(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)：【化１】2009510159.tif 000026〔式中、可変基は明細書で定義されている。〕の化合物；このような化合物の製造方法；およびＰＤＥ４介在疾患状態の処置におけるこのような化合物の使用を提供する。
2009510159.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2009510159.tif 000020
〔式中、
Ｒ１は５または６員、飽和または不飽和、炭素環式またはヘテロ環式環であり；Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールであるとき、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により下記に記載の通り置換されていてよく；Ｒ１が非芳香族性炭素環または非芳香族性ヘテロシクリルであるとき、該環は、所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよく；
Ｒ２はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオであり；
Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４はＣ１−６アルキル(所望によりＣＯ２Ｒ２６またはＣ(Ｏ)ＮＲ２７Ｒ２８で置換されていてよい)、所望により置換されていてよいアリールまたは所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；
Ｒ２５は水素または所望により置換されていてよいフェニルであり；
前記アリール、ヘテロアリールおよびフェニル環は、独立して：ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ５、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７Ｓ(Ｏ)２Ｒ１８、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ(Ｏ)Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２３ＣＯ２Ｒ２４、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｏ(ＣＨ２)ｎＯ、フェニル(Ｃ１−６)アルキル、フェノキシ(Ｃ１−６)アルキルまたはフェニル(Ｃ１−６)アルコキシで所望により置換されていてよく；該置換基の最後の３個のフェニル環は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよく；
ｎは１、２または３であり；
ｑは０、１または２であり；
Ｒ６およびＲ７、Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ１５およびＲ１６、またはＲ１９およびＲ２０は、それらが結合している窒素と一緒になって５または６員環を形成でき；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２６は、独立して、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよい)またはフェニル(それ自体所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよい)；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２６はまた水素でもよく；
Ｒ２７は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２８は水素またはＣ１−６アルキル(所望によりＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)またはＮ(Ｃ１−６アルキル)２で置換されていてよい)である。〕
の化合物またはそのＮ−オキシド；もしくはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２がＣ１−４アルキルである、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が水素である、請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項４】
Ｒ２５が水素である、請求項１、２または３に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がシクロペンチル、またはフェニル(所望により請求項１に記載の通り置換されていてよい)である、請求項１、２、３または４に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が：ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ５、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１１、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯ２Ｒ２２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロアルコキシで所望により置換されていてよいフェニルであり；ここで、ｑは０、１または２であり；Ｒ５はＣ１−６アルキルであり；Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ２２は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１から５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項７】
１−シクロペンチル−３−エチル−７−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
１−シクロペンチル−３−エチル−７−(４−メトキシフェニル)−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
３−エチル−１−(４−フルオロフェニル)−７−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
３−エチル−１−(３−ニトロフェニル)−７−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
３−エチル−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−７−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン、
１−シクロペンチル−７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−エチル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
７−(４−ブロモフェニル)−１−シクロペンチル−３−エチル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
１−シクロペンチル−３−エチル−７−(４−メチルフェニル)−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
１−シクロペンチル−３−エチル−７−(２−メトキシフェニル)−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
５−(１−シクロペンチル−３−エチル−４−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−７−イル)−２−ヒドロキシ安息香酸メチル；
７−(４−クロロフェニル)−１−シクロペンチル−３−エチル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
７−(４−クロロフェニル)−１−シクロペンチル−３−エチル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
１−シクロペンチル−７−(２,５−ジメトキシフェニル)−３−エチル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
７−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−１−シクロペンチル−３−エチル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
１−シクロペンチル−７−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−７−イル)−３−エチル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
１−シクロペンチル−３−エチル−７−(２−フリル)−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
７−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロペンチル−３−エチル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
１−シクロペンチル−３−エチル−７−(３−メトキシフェニル)−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
３−(１−シクロペンチル−３−エチル−４−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−７−イル)プロパン酸メチル；
１−シクロペンチル−３−エチル−７−(４−フルオロフェニル)−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
１−シクロペンチル−３−エチル−７−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
４−(１−シクロペンチル−３−エチル−４−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−７−イル)ベンゾニトリル；
１−シクロペンチル−３−エチル−７−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
１−シクロペンチル−３−エチル−７−メチル−６−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
１−シクロペンチル−３−エチル−５−メチル−７−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
５−(１−シクロペンチル−３−エチル−４−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−７−イル)−２−ヒドロキシ安息香酸；
３−(１−シクロペンチル−３−エチル−４−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−７−イル)プロパン酸；
３−(１−シクロペンチル−３−エチル−４−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−７−イル)−Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]プロパンアミド；
１−シクロペンチル−３−エチル−７−フェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
３−(メチルチオ)−１,７−ジフェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
１−(１,１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル)−３−エチル−７−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
３−エチル−７−フェニル−１−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
３−エチル−１−(１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−７−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
１−(１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−３−エチル−７−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
１−シクロペンチル−３−メチル−７−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；または
３−エチル−１,７−ジフェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
またはそれらの薬学的に許容される塩
である、式(Ｉ)の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、式(II)：
【化２】
2009510159.tif 000021
〔式中、ＸはＣｌまたはＯＨであり、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義の通りである。〕
の化合物と、式(III)：
【化３】
2009510159.tif 000022
〔式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ２５は請求項１で定義の通りである。〕
のアミンを反応させることを含む(本方法は適当な温度で、適当な溶媒中、および適当な塩基の存在下で行い；そしてＸがＯＨであるとき、本方法は適当なカップリング剤の存在下で行う)、方法。
【請求項９】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
治療に使用するための、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
治療に使用するための薬剤の製造における、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
ＰＤＥ４介在疾患状態に罹患しているまたはリスクのある哺乳動物における該疾患の処置方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および：
・β２アドレナリン受容体アゴニスト；
・グルココルチコイド受容体アゴニスト；
・ムスカリン受容体アンタゴニスト；
・ケモカイン受容体機能のモジュレーター；または
・ｐ３８キナーゼ機能の阻害剤
を含むリストから選択される１種以上の活性剤。
【請求項１４】
式(Ｉａ)
【化４】
2009510159.tif 000023
〔式中、
Ｒ１は所望により置換されていてよいＣ１−１０アルキル、または所望により置換されていてよい５または６員、飽和または不飽和、炭素環式またはヘテロ環式環であり；
Ｒ２は所望により置換されていてよいＣ１−１０アルキル、所望により置換されていてよいＣ１−１０アルコキシまたは所望により置換されていてよいＣ１−１０アルキルチオであり；
Ｒ３は水素または所望により置換されていてよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ４は所望により置換されていてよいＣ１−１０アルキル、所望により置換されていてよいアリールまたは所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；
Ｒ２５は水素、所望により置換されていてよいアリールまたは所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕
の化合物の製造方法であって、式(VII)：
【化５】
2009510159.tif 000024
の化合物と式(IIIａ)
【化６】
2009510159.tif 000025
の化合物またはそれらの塩を、適当な溶媒中、および適当な温度で反応させることを含む、方法。
【請求項１５】
適当な塩基の存在下で行う、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
マイクロ波の存在下で行う、請求項１４または１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン誘導体、そのような誘導体の製造方法、このような誘導体を含む医薬組成物および活性治療剤としてのこのような誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)は、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰをＡＭＰおよびＧＭＰに変換するか、または下流シグナル伝達経路の活性化が不可能な不活性ヌクレオチド形態に変換することにより働く。ＰＤＥ阻害はｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの蓄積、および続く下流経路の活性に至る。ＰＤＥは、１１ファミリーおよび５０を越えるアイソフォームの二次メッセンジャーの大ファミリーを含む。加えて、スプライス変異体が各アイソフォームについて記載されている。ＰＤＥはｃＡＭＰ特異的(ＰＤＥ４、７、８、１０)、ｃＧＭＰ特異的(ＰＤＥ５、６、９)であるか、または二重特異性(ＰＤＥ１、２、３、１１)を有し得る。
【０００３】
ｃＡＭＰは、原形質膜の内部小葉(inner leaflet)でＡＴＰからＧＰＣＲ制御アデニレートサイクラーゼの作用を通して産生される。ｃＡＭＰが産生されると、シグナルを停止させる唯一の方法は、ｃＡＭＰを５'−ＡＭＰに分解させるホスホジエステラーゼ作用を介してである。ｃＡＭＰの増加した濃度は、主にｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ(ＰＫＡ)の活性化により細胞応答に翻訳される。ＰＫＡの特異的活性は、一部、ＰＫＡの細胞内局在化により制御され、それはＰＫＡのリン酸化をその近位の基質に限定する。ＰＫＡの活性化により引き起こされる下流事象は、ほとんど解明されておらず、シグナル伝達カスケードの開始に多くの要素が関与している。ＰＤＥ４は、細胞脱感作、順応、シグナルクロストーク、ｃＡＭＰ区画化およびフィードバックループの制御において多くの役割を有することが示されており、ｃＡＭＰホメオスタシスの主レギュレーターである。
【０００４】
上昇したｃＡＭＰレベルが関与する生理学的役割は：１)多くの免疫担当細胞の活性の広い抑制；２)気道平滑筋弛緩の誘導；３)平滑筋有糸分裂誘発の抑制を含み；４)肺神経の活性化に対して有益な調節作用を有する。
【０００５】
ＰＤＥ４は、免疫および炎症性細胞における優勢なｃＡＭＰ代謝アイソザイムファミリーであり、ＰＤＥ３ファミリーと共に、気道平滑筋におけるｃＡＭＰ代謝の主寄与体であることが判明している。
【０００６】
最近２０年間で、喘息、鼻炎、気管支炎、ＣＯＰＤ、関節炎および乾癬を含む炎症性および免疫性障害の処置のためのＰＤＥ４選択的阻害剤の開発に向けて相当な努力が払われている。多くの化合物(例えばロリプラム、チベネラスト(tibenelast)およびデンブフィリン)が炎症、とりわけ肺炎症の動物モデルにおいて顕著な効果を有することが報告されている。
【化１】
2009510159.tif 000003
【０００７】
不運なことに、これらの阻害剤の臨床的有用性は、悪心、嘔吐および胃酸分泌を含むＰＤＥ４関連副作用により限定されている。近年、第二世代のＰＤＥ４阻害剤(例えばシロミラスト、ロフルミラストおよびAWD 12-281)が、嘔吐の動物モデルにおける嘔吐副作用の顕著な減少を有し、故に、増加した治療比の可能性を提供することが記載されている。
【化２】
2009510159.tif 000004
【０００８】
本発明は、ヒトＰＤＥ４の阻害剤であり、故に、治療に有用である新規アミノピリジンスルホンアミド誘導体を開示する。
【０００９】
ＰＤＥ４阻害剤として有用なピラゾロ[４,３−ｅ]ジアゼピン誘導体は、ＷＯ０１／４９６８９に開示されている。
【発明の開示】
【００１０】
本発明は、式(Ｉ)：
【化３】
2009510159.tif 000005
〔式中、
Ｒ１は５または６員、飽和または不飽和、炭素環式またはヘテロ環式環であり；Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールであるとき、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により下記に記載の通り置換されていてよく；Ｒ１が非芳香族性炭素環または非芳香族性ヘテロシクリルであるとき、該環は、所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよく；
Ｒ２はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオであり；
Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４はＣ１−６アルキル(所望によりＣＯ２Ｒ２６またはＣ(Ｏ)ＮＲ２７Ｒ２８で置換されていてよい)、所望により置換されていてよいアリールまたは所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；
Ｒ２５は水素または所望により置換されていてよいフェニルであり；
前記アリール、ヘテロアリールおよびフェニル環は、独立して：ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ５、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７Ｓ(Ｏ)２Ｒ１８、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ(Ｏ)Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２３ＣＯ２Ｒ２４、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｏ(ＣＨ２)ｎＯ、フェニル(Ｃ１−６)アルキル、フェノキシ(Ｃ１−６)アルキルまたはフェニル(Ｃ１−６)アルコキシで所望により置換されていてよく；該置換基の最後の３個のフェニル環は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよく；
ｎは１、２または３であり；
ｑは０、１または２であり；
Ｒ６およびＲ７、Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ１５およびＲ１６、またはＲ１９およびＲ２０は、それらが結合している窒素と一緒になって５または６員環を形成でき；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２６は、独立して、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよい)またはフェニル(それ自体所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよい)であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２６はまた水素でもよく；
Ｒ２７は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２８は水素またはＣ１−６アルキル(所望によりＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)またはＮ(Ｃ１−６アルキル)２で置換されていてよい)である。〕
の化合物またはそのＮ−オキシド；もしくはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
ある種の本発明の化合物は、異なる異性体形態(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体または互変異性体)で存在できる。本発明は全てのこのような異性体および全ての比率でのこれらの混合物を包含する。
【００１２】
適当な塩は、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、二酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩を含む。
【００１３】
本発明の化合物は溶媒和物(例えば水和物)として存在でき、そして本発明は全てのこのような溶媒和物を包含する。
【００１４】
本発明の化合物は、それらが驚くほど高い溶解性(例えば水中)を有するため；それらが低ｈＥＲＧチャネル活性を有するため；そしてそれらが他のＰＤＥを越えてＰＤＥ４に選択的阻害剤であるため(すなわち、ＰＤＥ４および他のＰＤＥに対して、本発明の化合物の活性に１０３またはそれ以上の差異がある)、既知のＰＤＥ４阻害剤よりも有利である。
【００１５】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。ハロゲンは、例えば、フッ素または塩素である。
【００１６】
アルキル部分は、直鎖または分枝鎖であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。ハロアルキルは、例えばＣ２Ｆ５、ＣＦ３またはＣＨＦ２である。アルコキシは、例えば、メトキシまたはエトキシであり；そしてハロアルコキシは、例えばＯＣＦ３またはＯＣＨＦ２である。
【００１７】
アルケニルは、例えば、ビニルまたはプロプ−２−エニルである。アルキニルは、例えば、プロパルギルである。
アリールは、例えば、フェニルまたはナフチル(例えばフェニル)である。
【００１８】
フェニル(Ｃ１−６)アルキルは、例えば、ベンジル、１−フェニルエト−１−イルまたは２−フェニルエト−１−イルである。
フェノキシ(Ｃ１−６)アルキルは、例えば、フェノキシメチルまたは２−フェノキシエト−１−イルである。
【００１９】
フェニル(Ｃ１−６)アルコキシは、例えば、ベンジルオキシまたは２−フェニルエト−１−オキシである。
例えば、フェニル環上の置換基Ｏ(ＣＨ２)ｎＯは、ｎが例えば１であるとき、メチレンジオキシ基を提供する。
【００２０】
ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、例えば、所望により１個以上の他の環に縮合していてもよい、芳香族性５または６員環；またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。ヘテロアリールは、例えば、フリル、チエニル(別名チオフェニル)、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、[１,２,４]−トリアゾリル、[１,２,３]−トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾ[ｂ]フリル(別名ベンズフリル)、ベンズ[ｂ]チエニル(別名ベンゾチエニルまたはベンズチオフェニル)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、１,２,３−ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル(例えばイミダゾ[１,２ａ]ピリジニル)、チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル、１,２,３−ベンゾオキサジアゾリル(別名ベンゾ[１,２,３]チアジアゾリル)、１,２,３−ベンゾチアジアゾリル、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン(別名２,１,３−ベンゾオキサジアゾリル)、キノキサリニル、ピラゾロピリジン(例えば１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル)、キノリニル、イソキノリニルまたはナフチリジニル(例えば[１,６]ナフチリジニルまたは[１,８]ナフチリジニル)；またはそれらのＮ−オキシド、またはそれらのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。
【００２１】
ヘテロシクリルは、１個、２個または３個(例えば１個または２個)の窒素、酸素または硫黄原子を含む、例えば、５または６員環である。例えばヘテロシクリルは、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロチオピラニルである。ヘテロシクリルのさらなる例は：テトラヒドロチエニル、１−オキシドテトラヒドロチエニル、１,１−ジオキシドテトラヒドロチエニル、１−オキシドテトラヒドロチオピラニルおよび１,１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニルである。
【００２２】
５または６員、飽和または不飽和、炭素環式またはヘテロ環式環は、例えば、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００２３】
一つの特定の局面において、本発明は、Ｒ１が５または６員、飽和または不飽和、炭素環式またはヘテロ環式環であり；Ｒ２がＣ１−４アルキルであり；Ｒ３が水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ４がアリールおよびヘテロアリールであり；Ｒ２５が水素であり；Ｒ４のアリールおよびヘテロアリール部分が、独立して：ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ５、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７Ｓ(Ｏ)２Ｒ１８、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ(Ｏ)Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２３ＣＯ２Ｒ２４、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシまたはＣ１−６アルキルチオで所望により置換されていてよく；ｑおよびｒが、独立して、０、１または２であり；Ｒ６およびＲ７、Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ１５およびＲ１６、またはＲ１９およびＲ２０が、それらが結合している窒素と一緒になって５または６員環を形成でき；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよい)またはフェニル(それ自体所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよい)；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３がまた水素でもよい、式(Ｉ)の化合物；またはそのＮ−オキシド；またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２４】
さらなる局面において、本発明はＲ１がシクロペンチル、またはフェニル(所望により上記または下記でＲ４のアリールについて記載の通り置換されていてよい)である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２５】
他の局面において、本発明は、Ｒ１がシクロペンチル、またはフェニル(所望によりハロ(例えばフルオロ)、ＮＯ２またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３)で置換されていてよい)である式(Ｉ)の化合物を提供する。さらなる局面において、Ｒ１がシクロペンチルである。
【００２６】
さらに別の局面において、本発明は、Ｒ２がＣ１−４アルキル(例えばエチル)である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２７】
さらなる局面において、本発明は、Ｒ３が水素である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２８】
なおさらなる局面において、本発明は、Ｒ４のアリール(例えばフェニル)およびヘテロアリール部分が、独立して：ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ５、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１１、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯ２Ｒ２２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル(それ自体所望によりＣ１−４アルキルまたはオキソで置換されていてよい)、ヘテロシクリル(例えばモルホリニル；ヘテロシクリルは所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてよい)、フェニルまたはヘテロアリール(例えばピラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニル)で所望により置換されていてよく；ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分のいずれも所望によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)ｒ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよく；ここで、ｑおよびｒが、独立して、０、１または２であり；Ｒ５がＣ１−６アルキルであり；Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ２２が、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２９】
なおさらなる局面において、本発明は、Ｒ４のアリール(例えばフェニル)およびヘテロアリール部分が、独立して：ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ５、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１１、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯ２Ｒ２２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロアルコキシで所望により置換されていてよく；ここで、ｑが０、１または２であり；Ｒ５がＣ１−６アルキルであり；そしてＲ１１、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ２２が、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３０】
さらに別の局面において、本発明は、Ｒ４が、所望により：ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ５、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１１、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯ２Ｒ２２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル(それ自体所望によりＣ１−４アルキルまたはオキソで置換されていてよい)、ヘテロシクリル(例えばモルホリニル；ヘテロシクリルは所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてよい)、フェニルまたはヘテロアリール(例えばピラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニル)で置換されていてよいフェニルであり；ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分のいずれも所望によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)ｒ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよく；ここで、ｑおよびｒが、独立して、０、１または２であり；Ｒ５がＣ１−６アルキルであり；Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ２２が、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３１】
さらなる局面において、本発明は、Ｒ４が、所望により：ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ５、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１１、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯ２Ｒ２２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロアルコキシで置換されていてよいフェニルであり；ここで、ｑが０、１または２であり；Ｒ５がＣ１−６アルキルであり；そしてＲ１１、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ２２が、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３２】
さらなる局面において、本発明は、Ｒ４が、所望によりハロゲン(例えばフルオロ、クロロまたはブロモ)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＣＯ２ＣＨ３)、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ(例えばＯＣＨ２フェニル)またはＯ(ＣＨ２)ｎＯ(例えばＯ(ＣＨ２)３Ｏ)で置換されていてよいフェニルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３３】
なおさらなる局面において、本発明は、Ｒ４が所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシまたはＯＣＦ３で置換されていてよいフェニルである式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３４】
他の局面において、本発明は、Ｒ４がＣ１−６アルキル(例えばｔｅｒｔ−ブチル)である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３５】
さらに別の局面において、本発明は、Ｒ２５が水素である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３６】
本発明の化合物は、実施例に記載されている。遊離塩基または塩形態の実施例のいずれの化合物も、本発明のさらなる局面である。故に、本発明は以下の化合物を提供する：
１−シクロペンチル−３−エチル−７−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
１−シクロペンチル−３−エチル−７−(４−メトキシフェニル)−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
３−エチル−１−(４−フルオロフェニル)−７−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
３−エチル−１−(３−ニトロフェニル)−７−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
３−エチル−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−７−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン、
１−シクロペンチル−７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−エチル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
７−(４−ブロモフェニル)−１−シクロペンチル−３−エチル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
１−シクロペンチル−３−エチル−７−(４−メチルフェニル)−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
１−シクロペンチル−３−エチル−７−(２−メトキシフェニル)−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
５−(１−シクロペンチル−３−エチル−４−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−７−イル)−２−ヒドロキシ安息香酸メチル；
７−(４−クロロフェニル)−１−シクロペンチル−３−エチル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
７−(４−クロロフェニル)−１−シクロペンチル−３−エチル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
１−シクロペンチル−７−(２,５−ジメトキシフェニル)−３−エチル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
７−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−１−シクロペンチル−３−エチル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
１−シクロペンチル−７−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−７−イル)−３−エチル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
１−シクロペンチル−３−エチル−７−(２−フリル)−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
７−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロペンチル−３−エチル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
１−シクロペンチル−３−エチル−７−(３−メトキシフェニル)−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
３−(１−シクロペンチル−３−エチル−４−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−７−イル)プロパン酸メチル；
１−シクロペンチル−３−エチル−７−(４−フルオロフェニル)−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
１−シクロペンチル−３−エチル−７−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
４−(１−シクロペンチル−３−エチル−４−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−７−イル)ベンゾニトリル；
１−シクロペンチル−３−エチル−７−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
１−シクロペンチル−３−エチル−７−メチル−６−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
１−シクロペンチル−３−エチル−５−メチル−７−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
５−(１−シクロペンチル−３−エチル−４−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−７−イル)−２−ヒドロキシ安息香酸；
３−(１−シクロペンチル−３−エチル−４−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−７−イル)プロパン酸；
３−(１−シクロペンチル−３−エチル−４−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−７−イル)−Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]プロパンアミド；
１−シクロペンチル−３−エチル−７−フェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
３−(メチルチオ)−１,７−ジフェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
１−(１,１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル)−３−エチル−７−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
３−エチル−７−フェニル−１−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
３−エチル−１−(１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−７−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
１−(１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−３−エチル−７−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
１−シクロペンチル−３−メチル−７−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；または
３−エチル−１,７−ジフェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン；
またはそれらの薬学的に許容される塩。
【００３７】
本発明の化合物は、以下に記載の通りに、または当分野で既知の方法を適合させることにより、製造できる。
【００３８】
式(Ｉ)の化合物は、式(II)：
【化４】
2009510159.tif 000006
〔式中、ＸはＣｌまたはＯＨであり、そしてＲ１およびＲ２は、式(Ｉ)の化合物において定義の通りである。〕
の化合物と、式(III)：
【化５】
2009510159.tif 000007
〔式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ２５は、式(Ｉ)において定義の通りである。〕
のアミンを反応させることを含む方法により製造でき、該方法は適当な温度で、一般に２５℃から５０℃で、適当な溶媒中、例えばＴＨＦ中、適当な塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばＮＥｔ３の存在下で行い；そしてＸがＯＨであるとき、本方法は、適当なカップリング剤(例えばＤＣＣまたはＨＡＴＵ)の存在下で行う。
【００３９】
ＸがＣｌまたはＯＨであり、そしてＲ１およびＲ２が式(Ｉ)において定義の通りである式(II)の化合物は、式(IV)：
【化６】
2009510159.tif 000008
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、式(Ｉ)において定義の通りであり、そしてＲ２９はＣ１−６アルキルである。〕
の化合物を反応させることにより製造でき、該方法は、適当な温度で、一般に５０℃から８０℃で、エタノール／水のような適当な溶媒混合物中、適当な塩基、例えばＮａＯＨの存在下で行う。ＸがＯＨである式(II)の得られた化合物をさらに、塩化チオニルで、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、適当な温度で、一般に溶媒の還流温度でさらに処理することにより反応させて、ＸがＣｌである式(II)の化合物を得る。あるいは、ＸがＯＨである式(II)の得られた化合物を、さらに、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾル−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)のような適当なカップリング剤で、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、２０℃から９０℃の適当な温度でさらに処理することにより反応させて、Ｘが[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−オールである式(II)の化合物を得る。
【００４０】
Ｒ１およびＲ２が式(Ｉ)において定義の通りである式(IV)の化合物は、式(Ｖ)：
【化７】
2009510159.tif 000009
〔式中、Ｒ２は、式(Ｉ)において定義の通りであり、そしてＲ３０およびＲ３１は、独立して、Ｃ１−６アルキルである。〕
の化合物と、式(VI)：
【化８】
2009510159.tif 000010
〔式中、Ｒ１は、式(Ｉ)において定義の通りである。〕
のヒドラジンを反応させることにより製造でき、本方法は、適当な温度で、一般に５０℃から６５℃で、メタノールのような適当な溶媒中、適当な塩基、例えばＮＥｔ３の存在下で行う。
【００４１】
遊離または塩形態の式(Ｉ)の化合物は、慣用の方法で反応混合物から単離し、精製できる。
【００４２】
式(III)の化合物は商業的に入手可能であるか、または既知方法により製造できる。
【００４３】
式(Ｖ)の化合物は、Heterocyclic Chemistry, 15(1), 2004, 67に記載の方法により、またはそれに準じて製造できる。
【００４４】
式(VI)の化合物は商業的に入手可能であるか、または既知方法により製造できる。
【００４５】
種々の中間体の製造は文献に記載されているか、または文献に記載の方法の日常的な適合により製造できる。
【００４６】
上記の方法において、酸基またはヒドロキシもしくは他の反応性の可能性のある基を保護することが望ましいかまたは必要であるかもしれない。適当な保護基およびこのような基の付加および除去の方法の詳細は、“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Edition(1999) by Greene and Wutsに見ることができる。
【００４７】
他の局面において、本発明は式(Ｉ)の化合物の製造法を提供する。
【００４８】
本発明は、さらに、式(Ｉａ)
【化９】
2009510159.tif 000011
〔式中、
Ｒ１は所望により置換されていてよいＣ１−１０アルキル、または所望により置換されていてよい５または６員、飽和または不飽和、炭素環式またはヘテロ環式環であり；
Ｒ２は所望により置換されていてよいＣ１−１０アルキル、所望により置換されていてよいＣ１−１０アルコキシまたは所望により置換されていてよいＣ１−１０アルキルチオであり；
Ｒ３は水素、所望により置換されていてよいＣ１−１０アルキルまたは所望により置換されていてよいアリールであり；
Ｒ４は所望により置換されていてよいＣ１−１０アルキル、所望により置換されていてよいアリールまたは所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；
Ｒ２５は水素、所望により置換されていてよいアリールまたは所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕
の化合物の製造方法を提供し、該方法は式(VII)：
【化１０】
2009510159.tif 000012
の化合物と式(IIIａ)
【化１１】
2009510159.tif 000013
の化合物またはそれらの塩を、所望により適当な塩基(例えば３級Ｃ１−６アルキルアミン、例えばトリエチルアミン)の存在下、適当な溶媒(例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン)中、適当な温度(例えば５０−１５０℃、例えば９０−１４０℃の範囲)で、密封容器中、所望によりマイクロ波(例えば１００−２００Ｗ、例えば１５０Ｗ)の存在下、反応させることを含む。
【００４９】
式(VII)の化合物は、ＸがＯＨである式(II)の化合物と、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡＴ)を、適当なカップリング剤(例えばＨＡＴＵ)の存在下、適当な塩基(例えば３級Ｃ１−６アルキルアルキルアミン、例えばＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン)の存在下、適当な溶媒(例えばジクロロメタン)中、環境温度(すなわち５から３５℃)で反応させることにより、製造できる。
【００５０】
式(VII)の化合物から式(Ｉａ)の化合物を製造する利点は、式(VII)の化合物(これは反応性中間体である)を単離および精製でき、それにより不純物または強酸(例えば塩酸)の存在下で、後処理中またはその後の結晶化中に起こり得る過剰な脱カルボキシル化を減らすことである。マイクロ波の使用は、さらに、伝統的加熱と比較して収率を改善する。
【００５１】
なおさらなる局面において、本発明は、Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールであるとき、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により上に記載の通り置換されていてよく；Ｒ１が非芳香族性炭素環またはヘテロシクリルであるとき、該環は、所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよい、式(Ｉａ)の化合物の製造方法を提供する。
【００５２】
他の局面において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ２５のアルキル部分、およびアリール、ヘテロアリールおよびフェニル環が、独立して：ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ５、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７Ｓ(Ｏ)２Ｒ１８、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ(Ｏ)Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２３ＣＯ２Ｒ２４、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｏ(ＣＨ２)ｎＯ、フェニル(Ｃ１−６)アルキル、フェノキシ(Ｃ１−６)アルキルまたはフェニル(Ｃ１−６)アルコキシで所望により置換されていてよく；該置換基の最後の３個のフェニル環は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよく；ｎが１、２または３であり；ｑが０、１または２であり；Ｒ６およびＲ７、Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ１５およびＲ１６、またはＲ１９およびＲ２０が、それらが結合している窒素と一緒になって５または６員環を形成でき；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４が、独立して、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよい)またはフェニル(それ自体所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよい)であり；そしてＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３がまた水素でもよい式(Ｉａ)の化合物の製造方法を提供する。
【００５３】
さらに別の局面において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ２５が上記式(Ｉ)の化合物について定義の通りである、式(Ｉａ)の化合物の製造方法を提供する。
【００５４】
式(Ｉ)の化合物は医薬として、特にＰＤＥ４受容体活性のモジュレーターとしての活性を有し、そして炎症性疾患、喘息またはＣＯＰＤの処置に使用できる。
【００５５】
本発明の化合物で処置できる疾患状態の例は以下の通りである：
１. 呼吸器：以下を含む気道の閉塞性疾患：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発、薬剤誘発(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発を含む)および粉塵誘発喘息、間欠性および永続性の両方および全ての重症度を含む喘息、および気道過敏反応性の他の原因；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療ならびに結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症；肺移植の合併症；肺血管系の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌性状態と関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む、鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動神経性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)またはアデノウイルスが原因の感染を含む、急性ウイルス感染；または好酸球性食道炎；
【００５６】
２. 骨および関節：原発性、または例えば、先天的股関節異形成症に二次的な両方の骨関節症／骨関節症に関連するまたはそれを含む、関節症(arthritides)；頸部および腰椎症、および背下部および首痛；骨粗鬆症；リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、活動性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎および他の感染関連関節症およびポット病およびポンセ病を含む結核のような骨障害；尿酸塩痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症を含む急性および慢性結晶誘発滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシー；リウマチ性多発筋痛症；どんな関節分布であれ特発性炎症性関節症(arthritides)を含む若年性関節炎、およびリウマチ熱およびその全身性合併症；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、およびウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインと関連する脈管炎を含む脈管炎；背下部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ病；薬剤誘発関節痛、腱炎(tendonititides)、およびミオパシー；
【００５７】
３. 傷害[例えば運動傷害]または疾患による疼痛および骨格筋傷害のリモデリング：関節症(arthritides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周病(例えば歯周炎)；
【００５８】
４. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発障害；
【００５９】
５. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、および細菌を含む感染；
【００６０】
６. 胃腸管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れて作用を有し得る食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
【００６１】
７. 腹部：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む肝炎；肝臓の線維症および硬変；胆嚢炎；急性および慢性両方の膵炎；
【００６２】
８. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
【００６３】
９. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植もしくは輸血後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
【００６４】
１０. ＣＮＳ：アルツハイマー病およびＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知症となる障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄性症候群；中枢アテローム性動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨疼痛、癌および腫瘍侵襲、糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連ニューロパシーを含む神経障害性疼痛症候群が原因の疼痛を含む急性および慢性疼痛(中枢起源であれ末梢起源であれ、急性、間欠性または持続性)；ニューロサルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性過程の中枢および末梢神経系合併症；
【００６５】
１１. 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む他の自己免疫およびアレルギー性障害；
【００６６】
１２. 炎症性または免疫学的要素を含む他の障害；後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む；
【００６７】
１３. 心血管：心臓および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋炎、心筋サルコイドを含む炎症性および自己免疫心筋症；虚血再灌流傷害；心内膜炎、弁膜炎、および感染性(例えば梅毒性)を含む大動脈炎；脈管炎；静脈炎ならびに深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む、近位または末端静脈の障害；
【００６８】
１４. 腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍ならびに骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性物、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫のような一般的癌の処置；転移性疾患および腫瘍再発、ならびに新生物随伴症候群の予防および処置を含む；または
【００６９】
１５. 胃腸管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、判定不能大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹。
【００７０】
本発明のさらなる特性に従い、ＰＤＥ４介在疾患状態に罹患している、またはリスクのあるヒトのような哺乳動物における該疾患の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に治療的有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００７１】
本発明はまた治療に使用するための式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７２】
他の局面において、本発明は、治療(例えばＰＤＥ４酵素活性の調節)に使用するための薬剤の製造における、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００７３】
本発明は、さらに、哺乳動物(例えばヒト)における以下の疾患の処置に使用するための薬剤の製造における、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する：
１. 呼吸器：以下を含む気道の閉塞性疾患：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発、薬剤誘発(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発を含む)および粉塵誘発喘息、間欠性および永続性の両方および全ての重症度を含む喘息、および気道過敏反応性の他の原因；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療ならびに結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症；肺移植の合併症；肺血管系の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌性状態と関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む、鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動神経性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)またはアデノウイルスが原因の感染を含む、急性ウイルス感染；または好酸球性食道炎；
【００７４】
２. 骨および関節：原発性、または例えば、先天的股関節異形成症に二次的な両方の骨関節症／骨関節症に関連するまたはそれを含む、関節症(arthritides)；頸部および腰椎症、および背下部および首痛；骨粗鬆症；リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、活動性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎および他の感染関連関節症およびポット病およびポンセ病を含む結核のような骨障害；尿酸塩痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症を含む急性および慢性結晶誘発滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシー；リウマチ性多発筋痛症；どんな関節分布であれ特発性炎症性関節症(arthritides)を含む若年性関節炎、およびリウマチ熱およびその全身性合併症；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、およびウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインと関連する脈管炎を含む脈管炎；背下部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ病；薬剤誘発関節痛、腱炎(tendonititides)、およびミオパシー；
【００７５】
３. 傷害[例えば運動傷害]または疾患による疼痛および骨格筋傷害のリモデリング：関節症(arthritides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周病(例えば歯周炎)；
【００７６】
４. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発障害；
【００７７】
５. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、および細菌を含む感染；
【００７８】
６. 胃腸管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れて作用を有し得る食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
【００７９】
７. 腹部：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む肝炎；肝臓の線維症および硬変；胆嚢炎；急性および慢性両方の膵炎；
【００８０】
８. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
【００８１】
９. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植もしくは輸血後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
【００８２】
１０. ＣＮＳ：アルツハイマー病およびＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知症となる障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄性症候群；中枢アテローム性動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨疼痛、癌および腫瘍侵襲、糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連ニューロパシーを含む神経障害性疼痛症候群が原因の疼痛を含む急性および慢性疼痛(中枢起源であれ末梢起源であれ、急性、間欠性または持続性)；ニューロサルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性過程の中枢および末梢神経系合併症；
【００８３】
１１. 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む他の自己免疫およびアレルギー性障害；
【００８４】
１２. 炎症性または免疫学的要素を含む他の障害；後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む；
【００８５】
１３. 心血管：心臓および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋炎、心筋サルコイドを含む炎症性および自己免疫心筋症；虚血再灌流傷害；心内膜炎、弁膜炎、および感染性(例えば梅毒性)を含む大動脈炎；脈管炎；静脈炎ならびに深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む、近位または末端静脈の障害；
【００８６】
１４. 腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍ならびに骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性物、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫のような一般的癌の処置；転移性疾患および腫瘍再発、ならびに新生物随伴症候群の予防および処置を含む；または
【００８７】
１５. 胃腸管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、判定不能大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹。
【００８８】
さらなる局面において、本発明は、喘息{例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過剰応答)}；またはＣＯＰＤの処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８９】
なおさらなる局面において、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＣＯＰＤの処置に有用である。
【００９０】
本発明はまた、喘息{例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過剰応答)}；またはＣＯＰＤの処置に使用するための薬剤の製造における、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用も提供する。
【００９１】
ヒトのような哺乳動物の治療的処置のために本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を使用するために、該成分は、通常、標準薬務に従い医薬組成物に製剤される。故に、他の局面において、本発明は、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩(活性成分)、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００９２】
さらなる局面において、本発明は、活性成分と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、該医薬組成物の製造方法を提供する。投与形態に依存して、本医薬組成物は、例えば、０.０５から９９％ｗ(重量パーセント)、例えば０.０５から８０％ｗ、例えば０.１０から７０％ｗ、例えば０.１０から５０％ｗの活性成分を含み、全ての重量パーセントは組成物の総重量に基づく。
【００９３】
本発明の医薬組成物は、処置が望まれる疾患状態について標準的な方法で、例えば局所(例えば肺および／または気道または皮膚への)、吸入、経口、直腸または非経腸投与で投与できる。これらの目的のために、本発明の化合物は、当分野で既知の方法で製剤できる。適当な本発明の医薬組成物は、単位投与形態の経口投与に適当なもの、例えば０.１mgから１ｇの活性成分を含む錠剤またはカプセルである。
【００９４】
各患者は、例えば、０.００１mgkg−１から１００mgkg−１の用量を受け、例えば０.１mgkg−１から２０mgkg−１の範囲の活性成分を、１日あたり例えば、１から４回投与する。
【００９５】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤を、記載の１種以上の状態の処置のために、他の１種または複数の治療剤と同時にまたは連続的にもしくは組合せ製剤として投与する、組合せ治療に関する。
【００９６】
特に、リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患のような(しかしこれらに限定されない)炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物は、以下に挙げる薬剤と組合せ得る。
【００９７】
局所的または全身的に投与するいずれでも非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン)を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路いずれで投与するものであれ)；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経腸性または経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養補助食品、例えばグルコサミン。
【００９８】
本発明はさらにまた、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロンを含むサイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(ＳＯＣＳ系のモジュレーターのようなサイトカインシグナル伝達経路上に作用するものを含む)；Ｉ型インシュリン様増殖因子(ＩＧＦ−１)；インターロイキン(ＩＬ)１から１７を含むＩＬ、およびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤、例えばアナキンラ；腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０)ならびに免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)および低分子量薬剤、ペントキシフィリンを含むＴＮＦ受容体アンタゴニストとの組合せに関する。
【００９９】
加えて、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩とＢリンパ球(例えばＣＤ２０(リツキシマブ)、ＭＲＡ−ａＩＬｌ６ＲおよびＴリンパ球、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、ＨｕＭａｘ  Ｉｌ−１５)を標的とするモノクローナル抗体の組合せに関する。
【０１００】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストとの組合せに関する。
【０１０１】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼの阻害剤；例えばドキシサイクリンのような薬剤を含む、コラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２との組合せに関する。
【０１０２】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン；テポキサリン；Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５；Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えばＺｅｎｅｃａ  ＺＤ−２１３８；化合物Ｂ−２１０６６１；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばＬ−７３９,０１０；２−シアノキノリン化合物、例えばＬ−７４６,５３０；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹ  ｘ  １００５との組合せに関する。
【０１０３】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびＬ−６５１,３９２のようなフェノチアジン−３−イル類；アミジノ化合物、例えばＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンズオキサルアミン類、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド類、例えばＢＩＩＬ  ２８４／２６０；および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ  ４５７１５Ａ)、およびＢＡＹ  ｘ  ７１９５から成る群から選択される、ロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストとの組合せに関する。
【０１０４】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；他のＰＤＥ４阻害剤またはアイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、またはＰＤＥ５の阻害剤を含む、選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤との組合せに関する。
【０１０５】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および経口的、局所的または非経腸的に投与する、１型ヒスタミン受容体アンタゴニスト、例えば、セチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、サイクリジン、またはミゾラスチンとの組合せに関する。
【０１０６】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびプロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護性２型ヒスタミン受容体アンタゴニストとの組合せに関する。
【０１０７】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および４型ヒスタミン受容体のアンタゴニストの組合せに関する。
【０１０８】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびアルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリンヒドロクロライド、オキシメタゾリンヒドロクロライド、テトラヒドロゾリンヒドロクロライド、キシロメタゾリンヒドロクロライド、トラマゾリンヒドロクロライドまたはエチルノルエピネフリンヒドロクロライドの組合せに関する。
【０１０９】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリン剤、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、イプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピンまたはテレンゼピンの組合せに関する。
【０１１０】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、またはピルブテロール、またはそのキラルエナンチオマーの組合せに関する。
【０１１１】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびクロモン、例えばナトリウムクロモグリケートまたはネドクロミルナトリウムの組合せに関する。
【０１１２】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエートの組合せに関する。
【０１１３】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、核ホルモン受容体を調節する薬剤、例えばＰＰＡＲの組合せに関する。
【０１１４】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤または抗ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)のようなＩｇ機能を調節するアンタゴニストまたは抗体の組合せに関する。
【０１１５】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および他の全身または局所適用抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組合せに関する。
【０１１６】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、アミノサリチレートおよびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン；ならびに免疫調節剤、例えばチオプリン、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドの組合せとの組合せに関する。
【０１１７】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、抗菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バルアシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツの組合せに関する。
【０１１８】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えばスタチンまたはフィブラート；血液細胞形態の調節剤、例えばペントキシフィリン；血栓溶解、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤との組合せに関する。
【０１１９】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマー(tasmar)、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤)、または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートの組合せに関する。
【０１２０】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および急性または慢性疼痛の処置剤、例えば中枢もしくは末梢作用性鎮痛剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、ナトリウムバルプロエート、アミトリプチリン(amitryptiline)または他の抗鬱剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤の組合せに関する。
【０１２１】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と非経腸的または局所的に適用する(吸入を含む)局所麻酔剤、例えばリグノカインまたはその誘導体の組合せに関する。
【０１２２】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む、抗骨粗鬆症との組合せでも使用できる。
【０１２３】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と：(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えばゲフィチニブまたはイマチニブメシレート)、セリン／スレオニンキナーゼ(例えばＭＡＰキナーゼ、例えばｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢまたはＣ、またはＩＫＫの阻害剤)、または細胞サイクル制御に関連するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；(viii)グルコース−６ホスフェートデハイドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.ｓｕｂ１.−またはＢ.ｓｕｂ２.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)タキキニンＮＫ.ｓｕｂ１.またはＮＫ.ｓｕｂ３.受容体アンタゴニスト、例えばＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)またはＤ−４４１８；(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばＵＴ−７７またはＺＤ−０８９２；(xxi)ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体−相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；(xxiv)ｐ３８の阻害剤；(xxv)トール様受容体(ＴＬＲ)の機能を調節する薬剤、(xxvi)プリン受容体の活性を調節する薬剤、例えばＰ２Ｘ７；(xxvii)転写因子活性化の阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、またはＳＴＡＴＳ；または(xxviii)非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストの組合せに関する。
【０１２４】
組合せを吸入により投与するならば、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩に加えて、１種以上の薬剤を：
・β２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロールまたはインダカテロール；
・グルココルチコイド受容体アゴニスト、{例えば非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、またはステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト(例えばブデソニド)}；
・ムスカリン受容体アンタゴニスト(例えばＭ１、Ｍ２またはＭ３アンタゴニスト、例えば選択的Ｍ３アンタゴニスト)、例えばイプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピン、テレンゼピンまたはグリコピロニウムブロマイド(例えばＲ,Ｒ−グリコピロニウムブロマイドまたはＲ,Ｓ−およびＳ,Ｒ−グリコピロニウムブロマイドの混合物)；
・ケモカイン受容体機能のモジュレーター(例えばＣＣＲ１受容体アンタゴニスト)；または
・ｐ３８キナーゼ機能の阻害剤
を含むリストから選択できる。
【０１２５】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた癌の処置のための既存の治療剤と組み合わせて使用でき、例えば適当な薬剤は以下を含む：
(ｉ)内科的腫瘍学において使用されるような抗増殖性／抗新生物剤またはそれらの組合せ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシルまたはテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
【０１２６】
(ii)胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方制御剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたはシプロテロンアセテート)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)または５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
【０１２７】
(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤)；
【０１２８】
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂ  ｂ２抗体トラスツマブ、または抗ｅｒｂ  ｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ  １０３３))、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
【０１２９】
(ｖ)血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するもののような抗血管新生剤(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に開示の化合物)、または他の機構により作用する化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤またはアンジオスタチン)；
【０１３０】
(vi)血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に開示の化合物；
【０１３１】
(vii)アンチセンス治療で使用される薬剤、例えば上記に挙げた標的の一つに向かう薬剤、例えばＩＳＩＳ  ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
【０１３２】
(viii)遺伝子治療法で使用する薬剤、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置き換えるための方法、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)方法、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するような方法ならびに化学治療または放射線治療に対する患者の耐容性を増加させるための方法、例えば、多剤耐性遺伝子治療；または
【０１３３】
(ix)免疫学的方法に使用するための薬剤、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボ方法、例えば、サイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるための方法、トランスフェクトした免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクトした樹状細胞を使用した方法、サイトカイントランスフェクトした腫瘍細胞株を使用した方法および抗イディオタイプ抗体を使用した方法。
【０１３４】
本発明を、ここで、以下の実施例により説明する。
【０１３５】
１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、Varian Inova 400 MHzまたはVarian Mercury-VX 300 MHz装置を使用して記録した。クロロホルム−ｄ(δＨ  ７.２７ppm)、ジメチルスルホキシド−ｄ６(δＨ  ２.５０ppm)、アセトニトリル−ｄ３(δＨ  １.９５ppm)またはメタノール−ｄ４(δＨ  ３.３１ppm)の中央ピークを内部参照として使用した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル(０.０４０−０.０６３mm、Merck)を使用して行った。特記しない限り、出発物質は商業的に入手可能であるか、または既知出発物質から標準法により容易に製造できた。全溶媒および市販試薬は研究室グレードであり、受け取ったまま使用した。マイクロ波を使用している実施例において、その工程は密閉容器中で行う。
【０１３６】
ＬＣ／ＭＳ分析に関して以下の方法を使用した：
装置Agilent 1100；カラムWaters Symmetry 2.1 x 30mm；Mass APCI；流速０.７mL／分；波長２５４nm；溶媒Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；勾配１５−９５％／Ｂ  ２.７分、９５％Ｂ  ０.３分。
【０１３７】
以下の方法をＬＣ分析に使用した：
方法Ａ：装置Agilent 1100；カラム：Kromasil C18 100 x 3mm、５μ粒子径、溶媒Ａ：０.１％ＴＦＡ／水、溶媒Ｂ：０.０８％ＴＦＡ／アセトニトリルＦｌｏｗ：１mL／分、
勾配１０−１００％／Ｂ  ２０分、１００％Ｂ  １分。吸収は２２０、２５４および２８０nmで測定した。
方法Ｂ：装置Agilent 1100；カラム：XTerra C 8, 100 x 3mm、５μ粒子径、溶媒Ａ：１５ｍＭ  ＮＨ３／水、溶媒Ｂ：アセトニトリル流速：１mL／分、勾配１０−１００％／Ｂ  ２０分、１００％Ｂ  １分。吸収は２２０、２５４および２８０nmで測定した。
【０１３８】
以下の略語を使用した：
【表１】
2009510159.tif 000014
【０１３９】
実施例１
この実施例は、１−シクロペンチル−３−エチル−７−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オンの製造を説明する。
ａ)１−シクロペンチル−３−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
２−シアノ−３−エトキシペント−２−エン酸エチル(５ｇ、２５.３mmol)、シクロペンチルヒドラジンヒドロクロライド(４.１６ｇ、３０.４mmol)およびトリエチルアミン(１７.７ml、０.１２８mol)をメタノール(１００mL)に溶解し、１６時間還流した。溶媒を真空下で除去し、その後残渣をジクロロメタンに再溶解し、水で洗浄した。有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １／１)で精製して、表題化合物を得た(４.９２ｇ、７７％)。
1H NMR(CDCl3):d 5.09(2H, br s);4.28(2H, q);4.29(1H, pent);2.76(2H, q);2.15-1.85(6H, m);1.73-1.60(2H, m);1.35(3H, t);1.21(3H, t)。
APCI-MS m/z:252 [MH+]。
【０１４０】
ｂ)５−アミノ−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１−シクロペンチル−３−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル(０.２ｇ、０.８mmol)をエタノール(９５％、２mL)に溶解し、３.５Ｍ  ＮａＯＨ(水性)を添加した(０.８mL)。溶液を１８時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、注意深く酸性化(ＡｃＯＨ)した。酢酸エチルおよび水を添加し、有機溶媒を分離し、水を２回酢酸エチルで抽出した。有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で除去した。粗生成物を直接使用した。
APCI-MS m/z:224 [MH+]。
【０１４１】
ｃ)１−シクロペンチル−３−エチル−７−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン
ピラゾール５−アミノ−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(０.２１ｇ、０.９６mmol)をジクロロメタン(５mL)に溶解し、ＳＯＣｌ２(１mL)を添加した。混合物を１時間還流し、その後過剰の試薬を真空下で除去した。固体残渣をＴＨＦ(５mL)に溶解し、２−アミノ−１−フェニルエタノンヒドロクロライド(１.３８ｇ、８mmol)およびトリエチルアミン(１.１５mL、１５.７mmol)を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、０.５Ｍ  水性クエン酸で２回洗浄した。有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(２７mg、８％)。
1H NMR(DMSO-d6):d 8.13-8.09(2H, m);7.69(1H, t);7.62-7.53(3H, m);5.09(1H, pent);4.08(2H, d);2.82(2H, q);2.10-1.80(6H, m)1.72-1.59;(2H, m);1.20(3H, t)。
APCI-MS m/z:323 [MH+]。
ＬＣ(方法Ａ)ｒｔ＝１１.４分
【０１４２】
実施例２
この実施例は、１−シクロペンチル−３−エチル−７−(４−メトキシフェニル)−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オンの製造を説明する
表題化合物を、実施例１の方法に準じて、５−アミノ−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(０.１９ｇ、０.８４mmol)と２−アミノ−１−(４−メトキシフェニル)エタノンヒドロクロライド(１.７１ｇ、８.５mmol)を反応させることにより合成した。分取ＨＰＬＣでの精製に続き、表題化合物を単離した(１５mg、５％)。
1H NMR(DMSO-d6):d 8.09(2H, d);7.63(1H, t);7.11(2H, d);5.07(1H, pent);4.05(2H, d);3.86(3H, s);2.81(2H, q);2.07-1.80(6H, m)1.70-1.59;(2H, m);1.19(3H, t)。
APCI-MS m/z:353 [MH+]。
ＬＣ(方法Ａ)ｒｔ＝１１.４分
【０１４３】
実施例３
この実施例は、３−エチル−１−(４−フルオロフェニル)−７−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オンの製造を説明する。
ａ)５−アミノ−３−エチル−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
２−シアノ−３−エトキシペント−２−エン酸エチル(１.０２ｇ、５.２mmol)、４−フルオロフェニルヒドラジンヒドロクロライド(０.９９ｇ、６.１mmol)およびトリエチルアミン(３.５５ml、２５.５mmol)をメタノール(２０mL)に溶解し、１６時間還流した。溶媒を真空下で除去し、その後残渣をジクロロメタンに再溶解し、水で洗浄した。有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １／１)で精製して、表題化合物を得た(０.４９ｇ、３４％)。
1H NMR(CDCl3):d 7.56-7.50(2H, m);7.24-7.18(2H, m);5.38(2H, br s);4.34(2H, q);2.87(2H, q);1.39(3H, t);1.30(3H, t)。
APCI-MS m/z:278 [MH+]。
ＬＣ(方法Ａ)ｒｔ＝１０.３分
【０１４４】
ｂ)５−アミノ−３−エチル−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
５−アミノ−３−エチル−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル(０.４６ｇ、１.７mmol)をエタノール(９５％、１０mL)に溶解し、３.５Ｍ  ＮａＯＨ(水性)を添加した(１.６mL)。溶液を１８時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、注意深く酸性化(ＡｃＯＨ)した。酢酸エチルおよび水を添加し、有機溶媒を分離し、水を２回酢酸エチルで抽出した。有機溶媒を２回１Ｍ  ＮａＨＣＯ３(水性)で抽出した。塩基性水相を酢酸で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で除去し、純粋標題化合物を得た(０.３５ｇ、８５％)。
1H NMR(DMSO-d6):d 7.55(2H, dd);7.34(2H, dd);6.27(2H, br s);2.68(2H, q);1.16(3H, t)。
APCI-MS m/z:250 [MH+]。
ＬＣ(方法Ａ)ｒｔ＝６.２分
【０１４５】
ｃ)３−エチル−１−(４−フルオロフェニル)−７−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン
ピラゾール５−アミノ−３−エチル−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(０.１５ｇ、０.６０mmol)をジクロロメタン(５mL)に溶解し、ＳＯＣｌ２(１mL)を添加した。混合物を１時間還流し、その後過剰の試薬を真空下で除去した。固体残渣をＴＨＦ(５mL)に溶解し、２−アミノ−１−フェニルエタノンヒドロクロライド(１.００ｇ、５.９mmol)およびトリエチルアミン(０.８４mL、６mmol)を添加し、混合物を４０℃で１９時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、０.５Ｍ  水性クエン酸で２回洗浄した。有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(１００mg、４８％)。
1H NMR(DMSO-d6):d 8.02(2H, d);7.92(1H, t);7.74(2H, dd);7.63-7.52(3H, m);7.39(2H, t);4.22(2H, d);2.93(2H, q);1.27(3H, t)。
APCI-MS m/z:349 [MH+]。
ＬＣ(方法Ａ)ｒｔ＝１０.８分
【０１４６】
実施例４
この実施例は、３−エチル−１−(３−ニトロフェニル)−７−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オンの製造を説明する
ａ)５−アミノ−３−エチル−１−(３−ニトロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
２−シアノ−３−エトキシペント−２−エン酸エチル(０.５２ｇ、２.６４mmol)、(３−ニトロフェニル)ヒドラジンヒドロクロライド(０.５９ｇ、３.１mmol)およびトリエチルアミン(１.８ml、１２.９mmol)をメタノール(１０mL)に溶解し、１６時間還流した。溶媒を真空下で除去し、その後残渣をジクロロメタンに再溶解し、水で洗浄した。有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １／１)で精製して、表題化合物を得た(０.２５ｇ、３１％)。
1H NMR(アセトン-d6):d 8.47(1H, s);8.22(1H, d);8.10(1H, d);7.83(1H, t);6.35(2H, br s);4.30(2H, q);2.80(2H, q);1.35(3H, t);1.24(3H, t)。
APCI-MS m/z:305 [MH+]。
ＬＣ(方法Ａ)ｒｔ＝１１.１分
【０１４７】
ｂ)５−アミノ−３−エチル−１−(３−ニトロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
５−アミノ−３−エチル−１−(３−ニトロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル(０.２５ｇ、０.８２mmol)をエタノール(９５％、７mL)に溶解し、３.５Ｍ  ＮａＯＨ(水性)を添加した(０.８２mL)。溶液を１８時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、注意深く酸性化(ＡｃＯＨ)した。酢酸エチルおよび水を添加し、有機溶媒を分離し、水を２回酢酸エチルで抽出した。有機溶媒を２回１Ｍ  ＮａＨＣＯ３(水性)で抽出した。塩基性水相を酢酸で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で除去し、純粋標題化合物を得た(０.１５ｇ、６７％)。
1H NMR(DMSO-d6):d 8.38(1H, t);8.15(1H, d);8.07(1H, d);7.77(1H, t);2.74(2H, q);1.17(3H, t)。
APCI-MS m/z:277 [MH+]。
ＬＣ(方法Ａ)ｒｔ＝７.１分
【０１４８】
ｃ)３−エチル−１−(３−ニトロフェニル)−７−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン
ピラゾール５−アミノ−３−エチル−１−(３−ニトロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(０.１５ｇ、０.５４mmol)をジクロロメタン(５mL)に溶解し、ＳＯＣｌ２(１mL)を添加した。混合物を１時間還流し、その後過剰の試薬を真空下で除去した。固体残渣をＴＨＦ(５mL)に溶解し、２−アミノ−１−フェニルエタノンヒドロクロライド(０.９７ｇ、５.７mmol)およびトリエチルアミン(２mL、１４.３mmol)を添加し、混合物を４０℃で１９時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、０.５Ｍ  水性クエン酸で２回洗浄した。有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(６mg、３％)。
1H NMR(DMSO-d6):d 8.66(1H, t);8.22(2H, t);8.07(2H, d);7.97(1H, t);7.81(1H, t);7.62-7.50(3H, m);4.23(2H, d);2.92(2H, q);1.26(3H, t)。
APCI-MS m/z:376 [MH+]。
ＬＣ(方法Ａ)ｒｔ＝１０.９分
【０１４９】
実施例５
この実施例は、３−エチル−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−７−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オンの製造を説明する
ａ)５−アミノ−３−エチル−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
２−シアノ−３−エトキシペント−２−エン酸エチル(０.５１ｇ、２.６mmol)、[４−(メチルスルホニル)フェニル]ヒドラジンヒドロクロライド(０.６８ｇ、３.１mmol)およびトリエチルアミン(１.８ml、１２.９mmol)をメタノール(１０mL)に溶解し、１６時間還流した。溶媒を真空下で除去し、その後残渣をジクロロメタンに再溶解し、水で洗浄した。有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １／３)で精製して、表題化合物を得た(０.２１ｇ、２４％)。
1H NMR(DMSO-d6):d 8.05(2H, d);7.84(2H, d);4.23(2H, q);3.26(3H, s);2.72(2H, q);1.29(3H, t);1.18(3H, t)。
APCI-MS m/z:338 [MH+]。
ＬＣ(方法Ａ)ｒｔ＝８.８分
【０１５０】
ｂ)５−アミノ−３−エチル−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
５−アミノ−３−エチル−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル(０.２０３ｇ、０.６mmol)をエタノール(９５％、５mL)に溶解し、３.５Ｍ  ＮａＯＨ(水性)を添加した(０.６mL)。溶液を１８時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、注意深く酸性化(ＡｃＯＨ)した。酢酸エチルおよび水を添加し、有機溶媒を分離し、水を２回酢酸エチルで抽出した。有機溶媒を２回１Ｍ  ＮａＨＣＯ３(水性)で抽出した。塩基性水相を酢酸で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で除去し、純粋標題化合物を得た(０.１８ｇ、９７％)。
1H NMR(DMSO-d6):d 8.01(2H, dd);7.88(2H, dd);2.73(2H, q);1.88(3H, s);1.16(3H, t)。
APCI-MS m/z:310 [MH+]。
ＬＣ(方法Ａ)ｒｔ＝５.３分
【０１５１】
ｃ)３−エチル−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−７−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン
ピラゾール５−アミノ−３−エチル−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(０.２００ｇ、０.６５mmol)をジクロロメタン(５mL)に溶解し、ＳＯＣｌ２(１mL)を添加した。混合物を１時間還流し、その後過剰の試薬を真空下で除去した。固体残渣をＴＨＦ(５mL)に溶解し、２−アミノ−１−フェニルエタノンヒドロクロライド(１.１ｇ、６.４mmol)およびトリエチルアミン(０.９０mL、６.５mmol)を添加し、混合物を４０℃で１９時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、０.５Ｍ  水性クエン酸で２回洗浄した。有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(６８mg、２６％)。
1H NMR(アセトン-d6):d 8.20(2H, d);8.17(2H, d);8.12-8.09(2H, m);7.65-7.50(3H, m);7.19(1H, t);4.47(2H, d);3.19(3H, s);3.02(2H, q);1.34(3H, t)。
APCI-MS m/z:410 [MH+]。
ＬＣ(方法Ａ)ｒｔ＝８.２分
【０１５２】
実施例６
この実施例は、３−エチル−１,７−ジフェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オンの製造を説明する
ａ)５−アミノ−３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
２−シアノ−３−エトキシペント−２−エン酸エチル(１.０ｇ、５.１mmol)、
フェニルヒドラジン(５８３μl、５.９mmol)およびトリエチルアミン(３.５ml、２５.４mmol)をメタノール(３０ml)に溶解し、２時間還流した。溶媒を真空下で除去し、その後残渣をジクロロメタンに再溶解し、水および０.１Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で除去して、粗生成物(８００mg)を得て、それを次工程にさらに精製することなく使用した。
APCI-MS m/z:260.3 [MH+]。
【０１５３】
ｂ)５−アミノ−３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
５−アミノ−３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル(８００mg  粗生成物)をエタノール(９５％、３０ml)に溶解し、３.５Ｍ  ＮａＯＨ(水性)を添加した(９ml)。溶液を４時間還流した。水を添加し、酢酸エチルで抽出した。塩基性水相を酢酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で除去し、純粋標題化合物を得た(３９８mg)。
APCI-MS m/z:274.0 [MH+]。
【０１５４】
ｃ)３−エチル−１−フェニル−４−[(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルオキシ)カルボニル]−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン
５−アミノ−３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(５０mg、０.２２)、ＨＡＴＵ(１２５mg、０.３３)、ＨＯＡＴ(４５mg、０.３３mmol)およびＤＩＥＡ(１１３μl、０.６６mmol)のジクロロメタン(４ml)溶液を１時間撹拌した。表題化合物を、シリカプラグ(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：１)での精製後に得た(６８mg、８８％)。
APCI-MS m/z:350.3 [MH+]。
【０１５５】
ｄ)３−エチル−１,７−ジフェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン
３−エチル−１−フェニル−４−[(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルオキシ)カルボニル]−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン(３４mg、０.１０mmol)、２−アミノ−１−フェニル−エタノンヒドロクロライド(２７mg、０.１６mmol)およびＥｔ３Ｎ(５２μl、０.３９mmol)のＴＨＦ(１ml)溶液を、１３０℃で３０分、マイクロ波中で撹拌した。純粋標題化合物を分取ＨＰＬＣ後に得た(６mg、１９％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03(2H, d);7.92(1H, t);7.71(2H, d);7.62 - 7.51(5H, m);7.41(1H, t);4.22(2H, d);2.93(2H, q);1.27(3H, t)。
APCI-MS m/z:331.2 [MH+]。
ＬＣ(方法Ａ)ｒｔ  １０.４分
【０１５６】
実施例７
この実施例は、１−シクロペンチル−７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−エチル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オンの製造を説明する。
ａ)５−アミノ−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
２−シアノ−３−エトキシペント−２−エン酸エチル(３.７９ｇ、０.０１９mmol)、シクロペンチルヒドラジンヒドロクロライド(３.０５ｇ、０.０２２mol)およびトリエチルアミン(１３.４ml、０.０９６mol)をメタノール(１００ml)に溶解し、５時間還流した。溶媒を真空下で除去し、その後残渣をジクロロメタンに再溶解し、水で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８：１)で精製して、表題化合物を得た(３.１７ｇ、６６％)。
1H NMR(CDCl3):d 5.09(2H, br s);4.28(2H, q);4.29(1H, pent);2.76(2H, q);2.15-1.85(6H, m);1.73-1.60(2H, m);1.35(3H, t);1.21(3H, t)。
APCI-MS m/z:252 [MH+]。
【０１５７】
ｂ)５−アミノ−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１−シクロペンチル−３−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル(３.１７ｇ、０.０１３mol)をエタノール(９５％、２８ml)に溶解し、３.５Ｍ  ＮａＯＨ(水性)を添加した(１４ml)。溶液を１８時間還流した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。塩基性水相を注意深く酢酸で中和し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で除去し、純粋標題化合物を得た(２.６１ｇ、９３％)。
APCI-MS m/z:224 [MH+]。
【０１５８】
ｃ)１−シクロペンチル−３−エチル−４−[(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルオキシ)カルボニル]−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン
５−アミノ−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(２.６１ｇ、０.０１２mol)、ＨＡＴＵ(６.８０ｇ、０.０１８mol)、ＨＯＡＴ(２.４５ｇ、０.０１８)およびＤＩＥＡ(１０ml)のジクロロメタン(６０ml)溶液を１時間撹拌した。さらにジクロロメタンを添加し、有機相を水で２回洗浄した。有機溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカプラグ(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製して、表題化合物を得た(２.４０ｇ、５９％)。
APCI-MS m/z:342.1 [MH+]。
【０１５９】
ｄ)２−アミノ−１−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−エタノンヒドロクロライド
２−ブロモ−１−(３,４−ジメトキシフェニル)エタノン(５１８mg、２mmol)をアセトニトリル(５ml)中にジホルミルアミドナトリウム塩(２００mg、２.１mmol)と共に溶解した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。ＮａＢｒ塩を濾過により除去し、ＨＣｌ／ジオキサン(５ml、４Ｍ)を添加し、混合物を一晩５０℃で撹拌し、その後それを室温に冷却した。沈殿した生成物を濾過により回収し、ジクロロメタンで３回洗浄して、表題化合物を得た(２９１mg、６３％)
APCI-MS m/z:196.1 [MH+]。
【０１６０】
ｅ)５−アミノ−１−シクロペンチル−Ｎ−[２−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−オキソエチル]−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１−シクロペンチル−３−エチル−４−[(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルオキシ)カルボニル]−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン(１１５mg、０.３４mmol)、２−アミノ−１−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−エタノンヒドロクロライド(１２５mg、０.５４mmol)およびＤＩＥＡ(２９１μl、１.７mmol)のＴＨＦ(１ml)溶液を７０℃で４時間撹拌した。表題化合物を分取ＨＰＬＣ後に得た(６６mg、４８％)。
APCI-MS m/z:401.2 [MH+]。
【０１６１】
ｆ)１−シクロペンチル−７−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−エチル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン
５−アミノ−１−シクロペンチル−Ｎ−[２−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−オキソエチル]−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド(６６mg、０.１６mmol)のキシレン溶液を１６０℃に加熱し、１時間撹拌した。表題化合物を分取ＨＰＬＣ後に得た(３８mg、６０％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.70 - 7.67(2H, m);7.63(1H, t);7.13(1H, d);5.06(1H, q);4.06(2H, d);3.87-3.84(6H, m);2.81(2H, q);2.08 - 1.93(4H, m);1.91 - 1.81(2H, m);1.69 - 1.61(2H, m);1.19(3H, t)。
APCI-MS m/z:383.3 [MH+]。
ＬＣ(方法Ａ)ｒｔ  １０.２分
【０１６２】
実施例８から１８
以下の化合物を、実施例７に準じた方法で合成した。
【表２】
2009510159.tif 000015
【表３】
2009510159.tif 000016
【０１６３】
実施例１９
この実施例は、１−シクロペンチル−３−エチル−７−(３−メトキシフェニル)−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オンの製造を説明する
１−シクロペンチル−３−エチル−４−[(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルオキシ)カルボニル]−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン(１２４mg、０.３６mmol)、２−アミノ−１−(３−メトキシ−フェニル)−エタノンヒドロクロライド(１１７mg、０.５８mmol)およびＥｔ３Ｎ(２５１μl、１.８mmol)のＴＨＦ(１ml)溶液を、１２０℃で２０分、マイクロ波中で撹拌する。表題化合物を分取ＨＰＬＣ後に得た(４０mg、３２％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.70 - 7.66(2H, m);7.63 - 7.61(1H, m);7.49(1H, t);7.19(1H, dd);5.08(1H, q);4.06(2H, d);3.85(3H, s);2.82(2H, q);2.08 - 1.92(4H, m);1.90 - 1.81(2H, m);1.69 - 1.61(2H, m);1.19(3H, t)。
91 - 1.81(2H, m);1.69 - 1.61(2H, m);1.19(3H, t)。
APCI-MS m/z:353.1 [MH+]。
ＬＣ(方法Ａ)ｒｔ  １１.４分
【０１６４】
実施例２０から２６
以下の化合物を、実施例１９の方法に準じて合成した。
【表４】
2009510159.tif 000017
【０１６５】
実施例２６
この実施例は、１−シクロペンチル−３−エチル−５−メチル−７−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オンの製造を説明する
１−シクロペンチル−３−エチル−７−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン(１０mg、０.０３１mmol)、ヨウ化メチル(２４mg、０.０７４mmol)およびＮａＨ(油中５０％、３.６mg、０.０７４)のＴＨＦ(０.５ml)溶液を、室温で３時間撹拌した。表題化合物を分取ＨＰＬＣ後に得た(１２mg、４８％)。
1H NMR(400 MHz cd3od)δ 8.22(2H, dd);7.63 - 7.55(3H, m);5.17(1H, q);4.37(2H, s);3.17(3H, s);2.93(2H, q);2.16 - 1.90(6H, m);1.78 - 1.68(2H, m);1.28(3H, t)。
APCI-MS m/z:337.3 [MH+]。
ＬＣ(方法Ａ)ｒｔ  １２.３分
【０１６６】
実施例２７
この実施例は、５−(１−シクロペンチル−３−エチル−４−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−７−イル)−２−ヒドロキシ安息香酸の製造を説明する
５−(１−シクロペンチル−３−エチル−４−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−７−イル)−２−ヒドロキシ安息香酸メチル(７mg、０.０１８mmol)および水酸化リチウム(２mg、０.０８７mmol)のＴＨＦ／水４：１(２.５ml)溶液を６０℃で一晩撹拌した。表題化合物を分取ＨＰＬＣ後に得た(１.７mg、２５％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.40(1H, d);8.04(1H, dd);7.60(1H, t);6.72(1H, d);5.05(1H, q);4.00(2H, d);2.79(2H, q);2.06 - 1.82(6H, m);1.68 - 1.61(2H, m);1.18(3H, t)。
APCI-MS m/z:383.0 [MH+]。
ＬＣ(方法Ａ)ｒｔ  ９.８分
【０１６７】
実施例２８
この実施例は、３−(１−シクロペンチル−３−エチル−４−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−７−イル)プロパン酸の製造を説明する
３−(１−シクロペンチル−３−エチル−４−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−７−イル)プロパン酸メチル(６２mg、０.１９mmol)および水酸化リチウム(４.５mg、０.１９mmol)のメタノール／水９：１(３.３ml)溶液を、６０℃で２時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。水相をＨＣで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で除去し、純粋標題化合物を得た(３６mg、６０％)。
APCI-MS m/z:319.1 [MH+]。
ＬＣ(方法Ａ)ｒｔ  ６.０分
【０１６８】
実施例２９
この実施例は、３−(１−シクロペンチル−３−エチル−４−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−７−イル)−Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]プロパンアミドの製造を説明する
３−(１−シクロペンチル−３−エチル−４−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−７−イル)プロパン酸(３０mg、０.０９４mmol)、Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン(１６μl、０.１４１mmol)、ＨＡＴＵ(５３mg、０.１４mmol)、ＨＯＡＴ(１９mg、０.１４mmol)およびＤＩＥＡ(４８μl、０.２８mmol)のジクロロメタン溶液を１時間撹拌した。表題化合物を分取ＨＰＬＣ後に得た(１０mg、２７％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.35(1H, t);6.81(1H, s);4.49(1H, q);3.43(1H, dd);3.20(2H, t);3.08(1H, dd);2.73 - 2.58(2H, m);2.45 - 2.19(5H, m);2.18 - 2.06(7H, m);1.97 - 1.74(6H, m);1.63 - 1.51(2H, m);1.08(3H, t)。
APCI-MS m/z:389.2 [MH+]。
ＬＣ(方法Ａ)ｒｔ  ４.６分
【０１６９】
実施例３０
この実施例は、１−シクロペンチル−３−エチル−７−フェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オンの製造を説明する
１−シクロペンチル−３−エチル−７−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン(６２mg、０.１９mmol)およびＮａＣＮＢＨ３(ナトリウムシアノボロハイドライド；２４mg、０.３８mmol)をメタノール(２ml)および酢酸(２滴)の混合物中、一晩ｒｔで撹拌した。表題化合物を分取ＨＰＬＣ後に得た(４４mg、７１％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.37 - 7.32(2H, m);7.28 - 7.24(3H, m);6.98 - 6.88(1H, m);4.68(1H, d);4.51(1H, t);3.53 - 3.45(1H, m);*(溶媒ピーク中1H);2.75 - 2.58(2H, m);1.99 - 1.73(6H, m);1.61 - 1.51(2H, m);1.07(3H, t)。
APCI-MS m/z:325.3 [MH+]。
ＬＣ(方法Ａ)ｒｔ  ７.６分
【０１７０】
実施例３１
この実施例は、３−(メチルチオ)−１,７−ジフェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オンの製造を説明する。
ａ)５−アミノ−３−(メチルチオ)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
２−シアノ−３,３−ビス−メチルスルファニル−アクリル酸エチルエステル(１ｇ、４.６mmol)、フェニルヒドラジン(０.５ｇ、４.６mmol)をイソプロパノール中で４時間還流した。イソプロパノールを蒸発させ、粗生成物をさらに精製することなく次工程に直接使用した。
APCI-MS m/z:278.0 [MH+]。
【０１７１】
ｂ)５−アミノ−３−(メチルチオ)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
５−アミノ−３−(メチルチオ)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル(７００mg、２.５mmol)および水酸化リチウム(４８３mg、２０.２mmol)を還流でメタノール／水１０：１(３５ml)中、一晩撹拌した。メタノールを蒸発させ、水を添加し、混合物を酢酸で酸性化した。混合物をジクロロメタンで２回抽出した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で除去し、純粋標題化合物を得た(３８０mg、６０％)。
APCI-MS m/z:250.0 [MH+]。
【０１７２】
ｃ)３−(メチルチオ)−１−フェニル−４−[(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルオキシ)カルボニル]−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン
５−アミノ−３−(メチルチオ)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(１５１mg、０.６１mmol)、ＨＡＴＵ(３４６mg、０.９１mmol)、ＨＯＡＴ(１２４mg、０.９１mmol)およびＤＩＥＡ(３１４μl、１.８mmol)のジクロロメタン(３ml)溶液を１時間撹拌した。さらにジクロロメタンを添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、真空で除去して、表題化合物を得た(２１７mg、９６％)。
APCI-MS m/z:368.0 [MH+]。
【０１７３】
ｄ)５−アミノ−３−(メチルチオ)−Ｎ−(２−オキソ−２−フェニルエチル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
３−(メチルチオ)−１−フェニル−４−[(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルオキシ)カルボニル]−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン(９４mg、０.２６mmol)、２−アミノ−１−フェニル−エタノンヒドロクロライド(７０mg、０.４１mmol)、およびＥｔ３Ｎ(１７８μl、１.３mmol)のＴＨＦ(１ml)溶液を、１２０℃で４０分、マイクロ波中で撹拌した。表題化合物を分取ＨＰＬＣ後に得た(３１mg、３３％)。
APCI-MS m/z:367.0 [MH+]。
【０１７４】
ｅ)３−(メチルチオ)−１,７−ジフェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン
５−アミノ−３−(メチルチオ)−Ｎ−(２−オキソ−２−フェニルエチル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド(３１mg、０.０８mmol)をキシレン(１ml)中、１６０℃で２時間撹拌した。表題化合物を分取ＨＰＬＣ後に得た(５mg、１８％)。
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.08(2H, m);7.74(2H, dd);7.60 - 7.50(5H, m);7.42(1H, t);4.33(2H, s);2.61(3H, s)。
APCI-MS m/z:349.3 [MH+]。
ＬＣ(方法Ａ)ｒｔ  １１.０分
【０１７５】
実施例３２
この実施例は、１−(１,１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル)−３−エチル−７−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オンの製造を説明する
ａ)５−アミノ−１−(１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
２−シアノ−３−エトキシペント−２−エン酸エチル(６３８mg、３.２mmol)、(１,１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル)−ヒドラジンヒドロクロライド(７００mg、３.８mmol)およびトリエチルアミン(２.３ml、１６.２mmol)をメタノール(１０ml)に溶解し、１６時間還流した。溶媒を真空下で除去し、その後残渣をジクロロメタンに再溶解し、水で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒真空で除去して、粗生成物を得て、それを次工程にさらに精製することなく使用した(８３３mg、６６％)。
APCI-MS m/z:302.1 [MH+]。
【０１７６】
ｂ)５−アミノ−１−(１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
５−アミノ−１−(１,１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル)−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル(７７３mg、２.６mmol)および水酸化リチウム(４９０mg、２０.５mmol)を還流で、メタノール／水１０：１(３５ml)中、一晩撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。水性相を０.５Ｍ  クエン酸で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で除去し、表題化合物を７０％純度で得た(３２３mg、４６％)。
APCI-MS m/z:274.0 [MH+]。
【０１７７】
ｃ)１−(１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)−３−エチル−４−[(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルオキシ)カルボニル]−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン
５−アミノ−１−(１,１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル)−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(６０mg、０.２２)、ＨＡＴＵ(１２５mg、０.３３)、ＨＯＡＴ(４５mg、０.３３mmol)およびＤＩＥＡ(１１３μl、０.６６mmol)のジクロロメタン(４ml)溶液を１時間撹拌した。さらにジクロロメタンを添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、真空で除去して、粗生成物を得て、それを次工程にさらに精製することなく使用した(５３mg)。
APCI-MS m/z:392.0 [MH+]。
【０１７８】
ｄ)１−(１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)−３−エチル−７−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン
１−(１,１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル)−３−エチル−４−[(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルオキシ)カルボニル]−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン(５３mg、０.１４mmol)、２−アミノ−１−フェニル−エタノンヒドロクロライド(３７mg、０.２２mmol)およびＥｔ３Ｎ(９４μl、０.６８mmol)のＴＨＦ(１ml)溶液を、１２０℃で２０分、マイクロ波中で撹拌した。純粋標題化合物を分取ＨＰＬＣ後に得た(６mg、１２％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.17(2H, m);7.78(1H, t);7.65 - 7.55(3H, m);5.64(1H, q);4.12(2H, d);3.71(1H, dd);3.53 - 3.41(2H, m);*(溶媒ピーク中2H);2.85(2H, q);2.61 - 2.55(1H, m);1.22(3H, t)。
APCI-MS m/z:373.1 [MH+]。
ＬＣ(方法Ａ)ｒｔ  ７.１分
【０１７９】
実施例３３
この実施例は、３−エチル−７−フェニル−１−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オンの製造を説明する
ａ)(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−ヒドラジントリフルオロアセテート
テトラヒドロ−チオピラン−４−オン(１.３ｇ、０.０１１mmol)およびカルバジン酸ｔｅｒｔ‐ブチル(１.５ｇ、０.０１１mmol)のメタノール溶液を、ｒｔで１.５時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残った固体を酢酸に溶解し、それにＮａＣＮＢＨ３を添加した(０.７ｇ、０.０１１)。混合物を１時間撹拌し、１Ｍ  ＮａＯＨで中和し、ジクロロメタンで中和した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。固体に、粗ジクロロメタンおよびＴＦＡ１：１(２０ml)を添加し、混合物を撹拌した。表題化合物を２時間に得て、そのとき溶媒を最後に真空で除去した(２.３ｇ、８５％)。
APCI-MS m/z:133.1 [MH+]。
【０１８０】
ｂ)５−アミノ−３−エチル−１−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
２−シアノ−３−エトキシペント−２−エン酸エチル(１.６ｇ、８.０mmol)、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−ヒドラジントリフルオロアセテート(２.３ｇ、９.３mmol)およびＥｔ３Ｎ(５.６ml、４０mmol)を、メタノール(５０ml)中、１時間還流した。溶媒を蒸発させた。ジクロロメタンを添加し、混合物を水で２回洗浄した。表題化合物を、真空で有機溶媒を除去した後に得た(２.５ｇ、９４％)。
APCI-MS m/z:284.1 [MH+]。
【０１８１】
ｃ)５−アミノ−３−エチル−１−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
５−アミノ−３−エチル−１−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル(１.２ｇ、４.２３mmol)および水酸化リチウム(０.５ｇ、２１.１mmol)のメタノール／水８：１(２８ml)を一晩還流した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。水性相をＨＣで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を７５％純度で得た(６８０mg、６３％)。
APCI-MS m/z:256.1 [MH+]。
【０１８２】
ｄ)３−エチル−１−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル−４−[(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルオキシ)カルボニル]−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン
５−アミノ−３−エチル−１−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(０.６８ｇ、２.７mmol)、ＨＡＴＵ(１.５２ｇ、４.０mmol)、ＨＯＡＴ(０.５４ｇ、４.０mmol)およびＤＩＥＡ(１.４ml、８.０mmol)のジクロロメタン溶液を２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび水に分配し、有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した。粗生成物をシリカプラグ(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製して、 表題化合物を得た(０.８７ｇ、８８％)。
APCI-MS m/z:374.3 [MH+]。
【０１８３】
ｅ)３−エチル−７−フェニル−１−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン
３−エチル−１−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル−４−[(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルオキシ)カルボニル]−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン(２００mg、０.５４mmol)、２−アミノ−１−フェニル−エタノンヒドロクロライド(１４８mg、０.８６mmol)およびＥｔ３Ｎ(３７４μl、２.６８mmol)を、ＴＨＦ(２ml)中、１２０℃で２５分、マイクロ波中撹拌した。純粋標題化合物を分取ＨＰＬＣ後に得た(７７mg、４０％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.12(2H, m);7.71(1H, t);7.63 - 7.55(3H, m);4.60(1H, q);4.08(2H, d);2.94 - 2.79(4H, m);2.77 - 2.69(2H, m);2.19 - 2.13(4H, m);1.20(3H, t)。
APCI-MS m/z:355.1 [MH+]。
ＬＣ(方法Ａ)ｒｔ  ９.９分
【０１８４】
実施例３４および３５
この実施例は、３−エチル−１−(１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−７−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オンおよび１−(１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−３−エチル−７−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オンの製造を説明する。
３−エチル−７−フェニル−１−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン(２０mg、０.０５６mmol)をＴＨＦ(２ml)に溶解し、氷浴上で冷却した。ＴＨＦに溶解したＭＣＰＢＡ(７０％、２２mg、０.０８９mmol)を滴下した。混合物を３時間撹拌した。スルホキシドおよびスルホンが３：７比で形成された。表題化合物が分取ＨＰＬＣにより得られた(６mg、２９％および９mg、４２％)。
【０１８５】
３−エチル−１−(１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−７−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オンのデータ：
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.15(2H, m);7.74(1H, t);7.64 - 7.55(3H, m);4.93(1H, q);4.09(2H, d);*(溶媒ピーク中2H);2.97(2H, t);2.82(2H, q);2.34 - 2.10(4H, m);1.20(3H, t~)。
APCI-MS m/z:371.1 [MH+]。
ＬＣ(方法Ａ)ｒｔ  ５.０分
【０１８６】
１−(１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−３−エチル−７−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オンのデータ：
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.17(2H, m);7.74(1H, t);7.65 - 7.54(3H, m);5.03(1H, t);4.10(2H, d);3.52(2H, t);3.21(2H, d);2.84(2H, q);2.61 - 2.53(2H, m);2.22(2H, d);1.21(3H, t)。
APCI-MS m/z:387.1 [MH+]。
ＬＣ(方法Ａ)ｒｔ  ６.６分
【０１８７】
実施例３６
この実施例は、１−シクロペンチル−３−メチル−７−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オンの製造を説明する
ａ)(２Ｅ)−２−シアノ−３−エトキシブト−２−エン酸エチル
エチルシアノアセテート(１５ml、０.１４mol)およびトリエチルオルトアセテート(２５ml、０.１４mol)の無水酢酸(１００ml)溶液を、９０℃で一晩加熱した。溶媒を真空で除去し、残った液体を冷凍庫に入れた。形成した沈殿を濾取して、純粋標題化合物を得た(７.２６ｇ、２８％)。
APCI-MS m/z:184.1 [MH+]。
【０１８８】
ｂ)５−アミノ−１−シクロペンチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
(２Ｅ)−２−シアノ−３−エトキシブト−２−エン酸エチル(２.２４ｇ、０.０１２mol)、シクロペンチルヒドラジンヒドロクロライド(１.９４ｇ、０.０１４mol)およびＥｔ３Ｎ(８.２ml、０.０６１mol)のメタノール(１００ml)溶液を、２時間加熱還流した。メタノールを真空で除去し、ジクロロメタンを添加した。混合物を水で２回および０.１％ＨＣｌ溶液で１回洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカ(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物を得た(２.７３ｇ、９４％)。
APCI-MS m/z:238.1 [MH+]。
【０１８９】
ｃ)５−アミノ−１−シクロペンチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
５−アミノ−１−シクロペンチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル(１.５ｇ、６.３mmol)を、一晩、ＮａＯＨの３.５Ｍ溶液(６ml)およびエタノール(１２ml)の混合物中で還流した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。水性相をＨＣで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を２０％不純度で得た(０.９ｇ、７０％)。
APCI-MS m/z:210.1 [MH+]。
【０１９０】
ｄ)１−シクロペンチル−３−メチル−４−[(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルオキシ)カルボニル]−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン
５−アミノ−１−シクロペンチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(０.９ｇ、４.４mmol)、ＨＡＴＵ(２.５ｇ、６.７mmol)、ＨＯＡＴ(０.９ｇ、６.７mmol)およびＤＩＥＡ(２.３ml、１３.３mmol)のジクロロメタン(４０ml)溶液を１時間撹拌した。表題化合物を、シリカプラグ(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ３：２)での精製により得た(１.２ｇ、８６％)。
APCI-MS m/z:328.1 [MH+]。
【０１９１】
ｅ)１−シクロペンチル−３−メチル−７−フェニル−５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン
１−シクロペンチル−３−メチル−４−[(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルオキシ)カルボニル]−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン(２０７mg、０.６３mmol))、２−アミノ−１−フェニル−エタノンヒドロクロライド(１７４mg、１.０１mmol)およびＥｔ３Ｎ(４４０μl、３.１６mmol)を、ＴＨＦ(２ml)中、１２０℃で３０分、マイクロ波中で撹拌した。純粋標題化合物を分取ＨＰＬＣ後に得た(１００mg、５１％)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 8.13 - 8.09(2H, m);7.70(1H, t);7.64 - 7.53(3H, m);5.10(1H, q);4.09(2H, d);2.38(3H, s);2.09 - 1.59(8H, m)。
APCI-MS m/z:309.1 [MH+]。
ＬＣ(方法Ａ)ｒｔ  ９.７分
【０１９２】
実施例３７
ヒトホスホジエステラーゼＢ２アルファスクリーニングアッセイ
本アッセイは、社内で製造し(ＰｒＡＺＬ０１３３)、−２０℃で貯蔵した組み換えヒトホスホジエステラーゼＢ２(ＰＤＥ４Ｂ２)を使用する。使用する基質はｃＡＭＰであり、アルファスクリーンｃＡＭＰキット(Perkin Elmer, Cat# 6760625M)の一部であり、４℃で貯蔵する。アルファスクリーンキットはまたビオチニル化ｃＡＭＰ、アクセプターおよびドナービーズも含む。
【０１９３】
アッセイ添加物は以下の通りである：１００％ＤＭＳＯ中０.２μlの試験化合物およびコントロールを、白色３８４ウェル平底プレート(Greiner, Cat# 781075)に添加し、続いて、反応緩衝液中の１０μl  ＰＤＥ４Ｂ２を添加した。反応緩衝液組成は：５０mM  Ｔｒｉｓ(ｐＨ７.５)、８.３mM  ＭｇＣｌ２、１.７mM  ＥＧＴＡおよび０.０１％(ｗ／ｖ)Ｂｒｉｊ(登録商標)３５であった。酵素および化合物を室温で１５分インキュベートした。次いで、反応緩衝液中１０μl  ｃＡＭＰを添加した。アッセイを室温で６０分インキュベーション後、検出緩衝液中の１０μl  アクセプタービーズと４０mM  ＥＤＴＡの添加により停止させた。検出緩衝液組成は：５mM  Ｔｒｉｓ(ｐＨ７.５)、０.１％(ｗ／ｖ)ＢＳＡおよび０.１％(ｖ／ｖ)Ｔｗｅｅｎ  ２０であった。この添加の後に検出緩衝液中の１０μlドナービーズとビオチニル化ｃＡＭＰを添加した。次いで、プレートを、暗所で室温で、５時間インキュベートし、その後FusionＴＭ−αアナライザーで測定した。ＩＣ５０値(表１に示す)を、モデル２０５を使用したXlfit曲線適合により決定した。
【０１９４】
【表５】
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【表６】
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【国際調査報告】
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