(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規なピリジニル−キナゾリン誘導体及びカリウムチャンネル調節剤としてのその使用に関する。更に、本発明は、カリウムチャンネルの活性に随伴する疾患又は障害の治療又は軽減に有用な薬剤組成物を対象とする。ｎは、０、１、２又は３であり、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ’を表し、ここで、Ｒ’は、水素、アルキルＩ、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルを表し、又はｎが０であり、ＸがＮＲ’である場合は、Ｒ’は、Ｙと一緒になって、及びそれらが結合する窒素と一緒になって複素環を形成し、この複素環は、フェニルのアルキルで場合により置換されていてもよく、Ｙは、アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル又はフェニルを表し、このフェニルは、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ及びアミノから成る群から選択される置換基で１回又は複数回場合により置換されており、又はｎが０である場合は、Ｙは、Ｒ’と一緒になって、及びそれらが結合する窒素と一緒になって複素環を形成し、この複素環は、フェニルのアルキルで場合により置換されていてもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル又はベンゾイルを表し、Ｒ１及びＲ２、又はＲ２及びＲ３、又はＲ３及びＲ４は、それぞれ一緒になって、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル又はベンゾイルで場合により置換されているベンゾ縮合炭素環を形成し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル又はベンゾイルを表す。
2009519995.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのピリジニル−キナゾリン誘導体
【化１】
2009519995.tif 000005
光学異性体若しくはその光学異性体の混合物、そのＮ−オキシド、そのプロドラッグ、又は薬剤として許容されるその塩
（式中、
ｎは、０、１、２又は３であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ’を表し、ここで、
Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルを表し、
又はｎが０であり、ＸがＮＲ’である場合は、Ｒ’は、Ｙと一緒になって、及びそれらが結合する窒素と一緒になって複素環を形成し、この複素環は、フェニルのアルキルで場合により置換されていてもよく、
Ｙは、アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル又はフェニルを表し、このフェニルは、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ及びアミノから成る群から選択される置換基で１回又は複数回場合により置換されており、
又はｎが０である場合は、Ｙは、Ｒ’と一緒になって、及びそれらが結合する窒素と一緒になって複素環を形成し、この複素環は、フェニルのアルキルで場合により置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル又はベンゾイルを表し、
Ｒ１及びＲ２、又はＲ２及びＲ３、又はＲ３及びＲ４は、それぞれ一緒になって、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル又はベンゾイルで場合により置換されているベンゾ縮合炭素環を形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル又はベンゾイルを表す）。
【請求項２】
ｎが、０、１、２又は３である、請求項１に記載のピリジニル−キナゾリン誘導体。
【請求項３】
Ｘが、Ｏ、Ｓ又はＮＲ’を表し、ここで、
Ｒ’が、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルを表し、
又はｎが０であり、ＸがＮＲ’である場合は、Ｒ’は、Ｙと一緒になって、及びそれらが結合する窒素と一緒になって複素環を形成し、この複素環は、フェニルのアルキルで場合により置換されていてもよい、請求項１又は２に記載のピリジニル−キナゾリン誘導体。
【請求項４】
Ｙが、アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル又はフェニルを表し、このフェニルは、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ及びアミノから成る群から選択される置換基で１回又は複数回場合により置換されており、
又はｎが０である場合は、Ｙは、Ｒ’と一緒になって、及びそれらが結合する窒素と一緒になって複素環を形成し、この複素環は、フェニルのアルキルで場合により置換されていてもよい、請求項１から３までのいずれか一項に記載のピリジニル−キナゾリン誘導体。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル又はベンゾイルを表し、又は
Ｒ１及びＲ２、又はＲ２及びＲ３、又はＲ３及びＲ４が、それぞれ一緒になって、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル又はベンゾイルで場合により置換されているベンゾ縮合炭素環を形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りが、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル又はベンゾイルを表す、請求項１から４までのいずれか一項に記載のピリジニル−キナゾリン誘導体。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル又はベンゾイルを表し、
Ｒ３及びＲ４が、一緒になって、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル又はベンゾイルで場合により置換されているベンゾ縮合炭素環を形成する、請求項５に記載のピリジニル−キナゾリン誘導体。
【請求項７】
ｎが０又は１であり、
ＸがＮＨを表し、
Ｙがシクロアルキル又はフェニルを表し、このフェニルはアルキル又はハロで場合により置換されており、
Ｒ１が水素、アルキル又はハロを表し、
Ｒ２及びＲ３が水素を表し、
Ｒ４が水素又はベンゾイルを表し、又は
Ｒ１及びＲ２が水素を表し、
Ｒ３及びＲ４が、一緒になってベンゾ縮合炭素環を形成する、請求項１に記載のピリジニル−キナゾリン誘導体。
【請求項８】
（４−クロロ−フェニル）−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［２−（４−シクロヘキシルアミノ−キナゾリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−フェニル−メタノン；
シクロヘキシル−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（４−クロロ−ベンジル）−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［２−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−シクロヘキシル−アミン；
（４−クロロ−フェニル）−［２−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（４−クロロ−ベンジル）−［２−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
｛２−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−ピリジン−３−イル｝−フェニル−メタノン；
｛２−［４−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−ピリジン−３−イル｝−フェニル−メタノン；
シクロヘキシル−（２−イソキノリン−１−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（４−クロロ−フェニル）−（２−イソキノリン−１−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（４−クロロ−ベンジル）−（２−イソキノリン−１−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（４−クロロ−フェニル）−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［２−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−アミン；
（４−クロロ−フェニル）−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；又は
６−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−ピリジン−２−オール；
又は薬剤として許容されるその塩である、請求項７に記載のピリジニル−キナゾリン誘導体。
【請求項９】
少なくとも１つの薬剤として許容される担体又は希釈剤を伴う、請求項１から８までのいずれか一項に記載のピリジニル−キナゾリン誘導体、又は薬剤として許容されるその付加塩、又はそのプロドラッグの治療有効量を含む薬剤組成物。
【請求項１０】
ヒトを含む哺乳動物の、カリウムチャンネルの活性に随伴する疾患、障害又は状態の治療、予防又は軽減のための医薬品の製造のための、請求項１から８までのいずれか一項に記載のピリジニル−キナゾリン誘導体の使用。
【請求項１１】
カリウムチャンネルの活性に随伴する疾患又は障害が、呼吸器疾患、癲癇、痙攣、発作、アブサンス発作、血管痙攣、冠動脈痙攣、腎臓障害、腎多嚢胞病、膀胱痙攣、尿失禁、膀胱流出障害、勃起機能障害、胃腸機能障害、分泌性下痢、虚血、脳虚血、虚血性心臓疾患、狭心症、冠状動脈性心疾患、運動失調、外傷性脳損傷、パーキンソン病、双極性障害、精神病、統合失調症、不安症、抑鬱症、気分障害、認知症、記憶及び注意欠陥、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、月経困難症、ナルコレプシー、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、不整脈、高血圧症、筋緊張性筋ジストロフィー、痙縮、口腔乾燥症、ＩＩ型糖尿病、高インスリン症、早期分娩、はげ、癌、過敏性腸症候群、免疫抑制、片頭痛又は疼痛である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
カリウムチャンネルの活性に随伴する疾患又は障害が、呼吸器疾患、尿失禁、勃起機能障害、不安症、癲癇、精神病、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又は疼痛である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
カリウムチャンネルの活性が、呼吸器疾患、特に、喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は鼻漏である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１４】
ヒトを含む動物生体の、カリウムチャンネルの調節に対して応答性である疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減方法であって、請求項１から８までのいずれか一項に記載のピリジニル−キナゾリン誘導体の治療有効量を、それを必要とする、ヒトを含むその様な動物生体に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピリジニル−キナゾリン誘導体及びカリウムチャンネル調節剤としてのその使用に関する。更に、本発明は、カリウムチャンネルの活性に随伴する疾患又は障害の治療又は軽減にとって有用な薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャンネルは膜貫通タンパク質であり、細胞膜を横切って無機イオンの輸送を触媒する。イオンチャンネルは、活動電位、シナプス伝達、ホルモンの分泌、筋肉の縮小等の発生及び時期の様々な過程で参画する。
【０００３】
全ての哺乳動物細胞は、これらの細胞膜でカリウム（Ｋ＋）チャンネルを発現し、このチャンネルは、膜電位の調節で支配的な役割を演じる。神経及び筋肉細胞では、これらは、活動電位の周波数及び形態、神経伝達物質の放出、並びに気管支及び血管拡張の程度を調節する。
【０００４】
分子の観点から、Ｋ＋チャンネルは、イオンチャンネルの最大且つ最も多い様々なグループを代表する。概略、これらは５つの大きなサブファミリーに分けることができる：電位活性型Ｋ＋チャンネル（ＫＶ）、ＱＴ延長関連型Ｋ＋チャンネル（ＫｖＬＱＴ）、内向き整流性（ＫＩＲ）、ｔｗｏ−ｐｏｒｅ型Ｋ＋チャンネル（ＫＴＰ）、及びカルシウム−活性型Ｋ＋チャンネル（Ｋｃａ）。
【０００５】
後者のグループのＣａ２＋−活性型Ｋ＋チャンネルは、３つの明確なサブタイプから成る：ＳＫチャンネル、ＩＫチャンネル及びＢＫチャンネル。ＳＫ、ＩＫ及びＢＫは、単一チャンネルコンダクタンスと称する（小（Ｓｍａｌｌ）、中（Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ）及び大（Ｂｉｇ）コンダクタンスＫチャンネル）。ＳＫ、ＩＫ、及びＢＫチャンネルは、例えば、電位及びカルシウム感応性、薬理学、分布及び機能において相違を示す。
【０００６】
ＳＫチャンネルは、その主たる機能が、１つ又は幾つかの活動電位に従って神経細胞を過分極化して、癲癇活性の長い列の発生を防ぐことである多数の中枢神経細胞及び神経節に存在する。ＳＫチャンネルは、骨格筋、腺細胞、肝細胞、及びＴ−リンパ球を含む幾つかの末梢細胞中にも存在する。正常な骨格筋におけるＳＫチャンネルの意義は明らかではないが、これらの数は、神経麻痺筋肉において顕著に増加し、筋緊張性筋ジストロフィーを有する患者の筋肉における多数のＳＫチャンネルは、疾患の病因における役割を示唆する。
【０００７】
研究は、Ｋ＋チャンネルが、喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患及び鼻漏、痙攣、血管痙攣、冠動脈痙攣、腎臓障害、腎多嚢胞病、膀胱痙攣、尿失禁、膀胱流出障害、過敏性腸症候群、胃腸機能障害、分泌性下痢、虚血、脳虚血、虚血性心臓疾患、狭心症、冠状動脈性心疾患、外傷性脳損傷、精神病、不安症、抑鬱症、認知症、記憶及び注意欠陥、アルツハイマー病、月経困難症、ナルコレプシー、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、片頭痛、不整脈、高血圧症、アブサンス発作、筋緊張性筋ジストロフィー、口腔乾燥症、ＩＩ型糖尿病、高インスリン症、早期分娩、はげ、癌及び免疫抑制を含む多数の疾患の治療の治療目標であってもよいことを示している。
【０００８】
ＷＯ２００５／０８２８８４は、ｍＧｌｕＲ拮抗薬として有用なスルファニル−ピリジニル−ピリミジン化合物を開示している。然しながら、本発明のピリジニル−キナゾリン誘導体は開示していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ＳＫチャンネル、又はＳＫチャンネルのサブタイプを調節することのできる新規な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
したがって、その第１の態様では、本発明は、式Ｉ
【化１】
2009519995.tif 000003
（式中、
ｎは、０、１、２又は３であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ’を表し、ここで、
Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルを表し、
又はｎが０であり、ＸがＮＲ’である場合は、Ｒ’は、Ｙと一緒になって、及びそれらが結合する窒素と一緒になって複素環を形成し、この複素環は、フェニルのアルキルで場合により置換されていてもよく、
Ｙは、アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル又はフェニルを表し、このフェニルは、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ及びアミノから成る群から選択される置換基で１回又は複数回場合により置換されており、
又はｎが０である場合は、Ｙは、Ｒ’と一緒になって、及びそれらが結合する窒素と一緒になって複素環を形成し、この複素環は、フェニルのアルキルで場合により置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル又はベンゾイルを表し、
Ｒ１及びＲ２、又はＲ２及びＲ３、又はＲ３及びＲ４は、それぞれ一緒になって、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル又はベンゾイルで場合により置換されているベンゾ縮合炭素環を形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル又はベンゾイルを表す）の新規なピリジニル−キナゾリン誘導体、光学異性体若しくはその光学異性体の混合物、そのＮ−オキシド、そのプロドラッグ、又は薬剤として許容されるその塩を提供する。
【００１１】
その他の態様では、本発明は、本発明の化合物の有効量を含む薬剤組成物を提供する。
【００１２】
更なる態様では、本発明は、カリウムチャンネルの活性に随伴する疾患又は障害の治療又は軽減のための医薬品の製造のための本発明の化合物の使用、並びにカリウムチャンネルの調節に応答性の障害若しくは状態の治療又は軽減方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（カリウムチャンネル調節剤）
その第１の態様では、本発明は、式Ｉ
【化２】
2009519995.tif 000004
（式中、
ｎは、０、１、２又は３であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ’を表し、ここで、
Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルを表し、
又はｎが０であり、ＸがＮＲ’である場合は、Ｒ’は、Ｙと一緒になって、及びそれらが結合する窒素と一緒になって複素環を形成し、この複素環は、フェニルのアルキルで場合により置換されていてもよく、
Ｙは、アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル又はフェニルを表し、このフェニルは、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ及びアミノから成る群から選択される置換基で１回又は複数回場合により置換されており、
又はｎが０である場合は、Ｙは、Ｒ’と一緒になって、及びそれらが結合する窒素と一緒になって複素環を形成し、この複素環は、フェニルのアルキルで場合により置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル又はベンゾイルを表し、
Ｒ１及びＲ２、又はＲ２及びＲ３、又はＲ３及びＲ４は、それぞれ一緒になって、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル又はベンゾイルで場合により置換されているベンゾ縮合炭素環を形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル又はベンゾイルを表す）の新規なピリジニル−キナゾリン誘導体（但し、前記ピラゾリル−キノリン誘導体は、
シクロヘキシル−（２−ピリジン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン］；
２−ピリジン−２−イル−４−ｐ−トリルオキシ−キナゾリン；
（４−フルオロ−フェニル）−（２−ピリジン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（２−ピリジン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−ｐ−トリル−アミン；
４−フェニル−２−ピリジン−２−イル−キナゾリン；
ベンジル−（２−ピリジン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
フェネチル−（２−ピリジン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
ではない）、光学異性体若しくはその光学異性体の混合物、そのＮ−オキシド、そのプロドラッグ、又は薬剤として許容されるその塩を提供する。
【００１４】
好ましい実施形態では、本発明のピリジニル−キナゾリン誘導体は、ｎが０、１、２又は３である式Ｉの化合物である。
【００１５】
更に好ましい実施形態では、ｎは０、１又は２である。
【００１６】
なお更に好ましい実施形態では、ｎは０又は１である。
【００１７】
最も好ましい実施形態では、ｎは０である。
【００１８】
その他の好ましい実施形態では、本発明のピリジニル−キナゾリン誘導体は、ＸがＯ、Ｓ又はＮＲ’を表し、ここで、Ｒ’が水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルを表し、又は、ｎが０であり、ＸがＮＲ’である場合は、Ｒ’は、Ｙと一緒になって、及びそれらが結合する窒素と一緒になって複素環を形成し、この複素環は、フェニルのアルキルで場合により置換されていてもよい、式Ｉの化合物である。
【００１９】
更に好ましい実施形態では、ＸはＮＲ’を表し、Ｒ’は水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルを表す。
【００２０】
最も好ましい実施形態では、ＸはＮＨを表す。
【００２１】
第３の好ましい実施形態では、本発明のピリジニル−キナゾリン誘導体は、Ｙがアルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル又はフェニルを表し、このフェニルは、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ及びアミノから成る群から選択される置換基で１回又は複数回場合により置換されており、又はｎが０である場合は、Ｙが、Ｒ’と一緒になって、及びそれらが結合する窒素と一緒になって複素環を形成し、この複素環は、フェニルのアルキルで場合により置換されていてもよい、式Ｉの化合物である。
【００２２】
更に好ましい実施形態では、Ｙは、アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル又はフェニルを表し、このフェニルは、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ及びアミノから成る群から選択される置換基で１回又は複数回場合により置換されている。
【００２３】
なお更に好ましい実施形態では、Ｙは、アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、フェニル又はベンジルを表し、このフェニル又はベンジルは、アルキル、ハロ又はハロアルキルで場合により置換されている。
【００２４】
なお更に好ましい実施形態では、Ｙは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル又はベンジルを表し、このフェニルは、アルキル、ハロ又はハロアルキルで場合により置換されている。
【００２５】
なお更に好ましい実施形態では、Ｙは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル又はベンジルを表し、このフェニルは、メチル、クロロ又はトリフルオロメチルで場合により置換されている。
【００２６】
第４の好ましい実施形態では、本発明のピリジニル−キナゾリン誘導体は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル又はベンゾイルを表し、或いはＲ１及びＲ２、又はＲ２及びＲ３、又はＲ３及びＲ４が、それぞれ一緒になって、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル又はベンゾイルで場合により置換されているベンゾ縮合炭素環を形成し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル又はベンゾイルを表す、式Ｉの化合物である。
【００２７】
更に好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ又はアルコキシを表し、Ｒ３及びＲ４は、水素又はベンゾイルを表す。
【００２８】
なお更に好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ又はメトキシを表し、Ｒ３及びＲ４は、水素又はベンゾイルを表す。
【００２９】
なお更に好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル又はハロを表し、Ｒ３及びＲ４は、水素又はベンゾイルを表す。
【００３０】
なお更に好ましい実施形態では、Ｒ１はアルキル又はハロを表し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素を表す。
【００３１】
更に好ましい実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、フルオロ、クロロ又はブロモを表し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素を表す。
【００３２】
なお更に好ましい実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、フルオロ又はクロロを表し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素を表す。
【００３３】
なお更に好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は水素を表し、Ｒ４はベンゾイルを表す。
【００３４】
なお更に好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は水素を表し、Ｒ４はベンゾイルを表す。
【００３５】
なお更に好ましい実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル又はベンゾイルを表し、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル又はベンゾイルで場合により置換されているベンゾ縮合炭素環を形成する。
【００３６】
なお更に好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ４は、互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル又はベンゾイルを表し、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル又はベンゾイルで場合により置換されているベンゾ縮合炭素環を形成する。
【００３７】
その他の好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル又はベンゾイルを表し、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル又はベンゾイルで場合により置換されているベンゾ縮合炭素環を形成する。
【００３８】
更に好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ及びアミノを表し、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ及びアミノで場合により置換されているベンゾ縮合炭素環を形成する。
【００３９】
なお更に好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル又はハロを表し、Ｒ３及びＲ４は、一緒になってベンゾ縮合炭素環を形成する。
【００４０】
なお更に好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ２は水素を表し、Ｒ３及びＲ４は、一緒になってベンゾ縮合炭素環を形成する。
【００４１】
第５の好ましい実施形態では、本発明のピリジニル−キナゾリン誘導体は、ｎが０又は１であり、ＸがＮＨを表し、Ｙがシクロアルキル又はフェニルを表し、このフェニルが、アルキル又はハロで場合により置換されており、Ｒ１が水素、アルキル又はハロを表し、Ｒ２及びＲ３が水素を表し、Ｒ４が水素又はベンゾイルを表し、或いはＲ１及びＲ２が水素を表し、Ｒ３及びＲ４が、一緒になってベンゾ縮合炭素環を形成する、式Ｉの化合物である。
【００４２】
更に好ましい実施形態では、ｎが０であり、ＸがＮＨを表し、Ｙがシクロアルキル、フェニル又はベンジルを表し、このフェニルがアルキル又はハロで場合により置換されており、Ｒ１が水素、アルキル又はハロを表し、Ｒ２及びＲ３が水素を表し、Ｒ４が水素又はベンゾイルを表し、或いはＲ１及びＲ２が水素を表し、Ｒ３及びＲ４が、一緒になってベンゾ縮合炭素環を形成する。
【００４３】
最も好ましい実施形態では、本発明のピリジニル−キナゾリン誘導体は、
（４−クロロ−フェニル）−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［２−（４−シクロヘキシルアミノ−キナゾリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−フェニル−メタノン；
シクロヘキシル−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（４−クロロ−ベンジル）−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［２−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−シクロヘキシル−アミン；
（４−クロロ−フェニル）−［２−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（４−クロロ−ベンジル）−［２−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
｛２−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−ピリジン−３−イル｝−フェニル−メタノン；
｛２−［４−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−ピリジン−３−イル｝−フェニル−メタノン；
シクロヘキシル−（２−イソキノリン−１−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（４−クロロ−フェニル）−（２−イソキノリン−１−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（４−クロロ−ベンジル）−（２−イソキノリン−１−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（４−クロロ−フェニル）−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［２−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−アミン；
（４−クロロ−フェニル）−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；又は
６−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−ピリジン−２−オール；
又は薬剤として許容されるその塩である。
【００４４】
本明細書に記載される２つ以上の実施形態の任意の組合せは、本発明の範囲内で考慮される。
【００４５】
（置換基の定義）
本発明の文脈において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。したがって、トリハロメチル基は、例えば、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、及び同様のトリハロ−置換メチル基を表す。
【００４６】
本発明の文脈において、ハロアルキル基は、アルキル基が、ハロで１回以上置換されている本明細書で定義されるアルキル基を表す。本発明の好ましいハロアルキル基としては、トリハロメチル、好ましくは、トリフルオロメチルが挙げられる。
【００４７】
本発明の文脈において、アルキル基は、１価の飽和、直鎖又は分枝炭化水素鎖を表す。炭化水素鎖は、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを含めて、好ましくは、１〜１８個の炭素原子（Ｃ１〜１８−アルキル）、更に好ましくは１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜６−アルキル；低級アルキル）を含む。好ましい実施形態では、アルキルは、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルを含むＣ１〜４−アルキル基を表す。本発明の好ましい実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜３−アルキル基を表し、これは、特に、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってもよい。
【００４８】
本発明の文脈において、アルケニル基は、ジエン、トリエン及びポリエンを含む、１つ又は複数の二重結合を含む炭素鎖を表す。好ましい実施形態では、本発明のアルケニル基は、少なくとも１つの二重結合を含む２〜８個の炭素原子（Ｃ２〜８−アルケニル）、更に好ましくは、２〜６個の炭素原子（Ｃ２〜６−アルケニル）を含む。最も好ましい実施形態では、本発明のアルケニル基は、エテニル；１−又は２−プロペニル；１−、２−若しくは３−ブテニル、又は１，３−ブテニル；１−、２−、３−、４−若しくは５−ヘキセニル、又は１，３−ヘキセニル、又は１，３，５−ヘキセニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−、若しくは７−オクテニル、又は１，３−オクテニル、又は１，３，５−オクテニル、又は１，３，５，７−オクテニルである。
【００４９】
本発明の文脈において、ヒドロキシ−アルキル基は、ヒドロキシ−アルキル基が１つ又は複数のヒドロキシ基で置換されている、上で定義されるアルキル基を表す。本発明の好ましいヒドロキシ−アルキル基の例としては、２−ヒドロキシ−エチル、３−ヒドロキシ−プロピル、４−ヒドロキシ−ブチル、５−ヒドロキシ−ペンチル及び６−ヒドロキシ−ヘキシルが挙げられる。
【００５０】
本発明の文脈において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含む、好ましくは３〜１０個の炭素原子（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）、好ましくは、３〜８個の炭素原子（Ｃ３〜８−シクロアルキル）を含む環状アルキル基を表す。
【００５１】
本発明の文脈において、シクロアルキル−アルキル基は、シクロアルキル基が、上で定義されるアルキル基において置換されている、上で定義されるシクロアルキル基を表す。本発明の好ましいシクロアルキル−アルキル基の例としては、シクロプロピルメチル及びシクロプロピルエチルが挙げられる。
【００５２】
本発明の文脈において、アルコキシ基は、「アルキル−Ｏ−」基を表し、アルキルは上で定義される通りのものである。
【００５３】
本発明の文脈において、ハロアルコキシ基は、アルコキシ基がハロで１回又は複数回置換されている、本明細書で定義されるアルコキシ基を表す。本発明の好ましいハロアルコキシ基としては、トリハロメトキシ、好ましくは、トリフルオロメトキシが挙げられる。
【００５４】
本発明の文脈において、アミノ基は、第一級（−ＮＨ２）、第二級（−ＮＨ−アルキル）又は第三級（−Ｎ（アルキル）２）アミノ基であってもよく、即ち、それは上で定義されるアルキル基で一度又は二度置換されていてもよい。
【００５５】
本発明の文脈において、単環又は多環式炭素環式基は、基が、特に、芳香族炭化水素基、即ち、単環又は多環式アリール基、又は飽和炭化水素基、又は部分的飽和炭化水素基であってもよい単環又は多環式炭化水素基を表す。好ましい多環式炭素環式基は二環式炭素環式基である。
【００５６】
本発明の文脈において、単環式又は多環式炭素環式基は、単環式又は多環式炭化水素基を表す。本発明の好ましい炭素環式基の例としては、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、アントラセニル、及びフルオレニルが挙げられる。本発明の最も好ましい炭素環式基としては、フェニル、ナフチル及び１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチルが挙げられる。
【００５７】
本発明の文脈において、単環式又は多環式複素環式基は、基が、その環構造中に１つ又は複数のヘテロ原子を保持する単環式又は多環式基を表す。好ましいヘテロ原子としては、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、及び硫黄（Ｓ）が挙げられる。環構造の１つ又は複数は、特に、飽和又は部分的飽和芳香族（即ち、ヘテロアリール）であってもよい。本発明の好ましい複素環式単環式基としては、５−及び６員複素環式単環式基が挙げられる。本発明の好ましい多環式複素環式基は二環式複素環式基である。
【００５８】
本発明の好ましい複素環式単環式基の例としては、ピロリジニル、特に、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、及びピロリジン−３−イル；ピペリジニル、特に、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イル；フラニル、特に、フラン−２−イル及びフラン−３−イル；チエニル、特に、チエン−２−イル及びチエン−３−イル；及びピロリル、特に、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル及びピロール−３−イルが挙げられる。
【００５９】
（立体異性体）
本発明の化合物は、（＋）及び（−）形態並びにラセミ体で存在してもよい。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体自体は、本発明の範囲内に在る。
【００６０】
ラセミ体は、公知の方法及び手法により光学対掌体に分割することができる。ジアステレオマー塩を分離するための１つの方法は、光学活性酸を使用して、塩基で処理して光学活性アミン化合物を遊離させることである。ラセミ化合物を光学対掌体に分割するためのその他の方法は、光学活性マトリックでのクロマトグラフィーを基にするものである。本発明のラセミ化合物は、したがって、これらの光学対掌体へ、例えば、ｄ−又はｌ−（タートレート、マンデレート、又はショウノウスルホネート）塩の分別結晶により分割することができる。
【００６１】
本発明の化合物は、本発明の化合物と、例えば、（＋）又は（−）フェニルアラニン、（＋）又は（−）フェニルグリシン、（＋）又は（−）カンファン酸等から誘導される光学活性活性化カルボン酸との反応によるジアステレオマーアミドの形成により又は本発明の化合物と、光学活性クロロホルメートとの反応によるジアステレオマーカルバメートの形成による等により分割することもできる。
【００６２】
光学異性体を分割するためのその他の方法は当該技術分野では公知である。その様な方法としては、「光学異性体、ラセミ化合物、及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１年）においてＪａｑｕｅｓ  Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ  Ａ、＆  Ｗｉｌｅｎ  Ｓにより記載されている方法が挙げられる。
【００６３】
更に、オキシムである本発明の化合物の幾つかは、したがって、−Ｃ＝Ｎ−二重結合の周りの置換基の配置によって、２つの形態、シン（ｓｙｎ）−及びアンチ（ａｎｔｉ）−形（Ｚ−及びＥ−形）で存在してもよい。本発明の化合物は、したがって、シン−又はアンチ−形（Ｚ−及びＥ−形）であってもよく、又はそれはこれらの混合物であってもよい。
【００６４】
（薬剤として許容される塩）
本発明の化合物は、意図した投与に適した任意の形態で提供されてもよい。好適な形態としては、本発明の化合物の薬剤として（即ち、生理的に）許容される塩、及びプレ−又はプロドラッグ形態が挙げられる。
【００６５】
薬剤として許容される付加塩の例としては、非毒性無機及び有機酸付加塩、例えば、塩酸から誘導される塩酸塩、臭化水素酸から誘導される臭化水素酸塩、硝酸から誘導される硝酸塩、過塩素酸から誘導される過塩素酸塩、リン酸から誘導されるリン酸塩、硫酸から誘導される硫酸塩、蟻酸から誘導されるホルメート、酢酸から誘導されるアセテート、アコニット酸から誘導されるアコネート、アスコルビン酸から誘導されるアスコルベート、ベンゼンスルホン酸から誘導されるベンゼンスルホネート、安息香酸から誘導されるベンゾエート、桂皮酸から誘導されるシンナメート、クエン酸から誘導されるシトレート、エンボン酸から誘導されるエンボネート、エナント酸から誘導されるエナンテート、フマル酸から誘導されるフマレート、グルタミン酸から誘導されるグルタメート、グリコール酸から誘導されるグリコレート、乳酸から誘導されるラクテート、マレイン酸から誘導されるマレエート、マロン酸から誘導されるマロネート、マンデル酸から誘導されるマンデレート、メタンスルホン酸から誘導されるメタンスルホネート、ナフタレン−２−スルホン酸から誘導されるナフタレン−２−スルホネート、フタール酸から誘導されるフタレート、サリチル酸から誘導されるサリチレート、ソルビン酸から誘導されるソルベート、ステアリン酸から誘導されるステアレート、琥珀酸から誘導されるスクシネート、酒石酸から誘導されるタートレート、ｐ−トルエンスルホン酸から誘導されるトルエン−ｐ−スルホネート等が挙げられるがこれらに限定されない。その様な塩は、当該技術分野において良く知られ且つ説明されている方法により形成されてもよい。
【００６６】
その他の酸、例えば、薬剤として許容されないことがあるシュウ酸等は、本発明の化合物及び薬剤として許容されるその酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において有用であってもよい。本発明の化合物の薬剤として許容されるカチオン塩の例としては、アニオン基を含む本発明の化合物の、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩、リチウム塩、コリン塩、リシン塩、及びアンモニウム塩等が挙げられるがこれらに限定されない。その様なカチオン塩は、当該技術分野において良く知られ且つ説明されている方法により形成されてもよい。
【００６７】
本発明の化合物の金属塩としては、アルカリ金属塩、例えば、カルボキシ基を含む本発明の化合物のナトリウム塩等が挙げられる。
【００６８】
本発明の文脈においては、Ｎ−含有化合物の「オニウム塩」も、薬剤として許容される塩として考えられる。好ましい「オニウム塩」としては、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が挙げられる。
【００６９】
本発明の化合物は、薬剤として許容される溶剤、例えば、水、エタノール等と一緒に、溶解又は不溶解形態で提供されてもよい。溶解形態は、水和物形態、例えば、１水和物、２水和物、半水和物、３水和物、４水和物等を含んでもよい。一般に、溶解形態は、本発明の目的に対しては不溶解形態と同等と見なされる。
【００７０】
（調製方法）
本発明の化合物は、化学合成の通常の方法、例えば、実施例で説明されている方法により調製されてもよい。本出願で説明されている方法の出発物質は公知であり又は市販の化学品から通常の方法により簡単に調製されてもよい。
【００７１】
本明細書に記載される反応の最終生成物は、通常の方法、例えば、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等により単離されてもよい。
【００７２】
（生物学的活性）
本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験に掛けた結果、カリウムチャンネル調節剤として特に有用であることが分かった。更に詳しく言えば、本発明の化合物は、ＳＫ１、ＳＫ２及び／又はＳＫ３チャンネルを選択的に調節することができる。
【００７３】
したがって、その他の態様では、本発明は、カリウムチャンネル、特にＳＫチャンネル、更に詳しく言えばＳＫ１、ＳＫ２及び／又はＳＫ３チャンネルの活性に随伴する疾患又は障害の治療又は軽減に有用であってもよい医薬品の製造のための本発明の化合物の使用に関する。
【００７４】
好ましい実施形態では、カリウムチャンネルの活性に随伴する疾患又は障害は、呼吸器疾患、癲癇、痙攣、発作、アブサンス発作、血管痙攣、冠動脈痙攣、腎臓障害、腎多嚢胞病、膀胱痙攣、尿失禁、膀胱流出障害、勃起機能障害、胃腸機能障害、分泌性下痢、虚血、脳虚血、虚血性心臓疾患、狭心症、冠状動脈性心疾患、運動失調、外傷性脳損傷、パーキンソン病、双極性障害、精神病、統合失調症、不安症、抑鬱症、気分障害、認知症、記憶及び注意欠陥、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、月経困難症、ナルコレプシー、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、不整脈、高血圧症、筋緊張性筋ジストロフィー、痙縮、口腔乾燥症、ＩＩ型糖尿病、高インスリン症、早期分娩、はげ、癌、過敏性腸症候群、免疫抑制、片頭痛又は疼痛である。
【００７５】
更に好ましい実施形態では、カリウムチャンネルの活性に随伴する疾患又は障害は、呼吸器疾患、尿失禁、勃起機能障害、不安症、癲癇、精神病、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又は疼痛である。
【００７６】
その他の好ましい実施形態では、カリウムチャンネルの活性に随伴する疾患又は障害は、呼吸器疾患、特に、喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は鼻漏である。
【００７７】
第３の好ましい実施形態では、カリウムチャンネルの活性に随伴する疾患又は障害は、尿失禁である。
【００７８】
第４の好ましい実施形態では、カリウムチャンネルの活性に随伴する疾患又は障害は、癲癇、発作、アブサンス発作又は痙攣である。
【００７９】
第５の好ましい実施形態では、カリウムチャンネルの活性に随伴する疾患又は障害は、呼吸器疾患、特に、喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は鼻漏である。
【００８０】
テストされた化合物の全ては、ミクロンモル及びサブミクロンモル範囲、即ち、１μＭより下〜１００μＭより上の範囲で生物学的活性を示した。本発明の好ましい化合物は、サブミクロンモル及びミクロンモル範囲、即ち、０．１μＭより下〜約１０μＭ範囲で、本明細書に記載されている通りに決定される生物学的活性を示す。
【００８１】
（薬剤組成物）
なおその他の態様では、本発明は、本発明の化合物の治療有効量を含む新規な薬剤組成物を提供する。
【００８２】
治療での使用のための本発明の化合物は、原料のままの化合物の形態で投与されてもよいが、活性剤を、場合により生理的に許容される塩の形態で、１つ又は複数のアジュバント、賦形剤、担体及び／又は希釈剤と一緒に薬剤組成物中に導入することが好ましい。
【００８３】
好ましい実施形態では、本発明は、本発明の化合物、又は薬剤として許容されるその塩又は誘導体を、１つ又は複数の薬剤として許容されるその担体、場合によりその他の治療的及び／又は予防的成分と一緒に含む薬剤組成物を提供する。担体は、調剤のその他の成分と相溶性であり且つそのレシピエントにとって有害ではないという意味で「許容」されるものでなければならない。
【００８４】
本発明の薬剤組成物は、経口、直腸、気管支、鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、経皮、膣又は非経口（皮膚、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼内注射又は注入を含む）投与にとって好適なもの、又は粉末及び液体エアロゾル投与を含む吸入若しくはガス注入による、又は持続放出系による投与に好適な形態のものであってもよい。持続放出系の好適な例としては、成形品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態であってもよい、本発明の化合物を含む固体疎水性ポリマーの半浸透性マトリックスが挙げられる。
【００８５】
したがって、本発明の化合物は、通常のアジュバント、担体、又は希釈剤と一緒に、薬剤組成物及びその単位剤形に入れてもよい。その様な形態としては、経口使用のための、固体、特に、錠剤、充填カプセル、粉末及びペレット形態、及び液体、特に、水性又は非水性溶液、懸濁液、エマルション、エリキシル、及びこれらで充填したカプセル、直腸投与のための座薬、並びに非経口使用のための殺菌注射溶液が挙げられる。その様な薬剤組成物及びその単位剤形は、更なる活性化合物又は成分を伴い又は伴わずに従来成分を通常の割合で含んでもよく、その様な単位剤形は、予定の使用される毎日の投薬量範囲に相応する活性成分の任意の適当な有効量を含んでもよい。
【００８６】
本発明の化合物は、広範囲の経口及び非経口剤形で投与することができる。以下の剤形が、活性成分として、本発明の化合物又は本発明の化合物の薬剤として許容される塩を含んでもよいことは当業者にとって自明である。
【００８７】
本発明の化合物から薬剤組成物を調製するために、薬剤として許容される担体は固体又は液体であることができる。固体形態製剤としては、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェ剤、座薬、及び分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、芳香剤、安定剤、潤滑剤、懸濁剤、バインダー、防腐剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料として作用してもよい１つ又は複数の物質であることができる。
【００８８】
粉末においては、担体は、微細活性成分との混合物である微細固体である。
【００８９】
錠剤においては、活性成分は、適当な割合で必要な結合能力を有する担体と混合されて、所望の形状及びサイズに充填される。
【００９０】
粉末及び錠剤は、好ましくは、５又は１０〜約７０％の活性化合物を含む。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバター等である。「製剤」という用語は、活性成分が、担体を伴い又は伴わずに、したがって、それと関連する担体で取り囲まれているカプセルを与える担体としてのカプセル化材料を伴う活性化合物の調剤を含むことが意図される。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェ剤、及びトローチ剤は、経口投与によって好適な固形で使用することができる。
【００９１】
座薬の調製では、低融点ワックス、例えば、脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物等が最初に溶融され、活性成分が、撹拌によってその中に均質に分散される。溶融した均質混合物は、次いで、通常サイズの金型中に注入され、冷却して固化される。
【００９２】
膣投与に好適な組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体又は活性成分に加えて、例えば、適当であることが当該技術分野において知られている担体等を含むスプレーとして与えられてもよい。
【００９３】
液体製剤としては、溶液、懸濁液、及びエマルション、例えば、水又は水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。例えば、非経口注射液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として調剤することができる。
【００９４】
したがって、本発明による化合物は、非経口投与（例えば、注射による、例えば、ボーラス注射又は連続注入）のために調剤されてもよく、アンプル、前充填シリンジ、小容量注入の単位剤形で又は添加防腐剤を伴う複数投与量容器で与えられてもよい。組成物は、懸濁液、溶液、又は油性若しくは水性ビヒクル中のエマルションの様な形態を取ってもよく、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤等の配合剤を含んでもよい。或いは、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば、無菌のピロゲン無しの水との構成のために、殺菌固体の無菌単離により又は溶液から凍結乾燥により得られる粉末形態であってもよい。
【００９５】
経口使用に好適な水溶液は、水中に活性成分を溶解し、必要に応じて適当な着色剤、芳香剤、安定剤及び増粘剤を添加することにより調製することができる。
【００９６】
経口使用に好適な水性懸濁液は、微細活性成分を、粘稠材料、例えば、天然若しくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、又はその他の良く知られた懸濁剤等と一緒に水中に分散させることにより調製することができる。
【００９７】
経口投与のための液体形態製剤へ、使用前に短時間で転換されることが意図される固形製剤も含まれる。その様な液体形態としては、溶液、懸濁液、及びエマルションが挙げられる。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、芳香剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含んでもよい。
【００９８】
表皮への局所投与に対しては、本発明による化合物は、軟膏、クリーム又はローションとして、或いは経皮貼布として調剤されてもよい。軟膏及びクリームは、例えば、適当な増粘剤及び／又はゲル化剤の添加と一緒に、水性又は油性ベースで調剤されてもよい。ローションは、水性又は油性ベースで調剤されてもよく、一般に、１つ又は複数の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、若しくは着色剤も含む。
【００９９】
口腔での局所投与に好適な組成物としては、芳香ベース、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；不活性ベース、例えば、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア等の中に活性成分を含む香剤；及び適当な液体担体中に活性成分を含むうがい薬が挙げられる。
【０１００】
溶液又は懸濁液は、通常の手段、例えば、点滴器、ピペット又は噴霧器で鼻腔に直接適用される。組成物は、単一又は複数投与量形態で与えられてもよい。点滴器又はピペットの後者の場合では、これは、適当な、予め決められた容量の溶液又は懸濁液を患者に投与することにより達成されてもよい。噴霧器の場合では、これは、例えば、計量霧化噴霧ポンプにより達成されてもよい。
【０１０１】
気道への投与は、活性成分が、適当な推進薬、例えば、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）等、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又はその他の適当なガスを伴う加圧パックで提供されるエアロゾル調剤により達成されてもよい。エアロゾルは、好都合に、界面活性剤、例えば、レシチン等を含んでもよい。薬剤の投与量は、計量バルブの設備で調節されてもよい。
【０１０２】
或いは、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば、適当な粉末ベース、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等中の化合物の粉末混合物で提供されてもよい。好都合には、粉末担体は鼻腔でゲルを形成する。粉末組成物は、単位投与量形態で、例えば、ゼラチンのカプセル若しくはカートリッジで、又は粉末が吸入器により投与されてもよいブリスターパックで与えられてもよい。
【０１０３】
鼻腔内組成物を含めて、気道への投与が意図される組成物では、化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下の大きさの小さな粒径を有する。その様な粒径は、当該技術分野で公知の方法、例えば、微粉化により得られてもよい。
【０１０４】
必要に応じて、活性成分の持続放出を与えるために適合された組成物が使用されてもよい。
【０１０５】
薬学的製剤は、好ましくは単位剤形である。その様な形態では、製剤は、適当な量の活性成分を含む単位投与量に再分割される。単位剤形はパッケージ製剤であることができ、パッケージは、個々の量の製剤、例えば、パッケージ錠剤、カプセル、及びガラスビン又はアンプル中の粉末を含む。単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤それ自体であることもでき、又はパッケージ形態でのこれらの任意の適当な数であることができる。
【０１０６】
経口投与のための錠剤又はカプセル並びに静脈内投与及び連続注入のための液体は好ましい組成物である。
【０１０７】
調剤及び投与の技術についての更なる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）の最終版で見出されてもよい。
【０１０８】
治療的に有効な投与量とは、症状又は状態を改善する活性成分のその量を意味する。治療的有効性及び毒性、例えば、ＥＤ５０及びＬＤ５０は、細胞培養又は実験動物における標準薬理学的方法により決定されてもよい。治療効果及び毒性効果の間の投与量比は治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比で表示されてもよい。大きな治療指数を示す薬剤組成物が好ましい。
【０１０９】
投与される投与量は、勿論、治療を受ける個人の年齢、体重及び状態、加えて投与経路、剤形及び処方、並びに所望の結果に対して注意深く調整されなければならず、正確な投薬量は、勿論、開業医によって決定されるべきである。
【０１１０】
実際の投薬量は、治療される疾患の性質及び重篤度並びに投与経路に依存し、医者の裁量内であり、所望の治療効果を生み出すために本発明の特定の環境に対する投薬量の滴定により変動してもよい。然しながら、個々の投与量当たり約０．１〜約５００ｍｇの活性成分、好ましくは、約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇを含む薬剤組成物が、治療上の処置として好適であることが目下の所考えられる。
【０１１１】
活性成分は、１日当たり１回又は数回の投与量で投与されてもよい。満足の行く結果は、或る場合には、静脈内で０．１μｇ／ｋｇ、経口で１μｇ／ｋｇの様に低い投薬量で得ることができる。投薬量範囲の上限は、静脈内で約１０ｍｇ／ｋｇ、経口で１００ｍｇ／ｋｇであると目下の所考えられる。好ましい範囲は、静脈内で１日約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、経口で１日約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。
【０１１２】
（治療方法）
その他の態様では、本発明は、カリウムチャンネル、特にＳＫチャンネルの調節に対して応答性の、ヒトを含む動物生体の疾患又は障害又は状態の予防、治療又は軽減方法を提供するものであり、この方法は、本発明の化合物の治療有効量を、それを必要とする、ヒトを含むその様な動物生体に投与することを含む。
【０１１３】
本発明により考えられる好ましい指示は上述の通りである。
【０１１４】
好適な投与量範囲は、従来通り、投与の正確な方式、投与される形体、投与箇所への指示、関係する対象及び関係する対象の体重、並びに更に担当の医師又は獣医の選択及び経験により、毎日０．１〜１０００ミリグラム、毎日１０〜５００ミリグラム、特に、毎日３０〜１００ミリグラムである。
【０１１５】
満足の行く結果は、或る場合には、静脈内で０．００５ｍｇ／ｋｇ、経口で０．０１ｍｇ／ｋｇの様に低い投薬量で得ることができる。投薬量範囲の上限は、静脈内で約１０ｍｇ／ｋｇ、経口で１００ｍｇ／ｋｇである。好ましい範囲は、静脈内で約０．００１〜約１ｍｇ／ｋｇ、経口で約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇである。
【実施例】
【０１１６】
本発明は、以下の実施例の参照を以って更に例示されるが、これらは、決して、特許請求の範囲における本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０１１７】
（実施例１）
（準備のための実施例）
（方法Ａ）
（６−メチル−ピリジン−２−カルボニルクロライド（中間体化合物））
塩化チオニル（３０ｍｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の６−メチル−ピコリン酸（３．０ｇ、２１．８ミリモル）の不均一溶液に添加し、反応混合物を還流するために２時間加熱した。過剰の塩化チオニルを減圧下で除去して、６−メチル−ピリジン−２−カルボニルクロライド（３．１２ｇ、２０ミリモル、９２％）を得た。
【０１１８】
（６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−フェニル）−アミド（中間体化合物））
ジクロロメタン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の６−メチル−ピリジン−２−カルボニルクロライド（３．１２ｇ、２０ミリモル）の溶液を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のアントラニルアミド（２．７４ｇ、２０．１ミリモル）及びトリエチルアミン（５．６ｍｌ、４０．２ミリモル）の溶液に滴状添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−フェニル）−アミド（４．８ｇ、１８．８ミリモル、９４％）を得た。
【０１１９】
（２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−Ｈ−キナゾリン−４−オン（中間体化合物））
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−フェニル）−アミド（４．８ｇ、１８．８ミリモル）を、水酸化カリウムの１Ｍ溶液（２５０ｍｌ）に添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍｌ）、一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（３．２５ｇ、１３．７ミリモル、７３％）を得た。
【０１２０】
（４−クロロ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン（中間体化合物））
オキシ塩化リン（１．７ｍｌ、１１．４ミリモル）を、ベンゼン（３５ｍｌ）中の、２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（３．２５ｇ、１３．７ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２．６４ｍｌ、２０．５ミリモル）の溶液に滴状添加し、還流のため１２時間加熱した。反応混合物を氷で急冷し、塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍｌ）。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、４−クロロ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン（２．１ｇ、６．３ミリモル、５５％）を得た。
【０１２１】
（（４−クロロ−フェニル）−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（化合物Ａ１））
１０ｍｌのガラスビン中で、アセトニトリル中の、４−クロロ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン（５００ｍｇ、１．９５ミリモル）、トリエチルアミン（０．４０ｍｌ、２．９ミリモル）及び４−クロロアニリン（３００ｍｇ、２．３４ミリモル）の溶液を、７０℃の砂浴上で６０時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムに導入し、酢酸エチル及びヘキサンの混合物で溶出して、４−クロロ−フェニル−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（４５０ｍｇ、６６％）を得た。融点２５６．１〜２５９．１℃。
【０１２２】
（（４−クロロ−フェニル）−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（化合物Ａ２））
標記化合物を、方法Ａにより、６−フルオロピコリン酸、アントラニルアミド及び４−クロロアニリンから調製した。融点１１８．３〜１２１．４℃。
【０１２３】
（［２−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−アミン（化合物Ａ３））
標記化合物を、方法Ａにより、６−ブロモピコリン酸、アントラニルアミド及び４−クロロアニリンから調製した。融点２４２．４〜２４７．９℃。
【０１２４】
（（４−クロロ−フェニル）−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（化合物Ａ４））
［２−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−アミン（２５０ｍｇ、０．６０７ミリモル）を、メタノール（５０ｍｌ）に溶解した。ナトリウムメトキシド（１３１ｍｇ、２．４３ミリモル）を添加し、一晩中６０℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発させた。粗生成物を、溶出液として０．５％メタノールを含むクロロホルムを使用してカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を、ジクロロメタン−ヘキサンから結晶化して、黄色結晶化合物として（４−クロロ−フェニル）−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（１５０ｍｇ、６８％）を得た。融点１５６．８〜１６０．０℃。
【０１２５】
（６−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−ピリジン−２−オール（化合物Ａ５））
（４−クロロ−フェニル）−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（２００ｍｇ、０．５５１ミリモル）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解した。臭化水素酸（４８％、１０ｍｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を６０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、水性炭酸水素ナトリウムで塩基性とした。形成された固体を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥した。固体を、クロロホルム−ヘキサンの混合物と一緒に摩砕し、白色固体として６−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−ピリジン−２−オール（１３３ｍｇ、４６％）を得た。融点＞３５０℃。
【０１２６】
（方法Ｂ）
（３−ベンゾイル−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−フェニル）−アミド（中間体化合物））
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５ｍｇ、０．１８ミリモル）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、塩化水素（５２０ｍｇ、２．７ミリモル）及びトリエチルアミン（３６０ｍｇ、３．６ミリモル）を、窒素雰囲気下で、０℃で、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の３−ベンゾイル−ピリジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２ミリモル）の溶液に添加した。０℃で３０分間撹拌後、アントラニルアミド（２５０ｍｇ、１．８ミリモル）を添加し、撹拌を室温で１２時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、３−ベンゾイル−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−フェニル）−アミド（５０ｍｇ、０．１４ミリモル、８０％）を得た。
【０１２７】
（２−（３−ベンゾイル−ピリジン−２−イル）−３−Ｈ−キナゾリン−４−オン（中間体化合物））
３−ベンゾイル−ピリジン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−フェニル）−アミド（３．０ｇ、８．７ミリモル）を、水酸化カリウムの１Ｍ溶液（６０ｍｌ）に添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍｌ）、一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（３−ベンゾイル−ピリジン−２−イル）−３−Ｈ−キナゾリン−４−オン（１．６ｇ、４．８ミリモル、５５％）を得た。
【０１２８】
（［２−（４−クロロ−キナゾリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−フェニル−メタノン（中間体化合物））
オキシ塩化リン（６００ｍｇ、３．９ミリモル）を、ベンゼン（３５ｍｌ）中の、２−（３−ベンゾイル−ピリジン−２−イル）−３−Ｈ−キナゾリン−４−オン（１．６ｇ、４．８ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（６５０ｍｇ、６．６ミリモル）の溶液に滴状添加し、還流のため１２時間加熱した。反応混合物を氷で急冷し、１０％水性炭酸水素ナトリウムを使用して塩基性とし、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍｌ）。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、［２−（４−クロロ−キナゾリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−フェニル−メタノン（７５０ｍｇ、２．２ミリモル、４５％）を得た。
【０１２９】
（［２−（４−シクロヘキシルアミノ−キナゾリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−フェニル−メタノン（化合物Ｂ１））
１０ｍｌのガラスビン中で、アセトニトリル中の、［２−（４−クロロ−キナゾリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−フェニル−メタノン（１２０ｍｇ、０．３４ミリモル）、トリエチルアミン（０．４ｍｌ、２．９ミリモル）及びシクロヘキシルアミン（０．３８ｍｌ、０．３４ミリモル）の溶液を、７０℃の砂浴上で６０時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルに導入し、酢酸エチル／ヘプタンの混合物で溶出して、［２−（４−シクロヘキシルアミノ−キナゾリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−フェニル−メタノン（４４ｍｇ、０．１１ミリモル、３２％）を得た。融点２０４〜２０８℃。
【０１３０】
（シクロヘキシル−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（化合物Ｂ２））
標記化合物を、方法Ａにより、６−メチルピコリン酸、アントラニルアミド及びシクロヘキシルアミンから調製した。融点２５３．１〜２５４．９℃。
【０１３１】
（（４−クロロ−ベンジル）−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（化合物Ｂ３））
標記化合物を、方法Ａにより、６−メチルピコリン酸、アントラニルアミド及び６−クロロベンジルアミンから調製した。融点２０９．９〜２１２．２℃。
【０１３２】
（［２−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−シクロヘキシル−アミン（化合物Ｂ４））
標記化合物を、方法Ｂにより、６−クロロピコリン酸、アントラニルアミド及びシクロヘキシルアミンから調製した。融点２１８．４〜２２０．９℃。
【０１３３】
（（４−クロロ−フェニル）−［２−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（化合物Ｂ５））
標記化合物を、方法Ｂにより、６−クロロピコリン酸、アントラニルアミド及び４−クロロアニリンから調製した。融点２１１．９〜２１３．２℃。
【０１３４】
（（４−クロロ−ベンジル）−［２−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（化合物Ｂ６））
標記化合物を、方法Ｂにより、６−クロロピコリン酸、アントラニルアミド及び４−クロロベンジルアミンから調製した。融点１８７．４〜１８９．７℃。
【０１３５】
（｛２−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−ピリジン−３−イル｝−フェニル−メタノン（化合物Ｂ７））
標記化合物を、方法Ｂにより、３−ベンゾイルピリジン−２−カルボン酸、アントラニルアミド及び４−クロロアニリンから調製した。融点１８９．５〜１９２．４℃。
【０１３６】
（｛２−［４−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−ピリジン−３−イル｝−フェニル−メタノン（化合物Ｂ８））
標記化合物を、方法Ｂにより、３−ベンゾイルピリジン−２−カルボン酸、アントラニルアミド及び４−クロロベンジルアミンから調製した。融点１４７．１〜１４９．４℃。
【０１３７】
（シクロヘキシル−（２−イソキノリン−１−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン（化合物Ｂ９））
方法Ｂにより、イソキノリン−１−カルボン酸、アントラニルアミド及びシクロヘキシルアミンから調製した。融点２７４．８〜２７６．９℃。
【０１３８】
（（４−クロロ−フェニル）−（２−イソキノリン−１−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン（化合物Ｂ１０））
標記化合物を、方法Ｂにより、イソキノリン−１−カルボン酸、アントラニルアミド及び４−クロロアニリンから調製した。融点２７９〜２８０．５℃。
【０１３９】
（（４−クロロ−ベンジル）−（２−イソキノリン−１−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン（化合物Ｂ１１））
標記化合物を、方法Ｂにより、イソキノリン−１−カルボン酸、アントラニルアミド及び４−クロロベンジルアミンから調製した。融点２２１．４〜２２４．５℃。
【０１４０】
（実施例２）
（生物学的活性）
この実施例は、本発明の代表的化合物（化合物Ａ１）の生物学的活性を証明する。
【０１４１】
小コンダクタンスＣａ２＋活性型Ｋ＋チャンネル（ＳＫチャンネル、サブタイプ３）を通過するイオン電流を、例えば、ＷＯ２００６／１００２１２に記載されている様に、パッチ−クランプ法のホールセルコンフィギュレーション（ｗｈｏｌｅ−ｃｅｌｌ  ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）においてｈＳＫ３チャンネルを発現するＨＥＫ２９３組織培養細胞を使用して記録する。
【０１４２】
活性化物質のＳＣ１００値を推定することができる。ＳＣ１００値は、１００％で基底電流を増加するのに必要な刺激濃度（Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）と定義される。本発明の化合物Ａ１に対して決定されたＳＣ１００値は、その強力なＳＫ３活性化性の表れである０．１μＭをはるかに下回っていた。
【国際調査報告】
2009519995.tif 000006
2009519995.tif 000007
2009519995.tif 000008
2009519995.tif 000009