(57)【要約】  本発明は、新規Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド化合物および医薬的に許容されるその塩に関する。より具体的には、ＨＤＡＣ阻害薬として作用する新規Ｎ−ヒドロキシアミド化合物および医薬的に許容されるその塩、これを含む医薬組成物、およびＨＤＡＣ関連疾患の治療および／または予防においてこれを治療的に用いる方法に関する。【選択図】なし
2009525945.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式（Ｉ）：
【化１】
2009525945.tif 000009
（式中
Ｒ1は、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、２−メチル−２−フェニルプロピル、ナフチルメチル、チエニルエチルまたは７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチルメチルであり、これらの基はフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、ジメチルアミノおよびヒドロキシメチルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
ｎは、２または３である）
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1が、シクロペンチルメチル、フルオロ（メトキシ）ベンジルまたはジメチルアミノベンジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（シクロペンチルメチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（ジメチルアミノ）ベンジル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド三塩酸塩、
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
および
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、シクロペンチルエチル、［（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、フルオロフェネチル、ジフルオロフェネチル、クロロフェネチル、ブロモフェネチル、メトキシフェネチル、フェニルプロピル、２−メチル−２−フェニルプロピル、ナフチルメチル、チエニルエチルまたは７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチルメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（２−シクロペンチルエチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（２−シクロペンチルエチル）−３−ピペリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−ピペリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（３−シクロヘキシルプロピル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（３−フェニルプロピル）−３−ピペリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（１−ナフチルメチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２−チエニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリルアミド二塩酸塩、
および
（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イルメチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリルアミド二塩酸塩からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、フルオロフェネチル、ジフルオロフェネチルまたはクロロフェネチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
および
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物を含む、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物を含む、炎症性疾患、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、原生動物感染または腫瘍を、治療または予防するための医薬組成物。
【請求項１０】
有効成分としての請求項１に記載の化合物を、医薬的に許容され、実質的に無毒性の担体または賦形剤とともに含む医薬組成物。
【請求項１１】
医薬として使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物の使用を含む、ヒストンデアセチラーゼを阻害する方法。
【請求項１３】
ヒストンデアセチラーゼを阻害するための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物の有効量をヒトもしくは動物に投与することを含む、炎症性疾患、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、原生動物感染または腫瘍を、治療または予防するための方法。
【請求項１５】
炎症性疾患、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、原生動物感症または腫瘍を、治療または予防するための医薬を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
請求項９に記載の医薬組成物およびそれに関連する文書（該文書は、炎症性疾患、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、原生動物感染または腫瘍を、治療または予防するために、医薬組成物を使用することができるもしくは使用すべきであることを述べている）を含む市販用パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、医薬として有用な化合物、およびそれを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒストンデアセチラーゼ（以下、「ＨＤＡＣ」ともいう）は、遺伝子発現を調節するための転写機構において重要な役割を果たし、ヒストン過アセチル化を誘発し、および遺伝子発現に影響を与えることが知られている。したがって、炎症性疾患、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、原生動物感染、腫瘍などのような、異常な遺伝子発現により引き起こされる疾患の治療剤または予防剤として有用である。
【０００３】
該酵素の機能を阻害することのできる多くの化合物（ＨＤＡＣ阻害剤）が広範に研究されている（たとえば国際公開番号第ＷＯ０１／３８３２２号、国際公開番号第ＷＯ０２／２２５７７号、国際公開番号第ＷＯ２００４／０２４１６０号、米国特許第２００４／００８７６３１号、国際公開番号第ＷＯ２００４／０６３１６９号、米国特許第２００４／００９２５５８号、国際公開番号ＷＯ２００５／０８６８９８等を参照。）
【０００４】
たとえば、国際公開番号第ＷＯ０１／３８３２２号は、以下の式に代表されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤を開示する：
【化２】
2009525945.tif 000003
（式中
Ｃｙは、それぞれが置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；
Ｌ1は、ｍが０から４の整数であり、Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−などからなる群から選択される−（ＣＨ2）m−Ｗ−であり；
Ａｒは、置換されていてもよいアリーレンであって、アリール、ヘテロアリール環などと縮合していてもよく；
Ｙ1は、化学結合または直鎖もしくは分岐鎖飽和アルキレンであり、ここで前記アルキレンは置換されていてもよく、ならびに
Ｚは、アニリニル、ピリジル、チアジアゾリル、およびＭがＨまたは医薬的に許容される陽イオンである−Ｏ−Ｍからなる群から選択される。）
【０００５】
国際公開番号ＷＯ０２／２２５７７は、デアセチラーゼ阻害薬として以下のヒドロキサメート化合物：
【化３】
2009525945.tif 000004
（式中
Ｒ1は、Ｈ、ハロまたは直鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ4〜Ｃ9シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ9ヘテロシクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ9ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリールなどから選択され；
Ｒ3およびＲ4は、同一または異なっておよび独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アシルもしくはアシルアミノであるか、または
Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓなどを表すか、あるいは
Ｒ2はその結合している窒素と一緒になっておよびＲ3はその結合している炭素と一緒になって、Ｃ4〜Ｃ9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリへテロアリール、非芳香性ポリヘテロサイクル、または芳香性および非芳香性混合ポリヘテロサイクル環を形成し；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルなどから選択され；
ｎ、ｎ1、ｎ2およびｎ3は、同一または異なっておよび独立して０〜６から選択され、ｎ1が１〜６であるとき各炭素原子は任意におよび独立してＲ3および／またはＲ4で置換されることができ；
ＸおよびＹは、同一または異なっておよび独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルなどから選択される）
またはその医薬的に許容される塩を開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、医薬として有用な新規化合物、およびそれを含む医薬組成物に関する。
【０００７】
より詳細には、本発明は、ヒストンデアセチラーゼの活性に対して強力な阻害効果を有する化合物に関する。
【０００８】
本発明の発明者らはまた、式（Ｉ）の化合物（以下、化合物（Ｉ）という）などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、強力な免疫抑制効果および強力な抗腫瘍効果を有することも見出した。したがって、化合物（Ｉ）などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、免疫抑制剤および抗腫瘍剤のための有効成分として有用であり、ならびに炎症性疾患、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、原生動物感染、腫瘍などのような疾患のための治療または予防用の有効成分として有用である。
【０００９】
したがって、本発明の一つの目的は、上記のような疾患を治療または予防するための生物学的活性を有する化合物を提供することである。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、有効成分として化合物（Ｉ）を含む医薬組成物を提供することである。
【００１１】
本発明のさらなる目的は、上記のような疾病を治療または予防するための、化合物（Ｉ）のようなヒストンデアセチラーゼ阻害剤の使用を提供することである。
【００１２】
本発明のさらなる目的は、化合物（Ｉ）を含む医薬組成物、およびそれに関連した文書（該文書は、該医薬組成物を上記のような疾患を治療または予防するために使用することができるもしくは使用されるべきであると述べている。）を含む、市販用パッケージを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
従って、本発明は、次の式（Ｉ）：
【化４】
2009525945.tif 000005
（式中
Ｒ1は、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、２−メチル−２−フェニルプロピル、ナフチルメチル、チエニルエチルまたは７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチルメチルであり、これらの基はフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、ジメチルアミノおよびヒドロキシメチルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
ｎは、２または３である）
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１４】
上記の化合物またはその医薬的に許容される塩は、以下の反応式に示されるような方法、または製造例もしくは実施例に開示された方法により調製することができる。
【００１５】
本明細書の上記および以下の記載において、本発明がその範囲に含むことを意図している種々の定義の好適な例および説明を、以下に詳細に説明する。
【００１６】
本発明の化合物（Ｉ）は、化合物（Ａ）から、例えば次の方法または実施例に開示された方法に従って得られる。
【００１７】
（方法１）
【化５】
2009525945.tif 000006
（式中、Ｒ1およびｎは上記のとおりであり、
Ｒ2はヒドロキシ保護基である。）
【００１８】
（方法１）
化合物（Ｉ）は、化合物（Ａ）を、酸の存在下、ヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことにより得られる。
【００１９】
該酸は、塩化水素溶液（例えばメタノール、ジオキサン、酢酸エチル、ジエチルエーテルなどのような溶媒中の塩化水素）、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ホウ酸などを含む。
【００２０】
場合により、一つまたはそれ以上の好適な脱保護用溶媒を用いてもよい。そのような溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジオキサン、ジエチルエーテル、酢酸などを含む。
【００２１】
反応温度は決定的ではなく、この反応は、通常、冷却下から加熱下において行われる。
【００２２】
化合物（Ｉ）は医薬的に許容される塩であってよく、これも本発明の範囲に包含される。例えば、分子中にアミノ基のような塩基性の基が存在するときに、塩は、酸付加塩（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸などのような無機酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸（例：［（１Ｓ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル］メタンスルホン酸またはそのエナンチオマーなど）、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、クエン酸、サリチル酸、マロン酸、グルタル酸、コハク酸、などのような有機酸との塩）などにより例示され、またカルボキシ基などの酸性基が存在するときに、塩は、塩基性の塩（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどのような金属との塩、リジンなどのようなアミノ酸との塩）などにより例示される。
【００２３】
さらに、化合物（Ｉ）の溶媒和物（例えば水和物、エタノレートなど）、無水物およびその他の多形、または医薬的に許容される塩も本発明の範囲に包含される。
【００２４】
化合物（Ｉ）が、光学活性型、幾何異性体などような不斉炭素原子または二重結合に基づく立体異性を有するとき、そのような異性体およびそれらの混合物も本発明の範囲に包含される。
【００２５】
化合物（Ｉ）の医薬的に許容されるプロドラッグが本発明の範囲に含まれることにも留意すべきである。医薬的に許容されるプロドラッグとは、生理学的条件において−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＨなどに変換されて本発明の化合物（Ｉ）を形成することのできる官能基を有する化合物を意味する。
【００２６】
本明細書の上記および以下の記述において、本発明がその範囲に含むことを意図している種々の定義の好適な例および説明を、以下に詳細に説明する。
【００２７】
好適な「ヒドロキシ保護基」は以下の通りである：
低級アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、好ましくはメチル；
低級アルコキシ（低級）アルキル（例えばメトキシメチルなど）；
低級アルコキシ（低級）アルコキシ（低級）アルキル（例えば２−メトキシエトキシメチルなど）；
アリール部分が１つまたはそれ以上の適切な置換基で置換されていてもよいアル（低級）アルキル（例えばベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、ｍ、ｐ−ジメトキシベンジルなど）、好ましくはベンジル；
アリール部分が１つまたはそれ以上の適切な置換基で置換されていてもよいアル（低級）アルコキシ（低級）アルキル（例えばベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチルなど）；
（低級）アルキルチオ（低級）アルキル（例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキシルチオメチルなど）など、好ましくはメチルチオメチル；
トリ（低級）アルキルシリル（例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルシリルなど）、低級アルキルジアリールシリル（例えばメチルジフェニルシリル、エチルジフェニルシリル、プロピルジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）など）などのトリ置換シリル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル；
複素環基（例えばテトラヒドロピラニルなど）；
以下に示すようなアシル［例えば低級アルカノイル（例：アセチル、プロパノイル、ピバロイルなど）などの脂肪族アシル；芳香族アシル（例：ベンゾイル（Ｂｚ）、トルオイル、ナフトイル、フルオレニルカルボニル等）；
低級アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど）など；
アリール部分が１つまたはそれ以上の適切な置換基で置換されていてもよいアル（低級）アルコキシカルボニル（例えばベンジルオキシカルボニル、ブロモベンジルオキシカルボニルなど）；
低級アルキルスルホニル（例えばメチルスルホニル、エチルスルホニルなど）；
低級アルコキシスルホニル（例えばメトキシスルホニル、エトキシスルホニルなど）；
アル（低級）アルカノイル（例えばフェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソブタノイル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキサノイル、ナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、ナフチルブタノイル、ナフチルイソブタノイル、ナフチルペンタノイル、ナフチルヘキサノイルなど）；
アル（Ｃ3〜Ｃ6）アルケノイルなどのアル（低級）アルケノイル（例：フェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリロイル、フェニルペンテノイル、フェニルヘキセノイル、ナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイル、ナフチルメタクリロイル、ナフチルペンテノイル、ナフチルヘキセノイルなど）など］；
低級アルケニル（例えばビニル、アリルなど）；など。
【００２８】
本発明にとって好ましいヒドロキシ保護基は、例えば、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルなどである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明の好ましい実施形態は以下のように示される。
【００３０】
式（Ｉ）を有する化合物において、Ｒ1は、好ましくはシクロペンチルメチル、フルオロ（メトキシ）ベンジル、ジメチルアミノベンジルであり、より好ましくは、化合物は：
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（シクロペンチルメチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（ジメチルアミノ）ベンジル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド三塩酸塩、
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
および
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩からなる群から選択されるか、
または、Ｒ1は、好ましくはシクロペンチルエチル、［（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、フルオロフェネチル、ジフルオロフェネチル、クロロフェネチル、ブロモフェネチル、メトキシフェネチル、フェニルプロピル、２−メチル−２−フェニルプロピル、ナフチルメチル、チエニルエチルもしくは７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチルメチルであり、より好ましくは、化合物は
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（２−シクロペンチルエチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（２−シクロペンチルエチル）−３−ピペリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−ピペリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（３−シクロヘキシルプロピル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（３−フェニルプロピル）−３−ピペリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（１−ナフチルメチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２−チエニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリルアミド二塩酸塩、
および
（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イルメチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリルアミド二塩酸塩からなる群から選択され、
最も好ましくは、Ｒ1はフルオロフェネチル、ジフルオロフェネチルまたはクロロフェネチルであり、その化合物は：
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
および
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩からなる群から選択される。
【００３１】
本明細書において、以下の略語も使用される：ＨＯＢＴまたはＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）；ＷＳＣＤ（１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）；ＷＳＣＤ−ＨＣｌまたはＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）；ａｑ．（水溶液）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）Ｅｔ3Ｎ（トリエチルアミン）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＩＰＥ（ジイソプロピルエーテル）；ｔＢｕ（ｔ−ブチル）；ＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）；ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）およびＮａＨ（水素化ナトリウム）。
【００３２】
（試験法）
本発明の化合物（Ｉ）の有用性を示すために、本発明の代表的な化合物の薬理試験結果を以下に示す。
【００３３】
（試験１：ヒストンデアセチラーゼ阻害活性の測定）
ヒトヒストンデアセチラーゼの部分的な精製、［3Ｈ］アセチルヒストンの調製、およびヒストンデアセチラーゼ活性のアッセイは、基本的に、Ｙｏｓｈｉｄａらにより提案された方法に従い、次のように実施された。
【００３４】
（ヒトヒストンデアセチラーゼの部分的な精製）
ヒトヒストンデアセチラーゼは、ヒトＴ細胞白血病ジャーカット細胞から部分的に精製した。ジャーカット細胞（５×１０8細胞）を、１５ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．５、５％グリセロールおよび０．２ｍＭ  ＥＤＴＡからなるＨＤＡ緩衝液４０ｍＬに懸濁した。ホモジネーション後、遠心分離（３５，０００×ｇ、１０分）により核を集め、１Ｍ  （ＮＨ4）2ＳＯ4を補充した同じ緩衝液２０ｍＬ中でホモジナイズした。粘性のホモジネートを超音波処理し、遠心分離（３５，０００×ｇ、１０分）により清澄化し、（ＮＨ4）2ＳＯ4の濃度を３．５Ｍに高めることにより、デアセチラーゼを沈澱させた。沈殿したタンパク質をＨＤＡ緩衝液１０ｍＬ中に溶解し、同じ緩衝液４リットルに対して透析した。次に、同じ緩衝液を用いて平衡させたＤＥＡＥ−セルロース（Ｗｈａｔｍａｎ  ＤＥ５２）カラム（２５×８５ｍｍ）に透析物を充填し、リニアグラジエント（０〜０．６Ｍ）のＮａＣｌ  ３００ｍＬで溶離した。ヒストンデアセチラーゼ活性の単一ピークが０．３から０．４Ｍ  ＮａＣｌの間に現れた。
【００３５】
（［3Ｈ］アセチルヒストンの調製）
ヒストンデアセチラーゼアッセイの基質としての［3Ｈ］アセチル標識化ヒストンを得るために、ＲＰＭＩ−１６４０培地（１０％ＦＢＳ、ペニシリン（５０単位／ｍＬ）およびストレプトマイシン（５０μｇ／ｍＬ）を補充）２０ｍＬ中のジャーカット細胞１×１０8細胞を、７５ｃｍ3のフラスコ中で、５％ＣＯ2−９５％空気雰囲気下、５ｍＭ酪酸ナトリウムの存在下で、３７℃で３０分間、３００ＭＢｑ［3Ｈ］酢酸ナトリウムと共にインキュベートし、遠心チューブ（５０ｍＬ）に移し、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して集め、リン酸緩衝化生理食塩水で１回洗浄した。洗浄した細胞を、氷冷した溶解緩衝液１５ｍＬ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５０ｍＭ  亜硫酸水素ナトリウム、１％トリトンＸ−１００、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、８．６％スクロース、ｐＨ６．５）中に懸濁した。Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーによるホモジネーション（３０ストローク）後、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して核を集め、溶解緩衝液１５ｍＬで３回洗浄し、氷冷した洗浄緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１３ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）１５ｍＬで引き続き１回洗浄した。ミキサーを用いてペレットを氷冷水６ｍＬ中に懸濁し、懸濁液にＨ2ＳＯ4  ６８μＬを加えて、濃度を０．４Ｎとした。４℃で１時間インキュベートした後、懸濁液を１５，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を取ってアセトン６０ｍＬと混合した。−２０℃で一晩インキュベートした後、凝固した物質をマイクロ遠心分離により集め、風乾し、−８０℃で保管した。
【００３６】
（ヒストンデアセチラーゼ活性のアッセイ）
標準アッセイとして、［3Ｈ］アセチル標識化ヒストン１０μＬを酵素画分９０μＬに加え、混合物を２５℃で３０分間インキュベートした。ＨＣｌ  １０μＬを加えて反応を止めた。放出された［3Ｈ］酢酸を酢酸エチル（１ｍＬ）により抽出し、溶媒層（０．９ｍＬ）をトルエンシンチレーション溶液１０ｍＬ中に取って放射能を測定した。
【００３７】
（試験２：Ｔ細胞増殖阻害活性の決定）
１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、５０ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、ペニシリン（１００単位／ｍＬ）およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）を補充したＲＰＭＩ−１６４０培地０．１ｍＬ中のルイス（Ｌｅｗｉｓ）ラット脾臓細胞１．５×１０5個を各ウェルに含むマイクロタイタープレート中で、Ｔリンパ球幼若化試験を行い、これにコンカナバリンＡ（１μｇ／ｍＬ）を加えた。加湿された５％ＣＯ2雰囲気下、細胞を３７℃で７２時間インキュベートした。培養期間後、Ｔリンパ球幼若化反応における被験化合物の抑制活性をＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）アッセイ法により定量した。試料をＤＭＳＯに溶解し、さらにＲＰＭＩ−１６４０培地で希釈し、培地に加えた。試験化合物の活性をＩＣ50で表した。
【００３８】
これらの試験結果を表１に示す。
表１：本発明の化合物のＨＤＡＣ阻害活性およびＴ細胞増殖阻害活性
【表１】
2009525945.tif 000007
【００３９】
（試験３：エイムス試験）
ヒスチジン要求性変異体であるＳａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ＴＡ９８およびＴＡ１００を、代謝活性化系を含むまたは含まない状態で、３７℃で２０分間振盪しながら被験物質で処理し、その後処理混合物を寒天板上に塗布して３７℃で約４８時間インキュベートした。各寒天板上の復帰変異体コロニー数を計数し、被験物質が遺伝子突然変異を誘発する可能性を評価した。試験の結果、全ての本発明の実施例化合物はエイムス試験で陰性であった。
【００４０】
（試験４：血球の変化率の測定）
被験薬物を、ラット（雄性ＬＥＷ）に１日１回、１４日間連続経口投与した。最終投与から２４時間後に、ヘパリンおよびＥＤＴＡを含有する血液サンプルを採取し、自動血球計（Ｓｙｓｍｅｘ）により分画血球数を測定した。
表２：化合物を４ｍｇ／ｋｇで投与した後の血球変化率の結果
【表２】
2009525945.tif 000008
このように、本発明の化合物の血小板減少率は、薬物の影響による白血球数の減少率よりも低かった。
【００４１】
これらの実験の結果、本発明の化合物はＨＣＡＣ阻害活性を有し、および副作用をほとんど有さないことが示された。
【００４２】
化合物（Ｉ）のようなヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含む本発明の医薬組成物は、炎症性疾患、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、原生動物感染などのような、異常な遺伝子発現により引き起こされる疾患のための治療剤または予防剤として有用である。さらに、抗腫瘍剤、または以下に例示する臓器移植拒絶および自己免疫疾患を予防する免疫抑制剤として有用である：
心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、すい臓、小腸、肢、筋肉、神経、椎間板、気管、筋芽細胞、軟骨などのような、臓器または組織の移植による拒絶反応；
骨髄移植後の移植片対宿主反応；
関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病などのような自己免疫疾患；および
病原性微生物（例えばＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ａｓｔｅｒｏｉｄｅｓなど）によって引き起こされる感染症。
【００４３】
さらに、化合物（Ｉ）などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤の医薬製剤は、下記の疾患の治療または予防に有用である。
【００４４】
炎症性もしくは増殖亢進性皮膚疾患、または免疫媒介型の皮膚疾患（例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱瘡、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデス、にきび、円形脱毛症など）；
眼の自己免疫疾患（例えば角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に伴うブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐形角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレイヴス眼障害、フォーグト−小柳−原田症候群、乾燥角結膜炎（ドライアイ）、フリクテン、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌眼障害など）；
可逆的閉塞性気道疾患［喘息（例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息など）、特に慢性または難治性喘息（例：遅発性喘息、気道反応性亢進など）、気管支炎など］；
粘膜または血管の炎症（例えば胃潰瘍、虚血性または血栓性の血管損傷、虚血性腸疾患、腸炎、壊死性腸炎、熱傷に関連する腸管の損傷、ロイコトリエンＢ４媒介型疾患など）；
腸管の炎症／アレルギー（例えばセリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎など）；
消化管が遠因の症候性発現を伴う食品関連アレルギー性疾患（例えば偏頭痛、鼻炎、湿疹など）
腎臓疾患（例えば、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎障害など）；
神経疾患（例えば多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、単発性神経炎、脳梗塞、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化（ＡＬＳ）、神経根障害など）；
脳虚血性疾患（例えば頭部損傷、脳の出血（例：クモ膜下出血、脳内出血など）、脳血栓、脳塞栓症、心停止、卒中、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、高血圧性脳障害など）；
内分泌疾患（例えば甲状腺機能亢進症、バセドウ病など）；
血液疾患（例えば赤芽球ろう、再生不良性貧血、形成不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、顆粒球減少症、悪性貧血、巨大赤芽球性貧血、赤血球形成不全など）；
骨疾患（例えば骨粗鬆症など）；
呼吸器疾患（例えばサルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎など）；
皮膚疾患（例えば皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光線過敏症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫など）；
循環器疾患（例えば動脈硬化、アテローム性動脈硬化、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎、心筋症など）；
膠原病（例えば、強皮症、ウェーゲナー肉芽腫、シューグレン症候群など）
脂肪過多症；
好酸球性筋膜炎；
歯周病（例えば、歯肉、歯周、歯槽骨またはセメント質への損傷など）；
ネフローゼ症候群（例えば、糸球体腎炎など）；
男性型脱毛症、老人性脱毛症；
筋ジストロフィー；
膿皮症およびセザリー症候群；
染色体異常関連疾患（例えば、ダウン症候群など）
アジソン病；
活性酸素媒介疾患｛例えば臓器損傷［例：保存、移植、虚血性疾患（例：塞栓症、心筋梗塞など）に伴う臓器（例：心臓、肝臓、腎臓、消化管など）の虚血性循環障害など］；
腸疾患（例えばエンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬物または放射線により誘発される大腸炎など）；
腎臓疾患（例えば虚血性急性腎機能不全、慢性腎不全など）；
肺疾患（例えば肺中酸素または薬物（例：パラコート、ブレオマイシンなど）によって引き起こされる中毒、肺癌、肺気腫など）；
眼の疾患（例えば白内障、鉄沈着疾患（眼球鉄錆症）、網膜炎、色素変性症、老人性斑点、硝子体瘢痕、角膜のアルカリ火傷など）；
皮膚炎（例えば多形性紅斑、線状免疫グロブリンＡ性皮膚炎、セメント皮膚炎など）；および
その他の疾患（例えば歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵臓炎、環境汚染（例：大気汚染など）、加齢、発癌物質、癌転移、高山病などによって引き起こされる疾患、）｝；
ヒスタミン遊離またはロイコトリエンＣ４遊離によって引き起こされる疾患；
血管形成術後の冠状動脈の再狭窄および外科手術後の癒着防止；
自己免疫疾患および炎症性症状（例えば原発性粘膜浮腫、自己免疫性萎縮性胃炎、早発性閉経、男性不妊、若年性糖尿病、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、交感神経性眼炎、水晶体原性ブドウ膜炎、特発性白血球減少症、活動性慢性肝炎、特発性肝硬変、円板状エリテマトーデス、自己免疫性精巣炎、関節炎（例：変形性関節症など）、多発性軟骨炎など）；
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、ＡＩＤＳ；
アレルギー性結膜炎；
外傷、火傷または外科手術による肥厚性瘢痕、ケロイド、血管内膜過形成など。
【００４５】
さらに、ＨＤＡＣ阻害剤は、抗増殖剤として冠動脈疾患の治療、特に経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）を受けている患者の再狭窄の防止に可能性がある。
【００４６】
したがって、本発明の医薬組成物は、肝臓疾患［例えば免疫原性疾患（例：自己免疫肝疾患、原発性胆管性肝硬変、硬化性胆管炎などのような慢性自己免疫性肝臓疾患）、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死（例：毒素、ウイルス性肝炎、ショック、または酸素欠乏などによって引き起こされる壊死）、Ｂ型肝炎、非Ａ非Ｂ型肝炎、肝硬変、肝不全（例：劇症肝炎、遅発性肝炎、および「慢性から急性に移行した」肝不全（慢性肝疾患における急性肝不全など）など）など］の治療および予防に有用である。
【００４７】
本発明の医薬組成物は、医薬製剤の形態、例えば、固形、半固形または液状の形態で使用可能であり、これらは、有効成分として、化合物（Ｉ）などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤を、外用、腸溶性または非経口的な投与に適した有機もしくは無機の担体もしくは賦形剤と混合された状態で含む。有効成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、液剤、乳剤、懸濁液剤、注射剤、軟膏剤、塗布剤、点眼剤、ローション、ゲル、クリーム、および使用に適したその他の剤型用の、医薬的に許容される通常の非毒性の担体と調合してよい。
【００４８】
本発明で用いることのできる担体は、水、グルコース、乳糖、アカシアガム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ケラチン、コロイダルシリカ、バレイショデンプン、尿素、および固形、半固形または液体の形態にある製剤の製造において使用するのに適したその他の担体を含む。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、可溶化剤および着色剤ならびに香料を用いることもできる。
【００４９】
この組成物をヒトに適用するためには、静脈内、筋肉内、局所または経口投与により、あるいは化合物（Ｉ）を含浸させた血管ステントにより適用するのが好ましい。化合物（Ｉ）などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤の治療有効量は、治療される個々の患者の年齢および症状により変動し、またこれに依存するが、個々の患者を治療するとき、静脈内投与の場合は、化合物（Ｉ）などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤の、ヒト体重ｋｇあたり１日用量０．０１〜１０ｍｇが、筋肉内投与の場合には、式（Ｉ）の化合物などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤の、ヒト体重ｋｇあたりの１日用量０．１〜１０ｍｇが、および経口投与の場合は、化合物（Ｉ）などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤の、ヒト体重ｋｇあたりの１日用量０．５〜５０ｍｇが、一般に治療用に投与される。
【００５０】
上記の医薬剤型を製造する際に、化合物（Ｉ）またはその塩は、その他の免疫抑制物質、例えばラパマイシン、ミコフェノール酸、シクロスポリンＡ、タクロリムスまたはブレキナールナトリウムと組み合わせることもできる。
【００５１】
以下に、本発明の化合物（Ｉ）を調製するための製造例および実施例における反応をより詳しく説明する。本発明は、決して以下の製造例および実施例により限定されるべきものではない。
【００５２】
（製造例１）
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（３−フルオロフェニル）酢酸（５ｇ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．４８ｇ）、ＨＯＢＴ（４．８２ｇ）およびＷＳＣＤ−ＨＣｌ（６．８４ｇ）に、Ｅｔ3Ｎ（９．５ｍＬ）を加えた。混合物を１６時間攪拌し、水を加え、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で蒸発させて２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（３．９２ｇ）を油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；１９８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５３】
製造例１の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【００５４】
（製造例２）
２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ；１９８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５５】
（製造例３）
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ；２１６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５６】
（製造例４）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ；２１６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５７】
（製造例５）
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（２−チエニル）アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ；１８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５８】
（製造例６）
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：３．１１（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｓ），７．０６−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３８（２Ｈ，ｍ）
【００５９】
（製造例７）
−４０℃に冷却した２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（６１３ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−２０℃で０．９９Ｍ  ＤＩＢＡＬヘキサン溶液（３．１４ｍＬ）を１滴ずつ加えた。０．５時間攪拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ  ａｑ．（２０ｍＬ）を反応液に加え、混合物を５分間撹拌した。混合液にＩＰＥを加えた。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ  ａｑ．（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣および（２Ｅ）−３−｛５−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルアミノ］−２−ピラジニル｝アクリル酸メチル二塩酸塩（５００ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3およびＤＩＥＡを加えた。混合物を周囲温度で２４時間攪拌し、ＮａＨＣＯ3  ａｑ．およびＣＨ2Ｃｌ2を加えた。０．５時間攪拌した後、有機層を真空中で蒸発させた。ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（２０：１）混合物を用いて残渣をシリカゲルクロマトグラフィにかけた。所望の画分を回収し、真空中で蒸発させて（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸メチル（２４２ｍｇ）を固形物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；３７１（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６０】
製造例７の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【００６１】
（製造例８）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸メチル
ＥＳＩ−ＭＳ；３８９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６２】
（製造例９）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸メチル
ＥＳＩ−ＭＳ；３８９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６３】
（製造例１０）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２−チエニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸メチル
ＥＳＩ−ＭＳ；３５９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６４】
（製造例１１）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸メチル
ＥＳＩ−ＭＳ；３８９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６５】
（製造例１２）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸メチル
ＥＳＩ−ＭＳ；３８５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６６】
（製造例１３）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸メチル
ＥＳＩ−ＭＳ；３８５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６７】
（製造例１４）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸メチル
ＥＳＩ−ＭＳ；４０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６８】
（製造例１５）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸メチル
ＥＳＩ−ＭＳ；４０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６９】
（製造例１６）
ＭｅＯＨ（４．７ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸メチル（２３５ｍｇ）と１Ｎ  ＮａＯＨ  ａｑ．（１．３ｍＬ）との混合物を、５０℃で３時間加熱した。冷却後、１Ｎ  ＨＣｌ（１．３７ｍＬ）を溶液に加えた。混合物を蒸発させ、ジオキサンおよびトルエンで共沸して粗（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸（２２６ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；３５７（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７０】
製造例１６の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【００７１】
（製造例１７）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸
ＥＳＩ−ＭＳ；３７５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７２】
（製造例１８）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸
ＥＳＩ−ＭＳ；３７５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７３】
（製造例１９）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２−チエニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸
ＥＳＩ−ＭＳ；３４５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７４】
（製造例２０）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸
ＥＳＩ−ＭＳ；３７５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７５】
（製造例２１）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸
ＥＳＩ−ＭＳ；３７１（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７６】
（製造例２２）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸
ＥＳＩ−ＭＳ；３７１（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７７】
（製造例２３）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸
ＥＳＩ−ＭＳ；３８９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７８】
（製造例２４）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸
ＥＳＩ−ＭＳ；３８９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７９】
（製造例２５）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸（２２６ｍｇ）、２−（アミノオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランおよびＷＳＣＤ−ＨＣｌの混合物を、周囲温度で２４時間攪拌した。混合物にＣＨ2Ｃｌ2を加えた。ＣＨ2Ｃｌ2層を水洗し、真空中で蒸発させた。残渣を、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０：１）混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィにかけ、（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド（１６０ｍｇ）を固形物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；４５６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８０】
製造例２５の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【００８１】
（製造例２６）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド
ＥＳＩ−ＭＳ；４７４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８２】
（製造例２７）
（２Ｅ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２−チエニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラリジニル］アクリルアミド
ＥＳＩ−ＭＳ；４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８３】
（製造例２８）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラリジニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド
ＥＳＩ−ＭＳ；４７４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８４】
（製造例２９）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド
ＥＳＩ−ＭＳ；４７４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８５】
（製造例３０）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド
ＥＳＩ−ＭＳ；４７０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８６】
（製造例３１）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド
ＥＳＩ−ＭＳ；４７０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８７】
（製造例３２）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド
ＥＳＩ−ＭＳ；４８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８８】
（製造例３３）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド
ＥＳＩ−ＭＳ；４８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８９】
（製造例３４）
（２Ｅ）−３−｛５−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルアミノ］−２−ピラジニル｝アクリル酸メチル二塩酸塩（２４０ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（２．４ｍＬ）懸濁液に、ＤＩＥＡ（２６０ｕＬ）、２−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド（１２２．６ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１７ｍｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。生成物に飽和ＮａＨＣＯ3  ａｑ．を加え、２０分間攪拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をヘキサンで洗浄し、（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（ジメチルアミノ）ベンジル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸メチルを淡褐色の粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；３８２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９０】
製造例３４の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【００９１】
（製造例３５）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリル酸メチル
ＥＳＩ−ＭＳ；３８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９２】
（製造例３６）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（シクロペンチルメチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリル酸メチル
ＥＳＩ−ＭＳ；３３１（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９３】
（製造例３７）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリル酸メチル
ＥＳＩ−ＭＳ；３７５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９４】
（製造例３８）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリル酸メチル
ＥＳＩ−ＭＳ；３８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９５】
（製造例３９）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（ジメチルアミノ）ベンジル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸メチル（２３５ｍｇ）のＭｅＯＨ（１．９ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ  ａｑ．（１．２ｍＬ）を加え、５５℃で１時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ  ＨＣｌ  ａｑ．（１．２ｍＬ）を加え、真空中で蒸発させて、粗（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（ジメチルアミノ）ベンジル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸（３１０ｍｇ）を褐色の固形物として得た。これを精製せずに次の反応に用いた。
ＥＳＩ−ＭＳ；３６８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９６】
製造例３９の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【００９７】
（製造例４０）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリル酸
ＥＳＩ−ＭＳ；３７３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９８】
（製造例４１）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（シクロペンチルメチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリル酸
ＥＳＩ−ＭＳ；３１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９９】
（製造例４２）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリル酸
ＥＳＩ−ＭＳ；３６１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１００】
（製造例４３）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イルメチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリル酸
ＥＳＩ−ＭＳ；３４５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０１】
（製造例４４）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリル酸
ＥＳＩ−ＭＳ；３７３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０２】
（製造例４５）
ＤＭＦ（２．４ｍＬ）中の粗（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（ジメチルアミノ）ベンジル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸（３１１ｍｇ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１０８ｍｇ）およびＨＯＢＴ（１２５ｍｇ）の混合液に、ＷＳＣＤ（１６４ｕＬ）を加え、室温で１７時間攪拌した。生成物に飽和ＮａＨＣＯ3  ａｑ．を加えた。混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（ジメチルアミノ）ベンジル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド（１９５ｍｇ）を黄色の非結晶性物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；４６７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０３】
製造例４５の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【０１０４】
（製造例４６）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド
ＥＳＩ−ＭＳ；４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０５】
（製造例４７）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（シクロペンチルメチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド
ＥＳＩ−ＭＳ；４１６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０６】
（製造例４８）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド
ＥＳＩ−ＭＳ；４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０７】
（製造例４９）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イルメチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド
ＥＳＩ−ＭＳ；４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０８】
（製造例５０）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド
ＥＳＩ−ＭＳ；４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０９】
（製造例５１）
［（３Ｒ）−１−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イルメチル）−３−ピロリジニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７７ｍｇ）のＡｃＯＥｔ（３．８ｍＬ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ  ＡｃＯＥｔ溶液（３．２ｍＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を乾燥し、（３Ｒ）−１−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イルメチル）−３−ピロリジンアミン二塩酸塩（３７０ｍｇ）を橙色の非結晶性物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；１９７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１０】
（製造例５２）
ＤＭＡ（１．９ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−（５−クロロピラジン−２−イル）アクリル酸エチル（２４２．８ｍｇ）の混合物に、（３Ｒ）−１−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イルメチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（３７０ｍｇ）およびＥｔ3Ｎ（７９６ｕＬ）を加え、１００℃で２４時間攪拌した。生成物にＨ2Ｏを加え、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イルメチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリル酸エチル（４２５ｍｇ）を褐色固形物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；３７３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１１】
（製造例５３）
４−メチレンシクロヘキサノール（１．８８ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（３７．６ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、Ｎ−ヨードスクシンイミド（４．５ｇ）を加え、周囲温度で３時間攪拌した。生成物をＮａ2Ｓ2Ｏ3  ａｑ．、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、１−（ヨードメチル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１．５ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．６０−１．８１（６Ｈ，ｍ），１．８５−１．９７（２Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｓ），４．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）．
【０１１２】
（製造例５４）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−ピロリジニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ）、１−（ヨードメチル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン（６３９ｍｇ）およびＫ2ＣＯ3（７４２ｍｇ）の混合物を、７５℃で３２時間攪拌した。生成物にＨ2Ｏを加え、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、［（３Ｒ）−１−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イルメチル）−３−ピロリジニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１６ｍｇ）を橙色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；２９７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１３】
（製造例５５）
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−ナフトアルデヒド（１４３μＬ）、（２Ｅ）−３−｛５−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルアミノ］−２−ピラジニル｝アクリル酸メチル二塩酸塩（２６０ｍｇ）およびＤＩＥＡ（２８２μＬ）の混合物を、周囲温度で１時間攪拌した。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５１５ｍｇ）を加えて一晩攪拌した。反応混合物に水とクロロホルムを加え、有機層を分離した。水層をクロロホルムで２回抽出し、合わせた有機層を２回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（１−ナフチルメチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリル酸メチル（４８０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；３８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：δ１．６５−１．７５（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４，８．７Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．４４−４．５２（１Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．３９−７．５８（５Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．７７−７．９（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
【０１１４】
製造例５５の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【０１１５】
（製造例５６）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（１−ナフチル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸メチル
ＥＳＩ−ＭＳ；４０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．７２−１．８２（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．４８−４．５６（１Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），７．３６−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８および１．６Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．０４−８．０７（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
【０１１６】
（製造例５７）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（１−ナフチルメチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：δ１．５０−１．９４（７Ｈ，ｍ），２．３４−２．６（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ），３−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．７（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．４８−４．５７（１Ｈ，ｍ），５．９９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．４−７．６４（６Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；４７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１７】
（製造例５８）
ＤＭＡ（２５ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−（５−クロロ−２−ピラジニル）アクリル酸メチル（１０．００ｇ）、（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４．０１ｇ）およびリン酸カリウム（２１．３０ｇ）の混合物を、窒素雰囲気下、９０〜９５℃で６時間加熱した。水を加えた後、反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層に水を加え、１Ｎ  ＨＣｌ  ａｑ．で混合物をｐＨ８に調節し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲル（ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨ）で精製し（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ  ６０：４０  ｖ／ｖ）、（３Ｒ）−３−（｛５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−２−ピラジニル｝アミノ）−１−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．６４ｇ）を固形物として得た。
融点：１３８〜１４０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１９，１７１８，１６７６，１６３５，１５９１，１５２５ｃｍ-1
ＥＳＩ−ＭＳ；７１９（２Ｍ＋Ｎａ）＋，３７１（Ｍ＋Ｎａ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．４７（９Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ）
【０１１８】
製造例５８の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【０１１９】
（製造例５９）
（３Ｒ）−３−（｛５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−２−ピラジニル｝アミノ）−１−ピペリジニルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
融点：１５３〜１５５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４２，１６９５，１６３１，１５９３，１５３１ｃｍ-1
ＥＳＩ−ＭＳ；７４７（２Ｍ＋Ｎａ）＋，３８５（Ｍ＋Ｎａ）＋
ＥＳＩ−ＭＳ；３６１（Ｍ−Ｈ）−
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：３．７０（３Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４９Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４９Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ）
【０１２０】
（製造例６０）
氷冷下において、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．４２ｇ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（２−クロロフェニル）酢酸（３．４１ｇ）およびＷＳＣＤ（２．０５ｇ）の混合物に加えた。混合物を、０〜１０℃で１時間および２０〜２５℃で２０時間攪拌し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲル（ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨ）で精製し（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ  ５０：５０  ｖ／ｖ）、２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（３．９９ｇ）を油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ；２３８および２３６（Ｍ＋Ｎａ）＋、２１６および２１４（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３．２３（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．４１（４Ｈ，ｍ）
【０１２１】
製造例６０の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【０１２２】
（製造例６１）
Ｎ−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ；２３２（Ｍ＋Ｎａ）＋，２１０（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３．１９（３Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．８２−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２５（２Ｈ，ｍ）
【０１２３】
（製造例６２）
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
融点：４７〜４９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６７２ｃｍ-1
ＥＳＩ−ＭＳ；２３８および２３６（Ｍ＋Ｎａ）＋、２１６および２１４（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３．１９（３Ｈ，ｓ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．３１（４Ｈ，ｍ）
【０１２４】
（製造例６３）
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
融点：６４〜６６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６７０ｃｍ-1
ＥＳＩ−ＭＳ；２８２および２８０（Ｍ＋Ｎａ）＋、２６０および２５８（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３．１９（３Ｈ，ｓ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４７（２Ｈ，ｍ）
【０１２５】
（製造例６４）
（Ｒ）−３−Ｂｏｃ−アミノピペリジン（１．０１ｇ）、３−フェニルプロパナール（８１７ｍｇ）およびＤＩＥＡ（１．３１ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．１５ｇ）を加え、反応混合物を周囲温度で５時間攪拌した。生成物に飽和ＮａＨＣＯ3  ａｑ．（１５ｍＬ）を加えた。３０分間攪拌した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を水洗し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、［（３Ｒ）−１−（３−フェニルプロピル）−３−ピペリジニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４７ｇ）を白色結晶として得た。
融点：７３〜７４．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６１，１６８４，１５３１ｃｍ-1
ＥＳＩ−ＭＳ；３４１（Ｍ＋Ｎａ）＋，３１９（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．４９（９Ｈ，ｓ），７．１４−７．３３（５Ｈ，ｍ）
【０１２６】
（製造例６５）
（３Ｒ）−３−（｛５−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−２−ピラジニル｝アミノ）−１−ピロリジンカルボシキラート（１０．５０ｇ）の１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物を、窒素雰囲気下２０〜２５℃で２時間攪拌して固形物を得た。固形物を濾取して（２Ｅ）−３−｛５−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルアミノ］−２−ピラジニル｝アクリル酸メチル二塩酸塩（９．７３ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；２４９（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．９２−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．２９（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．４３−４．５２（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５３Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５３Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．５９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
【０１２７】
製造例６５の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【０１２８】
（製造例６６）
（２Ｅ）−３−｛５−［（３Ｒ）−３−ピペリジニルアミノ］−２−ピラジニル｝アクリル酸メチル二塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ；２６３（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．５０−１．９６（４Ｈ，ｍ），２．７０−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．１０−４．２５（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５３Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５３Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），９．３５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
【０１２９】
（製造例６７）
［（３Ｒ）−１−（３−フェニルプロピル）−３−ピペリジニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８８０ｍｇ）のＡｃＯＥｔ（１．３ｍＬ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ−ＡｃＯＥｔ（８．８ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を加えた。水層を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で蒸発させ、（３Ｒ）−１−（３−フェニルプロピル）−３−ピペリジンアミン（５８６ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；２４１（Ｍ＋Ｎａ）＋，２１９（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．０５−２．９０（１５Ｈ，ｍ），７．０２−７．３２（５Ｈ，ｍ）
【０１３０】
（製造例６８）
（２Ｅ）−３−（５−クロロピラジン−２−イル）アクリル酸メチル（３００ｍｇ）のＤＭＡ（１．９ｍＬ）混合物に、（３Ｒ）−１−（３−フェニルプロピル）−３−ピペリジンアミン（４９５ｍｇ）およびリン酸カリウム（６４２ｍｇ）を加えた。反応混合物を９０〜９５℃で２時間攪拌した。生成物にＨ2Ｏ（７．５ｍＬ）を加え、１Ｎ  ＨＣｌ  ａｑ．でｐＨを８．０に調節し、混合物をＡｃＯＥｔで２回抽出した（３ｍＬ、２回）。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、精製した画分を蒸発させた。残渣にアセトンとＩＰＥを加えた。生成した固形物を濾取して（２Ｅ）−３−［５−［｛（３Ｒ）−１−（３−フェニルプロピル）−３−ピペリジニル｝アミノ］−２−ピラジニル］アクリル酸メチル（２０２ｍｇ）を淡黄色固形物として得た。
融点：１２２〜１２３．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２３０，２９３９，１７１４，１６３７，１５９５，１５２７ｃｍ-1
ＥＳＩ−ＭＳ；４０３（Ｍ＋Ｎａ）＋，３８１（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．５０−２．７０（１４Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５４Ｈｚ），７．１４−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５４Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ）
【０１３１】
（製造例６９）
（２Ｅ）−３−｛５−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルアミノ］−２−ピラジニル｝アクリル酸メチル（３３５ｍｇ）のジクロロメタン懸濁液（５ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（８７０ｕＬ）、３−フェニルプロパナール（１５７ｕＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２４ｍｇ）を加え、反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。生成物に飽和ａｑ．  ＮａＨＣＯ3を加え、３０分間攪拌した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をアセトンおよびＩＰＥから結晶化し、（２Ｅ）−３−［５−［｛（３Ｒ）−１−（３−フェニルプロピル）−３−ピペリジニル｝アミノ］−２−ピラジニル］アクリル酸メチル（１８３ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２５：７５）にかけて生成物８４ｍｇを得た。
融点：１２２〜１２３．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２３０，２９３９，１７１４，１６３７，１５９５，１５２７ｃｍ-1
ＥＳＩ−ＭＳ；４０３（Ｍ＋Ｎａ）＋，３８１（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．５０−２．７０（１４Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５４Ｈｚ），７．１４−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５４Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ）
【０１３２】
（製造例７０）
（２Ｅ）−３−［５−［｛（３Ｒ）−１−（３−フェニルプロピル）−３−ピペリジニル｝アミノ］−２−ピラジニル］アクリル酸メチル（３６５ｍｇ）のＭｅＯＨ（７．２ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ  ａｑ．（２．４ｍＬ）を加え、反応混合物を５０〜５５℃で３時間攪拌した。混合物に１Ｎ  ＨＣｌ  ａｑ．（１．５ｍＬ）を加え、混合物を真空中で蒸発させ、ジオキサン、ジオキサン−トルエンおよびトルエンで共蒸発させ、粗（２Ｅ）−３−［５−｛（３Ｒ）−１−（３−フェニルプロピル）−３−ピペリジニル｝アミノ−２−ピラジニル］アクリル酸（３６５ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；３６７（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ），７．１３−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ）
【０１３３】
製造例７０の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【０１３４】
（製造例７１）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸
ＥＳＩ−ＭＳ；３９７および３９５（Ｍ＋Ｎａ）＋，３７５および３７３（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．６０−１．７２（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．９４（８Ｈ，ｍ），４．３０−４．３５（１Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４４Ｈｚ），７．２１−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４４Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ）
【０１３５】
（製造法７２）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸
ＥＳＩ−ＭＳ；３９７および３９５（Ｍ＋Ｎａ）＋、３７５および３７３（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．６０−１．１．７０（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．８５（８Ｈ，ｍ），４．２５−４．３７（１Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４８Ｈｚ），７．２２−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ）
【０１３６】
（製造例７３）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸
ＥＳＩ−ＭＳ；３６９（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．６０−１．７０（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．８６（８Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．２８−４．３５（１Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ），６．８１−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６７Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ）
【０１３７】
（製造例７４）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸
ＥＳＩ−ＭＳ；４４１および４３９（Ｍ＋Ｎａ）＋、４１９および４１７（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．６０−１．７０（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．８６（８Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．２８−４．３５（１Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ），６．８１−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６７Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ）
【０１３８】
（製造例７５）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（２−シクロペンチルエチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリル酸
ＥＳＩ−ＭＳ；３６９（Ｍ＋Ｋ）＋，３５３（Ｍ＋Ｎａ）＋，３３１（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ）
【０１３９】
（製造例７６）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリル酸
ＥＳＩ−ＭＳ；３８３（Ｍ＋Ｋ）＋，３６７（Ｍ＋Ｎａ）＋，３４５（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ）
【０１４０】
（製造例７７）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（２−シクロペンチルエチル）−３−ピペリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリル酸
ＥＳＩ−ＭＳ；３８３（Ｍ＋Ｋ）＋，３６７（Ｍ＋Ｎａ）＋，３４５（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）
【０１４１】
（製造例７８）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−ピペリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリル酸
ＥＳＩ−ＭＳ；３９７（Ｍ＋Ｋ）＋，３８１Ｍ＋Ｎａ）＋，３５９（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）
【０１４２】
（製造例７９）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリル酸
ＥＳＩ−ＭＳ；３９９（Ｍ＋Ｎａ）＋，３６７（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．２９（６Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４６Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ）
【０１４３】
（製造例８０）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸
ＥＳＩ−ＭＳ；４１１および４０９（Ｍ＋Ｎａ）＋、３８９および３８７（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ），７．１６−７．４１（４Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ）
【０１４４】
（製造例８１）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸
ＥＳＩ−ＭＳ；４１１および４０９（Ｍ＋Ｎａ）＋、３８９および３８７（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ），７．２３−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ）
【０１４５】
（製造例８２）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（３−シクロヘキシルプロピル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリル酸
ＥＳＩ−ＭＳ；３８１（Ｍ＋Ｎａ）＋，３５９（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ）
【０１４６】
（製造例８３）
ジクロロメタン（８．６ｍＬ）中の粗（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［３−フェニルプロピル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸（３４５ｍｇ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１６６ｍｇ）およびＨＯＢＴの混合物に、ＷＳＣＤ（２７１ｍＬ）を加え、室温で１７時間攪拌した。生成物に水を加えた。有機層を抽出してＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し［ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨ、５ｇ、ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２５：７５）、（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［３−フェニルプロピル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド（２７７ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；９５３（２Ｍ＋Ｎａ）＋，４８８（Ｍ＋Ｎａ）＋，４６６（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０．８１−０．８８（２Ｈ，ｍ），１．２３−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．５０−２．１０（１１Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ），２．５５−２．６０（３Ｈ，ｍ），２．８０−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．８７−４．００（２Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２０Ｈｚ），７．１３−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２０Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ）
【０１４７】
製造例８３の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【０１４８】
（製造例８４）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド
融点：１４６〜１４８℃
ＥＳＩ−ＭＳ；９６７および９６５（２Ｍ＋Ｎａ）＋，４９６および４９４（Ｍ＋Ｎａ）＋，４７４および４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．４８−１．７２（７Ｈ，ｍ），２．１８−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．９２（８Ｈ，ｍ），３．５０−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．９２−４．００（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２０Ｈｚ），７．２１−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），１１．１８（１Ｈ，ｓ））
【０１４９】
（製造例８５）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド
融点：１７８〜１８０℃
ＥＳＩ−ＭＳ；９６７および９６５（２Ｍ＋Ｎａ）＋，４９６および４９４（Ｍ＋Ｎａ）＋，４７４および４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：２．４８−２．７７（７Ｈ，ｍ），２．１４−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．８２（８Ｈ，ｍ），３．５０−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２２Ｈｚ），７．２４−７．３４（４Ｈ，），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２２Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），１１．１８（１Ｈ，ｓ）
【０１５０】
（製造例８６）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド
融点：１６７〜１６９℃
ＥＳＩ−ＭＳ；４９０（Ｍ＋Ｎａ）＋，４６８（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：２．４８−２．７７（７Ｈ，ｍ），２．１７−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．８４（８Ｈ，ｍ），３．４８−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２０Ｈｚ），６．８０−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２０Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），１１．１８（１Ｈ，ｓ）
【０１５１】
（製造例８７）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド
融点：１８３〜１８５℃
ＥＳＩ−ＭＳ；５４０および５３８（Ｍ＋Ｎａ）＋，５１８および５１６（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：２．４８−２．７７（７Ｈ，ｍ），２．１１−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．８５（８Ｈ，ｍ），２．４７−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．８８−４．００（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２２Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２２Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），１１．１８（１Ｈ，ｓ）
【０１５２】
（製造例８８）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（２−シクロペンチルエチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド
ＥＳＩ−ＭＳ；４６８（Ｍ＋Ｋ）＋，４５２（Ｍ＋Ｎａ）＋，４３０（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：０．９８−１．１．１２（２Ｈ，ｍ），１．３８−１．８２（１６Ｈ，ｍ），２．１０−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．４５（４Ｈ，ｍ），２．６０−２．７４（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．９１−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），１１．１８（１Ｈ，ｓ）
【０１５３】
（製造例８９）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド
ＥＳＩ−ＭＳ；４８２（Ｍ＋Ｋ）＋，４６６（Ｍ＋Ｎａ）＋，４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：０．８０−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．０５−１．３８（６Ｈ，ｍ），１．５０−１．８０（１２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．４５（４Ｈ，ｍ），２．５０−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．００（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），１１．８１（１Ｈ，ｓ）
【０１５４】
（製造例９０）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（２−シクロペンチルエチル）−３−ピペリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド
ＥＳＩ−ＭＳ；４８２（Ｍ＋Ｋ）＋，４４６（Ｍ＋Ｎａ）＋，４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：０．９５−２．３０（２５Ｈ，ｍ），２．６０−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．８５−４．００（２Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），１１．１８（１Ｈ，ｓ）
【０１５５】
（製造例９１）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−ピペリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド
ＥＳＩ−ＭＳ；４８０（Ｍ＋Ｎａ）＋，４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：０．８０−０．９０（２Ｈ，ｍ），１．０８−２．００（２３Ｈ，ｍ），２．２５−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．８５−４．００（２Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３２Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３２Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），１１．１７（１Ｈ，ｓ）
【０１５６】
（製造例９２）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド
ＥＳＩ−ＭＳ；４６６（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．５−２．７（１４Ｈ，ｍ），３．５−４．９（４Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４４Ｈｚ），７．１−７．４（６Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），１１．１７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
【０１５７】
（製造例９３）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド
ＥＳＩ−ＭＳ；５１０および５０８（Ｍ＋Ｎａ）＋，４８８および４８６（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：４．９０（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２８Ｈｚ），７．２２−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），１１．１８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
【０１５８】
（製造例９４）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド
ＥＳＩ−ＭＳ；５１０および５０８（Ｍ＋Ｎａ）＋，４８８および４８６（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：４．９０（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ），７．２３−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），１１．１７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
【０１５９】
（製造例９５）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（３−シクロヘキシルプロピル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド
ＥＳＩ−ＭＳ；４８０（Ｍ＋Ｎａ）＋，４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：０．８１−０．８５（２Ｈ，ｍ），１．０４−２．０９（２０Ｈ，ｍ），２．１２−２．７２（７Ｈ，ｍ），３．５０−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．９４−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），１１．１７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
【０１６０】
（製造例９６）
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（３２０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（６ｍＬ）に、１Ｍ  ＤＩＢＡＬトルエン溶液（１．６５ｍＬ）を−４０℃未満で１滴ずつ加え、同じ温度で３０分間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌ  ａｑ．（１０ｍＬ）を加えた後、混合物を２０〜２５℃で３０分間攪拌し、ＩＰＥで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮して残渣を得た。残渣のジクロロメタン溶液（６ｍＬ）に、（２Ｅ）−３−｛５−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルアミノ］−２−ピラジニル｝アクリル酸メチル二塩酸塩（３２２ｍｇ）、ＤＩＥＡ（０．３５ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２４ｍｇ）を加え、混合物を２０〜２５℃で３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、混合物を同じ温度で３０分攪拌した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮して（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸メチルを得た。
融点：１１３〜１１４．５℃
ＥＳＩ−ＭＳ；４１１および４０９（Ｍ＋Ｎａ）＋，３８９および３８７（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．６０−１．７０（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．９２（８Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．３１−４．３５（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５２Ｈｚ），７．２０−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５２Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ）
【０１６１】
製造例９６の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【０１６２】
（製造例９７）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸メチル
融点：１２３〜１２４．５℃
ＥＳＩ−ＭＳ；４１１および４０９（Ｍ＋Ｎａ）＋，３８９および３８７（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．５８−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．８５（８Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．２８−４．３５（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５２Ｈｚ），７．２４−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ））
【０１６３】
（製造例９８）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸メチル
融点：１３８．５〜１４０．５℃
ＥＳＩ−ＭＳ；４０５（Ｍ＋Ｎａ）＋，３８３（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．６０−１．７０（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．８０（８Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．２５−４．３５（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ），６．８１−６．８４（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６６Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ）
【０１６４】
（製造例９９）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸メチル
融点：１２９〜１３０．５℃
ＥＳＩ−ＭＳ；４３３および４３１（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．６０−１．７０（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．８２（８Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．２７−４．３８（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５２Ｈｚ），７．１８−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５２Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ）
【０１６５】
（製造例１００）
シクロペンチル酢酸メチル（２９９ｍｇ）のジエチルエーテル溶液（８．４ｍＬ）に、１Ｍ  ＤＩＢＡＬトルエン溶液（２．３１ｍＬ）を−３０℃未満で１滴ずつ加え、同じ温度で１時間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌ  ａｑ．（１５ｍＬ）を加えた後、混合物を２０〜２５℃で３０分間攪拌し、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮して残渣を得た。残渣のジクロロメタン溶液（５．６ｍＬ）に、（２Ｅ）−３−｛５−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルアミノ］−２−ピラジニル｝アクリル酸メチル二塩酸塩（４５０ｍｇ）、ＤＩＥＡ（０．４９ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５９４ｍｇ）を加え、混合物を２０〜２５℃で３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、混合物を同じ温度で３０分攪拌した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、濃縮して固形物を得た。固形物をシリカゲル（ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨ）で精製し（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ  ７０：３０  ｖ／ｖ）、固形物（４２９ｍｇ）を得た。固形物をアセトン−ＩＰＥで粉砕し、濾取して（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（２−シクロペンチルエチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリル酸メチル（３６５ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；３４５（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：０．９７−１．１４（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．８０（１０Ｈ，ｍ），２．１５−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．４５（４Ｈ，ｍ），２．６０−２．７２（２Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．２３−４．３２（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ）
【０１６６】
製造例１００の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【０１６７】
（製造例１０１）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリル酸メチル
ＥＳＩ−ＭＳ；３８１（Ｍ＋Ｎａ）＋，３５９（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．３１−１．４２（１Ｈ，ｍ），１．０１−１．３５（６Ｈ，ｍ），１．５７−１．７３（６Ｈ，ｍ），２．１４−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．４５（４Ｈ，ｍ），２．６０−２．７４（２Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．２５−４．３４（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ）
【０１６８】
（製造例１０２）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（２−シクロペンチルエチル）−３−ピペリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリル酸メチル
ＥＳＩ−ＭＳ；３５９（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：０．９９−１．１１（２Ｈ，ｍ），１．２２−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．４０−１．５１（７Ｈ，ｍ），１．６２−２．１０（７Ｈ，ｍ），２．２５−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．８８−３．９７（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ）
【０１６９】
（製造例１０３）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−ピペリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリル酸メチル
ＥＳＩ−ＭＳ；３９５（Ｍ＋Ｎａ）＋，３７３（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：０．８０−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．０２−２．０８（１７Ｈ，ｍ），２．２５−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．８５−３．９８（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ）
【０１７０】
（製造例１０４）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリル酸メチル
ＥＳＩ−ＭＳ；３８１（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．２８（６Ｈ，ｓ），１．４３−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．７０（３Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．１２−４．２２（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ），７．１０−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ）
【０１７１】
（製造例１０５）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（３−シクロヘキシルプロピル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリル酸メチル
ＥＳＩ−ＭＳ；３７３（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：０．７８−０．８８（２Ｈ，ｍ），１．５０−２．２２（６Ｈ，ｍ），１．３７−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．７０（６Ｈ，ｍ），２．１５−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．４４（４Ｈ，ｍ），２．６１−２．７１（２Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．２６−４．３３（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ）
【０１７２】
（製造例１０６）
−４０℃に冷却した２−クロロフェニル酢酸メチル（３８８ｍｇ）のＴＨＦ（８．４ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、１．０Ｍ  ＤＩＢＡＬヘキサン溶液（２．３４ｍＬ）を−３０℃未満で１滴ずつ加えた。−３０℃未満で３時間攪拌した後、反応混合物に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を加えた。周囲温度で３０分間攪拌した後、ＩＰＥ（１５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水洗し（１５ｍＬ）、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣および（２Ｅ）−３−｛５−［（３Ｒ）−３−ピペリジニルアミノ］−２−ピラジニル｝アクリル酸メチル二塩酸塩（４７０ｍｇ）のジクロロメタン（５．６ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（５９４ｍｇ）およびＤＩＥＡ（０．４９ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で４時間攪拌し、ＮａＨＣＯ3水溶液およびＣＨ2Ｃｌ2を加えた。０．５時間攪拌した後、有機層を分離し、水洗し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝７５：２５）にかけた。所望の画分を回収し、真空中で蒸発させた。ＩＰＥおよびヘキサンより結晶化して（２Ｅ）−３−［５−［｛（３Ｒ）−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ］−２−ピラジニル］アクリル酸メチル（３１０ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；４０３および４０１（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．２８−１．３４（１Ｈ，ｍ），１．４７−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（１Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．０１（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５４Ｈｚ），７．２０−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．５７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５４Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ）
【０１７３】
製造例１０６の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【０１７４】
（製造例１０７）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸メチル
ＥＳＩ−ＭＳ；４０３および４０１（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．２７−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．４４−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．０７−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．７４（３Ｈ，ｍ），２．９０−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．９０−３．９９（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４４Ｈｚ），７．２３−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ）
【０１７５】
（実施例１）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド（１６０ｍｇ）のＥｔＯＨ（１．６ｍＬ）溶液に、２Ｎ  ＨＣｌのＥｔＯＨ（０．９ｍＬ）溶液を加え、周囲温度で３時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣にＩＰＥを加えた。生成した固形物を濾取して（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩（１１６ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；３７２（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）；２．０１−３．９３（１１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），７．０９−７．４２（６Ｈ，ｍ），８．０５−８．１６（３Ｈ，ｍ），１１．０８−１１．１６（１Ｈ，ｍ）
【０１７６】
実施例１の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【０１７７】
（実施例２）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ；３９０（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）；１．９−４．１８（１１Ｈ，ｍ），６．６１−８．２６（８Ｈ，ｍ），１１．２２−１１．３４（１Ｈ，ｍ）
【０１７８】
（実施例３）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ；３９０（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）；２．０−４．５８（１１Ｈ，ｍ），６．６２−６．６６（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４４（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），１１．２４−１１．３９（１Ｈ，ｍ）
【０１７９】
（実施例４）
（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２−チエニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリルアミド二塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ；３６０（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）；２．０−４．５７（１１Ｈ，ｍ），６．６１−８．２３（９Ｈ，ｍ），１１．１５−１１．２６（１Ｈ，ｍ）
【０１８０】
（実施例５）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ；３９０（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）；１．９−４．１８（１１Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），７．１４−７．４３（４Ｈ，ｍ），８．０５−８．２８（３Ｈ，ｍ），１１．１６−１１．２４（１Ｈ，ｍ）
【０１８１】
（実施例６）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ；３８６（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）；１．９−４．１８（１３Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），７．０６−７．１８（５Ｈ，ｍ），７．４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），１０．９２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
【０１８２】
（実施例７）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ；３８６（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）；１．９−４．１８（１３Ｈ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），７．１７−８．１６（９Ｈ，ｍ）
【０１８３】
（実施例８）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ；４０４（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）；１．９８−４．１８（１３Ｈ，ｍ），６．５−１１（８Ｈ，ｍ）
【０１８４】
（実施例９）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ；４０４（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）；１．９−４．１８（１３Ｈ，ｍ），６．６−６．６７（１Ｈ，ｍ），７．１−７．２（１Ｈ，ｍ），７．３−７．４（３Ｈ，ｍ），８．０−８．１（２Ｈ，ｍ），１０．５−１０．９（１Ｈ，ｍ）
【０１８５】
（実施例１０）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（ジメチルアミノ）ベンジル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド（２３６ｍｇ）のＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）溶液に、２Ｎ  ＨＣｌのＥｔＯＨ溶液（１．２７ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物にＩＰＥ（９．４ｍＬ）を滴下し、さらに１時間攪拌した。沈殿物を濾取して（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（ジメチルアミノ）ベンジル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド三塩酸塩を黄色の粉末として得た（２４１ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：２．０１−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．９３（６Ｈ，ｂｒ），３．２８（１Ｈ，ｂｒ），３．４７（１Ｈ，ｂｒ），３．５７（１Ｈ，ｂｒ），３．６６−４．９２（４Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．３５−７．４５（１Ｈ，ｂ），７．５１−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．９０（１Ｈ，ｂｒ，ｍ），８．０１−８．３４（３Ｈ，ｍ），１１．１６（１Ｈ，ｂｒ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；３８３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８６】
実施例１０の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【０１８７】
（実施例１１）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．９４−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．９８−４．８０（１０Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１５．１Ｈｚ），７．１１−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９９−８．３９（３Ｈ，ｍ），１１．４５（１Ｈ，ｂｒ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；３８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８８】
（実施例１２）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（シクロペンチルメチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．１８−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．６６（４Ｈ，ｍ），１．７５−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．９４−５．１３（７Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），８．０１−８．５６（３Ｈ，ｍ），１０．６５（１Ｈ，ｂｒ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；３３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８９】
（実施例１３）
（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリルアミド二塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．２７−１．５２（１０Ｈ，ｍ），１．９８−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．５２（１Ｈ，ｍ），３．１０−４．１１（９Ｈ，ｍ），４．４７−４．６４（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１５．３Ｈｚ），８．０２−８．４６（３Ｈ，ｍ），９．８１（１Ｈ，ｂｒ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；３７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９０】
（実施例１４）
（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イルメチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリルアミド二塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．４８−１．８３（８Ｈ，ｍ），１．９９−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．５７（１Ｈ，ｍ），３．０９−４．０６（７Ｈ，ｍ），４．４８−４．６６（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），８．０２−８．５２（３Ｈ，ｍ），１０．６８−１０．９１（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；３６０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９１】
（実施例１５）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．９６−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．５５（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．８１（４Ｈ，ｍ），３．７８−３．８５（３Ｈ，ｍ），４．３３−４．６６（３Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，１５．３Ｈｚ），７．０７−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，９．２Ｈｚ），８．００−８．４３（３Ｈ，ｍ），１１．０２（１Ｈ，ｂｒ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；３８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９２】
（実施例１６）
（２Ｅ）−３−［５−［｛（３Ｒ）−１−（１−ナフチルメチル）−３−ピペリジニル｝アミノ］−２−ピラジニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド（３５０ｍｇ）および２Ｎ  ＨＣｌ溶液のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物にＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）およびＩＰＥ（５０ｍＬ）を加えた。生成した固形物を濾取して（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［５−［｛（３Ｒ）−１−（１−ナフチルメチル）−３−ピロリジニル｝アミノ］−２−ピラジニル］アクリルアミド二塩酸塩（２７５ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．９６−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．４１（２Ｈ，ｍ），４．４２−４．６７（１Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，７．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５７−７．７（３Ｈ，ｍ），７．９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），８−８．１２（５Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），．
ＥＳＩ−ＭＳ；３９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９３】
（実施例１７）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［３−フェニルプロピル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド（２６５ｍｇ）のＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）溶液に、２Ｎ  ＨＣｌのＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。混合液にＩＰＥ（１．５ｍＬ）を加えた。生成した固形物を濾取して（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［５−［｛（３Ｒ）−１−（３−フェニルプロピル）−３−ピペリジニル｝アミノ］−２−ピラジニル］アクリルアミド二塩酸塩（１４８ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２４Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ；３８２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９４】
実施例１７の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【０１９５】
（実施例１８）
（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリルアミド二塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．９４−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．５４（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），２．９１−４．３（８Ｈ，ｍ），４．４４−４．６１（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．８８−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），８．０５−８．２５（３Ｈ，ｍ），１０．９４−１１．１３（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ；３８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９６】
（実施例１９）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２４Ｈｚ），７．２５−７．２９（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２４Ｈｚ），７．２５−７．５５（２Ｈ，ｍ），８．０５−８．２５（３Ｈ，ｍ），１１．０５−１１．２５（１Ｈ，ｂｒ．ピーク）
ＥＳＩ−ＭＳ；４３４および４３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９７】
（実施例２０）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（２−シクロペンチルエチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ；３４６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９８】
（実施例２１）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，
ＥＳＩ−ＭＳ；３６０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９９】
（実施例２２）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド（９５ｍｇ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液に、２Ｎ  ＨＣｌのＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）溶液を加え、混合物を２０〜２５℃で２時間攪拌した。ＥｔＯＨを蒸発により除去した後、ＩＰＥ（２ｍＬ）を混合物に加えて固形物を得た。固形物を濾取して減圧下、乾燥し、（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩（８６ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．９７−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．５６（１Ｈ，ｍ），３．０６−４．０３（８Ｈ，ｍ），４．４５−４．６５（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），７．２９−７．４９（５Ｈ，ｍ），８．０６−８．４０（３Ｈ，ｍ），１１．３０−１１．６０（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ；３９０および３８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２００】
実施例２２の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【０２０１】
（実施例２３）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．９５−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２−２．５６（１Ｈ，ｍ），３−４（８Ｈ，ｍ），４．４５−４．６３（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），７．３１−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４３（３Ｈ，ｍ），８．０４−８．４０（３Ｈ，ｍ），１１．２０−１１．４０（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ；３９０および３８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０２】
（実施例２４）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（２−シクロペンチルエチル）−３−ピペリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２４Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２４Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ；３６０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０３】
（実施例２５）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（３Ｒ）−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−ピペリジニル］アミノ｝−２−ピラジニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ；３７４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０４】
（実施例２６）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．４５−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．７８−２．１７（３Ｈ，ｍ），２．６６−４．５０（９Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），７．３０−７．４９（５Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｂ．ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），１０．９４（１Ｈ，ｂ．ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ；４０４および４０２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０５】
（実施例２７）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−３−ピペリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．４２−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．７５−２．１８（３Ｈ，ｍ），２．６５−４．４６（９Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），７．２９−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｂ．ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），１０．９２（１Ｈ，ｂ．ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ；４０４および４０２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０６】
（実施例２８）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−［２−メチル−２−フェニルプロピル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド（１３０ｍｇ）のＥｔＯＨ（０．７ｍＬ）溶液に、２Ｎ  ＨＣｌのＥｔＯＨ（０．７ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。混合物にアセトンを加え、濾過した。濾液を蒸発させ、乾燥して（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［５−［｛（３Ｒ）−１−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−３−ピロリジニル｝アミノ］−２−ピラジニル］アクリルアミド二塩酸塩（１０８ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．４７（３Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２４Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ；３８２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０７】
（実施例２９）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−（３−シクロヘキシルプロピル）−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド（１５１ｍｇ）のＥｔＯＨ（０．７５ｍＬ）溶液に、２Ｎ  ＨＣｌのＥｔＯＨ（０．７５ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。混合物を蒸発させ、アセトンを加えた。生成した固形物を濾取して（２Ｅ）−３−［５−（｛（３Ｒ）−１−（３−シクロヘキシルプロピル）−３−ピロリジニル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩（１１７ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ；３７４（Ｍ＋Ｈ）＋
【国際調査報告】
2009525945.tif 000010
2009525945.tif 000011
2009525945.tif 000012
2009525945.tif 000013