１日１回の投与で投与可能であるか、或は１日当たりの投薬量全体を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与することも可能である。更に、本発明の化合物を適切な鼻内媒体を局所的に用いることによる鼻内形態で投与するか或は当業者に良く知られた経皮皮膚パッチを用いて投与することも可能である。投与を経皮送達系の形態で行う時には、勿論、そのような投与は断続的ではなくむしろ投薬療法全体に渡って連続的であろう。
【０１２９】
また、本発明の活性化合物またはこれの製薬学的組成物の治療的に有効な量は所望効果に応じて多様であることも当業者に明らかであろう。従って、投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、これは使用する個々の化合物、投与の様式、製剤の濃度およ
び病気の症状の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせる個々の被験体に関連した要因の結果として投薬量を適切な治療的量に調整する必要もあり、そのような要因には、被験体の年齢、体重、食事および投与時期が含まれる。従って、この上に示した投薬量は平均的ケースの例である。勿論、投薬量の範囲を高くするか或は低くする方が有利である個々の場合も存在する可能性があり、それらも本発明の範囲内である。
【０１３０】
本発明の化合物は、本発明の化合物を鎮痛薬として用いる必要がある被験体がそれを要求する時にはいつでもこの上に示した組成物および投薬計画のいずれかでか或は当該技術分野で確立された組成物および投薬計画を用いることで投与可能である。
【０１３１】
本発明は、また、本発明の製薬学的および獣医学的組成物に含める材料の中の１種以上を充填しておいた容器を１個以上含有して成る製薬学的もしくは獣医学的パックまたはキットも提供する。場合により、前記容器１個または２個以上と一緒に注意書きを薬剤または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関が規定する形態で入れてもよく、そのような注意書きは、政府機関がヒト投与用として製造、使用および販売を認可したことを示すものである。
【０１３２】
本発明は、また、ウロテンシン−ＩＩ媒介障害を治療または改善する方法にも向けたものである。
【０１３３】
本発明の方法の一例は、哺乳動物におけるウロテンシンＩＩ受容体の拮抗作用によって影響を受ける病気もしくは疾患を治療または改善する方法であり、この方法は、そのような治療もしくは予防を必要としている哺乳動物に式（Ｉ）：
【０１３４】
【化１７】
2009545591.tif 000018
【０１３５】
［式中、
環Ａは、ピペリジニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチルおよび１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニルから成る群より選択され；
Ｙは、ＣＨ２、ＯおよびＳから成る群より選択され；
Ｌ１は、存在しないか、或は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｒ１および−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１から成る群より選択され；
Ｌ２は、Ｃ１−８アルキルであり；
Ｌ３は、存在しないか、或は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｒ７であり；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロ
シクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択され、かつ
Ｃ１−８アルキルは場合によりＣ１−８アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−ＮＨＲ６から成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｃ１−８アルコキシは場合によりＣ１−８アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび−ＮＨＲ６から成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
アリールは各場合とも場合によりＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲンおよびハロ−Ｃ１−８アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロシクリルは各場合とも場合によりオキソ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルまたはアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ３は、水素およびＣ１−４アルキルから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから成る群より各々が選択される１、２または３個の置換基であり；
Ｒ５は、水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−Ｎ（Ｒ５）−カルボニル、アリール−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）−カルボニルおよびアリール−Ｃ１−８アルキル−スルホニルから成る群より選択され；そして
Ｒ７は、Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−８アルキルから成る群より選択される］
で表される化合物およびこれの形態物を有効な量で投与することを含んで成る。
【０１３６】
本発明の方法の別の例は、ウロテンシン−ＩＩ媒介障害の治療または改善を必要としている被験体におけるそれを治療または改善する方法であり、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される化合物またはこれの形態物を有効な量で投与することを含んで成る。
【０１３７】
特に、ウロテンシンＩＩ媒介障害には、これらに限定するものでないが、慢性血管疾患、血管性高血圧、心不全、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性大腸炎（細菌、虚血、放射線、薬剤または化学物質によって引き起こされる）、腎機能障害、腎不全、薬剤誘発毒性による腎不全、抗腫瘍薬による腎臓毒性および下痢、放射線造影剤およびアミノグリコシドによる腎臓毒性、心筋梗塞後、肺高血圧症、肺線維症、インスリン耐性および耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、痛み、アルツハイマー病、痙攣、鬱病、片頭痛、精神病、不安、神経筋障害および脳卒中が含まれる。
【０１３８】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物またはこれの形態物をウロテンシン−ＩＩ媒介障害の治療もしくは改善を必要としている被験体におけるそれを治療または改善する
ための薬剤を製造する目的で用いることも包含する。
【０１３９】
本発明の一例にはウロテンシン−ＩＩ媒介障害を治療または改善する方法が含まれ、この場合の障害は心不全である。
【０１４０】
用語“薬剤”は、ウロテンシン−ＩＩ媒介障害を治療または改善しようとする時の用いるに適した製品を指す。
【０１４１】
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象または患者である動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。
【０１４２】
本明細書で用いる如き用語「有効な量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療すべき病気または障害の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。
【０１４３】
前記化合物またはこれの形態物の有効な量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１４４】
用語「組成物」を本明細書で用いる場合、これに、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
【０１４５】
本明細書で用いる如き用語“腫瘍”は、細胞または組織の異常な増殖を指し、それには良性、即ち非癌性増殖および悪性、即ち癌性増殖が含まれると理解する。用語“腫瘍性”は腫瘍を意味するか或は腫瘍に関係している。
【０１４６】
本明細書で用いる如き用語“薬剤”は組織、系、動物、哺乳動物（特にヒト）または他の被験体に所望効果をもたらす物質を意味すると理解する。従って、用語“抗腫瘍薬”は組織、系、動物、哺乳動物（特にヒト）または他の被験体に抗腫瘍効果をもたらす物質を意味すると理解する。“薬剤”は単一の化合物または２種以上の化合物の組み合わせもしくは組成物であってもよいと理解する。
【０１４７】
典型的な抗腫瘍薬のいくつかには、アルキル化剤、例えばメルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ヘキサメチルメラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチンおよびダカルバジンなど；代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシル、メトトレキセート、シタラビン、メカプトプリンおよびチオグアニンなど；抗分裂剤、例えばパクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチンなど；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリノテカン、カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体、例えばトポテカンなど；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばドキソルビシンなど；および白金配位錯体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチンなどが含まれる。
【０１４８】
本発明の１つの態様は、Ｕ−ＩＩ媒介障害を治療する方法であり、そのような障害には、これらに限定するものでないが、血管性高血圧、心不全、アテローム性動脈硬化症、腎不全、薬剤誘発毒性による腎不全、抗腫瘍薬による腎臓毒性および下痢、放射線造影剤およびアミノグリコシドによる腎臓毒性、心筋梗塞後、肺高血圧症、肺線維症、インスリン耐性および耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、鬱病、精神病、不安および脳卒中が含まれる。
【０１４９】
抗腫瘍薬によって誘発される下痢および腎臓毒性を軽減する目的でウロテンシンＩＩ受容体アンタゴニストを用いる本方法は、抗腫瘍薬（例えばシスプラチン、シス−ジアミン
ジクロロ白金）を癌もしくは腫瘍の治療で投与すべき如何なる場合にも適用可能である。しかしながら、最も頻繁には、ＵＩＩアンタゴニストを治療すべき腫瘍もしくは癌が固形悪性腫瘍、注目すべきは膀胱、頸部、肺、卵巣および精巣の固形悪性腫瘍、例えば精巣腫瘍、膀胱癌、尿管腎盂腫瘍、前立腺癌、卵巣癌、頭および首癌、非小細胞肺癌、食道癌、頸部癌、神経芽細胞腫、胃癌、小細胞肺癌、骨癌、非ホジキンリンパ腫；脳、子宮内膜、上部消化管、頭および首および胸腺の腫瘍、神経芽細胞腫、および骨および軟組織の肉腫などである時に用いる。
【０１５０】
最近のデータは、ウロテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは心臓機能の改善および慢性心不全（ＣＨＦ）に関連した心臓リモデリングで用いるに有用であり得ることを示している（Ｎ．Ｂｏｕｓｅｔｔｅ、Ｆ．Ｈｕ、Ｅ．Ｈ．Ｏｈｌｓｔｅｉｎ、Ｄ．Ｄｈａｎａｋ、Ｓ．Ａ．Ｄｏｕｇｌａｓ、Ａ．Ｇｉａｉｄ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ２００６、Ｉｎ  Ｐｒｅｓｓ）。ストレプトゾトシンで誘発させた糖尿病のラットをパロスランで長期間処置すると生存率が改善され、インスリンが増加しかつ血糖、グリコシル化ヘモグロビンおよび血清脂質が増加する速度が遅くなった。その上、パロスランは腎臓血流を増加させかつタンパク尿および腎障害の発症も遅らせた（Ｍ．Ｃｌｏｚｅｌ、Ｐ．Ｈｅｓｓ、Ｃ．Ｑｉｕ、Ｓ．Ｓ．Ｄｉｎｇ、Ｍ．Ｒｅｙ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００６、３１６（３）、１１１５−１１２１）。
【０１５１】
本化合物またはこれの製薬学的組成物の治療的に有効な使用量には、平均的な（７０ｋｇ）ヒトの場合、１日当たり約１から４回の投与計画で有効成分が約０．１ｍｇから約３０００ｍｇ、特に約１ｍｇから約１０００ｍｇ、より特別には約１０ｍｇから約５００ｍｇの投与量範囲が含まれるが、本発明の活性化合物の治療的に有効な量は治療すべき疾患に伴って変わることは当業者に明らかであろう。
【０１５２】
ウロテンシンＩＩ媒介障害を治療または予防する目的で投与すべき式（Ｉ）で表される化合物の最適な投薬量を当業者は容易に決定することができ、これは使用する個々の化合物、投与の様式、製剤の濃度および病気の症状の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせる個々の患者に関連した要因の結果として投薬量を調整する必要もあり、そのような要因には、患者の年齢、体重、食事および投与時期が含まれる。
【０１５３】
経口投与の場合、製薬学的組成物を好適には治療すべき被験体の症状に応じて投薬量を調整して有効成分含有量が０．０１、１０．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの錠剤の形態で提供する。
【０１５４】
式（Ｉ）で表される代表的な化合物またはこれの形態物には、下記：
【０１５５】
【表１】
2009545591.tif 000019
【０１５６】
【表２】
2009545591.tif 000020
【０１５７】
【表３】
2009545591.tif 000021
【０１５８】
【表４】
2009545591.tif 000022
【０１５９】
【表５】
2009545591.tif 000023
【０１６０】
【表６】
2009545591.tif 000024
【０１６１】
【表７】
2009545591.tif 000025
【０１６２】
から成る群より選択した化合物が含まれる。
式（Ｉ）で表される化合物またはこれの形態物には、更に、下記：
【表８】
2009545591.tif 000026
【０１６３】
【表９】
2009545591.tif 000027
【０１６４】
【表１０】
2009545591.tif 000028
【０１６５】
から成る群より選択した化合物も含まれる。
【０１６６】
合成方法
本発明の代表的な化合物の合成は以下に記述する一般的合成スキームに従って実施可能であり、それを以下の具体的合成実施例により詳細に例示する。この一般的スキームおよび具体的実施例は例として示すものであり、本発明をその示す化学反応および条件で限定するとして解釈されるべきでない。本スキームおよび実施例で用いるいろいろな出発材料の調製方法は当業者の技術の充分に範囲内である。この例である反応のいずれにおいても得る収率を最適にしようとする試みは行わなかった。当業者は反応時間、温度、溶媒および／または反応体を常規通り変えることでそのような収率を高くする方法を知っているであろう。
【０１６７】
一般：１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルの測定をテトラメチルシランおよび重水素化溶媒のそれぞれを内部標準として用いたＢｒｕｋｅｒ  ＡＣ−３００（３００ＭＨｚ）分光計を用いて実施した。元素分析をＱｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）で得て、その結果は、特に明記しない限り、計算値の０．４％の範囲内であった。融点の測定をＭｅｌ−Ｔｅｍｐ  ＩＩ装置（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｉｎｃ．）を用いた開放毛細管で実施し、校正は行わなかった。エレクトロスプレー質量スペクトル（ＭＳ−ＥＳ）をＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５９９８７Ａ分析計を用いて記録した。高解像度質量スペクトル（ＨＲＭＳ）を高速原子価衝撃（ＦＡＢ）技術が用いられているＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ａｕｔｏｓｐｅｃ．Ｅ分光計を用いて得た。
【０１６８】
本発明の記述で用いる用語は当業者が通常用いかつ理解する用語である。本明細書、特に本スキームおよび実施例で用いる省略形は下記の通りである：
ＢＡＰ                              ボラン−ピリジン錯体
Ｂｏｃ                              ｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ                              ウシ血清アルブミン
ＤＣＭ                              ジクロロメタン
ＤＭＦ                              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                            ジメチルスルホキサイド
ＤＩＰＥＡ                          ジイソプロピルエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ                            ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ                          酢酸エチル
ＥｔＯＨ                            エタノール
ｈｒ（ｓ）                          時
ＨＢＴＵ                            ヘキサフルオロ燐酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１
−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロ
ニウム
ＨＯＢｔ                            水加ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ                            高性能液クロ
ＨＥＰＥＳ                          ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン
−エタンスルホン酸
ＭｅＯＨ                            メタノール
ｍｉｎ                              分
ＭＴＢＥ                            メチルｔ−ブチルエーテル
ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ−ＣＨ２Ｃｌ２    ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェ
ロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロ
ロメタンの錯体
ｐｓｉ                              １平方インチ当たりのポンド
ｒｔ                                室温
ＳＤＳ                              ドデカ硫酸ナトリウム
ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ                トリエチルアミン
ＴＨＦ                              テトラヒドロフラン
ＴＦＡ                              トリフルオロ酢酸
【０１６９】
スキームＡ
スキームＡに、Ａが式（Ｉ）のピペリジニル環である本発明の化合物の合成を記述する。
【０１７０】
【化１８】
2009545591.tif 000029
【０１７１】
商業的に入手可能な化合物Ａ１の複素環と強塩基、例えば水素化ナトリウムなどと商業的に入手可能であるか或は容易に得ることができる親電子剤である化合物Ａ２［適切な脱離基（ＬＧ）で置換されている］を反応させてもよい。適切な脱離基の例には、フッ化物、臭化物、ヨウ化物、トリフレート、メシレートなどが含まれる。
【０１７２】
化合物Ａ２が有する脱離基を追い出すことで化合物Ａ３を生じさせることができる。化合物Ａ３が有する末端オレフィンを直接にか或は中間体化合物Ａ４を経由して化合物Ａ５のカルボニルに変化させることができる。
【０１７３】
例えば、化合物Ａ３にオスミウム酸カリウム（ＶＩ）を用いた酸化を受けさせることでジオール化合物Ａ４を生じさせることができ、それをメタ過ヨウ素酸ナトリウムで分解させることで化合物Ａ５を生じさせることができる。
【０１７４】
別法として、還元剤、例えばジメチルスルフィドまたはトリフェニルホスフィンなどを用いた還元処理を実施した後、オゾンを用いて化合物Ａ３を化合物Ａ５に直接変化させる。化合物Ａ５が有するカルボニルと化合物Ａ６のカップリングを還元アミノ化条件下で起こさせることで式（Ｉ）で表される化合物の代表例である式（Ｉ）−１で表される化合物を生じさせることができる。
【０１７５】
還元アミノ化条件には、還元剤、例えばボラン−ピリジン、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの使用が含まれるであろう。また、ブレンステッドまたはルイス酸および脱水剤の使用も有益であり得る。
【０１７６】
スキームＢ
スキームＢに、環ＡがピペリジニルでありそしてＬ３が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｒ７である本発明の化合物の合成を記述する。
【０１７７】
【化１９】
2009545591.tif 000030
【０１７８】
商業的に入手可能または容易に調製可能なカルボン酸である化合物Ｂ１から相当するカルボキサミド化合物Ｂ３を生じさせる変換はそれとアミン化合物Ｂ２のカップリングを標準的アミドカップリング方法で起こさせることで実施可能である。
【０１７９】
例えば、Ｎ−メチルモルホリン、ＨＯＢｔおよびＨＢＴＵのカップリング条件を用いてもよい。化合物Ｂ３が有するＢｏｃ基の除去を酸、例えば塩化水素またはトリフルオロ酢酸などを用いて起こさせることで化合物Ｂ４の遊離アミンを生じさせることができる。
【０１８０】
化合物Ｂ４と化合物Ａ５の還元カップリングをＡ６とＡ５のカップリングに関して一般的スキームＡに記述した方法を用いて起こさせることで式（Ｉ）で表される化合物の代表例である式（Ｉ）−２で表される化合物を生じさせることができる。
【０１８１】
スキームＣ
スキームＣに、Ｌ１がカルボキサミド置換基である本発明の特定化合物の合成を記述する。
【０１８２】
【化２０】
2009545591.tif 000031
【０１８３】
エステル化合物Ｃ１の調製を一般的スキームＡに記述した方法を用いて実施する。化合物Ｃ１に塩基、例えば水酸化リチウムなどを用いた加水分解を受けさせることでカルボン酸化合物Ｃ２を生じさせることができる。化合物Ｃ２とアミン化合物Ｃ３のカップリングを化合物Ｂ１と化合物Ｂ２のカップリングに関して一般的スキームＢに記述した方法を用いて起こさせることで式（Ｉ）で表される化合物の代表例である式（Ｉ）−３で表される化合物を生じさせる。
【０１８４】
【化２１】
2009545591.tif 000032
【０１８５】
アミン化合物Ｃ３のサブセットは化合物Ｃ５の第一級アミンである。化合物Ｃ５の調製は、相当するニトリル化合物Ｃ４に還元をボラン−テトラヒドロフラン錯体などの如き反応体を用いて受けさせることで実施可能である。
【０１８６】
スキームＤ
スキームＤに、フェニルピペリジン基を商業的に入手することができない場合の本発明の化合物の合成を記述する。
【０１８７】
【化２２】
2009545591.tif 000033
【０１８８】
商業的に入手可能なホウ素酸エステル化合物Ｄ１と化合物Ｄ２（ここで、ＬＧはこの上で定義した如き脱離基であってもよいか、或はこのスキームに例示する反応の場合のＬＧは臭化物またはトリフレートである）のカップリングを起こさせることができる。このような鈴木宮浦カップリング（Ｐ．Ｒ．Ｅａｓｔｗｏｏｄ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２０００、４１、３７０５）では、パラジウム触媒、例えばＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ−ＣＨ２Ｃｌ２などを用いるとカップリングが助長される。
【０１８９】
化合物Ｄ３が有する二重結合の還元は、水素および触媒、例えば酸化白金（ＩＶ）などを用いて達成可能である。化合物Ｄ４が有する保護基であるＢｏｃ基の除去は、化合物Ｂ３に関して一般的スキームＢに記述したようにして実施可能である。化合物Ｄ５と化合物Ａ５の還元カップリングを化合物Ａ６と化合物Ａ５のカップリングに関して一般的スキームＡに記述した方法を用いて達成する。化合物Ｃ１から式（Ｉ）−３で表される構造物を生じさせる変換を一般的スキームＣに記述した手順を用いて達成する。
【０１９０】
スキームＥ
スキームＥに、環Ａの中のホウ素酸ビニルを生じさせる必要がある場合の化合物の合成を記述する。
【０１９１】
【化２３】
2009545591.tif 000034
【０１９２】
Ｂｏｃで保護されている化合物Ｅ１をホウ素酸ビニル化合物Ｅ２に変化させてもよい（Ｐ．Ｒ．Ｅａｓｔｗｏｏｄ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２０００、４１、３７０５；およびＳ．Ｇｈｏｓｈ、Ｗ．Ａ．Ｋｉｎｎｅｙ、Ｄ．Ａ．Ｇａｕｔｈｉｅｒ、Ｅ．Ｃ．Ｌａｗｓｏｎ、Ｔ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ、Ｂ．Ｅ．Ｍａｒｙａｎｏｆｆ．、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．２００６、８４、５５５−５６０に記述されているようにして）。
【０１９３】
化合物Ｅ２から式（Ｉ）−４で表される構造物を生じさせる変換を化合物Ｄ１から最終的生成物である式（Ｉ）−３を生じさせる変換に関して一般的スキームＤに記述した方法を用いて達成する。化合物Ｅ３中の環Ａが有する二重結合を保持させることができ（スキームＤに示した化合物Ｄ３から化合物Ｄ４を生じさせる変換に関して記述した如き還元段階を省くことで）そしてその手順を同様にして継続することで環Ａが二重結合を含有する式（Ｉ）−４で表される生成物を生じさせることができる。
【０１９４】
別法として、化合物Ｅ３に水添をスキームＤに記述した手順を用いて受けさせることで化合物Ｅ４を生じさせることができ、そして残りの段階を実施することで環Ａが飽和環である式（Ｉ）−４で表される生成物、即ち式（Ｉ）で表される化合物の代表的な生成物を生じさせることができる。化合物Ｅ４が有する酸部分に官能化をスキームＣおよびスキームＦに示した手順を用いるばかりでなく当業者に公知の標準的技術を用いることで受けさせてもよい。
【０１９５】
スキームＦ
スキームＦに、還元アミノ化をケトンに対して実施する場合の本発明の特定化合物の調製を記述する。
【０１９６】
【化２４】
2009545591.tif 000035
【０１９７】
Ｂｏｃで保護されているカルボン酸エステル化合物Ｅ４から相当するカルボン酸化合物Ｆ１を生じさせる変換を塩基、例えば水酸化ナトリウムなどの作用を用いて起こさせることができる。化合物Ｆ１と化合物Ｃ３のカップリングをスキームＢに示した化合物Ｂ１と化合物Ｂ２のカップリング手順を用いて達成する。次に、化合物Ｆ２に脱保護をスキームＢに記述したようにして受けさせることで化合物Ｆ３を生じさせる。
【０１９８】
化合物Ｆ３を用いたケトン化合物Ｆ４の還元アミノ化をルイス酸、例えばチタン（ＩＶ）イソプロポキサイドなどを混ぜ物なしに用いて加熱することで達成する。次に、その反応混合物に水和物源、例えばホウ水素化ナトリウムなどを用いた処理をアルコール溶媒中で受けさせることで式（Ｉ）で表される化合物の代表例である式（Ｉ）−５で表される化合物を生じさせる。
【実施例１】
【０１９９】
４−［２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（化合物８６）
２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾール［１，４］オキサイン−４−イル−エチル］−ピペリジン−４−イル−安息香酸メチルエステル（化合物９３）
【０２００】
【化２５】
2009545591.tif 000036
【０２０１】
段階１．  ４−アリル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（化合物１−２）の合成
化合物１−１（５．０６ｇ、３４ミリモル）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解させた後、氷浴で４℃に冷却する。その溶液に温度を４℃に維持しながら９５％の水素化ナトリウム（９４６ｍｇ、３９ミリモル）を等しく３分割して加えた。撹拌を氷浴内で３０分間継続した後、臭化アリル（３．２３ｍＬ、３７ミリモル）を滴下漏斗経由で滴下した。その反応混合物を撹拌（２０時間）しながら前記混合物を室温にした。次に、その反応混合物を１Ｎの冷塩酸溶液（１００ｍＬ）の中にゆっくり注ぎ込んだ後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。その有機層を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２  ｘ  ５０ｍＬ）、水（２  ｘ  ５０ｍＬ）そして食塩水（１  ｘ  １００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮することでガラス様の油を得た。その化合物をシリカゲルで精製（ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃで溶離）することで化合物１−２を得た（５．２ｇ、２８ミリモル、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６．９５（ｓ、４Ｈ）、５．８９−５．７８（ｍ、１Ｈ）、５．２１−５．１７（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、４．５１−４．４５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  １９０．１（Ｍ＋１）．
【０２０２】
段階２．  ４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（化合物１−３）の合成
炭酸カリウム（４．４０ｇ、３２ミリモル）とＫ３Ｆｅ（ＣＮ）６（１０．５ｇ、３２ミリモル）とＫ２ＯｓＯ４．Ｈ２Ｏ（１９５ｍｇ、０．５３ミリモル）がｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／１を１２ｍＬ）に入っている溶液を２００ｍＬの丸底フラスコ内で調製した。その混合物を氷浴内で冷却した後、化合物１−２（２．０ｇ、１１ミリモル）をｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／１を１２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を４℃で加え、その反応混合物を室温に温めながら２４時間撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の中に注ぎ込んだ後、２Ｎの塩酸溶液（５  ｘ  ７５ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルで精製（９０：９：１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムで溶離）することで化合物１−３（２．２ｇ、９６％）をガラス様油として得た。Ｈ１  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．２０−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０７−６．９８（ｍ、３Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．２０−３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．７２−３．５６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２２４．１（Ｍ＋１）．
【０２０３】
段階３．  （３−オキソ−２，３ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−アセトアルデヒド（化合物１−４）の合成
化合物１−３（１．６９ｇ、７．５８ミリモル）を室温のＭｅＯＨ（１２６ｍＬ）とＨ２Ｏ（２５ｍＬ）に３００ｍＬの丸底フラスコ内で溶解させた後、ＮａＩＯ４（４．８６ｇ、２３．０ミリモル）で処理した。２時間後に固体を濾過で取り出した後、メタノールで洗浄した。その濾液を濃縮することで白色の固体を得、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で取り上げ、水（３ｘ）そして食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮することで化合物１−４を白色の固体として得た（１．２３ｇ、８３％、融点＝９７．１−９８．０℃）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．６８（ｓ、１Ｈ）、７．０４−７．００（ｍ、３Ｈ）、６．６８−６．６５（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１９５、１６５．２、１４５．３、１２８．７、１２４．７、１２３．２、１１７．６、１１４．７、６７．６、５１．２；下記として計算した分析値：Ｃ１０Ｈ９ＮＯ３：Ｃ、６２．８２；Ｈ、４．７４；Ｎ、７．３３．測定値：Ｃ、６２．８５；Ｈ、４．４６；Ｎ、７．２２．
【０２０４】
【化２６】
2009545591.tif 000037
【０２０５】
段階４．  ４−（２−オキソ−プロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（化合物１−６）の合成
化合物１−５の調製を３−クロロ−２−メチルプロペンを臭化アリルの代わりに用いる以外は化合物１−２と同じ方法を用いて実施した。化合物１−５（３０．０ｇ、１４７ミリモル）とＳｕｄａｎ  ＩＩＩ（痕跡量）をジクロロメタン（４５０ｍＬ）に入れることで生じさせた冷（−７０℃）溶液にオゾンを１．５時間吹き込んだ。トリフェニルホスフィン（４６．３ｇ、１７７ミリモル）を内部温度が-７０℃に維持されるような速度で加えた。その結果として得た溶液を-７０℃で３０分間撹拌し、室温に温めた後、１時間撹拌した。揮発性材料を蒸発させて除去することで粗残留物を得て、それをジクロロメタンに溶解させた後、精製の目的でフラッシュカラムにかけた（２３０−４００メッシュのシリカゲルを１．３６ｋｇ、ヘキサン中０−３０％のＥｔＯＡｃを用いた勾配溶離）。適切な画分に蒸発を受けさせることで化合物１−６を白色の固体として得た（１３．０ｇ、４３％、融点７４−７６℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．０４−６．９５（ｍ、３Ｈ）、６．６４−６．５９（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、４Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ２０１．８、１６４．９、１４５．２、１２８．８、１２４．４、１２３．１、１１７．４、１１４．６、６７．６、５１．２、２７．１；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２０６．１（Ｍ＋１）；下記として計算した分析値：Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ３：Ｃ、６４．３８；Ｈ、５．４０；Ｎ、６．８３．測定値：Ｃ、６４．２３；Ｈ、５．１２；Ｎ、６．７５．
【０２０６】
【化２７】
2009545591.tif 000038
【０２０７】
段階５．  （２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアルデヒド（化合物１−８）の合成
化合物１−７の調製をジヒドロキノリノンを化合物１−１の代わりに用いる以外は化合物１−２と同じ方法を用いて実施した。化合物１−７（１０ｇ、５４ミリモル）をメタノール（５３５ｍＬ）に入れることで生じさせた冷（−７８℃）溶液にオゾン（８ｐｓｉ）を９０分かけてゆっくり吹き込むと、その間に溶液が黄色から青色−緑色に変わった。酸素を前記溶液に溶液が黄色に変わるまで吹き込んだ後、ジメチルスルフィド（５．３ｍＬ、７３ミリモル）を内部温度が-７８℃に維持されるような速度で滴下した。その結果として得た溶液を３℃に１８時間維持した後、室温に温めた。溶媒を蒸発させることで粗生成物を得て、それをシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−５０％のＥｔＯＡｃを用いた勾配溶離）で精製した。適切な画分に蒸発を受けさせることで油を９ｇ得て、それをテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および４ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）で処理した。その結果として得た混合物を室温で１時間撹拌した後、ＭＴＢＥで処理した。その有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発させることで透明な油を得て、それにＴＨＦ、水および４ＭのＨＣｌを用いた２回目の処理を受けさせた後、撹拌を２時間実施した。ＭＴＢＥを用いた抽出を再び実施し、洗浄、乾燥および蒸発を実施することで化合物１−８を油として得た（６．１ｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．６５（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．０６−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、３．０１−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．７１（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １９７．４０、１７１．０５、１３９．６５、１２８．４４、１２７．９０、１２６．５１、１２３．７１、１１４．６６、５２．７８、３１．５５、２５．５８；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  １９０．１１（Ｍ＋１）．
【０２０８】
【化２８】
2009545591.tif 000039
【０２０９】
段階６．  ４−［２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（化合物８６）の合成
Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍ．２３（６）、７８９−７９５、１９９３の手順に従い、塩酸４−フェニルピペリジン化合物１−９（２９０ｍｇ、１．５ミリモル）と化合物１−４（３００ｍｇ、１．５ミリモル）を１０ｍＬの無水エタノールに入れることで生じさせた溶液にＢＡＰ（１５４μＬ、１．５ミリモル）を加えた。撹拌を２時間実施した後、アルデヒド化合物１−４およびＢＡＰを追加的に１当量加えた。その反応混合物を一晩撹拌した後、濃縮することで油状残留物を得た。その残留物をＤＣＭで取り上げ、飽和重炭酸ナトリウムＮａＨＣＯ３溶液そして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。その残留物をシリカゲルで精製（ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃで溶離）することで化合物８６をガラス様油として得た（ガラス様油を２８７ｍｇ、５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．２５−７．１１（ｍ、５Ｈ）、７．０４−６．９１（ｍ、４Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．１５、（ｔ  ｏｆ  ｄ、Ｊ＝１１および３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３−１．６４（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３３７．２（Ｍ＋１）；下記として計算した分析値：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ２．０．５１Ｈ２Ｏ：Ｃ、７３．０２；Ｈ、７．２９；Ｎ、８．１１．測定値：Ｃ、７２．９８；Ｈ、７．１１；Ｎ、８．００．
【０２１０】
【化２９】
2009545591.tif 000040
【０２１１】
段階７．  ２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾール［１，４］オキサイン−４−イル−エチル］−ピペリジン−４−イル−安息香酸メチルエステル（化合物９３）の合成
化合物である化合物９３の合成を２−（ピペリジン−４−イル）安息香酸メチルエステルを化合物１−９の代わりに出発材料として用いる以外は化合物８６と同じ様式で実施した。化合物９３をシリカゲルで精製（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃで溶離）することでガラス様油を得た（２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．７７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、４Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．４２−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｔ  ｏｆ  ｄ、Ｊ＝１１および３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５−１．７３（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３９５．２（Ｍ＋１）．
実施例１の手順を用いることで以下の本発明の他の代表的な化合物の調製を実施することも可能である：
【０２１２】
【表１１】
2009545591.tif 000041
【実施例２】
【０２１３】
４−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド（化合物１１５）
【０２１４】
【化３０】
2009545591.tif 000042
【０２１５】
段階１．  ４−（４−クロロフェニル）−４−ジメチルカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物２−２）の合成
Ｎ−Ｂｏｃ−４−（４−クロロフェニル）−４−ピペリジンカルボン酸化合物２−１（５．９６ｇ、１８ミリモル、Ａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）をＤＭＦ（１７５ｍＬ）に溶解させて氷浴温度で冷却した。その溶液にＮ−メチルモルホリン（５．７６ｍＬ、５３ミリモル）、ＨＯＢｔ（１．１８ｇ、８．８ミリモル）、塩酸ジメチルアミン（１．４１ｇ、１８ミリモル）およびＨＢＴＵ（１０．０ｇ、２６ミリモル）を加えた。その溶液を一晩かけて室温に温め、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）の中に注ぎ込んだ後、ＥｔＯＡｃ（３  ｘ  ７５ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして１ＮのＮａＯＨ（２ｘ）、１Ｎの塩酸溶液（２ｘ）そして食塩水（３ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮することで化合物２−２（６．１ｇ、１７ミリモル、９４％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３，）δ  ７．３２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２−３．８（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、３．０−２．６（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１−１．７（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）．
【０２１６】
段階２．  塩酸４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド（化合物２−３）の合成
化合物２−２（６．１ｇ  １７ミリモル）をジオキサン中４Ｍの塩化水素（５ｍＬ）に溶解させて室温で１時間撹拌した。濃縮を真空下で実施することで化合物２−３−ＨＣｌ（４．２ｇ、１４ミリモル、８２％）を白色の固体として得て、それを精製無しに後で用いる。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２６７．１（Ｍ＋１）；下記として計算した分析値：Ｃ１４Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ−ＨＣｌ−Ｈ２Ｏ；Ｃ、５２．３４Ｈ、６．９０；Ｎ、８．７２．測定値：Ｃ、５２．２８；Ｈ  ６．７１；Ｎ、８．７１．
【０２１７】
段階３．  ４−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド（化合物１１５）の合成
化合物１１５の調製を化合物２−３を化合物１−９の代わりに用いかつ化合物１−８を化合物１−４の代わりに用いる以外は化合物８６と同じ方法を用いて実施した。化合物１１５を白色の固体として単離した（５３％、融点２４３−２４５℃）．１Ｈ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３，）δ  ７．４４−７．０１（ｍ、８Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．３１−２．４０（ｍ、１８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４０．０（Ｍ＋１）．
実施例２の手順を用いることで以下の本発明の他の代表的な化合物の調製を実施することも可能である：
【０２１８】
【表１２】
2009545591.tif 000043
【実施例３】
【０２１９】
２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−ベンズアミド（化合物３）
Ｎ−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド（化合物２０）
【０２２０】
【化３１】
2009545591.tif 000044
【０２２１】
段階１．  ２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−安息香酸（化合物３−１）の合成
２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−安息香酸メチルエステル化合物９３（１．２ｇ、３．０ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた後、水酸化リチウムの一水和物（８６４ｍｇ、２１ミリモル）で処理した。その反応混合物を４０℃に２４時間加熱し、室温に冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨ３に調整した後、真空下で濃縮した。Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣによる精製（ＴＦＡが０．２％のＨ２Ｏ緩衝液／ＴＦＡが０．１％のアセトニトリル緩衝液を１０から９０にする勾配を用いて溶離）で化合物３−１を白色の固体として得た（１．４５ｇ、２．９３ミリモル、９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．７１（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１４−６．８９（ｍ、３Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、３．９７−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．４５−２．９４（ｍ、４Ｈ）、２．７１−２．３３（ｍ、３Ｈ）、２．１３−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．６５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３８１．１（Ｍ＋１）．
【０２２２】
段階２．  ２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−ベンズアミド（化合物３）の合成
化合物３−１（１５０ｍｇ、０．３９ミリモル）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた後、Ｎ−メチルモルホリン（１６２μＬ、１．５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．３ｍｇ、０．０４７ミリモル）およびフェニルプロピルアミン（７０μＬ、０．４９ミリモル）で処理した。その反応混合物を氷浴内で４℃に冷却し、ＨＢＴＵ（２８０ｍｇ、０．７４ミリモル）で処理して一晩撹拌することで室温に温めた。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の中に注ぎ込んだ後、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（
３ｘ）、１Ｎの塩酸溶液（３ｘ）そして食塩水で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮することで粗生成物を得て、それをシリカゲルで精製（ヘキサン中９０％のＥｔＯＡｃで溶離）することで化合物３（１２５ｍｇ、０．２５ミリモル、６４％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．３７−６．９８（ｍ、１３Ｈ）、５．９７（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０−２．９３（ｍ、３Ｈ）、２．７４−２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．２７、（ｔ  ｏｆ  ｄ、Ｊ＝８および３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２−１．８３（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９８．３（Ｍ＋１）；下記として計算した分析値：Ｃ３１Ｈ３５Ｎ３Ｏ３−０．１８Ｈ２Ｏ−０．６２ＨＣｌ：Ｃ、７１．１３；Ｈ、６．９３；Ｎ、８．０３；Ｈ２Ｏ、０．６２；測定値：Ｃ、７１．１３；Ｈ、６．９０；Ｎ、７．９１；ＫＦ＝０．６０．
【０２２３】
【化３２】
2009545591.tif 000045
【０２２４】
段階３．  ２−ナフタレン−２−イル−エチルアミン（化合物３−３）の合成
商業的にすることができなかったアリールエチルアミンの製造を下記の手順を用いて実施した。２−ナフチルアセトニトリル化合物３−２（１６．７ｇ、０．１０モル）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に入れて１ＭのＢＨ３−ＴＨＦ溶液（２５０ｍＬ、０．２５モル）に室温で１０分かけて加えた。２−４分間の誘導期を伴って反応が進行する。添加後の混合物をアルゴン下で還流下に１時間加熱した（反応を消滅させた一定分量が示したＴＬＣで出発材料が存在しないことが分かった）。その反応物を氷浴内で冷却しながら１０％のＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）を３０分かけて注意深く添加した（最初の数滴を加えた時に激しい反応）。前記添加後に濃塩酸（１００ｍＬ）を加えて、その混合物を還流に３０分かけて至らせた。その反応物を氷浴内で冷却した後、エチルエーテルを用いた抽出を１回実施した。その水層を４０％の水酸化ナトリウム溶液で注意深くｐＨ１２にし（濃塩基を用いると水層の体積が小さくなりかつアミンの抽出が簡潔になる）た後、ジエチルエーテル（４  ｘ  ２５０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下４０℃未満で蒸発させた。生成物が失われないように溶媒を完全には除去しなかった。ＴＬＣ（８５：１５  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．１）は、アミンが本質的に高純度であることを示している。しゅう酸（９．０ｇ、０．１０モル）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させた後、ジエチルエーテルで体積が３００ｍＬになるように希釈しておいた前記粗アミンに加えた。白色の沈澱物を濾過で厚め、エーテルで洗浄した後、真空下で乾燥させることで化合物３−３（２２．３ｇ、８５％）をしゅう酸塩（融点＝１９１−１９３℃）として得た。下記として計算した分析値：Ｃ１２Ｈ１３Ｎ−０．８５  Ｃ２Ｏ４Ｈ２：Ｃ、６６．４２；Ｈ、５．９８．測定値：Ｃ、６６．６７；Ｈ、６．０５．化合物３−３の遊離塩基：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．８３−７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ  ｏｆ  ｄ、Ｊ＝８．５および１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）．
【０２２５】
段階４．  Ｎ−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド（化合物２０）の合成
化合物２０の調製を化合物３−３をフェニルプロピルアミンの代わりに用いる以外は前
記段階２の方法を用いて実施した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５３４．４（Ｍ＋１）．
実施例３の手順を用いることで以下の本発明の他の代表的な化合物の調製を実施することも可能である：
【０２２６】
【表１３】
2009545591.tif 000046
【０２２７】
【表１４】
2009545591.tif 000047
【０２２８】
【表１５】
2009545591.tif 000048
【０２２９】
【表１６】
2009545591.tif 000049
【実施例４】
【０２３０】
４−［２−（５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物６６）
【０２３１】
【化３３】
2009545591.tif 000050
【０２３２】
段階１．  ４−（４−クロロ−２−メトキシカルボニル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物４−３）の合成
２−ブロモ−５−クロロ−安息香酸メチルエステル化合物４−２（５．０８ｇ、２０．４ミリモル）とホウ酸エステル化合物４−１（６．００ｇ、１９．４ミリモル）とＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ−ＣＨ２Ｃｌ２（１．０６ｇ、１．３０ミリモル）とＫ２ＣＯ３（８．９ｇ、５８．２１ミリモル）がＤＭＦとＥｔＯＨ（４：１、９０ｍＬ）に入っている溶液を厚壁管内で生じさせた。その混合物をアルゴン下室温で５−１０分間撹拌し、前記管を密封した後、９０℃に５時間加熱した（他の実施例では４−１６時間）。その混合物を室温に冷却し、セライト（商標）の詰め物に通して濾過した後、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、フラッシュクロマトグラフィー（ＴＥＡが０．１％のヘプタン中５−５０％のＥｔＯＡｃの勾配溶離）を用いた精製を実施した。所望生成物である化合物４−３を黄色の液体として単離した（４．０５ｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．８２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ  ｏｆ  ｄ、Ｊ＝８．２および２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３７４．０（Ｍ＋Ｎａ）．
【０２３３】
段階２．  ４−（４−クロロ−２−メトキシカルボニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物４−４）の合成
化合物４−３（２．７３ｇ、７．７６ミリモル）、ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ（１：１、６０ｍＬ）およびＰｔＯ２（０．８９５ｇ）をＰａｒｒ装置（１５ｐｓｉｇの水素）に入れて１０時間振とうした。その反応混合物をセライト（商標）に通して濾過した後、エタノールで洗浄した。その溶液を濃縮し、その残留物をジクロロメタンで希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その水層にジクロロメタンを用いた抽出を再び受けさせ、その有機層を一緒にして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン中１５−５０％の酢酸エチル（ＴＥＡが０．１％）を用いた勾配溶離］で精製した。所望生成物である化合物４−４を濃密な無色の油として単離した（２．５５ｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．７９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ  ｏｆ  ｄ、Ｊ＝８．５および２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．８−１．５（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２５３．８（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）下記として計算した値：Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＮＯ４：３５２．１３１６．測定値：３５２．１３２９．
【０２３４】
段階３．  ５−クロロ−２−ピペリジン−４−イル−安息香酸メチルエステル（化合物４−５）の合成
化合物４−４（４０ｍｇ、０．１１ミリモル）、ジオキサン（３ｍＬ）、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）および１滴のアニソールを加えた後、室温で２時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、エーテルと一緒にして磨り潰した後、真空下で乾燥させた。化合物４−５を白色の固体として単離した（３３ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２５３．７（Ｍ＋１）．
【０２３５】
段階４．  ５−クロロ−２−｛１−｛２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−安息香酸メチルエステル（化合物４−６）の合成
中間体化合物４−５（０．８０ｇ、２．８ミリモル）をジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解させた後、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０ミリモル）を添加して化合物４−５のＨＣｌ塩を中和することで遊離アミンを生じさせた。ベンゾオキサジノンアルデヒド化合物１−４（０．５２ｇ、２．８ミリモル）を室温で加えて撹拌を４５分間継続した。トリアセトキシホウ水素化テトラメチルアンモニウムを加えた後の反応混合物を２時間撹拌し、ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、５ｍＬ）で反応を消滅させ、ＮＨ４ＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１、２  ｘ  １０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（ＴＥＡが０．１％のヘプタン中２５−１００％のＥｔＯＡｃを用いた勾配溶離）で精製した。生成物である化合物４−６を白色の固体として単離した（０．８６ｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．０７−７．０１（ｍ、４Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．８−１．６（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２９．０（Ｍ＋１）．
【０２３６】
段階５．  ５−クロロ−２−［１−［２（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−安息香酸（化合物４−７）の合成
化合物４−６（１．００ｇ、２．３３ミリモル）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、室温において３Ｎの水酸化ナトリウム溶液（３．１ｍＬ、９．３３ミリモル）で処理した
後、２４時間撹拌した。その反応物を２Ｎの塩酸溶液（７ｍＬ、１４ミリモル）で中和した後、ＲＰ  ＨＰＬＣ（各々のＴＦＡ含有量が０．１％の水中１５−９０％のアセトニトリルを用いた勾配溶離）で精製した。凍結乾燥を実施することで生成物である化合物４−７を白色の固体として得た（トリフルオロ酢酸塩、０．６２ｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ７．７６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．０６（ｍ、３Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．２０（ｍ、７Ｈ）、２．０４−１．８６（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１４．９（Ｍ＋１）；下記として計算した分析値：Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ４−１．７５ＣＦ３ＣＯ２Ｈ：Ｃ、５０．０５；Ｈ、４．０８、Ｎ、４．６０．測定値：Ｃ、５０．１１；Ｈ、４．２３；Ｎ、４．５６．
【０２３７】
段階６．  ４−［２−（５−クロロ−２−｛１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物６６）の合成
化合物４−７（０．２４ｇ、０．５８ミリモル）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＮ−メチルモルホリン（０．１９ｍＬ、１．７４ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４ｇ、０．２９ミリモル）、ヘキサフルオロ燐酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ、０．２６ｇ、０．７０ミリモル）および化合物４−８（０．１６ｇ、０．７０ミリモル）と一緒にした。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウムで反応を消滅させた後、酢酸エチルを用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濃縮した。粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ（各々にＴＦＡが０．１％入っている水中１０−６０％のアセトニトリルを用いた勾配溶離）で精製した後、凍結乾燥を実施することで化合物６６を白色の固体として得た（トリフルオロ酢酸塩、０．２６ｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ７．５８−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．０５（ｍ、３Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．３−３．１（ｍ、２１Ｈ）、２．０−１．８（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６２６．１（Ｍ＋１）；下記として計算した分析値：Ｃ３３Ｈ４４ＣｌＮ５Ｏ５−３．６ＣＦ３ＣＯ２Ｈ：Ｃ、４６．５８；Ｈ、４．６３；Ｎ、６．７６．測定値：Ｃ、４６．２５、Ｈ、４．４８；Ｎ、６．７３．
実施例４の手順を用いることで以下の本発明の他の代表的な化合物の調製を実施することも可能である：
【０２３８】
【表１７】
2009545591.tif 000051
【０２３９】
【表１８】
2009545591.tif 000052
【実施例５】
【０２４０】
［５−（５−クロロ−２−｛８−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−ベンゾイルアミノ）−ペンチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（化合物１００）
［５−（５−クロロ−２−｛２，６−ジメチル−１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）ペンチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（化合物１０２）
【０２４１】
【化３４】
2009545591.tif 000053
【０２４２】
段階１．  ［５−（５−クロロ−２−｛８−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−ベンゾイルアミノ）−ペンチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（化合物１００）の合成
化合物１００の製造を化合物５−１を化合物４−４の代わりに用いかつ化合物５−２を化合物４−８の代わりに用いる以外は化合物６６（実施例４）で記述した方法を用いて実施した。化合物５−１の調製を“Ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ
Ａｒｙｌ−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｎｏｒｔｒｏｐａｎｅｓ  ｂｙ  Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａ  Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ”ＳＧｈｏｓｈ、ＷＡ  Ｋｉｎｎｅｙ、ＤＡ  Ｇａｕｔｈｉｅｒ、ＥＣ  Ｌａｗｓｏｎ、Ｔ  Ｈｕｄｌｉｃｋｙ、ＢＥ  Ｍａｒｙａｎｏｆｆ、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．２００６、８４、５５５−５６０に記述されているようにして実施し、そしてそれは化合物１０−ｆとして示されている。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．６−７．０（ｍ、７Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．７−４．３（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．７−２．８（ｍ、７Ｈ）、２．５−１．３（ｍ、１４Ｈ）、１．８８（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６２５．３（Ｍ＋１）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）下記として計算した値：Ｃ３４Ｈ４５ＣｌＮ４Ｏ５＋Ｈ：６２５．３１５７．測定値：６２５．３１７０．
【０２４３】
段階２．  ２，６−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物５−３）の合成
化合物５−３の製造をＨａｌｌ、Ｈ．Ｋ．Ｊｒ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５７、７９、５４４４−５４４７と同様な様式で実施した。段階２ａ：アセトンジカルボン酸ジエチル（１０３．６ｇ、０．５１２モル）とアセトアルデヒド（４５．３ｇ、１．３３モル）の混合物にアンモニアガスを液体が飽和状態になるまで-３０℃で吹き込んだ。その溶液を冷凍庫に一晩貯蔵した。黄色の汚泥状物をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、シリカゲルに通して濾過した後、ＥｔＯＡｃで洗浄した。その有機層を濃縮することで２，６−ジメチル−４−オキソピペリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルを濃密な黄色の油として得た（９２ｇ、５４％）。段階２ｂ：前記ジエステル（９０ｇ、０．３３２モル）を１０％の塩酸水溶液（４００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を一晩還流させた。水を蒸発させることで２，６−ジメチル−４−ピペリドン／ＨＣｌを得て、それをさらなる精製無しに次の段階で用いた。段階２ｃ：２，６−ジメチル−４−ピペリドンのＨＣｌ塩（２５．０ｇ、０．１５３モル）を分割してジオキサン（２５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）に入れた後、重炭酸ナトリウム（５０ｇ、０．５９モル）を数分割して加えた。Ｂｏｃ無水物（８０ｇ、０．３７ｍｏｌ）を加えた後、その結果として得た反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物に蒸発を受けさせることでジオキサンを除去した。その残留物にＥｔ２Ｏを用いた抽出を受けさせ、その有機層を食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発を実施した後、粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン中９−１４％のＥｔＯＡｃの勾配溶離）で精製することで化合物５−３を白色の固体として得た（１８．０ｇ、５２％、トランス：シスが７０：３０の混合物）（Ｂｅａｋ、Ｐ．；Ｌｅｅ、Ｗ．Ｋ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３、５８、１１０９−１１１７に報告されているトランス化合物５−３のＮＭＲスペクトルと比較することを基にして）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  １２８（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）．
トランス化合物５−３：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ４．３９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ、Ｃ−２，６）、２．８５（ｄｄ、Ｊ＝１８および６．４、Ｈｚ、２Ｈａｘ、Ｃ−３，５）、２．３８（ｄｄ、Ｊ＝１８および１．８Ｈｚ、２Ｈｅｑ、Ｃ−３，５）、１．５０（ｓ、９Ｈ、ＢＯＣ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ、２ＣＨ３）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ２０８．１１、１５４．５９、８０．０６、４６．７０、４４．３７、２８．６６、２２．９０．
シス化合物５−３：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ４．７３（ｔ  ｏｆ
ｄ、Ｊ＝７．２および２．４Ｈｚ、２Ｈ、Ｃ−２，６）、２．７３（ｄｄ、Ｊ＝１４．８および８．０Ｈｚ、２Ｈａｘ、Ｃ−３，５）、２．２８（ｄｄ、Ｊ＝１４．８および２．４Ｈｚ、２Ｈｅｑ、Ｃ−３，５）、１．４９（ｓ、９Ｈ、ＢＯＣ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ、２ＣＨ３）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ２０８．９３、１５４．６９、８０．３４、４８．６３、４５．５７、２８．６０、２３．０５．
【０２４４】
段階３．  ２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジ
オキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物５−４）の合成
化合物５−４の調製を化合物５−３（７．５ｇ、３３ミリモル）を用いてＣａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００６に記述されている方法を用いることで実施した。化合物５−４を下記の２バッチで得た：高純度のトランス−化合物５−４を固体（０．９７ｇ、９％、融点８４−８５℃）として得かつ化合物５−４のトランス−とシス−異性体の混合物を油として得た（４．２５ｇ、トランス：シスが２．２５：１、３８％）．
化合物５−４（トランス）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６．５８（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．１４（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｂｒ  ｓ、１５Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５５．７０、１４５．６６、８３．８１、７９．５４、４８．５９、４７．２６、３１．２０  、２８．９０、２５．１９、２５．１４、２１．１１、１９．５９；ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）下記として計算した値：Ｃ１８Ｈ３２ＮＯ４Ｂ：；３３７．２４２４．測定値：３３７．２４３３  ；Ｒｆ：０．５２（ペンタン／ＥｔＯＡｃ、９：１）；下記として計算した分析値：Ｃ１８Ｈ３２ＮＯ４Ｂ：Ｃ、６４．１０；Ｈ、９．５６．測定値：Ｃ、６４．１５；Ｈ、９．８０．
化合物５−４（トランスとシスが２．２５：１の比率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６．５８（ｍ、０．７Ｈ）、６．３９（ｍ、０．３Ｈ）、４．５６−４．３１（ｍ、０．６Ｈ）、４．２３−４．１４（ｍ、１．４Ｈ）、２．４１−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、９Ｈ）、１．２７（ｍ、１５Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、０．９Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２．１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５５．６５、１５４．７４、１４５．６０、１４３．１４、８３．７６、８３．７２、７９．４７、４８．５７、４８．４２、４７．２４、４３．４３、３１．２０  、２８．８９、２８．８７、２５．３６、２５．１５、２５．１０、２１．０８、２０．９１、１９．５５；ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）下記として計算した値：Ｃ１８Ｈ３２ＮＯ４Ｂ：；３３７．２４２４．測定値：３３７．２４２４  ；Ｒｆ：０．５２および０．４６（ペンタン／ＥｔＯＡｃ、９：１）；下記として計算した分析値：Ｃ１８Ｈ３２ＮＯ４Ｂ：Ｃ、６４．１０；Ｈ、９．５６．測定値：Ｃ、６３．９７；Ｈ、９．７５．
【０２４５】
段階４．  ［５−（５−クロロ−２−｛２，６−ジメチル−１−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）ペンチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（化合物１０２）の合成
化合物５−４（シス−とトランス−異性体として）から化合物５−６を生じさせる変換をトリフレート化合物５−５を臭化アリール化合物４−２の代わりに用いる以外は化合物４−１から化合物４−３を生じさせる変換に関して記述した方法を用いることで実施した。化合物５−６から化合物１０２を生じさせる変換を化合物４−４から化合物６６を生じさせる変換（実施例４）に関して記述した方法を用いて最終段階でアミン化合物５−２を化合物４−８の代わりに用いることによる数段階で実施した。化合物１０２をゴム状の固体として単離した（トリフルオロ酢酸塩）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ  ｏｆ  ｄ、Ｊ＝８．２および２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−６．９１（ｍ、５Ｈ）、６．０６、５．６７（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．４−２．０（ｍ、１０Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）、１．６−１．３（ｍ、６Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６２４．９（Ｍ＋１）．
実施例５の手順を用いることで以下の本発明の他の代表的な化合物の調製を実施するこ
とも可能である：
【０２４６】
【表１９】
2009545591.tif 000054
【実施例６】
【０２４７】
４−［２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（化合物１１６）
【０２４８】
【化３５】
2009545591.tif 000055
【０２４９】
４−［２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（化合物１１６）の合成
１００ｍＬのフラスコに磁気撹拌子を装備した。そのフラスコにＮ２を用いたパージ洗浄を受けさせた後、ケトン化合物１−６（０．４５ｇ、２．２ミリモル）、４−フェニルピペリジン化合物１−９（０．３９ｇ、２．４ミリモル）およびチタン（ＩＶ）イソプロ
ポキサイド（２．８３ｇ、１０ミリモル）を仕込んだ。その混合物をオイルバス内で５０℃に１．５時間加熱した時点で反応が完了したとＴＬＣで判断した。その反応混合物を室温に冷却した後、その反応混合物を無水エタノール（１８ｍＬ）で希釈し、これにホウ水素化ナトリウム（０．５２ｇ、１４ミリモル）を無水エタノール（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を注意深く加えた。撹拌を１５時間実施した後、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２８ｍＬ）を加えると、白色の固体が多量に生じた。それをＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した後、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）と一緒にして激しく撹拌した。その懸濁液をセライト（商標）の詰め物（１５ｇ）に通して濾過した後、ジクロロメタン（３  ｘ  ２０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を分液漏斗に移した。有機相を分離した後、水相に塩化メチレン（２  ｘ  ４０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機抽出液を一緒にし、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した後、フラッシュシリカゲル使用クロマトグラフィー（５０ｇ、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃを１０００ｍＬ用いて溶離）で精製した。溶離液を５０ｍＬずつ集めた。画分７−１１を一緒にした後、濃縮することで化合物１１６を無色の油として得た（０．３０ｇ、３９％）。Ｒｆ＝０．４９（３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．３２−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．１１−６．９９（ｍ、４Ｈ）、４．６６−４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．１１−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．１０−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．３２（ｍ、３Ｈ）、１．８６−１．５９（ｍ、４Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１６４．８、１４６．７、１４５．９、１２８．９、１２８．５、１２７．０、１２６．２、１２３．９、１２２．８、１１７．３、１１５．７、６７．９、５６．７、５２．１、４７．４、４３．８、４３．２、３４．４、３３．８、１１．７．
【実施例７】
【０２５０】
５−クロロ−２−｛１−［１−メチル−２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（１−フェニルメタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−ベンズアミド（化合物８４）
【０２５１】
【化３６】
2009545591.tif 000056
【０２５２】
段階１．  （１−フェニルメタンスルホニル−ピペリジン−４イルメチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（化合物７−２）の合成
化合物７−１（１．００ｇ、４．６７ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（２．４４ｍＬ、１４．０ミリモル）で処理した。その反応混合物を氷浴の中に置いた後、アルファ−トルエンスルホニルクロライド（８９０ｍｇ、４．６７ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温になるまで４８時間かけて温めた。その反応物を５０ｍｌのジクロロメタンの中に注ぎ込んだ後、１Ｎの塩酸溶液（２  ｘ  ３０ｍＬ）、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２  ｘ  ３０ｍＬ）そして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮することで化合物７−２（１．１ｇ、６４％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．３８（ｍ、５Ｈ）、４．６０（ｂｓ、ＮＨ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｍ  ＆  ｓ、１０Ｈ）、１．１２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２６９．１（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）．
【０２５３】
段階２．  塩酸（１−フェニルメタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−メチルアミン（化合物７−３）の合成
化合物７−２（１４２ｍｇ、０．３８６ミリモル）の懸濁液をジオキサン（２ｍＬ）に入れて撹拌した。ジオキサン中４Ｍの塩化水素溶液（１ｍＬ、４ミリモル）を加えて撹拌
を２時間継続した後、濃縮することで化合物７−３−ＨＣｌを白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  ｄ６）δ  ７．３８（ｍ、５Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０−２．６３（ｍ、４Ｈ）、１．７７−１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．１２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２６９．１（Ｍ＋１）．
【０２５４】
段階３．  ４−｛４−クロロ−２−［（１−フェニルメタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物７−６）の合成
化合物７−４（３１１ｍｇ、０．８８１ミリモル）をメタノール（８ｍＬ）に溶解させた後、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１４ｍＬ）を加えた。その溶液を還流に１８時間加熱し、室温に冷却した後、濃縮することで化合物７−５（２００ｍｇ、６３％）をナトリウム塩として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）２４０（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）．化合物７−５（２００ｍｇ、０．５５ミリモル）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させた後、Ｎ−メチルモルホリン（１９４μＬ、１．７７ミリモル）およびＨＯＢｔ（７ｍｇ、０．０５ミリモル）で処理した。その混合物を氷浴温度に冷却した後、化合物７−３（２０６ｍｇ、０．７７ミリモル）とＮ−メチルモルホリン（１９４μＬ、１．７７ミリモル）を５ｍＬのＤＭＦに入れることで生じさせた混合物を加えた。その溶液が氷浴温度と平衡状態になった時点でＨＢＴＵ（２６３ｍｇ、０．６９６ミリモル）を加えて撹拌を氷浴内で４時間継続した。その反応混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した後、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２  ｘ  ３０ｍＬ）、１Ｎの塩酸溶液（２  ｘ  ３０ｍＬ）そして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮することで化合物７−６（０．２６ｇ、７５％の粗収率）を得て、それをそのまま次の反応で用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８９．９（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）．
【０２５５】
段階４．  ５−クロロ−２−｛１−［１−メチル−２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（１−フェニルメタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−ベンズアミド（化合物８４）の合成
化合物７−６（０．２６ｇ、０．４４ミリモル）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解させた後、ジオキサン中４Ｍの塩化水素溶液（１ｍＬ、４ミリモル）で処理した。その溶液を室温で２時間撹拌し、濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させた。その有機層を１Ｎの水酸化ナトリウム（２  ｘ  １０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮することでピペリジン中間体を透明な油として得た。化合物１−６（１８２ｍｇ、０．８８３ミリモル）を前記ピペリジン中間体およびチタン（ＩＶ）イソプロポキサイド（１．０ｍＬ、３．３ミリモル）と一緒にした後、５０℃に１．５時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却した後、ホウ水素化ナトリウム（１７１ｍｇ、４．６２ミリモル）を無水エタノール（１ｍＬ）に入れることで生じさせたスラリーを加えた。１５分後に追加的無水エタノール（１０ｍＬ）を加えた。２０時間後の反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）の中に注ぎ込んだ後、固体を濾過で除去した。その塩基性の濾液を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した後、分離した。そのＥｔＯＡｃ層を１ＮのＮａＯＨ（２  ｘ  ２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮することでガラス様の油を得た。その油を逆相ＨＰＬＣ（両方ともＴＦＡが０．２％の水中３５−９０％のアセトニトリルの勾配）で精製することで化合物８４を得た（１７．７ｍｇ、３段階で５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６−７．３９（ｍ、７Ｈ）、７．２５−７．００（ｍ、５Ｈ）、６．０１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＮＨ）、４．６２（ｍ、２Ｈ）、４．６−４．３（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、３．８−２．７（ｍ、１２Ｈ）、２．６−１．２（ｍ、８Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６７９．２（Ｍ＋１）．
【０２５６】
生物学的実施例
【０２５７】
［実施例１］
カルシウムフラックス検定
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を基にしたカルシウム動員検定を用いて、アンタゴニストが１ｎＭの作動薬である環状ペプチド（Ａｃ）−ＣＦＷＫ（２−Ｎａｌ）Ｃ−ＮＨ２（ＦＬＩＰＲ  ＥＣ５０＝０．５４±０．２ｎＭ、ｒＵ−ＩＩ  Ｋｉ＝０．１２±０．０５ｎＭ）（Ｗ．Ａ．Ｋｉｎｎｅｙ、Ｈ．Ｒ．Ａｌｍｏｎｄ、Ｊｒ．、Ｊ．Ｑｉ、Ｃ．Ｅ．Ｓｍｉｔｈ、Ｒ．Ｊ．Ｓａｎｔｕｌｌｉ、Ｌ．ｄｅ  Ｇａｒａｖｉｌｌａ、Ｐ．Ａｎｄｒａｄｅ−Ｇｏｒｄｏｎ、Ｄ．Ｓ．Ｃｈｏ、Ａ．Ｍ．Ｅｖｅｒｓｏｎ、Ｍ．Ａ．Ｆｅｉｎｓｔｅｉｎ、Ｐ．Ａ．Ｌｅｕｎｇ、Ｂ．Ｅ．Ｍａｒｙａｎｏｆｆ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．、Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．２００２、４１、２９４０−２９４４）に対して示す反応活性をラットＧＰＲ１４（Ｕ−ＩＩ受容体）によるトランスフェクションを受けさせておいたＣＨＯ細胞（Ｍ．Ｔａｌ、Ｄ．Ａ．Ａｍｍａｒ、Ｍ．Ｋａｒｐｕｊ、Ｖ．Ｋｒｉｚｈａｎｏｖｓｋｙ、Ｍ．Ｎａｉｍ、Ｄ．Ａ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９５、２０９、７５２−７５９．Ａ．Ｍａｒｃｈｅｓｅ、Ｍ．Ｈｅｉｂｅｒ、Ｔ．Ｎｇｕｙｅｎ、Ｈ．Ｈ．Ｈｅｎｇ、Ｖ．Ｒ．Ｓａｌｄｉｖｉａ、Ｒ．Ｃｈｅｎｇ、Ｐ．Ｍ．Ｍｕｒｐｈｙ、Ｌ．Ｃ．Ｔｓｕｉ、Ｘ．Ｓｈｉ、Ｐ．Ｇｒｅｇｏｒ、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  １９９５、２９、３３５−３４４．）内で５分間のインキュベーション後に測定した。
【０２５８】
前記細胞を生じさせる目的で、ラットＵ−ＩＩの完全コード配列（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｕ３２６７３）をラット心臓マラソン−Ｒｅａｄｙ  ｃＤＮＡからネスト化されたＰＣＲで増幅させた。ＤＮＡポリメラーゼＰＦＵ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を製造業者が提案する条件に従って用いることでＰＣＲを実施した。ＰＣＲ産物をｐｃＤＮＡ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）［ＥｃｏＲ  ＩおよびＸｂａ  Ｉで消化させておいた］にクローン化した。ＰＣＲ誘発誤差がないことを保証する目的で、Ｕ−ＩＩ受容体挿入断片の完全配列決定を用いてラットＵ−ＩＩ受容体含有クローンを確認した。リポフェクタミン（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）を用いて、そのようにして構築したベクターをＣＨＯ細胞の中に移入させた。ラットＵ−ＩＩ受容体を高度に発現するＣＨＯ細胞を選択した後、Ｇ４１８を用いて安定な細胞株として確立した。ＣＨＯ細胞を検定の２４時間前に９６穴のミクロタイタープレート（壁が黒色で底が透明）に穴１個当たり２５，０００個の細胞になるように種付けした。培養培地［ＤＭＥＭ／Ｆ１２（１５ｍＭのＨＥＰＥＳ、Ｌ−グルタミン、塩酸ピリドキシン；１０％のウシ胎仔血清；１ｍｇ／ｍＬの硫酸Ｇ４１８；抗生物質−抗真菌薬を含有；ｐＨ７．４）］に入れておいた細胞にＦＬＩＰＲ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）の専売染料［検定用緩衝液（Ｈａｎｋｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１％のＢＳＡ、２．５ｍＭのプロベネシド、ｐＨ７．４）中で調製］を充填した後、３７℃で１時間インキュベートした。カルシウム動員測定を室温（２３℃）で実施した。ラットＧＰＲ１４の使用は受け入れられると考えている、と言うのは、そのトランスフェクションを受けさせた細胞中でヒトＵ−ＩＩはヒトもしくはラットＧＰＲ１４に同様な親和性を示すからである（Ｓ．Ａ．Ｄｏｕｇｌａｓ、Ｅ．Ｈ．Ｏｈｌｓｔｅｉｎ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ．２０００、１０、２２９−２３７）。その結果として得たデータを表３に示す。
【０２５９】
［実施例２］
ヒト放射性リガンド結合検定
ヒト骨格筋芽細胞（ＨＳＭＭ）をＣａｍｂｒｅｘから入手して、製造業者の指示に従って培養した。細胞生存度をトリパンブルーエクスクルージョン（ｔｒｙｐａｎ  ｂｌｕｅ
ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ）で検査した。代継代が４未満の細胞をあらゆる検定で用いた。（１２５Ｉ）−Ｕ−ＩＩ結合実験（“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｕｒｏｔｅｎｓｉｎ  ＩＩ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｍｙｏｂｌａｓｔｓ：Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ＩＩ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ”Ｊ．Ｑｉ、Ｌ．Ｋ．Ｍｉｎｏｒ、Ｃ．Ｓｍｉｔｈ、Ｂ、Ｈｕ、Ｊ．Ｙａｎｇ、Ｐ．Ａｄｒａｄｅ−Ｇｏｒｄｏｎ、Ｂ．Ｄａｍｉａｎｏ、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２００５、２６、６８３−６９０に記述）では、ＨＳＭＭを１２穴Ｃｏｓｔａｒプレートに入れておいた完全培地中で７０％の集密度に到達するまで４８時間平板培養した。用いた結合用培地はダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）［２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡおよび２５ｍＭのＨＥＰＥＳを含有（ｐＨ７．４）］であった。前記細胞を室温の結合用培地で２回洗浄した後、調製しておいた結合用培地［０．１５０ｎＭの（１２５Ｉ）−Ｕ−ＩＩおよび化合物を含有］を穴１個当たり０．２ｍｌ用いてそれと一緒に３時間インキュベートした。前記細胞を結合用培地で４回洗浄した後、１％のＳＤＳと０．５ＮのＮａＯＨに入れて溶解させた。放射能をガンマ計数で量化した。
【０２６０】
放射能標識付き（１２５Ｉ）−Ｕ−ＩＩが無傷の付着性ＨＳＭＭと特異的かつ飽和的に結合した。３７℃の時に見られる前記細胞が（１２５Ｉ）−Ｕ−ＩＩを非特異的に吸収する度合を低くする目的で、この結合検定を２５℃で実施した。このような方法を用いると非特異的結合が結合全体の１０％未満になった。この飽和データをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０の非線形カーブフィッティング技術を用いて分析することで、観察される最良の適合がワンサイトモデル（ｏｎｅ−ｓｉｔｅ  ｍｏｄｅｌ）であることが分かった。引き出されたＫｄ値は０．３０９±０．０２２ｎＭ（Ｎ＝３実験）であり、Ｈｉｌｌスロープは１に近かった。穴１個当たりの細胞数およびＢｍａｘ値を基にして、ＨＳＭＭ中のＵＴ受容体数は細胞１個当たり２３１１±２３６（Ｎ＝３実験）であった。経時的実験により、ＨＳＭＭと結合する（１２５Ｉ）−Ｕ−ＩＩが３時間経過した時に定常状態に到達しそして５時間（測定した最も長い時間点）に及んで一定のままであることが分かった。ヒトＵ−ＩＩはこれを０時に添加した時に（１２５Ｉ）−Ｕ−ＩＩの特異的結合を効率良く解除し、Ｋｉは０．４２５±０．０９６ｎＭ（Ｎ＝３実験）であった。結果として得たデータを表４に示す。
【０２６１】
【表２０】
2009545591.tif 000057
【０２６２】
【表２１】
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【０２６３】
【表２２】
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【０２６４】
この上に示した明細に説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。
【０２６５】
この上の明細書の中で開示した出版物は全部引用することによって完全に本明細書に組み入れられる。
【国際調査報告】
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