(57)【要約】  一つの実施態様は挿入物を提供し、該挿入物は非分解性ハイドロゲルマトリックス及び該マトリクックスに接触するクリンダマイシン塩酸塩を含み、該挿入物は哺乳類の膣内、頬側、又は直腸内の使用に適する。また、該挿入物を使用し生産する方法も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非分解性のハイドロゲルマトリックス及び該マトリックスに接触するクリンダマイシン塩酸塩を含み、さらに、哺乳類の膣内、頬側、又は直腸内の使用に適する、挿入物。
【請求項２】
前記挿入物が前記膣内の使用に適する、請求項１に記載の挿入物。
【請求項３】
前記挿入物が前記頬側の使用に適する、請求項１に記載の挿入物。
【請求項４】
前記挿入物が前記直腸内の使用に適する、請求項１に記載の挿入物。
【請求項５】
前記ハイドロゲルマトリックス中に、前記クリンダマイシン塩酸塩が質量換算で約５％から７５％（ｗ／ｗ）までの範囲量で存在する、請求項１に記載の挿入物。
【請求項６】
前記ハイドロゲルマトリックス中に、前記クリンダマイシン塩酸塩が質量換算で約１５％から３０％（ｗ／ｗ）の範囲量で存在する、請求項１に記載の挿入物。
【請求項７】
ハイドロゲルマトリックス中に、前記クリンダマイシン塩酸塩が質量換算で約２０％から２５％（ｗ／ｗ）の範囲量で存在する、請求項１に記載の挿入物。
【請求項８】
前記挿入物が、１００ｍｇの単位用量のクリンダマイシンと等量の前記クリンダマイシン塩酸塩を含む、請求項１に記載の挿入物。
【請求項９】
抗酸化剤をさらに含む、請求項１に記載の挿入物。
【請求項１０】
前記ハイドロゲルマトリックス中に、質量換算で約０．０１％から０．１％（ｗ／ｗ）までの範囲量のブチル化ヒドロキシアニソールをさらに含む、請求項１に記載の挿入物。
【請求項１１】
前記ハイドロゲルマトリックス中に、質量換算で約０．０３％から０．０７％（ｗ／ｗ）までの範囲量のブチル化ヒドロキシアニソールをさらに含む、請求項１に記載の挿入物。
【請求項１２】
前記膣又は前記直腸から前記挿入物を回収するために適用されるデバイスをさらに含む、請求項１に記載の挿入物。
【請求項１３】
前記膣又は前記直腸から前記挿入物を回収するために適用され並びにライン、コード、リボン、成形タブ、一体型タブ、多孔性ネット、多孔性ポーチ、ニットチューブ及びそれらの組み合わせからなる群から選ばれるデバイスをさらに含み、該デバイスに接触する、請求項１に記載の挿入物。
【請求項１４】
前記膣又は直腸の中に前記挿入物を挿入するために適用されるデバイスをさらに含む、請求項１に記載の挿入物。
【請求項１５】
アプリケータ、注射器、チューブ、スティック及びそれらの組み合わせからなる群から選ばれるデバイスをさらに含み、該デバイスに接触する、請求項１に記載の挿入物。
【請求項１６】
ヒトの膣内、頬側、又は直腸内の使用に適する、請求項１に記載の挿入物。
【請求項１７】
非ヒトの膣内、頬側、又は直腸内の使用に適する、請求項１に記載の挿入物。
【請求項１８】
一つ以上の同時投与剤をさらに含む、請求項１に記載の挿入物。
【請求項１９】
前記ハイドロゲルマトリックスが架橋したポリエチレングリコールポリマーを含む、請求項１に記載の挿入物。
【請求項２０】
前記ハイドロゲルマトリックスが架橋したポリエチレングリコール及びウレタンポリマーを含む、請求項１に記載の挿入物。
【請求項２１】
前記ハイドロゲルマトリックスが、ゲル：ゾル比が７５：２５以上である架橋したポリマーを含む、請求項１に記載の挿入物。
【請求項２２】
実質的に、図１で表される薬剤放出プロファイルを示す、請求項１に記載の挿入物。
【請求項２３】
哺乳類の膣、頬側口腔、又は直腸を、請求項１に記載の挿入物に接触させる工程を含む方法。
【請求項２４】
前記膣、頬側口腔、又は直腸が、女のヒトの膣、頬側口腔、又は直腸である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記接触させる工程が、女のヒトの細菌性膣症を処置又は予防するために実行される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記接触させる工程が、細菌性膣症を有することが知られ又は疑われている、女のヒトの細菌性膣症を処置又は予防するために実行される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記接触させる工程が、細菌性膣症のために危険な状態である女のヒトの細菌性膣症を処置又は予防するために実行される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記接触させる工程が、一時間から２日の範囲の期間中連続的である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
前記接触させる工程が、日毎に約一回から四回まで繰り返される、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
前記接触させる工程が、一日から一年の範囲の期間にわたって、日毎に約一回から四回まで繰り返される、請求項２３に記載の方法。
【請求項３１】
前記接触させる工程が、膣内の少なくとも一つの微生物を抑制するために効果的である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３２】
前記微生物が菌である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記微生物が細菌である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記微生物が酵母である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記微生物がカビである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
クリンダマイシン塩酸塩を非分解性ハイドロゲルマトリックスに接触させる工程を含む方法。
【請求項３７】
前記非分解性ハイドロゲルマトリックスが、前記接触させる工程中に膨潤する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記クリンダマイシン塩酸塩が、前記接触させる工程中に水溶液又はエタノール性溶液に存在する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記クリンダマイシン塩酸塩が、約０．１Ｍから約２０Ｍの範囲のクリンダマイシン塩酸塩濃度を有する溶液に存在する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記非分解性ハイドロゲルマトリックスを少なくとも一つの同時投与剤で接触させる工程をさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
前記非分解性ハイドロゲルマトリックスをブチル化ヒドロキシアニソールで接触させる工程をさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
前記接触させる工程後に、ハイドロゲルマトリックスを乾燥する工程をさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
請求項１に記載の挿入物及び該挿入物を囲む少なくとも一つの包装材料を含む包装物。
【請求項４４】
請求項１に記載の挿入物及び該挿入物に接触して膣又は直腸から挿入物を回収するために適用されるデバイスを含む回収デバイス。
【請求項４５】
前記デバイスが、ライン、コード、リボン、成形タブ、一体型タブ、多孔性ネット、多孔性ポーチ、ニットチューブ及びそれらの組み合わせからなる群から選ばれる、請求項４４に記載の回収デバイス。
【請求項４６】
膣又は直腸に中に前記挿入物を挿入するために適用されるデバイスをさらに含む、請求項４４に記載の回収デバイス。
【請求項４７】
請求項１に記載の挿入物及び該挿入物に接触して膣又は直腸に中に前記挿入物を挿入するために適用されるデバイスを含む挿入デバイス。
【請求項４８】
前記デバイスが、アプリケータ、注射器、チューブ、スティック及びそれらの組み合わせからなる群から選ばれる、請求項４７に記載の挿入デバイス。
【発明の詳細な説明】
【図面の簡単な説明】
【０００１】
【図１】図１は、実証された実施態様にしたがって、薬剤放出性及び安定性のデータを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００２】
実施態様の一つは挿入物を提供し、その挿入物は、非分解性ハイドロゲルマトリックス及びそのマトリックスに接触するクリンダマイシン塩酸塩を含むものであって、その挿入物は、哺乳類の膣内、頬側、及び直腸内の使用に適する。
【０００３】
実施態様の一つは方法を提供し、その方法は、挿入物を備える哺乳類の膣、頬側の腔又は直腸と接触させる工程を含み、また、非分解性ハイドロゲルマトリックス及びマトリックスに接触するクリンダマイシン塩酸塩を含む方法であって、その挿入物は、哺乳類の膣内、頬側、及び直腸内の使用に適する。
【０００４】
実施態様の一つは方法を提供し、その方法は、非分解性ハイドロゲルマトリックスを有するクリンダマイシン塩酸塩に接触させる工程を含む。
【０００５】
実施態様の一つは包装物を提供し、その包装物は、挿入物を含み、非分解性ハイドロゲルマトリックス及びマトリックスに接触するクリンダマイシン塩酸塩を含む包装物であって、その挿入物は、哺乳類の膣内、頬側、及び直腸内の使用に適し、そして、その包装物は少なくとも一つの挿入物を囲む包装材料を含む。
【０００６】
実施態様の一つは回収デバイスを提供し、そのデバイスは挿入物を含み、非分解性ハイドロゲルマトリックス及びマトリックスに接触するクリンダマイシン塩酸塩を含み、その挿入物は、哺乳類の膣内、頬側、及び直腸内の使用に適し、そして、そのシステムは、挿入物に接触し、膣又は直腸から挿入物を回収するために適用するデバイスを含む。
【０００７】
実施態様の一つは挿入デバイスを提供し、そのデバイスは挿入物を含み、非分解性ハイドロゲルマトリックス及びマトリックスに接触するクリンダマイシン塩酸塩を含むデバイスであって、その挿入物は、哺乳類の膣内、頬側、及び直腸内の使用に適し、そして、そのデバイスは、挿入物に接触し、膣又は直腸に挿入物を挿入するために適用するデバイスを含む。
【０００８】
実施態様の一つは微生物を抑制するための方法を提供する。その方法は、微生物を抑制するために効果がある期間に、ハイドロゲルマトリックス中にクリンダマイシン塩酸塩を含む組成物の効果的な量で微生物を接触させる工程を含む。
【０００９】
実施態様の一つは、人間の患者の細菌性膣症を治療するための方法を提供する。その方法は、ハイドロゲルマトリックス中のクリンダマイシン塩酸塩を含む組成物の効果的な量を用いてそのような治療をする必要がある場合に、経口内、直腸内、及び／又は膣内の投与する工程を含む。
【００１０】
実施態様の一つは、発症した膣の中、経口内、又は直腸内に、治療的に有効な量で、ハイドロゲルマトリックスに仕込まれたクリンダマイシン塩酸塩の製剤を導入する治療行為に関する。実施態様の一つは、危険であるか又は感染しやすい女性患者の細菌性膣症を防ぐために、ハイドロゲルマトリックス中に仕込まれたクリンダマイシン塩酸塩を導入する予防行為に関する。そのためには、ハイドロゲルマトリックス及びクリンダマイシンを含む挿入物の予防量は、慢性的に又は感染がある期間に、膣内、直腸内、又は経口内に安定的に投与されてもよい。
【００１１】
実施態様の一つは、細菌性膣症、骨盤内感染症、子宮内膜炎、婦人科手術に続く手術後の感染症、早期分娩、早産、尿路感染症、反復尿路感染症、上端生殖器感染症、分娩後の子宮内膜炎、子宮摘出後の感染症、流産後の感染症、及び中絶後の感染症の中から一つ以上のものを治療し又は予防するための方法に関し、その方法はハイドロゲルポリマーに接触するクリンダマイシン塩酸塩を使用し又は投与することを含む。
【００１２】
実施態様の一つは、人工授精／不妊治療の成功率を改良するための方法に関し、その方法はハイドロゲルポリマーに接触するクリンダマイシン塩酸塩を使用し又は投与することを含む。
【００１３】
実施態様の一つは、クリンダマイシン塩酸塩の最小で有効な用量を運搬する、膣内、頬側、及び直腸内の挿入物を提供する。
【００１４】
この明細書及び添付された特許請求の範囲において使われているように、特に文中で別段の指示が明確にないなら、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、複数形の概念を含む。このように、たとえば、「ａｎ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ」と表現することは、組み合わせで二つ以上の異なる活性剤は勿論のこと、一つの活性剤をも含む。
【００１５】
「ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ  ａｇｅｎｔ（有益な薬剤）」及び「ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ（活性な薬剤）」の用語は、有益な生物学的効果を有する化学的な化合物又は組成物を表すために、ここにおいて同じ意味で使われる。有益な生物学的効果は、治療効果、たとえば、疾患又は他の好ましくない生理学的状態の治療、及び、予防効果、たとえば、疾患又は他の好ましくない生理学的状態の治療の両方を含む。用語は、また、ここにおいて特に取り上げられている有効な薬剤の薬剤的に受け入れられ、薬理的に活性な誘導体を網羅し、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物、異性体、フラグメント、類似物、及び同類のものを含むが、これらに制限されない。「ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ  ａｇｅｎｔ（有益な薬剤）」及び「ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ（活性な薬剤）」の用語が使用される時、又は、特定の薬剤が特別に同定される時、用語は、薬剤的に受け入れられ、薬理的に活性な塩、エステル、アミド、プロドラッグ、複合物、活性代謝物、異性体、フラグメント、類似物等は勿論のこと、薬剤それ自体をも含むことを理解されたい。
【００１６】
「ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ（親水性の）」の用語はここにおいて従来の意味で使用され、水を誘導すること、吸着すること、及び／若しくは吸収すること、並びに／又は、水、水溶液、若しくは混合物、及び／若しくは体液の存在下で膨潤することに強い傾向を示すことを意味する。
【００１７】
ここにおいて使われる、「ｔｒｅａｔｉｎｇ（処置すること）」及び「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（処置）」の用語は、重症度合い及び／又は症状頻度を軽減すること、症状及び／又は根本原因を除去すること、症状及び／又は症状の根本原因の発症を予防すること、並びに損傷を改善する又は治療することを表す。有益な薬剤を投与することによって患者を「Ｔｒｅａｔｉｎｇ」することは、抑制するか又は疾患若しくは疾病の退縮を引き起こすことによって、臨床的な症候性の個人を治療することは勿論、特定の疾患又は好ましくない生理学的事象の予防を含む。
【００１８】
治療剤の「ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ（有効量）」の用語によって、好ましい有効性を提供する有益な薬剤の量が、無毒性であって、充分に有効であることを意味する。有効な薬剤の「ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ（有効な）」量は、個人の年齢及び全身症状、特定の有効な単一又は複数の薬剤、並びにそれらに関連があることの次第で、患者に依って変化してよい。このように、正確な「ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ（有効量）」を特定することは必ずしも可能ではない。ところが、いかなる個人の場合でも適切な「ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ（有効）」な量は、ルーチン的な実験を利用し及びここにおいて教示を与えられた当業者によって決定されるであろう。
【００１９】
「ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ（制御された放出）」の用語は、有効な薬剤の放出が速効性ではい製剤、剤形、又はそれらの領域のものを表し、たとえば、「ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ（制御された放出）」の剤形を用いると、投与が、吸収のプールに有効な薬剤を速効的に放出する結果にはならないということになる。その用語は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、すなわち、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）で定義されているように「ｎｏｎｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ（緩慢な放出）」と同じ意味で使われ、そして、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの完全なる内容は、ここにおいて引用して援用される。一般的に、ここにおいて使われるように、「ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ（制御された放出）」の用語は、持続性的な放出及び遅効性的な放出の製剤を含む。実施態様の一つは制御された放出の挿入物を含み、その挿入物は、少なくともハイドロゲルマトリックスと接触するクリンダマイシン塩酸塩を含み、そして、選択的に、コントロール放出剤、たとえば、コーティングを含む。
【００２０】
拡張した時間帯にわたって有効な薬剤の緩やかな放出を提供し、及び好ましくは、必ずしも必要ではないが、拡張した時間帯にわたって、実質的に一定な血液及び／又は薬剤の局所的な集中という結果になる製剤、剤形又はそれらの領域のものを表すために、「ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ（持続した放出）」の用語（「ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ（拡張した放出）」と同義）は、従来の意味で使われる。実施態様の一つは持続性的な放出の挿入物を含み、その挿入物は、少なくとも、ハイドロゲルマトリックスと接触するクリンダマイシン塩酸塩を含む。一つ以上の放出剤が存在してもよく、たとえば、同時溶質剤、膨潤剤などが存在してもよい。
【００２１】
ここにおいて使われる、「ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ（単位用量）」又は「ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ（単位形剤）」の用語は、哺乳類の被験者に対して単位の用量として使用するのに適当な当該組成物の物理的に分離したユニットを表す。各々のユニットは、ハイドロゲルマトリックスと共に、望まれている治療及び／又は予防の効果を作り出すために計算された予定量のクリンダマイシン塩酸塩を含む。
【００２２】
「ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ（生体適合性）」の用語は、生物学的に好ましくはないということではない材料を表し、たとえば、その材料が、結果的に、実質的に好ましくない生物学的な効果にならないで、患者に対して全身に投与される製剤中にその材料は組み込まれてもよい。実施態様の一つは挿入物及び／又はハイドロゲルマトリックスが生体適合性である。
【００２３】
「ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ（薬剤的に受け入れ可能である）」担体又は賦形剤で用いられるように、「ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ（薬剤的に受け入れ可能である）」の用語は、毒性及び製造テストの要求される基準に合う担体又は賦形剤に関連するか、それがＵ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによって準備された、Ｉｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅに盛り込まれていることに関連する。一つの実施態様において、挿入物及び／又はハイドロゲルマトリックスが薬剤的に受け入れ可能である。
【００２４】
「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ（薬理活性な）」の誘導体又は類似物の文言中で用いられるように、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ（薬理活性な）」（又は単に「活性な」）は、親化合物と同じタイプの薬理的な活性、そして、好ましくは、必ずしもではないが、おおよそ等価程度である誘導体又は類似物を表す。
【００２５】
ここにおいて使われる、「ｐｏｌｙｍｅｒ（ポリマー）」の用語は、共有結合的に結合した複数のモノマーユニットを含む分子を表し、直鎖状のポリマーは勿論のこと、枝分れ、デンドリマー、及び星型ポリマーを含む。その用語は、また、ホモポリマー及びコポリマーの両方を含み、たとえば、架橋結合していないポリマー及び、僅かから中程度、さらには実質的に架橋しているポリマーは勿論のこと、ランダムコポリマー、ブロックコポリマー、及びグラフトコポリマーをも含む。
【００２６】
ここにおいて使われる、「ｖａｇｉｎａ（膣）」又は「ｉｎｔｒａｖａｇｉｎａｌ（膣内）」は、一般的に膣の周辺領域を含む意図であり、外陰部及び頚部もまた含む。また、本願において使われる、「ａｆｆｌｉｃｔｅｄ  ｖａｇｉｎａ（発症した膣）」は、細菌性膣症（ＢＶ）だけでなく、本願において述べられる他のいかなる徴候をも含む意図である。
【００２７】
ここにおいて使われる、「ｒｅｃｔｕｍ（直腸）」又は「ｉｎｔｒａｒｅｃｔａｌ（直腸内の）」の用語は、肛門管を通過して下行及び／又はＳ字形結腸の周辺から広がる大腸の末端部を含む意図である。
【００２８】
ここにおいて使われる、「ｏｒａｌ（経口の）」、「ｍｏｕｔｈ  ｃａｖｉｔｙ（口腔）」及び「ｂｕｃｃａｌ（頬側の）」の用語は、口を含む意図である。
【００２９】
「ｂｏｄｙ  ｃａｖｉｔｙ（体腔）」の用語は、膣、直腸、若しくは口の任意のものを単独に又は纏めて含む意図である。
【００３０】
「ｎｏｎ−ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ（非分解性）」のハイドロゲルマトリックスの中で用いられるように「ｎｏｎ−ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ（非分解性）」の用語は、ハイドロゲルマトリックスが、意図された使用又は通常の使用の間、たとえば、膣、口、又は直腸での使用の間に分解しないこと意味する意図である。
【００３１】
クリンダマイシン塩酸塩（７（Ｓ）−クロロ−７−デオキシリンコマイシン塩酸塩、並びに、７−クロロ−７−デオキシリンコマイシン塩酸塩、並びに、Ｌ−スレオ−アルファ−Ｄ−ガラクト−オクトピラノシド、及びメチル７−クロロ−６、７、８−トリデオキシ−６−（（（（２Ｓ、４Ｓ）−１メチル−４−プロピル−２−ピロリジニル）カルボニル）アミノ）−１−チオ−一塩酸塩、並びに、（２Ｓ−トランス）−メチル７−クロロ−６、７、８−トリデオキシ−６−[[（１−メチル−４−プロピル−２−ピロリジニル）カルボニル]アミノ]−１−チオ−Ｌ−スレオ−α−Ｄ−ガラクト−オクトピラノシド塩酸塩一水和物）は公知の化合物である。それは、クリンダマイシンの塩酸塩である。一つの実施態様において、クリンダマイシン塩酸塩は、半合成のリンコサミドの抗生物質である。それは、発酵の三つの段階の方法を経て、塩素との反応及び塩酸化によって合成することが可能である。
【００３２】
実施態様の一つとして、クリンラマイシン塩酸塩の構造は、次のように表すことができる。
【化１】
2009542788.tif 000002
【００３３】
実施態様の一つとして、クリンラマイシン塩酸塩の構造は、次のように表すことができる。
【化２】
2009542788.tif 000003
【００３４】
実施態様の一つとして、クリンラマイシン塩酸塩の構造は、次のように表すことができる。
【化３】
2009542788.tif 000004
【００３５】
上記の構造において、クリンダマイシン塩酸塩の一つの立体異性体が示されるが、他の立体異性体も可能である。クリンダマイシン及びクリンダマイシン塩酸塩の全ての立体異性体はここにおいて意図される。一つの実施態様において、活性剤はクリンダマイシンの遊離塩基である。クリンダマイシンは、広域スペクトルの抗生物質として数十年間利用されていた。この広域スペクトルの抗生物質は、Leptospira  spp.（レプトスピラ菌種）、Mycoplasma  spp．（マイコプラズマ菌種）、及び原虫に対する活性と共に、グラム陽性及びグラム陰性の好気性菌及び嫌気性菌に対する活性を有する。クリンダマイシンの抗菌活性は、病原菌の感受性次第であり、最小の抑制濃度（ＭＩＣ）、及び、抗生物質の血清又は体液濃度として測定される。感受性のあるグラム陽性の球菌に関するＭＩＣは０．００２−０．８ｍｇ／ｌであり、大部分を占めるBacteriodes（バクテロイデス）の菌株に関するＭＩＣは、≦２ｍｇ／ｌである。
【００３６】
細菌性膣症（「ＢＶ」）は、膣分泌の最も一般的な原因の一つであり、細菌叢の不均衡によって引き起こされると考えられている。微生物、Bacteriodes fragilis（バクテロイデスフラジリス）、Gardnerella  vaginalis （ガードネレラバギナリス）、及びMobilincus spp．（モビルンカス菌種）の中から一つ以上が、細菌性膣症の原因であると考えられている。次の四つの臨床の判断基準、（１）同種の分泌物、（２）ｐＨ≧４．７、（３）分泌物に１０％のＫＯＨを添加することにより「ｆｉｓｈｙ（魚臭い）」でアミン臭、（４）膣の上皮細胞の２０％に同等か、それより多くの量に該当する上皮クルー細胞の存在、の中から二つ以上が存在するなら、ＢＶの臨床的な診断をすることが可能である。
【００３７】
G.vaginalis （ガードネレラバギナリス）による膣感染症は、可能性のある続発症、たとえば、付随した有意な疾病率のプロファイルを有する骨盤内感染症、子宮内膜炎、及び早産に関連付けられる。ＢＶをこれらの状況と結びつける直接的な証拠はないが、膣内での１００００から１０００００個の嫌気性生物体の異常増殖が、結果として、ある生殖器疾患になることを想定することは不合理ではない。この１０年間において、淋病及びトリコモナス症については減少傾向にあるが、一方で、ここ１０年間で、いわゆる「非特異性の生殖器疾患」は増加している。ＢＶは、Candida（カンジタ）又はトリコモナス症よりも著しく多くの膣炎患者数を占める。
【００３８】
クリンダマイシンは細菌リボソームの５０Ｓサブユニットに結合し、タンパク質合成を抑制する。それは、肺炎球菌に対して活性を示し、多くのS.aureus(黄色ブドウ球菌）の菌株に対して活性がある。クリンダマイシンは、嫌気性菌、特に、B.fragilis（バクテロイデスフラジリス）、同様にMobilincus  spp．（モビルンカス菌種）、Gardnerella  spp. （ガードネレラ菌種）、及びAtopobium  spp.（アトポビウム菌種）に対して活性がある。その薬剤は、また、異形の生物体又は寄生虫、たとえば、Chlamydia  spp.（クラミジア菌種）、Toxoplasma  gondii（トキソプラズマ原虫）、並びにいくつかのPlasmodium（プラスモジウム）菌種及び菌株に対してある活性を示す。
【００３９】
細菌性膣症におけるクリンダマイシンの有効性を実証する経口及び膣用の製剤を用いて、多数の研究が実施された。現在のところ、クリンダマイシンは、この状況に対して二つの標準的な治療のうちの一つである。そして他の治療としては、メトロニダゾールである。クリンダマイシンの膣内の適用については、ＢＶの治療及び予防に対して臨床的に効果があることが示されている。
【００４０】
クリンダマイシンが非経口的に与えられる時、クリンダマイシンは、in vivoで、活性なクリンダマイシンに加水分解される。筋肉内に注射される時、ピーク血漿濃度は、大人では２時間まで達成されず、子供では１時間まで達成されない。これらの値は、各々の、３００ｍｇの投与量の後は約６μｇ／ｍｌであり、６００ｍｇの投与量の後は約９μｇ／ｍｌである（Ｇｏｏｄａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（編集者、Ｈａｒｄｍａｎ、Ｊ．Ｇ．ら）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９０）。
【００４１】
現在のところ、入手可能な膣に関する組成物に関して、膣投与の後の吸収の範囲の程度は製剤次第である。２％の膣軟膏の製剤（たとえば、ＤａｌａｃｉｎTM  軟膏２％）に関して１００ｍｇクリンダマイシンの毎日の投与（たとえば、毎日、２％クリームの５グラムの投与）の後のピーク血漿レベルは、平均で２０ｎｇ／ｍｌ（３〜９３ｎｇ／ｍｌの範囲）であった。ＢＶを患っている女性の場合、ＤａｌａｃｉｎTM軟膏（２％）の使用の後に吸収されるクリンダマイシンの量は投与された量の４％であると報告されている（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｌｉｍｉｔｅｄ  ＳＰＣ  ｆｏｒ  ＤａｌａｃｉｎTM  ＳｍＰＣ、Ｊｕｌｙ  ２００２）。１００ｍｇのクリンダマイシンを含むクリンダマイシンホスフェート膣坐薬（ＣＬＥＯＣＩＮTM 膣卵形剤）に関する検討は、投与量の約３０％（６〜７０％）が体循環に吸収されたことを示した。これは、同一の志願者に与えられた治療量以下である１００ｍｇの静注投与量後のＡＵＣに対して比較したＡＵＣデータに基づいている（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ａｎｄ  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ；ＳＰＣ  ｆｏｒ  ＣＬＥＯＣＩＮTM  膣卵形剤、Ｊａｎｕａｒｙ  ２００３）。
【００４２】
クリンダマイシン及びクリンダマイシン塩酸塩は、両方とも製造する方法に関しては公知である。たとえば、米国特許Ｎｏ．３４８７０６８号及び４８９５９３４号を参照されたい。そして、これらの各々の内容は本願において独立に引用して援用される。
【００４３】
挿入物が有効である適応症は、細菌性膣症、骨盤内感染症、子宮内膜炎、婦人科手術に続く手術後の感染症、早期分娩、早産、人工授精／不妊治療の成功率の改良、膣の婦人科手術前の予防、尿路感染症、反復尿路感染症、上端生殖器感染症、分娩後の子宮内膜炎、子宮摘出後の感染症、流産後の感染症、及び中絶後の感染症を含む。
【００４４】
ハイドロゲルの一つの実施態様は、親水性ポリマー鎖の三次元網状構造であって、そのポリマー鎖は、化学的な結合、物理的な結合、又はそれらの組み合わせの結合で架橋されている。化学的なハイドロゲルの場合は、ポリマー鎖は、共有結合によって、お互いに直接的又は間接的に架橋している。物理的なハイドロゲルの場合は、ポリマー鎖は、物理的な結合、たとえば、イオン結合、水素結合、分子間力、及びその他同類の結合によって、お互いに直接的又は間接的に架橋している。それらの組み合わせのハイドロゲルの場合は、化学的及び物理的な結合の組み合わせで架橋してもよい。
【００４５】
実施態様の一つとして、ハイドロゲルは、完全に又は実質的に完全に架橋する。実施態様の一つとして、ハイドロゲルが完全に架橋される時、ハイドロゲルはその大きさに関わらず、一つの分子である。実施態様の一つとして、ハイドロゲルは、ポリマー分解が起こらない状況下であっては、温度が上昇した状態で、全ての溶媒に不溶解である。実施態様の一つとして、ハイドロゲルは、ポリマー分解が起こらない状況下であっては、温度が上昇した状態で、水溶媒に不溶解である。
【００４６】
ポリマー鎖の親水性の性能のため、ハイドロゲルは水を吸収し、結果として、ハイドロゲルマトリックスは膨潤する。実施態様の一つとして、ハイドロゲルは、体液、たとえば、膣液、唾液、及び／又は直腸液に接触して反応することにより膨潤する。
【００４７】
適当なハイドロゲルは、米国特許５０１７３８２号、４９３１２８８号、４８９４２３８号、及び６４８８９５３号に述べられていて、それらの完全なる内容は、本願において、独立に引用して援用される。
【００４８】
実施態様の一つとして、膨潤していない状態において、ハイドロゲルマトリックスは、固体であるか、実質的に変形が不能である。ここで、固体の用語は、ゾル、ゾル−ゲル、ゲルエマルジョン又はコロイドから、ハイドロゲルマトリックスを区別する意図であり、ゾル等は、架橋することがより低度であることを有し、そしてゲル化することがより低度であることを有し、さらに架橋しないか若しくは溶解性のあるポリマーのより高い濃度であることを有し、及び／又は、膨潤していない状態において、より容易に変形する。
【００４９】
実施態様の一つにおいて、ハイドロゲルマトリックスは、ゾルに対するゲルの比（ゲルは不溶解性であって、架橋する、ポリマー部分である。一方、ゾルは溶解性であって、架橋しない、ポリマー部分である）が、質量換算で７５：２５以上である。この範囲であれば、全ての値及び部分的範囲を含み、たとえば、７５：２５、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９３：７、９４：６、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、９９．１：０．９、９９．２：０．８、９９．３：０．７、９９．４：０．６、９９．５：０．５、９９．６：０．４、９９．７：０．３、９９．８：０．２、９９．９：０．１、及び１００：０のゲル：ゾル比を含む。
【００５０】
ハイドロゲルマトリックスは、熱硬化性樹脂、エラストマー、熱可塑性エラストマー、架橋ポリエチレンオキシド、架橋ポリエチレングリコール、ウレタン、それらのコポリマー、及びそれらの互いに絡み合う網目状ポリマーであってもよい。
【００５１】
実施態様の一つとして、ハイドロゲルマトリックスは、ウレタンで架橋されたポリエチレングリコールを含む。実施態様の一つとして、ハイドロゲルマトリックスは、鎖延長剤として、１、２、６ヘキサントリオール及びジシクロヘキシルメタン４、４’−ジイソシアネート並びに触媒として塩化第二鉄で架橋されたポリエチレングリコールを含む。
【００５２】
ハイドロゲルマトリックスは非分解性であって、その意味は、ハイドロゲルマトリックスが、意図された又は通常の使用中、たとえば、膣、口、又はと直腸内での使用中に分解しないということである。挿入物自体は、卵形剤、坐薬、又はペッサリーとは区別されるべきであって、卵形剤等は、通常の使用中の分解、たとえば、それらは、生分解、浸食、溶解、加水分解又はマトリックス材料のその他の分解を介して主にそれらの中身を放出することのように設計されている。
【００５３】
乾燥ハイドロゲルマトリックスの寸法は、長さで約１０から５０ｍｍ、幅で約１から２０ｍｍ、及び厚みで約０．５から１０ｍｍの範囲が適切である。これらの範囲であれば、全ての値及び部分的範囲を含み、たとえば、必要に応じて０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．７５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、４０、及び５０ｍｍを含み、さらにそれらの任意の組み合わせをも含む。
【００５４】
ブランクのハイドロゲルマトリックスの質量は、約１００から１０００ｍｇの範囲が適切である。この範囲であれば、全ての値及び部分的範囲を含み、たとえば、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１５、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、７００、８００、９００、及び１０００ｍｇを含み、さらにそれらの任意の組み合わせをも含む。
【００５５】
クリンダマイシン塩酸塩はハイドロゲルマトリックスに接触し、その意味は、クリンダマイシン塩酸塩が、マトリックスハイドロゲルの全体部若しくは一部の至るところで吸収されるか又は分散されるか、又は、マトリックスハイドロゲルの全体部の至るところか若しくは一部分で懸濁されるか、又は、マトリックスハイドロゲルの一つ以上の表面にコーティングされか、又はそれらの組み合わせかを意味する。実施態様の一つとして、通常使用の場合、マトリックスは、液体又は体液、たとえば、膣液、唾液、体液、直腸液、及び同類の液の取り込みをすることによって膨潤し、それから、クリンダマイシン、クリンダマイシン遊離塩基、又はそれらの両方はマトリックスから放出される。
【００５６】
単一又は単位用量として、膣内、直腸内、又は経口に導入されるクリンダマイシンン量は、多くのバリエーション、たとえば、年齢、患者の身体的なコンディション、患者の苦痛の程度、患者の苦痛の本質、投与期間、投与回数、予防の必要性、治療のための投与の必要性、活性剤の放出速度、及びその他同様なこと、次第で、広範囲に変更することが可能である。
【００５７】
単位量における活性剤の量は、一般的には、少なくとも約１ミリグラム（ｍｇ）であり、約５００ｍｇより多いということはない。この範囲であれば全ての値を含み、さらには、部分的範囲を含む。たとえば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００．２５０．３００．３５０、４００、及び５００ｍｇを含み、そしてそれらの任意の組み合わせをも含む。単位量は、投与されたハイドロゲルマトリックスに含まれるクリンダマイシン塩酸塩の量又はクリンダマイシンベースの量によって測定されるが、１００ｍｇクリンダマイシン＝１０８．５６５８ｍｇクリンダマイシン塩酸塩であることに注意されたい。たとえば、１００ｍｇのクリンダマイシンの単位量の挿入物は、１０８．５６５８ｍｇのクリンダマイシン塩酸塩を含むであろう。実施態様の一つにおいては、一つの挿入物は、１００ｍｇクリンダマイシンと等量でクリンダマイシン塩酸塩を含む。
【００５８】
クリンダマイシン塩酸塩は、約５％から７５％ｗ／ｗハイドロゲルマトリックスの範囲の量でハイドロゲルマトリックス中に存在うることが可能である。ここで、「％ｗ／ｗハイドロゲルマトリックス」は、ブランクハイドロゲルマトリックスの質量に対してクリンダマイシン塩酸塩の質量に基づいている。この範囲であれば、全ての値、さらには部分的範囲を含み、たとえば、５，６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４７、４９、５０、５５、６０、７０、及び７５％ｗ／ｗハイドロゲルマトリックスを含み、さらにはそれらの任意の組み合わせをも含む。
【００５９】
挿入物は、一回又は必要に応じて２回以上、経口的、直腸内、及び／又は膣内に投与されてもよい。もし二回以上で投与されるなら、挿入物は、定期的又は不定期的に投与されてよい。挿入物は、一日から一年の範囲の期間にわたって、一回から四回までの割合で投与されてよく、選択肢として、必要であれば繰り返してもよく、さらに選択肢として、投与しない一回以上のインターバルを設けてもよい。
【００６０】
これらの範囲であれば全ての値並びに部分的範囲を含み、たとえば、１、２、３、及び４回の投与、並びに、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、及び３０日の期間、さらに、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、及び１２ヶ月の期間、並びに、それらの任意の組み合わせをも含む。
【００６１】
実施態様の一つとして、挿入物は、妊娠又は予定若しくは予定外妊娠に関連して投与されてもよい。たとえば、一つの実施態様において、挿入物は、受精前から出産まで及びその後の任意の時間に投与されてもよい。妊娠に関する投与時間のいくつかの例は、受精前の１、２、又は３ヶ月、受精中、受精後の１、２、３、４、５、６、７、８、及び９ヶ月、妊娠中、出産、並びに出産後を含む。
【００６２】
一日の全体量は、約１ｍｇから約１５００ｍｇまで範囲で適切に及ぶことが可能であり、その範囲であれば全ての値及び部分的範囲を含み、たとえば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、３００、４００、５００、７００、９００、１０００、１１００、１３００、及び１５００ｍｇを含み、さらにはそれらの任意の組み合わせをも含む。ここにおいての用量は、治療の投与であろうと又は予防の投与であろうと、適切な量である。当業者であれば、前述の用量のレベルは、実例として提供され、さらに多い量や少ない量は、本発明の主旨及び範囲を逸脱しないで用いることが可能あることは認識するであろう。
【００６３】
口腔、膣、又は直腸であれば、体腔内での挿入物の居留時間は１時間から２日間の範囲であってよい。この範囲であればすべての値及び部分的範囲を含み、たとえば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、３６、及び４８時間を含み、さらにはそれらの任意の組み合わせをも含む。
【００６４】
非分解性ハイドロゲルマトリックスに接触する、１００ｍｇクリンダマシンに等しいクリンダマイシン塩酸塩の単位用量を膣内投与した場合のクリンダマイシンの最大平均の血漿濃度、Ｃmaxは、１２、２４、３６、４８又は７２時間後の中から一つ以上の時点で測定されれば、１から１０００ｎｇ／ｍｌの範囲に適切に及ぶことが可能である。この範囲であれば全ての値及び部分的範囲を含み、たとえば、１，２，３，４、５、６，７、８，９．１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、７５、１００、２００、２５０、５００、７５０、及び１００ｎｇ／ｍｌを含み、さらにはそれらの任意の組み合わせをも含む。
【００６５】
実施態様の一つとして、ハイドロゲルマトリックスは、最終的な好ましい大きさ及び／又は形に、直接的に型取って作られるか又は成形されてもよい。実施態様の一つとして、ハイドロゲルマトリックスは、バルクで重合され、それから、スライスされるか、そうでなければ、好ましい大きさ及び／又は形に切り取って形を整えられてもよい。その後、このように作製されたハイドロゲルマトリックスは、さらに処理をするまで、安定な保存条件下で貯蔵されてもよい。
【００６６】
バルク状態又は最終的な形及び大きさでの状態のハイドロゲルマトリックスは、たとえば、安定な溶媒中で精製され、その安定な溶媒は、水、アルコール、エタノール、又はそれらの組み合わせであり、そして、その結果として、マトリックスからの残存反応物又はキュアーしなかったポリマーの如何なるものの全てか一部分を抽出する。実施態様の一つとして、ハイドロゲルマトリックスは、水又は溶媒中に置かれ、選択的に、抽出及び／又は精製のために必要に応じて１時間から２日間の範囲の時間で、かつ１０℃から５０℃の範囲の温度で撹拌される。水又は溶媒は静かに移されてもよく、さらには、ハイドロゲルマトリックスは選択的に乾燥されてもよい。このプロセスは、クリンダマイシン塩酸塩を仕込む前に必要に応じて繰り返されてもよい。
【００６７】
クリンダマイシン塩酸塩及び／又は任意の同時投与剤若しくは他の添加剤は、ハイドロゲルマトリックスに、同時に又は連続的に添加されてもよい。実施態様の一つとして、安定な溶媒、たとえば、水、アルコール、エタノール、又はそれらの組み合わせ溶媒に添加される化合物を分散するか溶解することによって、添加溶液を調製してもよい。一つ以上の安定な同時投与剤、緩衝剤、分散剤等は、添加の促進のために加えられる。ブランクハイドロゲルマトリックスは添加溶液中に配置され、選択肢として撹拌することが可能であって、添加の効果をもたらすために充分な時間と温度で配置される。
【００６８】
実施態様の一つとして、添加溶液は、約０．１から５００Ｍの濃度のクリンダマイシン塩酸塩の水溶液である。この範囲は全ての値及び部分的範囲を含み、たとえば、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１、２、３、４、５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、４０、６０、８０、１００、２００、３００、４００、及び５００Ｍのクリンダマイシン塩酸塩を含み、それらの任意の組み合わせをも含む。実施態様の一つは、添加溶液がクリンダマイシン塩酸塩の過飽和溶液である。
【００６９】
実施態様の一つは、添加が、約５℃〜６０℃の範囲の添加溶液温度で実行される。ここの範囲であれば全ての値及び部分的範囲を含み、たとえば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、５０、及び６０℃を含み、さらにそれらの任意の組み合わせをも含む。
【００７０】
実施態様の一つは、添加された化合物の取り込みを可能とするために約１時間から４８時間の範囲の時間で実行される。この範囲であれば全ての値及び部分的範囲を含み、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、及び４８時間を含み、さらにそれらの任意の組み合わせを含む。その後、このように仕込まれたハイドロゲルマトリックスは乾燥されてもよい。
【００７１】
挿入物は、選択的に、一つ以上のコーティングで被膜されてもよい。コーティングの数種の限定されない例示は、一種以上の（コ）ポリマー、溶解性のある（コ）ポリマー、ポリビニルアクリレート、メチルセルロース、及びポリヘキシルエチルメタクリレートを含み、さらにそれらの組み合わせをも含む。コーティングは、選択的に使用されてもよい、たとえば、変更するため、又は、特定の放出プロファイル若しくは挿入物の他の性能の達成するために使われてもよい。
【００７２】
実施態様の一つは、包装材料、たとえば、エンベロープ又は小袋を含むことが可能な生産物の物品に関し、そして、少なくともクリンダマイシン塩酸塩及びハイドロゲルマトリックスを含有する挿入物をそこにおいて含む。挿入物を投与することによって、挿入物が細菌性膣症又はその他の疾患の徴候を回復させるために使用され得ることを指し示すラベルを包装材料は含んでもよい。
【００７３】
体腔に挿入物を挿入することに適した挿入システムを利用してもよい。そのような挿入システムは、人間の体腔、たとえば、膣又は直腸の中に、同様なアイテム、たとえば、タンポン、坐薬等を導入するための一つ以上の典型的な医学的及び／又は商業的に受け入れ可能な方法を含んでもよい。そのような挿入システムの例示は、アプリケータ、チューブ、又は注射器等を含むが、それらには制限されない。包装物は、最初の段階では封印されて、使用時に開封されてもよい。単一用量以上が存在するなら、包装物は、適当なクロージャー手段によって再封印されてもよい。
【００７４】
挿入物は、回収システムと組み合わせて使用されてもよい。任意の適切な医学的及び／又は商業的に受け入れ可能な回収システムは、活性剤のデリバリーに支障がない限り、使用後に体腔から挿入物を取り除くために使用されてもよい。回収システムの数種の例示は、一種以上のライン、ストリング、コードを含み、又は挿入物に結び付けられるリボン、成形タブ、挿入物から伸びる一体型タブ、多孔性ネット、多孔性ポーチ、若しくはニットチューブを含み、又はそれらの任意の組み合わせを含む。適切な回収システムの一つの例示は米国特許５２６９３２１号に開示されており、その完全なる内容は、本願によって、引用して援用される。一つ以上の挿入物が、回収システム内に含まれていてもよい。回収システムは、必要に応じて挿入システムと組み合わされてもよい。
【００７５】
任意の包装材料、挿入デバイス又は回収デバイスの任意のものは、必要に応じて、照射されてもよい。
【００７６】
ハイドロゲルマトリックス中にクリンダマイシン塩酸塩の最適な仕込みのために、次のことの一つ以上のことについて検討すべきである。すなわち、添加溶液の質量、クリンダマイシン塩酸塩の濃度、バッチサイズ、添加温度、添加時間、及び／又は添加されたデリバリーシステムの乾燥プロファイルの中から一つ以上のことについて検討すべきである。
ここにおいての教示及び当業者の知識は与えられ、これらは、ルーチンの実験法のみで決定することが可能である。
【００７７】
クリンダマイシン塩酸塩を添加において、一つ以上の追加的な活性成分は、挿入物と共に選択的に同時投与されてもよい。同時投与剤は、細菌感染症、真菌感染症、予防、たとえば、中絶、掻爬、産婦人科医の検査、及び／又は早期分娩、膣炎、膣カンジダ症、生殖器のカンジダ症、トリコモナス症、クラミジア感染、及び／又は淋病の一つ以上の処置をする目的のため選択されてもよい。
【００７８】
同時投与剤は、膣、頬側、又は直腸の投与のために適切である、任意の予防剤又は治療剤であってもよい。一つの実施態様において、同時投与剤は、全身よりはむしろ局所的な効果を奏し、そして、血流に進入することなしに、薬剤が好ましい有効な方法において機能することを意味する。いくつかの局所的な効果は、殺精子活性、膣の病気又は疾患の処置、及び性的感染症等を含む。実施態様の一つとして、同時投与剤は、全身的な効果に加えて局所的な効果を奏する。実施態様の一つとして、同時投与剤は全身的な効果を奏する。適切な同時投与剤の例は、限定する意図はないが、殺精子剤、抗ウィルス剤、抗炎症剤、局所麻酔剤、抗感染剤、抗生剤、抗真菌剤、抗寄生虫薬、潤滑剤、及びそれらの混合剤を含む。同時投与剤のいくつかの例は下記に示される。
【００７９】
殺精子剤は、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール（商品名「ノノキシノール−９」で販売される）、ｐ−ジイソブチルフェノキシポリエタノール（「オクトキシノール−９」）、ベンザルコニウム塩化物、メタニルフェニルポリオキシエチレンエーテル（メンフェゴール）、クロルヘキシジン、ポリオキシエチレンオキシプロピレンステアレート、リシノール酸、グリセロールリシノレート、メチルベンゼトニウム塩化物、及びそれらの混合物を含む。
【００８０】
抗ウィルス剤は、ヌクレオシドホスホネートと他のヌクレオシド類似物、ＡＩＣＡＲ(５−アミノ−４−イミダゾールカルボキサミドリボヌクレオシド）類似物、解糖系抑制剤、及びアニオンポリマー等を含み、特に、抗ヘルペス剤、たとえば、アシクロビル、ファムシクロビル、フォスカメット、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ソリブジン、トリフルリジン、バラシクロビル、及びビダラビン、並びに、他の抗ウィルス剤、たとえば、アバカビル、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、シドフォビル、デルビリジン、２−デオキシグルコース、デキストランサルフェート、ジダノシン、エファビレンツ、インジナビル、インタフェロンアルファ、ラミブジン、ネルフィナビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、サキナビル、スクアラミン、スタブジン、チプラナビル、バルガンシクロビル、ザルシタビン、ジドブジン、ジンテビル、及びそれらの混合物を含む。さらに、他の抗ウィルス剤は、グリセリド、特にモノグリセリドであって、抗ウィルス活性を有する。そのような薬剤の一つは、ラウリン酸のモノグリセリドである。
【００８１】
抗炎症剤は副腎皮質ステロイド剤を含み、たとえば、効力がより弱いステロイドであって、例として、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン−２１−モノエステル（例えば、ヒドロコルチゾン−２１−アセテート、ヒドロコルチゾン−２１−ブチレート、ヒドロコルチゾン−２１−プロピオネート、ヒドロコルチゾン−２１−バレレート等）、ヒドロコルチゾン−１７、２１−ジエステル（例えば、ヒドロコルチゾン−１７、２１−ジアセテート、ヒドロコルチゾン−１７−アセテート−２１−ブチレート、ヒドロコルチゾン−１７、２１−ジブチレート等）、アルクロメタゾン、デキサメタゾン、フルメタゾン、プレドニゾロン、若しくはメチルプレドニゾロン、又は、効力がより強いステロイドであって、例として、クロベタゾールプロピオネート、ベタメタゾンベンゾエート、ベタメタゾンジプロピオネート、ジフロラゾンジアセテート、フルオシノニド、モメタゾンフロエート、若しくはトリアムシノロンアセトニド、及びそれらの混合物を含む。
【００８２】
局所麻酔剤は、アセトアミドオイゲノール、アルファドロンアセテート、アルファキサロン、アミュカイン、アモラノン、アミロカイン、ベノキシネート、ベンゾカイン、ベトキシカイン、ビフェナミン、ブビバカイン、ブレサミン、ブタカイン、ブタベン、ブタニリカイン、ブタリタル、ブトキシカイン、カルチカイン、２−クロロプロカイン、コカエチレン、コカイン、シクロメチルカイン、ジブカイン、ジメチソキン、ジメトカイン、ジペラドン、ジクロニン、エクゴニジン、エクゴニン、エチルアミノベンゾエート、エチルクロライド、エチドカイン、エトキサドロール、β−オイカイン、ユープロシン、フェナルコミン、フォモカイン、ヘキソバルビタール、ヘキシルカイン、ヒドロキシジオン、ヒドロキシプロカイン、ヒドロキシテトラカイン、イソブチルｐ−アミノベンゾエート、ケタミン、ロシノカインメシレート、レボブピバカイン、レボキサドロール、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、マタブトキシカイン、メトヘキシタール、メチルクロライド、ミダゾラム、ミルテカイン、ネパイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセサゼイン、パテトキシカイン、フェナカイン、フェンシクリジン、フェノール、ピペロカイン、ピリドカイン、ポリドカノール、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロパニジド、プロパノカイン、プロパラカイン、プロピポカイン、プロポフォール、プロポキシカイン、シュードコカイン、ピロカイン、リゾカイン、サリチルアルコール、テトラカイン、チアルバルビタール、チミラール、チオブタバルビタル、チオペンタール、トリカイン、トリメカイン、ゾラミン、フェノール、及びそれらの混合物を含む。
【００８３】
抗生剤は、リンコマイシンファミリーの抗生剤を含み、たとえば、リンコマイシンを含み、並びに、クリンダマイシン、クリンダマイシン塩、クリンダマイシンホスフェート、クリンダマイシンアセテート、他のマクロライド、アミノグリコシド及びグリコペプチド抗生剤を含み、たとえば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネオマイシン、バンコマイシン、及びテイコプラニンを含み、並びに、テトラサイクリンファミリーの抗生剤を含み、それは、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ロリテトラサイクリン、メタサイクリン、及びドキシサイクリンを含有するものであり、並びに、硫黄含有系の抗生剤を含み、たとえば、スルホンアミドスルファセタミド、スルファベンズアミド、スルファジアジン、スルファドキシン、スルファメラジン、スルファメチアジン、スルファメチゾール、及びスルファメトキサゾールを含み、並びに、ストレプトグラミン抗生剤を含み、たとえば、キヌプリスチン及びダルホプリスチンを含み、並びに、キノロン抗生剤を含み、たとえば、シプロフロキサシン、ナリジクス酸、及びオフロキサシンを含み、並びにそれらの混合剤をも含む。
【００８４】
抗真菌剤は、ミコナゾール、テルコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、フェンチコナゾール、フルコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、ブトコナゾール、エコナゾール、メトロニダゾール、クリンダマイシン、５−フルオロウラシル、アムホテリシンＢ、及びそれらの混合剤を含む。
【００８５】
他の抗感染剤は、種々の抗菌剤を含み、たとえば、クロラムフェニコール、スペクチノマイシン、ポリミキシンＢ（コリスチン）及びバシトラシンを含み、並びに、抗ミコバクテリア剤を含み、たとえば、イソニアジド、リファンピン、リファブチン、エタンブトール、ピラジンアミド、エチオナミド、アミノサリチル酸及びシクロセリンを含み、並びに、抗寄生虫剤を含み、たとえば、アルベンダゾール、オクスフェンダゾール、チアベンダゾール含み、並びにそれらの混合剤をも含む。
【００８６】
同時投与剤は、Candida（カンジダ）種に対して、全身的及び/又は局所的な効果を奏し、たとえば、Candida  alblicans（カンジダ・アルビカンス）、Candida  tropicalis（カンジダ・トロピカリス）、及び／又はCandida  stelloidea（カンジダ・ステロイディア）に対して効果を奏する。ポリエン真菌剤もCandida（カンジダ）種に対して効果を奏し、ナタマイシン、ニスタチン、及びアゾール真菌剤もCandida（カンジダ）種に対して効果を奏し、クロトリマゾール及びピリミジン真菌剤も、Candida（カンジダ）種に対して効果を奏し、フルシトジン、シクロピロクスオラミン、ナフチフィン、テルビナフィン、及びハロプロジンも同様である。
【００８７】
同時投与剤の他の例としては、チニダゾール、アンホテリシン、カスポファンギン、グリセオフルビン、セマピモッド、イトラコナゾール、ケトコナゾール、アンジオファンギリンス、ボリコナゾール、アシクロビル、ファムシクロビル、テノホビル、ジドブジン、アジスロマイシン、及びそれらの混合剤が含まれる。
【００８８】
その他、オプションの添加剤としては、抗酸化剤が含まれ、たとえば、薬剤が酸化を抑制し、これにより、酸化によって製剤が悪化することを防ぐ。適切な抗酸化剤は、アスコルビン酸、アスコルビルパルチミン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ハイポフォフォラス酸、モノチオグリセロール、アスコルビン酸ナトリウム、ホルムアルデヒド・スルホキシル酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム。ビタミンＥとその誘導体、没食子酸プロピル、亜硫酸誘導体、及びそれ以外の当業者に対して公知な抗酸化剤を含み、具体的な例によって説明したが、これらには限定されない。これらのものを混合することも可能である。
【００８９】
さらに、オプションの添加剤としては、適切な静菌剤、保存剤、抑制剤、又は着色剤等を含み、たとえば、パラヒドロキシ安息香酸のメチル、エチル、プロピル、及びブチルエステル、没食子酸プロピル、ソルビン酸及びそのナトリウム塩とカリウム塩、プロピオン酸及びそのカウシウム塩とナトリウム塩、「ダイオキシン」（６−２、４−ジメチル−ｍ−ジオキサン）、「ブロノポール」（２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１、３−ジオール）、ジブロモサリチルアニリド及びトリブロモサリチルアニリドを例とするサリチルアニリド、「Ｃｉｎａｒｙｌ」１００と２００又は「Ｄｏｗｉｃｉｌ」１００と２００（１−（３−クロロアリル−３、５、７−トリアザ−１−アザニダダマンタンクロライド）のシス異性体）、ヘキサクロロフェン、安息香酸ナトリウム、クエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸及びそのアルカリ金属塩とアルカリ土類金属塩、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、フェノール類化合物として、クロロクレゾ−ルと、ブロモクレゾールと、クロロオキシエノールと、ブロモオキシエノ−ル、ベンザルコニウムを例とする四級アンモニウム化合物、フェニルエチルアルコール、ベンジルアルコール等を例とする芳香族系アルコール、クロロブタノール、ヨードクロルヒドロキシキノリンを例とするキノリン誘導体、等を含む。これらのものを組み合わせることも可能である。
【００９０】
塩、エステル、アミド、プロドラッグ、複合物、活性な代謝生成物、異性体、フラグメント、又は類似物等が、薬剤的に受け入れ可能であって、薬理学的な活性剤であるか又は放出するような状況であれば、任意の同時投与剤は、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、複合物、活性代謝生成物、異性体、フラグメント、又は類似物等の形態で投与されてもよい。薬剤の塩、エステル、アミド、プロドラッグ、複合物、活性な代謝生成物、異性体、フラグメント、及び類似物は、有機合成化学の当業者に公知である通常の手法や、たとえば、J．Ｍａｒｃｈによる、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００１）に記載されている通常の方法を利用して生産されてもよい。
【００９１】
たとえば、酸添加塩は、酸を有する遊離塩基の反応を含めた従来の方法論を利用して、遊離塩基の形態の薬剤から調製される。酸添加塩を調製する際に適切な酸は、有機酸、たとえば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸等の上に、無機酸、たとえば、塩酸、臭化水素、硫酸、硝酸、及び燐酸等も含む。酸添加塩は、適当な塩基で処理して遊離塩基に戻ってもよい。反対に、活性剤に存在する酸部位の塩基性塩の調製は、薬剤的に受け入れ可能な塩基、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチルアミン等を使用して、同様な方法で実行されてもよい。エステルの調製は、カルボニル炭素にＲＯ-部位の求核攻撃を含んだ従来のエステル化反応を介してカルボン酸群のトランスフォーメションを含む。エステル化は、また、エステル化試薬、たとえば酸塩化物を使用したヒドロキシル基の反応によっても実行されてもよい。エステルは、必要であるならば、従来の水素化分解又は加水分解の手法を利用して遊離酸に戻すことが可能である。アミドは、適当なアミン反応物を使用してエステルから調製されてもよく、又はアンモニア若しくは低級アルキルアミンの反応によって、酸無水物若しくは酸塩化物から調製されてもよい。プロドラッグと活性代謝生成物は、また、当業者に対して公知な技術又は関連文献に記載されている技術を利用して調製されてもよい。プロドラッグは、典型的には、個人のメタボリックシステムによって修飾されるまでは治療的には不活性な化合物である構成成分の共有結合によって調製される。
【００９２】
同時投与剤の他の誘導体及び類似物は、有機化学合成技術の当業者にとっての公知技術を利用して生産されてよいし、関連技術を参照して検討してもよい。さらに、キラルな活性剤は、異性体的に純粋な形態であってよいし、又は異性体のラセミ混合体として投与されてもよい。
【００９３】
一種以上の同時投与剤及び／又は複数種の添加剤は、挿入物に使用されてもよい。
【００９４】
フィルム中の一種以上の同時投与剤の量は、典型的には、約０．０１％から約１５％  ｗ／ｗハイドロゲルマトリックスまでの範囲に及ぶであろう。この範囲であれば全ての値及び部分的範囲を含み、たとえば、０，０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５％ｗ／ｗハイドロゲルマトリックス、及びそれらの任意の組み合わせをも含む。
【００９５】
実施態様の一つとして、挿入物は、約０．０１％から０．１％ｗ／ｗハイドロゲルマトリックスまでの範囲に及ぶ量のブチル化ヒドロキシアニソールを含む。この範囲であれば全ての値及び部分的範囲を含み、たとえば、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１％ｗ／ｗハイドロゲルマトリックス、及びそれらの任意の組み合わせをも含む。
【００９６】
本発明は、異なる多くの形態の実施態様を許容するが、本発明のいくつかの実施態様は、ここにおいて詳細に述べられる。ところで、特許請求の範囲の記載によって確定されるように、ここにおいて述べられる本開示及び実施態様は、この発明の原理を例証することとして考えられるべきであり、本発明を限定するつもりもない。
【実施例】
【００９７】
次の実施例は、さらなる開示のためだけに提供される。そして、別の方法で詳細に述べられなくても当該実施例に限定する意図はない。
【００９８】
実施例１
一つの実施態様にしたがって、１００ｍｇのクリンダマイシン塩酸塩の膣挿入物（ＣＨＶＩ）が、細菌性膣症（ＢＶ）の処理のために調製された。in vitroの細菌学的なモデルを使用して、ＣＨＶＩの抗菌の有効性は、ＢＶ（ＣＬＩＮＤＥＳＳＥTM及びＣＬＥＯＣＩＮTM）用途の二つの商業的に入手可能なクリンダマイシンホスフェート治療薬の有効性と比較した。現在の市場において、クリンダマイシン塩酸塩を利用する膣生産物がないので、クリンダマイシンホスフェートを選んだ。
【００９９】
加えて、ハイドロゲルマトリックス（ＣＶＩ）に仕込まれたクリンダマイシンホスフェートの抗菌の有効性は、１００ｍｇのクリンダマイシン塩酸塩の膣挿入物（ＣＨＶＩ）の有効性と比較された。この比較において、クリンダマイシンホスフェートは、ハイドロゲルマトリックスに添加され、そして、２×５０ｍｇのクリンダマイシンホスフェートの膣挿入物は、ある回収システムにおいて共に使用された。
【０１００】
（材料）
被験用の微生物：Bacteroides fragilis（バクテロイデス・フラジリス）ＮＣＴＣ９３４４、
ＣＬＩＮＤＥＳＳＥTM−膣軟膏中の１００ｍｇクリンダマイシンホスフェート−比較例、
ＣＬＥＯＣＩＮTM−融解する（分解可能な）卵形剤の１００ｍｇクリンダマイシンホスフェートユニット−比較例、
ＣＨＶＩ−ハイドロゲルマトリックス中に仕込まれた１００ｍｇのクリンダマイシン塩酸塩ユニット−実施例、
ＣＶＩ−ハイドロゲルマトリックス中に仕込まれた１００ｍｇのクリンダマイシンホスフェートユニット（ある修復システム中の２×５０ｍｇユニット）−比較例、
Ｂｒａｉｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  Ｂｒｏｔｈ  （ＢＨＩ）（ブレインハ−トインフュージョンブロス）、
中和溶液−２０ｇ/l カゼイン  プラス  １０％Ｔｗｅｅｎ（ツイーン）８０、
細菌使用のペプトン水、
５％のＨｏｒｓｅ  Ｂｌｏｏｄ（馬血）を有する、Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｂｌｏｏｄ  Ａｇａｒ（コロンビア血液寒天培地）、
嫌気性キット−Ｏｘｏｉｄ  ＡｎａｅｒｏＧｅｎ（Ｏｘｏｉｄ社製のアンアエロゲン）、
０．４５μｍフィルタ−Ｐａｌｌ  ＧＮ−６、
Ｇｉｌｓｏｎ（ギルソン）ピペット及び滅菌された先端具、
滅菌された展着剤、
３７℃±１℃恒温器。
【０１０１】
クリンダマイシン塩酸塩の膣挿入物（ＣＨＶＩ）は、クリンダマイシン塩酸塩がマトリックス全体に分散されたハイドロゲルポリマーを含み、回収テープ内に含まれる。ハイドロゲルポリマー挿入物は、長さ３０ｍｍ、幅１０ｍｍ、さらに、厚さについては、おおよそ１．５ｍｍの計測値を示す。それは、丸み状のコーナーを有する矩形の形状である。ＣＨＶＩの成分及び組成物中の量は、下記の表１に示される。
【０１０２】
表１：ＣＨＶＩの成分
【表１】
2009542788.tif 000005
【０１０３】
ハイドロゲルポリマーは、溶融したポリエチレングリコール(ＰＥＧ)、Ｄｅｓｍｏｄｕｒ  Ｗ(ジシクロヘキシルメタン４、４’−ジイソシアネート、ＤＭＤ)及びヘキサントリオール（ＨＴ）を微量の塩化第二鉄で反応することによって合成され、その塩化第二鉄は、触媒として使用される。ポリマーはカビの中に流され、少なくとも四時間、おおよそ９５℃でキュアーした後、ポリマーは室温まで冷却される。結果物であるポリマーのブロックは、必要とされる厚みのブランクスライスを得るためにスライスされる。ポリマースライスは精製する前に−２０℃から２５℃までの間で保存されてもよい。
【０１０４】
ブランクポリマースライスは、精製水に入れられ、おおよそ６時間から８時間、２５℃±２℃で撹拌され、その後、水がデカントされる。膨潤したスライスは、再び、精製水に入れられ、おおよそ１６時間から２０時間、２５℃±２℃で撹拌され、その後、水がデカントされる。水膨潤されたポリマースライスはエタノール：水の溶液に入れられ、おおよそ６時間から８時間、２５℃±２℃で撹拌される。代替として、精製は２４時間水のみでも可能である。その後、溶液はデカントされる。おおよそ２４時間、そのユニットをコーティングされた皿上で乾燥する。精製されたポリマースライスは、薬剤添加前に、−２０℃で保存される。
【０１０５】
薬剤添加液は、選択的に第一に分散された抗酸化剤、水分中のブチル化ヒドロキシアニソールによって調製される。クリンダマイシン塩酸塩は、その結果物の溶液に溶解される。ＣＨＶＩ中に使われるクリンダマイシン塩酸塩は、ＰＣ３１８０００、中国、Ｊｉａｏｊｉａｎｇ  Ｔａｉｚｈｏｕ  Ｚｈｅｊｉａｎｇ、Ｗａｉｓｈａ  Ｂｒａｎｃｈ  １００番、Ｚｈｅｊｉａｎｇ  Ｈｉｓｏａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．、Ｌｔｄによって製造される。スライス及び薬剤添加液は、薬剤の取り込みを可能とするために、おおよそ１６から２４時間、２５℃±２℃で撹拌される。その後、残存の薬液全てはデカントされ、膨潤ポリマースライスは、おおよそ２４時間、コーティングされた皿上で除湿された空気で乾燥される。
【０１０６】
（方法）
in vitroではないモデルは、ＢＶに対するin vivo条件を全体的に模倣するが、ここにおけるin vitroモデルは、in vivoモデル条件を可能な限り反映するために開発された。これらの条件は以下である。
温度−健康的な膣の温度は３７℃±１℃。これは、研究の全体を通して使われた温度である。
栄養素利用性−試験法は、B. fragilis（Ｂ．フラジリス）の最適な回復ために嫌気性条件下で実施された。
ｐＨ−ブロス、ＢＨＩのｐＨは、ｐＨ７．０から７．２であった。これは、ＢＶに苦しむ女性にとって報告されたｐＨの範囲内である（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ
ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｃｔｅｒｉａｌ  Ｖａｇｉｎｏｓｉｓ、２００２、Ｈａｙ  ＰＥ（ｗｗｗ．ａｇｕｍ．ｏｒｇ．ｕｋ／ｃｅｇ２００２）、その完全なる内容は、ここにおいて引用して援用される。）。
【０１０７】
標準的な１００ｍｌの量のブロスが使われた。それは、in vivoで予期された量を充分に超える量である。サンプルを繰り返すためやＣＬＩＮＤＥＳＳＥTMを適用するために多くの量が必要である。ＣＬＩＮＤＥＳＳＥTMは、混合すると素早く壊れるロウ状の生産物である。ブロスの量を少なくすると、濾過中にサンプリングの問題を引き起こすであろう。
【０１０８】
被験用の微生物のいくつかのコロニーは、１０ｍｌＢＨＩの中に接種され、２４時間３７℃で嫌気的に恒温放置された。一晩かけて培養した１ｍｌの懸濁液は、１００ｍｌのＢＨＩに添加され、ボルテックスミキサーで混合された。試験用の生産物の一つのユニットが添加され、混合された。そして、素早く１ｍｌの量が取り出され、バクテリアのペプトン水で逐次希釈された。０．１ｍｌの適当な希釈は中止され、ＣＢＡ上にピペットで移され、拡散されたプレートが調製された（０時間地点）。
【０１０９】
さらに、サンプルは、２０時間、４０時間、及び６６時間地点で採取された。抗菌性の持ち込み物の存在をなくす中和をするために、各々のサンプルは濾過され、中和溶液でリンスされた。各々の時間の地点において、サンプルの一定分量が、５０ｍｌの精製水に加えられ、０．４５μｍフィルタで濾過した。ＣＨＶＩ、ＣＶＩ、及びＣＬＥＯＣＩＮTMに対して、各々のサンプルは、１×１００ｍｌの中和溶液でリンスされ、ＣＬＩＮＤＥＳＳＥTMに対しては、２×１００ｍｌのサンプル量が使われた。リンス後、各々のフィルタがＣＢＡ上に配置された。
【０１１０】
被験用の微生物及びブロスのみを含んだ対照は、上記のように並行に実施された。すべてのプレート及びテストサンプルは、４８時間、３７℃±１℃で嫌気的に恒温放置された。
【０１１１】
（ＣＨＶＩ及びＣＬＩＮＤＥＳＳＥTMの試験）
下記の表２は、Bacteroides fragilis（バクテロイデスフラジリス）に関して、ＣＨＶＩ及びＣＬＩＮＤＥＳＳＥTMを使用して実施された三つの独立した分析結果を纏めている。
【０１１２】
表２：ｃｆｕ／ｍｌの数
【表２】
2009542788.tif 000006
【０１１３】
表２を参照すると、１００ｍｇＣＨＶＩユニットは、初期段階で１０7ｃｆｕ／ｍｌの接種量（ラン１及び２）で検証し、６６時間で１０5ｃｆｕ／ｍｌの減少を達成した。出発段階でさらに低い１０6ｃｆｕ／ｍｌの接種量（ラン３）で検証し、４０時間後、コロニーは回収されなかった。ＣＬＩＮＤＥＳＳＥTM生産物に関して、６６時間の試験期間で１０3の減少を生じる１０6及び１０7ｃｆｕ／ｍｌ両方の検証に対しては、カウント数は各々の時間地点で１０の倍数で減少した。ブロス対照は、微生物が試験時間に影響されないことを証明する。
【０１１４】
（ＣＨＶＩ、ＣＬＩＮＤＥＳＳＥTM及びＣＬＥＯＣＩＮTMの試験）
ＣＬＥＯＣＩＮTMは、商業的には入手可能な生産物であって、それは、三日間で一日毎に、１×１００ｍｇのクリンダマイシンホスフェートの卵形剤としてin vivoに適用される。ＣＨＶＩ及びＣＬＩＮＤＥＳＳＥTMと直接的な比較を可能とするために、一つの１００ｍｇのＣＬＥＯＣＩＮTMユニットが各々の試験の実行のために使用された。結果は、表３に示される。
【０１１５】
表３：ｃｆｕ／ｍｌの数
【表３】
2009542788.tif 000007
表３を参照すると、ＣＨＶＩに関して、微生物の数は、４０時間で、ラン１に対しては１０5ｃｆｕ／ｍｌから１０1ｃｆｕ／ｍｌまで減少し、ラン２に対しては０ｃｆｕ／ｍｌまで減少した。そして、６６時間で、両方の実行に対してコロニーは回収されなかった。ＣＬＩＮＤＥＳＳＥTMに関して、カウント数は、６６時間で１０2ほど減少した。ＣＬＥＯＣＩＮTMに関しては、有意な減少は観察されなかった。６６時間かけて、たった１０1ｃｆｕ／ｍｌの減少が達せられただけだった。
【０１１６】
（ＣＶＩの試験）
ハイドロゲルポリマーユニットにクリンダマイシンホスフェートを仕込んだ（ＣＶＩ）。異なる出発段階での接種量である１０5ｃｆｕ／ｍｌ及び１０6ｃｆｕ／ｍｌで、二つのランが準備された。結果は表４の下記に報告される。
【０１１７】
表４：ｃｆｕ／ｍｌの数
【表４】
2009542788.tif 000008
【０１１８】
表４を参照すると、１０6ｃｆｕ／ｍｌ（ｒｕｎ１）で検証されたＣＶＩは、６６時間でカウント数において、１０2ｃｆｕ／ｍｌの減少を達成した。出発段階で１０5ｃｆｕ／ｍｌの接種量に対して試験されたとき、カウント数は、６６時間にわたって、各々の時間の地点で１／１０ずつ減少し、結果として、１０3ｃｆｕ／ｍｌの減少になった。ＣＶＩの殺傷率は、ＣＬＩＮＤＥＳＳＥTMに対して観察された結果と同様であるが、ＣＬＩＮＤＥＳＳＥTMの結果の様に、ＣＨＶＩの殺傷率より低い状態であった。
【０１１９】
表１から４に示された結果は、商業的に入手可能な生産物であるＣＬＩＮＤＥＳＳＥTM及びＣＬＥＯＣＩＮTM、並びにハイドロゲルマトリックス（ＣＶＩ）に仕込まれたクリンダマイシンホスフェートよりも優れたＣＨＶＩの有効性を実証している。ＣＨＶＩとは対照的に、ＣＬＩＮＤＥＳＳＥTM及びＣＬＥＯＣＩＮTMも、ＣＶＩも、６６時間後でさえ殺傷をすることができなかった。このことは、in  vitroモデル内で、ＣＨＶＩがさらに有効的に放出すること及び／又はクリンダマイシン塩酸塩がクリンダマイシンホスフェートよりもさらに有効であることを示唆する。
【０１２０】
ＣＶＩに関して放出された抗生物質のレベルは、また、ＭＩＣレベルよも上のようであるが、緩衝培地、ＢＨＩにおけるＣＶＩの放出プロファイルは公知ではない。ところが、そのメカニズムにもかかわらず、観察された殺傷率によって証明されているように、そのモデル内において、ＣＶＩはＣＨＶＩよりも劣っていた。
【０１２１】
その結果は、B. fragilis（Ｂ．フラジリス）の初期段階での接種量である〜１０6ｃｆｕ／ｍｌで検証された時に、ＣＶＩ、ＣＬＩＮＤＥＳＳＥTM及びＣＬＥＯＣＩＮTMに対するＣＨＶＩの微生物学的な有利性及び優れた抗菌有効性により、４０から６６時間で殺傷することができたことを実証している。比較すると、ＣＬＩＮＤＥＳＳＥTMは、６６時間でたった１０3ｃｆｕ／ｍｌの減少のみの達成であった。出発段階でさらに低い接種量である〜１０5ｃｆｕ／ｍｌで検証された、ＣＬＥＯＣＩＮTMは、６６時間の試験時間で菌のカウント数で１／１０ずつの減少しか達成しなかった。
【０１２２】
in vitro及びin vivoデータを関連付ける困難性にもかかわらず、もし、ＣＨＶＩが、期待したとおりに、in vitroモデルで作用するようにin vivoでも作用するなら、ＣＨＶＩは、より良好であって有効性のある現在市場に存在するクリンダマイシンホスフェート膣生産物の代替物として提供できるであろう。
【０１２３】
ポリマー（ＣＶＩ）に仕込まれたクリンダマイシンホスフェートユニットを測定することは、同様なポリマーに仕込まれた二つの薬剤（クリンダマイシンホスフェートとクリンダマイシン塩酸塩）との直接的な比較を可能とした。結果は、ＣＶＩは、ＣＨＶＩほどin  vivoモデルにおいて効果がなかったことを示した。ＣＶＩに関して、カウント数は、６６時間で１０2から１０3ｃｆｕ／ｍｌだけ減少し、一方、ＣＨＶＩは４０から６６時間で全てを殺傷した。ＣＶＩに対する結果は、ＣＬＩＮＤＥＳＳＥTMに対して観察された結果と同様であった。
【０１２４】
in vitro静的薬剤放出実験は、ＢＨＩ培地でＣＨＶＩに対して準備された。実験は、薬剤の〜８０％が、１８時間で放出されたことを示した。薬剤は、モデル内に残り、失われていないので、クリンダマイシン感受性のB.fragilis（バクテロイデス・フラジリス）に関して、レベルは、報告された２μｇ／ｍｌのＭＩＣ（Ｌｏｒｉａｎ  Ｖ．「Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ｉｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、４thＥｄｉｔｉｏｎ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｅｎｓ、１９９６、その完全なる内容は、ここにおいて引用して援用される）よりも良好であるだろう。そのようなものなので、ＣＨＶＩに対するin vitroで観察された結果は、in vivoの適用に拡張されるだろう。
【０１２５】
実施例２
（薬剤放出性及び安定性）
ＣＨＶＩの一つのバッチを調製し、安定性のために試験をした。表５は、２５℃及び４０℃の保存状態でＣＨＶＩの１２ヶ月の安定性のデータを提供する。
【０１２６】
図１は、初期段階と１２ヵ月後の２５℃で保存されたＣＨＶＩの薬剤放出プロファイルを提供する。
【０１２７】
表５：２５℃及び４０℃の３、６、及び１２ヶ月におけるＣＨＶＩ１００ｍｇＬＳに対する安定性データ
【表５】
2009542788.tif 000009
【０１２８】
リアルタイムでの安定性データは、１２ヶ月までの間で２５℃及び４０℃で保存された時に、ＣＨＶＩが安定であることを実証している。薬剤放出プロファイルは変化しない。ＢＨＡ量は変化しない。
【０１２９】
安定性の検討は、ＣＶＩ、すなわち、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）及びクエン酸（各々の坑酸化剤及び共存溶質として示される）を有するハイドロゲルで仕込まれたクリンダマイシンホスフェートにおいても行われた。ＣＶＩは、２５℃又は４０℃の１ヶ月間で安定ではないことが確認された（データの提示はなし）。
【０１３０】
したがって、ＣＨＶＩはＣＶＩよりも安定である。
【図１】
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【国際調査報告】
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