(57)【要約】  本発明は、Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ酵素の新規な阻害剤および本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。神経精神障害および神経変性疾患などの神経疾患、ならびに疼痛、運動失調症、および痙攣を治療および予防する方法も提供する。本発明の化合物は、以下の一般構造を有する：【化２７８】2009542683.tif 000294式中、Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ１、およびＮから選択されるメンバーであり、ＸおよびＹは、ＣＲ２、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲ３から独立して選択されるメンバーである。
2009542683.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（ＩＩ）による構造を有する化合物またはそれらの塩、水和物、またはプロドラッグ：
【化２６０】
2009542683.tif 000276
式中、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＣＲ１から選択されるメンバーであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ３、およびＣＲ２ａから選択されるメンバーであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ３、およびＣＲ２ｂから選択されるメンバーであり；
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル、および置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであり；
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、置換または非置換Ｃ３−Ｃ６アルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、およびアルケニルから選択されるメンバーであり；
Ｒ２ｂは、Ｈ、Ｆ、置換または非置換Ｃ３−Ｃ６アルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル、および置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、およびアルケニルから選択されるメンバーであり；
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル、および置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル、およびアルケニルから選択されるメンバーであり；
Ｒ６は、Ｏ−Ｘ＋およびＯＨから選択されるメンバーであり、ここで、Ｘ＋は、無機正イオンおよび／または有機正イオンから選択されるメンバーである正イオンであり、
ただし、
（ａ）ＱはＣＦであり、ＸまたはＹから選択される１つのメンバーはＳであり、その他はＣＨである場合、Ｒ４はＨ以外であり；
（ｂ）ＱはＣＨである場合、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ４の少なくとも１つは以外Ｈである。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくはプロドラッグおよび薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ３の少なくとも１つは次式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２６１】
2009542683.tif 000277
式中、
Ａｒは、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および縮合環系から選択されるメンバーであり；
Ｌ１は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであるリンカー部分である。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ３の少なくとも１つは次式を有する、請求項３に記載の化合物：
【化２６２】
2009542683.tif 000278
式中、
ｎは、１〜５の整数であり；
Ｒ１６およびＲ１７は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、
ここで、
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択により結合して３〜７員環を形成し、ここで、前記環は、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであり、任意選択によりＡｒと縮合する。
【請求項５】
Ａｒは次式を有する、請求項３に記載の化合物：
【化２６３】
2009542683.tif 000279
式中、
ｍは、０〜５の整数であり；
各々のＲ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、ＣＯ２Ｒ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、ここで、２つの隣接するＲ５は、任意選択により結合して環を形成し、ここで、前記環は、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり、
ここで、
Ｒ１８およびＲ１９は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ２０は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであり；
Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０の２つは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成する。
【請求項６】
式（ＩＩａ）による構造を有する請求項１に記載の化合物：
【化２６４】
2009542683.tif 000280
【請求項７】
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、および非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。 
【請求項８】
ＱはＣＲ１であり、ＸまたはＹから選択される１つのメンバーはＳであり、他方のメンバーはＣＲ２ａ、ＣＲ２ｂ、またはＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ４は、ＨおよびＦから独立して選択されるメンバーである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
次式を有する請求項８に記載の化合物：
【化２６５】
2009542683.tif 000281
式中、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、および非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるメンバーである。
【請求項１１】
ＱはＣＲ１であり、ＸおよびＹから選択される１つのメンバーはＯであり、他方のメンバーはＣＲ２ａ、ＣＲ２ｂ、またはＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ＣＲ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ４は、ＨおよびＦから独立して選択されるメンバーである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
次式を有する請求項１１に記載の化合物：
【化２６６】
2009542683.tif 000282
式中、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、および非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるメンバーである。
【請求項１４】
以下から選択されるメンバーである式を有する請求項１に記載の化合物。
【化２６７】
2009542683.tif 000283
【請求項１５】
式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）から選択されるメンバーである構造を有する化合物：
【化２６８】
2009542683.tif 000284
式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ３から選択されるメンバーであり；
Ｙは、ＣＲ２およびＮから選択されるメンバーであり；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｆ、置換または非置換Ｃ３−Ｃ６アルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル、および置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、およびアルケニルから独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル、および置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、およびアルケニルから選択されるメンバーであり；
Ｒ６は、Ｏ−Ｘ＋およびＯＨから選択され、ここで、Ｘ＋は、無機正イオンおよび／または有機正イオンから選択されるメンバーであり、
ただし、
（ａ）ＸはＳであり、ＹはＣＨであり、Ｒ１はＦである場合、Ｒ４はＨ以外であり；
（ｂ）式（ＩＩＩ）において、Ｒ１はＨであり、ＹはＣＨである場合、Ｒ４はＨ以外であり；および
（ｃ）式（ＩＶ）において、Ｒ１はＨである場合、Ｒ２およびＲ４の少なくとも１つはＨ以外である。
【請求項１６】
請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくはプロドラッグおよび薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
ＸはＳであり、ＹはＮである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
式（Ｉ）による化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくはプロドラッグおよび薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物：
【化２６９】
2009542683.tif 000285
式中、
Ｚは、ＯおよびＳから選択されるメンバーであり；
Ａは、ＮＲ７、Ｓ、およびＯから選択されるメンバーであり；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ３ａ、およびＣＲ１から選択されるメンバーであり；
ＸおよびＹは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ３、およびＣＲ２から独立して選択されるメンバーであり；ただし、ＸおよびＹは両方ともＣＲ２である場合、各々のＲ２は独立して選択され、
ここで、
Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ７は、Ｈ、ＯＲ１２、アシル、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＲ１３、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、
ここで、
Ｒ１２およびＲ１３は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ１、Ｒ４、および各々のＲ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、アシル、ＯＲ１４、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成し、
ここで、
ｐは、０〜２から選択される整数であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成し；
Ｒ６は、Ｏ−Ｘ＋およびＯＨから選択されるメンバーであり、ここで、Ｘ＋は、無機正イオンおよび／または有機正イオンから選択されるメンバーである正イオンである。
【請求項１９】
ＺはＯであり、ＡはＮＨである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
式（ＶＩ）または式（ＶＩＩ）による化合物を含む医薬組成物またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物、もしくはプロドラッグおよび薬学的に許容される担体：
【化２７０】
2009542683.tif 000286
式中、
Ａは、ＮＨおよびＳから選択されるメンバーであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ３から選択されるメンバーであり；
Ｙは、ＣＲ２およびＮから選択されるメンバーであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ１２、アシル、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＲ１３、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであり、
ここで、
Ｒ１２およびＲ１３は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、アシル、ＯＲ１４、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり；Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成し、
ここで、
ｐは、０〜２から選択される整数であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成し；
Ｒ６は、Ｏ−Ｘ＋およびＯＨから選択されるメンバーであり、式中、Ｘ＋は、無機正イオンおよび／または有機正イオンから選択されるメンバーである正イオンである。
【請求項２１】
神経疾患、疼痛、運動失調症、および痙攣から選択されるメンバーである病態を治療するまたは予防する方法であって、それらが必要な対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法：
【化２７１】
2009542683.tif 000287
式中、
Ｚは、ＯおよびＳから選択されるメンバーであり；
Ａは、ＮＲ７、Ｓ、およびＯから選択されるメンバーであり；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ３ａ、およびＣＲ１から選択されるメンバーであり；
ＸおよびＹは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ３、およびＣＲ２から独立して選択されるメンバーであり；ただし、ＸおよびＹが両方ともＣＲ２である場合、各々のＲ２は独立して選択され、
ここで、
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ７は、Ｈ、ＯＲ１２、アシル、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＲ１３、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、
ここで、
Ｒ１２およびＲ１３は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、アシル、ＯＲ１４、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成し、
ここで、
ｐは、０〜２から選択される整数であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成し；
Ｒ６は、Ｏ−Ｘ＋およびＯＨから選択されるメンバーであり、ここで、Ｘ＋は、無機正イオンおよび／または有機正イオンから選択されるメンバーである正イオンである。
【請求項２２】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つは次式を有する、請求項２１に記載の方法：
【化２７２】
2009542683.tif 000288
式中、
Ａｒは、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および縮合環系から選択されるメンバーであり；
Ｌ１は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであるリンカー部分である。
【請求項２３】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つは次式を有する、請求項２２に記載の方法：
【化２７３】
2009542683.tif 000289
式中、
ｎは、１〜５の整数であり；
Ｒ１６およびＲ１７は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択により３〜７員環を形成し、前記環は、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択され、任意選択によりＡｒと縮合する。
【請求項２４】
Ａｒは次式を有する、請求項２２に記載の方法：
【化２７４】
2009542683.tif 000290
式中、
ｍは、０〜５の整数であり；
各々のＲ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、ＣＯ２Ｒ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、ここで、２つの隣接するＲ５は、任意選択により結合して環を形成し、ここで、前記環は、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり、
ここで、
Ｒ１８およびＲ１９は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ２０は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであり；
Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０のうちの２つは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成する。
【請求項２５】
前記化合物は次式を有する、請求項２１に記載の方法：
【化２７５】
2009542683.tif 000291
式中、
Ａは、ＮＨおよびＳから選択されるメンバーであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ３から選択されるメンバーであり；
Ｙは、ＮおよびＣＲ２から選択されるメンバーである。
【請求項２６】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択されるメンバーである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物は次式を有する、請求項２１に記載の方法：
【化２７６】
2009542683.tif 000292
式中、
Ａは、ＮＨおよびＳから選択されるメンバーであり；
Ｘは、ＮおよびＣＲ２から選択されるメンバーであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ３から選択されるメンバーである。
【請求項２８】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択されるメンバーである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物は以下から選択されるメンバーである式を有する、請求項２１に記載の方法：
【化２７７】
2009542683.tif 000293
式中、
Ａは、ＳおよびＮＲ７から選択されるメンバーであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ３およびＲ７は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ６は、Ｏ−Ｘ＋およびＯＨから選択されるメンバーであり、ここで、Ｘ＋は、無機正イオンおよび／または有機正イオンから選択されるメンバーである正イオンである。
【請求項３０】
ＡはＮＨである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択されるメンバーである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記神経疾患は神経変性疾患である、請求項２１に記載の方法。
【請求項３３】
前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、および筋萎縮性側索硬化症から選択されるメンバーである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記神経疾患は神経精神障害である、請求項２１に記載の方法。
【請求項３５】
前記神経精神障害は精神分裂症である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記疼痛は神経因性疼痛である、請求項２１に記載の方法。 
【請求項３７】
前記疼痛は、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、脊髄損傷誘発性の疼痛、神経因性癌性疼痛、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ誘発性の疼痛、幻肢痛、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、慢性片頭痛、線維筋痛症、および腰痛から選択されるメンバーである、請求項２１に記載の方法。
【請求項３８】
ＮＭＤＡ神経伝達調節剤の前記対象への併用投与をさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項３９】
前記調節剤は、Ｄ−セリン、シクロセリン、およびそれらのアナログから選択されるメンバーである、請求項３８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００６年６月３０日に出願された米国仮特許出願第６０／８０６，３９１号、２００６年９月５日に出願された米国仮特許出願第６０／８４２，４６５号、および２００７年４月２６日に出願された米国仮特許出願第６０／９１４，２９３号（その各々につき、あらゆる目的のため参照によりその全体を本出願に取り入れる）について、米国特許法第第１１９条（ｅ）項の下での優先権を主張する。
【０００２】
技術分野
本発明は、哺乳動物対象の神経系におけるＤ−アミノ酸オキシダーゼ活性、Ｄ−セリンレベル、Ｄ−セリン酸化生成物、およびＮＭＤＡ受容体活性の調節が有効であって、望ましくない副作用の減少を伴う、酵素阻害剤ならびに疾患および病態の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ（ＤＡＡＯ）酵素は、Ｄ−アミノ酸を代謝し、特に生理ｐＨにおいてｉｎ  ｖｉｔｒｏでＤ−セリンを代謝する。ＤＡＡＯは、哺乳動物の脳および末梢で発現する。神経伝達物質としてのＤ−セリンの役割は、本明細書ではＮＭＤＡ受容体として表される神経で発現するイオンチャネルである、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）選択的サブタイプのグルタメート受容体の活性化に重要である。
【０００４】
ＮＭＤＡ受容体は、多くの生理学的機能を仲介する。ＮＭＤＡ受容体は、イオンチャネル活性を制御するためにアミノ酸伝達物質の結合部位としておよび／またはアロステリック制御結合部位として働く、複数のタンパク質サブユニットを含む複雑なイオンチャネルである。グリア細胞によって放出されるＤ−セリンは、脳中でＮＭＤＡ受容体に類似した分布を有し、これらの受容体のアロステリック「グリシン」部位（それを占有することがＮＭＤＡ受容体の操作に必要である）の内因性リガンドとして働く（Ｍｏｔｈｅｔら、ＰＮＡＳ，９７：４９２６（２０００））。Ｄ−セリンは、セリンラセマーゼにより脳中で合成され、放出後にＤ−アミノオキシダーゼ（ＤＡＡＯ）によって分解される。
【０００５】
ＤＡＡＯの酵素サイクルを阻害する小さな有機基は、Ｄ−セリンのレベルを制御することができ、それゆえ、脳におけるＮＭＤＡ受容体の活性に影響を与える。ＮＭＤＡ受容体活性は、精神分裂症、精神病、運動失調症、虚血、神経因性疼痛を含むいくつかの形態の疼痛、ならびに記憶および認知障害などの様々な疾患状態において重要である。
【０００６】
ＤＡＡＯ阻害剤は、過酸化水素およびアンモニアなどのＤ−セリン酸化の毒性代謝物の生成も制御し得る。したがって、これらの分子は、神経変性疾患での細胞減少の進行に影響を及ぼし得る。神経変性疾患は、ＣＮＳ神経細胞および／または抹消神経細胞が神経細胞自体または他の神経細胞との境界面の構造の物理的損傷を通常伴う（恐らく当該損傷によって生ずる）進行性の機能低下を受ける疾患である。このような状態には、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、および神経因性疼痛が含まれる。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）−グルタメート受容体は、中枢神経系（ＣＮＳ）の至る所にある興奮性シナプスで発現される。これらの受容体は、ある種のタイプの記憶の形成および学習と関連するシナプス可塑性を含む広範囲の脳プロセスを仲介する。ＮＭＤＡ−グルタメート受容体は、神経伝達を誘導するために２種のアゴニストの結合を必要とする。これらのアゴニストの１つは興奮性アミノ酸Ｌ−グルタメートである一方、いわゆる「ストリキニン非感受性グリシン部位」における第２のアゴニストは、現在、Ｄ−セリンと考えられている。動物では、Ｄ−セリンは、セリンラセマーゼによってＬ−セリンから合成され、ＤＡＡＯによってその対応するケト酸に分解される。合わせて、セリンラセマーゼおよびＤＡＡＯは、Ｄ−セリンのＣＮＳ濃度を調節することによってＮＭＤＡ神経伝達の調節において重要な役割を果たすと考えられている。
【０００７】
ＤＡＡＯの既知阻害剤には、Ｆｒｉｓｅｌｌら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２２３：７５−８３（１９５６）およびＰａｒｉｋｈら，ＪＡＣＳ，８０：９５３（１９５８）に記載されるような、安息香酸、ピロール−２−カルボン酸、およびインドール−２−カルボン酸が含まれる。インドール誘導体および特にある種のインドール−２−カルボキシレートは、神経変性疾患および神経毒性損傷の治療に関する文献に記載されている。ＥＰ３９６１２４には、ＣＮＳ疾患または損傷事象から生ずる神経毒性損傷の治療または扱いに関する、あるいは神経変性疾患の治療または扱いにおける、インドール−２−カルボキシレートおよび誘導体が開示されている。周産期仮死、心停止、または卒中と関連する低酸素症、酸素欠乏症、および虚血を含む、神経毒性損傷となり得る損傷事象のいくつかの例が与えられている。神経変性は、痙攣および癲癇などのＣＮＳ障害に関連している。米国特許５，３７３，０１８号；第５，３７４，６４９号；第５，６８６，４６１号；第５，９６２，４９６号、および第６，１００，２８９号（Ｃｕｇｏｌａ）には、インドール誘導体を用いた神経毒性損傷および神経変性疾患の治療が開示されている。上記の引用文献には、学習、記憶、または認知の改善または向上について何も述べていない。
【０００８】
ＨｅｅｆｎｅｒらのＷＯ０３／０３９５４０およびＦａｎｇらの米国特許出願第２００５／０１４３４４３およびＦａｎｇらの２００５／０１４３４３４には、インドール−２−カルボン酸を含むＤＡＡＯ阻害剤、ならびに学習、記憶、および認知を向上させる方法および神経変性疾患を治療する方法が開示されている。特許出願第ＷＯ／２００５／０８９７５３には、ベンズイソキサゾールアナログおよび精神分裂症などの精神障害を治療する方法が開示されている。しかしながら、記憶障害、学習障害、認知低下、およびＮＭＤＡ受容体活性に関連するその他の症状の治療に有効な追加の薬剤分子は必要とされたままである。本発明は、これらのおよび他の必要性に応えるものである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、神経疾患、疼痛、運動失調症，および痙攣を含む様々な疾患および／または病態の予防および治療に有用なＤ−アミノ酸オキシダーゼの新規な阻害剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
最初の態様において、本発明は、式（ＩＩ）による構造を有する化合物を提供する：
【化１】
2009542683.tif 000003
式中、Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＣＲ１から選択されるメンバーである。Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ３およびＣＲ２ａから選択されるメンバーであり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ３およびＣＲ２ｂから選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル、および置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーである。
【００１１】
式（ＩＩ）において、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、置換または非置換Ｃ３−Ｃ６アルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、およびアルケニルから選択されるメンバーである。Ｒ２ｂは、Ｈ、Ｆ、置換または非置換Ｃ３−Ｃ６アルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル、および置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、およびアルケニルから選択されるメンバーである。Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル、および置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーである。Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル、およびアルケニルから選択されるメンバーである。Ｒ６は、Ｏ−Ｘ＋およびＯＨから選択されるメンバーであり、ここで、Ｘ＋は、無機正イオンおよび／または有機正イオンから選択されるメンバーである正イオンである。一実施態様において、ＱはＣＦであり、ＸまたはＹから選択される１つのメンバーはＳであり、その他はＣＨである場合、Ｒ４は、好ましくはＨ以外である。別の実施態様において、ＱはＣＨであり、ＹはＳ、ＯまたはＣＨである場合、Ｒ２ａおよびＲ４の少なくとも１つはＨ以外である。別の実施態様において、ＱはＣＨである場合、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ４の少なくとも１つは好ましくはＨ以外である。
【００１２】
第２の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）から選択されるメンバーである構造を有する化合物を提供する：
【化２】
2009542683.tif 000004
式中、Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ３から選択されるメンバーであり、Ｙは、ＣＲ２およびＮから選択されるメンバーである。Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｆ、置換または非置換Ｃ３−Ｃ６アルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル、および置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、およびアルケニルから独立して選択されるメンバーである。Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル、および置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーである。Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル、およびアルケニルから選択されるメンバーである。Ｒ６は、Ｏ−Ｘ＋およびＯＨから選択されるメンバーであり、ここで、Ｘ＋は、無機正イオンおよび／または有機正イオンから選択されるメンバーである正イオンである。一実施態様において、ＸはＳであり、ＹはＣＨであり、Ｒ１はＦである場合、Ｒ４は、好ましくはＨ以外である。別の実施態様において、式（ＩＩＩ）において、Ｒ１はＨであり、ＹはＣＨである場合、Ｒ４は、好ましくはＨ以外である。さらに別の実施態様において、式（ＩＶ）において、Ｒ１はＨである場合、Ｒ２およびＲ４の少なくとも１つはＨ以外である。
【００１３】
第３の態様において、本発明は、式（Ｉ）による化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する：
【化３】
2009542683.tif 000005
式中、Ｚは、ＯおよびＳから選択されるメンバーであり、Ａは、ＮＲ７、ＳおよびＯから選択されるメンバーである。Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ３ａおよびＣＲ１から選択されるメンバーである。ＸおよびＹは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ３およびＣＲ２から独立して選択されるメンバーであり、ただし、ＸおよびＹが両方ともＣＲ２である場合、各々のＲ２は独立して選択される。Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ７は、Ｈ、ＯＲ１２、アシル、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＲ１３、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーである。Ｒ１、各々のＲ２およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、アシル、ＯＲ１４、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーである。Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成する。整数ｐは、０〜２から選択される。Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーである。Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成する。Ｒ６は、Ｏ−Ｘ＋およびＯＨから選択されるメンバーであり、ここで、Ｘ＋は、無機正イオンおよび／または有機正イオンから選択されるメンバーである正イオンである。一実施態様において、Ｒ４はＨであり、ＡはＮＲ７である場合、Ｒ７は、好ましくは、
【化４】
2009542683.tif 000006
から選択されるメンバーではなく、ここで、Ａｒｏは、置換または非置換フェニルである。別の実施態様において、ＸはＳであり、ＹはＣＨである場合、Ｒ４はＣ（Ｏ）−２−チオフェニルではない。
【００１４】
第４の態様において、本発明は、式（ＶＩ）または式（ＶＩＩ）による化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物、もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する：
【化５】
2009542683.tif 000007
式中、Ａは、ＮＨおよびＳから選択されるメンバーである。Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ３から選択されるメンバーである。Ｙは、ＣＲ２およびＮから選択されるメンバーである。Ｒ３およびＲ７は、Ｈ、ＯＲ１２、アシル、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＲ１３、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーである。Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、アシル、ＯＲ１４、Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり；Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成する。整数ｐは、０〜２から選択される。Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーである。Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成する。Ｒ６は、Ｏ−Ｘ＋およびＯＨから選択されるメンバーであり、ここで、Ｘ＋は、無機正イオンおよび／または有機正イオンから選択されるメンバーである正イオンである。一実施態様において、式（ＶＩ）において、ＸはＳであり、ＹはＣＨである場合、Ｒ４は好ましくはＣ（Ｏ）−２−チオフェニルではない。
【００１５】
別の態様において、本発明は、神経疾患、疼痛、運動失調症、および痙攣から選択されるメンバーである病態を治療するまたは予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくはプロドラッグをそれらが必要な対象に投与することを含む方法を提供する：
【化６】
2009542683.tif 000008
式中、Ｚは、ＯおよびＳから選択されるメンバーである。Ａは、ＮＲ７、ＳおよびＯから選択されるメンバーである。Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ３ａおよびＣＲ１から選択されるメンバーである。ＸおよびＹは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ３およびＣＲ２から独立して選択されるメンバーであり、ただし、ＸおよびＹが両方ともＣＲ２である場合、各々のＲ２は独立して選択される。Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ７は、Ｈ、ＯＲ１２、アシル、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＲ１３、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーである。Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、アシル、ＯＲ１４、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーである。Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成する。整数ｐは、０〜２から選択される。Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーである。Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって，任意選択により結合して５〜７員環を形成する。Ｒ６は、Ｏ−Ｘ＋およびＯＨから選択されるメンバーであり、ここで、Ｘ＋は、無機正イオンおよび／または有機正イオンから選択されるメンバーである正イオンである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
Ｉ．定義
置換基が慣用的な化学式によって左から右に記されて特定される場合、それらは、構造を右から左に記すことで生ずる化学的に同一な置換基を等しく包含する。例えば、−ＣＨ２Ｏ−は、好ましくは−ＯＣＨ２−も列挙することが意図される。
【００１７】
それ自体でまたは他の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、別段に指定がない限り、指定された炭素原子の数（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は１〜１０個の炭素原子を意味する）を有する、直鎖、分岐鎖または環式の炭化水素基またはそれらの組み合わせを意味し、それらは完全に飽和されていても、モノ不飽和であっても、またはポリ不飽和であってもよく、二価基および多価基を含むことが可能である。飽和炭化水素基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチルなどの同族体および異性体などの基が挙げられるが、それらに限定されない。不飽和アルキル基は、１個以上の二重結合または三重結合を有する基である。不飽和アルキル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−プロピニル、３−プロピニル、３−ブチニルおよびより高級な同族体および異性体が挙げられるが、それらに限定されない。別段に注記がない限り「アルキル」という用語は、「ヘテロアルキル」（ヘテロアルキル基は、アルキル基とみなすためには、炭素原子を介して分子の残部に結合しているという違いを有する）などの、以下でより詳しく定義されるアルキルの誘導体を含む意味もある。炭化水素基に限定されるアルキル基は「ホモアルキル」と呼ばれる。
【００１８】
それ自体でまたは他の置換基の一部としての「アルケニル」という用語は、慣用的な意味で用いられ、限定するものではないが、置換または非置換ビニルおよび置換または非置換プロペニルによって例示されるアルケンに由来する基をいう。典型的には、アルケニル基は１個から２４個の炭素原子を有し、１個から１０個の炭素原子を有するそれらの基が好ましい。
【００１９】
それ自体でまたは他の置換基の一部としての「アルキレン」という用語は、限定されないが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示される、アルカンに由来する二価基を意味し、「ヘテロアルキレン」として以下で説明する基を更に含む。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有する基は本発明において好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に８個以下の炭素原子を有するより短い鎖のアルキル基またはアルキレン基である。
【００２０】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）という用語は、慣用的な意味で用いられ、それぞれ酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の残部に結合したアルキル基を意味する。
【００２１】
それ自体でまたは他の用語と組み合わせた「ヘテロアルキル」という用語は、別段に指定がない限り、指定数の炭素原子およびＯ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓ、Ｂ、およびＰからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子からなる、安定な直鎖、分岐鎖または環式の炭化水素基またはそれらの組み合わせを意味し、ここで、窒素原子および硫黄原子は任意選択により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択により四級化されていてもよい。該ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置、またはアルキル基が分子の残部に結合する位置に位置することができる。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、それらに限定されない。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように２個以下のヘテロ原子が連続していてもよい。同様に、それ自体でまたは他の置換基の一部としての「ヘテロアルキレン」という用語は、限定されないが−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示される、ヘテロアルキルに由来する二価基を意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子は、鎖端の一方または両方を占めることも可能である（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノおよびアルキレンジアミノなど）。なお更に、アルキレンおよびヘテロアルキレンの連結基の場合、連結基の向きは、連結基の式が書かれる方向によって示されるものではない。例えば、式−ＣＯ２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’と−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’の両方を表す。
【００２２】
それら自体でまたは他の用語と組み合わせた「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、別段に指定がない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状型を表す。更に、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、ヘテロサイクルが分子の残部に結合する位置を占めることができる。「シクロアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」置換基は、分子の残部に直接にまたはリンカー（ここで、リンカーは、アルキレンが好ましい）を介して結合してもよい。シクロアルキルの例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルなどが挙げられるが、それらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例には、１−（１，２，５，６，−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニルおよび２−ピペラジニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２３】
それら自体でまたは他の置換基の一部としての「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、別段に指定がない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。更に、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、限定されないが、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチルおよび３−ブロモプロピルなどを含むことを意味する。
【００２４】
「アリール」という用語は、別段に指定がない限り、単環または縮合されているもしくは共有結合で連結されている多環（好ましくは１〜３環）であることが可能な、多価不飽和芳香族置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、ＳｉおよびＢから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指し、ここで、窒素原子および硫黄原子は任意選択により酸化され、窒素原子は任意選択により四級化されている。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合し得る。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル，２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルが挙げられる。上記したアリール環系およびヘテロアリール環系の各々のための置換基は、以下で説明する許容できる置換基の群から選択される。
【００２５】
簡潔さのため、「アリール」という用語は、他の用語と組み合わせて用いるとき（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、上で定義されたようにアリール環とヘテロアリール環の両方を含む。従って、「アリールアルキル」という用語は、アルキル基（該アルキル基には、炭素原子（例えば、メチレン基）が例えば酸素原子によって置換されたアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチルおよび３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）が含まれる）にアリール基が結合している基（例えば、ベンジル、フェネチルおよびピリジルメチルなど）を含むことを意味する。
【００２６】
上の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」）の各々は、指示された基の置換形態と非置換形態の両方を含む意味がある。各々のタイプの基に好ましい置換基は、以下に提供される。
【００２７】
アルキル基およびヘテロアルキル基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルとしばしば呼ばれる基を含む）の置換基は、「アルキル基置換基」と一般に呼ばれ、それらは、０〜（２ｍ’＋１）の範囲の数（ｍ’はこのような基の炭素原子の合計数である）の、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよびＮＯ２から選択されるが限定するものではない１個以上の様々な基であることが可能である。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、それぞれ、好ましくは独立して、水素、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、例えば、１−３ハロゲンで置換されたアリール、置換または非置換アルキル、アルコキシまたはチオアルコキシ基あるいはアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が１個を上回るＲ基を含むとき、例えば、Ｒ基の各々は独立して、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’基が１個を上回って存在するときと同様に、それぞれがＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’基のように選択される。Ｒ’およびＲ’’が同じ窒素原子に結合されるとき、Ｒ’およびＲ’’を窒素原子と組み合わせて、５員環、６員環または７員環を形成することが可能である。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、限定されないが、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含む意味がある。置換基の上記考察から、当業者は、「アルキル」という用語がハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）などの、水素基以外の基に結合された炭素原子を含む基を含む意味があることを理解するであろう。
【００２８】
アルキル基のために説明した置換基と同様に、アリール基およびヘテロアリール基の置換基は「アリール基置換基」と一般に呼ばれる。置換基は、ゼロから芳香族環系上の開放原子価（open valence）の全数までの範囲の数において、例えば、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、ここで、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、好ましくは独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択される。本発明の化合物が１個を上回るＲ基を含むとき、例えば、Ｒ基の各々は独立して、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’基が１個を上回って存在するときと同様に、それぞれがＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’基のように選択される。
【００２９】
アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２個は、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−（式中、ＴおよびＵは独立して−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、ｑは０〜３の整数である）の置換基で任意選択により置換されていてもよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２個は、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（式中、ＡおよびＢは独立して−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは１〜４の整数である）の置換基で任意選択により置換されていてもよい。こうして形成された新しい環の単結合の１個は、任意選択により二重結合で置換されていてもよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２個は、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ−（ＣＲ’’Ｒ’’’）ｄ−（式中、ｓおよびｄは独立して０〜３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である）の置換基で任意選択により置換されていてもよい。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、好ましくは独立して、水素あるいは置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。
【００３０】
本明細書で用いられる「アシル」という用語は、カルボニル残基を含有する置換基Ｃ（Ｏ）Ｒを表している。Ｒに関する例示的な化学種（species）には、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルが挙げられる。
【００３１】
本明細書で用いられる「縮合環系」という用語は、少なくとも２個の環を意味し、ここで、各環は別の環と共通して少なくとも２個の原子を有する。「縮合環系」は芳香族環および非芳香族環を含んでもよい。「縮合環系」の例は、ナフタレン、インドール、キノリンおよびクロメンなどである。
【００３２】
本明細書で用いられる「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、珪素（Ｓｉ）およびホウ素（Ｂ）を含む。
【００３３】
記号「Ｒ」は、置換基を表す一般的な略語である。代表的な置換基には、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキル基が含まれる。
【００３４】
本明細書で用いられる「治療的有効量」という言葉は、任意の医学的治療に適用できる合理的な利益／リスク比で、所望の治療的効果をもたらすために有効である本発明の化合物、物質、または本発明の化合物を含む組成物の量を意味する。
【００３５】
「薬学的に許容できる塩」という用語は、本明細書で説明した化合物上に見出す特定の置換基に応じて、比較的無毒の酸または塩基により調製される活性化合物の塩を含む。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有するとき、このような化合物の中性形態をそのままで（neat)または好適な不活性溶媒中のいずれかの十分な量の所望の塩基に接触させることにより塩基付加塩を得ることが可能である。薬学的に許容できる塩基付加塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩またはマグネシウム塩、あるいは類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有するとき、このような化合物の中性形態をそのままでまたは好適な不活性溶媒中のいずれかの十分な量の所望の酸に接触させることにより酸付加塩を得ることが可能である。薬学的に許容できる酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、燐酸、一水素燐酸、二水素燐酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸または亜燐酸などのような無機酸から得られる塩、および酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸およびメタンスルホン酸などのような比較的無毒の有機酸から得られる塩が挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１−１９（１９７７）参照）。本発明の幾つかの特定の化合物は、塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに化合物を変換することを可能にする塩基性官能基と酸性官能基の両方を含有する。
【００３６】
残基が「Ｏ−］と定義される場合、その式は、陽イオンの有機または無機対イオンを任意選択により含むことを意図する。化合物の得られた塩形態が薬学的に許容されることが好ましい。
【００３７】
化合物の中性形態は、好ましくは、塩を塩基または酸に接触させ、従来の方式で親化合物を分離することにより再生される。化合物の親形態は、極性溶媒中の溶解度などの特定の物理的特性において種々の塩形態とは異なるが、他の点では、塩は、本発明の目的において、化合物の親形態と等価である。
【００３８】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書で説明した化合物のプロドラッグは、生理的な条件下で容易に化学変化を受けて、本発明の化合物を提供する化合物である。例えば、本発明のカルボン酸アナログのためのプロドラッグには、種々のエステルが含まれる。代表的な実施態様において、本発明の医薬組成物は、カルボン酸エステルを含む。別の代表的な実施態様において、プロドラッグは、薬物分子が血液脳関門を横切ることが必要な疾患および病態の治療／予防に好適である。好ましい実施態様において、プロドラッグは脳に入り、そこで薬物分子の活性形態に変換する。別の例において、プロドラッグは、プロドラッグを目に局所適用した後に活性薬物分子が目の内部に到達することを可能とするのに用いられる。更に、生体外環境において化学的方法または生物化学的方法によって本発明の化合物にプロドラッグを変換することが可能である。例えば、好適な酵素または化学試薬と共に経皮パッチ溜めに入れ、プロドラッグを本発明の化合物にゆっくり変換することが可能である。
【００３９】
本発明の幾つかの化合物は、水和形態を含め、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在することが可能である。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明の幾つかの化合物は、多結晶形態または非晶質形態（「多形体（polymorphs）」）で存在してもよい。一般に、すべての物理的形態は、本発明によって企図された方法において有用であり、本発明の範囲内であることが意図されている。「化合物または化合物の薬学的に許容できる塩、水和物、多形体、または溶媒和物」は、２つ以上の言及した基準を満たす物質を含む点で、例えば、塩および溶媒和物の両方の物質を包含する点で、「または」の包括的意味を意図している。
【００４０】
本発明の幾つかの化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する。ラセミ化合物、ジアステレオ異性体、幾何異性体および個体異性体は、本発明の範囲内に包含される。光学的に活性な（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体ならびにｄおよびｓ異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製してもよいか、または従来の技術を用いて分解してもよい。本明細書で説明した化合物がオレフィン二重結合または幾何非対称の他の中心を含有するとき、且つ別段に指定がない限り、化合物がＥ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。同様に、すべての互変異性形態が含まれる。
【００４１】
本発明の化合物は、この化合物を構成する１個以上の原子において非天然割合の原子の同位元素も含むことができる。例えば、該化合物は、例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位元素で標識してもよい。放射性か否かに関わらず、本発明の化合物のすべての同位元素の変形は、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００４２】
本発明の文脈において、ＤＡＡＯ阻害剤としての活性を有すると考えられる化合物は、約１００μＭ以下、好ましくは、約１０μＭ以下、より好ましくは約１μＭ以下、さらにより好ましくは約１００ｎＭ以下、最も好ましくは約２５ｎＭ以下の濃度で、ＤＡＡＯ酵素活性の５０％阻害（ＩＣ５０）を示すものである。
【００４３】
「神経疾患」との用語は、動物の中枢または抹消神経系の任意の病態をいう。「神経疾患」との用語には、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、および筋萎縮性側索硬化症）、神経精神障害（例えば、精神分裂症および不安、一般的な不安障害など）が含まれる。代表的な神経疾患には、ＭＬＳ（小脳性運動失調症）、ハンチントン病、ダウン症、多発脳梗塞性痴呆、癲癇重積状態（status epilecticus）、挫傷（contusive injuries）（例えば、脊髄損傷および頭部損傷）、ウイルス感染症誘発神経変性、（例えば、ＡＩＤＳ、脳症）、癲癇、良性健忘、閉鎖性頭部外傷、睡眠障害、鬱（例えば、双極性障害）、痴呆、運動障害、精神病、アルコール依存症、外傷後ストレス障害などが含まれる。「神経疾患」には、当該疾患に関連するいずれの病態も含まれる。例えば、神経変性疾患を治療する方法には、神経変性疾患に関連する記憶および／または認知の低下を治療する方法が含まれる。そのような方法には、神経変性疾患に特徴的な神経機能の低下を治療するまたは予防する方法が含まれるであろう。
【００４４】
「疼痛」は、不快な感覚がある、感情に訴える経験である。疼痛の分類は、持続期間、病因、または病理生理学、機構、程度、および症状に基づいている。本明細書で用いる「疼痛」との用語は、刺激または神経反応に関して表される疼痛を含むすべての部類の疼痛、例えば、胃痛（有害な刺激に対する正常な神経反応）および神経因性疼痛（損傷した経路または変化した感覚経路の異常な反応、しばしば明確な有害な入力がない）；時間的に分類される疼痛、例えば、慢性疼痛および急性疼痛；程度に関して分類される疼痛、例えば、穏やかな、中程度の、または激しい；および症状または状態もしくは症候群の結果である疼痛、例えば、炎症性疼痛、癌性疼痛、ＡＩＤＳ疼痛、関節症、片頭痛、三叉神経痛、心虚血、および糖尿病性抹消神経因性疼痛（例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｐｐ．９３−９８（Ｗｉｌｓｏｎら，ｅｄｓ．，第１２版．１９９１）；Ｗｉｌｌｉａｍｓら，Ｊ．ｏｆ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：１４８１−１４８５（１９９９）を参照のこと（本明細書では、その各々の内容全体について参照として取り入れる））をいう。「疼痛」には、組み合わさった病因の疼痛、二重機構による(dual mechanism)疼痛、異痛症、カウザルギー、中枢性疼痛、知覚過敏（hyperesthesia)、痛覚異常過敏（hyperpathia)、異常感覚（dysesthesia)、および痛覚過敏（hyperalgesia)が含まれることを意図する。
【００４５】
上記の「胃」痛とは、損傷または疾病（例えば、外傷、やけど、感染症、炎症、または癌などの疾患プロセス）などの有害な刺激に対する正常な神経反応をいい、皮膚痛（例えば、皮膚、筋肉、または関節から生ずる）および内臓痛（例えば、器官から生ずる）の双方がが含まれる。
【００４６】
「神経因性疼痛」は、神経系への損傷から生ずる不均一な群の神経障害状態である。上記の「神経因性」疼痛とは、抹消および／または中枢感覚の経路に対する損傷またはこれらの機能不全から生ずる疼痛、および神経系の機能不全から生ずる疼痛をいい、この疼痛は、しばしば、明確な有害な入力なく起こりまたは持続する。これには、抹消神経因性疼痛および中枢神経因性疼痛が含まれる。抹消神経因性疼痛の典型的なタイプには、糖尿病性神経因性（糖尿病性抹消神経因性疼痛、またはＤＮ、ＤＰＮ、またはＤＰＮＰとも呼ばれる）、帯状疱疹後神経痛（ＰＨＮ）、および三叉神経痛（ＴＧＮ）が含まれる。脳または脊髄への損傷を伴う中枢神経因性疼痛は、卒中後、脊髄損傷後、および多発性硬化症の結果として起こり得る。神経因性疼痛の定義に含まれることを意味する他のタイプの疼痛には、神経因性癌性疼痛、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ誘発性疼痛、幻肢痛、および複合性局所疼痛症候群による疼痛が含まれる。好ましい実施態様において、本発明の化合物は、神経因性疼痛を治療するのに有用である。
【００４７】
神経因性疼痛の一般的な臨床上の特徴には、感覚の低下、異痛症（有害ではない刺激により疼痛が生じる）、痛覚過敏および痛覚異常過敏（知覚の遅れ、加算、および痛みが残る感覚）が含まれる。疼痛は、しばしば、侵害受容性および神経因性タイプの組み合わせ（例えば、機械的な脊椎疼痛および神経根症状またはミエロパシー）である。
【００４８】
「急性疼痛」は、典型的には侵襲の進展、損傷、および疾患に関連する有害な化学的刺激、熱刺激、または機械的刺激に対する予想される正常な生理反応である。これは、一般的に時間限定的であり、組織損傷の恐れがある刺激および／または組織損傷を生じさせる刺激に対する適切な反応とみることができる。上記の「急性疼痛」とは、短期間または突然の開始によって特徴づけられる疼痛である。
【００４９】
「慢性疼痛」は、多様な障害、例えば、外傷、悪性腫瘍、およびリウマチ様関節炎などの慢性炎症性疾患で起こる。慢性疼痛は、通常、約６ヶ月超続く。さらに、慢性疼痛の程度は、有害な刺激または基調を成すプロセスの程度と不釣合いであり得る。上で述べた「慢性疼痛」とは、慢性障害に関連する疼痛、または基調を成す障害が解決してもあるいは損傷が治癒しても続く疼痛をいい、基調を成すプロセスから予想される程度よりもしばしば大きい。それは、しばしば再発もあり得る。
【００５０】
「炎症性疼痛」は、組織損傷および生じる炎症性プロセスに応答する疼痛である。炎症性疼痛は、これが治癒を促進する物理的反応を導くことに適応する。しかしながら、炎症は、神経細胞機能に影響を及ぼしうる。ＣＯＸ２酵素によって誘発されるＰＧＥ２、ブラジキニン、およびその他の物質を含む炎症性メディエイターは、疼痛伝達神経細胞上で受容体に結合し、その機能を変化させて、興奮性を増加し、ゆえに有痛感覚を増加させる。多くの慢性疼痛は、炎症性成分を有する。上記の「炎症性疼痛」は、炎症または免疫系障害の症状または結果として生じる疼痛をいう。
【００５１】
上記の「内臓痛」とは、内臓に位置する疼痛をいう。
【００５２】
上記の「組み合わさった病因の」疼痛とは、炎症性および神経因性成分の双方を含む疼痛をいう。
【００５３】
上記の「二重機構による」疼痛とは、抹消性感作および中枢性感作の双方によって増幅および維持される疼痛をいう。
【００５４】
上記の「カウザルギー」とは、血管運動神経および汗腺の機能不全ならびにその後の栄養変化をしばしば合わせ持つ、持続性のやけど、異痛症、および外傷性神経損傷後の痛覚異常過敏の症候群をいう。
【００５５】
上記の「中枢性（central)」疼痛とは、中枢神経系での一次損傷または機能不全によって始まる疼痛をいう。
【００５６】
上記の「知覚過敏」は、刺激に対する増強された感度をいい、特別な感覚を除く。
【００５７】
上記の「痛覚異常過敏」とは、刺激、特に繰り返される刺激に対する疼痛反応および閾値の増加によって特徴づけられる有痛症候群をいう。これは、異痛症、知覚過敏、痛覚過敏、または異常感覚によって起こり得る。
【００５８】
上記の「異常感覚」とは、自然に起こるまたは誘発される不快な異常な感覚をいう。異常感覚の特別なケースには、痛覚過敏および異痛症が含まれる。
【００５９】
上で述べた「痛覚過敏」とは、正常な有痛刺激に対する増強された反応をいう。これは、閾上刺激に対する増強された疼痛を表す。
【００６０】
上で述べた「異痛症」とは、正常では疼痛を生じない刺激に因る疼痛をいう。
【００６１】
「疼痛」との用語には、神経系の機能不全から生じる疼痛：神経因性疼痛の臨床上の特徴および可能な共通の病理生理学的機構を共有するが神経系の任意部分での識別可能な損傷によっては起きない器質性（organic）疼痛状態が含まれる。
【００６２】
「糖尿病性抹消神経因性疼痛」（ＤＰＮＰ、糖尿病性神経障害、ＤＮ、または糖尿病性抹消神経障害とも呼ばれる）との用語は、糖尿病に関連する神経障害によって引き起こされる慢性疼痛をいう。ＤＰＮＰの古典的な提示は、「ひりひりする（burning）」または「ちくちくする（shooting）」だけではなく、ずきずきする(aching）痛みとして表すこともできる、足における痛みまたはうづき（tingling）である。あまり一般的でないが、患者は、ムズムズする、涙を流すほど、または歯痛として痛みを表すこともある。この疼痛は、異痛症および痛覚過敏を伴うこともあり、しびれなどの症状がないこともある。
【００６３】
「帯状疱疹後神経痛」との用語は、「ヘルペス後神経痛」（ＰＨＮ）とも呼ばれ、神経繊維および皮膚を冒す有痛病態である。これは、水疱瘡を最初に引き起こす水疱瘡ウイルス（ＶＺＶ）が再び急増する帯状疱疹の合併症である。
【００６４】
「神経因性癌性疼痛」との用語は、癌の結果としての抹消神経因性疼痛をいい、腫瘍による浸潤または神経の圧迫よって直接に、あるいは、放射線治療および化学治療（化学治療誘発神経障害）などの癌治療によって間接的に生じうる。
【００６５】
「ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抹消神経障害」または「ＨＩＶ／ＡＩＤＳ関連神経障害」との用語は、急性または慢性炎症性脱髄性神経障害（それぞれ、ＡＩＤＰおよびＣＩＤＰ）およびＨＩＶ／ＡＩＤＳの治療に用いられる薬剤の副作用として得られる抹消神経障害などのＨＩＶ／ＡＩＤＳによって引き起こされる抹消神経障害をいう。
【００６６】
「幻肢痛」との用語は、切断された肢が以前あった箇所から生ずると思われる疼痛をいう。幻肢痛も、麻痺後に（例えば脊髄損傷後に）肢で起こり得る。「幻肢痛」は、通常は、事実上慢性である。
【００６７】
「三叉神経痛」（ＴＮ）との用語は、神経枝が分布している顔の領域（唇、目、鼻、頭皮、額、上あご、および下あご）での激しく、刺すような、電気ショックの様な一連の疼痛を引き起こす第５脳神経（三叉神経）の障害をいう。これは「自殺病」としても知られる。
【００６８】
「複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）」との用語は、以前は反射性交感神経性ジストロフィ（ＲＳＤ）として知られ、慢性疼痛状態である。ＣＲＰＳの重要な症状は、時間経過とともに良くとなるどころか悪くなる、損傷の程度に比例しない持続性の強烈な疼痛である。ＣＲＰＳは、抹消神経以外の組織損傷によって生ずる状態を含むタイプＩ、および症候群が主要な神経損傷によって引き起こされ、カウザルギーと呼ばれる場合もあるタイプ２に分けられる。
【００６９】
「線維筋痛症」との用語は、疲労および様々なその他の症状を伴った、広汎性または特定の筋、関節、または骨の疼痛によって特徴づけられる慢性状態をいう。以前は、線維筋痛症は、結合組織炎、慢性筋肉痛症候群、心因性リウマチ、および緊張性筋肉痛などの他の名前で知られていた。
【００７０】
「痙攣」との用語は、ＣＮＳ障害をいい、「発作」と互換的に用いられるが、多くの種の発作があり、そのいくつかは痙攣する代わりに微妙なまたは穏やかな症状を有する。すべての種の発作は、脳における非系統的な突然の電気的活動によって起こり得る。痙攣は、早くて抑制できない震えである。痙攣中は、筋の収縮および緩和が繰り返し起こる。
【００７１】
ＩＩ．導入
本発明は、Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ酵素の新規な阻害剤に関する。これらの化合物は、Ｄ−セリンレベルおよび／またはその酸化生成物の調節が症状を改善するのに有効である任意の疾患および／または病態の治療または予防に有用である。酵素を阻害することによって、Ｄ−セリンレベルの増加および毒性Ｄ−セリン酸化生成物の形成の減少をもたらすことができる。したがって、本発明は、神経疾患の治療方法または予防方法を提供する。例えば、本発明は、学習、記憶、および／または認知を向上させる方法、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）に関連する記憶および／または認知の低下を治療または予防する方法、および神経変性疾患に特徴づけられる神経機能低下を予防する方法を提供する。さらに、疼痛、運動失調症、および痙攣を治療または予防する方法を与える
【００７２】
ＩＩＩ．組成物
Ａ．縮合ヘテロ環
【００７３】
本発明のヘテロ環式阻害剤は、様々な中心部分によって特徴づけられる。代表的な実施態様において、中心部分には、２個の５員環の縮合ヘテロ環式環系が含まれる。代表的な５員環には、オキサゾール、チソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、およびピラゾール、好ましくはピロール、チオフェン、およびフランなどのヘテロ芳香族環が含まれる。
【００７４】
最初の態様において、本発明は、式（Ｉ）による構造を有する化合物を提供する：
【化７】
2009542683.tif 000009
式中、Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ１、Ｎ、およびＮＲ３ａから選択されるメンバーである。ＸおよびＹは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、ＣＲ２、およびＮから独立して選択されるメンバーである。ＸおよびＹは両方ともＣＲ２ではない場合、各々のＲ２は独立して選択される。Ｚは、ＯおよびＳから選択されるメンバーである。Ｚは、好ましくはＯである。Ａは、ＮＲ７、Ｓ、およびＯから選択されるメンバーである。好ましい実施態様において、Ａは、ＮＨおよびＳから選択される。
【００７５】
式（Ｉ）において、Ｒ３ａ、Ｒ３、およびＲ７は、Ｈ、ＯＲ１２、アシル、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＲ１３、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーである。
【００７６】
Ｒ１２およびＲ１３は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーである。
【００７７】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、Ｈ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、ＣＮ、ＣＦ３、アシル、ＯＲ１４、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、ここで、ｐは、０〜２から選択される整数である。Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成する。Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーである。Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成する。
【００７８】
一実施態様において、式（Ｉ）におけるＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および非置換Ｃ１−Ｃ６（好ましくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、より好ましくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、最も好ましくは非置換Ｃ１−Ｃ２アルキル）から選択される。
【００７９】
Ｒ６は、Ｏ−Ｘ＋、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ８ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ８ＯＲ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１１、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであり、ここで、Ｘ＋は、有機正イオンおよび無機正イオンから選択されるメンバーである正イオンである。Ｒ６およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成する。好ましい実施態様において、Ｒ６は、Ｏ−Ｘ＋、ＯＲ８から選択される。Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーである。Ｒ８は、好ましくはＨまたはメチル、エチル、プロピルなどのＣ１−Ｃ４非置換アルキルである。Ｒ１１は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーである。Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のうちの少なくとも２つは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成する。
【００８０】
一実施態様において、ＱはＣ−Ｒ１、ＸはＳであり、ＹはＣＲ２であり、Ｒ４はＨであり、ＡはＮＨであり、ＺはＯである場合、（ｉ）Ｒ１およびＲ２は、好ましくは両方ともＨではなく；（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２から選択される少なくとも１つのメンバーがフルオロでない場合、Ｒ１およびＲ２は、好ましくは両方ともハロゲンではなく；および（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２から選択される１つのメンバーがフルオロ以外のハロゲンである場合、他方のメンバーは好ましくはＨまたは非置換Ｃ１−Ｃ２アルキルではない。
【００８１】
関連する実施態様において、式中、ＱはＣ−Ｒ１であり、ＸはＣＲ２であり、ＹはＳであり、Ｒ４はＨであり、ＡはＮＨであり、ＺはＯである場合、（ｉ）Ｒ１およびＲ２は、好ましくは両方ともＨではなく；（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２から選択される少なくとも１つのメンバーがフルオロでない場合、Ｒ１およびＲ２は、好ましくは両方ともハロゲンではなく；（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２から選択される１つのメンバーがフルオロ以外のハロゲンである場合、他方のメンバーは好ましくはＨまたは非置換Ｃ１−Ｃ２アルキルではない。
【００８２】
別の実施態様において、ＱはＣ−Ｒ１であり、ＸはＳであり、ＹはＣＨであり、Ｒ４はＨであり、ＡはＮＨであり、ＺはＯである場合、Ｒ１は好ましくＣＮおよびＣ≡ＣＨから選択されるメンバーではない。さらに別の実施態様において、ＱはＣ−Ｒ１であり、ＸはＣＨであり、ＹはＳであり、Ｒ４はＨであり、ＡはＮＨであり、ＺはＯである場合、Ｒ１は好ましくはＣＮおよびＣ≡ＣＨから選択されるメンバーではない。
【００８３】
その他の好ましい化合物には、ＱはＣ−Ｒ１であり、ＸはＳであり、ＹはＣＨであり、ＡはＮＨであり、Ｒ１はＨであり、ＺはＯであり、Ｒ４はハロゲン置換Ｃ１−Ｃ３アルキルではないもの；ＱはＣ−Ｒ１であり、ＸはＣＨであり、ＹはＳであり、ＡはＮＨであり、Ｒ１はＨであり、ＺはＯであり、Ｒ４はハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルでないもの；およびＱはＣ−Ｒ１であり、Ｒ４はＨであり、ＺはＯであり、ＡはＮＲ７であり、およびＲ７は、
【化８】
2009542683.tif 000010
から選択されるメンバーではないもの（式中、Ａｒｏは置換または非置換フェニルである）が含まれる。ＱはＣ−Ｒ１であり、ＸはＳであり、ＹはＣＨであり、ＡはＳであり、Ｒ１はＨであり、ＺはＯであり、Ｒ６はＯＨであり、Ｒ４はＨおよび非置換Ｃ１−Ｃ２アルキルから選択されるメンバーではない化合物、およびＱはＣ−Ｒ１であり、ＸはＣＨであり、ＹはＳであり、ＡはＳであり、Ｒ１はＨであり、ＺはＯであり、Ｒ６はＯＨであり、Ｒ４はＨおよび非置換Ｃ１−Ｃ２アルキルから選択されるメンバーではない化合物も好ましい。
【００８４】
さらなる実施態様において、ＱはＣ−Ｒ１であり、ＸはＳであり、ＹはＣＨであり、ＡはＮＨであり、Ｒ１はＨであり、ＺはＯであり、Ｒ６はＯＲ８であり、ここで、Ｒ８は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである場合、Ｒ４は好ましくは非置換Ｃ１−Ｃ２アルキルではない。別の実施態様において、式中、ＱはＣ−Ｒ１であり、ＸはＳであり、ＹはＣＨであり、Ｒ４はＨであり、ＡはＮＨであり、ＺはＯであり、Ｒ６はＯＲ８であり、ここで、Ｒ８は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである場合、Ｒ１は好ましくはカルボン酸エステルではない。さらに別の実施態様において、ＸはＳであり、ＹはＣＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ１はＨであり、ＺはＯであり、Ｒ６はＯＨであり、ＡはＮＲ７である場合、Ｒ７は好ましくはシクロヘキシルメチルではない
【００８５】
ＱはＣ−Ｒであり１、ＸはＳであり、ＹはＣＲ２であり、Ｒ４はＨまたはアシルであり、ＡはＮＲ７であり、ここで、Ｒ７はＨおよびアシルから選択されるメンバーであり、ＺはＯである場合、（ｉ）Ｒ１およびＲ２は、両方とも非置換Ｃ１−Ｃ２アルキルではなく、（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２から選択されるメンバー１つが非置換Ｃ１−Ｃ２アルキルである場合、別のメンバーはＨではなく；式Ｉにおいて、ＱはＣ−Ｒ１であり、ＸはＯであり、ＹはＣＲ２であり、Ｒ４はＨであり、ＡはＮＨであり、ＺはＯである場合、（ｉ）Ｒ１およびＲ２は、両方ともＨではなく、（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、両方とも非置換Ｃ１−Ｃ２アルキルではなく、（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２から選択される１つのメンバーが非置換Ｃ１−Ｃ２アルキルである場合、他方のメンバーはＨではないことが一般的に好ましい。
【００８６】
代表的な一実施態様において、ＱはＣ−Ｒ１であり、ＸはＳであり、ＹはＣＨであり、ＺはＯであり、Ｒ６はＯＲ８である場合、Ｒ４は好ましくはＣ（Ｏ）−２−チオフェニルではない。別の実施態様において、ＱはＣ−Ｒ１であり、ＸはＯであり、ＹはＣＨであり、Ｒ４はＨであり、ＡはＮＨであり、ＺはＯである場合、Ｒ１は好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、および非置換Ｃ１−Ｃ２アルキルから選択されるメンバーではない。さらに別の実施態様において、式Ｉにおいて、ＱはＣ−Ｒ１であり、ＸはＯであり、ＹはＣＲ２であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ４はＨであり、ＡはＮＨであり、ＺはＯである場合、Ｒ２は好ましくはＣｌ、Ｂｒ、またはＩではない。
【００８７】
さらなる実施態様において、ＱはＣ−Ｒ１であり、ＸはＯまたはＳであり、ＹはＣＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ４はＨであり、ＡはＮＲ７であり、ＺはＯであり、Ｒ６はＯＨである場合、Ｒ７は好ましくはメチルではない。
【００８８】
ＱはＣ−Ｒ１であり、ＸはＣＨであり、ＹはＳであり、Ｒ４はＣｌ、Ｂｒ、またはＩであり、ＡはＮＨであり、ＺはＯである場合、Ｒ１はＣｌ、Ｂｒ、およびＩから選択されるメンバーではなく；ＱはＣ−Ｒ１であり、ＸはＣＲ２であり、ＹはＳであり、ＡはＮＲ７であり、ここで、Ｒ７はフェニルであり、ＺはＯであり、Ｒ６はＯＲ８であり、ここで、Ｒ８は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである場合、Ｒ４はフェニル、非置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、およびＯＨから選択されるメンバーではないことも一般的に好ましい。
【００８９】
ピロールアナログ
一実施態様では、式（Ｉ）において、ＡはＮＲ７であり、好ましくはＮＨである。
【００９０】
この実施態様による一例において、Ｑは、ＮおよびＣ−Ｒ１から選択され、ＸおよびＹの各々は、ＣＲ２、ＮＲ３およびＮから選択されるメンバーである。この例において、ＸおよびＹの少なくとも１つは、好ましくはＮＲ３である。代表的な縮合ピロールは、以下の一般構造を有する：
【化９】
2009542683.tif 000011
式中、Ｒ６は、好ましくはＯ−Ｘ＋および／またはＯＲ８から選択されるメンバーであり、ここで、Ｘ＋は、有機正イオンおよび無機正イオンから選択されるメンバーである正イオンである。Ｒ８は、好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉｓｏ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉｓｏ−Ｂｕ）である。式（Ｉ）による化合物について本明細書に記載される好ましい各実施態様は、任意選択により、この節の化合物に等しく適用可能である。
【００９１】
別の代表的な実施態様において、ＱはＣ−Ｒ１であり、ＸおよびＹの各々は、Ｓ、ＣＲ２およびＮから選択されるメンバーであり、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つはＳである。代表的な縮合ピロールは、以下の構造を有する：
【化１０】
2009542683.tif 000012
式中、Ｒ６は、好ましくはＯ−Ｘ＋および／またはＯＲ８から選択されるメンバーであり、ここで、Ｘ＋は、有機正イオンおよび無機正イオンから選択されるメンバーである正イオンである。Ｒ８は、好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉｓｏ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉｓｏ−Ｂｕ）である。式（Ｉ）による化合物について本明細書に記載される好ましい各実施態様は、任意選択により、この節の化合物に等しく適用可能である。
【００９２】
さらに別の代表的な実施態様において、ＱはＣ−Ｒ１であり、ＸおよびＹの各々はＯ、ＣＲ２およびＮから選択されるメンバーであり、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つはＯである。代表的な縮合ピロールは、以下の構造を有する：
【化１１】
2009542683.tif 000013
式中、Ｒ６は、好ましくはＯ−Ｘ＋および／またはＯＲ８から選択されるメンバーであり、ここで、Ｘ＋は、有機正イオンおよび無機正イオンから選択されるメンバーである正イオンである。Ｒ８は、好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉｓｏ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉｓｏ−Ｂｕ）である。式（Ｉ）による化合物について本明細書に記載される好ましい各実施態様は、任意選択により、この節の化合物に等しく適用可能である。
【００９３】
さらに別の代表的な実施態様において、式（Ｉ）におけるＱはＯまたはＳである。代表的な縮合ピロールは、以下の一般構造を有する：
【化１２】
2009542683.tif 000014
式中、各々のＲ２は独立して選択される。Ｒ６は、好ましくはＯ−Ｘ＋および／またはＯＲ８から選択されるメンバーであり、ここで、Ｘ＋は、有機正イオンおよび無機正イオンから選択されるメンバーである正イオンである。Ｒ８は、好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉｓｏ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉｓｏ−Ｂｕ）である。式（Ｉ）による化合物について本明細書に記載される好ましい各実施態様は、任意選択により、この節の化合物に等しく適用可能である。
【００９４】
チオフェンアナログ
別の実施態様では、式（Ｉ）において、ＡはＳである。
【００９５】
この実施態様による一例において、Ｑは、ＮおよびＣ−Ｒ１から選択され、ＸおよびＹの各々は、ＣＲ２、ＮＲ３、およびＮから選択されるメンバーであり、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つはＮＲ３である。代表的な縮合チオフェンは、以下の構造を有する：
【化１３】
2009542683.tif 000015
式中、Ｒ６は、好ましくはＯ−Ｘ＋および／またはＯＲ８から選択されるメンバーであり、ここで、Ｘ＋は、有機正イオンおよび無機正イオンから選択されるメンバーである正イオンである。Ｒ８は、好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉｓｏ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉｓｏ−Ｂｕ）である。式（Ｉ）による化合物について本明細書に記載される好ましい各実施態様は、任意選択により、この節の化合物に等しく適用可能である。
【００９６】
別の例において、ＱはＣ−Ｒ１であり、ＸおよびＹの各々はＳ、ＣＲ２およびＮから選択されるメンバーであり、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つはＳである。代表的な縮合チオフェンは、以下の構造を有する：
【化１４】
2009542683.tif 000016
式中、Ｒ６は、好ましくはＯ−Ｘ＋および／またはＯＲ８から選択されるメンバーであり、ここで、Ｘ＋は、有機正イオンおよび無機正イオンから選択されるメンバーである正イオンである。Ｒ８は、好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉｓｏ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉｓｏ−Ｂｕ）である。式（Ｉ）による化合物について本明細書に記載される好ましい各実施態様は、任意選択により、この節の化合物に等しく適用可能である。
【００９７】
さらに別の例において、ＱはＣ−Ｒ１であり、ＸおよびＹの各々はＯ、ＣＲ２およびＮから選択されるメンバーであり、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つはＯである。代表的な縮合チオフェンは、以下の構造を有する：
【化１５】
2009542683.tif 000017
式中、Ｒ６は、好ましくはＯ−Ｘ＋および／またはＯＲ８から選択されるメンバーであり、ここで、Ｘ＋は、有機正イオンおよび無機正イオンから選択されるメンバーである正イオンである。Ｒ８は、好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉｓｏ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉｓｏ−Ｂｕ）である。式（Ｉ）による化合物について本明細書に記載される好ましい各実施態様は、任意選択により、この節の化合物に等しく適用可能である。
【００９８】
さらに別の代表的な実施態様において、式（Ｉ）におけるＱは、ＯまたはＳである。代表的な縮合チオフェンは、以下の構造を有する：
【化１６】
2009542683.tif 000018
式中、各々のＲ２は、独立して選択され、Ｒ６は、好ましくはＯ−Ｘ＋および／またはＯＲ８から選択されるメンバーであり、ここで、Ｘ＋は、有機正イオンおよび無機正イオンから選択されるメンバーである正イオンである。Ｒ８は、好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉｓｏ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉｓｏ−Ｂｕ）である。式（Ｉ）による化合物について本明細書に記載される好ましい各実施態様は、任意選択により、この節の化合物に等しく適用可能である。
【００９９】
好ましい実施態様では、式（Ｉ）において、ＡはＮＨであり、ＺはＯである。したがって、一態様において、本発明は、式（ＩＩ）による構造を有する化合物を提供する：
【化１７】
2009542683.tif 000019
【０１００】
別の実施態様において、ＱはＣＲ１であり、本発明の化合物は式（ＩＩａ）による構造を有する：
【化１８】
2009542683.tif 000020
式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ４およびＲ６は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）について上で定義したとおりである。式（Ｉ）による化合物について本明細書に記載される好ましい各実施態様は、任意選択により、式（ＩＩ）および（ＩＩａ）の化合物に等しく適用可能である。
【０１０１】
一実施態様では、式（ＩＩ）において、Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＣＲ１から選択されるメンバーである。Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ３、およびＣＲ２ａから選択されるメンバーであり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ３、およびＣＲ２ｂから選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル、および置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーである。Ｒ２ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、置換または非置換Ｃ３−Ｃ６アルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、およびアルケニルから選択されるメンバーである。Ｒ２ｂは、Ｈ、Ｆ、置換または非置換Ｃ３−Ｃ６アルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル、および置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、およびアルケニルから選択されるメンバーである。Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル、および置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーである。Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル、およびアルケニルから選択されるメンバーである。好ましい実施態様において、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、および非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるメンバーである。Ｒ６は、好ましくはＯ−Ｘ＋およびＯＨから選択されるメンバーであり、ここで、Ｘ＋は、有機正イオンおよび無機正イオンから選択されるメンバーである正イオンである。一実施態様において、ＱはＣＦであり、ＸまたはＹから選択される１つのメンバーはＳであり、その他はＣＨである場合、Ｒ４は好ましくはＨ以外である。別の実施態様において、ＱはＣＨであり、ＹはＳ、Ｏ、またはＣＨである場合、Ｒ２ａおよびＲ４の少なくとも１つはＨ以外である。式（Ｉ）による化合物について本明細書に記載される好ましい各実施態様は、任意選択により、このパラグラフの本化合物に等しく適用可能である。
【０１０２】
一例において、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ４は、ＨおよびＦから独立して選択されるメンバーである。
【０１０３】
別の例において、ＱはＣＲ１であり、ＸおよびＹから選択される１つのメンバーはＳであり、他方のメンバーはＣＲ２ａ、ＣＲ２ｂ、またはＮである。代表的な化合物は、次式を有する：
【化１９】
2009542683.tif 000021
式中、Ｒ４は、好ましくはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、および非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるメンバーである。
【０１０４】
さらなる例において、ＱはＣＲ１であり、ＸまたはＹから選択される１つのメンバーはＯであり、他方のメンバーはＣＲ２ａ、ＣＲ２ｂ、またはＮである。代表的な化合物は、次式を有する：
【化２０】
2009542683.tif 000022
式中、Ｒ４は、好ましくはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、および非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるメンバーである。
【０１０５】
したがって、本発明は、以下から選択される構造を有する化合物を提供する：
【化２１】
2009542683.tif 000023
【０１０６】
別の実施態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）から選択されるメンバーである構造を有する化合物を提供する：
【化２２】
2009542683.tif 000024
【０１０７】
式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）において、Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ３から選択されるメンバーである。Ｙは、ＣＲ２およびＮから選択されるメンバーである。Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ１２、アシル、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＲ１３、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーである。
【０１０８】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）におけるＲ１、Ｒ２およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、アシル、ＯＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、ここで、ｐは０〜２から選択される整数である。Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成する。Ｒ１４およびＲ１５は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーである。Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成する。
【０１０９】
一実施態様において、式（Ｉ）におけるＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および非置換Ｃ１−Ｃ６（好ましくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、より好ましくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、最も好ましくは非置換Ｃ１−Ｃ２アルキル）から選択される。
【０１１０】
Ｒ６は、Ｏ−Ｘ＋、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ８ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ８ＯＲ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１１、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであり、ここで、Ｘ＋は、有機正イオンおよび無機正イオンから選択されるメンバーである正イオンである。Ｒ６およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成する。Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーである。Ｒ１１は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーである。Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１のうちの少なくとも２つは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成する。
【０１１１】
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、Ｒ１１は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーである。Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１のうちの少なくとも２つは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成する。
【０１１２】
代表的な実施態様において、ＸはＳであり、ＹはＣＲ２である場合、（ｉ）Ｒ１およびＲ２は、好ましくは両方ともＨではなく、（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２から選択される少なくとも１つのメンバーがフルオロでない場合、Ｒ１およびＲ２は、好ましくは両方ともハロゲンではなく、（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２から選択される１つのメンバーがフルオロ以外のハロゲンである場合、他方のメンバーは、好ましくはＨまたは非置換Ｃ１−Ｃ２アルキルではない。
【０１１３】
別の代表的な実施態様において、ＸはＳであり、ＹはＣＨである場合、Ｒ１は好ましくはＣＮおよびＣ≡ＣＨから選択されるメンバーではない。さらなる実施態様において、ＸはＳであり、ＹはＣＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ６はＯＨであある場合、Ｒ４は好ましくはＨおよび非置換Ｃ１−Ｃ２アルキルから選択されるメンバーではない。
【０１１４】
一般的に好ましい化合物には、式（ＩＩＩ）において、ＸはＳであり、ＹはＣＨであり、Ｒ６はＯＲ８であり、ここで、Ｒ８は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１はカルボン酸エステルではないもの；式（ＩＩＩ）において、ＸはＳであり、ＹはＣＲ２であり、（ｉ）Ｒ１およびＲ２は、両方とも非置換Ｃ１−Ｃ２アルキルではなく、（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２から選択される１つのメンバーがＣ１−Ｃ２非置換アルキルである場合、他方のメンバーはＨではないもの；および（ｉｉｉ）Ｒ１は非置換Ｃ１−Ｃ２アルキルである場合、Ｒ２はアシルではないものが含まれる。
【０１１５】
さらなる実施態様において、式（ＩＩＩ）において、ＸはＯであり、ＹはＣＲ２であり、（ｉ）Ｒ１およびＲ２は、好ましくは両方ともＨではなく、（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、好ましくは両方とも非置換Ｃ１−Ｃ２アルキルではなく、（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２から選択される１つのメンバーが非置換Ｃ１−Ｃ２アルキルである場合、他方のメンバーは好ましくはＨではない。
【０１１６】
式（ＩＩＩ）において、ＸはＯであり、ＹはＣＨである場合、Ｒ１はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、および非置換Ｃ１−Ｃ２アルキルから選択されるメンバーではない化合物が一般的に好ましい；および式（ＩＩＩ）において、ＸはＯであり、ＹはＣＲ２であり、Ｒ１はＨである場合、好ましい化合物はＲ２がＣｌ、Ｂｒ、またはＩではないものである。
【０１１７】
代表的な実施態様において、式（ＩＩ）および（ＩＶ）において、Ｘは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ３から選択されるメンバーであり、Ｙは、ＣＲ２およびＮから選択されるメンバーである。Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｆ、置換または非置換Ｃ３−Ｃ６アルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル、および置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、およびアルケニルから独立して選択されるメンバーである。Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル、および置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーである。Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル、およびアルケニルから選択されるメンバーである。Ｒ６は、Ｏ−Ｘ＋およびＯＨから選択されるメンバーであり、ここで、Ｘ＋は、有機正イオンおよび無機正イオンから選択されるメンバーである正イオンである。一実施態様において、ＸはＳであり、ＹはＣＨであり、Ｒ１はＦである場合、Ｒ４は好ましくはＨ以外である。別の実施態様において、式（ＩＩＩ）において、Ｒ１はＨであり、ＹはＣＨである場合、Ｒ４は、好ましくはＨ以外である。さらに別の実施態様において、式（ＩＶ）において、Ｒ１はＨである場合、Ｒ２およびＲ４の少なくとも１つはＨ以外である。
【０１１８】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）による代表的な化合物には、以下のものが含まれる：
【化２３】
2009542683.tif 000025
式中、Ｒ６は、好ましくはＯ−Ｘ＋および／またはＯＲ８から選択されるメンバーであり、ここで、Ｘ＋は、有機正イオンおよび無機正イオンから選択されるメンバーである正イオンである。Ｒ８は、好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉｓｏ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉｓｏ−Ｂｕ）である。式（Ｉ）による化合物について本明細書に記載される好ましい各実施態様は、任意選択により、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物に等しく適用可能である。
【０１１９】
好ましい本発明の化合物には、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つが芳香族環または芳香族環を含む縮合環系を含むものが含まれる。一実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つは、次式を有する：
2009542683.tif 000026
式中、Ａｒは、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および縮合環系から選択されるメンバーである。Ｌ１は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであるリンカー部分である。特に好ましい化合物は、Ｒ１がＨおよびＦなどの小さな基を表し、Ｒ２およびＲ３から選択されるメンバーが芳香族部分を含むものである。
【０１２０】
代表的なリンカー部分には、Ｃ１〜Ｃ５置換または非置換アルキル鎖（ここで、１つ以上の炭素原子は、任意選択により、１つ以上のヘテロ原子を含む基と置き換えられ、例えば、エーテル、チオエーテル、アミン、アミド、スルホンアミドまたはスルホンを形成する）が含まれる。
【０１２１】
代表的な実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つは、以下から選択されるメンバーである式を有する：
【化２４】
2009542683.tif 000027
式中、ｎは、０〜５の整数であり、Ｑ１は、ＯおよびＳから選択されるメンバーである。Ｒ１６およびＲ１７は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーである。Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択により結合して３〜７員環を形成し、該環は、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであり、任意選択によりＡｒと縮合する。
【０１２２】
代表的な実施態様において、Ａｒはフェニル環であり、
次式を有する：
【化２５】
2009542683.tif 000028
式中、ｍは、０〜５の整数である。各々のＲ５は、様々な置換基から選択することができる。代表的な実施態様において、各々のＲ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ハロゲン置換アルキル（例えば、ＣＦ３）、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メトキシおよびエトキシ）、アシル（例えば、アセチル）、ＣＯ２Ｒ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、置換または非置換アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピル）、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、ここで、隣接するＲ５は、任意選択により結合して環を形成し、ここで、該環は、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。
【０１２３】
Ｒ１８およびＲ１９は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーである。Ｒ２０は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーである。Ｒ１８ならびにＲ１９およびＲ２０から選択されるメンバーは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成する。
【０１２４】
一実施態様において、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは以下の構造を有する：
【化２６】
2009542683.tif 000029
式中、ｎは、０〜５の整数であり、；Ｒ１６およびＲ１７は、上で定義した通りである。
【０１２５】
この実施態様による代表的な構造には、以下のものが含まれる：
【化２７】
2009542683.tif 000030
式中、ｍ、ｎ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、上で定義したとおりである。
【０１２６】
一例において、Ｒ２は、以下の構造を有する：
【化２８】
2009542683.tif 000031
式中、ｎは、０〜５の整数であり；Ｒ１６およびＲ１７は、上で定義した通りである。
【０１２７】
この例による好ましい化合物には、以下のものが含まれる：
【化２９】
2009542683.tif 000032
【０１２８】
別の代表的な実施態様において、Ｒ１は、以下の構造を有する：
2009542683.tif 000033
式中、ｎは、０〜５の整数であり、；Ｒ１６およびＲ１７は、上で定義した通りである。
【０１２９】
代表的なアナログには、以下のものが含まれる：
【化３０】
2009542683.tif 000034
式中、ｍ、ｎ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は、上で定義した通りである。
【０１３０】
置換アナログ
ある種の本発明の化合物は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、ＣＮ、ＣＦ３、または低級アルキル基、例えば、メチルおよびエチルなどの置換または非置換（好ましくは非置換）Ｃ１−Ｃ４アルキルなどである置換基Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４を含む。
【０１３１】
したがって、本発明は、式（Ｘ）による構造を有する化合物を提供する：
【化３１】
2009542683.tif 000035
式中、Ｑは、ＣＲ１、Ｎ、およびＮＲ３ａから選択されるメンバーである。ＸまたはＹから選択される１つのメンバーは、Ｏ、Ｓ、またはＮであり、他方のメンバーはＣＲ２である。Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、およびＣＦ３から独立して選択されるメンバーであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４から選択される少なくとも１つのメンバーはＨ以外である。Ｒ６は、好ましくはＯ−Ｘ＋およびＯＲ８から選択されるメンバーであり、ここで、Ｘ＋は、有機正イオンおよび無機正イオンから選択されるメンバーである正イオンであり、ここで、Ｒ８は、好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉｓｏ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉｓｏ−Ｂｕ）である。本化合物は、好ましくは、２−フルオロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸；２−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸；２−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸；２−シアノ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸；２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸；３−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸；３−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸；３−ブロモ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸；２−クロロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸；２−ブロモ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸；２−シアノ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸；２−フルオロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸；２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸；２−ブロモ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸；２−シアノ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸；２，３−ジクロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸；２，４−ジクロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸、およびこれらの化合物のエステルから選択されるメンバーではない。
【０１３２】
一例において、式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩ）による構造を有する：
【化３２】
2009542683.tif 000036
式中、ＸまたはＹから選択される１つのメンバーはＯまたはＳであり、他方のメンバーはＣＲ２である。
【０１３３】
別の例では、式（ＸＩ）において、Ｒ１およびＲ２は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、およびＣＦ３から選択されるメンバーである。代表的な化合物には、以下のものが含まれる：
【化３３】
2009542683.tif 000037
【０１３４】
別の例において、式（ＸＩ）において、Ｒ１およびＲ４はＨであり、ＸはＣＲ２であり、ここで、Ｒ２はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣＮから選択されるメンバーである。代表的な化合物には、以下のものが含まれる：
【化３４】
2009542683.tif 000038
【０１３５】
さらに別の例において、式（ＸＩ）において、Ｒ２およびＲ４はＨであり、Ｒ１はＣＦ３である。
【０１３６】
フルオロ置換アナログ
別の実施態様において、本発明は、フルオロ置換アナログを提供する。一実施態様において、本発明は、式（ＸＩＩ）による構造を有するフルオロ置換化合物を提供する：
【化３５】
2009542683.tif 000039
式中、Ａ、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｒ４およびＲ６は、式（Ｉ）について定義した通りであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４から選択される少なくとも１つのメンバーはＦである。
【０１３７】
一実施態様において、ＱはＣＦであり、ＸまたはＹから選択される１つのメンバーはＳであり、他方のメンバーはＣＨである場合、Ｒ４は、好ましくはＨ以外である。別の実施態様において、ＡはＮＨであり、ＱはＣＦであり、ＸはＳであり、ＹはＣＨである場合、Ｒ４は、好ましくはＨ以外である。別の実施態様において、ＡはＮＨであり、ＱはＣＦであり、ＸはＣＨであり、ＹはＳである場合、Ｒ４は、好ましくはＨ以外である。さらに別の実施態様において、ＡはＳであり、ＱはＣＦであり、ＹはＳであり、ＸはＣＨである場合、Ｒ４は、好ましくはＨ以外である。さらなる実施態様において、ＡはＳであり、ＱはＣＦであり、ＸはＳであり、ＹはＣＨである場合、Ｒ４は、好ましくはＨ以外である。
【０１３８】
別の実施態様において、本発明のフルオロ置換化合物は、式（ＸＩＩＩ）による構造を有する：
【化３６】
2009542683.tif 000040
式中、ＸまたはＹから選択される１つのメンバーはＯまたはＳであり、他方のメンバーはＣＲ２である。
【０１３９】
式（ＸＩＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、ＨおよびＦから独立して選択されるメンバーであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４から選択される少なくとも１つのメンバーはＦである。Ｒ６は、Ｏ−Ｘ＋およびＯＲ８から選択されるメンバーであり、ここで、Ｘ＋は、有機正イオンおよび無機正イオンから選択されるメンバーである正イオンであり、ここで、Ｒ８は、好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉｓｏ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉｓｏ−Ｂｕ）である。一実施態様において、Ｒ１はＦであり、ＸはＳであり、ＹはＣＨである場合、Ｒ４は、好ましくはＨ以外である。別の実施態様において、Ｒ１はＦであり、ＹはＳであり、ＸはＣＨである場合、Ｒ４は、好ましくはＨ以外である。
【０１４０】
さらに別の実施態様において、本発明のフルオロ置換化合物は、式（ＸＩＶ）による構造を有する：
【化３７】
2009542683.tif 000041
式中、Ｘは、ＯおよびＳから選択されるメンバーである。Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、ＨおよびＦから独立して選択されるメンバーであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４から選択される少なくとも１つのメンバーはＦである。Ｒ６は、Ｏ−Ｘ＋およびＯＲ８から選択されるメンバーであり、ここで、Ｘ＋は、有機正イオンおよび無機正イオンから選択されるメンバーである正イオンであり、式中、Ｒ８は、好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉｓｏ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉｓｏ−Ｂｕ）である。この実施態様による一例において、Ｒ１はＦであり、ＸはＳであり、Ｒ２はＨである場合、Ｒ４は、好ましくはＨ以外である。
【０１４１】
この実施態様による代表的な化合物には、以下のものが含まれる：
【化３８】
2009542683.tif 000042
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、ＨおよびＦから選択される。
【０１４２】
さらなる実施態様において、本発明の化合物は、式（ＸＶ）による構造を有する：
【化３９】
2009542683.tif 000043
式中、Ｙは、ＯおよびＳから選択されるメンバーである。Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、ＨおよびＦから独立して選択されるメンバーであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４から選択される少なくとも１つのメンバーはＦである。Ｒ６は、Ｏ−Ｘ＋およびＯＲ８から選択されるメンバーであり、ここで、Ｘ＋は、有機正イオンおよび無機正イオンから選択されるメンバーである正イオンであり、ここで、Ｒ８は、好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉｓｏ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉｓｏ−Ｂｕ）である。この実施態様による一例において、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６部分はエステル基であり、ＡはＳであり、ＱはＣＦであり、ＹはＳであり、ＸはＣＨである場合、Ｒ４はＨ以外ではない。
【０１４３】
この実施態様による代表的な化合物には、以下のものが含まれる：
【化４０】
2009542683.tif 000044
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、ＨおよびＦから選択される。
【０１４４】
代表的な実施態様では、式（Ｘ）〜（ＸＶ）において、Ｒ１はＦである。この実施態様による化合物には、例えば以下のものが含まれる：
【化４１】
2009542683.tif 000045
【０１４５】
別の代表的な実施態様では、式（Ｘ）〜（ＸＶ）において、Ｒ２はＦである。この実施態様による代表的な化合物には、以下のものが含まれる：
【化４２】
2009542683.tif 000046
【０１４６】
さらに別の実施態様では、式（Ｘ）〜（ＸＶ）において、Ｒ４はＦである。この実施態様による代表的な化合物には、以下のものが含まれる。
【化４３】
2009542683.tif 000047
【０１４７】
さらなる実施態様では、式（Ｘ）〜（ＸＶ）において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４のうちの少なくとも２つはＦである。この実施態様による代表的な化合物には、以下のものが含まれる。
【化４４】
2009542683.tif 000048
【０１４８】
別の実施態様では、式式（Ｘ）〜（ＸＶ）において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４の各々はＦである。この実施態様による代表的な化合物には、以下のものが含まれる。
【化４５】
2009542683.tif 000049
【０１４９】
本発明者らは、本発明のある種のフルオロ置換（Ｆ置換）化合物は予想外に高いｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ活性に関連することを発見した。いくつかの本発明の化合物は、それぞれそのＣｌ置換またはＢｒ置換対応物よりも有意に活性である。本発明の化合物は、実施例８および９で評価している。裏づけデータは、表９に纏める。
【０１５０】
一実施態様において、Ｆ置換アナログは、約１μＭ未満、好ましくは約１００ｎＭ未満、より好ましくは約５０ｎＭ未満のＩＣ５０（ＤＡＡＯ阻害）を有する。特に好ましい実施態様において、Ｆ置換アナログは、約２５ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。別の例において、Ｆ置換アナログは、Ｂｒ置換またはＣｌ置換アナログの少なくとも１つでそれぞれ測定されたＩＣ５０よりも１桁低いＩＣ５０を有する。一例において、ＩＣ５０は、本明細書に記載されるｉｎ  ｖｉｔｒｏＤＡＡＯ酵素阻害アッセイ（実施例８）を用いて測定される。
【０１５１】
別の例において、Ｆ置換本発明の化合物は、試験動物の小脳でのＤ−セリンレベルを増加させる。Ｄ−セリンレベルは、本明細書に記載される実験手順（例えば、実施例９）に従って決定することができる。代表的な実施態様において、Ｆ置換アナログ（５０ｍｇ／ｋｇ）は、マウス小脳でのＤ−セリンレベルをビヒクルと比較した場合に約１．５倍から２倍、好ましくは２倍超増加する（腹腔内投与後、２時間で測定）。分析した本発明のフルオロ置換アナログ（５０ｍｇ／ｋｇ）のいくつかは、Ｄ−セリンレベルを少なくとも２倍増加した一方、分析したＣｌ置換またはＢｒ置換アナログはそれぞれ、この活性を有していなかった。
【０１５２】
高いＤ−セリンレベルを少なくとも６時間維持することが可能な本発明のＦ置換化合物が特に好ましい。例えば、投与後６時間で測定したときもＤ−セリンレベルを約１．５倍から２倍、好ましくは２倍超増加するＦ置換化合物（５０ｍｇ／ｋｇ）が一般的に好ましい。
【０１５３】
投与後２時間で測定したときにＤ−セリンレベルを約１．５倍から２倍、好ましくは超２倍増加する１０ｍｇ／ｋｇのより少ない投与量でのＦ置換化合物がさらにより好ましい。投与後６時間で測定したときもＤ−セリンレベルを約１．５倍および２倍、好ましくは超２倍増加するＦ置換化合物（１０ｍｇ／ｋｇのより少ない投与量）が最も好ましい。
【０１５４】
各Ｂｒ置換またはＣｌ置換アナログの少なくとも１つについて測定した増加と比較した際、Ｆ置換アナログでのＤ−セリンレベルの増加が有意に高いとき（例えば、少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約４０％、より好ましくは約６０％、最も好ましくは少なくとも約８０％または少なくとも約１００％）、そのようなＦ置換アナログは一般的に好ましい。例えば、同じ試験条件下のとき、Ｆ置換アナログは、Ｄ−セリンレベを２．７倍増加し、各Ｃｌ置換アナログは１．５倍増加し、Ｆ置換アナログはＣｌ置換アナロで測定された活性より８０％高い活性を有する。
【０１５５】
本明細書に記載されるものなどの疼痛モデル（例えば、Ｃｈｕｎｇモデル）および本明細書に記載されるものなどの認知モデル（例えば、文脈的恐怖条件付け（contextual fear conditioning）モデル）で活性を示す本発明の化合物も一般的に好ましい。このような実験は化合物１および１１について本明細書に記載されているが（例えば、実施例１０および１８）、本発明の他の化合物の分析にも等しく有用である。
【０１５６】
ＤＡＡＯ阻害として有用である本発明のフルオロ置換化合物が医薬品開発に好適であるために、候補化合物は、Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ（ＤＡＡＯ）酵素に対して許容できる活性を示す必要がある。
【０１５７】
一例において、化合物の活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏＤＡＡＯ酵素阻害アッセイを用いて測定される。そのようなアッセイは、当業界で既知である。代表的なアッセイ形式は、本明細書に記載されている（例えば、実施例８）。本発明のフルオロ置換化合物は、約２５ｎＭ未満のＩＣ５０を有する場合に十分に有効であると判断される。活性レベルは、神経因性疼痛などの疼痛および本明細書に記載されるその他のタイプの疼痛の治療に特に重要である。
【０１５８】
別の例において、化合物の活性は、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＤ−セリンレベルを測定することによって決定される。試験動物（例えば、マウス、ラット、ブタなど）のある脳領域（例えば、小脳）におけるＤ−セリンレベルの増加は、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＤＡＡＯ阻害を示す。マウス小脳において腹腔内（ｉ．ｐ．）投与後２時間および６時間でＤ−セリンレベル（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を測定する代表的なアッセイ形式は、本明細書に記載されている（例えば、実施例９）。Ｄ−セリンレベルの増加は、ビヒクルと比較することによって決定した。このアッセイの有用な変型は、当業者に明らかであろう。本発明の化合物は、以下の基準の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、最も好ましくは４つすべてが満たされるときに、このアッセイにおいて十分に活性であるか否かが判断される：
１）５０ｍｇ／ｋｇの用量で、化合物が、ビヒクルと比較して約２倍超のＤ−セリンレベルの増加を生じさせる（投与後約２時間で測定）。
２）５０ｍｇ／ｋｇの用量で、化合物が、ビヒクルと比較してＤ−セリンレベルの増加を生じさせる（投与後約６時間で測定）。
３）１０ｍｇ／ｋｇの用量は、化合物が、ビヒクルと比較して約２倍超のＤ−セリンレベルの増加を生じさせる（投与後２時間で測定）。
４）１０ｍｇ／ｋｇの用量で、化合物が、ビヒクルと比較して約２倍超のＤ−セリンレベルの増加を生じさせる（投与後６時間で測定）。
【０１５９】
このｉｎ  ｖｉｖｏアッセイでの試験化合物の活性は、神経因性疼痛などの疼痛および本明細書に記載される他のタイプの疼痛の治療に特に重要である。
【０１６０】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ（例えば、ＤＡＡＯ酵素阻害アッセイ）およびｉｎ  ｖｉｖｏ（例えば、マウス小脳でのＤ−セリンレベルの増加）の双方で酵素ＤＡＡＯに対して十分な活性を示す本発明のフルオロ置換化合物は、医薬品開発に特に好ましい。
【０１６１】
重水素化アナログ
別の代表的な実施態様において、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）および（Ｘ）〜（ＸＶ）におけるＲ１、Ｒ２、およびＲ４の少なくとも１つは、重水素である。この実施態様による代表的な化合物には、
【化４６】
2009542683.tif 000050
それらの混合物が含まれ、式中、Ｒ６は重水素を含むことができる。好ましい実施態様において、Ｒ６は、ＯＨおよびＯＤから選択されるメンバーである。本化合物は、任意選択により、Ｃ１３などの別の同位元素で標識することができる。例えば、カルボン酸基の炭素原子はＣ１３である。
【０１６２】
Ｂ．合成
式（Ｉ）〜式（ＶＩＩ）の化合物を含む本発明の化合物は、当業界で既知の方法によって調製することができる。当業者は、本発明のアナログを得るための手順を変形する方法を知っている。適切な手順は、例えば、Ｍｕｒｒａｙ，Ｐ．らのＷＯ２００４／０３１１９４；  Ｙａｒｏｖｅｎｋｏ，Ｖ．Ｎ．，Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００３），５２（２）：４５１−４５６；Ｋｒａｙｕｓｈｋｉｎ  Ｍ．Ｍら，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００２），４（２２）：３８７９−３８８１；Ｅｒａｓ  Ｊ．ら，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．（１９８４），２１：２１５−２１７に記載されており、その各々の全体を参照により本出願に取り入れる。さらに、本化合物は、以下および実施例１から７に記載された方法またはそれらの変型を用いて調製することができる。
【０１６３】
代表的な実施態様において、本発明の縮合ピロールアナログは、カルボン酸アナログを生成するため、適切な５員ヘテロ芳香族アルデヒドおよび２−アジドアセテートの縮合、続いて得られたエステルの環化およびけん化により、スキーム１またはスキーム２に従って調製することができる。
【化４７】
2009542683.tif 000051
【０１６４】
スキーム１およびスキーム２において、Ｘ、Ｙ、およびＱは、式（Ｉ）について上で定義したとおりである。スキーム１２の方法によって調製することができる代表的な化合物には、以下のものが含まれる。
【化４８】
2009542683.tif 000052
【０１６５】
スキーム１３の方法によって調製することができる代表的な化合物には、以下のものが含まれる。
【化４９】
2009542683.tif 000053
【０１６６】
別の代表的な実施態様において、本発明の縮合チオフェンアナログは、適切なアルデヒドおよびロダニンの縮合、続いてロダニン環の加水分解および環化によって調製することができる。置換アルデヒドは、適切なボロン酸とのＳｕｚｕｋｉカップリングによってハロゲン化（例えば、Ｂｒ、Ｉ）前駆体から調製することができる。
【化５０】
2009542683.tif 000054
【０１６７】
Ｂ．１．縮合ピラゾールピロールアナログの合成
代表的な実施態様において、本発明の縮合ピロール−ピラゾールアナログは、以下のスキーム４またはスキーム５で概説する手順に従って調製する。
【化５１】
2009542683.tif 000055
【０１６８】
一般的に、これらの化合物は、適切なピラゾールアルデヒドおよび２−アジドアセテートの縮合、続いて環化によって調製することができる。次いで、得られたエステルをけん化して、カルボン酸アナログを生成する。
【０１６９】
Ｂ．２．縮合チオフェンピロールアナログの合成
以下のスキーム６〜９で概説するものなどの手順を用いて、本発明の縮合ピロール−チオフェンアナログを調製することができる。
【化５２】
2009542683.tif 000056
【０１７０】
代表的な実施態様において、所望のＲ基を有するチオフェン誘導体は、ハロゲン化チオフェンアルデヒドおよび適切なボロン酸アナログのＳｕｚｕｋｉカップリングによって調製する。得られたチオフェン中間体および２−アジドアセテートの縮合、続いてエステル基の環化およびけん化により、最終カルボン酸アナログを生成する。
【０１７１】
Ｂ．３．縮合フランピロールアナログの合成
別の代表的な実施態様において、本発明の縮合フランピロールアナログは、以下のスキーム１０および１１で概説するものなどの手順を用いて調製する。
【化５３】
2009542683.tif 000057
【０１７２】
対応するチオフェンアナログと同様、本発明の縮合フランピロール誘導体は、ハロゲン化フランアルデヒドおよび適切なボロン酸のＳｕｚｕｋｉカップリングによって調製することができる。得られたフラン中間体および２−アジドアセテートの縮合、続いてエステル基の環化およびけん化により、所望のカルボン酸アナログを生成する。
【０１７３】
Ｂ．４．縮合ピロールピロールアナログの合成
別の代表的な実施態様において、本発明の縮合ピロール−ピロールアナログは、以下のスキーム１２で概説する合成手法を用いて調製する。上記の化合物と同様に、縮合ピロール−ピロールアナログは、適切なピロールアルデヒドおよび２−アジドアセテート縮合、続いてエステル基の環化およびけん化によって調製することができる。置換ピロールアルデヒドは、ハロゲン化ピロールアルデヒドおよび適切なボロン酸アナログのＳｕｚｕｋｉカップリングによって調製することができる。
【化５４】
2009542683.tif 000058
【０１７４】
Ｂ．５．縮合チアゾールピロールアナログの合成
別の代表的な実施態様において、本発明の縮合チアゾール−ピロールアナログは、以下のスキーム１３で概説する合成手法を用いて調製する。上記の化合物と同様に、縮合チアゾール−ピロールアナログは、適切なチアゾールアルデヒドおよび２−アジドアセテートの縮合、続いてエステル基の環化およびけん化によって調製することができる。置換チアゾールアルデヒドは、ハロゲン化チアゾールアルデヒドおよび適切なボロン酸アナログのＳｕｚｕｋｉカップリングによって調製することができる。
【化５５】
2009542683.tif 000059
【０１７５】
Ｂ．６．縮合チオフェンチオフェンアナログの合成
さらなる実施態様において、本発明の縮合チオフェン−チオフェンアナログは、スキーム１４および１５で概説するものなどの手順を用いて合成する。
【化５６】
2009542683.tif 000060
【０１７６】
Ｂ．８．１，５−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロールアナログの合成
本発明の１，５−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−２−カルボン酸アナログは、スキーム１７で概説する手順に従って調製することができる。
【化５７】
2009542683.tif 000061
【０１７７】
一般的に、これらの化合物は、ＡおよびＢなどの市販の化合物からを調製することができる。例えば、オルトギ酸トリメチルおよびトリフルオロ酢酸などとのＡのホルミル化により、アルデヒドＢが提供される。ＢのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合によってＣが提供され、これを標準的なトシル化条件によって保護し、Dなどの化合物を提供する。Ｎ−ブロモスクシンイミドおよび過酸化ジベンゾイルなどとのＤの臭素化によりＥが提供され、次いで、これをアンモニアまたはメチルアミンまたはベンジルアミンなどのアミンと反応させ、Ｆなどの環化生成物を形成する。Ｎ−トシル基の標準的な脱保護およびけん化によって、所望のカルボン酸アナログを得る。参照により組み入れる関連する文献には、Ｓｈａ，Ｃｈｉｎ−Ｋａｎｇら．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ１９９０，３１，６０３−６０９が含まれる。
【０１７８】
Ｂ．９．１Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］ピロール１Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピロールアナログの合成
代表的な実施態様において、本発明の１Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］ピロール−２−カルボン酸および１Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピロール−２−カルボン酸アナログをスキーム１８で概説する手順に従って調製する。
【化５８】
2009542683.tif 000062
【０１７９】
一般的に、これらの化合物は、以下で列記したものなどの標準的な文献手順を用いて容易に合成されるＡ、Ｂ、またはＣなどの適当に置換されたフランおよびチオフェンから調製することができる。Ｃのクルチウス転移によってＤを提供し、これをアリル化し、Ｈｅｃｋ条件を享受させて、二環式化合物Ｅを得る。アシル化、ＢＯＣ脱保護、およびけん化などの標準的な官能基の操作により、所望のカルボン酸アナログを得る。参照により組み入れる関連する文献には、Ｙｕ，Ｓｈｕｙｕａｎら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １  １９９１，１０，２６００−２６０１．Ｗｅｎｓｂｏ，Ｄ．；ら  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９５，５１，１０３２３−１０３４２；Ｗｅｎｓｂｏ，Ｄ．；Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚ，Ｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９６，５２，１４９７５−１４９８８、およびこの中で引用される参照文献が含まれる。
【０１８０】
Ｂ．１０．本発明のフルオロ置換アナログの合成
代表的な実施態様において、本発明のフルオロ置換アナログをスキーム１９〜２４で概説する手順に従って調製することができる。
【０１８１】
代表的な実施態様において、スキーム１９〜２４で概説する手順に従って、本発明のフルオロ置換アナログを調製することができる。
【０１８２】
代表的な実施態様において、スキーム１〜１８で概説する手順の応用に従って、本発明のフルオロ置換縮合ピロールアナログを調製することができる。スキーム１およびスキーム２のアルデヒド出発物質などに、フッ素を早めに導入することができる。スキーム１９および２０で示すように、フッ素化５員ヘテロ芳香族アルデヒドは、アルデヒドをアセタールとして保護し、次いでブロモアセタール、クロロアセタール、またはヨードアセタールにトランスメタル化（transmetalation）条件（例えば、ｎＢｕＬｉまたはｔＢｕＬｉなどと）を享受させ、続いて（例えば、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ）またはＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）との）フッ素化により、対応するブロモ−、クロロ−、またはヨード−置換アルデヒドから調製することができる。標準的な条件下でのアセタールの脱保護により、フッ素化アルデヒドが提供され、これをスキーム１および２概説するようにして本発明の縮合ピロールアナログに変換することがでできる。
【化５９】
2009542683.tif 000063
【０１８３】
フッ素化５員ヘテロ芳香族アルデヒドも、スキーム２１および２２で示されるアセタールに用いられるトランスメタル化、フッ素化プロトコルに従って、対応するブロモ−またはヨード−置換保護メチルアルコールから調製することができる。アルコールの標準的な脱保護、続いて酸化（例えば、ＭｎＯ２またはクロロクロム酸ピリジニウムなどと）により、フッ素化５員ヘテロ芳香族アルデヒドが提供され、これをスキーム１および２で示すようにして本発明の縮合ピロールアナログに変換することができる。
【化６０】
2009542683.tif 000064
【０１８４】
あるいは、フルオロ置換５員ヘテロ芳香族アルデヒドは、５員ヘテロ芳香族アルデヒド、保護された５員ヘテロ芳香族アルデヒド、または保護された５員ヘテロ芳香族メチルアルコールの直接のフッ素化（例えば、ｎＢｕＬｉもしくはｔＢｕＬｉまたはＬＤＡなどと）、続いてフッ素化条件（例えば、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ）またはＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）と）、および任意選択による脱保護によってフッ素化アルデヒドを与えることで得て、これをスキーム１およびスキーム２のように行い、本発明の縮合ピロールアナログとすることができる。あるいは、フッ素化アルデヒドは、５員のヘテロ芳香族前駆体を含有するカルボン酸のフルオロ脱炭酸化（fluorodecarboxylation）によって得ることができる。
【０１８５】
フルオロ置換５員ヘテロ芳香族アルデヒドも、フッ素の導入後、ヘテロ芳香族環の合成によって得ることができる。（４−ブロモ−４，４−ジフルオロ−ブト−２−イニルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランから出発した４−フルオロフラン−２−カルバルデヒドの合成についての一例は、実施例２に記載されている。
【０１８６】
上記の通りにして、対応するブロモ化合物、クロロ化合物、またはヨード化合物から、あるいは対応するカルボン酸から、フルオロ脱カルボキシル化により（実施例２における、５−（２−アジド−３−エトキシ−３−オキシプロプ−１−エニル）フラン−２−カルボン酸からの２−アジド−３−（５−フルオロフラン−２−イル）プロプ−２−エン酸エチルの合成など）、フッ素をスキーム１および２のアジド中間体に導入することもできる。
【０１８７】
さらに、合成において、フッ素を縮合ピロールエステルまたは酸に後に導入することができる。スキーム２３および２４で示すように、スキーム１および２の縮合ピロールエステルまたは酸を標準的な臭素化、塩素化、またはヨウ化条件（例えば、Ｂｒ２、ＫＯＨ、Ｉ２、ＫＯＨ、ＮＢＳ、ＮＣＳ）を享受させ、続いてトランスメタル化条件（例えば、ｎＢｕＬｉまたはｔＢｕＬｉ）を享受させ、次いでフッ素化条件（例えば、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ）またはＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標））を享受させて、フッ素化縮合ピロールエステルまたは酸を提供する。あるいは、スキーム１および２の縮合ピロールエステルまたは酸に、直接に脱プロトン化条件（例えば、ｎＢｕＬｉもしくはｔＢｕＬｉまたはＬＤＡ）を享受させ、次いでフッ素化条件（例えば、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ）またはＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標））を享受させて、フッ素化縮合ピロールエステルまたは酸を提供することができる。
【化６１】
2009542683.tif 000065
【０１８８】
スキーム１−２４において、Ｘ、Ｙ、およびＱは、式（Ｉ）について上で定義したとおりである。スキーム１〜２４で提供されるものなどの試薬および反応条件は代表例であり、当業者に知られたその他の好適な試薬および条件に置き換えることができる。フッ素を縮合ピロールアナログに導入する合成経路の代表例は、実施例１および２に見出すことができる。
【０１８９】
Ｃ．医薬組成物
本発明の化合物は粗製の化学品として投与することができる一方で、
医薬組成物としてそれらを提供することが好ましい。さらなる態様により、本発明は、式（Ｉ）〜式（ＶＩＩ）または（Ｘ）〜（ＸＶ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを、１つ以上の医薬担体および任意選択により１つ以上の他の治療成分とともに含む、医薬組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分と相溶であるという意味で「許容される」ものでなければならず、その受容者に有害なものであってはならない。「薬学的に許容される担体」との用語には、ビヒクルおよび賦形剤が含まれる
【０１９０】
製剤には、経口投与、非経口投与（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、および関節内を含む）、直腸投与および局所投与（経皮、口腔内、舌下、および眼内を含む）に好適なもの、および吸入投与用ものが含まれる。最も好適な経路は、受容者の病態および疾患に依存し得る。製剤は、単位剤形で好都合に提供してもよく、医薬業界で周知の方法によって調製することができる。すべての方法では、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（「活性成分」）を１つ以上の補助成分からなる担体とともに連関させる工程が含まれる。一般に、製剤は、活性成分を液体担体もしくは細粉固体担体または両方とともに均一かつ密接に連関させ、次いで、必要であれば、製品を所望の製剤に形状を変えることによって調製する。経口製剤は当業者に周知であり、それらを調製するための一般方法は、任意の標準的な医薬教科書、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．（１９９５）（その開示内容全体を参照により本明細書に取り入れる）に記載されている。
【０１９１】
式（Ｉ）〜式（ＶＩＩ）および（Ｘ）〜（ＸＶ）の化合物を含有する医薬組成物は、単位剤形で好都合に提供してもよく、医薬業界で周知の任意方法によって調製することができる。好ましい単位剤形製剤は、有効用量または適切なその画分の活性成分またはその薬学的に許容される塩を含有するものである。予防または治療用量の大きさは、典型的には、治療する病態の性質および重篤度ならびに投与経路によって変わる。投与量および恐らく投与回数は、年齢、体重、および個々の患者の反応によっても変わる。一般に、全１日用量（単回用量または分割用量）は、１日あたり約１ｍｇから１日あたり約７０００ｍｇ、好ましくは１日あたり約１ｍｇから１日あたり約１００ｍｇ、より好ましくは１日あたり約１０ｍｇから１日あたり約１００ｍｇ、さらにより好ましくは約２０ｍｇから約１００ｍｇ、約８０ｍｇ、または約６０ｍｇの範囲で変わる。いくつかの実施態様において、全１日投与量は、１日あたり約５０ｍｇから約５００ｍｇ、好ましくは１日あたり約１００ｍｇから約５００ｍｇの範囲で変わってもよい。さらに、子供、６５歳超の患者、および腎臓または肝臓機能に障害のある者は最初に低用量を享受し、個々の反応および／または血液レベルに基づいて投与量を滴定することを薦める。当業者に明らかであるように、いくつかの場合にこれらの範囲外の投与量を用いることが必要であり得る。さらに、臨床医または治療医は、個々の患者の反応に関連させて、治療を中断し、調整し、あるいは終了させる方法および時期を知っていることに留意する。
【０１９２】
特に上記の成分に加えて、本発明の製剤は、問題としている製剤のタイプを考慮した当業界で慣用的な他の剤を含んでもよいこと、例えば、経口投与に好適な製剤は香料添加剤を含んでもよいことを理解すべきである。
【０１９３】
経口投与に好適な本発明の製剤は、各々が所定量の活性成分を粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として；または水中油型液体乳化剤または油中水型液体乳化剤として含有するカプセル剤、カシェー剤、または錠剤などの別々の単位として提供してもよい。活性成分は、ボーラス、舐剤、またはペースト剤として提供してもよい。
【０１９４】
錠剤は、圧縮または成形により、任意選択により１つ以上の補助成分を用いて作製してもよい。圧縮錠剤は、活性成分を好適な機械で圧縮することにより、粉末または顆粒などの自在な（free-flowing）形態で、任意選択により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑剤、表面活性剤、または分散剤と混合して調製してもよい。成形錠剤は、好適な機械で成形によって、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物として作製してもよい。錠剤は、任意選択によりコーティングまたはスコアリングしてもよく、それに含まれる活性成分の徐放、遅延放出、または制御放出を提供するように製剤化してもよい。経口および非経口徐放性薬剤送達システムは、当業者に周知であり、経口または非経口投与薬物の徐放性を達成する一般的な方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１６６０−１６７５頁（１９９５）に見出すことができる。
【０１９５】
非経口投与用製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および意図される受容者の血液によって製剤が等張となる溶質を含むことができる水性および非水性無菌注射溶液を含む。非経口投与用製剤には、懸濁剤および増粘剤が含まれてもよい水性および非水性無菌懸濁液が含まれてもよい。製剤は、単位投与から多数回投与用入れ物、例えば、密封したアンプルおよびバイアルで提供しもよく、使用直前に生理食塩水やリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）などの無菌液体担体の添加のみを必要とする凍結乾燥条件で保存してもよい。必要に応じて調製する注射溶液および懸濁液を前述したような無菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製してもよい。直腸投与用製剤は、カカオ脂またはポリエチレングリコールなどの通常の担体を含む座剤として提供してもよい。口内での、例えば口腔内または舌下による、局所投与用の製剤には、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどの香味基剤中に活性成分を含むロゼンジ、およびゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの基剤中に活性成分を含む香錠が含まれる。
【０１９６】
薬学的に許容される担体は、投与に望ましい経路（例えば、経口または非経口（静脈内を含む））に依存して、広範な形態をとることができる。経口投与用の組成物を調製する際に、懸濁剤、エリキシル剤、および溶剤を含む経口液体製剤の場合、水、グリコール、油剤、アルコール、香味剤、保存剤、および着色剤などの任意の通常の医薬媒体を用いることができる。スターチ、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、粒状化剤、潤滑剤、結合剤、および崩壊剤などの担体を粉剤、カプセル剤、およびカプレット剤などの固体経口製剤の場合に用いてもよいが、固体経口製剤が液体製剤よりも好ましい。好ましい固体経口製剤は、投与が容易であるゆえに、錠剤またはカプセル剤である。所望する場合、錠剤を標準的な水性または非水性技術によってコーティングしてもよい。経口および非経口徐放性剤形も用いてよい。
【０１９７】
代表的な製剤は当業者に周知であり、それらを調製する一般方法は任意の標準的な医薬教科書、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  ＳｃｉｅｎｃｅおよびＰｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔに記載されている。
【０１９８】
代表的な実施態様において、本発明は、薬学的に許容される担体および次式を有する化合物を含む医薬組成物を提供する：
【化６２】
2009542683.tif 000066
式中、Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換アリールアルキル、および置換または非置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるメンバーである。Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アリールアルキル、および置換または非置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるメンバーである。Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６置換または非置換アルキル、置換または非置換アリールアルキル、および置換または非置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるメンバーである。Ｒ４は、ＯＨおよびＯ−Ｘ＋から選択されるメンバーであり、ここで、Ｘ＋は、有機正イオンおよび無機正イオンから選択されるメンバーである正イオンであり、ここで、置換または非置換アリールアルキルおよび置換または非置換ヘテロアリールアルキルは次式を有し：
【化６３】
2009542683.tif 000067
式中、Ａｒは、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーであり、ｎは、１〜４の整数である。
【０１９９】
ＩＶ．方法
Ａ．治療方法または予防方法
さらなる態様において、本発明は、神経疾患、疼痛、運動失調症、および痙攣から選択されるメンバーである疾患または病態を治療するまたは予防する方法を提供する。本方法は、治療有効量の本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）または式（Ｘ）〜（ＸＶ）のもの）またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグをそれらが必要な対象に投与することを含む。
【０２００】
代表的な実施態様において、本発明の方法は、治療有効量の式（Ｉ）の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグをそれらが必要な対象に投与することを含む。
【化６４】
2009542683.tif 000068
式中、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、およびＲ６は、式（Ｉ）について上で定義したとおりである。代表的な実施態様において、Ｚは、ＯおよびＳから選択されるメンバーである。Ａは、ＮＲ７、Ｓ、およびＯから選択されるメンバーである。Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ３ａ、およびＣＲ１から選択されるメンバーである。ＸおよびＹは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ３、およびＣＲ２から独立して選択されるメンバーである。ただし、ＸおよびＹが両方ともＣＲ２である場合、各々のＲ２は独立して選択される。Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ７は、Ｈ、ＯＲ１２、アシル、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＲ１３、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーである。Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、アシル、ＯＲ１４、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成し、ここで、ｐは、０〜２から選択される整数である。好ましい実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択されるメンバーである。Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーである。Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成する。Ｒ６は、Ｏ−Ｘ＋およびＯＨから選択されるメンバーであり、ここで、Ｘ＋は、有機正イオンおよび無機正イオンから選択されるメンバーである正イオンである。
【０２０１】
別の代表的な実施態様において、対象は、Ｈ４−受容体仲介疾患、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）受容体仲介疾患、２型糖尿病、インスリン抵抗性、症候群Ｘ、高インスリン血症（hyperinsulinaemia）、高グルカゴン血症（hyperglucagonaemia）、心虚血、肥満、動脈硬化、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、白内障、高コレステロール血症、高グリセリド血症、高脂質血症、高血糖症、高血圧症、組織虚血および心筋虚血から選択されるメンバーである病態の治療の必要がないことが好ましい。
【０２０２】
別の実施態様において、対象は、グリコーゲンホスホリラーゼを阻害することを必要としないことが好ましい。
【０２０３】
本明細書に代表されるすべての化合物は、本発明の方法で有用である。好ましい式（Ｉ）の化合物には、ＺはＯであり、Ｒ６はＯ−Ｘ＋および／またはＯＲ８（ここで、Ｒ８は、好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ４非置換アルキルである）から選択されるメンバーであるものが含まれる。
【０２０４】
代表的な実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、次式を有する：
【化６５】
2009542683.tif 000069
式中、Ａは、ＮＨから選択されるメンバーであり、Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ３から選択されるメンバーである。Ｙは、ＣＲ２およびＮから選択されるメンバーである。Ｒ６は、好ましくはＯ−Ｘ＋および／またはＯＲ８選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ８は好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ４非置換アルキルである。
【０２０５】
別の代表的な実施態様において、式（Ｉ）の化合物は次式を有する：
【化６６】
2009542683.tif 000070
式中、Ａは、ＮＨおよびＳから選択されるメンバーである。Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ３から選択されるメンバーであり、Ｘは、ＣＲ２およびＮから選択されるメンバーである。Ｒ６は、好ましくはＯ−Ｘ＋および／またはＯＲ８選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ８は、好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ４非置換アルキルである。
【０２０６】
代表的な一実施態様において、Ｒ６は、Ｏ−およびＯＨから選択されるメンバーであり、Ａは、ＳおよびＮＨから選択されるメンバーであり、Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、およびハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ）から選択されるメンバーである。
【０２０７】
好ましい本発明の化合物には、置換基Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、各々、ＨおよびＦから独立して選択されるものが含まれる。特に好ましい化合物には、式（Ｉ）において、Ｒ６はＯ−Ｘ＋およびＯＨから選択されるメンバーであり、ＡはＮＨであり、ここで、以下の選択を１つ以上行うものが含まれる：
ａ）Ｑは、Ｃ−Ｒ１である（ここで、Ｒ１は、ＨおよびＦから選択されるメンバーである）。
ｂ）Ｙは、Ｃ−Ｒ２１である（ここで、Ｒ２は、ＨおよびＦから選択されるメンバーである）。
ｃ）Ｒ４は、ＨおよびＦから選択されるメンバーである。
【０２０８】
その他の好ましい式（Ｉ）の化合物には、Ｘは、ＳおよびＯから選択されるメンバーであり、Ｙは、ＮおよびＣＲ２から選択されるものが含まれる。代表的な一実施態様において、Ｒ２は、Ｈおよびメチルから選択されるメンバーである。
【０２０９】
さらに、好ましい式（Ｉ）の化合物には、Ｙは、ＳおよびＯから選択されるメンバーであり、Ｘは、ＣＲ２であるものが含まれる。代表的な一実施態様において、Ｒ２は、Ｈおよびメチルから選択されるメンバーである。
【０２１０】
したがって、本発明の方法に有用な好ましい化合物には、以下のものが含まれる。
【化６７】
2009542683.tif 000071
【０２１１】
本発明の方法に有用なその他の好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つが芳香族環または少なくとも１つの芳香族環を有する縮合環系を含むものである。代表的な実施態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、次式を有する：
【化６８】
2009542683.tif 000072
式中、Ａｒは、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および縮合環系から選択されるメンバーである。Ｌ１は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであるリンカー部分である。特に好ましい化合物は、Ｒ１がＨおよびＦなどの小さな基を表し、Ｒ２およびＲ３から選択されるメンバーが芳香族部分を含むものである。
【０２１２】
代表的なリンカー部分は、Ｃ１〜Ｃ５置換または非置換アルキル鎖を含み、ここで、１つ以上の炭素原子は、任意選択により、１つ以上のヘテロ原子を含む部分で置き換えられて、例えば、エーテル、チオエーテル、アミン、アミド、スルホンアミド、またはスルホンを形成する。
【０２１３】
代表的な実施態様では、式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つは、以下から選択されるメンバーである式を有する：
【化６９】
2009542683.tif 000073
式中、ｎは、０〜５の整数であり、Ｑ１は、ＯおよびＳから選択されるメンバーである。Ｒ１６およびＲ１７は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーである。Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択により結合して３〜７員環を形成し、ここで、該環は、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであり、任意選択によりＡｒと縮合する。
【０２１４】
代表的な実施態様において、Ａｒはフェニル環であり、次式を有する：
【化７０】
2009542683.tif 000074
式中、ｍは、０〜５の整数である。各々のＲ５は、様々な置換基から選択することができる。代表的な実施態様において、各々のＲ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ハロゲン置換アルキル（例えば、ＣＦ３）、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メトキシおよびエトキシ）、アシル（例えば、アセチル）、カルバメート、スルホンアミド、尿素、ＣＯ２Ｒ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、置換または非置換アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル）、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、ここで、隣接するＲ５は、任意選択により結合して環を形成し、ここで、該環は、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。
【０２１５】
Ｒ１８およびＲ１９は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーである。Ｒ２０は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーである。Ｒ１８ならびにＲ１９およびＲ２０から選択されるメンバーは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成する。
【０２１６】
本発明による治療の対象には、前述の病態の治療が必要なヒト（患者）およびその他の動物が含まれる。
【０２１７】
本発明の化合物は、ＤＡＡＯの阻害について独特の薬理学的特性を有し、特にＤ−セリンのレベルを制御することにより脳におけるＮＭＤＡ受容体の活性に影響を及ぼす。したがって、これらの化合物は、ＤＡＡＯ、Ｄ−セリンおよび／またはＮＭＤＡ受容体活性によって調節される病態および障害（特に、ＣＮＳ関連障害）の治療に有効である。一実施態様において、本発明の化合物は、現在の治療標準物の投与と比較したときの副作用の減少に関連する。
【０２１８】
したがって、本発明は、動物においてＤ−セリンの濃度を増加する方法および／またはＤＡＡＯによるＤ−セリン酸化の毒性生成物の濃度を減少する方法に関する。各々の方法は、治療有効量の本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、または式（ＶＩＩ）のもの、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物をそれらが必要な対象に投与することを含む。
【０２１９】
本発明の化合物は、典型的には、インドール−２−カルボキシレートを含む既知のＤＡＡＯ阻害剤よりも選択的であり、ＮＭＤＡ受容体のＤ−セリン結合部位での結合に関するＤＡＡＯ阻害に対してより高い選択性を示す。本化合物は、良好なバイオアベイラビリティを含む活性の有利なプロフィールも示す。したがって、それらは、ＤＡＡＯ、Ｄ−セリン、またはＮＭＤＡ受容体活性によって調節される障害を治療するための多くの当業界で知られた方法を上回る利点を与える。例えば、多くの慣用的な抗精神病治療剤とは異なり、ＤＡＡＯ阻害剤は、精神分裂症の認知症状の望ましい減少を生じさせることができる。慣用的な抗精神病薬は、しばしば、遅発性ジスキネジー（不可逆性不随意運動障害）、錐体外路症状、および静座不能（akathesia）を含む望ましくない副作用を生じ、これらは本発明の化合物を投与することによって減少または排除することができる。
【０２２０】
本発明の化合物は、Ｄ−セリンまたはそのアナログ、例えば、Ｄ−セリンの塩、Ｄ−セリンのエステル、アルキル化Ｄ−セリン、Ｄ−シクロセリン、またはＤ−セリンの前駆体などの投与を伴う治療と併用して用いることもでき、あるいは慣抗精神病薬、抗鬱薬、精神刺激剤、および／またはアルツハイマー病治療薬の投与を伴う治療と併用して用いることもできる。
【０２２１】
本発明の化合物は、慣抗精神病薬（精神分裂症およびその他の精神病病態の治療用）、精神刺激剤（注意欠陥障害、鬱，または学習障害の治療用）、抗鬱薬、抗認知症薬（nootropics）（例えば、ピラセタム、オキシラセタム、またはアニラセタム）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、フィゾスチグミン関連化合物、タクリン、またはドネペジル）、ＧＡＢＡアナログ（例えば、ガバペチン）またはＧＡＢＡ受容体調節剤、アルツハイマー病治療剤（例えば、塩酸ネマンチン）および／または鎮痛薬（持続性または慢性疼痛、例えば、神経因性疼痛の治療用）の投与を伴う治療と併用して用いることもできる。このような共同治療方法は、本発明の範囲内に含まれる。
【０２２２】
病態および疾患
一実施態様において、本発明の化合物は、神経疾患、疼痛（例えば、神経因性疼痛）、運動失調症および痙攣の治療に有用である。神経疾患には、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）および神経精神障害（例えば、精神分裂症）が含まれる。
【０２２３】
神経精神障害
神経精神障害には、精神分裂症、自閉症、および注意欠陥障害が含まれる。臨床医により、このような障害間の違いおよびそれらを分類する多くのスキームが理解されている。米国精神医学会によって出版されたＴｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，改訂版，第４版（ＤＳＭ−ＩＶ−Ｒ）に当業者が信頼している標準的な診断システムが提供され、これを参照により本明細書に取り入れる。ＤＳＭ−ＩＶの枠組みに従って、Ｉ軸の精神障害には、小児期に診断される障害（注意欠陥障害（ＡＤＤ）および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）など）および成人期に診断される障害が含まれる。成人期に診断される障害には、（１）精神分裂症および精神病性障害（psychotic disorders）；（２）認知障害；（３）気分障害；（４）不安関連障害；（５）摂食障害；（６）物質関連障害；（７）人格障害；および（８）スキームに「未だ含まれていない障害」が含まれる
【０２２４】
ＡＤＤおよびＡＤＨＤは、小児期に最も流行し、自発運動量の増加および注意持続時間の減少に関連する障害である。これらの障害は、一般に、メチルフェニデートおよび硫酸デキストロアンフェタミンなどの精神刺激剤の投与によって治療される。
【０２２５】
本発明の化合物（およびそれらの混合物）は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ（登録商標）として与えられる当業界で受け入れられた意味に従う注意欠陥障害（ＡＤＤ）および注意欠陥障害／多動性（ＡＤＨＤ）などの破壊行動障害の治療に有効である。これらの障害は、人の行動に影響を及ぼして学習および社会状況での不適切な行動を生ずるものとして定義される。小児期に最も一般に起こるが、破壊行動障害は成人期にも起こり得る。
【０２２６】
精神分裂症は、妄想、幻覚、および患者が他の人々から大きな興味を引くことなどの思考プロセスの機能不全によって特徴づけられる神経精神障害の群を表す。世界中の人口の約１パーセントが精神分裂症に罹患し、この障害は罹患率および死亡率を伴う。いわゆる精神分裂症の陰性症状 には、感情鈍化（affect blunting）、アネルギー、アロギー、および引き込もりが含まれ、これらはＳＡＮＳを用いて測定することができる（Ａｎｄｒｅａｓｅｎ，１９８３，Ｓｃａｌｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ（ＳＡＮＳ），Ｉｏｗａ  Ｃｉｔｙ，Ｉｏｗａ）。精神分裂症の陽性症状には、妄想および幻覚が含まれ、これらはＰＡＮＳＳ（陽性・陰性症状評価尺度）を用いて測定することができる（Ｋａｙら、１９８７，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ１３：２６１−２７６）。精神分裂症の認知症状には、知的知識の獲得、整理、および使用における欠陥が含まれ、これらは陽性・陰性症状評価尺度−認知サブスケール（ＰＡＮＳＳ−cognitive subscale）（Ｌｉｎｄｅｎｍａｙｅｒら．、１９９４，Ｊ．Ｎｅｒｖ．Ｍｅｎｔ．Ｄｉｓ．１８２：６３１−６３８）によってあるいはウィスコンシンカードソーティングテストなどの認知作業で測定することができる。ドーパミンＤ２受容体に作用する慣用的な抗精神病性の薬物を用いて、妄想および幻覚などの精神分裂症の陽性症状を治療することができる。一般に、ドーパミンＤ２および５ＨＴ２セロトニン受容体に作用する慣用的な抗精神病薬および非定型抗精神病薬は、感情鈍化（すなわち、顔の表情がないこと）、アネルギー、および引き込もりなどの認知障害および陰性症状を治療する能力に制限がある。
【０２２７】
本発明の化合物で治療できる障害には、限定するものではないが、鬱、素双極性障害、慢性疲労障害、季節性情動障害、広所恐怖症、全般性不安病、恐怖不安、強迫障害（ＯＣＤ）、パニック障害、急性ストレス障害、対人恐怖、外傷後ストレス障害、月経前症候群、更年期障害、閉経周辺期、および男性更年期障害が含まれる。
【０２２８】
本発明の化合物および組成物は、摂食障害の治療に有効である。摂食障害は、食欲または摂食習慣の障害または不適切な体型の具象化の障害と定義する。摂食障害には、限定するものではないが、拒食症、多食症、肥満、および悪液質が含まれる。
【０２２９】
それらの有益な治療効果に加えて、本発明の化合物は、慣用的な気分障害治療に関連する１つ以上の副作用を回避するさらなる利点を提供する。そのような副作用には、例えば、不眠症、胸部疼痛、体重増加、錐体外路症状、血清プロラクチンレベルの増加、および性機能不全（性欲の減少、射精機能不全、および無オルガスム症を含む）が含まれる。
【０２３０】
学習、記憶、および認知
一般的に、本発明の化合物は、認知障害がない対象または認知障害がある患者における学習および記憶の改善または向上に用いることができる。そのような治療から利益を受け得る患者には、痴呆または学習低下および記憶低下の症状を示す患者が含まれる。健忘症のある個人は、新しい情報を学習する能力に欠陥があるか、以前に学習した情報または過去の出来事を思い出すことができない。記憶障害は、自然に思い出すことが必要となる作業で最も明らかとなり、調査する者が人が後に思い出すための刺激を与えるときにも明らかになり得る。記憶障害は、社会機能または職務機能において著しい欠陥を起こすほどに十分に深刻であるはずであり、以前の機能の水準から著しい減少を示すはずである。記憶障害は、年齢に関係し、障害またはその他の原因の結果であり得る。痴呆は、新しい材料を学習することができないかあるいは以前に学習した材料を忘れてしまう記憶の欠陥を含む、以前の機能の水準からの著しい変化を示す多くの臨床上顕著な認知障害によって特徴づけられる。記憶は、情報を記録する、保持する、思い出す、および認識する能力を測定することによって一律に試験することができる。痴呆の診断には、以下の認知障害、すなわち、失語症、失行症、失認症、または遂行機能（executive functioning）の障害の少なくとも１つも必要とする。言語、運動能力、標的認知、および抽象的思考におけるこれらの障害は、記憶障害とともに、職務機能または社会機能における欠陥を生じるほどに十分に深刻であるはずであり、以前の機能の高い水準からの減少を示すはずである。
【０２３１】
本発明の化合物は、神経変性疾患に特徴的な神経機能低下の予防に有用である。本発明の化合物による治療により、記憶、学習、および認知が改善および／または向上する。一実施態様において、本発明の化合物は、アルツハイマー、ハンチントン病、パーキンソン病、および筋萎縮性側索硬化症、ならびにＭＬＳ（小脳運動失調症）、ダウン症、多発脳梗塞性痴呆、癲癇重積状態、挫傷（例えば、脊髄損傷および頭部損傷）、ウイルス感染症誘発性神経変性（例えば、ＡＩＤＳ、脳症）、癲癇、良性健忘、および閉鎖性頭部損傷などの神経変性疾患を治療するのに用いることができる。
【０２３２】
本発明の化合物は、神経変性疾患に関連する記憶低下および／または認知低下の治療または予防に有用である。本化合物は、加齢に関連する認知機能不全も改善し、緊張型精神分裂症も改善する。
【０２３３】
アルツハイマー病は、典型的には記憶低下、精神錯乱（confusion）、および見当識障害に反映される知能低下を伴う痴呆の一形態として現れる。本発明のコンテクストにおいて、痴呆は、最終的には正常な社会的遂行および／または職業遂行を維持することが不可能となる複数ドメインの認知機能の進行性衰退の症候群と定義する。初期症状には、言語（失語症）、運動力（失行症）、および認識力（失認症）など、記憶力の低下および認知機能の穏やかであるが特定の進行性の悪化が含まれる。アルツハイマー病の最初に現れる兆候は、しばしば記憶の低下であり、これは、アルツハイマー病に特異的な米国立神経疾患・伝達障害・脳卒中研究所−アルツハイマー病−ならびにアルツハイマー病・関連疾病協会（the National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer's Disease-and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association）（ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ）基準（ＭｃＫｈａｎｎら、１９８４、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ３４：９３９−９４４）、および痴呆のすべての形態に適用可能である米国精神医学会の精神障害の診断および統計マニュアル（第４版）（ＤＳＭ−ＩＶ）基準における痴呆の診断に必要である。患者の認知機能は、アルツハイマー病評価尺度−認知サブスケール（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ；Ｒｏｓｅｎら、１９８４、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ１４１：１３５６−１３６４）によって評価してもよい。アルツハイマー病は、典型的には、塩酸タクリンまたはドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤によって治療される。不運にも、現在利用可能な記憶低下および毀損した学習のわずかな数の治療形態は、患者にとって顕著な差異を生ずるには十分には有効ではないとみなされ、そのような治療に有用な標準的な抗認知症薬が現在欠如している。
【０２３４】
記憶および学習障害として現れるその他の状態には、良性健忘および閉鎖性頭部外傷が含まれる。良性健忘は、記憶に一度記録し、学習し、蓄積した情報を取り戻すまたは思い出すことができない（例えば、鍵をどこに置いたか、あるいは車をどこに止めたかを思い出すことができない）穏やかな傾向をいう。良性健忘は、典型的には４０歳を超えた個人に罹患し、ウェスクラー記憶検査（Wechsler Memory Scale）などの標準的な評価機器によって認識することができる。閉鎖性頭部外傷は、頭部損傷または損傷後の臨床状態をいう。認知および記憶の障害によって特徴づけられるそのような状態は、ＤＳＭ−ＩＶに従って「一般的な病態に因る健忘症」として診断することができる。
【０２３５】
本発明の化合物および組成物は、脳機能障害の治療にも有効である。本明細書で用いる脳機能障害との用語には、知的障害を伴う脳機能障害が含まれ、老人性痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶低下、健忘症／健忘症候群、癲癇、意識障害、昏睡、注意低下、言語障害、パーキンソン病、および自閉症によって例示することができる。
【０２３６】
疼痛
本発明の化合物は、任意の種類の急性または慢性疼痛の治療に有効である。好ましい実施態様において、本発明の化合物は、慢性疼痛の治療に有効である。特に好ましい実施態様において、本発明の化合物は、神経因性疼痛の治療に有効である。「疼痛」との用語には、卒中後、脊髄損傷後、および多発性硬化症の結果として起こりうる脳または脊髄への損傷を伴う中枢神経因性疼痛などが含まれる。これには、糖尿病性神経障害（ＤＮまたはＤＰＮ）、帯状疱疹後神経痛（ＰＨＮ）、および三叉神経痛（ＴＧＮ）を含む抹消神経因性疼痛も含まれる。これには、反射性交感神経性ジストロフィ（ＲＳＤ）として以前は知られていた複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、カウザルギー、ならびに感覚低下、異痛症、痛覚過敏、および痛覚過敏などの神経因性疼痛症状などの神経系の機能不全も含まれる。これにはさらに、侵害受容性および神経因性疼痛タイプの混合、例えば、機械的な脊髄疼痛および神経根症状またはミエロパシーが含まれ、線維筋痛症、脊髄神経根圧迫に因る腰痛および頸痛、および反射性交感神経性ジストロフィなどの慢性疼痛状態の治療が含まれる。
【０２３７】
その他の状態および障害には、限定するものではないが、自閉症、小児期学習障害、鬱、不安および睡眠障害が含まれる。本発明の化合物は、脳卒中、血栓塞栓性卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、酸素欠乏症、周産期仮死、および心停止に続く神経毒性損傷の治療にも有用である。
【０２３８】
前述の障害と関連して用いる際の「治療する」との用語は、これらの障害に関連する症状および／または効果の改善、予防、または軽減を意味し、病態の可能性または重篤度を実質的に減少させるための本発明の化合物、それらの混合物、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ（例えば、カルボン酸阻害剤のエチルまたはメチルエステル）、またはその薬学的に許容される塩の予防的投与が含まれる。
【０２３９】
Ｂ．疾患モデル
動物では、いくつかの確率された学習および記憶モデルが、有益な認知向上効果および可能性のある関連治療副作用を調べるために利用可能である。非ヒト種における認知変化を評価するのに用いることができる試験の記述は、以下の参照文献およびその中で引用される参照文献中に与えられている。以下の参照文献の各々は、その全体を参照により本出願中に取り入れる：Ｓａｒｔｅｒ，Ｍ．，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９８７，３２：７６５−７７４；Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｆｉｎｄｉｎｇｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９８，２０（３），２４９−２７７；Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９７，２９（４），２０８−２２１。試験には、モーリス水迷路（Ｓｔｅｗａｒｔ  ａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓ，Ｉｎ  “Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ．ＶｏｌｕｍｅＩ”，１９９３，Ｒ．Ｓａｇｈａｌ，Ｅｄ．，１０７−１２２；Ｍｏｒｒｉｓ，Ｒ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ｍｅｔｈｏｄｓ  １９８４，１１（１），４７−６０）、遅延非見本合わせ（delayed non-match to sample ）（Ｂｏｎｔｅｍｐｉ，Ｂ，ｅｔａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２００１，２９９（１），２９７−３０６．；Ａｌｖａｒｅｚ，Ｐ；Ｚｏｌａ−Ｍｏｒｇａｎ，Ｓ；Ｓｑｕｉｒｅ，Ｌ．Ｒ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．１９９４７；９１（１２），５６３７−４１．）、遅延変化（遅延非位置合わせとも呼ぶ；Ｒｏｕｘ，Ｓ；Ｈｕｂｅｒｔ，Ｉ；Ｌｅｎｅｇｒｅ，Ａ；Ｍｉｌｉｎｋｅｖｉｔｃｈ，Ｄ；Ｐｏｒｓｏｌｔ，ＲＤ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ．１９９４  ４９（３），８３−８；Ｏｈｔａ，Ｈ；Ｎｉ，Ｘ．Ｈ．；Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｋ；Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｈ，Ｊｐｎ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９１，  ５６（３），３０３−９）、社会差別モデル（social discrimination models）（Ｅｎｇｅｌｍａｎｎ，Ｍ；Ｗｏｔｊａｋ，Ｃ．．Ｔ；Ｌａｎｄｇｒａｆ  Ｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｂｅｈａｖ．１９９５，５８（２），３１５−２１）、社会認知試験（遅延誘導性忘却（delay-induced forgetting）とも呼ばれる；Ｌｅｍａｉｒｅ，Ｍ；Ｂｏｈｍｅ，Ｇ．Ａ．；Ｐｉｏｔ．Ｏ；Ｒｏｑｕｅｓ，Ｂ．Ｐ．；Ｂｌａｎｃｈａｒｄ，Ｊ．Ｃ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）．１９９４，１１５（４）：４３５−４０）、文脈的恐怖条件付け（Ｂａｒａｄ，Ｍ；Ｂｏｕｒｔｃｈｏｕｌａｄｚｅ，Ｒ；Ｗｉｎｄｅｒ，ＤＧ；Ｇｏｌａｎ，Ｈ；Ｋａｎｄｅｌ，Ｅ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．１９９８，９５（２５），１５０２０−５；Ｂｏｕｒｔｃｈｏｕｌａｄｚｅ，Ｒ．；Ｆｒｅｎｇｕｅｌｌｉ，Ｂ．；Ｂｌｅｎｄｙ，Ｊ．；Ｃｉｏｆｆｉ，Ｄ．；Ｓｃｈｕｔｚ，Ｇ．；Ｓｉｌｖａ，Ａ．Ｊ．Ｃｅｌｌ，１９９４，７９，５９−６８）、および条件付け恐怖消去（Ｗａｌｋｅｒ，ＤＬ；Ｒｅｓｓｌｅｒ，ＫＪ；Ｌｕ，Ｋ．Ｔ．，Ｄａｖｉｓ，Ｍ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００２，２���（６），２３４３−５１；Ｄａｖｉｓ，Ｍ．；Ｒｅｓｓｌｅｒ，Ｋ．；Ｒｏｔｈｂａｕｍ，Ｂ．Ｏ．；Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｒ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００６，６０，３６９−３７５）が含まれる。
【０２４０】
モーリス水迷路は、最も有効な学習および記憶モデルの１つであり、様々な薬理剤の認知向上効果に感度が良い。迷路で行われる作業は、動物における空間学習およびヒトにおける記憶の整理統合に重要な脳の領域である脳の海馬の操作に特に感度が良い。さらに、モーリス水迷路での成績の改善は、認知向上剤としての化合物の臨床有効性を示している。例えば、コリンエステラーゼ阻害剤または選択的ムスカリン性コリン作動性アゴニスト（selective muscarinic cholinergic agonists）による治療は、モーリス迷路学習および記憶動物モデルおよび痴呆を有する臨床集団での学習障害を逆進させる。さらに、この動物の理論的枠組みは、加齢が進むにつれて障害の程度が増加することおよび健忘症患者に特徴的な検査前の遅延または干渉に対する記憶追跡の脆弱性が増加することを正確にモデル化する。
【０２４１】
文脈的恐怖条件付けは、動物が、足へのショックなどの嫌悪非条件付け刺激（ＵＳ）との一時的な関連性のため、新しい環境（または感情的には中立の条件付け刺激）を恐れるようになる連想学習形態である。同じ文脈または条件付け刺激に後の時点で曝露されたとき、条件付け動物は、フリージング行動を含む様々な条件付け恐怖反応を示す。強い学習は１回のトレーニング試行で引き起こすことができるので、文脈的恐怖条件付けを用いて、時間的に区別される短期および長期記憶プロセスを研究することができる。文脈的恐怖条件付けは、海馬および扁桃核の両機能に依ると信じられている。
【０２４２】
別の学習例は、ヒトおよび動物（齧歯動物を含む）の両方で示されるプロセスである恐怖消去と呼ばれるものである。恐怖消去とは、嫌悪事象なく刺激（cue）を繰り返し与えるときに当該嫌悪事象と予め対となっている刺激に対する測定恐怖レベルの減少をいう。恐怖消去は、元の恐怖記憶の抹消ではなく、それどころか、元の恐怖記憶を阻止または抑制するように作用する新たな学習形式から得られる結果である（Ｂｏｕｔｏｎ，Ｍ．Ｄ．；Ｂｏｌｌｅｓ，Ｒ．Ｃ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐｓｙｃｈｏｌ．Ａｎｉｍ．Ｂｅｈａｖ．Ｐｒｏｃｅｓｓ．１９７９，５，３６８−３７８；Ｋｏｎｏｒｓｋｉ，Ｊ．Ｉｎｅｇｒａｔｉｖｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｒａｉｎ：Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｄｉｓｃｉｐｉｎａｒｙ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，１９６７，Ｃｈｉｃａｇｏ：Ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｉｃａｇｏ  Ｐｒｅｓｓ；Ｐａｖｌｏｖ，Ｉ．Ｐ．Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ  Ｒｅｆｌｅｘｅｓ．１９２７，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ：Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ．）。文献でも、Ｎ−メチルＤ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体で作用するグルタメートは学習および記憶に重要に関与していることを示唆されている。（Ｂｅａｒ，Ｍ．Ｆ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９６，９３，１３４５３−１３４５９；Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏ，Ｃ．；Ｃｅｓｔａｒｉ，Ｖ．；Ｃｉａｍｅｉ，Ａ．Ｃｕｒｒ．ＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｓ，２００１，２，２７３−２８３；Ｍｏｒｒｉｓ，Ｒ．Ｇ．；Ｄａｖｉｓ，Ｓ．；Ｂｕｔｃｈｅｒ，Ｓ．Ｐ．Ｐｈｉｌｏｓ．Ｔｒａｎｓ．ＲＳｏｃ．Ｌｏｎｄ．ＢＢｉｏｌ．Ｓｃｉ．１９９０．３２９，１８７−２０４；Ｎｅｗｃｏｍｅｒ，Ｊ．Ｗ．；Ｋｒｙｓｔａｌ，Ｊ．Ｈ．Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ，２００１，１１，５２９−５４２．）。ＮＭＤＡ受容体が恐怖消去に関与しているとの証拠もある。例えば、２−アミノ−５−ホスホペンタン酸（ＡＰＶ）などのＮＭＤＡアンタゴニストは、恐怖消去を遮断することが知られており（Ｄａｖｉｓ，Ｍ．；Ｒｅｓｓｌｅｒ，Ｋ．；Ｒｏｔｈｂａｕｍ，Ｂ．Ｏ．；Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｒ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００６，６０，３６９−３７５；Ｋｅｈｏｅ，Ｅ．Ｊ．；Ｍａｃｒａｅ，Ｍ．；Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ，Ｃ．Ｌ．Ｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌ．１９９６，２４，１２７−１３５；Ｌｅｅ，Ｈ．；Ｋｉｍ，Ｊ．Ｊ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９８，１８，８４４，４−８４５４；Ｓｚａｐｉｒｏ，Ｇ．；Ｖｉａｎｎａ，Ｍ．Ｒ．；ＭｃＧａｕｇｈ，Ｊ．Ｌ．；Ｍｅｄｉｎａ，Ｊ．Ｈ．；Ｉｚｑｕｉｅｒｄｏ，Ｉ．Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ，２００３，１３，５３−５８）、ＮＭＤＡアゴニスト（部分アゴニストＤ−シクロセリンなど）は、恐怖消去を促進することが知られている（Ｄａｖｉｓ，Ｍ．；Ｒｅｓｓｌｅｒ，Ｋ．；Ｒｏｔｈｂａｕｍ，Ｂ．Ｏ．；Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｒ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００６，６０，３６９−３７５；Ｌｅｄｇｅｒｗｏｏｄ，Ｌ．；Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｒ．；Ｃｒａｎｎｅｙ，Ｊ．Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００３，１１７３４１−３４９；Ｗａｌｋｅｒ，Ｄ．Ｌ．；Ｒｅｓｓｌｅｒ，Ｋ．Ｊ．；ＬｕＫ．��Ｔ．；Ｄａｖｉｓ，Ｍ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００２，２２，２３４３−２３５１）。恐怖消去試験のさらなる実験条件は、この節で引用される参照文献に見出すことができ、参照により取り入れる。
【０２４３】
ヒト曝露治療では、患者は、嫌悪を感じる結果とならずに、恐怖を与える対象または状況に長期間繰り返し曝される。その結果、患者は、曝露治療（消去トレーニング）中に行われる学習によって恐怖を少なくしておよび回避して（消去を保って）、恐怖を与える刺激または状況に向かい合うことができることが示されている。動物での消去を改善するＤ−シクロセリンなどの作用剤は、曝露に基づく精神治療の有効性も改善する。消去を改善する作用剤によって改善される曝露に基づく認知行動療法（ＣＢＴ）の例には、恐怖症治療としての恐怖対象に対する曝露（高所恐怖症については、Ｄａｖｉｓ，Ｍ．；Ｒｅｓｓｌｅｒ，Ｋ．；Ｒｏｔｈｂａｕｍ，Ｂ．Ｏ．；Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ、Ｒ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００６，６０，３６９−３７５；Ｒｅｓｓｌｅｒ，Ｋ．Ｊ．；Ｒｏｔｈｂａｕｍ，Ｂ．Ｏ．；Ｔａｎｎｅｎｂａｕｍ，Ｌ．；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐ．；Ｇｒａａｐ，Ｋ．；Ｚｉｍａｎｄ，Ｅ．；Ｈｏｄｇｅｓ，Ｌ．；Ｄａｖｉｓ，Ｍ．Ａｒｃｈｉｖｅｓ  Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ２００４，６１，１１３６−１１４４を参照のこと）、パニック障害治療としての恐怖状況に対する曝露（社会不安病については、Ｈｏｆｆｍａｎｎ，Ｓ．Ｇ．；Ｍｅｕｒｅｔ，Ａ．Ｅ．；Ｓｍｉｔｓ，Ｊ．Ａ．；Ｓｉｍｏｎ，Ｎ．Ｍ．；Ｐｏｌｌａｃｋ，Ｍ．Ｈ．；Ｅｉｓｅｎｍｅｎｇｅｒ，Ｋ．；Ｓｈｉｅｋｈ，Ｍ．；Ｏｔｔｏ，Ｍ．Ｗ．Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００６，６３，２９８−３０４；Ｈｏｆｍａｎｎ，Ｓ．Ｇ．；Ｐｏｌｌａｃｋ，Ｍ．Ｈ．；Ｏｔｔｏ，Ｍ．Ｗ．ＣＮＳＤｒｕｇ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００６，１２，２０８−２１７を参照のこと）、外傷後ストレス障害治療としての忘れられない記録の回想、薬剤中毒治療としての薬剤渇望に関連する刺激に対する曝露、および禁煙治療としての喫煙に関連する刺激に対する曝露が含まれる。恐怖症、不安症、外傷後ストレス障害、および中毒などの障害の精神治療に基づいた治療に関連する認知、学習態様ゆえに、本発明の化合物は、これらの状態を治療するための精神治療補助物として有用である。臨床上、本発明の化合物は、必要な治療立会い数を短くするためあるいは治療上の治療結果を改善するための補助物として有用である。
【０２４４】
ヒトでは、学習および記憶を改善するための方法は、ウェスクラー記憶検査およびミニメンタル試験のような試験によって測定することができる。患者が学習障害および記憶障害を有しているかどうかを決定するための標準的な臨床試験は、特に頭部損傷、コルサコフ病、または卒中を患っている患者に対する、学習および記憶に対するミニメンタル試験である（Ｆｏｌｓｔｅｉｎら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓ．１２：１８５，１９７５）。試験結果は、痴呆症または健忘症の初期において急速に悪化する短期ワーキングメモリの指標として役立つ。１０組の関連しない単語（例えば、軍隊−机）を対象者に読ませる。次いで、対象者は、各組の第１の単語が与えられたとき、第２の単語を思い起こすように求められる。記憶障害の尺度は、組み合わせ対照群に対して思い起こした対連合単語の減少数となる。学習および記憶の改善は、（ａ）プラセボ群のメンバーと比較した、治療患者の成績の間の統計的有用差；または（ｂ）疾患モデルに関する尺度に関連して正常方向の成績の統計的有意変化のいずれかから成る。動物モデルまたは疾患の臨床例は、定義上は、正常な対照と区別できる症状を示す。したがって、有効な薬物療法の尺度は、有意ではあるが必ずしも完全でない症状の逆進となる。記憶作業の性能を改善するように働く臨床上有効な「認知向上（cognitive enhancing)」薬物により、記憶病理状態の動物およびヒトモデルの両方で改善を促進することができる。例えば、痴呆症およびアルツハイマー型記憶低下を患っている患者においてコリン作動性代償治療法（cholinomimetic replacement therapies）として機能する認知向上剤は、対連合作業のような理論的枠組みにおいて短期ワーキングメモリを有意に改善する。記憶障害に対する治療介入への別の可能性ある適用は、高齢マウスにおける近時記憶の長期研究によって効果的にモデル化された年齢に関連する性能欠陥によって示唆されている。
【０２４５】
ウェスクラー記憶検査は、広く用いられている紙と鉛筆を使う認知機能および記憶力の試験である。正常な集団では、標準化試験で平均１００および標準偏差１５となるので、穏やかな健忘症は１０〜１５の評点の減少によって検出することができ、より激しい健忘症は２０〜３０の評点の減少によって検出するなどできる。臨床面接の間に、ミニメンタル試験、ウェスクラー記憶検査、または対連合学習を含むが限定するものではない、一組の試験を症候性記憶低下の診断に適用する。これらの試験により、一般的な感度が一般的な認知障害および特定の学習力／記憶力両方に提供される（Ｓｑｕｉｒｅ，１９８７）。痴呆症または健忘症の特別な診断は別として、これらの臨床手段によっても、人の年齢が与えられる正常な限界内にある加齢プロセスの結果として起こる精神機能の他覚的な減少を反映する年齢に関連する認知低下を確認できる。上記の通り、本発明のコンテクストにおける学習および記憶の「改善」は、例えばプラセボ群のメンバーと比較した治療剤治療患者の成績の間に、あるいは同患者に続けて行った試験の間に、対連合試験において正常方向に統計的有意差があるときに起こる。
【０２４６】
動物では、多くの確立した精神分裂症モデルが治療の有益な効果を調べるために利用可能であり、その多くは以下の参照文献およびその中で引用される参照文献に記載され、それらを参照により取り入れる：Ｓａｉｂｏ  Ｋｏｇａｋｕ  ２００７，２６（１），２２−２７；Ｃａｒｔｍｅｌｌ，Ｊ．；Ｍｏｎｎ，Ｊ．Ａ．；Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｄ．Ｄ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９９，２９１（１），１６１−１７０；Ｒｏｗｌｅｙ，Ｍ；Ｂｒｉｓｔｏｗ，Ｌ．Ｊ．；Ｈｕｔｓｏｎ，Ｐ．Ｈ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１  １５；４４（４），４７７−５０１；Ｇｅｙｅｒ，Ｍ．Ａ．；Ｅｌｌｅｎｂｒｏｅｋ，Ｂ；Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００３，２７（７）：１０７１−９；Ｇｅｙｅｒ，Ｍ．Ａ．；Ｋｒｅｂｓ−Ｔｈｏｍｓｏｎ，Ｋ；Ｂｒａｆｆ，Ｄ．Ｌ．；Ｓｗｅｒｄｌｏｗ，Ｎ．Ｒ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）．２００１  １５６（２−３）：１１７−５４；Ｊｅｎｔｓｃｈ，Ｊ．Ｄ．；Ｒｏｔｈ，Ｒ．Ｈ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９９，２０（３）：２０１−２５。試験には、パルス前阻害（Ｄｕｌａｗａ，Ｓ．Ｃ．；Ｇｅｙｅｒ，Ｍ．Ａ．Ｃｈｉｎ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９６，３９（３）：１３９−４６）、ＰＣＰ常同症試験（Ｍｅｌｔｚｅｒｅｔａｌ（Ｉｎ「ＰＣＰ（Ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ）：ＨｉｓｔｏｒｉｃａｌおよびＣｕｒｒｅｎｔＰｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ」，ｅｄ．Ｅ．Ｆ．Ｄｏｍｉｎｏ，ＮＰＰＢｏｏｋｓ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，１９８１，２０７−２４２）、アンフェタミン常同症試験（ＳｉｍｏｎおよびＣｈｅｒｍａｔ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（Ｐａｒｉｓ），１９７２，３，２３５−２３８）、ＰＣＰ多動（PCP hyperactivity）（Ｇｌｅａｓｏｎ，Ｓ．Ｄ．；Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｈ．Ｅ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）．１９９７，１２９（１）：７９−８４）、およびＭＫ−８０１多動（Ｃｏｒｂｅｔｔ，Ｒ；Ｃａｍａｃｈｏ，Ｆ；Ｗｏｏｄｓ，Ａ．Ｔ．；Ｋｅｒｍａｎ，Ｌ．Ｌ．；Ｆｉｓｈｋｉｎ，Ｒ．Ｊ．；Ｂｒｏｏｋｓ，Ｋ；Ｄｕｎｎ，Ｒ．Ｗ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）．１９９５，１２０（１）：６７−７４が含まれる。
【０２４７】
パルス前阻害試験は、精神分裂症の治療に有効な化合物を同定するのに用いることができる。この試験は、大きな音に曝された動物またはヒトは驚愕反射を示すが、強度が高い試験音の前に強度が低い一連の音に曝された動物またはヒトが驚愕反射をもはや示さないとの観察に基づく。これをパルス前阻害と称する。精神分裂症と診断された患者は、パルス前阻害の欠陥を示し、すなわち、強度がより低い前パルスがあっても大きな試験音に対する驚愕反射の阻害をもはやしなくなる。同様のパルス前阻害の障害は、薬剤治療（スコポラミン、ケタミン、ＰＣＰ、またはＭＫ−８０１）によって、あるい子孫を孤立して育てることによって、動物で誘発することができる。動物でのこれらのパルス前阻害の障害は、精神分裂症患者に有効であることが知られている薬物によって一部逆進させることができる。パルス前阻害動物モデルは、精神分裂症患者の治療における化合物の効力を予測するための価値を有していると思われる。
【０２４８】
動物において、多くの確立された疼痛モデルが治療の有益な効果を調べるために利用可能であり、その多くはＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｐａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，２００１，Ｋｒｕｇｅｒ，Ｌ．（編集）に概説されている。急性疼痛の試験には、テイル・フリック（tail flick）試験（ｄ’Ａｍｏｕｒ  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９４１、７２、７４−７９）、ホット・プレート試験（Ｅｄｄｙ、Ｎ．Ｂ．；Ｌｅｉｍｂａｃｈ、Ｄ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９５３、１０７（３）：３８５−９３）、および肢逃避（paw withdrawal）試験が含まれる。フェニルベンゾキノン苦悶動作アッセイは、腹膜内臓痛または内臓痛の尺度である。刺激剤または侵害刺激としての化学剤を用いる持続性疼痛試験には、ホルマリン試験（Ｗｈｅｅｌｅｒ−Ａｃｅｔｏ，Ｈ；Ｃｏｗａｎ，ＡＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）．１９９１，１０４（１）：３５−４４）、フロインドアジュバント（Ｂａｓｉｌｅ，Ａ．Ｓ．ら  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２００７，３２１（３），１２０８−１２２５；Ａｃｋｅｒｍａｎ，Ｎ．Ｒ．ら；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  １９７９，２２（１２），１３６５−７４）、カプサイチンＢａｒｒｅｔｔ，Ａ．Ｃ．ら  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ２００３，３０７（１），２３７−２４５）、およびカラゲニン（carrageenin）モデルが含まれる。これらのモデルは、急性初期、続いて炎症性第２期を有する。
【０２４９】
神経因性疼痛モデルは、Ｗａｎｇ  ａｎｄ  Ｗａｎｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００３に総説され、脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデル（Ｃｈｕｎｇモデル；Ｋｉｍ，Ｓ．Ｈ．；Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．Ｐａｉｎ  １９９２  ５０（３）：３５５−６３；Ｃｈａｐｌａｎら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９９４，５３（１）：５５−６３；ＣｈａｐｌａｎＳＲ，Ｂａｃｈ  ＦＷ，Ｐｏｇｒｅｌ  ＪＷとも呼ばれる）、慢性絞扼性神経損傷（ＣＣＩ）モデル（Ｂｅｎｎｅｔｔモデル；Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ；Ｘｉｅ，Ｙ．ＫＰａｉｎ  １９８８  ３３（１）：８７−１０７とも呼ばれる）、進行性触覚過敏（Progressive Tactile Hypersensitivity）（ＰＴＨ）モデル（Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ，Ｉ．Ｐａｉｎ，２００２，１００（１），１５５−１６２；Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．２００４，９９，４５７−４６３）、坐骨神経部分損傷（ＳＮＩ）モデル（Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ，Ｉ．Ｐａｉｎ，２００２，１００（１），１５５−１６２；Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．２００４，９９，４５７−４６３）、腰神経結紮モデル（（Ｒｉｎｇｋａｍｐ，Ｍ；Ｅｓｃｈｅｎｆｅｌｄｅｒ，Ｓ；Ｇｒｅｔｈｅｌ，Ｅ．Ｊ．；Ｈａｂｌｅｒ，Ｈ．Ｊ．，Ｍｅｙｅｒ，Ｒ．Ａ．，Ｊａｎｉｇ，Ｗ．，Ｒａｊａ，Ｓ．Ｎ．Ｐａｉｎ，１９９９，７９（２−３），１４３−１５３）、およびストレプトゾトシン−または化学療法誘発性糖尿病性神経障害（Ｃｏｕｒｔｅｉｘ，Ｃ．；Ｅｓｃｈａｌｉｅｒ，Ａ．；Ｌａｖａｒｅｎｎｅ，Ｊ．Ｐａｉｎ，１９９３，５３（１），８１−８８；Ａｕｂｅｌ，Ｂ．ら  Ｐａｉｎ  ２００４，１１０（１−２），２２−３２）を含む。
【０２５０】
モルフィンなどのオピオイドは、テイル・フリックおよびホット・プレート試験などの急性疼痛モデル、およびホルマリン試験などの持続性疼痛試験における急性初期および炎症性第２期の両方で強い効力を示す。オピオイドは、脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデルなどの神経因性疼痛モデルにおける効力も示す。しかしながら、神経因性疼痛モデルにおけるモルフィンなどの鎮痛剤化合物の一般的な鎮痛効果は、外傷のある肢および対側片（外傷のない）肢両方における肢逃避閾値（ＰＷＴ）の増加によって示唆される。ガバペチンなどの持続性または慢性疼痛状態（例えば、神経因性疼痛）の治療に特に有用な化合物は、ホルマリン（第２期）およびＳＮＬモデルなどの持続性炎症性疼痛モデルおよび神経因性疼痛モデルで効力を示す傾向がある。しかしながら、このタイプの化合物は、ＳＮＬモデルの外傷のある肢のみでＰＷＴを増加させる傾向がある。さらに、これらの化合物は、テイル・フリック試験およびホット・プレート試験などの急性試験における効力を示さず、ホルマリン試験の急性初期でも効力を示さない。急性疼痛試験で化合物の効果が無いことは、これらの化合物の抗侵害受容作用が、損傷後の中枢過敏状態と関連する特定のメカニズムと関連しているとの知見を裏付ける。結果として、ＳＮＬ（Ｃｈｕｎｇ）モデルなどの神経因性疼痛モデルおよびホルマリン試験の第２期では効力があるが、ホット・プレートおよびテイル・フリックなどの急性疼痛モデルまたはホルマリン試験の第１期では効力がない化合物は、これらの化合物が、急性および疼痛状態よりも持続性および慢性状態においてより有効である可能性が高いことを示している（表１を参照のこと）。さらに、ＳＮＬモデルにおけるＰＷＴを増加するそれらの能力は、同側の（外傷がある）肢に特異的でなければならない。以下は、関連する参照文献であり、参照により含む。Ｓｉｎｇｈ，Ｌ．ら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９６，１２７，１−９．Ｆｉｅｌｄ，Ｍ．Ｊ．らＢｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，１２１，１５１３−１５２２。Ｉｙｅｎｇａｒ，Ｓ．ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００４，３１１，５７６−５８４。Ｓｈｉｍｏｙａｍａ，Ｎ．ら  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９７，２２２，６５−６７。Ｌａｕｇｈｌｉｎ，Ｔ．Ｍ．ら  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００２，３０２，１１６８−１１７５。Ｈｕｎｔｅｒ，Ｊ．Ｃ．ら  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，３２４，１５３−１６０。Ｊｏｎｅｓ，Ｃ．Ｋ．ら  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００５，３１２，７２６−７３２。Ｍａｌｍｂｅｒｇ，Ａ．Ｂ．；Ｙａｋｓｈ，Ｔ．Ｌ．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，１９９３，７９，２７０−２８１。Ｂａｎｎｏｎ，ＡＷら  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１９９８，８０１，１５８−６３。
【０２５１】
好ましい実施態様において、本発明の化合物は、持続性または慢性疼痛状態（例えば、神経因性疼痛）の治療に有用である。上記の通り、このような化合物は、急性疼痛および神経因性疼痛の両方のモデルでのそれらの効力を評価することにより、ｉｎ  ｖｉｖｏでプロファイルすることができる。好ましい化合物は、神経因性疼痛モデルで効力を示すが、急性疼痛モデルでは効力を示さない。
【表１】
2009542683.tif 000075
【０２５２】
Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．２００２  Ｊｕｎ；５０（１−２）：１０５−２３に記載されたものなど、ヒト癲癇および発作／痙攣を基礎づけるプロセスを反映すると考えられる慢性脳機能不全を有する様々な動物モデルがある。そのような慢性モデルには、側頭葉癲癇（ＴＬＥ）の燃え上がり（kindling）モデル、癲癇重積持続状態後に癲癇が発達するＴＬＥの状態後モデル、および異なるタイプの癲癇の遺伝モデルが含まれる。現在、ピロカルピンまたはカイニン酸モデルなどの燃え上がりモデルおよび状態後モデルが、癲癇誘発プロセスおよび癲癇を予防または改変することができる薬剤標的の研究に最も広く使用されているモデルである。さらに、これらのモデルにおける発作は、抗癲癇薬剤の効果の試験のために用いることができる。以前は健康であった（非癲癇の）動物における急性（反応性または誘発性）発作モデルと慢性モデルとの薬理学的特性（最大電気ショック発作試験など）の比較では、慢性癲癇モデルでの薬剤試験により、臨床効力および副作用をより予測するデータを提供することが示される。
【０２５３】
以下の例は、本発明の選択された実施態様を例示するために提供し、その範囲を限定するものと解するものではない。
【実施例】
【０２５４】
一般手順
一般手順１：縮合ピロールアナログの合成
【化７１】
2009542683.tif 000076
【０２５５】
上記のスキームにおいて、環Ａは、任意の置換または非置換５員芳香族環を表す。代表的な芳香族環には、チオフェン、フラン、チアゾール、およびピロールが含まれる。
【０２５６】
Ａ）アルデヒドとアジド酢酸エチルとの縮合
無水ＥｔＯＨ（例えば、１０．５ｍＬ）中のアルデヒド（例えば、１．６１ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）および約４〜約７等量のアジド酢酸エチル（例えば、４．３４ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の溶液を約０℃および約−４５℃の間の（典型的には、約−１０℃および約−５℃の間の（例えば、ＮａＣｌ／氷））温度で無水ＥｔＯＨ（例えば、５０．０ｍＬ）中のナトリウム（例えば、０．８ｇ）の溶液に滴下して添加した。温度を０℃未満に維持しながら、反応混合物を約１時間（時間）攪拌し、次いで、周囲温度（室温（ｒｔ）とも呼ぶ）（例えば、一晩）に温めた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の冷溶液でクエンチし、あるいは水（例えば、０．５Ｌ）で希釈した。生成物をジエチルエーテルまたは酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（例えば、３×０．２Ｌ）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×０．１Ｌ）で洗浄し、乾燥し（例えば、Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。溶媒を真空で取り除き、アジドアクリル酸エチルを得た。あるいは、溶媒を真空で（例えば約５０ｍＬに）還元し、得られた溶液を次の反応工程で用いた．
【０２５７】
Ｂ）アジドアクリル酸エチルの環化
上記のｏ−またはｍ−キシレン（例えば、１５０ｍＬ）中のアジドアクリル酸エチルの溶液を約１５分間（min）および１４時間（典型的には約１時間）の間の期間加熱還流した。次いで、混合物を周囲温度に冷却した。溶液を真空で濃縮し、粗生成物を精製し（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー）、縮合ピロールエチルエステルを得た。
【化７２】
2009542683.tif 000077
【０２５８】
一般手順２：エチルエステルおよびメチルエステルのけん化
ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ（例えば、１６．５ｍＬ）中のエステル（例えば、０．３３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液または懸濁液に、１０Ｍ  ＮａＯＨ（例えば、０．６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）、５ＭＫＯＨ（例えば、１．２ｍＬ、６ｍｍｏｌ）または１Ｍ  ＬｉＯＨ（例えば、６ｍＬ）などの塩基性水溶液を添加した。溶液を約８０℃の間の温度まで加熱し、約３０分間および約２０時間（例えば、５時間）の間の期間還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで酸性化した。一例において、混合物を水（例えば、２００ｍＬ）に注ぎ、得られた混合物のｐＨをＨＣｌで約ｐＨ１〜２に調整した。別の例では、過剰の溶媒を真空で取り除き、残渣を５％クエン酸（例えば、１５ｍＬ）に溶解した。さらに別の例において、溶媒を真空で取り除き、残渣をＮＨ４Ｃｌ（例えば、１５ｍＬ）飽和溶液に溶解した。次いで、酸性化溶液を抽出し（例えば、３×１００ｍＬＥｔＯＡｃ）、合わせた有機層を洗浄し（例えば、塩水で）、乾燥し（例えば、Ｎａ２ＳＯ４で）、ろ過し、真空で濃縮し、カルボン酸を得た。
【０２５９】
実施例１
縮合チオフェンピロールアナログの合成
【０２６０】
１．１．アルデヒド中間体の合成
１．１．ａ）４−（４−クロロベンジル）チオフェン−２−カルバルデヒドの合成
【化７３】
2009542683.tif 000078
【０２６１】
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）（１３６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液混合物を計量してバイアルに入れ、アセトニトリルに溶解し、４−クロロベンジルリン酸ジエチル（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５，７，４８７５−４８７８；３．０８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、５−ホルミルチオフェン−３−イルボロン酸（２．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．７２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、および攪拌棒を含む４０ｍＬ  Ｗｈｅａｔｏｎバイアル中に移した。混合物を通して窒素ガスをバブリングした。バイアルをしっかり密封し、９０℃に加熱し、１６時間激しく攪拌した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）（０〜２０％ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により、４−（４−クロロベンジル）チオフェン−２−カルバルデヒド：８３５ｍｇ、収率２８％が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１０．１０（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）。
【０２６２】
１．１．ｂ）４−フェネチルチオフェン−２−カルバルデヒドの合成
【化７４】
2009542683.tif 000079
【０２６３】
Ｎ２雰囲気下、４−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒド（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をジイソプロピルアミン（２０ｍＬ）に溶解した。ＴＰＰ（５４９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ビス（ベンゾニトリル）パラジウムクロリド（［Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２］Ｃｌ２）（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（１９９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で脱気した後、フェニルアセチレン（１．１５ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で１６時間攪拌した。混合物を濃縮すると暗褐色の固体となり、ヘプタン中０−１５％ＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーを行ったところ、４−（フェニルエチニル）チオフェン−２−カルバルデヒド（９８１ｍｇ、８８％）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．９３（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｔ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、３Ｈ）。
【化７５】
2009542683.tif 000080
【０２６４】
Ｎ２雰囲気下、４−（フェニルエチニル）チオフェン−２−カルバルデヒド（３８６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）に溶解し、炭素上パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）（４４ｍｇ）を添加した。フラスコを空にし、Ｈ２でフラッシュした（３回)。反応物をＨ２バルーンと一緒に室温で一晩攪拌した。混合物をセライト（登録商標）のプラグを通してろ過し、ろ液を濃縮し、４−フェネチルチオフェン−２−カルバルデヒド（３７３ｍｇ、９５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．８７（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、４Ｈ）。
【０２６５】
１．１．ｃ）４−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−チオフェン−３−カルバルデヒドの合成
【化７６】
2009542683.tif 000081
【０２６６】
ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロフェニル）ビニルボロン酸（０．４２ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−ホルミルチオフェン（０．４０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．４９０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、ＴＰＰ（２２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ％）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）、および攪拌棒を含む４０ｍＬシンチレーションバイアルに、アセトニトリル（２．５ｍＬ）を添加した。バイアルをＮ２でパージし、しっかり密封し、３２時間激しく攪拌しながら９４ｏＣで加熱した（アルミニウム多反応塊）。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたろ液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）（ヘプタン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）、所望の４−［２−（４−クロロフェニル）−ビニル］−チオフェン−３−カルバルデヒド（２８５ｍｇ、５４％、純度＞８５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．９９（ｄ、Ｊ＝１６．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝３．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝１６．３４、０．７８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝３．２０Ｈｚ、１Ｈ）、１０．０７（ｄ、Ｊ＝０．８２Ｈｚ、１Ｈ）。
【化７７】
2009542683.tif 000082
【０２６７】
４−（フェニルエチニル）チオフェン−２−カルバルデヒドを４−フェネチルチオフェン−２−カルバルデヒド（実施例１．１．ｂ）に水素化するために用いる条件に従って、４−（４−クロロフェネチル）チオフェン−３−カルバルデヒドを４−［２−（４−クロロフェニル）−ビニル］−チオフェン−３−カルバルデヒド（２６０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）から合成した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、４−（４−クロロフェネチル）チオフェン−３−カルバルデヒド（１８８ｍｇ、７２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．８６−２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．１６−３．２２（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝３．２０、０．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．２７（ｍ、２Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝３．１１Ｈｚ、２Ｈ）、１０．００（ｄ、Ｊ＝０．８２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２６８】
１．１．ｄ）５−フェネチルチオフェン−２−カルバルデヒドの合成
【化７８】
2009542683.tif 000083
【０２６９】
４−（フェニルエチニル）チオフェン−２−カルバルデヒドを４−フェネチルチオフェン−２−カルバルデヒド（実施例１．１．ｂ）を水素化するのに使用される条件に従って、５−フェネチルチオフェン−２−カルバルデヒドを５−（フェニルエチニル）チオフェン−２−カルバルデヒド（４．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）から合成した。５−フェネチルチオフェン−２−カルバルデヒド（３．８ｇ、９３％）をさらに精製することなく次の工程で用いた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｄｔ、１Ｈ）、３．２１（ｔ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、２Ｈ）。
【０２７０】
１．１．ｅ）５−（４−クロロベンジル）チオフェン−２−カルバルデヒドの合成
【化７９】
2009542683.tif 000084
【０２７１】
４−（４−クロロベンジル）チオフェン−２−カルバルデヒド（実施例１．１．ａ）を合成するための条件を用いて、標題化合物を５−ホルミルチオフェン−２−イルボロン酸および４−クロロベンジルリン酸ジエチルから合成したフラッシュクロマトグラフィーによる精製により（０〜２０％ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）、５−（４−クロロベンジル）チオフェン−２−カルバルデヒド（７３０ｍｇ、４８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）。
【０２７２】
１．１．ｆ）４−ベンジル−チオフェン−３−カルバルデヒドの合成
【化８０】
2009542683.tif 000085
【０２７３】
５−（４−クロロベンジル）チオフェン−２−カルバルデヒド（実施例１．１．ａ）を合成するための条件を用いて、標題化合物をベンジルリン酸ジエチル（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５，７，４８７５−４８７８）および４−ホルミルチオフェン−３−イルボロン酸から合成した。分取ＴＬＣによる精製により（１０％ヘプタン／ＤＣＭ、溶出３×）、４−ベンジルチオフェン−３−カルバルデヒド（２０４ｍｇ、４６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．２９（ｓ、２Ｈ）、６．８３−６．８６（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．２９−７．３４（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝３．２２Ｈｚ、１Ｈ）、９．９８（ｄ、Ｊ＝０．７３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２７４】
１．１．ｇ）４−フェニルチオフェン−３−カルバルデヒドの合成
【化８１】
2009542683.tif 000086
【０２７５】
５−（４−クロロベンジル）チオフェン−２−カルバルデヒドを合成するための条件を用いて、標題化合物をヨードベンゼンおよび４−ホルミルチオフェン−３−イルボロン酸から合成した。分取ＴＬＣ（１０％ヘプタン／ＤＣＭ）による二重溶出によって、４−フェニルチオフェン−３−カルバルデヒド（３００ｍｇ、収率４８％）が単離された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３２（ｄ、Ｊ＝３．２９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．５０（ｍ、５Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝３．２９Ｈｚ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１８５．８０、１４３．８２、１３８．９１、１３４．６８、１３４．２８、１２９．３０、１２８．５８、１２８．０５、１２４．７６．
【０２７６】
１．１．ｈ）４−（４−クロロベンジル）−チオフェン−３−カルバルデヒドの合成
【化８２】
2009542683.tif 000087
【０２７７】
５−（４−クロロベンジル）チオフェン−２−カルバルデヒド（実施例１．１．ａ）を合成するための条件を用いて、標題化合物を４−クロロベンジルリン酸ジエチルおよび４−ホルミルチオフェン−３−イルボロン酸から合成した。分取ＴＬＣによる精製により（５０％ヘプタン／ＤＣＭ、二重溶出）、４−（４−クロロベンジル）チオフェン−３−カルバルデヒド（５８％）２６６ｍｇを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．２５（ｓ、２Ｈ）、６．８４−６．８８（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝３．１７Ｈｚ、１Ｈ）、９．９６（ｓ、１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１８５．５２、１４０．８４、１４０．２８、１４０．０２、１３８．０６、１３２．１０、１３０．３１、１２８．５８、１２４．７５、３４．７０；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２３６．６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７８】
１．１．ｉ）４−フルオロ−チオフェン−２−カルボキシアルデヒドおよび５−フルオロ−チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの合成
【化８３】
2009542683.tif 000088
【０２７９】
磁気攪拌棒を備える２５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下、４−ブロモ−チオフェン−２−メタノール（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１等量）および無水ＤＣＭ３０ｍＬを添加した。次いで、反応フラスコを０℃に冷却し、塩化ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル（３．４ｇ、３．２ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ、１．２等量）、続いてイミダゾール（１．０６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、１．５等量）を添加した。反応物を１６時間攪拌し、室温まで平衡状態に保った。その後、反応混合物をＤＣＭ７５ｍＬに溶解し、水で洗浄した。次いで、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空で蒸留した。得られた残渣にシリカゲル上でクロマトグラフィーを行ったところ（ヘプタン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ、１８分間、生成物の保持時間（ｔＲ）：４〜１２分）、所望の（（４−ブロモチオフェン−２−イル）メトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラン（４．３９２９ｇ、９８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δｐｐｍ７．６６−７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．３９−７．５１（ｍ、６Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝１．４６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７−６．８１（ｍ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝０．９３Ｈｚ、２Ｈ）、１．０６（ｓ、９Ｈ）。
【化８４】
2009542683.tif 000089
【０２８０】
磁気攪拌棒を備える４０ｍＬバイアルに、Ｎ２雰囲気下、（（４−ブロモチオフェン−２−イル）メトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラン（２．９ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１等量）および無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１５ｍＬを添加した。反応バイアルを−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（３．２ｍＬ、２．５Ｍ、８ｍｍｏｌ、１．２等量）をゆっくり滴下して添加した。攪拌を−７８℃で１時間続けた。Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ）（２．５４ｇ、８ｍｍｏｌ、１．２等量）を、別の容器中、不活性雰囲気下で無水ＴＨＦ（０．９ｍＬ／ｍｍｏｌ試薬）７ｍＬに溶解し、次いで、１０〜１５分間にわたって反応バイアルに滴下して添加した。反応温度を−７８℃度で４時間維持し、その後、室温で平衡状態に一晩保った。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液約３０ｍＬの添加によってクエンチした。得られた水性混合物をエーテル（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸留した。得られた残渣にシリカゲル上でクロマトグラフィーを行ったところ（ヘプタン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ、２０分間；生成物のｔＲ：５〜１５分）、混合物を得て、該混合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（（（４−フルオロチオフェン−２−イル）メトキシ）メチル）ジフェニルシランおよびｔｅｒｔ−ブチル（（（５−フルオロチオフェン−２−イル）メトキシ）メチル）ジフェニルシランを含むことが１Ｈおよび１９ＦＮＭＲによって定性的に示された。２．６ｇが混合物として単離された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）では、所望の生成物を示すシグネチャーピークが７．６８、７．４４、および４．７８ｐｐｍで示された。１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）では、約−１３４〜１３３ｐｐｍにおいて多重項が示された。この物質をさらに精製することなく用いた。
【化８５】
2009542683.tif 000090
【０２８１】
磁気攪拌棒を備える１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル（（（４−フルオロチオフェン−２−イル）メトキシ）メチル）ジフェニルシランおよびｔｅｒｔ−ブチル（（（５−フルオロチオフェン−２−イル）メトキシ）メチル）ジフェニルシラン混合物（２．６ｇ、７ｍｍｏｌ、１等量）、および無水ＴＨＦ２０ｍＬを添加した。次いで、ＴＨＦ中のフッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）溶液（１４ｍＬ、１Ｍ、１４ｍｍｏｌ、２等量）を一回で添加し、攪拌を２５℃で１６時間続けた。反応混合物を等体積のエーテルに溶解し、水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物をろ過し、蒸留した。得られた残渣につき、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行った（ペンタン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃの成、２０分）（生成物のｔＲ：１０〜１２分）。単離した画分をまとめて、注意深く蒸留し、黄色の油分（０．７９１ｇ、８５％）を混合物として得て、該混合物には、所望の４−フルオロチオフェン−２−メタノールおよび５−フルオロチオフェン−２−メタノールを含有することが１Ｈおよび１９ＦＮＭＲによって定性的に示された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）では、６．９７、６．３９、４．７１、および３．３７ｐｐｍでシグネチャーピークが示され、これらは所望の生成物を示していた。１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）では、強いシグナルが−１３０ｐｐｍで示された。物質をさらに精製することなく続けて用いた。
【化８６】
2009542683.tif 000091
【０２８２】
磁気攪拌棒を備える２５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下、２５℃で、４−フルオロ−チオフェン−２−メタノールおよび５−フルオロ−チオフェン−２−メタノール混合物（０．７９ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、１等量）および無水ＤＣＭ５０ｍＬを添加した。酸化マンガン（ＩＶ）（５．２６ｇ、６０．５ｍｍｏｌ、１０等量）を１回で添加し、攪拌を２５℃で一晩続けた。その後、反応物質をセライト（登録商標）の短いパッドを通してろ過し、得られたプラグをＤＣＭで十分に洗浄した。有機物を蒸留し、淡い褐色の油分（０．５９９８ｇ、７７％）を混合物として得て、該混合物は、４−フルオロ−チオフェン−２−カルボキシアルデヒドおよび５−フルオロ−チオフェン−２−カルボキシアルデヒドを含むことが１Ｈおよび１９ＦＮＭＲにより定性的に示された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）では、９．７５ｐｐｍにおいてアルデヒドのシグネチャーピーク、および類似した芳香族パターン、ならびに出発物質のヒドロキシ−メチル部分の消失が示された。１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）では、−１１９．２０ｐｐｍにおいて強いシグナルが示された。この物質をさらに精製することなく続けて用いた。
【０２８３】
１．１．ｊ）５−フェネチルチオフェン−３−カルバルデヒドの合成
【化８７】
2009542683.tif 000092
【０２８４】
４−（４−クロロベンジル）チオフェン−２−カルバルデヒドを合成するための条件を用いて、（Ｅ）−５−スチリルチオフェン−３−カルバルデヒドを５−ヨード−３−チオフェンカルボキシアルデヒドおよび（Ｅ）−スチリルボロン酸から合成した。粗生成物にシリカゲル上でクロマトグラフィーを行ったところ（ヘプタン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ、３０分）、（Ｅ）−５−スチリルチオフェン−３−カルバルデヒド（０．１１５ｇ、収率２０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．８６（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【化８８】
2009542683.tif 000093
【０２８５】
Ｐｄ／Ｃ（２５重量％）をＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）中の（Ｅ）−５−スチリルチオフェン−３−カルバルデヒド（０．３００ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応容器を空にし、Ｈ２でフラッシュした（×３）。反応物をＨ２バルーン下、室温で一晩攪拌した。混合物をセライト（登録商標）プラグを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（０．２Ｌ）で洗浄した。溶液を真空で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行ったところ（ヘプタン中の０〜２５％ＥｔＯＡｃ、３０分）、５−フェネチルチオフェン−３−メチルアルコール０．２４５ｇを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝０．９８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｓ、１Ｈ）。
【０２８６】
重クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）（０．８６３ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の５−フェネチルチオフェン−３−メチルアルコール（０．２００ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温５時間攪拌した。混合物をセライト（登録商標）のプラグを通してろ過し、ＤＣＭ（０．２Ｌ）で洗浄した。溶液を真空で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行ったところ（ヘプタン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ、３０分）、５−フェネチルチオフェン−３−カルバルデヒド（０．０４５ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．８６（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２８７】
１．１．ｋ）５−フルオロチオフェン−３−カルボキシアルデヒドの合成
【化８９】
2009542683.tif 000094
【０２８８】
−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−メチルピペラジン（１−ＮＭＰ）（０．５４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）にｎＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン中、２．０ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、続いて３−チオフェンカルボキシアルデヒド（０．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、その時点でテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（１．０４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびｓｅｃ−ブチルリチウム（ｓＢｕＬｉ）（１．４Ｍシクロヘキサン、３．８ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）を連続して滴下して添加した。−７８℃で２時間攪拌た後、ＮＦＳＩ（１．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液として
滴下して添加した。ＮＦＳＩを添加した際、乾燥した冷浴を取り除き、反応物を１時間にわたって２３℃に温めた。４時間後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。溶媒を真空で取り除いた。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（２０％ＥｔＯＡｃヘキサン中）により、出発物質との混合物として所望のアルデヒドである５−フルオロチオフェン−３−カルボキシアルデヒドが得られた。混合物をさらに精製することなく次の工程に続けて使用した。
【０２８９】
１．２．エステル中間体の合成
以下のエチルエステルを、示したアルデヒドから、一般手順１Ａにより（アクリル酸エステル中間体を生成するため）、続いて一般手順１Ｂにより合成した。
【０２９０】
１．２．ａ）２−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化９０】
2009542683.tif 000095
【０２９１】
標題化合物を５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（１．６１ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）から２つの工程で合成した。粗生成物にシリカゲル上でクロマトグラフィーを行ったところ（勾配  ヘプタン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ、３０分）、２−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルを黄色の針状物として得た（０．３３０ｇ、１５％）。Ｒｆ＝０．２９（２５：７５ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）９．０３（ｓ、１Ｈ）７．０５（ｓ、１Ｈ）７．０３（ｓ、１Ｈ）４．３７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）１．３９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２９２】
１．２．ｂ）２，３−ジブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【０２９３】
標題化合物を４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（２．０ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）から２つの工程で合成した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン３０分）、２，３−ジブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルを黄色の固体として得た（０．１５８ｇ、６％）。Ｒｆ＝０．５７（５０：５０ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２９４】
１．２．ｃ）  ３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化９１】
2009542683.tif 000096
【０２９５】
Ａ）２−アジド−３−（４−メチルチオフェン−２−イル）アクリル酸エチル（橙黄色〜赤色の油分）を４−メチル−２−チオフェンカルバルデヒド（１．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）から合成した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、２Ｈ）、２．２６（ｄ、３Ｈ）、１．３９（ｔ、３Ｈ）。
【０２９６】
Ｂ）標題化合物を２−アジド−３−（４−メチルチオフェン−２−イル）アクリル酸エチルから調製し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）、エーテル／ヘプタンから再結晶化し、３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルを橙黄色の固体として（９４ｍｇ）得た。
ＬＣＭＳｍ／ｅ２１０（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．０４（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｑ、２Ｈ）、２．３５（ｄ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、３Ｈ）。
【０２９７】
１．２．ｄ）２−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化９２】
2009542683.tif 000097
【０２９８】
Ａ）２−アジド−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）アクリル酸エチル（１．９ｇ）を５−メチル−２−チオフェンカルバルデヒド（２．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）から合成し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後（１００％ヘプタン）、橙黄色の固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、２Ｈ）、２．５４（ｄ、３Ｈ）、１．３９（ｔ、３Ｈ）。
【０２９９】
Ｂ）標題化合物を２−アジド−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）アクリル酸エチルから調製し、単離し、２−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルを淡黄色の固体として得た（９６５ｍｇ）。ＬＣＭＳｍ／ｅ２１０（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．９５（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、１Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｑ、２Ｈ）、２．５６（ｄ、３Ｈ）、１．３９（ｔ、３Ｈ）。
【０３００】
１．２．ｅ）２−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化９３】
2009542683.tif 000098
【０３０１】
Ａ）２−アジド−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリル酸エチル（１．１３ｇ）を５−クロロ−２−チオフェン−カルボキシアルデヒド（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）から合成し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後（１００％ヘプタン）、橙黄色の固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｑ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、３Ｈ）。
【０３０２】
Ｂ）標題化合物を２−アジド−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリル酸エチルから調製し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）、２−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（４１８ｍｇ）を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．１０（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｑ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、３Ｈ）。
【０３０３】
１．２．ｆ）  ３−ブロモ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化９４】
2009542683.tif 000099
【０３０４】
Ａ）２−アジド−３−（４−ブロモチオフェン−３−イル）アクリル酸エチルを４−ブロモ−３−チオフェン−カルバルデヒド（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）から合成し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後（１００％ヘプタン）、橙黄色の油分として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３１（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｑ、２Ｈ）、１．４２（ｔ、３Ｈ）。
【０３０５】
Ｂ）標題化合物を２−アジド−３−（４−ブロモチオフェン−３−イル）アクリル酸エチルから調製し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）、３−ブロモ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（９７１ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｅ２７５（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．３８（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｑ、２Ｈ）、１．４１（ｔ、３Ｈ）。
【０３０６】
１．２．ｇ）  ３−（４−クロロベンジル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化９５】
2009542683.tif 000100
【０３０７】
Ａ）２−アジド−３−（４−（４−クロロベンジル）チオフェン−２−イル）アクリル酸エチルを４−（４−クロロベンジル）チオフェン−２−カルバルデヒド（８３５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）から合成し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後（１００％ヘプタン）、黄色の油分（６５７ｍｇ、５４％）として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｓ、２Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、４．２７（ｑ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、３Ｈ）。
【０３０８】
Ｂ）標題化合物を２−アジド−３−（４−（４−クロロベンジル）チオフェン−２−イル）アクリル酸エチルから合成し、フラッシュカラムクロマトグラフィーに精製し（ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）、３−（４−クロロベンジル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（３５０ｍｇ、５８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｑ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、１．３７（ｔ、３Ｈ）。
【０３０９】
１．２．ｈ）  ３−フェネチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化９６】
2009542683.tif 000101
【０３１０】
Ａ）２−アジド−３−（４−フェネチルチオフェン−２−イル）アクリル酸エチル（３３４ｍｇ、５６％）を４−フェネチル−チオフェン−２−カルバルデヒド（３７３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）から合成し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後（１００％ヘプタン）、黄色の固体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｑ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、４Ｈ）、１．４０（ｔ、３Ｈ）。
【０３１１】
Ｂ）標題化合物を２−アジド−３−（４−フェネチルチオフェン−２−イル）アクリル酸エチルから調製し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）、３−フェネチル−４Ｈ−チノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（１８８ｍｇ）を黄色〜橙黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｑ、２Ｈ）、３．０３（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｔ、３Ｈ）。
【０３１２】
１．２．ｉ）  ３−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステルの合成
【化９７】
2009542683.tif 000102
【０３１３】
Ａ）２−アジド−３−｛４−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−チオフェン−３−イル｝−アクリル酸エチル（１４２ｍｇ、５８％）を４−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−チオフェン−３−カルバルデヒド（１７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）から合成し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４１（ｔ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、３Ｈ）、２．８４−２．９６（ｍ、４Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝０．５５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝３．１１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．２７（ｍ、２Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝３．２０Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）３３３．７１（Ｍ−Ｎ２）。
【０３１４】
Ｂ）標題化合物を２−アジド−３−｛４−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−チオフェン−３−イル｝−アクリル酸エチルから調製し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、３−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（１１２ｍｇ、８７％）を淡黄色の冷えた固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４１（ｔ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、３Ｈ）、２．９７−３．０１（ｍ、４Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝１．９２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．２７（ｍ、２Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）３３３．７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１５】
１．２．ｊ）２−フェネチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化９８】
2009542683.tif 000103
【０３１６】
Ａ）２−アジド−３−（５−フェネチルチオフェン−２−イル）アクリル酸エチルを５−フェネチルチオフェン−２−カルバルデヒド（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）から合成し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後（１００％ヘプタン）、橙黄色の油分（８３２ｍｇ、３７％）として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｄｔ、１Ｈ）、４．３６（ｑ、２Ｈ）、３．１６（ｔ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、３Ｈ）。
【０３１７】
Ｂ）標題化合物を２−アジド−３−（５−フェネチルチオフェン−２−イル）アクリル酸エチルから調製し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）、２−フェネチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（５０２ｍｇ、６６％）を淡黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．８６（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．０７（ｄｄ、１Ｈ）、６．６２（ｄｄ、１Ｈ）、４．３６（ｑ、２Ｈ）、３．１７（ｔ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、３Ｈ）。
【０３１８】
１．２．ｋ）２−（４−クロロベンジル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化９９】
2009542683.tif 000104
【０３１９】
Ａ）２−アジド−３−（５−（４−クロロベンジル）チオフェン−２−イル）アクリル酸エチルを５−（４−クロロベンジル）チオフェン−２−カルバルデヒド（７３０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）から合成し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後（１００％ヘプタン）、黄色の油分（８４ｍｇ、８％）として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、３Ｈ）。
【０３２０】
Ｂ）標題化合物を２−アジド−３−（５−（４−クロロベンジル）チオフェン−２−イル）アクリル酸エチルから調製し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりを精製し（ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）、２−（４−クロロベンジル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（４２ｍｇ、５５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．８６（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄｄ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｑ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、３Ｈ）。
【０３２１】
１．２．ｌ）  ３−ベンジル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１００】
2009542683.tif 000105
【０３２２】
Ａ）２−アジド−３−（４−ベンジルチオフェン−３−イル）アクリル酸エチルを４−ベンジル−チオフェン−３−カルバルデヒド（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）から合成し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、単離した（２１０ｍｇ、６８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３６（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、３Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６−６．９１（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．３３（ｍ、２Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝３．１７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３２３】
Ｂ）標題化合物を２−アジド−３−（４−ベンジルチオフェン−３−イル）アクリル酸エチルから調製し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、３−ベンジル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（１６９ｍｇ、８８％）をオフホワイトの固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３７（ｔ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、３Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、２Ｈ）、６．５２（ｔ、Ｊ＝１．１０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝１．９２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ、４Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２８５．７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２４】
１．２．ｍ）  ３−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１０１】
2009542683.tif 000106
【０３２５】
Ａ）２−アジド−３−（４−フェニルチオフェン−３−イル）アクリル酸エチルを４−ホルミルチオフェン−３−イルボロン酸（３００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）から合成し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、単離した（２７０ｍｇ、６０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３０（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、３Ｈ）、４．２９（ｑ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝３．２７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．３７（ｍ、２Ｈ）７．３８−７．４８（ｍ、３Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝３．２２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３２６】
Ｂ）標題化合物を２−アジド−３−（４−フェニルチオフェン−３−イル）アクリル酸エチルから調製し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、３−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（１７０ｍｇ、７１％）をオフホワイトの固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４０（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、３Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．７３−７．７８（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２７２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２７】
１．２．ｎ）  ３−（４−クロロベンジル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１０２】
2009542683.tif 000107
【０３２８】
Ａ）２−アジド−３−（４−（４−クロロベンジル）チオフェン−３−イル）アクリル酸エチル（２３０ｍｇ、６０％）を４−（４−クロロベンジル）−チオフェン−３−カルバルデヒド（２６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３７（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝３．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２９（ｍ、２Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝３．１２Ｈｚ、１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６３．３６、１４０．４６、１３７．９４、１３２．５８、１３２．２０、１３０．０１、１２９．５８、１２８．６９、１２５．１９、１２２．４５、１１６．６３、６２．１０、３４．６９、１４．１６；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）３１９．７５（Ｍ−Ｎ２）。
【０３２９】
Ｂ）標題化合物を−２−アジド−３−（４−（４−クロロベンジル）チオフェン−３−イル）アクリル酸エチルから調製し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、３−（４−クロロベンジル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（１５８ｍｇ、７６％）を淡黄色の冷固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３７（ｔ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、３Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、２Ｈ）、６．５３（ｔ、Ｊ＝１．１０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝１．９２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ、２Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６１．４７、１３７．９０、１３７．７９、１３２．０８、１３１．６４、１３１．０８、１３０．０６、１２８．５６、１２８．０４、１１６．５９、１０６．７７、６０．７１、３５．２５、１４．４３；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）３１９．７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３０】
１．２．ｏ）６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１０３】
2009542683.tif 000108
【０３３１】
Ａ）２−アジド−３−（チオフェン−３−イル）アクリル酸エチルをチオフェン−３−カルボキシアルデヒド（４．５０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）から合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後（ヘプタン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ、３０分）、単離した。精製した中間体２．８ｇを次工程で用いた。
【０３３２】
Ｂ）標題化合物を２−アジド−３−（チオフェン−３−イル）アクリル酸エチルから調製し、ＤＣＭからの再結晶化により精製し、６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（１．０ｇ、１３％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．５１（５０：５０ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４０（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、３Ｈ）４．３９（ｑ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、２Ｈ）６．９２（ｄ、Ｊ＝５．３７Ｈｚ、１Ｈ）７．０１（ｄ、Ｊ＝５．３７Ｈｚ、１Ｈ）７．１１（ｄ、Ｊ＝１．９０Ｈｚ、１Ｈ）９．４８（ｓ、１Ｈ）。
【０３３３】
１．２．ｐ）  ３−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１０４】
2009542683.tif 000109
【０３３４】
Ａ）２−アジド−３−（４−ブロモチオフェン−２−イル）アクリル酸エチルを４−ブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（２．０ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）から合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後（ヘプタンおよびＥｔＯＡｃ）、暗褐色の残渣として得た（１．８ｇ）。
【０３３５】
Ｂ）標題化合物を２−アジド−３−（４−ブロモチオフェン−２−イル）アクリル酸エチルから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（２７．６ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン）δｐｐｍ１．３４（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、２Ｈ）３．８８（ｓ、２Ｈ）４．３４（ｑ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．７０（ｔ、Ｊ＝１．３４Ｈｚ、１Ｈ）７．８６（ｄｄ、Ｊ＝３．９０、１．５１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３３６】
１．２．ｑ）２−フルオロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステルおよび３−フルオロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステルの合成
【化１０５】
2009542683.tif 000110
【０３３７】
Ａ）アクリル酸中間体（２−アジド−３−（４−フルオロチオフェン−２−イル）アクリル酸エチルおよび２−アジド−３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）アクリル酸エチル）を４−フルオロ−チオフェン−２−カルボキシアルデヒドおよび５−フルオロ−チオフェン−２−カルボキシアルデヒド（１．４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１等量）の混合物から得た。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン中の０〜１５％ＥｔＯＡｃ、２０分間、生成物のｔＲ：３〜５分）、淡い色の油分（０．３７ｇ、１４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）では、６．５〜７．８ｐｐｍの芳香族領域でのシグネチャーピークおよび４．３ｐｐｍおよび１．３ｐｐｍでのエチルエステルパターンが示された。１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）では、強いシグナルが−１２７．６０で示された。
【０３３８】
Ｂ）２−アジド−３−（４−フルオロチオフェン−２−イル）アクリル酸エチルおよび２−アジド−３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）アクリル酸エチル（０．３７ｇ）の混合物をｍ−キシレン（〜１０ｍＬ）に溶解し、密封した４０ｍＬバイアル中で１４５℃において２０分間加熱した。ｍ−キシレンを真空で蒸留し、得られた残渣にシリカゲル上でクロマトグラフィーを行ったところ（ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ、３０分）、２つの生成物を得た：（ａ）Ｒｆ＝０．２５（１０：９０ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）での淡い色の不純な油分０．１５ｇ、これをアニスアルデヒドを用いて着色した際に鮮やかな青紫色に染色し、加熱し、Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎ精製システムを用いた分取ＨＰＬＣによりさらに精製し（メタノール／水中の０〜１％ギ酸−１％アセトニトリル混合物、５０ｍｍ  Ｄｙｎａｍａｘ  Ｃ−１８、２８ｍＬ／分（初期勾配を２０％メタノールとし１００％に増加、７分））、２−フルオロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（４８．９ｍｇ、３％）を得た。生成物のｔＲ：４．２〜４．４分．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δｐｐｍ１０．１０（ｓ、１Ｈ）、６．９８−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄ、Ｊ＝２．０５、０．４９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｑ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、３Ｈ）。１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δｐｐｍ−１２２．１８（ｄ、Ｊ＝２．２９Ｈｚ、１Ｆ）。（ｂ）Ｒｆ＝０．３０（１０：９０ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）での純粋な淡い色の油分１０．５ｍｇ、該油分をアニスアルデヒドを用いて染色した際に鮮やかな赤色に染色し、加熱し、上記の通り、分取ＨＰＬＣによりさらなる精製し（４０％−１００％メタノール、７分）、３−フルオロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（５．４ｍｇ、０．３％）を得た。生成物のｔＲ：３〜３．４分．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δｐｐｍ１０．３０（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝２．０５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．１０Ｈｚ、３Ｈ）。１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δｐｐｍ−１４４．１６（ｔ、Ｊ＝２．２９Ｈｚ、１Ｆ）。
【０３３９】
１．２．ｒ）２−フェネチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１０６】
2009542683.tif 000111
【０３４０】
Ａ）２−アジド−３−（５−フェネチルチオフェン−３−イル）アクリル酸エチルをＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中の５−フェネチルチオフェン−３−カルボキシアルデヒド（０．１０６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から調製し、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行った（ヘプタン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ、２０分）。
【０３４１】
Ｂ）標題化合物を２−アジド−３−（５−フェネチルチオフェン−３−イル）アクリル酸エチルから合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ、３０分）、２−フェネチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルを黄色の固体（０．０１３ｇ、９％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）９．０９（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、３Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝１．９５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７．Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３４２】
１．２．ｓ）２−フルオロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１０７】
2009542683.tif 000112
【０３４３】
Ａ）２−アジド−３−（５−フルオロチオフェン−３−イル）アクリル酸エチルをＥｔＯＨ（８．５ｍＬ）中の５−フルオロチオフェン−３−カルバルデヒド（３−チオフェンカルボキシアルデヒドとの混合物として、０．２９ｇ、約２．２ｍｍｏｌ）から調製し、次の反応工程で精製することなく用いた。
【０３４４】
Ｂ）標題化合物を上記の中間体から合成し、分取ＨＰＬＣにより精製し（１０〜１００％勾配、Ｈ２Ｏ中０〜１％ギ酸からＣＨ３ＣＮへ、１０分）、純粋な２−フルオロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルを白色の固体として得た（０．０３０ｇ、１５％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）１．３６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ−１３２．２４（１Ｆ）。ＬＣＭＳｍ／ｅ２１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４５】
１．２．ｔ）  ３−フルオロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチルの合成
【化１０８】
2009542683.tif 000113
【０３４６】
Ａ）２−アジド−３−（４−フルオロチオフェン−３−イル）アクリル酸メチルを４−フルオロチオフェン−３−カルバルデヒド（Ｏｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌＵＳ６、９９５、１４４Ｂ２（２００６）；ＤＣＭ１０ｍＬ中６．０ｍｍｏｌ）から調製し、クロマトグラフィーにより精製した（０．５３ｇ、３７％）。
【０３４７】
Ｂ）標題化合物を２−アジド−３−（４−フルオロチオフェン−３−イル）アクリル酸メチルから合成し、分取ＨＰＬＣにより精製した。アセトニトリルを真空下で取り除き、水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で抽出した。次いで、残渣をＤＣＭに溶解し、塩化アンモニウム溶液、水、および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を蒸留して、３−フルオロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチル（１７０ｍｇ、３６％）を淡黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）７．０４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３４８】
１．３．２−（４−クロロベンジル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１０９】
2009542683.tif 000114
【０３４９】
Ｎ２下、０℃で、磁気攪拌棒を備える４０ｍＬシンチレーションバイアルに１０ｍＬジクロロエタン（ＤＣＥ）の溶液中の塩化アルミニウム（０．７ｇ５．２８ｍｍｏｌ）および６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（０．６１ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、０．９等量）を添加した。次いで、４−クロロベンゾイルクロリド（０．９２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温に温めながら、攪拌を２時間続けた。反応物を冷却し、氷を充填したビーカーに添加した。水性混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で蒸留した。得られた残渣をＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（０〜３０％勾配ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、３０分）により精製し、２−（４−クロロベンゾイル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（０．３４ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４２（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、３Ｈ）４．４３（ｑ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、２Ｈ）７．１７（ｄ、Ｊ＝１．８１Ｈｚ、１Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４４Ｈｚ、２Ｈ）７．５９（ｓ、１Ｈ）７．７７−７．８６（ｍ、２Ｈ）１０．０３（ｓ、１Ｈ）。
【化１１０】
2009542683.tif 000115
【０３５０】
Ｎ２下、室温で、磁気攪拌棒を備える４０ｍＬシンチレーションバイアルにＴＨＦ５ｍＬ溶液中の２−（４−クロロベンゾイル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（０．２０３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。ＡｌＣｌ３（０．２２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、２．７５等量）およびＮａＢＨ４（０．１１６ｇ、３．０ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を同時に添加した。混合物を２時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸留した。粗生成物をＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎにより精製し（０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ３０分）、２−（４−クロロベンジル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（０．０５０ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３９（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、３Ｈ）４．１１（ｓ、２Ｈ）４．３７（ｑ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、２Ｈ）６．７１（ｓ、１Ｈ）７．００（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）７．１８−７．２３（ｍ、２Ｈ）７．２７−７．３２（ｍ、２Ｈ）９．４１（ｓ、１Ｈ）。
【０３５１】
１．４．６−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチルの合成
【化１１１】
2009542683.tif 000116
【０３５２】
Ｎ２下、氷酢酸９ｍＬをＮ，Ｎ−ジメチルアミン（４０％水溶液）（４３７ｍｇ、９．９４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液）（２８３ｍｇ、９．９０ｍｍｏｌ）、および４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチル（１．８ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）添加した。成分を添加する間、温度を０〜５℃の間で保った。反応混合物を１時間加熱加熱し、次いで室温で１２時間放置した。混合物を氷３０ｇに注ぎ、１０％水酸化ナトリウムを注意して添加することによりｐＨ１０とした。塩基を添加する間、温度が１０℃を超えないようにした。粘着性の沈殿物質は、一晩冷蔵庫で保存したときに固体化した。固体を集め、真空で乾燥した。これを石油エーテル（３０〜６０℃）から再結晶化することにより、６−［（ジメチルアミノ）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチル（１．６５ｇ、７０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．３６（ｓ、６Ｈ）３．８６（ｓ、３Ｈ）３．８９（ｓ、２Ｈ）６．８５（ｄ、Ｊ＝５．３２Ｈｚ、１Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝５．３２Ｈｚ、１Ｈ）９．８４（ｓ、１Ｈ）。
【化１１２】
2009542683.tif 000117
【０３５３】
Ｎ２下、６−［（ジメチルアミノ）メチル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチル（０．３４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）にヨウ化メチル（１．４８ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間放置し、次いでヨウ化メチルを取り除いた。得られた塩を無水メタノール（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．２３ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を少ない回数で注意深く添加した。添加完了後、反応混合物を溶出し、３Ｎ塩酸を添加することにより、２５ｍＬの体積に希釈した。混合物を冷蔵庫に一晩保存し、次いで青色の沈殿物を沸騰したメチルシクロヘキサンに溶解し、溶液をＤａｒｃｏ（活性化炭素）で処理し、ろ過した。ろ液を蒸留し、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ、３０分）、６−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチル（０．１２ｇ、４３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．５３（ｓ、３Ｈ）３．９１（ｓ、３Ｈ）６．９２（ｄ、Ｊ＝５．２７Ｈｚ、１Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝５．３２Ｈｚ、１Ｈ）８．８１（ｓ、１Ｈ）。
【０３５４】
１．５．６−フルオロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチルの合成
【化１１３】
2009542683.tif 000118
【０３５５】
４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（３．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリメチルシリルジアゾメタン（４５ｍＬ）の溶液（ヘキサン中２Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を数回に分けて添加し、黄色のＴＭＳＣＨ２Ｎ２が残った。攪拌を１０分間続け、次いで溶媒をＮ２流で取り除いた。残渣にシリカゲル上でクロマトグラフィーを行ったところ（５％−４０％、３０分、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ）、４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチル（２．８ｇ、収率８６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δｐｐｍ３．９０（ｓ、３Ｈ）６．９５（ｄｄ、Ｊ＝５．３２、０．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．１３（ｄｄ、Ｊ＝１．８８、０．７６Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝５．３７Ｈｚ、１Ｈ）９．０２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【化１１４】
2009542683.tif 000119
【０３５６】
４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチル（２．８ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ１５０ｍＬに溶解した。ＮａＨ（３．０ｇ、６０％油分分散、７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５分間攪拌した。ＳＥＭＣｌ［塩化（２−トリメチルシリル）−エトキシメチル］（０．７ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下して添加した。反応物を室温で１時間攪拌し、次いで、攪拌しながら２５ｇの粉砕した氷上に注意深く添加した。水性部をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空で蒸留し、緑色の残渣を得た。残渣にシリカゲル上でクロマトグラフィーを行ったところ（ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、３％−１０％、３時間、加熱しながらＫＭｎＯ４でＴＬＣ可視化）、４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチル（３．８５ｇ、収率８０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＣＯ）δｐｐｍ−０．０８（ｓ、９Ｈ）０．８４（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）３．５４（ｔ、Ｊ＝７．８８Ｈｚ、２Ｈ）３．８３（ｓ、３Ｈ）５．９４（ｓ、２Ｈ）７．２１−７．２５（ｍ、１Ｈ）７．２６（ｓ、１Ｈ）７．５５（ｄ、Ｊ＝５．３７Ｈｚ、１Ｈ）。
【化１１５】
2009542683.tif 000120
【０３５７】
４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチル（２．８９ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ６０ｍＬに溶解した。ＬｉＯＨ２Ｍ溶液（４６ｍＬ）を添加し、反応物を７５℃で３０分間加熱した。ＥｔＯＨをＮ２流で取り除いた。残渣を３００ｍＬ水に溶解し、濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、白色の沈殿物を得た。沈殿物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空で蒸留し、４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（２．５７ｇ、収率９３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＣＯ）δｐｐｍ−０．０８（ｓ、９Ｈ）０．７７−０．９１（ｍ、２Ｈ）３．５５（ｔ、２Ｈ）５．９６（ｓ、２Ｈ）７．２３（ｄ、Ｊ＝５．３７Ｈｚ、１Ｈ）７．３１（ｓ、１Ｈ）７．５５（ｄ、Ｊ＝５．３７Ｈｚ、１Ｈ）。
【化１１６】
2009542683.tif 000121
【０３５８】
４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（１．９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン中、１２ｍＬ、１９．２、３等量）を５分間にわたって添加し、−７８℃で６０分間攪拌した。無水ＴＨＦ１５ｍＬ中のＮＦＳＩ（３．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ、１．５等量）の溶液を１５分間にわたって添加し、反応物を−７８℃で５時間攪拌し、次いで一晩室温に温めた。反応物を冷浴中で冷却し、６Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、真空で蒸留し、暗色の残渣５．５ｇを得た。残渣にシリカゲル上でクロマトグラフィーを行ったところ（ＥｔＯＡｃ中ＤＣＭ）、より純粋な残渣を得た。この残渣に分取逆相ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ）によるクロマトグラフィーを行ったところ、２−フルオロ異性体（２−フルオロ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸）３６０ｍｇ、ならびに出発物質および６−フルオロ異性体（６−フルオロ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸）の分離混合物を得た。この後者の混合物をＴＭＳＣＨ２Ｎ２により対応するメチルエステルに転換した。このエステルの混合物にシリカゲル上でクロマトグラフィーを行ったところ（ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、５％〜２０％）、６−フルオロ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチル（１６ｍｇ、０．０４８５ｍｍｏｌ、収率０．８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＣＯ）δｐｐｍ−０．０８（ｓ、９Ｈ）０．８０−０．８７（ｍ、２Ｈ）３．４９−３．５７（ｍ、２Ｈ）３．８７（ｓ、３Ｈ）５．８８（ｓ、２Ｈ）７．２９（ｄｄ、Ｊ＝５．３２、２．２０Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｄ、Ｊ＝５．３２Ｈｚ、１Ｈ）。
【化１１７】
2009542683.tif 000122
【０３５９】
６−フルオロ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチル（１６ｍｇ、０．０４８５ｍｍｏｌ）を３ｍＬ無水ＤＭＦに溶解した。ＴＢＡＦ（１ＭＴＨＦ、０．４８５ｍＬ、１０等量）およびエチレンジアミン（０．１０ｍＬ、８７．４５ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ、３０等量）を添加し、反応物を８０℃に１時間加熱し、次いで、室温に一晩冷却した。ＴＬＣ（１／１ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、加熱してアニスアルデヒドで可視化）によって、反応の完了が示された。生成物をＬｉＣｌ溶液およびＥｔＯＡｃで分配し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空で蒸留し、有機層を得た。残渣を５ｇシリカゲルカートリッジ（１／１ヘプタン中ＥｔＯＡｃ）に通し、６−フルオロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチル（９ｍｇ、収率９４％）を白色の固体として得た。フッ素の幾何学は、ＮＭＲ−ＮＯＥ実験により決定した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＣＯ）δｐｐｍ３．８６（ｓ、３Ｈ）７．０３（ｄｄ、Ｊ＝５．２７、２．２９Ｈｚ、１Ｈ）７．５５（ｄ、Ｊ＝５．２７Ｈｚ、１Ｈ）１０．８１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＣＯ）δｐｐｍ−１５５．８８（ｄｄ、Ｊ＝２７．４７、２．２９Ｈｚ、１Ｆ）。
【０３６０】
１．６．４−ブロモ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１１８】
2009542683.tif 000123
【０３６１】
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（０．０６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１ＭＴＨＦ、０．４６ｍＬ）、続いてＮＢＳ（０．０７ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２３℃で１６時間攪拌し、この時点ですべての反応混合物をシリカゲルカラム上に置いた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により、４−ブロモ生成物および２，４−ジブロモ生成物の混合物を含む１つの主要なピークが得られた。分取ＨＰＬＣによる（１０〜１００％勾配  Ｈ２Ｏ中０〜１％ギ酸からＣＨ３ＣＮへ、１０分）副生成物からの所望の生成物の分離により、４−ブロモ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（０．０３ｇ、３５％収率）を得た。
【０３６２】
１．７．４−ブロモ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１１９】
2009542683.tif 000124
【０３６３】
ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（０．１２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．３２ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）、続いてｔ−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ２Ｏ）（０．２０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（０．０１５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。合わせた反応混合物を２３℃で３時間攪拌し、この時点ですべての反応混合物をシリカゲルカラムに直接移した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより（ヘキサン中２０％酢酸エチル）、カルバメート保護中間体６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステルを定量収率で得た。
【０３６４】
溶液としてのジクロロメタン（１ｍＬ）中の６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステル（０．０９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に、ＴＢＡＦ（１ＭＴＨＦ、０．４６ｍＬ）、続いてＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（０．０７ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２３℃で１６時間攪拌し、この時点ですべての反応混合物をシリカゲルカラムに直接移した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより（ヘキサン中２０％酢酸エチル）、６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ブロモ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステル（０．０４ｇ、収率３６％）を得た。
【０３６５】
１．８．３−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１２０】
2009542683.tif 000125
【０３６６】
３−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌ無水ＤＭＦに溶解した。塩化銅（１５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、２等量）を添加し、反応物を１４０℃に１６時間加熱した。反応物を冷却し、水およびＥｔＯＡｃの間で分配し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空で蒸留した。クロマトグラフィーにより（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル）、３−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（１１２ｍｇ、収率７４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２Ｃ（Ｏ））δｐｐｍ１．３３（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、３Ｈ）４．３１（ｑ、Ｊ＝７．１１Ｈｚ、２Ｈ）７．１７（ｓ、１Ｈ）７．３９（ｓ、１Ｈ）１１．４５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０３６７】
１．９  ４−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１２１】
2009542683.tif 000126
【０３６８】
４−ブロモ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルを合成するためのハロゲン化条件を用いて、標題化合物を６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（０．２０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（０．１７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）から合成した。分取ＨＰＬＣ（１０〜１００％勾配、Ｈ２Ｏ中０〜１％ギ酸からＣＨ３ＣＮへ、１０分）による所望の生成物の分離により、４−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（０．０４４ｇ、収率１９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：９．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１６１．１、１３６．８、１３１．３、１２４．４、１２３．５、１２１．５、１１６．５、６１．３、１４．６．ＬＣＭＳｍ／ｅ２３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６９】
１．１０．エステルからのカルボン酸の合成
以下の化合物を、例えば一般手順２により、それらの対応するエステルのけん化により合成した。
【０３７０】
１．１０．ａ）  ３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（２）の合成
【化１２２】
2009542683.tif 000127
【０３７１】
標題化合物を３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（９４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸２（５７ｍｇ）を純度１００％（ＨＰＬＣ）で得た。ＬＣＭＳｍ／ｅ１８２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．９４、（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｄ、３Ｈ）。
【０３７２】
１．１０．ｂ）２−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（３）の合成
【化１２３】
2009542683.tif 000128
【０３７３】
標題化合物を２−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）から一般手順２により調製し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸３（１１７ｍｇ）を純度１００％（ＨＰＬＣ）で得た。ＬＣＭＳｍ／ｅ１８２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｄ、３Ｈ）。
【０３７４】
１．１０．ｃ）２−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（４）の合成
【化１２４】
2009542683.tif 000129
【０３７５】
標題化合物を２−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸４（１６４ｍｇ）を純度１００％（ＨＰＬＣ）で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）。
【０３７６】
１．１０．ｄ）２−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（５）の合成
【化１２５】
2009542683.tif 000130
【０３７７】
標題化合物を２−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（一般手順２）から調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン中２５〜１００％ＥｔＯＡｃ、３０分）、２−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸５を淡い緑色の固体として純度９７％（ＨＰＬＣ）で得た（０．０９ｇ、３０％）。Ｒｆ＝０．０６（５０：５０ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ（ｐｐｍ）１２．６５（ｓ、１Ｈ）１２．０４（ｓ、１Ｈ）７．１６（ｓ、１Ｈ）６．９９（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｅ２４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７８】
１．１０．ｅ）２，３−ジブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（６）の合成
【化１２６】
2009542683.tif 000131
【０３７９】
標題化合物を２，３−ジブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（０．１５８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）（一般手順２）から合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、２，３−ジブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸６を淡褐色の固体としてＨＰＬＣによる純度９７％で得た（０．０５４ｇ、３８％）。Ｒｆ＝０．０７（１：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ（ｐｐｍ）１２．８０（ｓ、１Ｈ）１２．５５（ｓ、１Ｈ）７．０８（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｅ３２４（Ｍ＋Ｈ）。Ｎｏｔｅ：
【０３８０】
１．１０．ｆ）６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（７）の合成
【化１２７】
2009542683.tif 000132
【０３８１】
標題化合物をエチル６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（０．１４０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ、３０分）、６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸７を白色の固体として得た（９ｍｇ、７．５％）。Ｒｆ＝０．１５（５０：５０ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）、純度９９％（ＨＰＬＣ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ６．９５（ｄｄ、Ｊ＝５．４２ＨｚおよびＪ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）７．０１（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｅ１６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８２】
１．１０．ｇ）  ３−ブロモ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（８）の合成
【化１２８】
2009542683.tif 000133
【０３８３】
標題化合物を３−ブロモ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−ブロモ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸８（１６４ｍｇ）を純度１００％（ＨＰＬＣ）で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）。
【０３８４】
１．１０．ｈ）  ３−ベンジル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（９）の合成
【化１２９】
2009542683.tif 000134
【０３８５】
標題化合物を３−ベンジル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（１６７ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）から一般手順２により調製し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製により（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、３−ベンジル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸９（１２２ｍｇ、８１％）を淡黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ４．００（ｓ、２Ｈ）、６．５８（ｔ、Ｊ＝１．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、７．１４−７．３１（ｍ、５Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２５７．９（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ（ＵＶ＝１００％）、（ＥＬＳＤ＝１００％）。
【０３８６】
１．１０．ｉ）  ３−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（１０）の合成
【化１３０】
2009542683.tif 000135
【０３８７】
標題化合物を３−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（１６５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）から一般手順２により調製し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製により（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、３−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸１０（１２０ｍｇ、８１％）を淡黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．６６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４−７．７８（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２４４．０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ（ＵＶ＝１００％）、（ＥＬＳＤ＝１００％）
【０３８８】
１．１０．ｊ）  ３−（４−クロロベンジル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（１４）の合成
【化１３１】
2009542683.tif 000136
【０３８９】
標題化合物を３−（４−クロロベンジル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（１７０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３−（４−クロロベンジル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸１４を純度１００％（ＨＰＬＣ）で得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２９２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）。
【０３９０】
１．１０．ｋ）  ３−フェネチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（１５）の合成
【化１３２】
2009542683.tif 000137
【０３９１】
標題化合物を３−フェネチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（１８８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−フェネチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸１５（１１８ｍｇ、６９％）を９５．５％純度（ＨＰＬＣ）で得た。ＬＣＭＳｍ／ｅ２７２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．１５（Ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、４Ｈ）。
【０３９２】
１．１０．ｌ）  ３−（４−クロロフェネチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（１６）の合成
【化１３３】
2009542683.tif 000138
【０３９３】
標題化合物を３−（４−クロロフェネチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製により（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、３−（４−クロロフェネチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸１６（６６ｍｇ、６５％）をオフホワイトの固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ２．９３−３．０３（ｍ、４Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．２４（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）３０５．７２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ（ＵＶ＝９８％）、（ＥＬＳＤ＝１００％）。
【０３９４】
１．１０．ｍ）２−フェネチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（１８）の合成
【化１３４】
2009542683.tif 000139
【０３９５】
標題化合物を２−フェネチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（２９０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、再結晶化し（ＥｔＯＡｃ）、２−フェネチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸１８（７０ｍｇ）を純度１００％（ＨＰＬＣ）で得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２７２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．２１（ｍ、５Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）。
【０３９６】
１．１０．ｎ）２−（４−クロロベンジル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（１９）の合成
【化１３５】
2009542683.tif 000140
【０３９７】
標題化合物を２−（４−クロロベンジル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から一般手順２により調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−（４−クロロベンジル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸１９（９ｍｇ）を９５％純度で得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２９０（Ｍ−Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ４．１３（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．３５（ｍ、４Ｈ）。
【０３９８】
１．１０．ｏ）２−（４−クロロベンジル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（２０）の合成
【化１３６】
2009542683.tif 000141
【０３９９】
標題化合物を２−（４−クロロベンジル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から一般手順２により調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよびＨＰＬＣにより精製し、２−（４−クロロベンジル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸２０（１２ｍｇ）を純度１００％（ＨＰＬＣ）で得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２９０（Ｍ−Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．２８（ｍ、４Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）。
【０４００】
１．１０．ｐ）  ３−（４−クロロベンジル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（２９）の合成
【化１３７】
2009542683.tif 000142
【０４０１】
標題化合物を３−（４−クロロベンジル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（１５２ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）から一般手順２により調製し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製により（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、３−（４−クロロベンジル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸２９（１０２ｍｇ、７３％）を淡黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ４．００（ｓ、２Ｈ）、６．６２（ｔ、Ｊ＝０．９６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．３０（ｍ、４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１６４．５９、１４０．１１、１３９．８７、１３３．１２、１３２．６１、１３２．３７、１３１．５３、１２９．５５、１２９．４７、１１７．５１、１０８．００、３６．１９；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２９１．７２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ（ＵＶ＝９９．２％）、（ＥＬＳＤ＝１００％）
【０４０２】
１．１０．ｑ）  ３−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（４９）の合成
【化１３８】
2009542683.tif 000143
【０４０３】
標題化合物を３−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（２７．６ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成し、３−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（１５．６ｍｇ、６２％）を純度９９％（ＨＰＬＣ）で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＣＯ）δｐｐｍ７．２２（ｓ、１Ｈ）７．４９（ｓ、１Ｈ）１１．３３（ｂｒ．ｓ．、０．０５Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｅ２４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０４】
１．１０．ｒ）６−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（５２）の合成
【化１３９】
2009542683.tif 000144
【０４０５】
標題化合物を６−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチル（０．１０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）から一般手順１Ａにより合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、３０分）、６−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸５２（１９ｍｇ、２０％）を固体として９４．７％純度（ＨＰＬＣ）で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ２．４８（ｓ、３Ｈ）６．９３（ｄ、Ｊ＝５．２７Ｈｚ、１Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝５．２７Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｅ１８０（Ｍ−Ｈ）。
【０４０６】
１．１０．ｓ）６−フルオロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（５４）の合成
【化１４０】
2009542683.tif 000145
【０４０７】
標題化合物を６−フルオロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチル（９ｍｇ、０．０４５１ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成し、５ｇのシリカゲルカートリッジ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、６−フルオロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸５４（３．３ｍｇ、４１％）を純度１００％（ＨＰＬＣ）で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ６．９２（ｄｄ、Ｊ＝５．２２、２．２５Ｈｚ、１Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝５．２７Ｈｚ、１Ｈ）。１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ−１５８．７６（ｂｒ．ｓ．、１Ｆ）。
【０４０８】
１．１０．ｔ）２−フルオロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（５５）の合成
【化１４１】
2009542683.tif 000146
【０４０９】
標題化合物を２−フルオロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（０．０４８９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成し、２−フルオロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸５５（３８．６ｍｇ、９１％）をクリーム色の固体を９７．３％純度で得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ１８３．７（Ｍ−Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝１．６６Ｈｚ、１Ｈ）。１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ−１２３．２９（ｄ、Ｊ＝１．９１Ｈｚ、１Ｆ）。
【０４１０】
１．１０．ｕ）  ３−フルオロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（５６）の合成
【化１４２】
2009542683.tif 000147
【０４１１】
標題化合物を３−フルオロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（０．００５４ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成し、Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎ精製システムを用いて分取ＨＰＬＣにより精製し（３０％〜１００％、７分、メタノール／水中の０〜１％ギ酸−１％アセトニトリル、５０ｍｍ  Ｄｙｎａｍａｘ  Ｃ−１８、２８ｍＬ／分）、３−フルオロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸５６（０．８ｍｇ、１７％）を純度７％（ＨＰＬＣ、ＵＶ）および１００％（ＥＬＳＤ）で得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ１８４（Ｍ−Ｈ）。生成物の保持時間：２．５〜２．８分．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ７．０１（ｄ、Ｊ＝２．２５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝２．４９Ｈｚ、１Ｈ）。１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ−１４５．７３（ｔ、Ｊ＝２．２９Ｈｚ、１Ｆ）。
【０４１２】
１．１０．ｖ）  ２−フェネチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（５９）の合成
【化１４３】
2009542683.tif 000148
【０４１３】
標題化合物を２−フェネチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（０．３３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン中２５〜１００％ＥｔＯＡｃ、３０分）、２−フェネチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸５９（１３ｍｇ、３％）をオフホワイトの固体として９４％純度（ＨＰＬＣ）で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）７．２１（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｅ２７０（Ｍ−Ｈ）。
【０４１４】
１．１０．ｗ）４−ブロモ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（６４）の合成
【化１４４】
2009542683.tif 000149
【０４１５】
標題化合物を４−ブロモ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（０．０３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成し、分取ＨＰＬＣにより精製し（１０〜１００％勾配、Ｈ２Ｏ中０〜１％ギ酸からＣＨ３ＣＮへ、１０分）、４−ブロモ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸６４をオフホワイトの固体として得た（０．０２２ｇ、収率７８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）７．０４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４１６】
１．１０．ｘ）  ２−ブロモ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（６５）の合成
【化１４５】
2009542683.tif 000150
【０４１７】
標題化合物を６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ブロモ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステル（０．０４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成し、分取ＨＰＬＣにより精製し（１０〜１００％勾配、Ｈ２Ｏ中０〜１％ギ酸からＣＨ３ＣＮへ、１０分）、２−ブロモ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸６５をｎオフホワイトの固体（０．０２０ｇ、７０％収率）として得た。反応条件下でｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル基を取り除いたことに注意。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）。
【０４１８】
１．１０．ｙ）  ２−フルオロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（６６）の合成
【化１４６】
2009542683.tif 000151
【０４１９】
標題化合物を２−フルオロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（０．０３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成し、分取ＨＰＬＣにより精製し（１０〜１００％勾配、Ｈ２Ｏ中０〜１％ギ酸からＣＨ３ＣＮへ、１０分）、２−フルオロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸６６を淡いピンク色の固体として得た（０．０１９ｇ、７３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）。１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ−１３２．５８（１Ｆ）。ＬＣＭＳｍ／ｅ１８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２０】
１．１０．ｚ）  ３−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（６７）の合成
【化１４７】
2009542683.tif 000152
【０４２１】
標題化合物を３−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．４３５３ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成した。３−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸６７を精製することなく純粋に単離した（３５．３ｍｇ、収率４０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ７．０８（ｓ、１Ｈ）７．２２（ｓ、１Ｈ）。
【０４２２】
１．１０．ａａ）  ３−フルオロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（６８）の合成
【化１４８】
2009542683.tif 000153
【０４２３】
標題化合物を３−フルオロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチル（５３．７ｍｇ、０．２５１８ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成し、分取ＨＰＬＣにより精製して、３−フルオロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸６８（３０ｍｇ、６５％）を淡いピンク色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：６．９７（ｄ、Ｊ＝０．４８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝２．９３、１Ｈ）、４．９（ｂｒｓ、２Ｈ）。１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：−１３４．５６（ｓ、１Ｆ）。１３ＣＮＭＲ（７５．４ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１６４．１、１５２．５、１４９．０、１０５．９、１０５．８、９８．９、９８．５．ＬＣＭＳｍ／ｅ＝１８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２４】
１．１０．ｂｂ）４−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（６９）の合成
【化１４９】
2009542683.tif 000154
【０４２５】
標題化合物を４−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（０．０４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成し、分取ＨＰＬＣにより精製した（１０〜１００％勾配、Ｈ２Ｏ中０〜１％ギ酸からＣＨ３ＣＮへ、１０分）。所望の画分を真空下で処理し、アセトニトリルを取り除き、残渣をＭＴＢＥで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム、水、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸留し、４−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル６９を白色の固体（０．０１３ｇ、３収率７％）得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．０４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１６３．２、１３８．１、１３１．８、１２４．６、１２２．７、１１６．８、１１１．５．ＬＣＭＳｍ／ｅ＝２０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２６】
１．１１．６−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（７０）の合成
【化１５０】
2009542683.tif 000155
【０４２７】
２５℃で磁気攪拌棒を備える２０ｍＬバイアルに４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（０．１ｇ、０．５９９ｍｍｏｌ、１等量）および無水ＤＭＦ２ｍＬを添加した。Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）（０．０８ｇ、０．５９９ｍｍｏｌ、１等量）をその後添加し、反応容器の内容物を２５℃で１時間攪拌した後、反応バイアルを５５℃に１２時間加熱した。次いで、反応物を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。次いで、得られた混合物を水（５ｍＬ）で３回洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で蒸留した。得られた残渣を小体積のメタノールに溶解し、０．４５ミクロンシリンジフィルターを通してろ過し、Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎ精製システムを用いて分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。水中の０〜１％ギ酸／１％アセトニトリル混合物（水相）およびメタノール（調節剤添加なし−有機相）から、５０ｍｍ  Ｄｙｎａｍａｘ  ＨＰＬＣＣ−１８カラムを２８ｍＬ／分（初期勾配４０％メタノールから１００％に増加、７分）で用いて、所望の６−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸７０（５．５ｍｇ、５％）をＨＰＬＣによる純度１００％（ＵＶ）および１００％（ＥＬＳＤ）で得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ１９９．９（Ｍ−Ｈ）。生成物のｔＲ：２．３〜２．７分。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ７．４１（ｄ、Ｊ＝５．３２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝５．２７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４２８】
１．１２．６−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（７１）の合成
【化１５１】
2009542683.tif 000156
【０４２９】
４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（ＮＣＳとともに）から６−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸への塩素化に関する実施例１．１０で報告したハロゲン化方法に従って、標題化合物を４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（０．１ｇ、０．５９９ｍｍｏｌ、１等量）およびＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（０．１０７ｇ、０．５９９ｍｍｏｌ、１等量）から合成し、所望の６−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸７１（１５．５ｍｇ、１０．５％）をＨＰＬＣによる純度１００％（ＵＶ）および１００％（ＥＬＳＤ）で得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ２４３．９（Ｍ−Ｈ）。生成物のｔＲ：２．５〜２．８分。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ７．４２（ｄ、Ｊ＝５．３２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝５．３２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４３０】
実施例２
縮合フランピロールアナログの合成
２．１．アルデヒド中間体の合成
【０４３１】
２．１．ａ）４−フェネチル−フラン−２−カルバルデヒドの合成
【化１５２】
2009542683.tif 000157
【０４３２】
４−ブロモ−２−フルアルデヒド（１．５０ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰｈＣＮ）２（１９７ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（６５．０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）の固体混合物をアルゴン流下で１分間フラッシュした。ジオキサン（９ｍＬ）中のＨＰ（ｔ−ブチル）３ＢＦ４（２９８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（１．８０ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液を固体混合物に添加し、続いてフェニルアセチレン（１．１３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を攪拌し、アルゴン雰囲気下、室温で１５時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃでシリカゲルのプラグを通してろ過した。次いで、溶液を真空で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行ったところ、４−フェニルエチニル−フラン−２−カルバルデヒドを無色の油分として得た（１．５４ｇ、９２％）Ｒｆ＝０．３５（１：９ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．６８（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）７．９０（ｓ、１Ｈ）７．４８−７．５５（ｍ、２Ｈ）７．３５−７．４０（ｍ、３Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【化１５３】
2009542683.tif 000158
【０４３３】
ＭｅＯＨ中の４−フェニルエチニル−フラン−２−カルバルデヒド（１．５４ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１５４ｍｇ、１０重量％Ｐｄ）を添加した。反応混合物に真空をかけ、Ｈ２で再び満たした（×４）。次いで、反応物を、Ｈ２囲気下、室温で１４時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃを用いてセライト（登録商標）のプラグを通してろ過した。次いで、反応物を真空で濃縮し、４−フェネチル−フラン−２−カルバルデヒドを無色の油分として得た（１．５３ｇ、９７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．５９（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）７．４０（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）７．２８−７．３４（ｍ、２Ｈ）７．２０−７．２６（ｍ、１Ｈ）７．１４−７．２０（ｍ、２Ｈ）７．０５（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）２．８７−２．９４（ｍ、２Ｈ）２．７８−２．８５（ｍ、２Ｈ）。
【０４３４】
２．１．ｂ）５−ベンジル−フラン−２−カルバルデヒドの合成
【化１５４】
2009542683.tif 000159
【０４３５】
４−（４−クロロベンジル）チオフェン−２−カルバルデヒドを合成するための同じ条件を用いて、標題化合物を５−ホルミルフラン−２−イルボロン酸（０．８０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびベンジルリン酸ジエチル（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）から合成した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、５−ベンジル−フラン−２−カルバルデヒドを褐色の固体として得た（０．３７ｇ、６５％）１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．５６（ｓ、１Ｈ）７．２９−７．３８（ｍ、３Ｈ）７．２４−７．２８（ｍ、２Ｈ）７．１７（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）６．１９（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）４．０７（ｓ、２Ｈ）。
【０４３６】
２．１．ｃ）４−ベンジル−フラン−２−カルバルデヒドの合成
【化１５５】
2009542683.tif 000160
【０４３７】
トリフェニルホスフィンおよびＰｄ（ＯＡｃ）２を２：１ＣＨ３ＣＮ／イソプロピルアルコールに溶解することを除き、４−（４−クロロベンジル）チオフェン−２−カルバルデヒドを合成するための同じ条件を用いて、標題化合物を５−ホルミルフラン−３−ボロン酸ピナコールエステル（８７８ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）およびベンジルリン酸ジエチル（１．２５ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）から合成した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、４−ベンジル−フラン−２−カルバルデヒドを白色の固体（３００ｍｇ、４１％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．５６（ｓ、１Ｈ）７．２９−７．３８（ｍ、３Ｈ）７．２４−７．２８（ｍ、２Ｈ）７．１７（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）６．１９（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）４．０７（ｓ、２Ｈ）。
【０４３８】
２．１．ｄ）４−ビニルフラン−２−カルバルデヒドの合成
【化１５６】
2009542683.tif 000161
【０４３９】
反応をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で行うことを除いて、４−（４−クロロベンジル）チオフェン−２−カルバルデヒドを合成するための同じ条件を用いて、標題化合物を４−ブロモ−フラン−２−カルバルデヒド（１．１ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）およびビニルボロン酸ジブチルエステル（１．６７ｍＬ、７．５４ｍｍｏｌ）から合成した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により（ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）、４−ビニルフラン−２−カルバルデヒドを橙黄色の油分として得た；収率２８２ｍｇ（３７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ５．３１（ｄｄ、Ｊ＝１０．８８、０．９３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｄｄ、Ｊ＝１７．５７、０．５４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、Ｊ＝１７．５５、１０．９１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、９．６６（ｄ、Ｊ＝０．５９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４４０】
２．１．ｅ）４−シクロプロピルフラン−２−カルバルデヒドの合成
【化１５７】
2009542683.tif 000162
【０４４１】
反応をトルエン（７．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中で行い、かつ、トリフェニルホスフィンをトリシクロヘキシルホスフィン（４８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で置き換えることを除いて、４−（４−クロロベンジル）チオフェン−２−カルバルデヒドを合成するための条件を用いて、標題化合物を４−ブロモ−フラン−２−カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（１７１ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）から合成した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により（ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）、４−シクロプロピルフラン−２−カルバルデヒドを橙黄色の油分７２ｍｇ（３１％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．５５−０．６１（ｍ、２Ｈ）、０．９０−０．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．７７（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝０．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝０．５９Ｈｚ、１Ｈ）、９．５８（ｄ、Ｊ＝０．４９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４４２】
２．１．ｆ）４−イソプロピルフラン−２−カルバルデヒドの合成
【化１５８】
2009542683.tif 000163
【０４４３】
ＣＳ２１００ｍＬ中の塩化アルミニウム（２４ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に２−フルアルデヒド（９．８ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、塩化イソプロピル（１４．３ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。暗色の混合物を激しくかき混ぜた氷２５０ｇに注意深く注ぎ、次いで、エーテル（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲルのパッドを通してろ過し、濃縮した。残渣にフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い（ヘプタン中０−５％ＥｔＯＡｃ）、４−イソプロピルフラン−２−カルバルデヒドを橙黄色の油分（ＮＭＲ純度〜８５％）として得た：収率３．５ｇ（１６％）１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２５（ｄ、Ｊ＝６．８８Ｈｚ、６Ｈ）、２．８０−２．９１（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｑ、Ｊ＝０．９１Ｈｚ、１Ｈ）、９．６１（ｄ、Ｊ＝０．５９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４４４】
２．１．ｇ）（Ｚ）−４−（プロプ−１−エニル）フラン−２−カルバルデヒドの合成
【化１５９】
2009542683.tif 000164
【０４４５】
反応をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で行ったことを除いて、４−（４−クロロベンジル）チオフェン−２−カルバルデヒドを合成するための条件を用いて、標題化合物を４−ブロモ−フラン−２−カルボキシアルデヒド（１．１ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１等量）およびｃｉｓ−プロペンボロン酸（０．６５ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．２等量）から合成した。得られた残渣をＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、３０分間、生成物の保持時間：２３〜２６分）により精製し、（Ｚ）−４−（プロプ−１−エニル）フラン−２−カルバルデヒド（０．４１３０ｇ、４８％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ１３６．８（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ（ｐｐｍ）：９．５９（ｄ、Ｊ＝０．６３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｄｄ、Ｊ＝１１．４０、１．６８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９−５．８９（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｄｄ、Ｊ＝７．１０、１．７８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４４６】
２．１．ｈ）４−（トリフルオロメチル）フラン−２−カルバルデヒドの合成
【化１６０】
2009542683.tif 000165
【０４４７】
四塩化炭素（１０ｍＬ）中の２−メチル−４−トリフルオロメチル−フラン（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９７０，７，２６９−２７２）（３４０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４２３ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、およびアゾビスイソブチロニトリル（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を１．５時間還流し、次いで、室温に冷却し、綿プラグを通してろ過した。溶媒を蒸留し、２−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）フランを橙黄色の油分（５０８ｍｇ、９８％）として得た。生成物は、プロトンＮＭＲで十分に純粋であったので、さらに精製する必要はなかった。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．４６（ｄ、Ｊ＝０．４４Ｈｚ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝０．４９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）。
【化１６１】
2009542683.tif 000166
【０４４８】
２−ブロモメチル−４−トリフルオロメチル−フラン（５００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンテトラミン（ＨＭＴＡ）（６３７ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、および水（２．６ｍＬ）の混合物を、−７８℃で冷やしたドライアイス濃縮器へ頂上部で接続されているｖｉｇｒｅａｕｘカラムを備える５０ｍＬのナシ形状のフラスコ中に置いた。混合物を１時間加熱還流し、次いで、ＨＣｌ（１．７ｍＬ）で濃縮した。還流をさらに１時間維持した後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＤＣＭ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、注意深く濃縮し、４−（トリフルオロメチル）フラン−２−カルバルデヒドを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３７（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｍ、１Ｈ）、９．７４（ｄ、Ｊ＝０．５４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４４９】
２．１．ｉ）（Ｅ）−４−スチリルフラン−２−カルバルデヒドの合成
【化１６２】
2009542683.tif 000167
【０４５０】
反応をＤＭＦ（２５ｍＬ）中で行うことを除いて、４−（４−クロロベンジル）チオフェン−２−カルバルデヒドを合成するために使用される条件を用いて、標題化合物を４−ブロモ−フラン−２−カルボキシアルデヒド（１．１ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１等量）およびｔｒａｎｓ−フェニルビニル−ボロン酸（１．４ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１．５等量）から合成した。得られた残渣を、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）およびＣｈｒｏｍｅｌｅｏｎ精製システムを用いた分取ＨＰＬＣにより（水中の０〜１％ギ酸／１％アセトニトリル混合物（水相）およびメタノール（調節剤の添加なし−有機相）、５０ｍｍ  Ｄｙｎａｍａｘ  ＨＰＬＣＣ−１８カラムを２８ｍＬ／分で用いた（４０％メタノールの初期勾配を１００％に増加、７分））精製し、透明な生成物を得た（生成物の保持時間：３．４〜３．６分）。ある量の（Ｅ）−４−スチリルフラン−２−カルバルデヒドを単離した：８９．１ｍｇ（収率７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ（ｐｐｍ）：９．６２（ｄ、Ｊ＝０．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝０．６３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、２Ｈ）。
【０４５１】
２．１．ｊ）４−メチル−２−フルアルデヒドの合成
【化１６３】
2009542683.tif 000168
【０４５２】
Ｎ２下で、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の３−メチル−２−フロ酸（２．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）（２０．８ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ、２．１等量）を滴下して添加した。混合物を３０分間−７８℃で保持し、次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＤＭＦ（６．１１ｍＬ、７９．４ｍｍｏｌ、５等量）の溶液を添加した。−７８℃で３時間攪拌した後、反応混合物を室温に温めた。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いで、反応混合物を水およびエーテルの間で分配した。エーテル層を水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸留した。シリカゲル上での残渣クロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ、３０分）、５−ホルミル−３−メチル−２−フロ酸（０．９ｇ、３７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ２．３９（ｓ、３Ｈ）７．２９（ｓ、１Ｈ）９．６７（ｓ、１Ｈ）。
【化１６４】
2009542683.tif 000169
【０４５３】
Ｎ２下、５−ホルミル−３−メチル−２−フロ酸（０．８３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、銅（０．１７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．５等量）およびキノリン（１．５ｍＬ）の存在下、蒸留機器中、２５０−２６０℃で加熱した。４５分後、システムを冷却して、留出液より４−メチル−２−フルアルデヒド（０．３２ｇ、５４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．０４−２．１８（ｍ、３Ｈ）７．０９（ｓ、１Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝０．７８Ｈｚ、１Ｈ）９．４５−９．７１（ｍ、１Ｈ）。
【０４５４】
２．１．ｋ）４−フルオロフラン−２−カルバルデヒドの合成
【化１６５】
2009542683.tif 000170
【０４５５】
乾燥ＴＨＦ（１９０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−プロプ−２−イニルオキシ−シラン（１１．６ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、０℃で、３０分間、ｎＢｕＬｉ（４６．６ｍＬ、１．ヘキサン中６Ｍ溶液）を滴下して添加した（添加漏斗を通して）。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した後、−７８℃に冷却した。次いで、ＣＦ２Ｂｒ２（１８．８ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）を３０分間滴下して添加した。−７８℃で２．５時間攪拌後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。真空蒸留（０．３５−０．７Ｔｏｒｒ）により、（４−ブロモ−４，４−ジフルオロ−ブト−２−イニルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（１５．４ｇ、収率７６％）を黄色の液体（５５−７０℃）として得た：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．１５（ｓ、６Ｈ）、０．９３（ｓ、９Ｈ）、４．４６（ｔ、Ｊ＝４．０８Ｈｚ、２Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（３７６．１９ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−３３．０１（ｔ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、２Ｆ）。
【化１６６】
2009542683.tif 000171
【０４５６】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３８．６ｍＬ、４／１、ｖ／ｖ）中の（４−ブロモ−４，４−ジフルオロ−ブト−２−イニルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（９．０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）およびＨＣＨＯ（水中３７ｗｔ％溶液、３．３６ｍＬ、４５．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にインジウム粉末（４．１４ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２２時間激しく攪拌、反応混合物をセライト（登録商標）を通してろ過し、ろ過ケーキをＮＨ４Ｃｌ溶液およびＥｔＯＡｃで続けて洗浄した。層を分離した後、水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４、で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジフルオロペント−３−イン−１−オール（３．３ｇ、４４％、淡い色の油分）および遊離プロパギルアルコール４，４−ジフルオロペント−２−イン−１，５−ジオール（０．８５ｇ２１％、透明な淡い色の油分）を得た。シリル化アルコール  ５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジフルオロペント−３−イン−１−オール：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ０．１４（ｓ、６Ｈ）、０．９２（ｓ．９Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝１２．２３、Ｈｚ、２Ｈ）４．４１（ｔ、Ｊ＝４．４７、２Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（３７６．１９ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−９６．１５（ｔｔ、Ｊ＝１２．２１、４．２９、１Ｆ）。
【化１６７】
2009542683.tif 000172
【０４５７】
ＡｇＮＯ３（３１ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１８ｍＬ）中の５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジフルオロペント−３−イン−１−オール（０．４６ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下で添加した。次いで、得られた混合物を２．５時間還流し、室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮すると、淡い色の油分ｔｅｒｔ−ブチル（（４，４−ジフルオロ−４，５−ジヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ジメチルシランとなり、これをさらに精製することなく用いた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ０．１１（ｓ、６Ｈ）、０．９３（ｓ、９Ｈ）、４．２４（ｔｔ、Ｊ＝３．６９、０．６３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｔｄ、Ｊ＝１７．２９、０．４６、Ｈｚ、２Ｈ）、５．２９（ｔ、Ｊ＝１．３２、１Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（３７６．１９ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−８３．１５（ｔｔ、Ｊ＝１７．２８、３．６７、１Ｆ）。
【化１６８】
2009542683.tif 000173
【０４５８】
ｔｅｒｔ−ブチル（（４，４−ジフルオロ−４，５−ジヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ジメチルシランをＤＣＭで希釈し、シリカゲル（ＳｉＯ２５ｇ／化合物１ｇ）で処理した。フラスコを回して混合を確実に行い、ＤＣＭを空気乾燥し、フラスコを室温で一晩放置した。シリカゲルをフリット製漏斗に移し、生成物がＴＬＣによってもはや検出されなくなるまでＣＭで溶出した。ろ液を濃縮すると、橙黄色の油分ｔｅｒｔ−ブチル（（４−フルオロフラン−２−イル）メトキシ）ジメチルシランが得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ０．０９（ｓ、６Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、４．５５（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２０（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝５．０３、０．６３Ｈｚ、１Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（３７６．１９ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−１７０．５３（ｄｄ、Ｊ＝４．９５、１．３２、１Ｆ）。
【化１６９】
2009542683.tif 000174
【０４５９】
ＴＨＦ（１Ｍ、２．５ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）中のＴＢＡＦの溶液をＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−（４−フルオロ−フラン−２−イルメトキシ）−ジメチル−シラン（０．３９ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４時間攪拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたろ液を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、（４−フルオロフラン−２−イル）メタノール（１９０ｍｇ、９７％）がを橙黄色の油分として得た：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．５４（ｓ、２Ｈ）、６．２７（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝５．０８、０．８３Ｈｚ、１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５７．３６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、１００．３９（ｄ、Ｊ＝１９．８Ｈｚ）、１２５．６９（ｄ、Ｊ＝２９．４Ｈｚ）、１５２．８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１５３．２６（ｄ、Ｊ＝２４９．６Ｈｚ）；１９ＦＮＭＲ（３７６．１９ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−１７０．１７（ｄｄｄ、Ｊ＝５．１１、１．４９、１．３２Ｈｚ、１Ｆ）。
【化１７０】
2009542683.tif 000175
【０４６０】
活性ＭｎＯ２（１．６８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、純度８５％）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（４−フルオロフラン−２−イル）メタノール（０．１９ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。異種混合物を室温で一晩攪拌後、さらにＭｎＯ２５００ｍｇを添加した。反応物をさらに１時間続け、次いで、酸化剤をセライト（登録商標）上でろ過して除き、ケーキをＤＣＭで洗浄した。溶媒を５℃で注意深く取り除くと、残り体積が約５ｍＬとなった。ＤＣＭ中の４−フルオロフラン−２−カルバルデヒドのこの橙黄色の溶液をさらに精製することなく用いた：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１０（ｄｄ、Ｊ＝１．４６、０．９８、１Ｈ）；７．６３（ｄｄ、Ｊ＝５．２７、０．４９、１Ｈ）、９．５９（ｍ、１Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（３７６．１９ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−１６６．０４（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｆ）。
【０４６１】
２．２．エステルの合成
以下のエチルエステルを、示したアルデヒドから、一般手順１Ａにより（アクリル酸エステル中間体を得るため）、続いて一般手順１Ｂにより、合成した。
【０４６２】
２．２．ａ）４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【０４６３】
標題化合物を２−フルアルデヒド（１．４４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）から合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ、２５分）、４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルをピンク色の固体（０．３３０ｇ、１２％）として得た。Ｒｆ＝０．４２（５０：５０ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．６３（ｓ、１Ｈ）７．５３（ｓ、１Ｈ）６．８１（ｓ、１Ｈ）６．４７（ｓ、１Ｈ）４．３６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）１．３８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４６４】
２．２．ｂ）  ３−フェネチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１７１】
2009542683.tif 000176
【０４６５】
Ａ）  ２−アジド−３−（４−フェネチル−フラン−２−イル）−アクリル酸エチルを４−フェネチル−フラン−２−カルバルデヒド（１．５３ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）から合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後に無色の油分（０．７１８ｇ、３０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２８−７．３４（ｍ、２Ｈ）７．１７−７．２５（ｍ、４Ｈ）６．９９（ｓ、１Ｈ）６．８１（ｓ、１Ｈ）４．３５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）２．８６−２．９４（ｍ、２Ｈ）２．７３−２．８０（ｍ、２Ｈ）１．３８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４６６】
Ｂ）標題化合物を２−アジド−３−（４−フェネチル−フラン−２−イル）−アクリル酸エチルから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−フェネチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルを白色の固体（６１３ｍｇ、９４％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４８（ｂｒｓ．、１Ｈ）７．２８−７．３９（ｍ、４Ｈ）７．２３−７．２６（ｍ、２Ｈ）６．６７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）４．３０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）２．９０−２．９９（ｍ、４Ｈ）１．３６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４６７】
２．２．ｃ）  ２−ベンジル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１７２】
2009542683.tif 000177
【０４６８】
Ａ）２−アジド−３−（５−ベンジル−フラン−２−イル）−アクリル酸エチルを５−ベンジル−フラン−２−カルバルデヒド（２９５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）から調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色の油分（３５．０ｍｇ、７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３０−７．３６（ｍ、３Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、２Ｈ）７．０９（ｄｄ、Ｊ＝３．４、０．４Ｈｚ、１Ｈ）６．２１−６．２４（ｍ、１Ｈ）６．０５−６．０８（ｍ、１Ｈ）４．３５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）４．０５（ｓ、２Ｈ）１．３５−１．３９（ｍ、３Ｈ）。
【０４６９】
Ｂ）標題化合物を２−アジド−３−（５−ベンジル−フラン−２−イル）−アクリル酸エチルから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−ベンジル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルを黄褐色の固体（１７ｍｇ、５３％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．６１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．３１−７．３７（ｍ、２Ｈ）７．２３−７．３１（ｍ、３Ｈ）６．７４（ｄｄ、Ｊ＝１．６、０．９Ｈｚ、１Ｈ）６．１０（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）４．３４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）４．０７（ｓ、２Ｈ）１．３７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４７０】
２．２．ｄ）  ３−ベンジル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１７３】
2009542683.tif 000178
【０４７１】
Ａ）２−アジド−３−（４−ベンジル−フラン−２−イル）−アクリル酸エチルを４−ベンジル−フラン−２−カルバルデヒド（０．３００ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）から合成し、精製し、淡黄色の油分（１３５ｍｇ、２８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δｐｐｍ７．４２（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）７．３０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）７．１９−７．２８（ｍ、３Ｈ）７．００（ｓ、１Ｈ）６．７５（ｓ、１Ｈ）４．２９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）３．７９（ｓ、２Ｈ）１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４７２】
Ｂ）標題化合物を２−アジド−３−（４−ベンジル−フラン−２−イル）−アクリル酸エチルから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−ベンジル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルを褐色の固体（５２ｍｇ、４３％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δｐｐｍ９．５７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．４０（ｓ、１Ｈ）７．２８−７．３５（ｍ、４Ｈ）７．１９−７．２７（ｍ、１Ｈ）６．６８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）４．２６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）３．９２（ｓ、２Ｈ）１．２７−１．３４（ｍ、３Ｈ）。
【０４７３】
２．２．ｅ）  ３−ビニル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１７４】
2009542683.tif 000179
【０４７４】
Ａ）２−アジド−３−（４−ビニルフラン−２−イル）アクリル酸エチル（３９８ｍｇ、５２％）を４−ビニルフラン−２−カルバルデヒド（０．４ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）から合成し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製を行った（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３９（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、３Ｈ）、４．３６（ｑ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、２Ｈ）、５．２３（ｄｄ、Ｊ＝１０．８８、１．２２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｄｄ、Ｊ＝１７．５２、１．１７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄｄ、Ｊ＝１７．５７、１０．８８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２０５．８６（Ｍ−Ｎ２）。
【０４７５】
Ｂ）標題化合物を２−アジド−３−（４−ビニルフラン−２−イル）アクリル酸エチルから合成し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、３−ビニル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルを白色の固体（２１５ｍｇ、６２％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４０（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、３Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、２Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝１０．９３、Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｄ、Ｊ＝１７．５７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、Ｊ＝１７．５７、１０．８８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝１．６６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２０５．８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７６】
２．２．ｆ）  ３−シクロプロピル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１７５】
2009542683.tif 000180
【０４７７】
Ａ）２−アジド−３−（４−シクロプロピルフラン−２−イル）アクリル酸エチル（１４８ｍｇ、５６％）を４−シクロプロピルフラン−２−カルバルデヒド（１４５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）から合成し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製を行った（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．５６−０．６１（ｍ、２Ｈ）、０．８５−０．９１（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、３Ｈ）、１．６６−１．７５（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２１９．８４（Ｍ−Ｎ２）。
【０４７８】
Ｂ）標題化合物を２−アジド−３−（４−シクロプロピルフラン−２−イル）アクリル酸エチルから合成し、０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）、３−シクロプロピル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルを白色の固体（１１４ｍｇ、８８％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．６６−０．７１（ｍ、２Ｈ）、０．８８−０．９４（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、３Ｈ）、１．７２−１．８０（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｑ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝１．６６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝０．８８Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２１９．８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７９】
２．２．ｇ）  ３−ブロモ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１７６】
2009542683.tif 000181
【０４８０】
Ａ）２−アジド−３−（４−ブロモフラン−２−イル）アクリル酸エチルを４−ブロモ−２−フルアルデヒド（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）から合成し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（１００％ヘプタン）、橙黄色の油分を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｑ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、３Ｈ）。
【０４８１】
Ｂ）標題化合物を２−アジド−３−（４−ブロモフラン−２−イル）アクリル酸エチルから合成し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）、３−ブロモ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（４００ｍｇ）を淡い褐色の固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｅ２５９（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、４．３７（ｑ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、３Ｈ）。
【０４８２】
２．２．ｈ）  ３−イソプロピル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１７７】
2009542683.tif 000182
【０４８３】
Ａ）２−アジド−３−（４−イソプロピルフラン−２−イル）−アクリル酸エチル（１．３６ｇ、６３％）を４−イソプロピルフラン−２−カルバルデヒド（１．２ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）から合成し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製を行った（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０〜１％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）（ＮＭＲ純度：〜８０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２２−１．２５（ｍ、６Ｈ）、１．３５−１．４１（ｍ、３Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．３８（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝０．４４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝０．３４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝０．９０Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２２１．８３（Ｍ−Ｎ２）。
【０４８４】
Ｂ）標題化合物を２−アジド−３−（４−イソプロピルフラン−２−イル）−アクリル酸エチル（１．３ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）から合成し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）および逆相半分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ：Ｈ２０）により、純粋な画分の３−イソプロピル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（４３６ｍｇ、４７％（出発物質の純度に基づく））を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３２（ｄ、Ｊ＝６．８８Ｈｚ、６Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、３Ｈ）、２．９２−３．０１（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｑ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝１．６６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝１．１２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２２１．８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８５】
２．２．ｉ）  ３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１７８】
2009542683.tif 000183
【０４８６】
Ａ）２−アジド−３−（４−ヒドロキシルメチル−フラン−２−イル）−アクリル酸エチルを４−ベンゾイルオキシメチル−２−フルアルデヒド（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３、１２５、９７４０−９７４９）（１０．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）から合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ、３０分）、赤みがかった固体５．０ｇを得た。
【０４８７】
Ｂ）２−アジド−３−（４−ヒドロキシルメチル−フラン−２−イル）−アクリル酸エチルを３−ヒドロキシメチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルに一般手順１Ｂにより変換し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ、３０分）、淡い赤みがかった固体（０．５０ｇ、２工程において３０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３８（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、３Ｈ）２．１１（ｔ、Ｊ＝６．１５Ｈｚ、１Ｈ）４．３５（ｑ、Ｊ＝７．２２Ｈｚ、２Ｈ）４．６９（ｄ、Ｊ＝５．８６Ｈｚ、２Ｈ）６．３８（ｓ、１Ｈ）６．７７（ｄｄ、Ｊ＝１．６６、０．８８Ｈｚ、１Ｈ）８．８０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【化１７９】
2009542683.tif 000184
【０４８８】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシメチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（１．７５ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）の溶液にイミダゾール（０．８５ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．１６ｍＬ、８．３７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、０℃に冷却した。ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．６４ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、５０ｍＬＨ２Ｏに注いだ。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で、濃縮し、３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルを固体として得た。この固体は、次の工程で用いるのに十分に透明であった。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．１２（ｓ、６Ｈ）０．９３（ｓ、９Ｈ）１．３８（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、３Ｈ）４．３５（ｑ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、２Ｈ）４．７２（ｄ、Ｊ＝０．５９Ｈｚ、２Ｈ）６．３３（ｄ、Ｊ＝０．４９Ｈｚ、１Ｈ）６．７７（ｄｄ、Ｊ＝１．５９、０．８５Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０４８９】
２．２ｊ）（Ｚ）−３−（プロプ−１−エニル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１８０】
2009542683.tif 000185
【０４９０】
Ａ）２−アジド−３−（４−（（Ｚ）−プロプ−１−エニル）フラン−２−イル）アクリル酸エチル（６６３ｍｇ、８７％）を（Ｚ）−４−（プロプ−１−エニル）フラン−２−カルバルデヒド（０．４１３０ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）から合成し、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎにより精製した（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１９分、ｔＲ：３−６分）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ（ｐｐｍ）：７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｄｄ、Ｊ＝１１．３７、１．６１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１−５．８２（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６（ｄｄ、Ｊ＝７．１３、１．７６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４９１】
Ｂ）標題化合物を２−アジド−３−（４−（（Ｚ）−プロプ−１−エニル）フラン−２−イル）アクリル酸エチル（０．６６３３ｇ）から合成し、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎにより精製し（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、３０分、保持時間：２６−２９分）、（Ｚ）−３−（プロプ−１−エニル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（１４５ｍｇ、２５％）を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ２１９．８（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ（ｐｐｍ）：９．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝１．７１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０−６．３７（ｍ、１Ｈ）、５．８２−５．９４（ｍ、１Ｈ）、４．２４−４．３４（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｄｄ、Ｊ＝７．０５、１．７８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０−１．３６（ｍ、３Ｈ）。
【０４９２】
２．２．ｋ）  ３−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１８１】
2009542683.tif 000186
【０４９３】
Ａ）２−アジド−３−（４−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）アクリル酸エチル（４３ｍｇ、１０％）を４−トリフルオロメチル−フラン−２−カルバルデヒド（３７３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）から合成し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４０（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、３Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝０．３４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝１．４４、０．８５Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２４７．８２（Ｍ−Ｎ２）。
【０４９４】
Ｂ）標題化合物を２−アジド−３−（４−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）アクリル酸エチル（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製により（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、３−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルを白色の固体（３０ｍｇ、７６％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４０（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、３Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝１．７１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｑ、Ｊ＝１．５６、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２４７．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９５】
２．２．ｌ）（Ｅ）−エチル３−スチリル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレートの合成
【化１８２】
2009542683.tif 000187
【０４９６】
Ａ）（Ｅ）−エチル２−アジド−３−（４−スチリルフラン−２−イル）アクリレート（３６．１ｍｇ、２６％）を（Ｅ）−４−スチリルフラン−２−カルバルデヒド（０．０８９１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）から合成し、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎにより精製した（０〜５０％、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、３５分、保持時間：３−８分）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ（ｐｐｍ）：７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．３４−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．９９−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．１０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４９７】
Ｂ）標題化合物を（Ｅ）−エチル２−アジド−３−（４−スチリルフラン−２−イル）アクリレート（３６．１ｍｇ）から調製し、Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎ精製システムを用いて分取ＨＰＬＣにより精製し（６０〜１００％  メタノール／水中の０〜１％ギ酸−１％アセトニトリル、５０ｍｍ  Ｄｙｎａｍａｘ  Ｃ−１８カラム、２８ｍＬ／分、７分、ｔＲ３．５−３．８分）、（Ｅ）−エチル３−スチリル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（１８．１ｍｇ、収率５５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ（ｐｐｍ）：１０．０７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．６１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝１．７１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｑ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４９８】
２．２．ｍ）  ３−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１８３】
2009542683.tif 000188
【０４９９】
Ａ）２−アジド−３−（４−メチル−２−フルリル）アクリル酸エチル（０．２５ｇ、４２％）を４−メチル−２−フルアルデヒド（０．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）から合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、３０分）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．３３（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、３Ｈ）２．０２（ｄ、Ｊ＝０．７８Ｈｚ、３Ｈ）４．２８（ｑ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、２Ｈ）６．６９（ｓ、１Ｈ）６．９３（ｓ、１Ｈ）７．３１（ｓ、１Ｈ）。
【０５００】
Ｂ）標題化合物を２−アジド−３−（４−メチル−２−フルリル）アクリル酸エチルから合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ、３０分）、３−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（０．１７ｇ、７８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）ｄｐｐｍ１．３６（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、３Ｈ）２．１５（ｄ、Ｊ＝１．３２Ｈｚ、３Ｈ）４．３１（ｑ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、２Ｈ）６．６５（ｓ、１Ｈ）７．２４−７．４４（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｅ１９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０１】
２．２．ｎ）２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１８４】
2009542683.tif 000189
【０５０２】
Ａ）２−アジド−３−（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）アクリル酸エチルを５−（トリフルオロメチル）フラン−２−カルバルデヒド（１．００ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）から合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ、２０分）、黄色の油分（０．５１２ｇ、３０％）を得た。Ｒｆ＝０．６３（５０：５０ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）；１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）−６４．６３（ｓ、３Ｆ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．１４（ｍ、１Ｈ）６．８８（ｍ、１Ｈ）４．３７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）１．４０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５０３】
Ｂ）標題化合物を２−アジド−３−（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）アクリル酸エチル（０．５１２ｇ）から合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ、２０分）、２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルを黄色の固体（０．２５０ｇ、５５）として得た。Ｒｆ＝０．５０（５０：５０ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）；１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）−６４．６８（ｓ、３Ｆ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）６．８８（ｍ、１Ｈ）６．８４（ｍ、１Ｈ）４．３８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）１．４０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５０４】
２．２．ｏ）  ３−フルオロ−４Ｈ−［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１８５】
2009542683.tif 000190
【０５０５】
Ａ）２−アジド−３−（４−フルオロ−フラン−２−イル）−アクリル酸エチルを４−フルオロフラン−２−カルバルデヒド（〜１６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）から合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）、１８０ｍｇ（９１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３９（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、３Ｈ）、４．３６（ｑ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝１．４６Ｈｚ、１Ｈ）７．０３（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝５．０８、０．７８Ｈｚ、１Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（３７６．１９ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−１６７．３０（ｄｔ、Ｊ＝５．０３、１．６１Ｈｚ、１Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）１９８．１（Ｍ−Ｎ２）。
【０５０６】
Ｂ）標題化合物を２−アジド−３−（４−フルオロ−フラン−２−イル）−アクリル酸エチル（１９０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）から合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）、３−フルオロ−４Ｈ−［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルを白色の固体１０８ｍｇ（６５％）として得た．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４０（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、３Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｔ、Ｊ＝１．９５、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝４．４４Ｈｚ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（３７６．１９ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−１７９．３７−１７９．４２（ｍ、１Ｆ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）１９８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０７】
２．２．ｐ）２−フルオロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１８６】
2009542683.tif 000191
【０５０８】
Ａ）５−（２−アジド−３−エトキシ−３−オキシプロプ−１−エニル）フラン−２−カルボン酸を５−ホルミル−２−フランカルボン酸（２．０ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）から調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ、２０分）、黄色の固体（２．４０ｇ、６７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．３８（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、３Ｈ）４．３６（ｑ、Ｊ＝７．１１Ｈｚ、２Ｈ）６．８２（ｓ、１Ｈ）７．２２（ｄ、Ｊ＝３．７１Ｈｚ、１Ｈ）７．２７（ｄ、Ｊ＝３．７１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５０９】
５−（２−アジド−３−エトキシ−３−オキシプロプ−１−エニル）フラン−２−カルボン酸（０．５０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）に、ＮａＨＣＯ３（０．３４ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）およびＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（１．０８ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、続いて水（４．０ｍＬ）、ヘキサン（５．０ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で５分間攪拌した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空で、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ、２０分）により、純粋な２−アジド−３−（５−フルオロフラン−２−イル）プロプ−２−エン酸エチルを赤みがかった油分（０．２０ｇ、４５％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．３５（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、３Ｈ）４．３２（ｑ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、２Ｈ）５．７４（ｄｄ、Ｊ＝６．８３、３．６６Ｈｚ、１Ｈ）６．６３（ｓ、１Ｈ）７．０５（ｔ、Ｊ＝３．５９Ｈｚ、１Ｈ）。１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ−１１５．１２（ｄｄ、Ｊ＝６．６０、３．３０Ｈｚ）。
【０５１０】
Ｂ）標題化合物を２−アジド−３−（５−フルオロフラン−２−イル）プロプ−２−エン酸エチル（０．２０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）から調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ、２０分）、純粋な２−フルオロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルを白色の固体として得た（０．１３ｇ、７４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．３５（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、３Ｈ）４．３０（ｑ、Ｊ＝７．１１Ｈｚ、２Ｈ）５．８６（ｄ、Ｊ＝６．３０Ｈｚ、１Ｈ）６．７２（ｓ、１Ｈ）。１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ−１０８．５４（ｄ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ）。ＬＣＭＳｍ／ｅ１９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１１】
２．３．２−クロロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１８７】
2009542683.tif 000192
【０５１２】
Ｎ２雰囲気下、塩化スルフリル（０．１５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）をエーテル（７．５ｍＬ）中の４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１０分間にわたって滴下して添加した。反応物を室温で４時間攪拌した。溶媒を真空で取り除いた。残渣をＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏ（１×)および塩水（１×)で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ＨＰＬＣによる精製により、２−クロロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル１６０ｍｇを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．９８（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、３Ｈ）。
【０５１３】
２．４．３−ホルミル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１８８】
2009542683.tif 000193
【０５１４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の３−ヒドロキシメチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（１．１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（４．６ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いでセライト（登録商標）を通してろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を真空で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行ったところ（ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ、３０分）、３−ホルミル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（１．０ｇ、９２％）を淡い黄色い固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４１（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、３Ｈ）４．４０（ｑ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、２Ｈ）６．８３（ｄｄ、Ｊ＝１．５４、１．００Ｈｚ、１Ｈ）７．２３（ｄ、Ｊ＝０．８８Ｈｚ、１Ｈ）８．９８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）９．６７（ｓ、１Ｈ）。
【０５１５】
２．５．２−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチルの合成
【化１８９】
2009542683.tif 000194
【０５１６】
Ｎ２下で、氷酢酸９ｍＬにＮ，Ｎ−ジメチルアミン（４０％水溶液）（４３７ｍｇ、９．９４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液）（２８３ｍｇ、９．９０ｍｍｏｌ）、および４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチル（１．６４ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を添加した。成分を添加する間、温度を０および５℃の間に保持した。反応混合物を室温で１時間加熱還流し、次いで、室温で１２時間放置した。混合物を氷３０ｇに注ぎ、１０％水酸化ナトリウムを注意して添加することによってｐＨ１０にした。塩基を添加する間、温度が１０℃を超えないようにした。冷蔵庫一晩保存した際に、粘着性の沈殿物質は固体化した。固体を集め、真空で乾燥した。これを石油エーテル（３０〜６０℃）から再結晶化して、２−［（ジメチルアミノ）メチル］−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチル（０．８０ｇ、３６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．３６（ｓ、６Ｈ）３．７１（ｓ、２Ｈ）３．８１（ｓ、３Ｈ）６．３３（ｓ、１Ｈ）６．６９（ｓ、１Ｈ）。
【化１９０】
2009542683.tif 000195
【０５１７】
Ｎ２下で、２−［（ジメチルアミノ）メチル］−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチル（０．５８ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）にヨウ化メチル（３ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間放置し、次いでヨウ化メチルを取り除いた。得られた塩を無水メタノール（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．２１ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を小数回に分けて注意深く添加した。添加完了後、３Ｎ塩酸の添加により、反応混合物を希釈して２５ｍＬの体積とした。混合物を冷蔵庫一晩放置し、次いで、青色の沈殿物を沸騰したメチルシクロヘキサンに溶解し、溶液をＤａｒｃｏで処理し、ろ過した。ろ液を蒸留し、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、３０分）、２−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチル（０．２５ｇ、５３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄｐｐｍ２．４２（ｓ、３Ｈ）３．８７（ｓ、３Ｈ）６．０９（ｄ、Ｊ＝０．４９Ｈｚ、１Ｈ）６．７４（ｓ、１Ｈ）８．５６（ｓ、１Ｈ）。
【０５１８】
２．６．３−エチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１９１】
2009542683.tif 000196
【０５１９】
４０ｍＬシンチレーションバイアル中のＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）中の３−ビニル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（１０５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（〜１５ｍｇ）およびＨ２のバルーンで処理した。システムを空にし、Ｈ２で３回再度満たした後、室温で６時間水素化した。触媒をセライト（登録商標）によるろ過により取り除き、ろ液を濃縮した。粗生成物にフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、３−エチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（９６ｍｇ、９１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３０（ｔ、Ｊ＝７．５４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６−１．４２（ｍ、３Ｈ）、２．５７−２．６４（ｍ、２Ｈ）、４．３３−４．４０（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝１．６６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝１．１２Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２０７．８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２０】
２．７．６−ブロモ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチルの合成
【化１９２】
2009542683.tif 000197
【０５２１】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチル（１．０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の冷たい溶液（氷−水浴）に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、９．０ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた暗色の冷却した溶液を０℃から室温で一晩攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬで希釈し、水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。ろ過後、ろ液を蒸留により濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．８４（ｂｒｏａｄ、１Ｈ、ＮＨ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ｍ＋／ｚ２４４（１００％）、２４６（１００％）。
【０５２２】
２．８．４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ブロモ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチルエステルの合成
【化１９３】
2009542683.tif 000198
【０５２３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチル（１．０ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．８５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４８ｍｇ１．２２ｍｏｌ）を添加した。ｎＢＯＣ２Ｏ（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩攪拌した。ＴＬＣ分析（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で判断して反応を完了後、反応混合物を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後、ろ液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（２０％ＥｔＯＡｃヘキサン中）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチルエステルを白色の固体（９８７ｍｇ）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．４５（ｄ、Ｊ＝１．４７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）。
【化１９４】
2009542683.tif 000199
【０５２４】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１．０Ｍ、０．５７ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）中のＴＢＡＦの溶液を添加し、続いてＮＢＳ（８７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、水１０ｍＬで洗浄し、次いで塩水１０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体をろ過により取り除いた。ろ液を蒸発により濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ブロモ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチルエステル（６５％）８５ｍｇを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｓ、９Ｈ）。
【０５２５】
２．９．６−ヨード−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチルの合成
【化１９５】
2009542683.tif 000200
【０５２６】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチル（５．００ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（３．４０ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）の混合物を−１０℃に冷却した。ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のヨウ素（７．３１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を添加漏斗により３０分間充填した。得られた混合物を室温に温め、さらに１２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＨＣｌ（２Ｎ）で調節してｐＨ６−７とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによる精製により（シリカゲル、ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）、淡い黄褐色の固体６−ヨード−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチル（３．８５ｇ、収率４４％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．９８（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）；７．５５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；６．５２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；３．９１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ２９１）。
【０５２７】
２．１０．６−フルオロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチルの合成
【化１９６】
2009542683.tif 000201
【０５２８】
−２０℃に冷却したＴＨＦ（１５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（９５％、０．１３０ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６−ヨード−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチル（１．００ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。クロロトリメチルシラン（０．４６ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）を２０分後に添加した。得られた混合物を最高０℃で１時間以上ゆっくり温め、次いで−７８℃に冷却した。ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、４．４５ｍＬ、７．５７の溶液ｍｍｏｌ）を添加した。４０分後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮＦＳＩ（１．０９ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いでメタノール／水でクエンチし、室温に温めた。混合物を塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗製物のＧＣＭＳにより、５０：５０の６−フルオロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチル：６−ヨード−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチルが示され、これらをカラムクロマトグラフィーにより分離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２Ｃ（Ｏ））δｐｐｍ３．８３（ｓ、３Ｈ）６．６０（ｓ、Ｊ＝２．１７、１Ｈ）７．７５（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）１０．３２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０５２９】
２．１１．３−クロロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１９７】
2009542683.tif 000202
【０５３０】
３−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルを合成するための条件を用いて、標題化合物を３−ブロモ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）から合成した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により、３−クロロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（７０ｍｇ、４２％収率）を得た。
【０５３１】
２．１２．エステルからのカルボン酸の合成
２．１２．ａ）４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（１１）の合成
【化１９８】
2009542683.tif 000203
【０５３２】
標題化合物を４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（０．３３ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、３０分）、４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸１１を淡いピンク色の固体（０．２００ｇ、７２％）として得た。Ｒｆ＝０．０７（１：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ（ｐｐｍ）１２．３４（ｓ、１Ｈ）１１．４８（ｓ、１Ｈ）７．７５（ｓ、１Ｈ）６．６８（ｓ、１Ｈ）６．５７（ｓ、１Ｈ）。
【０５３３】
２．１２．ｂ）  ３−フェネチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（１７）の合成
【化１９９】
2009542683.tif 000204
【０５３４】
標題化合物を３−フェネチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（２６５ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）から一般手順２により調製し、３−フェネチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸１７を黄褐色の固体（１１７ｍｇ、４９％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δｐｐｍ１２．３４（ｂｒｓ．、１Ｈ）１１．６８（ｓ、１Ｈ）７．５１（ｓ、１Ｈ）７．２５−７．３２（ｍ、４Ｈ）７．１５−７．２２（ｍ、１Ｈ）６．６３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）２．９１−２．９９（ｍ、２Ｈ）２．７３−２．８１（ｍ、２Ｈ）。
【０５３５】
２．１２．ｃ）２−クロロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（２３）の合成
【化２００】
2009542683.tif 000205
【０５３６】
標題化合物を２−クロロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（１８６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）から一般手順２により調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−クロロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸２３（５０ｍｇ、３１％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｅ１８４（Ｍ−Ｈ）。ＨＰＬＣによる純度：９７．５％．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：６．７０（ｄ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、１Ｈ）。
【０５３７】
２．１２．ｄ）の合成２−ベンジル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（２４）
【化２０１】
2009542683.tif 000206
【０５３８】
標題化合物を２−ベンジル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（１７ｍｇ、６３μｍｏｌ）から一般手順２により調製し、２−ベンジル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸２４（１３ｍｇ、８７％）を黄褐色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δｐｐｍ１２．１７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１１．３６（ｓ、１Ｈ）７．１９−７．３６（ｍ、５Ｈ）６．５９（ｄｄ、Ｊ＝１．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）６．２９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）４．０４（ｓ、２Ｈ）。
【０５３９】
２．１２．ｅ）  ３−ベンジル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（２６）の合成
【化２０２】
2009542683.tif 000207
【０５４０】
標題化合物を３−ベンジル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（５２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から一般手順２により調製し、３−ベンジル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸２６を黄褐色の固体（４１ｍｇ、８７％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δｐｐｍ１２．３２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１１．６０（ｓ、１Ｈ）７．５７（ｓ、１Ｈ）７．３３−７．３８（ｍ、２Ｈ）７．２５−７．３１（ｍ、２Ｈ）７．１５−７．２１（ｍ、１Ｈ）６．６３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）３．８４（ｓ、２Ｈ）。ＨＰＬＣ９９％．ＬＣＭＳ２４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４１】
２．１２．ｆ）  ３−ブロモ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（３０）の合成
【化２０３】
2009542683.tif 000208
【０５４２】
標題化合物を３−ブロモ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−ブロモ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸３０（４６ｍｇ）を純度９９．６％（ＨＰＬＣ）で得た。ＬＣＭＳｍ／ｅ２２９（Ｍ−Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．６５（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）。
【０５４３】
２．１２．ｇ）  ３−シクロプロピル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（３１）の合成
【化２０４】
2009542683.tif 000209
【０５４４】
標題化合物を３−シクロプロピル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（１１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製により（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、３−シクロプロピル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸３１（３４ｍｇ、３５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．６７−０．７２（ｍ、２Ｈ）、０．８６−０．９２（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．８４（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝０．８３Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ−）１８９．８（Ｍ−Ｈ）；ＨＰＬＣ（ＵＶ＝９５．９％）、（ＥＬＳＤ＝１００％）
【０５４５】
２．１２．ｈ）  ３−ビニル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（３２）の合成
【化２０５】
2009542683.tif 000210
【０５４６】
標題化合物を３−ビニル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製により（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、３−ビニル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸３２（３６ｍｇ、４２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ５．２９（ｄｄ、Ｊ＝１１．０３、０．７３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１−５．８８（ｍ、１Ｈ）、６．５９−６．６８（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ−）１７５．８（Ｍ−Ｈ）；ＨＰＬＣ（ＵＶ＝９９．２％）、（ＥＬＳＤ＝１００％）。
【０５４７】
２．１２．ｉ）  ３−イソプロピル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（４０）の合成
【化２０６】
2009542683.tif 000211
【０５４８】
標題化合物を３−イソプロピル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（１２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成し、シリカのプラグを通して精製し、３−ビニル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸４０（７６ｍｇ、７２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ１．３１（ｄ、Ｊ＝６．８８Ｈｚ、６Ｈ）、２．９１−３．００（ｍ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝０．９８Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ−）１９１．８（Ｍ−Ｈ）；ＨＰＬＣ（ＵＶ＝１００％）、（ＥＬＳＤ＝１００％）。
【０５４９】
２．１２．ｊ）  ３−ヒドロキシメチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（４２）の合成
【化２０７】
2009542683.tif 000212
【０５５０】
標題化合物を３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（０．３０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＣＨ２Ｃｌ２中２５〜１００％ＭｅＯＨ、３０分）、３−ヒドロキシメチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸４２を白色の固体（２０ｍｇ、１２％）として純度９９％（ＨＰＬＣ）で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δｐｐｍ４．４１（ｓ、２Ｈ）６．３３（ｄ、Ｊ＝０．４９Ｈｚ、１Ｈ）６．４３（ｓ、１Ｈ）８．４６（ｓ、１Ｈ）１０．９５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｅ１８０（Ｍ−Ｈ）。
【０５５１】
２．１２．ｋ）  ３−ホルミル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（４３）の合成
【化２０８】
2009542683.tif 000213
【０５５２】
標題化合物を３−ホルミル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（０．１４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＣＨ２Ｃｌ２中１０〜１００％ＭｅＯＨ、３０分）、３−ホルミル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸４３（３０ｍｇ、２５％）を淡い緑色の固体として純度９９％（ＨＰＬＣ）で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ６．６２（ｓ、１Ｈ）７．４２（ｓ、１Ｈ）９．４５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｅ１７８（Ｍ−Ｈ）。
【０５５３】
２．１２．ｌ）（Ｚ）−３−（プロプ−１−エニル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（４６）の合成
【化２０９】
2009542683.tif 000214
【０５５４】
標題化合物を（Ｚ）−エチル３−（プロプ−１−エニル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（０．１４４５ｇ、６８ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成し、Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎ精製システムを用いて分取ＨＰＬＣにより精製し（５０〜１００％、７分、メタノール／水中の０〜１％ギ酸−１％アセトニトリル、５０ｍｍ  Ｄｙｎａｍａｘ  Ｃ−１８、２８ｍＬ／分）、（Ｚ）−３−（プロプ−１−エニル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸４６（４０．４ｍｇ、収率３２％）を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ１８９．８（Ｍ−Ｈ）。純度ＨＰＬＣにより：９９．１％（ＵＶ）；１００％（ＥＬＳＤ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．６４（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、６．３２−６．３８（ｍ、１Ｈ）、５．８１−５．９１（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｄｄ、Ｊ＝７．０３、１．７６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５５５】
２．１２．ｍ）  ３−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（４７）の合成
【化２１０】
2009542683.tif 000215
【０５５６】
標題化合物を３−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（１０８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成し、シリカのプラグを通して精製し、ベースラインの不純物を除去し、３−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸４７（８９ｍｇ、９３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ６．８０（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｑ、Ｊ＝１．５８Ｈｚ、１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９７．５３（ｄｄ、Ｊ＝１８０．７、１．３Ｈｚ）、１０８．７８（ｑｄ、Ｊ＝３９．２、１１．７Ｈｚ）、１２３．７９（ｑ、Ｊ＝２６５．４Ｈｚ）、１２４．７３（ｍ）、１２７．９２（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、１４８．９６（ｄｑ、Ｊ＝２０８．７、５．８Ｈｚ）、１５０．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１６４．５７（ｓ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ−）２１７．８（Ｍ−Ｈ）；ＨＰＬＣ（ＵＶ＝９９．３％）、（ＥＬＳＤ＝１００％）。
【０５５７】
２．１２．ｎ）（Ｅ）−３−スチリル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（４８）の合成
【化２１１】
2009542683.tif 000216
【０５５８】
標題化合物を（Ｅ）−エチル３−スチリル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（０．０１８１ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）から一般手順２Ａにより合成し、分取ＨＰＬＣにより精製し（Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎ精製システム、４０〜１００％、７分、メタノール／水中の０〜１％ギ酸−１％アセトニトリル、５０ｍｍ  Ｄｙｎａｍａｘ  Ｃ−１８、２８ｍＬ／分、生成物の保持時間：３．９−４．０分）、（Ｅ）−３−スチリル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸４８（４．９ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ２５１．９（Ｍ−Ｈ）。純度ＨＰＬＣにより：９７．９％（ＵＶ）；１００％（ＥＬＳＤ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝１６．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝１６．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）。
【０５５９】
２．１２．ｏ）  ３−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（５０）の合成
【化２１２】
2009542683.tif 000217
【０５６０】
標題化合物を３−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（０．１７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、３０分）、３−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸５０を固体（９０ｍｇ、６２％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）ｄｐｐｍ２．１５（ｄ、Ｊ＝１．２７Ｈｚ、３Ｈ）６．６５（ｓ、１Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝１．２７Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｅ１６４（Ｍ−Ｈ）。ＨＰＬＣによる純度９９．５％。
【０５６１】
２．１２．ｐ）２−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（５７）の合成
【化２１３】
2009542683.tif 000218
【０５６２】
標題化合物を２−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチル（０．１５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、３０分）、２−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸５７を固体（３５ｍｇ、２５％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）ｄｐｐｍ２．３７（ｄ、Ｊ＝０．８３Ｈｚ、３Ｈ）６．１２（ｓ、１Ｈ）６．６１（ｄ、Ｊ＝０．５９Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｅ１６４（Ｍ−Ｈ）。ＨＰＬＣによる純度９９％。
【０５６３】
２．１２．ｑ）  ３−エチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（５８）の合成
【化２１４】
2009542683.tif 000219
【０５６４】
標題化合物を３−エチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（９５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成し、シリカのプラグを通して精製し、３−エチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸５８（７４ｍｇ、９０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．２８（ｔ、Ｊ＝７．５２Ｈｚ、３Ｈ）、２．５５−２．６３（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝１．１５Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ−）１７７．８（Ｍ−Ｈ）；ＨＰＬＣ（ＵＶ＝１００％）、（ＥＬＳＤ＝１００％）
【０５６５】
２．１２．ｒ）６−ブロモ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（７２）の合成
【化２１５】
2009542683.tif 000220
【０５６６】
標題化合物を６−ブロモ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチル（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、１５ｍｇの６−ブロモ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸７２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）７．６４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５６７】
２．１２．ｓ）２−ブロモ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（７３）の合成
【化２１６】
2009542683.tif 000221
【０５６８】
標題化合物を４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ブロモ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチルエステル（７８ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、２−ブロモ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸７３（１４ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）。
【０５６９】
２．１２．ｔ）  ３−フルオロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（７４）の合成
【化２１７】
2009542683.tif 000222
【０５７０】
標題化合物を３−フルオロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（４０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）、３−フルオロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸７４（２３ｍｇ、６８％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ６．６８（ｔ、Ｊ＝２．２５、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝４．３０Ｈｚ、１Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（３７６．１９ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ−１８２．８７（ｄｄ、Ｊ＝４．２９、２．３０Ｈｚ、１Ｆ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）１７０．１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ（ＵＶ＝１００％）。
【０５７１】
２．１２．ｕ）６−フルオロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（７５）の合成
【化２１８】
2009542683.tif 000223
【０５７２】
標題化合物を６−フルオロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチル（５ｍｇ、０．０２９５ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成した。精製は必要なく、４．２ｍｇ（８４％収率）の６−フルオロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸７５を得た。１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ−１６８．２８（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｆ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ６．５０（ｔ、Ｊ＝２．１６Ｈｚ、１Ｈ）７．６２（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５７３】
２．１２．ｖ）  ３−クロロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（７６）の合成
【化２１９】
2009542683.tif 000224
【０５７４】
標題化合物を３−クロロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（３０ｍｇ、０．１４０４ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成した。精製は必要なく、１３ｍｇ（収率５０％）の３−クロロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸７６を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ６．７２（ｓ、１Ｈ）７．６６（ｓ、１Ｈ）。
【０５７５】
２．１２．ｗ）２−トリフルオロメチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（７７）の合成
【化２２０】
2009542683.tif 000225
【０５７６】
標題化合物を２−トリフルオロメチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（０．０５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成し、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによりを精製し（逆相勾配  ２０〜１００％  Ｈ２Ｏ中ＭｅＯＨｗ／０〜１％ギ酸、７分）、２−トリフルオロメチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸７７をオフホワイトの固体＞純度９９％（ＨＰＬＣ）（０．０７ｇ、１６％）として得た。Ｒｆ＝０．０８（５０：５０ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）；１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）−６６．１３（ｓ、３Ｆ）１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）７．０５（ｍ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）６．７５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｅ２１８（Ｍ−Ｈ）。
【０５７７】
２．１２．ｘ）２−フルオロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（７８）の合成
【化２２１】
2009542683.tif 000226
【０５７８】
標題化合物をエチル２−フルオロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステル（０．０４０ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成し、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、２０分）、純粋な２−フルオロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸７８をオフホワイトの固体（０．０２０ｇ、５９％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ５．８５（ｄｄ、Ｊ＝６．３０、０．６３Ｈｚ、１Ｈ）６．７１（ｓ、１Ｈ）、１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ−１０８．８２（ｄ、Ｊ＝５．９４Ｈｚ）。ＬＣＭＳｍ／ｅ１６８（Ｍ−Ｈ）。ＨＰＬＣによる純度１００．０％。
【０５７９】
２．１３．３−シアノ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（５１）の合成
【化２２２】
2009542683.tif 000227
【０５８０】
ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の３−ホルミル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（０．２０ｇ、０．２Ｍ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（０．１６ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２５℃で一晩加熱し、次いで、室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、ＮａＣｌ水飽和でろ過し、真空で濃縮した。粗生成物にシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜４０％ＭｅＯＨ、３０分）、３−シアノ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸５１（４ｍｇ、２．１％）を褐色の固体として９２．１％純度（ＨＰＬＣ）で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ６．６５（ｄ、Ｊ＝０．６８Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝０．６８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｅ１７５（Ｍ−Ｈ）。
【０５８１】
２．１４．６−クロロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（７９）の合成
【化２２３】
2009542683.tif 000228
【０５８２】
無水ＤＭＦ（４０．０ｍＬ）中の４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（５．００ｇ、３３．０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を窒素下で０℃に冷却した。反応温度をモニタリングしながら、固体Ｎ−クロロスクシンイミド（４．８６ｇ、３６．３９ｍｍｏｌ、１．１０等量）を１０分間にわたって数回に分けて添加した。反応物を０℃で３０分攪拌し、次いで室温まで温め、続いて５５℃で４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ（８：２ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．６）およびＬＣＭＳｍ／ｅ１８４（Ｍ−１）で追った。４時間後、反応はそれ以上進行せず、黒色の反応混合物を水（６００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×５００ｍＬ）。で抽出した。合わせた有機抽出物をセライト（登録商標）／シリカゲルパッドを通過させ、固体物質を除去し、より多くのＥｔＯＡｃでフラッシュして、暗褐色の透明な溶液を得て、これはＴＬＣにより非常に複雑な混合物であった。セライト５２１（５０ｇ）を溶液に添加し、溶媒を真空で取り除いた。乾燥物質をカートリッジに充填し、５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いてシリカゲルカラム上へフラッシュし（１２０ｇ、ＩＳＣＯ  ｐｒｅｌｏａｄｅｄ  ｆｌａｓｈ  ＳＧ）、次いで、５％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を用いてクロマトグラフィーを行い、４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸出発物質、単離した全物質の約８−１０％の所望の６−クロロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸、および主成分としてのかなりの量の２−クロロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸のみから成る、３成分の共溶出混合物５．２０ｇを得た。この物質を９５／５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  ０．０５％ＴＦＡ：５／９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  ０．０５％ＴＦＡ  溶出システムを用いて逆相精製し、ＥｔＯＡｃ（全体積２Ｌ）で溶出した後に所望の６−クロロ誘導体４９．７ｍｇを純度８８％で単離し、多量の水（全体積３Ｌ）で洗浄し、任意の微量のＴＦＡの除去を促進させた。真空中で室温で乾燥した後、赤みがかった〜褐色の物質を得て、通常の相である１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、ＨＰＬＣによる純度９２％を達成した。この物質をＭｅＯＨ０．５ｍＬに溶解し、ＥｔＯＡｃ１．０ｍＬを添加し、次いで、溶液をヘプタンで粉砕し、褐色の塊状の不純物が沈殿し、これをろ過して除くと、透明な淡い黄色のろ液が得られた。溶媒を、真空中、室温で再度取り除くと、淡い赤みがかった−橙黄色の固体１０．３ｍｇ（０．０５６ｍｍｏｌ、１．６８％収率）が得られ、ＨＰＬＣで９８．３％純度であった。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ６．５３（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）７．６４（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｅ１８４（Ｍ−１）。
【０５８３】
実施例３：
縮合ピロールピロールアナログの合成
【０５８４】
３．１．アルデヒド中間体の合成
３．１．ａ）１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドの合成
【化２２４】
2009542683.tif 000229
【０５８５】
ＤＭＦ（３２０ｍＬ）中のメチル−２−ピロールカルボキシレート（８．００ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液にＮａＨ（６０重量％、５．１０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、臭化ベンジル（１１．４ｍＬ、９５．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温に温めた。攪拌を２時間続けた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（０．５Ｌ）水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（３回）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、黄色の油分を得た。粗生成物にシリカゲル上でクロマトグラフィーを行ったところ（ヘプタン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ、２５分）、１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルを無色の油分（７．７５ｇ、５６％）として得た。Ｒｆ＝０．４８（２５：７５ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．２８−７．３４（ｍ、２Ｈ）７．２３−７．２７（ｍ、１Ｈ）７．０９−７．１３（ｍ、２Ｈ）７．０１（ｄｄ、Ｊ＝４．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）６．８８−６．９１（ｍ、１Ｈ）６．１９（ｄｄ、Ｊ＝４．０、２．６Ｈｚ、１Ｈ）５．５７（ｓ、２Ｈ）。
【化２２５】
2009542683.tif 000230
【０５８６】
−７８℃でのＤＣＭ（７０ｍＬ）中の１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルの溶液（３．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）に、ヘプタン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）の１Ｍ溶液（３５．０ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）水溶液およびロッシェル塩（１００ｇ）でクエンチした。混合物を室温に温め、２．５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、淡黄色の油分を得た。粗生成物にシリカゲル上でクロマトグラフィーを行ったところ（ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ、２０分）、（１−ベンジル−１Ｈ−ピロル−２−イル）−メタノールを無色の油分（２．３０ｇ、８８％）として得た。Ｒｆ＝０．４７（１：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．２７−７．３５（ｍ、４Ｈ）７．０８−７．１０（ｍ、１Ｈ）７．０６−７．０８（ｍ、１Ｈ）６．７３（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）６．１９（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）６．１２−６．１６（ｍ、１Ｈ）５．２１−５．２３（ｓ、２Ｈ）４．５３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）。
【化２２６】
2009542683.tif 000231
【０５８７】
ＤＣＭ（３３ｍＬ）中の（１−ベンジル−１Ｈ−ピロル−２−イル）−メタノール（３．０８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）および粉末状の４オングストローム分子シーブ（３．０ｇ）の混合物に、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）（２８９ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）とともにＮＭＯ（２．８９ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は黒色に変わり、発熱した。２０分後、粗製の混合物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ）のプラグを通してろ過し、赤色の溶液を得た。溶液を真空で濃縮し、得られた油分にシリカゲル上でクロマトグラフィーを行ったところ（ヘプタン中の０〜３５％ＥｔＯＡｃ、３５分）、１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアルデヒドを無色の油分（２．０９ｇ、６９％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）９．５８（ｓ、１Ｈ）７．２４−７．３５（ｍ、３Ｈ）７．１６（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、２Ｈ）６．９８（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、２Ｈ）６．２６−６．３１（ｍ、１Ｈ）５．５８（ｓ、２Ｈ）。
【０５８８】
３．２．エステルの合成
別に言及しない限り、以下のエチルエステルを、示したアルデヒドから、一般手順１Ａにより（アクリル酸エステル中間体を生成するため）、続いて一般手順１Ｂにより合成した。
【０５８９】
３．２．ａ）４−メチル−１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルの合成
【化２２７】
2009542683.tif 000232
【０５９０】
標題化合物をＮ−メチル−２−ピロールカルボキシアルデヒド（３．００ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）から合成した。粗生成物にシリカゲル上でクロマトグラフィーを行ったところ（ヘプタン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ、４５分）、４−メチル−１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルを白色の固体（０．８７０ｇ、１６％）として得た。Ｒｆ＝０．３４（２５：７５ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．４６（ｓ、１Ｈ）６．８０（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）６．７５（ｓ、１Ｈ）５．９４（ｄｄ、Ｊ＝２．９、０．８Ｈｚ、１Ｈ）４．３５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）３．６９（ｓ、３Ｈ）１．３８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５９１】
３．２．ｂ）４−ベンジル−１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルの合成
【化２２８】
2009542683.tif 000233
【０５９２】
標題化合物を１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（２．０９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）から合成した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ、５５分）、褐色の固体（０．３９３ｇ、１３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．４６（ｓ、１Ｈ）７．２８−７．３６（ｍ、３Ｈ）７．１６−７．２１（ｍ、２Ｈ）６．９１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）６．５８（ｄｄ、Ｊ＝１．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）６．００（ｄｄ、Ｊ＝３．０、０．７Ｈｚ、１Ｈ）５．１３（ｓ、２Ｈ）４．３１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）１．３５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５９３】
３．３．エステルからのカルボン酸の合成
３．３．ａ）４−メチル−１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸（１２）の合成
【化２２９】
2009542683.tif 000234
【０５９４】
標題化合物を４−メチル−１，４−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチル（０．３５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ、１１分）、４−メチル−１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸１２（０．２６ｇ、８８％）をオフホワイトの固体としてＨＰＬＣにより９５％純度で得た。Ｒｆ＝０．０８（５０：５０ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ（ｐｐｍ）１１．９２（ｓ、１Ｈ）１０．８２（ｓ、１Ｈ）６．９１（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）６．５９（ｄｄ、Ｊ＝１．７、０．８Ｈｚ、１Ｈ）５．７８（ｄｄ、Ｊ＝２．９、０．８Ｈｚ、１Ｈ）３．６２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｅ１６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９５】
３．３．ｂ）４−メチル−１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸カリウム塩（１２ａ）の合成
【化２３０】
2009542683.tif 000235
【０５９６】
Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．１１０ｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）の懸濁液にＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の４−メチル−１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸１２（２６２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を２０分間攪拌し、次いで真空で濃縮し、カリウム−４−メチル−１，４−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシレート１２ａを灰色の固体としてＨＰＬＣにより純度９５％で得た（２９４ｍｇ、９１％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ（ｐｐｍ）９．８０（ｓ、１Ｈ）６．５８（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）６．１０（ｓ、１Ｈ）５．７０（ｄｄ、Ｊ＝２．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）３．５５−３．５７（ｍ、３Ｈ）。
【０５９７】
３．３．ｃ）４−ベンジル−１，４−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸（１３）の合成
【化２３１】
2009542683.tif 000236
【０５９８】
標題化合物を４−ベンジル−１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチル（１５８ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ、１２分）、４−ベンジル−１，４−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸１３をオフホワイトの固体（８２ｍｇ、５８％）としてＨＰＬＣにより純度９７％で得た。Ｒｆ＝０．０６（１：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ（ｐｐｍ）１１．９１（ｓ、１Ｈ）１０．８６（ｓ、１Ｈ）７．２９−７．３６（ｍ、２Ｈ）７．２２−７．２８（ｍ、３Ｈ）７．１１（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）６．４４（ｄｄ、Ｊ＝１．７、０．８Ｈｚ、１Ｈ）５．８４（ｄｄ、Ｊ＝３．０、０．７Ｈｚ、１Ｈ）５．１３（ｓ、２Ｈ）。
【０５９９】
３．３．ｄ）４−ベンジル−１，４−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸カリウム塩（１３ａ）の合成
【化２３２】
2009542683.tif 000237
【０６００】
Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液にＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の４−ベンジル−１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸１３（８２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を３５分間攪拌し、次いで真空で、濃縮し、４−ベンジル−１，４−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸カリウム１３ａを灰色の固体（９３ｍｇ、９８％）としてＨＰＬＣにより純度９５％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ（ｐｐｍ）９．６１（ｓ、１Ｈ）７．２７−７．３３（ｍ、２Ｈ）７．１９−７．２６（ｍ、３Ｈ）６．７４（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）５．９０（ｓ、１Ｈ）５．７３（ｄｄ、Ｊ＝２．９、０．８Ｈｚ、１Ｈ）５．０４（ｓ、２Ｈ）。
【０６０１】
実施例４
縮合ピラゾールピロールアナログの合成
【０６０２】
４．１．アルデヒド中間体の合成
４．１．ａ）１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドの合成
【化２３３】
2009542683.tif 000238
【０６０３】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（５３ｍｇ、１．３３ｍｍ、鉱油中６０％分散）の攪拌懸濁液を３分間にわたって１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１５５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。混合物を室温で４５分間攪拌し、次いで、臭化ベンジルで（そのままで）処理した。２時間後、反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２５６ｍｇ、９８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３３（ｔ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、３Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、２Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、７．２４−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２３０．８０（Ｍ＋Ｈ）。
【化２３４】
2009542683.tif 000239
【０６０４】
０℃のＴＨＦ（８ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）（６８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、５分間にわたって１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。０℃で１時間攪拌後、これを３０分間室温に温め、次いで、透明な溶液が得られるまで１Ｎ  ＨＣｌクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水、次いで、塩水で洗浄し、溶媒を乾燥および蒸発した後、粗製の（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メタノールが得られた。粗製の１ＨＮＭＲは、さらに精製することなく用いるのに十分に透明であった：粗製の収率１９２ｍｇ（９４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．５８（ｓ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、７．２１−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）１８８．９０（Ｍ＋Ｈ）。
【化２３５】
2009542683.tif 000240
【０６０５】
室温のＤＣＭ（８ｍＬ）中の（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メタノール（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をデス-マーチン・ペルヨージナン（Dess−Martin periodinane）（６７０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）で処理した。１．５時間後、反応物をチオ硫酸ナトリウムおよび１０％ＮａＨＣＯ３（１：１）の飽和溶液の混合物でクエンチし、室温で３０分間攪拌した後、ＤＣＭ（３× ３０ｍＬ）で抽出した。合わせたろ液をＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（８６ｍｇ、４６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ５．３５（ｓ、２Ｈ）、７．２７−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）１８６．９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０６】
４．１．ｂ）１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドの合成
【化２３６】
2009542683.tif 000241
【０６０７】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（１２５ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）の攪拌懸濁液に、５分間にわたって１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（２５０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。混合物を室温で４５分間攪拌し、ヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ）を添加した後、臭化フェネチル（０．４２ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、反応物を８０℃で４時間加熱し、次いで、室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを得た：収率４１０ｍｇ（７９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．２０（ｔ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝７．０５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝７．９１、１．４６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、９．７９（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２００．８７（Ｍ＋Ｈ）。Ｃｏｔｔｉｎｅａｕ，  Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，２１０５。
【０６０８】
４．１．ｃ）２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドの合成
【化２３７】
2009542683.tif 000242
【０６０９】
ナトリウム（１．０１ｇ、４４．０７ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解することによって調製した溶液に、１Ｈ−ピラゾール（２．５ｇ、３６．７２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をゆっくり加熱還流し、次いで、約５０℃に冷却し、触媒量のＮａＩ（２５ｍｇ）で処理し、続いて臭化フェネチル（６．０ｍＬ、４４．０７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を再び還流し、数分後、白色の固体が溶液から沈殿した。１６時間還流した後、溶媒を蒸発により取り除き、残渣を水（３０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィーによる精製により（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール（１．５６ｇ、２５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．１８（ｔ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４−４．３９（ｍ、２Ｈ）、６．１８（ｔ、Ｊ＝２．０６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝１．７４Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）１７２．８６（Ｍ＋Ｈ）。
【化２３８】
2009542683.tif 000243
【０６１０】
−７８℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール（１．１０ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の予め冷却した攪拌溶液に、内部温度が−７０℃未満で維持される速度で、ｎ−ＢｕＬｉ（４．８ｍＬ、７．６６ｍｍ；ヘキサン中１．６Ｍ）を滴下して添加した。添加後、混合物を−７８℃で１．５時間攪拌し、その間にアニオンが黄色の固体として沈殿した。次いで、ＤＭＦ（１．２５ｍＬ、１５．９７ｍｍｏｌ）をそのままで滴下して添加し、反応物を−７８℃で９０分間攪拌し、この際、ＴＬＣにより反応がもはや進行しないことが示された。これをＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、室温に温め、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（５４０ｍｇ、４３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．０９−３．１５（ｍ、２Ｈ）、４．７４−４．８０（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝２．１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、９．７７（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２００．８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１１】
４．２．エステルの合成
別に述べない限り、以下のエチルエステルを、示したアルデヒドから、一般手順１Ａにより（アクリル酸エステル中間体を生成するため）、続いて一般手順１Ｂにより合成した。
【０６１２】
４．２．ａ）１−ベンジル−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化２３９】
2009542683.tif 000244
【０６１３】
Ａ）２−アジド−３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）アクリル酸エチル（２４８ｍｇ、７８％）を１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）から合成し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３７（ｔ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、３Ｈ）、４．３３（ｑ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、２Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．８７、１．６５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２６９．８６（Ｍ−Ｎ２）。
【０６１４】
Ｂ）標題化合物を２−アジド−３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）アクリル酸エチルから調製し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製により（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、１−ベンジル−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸エチル（１３７ｍｇ、６２％）を淡黄色の冷えた固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３４（ｔ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、３Ｈ）、４．２９（ｑ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝１．６５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝０．６４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２６９．８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１５】
４．２．ｂ）１−フェネチル−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸エチル
【化２４０】
2009542683.tif 000245
【０６１６】
Ａ）２−アジド−３−（１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）アクリル酸エチル（４６２ｍｇ、７４％）を１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３８（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、３Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ＝７．２７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０−４．３９（ｍ、４Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、７．０９−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２８３．８８（Ｍ−Ｎ２）。
【０６１７】
Ｂ）標題化合物を２−アジド−３−（１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）アクリル酸エチルから調製し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製により（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、１−フェネチル−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸エチル（１９８ｍｇ、４８％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３５（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、３Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝１．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２８３．８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１８】
４．２．ｃ）１−フェネチル−１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化２４１】
2009542683.tif 000246
【０６１９】
Ａ）２−アジド−３−（１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アクリル酸エチル（３０６ｍｇ、３８％）を２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（５３０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４１（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ＝７．１７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、２Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝２．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝２．０７、０．７１Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２８３．８６（Ｍ−Ｎ２）。
【０６２０】
Ｂ）標題化合物を２−アジド−３−（１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アクリル酸エチルから合成し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製により（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、１−フェネチル−１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸エチル（５０．６ｍｇ、１９％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４０（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、３Ｈ）、３．１８−３．２５（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．１５、７．０３Ｈｚ、２Ｈ）、６．５３−６．５７（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２８３．８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２１】
４．３．エステルからのカルボン酸の合成
４．３．ａ）１−ベンジル−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（２１）の合成
【化２４２】
2009542683.tif 000247
【０６２２】
標題化合物を１−ベンジル−１，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸エチル（１１８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から一般手順２により調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０〜６０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）および１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いたシリカ上での分取ＴＬＣによる精製により、１−ベンジル−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸２１（４０ｍｇ、３８％）をオフホワイトの固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ５．４０（ｓ、２Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２４１．７９（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ（ＵＶ＝９７％）、（ＥＬＳＤ＝１００％）。
【０６２３】
４．３．ｂ）１−フェネチル−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（２２）の合成
【化２４３】
2009542683.tif 000248
【０６２４】
標題化合物を１−フェネチル−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸エチル（１９０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成した。粗生成物をシリカプラグを通して精製し（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、１−フェネチル−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸２２（９４．４ｍｇ、５５．２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ３．１２（ｔ、Ｊ＝７．２７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝７．２７Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、７．０９−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２５５．８２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ（ＵＶ＝９７．８％）、（ＥＬＳＤ＝１００％）
【０６２５】
４．３．ｃ）１−フェネチル−１，４−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（２８）の合成
【化２４４】
2009542683.tif 000249
【０６２６】
標題化合物を１−フェネチル−１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から一般手順２により調製した。粗生成物をシリカのプラグを通して精製し（ＥｔＯＡｃ）、１−フェネチル−１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸２８（４０．６ｍｇ、９０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ３．１５（ｔ、Ｊ＝７．０５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝０．５４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２５５．８２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ（ＵＶ＝１００％）、（ＥＬＳＤ＝１００％）
【０６２７】
実施例５
縮合チアゾールピロールアナログの合成
【０６２８】
５．１．エステルの合成
５．１．ａ）４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］チアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化２４５】
2009542683.tif 000250
【０６２９】
Ａ）２−アジド−３−チアゾル−４−イル−アクリル酸エチル（４００ｍｇ、６７％）をチアゾール−４−カルバルデヒド（３００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）から一般手順１Ａにより合成し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４０（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、３Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝１．９５Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）１９６．８４（Ｍ−Ｎ２）。
【０６３０】
Ｂ）標題化合物を２−アジド−３−チアゾル−４−イル−アクリル酸エチル（４００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）から一般手順１Ｂにより調製し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製により（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］チアゾール−５−カルボン酸エチルを白色の固体（３５０ｍｇ、５３％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４１（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、３Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝１．９５、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、９．３９（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）１９６．８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３１】
５．１．ｂ）４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化２４６】
2009542683.tif 000251
【０６３２】
Ａ）２−アジド−３−チアゾル−５−イル−アクリル酸エチル（２４６ｍｇ、４１％）をチアゾール−５−カルバルデヒド（３００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）から一般手順１Ａにより合成し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４１（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、３Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）１９６．８１（Ｍ−Ｎ２）。
【０６３３】
Ｂ）標題化合物を２−アジド−３−チアゾル−５−イル−アクリル酸エチル（２４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から一般手順１Ｂにより調製し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製により（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボン酸エチルを白色の固体（１９１ｍｇ、９１％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４２（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、３Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝１．９５、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）１９６．８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３４】
５．２．エステルからのカルボン酸の合成
５．２．ａ）４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］チアゾール−５−カルボン酸（４１）の合成
【化２４７】
2009542683.tif 000252
【０６３５】
標題化合物を４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］チアゾール−５−カルボン酸エチル（１８０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成し、４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］チアゾール−５−カルボン酸４１（８３ｍｇ、５４％）をベージュ色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ７．１４（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ−）１６６．７（Ｍ−Ｈ）；ＨＰＬＣ（ＵＶ＝９９．５％）、（ＥＬＳＤ＝１００％）
【０６３６】
５．２．ｂ）４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボン酸（４４）の合成
【化２４８】
2009542683.tif 000253
【０６３７】
標題化合物を４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボン酸エチル（１９０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成し、４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボン酸４４（１７０ｍｇ、８６％）（ＨＣｌ塩）をベージュ色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ７．１４（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ−）１６６．８（Ｍ−Ｈ）；ＨＰＬＣ（ＵＶ＝１００％）、（ＥＬＳＤ＝１００％）。
【０６３８】
実施例６：
縮合チオフェンチオフェンアナログの合成
【０６３９】
６．１．カルボン酸の合成
６．１．ａ）６−（４−クロロベンジル）−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２５）の合成
【化２４９】
2009542683.tif 000254
【０６４０】
Ａ）磁気攪拌棒を備える２０ｍＬシンチレーションバイアルに氷酢酸（ＡｃＯＨ）３ｍＬを添加した。バイアルをしっかり密封し、８０℃に加熱した。温かいＡｃＯＨに４−（４−クロロベンジル）チオフェン−２−カルバルデヒド（例１．１．ａ）；０．３７ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１等量）を添加し、溶液が形成されるまで、攪拌しながら加水分解した（０．２３ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．１等量）。次いでこの混合物に無水酢酸ナトリウム（０．４５ｇ、５．５ｍｍｏｌ、３．５等量）を添加し、バイアルをしっかり密封し、１１０℃に約１時間加熱した。反応バイアルを室温に冷却し、内容物を水に注いだ。得られた沈殿物をろ過し、水、１：１水／エタノールの冷たい混合物で洗浄した。固体を、真空中、４０℃で十分に乾燥し、５−（（４−（４−クロロベンジル）チオフェン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（４５１ｍｇ、８１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２９（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）。
【化２５０】
2009542683.tif 000255
【０６４１】
Ｂ）磁気攪拌棒を備える２０ｍＬシンチレーションバイアルに、Ｎ２雰囲気下、２Ｍ水溶液３．５ｍＬを添加した。ＮａＯＨ溶液を４５℃まで加熱した。５−（（４−（４−クロロベンジル）チオフェン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オンを２Ｍ  ＮａＯＨ溶液に添加した。完全に溶解した後、反応バイアルの温度を３０分間にわたって６０℃に増した。その後、バイアルを５℃に冷却し、沈殿物が形成されるまで（約ｐＨ２−３）。１０％（ｖ／ｖ）ＨＣｌ冷水溶液を添加した。得られた沈殿物をろ過によって回収し、水で数回洗浄し、真空下、４０℃で十分に乾燥し、３−（４−（４−クロロベンジル）チオフェン−２−イル）−２−メルカプトアクリル酸（３７９ｍｇ、収率９５％）を得た。１ＨＮＭＲでは、芳香族領域における多数のピーク数が示されたことに注意したい。ビニルプロトンのシグナルの存在およびロダニン部分の損失（すなわち、ロダニン部分中に窒素に結合したプロトンが無いこと）は、所望の化合物を表す指標として用いた。この物質をさらに精製することなく次の工程で用いた。
【化２５１】
2009542683.tif 000256
【０６４２】
Ｃ）還流濃縮器、添加漏斗、および磁気攪拌棒を備える１００ｍＬの３首丸底フラスコに、３−（４−（４−クロロベンジル）チオフェン−２−イル）−２−メルカプトアクリル酸（０．３８ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１等量）および１，１，２−トリクロロエタン８ｍＬを添加した。別の容器中で、塩素（Ｃｌ２ガス約０．１ｇを用いる）の溶液を、４０ｍＬシンチレーションバイアル中の１，１，２−トリクロロエタン２０ｍＬを用いて形成した。Ｃｌ２溶液を主要な反応容器に４５分間にわたって２５℃で滴下して添加した。攪拌を２５℃で１時間続けた後、反応容器を１時間加熱還流した（約１１０−１１５℃）。反応物を室温に冷却し、内容物をろ過し、回収した固体を少ない体積の１，１，２−トリクロロエタンで洗浄した。粗生成物をＣｈｒｏｍｅｌｅｏｎ精製システム（６０％〜１００％、７分間、メタノール／水中の０〜１％ギ酸−１％アセトニトリル、５０ｍｍ  Ｄｙｎａｍａｘ  Ｃ−１８、２８ｍＬ／分）を用いて分取ＨＰＬＣにより精製し、６−（４−クロロベンジル）−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸２５（１６ｍｇ、５％）ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ３４１（Ｍ＋Ｎａ）を得た。純度：９５．８％（ＨＰＬＣ、ＵＶ）；１００％（ＥＬＳＤ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．３６（ｍ、４Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）。
【０６４３】
６．１．ｂ）５−クロロ−４−（４−クロロベンジル）−チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２７）の合成
【化２５２】
2009542683.tif 000257
【０６４４】
標題化合物を４−（４−クロロベンジル）チオフェン−３−カルバルデヒドから調製し、上記で概説した実施例６．２．ａ）での手順Ａ−Ｃに従って、５−クロロ−４−（４−クロロベンジル）−チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸２７（１２ｍｇ、最終工程で１０％）を得た。これらの条件下で、塩素置換基を５位に加えた。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ３４３（Ｍ＋Ｈ）。純度：１００％（ＨＰＬＣ、ＵＶ）；１００％（ＥＬＳＤ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．２８（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５、２８（１２）：１８９６−１９０３．
【０６４５】
６．２．ｃ）６−フェネチルチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（６０）の合成
【０６４６】
標題化合物を４−フェネチルチオフェン−２−カルバルデヒド（実施例１．１．ｂ））から上記実施例６．１．ａ）で概説した手順に従って３工程で合成した。
【化２５３】
2009542683.tif 000258
【０６４７】
Ａ）（Ｚ）−５−（（４−フェネチルチオフェン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（３４３ｍｇ、８２％）１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．１５−７．３１（ｍ、５Ｈ）、２．９１（ｓ、４Ｈ）。
【化２５４】
2009542683.tif 000259
【０６４８】
Ｂ）（Ｚ）−２−メルカプト−３−（４−フェネチルチオフェン−２−イル）アクリル酸（０．２６７５ｇ（収率８９％）。１ＨＮＭＲでは、芳香族領域における多数のピーク、ビニルプロトンの存在およびロダニン部分の損失が示された。この物質をさらに精製することなく次の工程で用いた。
【化２５５】
2009542683.tif 000260
【０６４９】
Ｃ）標題化合物を（Ｚ）−２−メルカプト−３−（４−フェネチルチオフェン−２−イル）アクリル酸（０．２６７５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）から合成し、上記のように分取ＨＰＬＣにより精製し、６−フェネチルチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸６０（５２ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ２８９（Ｍ＋Ｈ）。純度：９３．４％（ＨＰＬＣ、ＵＶ）；１００％（ＥＬＳＤ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝６．３９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．１７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６−７．２０（ｍ、３Ｈ）、２．９１（ｓ、４Ｈ）。
【０６５０】
実施例７
縮合ピロールチオフェンアナログの合成
【０６５１】
７．１．４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸（５３）の合成
【化２５６】
2009542683.tif 000261
【０６５２】
Ｎ２下で、発煙硝酸（４．７ｍＬ、１１２．０ｍｍｏｌ）を乾燥氷／アセトン浴中で−７８℃に冷やした無水酢酸（１６．６ｍＬ、１７５．６ｍｍｏｌ）にゆっくり１０分間にわたって添加した。５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（５．０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を１ｇずつ１０分間にわたってこの溶液に添加した。反応物を２０℃で１時間保持した後、氷でクエンチした。黄色の固体をろ過して除き、水（２００ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を９５％ＥｔＯＨから再結晶化し、５−メチル−４−ニトロ−２−チオフェンカルボン酸を淡黄色の固体として得た（４．６ｇ、７０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）８．１３（ｓ、１Ｈ）２．８２（ｓ、３Ｈ）。
【化２５７】
2009542683.tif 000262
【０６５３】
ＤＭＦ（１４．５ｍｍｏｌ）中の５−メチル−４−ニトロ−２−チオフェンカルボン酸（４．６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．８ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）およびピロリジン（２滴）を添加した。混合物を真空で３時間還流し、濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（０．２Ｌ）に溶解した。有機相を水で洗浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液で乾燥し、Ｎａ２ＳＯ４でろ過し、真空で濃縮した。粗生成物にシリカゲル上でクロマトグラフィーを行ったところ（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、６０分）、５−（２−ジメチルアミノビニル）−４−ニトロチオフェン−２−カルボン酸メチルを暗色の赤色の固体（１．０ｇ、１６％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．１０（ｓ、１Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）６．５６（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）３．８７（ｓ、３Ｈ）３．０７（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｅ２７９（Ｍ＋Ｎａ）。
【化２５８】
2009542683.tif 000263
【０６５４】
ＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）中の５−（２−ジメチルアミノビニル）−４−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチル（０．６９８ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液にギ酸アンモニウム（０．３３２ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％）を添加した。混合物を６時間還流した。さらなるギ酸アンモニウム（０．６６４ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、混合物を２０時間還流した。さらなるギ酸アンモニウム（０．６６４ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３０重量％）を添加し、反応混合物をさらに８時間還流した。さらなるＰｄ／Ｃを添加し、混合物をさらに１６時間還流した。反応物を冷やし、セライト（登録商標）プラグを通してろ過した。ろ液を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（０．２Ｌ）に溶解し、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチルを黄色の固体（０．０７８ｇ、１６％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．４０（ｓ、１Ｈ）７．７１（ｓ、１Ｈ）７．２０（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）６．５０（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）。
【化２５９】
2009542683.tif 000264
【０６５５】
標題化合物を４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチル（０．０７８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から一般手順２により合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（勾配  ２５〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、３０分）、４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸５３をオフホワイトの固体として純度１００％（ＨＰＬＣ）で得た（０．０３０ｇ、４２％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）７．６６（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）７．２２（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）６．３９（ｄｄ、Ｊ＝２．９、０．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｅ１６６（Ｍ−Ｈ）。
【０６５６】
実施例８
Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ阻害
８．１．Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ酵素アッセイ
【０６５７】
Ｄ−セリン基質をそのミカエリス−メンテンＫｍ５ｍＭで用いて、ＤＡＡＯ酵素活性を測定した。西洋わさびペルオキシダーゼ酵素（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｐ−８３７５）を用いて検出される過酸化水素の生成速度として、酸化速度を測定した。このカップリング反応は、酵素基質Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を用い、該基質は、蛍光反応生成物であるレソルフィン（resorufin）（励起５３０〜５６０ｎｍ；放射約５９０ｎｍ）に変換される。ＤＡＡＯはより高いｐＨ最適値を有するが、すべての試薬はｐＨ７．４の５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液中で調製し、阻害曲線をこのｐＨで作製した。
【０６５８】
１ウエルあたり２００μｌの全体積（黒色透明底９６ウエルプレート、Ｃｏｓｔａｒ）での成分の最終濃度は、
（ａ）西洋ワサビペルオキシダーゼ：１ｍＬあたり４ユニット
（ｂ）Ｄ−セリン：５ｍＭ
（ｃ）試験化合物：ＩＣ５０につき１００−０．００６４ｕＭ
（ｄ）Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ試薬：５０ｕＭ
（ｅ）ＤＭＳＯ：１．６％
である。
【０６５９】
蛍光をモニタリングしながら、反応をＤＡＡＯ酵素の添加によって開始した。Ｈ２Ｏ２を各プレートの対照ウエルに１６ｕＭの最終濃度で添加し、カップリングした酵素との化合物干渉について試験した。阻害曲線を様々な濃度の阻害剤の存在下で作製し、ＩＣ５０値を各々の阻害剤について計算した。
【０６６０】
８．２．ＤＡＡＯ阻害アッセイの結果
ＩＣ５０値を化合物７８、２３、７３、５５、４、５、６６、８０、６５、７４、７６、３０、５６、６７、４９、６８、８１、８、７５、７９、７２、５４、７０、７１、８２、６９、６４、８４、および６について決定し、以下の表２にまとめた。
【表２】
2009542683.tif 000265
【表３】
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【表４】
2009542683.tif 000267
【０６６１】
実施例９
ＮＭＤＡ受容体親和性およびその他の活性の測定
【０６６２】
化合物１を受容体および酵素標的のパネルスクリーン中でｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性について試験した。活性  対  ＮＭＤＡ受容体が特に興味深かった。ＮＭＤＡ受容体（「グリシン部位」または「ストリキニーネ−感受性グリシン部位」としても知られている）上のＤ−セリンの結合部位に対する化合物の親和性を測定するため、ラットの大脳皮質から調製された膜を用いて放射性リガンド結合アッセイを行った。放射性リガンドは［３Ｈ］ＭＤＬ−１０５５１９とした。本化合物によって置き換えられた放射性活性量をシンチレーション計数によって評価した。非特異的結合を１ｍＭグリシンの存在下で計算した。試験化合物による特異的な［３Ｈ］ＭＤＬ−１０５５１９結合の％阻害の値から親和性を計算した。化合物１（１０μＭ）は、放射線標識化合物の特異的結合の２３％を阻害した。
【０６６３】
実施例１０
化合物１および１１についてのＣｈｕｎｇモデルデータ
【０６６４】
１０．１．方法
手術時での重さが２００−２３０ｇである成人雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを用いた。該ラットを、１２時間の明／暗サイクルの空調調節部屋に４グループで収容した。食物および水は随意に与えた。動物を持ち上げた金属メッシュ上に少なくとも４０分間放置しておくことによって３日間実験環境に順応させた。ベースラインの肢逃避閾値（ＰＷＴ）を一連の認定されたｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛を用いて手術前に３日連続で調べ、手術後７日目ならびに薬剤投与前における１１日目および１４日目に再評価を行った。ラットＣｈｕｎｇモデルをＫｉｍ  ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ（１９９２）に記載されるようにして調製した。ラットを酸素（１分あたり２Ｌ）と混合した５％イソフルランで麻酔し、続いて５０ｍｇ／ｋｇのペントバルビトンナトリウムを腹腔内注射した。腹部分を剃り、７５％エタノールで滅菌した。動物をうつ伏せの位置におき、傍正中（para‐medial）切開をＬ４〜６レベルの範囲に及ぶ皮膚に行った。Ｌ５脊髄神経を注意深く単離し、６／０シルクの縫合糸でしっかりと繋いだ。次いで、完全に止血した後に、傷を層状で塞いだ。術後感染症の予防のために、抗体の単回投与（アモキシペン（Amoxipen）１５mg／ラット、腹腔内）をルーチンで行った。十分に目が覚めるまで温度制御された回復チャンバーに動物を入れた後、もとの籠に戻した。動物を、試験前に、個々のＰｅｒｓｐｅｘ箱中の隆起した金属メッシュ上に少なくとも４０分間置いた。最も低い力のフィラメントからはじめて、各フィラメントを肢の腹部表面の中心に対し垂直に、６秒間少し降れ曲がるまで適用した。刺激した際に動物が肢を引っ込めるかあるいは持ち上げた場合、試験した毛よりも直ぐ下の低い力を有する毛を用いた。反応が見られない場合には、直ぐ上の高い力を有する毛を用いた。信頼性のある反応を導くのに必要な最も低い力の量（５回の試験のうち３つが陽性）をＰＷＴ値として記録した。著しい異痛症（ＰＷＴ≦３．５ｇ）のある動物だけを薬剤投与実験に選択した。神経因性疼痛状態にあるラットを実験グループに無作為に分けた。ビヒクル群および１群では８匹のラットとし、ガバペチン群では９匹のラットとした。薬剤試験を術後１２〜１４日目に行った。３ｍＬ／ｋｇで経口投与した等張５０ｍＭリン酸緩衝液（ＰＢ）をビヒクル対照として働かせた。ガバペチンを通常の生理食塩水に溶解し、１００ｍｇ／ｋｇで経口的に与えた。１をＰＢに溶解して１０ｍｇ／ｍＬとし、３０ｍｇ／ｋｇで経口的に与えた。ＰＷＴを薬剤またはビヒクル投与後１、３、６および２４時間で評価した。動物は、２つの隣接する試験時点の間には休息（約３０分間）のためにもとの籠に戻した。変型の一方向分析（ＡＮＯＶＡ）（ＳＰＳＳソフトウエア）を統計的分析に用い、異なる群を同じ時点で比較した。対応のある（paired）スチューデント−ｔ検定を用いて、異なる時点を同じ群で比較した。有意レベルをＰ＜０．０５と設定した。
【０６６５】
１０．２．４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（１）の結果
手術前の実験を受けていない（naive）ラットでは、ＰＷＴは８．６〜２０ｇの範囲であり、平均値は１０〜１３ｇであった（手術前日のビヒクル群では左肢および右肢でそれぞれ１２．５３±１．５３ｇおよび１２．６３±１．４９、ガバペチン群では左側および右側両方でそれぞれ１１．７１±１．０５ｇおよび１１．６２±１．０７ｇ、ならびに１群では左側および右側両方でそれぞれ１１．４±１．０６ｇおよび１１．３０±１．０９ｇ）。群の間に統計的差異はなかった（一方向ＡＮＯＶＡ）。術後７日目では、結紮した神経と同じ側のＰＷＴは、術前レベルのものより有意に低かった（ビヒクル対照群では２．２６±０．６４ｇ、ガバペチン群では１．６２±０．２３ｇ、１群では１．７６±０．２１ｇ、術前値と比較してすべての群でＰ＜０．００１、対応のあるスチューデント−ｔ検定）。投与前における１２〜１４日目に、同じ側のＰＷＴはさらに減少した。該動物では、罹患部の肢がある程度使えなくなったりあるいは跛行（limping）も示した。しかしながら、該動物の一般的な行動は、実験を受けていない対応動物とは大きくは異ならなかった。術後、手術を施した側のＰＷＴは、反対側と比較して有意に低かった。実験日におけるビヒクル投与前では、ＰＷＴは同じ側で１．３４±０．３０ｇであり、反対側では８．１５±０．１９ｇであった（ｎ＝８）。ビヒクル治療後、ＰＷＴは、いずれの後肢でも２４時間にわたって有意に変化しなかった（投与前レベルと比較してＰ＞０．０５）。同じ側では、ＰＷＴは、１、３、６、および２４時間の時点でそれぞれ１．０９±０．１０ｇ、１．１８±０．２７ｇ、１．３０±０．３４ｇ、および１．１９±０．２０ｇであった。反対側では、ＰＷＴは、１、３、６、および２４時間の時点でそれぞれ８．９５±０．９７ｇ、９．０５±０．９７ｇ、９．１５±０．９７ｇ、および８．８６±１．０９ｇであった。経口投与後、ガバペチンにより、同じ側でのＰＷＴは有意に増加した。効果は、投与後１時間で有意になった（１．４８±０．２２ｇ（投与前）から３．７７±０．４２ｇ（１時間投与後）、Ｐ＜０．００１、ｎ＝９）。投与後３時間で、効果はピークに達した（６．２７±０．７６ｇ、投与前と比較してＰ＜０．００１）。ガバペチン後６時間および２４時間では、ＰＷＴは、２．３８±０．２９ｇおよび２．６９±０．６０ｇであった（投薬前レベルと比較して、それぞれ、Ｐ＜０．０１およびＰ＞０．０５、対応のあるスチューデントのｔ検定）。１、３、および２４時間の時点でのＰＷＴは、ビヒクル群で同じ時点で観察されるものより有意に高かった（一般的にＰ＜０．００１、異なる時点ではＰ＜０．０５〜Ｐ＜０．００１、一方向ＡＮＯＶＡ）。対照的に、神経結紮と反対側のＰＷＴは、概して、すべての観察期間にわたって有意に変化しなかった。ＰＷＴは、薬剤投与前では９．６７±０．６８ｇであり、薬剤投与後１、３、６、および２４時間ではそれぞれ１０．１１±０．９３ｇ、１０．１１±０．９３ｇ、８．２９±０．４２ｇ、および９．４０±０．７１ｇであった（投与前レベルと比較、すべての時点についてＰ＞０．０５、対応のあるスチューデントのｔ検定）。３０ｍｇ／ｋｇの化合物１によって、Ｃｈｕｎｇモデルラットの同じ側のＰＷＴ��有意に増加した。効果は投与後１時間観察され、投与後６時間でピークに達した。ＰＷＴは、薬剤投与前で１．２５±０．１８ｇであり、投与後１時間では２．５０±０．３３ｇであった（投与前対照レベルと比較、Ｐ＜０．０１、対応のあるスチューデントのｔ検定）。３時間後から、ＰＷＴは徐々に増加し、薬剤投与後６時間で最大レベルに達した（３および６時間でそれぞれ４．４４±０．２７ｇおよび５．７１±０．６６ｇ、投与前レベルと比較して両方の時点でＰ＜０．００１、対応のあるスチューデントのｔ検定）。投与後２４時間で、ＰＷＴは、投与前の対照レベル近くまで減少した（１．９０±０．３８ｇ、Ｐ＞０．０５）。１〜２４時間で観察したすべての時点で、ＰＷＴは、ビヒクル対照群で同じ時点で記録されたものよりも有意に高かった（Ｐ＜０．００１および０．０１）。反対側のＰＷＴは、観察期間のすべてにわたって有意に変化しなかった。投与後１、３、６、および２４時間で観察されたＰＷＴは、それぞれ、８．１５±０．４５ｇ、８．９０±０．１５ｇ、９．７０±０．７７ｇ、および８．３５±０．５０ｇであった（Ｐ＞０．０５、８．８０±０．１３ｇの投薬前レベルと比較）。
【０６６６】
１０．３．４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（１１）での結果
ビヒクルを経口投与したラットでは、２４時間の観察期間にわたって、ベースライン値からＰＷＴに有意な変化はなかった。陽性対照としてのガバペチンは、１００ｍｇ／ｋｇで経口投与するとＰＷＴを有意に増加し、その効果は経口投与後１時間で始まり、投与後３時間でピークに達した。ガバペチンの効果は、６時間から経過するにつれて徐々に減少した。１１でも、１０ｍｇ／ｋｇの経口投与で、有意にＰＷＴが高くなった。ガバペチンと同様に、ＰＷＴの増加は最初に投与後１時間で観察された。効果は、投与後６時間でピークに達した。
【０６６７】
実施例１１
４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（１）のホット・プレートデータ
【０６６８】
１１．１．方法
鎮痛活性の検出方法は、Ｅｄｄｙ  ａｎｄ  Ｌｅｉｍｂａｃｈ（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１０７，３８５−３９３，１９５３）に記載されるものに従った。プレキシグラス（Ｐｌｅｘｉｇｌａｓ）シリンダーによって取り囲まれている５２℃で維持された金属ホット・プレート（高さ：２６ｃｍ；直径：１９ｃｍ）（Ａｐｅｌｅｘ：モデルＤＳ３７）上にラットを置いた。最初の足舐め（foot−lick）に対する潜時（latency）を測定した（最大３０秒）。１群につき、ラット１０匹を調べた。試験はブラインドで行った。１を２つの投与量（１０および３０ｍｇ／ｋｇ）で評価し、試験３０分前に腹腔内投与し、ビヒクル対照群と比較した。同じ実験条件下で投与したモルフィン（８ｍｇ／ｋｇ腹腔内）を正対照として用いた。したがって、実験は４つの群を含むものであった。対応のないスチューデントのｔ検定を用いて、治療群をビヒクル対照と比較することにより、データを分析した。
【０６６９】
１１．２．結果
４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸１の結果を表３にまとめた。纏めると、８ｍｇ／ｋｇ腹腔内でのモルフィンとは異なり、４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸では、１０または３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内のいずれでも、足舐めの潜時は増加しなかった。
【表５】
2009542683.tif 000268
【０６７０】
実施例１２
４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（１）のテイル・フリック試験データ
【０６７１】
１２．１  方法
鎮痛活性を検出する方法は、ｄ’Ａｍｏｕｒ  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．７２，７４−７９，１９４１）に記載されたものに従った。ラットの尾を赤外線エネルギー源（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ：タイプ７３６０）（設定２０ＩＲ）によって温めた。動物が尾を引く前の潜時を測定した（最大：３０秒）。１群につき、ラット１０匹を調べた。試験はブラインドで行った。１を２つの投与量（１０および３０ｍｇ／ｋｇ）で評価し、試験３０分前に腹腔内投与し、ビヒクル対照群と比較した。同じ実験条件下で投与したモルフィン（８ｍｇ／ｋｇ腹腔内）を正対照として用いた。したがって、実験は４つの群を含むものであった。対応のないスチューデントのｔ検定を用いて、治療群をビヒクル対照と比較することにより、データを分析した。
【０６７２】
１２．２  結果
４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸１の結果を表４にまとめた。纏めると、８ｍｇ／ｋｇ腹腔内でのモルフィンとは異なり、４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸では、１０または３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内のいずれでも、テイル・フリック潜時は増加しなかった。
【表６】
2009542683.tif 000269
【０６７３】
実施例１３
４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（１）のホルマリン肢試験（前期）データ
【０６７４】
１３．１  方法
鎮痛／抗炎症活性を検出する方法は、Ｗｈｅｅｌｅｒ−Ａｃｅｔｏら（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１０４，３５−４４，１９９１）に記載されるものに従った。ラットの後ろ左肢に５％ホルマリン（５０μｌ）を足裏内（intraplantar）注射した。この治療により、対照動物において認識可能なフリンチング（flinching）反応が誘発された。ホルマリン注入後すぐに始めて、フリンチング数を１０分間計数した。１群につき、ラット１０匹を調べた。試験はブラインドで行った。１は、２つの投与量（１０および３０ｍｇ／ｋｇ）で評価され、ホルマリン３０分前に腹腔内投与し、ビヒクル対照群と比較した。同じ実験条件下で投与したモルフィン（８ｍｇ／ｋｇ腹腔内）を陽性対照として用いた。したがって、実験は４つの群を含むものであった。対応のないマン・ウイットニー（Mann-Whitney）Ｕ検定を用いて、治療群をビヒクル対照と比較することにより、データを分析した。
【０６７５】
１３．２  結果
４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸１の結果を表５にまとめた。纏めると、８ｍｇ／ｋｇ腹腔内でのモルフィンとは異なり、４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸では、１０または３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内のいずれでも、ホルマリンの投与後最初の１０分間に観察されるフリンチング数は有意に減少しなかった。
【表７】
2009542683.tif 000270
【０６７６】
実施例１４
４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（１）についてのホルマリン肢試験（後期）データ
【０６７７】
１４．１  方法
鎮痛／抗炎症活性を検出する方法は、Ｗｈｅｅｌｅｒ−Ａｃｅｔｏら（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１０４，３５−４４，１９９１）に記載されるものに従った。ラットの左後肢に５％ホルマリン（５０μｌ）を足裏内注射した。この治療により、認識可能なフリンチング反応が対照動物において誘発された。フリンチング数を、ホルマリン注射後２０分に始めて、１５分間計数した。１群につき、ラット８匹を調べた。試験はブラインドで行った。１は、２つの投与量（１０および３０ｍｇ／ｋｇ）で評価され、試験前３０分に腹腔内投与し（すなわち、ホルマリン前１０分）、ビヒクル対照群と比較した。同じ実験条件下で投与されるモルフィン（８ｍｇ／ｋｇ腹腔内）を参照物質として用いた。したがって、実験は４つの群を含むものであった。対応のないマン・ウイットニーＵ検定を用いて、治療群をビヒクル対照と比較することにより、データを分析した。
【０６７８】
１４．２  結果
４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸１の結果を表６にまとめた。纏めると、４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸では、ホルマリン試験の後期（ホルマリン後２０〜２５分）の間に観察されるフリンチング数は投与量に依存して減少した。
【表８】
2009542683.tif 000271
【０６７９】
実施例１５
４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（１）のラット強制水泳試験データ
【０６８０】
１５．１  方法
抗鬱薬活性を検出する方法は、Ｐｏｒｓｏｌｔら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４７，３７９−３９１，１９７８）に記載されるものに従った。直ぐに逃避不可能な状況で強制的に水泳させたラットは無動状態になった。抗鬱薬により、無動状態の期間は減少する。実験の初日に、ラットを個々に１３ｃｍの水（２５℃）を含むシリンダー（高さ＝４０ｃｍ；直径＝２０ｃｍ）中に１５分間置き（セッション１）、次いで２４時間後に５分間の試験のために水中に戻した（セッション２）。５分間の試験の間における無動状態（immobility)の期間を測定した。１群につき、ラット６匹を調べた。試験はブラインドで行った。化合物１は、２つの投与量（１０および３０ｍｇ／ｋｇ）で評価し、３回（試験前２４時間、４時間、および３０分において）腹腔内投与し（セッション２）、ビヒクル対照群と比較した。同じ実験条件下で投与したイミプラミン（３２ｍｇ／ｋｇ腹腔内）を参照物質として用いた。したがって、実験は４つの群を含むものであった。対応のないスチューデントのｔ検定を用いて、治療群をビヒクル対照と比較することにより、データを分析した。
【０６８１】
１５．２  結果
４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（１）の結果を表７にまとめた。纏めると、３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内での４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸では、無動状態期間がビヒクルと比較して３５％減少した（ｐ＝０．００５９）。
【表９】
2009542683.tif 000272
【０６８２】
実施例１６
４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（１）についてのアンフェタミン常同症試験データ
【０６８３】
１６．１  方法
抗精神病活性を検出する方法は、Ｓｉｍｏｎ  ａｎｄ  Ｃｈｅｒｍａｔ（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（Ｐａｒｉｓ），３，２３５−２３８，１９７２）に記載される方法に従った。アンフェタミンは、鼻嗅ぎ（sniffing）および頭部運動に特徴づけられる型通りの行動を誘発した。常同症は、主にドーパミン作動系に対して線条体（striatal）レベルで作用する確立された抗精神病薬によって拮抗される（antagonized）。ラットを個々のプレキシグラス封入物（２０×１０×１０ｃｍ）中に置いた。該ラットにｄ−アンフェタミン（３ｍｇ／ｋｇ腹腔内）を注射し、常同症の程度を４点のスケールで（０〜３）スコアリングした。１０分間の間隔で３時間観察を行った。動物１匹あたりの常同症の全スコアは、各間隔で得られた常同症のスコアをひとまとめにすることによって得た。１群につき、ラット６匹を調べた。試験はブラインドで行った。１は、２つの投与量（１０および３０ｍｇ／ｋｇ）で評価し、アンフェタミン前３０分において腹腔内投与し、ビヒクル対照群と比較した。同じ実験条件下で投与するハロペリドール（１ｍｇ／ｋｇ腹腔内）を参照物質として用いた。したがって、実験は４つの群を含むものであった。対応のないスチューデントのｔ検定を用いて、治療群をビヒクル対照と比較することにより、データを分析した。
【０６８４】
１６．２  結果
４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（１）の結果を表８にまとめた。纏めると、３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内での４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸により、常同症の程度は、７０〜１２０分の間隔、１３０〜１８０分の間隔、および１８０分超の間隔においてビヒクルと比較して有意に減少し、最大の減少は１３０〜１８０分間隔中に起こった（６９％、ｐ＜０．０００１）
【表１０】
2009542683.tif 000273
【０６８５】
実施例１７
小脳でのＤ−セリンレベルのＩｎ  ｖｉｖｏ増加
【０６８６】
１７．１  方法
マウス（Ｃ５７ＢＬ／６、８〜９週齢）に、４５％（ｗ／ｖ）ヒドロキシ−β−シクロデキストリンビヒクルに懸濁した５０ｍｇ／ｋｇの本化合物を１０ｍＬ／ｋｇで腹腔内投与する。本化合物投与後２時間または６時間のいずれかにおいて、１時点につきＮ＝３で動物を犠牲にする。犠牲時に、胴体（trunk）血を集めてＥＤＴＡカリウムを含有するチューブに入れ、次いで、これを遠心分離して血漿を単離する。小脳を各動物から切り分ける。試料を分析するまで（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）、血漿および小脳試料を−８０℃で保存する。
【０６８７】
１７．２  結果
化合物１、２、３、４、５、７、８、９、１１、１２ａ、１３ａ、１６、１７、２９、３０、３２、３５、３６、４１、４４、４９、５０、５２、５４、５５、５６、６４、６６、６７、６８、７０、７１、７４、７５、７６、および７７の結果を表９にまとめた。纏めると、１０または５０ｍｇ／ｋｇ腹腔内のいずれかで投与された多数の本化合物は、ビヒクルと比較して２時間の時点において小脳のＤ−セリンレベルの増加に有効である。本化合物のより少ないサブセットも、高いＤ−セリンレベルを６時間の時点を介して維持するのに有効であった。
【表１１】
2009542683.tif 000274
【表１２】
2009542683.tif 000275
【０６８８】
実施例１８
４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（１１）および４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（１）の文脈的恐怖条件付けデータ
【０６８９】
１８．１．方法
若年齢から成熟のＣ５７ＢＬ／６雄マウスを用いた。マウスは６〜７週齢時で受けとった。到着時に、マウスを特別な識別番号で割り振り（尾での識別）、フィルターを頂上に有するポリカーボネート製の籠の中にグループで収容した。試験を行う前に、すべてのマウスを集団部屋で少なくとも４週間順応させ、その後、平均で１０〜１２週齢時で試験した。順応期間中、健康および適正について十分に評価するために、マウスを通常ベースで調べ、扱い、重量測定した。マウスを、ａ．ｍ．６：００に明かりを点けて１２／１２  明／暗サイクルで維持した。実験はいつもサイクルの明るい期間中に行った。実験開始前日に、マウスを個々の籠中に１匹で収容し、実験が終わるまで維持した。動物を治療群に無作為に割り当てた。マウスは、試験時間を除いて随意に食物および水にアクセスできるようにした。トレーニング前に、８ｍｌ／ｋｇの投与体積で、ロリプラム（０．１ｍｇ／ｋｇ）を１％ＤＭＳＯ（腹腔内用）に２０分間溶解した。文脈的状態を評価するために、ＣＲＥＢ変異マウス（Ｂｏｕｒｔｃｈｏｕｌａｄｚｅ，Ｒ．ら；Ｃｅｌｌ  １９９４，７９，５９−６８）での記憶評価用にもともと開発された標準化した文脈的恐怖条件付け作業を用いる。具体的には、トレーニング日に、マウスを条件付けチャンバー中に２分間置いた後、非条件付け刺激（ＵＳ）（２秒間の足への０．７５ｍＡのショック）を開始する。ショック間における１分間の試験間（inter-trial）間隔を伴って、ＵＳを２回繰り返す。自動化ソフトエウアパッケージを用いてトレーニングを行う。最後のトレーニング試験後、マウスを条件付けチャンバー中にさらに３０秒間放置し、次いでもとの籠に戻す。トレーニング後２４時間に、文脈的記憶を試験する。マウスを同じトレーニングチャンバー中に置き、フリージング（freezing）行動をスコアリングすることによって条件付けを評価する。フリージングとは、５秒の間隔において動きが完全にないことと定義する（Ｋｉｍら，１９９３；Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  ＆  ＬｅＤｏｕｘ，１９９２；Ｂｏｕｒｔｃｈｏｕｌａｄｚｅら，１９９４；１９９８；Ａｂｅｌら，１９９７；Ｋｏｇａｎら，１９９７）。試験時間は合計で３分間続けた。各実験対象の後、実験機器を７５％エタノール、水で十分にきれいにし、乾燥し、数分間通気する。文脈的記憶に対する化合物の効果を評価するために、マウスに本化合物またはビヒクルをトレーニング前２時間において注射し、２つのトレーニング試験でそれらをトレーニングした。平行して、別のマウス群に参照化合物、ロリプラム、またはビヒクルのみをトレーニング前２０分において注射した。マウスを、同じ文脈でトレーニング後２４時間において試験した。
【０６９０】
１８．２．結果
化合物１１をビヒクルＡに溶解し、トレーニング前２時間において１０ｍｌ／ｋｇの投与体積でｐ．ｏ．投与した。１０ｍｇ／ｋｇを注射した１１匹のマウスは、ビヒクルを注射したマウスよりも有意にフリージングした（本化合物の注射およびビヒクルの注射では、それぞれ、６９．７％＋／−３．０％および３３．３％＋／−５．１％；ｐ＜０．００１；１投与あたりｎ＝１０）。同様に、ロリプラムを注射したマウスは、それらの対応するビヒクルを注射したマウスよりも有意にフリージングした（ロリプラムおよびビヒクルでは、それぞれ、４４．４％＋／−４．４％および２７．２％＋／−３．６％；ｐ＜０．０５）。重要なことに、トレーニング後３０秒では測定した即時フリージング反応に対する薬物化合物の注射の効果はなかった。
【０６９１】
４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（１）は、１０ｍｇ／ｋｇＰ．Ｏ．で活性であった。
【０６９２】
本願に引用されたすべての刊行物および特許文献は、それぞれ個々の刊行物または特許文献がそのように個々に示されたのと同じ程度に、あらゆる目的のためにその全体について参照により本明細書に取り入れる。本書類における様々な参考文献の引用によっては、出願人らは、いずれの特定の参考文献も出願人らの発明に対する「従来技術」であると認めるものではない。
【国際調査報告】
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