(57)【要約】本発明は、広範囲スペクトルβ−ラクタマーゼ阻害剤および抗菌剤として重要になり得るβ−アルキリデンペネム誘導体を調製する方法に関する。本発明は、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を合成する方法を提供し、式中のＡ’、Ｚ１〜Ｚ６、Ｙ１〜Ｙ３、Ｗ１〜Ｗ３およびｔは明細書中で定義する通りである。一実施形態において、本発明の方法は、本明細書に記載の式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、環化が起こるのに効果的な条件下で反応させ、それにより式（ＩＩ）のアルデヒドを提供する工程を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）
【化１】
2009507784.tif 000059
の化合物（式中、
Ａ’は
【化２】
2009507784.tif 000060
であり、
該式中、
Ｚ１〜Ｚ６は、各々独立に、ＣＲ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１であり；
Ｙ１〜Ｙ３は、各々独立に、ＣまたはＮであり；
Ｗ１〜Ｗ３は、各々独立に、ＣＲ４Ｒ４、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、またはＮＲ１であり
ｔは１、２、３、または４であり；
Ｒ１は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、
−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）−ペルフルオロアルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−ヘテロアリール、アリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−ヘテロシクリル、アリールにより置換された−（Ｃ２〜Ｃ８）−アルケニル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−ヘテロアリール、−Ｏ−アリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−ヘテロアリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−アリールにより置換された−アリール、
−Ｏ−ヘテロアリールにより置換された−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール−Ｏ−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール−Ｏ−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アリール、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−ヘテロアリールであり；ここで、各−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−シクロアルキル、−アリール、−ヘテロシクリル、または
−ヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ１０により独立に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＯＨ、−アリール、−ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、
−（Ｃ１〜Ｃ６）−ペルフルオロアルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、グアニジノ、環状グアニジノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−アリール、アリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−ヘテロアリール、ヘテロアリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−ヘテロシクリル、アリールにより置換された−（Ｃ２〜Ｃ８）−アルケニル、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリールにより置換された−アリール、−Ｏ−アリールにより置換された−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリールにより置換された−アリール、−Ｏ−ヘテロアリールにより置換された−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール−Ｏ−アリール、−Ｏ−アリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−ヘテロアリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または
−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ６Ｒ７であり；ここで、各−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−シクロアルキル、−アリール、−ヘテロシクリル、または−ヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ１０により独立に置換されていてもよく；
Ｒ１０は、−ＮＯ２、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）−アルキル、−ＣＮ、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換されたアリール、−ＮＲ１１Ｒ１２により置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＯＨにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＨＲ１１、
−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アリール、Ｓ（Ｏ）２−アリール、
−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、
−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立に、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−アリール、アリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−ヘテロアリールであり；またはＲ１１およびＲ１２とそれらが結合している窒素原子とが一緒になって、ＮＲ１、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２から選択される１つもしくは２つの追加のヘテロ原子を有していてもよい３から７員の飽和複素環を形成しており；
Ｒ４は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；ここで、同じ炭素原子に結合している２つのＲ４が同時に−ＯＨでなければ、各アルキルはＲ１０により独立に置換されていてもよく；あるいは同じ炭素原子に結合している２つのＲ４が一緒になって＝Ｏを形成するか；または２つのＲ４とそれらが結合している炭素原子とが一緒になって、ＮＲ１、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２から選択される３個までのヘテロ原子を有していてもよい５ないし８員のスピロ系を形成しており；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立に、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−アリール、アリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−ヘテロアリールであり、ここで、各−アルキル、−アリール、もしくは−ヘテロアリールは１つもしくは複数のＲ１０により置換されていてもよく；あるいはＲ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素が一緒になって、ＮＲ１、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２から選択される１つもしくは２つの追加のヘテロ原子を有していてもよい３ないし７員の飽和複素環を形成している）
または薬学的に許容されるその塩を合成する方法であって、
ａ）式（ＩＩＩ）
【化３】
2009507784.tif 000061
の化合物（式中、Ｄは
【化４】
2009507784.tif 000062
である）
または薬学的に許容されるその塩を、環化を起こさせるのに効果的な条件下で反応させ、それにより式（ＩＩ）のアルデヒドを提供する工程を含む、方法。
【請求項２】
工程ａ）が、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）
【化５】
2009507784.tif 000063
の化合物（式中、
Ｘは脱離基であり、
Ｒ１３は置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアラルキルである）
とを反応させて、それにより式（ＩＩ）のアルデヒドを提供することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘが臭素であり、Ｒ１３がメチルである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）の化合物がその遊離塩基として存在する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）の化合物が薬学的に許容される塩として存在する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容されるその塩が、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、または臭化水素酸塩である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
工程ａ）が、式（ＩＩＩ）の化合物を塩基の存在下で反応させることを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記塩基が、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、またはそれらの組合せである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
工程ａ）が、式（ＩＩＩ）の化合物を、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、ジクロロエタン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトン、またはそれらの組合せからなる群から選択される溶媒の存在下で反応させることを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＩＩ）の化合物が
【化６】
2009507784.tif 000064
である、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＩ）の化合物が
【化７】
2009507784.tif 000065
である、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＩＩ）の化合物が
【化８】
2009507784.tif 000066
である、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＩ）
【化９】
2009507784.tif 000067
の化合物（式中、Ｚ６、Ｙ１〜Ｙ３、Ｗ２〜Ｗ３、ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は請求項１に対して上で定義した通りである）
または薬学的に許容されるその塩を合成する方法であって、
ａ）式（ＶＩＩ）
【化１０】
2009507784.tif 000068
の化合物または薬学的に許容されるその塩を、環化が起こるのに効果的な条件下で反応させ、それにより式（ＩＩＩ）
【化１１】
2009507784.tif 000069
のアミンまたは薬学的に許容されるその塩を提供する工程と、
ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を、環化が起こるのに効果的な条件下で反応させ、それにより式（ＩＩ）のアルデヒドを提供する工程と
を含む方法。
【請求項１４】
工程ｂ）が、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）
【化１２】
2009507784.tif 000070
の化合物（式中、ＸおよびＲ１３は請求項２に対して上で定義した通りである）
とを反応させ、それにより式（ＩＩ）のアルデヒドを提供することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＸがＢｒであり、Ｒ１３がメチルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式（ＩＩＩ）の化合物がその遊離塩基として存在する、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
式（ＩＩＩ）の化合物が薬学的に許容される塩として存在する、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
式（ＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容されるその塩が、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、または臭化水素酸塩である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
工程ｂ）が、塩基の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物を反応させることを含む、請求項１３から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記塩基が、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはそれらの組合せである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
工程ｂ）が、式（ＩＩＩ）の化合物を、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、ジクロロエタン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトン、またはそれらの組合せからなる群から選択される溶媒の存在下で反応させることを含む、請求項１３から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
式（ＩＩ）の化合物が
【化１３】
2009507784.tif 000071
である、請求項１３から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
式（ＶＩＩ）
【化１４】
2009507784.tif 000072
の化合物（式中、Ｚはハロゲンであり、Ｒ１３は置換されていてもよいアルキルまたはアラルキル基である）
を合成する方法であって、
式（ＶＩＩＩ）
【化１５】
2009507784.tif 000073
の化合物を、ハロゲン化剤とアセトニトリル中約１％から約１００％（ｖ／ｖ）のメタノールとの存在下で反応させ、それにより式（ＶＩＩ）の化合物を提供する工程を含む、方法。
【請求項２４】
ＺがＢｒであり、Ｒ１３がメチルであり、式（ＶＩＩＩ）の化合物を臭素化剤の存在下で反応させて、それにより式（ＶＩＩ）の化合物を提供する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
アセトニトリル中約１％から約２０％（ｖ／ｖ）のメタノールを含む、請求項２３から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
アセトニトリル中約２％から約１０％（ｖ／ｖ）のメタノールを含む、請求項２３から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
アセトニトリル中約３％から約８％（ｖ／ｖ）のメタノールを含む、請求項２３から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
アセトニトリル中約５％（ｖ／ｖ）のメタノールを含む、請求項２３から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記臭素化剤がＢｒ２またはＮ−ブロモスクシンイミドである、請求項２４から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
式（Ｉ）
【化１６】
2009507784.tif 000074
の化合物または薬学的に許容されるその塩
（式中、
ＡおよびＢの一方は水素であり、ＡおよびＢの他方は
【化１７】
2009507784.tif 000075
であり、
Ｒ５は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ５〜Ｃ６）−シクロアルキル、−ＣＨ（Ｒ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ベンジルヒドリル、またはｐ−ニトロベンゾイル）であり；
Ｚ１〜Ｚ６、Ｙ１〜Ｙ３、Ｗ１〜Ｗ３、ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は請求項１に対して上で定義した通りであり、
Ｒ３は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ５〜Ｃ６）−シクロアルキル、−アリール、または−ヘテロアリールであり、ここで、各−アリールまたは−ヘテロアリールはＲ１０により独立に置換されていてもよい）
を合成する方法であって、
ａ）式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、請求項１から２９のいずれか一項に記載の方法により調製する工程と；
ｂ）式（ＩＩ）のアルデヒドと式（ＩＶ）
【化１８】
2009507784.tif 000076
の６−ブロモペネム（式中、Ｒは保護基である）
または薬学的に許容されるその塩とを、式（Ｖ）
【化１９】
2009507784.tif 000077
のアルドールまたは薬学的に許容されるその塩を提供するのに効果的な条件下で縮合させる工程と；
ｃ）式（Ｖ）のアルドールを、式（ＶＩ）
【化２０】
2009507784.tif 000078
の化合物（式中、Ｒ９は−Ｘ１または−ＯＲ８であり、
Ｘ１は、−Ｂｒ、−Ｉ、または−Ｃｌであり；
Ｒ８は、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−アリールである）
を提供するのに効果的な条件下で反応させる工程と；
ｄ）式（ＶＩ）の化合物を還元的脱離が起こるのに効果的な条件下に供して、それにより式（Ｉ）の化合物を形成させる工程と
を含む方法。
【請求項３１】
前記保護基が、ｐ−ニトロベンジル、ベンジル、パラメトキシベンジル、ベンジルヒドロール（ｂｅｎｚｙｌｈｙｄｒｏｌ）、またはトリチルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
式（Ｉ）
【化２１】
2009507784.tif 000079
の化合物（式中、
ＡおよびＢの一方は水素であり、ＡおよびＢの他方は
【化２２】
2009507784.tif 000080
であり、ここで式中、Ｒ５は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ５〜Ｃ６）−シクロアルキル、または−ＣＨ（Ｒ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｚ１〜Ｚ６、Ｙ１〜Ｙ３、Ｗ１〜Ｗ３、ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は請求項１に対して上で定義した通りであり；
Ｒ３は請求項３０に対して上で定義した通りである）
または薬学的に許容されるその塩であって、
ａ）式（ＩＩＩ）
【化２３】
2009507784.tif 000081
の化合物（式中、Ｄは請求項２７に対して上で定義した通りである）
または薬学的に許容されるその塩を、環化が起こるのに効果的な条件下で反応させ、それにより式（ＩＩ）
【化２４】
2009507784.tif 000082
のアルデヒド（式中、Ａ’はＡまたはＢであり、ＡまたはＢのいずれも水素ではない）
または薬学的に許容されるその塩を提供する工程と；
ｂ）式（ＩＩ）のアルデヒドと式（ＩＶ）
【化２５】
2009507784.tif 000083
の６−ブロモペネム（式中、Ｒは保護基である）
または薬学的に許容されるその塩とを、式（Ｖ）
【化２６】
2009507784.tif 000084
のアルドールまたは薬学的に許容されるその塩を提供するのに効果的な条件下で、縮合させる工程と；
ｃ）式（Ｖ）のアルドールを、式（ＶＩ）
【化２７】
2009507784.tif 000085
の化合物（式中、Ｒ９、Ｘ１およびＲ８は、請求項２７に対して上で定義した通りである）
または薬学的に許容されるその塩を提供するのに効果的な条件下で反応させる工程と；
ｄ）式（ＶＩ）の化合物を還元的脱離が起こるのに効果的な条件下に供して、それにより式（Ｉ）の化合物を形成させる工程と
を含む方法により調製される、化合物または薬学的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願の全体にわたって種々の出版物が引用される。これらの出版物の開示は、本出願中に記載し請求する本発明の時点で当業者に知られている当技術の状態をより十分に説明する目的で、それらの全体として参照により本出願に組み込む。
【０００２】
本特許の開示には、著作権保護を受けるべき題材が含まれる。本著作権所有者は、特許書類または特許開示が米国特許商標庁の特許ファイルまたは記録に入れられている間にそれを何人が複写、複製しても異論はないが、その他の場合にはどのような著作権もすべて保有する。
（技術分野）
本発明は広範囲スペクトルβ−ラクタマーゼ阻害剤および抗菌剤として重要になり得るβ−アルキリデンペネム誘導体を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
β−ラクタマーゼは細菌により産生される酵素であって、β−ラクタム抗生物質を加水分解してそれ自体細菌の耐性の主原因として作用する。ペニシリンおよびセファロスポリンは、臨床で最も頻繁にかつ広く使用されているβ−ラクタム抗生物質である。しかしながら、種々の病原菌によるβ−ラクタム抗生物質に対する耐性の発生は、細菌感染の効果的治療を維持する上で有害な効果を有してきた。（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３）。β−ラクタム抗生物質に対する細菌の耐性発生に関して知られている最も重要な機構は、クラスＡ、クラスＢおよびクラスＣセリンβ−ラクタマーゼの産生である。これらの酵素はβ−ラクタム抗生物質を分解し、その結果抗菌活性の喪失が起こる。クラスＡの酵素はペニシリンを優先的に加水分解するのに対して、クラスＣのラクタマーゼはセファロスポリンの加水分解を促進する基質プロファイルを有する。（非特許文献４）。これまでに２５０を超える種々のβ−ラクタマーゼが報告されていて（非特許文献５）、広範囲スペクトルβ−ラクタマーゼ阻害剤の新たな創生が求められている。これらの抗生物質に対する細菌の耐性は、これらの酵素を阻害する化合物と組み合わせてβ−ラクタム抗生物質を投与すれば、大いに減少させることができる。
【０００４】
クラブラン酸、スルバクタムおよびタゾバクタムなどの市販の入手可能なβ−ラクタマーゼ阻害剤は、すべてクラスＡ産生病原菌に対して有効である。クラブラン酸はアモキシリンおよびチカルシリンと組み合わせて使用され、同様にスルバクタムはアンピシリンと、タゾバクタムはピペラシリンと組み合わせて使用される。クラスＡβ−ラクタマーゼ（ＰＣＩおよびＴＥＭ−１など）の不活性化の機構は解明されている（非特許文献６；非特許文献７および非特許文献８）。しかしながら、これらの化合物はクラスＣ産生微生物に対しては無効である。
【非特許文献１】Ｃｏｌｅｍａｎ，  Ｋ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ  １９９５年、第４巻、６９３頁
【非特許文献２】Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ，  Ｒ．  Ｉ  １９９５年、第２３巻（４号）、１９１頁
【非特許文献３】Ｂｕｓｈ，  Ｋ．  Ｃｕｒｒ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｄｅｓｉｇｎ  １９９９年、第５巻、８３９〜８４５頁
【非特許文献４】Ｂｕｓｈ，  Ｋ．、Ｊａｃｏｂｙ，  Ｇ．Ａ．、Ｍｅｄｅｉｒｏｓ，  Ａ．Ａ．、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、１９９５年、第３９巻、１２１１頁
【非特許文献５】Ｐａｙｎｅ，  Ｄ．Ｊ．、Ｄｕ，  Ｗ．およびＢａｔｅｓｏｎ，  Ｊ．Ｈ．、Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ  ２０００年、２４７頁
【非特許文献６】Ｂｕｓｈ，  Ｋ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  １９９３年、第３７巻、８５１頁；
【非特許文献７】Ｙａｎｇ，  Ｙ．、Ｊａｎｏｔａ，  Ｋ．、Ｔａｂｅｉ，  Ｋ．、Ｈｕａｎｇ，  Ｎ．、Ｓｅｉｇａｌ，  Ｍ．Ｍ．、Ｌｉｎ．  Ｙ．Ｉ．、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ，  Ｂ．Ａ．
【非特許文献８】Ｓｈａｌａｅｓ，  Ｄ．Ｍ．、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２０００年、第３５巻、２６６７４〜２６６８２頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、β−ラクタマーゼ阻害剤、β−ラクタマーゼ阻害剤合成法、およびβ−ラクタマーゼ阻害剤製造に有用な中間体の合成法に対する必要性が存在する。
【０００６】
本発明は、これらのおよび他の重要な目的に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の開示）
一実施形態において、本発明は式（ＩＩ）の化合物
【０００８】
【化２８】
2009507784.tif 000002
（式中、Ａ’は
【０００９】
【化２９】
2009507784.tif 000003
であり、該式中のＺ１〜Ｚ６、Ｙ１〜Ｙ３、Ｗ１〜Ｗ３およびｔは以下で定義する通りである）
または、薬学的に許容されるその塩を合成する方法を提供する。
【００１０】
一実施形態において、本発明の方法は、式（ＩＩＩ）の化合物
【００１１】
【化３０】
2009507784.tif 000004
（式中、Ｄは
【００１２】
【化３１】
2009507784.tif 000005
であり、該式中のＺ１〜Ｚ５、Ｙ１〜Ｙ３、Ｗ１〜Ｗ３およびｔは以下で定義する通りである）
または薬学的に許容されるその塩を、環化が起こるのに効果的な条件下で反応させ、それにより式（ＩＩ）のアルデヒドを提供することを含む。
【００１３】
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物
【００１４】
【化３２】
2009507784.tif 000006
（式中、Ｚ６、Ｙ１〜Ｙ３、Ｗ２〜Ｗ３およびｔは以下で定義する通りである）
または、薬学的に許容されるその塩を合成する方法を提供する。
【００１５】
一実施形態において、本発明の方法は、式（ＶＩＩ）の化合物
【００１６】
【化３３】
2009507784.tif 000007
または薬学的に許容されるその塩を、環化が起こるのに効果的な条件下で反応させ、それにより式（ＩＩＩ）のアミン
【００１７】
【化３４】
2009507784.tif 000008
（式中、Ｙ１〜Ｙ３、Ｗ２〜Ｗ３およびｔは以下で定義する通りである）
または薬学的に許容されるその塩を提供する工程、および式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を環化が起こるのに効果的な条件下で反応させ、それにより式（ＩＩ）のアルデヒドまたは薬学的に許容されるその塩を提供する工程を含む。
【００１８】
一実施形態において、本発明は、
ハロゲン化剤とアセトニトリル中約１％から約１００％（ｖ／ｖ）のメタノールとの存在下に、式（ＶＩＩＩ）の化合物
【００１９】
【化３５】
2009507784.tif 000009
を反応させ、それにより式（ＶＩＩ）の化合物
【００２０】
【化３６】
2009507784.tif 000010
（式中、Ｚは臭素、塩素またはヨウ素などのハロゲンであり、Ｒ１３は置換されていてもよいアルキルまたはアラルキル基である）
を提供することにより、式（ＶＩＩ）の化合物を合成する方法を提供する。
【００２１】
一実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物
【００２２】
【化３７】
2009507784.tif 000011
（式中、Ａ、Ｂ、およびＲ５は以下で定義する）
または薬学的に許容されるその塩を合成する方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
発明の説明
定義
本明細書で使用する用語「（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル」は、１から６個の炭素原子を有する直鎖のまたは分岐した飽和炭化水素を指し、一実施形態においては１から５個の炭素原子、一実施形態においては１から４個の炭素原子、一実施形態においては１から３個の炭素原子、一実施形態においては１から２個の炭素原子、一実施形態においては１個の炭素原子を有する。代表的な（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、およびネオヘキシルが含まれるが、これらに限定はされない。一実施形態において、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は置換されていてもよい。したがって、本明細書で使用する「（Ｃ２〜Ｃ４）−アルキル」基は、２から４個の炭素原子を有する直鎖のまたは分岐した飽和炭化水素を指し、それは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基について示したように置換されていてもよい。
【００２４】
本明細書で使用する用語「（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル」は、２から６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖のまたは分岐した炭化水素を指し、一実施形態において２から５個の炭素原子、一実施形態において２から４個の炭素原子、一実施形態において２から３個の炭素原子、一実施形態において３個の炭素原子を有する。一実施形態において、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルは１つまたは２つの二重結合を有する。（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル部分はＥまたはＺの配座で存在することができ、本発明の化合物は両方の配座を含む。一実施形態において、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル基は置換されていてもよい。同様に、本明細書で使用される「（Ｃ２〜Ｃ８）−アルケニル」基は２から８個の炭素原子を有する直鎖のまたは分岐した飽和の炭化水素を指し、それは（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル基について示したように置換されていてもよい。
【００２５】
本明細書で使用する用語「（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル」は、２から６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖のまたは分岐した炭化水素を指し、一実施形態において２から５個の炭素原子、一実施形態において２から４個の炭素原子、一実施形態において２から３個の炭素原子、一実施形態において３個の炭素原子を有する。一実施形態において、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル基は置換されていてもよい。
【００２６】
本明細書で使用する「保護基」という用語は、化合物中のカルボキシル基、アルコール、またはアミンなどの反応性部位を一時的に封鎖する部分を指す。通常、これは、多官能性化合物中の他の反応性部位で化学反応を実施できるようにするためか、さもなければ化合物を安定化するために行われる。一実施形態において、保護基は化学反応により選択的に除去し得るものである。代表的なカルボキシル保護基はエステル基である。保護基のエステルには、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、およびベンジルヒドロールが含まれるが、これらに限定はされない。ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９１年）を参照されたい。
【００２７】
本明細書で使用する「アリール」という用語は、例えば６〜１４炭素原子の、例えば、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル、およびアセナフテニルから選択される芳香族炭化水素部分を指す。一実施形態においてアリール基は置換されていてもよい。
【００２８】
本明細書で使用する「に効果的な条件」という用語は、合成有機化学の当業者に明らかであろう合成反応条件を指す。
【００２９】
本明細書で使用する「シクロアルキル」という用語は、特に断らない限り、３ないし７員の飽和または部分的不飽和炭素環を指す。一実施形態において炭素原子は７個、一実施形態において炭素原子は６個、一実施形態において炭素原子は５個、一実施形態において炭素原子は４個、一実施形態において炭素原子は３個である。シクロアルキル基の任意の適当な環の位置を、決められた化学構造に共有結合で結合することができる。代表的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。一実施形態においてシクロアルキル基は置換されていてもよい。
【００３０】
本明細書で使用する「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００３１】
本明細書で使用する「ヘテロアリール」という用語は、１つまたは２つの環を有する芳香族複素環系を指し、例えば、５から１４個の環員（ある実施形態では５から１０個の環員、ある実施形態では５から８個の環員）およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する。代表的なヘテロアリールには、（１）フラン、フラザニル、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、ピリミジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリダジニル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、Ｎ−メチルピラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１−メチル−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１−メチルテトラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンズイソオキサゾール、ベンズイミダゾール、Ｎ−メチルベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリン、およびイソキノリン；（２）二環式芳香族複素環であって、フェニル、ピリジン、ピリミジン、またはピリジジンが、（ａ）１個の窒素原子を有する６員芳香族複素環に縮合している；（ｂ）２個の窒素原子を有する５員もしくは６員芳香族複素環に縮合している；（ｃ）１個の酸素原子もしくは１個のイオウ原子と共に１個の窒素原子を有する５員芳香族複素環に縮合している；または（ｄ）Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子を有する５員芳香族複素環に縮合しているものが挙げられるが、これらに限定はされない。一実施形態において、ヘテロアリール基は置換されていてもよい。
【００３２】
本明細書で使用する「複素環状」または「複素環の」という用語は、特に断らない限り、３ないし１４員の飽和、部分的飽和、または不飽和の、環炭素原子の１から４個がＮ、Ｏ、もしくはＳ原子で独立に置き換えられたシクロアルキル基を指す。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は３ないし１０員の基である。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は３ないし７員の基である。複素環基の環の任意の適当な位置を、決められた化学構造に共有結合で結合することができる。代表的複素環基には、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、ホモピペラジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イソチアゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定はされない。一実施形態において、複素環基は置換されていてもよい。
【００３３】
本明細書で使用する「単離され精製された」という用語は、反応混合物または天然資源の他の成分から分離することを意味する。ある実施形態において、単離物は、単離物の重量を基準にして、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、もしくは少なくとも約９８％の本発明の化合物または該化合物の薬学的に許容されるその塩を含有する。
【００３４】
本明細書で使用する「置換されていてもよい」という用語は、１つまたは複数の置換基による置換を意味する。一実施形態において、「置換されていてもよい」は、次の可能性ある置換基の１つまたは複数の（同一のまたは相違した）置換基による置換を意味する：−ＮＯ２、−非置換アリール、−非置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−非置換アルキル、−Ｏ−非置換アルキル、−アルキル−Ｏ−非置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）−Ｏ−非置換アルキル、−ＣＮ、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、−トリフルオロメチル、−トリフルオロメトキシ、非置換アリールで置換されたアルキル、非置換アルキルで置換されたアリール、−アルキル−ＮＲ’２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＯＨ、−アルキル−Ｏ−非置換アルキル、−Ｓ−非置換アルキル、−ＳＯ２ＮＲ’２、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｏ−非置換アリール、−Ｏ−非置換ヘテロアリール、−Ｓ−非置換アリール、−Ｓ（Ｏ）−非置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−非置換アリール、−アルキル−Ｏ−アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−アルキル−アリール−Ｏ−アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、非置換（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、非置換（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、非置換シクロアルキル、−Ｏ−アルキル−Ｏ−非置換アルキル、−Ｓ−非置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−非置換ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）２−非置換ヘテロアリール；ただし上記において、Ｒ’は、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−非置換アルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換アルキルにより置換されたアリール、非置換アリールにより置換されたアルキル、非置換ヘテロアリールにより置換されたアルキル、または非置換アルキルにより置換されたヘテロアリールである。
【００３５】
本明細書で使用する「薬学的に許容されるその塩」という用語は、本発明の化合物中の酸および塩基性窒素原子の塩を指す。代表的塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、塩酸塩、臭化物、臭化水素酸塩、ヨウ化物、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、リンゴ酸塩、フタル酸塩、およびパモン酸塩が挙げられるが、これらに限定はされない。本明細書で使用する「薬学的に許容されるその塩」という用語は、カルボン酸官能基などの酸性官能基を有する本発明の化合物と塩基との塩も指す。代表的な塩基としては、ナトリウム、カリウム、およびリチウムを含むアルカリ金属の水酸化物；カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物；アンモニア、有機アミン、例えば、非置換もしくはヒドロキシル置換モノ−、ジ−、もしくはトリ−アルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンもしくはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのモノ−、ビス−、もしくはトリス−（２−ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミン）；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；モルホリン；チオモルホリン；ピペリジン；ピロリジン；およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸などが挙げられるが、これらに限定はされない。「薬学的に許容されるその塩」という用語は、本発明の化合物の水和物も含む。
【００３６】
本明細書で使用する略記号の意味：Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルを意味し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを意味し、ＮＭＲは核磁気共鳴を意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する。
【００３７】
式（ＩＩ）の化合物の合成方法
一実施形態において、本発明は式（ＩＩ）の化合物
【００３８】
【化３８】
2009507784.tif 000012
（式中、
Ａ’は
【００３９】
【化３９】
2009507784.tif 000013
であり、
該式中、
Ｚ１〜Ｚ６は、各々独立に、ＣＲ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１であり；
Ｙ１〜Ｙ３は、各々独立に、ＣまたはＮであり；
Ｗ１〜Ｗ３は、各々独立に、ＣＲ４Ｒ４、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、またはＮＲ１であり
ｔは１、２、３、または４であり；
Ｒ１は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、
−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）−ペルフルオロアルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−ヘテロアリール、アリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−ヘテロシクリル、アリールにより置換された−（Ｃ２〜Ｃ８）−アルケニル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−ヘテロアリール、−Ｏ−アリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−ヘテロアリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−アリールにより置換されたアリール、
−Ｏ−ヘテロアリールにより置換された−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール−Ｏ−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール−Ｏ−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アリール、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−ヘテロアリールであり；ここで、各−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−シクロアルキル、−アリール、−ヘテロシクリル、または
−ヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ１０により独立に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＯＨ、−アリール、−ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、
−（Ｃ１〜Ｃ６）−ペルフルオロアルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、グアニジノ、環状グアニジノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−アリール、アリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−ヘテロアリール、ヘテロアリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−ヘテロシクリル、アリールにより置換された−（Ｃ２〜Ｃ８）−アルケニル、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリールにより置換された−アリール、−Ｏ−アリールにより置換された−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリールにより置換された−アリール、−Ｏ−ヘテロアリールにより置換された−Ｏ−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール−Ｏ−アリール、−Ｏ−アリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−ヘテロアリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または
−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ６Ｒ７であり；ここで、各−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−シクロアルキル、−アリール、−ヘテロシクリル、または−ヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ１０により独立に置換されていてもよく；
Ｒ１０は、−ＮＯ２、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）−アルキル、−ＣＮ、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換されたアリール、−ＮＲ１１Ｒ１２により置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＯＨにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＨＲ１１、
−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アリール、Ｓ（Ｏ）２−アリール、
−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、
−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立に、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−アリール、アリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−ヘテロアリールであり；またはＲ１１およびＲ１２とそれらが結合している窒素原子とが一緒になって、ＮＲ１、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２から選択される１つもしくは２つの追加のヘテロ原子を有していてもよい３から７員の飽和複素環を形成しており；
Ｒ４は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；ここで、同じ炭素原子に結合している２つのＲ４が同時に−ＯＨでなければ、各アルキルはＲ１０により独立に置換されていてもよく；あるいは同じ炭素原子に結合している２つのＲ４が一緒になって＝Ｏを形成するか；または２つのＲ４とそれらが結合している炭素原子とが一緒になって、ＮＲ１、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２から選択される３個までのヘテロ原子を有していてもよい５ないし８員のスピロ系を形成しており；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立に、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−アリール、アリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−ヘテロアリールであり、ここで、各−アルキル、−アリール、もしくは−ヘテロアリールは１つもしくは複数のＲ１０により置換されていてもよく；あるいはＲ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素が一緒になって、ＮＲ１、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２から選択される１つもしくは２つの追加のヘテロ原子を有していてもよい３ないし７員の飽和複素環を形成している）
または薬学的に許容されるその塩を合成する方法を提供し、その方法は
ａ）式（ＩＩＩ）の化合物
【００４０】
【化４０】
2009507784.tif 000014
（式中、Ｄは
【００４１】
【化４１】
2009507784.tif 000015
である）
または薬学的に許容されるその塩を、環化を起こさせるのに効果的な条件下で反応させ、それにより式（ＩＩ）のアルデヒドを提供することを含む。
【００４２】
一実施形態において、本発明の方法は、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物
【００４３】
【化４２】
2009507784.tif 000016
（式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ１３は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＣ７〜Ｃ１５アラルキルなどのアルキルまたは置換されたアルキル基である）
と反応させることを含む。代表的な脱離基には、ハロゲン、またはアリールもしくはアルキルスルホニルオキシ基などの有機スルホニルオキシ基、例えば、ｐ−トルエンスルホニル（−ＯＴｓ）、メタンスルホニル（−ＯＭｓ）またはトリフルオロメタンスルホニル（−ＯＴｒ）が挙げられるが、これらに限定はされない。一実施形態において、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲンである。一実施形態においてＸはＢｒである。一実施形態において、Ｒ１３はメチルである。一実施形態において、ＸがＢｒであり、Ｒ１３はメチルである。
【００４４】
一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物はその遊離塩基として存在する。
【００４５】
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は薬学的に許容される塩として存在する。
【００４６】
一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、または臭化水素酸塩である。
【００４７】
一実施形態において、本発明の方法は、式（ＩＩＩ）の化合物を、塩基の存在なしに反応させることを含む。
【００４８】
一実施形態において、本発明の方法は、式（ＩＩＩ）の化合物を、塩基の存在下で反応させることを含む。
【００４９】
一実施形態において、塩基は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、またはそれらの組合せである。
【００５０】
一実施形態において、本発明の方法は、式（ＩＩＩ）の化合物を、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、ジクロロエタン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトン、またはそれらの組合せからなる群から選択される溶媒の存在下で反応させることを含む。
【００５１】
一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は
【００５２】
【化４３】
2009507784.tif 000017
である。
【００５３】
一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は各々Ｃである。
【００５４】
一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３
は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｚ６はＣＲ２またはＮであり；Ｙ１およびＹ２は各々Ｃであり；Ｙ３はＣまたはＮである。
【００５５】
一実施形態において、Ｚ１はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ２、Ｚ３、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２またはＮであり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【００５６】
一実施形態において、Ｚ１はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ２、Ｚ３、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【００５７】
一実施形態において、Ｚ２はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ１、Ｚ３、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２またはＮであり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【００５８】
一実施形態において、Ｚ２はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ１、Ｚ３、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【００５９】
一実施形態において、Ｚ３はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ１、Ｚ２、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２またはＮであり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【００６０】
一実施形態において、Ｚ３はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ１、Ｚ２、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【００６１】
一実施形態において、Ｚ１はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ２、Ｚ３、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２またはＮであり；Ｚ５はＳであり；Ｙ２はＮであり；Ｙ１およびＹ３は各々Ｃである。
【００６２】
一実施形態において、Ｚ１はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ２、Ｚ３、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｙ２はＮであり；Ｙ１およびＹ３は各々Ｃである。
【００６３】
一実施形態において、Ｚ２はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ１、Ｚ３、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２またはＮであり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【００６４】
一実施形態において、Ｚ２はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ１、Ｚ３、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【００６５】
一実施形態において、Ｚ３はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ１、Ｚ２、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２またはＮであり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【００６６】
一実施形態において、Ｚ３はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ１、Ｚ２、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【００６７】
一実施形態において、Ｚ１はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ２、Ｚ３、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２またはＮであり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【００６８】
一実施形態において、Ｚ１はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ２、Ｚ３、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【００６９】
一実施形態において、各Ｒ２は、独立に、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである。
【００７０】
一実施形態において、各Ｒ１は、独立に、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである。
【００７１】
他の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は
【００７２】
【化４４】
2009507784.tif 000018
である。
【００７３】
一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【００７４】
一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｚ６はＣＲ２またはＮであり；Ｙ１およびＹ２は各々Ｃであり；Ｙ３はＣまたはＮである。
【００７５】
一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｚ６はＣＲ２またはＮであり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【００７６】
一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１およびＹ２は各々Ｃであり；Ｙ３はＣまたはＮである。
【００７７】
一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２またはＮであり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【００７８】
一実施形態において、各Ｒ２は、独立に、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである。
【００７９】
一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は
【００８０】
【化４５】
2009507784.tif 000019
である。
【００８１】
一実施形態において、ｔは１であり；Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、各々独立に、ＣＲ４Ｒ４であり；Ｚ５はＳであり；Ｚ６はＣＲ２であり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【００８２】
一実施形態において、ｔは１から３であり；Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、飽和環を形成し得るＳ−Ｓ、Ｓ−Ｏ、またはＯ−Ｏ結合形成の起こることはないという条件で、各々独立に、ＣＲ４Ｒ４、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１であり；Ｚ５はＳであり；Ｚ６はＣＲ２またはＮであり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【００８３】
一実施形態において、ｔは１から３であり；Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、各々独立に、ＣＲ４Ｒ４であり；Ｚ５はＳであり；Ｚ６はＣＲ２またはＮであり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【００８４】
一実施形態において、ｔは１から３であり；Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、飽和環を形成し得るＳ−Ｓ、Ｓ−Ｏ、またはＯ−Ｏ結合形成の起こることはないという条件で、各々独立に、ＣＲ４Ｒ４、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１であり；Ｚ５はＳであり；Ｚ６はＣＲ２であり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【００８５】
一実施形態において、ｔは１から３であり；Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、各々独立に、ＣＲ４Ｒ４であり；Ｚ５はＳであり；Ｚ６はＣＲ２であり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【００８６】
一実施形態において、ｔは１から３であり；Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、飽和環を形成し得るＳ−Ｓ、Ｓ−Ｏ、またはＯ−Ｏ結合形成の起こることはないという条件で、各々独立に、ＣＲ４Ｒ４、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１であり；Ｚ５はＳであり；Ｚ６はＣＲ２であり；Ｙ１およびＹ２は各々Ｃであり；Ｙ３はＮである。
【００８７】
一実施形態において、ｔは１から３であり；Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、各々独立に、ＣＲ４Ｒ４であり；Ｚ５はＳであり；Ｚ６はＣＲ２であり；Ｙ１およびＹ２は各々Ｃであり；Ｙ３はＮである。
【００８８】
一実施形態においてｔは１である。
【００８９】
一実施形態において、各Ｒ１は、独立に、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである。
【００９０】
一実施形態において、各Ｒ２は、独立に、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである。
【００９１】
一実施形態において、各Ｒ４は、独立に、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである。
【００９２】
一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物または該化合物の薬学的に許容されるその塩は単離されて精製される。
【００９３】
他の実施形態において、本発明は式（ＩＩ）の化合物
【００９４】
【化４６】
2009507784.tif 000020
（式中、
Ｚ６は、ＣＲ２、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮＲ１であり；
Ｙ１〜Ｙ３は、各々独立に、Ｃ、またはＮであり；
Ｗ２〜Ｗ３は、各々独立に、ＣＲ４Ｒ４、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＯまたはＮＲ１であり；
ｔは、１、２、３、または４であり；
Ｒ１は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、
−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）−ペルフルオロアルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−ヘテロアリール、アリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−ヘテロシクリル、アリールにより置換された−（Ｃ２〜Ｃ８）−アルケニル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−ヘテロアリール、−Ｏ−アリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−ヘテロアリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−アリールにより置換された−アリール、
−Ｏ−ヘテロアリールにより置換された−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール−Ｏ−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール−Ｏ−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アリール、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−ヘテロアリールであり；ここで、各−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−シクロアルキル、−アリール、−ヘテロシクリル、または
−ヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ１０により独立に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＯＨ、−アリール、−ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、
−（Ｃ１〜Ｃ６）−ペルフルオロアルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、グアニジノ、環状グアニジノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−アリール、アリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−ヘテロアリール、ヘテロアリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−ヘテロシクリル、アリールにより置換された−（Ｃ２〜Ｃ８）−アルケニル、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリールにより置換された−アリール、−Ｏ−アリールにより置換された−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリールにより置換された−アリール、−Ｏ−ヘテロアリールにより置換された−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール−Ｏ−アリール、−Ｏ−アリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−ヘテロアリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または
−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ６Ｒ７であり；ここで、各−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−シクロアルキル、−アリール、−ヘテロシクリル、または−ヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ１０により独立に置換されていてもよく；
Ｒ１０は、−ＮＯ２、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）−アルキル、−ＣＮ、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換されたアリール、−ＮＲ１１Ｒ１２により置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＯＨにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＨＲ１１、
−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アリール、Ｓ（Ｏ）２−アリール、
−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、
−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立に、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−アリール、アリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−ヘテロアリールであり；またはＲ１１およびＲ１２とそれらが結合している窒素原子とが一緒になって、ＮＲ１、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２から選択される１つもしくは２つの追加のヘテロ原子を有していてもよい３から７員の飽和複素環を形成しており；
Ｒ４は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ２Ｒ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；ここで、同じ炭素原子に結合している２つのＲ４が同時に−ＯＨでなければ、各アルキルはＲ１０により独立に置換されていてもよく；あるいは同じ炭素原子に結合している２つのＲ４が一緒になって＝Ｏを形成するか、または２つのＲ４とそれらが結合している炭素原子とが一緒になって、ＮＲ１、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２から選択される３個までのヘテロ原子を有していてもよい５ないし８員のスピロ系を形成しており；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立に、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−アリール、アリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−ヘテロアリールであり、ここで、各−アルキル、−アリール、もしくは−ヘテロアリールは１つもしくは複数のＲ１０により置換されていてもよく；あるいはＲ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素が一緒になって、ＮＲ１、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２から選択される１つもしくは２つの追加のヘテロ原子を有していてもよい３ないし７員の飽和複素環を形成している）
または薬学的に許容されるその塩を合成する方法を提供し、その方法は
ａ）式（ＶＩＩ）の化合物
【００９５】
【化４７】
2009507784.tif 000021
または薬学的に許容されるその塩を、環化が起こるのに効果的な条件下で反応させ、それにより式（ＩＩＩ）のアミン
【００９６】
【化４８】
2009507784.tif 000022
または薬学的に許容されるその塩を提供する工程、および
ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を、環化が起こるのに効果的な条件下で反応させ、それにより式（ＩＩ）のアルデヒドを提供する工程
を含む。
【００９７】
一実施形態において、本発明の方法は、式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物
【００９８】
【化４９】
2009507784.tif 000023
（式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ１３は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、またはＣ７〜Ｃ１５アラルキルなどのアルキルまたは置換されたアルキル基である）
と反応させることを含む。代表的な脱離基には、ハロゲン、またはアリールもしくはアルキルスルホニルオキシ基などの有機スルホニルオキシ基、例えば、ｐ−トルエンスルホニル（−ＯＴｓ）、メタンスルホニル（−ＯＭｓ）またはトリフルオロメタンスルホニル（−ＯＴｒ）が挙げられるが、これらに限定はされない。一実施形態において、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲンである。一実施形態においてＸはＢｒである。一実施形態において、Ｒ１３はメチルである。一実施形態において、ＸがＢｒであり、Ｒ１３はメチルである。
【００９９】
一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物はその遊離塩基として存在する。
【０１００】
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は薬学的に許容される塩として存在する。
【０１０１】
一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、または臭化水素酸塩である。
【０１０２】
一実施形態において、本発明の方法は、式（ＩＩＩ）の化合物を、塩基の存在なしに反応させることを含む。
【０１０３】
他の実施形態において、本発明の方法は、式（ＩＩＩ）の化合物を、塩基の存在下で反応させることを含む。
【０１０４】
一実施形態において、塩基は重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはそれらの組合せである。
【０１０５】
一実施形態において、本発明の方法は、式（ＩＩＩ）の化合物を、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、ジクロロエタン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトン、またはそれらの組合せからなる群から選択される溶媒の存在下で反応させることを含む。
【０１０６】
一実施形態において、ｔは１であり；Ｗ２およびＷ３は、各々独立に、ＣＲ４Ｒ４であり；Ｚ６はＣＲ２であり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【０１０７】
一実施形態において、ｔは１から３であり；Ｗ２およびＷ３は、飽和環を形成し得るＳ−Ｓ、Ｓ−Ｏ、またはＯ−Ｏ結合形成の起こることはないという条件で、各々独立に、ＣＲ４Ｒ４、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１であり；Ｚ６はＣＲ２またはＮであり；Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は各々Ｃである。
【０１０８】
一実施形態において、ｔは１から３であり；Ｗ２およびＷ３は、各々独立に、ＣＲ４Ｒ４であり；Ｚ６はＣＲ２またはＮであり；Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は各々Ｃである。
【０１０９】
一実施形態において、ｔは１から３であり；Ｗ２およびＷ３は、飽和環を形成し得るＳ−Ｓ、Ｓ−Ｏ、またはＯ−Ｏ結合形成の起こることはないという条件で、各々独立に、ＣＲ４Ｒ４、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１であり；Ｚ６はＣＲ２であり；Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は各々Ｃである。
【０１１０】
一実施形態において、ｔは１から３であり；Ｗ２およびＷ３は、各々独立に、ＣＲ４Ｒ４であり；Ｚ６はＣＲ２であり；Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は各々Ｃである。
【０１１１】
一実施形態において、ｔは１から３であり；Ｗ２およびＷ３は、飽和環を形成し得るＳ−Ｓ、Ｓ−Ｏ、またはＯ−Ｏ結合形成の起こることはないという条件で、各々独立に、ＣＲ４Ｒ４、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１であり；Ｚ６はＣＲ２であり；Ｙ１およびＹ２は各々Ｃであり；Ｙ３はＮである。
【０１１２】
一実施形態において、ｔは１から３であり；Ｗ２およびＷ３は、各々独立に、ＣＲ４Ｒ４であり；Ｚ６はＣＲ２であり；Ｙ１およびＹ２は各々Ｃであり；Ｙ３はＮである。
【０１１３】
一実施形態において、ｔは１である。
【０１１４】
一実施形態において、各Ｒ１は、独立に、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである。
【０１１５】
一実施形態において、各Ｒ２は、独立に、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである。
【０１１６】
一実施形態において、各Ｒ４は、独立に、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである。
【０１１７】
一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は
【０１１８】
【化５０】
2009507784.tif 000024
である。
【０１１９】
スキーム１は、式（ＩＩ）の粒子状アルデヒドの合成を示す。スキーム１に示したように、シクロペンタノンのα−臭素化により２−ブロモシクロペンタノンが生じる。シクロペンタノンの臭素化は、例えば、下のスキーム２で臭素化について概略を示した手順に従って達成される。その場で生じた２−ブロモシクロペンタノンを、次にチオ尿素と共に環化させてアミノチアゾール２を得、それはＨＢｒ塩として単離される。その塩はそのままで次の工程で使用することができるか、または中和して遊離塩基を得ることができる。同様に、２−ブロモシクロペンタノンを尿素と共に環化させることにより、式（ＩＩ）の他のアルデヒドを作製することができる。環化を生じさせるために尿素を使用すると、オキサゾール化合物が形成される（すなわち、化合物２のイオウ原子が酸素原子で置き換えられる）。
【０１２０】
アミノチアゾール２およびブロモピルブアルデヒドジメチルアセタール３の環化は、例えば、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、およびアセトニトリルを含む種々の溶媒中で実施することができ、１を生ずる。２の遊離塩基を使用するとき、重炭酸ナトリウムなどの弱塩基の化学量論量未満を添加して収率を増加させることができる。幾つかの実施形態において、弱塩基の添加は、３による最初のアルキル化が完結するまで２を安定化することに役立つ。幾つかの実施形態において、２と３との反応中に、反応混合物を酸性にするのに十分な酸が発生して、ｐＨの変化がジメチルアセタール基の加水分解を惹起し、反応混合物から１を単離することが可能になる。当業者は、ブロモピルブアルデヒドジメチルアセタール３以外の反応物質が、所望の三環系生成物を得るために有効であることを理解するであろう。例えば、臭素は他のハロゲン（例えば、塩素もしくはヨウ素）もしくは他の脱離基で置き換えることができ、および／またはメトキシ基は置換されたもしくは置換されていないアルコキシもしくはアラルコキシ基であってもよい。
【０１２１】
他の実施形態において、２の塩酸塩または臭化水素酸塩を反応で使用することができる。幾つかの実施形態において、他の弱塩基も付け加えて使用することができる。
【０１２２】
反応混合物の塩化メチレン溶液をシリカゲルのパッドに通し、続いて溶媒を除去することにより、反応混合物からの１の単離を達成することができる。１の収率はこの反応で通常３０〜３５％である。
【０１２３】
スキーム１
【０１２４】
【化５１】
2009507784.tif 000025
当業者は、スキーム１は、本発明の式（ＩＩ）の他の化合物および化合物の薬学的に許容されるその塩を製造するために適用できることを理解するであろう。
式（ＶＩＩ）の化合物の合成方法
一実施形態において、本発明は式（ＶＩＩ）の化合物
【０１２５】
【化５２】
2009507784.tif 000026
（式中、Ｚは臭素、塩素、またはヨウ素などのハロゲンであり、Ｒ１３は（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＣ７〜Ｃ１５アラルキルなどのアルキルまたは置換されたアルキル基である。一実施形態において、ＺはＢｒである。一実施形態において、Ｒ１３はメチルである。一実施形態において、ＺはＢｒであり、Ｒ１３はメチルである）
を合成する方法を提供し、その方法は、ａ）式（ＶＩＩＩ）の化合物
【０１２６】
【化５３】
2009507784.tif 000027
を、ハロンゲン化剤とアセトニトリル中約１％から約１００％（ｖ／ｖ）のメタノールとの存在下で反応させ、それにより式（ＶＩＩ）の化合物を提供することを含む。一実施形態において、ＺはＢｒであり、反応は臭素化剤の存在下で実施される。
【０１２７】
一実施形態において、反応はアセトニトリル中約１％から約２０％（ｖ／ｖ）のメタノール中で起こる。
【０１２８】
他の実施形態において、反応はアセトニトリル中約２％から約１０％（ｖ／ｖ）のメタノール中で起こる。
【０１２９】
一実施形態において、反応はアセトニトリル中約３％から約８％（ｖ／ｖ）のメタノール中で起こる。
【０１３０】
他の実施形態において、反応はアセトニトリル中に約５％（ｖ／ｖ）のメタノール中で起こる。
【０１３１】
一実施形態において、臭素化剤はＢｒ２またはＮ−ブロモスクシンイミドである。
【０１３２】
一実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は単離されて精製される。
【０１３３】
スキーム２は、式（ＶＩＩ）の化合物の代表的合成を示す。ピルブアルデヒドジメチルアセタールのα−臭素化は、アセトニトリル中５％（ｖ／ｖ）のメタノールを使用して達成され、７０〜８０％の転化率を与え、５〜１０％のジブロモピルブアルデヒドジメチルアセタールおよび５〜１０％の３−ブロモ−１，１，２，２−テトラメトキシ−プロパンを伴う。化合物３は蒸留により精製することができ、または精製せずにスキーム１の環化工程で使用することができる。
【０１３４】
スキーム２
【０１３５】
【化５４】
2009507784.tif 000028
式（Ｉ）の化合物の合成方法
一実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物
【０１３６】
【化５５】
2009507784.tif 000029
（式中、
ＡおよびＢの一方は水素であり、ＡおよびＢの他方は
【０１３７】
【化５６】
2009507784.tif 000030
であり、
Ｒ５は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ５〜Ｃ６）−シクロアルキル、−ＣＨ（Ｒ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ベンジルヒドリル、またはｐ−ニトロベンゾイルであり；
Ｚ１〜Ｚ６は、各々独立に、ＣＲ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１であり；
Ｙ１〜Ｙ３は、各々独立に、ＣまたはＮであり；
Ｗ１〜Ｗ３は、各々独立に、ＣＲ４Ｒ４、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、またはＮＲ１であり；
ｔは、１、２、３、または４であり；
Ｒ１は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、
−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）−ペルフルオロアルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−ヘテロアリール、アリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−ヘテロシクリル、アリールにより置換された−（Ｃ２〜Ｃ８）−アルケニル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−ヘテロアリール、−Ｏ−アリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−ヘテロアリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−アリールにより置換された−アリール、
−Ｏ−ヘテロアリールにより置換された−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール−Ｏ−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール−Ｏ−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アリール、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−ヘテロアリールであり；ここで、各−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−シクロアルキル、−アリール、−ヘテロシクリル、または
−ヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ１０により独立に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＯＨ、−アリール、−ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、
−（Ｃ１〜Ｃ６）−ペルフルオロアルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、グアニジノ、環状グアニジノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−アリール、アリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−ヘテロアリール、ヘテロアリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−ヘテロシクリル、アリールにより置換された−（Ｃ２〜Ｃ８）−アルケニル、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルＯ−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリールにより置換された−アリール、−Ｏ−アリールにより置換された−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリールにより置換された−アリール、−Ｏ−ヘテロアリールにより置換された−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール−Ｏ−アリール、−Ｏ−アリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−ヘテロアリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または
−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ６Ｒ７であり；ここで、各−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−シクロアルキル、−アリール、−ヘテロシクリル、または−ヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ１０により独立に置換されていてもよく；
Ｒ１０は、−ＮＯ２、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）−アルキル、−ＣＮ、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換されたアリール、−ＮＲ１１Ｒ１２により置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＯＨにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＨＲ１１、
−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アリール、Ｓ（Ｏ）２−アリール、
−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、
−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立に、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−アリール、アリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−ヘテロアリールであり；またはＲ１１およびＲ１２とそれらが結合している窒素原子とが一緒になって、ＮＲ１、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２から選択される１つもしくは２つの追加のヘテロ原子を有していてもよい３から７員の飽和複素環を形成しており；
Ｒ３は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ５〜Ｃ６）−シクロアルキル、−アリール、または−ヘテロアリールであり；ここで、各−アリールまたは−ヘテロアリールはＲ１０により独立に置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；ここで、同じ炭素原子に結合している２つのＲ４が同時に−ＯＨでなければ、各アルキルはＲ１０により独立に置換されていてもよく；あるいは同じ炭素原子に結合している２つのＲ４が一緒になって＝Ｏを形成するか、または２つのＲ４とそれらが結合している炭素原子とが一緒になって、ＮＲ１、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２から選択される３個までのヘテロ原子を有していてもよい５ないし８員のスピロ系を形成しており；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立に、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−アリール、アリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−ヘテロアリールであり；ここで、各−アルキル、−アリール、または−ヘテロアリールは１つもしくは複数のＲ１０により置換されていてもよく；あるいはＲ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素が一緒になって、ＮＲ１、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２から選択される１つもしくは２つの追加のヘテロ原子を有していてもよい３ないし７員の飽和複素環を形成している）
または薬学的に許容されるその塩を合成する方法を提供し、その方法は、
ａ）式（ＩＩＩ）の化合物
【０１３８】
【化５７】
2009507784.tif 000031
（式中、Ｄは
【０１３９】
【化５８】
2009507784.tif 000032
である）
または薬学的に許容されるその塩を、環化を起こさせるのに効果的な条件下で反応させ、それにより式（ＩＩ）のアルデヒド
【０１４０】
【化５９】
2009507784.tif 000033
（式中、Ａ’はＡまたはＢであり、ＡまたはＢのいずれも水素ではない）
または薬学的に許容されるその塩を提供する工程と；
ｂ）式（ＩＩ）のアルデヒドと式（ＩＶ）の６−ブロモペネム
【０１４１】
【化６０】
2009507784.tif 000034
（式中、Ｒは保護基である）
または薬学的に許容されるその塩とを、式（Ｖ）のアルドール
【０１４２】
【化６１】
2009507784.tif 000035
または薬学的に許容されるその塩を提供するのに効果的な条件下で縮合させる工程と；
ｃ）式（Ｖ）のアルドールを、式（ＶＩ）の化合物
【０１４３】
【化６２】
2009507784.tif 000036
（式中、Ｒ９は−Ｘ１またはＯＲ８であり、
Ｘ１は、−Ｂｒ、−Ｉ、または−Ｃｌであり；
Ｒ８は、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−アリールである）
または薬学的に許容されるその塩を提供するのに効果的な条件下で反応させる工程と；
ｄ）式（ＶＩ）の化合物を還元的脱離が起こるのに効果的な条件下に供して、それにより式（Ｉ）の化合物を形成させる工程と
を含む。
【０１４４】
一実施形態において、本発明の方法は、式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物
【０１４５】
【化６３】
2009507784.tif 000037
（式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ１３は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＣ７〜Ｃ１５アラルキルなどのアルキルまたは置換されたアルキル基である）
と反応させることを含む。代表的な脱離基には、ハロゲン、またはアリールもしくはアルキルスルホニルオキシ基などの有機スルホニルオキシ基、例えば、ｐ−トルエンスルホニル（−ＯＴｓ）、メタンスルホニル（−ＯＭｓ）またはトリフルオロメタンスルホニル（−ＯＴｒ）が挙げられるが、これらに限定はされない。一実施形態において、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲンである。一実施形態においてＸはＢｒである。一実施形態において、Ｒ１３はメチルである。一実施形態において、ＸがＢｒであり、Ｒ１３はメチルである。
【０１４６】
一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物はその遊離塩基として存在する。
【０１４７】
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は薬学的に許容される塩として存在する。
【０１４８】
一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、または臭化水素酸塩である。
【０１４９】
一実施形態において、本発明の方法は、式（ＩＩＩ）の化合物を、塩基の存在なしに反応させることを含む。
【０１５０】
他の実施形態において、本発明の方法は、式（ＩＩＩ）の化合物を、塩基の存在下で反応させることを含む。
【０１５１】
一実施形態において、塩基は重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはそれらの組合せである。
【０１５２】
一実施形態において、本発明の方法は、式（ＩＩＩ）の化合物を、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、ジクロロエタン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトン、またはそれらの組合せからなる群から選択される溶媒の存在下で反応させることを含む。
【０１５３】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は
【０１５４】
【化６４】
2009507784.tif 000038
である。
【０１５５】
一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は
【０１５６】
【化６５】
2009507784.tif 000039
である。
【０１５７】
一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は各々Ｃである。
【０１５８】
一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｚ６はＣＲ２またはＮであり；Ｙ１およびＹ２は各々Ｃであり；Ｙ３はＣまたはＮである。
【０１５９】
一実施形態において、Ｚ１はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ２、Ｚ３、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２またはＮであり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【０１６０】
一実施形態において、Ｚ１はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ２、Ｚ３、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【０１６１】
一実施形態において、Ｚ２はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ１、Ｚ３、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２またはＮであり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【０１６２】
一実施形態において、Ｚ２はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ１、Ｚ３、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【０１６３】
一実施形態において、Ｚ３はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ１、Ｚ２、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２またはＮであり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【０１６４】
一実施形態において、Ｚ３はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ１、Ｚ２、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【０１６５】
一実施形態において、Ｚ１はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ２、Ｚ３、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２またはＮであり；Ｚ５はＳであり；Ｙ２はＮであり；Ｙ１およびＹ３は各々Ｃである。
【０１６６】
一実施形態において、Ｚ１はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ２、Ｚ３、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｙ２はＮであり；Ｙ１およびＹ３は各々Ｃである。
【０１６７】
一実施形態において、Ｚ２はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ１、Ｚ３、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２またはＮであり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【０１６８】
一実施形態において、Ｚ２はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ１、Ｚ３、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【０１６９】
一実施形態において、Ｚ３はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ１、Ｚ２、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２またはＮであり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【０１７０】
一実施形態において、Ｚ３はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ１、Ｚ２、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【０１７１】
一実施形態において、Ｚ１はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ２、Ｚ３、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２またはＮであり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【０１７２】
一実施形態において、Ｚ１はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ２、Ｚ３、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【０１７３】
一実施形態において、各Ｒ２は、独立に、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである。
【０１７４】
一実施形態において、各Ｒ１は、独立に、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである。
【０１７５】
他の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は
【０１７６】
【化６６】
2009507784.tif 000040
である。
【０１７７】
一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は各々Ｃである。
【０１７８】
一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｚ６はＣＲ２またはＮであり；Ｙ１およびＹ２は各々Ｃであり；Ｙ３はＣまたはＮである。
【０１７９】
一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｚ６はＣＲ２またはＮであり；Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は各々Ｃである。
【０１８０】
一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１およびＹ２は各々Ｃであり；Ｙ３はＣまたはＮである。
【０１８１】
一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２またはＮであり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【０１８２】
一実施形態において、各Ｒ２は、独立に、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである。
【０１８３】
一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は
【０１８４】
【化６７】
2009507784.tif 000041
である。
【０１８５】
一実施形態において、ｔは１であり；Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、各々独立に、ＣＲ４Ｒ４であり；Ｚ５はＳであり；Ｚ６はＣＲ２であり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【０１８６】
一実施形態において、ｔは１から３であり；Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、飽和環を形成し得るＳ−Ｓ、Ｓ−Ｏ、またはＯ−Ｏ結合形成の起こることはないという条件で、各々独立に、ＣＲ４Ｒ４、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１であり；Ｚ５はＳであり；Ｚ６はＣＲ２またはＮであり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【０１８７】
一実施形態において、ｔは１から３であり；Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、各々独立に、ＣＲ４Ｒ４であり；Ｚ５はＳであり；Ｚ６はＣＲ２またはＮであり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【０１８８】
一実施形態において、ｔは１から３であり；Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、飽和環を形成し得るＳ−Ｓ、Ｓ−Ｏ、またはＯ−Ｏ結合形成の起こることはないという条件で、各々独立に、ＣＲ４Ｒ４、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１であり；Ｚ５はＳであり；Ｚ６はＣＲ２であり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【０１８９】
一実施形態において、ｔは１から３であり；Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、各々独立に、ＣＲ４Ｒ４であり；Ｚ５はＳであり；Ｚ６はＣＲ２であり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【０１９０】
一実施形態において、ｔは１から３であり；Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、飽和環を形成し得るＳ−Ｓ、Ｓ−Ｏ、またはＯ−Ｏ結合形成の起こることはないという条件で、各々独立に、ＣＲ４Ｒ４、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１であり；Ｚ５はＳであり；Ｚ６はＣＲ２であり；Ｙ１およびＹ２は各々Ｃであり；Ｙ３はＮである。
【０１９１】
一実施形態において、ｔは１から３であり；Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、各々独立に、ＣＲ４Ｒ４であり；Ｚ５はＳであり；Ｚ６はＣＲ２であり；Ｙ１およびＹ２は各々Ｃであり；Ｙ３はＮである。
【０１９２】
一実施形態において、ｔは１である。
【０１９３】
一実施形態において、各Ｒ１は、独立に、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである。
【０１９４】
一実施形態において、各Ｒ２は、独立に、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである。
【０１９５】
一実施形態において、各Ｒ４は、独立に、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである。
【０１９６】
一実施形態において、保護基は、ｐ−ニトロベンジル、ベンジル、パラ−メトキシベンジル、ベンジルヒドロールまたはトリチルである。
【０１９７】
工程ｂ）、ｃ）およびｄ）を達成するための代表的条件は、全体を参照により本明細書に組み込む米国特許出願公開第２００４／０１３２７０８Ａ１号で説明されている通りである。
【０１９８】
他の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【０１９９】
【化６８】
2009507784.tif 000042
（式中、
ＡおよびＢの一方は水素であり、ＡおよびＢの他方は
【０２００】
【化６９】
2009507784.tif 000043
であり、該式中、
Ｒ５は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ５〜Ｃ６）−シクロアルキル、または−ＣＨ（Ｒ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｚ１〜Ｚ６は、各々独立に、ＣＲ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１であり；
Ｙ１〜Ｙ３は、各々独立に、ＣまたはＮであり；
Ｗ１〜Ｗ３は、各々独立に、ＣＲ４Ｒ４、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、またはＮＲ１であり；
ｔは、１、２、３、または４であり；
Ｒ１は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、
−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）−ペルフルオロアルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−ヘテロアリール、アリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−ヘテロシクリル、アリールにより置換された−（Ｃ２〜Ｃ８）−アルケニル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−ヘテロアリール、−Ｏ−アリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−ヘテロアリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−アリールにより置換された−アリール、
−Ｏ−ヘテロアリールにより置換された−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール−Ｏ−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール−Ｏ−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アリール、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−ヘテロアリールであり；ここで、各−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−シクロアルキル、−アリール、−ヘテロシクリル、または
−ヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ１０により独立に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＯＨ、−アリール、−ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、
−（Ｃ１〜Ｃ６）−ペルフルオロアルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、グアニジノ、環状グアニジノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−アリール、アリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−ヘテロアリール、ヘテロアリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−ヘテロシクリル、アリールにより置換された−（Ｃ２〜Ｃ８）−アルケニル、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリールにより置換された−アリール、−Ｏ−アリールにより置換された−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリールにより置換された−アリール、−Ｏ−ヘテロアリールにより置換された−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール−Ｏ−アリール、−Ｏ−アリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−ヘテロアリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または
−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ６Ｒ７であり；ここで、各−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−シクロアルキル、−アリール、−ヘテロシクリル、または−ヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ１０により独立に置換されていてもよく；
Ｒ１０は、−ＮＯ２、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）−アルキル、−ＣＮ、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換されたアリール、−ＮＲ１１Ｒ１２により置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＯＨにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＨＲ１１、
−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アリール、Ｓ（Ｏ）２−アリール、
−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、
−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立に、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−アリール、アリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−ヘテロアリールであり；またはＲ１１およびＲ１２とそれらが結合している窒素原子とが一緒になって、ＮＲ１、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２から選択される１つもしくは２つの追加のヘテロ原子を有していてもよい３から７員の飽和複素環を形成しており；
Ｒ３は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ５〜Ｃ６）−シクロアルキル、−アリール、または−ヘテロアリールであり；ここで、各−アリールまたは−ヘテロアリールはＲ１０により独立に置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；ここで、同じ炭素原子に結合している２つのＲ４が同時に−ＯＨでなければ、各アルキルはＲ１０により独立に置換されていてもよく；あるいは同じ炭素原子に結合している２つのＲ４が一緒になって＝Ｏを形成するか；または２つのＲ４とそれらが結合している炭素原子とが一緒になって、ＮＲ１、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２から選択される３個までのヘテロ原子を有していてもよい５ないし８員のスピロ系を形成しており；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立に、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−アリール、アリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリールにより置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された−ヘテロアリールであり、ここで、各−アルキル、−アリール、または−ヘテロアリールは１つもしくは複数のＲ１０により置換されていてもよく；あるいはＲ６、Ｒ７およびそれらが結合している窒素が一緒になって、ＮＲ１、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２から選択される１つもしくは２つの追加のヘテロ原子を有していてもよい３ないし７員の飽和複素環を形成している）
または薬学的に許容されるその塩を提供し、
該化合物は、
ａ）式（ＩＩＩ）の化合物
【０２０１】
【化７０】
2009507784.tif 000044
（式中、Ｄは
【０２０２】
【化７１】
2009507784.tif 000045
である）
または薬学的に許容されるその塩を、環化を生じさせるのに効果的な条件下で反応させ、それにより式（ＩＩ）のアルデヒド
【０２０３】
【化７２】
2009507784.tif 000046
（式中、Ａ’はＡまたはＢであり、ＡまたはＢのいずれも水素ではない）
または薬学的に許容されるその塩を提供する工程と；
ｂ）式（ＩＩ）のアルデヒドと式（ＩＶ）の６−ブロモペネム
【０２０４】
【化７３】
2009507784.tif 000047
（式中、Ｒは保護基である）
または薬学的に許容されるその塩を、式（Ｖ）のアルドール
【０２０５】
【化７４】
2009507784.tif 000048
または薬学的に許容されるその塩を提供するのに効果的な条件下で縮合させる工程と；
ｃ）式（Ｖ）のアルドールを、式（ＶＩ）の化合物
【０２０６】
【化７５】
2009507784.tif 000049
（式中、Ｒ９は−Ｘ１またはＯＲ８であり；
Ｘ１は、−Ｂｒ、−Ｉ、または−Ｃｌであり；および
Ｒ８は、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−アリールである）
を提供するのに効果的な条件下で反応させる工程と；
ｄ）式（ＶＩ）の化合物を還元的脱離が起こるのに効果的な条件下に供して、それにより式（Ｉ）の化合物を形成させる工程と
を含む方法により調製される。
【０２０７】
一実施形態において、本発明の方法は、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物
【０２０８】
【化７６】
2009507784.tif 000050
（式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ１３は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＣ７〜Ｃ１５アラルキルなどのアルキルまたは置換されたアルキル基である）
と反応させることを含む。代表的な脱離基には、ハロゲン、またはアリールもしくはアルキルスルホニルオキシ基などの有機スルホニルオキシ基、例えば、ｐ−トルエンスルホニル（−ＯＴｓ）、メタンスルホニル（−ＯＭｓ）またはトリフルオロメタンスルホニル（−ＯＴｒ）が挙げられるが、これらに限定はされない。一実施形態において、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲンである。一実施形態においてＸはＢｒである。一実施形態において、Ｒ１３はメチルである。一実施形態において、ＸがＢｒであり、Ｒ１３はメチルである。
【０２０９】
一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物はその遊離塩基として存在する。
【０２１０】
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は薬学的に許容される塩として存在する。
【０２１１】
一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、または臭化水素酸塩である。
【０２１２】
一実施形態において、本発明の方法は、式（ＩＩＩ）の化合物を、塩基の存在なしに反応させることを含む。
【０２１３】
他の実施形態において、本発明の方法は、式（ＩＩＩ）の化合物を、塩基の存在下で反応させることを含む。
【０２１４】
一実施形態において、塩基は重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはそれらの組合せである。
【０２１５】
一実施形態において、本発明の方法は、式（ＩＩＩ）の化合物を、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、ジクロロエタン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトン、またはそれらの組合せからなる群から選択される溶媒の存在下で反応させることを含む。
【０２１６】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は
【０２１７】
【化７７】
2009507784.tif 000051
である。
【０２１８】
一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は
【０２１９】
【化７８】
2009507784.tif 000052
である。
【０２２０】
一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は各々Ｃである。
【０２２１】
一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｚ６はＣＲ２またはＮであり；Ｙ１およびＹ２は各々Ｃであり；Ｙ３はＣまたはＮである。
【０２２２】
一実施形態において、Ｚ１はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ２、Ｚ３およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２またはＮであり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は各々Ｃである。
【０２２３】
一実施形態において、Ｚ１はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ２、Ｚ３およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は各々Ｃである。
【０２２４】
一実施形態において、Ｚ２はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ１、Ｚ３およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２またはＮであり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は各々Ｃである。
【０２２５】
一実施形態において、Ｚ２はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ１、Ｚ３およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は各々Ｃである。
【０２２６】
一実施形態において、Ｚ３はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ１、Ｚ２およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２またはＮであり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は各々Ｃである。
【０２２７】
一実施形態において、Ｚ３はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ１、Ｚ２およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は各々Ｃである。
【０２２８】
一実施形態において、Ｚ１はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ２、Ｚ３およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２またはＮであり；Ｚ５はＳであり；Ｙ２はＮであり；Ｙ１およびＹ３は各々Ｃである。
【０２２９】
一実施形態において、Ｚ１はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ２、Ｚ３およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｙ２はＮであり；Ｙ１およびＹ３は各々Ｃである。
【０２３０】
一実施形態において、Ｚ２はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ１、Ｚ３およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２またはＮであり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【０２３１】
一実施形態において、Ｚ２はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ１、Ｚ３およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【０２３２】
一実施形態において、Ｚ３はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ１、Ｚ２およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２またはＮであり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【０２３３】
一実施形態において、Ｚ３はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ１、Ｚ２およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【０２３４】
一実施形態において、Ｚ１はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ２、Ｚ３およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２またはＮであり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【０２３５】
一実施形態において、Ｚ１はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり；Ｚ２、Ｚ３およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１はＮであり；Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【０２３６】
一実施形態において、各Ｒ２は、独立に、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである。
【０２３７】
一実施形態において、各Ｒ１は、独立に、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである。
【０２３８】
他の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は
【０２３９】
【化７９】
2009507784.tif 000053
である。
【０２４０】
一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は各々Ｃである。
【０２４１】
一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｚ６はＣＲ２またはＮであり；Ｙ１およびＹ２は各々Ｃであり；Ｙ３はＣまたはＮである。
【０２４２】
一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｚ６はＣＲ２またはＮであり；Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は各々Ｃである。
【０２４３】
一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２であり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１およびＹ２は各々Ｃであり；Ｙ３はＣまたはＮである。
【０２４４】
一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ６は、各々独立に、ＣＲ２またはＮであり；Ｚ５はＳであり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【０２４５】
一実施形態において、各Ｒ２は、独立に、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである。
【０２４６】
一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は
【０２４７】
【化８０】
2009507784.tif 000054
である。
【０２４８】
一実施形態において、ｔは１であり；Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、各々独立に、ＣＲ４Ｒ４であり；Ｚ５はＳであり；Ｚ６はＣＲ２であり；Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は各々Ｃである。
【０２４９】
一実施形態において、ｔは１から３であり；Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、飽和環を形成し得るＳ−Ｓ、Ｓ−Ｏ、またはＯ−Ｏ結合形成の起こることはないという条件で、各々独立に、ＣＲ４Ｒ４、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１であり；Ｚ５はＳであり；Ｚ６はＣＲ２またはＮであり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【０２５０】
一実施形態において、ｔは１から３であり；Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、各々独立に、ＣＲ４Ｒ４であり；Ｚ５はＳであり；Ｚ６はＣＲ２またはＮであり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【０２５１】
一実施形態において、ｔは１から３であり；Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、飽和環を形成し得るＳ−Ｓ、Ｓ−Ｏ、またはＯ−Ｏ結合形成の起こることはないという条件で、各々独立に、ＣＲ４Ｒ４、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１であり；Ｚ５はＳであり；Ｚ６はＣＲ２であり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【０２５２】
一実施形態において、ｔは１から３であり；Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、各々独立に、ＣＲ４Ｒ４であり；Ｚ５はＳであり；Ｚ６はＣＲ２であり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は各々Ｃである。
【０２５３】
一実施形態において、ｔは１から３であり；Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、飽和環を形成し得るＳ−Ｓ、Ｓ−Ｏ、またはＯ−Ｏ結合形成の起こることはないという条件で、各々独立に、ＣＲ４Ｒ４、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１であり；Ｚ５はＳであり；Ｚ６はＣＲ２であり；Ｙ１およびＹ２は各々Ｃであり；Ｙ３はＮである。
【０２５４】
一実施形態において、ｔは１から３であり；Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、各々独立に、ＣＲ４Ｒ４であり；Ｚ５はＳであり；Ｚ６はＣＲ２であり；Ｙ１およびＹ２は各々Ｃであり；Ｙ３はＮである。
【０２５５】
一実施形態において、ｔは１である。
【０２５６】
一実施形態において、各Ｒ１は、独立に、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである。
【０２５７】
一実施形態において、各Ｒ２は、独立に、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである。
【０２５８】
一実施形態において、各Ｒ４は、独立に、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである。
【０２５９】
一実施形態において、保護基は、ｐ−ニトロベンジル、ベンジル、パラ−メトキシベンジル、ベンジルヒドロールまたはトリチルである。
【０２６０】
工程ｂ）、ｃ）およびｄ）を達成するための代表的条件は、全体を参照により本明細書に組み込む米国特許出願公開第２００４／０１３２７０８Ａ１号で説明されている通りである。
【０２６１】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または化合物の薬学的に許容されるその塩は単離されて精製される。
【実施例】
【０２６２】
（実施例１）
【０２６３】
【化８１】
2009507784.tif 000055
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボアルデヒド（１）：２−プロパノール（１Ｌ）中の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−２−イルアミン（２）（遊離塩基２００ｇ、１．４３ｍｏｌ）の溶液を、ブロモピルブアルデヒドジメチルアセタール３（５３０ｇ、２．７５ｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（５５ｇ、０．６６ｍｏｌ）および２−プロパノール（０．３０Ｌ）の、攪拌され冷却（０〜５℃）されている懸濁液に、３０分かけて加えた。その混合物を１６時間攪拌したままにした。混合物を４０℃で８時間加温し、減圧下に濃縮して赤色残渣を得た。赤色残渣をメチルｔ−ブチルエーテル（２．０Ｌ）に加えた。混合物を最低限１時間攪拌した。固体を濾過により捕集してＥｔ２Ｏで洗浄した。乾燥した固体（５５０ｇ）を塩化メチレン（２．７５Ｌ）に溶解した。その塩化メチレン混合物をシリカゲル（１．６５ｋｇ）のパッドに通した。パッドを塩化メチレンおよび１０％ＥｔＯＡｃ／塩化メチレンで洗浄した。濾液を黄色固体にまで濃縮し、それにＥｔ２Ｏ加えて完全に粉砕し、濾過により捕集して、８１ｇの表記化合物を得た（３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．９３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９１  （１Ｈ，  ｓ），  ２．９９−２．８９  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６２−２．５７  （２Ｈ，  ｍ）。
【０２６４】
（実施例２）
【０２６５】
【化８２】
2009507784.tif 000056
３−ブロモ−１，１−ジメトキシ−プロパン−２−オン（３）：ピルブアルデヒドジメチルアセタール（１，１−ジメトキシ−プロパン−２−オン）（４００ｇ、３．３９ｍｏｌ）および５％（ｖ／ｖ）メタノール／アセトニトリル（２．０Ｌ）を合わせて攪拌しながら５℃未満に冷却した。臭素（５４２ｇ、３．３９ｍｏｌ）とアセトニトリル（３００ｍＬ）の溶液を調製した。臭素／アセトニトリル溶液の一部１０ｍＬをピルブアルデヒドジメチルアセタール溶液に加え、混合物を溶液が脱色されるまで攪拌した（約３０分）。臭素／アセトニトリル溶液の残部を反応混合物に６〜８時間かけて加え、その間、１０℃未満の内部温度を維持した。混合物を室温で１夜攪拌した。重炭酸ナトリウム（３００ｇ、３．６ｍｏｌ）を加えて、混合物を最低限１時間攪拌した。濾過により混合物を清澄化して、３５℃未満の浴温で減圧下に濾液を濃縮した。メチルｔ−ブチルエーテル（３００ｍＬ）およびヘプタン（１５０ｍＬ）を残渣に加えた。混合物を重炭酸ナトリウム（６０ｇ、０．７１ｍｏｌ）と水（６００ｍＬ）の溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、Ｍａｇｎｅｓｏｌ（２００ｇ）に通して、パッドをメチルｔ−ブチルエーテル（３５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を濃縮して表記化合物を得た（４７５ｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ４．７３  （１Ｈ，  ｓ），  ４．２１  （２Ｈ，  ｓ），  ３．４５  （６Ｈ，  ｓ）。
【０２６６】
（実施例３）
【０２６７】
【化８３】
2009507784.tif 000057
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−２−イルアミン（２）、ＨＢｒ塩：臭素（２５６ｇ、１．６ｍｏｌ）とアセトニトリル（１４４ｍＬ）の溶液を、シクロペンタノン（１５０ｇ、１．７８ｍｏｌ）、メタノール（７５ｍＬ）、およびアセトニトリル（１．４２５Ｌ）の、冷却され（氷／水浴）攪拌されている溶液に、１１ｍＬ／分の速度で加えた。反応混合物を室温で１夜攪拌したままにした。濾過により反応混合物を清澄化し、濾液を減圧下に５４２ｇまで濃縮した。残渣を２−プロパノール（７５０ｍＬ）で希釈して、チオ尿素（１０２ｇ、１．３４ｍｏｌ）を加えた。混合物を加温して２時間還流させた（７２℃）。混合物を室温で１６時間攪拌したままにして生成物の沈澱を完結させてから、生成物を濾過により捕集し、真空乾燥して表記化合物を臭化水素酸塩として得た（９０．１ｇ、３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ４．８８  （２Ｈ，  ｓ），  ２．７５−２．７０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６０−２．５５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３９−２．３３  （２Ｈ，  ｍ）。
【０２６８】
（実施例４）
【０２６９】
【化８４】
2009507784.tif 000058
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−２−イルアミン（２）遊離塩基：２の塩酸塩（１６．５ｇ、９３ｍｍｏｌ）（ＨＣｌ塩の合成については、例えば、ＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒおよびＳｃｈｅｏｎａｕｅｒ、Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ、第２４巻、１７２Ｅおよび１７５頁（１９４１年）、およびＨｕｅｎｉｇら、Ｃｈｅｍ．  Ｂｅｒ．、第９３巻、１５１８〜１５２５頁（１９６０年）を参照されたい）を、重炭酸ナトリウム水溶液（１６．５ｇ、２５０ｍＬ）と２５％ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ、ｖ／ｖ）との混合物に加えた。その混合物を室温で１５分間攪拌した。混合物をセライトのパッドに通す濾過により清澄化した。有機層を分離し乾燥して（ＭｇＳＯ４）、真空で４７ｇまで濃縮した。トルエン（１００ｍＬ）を加え、混合物を真空で４５ｇまで濃縮した。混合物をへプタン（４０ｍＬ）で希釈し、冷却して、生成物を濾過により捕集し、乾燥して、表記化合物を遊離塩基として得た（１０．７５ｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ４．８８  （２Ｈ，  ｓ），  ２．７５−２．７０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６０−２．５５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３９−２．３３  （２Ｈ，  ｍ）。
【０２７０】
本発明の特定の実施形態を例示して説明したが、当業者には、本発明の趣旨および範囲を逸脱せずに種々の他の変更および改変をすることができることは明白であろう。それ故、本発明の範囲内にあるそのような変更および改変を、付記した特許請求の範囲において包含することが意図されている。
【国際調査報告】
2009507784.tif 000086
2009507784.tif 000087
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