(57)【要約】経口投与用のトロンビン受容体拮抗薬のカプセル製剤が開示されている。いくつかの実施形態では、該トロンビン受容体拮抗薬は化学式（１）、または医薬として許容可能なその異性体、塩、または溶媒和物である。該製剤は、希釈剤、崩壊剤、および／または潤滑剤のような、少なくとも１種の賦形剤を含む。このようなカプセル製剤を経口投与する、急性冠症候群および末梢動脈疾患の治療方法、および二次予防の実施方法もまた、開示されている。2009542677.tif 000021
2009542677.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量のトロンビン受容体拮抗薬、少なくとも１種の賦形剤、およびカプセルを含む、経口投与用の医薬製剤。
【請求項２】
前記トロンビン受容体拮抗薬が化合物１、
【化１０】
2009542677.tif 000018
または、医薬として許容可能なその異性体、塩、または溶媒和物である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記トロンビン受容体拮抗薬が化合物１の重硫酸塩である、請求項１に記載の製剤。
【化１１】
2009542677.tif 000019
【請求項４】
前記カプセルが１種または複数の非ゼラチン原料より成る、請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
前記１種または複数の非ゼラチン原料がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
前記治療有効量が約０．２５ｍｇ〜約５ｍｇの間にある、請求項２および３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７】
前記治療有効量が約２．５ｍｇである、請求項２および３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項８】
前記治療有効量が約１０ｍｇ〜約５０ｍｇの間である、請求項２および３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９】
前記治療有効量が約４０ｍｇである、請求項２および３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１０】
前記トロンビン受容体拮抗薬が次式のもの、
【化１２】
2009542677.tif 000020
または、医薬として許容可能なそれらの異性体、塩、または溶媒和物より成る群より選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
前記少なくとも１種の賦形剤が、少なくとも１種の希釈剤、少なくとも１種の崩壊剤、および少なくとも１種の潤滑剤を含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１２】
前記少なくとも１種の賦形剤が、乳糖、蔗糖、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、圧縮糖、澱粉、および硫酸カルシウムより成る群より選択される希釈剤である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記希釈剤が微結晶セルロースである、請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
前記少なくとも１種の賦形剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクより成る群より選択される潤滑剤である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
前記潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
前記少なくとも１種の賦形剤が、クロスポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、澱粉、カルボキシメチルナトリウム澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、ローカストビーン、カラヤ、グアー、トラガカント、寒天、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびベントナイトより成る群より選択される崩壊剤である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
前記崩壊剤がクロスポビドンである、請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
約２．５ｍｇの化合物１、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの間の希釈剤、約１ｍｇ〜約５０ｍｇの間の崩壊剤、およびカプセルを含む、医薬製剤。
【請求項１９】
約４０ｍｇの化合物１、約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの間の希釈剤、約１ｍｇ〜約７５ｍｇの間の崩壊剤、およびカプセルを含む、医薬製剤。
【請求項２０】
急性冠症候群を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、請求項１、２、３および１０のいずれか１項に記載の医薬製剤を経口投与することによる方法。
【請求項２１】
二次予防を必要とする患者を治療する方法であって、前記患者に請求項１、２、３、および１０のいずれか１項に記載の医薬製剤を経口投与することによる方法。
【請求項２２】
末梢動脈疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、請求項１、２、３、および１０のいずれか１項に記載の医薬製剤を経口投与することによる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トロンビン受容体拮抗薬送達用のカプセル製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
トロンビンは様々な細胞型において多様な活性を有することが知られており、またトロンビン受容体は人間の血小板、血管平滑筋細胞、内皮細胞、および繊維芽細胞などの細胞型に存在することが知られている。従って、プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ）拮抗薬としても知られているトロンビン受容体拮抗薬は、血栓、炎症、アテローム性動脈硬化、および繊維増殖の各障害、ならびにトロンビンとその受容体が病理学的役割を演じているその他障害の治療に有用となる可能性がある。
【０００３】
米国出願第１０／４１２９８２号には、本明細書で化合物１と同定されている特定のトロンビン受容体拮抗薬化合物が、実施例２として開示されている。化合物１は次の構造を有する。
【０００４】
【化１】
2009542677.tif 000003
化合物１は良好なトロンビン受容体アンタゴニスト活性（有効性）および選択性を示し、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．により現在開発中である。参照として本明細書に組み込まれる同時係属中の米国特許出願第１０／７０５２８２号には、化合物１を含むトロンビン受容体拮抗薬に対する多様な適応症、および複合製剤が開示されている。特許文献１には、化合物１の重硫酸塩の結晶形が開示されている。
【０００５】
特許文献２には、多様な状態および疾患の治療に対するトロンビン受容体拮抗薬の小サブセットの使用が開示されている。米国出願第１１／６１３４５０号には、トロンビン受容体拮抗薬の投与による心肺バイパス手術に付随する合併症の防止について、教示されている。特許文献３、特許文献４および特許文献５、ならびに特許文献６、特許文献７、特許文献８および特許文献９には、置換型トロンビン受容体拮抗薬が開示されている。本明細書中で引用されているこうした参考文献は全て、その全体が組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第７，２３５，５６７号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００４／０１９２７５３号明細書
【特許文献３】米国特許第６，０６３，８４７号明細書
【特許文献４】米国特許第６，３２６，３８０号明細書
【特許文献５】米国特許第６，６４５，９８７号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００３／０２０３９２７号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２００４／０２１６４３７号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第２００４／０１５２７３６号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第２００３／０２１６４３７号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
許容可能な医薬特性の固形投与製剤を化合物１に対して提供すれば、有益となろう。本発明は、これらおよびその他の有益性を提供しようとするものであるが、それについては本記述が進むにつれて明らかになろう。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量のトロンビン受容体拮抗薬、少なくとも１種の賦形剤、およびカプセルを含む、経口投与用の医薬製剤を対象とする。
【０００９】
いくつかの実施形態では、該トロンビン受容体拮抗薬は化合物１、
【００１０】
【化２】
2009542677.tif 000004
または、医薬として許容可能なその異性体、塩、または溶媒和物である。いくつかの実施形態では、該トロンビン受容体拮抗薬は化合物１の重硫酸塩である。
【００１１】
いくつかの実施形態では、該カプセルは１種または複数の非ゼラチン原料より成る。いくつかの実施形態では、該１種または複数の非ゼラチン原料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
【００１２】
いくつかの実施形態では、治療有効量は、約０．２５ｍｇ〜約５ｍｇの間である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、治療有効量は、約２．５ｍｇである。
【００１４】
いくつかの実施形態では、治療有効量は、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇの間である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、治療有効量は約４０ｍｇである。
【００１６】
いくつかの実施形態では、該トロンビン受容体拮抗薬は次式のもの、
【００１７】
【化３】
2009542677.tif 000005
または医薬として許容可能なそれらの異性体、塩、または溶媒和物より成る群より選択される。
【００１８】
いくつかの実施形態では、該少なくとも１種の賦形剤は、少なくとも１種の希釈剤、少なくとも１種の崩壊剤、および少なくとも１種の潤滑剤を含む。
【００１９】
いくつかの実施形態では、該少なくとも１種の賦形剤は、乳糖、蔗糖、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、圧縮糖、澱粉、および硫酸カルシウムより成る群より選択される希釈剤である。いくつかの実施形態では、該希釈剤は微結晶セルロースである。
【００２０】
いくつかの実施形態では、該少なくとも１種の賦形剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクより成る群より選択される潤滑剤である。いくつかの実施形態では、該潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００２１】
いくつかの実施形態では、該少なくとも１種の賦形剤は、クロスポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、澱粉、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、ローカストビーン、カラヤ、グアー、トラガカント、寒天、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびベントナイトより成る群より選択される崩壊剤である。いくつかの実施形態では、該崩壊剤はクロスポビドンである。
【００２２】
いくつかの実施形態では、本発明は約２．５ｍｇの化合物１、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの間の希釈剤、約１ｍｇ〜約５０ｍｇの間の崩壊剤、およびカプセルを含む医薬製剤を対象とする。
【００２３】
いくつかの実施形態では、本発明は約４０ｍｇの化合物１、約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの間の希釈剤、約１ｍｇ〜約７５ｍｇの間の崩壊剤、およびカプセルを含む医薬製剤を対象とする。
【００２４】
いくつかの実施形態では、本発明は、急性冠症候群を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、上記の医薬製剤のいずれかを経口投与することによる方法を対象とする。
【００２５】
いくつかの実施形態では、本発明は二次予防を必要とする患者を治療する方法であって、前記患者に上記医薬製剤のいずれかを経口投与することによる方法を対象とする。
【００２６】
いくつかの実施形態では、本発明は末梢動脈疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、上記の医薬製剤のいずれかを経口投与することによる方法を対象とする。
【００２７】
以下の記述および特許請求の範囲より、本発明についてさらなる理解が得られよう。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
（発明の詳細な説明）
Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．は、急性冠症候群の治療、および二次予防を含む多様な心臓血管用途で使用するための、トロンビン受容体拮抗薬（「ＴＲＡ」）を開発している。活性な薬剤成分（「ＡＰＩ」）である化合物１は、第ＩＩ相臨床試験を完了した。商品化に向けて検討している投与計画は、経口投与用の製剤中に潜在的な負荷用量、１０、２０、および４０ｍｇ、ならびに維持用量、０．５、１、２．５、および５ｍｇを含む。臨床データに基づけば、０．２５〜５ｍｇの間の維持用量が、患者における化合物１の治療上有効な血中濃度を望ましい時間枠で安全に達成すると思われる。第ＩＩＩ相臨床試験で負荷用量４０ｍｇおよび維持用量２．５ｍｇを評価することが計画されている。適切な薬剤特性を備えた製剤の開発は、本トロンビン受容体拮抗薬の商品化における欠くことのできない工程である。
【００２９】
「急性冠症候群」には、あらゆる急性心筋虚血に準拠した臨床症状群が含まれる。急性心筋虚血とは、心筋に十分な血液が供給されないために生じる胸部痛であり、冠動脈疾患（冠状動脈性心臓病とも呼ばれる）に起因する。すなわち、急性冠症候群は、不安定狭心症から非Ｑ波心筋梗塞およびＱ波心筋梗塞まで及ぶ、臨床状態の範囲に渡っている。症状には胸部痛、息切れ、吐き気、嘔吐、発汗（汗かき）、動悸、不安神経症または死が差し迫ったような感覚、および急性の病気に罹ったような気持ちなどが含まれ得る。
【００３０】
「二次予防」とは、既に心臓麻痺や心臓発作などの重大な心血管系イベントを患った患者に対する、次の将来的な、潜在的により重篤な、おそらくは致命的である心血管系、または脳血管系イベントを防止するための治療を指す。
【００３１】
トロンビン受容体拮抗薬が有用になり得るもう１つの心血管状態は、末梢動脈疾患（「ＰＡＤ」）で、末梢血管疾患（「ＰＶＤ」）としても知られており、コレステロールや瘢痕組織が蓄積し、動脈を狭窄し詰まらせるプラークが動脈の内側に形成されるときに起こる。詰まった動脈は脚への血流の減少を招き、歩行に際し痛みを伴うようになり、最終的には壊疽、および切断に至る可能性もある。
【００３２】
人間での第Ｉ相試験用に、単純な乾式混合工程を用いて化合物１の０．２５、１．０、および５．０ｍｇのカプセル製剤を開発した。該プロトタイプ製剤は、賦形剤適合性試験、溶解性選別試験、および含有物均一性試験の結果に基づいて開発した。「Ａ」、「Ｂ」、および「Ｃ」と表示された該プロトタイプ製剤を、表１に示す。
【００３３】
【表１−１】
2009542677.tif 000006
【００３４】
【表１−２】
2009542677.tif 000007
該プロトタイプ製剤を、品質特性について、初期および加速安定性条件で試験した。該製剤は、２５℃／相対湿度６０％での初期および１ヶ月貯蔵時に、含有物の許容できる均一性および溶解性を示した。しかし、４０℃／相対湿度７５％の条件で貯蔵すると、１週間以内に、溶解性に有意な影響が観察された。これは、カプセル殻の硬化を招くゼラチンカプセル殻の架橋に起因する、という仮説が立てられた。ゼラチンと重硫酸塩イオンとの間の反応から、カプセル殻の架橋はあり得ることである。これらの発見に基づき、第Ｉ相のゼラチンベースのカプセル製剤については、４±２℃の長期保存が要求された。しかし、このような条件は市販品には望ましいものではなく、代替品を模索した。かくして化合物１の重硫酸塩の市販製剤は、非ゼラチンベースのカプセル（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）ベース、またはカラギーナンベースのカプセル）を使用して、達成し得る。
【００３５】
非ゼラチンカプセルは、カプセルと内容物の間で起こる架橋を顕著に減少させる。架橋はしばしば薬剤とカプセルの間に薄皮、または膜を形成し、溶解を遅らせる可能性がある。植物ベース（すなわち非ゼラチン）のカプセルは、典型的にゼラチンベースのカプセルよりも架橋しにくく、処理条件においてより高い柔軟性を与える。
【００３６】
表１に示した３種のカプセル製剤を第Ｉ相臨床試験用に開発し、投与した。続いて第ＩＩ相臨床試験を実施し、これらの試験結果より、調査者らは、第ＩＩＩ相臨床試験での維持用量および負荷用量として、それぞれ２．５ｍｇおよび４０ｍｇの投与量を選択した。このようにして配合者は、第Ｉ相カプセル製剤の開発で得た知識を使用し、第ＩＩＩ相臨床試験で投与されることになる投与量に相当するカプセル製剤を計画したのであった。上記製剤に至った賦形剤適合性試験、溶解性選別試験、および含有物均一性試験の結果に基づき、表２に示したように、２．５ｍｇの維持用量製剤を考案した。
【００３７】
【表２】
2009542677.tif 000008
同様に、表３に示したように、４０ｍｇの負荷用量製剤を考案した。
【００３８】
【表３】
2009542677.tif 000009
表３と表４の構想製剤は、０．２５、１．０、および５．０ｍｇのプロトタイプ製剤に至った開発研究に基づいてはいたが、これらは調製されなかった。
【００３９】
本発明の製剤は、カプセル中に含まれる、トロンビン受容体拮抗薬と、医薬として許容できる多様な賦形剤より選択される少なくとも１種の賦形剤を含む。表１〜３に示した例示の製剤で説明されているように、該製剤は、希釈剤、崩壊剤、および潤滑剤のような賦形剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、化合物１の維持用量製剤は、約２．５ｍｇの化合物１、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの間の希釈剤、および約１ｍｇ〜約５０ｍｇの間の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、化合物１の負荷用量製剤は、約４０ｍｇの化合物１、約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの間の希釈剤、および約１ｍｇ〜約７５ｍｇの間の崩壊剤を含む。
【００４０】
好ましい希釈剤は乳糖、蔗糖、デキストロース、マンニトール、およびソルビトールのような糖類、微結晶セルロース、第三リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、圧縮糖、澱粉、硫酸カルシウムを含む。
【００４１】
本発明の固形経口剤形について本明細書で使用する場合、「崩壊剤」という用語は、その剤形の分解（崩壊）および薬剤放出を補助するために、それに添加される物質のことを指す。適切な崩壊剤はクロスポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、澱粉、カルボキシメチルナトリウム澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、ローカストビーン、カラヤ、グアー、トラガカント、寒天、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびベントナイトを含む。
【００４２】
好ましい潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクを含んでよい。
【００４３】
本明細書で使用する場合、「製剤」という用語は、指定成分の指定量を含む製品、ならびに指定成分の指定量の組合せから、直接的または間接的に結果として生じるいかなる製品も包含することを意味する。
【００４４】
「有効量」または「治療有効量」は、望ましい治療上の改善効果、または予防的効果を実現する、トロンビン受容体拮抗薬量を記述することを意図している。化合物１の治療有効量は、約０．２５ｍｇ〜約５０ｍｇの間、好ましくは維持用量として約０．５〜５．０の間、および負荷用量として約１０〜５０ｍｇの間であると考えられる。より好ましい維持用量および負荷用量は、それぞれ約２．５および約４０ｍｇである。
【００４５】
本発明は、いかなるトロンビン受容体拮抗薬の固形製剤も包含する。多様な化合物がトロンビン受容体拮抗薬としての活性を示すことが実証されており、多くはヒンバシンアナログである。米国公開第０４／０１５２７３６号に開示されているように、特に好ましい化学式Ｉの化合物のサブセットは下記の通りである。
【００４６】
【化４】
2009542677.tif 000010
【００４７】
【化５】
2009542677.tif 000011
および医薬として許容できるこれらの異性体、塩、溶媒和物、および異形体。米国公開第０３／０２１６４３７号には、特に活性でもあり選択的でもある、化学式ＩＩのトロンビン受容体拮抗薬のサブセットが開示されている。これらの化合物は次の通りである。
【００４８】
【化６】
2009542677.tif 000012
【００４９】
【化７】
2009542677.tif 000013
および医薬として許容できるこれらの異性体、塩、溶媒和物、および異形体。
【００５０】
次の化合物は、薬物動態特性および薬力学的特性に基づき、特に好ましい。
【００５１】
【化８】
2009542677.tif 000014
および医薬として許容可能なこれらの異性体、塩、溶媒和物、および異形体。化合物１の重硫酸塩は、トロンビン受容体拮抗薬として現在Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．によって開発中である。その合成については、２００３年１１月２０日に公開された米国公開第０３／０２１６４３７号に開示され、該公開公報には化合物３も開示されている。化合物２は、米国特許第６６４５９８７号に開示されている。
【００５２】
本発明の組合せで使用されるその他の化合物は、米国特許第６０６３８４７号および第６３２６３８０号、ならびに米国公開第０３／０２０３９２７号、第０３／０２１６４３７号、第０４／０１９２７５３号および第０４／０１７６４１８号のいずれかに開示されており、これらは参照によってその全体が組み込まれる。トロンビン受容体拮抗薬として活性を示す１種または複数のその他の作用物質を含む組合せもまた、本発明の範囲に入り、現在Ｅｉｓａｉが開発中のＥ５５５５も含まれる。
【００５３】
【化９】
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「トロンビン受容体拮抗薬」という用語、および化合物１を含め、そのように特定されるいずれの化合物も、他に指定がない限り、化学的に安定で医薬として許容可能なそれらの任意の遊離塩基、塩、異性体、または溶媒和物の形態を包含することが理解されよう。本明細書で使用する場合、「塩」という用語は無機酸および／または有機酸とともに形成される酸塩を示す。医薬として許容可能な（すなわち非毒性で生理的に許容可能な）塩が好ましいが、そのほかの塩もまた有用である。上述した活性成分の化合物の塩は、例えば上述した活性成分を該塩が沈殿するような媒体中で等量の酸または塩基と反応させて形成してもよく、または水性媒体中で反応させた場合には、続いて凍結乾燥する。
【００５４】
例示的な酸付加塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳硫酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られる）などを含む。さらに、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９９７年、第６６巻、１号、１〜１９頁、Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、１９８６年、第３３巻、２０１〜２１７頁、Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９６年、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（食品医薬品局のウェブサイト、ワシントンＤ．Ｃ．）に、一般的に塩基性医薬化合物との間で医薬として有用な塩を形成するのに適切であると考えられている酸について考察されている。これらの開示は参照によって本明細書に組み込まれる。
【００５５】
このような酸塩は全て、本発明の範囲に入る医薬として許容可能な塩であることを意図しており、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の趣旨では、対応する化合物の遊離型と同等と考えられる。
【００５６】
本発明の製剤で使用するトロンビン受容体拮抗薬、およびその塩およびその溶媒和物は、互変異性体（例えばアミドまたはイミノエーテル）の形で存在してもよい。このような互変異性体全ては、本明細書では本発明の一部として企図される。
【００５７】
ジアステレオマーおよび回転異性体を含む全ての異性体は、本発明の一部として企図される。本発明は、純粋形態、およびラセミ体混合物を含めた混合物の両方において（＋）および（−）異性体を含む。本化合物（該化合物の塩および溶媒和物を含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、すなわち、多様な置換基上の不斉炭素のために存在し得るもので、鏡像体（不斉炭素不在でも存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体、およびジアステレオマー体を含む立体異性体などは、本発明の範囲内にあると企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば実質的にはその他の異性体を含まないこともあり、あるいは例えばラセミ化合物として、またはその他の全ての、もしくはその他の選択された異性体と混合していてもよい。本発明のキラル中心はＩＵＰＡＣ１９７４の勧告書によって規定されるように、ＳまたはＲの立体配置を取り得る。「塩」および「溶媒和物」などの用語の使用は、本発明化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体、およびプロドラッグの塩、溶媒和物、およびプロドラッグにも同等に適用されることを意味する。
【００５８】
「溶媒和物」という用語は、水和物を包含すると理解されよう。
【００５９】
これら製剤の製造は、活性成分とその他の成分の、好ましくは等比級数的希釈技術による乾式混合を必要とする。該製剤がカプセルの形態を取る場合には、これらの工程に続き、該乾式混合物は、適切サイズのゼラチンカプセル殻または非ゼラチン、例えばＨＰＭＣのカプセル殻に封入される。この後、該カプセルは、インダクションシールおよび小児用安全キャップを備えた高密度ポリエチレンボトル中に梱包され、冷蔵保存される。
【００６０】
例示の目的で、．２５ｍｇの化合物１を含むカプセル製剤を、下記のように、バッチで調製することができる。
【００６１】
【表４−１】
2009542677.tif 000016
【００６２】
【表４−２】
2009542677.tif 000017
１．全ての成分（品目１〜４）を、必要量の約５〜１０％過剰量秤量する。
２．工程１の全ての成分を４０メッシュの篩に掛ける。
３．篩に掛けた成分のバッチ当たり必要量を、秤量する。
４．活性成分と約２００ｇの微結晶セルロース（品目番号２）のプレミックスを、スクリーンパン（パンサイズ：１２インチ）上で、へらを使って調製する。
５．工程４のプレミックスを４０メッシュの篩に３回掛ける。
６．工程５の篩に掛けた混合物を、５ＬのＢｏｈｌｅ  Ｂｌｅｎｄｅｒビンに投入する。３０±２ｒｐｍで１０分間混合する。
７．工程３の約９００ｇの微結晶セルロースを、工程６のビンに添加する。
８．Ｂｏｈｌｅブレンダー中、３０±２ｒｐｍで１０分間混合する。
９．工程８の混合物を、４０メッシュの篩に掛ける。
１０．工程９の混合物を、２０ＬのＢｏｈｌｅ  Ｂｌｅｎｄｅｒビンに移す。
１１．工程８の５Ｌビンを、工程３の残りの微結晶セルロース（約５００ｇ）の一部で、少なくとも３回、リンスする。該原料を工程１０の２０Ｌビンに投入する。
１２．工程３のクロスポビドンおよび残りの微結晶セルロースを工程１１のビンに投入する。５０±２ｒｐｍで１０分間混合する。
１３．工程１２の混合物を４０メッシュの篩に掛ける。
１４．篩に掛けた混合物を２０Ｌビンに戻す。３０±２ｒｐｍで１０分間混合する。
１５．工程１４のブレンダービンから、ステアリン酸マグネシウム相当容量（約６０ｇ）の原料を取り除く。
１６．工程１５の原料と工程３の篩に掛けたステアリン酸マグネシウムのプレミックスを調製する。
１７．工程１６のプレミックスを工程１４の２０Ｌビンに投入する。３０±２ｒｐｍで５分間混合する。
１８．該ブレンダーの内容物を、適切な大量貯蔵容器（例えばポリエチレンバッグで２重にライニングし、バッグの間に乾燥剤を入れたダンボール箱）に移す。
１９．Ｂｏｓｃｈ  ４００カプセル充填機を使用して、該混合物を適切サイズの着色カプセルに充填する（好ましいドージングディスク：１２ｍｍ）。
２０．該カプセルを、適切なカプセル研磨機に通す（例えばＮｕｔｔｉｎｇカプセル研磨機）。
２１．該研磨されたカプセルを、例えばへこみ、割れ、およびゆるみ、などの物理的欠陥について検査する。
２２．該研磨されたカプセルを、ラベルし、ポリエチレンバッグで２重にライニングし、バッグの間に乾燥剤を入れた容器（下記参照）内に回収する。
【００６３】
カプセルは管理された室温下で７２時間保存することにより、包装工程を完了すべきである。カプセル充填の終了から包装の終了までの時間が７２時間以内に完了できないならば、該バッチを冷蔵する。
【００６４】
さらなる例示の目的で、下記の方法に従ってカプセルを充填してもよい。
１．該混合物を、Ｂｏｓｃｈ  ４００カプセル充填機を使用して、適切サイズの着色カプセルに充填する（好ましいドージング（ｄｏｓｉｎｇ）ディスク：１２ｍｍ）。
２．該カプセルを、適切なカプセル研磨機に通す（例えばＮｕｔｔｉｎｇカプセル研磨機）。
３．該研磨されたカプセルを、へこみ、割れ、およびゆるみなどの物理的欠陥について検査する。
４．該研磨されたカプセルを、ラベルし、ポリエチレンバッグで２重にライニングし、バッグの間に乾燥剤を入れた容器内に回収する。
【００６５】
管理された室温下で７２時間カプセルの大量貯蔵（工程１８）を継続し、包装工程を完了すべきである。カプセル充填の終了から包装の終了までの時間が７２時間以内に完了できないならば、該バッチを冷蔵する。
【００６６】
本発明は、上記に説明した特定の実施形態と結び付けて記述したが、これらの多くの代替、改良および変形形態が、当業者には明らかとなろう。これら全ての代替、改良、および変形形態は、本発明の趣旨および範囲に入ることを意図している。
【手続補正書】
【提出日】平成21年2月25日(2009.2.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量のトロンビン受容体拮抗薬、少なくとも１種の賦形剤、およびカプセルを含む、経口投与用の医薬製剤。
【請求項２】
前記トロンビン受容体拮抗薬が化合物１、
【化１０】
2009542677.tif 000022
または、医薬として許容可能なその異性体、塩、または溶媒和物である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記トロンビン受容体拮抗薬が化合物１の重硫酸塩である、請求項１に記載の製剤。
【化１１】
2009542677.tif 000023
【請求項４】
前記カプセルが１種または複数の非ゼラチン原料より成る、請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
前記１種または複数の非ゼラチン原料がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
前記治療有効量が約０．２５ｍｇ〜約５ｍｇの間にある、請求項２および３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７】
前記治療有効量が約２．５ｍｇである、請求項２および３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項８】
前記治療有効量が約１０ｍｇ〜約５０ｍｇの間である、請求項２および３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９】
前記治療有効量が約４０ｍｇである、請求項２および３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１０】
前記トロンビン受容体拮抗薬が次式のもの、
【化１２】
2009542677.tif 000024
または、医薬として許容可能なそれらの異性体、塩、または溶媒和物より成る群より選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
前記少なくとも１種の賦形剤が、少なくとも１種の希釈剤、少なくとも１種の崩壊剤、および少なくとも１種の潤滑剤を含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１２】
前記少なくとも１種の賦形剤が、乳糖、蔗糖、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、圧縮糖、澱粉、および硫酸カルシウムより成る群より選択される希釈剤である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記希釈剤が微結晶セルロースである、請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
前記少なくとも１種の賦形剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクより成る群より選択される潤滑剤である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
前記潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
前記少なくとも１種の賦形剤が、クロスポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、澱粉、カルボキシメチルナトリウム澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、ローカストビーン、カラヤ、グアー、トラガカント、寒天、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびベントナイトより成る群より選択される崩壊剤である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
前記崩壊剤がクロスポビドンである、請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
約２．５ｍｇの化合物１、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの間の希釈剤、約１ｍｇ〜約５０ｍｇの間の崩壊剤、およびカプセルを含む、医薬製剤。
【請求項１９】
約４０ｍｇの化合物１、約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの間の希釈剤、約１ｍｇ〜約７５ｍｇの間の崩壊剤、およびカプセルを含む、医薬製剤。
【請求項２０】
急性冠症候群の治療が必要な患者において急性冠症候群を治療するための、請求項１、２、３および１０のいずれか１項に記載の医薬製剤を含む組成物であって、前記組成物は、経口投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２１】
二次予防を必要とする患者を治療するための、請求項１、２、３、および１０のいずれか１項に記載の医薬製剤を含む組成物であって、前記組成物は、経口投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２２】
末梢動脈疾患の治療が必要な患者において末梢動脈疾患を治療するための、請求項１、２、３、および１０のいずれか１項に記載の医薬製剤を含む組成物であって、前記組成物は、経口投与されることを特徴とする、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
治療有効量のトロンビン受容体拮抗薬、少なくとも１種の賦形剤、およびカプセルを含む、経口投与用の医薬製剤。
（項目２）
前記トロンビン受容体拮抗薬が化合物１、
【化１０】
2009542677.tif 000025
または、医薬として許容可能なその異性体、塩、または溶媒和物である、請求項１に記載の製剤。
（項目３）
前記トロンビン受容体拮抗薬が化合物１の重硫酸塩である、請求項１に記載の製剤。
【化１１】
2009542677.tif 000026
（項目４）
前記カプセルが１種または複数の非ゼラチン原料より成る、請求項３に記載の製剤。
（項目５）
前記１種または複数の非ゼラチン原料がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項４に記載の製剤。
（項目６）
前記治療有効量が約０．２５ｍｇ〜約５ｍｇの間にある、請求項２および３のいずれか１項に記載の製剤。
（項目７）
前記治療有効量が約２．５ｍｇである、請求項２および３のいずれか１項に記載の製剤。
（項目８）
前記治療有効量が約１０ｍｇ〜約５０ｍｇの間である、請求項２および３のいずれか１項に記載の製剤。
（項目９）
前記治療有効量が約４０ｍｇである、請求項２および３のいずれか１項に記載の製剤。
（項目１０）
前記トロンビン受容体拮抗薬が次式のもの、
【化１２】
2009542677.tif 000027
または、医薬として許容可能なそれらの異性体、塩、または溶媒和物より成る群より選択される、請求項１に記載の製剤。
（項目１１）
前記少なくとも１種の賦形剤が、少なくとも１種の希釈剤、少なくとも１種の崩壊剤、および少なくとも１種の潤滑剤を含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の製剤。
（項目１２）
前記少なくとも１種の賦形剤が、乳糖、蔗糖、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、圧縮糖、澱粉、および硫酸カルシウムより成る群より選択される希釈剤である、請求項１に記載の医薬製剤。
（項目１３）
前記希釈剤が微結晶セルロースである、請求項１２に記載の医薬製剤。
（項目１４）
前記少なくとも１種の賦形剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクより成る群より選択される潤滑剤である、請求項１に記載の医薬製剤。
（項目１５）
前記潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１４に記載の医薬製剤。
（項目１６）
前記少なくとも１種の賦形剤が、クロスポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、澱粉、カルボキシメチルナトリウム澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、ローカストビーン、カラヤ、グアー、トラガカント、寒天、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびベントナイトより成る群より選択される崩壊剤である、請求項１に記載の医薬製剤。
（項目１７）
前記崩壊剤がクロスポビドンである、請求項１６に記載の医薬製剤。
（項目１８）
約２．５ｍｇの化合物１、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの間の希釈剤、約１ｍｇ〜約５０ｍｇの間の崩壊剤、およびカプセルを含む、医薬製剤。
（項目１９）
約４０ｍｇの化合物１、約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの間の希釈剤、約１ｍｇ〜約７５ｍｇの間の崩壊剤、およびカプセルを含む、医薬製剤。
（項目２０）
急性冠症候群を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、請求項１、２、３および１０のいずれか１項に記載の医薬製剤を経口投与することによる方法。
（項目２１）
二次予防を必要とする患者を治療する方法であって、前記患者に請求項１、２、３、および１０のいずれか１項に記載の医薬製剤を経口投与することによる方法。
（項目２２）
末梢動脈疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、請求項１、２、３、および１０のいずれか１項に記載の医薬製剤を経口投与することによる方法。
（発明の要旨）
いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量のトロンビン受容体拮抗薬、少なくとも１種の賦形剤、およびカプセルを含む、経口投与用の医薬製剤を対象とする。
【国際調査報告】
2009542677.tif 000028
2009542677.tif 000029
2009542677.tif 000030