(57)【要約】  薬剤組成物、ならびに、この薬剤組成物を投与することによって、鬱病、不安、神経変性疾患、および認知症やアルツハイマー病のような認知障害を治療する方法を提供する。この組成物は、デキストロメトルファンとキニジンの組み合わせを含む。
2009525343.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
鬱病を治療する方法であって、
デキストロメトルファンとキニジンの組み合わせを、それを必要とする患者に投与するステップを含み、
投与するデキストロメトルファンの量が約２０ｍｇ／日から約２００ｍｇ／日を含み、
投与するキニジンの量が約１０ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日未満を含む方法。
【請求項２】
投与するキニジンの量が約２０ｍｇ／日から約４５ｍｇ／日を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
投与するデキストロメトルファンの量が約２０ｍｇ／日から約６０ｍｇ／日を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
キニジンとデキストロメトルファンとの少なくとも一つが、薬剤として許容される塩の形になっている、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
キニジンとデキストロメトルファンとの少なくとも一つが、アルカリ金属塩、すなわちリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アルカリ土類金属塩、すなわちカルシウム塩、マグネシウム塩、リジン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩、プロカイン塩、トリス塩、遊離酸の塩、遊離塩基の塩、無機塩、すなわち硫酸塩、塩酸塩、および臭化水素酸塩からなる群より選択される、薬剤として許容される塩の形になっている、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記キニジンが硫酸キニジンを含み、
前記デキストロメトルファンが臭化水素酸デキストロメトルファンを含み、
投与する硫酸キニジンの量が約３０ｍｇ／日から６０ｍｇ／日を含み、
投与する臭化水素酸デキストロメトルファンの量が約３０ｍｇ／日から約６０ｍｇ／日を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
デキストロメトルファンおよびキニジンは複合薬の形で投与され、
前記複合薬中のデキストロメトルファンとキニジンの重量比が約１：１．２５以下である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
不安を治療する方法であって、
デキストロメトルファンとキニジンの組み合わせを、それを必要とする患者に投与するステップを含み、
投与するデキストロメトルファンの量が約２０ｍｇ／日から約２００ｍｇ／日を含み、
投与するキニジンの量が約１０ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日未満を含む方法。
【請求項９】
投与するキニジンの量が約２０ｍｇ／日から約４５ｍｇ／日を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
投与するデキストロメトルファンの量が約２０ｍｇ／日から約６０ｍｇ／日を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
キニジンとデキストロメトルファンとの少なくとも一つが、薬剤として許容される塩の形になっている、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
キニジンとデキストロメトルファンとの少なくとも一つが、アルカリ金属塩、すなわちリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アルカリ土類金属塩、すなわちカルシウム塩、マグネシウム塩、リジン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩、プロカイン塩、トリス塩、遊離酸の塩、遊離塩基の塩、無機塩、すなわち硫酸塩、塩酸塩、および臭化水素酸塩からなる群より選択される、薬剤として許容される塩の形になっている、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記キニジンが硫酸キニジンを含み、
前記デキストロメトルファンが臭化水素酸デキストロメトルファンを含み、
投与する硫酸キニジンの量が約３０ｍｇ／日から６０ｍｇ／日を含み、
投与する臭化水素酸デキストロメトルファンの量が約３０ｍｇ／日から約６０ｍｇ／日を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
デキストロメトルファンおよびキニジンは複合薬の形で投与され、
前記複合薬中のデキストロメトルファンとキニジンの重量比が約１：１．２５以下である、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
神経変性疾患に伴う症状を治療する方法であって、
デキストロメトルファンとキニジンの組み合わせを、それを必要とする患者に投与するステップを含み、
投与するデキストロメトルファンの量が約２０ｍｇ／日から約２００ｍｇ／日を含み、
投与するキニジンの量が約１０ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日未満を含む方法。
【請求項１６】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記神経変性疾患が、認知症である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記神経変性疾患が、多発性硬化症である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記神経変性疾患が、筋萎縮性側索硬化症である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記神経変性疾患が、パーキンソン病である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記神経変性疾患が、ハンチントン病である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
投与するキニジンの量が約２０ｍｇ／日から約４５ｍｇ／日を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
投与するデキストロメトルファンの量が約２０ｍｇ／日から約６０ｍｇ／日を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
キニジンとデキストロメトルファンとの少なくとも一つが、薬剤として許容される塩の形になっている、請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】
キニジンとデキストロメトルファンとの少なくとも一つが、アルカリ金属塩、すなわちリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アルカリ土類金属塩、すなわちカルシウム塩、マグネシウム塩、リジン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩、プロカイン塩、トリス塩、遊離酸の塩、遊離塩基の塩、無機塩、すなわち硫酸塩、塩酸塩、および臭化水素酸塩からなる群より選択される、薬剤として許容される塩の形になっている、請求項１５に記載の方法。
【請求項２６】
前記キニジンが硫酸キニジンを含み、
前記デキストロメトルファンが臭化水素酸デキストロメトルファンを含み、
投与する硫酸キニジンの量が約３０ｍｇ／日から６０ｍｇ／日を含み、
投与する臭化水素酸デキストロメトルファンの量が約３０ｍｇ／日から約６０ｍｇ／日を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２７】
デキストロメトルファンおよびキニジンは複合薬の形で投与され、
前記複合薬中のデキストロメトルファンとキニジンの重量比が約１：１．２５以下である、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
薬剤組成物、ならびに、この薬剤組成物を投与することによって、鬱病、不安、神経変性疾患、および認知症やアルツハイマー病のような認知障害を治療する方法を提供する。この組成物は、デキストロメトルファンとキニジンの組み合わせを含む。
【背景技術】
【０００２】
認知症は、知的能力の低下をもたらす神経系疾患であり、広範囲にわたる神経細胞の数の減少および脳組織の収縮と関連している。記憶は、認知症の影響を受けることが最も多い知的能力である。記憶の低下は、単純な放心、物を忘れる、または置き違える傾向、あるいは会話において同じことを繰り返す傾向となって最初に現れる。認知症が進行するに従って、患者は基本的な社会的技能および生存技術を記憶していることや、独立して機能することが最早できなくなるまで記憶の低下の範囲が広がる。認知症はまた、患者の言語技能、空間的または時間的位置づけ、判断あるいは他の認知能力の低下をもたらすことがある。認知症は、潜行性および進行性の過程をたどる傾向がある。
【０００３】
アルツハイマー病は、徐々に深刻な知能衰退、そして最後には死に至る進行性の記憶、認知、推理力、判断および情緒的安定の低下によって臨床的に示される退行性の脳障害である。アルツハイマー病の個人は、神経原繊維錯綜と共に、脳（ベータアミロイド斑）および大脳血管（ベータアミロイド血管障害）における特徴的なベータアミロイド蓄積を示す。アルツハイマー病患者の検死では、疾患の発生の原因となる前駆体または要因と考えられるこれらの病変が数多く、記憶および認知機能にとって重要なヒトの脳の領域に一般に見られる。アルツハイマー病の臨床症状を示さない大部分の高齢のヒトの脳には、当該病変はより少数しか見られない。ベータアミロイド斑およびベータアミロイド血管障害はまた、ダウン症候群（トリソミー２１）、オランダ型のベータアミロイドシスを有する遺伝性大脳出血、および他のそのような疾患がある個人の脳にも特徴的に見られる。
【０００４】
血管性認知症（ＶａＤ）は、心臓血管疾患および心臓血管の病的変化の結果としての虚血性、虚血性−低酸素性、または出血性脳病変に起因する認知機能の低下と定義される。血管性認知症は慢性疾患であり、血管性認知症の症状としては、認知低下、頭痛、不眠症および記憶低下などが挙げられる。血管性認知症は、多発性卒中によって引き起こされるだけではなく（多発性梗塞認知症または卒中後認知症）、単発性局部的卒中、多発性裂孔、ならびに周縁領域梗塞および虚血性脳室周囲白質脳症（ビンスワンゲル病）のような血流低下病変によっても引き起こされることがある。
【０００５】
神経変性疾患、卒中による脳損傷、認知症、アルツハイマー病または頭部外傷を患っている患者は、その疾患または損傷に随伴する情緒的問題に苦しめられることが多い。不随意性情動表現障害（ＩＥＥＤ）、情動不安定および偽性球麻痺性情動という用語は、精神科医および神経科医が、頭部外傷、卒中、脳腫瘍、脳炎などの脳傷害を患った患者、または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、運動ニューロン病またはルーゲーリック病とも呼ばれる）、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症（ＭＳ）などの進行性の神経変性疾患を患っている患者にしばしば認められる一連の症状をいうのに用いるものである。このような症例の大多数において、情動不安定は、皮質下前脳構造に関連する両側性損傷（両方の脳半球に影響を及ぼす損傷）を有する患者で生じる。
【０００６】
不随意性情動表現障害は、反応性または内因性鬱病の臨床形態とは異なり、不適切なとき、または特に刺激となるものが全くない時に起こる、怒りのような断続的な発作的な感情の噴出、あるいは興奮または欲求不満の発現を特徴とする。患者は、感情の噴出がその特定の状況において適切でないことを十分に気付いているが、その感情表現を制御できないので、情動不安定に伴う感情はしばしば「支離滅裂」というような言葉で描写される。
【０００７】
情動不安定または偽性球麻痺性情動は、感情の噴出を制御できないことが家事、私事または仕事上の活動に従事する能力を実質的に妨げるときに、臨床的な問題となる。これらの症状は、患者がなお他の人と交流するのに必要な肉体的な作業をこなすのに十分すぎるエネルギーとスタミナを持っていたとしても、起こり得る。このような感情の噴出は、患者が通常起こす不快感、不適切な感情、錯乱した感情、ならびに患者が他の人に及ぼす目に見える影響に加えて、この疾患の他の症状を重く悪化させることがある。それらは、排斥感、疎外感、孤立感をもたらし、友人や家族が患者のために寛容で思いやりのある心の支えとなることを非常に困難なものにしてしまうことがある。
【０００８】
アルツハイマー病のような疾患を有する人はまた、しばしば夕方と夜に挙動上の問題がある。彼らは、要求が厳しくなったり、疑い深くなったり、狼狽したり、混乱したり、存在しない物を見たり、聞いたりしたり、真実でないことを信じたりすることがある。あるいは、他の人が寝ているときに、家の周囲を歩き回ることもある。このような挙動がどのようにして、なぜ起こるのか、専門家は確信がないが、「日没症候群」と呼ばれることもある夕方の混乱の問題は以下の要因に起因するかもしれないと考えている。
アルツハイマー病の人は、薄暗い光の中では十分に見えず、混乱する；
障害のある人は、ホルモンのバランスが崩れているか、または彼らの「体内時計」が乱れているかもしれない；
アルツハイマー病の人は、１日の終わりに疲れていて、ストレスに対処する能力が低くなっている；
人は、１日中活動に関わっていて、夕方または夜にすることがないと落ち着かなくなる；
介護者がアルツハイマー病の人に疲労とストレスを伝えてしまい、患者が不安になる。
【０００９】
最近の推定によると、毎年、１９００万人を超える１８歳以上のアメリカ人が鬱病を経験している。アメリカ精神医学会は、軽度の鬱病（気分変調）、重度の鬱病および双極性障害（躁鬱病）を含むいくつかの種類の臨床的鬱病を認めている。鬱病は、睡眠障害、食欲障害、無快感またはエネルギーの欠如、無益感または絶望感、集中困難、自殺指向、気分変動（悲嘆感、見捨てられ感、屈辱感、無価値感）、精神運動制止（疲労、毎日の無力感、集中困難）、顕性不安（多くの場合、最前面にでる）、および擬似恒常性の身体の障害（圧迫感、痙攣、睡眠の乱れ、食欲の低下、性的機能不全）を含む一群の慢性症状によって定義される。約９２０万人のアメリカ人が重度の鬱病にかかっており、重度の鬱病にかかっている人の約１５パーセントが自殺している。双極性障害は、無分別な振る舞い、低い判断力および誇大妄想のエネルギーが高い期間と交互に現れる重度の鬱状態の期間を伴う。アメリカ人の１パーセントが、毎年、双極性障害を経験していると推定される。
【００１０】
１９５０年代末における抗鬱薬の発見は、神経精神医学界において、真の治療法の革命をもたらした。アミトリプチリンおよびイミプラミンを含む三環系抗鬱薬（ＴＣＡ）が最初に発見され、続いてフェネルジン（ヒドラジン）、パルギリン（アセチレン類）およびイプロニアジド（マーシリッド）のような不可逆的、非選択的なモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＩＭＡＯ）が発見された。望ましくない効果、特に起立性低血圧、口内乾燥、眠気、便秘、適応障害ばかりでなく、ＴＣＡの前痙攣効果および心臓毒性（特に過剰投与した場合）ならびにモノアミンオキシダーゼ阻害薬の高血圧発症の危険性（食物性のチラニンとの相互作用、非常に多くの薬効相互作用とともに）が、同一の治療効果を有するが、より良い許容性を有する新規の分子に向けて研究の方向を転換させた。
【００１１】
選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）は、典型的な三環系抗鬱薬と比較して、効果的であり、十分に許容され、好ましい安全性プロファイルを有するために、鬱病、ある種の不安および社会恐怖症の治療における最初に選ばれた治療薬になった。選択的セロトニン再取込み阻害薬が導入されて以来、多くの患者が抗鬱薬治療によって効果的に治療された。しかしながら、鬱病および不安障害に関する臨床研究は、選択的セロトニン再取込み阻害薬に対する非応答性が大きく、３０％に達することを示している。抗鬱薬治療における別の、しばしば軽視される要因はコンプライアンスであり、それは、患者の薬物療法を続ける意欲に相当に大きな影響を及ぼす。第１に、選択的セロトニン再取込み阻害薬の治療効果は遅い。治療の最初の数週間の間、症状がさらに悪化する場合もある。第２に、性的機能不全は、すべての選択的セロトニン再取込み阻害薬に共通する副作用である。しばしば誤解されるが、セロトニン作動性症候群は、ある一定の過剰投与または相互作用に関連し、治療の即時中止の正当な理由となる。それは、入院、そして例外的な状況では生命に関わる予後に関係することもある。それは、消化障害（下痢）、栄養障害（発汗、体温調節不全、低血圧または高血圧症）、運動障害（間代性筋痙攣、震え）、神経精神障害（混乱、興奮、さらには昏睡）の一連の症状につながる。鬱病を治療するための新しい薬剤がほぼ毎年導入され、この分野の研究が進んでいる。しかしながら、抗鬱薬を摂取している鬱病患者の１０〜３０パーセントが部分的または全面的に治療に抵抗があると推定される。治療抵抗性の鬱病にかかっている患者には代替手段がほとんどない。
【００１２】
不安は、頻脈、呼吸増加、発汗および震えのような身体症状を伴う不安および恐怖などの感情を特徴とする感情状態である。それは正常な情動であるが、激しく、無力になる場合は異常になる。不安障害は、一般に、ベンゾジアゼピン鎮静剤／抗不安薬を使用して治療される。強力なベンゾジアゼピンは、全般性不安障害にも、パニック障害にも有効であるが、薬物依存に関連する危険性が長期間の使用を制限することがあり、５−Ｈ１Ａ受容体部分アゴニストも有効な不安緩解活性および他の向精神活性を有しているが、鎮静および依存の確率が低い。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
認知症またはアルツハイマー病に伴う症状を治療することが可能な薬剤が緊急に必要とされている。また、不随意情動表現障害（怒り、興奮および欲求不満の不適切な表現を含む）、日没症候群、および慢性疼痛のような他の障害の治療の追加的な、または改善された形態が今なお必要とされている。そのような治療は、少なくとも何人かの患者において、他の公知の薬物と比較して、少なくともある程度の改善をもたらすことが好ましい。進行性の神経系疾患のような神経障害にかかっている患者の少なくとも何人かにおける情動不安定を治療するための方法が望まれている。
【００１４】
さらに、現在の抗鬱薬治療および抗不安薬治療の欠点に鑑みて、鬱病および不安に対する新規で、安全かつ効果的な治療が必要とされている。治療抵抗性の鬱病または不安にかかっている患者のための代替的な治療を開発することが必要とされている。また、例えば、三環系抗鬱薬、ＳＳＲＩおよびベンゾジアゼピンに見られるような望ましくない副作用がないか、あるいはごく僅かである鬱病および不安に対する治療が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
これらの利点の１つ以上を与えることができる鬱病および／または不安の治療方法は、キニジンの投与と組み合わせて、デキストロメトルファンを投与することを含む。好ましい実施形態の方法および組成物は、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パニック障害、摂食障害（食欲不振、過食）、強迫性障害（ＯＣＤ）および月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）の治療にも有用である。
【００１６】
第１の態様では、鬱病を治療する方法であって、デキストロメトルファンとキニジンの組み合わせを、それを必要とする患者に投与するステップを含み、投与するデキストロメトルファンの量が約２０ｍｇ／日から約２００ｍｇ／日を含み、投与するキニジンの量が約１０ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日未満を含む方法が提供される。
【００１７】
第１の態様の一実施形態では、投与するキニジンの量が約２０ｍｇ／日から約４５ｍｇ／日を含む。
【００１８】
第１の態様の一実施形態では、投与するデキストロメトルファンの量が約２０ｍｇ／日から約６０ｍｇ／日を含む。
【００１９】
第１の態様の一実施形態では、キニジンとデキストロメトルファンとの少なくとも一つが、薬剤として許容される塩の形になっている。
【００２０】
第１の態様の一実施形態では、キニジンとデキストロメトルファンとの少なくとも一つが、アルカリ金属塩、すなわちリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アルカリ土類金属塩、すなわちカルシウム塩、マグネシウム塩、リジン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩、プロカイン塩、トリス塩、遊離酸の塩、遊離塩基の塩、無機塩、すなわち硫酸塩、塩酸塩、および臭化水素酸塩からなる群より選択される、薬剤として許容される塩の形になっている。
【００２１】
第１の態様の一実施形態では、前記キニジンが硫酸キニジンを含み、前記デキストロメトルファンが臭化水素酸デキストロメトルファンを含み、投与する硫酸キニジンの量が約３０ｍｇ／日から６０ｍｇ／日を含み、投与する臭化水素酸デキストロメトルファンの量が約３０ｍｇ／日から約６０ｍｇ／日を含む。
【００２２】
第１の態様の一実施形態では、デキストロメトルファンおよびキニジンは複合薬の形で投与され、前記複合薬中のデキストロメトルファンとキニジンの重量比が約１：１．２５以下である。
【００２３】
第２の態様では、不安を治療する方法であって、デキストロメトルファンとキニジンの組み合わせを、それを必要とする患者に投与するステップを含み、投与するデキストロメトルファンの量が約２０ｍｇ／日から約２００ｍｇ／日を含み、投与するキニジンの量が約１０ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日未満を含む方法が提供される。
【００２４】
第２の態様の一実施形態では、投与するキニジンの量が約２０ｍｇ／日から約４５ｍｇ／日を含む。
【００２５】
第２の態様の一実施形態では、投与するデキストロメトルファンの量が約２０ｍｇ／日から約６０ｍｇ／日を含む。
【００２６】
第２の態様の一実施形態では、キニジンとデキストロメトルファンとの少なくとも一つが、薬剤として許容される塩の形になっている。
【００２７】
第２の態様の一実施形態では、キニジンとデキストロメトルファンとの少なくとも一つが、アルカリ金属塩、すなわちリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アルカリ土類金属塩、すなわちカルシウム塩、マグネシウム塩、リジン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩、プロカイン塩、トリス塩、遊離酸の塩、遊離塩基の塩、無機塩、すなわち硫酸塩、塩酸塩、および臭化水素酸塩からなる群より選択される、薬剤として許容される塩の形になっている。
【００２８】
第２の態様の一実施形態では、前記キニジンが硫酸キニジンを含み、前記デキストロメトルファンが臭化水素酸デキストロメトルファンを含み、投与する硫酸キニジンの量が約３０ｍｇ／日から６０ｍｇ／日を含み、投与する臭化水素酸デキストロメトルファンの量が約３０ｍｇ／日から約６０ｍｇ／日を含む。
【００２９】
第２の態様の一実施形態では、デキストロメトルファンおよびキニジンは複合薬の形で投与され、前記複合薬中のデキストロメトルファンとキニジンの重量比が約１：１．２５以下である。
【００３０】
第３の態様では、神経変性疾患に伴う症状を治療する方法であって、デキストロメトルファンとキニジンの組み合わせを、それを必要とする患者に投与するステップを含み、投与するデキストロメトルファンの量が約２０ｍｇ／日から約２００ｍｇ／日を含み、投与するキニジンの量が約１０ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日未満を含む方法が提供される。
【００３１】
第３の態様の一実施形態では、前記神経変性疾患が、アルツハイマー病である。
【００３２】
第３の態様の一実施形態では、前記神経変性疾患が、認知症である。
【００３３】
第３の態様の一実施形態では、前記神経変性疾患が、多発性硬化症である。
【００３４】
第３の態様の一実施形態では、前記神経変性疾患が、筋萎縮性側索硬化症である。
【００３５】
第３の態様の一実施形態では、前記神経変性疾患が、パーキンソン病である。
【００３６】
第３の態様の一実施形態では、前記神経変性疾患が、ハンチントン病である。
【００３７】
第３の態様の一実施形態では、投与するキニジンの量が約２０ｍｇ／日から約４５ｍｇ／日を含む。
【００３８】
第３の態様の一実施形態では、投与するデキストロメトルファンの量が約２０ｍｇ／日から約６０ｍｇ／日を含む。
【００３９】
第３の態様の一実施形態では、キニジンとデキストロメトルファンとの少なくとも一つが、薬剤として許容される塩の形になっている。
【００４０】
第３の態様の一実施形態では、キニジンとデキストロメトルファンとの少なくとも一つが、アルカリ金属塩、すなわちリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アルカリ土類金属塩、すなわちカルシウム塩、マグネシウム塩、リジン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩、プロカイン塩、トリス塩、遊離酸の塩、遊離塩基の塩、無機塩、すなわち硫酸塩、塩酸塩、および臭化水素酸塩からなる群より選択される、薬剤として許容される塩の形になっている。
【００４１】
第３の態様の一実施形態では、前記キニジンが硫酸キニジンを含み、前記デキストロメトルファンが臭化水素酸デキストロメトルファンを含み、投与する硫酸キニジンの量が約３０ｍｇ／日から６０ｍｇ／日を含み、投与する臭化水素酸デキストロメトルファンの量が約３０ｍｇ／日から約６０ｍｇ／日を含む。
【００４２】
第３の態様の一実施形態では、デキストロメトルファンおよびキニジンは複合薬の形で投与され、前記複合薬中のデキストロメトルファンとキニジンの重量比が約１：１．２５以下である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
以下の記載および実施例は、本発明の好ましい実施形態を詳細に説明するものである。当業者ならば、本発明の範囲に含まれる本発明の変形形態および変更形態が数多くあることがわかるであろう。したがって、好ましい実施形態についての記載は、本発明の範囲を限定しないものと考えるべきである。
【００４４】
明らかになった証拠は、アミノ酸神経伝達物質系が気分障害の病態生理および治療に関連していることを示唆している（Ｓａｎａｃｏｒａら、Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．２００３  Ｎｏｖ；１００３：２９２〜３０８）。特に、グルタメートおよびガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）系が、気分障害の治療薬の開発のための対象として提示されている。抗鬱薬はＮ−メチル−Ｄ−アスパルテートグルタメート受容体機能を直接的または間接的に低下させるという前臨床的および臨床的証拠が増えている。グルタメート作動活性またはグルタメート受容体関連シグナル変換を低下させる薬物はまた、躁病治療効果をも有することがある。磁気共鳴分光法を用いた最近の研究も、双極性でなく、単極性の鬱病が皮質ＧＡＢＡレベルの低下に関連していることを示唆している。抗鬱治療および気分安定治療もまた、皮質ＧＡＢＡレベルを上昇させて、気分障害の患者におけるＧＡＢＡ欠乏を改善すると思われる。優勢な入手できる証拠は、グルタメート作動性およびＧＡＢＡ作動性の調節が、利用できる抗鬱薬および気分安定薬の重要な特性であることを示唆している（Ｋｒｙｓｔａｌら、Ｍｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００２；７  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ７１〜８０）。
【００４５】
モノアミン理論は、セロトニンおよびノルエピネフリンの異常が重度鬱病および双極性障害の病態生理に関与していたことを示し、気分障害と、その治療に対する本発明者らの理解に大きく寄与した。しかしながら、このモデルには、さらなる説明を探求し、モノアミン作動性系の範囲を超えた新規な介入を展開させることを研究者および臨床医に求める、いくつかの限界が依然として存在する。最近の研究は、グルタメートおよび他のアミノ酸神経伝達物質が気分障害の病態生理および治療に関与するという強固な証拠を示した。ｉｎ  ｖｉｖｏ磁気共鳴分光法を用いた研究は、鬱病の被験者における皮質グルタメートレベルの変化を明らかにした。気分障害における過度のグルタメートに誘発される興奮のモデルと一致して、リルゾールおよびラモトリギンのようないくつかの抗グルタメート作動薬は、潜在的な抗鬱効果を証明した。気分障害に一般に伴うグリア細胞異常は、グリア細胞がシナプスのグルタメートの除去に主要な役割を果たすため、少なくとも部分的に、グルタメート作用の低下の原因となることがある。気分障害におけるグルタメート作動作用の変化の仮説モデルが、抗グルタメート作動薬の潜在的な抗鬱メカニズムとともに提案されている。気分障害および不安障害の病態生理におけるグルタメート作動系の役割を明らかにしたさらなる研究、ならびにこれらの障害における抗グルタメート作動薬の作用の効果およびメカニズムを調査した研究は、新規な抗鬱薬の開発のための新しい対象を与える可能性が高い（Ｋｕｇａｙａら、ＣＮＳ  Ｓｐｅｃｔｒ．２００５  Ｏｃｔ；１０（１０）：８０８〜１９）。
【００４６】
たいていの強迫性障害（ＯＣＤ）の患者は、標準的な治療では症状の部分的な軽減しか示さない。最近の撮像データは、ＯＣＤにおける皮質線条体路のグルタメート作動機能不全を示唆している（Ｃｏｒｉｃら、Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００５  Ｓｅｐ  １；５８（５）：４２４〜８）。
【００４７】
神経科学の様々な分野において成された進歩により、神経伝達物質系は、モノアミン作動性に加えて、気分障害の病態生理に寄与することが示唆されている。これまで蓄積されてきた前臨床研究および臨床研究によって、アミノ酸神経伝達物質によって成される気分障害の神経生物学に対する寄与の認識が高まっている（Ｋｅｎｄｅｌｌら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ．２００５  Ｆｅｂ；９（１）：１５３〜６８）。
【００４８】
強迫性障害のような不安障害を含む精神障害を治療する方法が提供されている。有効量のグルタメートモジュレータ、例えばデキストロメトルファンを、それを必要とする個人に投与することを含む方法が、ＣｏｒｉｃらのＰＣＴ国際公開ＷＯ０６／１０８０５５Ａ１に記載されている。
【００４９】
グルタミン酸が関係するプロセスが鬱病、不安、および関連する気分障害に病因として関係している可能性があることから、デキストロメトルファン（ＤＭ）の投与は有効な治療法である可能性がある。デキストロメトルファンは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩感受性イオンチャネル共役型グルタミン酸受容体の非競合的拮抗薬であり、興奮活性のレベルを低減することによって作用する。しかしながら、デキストロメトルファンは、デキストロルファン（ＤＸ）および他の多数の代謝物に広く代謝される。チトクロムＰ４５０  ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）は、デキストロメトルファンからのデキストロルファンの生成を司る重要な酵素である。人々の一部、すなわち５〜１０％のコーカソイドは、この酵素の活性が低い（Ｈｉｌｄｅｂｒａｎｄら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８９；３６：３１５〜３１８）。このような人は、デキストロメトルファンの「高代謝群」と呼ばれる大多数の人々に対して、デキストロメトルファンの「低代謝群」と呼ばれる（Ｖｅｔｔｉｃａｄｅｎら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、１９８９；６：１３〜９）。
【００５０】
ＣＹＰ２Ｄ６活性を抑制する薬物の種類を決定するために、多くのｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究が着手されてきた。キニジン（Ｑ）は、研究された薬物の中で最も効能のあるものの一つである（Ｉｎａｂａら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８６；２２：１９９〜２００）。これらの観察所見から、キニジンと同時に服用すると、血漿中のデキストロメトルファン濃度が増加するかもしれないという仮説が得られた。
【００５１】
情動不安定以外の多くの慢性疾患も、治療することが非常に難しく、安全で非習慣性で、かつ非ステロイド系の薬物にしばしば反応を示さないことがわかっている諸症状を伴う。難治性の咳などの疾患は、通常の薬には好ましい反応を示さず、一般的には、コデイン、モルヒネ、抗炎症性ステロイドのプレドニゾンなどの薬物によって治療される。これらの薬物は、危険な副作用、患者の健康に対する長期的な危険性、または中毒の危険のために、長期間の治療が許容されない。皮膚炎に伴うひどい痒みおよび発疹の満足のいく治療は存在しない。プレドニゾンやさらには三環系抗うつ薬などの薬物が局所適用で用いられているが、実質的かつ常に同じだけの軽減はもたらさないようである。脳卒中、癌、外傷などの病気による慢性疼痛も、たとえば糖尿病や帯状疱疹（帯状ヘルペス）などの病気に起因する神経因性疼痛も、治療に抵抗する問題のものである。神経因性疼痛には、たとえば、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、幻肢痛、三叉神経痛、および座骨神経痛が含まれる。ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）は、帯状ヘルペスの合併症であり、帯状ヘルペス患者の約１０パーセントに起こる。ヘルペス後神経痛の発生率は、年齢と共に増大する。糖尿病性ニューロパシーは、糖尿病の一般的な合併症であり、罹患期間と共に増加する。これらの種類のニューロパシーの痛みは、刺すような痛み、チクチクする痛み、および歯痛のような痛みがしばしば交じる、間断のない焼けるような痛みであると表現されている。皮膚は、感覚異常の感じを伴い、軽い接触や衣類にさえも敏感になることがある。痛みは、活動、温度変化、および感情の乱れによって悪化することがある。痛みが日常の活動を妨げたり、睡眠障害あるいは食欲不振をもたらしたりするほど、酷くなることもある。これらの種類の痛みが生まれるメカニズムは十分には分かっていないが、有髄神経線維の変性が関与しているかもしれない。糖尿病性ニューロパシーでは、大小の神経線維が衰えて、熱への敏感性、痛み、および振動に対する許容度のしきい値を低下させることが知られている。大小の線維の機能不全は、下肢で痛みが発生するときにより重症である。神経因性疼痛を覚える患者でごく普通に行うことのできる神経の生理学的測定のほとんどは、神経の伝導が時間とともに遅くなることを示している。現在まで、神経因性疼痛の治療は、例外なく成功するには至っていない。慢性疼痛は、数百万人が罹患していると推測される。
【００５２】
デキストロメトルファンおよびその類似体についての化学は、Ｒｏｄｄ，Ｅ．Ｈ．編「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｕｂｌ．、Ｎ．Ｙ．、１９６０；ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎの「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」；Ｃｈｏｉ、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、１９８７、４０３：３３３〜３３６；および米国特許第４，８０６，５４３号明細書などの様々な参考文献に記載されている。その化学構造は次のとおりである。
【００５３】
【化１】
2009525343.tif 000003
デキストロメトルファンは、（＋）−３−メトキシ−Ｎ−メチルモルフィナンの俗名である。これは、モルヒネ様オピオイドの右旋性類似体である分子群の１つである。用語「アヘン剤（オピエート）」とは、モルヒネやコデインなど、アヘンから得られる薬物を指す。用語「オピオイド」は、より広義である。これには、アヘン剤、ならびに哺乳動物において鎮痛剤および鎮静剤として作用する、天然または合成の他の薬物が含まれる。
【００５４】
モルヒネ、コデイン、ヘロインなど、習慣性の鎮痛性アヘン剤の多くは、左旋性の立体異性体（偏光をいわゆる左回りに回転させる）である。これらは、次に示す「モルフィナン」構造として知られている立体配置の形で４個の分子の環を有する。
【００５５】
【化２】
2009525343.tif 000004
この図では、示してあるとおり、炭素原子に従来どおりに番号を付け、９番および１３番の炭素原子に結合している楔形の結合は、この結合がモルフィナン構造中の他の３つの環からなる平面から上に飛び出していることを示す。この基本構造（モルヒネを含む）の多くの類似体は、４番と５番の炭素原子間の架橋原子（酸素など）によって追加の環が形成されている五環式化合物である。
【００５６】
多くの右旋性のモルヒネ類似体は、左旋性の化合物よりもはるかに習慣性が低い。デキストロメトルファンおよびデキストロルファンを含むこれらの右旋性類似体のいくつかは、モルフィナン構造の鏡像異性体である。これらの鏡像異性体では、９番および１３番の炭素原子から伸びている環が、上記構造中に示したものと逆方向に廷伸している。
【００５７】
どの特定の作用メカニズムに限定するものではないが、デキストロメトルファンは、中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロンに影響を及ぼす少なくとも３種の異なる受容体活性を有することが知られている。第１に、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体のアンタゴニスト（拮抗物質）として作用する。ＮＭＤＡ受容体は、中枢神経系ニューロン中の興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）受容体の３種の主要なタイプの１種である。ＮＭＤＡ受容体の活性化はニューロンに興奮性神経伝達物質分子（主にグルタミン酸塩、アミノ酸）を放出させるので、これらの受容体でのデキストロメトルファンの遮断活性は、これら受容体を有するニューロンの興奮活性レベルを低減する。デキストロメトルファンは、ＮＭＤＡ受容体複合体の一部分であるフェンシクリジン（ＰＣＰ）結合部位で作用すると考えられる。デキストロメトルファンは、特にＭＫ−８０１（ジゾシルピン）やフェンシクリジンなどの薬物と比べて、ＮＭＤＡアンタゴニスト活性が比較的弱い。したがって、認可された投薬量で投与されるときは、デキストロメトルファンは、ＭＫ−８０１やＰＣＰなどの強力なＮＭＤＡアンタゴニストによって引き起こされる有毒な副作用（Ｏｌｎｅｙの米国特許第５，０３４，４００号明細書で論じられている）をもたらさないと考えられる。
【００５８】
デキストロメトルファンはまた、ある種の抑制性受容体のアゴニスト（作動物質）としても機能する。ＥＡＡ受容体とは異なり、抑制性受容体が活性化されると、影響を受けた細胞による興奮性神経伝達物質の放出が抑制される。最初、これらの抑制性受容体は、シグマオピエート受容体と呼ばれていた。しかし、実際にそれらがオピエート受容体であるかどうかについて疑問が生じたので、現在は一般にシグマ（σ）受容体と呼ばれている。その後の実験で、デキストロメトルファンがシグマ受容体とは異なるが、それと近い関係にある別の種類の抑制性受容体にも結合することが示された。非シグマ抑制性受容体が存在し、デキストロメトルファンと結合することを示す証拠は、シグマ受容体に結合するある種類の分子が、デキストロメトルファンと、抑制性受容体を有することが知られているある種類のニューロンとの結合を完全にはブロックできないということである（Ｍｕｓａｃｃｈｉｏら、Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、１９８８  Ｊｕｎ．、８（２）：１４９〜５６；Ｍｕｓａｃｃｈｉｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９８８  Ｎｏｖ．、２４７（２）：４２４〜３１；Ｃｒａｖｉｓｏら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８３  Ｍａｙ、２３（３）：６２９〜４０；Ｃｒａｖｉｓｏら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８３  Ｍａｙ、２３（３）、６１９〜２８；およびＫｌｅｉｎら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、１９８９  Ｆｅｂ．１３、９７（１〜２）：１７５〜８０）。これらの受容体は、一般に、科学文献で「高親和性デキストロメトルファン受容体」、または単に「デキストロメトルファン受容体」と呼ばれている。本明細書で使用されるように、語句「デキストロメトルファン結合性抑制性受容体」には、デキストロメトルファンと親和性結合反応を起こし、デキストロメトルファンによって活性化された時に、影響を受けた細胞による興奮性神経伝達物質の放出を抑制するシグマ受容体および非シグマ受容体の両方が含まれる（Ｌａｒｇｅｎｔら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８７  Ｄｅｃ．、３２（６）：７７２〜８４）。
【００５９】
デキストロメトルファンはまた、ニューロンによるカルシウムイオン（Ｃａ＋＋）の取り込みを低減する。カルシウムの取り込みは、神経衝撃（インパルス）が伝達する際に起こり、Ｎ型チャネルおよびＬ型チャネルとして知られている少なくとも２種の異なる型のチャネルが関与する。デキストロメトルファンは、Ｎ型チャネルを含むある種類の培養ニューロン（シナプトソーム）でカルシウムの取り込みをかなり強く抑制し、Ｌ型チャネルを含む他の培養ニューロン（ＰＣ１２細胞）でも、それよりは強くないが、カルシウムの取り込みを抑制した（Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、１９８８  Ｊａｎ．２６、４３９（１〜２）：３７２〜５）。
【００６０】
ますます増えている一連の証拠は、デキストロメトルファンが、いくつかのニューロン疾患を治療するための潜在的治療能力を有することを示唆している（Ｚｈａｎｇら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、１９９２；５１：６４７〜６５５；Ｐａｌｍｅｒ  ＧＣ，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ、２００１；２：２４１〜２７１；およびＬｉｕら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００３；２１：２１；Ｋｉｍら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．、２００３；７２：７６９〜７８３）。薬理学的研究では、多くの実験モデルにおいて、デキストロメトルファンが、神経保護活性、抗痙攣活性、および抗侵害受容活性を有する非競合性のＮＭＤＡアンタゴニストであることが実証されている（Ｄｅｓｍｅｕｌｅｓら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９９；２８８：６０７〜６１２）。ＮＭＤＡアンタゴニストとして作用することに加え、デキストロメトルファンおよびその一次代謝物であるデキストロルファンは、シグマ−１部位に結合し、カルシウム流入チャネルを阻害し、高電位開口型ナトリウムチャネルと相互に作用する（Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９８７；２６：１２３５〜１２３８；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、１９８８；４３９：３７２〜３７５；Ｎｅｔｚｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９３；２３８：２０９〜２１６）。最近の報告は、デキストロメトルファンの更なる神経保護作用のメカニズムが、パーキンソン病およびアルツハイマー病を含む幾つかの神経変性疾患に随伴する炎症反応を妨害することを含むかもしれないことを示している（Ｌｉｕら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００３；２１：２１）。デキストロメトルファンの神経保護剤としての潜在的有効性は、筋萎縮性側索硬化症（Ｇｒｅｄａｌら、Ｎｅｕｒｏｌ．Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ．、１９９７；９６：８〜１３；Ｂｌｉｎら、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９６；１９：１８９〜１９２）、ハンチントン病（Ｗａｌｋｅｒら、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８９；１２：３２２〜３３０）、およびパーキンソン病（Ｃｈａｓｅら、Ｎｅｕｒｏｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．、２０００；２４７  Ｓｕｐｐｌ  ２：ＩＩ３６〜４２）の患者の限られた臨床試験で調査されている。デキストロメトルファンはまた、様々な種類の神経因性疼痛の患者でも調査されている（Ｍｃｑｕａｙら、Ｐａｉｎ，１９９４；５９：１２７〜１３３；Ｖｉｎｉｋ  ＡＩ、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９９９；１０７：１７Ｓ〜２６Ｓ；Ｗｅｉｎｂｒｏｕｍら、Ｃａｎ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈ．、２０００；４７：５８５〜５９６；Ｓａｎｇら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、２００２；９６：１０５３〜１０６１；Ｈｅｉｓｋａｎｅｎら、Ｐａｉｎ、２００２；９６：２６１〜２６７；Ｂｅｎ  Ａｂｒａｈａｍら、Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｐａｉｎ、２００２；１８：２８２〜２８５；Ｓａｎｇ  ＣＮ、Ｊ．Ｐａｉｎ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｍａｎａｇｅ．、２０００；１９：Ｓ２１〜２５）。デキストロメトルファンの薬理プロファイルが臨床的な効力を示しているものの、大部分の臨床試験は、プラシーボ治療と比べてデキストロメトルファンの効力がはっきりせずに失望させるものである。
【００６１】
数名の研究者は、デキストロメトルファンの臨床試験で見られた、限られた利益が、全身の薬物濃度を制限する肝臓での急速な代謝と関連していることを示唆した。ハンチントン病患者の一治験では、最大の鎮咳薬服用量の８倍のデキストロメトルファンを服用後の患者の何人かで、血漿濃度が検出されなかった（Ｗａｌｋｅｒら、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８９；１２：３２２〜３３０）。
【００６２】
上記で論じたように、デキストロメトルファンは、肝臓でＣＹＰ２Ｄ６を触媒として大量にＯ−脱メチル化されてデキストロルファンとなる。この酵素は、ヒトの多形のデブリソキンのヒドロキシル化を司る酵素と同じものである（Ｓｃｈｍｉｄら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、１９８５；３８：６１８〜６２４）。代替経路は、主にＣＹＰ３Ａ４およびＮ−脱メチル化を介在して、３−メトキシモルフィナンを生成するものである（Ｖｏｎ  Ｍｏｌｔｋｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９８；５０：９９７〜１００４）。デキストロルファンおよび３−メトキシモルフィナンは共に、さらに脱メチル化されて、３−ヒドロキシモルフィナンになり、次いでこれがグルクロニド化される。デキストロメトルファンをデキストロルファンに変換する代謝経路は、大多数の人々で優性であり、ＣＹＰ２Ｄ６の高代謝者および低代謝者としての表現型の個体に対するプローブとしてデキストロメトルファンが使用される原理である（Ｋｕｐｆｅｒら、Ｌａｎｃｅｔ、１９８４；２：５１７〜５１８；Ｇｕｔｔｅｎｄｏｒｆら、Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ  Ｍｏｎｉｔ．、１９８８；１０：４９０〜４９８）。コーカソイドの約７％は低代謝者の表現型を示し、一方、中国人およびアフリカ系黒人では低代謝者の表現型の出現率がそれより低い（Ｄｒｏｌｌら、Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ、１９９８；８：３２５〜３３３）。デキストロメトルファンの高代謝者および低代謝者の疼痛しきい値を増加させる能力を調べる研究では、デキストロメトルファンの抗侵害効果が、低代謝者では著しいが、高代謝者ではそうではないことが見出された（Ｄｅｓｍｅｕｌｅｓら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９９；２８８：６０７〜６１２）。この結果は、神経変調に対してデキストロルファン代謝物よりも親デキストロメトルファンが直接影響を及ぼすことと一致している。
【００６３】
全身で利用可能なデキストロメトルファンを増加させるための一手法は、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤であるキニジンを一緒に投与して、デキストロメトルファンを代謝から保護することである（Ｚｈａｎｇら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１９９２；５１：６４７〜６５５）。キニジンを投与すると、高代謝者の表現型の被験者を低代謝者の表現型に変換することができる（Ｉｎａｂａら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８６；２２：１９９〜２００）。この併用療法を筋萎縮性側索硬化症の患者で試した場合、仮性球麻痺性情動の症状に対して症状緩和の効果を及ぼすようであった（Ｓｍｉｔｈら、Ｎｅｕｒｏｌ．、１９９５；５４：６０４Ｐ）。デキストロメトルファンとキニジンとによる併用治療はまた、他の薬物では十分に制御できなかった慢性疼痛の患者にも有効であるようであった。この観察所見は、デキストロメトルファンが、低代謝者およびキニジンを与えた高代謝者では疼痛しきい値を増加させるのに有効であったが、高代謝者ではそうでなかったことを示す報告（Ｄｅｓｍｅｕｌｅｓら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９９；２８８：６０７〜６１２）と一致する。現在まで、ほとんどの研究では、ＣＹＰ２Ｄ６が媒介した薬物代謝を阻害するのに、５０〜２００ｍｇの範囲のキニジンの服用量が用いられているが、酵素を阻害するためのキニジンの最低服用量を特定した研究はない。
【００６４】
異なる受容体の様々な個体群を有する、異なる種類のニューロン間の非常に複雑な相互作用、デキストロメトルファン、ならびにこれら同じ種類の受容体の一部または全てと相互作用し得る他の種類の分子についての異なる種類の受容体の交雑親和性は、デキストロメトルファンの全部の効果を、任意の特定の受容体の種類の結合活性によるものであるとすることを非常に難しくする。それにもかかわらず、デキストロメトルファンは、少なくとも３種の分子機能によってニューロンの活性を抑制すると考えられる。すなわち、デキストロメトロファンは、（興奮性）ＮＭＤＡ受容体の活性を低減し、ある種の抑制性受容体に結合してニューロンの活性を阻害し、さらにＮ型チャネルおよびＬ型チャネルを通してのカルシウムの取り込みを抑制する。
【００６５】
一部のモルヒネ類似体とは異なり、デキストロメトルファンは、ミュー（μ）クラスのオピエート受容体およびカッパ（κ）クラスのオピエート受容体を含む他の様々なオピエート受容体のアゴニスト活性あるいはアンタゴニスト活性をほとんど、または全くもたない。これらのオピエート受容体のアゴニスト活性あるいはアンタゴニスト活性は呼吸抑制（呼吸を妨げる）や痛覚消失の阻害（鎮痛剤の有効性を低下させる）などの望ましくない副作用を引き起こすことがあるので、このことは非常に望ましい。
【００６６】
したがって、ＮＭＤＡ受容体のアンタゴニストとして、またデキストロメトルファン結合性抑制性受容体のアゴニストとして機能し、ミューオピエート受容体またはカッパオピエート受容体のアゴニスト活性あるいはアンタゴニスト活性のないことをも特徴とする薬物、すなわちデキストロメトルファンを投与することによって、少なくとも若干の患者において、鬱病、不安、さらには、認知症やアルツハイマー病のような認知障害または神経変性疾患、あるいは、不随意情動表現障害に伴う怒り、欲求不満または興奮を治療することができる。
【００６７】
デキストロメトルファンの代謝
大部分の人々では（米国の全人口の約９０％が含まれると推測される）、デキストロメトルファンは、身体によって急速に代謝され、除去されることが昔から知られている（Ｒａｍａｃｈａｎｄｅｒら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７  Ｊｕｌｙ、６６（７）：１０４７〜８；およびＶｅｔｔｉｃａｄｅｎら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、１９８９  Ｊａｎ．、６（１）：１３〜９）。この除去は主としてＰ４５０  ２Ｄ６（すなわちＩＩＤ６）酵素として知られている酵素のためであり、この酵素はチトクロムＰ４５０酵素として知られている、肝臓に高濃度で存在する酸化酵素の類の一員である（Ｋｒｏｎｂａｃｈら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９８７  Ａｐｒ．、１６２（１）：２４〜３２；およびＤａｙｅｒら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、１９８９  Ｊａｎ．、４５（１）：３４〜４０）。デキストロメトルファンの代謝に加え、Ｐ４５０  ２Ｄ６イソ酵素はまた、スパルテインおよびデブリソキンを酸化する。Ｐ４５０  ２Ｄ６酵素は、多くの薬物、特にキニジンによって阻害され得ることが知られている（Ｂｒｉｎｎら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８６  Ａｕｇ．、２２（２）：１９４〜７；Ｉｎａｂａら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８６  Ａｕｇ．、２２（２）：１９９〜２００；Ｂｒｏｓｅｎら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、１９８７  Ａｐｒ．、６０（４）：３１２〜４；Ｏｔｔｏｎら、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．、１９８８  Ｊａｎ．〜Ｆｅｂ．、１６（１）：１５〜７；Ｏｔｔｏｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９８８  Ｏｃｔ．、２４７（１）：２４２〜７；Ｆｕｎｃｋ−Ｂｒｅｎｔａｎｏら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８９  Ａｐｒ．、２７（４）：４３５〜４４；Ｆｕｎｃｋ−Ｂｒｅｎｔａｎｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９８９  Ａｐｒ．、２４９（１）：１３４〜４２；Ｎｉｅｌｓｅｎら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９０  Ｍａｒ．、２９（３）：２９９〜３０４；Ｂｒｏｌｙら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８９  Ｊｕｌ．、２８（１）：２９〜３６）。
【００６８】
正常レベルのＰ４５０  ２Ｄ６活性を欠く患者は、医学文献では「低代謝者」に分類され、医師は、一般に、そのような患者に種々の薬物を投与することについて注意するよう警告される。「低代謝者（ＰＭ）の人々でこれら化合物の酸化的生体内変換が低下すると、過剰に薬物が蓄積され、ピーク薬物レベルが増大し、また場合によっては活性代謝物の生成が減少することがあり．．．ＰＭ表現型の患者では、重篤になる可能性がある厄介な作用を受ける危険性が増大し．．．」（Ｇｕｔｔｅｎｄｏｒｆら、Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ  Ｍｏｎｉｔ．、１９８８、１０（４）：４９０〜８、４９０ページ）。したがって、医師は、キニジンのような薬物を使用してデキストロメトルファンの急速な除去を抑制するよりもむしろ、患者にキニジンを投与することに慎重であり、この分野で活動する研究者らは、それが様々な問題をもたらすことが知られているにもかかわらず、患者に非常に大量（例えば７５０ｍｇ／日など）のデキストロメトルファンを投与している（Ｗａｌｋｅｒら、Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８９  Ａｕｇ．、１２（４）：３２２〜３０；およびＡｌｂｅｒｓら、Ｓｔｒｏｋｅ、１９９１  Ａｕｇ．、２２（８）：１０７５〜７）。
【００６９】
ＤＭ代謝は、高代謝者では主としてＣＹＰ２Ｄ６を媒介とする。これは、選択的ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤であるキニジンを、キニジンの服用量を心不整脈の治療に用いられるものの１／１０１〜１／１０１．５として、一緒に投与することによって回避できる（Ｓｃｈａｄｅｌら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９５；１５：２６３〜９）。デキストロメトルファンの血液レベルは、キニジンを一緒に投与した後、デキストロメトルファンの服用量に対して直線的に増加したが、デキストロメトルファンを単独で与えた被験者の大部分では、高服用量であってさえも、検出されない（Ｚｈａｎｇら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．＆Ｔｈｅｒａｐ．、１９９２；５１：６４７〜５５）。このように、これらの個体で観察される血漿レベルは、遺伝子の多形性によってＰ４５０  ２Ｄ６のレベルが低下している少数派の表現型を示す個体（低代謝者）で観察される血漿レベルによく似ている。思いがけなく、筋萎縮性側索硬化症の患者でのデキストロメトルファンおよびキニジンの研究の際に、患者らが、自分たちの情動不安定が治療の間に改善したことを報告した。その後、このことを調査するために行ったプラシーボ対照クロスオーバー研究（Ｎ＝１２）では、筋萎縮性側索硬化症の患者にデキストロメトルファンとキニジンとを同時に投与すると、情動不安定が抑制される（プラシーボと比較して、Ｐ＜０．００１）ことが判明した（Ｓｍｉｔｈら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９９５；４５：Ａ３３０）。
【００７０】
急速なデキストロメトルファンの除去は、デキストロメトルファンに加えてキニジンを一緒に投与することによって克服できる（Ｓｍｉｔｈの米国特許第５，２０６，２４８号明細書）。キニジンの化学構造は次のとおりである。
【００７１】
【化３】
2009525343.tif 000005
キニジンの同時投与は、少なくとも２つの明確な有益な効果を有する。第１に、キニジンは、血中を循環するデキストロメトルファンの量を大幅に増加させる。さらに、キニジンはまた、より一定かつ予測可能なデキストロメトルファン濃度を与える。デキストロメトルファン、またはキニジンとデキストロメトルファンの同時投与、および血漿濃度に対するキニジンの影響に関係する研究は、特許文献（Ｓｍｉｔｈの米国特許第５，１６６，２０７号、米国特許第５，８６３，９２７号、米国特許第５，３６６，９８０号、米国特許第５，２０６，２４８号、および米国特許第５，３５０，７５６号明細書）に記載されている。一般的には、同時投与にはキニジンが好ましいが、Ｉｎａｂａら、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  １３：４４３〜４４７（１９８５）、Ｆｏｎｎｅ−Ｐｆｉｓｔｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７：３８２９〜３８３５（１９８８）、およびＢｒｏｌｙら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３９：１０４５〜１０５３（１９９０）に記載されているもののような他の抗酸化剤を投与することもできる。Ｉｎａｂａらによって報告されているように、５０マイクロモル以下のＫｉ値（ミハエリス−メンテン阻害定数）を有する薬剤としては、ノルトリプチリン、クロルプロマジン、ドンペリドン、ハロペリドール、ピパンペロン、ラベタロール、メタプロロール、オクスプレノロール、プロプラノロール、チモロール、メキシレチン、キニーネ、ジフェンヒドラミン、アジュマリン、ロベリン、パパベリンおよびヨヒンビンが挙げられる。特に強力な阻害活性を有する好ましい化合物としては、４〜０．３３μＭのＫｉ値を有するヨヒンビン、ハロペリドール、アジュマリン、ロベリンおよびピパンペロンが挙げられる。上記の報告された抗酸化剤に加えて、Ｐｒｏｚａｃという商品名でＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ．が販売するフルオキセチンが、何人かの人の血液中のデキストロメトルファン濃度を増加させるのに有効であることも見いだされた。他の抗酸化剤の投与量は、抗酸化剤によって異なり、個別的に決定される。
【００７２】
デキストロメトルファンの神経保護用途
デキストロメトルファンは、局所虚血および全身虚血、発作および外傷性脳傷害の例を含む様々なｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ中枢神経系傷害モデルにおいて重要な神経保護特性を有することが、多くの前臨床的証拠によって、証明された。これらの保護作用の多くが、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、シグマ−１受容体アゴニストおよび電位開口型カルシウムチャネルアンタゴニスト作用を介するグルタメート誘発神経毒に対するデキストロメトルファンの阻害効果に機能的に関連しているようである。パーキンソン病モデルにおけるデキストロメトルファンによるドーパミンニューロンの保護は、神経変性炎症応答の阻害に起因する可能性がある。臨床的所見は、脳の十分なデキストロメトルファン濃度が達成されると、デキストロメトルファンが神経損傷に対して保護することを示している。手術中の脳傷害、筋萎縮性側索硬化症およびメトトレキサート神経毒の症状の治療に対して有望であることが研究によって示されている。卒中、神経手術および筋萎縮性側索硬化症の患者におけるデキストロメトルファンの安全／許容性試験は、好ましい安全性プロファイルを示した。興味深いデキストロメトルファンの神経保護特性についての前臨床的証拠、初期の臨床的神経保護所見、およびデキストロメトルファン／キニジンの組み合わせが十分に許容されるという臨床的証明は、デキストロメトルファン／キニジンを様々な急性および進行性の神経障害の治療に使用できることを示している。
【００７３】
上述したように、デキストロメトルファンは、医師の処方が不要の一般用鎮咳薬として約５０年間にわたって広く、かつ安全に使用されてきた非オピオイド性モルフィナン誘導体である。デキストロメトルファンは、咳止めシロップとして広く使用され、人体に十分に安全であり、医師の処方が不要の一般用医薬品として使用できることが示されている。デキストロメトルファンは、経口投薬の形態で、単独またはキニジンと併用して、１日当たり１２０ミリグラム（ｍｇ）までが十分に許容され、実質的により少ない投与量（例えば３０ｍｇ／日）が与えられるときにも有益な効果を認めることができる（Ｓｍｉｔｈの米国特許第５，２０６，２４８号明細書）。デキストロメトルファンは、１９８０年代に解明され、神経科医の関心を集め始めた、驚くほど複雑な中枢神経系薬理学と、関連する神経活性特性を有する（Ｔｏｒｔｅｌｌａら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．１９８９ａ；１０：５０１〜７）。現在、デキストロメトルファンは、低親和性非競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（Ｔｏｒｔｅｌｌａら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．１９８９ａ；１０：５０１〜７；Ｃｈｏｕら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９９；８２１：５１６〜９；Ｎｅｔｚｅｒら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３；２３８：２０９〜１６；およびＪａｆｆｅら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９８９；１０５：２２７〜３２）、高親和性シグマ−１受容体アゴニスト（Ｚｈｏｕら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９１；２０６：２６１〜２６９；およびＭａｕｒｉｃｅら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ．２００１；３７：１１６〜３２）、および電位開口型カルシウムチャネルアンタゴニスト（Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９８８；４３９：３７２〜５；およびＣｈｕｒｃｈら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９９１；１２４：２３２〜４）として作用することが実証されている。
【００７４】
ＤＭは、おそらくはシグマ受容体関連メカニズムを介して（Ｍａｕｒｉｃｅら、Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９７；２１：６９〜１０２）、カリウム刺激グルタメート放出を減少させることも示されている（Ａｎｎｅｌｓら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９１；５６４：３４１〜３４３）。シグマ−１受容体アゴニストは、細胞内カルシウム移動とともに、細胞外カルシウム流入も調節する（Ｍａｕｒｉｃｅら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ．２００１；３７：１１６〜３２）。デキストロメトルファンの他の活性は、提案されている、セロトニン輸送体への高親和性結合による（Ｍｅｏｎｉら、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７；１２０：１２５５〜１２６２）、弱いセロトニン再取込み阻害（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９２；５９４：３２３〜３２６；およびＧｉｌｌｍａｎ．Ｂｒ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ．２００５；９５：４３４〜４１）を含むと思われる。
【００７５】
ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、デキストロメトルファンは、急速にＯ−脱メチル化されて、その一次代謝物質であるデキストロルファンになる（Ｐｏｐｅら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４；４４：１１３２〜１１４２）。デキストロルファンは、同一ではないが、類似した薬理プロファイルを有し、同一部位の全てではないが、その多くで作用し、異なる親和性または効力を有する（Ｃｈｏｕら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９９；８２１：５１６〜９；Ｊａｆｆｅら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９８９；１０５：２２７〜３２；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９８８；４３９：３７２〜５；Ｍｅｏｎｉら、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７；１２０：１２５５〜１２６２；Ｔｒｕｂｅら、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．１９９４；３５  Ｓｕｐｐｌ  ５：Ｓ６２〜７；Ｆｒａｎｋｌｉｎら、Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９２；４１：１３４〜１４６；およびＷａｌｋｅｒら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．１９９０；４２：３５５〜４０２）。デキストロメトルファンの多面的な効果のいくつかは、特にＮＭＤＡ受容体を介してグルタメートに対する興奮性応答を阻害し、カルシウムがニューロンに進入する多数の主要経路を遮断するように働く（Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９８８；４３９：３７２〜５；およびＣｈｕｒｃｈら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９９１；１２４：２３２〜４）。ニューロンの変性および死の統一的な興奮毒性の仮説を想定すると、デキストロメトルファンのＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネルアンタゴニスト、および、ことによればシグマ−１受容体アゴニスト特性は、神経保護薬としての潜在的な有効性を示している。
【００７６】
グルタメートの異常に高い濃度は、グルタメート受容体のＮＭＤＡ−サブタイプに過度の興奮を引き起こし、急性ニューロン損傷の原因となる塩化ナトリウムおよび水の過度の流入と、遅れて、より恒久的な傷害の原因となるカルシウムの過度の流入をもたらすと仮定される（Ｃｏｌｌｉｎｓら、Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．１９８９；１１０：９９２〜１０００）。相当数の証拠が、卒中、てんかん発作、外傷性脳および脊髄傷害のような急性障害、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）および筋萎縮性側索硬化症のような慢性の神経変性疾患における興奮毒性についての役割を証明している（Ｍａｔｔｓｏｎ．Ｎｅｕｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄ．２００３；３：６５〜９４）。デキストロメトルファンは、グルタメートの放出と、その後の有害作用を薬理的に阻害することによって、様々な神経疾患および傷害状態においてニューロンを保護するように働くことができる。
【００７７】
デキストロメトルファンの神経保護効果は、この薬物が新皮質細胞培養においてグルタメート誘発神経毒を減弱させることを証明したＣｈｏｉによって最初に認められた（Ｃｈｏｉ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９８７；４０３：３３３〜６）。この先駆的な研究以来、ますます増える一連の証拠によって、デキストロメトルファンは、様々な前臨床中枢神経系傷害モデルにおいて著しい神経保護特性を有し（Ｔｒｕｂｅら、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．１９９４；３５  Ｓｕｐｐｌ  ５：Ｓ６２〜７）、デキストロメトルファンは、発作および虚血に誘発される脳損傷、低酸素性および低血糖性ニューロン傷害、ならびに外傷性脳および脊髄傷害から保護することが証明されている。
【００７８】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ実験の多血症におけるデキストロメトルファンの保護作用は、様々なメカニズムに起因すると考えられる。デキストロメトルファンは、グルタメート誘発神経毒に対する阻害効果に機能的に関連すると思われる抗痙攣特性および神経保護特性の両方を有することが示されている（Ｂｏｋｅｓｃｈら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．１９９４；８１：４７０〜７）。ＮＭＤＡ受容体／チャネル複合体の拮抗作用が支配的なメカニズムであることが示唆されているが（Ｔｒｕｂｅら、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．１９９４；３５  Ｓｕｐｐｌ  ５：Ｓ６２〜７）、デキストロメトルファンのシグマ−１受容体に対する作用もまた、神経保護効力に積極的に関連づけられている（ＤｅＣｏｓｔｅｒら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５；６７１：４５〜５３）。特に、デキストロメトルファンによる電位開口型カルシウムチャネルおよび受容体作動性カルシウムチャネルの二重遮断は、潜在的に追加的、または相乗作用的な治療上の有益性をもたらすことが示唆されている（Ｊａｆｆｅら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９８９；１０５：２２７〜３２；およびＣｈｕｒｃｈら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９９１；１２４：２３２〜４）。
【００７９】
ｐ−クロロアンフェタミン（ＰＣＡ）誘発神経毒の拮抗作用の基礎となる、示唆されているデキストロメトルファンの別の神経保護メカニズムは、この薬剤によるセロトニン（５−ＨＴ）取込みの阻害である（Ｎａｒｉｔａら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５；２９３：２７７〜８０）。最後に、パーキンソン病およびアルツハイマー病のような、いくつかの神経変性疾患に伴う炎症応答に対するデキストロメトルファンの干渉が、デキストロメトルファンがパーキンソン病モデルにおけるドーパミンニューロンを保護する新規のメカニズムである可能性があることが最近提案されている（Ｌｉｕら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００３；３０５：２１２〜８；およびＺｈａｎｇら、Ｆａｓｅｂ  Ｊ．２００４；１８：５８９〜９１）。
【００８０】
神経保護薬としてのデキストロメトルファンの有効性は、筋萎縮性側索硬化症および手術中の脳傷害の患者における限られた数の小規模な臨床試験でも調査された。さらなる小規模な研究により、ハンチントン病およびパーキンソン病における、また、メトトレキサート（ＭＴＸ）神経毒後のデキストロメトルファンによる症状改善の評価が行われた。デキストロメトルファンは、筋萎縮性側索硬化症の試験では、神経保護特性が認められなかったが、使用された投与量は神経保護を付与することが期待されるものではなかった（Ｇｒｅｄａｌら、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃａｎｄ．１９９７；９６：８〜１３；Ｂｌｉｎら、Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６；１９：１８９〜１９２；およびＡｓｋｍａｒｋら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９３；５６：１９７〜２００）。対照的に、手術中の脳傷害の患者についての研究では、ＥＥＧ鋭波活性の著しい低下、小規模の患者のサンプルにおいて有意性に達しなかったが、室拡大および室周囲白質病変の軽減が示された（Ｓｃｈｍｉｔｔら、Ｎｅｕｒｏｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．１９９７；２８：１９１〜７）。ハンチントン病患者のオープンラベル試験では、デキストロメトルファンによる症状改善が認められなかった（Ｗａｌｋｅｒら、Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９；１２：３２２〜３０）。デキストロメトルファンは、レボドパに関連する運動障害およびオフ時を著しく改善した（Ｖｅｒｈａｇｅｎら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．１９９８ｂ；５１：２０３〜２０６；およびＶｅｒｈａｇｅｎら、Ｍｏｖ  Ｄｉｓｏｒｄ．１９９８ｃ；１３：４１４〜４１７）。デキストロメトルファンは、２つの研究において第一のパーキンソン病の徴候をも改善したが（Ｂｏｎｕｃｃｅｌｌｉら、Ｌａｎｃｅｔ．１９９２；３４０：５３；およびＳａｅｎｚら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．１９９３；４３：１５）、より低い投与量を用いた第３番目のパイロット調査では、後者の結果が確認されなかった（Ｍｏｎｔａｓｔｒｕｃら、Ｍｏｖ  Ｄｉｓｏｒｄ．１９９４；９：２４２〜２４３）。特に、５つの事例のすべてにおいて、ＭＴＸ神経毒に関連する神経欠損を完全に解消したが、これらの予備的な知見を確認するためには、より大規模な試験が必要である（Ｄｒａｃｈｔｍａｎら、Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｈｅｍａｔｏｌ  Ｏｎｃｏｌ．２００２；１９：３１９〜３２７）。
【００８１】
今日まで、主として、神経手術患者（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．１９９６；８４：８６０〜６）、筋萎縮性側索硬化症患者（Ｈｏｌｌａｎｄｅｒら、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．１９９４；３６：９２０〜４）、脳虚血の危険性のある患者（Ａｌｂｅｒｓら、Ｓｔｒｏｋｅ．１９９１；２２：１０７５〜７）または脳虚血の病歴を有する患者（Ａｌｂｅｒｓら、Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９２；１５：５０９〜１４）において、安全／許容性試験が行われてきた。これらの安全性試験は、グルタメート興奮毒性に関連する状態の患者に対するデキストロメトルファンの長期間で高投与量の投与の可能性を証明しているが、デキストロメトルファンは、投与量に関係のある有害事象を伴った（Ｗａｌｋｅｒら、Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９；１２：３２２〜３０；およびＨｏｌｌａｎｄｅｒら、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．１９９４；３６：９２０〜４）。
【００８２】
デキストロメトルファンの好ましい安全性プロファイルと、手術中の脳傷害における神経保護の可能性の予備的な示唆（Ａｌｂｅｒｓら、Ｓｔｒｏｋｅ．１９９１；２２：１０７５〜７；およびＡｌｂｅｒｓら、Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９２；１５：５０９〜１４）を考慮すると、さらなる研究をすることが妥当である。数人の研究者は、臨床試験においてデキストロメトルファンに見られる、限られた有益性は、全身の薬物濃度および潜在的な治療上の有用性を制限するデキストロメトルファンのデキストロルファンへの急速な肝臓での代謝と関連していると提案している（Ｐｏｐｅら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４；４４：１１３２〜１１４２；Ｚｈａｎｇら、Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．１９９２；５１：６４７〜５５；およびＫｉｍｉｓｋｉｄｉｓら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｆｉｎｄ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９；２１：６７３〜８）。ヒトの投与必要量を動物データから推定するのは困難であるが、鎮咳効果のために典型的に使用される投与量を超えるデキストロメトルファン（６０〜１２０ｍｇ／日、経口）、およびこれまでの大多数の神経保護試験において使用された投与量が神経保護に必要であると思われる（Ｇｒｅｄａｌら、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃａｎｄ．１９９７；９６：８〜１３；Ａｌｂｅｒｓら、Ｓｔｒｏｋｅ．１９９１；２２：１０７５〜７；およびＤｅｍａｔｔｅｉｓら、Ｆｕｎｄａｍ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；１２：５２６〜３７）。しかしながら、ハンチントン病患者の試験では、患者の何人かで、最大の鎮咳薬投与量の８倍までのデキストロメトルファンの投与後に血漿濃度が検出されなかった（Ｗａｌｋｅｒら、Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９；１２：３２２〜３０）。
【００８３】
デキストロメトルファンの主要な生物学的利用能を向上させるための１つの方法は、特異的かつ不可逆的なＣＹＰ２Ｄ６阻害薬であるキニジンを同時投与して、チトクロムＰ４５０２Ｄ６酵素を介して大量に最初に通過、排出されることからデキストロメトルファンを保護することである（Ｚｈａｎｇら、Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．１９９２；５１：６４７〜５５）。この手法は、デキストロメトルファンとの接触を増大させ、それ自体は有益である場合もあるデキストロルファンとの接触を制限するように働く。この活性代謝物質は、いくつかのモデルにおいて神経保護効果に部分的に関与するが（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９８８ｂ；８９：１９３〜１９７；Ｔｒｅｓｃｈｅｒら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｄｅｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９４；８３：２２４〜３２；およびＫｉｍら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２００３ａ；７２：７６９〜８３）、より強力なフェンシクリジン（ＰＣＰ）類似非競合性ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとしての作用は精神異常作用障害とも関連している（Ｄｅｍａｔｔｅｉｓら、Ｆｕｎｄａｍ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；１２：５２６〜３７；Ａｌｂｅｒｓら、Ｓｔｒｏｋｅ．１９９５；２６：２５４〜２５８；およびＳｚｅｋｅｌｙら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ．１９９１；４０：３８１〜３８６）。デキストロメトルファンの神経保護効果についての強固な前臨床的証拠を考慮すると、薬物の主要な生物学的利用能を向上させる方法は、様々な急性および進行性の神経変性疾患の治療に対する有望性を保持することができる。
【００８４】
デキストロメトルファンは、多くのｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ中枢神経系傷害モデルにおいて著しい神経保護特性を有することが、印象的な前臨床的証拠によって証明された（Ｔｒｕｂｅら、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．１９９４；３５  Ｓｕｐｐｌ  ５：Ｓ６２〜７）。デキストロメトルファンは、ＮＭＤＡおよびグルタメート神経毒のモデルにおいて抗興奮毒性特性を有する（Ｃｈｏｉら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９８７；２４２：７１３〜２０）。これらは、局所虚血および全身虚血、低酸素性傷害、糖欠乏、外傷性脳および脊髄傷害、ならびに発作の例のモデルにおける、その神経保護効果に機能的に関連していると考えられる（Ｃｏｌｌｉｎｓら、Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．１９８９；１１０：９９２〜１０００；Ｂｏｋｅｓｃｈら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．１９９４；８１：４７０〜７；およびＧｏｌｄｉｎｇら、  Ｍｏｌ  Ｃｈｅｍ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．１９９５；２４：１３７〜５０）。
【００８５】
最近、デキストロメトルファンは、ＮＭＤＡ受容体拮抗作用に関連していないと思われる新規のメカニズムを介して、ミクログリア活性を阻害することも示された（Ｌｉｕら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００３；３０５：２１２〜８）。この重要な抗炎症作用が、パーキンソン病モデルにおける薬物によるドーパミンニューロンの保護の基礎となることが提案され（Ｚｈａｎｇら、Ｆａｓｅｂ  Ｊ．２００４；１８：５８９〜９１）、おそらくは、ベータ−アミロイド誘発ミクログリア活性に対するアルツハイマー病における重要な発見的な利用を有すると思われる（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ．Ｉｎｔ  Ｒｅｖ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００５；１７：５０３〜５１４）。最後に、デキストロメトルファンによる５−ＨＴ再取込みの阻害が、ＰＣＡ誘発５−ＨＴ欠乏および神経毒に対するその保護効果に関与していることが示されている（Ｎａｒｉｔａら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５；２９３：２７７〜８０）。デキストロメトルファンは、様々な前臨床調査において、ニューロン損傷を抑え、生化学的および神経学的結果を向上させることが実証されている。
【００８６】
デキストロメトルファンは、グルタメート毒性モデルにおけるニューロン損傷の形態学的および化学的徴候（ＤｅＣｏｓｔｅｒら、「ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｒａｔ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｕｌｔｕｒｅｓ」、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５；６７１：４５〜５３；およびＣｈｏｉら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９８７；２４２：７１３〜２０）、ならびに発作モデル（Ｋｉｍら、Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ．１９９６；１７：３７５〜３８５）および全身虚血モデル（Ｂｏｋｅｓｃｈら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．１９９４；８１：４７０〜７）における脆弱な海馬（ＣＡ１）ニューロンの損失を低減させた。デキストロメトルファンは、脳梗塞サイズ、新皮質虚血損傷の面積、ならびに虚血および再灌流後の皮質浮腫を低減させた（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｓｔｒｏｋｅ．１９８８ａ；１９：１１１２〜１１１８；Ｙｉｎｇら、Ｚｈｏｎｇｇｕｏ  Ｙａｏ  Ｌｉ  Ｘｕｅ  Ｂａｏ．１９９５；１６：１３３〜６；およびＢｒｉｔｔｏｎら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９９７；６０：１７２９〜４０）。例えば、デキストロメトルファンは、脳低酸素性−虚血モデルにおいて、明らかな脳梗塞の発生率を低下させた（Ｐｒｉｎｃｅら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９８８；８５：２９１〜２９６）。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ低酸素モデルにおいて、無酸素性脱分極の振幅の減少で明らかなように、デキストロメトルファンは、ニューロン損失および機能不全を低減させた（Ｇｏｌｄｂｅｒｇら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９８７；８０：１１〜５；Ｌｕｈｍａｎｎら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９９４；１７８：１７１〜４）。しかしながら、デキストロメトルファンの神経保護効果は、低酸素性傷害に限定されない。
【００８７】
デキストロメトルファンは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、急性糖欠乏の形態学的および化学的徴候を低減させた（Ｍｏｎｙｅｒら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９８８；４４６：１４４〜８）。デキストロメトルファンは、虚血核における再灌流中のｒＣＢＦの急激な虚血後の上昇を低減させ、遅発性低灌流を改善するため、局所脳血流（ｒＣＢＦ）に対する効果は、一過性局所虚血におけるデキストロメトルファンの神経保護作用に寄与することが示唆されている（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９９１；１３３：２２５〜８）。不完全局所脳虚血においても、デキストロメトルファンにより、同等の虚血後の低灌流の低減が認められた（Ｔｏｒｔｅｌｌａら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９８９ｂ；４８２：１７９〜１８３）。また、デキストロメトルファンは、体性感覚誘発電位の回復を促進し（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９９１；１３３：２２５〜８）、これら、および他の研究において、脳波（ＥＥＧ）異常を低減させた（Ｙｉｎｇら、  Ｚｈｏｎｇｇｕｏ  Ｙａｏ  Ｌｉ  Ｘｕｅ  Ｂａｏ．１９９５；１６：１３３〜６；Ｔｏｒｔｅｌｌａら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９８９ｂ；４８２：１７９〜１８３）ており、脳機能における相関する改善の強い証拠が存在した。これは、局所虚血における神経系機能の改善についての知見と一致する（Ｓｃｈｍｉｄ−Ｅｌｓａｅｓｓｅｒら、Ｅｘｐ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９８；１２２：１２１〜７；およびＴｏｒｔｅｌｌａら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９９９；２９１：３９９〜４０８）。
【００８８】
同様に、デキストロメトルファンによる全身虚血における海馬損傷の軽減は、空間学習および空間記憶の改善の基礎であると見なされた（Ｂｌｏｃｋら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９６；７４１：１５３〜９）。脳および脊髄傷害モデルにおいて、デキストロメトルファンは、組織学的および生化学的損傷を軽減し（Ｄｕｈａｉｍｅら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ．１９９６；１３：７９〜８４；Ｔｏｐｓａｋａｌら、  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｒｅｖ．２００２；２５：２５８〜６６）、外傷性拡延性抑圧を遮断して、外傷性傷害の広がりを制限し（Ｃｈｕｒｃｈら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ．２００５；２２：２７７〜９０）、生体エネルギー状態を改善した（Ｇｏｌｄｉｎｇら、Ｍｏｌ  Ｃｈｅｍ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．１９９５；２４：１３７〜５０）。デキストロメトルファンは、提案された、ミクログリア活性および関連する細胞内の活性酸素種（ＲＯＳ）の低下を介して、パーキンソン病モデルにおいて、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）（Ｚｈａｎｇら、Ｆａｓｅｂ  Ｊ．２００４；１８：５８９〜９１）、およびメタンフェタミン（ＭＥＴＨ）（Ｔｈｏｍａｓら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００５；１０５０：１９０〜８）によって引き起こされる黒質ドーパミンニューロンのｉｎ  ｖｉｖｏ神経変性を防止した。デキストロメトルファンは、非常に低い濃度であっても、ドーパミンニューロンのグルタメート毒性を軽減し（Ｖａｇｌｉｎｉら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００３；９７３：２９８〜３０２）、またリポ多糖（ＬＰＳ）およびＭＰＴＰによって誘発されるドーパミンニューロンの炎症またはミクログリア媒介変性を軽減する（Ｚｈａｎｇら、Ｆａｓｅｂ  Ｊ．２００４；１８：５８９〜９１；およびＬｉら、Ｆａｓｅｂ  Ｊ．２００５ａ；１９：４８９〜９６）ことが類似のｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究によって示された。最後に、デキストロメトルファンは、２つの研究において、ＰＣＡの５−ＨＴ枯渇効果に対して保護したが（Ｎａｒｉｔａら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５；２９３：２７７〜８０；およびＦｉｎｎｅｇａｎら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９１；５５８：１０９〜１１１）、第３番目の研究では保護することができなかった（Ｆａｒｆｅｌら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９９５；２７２：８６８〜７５）。デキストロメトルファンは、特に線条体におけるＰＣＡに誘発された５−ＨＴ、およびその代謝物質である５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）の低下を低減させた（Ｆｉｎｎｅｇａｎら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９１；５５８：１０９〜１１１）。
【００８９】
以上に参照した研究は、デキストロメトルファンが重要な神経保護特性を有することを証明し、様々な神経系傷害の治療に対する該薬剤の潜在的な治療上の有用性を示している。これらは、卒中、てんかん、無酸素後脳傷害、外傷性脳および脊髄傷害、パーキンソン病、および他の神経変性疾患を含む（Ｃｏｌｌｉｎｓら、Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．１９８９；１１０：９９２〜１０００；Ｍａｔｔｓｏｎ．Ｎｅｕｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄ．２００３；３：６５〜９４；およびＷｅｒｓｉｎｇｅｒら、Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００６；１３：５９１〜６０２）。デキストロメトルファンの主要な活性代謝物質であるデキストロルファンは、デキストロメトルファンと同じ研究の多く、特にグルタメート／ＮＭＤＡ毒性および虚血モデルにおいて、神経保護特性を有することが認められた（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９８８ｂ；８９：１９３〜１９７；およびＣｈｏｉら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９８７；２４２：７１３〜２０）。デキストロルファンが、同一ではないが類似した薬理プロファイルを有し、効力は異なるが、デキストロメトルファンと同じ部位の多くで作用することを考慮すれば、このことは予想される。例えば、デキストロルファンは、デキストロメトルファンより強力なＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである（Ｔｒｕｂｅら、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．１９９４；３５  Ｓｕｐｐｌ  ５：Ｓ６２〜７）。逆に、デキストロメトルファンは、電位開口型カルシウムチャネルのより強いブロッカーであり、いくつかの研究では、デキストロルファンよりもシグマ−１受容体に対する親和性がわずかに高いことが示されている（Ｗａｌｋｅｒら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．１９９０；４２：３５５〜４０２；およびＴａｙｌｏｒら、Ｋａｍｅｎｋａ  ＪＭ、Ｄｏｍｉｎｏ  ＥＦ編、「Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｉｇｍａ  ａｎｄ  ＰＣＰ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｌｉｇａｎｄｓ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ？」、Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ、ＭＩ：ＮＰＰ  Ｂｏｏｋｓ；１９９２：７６７〜７７８）。
【００９０】
異なる実験で決定された相対的な神経保護効果は、受容体メカニズムの差に関係していると思われる。したがって、急性グルタメート毒性に対するデキストロルファンの神経保護順位序列有効性がデキストロメトルファンと比較して高いことは、ＰＣＰ部位への［３Ｈ］ＭＫ−８０１結合に対する競合性についての順位序列に関連しており、ＮＭＤＡ作動性カチオンチャネル内の非競合部位を介する作用が示唆されている（Ｂｅｒｍａｎら、Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９９６；１１：２１７〜２６）。一方、デキストロメトルファンは、カイニン酸（ＫＡ）誘発発作モデルにおいて、デキストロルファンよりも強力な神経保護薬であると考えられる（Ｋｉｍら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２００３ａ；７２：７６９〜８３）。この例において、選択的シグマ−１受容体アンタゴニストは、デキストロルファンの神経保護作用より、デキストロメトルファンの神経保護作用を強く阻止し、シグマ−１受容体が保護メカニズムに関与していることが示された。デキストロメトルファンによるｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ神経保護は、同等の濃度範囲で生じた（Ｃｈｏｉら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９８７；２４２：７１３〜２０；Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｎｅｕｒｏｌ  Ｒｅｓ．１９９３；１５：１７４〜８０）。
【００９１】
一般に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ保護特性は、１０〜１５マイクロＭ程度の濃度で顕著になり、１００マイクロＭでほぼ完全な保護を確保することが可能であった（Ｃｈｏｉ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９８７；４０３：３３３〜６；Ｇｏｌｄｂｅｒｇら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９８７；８０：１１〜５；Ｍｏｎｙｅｒら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９８８；４４６：１４４〜８；およびＢｅｒｍａｎら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９９９；２９０：４３９〜４４）。これに対する例外は、ミクログリア活性化およびドーパミンニューロンの炎症性損傷を阻害するのに必要なデキストロメトルファンの濃度が非常に低いことであった。マイクロモル（１〜１０マイクロＭ）とフェムトモル濃度は同等の効果を有していたが、ナノモルとピコモル量は保護効果を示さなかった（Ｌｉｕら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００３；３０５：２１２〜８；Ｚｈａｎｇら、Ｆａｓｅｂ  Ｊ．２００４；１８：５８９〜９１；およびＬｉら、Ｆａｓｅｂ  Ｊ．２００５ａ；１９：４８９〜９６）。様々な経路を介して投与されるｉｎ  ｖｉｖｏ神経保護投与量の範囲は、典型的には１０〜８０ｍｇ／ｋｇであり、腹腔内（ＩＰ）投与の場合は１０〜８０ｍｇ／ｋｇ、経口（ＰＯ）投与の場合は１２．５〜７５ｍｇ／ｋｇ、皮下（ＳＣ）投与の場合は１０〜２４ｍｇ／ｋｇ、静脈内（ＩＶ）付加投与の場合は１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、続いて５〜１５ｍｇ／ｋｇ／ｈの注入であった。１つの研究では、０．１５６〜１０ｍｇ／ｋｇという、より少ないＩＶ投与量が用いられた（Ｔｏｒｔｅｌｌａら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９９９；２９１：３９９〜４０８）。
【００９２】
Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇらは、ウサギ一過性局所脳虚血モデルにおいて、十分な血漿レベルおよび脳レベルが達成された場合に、デキストロメトルファンは新皮質虚血ニューロン損傷および浮腫を軽減することを証明した（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｎｅｕｒｏｌ  Ｒｅｓ．１９９３；１５：１７４〜８０）。非虚血動物において、デキストロメトルファンの濃度は、血漿に対して脳が７〜３０倍であり、脳レベルが血漿レベルと密接に関連していた。５００ｎｇ／ｍｌ以上の血漿レベル、および１０，０００ｎｇ／ｇまたは約３７マイクロＭ以上の脳レベルで神経保護特性が認められた。ヒトにおけるデキストロメトルファンについての神経保護に対する治療の時間窓は決定されていないが、前臨床虚血モデルにおける知見は、この点について何らかの洞察を与えた。様々な前臨床分析において、治療前または治療後にデキストロメトルファンが投与された。一過性局所虚血モデルでは、発症後約１時間以内までの治療が効果があることが見いだされた（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９８８ｂ；８９：１９３〜１９７；およびＳｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｎｅｕｒｏｌ  Ｒｅｓ．１９９３；１５：１７４〜８０）。これは、１〜２時間を超えない治療活性の早期窓を示す、神経保護薬としての他のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストについての前臨床的知見に対応する（Ｓａｇｒａｔｅｌｌａ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ．１９９５；３２：１〜１３）。
【００９３】
デキストロメトルファンは、ＮＭＤＡ受容体活性およびカルシウム流入に関連があるニューロン損傷の早期または急性メカニズム（Ｓａｇｒａｔｅｌｌａ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ．１９９５；３２：１〜１３）の１つである酸素ラジカル媒介膜脂質過酸化に対する阻害特性を有する（Ｔｏｐｓａｋａｌら、Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｒｅｖ．２００２；２５：２５８〜６６）。しかしながら、デキストロメトルファンは、神経保護を達成するためには、より長時間の投与を必要とすることも証明されている。例えば、局所虚血損傷に対する効果を最大限にするためには、虚血発作後４時間までデキストロメトルファンの連続灌流が必要であった（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．１９９５；６４：９９〜１０７）。類似して、局所虚血モデルにおいて、他の研究者は、複数投与治療の例を用いた（Ｂｒｉｔｔｏｎら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９９７；６０：１７２９〜４０；およびＴｏｒｔｅｌｌａら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９９９；２９１：３９９〜４０８）。これは、遅発ニューロン損傷に対するデキストロメトルファンの効果を示唆する。電位開口型カルシウムコンダクタンスおよびグルタメート放出量を減少させる能力（Ａｎｎｅｌｓら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９１；５６４：３４１〜３４３）のようなデキストロメトルファンの様々な非ＮＭＤＡ受容体関連メカニズムが、これの原因となることが提案されている（Ｓａｇｒａｔｅｌｌａ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ．１９９５；３２：１〜１３）。デキストロメトルファンは、他のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストより広範囲の神経保護活性を示すものと結論づけられた（Ｓａｇｒａｔｅｌｌａ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ．１９９５；３２：１〜１３）。
【００９４】
デキストロメトルファンは、まだ十分に解明されていない複雑な中枢神経系薬理作用を有する。デキストロメトルファンは、イオンチャネルおよび提案されている輸送体効果に加え、多数の受容体ターゲットに関係する高親和性および低親和性結合部位を有し、これらが様々なニューロン傷害モデルにおける様々な神経保護作用に寄与すると考えられる（図１）（Ｊａｆｆｅら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９８９；１０５：２２７〜３２；Ｚｈｏｕら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９１；２０６：２６１〜２６９；Ｍｅｏｎｉら、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７；１２０：１２５５〜１２６２；およびＴｒｕｂｅら、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．１９９４；３５  Ｓｕｐｐｌ  ５：Ｓ６２〜７）。以上に概説したように、特に、多くの中枢神経系傷害モデルにおけるデキストロメトルファンの神経保護特性は、抗興奮毒性効果に機能的に関連していると思われる。グルタメート誘発神経毒性、特にグルタメート受容体のＮＭＤＡサブタイプの活性化は、虚血、低酸素、低血糖、または長時間の発作などの様々な病原性プロセスがニューロン細胞死をもたらしうる共通の経路であると思われる（Ｃｏｌｌｉｎｓら、Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．１９８９；１１０：９９２〜１０００）。興奮毒性プロセスも、外傷性脳および脊髄傷害、ならびに神経変性疾患に関与していることが示されている（Ｍａｔｔｓｏｎ．Ｎｅｕｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄ．２００３；３：６５〜９４）。
【００９５】
脱分極後の脳エネルギー代謝の障害は、過剰量のグルタメートを細胞外空間に放出させ、グルタメート再取込みメカニズムを害し、ＮＭＤＡ受容体を過度に活性化させる結果になる。これは、急性ニューロン膨張および傷害の原因となる塩化ナトリウムおよび水の流入と、遅れて、より恒久的な損傷につながるカルシウムの流入をもたらす（Ｃｏｌｌｉｎｓら、Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．１９８９；１１０：９９２〜１０００）。サイトゾルの遊離カルシウムの毒性上昇によって誘発されるいくつかの具体的な事象としては、ラジカルの生成ばかりでなく、細胞内プロテアーゼ、リパーゼおよびエンドヌクレアーゼの活性化が挙げられる（Ｃｏｌｌｉｎｓら、Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．１９８９；１１０：９９２〜１０００）。興奮毒性に誘発される細胞内のカルシウム増加にＮＭＤＡ受容体および電位開口型カルシウムチャネルが関与していることが実証されている（Ｃｈｏ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９８７ｂ；７：３６９〜３７９；Ｃｈｏｉ．Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃ  Ｂｒａｉｎ  Ｍｅｔａｂ  Ｒｅｖ．１９９０；２：１０５〜１４７）。したがって、デキストロメトルファンの神経保護効果に関与していることが示された主要なメカニズムは、低親和性非競合的ＮＭＤＡ受容体拮抗作用（Ｔｏｒｔｅｌｌａら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．１９８９ａ；１０：５０１〜７；Ｃｈｏｕら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９９；８２１：５１６〜９；およびＴｒｕｂｅら、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．１９９４；３５  Ｓｕｐｐｌ  ５：Ｓ６２〜７）、電位開口型カルシウムチャネルコンダクタンスの遮断（Ｊａｆｆｅら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９８９；１０５：２２７〜３２；およびＣｈｕｒｃｈら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９９１；１２４：２３２〜４）、および高親和性シグマ−１受容体アゴニスト活性（Ｃｈｏｕら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９９；８２１：５１６〜９；Ｚｈｏｕら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９１；２０６：２６１〜２６９；およびＭａｕｒｉｃｅら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ．２００１；３７：１１６〜３２）である。さらに、デキストロメトルファンは、脳切片においてカリウム刺激グルタメート放出を低減することが示されている（Ａｎｎｅｌｓら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９１；５６４：３４１〜３４３）。グルタメートの放出および有害効果を低減させるように働く、これらのメカニズムの全てが、病原性興奮毒性カスケードを様々な点において阻害することが可能であると考えられる（図１）。
【００９６】
１０年以上前に、ＮＭＤＡ受容体拮抗作用が、デキストロメトルファンの神経保護／抗痙攣特性の基礎となる支配的なメカニズムであることが示唆された（Ｔｒｕｂｅら、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．１９９４；３５  Ｓｕｐｐｌ  ５：Ｓ６２〜７）。これは、グルタメート毒性モデルにおける所見、特に、神経保護効力が、ＮＭＤＡ作動性カチオンチャネル内の部位への［３Ｈ］ＭＫ８０１結合に対する競合性についての順位序列に関連しているという証明によって裏づけられている（Ｂｅｒｍａｎら、Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９９６；１１：２１７〜２６）。しかしながら、デキストロメトルファンの神経保護活性を純粋にＮＭＤＡ受容体拮抗作用に帰する試みは、その部位に対する比較的低い親和性（Ｔｏｒｔｅｌｌａら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．１９８９ａ；１０：５０１〜７；Ｃｈｏｕら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９９；８２１：５１６〜９）と、グルタメート神経毒性を防ぐ能力に関する矛盾した所見（Ｌｅｓａｇｅら、Ｓｙｎａｐｓｅ．１９９５；２０：１５６〜６４）とによって複雑になっている。
【００９７】
デキストロメトルファンは、局所虚血における薬物の比較的長い治療の時間窓（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．１９９５；６４：９９〜１０７）、および全身虚血における遅発ニューロン死を抑制する能力（Ｂｏｋｅｓｃｈら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．１９９４；８１：４７０〜７）によって明らかであるように、他のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストと比較して、より広範囲の神経保護効果を有することが示されている（Ｓａｇｒａｔｅｌｌａ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ．１９９５；３２：１〜１３）。したがって、ＮＭＤＡ受容体拮抗作用を含むが、それに限定されないメカニズムが、デキストロメトルファンの神経保護作用、例えば、該薬物による電位開口型カルシウムチャネルの遮断、およびグルタメート放出を減少させることによって、非ＮＭＤＡ受容体におけるグルタメートの作用を防止するデキストロメトルファンの能力に寄与することは明らかである（Ｓａｇｒａｔｅｌｌａ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ．１９９５；３２：１〜１３）。
【００９８】
デキストロメトルファンは、ＮＭＤＡ受容体作動性カルシウムチャネルおよび電位開口型カルシウムチャネルの両方を遮断すること（Ｊａｆｆｅら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９８９；１０５：２２７〜３２；およびＣａｒｐｅｎｔｅｒら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９８８；４３９：３７２〜５）、およびＮＭＤＡおよびカリウムに誘発されるニューロンにおけるサイトゾルの遊離カルシウム濃度の増加を低減させること（Ｃｈｕｒｃｈら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９９１；１２４：２３２〜４）が示されている。これらの効果はデキストロメトルファンの神経保護濃度で生じ、この薬物の二重の経路を介してカルシウム流入を抑制する独特の能力は、可能性がある追加的、または相乗作用的な神経保護効果をもたらすことができることが示唆された（Ｊａｆｆｅら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９８９；１０５：２２７〜３２；およびＣｈｕｒｃｈら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９９１；１２４：２３２〜４）。また、電位開口型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）のシナプス前部の阻害は、デキストロメトルファンによるカルシウム依存性グルタメート放出の低下の基礎となることが示唆されている（Ａｎｎｅｌｓら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９１；５６４：３４１〜３４３）。グルタメート放出のカルシウム拮抗作用およびグルタメート放出の抑制は、全身虚血および低酸素性傷害モデルにおいて、潜在的な神経保護メカニズムであることが示唆されている（Ｂｏｋｅｓｃｈら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．１９９４；８１：４７０〜７；Ｌｕｈｍａｎｎら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９９４；１７８：１７１〜４；およびＢｌｏｃｋら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．１９９８；８２：７９１〜８０３）。
【００９９】
デキストロメトルファンは、その神経保護作用に寄与すると思われる方法で、正常な脳ではなく、局所虚血および全身虚血における脳血流（ＣＢＦ）を改善することが証明されている（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９９１；１３３：２２５〜８；およびＴｏｒｔｅｌｌａら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９８９ｂ；４８２：１７９〜１８３）。
【０１００】
基礎となるメカニズムはなお解明されるべきであるが、デキストロメトルファンのＣＢＦに対する効果は、血管拡張をもたらす脳血管にあるＶＧＣＣの遮断に起因している可能性があるという魅力的な考えが示されている（Ｂｒｉｔｔｏｎら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９９７；６０：１７２９〜４０）。主として虚血脳領域における当該作用は、デキストロメトルファンによる虚血後の遅発性低灌流の低減の原因となる可能性がある（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９９１；１３３：２２５〜８；Ｔｏｒｔｅｌｌａら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９８９ｂ；４８２：１７９〜１８３；およびＳｃｈｍｉｄ−Ｅｌｓａｅｓｓｅｒら、Ｅｘｐ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９８；１２２：１２１〜７）。しかしながら、これは、局所虚血モデルで観察された、デキストロメトルファンによる再灌流中の虚血核における局所ＣＢＦの急激な虚血後の上昇の初期低下を説明するものではない（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９９１；１３３：２２５〜８）。しかし、この初期充血の低減は、すべての研究者によって認められてはいない（Ｓｃｈｍｉｄ−Ｅｌｓａｅｓｓｅｒら、Ｅｘｐ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９８；１２２：１２１〜７）。いずれの場合も、そのメカニズムは知られておらず、デキストロメトルファンで見られるＣＢＦの変化は、自己調節の保護、および血流の無傷のニューロンの代謝への連結による興奮毒性の防止に付随するものである可能性がある（Ｂｒｉｔｔｏｎら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９９７；６０：１７２９〜４０；およびＳｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９９１；１３３：２２５〜８）。
【０１０１】
シグマ−１受容体アゴニスト作用は、デキストロメトルファンの別の重要な神経保護メカニズムであると思われる（Ｃｈｏｕら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９９；８２１：５１６〜９）。シグマ−１受容体関連メカニズムは、カイニン酸誘発発作モデル（Ｋｉｍら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２００３ａ；７２：７６９〜８３；およびＳｈｉｎら、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５ａ；１４４：９０８〜１８）、および外傷性脳傷害モデル（Ｃｈｕｒｃｈら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ．２００５；２２：２７７〜９０）において関係があることが示され、これらのモデルにおいて、シグマ−１受容体アンタゴニストがデキストロメトルファンの保護効果を完全に変えた。ＤｅＣｏｓｔｅｒらは、グルタメート毒性モデルにおける神経保護効力とシグマ−１部位親和性との間の正の相関関係を見いだした（ＤｅＣｏｓｔｅｒら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５；６７１：４５〜５３）。この相関性の研究で試験されたシグマ−１リガンドの大多数は、デキストロメトルファンも含めて、ＮＭＤＡ／ＰＣＰ部位に対して中〜高の親和性を有すること（ＤｅＣｏｓｔｅｒら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５；６７１：４５〜５３）に留意すべきである。しかしながら、ＮＭＤＡ受容体複合体に対する親和性が無視できる選択的シグマリガンドも、低酸素／低血糖モデルにおいて、顕著なｉｎ  ｖｉｔｒｏ神経保護効果を有するが、グルタメート／ＮＭＤＡ毒性に対しては効果が低い（Ｍａｕｒｉｃｅら、Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９７；２１：６９〜１０２；Ｍａｕｒｉｃｅ．Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．２００２；１５：６１７〜６２５）。
【０１０２】
また、選択的シグマ受容体アゴニストは、脳虚血のｉｎ  ｖｉｖｏモデルのいくつかにおいてニューロン損傷を軽減したが、軽減しない場合もあった（Ｍａｕｒｉｃｅら、  Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９７；２１：６９〜１０２）。中枢神経系におけるシグマ−１受容体の正確な役割および物理的性質は、依然として明らかでない。シグマ−１部位は、古典的なタンパク質受容体のようにニューロン細胞の原形質膜に集中するが、細胞内膜小器官にも存在し、あるいは細胞質全体に分散される（Ｍａｕｒｉｃｅら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ．２００１；３７：１１６〜３２）。神経ステロイドおよび神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）は、潜在的な内生シグマリガンドであることが提案されている（Ｒｏｍａｎら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９；１７４：３０１〜３０２；Ａｕｌｔら、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ  Ｒｅｓ．１９９８；３１：２７〜３６；Ｎｕｗａｙｈｉｄら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００３；３０６：９３４〜９４０；およびＭａｕｒｉｃｅら、Ｊｐｎ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９；８１：１２５〜５５）。その後の実験で、シグマおよびＮＰＹ受容体効果は、シグナル伝達のレベルに集中する可能性が高いことが立証された（Ｈｏｎｇら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００；４０８：１１７〜１２５）。したがって、神経ステロイドは、シグマ受容体に対する内生リガンドの一番の候補である。
【０１０３】
シグマ受容体は、重要な神経調節の役割を果たし、様々な神経伝達物質の放出を調節すると思われる（Ｍａｕｒｉｃｅら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ．２００１；３７：１１６〜３２；およびＷｅｒｌｉｎｇら、Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  ＲＲ、Ｂｏｗｅｎ  ＷＤ、Ｓｕ  ＴＰ編、「Ｓｉｇｍａ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；２００６）。重要なこととして、シグマ−１受容体アゴニストは、細胞外カルシウム流入および細胞内カルシウム移動を調節する（Ｍａｕｒｉｃｅら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ．２００１；３７：１１６〜３２）。選択的シグマリガンドの神経保護作用が、虚血誘発シナプス前部グルタメート放出の間接的な阻害に関係し得ることが仮定される（Ｍａｕｒｉｃｅら、Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９７；２１：６９〜１０２）。したがって、推論であるが、既に言及したデキストロメトルファンによるグルタメート放出の低減（Ａｎｎｅｌｓら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９１；５６４：３４１〜３４３）は、推定されるＧ−タンパク質−シグマ−受容体結合メカニズムを介するＶＧＣＣ依存性シナプス放出のシグマ関連阻害によるものである可能性がある（Ｍａｕｒｉｃｅら、Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９７；２１：６９〜１０２；およびＭａｕｒｉｃｅら、Ｊｐｎ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９；８１：１２５〜５５）。
【０１０４】
一方、選択的シグマリガンドは、グルタメート誘発カルシウム流動の細胞内緩衝に関係している、推定上のシナプス後部および／またはシナプス前部の細胞内のターゲットタンパク質を通じて作用することによって、それらの神経保護特性を発揮している可能性がある（Ｍａｕｒｉｃｅら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ．２００１；３７：１１６〜３２；Ｍａｕｒｉｃｅら、Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９７；２１：６９〜１０２；およびＤｅＣｏｓｔｅｒら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５；６７１：４５〜５３）。デキストロメトルファンの神経保護効果は、ＮＭＤＡ受容体複合体の直接的な拮抗作用に関係していたが、ＮＭＤＡ受容体活性の間接的な調節も、ある一定の選択的シグマリガンドの神経保護効果に関係している（Ｍａｕｒｉｃｅら、Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９７；２１：６９〜１０２；およびＤｅＣｏｓｔｅｒら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５；６７１：４５〜５３）。
【０１０５】
図１は、それによってデキストロメトルファンが細胞レベルで、その神経保護効果を発揮すると提案されている主要なメカニズムを示す。いくつかの前臨床モデルにおける、いくつかの神経保護作用を、副作用もであるが、デキストロメトルファンの活性代謝物質であるデキストロルファンに帰すことができる。デキストロルファンおよびデキストロメトルファンの両方の保護効果は、主にグルタメート毒性モデル（Ｃｈｏｉら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９８７；２４２：７１３〜２０；Ｂｅｒｍａｎら、Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９９６；１１：２１７〜２６）、およびｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ虚血モデル（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９８８ｂ；８９：１９３〜１９７；Ｇｏｌｄｂｅｒｇら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９８７；８０：１１〜５；およびＭｏｎｙｅｒら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９８８；４４６：１４４〜８）において注目された。
【０１０６】
上述のように、デキストロルファンは、デキストロメトルファンと同じ部位の多くに作用するが、親和性または効力が異なる。具体的に報告されている、ＮＭＤＡ受容体作動性カチオンチャネル内の部位に対するデキストロルファンおよびデキストロメトルファンの親和性は相違するが、デキストロルファンの方がデキストロメトルファンよりも親和性が明らかに高いことが広く認められており（Ｃｈｏｕら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９９；８２１：５１６〜９；およびＳｉｌｌｓら、Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９；３６：１６０〜１６５）、デキストロルファンは、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとして、その効力がデキストロメトルファンの約８倍であることが示されている（Ｔｒｕｂｅら、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．１９９４；３５  Ｓｕｐｐｌ  ５：Ｓ６２〜７）。デキストロルファンのＮＭＤＡ受容体に対するより高い親和性は、いくつかのモデルにおいて、デキストロメトルファンと比較して該薬剤の神経保護効果がより大きいことに関係があるとされ（Ｇｏｌｄｂｅｒｇら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９８７；８０：１１〜５；Ｍｏｎｙｅｒら、  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９８８；４４６：１４４〜８；およびＢｅｒｍａｎら、Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９９６；１１：２１７〜２６）、一方で、精神異常作用障害とも関連している（Ｄｅｍａｔｔｅｉｓら、Ｆｕｎｄａｍ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；１２：５２６〜３７；Ａｌｂｅｒｓら、Ｓｔｒｏｋｅ．１９９５；２６：２５４〜２５８；およびＳｚｅｋｅｌｙら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ．１９９１；４０：３８１〜３８６）。
【０１０７】
ＮＭＤＡアンタゴニスト作用は、受容体レベルで極めて複雑である可能性があるため、低親和性非競合アンタゴニストおよび／またはより強力なアンタゴニスト受容体作用が神経保護をより良好に提供するかどうかを解明するためには、さらなる研究が必要である。デキストロルファンと対照的に、デキストロメトルファンは、電位開口型カルシウム流入の遮断力が３倍であるため、ｉｎ  ｖｉｔｒｏのカルシウム取込みを阻害する効果がより大きい（Ｊａｆｆｅら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９８９；１０５：２２７〜３２；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９８８；４３９：３７２〜５；およびＴｒｕｂｅら、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．１９９４；３５  Ｓｕｐｐｌ  ５：Ｓ６２〜７）。両薬物は、ともに、シグマ−１受容体に結合し、同様の高い親和性で（Ｃｈｏｕら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９９；８２１：５１６〜９；およびＬｅｍａｉｒｅら、Ｋａｍｅｎｋａ  ＪＭ、Ｄｏｍｉｎｏ  ＥＦ編、「Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｉｇｍａ  ａｎｄ  ＰＣＰ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｌｉｇａｎｄｓ：  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ？」、Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ、ＭＩ：ＮＰＰ  Ｂｏｏｋｓ；１９９２：２８７〜２９３）、またはデキストロメトルファンがデキストロルファンよりもわずかに高い（約２倍）親和性で（Ｗａｌｋｅｒら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．１９９０；４２：３５５〜４０２；およびＴａｙｌｏｒら、Ｋａｍｅｎｋａ  ＪＭ、Ｄｏｍｉｎｏ  ＥＦ編、「Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｉｇｍａ  ａｎｄ  ＰＣＰ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｌｉｇａｎｄｓ：  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ？」、Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ、ＭＩ：ＮＰＰ  Ｂｏｏｋｓ；１９９２：７６７〜７７８）そうすることが示されている。
【０１０８】
デキストロメトルファンは、高い親和性でセロトニン輸送体に結合し（Ｍｅｏｎｉら、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７；１２０：１２５５〜１２６２）、いくつかの例では、それによって神経保護を与えることもあるが（Ｎａｒｉｔａら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５；２９３：２７７〜８０）、デキストロルファンは、そうではないことが証拠によって示唆されている。デキストロメトルファンまたはデキストロルファンが作用する他の部位が存在していてもよく、親化合物および代謝物質がＮＭＤＡ受容体チャネル複合体内の同一の部位に結合するかどうかは不明である（ＬｅＰａｇｅら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００５；４９：１〜１６）。この点について、オートラジオグラフィーの研究は、放射標識デキストロルファンの結合パターンがデキストロメトルファン、または他のＮＭＤＡ作動性カチオンチャネルの開口チャネルブロッカーの結合パターンとは異なっており、シグマ部位とも異なっていることを示している（Ｒｏｔｈら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９９６；２７７：１８２３〜１８３６）。そのような機構的相違が、様々な中枢神経系傷害モデルにおけるデキストロメトルファンとデキストロルファンの神経保護効果の相違の理由となっていると考えられる（Ｋｉｍら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２００３ａ；７２：７６９〜８３；およびＢｅｒｍａｎら、Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９９６；１１：２１７〜２６）。
【０１０９】
デキストロメトルファンの保護効果は、デキストロルファンの効果よりも明らかに大きい。例えば、局所虚血の研究において、デキストロルファンの血漿および脳レベルは、同一モデルにおけるデキストロルファンの神経保護モデルより低いため、デキストロメトルファンの神経保護作用はデキストロルファンによって媒介されないことがＳｔｅｉｎｂｅｒｇらによって示唆されている（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｎｅｕｒｏｌ  Ｒｅｓ．１９９３；１５：１７４〜８０）。また、１つの一過性脳虚血の研究において、デキストロメトルファンの脳への局部投与は、神経保護効果を有していた（Ｙｉｎｇ．Ｎｅｕｒｏｌ  Ｒｅｓ．１９９３；１５：１７４〜８０．Ｚｈｏｎｇｇｕｏ  Ｙａｏ  Ｌｉ  Ｘｕｅ  Ｂａｏ．１９９５；１６：１３３〜６）。ＣＹＰ２Ｄ６は、脳において、低レベルでしか発現されなかったため（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｎｅｕｒｏｌ  Ｒｅｓ．１９９３；１５：１７４〜８０；Ｔｙｎｄａｌｅ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｐｏｓ．１９９９；２７：９２４〜３０；Ｂｒｉｔｔｏら、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｐｏｓ．１９９２；２０：４４６〜４５０）、この効果およびデキストロメトルファンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ神経保護特性は、活性代謝物質への代謝を伴わない可能性が高く、少なくともｉｎ  ｖｉｖｏの初回通過肝臓代謝によって達成される程度ではない。この点について、デキストロメトルファン類似体もまた、デキストロメトルファンの生体内変換に関係しない培養皮質ニューロンにおいてグルタメートに対する保護効果を示した（Ｔｏｒｔｅｌｌａら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９９５；１９８：７９〜８２）。デキストロルファン（ジメモルファン）を形成しないことが知られているデキストロメトルファンの別の類似体は、ＰＣＰ類似の副作用をより小さく抑えながら、発作誘発ニューロン損失に対して保護した（Ｓｈｉｎら、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５ａ；１４４：９０８〜１８）。
【０１１０】
デキストロメトルファンは、パーキンソン病およびアルツハイマー病のような慢性疾患における神経変性に伴う炎症反応を抑制することが最近発見された（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ．Ｉｎｔ  Ｒｅｖ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００５；１７：５０３〜５１４；およびＷｅｒｓｉｎｇｅｒら、Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００６；１３：５９１〜６０２）。この新規のメカニズムは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏパーキンソン病モデルの両方において、デキストロメトルファンによるドーパミンニューロンの保護の基礎となることが提案されている（Ｌｉｕら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００３；３０５：２１２〜８；Ｚｈａｎｇら、Ｆａｓｅｂ  Ｊ．２００４；１８：５８９〜９１；およびＴｈｏｍａｓら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００５；１０５０：１９０〜８）。これらのモデルにおける神経保護効果は、ＮＭＤＡ受容体に対する作用に起因しないだろうと結論づけられている（Ｌｉｕら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００３；３０５：２１２〜８）。
【０１１１】
デキストロメトルファンは、中枢神経系の免疫細胞、ミクログリアの活性化、およびそれらのＲＯＳの生成を阻害することが見いだされた。この薬剤は、腫瘍壊死因子アルファ、プロスタグラジンＥ２、酸化窒素および特に超酸化物ラジカルを含む炎症誘発因子のＬＰＳおよびＭＰＴＰに誘発された生成を低減した（Ｌｉｕら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００３；３０５：２１２〜８；Ｚｈａｎｇら、Ｆａｓｅｂ  Ｊ．２００４；１８：５８９〜９１；およびＬｉら、Ｆａｓｅｂ  Ｊ．２００５ａ：１９：４８９〜９６）。具体的には、ＮＡＤＰＨオキシダーゼが欠乏した動物には神経保護が認められなかったため、デキストロメトルファンは、ＲＯＳの生成のためのミクログリアの一次酵素系であるニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）オキシダーゼの減少に対して作用することが提案されている（Ｌｉｕら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００３；３０５：２１２〜８；およびＬｉら、Ｆａｓｅｂ  Ｊ．２００５ａ；１９：４８９〜９６）。同等の保護が、低いフェムトモルおよびマイクロモル濃度で生じたが、ナノモルおよびピコモル濃度で生じなかったため、二頂の逆Ｗ形の投与量−応答関係が得られた（Ｌｉら、Ｆａｓｅｂ  Ｊ．２００５ａ；１９：４８９〜９６）。このような複雑な曲線の意味は明らかではない。
【０１１２】
セロトニン作動性神経毒モデルに関係するデキストロメトルファンの最終的な保護メカニズムは、その５−ＨＴ取込みの阻害である可能性がある（Ｎａｒｉｔａら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５；２９３：２７７〜８０）。デキストロメトルファンは、２つの研究においてＰＣＡの５−ＨＴ枯渇効果に対して保護することが示されたが（Ｎａｒｉｔａら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５；２９３：２７７〜８０；およびＦｉｎｎｅｇａｎら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９１；５５８：１０９〜１１１）、第３番目の研究においては保護しなかった（Ｆａｒｆｅｌら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９９５；２７２：８６８〜７５）。この薬剤は、ラット線条体および皮質において、５−ＨＴおよびその代謝物質である５−ＨＩＡＡの長期的な低下を低減させた。デキストロメトルファン単独では、１０日後に、５−ＨＴまたは５−ＨＩＡＡの濃度の有意な変化をもたらさなかった（Ｆｉｎｎｅｇａｎら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９１；５５８：１０９〜１１１）。
【０１１３】
強力で選択的なシグマ受容体リガンドはＰＣＡ誘発神経毒に拮抗しなかったため、シグマ受容体は重要な役割を果たすものと考えられなかった（Ｎａｒｉｔａら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５；２９３：２７７〜８０）。デキストロメトルファンは、５−ＨＴ取込みを阻害することによって、その有益な効果を発揮したことが提案されている（Ｎａｒｉｔａら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５；２９３：２７７〜８０）。この結論は、以下の知見によって裏づけられる。第１に、デキストロメトルファンの急性投与は、脳における５−ＨＩＡＡ／５−ＨＴ比を減少させ、これは、５−ＨＴ取込み阻害薬によって起こることがよく知られている効果である（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９２；５９４：３２３〜３２６）。第２に、デキストロメトルファンは、ナトリウムに依存して、高い親和性で脳セロトニン輸送体に結合することが提案されている（Ｍｅｏｎｉら、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７；１２０：１２５５〜１２６２）。最後に、弱いセロトニン再取込み阻害薬（ＳＲＩ）としての作用は、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）を用いたセロトニン毒性反応へのその関与の結果、デキストロメトルファンに帰せられた（Ｇｉｌｌｍａｎ．Ｂｒ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ．２００５；９５：４３４〜４１；Ｍｅｏｎｉら、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７；１２０：１２５５〜１２６２）。
【０１１４】
神経保護薬としてのデキストロメトルファンの潜在的な安全性および有効性が、限られた数の小規模な臨床試験で調査された。これらの試験では、主として、急性および慢性神経障害の両方を有する様々な患者群における当該薬剤の安全性／許容性の評価が行われた。いくつかの試験では、症状の改善が実証された。４つの試験は神経保護を評価するように設計され、これらのうちの２つにおいて神経保護効果が認められた（Ｇｒｅｄａｌら、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃａｎｄ．１９９７；９６：８〜１３；およびＳｃｈｍｉｔｔら、Ｎｅｕｒｏｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．１９９７；２８：１９１〜７）。陰性の結果が得られた試験は、神経保護に十分な投与量を使用していなかった。デキストロメトルファンの最大の（Ｎ＝１８１）投与量上昇安全性および許容性試験が、高い脳虚血の危険性を伴う頭蓋内手術または血管内手術を受けた神経手術患者において実施された（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．１９９６；８４：８６０〜６）。患者は、手術の１２時間前から手術後２４時間まで、デキストロメトルファン（０．８〜９．６４ｍｇ／ｋｇ）が経口投与された。血清デキストロメトルファンレベルは、ＣＳＦおよび脳レベルと密接に関連していた。デキストロメトルファンは、動物における結果と同様に、脳に集中しており、そのレベルは血清レベルの６８倍であった（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｎｅｕｒｏｌ  Ｒｅｓ．１９９３；１５：１７４〜８０；およびＷｉｌｌｓら、Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．１９８８；５：ＰＰ１３７７）。デキストロメトルファンの最大到達レベルは、血清においては１５１４ｎｇ／ｍｌ、脳においては９２，７００ｎｇ／ｇであった。１１人の患者において、デキストロメトルファンの脳および血漿レベルは、脳虚血の動物モデルにおいて神経保護効果があることが示されたレベルと同等であった（血清デキストロメトルファンレベル≧５００ｎｇ／ｍｌおよび脳デキストロメトルファンレベル≧１０，０００ｎｇ／ｇ）。デキストロメトルファンの神経保護レベルで生じた高頻度の有害事象としては、眼振、吐き気および嘔吐、乱視、「酩酊」感、運動失調および目眩があった。いずれの症状も、最も高レベルであっても、許容可能かつ可逆的であることが証明され、重篤な有害反応に苦しむ患者はいなかった。
【０１１５】
他のいくつかの、より小規模な試験では、卒中（全数Ｎ＝２２；デキストロメトルファン血清レベル範囲は０〜１８９ｎｇ／ｍｌ）（Ａｌｂｅｒｓら、Ｓｔｒｏｋｅ．１９９１；２２：１０７５〜７；およびＡｌｂｅｒｓら、Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９２；１５：５０９〜１４）、ハンチントン病（Ｎ＝１１；デキストロメトルファン血清レベル範囲は０〜２８０ｎｇ／ｍｌ）（Ｗａｌｋｅｒら、Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９；１２：３２２〜３０）、および筋萎縮性側索硬化症（Ｎ＝１３；高投与量であるにもかかわらず、デキストロメトルファンの安定状態の血漿レベルが検出されたのは７人の患者のうち１人だけであり、Ｃｍａｘは１９０ｎｇ／ｍｌであった）（Ｈｏｌｌａｎｄｅｒら、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．１９９４；３６：９２０〜４）の患者において、経口投与されたデキストロメトルファンの役割が調査された。これらの試験では、１２０〜約９６０ｍｇ／日の範囲の様々な投与量で許容可能な有害事象が認められた。共通の副作用には、低投与量における目眩、構音障害および運動失調、高投与量における幻覚および疲労が含まれていた。筋萎縮性側索硬化症の患者における高投与量の経口デキストロメトルファンの役割が、フェーズ１のオープンラベル安全性試験（Ｎ＝１３）で評価された（Ｈｏｌｌａｎｄｅｒら、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．１９９４；３６：９２０〜４）。４．８〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の最大許容投与量まで徐々に増加させた投与量が与えられ、患者に対して６カ月までこの投与量を維持した。最も共通した有害事象は、軽い頭痛、言語不明瞭および疲労であった。副作用は通常、許容可能であったが、それにより、たいていの患者において投与量が制限されることになった。神経心理学的試験では、これらの筋萎縮性側索硬化症の患者において、高投与量における認知機能障害の徴候は認められず（Ｈｏｌｌａｎｄｅｒら、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．１９９４；３６：９２０〜４）、脳虚血の病歴を有する患者に対する無作為偽薬対照安全性試験（Ｎ＝１２）における結果と一致していた（Ａｌｂｅｒｓら、Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９２；１５：５０９〜１４）。全体的にみれば、安全性試験では、グルタメート興奮毒性に関連する状態の患者に対するデキストロメトルファンの長期間で高投与量の投与の実行可能性が証明されている（Ｈｏｌｌａｎｄｅｒら、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．１９９４；３６：９２０〜４）。デキストロメトルファンがデキストロルファンに急速に変換されることを考慮すると、デキストロメトルファンの投与によってもたらされる有害事象のいくつかは、実際には、デキストロルファンと関係がある可能性がある。
【０１１６】
虚血性卒中患者に対する投与量上昇試験（Ｎ＝６７）において、デキストロメトルファンの一次代謝物質であるデキストロルファンの安全性／許容性の評価が行われた（Ａｌｂｅｒｓら、Ｓｔｒｏｋｅ．１９９５；２６：２５４〜２５８）。軽度から中度の半球脳卒中の発症から４８時間以内に、患者をデキストロルファンの静脈内（ＩＶ）注射で治療した。デキストロルファンで治療された患者と偽薬で治療された患者との間には、４８時間目に神経学的結果の差が認められなかったが、その試験は、有効性を評価するように設計されていなかった。共通する一過性、可逆的、一般的に軽度または中程度の有害事象には、眼振、吐き気、嘔吐、傾眠、幻覚および興奮が含まれていた。２００〜２６０ｍｇ／ｈのより高い負荷投与量では、可逆的な低血圧症が見られた。最も高い投与量のデキストロルファンが与えられた患者では、無呼吸または重度の昏迷のようなより重篤な有害事象が観察された。より低い投与量（１４５〜１８０ｍｇの負荷投与量、５０〜７０ｍｇ／ｈの持続注入）は許容され、潜在的な神経保護血漿濃度（７５０〜１０００ｎｇ／ｍｌの最大血清レベル）のデキストロルファンを迅速に生成させた。デキストロルファンは、ＮＭＤＡ受容体アゴニストとしてデキストロメトルファンのほぼ８倍の強さを有し（Ｔｒｕｂｅら、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．１９９４；３５  Ｓｕｐｐｌ  ５：Ｓ６２〜７）、ＮＭＤＡ受容体複合体におけるＰＣＰ部位に対する親和性がはるかに高い（Ｃｈｏｕら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９９；８２１：５１６〜９）ことが示されている。予測できるように、試験された投与量は、ＮＭＤＡ受容体の遮断に適合する、十分に確定された薬理学的効果に関連している（Ａｌｂｅｒｓら、Ｓｔｒｏｋｅ．１９９５；２６：２５４〜２５８）。これらの結果は、ＰＣＰに類似の効果がデキストロルファンでは確認されたが、デキストロメトルファンでは確認されず（Ｄｅｍａｔｔｅｉｓら、Ｆｕｎｄａｍ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；１２：５２６〜３７；およびＳｚｅｋｅｌｙら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ．１９９１；４０：３８１〜３８６）、デキストロメトルファンが脳保護のレベルでより良好な治療指数を有していると思われた（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｎｅｕｒｏｌ  Ｒｅｓ．１９９３；１５：１７４〜８０）動物試験と一致する。
【０１１７】
デキストロメトルファンの神経保護効果についての予備的な臨床的証拠が存在する。心肺バイパスの心臓手術を受けた小児の手術中脳傷害の小規模な無作為偽薬対照試験（Ｎ＝１３）のパイロットデータもそのような効果を示唆している（Ｓｃｈｍｉｔｔら、Ｎｅｕｒｏｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．１９９７；２８：１９１〜７）。デキストロメトルファン（経口、３６〜３８ｍｇ／ｋｇ／日の高投与量、手術の２４時間前に投与を開始し、手術の９６時間後に終了する）は、血漿（最大約５５０〜１６５０ｎｇ／ｍｌ）およびＣＳＦ（２８５〜９３９ｎｇ／ｍｌ）において推定上の治療レベルに到達し、手術後のＥＥＧ鋭波（ｐ＝０．０２）を著しく低下させた。手術後の室周囲白質病変の発生率も低下し（デキストロメトルファンでは０／６に対して、偽薬では２／７）、第３脳室の手術後の拡大も小さかった（デキストロメトルファンでは直径０．１１２ｃｍに対して、偽薬では０．２５６ｃｍ；ｐ＝０．０６）。しかし、サンプルサイズが小さいため、統計的有意性はないかもしれない。有害事象は認められなかった。デキストロメトルファンのグループにおけるＥＥＧ鋭波活性および室拡大の低下、新たな白質病変の発生がないことは、神経保護効果を示すものといえるかもしれない（Ｓｃｈｍｉｔｔら、Ｎｅｕｒｏｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．１９９７；２８：１９１〜７）。しかしながら、偶然による治療グループの不同性が、確固とした結論を不可能にした。
【０１１８】
筋萎縮性側索硬化症の試験では残念な結果が示されたが、これらの調査では準神経保護投与量が使用された。筋萎縮性側索硬化症の患者に対する無作為の二重盲検偽薬対照試験（Ｎ＝４５）では、比較的低投与量のデキストロメトルファン（１５０ｍｇ／日；約２〜３ｍｇ／ｋｇ）による１２カ月生存率の向上が証明されなかった（Ｇｒｅｄａｌら、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃａｎｄ．１９９７；９６：８〜１３）。デキストロメトルファンのグループでは、より低い末端機能スコアの低下率が有意に減少したが、グループ間のベースラインの差が、確固とした結論を不可能にした。第２番目の１年間の試験（Ｎ＝４９）では、デキストロメトルファン（１．５ｍｇ／ｋｇ／日）治療患者と偽薬治療患者の間で、疾患進行率に有意な差は示されなかった（Ｂｌｉｎら、Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６；１９：１８９〜１９２）。最後に、第３番目の筋萎縮性側索硬化症の試験（Ｎ＝１４）では、１２週間の偽薬対照交叉試験（１５０ｍｇ／日）、それに続く６カ月までのオープン試験（３００ｍｇ／日）において、デキストロメトルファンによる臨床的または神経生理学的パラメータ（軸索の相対数および化合物の筋肉作用能力）の向上は認められなかった（Ａｓｋｍａｒｋら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９３；５６：１９７〜２００）。上記のように、相当に高い投与量（約１０〜７５ｍｇ／ｋｇ、経口）が神経保護効果に必要とされることが前臨床試験によって実証された。
【０１１９】
すべてではないが、いくつかの試験において、デキストロメトルファンによる症状の改善が認められた。追想チャート診査（Ｎ＝５）では、重篤な準急性メトトレキサート（ＭＴＸ）神経毒性についてデキストロメトルファン（１〜２ｍｇ／ｋｇ、経口）の評価が行われた（Ｄｒａｃｈｔｍａｎら、Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｈｅｍａｔｏｌ  Ｏｎｃｏｌ．２００２；１９：３１９〜３２７）。これは、その多因性病原がＮＭＤＡ受容体活性化を含むと考えられる悪性腫瘍および炎症疾患に対するＭＴＸ治療の頻度の複合である（Ｄｒａｃｈｔｍａｎら、Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｈｅｍａｔｏｌ  Ｏｎｃｏｌ．２００２；１９：３１９〜３２７）。注目すべきは、ＭＴＸの投与の１〜２週間後に与えられたデキストロメトルファンは、すべての患者において、構音障害および半身麻痺を含む神経系症状を完全に解消した。デキストロメトルファンは、ＭＴＸ治療に関連する恒久的な神経毒性病変を予防できる可能性があるが、この評価は行われなかった（Ｄｒａｃｈｔｍａｎら、Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｈｅｍａｔｏｌ  Ｏｎｃｏｌ．２００２；１９：３１９〜３２７）。パーキンソン患者に対する数週間にわたる２つの小規模な試験（全数Ｎ＝２２）では、１８０〜３６０ｍｇの範囲の日用量で、症状改善の有意な効果が示された（Ｂｏｎｕｃｃｅｌｌｉら、Ｌａｎｃｅｔ．１９９２；３４０：５３；Ｓａｅｎｚら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．１９９３；４３：１５）。パーキンソン患者に対する第３の試験（Ｎ＝２１）では、症状改善が認められなかったが、投与量を制限する副作用が１８０ｍｇ／日で認められた（Ｍｏｎｔａｓｔｒｕｃら、Ｍｏｖ  Ｄｉｓｏｒｄ．１９９４；９：２４２〜２４３）。これらの３つのパーキンソン病調査ではいずれも、神経保護手法が使用されなかった。デキストロメトルファンは、２つの小規模な試験（全数Ｎ＝２４）において、治療指数の範囲が狭かったが、レボドパ関連運動合併症をも有意に改善した（Ｖｅｒｈａｇｅｎら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．１９９８ｂ；５１：２０３〜２０６；およびＶｅｒｈａｇｅｎら、Ｍｏｖ  Ｄｉｓｏｒｄ．１９９８ｃ；１３：４１４〜４１７）。興味深いことに、これらの試験において、研究者は、デキストロメトルファン（平均投与量９５〜１１０ｍｇ／日）とキニジン（１００ｍｇＢＩＤ）を同時投与した。いずれの場合も、数週間にわたるレボドパ関連運動障害および運動不安定についてのこれらの試験では、神経保護が具体的に調査されなかった。ハンチントン病患者に対する上記のオープンラベル試験（Ｎ＝１１）でも、中程度に高い中間値最大許容投与量（４１０ｍｇ／日）の達成にもかかわらず、４〜８週間の治療後に症状改善の有益性の窓が認められなかった（Ｗａｌｋｅｒら、Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９；１２：３２２〜３０）。最大投与量において、投与量に関連する副作用と一致して、ハンチントン病の様々な尺度（機能評価スケールおよび定量的調査スコア）で能力が低下した。デキストロメトルファンの経口投与量は血清レベルと相関しておらず、大幅に変動し（０〜２８０ｎｇ／ｍｇまで）、ランダムに分布していた。しかしながら、ハンチントン病患者におけるデキストロメトルファンの安全性、疾患の動物モデルにおける有益な影響、およびハンチントン病における線条体ニューロン死がＮＭＤＡ受容体によって媒介されるという仮説が証明されると、ハンチントン病における保護治療薬としてのデキストロメトルファンの更なる試験が求められることもあると研究者は結論づけている（Ｗａｌｋｅｒら、Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９；１２：３２２〜３０）。
【０１２０】
総合すると、デキストロメトルファンの好ましい安全性プロファイル、神経保護効果の有力な前臨床的証拠、いくつかの臨床試験における初期の肯定的な結果、および多くの患者における好適な血漿薬物レベルを確保できなかったことにより、デキストロメトルファンの主要な生物学的利用能を向上させ、デキストロルファンの蓄積を制限する方法を用いて更なる試験を行うことが妥当である（Ｐｏｐｅら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４；４４：１１３２〜１１４２；Ｚｈａｎｇら、Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．１９９２；５１：６４７〜５５；およびＫｉｍｉｓｋｉｄｉｓら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｆｉｎｄ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９；２１：６７３〜８）。
【０１２１】
デキストロメトルファンの神経保護効果は、脳に到達する血液における十分な薬物濃度に依存することが前臨床試験によって示唆されている。例えば、一過性局所脳虚血のウサギモデルにおいて、デキストロメトルファンの血漿レベルが高くなると、虚血性ニューロン損傷の軽減が著しくなることが認められた（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｎｅｕｒｏｌ  Ｒｅｓ．１９９３；５：１７４〜８０）。この試験において、神経保護性の脳レベルは、１０，０００ｎｇ／ｇを超えた。同様に、他の試験でも、虚血性または発作誘発ニューロン損傷が投与量に依存して軽減されることが示されたが（Ｋｉｍら、Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ．１９９６；１７：３７５〜３８５；Ｇｏｔｔｉら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９０；５２２：２９０〜３０７；およびＹｉｎら、Ｚｈｏｎｇｇｕｏ  Ｙａｏ  Ｌｉ  Ｘｕｅ  Ｂａｏ．１９９８；１９：２２３〜６）、デキストロメトルファン投与量と脳保護の程度との間の明確な関係は必ずしも認められなかった（Ｐｒｉｎｃｅら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９８８；８５：２９１〜２９６；およびＴｏｒｔｅｌｌａら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９９９；２９１：３９９〜４０８）。神経保護が認められた前臨床試験では、約１０〜７５ｍｇ／ｋｇの経口デキストロメトルファン投与量が用いられたが、それに対して、臨床神経保護試験では、通常、より低い投与量が使用された。ヒトの場合のように、デキストロメトルファンの生物学的利用能に対する初回通過の実質的な影響が動物において示されており、血漿および脳におけるデキストロメトルファンおよびデキストロルファンの性質に対する経路特異的な影響を考慮しなければならない（Ｗｕら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９９５；２７４：１４３１〜７）。
【０１２２】
臨床試験において神経保護剤としてデキストロメトルファンを用いて見られた限定的な有益性は、十分な全身薬物濃度を達成させない、その急速な代謝と関連していることが複数の研究者によって提案されている（Ｐｏｐｅら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４；４４：１１３２〜１１４２；Ｚｈａｎｇら、Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．１９９２；５１：６４７〜５５；およびＫｉｍｉｓｋｉｄｉｓら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｆｉｎｄ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９；２１：６７３〜８）。上記のように、大多数のヒトにおいて、デキストロメトルファンは、多形チトクロムＰ４５０２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）を触媒として、肝臓で大量にＯ−脱メチル化されて、一次代謝物質であるデキストロルファンになる。代謝は非常に激しく、デキストロメトルファン（３０ｍｇ）の１回の経口投与後、個体群の大部分を構成する高代謝者（Ｎ＝５）の血漿においてデキストロメトルファンが検出されない、または検出限界であった（Ｓｃｈａｄｅｌら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５；１５：２６３〜９）。デキストロメトルファンの低代謝者は、個体群の７％以下を含む（Ｄｒｏｌｌら、Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ．１９９８；８：３２５〜３３３）。デキストロルファンは、急速にグルクロニド化されて消失するのに対して、デキストロメトルファンは、結合せず、脳に集中する（Ｐｏｐｅら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４；４４：１１３２〜１１４２）。Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇらは、デキストロメトルファンが経口投与された神経手術患者において、脳レベルが血清レベルの６８倍であり、脳レベルと血清レベルが密接に関連していることを確認した（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．１９９６；８４：８６０〜６）。デキストロメトルファンの投与量と、血漿または血清濃度との正確な関係は未だ明らかになっていないが（Ｗａｌｋｅｒら、Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９；１２：３２２〜３０；Ｚｈａｎｇら、Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．１９９２；５１：６４７〜５５）、Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇらは、投与量を多くすると、一般に、デキストロメトルファンの血清レベルが高くなることを確認した（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．１９９６；８４：８６０〜６）。これらの複雑な薬物動態が、ハンチントン病患者において、さらに多量の投与量のデキストロメトルファン（９６０ｍｇ／日まで；中間値４１０ｍｇ／日）が、デキストロメトルファン血清濃度（０〜２８０ｎｇ／ｍｌ）のランダムな分布、場合によっては検出不可能になる理由を説明することが示唆されている（Ｗａｌｋｅｒら、Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９；１２：３２２〜３０）。同様に、安全性試験において、デキストロメトルファンが４．８〜１０ｍｇ／ｋｇ／日（中間値７ｍｇ／ｋｇ／日）投与されたにもかかわらず、血漿デキストロメトルファンは、定常状態（３カ月間で１９０ｎｇ／ｍｌ）で、７人の筋萎縮性側索硬化症の患者のうち１人のみにおいて検出可能であった（Ｈｏｌｌａｎｄｅｒら、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．１９９４；３６：９２０〜４）。上記のよう���、非常に高いデキストロメトルファンのレベルが、神経手術患者（血清中、最大１５１４ｎｇ／ｍｌ、最大９．６４ｍｇ／ｋｇの経口投与）ではＳｔｅｉｎｂｅｒｇらによって達成され（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．１９９６；８４：８６０〜６）、心臓手術患者（血漿中、最大１６５０ｎｇ／ｍｌ、最大３８ｍｇ／ｋｇ／日の経口投与）ではＳｃｈｍｉｔｔらによって達成された（Ｓｃｈｍｉｔｔら、Ｎｅｕｒｏｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．１９９７；２８：１９１〜７）。しかしながら、これらのレベルは、数日間にわたる高い複数回投与によって達成されたものであった。神経手術患者は、手術の１２時間前から２４時間後まで投与され（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．１９９６；８４：８６０〜６）、心臓手術患者は、手術の２４時間前から９６時間後まで投与された（Ｓｃｈｍｉｔｔら、Ｎｅｕｒｏｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．１９９７；２８：１９１〜７）。そのような投与計画は、長期的には実用的でなく、意識があり、集中治療の状態でない患者に十分に許容され得るものではない（Ｓｃｈｍｉｔｔら、Ｎｅｕｒｏｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．１９９７；２８：１９１〜７；およびＳｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．１９９６；８４：８６０〜６）。したがって、限定されたデキストロメトルファンの全身送達は、少なくとも一部には、期待はずれの試験結果の原因となることがある。
【０１２３】
これらの概略に沿って、手術中脳傷害の患者に対するＳｃｈｍｉｔｔらの試験（Ｓｃｈｍｉｔｔら、Ｎｅｕｒｏｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．１９９７；２８：１９１〜７）を除いて、神経保護を評価するのに十分な期間の他の臨床試験（筋萎縮性側索硬化症患者におけるすべての試験）は、現在の前臨床的証拠に基づく不十分なｍｇ／ｋｇ／日投与量を用いていたことにさらに留意されたい。動物のｉｎ  ｖｉｖｏ試験において、（ＰＯ、ＩＰ、ＳＣまたはＩＶで投与された）１０〜８０ｍｇ／ｋｇのデキストロメトルファン投与量は、より低いＩＶ投与量を用いた１つの試験（Ｔｏｒｔｅｌｌａら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９９９；２９１：３９９〜４０）を除いて、一般的に神経保護効果に関連づけられた。ウサギ局所虚血モデルにおいて、１０ｍｇ／ｋｇ／ｈの持続注入を与えなければ、単独の２０ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）の負荷投与では神経保護効果がなかった（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．１９９５；６４：９９〜１０７）。神経保護効果が認められた１つの臨床試験では、３６〜３８ｍｇ／ｋｇ／日のデキストロメトルファンの経口投与量（血漿中、最大約５５０〜１６５０ｎｇ／ｍｌ、およびＣＳＦ中、２８５〜９３９ｎｇ／ｍｌの濃度）が用いられた（Ｓｃｈｍｉｔｔら、Ｎｅｕｒｏｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．１９９７；２８：１９１〜７）。他の３つの臨床神経保護試験においては、知られている神経保護投与量の約１０分の１から２０分の１である、わずか１．５〜６ｍｇ／ｋｇ／日の経口投与量が使用された（Ｇｒｅｄａｌら、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃａｎｄ．１９９７；９６：８〜１３；Ｂｌｉｎら、Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６；１９：１８９〜１９２；およびＡｓｋｍａｒｋら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９３；５６：１９７〜２００）。
【０１２４】
デキストロメトルファンの主要な生物学的利用能の向上は、その神経保護剤としての治療能力を高めることができる（Ｐｏｐｅら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４；４４：１１３２〜１１４２）。神経保護に必要なデキストロメトルファンの投与量は、鎮咳投与量よりも多いが（Ａｌｂｅｒｓら、Ｓｔｒｏｋｅ．１９９１；２２：１０７５〜７；およびＤｅｍａｔｔｅｉｓら、Ｆｕｎｄａｍ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；１２：５２６〜３７）、デキストロメトルファンの著しい代謝のために、治療濃度は、単純な投与量の調節によっては容易に達成されない（Ｚｈａｎｇら、Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．１９９２；５１：６４７〜５５）。デキストロメトルファンの生物学的利用能を向上させる様々な方法が提案されている。例えば、デキストロメトルファンの脳濃度は経路に依存すると考えられるため、初回通過効果を避けるために非経口投与（例えば静脈内投与）が用いられている。同様に、経鼻投与は、動物における実用可能な代替経路であり、薬物吸収量が静脈内投与プロファイルに次ぐことが示されている（Ｃｈａｒら、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．１９９２；８１：７５０〜２）。しかしながら、経口投与は、特に慢性神経障害の潜在的な治療に対して最も使用しやすい。したがって、全身で利用可能なデキストロメトルファンを増加させるための最も有望な方法は、特異的かつ可逆的なＣＹＰ２Ｄ６阻害薬であるキニジンの同時投与である（Ｐｏｐｅら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４；４４：１１３２〜１１４２；Ｚｈａｎｇら、Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．１９９２；５１：６４７〜５５；およびＳｃｈａｄｅｌら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５；１５：２６３〜９）。上述のように、キニジン投与は、経口投与後の代謝からデキストロメトルファンを保護し、高代謝者の被験者を低代謝者表現型に変換することができる。これは、デキストロメトルファン血漿プロファイルの上昇および長時間化をもたらし、薬物がニューロンターゲットに到達する確率を高める（Ｐｏｐｅら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４；４４：１１３２〜１１４２）。キニジンをデキストロメトルファンの投与量を増加させながら同時投与すると、デキストロメトルファン投与量と血漿濃度の間に明確な直線関係が認められたため（Ｚｈａｎｇら、Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．１９９２；５１：６４７〜５５）、この手法は、デキストロメトルファン血漿レベルの予測性をも向上させる。最後に、デキストロメトルファン代謝の阻害は、精神異常発現反応および虐待傾向に関係している（Ｓｃｈａｄｅｌら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５；１５：２６３〜９）、デキストロルファンとの接触を制限する（Ｐｏｐｅら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４；４４：１１３２〜１１４２）。
【０１２５】
デキストロメトルファンの急速な初回通過代謝を阻害するためのキニジンの使用は、脳における潜在的な神経保護薬物レベルの達成を可能にする。Ｐｏｐｅらは、約３０ｍｇのキニジンが、デキストロメトルファンのＯ−脱メチル化を最大限に抑制するのに必要な最小投与量であることを証明した（Ｐｏｐｅら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４；４４：１１３２〜１１４２）。６０ｍｇのＢＩＤデキストロメトルファンとともに、この投与量、すなわち３０ｍｇ、１日２回（ＢＩＤ）を投与することにより、デキストロメトルファンの血漿レベルが２５倍になった。このように、成功しなかった３回の筋萎縮性側索硬化症神経保護試験において、３０ｍｇのキニジンＢＩＤをデキストロメトルファンとともに同時投与すると、不十分なデキストロメトルファン投与量を標準的な神経保護血漿濃度に転換できたはずである。Ｐｏｐｅらは、デキストロメトルファン（６０ｍｇＢＩＤ）とキニジン（３０ｍｇＢＩＤ）を１日当たり１２０ｍｇ投与すると、１９２±４５ｎｇ／ｍｌの定常最大血漿レベル、および１９６３±６０９ｎｇ・ｈ／ｍｌのＡＵＣ０−１２が得られることをさらに示した（Ｐｏｐｅら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４；４４：１１３２〜１１４２）。
【０１２６】
神経手術患者において、脳におけるデキストロメトルファンの濃度が６８倍であったこと（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．１９９６；８４：８６０〜６）を考慮すると、１３，１００ｎｇ／ｇ（約４８ミクロンＭ）の脳濃度が達成可能であると推定される。これは、前臨床ｉｎ  ｖｉｔｒｏ（Ｃｈｏｉら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９８７；２４２：７１３〜２０）およびｉｎ  ｖｉｖｏ（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｎｅｕｒｏｌ  Ｒｅｓ．１９９３；１５：１７４〜８０）試験で立証された神経保護レベルに一致する。
【０１２７】
もっともな懸念として、より高いデキストロメトルファン血漿濃度の達成、およびキニジンの使用が、特に神経障害の患者において、有害事象の発生率の増加を伴うかもしれないということがある。有害事象の発生率はデキストロメトルファン投与量に関係すると思われたが、デキストロメトルファンとキニジンの組み合わせは一般的に十分に許容されることが今日までの研究で証明されている（Ｐｏｐｅら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４；４４：１１３２〜１１４２）。健康な被験者における安全性評価（全数Ｎ＝１２０）により、１２０ｍｇのデキストロメトルファン＋１２０ｍｇのキニジンの１日投与量を１週間にわたって投与すると、たいていは軽度または中程度の有害事象が生じることが示された（Ｐｏｐｅら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４；４４：１１３２〜１１４２）。高代謝者表現型と低代謝者表現型との間には差が見られなかった。
【０１２８】
最も多く報告された有害事象は、頭痛、軟便、立ちくらみ、目眩および吐き気であった。心電図の異常は認められなかった。特に、ＱＴｃ間隔に臨床的に有意な変化は見られなかった。キニジンの使用は、ＱＴｃの延長および不整脈、トルサード・ド・ポアントの発生に関連しているため（Ｇｒａｃｅら、Ｑｕｉｎｉｄｉｎｅ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．１９９８；３３８：３５〜４５；およびＧｏｗｄａら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ．２００４；９６：１〜６）、これは重要である。しかしながら、デキストロメトルファンの代謝を最大限に阻害し、デキストロメトルファンの潜在的神経保護レベルに到達するのに必要とされる低投与量のキニジンは、心臓不整脈の治療に通常使用される６００〜１６００ｍｇの１日投与量の約１０分の１から３０分の１である（Ｇｒａｃｅら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．１９９８；３３８：３５〜４５）。Ｐｏｐｅらによる上記の試験（Ｐｏｐｅら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４；４４：１１３２〜１１４２）は、Ａｖａｎｉｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（カリフォルニア州、サンディエゴ）によって開発されている専売固定組み合わせ製品ＡＶＰ−９２３（デキストロメトルファン３０ｍｇおよびキニジン３０ｍｇ；Ｚｅｎｖｉａ（商標））の基本原理を与えた。不随意情動表現障害についてＡＶＰ−９２３を試験する２つのフェーズ３の臨床試験でも、デキストロメトルファンとキニジンの組み合わせが一般的に十分に許容されることが示された。筋萎縮性側索硬化症患者（Ｎ＝１４０）（Ｂｒｏｏｋｓら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００４；６３：１３６４〜７０）および多発性硬化症患者（Ｎ＝１５０）（Ｐａｎｉｔｃｈら、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．２００６；５９：７８０〜７８７）に対するこれらの試験において、デキストロメトルファン６０ｍｇ＋キニジン６０ｍｇＢＩＤの１日投与量を１カ月および３カ月にわたって投与すると、平均定常血漿レベルがそれぞれ約１００ｎｇ／ｍｌおよび１１５ｎｇ／ｍｌになった。健康な被験者の場合のように、神経変性疾患のこれらの患者にＡＶＰ−９２３をさらに長期間にわたって使用すると、たいてい軽度または中程度の有害事象が生じた。その成分（デキストロメトルファンおよびキニジン単独）または偽薬と比較して、ＡＶＰ−９２３についてより高頻度で報告された有害事象は、目眩、吐き気および傾眠であった。ＱＴｃ間隔には、臨床的に有意な変化が認められなかった。
【０１２９】
全体的に、デキストロメトルファンの生物学的利用能を向上させるための低投与量のキニジンの使用は、潜在的な神経保護手法としての有望性を保持する。この手法は、前臨床試験において認められたデキストロメトルファンの神経保護レベルの予測可能な達成を可能にし、デキストロメトルファン／キニジンの組み合わせ（例えば固定組み合わせ製品ＡＶＰ−９２３）は、臨床試験において十分に許容されることが示された。デキストロルファンは、より強力な非競合ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストおよび保護剤であると考えられたため（Ｃｈｏｉら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９８７；２４２：７１３〜２０）、デキストロメトルファンのその一次活性代謝物質であるデキストロルファンへの代謝を阻害する必要がないことが１０年以上前に示唆された（Ｈｏｌｌａｎｄｅｒら、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．１９９４；３６：９２０〜４）。しかしながら、デキストロルファンそのものが、非競合ＮＭＤＡ受容体拮抗作用以外の様々なメカニズムを介して神経保護特性を有することを証明する証拠が増え続けている。いくつかの中枢神経系傷害モデルにおいて、デキストロメトルファンは、デキストロルファンよりも強い神経保護効力を有する（Ｋｉｍら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２００３ａ；７２：７６９〜８３）。したがって、この手法は、神経保護分野において探求する価値がある。
【０１３０】
広範な前臨床的証拠（Ｔｒｕｂｅら、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．１９９４；３５  Ｓｕｐｐｌ  ５：Ｓ６２〜７）および臨床的証拠（Ｓｃｈｍｉｔｔら、Ｎｅｕｒｏｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．１９９７；２８：１９１〜７；およびＤｒａｃｈｔｍａｎら、Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｈｅｍａｔｏｌ  Ｏｎｃｏｌ．２００２；１９：３１９〜３２７）により、デキストロメトルファンは重要な神経保護特性を有し、その多くが興奮毒性の阻害に機能的に関連していると思われる（Ｂｏｋｅｓｃｈら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．１９９４；８１：４７０〜７）。様々なメカニズムが関与しており、主なものとしては、低親和性非競合ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト効果（Ｔｏｒｔｅｌｌａら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．１９８９ａ；１０：５０１〜７；Ｃｈｏｕら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９９；８２１：５１６〜９；およびＴｒｕｂｅら、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．１９９４；３５  Ｓｕｐｐｌ  ５：Ｓ６２〜７）、高親和性シグマ−１受容体アゴニスト効果（ＤｅＣｏｓｔｅｒら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５；６７１：４５〜５３）、および電位開口型カルシウムチャネルアンタゴニスト効果（Ｊａｆｆｅら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９８９；１０５：２２７〜３２）が挙げられる。デキストロメトルファンによるグルタメート放出の抑制は、シグマ受容体作用に関連すると考えられる（Ａｎｎｅｌｓら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９１；５６４：３４１〜３４３；およびＭａｕｒｉｃｅら、Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９７；２１：６９〜１０２）。特に、この薬剤は、可能性がある追加的、または相乗作用的な神経保護効果により、多数の経路を介してカルシウム流入を抑制する（Ｊａｆｆｅら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９８９；１０５：２２７〜３２；およびＣｈｕｒｃｈら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９９１；１２４：２３２〜４）。
【０１３１】
デキストロメトルファンは、ヒトにおいて一般的に十分に許容され、長期間にわたる高投与量の使用が、興奮毒性傷害に関連する状態の患者において実行可能であることが示されている（Ｗａｌｋｅｒら、Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９；１２：３２２〜３０；Ｈｏｌｌａｎｄｅｒら、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．１９９４；３６：９２０〜４）。デキストロメトルファンの代謝を阻害するためのキニジンの使用は、デキストロメトルファンの予測可能かつ潜在的な全身の神経保護レベルの達成を可能にする（Ｐｏｐｅら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４；４４：１１３２〜１１４２）。この薬物の組み合わせは、多くの臨床試験において十分に許容された（Ｐｏｐｅら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４；４４：１１３２〜１１４２；Ｂｒｏｏｋｓら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００４；６３：１３６４〜７０；およびＰａｎｉｔｃｈら、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．２００６；５９：７８０〜７８７）。全体として、これらの結果は、様々な急性および慢性の神経障害の治療に対するデキストロメトルファンまたはデキストロメトルファン／キニジンの組み合わせ（例えばＡＶＰ−９２３）（Ｂｒｏｏｋｓら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００４；６３：１３６４〜７０；およびＰａｎｉｔｃｈら、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．２００６；５９：７８０〜７８７）の治療上の有用性が見込まれることを示している。
【０１３２】
デキストロメトルファンは、カルシウム流入の多数の経路を遮断するとともに、ＮＭＤＡ受容体を介するグルタメートの放出および有害作用を薬理的に阻害することによって、神経毒性メカニズム（Ｃｏｌｌｉｎｓら、Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．１９８９；１１０：９９２〜１０００）が重要な病原的役割を果たす様々な神経障害においてニューロンを保護するように働くことができる。実際の証拠が、卒中、てんかん発作、および外傷性脳および脊髄傷害のような急性の障害における興奮毒性についての役割を証明している（Ｍａｔｔｓｏｎ．Ｎｅｕｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄ．２００３；３：６５〜９４）。
【０１３３】
局所虚血および全身虚血の前臨床ｉｎ  ｖｉｖｏモデル（Ｂｏｋｅｓｃｈら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．１９９４；８１：４７０〜７；およびＳｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｓｔｒｏｋｅ．１９８８ａ；１９：１１１２〜１１１８）、および低酸素および低血糖傷害のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデル（Ｇｏｌｄｂｅｒｇら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９８７；８０：１１〜５；およびＭｏｎｙｅｒら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９８８；４４６：１４４〜８）におけるデキストロメトルファンの神経保護効果についての有力な証拠を考慮すると、デキストロメトルファンが有益であることを証明できる可能な臨床の状況としては、虚血性卒中、心停止、および高い脳虚血の危険性を伴う神経または心臓外科手術が挙げられる。心肺バイパスの心臓手術を受けた小児の手術中脳傷害において神経保護の可能性があることを示す小規模な臨床試験が、この点について希望を与える（Ｓｃｈｍｉｔｔら、Ｎｅｕｒｏｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．１９９７；２８：１９１〜７）。また、脳および脊髄傷害の前臨床モデルで見られた神経保護効果（Ｄｕｈａｉｍｅら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ．１９９６；１３：７９〜８４；およびＴｏｐｓａｋａｌら、Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｒｅｖ．２００２；２５：２５８〜６６）は、外傷によって中枢神経系に引き起こされた傷害に対して有益である可能性を示す。多くの実験的試験が治療前の範例を使用していたために、臨床的応用を制限する潜在的な要因は、即時的または予防的治療の必要性である。しかしながら、研究者は、虚血障害の１時間後までに投与されたデキストロメトルファンの保護効果についての有望な結果を報告した（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９８８ｂ；８９：１９３〜１９７；およびＳｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｎｅｕｒｏｌ  Ｒｅｓ．１９９３；１５：１７４〜８０）。また、局所虚血の試験において、神経保護を達成するためには、４時間にわたるデキストロメトルファンの持続投与が必要であった（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．１９９５；６４：９９〜１０７）。したがって、デキストロメトルファンは、狭い治療窓を有する他のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストより広い範囲の神経保護作用を示す（Ｓａｇｒａｔｅｌｌａ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ．１９９５；３２：１〜１３）。
【０１３４】
多くの証拠が、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症のような神経変性疾患における興奮毒性についての役割を証明している（Ｍａｔｔｓｏｎ．Ｎｅｕｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄ．２００３；３：６５〜９４；Ｂｅｒｍａｎら、Ｃｕｒｒ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｐ．２００６；６：２８１〜２８６；およびＶａｎ  Ｄａｍｍｅら、Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ  Ｄｉｓ．２００５；２：１４７〜１５９）。これらの疾患におけるデキストロメトルファン／キニジンの効果に関する現在の推論を認めるにはデータが不足している。デキストロメトルファンについての３つの小規模な筋萎縮性側索硬化症の試験でのみ神経保護指数の評価が行われ、期待はずれの結果が得られた（Ｇｒｅｄａｌら、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃａｎｄ．１９９７；９６：８〜１３；Ｂｌｉｎら、Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６；１９：１８９〜１９２；およびＡｓｋｍａｒｋら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９３；５６：１９７〜２００）。しかしながら、これらの試験では、準神経保護投与量のデキストロメトルファンが使用され、デキストロメトルファンの予測可能な全身神経保護レベルに到達したかどうかが確認されなかった。実際、筋萎縮性側索硬化症の安全性試験における高投与量のデキストロメトルファンでも、大多数の患者において検出可能な定常血漿ＣＳＦレベルをもたらさなかった（Ｈｏｌｌａｎｄｅｒら、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．１９９４；３６：９２０〜４）。現在、潜在的な神経保護レベルの達成がキニジンの使用により可能となり、さらなる試験を行うことが妥当である。
【０１３５】
ミクログリアの活性化のような炎症性メカニズムは、パーキンソン病（Ｗｅｒｓｉｎｇｅｒら、Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００６；１３：５９１〜６０２）、アルツハイマー病（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ．Ｉｎｔ  Ｒｅｖ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００５；１７：５０３〜５１４）、および筋萎縮性側索硬化症（Ｇｕｉｌｌｅｍｉｎら、Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ  Ｄｉｓ．２００５；２：１６６〜１７６）の病原において顕著な役割を果たすと考えられる。パーキンソン病モデルにおけるデキストロメトルファンについての最近の知見は、それがｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏでドーパミンニューロンを炎症媒介変性から保護することを示している（Ｌｉｕら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００３；３０５：２１２〜８；Ｚｈａｎｇら、Ｆａｓｅｂ  Ｊ．２００４；１８：５８９〜９１；およびＴｈｏｍａｓら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００５；１０５０：１９０〜８）。低濃度で見られるデキストロメトルファンの有益な効果は、新規のメカニズム、具体的にはミクログリアの活性酸素種（ＲＯＳ）生成の抑制によって説明されることが研究者によって提案された（Ｚｈａｎｇら、Ｆａｓｅｂ  Ｊ．２００４；１８：５８９〜９１；およびＬｉら、Ｆａｓｅｂ  Ｊ．２００５ａ；１９：４８９〜９６）。パーキンソン病におけるデキストロメトルファンについてのより多くの臨床試験が価値あるものになるであろう。このことは、特に、デキストロメトルファンがレボドパ関連運動合併症を改善し（Ｖｅｒｈａｇｅｎら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．１９９８ｂ；５１：２０３〜２０６；およびＶｅｒｈａｇｅｎら、Ｍｏｖ  Ｄｉｓｏｒｄ．１９９８ｃ；１３：４１４〜４１７）、いくつかの小規模な試験においてパーキンソン病の症状を改善するのに役立ったため（Ｂｏｎｕｃｃｅｌｌｉら、Ｌａｎｃｅｔ．１９９２；３４０：５３；Ｓａｅｎｚら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．１９９３；４３：１５）、真実である。アルツハイマー病のような神経変性炎症性プロセスを含む他の状態におけるデキストロメトルファンの潜在的な神経保護特性も探求の価値があると思われる。デキストロメトルファンの独特の多面的なメカニズムを考慮すると、その可能性のある治療用途の探求は始まったばかりである。
【０１３６】
不随意情動表現障害のためのデキストロメトルファン
デキストロメトルファンが、神経変性疾患に罹患している一部の患者の情動不安定または仮性球麻痺性情動の内的な感情および外的な症状を低減できるという発見は、デキストロメトルファンがまた、脳の限られた領域に神経細胞死あるいは損傷をもたらす脳卒中や他の虚血性（低血流）あるいは低酸素性（低酸素供給）事象や、自動車、オートバイあるいは自転車事故の際に、または銃創のために起こり得る頭部の損傷あるいは外傷など、他の原因による情動不安定に罹患している一部の患者を助けるのにも有用そうであることを示唆している。
【０１３７】
さらに、これまでに得られた結果はまた、デキストロメトルファンが他の薬物の投与による情動不安定の症例の一部を治療するのに有用そうであることをも示唆している。たとえば、プレドニゾンなどの様々なステロイド類が、狼瘡などの自己免疫疾患を治療するために広く使用されている。しかしながら、プレドニゾンは、軽度であるが目立って増大した不機嫌さおよび抑鬱のレベルから、患者の仕事、家事、または私事に差し障りかねない重く悪化した情動不安定のレベルまでの範囲で、多くの患者の情動状態に対する有害事象を伴う。
【０１３８】
また、デキストロメトルファンをキニジンと組み合わせると、「月経前症候群」（ＰＭＳ）、トゥーレット症候群、ある種の精神病に罹患している人々に起こる感情の噴出表現などの、他の様々な問題によって引き起こされ、またはそれに伴う外的な感情表現または内的な感情を低減することができる。このような問題は、臨床的には情動不安定、または不随意情動表現障害と見なされないかもしれないが、情動不安定に十分に類似しているように思われる症状の発現を伴っており、デキストロメトルファンが、このような問題に罹患している少なくとも一部の患者に有効な治療薬となり得ることが示唆される。
【０１３９】
デキストロメトルファンとキニジンの組み合わせはまた、鬱病、不安、または社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、摂食障害（食欲不振、過食）、強迫性障害および月経前不快気分障害のような他の気分障害を患っている患者を治療するために使用することもできる。
【０１４０】
薬剤組成物
好ましい実施形態の治療法の重要な特徴の一つは、この治療が、鎮静化させず、または他に、患者の意識あるいは機敏さの重大な妨げとならずに、神経変性疾患、不随意情動表現障害、鬱病または不安の症状を軽減するように作用することである。本明細書では、「重大な妨げ」とは、臨床レベル（それらが医師または心理学者の明確な関心を引くであろう）、または個人的あるいは社会的レベル（ある者の自動車運転能力を損なうほど十分にひどい眠気を引き起こすことなどによる）のいずれかで重大となるであろう有害事象のことを言う。これに対して、推奨投与量で使用したときに、デキストロメトルファンを含有する咳止めシロップなどの一般用医薬品によって引き起こされることがある非常に軽い副作用のタイプは、重大な妨げとは見なされない。
【０１４１】
神経変性疾患、不随意情動表現障害、鬱病または不安に伴う症状の急性期または慢性期の治療における、キニジンと組み合わせたデキストロメトルファンの予防または治療上の服用量の程度は、その病気の特定の原因、その病気の重症度、および投与経路によって変えることができる。服用量および／または服用頻度も、個々の患者の年齢、体重、および応答性に従って変えることができる。
【０１４２】
一般に、デキストロメトルファンとキニジンとは、複合薬として投与するか、または別々の薬で実質的に同時に投与することが好ましい。デキストロメトルファンとキニジンの好ましい重量比は、約１：１．５以下、好ましくは約１：１．４５、１：１．４、１：１．３５、１：１．３以下、より好ましくは約１：１．２５、１：１．２、１：１．１５、１：１．１、１：１．０５、１：１、１：０．９５、１：０．９、１：０．８５、１：０．８、１：０．７５、１：０．７、１：０．６５、１：０．６、１：０．５５、１：０．５以下である。しかしながら、ある実施形態では、デキストロメトルファンとキニジンの重量比が約１：１．５を上回る投薬量、たとえば、約１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９、１：２以上の投薬量が好ましいこともある。同様に、ある実施形態では、デキストロメトルファンとキニジンの比が約１：０．５を下回る投薬量、たとえば、約１：０．４５、１：０．４、１：０．３５、１：０．３、１：０．２５、１：０．２、１：０．１５、１：０．１以下が好ましいこともある。同様に、ある実施形態では、デキストロメトルファンとキニジンの比が約１：１．５を上回る投薬量、たとえば、約１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９、１：２．０、１：２．５、１：３．０、１：３．５、１：４．０以上の投薬量が好ましいこともある。デキストロメトルファンとキニジンとを１：１．２５以下の好ましい比で投与するとき、一般に、常に一時に、５０ｍｇ未満、より好ましくは約４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ以下、最も好ましくは約３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ以下のキニジンを投与することが好ましい。患者に１日当たりの好ましい投薬量レベルで与えるように、１：１．２５以下の好ましい比で、１日２回、１日３回、１日４回、またはより頻繁に、この複合薬（または同時に投与される別々の薬）を投与することも好ましく、たとえば、１日につき６０ｍｇのキニジンと６０ｍｇのデキストロメトルファンとを、１回分の服用量がそれぞれ３０ｍｇのキニジンおよび３０ｍｇのデキストロメトルファンを含有するのを２回与えること；１日につき５０ｍｇのキニジンと５０ｍｇのデキストロメトルファンとを、１回分の服用量がそれぞれ２５ｍｇのキニジンおよび２５ｍｇのデキストロメトルファンを含有するのを２回与えること；１日につき４０ｍｇのキニジンと４０ｍｇのデキストロメトルファンとを、１回分の服用量がそれぞれ２０ｍｇのキニジンおよび２０ｍｇのデキストロメトルファンを含有するのを２回与えること；１日につき３０ｍｇのキニジンと３０ｍｇのデキストロメトルファンとを、１回分の服用量がそれぞれ１５ｍｇのキニジンおよび１５ｍｇのデキストロメトルファンを含有するのを２回与えること；または１日につき２０ｍｇのキニジンと２０ｍｇのデキストロメトルファンとを、１回分の服用量がそれぞれ１０ｍｇのキニジンおよび１０ｍｇのデキストロメトルファンを含有するのを２回与えることが好ましい。複合薬中のデキストロメトルファンとキニジンの合計量は、１：１．２５以下の好ましい比を保ちながら、適切な１日当たりの合計投薬量を患者に与えるように、１日当たりに投与される服用回数に応じて調整してもよい。これらの比は、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、およびパーキンソン病）、不随意情動表現障害、脳損傷（例えば、卒中または他の外傷による）、鬱病、または不安、あるいは本明細書において言及した他の適応症すべてに伴う症状の治療に特に好ましい。
【０１４３】
一般に、本明細書に記載した病気のためのデキストロメトルファンとキニジンとを併用する際の合計１日服用量は、約１０ｍｇ以下から約２００ｍｇ以上のデキストロメトルファンと約１ｍｇ以下から約１５０ｍｇ以上のキニジンとの併用であり；好ましくは、約１５ｍｇまたは２０ｍｇ〜約６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、または１９０ｍｇのデキストロメトルファンと、約２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、または２０ｍｇ〜約５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、または１４０ｍｇのキニジンとの併用；より好ましくは、約２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、または４０ｍｇ〜約５５ｍｇまたは６０ｍｇのデキストロメトルファンと、約２５ｍｇ、３０ｍｇ、または３５ｍｇ〜約４０ｍｇ、４５ｍｇ、または５０ｍｇのキニジンとの併用である。特に好ましい実施形態では、デキストロメトルファンとキニジンとの１日服用量は、２０ｍｇのデキストロメトルファンと２０ｍｇのキニジン；２０ｍｇのデキストロメトルファンと３０ｍｇのキニジン；２０ｍｇのデキストロメトルファンと４０ｍｇのキニジン；２０ｍｇのデキストロメトルファンと５０ｍｇのキニジン；２０ｍｇのデキストロメトルファンと６０ｍｇのキニジン；３０ｍｇのデキストロメトルファンと２０ｍｇのキニジン；３０ｍｇのデキストロメトルファンと３０ｍｇのキニジン；３０ｍｇのデキストロメトルファンと４０ｍｇのキニジン；３０ｍｇのデキストロメトルファンと５０ｍｇのキニジン；３０ｍｇのデキストロメトルファンと６０ｍｇのキニジン；４０ｍｇのデキストロメトルファンと２０ｍｇのキニジン；４０ｍｇのデキストロメトルファンと３０ｍｇのキニジン；４０ｍｇのデキストロメトルファンと４０ｍｇのキニジン；４０ｍｇのデキストロメトルファンと５０ｍｇのキニジン；４０ｍｇのデキストロメトルファンと６０ｍｇのキニジン；５０ｍｇのデキストロメトルファンと２０ｍｇのキニジン；５０ｍｇのデキストロメトルファンと３０ｍｇのキニジン；５０ｍｇのデキストロメトルファンと４０ｍｇのキニジン；５０ｍｇのデキストロメトルファンと５０ｍｇのキニジン；５０ｍｇのデキストロメトルファンと５０ｍｇのキニジン；６０ｍｇのデキストロメトルファンと２０ｍｇのキニジン；６０ｍｇのデキストロメトルファンと３０ｍｇのキニジン；６０ｍｇのデキストロメトルファンと４０ｍｇのキニジン；６０ｍｇのデキストロメトルファンと５０ｍｇのキニジン；または６０ｍｇのデキストロメトルファンと６０ｍｇのキニジンである。１日につき１回投与しても、また何回かに分けて（１日につき２回、３回、４回、またはそれ以上）投与してもよい。
【０１４４】
神経変性疾患、不随意情動表現障害、鬱病、または不安、あるいは本明細書において言及した他の病気に伴う症状のための１日服用量は、単一用量または分割用量で、約２０ｍｇ〜約６０ｍｇのデキストロメトルファンと約２０ｍｇ〜約６０ｍｇのキニジンとの併用であることが好ましい。特に好ましい神経変性疾患、不随意情動表現障害、鬱病、または不安、あるいは本明細書において言及した他の病気に伴う症状のための１日服用量は、単一用量または分割用量で、約２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、または３０ｍｇのデキストロメトルファンと、約２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、または３０ｍｇのキニジンとの併用；約３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、または４０ｍｇのデキストロメトルファンと、約２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、または３０ｍｇのキニジンとの併用；約４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、または５０ｍｇのデキストロメトルファンと、約２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、または３０ｍｇのキニジンとの併用；または約５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、または６０ｍｇのデキストロメトルファンと、約２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、または３０ｍｇのキニジンとの併用である。
【０１４５】
一般に、神経変性疾患、不随意情動表現障害、鬱病、または不安、あるいは本明細書において言及した他の病気、特に慢性病に伴う症状のためのデキストロメトルファンとキニジンとを併用する際の合計１日服用量は、約１０ｍｇ以下から約２００ｍｇ以上のデキストロメトルファンと、約１ｍｇ以下から約１５０ｍｇ以上のキニジンとの併用であることが好ましい。特に好ましい、例えば鬱病または不安のための合計１日服用量は、単一用量または分割用量で、約２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、または３０ｍｇのデキストロメトルファンと、約２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、または３０ｍｇのキニジンとの併用；約３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、または４０ｍｇのデキストロメトルファンと、約２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、または３０ｍｇのキニジンとの併用；約４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、または５０ｍｇのデキストロメトルファンと、約２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、または３０ｍｇのキニジンとの併用；または約５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、または６０ｍｇのデキストロメトルファンと、約２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、または３０ｍｇのキニジンとの併用である。本明細書で述べる他の適応症についても、同様の１日服用量が一般に好ましい。
【０１４６】
治療の管理においては、治療は、少なめの１日服用量、好ましくは１日につき約２０ｍｇまたは３０ｍｇのデキストロメトルファンと約２．５ｍｇのキニジンとの併用で開始し、患者の全体的な反応に応じて、最高で約６０ｍｇのデキストロメトルファンと約７５ｍｇのキニジン、またはそれ以上に増やすことが好ましい。乳幼児、子供、６５歳以上の患者、および腎機能あるいは肝機能に障害のある患者には、最初に少ない用量を与え、個々の反応および血中濃度に基づいて徐々に増量することがさらに好ましい。一般に、２０〜３０ｍｇのデキストロメトルファンと２０〜３０ｍｇのキニジンの１日服用量は、大部分の患者の耐容性が良好である。
【０１４７】
当業者にとっては明らかであろうが、場合によっては、これらの好ましい範囲から外れた投薬量を投与することが好ましい場合もある。さらに、通常の熟練した臨床医または治療担当医ならば、個々の患者の反応を考慮して、治療を中断、調整、または終了する方法および時期がわかるであろうことに特に言及する。
【０１４８】
併用されるデキストロメトルファンとキニジンの有効服用量を患者に与えるためには、適切などんな投与経路を使用してもよい。たとえば、経口、直腸、経皮、非経口（皮下、筋内、静脈内）、くも膜下、局所、吸入などの投与形態を使用することができる。適切な剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁液、溶液、カプセル剤、貼付吸収薬（パッチ）などが含まれる。本明細書に記載の化合物から調製される薬剤は、これらの化合物を血流に導入することができる適切などんな方法によっても投与することができる。好ましい実施形態の調合物は、有効化合物と、当業者に知られている薬剤として許容される担体または希釈剤の混合物を含有していてよい。
【０１４９】
好ましい実施形態により治療される病気、例えば、神経変性疾患、鬱病および不安に対する既知の治療薬に対して、デキストロメトルファンおよびキニジンを補助薬として投与することが有利である場合がある。抗鬱薬としては、ＣＹＭＢＡＬＴＡ（登録商標）（デュロキセチン）；ＣＥＬＥＸＡ（登録商標）（シタロプラム）；ＬＵＶＯＸ（登録商標）（フルボキサミン）；ＰＡＸＩＬ（登録商標）（パロキセチン）；ＰＲＯＺＡＣ（登録商標）（フルオキセチン）およびＺＯＬＯＦＴ（登録商標）（セルトラリン）が挙げられる。抗認知症薬としては、アセチルコリエステラーゼ阻害薬、リバスチグミンおよびドネペジルが挙げられるが、それらに限定されない。パーキンソン病を治療するための薬剤としては、単独または別の治療薬と組み合わせたレボドパ、アマンタジン、エンタカポンおよびトルカポンのようなＣＯＭＴ阻害薬、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポルノルフィンおよびリスリドのようなドーパミンアゴニスト、ＨＣｌビペリデン、ベンズトロピンメシレート、プロシクリジンおよびトリヘキシフェニジルのような抗コリン作動薬、ならびにＥｌｄｅｐｒｙｌ（登録商標）、Ａｔａｐｒｙｌ（登録商標）およびＣａｒｂｅｘ（登録商標）のようなセレギリン製剤が挙げられるが、それらに限定されない。アルツハイマー病を治療するための薬剤としては、ドネペジン、リバスチグミン、ガランタミンおよびタクリンのようなコリンステラーゼ阻害薬、メマンチンおよびビタミンＥが挙げられるが、それらに限定されない。他の好ましい補助薬としては、本明細書に記載されている疾患の治療に従来使用されている薬剤組成物が挙げられる。
【０１５０】
本発明の薬剤組成物は、デキストロメトルファンとキニジンの両方、またはデキストロメトルファンおよび／またはキニジンの薬剤として許容される塩を有効成分として含み、薬剤として許容される担体、および任意で他の治療成分をも含んでいてもよい。
【０１５１】
用語「薬剤として許容される塩」または「それの薬剤として許容される塩」とは、薬剤として許容される非毒性の酸または塩基から調製される塩を指す。適切な薬剤として許容される塩には、金属塩、たとえばアルミニウム塩、亜鉛塩や、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；有機塩、たとえばリジン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）塩、プロカイン塩、およびトリス塩；遊離酸の塩および遊離塩基の塩；無機塩、たとえば硫酸塩、塩酸塩、および臭化水素酸塩；および現在薬剤に広く一般に使用されており、「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」などの当業者によく知られている情報源に記載されている他の塩が含まれる。その成分が非毒性であり、所望の活性を実質的に妨げないのであれば、本明細書で論じている有効薬物の塩を生成するために、適切などんな成分を選択してもよい。塩に加えて、薬剤として許容されるこれらの化合物の前駆体および誘導体を使用することができる。薬剤として許容されるデキストロメトルファンおよび／またはキニジンのアミド、低級アルキルエステル、および保護された誘導体もまた、好ましい実施形態の組成物および方法での使用に適していることがある。特に好ましい実施形態では、デキストロメトルファンを臭化水素酸デキストロメトルファンの形で投与し、キニジンを硫酸キニジンの形で投与する。たとえば、３０ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファン（分子式Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ・ＨＢｒ・Ｈ２Ｏ）と３０ｍｇの硫酸キニジン（分子式（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ２）２・Ｈ２ＳＯ４・２Ｈ２Ｏ）の服用量を投与することができる（約２２ｍｇのデキストロメトルファンと２５ｍｇのキニジンの有効投与量に相当する）。他の好ましい投与量には、たとえば、４５ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファンと３０ｍｇの硫酸キニジン（約３３ｍｇのデキストロメトルファンと約２５ｍｇのキニジンの有効投与量に相当）；６０ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファンと３０ｍｇの硫酸キニジン（約４４ｍｇのデキストロメトルファンと約２５ｍｇのキニジンの有効投与量に相当）；４５ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファンと４５ｍｇの硫酸キニジン（約３３ｍｇのデキストロメトルファンと３７．５ｍｇのキニジンの有効投与量に相当）；６０ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファンと６０ｍｇの硫酸キニジン（約４４ｍｇのデキストロメトルファンと５０ｍｇのキニジンの有効投与量に相当）が含まれる。
【０１５２】
組成物は、任意の所望の形態、たとえば、錠剤、粉末、カプセル剤、懸濁液、溶液、エリキシル剤、およびエアロゾル剤に調製することができる。経口固形製剤には、デンプン、糖類、微結晶性セルロースなどの担体、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができる。一般に、経口固形製剤（粉末、カプセル剤、錠剤など）が経口液状製剤よりも好ましい。しかしながら、ある実施形態では、経口液状製剤が経口固形製剤よりも好ましいことがある。最も好ましい経口固形製剤は、錠剤である。所望により、標準的な湿式技術または乾式技術によって錠剤をコーティングしてよい。
【０１５３】
上述の一般的な剤形に加えて、持効性、遅効性、あるいは放出制御性の組成物および／または送出デバイス、たとえば、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号、および同第４，００８，７１９号に記載のものなどによって、これらの化合物を投与することもできる。
【０１５４】
経口投与に適する薬剤組成物は、それぞれが所定量の有効成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、錠剤、エアロゾルスプレーなどの別個の単位として、または粉末あるいは顆粒として、または水性液、非水性液、水中油型エマルジョン、あるいは油中水型液体エマルジョンの溶液あるいは懸濁液として提供することができる。このような組成物は、従来の調剤方法のいずれによっても調製することができるが、大多数の方法は、一般的に、有効成分と、１種以上の成分となる担体とを合わせる工程を含む。一般に、組成物は、有効成分と、液体担体、微粉化した固体担体またはその両方とを均等に、かつ完全に混合し、次いで、任意選択で製品を所望の形に成形することで調製される。
【０１５５】
たとえば、錠剤は、任意選択で１種以上の添加成分を加えて、圧縮または成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、任意選択で結合剤、滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤、または分散剤と混合した、粉末や顆粒などの易流動性形態の有効成分を適切な機械で圧縮することで調製することができる。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することで製造することができる。
【０１５６】
各々の錠剤は、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇのデキストロメトルファンと約３０ｍｇ〜約４５ｍｇのキニジンとを含有することが好ましく、各々のカプセル剤は、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇのデキストロメトルファンと約３０ｍｇ〜約４５ｍｇのキニジンとを含有することが好ましい。錠剤またはカプセル剤は、投与量を分割して投与できるような範囲の投与量で提供されることが最も好ましい。たとえば、約１０ｍｇのデキストロメトルファンと約５ｍｇ、１０ｍｇ、または１５ｍｇのキニジン；約２０ｍｇのデキストロメトルファンと約１０ｍｇ、２０ｍｇ、または３０ｍｇのキニジン；約３０ｍｇのデキストロメトルファンと約１５ｍｇ、３０ｍｇ、または４５ｍｇのキニジンなどを含有する錠剤、カシェ剤、またはカプセル剤を提供することができる。患者、治療する病気、および１日当たりに投与される服用回数に適切な投薬量は、このように都合よく選択することができる。デキストロメトルファンとキニジンの両方が単一の錠剤または他の剤形に含まれていることが一般に好ましいが、ある実施形態では、デキストロメトルファンとキニジンとを別々の剤形にして与えることが望ましいこともある。
【０１５７】
鬱病、不安、および本明細書に記載の他の病気に罹患している患者を、デキストロメトルファンと、有意な治療効果を得るのに必要であるとこれまで考えられていた最少量よりも非常に少ない量のキニジンとの併用によって治療できることが予想外に見出された。本明細書では、「最少有効治療量」とは、デキストロメトルファンの身体からの急速な除去を十分に妨げながら、有害な作用を生じない、または許容される程度および性質の有害事象しか生じない量である。より具体的には、好ましい有効治療量は、１日当たり約２０ｍｇ、２５ｍｇ、または３０ｍｇ〜約６０ｍｇの範囲のデキストロメトルファンと約５０ｍｇ未満のキニジン、好ましくは１日当たり約２０ｍｇまたは３０ｍｇ〜約６０ｍｇのデキストロメトルファンと約３０ｍｇ〜約４５ｍｇのキニジンであり、その量をデキストロメトルファンの血漿半減期に基づき分割して投与することが好ましい。たとえば、好ましい実施形態では、デキストロメトルファンおよびキニジンの好ましい最大特定投薬量は体重に基づくものとし、デキストロメトルファンとキニジンとを特定のｍｇずつ増やして投与して、特定のレベルのμｇ／ｍＬ血漿のデキストロメトルファンの目標濃度を達成する。そして、１２時間ごとに目標服用量を投与することが好ましい。キニジンのレベルを最小限度にしているので、キニジンの高投与量で認められる副作用が最小限度に抑えられ、または除かれ、有意な利益は、より高濃度のキニジンと組み合わせてデキストロメトルファンを含有する組成物を上回る。
【０１５８】
デキストロメトルファンと組み合わせて他の治療薬を使用することが望ましい場合もある。例えば、デキストロメトルファンを、鬱病または不安を治療するための化合物と組み合わせて投与することが望ましい場合もある。
【０１５９】
デキストロメトルファンを含む、好ましい実施形態の組成物は、アルコール中毒（渇望−禁断−許容）、筋萎縮性側索硬化症、不安／ストレス、自閉症、手根管症候群、脳性麻痺、慢性咳、慢性疼痛、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、認知症、認知症における興奮、鬱病、皮膚炎、てんかん（例えばプレキンドリング）、線維筋痛、ハンチントン病、性交不能症、偏頭痛、神経障害性疼痛（例えば、糖尿病性神経障害、経験的ワインドアップ疼痛、痛覚過敏、中心性加重、疱疹後神経痛）、神経保護（例えば、頭部外傷／外傷性脳傷害、虚血、メトトレキサート神経毒）、慢性疼痛、疼痛（例えば、痛み、手術、手術後）、パーキンソン病（例えば、レボドパ治療による運動合併症）、月経前症候群、灼熱痛、不穏下肢症候群、トゥーレット症候群、痙攣性発声障害および麻薬の禁断症状を含むが、それらに限定されない様々な状態の症状を治療または改善するのに使用するのに好適である。好ましい実施形態の組成物は、（例えば、頭部外傷／外傷性脳傷害、虚血、メトトレキサート神経毒のための）神経保護効果、延髄機能の改善、および（老化における）認知、学習および記憶の改善を示すこともできる。
【０１６０】
疼痛
好ましい実施形態の組成物は、先行または予防的無痛覚を与えるのに有効である。それらは、典型的には、通常、麻酔薬、アヘン剤および／またはＮＳＡＩＤとともに、手術前または手術中に投与される。デキストロメトルファンは、手術後の疼痛および／または無痛覚消尽（アヘン剤使用）を軽減するため、補助療法における使用に望ましいものであることが臨床試験によって証明されている。デキストロメトルファンを含有する組成物は、手術後ではなく、手術前または手術中に投与すると特に効果的であると思われる。しかし、一定の実施形態においては、デキストロメトルファンを含有する組成物を手術後に投与することが望ましいことがある。
【０１６１】
末梢組織傷害後の中枢感作およびアヘン耐性の発達はいずれも、ＮＭＤＡ受容体の活性化を含む。末梢組織傷害は、一部にはＮＭＤＡ受容体メカニズムによって媒介される後角侵害受容ニューロンの過興奮をもたらすことがあることが実験的試験によって証明されている。後角ニューロンの感作は、手術後疼痛に対する重要な要因であり得る。デキストロメトルファンは、後角ニューロンのワインドアップおよびＮＭＤＡ媒介侵害受容反応を阻害することが知られている弱い非競合ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである。デキストロメトルファンは、疼痛の動物モデルにおける脊髄感作を阻害するとともに、組織外傷後の二次的な皮膚痛覚過敏の発生を阻害する。ＮＭＤＡ受容体の遮断を通じた侵害受容入力の軽減がＮＭＤＡ試験によって報告された。組織傷害は、ＮＭＤＡ受容体を含むメカニズムを介して、脊髄後角ニューロンにおける中枢感作を誘発し、二次性痛覚過敏をもたらす。ＮＭＤＡ受容体に対する作用によって、アヘンも、投与量に依存して、この手術後の痛覚過敏の増大を誘発する。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、アヘン誘発無痛覚を強化する。手術後の疼痛を治療するのに広く使用されるケタミンを含むいくつかの薬物は、それらのＭＯＡにおいて酸化窒素（ＮＯ）に結合する。中枢神経系におけるＮＯの生合成は、侵害受容処理に強く関連している。
【０１６２】
侵害受容性疼痛は、神経系の外部の傷害または疾患によって引き起こされる疼痛である。それは、身体性または内臓性、急性または慢性であり、Ａ−デルタおよびＣ−繊維に対する受容体の刺激、ならびに痛覚発生物質（例えばＰ物質）によって媒介される。それは、侵害刺激による侵害受容系の通常の活性化を含む。手術後疼痛および外傷後疼痛は、本質的には主として侵害受容性であり、神経障害性ではない。
【０１６３】
神経障害性疼痛は、神経系の一次的病変または機能不全によって引き起こされる。それは、一般には慢性であり、従来の鎮痛剤に対する応答性が極めて低い。症状には、痛覚過敏（疼痛限界の低下、および侵害刺激に対する応答の増加）、および異痛症（非侵害刺激による疼痛の誘発）が含まれる。多数の病理的メカニズムが神経障害性疼痛の基礎となり、それは神経路の過剰刺激および過剰興奮をもたらす末梢感作および中枢感作を含む。ワインドアップの現象（無随Ｃ−繊維の反復的侵害刺激により後角ニューロンに生じる、刺激ごとに誘発される活動電位の数の漸進的増加）、および長期的増強（ワインドアップの反復的な発現によって促進されることがあるシナプス伝達の効果の長期的増加）を含む中枢感作は、ＮＭＤＡ受容体の活性化を含む。
【０１６４】
神経障害性疼痛は、主として、中枢感作のプロセスを含む中枢媒介疼痛である。好ましい実施形態の組成物を使用して、糖尿病性神経障害のような神経障害状態を治療することができる。ＮＭＤＡ受容体は、痛覚過敏および「ワインドアップ」、すなわち後角のより深い層における多様な二次感覚ニューロンの持続的活性化の発生に関連していることが研究によって示されている。グルタメートおよびアスパラテートは、脊髄における上行侵害受容経路に沿う主要な神経伝達物質である。グルタメート、アスパラテートおよびそれらの受容体は、後根神経節および脊髄の表面膜において特に高濃度で検出できる。グルタメート受容体アンタゴニストは、低用量では、生理的な痛覚の域値をわずかに高くするだけである。しかしながら、それらは、病的感作のプロセスを抑制する、すなわち炎症または他の種類の組織傷害の間に起こるプロセスであるＣ−繊維求心路の過剰または継続的刺激に際して見られる疼痛域値の低下を抑制する。電気生理学的レベルでは、ＮＭＤＡ受容体およびＡＭＰＡ／カイニン酸受容体の両方のアンタゴニストがワインドアップを阻害する。感作を通じて、膜貫通Ｃａ（＋＋）チャネルの静止Ｍｇ（＋＋）遮断が無効にされ、一定のセカンドメッセンジャー経路が活性化され、多くの遺伝子の転写が増大されて、グルタメートおよび他の興奮性神経伝達物質の過剰生成と、より低レベルの脱分極で活性化された一次知覚ニューロンにおけるＮａ（＋）チャネルの発現が生じる。この事象のカスケードは、疼痛経路の興奮性を高める。ＮＭＤＡアンタゴニストは、神経障害性疼痛の実験モデルにおいて、明らかにより強力である。低親和性ＮＭＤＡチャネルブロッカーは、より良好な治癒率を有する場合があることが仮定される。中枢感作メカニズムおよびＮＭＤＡ受容体活性化が、機構的な異痛症／痛覚過敏および継続的な疼痛に関係していることがいくつかの臨床試験によって示された。ＮＭＤＡ受容体は、ある患者における病的疼痛の知覚および持続に関係する。他の患者において、疼痛は、ＮＭＤＡ受容体独立メカニズムによって媒介されると思われる。
【０１６５】
第２の疼痛の時間的加重は、少なくとも部分的には、後角ニューロン応答の時間的加重を反映し、いずれも、侵害受容依存性中枢感作の一形態であるワインドアップと呼ばれている。両形態のワインドアップはＮＭＤＡおよびＰ物質受容体系に依存することが、動物およびヒトの実験によって示されている。線維筋痛の患者における第２の疼痛のワインドアップは、正常な対照の被験者と比較して増強されており、第２の疼痛の残感覚の悪化したワインドアップ、また、低刺激度での第２の疼痛の持続の長時間のワインドアップが起こる。線維筋痛患者の第２の疼痛のワインドアップの増強は、ＮＭＤＡ受容体の異常な体内調節に関連している可能性がある。言及した筋肉痛および筋肉侵害受容活性の時間的加重に関連する中枢メカニズムは、線維筋痛症候群において促進される。ＮＭＤＡ媒介神経伝達は、ワインドアップおよび疼痛経路における関連現象を媒介する上で重要な役割を果たたしている。
【０１６６】
好ましい実施形態の組成物は、侵害受容および神経障害性疼痛の両方の治療に効果的である。
【０１６７】
慢性咳
好ましい実施形態の組成物を使用して、慢性咳、例えば、癌および呼吸器感染症に伴う咳を治療することもできる。単独または組み合わせ療法におけるデキストロメトルファンが慢性咳の治療に効果的であることが臨床試験によって証明された。咳モデルにおいて、鎮咳効果はキニジンによって向上すると思われ、デキストロメトルファンに対する主観的な選好は向精神中枢神経系作用を指摘する。デキストロメトルファンの鎮咳効果は、シグマ部位の特異的なアンタゴニストであるリムカゾールによる前処理によって有意に、かつ投与量依存的に低下する。これらの結果は、シグマ部位が非麻酔性鎮咳薬の鎮咳メカニズムに関与しているであろうことを示唆している。デキストロメトルファンの鎮咳効果は、ケタンセリンでなく、メチセルジドによる前処理によっても有意に低下したが、これは、５−ＨＴ１受容体、特に５−ＨＴ１Ａ受容体が鎮咳効果について他の受容体よりも重要である可能性があることを示唆している。
【０１６８】
パーキンソン病におけるレボドパ誘発性運動合併症
好ましい実施形態の組成物は、レボドパ誘発性運動異常および痙攣を治療するのに有用である。レボドパ関連運動応答合併症は、大多数のパーキンソン病患者で起こる。基底核ニューロンに発現するＮＭＤＡ受容体のシナプス効果の増大が、レボドパ誘発性運動応答合併症の病態生理において役割を果たしているであろうことが実験的証拠によって示唆されている。線条体媒体棘状ニューロン上のドーパミン作動性受容体に対する長期にわたる非生理的刺激によってもたらされる運動機能障害は、ＮＭＤＡサブタイプの受容体を含むグルタメート受容体の感度の変化に関連している。これらの向イオン性受容体の機能的特性は、それらのリン酸化状態によって調節される。ラットの黒質線条体ドーパミン系に障害を起こさせると、パーキンソン病の徴候が誘発され、セリンおよびチロシン残留物における線条体ＮＭＤＡ受容体サブユニットのリン酸化が増大される。ＮＭＤＡ受容体をリン酸化することが可能なキナーゼの一定の阻害薬を線条体内に投与すると、これらの動物において、ドーパミン作動性の運動応答が生じる。パーキンソン病のラットを１日２回レボドパで治療すると、ヒト運動合併症に特有の特徴の多くが誘発され、特異的ＮＭＤＡ受容体サブユニットのセリンおよびチロシンリン酸化がさらに増大される。ここでも、一定のセリンおよびチロシンキナーゼの選択的阻害薬を線条体内投与すると、運動合併症が緩和される。線条体ドーパミン作動性受容体の変性または断続的刺激は、媒体棘状ニューロンにおけるシグナル伝達経路を特異的に活性化させると思われる。これらは、次に、向イオン性グルタメート受容体のリン酸化状態を改変し、その結果として、それらの皮質入力の感度を改変する。これらの線条体変化は、パーキンソン病における症状発生に寄与する。パーキンソン病において、基底核内のグルタメート経路は過剰活動的になる（皮質−線条体および視症下部−内側淡蒼球経路における過剰活動的グルタメート作動性伝達）。したがって、グルタメートアンタゴニストは、抗パーキンソン病特性を有することができる。神経弛緩性悪性症候群（ＮＭＳ）は、運動不能症パーキンソン病発症と同一の推定病原を示す。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、これらの薬物が低体温および中枢筋弛緩特性を示すことが期待されるため、ＮＭＳの治療のために使用することができる。
【０１６９】
学習および記憶／認知
慢性器質性精神障害および自閉症、またはそれらに伴う症状を、好ましい実施形態の組成物の投与によって治療することができる。これらは、老化、ならびにコリン作動性およびグルタメート作動性障害に関連する精神障害を含む。好ましい実施形態の組成物は、老人性認知症の治療、または老化における認知力向上に有益な効果を有することができる。組成物の「調節的」役割は、脳機能が混乱した場合にのみ、それらが有益な効果を発揮することを意味する。デキストロメトルファンは、有望な治療メカニズムである中枢神経系セロトニン作動系に影響を与える。シグマ１リガンドは、記憶プロセスの学習、統合または保持の段階において、ムスカリン様コリン作動性アンタゴニストによって誘発される実験的健忘症を予防する。この効果は、海馬体および皮質において選択的にシグマ１リガンドによって誘発されるアセチルコリン放出の増大を含む。シグマ１受容体リガンドは、また、ＮＭＤＡ受容体の非競合アンタゴニストであるジゾシルピンによって誘発される学習障害を低減し、いくつかのＮＭＤＡ受容体媒介応答に対するシグマ−１リガンドの効果を高めることに関連がある場合がある。
【０１７０】
認知症
アルツハイマー病、血管疾患、混合型認知症、およびウェルニッケ−コルサコフ症候群は、それぞれ、好ましい実施形態の化合物の投与による治療に敏感に反応する。高速開口チャネル遮断動態特性および強い電圧依存性を有する低親和性の非競合ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの投与によって、神経保護および認知改善を達成することができる。これらの組成物は、望ましい効果および安全性プロファイルを有する。アルツハイマー病、血管疾患、および混合型認知症（すなわち、アルツハイマー病と血管疾患の共存）は、高齢者が患う認知症の最も一般的な３つの形態である。アルツハイマー病は、２００５年時点で米国において約４５０万人が罹患している年齢に関係がある神経変性疾患である。グルタメートによるＮＭＤＡ受容体の過剰刺激が神経変性疾患に関係しており、アルツハイマー病の病原へのグルタメート媒介神経毒性の関与についての証拠が増えている。ＮＭＤＡ受容体媒介グルタメート興奮毒性は、Ａベータ誘発ニューロン死において主要な役割を果たしている。脳虚血におけるグルタメート誘発神経毒性（興奮毒性）が血管疾患に関連しているという説が存在する。
【０１７１】
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストのメマンチンは、認知症における興奮性神経毒性を防ぐことができる。メマンチンは、認知欠損および記憶欠損を改善するため、神経変性プロセスおよび血管プロセスの両方に基づく様々な動物モデルにおいて、神経保護薬として作用する。メマンチンの、動物モデルにおける認知の症候学的改善の作用のメカニズムは不明であるが、ＡＭＰＡ受容体媒介神経伝達の向上に関連している可能性がある。
【０１７２】
ＮＭＤＡ受容体の病理的機能を阻害するためにＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを使用することができるが、学習および記憶における生理的プロセスは影響を受けない。Ｍｇ＋＋は電圧依存性が非常に強く、病的状態下、中程度の脱分極でＮＭＤＡチャネルを出るため、記憶および学習が妨害される。好ましくは、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、シナプスグルタメートによる一過性の生理的活性化によりＮＭＤＡチャネルを迅速に出る（有意な信号伝達を回復する）が、病的状態下では、低グルタメート濃度の持続的活性化を阻止して、神経変性疾患の病理メカニズムとしての興奮毒性から保護する。
【０１７３】
虚血および頭部外傷／外傷性脳傷害に対する神経保護
デキストロメトルファンのようなＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、虚血（例えば局所脳虚血）の治療に効果的であり、（例えば心臓手術中の）神経保護および効果の限定的な臨床的証拠を与えることが前臨床的証拠によって示されている。興奮毒性（ＮＭＤＡ受容体に対する過剰のグルタメート作用）は、虚血、頭部外傷、外傷性脳傷害、脊髄傷害、低酸素症または無酸素症後の遅発ニューロン傷害の主たる原因であると考えられている。最適な効果のために、好ましい実施形態の組成物は、好ましくは、傷害後できるだけ早く、または傷害が起こる前に予防的に投与される。
【０１７４】
低酸素性虚血障害後の遅発ニューロン死は、主としてＮＭＤＡ受容体によって媒介される。脳組織低酸素症は、ＮＭＤＡ受容体イオンチャネルおよびその調節部位を改変させた。低酸素症は、未成熟動物におけるイオンチャネルおよびグルタメート認識部位の両方の親和性を高めた。ＮＭＤＡ受容体イオンチャネル複合体の低酸素誘発改変は、ラジカル生成を増大させ、低酸素性細胞傷害をもたらす細胞内Ｃａ（＋＋）の増加につながると結論づけられる。窒息が起こって、ニューロン死に至る細胞内事象の進行を引き起こす、このプロセスは、４８時間以内で完了することがある。ニューロンへのカルシウムの流入は、細胞死の鍵であると思われ、無酸素の間、電圧依存性ＮＭＤＡ受容体を刺激して開放させるグルタメートが過剰に放出され、細胞内にカルシウムが過剰に蓄積することが知られている。
【０１７５】
過敏性腸症候群
内臓の過敏症は、機能性胃腸障害の共通の特徴である。想定される１つのメカニズムは、ＮＭＤＡ受容体活性化に依存する脊髄ニューロン興奮性（中枢感作）の活性依存的増大である。ＩＢＳは、慢性腹痛および腸機能の変化（下痢および／または便秘）を特徴とする一般的な胃腸障害である。ＩＢＳの病態生理学は未知であるが、内臓過敏症（すなわち、腸の膨張に応答する疼痛の閾値の低下）は、障害の生物学的マーカーである。ＩＢＳおよび内臓過敏症の患者は、実験的な熱疼痛刺激に応答する皮膚過敏症をも有するという証拠がある。これらの新たな知見は、ＩＢＳに関連する過敏症が腸に限定されることを示した以前の調査とは異なる。むしろ、ＩＢＳの患者は、内臓過敏症および皮膚過敏症に対する根底的な病態生理学的基礎を示す中枢の疼痛処理メカニズムが変化することを本発明者らのデータは示唆している。本発明者らの予備データに基づいて、ＩＢＳの患者における脊髄処理メカニズムは、他の慢性疼痛障害の患者について記載されたメカニズムと類似していることを提案する。皮膚過敏症は、中枢疼痛処理メカニズムの変化が過敏症の持続の原因であることが示されている線維筋痛のような他の慢性疼痛状態においても見られる。ＩＢＳ患者は、侵害性皮膚および内臓刺激の末梢および中枢求心性処理が増大していると仮説を立てている。
【０１７６】
痙攣性発声障害
ＤＭは、喉頭の反射を変化させ、制御できない喉頭筋の痙攣による発声障害を有する人の発声の症状を変化させることができる。これらは、外転筋痙攣性発声障害（気息の交じる、声の途切れ）、内転筋痙攣性発声障害（母音の途切れ）、筋肉緊張性発声障害（張りつめた声）および発声震顫（声の震え）を含む。動物試験において、デキストロメトルファンは、喉頭筋の痙攣に関連する喉頭の反射の１つを妨げた。
【０１７７】
レット症候群
レット症候群（ＲＴＴ）は、神経系が適切に発達しない障害である。レット症候群は、一般には少女が罹患するが、レット症候群と診断された少年も存在する。レット症候群の症状としては、小さい脳サイズ、劣った言語能力、反復的な手の動き、および発作が挙げられる。疾患の第２および第３段階における脳ＮＭＤＡ受容体の増加が最近の研究によって証明されている。この年齢に特異的なグルタメートレベルと、それらの受容体の増加は、脳損傷に寄与する。
【０１７８】
他の治療薬をデキストロメトルファンと併用することが望ましい場合もある。例えば、鬱病または不安を治療するための化合物と組み合わせてデキストロメトルファンを投与することが望ましいことがある。
【０１７９】
鬱病
好ましい実施形態の組成物を使用して、臨床的鬱病を治療することができる。シグマ−１受容体との相互作用は、組成物の抗鬱効果を高めることができる。例えば、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストのケタミンは、臨床的な手術後の症状および重い鬱病症状を改善した。このＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの１回のＩＶ投与が鬱病症状の持続的軽減をもたらすことが多くの事例の証拠によって示された。動物モデルにおけるＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの抗鬱薬様効果は、鬱病におけるグルタメート系および抗鬱薬の作用のメカニズムに関係がある。脳における一定の性ホルモン（神経ステロイド）は、シグマ−１受容体と相互作用することが知られている。シグマ−１受容体は、グルタメートＮＭＤＡ受容体機能およびドーパミンのような神経伝達物質の放出を調節する。シグマ−１受容体リガンドの作用の最も特異な特徴は、それらの「調節」機能である。鬱病および記憶の行動試験において、それらは、脳機能が混乱した場合にのみ有益な効果を発揮する。シグマ−１アゴニストは、細胞内カルシウム移動および細胞外カルシウム流入、ＮＭＤＡ媒介応答、アセチルコリン放出を調節し、モノアミン作動系を変化させる。脳グルタメート系が、重度鬱病の病態生理および抗鬱薬の作用のメカニズムに関与しているであろうことを示唆する前臨床研究が増えている。興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）受容体（例えば酸化窒素合成酵素）に関連づけられる亜細胞シグナル伝達系に影響を与える薬剤によって、抗鬱薬様活性を生じさせることができる。青斑核および背縫線核のような核におけるＥＡＡとモノアミンマーカーの強い共存性を考慮すると、モノアミン作動性およびＥＡＡ神経伝達の調節と抗鬱効果との間には密接な関係が存在する可能性が高い。グルタメート代謝の乱れ、ＮＭＤＡおよびＮＭＤＡ、およびｍＧｌｕＲ１および５つの受容体が鬱病および自殺衝動に関わることを示す証拠も存在する。
【０１８０】
不安／ストレス
シグマ受容体は、ドーパミン作動系に密接に関連づけられる。中脳辺縁系ドーパミン作動性ニューロンにおける機能障害は、条件恐怖ストレスの発生の原因であり、このストレス応答は、ドーパミン作動性ニューロン系に密接に関連するフェニトイン感応性シグマ−１受容体を通じて回復されることがいくつかの知見によって示唆されている。グルタメート作動系は、抗不安薬に対する潜在的なターゲットである。グリシン受容体のアンタゴニストおよび部分的アゴニストは、ＮＭＤＡ受容体複合体の機能を阻害し、動物において抗不安薬様応答を誘発する。
【０１８１】
潰瘍
シグマ受容体の潰瘍保護活性は、胃腸粘膜におけるシグマ受容体との相互作用による、重炭酸塩分泌に対する刺激効果に関連している可能性がある。
【０１８２】
偏頭痛
拡延性鬱病（ＳＤ）は、２．５ｍｍ／分で皮質および皮質下灰白を移動するニューロンおよびグリアの深いが、一過性の脱分極である。酸素正常状態下では、拡延性鬱病は、偏頭痛に先立つ偏頭痛前兆時に発生するが、組織を損傷しない。偶発性偏頭痛から慢性偏頭痛に変換させることが可能なメカニズムは、痛覚過敏および関連する神経の可塑的変化、主に、ＥＡＡ、主にＮＭＤＡ受容体に作用するＥＡＡの作用による長期的強化に帰する。顕著な役割は、遺伝性であって、偏頭痛の「慢性化」の素因として作用することができる、新たに観察された「三次的な痛覚過敏」に帰するが、一次的および二次的痛覚過敏の役割は、軸索異常に冗長性を与えることにある。
【０１８３】
睡眠
正常な老化は、睡眠に関連した内分泌活性の変化、すなわちその最下点におけるコルチゾールの増加、ならびにレニンおよびアルドステロンの減少によって達成される。より多くの時間が目をさましている状態で費やされ、熟睡時間が短くなる。睡眠紡錘波が低下することにより、シグマ周波数領域におけるパワーが低下する。睡眠構造、特に熟睡とグルタメート作動系およびＧＡＢＡ作動系における活性との間に密接な関連性があることがいくつかの研究によって示された。天然のＮＭＤＡアンタゴニストおよびＧＡＢＡ（Ａ）アゴニストＭｇ（２＋）は、睡眠ならびにＨＰＡ系およびレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）のような内分泌系の調節において重要な役割を果たすと思われる。
【０１８４】
衝動抑制障害／強迫性行動
グルタメート作動性神経伝達物質系と新線条体ドーパミン作動性神経伝達物質系との間の相互作用が衝動性、活動過多および常同症の発生および発現に関わっていることを示す文献が増えている。摂食障害は、食欲不振の思考の高頻度の想起を特徴とする強迫性行動疾患である。記憶は、その興奮が海馬体を必要とする新皮質ニューロンネットワークであり、同一の特異的ネットワークの再興奮によって想起が生じることが証拠によって示唆されている。長期的強化（ＬＴＰ）をもたらすＮＭＤＡ受容体による海馬体の興奮をケタミンによって阻止することができる。長期的強化の連続的な阻止は、新たな記憶形成を妨げるが、以前の記憶には影響を与えない。オピオイドアンタゴニストは、ケタミンによる意識低下を防止するが、ＬＴＰ阻止を防止しない。
【０１８５】
感覚神経性／非伝導性嗅覚障害
非伝導性嗅覚障害の治療は、広範にわたって未解決の課題である。想定される効果についての潜在的なメカニズムは、ＮＭＤＡアンタゴニスト作用およびグルタメートの興奮毒性作用の拮抗作用の結果としての嗅球におけるフィードバック阻害の低下を含む。
【０１８６】
内耳性耳鳴
耳鳴は、耳の中の音鳴である。内耳性耳鳴（蝸牛−シナプス耳鳴）の病態生理の１つの仮説は、内有毛細胞求心性のサブシナプス膜におけるＮＭＤＡおよびＡＭＰＡ受容体の生理活性が乱されることである。
【０１８７】
ハンチントン病
ハンチントン病に伴う症状の治療のためのＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの効果が前臨床的証拠および臨床的証拠によって証明されている。線条体ニューロンに対するＮＭＤＡ受容体過感受性が舞踏病型運動障害に寄与し、興奮毒性がハンチントン病の病原において役割を果たしている可能性がある。ハンチントン病における舞踏病と、パーキンソン病におけるレボドパ誘発性運動障害は、臨床的に区別できない。
【０１８８】
アルコール中毒
エタノールは、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであり、エタノール依存は、ＮＭＤＡ受容体を上方制御する。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、アルコール中毒における渇望−禁断−許容を治療するのに有効であることが前臨床的証拠および臨床的証拠によって示されている。例えば、アカンプロセートは、ヨーロッパにおいて、アルコール離れにおける再発予防（欲求抑制）に使用され、米国においては、この適応症についてＦＤＡに認可された。アカンプロセートは、健康な人の記憶機能を害する恐れがあるとともに、向代謝性グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ５）に拮抗することによって作用する。
【０１８９】
てんかん
てんかんは、再発性発作によって特徴づけられる。てんかん発作時に過剰のＬ−Ｇｌｕが放出される。ＮＭＤＡ受容体活性化は、てんかんにおける重要な役割を果たしているであろうことを示す証拠が増えている。ＥＡＡアンタゴニストは、抗痙攣特性を有する。抗痙攣薬としてのＮＭＤＡアンタゴニストは、行動的および電気的発作の汎発化を防止する上で特に活性であり、典型的なｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗てんかん型活性のスペクトルを示す。加えて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ辺縁系興奮試験に基づいて、この薬物は、抗痙攣薬より抗てんかん型と見なされるべきである。デキストロメトルファンは、抗てんかん特性および神経保護特性を有する。しかし、これらの新たな臨床的適応症にデキストロメトルファンを使用するには、鎮咳投与量よりも高い投与量が必要であり、したがって、ＮＭＤＡ受容体においてデキストロメトルファンより強力なＰＣＰ様非競合アンタゴニストである活性代謝物質のデキストロルファンへの代謝変換を通じてフェンシクリジン（ＰＣＰ）様有害事象（記憶および精神異常障害）が誘発されることがある。したがって、デキストロメトルファン代謝表現型の識別、処方の適合、およびデキストロメトルファン代謝の調節によって、有害事象を回避することができる。てんかん発作に対しては、ＭｇＳＯ４およびフェルバメートを含むＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが現在使用されている。
【０１９０】
非ケトン性高グリシン血症（ＮＫＨ）
ＮＫＨは、常染色体劣性遺伝による、まれで、致命的な先天性代謝疾患であり、新生児期に重篤で、しばしば致命的な神経系症状を引き起こす。ＮＫＨは、筋張力低下、発作、無呼吸および傾眠を引き起こし、予後に乏しい。ＮＫＨの代謝病変は、Ｐ−、Ｔ−、Ｈ−およびＬ−タンパク質の４つの酵素成分を有する複雑な酵素系であるグリシン開裂系（ＧＣＳ）にある。ＮＫＨの患者の８６％がＰ−タンパク質が欠乏していることが酵素分析によって明らかになった。ラット海馬体、嗅球および小脳に強いＧＣＳ発現が観察された。ＧＣＳ発現の分布は、グリシンに対する結合部位を有するＮＭＤＡ受容体の分布に類似している。グリシンは、ＮＭＤＡ受容体におけるグルタメートの共アゴニストであり、内生アゴニストグルタメートに対する受容体の親和性を高める。したがって、ＮＫＨにおける神経障害は、高濃度のグリシンによってアロステリック活性化されるＮＭＤＡ受容体を通じて興奮神経毒性によって引き起こされ得ることが示唆される。グリシン、ベンゾエート（ＢＺ）のレベルを低下させる療法、ならびにＮＭＤＡ受容体における興奮効果を阻止する別の療法（デキストロメトルファン）を用いた試験が実施された。
【０１９１】
毒性
デキストロメトルファンのようなＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを使用して、メトトレキサート（ＭＴＸ）神経毒性に対する神経保護をもたらすことも可能である。ＭＴＸ神経毒性に対する１つの潜在的な生化学的経路は、興奮性ＮＭＤＡ受容体アゴニストの生成を含む。作用のメカニズムは、多機能的である可能性が高い。デキストロメトルファン療法の短い過程は、ＭＴＸ神経毒性の症状を解消することが証明された。メトトレキサート誘発神経毒性（ＭＴＸ−Ｎｔｏｘ）は、悪性腫瘍および炎症性疾患の患者にとって、ＭＴＸ療法の高頻度で起こる合併症である。メトトレキサート（以前はアメトプテリン）は、一定の新生物疾患、重度の乾癬および成人リウマチ関節炎の治療に使用される代謝拮抗物質である。症状は、急性、亜急性または遅発性の形で現れ、情動障害、倦怠および頭痛から、傾眠、局所性神経欠損および発作まで範囲が及ぶことがある。ＭＴＸ−Ｎｔｏｘの病原は、おそらく多機能的であるが、ＭＴＸから神経毒性に至る１つの潜在的な生化学的経路は、ホモシステイン（Ｈｃｙ）の葉酸塩依存性再メチル化を含む。ＭＴＸ療法は、血漿およびＣＳＦ両方のＨｃｙを増加させることが知られる。Ｈｃｙは、血管内皮に対して直接的な毒性を有し、Ｈｃｙおよびその代謝物質は、ＮＭＤＡ受容体の興奮性アゴニストである。
【０１９２】
蝸牛におけるＮＭＤＡ受容体は、動物におけるアミノグリコシドの内耳神経毒性効果に関与していると考えられる。アミノグリコシド抗生物質は、ポリアミン調節部位との相互作用によってＮＭＤＡ受容体の機能を向上させる。高投与量のアミノグリコシドは、ＮＭＤＡ受容体関連チャネルを通じてカルシウム流入を増大させ、有毛細胞および蝸牛神経線維の変性を促進することがある。有機リン神経剤は、軍事およびテロリズム状況の双方において潜在的な驚異と考えられる。それらは、中枢神経系および末梢神経系の両方におけるアセチルコリンエステラーゼの強力な不可逆的阻害薬として作用する。グルタメートも有機リン誘発発作の持続、および続く、特にＮＭＤＡ受容体の過剰活性化による神経障害において顕著な役割を果たすことが多くの研究によって示されている。
【０１９３】
プリオン疾患
アポプトーシス神経細胞死は、プリオン疾患の特徴である。神経細胞におけるアポプトーシスプロセスは、スクラピープリオンタンパク質ＰｒＰＳｃによって引き起こされると考えられ、そのペプチド断片ＰｒＰ１０６〜１２６によって実験的に誘発することが可能である。血液脳関門（ＢＢＢ）の浸透性の変化およびＣａ（２＋）過負荷が、感染性脳浮腫の病原に関係していると考えられる。感染性脳浮腫は、細胞毒性脳浮腫（細胞内浮腫）のみならず、早期の血液脳関門破壊後の血管原性脳浮腫（細胞外浮腫）もあるため、感染性脳浮腫は脳浮腫により複雑になる。デキストロメトルファンのようなＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを使用して、アポプトーシス神経細胞死に対する保護をももたらすこともできる。
【０１９４】
多発性硬化症における中枢神経系髄鞘形成
中枢神経系髄鞘形成にはニューロン結合性が必要とされるため、デキストロメトルファンのような神経保護分子は、髄鞘形成に有利であり、したがって、多発性硬化症に伴う症状の治療に効果的であることが想定される。
【０１９５】
臨床試験−情動不安定
デキストロメトルファンとキニジンの組み合わせは、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症または卒中の患者における情動不安定（偽性球麻痺性情動）を抑制または解消する上で有効であるかどうかを判断するために、臨床試験が実施された。
【０１９６】
この調査は、情動不安定を経験していた筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症または卒中の患者における経口デキストロメトルファン／キニジンの効果についての無作為の二重盲検偽薬対照交叉単一中心試験であった。その９週間の試験は、１週間の休薬期間で隔てられた、２つの４週間の二重盲検治療期間を有していた。参加者は、活性薬治療または偽薬治療に等しく無作為に割り付けた。参加者は、偽薬、または３０ｍｇのデキストロメトルファンと７５ｍｇのキニジンとの組み合わせを含むカプセルで治療を開始するように指示された。投与薬を５日間連続して就寝時に服用し、その後、夜間の投与が十分に許容された場合に朝の投与を追加した。その後、その医薬を１２時間間隔で服用することとした。患者は、最初の治療期間の間、４週間にわたって治療され、その後、持越効果の可能性を小さくするために、医薬または偽薬を１週間の休薬期間の間停止した。その後、参加者は、活性薬または偽薬を使用する第２の４週間の治療期間に進むこととした。治療の効果を判断するために、参加者は、各治療期間の初日および最終日に、情動不安定の調査票に記入するように依頼された。この調査票を評価して、治療に対する応答を測定した。
【０１９７】
この試験の主たる目的は、デキストロメトルファンとキニジンの組み合わせが、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症または卒中の患者における情動不安定を抑制または解消する上で有効であるかどうかを判断することであった。筋萎縮性側索硬化症と情動不安定の組み合わせは、衰弱をもたらす重度の疾患である。試験は、各被験者が自分自身の管理下におかれるように、二重盲検交叉試験として設計された。２つの二重盲検治療期間は、持越効果の可能性を小さくするために、１週間の休薬期間によって隔てられた。治療の効果は、各治療期間の前後に与えられた情動不安定の調査票のスコアを比較することによって決定された。
【０１９８】
プロトコルには、以下の参加基準が列挙されていた。（１）患者は、２０歳以上であること。（２）患者は、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症または卒中と診断されていること、（３）患者は、爆発的な涙および／または笑いを示すこと。（４）患者は、標準的な臨床検査（ＣＢＣ、ＳＭＡ−１２および尿検査）によって測定された血液、肝臓および腎臓機能が正常であること。プロトコルには、患者が以下の基準を満たしていてはならないことが規定されていた。（１）知的機能が、告知に基づき同意する能力または指示を理解する能力を妨げるほどに低下している患者。（２）心拍停止（ＡＶ遮断または長時間のＱＴ間隔）、心臓疾患または異常な心電図を有する患者。（３）キニジンに対する感度が既知の患者。（４）肝臓疾患、腎臓疾患または肺疾患を有する患者。（５）試験の結果の解釈を妨げるかもしれない悪性腫瘍、管理不良の糖尿病、虚血性心疾患等の重大な全身性疾患も共にある患者（各患者を個別に評価することとした）。（６）妊娠中の患者。（７）耳鳴、視神経炎または筋無力症の患者。（８）以前に重大な精神障害の病歴を有する患者すべて。
【０１９９】
調査者は、いつでも個々の患者を試験から除外することができた。患者は、試験を完了するように奨励されたが、いつでも自発的に辞退することができた。患者が除外された場合は、調査者は、除外の理由を記載した報告書を提出した。患者が完了前に試験から辞退した場合、または除外された場合は、計画されたアセスメントを完了するために、あらゆる努力が費やされた。
【０２００】
試験の２つの二重盲検部分の間、患者は無作為化して、偽薬、または６０ｍｇのデキストロメトルファンおよび１５０ｍｇのキニジンの１日投与量でデキストロメトルファン／キニジンを投与した。活性薬の各カプセルは、３０ｍｇのデキストロメトルファンＵＳＰおよび７５ｍｇの硫酸キニジンＵＳＰを含む１つのカプセルからなるものであった。臨床試験材料（ＣＴＭ）は、Ｂｅｌｌｅｇｒｏｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（ワシントン州、Ｂｅｌｌｅｖｉｅ）によって作製された。偽薬の各投与薬は、１つの不活性なカプセルからなるものであった。すべての患者は、試験期間毎に、４週間までの期間にわたってＣＴＭの２つの投与薬を毎日与えられることとした。投与薬は、５日間連続して就寝時に経口摂取され、その後、夜間の投与が十分に許容された場合は朝の投与が追加されることとした。この時点で、医薬は、１２時間間隔で経口摂取されることとした。患者を４週間にわたって治療した後、１週間の休薬期間の間、医薬または偽薬を停止した。その後、参加者は、活性薬または偽薬を使用する第２の４週間の治療期間に進んだ。
【０２０１】
デキストロメトルファン／キニジンを無作為の二重盲検偽薬対照交叉設計で投与した。臨床試験コーディネーターは、被験者にデキストロメトルファン／キニジンが与えられる治療期間（１または２）を無作為に割り当てた。患者も、治療担当医師も、治療オーダーを知らされていなかった。被験者は、デキストロメトルファン／キニジンカプセルまたは偽薬を２８日間連続して、１２時間間隔で毎日２回自己投与した。３０ｍｇのデキストロメトルファンおよび７５ｍｇのキニジンを１日２回投与することは、先に公開されたＺｈａｎｇら、１９９２による試験から導かれたものである。
【０２０２】
すべての不要な併用医薬を試験の少なくとも１週間前に中断することとした。調査者の裁量により、情動行動に影響することが知られている薬物を除いては、随伴する状態または病気の治療に必要な医薬を患者に与えることが可能であった。これらの例外には、鎮静剤、抗鬱薬（例えば、アミトリプチリン、フルオキセチン）、抗精神病薬（例えば、フルフェナジン、リチウム）、抗不安薬（ジアゼパム）、睡眠薬（トリアゾラム）およびドーパミンに影響する薬物（例えば、Ｌ−ドーパ、アマンタジン）が含まれていた。筋神経遮断薬であることが知られている薬物も除外された（特に、スクシニルコリン、ツボクラリン、およびデカメトニウム）。試験の間、患者が他の検査製品または医薬を使用しないこととした。すべての医薬の使用、およびそれらを服用する理由を記録することとした。治療スケジュールを表１に示す。
【０２０３】
【表１】
2009525343.tif 000006
【０２０４】
一次有効性変数は、全不安定情動についてのスコアを与える６５項目の自己報告評価／調査票であった。この調査票は、被験者の気分に関する６５の質問を含んでいた。質問は、彼らの医師によって情動不安定または情動抑制の低下があると特定された１０人の筋萎縮性側索硬化症の患者に対するインタビューを通じて確認された。可能な限り、各患者の近親者にもインタビューを行った。回答を用いて、潜在的な調査項目を作成し、検討および提言のために、筋萎縮性側索硬化症および情動不安定の双方に詳しい５人の神経科医に提出した。本来の測定項目は、不安定な欲求不満、短気および怒り；病的な笑い；および不安定な涙もろさであった。質問は、１〜５の点数スケールによって評価され、１は、質問に記載された気分が当てはまらないことを示し、５は、記載された気分が大部分の時に当てはまることを示していた。すべての質問は、１のスコアが正常な応答を示唆し、５が過剰反応的応答を示唆するように表された。これらの６５の項目は、後に５７項目の調査票（Ｍｏｏｒｅら、１９９７）に集約され、次いで７項目のＣｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｙ−Ｌａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ（ＣＮＳ−ＬＳ）に集約された。６５項目の調査票から集約された７つの質問は、あらゆる重複をなくし、不安定な笑い、および涙もろさを特異的に識別した。治療に対する応答は、この情動性をベースとした自己報告調査票に基づく総スコア測定値の変化として記述された。総スコアの変化を用いて、治療に対する応答を判断した。この試験における効果は、試験の２つの二重盲検部分の間のみ評価した。
【０２０５】
一次有効性変数は、全不安定情動についてのスコアを与える６５項目の自己報告評価であった。治療に対する応答は、治療期間前後に記録された総スコア測定値の変化として記述された。この調査票は、後の試験に用いられるＣＮＳ−ＬＳという名称の短縮された７項目の自己報告評価に集約された。ＣＮＳ−ＬＳについての可能なスコアの範囲は、７から３５である。１３のカットオフスコアは、神経科医が０．８４の敏感度および０．８１の特異度を有する参加者の８２％に対して情動不安定と診断することを正確に予測する最も高い増分妥当性（Ｍｏｏｒｅら、１９９７）を与えたため、このスケールに選択された。この調査票は、筋萎縮性側索硬化症の被験者に用いられる情動不安定の測定のための唯一の有効測定手段である。
【０２０６】
有効性変数の分析は、２測定、２期間、２シーケンスの交叉設計を含んでいた。この試験の主たる目的は、デキストロメトルファンとキニジンの組み合わせが、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症および卒中を有する患者における情動不安定を抑制または解消する上で有効であるかどうかを、それを偽薬で治療された患者と比較することによって判断することであった。効果の分析は、６５項目の自己報告情動不安定調査票の総スコアのベースラインからの変化に主として焦点をおくものであった。この基準は、全不安定情動についてのスコアを与えた。治療に対する応答を判断するために総スコアの変化を用いた。治療効果、期間効果およびシーケンス効果の分析を以下の分散（ＡＮＯＶＡ）モデルの分析に基づいて行った。総情動不安定スコアの変化＝全平均値の効果＋シーケンスによる効果＋シーケンス内の患者による効果＋期間による効果＋治療による効果＋ランダム誤差。ランダム誤差は、正規分布を有することが想定された。効果分析は、試験に対して無作為化され、臨床試験材料の少なくとも１つの投与薬が投与されたすべての患者（治療対象（ＩＴＴ）個体群）について実施された。ＳＡＳ（登録商標）システムの一般線形モデル手順（ＰＲＯＣ  ＧＬＭ）を用いて、統計分析を行った。
【０２０７】
２２の被験者が８０％のパワーおよび０．０５のαレベルを与えて、デキストロメトルファン／キニジンが与えられた患者と偽薬が与えられた患者との間に総情動不安定スコアの有意な差が検出されることが推定された。患者分布データを以下の図に示す。
【０２０８】
【表２】
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【０２０９】
治療対象個体群は、臨床試験材料の少なくとも１つの投与薬が与えられ、ベースライン測定値および治療開始後の少なくとも１つの効果測定値を有する、無作為化されたすべての患者を含んでいた。効果分析を治療対象個体群に対して行った。安全個体群は、臨床試験材料の少なくとも１つの投与薬が与えられた、無作為化されたすべての患者を含んでいた。安全個体群に対しては、有害事象が記録されなかったため、安全性分析を行わなかった。該個体群の特性を表２に示す。
【０２１０】
【表３】
2009525343.tif 000008
【０２１１】
この試験についての効果の分析は、ベースラインから試験治療期間の完了までの総情動不安定スコアの変化に主に焦点がおかれた。６５項目の自己報告評価による評価の時点は、治療期間１の開始時（１日目）、治療期間１の終了時（２８日目）、治療期間２の開始時（３６日目）および治療期間２の終了時（６５日目）であった。各期間および各シーケンスに対する総情動不安定スコアを記述統計によって要約した。表３は、シーケンスおよび期間による総情動不安定の概要を示す。
【０２１２】
【表４】
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【０２１３】
各シーケンスについてのベースラインからの総情動不安定スコアの変化を、記述統計を用いることによって要約した。シーケンスおよび治療による総情動不安定スコアの変化の概要を表４に示す。
【０２１４】
【表５】
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【０２１５】
ＡＮＯＶＡモデルを使用して、ベースラインからの総情動判定スコアの変化に対する治療効果、期間効果およびシーケンス効果を分析した。結果を表５に示す。統計的に有意な期間効果は存在しなかった。治療効果およびシーケンス効果は、統計的に有意であった。
【０２１６】
【表６】
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【０２１７】
プロトコルに従って、ベースラインからの総情動不安定スコアの変化の一次分析を治療対象個体群に対して行った。ＡＮＯＶＡモデルを使用して、治療効果および期間効果を分析した。それらの結果は、統計的に有意な治療効果（ｐ＝０．０００１）が存在すること、および統計的に有意な期間効果（ｐ＝０．５２９９）が存在することを証明していた。
【０２１８】
この単一中心フェーズ２の試験の主たる目的は、デキストロメトルファンとキニジンの組み合わせが、神経変性疾患／障害（筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症または卒中を含む）を有する患者における情動不安定（偽性球麻痺性情動）を治療する上で有効であるかどうかを判断することであった。その試験は、二重盲検交叉偽薬対照試験として設計された。患者を、活性薬または偽薬が与えられる２つのグループに１：１の割合で無作為に分けた。９週間の試験は、１週間の休薬期間によって隔てられた２つの４週間の二重盲検治療期間を有していた。情動不安定と診断された患者において高濃度のデキストロメトルファンが達成されると、症状が軽減され、その結果として生活の質が向上することが以前の研究によって示された。この試験の主たる目的は、一定の神経系疾患／障害を有する患者における情動不安定を治療する上でデキストロメトルファンおよびキニジンを投与する効果を証明することであった。その試験の交叉設計は、患者を彼ら自身の管理下におくことを可能にした。二重盲検治療期間前後の情動不安定調査票の総スコアを比較することによって、活性薬対偽薬の効果を判断することが可能であった。
【０２１９】
これは小規模な試験（Ｎ＝１２）であったが、該薬物は、偽薬と比較して活性であることが表５に示されたデータから明らかである。この極めて統計的に有意な結果（ｐ＝０．０００１）は、デキストロメトルファンとキニジンのこの新規の組み合わせが、生命を脅かす疾患の衰弱をもたらす、重度の症状を治療する有効な手段であることを証明している。この組み合わせは、試験中に治療に伴う有害事象が報告されなかったため、大きな有害副作用を生じることなく、十分に許容され、安全であると思われる。（試験を通じて死亡、深刻な有害事象または中断が発生しなかった。）。デキストロメトルファンとキニジンの組み合わせは、筋萎縮性側索硬化症の患者における情動不安定（偽性球麻痺性情動）を治療する上で統計的に有意な効果を有していた。
【０２２０】
臨床試験−怒り／欲求不満／動揺
自己報告評価／調査票の結果を分析して、情動不安定の表現としての怒り、欲求不満、動揺、およびそれらの組み合わせを治療する上でのデキストロメトルファンおよびキニジンの効果を判断した。怒り、欲求不満および動揺に特有の質問について得られた結果を調べることによって効果を判断した。表６に示されたデータは、情動不安定の表現としての怒り、欲求不満、動揺を治療する上でデキストロメトルファンおよびキニジンが効果的であることを証明している。
【０２２１】
【表７】
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【０２２２】
公開および未公開出願、特許ならびに参考図書を含むが、それらに限定されない、本明細書に引用されているすべての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれており、それによって本明細書の一部とされる。参照により組み込まれている文献および特許または特許出願が明細書に含まれる開示内容と矛盾する場合は、明細書が、当該矛盾する資料に取って代わる、および／または優先するものとする。
【０２２３】
本明細書に用いられている「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」または「．．．を特徴とする」と同義であり、包括的または開放的であり、さらなる引用されていない要素または方法ステップを排除するものではない。
【０２２４】
本明細書に用いられている成分の量および反応条件等を表すすべての数字は、いずれの場合も「約」という用語によって修正されるものと理解されるべきである。よって、他に指定がなければ、本明細書に記載の数字パラメータは、得ようとする所望の特性に応じて異なり得る概数である。少なくとも、本出願の優先権を主張する任意の出願におけるあらゆる請求項の範囲と同等の原則の適用を制限する目的としてではなく、各数字パラメータは、有効桁数および通常の丸め手法に鑑みて解釈されるべきである。
【０２２５】
以上の記載は、本発明のいくつかの方法および材料を開示する。本発明は、方法および材料の変更ならびに製造方法および装置の変更を受ける。当該変更は、本明細書に開示されている発明のこの開示または実施を考察することにより当業者に明らかになるであろう。したがって、本発明を本明細書に開示された具体的な実施形態に限定することを意図するものではなく、本発明の真の範囲および主旨に含まれるすべての修正および変更を包括することを意図するものである。
【図面の簡単な説明】
【０２２６】
【図１】図１は、考えられる、デキストロメトルファンが細胞レベルで、その神経保護効果を発揮する主要なメカニズムを示す。
【図１】
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【手続補正書】
【提出日】平成20年11月4日(2008.11.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
鬱病、不安、または神経変性疾患に伴う症状を治療するための薬剤の調製におけるデキストロメトルファンとキニジンの組み合わせの使用であって、
薬剤中のデキストロメトルファンの量が、１日当たり約１０ｍｇから約２００ｍｇのデキストロメトルファンが送達されるような量であり、
薬剤中のキニジンの量が、１日当たり約１ｍｇから約５０ｍｇ未満のキニジンが送達されるような量である使用。
【請求項２】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、認知症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群より選択される請求項１に記載の使用。
【請求項３】
薬剤中のデキストロメトルファンの量が、１日当たり約２０ｍｇから約２００ｍｇ未満のデキストロメトルファンが送達されるような量であり、
薬剤中のキニジンの量が、１日当たり約１０ｍｇから約５０ｍｇ未満のキニジンが送達されるような量である前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４】
薬剤中のキニジンの量が、１日当たり約１０ｍｇから約４５ｍｇのキニジンが投与されるような量である前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
薬剤中のキニジンの量が、１日当たり約２０ｍｇから約４５ｍｇのキニジンが投与されるような量である前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
薬剤中のデキストロメトルファンの量が、１日当たり約２０ｍｇから約６０ｍｇのデキストロメトルファンが投与されるような量である前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
キニジンとデキストロメトルファンとの少なくとも一つが、薬剤として許容される塩の形になっている前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
前記薬剤として許容される塩が、遊離酸の塩、無機塩、すなわち硫酸塩、塩酸塩、および臭化水素酸塩からなる群より選択される前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
前記キニジンが硫酸キニジンの形になっており、
前記デキストロメトルファンが臭化水素酸デキストロメトルファンの形になっている前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
前記薬剤が、約４５ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファンと、約１０ｍｇの硫酸キニジンを含む単位用量形態を含む前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
前記薬剤が、約３０ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファンと、約１０ｍｇの硫酸キニジンを含む単位用量形態を含む前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
前記薬剤が、約２０ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファンと、約１０ｍｇの硫酸キニジンを含む単位用量形態を含む前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
前記薬剤が、約１５ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファンと、約１０ｍｇの硫酸キニジンを含む単位用量形態を含む前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
前記薬剤が、約１０ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファンと、約１０ｍｇの硫酸キニジンを含む単位用量形態を含む前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
前記薬剤が、１日に１回、１日に２回または１日に３回投与されるように構成されている経口製剤である前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
前記薬剤が、錠剤単位用量形態またはカプセル剤単位用量形態の経口製剤である前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【国際調査報告】
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