(57)【要約】【課題】本発明は、新規ベンゾフラン誘導体および医薬組成物の製造における活性成分としてのそれらの使用を提供する。本発明は、また、当該化合物の製造方法、一つまたは一つ以上のそれら化合物を含有する医薬組成物、特に抗菌剤としてのそれらの使用を提供する。【解決手段】新規ベンゾフラン誘導体および医薬組成物の製造における活性成分としてのそれらの使用によって達成される。本発明は、また、当該化合物の製造方法、一つまたは一つ以上のそれら化合物を含有する医薬組成物、特に抗菌剤としてのそれらの使用によって達成される。本発明の上記化合物およびこれらの化合物を含有する医薬組成物は、グラム陽性病原菌またはグラム陰性病原菌によって引き起こされる感染症の治療のために使用できる有用な価値ある抗菌剤である。【選択図】        なし
2009513524.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物
【化１】
2009513524.tif 000023
式中
Ｒ１は、下記の基を表し  
【化２】
2009513524.tif 000024
上記基において、Ｒ５は水素、１乃至４個の炭素原子を有する低級アルキル, または下記の基であり、  
【化３】
2009513524.tif 000025
ここで、Ｒ８は、低級アルキルオキシ、低級アルキルアミノ、または１乃至４個の炭素原子を有する低級アルキルを表し； 
Ｒ９は、１乃至４個の炭素原子を有する低級アルキルを表し; 
Ｒ８およびＲ９ は、一緒に、同一または異種の、酸素または窒素であることができる１乃至２個のヘテロ原子を含む５-または６-員ヘテロ環を形成する。
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ニトロ、または低級アルキルオキシを表し; 
Ｒ７は、水素を表し; 
Ｒ２およびＲ３ は、独立して 水素、１乃至３個の炭素原子を有する低級アルキル、または一緒に、酸素原子と架橋結合し、５、６、または７員環を形成する１乃至３個の炭素原子を有する低級アルキレン基を表し; 
Ｒ４は水素を表し; 
および薬学的に許容可能なこれらの塩。    
【請求項２】
一般式Ｉ'の化合物 
【化４】
2009513524.tif 000026
式中 
Ｒ１ は下記の基を表し 
【化５】
2009513524.tif 000027
ここで、上記基においてＲ５ は水素、１乃至４個の炭素原子を有する低級アルキル、または下記の基
【化６】
2009513524.tif 000028
式中、
Ｒ８は、低級アルキルオキシ、または１乃至４個の炭素原子を有する低級アルキルを表し; 
Ｒ９ は、１乃至４個の炭素原子を有する低級アルキルを表し; 
Ｒ８ および Ｒ９は、一緒に、同一または異種の、酸素または窒素であることができる１乃至２個のヘテロ原子を含む５-または６-員ヘテロ環を形成する。 
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ニトロ、または低級アルキルオキシを表し; 
Ｒ７は、水素を表し; 
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、１乃至３個の炭素原子を有する低級アルキル; または一緒に、酸素原子と架橋結合し、５、６、または７員環を形成する１乃至３個の炭素原子を有する低級アルキレン基を表し; 
Ｒ４は水素を表し; 
および薬学的に許容可能なこれらの塩。    
【請求項３】
一般式ＩＩの化合物 
【化７】
2009513524.tif 000029
式中、
Ｒ２ およびＲ３  は、メチルを表し; 
Ｒ４ は水素を表し; 
Ｒ５ および Ｒ６ は式Ｉで定義したものと同一であり ; 
Ｒ７ は、水素を表し; 
および薬学的に許容可能なこれらの塩。    
【請求項４】
一般式ＩＩＩの化合物
【化８】
2009513524.tif 000030
式中 、
Ｒ２および Ｒ３ はメチルを表し；; 
Ｒ４ は水素を表し；; 
Ｒ５ および Ｒ６ は式Ｉで定義したものと同一であり； 
Ｒ７ は水素を表し； 
および薬学的に許容可能なこれらの塩。    
【請求項５】
一般式ＩＶの化合物 
【化９】
2009513524.tif 000031
式中 、
Ｒ２およびＲ３ はメチルを表し; 
Ｒ４は水素を表し; 
Ｒ５ およびＲ６ は式Ｉで定義したものと同一であり; 
Ｒ７ は水素を表し; 
および薬学的に許容可能なこれらの塩。    
【請求項６】
下記の化合物からなるグループから選択された化合物： 
５-[６,７-ジメトキシ-２-(７-メトキシ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-ベンゾフラン-４-イルメチル]-ピリミジン-２,４-ジアミン ; 
５-[６,７-ジメトキシ-２-(５-メトキシ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-ベンゾフラン-４-イルメチル]-ピリミジン-２,４-ジアミン ; 
５-[２-(１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-４-イルメチル]-ピリミジン-２,４-ジアミン; 
５-[６,７-ジメトキシ-２-(２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-ベンゾフラン-４-イルメチル]-ピリミジン-２,４-ジアミン ; 
５-[２-(６-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-４-イルメチル]-ピリミジン-２,４-ジアミン ; 
{３-[４-(２,４-ジアミノ-ピリミジン-５-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-２-イルメチル]-１Ｈ-インドール-２-イル}-モルホリン-４-イル-メタノン ; 
３-[４-(２,４-ジアミノ-ピリミジン-５-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-２-イルメチル]-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸ジメチルアミド ; 
５-[６,７-ジメトキシ-２-(５-ニトロ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-ベンゾフラン-４-イルメチル]-ピリミジン-２,４-ジアミン ;
{３-[４-(２,４-ジアミノ-ピリミジン-５-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-２-イルメチル]-１Ｈ-インドール-２-イル}-ピロリジン-１-イル-メタノン ;
３-[４-(２,４-ジアミノ-ピリミジン-５-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-２-イルメチル]-５-メトキシ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸ジメチルアミド ; 
３-[４-(２,４-ジアミノ-ピリミジン-５-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-２-イルメチル]-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド ; 
５-クロロ-３-[４-(２,４-ジアミノ-ピリミジン-５-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-２-イルメチル]-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸ジメチルアミド; 
３-[４-(２,４-ジアミノ-ピリミジン-５-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-２-イルメチル]-５-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸ジメチルアミド ; 
５-クロロ-３-[４-(２,４-ジアミノ-ピリミジン-５-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-２-イルメチル]-lＨ-インドール-２-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド ; 
３-[４-(２,４-ジアミノ-ピリミジン-５-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-２-イルメチル]-lＨ-インドール-２-カルボン酸Ｎ,Ｎ'-ジメチル-ヒドラジド; 
３-[４-(２,４-ジアミノ-ピリミジン-５-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-２-イルメチル]-５-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド ; 
および薬学的に許容可能なこれらの塩。 
【請求項７】
一般式ＸＩおよびＸＩＩの中間体。 
【化１０】
2009513524.tif 000032
式中、Ｒ２, Ｒ３, Ｒ４, Ｒ５ および Ｒ６ は、請求項１および２の式Ｉで定義された意味を有する。
【請求項８】
請求項１乃至６のいずれか一つに記載される一種または一種以上の化合物と通常の不活性担体物質からなる医薬組成物。
【請求項９】
グラム陽性病原菌またはグラム陰性病原菌によって引き起こされる感染症の治療のための請求項１乃至６のいずれか一つに記載される一種または一種以上の化合物と通常の不活性担体物質からなる医薬組成物。
【請求項１０】
薬剤として使用するための請求項１乃至６のいずれか一つに記載の化合物。 
【請求項１１】
感染症の治療のために薬剤として使用するための請求項１乃至６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１２】
グラム陽性病原体またはグラム陰性病原体またはその混合物によって引き起こされる感染症の治療のために薬剤として使用するための請求項１乃至６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１３】
医薬組成物の製造のための活性成分として請求項１乃至６にいずれか一つに記載の、一種または一種以上の化合物の使用。
【請求項１４】
感染症の治療のための医薬組成物の製造のために活性成分として
請求項１乃至６のいずれか一つに記載の、一種または一種以上の化合物の使用。
【請求項１５】
グラム陽性病原体またはグラム陰性病原体またはその混合物によって引き起こされる感染症の治療のための医薬組成物の製造のために活性成分として請求項１乃至６のいずれか一つに記載の、一種または一種以上の化合物の使用。
【請求項１６】
活性成分として請求項１乃至６のいずれか一つに記載の一種または一種以上の化合物を含む医薬組成物の製造方法であって、該方法が一種または一種以上の活性成分を、薬学的に許容可能な不活性担体物質および賦形剤と、それ自体既知の方法で、混合することを含む。
【請求項１７】
グラム陽性病原体またはグラム陰性病原体またはその混合物によって引き起こされる感染症の治療のために、活性成分として請求項１乃至６にいずれか一つに記載の一種または一種以上の化合物を含有する、医薬組成物の製造方法であって、該方法が一種または一種以上の活性成分を、薬学的に許容可能な不活性担体物質および賦形剤と、それ自体既知の方法で、混合することを含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規２,４-ジアミノ-５-（置換）ピリミジン、それらを含有する医薬組成物、その化合物及びそれら組成物の製造法、それらを製造するための中間体及び微生物感染の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある種の２,４-ジアミノ-５-ベンジルピリミジンは、ジヒドロ葉酸のテトラヒドロ葉酸（ＴＨＦＡ）への還元を触媒するジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）の強力な阻害剤であることが証明されている。この性質は、とりわけ細菌感染症の治療において有用な薬剤的性質をしばしばもたらすことがこれまでに示されている。たとえば、英国特許第８７５,５６２号明細書は、とりわけ、ベンジル部分が３個のＣ１-４アルコキシ基で置換された２,４-ジアミノ-５-ベンジルピリミジンを開示している（特許文献１参照。）。
【特許文献１】英国特許第８７５,５６２号明細書
【０００３】
トリメトプリム、２,４-ジアミノ-５-(３,４,５-トリメトキシベンジル)ピリミジン、は英国特許第８７５,５６２号明細書に具体的に開示されており、今日まで知られている２,４-ジアミノ-５-ベンジルピリミジンの中では最も活性な抗菌物質である（特許文献２参照。）。これらのベンジルピリミジンはその作用様式によりスルホンアミドの抗菌活性を増強し、トリメトプリムは、過去１０年間にわたり、種々のスルホンアミド、とりわけスルファメトキサゾールと併用して、ヒトの細菌感染症の治療のために広く使用されてきた。
【特許文献２】英国特許第８７５,５６２号明細書
【０００４】
欧州特許出願第８１１０９６３１．２および８３１０４２４０．３号も、とりわけ、かかるタイプの化合物およびそれらの用途を開示している（特許文献３、４参照。）。
【特許文献３】欧州特許出願公開第８１１０９６３１.２号明細書
【特許文献４】欧州特許出願公開第８３１０４２４０.３号明細書
【０００５】
ＷＯ０２／１０１５７に、類似の化合物が記載されている。しかし、以下に開示する化合物は、変異酵素を含めてのＤＨＦＲに対してずっと強力な活性、よりすぐれた生体内利用率およびよりすぐれた抗菌活性を示す（特許文献５）。
【特許文献５】国際公開第０２／１０１５７号パンフレット
【０００６】
今回、一群の新規ベンゾフラン誘導体が、たとえばトリメトプリムよりもより強力であり、スタフィロコッカス・アウレウス（黄色ぶどう球菌）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（表皮ぶどう球菌）、エンテロコッカス・フェカーリスまたはストレプトコッカス・ニューモニエ（肺炎球菌）のグラム陽性病原菌やヘモフィルス・インフルエンゼ（インフルエンザ菌）、エシェリシア・コリ（大腸菌）、クレプシエラ・ニューモニエ（肺炎桿菌）、モラクセラ・カタラリスまたはプロテウス・ブルガリスのグラム陰性病原菌に対して活性であることが見出された。さらに、上述のように、式Ｉの化合物は、変異酵素を含めてのＤＨＦＲに対してずっと強力な活性、よりすぐれた生体内利用率およびよりすぐれた抗菌活性を示す。
【０００７】
従って、本発明は、一般式Ｉの新規化合物に関する。
【化１１】
2009513524.tif 000003
式中、 
Ｒ１ は、下記の基を表し、 
【化１２】
2009513524.tif 000004
上記基において、Ｒ５は水素、１乃至４個の炭素原子を有する低級アルキル, または下記の基であり、
【化１３】
2009513524.tif 000005
Ｒ８は、低級アルキルオキシ、低級アルキルアミノ、または１乃至４個の炭素原子を有する低級アルキルを表し； 
Ｒ９は、１乃至４個の炭素原子を有する低級アルキルを表し; 
Ｒ８およびＲ９ は、一緒に、同一または異種の、酸素または窒素であることができる１乃至２個のヘテロ原子を含む５-または６-員ヘテロ環を形成する。
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ニトロ、または低級アルキルオキシを表し; 
Ｒ７は、水素を表し; 
Ｒ２およびＲ３ は、独立して水素、１乃至３個の炭素原子を有する低級アルキル、または一緒に、酸素原子と架橋結合し、５、６、または７員環を形成する１乃至３個の炭素原子を有する低級アルキレン基を表し; 
Ｒ４は水素を表し; 
および薬学的に許容可能なこれらの塩。    
【０００８】
本発明は、一般式Ｉ’の新規化合物に関する。
【化１４】
2009513524.tif 000006
式中、 
Ｒ１ は、下記の基を表し、 
【化１５】
2009513524.tif 000007
ここで、上記基において、Ｒ５ は水素、１乃至４個の炭素原子を有する低級アルキル、または下記の基、
【化１６】
2009513524.tif 000008
式中、
Ｒ８は、低級アルキルオキシ、または１乃至４個の炭素原子を有する低級アルキルを表し; 
Ｒ９ は、１乃至４個の炭素原子を有する低級アルキルを表し; 
Ｒ８ およびＲ９は、一緒に、同一または異種の、酸素または窒素であることができる１乃至２個のヘテロ原子を含む５-または６-員のヘテロ環を形成する。 
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ニトロ、または低級アルキルオキシを表し; 
Ｒ７は、水素を表し; 
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、１乃至３個の炭素原子を有する低級アルキル; または一緒に、酸素原子と架橋結合し、５、６、または７員環を形成する１乃至３個の炭素原子を有する低級アルキレン基を表し; 
Ｒ４は水素を表し; 
および薬学的に許容可能なこれらの塩。    
【０００９】
一般式Ｉの定義において、もし異なって記述されていなければ、表現「低級アルキル」は、１乃至４個の炭素原子、好ましくは１乃至２個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖基を意味する。低級アルキルおよび基の実例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、ｓｅｃ.-ブチル、ｔｅｒｔ.-ブチルである。これらの低級アルキル基は、ハロゲン原子またはヒドロキシ、チオールまたは低級アルコキシ基で置換されていてもよい。トリフルオロメチル、クロロメチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、チオメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシおよびｔｅｒｔ-ブトキシがこれらの例である。表現「低級アルキルアミノ」および「低級アルコキシ」は、-ＮＨ-低級アルキルおよび-Ｏ-低級アルキルを含む化合物であり、ここで、アルキル基は上記に定義したものと同一である。表現「ヘテロ環」は、飽和及び不飽和であるが芳香族ではなく、１乃至２個のへテロ原子を含み、これらは同一または異なる原子でもよく、窒素または酸素であることができる、５員-または６員環を表す。ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾイル、ピラゾリジニルまたはジヒドロオキサゾリニルがこれらの例である。
【００１０】
表現「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、および沃素を意味し、フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【００１１】
本発明の化合物の好ましいグループの一つは、一般式ＩＩの化合物である。
【化１７】
2009513524.tif 000009
式中、
Ｒ２ およびＲ３  は、メチルを表し; 
Ｒ４ は水素を表し; 
Ｒ５ およびＲ６ は式Ｉで定義したものと同一であり; 
Ｒ７ は、水素を表す。 
【００１２】
本発明の化合物のさらに好ましいグループは、一般式ＩＩＩの化合物である。
【化１８】
2009513524.tif 000010
式中 、
Ｒ２およびＲ３ はメチルを表し; 
Ｒ４ は水素を表し; 
Ｒ５ およびＲ６ は式Ｉで定義したものと同一であり； 
Ｒ７ は水素を表す。
【００１３】
本発明の化合物のさらに好ましいグループは、一般式ＩＶの化合物である。
【化１９】
2009513524.tif 000011
式中 、
Ｒ２およびＲ３ はメチルを表し; 
Ｒ４は水素を表し; 
Ｒ５ およびＲ６ は式Ｉで定義したものと同一であり; 
Ｒ７ は水素を表す。
【００１４】
好ましい化合物は、一般式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物で、Ｒ５が、水素、メチル、カルホン酸ジメチルアミド、カルボン酸メトキシメチルアミド、ピロリジン-１-イル-メタノン、モルホリン-４-イル-メタノン、またはカルボン酸Ｎ,Ｎ'-ジメチル-ヒドラジドであり；
Ｒ６が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、またはニトロを表す化合物である。
【００１５】
特に好ましい化合物は下記の化合物からなるグループから選ばれる化合物である。
５-[６,７-ジメトキシ-２-(７-メトキシ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-ベンゾフラン-４-イルメチル]-ピリミジン-２,４-ジアミン; 
５-[６,７-ジメトキシ-２-(５-メトキシ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-ベンゾフラン-４-イルメチル]-ピリミジン-２,４-ジアミン; 
５-[２-(１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-４-イルメチル]-ピリミジン-２,４-ジアミン; 
５-[６,７-ジメトキシ-２-(２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-ベンゾフラン-４-イルメチル]-ピリミジン-２,４-ジアミン; 
５-[２-(６-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-４-イルメチル]-ピリミジン-２,４-ジアミン; 
{３-[４-(２,４-ジアミノ-ピリミジン-５-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-２-イルメチル]-１Ｈ-インドール-２-イル}-モルホリン-４-イル-メタノン; 
３-[４-(２,４-ジアミノ-ピリミジン-５-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-２-イルメチル]-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸ジメチルアミド;
５-[６,７-ジメトキシ-２-(５-ニトロ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-ベンゾフラン-４-イルメチル]-ピリミジン-２,４-ジアミン; 
{３-[４-(２,４-ジアミノ-ピリミジン-５-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-２-イルメチル]-１Ｈ-インドール-２-イル}-ピロリジン-１-イル-メタノン; 
３-[４-(２,４-ジアミノ-ピリミジン-５-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-２-イルメチル]-５-メトキシ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸ジメチルアミド; 
３-[４-(２,４-ジアミノ-ピリミジン-５-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-２-イルメチル]-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド; 
５-クロロ-３-[４-(２,４-ジアミノ-ピリミジン-５-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-２-イルメチル]-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸ジメチルアミド; 
３-[４-(２,４-ジアミノ-ピリミジン-５-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-２-イルメチル]-５-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸ジメチルアミド; 
５-クロロ-３-[４-(２,４-ジアミノ-ピリミジン-５-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-２-イルメチル]-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド;
３-[４-(２,４-ジアミノ-ピリミジン-５-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-２-イルメチル]-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸Ｎ,Ｎ'-ジメチル-ヒドラジド; 
３-[４-(２,４-ジアミノ-ピリミジン-５-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-２-イルメチル]-５-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド;
【００１６】
本発明は、また一般式Ｉの化合物の製造方法にも関する。
【化２０】
2009513524.tif 000012
式中、
Ｒ１は、下記の基を表し、  
【化２１】
2009513524.tif 000013
式中、 
Ｒ７は水素を表し、 
Ｒ２、Ｒ３, Ｒ４, Ｒ５ およびＲ６ は、上記式Ｉで定義した意味を有し、前記製造方法は、スキーム１で叙述したとおり、一般式Ｖの化合物（国際公開０２/１０１５７参照）を対応するインドールＶＩのＭｇＢｒ塩ＶＩＩと反応させることからなる。
【００１７】
【化２２】
2009513524.tif 000014
ある種の一般式ＶＩのインドール、
【化２３】
2009513524.tif 000015
ここで、Ｒ５は下記の基を表し、
【化２４】
2009513524.tif 000016
Ｒ６, Ｒ８およびＲ９は、上記式Ｉで定義した意味を有し、スキーム２に記載するとおり、ＥＤＣおよびＨＯＢＴを活性化剤として用い、インドールＶＩＩＩを対応するアミンＩＸと反応させて合成される。これにより得られたインドールＶＩを、上記スキームＩに記載したと同じ方法を用いて、化合物Ｖにカップリングさせ、一般式Ｉの化合物を得る。
【００１８】
【化２５】
2009513524.tif 000017
【００１９】
置換基の別に配置する方法は、スキーム３に従って反応を進めることにより達成することができる。
【化２６】
2009513524.tif 000018
一般式ＸＩおよびＸＩＩの中間体は新規化合物であり、一般式Ｉの活性化合物の合成において中間体として役立つものである。
アルコールＸ(国際公開ＷＯ ０２/１０１５７参照)は、ＭｎＯ２を用いてアルデヒドＸＩに酸化され、さらに酸性条件（酢酸中のＨＢｒ）下でインドールＶＩとカップリングして一般式ＸＩＩの二量体化合物を生成する。三フッ化ホウ素エチルエ-テルおよびトリエチルシランを用いて化合物ＸＩＩを還元するとスキーム３に記載したとおりの一般式Ｉの化合物が得られる。 
【００２０】
本発明は、また、一般式Ｉの化合物の製造方法に関する。
【化２７】
2009513524.tif 000019
式中、 
Ｒ’は下記の基を表し、 
【化２８】
2009513524.tif 000020
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記式Ｉで定義した意味を有し、該製造方法は、スキーム４に記載するように、一般式Ｖの化合物（国際公開ＷＯ０２/１０１５７参照）を塩基性条件下で対応するインドール部分ＶＩと反応させることからなる。
【化２９】
2009513524.tif 000021
【実施例】
【００２１】
略語：
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡＴＣＣ：アメリカンタイプカルチャーコレクション
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥＳＩ：イオン化電子スプレー
ＦＣ：フラッシュクロマトグラフィー
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＳ：質量分析
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ.-ブチルメチルエーテル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＥＤＣ：Ｎ-エチル-Ｎ'(３-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ：１-ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ｅｑ：当量
【００２２】
下記の実施例に記載されていないインドールＶＩの調製は、文献：Ｙｏｕｎｇ, Ｊ. Ｃｈｅｍ. Ｓｏｃ. １９５８年, ３４９３-３４９４頁 ; Ｆｉｎｇｅｒら、Ｊ. Ａｍｅｒ. Ｃｈｅｍ. Ｓｏｃ. １９５９年, ８１巻, ９４-９７頁 ; Ｄｅｋｈａｎｅ Ｍ., Ｄｏｄｄ, Ｒ. Ｈ. , Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ, １９９４年, ５０巻, ２１, ６２９９-６３０６頁から既知である。
【００２３】
一般的方法Ａ: アミドカップリング(スキーム２) 
インドール-カルボン酸ＶＩＩＩ(１ ｅｑ. )を窒素下、室温で撹拌装置を備えたフラスコ内のＤＭＦ中に溶かした。この溶液に、対応するアミンＩＸ(１.１〜５ ｅｑ. )、ＥＤＣ (１.２ ｅｑ)およびＨＯＢＴ (１.２ ｅｑ)を添加し、ついで、トリエチルアミン(３ ｅｑ. )を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、この混合物をＮａＨＣＯ３溶液にゆっくりと注入した。ジクロロメタンで抽出した後、有機層を１ＮのＨＣｌ、塩水で洗浄してからＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発した。化合物ＶＩを固体として得、さらに精製することなしに用いた。
【００２４】
実施例１: 
５-クロロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸(１.０ｇ, ５.１０ｍｍｏｌ)をジメチルアミン塩酸塩 (５００ｍｇ, ６.１３ ｍｍｏｌ),ＥＤＣ(１.１７５ｇ, ６.１３ｍｍｏｌ)およびＨＯＢＴ(８２６ｍｇ, ６.１３ｍｍｏｌ)と反応させて５-クロロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸ジメチルアミド (６３３ｍｇ, ５５％)を得た。 
ＭＳ ＥＳＩ ｍ/ｚ:： ２２３.０ [Ｍ＋Ｈ]＋. 
【００２５】
実施例２: 
５-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸(１. ０ｇ, ５. ６０ｍｍｏｌ)をジメチルアミン塩酸塩(５５０ｍｇ, ６.７２ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(１.３０ｇ, ６.７２ｍｍｏｌ)およびＨＯＢＴ(９１０ｍｇ, ６.７２ｍｍｏｌ)と反応させて５-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸ジメチルアミド(７９１ ｍｇ, ６９％)を得た。
ＭＳ ＥＳＩ ｍ/ｚ : : ２０７.０ [Ｍ＋Ｈ]＋. 
【００２６】
実施例３: 
１Ｈ-インドール-２-カルボン酸(１.０ｇ, ６.２０ｍｍｏｌ)を、Ｎ, Ｎ'-ジメチル-ヒドラジン (９８０ｍｇ, ７.４０ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(１. ４３ｇ, ７.４０ｍｍｏｌ)およびＨＯＢＴ(１.０１ ｇ, ７.４０ｍｍｏｌ)と反応させて１Ｈ-インドール-２-カルボン酸Ｎ,Ｎ'-ジメチル-ヒドラジド(９３７ｍｇ, ９２％)を得た。 
ＭＳ ＥＳＩ ｍ/ｚ：: ２０４.０ [Ｍ＋Ｈ]＋. 
【００２７】
実施例４: 
５-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸(３.０ ｇ, １６.７４ｍｍｏｌ)を、O, Ｎ-ジメチル-ヒドロキシルアミン(２. ４５ ｇ, ２５.１１ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ (３.８５ ｇ, ２０. ０９ｍｍｏｌ)およびＨＯＢＴ(２.７１ｇ, ２０.０９ｍｍｏｌ)と反応させて、５-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド (２.８５ ｇ, ７６％)を得た。 
ＭＳ ＥＳＩ ｍ/ｚ：: ２２３. ０ [Ｍ＋Ｈ]＋. 
【００２８】
実施例５: 
５-クロロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸(１. ０ｇ, ５. １０ｍｍｏｌ)を、O, Ｎ-ジメチル-ヒドロキシルアミン (６００ｍｇ, ６. １３ｍｏｌ)、ＥＤＣ (１.１７ｇ, ６. １３ｍｍｏｌ) およびＨＯＢＴ (８２６ｍｇ, ６. １３ｍｍｏｌ)と反応させて、５-クロロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド (９５２ｍｇ, ７８％)を得た。 
ＭＳ ＥＳＩ ｍ/ｚ : : ２３９.０ [Ｍ＋Ｈ]＋. 
【００２９】
一般的方法Ｂ: インドールと化合物Ｖとのカップリング（スキーム４）
ジメチルホルムアミド中にＶＩ (１.１ ｅｑ)を溶解した溶液に、炭酸セシウム(３.０ ｅｑ)または炭酸カリウムをアルゴン下室温で少量ずつ添加した。
化合物Ｖ(１.０ ｅｑ)を加え、この混合物を反応が完結するまで室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチさせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２ からＣＨ２Ｃｌ２/メタノール(９/１)勾配をもつＦＣで精製して化合物Ｉを得た。 
【００３０】
実施例６: 
５-(２-クロロメチル-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-４-イルメチル)-ピリミジン-２, ４-ジアミン(１５３ｍｇ, ０.３９７ｍｍｏｌ)を、炭酸セシウム(３８８ｍｇ, １.１９ｍｍｏｌ)およびインドール(５１ ｍｇ, ０.４３７ｍｍｏｌ)と反応させて、褐色固体の５-[２-(１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-４-イルメチル]-ピリミジン-２,４-ジアミン (４０ｍｇ, ２３％)を得た。 
ＭＳ ＥＳＩ ｍ/ｚ：: ４３０.２ [Ｍ＋Ｈ]＋ ; 構造式を１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ-d６によって確認した。 
【００３１】
実施例７ : 
５-(２-クロロメチル-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-４-イルメチル)-ピリミジン-２,４-ジアミン(１６３ｍｇ, ０.３４２ｍｍｏｌ)を、炭酸セシウム(４１３ｍｇ, １.２６ｍｍｏｌ)および７-メトキシ-１Ｈ-インドール (６８ｍｇ, ０.４６５ｍｍｏｌ)と反応させて、黄色固体の５-[６,７-ジメトキシ-２-(７-メトキシ-１ Ｈ-インドール-３-イルメチル)-ベンゾフラン-４-イルメチル]-ピリミジン-２,４-ジアミン (１２０ｍｇ, ６２％)を得た。 
ＭＳ ＥＳＩ ｍ/ｚ：: ４６０.２ [Ｍ＋Ｈ]＋. 
【００３２】
実施例８ : 
５-(２-クロロメチル-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-４-イルメチル)-ピリミジン-２,４-ジアミン(１４０ｍｇ, ０.３６３ｍｍｏｌ)を、炭酸セシウム(３５５ｍｇ, １.０９ｍｍｏｌ)および５-メトキシ-１Ｈ-インドール(５９ｍｇ, ０.４００ｍｍｏｌ)と反応させて、５-[６,７-ジメトキシ-２-(５-メトキシ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-ベンゾフラン-４-イルメチル]-ピリミジン-２,４-ジアミン(３０ｍｇ,１８％)の褐色固体を得た。 
ＭＳ ＥＳＩ ｍ/ｚ： : ４６０.２ [Ｍ＋Ｈ]＋. 
【００３３】
実施例９: 
５-(２-クロロメチル-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-４-イルメチル)-ピリミジン-２,４-ジアミン (１５１ｍｇ, ０.３９２ｍｍｏｌ)を、炭酸セシウム(３８３ｍｇ, １.１７ｍｍｏｌ)および２-メチル-１Ｈ-インドール (５６ｍｇ, ０.４３１ｍｍｏｌ)と反応させて、５-[６,７-ジメトキシ-２-(２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-ベンゾフラン-４-イルメチル]-ピリミジン-２,４-ジアミン(２７ｍｇ,１６％)を得た。 
ＭＳ ＥＳＩ ｍ/ｚ：: ４４４. ２ [Ｍ＋Ｈ]＋. 
【００３４】
実施例１０: 
５- (２-クロロメチル-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-４-イルメチル)-ピリミジン-２,４-ジアミン(２０２ｍｇ, ０.５２４ｍｍｏｌ)を、炭酸セシウム(６０７ｍｇ, １.５７３ｍｍｏｌ)および６-フルオロ-１Ｈ-インドール(７８ｍｇ, ０.５７７ｍｍｏｌ)と反応させて、５-[２-(６-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-４-イルメチル]-ピリミジン-２,４-ジアミン(３１ ｍｇ, １３％)を得た。 
ＭＳ ＥＳＩ ｍ/ｚ：: ４４８.２ [Ｍ＋Ｈ]＋. 
【００３５】
一般的方法Ｃ: インドールと化合物Ｖとのカップリング(スキーム１) 
蒸留したてのテトラヒドロフラン中にＶＩ(６.０ ｅｑ)を含む縣濁液に、ジエチルエーテル(６. ０ ｅｑ)中に溶解した臭化エチルマグネシウムの４.２Ｍ溶液をアルゴン流出下０℃で添加した。０℃で１時間撹拌後に、ジエチルエーテルを得られた混合物に加え、化合物ＶＩＩのベージュ色の沈殿物を得た。デカンテーション後、過剰の溶媒を取り除き、化合物ＶＩＩをジクロロメタンに縣濁させた。この縣濁液に、化合物Ｖ（１．０ｅｑ．）をアルゴン下室温にて少量ずつ添加し、この混合物を一晩撹拌した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後反応を終了させた。得られた混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３の飽和溶液、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２/メタノール（９/１）の勾配をもつＦＣで精製して化合物Ｉを得た。
【００３６】
実施例１１ : 
５-(２-クロロメチル-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-４-イルメチル)-ピリミジン-２,４-ジアミン(１９７ｍｇ, ０. ５１１ｍｍｏｌ)を、ジエチルエーテル(０.７１６ｍＬ, ３. ０７ｍｍｏｌ) 中に溶解した臭化エチルマグネシウムの４．２Ｍ溶液と(１Ｈ-インドール-２-イル)-モルホリン-４-イル-メタノン(７０６ｍｇ, ３.０７ｍｍｏｌ)との反応により得られる１Ｈ-インドール-２-イル)-モルホリン-４-イル-メタノンの塩と反応させて、{３-[４-(２,４-ジアミノ-ピリミジン-５-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-２-イルメチル]-１Ｈ-インドール-２-イル}-モルホリン-４-イル-メタノン(４２ｍｇ, １５％)を得た。 
ＭＳ ＥＳＩ ｍ/ｚ : ５４３.１ [Ｍ＋Ｈ]＋. 
【００３７】
実施例１２: 
５-(２-クロロメチル-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-４-イルメチル)-ピリミジン-２,４-ジアミン(１９１ ｍｇ,  ０.４９６ ｍｍｏｌ)を、ジエチルエーテル(０.６９５ ｍＬ, ２.９７ ｍｍｏｌ)中に溶解した臭化エチルマグネシウムの４．２Ｍ溶液と１Ｈ-インドール-２-カルボン酸ジメチルアミド(５６０ ｍｇ, ２.９７ ｍｍｏｌ)との反応により得られるＨ-インドール-２-カルボン酸ジメチルアミドの塩と反応させて、３-[４-(２,４-ジアミノ-ピリミジン-５-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-２-イルメチル]-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸ジメチルアミド(４３ｍｇ,１７％)を得た。 
ＭＳ ＥＳＩ Ｍ/Ｚ: : ５０１.２ [Ｍ＋Ｈ]＋ ; 構造を１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-d６によって確認した。 
【００３８】
実施例１３: 
５-(２-クロロメチル-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-４-イルメチル)-ピリミジン-２,４-ジアミン (１５３ ｍｇ, ０.３８９ ｍｍｏｌ)を、ジエチルエーテル(０. ７８３ ｍＬ, ２.３３ ｍｍｏｌ) 中に溶解した臭化エチルマグネシウムの３Ｍ溶液と５-ニトロ-１Ｈ-インドール(３７９ ｍｇ, ２.３３ ｍｍｏｌ)との反応により得られる５-ニトロ-１Ｈ-インドールの塩と反応させて、５-[６,７-ジメトキシ-２- (５-ニトロ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-ベンゾフラン-４-イルメチル]-ピリミジン- ２,４-ジアミン (４８ｍｇ, ２６％)を得た。 
ＭＳ ＥＳＩ ｍ/ｚ： ４７５.２ [Ｍ＋Ｈ]＋. 
【００３９】
一般的方法Ｄ: インドールと化合物Ｖとのカップリング（スキーム１）
蒸留したてのテトラヒドロフラン中にＶＩ(６.０ ｅｑ)を含む縣濁液に、ジエチルエーテル(６. ０ ｅｑ)中に溶解した臭化エチルマグネシウムの４.２Ｍ溶液をアルゴン流出下０℃で添加した。この温度で１時間後に、得られた混合物にジエチルエーテルを加え、化合物ＶＩＩのベージュ色の沈殿物を得た。デカンテーション後、過剰の溶媒を取り除き、化合物ＶＩＩをジクロロエタンに縣濁させた。この縣濁液に、化合物Ｖ（１．０ｅｑ．）をアルゴン下室温にて少量ずつ添加し、塩化亜鉛 (１ ｅｑ)を加え、この反応混合物を反応が完結するまで７０℃で加熱した。得られた混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３の飽和溶液、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２/メタノール（９/１）の勾配をもつＦＣで精製して化合物Ｉを得た。
【００４０】
実施例１４:
５-(２-クロロメチル-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-４-イルメチル)-ピリミジン-２,４-ジアミン(１３６ｍｇ, ０.３５５ｍｍｏｌ)を、塩化亜鉛(４８ｍｇ, ０.３５５ｍｍｏｌ)およびジエチルエーテル(０. ７１OｍＬ, ２.１３ｍｍｏｌ)中に溶解した臭化エチルマグネシウムの３Ｍ溶液と(１Ｈ-インドール-２-イル)-ピロリジン-１-イル-メタノン (４５７ｍｇ, ２.１３ｍｍｏｌ)との反応により得られる(１Ｈ-インドール-２-イル)-ピロリジン-１-イル-メタノンの塩と反応させて、{３-[４-(２,４-ジアミノ-ピリミジン-５-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-２-イルメチル]-１Ｈ-インドール-２-イル}-ピロリジン-１-イル-メタノン (３４ｍｇ, １８％) を得た。
ＭＳ ＥＳＩ ｍ/ｚ：５２７.１ [Ｍ＋Ｈ]＋. 
【００４１】
実施例１５: 
５-(２-クロロメチル-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-４-イルメチル)-ピリミジン-２,４-ジアミン (１１３ｍｇ, ０. ２９５ｍｍｏｌ)を、塩化亜鉛 (４０ｍｇ, ０.２９５ｍｍｏｌ) およびジエチルエーテル(０．５９０ｍＬ, １．７ｍｍｏｌ)中に溶解した臭化エチルマグネシウムの３Ｍ溶液と５-メトキシ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸ジメチルアミド(３８６ｍｇ, １.７７ｍｍｏｌ)との反応により得られる５-メトキシ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸ジメチルアミドの塩と反応させて、３-[４-(２,４-ジアミノ-ピリミジン-５-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-２-イルメチル]-５-メトキシ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸ジメチルアミド(１８ｍｇ, １１％)を得た。 
ＭＳ ＥＳＩ ｍ/ｚ: ５３１.１ [Ｍ＋Ｈ]＋. 
【００４２】
実施例１６: 
５-(２-クロロメチル-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-４-イルメチル)-ピリミジン-２,４-ジアミン (１９８ｍｇ, ０. ５１３ｍｍｏｌ)を、塩化亜鉛(７０ｍｇ, ０. ５１３ｍｍｏｌ)およびジエチルエーテル(１.０３ｍＬ, ３.０８ｍｍｏｌ)中に溶解した臭化エチルマグネシウムの３Ｍ溶液と１Ｈ-インドール-２-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド(６２９ｍｇ, ３.０８ｍｍｏｌ)の反応により得られる１Ｈ-インドール-２-カルボン酸メトキシ-メチル-アミドの塩と反応させて、３-[４-(２,４-ジアミノ-ピリミジン-５-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-２-イルメチル]-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド (１８ｍｇ, ６％)を得た。 
ＭＳ ＥＳＩ Ｍ/Ｚ : : ５１７.２ [Ｍ＋Ｈ]＋; 構造を１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨz、ＤＭＳＯ-d６により確認した。 
【００４３】
実施例１７ : 
５-(２-クロロメチル-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-４-イルメチル)-ピリミジン-２,４-ジアミン (１８３ｍｇ, ０. ４７６ｍｍｏｌ)を、塩化亜鉛(６５ｍｇ, ０.４７６ｍｍｏｌ)およびジエチルエーテル(０.９５ｍＬ, ２.８６ｍｍｏｌ)に臭化エチルマグネシウムを溶解させた３Ｍ溶液と５-クロロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸ジメチルアミド (６３６ｍｇ, ２.８６ｍｍｏｌ)との反応により得られる５-クロロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸ジメチルアミドの塩と反応させて、５-クロロ-３-[４-(２,４-ジアミノ-ピリミジン-５-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-２-イルメチル]-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸ジメチルアミド (９ｍｇ, ３％)を得た。 
ＭＳ ＥＳＩ ｍ/ｚ：５３５.２ [Ｍ＋Ｈ]＋ ; 構造を１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-d６によって確認した。 
【００４４】
実施例１８: 
５-(２-クロロメチル-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-４-イルメチル)-ピリミジン-２,４-ジアミン (１９０ｍｇ, ０.４９４ｍｍｏｌ)を、塩化亜鉛(６７ｍｇ, ０.４９４ｍｍｏｌ)およびジエチルエーテル(０.９８ｍＬ, ２.９６ｍｍｏｌ)中に臭化エチルマグネシウムを溶解させた３Ｍ溶液と５-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸ジメチルアミド (６１３ｍｇ, ２.９６ｍｍｏｌ)との反応により得られる５-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸ジメチルアミドの塩と反応させて、３-[４-(２,４-ジアミノ-ピリミジン-５-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-２-イルメチル]-５-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸ジメチルアミド (２２ｍｇ, ２５％)を得た。 
ＭＳ ＥＳＩ Ｍ/Ｚ :: ５１９.３ [Ｍ＋Ｈ]＋ ; 構造を１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-d６により確認した。  
【００４５】
実施例１９: 
５-(２-クロロメチル-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-４-イルメチル)-ピリミジン-２,４-ジアミン (１６０ｍｇ, ０.４１６ｍｍｏｌ)を、塩化亜鉛(５７ｍｇ, ０.４１６ｍｍｏｌ)およびジエチルエーテル(０.８３ ｍＬ, ２.４９ ｍｍｏｌ)中に臭化エチルマグネシウムを溶解させた３Ｍ溶液と１Ｈ-インドール-２-カルボン酸Ｎ,Ｎ'-ジメチル-ヒドラジド(５０７ｍｇ, ２.４９ｍｍｏｌ)との反応により得られる１Ｈ-インドール-２-カルボン酸Ｎ,Ｎ'-ジメチル-ヒドラジドの塩と反応させて、３-[４-(２,４-ジアミノ-ピリミジン-５-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-２-イルメチル]-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸Ｎ,Ｎ'-ジメチル-ヒドラジド (１３ｍｇ, ６％)を得た。 
ＭＳ ＥＳＩ ｍ/ｚ：５１６.２ [Ｍ＋Ｈ]＋. 
【００４６】
実施例２０ : 
５-(２-クロロメチル-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-４-イルメチル)-ピリミジン-２,４-ジアミン(２１６ｍｇ, ０.５６０ｍｍｏｌ)を、塩化亜鉛(７６ｍｇ, ０.５６０ ｍｍｏｌ)およびジエチルエーテル(１. ０８ｍＬ, ３.２４ｍｍｏｌ)中に臭化エチルマグネシウムを溶解させた３Ｍ溶液と５-クロロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド (７７１ｍｇ, ３.２４ｍｍｏｌ)との反応により得られる５-クロロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸メトキシ-メチル-アミドの塩と反応させて、５-クロロ-３-[４-(２,４-ジアミノ-ピリミジン-５-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-２-イルメチル]-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド (８ｍｇ, ２.５％)を得た。
ＭＳ ＥＳＩ ｍ/ｚ：５５２.１ [Ｍ＋Ｈ]＋. 
【００４７】
実施例２１: スキーム３参照 
[４-(２,４-ジアミノ-ピリミジン-５-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-２-イル]-メタノール(１ ｅｑ, ２.７４ｇ, ８.３ｍｍｏｌ)をクロロホルムに溶解させた溶液に、アルゴン下室温にて酸化マンガン(１０ ｅｑ, ７.２２ｇ, ８３ｍｍｏｌ)を添加した。この反応混合物を４５℃で加熱した。反応終了後に、熱混合物を濾過し、酸化マンガンの残渣を熱アセトニトリルで洗浄した。ろ液を蒸発させて４-(２,４-ジアミノ-ピリミジン-５-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-２-カルバルデヒドの黄色固体(１.６３ｇ, ６０％)を得た。４-(２,４-ジアミノ-ピリミジン-５-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-２-カルバルデヒド(１ ｅｑ, １９０ｍｇ, ０.５８ｍｍｏｌ)と５-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド(２ ｅｑ, ８８６ｍｇ, １.７４ｍｍｏｌ)を酢酸(Ｃ=０.２０ Ｍ)中に含有する縣濁液に、酢酸(１０ ｅｑ, １.２ｍＬ)中にＨＢｒを含む３０％溶液をアルゴン下５℃にてゆっくりと添加した。紫色の混合物をアルゴン下反応が完結するまで２０分撹拌した。得られた混合物を氷水に注ぎＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えてｐＨ８の塩基性にした。得られた縣濁液を遠心分離した後、濾過し、得られた沈殿物を一晩凍結乾燥した。残留物をメタノールに熟成させて過剰のアミドを沈殿させた。濾過後にろ液を蒸発して式ＸＩＩの化合物を得た。この化合物をさらに精製せずに次の工程に用いた。
【００４８】
【化３０】
2009513524.tif 000022
二量体付加物ＸＩＩ(１ ｅｑ)をトリフルオロ酢酸中に溶解した溶液に、三フッ化ホウ素エチルエ-テル(３ ｅｑ)およびトリエチルシラン(３ ｅｑ)をアルゴン下０℃にて添加した。
この反応混合物を反応が完了するまで３０℃で加熱した。得られた混合物を氷の上に注ぎ、炭酸カリウムを加えてｐＨ８にした。酢酸ナトリウムを加えて中間生成物を飽和し、生成物をアセトニトリルで抽出した。有機層を蒸発させ、残留物を一晩乾燥凍結した。得られた沈殿物をメタノール中で熟成し、得られたろ液を蒸発した。勾配ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２/メタノール(９３/７)のＦＣで精製して、３-[４-(２,４-ジアミノ-ピリミジン-５-イルメチル)-６,７-ジメトキシ-ベンゾフラン-２-イルメチル]-５-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド (８.６ｍｇ, ２.７％ ２工程以上) を得た。
ＭＳ ＥＳＩ ｍ/ｚ：５３５.５ [Ｍ＋Ｈ]＋ .
【００４９】
一般的操作法Ｅ：抗微生物活性の測定
抗微生物感受性試験は、全米臨床検査室基準委員会（ＮＣＣＬＳ）操作手続き［Ｍ７−Ａ５，２００１］に従って実施した。
Ｍ７−Ａ５（２００１）：好気的に増殖する細菌に対する希釈抗微生物感受性試験方法；承認済みの基準−第５版全米基準。抵抗性菌株に対するそれらの化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、使用した菌株に応じて０．２５〜２．０μｇ／ｍＬの範囲内にある。
【００５０】
一般的操作法Ｆ：精製酵素およびＤＨＦＲ酵素活性検定
細菌およびヒトジヒドロ葉酸レダクターゼを精製して、機能性であることが示されたので、バッカナリとジョイナー（Ｂａｃｃａｎａｒｉ, Ｄ.Ｐ.とＪｏｙｎｅｒ, Ｓ.Ｓ. １９８１. ジヒドロ葉酸レダクターゼ履歴現象およびそれの阻害剤結合分析に対する影響。Ｂｉｏｃｈｅｍ. ２０, １７１０-１７１６）が記載している通りのＤＨＦＲ活性検定に使用した。
ＤＨＦＲ変異体に関するそれら化合物のＩＣ５０は０．５−８．０μＭの範囲内にある。
【国際調査報告】
2009513524.tif 000033
2009513524.tif 000034
2009513524.tif 000035