(57)【要約】グルコキナーゼ活性の欠乏レベルによって媒介される疾患、たとえば真性糖尿病の治療および／または予防に有用である、式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、ＺおよびＧは本明細書で定義する通りである）の化合物が提供される。グルコキナーゼの活性不足を特徴とする、あるいはグルコキナーゼを活性化することによって治療されうる疾患および障害を治療または予防する方法も提供される。本発明は、式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、代謝産物、あるいは製薬的に許容される塩またはプロドラッグの治療的有効量と、製薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。2009513700.tif 000353
2009513700.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2009513700.tif 000333
（式中、Ｇは、ＮまたはＣＲ１１であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ４であり、ＧまたはＺの少なくとも１つがＮでなく；
Ｒ１は、式
【化２】
2009513700.tif 000334
によって表されるヘテロアリール環であり；
Ｄ１は、Ｓ、Ｏ、またはＮであり；
Ｄ２は、ＮまたはＣＲ１２であり；
Ｄ３は、Ｓ、ＯまたはＣＲ１３であり；
Ｒ２は、単環式または２環式アリールまたはヘテロアリールであり、前記単環式および２環式アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、シアノ、Ｖｎ−ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｖｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｖｎ−ＳＲ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、およびＶｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６より独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、Ｖｎ−シクロアルキル、Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、およびＶｎ−ヘテロアリールは、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、シアノ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｖｎ−ＳＲ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、およびＶｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８より独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｖｎ−ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｖｎ−ＳＲ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、またはＶｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、Ｖｎ−シクロアルキル、Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、およびＶｎ−ヘテロアリールは、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、シアノ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｖｎ−ＳＲ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、およびＶｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆであり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、またはＶｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｖｎ−シクロアルキル、Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、およびＶｎ−ヘテロアリールは、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、シアノ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｖｎ−ＳＲ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、およびＶｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１個以上の基によって場合により置換されるか；
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合された原子と共に飽和または部分不飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上の追加の環へテロ原子を場合により含み、前記複素環式環は、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、アルキル、アルケニル、およびアルキニルから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｖｎ−シクロアルキル、Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリールおよびＶｎ−ヘテロアリールは、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｖｎ−ＯＲａ、Ｖｎ−ＮＲａＲｂ、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、およびＶｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換されるか；
あるいはＲ８およびＲ９は、それらが結合された原子と共に飽和または部分不飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上の追加の環へテロ原子を場合により含み、前記複素環式環は、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｖｎ−ＯＲａ、およびＣＮから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換されるか；
あるいはＲ９およびＲ１０は、それらが結合された原子と共に飽和または部分不飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択された１個以上の追加の環へテロ原子を場合により含み、前記複素環式環は、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｖｎ−ＯＲａ、およびＣＮから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒ１１は、Ｈ、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはＮＨ２であり；
Ｒ１２またはＲ１３は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、シアノ、Ｖｎ−ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｖｎ−ＳＲ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｖｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａまたはＶｎ−ＮＨＳＯ２ＮＲａＲｂであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｖｎ−シクロアルキル、Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、およびＶｎ−ヘテロアリールは、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、シアノ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、およびＶｎ−ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され、前記へテロシクロアルキルは、１個以上のオキソによって場合により置換されるか；
あるいはＲ１２またはＲ１３はそれらが結合された原子と共に、飽和、部分不飽和または完全不飽和炭素環式または複素環式環を形成し、前記炭素環式および複素環式環は、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、シアノ、Ｖｎ−ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｖｎ−ＳＲ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、およびＶｎ−ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；
ＲａおよびＲｂは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、およびＶｎ−ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、およびＶｎ−ヘテロアリールは、ＯＨによって場合により置換され；
Ｖは、炭素１〜４個を有するアルキレン、あるいは炭素２〜４個をそれぞれ有するアルケニレンまたはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、シアノ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、およびＶｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９から独立して選択される１個以上の基によって場合により選択され；
ｎは、０、１、２、３または４である）
およびその溶媒和物、代謝産物ならびに製薬的に許容される塩より選択される化合物。
【請求項２】
Ｒ１２またはＲ１３が独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、シアノ、Ｖｎ−ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、Ｖｎ−ＳＲ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、またはＶｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｖｎ−シクロアルキル、Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、およびＶｎ−ヘテロアリールは、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、シアノ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、およびＶｎ−ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され、前記へテロシクロアルキルは、１個以上のオキソによって場合により置換されるか；
あるいはＲ１２またはＲ１３はそれらが結合された原子と共に、飽和、部分不飽和または完全不飽和炭素環式または複素環式環を形成し、前記炭素環式および複素環式環は、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、シアノ、Ｖｎ−ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｖｎ−ＳＲ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、およびＶｎ−ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換される；
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｇが、ＣＲ１１であり；
Ｚが、ＣＲ３であり；
Ｙが、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ４およびＲ１１が、Ｈである；
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、
【化３】
2009513700.tif 000335
より選択され、式中：
各Ｒ２０が独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、シアノ、Ｖｎ−ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｖｎ−ＳＲ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、およびＶｎ−ヘテロアリールであり；
ｍが、０、１、２、または３であり；
ｐが、０、１、２、３または４であり；
ｑが、１、２、または３である；
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、
【化４】
2009513700.tif 000336
より選択され；
ｍが、０または１である；
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが、ＣＲ３であり；
Ｇが、ＣＨであり；
Ｙが、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ１が、式
【化５】
2009513700.tif 000337
によって表されるヘテロアリール環であり；
Ｄ１が、Ｓであり；
Ｄ２が、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｄ３が、ＣＲ１３であり；
Ｒ２が、フェニルあるいはＮまたはＳより選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員単環式または２環式ヘテロアリールであり、前記フェニルは、Ｃｌ、Ｖｎ−ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｖｎ−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、およびＶｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ６より独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｖｎ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）［Ｃ１−Ｃ６アルキルによって場合により置換される］、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｖｎ−ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＳＲ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、またはＶｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり、Ｒ３のヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員単環式または２環式環より選択され；
Ｒ４が、Ｈ、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆであり；
Ｒ６およびＲ７が独立して、Ｈ、アルキル、ＶｎＮＲ８Ｒ９、ＶｎＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＶｎＣ（Ｏ）ＯＲ８、飽和または部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和または部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−フェニル（ＯＲａまたはＣｌより独立して選択される１個以上の基によって場合により置換されている）、またはＶｎ−ヘテロアリールであり、Ｒ６およびＲ７のヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯより独立して選択される１〜３個の環へテロ原子を有し、Ｃ１−Ｃ６アルキルによって場合により置換されている５〜１０員環であるか；
あるいはＲ６およびＲ７はそれらが結合された原子と共に、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１〜３個の環へテロ原子を有する飽和または部分不飽和複素環式環を形成し、前記環はＣ１−Ｃ６アルキルによって場合により置換され；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が独立して、Ｈまたはアルキルであるか；
あるいはＲ８およびＲ９は、それらが結合された窒素原子と共に、１または２個の環窒素原子を有する６員複素環式環を形成し、前記複素環式環はＣ１−Ｃ６アルキルによって場合により置換され；
Ｒ１２およびＲ１３が独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヘテロアルキル、飽和または部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和または部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、シアノ、Ｖｎ−ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｖｎ−ＳＲ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｖｎ−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲｂまたはＶｎ−ＮＨＳＯ２ＮＲａＲｂであるか、
あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合された原子と共に、飽和もしくは完全不飽和５〜６員炭素環式または６員複素環式環）を形成し、前記複素環式環は、１個もしくは２個の環窒素原子を有し、前記炭素環式および複素環式環は、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、シアノ、Ｖｎ−ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｖｎ−ＳＲ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、およびＶｎ−ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；
各Ｖが独立して、炭素１〜４個を有するアルキレンまたはアルケニレンであり、前記アルキレンは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＯＨより独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；
各ｎが独立して、０または１である；
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１２およびＲ１３が、Ｈ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｖｎ−ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキルによって場合により置換されている）、Ｖｎ−ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、Ｖｎ−ＮＨＳＯ２−ＮＲａＲｂ、およびＶｎ−ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキルによって場合により置換されている）より独立して選択され、各Ｖは独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ２−Ｃ４アルキレンであり、各ｎが独立して、０または１である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１２およびＲ１３が、Ｈ、Ｃｌ、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２、４−ピペリジル、−（ＣＨ２）２−イソインドリン、−１，３−ジオン−２−イル、
【化６】
2009513700.tif 000338
【化７】
2009513700.tif 000339
より独立して選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１２がＨである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が
（ｉ）ピリジル、キノリニル、キノキサリニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、チオフェニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チアゾリルおよびその置換形より選択されるヘテロアリール；または
（ｉｉ）Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｖｎ−ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｖｎ−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６およびＶｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７より独立して選択される１または２個の基によって場合により置換されるフェニルであり、各Ｖが独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、各ｎが独立して、０または１である；
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が
（ｉ）２−ピリジル、３−ピリジル、８−キノリニル、８−キノキサリニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル、２−チエニル；または
（ｉｉ）Ｃｌ、−ＯＣＨ３、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、
【化８】
2009513700.tif 000340
より独立して選択される１または２個の基によって場合により置換されるフェニルである；請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−（ＯＣＨ２ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）フェニル、３−（ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ）フェニル、３−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ）フェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−アセトアミドフェニル、
【化９】
2009513700.tif 000341
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｖｎ−ＯＲ６、Ｖｎ−ＳＲ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＶｎＮＲ６Ｒ６、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニルであり、ＶがＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ｎが、０または１である、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が：
（ｉ）−ＳＣＨ３、−Ｓ−シクロヘキシル、−ＳＣＨ２−シクロペンチル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−（２−クロロフェニル）、−Ｓ−（２−メトキシフェニル）、−Ｓ−（３−メトキシフェニル）、−Ｓ−（４−メトキシフェニル）、−ＳＣＨ２−（２−メトキシフェニル）、−ＳＣＨ２−（３−メトキシフェニル）、−ＳＣＨ２−（４−メトキシフェニル）、−ＳＣＨ２−（フェニル）、−ＳＣＨ２ＣＨ２−（フェニル）、−ＳＣＨ２−（２−クロロフェニル）、−ＳＣＨ２−（３−クロロフェニル）、−ＳＣＨ２−（４−クロロフェニル）、−Ｓ−（４−ピリジル）、−Ｓ−（２−ピリジル）、−Ｓ−（２−チオフェニル）、Ｓ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）、−Ｓ−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）、−Ｓ−（１−メチル−１，２−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）、−Ｓ−（２−クロロピリド−４−イル）、−Ｓ−（２−クロロピリミド−４−イル）、−Ｓ−（２−ピリミジル）、−ＳＣＨ２−（４−ピリジル）、−ＳＣＨ２−（３−ピリジル）、−ＳＣＨ２−（２−ピリジル）、−ＳＣＨ２−（２−チオフェニル）、−ＳＣＨ２ＣＨ２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）、−Ｓ（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ２−（４−ピペリジニル）、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）−（４−メチルピペラジン−１−イル）、−Ｓ（ＣＨ２）２ＣＯ２（ＣＨ３）、−Ｓ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、または
【化１０】
2009513700.tif 000342
（ｉｉ）−Ｓ−（１−フェニルエチル）、
【化１１】
2009513700.tif 000343
【化１２】
2009513700.tif 000344
（ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）フェニル、または−ＳＯ２ＣＨ３；
（ｉｖ）メトキシ、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、ベンジルオキシ、２−クロロフェノキシ、または−ＣＨ＝ＣＨＯＣＨ３；
（ｖ）メチル、ペンチル、または１−ペンテン−１−イル；
（ｖｉ）フェニル、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエテン−１−イル、１−フェニルエテン−１−イル、４−トリル、またはα−ヒドロキシベンジル；
（ｖｉｉ）−（ＣＨ２）２ＣＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ＝ＣＨ）−ＣＯ２ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ；
（ｖｉｉｉ）３−ピリジルまたは４−ピリジル；
（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｈ；
（ｘ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）−（４−メチルピペラジン−１−イル）または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−（４−メチルピペラジン−１−イル）；
（ｘｉ）−ＣＨ２ＮＨ−（２−ピリジル）、−ＣＨ２−（４−モルホリニル）、−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；あるいは
（ｘｉｉ）Ｈ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ；
である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１に記載され、実施例１〜１０２、１０４〜１２３、１２５〜１３９、Ａ１〜Ｈ１、Ａ２〜Ｍ２、Ａ３〜Ｅ３、および１４０〜１５１のいずれかで挙げた式（Ｉ）の化合物、またはその製薬的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物と、製薬的に許容される希釈剤または担体とを含む組成物。
【請求項１７】
治療で使用するための請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１８】
グルコキナーゼの活性不足から生じる、またはグルコキナーゼを活性化することによって治療されうる疾患または状態の治療用の医薬品の製造における、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１９】
グルコキナーゼの活性不足から生じる、またはグルコキナーゼを活性化することによって治療されうる哺乳類の疾患または状態を治療する方法であって、前記哺乳類に請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物の有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項２０】
前記疾患または状態がインスリン依存性真性糖尿病または非インスリン依存性真性糖尿病である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
（ａ）Ｘ１が離脱基である式
【化１３】
2009513700.tif 000345
の化合物を、式Ｒ１ＮＨ２の化合物と、塩基触媒または金属触媒の存在下で反応させる工程；または
（ｂ）式
【化１４】
2009513700.tif 000346
の化合物を、Ｘ２が離脱基である式Ｒ１−Ｘ２の化合物と、塩基触媒または金属触媒の存在下で反応させる工程；または
（ｃ）Ｒ１が
【化１５】
2009513700.tif 000347
であるときに、式
【化１６】
2009513700.tif 000348
の化合物を、Ｘ３が離脱基である式Ｒ１３ＣＯＣＨＲ１２Ｘ３の化合物と、塩基の存在下で反応させる工程；または
（ｄ）ＺがＣ−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ６であり、Ｒ６がＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルである式Ｉの化合物について、ＺがＣＢｒである式Ｉの化合物を、式Ｒ６−Ｃ（Ｏ）Ｈの化合物と、塩基の存在下で反応させる工程；または
（ｅ）ｎが１〜６であり、ＲがＣ１−Ｃ６アルキル（たとえばメチル）である式Ｉａ
【化１７】
2009513700.tif 000349
を有する化合物について、式Ｉｂ
【化１８】
2009513700.tif 000350
を有する対応する化合物を、式Ｈ２Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）を有する化合物と反応させて、その後脱水剤による処理を行う工程；または
（ｆ）ｎが１〜６であり、ＲがＣ１−Ｃ６アルキルである式Ｉｃ
【化１９】
2009513700.tif 000351
を有する化合物について、式Ｉｂ
【化２０】
2009513700.tif 000352
を有する対応する化合物を、式ＨＯ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒを有する化合物とカップリング試薬および塩基の存在下で反応させる工程；
を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の優先権）
本出願は、２００５年１１月１日に出願された米国仮出願番号６０／７３２，０３７の優先権を主張する。本仮出願の内容全体はここに、参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
（発明の分野）
グルコキナーゼ活性の欠乏レベルによって媒介される疾患、たとえば真性糖尿病の治療および／または予防に有用である化合物、ならびにこのような化合物を調製する方法が提供される。グルコキナーゼの活性不足を特徴とする、またはグルコキナーゼを活性化することによって治療されうる疾患および障害を治療する方法であって、本発明の化合物の有効量を投与する工程を含む方法も提供される。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
真性糖尿病は、体が十分なインスリンを生成できない、またはインスリンを適正に使用できないことを特徴とする症候群の群を含む。多くの糖尿病患者は、インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）または非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）のどちらかを有するとして臨床的に分類されうる。真性糖尿病のほぼすべての形は、インスリンの分泌および血液濃度の低下、またはインスリンと反対に作用するホルモン（たとえばグルカゴン）のレベル上昇にしばしば関連する、インスリンに対する組織の応答の低下（インスリン抵抗性）のどちらかから生じる。このような異常は、炭水化物、脂質およびタンパク質代謝の変化をもたらす。このような症候群の特徴は高血糖である；他の合併症として、心血管疾患、網膜症、神経疾患、腎症、皮膚疾患および胃不全麻痺を挙げることができる。
【０００４】
真性糖尿病は、米国での１８００万人超を含めて、世界で何百万人の人々に影響を及ぼしている。体がインスリンを生成できないことから生じるＩＤＤＭ（Ｉ型糖尿病）が米国で診断された糖尿病症例の５〜１０％を占めることが推定される。米国の糖尿病患者の大部分が、インスリン抵抗性と、このような抵抗性を克服するのに十分なインスリンを膵臓が分泌できないこととの組み合せから生じる、ＮＩＤＤＭ（ＩＩ型糖尿病）と診断される。ＩＩ型糖尿病は、米国人口の少なくとも５％に発生し、１９９６年だけでＮＩＤＤＭは１６００万人の人々に影響を及ぼした（非特許文献１）。ＩＩ型糖尿病の軽症型と似た症状を示すグルコース処理異常を特徴とする症候群である、耐糖能異常（ＩＧＴ）は、なおさらに蔓延しており、米国で３５００〜４０００万人の成人に影響を及ぼしている。
【０００５】
糖尿病は、２回の機会で１２６ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血漿グルコースの提示、または２００ｍｇ／ｄＬを超える２時間後負荷値を持つ経口耐糖能試験（ＯＧＴＴ）のどちらかによって、加えて多渇症、多食症および／または多尿などの古典的症状によって最も頻繁に診断される（Ｔｈｅ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，１９９８，２１，Ｓ５−１９）。ＩＧＴの場合、１２６ｍｇ／ｄＬ未満の空腹時血漿グルコース、しかし１４０ｍｇ／ｄＬを超える２時間後経口耐糖レベルが観察される。
【０００６】
これらの状態それぞれの治療の主な目標は、血中グルコースレベルの低下および制御である。インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）における高血糖の低下は、ＩＤＤＭに付随する合併症の多くの発症を少なくしうる（非特許文献２）。たとえば集中的なインスリン治療による血中グルコースレベルの厳格な制御は、ＩＤＤＭ患者において網膜症、腎症および神経疾患の発症をそれぞれ＞５０％低下させうる。このような発見は、ＩＤＤＭおよびＮＩＤＤＭで見られる病理学の類似性と共に、血中グルコースレベルの制御が、ＮＩＤＤＭ患者において、報告されている（非特許文献３）のと同様の利益を生じることを示唆している（非特許文献４）。
【０００７】
高血糖を治療するための複数の方法が試みられている。Ｉ型糖尿病の患者はインスリンを投与される。ＩＩ型糖尿病患者では、膵臓はインスリンを分泌するが、疾患の固有のインスリン抵抗性を克服するには不十分な量である。メトホルミン（非特許文献５；非特許文献６）およびグリタゾン（薬物のＰＰＡＲアゴニストクラス；非特許文献７）などの薬剤の投与は、インスリン抵抗性を少なくとも部分的に緩和するが、これらの薬剤はインスリン分泌を促進しない。あるスルホニル尿素による治療は、イオンチャネルに影響を及ぼすことによってインスリン分泌を促進することが示された；しかしながらこのクラスの薬物によって引き起こされるインスリンの増加は、グルコース依存性またはグルコース感受性ですらなく、このような治療は明白な低血糖の危険性を実際に上昇させうる。ＤＰＰＶ阻害物質、たとえばＧＬＰまたはＧＬＰミメティック（たとえばエキセジン）は、インクレチン機構によってβ細胞でのｃＡＭＰ分泌を促進し、これらの薬剤の投与はグルコース依存性方法でインスリン放出を促進する（非特許文献８）。しかしながらこれらの潜在的な治療を用いても、米国糖尿病協会が推奨するガイドラインに従って、ＮＩＤＭＭ患者の血中グルコースレベルの厳格な制御を達成することは困難である。したがって十分な血糖制御を可能にする新規の治療手法への著しい要求がある。
【０００８】
血糖制御の考えられる手法としては、血液からのグルコースのクリアランスの上昇およびグルコース貯蔵または利用の速度の上昇が挙げられる。グルコースは特異的な輸送タンパク質によって大半の細胞に入り、そこでホスホリル化されて、ヘキソキナーゼが触媒する反応においてグルコース−６−ホスフェートを形成する。細胞の内側で、グルコース−６−ホスフェートは複数の運命のうち１つを有する：グルコース−６−ホスフェートは、解糖経路によって分解されてグリコーゲンに変換されうるか、またはペントースリン酸経路によって酸化されうる。
【０００９】
グルコキナーゼ（ＧＫ）（ＡＴＰ：Ｄ−ヘキソース６−ホスホトランスフェラーゼ）は、哺乳類ヘキソキナーゼの４種類のうちの１つであり（ヘキソキナーゼＩＶ）、血中グルコース恒常性で不可欠の役割を果たす。グルコキナーゼの発現は、主に肝臓および膵臓β細胞に局在して、そこで複数の種類のグルコキナーゼが発現される：これらの種類は、スプライシングの相違のために１５のＮ末端アミノ酸の配列で異なるが、その酵素特性は本質的に同じである。グルコキナーゼは視床下部のニューロンの集団においても発現される。
【００１０】
それぞれが１ｍＭ未満のグルコース濃度で飽和状態になる他の３つのヘキソキナーゼ（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ）の酵素活性とは異なり、グルコキナーゼは、生理学的グルコースレベル（５ｍＭ）に近い８ｍＭのグルコースのＫｍを有する。それゆえよい低いグルコースレベルにおいて、グルコースは、脳、筋肉および他の末梢組織において−グルコキナーゼ以外のヘキソキナーゼによる変換を通じて−肝臓以外でより迅速に利用される。食事後または過剰栄養などの高いグルコースレベルにおいて（食後グルコースレベルは１０〜１５ｍＭを超えることがある）、肝臓および膵臓におけるグルコキナーゼ媒介グルコース代謝が加速される。その上、ヘキソキナーゼＩ、ＩＩおよびＩＩＩは、高濃度のグルコース−６−ホスフェートによって阻害されて、グルコース利用を低下させるが、グルコキナーゼは高レベルのグルコース−６−ホスフェートにおいてもグルコースの利用を引き続き触媒する。
【００１１】
グルコキナーゼが発現される組織において、グルコキナーゼはグルコース摂取および利用で重要な役割を果たす：β細胞において、生成されたグルコース−６−ホスフェートはインスリン放出に必要なシグナルである；視床下部において、グルコース−６−ホスフェートは満腹シグナルとして作用して、エンテロインクレチンの分泌に寄与することがある；肝臓において、グルコキナーゼの作用によるグルコース−６−ホスフェート生成は、グリコーゲンとしての貯蔵によって過剰なグルコースの廃棄機構として作用する（非特許文献９）。グルコキナーゼ触媒グルコースホスホリル化は、肝細胞および膵臓β細胞における解糖の速度制限反応である。肝臓において、グルコキナーゼはグルコース摂取およびグリコーゲン合成の両方の速度を決定し、グルコキナーゼも各種のグルコース応答性遺伝子の調節に必須であると考えられる（非特許文献１０）。肝臓および膵臓β細胞において、グルコキナーゼはグルコース利用を速度制限しており、結果としてβ細胞からのインスリン分泌および肝臓でのグリコーゲン貯蔵の調節の主な成分である。糖尿病では、インスリン分泌の制御およびグリコーゲン貯蔵の制御に欠陥がある（非特許文献１１）。
【００１２】
糖尿病におけるグルコキナーゼの理論的重要性は、ＮＩＤＤＭの動物モデルの遺伝的集団および遺伝子操作の研究によって裏付けられる。グルコキナーゼの、より活性の低い形のキナーゼへの突然変異は、若年発症型成人型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）の原因である（非特許文献１２；非特許文献１３）。反対に、グルコキナーゼ活性突然変異を有するヒトは、高血糖になりにくく、グルコース負荷に応答するインスリン分泌の増加を有する（非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６）。また、ＮＩＤＤＭ患者は不適切に低いグルコキナーゼ活性を有することが報告されている。さらに、糖尿病の食事または遺伝子動物モデルにおけるグルコキナーゼの過剰発現はどちらも、疾患における病的症状の進行を予防、緩和、または逆転させる（非特許文献１７）。これらの理由で、グルコキナーゼを活性化する化合物が製薬業界によって求められてきた。
【００１３】
置換ベンジルカルバモイル、置換へテロベンジルカルバモイル、置換フェニルカルバモイル、および置換ヘテロアリールカルバモイル化合物は、グルコキナーゼ活性化因子として開示されている。たとえば特許文献１、ＷＯ０３／０１５７７４、ＷＯ０４／０４５６１４、ＷＯ０４／０４６１３９、ＷＯ０５／０４４８０、ＷＯ０５／０５４２００、ＷＯ０５／０５４２３３、ＷＯ０５／０４４８０１、ＷＯ０５／０５６５３０、ＷＯ０３／０８０５８５、ＷＯ０４／０７６４２０、ＷＯ０４／０８１００１、ＷＯ０４／０６３１９４、ＷＯ０４／０５０６４５、ＷＯ０３／０５５４８２、ＷＯ０４／００２４８１、ＷＯ０５／０６６１４５、ＷＯ０４／０７２０３１、ＷＯ０４／０７２０６６、Ｕ．Ｓ．６，６１０，８４６、ＷＯ００／０５８２９３、ＷＯ０３／０９５４３８、ＷＯ０１／４４２１６、ＷＯ０１／０８３４６５、ＷＯ０１／０８３４７８、ＷＯ０１／０８５７０６、ＷＯ０１／０８５７０７、ＷＯ０２／００８２０９、ＷＯ０２／０１４３１２、ＷＯ０２／０４６１７３、ＷＯ０２／０４８１０６、ＷＯ０３／０９５４３８、ＷＯ０４／０３１１７９、およびＷＯ０４／０５２８６９を参照。これらの化合物は、グルコースではＫｍを低下させ、および／またはグルコキナーゼのＶｍａｘを上昇させるかのどちらかであろう。グルコースのＫｍを低い活性化因子濃度にて２〜５ｍＭまで適度に低下させることができるグルコキナーゼ活性化因子のクラスが所望である。
【特許文献１】国際公開第０３／０００２６７号パンフレット
【非特許文献１】Ｒｏｍａｎ，Ｓ．Ｈ．；Ｈａｒｒｉｓ，Ｍ．Ｌ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，１９９７，２６．３，４４３−４７４
【非特許文献２】Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｔｒｉａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９３，３２９，９７７−９８６
【非特許文献３】Ｏｈｋｕｂｏ，Ｙ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．１９９５，２８，１０３−１１７
【非特許文献４】Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，１９９８，２１，Ｓ８８−９０
【非特許文献５】Ｄｅ  Ｆｒｏｎｚｏ，Ｒ．Ａ．；Ｇｏｏｄｍａｎ，Ａ．Ｍ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９５，３３３，５４１−５４９
【非特許文献６】；Ｂａｉｌｅｙ，Ｃ．Ｊ．Ｂｉｇｕａｎｉｄｅｓ  ａｎｄ  ＮＩＤＤＭ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  １９９２，１５，７７３−７８４
【非特許文献７】Ｗｉｌｌｓｏｎ，Ｔ．Ｍ．ら、Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，６６５−６６８
【非特許文献８】Ｖａｈｌ，Ｔ．Ｐ．，Ｄ’Ａｌｅｓｓｉｏ，Ｄ．Ａ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２００４，１３，１７７−１８８
【非特許文献９】Ｐｒｉｎｔｚ，Ｒ．Ｌ．ら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ  Ｎｕｔｒ．，１９９３，１３，４６３−４９６
【非特許文献１０】Ｇｉｒａｒｄ，Ｊ．ら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．，１９９７，１７，３２５−３５２
【非特許文献１１】Ｄｅ  Ｆｒｏｎｚｏ，Ｒ．Ａ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９８８，３７，６６７−６８７
【非特許文献１２】Ｆｒｏｇｕｅｌ，Ｐ．ら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９３，３２８，６９７−７０２
【非特許文献１３】Ｂｅｌｌ，Ｇ．Ｌら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９６，５８，１７１−１８６
【非特許文献１４】Ｃｈｒｉｓｔｅｓｅｎ，Ｈ．Ｂ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００２，５１，１２４０−１２４６
【非特許文献１５】Ｇｌｏｙｎ，Ａ．Ｌ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００３，５２，２４３３−２４４０
【非特許文献１６】Ｇｌａｓｅｒ，Ｂ．ら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ，１９９８，３３８，２２６−２３０
【非特許文献１７】Ｃａｒｏ，Ｊ．Ｆ．，ら、Ｈｏｒｍｏｎｅ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｒｅｓ．，１９９５，２７，１９−２２
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の概要）
一態様において、本発明は、グルコキナーゼの活性化から利益を得る疾患および障害の治療にて有用であるグルコキナーゼの活性化因子である化合物に関する。
【００１５】
さらに詳細には、本発明の一態様は、式Ｉ
【００１６】
【化２１】
2009513700.tif 000003
の化合物およびその溶媒和物、代謝産物ならびに製薬的に許容される塩およびプロドラッグを提供し、式中、Ｇ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は、本明細書で定義する通りである。
【００１７】
本発明は、式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、代謝産物、あるいは製薬的に許容される塩またはプロドラッグの治療的有効量と、製薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１８】
本発明の化合物は、他の既知の治療剤と組み合せて好都合に使用されうる。したがって本発明は、式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、代謝産物、あるいは製薬的に許容される塩またはプロドラッグの治療的有効量を、第２の治療剤と組み合せて含む医薬組成物も提供する。
【００１９】
本発明は、グルコキナーゼの活性不足を特徴とする、または哺乳類のグルコキナーゼを活性化することによって治療されうる疾患または障害を予防または治療する方法であって、前記哺乳類に１以上の式Ｉの化合物、またはその代謝産物、溶媒和物、あるいは製薬的に許容される塩またはプロドラッグを前記疾患または障害を治療するのに有効な量で投与する工程を含む方法も提供する。本発明の化合物はたとえば、限定されないが、真性糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）、耐糖能異常、ＩＦＧ（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｆａｓｔｉｎｇ  ｇｌｕｃｏｓｅ、空腹時血糖異常）およびＩＦＧ（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｆａｓｔｉｎｇ  ｇｌｙｃｅｍｉａ、空腹時高血糖）はもちろんのこと、グルコキナーゼの活性不足を特徴とする、またはグルコキナーゼを活性化することによって治療されうる疾患または障害も含む、グルコキナーゼ活性の欠乏レベルによって媒介される疾患または障害を治療するための予防薬または治療剤として使用されうる。
【００２０】
本発明は、グルコキナーゼの活性不足を特徴とする、またはグルコキナーゼを活性化することによって治療されうる疾患または障害の治療における医薬品として使用するための式Ｉの化合物も提供する。
【００２１】
本発明の追加の態様は、グルコキナーゼの活性不足を特徴とする、またはこのような障害に罹患している哺乳類のグルコキナーゼを活性化することによって治療されうる疾患または障害の治療または予防のための医薬品の調製における式Ｉの化合物の使用である。
【００２２】
本発明はさらに、グルコキナーゼの活性不足を特徴とする疾患または障害の治療または予防のためのキットも提供し、前記キットは、式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、代謝産物、あるいは製薬的に許容される塩またはプロドラッグと、容器と、場合により治療を表示するパッケージ挿入物またはラベルとを備えている。キットはさらに、前記疾患または障害を治療するのに有用な第２の製薬剤を含む第２の化合物または製剤を含む。
【００２３】
本発明はさらに、本発明の化合物はもちろんのこと、式Ｉの化合物を調製するのに有用である本明細書で開示した合成中間体、たとえばスキームＡ〜Ｑおよび下の実施例で開示する合成中間体を調製する方法、分離する方法、および精製する方法も含む。
【００２４】
本発明の追加の利点および新規の特徴は、一部は続いての説明で述べられるものとし、一部は以下の明細書の検討時に当業者に明らかとなるか、または本発明の実施により習得されうる。本発明の利点は、特に添付請求項で指摘する手段、組み合わせ、組成物、および方法によって実現および達成されうる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
（発明の詳細な説明）
ここで本発明のある実施形態への言及が詳細に行われ、その実施例が添付の構造および式で例証される。本発明は列挙される実施形態と併せて説明されるが、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図しないことが理解されよう。反対に、本発明は、請求項によって定義される本発明の範囲内に含まれうるすべての改変、修飾、および等価物に及ぶことを意図している。当業者は、本発明の実施で使用されうる、本明細書に記載するのと同様または同等の多くの方法および材料を認識するであろう。本発明は、記載の方法および材料に決して限定されない。限定されないが定義した用語、用語の用法、記載の技法などを含めて、１以上の組み込まれる文献および同様の材料が本出願と異なる、または本出願と矛盾する場合には、本出願が支配する。
【００２６】
定義
「アルキル」という用語は本明細書で使用するように、炭素原子１〜１２個の飽和直鎖または分岐鎖１価炭化水素ラジカルを指し、アルキルラジカルは場合により、後述する１個以上の置換基によって独立して置換されていてよい。アルキル基の例として、限定されないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
【００２７】
ある実施形態において、「アルキル」という用語は、炭素原子１〜６個の飽和直鎖または分岐鎖１価炭化水素ラジカルを指し、アルキルラジカルは場合により、後述する１個以上の置換基によって独立して置換されていてよい。
【００２８】
「アルキレン」という用語は本明細書で使用するように、炭素原子１〜１２個の直鎖または分岐飽和２価炭化水素ラジカルを指し、アルキレンラジカルは場合により、本明細書に記載する１個以上の置換基によって独立して置換されていてよい。例として、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどが挙げられる。
【００２９】
ある実施形態において、「アルキレン」という用語は、炭素原子１〜４個の直鎖または分岐飽和２価炭化水素ラジカルを指し、アルキレンラジカルは場合により、本明細書に記載する１個以上の置換基によって独立して置換されていてよい。
【００３０】
「アルケニル」という用語は本明細書に記載するように、少なくとも１個の不飽和部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を備えた、炭素原子２〜１２個の直鎖または分岐鎖１価炭化水素ラジカルを指し、アルケニルラジカルは場合により、本明細書に記載する１個以上の置換基によって独立して置換されていてよく、「シス」および「トランス」配向、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。例として、限定されないが、エチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、５−ヘキセニル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、および１−シクロヘキサ−３−エニルが挙げられる。
【００３１】
ある実施形態において、「アルケニル」という用語は本明細書に記載するように、少なくとも１個の不飽和部位を備えた、炭素原子２〜６個の直鎖または分岐鎖１価炭化水素ラジカルを指し、アルケニルラジカルは場合により、本明細書に記載する１個以上の置換基によって独立して置換されていてよく、「シス」および「トランス」配向を有するラジカルを含む。
【００３２】
「アルケニレン」という用語は本明細書で使用するように、少なくとも１個の二重結合を含有する、炭素原子２〜１２個の直鎖または分岐２価炭化水素ラジカルを指し、アルケニレンラジカルは場合により、本明細書に記載する１個以上の置換基によって独立して置換されていてよい。例として、限定されないが、エテニレン、プロペニレンなどが挙げられる。
【００３３】
「アルケニレン」という用語は、少なくとも１個の二重結合を含有する、炭素原子２〜４個の直鎖または分岐２価炭化水素ラジカルを含み、アルケニレンラジカルは場合により、本明細書に記載する１個以上の置換基によって独立して置換されていてよい。
【００３４】
「アルキニル」という用語は本明細書で使用するように、少なくとも１個の不飽和部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ三重結合を備えた、炭素原子２〜１２個の直鎖または分岐１価炭化水素ラジカルを指し、アルキニルラジカルは場合により、本明細書に記載する１個以上の置換基によって独立して置換されていてよい。例として、限定されないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロピニル（プロパギル、−ＣＨ２Ｃ＝ＣＨ）が挙げられる。
【００３５】
ある実施形態において、「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素ｓｐ三重結合を備えた、炭素原子２〜６個の直鎖または分岐１価炭化水素ラジカルを指す。
【００３６】
「アルキニレン」という用語は本明細書で使用するように、少なくとも１個の三重結合を含有する、炭素原子２〜１２個の直鎖または分岐２価炭化水素ラジカルを指し、アルキニレンラジカルは場合により、本明細書に記載する１個以上の置換基によって独立して置換されていてよい。例として、限定されないが、エチニレン、プロピニレンなどが挙げられる。
【００３７】
ある実施形態において、「アルキニレン」という用語は、少なくとも１個の三重結合を含有する、炭素原子２〜４個の直鎖または分岐２価炭化水素ラジカルを指す。
【００３８】
「ヘテロアルキル」という用語は本明細書で使用するように、炭素原子１〜１２個の飽和直鎖または分岐鎖１価炭化水素を指し、炭素原子の少なくとも１個がＮ、Ｏ、またはＳから独立して選択されるヘテロ原子によって置き換えられ、ラジカルは炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルでありうる。ヘテロアルキルラジカルは場合により、本明細書に記載する１個以上の置換基によって独立して置換されていてよい。「ヘテロアルキル」という用語は、アルコキシおよびヘテロアルコキシラジカルを含む。
【００３９】
「シクロアルキル」、「炭素環」および「カルボシクリル」という用語は本明細書で使用するように、互換的に使用され、炭素原子３〜１２個を有する飽和または部分不飽和環式炭化水素ラジカルを指す。「シクロアルキル」という用語は、単環式または多環式（たとえば２環式および３環式）シクロアルキル構造を含み、多環式構造は場合により、飽和または部分不飽和シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環あるいはアリールまたはヘテロアリール環に縮合された飽和または部分不飽和シクロアルキルを含む。シクロアルキル基の例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。２環式炭素環としては、たとえばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系、あるいはビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、およびビシクロ［３．２．２］ノナンなどの架橋系として、環原子７〜１２個が配置された２環式炭化水素が挙げられる。シクロアルキルは場合により、１個以上の置換可能な位置にて本明細書に記載する１個以上の置換基によって独立して置換されていてよい。
【００４０】
「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」および「ヘテロシクリル」という用語は本明細書で使用するように、互換的に使用され、少なくとも１個の環原子が窒素、酸素および硫黄から独立して選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、環原子３〜８個の飽和または部分不飽和炭素環式ラジカルを指し、１個以上の環原子が場合により、後述の１個以上の置換基によって独立して置換されていてよい。ラジカルは炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルでありうる。「複素環」という用語は、ヘテロシクロアルコキシを含む。「ヘテロシクロアルキル」は、複素環ラジカルが飽和、部分不飽和、または完全不飽和（すなわち芳香族）炭素環式または複素環式環と縮合されるラジカルも含む。ヘテロシクロアルキル環の例として、限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニルおよびＮ−ピリジル尿素が挙げられる。スピロ部分も、本定義の範囲内に含まれる。複素環は、可能である場合にＣ結合またはＮ結合されうる。たとえばピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合）またはピロール−３−イル（Ｃ結合）でありうる。さらにイミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合）またはイミダゾール−３−イル（Ｃ結合）でありうる。環炭素原子２個がオキソ（＝Ｏ）部分によって置換された複素環式基の例は、イソインドリン−１，３−ジオニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書の複素環基は非置換であるか、または規定されるように、１個以上の置換可能位置にて各種の基によって置換されている。
【００４１】
一例として、限定されないが、炭素結合複素環はピリジンの位置２、３、４、５、または６、ピリダジンの位置３、４、５、または６、ピリミジンの位置２、４、５、または６、ピラジンの位置２、３、５、または６、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの位置２、３、４または５、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの位置２、４、または５、イソキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの位置３、４、または５、アジリジンの位置２または３、アゼチジンの位置２、３、または４、キノリンの位置２、３、４、５、６、７、または８、あるいはイソキノリンの位置１、３、４、５、６、７、または８にて結合される。炭素結合複素環のさらなる例としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルが挙げられる。
【００４２】
一例として、限定されないが、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの位置１、イソインドールまたはイソインドリンの位置２、モルホリンの位置４、およびカルバゾール、またはβ−カルボリンの位置９にて結合される。なおさらに典型的には、窒素結合複素環として、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルが挙げられる。
【００４３】
「アリール」は本明細書で使用するように、親芳香族環系の単一の炭素原子からの水素原子１個の除去に由来する、炭素原子６〜２０個の１価芳香族炭化水素ラジカルを意味する。アリールとしては、非芳香族環、部分不飽和環、または芳香族環に縮合する芳香族環を含む２環式ラジカルが挙げられる。例示的なアリール基として、限定されないが、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデン、インダン、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどに由来するラジカルが挙げられる。
【００４４】
「ヘテロアリール」という用語は本明細書で使用するように、５、６、または７員環の１価芳香族ラジカルを指し、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個、最大４個のヘテロ原子を含有する原子５〜１０個の縮合環系（その少なくとも１個が芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例として、限定されないが、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられる。スピロ部分も、本定義の範囲内に含まれる。ヘテロアリール基は場合により、たとえばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヒドロキシから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている。
【００４５】
「ハロゲン」という用語は本明細書で使用するように、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００４６】
「ａ」という用語は本明細書で使用するように、１以上を意味する。
【００４７】
一般に、本発明の化合物の各種の部分または官能基は場合により、１個以上の置換基によって置換されていてよい。本発明の目的に適した置換基の例として、限定されないが、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ”Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”’Ｃ（＝Ｏ）Ｎ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルアルキルが挙げられ、Ｒ、Ｒ”およびＲ’”は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
【００４８】
構造に結合された置換基を定義するために２個以上のラジカルが続けて使用される例において、最初に挙げたラジカルが末端と見なされ、最後に挙げたラジカルが問題の構造に結合されていると見なされることが理解されるはずである。それゆえたとえばアリールアルキルラジカルは、アルキル基によって問題の構造に結合される。
【００４９】
グルコキナーゼ活性化因子
本発明は、グルコキナーゼの活性不足を特徴とする、またはグルコキナーゼを活性化することによって治療されうる疾患、状態および／または障害の治療において有用である、化合物、およびその医薬製剤を提供する。
【００５０】
本発明の一態様は、式Ｉ
【００５１】
【化２２】
2009513700.tif 000004
の化合物およびその溶媒和物、代謝産物ならびに製薬的に許容される塩およびプロドラッグを提供し、式中：
Ｇは、ＮまたはＣＲ１１であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ４であり、ＧまたはＺの少なくとも１つがＮでなく；
Ｒ１は、式
【００５２】
【化２３】
2009513700.tif 000005
によって表されるヘテロアリール環であり；
Ｄ１は、Ｓ、Ｏ、またはＮであり；
Ｄ２は、ＮまたはＣＲ１２であり；
Ｄ３は、Ｓ、ＯまたはＣＲ１３であり；
Ｒ２は、単環式または２環式アリールまたはヘテロアリールであり、前記単環式および２環式アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、シアノ、Ｖｎ−ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｖｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｖｎ−ＳＲ６、ＶｎＳ（Ｏ）Ｒ６、およびＶｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６から独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、Ｖｎ−シクロアルキル、Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、およびＶｎ−ヘテロアリールは、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、シアノ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｖｎ−ＳＲ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、およびＶｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｖｎ−ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｖｎ−ＳＲ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、またはＶｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、Ｖｎ−シクロアルキル、Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、およびＶｎ−ヘテロアリールは、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、シアノ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｖｎ−ＳＲ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、およびＶｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆであり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、またはＶｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｖｎ−シクロアルキル、Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、およびＶｎ−ヘテロアリールは、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、シアノ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｖｎ−ＳＲ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、およびＶｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１個以上の基によって場合により置換されるか；
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合された原子と共に飽和または部分不飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上の追加の環へテロ原子を場合により含み、前記複素環式環は、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、アルキル、アルケニル、およびアルキニルから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｖｎ−シクロアルキル、Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリールおよびＶｎ−ヘテロアリールは、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｖｎ−ＯＲａ、Ｖｎ−ＮＲａＲｂ、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、およびＶｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換されるか；
あるいはＲ８およびＲ９は、それらが結合された原子と共に飽和または部分不飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上の追加の環へテロ原子を場合により含み、前記複素環式環は、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｖｎ−ＯＲ８、およびＣＮから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換されるか；
あるいはＲ９およびＲ１０は、それらが結合された原子と共に飽和または部分不飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上の追加の環へテロ原子を場合により含み、前記複素環式環は、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｖｎ−ＯＲ８、およびＣＮから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒ１１は、Ｈ、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはＮＨ２であり；
Ｒ１２またはＲ１３は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、シアノ、Ｖｎ−ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｖｎ−ＳＲ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｖｎ−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲｂまたはＶｎ−ＮＨＳＯ２ＮＲａＲｂであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｖｎ−シクロアルキル、Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、およびＶｎ−ヘテロアリールは、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、シアノ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、およびＶｎ−ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；前記へテロシクロアルキルは、１個以上のオキソによって場合により置換されるか；
あるいはＲ１２またはＲ１３はそれらが結合された原子と共に、飽和、部分不飽和または完全不飽和炭素環式または複素環式環を形成し、前記炭素環式および複素環式環は、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、シアノ、Ｖｎ−ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｖｎ−ＳＲ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、およびＶｎ−ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；
ＲａおよびＲｂは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、およびＶｎ−ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、およびＶｎ−ヘテロアリールは、ＯＨによって場合により置換され；
Ｖは、炭素１〜４個を有するアルキレン、あるいは炭素２〜４個をそれぞれ有するアルケニレンまたはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレン、またはアルケニレンは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、シアノ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、およびＶｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９から独立して選択される１個以上の基によって場合により選択され；ならびに
ｎは、０、１、２、３または４である。
【００５３】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ５員単環ヘテロアリール基である式Ｉのある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆによって表される置換基を有さず、Ｒｄは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、シクロアルケニル−アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、ＲｅおよびＲｆは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、シクロアルケニル−アルキル、アリールアルキル、アリールヘテロシクリル、またはアシルであるか、あるいはＲｅおよびＲｆはＮ原子と共に、複素環式環を形成する。本定義による化合物は、本発明が優先権を主張する仮出願に開示されており、本発明の実施形態として提供される。
【００５４】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ１２またはＲ１３は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、シアノ、Ｖｎ−ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、Ｖｎ−ＳＲ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、またはＶｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、Ｖｎ−シクロアルキル、Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、およびＶｎ−ヘテロアリールは、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、シアノ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、およびＶｎ−ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され、前記へテロシクロアルキルは、１個以上のオキソによって場合により置換されるか；
あるいはＲ１２またはＲ１３はそれらが結合された原子と共に、飽和、部分不飽和または完全不飽和炭素環式または複素環式環を形成し、前記炭素環式および複素環式環は、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、シアノ、Ｖｎ−ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｖｎ−ＳＲ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、およびＶｎ−ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換される。
【００５５】
ある実施形態において、Ｇは、ＣＲ１１である。
【００５６】
ある実施形態において、Ｒ１１は、ＨまたはＣｌである。特定の実施形態において、Ｒ１１はＨである。
【００５７】
ある実施形態において、ＺはＣＲ３である。
【００５８】
ある実施形態において、ＹはＣＲ４である。特定の実施形態において、Ｒ４はＨである。
【００５９】
ある実施形態において、式Ｉの化合物が提供され、式中：ＧはＣＲ１１であり；ＺはＣＲ３であり；Ｙは、ＮまたはＣＲ４であり；Ｒ４はＨであり；Ｒ１１は、ＨまたはＣｌである。
【００６０】
ある実施形態において、式Ｉの化合物が提供され、式中：Ｇは、ＣＨまたはＣｌであり；Ｚは、ＣＲ３であり；Ｙは、ＣＲ４またはＮであり；
Ｒ１は、式
【００６１】
【化２４】
2009513700.tif 000006
によって表されるヘテロアリール環であり；
Ｄ１はＳであり；Ｄ２は、ＣＲ１２またはＮであり；Ｄ３はＣＲ１３であり；
Ｒ２は、フェニルあるいはＮまたはＳから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員単環式または２環式ヘテロアリールであり、前記フェニルは、Ｃｌ、Ｖｎ−ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｖｎ−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、およびＶｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ６から独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｖｎ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）［Ｃ１−Ｃ６アルキルによって場合により置換される］、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｖｎ−ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＳＲ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、またはＶｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり、Ｒ３のヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員単環式または２環式環から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆであり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、アルキル、ＶｎＮＲ８Ｒ９、ＶｎＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＶｎＣ（Ｏ）ＯＲ８、飽和または部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和または部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−フェニル（ＯＲａまたはＣｌから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換されている）、またはＶｎ−ヘテロアリールであり、Ｒ６およびＲ７のヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択された１〜３個の環へテロ原子を有し、Ｃ１−Ｃ６アルキルによって場合により置換されている、５〜１０員環であるか；
あるいはＲ６およびＲ７はそれらが結合された原子と共に、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１〜３個の環へテロ原子を有する飽和または部分不飽和複素環式環を形成し、前記環はＣ１−Ｃ６アルキルによって場合により置換され；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、Ｈまたはアルキルであるか；
あるいはＲ８およびＲ９は、１または２個の環窒素原子を有する６員複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルによって場合により置換され；
Ｒ１２およびＲ１３は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヘテロアルキル、飽和または部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和または部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、シアノ、Ｖｎ−ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｖｎ−ＳＲ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｖｎ−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲｂまたはＶｎ−ＮＨＳＯ２ＮＲａＲｂであるか、
あるいはＲ１２またはＲ１３はそれらが結合された原子と共に、窒素原子１または２個を有する飽和、または完全不飽和５〜６員炭素環式または６員複素環式環を形成し、前記炭素環式および複素環式環は、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、シアノ、Ｖｎ−ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｖｎ−ＳＲ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−へテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、およびＶｎ−ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；
各Ｖは独立して、炭素１〜４個を有するアルキレンまたはアルケニレンであり、前記アルキレンは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＯＨから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；
各ｎは独立して、０または１である。
【００６２】
Ｒ１の例示的な実施形態は、限定されないが、
【００６３】
【化２５】
2009513700.tif 000007
から選択されるヘテロアリール環を含み、
式中、Ｒ１２およびＲ１３は、本明細書で定義する通りであり；
各Ｒ２０は独立して、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、シアノ、Ｖｎ−ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｖｎ−ＳＲ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖｎ−ヘテロシクロアルキル、Ｖｎ−アリール、およびＶｎ−ヘテロアリールであり；
ｍは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；ならびに
ｑは、１、２、３、４、５、６である。
【００６４】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ１は、構造
【００６５】
【化２６】
2009513700.tif 000008
から選択され、
式中、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ２０は本明細書で定義する通りである。ある実施形態において、ｍは、０または１である。
【００６６】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｖｎ−ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｒ７、およびＶｎ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７から独立して選択される。
【００６７】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｖｎ−ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキルによって場合により置換されている）、Ｖｎ−ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、Ｖｎ−ＮＨＳＯ２−ＮＲａＲｂ、およびＶｎ−ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキルによって場合により置換されている）から独立して選択され、各Ｖは独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ２−Ｃ４アルキレンであり、各ｎは独立して、０または１である。Ｒ６およびＲ７の特定の実施形態としては、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル［（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、フェニル、またはＮおよびＯから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する５〜６員複素環によって場合により置換されている］が挙げられ、あるいはＮＲ６Ｒ７は、ＮおよびＯから選択される追加の環へテロ原子を場合により有し、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）によって場合により選択される５〜６員複素環式環を形成する。
【００６８】
Ｒ１２およびＲ１３がＣ１−Ｃ６アルキルを表す例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、およびイソブチルが挙げられる。
【００６９】
Ｒ１２およびＲ１３がシクロアルキルを表す例としては、シクロプロピルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００７０】
Ｒ１２およびＲ１３がＶｎ−ＯＲ６を表す例としては、ＶがＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ６がＨである基が挙げられる。特定の実施形態は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを含む。
【００７１】
Ｒ１２およびＲ１３がＶｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６を表す例としては、ＶがＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ６がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル（たとえばメチルまたはエチル）である基が挙げられる。特定の例としては、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３および−（ＣＨ２）２ＣＯ２ＣＨ３が挙げられる。
【００７２】
Ｒ１２およびＲ１３がＶｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７を表す例としては、ＶがＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７が（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ（式中、ｍは、１または２であり、ＲａおよびＲｂは独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである）であるか、あるいはＮＲ６Ｒ７が、ＮおよびＯから選択される追加の環へテロ原子を場合により有し、Ｃ１−Ｃ３アルキルによって場合により置換される５〜６員複素環式環を形成する基が挙げられる。このような複素環の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、ピペラジニル、１−メチル−ピペラジン−４−イル、およびモルホリニルが挙げられる。
【００７３】
Ｒ１２およびＲ１３がＶｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７を表す特定の例は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
【００７４】
【化２７】
2009513700.tif 000009
が挙げられる。
【００７５】
Ｒ１２およびＲ１３がＶｎ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７を表す例としては、ＶがＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルである基が挙げられる。特定の例としては、−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３および−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）フェニルが挙げられる。
【００７６】
Ｒ１２およびＲ１３がＶｎ−ＮＨＳＯ２−ＮＲａＲｂを表す例としては、ＶがＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｎが１であり、ＲａおよびＲｂが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル（たとえばメチル）である基が挙げられる。特定の例としては、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２が挙げられる。
【００７７】
Ｒ１２およびＲ１３がＶｎ−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲｂを表す例としては、ＶがＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｎが１であり、ＲａおよびＲｂが独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（たとえばメチル）またはフェニルである基が挙げられる。特定の例としては、−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨフェニルおよび−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３が挙げられる。
【００７８】
Ｒ１２およびＲ１３がＶｎ−複素環を表す例としては、ＶがＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｎが１であり、複素環がピロリジニルおよびピペリジニルなどの５〜６員アザ環式基である基が挙げられる。特定の例としては、４−ピペリジルが挙げられる。ある実施形態において、アザ環式基は、１または２個のオキソ基、たとえばイソインドリン−１，３−ジオニル基によって置換される。Ｒ１２およびＲ１３の特定の例は、−（ＣＨ２）２−イソインドリン−１，３−ジオン−２−イルである。
【００７９】
Ｒ１２およびＲ１３が、Ｃ１−Ｃ６アルキルによって場合により置換されるＶｎ−ヘテロアリールを表す例としては、環が２個の隣接する酸素原子を含有しないという条件で、ＮおよびＯから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環が、または１〜３個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環が挙げられ、前記５〜６員ヘテロアリール環はメチルによって場合により置換される。
【００８０】
Ｒ１２およびＲ１３が、Ｃ１−Ｃ６アルキルによって場合により置換されるＶｎ−ヘテロアリールを表す特定の例としては、
【００８１】
【化２８】
2009513700.tif 000010
が挙げられる。
【００８２】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ１２はＨである。
【００８３】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ２は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、５−テトラヒドロナフタレニル、６−テトラヒドロナフタレニル、およびその置換形より選択されるアリール環である。
【００８４】
Ｒ２の例示的な実施形態として、限定されないが、
【００８５】
【化２９】
2009513700.tif 000011
およびその置換形が挙げられる。たとえばＲ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、アルキル、Ｖｎ−ＯＲ６、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｖｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ６およびＶｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（−Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１個以上の基によって場合により置換されるフェニルでありうる。
【００８６】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｖｎ−ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、Ｖｎ−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６およびＶｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１個または２個の基によって場合により置換されるフェニルであり、ＶはＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ｎは、０または１である。ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｖｎ−ＣＯＯＲ８、ＶｎＮＲ８Ｒ９であり、またはＲ６およびＲ７はそれらが結合された原子と共に、Ｃ１−Ｃ６アルキルによって場合により置換される５〜６員複素環式環を形成する。ある実施形態において、Ｒ８およびＲ９は独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００８７】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ２は、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、
【００８８】
【化３０】
2009513700.tif 000012
から独立して選択される１または２個の基によって場合により置換されるフェニルである。
【００８９】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ２は、フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−（ＯＣＨ２ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）フェニル、３−（ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ）フェニル、３−（ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ）フェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−アセトアミドフェニル、
【００９０】
【化３１】
2009513700.tif 000013
である。
【００９１】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ２は、ピリジル、キノリニル、キノキサリニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イニダゾリル、チオフェニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チアゾリルおよびその置換形より選択されるヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ２は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニル、８−キノリニル、２−キノキサリニル、３−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル、７−キノキサリニル、８−キノキサリニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル、４−ベンゾ［ｄ］チアゾリル、５−ベンゾ［ｄ］チアゾリル、６−ベンゾ［ｄ］チアゾリル、７−ベンゾ［ｄ］チアゾリル、２−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、５−テトラヒドロキノリニル、６−テトラヒドロキノリニル、７−テトラヒドロキノリニル、８−テトラヒドロキノリニル、５−テトラヒドロイソキノリニル、６−テトラヒドロイソキノリニル、７−テトラヒドロイソキノリニル、８−テトラヒドロイソキノリニル、およびその置換形より選択されるヘテロアリール環である。
【００９２】
Ｒ２の例示的な実施形態はさらに、限定されないが、
【００９３】
【化３２】
2009513700.tif 000014
およびその置換形を含む。
【００９４】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ２は、
【００９５】
【化３３】
2009513700.tif 000015
より選択される。
【００９６】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｖｎ−ＯＲ６、Ｖｎ−ＳＲ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、前記アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、置換または非置換である。
【００９７】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｖｎ−ＯＲ６、Ｖｎ−ＳＲ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＶｎＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｖは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ２−Ｃ４アルキニレンであり、ｎは、０または１である。
【００９８】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ３はＳＲ６であり、Ｒ６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｖｎ−シクロアルキル、Ｖｎ−複素環、Ｖｎ−アリールまたはＶｎ−ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｖｎ−シクロアルキル、Ｖｎ−複素環、Ｖｎ−アリールおよびＶｎ−ヘテロアリールは場合により置換される。
【００９９】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ３は、式ＳＲ６を有する基であり、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＣＯ２Ｒ８、Ｖｎ−アリールまたはＶｎ−ヘテロアリールであり、ＶはＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ｎは、０または１である。ある実施形態において、Ｒ８およびＲ９は独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、またはＲ８およびＲ９はそれらが結合された原子と共に、環窒素原子１〜２個を有し、Ｃ１−Ｃ６アルキルによって場合により置換される６員ヘテロアリール環を形成する。
【０１００】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ３は、−ＳＣＨ３、−Ｓ−シクロヘキシル、−ＳＣＨ２−シクロペンチル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−（２−クロロフェニル）、−Ｓ−（２−メトキシフェニル）、−Ｓ−（３−メトキシフェニル）、−Ｓ−（４−メトキシフェニル）、−ＳＣＨ２−（２−メトキシフェニル）、−ＳＣＨ２−（３−メトキシフェニル）、−ＳＣＨ２−（４−メトキシフェニル）、−ＳＣＨ２−（フェニル）、−ＳＣＨ２ＣＨ２−（フェニル）、−ＳＣＨ２−（２−クロロフェニル）、−ＳＣＨ２−（３−クロロフェニル）、−ＳＣＨ２−（４−クロロフェニル）、−Ｓ−（４−ピリジル）、−Ｓ−（２−ピリジル）、−Ｓ−（２−チオフェニル）、Ｓ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）、−Ｓ−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）、−Ｓ−（１−メチル−１，２−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）、−Ｓ−（２−クロロピリド−４−イル）、−Ｓ−（２−クロロピリミド−４−イル）、−Ｓ−（２−ピリミジル）、−ＳＣＨ２−（４−ピリジル）、−ＳＣＨ２−（３−ピリジル）、−ＳＣＨ２−（２−ピリジル）、−ＳＣＨ２−（２−チオフェニル）、−ＳＣＨ２ＣＨ２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）、−Ｓ（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ２−（４−ピペリジニル）、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）−（４−メチルピペラジン−１−イル）、−Ｓ（ＣＨ２）２ＣＯ２（ＣＨ３）、−Ｓ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、または
【０１０１】
【化３４】
2009513700.tif 000016
である。
【０１０２】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ３は、式ＳＣＨＲ６ａＲ６ｂを有する基である。ある実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ピリジル、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたはピペリジニル［Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＨによって場合により置換される］である。ある実施形態において、Ｒ６ａは、メチルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨによって場合により置換されるピペリジニルである。
【０１０３】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ３は、−Ｓ−（１−フェニルエチル）、
【０１０４】
【化３５】
2009513700.tif 000017
である。
【０１０５】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ３は、式Ｖｎ−ＳＯＲ６またはＶｎ−ＳＯ２Ｒ６を有する基である。ある実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルであり、ＶはＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ｎは、０または１である。
【０１０６】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）フェニル、または−ＳＯ２ＣＨ３である。
【０１０７】
ある実施形態において、Ｒ３は、ＯＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは場合により置換される。
【０１０８】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ３は、式Ｖｎ−ＯＲ６を有する基である。ある実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニル（Ｃｌによって場合により置換される）である。ある実施形態において、Ｖは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ２−Ｃ４アルケニレンであり、ｎは、０または１である。
【０１０９】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ３は、メトキシ、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、ベンジルオキシ、２−クロロフェノキシ、またはＣＨ＝ＣＨＯＣＨ３である。
【０１１０】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルである。ある実施形態において、Ｒ３は、メチル、ペンチル、または１−ペンテン−１−イルである。
【０１１１】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ３は、式Ｖｎ−Ａｒを有する基であり、Ａｒは、ＯＲ８またはＣ１−Ｃ６アルキルによって場合により置換される。ある実施形態において、Ｖは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、ｎは、０または１である。
【０１１２】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ３は、フェニル、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエテン−１−イル、１−フェニルエテン−１−イル、４−トリル、またはα−ヒドロキシベンジルである。
【０１１３】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ３は、式Ｖｎ−ヘテロアリールを有する基である。ある実施形態において、ヘテロアリールは、環窒素原子１または２個を有する６員芳香族環である。ある実施形態において、Ｖは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、ｎは、０または１である。
【０１１４】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ３は、３−ピリジルまたは４−ピリジルである。
【０１１５】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ３は、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−ピリジル、または４−ピリジルである。
【０１１６】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ３は、式Ｖｎ−ＣＯ２Ｒ６を有する基である。ある実施形態において、Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態において、Ｖは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ２−Ｃ４アルケニレンであり、ｎは、０または１である。
【０１１７】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ３は、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ−ＣＨ）−ＣＯ２ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【０１１８】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ３は、式Ｖｎ−ＣＯＲ６を有する基である。ある実施形態において、Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態において、Ｖは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、ｎは、０または１である。
【０１１９】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−ＣＯ２Ｃ（Ｏ）Ｈである。
【０１２０】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ３は、式Ｖｎ−ＣＯＮＲ６Ｒ７を有する基である。ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＶｎ−フェニルであり、あるいはＮＲ６Ｒ７は、環窒素原子１または２個を有し、Ｃ１−Ｃ６アルキルによって場合により置換される６員ヘテロシクリル環を形成する。ある実施形態において、Ｖは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、ｎは、０または１である。
【０１２１】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）−（４−メチルピペラジン−１−イル）または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−（４−メチルピペラジン−１−イル）である。
【０１２２】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
【０１２３】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅまたはＳＭｅより選択される。
【０１２４】
式Ｉの化合物の例示的な実施形態として、限定されないが、一般式
【０１２５】
【化３６】
2009513700.tif 000018
の化合物が挙げられ、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１１は、上で定義した通りである。
【０１２６】
式Ｉの化合物のさらなる例示的な実施形態として、限定されないが、一般式
【０１２７】
【化３７】
2009513700.tif 000019
の化合物およびその置換形が挙げられ、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、上で定義した通りである。
【０１２８】
式Ｉの化合物のさらなる例示的な実施形態として、限定されないが、一般式
【０１２９】
【化３８】
2009513700.tif 000020
【０１３０】
【化３９】
2009513700.tif 000021
の化合物およびその置換形が挙げられ、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ１１は、上で定義した通りである。
【０１３１】
式Ｉの化合物のさらなる例示的な実施形態として、限定されないが、一般式
【０１３２】
【化４０】
2009513700.tif 000022
の化合物およびその置換形が挙げられ、式中、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ１１は、上で定義した通りである。
【０１３３】
式Ｉの化合物のさらなる例示的な実施形態として、限定されないが、一般式
【０１３４】
【化４１】
2009513700.tif 000023
の化合物およびその置換形が挙げられ、式中、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、上で定義した通りである。
【０１３５】
ある実施形態において、「またはＲ６およびＲ７はそれらが結合される原子と共に、飽和または部分不飽和複素環式環を形成する」という句は、式Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｖｎ−ＮＲ６Ｒ７、またはＶｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７を有する基においてなどの、同じ窒素原子に結合されたＲ６およびＲ７ラジカルから形成された環を指す。
【０１３６】
ある実施形態において、「またはＲ６およびＲ７はそれらが結合される原子と共に、飽和または部分不飽和複素環式環を形成する」という句は、式Ｖｎ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７を有する基においてなどの、同じ基内の異なる原子に結合されたＲ６およびＲ７ラジカルによって形成された環を指す。
【０１３７】
ある実施形態において、「またはＲ８およびＲ９はそれらが結合される原子と共に、飽和または部分不飽和複素環式環を形成する」という句は、式Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９またはＶｎ−ＮＲ８Ｒ９を有する基においてなどの、同じ窒素原子に結合されたＲ８およびＲ９ラジカルによって形成された環を指す。
【０１３８】
ある実施形態において、「またはＲ８およびＲ９はそれらが結合される原子と共に、飽和または部分不飽和複素環式環を形成する」という句は、式Ｖｎ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７またはＶｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０を有する基においてなどの、同じ基内の異なる原子に結合されたＲ８およびＲ９ラジカルを指す。
【０１３９】
ある実施形態において、「またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合される原子と共に、飽和または部分不飽和複素環式環を形成する」という句は、式Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０を有する基においてなどの、同じ窒素原子に結合されたＲ９およびＲ１０ラジカルによって形成された環を指す。
【０１４０】
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を所有しうる；このような化合物はしたがって、個別の（Ｒ）−または（Ｓ）立体異性体として、あるいはその混合物として生成されうる。別途指摘しない限り、明細書および請求項における特定の化合物の説明または言及は、両方の個別のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、そのラセミ体または非ラセミ体を含むことを意図する。したがって本発明は、本発明の化合物のジアステレオマー混合物、純ジアステレオマーおよび純エナンチオマーを含む、このようなすべての異性体も含む。「エナンチオマー」という用語は、相互の重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。「ジアステレオマー」という用語は、相互の鏡像でない光学異性体の対を指す。ジアステレオマーは、異なる物性、たとえば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。
【０１４１】
本発明の化合物は、異なる互変異性形でも存在でき、このようなすべての形は本発明の範囲に含まれる。「互変異性体」または「互変異性形」という用語は、低エネルギー障壁によって相互変換できる、異なるエネルギーの構造異性体を指す。たとえばプロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても既知）は、プロトンの移動による相互変換、たとえばケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再編成による相互変換を含む。
【０１４２】
本明細書で示す構造において、いずれかの特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、すべての立体異性体が本発明の化合物として検討および包含される。立体化学が特定の配置を表す実線くさび形または点線によって規定されている場合、その立体異性体はそのように規定および定義される。
【０１４３】
式Ｉの化合物に加えて、本発明は溶媒和物、製薬的に許容されるプロドラッグ、およびこのような化合物の製薬的に許容される塩も含む。
【０１４４】
「製薬的に許容される」という句は、物質または組成物が製剤を構成する他の成分、および／またはそれによって治療される哺乳類と化学的および／または毒物学的に適合性であることを示す。
【０１４５】
「溶媒和物」は、１個以上の溶媒分子および本発明の化合物の会合体または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例として、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられる。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【０１４６】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、または加溶媒分解によって特定された化合物またはこのような化合物の塩に変換されうる化合物である。プロドラッグは、アミノ酸残基、または２個以上（たとえば、２、３または４個の）アミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミドまたはエステル結合を介して本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合される化合物を含む。アミノ酸残基として、限定されないが、一般に３文字記号で示される２０の天然型アミノ酸が挙げられ、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、ガンマ−カルボキシグルタメート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータアラニン、ガンマアミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチルアラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホンおよびｔｅｒｔ−ブチルグリシンも挙げられる。本発明のプロドラッグの特定の例としては、リン酸塩残基に共有結合された式Ｉの化合物が挙げられる。
【０１４７】
プロドラッグのさらなる種類も含まれる。たとえば式Ｉの化合物の遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化されうる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９６，１９，１１５に概説されているように、ヒドロキシ基を、限定されないが、リン酸エステル、ヘミコハク酸、ジメチルアミノ酢酸、またはホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などの基に変換することによってプロドラッグとして誘導体化されうる。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバミン酸プロドラッグも、ヒドロキシ基の炭酸プロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルと同様に含まれる。アシル基が、限定されないが、エーテル、アミン、およびカルボン酸官能基を含む基によって場合により置換されるアルキルエステルでありうる、（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化、またはアシル基が上記のようなアミノ酸エステルである場合も含まれる。この種のプロドラッグは、Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，１０に記載されている。さらに詳細な例としては、アルコール基の水素原子の、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基による置き換えが挙げられ、各α−アミノアシル基は、天然Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシ基の除去から生じるラジカル）より独立して選択される。
【０１４８】
式Ｉの化合物の遊離アミンも、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化されうる。これらの部分すべては、限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基を包含しうる。たとえばプロドラッグは、アミン基中の水素原子の、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルなどの基による置き換えによって生成でき、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、またはベンジルであり、あるいはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹであり、Ｙは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジル、−Ｃ（ＯＹ０）Ｙ１であり、Ｙ０は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＹ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルあるいはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキル、あるいは−Ｃ（Ｙ２）Ｙ３であり、Ｙ２は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ３は、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである。
【０１４９】
プロドラッグ誘導体のさらなる例については、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）およびＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編、（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｃｈａｐｔｅｒ  ５“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）；ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）；およびｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ，３２：６９２（１９８４）を参照、そのそれぞれは参照により本明細書に詳細に組み入れられる。
【０１５０】
「製薬的に許容される塩」としては、別途指摘しない限り、規定した化合物の対応する遊離酸または塩基の生物学的有効性を保持し、生物学的またはそうでなくても、望ましくなくはない塩が挙げられる。本発明の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、または両方の官能基を所有してよく、したがって製薬的に許容される塩を生成するために任意の数の無機または有機塩基または酸と反応しうる。製薬的に許容される塩の例としては、本発明の化合物と鉱酸または有機酸あるいは無機塩基との反応によって調製される塩が挙げられ、このような塩として、限定されないが、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸１水素塩、リン酸２水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−２酸塩、ヘキシン−１，６−２酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩が挙げられる。本発明の単一化合物は２個以上の酸性または塩基性部分を含みうるので、本発明の化合物は、単一化合物中にモノ、ジまたはトリ塩を含みうる。
【０１５１】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の製薬的に許容される塩は、当分野で利用できるいずれかの適切な方法によって、たとえば遊離塩基の酸性化合物、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、あるいは酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸または酒石酸などのアルファヒドロキシ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸または桂皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸による処理によって調製されうる。
【０１５２】
本発明の化合物が酸である場合、所望の製薬的に許容される塩は、いずれかの適切な方法によって、たとえば遊離酸の無機または有機塩基による処理によって調製されうる。適切な無機塩基の例としては、アルカリおよびアルカリ土類金属、たとえばリチウム、ナトリウム、カリウム、バリウムおよびカルシウムによって生成される塩が挙げられる。適切な有機塩基塩の例としてはたとえば、アンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミンなどの塩が挙げられる。酸性部分の他の塩としては、たとえばプロカイン、キニン、およびＮ−メチルグルコサミンによって生成された塩、加えて塩基性アミノ酸、たとえばグリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リジンおよびアルギニンによって生成された塩が挙げられる。
【０１５３】
式Ｉの化合物としては、必ずしも製薬的に許容される化合物ではない、そして式Ｉの化合物を調製および／または精製するための、および／または式Ｉの化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有用でありうる、このような化合物の他の塩も挙げられる。
【０１５４】
本発明は、１個以上の原子が自然界に通常見出される原子質量または原子質量数と異なる原子質量または原子質量数を有する原子によって置き換えられるという事実を除いて、本明細書に列挙されたものと同一である、本発明の同位体標識された化合物も含む。規定したようないずれの特定の原子または元素の同位体すべてが、本発明の化合物、およびその使用の範囲内で考慮される。本発明の化合物に包含されうる例示的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、たとえば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。本発明のある同位体標識された化合物（たとえば３Ｈおよび１４Ｃによって標識された化合物）は、化合物および／基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム化（すなわち３Ｈ）および炭素１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、その調製の容易さおよび検出性にとって有用である。さらに重水素（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性（たとえば増大されたインビボ半減期または減少された投薬量要求）から生じるある治療上の利点を与える場合があり、それゆえある状況においては好ましい場合がある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆなどのポジトロン放射同位体は、基質受容体占有を調査するためにポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識された化合物は一般に、スキームおよび／または本明細書で下記の実施例に開示される手順と類似した手順に従って、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置換することによって調製されうる。
【０１５５】
式Ｉの化合物の代謝産物
本明細書に記載する式Ｉの化合物のインビボ代謝産物も本発明の範囲内に含まれる。「代謝産物」は、規定された化合物およびその塩の体内での代謝によって生成される薬理学的に活性な生成物である。このような生成物はたとえば投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素開裂などから生じうる。したがって本発明は、本発明の化合物を哺乳類にその代謝産物を産生するのに十分な時間にわたって接触させる工程を含むプロセスによって生成される化合物を含む、式Ｉの化合物の代謝産物を含む。
【０１５６】
代謝産物はたとえば、本発明の化合物の放射性標識（たとえば１４Ｃまたは３Ｈ）同位体を調製して、それを検出可能な用量（たとえば約０．５ｍｇ／ｋｇ超）でラット、マウス、モルモット、ブタ、サルなどの動物、またはヒトに非経口的に投与し、代謝が発生するのに十分な時間（典型的には約３０秒〜３０時間）を与えて、尿、血液または他の生体サンプルからその変換生成物を単離することによって同定される。これらの生成物は、それらが標識されているので容易に単離される（他は代謝産物中で生存するエピトープを結合できる抗体の使用により単離される）。代謝産物構造は、在来の方法で、たとえばＭＳ、ＬＣ／ＭＳまたはＮＭＲ分析によって決定される。一般に代謝産物の分析は当業者に周知の在来の薬物代謝研究と同じ方法で実施される。代謝産物は、それらがインビボで他の方法で見出されない限り、本発明の化合物の治療投薬のための診断アッセイにおいて有用である。
【０１５７】
グルコキナーゼ活性化因子の合成
式Ｉの化合物は、特に本明細書に含有される説明に照らして、化学分野で周知のプロセスと類似のプロセスを含む合成経路によって合成されうる。出発物質は一般に販売元、たとえばＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）から入手できるか、または当業者に周知の方法を使用してただちに調製される（たとえばＬｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１−１９，Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．（１９６７−１９９９編）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ、付録を含む（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  ｏｎｌｉｎｅ  ｄａｔａｂａｓｅからも入手可能）に一般に記載された方法によって調製される。
【０１５８】
式Ｉの化合物は、単独または少なくとも２個、たとえば５〜１，０００個の化合物、または１０〜１００個の化合物を含む化合物ライブラリとして調製されうる。式Ｉの化合物のライブラリは、コンビナトリアル「スプリット・ミックス」手法によって、または液相または固相化学のどちらかを使用する多重並行合成によって、当業者に既知の手順によって調製されうる。それゆえ本発明のさらなる態様により、少なくとも２個の化合物、またはその製薬的に許容される塩を含む化合物ライブラリが提供される。
【０１５９】
例証のために、スキームＡ〜Ｑは、本発明の化合物はもちろんのこと、主要中間体も調製する一般方法を示す。個々の反応工程のより詳細な説明については、下の実施例部を参照。当業者は、本発明の化合物を合成するために他の合成経路が使用されうることを認識するであろう。特定の出発物質および試薬がスキームに示され、後述されるが、各種の誘導体および／または反応条件を与えるために他の出発物質および試薬が容易に代用されうる。加えて、後述の方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の常套の化学反応を使用して、本開示に照らしてさらに修飾されうる。
【０１６０】
スキームＡ
【０１６１】
【化４２】
2009513700.tif 000024
スキームＡは、Ｒ１がチアゾリルである式Ｉの化合物（３Ａ）を調製する方法を示す。化合物（３Ａ）を調製するために、２−アミノ複素環（１）にベンゾイルイソチオシアネートを反応させてベンゾイルチオ尿素中間体を得て、これを限定されないが炭酸カリウムなどの塩基によって、限定されないがエタノールなどの適切な溶媒中で、チオ尿素（２）へ加水分解する。あるいはアミノ複素環（１）を酸の存在下で無機またはアンモニウムイソチオシアネート、たとえばＭｅｃｋｌｅｒ手順によって処理して、チオ尿素（２）を１工程で得ることができる。トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、ＤＢＵ、炭酸アルカリ、水酸化ナトリウムなどの適切な塩基およびエタノールなどの適切な溶媒中での、チオ尿素（２）の、Ｘ＝ＯＴ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＮＲ３（式中、Ｒ＝Ｃ１−Ｃ６アルキル）であるα−ハロケトンＲ１３ＣＯＣＨＲ１２Ｘによる処理で、チアゾール（３Ａ）を得る。所望のα−ハロケトンＲ１３ＣＯＣＨＲ１２Ｘが市販されていない場合、当業者に既知の各種の方法によって調製されうる。例として、限定されないが、市販またはただちに合成されるメチルケトンの臭素化（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９７０）５６１１−５６１５；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９４６）１３−１５；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９０）２９４３−２９６４）、塩化カルボニルのジアゾメタン処理、１−クロロ−２−アルカノールの酸化、シリルエノールエーテルの臭素化、またはβ−ケトエーテルのハロゲン化と続いての脱カルボキシル化が挙げられる。
【０１６２】
スキームＢ
【０１６３】
【化４３】
2009513700.tif 000025
スキームＢは、式Ｉの化合物を調製する代わりの方法を示す。スキームＢにより、ヒドロキシル化アリールハライド（５）（市販されていない場合）は、ヘテロアリールハライド（４）から１）ＬＤＡまたは他の適切な塩基によるオルトメタル化；２）Ｂ（ＯＲ）３との反応による、アニオンのボロン酸塩への変換；３）ボロン酸塩の適切なオキシダント、たとえばＮ−メチルモルホリンオキシドまたは過酸化水素による酸化によって調製されうる。オルトメタル化種は、酸性ワークアップ時に水酸化物質（５）を直接得るために、（ＴＭＳＯ）２によってクエンチすることもできる。水酸化ヘテロ芳香族化合物（５）を、限定されないが炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、そして限定されないがＤＭＦなどの適切な溶媒中でＲ２ＣＨ２Ｘによってアルカリ化して、化合物（６）を得る。あるいは水酸化ヘテロ芳香族化合物（５）をミツノブ反応下でＲ２ＣＨ２ＯＨによってアルキル化して、化合物（６）を得る。化合物（６）は、Ｈａｒｔｗｉｇらの方法（類推によるこの変換の例としては、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００１）２７２９−２７３２を参照）によって、またはＰｄ触媒およびベンゾフェノンイミンによる処理によって、またはアンモニア（またはＰＧが保護基であるＮＨ２ＰＧ）の存在下での加熱によって、化合物（７）に変換されうる。化合物（７）は、塩基性触媒または金属（たとえば銅またはパラジウム）触媒の存在下でのアリールまたはヘテロアリールハライドＲ１Ｘとの反応時に、式Ｉの化合物（３）に変換されうる。あるいは化合物（６）は、Ｒ１ＮＨ２による処理時に塩基触媒作用によって、あるいは銅またはパラジウム触媒作用；すなわちブッフバルト反応によって、式Ｉの化合物（３）に直接変換されうる。
【０１６４】
スキームＣ
【０１６５】
【化４４】
2009513700.tif 000026
スキームＣは、スキームＢで示したような式Ｉの化合物の調製での使用に適している、２−アミノチアゾールおよび２−ブロモチアゾール中間体（８）および（９）をそれぞれ調製する方法を示す。スキームＣにより、α−ハロケトンＲ１３ＣＯＣＨＲ１２Ｘを炭酸カリウムまたはトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、ＤＭＦまたはエタノールなどの適切な溶媒中でチオ尿素によって処理して、アミノチアゾール（８）を得る。アミノチアゾール（８）は、限定されないが、酸またはイソブチルニトリル中での亜硝酸ナトリウムによる処理を含む多くの方法によって、ジアゾニウム塩中間体に変換できる。インサイチュジアゾニウム塩のＣｕ（Ｘ１）２（Ｘ１＝Ｃ１またはＢｒ）またはＨＢｒによる処理で、対応する２−ハロチアゾール（９）が得られる。あるいはハンチ合成法を使用して、α−ハロケトンＲ１３ＣＯＣＨＲ１２Ｘを最初にＫＳＣＮで、次にＸがＣｌまたはＢｒであるＨＸで処理して、２−ハロチアゾール（９）を得る。２−ハロチアゾール化合物（８）および（９）は、スキームＢに示した方法によって化合物（３Ａ）に変換されうる。
【０１６６】
スキームＤ
【０１６７】
【化４５】
2009513700.tif 000027
スキームＤは、スキームＢで示したような式Ｉの化合物の調製での使用に適している、３−アミノチアゾールおよび３−ブロモチアゾール中間体（１１）および（１２）をそれぞれ調製する方法を示す。スキームＤにより、アシルグアニジン（１０）（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，（１９６１）３９，１０１７−２９）をトルエンなどの適切な溶媒中でローソン試薬または同様の試薬によって処理して、対応するチオアミドを得る（ＥＰ  ０３０７１４２）。３−アミノ−１，２，４チアジアゾール（１１）を生成するためのチオアミドの酸化は、臭素、ヨウ素、過酸化水素または硝酸によって達成されうる。化合物（１０）の環化は、ピリジンの存在下でのメタノールまたはエタノールなどのアルコール溶媒中でのヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸による処理によっても実施されうる（ＥＰ  ０３０７１４２）。化合物（１１）のジアゾニウム塩の生成と、続くインサイチュジアゾニウム塩のＣｕＢｒによる処理で、対応する３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール（１２）を得る（ＥＰ  ０３０７１４２）。化合物（１２）のクロロ誘導体も、ＣｕＣｌ２の使用によって合成されうる。あるいは市販の３−ブロモ−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（１３）と亜鉛試薬とのパラジウム媒介カップリングで、３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール（１２）を得る（ＷＯ  ２００３／０３７８９４）。中間チアジアゾール（１１）および（１２）は、スキームＢに示した方法によって式Ｉの化合物（３Ｂ）に変換されうる。
【０１６８】
スキームＥ
【０１６９】
【化４６】
2009513700.tif 000028
スキームＥは、スキームＢで示したような式Ｉの化合物の調製での使用に適している、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール（１５）および５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール中間体（１６）をそれぞれ調製する方法を示す。スキームＥにより、１級アミド（１４）は、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中でＫＳＣＮと共に加熱することによって、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール（１５）に変換されうる（Ａｄｖ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，（１９８２）３２，２８５）。化合物（１５）のジアゾニウム塩の生成と、続くインサイチュジアゾニウム塩のＣｕＣｌ２による処理で、対応する５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（１６）を得る。対応するブロモ誘導体は、ＣｕＢｒ２の使用によっても合成されうる。あるいはアミジン（１７）のペルクロロメチルメルカプタンとの反応で、５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（１６）を得る（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２００３）１１，５５２９−５５３７）。中間体（１５）および（１６）は、スキームＢに示した方法によって式Ｉの化合物（３Ｃ）に変換されうる。
【０１７０】
スキームＦ
【０１７１】
【化４７】
2009513700.tif 000029
スキームＦは、スキームＢで示したような式Ｉの化合物の調製での使用に適している、３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾールおよび３−ブロモ−１，２，４−オキサジアゾール中間体（１９）および（２０）をそれぞれ調製する方法を示す。スキームＦにより、シアナミドを適切な塩化アシル（１９）または対応する無水物と反応させて、続いてヒドロキシルアミンと反応させ、３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール（１９）を得る（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，（２００２）５７，８１１−８２３）。化合物（１９）のジアゾニウム塩の生成と、続くインサイチュジアゾニウム塩のＣｕＢｒ２による処理で、対応する３−ブロモ−１，２，４−オキサジアゾール（２０）を得る。クロロ誘導体も、ＣｕＣｌ２の使用によって合成されうる。あるいはアルキルニトリル（２１）を重炭酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下でジブロモホルムアルドキシム（純粋）と反応させて、３−ブロモ−１，２，４−オキサジアゾール（２０）を得る（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，（１９８９）２６，２３−２４）。オキサジアゾール中間体（１９）および（２０）は、スキームＢに示した方法によって式Ｉの化合物（３Ｄ）に変換されうる。
【０１７２】
スキームＧ
【０１７３】
【化４８】
2009513700.tif 000030
スキームＧは、スキームＢで示したような式Ｉの化合物の調製での使用に適している、５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾールおよび５−クロロ−１，２，４−オキサジアゾール中間体（２３）および（２４）をそれぞれ調製する方法を示す。スキームＧにより、イミデート塩酸塩（２２）（ピナー反応によって生成）をメタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中でシアナミドと反応させて、中間体Ｎ−シアノイミデートを得る。環化は、Ｎ−シアノイミデートに塩酸ヒドロキシルアミンをメタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中で、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、ピリジンまたは酢酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下にて反応させることによって実施され、５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール（２３）を得る（Ｊ  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９６３）２８，１８６１−２１）。化合物（２３）のジアゾニウム塩の生成と、続くインサイチュジアゾニウム塩のＣｕＣｌ２による処理で、対応する５−クロロ−１，２，４−オキサゾール（２４）を得る。ブロモ誘導体も、ＣｕＢｒ２の使用によって合成されうる。あるいはアルキルニトリル（２１）は、塩酸ヒドロキシルアミンとのメタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中で、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、ピリジンまたは酢酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下での反応と、続くクロロギ酸エチル、カルボニルジイミダゾールまたはホスゲンなどのビスアシル化剤による１，２，４−オキサジアゾロンへの環化によって、５−クロロ−１，２，４−オキサジアゾール（２４）（ＷＯ  ９５／００５３６８）に変換されうる。ある実施形態において、環化は、１，２，４−オキサジアゾロンの生成を可能にするために、ＮａＯＨ、ＮａＨまたはトリエチルアミンなどの塩基の使用を必要とする。１，２，４−オキサジアゾロンとＰＯＣｌ３、ＰＯＢｒ３またはＰＣｌ５などの脱水剤との反応で、５−ハロ−１，２，４−オキサジアゾール（２４）を得る。オキサジアゾール中間体（２３）および（２４）は、スキームＢに示した方法によって式Ｉの化合物（３Ｅ）に変換されうる。
【０１７４】
スキームＨ
【０１７５】
【化４９】
2009513700.tif 000031
スキームＨは、スキームＢで示したような式Ｉの化合物の調製での使用に適している、２−アミノオキサゾールおよび２−ハロ−オキサゾール中間体（２６）および（２７）をそれぞれ調製する方法を示す。スキームＨにより、α−ヒドロキシケトン（２５）はシアナミドと反応して、２−アミノオキサゾール（２６）を得る（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１９８５），３８，４４７−４５８）。化合物（２６）のジアゾニウム塩の生成と、続くインサイチュジアゾニウム塩のＣｕＸ２（Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ）による処理で、対応する５−ハロ−１，２，４−オキサゾール（２７）を得る。中間体（２６）および（２７）は、スキームＢに示した方法によって式Ｉの化合物（３Ｆ）に変換されうる。
【０１７６】
スキームＩ
【０１７７】
【化５０】
2009513700.tif 000032
スキームＩは、ＺがＣＲ３である式Ｉの化合物（３Ｇ）を調製する方法を示す。スキームＩにより、Ｘ１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩであるハロ置換複素環（２８）（スキームＡまたはＢによって調製）は交換可能なプロトンを除去するために最初に適量のメチルリチウム溶液で処理され、次にｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム試薬、あるいはｉ−ＰｒＭｇ−ハライドなどのグリニャール試薬によってトランスメタル化される。得られたアニオンは次に求電子試薬によってクエンチされて、化合物（Ｇ３）を得る。適切な求電子試薬としては、限定されないが：１）アルデヒド、２）ニトリル、３）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（ワインレブアミド）、４）ジアルキルスルフィド、５）ヘキサクロロエタン、６）トリアルキルボロン酸塩、７）塩化スルホニル、８）塩化スルファミル、９）イソシアネート、１０）二酸化炭素、（１１）アルキルハライド、（１２）トリフルオロヨードメタン、（１３）マンデル試薬、および（１４）クロロホルメートが挙げられる。スキームＩの方法に従って調製されうる本発明の例示的な化合物としては、Ｒ３が、アルキル、フェニルアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル（Ｒ３Ｓｉ（ＣＨ２）ｎＩより）、Ｃｌ、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＯＲ’、Ｉ、ＳＣＨ２Ｒ’、ＯＣＨ２Ｒ’、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ’、およびＣ（＝Ｏ）Ｒ’であり、Ｒ’がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはアリールである、化合物（３Ｇ）が挙げられる。
【０１７８】
あるいはハロ置換複素環（２８）は、Ｒ３が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニルまたはアルキニルである化合物（３Ｇ）に、金属（たとえばＣｕまたはＰｄ）媒介カップリング反応、たとえば限定されないが、ネギシ反応、スズキ反応、ソノガシラ反応、またはスティル反応によって変換されうる。
【０１７９】
スキームＪ
【０１８０】
【化５１】
2009513700.tif 000033
スキームＪは、Ｚ＝Ｃ−ＳＲ３またはＣ−ＯＲ３の式Ｉの化合物（３Ｈ）を、ハロ置換複素環（２８）から調製する方法を示す。スキームＪにより、スキームＡまたはＢの方法によって調製されたハロ置換複素環（２８）は、複数の手順の１つによってチオールまたはアルコール（２９）に変換されうる。１つの方法により、ハロ置換複素環（２８）は交換可能なプロトンを除去するために最初に適量のメチルリチウム溶液で処理され、次にｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム試薬、あるいはｉ−ＰｒＭｇ−ハライドなどのグリニャール試薬によってトランスメタル化される。得られたアニオンは次に元素硫黄またはビス（トリメチルシリル）ペルオキシドのどちらかによってクエンチされて、対応するメルカプトまたはヒドロキシル置換化合物（２９）を生成する。あるいはアニオンをホウ酸トリメチルによってクエンチして、過酸化水素（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００４）３０８９−３１０４）またはＮ−メチルモルホリンオキシド（Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．（１９９５）９３１−９３２）のどちらかによって酸化すると、フェノール（２９）が得られる。第３合成経路として、ハライド（２８）は、カリウムトリイソプロピルシランチオラート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９４）３２２５−３２２６）またはナトリウムｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシド（Ｊ  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（２００２）５５５３−５５６６）を利用して、Ｐｄ媒介条件下でチオールまたはフェノール（２９）に変換される。チオールまたはフェノール（２９）を、標準反応条件を使用して各種の求電子試薬によってアルキル化して、対応する式Ｉのエーテル（３Ｈ）が得られる。適切な求電子試薬として、限定されないが、アルキルハライド、ベンジルハライド、ヘテロアロイル−ＣＨ２Ｘ、シクロアルキルハライド、マイケルアクセプタ、および活性化ヘテロアリールハライド、たとえば限定されないが、２−フルオロシアノベンゼン、４−フルオロシアノベンゼン、２−フルオロニトロベンゼン、４−フルオロニトロベンゼン、２−クロロ−４−ニトロピリジン、２−ハロピリジン、２−ハロピリミジン、４−ハロピリミジン、アリールハライドおよびヘテロアリールハライドが挙げられる。上の方法の代案は、Ｐｄ媒介条件を適切に官能化されたスルフィドと共に使用して、ハライド（２８）をアルキルスルフィドに変換することである。このようなスルフィドの例として、限定されないが、３−メルカプトプロパン酸、３−メルカプトプロパンニトリルまたは２−（トリメチルシリル）エタンチオールのエステルが挙げられる。この種のスルフィドは、チオールに対して脱保護されて、標準条件下で各種の求電子試薬によってアルキル化されうる（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（１９９０），３８（１０），２６６７−７５）。
【０１８１】
スキームＫ
【０１８２】
【化５２】
2009513700.tif 000034
スキームＫは、Ｇ＝ＣＲ１１、Ｘ＝Ｃ−Ｂｒ、およびＹ＝Ｎの、式Ｉの化合物（３１）を得るために、リンカーＯＣＨ２Ｒをコア複素環に付加する方法を示す。スキームＫに従って、２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン（３０）にＲ２ＣＨ２ＯＨを、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨなどの適切な塩基の存在下で、ＤＭＦまたはエタノールなどの適切な溶媒中で反応させて、化合物（３１）を位置選択的に得る。化合物（３１）は、スキームＡまたはＢの方法によって式Ｉの化合物（３Ｉ）に変換されうる。化合物（３Ｉ）は、スキームＩまたはＪに示した方法によって、式Ｉのさらなる５−置換化合物に変換されうる。
【０１８３】
スキームＬ
【０１８４】
【化５３】
2009513700.tif 000035
スキームＬは、式Ｉの化合物（３）を得るために、リンカー−ＯＣＨ２Ｒをコア複素環に付加する代わりの方法を示す。スキームＬに従って、スキームＡまたはＢの方法によって調製されたベンジルエーテル（３３）は、たとえば強酸（たとえば６Ｎ  ＨＣｌ）を用いた加水分解によって、または水素添加（たとえば金属触媒の存在下でのＨ２またはギ酸アンモニウム）によって、ヒドロキシル置換複素環（３４）に変換されうる。限定されないが、炭酸セシウムなどの塩基の存在下での、限定されないがＤＭＦなどの適切な溶媒中での、Ｘ＝ＯＴ、ＯＭ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＮＲ３の、Ｒ２ＣＨ２Ｘによるヒドロキシル化複素環（３４）のアルキル化により、式Ｉの化合物（３）を得る。あるいは化合物（３４）に強酸の存在下でトリクロロイミデート（Ｒ２ＣＨ２ＯＣ＝ＮＨＣＣｌ３）を反応させて、式Ｉの化合物（３）を得る。
【０１８５】
スキームＭ
【０１８６】
【化５４】
2009513700.tif 000036
スキームＭは、Ｇ＝Ｎ、Ｚ＝ＣＲ３、およびＹ＝ＣＨの、式Ｉの化合物（３Ｊ）を調製する方法を示す。スキームＭに従って、化合物（３６）を得るために、６−クロロピリダジン−３−アミン（３５）を臭素などの適切な臭素化剤によって位置選択的に臭素化する。ＮａＨまたは炭酸セシウムなどの適切な塩基の存在下での、ＤＭＳＯまたはＤＭＦ中での化合物（３６）のＲ２ＣＨ２ＯＨとの反応によって、化合物（３７）を位置選択的に得る。化合物（３７）は、スキームＡまたはＢの方法によって式Ｉの塩素化化合物（３８）に変換されうる。化合物（３８）は、スキームＩまたはＪに示した方法によって、式Ｉの５−置換化合物（３Ｊ）に変換されうる。
【０１８７】
スキームＮ
【０１８８】
【化５５】
2009513700.tif 000037
スキームＮは、Ｇ＝ＣＲ１１、Ｚ＝ＣＲ３、およびＹ＝ＣＲ４の、式Ｉの化合物（３Ｋ）を調製する方法を示す。スキームＮに従って、ヒドロキシル化ピリジン（４０）（市販されていない場合）は、ヘテロアリールフェノール（３９）から、酢酸または硫酸中での硝酸を用いた処理による位置選択的ニトロ化によって調製されうる。ヒドロキシル化ヘテロ芳香族化合物（４０）を、限定されないが炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、限定されないがＤＭＦなどの適切な溶媒中でＲ２ＣＨ２Ｘによってアルカリ化して、化合物（４１）を得る。あるいはヒドロキシル化ヘテロ芳香族化合物（４０）をミツノブ条件下でＲ２ＣＨ２ＯＨによってアルキル化して、化合物（４１）を得ることができる。化合物（４１）は、酢酸中でのＺｎの処理によって、またはラネーニッケルおよび水素を用いた処理によって、または他の適切な還元条件によって化合物（４２）へ変換されうる。化合物（４２）は、スキームＡまたはＢの方法によって式Ｉの化合物（３Ｋ）に変換されうる。
【０１８９】
スキームＯ
【０１９０】
【化５６】
2009513700.tif 000038
スキームＯは、Ｇ＝ＣＲ１１、Ｚ＝ＣＲ３、およびＹ＝ＣＲ４の、式Ｉの化合物（３Ｌ）を調製する方法を示す。スキームＯに従って、２−アミノピリジン（４３）（市販されていない場合、スキームＬの方法によって調製されうる）を、ＮＢＳまたは臭素などの適切な臭素化剤を用いて位置選択的に臭素化して、化合物（４４）を得る。臭素化生成物（４４）はスキームＡまたはＢの方法によって、化合物（４５）に変換されうる。化合物（４５）は、スキームＩまたはＪに示した方法によって、式Ｉの５−置換化合物（３Ｌ）に変換されうる。あるいは臭素化２−アミノピリジン（４４）をスキームＩまたはＪの方法によって５−置換化合物（４６）に変換して、次にスキームＡまたはＢの方法によってヘテロシクリル基Ｒ１を化合物（４６）に付加して、化合物（３Ｌ）を得ることができる。
【０１９１】
スキームＰ
【０１９２】
【化５７】
2009513700.tif 000039
スキームＰは、Ｒ１が置換チアゾリルである式Ｉの化合物を調製する方法を示す。スキームＰに従って、スキームＡまたはＢの方法によって調製されうる、Ｌがアルキルまたは分岐アルキルリンカーであるフタルイミド含有化合物（４７）は、ヒドラジンを用いた処理によってアミン（４８）に変換されうる。文献の日常的な方法によってアミン（４８）から、アミド、カルバメート、尿素、チオ尿素、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、アミジン、またはグアニジン（４９）が生成されうる。
【０１９３】
スキームＱ
【０１９４】
【化５８】
2009513700.tif 000040
スキームＱは、Ｒ１が置換チアゾリルである式Ｉの化合物を調製する代わりの方法を示す。スキームＱに従って、スキームＡまたはＢの方法によって調製されうる、Ｌがアルキルまたは分岐アルキルリンカーであるエステル含有化合物（５０）は、ヒドラジドまたは水酸化物それぞれによる還元または加水分解によってアルコール（５３）またはカルボン酸（５１）に変換されうる。カルボン酸（５１）は、当業者に既知の各種のアミドカップリング方法を使用して１級、２級または３級アミド（５２）に変換されうる。化合物（５１）は、当業者に既知のカップリング方法によって、Ｒ９がヘテロシクリル基、たとえば限定されないが、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、またはチアゾリルである化合物（５４）にも変換されうる。
【０１９５】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物またはその塩を調製する方法を提供し、該方法は：
（ａ）Ｘ１が離脱基、たとえばハロゲン、たとえばＣｌである式
【０１９６】
【化５９】
2009513700.tif 000041
の化合物を、式Ｒ１ＮＨ２の化合物と、塩基触媒または金属触媒の存在下で反応させる工程と；または
（ｂ）式
【０１９７】
【化６０】
2009513700.tif 000042
の化合物を、Ｘ２が離脱基、たとえばハロゲン、たとえばＣｌまたはＢｒである式Ｒ１−Ｘ２の化合物と、塩基触媒または金属触媒の存在下で反応させる工程と；または
（ｃ）Ｒ１が
【０１９８】
【化６１】
2009513700.tif 000043
であるときに、式
【０１９９】
【化６２】
2009513700.tif 000044
の化合物を、Ｘ３が離脱基、たとえばスルホン酸塩、ハロゲンまたはアミノ基、たとえばＯＴ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＮＲ３であり、ＲがＣ１−Ｃ６アルキルである式Ｒ１３ＣＯＣＨＲ１２Ｘ３の化合物と、塩基の存在下で反応させる工程と；または
（ｄ）ＺがＣ−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ６であり、Ｒ６がＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルである式Ｉの化合物では、ＺがＣＢｒである式Ｉの化合物を、式Ｒ６−Ｃ（Ｏ）Ｈの化合物と、アルキルリチウム（たとえばメチルリチウムおよび／またはブチルリチウム）などの塩基の存在下で反応させる工程と；または
（ｅ）ｎが１〜６であり、ＲがＣ１−Ｃ６アルキル（たとえばメチル）である、式Ｉａ
【０２００】
【化６３】
2009513700.tif 000045
を有する化合物では、式Ｉｂ
【０２０１】
【化６４】
2009513700.tif 000046
を有する対応する化合物を、式Ｈ２Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、たとえばＨ２Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ３を有する化合物と反応させて、ＰＯＣｌ３などの脱水剤による処理を続ける工程と；
（ｆ）ｎが１〜６であり、ＲがＣ１−Ｃ６アルキル（たとえばメチル）である式Ｉｃ
【０２０２】
【化６５】
2009513700.tif 000047
を有する化合物では、式Ｉｂ
【０２０３】
【化６６】
2009513700.tif 000048
を有する対応する化合物を、式ＨＯ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ、たとえばＨＯ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＣＨ３を有する化合物と、Ｎ−（（ジメチルアミノ）フルオロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）などのカップリング試薬およびアミン塩基などの塩基、たとえばジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させる工程と；
を含む。
【０２０４】
式Ｉの化合物を調製するのに、中間体の遠隔官能基（たとえば１級または２級アミンなど）の保護が必要でありうる。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件によって変化するであろう。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。このような保護の必要性は、当業者によってただちに決定される。保護基およびその使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照。
【０２０５】
分離の方法
式Ｉの化合物を調製する合成方法のいずれにおいても、反応生成物を相互からおよび／または出発物質から分離することが好都合でありうる。各工程または一連の工程の所望の生成物は、当分野で一般的な技法によって所望の程度の均質性まで分離および／または精製される。典型的には、このような分離は多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィを含む。クロマトグラフィは、たとえば：逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高、中および低圧液体クロマトグラフィ方法および装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）および分取薄層または厚層クロマトグラフィはもちろんのこと、小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィも含む、多くの方法を包含しうる。
【０２０６】
別のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応出発物質、反応副生成物などに結合するために、またはそうでなければ所望の生成物、未反応出発物質、反応副生成物などを分離可能にするために選択される試薬による、反応混合物の処理を含む。このような試薬としては、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体などの吸着剤または吸収剤が挙げられる。あるいは試薬は、塩基性物質の場合の酸、酸性物質の場合の塩基、抗体、結合タンパク質などの結合試薬、クラウンエーテルなどの選択的キレート剤、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などでありうる。
【０２０７】
適切な分離方法の選択は、包含される物質の性質によって変わる。たとえば蒸留および昇華における沸点および分子量、クロマトグラフィにおける極性官能基の存在または不在、多相抽出における酸性および塩基性媒体中での物質の安定性など。当業者は、所望の分離を最も達成しやすい技法を利用するであろう。
【０２０８】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法によって、たとえばクロマトグラフィおよび／または分別結晶によってその物理的化学的相違に基づいてその個々のジアステレオマーに分離されうる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（たとえばキラル補助剤、たとえばキラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物）との反応によって、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換することと、ジアステレオマーを分離することと、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（たとえば加水分解）することによって分離されうる。また、本発明の化合物の一部はアトロプ異性体（たとえば置換ビアリール）であってよく、本発明の一部と見なされる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離されうる。
【０２０９】
単一の立体異性体、たとえばその立体異性体を実質的に含まないエナンチオマーは、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成などの方法を使用する、ラセミ混合物の分割によって得られうる（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，（１９７５）１１３（３）：２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は：（１）キラル化合物を用いたイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別結晶または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を用いたジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）キラル条件下で直接の、実質的に純粋な、または濃縮された立体異性体の分離を含む、いずれかの適切な方法によって分離および単離されうる。“Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，”Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．Ｗａｉｎｅｒ，Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９３）を参照。
【０２１０】
方法（１）では、ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニン、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などのエナンチオマー的に純粋なキラル塩基と酸性官能基を持つ不斉化合物、たとえばカルボン酸およびスルホン酸との反応によって形成されうる。ジアステレオマー塩は、分別結晶またはイオンクロマトグラフィによって分離を誘発されうる。アミノ化合物の光学異性体の分離では、キラルカルボン酸またはスルホン酸、たとえばカンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸の添加がジアステレオマー塩の形成を生じさせることができる。
【０２１１】
あるいは方法（２）により、分解される基質はキラル化合物のエナンチオマーと反応して、ジアステレオマー対を形成する（Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をエナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬、たとえばメンチル誘導体と反応させることによって形成でき、純粋な、または濃縮されたエナンチオマーを得るためにジアステレオマーの分離および加水分解が続く。光学純度を決定する方法は、塩基、またはモッシャーエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９８２）４７：４１６５）の、ラセミ混合物の存在下でメンチルエステル、たとえば（−）クロロギ酸メンチルなどのキラルエステルを生成することと、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを２つのアトロプ異性エナンチオマーまたはジアステレオマーの存在について分析することとを含む。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離方法に従って、順相または逆相クロマトグラフィによって分離および単離されうる（ＷＯ９６／１５１１１）。方法（３）により、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を使用してクロマトグラフィによって分離されうる（“Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ”（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．，Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｊ．ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，（１９９０）５１３：３７５−３７８）。濃縮または精製されたエナンチオマーは、不斉炭素原子を持つ他のキラル分子を区別するために使用される方法、たとえば光学回転または円偏光二色性によって区別されうる。
【０２１２】
式Ｉの化合物を用いた治療の方法
本発明の化合物は、限定されないが、真性糖尿病、耐糖能異常、ＩＦＧ（空腹時血糖異常）およびＩＦＧ（空腹時高血糖）はもちろんのこと、他の疾患または障害も含む、グルコキナーゼ活性の欠乏レベルによって媒介される、またはグルコキナーゼを活性化することによって治療されうる疾患または障害を治療するための予防薬または治療剤として使用されうる。さらに本発明の化合物は、ボーダーライン型の耐糖能異常、ＩＦＧ（空腹時血糖異常）およびＩＦＧ（空腹時高血糖）の真性糖尿病への進行を予防するためにも使用されうる。
【０２１３】
したがって本発明の別の態様は、本明細書に記載した疾患または状態を、哺乳類、たとえばヒトに式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、代謝産物、あるいは製薬的に許容される塩またはプロドラッグの治療的有効量を、前記疾患を治療または予防するのに有効な量で投与することによって、治療または予防する方法を提供する。一実施形態において、該方法は、哺乳類に式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、代謝産物、あるいは製薬的に許容される塩またはプロドラッグを投与する工程を含む。
【０２１４】
「治療的有効量」という句は、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を治療または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つ以上の症状を減弱、改善または除去する、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載した特定の疾患、状態、または障害の１つ以上の症状の開始を予防または遅延する、本発明の化合物の量を意味する。
【０２１５】
「治療する」および「治療」という用語は、治療的治療および予防的または防止的処置の両方を指し、目的は望ましくない生理学的変化または障害を予防または減速（減少）することである。本発明の目的では、有益なまたは所望の臨床結果としては、限定されないが、検出可能または検出不能にかかわらず、症状の軽減、疾患の程度の減弱、安定した（すなわち悪化していない）疾患の状況、疾患進行の遅延または減速、疾患状況の改善または緩和、および寛解（一部または完全にかかわらず）が挙げられる。「治療」は、治療を受けていない場合に予想される生存と比較した、延長する生存も意味しうる。治療を必要とする人々としては、すでに状態または障害を持つ人々はもちろんのこと、状態または障害を有しやすい人々または状態または障害が防止されるべき人々が挙げられる。「治療すること」、「治療する」、または「治療」という用語は、防止的な、すなわち予防的治療、および緩和的治療の療法を含む。
【０２１６】
本明細書で使用するように、「哺乳類」という用語は、本明細書に記載した疾患を有する、または疾患を発症する危険に瀕した温血動物を指し、限定されないが、モルモット、ブタ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトを含む霊長類が挙げられる。
【０２１７】
ある実施形態において、本発明の方法は真性糖尿病を治療するのに有用である。真性糖尿病は、空腹時血漿グルコースレベル（静脈血漿中のグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄＬ以上であり（２回の機会に試験）、７５ｇ経口耐糖能試験（ＯＧＴＴ）の２時間血漿グルコースレベルが２００ｍｇ／ｄＬ以上である状態である。さらなる古典的な症状としては、多渇症、多食症および多尿が挙げられる。
【０２１８】
ある実施形態において、本発明の方法は、耐糖能異常（ＩＧＴ）の症候群を治療するのに有用である。ＩＧＴは、１２６ｍｇ／ｄＬ未満の空腹時血漿グルコースレベルおよび１４０ｍｇ／ｄＬを超える２時間後経口耐糖レベルの提示によって診断される。
【０２１９】
本発明の化合物は、限定されないが、神経疾患、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少、糖尿病性高浸透圧性昏睡）、感染性疾患（たとえば呼吸器感染、尿路感染、消化管感染、皮膚軟組織感染、下肢感染など）、糖尿病性壊疽、口内乾燥、聴覚低下、脳血管疾患、末梢循環障害などの糖尿病合併症の予防薬または治療剤としても使用されうる。
【０２２０】
本発明の化合物は、限定されないが、肥満、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、高インスリン血症、高インスリン血症誘発感覚障害、糖尿病性異脂肪血症を含む異リポタンパク血症（血中の異常リポタンパク質）、高脂血症、Ｉ型、ＩＩ−ａ型（高コレステロール血症）、ＩＩ−ｂ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型（高トリグリセリド血症）およびＶ型（高トリグリセリド血症）を含む、高リポタンパク血症（血中の過剰なリポタンパク質）、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化およびその続発症、血管再狭窄、神経変性疾患、うつ病、ＣＮＳ障害、肝臓脂肪症、骨粗鬆症、高血圧、腎疾患（たとえば糖尿病性腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化、末期腎障害など）、心筋梗塞、狭心症、および脳血管疾患（たとえば脳梗塞、脳卒中）などの疾患および障害の治療における予防薬または治療剤としても使用されうる。
【０２２１】
本発明の化合物は、限定されないが、骨粗鬆症、脂肪肝、高血圧、インスリン抵抗性症候群、炎症性疾患（たとえば慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、骨関節炎、腰痛、痛風、術後および外傷性炎症、腫脹の寛解、神経痛、咽頭喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎）、膵炎、内臓型肥満症候群、悪液質（たとえば癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液性悪液質、内分泌障害性悪液質、感染性悪液質、後天性免疫不全症候群によって誘発された悪液質）、多嚢胞性卵巣症候群、筋ジストロフィ、腫瘍（たとえば白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌など）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、変形性脊椎炎、骨関節炎、腫脹の寛解、神経痛、咽頭喉頭炎、膀胱炎、乳児突然死症候群などの疾患および障害の治療における予防薬または治療剤としても使用されうる。
【０２２２】
併用療法
本発明の化合物は、後述のような１つ以上の追加の薬物と組み合せて使用されうる。第２の薬物の用量は、臨床的に利用される用量に基づいて適切に選択されうる。式Ｉの化合物および第２の薬物の割合は、投与対象、投与経路、標的疾患、臨床状態、組み合わせ、および他の因子に従って適切に決定されうる。投与対象がたとえばヒトである場合、第２の薬物は、式Ｉの化合物の１重量部当たり０．０１〜１００重量部で使用されうる。
【０２２３】
製薬的併用製剤または投薬計画の第２の化合物は、それらが相互に悪影響を及ぼさないように、好ましくは式Ｉの化合物を補足する活性を有する。このような薬剤は、意図する目的に有効である量で組み合わされて適切に存在する。したがって本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、代謝産物、あるいは製薬的に許容される塩またはプロドラッグを、本明細書に記載するような第２の薬物と組み合わせて含む組成物も提供する。
【０２２４】
式Ｉの化合物および追加の医薬活性剤は、単一の医薬組成物で共に、または別個に投与することができ、別個に投与する場合、投与は同時にまたはいずれかの順序で逐次的に行われうる。このような逐次投与は、時間を置かなくても、または時間を置いてもよい。式Ｉの化合物および第２剤の量ならびに投与の相対的タイミングが、所望の併用治療効果を達成するために選択される。
【０２２５】
併用療法は、「相乗効果」を提供して、「相乗的」であることが判明し、すなわち活性成分が共に使用されるときに達成された効果は、化合物を別個に使用することから生じる効果の和よりも大きい。相乗効果は、活性成分が：（１）同時製剤され、組み合わされた単位投薬製剤で同時に投与または送達される；（２）別個の製剤として交互に、または並行して；あるいは（３）他の計画によって送達されるときに達成されうる。交互療法で送達されるとき、相乗効果は、化合物が、たとえば別個の注射器で異なる注射によって逐次的に投与または送達されるときに達成されうる。一般に交互療法の間、各活性成分の有効投薬量が逐次的に、すなわち連続して投与されるのに対して、併用療法では、２つ以上の活性成分の有効投薬量が共に投与される。
【０２２６】
本発明の化合物はたとえば、上で定義したような真性糖尿病の治療剤および／または糖尿病合併症の治療剤などの追加の薬物と組み合せて使用されうる。式Ｉの化合物と組み合わせて使用されうる真性糖尿病の既知の治療剤の例としては、インスリン調製物（たとえばウシまたはブタ膵臓から抽出した動物インスリン調製物；大腸菌または酵母を使用して遺伝子組み換え技法によって合成されたヒトインスリン調製物）、インスリンの断片またはその誘導体（たとえばＩＮＳ−１）、インスリン抵抗性を改善する薬剤（たとえば塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−０１１、ＦＫ−６１４）、アルファ−グリコシダーゼ阻害物質（たとえばボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド（たとえばフェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン）、インスリン分泌促進剤［スルホニル尿素（たとえばトルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピジド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害物質（たとえばＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００）、ベータ−３−アゴニスト（たとえばＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０など）、アミリンアゴニスト（たとえばプラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害物質（たとえばバナジン酸）、糖新生阻害物質（たとえばグリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質、グルコース−６−ホスファターゼ阻害物質、グルカゴンアンタゴニスト）、ＳＧＬＴ（ナトリウム−グルコース共輸送体）阻害物質（たとえばＴ−１０９５）などが挙げられる。
【０２２７】
糖尿病合併症用の既知の治療剤の例としては、アルドースレダクターゼ阻害物質（たとえばトルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ＣＴ−１１２）、神経栄養因子（たとえばＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ）、神経栄養因子産生分泌プロモータ、ＰＫＣ阻害物質（たとえばＬＹ−３３３５３１）、ＡＧＥ阻害物質（たとえばＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６）、活性酸素捕捉剤（たとえばチオクト酸）、および脳血管拡張薬（たとえばチアプリド、メキシレチン）が挙げられる。
【０２２８】
本発明の化合物はたとえば、抗高脂血症剤と組み合わせても使用されうる。疫学的証拠は確固として、高脂血症をアテローム性動脈硬化による心血管疾患（ＣＶＤ）を引き起こす主な危険因子として確認してきた。近年、ＣＶＤ予防の必須工程として、血漿コレステロールレベル、特に低密度リポタンパク質コレステロールを低下させることが強調されてきた。心血管疾患が糖尿病対象の間で特に蔓延しているのは、少なくとも一部は本母集団における複数の独立した危険因子の存在のためである。したがって一般母集団における、そして糖尿病対象における高脂血症の正しい治療は、医療上非常に重要である。抗高脂血症剤の例としては、コレステロール合成阻害物質（たとえばセリバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはその塩など）、スクワレンシンターゼ阻害物質またはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート化合物（たとえばベザフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、クリノフィブラート）などが挙げられる。
【０２２９】
本発明の化合物はたとえば、降圧剤と組み合わせても使用されうる。高血圧は、高インスリン血症として既知の状態である、高い血中インスリンレベルと関連付けられてきた。インスリンは、その主な作用がグルコース利用、タンパク質合成ならびに中性脂肪の形成および貯蔵を促進することであるペプチドホルモンであり、血管細胞成長を促進し、とりわけ腎臓におけるナトリウム貯留を増加させるように作用する。後者の機能は、グルコースレベルに影響を及ぼさずに達成でき、高血圧の既知の原因である。たとえば末梢脈管構造成長は、末梢毛細血管の収縮を引き起こしうるが、ナトリウム貯留は血液量を増加させる。それゆえ高インスリン血症におけるインスリンレベルの低下は、高いインスリンレベルによって引き起こされる異常脈管成長および腎臓によるナトリウム保持を予防して、それにより高血圧を緩和する。降圧剤の例としては、アンギオテンシン変換酵素阻害物質（たとえばカプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（たとえばカンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベセルタン、タソサルタン）、カルシウムアンタゴニスト（たとえばマニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、エホニジピン）、およびクロニジンが挙げられる。
【０２３０】
本発明の化合物は、抗肥満剤と組み合わせても使用されうる。「肥満」という用語は、脂肪細胞の過剰を示す。肥満は、多くの非常に一般的な疾患、たとえば糖尿病、アテローム性動脈硬化、および高血圧の発症についての周知の危険因子である。食欲はある程度まで、視床下部の別個の範囲：視床下部の腹外側核（ＶＬＨ）における摂食中枢および視床下部腹内側部（ＶＭＨ）における満腹中枢によって制御される。大脳皮質は摂食中枢から接触を刺激する正のシグナルを受信し、満腹中枢は摂食中枢に抑制インパルスを送信することによってこのプロセスを調節する。複数の調節プロセスがこれらの視床下部中枢に影響を及ぼしうる。満腹中枢は、食事に続く血中グルコースおよび／またはインスリンの上昇によって活性化されうる。抗肥満剤の例としては、中枢神経系に作用する抗肥満薬（たとえばデクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス）、膵臓リパーゼ阻害物質（オリスタット）、ベータ−３−アゴニスト（たとえばＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０）、食欲抑制ペプチド（たとえばレプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）およびコレシストキニンアゴニスト（たとえばリンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９）が挙げられる。
【０２３１】
式Ｉの化合物の投与
本発明の化合物は治療される状態に適したいずれの経路によっても投与されうる。適切な経路としては、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄膜内および硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、経膣、腹腔内、肺内および鼻腔内が挙げられる。好ましい経路はたとえばレシピエントの状態によって変化しうることが認識されるであろう。化合物が経口投与される場合、化合物は製薬的に許容される担体または賦形剤と共に丸剤、カプセル剤、錠剤などとして製剤されうる。化合物が非経口投与される場合、化合物は下で詳説するように、製薬的に許容される非経口ビヒクルと共に、単位投薬注射形で製剤されうる。
【０２３２】
医薬製剤
式Ｉの化合物またはその溶媒和物、代謝産物、あるいは製薬的に許容される塩またはプロドラッグを、ヒトを含む哺乳類の治療的処置（予防処置）に使用するために、それは通常、標準薬務に従って医薬組成物として製剤される。本発明の本態様に従って、式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、代謝産物、あるいは製薬的に許容される塩またはプロドラッグを製薬的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
【０２３３】
本発明の医薬組成物は、適正な医療行為に一致する方法、すなわち量、濃度、スケジュール、コース、ビヒクル、投与経路で製剤、調薬および投与される。本文脈における考慮すべき因子としては、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング、および開業医に既知の他の因子が挙げられる。投与される化合物の治療的有効量は、このような考慮事項によって支配され、症状を予防、改善、または治療するのに必要な最小量である。本発明の化合物は、典型的には容易に制御可能な薬物投薬量を提供して、患者の処方計画の順守を可能にするために、医薬投薬形に製剤される。
【０２３４】
本明細書で使用するための組成物は、好ましくは滅菌されている。特にインビボ投与に使用される製剤は滅菌されていなければならない。そのような滅菌は、たとえば滅菌濾過膜による濾過によってただちに実施される。化合物は通例、固体組成物、凍結乾燥製剤として、または水溶液として貯蔵されうる。
【０２３５】
本発明の化合物の医薬製剤は、各種の経路および投与の種類のために調製されうる。たとえば所望の純度を有する式Ｉの化合物は、凍結乾燥製剤、破砕粉体、または水溶液の形で製薬的に許容される希釈剤、担体、賦形剤または安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）１６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．）と場合により混合されうる。製剤は周囲温度にて適切なｐＨ、および適切な純度で、生理学的に許容される担体、すなわち利用される投薬量および濃度にてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することにより実施されうる。製剤のｐＨは、主に化合物の特定の用途および濃度によって変わるが、約３〜約８の範囲で変化しうる。ｐＨ５の緩衝酢酸溶液での製剤は、適切な実施形態である。製剤は、常套の溶解および混合手順を使用して調製されうる。たとえばバルク薬物物質（すなわち本発明の化合物または化合物の安定形（たとえばシクロデキストリン誘導体または他の既知の錯体形成剤との錯体）を１つ以上の賦形剤の存在下で適切な溶媒に溶解させる。
【０２３６】
使用される特定の担体、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段および目的によって変わるであろう。溶媒は一般に、当業者によって哺乳類への投与が安全である（ＧＲＡＳ）と認識される溶媒に基づいて選択される。一般に安全な溶媒は、非毒性溶媒、たとえば水および水に溶解性または混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（たとえばＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）などおよびその混合物が挙げられる。許容される希釈剤、担体、賦形剤および安定剤は、利用される投薬量および濃度においてレシピエントに対して非毒性であり、緩衝剤、たとえばリン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化薬；保存料（たとえばオクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド；ヘキサメチオニウムクロライド；ベンザルコニウムクロライド、ベンゼトニウムクロライド；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；アルキルパラベン、たとえばメチルまたはプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾール）；低分子量（残基約１０個未満）ポリペプチド；タンパク質、たとえば血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン；親水性ポリマー、たとえばポリビニルピロリドン；アミノ酸、たとえばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジン；グルコース、マンノースまたはデキストリンを含む、単糖類、二糖類および他の炭水化物；キレート剤、たとえばＥＤＴＡ；糖類、たとえばスクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール；塩生成対イオン、たとえばナトリウム；金属錯体（たとえばＺｎ−タンパク質錯体）；および／または非イオン性界面活性剤、たとえばＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。製剤は、１つ以上の安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存料、抗酸化薬、乳白剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、芳香剤、着香料および薬物（すなわち本発明の化合物またはその医薬組成物）の優美な外観を与えるための他の既知の添加剤あるいは医薬製品（すなわち薬剤）の製造の助剤も含みうる。活性医薬成分は、たとえばコアセルベーション技法によって、または界面重合によって調製されたマイクロカプセル、たとえばヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセルそれぞれに、コロイド薬物送達システム（たとえばリポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）に、またはマクロエマルジョンにも捕捉されうる。このような技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。「リポソーム」は、薬物（たとえば本明細書で開示するグルコキナーゼ阻害物質および場合により、化学療法剤）の哺乳類への送達に有用である各種の脂質、リン脂質および／または界面活性剤より構成される小型ベ���クルである。リポソームの成分は一般に、生体膜の脂質配置に似た二重層形成に配置されている。
【０２３７】
式Ｉの化合物の持続放出調製物が調製されうる。持続放出調製物の適切な例としては、式Ｉの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスが挙げられ、該マトリクスは成形品、たとえばフィルム、またはマイクロカプセルの形である。持続放出マトリクスの例としては、ポリエステル、ハイドロゲル（たとえばポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリ乳酸（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とガンマ−エチル−Ｌ−グルタメートとのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、たとえばＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドより構成される注射用ミクロスフェア）およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０２３８】
式Ｉの化合物の医薬組成物は、滅菌注射用調製物、たとえば滅菌注射用水性または油性懸濁剤の形でありうる。本懸濁剤は、上述したこのように適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知の分野に従って製剤されうる。滅菌注射用調製物は、１，３−ブタンジオール中の溶液などの、非毒性非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤、または懸濁剤でもありうるか、あるいは凍結乾燥粉剤として調製されうる。利用されうる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣習的に利用されうる。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含むいずれの無刺激性固定油も利用されうる。加えてオレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製に同様に使用されうる。
【０２３９】
非経口投与に適切な製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬および製剤を意図するレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有しうる水性および非水性滅菌注射用液剤；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性および非水性滅菌懸濁剤が挙げられる。
【０２４０】
本発明の組成物は、経口使用（たとえば錠剤、菱形錠、硬または軟カプセル剤、水性または油性懸濁剤、エマルジョン剤、分散性粉剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）に、局所使用（たとえばクリーム、軟膏、ゲル、あるいは水性または油性液剤または懸濁剤として）に、吸入による投与（たとえば微粉化粉剤または液体エアゾール剤として）に、吹送による投与（たとえば微粉化粉剤）に適した形でもありうる。
【０２４１】
錠剤製剤用の適切な製薬的に許容される賦形剤としては、たとえば不活性希釈剤、たとえばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム、顆粒化剤および崩壊剤、たとえばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、たとえばデンプン；潤滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク；保存料、たとえばエチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、および抗酸化薬、たとえばアスコルビン酸が挙げられる。錠剤製剤は、コーティングされていないか、あるいはその崩壊および続いての消化管内での活性成分の吸収を調整するか、あるいはその安定性および／または外観を改善するかのどちらかのためにコーティングされることがあり、どちらの場合でも当分野で周知の常套のコーティング剤および手順を使用する。
【０２４２】
経口使用のための組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセル、あるいは活性成分が水または油、たとえばラッカセイ油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルの形でありうる。
【０２４３】
水性懸濁剤は一般に、微粉化形の活性成分を１つ以上の懸濁化剤、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムまたはアラビアゴム；分散化剤または湿潤剤、たとえばレシチンあるいはアルキレンオキシドと脂肪酸（たとえばステアリン酸ポリオキシエチレン）との縮合生成物、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエートと共に含有する。水性懸濁剤は、１つ以上の保存料（たとえばエチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、抗酸化薬（たとえばアスコルビン酸）、着色料、着香料、および／または甘味料（たとえばスクロース、サッカリンまたはアスパルテーム）も含有しうる。
【０２４４】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油（たとえばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナツ油）に、または鉱油（たとえば流動パラフィン）に懸濁させることによって製剤されうる。油性懸濁剤は、増粘剤、たとえばミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールも含有しうる。上述したような甘味料、および着香料は、味の良い経口調製物を提供するために添加されうる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化薬の添加によって保存されうる。
【０２４５】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散性粉剤および顆粒剤は一般に、活性成分を分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の保存料と共に含有する。適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤は、すでに上述したものによって例示される。追加の賦形剤、たとえば甘味料、着香料および着色料も存在しうる。
【０２４６】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形でもありうる。油相は植物油、たとえばオリーブ油またはラッカセイ油、あるいは鉱油、たとえば流動パラフィンあるいはこれらのいずれの混合物でもよい。適切な乳化剤はたとえば、天然型ゴム、たとえばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然型ホスファチド、たとえばダイズ、レシチン、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル（たとえばソルビタンモノオレエート）ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートでありうる。エマルジョンは甘味料、着香料および保存料も含有しうる。
【０２４７】
シロップおよびエリキシルは、甘味料、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースを用いて製剤でき、粘滑薬、保存料、着香料および／または着色料も含有しうる。
【０２４８】
坐剤製剤は、活性成分を常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製でき、したがって直腸で溶融して薬物を放出するであろう。適切な賦形剤としては、たとえばココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。膣内投与に適した製剤は、活性成分に加えて当分野で適切であることが既知である担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提供されうる。
【０２４９】
局所製剤、たとえばクリーム、軟膏、ゲルおよび水性または油性溶液または懸濁剤は一般に、当分野で周知の常套の手順を使用して活性成分を常套の局所的に許容されるビヒクルまたは希釈剤と共に製剤することによって得られる。
【０２５０】
経皮投与用組成物は、当業者に周知である経皮皮膚パッチの形でありうる。
【０２５１】
肺内または経鼻投与に適した製剤は、たとえば０．１〜５００ミクロン（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどの増分ミクロンで０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を含む）の範囲の粒径を有し、肺胞嚢に到達するために、鼻経路による急速吸引によって、または口による吸引によって投与される。適切な製剤としては、活性成分の水性または油性溶液が挙げられる。エアゾールまたは乾燥粉剤投与に適した製剤は、常套の方法に従って調製され、後述のような障害の治療または予防に使用されるこれまでの化合物のような他の治療剤と共に送達されうる。
【０２５２】
適用のための医薬組成物（または製剤）は、薬物を投与するのに使用される方法に応じて、多様な方法で包装されうる。たとえば販売品は、中に適切な形の医薬製剤が配置された容器を含有しうる。適切な容器は当業者に周知であり、瓶（プラスチックおよびガラス）、サシェ、アンプル、プラスチック袋、金属製シリンダなどの材料が挙げられる。容器は、パッケージ内容に無分別にアクセスることを防止するために、不正開封集合体も含みうる。加えて容器はその上に容器の内容を記載したラベルが付けられている。ラベルは適切な警告も含みうる。製剤は、単回用量または多数回用量容器、たとえば密封アンプルおよびバイアル内にも包装され、注射のために使用直前に滅菌液体担体、たとえば水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件で貯蔵されうる。即時注射用液剤および懸濁剤は、上述した種類の滅菌粉剤、顆粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位投薬製剤は、活性成分の、本明細書で上述したような１日用量または単位１日分割用量、あるいはその適切な一部を含有する単位投薬製剤でありうる。
【０２５３】
本発明は、上で定義したような少なくとも１つの活性成分をそのための獣医用担体と共に含む獣医用組成物をさらに提供する。獣医用担体は、組成物を投与する目的で有用な物質であり、獣医分野でそうでなければ不活性であるか、または許容され、活性成分と適合性である固体、液体または気体物質でありうる。獣医用組成物は、非経口的に、経口的に、またはいずれかの他の所望の経路によって投与されうる。
【０２５４】
単一投薬形を生成するために１つ以上の賦形剤と組合される本発明の化合物の量は、治療される対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の性質および処方医師の判断に応じて必然的に変化するであろう。一実施形態において、式Ｉの化合物の適切な量が、その必要がある哺乳類に投与される。一実施形態における投与は、１日に付き約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約６０ｍｇ／ｋｇ体重の量で行われる。別の実施形態において、投与は、１日に付き約０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重の量で行われる。ある例において、上記の範囲の下限より低い投薬レベルは十分以上であるが、他の場合では、なお多い用量が、１日にわたる投与のためにこのように多い用量が最初に複数の少ない用量に分割されるという条件で、有害な副作用を一切引き起こさずに利用されうる。投与経路および投薬計画についてのさらなる情報は、参照により特に本明細書に組み入れられている、Ｃｈａｐｔｅｒ  ２５．３  ｉｎ  Ｖｏｌｕｍｅ  ５  ｏｆ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｅｎ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０を参照。
【０２５５】
製造品
本発明の別の実施形態において、上述の障害の治療に有用な物質を含有する製造品、すなわち「キット」が提供される。一実施形態において、該キットは、式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、代謝産物、あるいは製薬的に許容される塩またはプロドラッグを含む容器を含む。適切な容器としては、たとえば瓶、バイアル、注射器、ブリスターパックなどが挙げられる。該容器はガラスまたはプラスチックなどの各種の材料から形成されうる。容器は、状態を治療するのに有効である式Ｉの化合物またはその製剤を保持でき、滅菌アクセスポートを有しうる（たとえば該容器は、皮下注射針によって貫通されうるストッパを有する静脈内溶液バッグまたはバイアルでありうる）。
【０２５６】
キットはさらに、容器表面の、または容器に付随するラベルまたはパッケージ挿入物を含む。「パッケージ挿入物」という用語は、治療生成物の市販パッケージに慣習的に含まれる説明書を指し、それは指示、用途、投薬量、投与、禁忌および／またはこのような治療生成物の使用に関する警告についての情報を含む。一実施形態において、ラベルまたはパッケージ挿入物は、式Ｉの化合物を含む組成物が真性糖尿病などのグルコキナーゼ活性の欠乏レベルによって媒介される障害を治療するのに使用されうることを示す。ラベルまたはパッケージ挿入物は、組成物が他の障害を治療するのに使用されうることも示しうる。
【０２５７】
ある実施形態において、キットは式Ｉの化合物の固体経口形、たとえば錠剤またはカプセル剤の送達に適している。このようなキットは好ましくは、多数の単位投薬量を含む。このようなキットは、その意図する使用の順序に適応した投薬量を有するカードを含みうる。このようなキットの例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは包装業界で周知であり、医薬単位投薬形を包装するために幅広く使用されている。所望ならば、たとえば数字、文字または他のマーキングの形で、または投薬量が投与されうる治療スケジュールの日付を示すカレンダー挿入物と共に、メモリーエイドが提供されうる。
【０２５８】
別の実施形態に従って、キットは（ａ）式Ｉの化合物が中に含有された第１容器と、（ｂ）第２医薬製剤が中に含有された第２容器とを含むことができ、第２医薬製剤は、グルコキナーゼ活性の欠乏レベルによって媒介される障害を治療するのに有効な第２の化合物を含む。あるいは、または加えて、キットは製薬的に許容される緩衝剤、たとえば注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液を含む第３容器をさらに含みうる。第３容器は、他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、および注射器を含む、商業的視点およびユーザの視点から望ましい他の物質をさらに含みうる。
【０２５９】
キットは、式Ｉの化合物および存在する場合、第２医薬製剤の投与指示をさらに含みうる。たとえばキットが、式Ｉの化合物を含む第１組成物および第２医薬製剤を含む場合、キットは第１および第２医薬組成物の、その必要がある患者への同時、逐次または個別投与のための指示をさらに含みうる。
【０２６０】
キットが式Ｉの組成物および第２治療剤を含むある他の実施形態において、キットは、分割瓶または分割フォイルパケットなどの別個の組成物を含有するための容器を含みうるが、別個の組成物は単一の分割されていない容器内にも含有されうる。ある実施形態において、キットは別個の成分の投与指示を含む。キット形は、別個の成分が好ましくは異なる投薬形（たとえば経口および非経口）で投与される、異なる投薬間隔で投与されるときに、または組み合わせの個々の成分の滴定が処方医師によって所望されるときに、特に有効である。
【０２６１】
本発明の化合物は、後述する実施例１〜１５１の化合物も含む。「参考実施例」と表示された化合物は、後述のインビトロアッセイにおいて弱度に活性であることが見出された。
【実施例】
【０２６２】
本発明を例証するために、次の実施例が含まれている。しかしながらこれらの実施例は本発明を制限せず、本発明の実施方法を提案するためのみである。当業者は、記載の化学反応が本発明の多数の他のグルコキナーゼ活性化因子を調製するのにただちに適合されうることと、本発明の化合物を調製する代わりの方法が本発明の範囲内であると見なされることとを認識するであろう。たとえば本発明によって例証されていない化合物の合成は、当業者に明らかな変更によって、たとえば干渉基を適切に保護することによって、記載されている以外の当分野で既知の他の適切な試薬を利用することによって、および／または反応条件の日常的な変更によって正しく実施されうる。あるいは本明細書で開示された、または当分野で既知の他の反応は、本発明の他の化合物の調製への適用性を有するとして認識されるであろう。
【０２６３】
後述する実施例において、別途指摘しない限り、すべての温度は摂氏温度で示される。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩまたはＭａｙｂｒｉｄｇｅなどの市販供給元から購入して、別途指摘しない限りさらに精製せずに使用した。
【０２６４】
以下に示す反応は一般に、窒素またはアルゴンの陽圧下で、あるいは無水溶媒中で乾燥管（別途指摘しない限り）を用いて実施し、反応フラスコには典型的には、注射器によって基質および試薬の導入のためにゴム隔壁を装着した。ガラス容器はオーブン乾燥および／または熱乾燥させた。
【０２６５】
カラムクロマトグラフィは、シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅ  ｓｙｓｔｅｍ（Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒ：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）またはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）で実施した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで動作しているＶａｒｉａｎ装置で記録した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、（７．２５ｐｐｍ）またはテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を参照標準（７．２５ｐｐｍ）として使用して、ＣＤＣｌ３またはｄ６−ＤＭＳＯ溶液（ｐｐｍで報告）として得た。ピーク多重度が報告されるときに、次の省略形を使用する：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。カップリング定数は与えられる場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
【０２６６】
（実施例１）
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド
【０２６７】
【化６７】
2009513700.tif 000049
工程Ａ：３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−アミンの調製：３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−アミン（２５．０ｇ、１２４．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）に添加して、０℃まで冷却した。１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（２２．２２ｇ、１２４．９ｍｍｏｌ）を分けて添加して、反応混合物を１５分間撹拌して、次に乾燥まで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させて、水で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで２回、塩水で１回洗浄した。活性炭を有機層に添加して、有機層を還流まで加温し、次に冷却して、セライト栓で濾過して、濃縮し、表題化合物９．４ｇを得た。セライトおよび炭をＥｔＯＡｃに再懸濁させて、セライト栓で濾過して、さらに表題化合物３．６ｇを得て、合計１２．０ｇ（収率３４．３％）を得た。
【０２６８】
【化６８】
2009513700.tif 000050
工程Ｂ：１−ベンゾイル−３−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）チオ尿素：実施例２、工程Ａによる手順を使用して、１，３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−アミン（１２．０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）をベンゾイルイソチオシアネート（７．７０ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）と反応させて、１−ベンゾイル−３−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）チオ尿素（１７．９ｇ、収率９４．３７％）を黄色固体として得た。
【０２６９】
【化６９】
2009513700.tif 000051
工程Ｃ：１−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）チオ尿素：１Ｌ丸底フラスコに１−ベンゾイル−３−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）チオ尿素（１７．９ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）および３Ｍ水酸化ナトリウム（３．３ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を注入して、反応混合物を一晩還流させた。次に反応混合物を冷却して、水に注入し、濾過して、１−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）チオ尿素（１２．６ｇ、収率９２．２％）を黄色固体として得た。
【０２７０】
【化７０】
2009513700.tif 000052
工程Ｄ：３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド：１Ｌ丸底フラスコに１−クロロプロパン−２−オン（４．８３３ｇ、５２．２４ｍｍｏｌ）、１−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）チオ尿素（１２．６２ｇ、３７．３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．８４１ｍＬ、６３．４３ｍｍｏｌ）、およびエタノール（３０ｍＬ）を注入した。反応混合物を加熱して一晩還流させ、次に水に注入して、塩化メチレンによって抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮して、３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（１１．５ｇ、収率８１．９％）を白色粉末として得た。
【０２７１】
【化７１】
2009513700.tif 000053
（実施例２）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０２７２】
【化７２】
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工程Ａ：１−ベンゾイル−３−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素：１Ｌ丸底フラスコにベンゾイルイソチオシアネート（２２．４ｇ、１３７ｍｍｏｌ）、３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−アミン（２５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２００ｍＬ）を注入した。反応混合物を室温にて２時間撹拌して、ヘキサンによって１Ｌまで希釈し、次に濾過して、１−ベンゾイル−３−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（４４．４ｇ、収率９７．９％）を黄色固体として得た。
【０２７３】
【化７３】
2009513700.tif 000055
工程Ｂ：１−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素：１Ｌ丸底フラスコに１−ベンゾイル−３−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（４４．４ｇ、１２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０．３ｇ、１４７ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（４００ｍＬ）を注入した。次に反応混合物を加熱して一晩還流させ、次に冷却して、水（９００ｍＬ）に注入し、濾過して、１−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（３４．６ｇ）を黄色固体として得た。
【０２７４】
【化７４】
2009513700.tif 000056
工程Ｃ：３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの調製：１Ｌ丸底フラスコに１−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（３１．７ｇ、１２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２９．０ｍＬ、２０７ｍｍｏｌ）、１−クロロプロパン−２−オン（１３．６ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（４００ｍＬ）を注入した。反応混合物を加熱して一晩還流させ、次に水に注入して、塩化メチレンによって抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮して、３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（３２．７ｇ、収率８９．９％）を黄色粉末として得た。
【０２７５】
【化７５】
2009513700.tif 000057
（実施例３）
Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド
【０２７６】
【化７６】
2009513700.tif 000058
工程Ａ：２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オールの調製：２５０ｍＬ丸底フラスコに６Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（１１．４ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を注入して、反応混合物を加熱して１０時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、氷および飽和重炭酸ナトリウムに注入し、濾過して、真空下で乾燥させ、ヘキサンによって粉砕して、２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オール（６．２３ｇ、収率７８．５％）を薄黄色固体として得た。
【０２７７】
【化７７】
2009513700.tif 000059
工程Ｂ：Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライドの調製：バイアルに２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オール（７５  ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）ピリジンヒドロクロライド（７５．４ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３ｍＬ）を注入して、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。次に反応混合物を水に注入して、エーテルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、シリカゲルで精製した（ヘキサン中８０％  ＥｔＯＡｃ）。残渣を１：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨに溶解させて、エーテル中の２Ｍ  ＨＣｌを添加した。次に溶液を濃縮して、Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド（９６ｍｇ、収率７１．４％）を黄褐色固体として得た。
【０２７８】
【化７８】
2009513700.tif 000060
（実施例４）
Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド
【０２７９】
【化７９】
2009513700.tif 000061
２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オール（実施例３、工程Ａに従って調製；７５ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、３−（ブロモメチル）ピリジンヒドロクロライド（７５．４ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を実施例３、工程Ｂに従って反応させて、Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド（６７ｍｇ、収率４９．９％）を黄褐色固体として得た。
【０２８０】
【化８０】
2009513700.tif 000062
（実施例５）
Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルメトキシ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド
【０２８１】
【化８１】
2009513700.tif 000063
２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オール（実施例８、工程Ａに従って調製；７５ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、８−（ブロモメチル）キノリン（８０．４ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）を実施例３、工程Ｂに従って反応させて、Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルメトキシ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド（１４８ｍｇ、収率９７．１％）を黄褐色固体として得た。
【０２８２】
【化８２】
2009513700.tif 000064
（実施例６）
３−（３−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド
【０２８３】
【化８３】
2009513700.tif 000065
２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オール（実施例３、工程Ａに従って調製）（０．１５０ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２２５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、および１−（クロロメチル）−３−メトキシベンゼン（０．１１３ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を実施例３、工程Ｂに従って反応させて、３−（３−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（０．１１０ｇ、収率４６．４％）を得た。
【０２８４】
【化８４】
2009513700.tif 000066
（実施例７）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（メチルチオ）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド
【０２８５】
【化８５】
2009513700.tif 000067
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１に従って調製；０．２５０ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に添加して、−７８℃まで冷却した。ＭｅＬｉ（０．５１９ｍＬ、０．８３１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、反応混合物を１０分間撹拌した。ブチルリチウム（０．３３２ｍＬ、０．８３１ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を１５分間撹拌した。１，２−ジメチルジスルファン（０．４３８ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を１５分間撹拌した。塩化アンモニウムを添加して、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をシリカゲル（ヘキサン中１０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（メチルチオ）ピリジン−２−アミン（０．１７０ｇ、収率７４．５％）を得た。本化合物の一部をジクロロメタンに溶解させて、エーテル中２Ｍ  ＨＣｌを添加して、混合物を濃縮して、表題化合物を得た。
【０２８６】
【化８６】
2009513700.tif 000068
（実施例８）
３−（ベンジルオキシ）−５−（メチルスルフィニル）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド
【０２８７】
【化８７】
2009513700.tif 000069
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（メチルチオ）ピリジン−２−アミン（実施例７に従って調製；０．０５７ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に添加して、０℃まで冷却した。ＭＣＰＢＡ（０．０３９８ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に重亜硫酸ナトリウムによってクエンチして、ＣＨ２Ｃｌによって抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させて、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中４０〜８０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、遊離塩基を得た。遊離塩基をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させて、エーテル中２Ｍ  ＨＣｌを添加した。溶液を濃縮して、３−（ベンジルオキシ）−５−（メチルスルフィニル）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（０．０３７ｇ、収率５６．３％）を得た。
【０２８８】
【化８８】
2009513700.tif 000070
（実施例９）
３−（ベンジルオキシ）−５−メチル−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド
【０２８９】
【化８９】
2009513700.tif 000071
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１に従って調製；０．３５０ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）、ＭｅＬｉ（０．６３９ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（０．４０９ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）、およびヨードメタン（０．１６５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を実施例７の方法に従って反応させて、３−（ベンジルオキシ）−５−メチル−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（０．０３７ｇ、収率１２．８％）を得た。
【０２９０】
【化９０】
2009513700.tif 000072
（実施例１０）
３−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド
【０２９１】
【化９１】
2009513700.tif 000073
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１に従って調製；０．２２５ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、ＭｅＬｉ（０．４６７ｍＬ、０．７４７ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（０．２９９ｍＬ、０．７４７ｍｍｏｌ）、およびペルクロロエタン（０．９９１ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を実施例７の方法に従って反応させて、３−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（０．０６０７ｇ、収率３０．２％）を得た。
【０２９２】
【化９２】
2009513700.tif 000074
（実施例１１）
３−（ベンジルオキシ）−５−ヨード−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド
【０２９３】
【化９３】
2009513700.tif 000075
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１に従って調製）（０．２５０ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）、ＭｅＬｉ（０．５１９ｍＬ、０．８３１ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（０．３３２ｍＬ、０．８３１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメチルヨージド（過剰に通気）を実施例７の方法に従って反応させて、３−（ベンジルオキシ）−５−ヨード−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（０．１０４ｇ、収率３７．０％）を得た。
【０２９４】
【化９４】
2009513700.tif 000076
（実施例１２）
３−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド
【０２９５】
【化９５】
2009513700.tif 000077
工程Ａ：５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オールの調製：３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１に従って調製；１．００ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に添加して、−７８℃まで冷却した。ＭｅＬｉ（２．０７ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、反応混合物を１０分間撹拌した。ブチルリチウム（１．３３ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を１５分間撹拌した。トリイソプロピルボラート（０．６１３ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで加温して、メタノール（５ｍＬ）、１０％  ＮａＯＨ水溶液（５．１ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）、および３０％  Ｈ２Ｏ２水溶液（１．２７ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて１時間撹拌して、次にシリカゲル（ヘキサン中１０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製し、５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オール（０．１９８ｇ、収率２３．８％）を得た。
【０２９６】
【化９６】
2009513700.tif 000078
工程Ｂ：３−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライドの調製：５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オール（０．０８０ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０７９４ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に添加した。ヨードメタン（０．０３６２ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。水を添加して、反応混合物をエーテルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過して、濃縮し、シリカゲル（ヘキサン中１５〜２０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を遊離塩基として得た。遊離塩基をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させて、エーテル中２Ｍ  ＨＣｌに添加して、次に反応混合物を濃縮して、３−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（０．０１６ｇ、収率１８．９％）を得た。
【０２９７】
【化９７】
2009513700.tif 000079
【０２９８】
【化９８】
2009513700.tif 000080
（実施例１３）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−エチルチアゾール−２−アミンヒドロクロライド
【０２９９】
【化９９】
2009513700.tif 000081
実施例２、工程Ｃの手順に従って、１−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（５２５ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、１−ブロモブタン−２−オン（４２８ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、およびトリメチルアミン（０．４８０ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）中で反応させて、Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−エチルチアゾール−２−アミン（６０９ｍｇ）を黄色油として得た。ＨＣｌ塩を実施例３、工程Ｃに従って調製して、Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−エチルチアゾール−２−アミンヒドロクロライド（５８５ｍｇ、８３％）を白色粉末として得た。
【０３００】
【化１００】
2009513700.tif 000082
（実施例１４）
メチル２−（２−（３−ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）アセテート
【０３０１】
【化１０１】
2009513700.tif 000083
実施例２、工程Ｃの手順に従って、１−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（２．００ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）、メチル４−クロロ−３−オキソ−ブタノエート（１．６３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、およびトリメチルアミン（１．８３ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）中で反応させて、メチル２−（２−（３−ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）アセテート（９１０ｍｇ、３３％）を黄色油として得た。
【０３０２】
【化１０２】
2009513700.tif 000084
（実施例１５）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
【０３０３】
【化１０３】
2009513700.tif 000085
工程Ａ：１−ベンゾイル−３−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−イル）チオ尿素：実施例１、工程Ｂの方法に従って、ベンジルイソチオシアネート（１．４７ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）および３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−アミン（２．２９ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中で反応させて、１−ベンゾイル−３−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−イル）チオ尿素（２．３８ｇ、６６％）を黄色粉末として得た。
【０３０４】
【化１０４】
2009513700.tif 000086
工程Ｂ：１−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−イル）チオ尿素：実施例１、工程Ｃの方法に従って、１−ベンゾイル−３−（３−ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−イル）チオ尿素（２．３８ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８９０ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）中で反応させて、１−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−イル）チオ尿素（１．８２ｇ、５３％）を淡灰色粉末として得た。
【０３０５】
【化１０５】
2009513700.tif 000087
工程Ｃ：Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン：実施例１、工程Ｄの手順に従って、１−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−イル）チオ尿素（９５２ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、１−クロロプロパン−２−オン（３６４ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、およびトリメチルアミン（０．６５５ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中で反応させて、Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（３２５ｍｇ、３１％）を淡黄褐色粉末として得た。
【０３０６】
【化１０６】
2009513700.tif 000088
（実施例１６）
２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エタノールヒドロクロライド
【０３０７】
【化１０７】
2009513700.tif 000089
メチル２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）アセテート（実施例１４に従って調製；２００ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）を０℃の水酸化リチウムアルミニウムの１Ｍ溶液（５．６３ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を４０分間撹拌して、次に過剰な硫酸ナトリウム１０水和物の分割添加によってゆっくりとクエンチして、１時間撹拌した。反応混合物を濾過して、固体をＴＨＦによって洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、残渣をＭＰＬＣによって酢酸エチルで溶出させて精製し、遊離塩基を白色固体として得た。遊離塩基をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させて、エーテル中１Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。混合物をエーテル（５ｍＬ）で希釈して、２０分間粉砕し、次に濾過して、２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エタノールヒドロクロライド（９１ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。
【０３０８】
【化１０８】
2009513700.tif 000090
（実施例１７）
３−（３−メトキシベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド
【０３０９】
【化１０９】
2009513700.tif 000091
５−ブロモ−２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オール（実施例３、工程Ａに従って調製；０．１００ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１０９ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）、および１−（クロロメチル）−３−メトキシベンゼン（０．０７０ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を実施例３、工程Ｂに従って反応させて、３−（３−メトキシベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（０．０１０ｇ、収率７０．４％）を得た。
【０３１０】
【化１１０】
2009513700.tif 000092
（実施例１８）
３−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド
【０３１１】
【化１１１】
2009513700.tif 000093
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１に従って調製；０．３５０ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）、ＭｅＬｉ（０．７２７ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（０．４６５ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、および１，２−ジベンジルジスルファン（０．２２９ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）を実施例７の方法に従って反応させて、３−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．１０８ｇ、収率２７．７％）を得た。
【０３１２】
【化１１２】
2009513700.tif 000094
（実施例１９）
１−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノール
【０３１３】
【化１１３】
2009513700.tif 000095
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１に従って調製）（０．３５０ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）、ＭｅＬｉ（０．７２７ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（０．４６５ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、およびアセトアルデヒド（０．０４１０ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）を実施例７の方法に従って反応させて、１−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノール（０．１８７ｇ、５８．８％）を得た。マススペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１４】
（実施例２０）
１−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノンヒドロクロライド
【０３１５】
【化１１４】
2009513700.tif 000096
１−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノール（実施例１９に従って調製；０．１２８ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に入れた。デス・マーチン・ペルヨージナン（０．１６７ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）による溶液を添加して、反応混合物を室温にて２０分間撹拌した。１Ｍ  ＮａＯＨおよびエーテルを添加して、層を分離した。有機層を１Ｍ  ＮａＯＨおよび水で洗浄し、乾燥させて、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルによって精製して、遊離塩基を得て、これをジクロロメタンに溶解させた。２Ｍ  ＨＣｌを添加して、溶液を濃縮し、１−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノンヒドロクロライド（０．０６８ｇ、収率４８．３％）を得た。
【０３１６】
【化１１５】
2009513700.tif 000097
（実施例２１）
２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）酢酸ヒドロクロライド
【０３１７】
【化１１６】
2009513700.tif 000098
メチル２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）アセテート（実施例１４に従って調製；０．５００ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）および１Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）に溶解させて、反応混合物を６０℃まで２時間加熱した。反応混合物を冷却して、溶媒を除去した。１Ｎ  ＨＣｌを残渣に添加して、約ｐＨ２に調整した。溶液をジクロロメタン中１０％  ＭｅＯＨによって抽出して、２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）酢酸ヒドロクロライド（０．３１９ｇ、収率６６．４％）を得た。
【０３１８】
【化１１７】
2009513700.tif 000099
（実施例２２）
３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノールヒドロクロライド
【０３１９】
【化１１８】
2009513700.tif 000100
工程Ａ：３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの調製：実施例３、工程ＢおよびＣによる方法に従って、５，２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オール（実施例３、工程Ａに従って調製；５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）、（３−（ブロモメチル）フェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（７．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９２），３５，３４９８］および炭酸カリウム（８．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）を合わせて、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（５．４ｇ、収率４８％）を透明および無色油として得た。
【０３２０】
【化１１９】
2009513700.tif 000101
工程Ｂ：３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチルフェノールヒドロクロライド：１２５ｍＬ丸底フラスコに３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（５．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を注入した。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加して、室温にて撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注入して、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）によって抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中３０〜８０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、ＨＣｌ塩生成後に３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノールヒドロクロライド（３．５ｇ、７９％）を得た。
【０３２１】
【化１２０】
2009513700.tif 000102
（実施例２３）
２−（２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０３２２】
【化１２１】
2009513700.tif 000103
１−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（実施例２、工程ＡおよびＢに従って調製）（８．００ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモ−３−オキソブチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１２．８ｇ、４３．２ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９２）３５，３２３９−３２４６に従って調製）、トリエチルアミン（７．３１ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ）、およびエタノール（２００ｍＬ）の混合物を還流下で２時間加熱した。反応混合物を冷却して、水（２００ｍＬ）で希釈し、濾過して、水およびヘキサンで複数回洗浄し、乾燥させた。生成物をヘキサン：塩化メチレン（１：１、２５０ｍＬ）から固体に再結晶させて、２−（２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１３．８ｇ、収率９８．０％）を白色粉末として得た。
【０３２３】
【化１２２】
2009513700.tif 000104
（実施例２４）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０３２４】
【化１２３】
2009513700.tif 000105
３−（ベンジルオキシ）−２−クロロピリジン（０．８３９３ｇ、３．８２１ｍｍｏｌ）、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（８．６８４ｍＬ、３．４７４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．８１１０ｇ、３．８２１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７９５２ｇ、０．０８６８４ｍｍｏｌ）および９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンタン（０．０５５２７ｇ、０．０９５５２ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）および水（３ｍＬ）中で実施例１７、工程Ｂに従って反応させて、３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（０．９３２ｇ、収率８８．１３％）を淡黄色固体として得た。
【０３２５】
【化１２４】
2009513700.tif 000106
（実施例２５）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）アセテート
【０３２６】
【化１２５】
2009513700.tif 000107
３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノール（実施例２２に従って調製；９００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９９２ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（０．４２４ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコに添加して、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を３時間撹拌して、次に水（９０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。得られた固体を濾過して、シリカゲル（ヘキサン中２０％酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）アセテート（６８０ｍｇ、収率５５．４％）を白色泡として得た。
【０３２７】
【化１２６】
2009513700.tif 000108
（実施例２６）
２−（３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシエチル）フェノキシ）酢酸トリフルオロアセテート
【０３２８】
【化１２７】
2009513700.tif 000109
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）アセテート（６８０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を５０ｍＬ丸底フラスコ内で合わせた。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加して、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２中４０％メタノールによって粉砕し、２−（３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）酢酸トリフルオロアセテート塩（６２１ｍｇ、収率８０．４％）を白色固体として得た。
【０３２９】
【化１２８】
2009513700.tif 000110
（実施例２７）
１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）エタノンジヒドロクロライド
【０３３０】
【化１２９】
2009513700.tif 000111
１ドラムバイアルに２−（３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）酢酸トリフルオロアセテート（実施例２６に従って調製；７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を注入して、０℃まで冷却した。エチルクロロホルメート（０．０３５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を０℃にて３０分間撹拌した。Ｎ−メチルピペラジン（０．０８０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温まで加温して、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物を水に注入して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ中１０％メタノール〜アンモニアを含むＥｔＯＡｃ中１０％メタノール）で精製して、ＨＣｌ塩生成後に１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）エタノンジヒドロクロライド（５１．３ｍｇ、収率６４．２％）を白色固体として得た。
【０３３１】
【化１３０】
2009513700.tif 000112
（実施例２８）
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）アセトアミドジヒドロクロライド
【０３３２】
【化１３１】
2009513700.tif 000113
２−（３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）酢酸トリフルオロアセテート（実施例２６に従って調製；７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、エチルクロロホルメート（０．０３５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０７９ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を実施例３０の方法に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後にＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）アセトアミドジヒドロクロライド（４３．８ｍｇ、収率５６．１％）を白色固体として得た。
【０３３３】
【化１３２】
2009513700.tif 000114
（実施例２９）
Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）−２−（３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）アセトアミドジヒドロクロライド
【０３３４】
【化１３３】
2009513700.tif 000115
２−（３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）酢酸トリフルオロアセテート（実施例２７に従って調製；７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、エチルクロロホルメート（０．０３５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エタンアミン（８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を実施例２９の方法に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後にＮ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）−２−（３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）アセトアミドジヒドロクロライド（３２．７ｍｇ、収率４０．０％）を白色固体として得た。
【０３３５】
【化１３４】
2009513700.tif 000116
（実施例３０）
２−（２−（３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）アセトアミド）酢酸ヒドロクロライド
【０３３６】
【化１３５】
2009513700.tif 000117
２−（３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）酢酸トリフルオロアセテート（実施例２６に従って調製；７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、エチルクロロホルメート（０．０３５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−アミノアセテートヒドロクロライド（１２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を実施例３０の方法に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に２−（２−（３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）アセトアミド）酢酸ヒドロクロライド（４３．１ｍｇ、収率６１．１％）を白色固体として得た。
【０３３７】
【化１３６】
2009513700.tif 000118
（実施例３１）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（フェニルチオ）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド
【０３３８】
【化１３７】
2009513700.tif 000119
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１に従って調製；０．３５０ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）、ＭｅＬｉ（０．７２７ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（０．４６５ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、および１，２−ジフェニルジスルファン（０．２０３ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）を実施例７の方法に従って反応させて、逆相精製後に３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（フェニルチオ）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（０．１８２ｇ、収率４８．２％）を得た。
【０３３９】
【化１３８】
2009513700.tif 000120
（実施例３２）
３−（ベンジルオキシ）−５−（シクロヘキシルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド
【０３４０】
【化１３９】
2009513700.tif 000121
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１に従って調製）（０．３５０ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）、ＭｅＬｉ（０．７２７ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（０．４６５ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、および１，２−ジシクロヘキシルジスルファン（０．２１４ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）を実施例７の方法に従って反応させて、逆相精製後に３−（ベンジルオキシ）−５−（シクロヘキシルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（０．０２８ｇ、収率７．３１％）を得た。
【０３４１】
【化１４０】
2009513700.tif 000122
（実施例３３）
メチル３−（２−（３−ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエート
【０３４２】
【化１４１】
2009513700.tif 000123
１−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（３．３０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、メチル５−ブロモ−４−オキソペンタノエート（３．１９ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９９４）２５５７−２５６２に従って調製）、およびトリエチルアミン（３．１０ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）を実施例２、工程Ｃの方法に従って、メタノール（１００ｍＬ）中、還流下で３時間加熱して、メチル３−（２−（３−ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエート（３．８２ｇ、収率８１．３％）を淡黄色粉末として得た：
【０３４３】
【化１４２】
2009513700.tif 000124
（実施例３４）
３−（（３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド
【０３４４】
【化１４３】
2009513700.tif 000125
２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オール（実施例３、工程Ａに従って調製；７０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１７ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１０５ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）［Ｍｏｏｎ，Ｍ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９２），３５（６），１０７６］を実施例３、工程ＢおよびＣによる方法に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に３−（（３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド（１９．６ｍｇ、収率１４．１％）を白色固体として得た。
【０３４５】
【化１４４】
2009513700.tif 000126
（実施例３５）
Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（キノキサリン−５−イルメトキシ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド
【０３４６】
【化１４５】
2009513700.tif 000127
２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オール（実施例３、工程Ａに従って調製；７０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１７ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）および５−（ブロモメチル）キノキサリン（７５．３ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）［Ｈａｒｄｉｅ，Ｍ．Ｊ．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４），２（２０），２９５８］を実施例３、工程ＢおよびＣによる方法に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後にＮ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（キノキサリン−５−イルメトキシ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド（４１．１ｍｇ、収率３１．５％）を黄色固体として得た。
【０３４７】
【化１４６】
2009513700.tif 000128
【０３４８】
【化１４７】
2009513700.tif 000129
（実施例３６）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド
【０３４９】
【化１４８】
2009513700.tif 000130
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１に従って調製；０．１２５ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（０．０４９０ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．００７００ｇ、０．００９９７ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．１０６ｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０ｍＬ）、および水（５ｍＬ）中で合わせて、８０℃にて一晩加熱した。反応混合物を冷却して、ジクロロメタンと水とで分配した。層を分離して、有機層を乾燥、濾過、および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を遊離塩基として得た。遊離塩基をジクロロメタンに溶解させて、エーテル中２Ｍ  ＨＣｌを添加した。混合物を濃縮して、３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド（０．１０９ｇ、収率８７．６％）を得た。
【０３５０】
【化１４９】
2009513700.tif 000131
（実施例３７）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド
【０３５１】
【化１５０】
2009513700.tif 000132
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−４−アミン（実施例１に従って調製；０．１２５ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（０．０４９０ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．００７００ｇ、０．００９９７ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．１０６ｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中で合わせて、８０℃にて一晩加熱した。反応混合物を冷却して、ジクロロメタンと水とで分配した。層を分離して、有機層を乾燥、濾過、および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を遊離塩基として得た。遊離塩基をジクロロメタンに溶解させて、エーテル中２Ｍ  ＨＣｌを添加した。混合物を濃縮して、３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド（０．１０９ｇ、収率８７．６％）を得た。
【０３５２】
【化１５１】
2009513700.tif 000133
（実施例３８）
３，５−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド
【０３５３】
【化１５２】
2009513700.tif 000134
５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オール（実施例１２、工程Ａに従って調製；０．０７３ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０７２４ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に入れた。１−（ブロモメチル）ベンゼン（０．０３９８ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。水を添加して、反応混合物をエーテルで抽出した。有機相を分離、乾燥、濾過、および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中１５〜２０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、粗生成物３０ｍｇを得た。粗生成物を逆相クロマトグラフィによって精製して、３，５−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンＨＦＢＡ塩（０．０１ｇ、収率１０．６％）として得た。
【０３５４】
【化１５３】
2009513700.tif 000135
（実施例３９）
２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノンジヒドロクロライド
【０３５５】
【化１５４】
2009513700.tif 000136
１００ｍＬ丸底フラスコに２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（実施例２４に従って調製；０．０５０ｇ、０．１４６５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を注入して、−５℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．０３１１２ｇ、０．３０７６ｍｍｏｌ）およびエチルカルボノクロリデート（０．０７００２ｍＬ、０．７３２３ｍｍｏｌ）を続けて添加して、反応混合物を−５℃にて３０分間撹拌した。１−メチルピペラジン（０．０７３３５ｇ、０．７３２３ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を−５℃で３０分間、次に室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄して、有機層を分離、乾燥および濃縮して、残渣を最初にシリカゲルクロマトグラフィで、次に逆相クロマトグラフィで精製して、表題化合物を遊離塩基として得た。遊離塩基をジクロロメタンに溶解させて、エーテル中２Ｍ  ＨＣｌを添加した。混合物を濃縮して、２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノンジヒドロクロライド（０．０２４ｇ、収率３３．０１％）を得た。
【０３５６】
【化１５５】
2009513700.tif 000137
（実施例４０）
２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミドヒドロクロライド
【０３５７】
【化１５６】
2009513700.tif 000138
１００ｍＬ丸底フラスコに２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（実施例２４に従って調製；０．０５０ｇ、０．１４６５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を注入して、−５℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．０３１１２ｇ、０．３０７６ｍｍｏｌ）およびエチルカルボノクロリデート（０．０７００２ｍＬ、０．７３２３ｍｍｏｌ）を続けて添加して、反応混合物を−５℃にて３０分間撹拌した。メタノール中の７Ｍ  ＮＨ３（２．１８６ｍＬ、１５．３１ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を−５℃で３０分間、次に室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄して、有機層を分離、乾燥および濃縮して、残渣を最初にシリカゲルクロマトグラフィで、次に逆相クロマトグラフィで精製して、表題化合物を遊離塩基として得た。遊離塩基をジクロロメタンに溶解させて、次にエーテル中２Ｍ  ＨＣｌを添加した。混合物を濃縮して、２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノンヒドロクロライド（０．０２４ｇ、収率３３．０１％）を得た。
【０３５８】
【化１５７】
2009513700.tif 000139
（実施例４１）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（フェニルスルフィニル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド
【０３５９】
【化１５８】
2009513700.tif 000140
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（フェニルチオ）ピリジン−２−アミン（０．０４９ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）（実施例７に従って調製；０．０４９ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）およびＭＣＰＢＡ（０．０３９８ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を実施例８に従って反応させて、３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（フェニルスルフィニル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（０．０２８ｇ、収率５０．６％）を得た。
【０３６０】
【化１５９】
2009513700.tif 000141
（実施例４２）
メチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）プロパノエート
【０３６１】
【化１６０】
2009513700.tif 000142
窒素でパージした５０ｍＬ丸底フラスコに３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１に従って調製；１．５０ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０９１ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．１１５ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（２０ｍＬ）を注入した。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．４ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）およびメチル３−メルカプトプロパノエート（０．４９ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加して、フラスコを１００℃の油浴に２時間投入した。反応混合物を室温まで冷却して、溶媒を除去した。残渣をシリカゲル（２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、メチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）プロパノエート（１．３０ｇ、収率７８．５％）を白色固体として得た。
【０３６２】
【化１６１】
2009513700.tif 000143
（実施例４３）
５−（２−クロロベンジルチオ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド
【０３６３】
【化１６２】
2009513700.tif 000144
１ドラムバイアルにメチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）プロパノエート（実施例４２に従って調製；７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を注入した。ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＫＯｔＢｕ（０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温にて５分間撹拌した。１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン（０．０２４ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温にて３０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１ｍＬ）を添加して、反応混合物を１０分間撹拌した。相を分離して、水相をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、シリカゲルで精製して、ＨＣｌ塩生成後に５−（２−クロロベンジルチオ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（４８．２ｍｇ、収率５８．３％）を白色固体として得た。
【０３６４】
【化１６３】
2009513700.tif 000145
（実施例４４）
５−（３−クロロベンジルチオ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド
【０３６５】
【化１６４】
2009513700.tif 000146
メチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）プロパノエート（実施例４２に従って調製；７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼン（０．０２２ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を実施例４３の方法に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に５−（３−クロロベンジルチオ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（６４．２ｍｇ、収率７７．００％）を白色固体として得た。
【０３６６】
【化１６５】
2009513700.tif 000147
（実施例４５）
５−（４−クロロベンジルチオ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド
【０３６７】
【化１６６】
2009513700.tif 000148
メチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）プロパノエート（実施例４２に従って調製；７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）および１−クロロ−４−（クロロメチル）クロロベンゼン（２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を実施例４３の方法に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に５−（４−クロロベンジルチオ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（５７．２ｍｇ、収率６９．２％）を白色固体として得た。
【０３６８】
【化１６７】
2009513700.tif 000149
（実施例４６）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピリジン−２−イルメチルチオ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド
【０３６９】
【化１６８】
2009513700.tif 000150
メチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）プロパノエート（実施例４２に従って調製；７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド（４２．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を実施例４３の方法に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピリジン−２−イルメチルチオ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド（５１．６ｍｇ、収率６２．１％）を白色固体として得た。
【０３７０】
【化１６９】
2009513700.tif 000151
（実施例４７）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピリジン−３−イルメチルチオ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド
【０３７１】
【化１７０】
2009513700.tif 000152
メチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）プロパノエート（実施例４２に従って調製；７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）および３−（クロロメチル）ピリジンヒドロクロライド（２７．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を実施例４３の方法に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピリジン−３−イルメチルチオ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド（４４．２ｍｇ、収率５３．２％）を白色固体として得た。
【０３７２】
【化１７１】
2009513700.tif 000153
（実施例４８）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピリジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド
【０３７３】
【化１７２】
2009513700.tif 000154
メチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）プロパノエート（実施例４２に従って調製；７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）ピリジンヒドロクロライド（２７．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を実施例４３の方法に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピリジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド（４７．９ｍｇ、収率５７．６％）を白色固体として得た。
【０３７４】
【化１７３】
2009513700.tif 000155
（実施例４９）
５−（２−メトキシベンジルチオ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド
【０３７５】
【化１７４】
2009513700.tif 000156
メチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルチオ）プロパノエート（実施例４２に従って調製；７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）および１−（クロロメチル）−２−メトキシベンゼン（０．０２３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を実施例４３の方法に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に５−（２−メトキシベンジルチオ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（６３．３ｍｇ、収率７７．３％）を白色固体として得た。
【０３７６】
【化１７５】
2009513700.tif 000157
（実施例５０）
５−（３−メトキシベンジルチオ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド
【０３７７】
【化１７６】
2009513700.tif 000158
メチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）プロパノエート（実施例４２に従って調製；７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）および１−（クロロメチル）−３−メトキシベンゼン（０．０２４ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を実施例４３の方法に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に５−（３−メトキシベンジルチオ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（６１．７ｍｇ、収率７５．４％）を白色固体として得た。
【０３７８】
【化１７７】
2009513700.tif 000159
（実施例５１）
５−（４−メトキシベンジルチオ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド
【０３７９】
【化１７８】
2009513700.tif 000160
メチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）プロパノエート（実施例４２に従って調製；７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）および１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（０．０２３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を実施例４３の方法に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に５−（４−メトキシベンジルチオ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（６４．１ｍｇ、収率７８．３％）を白色固体として得た。
【０３８０】
【化１７９】
2009513700.tif 000161
（実施例５２）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピペリジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド
【０３８１】
【化１８０】
2009513700.tif 000162
メチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）プロパノエート（実施例４２に従って調製；７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４６．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を実施例４３の方法に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピペリジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド（５４．４ｍｇ、収率６４．６％）を白色固体として得た。
【０３８２】
【化１８１】
2009513700.tif 000163
（実施例５３）
５−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルチオ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド
【０３８３】
【化１８２】
2009513700.tif 000164
メチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルチオ）プロパノエート（実施例４２に従って調製；７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）および１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロライド（２８．１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を実施例４３の方法に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に５−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルチオ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド（２８．１ｍｇ、収率３３．６％）を黄褐色固体として得た。
【０３８４】
【化１８３】
2009513700.tif 000165
（実施例５４）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド
【０３８５】
【化１８４】
2009513700.tif 000166
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１に従って調製）（０．１２５ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、ＭｅＬｉ（０．２６０ｍＬ、０．４１５ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（０．１６６ｍＬ、０．４１５ｍｍｏｌ）、および１，２−ジ（ピリジン−２−イル）ジスルファン（０．０７３２ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を実施例７の方法に従って反応させて、（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド（０．０５８ｇ、収率３６．４％）を得た。
【０３８６】
【化１８５】
2009513700.tif 000167
（実施例５５）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピリジン−４−イルチオ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド
【０３８７】
【化１８６】
2009513700.tif 000168
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１に従って調製）（０．１２５ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、ＭｅＬｉ（０．２６０ｍＬ、０．４１５ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（０．１６６ｍＬ、０．４１５ｍｍｏｌ）、および１，２−ジ（ピリジン−４−イル）ジスルファン（０．０７３２ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を実施例７の方法に従って反応させて、（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピリジン−４−イルチオ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド（０．０５７ｇ、収率３５．８％）を得た。
【０３８８】
【化１８７】
2009513700.tif 000169
（実施例５６）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（チオフェン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド
【０３８９】
【化１８８】
2009513700.tif 000170
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１に従って調製）（０．１２５ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、ＭｅＬｉ（０．２６０ｍＬ、０．４１５ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（０．１６６ｍＬ、０．４１５ｍｍｏｌ）、および２−（２−（チオフェン−２−イル）ジスルファニル）チオフェン（０．０７６５ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を実施例７の方法に従って反応させて、３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（０．０６３ｇ、収率４２．３％）を得た。
【０３９０】
【化１８９】
2009513700.tif 000171
（実施例５７）
５−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド
【０３９１】
【化１９０】
2009513700.tif 000172
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１に従って調製）（０．１２５ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、９−ベンジル−９−ボラ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（１．９９ｍＬ、０．９９７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン付加体（０．０２７３ｇ、０．０３３２ｍｍｏｌ）、をＤＭＦ（６ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）に入れて、６０℃まで１８時間加熱した。反応混合物を冷却して、水とＤＣＭとで分配した。層を分離して、有機層を乾燥、濾過、および濃縮した。粗物質をシリカゲルによって精製して、表題化合物の遊離塩基（９２％）を得た。遊離塩基を逆相クロマトグラフィによって精製した。精製した遊離塩基をＤＣＭに溶解させて、２Ｍ  ＨＣｌを添加した。混合物を濃縮して、５−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．０３８ｇ、収率２９．５％）を得た。
【０３９２】
【化１９１】
2009513700.tif 000173
（実施例５８）
メチル３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエート
【０３９３】
【化１９２】
2009513700.tif 000174
１−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）チオ尿素（２．００ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、メチル５−ブロモ−４−オキソペンタノエート（１．４８ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９９４）２５５７−２５６２に従って調製）、およびトリエチルアミン（１．４４ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を実施例２、工程Ｃの方法に従って、メタノール（５０ｍＬ）中、還流下で３時間加熱して、メチル３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエートを淡黄色粉末として得た。
【０３９４】
【化１９３】
2009513700.tif 000175
（実施例５９）
メチル３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエート
【０３９５】
【化１９４】
2009513700.tif 000176
１−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−イル）チオ尿素（２．００ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、メチル５−ブロモ−４−オキソペンタノエート（１．４８ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９９４）２５５７−２５６２に従って調製）、およびトリエチルアミン（１．４４ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を実施例２、工程Ｃの方法に従って、メタノール（５０ｍＬ）中、還流下で３時間加熱して、メチル３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエート（１．５１ｇ、５７％）を白色粉末として得た：
【０３９６】
【化１９５】
2009513700.tif 000177
（実施例６０）
３−（ベンジルオキシ）−５−（４−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド
【０３９７】
【化１９６】
2009513700.tif 000178
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．１２５ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０１９２ｇ、０．０３３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１５２ｇ、０．０１６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１１６ｍＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンゼンチオール（０．０４６６ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を実施例４２に従って反応させて、塩生成後に３−（ベンジルオキシ）−５−（４−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（０．０２８ｇ、収率１９．４％）を得た。
【０３９８】
【化１９７】
2009513700.tif 000179
（実施例６１）
３−（ベンジルオキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド
【０３９９】
【化１９８】
2009513700.tif 000180
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．１２５ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０１９２ｇ、０．０３３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１５２ｇ、０．０１６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１１６ｍＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）、３−メトキシベンゼンチオール（０．０４６６ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を実施例４２に従って反応させて、３−（ベンジルオキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（０．０３５ｇ、収率２４．２％）を得た。
【０４００】
【化１９９】
2009513700.tif 000181
（実施例６２）
３−（ベンジルオキシ）−５−（２−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド
【０４０１】
【化２００】
2009513700.tif 000182
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．１２５ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０１９２ｇ、０．０３３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１５２ｇ、０．０１６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１１６ｍＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）、２−メトキシベンゼンチオール（０．０４６６ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を実施例４２に従って反応させて、塩生成後に３−（ベンジルオキシ）−５−（２−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（０．１０３ｇ、収率６５．７％）を得た。
【０４０２】
【化２０１】
2009513700.tif 000183
（実施例６３）
３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェニルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド
【０４０３】
【化２０２】
2009513700.tif 000184
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．１２５ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０１９２ｇ、０．０３３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１５２ｇ、０．０１６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１１６ｍＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）、２−クロロベンゼンチオール（０．０４８ｇ、０．３３２２ｍｍｏｌ）を実施例４２に従って反応させて、塩生成後に３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェニルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（０．０２５ｇ、収率１７．１０％）を得た。
【０４０４】
【化２０３】
2009513700.tif 000185
（実施例６４）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（フェネチルチオ）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド
【０４０５】
【化２０４−１】
2009513700.tif 000186
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．１２５ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０１９２ｇ、０．０３３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１５２ｇ、０．０１６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１１６ｍＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）、２−フェニルエタンチオール（０．０４５９ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を実施例４２に従って反応させて、塩生成後に３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（フェネチルチオ）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（０．１０６ｇ、収率７３．６％）を得た。
【０４０６】
【化２０４−２】
2009513700.tif 000187
（実施例６５）
メチル３−（２−（５−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）ピラジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエートヒドロクロライド
【０４０７】
【化２０５】
2009513700.tif 000188
メチル３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエート（０．８２６ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、９−ベンジル−９−ボラ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（１１．０ｍＬ、５．５１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン付加体（０．１５１ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、をＤＭＦ（２５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）に入れて、６０℃まで９０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、水とＤＣＭとで分配した。層を分離、乾燥、濾過、および濃縮した。シリカゲルによって精製して、メチル３−（２−（５−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）ピラジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエート（０．６６７ｇ、収率７８．８％）を得た。この２８ｍｇをＤＣＭに溶解させて、２Ｍ  ＨＣｌを添加して、濃縮し、メチル３−（２−（５−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）ピラジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエートヒドロクロライド（０．０２７ｇ、９３％）を得た。
【０４０８】
【化２０６】
2009513700.tif 000189
（実施例６６）
３−（２−（５−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）ピラジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸ヒドロクロライド
【０４０９】
【化２０７】
2009513700.tif 000190
メチル３−（２−（５−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）ピラジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエート（０．６４０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）および１Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）に溶解させて、反応混合物を６０℃まで２時間加熱した。反応混合物を冷却して、メタノールを除去した。１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨを約２に調整した。溶液を濾過して、濾液を乾燥させて、３−（２−（５−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）ピラジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸ヒドロクロライド（０．５０８ｇ、収率７５．７％）を得た。
【０４１０】
【化２０８】
2009513700.tif 000191
（実施例６７）
３−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸
【０４１１】
【化２０９】
2009513700.tif 000192
メチル３−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエート（２．００ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させて、水酸化リチウム１水和物（４６９ｍｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を室温にて添加した。得られた混合物を室温にて１８時間加熱した。混合物を真空中で濃縮して大半のＴＨＦを除去して、得られた水相を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液によってｐＨ３まで酸性化した。得られた、濁った混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）によって抽出して、合わせた有機相を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空中で濃縮して、白色固体を得た。固体を高真空下で一晩更に乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色粉末（１．７９ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、収率９３％）として得た。
【０４１２】
【化２１０】
2009513700.tif 000193
（実施例６８）
３−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）プロパンアミド
【０４１３】
【化２１１】
2009513700.tif 000194
３−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン（０．０１７１ｍＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（２２．４ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．０１７３ｍｌ、０．１５８ｍｍｏｌ）を８．５ｍＬスクリューキャップバイアルに入れた。反応混合物を氷浴で０℃まで冷却して、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンヒドロクロライド（３３．０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を固体として添加した。混合物を０℃にて撹拌して、次に室温まで一晩加温させた。反応混合物を高真空下で濃縮してＤＭＦを除去して、残渣をジクロロメタンと同量部の水で希釈したＮａＨＣＯ３飽和水溶液とで分配した。有機相を水で１回、次に塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムの栓を通過させることによって乾燥させた。溶液を真空中で濃縮して、高真空下で乾燥させて、表題化合物を無色油として得た。
【０４１４】
【化２１２】
2009513700.tif 000195
次の化合物も実施例１、工程Ｄの手順に従って調製した。
【０４１５】
【化２１３】
2009513700.tif 000196
次の化合物も実施例４２の手順に従って調製した。
【０４１６】
【化２１４】
2009513700.tif 000197
次の化合物も実施例４３の手順に従って調製した。
【０４１７】
【化２１５】
2009513700.tif 000198
【０４１８】
【化２１６】
2009513700.tif 000199
次の化合物も実施例４３の手順に従って調製した。
【０４１９】
【化２１７】
2009513700.tif 000200
（実施例８７）
４−メチル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンヒドロクロライド
【０４２０】
【化２１８】
2009513700.tif 000201
２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オール（実施例３、工程Ａに従って調製；２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）チオフェン（１６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３３３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を実施例３、工程Ｂに従って反応させて、表題化合物（４７ｍｇ、収率１４％）を黄褐色固体として得た。
【０４２１】
【化２１９】
2009513700.tif 000202
（実施例８８）
５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ニコチンアルデヒド
【０４２２】
【化２２０】
2009513700.tif 000203
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１に従って調製；１．０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ＭｅＬｉ（１．８３ｍｌ、２．９２ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（１．１７ｍｌ、２．９２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８２３ｍｌ、１０．６ｍｍｏｌ）を実施例７の方法に従って反応させて、表題化合物（６５０ｍｇ、収率７５．２％）を薄黄色固体として得た。
【０４２３】
【化２２１】
2009513700.tif 000204
（実施例８９）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンジヒドロクロライド
【０４２４】
【化２２２】
2009513700.tif 000205
２０ｍＬバイアルに５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を注入して、ＴＨＦ（３ｍＬ）モルホリン（０．０３２ｍｌ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を１０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３２６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を３０分間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムに注入して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（アンモニアを含有するＥｔＯＡｃ中０〜１０％メタノール）で精製して、ＨＣｌ塩生成後に表題化合物（１０１．７ｍｇ、収率７０．４９％）を白色固体として得た。
【０４２５】
【化２２３】
2009513700.tif 000206
（実施例９０）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンジヒドロクロライド
【０４２６】
【化２２４】
2009513700.tif 000207
５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（調製８８に従って調製、７０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−アミン（２２．３ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７３．０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を実施例８９の方法に従って一晩反応させて、逆相精製およびＨＣｌ塩生成後に表題化合物（２４．２ｍｇ、収率２３．６％）を得た。
【０４２７】
【化２２５】
2009513700.tif 000208
（実施例９１）
（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール
【０４２８】
【化２２６】
2009513700.tif 000209
表題化合物を実施例９０の反応から副生成物として単離した（２０ｍｇ、収率２８％）。
【０４２９】
【化２２７】
2009513700.tif 000210
（実施例９２）
（Ｅ）−メチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）アクリレート
【０４３０】
【化２２８】
2009513700.tif 000211
２５ｍＬ丸底フラスコに５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を注入した。メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（６６８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温にて１時間撹拌した。追加のメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート６６８ｍｇを添加して、反応物を一晩撹拌した。固体を濾過して、濾液をシリカゲルカラム（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、（Ｅ）−メチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）アクリレート（４５０ｍｇ、収率７６．８％）を黄色泡として得た。
【０４３１】
【化２２９】
2009513700.tif 000212
（実施例９３）
メチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパノエート
【０４３２】
【化２３０】
2009513700.tif 000213
２５ｍＬ丸底フラスコに（Ｅ）−メチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）アクリレート（４３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホンヒドラジド（１０５０ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）を注入した。反応物を加熱して１２時間還流させた。反応物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとで分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中２０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、収率３２．４％）を白色固体として得た。
【０４３３】
【化２３１】
2009513700.tif 000214
（実施例９４）
３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン酸ヒドロクロライド
【０４３４】
【化２３２】
2009513700.tif 000215
２５ｍＬ丸底フラスコにメチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパノエート（１２５ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）を注入した。水酸化カリウム（１８３ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加して、周囲温度にて２．５時間撹拌した。反応物を水に注入して、塩化メチレンで抽出した。水層をＨＣｌでｐＨ１まで酸性化して、得られた沈殿を濾過して、表題化合物（１０８ｍｇ、収率８１．６％）を白色固体として得た。
【０４３５】
【化２３３】
2009513700.tif 000216
（実施例９５）
３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンジヒドロクロライド
【０４３６】
【化２３４】
2009513700.tif 000217
１０ｍＬ丸底フラスコに３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン酸（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９１ｍｌ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を注入した。反応物を０℃まで冷却して、エチルカルボノクロリデート（０．０１７ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を０℃にて２０分間撹拌した。１−メチルピペラジン（０．０３６ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加して、０℃にて１．５時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＮＨ４ＯＨを含有するＥｔＯＡｃ中１５％メタノール）で精製して、ＨＣｌ塩生成後に表題化合物（５９．８ｍｇ、収率７０．２％）を白色固体として得た。
【０４３７】
【化２３５】
2009513700.tif 000218
（実施例９６）
（Ｅ）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−エニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンジヒドロクロライド
【０４３８】
【化２３６】
2009513700.tif 000219
２５ｍＬ丸底フラスコに［２−（ジメチルアミノ）エチル］トリフェニルホスホニウムブロミド（１１１４ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を注入した。反応物を窒素下で０℃まで冷却した。ブチルリチウム（１．０８ｍｌ、２．６９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、反応物を５０分間撹拌した。５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（３５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加して、反応物を周囲温度にて１．５時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＮＨ４ＯＨを含むＥｔＯＡｃ中１０〜２０％メタノール）で精製して、ＨＣｌ塩生成後に表題化合物（２５０ｍｇ、収率５１．３％）を白色固体として得た。
【０４３９】
【化２３７】
2009513700.tif 000220
（実施例９７）
３−（ベンジルオキシ）−５−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド
【０４４０】
【化２３８】
2009513700.tif 000221
（Ｅ）−３−（ベンジルオキシ）−５−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−エニル）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（１４０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（３４３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を実施例９３の方法に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に表題化合物（５２ｍｇ、収率３１．０％）を白色固体として得た。
【０４４１】
【化２３９】
2009513700.tif 000222
（実施例９８）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−（２−メトキシビニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
【０４４２】
【化２４０】
2009513700.tif 000223
２５０ｍＬ丸底フラスコに（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライド（６．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）を注入して、窒素下で−７８℃まで冷却した。ブチルリチウム（８．０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、０℃にて３０分間撹拌した。反応物を−７８℃まで冷却して、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させて５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（２．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、−７８℃で撹拌し、周囲温度までゆっくり加温した。２時間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１５〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物（２．０ｇ、収率７１％）を薄黄色泡（ＥおよびＺ異性体のおおよそ１：１混合物）として得た。マススペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４３】
（実施例９９）
２−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）アセトアルデヒド
【０４４４】
【化２４１】
2009513700.tif 000224
２５０ｍＬ丸底フラスコにＮ−（３−（ベンジルオキシ）−５−（２−メトキシビニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１．９３ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）を注入した。１Ｍ  ＨＣｌ（２７．３ｍｌ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を５０℃にて一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（３０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物（１．０ｇ、収率５４．０％）を透明無色油として得た。
【０４４５】
【化２４２】
2009513700.tif 000225
（実施例１００）
２−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノールヒドロクロライド
【０４４６】
【化２４３】
2009513700.tif 000226
２０ｍＬバイアルに２−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）アセトアルデヒド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（１１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）を注入した。反応物を室温にて１０分間撹拌して、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃと反応させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、ＨＣｌ塩生成後に表題化合物（３７ｍｇ、収率６６％）を白色固体として得た。
【０４４７】
【化２４４】
2009513700.tif 000227
（実施例１０１）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−（ペンタ−１−エニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
【０４４８】
【化２４５】
2009513700.tif 000228
表題化合物を実施例９８の反応からの副生成物（３６０ｍｇ、収率１２％）として、ＥおよびＺ異性体の混合物として単離した。マススペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４９】
（実施例１０２）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−ペンチルピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンヒドロクロライド
【０４５０】
【化２４６】
2009513700.tif 000229
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−（ペンタ−１−エニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（３６０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（７３３ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を実施例９３の方法に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に表題化合物（１５０．２ｍｇ、収率３７．７％）を白色固体として得た。
【０４５１】
【化２４７】
2009513700.tif 000230
（実施例１０３）
２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピリジン−２−イルメチルチオ）ピリジン−３−オールジヒドロクロライド
【０４５２】
【化２４８】
2009513700.tif 000231
２５０ｍＬ丸底フラスコに３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピリジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−２−アミン（実施例４６で調製、６．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）、２−アミノエタンチオールヒドロクロライド（２．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）、および６Ｍ  ＨＣｌ（１２５ｍＬ）を注入した。反応物を加熱して３時間還流させた。反応物を回転蒸発器で約４０ｍＬまで濃縮して、得られた固体を濾過によって除去した。濾液をさらに濃縮して、得られた固体を濾過によって除去した。本手順を反復した。固体を合わせて、表題化合物（４．６ｇ、収率７３％）を白色固体として得た。
【０４５３】
【化２４９】
2009513700.tif 000232
次の化合物は、２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−（ピリジン−２−イルメチルチオ）ピリジン−３−オールジヒドロクロライド（実施例１０３に従って調製）を使用して、実施例３、工程Ｂの手順に従って調製した。
【０４５４】
【化２５０】
2009513700.tif 000233
【０４５５】
【化２５１】
2009513700.tif 000234
（実施例１０８）
３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロピリジン−４−イルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド
【０４５６】
【化２５２】
2009513700.tif 000235
１ドラムバイアルにメチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）プロパノエート（７０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）を注入した。カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（５６．７ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を５分間撹拌した。２−クロロ−４−ニトロピリジン（５３．４ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を１０分間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注入して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（２０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、ＨＣｌ塩生成後に表題化合物（４５．７ｍｇ、収率５２．８％）を白色固体として得た。
【０４５７】
【化２５３】
2009513700.tif 000236
次の化合物も実施例１０８の手順に従って調製した。
【０４５８】
【化２５４】
2009513700.tif 000237
【０４５９】
【化２５５】
2009513700.tif 000238
（実施例１１３）
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド
【０４６０】
【化２５６】
2009513700.tif 000239
１−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）チオ尿素（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４４ｍｌ、１．０３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモアセチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を実施例１、工程Ｄに従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に表題化合物（１５７．６ｍｇ、収率５１．４％）を白色固体として得た。
【０４６１】
【化２５７】
2009513700.tif 000240
（実施例１１４）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン
【０４６２】
【化２５８】
2009513700.tif 000241
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−アミン（１０．０ｇ、３５．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中の２−クロロ−３−イソチオシアナトピリジン（６．１１２ｇ、３５．８３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を８０℃にて１時間、次に１１０℃にて２時間撹拌した。反応物を冷却して、水（２００ｍＬ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（３５ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌して、次に濾過した。湿潤固体を水で洗浄して、次にジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過した。ヘキサン（３００ｍＬ）を合わせた濾液に添加して、混合物を５００ｍＬまで濃縮し、次に混合物を３０分間撹拌した。混合物を濾過して、表題化合物の最初の収量を得た。母液を５００ｍＬまで（大半のジクロロメタンが除去されるまで）濃縮して、濾過し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物の第２の収量を得た。２回の収量を合せて、表題化合物（１０．２ｇ、６８．７％）を淡黄色結晶として得た：
【０４６３】
【化２５９】
2009513700.tif 000242
（実施例１１５）
Ｎ−（３−ベンジルオキシ）−５−（フェニルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンヒドロクロライド
【０４６４】
【化２６０】
2009513700.tif 000243
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、メチルリチウム（０．１８１ｍｌ、０．２９０ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（０．１１６ｍｌ、０．２９０ｍｍｏｌ）および１，２−ジフェニルジスルファン（７９．２ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を実施例７の手順に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に表題化合物（４８．２ｍｇ、収率４１．６％）を薄黄色固体として得た。
【０４６５】
【化２６１】
2009513700.tif 000244
（実施例１１６）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド
【０４６６】
【化２６２】
2009513700.tif 000245
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、メチルリチウム（０．１８１ｍｌ、０．２９０ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（０．１１６ｍｌ、０．２９０ｍｍｏｌ）および２−（２−（ピリジン−２−イル）ジスルファニル）ピリジン（８０．０ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を実施例７の手順に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に表題化合物（５７．６ｍｇ、収率４９．６％）を薄黄色固体として得た。
【０４６７】
【化２６３】
2009513700.tif 000246
（実施例１１７）
２−（３−ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
【０４６８】
【化２６４】
2009513700.tif 000247
１０ｍＬ丸底フラスコにメチル２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）を注入した。水酸化ナトリウム（０．５１ｍｌ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加して、一晩撹拌した。メタノールを除去して、残渣を塩化メチレンと０．５Ｎ  ＨＣｌとで分配した。固体Ｋ２ＣＯ３を添加してｐＨ５に調整して、追加のメタノールを添加した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空中で乾燥させて、表題化合物（８０ｍｇ、収率１０３％）をオフホワイト色固体として得た。
【０４６９】
【化２６５】
2009513700.tif 000248
（実施例１１８）
（Ｅ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−スチリルピリジン−２−アミン
【０４７０】
【化２６６】
2009513700.tif 000249
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．３００ｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−スチリルボロン酸（０．１４２ｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４６１ｇ、０．０３９９ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．２５４ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に添加して、８０℃にて１８時間加熱した。追加の（Ｅ）−スチリルボロン酸、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、および２Ｍ炭酸ナトリウム０．５当量を添加して、反応物を８０℃にてさらに６時間加熱した。反応混合物を冷却して、水とジクロロメタンとで分配した。層を分離、乾燥、濾過および濃縮して、表題化合物（０．３１４ｇ、収率９８．６％）を得た。
【０４７１】
【化２６７】
2009513700.tif 000250
（実施例１１９）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェネチルピリジン−２−アミントリフルオロメチルアセテート塩
【０４７２】
【化２６８】
2009513700.tif 000251
（Ｅ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル））−５−スチリルピリジン−２−アミン（０．３１４ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（１．４６ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（１５ｍＬ）に添加した。ＮａＯＡｃ（０．６４５ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解させて、上の溶液に添加して、反応物を１８時間還流させた。反応物を室温まで冷却して、水とジクロロメタンとで分配した。層を分離、乾燥、濾過、および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、９０％純生成物を得た。生成物を逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物（０．１０６２ｇ、収率３３．６５％）をＴＦＡ塩として得た。
【０４７３】
【化２６９】
2009513700.tif 000252
（実施例１２０）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（１−フェニルビニル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド
【０４７４】
【化２７０】
2009513700.tif 000253
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．２５０ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）、ＭｅＬｉ（０．５１９ｍｌ、０．８３１ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（０．３３２ｍｌ、０．８３１ｍｍｏｌ）、およびアセトフェノン（０．０７８９ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）を実施例７の方法に従って反応させた。１Ｍ  ＨＣｌを添加して、反応混合物を周囲温度にて２時間撹拌した。反応混合物を氷および飽和重炭酸ナトリウムに注いで、ジクロロメタンで２回抽出した。有機相を乾燥、濾過、および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中５〜１０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ＨＣｌ塩生成後に表題化合物（０．１２５ｇ、収率４７．１％）を得た。
【０４７５】
【化２７１】
2009513700.tif 000254
（実施例１２１）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（１−フェニルエチル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド
【０４７６】
【化２７２】
2009513700.tif 000255
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（１−フェニルビニル）ピリジン−２−アミン（０．９０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（４．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）を実施例１１９に従って反応させて、表題化合物（０．０３１３ｇ、収率３４．６％）を得た。
【０４７７】
【化２７３】
2009513700.tif 000256
（実施例１２２）
メチル３−（２−（５−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエートヒドロクロライド
【０４７８】
【化２７４】
2009513700.tif 000257
メチル３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエート（０．２００ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、９−ベンジル−９−ボラ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（２．６８ｍｌ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン付加体（０．０３６７ｇ、０．０４４６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４．３６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を実施例６５に従って反応させて、表題化合物（０．１０８ｇ、収率５２．７％）を得た。
【０４７９】
【化２７５】
2009513700.tif 000258
（実施例１２３）
３−（２−（５−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸ヒドロクロライド
【０４８０】
【化２７６】
2009513700.tif 000259
メチル３−（２−（５−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエート（０．０９０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）、および１Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を実施例６６に従って反応させて、表題化合物（０．０２９ｇ、収率３１％）を得た。
【０４８１】
【化２７７】
2009513700.tif 000260
（実施例１２４）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０４８２】
【化２７８】
2009513700.tif 000261
２−ブロモピリジン（１３．８９ｇ、８７．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に添加して、−７８℃まで冷却した。ブチルリチウム（３５．１７ｍｌ、８７．９２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、反応物を５分間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（１５．０ｇ、７０．３３ｍｍｏｌ）を上の溶液にゆっくり添加して、反応混合物を−７８℃にて９０分間撹拌した。塩化アンモニウムを添加して、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。反応物を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中８０〜９０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（１３．４５ｇ、収率６５．４１％）を得た。
【０４８３】
【化２７９】
2009513700.tif 000262
（実施例１２５）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−（ピペリジン−４−イル（ピリジン−２−イル）メチルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンジトリフルオロ酢酸塩
【０４８４】
【化２８０】
2009513700.tif 000263
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１２４で調製；８．００ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１．４ｍｌ、８２．１ｍｍｏｌ）を合わせて、０℃まで冷却した。メタンスルホニルクロライド（２．６５ｍｌ、３４．２ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を周囲温度にて１８時間撹拌した。水を添加して、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥、濾過および濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニルオキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９．９ｇ、収率９７．７％）を得た。
【０４８５】
【化２８１】
2009513700.tif 000264
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニルオキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを実施例４２の方法に従って反応させて、表題化合物を得た。
【０４８６】
【化２８２】
2009513700.tif 000265
（実施例１２６）
エチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）プロパノエート
【０４８７】
【化２８３】
2009513700.tif 000266
５００ｍＬ丸底フラスコにＮ−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（２．００ｇ、４．８３９ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．１４００ｇ、０．２４２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．１１０８ｇ、０．１２１０ｍｍｏｌ）、メチル３−メルカプトプロパノエート（０．５６２８ｍｌ、５．０８１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．６８６ｍｌ、９．６７８ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１２５ｍＬ）を注入した。反応混合物を窒素下で９５℃にて３時間加熱した。飽和塩化アンモニウムおよびジクロロメタンを添加した。反応混合物を濾過して、固体を水で洗浄し、少量のジイソプロピルエチルアミン不純物を含有する表題化合物（２．４２５ｇ、収率１１０．７％）を得た。
【０４８８】
【化２８４】
2009513700.tif 000267
（実施例１２７）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−（ピペリジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンジトリフルオロ酢酸
【０４８９】
【化２８５】
2009513700.tif 000268
実施例４３の方法に従って調製。
【０４９０】
【化２８６】
2009513700.tif 000269
（実施例１２８）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン
【０４９１】
【化２８７】
2009513700.tif 000270
実施例１０８の方法に従って調製。
【０４９２】
【化２８８】
2009513700.tif 000271
（実施例１２９）
メチル−２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
【０４９３】
【化２８９】
2009513700.tif 000272
工程Ａ：メチル６−クロロ−５−イソチオシアナトニコチネートの調製：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のチオホスゲン（６．３６７ｇ、５５．３７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のメチル５−アミノ−６−クロロニコチネート（８．６１ｇ、４６．１４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（９．７８１ｇ、９２．２９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を周囲温度で４日間撹拌した。反応混合物を水および塩水で洗浄して、乾燥および濃縮した。残渣を１２：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出させてＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製し、メチル−６−クロロ−５−イソチオシアナトニコチネート（８．０３ｇ、収率７６．１％）を白色固体として得た。
【０４９４】
【化２９０】
2009513700.tif 000273
工程Ｂ：２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートの調製：３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−アミン（１．５０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中のメチル６−クロロ−５−イソチオシアナトニコチネート（１．２３ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を８０℃にて１時間、次に１１０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を冷却して、ジクロロメタン（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）および２Ｎ  ＮａＯＨの間で分配した。有機層を水および塩水で洗浄して、乾燥および濃縮した。残渣を温ジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解させて、これに温ヘキサン（４０℃）（２５０ｍＬ）を添加した。溶液を周囲温度まで冷却して、得られた固体を濾過によって収集し、メチル２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（１．７７ｇ、収率６９．９％）を白色固体として得た。
【０４９５】
【化２９１】
2009513700.tif 000274
（実施例１３０）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンヒドロクロライド
【０４９６】
【化２９２】
2009513700.tif 000275
工程Ａ：３−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−２−ニトロピリジンの調製：１−（ブロモメチル）ベンゼン（７．９０５ｍｌ、６６．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中の炭酸セシウム（２１．６５ｇ、６６．４６ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−ニトロピリジン−３−オール（１１．６ｇ、６６．４６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を周囲温度にて一晩撹拌して、次に酢酸エチルと水とで分配し、水および塩水で洗浄して、乾燥および濃縮して、３−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−２−ニトロピリジン（１６．０ｇ、収率９１．０％）を淡黄色粉末として得た。
【０４９７】
【化２９３】
2009513700.tif 000276
工程Ｂ：３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）−２−ニトロピリジンの調製：３−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−２−ニトロピリジン（１．００ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、２−クロロフェノール（１．４６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１６ｍＬ）を１００℃にて２時間加熱した。反応混合物を冷却して、酢酸エチルおよびエーテルの１：１混合物（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）とで分配した。有機層を２Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）、水、および塩水で洗浄して、乾燥および濃縮した。残渣を５：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出させてＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製し、３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）−２−ニトロピリジン（０．７３ｇ、収率５４．２％）を淡黄色固体として得た。
【０４９８】
【化２９４】
2009513700.tif 000277
工程Ｃ：３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−アミンの調製：亜鉛（１．３４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を、水浴内の３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）−２−ニトロピリジン（０．７３０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液にゆっくり添加した。反応混合物を２時間撹拌して、次にジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。パッドをジクロロメタンで数回洗浄して、合わせた濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルと２Ｎ  ＮａＯＨとで分配して、有機層を塩水で洗浄し、乾燥、および濃縮して、３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（０．６６ｇ、収率９８．７％）を淡黄色油として得た。
【０４９９】
【化２９５】
2009513700.tif 000278
工程Ｄ：Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イルカルバモチオイル）ベンズアミドの調製：ベンゾイルイソチオシアネート（０．３３０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（０．６６０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温にて２時間撹拌して、ヘキサンによって希釈し、濾過して、ヘキサンで洗浄して、１−ベンゾイル−３−（３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（０．９２ｇ、収率９３．０％）を淡黄色粉末として得た。
【０５００】
【化２９６】
2009513700.tif 000279
工程Ｅ：１−（３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素の調製：１−ベンゾイル−３−（３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（０．９２ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５１９ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、およびエタノールを２時間還流させた（１５ｍＬ）。反応混合物を冷却して、水（１００ｍＬ）で希釈し、濾過して、固体を水で洗浄した。固体をジクロロメタンに溶解させて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過、および濃縮して、１−（３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素の４：１混合物（０．７５８ｇ）を得た。
【０５０１】
【化２９７】
2009513700.tif 000280
工程Ｆ：Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンヒドロクロライドの調製：１−（３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（０．２８０ｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）、１−クロロプロパン−２−オン（０．０７３３ｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６１ｍｌ、１．１６ｍｍｏｌ）、およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物を還流下で一晩加熱した。反応混合物を冷却して、酢酸エチル：エーテル（１：１）と水とで分配した。有機層を水、塩水で洗浄して、乾燥および濃縮した。残渣を３：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出させてＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製し、表題化合物の遊離塩基を淡黄色油として得た。油をエーテル（６ｍＬ）に溶解させて、エーテル中の１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。混合物を超音波処理して、白色固体を粉砕した。ヘキサン（５ｍＬ）を添加して、混合物を超音波処理および濾過した。固体をヘキサンで洗浄して、乾燥させて、３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（０．２１５ｇ、収率７０．７％）を白色粉末として得た。
【０５０２】
【化２９８】
2009513700.tif 000281
（実施例１３１）
メチル３−（２−（３−ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエートヒドロクロライド
【０５０３】
【化２９９】
2009513700.tif 000282
１−（３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（０．４７１ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、メチル５−ブロモ−４−オキソペンタノエート（０．２７９ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２７１ｍｌ、１．９４ｍｍｏｌ）、およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物を還流下で２時間加熱して、冷却し、酢酸エチルと２Ｎ  ＮａＯＨとで分配して、水および塩水で洗浄し、乾燥および濃縮した。残渣を３：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出させてＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製し、メチル３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエート（０．３９２ｇ、収率７１．２％）を白色粘性油／ワックスとして得た。化合物（７０ｍｇ）をエーテル（２ｍＬ）に溶解させて、エーテル中１Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を５分間撹拌して、ヘキサン（５ｍＬ）を添加した。混合物をデカンテーションして、ヘキサン：エーテルの混合物（２：１、３ｍＬ）を３回のデカンテーションによって３回添加した。固体物質を乾燥させて、メチル３−（２−（３−ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエートヒドロクロライド（０．０５８ｇ、収率９．８１％）を白色固体として得た。
【０５０４】
【化３００】
2009513700.tif 000283
（実施例１３２）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）−５−クロロ−４−ジメチルチアゾール−２−アミン
【０５０５】
【化３０１】
2009513700.tif 000284
１−クロロピリジン−２，５−ジオン（０．１０３ｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）を３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−エチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．２５ｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１時間撹拌して、次にエーテルと水とで分配した。有機層を塩水で洗浄して、乾燥および濃縮した。残渣を６：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出させてＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製し、３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−４−ジメチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．１５４ｇ、収率５６．６％）を淡黄色粉末として得た。
【０５０６】
【化３０２】
2009513700.tif 000285
（実施例１３３）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジメチルチアゾール−２−アミンヒドロクロライド
【０５０７】
【化３０３】
2009513700.tif 000286
１−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）チオ尿素（０．５０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、３−クロロブタン−２−オン（０．２３５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４１２ｍｌ、２．９６ｍｍｏｌ）、およびエタノール（１５ｍＬ）の混合物を還流下で一晩加熱した。反応混合物を冷却して、酢酸エチルと水とで分配して、水および塩水で洗浄し、乾燥、および濃縮した。残渣を５：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出させてＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製し、表題化合物の遊離塩基（１０４ｍｇ）を粘着性油として得た。遊離塩基をエーテル（４ｍＬ）に溶解させて、ＨＣｌの１Ｍエーテル溶液を添加した（１．５ｍＬ）。混合物を１０分間撹拌して、濾過した。固体をエーテル、ヘキサンで洗浄して、乾燥させて、３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（０．０９３ｇ、収率１４．７％）を得た。
【０５０８】
【化３０４】
2009513700.tif 000287
（実施例１３４）
Ｎ−（２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エチル）アセトアミドヒドロクロライド
【０５０９】
【化３０５】
2009513700.tif 000288
工程Ａ：４−（２−アミノエチル）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの調製：メタノール（１５０ｍＬ）中の２−（２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１３．８ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（３．０３ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で３時間加熱して、次に冷却および濃縮した。粗残渣を精製せずに次の工程で使用した。
【０５１０】
工程Ｂ：Ｎ−（２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エチル）アセトアミドヒドロクロライドの調製：粗４−（２−アミノエチル）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（０．５０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させて、トリエチルアミン（０．８５４ｍｌ、６．１３ｍｍｏｌ）を添加して、塩化アセチル（０．２４０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の添加を続けた。反応混合物を２時間撹拌して、次に酢酸エチルと水とで分配した。有機層を水および塩水で洗浄して、乾燥および濃縮した。残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させて、エーテル中１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。混合物をエーテル（１５ｍＬ）で希釈して、１５分間粉砕し、固体を濾過して、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（０．２９０ｇ、収率４６．８％）を淡黄色粉末として得た。
【０５１１】
【化３０６】
2009513700.tif 000289
（実施例１３５）
１−（２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エチル）−３−フェニル尿素
【０５１２】
【化３０７】
2009513700.tif 000290
粗４−（２−アミノエチル）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（実施例１３４、工程Ａ；０．２５ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させて、１−イソシアナトベンゼン（０．１８２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌して、次に酢酸エチルと水とで分配した。有機層を水および塩水で洗浄して、乾燥および濃縮した。残渣を２：３  ヘキサン：酢酸エチルで溶出させてＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製し、表題化合物（０．１２２ｇ、収率３５．８％）を淡黄色粉末として得た。
【０５１３】
【化３０８】
2009513700.tif 000291
（実施例１３６）
１−（２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エチル）−３−エチル尿素
【０５１４】
【化３０９】
2009513700.tif 000292
粗４−（２−アミノエチル）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（実施例１３４、工程Ａ；０．２５ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させて、イソシアナトエタン（０．１０９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌して、次に酢酸エチルと水とで分配した。有機層を水および塩水で洗浄して、乾燥および濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶出させてＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製し、表題化合物（０．０９２ｇ、収率３０．２％）を淡黄色粉末として得た。
【０５１５】
【化３１０】
2009513700.tif 000293
（実施例１３７）
Ｎ−（２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エチル）ベンズアミド
【０５１６】
【化３１１】
2009513700.tif 000294
粗４−（２−アミノエチル）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（実施例１３４、工程Ａ；０．２５ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させて、トリエチルアミン（０．４２７ｍｌ、３．０６ｍｍｏｌ）を、次に塩化ベンゾイル（０．２１５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌して、次に酢酸エチルと水とで分配した。有機層を水および塩水で洗浄して、乾燥および濃縮した。残渣を２：３  ヘキサン：酢酸エチルで溶出させてＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製し、表題化合物（０．０７２ｇ、収率２１．８％）を白色粉末として得た。
【０５１７】
【化３１２】
2009513700.tif 000295
（実施例１３８）
Ｎ’−（２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド
【０５１８】
【化３１３】
2009513700.tif 000296
粗４−（２−アミノエチル）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（実施例１３４、工程Ａ；０．２５ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させて、トリエチルアミン（０．４２７ｍｌ、３．０６ｍｍｏｌ）を、次に塩化ジメチルスルファモイル（０．２２０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌して、次に酢酸エチルと水とで分配した。有機層を水および塩水で洗浄して、乾燥および濃縮した。粗残渣を最小量のジクロロメタンに溶解させて、溶液が濁るまでヘキサンを添加し、溶液を３０分間粉砕した。得られた固体を濾過によって収集して、高温のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）および水（１ｍＬ）から再結晶させた。冷却後、固体を濾過により収集して、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（０．１４２ｇ、収率４２．８％）を白色結晶として得た。
【０５１９】
【化３１４】
2009513700.tif 000297
（実施例１３９）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン
【０５２０】
【化３１５】
2009513700.tif 000298
エチレングリコール（２ｍＬ）中で２−クロロ−３−イソチオシアナトピリジン（０．３４２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）および３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−アミン（０．４０１ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却して、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を塩水で洗浄して、乾燥および濃縮した。残渣を４：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出させてＭＰＬＣによって精製し、表題化合物をワックスとして得た。ワックスを１０：１  ヘキサン：ジクロロメタン（１１ｍＬ）で粉砕して、濾過、乾燥して、Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（０．０９５ｇ、収率１４．２％）を淡黄色粉末として得た。
【０５２１】
【化３１６】
2009513700.tif 000299
表１、２、および３に示す追加の化合物を、本明細書で開示する方法によって調製した。
【０５２２】
（表１）
【０５２３】
【化３１７】
2009513700.tif 000300
【０５２４】
【化３１８】
2009513700.tif 000301
（表２）
【０５２５】
【化３１９】
2009513700.tif 000302
【０５２６】
【化３２０】
2009513700.tif 000303
【０５２７】
【化３２１】
2009513700.tif 000304
【０５２８】
【化３２２】
2009513700.tif 000305
（表３）
【０５２９】
【化３２３】
2009513700.tif 000306
【０５３０】
【化３２４】
2009513700.tif 000307
（実施例１４０）
３−（ベンジルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド
【０５３１】
【化３２５】
2009513700.tif 000308
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．１２５ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０１９２ｇ、０．０３３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１５２ｇ、０．０１６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１１６ｍＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール（０．０３７９ｇ、０．３３２２ｍｍｏｌ）を実施例４２に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に３−（ベンジルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド（０．０７８６ｇ、収率４９．０％）を得た。
【０５３２】
【化３２６】
2009513700.tif 000309
（実施例１４１）
（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）（フェニル）メタノールヒドロクロライド
【０５３３】
【化３２７】
2009513700.tif 000310
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１；０．３５０ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）、ＭｅＬｉ（０．７２７ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（０．４６５ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、およびベンズアルデヒド（０．０９８７ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）を実施例７に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）（フェニル）メタノール（０．１８２ｇ、４８．５％）を得た。
【０５３４】
【化３２８】
2009513700.tif 000311
（実施例１４２）
エチル２−（２−（３−ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）アセテート
【０５３５】
【化３２９】
2009513700.tif 000312
実施例５８の方法に従って調製。
【０５３６】
【化３３０】
2009513700.tif 000313
（実施例１４３）
３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸
【０５３７】
【化３３１】
2009513700.tif 000314
メチル３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエート（実施例５８；１．５００ｇ、３．３４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に溶解させて、水酸化ナトリウム（０．２６７６ｇ、６．６９１ｍｍｏｌ）の添加を続け、混合物を周囲温度にて１６時間置いた。混合物を濃縮して、ＤＣＭとＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液とで分配した。層を分離して、水層をＤＣＭ／ＴＨＦで、次に１００％  ＴＨＦで抽出した。合わせた有機物をＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮して、３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸（１．４２ｇ、収率９８％）を白色固体として得た。
【０５３８】
【化３３２】
2009513700.tif 000315
（実施例１４４）
２−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）酢酸
【０５３９】
【化３３３】
2009513700.tif 000316
実施例１４３の方法に従って調製。
【０５４０】
【化３３４】
2009513700.tif 000317
（実施例１４５）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）−４−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）チアゾール−２−アミン
【０５４１】
【化３３５】
2009513700.tif 000318
工程Ａ：３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸（実施例１４３；０．３００ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ−Ｈ２Ｏ（０．１５９ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２５３ｍｌ、１．４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１９９ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、およびアセトヒドラジド（０．１０２ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の混合物にＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加して、混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を乾燥まで濃縮して、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｎ’−アセチル−３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパンヒドラジドの粗残渣を得た。
【０５４２】
工程Ｂ：粗Ｎ’−アセチル−３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパンヒドラジド（０．３３９ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（２５ｍＬ）、ＰＣＣｌ３（０．３８０ｍｌ、４．１５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を５０℃で一晩加熱した。追加のＰＯＣｌ３（０．５ｍＬ）を添加して、反応物を５０℃で３日間撹拌した。追加のＰＯＣｌ３（０．５ｍＬ）を添加して、反応物を５０℃で１８時間撹拌した。次に反応物を乾燥まで濃縮して、水で希釈し、ＤＣＭで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、分取ＨＰＬＣ、次にシリカゲルカラムで７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって溶出させて精製し、３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．０９２ｇ、収率２８％）を白色固体として得た。
【０５４３】
【化３３６】
2009513700.tif 000319
（実施例１４６）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）−４−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）チアゾール−２−アミン
【０５４４】
【化３３７】
2009513700.tif 000320
実施例１４５の方法に従って調製。
【０５４５】
【化３３８】
2009513700.tif 000321
（実施例１４７）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）−４−（２−（３−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）チアゾール−２−アミン
【０５４６】
【化３３９】
2009513700.tif 000322
周囲温度のＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸（０．２００ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８８２ｍｌ、０．５０７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−（（ジメチルアミノ）フルオロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．１２２ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌して、次にＮ−ヒドロキシアセトアミジン（００３７５ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を１１０℃で一晩加熱して、次に周囲温度まで冷却した。酢酸エチルを添加して、有機層を水で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、濃縮して、残渣をシリカゲルカラムで４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて精製した。単離した物質はＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させて、高真空下で乾燥させ、３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．１１０ｇ、収率５０％）を黄褐色固体として得た。
【０５４７】
【化３４０】
2009513700.tif 000323
（実施例１４８）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−イル）−４−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）チアゾール−２−アミン
【０５４８】
【化３４１】
2009513700.tif 000324
実施例１４７の方法に従って調製。
【０５４９】
【化３４２】
2009513700.tif 000325
（実施例１４９）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−イル）−４−（２−（５−メチルオキサゾール−２−イル）エチル）チアゾール−２−アミン
【０５５０】
【化３４３】
2009513700.tif 000326
工程Ａ：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸（０．３００ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（０．１５９ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１９９ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２５３ｍｌ、１．４５ｍｍｏｌ）、および１−アミノプロパン−２−オンヒドロクロライド（０．３０３ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩、次に周囲温度で４日間撹拌した。混合物を乾燥まで濃縮して、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮して、３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−オキソプロピル）プロパンアミドの粗残渣を得た。
【０５５１】
工程Ｂ：工程Ａの粗生成物（０．３３８ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（２５ｍＬ）、ＰＯＣｌ３（０．３７９ｍｌ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を５０℃にて一晩加熱した。混合物を乾燥まで濃縮して、水で希釈し、ＤＣＭで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮し、シリカゲルカラムで３％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭによって溶出させて精製し、３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（２−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．０１５ｇ、収率５％）を白色固体として得た。
【０５５２】
【化３４４】
2009513700.tif 000327
（実施例１５０）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−イル）−４−（（５−メチルオキサゾール−２−イル）メチル）チアゾール−２−アミン
【０５５３】
【化３４５】
2009513700.tif 000328
実施例１４９の方法に従って調製。
【０５５４】
【化３４６】
2009513700.tif 000329
（実施例１５１）
３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸ヒドロクロライド
【０５５５】
【化３４７】
2009513700.tif 000330
メチル３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエート（実施例１３１；０．３１５ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．９５３ｍｌ、０．９５３ｍｍｏｌ）、およびメタノール（６ｍＬ）の混合物を６５℃で１時間加熱した。反応混合物を次に冷却して、クロロホルムと飽和塩化アンモニウムとで分配し、水層をクロロホルムで２回抽出した。有機層を塩水で洗浄して、乾燥および濃縮した。残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させて、エーテル（２ｍＬ、エーテル（１．５ｍＬ）中１Ｎ  ＨＣｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌して、ヘキサン（３ｍＬ）を添加した。固体を濾過により単離して、３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸ヒドロクロライド（０．２４５ｇ、収率７４．４％）を白色固体として得た。
【０５５６】
【化３４８】
2009513700.tif 000331
（実施例Ａ）
インビトログルコキナーゼアッセイ
本発明のグルコキナーゼ活性化因子のインビトロでの有効性を２つの独立したアッセイで評価した：グルコースの固定された生理学的に関連する濃度で各化合物の効力を評価するＥＣ５０アッセイと、グルコースのＶｍおよびＳ０．５に対するその効果を評価するために化合物の固定した、（可能ならば）飽和に近い濃度でのグルコースＳ０．５アッセイ。これらのアッセイそれぞれで、ＮＡＤ＋およびグルコース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼを含有する複合アッセイ系において３４０ｎｍの吸収における上昇を監視することによって、グルコキナーゼ活性を概算した。アッセイは３０℃にて、サーモスタット制御式吸収プレートリーダ（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  ３４０ＰＣ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．）および透明９６ウェル平底ポリスチレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３６９５，Ｃｏｒｎｉｎｇ）を使用して実施した。各５０μＬアッセイ混合物は、１０ｍＭ  Ｋ＋ＭＯＰＳ、ｐＨ７．２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＫＣｌ、０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、２％  ＤＭＳＯ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＡＴＰ、１ｍＭ  ＮＡＤ＋、５Ｕ／ｍＬグルコース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、約５ｎＭ  ヒトグルコキナーゼおよび（アッセイにより）可変濃度のグルコースおよび試験化合物を含有していた。３４０ｎｍにおける吸収は、５分間の期間にわたって（１０秒／サイクル）動態学的に監視して、生データへの線形当てはめの傾きから速度を概算した。
【０５５７】
グルコキナーゼＥＣ５０アッセイ：本アッセイでは、グルコース濃度を５ｍＭに固定したが、対照または試験化合物を１０点３倍希釈系列で変化させて、典型的には、５０μＭの高用量から約２．５ｎＭの低用量の範囲であった。標準４パラメータ論理モデル（式１）を生データ（速度対化合物濃度）に当てはめた。
【０５５８】
【化３４９】
2009513700.tif 000332
式中、ｘは、化合物の濃度であり、ｙは、概算速度であり、ＡおよびＢはそれぞれ下および上漸近線であり、Ｃは、ＥＣ５０であり、Ｄは、Ｈｉｌｌ傾きである。ＥＣ５０は、上および下漸近線間の中点または屈曲点として定義される。化合物は、化合物の不在時に観測される活性よりも２５パーセント以上高いグルコキナーゼの活性を刺激した場合に、グルコキナーゼ活性化物質として識別した。
【０５５９】
グルコースＳ０．５アッセイ
本アッセイでは、対照または試験化合物の濃度は、可能ならば飽和濃度またはその付近、典型的には５０μＭに固定したが、グルコース濃度は、８０〜約０．１６ｍＭの範囲で１０点、２倍希釈系列にわたって変化させた。ＥＣ５０アッセイに使用したのと同じ４パラメータ論理モデル（式１）を利用して、関連する動態学的パラメータを概算した。本アッセイでは、ｘがグルコースの濃度を表し、Ｂが飽和グルコースにおける速度であり（Ｖｍ）、ＣがグルコースのＳ０．５であり（Ｖｍ／２におけるグルコースの濃度）、ＤがＨｉｌｌ係数であることを除いて、変数およびパラメータの定義は同様であった。実施例１〜１４１、Ａ１〜Ｈ１、Ａ２〜Ｍ２、およびＡ３〜Ｅ３の化合物のＳ０．５は、１．５〜７．５ｍＭの範囲であった。本発明のある化合物では、Ｓ０．５は、１．５〜４．０ｍＭの範囲であった。
【０５６０】
上述の説明は、本発明の原理の単なる例証と見なされる。さらに多数の修飾形態および変更が当業者にただちに明らかとなるので、本発明を上で示した正確な構成およびプロセスに限定することは望ましくない。したがってすべての適切な修飾形態および等価物は、続いての請求項によって定義される本発明の範囲に含まれるように利用されうる。
【０５６１】
「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（を備える）」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（を備えている）」、「ｉｎｃｌｕｄｅ（を含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（を含んでいる）」、および「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（を含む）」という語は、本明細書および次の請求項で使用されるときに、示される特徴、整数、成分、または工程の存在を規定するものであるが、それらは１つ以上の他の特徴、整数、成分、工程、またはその群の存在または追加を排除するものではない。
【国際調査報告】
2009513700.tif 000354
2009513700.tif 000355
2009513700.tif 000356