(57)【要約】  本発明は、被験者の病態を判断するための方法に関し、該方法は、ａ）被験者の心電図（ＥＣＧ）又は被験者の心臓活動を反映する他の記録から得られた心電図パラメータの心拍数依存性揺らぎをＮ−Ｎ間隔と相関付けて心電図パラメータ相関値を導き出し、該相関値に基づいて病態を判断する段階を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の病態を判断するための方法であって、前記方法が、
ａ）前記被験者の心電図（ＥＣＧ）又は前記被験者の心臓活動を反映する他の記録から得られた心電図パラメータの心拍数依存性揺らぎをＮ−Ｎ間隔と相関付けて、心電図パラメータ相関値を導き出し、前記相関値に基づいて前記病態を判断する段階を含む、
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
段階ａ）の前に下記段階ｉ）：
ｉ）前記被験者の心電図（ＥＣＧ）又は前記被験者の心臓活動を反映する他の記録を取得する段階を更に含む、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記病態が心不整脈に関連する、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記心電図パラメータが、心室期外収縮（Ｖ）から洞性拍動（Ｎ）までの連結間隔（ＣＩ）、連続Ｖ拍動間の時間間隔、２つのＶ拍動間の介在性洞性拍動（ＮＩＢ）の数、及び短−長Ｒ−Ｒシーケンス後の二連脈の開始を含む群から選択される、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記相関付け段階が、前記心電図パラメータのハートプリント分析を取得する段階を含む、
ことを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記病態が、Ｎ−Ｎ間隔とＶ−Ｖ間隔、Ｎ−Ｎ間隔と２つのＶ拍動間のＮ拍動の数、及びＮ−Ｎ間隔とＣＩとの関係に基づいて判断される、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記病態が、Ｖ−Ｎ拍動パターンに含まれる心室期外収縮（ＰＶＣ）の割合を示す値に基づいて判断される、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記病態が、突然心臓死又は心停止である、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記病態が、突然心臓死又は心停止である、
ことを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
被験者の病態を判断するための方法であって、前記方法が、
ａ）前記被験者の心電図（ＥＣＧ）又は前記被験者の心臓活動を反映する他の記録における異所性心室興奮の心拍数依存性パターンの持続性を測定し、前記測定した持続性に基づいて前記病態を判断する段階を含む、
ことを特徴とする方法。
【請求項１１】
段階ａ）の前に下記段階ｉ）：
ｉ）前記被験者の心電図（ＥＣＧ）又は前記被験者の心臓活動を反映する他の記録を取得する段階を更に含む、
ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記病態が心不整脈に関連する、
ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記異所性心室興奮の心拍数依存性パターンが、二連脈、三連脈及び四連脈から選択される、
ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記測定段階が、持続性プロット分析に基づく、
ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
被験者の病的状態を検出するためのシステムであって、前記システムが、
心臓活動記録装置と、
記録データを記憶するための記憶媒体と、
異所性心室興奮の心拍数依存性パターンの心電図パラメータ相関値及び／又は持続性測定値を導くためのプロセッサと、
を含む、
ことを特徴とするシステム。
【請求項１６】
前記記録装置が、ＥＣＧ記録計である、
ことを特徴とする請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
前記ＥＣＧ記録計が、前記被験者に埋め込み可能であるように適合される、
ことを特徴とする請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記相関値が、Ｎ−Ｎ間隔を心電図パラメータの心拍数依存性揺らぎと相関付けることにより得られる、
ことを特徴とする請求項１５に記載のシステム。
【請求項１９】
被験者の病態を判断するための相関値の使用方法であって、前記被験者の心電図（ＥＣＧ）又は前記被験者の心臓活動を反映する他の記録の心電図パラメータの心拍数依存性揺らぎをＮ−Ｎ間隔とを相関付けて心電図パラメータ相関値を導くことによって前記相関値が導かれ、該相関値に基づいて前記病態が判断される、
ことを特徴とする使用方法。
【請求項２０】
前記病態が心不整脈に関連する、
ことを特徴とする請求項１９に記載の使用方法。
【請求項２１】
前記心電図パラメータが、心室期外収縮（Ｖ）から洞性拍動（Ｎ）までの連結間隔、連続Ｖ拍動間の時間間隔、２つのＶ拍動間の介在性洞性拍動（ＮＩＢ）の数を含む群から選択される、
ことを特徴とする請求項１９に記載の使用方法。
【請求項２２】
前記病態が、Ｎ−Ｎ間隔とＶ−Ｖ間隔、Ｎ−Ｎ間隔と２つのＶ拍動間のＮ拍動の数、及びＮ−Ｎ間隔とＣＩとの間の関係に基づいて判断される、
ことを特徴とする請求項２１に記載の使用方法。
【請求項２３】
前記病態が、Ｖ−Ｎ拍動パターンに含まれる心室期外収縮（ＰＶＣ）の割合を示す値に基づいて判断される、
ことを特徴とする請求項２１に記載のＮ拍動の数。
【請求項２４】
被験者の病態を判断するための相関値の使用方法であって、前記相関値が、前記被験者の心電図（ＥＣＧ）又は前記被験者の心臓活動を反映する他の記録における異所性心室興奮の心拍数依存性パターンの持続性を測定することにより導かれ、前記測定した持続性により前記病態が判断される、
ことを特徴とする使用方法。
【請求項２５】
前記病態が心不整脈に関連する、
ことを特徴とする請求項２４に記載の使用方法。
【請求項２６】
異所性心室興奮の前記心拍数依存性パターンが、二連脈、三連脈及び四連脈から選択される、
ことを特徴とする請求項２４に記載の使用方法。
【請求項２７】
前記測定段階が、持続性プロット分析に基づく、
ことを特徴とする請求項２４に記載の使用方法。
【請求項２８】
前記病態が、突然心臓死又は心停止である、
ことを特徴とする請求項２４に記載の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心臓活動データを用いて病態を検出する分野に関し、更に詳細には、個体の突然心臓死のリスク評価に関する。
【背景技術】
【０００２】
伝統的な心臓電気生理学では、頻発性心室異所性拍動活動のパターンを特徴付けることに多くの注意が向けられてきた。実施例としては、上室性拍動及び異所性拍動が交互する二連脈、連続する２つの上室性拍動と１つの異所性拍動が存在する三連脈、並びに多くの変種（Ｓｃｈｕｌｔｅ−Ｆｒｏｈｌｉｎｄｅ  Ｖ他、Ｐｈｙｓ  Ｒｅｖ  Ｅ  Ｓｔａｔ  Ｎｏｎｌｉｎ  Ｓｏｆｔ  Ｍａｔｔｅｒ  Ｐｈｙｓ、２００２年第６６巻（３Ｐｔ１）、０３１９０１）の記載が挙げられる。頻発性心室期外収縮（ＰＶＣ）は、持続性心室不整脈に進行することが多い（Ｂａｒｄｙ  ＧＨ他、Ｚｉｐｅｓ  ＤＰ、Ｊａｌｉｆｅ  Ｊ編、心臓電気生理学：Ｆｒｏｍ  Ｃｅｌｌ  ｔｏ  Ｂｅｄｓｉｄｅ（細胞から臨床まで）、ペンシルベニア州フィラデルフィァ：ＷＢ  Ｓａｕｄｅｒｓ  Ｃｏ．１９９０年、７７８〜９０頁；Ｂａｙｅｓ  ｄｅ  Ｌｕｎａ  Ａ他、Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ、１９８９年第１１７巻第１号、１５１〜９頁；ＥＩ−Ｓｈｅｒｉｆ  Ｎ他、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  １９９９年第３３巻第５号１４１５〜２３頁；Ｋｅｍｐｆ  ＦＣＪｒ他、Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９８４年第５３巻第１１号、１５７７〜８２頁；Ｌｅｗｉｓ  ＢＨ他、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９８３年第２巻第３号４２６〜３６頁；Ｌｏｃａｔｉ  ＥＨ他、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９９５年第２５巻第７号、１５６４〜７５頁；Ｍａｉａ  ＩＧ他、Ｒｅｖ  Ｐｏｒｔ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９９３年第１２巻第２号、１６３〜８頁）ので、研究者は最初に、異所性心室興奮を抑制する薬物が高リスク患者の突然心臓死の発生を減少させることになると仮定した。しかしながら、ＰＶＣを抑制するものを含む多くの部類の薬物は、催不整脈作用を有する。更に、異所性興奮のパターンの分析は、リスクの有用なマーカ又は一貫性のあるマーカとはならない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｓｃｈｕｌｔｅ−Ｆｒｏｈｌｉｎｄｅ  Ｖ他、Ｐｈｙｓ  Ｒｅｖ  Ｅ  Ｓｔａｔ  Ｎｏｎｌｉｎ  Ｓｏｆｔ  Ｍａｔｔｅｒ  Ｐｈｙｓ、２００２年第６６巻（３Ｐｔ１）、０３１９０１
【非特許文献２】Ｂａｒｄｙ  ＧＨ他、Ｚｉｐｅｓ  ＤＰ、Ｊａｌｉｆｅ  Ｊ編、心臓電気生理学：Ｆｒｏｍ  Ｃｅｌｌ  ｔｏ  Ｂｅｄｓｉｄｅ（細胞から臨床まで）、ペンシルベニア州フィラデルフィァ：ＷＢ  Ｓａｕｄｅｒｓ  Ｃｏ．１９９０年、７７８〜９０頁
【非特許文献３】Ｂａｙｅｓ  ｄｅ  Ｌｕｎａ  Ａ他、Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ、１９８９年第１１７巻第１号、１５１〜９頁
【非特許文献４】ＥＩ−Ｓｈｅｒｉｆ  Ｎ他、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  １９９９年第３３巻第５号１４１５〜２３頁
【非特許文献５】Ｋｅｍｐｆ  ＦＣＪｒ他、Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９８４年第５３巻第１１号、１５７７〜８２頁
【非特許文献６】Ｌｅｗｉｓ  ＢＨ他、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９８３年第２巻第３号４２６〜３６頁
【非特許文献７】Ｌｏｃａｔｉ  ＥＨ他、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９９５年第２５巻第７号、１５６４〜７５頁
【非特許文献８】Ｍａｉａ  ＩＧ他、Ｒｅｖ  Ｐｏｒｔ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９９３年第１２巻第２号、１６３〜８頁
【非特許文献９】Ｇｏｌｄｂｅｒｇｅｒ  ＡＬ他、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ２０００年、第１０１巻第２３号、Ｅ２１５〜Ｅ２２０頁
【非特許文献１０】Ｐａｎｉｄｉｓ  ＩＰ他、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９８３年、第２巻第５号、７９８〜８０５頁
【非特許文献１１】Ｖｉｓｋｉｎ  Ｓ他、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９９６年、第２８巻第５号、１２６２〜８頁
【非特許文献１２】Ｋｅｍｐｆ  ＦＣＪｒ他、Ｃａｒｄｉｏｌ、１９８３年、第２巻第５号、７９８〜８０５頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
突然心臓死症候群の患者に心室二連脈及び他の不整脈を長期の時間間隔にわたって評価した。この分析により、ホルターモニターにより頻発性心室二連脈の発現、比較的固定した連結間隔、延長心室再分極、及び短−長ＲＲシーケンスの後の二連脈の開始が明らかにされるトルサード・ド・ポアンツ（ＴｄＰ）の患者の部分集合が示される。この所見は、この部分集合の患者では、心室二連脈の間のＰＶＣは、早期後脱分極（ＥＡＤ）に起因しており、従って、特定の臨床的設定においては、持続性の二連脈調律を観察することに予後を判定する有用性を持つ可能性があるという概念を支持する。
【０００５】
従って、本発明によれば、ａ）被験者の心電図（ＥＣＧ）又は被験者の心臓活動を反映する他の記録から得られた心電図パラメータの心拍数依存性揺らぎをＮ−Ｎ間隔と相関付けて心電図パラメータ相関値を導き出し、該相関値に基づいて病態を判断する段階を含む、被験者の病態を判断するための方法が提供される。
相関付け段階は、心電図パラメータのハートプリント（ハートプリント）分析を得る段階を含む。
【０００６】
従って、本発明によれば、被験者の病態を判断するための方法が提供され、該方法は、ａ）被験者の心電図（ＥＣＧ）又は被験者の心臓活動を反映する他の記録における異所性心室興奮の心拍数依存性パターンの持続性を測定し、測定した持続性に基づいて病態を判断する段階を含む。
【０００７】
本発明の方法は、段階ａ）の前に段階ｉ）、すなわちｉ）被験者の心電図（ＥＣＧ）又は被験者の心臓活動を反映する他の記録を取得する段階を更に含むことができる。
病態は心不整脈に関連することもあり、突然心臓死又は心停止であることもある。
【０００８】
心電図パラメータは、洞性拍動（Ｎ）に対する心室期外収縮（Ｖ）の連結間隔、連続するＶ拍動間の時間間隔、２つのＶ拍動間の介在性洞性拍動（ＮＩＢ）の数を含むことができる。
異所性心室興奮の心拍数依存性パターンは、二連脈、三連脈及び四連脈を含むことができ、測定は、持続性プロット分析に基づくことができる。
【０００９】
本発明によれば、被験者の病的状態を検出するためのシステムが提供され、該システムは、心臓活動記録装置と、記録データを記憶するための記憶媒体と、異所性心室興奮の心拍数依存性パターンの心電図パラメータ相関値及び／又は持続性測定値を導き出すためのプロセッサとを含む。
【００１０】
記録装置は、被験者に埋め込み可能とすることができるＥＣＧ記録計とすることができる。
相関値は、心電図パラメータの心拍数依存性揺らぎとＮ−Ｎ間隔とを相関付けることにより得ることができる。
【００１１】
本発明によれば、被験者の病態を判断するための相関値の使用方法が提供され、該相関値は、被験者の心電図（ＥＣＧ）又は前記被験者の心臓活動を反映する他の記録の心電図パラメータの心拍数依存性揺らぎとＮ−Ｎ間隔を相関付けて心電図パラメータ相関値を導くことによって導かれ、病態は相関値に基づいて判断される。心電図パラメータは、心室期外収縮（Ｖ）から洞性拍動（Ｎ）までの連結間隔（ＣＩ）、連続Ｖ拍動間の時間間隔、２つのＶ拍動間の介在性洞性拍動（ＮＩＢ）の数及び短−長Ｒ−Ｒ間隔後の二連脈の開始を含む群から選択することができる。
【００１２】
病態は、Ｎ−Ｎ間隔及びＶ−Ｖ間隔間、Ｎ−Ｎ間隔及び２つのＶ拍動の間のＮ拍動の数、及びＮ−Ｎ間隔及びＣＩの関係に基づいて判断することができる。
また、病態は、Ｖ−Ｎ拍動パターンに関わる心室期外収縮（ＰＶＣ）の割合を示す値に基づいて判断することもできる。
【００１３】
本発明によれば、被験者の病態を判断するための相関値の使用方法が提供され、相関値は、被験者の心電図（ＥＣＧ）又は被験者の心臓活動を反映する他の記録における異所性心室興奮の心拍数依存性パターンの持続性を測定することにより導かれ、測定した持続性により病態が判断される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】ＰｈｙｓｉｏＮｅｔ突然心臓死ホルターデータベースからの代表的な心電図（ＥＣＧ）記録からなる図であり、各出力波形の最初のＵ−波は矢印で示され、グリッド間隔の大きさは０．２ｓ×０．５ｍＶである。１Ａ）患者３３（Ａ群）、図１Ｂ）患者４７（Ａ群）、図１Ｃ）患者５０（Ａ群）、図１Ｄ）患者４１（Ｂ群）、図１Ｅ）患者３０（Ｂ群）。
【図２Ａ】（Ａ群の）記録４７の特徴からなる図であり、ＥＣＧが、複数のＰＶＣ形態（Ｎ＝上室性拍動、Ｖ＝心室拍動）を備える長いＲＲ間隔後の洞調律及び持続性心室二連脈が開始し、その後、ＴｄＰ（＊で示す）に至るカプレット及び非持続性ＶＴの複合区間を示す図である。
【図２Ｂ】（Ａ群の）記録４７の特徴からなる図であり、赤みの強い色が事象が多いことを表すハートプリントが、洞レート（０．７秒〜１．４秒の範囲で変化するＮＮ間隔）の範囲が広いことを示し、２つのＶ拍動の間の時間（ＶＶ間隔）は、洞レートと共に直線的に増大しており、２つのＶ拍動間の介在性洞拍動（ＮＩＢ）の数は全ての洞レートに対して殆ど１であり、連結間隔（ＣＩ）は全ての洞レートに対して比較的固定されていることを示した図である。
【図２Ｃ】（Ａ群の）記録４７の特徴からなる図であり、持続性プロットにより、９０％を超えるＰＶＣが、区間（ＶＮ）の少なくとも１０回繰り返しの間続く二連脈シーケンスで起こったことが示された図である。
【図３Ａ】（Ａ群の）記録５０の特徴からなる図であり、ＥＣＧが、心房細動及び心室逸脱拍動（Ｅ）に続く非持続性ＶＴの開始を示しており、別の上室性拍動の後にＴｄＰ（＊で示す）が開始し、５０秒後に自然に終わり、その後、長いＲＲ間隔の後に開始した複数のＰＶＣ形態を備える持続性心室二連脈が発症した図である。
【図３Ｂ】（Ａ群の）記録５０の特徴からなる図であり、ハートプリントが、以下の特性、即ち、上室性心拍数の範囲が大きい（ＮＮ間隔が１秒〜２秒の範囲で変動する）、ＶＶ間隔が上室性心拍数と無関係である、ＮＩＢは全ての上室拍数に対して大部分は０又は１である、及びＰＶＣに対するＣＩが０．５秒〜０．６秒の範囲で比較的固定されており、逸脱拍動に起因するＣＩ（ＣＩ値＞１秒）は高度に変化可能であることを示す図である。
【図３Ｃ】（Ａ群の）記録５０の特徴からなる図であり、持続性プロットは、ＰＶＣの１０％が基本区間（ＶＮ）が少なくとも５回繰り返し継続する二連脈シーケンスに起こり、同じくＰＶＣの約１０％は奇数ＮＩＢ数が少なくとも５回繰り返し継続する潜在性二連脈パターンの間に起こることを示す図である。
【図４Ａ】（Ｂ群の）記録４１の特徴からなる図であり、ＥＣＧが、単形ＰＶＣを備える潜在性心室二連脈を有する洞調律と、非持続性ＶＴの３つの発症とを示しており、その後、多形ＶＴ（＊で示す）がＶＦ（図示せず）に変わる図である。
【図４Ｂ】（Ｂ群の）記録４１の特徴からなる図であり、ハートプリントが、以下の特徴、即ち；洞レートのばらつきが小さい（ＮＮ間隔が０．５秒〜０．７５秒の範囲で変化する）；ＶＶ間隔が、１秒未満のＶＶ間隔の値に対しては洞レートに無関係であり、１秒を超えるＶＶの値に対しては洞レートと共に直線的に増大する；ＮＩＢ値が洞レートに依存する；及びＣＩが全ての洞レートに対して比較的固定していることを示す図である。
【図４Ｃ】（Ｂ群の）記録４１の特徴からなる図であり、持続性プロットは、四連脈、三連脈及び潜在性二連脈が基本シーケンス（それぞれＶＮＮＮ、ＶＮＮ及び奇数ＮＩＢ）の少なくとも１０回繰り返しの間起こることを示し、各心室不整脈が、ＰＶＣの少なくとも１０％に関わることを示す図である。
【図５Ａ】（Ｂ群の）記録３０の特徴からなる図であり、ＥＣＧが、２形態のＰＶＣを備える洞調律、ＶＦに変わる多形ＶＴ（＊で示す）を示し、蘇生後、加速心拍数を伴う洞調律、ＰＶＣ及び非持続性ＶＴの１回の発症が存在することを示す図である。
【図５Ｂ】（Ｂ群の）記録３０の特徴からなる図であり、ハートプリントが、以下の特徴、即ち；広い範囲の洞レート（ＮＮ間隔が０．４秒〜１．１秒の範囲で変動する）；ＶＶ間隔が、１秒未満のＶＶ間隔の値に対しては洞レートに無関係であり、１秒を超えるＶＶの値に対しては洞レートと共に直線的に増大する；ＮＩＢ値が洞レートに依存する；及びＣＩが変化可能であることを示す図である。
【図５Ｃ】（Ｂ群の）記録３０の特徴からなる図であり、持続性プロットは、二連脈、三連脈及び四連脈、三連脈及び潜在性二連脈が、基本シーケンス（それぞれＶＮ、ＶＮＮ、ＶＮＮＮ、及び奇数ＮＩＢ）の５回繰り返しの間を超えて持続しないことを示し、各心室不整脈の５回又はそれ以上の繰り返しの発症がＰＶＣの５％未満に関連することを示す図である。
【図６】ＥＣＧのサンプル（上部パネル）及び二連脈及び持続性ＶＴ（＊で示す）の発症に先行するＲＲ間隔の測定値（底部パネル）からなり、記録番号が、各対応するデータ点に隣接して示されており、Ａ群の６人のうち４人の患者では、二連脈の発症に短−長ＲＲシーケンスが先行し（実線は、各患者での二連脈の発症全てに先行するＲＲ間隔間の１対のｔ検定に対して有意なｐ値を示している）、ＴｄＰの患者全ては、短−長ＲＲシーケンスが先行して持続性ＶＴが発症し、短−長ＲＲシーケンス後に二連脈が発症した患者全ては、ＲＲ短−長シーケンス後にＶＴも開始したことを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
患者集団
ＰｈｙｓｉｏＮｅｔ（Ｇｏｌｄｂｅｒｇｅｒ  ＡＬ他、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ２０００年、第１０１巻第２３号、Ｅ２１５〜Ｅ２２０頁）（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｈｙｓｉｏｎｅｔ．ｏｒｇ／ｐｈｙｓｉｏｂａｎｋ／ｄａｔａｂａｓｅ／ｓｄｄｂ／）からのオープンアクセス突然心臓死ホルターデータベースを含む、２３の着装携行式ＥＣＧ記録の分析を実施する。このデータベースの記録は、主に１９８０年にボストン地区病院で得たものであり、後に注釈をつけて心室不整脈に関する研究の一部として編集した。これらの記録は、以下に記載する方法で分析する。心室ペーシングが無く、実証された持続性心室頻脈（ＶＴ）又は心室細動（ＶＦ）があり、提供される拍動ラベルを視覚的に確認することができる１５の記録の部分集合の選択を実施する。表１は、選択した患者及び主要臨床的特徴のリストを示す。
【００１６】
表１  研究のために選択したＰｈｙｓｉｏＮｅｔ突然心臓死データベースの患者（ｎ＝１５）からの臨床情報及び関連ＥＣＧ特性
ＳＲ；洞調律、ＡＦ；心房細動、ＴｄＰ；トルサード・ド・ポアンツ。
突出Ｕ波及びＲ−ｏｎ−Ｔ現象の存在又は不在は、それぞれ（＋）及び（−）で示す。
平均ＮＮ、ＱＴ間隔、補正ＱＴ間隔及び連結間隔（ＣＩ）は、平均±標準偏差で記録する。
【表１】
2009542265.tif 000002
＊早期後脱分極に起因してＰＶＣと一致するＥＣＧ４徴候を示すＴｄＰを有する記録（本文参照）。
＊病歴：ＶＥ＝異所性心室興奮の履歴、ＣＡＢＧ＝冠動脈バイパスグラフト、ＭＶＲ＝僧帽弁置換、ＨＦ＝心不全、ＣＳ＝心臓手術（特記されず）、Ｎ／Ａ＝該当データなし。
【００１７】
分析技術
ＥＣＧ記録は、ＷＡＶＥ（Ｇｏｌｄｂｅｒｇｅｒ  ＡＬ他、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ２０００年、第１０１巻第２３号、Ｅ２１５〜Ｅ２２０頁）ソフトウェアパッケージ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｈｙｓｉｏｎｅｔ．ｏｒｇで入手可能）を用いて表示される。拍動認識は、ａｎｎ２ｒｒルーチンを用いて行われ、訓練を受けた評価者によりチェックされる。拍動注釈は、データベースのデータの一部である。ベースとなる心臓の調律、突出Ｕ波の存在、及びＶＴの開始時間及び種類を含むＥＣＧの特徴は、紙送り速度２５ｍｍ／秒で印刷された記録から訓練された観察者が手動で判断する（図１）。Ｕ波は、Ｔ波の顕著な第二成分として（Ｔ−Ｕ波複合）（図１Ａ）、又はＴ波が終わった直後に起こる一貫した動揺として（図１Ｂ、図１Ｃ及び図１Ｅ）視覚的に識別される。
【００１８】
補正ＱＴ間隔（ＱＴｃ＝ＱＴ／√ＲＲ）は、心室不整脈が存在しない時間間隔から手動で決定される。心室再分極の延長（ＱＴｃ＞０．４４秒）に伴うＱＲＳ軸の特徴のばらつきを示す多形ＶＴの発症は、ＴｄＰに分類される。以下に記載するハートプリント及び持続性プロットは、受注制作のＭａｔｌａｂ（Ｔｈｅ  ＭａｔｈＷｏｒｋｓ，Ｉｎｃ．マサチューセッツ州ナティック）ソフトウェアを用いて生成される。心室拍動Ｖ及び上室性拍動Ｎをラベルした後、心室不整脈は、その繰り返しシーケンスの構成、即ち、二連脈（ＶＮ）、三連脈（ＶＮＮ）、四連脈（ＶＮＮＮＮ）に基づいて分類される。ＮＩＢ値としての２つの連続Ｖ拍動の間の介在する洞性拍動の数を示した。潜在性二連脈（ＮＩＢ値は全て奇数である）、潜在性三連脈（ＮＩＢ値は、数列２，５，８，．．．からとる）、及び潜在性四連脈（ＮＩＢ値は、数列３，７，１１，．．．からとる）を更に識別する。カプレットは、２つの連続するＶ拍動であり、非持続性ＶＴは、自然に終結する３又はそれ以上のＶ拍動の列である。カプレット又は非持続性ＶＴの一部でないＰＶＣは、孤立しているという。連結間隔（ＣＩ）は、ＮＮ間隔の関数としてのＮ拍動からＶ拍動までの持続時間である。
【００１９】
２４時間全体にわたる動態の定性的及び定量的特性を視覚的に表示するために、２つの新しい方法、即ちハートプリント及び持続性プロットが用いられる。ハートプリント（Ｓｃｈｕｌｔｅ−Ｆｒｏｈｌｉｎｄｅ  Ｖ他、Ｐｈｙｓ  Ｒｅｖ  Ｅ  Ｓｔａｔ  Ｎｏｎｌｉｎ  Ｓｏｆｔ  Ｍａｔｔｅｒ  Ｐｈｙｓ、２００２年、第６６巻３Ｐｔ１、０３１９０１）（図２のパネルＢの実施例を参照）は、ＮＮ間隔と、（ｉ）異所性拍動間隔（２つのＶ拍動の間、すなわちＶＶ間隔）、（ｉｉ）ＮＩＢ値、及び（ｉｉｉ）ＣＩとの間の依存性を表す方法である。ハートプリントの３色プロットの縦座標はＮＮ間隔である。ＶＶ間隔の出現率、ＮＩＢ値、及びＣＩが、それぞれ３色プロットで示され、発生の相対頻度が色で示される（例えば、赤は最高出現率に関連付けられる）。色付きプロットの上のプロットは、それぞれ、ＶＶ間隔、ＮＩＢ値、及びＣＩのヒストグラムである。色付きプロットの左のヒストグラムは、ＮＮ値のヒストグラムである。持続性プロット（例えば図２の実施例のパネルＣ参照）は、一連のＲＲ間隔をその調律に属すると識別するのに必要な最小数の繰り返しシーケンスの関数として各心室調律に関わる孤立ＰＶＣのパーセントを表す（例えば、図２のパネルＣの実施例では、線は、９０％を超えるＰＶＣが基本シーケンスＶＮの少なくとも１０回繰り返しシーケンスの心室二連脈に関連することを示す）。
【００２０】
統計的分析順序変数は、平均±標準偏差として示され、カテゴリ変数は、各カテゴリのサンプルのパーセント又は数として表わされる。順序変数間の比較は、スチューデントｔ検定により行われ、カテゴリ変数は、バーナードの正確確率検定により比較する。統計的有意性は、ｐ＜０．０５レベルで確立される。
【００２１】
結果
全ての患者に対する主要ＥＣＧ所見の要約を表１に示している。１１人の患者が洞調律であり（７３％）、４人が心房細動であった（２７％）。８人の患者（５３％）が古典的ＴｄＰ、５人（３３％）が他の多形ＶＴ、２人（１３％）が単形ＶＴであった。薬物療法が利用可能である患者に対して（ｎ＝５）、全員がジゴキシンを服用していると報告し、４人がキニジンを服用していると報告した。別の分析では、頻発性二連脈及びＴｄＰを示す記録（ｎ＝６、表１ではアスタリスクで示す）は、Ａ群とみなされ、Ｂ群（ｎ＝９）は、頻発性二連脈（ｎ＝７）を有さないか、頻発性二連脈を有するがＴｄＰを有さない（ｎ＝２）記録を含む。
【００２２】
Ａ群の被験者は、以下の著しいＥＣＧ特性の組を示す。即ち、（ｉ）５％を超える孤立ＰＶＣが二連脈調律の少なくとも５回繰り返しからなる二連脈の間に発生、（ｉｉ）０．５０秒を超える長いＱＴｃ間隔、（ｉｉｉ）比較的固定した連結間隔、及び（ｉｖ）短いＲＲ間隔に続く長いＲＲ間隔の先行シーケンスの後に続く二連脈の開始である。重要なことに、上記の特徴を有する全ての患者において、古典的ＴｄＰ形態を示す多形性心室頻脈も見られた。そのうち５人（８３％）には、二連脈及び／又はＴｄＰの開始前に突出Ｕ波が存在する。Ａ群の２つの実施例を示す。この４徴候に関する２症例からのＥＣＧ抜粋及びデータ分析を図１、図２及び図３に示す。図１Ｂ及び図２Ａ（患者４７）は、洞調律、ＳＴ低下及びＴ波逆転を現すＥＣＧ抜粋を示す。ＱＴ間隔は延長されている（ＱＴｃ＞０．６０秒）。Ｒ−ｏｎ−Ｕ現象を伴う心室二連脈が発症した後、ＴｄＰ形態を伴う持続性多形ＶＴの発症が１８：１２：５０で始まり、これが変性してＶＦになる。図２Ｂのハートプリントは、殆ど全てのＰＶＣが、大きな範囲の洞レート（ＮＮ間隔は０．７秒〜１．４秒の範囲で変化する）にわたり０．５５秒の鋭いピークのＣＩを伴う二連脈として発生することを示している。更に、図２Ｃの持続性プロットにより、９０％を超える孤立ＰＶＣが、少なくとも１０回繰り返しの二連脈シーケンスにおいて起こることが明らかになる。図２の第１の抜粋では、初期ＰＶＣが間入性拍動である点に留意されたい。この記録は、長いＱＴ間隔及び二連脈が存在するときに起こるＴｄＰと一致する。
【００２３】
図１Ｃ及び図３Ａは、心室応答が遅く（ＲＲ間隔が１秒〜２秒の範囲で変化する）、ジゴキシンの作用と一致するＳＴセグメント低下及びキニジン存在時の長いＱＴ間隔（ＱＴｃ＞０．６０秒）を有する心房細動の患者５０のＥＣＧを示す。異なる形態のＰＶＣ、心室逸脱拍動及び頻発性非持続性ＶＴが観察される。増大する振幅のＵ波（図３Ａに矢印で示す）及び非持続性ＶＴのサルボ（ｓａｌｖｏ）、ＴｄＰ形態を伴う多形性心室頻脈の発症は９：５３：３３で始まり、自然に終了する。図３ＢのハートプリントのＮＩＢプロットは、孤立ＰＶＣの大部分が二連脈パターンで起こることを示す。心房細動中の二連脈の発生は、心房細動中の二連脈の幾つかの症例と同様である。しかしながら、ハートプリントのＣＩプロットは、ＲＲ間隔の範囲にわたる比較的固定したＣＩ＝０．５秒〜０．６秒を備えたＰＶＣに加えて、１秒〜２秒の範囲の極めて長いＣＩが存在することを示している。これらの長いＣＩは、長い休止期に続く心室逸脱拍動から生じる。これらの逸脱拍動は、直ちに非持続性ＶＴ発症に進行することが多い。図２の患者からのデータとは対照的に、図３Ｄの持続性プロットは、顕在的な二連脈パターンが長くは存続せず、潜在性二連脈もまたよく見られることを示している。この記録は、図２の記録のように、長いＱＴ間隔及び二連脈が存在下でのＴｄＰと一致する。
【００２４】
長期間定量分析に基づいて異なる特徴を示すＢ群被験者の２つの実施例を示す。図１Ｄ及び図４Ａは、比較的速い洞調律（ＮＮ間隔が０．５秒〜０．７５秒の範囲である）、及び正常なＱＴ間隔（ＱＴｃ＝０．４４秒）を有する患者４１のＥＣＧを示す。図２及び図３のハートプリントとは対照的に、図４のＮＩＢプロットは、洞レートの関数としての特徴パターンに含まれる異なるＮＩＢ値の範囲が存在することを示す。従って、洞ＮＮ間隔＞０．６秒では、ＮＩＢ値は、潜在性二連脈と一致する奇数になる傾向があり、０．５秒と０．６秒との間のＮＮ間隔では、四連脈を有する傾向がある。ＣＩは、広範囲のＮＮ間隔にわたる０．３５秒〜０．４０秒の間の間隔に含まれる。非持続性ＶＴが頻回に発症し、１４：４４：１７で多形性心室頻脈が発症する。Ａ群で説明された２つの実施例とは対照的に、患者４１には事実上二連脈シーケンスが無いが、１０周期を超えて存続する三連脈、四連脈及び潜在性二連脈が頻回に発症する（図４Ｃ）。ＶＴの開始より前には、短−長ＲＲシーケンスは存在していなかった。多形ＶＴに関わらず、速い心拍数、正常ＱＴ間隔であり、ＥＡＤに関連する他の特徴が存在しないことにより、Ａ群の実施例（図２及び図３）とは区別される。
【００２５】
図１Ｅ及び図５Ａは、洞調律（ＮＮ間隔が０．４秒〜１．１秒の範囲である）、及び正常ＱＴ間隔（ＱＴｃ＝０．４３秒）の患者３０のＥＣＧを示す。患者は、２つの形態を備えるＰＶＣを有する。変性してＶＦになる多形ＶＴが発症する。蘇生の後には、加速した心拍数、孤立ＰＶＣを有し、非持続性ＶＴが１回発症した洞調律が存在する。また、図５ＢのＮＩＢプロットは、洞レートの関数としての特徴パターンに含まれる異なるＮＩＢ値の範囲が存在することを示す。洞ＮＮ間隔＞０．７秒のこの場合では、ＮＩＢ値の殆どは０に等しく、０より大きなＮＩＢ値は、大部分がＮＮ間隔＜０．７秒で起こる。ＣＩは、ＮＮ間隔＞０．７秒では高度に変化可能であるが、ＮＮ間隔＜０．７秒では、ＣＩは大部分は短くて変化が小さい。患者３０は、二連脈、三連脈、四連脈が数回発症し、これは、ＰＶＣの５％未満に関わる（図５Ｃ）。潜在性二連脈はこれよりも高頻度であるが、基本シーケンスの５周期を超えては存続しない（奇数ＮＩＢ）。ＶＴの開始の前には、短−長ＲＲシーケンスはない。この記録は、明らかなＵ波が存在するにも関わらず、迅速にＶＦに変わる多形ＶＴ、速い心拍数、及び正常ＱＴ間隔によってもＡ群の実施例とは区別される（図２及び図３）。
【００２６】
表２は、Ａ群とＢ群との比較を示す。Ａ群の患者は、Ｂ群の患者に比べて、心拍数が少なく、ＱＴ間隔がかなり長く、Ｒ−ｏｎ−Ｔ現象により突出Ｕ波及びＶＴ開始がより一貫して現れる。
【００２７】
表２  ＴｄＰ及び頻発性心室二連脈の患者（Ａ群）の記録の特徴と他の形のＶＴ、又は頻発性二連脈を伴わないＴｄＰの患者（Ｂ群）の記録の特徴との比較
【表２】
2009542265.tif 000003
＊連続型変数（平均±標準偏差として示す）は、スチューデントｔ検定で比較し、離散変数は、バーナードの正確確率検定で比較した。離散変数は、パーセント（サンプルの数）として示す。
【００２８】
図６の表２は、Ａ群の患者６人のうち４人において二連脈の開始の前に短−長ＲＲシーケンスが先行することを示す（実線は、各患者の二連脈の全ての発症に先行するＲＲ間隔間の１対のｔ検定の有意なｐ値を示す）。ＴｄＰの患者全てが、短−長ＲＲシーケンスの後に持続性ＶＴの開始を有する。更に、短−長ＲＲシーケンスの後に二連脈が発症した全ての患者は、短−長ＲＲシーケンスの後にＶＴも開始し、これにはＴｄＰとは異なるＶＴの２人の患者を含む。
【００２９】
この研究では、ホルター記録に基づき異所性興奮の複合パターンを分析した。この所見により、心室不整脈の分析に対する特定の古典的方法を再検討するに至った。「二連脈規則」の本来の説明では、二連脈の永続化は、リエントリー機序に起因する可能性があると仮定されていた。正常な洞調律の間には、リエントリー経路に二方向伝導が存在することになる。しかしながら、長いＲＲ間隔後には、リエントリー経路の一方向性ブロックの結果として一方向での伝導が促進されてＰＶＣに至ることになる。ＰＶＣに続く代償性休止期に起因した次の長い間隔により、次の洞性拍動後に一方向性ブロックの維持、従って、二連脈調律の永続化が促進される。また、場合によっては、二連脈は、洞調律と独立副収縮起源との相互作用から生じる可能性があることも提唱された。その後、心室ＥＡＤの形成は長いＲＲ間隔の後に促進され、それによってＰＶＣに至る可能性があると仮定された。また、ここでは、次の代償性休止期が後続のＥＡＤ及び二連脈調律の永続化を促進することになる。従って、ＥＣＧ記録には定性的に同様の調律に至る可能性がある少なくとも３つの異なる機序があり、３つの機序全てが、選択患者における不整脈が発生するのに重要であるようである。
【００３０】
ホルターモニター分析に基づく突然心臓死の先の遡及的研究では、個々の患者の記録間で大きなばらつきが示され、現在のシリーズも例外ではない（Ｂａｒｄｙ  ＧＨ他、Ｚｉｐｅｓ  ＤＰ、Ｊａｌｉｆｅ  Ｊ編、Ｃａｒｄｉａｃ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ「Ｆｒｏｍ  Ｃｅｌｌ  ｔｏ  Ｂｅｄｓｉｄｅ（細胞から臨床まで）」ペンシルベニア州フィラデルフィア、ＷＢ  Ｓａｕｄｅｒｓ  Ｃｏ．１９９０年、７７８〜９０頁；Ｂａｙｅｓ  ｄｅ  Ｌｕｎａ  Ａ他、Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ、１９８９年、第１１７巻第１号、１５１〜９頁；Ｋｅｍｐｆ  ＦＣＪｒ他、Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９８４年第５３巻第１１号、１５７７〜８２頁；Ｌｅｗｉｓ  ＢＨ他、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９８３年、第２巻第３号、４２６〜３６頁；Ｌｏｃａｔｉ  ＥＨ他、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９９５年、第２５巻第７号、１５６４〜７５頁；Ｍａｉａ  ＩＧ他、Ｒｅｖ  Ｐｏｒｔ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９９３年、第１２巻第２号、１６３〜８頁；Ｐａｎｉｄｉｓ  ＩＰ他、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９８３年、第２巻第５号、７９８〜８０５頁；Ｖｉｓｋｉｎ  Ｓ他、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９９６年、第２８巻第５号、１２６２〜８頁）。こうした以前の研究は、心室頻脈性不整脈の発症及び突然心臓死の直前の種々のＥＣＧ特徴を識別しており、これには、加速洞レート（Ｂａｙｅｓ  ｄｅ  Ｌｕｎａ  Ａ他、Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ、１９８９年、第１１７巻第１号、１５１〜９頁；Ｋｅｍｐｆ  ＦＣＪｒ他、Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９８４年、第５３巻第１１号、１５７７〜８２頁；Ｌｏｃａｔｉ  ＥＨ他、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９９５年、第２５巻第７号、１５６４〜７５頁）、ＰＶＣの数及び複雑さの増大（Ｂａｙｅｓ  ｄｅ  Ｌｕｎａ  Ａ他、Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ、１９８９年、第１１７巻第１号、１５１〜９頁；Ｋｅｍｐｆ  ＦＣＪｒ他、Ｃａｒｄｉｏｌ、１９８３年、第２巻第５号、７９８〜８０５頁）、Ｒ−ｏｎ−Ｔ現象（Ｂａｙｅｓ  ｄｅ  Ｌｕｎａ  Ａ他、Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ、１９８９年、第１１７巻第１号、１５１〜９頁；Ｋｅｍｐｆ  ＦＣＪｒ他、Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９８４年、第５３巻第１１号、１５７７〜８２頁）、一過性徐脈（Ｋｅｍｐｆ  ＦＣＪｒ他、Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９８４年、第５３巻第１１号、１５７７〜８２）及び短−長ＲＲ間隔シーケンス（Ｋｅｍｐｆ  ＦＣＪｒ他、Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９８４年、第５３巻第１１号、１５７７〜８２頁；Ｌｏｃａｔｉ  ＥＨ他、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９９５年、第２５巻第７号、１５６４〜７５頁；Ｖｉｓｋｉｎ  Ｓ他、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９９６年、第２８巻第５号、１２６２〜８頁）を含む。更に、後天性延長再分極の患者では、根底にある徐脈（Ｂａｙｅｓ  ｄｅ  Ｌｕｎａ  Ａ他、Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ、１９８９年、第１１７巻第１号、１５１〜９頁；Ｌｏｃａｔｉ  ＥＨ他、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９９５年、第２５巻第７号、１５６４〜７５頁）、頻脈性不整脈の直前の１分間の心拍数の増大（Ｌｏｃａｔｉ  ＥＨ他、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９９５年、第２５巻第７号、１５��４〜７５頁）、「カスケード現象」（心室不整脈の複雑性が漸進的に増大する短−長ＲＲシーケンス）（Ｌｏｃａｔｉ  ＥＨ他、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９９５年、第２５巻第７号、１５６４〜７５頁；Ｖｉｓｋｉｎ  Ｓ他、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９９６年、第２８巻第５巻、１２６２〜８頁）、並びに場合によってはＱＴ延長の増大及び突出Ｕ波（Ｍａｉａ  ＩＧ他、Ｒｅｖ  Ｐｏｒｔ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９９３年、第１２巻第２号、１６３〜８頁）を伴ってＴｄＰが観察される。特に、後天性又は先天性ＱＴ延長の患者の突然心臓死の直前に二連脈が識別される（Ｌｏｃａｔｉ  ＥＨ他、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９９５年、第２５巻第７号、１５６４〜７５頁；Ｍａｉａ  ＩＧ他、Ｒｅｖ  Ｐｏｒｔ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９９３年、第１２巻第２号、１６３〜８頁；Ｖｉｓｋｉｎ  Ｓ他、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９９６年、第２８巻第５号、１２６２〜８頁）。しかしながら、これまでの研究では何れも長期間にわたる複合異所性興奮のパターンを系統的に分析したものはない。更に、異なる患者では、ＰＶＣの異なる機序が優勢となる可能性があることは明らかであるが、本発明以前には、表面ＥＣＧ特徴に基づいた機序の可能性のあるマーカを識別する方法に関しては依然として殆ど理解されていなかった。
【００３１】
Ａ群の患者（ｎ＝６）で二連脈の規則を観察すると、そのホルター記録は、長いＲＲ間隔後に二連脈が開始し、ＣＩが比較的固定され、洞レートの範囲にわたる他の調律を除外して二連脈が永続化し、心房細動中であることを示した（表１）。これらの特徴は、特に、特徴的なＥＣＧの特性である長いＱＴ症候群（ＱＴ間隔延長、ＴｄＰ、突出Ｕ波及びＲ−ｏｎ−Ｔ現象）が同時に観測される場合には、リエントリー又は副収縮に起因するＰＶＣよりも、ＥＡＤに起因するＰＶＣの有望な指標である（Ｌｏｃａｔｉ  ＥＨ他、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９９５年、第２５巻第７号、１５６４〜７５頁；Ｍａｉａ  ＩＧ他、Ｒｅｖ  Ｐｏｒｔ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９９３年、第１２巻第２号、１６３〜８頁；Ｖｉｓｋｉｎ  Ｓ他、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９９６年、第２８巻第５号、１２６２〜８頁）。これらのＥＣＧの特性がＥＡＤと関連するので、ＥＡＤは、Ａ群の患者の不整脈に対する妥当な機序になると考えられる。Ｂ群の患者の記録（ｎ＝９）では、ＥＣＧの特徴は、二連脈が表示された２人の被験者でもＥＡＤ機序と一致しない。例えば、図４に記録が表示される患者では、多形ＶＴ、速い心拍数、正常なＱＴ間隔、及び頻発性非持続性ＶＴが存在する。これらの所見により、この患者では異所性興奮が、カテコールアミン作動系活動が増大することにより誘発される遅延後脱分極（ＤＡＤ）及びＶＴに関連する可能性があることが示唆される。しかしながら、ハートプリントにより明らかにされた洞調律の変化に関連してＮＩＢ値が特異的に分布することにより、変調副収縮もまたこの記録に対する可能性のある機序であり得るという別の可能性が生じる。同じ機序により、正常洞調律及び正常ＱＴ間隔の間に突然始まる多形ＶＴを示すＢ群の他の実施例も説明できる（図５）。ＰＶＣは、ＶＴが開始する前には大幅に変化可能なＣＩを有するが、蘇生後には、これよりも速い心拍数でＰＶＣが起こり、更に固定したＣＩを示す。
【００３２】
ＰｈｙｓｉｏＮｅｔ突然心臓死データベースのデータに基づくこれらの知見は、後天的又は先天的ＱＴ延長症候群の患者（Ｌｏｃａｔｉ  ＥＨ他、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９９５年、第２５巻第７号、１５６４〜７５頁；Ｍａｉａ  ＩＧ他、Ｒｅｖ  Ｐｏｒｔ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９９３年、第１２巻第２号、１６３〜８頁；Ｖｉｓｋｉｎ  Ｓ他、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９９６年、第２８巻第５号、１２６２〜８頁）、及びＱＴ延長症候群のイヌ科動物モデル（ＥＩ−Ｓｈｅｒｉｆ  Ｎ他、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９９９年、第３３巻第５号、１４１５〜２３頁）のＴｄＰの発症の知見と一致する。これらの環境の全てにおいて、二連脈は、ＴｄＰの発症に進行することが多く、ＥＡＤは、ＴｄＰが開始するための可能性のある機序と仮定される（ＥＩ−Ｓｈｅｒｉｆ  Ｎ他、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９９９年、第３３巻第５号、１４１５〜２３頁；Ｍａｉａ  ＩＧ他、Ｒｅｖ  Ｐｏｒｔ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９９３年、第１２巻第２号、１６３〜８頁；Ｖｉｓｋｉｎ  Ｓ他、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９９６年、第２８巻第５号、１２６２〜８頁）。ＴｄＰは、解剖学的障壁が無いときに存在するリエントリースパイラルとして持続性であると考えられる（ＥＩ−Ｓｈｅｒｉｆ  Ｎ他、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９９９年、第３３巻第５号、１４１５〜２３頁）。しかしながら、この従来の研究では、長期間にわたる調律の特徴は解明されておらず、頻脈が開始するかなり前にあるこれらの調律の可能性のある電気生理学的徴候に関する明確な手がかりは得られていない。
【００３３】
ＥＡＤ発生の機序は、その存在を臨床的に定義する手近な方法がないことから既知ではない。ＥＡＤは、後天的及び先天的ＱＴ延長症候群では最も優勢である可能性が高い。１００００人のうち１人が、ＱＴ延長症候群遺伝子のキャリアであり、ＱＴ延長症候群は、米国では毎年小児及び若年成人で３０００〜４０００人の突然死を引き起こすと推定されている。突然心臓死症例の５％未満が、先天的及び後天的ＱＴ延長症候群に関連する不整脈が原因であると推定されている。しかしながら、先天的ＱＴ延長の患者の死亡率は、特に若年の患者では極めて高い。
【００３４】
臨床的展望から、本研究の所見は、高リスクＴｄＰの患者の部分集合を自動識別することができる理由から興味深いものである。更に、ＱＴ（Ｕ）延長の特定の前後関係での広範囲の上室性拍数にわたる延長心室二連脈（二連脈規則）の持続的発症の検出は、根底となる機序としてＥＡＤと一致する。注目すべきことに、この所見は、二連脈発症の持続期間（単に存在することではなく）及びその根底にある上室性周期長さとの関係の評価を含むよう従来のホルター分析を拡張する、可能な有用性を示唆している。また、薬理的薬剤による二連脈の誘発は、ＴｄＰが不在の場合でも重要な催不整脈作用のマーカとなる可能性がある。
【００３５】
本発明は、その特定の実施形態に関連して説明したが、更に修正することも可能であり、本出願は、一般に、本発明の原理による本発明のあらゆる変形形態、用途、又は改変を対象とし、本発明に関連する公知の手法又は慣行に含まれ且つ本明細書で上記に記載された本質的な特徴に適用可能であり、更に添付の請求項の範囲に従うような、こうした本開示事項からの逸脱を含むものである理解されるであろう。
【図１Ａ】
2009542265.tif 000004
【図１Ｂ】
2009542265.tif 000005
【図１Ｃ】
2009542265.tif 000006
【図１Ｄ】
2009542265.tif 000007
【図１Ｅ】
2009542265.tif 000008
【図２Ａ】
2009542265.tif 000009
【図２Ｂ】
2009542265.tif 000010
【図２Ｃ】
2009542265.tif 000011
【図３Ａ】
2009542265.tif 000012
【図３Ｂ】
2009542265.tif 000013
【図３Ｃ】
2009542265.tif 000014
【図４Ａ】
2009542265.tif 000015
【図４Ｂ】
2009542265.tif 000016
【図４Ｃ】
2009542265.tif 000017
【図５Ａ】
2009542265.tif 000018
【図５Ｂ】
2009542265.tif 000019
【図５Ｃ】
2009542265.tif 000020
【図６】
2009542265.tif 000021
【国際調査報告】
2009542265.tif 000022
2009542265.tif 000023
2009542265.tif 000024