(57)【要約】新規の置換された２，４，８−三置換−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン化合物、および１，５，７−三置換−３，４−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−（１Ｈ）−オン化合物および組成物、ならびにＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ阻害薬として療法におけるその使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）糖尿病性網膜症、黄斑変性症、加齢による黄斑変性症、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼の羞明、眼組織に対する急性損傷、角膜移植拒絶反応、眼内血管新生、網膜血管新生（損傷または感染後の血管新生を含む）、水晶体後繊維増殖症、血管新生緑内障、視神経症、視神経炎、網膜虚血、レーザー誘発性光損傷、および手術または外傷誘発性増殖性硝子体網膜症；
ｂ）うつ病、気分障害、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソード、大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、一般健康状態による気分障害、および物質誘発性気分障害；
ｃ）統合失調症、妄想型；統合失調症解体型；統合失調症緊張型；統合失調症、非定型型；統合失調症、後遺症型；統合失調症様障害；統合失調性感情障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；一般健康状態による精神病性障害；および特定不能の精神病性障害；
ｄ）不安症；パニック発作；パニック障害；広場恐怖症を伴わないパニック障害；広場恐怖症を伴うパニック障害；広場恐怖症；パニック障害の既往歴がない広場恐怖症；単純恐怖症；特定の恐怖症−動物型；特定の恐怖症−自然特異的；恐怖症−環境型；特定の恐怖症−血液注入傷害型；特定の恐怖症−状況型；社会恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；急性ストレス障害；全般性不安障害；一般健康状態による不安障害；物質誘発性不安障害；分離不安障害；不安症を伴う適応障害；および特定不能の不安障害；
ｅ）睡眠障害；睡眠異常；原発性不眠症；原発性過眠症；ナルコレプシー；呼吸関連睡眠障害；概日リズム睡眠障害；特定不能の睡眠異常；睡眠時随伴症；悪夢障害；夜驚症；夢遊病障害；および特定不能の睡眠時行動異常；別の精神障害に付随する睡眠障害；別の精神障害に付随する不眠症；別の精神障害に付随する過眠症；一般健康状態による睡眠障害；神経障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺疾患から選択される疾患に付随する睡眠障害；物質誘発性睡眠障害；物質誘発性睡眠障害，不眠型；物質誘発性睡眠障害，過眠型；物質誘発性睡眠障害，睡眠時随伴症型；物質誘発性睡眠障害，混合型；睡眠時無呼吸；および時差ぼけ症候群；
からなる群より選択されるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ媒介性疾患の治療を必要とする哺乳動物における、予防を含む、治療方法であって、有効量の式：
【化１】
2009542817.tif 000106
［式中：
Ｇ１は、ＣＨ２、またはＮＨであり：
Ｇ２は、ＣＨまたは窒素であり；
Ｒ１は、アリール、アリールＣ２−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ２−１０アルキル；アリールＣ２−１０アルケニル、アリールＣ２−１０アルキニル、ヘテロアリールＣ２−１０アルケニル、ヘテロアリールＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル、またはＣ２−１０アルキニル部分であり、該部分は置換されていてもよく；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｍ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）−Ｒｈ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
ＲｑおよびＲｑ’は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル部分から各場合において選択され、該部分は、水素を除き、全て置換されていてもよく、あるいは、ＲｑおよびＲｑ’はそれらが結合する窒素と一緒になって、５ないし７員の置換されていてもよい環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル部分であり、これらの部分は各々、水素を除き、置換されていてもよく；または
Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）部分であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル部分であり、これらの部分は各々、水素を除き、置換されていてもよく；
Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル部分であり、これらの部分は、水素を除き、置換されていてもよく；または
Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）部分であり；
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、複素環、複素環Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、複素環、複素環Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル部分であり、これらの部分は各々、置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、複素環、複素環Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル部分から各場合において選択され、これらの部分は各々、水素を除き、置換されていてもよく；あるいは、Ｒ４およびＲ１４はそれらが結合する窒素と一緒になって、４ないし７員の置換されていてもよい複素環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ１０およびＲ２０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ１０’は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ１１は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；
ｎ’は、独立して、０または１ないし１０の値を有する整数から各場合において選択され；
ｍは、独立して、０または１もしくは２の値を有する整数から各場合において選択され；
ｑは、０または１ないし１０の値を有する整数であり；
ｑ’は、０、または１ないし６の値を有する整数であり；
ｔは、２ないし６の値を有する整数である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を該哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項２】
化合物が、式（Ｉ）の化合物、およびその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学上機能的な誘導体である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
化合物が、式（Ｉａ）の化合物、およびその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学上機能的な誘導体である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が、独立して各場合において、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣ（Ｚ）ＯＲ８、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣＯＲｃ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣ（Ｏ）Ｈ、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＯＲ８、ＺＣ（Ｚ）Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ１１、またはＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７から選択される置換基により１回または複数回置換されていてもよく；ここで、
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、複素環、または複素環Ｃ１−４アルキルにより各場合において選択され；あるいは、Ｒ４およびＲ１４はそれらが結合する窒素と一緒になって、４ないし７員の置換されていてもよい複素環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４Ｒ１４により各場合において選択され、部分ＳＲ５部分がＳＮＲ４Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈ、およびＳ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨであることを除く；
Ｒ７は、独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択され、これらの部分は各々、置換されていてもよく；
Ｒ９は、水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ６または置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ２０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ１０’は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＯＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮＲ４Ｒ１４であり；ここで、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ１−４アルキル部分は置換されていてもよく；
Ｒｃは、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＯＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮＲ４Ｒ１４であり；ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、複素環および複素環Ｃ１−４アルキル部分は置換されていてもよく；
ｍは、独立して、０または１もしくは２の値を有する整数から各場合において選択され；
ｔは、１〜３の値を有する整数であり；
ｖは、０または１または２の値を有する整数であり；および
Ｚは、独立して、酸素または硫黄から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１が、置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
フェニルが、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＯＲ８、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮＲ４Ｒ１４、またはハロ−置換−Ｃ１−４アルキルにより１回または複数回置換される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、またはハロ置換アルキルである、請求項６記載の方法。
【請求項８】
置換基が、独立して、フッ素、塩素、メチル、またはＣＦ３である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
フェニル環が、２、４、もしくは６位で一置換されるか、２，４−位で二置換されるか、または２，４，６−位で三置換される、請求項５ないし７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１が、フェニル、２−メチル−４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、または２−メチル−３−フルオロフェニルである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
ＸがＳ（Ｏ）ｍＲ２である、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
Ｘが、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）である、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ４およびＲ１４部分が、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｃ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−４アルキル；ＳＲ５；Ｓ（Ｏ）Ｒ５；Ｓ（Ｏ）２Ｒ５；Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）アリール；ＮＲ４’Ｒ１４’；シアノ、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；非置換もしくは置換アリール、またはアリールＣ１−４アルキル；非置換もしくは置換ヘテロアリールまたはヘテロＣ１−４アルキル；非置換もしくは置換複素環または複素環Ｃ１−４アルキルにより、独立して各場合において、１ないし４回置換されていてもよく、ここで、これらのアリール、ヘテロアリールまたは複素環を含有する部分が、独立して各場合において、ハロゲン；Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル；アミノ、一置換および二置換Ｃ１−４アルキルアミノ、またはＣＦ３により、１ないし２回置換されており；ここで、
Ｒ４’およびＲ１４’が、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択されるか、あるいは、Ｒ４’およびＲ１４’がそれらの結合する窒素と一緒になって環化し、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員の環を形成することができ；
Ｒｊが、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、複素環、または複素環Ｃ１−４アルキル部分から各場合において選択され、これらの部分が、水素を除き、置換されていてもよい、請求項１３記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ４およびＲ１４が、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環Ｃ１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
Ｃ１−１０アルキルが、独立して各場合において、ＮＲ４’Ｒ１４’；ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’；またはＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキルで１回または複数回置換される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
Ｘが（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４であり；Ｒ４およびＲ１４の一方が、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルであり、ヘテロアリール部分が、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、またはベンゾチアゾリルから選択される、請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
ヘテロアリールＣ１−４アルキル部分がイミダゾリルメチルであり；Ｒ４およびＲ１４の他方が水素であり；およびｎ’が０である、請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
Ｘが（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４であり、Ｒ４およびＲ１４の一方が、テトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリノ、テトラヒドロピロールＣ１−４アルキル、テトラヒドロピランＣ１−４アルキル、テトラヒドロフランＣ１−４アルキル、ピロリニルＣ１−４アルキル、ピロリジニルＣ１−４アルキル、イミダゾリニルＣ１−４アルキル、イミダゾリジニルＣ１−４アルキル、インドリニルＣ１−４アルキル、ピラゾリニルＣ１−４アルキル、ピラゾリジニルＣ１−４アルキル、ピペリジニルＣ１−４アルキル、ピペラジニルＣ１−４アルキル、およびモルホリノＣ１−４アルキルから選択される置換されていてもよい複素環または複素環Ｃ１−４アルキル部分である、請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
置換されていてもよい複素環または複素環Ｃ１−４アルキル部分が、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、ピロリニルＣ１−４アルキル、ピロリジニルＣ１−４アルキル、ピペリジニルＣ１−４アルキル、ピペラジニルＣ１−４アルキル、またはモルホリノＣ１−４アルキルから選択される、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
Ｘが（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４であり、Ｒ４およびＲ１４が窒素と一緒になって環化し、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンから選択される置換されていてもよい環を形成する、請求項１２記載の方法。
【請求項２１】
Ｘが、１，４’−ビピペリン−１’イルまたは４−メチル−１，４’−ビピペリン−１’イルである、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
水素を除く、Ｒ２’部分が、独立して、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル，Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’Ｃ１−４アルキルＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（＝ＮＯＲ６）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により１ないし４回置換されていてもよく；
ここで、ＲｅおよびＲｅ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル部分から各場合において選択され、水素を除く、その部分は、置換されていてもよく；または、ＲｅおよびＲｅ’はそれらが結合する窒素と一緒になって、４ないし７員の置換されていてもよい複素環を形成し、その環は、酸素、硫黄またはＮＲ９から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ７は、独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキル部分から各場合において選択され、ここで、これらの部分は各々、置換されていてもよく；および
ｎは、０または１〜１０の値を有する整数であるところの、請求項１記載の方法。
【請求項２３】
Ｘが（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）であり；Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル部分であり、アルキルが、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’Ｃ１−４アルキルＮＲｅＲｅ’により置換される、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
ＲｅおよびＲｅ’が、独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから各場合において選択される、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
Ｘ部分が、３−（ジエチルアミノ）プロピルアミノ、３−（ジメチルアミノ）プロピル（メチル）アミノ、３−（ジメチルアミノ）プロピル（メチル）アミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、１−メチルエチル）アミノ−プロピルアミノ、（１，１−ジメチルエチル）アミノプロピルアミノ、（１−メチルエチル）アミノエチルアミノ、２−（メチルアミノ）エチルアミノ、２−アミノエチル（メチル）アミノ、または２−（ジメチルアミノ）エチル（メチル）アミノである、請求項１３記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ２が、独立して各場合において、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’Ｃ１−４アルキルＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６。（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（＝ＮＯＲ６）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７で１回または複数回置換されていてもよく；
ここで、Ｒ７が、独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキル部分から各場合において選択され、これらの部分は各々、置換されていてもよく；および
ｎが、０または１〜１０の値を有する整数である、請求項１記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ２が、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４で置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ２が、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）である、請求項１記載の方法。
【請求項２９】
Ｘ１が、酸素またはＮ（Ｒ１０）である、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ２が、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）であり、Ａ１、Ａ２またはＡ３の少なくとも１つが、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６で置換され、ｑが１または２であり、ｑ’が０である、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ２がＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、またはＮＨ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２である、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ３が、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、またはアリールである、請求項１記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ３が、独立して各場合において、１回または複数回置換されていてもよく、これらの部分は、水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により、独立して各場合において、１回または複数回全て置換されていてもよく；ここで、
Ｒ１６およびＲ２６が、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；あるいは、Ｒ１６およびＲ２６がそれらの結合する窒素と一緒になって、４ないし７員の非置換または置換複素環を形成し、該環が、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく、
Ｒ７が、独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキル部分から各場合において選択され、これらの部分は各々、置換されていてもよく；および
ｎが０または１ないし１０の値を有する整数である、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
所望の置換基が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ２６、またはハロ置換Ｃ１−１０アルキルから各場合において選択される、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ３が、独立して各場合において、フッ素、塩素、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチル、またはトリフルオロメチルにより１回または複数回置換されているフェニルである、請求項３３記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ３が２，６−ジフルオロフェニルである、請求項１記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ２６、またはハロ置換Ｃ１−１０アルキルにより、独立して各場合において、１ないし４回置換されているアリール環であり；Ｒ１が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換−Ｃ１−４アルキルから各場合において選択され；ｇが、０または１であり；Ｒ１が、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；ｖが０であり；Ｒｂがチアゾリルであり；Ｚが酸素であり、Ｒ１０’が水素であり；Ｘが（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４であり；Ｒ４およびＲ１４の一方が置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルであり、Ｒ４およびＲ１４のもう一方が水素である、請求項１記載の方法。
【請求項３８】
式（Ｉ）または（Ｉａ）記載の化合物が、ＷＯ０２／０５９０８３、ＷＯ０１／６４６７９またはＷＯ０４／０７３６２８における実施例のいずれかに定義されるとおりである、請求項１記載の方法。
【請求項３９】
化合物が、ＣＯＸ−２阻害薬の群からの少なくとも１種の医薬上許容される活性薬剤の有効量とともに連続的に、同時に、または混合してそれを必要とするヒトに投与される、請求項１記載の方法。
【請求項４０】
化合物およびＣＯＸ−２阻害薬の両方が、経口、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、経口吸入、直腸内、膣内または腹腔内手法により投与される、請求項４０記載の方法。
【請求項４１】
化合物またはＣＯＸ−２阻害薬の少なくとも１つが、経口、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、経口吸入、直腸内、膣内または腹腔内手法により投与される、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
化合物が、８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学上機能的な誘導体である、請求項１、４０，４１または４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
ＣＯＸ−２阻害薬が、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パラコキシブ、エトリコキシブおよびルミラコキシブである、請求項４０ないし４２のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の疾患および病態を治療するための新規化合物、および医薬としての、特にｐ３８キナーゼ阻害剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞内シグナル伝達は細胞が細胞外刺激に応答する手段である。細胞表面受容体（例えば、プロテインチロシンキナーゼまたは７回膜貫通型Ｇ−蛋白結合受容体）の特性に関係なく、プロテインキナーゼおよびホスファターゼはホスホリパーゼと共に必須の構成要素であり、それによりシグナルがさらに細胞内に伝達される［Ｍａｒｓｈａｌｌ、Ｊ．Ｃ．Ｃｅｌｌ、８０、１７９−２７８（１９９５）］。プロテインキナーゼは、該酵素が基質（複数）を特定のチロシン（複数）またはセリン／スレオニン（複数）残基でリン酸化するかどうかに応じて、５つのクラスに分類することができ、そのうちの２つの主たるクラスがチロシンキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼである［Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）ｐ．３、Ｈｕｎｔｅｒ、Ｔ．；Ｓｅｆｔｏｎ，Ｂ．Ｍ．；編集  ｖｏｌ．２００、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、１９９１］。
【０００３】
今日では、３つの主たる関連する細胞内経路、マイトジェン活性化キナーゼまたはＭＡＰＫが、環境ストレス、感染物質、サイトカインおよび成長因子などの多数の細胞外刺激からのシグナルを変換すると考えられている。ＭＡＰＫは、サイトカイン、ＣＯＸ−２、ｉＮＯＳなどのエフェクター分子の転写を調節する転写因子の転座および活性化などの多くの細胞機能の活性；ｍＲＮＡの翻訳を行う下流にあるキナーゼの活性；および転写または酵素の修飾を介する細胞周期経路を調節する。これらの３つの主たる経路のうちの一つがｐ３８ＭＡＲＫ経路であり、それは大抵の細胞型にて普遍的に発現しているイソ型のｐ３８αに言及している。特に炎症応答に関連する多数の機能の中でｐ３８の役割が、膨大なインビトロおよびインビボ実験にて選択的ｐ３８阻害剤を用いて解明された。これらの機能は広く検証されており、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗにて要約を見ることができる［Ｋｕｍａｒ，Ｓ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２：７１７（２００３）］。
【０００４】
細胞外刺激、例えば上記したものは、多くの慢性疾患で生じており、現在、炎症と称される共通する内在的異常生理を有すると理解されている。環境傷害または局所的な細胞損傷は、限定されるものではないが、ｐ３８を含む細胞応答経路を活性化し、次いで局所細胞はサイトカインおよびケモカインを産生し、順次、リンパ球、例えば好中球や他の顆粒球を補充する。二次応答では、その結果には、さらなるリンパ球、例えばさらなる食細胞または細胞障害性Ｔ細胞の補充が挙げられ、最終的に適応免疫応答はＴ細胞の活性化を通じて開始される。現在でも、この急性炎症反応がどのようにして慢性応答となり、それが関節リウマチ（ＲＡ）、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などの疾患に至るかは完全には理解されていない。しかしながら、炎症の特徴が、非常に多くの疾患に関与することが認められており、ｐ３８経路などの経路は、炎症疾患の開始に関与することは受け入れられている。
【０００５】
低分子の合成阻害剤が、疼痛、多発性骨髄腫および関節リウマチを治療するのに試験的に設計された（Ｐｅｉｆｆｅｒら、２００６、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６：１１３−１４９）。しかしながら、その利用は未だ他の症状、特に炎症機構の痕跡がうつ病、不安症、統合失調症および睡眠障害において明らかである、神経精神学の分野における症状を試験するまで広がっていない。
【０００６】
例えば、アテローム性動脈硬化症は、慢性炎症疾患と考えられており、血管壁の損傷に対する応答にて発症し、閉塞性およびプロ血栓性アテロームの複雑な発症により特徴付けられる。この病変の病理発生には、一般に、内皮機能不全（生物学的に利用可能なＮＯの減少）、接着分子発現、白血球の接着および浸潤、サイトカインや成長因子の生成、泡沫細胞の蓄積、細胞外脂質およびマトリックスの拡大、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の活性化および血管平滑筋細胞の増殖が含まれる。
【０００７】
ｐ３８（最初はＣＳＢＰで、現在ではｐ３８と称される；イソ型ｐ３８αおよびｐ３８βが本明細書で記載する化合物の標的である）の発見により、一連の抗炎症化合物の作用機序が提供された。そのＳＫ＆Ｆ８６００２がプロトタイプであった。これらの化合物は、低μＭの範囲にある濃度でヒト単球におけるＩＬ−１およびＴＮＦ合成を阻害し［Ｌｅｅら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃ．１０（７）、８３５（１９８８）］、シクロオキシゲナーゼ阻害剤では難治性の動物実験において活性を示した［Ｌｅｅら、Ａｎｎａｌｓ  Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．６９６，１４９（１９９３）］。
【０００８】
ストレスシグナル（細菌感染およびウイルス感染、炎症性サイトカイン、酸化体、ＵＶ光および浸透ストレス）がｐ３８を活性化する機序は、ｐ３８より上流にあるキナーゼの活性化を介し、スレオニン１８０とチロシン１８２でｐ３８を、順次、リン酸化して、ｐ３８の活性化をもたらすものである。ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２とＭＡＰＫＡＰキナーゼ−３は、順次、熱ショック蛋白Ｈｓｐ２７と他の基質をリン酸化するＣＳＢＰ／ｐ３８の下流にある基質として同定された。ｐ３８によりリン酸化されることが知られている下流にあるさらなる基質として、キナーゼ（Ｍｎｋ１／２、ＭＳＫ１／２およびＰＲＡＫ）および転写因子（ＣＨＯＰ、ＭＥＦ２、ＡＴＦ２およびＣＲＥＢ）が挙げられる。ストレス刺激の変換に必要とされるシグナル伝達経路の多くは未だ不明であるが、上記したｐ３８についての基質の多くが関与しているようである［Ｃｏｈｅｎ，Ｐ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、３５３−３６１（１９９７）およびＬｅｅ、Ｊ．Ｃ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、Ｖｏｌ８２、Ｎｏ２−３、３８９−３９７頁、１９９９］。また、ｐ３８が、ヒストンのリン酸化もしくはアセチル化にて一の役割を果たして、あるいはＮＦ−ｋＢ複合体の転写能力の低下を通じて、ＮＦ−ｋＢシグナル伝達経路の活性の調節に関与するという新たな証拠もある［Ｓａｃｃｉｎｉ，Ｓ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、３：６９−７５（２００２）；Ｃａｒｔｅｒ，ＡＢら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７４：３０８５８−６３（１９９９）］。最後に、Ｉ型ＩＦＮ受容体による活性化を通じてＩＦＮへの応答の発生におけるｐ３８の役割が記載されている［Ｐｌａｔａｎｉａｓ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐ．  ９８：１２９―１４２（２００３）］。ｐ３８の活性化はＩＦＮ感受性遺伝子のプローモーターエレメントと結合する特異的な転写因子の調節を通じて、これらの遺伝子の転写調整に関係している。ＳＴＡＴのｐ３８による直接リン酸化は完全には証明されていない。
【０００９】
炎症刺激に対する応答においてＩＬ−１およびＴＮＦのアップレギュレーションを阻害することに加え、ｐ３８キナーゼ阻害剤（例えば、ＳＫ＆Ｆ８６００２およびＳＢ−２０３５８０）は、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＧＭ−ＣＳＦ、ＲＡＮＴＥＳおよびＣＯＸ−２を含む多種の前炎症性蛋白の合成を低下させる点で、多くの異なる細胞型で有効である。また、ｐ３８キナーゼ阻害剤が、上皮細胞でのＶＣＡＭ−１のＴＮＦ誘導型の発現、ＴＮＦ誘導型のリン酸化および細胞質ゾルＰＬＡ２の活性化、およびコラゲナーゼやストロメライシンのＩＬ−１刺激合成を抑制することが示された。これらのデータおよびさらなるデータは、ｐ３８が、ストレス応答におけるサイトカイン合成だけでなく、その結果として生じるサイトカインシグナル伝達を伝播するのに関与することを示す［Ｃｏｈｅｎ、Ｐ．  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、３５３−３６１（１９９７）にて報告されているＣＳＢＰ／Ｐ３８キナーゼ］。
【００１０】
インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、種々の細胞、例えば単球、貪食細胞および平滑筋細胞により産生される重要な炎症性サイトカインである。ＩＬ−１は、免疫調節および他の生理学的症状、例えば炎症に重要であると考えられている種々の生物学的活性を媒介することが示されている［例えば、Ｄｉｎａｒｅｌｌｏら、Ｒｅｖ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓｅａｓｅ、６、５１（１９８４）を参照のこと］。ＩＬ−１の数ある既知の生物活性には、ヘルパーＴ細胞の活性化、発熱の誘導、プロスタグランジンまたはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球走化性、急性期蛋白の誘導および血漿中鉄濃度の抑制が挙げられる。
【００１１】
過剰なもしくは制御されていないＩＬ−１産生が疾患の悪化および／または発症に関与する多くの病態が存在する。これらには、関節リウマチ、変形性関節症、内毒素血症および／または毒素性ショック症候群、他の急性もしくは慢性炎症病態、例えば内毒素により誘導される炎症反応または炎症性腸疾患；結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎が挙げられる。また、ＩＬ−１活性と糖尿病および膵臓β細胞とを関連づける証拠もある［ＩＬ−１に起因する生物活性の概説、Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ、Ｊ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、５（５）、２８７−２９７（１９８５）］。
【００１２】
過剰なもしくは制御されていないＴＮＦ産生は、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎や他の関節炎症状；敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再潅流障害、対宿主性移植片反応、同種移植反応、インフルエンザなどの感染症による発熱および筋肉痛、感染症もしくは悪性病変の二次的な悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の二次的な悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎または不全麻痺を含む多くの疾患を媒介もしくは悪化するのに関与している。
【００１３】
炎症性疾患はまた、ＩＬ−６およびＣ反応性蛋白（ＣＲＰ）の増大により特徴付けられ、その両方がｐ３８阻害剤による阻害に対して感受性である。ＣＲＰ産生によるＩＬ−６刺激は、ヒト血管内皮細胞でのｐ３８阻害剤により直接阻害され、そしてＣＲＰはＩＬ−６に応答して肝細胞により産生される。ＣＲＰは心臓血管疾患の主要な危険因子と考えられ［Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００３、１０７：３６３−３６９］、また慢性閉塞性肺疾患の重要な独立危険因子の可能性がある［Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００３、１０７：１５１４−１５１９］。ＩＬ−６もまた子宮内膜症においてアップレギュレートされる［Ｂａｄａｉｗｙら、２００２、Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  １７：４２６−４３１；Ｗｉｔｚ、２０００、Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ  ７３：２１２−２１４］。
【００１４】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）およびＲＡＮＴＥＳは、単核球、繊維芽細胞、内皮細胞、上皮細胞、好中球およびＴ細胞を含む種々の細胞型により産生される化学走化性因子である。ケモカイン産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦもしくはリポポリサッカライド（ＬＰＳ）などの前炎症性刺激物質またはウイルス感染により誘発される。ＩＬ−８はインビトロにて多くの機能を誘発する。好中球、Ｔ−リンパ球および好塩基球に対する化学誘導性質を有することが明らかにされた。加えて、ＩＬ−８は、正常個体およびアトピー個体由来の好塩基球からのヒスタミン放出ならびに好中球からのリソソーム酵素放出および呼吸バーストを誘導する。ＩＬ−８はまた、蛋白のデノボ合成を伴わず、好中球におけるＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることが示され、このことが、好中球の血管内皮細胞に対する吸着の増加に関わる可能性がある。多くの疾患が、広範囲の好中球浸潤により特徴付けられる。ＩＬ−８産生の増加と関連する慢性閉塞性肺疾患などの症状は、ＩＬ−８産生の抑制に有効な化合物により利益がもたらされるであろう。ＲＡＮＴＥＳは、感染もしくはサイトカイン刺激に応答して、上皮細胞や気道平滑筋などの細胞により産生される。その主な誘因性は、Ｔ細胞サブタイプおよび血液感染性単球に対するものである。
【００１５】
ＩＬ−１、ＴＮＦおよび他のサイトカインは、広範にわたる種々の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカインならびに白血球誘導性のサイトカインは、広範囲の病態および症状の臨界的な炎症性メディエータとして重要である。これらサイトカインの阻害は、多くの病態を制御し、軽減し、そして緩和するのに有益である。
【００１６】
ＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−８、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラゲナーゼおよびストロメライシン産生におけるｐ３８シグナル伝達の関与に加えて、ＣＳＢＰ／ｐ３８を介したシグナル変換には、これら数種の同じ前炎症性蛋白に加えて他の蛋白のエフェクター機能が必要とされる。例えば、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＮＧＦなどの成長因子は、表面の受容体を通じてシグナルを伝達し、順次、ｐ３８ＭＡＰＫを含む細胞シグナル伝達経路を活性化する［Ｏｎｏ，Ｋ．およびＨａｎ，Ｊ．、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ、１２  １−１３（２０００）；Ｋｙｒｉａｋｉｓ，ＪＭおよびＡｖｒｕｃｈ，Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ  ８１：８０７―８６９（２００１）］。炎症応答の制御における重要な分子であるＴＧＦχもまた、ＴＧＦβ受容体の関与の結果としてｐ３８を活性化する。複数のストレス誘導性シグナル伝達経路におけるＣＳＢＰ／ｐ３８の関与は、免疫系の過剰かつ破滅的な活性化により生じる疾患、または慢性炎症の治療におけるＣＳＢＰ／ｐ３８の有用性の可能性について、さらなる理論的な解釈を提供する。この考えは、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤について記載された強力かつ幅広い活性により支持される［Ｂａｄｇｅｒら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａ．２７９（３）：１４５３−１４６１（１９９６）；Ｇｒｉｓｗｏｌｄら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｏｍｍ．７、３２３−３２９（１９９６）；Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８４、６８７−６９２（１９９８）；Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９３、２８１−２８８（２０００）；Ｂａｄｇｅｒら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．４３、１７５−１８３（２０００）］。
【００１７】
慢性炎症もまた、ある場合には、過剰な線維性組織に至る、感染された組織の継続的なリモデリングおよび修復により特徴付けられる。線維症におけるｐ３８ＭＡＰＫの役割は、この酵素が線維症のマーカーおよび蛋白で形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）のシグナル伝達を媒介するという知見により支持される。例えば、ＴＧＦ−βが、ＴＧＦ−β活性化キナーゼＴＡＫ−１を通じてｐ３８ＭＡＰＫのキナーゼ活性を増大させることが示された（Ｈａｎａｆｕｓａら、１９９９、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２７１６１−２７１６７）。さらには、ｐ３８阻害剤ＳＢ−２４２２３５はフィブロネクチンおよびトロンボスポンジンにおけるＴＧＦ−β誘導性の増加を阻害した（Ｌａｐｉｎｇら、２００２、Ｍｏｌｅｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６２：５８−６４）。これらの結果は、ｐ３８ＭＡＰＫが、細胞外マトリックスの成分における炎症性サイトカインＴＧＦ−βの効果に関する重要なシグナル伝達中間物質であり、線維症のマーカーであることを示す。
【００１８】
ｐ３８はまた、種々の刺激に応答して細胞の生存およびアポトーシスを方向づける役割を果たす。生存とアポトーシスは共に、刺激と細胞型に依存してｐ３８制御され得る［ＭｏｒｉｎおよびＨｕｏｔ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．６４：１８９３−１８９８（２００４）］。例えば、ＴＧＦ−ベータは、ｐ３８介在工程において、ｇａｄｄ４５ｂ、細胞周期制御に関与する蛋白の活性化を通じて、ネズミ肝細胞のアポトーシスを刺激し得る［Ｙｏｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：４３００１−４３００７（２００３）］。異なる応答経路においては、ＵＶストレスがｐ３８を活性化し、損傷細胞のアポトーシスを引き起こす。ｐ３８はまた、ストレスに応答して、好中球やＣＤ８＋Ｔ細胞を含むリンパ球の生存を促進することも分かった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｍａｒｓｈａｌｌ、Ｊ．Ｃ．Ｃｅｌｌ、８０、１７９−２７８（１９９５）
【非特許文献２】Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）ｐ．３、Ｈｕｎｔｅｒ、Ｔ．；Ｓｅｆｔｏｎ，Ｂ．Ｍ．；編集  ｖｏｌ．２００、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、１９９１
【非特許文献３】Ｋｕｍａｒ，Ｓ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２：７１７（２００３）
【非特許文献４】Ｐｅｉｆｆｅｒら、２００６、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６：１１３−１４９
【非特許文献５】Ｌｅｅら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃ．１０（７）、８３５（１９８８）
【非特許文献６】Ｌｅｅら、Ａｎｎａｌｓ  Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．６９６，１４９（１９９３）
【非特許文献７】Ｃｏｈｅｎ，Ｐ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、３５３−３６１（１９９７）
【非特許文献８】Ｌｅｅ、Ｊ．Ｃ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、Ｖｏｌ８２、Ｎｏ２−３、３８９−３９７頁、１９９９
【非特許文献９】Ｓａｃｃｉｎｉ，Ｓ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、３：６９−７５（２００２）
【非特許文献１０】Ｃａｒｔｅｒ，ＡＢら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７４：３０８５８−６３（１９９９）
【非特許文献１１】Ｐｌａｔａｎｉａｓ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐ．  ９８：１２９―１４２（２００３）
【非特許文献１２】Ｃｏｈｅｎ、Ｐ．  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、３５３−３６１（１９９７）
【非特許文献１３】Ｄｉｎａｒｅｌｌｏら、Ｒｅｖ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓｅａｓｅ、６、５１（１９８４）
【非特許文献１４】Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ、Ｊ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、５（５）、２８７−２９７（１９８５）
【非特許文献１５】Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００３、１０７：３６３−３６９
【非特許文献１６】Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００３、１０７：１５１４−１５１９
【非特許文献１７】Ｂａｄａｉｗｙら、２００２、Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  １７：４２６−４３１
【非特許文献１８】Ｗｉｔｚ、２０００、Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ  ７３：２１２−２１４
【非特許文献１９】Ｏｎｏ，Ｋ．およびＨａｎ，Ｊ．、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ、１２  １−１３（２０００）
【非特許文献２０】Ｋｙｒｉａｋｉｓ，ＪＭおよびＡｖｒｕｃｈ，Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ  ８１：８０７―８６９（２００１）
【非特許文献２１】Ｂａｄｇｅｒら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａ．２７９（３）：１４５３−１４６１（１９９６）
【非特許文献２２】Ｇｒｉｓｗｏｌｄら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｏｍｍ．７、３２３−３２９（１９９６）
【非特許文献２３】Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８４、６８７−６９２（１９９８）
【非特許文献２４】Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９３、２８１−２８８（２０００）
【非特許文献２５】Ｂａｄｇｅｒら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．４３、１７５−１８３（２０００）
【非特許文献２６】Ｈａｎａｆｕｓａら、１９９９、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２７１６１−２７１６７
【非特許文献２７】Ｌａｐｉｎｇら、２００２、Ｍｏｌｅｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６２：５８−６４
【非特許文献２８】ＭｏｒｉｎおよびＨｕｏｔ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．６４：１８９３−１８９８（２００４）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
この分野において、治療用の、サイトカイン抑制性抗炎症薬である化合物、すなわち、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼの阻害能を有する化合物に対する要求がある。本発明はｐ３８キナーゼの阻害剤であるこのような新規化合物を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明は、式（Ｉ）および（Ｉａ）の新規化合物、およびその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学上機能的な誘導体；ならびに、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物、およびその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学上機能的な誘導体を医薬上許容される希釈剤または担体と合わせて含む医薬組成物に関する。
【００２２】
本発明は、治療を必要とする哺乳動物におけるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ媒介性疾患の治療方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物、およびその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学上機能的な誘導体を投与することを含む方法に関する。
【００２３】
本発明はまた、治療を必要とする哺乳動物における、サイトカインの阻害方法およびサイトカイン媒介性疾患の治療方法であって、該哺乳動物に式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物、およびその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学上機能的な誘導体を投与することを含む方法に関する。
【００２４】
本発明はまた、治療を必要とする哺乳動物におけるＩＬ−６産生の抑制方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物、およびその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学上機能的な誘導体を投与することを含む方法に関する。
【００２５】
本発明はまた、治療を必要とする哺乳動物におけるＩＬ−８産生の抑制方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物、およびその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学上機能的な誘導体を投与することを含む方法に関する。
【００２６】
本発明はまた、治療を必要とする哺乳動物におけるＴＮＦ産生の抑制方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物、およびその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学上機能的な誘導体を投与することを含む方法に関する。
【００２７】
したがって、本発明は、構造を有する式（Ｉ）および（Ｉａ）：
【化１】
2009542817.tif 000002
［式中：
Ｇ１は、ＣＨ２、またはＮＨであり：
Ｇ２は、ＣＨまたは窒素であり；
Ｒ１は、アリール、アリールＣ２−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ２−１０アルキル；アリールＣ２−１０アルケニル、アリールＣ２−１０アルキニル、ヘテロアリールＣ２−１０アルケニル、ヘテロアリールＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル、またはＣ２−１０アルキニル部分であり、その部分は所望により置換されていてもよく；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｍ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）−Ｒｈ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｒｈは、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
ＲｑおよびＲｑ’は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル部分から各場合において選択され、該部分は、水素を除き、所望により全て置換されていてもよく、あるいは、ＲｑおよびＲｑ’はそれらが結合する窒素と一緒になって、５ないし７員の所望により置換されていてもよい環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル部分であり、これらの部分は各々、水素を除き、所望により置換されていてもよく；または
Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）部分であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル部分であり、これらの部分は各々、水素を除き、所望により置換されていてもよく；
Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル部分であり、これらの部分は、水素を除き、所望により置換されていてもよく；または
Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）部分であり；
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、複素環、複素環Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、複素環、複素環Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は、水素または所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル部分であり、これらの部分は各々、所望により置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、複素環、複素環Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル部分から各場合において選択され、これらの部分は各々、水素を除き、所望により置換されていてもよく；あるいは、Ｒ４およびＲ１４はそれらが結合する窒素と一緒になって、４ないし７員の所望により置換されていてもよい複素環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよく；
Ｒ１０およびＲ２０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ１０’は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ１１は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；
ｎ’は、独立して、０または１ないし１０の値を有する整数から各場合において選択され；
ｍは、独立して、０または１もしくは２の値を有する整数から各場合において選択され；
ｑは、０または１ないし１０の値を有する整数であり；
ｑ’は、０、または１ないし６の値を有する整数であり；
ｔは、２ないし６の値を有する整数である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明は、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンテンプレートまたは３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン誘導体を有する化合物の調製の代替的方法を提供する。
【００２９】
該新規方法は、これらの両テンプレートにおけるＣ４位の容易な変換を提供し、そのため、組み合わせアッセイの実施に用いるのが容易である。
【００３０】
本明細書に記載される方法は、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンまたは３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンテンプレートがＣ２位にて置換基（式Ｉにおける「Ｘ」）およびＮ８位にて別の置換基（式Ｉにおける「Ｒ３」）ですでに置換された後の合成順序の後期において、式Ｉの全体構造を有する化合物のＣ４位に導入される異なる（Ｒ１）置換基を提供する。本発明の目的のために、式（Ｉ）なる語は、特に明記しない限り、式（Ｉ）および（Ｉａ）の両方の化合物を言及するために用いられるであろう。
【００３１】
一般的に、反応は、
【化２】
2009542817.tif 000003
［式中：Ｗは、塩素、臭素、ヨウ素、ＯＳ（Ｏ）ＣＦ３などの脱離基であり；Ｒ１、Ｒ３およびＸは上記の式（Ｉ）の記載と同義である］
である。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、構造：
【化３】
2009542817.tif 000004
［式中：
Ｇ１は、ＣＨ２、またはＮＨであり：
Ｇ２は、ＣＨまたは窒素であり；
Ｒ１は、アリール、アリールＣ２−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ２−１０アルキル；アリールＣ２−１０アルケニル、アリールＣ２−１０アルキニル、ヘテロアリールＣ２−１０アルケニル、ヘテロアリールＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル、またはＣ２−１０アルキニル部分であり、該部分は所望により置換されていてもよく；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）−Ｒｈ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｒｈは、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
ＲｑおよびＲｑ’は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル部分から各場合において選択され、該部分は、水素を除き、所望により全て置換されていてもよく、あるいは、ＲｑおよびＲｑ’はそれらが結合する窒素と一緒になって、５ないし７員の所望により置換されていてもよい環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル部分であり、これらの部分は各々、水素を除き、所望により置換されていてもよく；または
Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）部分であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル部分であり、これらの部分は各々、水素を除き、所望により置換されていてもよく；
Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル部分であり、これらの部分は、水素を除き、所望により置換されていてもよく；または
Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）部分であり；
Ａ１は、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、複素環、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、複素環、複素環Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は、水素または所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル部分であり、これらの部分は各々、所望により置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、複素環、複素環Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル部分から各場合において選択され、これらの部分は各々、所望により置換されていてもよく；あるいは、Ｒ４およびＲ１４はそれらが結合する窒素と一緒になって、４ないし７員の所望により置換されていてもよい複素環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよく；
Ｒ１０およびＲ２０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ１０’は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ１１は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；
ｎ’は、独立して、０または１ないし１０の値を有する整数から各場合において選択され；
ｍは、独立して、０または１もしくは２の値を有する整数から各場合において選択され；
ｑは、０または１ないし１０の値を有する整数であり；
ｑ’は、０、または１ないし６の値を有する整数であり；
ｔは２ないし６の値を有する整数である］
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体によって表される。
【００３３】
同様のテンプレートを有する式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ０１／６４６７９、ＷＯ０２／０５９０８３、およびＷＯ  ０３／０８８９７２に記載され、該開示は、その全体を出典明示により本明細書の一部とする。
【００３４】
注目すべきは、式（Ｉ）と（Ｉａ）の化合物間の違いが、炭素または窒素でありうる環のＣ５位および６位で環が不飽和であるということである。環上の残りの可変基は、各式について、同一の他の基、例えば、Ｒｘ、Ｒ１、Ｒ３などである。特に明記しない限り、式（Ｉ）に適用可能な置換は、式（Ｉａ）などにも適用可能である。
【００３５】
Ｒ１置換基を有する本明細書の全ての式について、Ｒ１は、適当には、アリール、アリールＣ２−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ２−１０アルキル；アリールＣ２−１０アルケニル、アリールＣ２−１０アルキニル、ヘテロアリールＣ２−１０アルケニル、ヘテロアリールＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル、またはＣ２−１０アルキニル部分であり、該部分は、所望により置換されていてもよい。
【００３６】
一の実施態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリール環である。好ましくは、Ｒ１は、所望により置換されていてもよいアリール、より好ましくは、所望により置換されていてもよいフェニルである。
【００３７】
Ｒ１は、独立して各場合において、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アリールＣ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣ（Ｚ）ＯＲ８、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣＯＲａ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣ（Ｏ）Ｈ、ＺＣ（Ｚ）Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂにより１回または複数回、適当には１ないし４回置換されうる。
【００３８】
適当には、Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル部分であり、該部分は、水素を除き、所望により全て置換されていてもよい。
【００３９】
本発明の一の実施態様において、Ｒ１部分がフェニルである場合、該フェニル環は、（Ｒ１’’）部分で置換され、ここで、Ｒ１’’は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖRｂから選択される。該フェニル環はまた、（Ｒ１’）ｇ置換基でさらに置換されていてもよく、ここで、ｇは、０または１、２、３、もしくは４の値を有する整数である。本発明の一の実施態様において、ｇは、０、１または２である。Ｒ１部分がＲ１’’により置換される場合、その場合、これらの置換基は、好ましくは、フェニル環の３−または４−位にある。
【００４０】
適当には、Ｒ１’部分は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から各場合において選択される。
【００４１】
本発明の一の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂにより置換され、Ｒ１’は、独立して、メチルなどのＣ１−４アルキル、またはフッ素もしくは塩素もしくは臭素などのハロゲン、またはＣＦ３などのハロ置換−Ｃ１−４アルキルから各場合において選択される。さらなる実施態様において、Ｒ１は、アリール部分、好ましくはフェニル環である。
【００４２】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂにより置換され、Ｒ１’は、独立して、メチルなどのＣ１−４アルキル、フッ素、塩素もしくは臭素などのハロゲンから各場合において選択される。
【００４３】
一の実施態様において、Ｒ１’は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換−Ｃ１−４アルキルから各場合において選択される。別の実施態様において、Ｒ１’は、独立して、フッ素、塩素、メチルまたはＣＦ３から各場合において選択される。さらなる実施態様において、Ｒ１は、アリール部分、好ましくはフェニル環である。
【００４４】
一の実施態様において、Ｒ１は、アリール部分、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換−Ｃ１−４アルキルにより１回または複数回所望により置換されていてもよいフェニル環である。より好ましくは、該フェニル環は、２−フルオロ、３−フルオロ、４−フルオロ、２，４−ジフルオロ、または２−メチル−４−フルオロのように２、４、もしくは６−位で置換されるか、または２，４−位で二置換され；あるいは２，４，６−トリフルオロのように２，４，６−位で三置換される。
【００４５】
別の実施態様において、Ｒ１は、アリール部分、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−４アルキル、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、および（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣ（Ｚ）ＯＲ８により１回または複数回所望により置換されていてもよい、フェニル環である。一の実施態様において、Ｒ８は、水素、またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ１３は、水素、またはメチルなどのＣ１−４アルキルであり；Ｒｂは、適当には、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ１は、２−メトキシ、３−メトキシ、４−メトキシ、２−クロロ、３−クロロ、４−クロロ、２−フルオロ、３−フルオロ、４−フルオロ、２，４−ジフルオロ、２，４，６−トリフルオロ、３，４−ジフルオロ、３，５−ジフルオロ、２−メチル−４−フルオロ、２−メチル−４−クロロ、２−メチルスルファニル、３−メチルスルファニル、４−メチルスルファニル、２−フェニル、３−フェニル、４−フェニル、２−メチル、３−メチル、４−メチル、３−フルオロ−４−フェニル、２−ヒドロキシ、３−ヒドロキシ、４−ヒドロキシ、２−メチルスルホニル、３−メチルスルホニル、４−メチルスルホニル、３−Ｎ−シクロプロピルアミド、２−メチル−３−フルオロ−５−Ｎ−シクロプロピルアミド、２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、３−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、４−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、２−メチル−５−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、２−メチル−３−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、２−メチル−４−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、２−メチル−３−Ｆ−５−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、４−Ｆ−フェニル１−アミド、２−エチル−５−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、２−エチル−３−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、２−エチル−４−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、２−メチル−５−ジメチルアミド、２−メチル−４−ジメチルアミド、５−ジメチルアミド、および４−ジメチルアミドにより置換されたフェニルである。
【００４６】
好ましいＲ１部分は、４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド、４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド、４−メチル−Ｎ−イソプロピルベンズアミド、２−メチル−４−フルオロフェニル、または２−メチル−３−フルオロフェニル、および２−メチル−４−クロロフェニルである。
【００４７】
適当には、Ｒ１がヘテロアリール部分である場合、該環は、窒素などのヘテロ原子の１個を介してファーマコフォアに結合せず、荷電環を形成する。例えば、ピリジニル環は、炭素原子を介して結合し、所望により置換されていてもよい、２−、３−または４−ピリジル部分を得るであろう。
【００４８】
Ｒ１が、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；Ｎ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂにより置換される場合、環の４または５位にあることが好ましい。環がさらにＲ１’により置換され、Ｒ１がフェニル環である場合、その場合、さらなる置換基はオルト位に存在し、第２のＲ１’部分もまた環上で置換される場合、その場合、該第２のＲ１’置換基は他のオルト位にないことが好ましい。
【００４９】
適当には、Ｒａ’は、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＯＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮＲ４Ｒ１４であり；ここで、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアリールアルキルは所望により置換されていてもよい。
【００５０】
適当には、ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−４アルキルから選択されるかまたはＲｄおよびＲｄ’はそれらが結合する窒素と一緒になって、５ないし６員の所望により置換されていてもよい複素環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよく、ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルであるＲｄおよびＲｄ’部分、ならびに環化したＲ４およびＲ１４は、独立して、ハロゲン；ハロ置換Ｃ１−４アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍＲｆ；Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’、ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４’Ｒ１４’Ｃ１−４アルキル；ＮＲ４’Ｒ１４’Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル；またはＮＲ４’Ｒ１４’により１ないし４回所望により置換されていてもよい。
【００５１】
適当には、Ｒ９’は、独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから各場合において選択される。
【００５２】
適当には、Ｚは、独立して各場合において、酸素または硫黄から選択される。
【００５３】
適当には、ｍは、独立して、０または１もしくは２の値を有する整数から各場合において選択される。
【００５４】
適当には、ｖは、０または１もしくは２の値を有する整数である。
【００５５】
適当には、ｖ’は、０または１もしくは２の値を有する整数である。
【００５６】
適当には、Ｒ１０およびＲ２０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択される。
【００５７】
適当には、Ｒ１０’は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択される。
【００５８】
適当には、Ｒ１１は、独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから各場合において選択される。
【００５９】
適当には、Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ１−４アルキルから各場合において選択され、これらの部分は、水素を除き、所望により置換されていてもよい。
【００６０】
適当には、Ｒ１３は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル部分から各場合において選択され、これらの部分は各々、水素を除き、所望により置換されていてもよく、これらの部分は、水素を除き、ハロゲン；ハロ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキル；−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル；またはＮＲ２１’Ｒ３１’により１ないし４回所望により置換されていてもよい。
【００６１】
適当には、Ｒ２１’およびＲ３１’は、各々独立して、水素またはC１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ２１’およびＲ３１’はそれらが結合する窒素と一緒になって環化し、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい５ないし７員環を形成する。
【００６２】
水素を除く、Ｒｂ部分は、独立して各場合において、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；メトキシまたはエトキシなどのＣ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；メトキシ、エトキシまたはフェノキシなどのＯＲ８；メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルなどのＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５；Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’’Ｒ１４’’；シアノ；ニトロ；ＮＲ１５Ｒ２５；−Ｚ’−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｓ−Ｚ’；Ｃ１−１０アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチルなど；Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル基、例えば、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチル、またはシクロプロピルエチルなど；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えば、ＣＦ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＦ３；所望により置換されていてもよいアリール、例えば、フェニル、または所望により置換されていてもよいアリールＣ１−１０アルキル、例えば、ベンジルまたはフェネチル；所望により置換されていてもよい複素環もしくは複素環Ｃ１−１０アルキル、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールもしくはヘテロアリールＣ１−１０アルキルにより１回または複数回、好ましくは１ないし４回所望により置換されていてもよく、これらのアリール、ヘテロアリール、および部分を含有する複素環はまた、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、アミノ、一置換および二置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により１ないし２回置換されていてもよい。
【００６３】
適当には、Ｒｂは、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり、該部分には、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘプチル、２−メチルプロピル；２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチルなどのハロ置換アルキル；シアノメチル、シアノエチルなどのシアノ置換アルキル；２−メトキシ−エチル、２−ヒドロキシプロピルまたはセリノール、またはエチルチオエチルなどのアルコキシ、チオまたはヒドロキシ置換アルキルが含まれる。
【００６４】
別の実施態様において、Ｒｂが所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである場合、該部分は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、または２，２−ジメチルプロピルもしくは２−ヒドロキシプロピル基である。
【００６５】
適当には、Ｒｂが所望により置換されていてもよいヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである場合、それらは、定義欄に記載のとおりであり、限定するものではないが、フリル、ピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびウラシル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、アザインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、プリニル、およびフタラジニルが含まれる。
【００６６】
適当には、Ｒｂが所望により置換されていてもよい複素環、複素環アルキルである場合、それらは、定義欄に記載のとおりである。
【００６７】
本発明の一の実施態様において、Ｒｂが所望により置換されていてもよいヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環または複素環アルキルである場合、該部分は、１，３−チアゾール−２−イル、５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、イソキノリン、３−チオフェン、インドール−５−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、４−モルホリノ、２−フラニル、２−フラニルメチル、２−チエニル、２−チエニルメチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、テトラヒドロ−２−フラニル、またはテトラヒドロ−２−フラニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルもしくは１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチルである。
【００６８】
別の実施態様において、Ｒｂが所望により置換されていてもよいヘテロアリールである場合、該部分は、１，３−チアゾール−２−イルまたは５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、イソキノリニル、チオフェン、ピリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、例えば、２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イルである。
【００６９】
別の実施態様において、ヘテロアリール環は、所望により置換されていてもよいチアゾリル、ピリジル、またはチオフェン環である。
【００７０】
適当には、Ｒｂが所望により置換されていてもよいアリールまたはアリールアルキル部分である場合、該アリールは、独立して各場合において、置換されないかまたはハロゲン、アルキル、シアノ、ＯＲ８、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｚ’−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｓ−Ｚ’、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、または所望により置換されていてもよいアリールにより１回または複数回置換される。
【００７１】
一の実施態様において、Ｒｂは、フェニル、またはナフチレン、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、６−メチルフェニル、２−メチルフェニル、３−アミノフェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−メチル−３−フルオロフェニル、４−トリフルオロフェニル、４−エトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−チオメチルフェニル、４−アセチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、２，３−ジフルオロ−ベンジル、３，５−ジフルオロ−ベンジル、ビフェニル、４’−フルオロビフェニル、４−スルホンアミド−２−メチルフェニル、または３−フェニルオキシフェニル、４−フェニルオキシフェニル、４−（１−ピペリジニルスルホニル）−フェニル、または３−（アミノカルボニル）フェニルである。
【００７２】
一の実施態様において、Ｒｂは、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−メチル−３−フルオロフェニル、４−トリフルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−エトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−チオメチルフェニル、４−アセチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、ビフェニル、４’−フルオロビフェニル、４−スルホンアミド−２−メチルフェニル、３−フェニルオキシフェニル、ベンジル、またはフェネチルである。
【００７３】
適当には、Ｒｂが所望によい置換されていてもよいシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル部分である場合、該部分は、シクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロプロピルメチル、またはシクロペンチルメチルである。別の実施態様において、Ｒｂは、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチル基である。
【００７４】
別の実施態様において、Ｒｂは、水素、または所望により置換されていてもよいアルキルである。
【００７５】
別の実施態様において、Ｒｂは、Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり、所望により全て置換されていてもよい。
【００７６】
−Ｚ’−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｓ−Ｚ’部分は、ジオキソラン環などの、環式環を形成する。
【００７７】
適当には、Ｚ’は、独立して、酸素、または硫黄から各場合において選択される。
【００７８】
適当には、ｓは、独立して、０または１、２、もしくは３の値を有する整数から各場合において選択される。
【００７９】
必要に応じて、各整数変数、例えば、ｎ、ｎ’、ｍ、ｑ’、ｓ、ｔ、またはｖ’について、それらは、独立して、各場合において選択される。
【００８０】
適当には、Ｒ５は、ＳＲ５がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである部分を除き、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から各場合において選択される。
【００８１】
適当には、Ｒｆは、水素、Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、または複素環Ｃ１−１０アルキル部分であり、これらの部分は、水素を除き、所望により置換されていてもよい。
【００８２】
適当には、Ｒｊは、Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、または複素環Ｃ１−１０アルキル部分である。
【００８３】
適当には、Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ−置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル部分から各場合において選択され、これらの部分は、水素を除き、独立して各場合において、ハロゲン；ハロ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−５シクロアルキル；Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−４アルキル；ハロ置換Ｃ１−４アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキル；−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル；ＮＲ２１’Ｒ３１’；またはアリールもしくはアリールＣ１−４アルキルにより１ないし４回所望により置換されていてもよく、これらのアリールを含有する部分はまた、独立して各場合において、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキル、アミノ、一置換および二置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により１ないし２回置換されていてもよい。
【００８４】
適当には、Ｒ１５およびＲ２５は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、またはアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル部分から各場合において選択され、これらの部分は、水素を除き、所望により置換されていてもよく；あるいは、Ｒ１５およびＲ２５はそれらが結合する窒素と一緒になって、４ないし７員の所望により置換されていてもよい複素環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９から付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよく；これらの部分は、独立して各場合において、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５；Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）アリール；ＮＲ４’Ｒ１４’；シアノ；ニトロ；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロＣ１−４アルキル、複素環および複素環Ｃ１−４アルキルにより１ないし４回所望により置換されていてもよく、ここで、これらのアリール、複素環およびヘテロアリールを含有する部分はまた、独立して各場合において、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、アミノ、一置換および二置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により１ないし２回置換されていてもよい。
【００８５】
適当には、Ｒ４およびＲ１４は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、複素環、複素環Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキルから各場合において選択されるか；あるいは、Ｒ４およびＲ１４はそれらが結合する窒素と一緒になって、４ないし７員の非置換または置換複素環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよく；ここで、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１−４アルキル部分、ならびに環化したＲ４およびＲ１４は、独立して各場合において、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｃ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；ＳＲ５；Ｓ（Ｏ）Ｒ５；Ｓ（Ｏ）２Ｒ５；Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’；（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７；（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲｄＲｄ’；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）アリール；ＮＲ４’Ｒ１４’；シアノ；ニトロ；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル；所望により置換されていてもよいアリールにより１回または複数回置換されたＣ１−１０アルキル；非置換もしくは置換アリール、またはアリールＣ１−４アルキル；非置換もしくは置換ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−４アルキル；非置換もしくは置換複素環、または複素環Ｃ１−４アルキルにより１ないし４回所望により置換されていてもよく、ここで、これらのアリール、複素環およびヘテロアリールを含有する部分は、独立して各場合において、ハロゲン；Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル；アミノ、一および二置換Ｃ１−４アルキルアミノ、またはＣＦ３により１ないし２回置換される。
【００８６】
適当には、Ｒ４およびＲ１４は窒素と一緒になって環化し、上記のように、所望により置換されていてもよい環を形成する場合、かかる環には、限定するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジアゼピン、アゼピン、モルホリン、およびチオモルホリン（硫黄部分を酸化するものを含む）が含まれる。
【００８７】
適当には、Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択されるか、あるいは、Ｒ４’およびＲ１４’はそれらが結合する窒素と一緒になって環化し、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい所望により置換されていてもよい５ないし７員環を形成しうる。適当には、Ｒ４’およびＲ１４’は環化し、所望により置換されていてもよい環を形成する場合、かかる環には、限定するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、およびチオモルホリン（硫黄部分を酸化するものを含む）が含まれる。
【００８８】
適当には、Ｒ４’’およびＲ１４’’は、各々独立して、水素またはＣ１−１０アルキルから選択されるか、あるいは、Ｒ４’’およびＲ１４’’はそれらが結合する窒素と一緒になって環化し、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい所望により置換されていてもよい５ないし７員環を形成しうる。適当には、Ｒ４’’およびＲ１４’’は環化し、所望により置換されていてもよい環を形成する場合、かかる環には、限定するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジアゼピン、アゼピン、モルホリン、およびチオモルホリン（硫黄部分を酸化するものを含む）が含まれる。
【００８９】
適当には、Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキル部分から選択され、これらの部分は、水素を除き、独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル；Ｃ（Ｏ）；ＮＲ４’Ｒ１４’；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；非置換アリールもしくはアリールアルキル、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、アミノ、一および二置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、もしくはＣＦ３により１もしくは２回置換されたアリールもしくはアリールアルキルにより１回または複数回、適当には１ないし２回所望により置換されていてもよい。
【００９０】
適当には、Ｒ９は、水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ６、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキルである。アルキル、アリールおよびアリールアルキル部分は、独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル；−Ｃ（Ｏ）；ＮＲ４’Ｒ１４’；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；アリールまたはアリールＣ１−４アルキルにより１または２回所望により置換されていてもよく、ここで、これらのアリールを含有する部分はまた、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキル、アミノ、一置換および二置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により１または２回置換されていてもよい。
【００９１】
適当には、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル部分であり、該部分は、独立して各場合において、水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により１ないし４回所望により置換されていてもよい。
【００９２】
一の実施態様において、Ｒ３部分は、独立して各場合において、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｃ５−６シクロアルケニルＣ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６により１ないし４回所望により置換されていてもよい。
【００９３】
一の実施態様において、Ｒ３部分は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ２６、またはハロ置換Ｃ１−１０アルキルにより、独立して各場合において、１回または複数回、適当には１ないし４回所望により置換されていてもよい。該実施態様に加えて、Ｒ３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、またはハロ置換Ｃ１−１０アルキルにより、独立して各場合において、１回または複数回、適当には１ないし４回所望により置換されていてもよいフェニル環である。別の実施態様において、Ｒ３置換基は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素などのハロゲン、またはメチルなどのＣ１−１０アルキルから独立して選択される。
【００９４】
一の実施態様において、Ｒ３部分は、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルアルキル、または所望により置換されていてもよいアリールである。別の実施態様において、Ｒ３部分は、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、または所望により置換されていてもよいアリールである。別の実施態様において、Ｒ３は、所望により置換されていてもよいフェニルである。
【００９５】
適当には、一の実施態様において、Ｒ３がアリール部分である場合、所望により置換されていてもよいフェニル環である。該フェニルは、独立して各場合において、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換−Ｃ１−４アルキルにより１回または複数回、適当には１ないし４回所望により置換されていてもよい。該フェニル環は、２−フルオロ、４−フルオロ、２，４−ジフルオロ、２，６−ジフルオロ、もしくは２−メチル−４−フルオロのように２、４、もしくは６−位で置換されうるか、または２，４−位もしくは２，６−位で二置換され；あるいは２，４，６−トリフルオロのように２，４，６−位で三置換されうる。
【００９６】
本発明の一の実施態様において、所望のＲ３置換基は、独立して、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、またはハロ置換アルキルから選択される。別の実施態様において、所望の置換基は、独立して、ハロゲン、またはアルキルから選択される。
【００９７】
適当には、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキルであり；ここで、これらの部分は各々、独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換１−１０アルキル、アミノ、一置換および二置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により１または２回所望により置換されていてもよい。
【００９８】
適当には、Ｒ１６およびＲ２６は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ１６およびＲ２６はそれらが結合する窒素と一緒になって、４ないし７員の非置換または置換複素環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい。
【００９９】
適当には、ｎは０または１ないし１０の値を有する整数であり、独立して、各場合において選択される。
【０１００】
適当には、Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）ＲｈＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’である。
【０１０１】
適当には、ｎ’は、独立して、０または１ないし１０の値を有する整数から各場合において選択される。
【０１０２】
適当には、Ｒｈは、Ｃ１−１０アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択される。
【０１０３】
適当には、ＲｑおよびＲｑ’は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル部分から選択され、該部分は、所望により全て置換されていてもよく、あるいは、ＲｑおよびＲｑ’はそれらが結合する窒素と一緒になって、５ないし７員の所望により置換されていてもよい環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい。
【０１０４】
適当には、Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１０’）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０である。本発明の一の実施態様において、Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１０’）、またはＯである。
【０１０５】
適当には、Ｒ２は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールＣ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよい複素環、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−１０アルキル部分から選択されるか；あるいは、Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）部分である。
【０１０６】
適当には、ｑ’は、０、または１ないし６の値を有する整数である。
【０１０７】
適当には、ｑは、０、または１ないし１０の値を有する整数である。
【０１０８】
Ｒ２部分は、水素を除き、独立して各場合において、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）、シアノ、ニトロ、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、複素環、複素環Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’Ｃ１−４アルキルＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（＝ＮＯＲ６）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により１回または複数回、好ましくは１ないし４回所望により置換されていてもよい。
【０１０９】
適当には、ＲｅおよびＲｅ’は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、複素環、複素環Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル部分から各場合において選択され、該部分は所望により置換されていてもよく；あるいは、ＲｅおよびＲｅ’はそれらが結合する窒素と一緒になって、４ないし７員の所望により置換されていてもよい複素環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよく；ここで、環化した環を含み、これらの部分は各々、水素を除き、独立して各場合において、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｃ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−４アルキル；Ｓ（Ｏ）ｍＲｆ’；Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ；（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７；（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲｄＲｄ’；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）アリール；シアノ；ニトロ；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；アリール、アリールＣ１−４アルキル、複素環、複素環Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロＣ１−４アルキルにより１ないし４回置換されていてもよく、ここで、これらのアリール、複素環またはヘテロアリールを含有する部分は、独立して各場合において、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、アミノ、一置換および二置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により、１ないし２回所望により置換されていてもよい。
【０１１０】
適当には、Ｒｆ’は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、複素環Ｃ１−１０アルキルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から各場合において選択され；ここで、水素を除く、これらの部分、およびＮＲ４’Ｒ１４’は所望により置換されていてもよい。
【０１１１】
本発明の一の実施態様において、Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）である。本発明の別の実施態様において、ＸはＲ２であり、Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）である。
【０１１２】
ＸはＲ２であり、Ｒ２は所望により置換されていてもよい複素環または複素環アルキルである場合、複素環を含有する部分は、適当には、テトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン（硫黄部分の酸化型を含む）、アジリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、３−オキソ−１−ピロリジニル、１，３−ベンズジオキソール−５−イル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ（硫黄部分の酸化型を含む）から選択される。一の実施態様において、Ｒ２は、所望により置換されていてもよいピペリジニルまたはピペラジニル環である。
【０１１３】
別の実施態様において、Ｒ２は、所望により置換されていてもよい複素環または複素環式アルキル環である場合、該環は、独立して、所望により置換されていてもよい複素環、複素環アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により１回または複数回置換される。第２の複素環は、適当には、所望により置換されていてもよいテトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン（硫黄部分の酸化型を含む）、アジリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、３−オキソ−１−ピロリジニル、１，３−ベンズジオキソール−５−イル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジアゼピン、モルホリノまたはチオモルホリノ（硫黄部分の酸化型を含む）から選択される。適当には、第２の複素環は、モルホリノ、ピペリジン、またはピロリジニルから選択される。
【０１１４】
一の実施態様において、Ｒ２は、４−アミノ−１−ピペリジニル、１，１−ジメチルエチル）オキシ］−カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、４−エチル−１−ピペラジニル、４−プロピル−１−ピペラジニル、４−ブチル−１−ピペラジニル、４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル、１，１−ジメチルエチル−４−ピペリジニル｝メチルカルバメート、４−フェニル−１−ピペラジニル、１，４’−ビピペリジン−１’−イル、４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル、４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル、４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル、４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル、または４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルである。
【０１１５】
適当には、Ｒ２’は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル部分から各場合において選択され、これらの部分は各々、水素を除き、独立して各場合において、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）、シアノ、ニトロ、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’Ｃ１−４アルキルＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（＝ＮＯＲ６）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により１ないし４回所望により置換されていてもよい。
【０１１６】
一の実施態様において、Ｘが（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）である場合、Ｒ２’、またはＲ２’’の一方は、水素、またはメチルである。
【０１１７】
一の実施態様において、Ｒ２’が、所望により置換されていてもよい複素環またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキルである場合、複素環を含有する部分は、独立して、Ｃ１−１０アルキル、アリール、複素環、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６により１回または複数回置換される。より具体的には、メチル、エチル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＣＨ３、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、ピペリジン、ピロリジン、１−エチルプロピル、４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル、１，４’−ビピペリジン−１’−イル、モルホリノである。
【０１１８】
一の実施態様において、Ｘが（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）である場合、Ｒ２’は、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールアルキルである。適当には、Ｒ２’が所望により置換されていてもよいシクロアルキルである場合、それはシクロヘキシル環である。一の実施態様において、シクロヘキシル環は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’により１回または複数回所望により置換されていてもよい。
【０１１９】
適当には、Ｒ２’が、所望により置換されていてもよい複素環、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキルである場合、該環は、テトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン（硫黄部分の酸化型を含む）、アジリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、３−オキソ−１−ピロリジニル、１，３−ベンズジオキソール−５−イル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジアゼピン、ヘキサヒドロ−１−Ｈ−アゼピン、モルホリノまたはチオモルホリノ（硫黄部分の酸化型を含む）から選択される。好ましくは、該環は、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、モルホリノ、ヘキサヒドロ−１−Ｈ−アゼピン環である。一の実施態様において、該環は、独立して、Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールアルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により１回または複数回、適当には１ないし４回置換される。
【０１２０】
一の実施態様において、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）は、１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンアミン、２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチルアミン、２−（１−ピペリジニル）エチルアミン、２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチルアミン、１−［（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］アミン、３−［（１−ピロリジニル）プロピル］アミン、３−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］アミン、（１−メチル−４−ピペリジニル）アミン、３−［（４−モルホリニル）プロピル］アミン、３−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］−アミン、２−［（４−モルホリニル）エチル］アミン、２−［（１−ピロリジニル）エチル］−アミン、または［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］アミノである。
【０１２１】
一の実施態様において、Ｘが（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）であり、Ｒ２’が所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである場合、該アルキルは、独立して、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’Ｃ１−４アルキルＮＲｅＲｅ’により１回または複数回置換される。一の実施態様において、ＲｅおよびＲｅ’は、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、またはｔ−ブチルなどの所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。好ましくは、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）は、３−（ジメチルアミノ）プロピル（メチル）アミン、３−（ジエチルアミノ）プロピルアミン、プロピルアミン、（２，２−ジメチルプロピル）アミン、（２−ヒドロキシプロピル）アミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミン、２−（ジメチルアミノ）エチル（メチル）アミン、３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン、２−（ジメチルアミノ）エチル（メチル）アミン、３−（ジエチルアミノ）プロピルアミン、２−（メチルアミノ）エチルアミン、［（１−メチルエチル）アミノ］エチルアミン、３−（ジエチルアミノ）プロピルアミン、３−（ジブチルアミノ）プロピルアミン、３-［（１-メチルエチル）アミノ］プロピルアミン、３−（１，１−ジメチルエチル）アミノプロピルアミン、３-（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルアミン、４−（ジエチルアミノ）−１−メチルブチルアミン、または３−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−（メチル）アミノ］プロピル（メチル）アミンである。
【０１２２】
適当には、Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル部分から選択され、これらの部分は、水素を除き、独立して各場合において、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）、シアノ、ニトロ、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅＣ１−４アルキルＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）  ｎＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（＝ＮＯＲ６）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により１ないし４回所望により置換されていてもよく；または、Ｒ２’’は（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）部分である。
【０１２３】
適当には、ｔは、２ないし６の値を有する整数である。
【０１２４】
適当には、ｑは、０または１ないし１０の値を有する整数である。
【０１２５】
適当には、Ａ１は、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、複素環、複素環Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルである。
【０１２６】
適当には、Ａ２は、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、複素環、複素環Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルである。
【０１２７】
適当には、Ａ３は、水素または所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである。
【０１２８】
Ａ１，Ａ２、およびＡ３Ｃ１−１０アルキル部分は、独立して各場合において、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素などの、ハロゲン；ＣＦ３、またはＣＨＦ２ＣＦ３などのハロ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により１回または複数回、好ましくは１ないし４回所望により置換されていてもよい。
【０１２９】
本発明の別の実施態様において、ＸはＲ２であり、Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）である。さらなる実施態様において、ｑ’は０である。
【０１３０】
別の実施態様において、Ｒ２が（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）部分である場合、ｑ’は０であり、Ｘ１は窒素であり、ｑは０または１であり、Ａ１は、所望により置換されていてもよい複素環または複素環アルキルであり、Ａ２は、所望により置換されていてもよいアリールである。より具体的には、Ｒ２は、２−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ、または１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノである。別の実施態様において、Ａ１は、所望により置換されていてもよいアリールまたはアリールアルキルであり、Ａ２は所望により置換されていてもよいアリールまたはアリールアルキルである。
【０１３１】
本発明の一の実施態様において、１つまたは複数のＡ１、Ａ２およびＡ３部分は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６で置換される。本発明の別の実施態様において、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６最後のＲ６置換基は水素である。
【０１３２】
本発明のさらに別の実施態様において、ＸはＲ２であり、Ｒ２はＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２などのＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）；またはＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、もしくはＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２であり；さらに、Ｘ１は酸素または窒素である。
【０１３３】
別の実施態様において、Ｘは、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）（Ｒ２’）である。さらに別の実施態様において、Ｘは、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）（Ｒ２’）である。
【０１３４】
適当には、Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４であり、Ｒ４およびＲ１４が、独立して各場合において、Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、複素環、複素環Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキルである場合、Ｃ１−４アルキルは、ＮＲ４’Ｒ１４’；ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’；またはＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキルにより１回または複数回置換されていてもよい。好ましくは、Ｃ１−４アルキルは、ＮＲ４’Ｒ１４’により置換されていてもよい。
【０１３５】
一の実施態様において、Ｒ４およびＲ１４が環化しない場合、Ｒ４およびＲ１４の少なくとも１つは、水素であってもよい。別の実施態様において、Ｒ４およびＲ１４の両方とも水素ではない。
【０１３６】
一の実施態様において、Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４である場合、Ｒ４およびＲ１４の一方は水素であり、もう一方は所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルである。適当には、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルは、１Ｈ−イミダゾール−２−イル−メチル基などのイミダゾリルアルキルである。
【０１３７】
一の実施態様において、Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４であって、Ｒ４およびＲ１４の一方がヘテロアリールＣ１−４アルキル部分である場合、その場合、ヘテロアリール環は、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、またはベンゾチアゾリルから選択される。適当には、ヘテロアリールＣ１−４アルキルは、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、およびベンゾチアゾリルから選択される。
【０１３８】
別の実施態様において、Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４であって、Ｒ４およびＲ１４の一方が複素環Ｃ１−４アルキル部分である場合、その場合、複素環は、テトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリノから選択される。適当には、複素環Ｃ１−４アルキル部分は、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリノから選択される。
【０１３９】
別の実施態様において、Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４であり、Ｒ４およびＲ１４が窒素一緒になって環化し、上記のように、所望により置換されていてもよい環を形成する場合、該環には、限定するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジアゼピン、およびモルホリンが含まれる。一の実施態様において、Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４であり、Ｒ４およびＲ１４置換基が環化し、５または６員の複素環を形成する場合、該環は、本明細書に上記されるように所望により置換されていてもよい。Ｒ４およびＲ１４置換基が環化し、４ないし７員環を形成する場合、所望の置換基は、適当には、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよい複素環、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７、ＮＲ４’Ｒ１４’、または所望により置換されていてもよいアリールにより１回または複数回置換されているＣ１−１０アルキルから選択される。より具体的には、かかる置換基には、フェニル、ピロリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、ピペリジニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル、５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル、ジフェニルメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アミノ、メチルアミノ、およびジメチルアミノが含まれる。
【０１４０】
一の実施態様において、Ｘ置換基は、４−メチル−１，４’−ビピペリン−１−イル；４−ピペリジニルアミノ、４−アミノ−１−ピペリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ、４−メチル−１−ピペラジニル、（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル、（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル、４−エチル−１−ピペラジニル、（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジニル、５−クロロ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジニル、４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル、４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル、４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル、４−プロピル−１−ピペラジニル、または４−ブチル−１−ピペラジニルなどで所望により置換されていてもよい１，４’−ビピペリン−１−イル環である。
【０１４１】
別の実施態様において、Ｘが（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）であり、Ｒ２’が所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル部分である場合、該アルキルは、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’で置換され、ＲｅおよびＲｅ’は、水素、または所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである。適当には、Ｘ部分は、３−（ジエチルアミノ）プロピルアミノ、３−（ジメチルアミノ）プロピル（メチル）アミノ、３−（ジメチルアミノ）プロピル（メチル）アミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、１−メチルエチル）アミノ−プロピルアミノ、（１，１−ジメチルエチル）アミノプロピルアミノ、（１−メチルエチル）アミノエチルアミノ、２−（メチルアミノ）エチルアミノ、２−アミノエチル（メチル）アミノ、または２−（ジメチルアミノ）エチル（メチル）アミノである。
【０１４２】
別の実施態様において、Ｘが（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）であり、Ｒ２’が所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−１０アルキルである場合、該ヘテロアリール部分は、適当には、所望により置換されていてもよいイミダゾールである。
【０１４３】
一の実施態様において、Ｒ４およびＲ１４の少なくとも一方は、Ｒ４およびＲ１４が環化しない場合には水素でありうる。別の実施態様において、Ｒ４およびＲ１４の両方が水素である。
【０１４４】
一の実施態様において、Ｒ３は２，６−ジフルオロフェニルであり、Ｒ１は、置換されたフェニル環であり、Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＣ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂから選択され、また独立して、水素、フッ素、またはメチルから各場合において選択されるＲ１’により置換され；ｇは１または２である。好ましくは、Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂにより置換され、Ｒ１’は、独立して、水素、フッ素、またはメチルから各場合において選択される。別の実施態様において、Ｒｂ部分は、チアゾリル、Ｃ１−１０アルキルまたは所望により置換されていてもよいアリールから選択される。別の実施態様において、Ｒｂ部分は、プロピルまたは４−フルオロフェニルである。
【０１４５】
別の実施態様において、Ｘは、適当には、（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノまたは４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル、２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ、４−アミノ−１−ピペリジニル、３−（ジエチルアミノ）プロピルアミノ、３−（ジメチルアミノ）プロピル（メチル）アミノ、３−（ジメチルアミノ）プロピル（メチル）アミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、１−メチルエチル）アミノ−プロピルアミノ、（１，１−ジメチルエチル）アミノプロピルアミノ、（１−メチルエチル）アミノエチルアミノ、２−（メチルアミノ）エチルアミノ、２−アミノエチル（メチル）アミノ、または２−（ジメチルアミノ）エチル（メチル）アミノから選択される。
【０１４６】
一の実施態様において、Ｒ３は、２，６−ジフルオロフェニルであり、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ１’は、独立して、水素、フッ素、またはメチルから各場合において選択され；ｇは１または２であり；フェニル環はまた、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂにより３または４位で置換され、Ｒｂ部分は、Ｃ１−１０アルキルまたは所望により置換されていてもよいアリール、好ましくはプロピルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｘは、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）であり、ｎは０である。別の実施態様において、Ｘは（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）であり、Ｒ２’’は水素であり、ｎは０であり、Ｒ２’は（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’で置換されたアルキルである。さらなる実施態様において、ＲｅおよびＲｅ’は、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、またはｔ−ブチルなどの所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択され、好ましくはエチルである。
【０１４７】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物について、Ｘなる語はまた、該開示を出典明示により本明細書の一部とするＵＳ６，８０９，１９９に開示されるＢ−Ｎｏｎ−Ａｒ−ｃｙｃ部分であってもよい。
【０１４８】
ＵＳ６，８０９，１９９の開示によって表されるように、Ｎｏｎ−Ａｒ−Ｃｙｃは、適当には、
【化４】
2009542817.tif 000005
［式中：
ｄは、１、２、３、または４の値を有する整数であり；
ｄ’は、０、または１、２、もしくは３の値を有する整数であり；
ｄ’’は、０、または１、２、もしくは３の値を有する整数であり；
ｅは、０、または１、２、３、もしくは４の値を有する整数であり；
ｅ’は、０、または１、２、もしくは３の値を有する整数であり；
ｅ’’は、０、または１、２、もしくは３の値を有する整数であり；
ｆは、０、または１、２、もしくは３の値を有する整数であり；
ｄ＋ｅは、２、３、４、５、または６であり；
ｄ’＋ｅ’’＝ｄ
ｅ’＋ｅ’’＝ｍ］
から選択される。
【０１４９】
適当には、Ｒ７’、Ｒ７７およびＲ７７’’は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル−基、Ｃ２−６アルケニル−基、Ｃ４−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル−基、Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）−基、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）基、Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−Ｃ０−４アルキル−基、Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−４アルキル−基、Ｃ０-６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル−基、Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）−（Ｃ０−４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−４アルキル）−基、フェニル−Ｃ０−４アルキル−基、ピリジル−Ｃ０−４アルキル−基、ピリミジニル−Ｃ０−４アルキル−基、ピラジニル−Ｃ０−４アルキル−基、チオフェニル−Ｃ０−４アルキル−基、ピラゾリル−Ｃ０−４アルキル−基、イミダゾリル−Ｃ０−４アルキル−基、トリアゾリル−Ｃ０−４アルキル−基、アゼチジニル−Ｃ０−４アルキル−基、ピロリジニル−Ｃ０−４アルキル−基、イソキノリニル−Ｃ０−４アルキル−基、インダニル−Ｃ０−４アルキル−基、ベンゾチアゾリル−Ｃ０−４アルキル−基から選択され、そのいずれの基も１−６個の置換基で所望により置換されていてもよく、置換基は、独立して、−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ０−４アルキル−、ピロリジニル−Ｃ０−４アルキル−、またはハロゲンであるか；あるいは、Ｒ７’は環の水素が不在であることに由来の結合と一緒になって＝Ｏである。
【０１５０】
適当には、Ｂは、−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ０−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−、−Ｃ０−３アルキル−ＮＨ−Ｃ０−３アルキル−、−Ｃ０−３アルキル−ＮＨ−Ｃ３−７シクロアルキル−、−Ｃ０−３アルキル−Ｎ（Ｃ０−３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−３アルキル−、−Ｃ０−３アルキル−ＮＨ−−ＳＯ２−Ｃ０−３アルキル−、−Ｃ０−３アルキル−、−Ｃ０−３アルキル−Ｓ−Ｃ０−３アルキル−、−Ｃ０−３アルキル−ＳＯ２−Ｃ０−３アルキル−、−Ｃ０−３アルキル−ＰＨ−Ｃ０−３アルキル−、Ｃ０−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−３アルキル、または直接結合である。
【０１５１】
適当には、Ｅ１は、ＣＨ，Ｎ、またはＣＲ６６であり；またはＢおよびＥ１は一緒になって二重結合、すなわち、−ＣＨ＝Ｃを形成する。
【０１５２】
適当には、Ｅ２は、ＣＨ２、ＣＨＲ７７、Ｃ（ＯＨ）Ｒ７７ＮＨ、ＮＲ７７、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１５３】
適当には、Ｒ６６は、独立して、ハロゲン、Ｃ０−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ０−４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）−（Ｃ０−４アルキル）から各場合において選択される。
【０１５４】
本発明の別の実施態様において、Ｎｏｎ−Ａｒｙ  Ｃｙｃは、
【化５】
2009542817.tif 000006
である。
【０１５５】
本発明の別の実施態様において、本明細書の式（Ｉ）の化合物について、Ｘなる語はまた、該開示を出典明示により本明細書の一部とする、Ｂｏｅｈｍらの２００４年９月に公開されたＷＯ２００４／０７３６２８に開示されるＸ部分であってもよい。
【０１５６】
本明細書で用いられるように、「ハロ」または「ハロゲン」なる語は、ハロゲン、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【０１５７】
本明細書で用いられるように、「アルキル」なる語は、指定数の炭素原子を含有する直線状または分岐炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ１−６アルキルは、少なくとも１個、および最大６個の炭素原子を含有する直線状または分岐アルキルを意味する。本明細書に用いられる「アルキル」の例として、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはｔ−ブチルおよびヘキシルなどが挙げられる。特定しなければ、アルキルなる語は、Ｃ１−１０アルキルを意味するものとする。
【０１５８】
本明細書に用いられるように、「アルケニル」なる語は、指定数の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を含有する直線状または分岐炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ２−６アルケニルは、少なくとも２個、および最大６個の炭素原子ならびに少なくとも１個の二重結合を含有する直線状または分岐アルケニルを意味する。本明細書に用いられる「アルケニル」の例として、限定するものではないが、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、３−ヘキセニル、１，１−ジメチルブト−２−エニルなどが挙げられる。
【０１５９】
本明細書に用いられるように、「アルコキシ」なる語は、指定数の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基をいう。例えば、Ｃ１−６アルコキシは、少なくとも１個、および最大６個の炭素原子を含有する直線状または分岐アルコキシを意味する。本明細書に用いられるように「アルコキシ」の例として、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシ、２−メチルプロプ−１−オキシ、２−メチルプロプ−２−オキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシが挙げられる。
【０１６０】
本明細書に用いられるように、「シクロアルキル」なる語は、環状ラジカル、例えば、指定数の炭素原子を含有する非芳香族炭化水素環をいう。例えば、少なくとも３個、および最大７個の炭素原子を含有するＣ３−７シクロアルキルは、非芳香族環を意味する。本明細書に用いられる「シクロアルキル」の代表例として、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどが挙げられる。
【０１６１】
本明細書に用いられるように、「シクロアルケニル」なる語は、環状ラジカル、例えば、指定数の炭素原子、好ましくは５ないし７個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の結合を有する非芳香族炭化水素環を意味し、限定するものではないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが含まれる。
【０１６２】
全ての場合において本明細書に用いられるように、「アルケニル」なる語は、鎖長を限定しない限りは、２−１０個の炭素原子の直鎖または分岐鎖ラジカルを意味し、限定するものではないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが含まれる、
【０１６３】
本明細書に用いられるように、「アリール」なる語は、フェニル、ナフチル、およびインデンを意味する。
【０１６４】
「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール部分」、および「ヘテロアリール」なる語は、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式５ないし７員の不飽和炭化水素環を意味する。ヘテロアリール環の例として、限定するものではないが、フリル、ピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびウラシルが挙げられる。本明細書に用いられるように、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール部分」、および「ヘテロアリール」なる語はまた、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む縮合芳香族環をいう。各縮合環は、５または６個の環原子を含有しうる。縮合芳香族環の例として、限定するものではないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、アザインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、プリニル、およびフタラジニルが挙げられる。
【０１６５】
本明細書に用いられる、「複素環」、「複素環部分」、および「ヘテロシクリル」なる語は、窒素、酸素、硫黄またはＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０または１もしくは２の値を有する整数である）などの酸化硫黄部分から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式３ないし７員の飽和または非芳香族、不飽和炭化水素環を意味する。「複素環」、「複素環部分」、および「ヘテロシクリル」なる語はまた、飽和または部分的に不飽和な、縮合環をいうものとし、該環の１つは、芳香族、または複素環式芳香族であってもよい。各縮合環は、４ないし７個の環原子を有しうる。ヘテロシクリル基の例として、限定するものではないが、飽和または部分的飽和型の上記のヘテロアリール部分、例えば、テトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン（硫黄部分の酸化型を含む）、アゼピン、ジアゼピン、アジリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、３−オキソ−１−ピロリジニル、１，３−ベンズジオキソール−５−イル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノ（硫黄部分の酸化型を含む）が挙げられる。
【０１６６】
本明細書に用いられる、「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「複素環アルキル」なる語は、特に明記しない限り、（上記の）アリール、ヘテロアリールまたは複素環部分に結合した（上記の）Ｃ１−４アルキルを意味する。
【０１６７】
本明細書に用いられる、「スルフィニル」なる語は、対応する硫化物のオキシドＳ（Ｏ）を意味し、「チオ」なる語は硫化物をいい、「スルホニル」なる語は、完全に酸化されたＳ（Ｏ）２部分をいう。
【０１６８】
本明細書に用いられる、「アロイル」なる語は、Ｃ（Ｏ）Ａｒを意味し、ここで、Ａｒは、フェニル、ナフチル、または上記のアリールアルキル誘導体であり、かかる基には、限定するものではないが、ベンジルおよびフェネチルが含まれる。
【０１６９】
本明細書に用いられる、「アルカノイル」なる語は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキルを意味し、ここで、アルキルは上記のとおりである。
【０１７０】
本明細書に用いられるように、「所望により」なる語は、後に記載の事象（群）が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、起こる事象（群）および起こらない事象両方が含まれる。
【０１７１】
本明細書に用いられるように、「置換された」なる語は、指定された置換基または複数の置換基との置換をいい、特に明記しない限り、複数の置換度が認められる。
【０１７２】
本明細書に用いられるように、「所望により置換されていてもよい」は、特に明記しない限り、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；ケトン（−Ｃ（Ｏ））、またはアルデヒド（−Ｃ（Ｏ）Ｒ６’）、例えば、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキルまたはＣ（Ｏ）アリール、ここで、Ｒ６’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり（ここで、Ｒ６’部分は、水素を除き、独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキル；アミノ、一置換および二置換Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３によりそれ自体１回または２回所望により置換されていてもよい）；Ｃ（Ｏ）ＯＲ６’；ＮＲ４’Ｒ１４’、ここで、Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキル、例えば、アミノまたは一置換もしくは二置換Ｃ１−４アルキルであるかあるいはＮＲ４’Ｒ１４’はそれらが結合する窒素と一緒になって環化し、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい５ないし７員環を形成しうる；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなど、またはシクロプロピルメチル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えば、ＣＦ２ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３；所望により置換されていてもよいアリール、例えば、フェニル、または所望により置換されていてもよいアリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェネチルなどの基を意味し、ここで、これらのアリールを含有する部分はまた、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキル；アミノ、一置換および二置換Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により１ないし２回置換されていてもよい。
【０１７３】
本発明が、上記の特定および好ましい基の全ての組み合わせに及ぶことは理解されうる。本発明が、特定の基またはパラメータ、例えば、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、ｐ、ｎ、またはｑなどが１つ以上存在しうる式（Ｉ）の化合物を包含することも理解されうる。かかる化合物において、各基またはパラメータが、独立して、記載された値から選択されることは明らかであろう。いずれかの変数が、（本明細書に記載の）式において１つ以上存在しうる場合、その存在する各定義は、他の全ての存在する定義とは独立している。
【０１７４】
本発明に記載の特定の化合物には、実施例に記載のものおよびそれらの医薬誘導体が含まれる。
【０１７５】
本明細書に用いられるように、「医薬上許容される」なる語は、医薬用途に適している化合物を意味する。医薬として用いるのに適当な本発明の化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは関連溶媒が医薬上許容されるものである。しかしながら、医薬上許容されない対イオンまたは関連溶媒を有する塩および溶媒和物は、本発明の範囲内、例えば、本発明の他の化合物およびそれらの医薬上許容される塩および溶媒和物の調製において中間体として用いるためである。
【０１７６】
本明細書に用いられるように、「医薬上許容される誘導体」なる語は、本発明の化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ、例えば、エステルを意味し、レシピエントに投与すると、本発明の化合物、またはその活性代謝物もしくは残渣を（直接的または間接的に）得ることができる。かかる誘導体は、過度の実験を行うことなく、当業者に認識されうる。にもかかわらず、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，第５版，Ｖｏｌ  １：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅの教示を参照すると、かかる誘導体を教示する範囲まで出典明示により本明細書の一部とする。本発明の一の実施態様において、医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物、エステル、カルバメートおよびリン酸エステルである。別の実施態様において、医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物およびエステルである。さらに別の実施態様において、医薬上許容される誘導体は、塩およびエステル、特に塩である。
【０１７７】
本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態であってもよく、および／または医薬上許容される塩として投与されてもよい。適当な塩の報文については、Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９を参照のこと。
【０１７８】
典型的には、医薬上許容される塩は、必要に応じて所望の酸または塩基を用いることにより容易に調製されうる。塩は、溶液から沈殿し、濾過により回収されうるかまたは溶媒を蒸発させることにより回収されうる。
【０１７９】
本発明の化合物の塩は、例えば、酸と式（Ｉ）の化合物に含まれる窒素原子との反応がもたらす酸付加塩を含みうる。「医薬上許容される塩」なる語の範囲内に含まれる塩は、本発明の化合物の無毒性塩をいう。適当な付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成され、例として、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、リン酸水素、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、マレイン酸一カリウム塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸、パモ酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピルビン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サッカラート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリフルオロ酢酸塩および吉草酸塩がある。
【０１８０】
医薬上許容される塩基性塩には、アンモニウム塩、例えば、トリメチルアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムおよびカリウム類、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウム類ならびに第一級、第二級および第三級アミン、例えば、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンを含む、有機塩基との塩が含まれる。
【０１８１】
多数の有機化合物が、反応させるかまたは沈殿もしくは結晶化させる溶媒との複合体を形成しうることを有機化学分野の当業者は分かるであろう。該複合体は、「溶媒和物」として知られている。本明細書に用いられるように、「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物、またはその塩）および溶媒によって形成される可変の化学量の複合体をいう。本発明のためのかかる溶媒は、溶質の生物活性を妨げないものでありうる。適当な溶媒の例として、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、用いられる溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例として、水、エタノールおよび酢酸が含まれる。最も好ましくは、用いられる溶媒は、水である。水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内にある。
【０１８２】
本明細書に用いられるように、「プロドラッグ」なる語は、体内で、例えば、血液中の加水分解により、医療効果を有するその活性形態に変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ；Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７；ならびに、Ｄ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｓ．ＲａｍｏｎおよびＨ．Ｂａｒｂｒａ  「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  （１９９６）  １９（２）  １１５−１３０に記載され、その各々は、出典明示により本明細書の一部とする。
【０１８３】
プロドラッグは、かかるプロドラッグを患者に投与する場合に、インビボで式（Ｉ）の化合物を放出するいずれかの共有結合した担体である。プロドラッグは、一般に、修飾を開裂するような方法で官能基を修飾することにより調製し、所定の操作またはインビボのいずれかで、親化合物を得る。プロドラッグには、例えば、ヒドロキシまたはアミン基が、患者に投与されると、ヒドロキシまたはアミン基を形成するために開裂するいずれかの基に結合する本発明の化合物が含まれる。したがって、プロドラッグの具体例として、（限定するものではないが）、式（Ｉ）の化合物のアルコールおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸、安息香酸誘導体が挙げられる。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合には、エステル、例えば、メチルエステル、エチルエステルなどが用いられうる。エステルは、それ自体が活性であってもよく、および／またはヒト体内のインビボ条件下で加水分解可能であってもよい。適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル基には、ヒト体内で容易に分解し、親酸またはその塩が残るものが含まれる。
【０１８４】
シス（Ｅ）およびトランス（Ｚ）異性もまた生じうる。本発明には、本発明の化合物の個々の立体異性体、必要に応じて、その混合物と一緒に、個々のその互変異性型が含まれる。
【０１８５】
ジアステレオ異性体またはシスおよびトランス異性体の分離は、従来の技法により、例えば、分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣにより達成されうる。試薬の立体異性混合物はまた、対応する光学的に純粋な中間体からまたは適当なキラル支持体を用いる対応するラセミ体のＨＰＬＣなどの、分解によりまたは必要に応じて、対応するラセミ体と適当な光学活性酸または塩基との反応により形成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶により調製されうる。
【０１８６】
さらに、本明細書の式の化合物のいくつかの結晶形は、多形体として存在してもよく、それは本発明に含まれる。
【０１８７】
本発明の化合物の例示された化合物には、ラセミ体、または本明細書の実施例の化合物の光学活性な形態、およびその医薬上許容される塩が含まれる。
【０１８８】
本発明の化合物は、標準的な化学反応を含む、種々の方法によって製造されうる。いずれかの前記の変数は、特に明記しない限り、前記の意味を持ち続けるであろう。実例的一般合成法は以下に示され、次いで、本発明の具体的な化合物は、実施例で調製される。
【０１８９】
式（ＩＩ）の化合物は、構造：
【化６】
2009542817.tif 000007
［式中：
Ｇ１は、ＣＨ２またはＮＨであり：
Ｇ２は、ＣＨまたは窒素であり；
Ｒｘは、クロロ、ブロモ、ヨード、またはＯ−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３であり；
Ｒｇは、Ｃ１−１０アルキルであり；
ｍは、０、または１，もしくは２の値を有する整数であり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル部分であり、これらの部分は各々、所望により置換されていてもよい］
により表される。
【０１９０】
Ｒ３部分についての所望の置換基は、式（Ｉ）の化合物について本明細書に記載のとおりである。
【０１９１】
本発明の一の実施態様において、Ｒｘはクロロである。別の実施態様において、Ｒｇはメチルである。さらなる実施態様において、ｍは０である。別の実施態様において、ｍは１であって、Ｒ３は（式（Ｉ）に記載の）所望により置換されていてもよいフェニルである。
【０１９２】
別の実施態様において、ｍは０であり、Ｒｇはメチルであり、Ｒｘはクロロであり、Ｒ３は（式（Ｉ）に記載の）所望により置換されていてもよいフェニルである。
【０１９３】
式（ＩＩＩ）の化合物は、構造：
【化７】
2009542817.tif 000008
［式中：
Ｇ１は、ＣＨ２またはＮＨであり：
Ｇ２は、ＣＨまたは窒素であり；
Ｒｘは、クロロ、ブロモ、ヨード、またはＯ−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３であり；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）−Ｒｈ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｒｈは、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
ＲｑおよびＲｑ’は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル部分から各場合において選択され、ここで、該部分は、水素を除き、所望により全て置換されていてもよく、あるいは、ＲｑおよびＲｑ’はそれらが結合する窒素と一緒になって、５ないし７員の所望により置換されていてもよい環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル部分であり、ここで、これらの部分は各々、水素を除き、所望により置換されていてもよく；あるいは、Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、またはＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）部分であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル部分であり、ここで、これらの部分は各々、水素を除き、所望により置換されていてもよく；
Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル部分であり、ここで、これらの部分は、水素を除き、所望により置換されていてもよく；または
Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）部分であり；
Ａ１は、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、複素環、複素環Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、複素環、複素環Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は、水素または所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル部分であり、ここで、これらの部分は各々、所望により置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、複素環、複素環Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル部分から選択され、ここで、これらの部分は各々、水素を除き、所望により置換されていてもよく；あるいは、Ｒ４およびＲ１４はそれらが結合する窒素と一緒になって、４ないし７員の所望により置換されていてもよい複素環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよく；
Ｒ９’は、独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０’は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ１１は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
ｎ’は、独立して、０または１ないし１０の値を有する整数から各場合において選択され；
ｍは、独立して、０または１もしくは２の値を有する整数から各場合において選択され；
ｑは、０または１ないし１０の値を有する整数であり；
ｑ’は、０、または１ないし６の値を有する整数であり；または
ｔは、２ないし６の値を有する整数である］
により表される。
【０１９４】
適当には、Ｒｘは、クロロ、ブロモ、ヨードまたはＯ−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３である。本発明の一の実施態様において、Ｒｘはクロロである。
【０１９５】
Ｘ部分およびそれらの置換基などは、式（Ｉ）の化合物について本明細書に記載のとおりである。
【０１９６】
式（ＩＶ）の化合物は、構造：
【化８】
2009542817.tif 000009
［式中：
Ｇ１は、ＣＨ２またはＮＨであり：
Ｇ２は、ＣＨまたは窒素であり；
Ｒ１は、アリール、アリールＣ２−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ２−１０アルキル；アリールＣ２−１０アルケニル、アリールＣ２−１０アルキニル、ヘテロアリールＣ２−１０アルケニル、ヘテロアリールＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル、またはＣ２−１０アルキニル部分であり、該部分は所望により置換されていてもよく；
Ｒｇは、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
ｍは、０または１もしくは２の値を有する整数であり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル部分であり、これらの部分は各々、所望により置換されていてもよい］
により表される。
【０１９７】
適当には、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について本明細書に記載のとおりである。一の実施態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環、好ましくは所望により置換されていてもよいアリールである。
【０１９８】
別の実施態様において、Ｒｇはメチルである。さらなる実施態様において、ｍは０または２である。
【０１９９】
式（Ｖ）の化合物は、式：
【化９】
2009542817.tif 000010
［式中：
Ｒｙは、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３であり；および
Ｒｇは、Ｃ１−１０アルキルである］
により表される。
【０２００】
本発明の一の実施態様において、Ｒｙは、ブロモ、ヨード、またはＯ−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３である。
【０２０１】
本発明の別の実施態様において、Ｒｇはメチルである。
【０２０２】
ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンテンプレート周辺の類似体の一般的調製例は、スキーム、以下のスキーム１ないし４に示されている。特定の置換基を有する特定の式が本明細書に、例えば、メチルとしてＲｇ、またはクロロとしてＲｘもしくはＬＧ２と示されているが、合成法は、本明細書に記載の全ての式および全ての置換基に適用可能である。
【０２０３】
本明細書に記載の合成法、スキーム１ないし４は、式（Ｖ）に記載されるように、４，６−Ｒｙ置換−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボキシアルデヒド（１）から開始する。スキーム１、ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）−（メトキシカルボニルメチル）−ホスホネートなどのオレフィン形成剤または酢酸無水物などのアシル化剤の存在下において、所望により置換されていてもよいアニリンで１を処理し、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、２を得る。２を３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）などの過酸で酸化し、化合物３を得る。次いで、これを、本明細書の式（Ｉ）に記載の適当なＸ部分で３のＣ２位を置換する。該スキームにおいて、Ｃ２位の置換は、セリノールで示され、化合物４を提供する。パラジウム（０）媒介鈴木クロスカップリング反応に付し、化合物５を得る。当該分野にて既知の他のクロスカップリング反応はまた、本明細書で用いるのに適当でありうる。
【化１０】
2009542817.tif 000011
【０２０４】
【化１１】
2009542817.tif 000012
【０２０５】
【化１２】
2009542817.tif 000013
【０２０６】
【化１３】
2009542817.tif 000014
【０２０７】
経路１および３；スキーム１および３、化合物１から化合物２において、オレフィン形成試薬ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（メトキシカルボニルメチル）ホスホネートを用いるが、代替的環化試薬には、限定するものではないが、ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）−（エトキシカルボニルメチル）ホスホネート、ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）−（イソプロポキシカルボニルメチル）ホスホネート、（ジエトキシ−ホスホリル）−酢酸メチルエステル、（ジイソプロポキシ−ホスホリル）−酢酸メチルエステル、（ジフェニルオキシ−ホスホリル）−酢酸メチルエステル、（ジエトキシ−ホスホリル）−酢酸エチルエステル、（ジイソプロポキシ−ホスホリル）−酢酸エチルエステル、または（ジフェニルオキシ−ホスホリル）−酢酸エチルエステルが含まれる。
【０２０８】
スキーム１およびスキーム３に示される該反応は、塩基としてトリエチルアミンを用いるが、適当な代替的塩基には、限定するものではないが、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、もしくはピロリドン、またはその組み合わせが含まれうる。
【０２０９】
さらに、スキーム１およびスキーム３に示される反応スキームは、溶媒としてテトラヒドロフランを利用するが、適当な代替的有機溶媒が用いられうることは分かる。かかる溶媒には、限定するものではないが、クロロホルム、塩化メチレン、アセトニトリル、トルエン、ＤＭＦ、もしくはｎ−メチルピロリジン、またはその組み合わせが含まれる。
【０２１０】
反応スキームにおけるこの特定の工程の反応温度は、室温から＞１００℃、すなわち、溶媒の還流温度まで変化しうる。
【０２１１】
別法として、該反応工程段階は、適当なマイクロ波条件下で行われうる。
【０２１２】
経路２および４、スキーム２および４、化合物１から化合物２において、試薬酢酸無水物が示されるが、該試薬は、塩化アセチル、またはいずれかの他の適当なアシル化試薬と交換されうる。
【０２１３】
さらに、スキーム２およびスキーム４に示される反応スキームは、溶媒としてクロロホルムを利用するが、適当な代替的有機溶媒が用いられうることは分かる。かかる溶媒には、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトニトリル、トルエン、ＤＭＦ、ｎ−メチルピロリジン、もしくはジオキサン、またはその組み合わせが含まれる。
【０２１４】
反応スキームにおけるこの特定の工程の反応温度は、室温から＞１００℃、すなわち、溶媒の還流温度まで変化しうる。
【０２１５】
別法として、該反応工程段階は、適当なマイクロ波条件下で行われうる。
【０２１６】
経路１および２；スキーム１および２、化合物２から化合物３、または経路３および４、スキーム３および４、化合物６から化合物７において、酸化剤３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ｃＰＢＡ）を用いるが、代替的試薬には、限定するものではないが、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウム、オキソン、ＯｓＯ４、触媒第三級アミンＮ−オキシド、過酸、例えば、アリール過酸、すなわち、過安息香酸および前述のｍ−ｃＰＢＡ、またはアルキル過酸、例えば、過酢酸およびトリフルオロ過酢酸、酸素、オゾン、有機過酸化物、過酸化物（Ｈ２Ｏ２）、および無機過酸化物、過マンガン酸カリウムおよび亜鉛、過硫酸カリウムが含まれる。過酸化物試薬が、タングステン酸ナトリウム、酢酸または過亜塩素酸ナトリウムと組み合わせて用いられうることは分かる。
【０２１７】
酸化工程は、実際には、化合物３、または化合物７を得ることができるが、対応するスルホン、ならびにスルホキシド、またはその混合物もまた得られうることが分かる。
【０２１８】
該反応工程は、溶媒として塩化メチレンとの概略図で示されているが、第一級アミン誘導体またはアルコール誘導体以外の代替的有機溶媒を用いてもよく、それには、限定するものではないが、クロロホルム、アセトン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジオキサン、もしくはＤＭＳＯ、またはその組み合わせが含まれる。該反応工程は、約０℃〜室温で行われうる。
【０２１９】
経路１および２；スキーム１および２、化合物３から化合物４、または経路３および４、スキーム３および４、化合物７から化合物５において、ＤＭＦの反応溶媒は、別法として、求核試薬を含有しない、他の適当な無水有機溶媒と交換されてもよく、それには、限定するものではないが、ＴＨＦ，塩化メチレン、アセトン、アセトニトリル、トルエン、クロロホルム、ｎ−メチル−ピロリジン、もしくはジオキサン、またはその組み合わせが含まれる。
【０２２０】
該温度工程は、室温から＞１００℃、すなわち、溶媒の還流温度で行われうる。別法として、該反応工程段階は、適当なマイクロ波条件下で行われうる。
【０２２１】
経路１および２、スキーム１および２，化合物４から化合物５において、または経路３−４、スキーム３−４、化合物２から化合物６について、化合物２または４は、標準的鈴木カップリング条件下でアリールボロン酸誘導体、ヘテロアリールボロン酸誘導体または対応するボロン酸エステルに結合されうる。これらの反応条件は、パラジウム触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を利用し、優れた収率の化合物５または６のいずれかを得ることが示されている。反応条件は、油浴中で、またはマイクロ波照射で加熱することにより、室温〜約２５０℃であってもよい。必要に応じて、これらの鈴木カップリング反応は、マイクロ波条件下で行われうる。
【０２２２】
アリールまたはヘテロアリールボロン酸またはエステル中間体は、ハロゲン化アリールおよび４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランのパラジウム触媒カップリング反応またはＴＨＦのような適当な溶媒中におけるハロゲン化アリールとグリニャール試薬、例えば、臭化イソプロピルマグネシウム、次いで、トリアルキルホウ酸塩（例えば、トリエチルホウ酸塩）との金属交換反応のいずれかにより合成されうる。
【０２２３】
あるいは、２または４のカップリング反応は、アリールまたはヘテロアリール有機亜鉛、有機銅、有機スズ、または他の既知の有機金属試薬を利用して行われ、クロスカップリング生成物、例えば、５または６を得ることができる［例えば：Ｓｏｌｂｅｒｇ，Ｊ．；Ｕｎｄｈｅｉｍ，Ｋ．Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａ  １９８９，６２−６８を参照し、該開示は、出典明示により本明細書の一部とする］。
【０２２４】
前記のＷＯ０２／０５９０８３に記載の反応製法を用いて、本明細書に記載の式（ＩＩＩ）の化合物は、該製法にしたがって合成されえないことが見出されている。本発明は、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンファーマコフォアのＣ４位上の異なるＲ１置換基を有する式（Ｉ）の化合物を合成する代替的方法を提供する。これらの置換基は、ピリド［２，３−ｄ］ピリジン−７−オンファーマコフォアがＣ２およびＮ８位の官能基で置換された後に該位置に導入されうる。この特定の置換基は、以前は、ＷＯ０２／０５９０８３に記載の反応条件を用いて利用可能ではなかった。
【０２２５】
本明細書に示される方法を用いて個々の化合物を製造することは可能であるが、これらの反応経路の利点は、種々のＲ１、Ｒ２、およびＲ３置換基を有する、リード化合物を最適化し、組み合わせ化学の配置を作製する能力にある。
【０２２６】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、適当なパラジウム触媒と一緒に、本明細書に記載の式（ＩＩＩ）の化合物をアリールボロン酸、またはヘテロアリールボロン酸もしくはその対応するボロン酸エステルから選択されるカップリング試薬を反応させ、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む方法である。該カップリング工程は、標準的鈴木反応条件下で起こる。
【０２２７】
適当には、アリールボロン酸誘導体、ヘテロアリールボロン酸誘導体、またはその対応するボロン酸エステル誘導体は、Ｒ１−ボロン酸もしくはＲ１−ボロン酸エステル；例えば、Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ１Ｂ（Ｏ−Ｃ１−４アルキル）２、または
【化１４】
2009542817.tif 000015
［式中：Ｒ１、Ｒ１０、およびＲ２０は、本明細書の式（Ｉ）の化合物の記載と同義であり；ｒは２ないし６の値を有する整数である］
である。
【０２２８】
カップリング条件には、適当な溶媒の使用が含まれる。これらの溶媒には、限定するものではないが、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、アセトン、水、またはその組み合わせもしくは混合物が含まれる。好ましくは、溶媒は、ＴＨＦ／Ｈ２０、またはジオキサン／Ｈ２０である。
【０２２９】
カップリング条件はまた、触媒量の触媒の存在を含み、これらの触媒には、限定するものではないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、（ＣＨ３ＣＮ）２ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２、または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）が含まれる。
【０２３０】
カップリング反応は、塩基の存在を必要としていてもしていなくてもよい。適当な塩基には、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＡｃまたはその組み合わせもしくは混合物が含まれる。好ましくは、塩基は、Ｋ２ＣＯ３およびＫＯＡｃである。
【０２３１】
カップリング反応は、加熱を必要としていてもしていなくてもよい。加熱は、通常の油浴またはマイクロ波照射で行われ、温度は、室温から＞１００℃、すなわち、溶媒の還流温度まで変化しうる。カップリング反応は、密封反応容器を必要としていてもしていなくてもよく、内圧は、１気圧から１００気圧まで変化しうる。
【０２３２】
鈴木カップリング反応に用いられる、Ｒ１部分を含有するアリールまたはヘテロアリールボロン酸またはエステル中間体は、商業上入手可能であってもなくてもよく、それらは、当業者に既知の文献における適当な方法を利用することにより調製されうる。これらの方法の例として、限定するものではないが、ハロゲン化アリールおよび４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランのパラジウム触媒カップリング反応または適当な溶媒中におけるハロゲン化アリールとグリニャール試薬、例えば、臭化イソプロピルマグネシウム、次いで、トリアルキルホウ酸塩（トリエチルホウ酸塩）との金属交換反応が含まれる。これらの溶媒には、限定するものではないが、ＣＨ２Ｃｌ２、クロロホルム、ＣＨ３ＣＮ、ベンゼン、ＴＨＦ、ヘキサン、エチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、トルエン、ｎ−メチル−ピロリジン、ジオキサンが含まれる。反応温度は、−７８℃から＞１００℃、すなわち、溶媒の還流温度まで変化しうる。別法として、該反応工程段階は、適当なマイクロ波照射条件下で行われていてもいなくてもよい。該反応は、密封反応容器を必要としていてもしていなくてもよく、内圧は、１気圧から１００気圧まで変化しうる。
【０２３３】
本発明の一の実施態様は、一般に、Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ１Ｂ（Ｏ−Ｃ１−４アルキル）２、または
【化１５】
2009542817.tif 000016
［式中：
Ｒ１０およびＲ２０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
ｒは、２ないし６の値を有する整数であり；
Ｒ１は、式（Ｉ）の記載と同義の、所望により置換されていてもよいフェニルである］
と称されるアリールボロン酸誘導体およびエステル誘導体である。
【０２３４】
適当には、フェニル環は、独立して各場合において、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣ（Ｚ）ＯＲ８、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣＯＲａ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣ（Ｏ）Ｈ、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＯＲ８、ＺＣ（Ｚ）Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂにより１回または複数回置換されており；
Ｒａ’は、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＯＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮＲ４Ｒ１４であり；アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは所望により置換されていてもよく；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル部分であり、該部分は、水素を除き、所望により全て置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−４アルキルから選択され、あるいは、ＲｄおよびＲｄ’はそれらが結合する窒素と一緒になって、５ないし６員の所望により置換されていてもよい複素環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよく、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルである、ＲｄおよびＲｄ’部分および環化したＲｄおよびＲｄ’は所望により置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキルであり；これらの部分は各々、所望により置換されていてもよく；
Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル部分から各場合において選択され、これらの部分は、水素を除き、独立して各場合において所望により置換されていてもよく；
Ｒ８’は、独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；
ｍは、独立して、０または１もしくは２の値を有する整数から各場合において選択され；
ｖは、独立して、０，または１ないし２の値を有する整数から各場合において選択され；
ｖ’は、独立して、０または１もしくは２の値を有する整数から各場合において選択され；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、複素環、複素環Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキルから各場合において選択され；あるいは、Ｒ４およびＲ１４はそれらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の４ないし７員の複素環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよく；これらの部分は、水素を除き、所望により全て置換されていてもよく；
Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’はそれらが結合する窒素と一緒になって環化し、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい所望により置換されていてもよい５ないし７員環を形成し；
Ｒ５は、独立して、ＳＲ５がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである部分を除き、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から各場合において選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ１０’は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ１１は、独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ１−４アルキルから各場合において選択され、これらの部分は、水素を除き、所望により置換されていてもよく；および
Ｒ１３は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル部分から各場合において選択され、これらの部分は各々、水素を除き、所望により置換されていてもよい。
【０２３５】
一の実施態様において、フェニル環は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂおよび所望の別の置換基（Ｒ１’）ｇにより置換され、ｇは１または２であり、Ｒｂは、適当には、本明細書の式（Ｉ）の記載と同義である。適当には、Ｒ１’は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から各場合において選択される。好ましくは、Ｒ１’は、独立して、メチルなどのＣ１−４アルキル、またはフッ素もしくは塩素もしくは臭素などのハロゲン、またはＣＦ３などのハロ置換−Ｃ１−４アルキルから各場合において選択される。
【０２３６】
一の実施態様において、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂは、４位または５位、好ましくは５位のフェニル環上で置換される。Ｒ１’が存在する場合、好ましくは２位にあり、Ｒ１’は、独立して、メチルなどのＣ１−４アルキルまたはフッ素もしくは塩素もしくは臭素などのハロゲンから各場合において選択される。好ましくは、アリールは、４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド、または４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミドである。
【０２３７】
別の実施態様において、フェニル環は、Ｒ１’により１回または複数回、好ましくは１ないし４回置換され、Ｒ１’は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から各場合において選択される。好ましくは、フェニル環は、２，４−位で二置換される。別の実施態様において、Ｒ１’は、独立して、メチルなどのＣ１−４アルキル、またはフッ素もしくは塩素もしくは臭素などのハロゲン、またはＣＦ３などのハロ置換−Ｃ１−４アルキルから各場合において選択される。好ましくは、アリールは、フェニル、２−メチル−４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、または２−メチル−３−フルオロフェニルである。
【０２３８】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する別の方法であって、アリールまたはヘテロアリール有機亜鉛、有機銅、有機スズ、または当該分野にて既知の他の有機金属試薬を利用して本明細書に記載の式（ＩＩＩ）の化合物を反応させ、式（Ｉ）をもたらすテンプレートのＣ４位における所望のＲ１部分のクロスカップリング生成物を得ることを含む方法である。
【０２３９】
該カップリング反応は、アリールまたはヘテロアリール有機亜鉛（例えば、Ｒ１−ＺｎＢｒ、Ｒ１−ＺｎＣｌ、Ｒ１−Ｚｎ−Ｒ１）、有機銅［例えば、（Ｒ１）２−ＣｕＬｉ］、有機スズ（例えば、Ｒ１−Ｓｎ（ＣＨ３）３、Ｒ１−Ｓｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）３）、または他の有機金属試薬を利用して行われ、クロスカップリング生成物が得られうる。Ｒ１アリールおよびヘテロアリール部分は、本明細書の式（Ｉ）の記載と同義である。所望のアリールまたはヘテロアリール有機亜鉛（例えば、Ｒ１−ＺｎＢｒ、Ｒ１−ＺｎＣｌ、Ｒ１−Ｚｎ−Ｒ１）、有機銅［例えば、（Ｒ１）２−ＣｕＬｉ］、有機スズ（例えば、Ｒ１−Ｓｎ（ＣＨ３）３、Ｒ１−Ｓｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）３）、または他の有機金属試薬が就業的に入手可能でなければ、文献公知の適当な方法を利用することにより容易に利用されうる。
【０２４０】
これらの種類のカップリング反応は、適当な溶媒の使用を必要とする。かかる溶媒には、限定するものではないが、ジオキサン、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサン、エチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルまたはその組み合わせもしくは混合物が含まれる。
【０２４１】
該カップリング反応は、触媒量の触媒の存在を必要としていてもしていなくてもよい。かかる触媒には、限定するものではないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、（ＣＨ３ＣＮ）２ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２が含まれる。
【０２４２】
反応温度は、−７８℃から＞１００℃、すなわち、溶媒の還流温度まで変化しうる。別法として、該反応工程段階は、必要に応じて、適当なマイクロ波照射条件下で行われうる。該反応は、密封反応容器を必要としていてもしていなくてもよく、内圧は、１気圧から１００気圧まで変化しうる。
【０２４３】
適当には、Ｒ１部分は、本明細書の式（Ｉ）の化合物の記載と同義である。
【０２４４】
一の実施態様において、Ｒ１部分は、所望により置換されていてもよいアリール環、好ましくはフェニル環である。別の実施態様において、フェニル環は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、および所望により別の置換基（Ｒ１’）ｇ（ｇは１または２である）により置換される。Ｒｂは、適当には、本明細書の式（Ｉ）の記載と同義である。適当には、Ｒ１’は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から各場合において選択される。好ましくは、Ｒ１’は、独立して、メチルなどのＣ１−４アルキル、またはフッ素もしくは塩素もしくは臭素などのハロゲン、またはＣＦ３などのハロ置換−Ｃ１−４アルキルから各場合において選択される。
【０２４５】
一の実施態様において、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂは、４位または５位、好ましくは５位のフェニル環上で置換される。Ｒ１’部分が存在する場合、好ましくは２位にあり、Ｒ１’は、独立して、メチルなどのC１−４アルキル、またはフッ素もしくは塩素もしくは臭素などのハロゲンから各場合において選択される。好ましくは、アリールは、４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド、または４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミドである。
【０２４６】
別の実施態様において、フェニル環は、Ｒ１’により１回または複数回、好ましくは１ないし４回置換され、Ｒ１’は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から各場合において選択される。好ましくは、フェニル環は、２，４−位で二置換される。別の実施態様において、Ｒ１’は、独立して、メチルなどのＣ１−４アルキルまたはフッ素もしくは塩素もしくは臭素などのハロゲン、またはＣＦ３などのハロ置換−Ｃ１−４アルキルから各場合において選択される。好ましくは、アリール部分は、２−メチル−４−フルオロフェニルである。
【０２４７】
式（ＩＩ）（式中：Ｇ１はＮＨである）の化合物を製造するさらなる方法は、以下のスキーム５に示される。
【化１６】
2009542817.tif 000017
【０２４８】
方法Ａは、１から２への変換についてである。該方法の例として、限定するものではないが、ＮＨ２ＯＨとの縮合、次いで、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）での処理［例えば、Ｓａｎｔｉｌｌｉら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７１），４４５−５３］または−ＣＨＯ基から−ＣＯＯＨへの酸化、次いで、第一級アミド（−ＣＯＮＨ２）の形成およびＰＯＣｌ３での処理が含まれる。適当な方法Ａはまた、４から３への変換を提供するために利用されうる−スキーム５。
【０２４９】
１（または２）における脱離基（ＬＧ、脱離基１（ＬＧ１）およびＬＧ２として記載）などは、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、または−ＯＴｆから選択され、これらの基は、当該分野にて周知の方法（例えば、−ＯＨ化合物のＰＯＣｌ３での処理）にしたがって別の官能基（例えば、−ＯＨ）の変換を介して導入されうる。
【０２５０】
方法Ｂは、アミン（Ｒ３−ＮＨ２）でのアルデヒド１またはニトリル２の選択的置換についてである。この種の置換は、室温にて１０分間クロロホルム中でトリエチルアミンおよび所望のアミンＲ３ＮＨ２を用いて達成されうる。反応は、アルキルアミン誘導体（収率７８−９５％）の範囲に対し非常に有効である。アリールまたはヘテロアリール誘導体について、高温（還流）、長期の反応時間（２４時間）およびＮａＨ（またはＮａ）の圧力は、反応終了に必要でありうる。３当量以上の所望のアミンが用いられる場合には塩基の使用は除外されうる。他の適当な塩基には、限定するものではないが、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピロリジンが含まれ、また、限定するものではないが、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、トルエンまたはジオキサンを含む、適当な有機溶媒中で用いられうる。
【０２５１】
方法Ｃは、ニトリル３からアミン５への還元についてである。５は、第一級アミン（ＮＨ２）、第二級アミン（−ＮＨ（Ｒ３）のため）または（塩基性窒素を含有するので）アミンと考えられうる。該方法には、限定するものではないが、ＴＨＦ、ＤＣＭ、トルエン、ＤＭＳＯ、ジエチルエーテルまたはジオキサンなどの適当な有機溶媒中ＢＨ３が含まれる。他の適当な還元試薬は、限定するものではないが、ＮａＢＨ４、ＬＡＨまたはＤＩＢＡＬが含まれる。方法Ｃは、高温（例えば、加熱、還流またはマイクロ波照射）を必要としうる。該方法の別の例は、遷移金属（例えば、Ｐｄ／Ｃ、ラネー−Ｎｉ、ＰｄＣｌ２）の存在下における水素化（Ｈ２）である。
【０２５２】
方法Ｄは、５から６への環化についてである。該方法は、環化試薬（例えば、ＣＤＩ、ＣＯＣｌ２、トリホスゲン、またはクロロギ酸フェニル、クロロギ酸メチル）の存在を必要とする。適当な塩基の存在は、反応を終了させるのに有用であってもよく、塩基の例として、限定するものではないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピロリジンが挙げられる。反応溶媒は、ＤＣＭ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＳＯ、またはＤＭＦでありうる。
【０２５３】
式（ＶＩ）の化合物は、式：
【化１７】
2009542817.tif 000018
［式中：
ＬＧ２は、クロロ、ブロモ、ヨード、またはＯ−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３であり；
ＬＧ１は、クロロ、ブロモ、ヨード、またはＯ−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３であり；および
Ｒｇは、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである］
により表される
【０２５４】
一の実施態様において、ＬＧ２はクロロである。さらなる実施態様において、ＬＧ１はクロロである。別の実施態様において、Ｒｇはメチルである。
【０２５５】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式：
【化１８】
2009542817.tif 000019
［式中：
ＬＧ２は、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３であり；
Ｒｇは、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル部分であり、これらの部分は各々、所望により置換されていてもよい］
により表される。
【０２５６】
適当には、Ｒ３は、式（Ｉ）の化合物について本明細書に記載のとおりに置換される。
【０２５７】
一の実施態様において、Ｒｇはメチルである。別の実施態様において、ＬＧ２はクロロである。
【０２５８】
本発明の別の態様は、式：
【化１９】
2009542817.tif 000020
［式中：
ＬＧ２は、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３であり；
Ｒｇは、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル部分であり、これらの部分は各々、所望により置換されていてもよい］
により表される式（ＶＩＩＩ）の化合物である。
【０２５９】
適当には、Ｒ３は、式（Ｉ）の化合物について本明細書に記載のとおりに置換される。
【０２６０】
本発明の一の実施態様において、ＬＧ２はクロロである。別の実施態様において、Ｒｇは、メチルである。別の実施態様において、ＬＧ２はクロロであり、Ｒｇはメチルであり、Ｒ３は所望により置換されていてもよいフェニルである。
【０２６１】
本発明の別の態様は、以下のスキーム６に示される新規工程であり；式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物（式中：今回、ＲｘはＬＧ２として記載され、ｍ＝０である）に変換する。
【化２０】
2009542817.tif 000021
【０２６２】
方法Ｊは、化合物１３を式（ＩＩ）の化合物（式中：ｍは０である）、化合物１４に変換するイミン形成についてである。これは、当該分野にて既知の種々の方法にしたがって達成されうる。方法には、限定するものではないが、ＴＦＡ、ＨＯＡｃ、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４またはルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ３）を含む酸での処理が含まれる。該変換は、適当な有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエン、ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＣＮまたはジオキサン）中で高温（例えば、加熱、溶媒還流、マイクロ波照射）を必要としうる。式（ＶＩＩＩ）の化合物（化合物１３−スキーム７）は、下記の方法Ｉを用いて化合物４を反応させることにより製造されうる。化合物４は、上記の方法Ｂをを用いて化合物１から得られうる。
【化２１】
2009542817.tif 000022
【０２６３】
方法Ｉは、４を１３に変換する尿素形成についてである。これは、当該分野にて確立した方法にしたがって達成されうる。方法には、限定するものではないが、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、ＴＨＦ、ヘキサンなどの非プロトン性有機溶媒中におけるＣｌＳＯ２ＮＣＯ（またはＭｅ３ＳｉＮＣＯ）などの適当に置換されたイソシアネートと、所望によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの非求核性塩基との反応、次いで、アンモニアまたはＨ２Ｏとの反応；あるいは、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、ＴＨＦ、ヘキサンなどの非プロトン性有機溶媒中におけるＣＯＣｌ２（ＣＤＩ、またはトリホスゲン）またはクロロギ酸メチルもしくは他のクロロギ酸塩と、所望によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの非求核性塩基との反応、次いで、ＮＨ３（またはＮＨ４ＯＨ）での処理により；あるいは、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、ＴＨＦ、ヘキサンなどの非プロトン性有機溶媒中におけるＣｌＣＯ２Ｍｅ（またはＣｌＣＯ２Ｅｔ）と、所望によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの非求核性塩基との反応、次いで、ＮＨ３（またはＮＨ４ＯＨ）での処理またはＮＨ２ＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）との反応、次いで、アンモニアとの反応が含まれる。該反応は、加熱を必要としていてもしていなくてもよい（例えば、室温〜２５０℃の温度）。いずれかの手法で加熱が行われ、油浴の使用またはマイクロ波照射が含まれうる。
【０２６４】
本発明の別の態様は、式（ＩＩＩ）：
【化２２】
2009542817.tif 000023
［式中：
Ｇ１は、ＣＨ２またはＮＨであり：
Ｇ２は、ＣＨまたは窒素であり；
Ｒｘは、クロロ、ブロモ、ヨード、またはＯ−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３であり；
ＸおよびＲ３は、上記の式（Ｉ）の化合物の記載と同義である］
で示される化合物を製造する方法であって、求核試薬を含有しない無水有機溶媒中で式：
【化２３】
2009542817.tif 000024
［式中：
Ｇ１は、ＣＨ２またはＮＨであり：
Ｇ２は、炭素または窒素であり；
Ｒｘは、クロロ、臭素、ヨウ素、またはＯ−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３であり；
Ｒｇは、Ｃ１−１０アルキルであり；
ｍは、１、または２の値を有する整数であり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル部分であり、これらの部分は各々、所望により置換されていてもよい］
で示される化合物をＸ−Ｙ（式中：Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）−Ｒｈ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；Ｒ２、Ｒ２’、ｍ、ｎ’、Ｒ１１、Ｒ１０’、Ｒｈ、およびＲｑＲｑ’は、本明細書の式（ＩまたはＩＩＩ）の記載と同義であり；および、Ｙは、水素、金属、ボロン酸誘導体、またはトリアルキルスズ誘導体である）と反応させ、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることを含む方法である。
【０２６５】
（ＩＩ）の（ＩＩＩ）への変換において、Ｙが水素である場合、その場合、Ｘは、以下である：
ａ）Ｘ＝ＯＲ２’、またはＸはＳ（Ｏ）ｍＲ２’（およびｍ＝０）であるか；または
ｂ）Ｘは（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４または（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）であり、ｎ’＝０；または
ｃ）Ｘ＝Ｒ２およびＲ２＝（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、ｑ’＝０、およびＸ１はＮ（Ｒ１０’）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍであり、ｍ＝０；
ｄ）ＸはＮ（Ｒ１０’）−Ｒｈ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’である。
【０２６６】
（ＩＩ）の（ＩＩＩ）への変換において、Ｙが、Ｌｉ、Ｍｇ、または他の適当な金属もしくは金属複合体などの金属である場合；その場合、Ｘは以下である：
ａ）ＸはＲ２であり、Ｒ２はＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル部分である。
【０２６７】
（ＩＩ）の（ＩＩＩ）への変換において、Ｙが、ボロン酸、（Ｂ（ＯＨ）２）またはボロン酸エステル誘導体である場合；その場合、Ｘは以下である：
ａ）Ｘ＝Ｒ２、およびＲ２＝アリール、またはヘテロアリール。
【０２６８】
Ｙがトリアルキルスズ誘導体、例えば、（Ｃ１−４アルキル）３Ｓｎである場合、その場合、
ａ）Ｘ＝Ｒ２、およびＲ２＝アリール、またはヘテロアリール。
【０２６９】
式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物について、Ｇ１がＮＨである場合、窒素が、標準的条件下で保護され、次いで、所望により変換後に脱保護される必要がありうることは分かる。
【０２７０】
無水有機溶媒には、限定するものではないが、ＣＨ２Ｃｌ２、クロロホルム、ＣＨ３ＣＮ、ベンゼン、ＴＨＦ、ヘキサン、エチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ＤＭＳＯ、ＤＭＦおよびトルエンが含まれる。
【０２７１】
該反応は、加熱（例えば、室温〜３００℃の温度）を必要としていてもしていなくてもよく、加熱は、限定するものではないが、通常の油浴またはマイクロ波照射で行われうる；
【０２７２】
該反応は、塩基の存在を必要としていてもしていなくてもよく、塩基には、限定するものではないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＮａＨ、ｎ−Ｂｕｌｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３およびピリジンが含まれる。これらの塩基のいくつかが、上記の有機溶媒と適合しないことは分かる。
【０２７３】
該反応は、密封反応容器中で行われていてもいなくてもよく、内圧は、１気圧以上（例えば、１〜１００気圧）でありうる。
【０２７４】
該反応は、遷移金属（例えば、Ｐｄ、Ｃｕ、ＮｉまたはＷ）を含有する触媒量の触媒の存在を必要としていてもしていなくてもよい。これらの触媒には、限定するものではないが、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＰｄＣｌ２が含まれる。
【０２７５】
本発明の別の態様は、式（ＩＩＩ）：
【化２４】
2009542817.tif 000025
［式中：
Ｇ１は、ＣＨ２またはＮＨであり：
Ｇ２は、ＣＨまたは窒素であり；
Ｒｘは、クロロ、ブロモ、ヨード、またはＯ−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３であり；
ＸおよびＲ３は、上記の式（ＩＩＩ）の記載と同義である］
で示される化合物を製造する方法であって、無水有機溶媒中で式：
【化２５】
2009542817.tif 000026
［式中：
Ｇ１は、ＣＨ２またはＮＨであり：
Ｇ２は、ＣＨまたは窒素であり；
Ｒｘは、クロロ、ブロモ、ヨード、またはＯ−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３であり；
Ｒｇは、Ｃ１−１０アルキルであり；
ｍは、１、または２の値を有する整数であり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル部分であり、これらの部分は各々、所望により置換されていてもよい］
で示される化合物をＸ−Ｙ（式中：Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）−Ｒｈ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；Ｒ２、Ｒ２’、ｍ、ｎ’、Ｒ１１、Ｒ１０’、ＲｈおよびＲｑＲｑ’は本明細書の式（ＩまたはＩＩＩ）の記載と同義であり；および
Ｙは、ＮＨ２、ＮＨ（Ｒ１０）、ＯＨ、またはＳＨである）と反応させ、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることを含む方法である、ただし、
ａ）ＸはＲ２であり、Ｒ２は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキルであるか；または
ｂ）Ｘは（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）であり、ｎ’は２以上である。
【０２７６】
無水有機溶媒には、限定するものではないが、ＣＨ２Ｃｌ２、クロロホルム、ＣＨ３ＣＮ、ベンゼン、ＴＨＦ、ヘキサン、エチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ＤＭＳＯ、ＤＭＦおよびトルエン、ＤＭＦ、アセトン、トルエン、ｎ−メチル−ピロリジン、またはジオキサン、あるいはその組み合わせまたは混合物が含まれる。
【０２７７】
該反応は、加熱（例えば、室温〜３００℃の温度）を必要としていてもしていなくてもよく、加熱は、限定するものではないが、通常の油浴またはマイクロ波照射で行われうる。
【０２７８】
該反応は、塩基の存在を必要としていてもしていなくてもよく、該塩基には、限定するものではないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＮａＨ、ｎ−Ｂｕｌｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３およびピリジンが含まれる。これらの塩基のいくつかは、上記の有機溶媒と混合しないことが分かる。
【０２７９】
該反応は、密封反応容器中で行われていてもいなくてもよく、内圧は、１気圧以上（例えば、１〜１００気圧）でありうる。
【０２８０】
該反応は、遷移金属（例えば、Ｐｄ、Ｃｕ、ＮｉまたはＷ）を含有する触媒量の触媒の存在を必要としていてもしていなくてもよい。これらの触媒には、限定するものではないが、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＰｄＣｌ２が含まれる。これらの金属の使用が、一般に、単純な変換を必要としないことは分かる。
【０２８１】
式（ＩＩ）の化合物の例として、
４−クロロ−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−クロロ−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−クロロ−８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−クロロ−８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチルスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−クロロ−８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
２−（ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−クロロ−８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；および
４−クロロ−８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−メチルスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンが挙げられる。
【０２８２】
式（ＩＩＩ）の化合物の例として、
２−（ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−クロロ−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
２−（ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−クロロ−８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンが挙げられる。
【０２８３】
本明細書に記載の方法を用いて製造されうる式（Ｉ）の化合物の例として、
２−（ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（２−メチルスルファニル−フェニル）−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−（ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（３−メチルスルファニル−フェニル）−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−（ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−フェニル−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−（ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（３−クロロフェニル）−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−（ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（４−クロロフェニル）−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−（ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−（ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（２−クロロフェニル）−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−（ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（４−メトキシフェニル）−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−（ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（３−メトキシフェニル）−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−（ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（２−メトキシフェニル）−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（３−メチルスルファニル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（２−メチルスルファニル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（２−メトキシフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（４−メトキシフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（２−ビフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（３−ｂｉフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（２−トリル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（３−フルオロ−４−ビフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（４−クロロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（３−クロロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（３−メトキシフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（２−メチルチオフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（３−メチルチオフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（４−メトキシフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（３−メトキシフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−フェニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチルチオフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（２−メトキシフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（２−ヒドロキシルフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（３−ヒドロキシルフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（４−ヒドロキシルフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（３−メチルスルホニルフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（２−メチルスルホニルフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド；または
その医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体が挙げられる。
【０２８４】
合成例
今回、本発明は、一例にすぎず、本発明の範囲の限定を解釈するものではない、以下の実施例を参考にして記載されている。全ての温度は、摂氏温度で得られ、全ての溶媒は、入手可能な最高純度であり、全ての反応は、無水条件下、必要に応じて、Ａｒ雰囲気中で行う。
【０２８５】
【表１】
2009542817.tif 000027
【０２８６】
【表２】
2009542817.tif 000028
【０２８７】
一般法
核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＣ  ４００分光計を用いて４００ＭＨｚで記録された。ＣＤＣｌ３はジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤ（またはＭｅＯＤ）はテトラジュウテリオメタノールである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）またはＮＭＲ溶媒から１００万分の１（δ）単位で低磁場にて記録される。ＮＭＲデータの略称は、以下のとおりである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットダブレット、ｄｔ＝トリプレットダブレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロード。Ｊは、ヘルツで測定されたＮＭＲカップリング定数を示す。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化技法を用いて装置上で得た。全ての温度は、℃で記録される。他の略称は、ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，１９８６）に記載のとおりである。
【０２８８】
Ａｎａｌｔｅｃｈ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０  Ｆ−２５４薄層プレートは、薄層クロマトグラフィーに用いられた。フラッシュおよび重力クロマトグラフィーは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（２３０−４００メッシュ）シリカゲル上で行われた。分取ＨＰＬＣは、１０−８０勾配（アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ／０．１％水性ＴＦＡ）または１０−８０勾配（アセトニトリル／水）で溶出するＬｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）  １００Ａ逆相カラムを用いてＧｉｌｓｏｎ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  Ｓｙｓｔｅｍを用いて行われた。該用途における精製に用いるためのＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステムは、Ｉｓｃｏ，Ｉｎｃから購入された。コンビフラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）精製は、プレパックＳｉＯ２カラム、２５４ｎｍのＵＶ波長を有する検出器および混合溶媒を用いて行われた。
【０２８９】
マイクロ波照射での反応混合物の加熱は、Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙから購入、Ｆｏｒｂｏｒｏ／ＭＡ、現在Ｂｉｏｔａｇｅが所有）、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙから購入）またはＥｘｐｌｏｒｅｒ（ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒが提供、Ｍａｔｔｈｅｗｓ／ＮＣ）マイクロ波のいずれかで行われた。
【実施例】
【０２９０】
実施例１
４−クロロ−２−メチルスルファニル−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化２６】
2009542817.tif 000029
４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．２６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を、４−トリフルオロメチルアニリン（０．６２ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）と合した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（メトキシカルボニルメチル）−ホスホネート（０．９５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温でさらに１２時間攪拌した後、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。該粗生成物を、ＴＨＦ／ヘキサン（１：３、２ｘ１０ｍＬ）の混合液で洗浄することによりさらに精製し、標記化合物を得た（１．１７ｇ、７０％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３７２  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．１８（ｓ，３Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９１】
実施例２
４−クロロ−２−メチルスルファニル−８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化２７】
2009542817.tif 000030
４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．２６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を、２，４−ジフルオロアニリン（０．５０ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）と合した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（メトキシカルボニル−メチル）ホスホネート（０．９５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温でさらに４８時間攪拌した後、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、Ｈ２Ｏ（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：５）に適用し、標記化合物を得た（０．７９ｇ、５２％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３４０  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．２４（ｓ，３Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９２】
実施例３
４−クロロ−２−メチルスルファニル−８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化２８】
2009542817.tif 000031
４−クロロ−６−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）およびＡｃ２Ｏ（２．０ｍＬ）中溶液を、「スミス・クリエイター」（マイクロ波、１６０℃）で３０分間加熱した。混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：５）に付し、次いで、標記化合物を得た（５０％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３４０  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．２４（ｓ，３Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９３】
実施例４
４−クロロ−２−メチルスルフィニル−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化２９】
2009542817.tif 000032
４−クロロ−２−メチルスルファニル−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液を、ｍ−ＣＰＢＡ（０．６３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）と合した。得られた混合物を室温で１０分間攪拌し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：１）に付し、次いで、標記化合物を得た（０．８６ｇ、８２％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３８８  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．８０（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９４】
実施例５
４−クロロ−２−メチルスルフィニル−８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化３０】
2009542817.tif 000033
４−クロロ−２−メチルスルファニル−８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液を、ｍ−ＣＰＢＡ（０．６９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）と合した。得られた混合物を室温で１０分間攪拌し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：１）に付し、次いで、標記化合物を得た（１．０２ｇ、９７％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３５６  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．８４（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９５】
実施例６
４−クロロ−２−メチルスルフィニル−８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化３１】
2009542817.tif 000034
４−クロロ−２−メチルスルファニル−８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液を、ｍ−ＣＰＢＡ（０．６９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）と合した。得られた混合物を室温で１０分間攪拌し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：１）に付し、次いで、標記化合物を得た（０．９１ｇ、８７％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３５６  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．８５（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９６】
実施例７
４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化３２】
2009542817.tif 000035
４−クロロ−２−メチルスルフィニル−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０．２９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液を、セリノール（０．０７５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中溶液と合した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、３：１）に付し、次いで、標記化合物を得た（０．１４ｇ、４５％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４１５  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．２５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．６６（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），６．１５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９７】
実施例８
４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化３３】
2009542817.tif 000036
４−クロロ−２−メチルスルフィニル−８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０．２４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２４ｍＬ）中溶液を、セリノール（０．０６５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６５ｍＬ）中溶液と合した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：１）に付し、次いで、標記化合物を得た（０．１２ｇ、４６％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３８３  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．１５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．７５（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），６．１０（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ）。
【０２９８】
実施例９
４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化３４】
2009542817.tif 000037
４−クロロ−２−メチルスルフィニル−８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０．９０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９０ｍＬ）中溶液を、セリノール（０．２４ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液と合した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：１）に付し、次いで、標記化合物を得た（０．４０ｇ、４２％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３８３  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １．９５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．９０（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），６．０５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９９】
実施例１０
４−（２−メチルスルファニル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化３５】
2009542817.tif 000038
４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（３：１、４．８ｍＬ）中溶液を、２−メチルチオフェニルボロン酸（３０．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５０．１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と合した。得られた混合物を５分間アルゴンで発泡させ、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．８ｍｇ、０．００２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応管を密封し、「スミス・クリエイター」（マイクロ波、１５０℃）で１５分間加熱した。混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：１）に付し、次いで、標記化合物を得た（８８％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５０３  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．４８（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．７０（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），６．２０（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，６Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ）。
【０３００】
実施例１１
４−（３−メチルスルファニル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化３６】
2009542817.tif 000039
標記化合物を、３−メチルチオフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例１０の製法にしたがって調製した（７６％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５０３  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．４９（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），５．９０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．４７（ｓ，ｂ，１Ｈ），７．４５（ｍ，６Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ）。
【０３０１】
実施例１２
４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化３７】
2009542817.tif 000040
標記化合物を、４−メチルチオフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例１０の製法にしたがって調製した（５６％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５０３  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．４０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），５．８５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．４８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ）。
【０３０２】
実施例１３
４−フェニル−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化３８】
2009542817.tif 000041
標記化合物を、フェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例１０の製法にしたがって調製した（８２％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４５７  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １．８１（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．６８（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），６．１０（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，５Ｈ），７．８２（ｍ，３Ｈ）。
【０３０３】
実施例１４
４−（３−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化３９】
2009542817.tif 000042
標記化合物を、３−クロロフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例１０の製法にしたがって調製した（７６％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４９１  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １．６６（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．７３（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），６．１５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，６Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ）。
【０３０４】
実施例１５
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化４０】
2009542817.tif 000043
標記化合物を、４−クロロフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例１０の製法にしたがって調製した（７２％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４９１  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １．６１（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．７３（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），６．０５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，４Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ）。
【０３０５】
実施例１６
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化４１】
2009542817.tif 000044
標記化合物を、３，４−ジフルオロフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例１０の製法にしたがって調製した（６５％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４９３  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．０６（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．７２（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），６．０５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，５Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ）。
【０３０６】
実施例１７
４−（２−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化４２】
2009542817.tif 000045
標記化合物を、２−クロロフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例１０の製法にしたがって調製した（７２％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４９１  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６０（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），６．１０（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，５Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ）。
【０３０７】
実施例１８
４−（４−メトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化４３】
2009542817.tif 000046
標記化合物を、［４−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例１０の製法にしたがって調製した（６６％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４８７  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １．８５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．６９（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），６．１０（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｍ，３Ｈ）。
【０３０８】
実施例１９
４−（３−メトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化４４】
2009542817.tif 000047
標記化合物を、［３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例１０の製法にしたがって調製した（６５％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４８７  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．９０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．６１（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．０５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｍ，３Ｈ）。
【０３０９】
実施例２０
４−（２−メトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化４５】
2009542817.tif 000048
標記化合物を、［２−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例１０の製法にしたがって調製した（７５％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４８７  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．２０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．６９（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．０５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．４１（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，５Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ）。
【０３１０】
実施例２１
４−（３−メチルスルファニル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（２，４−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化４６】
2009542817.tif 000049
４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（３：１、４．８ｍＬ）中溶液を、３−メチルチオフェニルボロン酸（３３．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５４．３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と合した。得られた混合物を、５分間アルゴンで発泡させ、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．０ｍｇ、０．００２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応管を密封し、「スミス・クリエイター」（マイクロ波、１５０℃）で１５分間加熱した。混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：１）に付し、次いで、標記化合物を得た（９０％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４７１  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．４０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），６．００（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，５Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ）。
【０３１１】
実施例２２
４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（２，４−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化４７】
2009542817.tif 000050
標記化合物を、４−メチルチオフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例２１の製法にしたがって調製した（９５％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４７１  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．３５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），６．０５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．４６（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０３１２】
実施例２３
４−（２−メチルスルファニル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（２，４−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化４８】
2009542817.tif 000051
標記化合物を、２−メチルチオフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例２１の製法にしたがって調製した（７２％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４７１  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．４５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．７２（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），６．０５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．４０（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，６Ｈ）。
【０３１３】
実施例２４
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（２，４−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化４９】
2009542817.tif 000052
標記化合物を、３，４−ジフルオロフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例２１の製法にしたがって調製した（５６％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４６１  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．２５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．７７（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），６．１５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．４８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，４Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ）。
【０３１４】
実施例２５
４−（２−メトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（２，４−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化５０】
2009542817.tif 000053
標記化合物を、２−メトキシフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例２１の製法にしたがって調製した（８９％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４５５  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．８５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．６７（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．１０（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．３８（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，５Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ）。
【０３１５】
実施例２６
４−（４−メトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（２，４−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化５１】
2009542817.tif 000054
標記化合物を、４−メトキシフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例２１の製法にしたがって調製した（７０％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４５５  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．６０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．７３（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），６．１５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０３１６】
実施例２７
４−（２−ビフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（２，４−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化５２】
2009542817.tif 000055
標記化合物を、２−ビフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例２１の製法にしたがって調製した（８９％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５０１  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．０６（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．７３（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），６．１５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．１８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，７Ｈ），７．５８（ｍ，４Ｈ）。
【０３１７】
実施例２８
４−（３−ビフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（２，４−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化５３】
2009542817.tif 000056
標記化合物を、３−ビフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例２１の製法にしたがって調製した（９２％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５０１  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．１０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．７２（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），６．１０（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，８Ｈ），７．８２（ｍ，３Ｈ）。
【０３１８】
実施例２９
４−（２−トリル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（２，４−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化５４】
2009542817.tif 000057
標記化合物を、２−トリルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例２１の製法にしたがって調製した（６６％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４３９  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．２４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．６８（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），６．１０（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．３９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，６Ｈ）。
【０３１９】
実施例３０
４−（３−フルオロ−４−ビフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（２，４−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化５５】
2009542817.tif 000058
標記化合物を、３−フルオロ−４−ビフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例２１の製法にしたがって調製した（４８％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５１９  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．１５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．７８（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），６．０５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，８Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ）。
【０３２０】
実施例３１
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（２，４−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化５６】
2009542817.tif 000059
標記化合物を、４−クロロフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例２１の製法にしたがって調製した（７０％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４５９  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．８３（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．７２（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），６．１５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．４６（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ）。
【０３２１】
実施例３２
４−（３−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（２，４−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化５７】
2009542817.tif 000060
標記化合物を、３−クロロフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例２１の製法にしたがって調製した（４９％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４５９  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．５５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．７４（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），６．１０（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ）。
【０３２２】
実施例３３
４−（３−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（２，４−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化５８】
2009542817.tif 000061
標記化合物を、３−フルオロフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例２１の製法にしたがって調製した（６４％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４４３  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．０５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．７９（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），６．１０（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，５Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０３２３】
実施例３４
４−（３−メトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（２，４−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化５９】
2009542817.tif 000062
標記化合物を、３−メトキシフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例２１の製法にしたがって調製した（８９％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４５５  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．０７（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．８３（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），６．１５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０３２４】
実施例３５
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（２，４−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化６０】
2009542817.tif 000063
標記化合物を、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例２１の製法にしたがって調製した（８９％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４６１  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．０５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．８９（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），６．１０（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．５１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０３２５】
実施例３６
４−（２−メチルスルファニル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化６１】
2009542817.tif 000064
４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（３：１、４．８ｍＬ）中溶液を、２−メチルチオフェニルボロン酸（３３．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５４．３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と合した。得られた混合物を５分間アルゴンで発泡させ、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．０ｍｇ、０．００２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応管を密封し、「スミス・クリエイター」（マイクロ波、１５０℃）で１５分間加熱した。混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：１）に付し、次いで、標記化合物を得た（８９％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４７１  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．４５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．７２（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），６．２５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．４１（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０３２６】
実施例３７
４−（３−メチルスルファニル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化６２】
2009542817.tif 000065
標記化合物を、３−メチルチオフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例３６の製法にしたがって調製した（７１％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４７１  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．５０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），６．２５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０３２７】
実施例３８
４−（４−メトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化６３】
2009542817.tif 000066
標記化合物を、４−メトキシフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例３６の製法にしたがって調製した（７０％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４５５  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １．８０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．７７（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），６．１０（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ）。
【０３２８】
実施例３９
４−（３−メトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化６４】
2009542817.tif 000067
標記化合物を、３−メトキシフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例３６の製法にしたがって調製した（７９％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４５５  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．２５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．７５（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），６．１５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．４６（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，５Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０３２９】
実施例４０
４−フェニル−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化６５】
2009542817.tif 000068
標記化合物を、フェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例３６の製法にしたがって調製した（８９％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４２５  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．１６（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．８３（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），６．１５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，６Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０３３０】
実施例４１
４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化６６】
2009542817.tif 000069
標記化合物を、４−メチルチオフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例３６の製法にしたがって調製した（６７％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４７１  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．５０（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．７２（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），６．２０（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．４６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０３３１】
実施例４２
４−（２−メトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化６７】
2009542817.tif 000070
標記化合物を、２−メトキシフェニルボロン酸をカップリング工程に用いることを除き、実施例３６の製法にしたがって調製した（９１％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４５５  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．７０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．６８（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．２０（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．４０（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｍ，４Ｈ）。
【０３３２】
実施例４３
４−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化６８】
2009542817.tif 000071
４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（３：１、４．８ｍＬ）中溶液を、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（４４．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７１．９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と合した。得られた混合物を５分間アルゴンで発泡させ、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．０ｍｇ、０．００２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応管を密封し、「スミス・クリエイター」（マイクロ波、１５０℃）で１５分間加熱した。混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：１）に付し、次いで、標記化合物を得た（８２％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４４１  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １．６５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．８０（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），６．０５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ）。
【０３３３】
実施例４４
４−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化６９】
2009542817.tif 000072
標記化合物を、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールをカップリング工程に用いることを除き、実施例４３の製法にしたがって調製した（１３％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４４１  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤ３ＯＤ）  δ  ２．１８（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｍ，４Ｈ），５．８６（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｍ，１Ｈ）。
【０３３４】
実施例４５
４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化７０】
2009542817.tif 000073
標記化合物を、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールをカップリング工程に用いることを除き、実施例４３の製法にしたがって調製した（５６％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４４１  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ  ２．１８（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｍ，３Ｈ），６．５１（ｍ，１Ｈ）。
【０３３５】
実施例４６
４−（４−メチルスルホニル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化７１】
2009542817.tif 000074
４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）中溶液を、ｍＣＰＢＡ（８０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と合した。室温で３０分間攪拌した後、混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０：１）に付し、次いで、標記化合物を得た（６１％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５０２  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．０６（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），６．２０（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．５１（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０３３６】
実施例４７
４−（３−メチルスルホニル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化７２】
2009542817.tif 000075
標記化合物を、実施例４６の製法にしたがって４−（３−メチルスルファニル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから調製した（６４％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５０３  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．０９（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），６．３５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
【０３３７】
実施例４８
４−（２−メチルスルホニル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化７３】
2009542817.tif 000076
標記化合物を、実施例４６の製法にしたがって４−（２−メチルスルファニル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから調製した（６２％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５０３  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．２７（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），６．２０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．４１（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ）。
【０３３８】
実施例４９
Ｎ−シクロプロピル−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化７４】
2009542817.tif 000077
３−フルオロ−４−メチル安息香酸（１．５４ｇ、０．０１ｍｏｌ）を、トリフルオロメタンスルホン酸（１０ｍＬ）で溶解し、約０℃に冷却する。反応温度を約０℃に維持しながら、ＮＩＳ（２．２５ｇ、０．０１ｍｏｌ）を６時間かけて数回に分けて加える。混合物を、一晩室温に加温する。次いで、反応混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する（３ｘ）。有機層を（Ｎａ２Ｓ２Ｏ５）洗浄し、濃縮する。該物質をそのまま処理する。
【０３３９】
上記からの粗酸（約１．５ｇ）を、塩化チオニル（７５ｍＬ）で溶解し、約２時間８０℃に加熱する。次いで、混合物を室温に冷却し、一晩Ｎ２下で攪拌する。混合物を真空中で濃縮し、１５ｍＬのＤＣＭで溶解する。Ｎａ２ＣＯ３（３ｇ）を、シクロプロピルアミン（０．６９ｍＬ、０．０１ｍｏｌｅｓ（以下、「ｍｏｌ」））とともに加える。混合物を一晩攪拌し、フラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、０．９０４ｇのＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルベンズアミドを得る。
【０３４０】
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルベンズアミド（０．９０４ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）で溶解する。ビス−ピニカラト−ジボラン（１．４４ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を、次いで、ＰｄＣｌ２．ｄｐｐｆ（５５ｍｇ）および酢酸カリウム（１．３８ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を約１８時間攪拌し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（６０ｍｇ）を得る。
４−クロロ−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．０５６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（０．０６５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１０ｍｇ、０．０５当量）をジオキサン／水（３：１、１０ｍＬ）で溶解し、約３時間約１００℃に加熱する。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣに付して精製し、標記化合物を得る（９ｍｇ、黄色粉末、融点２１４．２−２１７．５）：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４０  （Ｍ＋Ｈ）＋、１．６９分（保持時間）。ＨＰＬＣは純度９６％を示す。
【０３４１】
実施例５０
４−クロロ−２−｛［３−（ｄｉエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【化７５】
2009542817.tif 000078
ジクロロメタン（８９．４ｍＬ）中の４−クロロ−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン化合物（１．５９ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−プロパンジアミン（０．８４５ｍＬ、５．３６ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２６ｕＬ、８．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応中、いくつかの白色沈殿を形成した。濾過し、次いで、酢酸エチル／ジクロロメタン／メタノールで洗浄し、標記化合物を得た（１．０２８ｇ、６０％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
実施例５１
４−クロロ−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【化７６】
2009542817.tif 000079
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の４−クロロ−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン化合物（１．３９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）に、４−メチル−１，４’−ビピペリジン（０．７５ｇ、５．８５ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０３ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約−２００℃で一晩攪拌した。濾過し、次いで、濃縮し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（０．９０４ｇ、５１％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
実施例５２
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸
【化７７】
2009542817.tif 000080
３−ヨード−４−メチル安息香酸（６０ｇ、０．２２ｍｏｌ、１当量）の脱気ＤＭＦ（１４００ｍＬ、２３．３容量）中攪拌溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（８１．４ｇ、０．３２ｍｏｌ、１．４当量）、次いで、酢酸カリウム（１１２ｇ、１．１４ｍｏｌｅ、５当量）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８．７ｇ、０．０２ｍｏｌｅ、０．１当量）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で静置し、一晩光を排除して８０℃に加熱した。次いで、混合物を高真空下で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃと２Ｍ  ＨＣｌの間に分配した。次いで、混合物を濾過し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで再抽出した。次いで、合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させ、褐色固体を得、シリカ栓に適用し、２：１  シクロヘキサン：酢酸エチルで溶出した。次いで、画分を合し、蒸発させ、褐色泡沫を得、シクロヘキサンでトリチュレートし、濾過回収し、次いで、真空中で乾燥し、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸を得た。δ  （ＣＤＣｌ３）  ８．５０−８．４９（１Ｈ，ｄ），８．０４−８．０２（１Ｈ，ｄｄ），７．２７−７．２５（１Ｈ，ｄ），２．６１（３Ｈ，ｓ），１．３６（１２Ｈ，ｓ）。
【０３４４】
ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の４−クロロ−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン化合物（４７．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（３８．４ｍｇ、０．１５ｍｏｌ）、炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．６ｍＬ、０．００５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、約１５分間約１５０℃のマイクロ波で加熱した。混合物を濃縮し、次いで、ＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）と合した。ＨＰＬＣで分離し、標記化合物を得た（３９ｍｇ、６８％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
実施例５３
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル安息香酸
【化７８】
2009542817.tif 000081
ジオキサン（４．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の４−クロロ−２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン化合物（１７６ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）に、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１７３ｍｇ、０．６２６ｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８９ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４．２ｍｇ、０．０２５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、約１５分間約１５０℃のマイクロ波で加熱した。混合物を濾過した。ＴＦＡでＨＰＬＣに付して分離し、標記化合物を得た（２３８ｍｇ、９９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
実施例５４
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−４−メチル安息香酸１，１−ジメチルエチル  トリフルオロ酢酸塩
【化７９】
2009542817.tif 000082
ジオキサン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の４−クロロ−２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン化合物（６００ｍｇ、１．４２２ｍｍｏｌ）に、３−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸１，１−ジメチルエチル（５４２ｍｇ、２．１３２ｍｏｌ）、炭酸カリウム（５９０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（８２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１５分間１５０℃のマイクロ波で加熱した。混合物を濾過した。ＴＦＡでＨＰＬＣに付して分離し、粗標記化合物を得た。
【０３４７】
実施例５５
４−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］安息香酸
【化８０】
2009542817.tif 000083
ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の４−クロロ−２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン化合物（１６８．７５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１４８．８５ｍｇ、０．６０ｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１５分間１５０℃のマイクロ波で加熱した。混合物を濃縮した。それを、ＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）と合した。ＨＰＬＣに付して分離し、標記化合物を得た（１４７ｍｇ、７２％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
実施例５６
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］安息香酸
【化８１】
2009542817.tif 000084
ジオキサン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の４−クロロ−２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン化合物（２１０．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）に、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１２５ｍｇ、０．７５ｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、約１５０℃のマイクロ波で約１５分間加熱した。混合物を濃縮し、次いで、ＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）と合した。ＨＰＬＣに付して分離し、標記化合物を得た（４６７ｍｇ、３２％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
実施例５７
５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
５７ａ）４−クロロ−６−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【化８２】
2009542817.tif 000085
オキシ塩化リン（６５ｍＬ、０．７０ｍｏｌ）のトリクロロエチレン（４６．５ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ（２５ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）を徐々に加え、５℃〜１０℃の温度を保持した。次いで、溶液を室温まで加温し、６−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（２５ｇ、０．１６ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた反応混合物を、８０℃で一晩加熱し、次いで、真空下で濃縮した。得られたスラリー様残渣を氷に注ぎ、約２時間攪拌し、次いで、濾過し、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサンで再結晶することによりさらに精製し、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルバルデヒドを得た（２１．３ｇ、６１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．６６（ｓ，３Ｈ），１０．４（ｓ，１Ｈ）。
【０３５０】
ヒドロキシルアミン  塩酸塩（１３９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．１１３ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）の混合物に、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルバルデヒド（２２３ｍｇ、１．０ｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、溶液を、５０℃で約１時間、６０℃で約３０分間および７０℃で約３０分間加熱し、真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０−２０ｍＬ）で洗浄し、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルバルデヒド  オキシムを得た（１９０ｍｇ、８０％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３８  （Ｍ＋Ｈ）＋  １．５７分、１．６５分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．６２，２．６５（３Ｈ），７．５３，８．３０（１Ｈ）。
【０３５１】
４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルバルデヒド  オキシム（２．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ２（２１．８ｍＬ、０．３０ｍｏｌ）を室温で徐々に加えた。次いで、溶液を７５℃で約３時間加熱し、真空下で濃縮した。ＳＯＣｌ２残渣を、真空下でトルエン（５ｍＬ）と蒸発除去した。得られた固体を、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、１：１）で洗浄し、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た（２．０４ｇ、９３％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２０  （Ｍ＋Ｈ）＋  １．９９分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．６４（３Ｈ）。
【０３５２】
４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリル（２．２０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、２，６−ジフルオロアニリン（２．１７ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、５０℃で約６０分間攪拌した。混合物を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の溶液に徐々に加えた。得られた固体を濾過し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、１：１）で洗浄し、白色固体として４−クロロ−６−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た（２．８２ｇ、９０％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１３  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．３３（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ）。
【０３５３】
５７ｂ）５−（アミノメチル）−６−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−４−ピリミジンアミン
【化８３】
2009542817.tif 000086
４−クロロ−６−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリル（０．９３８ｇ）の溶液に、ボラン・ＴＨＦ複合体（１．０Ｍ、１５ｍＬ）を加えた。次いで、全ての出発物質がなくなるまで、反応混合物を約４時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、ＨＣｌ溶液（６Ｍ、５ｍＬ）と合し、室温で約３０分間攪拌した。次いで、溶液をｐＨ９．０−１０．０になるようにＮａＯＨ溶液（３Ｍ）と合した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、標記化合物０．９７ｇ（量的）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７  （Ｍ＋Ｈ）＋、１．５分（保持時間）。
【０３５４】
５７ｃ）５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化８４】
2009542817.tif 000087
５−（アミノメチル）−６−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−４−ピリミジンアミン（０．３１７ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、カルボニルジイミダゾール（０．１７８ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中混合物を加えた。得られた混合物を、室温で約３時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と合し、ＨＣｌ（１Ｎ、２ｘ１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、標記化合物を得た（０．２７９ｇ、８１％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３  （Ｍ＋Ｈ）＋、１．７５分（保持時間）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｂｒ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０３５５】
実施例５８
５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（メチルスルフィニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化８５】
2009542817.tif 000088
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（１．７１ｇ、５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中溶液にｍ−ＣＰＢＡ（１．１７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、カラムに直接充填した。フラッシュクロマトグラフィー（移動相  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、白色固体として標記化合物１．５８ｇ（８８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
実施例５９
５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化８６】
2009542817.tif 000089
５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（メチルスルフィニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、４−（１−ピロリジニル）ピペリジン（３２３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相  ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付し、白色固体として標記化合物を得た（２５３ｍｇ、８１％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５７】
実施例６０
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
【化８７】
2009542817.tif 000090
５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．３ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（２２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５分間Ｎ２で発泡させ、次いで、約３０分間約１５０℃でマイクロ波照射した。反応混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相  ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付し、白色固体として標記化合物を得た（１４ｍｇ、５４％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４２  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．３２（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ）。
【０３５８】
実施例６１
７−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化８８】
2009542817.tif 000091
５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（メチルスルフィニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、１，４’−ビピペリジン（２７０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相  ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付し、白色固体として標記化合物を得た（２９８ｍｇ、８３％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
実施例６２
３−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
【化８９】
2009542817.tif 000092
７−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン化合物（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．３ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（２２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５分間Ｎ２で発泡させ、次いで、約３０分間約１５０℃でマイクロ波照射した。反応混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相  ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付し、白色固体として標記化合物を得た（１３ｍｇ、５１％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５６  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．３７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｍ，５Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ）。
【０３６０】
実施例６３
５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化９０】
2009542817.tif 000093
５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（メチルスルフィニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（８００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．３６ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（移動相  ＤＣＭ／ＤＣＭ［９０］＋ＭｅＯＨ［７］＋ＮＨ４ＯＨ［３］）に付し、白色固体として標記化合物を得た（７３０ｍｇ、８５％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６１】
実施例６４
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）安息香酸
【化９１】
2009542817.tif 000094
５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−｛［２−（ジメチルアミノ）−エチル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（９ｍＬ）／水（３ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（２１７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（６５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間Ｎ２で発泡させ、次いで、約３０分間約１５０℃でマイクロ波照射した。反応混合物を濃縮した。濃縮した混合物に、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．０５ｍＬ）を加えた。ＨＰＬＣに付して分離し、次いで、白色固体として標記化合物を得た（１２０ｍｇ、９８％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
実施例６５
４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）安息香酸
【化９２】
2009542817.tif 000095
５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−｛［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍＬ）／水（４ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（３２５ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１４６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、約５分間Ｎ２で発泡させ、次いで、約３０分間約１５０℃でマイクロ波照射した。反応混合物を濃縮した。濃縮した混合物に、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．０５ｍＬ）を加えた。ＨＰＬＣに付して分離し、次いで、白色固体として標記化合物を得た（１４２ｍｇ、７７％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６３】
実施例６６
４−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチル安息香酸
【化９３】
2009542817.tif 000096
５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］−アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）／水（５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（４３３ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）および３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（２０５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、約１０分間Ｎ２で発泡させ、次いで、約３０分間１５０℃でマイクロ波照射した。反応混合物を濃縮した。濃縮した混合物に、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．０５ｍＬ）を加えた。ＴＦＡでＧｉｌｓｏｎに付し、白色固体として標記化合物を得た（３１０ｍｇ、９９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６４】
実施例６７
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−４−メチル安息香酸１，１−ジメチルエチル
【化９４】
2009542817.tif 000097
５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）／水（５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（４３３ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）および（５−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−フルオロ−２−メチルフェニル）ボロン酸（１５９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１０分間Ｎ２で発泡させ、次いで、３０分間１５０℃でマイクロ波照射した。反応混合物を濃縮した。濃縮した混合物に、ＭＳＯ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．０５ｍＬ）を加えた。ＨＰＬＣに付して分離し、次いで、白色固体として標記化合物を得た（２７０ｍｇ、８８％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６５】
実施例６８
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル安息香酸
【化９５】
2009542817.tif 000098
５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１９１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波で約１５分間１５０℃に加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、次いで、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）およびＨＯＡｃ（１滴）を加えた。溶液を濾過し、逆相ＨＰＬＣに適用し、標記化合物０．２４ｇ（量的）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  ２．３６（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３６６】
実施例６９
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−エチル安息香酸
【化９６】
2009542817.tif 000099
標記化合物を、３−（ジヒドロキシボラニル）−４−エチル安息香酸をカップリング反応に用いることを除き、実施例６８の製法にしたがって調製した（収率：３８％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９７  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  １．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｍ  １Ｈ）。
【０３６７】
実施例７０
５−クロロ−７−｛［３−（ｄｉエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン  トリフルオロ酢酸塩
【化９７】
2009542817.tif 000100
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（メチルスルフィニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２７５ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−プロピルジアミン（０．１８１ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１５ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩攪拌した。混合物を濃縮し、（０．１％ＴＦＡで）Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣに付して分離し、標記化合物を得た（２０７ｍｇ、６４％）。
【０３６８】
実施例７１
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸
【化９８】
2009542817.tif 000101
１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の５−クロロ−７−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２０７ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）に、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（０．１９２ｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２８．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２７０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１５０℃で約１５分間マイクロ波にて加熱し、次いで、室温に冷却した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣに付して分離し、標記化合物を得た（６６ｍｇ、２６％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６９】
実施例７２
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸
【化９９】
2009542817.tif 000102
４−クロロ−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１．７０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中溶液を、圧力フラスコ（５００ｍＬ、Ｃｈｅｍｇｌａｓｓ）中で、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１．９７ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．１５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、５分間アルゴンで脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２３２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と合し、３０分間勢いよく攪拌しながら予熱油浴（１６０℃）で加熱した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、真空下で濃縮し、ＤＭＥを除去した。次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）と合し、振盪した。層を分離した。有機層を回収し、ブライン（７０ｍＬ）でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭとの充填カラム、移動相  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、白色固体として標記化合物２．１５ｇ（９８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４４０  （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ  ２．２７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３７０】
実施例７３
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルベンズアミド
【化１００】
2009542817.tif 000103
４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１ｇ、３．８ｍｍｏｌｅｓ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中で処理し、塩化オキサリル（０．４４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）で処理した。気体の発生が止まった１時間後、溶媒を真空中で除去し、残渣をトルエンから除去した。これを再度、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で処理し、過剰のジメチルアミンを混合物中に発泡させ、次いで、密封し、室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、粗Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０３７１】
５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．１０２ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、上記からのＮ，Ｎ，４−トリメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（０．１２９ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．１２３ｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中で処理した。混合物を、３０分間アルゴンで脱気し、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（０．０２６ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を、アルゴン下９５℃で１８時間加熱した。溶媒を除去し、水性後処理した後、粗物質をＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で溶出したシリカゲル（１５ｇ）上で洗浄し、白色無定形固体として標記化合物を得た。融点１４４−１４７℃。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７０  （Ｍ＋Ｈ）＋、２．０２分（保持時間）。
【０３７２】
治療の方法
式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体は、ヒト、または他の哺乳動物における任意の疾患状態の予防的または治療的処置のための医薬の製造において用いることができ、限定するものではないが、単球および／またはマクロファージなどのかかる哺乳動物の細胞による過度のまたは制御されないサイトカイン産生により悪化されるかまたは引き起こされる。
【０３７３】
本明細書の目的のために、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、特に明記しない限り、本明細書では、すべてが式（Ｉ）の化合物と呼ばれる。
【０３７４】
式（Ｉ）の化合物は、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、およびＴＮＦなどの炎症性サイトカインを阻害することが可能であり、それ故に治療において有用である。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦは、広範な種々の細胞および組織に影響を与え、これらのサイトカインならびに他の白血球由来のサイトカインは、広範な種々の疾患状態および症状の重要かつ決定的な炎症メディエータである。これらの炎症性サイトカインの阻害は、これらの多くの疾患状態を制御、減少、および改善する際に有益である。
【０３７５】
したがって、本発明は、サイトカイン媒介疾患を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩のサイトカイン干渉有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０３７６】
ＩＬ−１、ＩＬ−６、およびＴＮＦ−などの炎症性サイトカインは、うつ病患者（Ｅｌｅｎｋｏｖ  ＩＪら、２００５．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｍｏｄ．１２：２５５−２６９，Ｈａｙｌｅｙ  Ｓら、２００５．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１３５：６５９−６７８、Ｒａｉｓｏｎ  ＣＬら、２００６．Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏ．２７：２４−３１）およびうつ病期と躁病期の両方である双極性障害の患者（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ＳＭら、２００６．Ｊ．Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．９０：２６３−２６７）の血漿中で一般的に上昇している。動物においては、かかる炎症性サイトカインの全身注射は、ヒトのうつ病において観察される症状のいくつかに類似しうる病気様の挙動を生じ、これは、抗うつ剤によって逆転されうる（Ｓｉｍｅｎ，Ｂ．Ｂ．ら、２００６  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．５９：７７５−７８５）。これらのサイトカインは、Ｐ３８依存性メカニズムを通して、抗うつ剤の既知の分子標的であるモノアミントランスポーターの活性を増加しうる（Ｚｈｕら、２００６，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．印刷前原稿、Ｐｒａｓａｄ  Ｈ．Ｃ．ら、２００５，ＰＮＡＳ  １０２：１１５４５−１１５５０）。Ｐ３８阻害剤または抗炎症性メディエータを減少させる潜在能力を有するメカニズムは、モノアミントランスポーター活性を安定化でき、それ故に、抗うつ剤薬剤でありうる。ＴＮＦシグナル伝達を遮断する可溶性ＴＮＦ−受容体であるエタネルセプトは、疲労に対する乾癬の臨床的徴候、およびその状態に付随するうつ病の症状を改善する際の効力を実証している（Ｔｙｒｉｎｇ  Ｓ．ら、２００６  Ｌａｎｃｅｔ．３６７：２９−３５）。うつ病と同様に、ストレス条件下で一般的に現れる不安もまた、免疫系および炎症性サイトカインによって調節される（Ｈｏｌｄｅｎ  Ｒ．Ｊ．、１９９９  Ｍｅｄ  Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ．５２：  １５５−１６２；Ｐｉｔｓａｖｏｓ  Ｃ．ら、２００６  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．１８５：３２０−３２６）。そのため、Ｐ３８阻害剤は、炎症性サイトカインのシグナル伝達を阻害することにより、うつ病障害および不安障害の複数の面を治療するための潜在能力を有している。
【０３７７】
うつ病におけるＰ３８阻害剤の効果は、ランダム化された、二重盲検法での、プラセボ調節研究を使用して、最初に抗炎症性サイトカインレベルの上昇を伴い、活力、楽しみ、興味の喪失に満ちており、および精神運動遅延を有する大うつ病性障害の患者において、活性な臨床的に有効な比較因子と比較して評価されうる。
【０３７８】
ＴＮＦ−レベルもまた、統合失調症の動物モデルおよび統合失調症患者において上昇することが報告されている。これらの炎症性サイトカインの上昇レベルは、抗精神病薬剤によって正常化されうる（Ｐａｔｅｒｓｏｎ  Ｇ．Ｊ．ら、２００６  Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．印刷前原稿、Ｚｈａｎｇ  Ｘ．Ｙ．ら、２００５  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３０：１５３２−１５３８）。しかし、ＴＮＦと統合失調症との間の遺伝的関連性の欠如にも関わらず（Ｓｈｉｒｔｓ  Ｂ．Ｈ．ら、２００６  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ．Ｒｅｓ．８３：７−１３）、ｐ３８阻害剤は、炎症性シグナル伝達経路が疾患の病態生理学において変化される場合に、この精神病性障害においてなお有用性を有しうる。
【０３７９】
ＴＮＦ−およびＩＬ−６は、睡眠不足の正常被験体（Ｖｇｏｎｔｚａｓ  Ａ．Ｎ．ら、２００４  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏ  Ｍｅｔａｂ．８９：２１１９−２１２６）、不眠症の被験体（Ｖｇｏｎｔｚａｓ  Ａ．Ｎ．ら、２００２  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ７：８８７−８９２）および睡眠時無呼吸の被験体（Ｈａｔｉｐｏｇｌｕ  Ｕ．ら、２００３  Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ  ７０：６６５−６７１；Ａｌｂｅｒｔｉ  Ａ．ら、２００３  Ｊ  Ｓｌｅｅｐ  Ｒｅｓ．１２：３０５−３１１；およびＹｏｋｏｅ  Ｔ．ら、２００３  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．１０７：１１２９−１１３４を参照のこと）においてもまた増加する。エタネルセプトもまた使用され、睡眠時無呼吸の患者における眠気の減少を実証してきた（Ｖｇｏｎｔｚａｓ  Ａ．Ｎ．ら、２００４  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．８９：４４０９−４４１３）。このことは、炎症性サイトカインを阻害する薬剤が、睡眠の仕組みを転換させて正常にまで戻しうることを示唆する。
【０３８０】
本発明の一の実施形態において、Ｐ３８阻害剤によって媒介されうる疾患または状態は以下からなるリストから選択される［以下に列挙される疾患の後の括弧内の数字は、ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ出版、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、（ＤＳＭ−ＩＶ）および／またはｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、１０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＩＣＤ−１０）における分類コードをいう］。
【０３８１】
ｉ）大うつ病性エピソード、躁病エピソード、混合エピソード、および軽躁エピソードを含むうつ病および気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能のうつ病性障害（３１１）を含むうつ病性障害；双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害（軽躁エピソードを伴う再発性大うつ病性発作）（２９６．８９）、循環病（３０１．１３）、および特定不能の双極性障害（２９６．８０）；うつ病の特徴を伴うサブタイプ、大うつ病様エピソードを伴うサブタイプ、躁病の特徴を伴うサブタイプ、および混合特徴を伴うサブタイプを含む一般的健康状態による気分障害を含む他の気分障害（２９３．８３）、物質誘導性気分障害（うつ病の特徴を伴うサブタイプ、躁病の特徴を伴うサブタイプ、および混合特徴を伴うサブタイプを含む）、ならびに特定不能の気分障害（２９６．９０）。
【０３８２】
ｉｉ）偏執症型サブタイプ（２９５．３０）、解体型サブタイプ（２９５．１０）、緊張型サブタイプ（２９５．２０）、未分化型サブタイプ（２９５．９０）、残遺型サブタイプ（２９５．６０）；分裂病様障害（２９５．４０）を含む統合失調症；双極性型サブタイプおよびうつ病型サブタイプを含む分裂情動障害（２９５．７０）；恋愛妄想性型サブタイプ、誇大型妄想性型サブタイプ、嫉妬型サブタイプ、被害妄想型サブタイプ、身体型サブタイプ、混合型サブタイプ、および不特定型サブタイプを含む妄想性障害（２９７．１）；短時間の精神病障害（２９８．８）；共有精神病性障害（２９７．３）；妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを含む、一般的健康状態による精神病性障害；妄想を伴うサブタイプ（２９３．８１）および幻覚を伴うサブタイプ（２９３．８２）を含む、物質誘導性精神病性障害；ならびに特定不能の精神病性障害（２９８．９）。
【０３８３】
ｉｉｉ）パニック発作を含む不安障害；広場恐怖症を伴わないパニック障害（３００．０１）および広場恐怖症を伴うパニック障害（３００．２１）を含むパニック障害；広場恐怖症；パニック障害の既往歴がない広場恐怖症（３００．２２）、動物型サブタイプ、自然環境型サブタイプ、血液−注射−傷害型サブタイプ、状況型サブタイプ、および他の型のサブタイプを含む特定の恐怖（３００．２９、以前の単純恐怖）、社会恐怖（社会不安障害、３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般的医学的状態に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘導性不安障害、分離不安障害（３０９．２１）、不安を伴う適応障害（３０９．２４）、および特定不能の不安障害（３００．００）。
【０３８４】
ｉｖ）睡眠不全などの一次性睡眠障害を含む睡眠障害、例えば、一次性不眠症（３０７．４２）、一次性睡眠過剰（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、サーカディアンリズム睡眠障害（３０７．４５）、および特定不能の睡眠不全（３０７．４７）；一次睡眠障害、例えば、悪夢障害などの錯眠（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊症障害（３０７．４６）、および特定不能の錯眠（３０７．４７）；別の精神障害と関連する睡眠障害、例えば、別の精神障害と関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害と関連する睡眠過剰（３０７．４４）；一般的医学的状態に起因する睡眠障害、特に、神経学的障害、神経障害性の疼痛、不穏下肢症候群、心臓および肺の疾患のような疾患と関連する睡眠障害；ならびに不眠症型サブタイプ、睡眠過剰型サブタイプ、錯眠型サブタイプ、および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ボケ症候群。
【０３８５】
一般的に、末梢性および／または中枢性炎症性サイトカインの増加を有するヒト患者集団は、活力および興味の喪失、精神運動遅延、ならびに疲労などのうつ状態症状に関連してもよく、本発明のｐ３８キナーゼ阻害剤での治療の候補である。
【０３８６】
炎症性サイトカイン、急性期タンパク質、およびケモカインの循環レベルの増加は、ヒトおよび前臨床動物モデルにおけるうつ病および疲労の症状に関連することが知られている［Ｅｌｅｎｋｏｖ  ＩＪ．ら、Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ．１２（５）：２５５−６９，２００５］［Ｒａｉｓｏｎら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２７（１）：２４−３１、２００６］。一貫したデータセットは、末梢炎症性サイトカイン（すなわち、ＩＬ−１、ＩＬ−６、インターフェロン、およびＴＮＦα）が、ヒトおよび前臨床種において、血液脳関門を経由して作用する脳における同一のサイトカインの産生を活性化しうるを示唆する。ストレス、不安、または自律神経過覚醒は、炎症性サイトカインの産生を一過性に活性化可能であり、感受性の高い個体においてはより強力な効果を伴う［Ｍａｅｓら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，Ｖｏｌ．１０，Ｎｏ．４，３１３−３１８，１９９８］［Ｄｕｎｎ  Ａ．Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ．２９（４−５）：８９１−９０９，２００５］。サイトカインの上昇は、順次、ストレスに対して辺縁系および視床下部を敏感にし、うつ病になるリスクを増加する［Ａｎｉｓｍａｎ  ２００５］。ＩＬ−６およびＴＮＦαの循環レベルの増加は、症候性エピソードの間の大うつ病性障害（ＭＤＤ）に罹患している被験体の集団の中で一貫して記載されてきた［Ｍｉｋｏｖａら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．１１（３）：２０３−８，２００１］［Ｈｅｓｔａｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ＥＣＴ．１９（４）：１８３−８，２００３］［Ｄｕｎｎ  Ａ．Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ．２９（４−５）：８９１−９０９，２００５］。これは、重篤な症状、精神運動遅延、および活力の喪失を有する被験体においてより明白であった。これらの症状が、少なくとも部分的に、血漿サイトカインレベルの増加によって生成されうるという証拠が存在する。朝における高レベルの血漿ＩＬ−６と、うつ病性症状の間の相関は、Ａｌｅｓｃｉら  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．９０（５）：２５２２−３０，２００５によって、ＭＤＤ被験体および健常ボランティア（ＨＶ）において見出された。加えて、気分障害を有していなかった被験体におけるインターフェロンαでの治療は、５０％より多くの個体において、疲労、精神運動遅延、およびうつ病をもたらした［Ｗｉｃｈｅｒｓら、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．６０（１）：７７−９、２００６］［Ｒａｉｓｏｎら、ｓｕｐｒａ  ２００６］。疲労および活力の喪失は、慢性炎症性疾患におけるサイトカインの上昇に付随する最も一般的な行動の変化である［Ｒａｉｓｏｎら、前出２００６］［Ｔｙｒｉｎｇら、Ｌａｎｃｅｔ  ３６７，２９−３５，２００６］。
【０３８７】
炎症性サイトカインと、過度の日中の眠気（ＥＤＳ）または睡眠障害の間の関連性が最近になって記載されたのに対し［Ｖｇｏｎｚａｓら、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ＆  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ．５１（７）：８８７−９２，２００２］、非常に高いＥＤＳの出現率が、ＭＤＤの治療で被験体において見いだされ［Ｂｉｘｌｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．９０（８）：４５１０−５，２００５］［Ｃｈｅｌｌａｐｐａら、Ｒｅｖｉｓｔａ  Ｂｒａｓｉｌｅｉｒａ  ｄｅ  Ｐｓｉｑｕｉａｔｒｉａ．２８（２）：１２６−９，２００６］、このことは、ＭＤＤ患者における高血漿サイトカインレベルと眠気の間のつながりの可能性を示唆する。
【０３８８】
ＳＳＲＩまたはＴＣＡでのＭＤＤエピソードの良好な抗うつ病薬治療は、循環サイトカイン、特に、ＴＮＦα［Ｔｕｇｌｕら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．１７０（４）：４２９−３３（２００３）］［Ｎａｒｉｔａら、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．３０（６）：１１５９−６２，２００６］およびＩＬ−６レベルの減少に付随している［Ｌａｎｑｕｉｌｌｏｎら  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２２（４）：３７０−９，２０００］。該証拠は、サイトカインの上昇とうつ病症状の間の状態依存的な関係を示し、因果関係を示唆する。そのため、炎症性サイトカイン産生の阻害は、うつ病の治療の新たな方法であると考えられている。
【０３８９】
実験的証拠は、この観点をサポートする文献において利用可能である。例えば、ＭＤＤ患者における反応速度の増加およびうつ病症状の改善は、抗炎症性ＣＯＸ阻害剤を使用する１つの追加研究において報告されている［Ｍｕｌｌｅｒら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１１（７）：６８０−４、２００６］。該アプローチのサポートは、関節リウマチ（ＲＡ）または乾癬などの、うつ病の高発生率に付随する一次性炎症性障害に罹患している集団において最近得られた。例えば、乾癬に罹患している患者において、抗ＴＮＦα剤であるエタネルセプトは、一次性障害の臨床的改善とは独立して、うつ病の症状を減少することが見出された（ＨＡＭＤおよびＢＤＩスコアでスコア付けされた）。これらの効果は、治療の４週間まで早期に見られ、１２週間持続した［Ｔｙｒｉｎｇら、Ｌａｎｃｅｔ  ３６７，２９−３５，２００６］。
【０３９０】
最近の観察は、抗うつ剤として販売されているブプロピオンもまた、マウスにおいて［Ｂｒｕｓｔｏｌｉｍら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．６（６）：９０３−７、２００６］、ならびに疲労の増加に関連する炎症性障害、すなわち、クローン病および再生不良性貧血を有する患者において［Ｋａｓｔら、Ａｒｃｈｉｖｕｍ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉａｅ  ｅｔ  Ｔｈｅｒａｐｉａｅ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｉｓ．５３（２）：１４３−７，２００５］、ＴＮＦαの循環レベルを減少しうることを示唆している。興味深いことに、ブプロピオンは、活力の喪失、興味、および楽しみについて選択されるＭＤＤ被験体の集団において、抗うつ効果の強力な抗うつシグナルをもたらした（ＡＫ１３０９１３）。加えて、ＳＳＲＩでの長期治療は、ＭＤＤ被験体の血漿ＴＮＦαを、対照健常ボランティア（ＨＶ）値以下に顕著に減少させることが示された［Ｎａｒｉｔａら、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．３０（６）：１１５９−６２，２００６］。
【０３９１】
式（Ｉ）の化合物は、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）などの多くの他の名称でも呼ばれるＣＯＸ−２などの誘導性炎症性タンパク質を阻害可能であり、それ故に治療において有用である。シクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）経路のこれらの炎症性脂質メディエータは、誘導性ＣＯＸ−２酵素によって産生される。そのため、プロスタグランジンなどのアラキドン酸由来のこれらの産物の原因であるＣＯＸ−２の調節は、種々の細胞および組織に影響を与え、種々の疾患状態および病態の重要かつ決定的な炎症性メディエータである。ＣＯＸ−１の発現は、式（Ｉ）の化合物によってもたらされない。該ＣＯＸ−２の選択的阻害は、ＣＯＸ−１の阻害に付随する潰瘍誘発性障害を軽減または救済し、それによって、細胞保護効果に必須であるプロスタグランジンを阻害しうる。したがって、これらの前炎症性メディエータの阻害は、これらの多くの疾患状態を制御、減少、および軽減する際に有益である。最も顕著には、これらの前炎症性メディエータ、特に、プロスタグランジンは、疼痛、例えば、疼痛受容体の感作に、または浮腫に関与している。そのため，疼痛管理のこの態様には、神経筋の疼痛、頭痛、癌の疼痛、および関節炎の疼痛の治療が含まれる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害によって、ヒトまたは他の哺乳動物において、予防または治療に有用である。
【０３９２】
したがって、本発明は、ＣＯＸ−２の合成を阻害する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害による、ヒトまたは他の哺乳動物における予防的治療の方法を提供する。
【０３９３】
本発明の別の態様は、ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）（登録商標）およびバイオックス（Ｖｉｏｘｘ）（登録商標）、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パラコキシブ、エトリコキシブおよびルミラコキシブと連続的または同時の、同時投与である。
【０３９４】
特に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物における任意の疾患状態の予防または治療において有用であり、限定するものではないが、単球および／またはマクロファージなどの、かかる哺乳動物の細胞によるＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、またはＴＮＦの過度のまたは調節されない産生によって悪化されるか、またはそれによって引き起こされる。
【０３９５】
したがって、別の態様において、本発明は、治療を必要とする哺乳動物においてＩＬ−１の産生を阻害する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を該哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【０３９６】
過度のまたは調節されないＩＬ−１産生が疾患の悪化および／または発生に関与する多くの疾患状態が存在する。これらには、関節リウマチ、変形性関節症、髄膜炎、虚血性および出血性脳卒中、神経外傷／閉鎖性頭部外傷、脳卒中、内毒素血症および／または毒素性ショック症候群、他の急性または慢性炎症性疾患状態、例えば、内毒素によって誘導される炎症反応または炎症性腸疾患、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、多発性硬化症、悪液質、骨再吸収、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、および急性滑膜炎が含まれる。最近の研究はまた、ＩＬ−１活性を糖尿病、膵臓β細胞疾患、およびアルツハイマー病と関連している。
【０３９７】
ＣＳＢＰ媒介性疾患状態の治療のためのＣＳＡＩＤ阻害薬化合物の使用には、限定するものではないが、神経変性性疾患、例えば、アルツハイマー病（上記のとおり）、パーキンソン病、および多発性硬化症などが含まれうる。
【０３９８】
さらなる態様において、本発明は、治療を必要とする哺乳動物においてＴＨの産生を阻害する方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法に関する。
【０３９９】
過度のまたは調節されないＴＮＦ産生は、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎状態、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症疾患および慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｓａｒｃｏｉｓｏｓｉｓ）、骨再吸収疾患、例えば、骨粗鬆症、心臓、脳、および腎臓の再灌流障害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、感染による発熱および筋肉痛、例えば、インフルエンザ、脳炎を含む脳感染（ＨＩＶ誘導型を含む）、脳マラリア、髄膜炎、虚血性および出血性脳卒中、感染または悪性腫瘍に対する二次的な悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に対する二次的な悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎および発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）を含む、多数の疾患を媒介するかまたは悪化させることに関与している。
【０４００】
式（Ｉ）の化合物はまた、ウイルス感染の治療においても有用であり、ここで、かかるウイルスは、ＴＮＦによるアップレギュレーションに対して感受性であるかまたはインビボでＴＮＦ産生を誘発するであろう。本発明における治療のために意図されるウイルスは、感染の結果としてＴＮＦを産生するウイルス、または式（Ｉ）のＴＮＦ阻害化合物によって直接的または間接的に、例えば、複製の減少によって阻害に対して感受性であるウイルスである。かかるウイルスには、限定するものではないが、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）インフルエンザウイルス、アデノウイルスおよびヘルペスウイルス群、例えば、限定するものではないが、帯状疱疹および単純ヘルペスウイルスが含まれる。したがって、さらなる態様において、本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に罹患している哺乳動物を治療する方法であって、該哺乳動物にＴＮＦ阻害有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法に関する。
【０４０１】
ＩＬ−６とＩＬ−８の両方が、ライノウイルス（ＨＲＶ）感染の間に産生され、ＨＲＶ感染に付随する感冒および喘息の悪化に寄与することもまた認識されている（Ｔｕｒｎｅｒら（１９９８）、Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃ．Ｄｉｓ．，Ｖｏｌ．２６、ｐ８４０；Ｔｅｒｅｎら（１９９７）、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．１５５、ｐ１３６２；Ｇｒｕｎｂｅｒｇら（１９９７）、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．Ｖｏｌ．１５６、ｐ６０９およびＺｈｕら、Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ（１９９６），９７：４２１）。ＨＲＶの肺上皮細胞への感染がＩＬ−６およびＩＬ−８の産生を生じることもまたインビトロで実証されている（Ｓｕｂａｕｓｔｅら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９５，９６：５４９）。上皮細胞は、ＨＲＶの感染の一次部位を表す。そのため、本発明の別の態様は、ウイルス自体に対する直接的な効果では必ずしもない、ライノウイルス感染に付随する炎症を減少させるための治療の方法である。
【０４０２】
式（Ｉ）の化合物はまた、ＴＮＦ産生の阻害の必要がある、ヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療と関連して使用されてもよい。動物における、治療的または予防的な治療のためのＴＮＦ媒介性疾患には、上述のような疾患状態が含まれるが、特にウイルス感染である。かかるウイルスの例には、限定するものではないが、レンチウイルス感染、例えば、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、もしくはマエディウイルスまたはレトロウイルス感染、例えば、限定するものではないが、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルス、もしくはイヌ免疫不全ウイルスまたは他のレトロウイルス感染が含まれる。
【０４０３】
式（Ｉ）の化合物はまた、例えば、ＩＬ−１またはＴＮＦのそれぞれによる、過度のサイトカイン産生によって媒介されるか、またはそれによって悪化される局所的疾患状態、例えば、炎症を起こしている関節、湿疹、乾癬、および日焼けなどの他の炎症性皮膚状態、結膜炎を含む炎症性眼状態；発熱、疼痛、および炎症に付随する他の状態の治療または予防において局所的に使用されてもよい。歯周病はまた、局所的と全身的の両方でのサイトカイン産生により行われている。そのため、歯肉炎および歯周炎などのかかる口の周囲の疾患におけるサイトカイン産生に付随する炎症を制御するための式（Ｉ）の化合物の使用は、本発明の別の態様である。
【０４０４】
式（Ｉ）の化合物はまた、ＩＬ−８（インターロイキン−８、ＮＡＰ）の産生を阻害することも示されている。したがって、さらなる態様において、本発明は、治療を必要とする哺乳動物においてＩＬ−８の産生を阻害する方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法に関する。
【０４０５】
過度のまたは調節されないＩＬ−８産生が疾患の悪化および／または発生に関与する多くの疾患状態が存在している。これらの疾患は大量の好中球浸潤、例えば、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓、脳、および腎臓の再灌流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症、ならびに糸球体腎炎によって特徴付けられる。これらのすべての疾患は、炎症部位への好中球の走化性の原因であるＩＬ−８産生の増加と関連している。他の炎症性サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦ、およびＩＬ−６）とは対照的に、ＩＬ−８は、好中球の走化性および活性化の促進という独特な特性を有する。そのため、ＩＬ−８産生の阻害は、好中球浸潤の直接的減少をもたらす。
【０４０６】
式（Ｉ）の化合物は、疾患状態を改善または予防するために、サイトカイン、特に、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、またはＴＮＦの産生を阻害するために十分な量で投与され、その結果、正常レベル、またはある場合においては、正常以下レベルまで下方調節される。例えば、本発明の状況における、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、またはＴＮＦの異常なレベルは以下を構成する：（ｉ）１ピコグラム／ｍｌ以上のレベルである遊離の（細胞に結合していない）ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、もしくはＴＮＦ；（ｉｉ）任意の細胞に結合したＩＬ−１、  ＩＬ−６、ＩＬ−８、もしくはＴＮＦ；または（ｉｉｉ）ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、もしくはＴＮＦがそれぞれ産生される細胞もしくは組織における、基礎レベルよりも上のＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、もしくはＴＮＦ  ｍＲＮＡの存在。
【０４０７】
式（Ｉ）の化合物がサイトカイン、特に、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、およびＴＮＦの阻害薬であるという発見は、本明細書に記載されるインビトロアッセイにおける、ＩＬ−１、ＩＬ−８、およびＴＮＦの産生に対する式（Ｉ）の化合物の効果に基づく。
【０４０８】
本明細書で用いられるように、「ＩＬ−１（ＩＬ−６、ＩＬ−８、またはＴＮＦ）の産生の阻害」なる語は以下をいう：
ａ）限定するものではないが、単球もしくはマクロファージを含むすべての細胞によるサイトカインの放出の阻害による、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、もしくはＴＮＦ）の過度のインビボレベルの、正常または正常以下のレベルまでの減少；
ｂ）ゲノムレベルにおける、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、もしくはＴＮＦ）の過度のインビボレベルの、正常または正常以下のレベルまでのダウンレギュレーション；
ｃ）翻訳後事象としての、サイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、もしくはＴＮＦ）の直接的合成の阻害によるダウンレギュレーション；または
ｄ）翻訳レベルにおける、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、もしくはＴＮＦ）の過度のインビボレベルの、正常または正常以下のレベルまでのダウンレギュレーション。
【０４０９】
本明細書で用いられるように、「ＴＮＦ媒介疾患または疾患状態」なる語は、ＴＮＦ自体の産生によって、または、限定するものではないが、ＩＬ−１、ＩＬ−６、もしくはＩＬ−８などの、別のモノカインの放出を引き起こすＴＮＦによってのいずれかによってＴＮＦが役割を果たす、任意のおよびすべての疾患状態をいう。そのため、例えば、ＩＬ−１が主要な成分であり、その産生または作用が、ＴＮＦに応答して悪化または分泌される疾患状態は、ＴＮＦによって媒介される疾患状態と見なされる。
【０４１０】
本明細書で用いられるように、「サイトカイン」なる語は、細胞の機能に影響を与え、免疫応答、炎症性応答または造血性応答において細胞間の相互作用を調節する分子である、任意の分泌性ポリペプチドをいう。サイトカインには、限定するものではないが、モノカインおよびリンホカインが含まれ、どの細胞がそれらを産生するかに関わらない。例えば、モノカインは、一般的には、マクロファージおよび／または単球などの単核細胞によって産生および分泌されるようなものをいう。しかしながら、多くの他の細胞もまた、ナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳の星状細胞、骨髄間質細胞、表皮角化細胞（ｅｐｉｄｅｒａｌ  ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ）およびＢリンパ球などのモノカインを産生する。リンホカインは、一般的には、リンパ球によって産生されるようなものをいう。サイトカインの例には、限定するものではないが、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、および腫瘍壊死因子β（ＴＮＦ−β）が含まれる。
【０４１１】
本明細書で用いられるように、「サイトカイン干渉」または「サイトカイン抑制量」なる語は、過度のまたは調節されないサイトカイン産生によって悪化されるか、またはそれによって引き起こされる疾患状態の予防または治療のために患者に与えられる場合に、正常または正常以下のレベルまでサイトカインのインビボレベルの減少を引き起こす、式（Ｉ）の化合物の有効量をいう。
【０４１２】
本明細書で用いられるように、「ＨＩＶに感染したヒトの治療における使用のためのサイトカインの阻害」なる語において引用されるサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化の開始および／もしくは維持、ならびに／またはＴ細胞媒介ＨＩＶ遺伝子の発現および／もしくは複製の活性化、ならびに／または（ｂ）悪液質もしくは筋肉変性などの、任意のサイトカイン媒介性疾患に関連する問題に関与するサイトカインである。
【０４１３】
ＴＮＦ−β（リンホトキシンとしても知られる）は、ＴＮＦ−α（カケクチンとしても知られる）と近い構造的相同性を有し、各々が類似の生物学的応答を誘導し、同じ細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βの両方は、本発明の化合物によって阻害されるので、特に明記しない限り、本明細書では、集合的に「ＴＮＦ」と呼ばれる。
【０４１４】
あるいは、ＣＳＢＰ、ｐ３８、またはＲＫと呼ばれる、多数のＭＡＰキナーゼファミリーが、複数の研究室により独立して同定されている。二重リン酸化を経由するこの新規なプロテインキナーゼの活性化は、物理化学的ストレスおよびリポポリサッカリドまたはインターロイキン−１および腫瘍壊死因子などの炎症性サイトカインでの処理などの広範な刺激のスペクトルによる刺激の際に、異なる細胞系において観察された。本発明のサイトカイン生合成阻害薬、式（Ｉ）の化合物は、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ活性の強力かつ選択的な阻害剤であると決定された。いくつかの式Ｉの化合物は、遅い結合および／または遅い解離の反応速度論により、ｐ３８キナーゼの可逆的な時間依存的な阻害を示し、化合物を酵素または細胞とともにプレインキュベートした場合に、見かけのＩＣ５０の改善をもたらすことが見出された。この遅い、強固な結合特性は、インビトロとインビボの両方でのかかる化合物の効力の増強に寄与しうる。
【０４１５】
これらの阻害薬は、炎症性応答におけるシグナル伝達経路の関与を決定する際に補助となる。特に、最初に、限定的なシグナル伝達経路が、マクロファージのサイトカイン産生におけるリポポリサッカリドの作用に対して指示されうる。すでに述べた疾患に加えて、脳卒中、神経外傷、心臓および腎臓の再灌流傷害、うっ血性心不全、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手術、慢性腎不全、血管形成および関連プロセス、例えば、癌、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、および膵臓β細胞、多発性硬化症、筋肉変性、湿疹、乾癬、日焼け、および結膜炎もまた含まれる。
【０４１６】
その後、ＣＳＢＰ阻害薬は、抗炎症性活性のための多数の動物モデルにおいて試験された。サイトカイン抑制剤の独特な活性を明らかにするために、シクロオキシゲナーゼ阻害薬に対して比較的感受性でなかったモデル系が選択された。該阻害薬は、多くのかかるインビボ研究において有意な活性を示した。最も顕著なものは、コラーゲン誘導性関節炎モデルにおけるその有効性および内毒素性ショックモデルにおけるＴＮＦ産生の阻害である。後者の研究において、血漿レベルのＴＮＦの減少は、内毒素性ショック関連の死亡からの生存および保護と相関した。ラット胎児長骨器官培養系における骨再吸収の阻害における化合物の有効性もまた重要である。Ｇｒｉｓｗｏｌｄら、（１９８８）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．３１：１４０６−１４１２；Ｂａｄｇｅｒら、（１９８９）Ｃｉｒｃ．Ｓｈｏｃｋ  ２７，５１−６１；Ｖｏｔｔａら、（１９９４）ｉｎ  ｖｉｔｒｏ．Ｂｏｎｅ  １５，５３３−５３８；Ｌｅｅら、（１９９３）．Ｂ  Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．６９６，１４９−１７０。
【０４１７】
不適当な血管由来成分を有する慢性疾患は、加齢性黄斑変性症を含む、糖尿病性網膜症および黄斑変性症などの種々の眼内血管新生である。血管系の過度のまたは増加した増殖を有する他の慢性疾患は、腫瘍の増殖および転移、アテローム性動脈硬化症、および特定の関節炎状態である。そのため、ＣＳＢＰキナーゼ阻害薬は、これらの疾患状態の血管由来成分の遮断において有用であろう。
【０４１８】
さらなる眼科障害には、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼の羞明、眼組織に対する急性損傷、角膜移植拒絶反応、眼内血管新生、網膜血管新生（損傷または感染後の血管新生を含む）、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、視神経症、視神経炎、網膜虚血、レーザー誘発性光損傷、および術または外傷誘発性増殖性硝子体網膜症が含まれる。
【０４１９】
本明細書で用いられる、「血管系の不適当な血管形成の過度のまたは増加した増殖」なる語には、限定するものではないが、血管腫および眼疾患によって特徴付けられる疾患が含まれる。
【０４２０】
本明細書で用いられる、「不適当な血管形成」なる語には、限定するものではないが、癌、転移、関節炎、およびアテローム性動脈硬化症において生じるような、付随する組織増殖を伴う小胞増殖によって特徴付けられる疾患が含まれる。
したがって、本発明は、治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトにおいてＣＳＢＰキナーゼ媒介性疾患を治療する方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【０４２１】
治療において式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を使用するために、通常、標準的な調剤実務にしたがって医薬組成物に処方されるであろう。そのため、本発明はまた、有効な、非毒性量の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【０４２２】
式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩、およびこのようなものを取り込んでいる医薬組成物は、薬物投与のために便利に使用される経路のいずれかによって、例えば、経口的に、局所的に、非経口的に、または吸入によって便利に投与されうる。式（Ｉ）の化合物は、従来の製法にしたがって式（Ｉ）の化合物を標準的な医薬担体と合わせることにより調製した従来の剤形で投与されてもよい。式（Ｉ）の化合物はまた、既知の第２の治療的に活性な化合物と組み合わせて、従来の投薬量で投与されてもよい。これらの製法は、必要に応じて、混合、造粒および圧縮、または所望の調製物への構成成分の溶解を含んでもよい。医薬上許容される担体または希釈剤の形状および特徴は、一緒に合される活性成分の量、投与経路、および他の周知の変数によって決定されることが分かるであろう。担体（群）は、処方の他の成分と適合可能であり、かつレシピエント自体に対して有害ではないという意味において「許容可能」でなければならない。
【０４２３】
用いられる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれかでありうる。固体担体の例は、ラクトース、石膏、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希釈剤には、当該分野にて周知である時間遅延物質、例えば、単独でまたはワックスを伴う、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルが含まれる。
【０４２４】
種々の医薬形態が用いられうる。したがって、固体担体が使用される場合、製剤は錠剤化され、ハードゼラチンカプセル、粉末またはペレット型、またはトローチもしくはロゼンジの型で配置することができる。固体担体の量は広範に変化するが、好ましくは、約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体が使用される場合、製剤は、シロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、滅菌注射用液体、例えば、アンプルまたは非水系液体懸濁物の形態である。
【０４２５】
式（Ｉ）の化合物は局所的に投与されてもよく、これは、非全身性投与による。これには、式（Ｉ）の化合物が血流に有意に入らないように、かかる化合物の表皮または口腔への外部からの適用、およびこの化合物の耳、眼、および鼻への点滴注入が含まれる。対照的に、全身性投与とは、経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内投与をいう。
【０４２６】
局所投与に適当な処方には、皮膚を通して炎症の部位までの浸透に適当である液体または半液体製剤、例えば、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏、またはペースト、および眼、耳、または鼻への投与に適当である滴下薬が含まれる。局所投与について、活性成分は、０．００１重量％〜１０重量％、例えば、処方の１重量％〜２重量％を含みうる。しかし、これは、１０重量％まで多くを含みうるが、好ましくは、処方の５重量％未満、より好ましくは、０．１重量％〜１重量％を含む。
【０４２７】
本発明によるローションには、皮膚または眼への適用に適しているものが含まれる。眼ローションは、所望により殺菌剤を含有する滅菌水溶液を含んでもよく、滴下薬の調製のための方法と同様の方法によって調製されてもよい。皮膚への適用のためのローションまたは軟膏は、乾燥を早めかつ皮膚を冷却するための薬剤、例えば、アルコールもしくはアセトン、および／あるいは保湿剤、例えば、グリセロールまたはヒマシ油もしくはラッカセイ油などのオイルもまた含んでいてもよい。
【０４２８】
本発明によるクリーム、軟膏、またはペーストは、外部適用のための活性成分の半固体処方である。これらは、単独であるかまたは水性もしくは非水性液体中の液体もしくは懸濁液中にある、微細に分割されまたは粉末型である活性成分を、適当な機械の補助を用いて、脂肪性または非脂肪性基剤と混合することによって作製されてもよい。該基剤は、固形パラフィン、ソフトパラフィン、もしくは流動パラフィン、グリセロール、蜜ろう、金属せっけんなどの炭化水素；アーモンド油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、もしくはオリーブ油などの天然由来のオイル；羊毛脂もしくはその誘導体、またはプロピレングリコールなどのアルコールを伴うステアリン酸もしくはオレイン酸などの脂肪酸、またはマクロゲルを含んでいてもよい。該処方は、アニオン性界面活性剤、カチオン系界面活性剤、または非イオン性界面活性剤などの適当な界面活性剤、例えば、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体などを取り込んでいてもよい。懸濁剤、例えば、天然ゴム、セルロース誘導体、またはケイ酸含有シリカ（ｓｉｌｉｃａｃｅｏｕｓ  ｓｉｌｉｃａｓ）などの無機材料、およびラノリンなどの他の成分もまた、含められてもよい。
【０４２９】
本発明による滴下薬には、滅菌水溶液または油性溶液が含まれていてもよく、殺菌剤および／または防かび剤および／または任意の他の適当な保存剤の適当な水溶液中に活性成分を溶解することによって調製されてもよく、好ましくは、界面活性剤が含まれる。次いで、得られた溶液は、濾過によって清澄化され、適当な容器に移され、次いで、密封され、オートクレーブ処理または１時間半９８〜１００℃に維持することによって滅菌されてもよい。あるいは、該溶液は、濾過によって滅菌され、無菌技術によって容器に移されてもよい。滴下薬に含めるのに適当な殺菌剤および防かび剤の例は、硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）、および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液の調製のための適当な溶媒には、グリセロール、希釈アルコール、およびプロピレングリコールが含まれる。
【０４３０】
式（Ｉ）の化合物は非経口的に投与されてもよく、これは、静脈内、筋肉内、皮下、鼻内、膣内、または腹腔内投与による。非経口投与の皮下型および筋肉内型が一般的に好ましい。かかる投与に適当な剤形は、従来技術によって調製されてもよい。式（Ｉ）の化合物はまた、吸入によって投与されてもよく、これは、鼻内および経口の吸入投与による。かかる投与に適当な剤形、例えば、エアロゾル処方または定量吸入器は、従来技術によって調製されてもよい。
【０４３１】
本発明の一の実施形態において、本発明の薬剤は、経口吸入または鼻内投与を介して送達される。かかる投与に適当な剤形、例えば、エアロゾル処方または定量吸入器は、従来技術によって調製されてもよい。
【０４３２】
吸入による投与について、化合物は、適当な噴射剤、例えば、ジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタンもしくはヘプタフルオロプロパンなどのハイドロフルオロアルカン、二酸化炭素、または他の適当な気体の使用を伴って、加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレーを与える形態で送達されてもよい。加圧エアロゾルの場合において、用量単位は、測定した量を送達するためのバルブを提供することによって決定されてもよい。本発明の化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤の粉末混合物を含む、吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）または通気器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）中での使用のための、例えば、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジが処方されてもよい。
【０４３３】
吸入による肺への局所的送達のための乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器または通気器における使用のために、例えば、ゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、または、例えば、ラミネート加工アルミニウムホイルのブリスターで与えられてもよい。粉末ブレンド処方は、一般的には、本発明の化合物の吸入のための粉末ミックスおよび適当な粉末基剤（担体／希釈剤／賦形剤物質）、例えば、モノ−、ジ−、またはポリ−サッカリド（例えば、ラクトースまたはデンプン）を含む。ラクトースの使用が好ましい。
【０４３４】
各カプセルまたはカートリッジは、一般的に、別の治療的に活性な成分と任意に組み合わせた、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物２０μｇ〜１０ｍｇを含んでもよい。または、本発明の化合物は、賦形剤なしで与えられてもよい。
【０４３５】
適当には、充填／薬剤ディスペンサは、リザーバー乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）、複数用量乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）、および定量吸入器（ＭＤＩ）からなる群より選択される型のものである。
【０４３６】
リザーバー乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）とは、乾燥粉末中の複数の（定量用量ではない）薬剤を含むのに適当なリザーバー型パックを有し、リザーバーから送達位置までの薬剤用量を定量するための手段を備えた吸入器を意味する。定量手段は、例えば、カップがリザーバーからの薬剤で満たされうる第１の位置から、定量された薬剤用量が吸入のために患者に利用可能にされる第２の位置まで移動可能である定量カップを備えうる。
【０４３７】
複数用量乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）とは、複数の規定された薬剤の用量（またはその一部）を含む（または有する）複数用量パック中に薬剤が含まれる、乾燥粉末型で薬剤を分配するのに適当な吸入器を意味する。好ましい態様において、担体はブリスターパック型を有するが、これはまた、例えば、薬剤が印刷、塗装、および真空閉鎖を含む任意の適当なプロセスによって適用されたカプセルベースのパック型または担体を含むことができる。
【０４３８】
複数用量送達の場合において、処方は、予め定量することができるか（例えば、Ｄｉｓｋｕｓ、ＧＢ  ２２４２１３４、米国特許第６，６３２，６６６号、同第５，８６０，４１９号、同第５，８７３，３６０号、および同第５，５９０，６４５号を参照のこと、またはＤｉｓｋｈａｌｅｒ、ＧＢ  ２１７８９６５、２１２９６９１および２１６９２６５、米国特許第４，７７８，０５４号、同第４，８１１，７３１号、同第５，０３５，２３７号を参照のこと、これらの開示は出典明示として本明細書の一部とする）または使用時に定量することができる（例えば、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ、ＥＰ  ６９７１５または米国特許第６，３２１，７４７号に記載されているデバイス、これらの開示は出典明示により本明細書の一部とする）。単位用量デバイスの一例はＲｏｔａｈａｌｅｒである（ＧＢ  ２０６４３３６および米国特許第４，３５３，６５６号を参照のこと、これらの開示は出典明示により本明細書の一部とする）。
【０４３９】
Ｄｉｓｋｕｓ吸入デバイスは、その長さに沿って間隔をあけた複数のくぼみ、および密封されたふたシートを有するが、複数の容器を規定するために剥がすことが可能なようにそこに密封されている基材シートから形成されている細長いストリップを備え、各容器は、好ましくはラクトースと合した、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を含む吸入可能な処方をその中に有する。好ましくは、該ストリップは、ロールに巻かれるために十分に柔軟性である。ふたシートおよび基材シートは、好ましくは、誘導端部分を有し、これは、互いに密封されておらず、上記誘導端部分の少なくとも一方のみが巻き取り手段に結合されるように構築されている。また、好ましくは、基部シートとふたシートの間の密封シールは、それらの全体幅にわたって伸びる。ふたシートは、好ましくは、上記基材シートの第１の末端から長軸方向で、基材シートからはがされうる。
【０４４０】
一の態様において、複数用量パックは、乾燥粉末型の薬剤の容器のための複数のブリスターを備えるブリスターパックである。これらのブリスターは、典型的には、そこからの薬剤の放出を容易にするために、規則的な様式で配列される。
【０４４１】
一の態様において、複数用量ブリスターパックは、円盤形ブリスターパック上に一般的に円形の様式で配列された複数のブリスターを備える。別の態様において、複数用量ブルスターパックは、例えば、ストリップまたはテープを備える型で細長い。
【０４４２】
一の態様において、複数用量ブリスターパックは、互いに取り外し可能に固定された２つのメンバー間で規定される。米国特許第５，８６０，４１９号、同第５，８７３，３６０号、および同第５，５９０，６４５号は、この一般型の薬剤パックを記載している。該態様において、デバイスは、通常、各薬剤用量に接近するために、離れたメンバーを剥がすためのはがし手段を備えたオープニングステーションが提供されている。適当には、はがし可能メンバーが、その長さに沿って間隔をあけた複数の薬剤の容器を規定する細長いシートであるデバイスが使用のために適合され、該デバイスは、順次、各容器にインデックスを付けるためのインデックス手段が提供される。より好ましくは、シートの１つがその中に複数のポケットを有する基材シートであり、他のシートが、容器のそれぞれの１つを規定するふたシートであるデバイスが使用のために適合され、該デバイスは、オープニングステーションにおいて離れているふたシートおよび基材シートを引き出すための駆動手段を備える。
【０４４３】
定量吸入器（ＭＤＩ）とは、エアロゾル型の薬剤を分配するのに適当な薬剤分配器を意味し、ここで、該薬剤は、噴霧剤ベースのエアロゾル薬剤処方を含有するのに適当なエアロソル容器中に含まれる。該エアロゾル容器は、典型的には、患者へのエアロゾル型薬剤処方の放出のための、定量バルブ、例えば、スライドバルブが供給される。該エアロゾル容器は、一般的には、バルブの手段によって、各作動の際に所定の用量の薬剤を送達するように設計されており、該バルブは、容器が静止状態に保持されながらバルブを押し下げることによって、またはバルブが静止状態に保持されながら容器を押し下げることによってのいずれかで開くことができる。
【０４４４】
薬剤容器がエアロゾル容器である場合、バルブは、典型的には、バルブ部材を備え、これは、そこを通して薬剤エアロゾル処方が上記バルブ部材に入ることができる入口ポート、そこを通してエアロゾルがバルブ部材から出ることができる出口ポート、および上記出口ポートを通った流れがそれによって制御可能である開口／閉鎖メカニズムを有する。
【０４４５】
バルブはスライドバルブであってもよく、ここで、開口／閉鎖メカニズムは、密封リングを備え、密封リングによって、分配通路を有するバルブステムを受け入れ可能であり、該バルブステムは、バルブ閉鎖位置からバルブ開口位置まで、リング中をスライド移動可能であり、バルブ部材の内部は、分配通路を介してバルブ部材の外部と連絡している。
【０４４６】
典型的には、バルブは定量バルブである。定量体積は、典型的には、１０〜１００μｌ、例えば、２５μｌ、５０μｌ、または６３μｌである。適当には、バルブ部材は、薬剤処方の量を定量するための定量チャンバーおよび開口／閉鎖メカニズムを規定し、これにより、入口ポートを通しての定量チャンバーまでの流れが調節可能である。好ましくは、バルブ部材は、第２の入口ポートを介して定量チャンバーと連絡しているサンプリングチャンバーを有し、上記入口ポートは、開口／閉鎖メカニズムによって制御可能であり、それによって、定量チャンバーへの薬剤処方の流れを調節する。
【０４４７】
バルブはまた、チャンバー、ならびにチャンバーに伸び、分配位置と非分配位置の間でチャンバーに対して移動可能であるバルブステムを有する「フリーフローエアロゾルバルブ」を備えていてもよい。バルブステムは１つの配置を有し、チャンバーは、定量体積がその間で規定されるように、および非分配位置と分配位置の間の動きの間に、バルブステムは、連続的に以下を行うような内部配置を有する：（ｉ）チャンバーへのエアロゾル処方の自由な流れを可能にし、（ｉｉ）バルブステムの外部表面とチャンバーの内部表面の間の加圧したエアロゾル処方について閉鎖した定量体積を規定し、（ｉｉｉ）出口定量体積の体積の減少を伴うことなく、チャンバー内の閉鎖定量体積とともに移動し、それによって、加圧エアロゾル処方の定量体積の分配を可能にする。この型のバルブは、米国特許第５，７７２，０８５号に記載されている。加えて、本発明の化合物の鼻腔内送達が有効である。
【０４４８】
有効な鼻腔用医薬組成物を処方するために、薬剤は、鼻腔（標的組織）のすべての部分に容易に送達されなければならず、ここで、薬剤はその薬理学的機能を発揮する。加えて、薬剤は、比較的長時間、標的組織と接触した状態でありうる。薬剤が標的組織とより長く接触した状態であると、薬剤は、鼻から粒子を除去するように機能する鼻孔における力に抵抗可能であるに違いない。粘膜毛様体クリアランスと呼ばれるかかる力は、例えば、粒子が鼻に入る時間から１０〜３０分間以内に、迅速な様式で鼻からの粒子の除去の際に極度に有効であると認識される。
【０４４９】
鼻腔組成物の他の所望の特徴は、使用者に不快感をもたらす成分を含んではならないこと、および満足のゆく安定性および有効期間特性を有すること、および環境に対して有害であると見なされている構成要素、例えば、オゾン枯渇物質を含まないことである。
【０４５０】
鼻腔投与する場合の本発明の処方についての適当な投薬様式は、鼻腔を通過した後で、患者が深く吸入することである。吸入の間、処方は、片方の鼻孔に適用され、一方、他方は手で抑えておく。次いで、この手順は、他の鼻孔について反復する。
【０４５１】
一の実施態様において、本発明の処方を鼻腔に適用するための手法は、プレ圧縮ポンプの使用による。最も好ましくは、プレ圧縮ポンプは、Ｖａｌｏｉｓ  ＳＡによって製造されたＶＰ７モデルである。かかるポンプは、十分な力が適用されるまで処方が放出されず、さもなくばより少量の用量が適用されうることを確実にするので有益である。プレ圧縮ポンプの別の利点は、スプレーを効果的に噴霧化するための閾値圧力が達成されるまで処方は放出されないので、スプレーの噴霧化が確実にされることである。典型的には、ＶＰ７モデルは、１０〜５０ｍｌの処方を保持可能であるボトルとともに使用されうる。各スプレーは、典型的には、かかる処方の５０〜１００μｌを送達する；そのため、ＶＰ７モデルは、少なくとも１００定量用量を供給可能である。
【０４５２】
吸入による肺への局所的送達のためのスプレー組成物は、例えば、水溶液もしくは水性懸濁液として、または加圧パック、例えば、定量用量吸入器から、適当な液化噴霧剤の使用とともに送達されるエアロゾルとして処方されてもよい。吸入に適当なエアロゾル組成物は、懸濁液または溶液のいずれかであり、一般的には、別の治療的に活性な成分および適当な噴霧剤、例えば、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンまたはその混合物、特にハイドロフルオロカーボン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタン、とりわけ、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはその混合物と所望により組み合わせて式（Ｉ）の化合物を含有しうる。二酸化炭素または他の適当な気体はまた、噴霧剤として使用されてもよい。エアロゾル組成物は賦形剤を含まなくてもよく、あるいは界面活性剤、例えば、オレイン酸またはレシチンおよび共溶媒、例えば、エタノールなどの当該分野にて周知のさらなる処方賦形剤を所望により含有していてもよい。加圧処方は、一般的には、バルブ（例えば、定量バルブ）を用いて閉鎖したキャニスター（例えば、アルミニウムキャニスター）中に保持され、マウスピースを備えたアクチュエーターに適合される。
【０４５３】
吸入による投与のための薬剤は、望ましくは、制御された粒子サイズを有する。気管支系への吸入のための最適粒子サイズは、通常、１〜１０μｍ、好ましくは２〜５μｍである。２０μｍを超えるサイズを有する粒子は、一般的には、吸入されて末梢気道まで到達したときに大きすぎる。これらの粒子サイズを達成するために、製造されるような活性成分の粒子は、従来の手法によって、例えば、微粉化によってサイズを減少させうる。所望の画分は、空気分級またはふるいわけによって分離してもよい。適当には、粒子は結晶形である。ラクトースなどの賦形剤を用いる場合、一般的には、賦形剤の粒子サイズは、本発明に含まれる吸入薬剤よりもはるかに大きい。賦形剤がラクトースである場合、典型的には、粉砕ラクトースとして存在し、ここで、８５％を超えないラクトース粒子は６０〜９０μｍのＭＭＤを有し、少なくとも１５％は１５μｍ未満のＭＭＤを有する。
【０４５４】
鼻腔内スプレーは、造粘剤、ｐＨを調整するための緩衝液塩もしくは酸もしくはアルカリ、等張性調節剤、または抗酸化剤などの薬剤を添加し、水性または非水性ビヒクルとともに処方されてもよい。
【０４５５】
噴霧による吸入用溶液は、酸もしくはアルカリ、等張性調節剤、または抗菌剤などの剤を添加し、水性ビヒクルとともに処方されてもよい。それらは、濾過もしくはオートクレーブにおける加熱によって滅菌されてもよく、または非滅菌製品として存在してもよい。
【０４５６】
式（Ｉ）の化合物について本明細書に開示されるすべての使用方法について、１日の経口投薬計画は、好ましくは、総体重の約０．０５〜約８０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５ｍｇ〜１５ｍｇ／ｋｇであり、１日量を１回以上で投与される。１日の非経口投薬計画は、総体重の約０．１〜約８０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．２〜３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５ｍｇ〜１５ｍｇ／ｋｇであり、１日量を１回以上で投与される。１日の局所投薬計画は、好ましくは総体重の約０．０１ｍｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇであり、１日量を１〜４回で投与される。１日の吸入投薬計画は、好ましくは１日あたり約０．０５μｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２μｇ〜約２０μｇ／ｋｇであり、１日量を１回以上で投与される。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の個々の投薬量の最適量および間隔が、治療を受けている病態の性質および程度、投与の形態、経路、および部位、ならびに治療を受けている特定の患者によって決定されること、ならびに、かかる最適条件は従来技術によって決定されうることもまた当業者であれば分かるであろう。最適な治療過程、すなわち、所定の日数の間、１日あたりに与えられる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の用量の回数は、治療決定テストの従来の過程を用いて当業者によって確かめることができることも当業者であれば分かるであろう。
【０４５７】
式（Ｉ）の新規化合物はまた、ＣＳＢＰ／ｐ３８の阻害またはサイトカインの阻害もしくは産生の必要がある、ヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療と関連して用いられてもよい。特に、動物における、治療的または予防的な治療のためのＣＳＢＰ／ｐ３８媒介性疾患には、治療の方法の節において本明細書に記されたものなどの疾患状態が含まれるが、特に、ウイルス感染である。かかるウイルスの例には、限定するものではないが、レンチウイルス感染、例えば、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、もしくはマエディウイルスまたはレトロウイルス感染、例えば、限定するものではないが、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルス、もしくはイヌ免疫不全ウイルスまたは他のレトロウイルス感染が含まれる。
【０４５８】
本発明の別の態様は、治療を必要とするヒトにおける、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、またはアデノウイルスによって引き起こされる感冒または呼吸系のウイルス感染を治療する方法であって、該ヒトに有効量のＣＢＳＰ／ｐ３８阻害薬を投与することを含む方法である。
【０４５９】
本発明の別の態様は、治療を必要とするヒトにおける、インフルエンザ誘導性の肺炎の予防を含む治療の方法であって、該ヒトに有効量のＣＢＳＰ／ｐ３８阻害薬を投与することを含む方法である。
【０４６０】
本発明はまた、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、またはアデノウイルスのウイルス感染に付随する炎症の予防を含む治療のためのＣＢＳＰ／ｐ３８阻害薬の使用に関する。
【０４６１】
特に、本発明は、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、またはアデノウイルスによって引き起こされるヒトにおけるウイルス感染の治療を対象とする。特に、本発明は、喘息（かかる感染によって誘導される）、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、中耳炎、および副鼻腔炎を悪化させる呼吸器系のウイルス感染を対象とする。ＩＬ−８または他のサイトカインを阻害することがライノウイルスを治療する際に有益でありうることは公知でありうるが、感冒を引き起こすＨＲＶまたは他の呼吸器合胞体ウイルス感染を治療するためのｐ３８キナーゼの阻害薬の使用は新規であると考えられる。
【０４６２】
注目すべきは、本発明で治療される呼吸器のウイルス感染はまた、中耳炎、副鼻腔炎、または肺炎などの二次的細菌感染と関連しうることである。
【０４６３】
本発明における使用について、治療は、かかる感染に感染しやすい治療群で用いるための予防を含みうる。これはまた、患者の症状の減少、その症状の改善、その重篤度の減少、その発生の減少、またはその状態におけるいずれかの他の変化を含み、治療的結果を改善しうる。
【０４６４】
注目すべきは、本発明における治療は、ウイルス生命体自体の除去または処理を対象としないが、喘息（かかる感染によって誘導される）、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、中耳炎、および副鼻腔炎などの他の疾患または疾患の症状を悪化させる呼吸器系のウイルス感染の治療を対象とすることである。
【０４６５】
特に上記の成分に加えて、本発明の処方は、問題の処方の型に関する当該分野にて従来的である他の薬剤を含み、例えば、経口投与に適当なものは、香料を含みうるか、または吸入用のものは、ラクトースなどの担体を含みうることが理解されるべきである。
【０４６６】
本発明に記載の化合物および医薬処方は、例えば、抗炎症剤、抗コリン剤（特に、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ１／Ｍ２、またはＭ３受容体アンタゴニスト）、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染剤（例えば、抗生物質、抗ウイルス剤）、または抗ヒスタミン剤から選択される１種または複数の他の治療剤と組み合わせて使用されうるか、またはこれらを含みうる。したがって、本発明は、さらなる態様において、抗炎症剤（例えば、副腎皮質ステロイドまたはＮＳＡＩＤ）、抗コリン剤、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染剤（例えば、抗生物質、抗ウイルス剤）、または抗ヒスタミン剤から選択される１種または複数の他の治療的に活性な薬剤と一緒に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは生理学上機能的な誘導体を含む組み合わせを提供する。本発明の一の態様は、副腎皮質ステロイド、および／または抗コリン剤、および／またはＰＤＥ−４阻害剤と一緒に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは生理学上機能的な誘導体を含む組み合わせである。好ましい組み合わせは、１種または２種の治療剤を含むものである。
【０４６７】
必要に応じて、他の治療成分（群）は、治療成分の活性および／または安定性および／または物理的特徴（例えば、溶解度）を最適化するために、塩の形態で（例えば、アルカリ金属塩もしくはアミン塩としてまたは酸付加塩として）、またはプロドラッグ、またはエステル（例えば、低級アルキルエステル）、または溶媒和物（例えば、水和物）として用いられうることが当業者には明らかであろう。必要に応じて、治療成分は、光学的に純粋な形態で用いられうることもまた明らかであろう。
【０４６８】
本発明の一の適当な組み合わせは、β２−アドレナリン受容体アゴニストと一緒に本発明の化合物を含む。
【０４６９】
β２−アドレナリン受容体アゴニストの例として、サルメテロール（ラセミ化合物または単一エナンチオマー、例えば、Ｒ−エナンチオマーでありうる）、サルブタモール、ホルモテロール、サルメファモール、フェノテロール、またはテルブタリンおよびそれらの塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸塩、サルブタモールの硫酸塩もしくは遊離塩基またはホルモテロールのフマル酸塩が挙げられる。長時間作用型のβ２−アドレナリン受容体アゴニストは、特に２４時間にわたって治療効果を有するもの、例えば、サルメテロールまたはホルモテロールが好ましい。
【０４７０】
適当な長時間作用型のβ２−アドレナリン受容体アゴニストには、ＷＯ０２／６６４２２Ａ、ＷＯ０２／２７０４９０、ＷＯ０２／０７６９３３、ＷＯ０３／０２４４３９、ＷＯ０３／０７２５３９、ＷＯ０３／０９１２０４、ＷＯ０４／０１６５７８、ＷＯ０４／０２２５４７、ＷＯ０４／０３７８０７、ＷＯ０４／０３７７７３、ＷＯ０４／０３７７６８、ＷＯ０４／０３９７６２、ＷＯ０４／０３９７６６、ＷＯ０１／４２１９３、およびＷＯ０３／０４２１６０に記載されているものが含まれ、これらの開示は出典明示として本明細書の一部とする。
【０４７１】
好ましい長時間作用型のβ２−アドレナリン受容体アゴニストは、
３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛４−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］ブトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
Ｎ−［２−ヒドロキシｌ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［２−４−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド、および
Ｎ−２｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミンである。
【０４７２】
適当な抗炎症剤には副腎皮質ステロイドが含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当な副腎皮質ステロイドは、抗炎症性活性を有する、経口および吸入用副腎皮質ステロイドおよびそれらのプロドラッグである。例として、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチルシクロ（ｃｙｌｏ）プロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸シアノメチルエステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、１７−プロピオン酸エステルまたは１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えば、フロ酸エステル）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、（１６α，１７−［［（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン］ビス（オキシ）］−１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、プロピオン酸ブチキソコート、ＲＰＲ−１０６５４１、およびＳＴ−１２６。好ましい副腎皮質ステロイドには以下が含まれる：プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルおよび６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、より好ましくは、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルが挙げられる。
【０４７３】
トランス活性化よりトランス抑制に選択性を有し、組み合わせ治療において有用でありうる糖質コルチコイド作動性の非ステロイド性化合物には、以下の特許において網羅されているものが含まれる：ＷＯ０３／０８２８２７、ＷＯ０１／１０１４３、ＷＯ９８／５４１５９、ＷＯ０４／００５２２９、ＷＯ０４／００９０１６、ＷＯ０４／００９０１７、ＷＯ０４／０１８４２９、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／０８２７８７、ＷＯ０３／０８２２８０、ＷＯ０３／０５９８９９、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０２／０２５６５、ＷＯ０１／１６１２８、ＷＯ００／６６５９０、ＷＯ０３／０８６２９４、ＷＯ０４／０２６２４８、ＷＯ０３／０６１６５１、ＷＯ０３／０８２７７。
【０４７４】
適当な抗炎症性薬剤には、非ステロイド性抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）が含まれる。
【０４７５】
適当なＮＳＡＩＤには、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤または混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤）、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成の阻害剤（例えば、モンテルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤、β−２インテグリンアンタゴニストおよびアデノシン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）、サイトカインアンタゴニスト（例えば、ＣＣＲ３アンタゴニストなどのケモカインアンタゴニスト）またはサイトカイン合成の阻害剤、または５−リポキシゲナーゼ阻害剤が含まれる。適当な他のβ２−アドレナリン受容体アゴニストには、サルメテロール（例えば、キシナホ酸塩として）、サルブタモール（例えば、硫酸塩または遊離塩基として）、ホルモテロール（例えば、フマル酸塩として）、フェノテロール、またはテルブタリン、およびこれらの塩が含まれる。ｉＮＯＳ阻害剤（誘導性一酸化窒素合成酵素阻害剤）は、好ましくは、経口投与用である。適当なｉＮＯＳ阻害薬には、ＷＯ９３／１３０５５、ＷＯ９８／３０５３７、ＷＯ０２／５００２１、ＷＯ９５／３４５３４、およびＷＯ９９／６２８７５に開示されるものが含まれる。適当なＣＣＲ３阻害薬にはＷＯ０２／２６７２２に開示されるものが含まれる。
【０４７６】
本発明の別の実施形態は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤または混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤と組み合わせた、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の使用である。本発明のこの態様において有用なＰＤＥ４−特異的阻害剤は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが知られているか、またはＰＤＥ４阻害剤として作用することが発見されている任意の化合物であり得、ＰＤＥ４阻害薬のみであり、ＰＤＥファミリーの他のメンバーならびにＰＤＥ４を阻害する化合物ではない。一般的には、ロリプラムを低い親和性で結合する型のＩＣ５０によって除算された、ロリプラムを高い親和性で結合するＰＤＥ４触媒型のＩＣ５０に関して、約０．１以上のＩＣ５０比率を有するＰＤＥ４阻害剤を使用することが好ましい。該開示の目的のために、低い親和性でＲ型およびＳ型のロリプラムを結合するｃＡＭＰ触媒部位は、「低親和性」結合部位（ＬＰＤＥ４）と命名され、高い親和性でロリプラムを結合する他の型のこの触媒部位は、「高親和性」結合部位（ＨＰＤＥ４）と命名される。該「ＨＰＤＥ４」なる語は、ヒトＰＤＥ４を示すために用いられる「ｈＰＤＥ４」なる語と混乱するべきではない。
【０４７７】
ＩＣ５０比率を決定するための方法は米国特許第５，９９８，４２８号に示され、本明細書に示されているかのようにその全体が出典明示により本明細書の一部となる。上記アッセイの別の記載についてはまた、ＰＣＴ出願ＷＯ  ００／５１５９９を参照のこと。一の実施形態において、本発明において有用なＰＤＥ４阻害剤は、有益な治療比率を有する化合物、すなわち、ｃＡＭＰ触媒活性を優先的に阻害する化合物であり、ここで、該酵素は低い親和性でロリプラムを結合する型であり、高い親和性でロリプラムを結合する型を阻害することと見かけ上関連付けられている副作用を減少する。このことに言及するための別法は、ロリプラムを低い親和性で結合するＰＤＥ４触媒型のＩＣ５０によって除算された、ロリプラムを高い親和性で結合するＰＤＥ４触媒型のＩＣ５０に関して、該化合物が約０．１以上のＩＣ５０比率を有することである。
【０４７８】
この標準のさらなる洗練は、ＰＤＥ４阻害剤が約０．１以上のＩＣ５０比率を有するもののそれであって、ここで、該比率は、１μＭ［３Ｈ］−ｃＡＭＰを基質として使用して、低い親和性でロリプラムを結合する型のＰＤＥ４触媒活性を阻害することのＩＣ５０値に対して、高い親和性でロリプラムを結合するＰＤＥ４の型への、１ｎＭの［３Ｈ］Ｒ−ロリプラムの結合と競合することについてのＩＣ５０比率である。
【０４７９】
適当なＰＤＥ化合物は、シス４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、およびシス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］であり；これらは、低親和性結合部位に優先的に結合し、０．１以上のＩＣ５０比率を有する化合物の例である。
【０４８０】
他の目的化合物には、１９９６年９月３日に発行された米国特許第５，５５２，４３８号に示された化合物が含まれる、この特許およびこの特許が開示する化合物は、その全体が出典明示により本明細書の一部となる。米国特許第５，５５２，４３８号に開示される、特定の目的化合物は、シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（シロミラスト（ｃｉｌｏｍａｌａｓｔ）としても知られる）およびその塩、エステル、プロドラッグ、または生理学的型；ｅｌｂｉｏｎからのＡＷＤ−１２−２８１（Ｈｏｆｇｅｎ，Ｎ．ら  １５ｔｈ  ＥＦＭＣ  Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（９月６〜１０日、Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ）１９９８、Ａｂｓｔ．Ｐ．９８；ＣＡＳ参照番号２４７５８４０２０−９）；９−ベンジルアデニン誘導体、指名、ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）；ＣｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈからのＤ−４４１８；ＣＩ−１０１８として同定され、ＰｆｉｚｅｒによるベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害剤（ＰＤ−１６８７８７）；ＷＯ９９／１６７６６においてＫｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏによって開示されたベンゾジオキソール誘導体；Ｋｙｏｗａ  ＨａｋｋｏからのＫ−３４；ＮａｐｐからのＶ−１１２９４Ａ（Ｌａｎｄｅｌｌｓ、Ｌ．Ｊ．ら  Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐ  Ｊ［Ａｎｎｕ  Ｃｏｎｇ  Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐ  Ｓｏｃ  （９月１９〜２３日、Ｇｅｎｅｖａ）１９９８］１９９８、１２（補遺２８）：Ａｂｓｔ  Ｐ２３９３）；Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎからのロフルミラスト（ＣＡＳ参照番号１６２４０１−３２−３）およびフタラジノン（ＷＯ９９／４７５０５、その開示は出典明示により本明細書の一部とする）；ピューマフェントリン（Ｐｕｍａｆｅｎｔｒｉｎｅ）、（−）−ｐ−［（４ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド、これは、Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ、現Ａｌｔａｎａによって調製および公開された混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害薬である；Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａによって開発中のアロフィリン；ＶｅｒｎａｌｉｓからのＶＭ５５４／ＵＭ５６５；またはＴ−４４０（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ；Ｆｕｊｉ、Ｋ．ら  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ，１９９８、２８４（１）：１６２）、およびＴ２５８５。他の可能性があるＰＤＥ−４および混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤には、ＷＯ０１／１３９５３に列挙されるものが含まれ、その開示は出典明示により本発明の一部とする。
【０４８１】
適当な抗コリン剤は、ムスカリン性受容体でアンタゴニストとして作用する化合物、特に、Ｍ１およびＭ２受容体のアンタゴニストである化合物である。例示的な化合物には、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、ヒオシアミンなどによって例示されるベラドンナ植物のアルカロイドが含まれ；これらの化合物は、通常、第三級アミンである塩として投与される。これらの薬物、特に、塩の形態は、多数の商業的な供給源から容易に入手可能であるか、または文献データから、すなわち、以下を介して製造または調製可能である：
アトロピン−ＣＡＳ−５１−５５−８またはＣＡＳ−５１−４８−１（無水型）、硫酸アトロピン−ＣＡＳ−５９０８−９９−６；アトロピンオキサイド−ＣＡＳ−４４３８−２２−６またはそのＨＣｌ塩−ＣＡＳ−４５７４−６０−１およびメチルアトロピン硝酸塩−ＣＡＳ−５２−８８−０；ホマトロピン−ＣＡＳ−８７−００−３、臭化水素酸塩−ＣＡＳ−５１−５６−９、メチルブロミド塩−ＣＡＳ−８０−４９−９；ヒオシアミン（ｄ、ｌ）−ＣＡＳ−１０１−３１−５、臭化水素酸塩−ＣＡＳ−３０６−０３−６および硫酸塩−ＣＡＳ−６８３５−１６−１；ならびにスコポラミン−ＣＡＳ−５１−３４−３、臭化水素酸塩−ＣＡＳ−６５３３−６８−２、メチルブロミド塩−ＣＡＳ−１５５−４１−９。
【０４８２】
本発明における使用のための適当な抗コリン剤には、限定するものではないが、イプラトロピウム（例えば、臭化物として）、商品名アトロベント（Ａｔｒｏｖｅｎｔ）で販売、オキシトロピウム（例えば、臭化物として）およびチオトロピウム（例えば、臭化物として）（ＣＡＳ−１３９４０４−４８−１）が含まれる。以下もまた目的のものである：メタンテリン（ＣＡＳ−５３−４６−３）、臭化プロパンテリン（ＣＡＳ−５０−３４−９）、臭化メチルアニソトロピンまたはＶａｌｐｉｎ  ５０（ＣＡＳ−８０−５０−２）、臭化クリジニウム（Ｑｕａｒｚａｎ、ＣＡＳ−３４８５−６２−９）、コピロレート（Ｒｏｂｉｎｕｌ）、ヨウ化イソプロパミド（ＣＡＳ−７１−８１−８）、臭化メペンゾレート（米国特許第２，９１８，４０８号）、塩化トリジヘキセチル（Ｐａｔｈｉｌｏｎｅ、ＣＡＳ−４３１０−３５−４）、およびメチル硫酸ヘキソシクリウム（Ｔｒａｌ、ＣＡＳ−１１５−６３−９）。塩酸シクロペントレート（ＣＡＳ−５８７０−２９−１）、トロピカミド（ＣＡＳ−１５０８−７５−４）、塩酸トリヘキシフェニジル（ＣＡＳ−１４４−１１−６）、ピレンゼピン（ＣＡＳ−２９８６８−９７−１）、テレンゼピン（ＣＡＳ−８０８８０−９０−９）、ＡＦ−ＤＸ  １１６、またはメトクトラミン（ｍｅｔｈｏｃｔｒａｍｉｎｅ）、およびＷＯ  ０１／０４１１８に開示される化合物も参照し、その開示は出典明示により本明細書の一部とする。
【０４８３】
他の適当な抗コリン剤は、ＷＯ  ２００４／０１２６８４；ＷＯ２００４／０９１４８２；ＷＯ２００５／００９４３９；ＷＯ２００５／００９３６２；ＷＯ２００５／００９４４０；ＷＯ２００５／００９３６２；ＷＯ２００５／０３７２２４；ＷＯ２００５／０４６５８６；ＷＯ２００５／０５５９４０；ＷＯ２００５／０５５９４１；ＷＯ２００５／０６７５３７；ＷＯ２００５／０８７２３６；ＷＯ２００５／０８６８７３；ＷＯ２００５／０９４８３５；ＷＯ２００５／０９４８３４；ＷＯ２００５／０９４２５１；ＷＯ２００５／０９５４０７；ＷＯ２００５／０９９７０６；ＷＯ２００５／１０４７４５；ＷＯ２００５／１１２６４４；ＷＯ２００５／１１８５９４；ＷＯ２００６／００５０５７；ＷＯ２００６／０１７７６８；ＷＯ２００６／０１７７６７；ＷＯ２００６／０５０２３９；ＷＯ２００６／０５５５５３；ＷＯ２００６／０５５５０３；ＷＯ２００６／０６５７５５；ＷＯ２００６／０６５７８８；ＷＯ２００７／０１８５１４；ＷＯ２００７／０１８５０８；ＷＯ２００７／０１６６５０；ＷＯ２００７／０１６６３９；およびＷＯ２００７／０２２３５１で見出されうる。
【０４８４】
適当には、これは以下の例示を含む：
臭化（３−エンド）−３−（２，２−ジ−２−チエニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン；
臭化（３−エンド）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン；
４−メチルベンゼンスルホン酸（３−エンド）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン；
臭化（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−チエニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン；
臭化（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−ピリジニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン；
ヨウ化（エンド）−３−（２−メトキシ２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンニトリル；
（エンド）−８−メチル−３−（２，２，２−トリフェニル−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオン酸；
ヨウ化（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
臭化（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロパン−１−オール；
Ｎ−ベンジル−３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
ヨウ化（エンド）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
１−ベンジル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ウレア；
１−エチル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ウレア；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−アセトアミド；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンズアミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−プロピオンニトリル；
ヨウ化（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド；
［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ウレア；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−メタンスルホンアミド；および／または
臭化（エンド）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
ヨウ化（エンド）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
ヨウ化（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
臭化（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
ヨウ化（エンド）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
ヨウ化（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン；および
臭化（エンド）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン。
【０４８５】
適当な抗ヒスタミン剤（Ｈ１受容体アンタゴニストとも呼ばれる）には、Ｈ１受容体を阻害する１種または複数の既知の多数のアンタゴニストが含まれ、ヒトの使用に安全である。すべてが、ヒスタミンとＨ１受容体との相互作用の可逆的、拮抗阻害薬である。これらの阻害薬の大部分は、大部分が第１世代のアンタゴニストであるが、以下の式：
【化１０１】
2009542817.tif 000104
によって表されうるコア構造を有する。
【０４８６】
該一般化構造は、一般的に利用可能である３種類の抗ヒスタミン剤：エタノールアミン誘導体、エチレンジアミン誘導体、およびアルキルアミン誘導体を表す。さらに、他の第１世代の抗ヒスタミン剤には、ピペリジンおよびフェノチアジンに基づくように特徴付けられうるものが含まれる。第２世代のアンタゴニストは、鎮静作用の少なく、これらがコアエチレン基（アルキルアミン）を保持するかまたはピペラジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）もしくはピペリジンとの第三級アミン基を類似するという点で、同様の構造−活性相関を有する。例示的なアンタゴニストは以下の通りである：
エタノールアミン誘導体：マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミン、およびジメンヒドリナート。
エチレンジアミン誘導体：マレイン酸ピリラミン、塩酸トリペレナミン、およびクエン酸トリペレナミン。
アルキルアミン誘導体：クロロフェニラミンおよびその塩、例えば、マレイン酸塩、およびアクリバスチン。
ピペラジン誘導体：塩酸ヒドロキシジン、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸シクリジン、乳酸シクリジン、塩酸メクリジン、塩酸セチリジン。
ピペリジン誘導体：アステミゾール、塩酸レボカバスチン、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシアナログ、ならびに、テルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジン、または医薬上許容される塩。
【０４８７】
塩酸アゼラスチンは、ＰＤＥ４阻害薬と組み合わせて使用されうるさらに別のＨ１受容体アンタゴニストである。
【０４８８】
上記の組み合わせは、便宜上、医薬処方の形態で用いるために提示されうるので、生理学上許容される希釈剤または担体と一緒に、上記の組み合わせを含む医薬処方が、本明細書のさらなる態様を表す。
【０４８９】
かかる組み合わせの個々の化合物は、別々のまたは合した医薬処方で、連続的にまたは同時に投与されうる。既知の治療薬剤の適当な用量は、当業者であれば容易に分かるであろう。
【０４９０】
この度、本発明は、単なる例示であって、本発明の範囲の限定とは見なされない以下の生物学的実施例を参照することにより説明されるであろう。
【０４９１】
生物学的実施例
本発明の化合物のサイトカイン阻害効果は、以下のインビトロアッセイによって決定されうる。
【０４９２】
インターロイキン−１（ＩＬ−１β）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）のアッセイは当該分野において周知であり、多数の刊行物および特許において見いだされうる。本発明における使用のための代表的な適当なアッセイは、Ａｄａｍｓら、米国特許第５，５９３，９９２号に記載され、その開示はその全体を出典明示により一部とする。
【０４９３】
本発明におけるそれぞれのアッセイは、本明細書に記載の、式（Ｉ）または（Ｉａ）などの特定の化合物について複数回行われてきたことが認識される。これらのアッセイにおいて報告されるように、活性の決定は、これらの値の平均値または中央値に基づく。
インターロイキン−１（ＩＬ−１）
【０４９４】
Ｃｏｌｏｔｔａら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１３２，９３６（１９８４）の製法、またはＭＡＣＳ  ＣＤ１４＋ビーズを使用するポジティブ選択などの別の適当な製法にしたがって、ヒト末梢血単球を、ボランティアドナーからの新鮮な血液調製物または血液バンクバフィーコートのいずれかから単離および精製する。これらの単球（１×１０６）は、ウェルあたり１００〜２００万個／ｍｌの濃度で、２４、４８、９６、または３８４ウェルプレートに播種する。細胞を２時間接着させ、その後、非接着細胞を穏やかな洗浄によって除去しうる。次いで、試験化合物を細胞に加え、１時間後、リポポリサッカリド（５０〜２００ｎｇ／ｍｌ）を加え、培養物を３７℃でさらに２４時間インキュベートする。その後、培養上清を除去し、細胞および細片を清澄化する。次いで、無細胞上清中のＩＬ−１βレベルを、酵素結合免疫アッセイ（ＥＬＩＳＡ）または他の抗体に基づく製法によって決定する。
【０４９５】
インビボＴＮＦアッセイ
（１）Ｇｒｉｓｗｏｌｄら、Ｄｒｕｇｓ  Ｕｎｄｅｒ  Ｅｘｐ．ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓ．，ＸＩＸ（６）、２４３−２４８（１９９３）；または
（２）Ｂｏｅｈｍら、Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３９，３９２９−３９３７（１９９６）。その開示はその全体を出典明示により本明細書の一部とする。
【０４９６】
マウスおよびラットにおけるＬＰＳ誘導性ＴＮＦα産生
齧歯類におけるＬＰＳ誘導性ＴＮＦα産生のインビボ阻害を評価するために、マウスとラットの両方にＬＰＳを注射する。
【０４９７】
マウスの方法
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからの雄Ｂａｌｂ／ｃマウスを化合物またはビヒクルで前処理する（３０分間）。３０分間の前処理時間後、マウスにＬＰＳ（Ｅｓｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ血清型０５５−Ｂ５、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯからのリポポリサッカリド）を、２５μｌリン酸緩衝化セイライン（ｐＨ７．０）中、２５μｇ／マウスで腹腔内に与えた。２時間後、マウスをＣＯ２吸入により屠殺し、ヘパリン処理血液収集チューブへの瀉血によって血液サンプルを収集し、氷上で保存する。血液サンプルを遠心分離し、血漿を収集し、ＥＬＩＳＡによってＴＮＦαをアッセイするまで−２０℃で保存する。
【０４９８】
ラットの方法
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからの雄Ｌｅｗｉｓラットを、様々な時点にて化合物またはビヒクルで前処理する。所定の前処理時間後、ラットにＬＰＳ（Ｅｓｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ血清型０５５−Ｂ５、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯからのリポポリサッカリド）を、３．０ｍｇ／ｋｇで腹腔内に与えた。ラットをＣＯ２吸入により屠殺し、ＬＰＳ注射の９０分後に、心臓穿刺によって、ヘパリン処理した全血を各ラットから収集する。血液サンプルを遠心分離し、ＥＬＩＳＡによってＴＮＦαレベルの分析のために血漿を収集する。
【０４９９】
ＥＬＩＳＡ法
ＴＮＦαレベルは、サンドイッチＥＬＩＳＡ、Ｏｌｉｖｅｒａら、Ｃｉｒｃ．Ｓｈｏｃｋ，３７，３０１−３０６（１９９２）を使用して、捕捉抗体としてハムスターモノクローナル抗マウスＴＮＦα（Ｇｅｎｚｙｍｅ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を、および二次抗体としてポリクローナルウサギ抗マウスＴＮＦａ（Ｇｅｎｚｙｍｅ）を使用して測定した。この文献の開示はその全体を出典明示により本明細書の一部とする。検出のために、ペルオキシダーゼ結合体化ヤギ抗ウサギ抗体（Ｐｉｅｒｃｅ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）を加え、次いで、ペルオキシダーゼの基質（１％尿素ペルオキシドを含む１ｍｇ／ｍｌオルトフェニレンジアミン）を加えた。各動物からの血漿サンプル中のＴＮＦαレベルは、組換えマウスＴＮＦα（Ｇｅｎｚｙｍｅ）を用いて生成した標準曲線から計算した。
【０５００】
ヒト全血におけるＬＰＳ刺激されたサイトカイン産生
アッセイ：試験化合物濃度を１０倍濃度で調製し、ＬＰＳを１μｇ／ｍｌで調製し（５０ｎｇ／ｍｌ  ＬＰＳの最終濃度）、１．５ｍＬエッペンドルフチューブに５０μＬ量で加えた。ヘパリン処理した全血を健常ボランティアから入手し、０．２〜０．４ｍＬ量の化合物およびＬＰＳを含むエッペンドルフチューブまたはマルチウェルプレートに分配し、チューブを３７℃でインキュベートする。ある研究においては、化合物を、ＬＰＳの添加の３０分前まで、血液とインキュベートする。４時間のインキュベーション後、チューブまたはプレートは、遠心分離して細胞を除去し、血漿を回収し、−８０℃で凍結した。
【０５０１】
サイトカイン測定：ＩＬ−βおよび／またはＴＮＦαを、標準的なＥＬＩＳＡまたは同様の技術を用いて定量する。ＩＬ−１βまたはＴＮＦαの濃度は、適当なサイトカインの標準曲線から決定し、試験化合物のＩＣ５０値（ＬＰＳ刺激されたサイトカイン産生の５０％を阻害した濃度）は、直線回帰分析によって計算する。
【０５０２】
結果
化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０〜約０．０００１μＭ未満のＩＣ５０を実証した場合に、該アッセイにおいて活性であると見なされる。
【０５０３】
ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼアッセイ：
該アッセイは、［ａ−３２Ｐ］ＡＴＰからの、以下の配列：ＫＲＥＬＶＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲ（残基６６１〜６８１）を有する上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）由来ペプチド（Ｔ６６９）におけるスレオニン残基までの３２ＰのＣＳＢＰ／ｐ３８触媒性移動を測定する。（Ｇａｌｌａｇｈｅｒら、「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔｒｅｓｓ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｐｙｒｉｄｉｎｙｌ  Ｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ：Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＳＢＰ  Ｋｉｎａｓｅ」、ＢｉｏＯｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７，５，４９−６４を参照のこと）。
【０５０４】
３０ｍｌ量で丸底９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇより）中にて反応を行う。反応は以下を含んだ（最終濃度）：２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ  ７．５；８ｍＭ  ＭｇＣｌ２；０．１７ｍＭ  ＡＴＰ（ｐ３８のＫｍ［ＡＴＰ］（Ｌｅｅら、Ｎａｔｕｒｅ  ３００、ｎ７２  ｐｇ．６３９−７４６（Ｄｅｃ．１９９４）を参照のこと）；２．５μＣｉの［ｇ−３２Ｐ］ＡＴＰ；０．２ｍＭ  オルトバナジウム酸ナトリウム；１ｍＭ  ＤＴＴ；０．１％  ＢＳＡ；１０％  グリセロール；０．６７ｍＭ  Ｔ６６９ペプチド；ならびに２〜４ｎＭの酵母発現性、活性型、および精製型ｐ３８。［γ−３２Ｐ］Ｍｇ／ＡＴＰの添加によって反応は開始され、３７℃で２５分間インキュベートする。阻害薬（ＤＭＳＯに溶解）を、３２Ｐ−ＡＴＰを添加する前に３０分間氷上で反応混液とともにインキュベートする。最終ＤＭＳＯ濃度は０．１６％であった。１０μｌの０．３Ｍリン酸を加えることによって反応は終了し、リン酸化ペプチドをｐ８１ホスホウェルロースフィルター上にそれを捕捉することによって反応から単離する。フィルターを７５ｍＭリン酸で洗浄し、取り込まれた３２Ｐはβシンチレーションカウンターを使用して定量する。これらの条件下で、ｐ３８の非活性は４００〜４５０ｐｍｏｌ／ｐｍｏｌ酵素であり、この活性は２時間のインキュベーションまで直線状である。キナーゼ活性値は、基質の非存在下で生じた値を減算した後で得られ、これは合計値の１０〜１５％であった。
【０５０５】
蛍光異方性キナーゼ結合アッセイ−標準容量
キナーゼ酵素、蛍光リガンド、および可変濃度の試験化合物を一緒にインキュベートし、試験化合物の非存在下で蛍光リガンドが有意に（＞５０％）酵素結合し、十分な濃度（＞１０ｘＫｉ）の強力な阻害薬の存在下で非結合蛍光シグナルの異方性が結合値とは測定可能に異なるような条件下で、熱力学的平衡に達する。
【０５０６】
キナーゼ酵素の濃度は、好ましくは、≧２ｘＫｆであるべきである。必要とされる蛍光シグナルの濃度は、使用される機器、および蛍光、および物理化学的特性に依存する。使用する濃度は、キナーゼ酵素の濃度よりも低く、好ましくは、キナーゼ酵素濃度の半分未満でなければならない。
【０５０７】
蛍光リガンドは以下の化合物：
【化１０２】
2009542817.tif 000105
であり、これは、５−［２−（４−アミノメチルフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−クロロフェノールおよびローダミングリーンから得られる。
【０５０８】
組換えヒトｐ３８αは、ＧＳＴ−タグ化タンパク質として発現された。該タンパク質を活性化するために、３．５μＭの非活性化ｐ３８αを、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ  ７．５、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１％  ２−メルカプトエタノール、０．１ｍＭ  バナジウム酸ナトリウム、１０ｍＭ  ＭｇＡｃ、０．１ｍＭ  ＡＴＰ中で、２００ｎＭ  ＭＢＰ−ＭＫＫ６  ＤＤとともに、３０℃で３０分間インキュベートする。活性化後、ｐ３８αは再精製し、活性は標準的なフィルター結合アッセイを用いて評価した。
【０５０９】
プロトコール：すべての成分は、１２ｎＭの最終濃度のｐ３８および５ｎＭの蛍光リガンドとともに、６２．５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．５、１．２５ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２の組成の緩衝液中で溶解する。３０μｌの該反応混合物を、ＮＵＮＣ  ３８４ウェルブラックマイクロタイタープレート中で、種々の濃度の試験化合物（最終０．２８ｎＭ〜１６．６μＭ）またはＤＭＳＯビヒクル（最終３％）１μｌを含むウェルに加える。蛍光異方性は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ａｃｑｕｅｓｔ（励起４８５ｎｍ／発光５３５ｎｍ）において読み取る。
定義：Ｋｉ＝阻害剤結合についての解離定数
Ｋｆ＝蛍光リガンド結合についての解離定数
【０５１０】
蛍光異方性キナーゼ結合低量アッセイ
該アッセイは、標準容量アッセイと同様であるが、プロトコールにて用いられる総量について、用いられる容量およびプレート型について異なる。２つの形式間で効力に違いがないこと、およびアッセイは等価であると見なされることが実証されている。本明細書に記載される結果は、いずれかのアッセイ形式で行われてもよく、それに関して区別されない。
【０５１１】
低量プロトコール：
プロトコール：すべての成分は、１２ｎＭの最終濃度のｐ３８αおよび５ｎＭ  蛍光リガンドとともに、６２．５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．５、１．２５ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２の組成の緩衝液中で溶解する。３０μｌの該反応混合物を、Ｇｒｅｉｎｅｒ低量３８４ウェルブラックマイクロタイタープレート中で、種々の濃度の試験化合物（最終０．０２ｎＭ〜２５μＭ）またはＤＭＳＯビヒクル（最終１．７％）０．１μｌを含むウェルに加え、室温で３０〜６０分間平衡化する。蛍光異方性は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ａｃｑｕｅｓｔ（励起４８５ｎｍ／発光５３５ｎｍ）において読み取る。
【０５１２】
結果
化合物は、４．６以上のｐＩＣ５０〜約９．０のｐＩＣ５０までを実証する場合に、該アッセイにおいて活性であると見なされる。
【０５１３】
ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動キナーゼ標準アッセイ
組換えヒトｐ３８αをＨｉｓタグ化タンパク質として発現する。該タンパク質を活性化するために、３μＭ不活性化ｐ３８αを、２７ｎＭ活性ＭＫＫ６（Ｕｐｓｔａｔｅ）、１ｍＭ  ＡＴＰ、および１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２とともに、２００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ  ７．４、６２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ中でインキュベートする。ＭＫＫ６−活性化ｐ３８αの活性を、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイをを用いて評価する。
【０５１４】
アッセイ緩衝液（４０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．４、１ｍＭ  ＤＴＴ）中のビオチン化−ＧＳＴ−ＡＴＦ２（残基１９−９６、最終４００ｎＭ）、ＡＴＰ（最終１２５Ｍ）、およびＭｇＣｌ２（最終５ｍＭ）を、ＮＵＮＣ  ３８４ウェルブラックプレート中で、種々の濃度の化合物またはＤＭＳＯビヒクル（最終３％）１μｌを含むウェルに加える。ＭＫＫ６−活性化ｐ３８（最終１００ｐＭ）の添加によって反応を開始し、総量３０μｌを得る。反応物を、室温で１２０分間インキュベートし、次いで、１５μｌの１００ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ  ７．４の添加によって終了する。Ｗ−１０２４ユーロピウムキレート（Ｗａｌｌａｃ  ＯＹ，Ｔｕｒｋｕ，Ｆｉｎｌａｎｄ）、およびＡＰＣ−標識ストレプトアビジン（Ｐｒｏｚｙｍｅ，Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）で標識した抗ホスホスレオニン−ＡＴＦ２−７１ポリクローナル抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｅｖｅｒｌｙ  Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）を含む緩衝液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％ｗ／ｖ  ＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ）中の検出試薬（１５μｌ）を加え、反応物をさらに室温で６０分間インキュベートした。ＧＳＴ−ＡＴＦ２のリン酸化の程度を、参照ユーロピウム６２０ｎｍシグナルに対する特異的６６５ｎｍエネルギー移動シグナルの比率として、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐａｎｇｂｏｕｒｎｅ，ＵＫ）を用いて測定する。
【０５１５】
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動キナーゼ低量アッセイ
組換えヒトｐ３８αはＨｉｓタグ化タンパク質として発現する。該タンパク質を活性化するために、３μＭ不活性化ｐ３８αを、２７ｎＭ  活性ＭＫＫ６（Ｕｐｓｔａｔｅ）、１ｍＭ  ＡＴＰ、および１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２とともに、２００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ  ７．４、６２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ中でインキュベートした。ＭＫＫ６−活性化ｐ３８αの活性を、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを用いて評価する。
【０５１６】
アッセイ緩衝液（４０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．４、１ｍＭ  ＤＴＴ）中のビオチン化−ＧＳＴ−ＡＴＦ２（残基１９−９６、最終４００ｎＭ）、ＡＴＰ（最終１２５Ｍ）、およびＭｇＣｌ２（最終５ｍＭ）を、Ｇｒｅｉｎｅｒ低量３８４ウェルブラックプレート中で、種々の濃度の化合物またはＤＭＳＯビヒクル（最終１．７％）０．１μｌを含むウェルに加える。ＭＫＫ６−活性化ｐ３８α（最終１００ｐＭ）の添加によって反応を開始し、総量６μｌを得る。反応物を、室温で１２０分間インキュベートし、次いで、Ｗ−１０２４ユーロピウムキレート（Ｗａｌｌａｃ  ＯＹ，Ｔｕｒｋｕ，Ｆｉｎｌａｎｄ）、およびＡＰＣ−標識ストレプトアビジン（Ｐｒｏｚｙｍｅ，Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）で標識した抗ホスホスレオニン−ＡＴＦ２−７１ポリクローナル抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｅｖｅｒｌｙ  Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）を含む緩衝液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％ｗ／ｖ  ＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ）中の検出試薬３μｌを加えることによって終了する。反応物をさらに室温で６０分間インキュベートする。ＧＳＴ−ＡＴＦ２のリン酸化の程度を、参照ユーロピウム６２０ｎｍシグナルに対する特異的６６５ｎｍエネルギー移動シグナルの比率として、ＢＭＧ  Ｒｕｂｙｓｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ、ＵＫ）を用いて測定する。
【０５１７】
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動キナーゼアッセイについて上記に示す２つのアッセイ形式が存在することが注目される。これらの２つのアッセイ間での唯一の違いは、使用する容量およびプレート型である。２つの形式間で効力に違いがないこと、およびアッセイは等価であると見なされることが実証されてきた。本明細書に記載される結果は、いずれのアッセイ形式において実施されてもよく、それに関して区別されない。
【０５１８】
結果
化合物は、４．６以上のｐＩＣ５０〜約１０．０以上のｐＩＣ５０までを実証する場合に、該アッセイにおいて活性であると見なされる。
【０５１９】
本発明における目的のためのＨＴＲＦアッセイおよび蛍光異方性キナーゼ結合アッセイ：
ｐＩＣ５０              ＩＣ５０（ｎＭ）            ＩＣ５０（μＭ）
４．００                １００，０００．０        １００
５．００                １００，０００．０        １０
６．００                １，０００．０            １
７．００                １００．０                ０．１
８．００                １０．０                  ０．０１
９．００                １．０                    ０．００１
１０．００              ０．１                    ０．０００１
【０５２０】
ヒト好中球からのＴＮＦ刺激ＩＬ−８産生
ヒト好中球によるＴＮＦ刺激ＩＬ−８産生に対する試験化合物の効果は以下のように測定する。好中球を、標準的な方法を用いて、同意したドナーから得た血液から調製する。血液は、ヘパリン処理したシリンジ中に収集し、ヒストパーク（ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ）（３０ｍｌ／２０ｍｌ）の上に重層する。遠心分離後、赤血球ペレットをＰＢＳで再懸濁し、デキストラン勾配上で精製する。赤血球を４０秒間、水を用いて溶解し、残っている顆粒球を遠心分離によって収集し、１．５×１０６細胞／ｍｌで再懸濁する。ニートＤＭＳＯ、または１０％ＦＢＳを有するＲＰＭＩ１６４０中の１０％ＤＭＳＯ中、化合物を１０００倍の最終濃度ですでに含む４８ウェルプレートに細胞を加える（０．５〜１ｍｌ）。ＴＮＦ（最終濃度１００ｎｇ／ｍｌ）を刺激因子として用いる。細胞は、約２０時間、３７℃、５％ＣＯ２にてインキュベートした。無細胞上清中のＩＬ−８のレベルを、サンドイッチＥＬＩＳＡによって決定し、ＤＭＰＯを有するが化合物は有さない対照と比較した阻害を計算する。
【０５２１】
結果
化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０〜約０．０００１μＭ未満までのＩＣ５０を実証する場合に、該アッセイにおいて活性であると見なされ、１００ｎＭまでの濃度でスクリーンされる。
【０５２２】
ラットＬＰＳ好中球増加症モデル
ＬＰＳチャレンジラットの肺への好中球の流入に対する化合物の効果を以下のようにして評価する。試験化合物を、以下の溶液のうちの１つで懸濁する：０．５％トゥイーン８０／ＰＢＳ、０．５％トゥイーン８０／セイライン、１０％ＥｔＯＨ／セイライン（ＨＣｌでｐＨを２．０もしくは８．０に調整、または未調整）、ｐＨが２．０、６．５、または８．０のセイライン、０．５％トラガカント、１％ＤＭＳＯ／２０％エンキャプシン（Ｅｎｃａｐｓｉｎ）／セイライン、または酸性５％トラガカント。懸濁方法は、ガラスホモジナイザーの使用によって補助されてもよい。気管内投与について、動物は、イソフルラン吸入によって麻酔し、背臥位に配置し、気管はスチール製強制飼養針（１．５インチ、２２ゲージ、スモールボール）またはＰｅｎｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ  Ｍｉｃｒｏｓｐｒａｙｅｒ  Ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｒ（モデルＩＡ−１Ｂ）で挿管し、２００μｌの投薬溶液を送達する。動物は、回復プロセスの間に目視的にモニターし、これは、典型的には、２分以内に起こる。
【０５２３】
化合物またはビヒクルで処理されたラット（１５分〜２４時間前処理）を、ＬＰＳエアロゾル（１００μｇ／ｍｌ）に１５分間暴露する。４時間後、ラットをペントバルビタール（１０００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で安楽死させ、５ｍｌのリン酸緩衝化セイラインで５回、気道を洗浄する。収集した細胞を染色し（Ｄｉｆｆｑｕｉｃｋ）、全体のおよび示差的な細胞データを決定するために計数する。典型的な研究において、マクロファージは、全細胞の４０〜７０％を表し、多形核細胞は全細胞の３０〜６０％を表す。化合物がない対照と比較した、好中球の阻害は、示差的な計数に基づいて計算する。
【０５２４】
該アッセイは、濃度、前処理時間、化合物の型（結晶、アモルファス、塩、微粉末化）、および化合物の湿式または乾式の適用などの種々の条件を有する。データは、特定の濃度および前処理時間を用いて、阻害％として得られる。多数の化合物が、統計学的には有意ではないことが見いだされたのに対して（ｐ＞０．０５）、増加濃度および／または前処理時間の変化のいずれかを用いる再試験の際に、これらのいくつかが統計学的な有意性に到達しうる（Ｐ＜０．０５）ことが予測される。
【０５２５】
結果：
化合物は、該アッセイにおいて試験した条件の範囲の少なくとも１つにおいて好中球の統計学的に有意な阻害を実証する場合に、該アッセイにおいて活性であると見なされる。
【０５２６】
外傷性脳損傷アッセイにおけるＴＮＦα
該アッセイは、ラットにおける実験的に誘導された側方液体衝突外傷性脳損傷（ＴＢＩ）に続く、特定の脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現の検査を提供する。ＴＮＦαは神経成長因子（ＮＧＦ）を誘導可能であり、活性化星状細胞からの他のサイトカインの放出を刺激可能であるので、ＴＮＦαの遺伝子発現における該外傷後変化は、ＣＮＳ外傷への急性と再生性の両方の応答において重要な役割を果たす。適当なアッセイは、ＷＯ９７／３５８５６において見出されてもよく、該開示は出典明示により本明細書の一部とする。
【０５２７】
ＩＬ−ｂ  ｍＲＮＡのＣＮＳ損傷モデル
該アッセイは、ラットにおける実験的な側方液体衝突外傷性脳損傷（ＴＢＩ）に続く、特定の脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲＮＡの局所的な発現を特徴付ける。これらのアッセイからの結果は、ＴＢＩ後に、ＩＬ−１β  ｍＲＮＡの一時的発現が、特定の脳領域中で局所的に刺激されることを示す。ＩＬ−１βなどのサイトカインのこれらの局所的変化は、脳損傷の外傷後の病理学的または再生的な後遺症において役割を果たす。適当なアッセイは、ＷＯ９７／３５８５６において見出されてもよく、該開示は出典明示により本明細書の一部とする。
【０５２８】
血管形成アッセイ
ＷＯ９７／３２５８３は、該開示が出典明示により本明細書の一部となり、サイトカイン阻害が、血管の過度のまたは不適当な増殖の組織破壊を停止させることを示すために使用されうる、炎症性血管形成の決定のためのアッセイが記載されている。
【０５２９】
ライノウイルス／インフルエンザアッセイ：
細胞株、ライノウイルス血清型３９、およびインフルエンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から購入した。ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞は、Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐ．から購入したＢＥＧＭ（気管支上皮増殖培地）を用いてＡＴＣＣによって提供される説明書にしたがって培養した。ウイルスの検出および力価決定のために用いられるＨＥＬＡ細胞培養は、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ  ｌ−グルタミン、および１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液を含むイーグル最小必須培地（ＭＥＭ）中で維持される。
【０５３０】
ライノウイルスでのヒト気管支上皮細胞のインビトロ感染についての、Ｓｕｂａｕｓｔｅら、Ｓｕｐｒａによって報告された方法の修飾がこれらの研究において用いられる。ライノウイルスとの感染の２４時間前に、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞（２ｘ１０５／ウェル）を、コラーゲン加工したウェル中で培養した。ライノウイルス血清型３９を細胞培養に加え、３４℃で１時間インキュベートし、その後、新鮮な培地に接種し、培養をさらに７２時間、３４℃にてインキュベートする。感染の７２時間後に収集した上清を、市販のキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、ＥＬＩＳＡによって、サイトカインタンパク質濃度についてアッセイする。ウイルス収量もまた、ＨＥＬＡ細胞培養における微量力価決定アッセイを用いて、培養上清から決定した（Ｓｕｂａｕｓｔｅら、ｓｕｐｒａ、１９９５）。ｐ３８キナーゼ阻害剤で処理した培養において、薬物を、感染の３０分前に加えた。化合物のストックはＤＭＳＯ中で調製し（１０ｍＭ薬物）、−２０℃で保存した。
【０５３１】
ｐ３８キナーゼの検出のために、培養は、活性化されたｐ３８キナーゼの内因性レベルを減少するために、増殖因子および添加物を含まない基本培地中でインキュベートする。細胞を、ライノウイルスの添加後の様々な時点で収集する。チロシンリン酸化されたｐ３８キナーゼのイムノブロットによる検出は、市販のキットによって分析し、製造業者の説明書にしたがって実施した（ＰｈｏｓｐｈｏＰｌｕｓ  ｐ３８  ＭＡＰＫ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｋｉｔ：Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ  Ｉｎｃ．）。
【０５３２】
ある実験においては、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞を、ライノウイルスの代わりにインフルエンザウイルス（Ａ／ＰＲ／８／３４株）に感染する。培養上清は、感染の４８時間後および７２時間後に収集し、上記のように、サイトカインについてＥＬＩＳＡによって試験する。
【０５３３】
細胞およびウイルス：インフルエンザＡ／ＰＲ／８／３４サブタイプＨ１Ｎ１（ＶＲ−９５  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）は、１０日齢のニワトリ卵の尿膜腔の中で増殖させる。３７℃でのインキュベーション後、２  １／２時間、４℃で冷蔵し、尿膜腔液を収集し、プールし、遠心分離して（１，０００ｒｃｆ；１５分間；４℃）、細胞を除去した。上清をアリコートし、−７０℃で保存する。ウイルスのストック培養の力価は、１．０×１０１０組織培養感染用量／ｍｌ（ＴＣＩＤ５０）である。
【０５３４】
接種手順：４〜６週齢の雌Ｂａｌｂ／ｃＡｎＮｃｒｌＢｒマウスを、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｒａｌｅｉｇｈ，ＮＣから入手する。動物を鼻内感染した。マウスは、ケタミン（４０ｍｇ／ｋｇ；Ｆｏｒｔ  Ｄｏｄｇｅ  Ｌａｂｓ，Ｆｏｒｔ  Ｄｏｄｇｅ，Ｉａ）およびキシラジン（５ｍｇ／ｋｇ；Ｍｉｌｅｓ，Ｓｈａｗｎｅｅ  Ｍｉｓｓｉｏｎ，Ｋｓ）の腹腔内注射によって麻酔し、次いで、ＰＢＳで希釈した１００  ＴＣＩＤ５０のＰＲ８を２０μｌで接種する。動物は、感染の徴候について毎日観察される。すべての動物実験は、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって認可されるであろう。
【０５３５】
ウイルス力価：感染後の様々な時点で、動物を屠殺し、肺を無菌的に収集する。組織は、１ミクロンガラスビーズ（Ｂｉｏｓｐｅｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂａｒｔｌｅｓｖｉｌｌｅ，ＯＫ）および１ｍｌのイーグル最小必須培地を含むバイアル中でホモジナイズする。細胞細片は、１，０００ｒｃｆ、１５分間、４℃での遠心分離によって除去し、上清は、Ｍａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞に対して連続希釈する。３７℃で５日間のインキュベーション（５％ＣＯ２）後、５０μｌの０．５％ニワトリ赤血球をウェルあたりに加え、室温で１時間後に凝集を読み取った。ウイルス力価は、ロジスティック回帰によって計算される、５０％組織培養感染用量（ＴＣＩＤ５０）として表される。
ＥＬＩＳＡ：サイトカインレベルは、市販のキットを用いて、定量的ＥＬＩＳＡによって測定される。耳サンプルは、ＰＢＳ中で組織ミンサーを用いてホモジナイズされる。細胞細片は、１４，０００ｒｐｍ、５分間の遠心分離によって除去される。サイトカイン；ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ、およびＫＣの濃度および閾値は、製造業者によって記載されるように決定される（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）。
ミエロペルオキシダーゼアッセイ：ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性は、Ｂｒａｄｌｅｙら（１９８２）に記載されるように、反応速度論的に決定される。簡潔には、ウサギ角膜は、０．５ｍリン酸カルシウム緩衝液（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，ＮＪ）に溶解したヘキサデシルトリメチル−アンモニウムブロミド（ＨＴＡＢ）（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ）中でホモジナイズされる。均質化後、サンプルは、３回、凍結−融解−超音波処理（Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ  ８８５３，Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ，Ｖｅｒｎｏｎ  Ｈｉｌｌｓ，Ｉｌ）を受ける。次いで、懸濁液を、１２，５００ｘｇ、１５分間、４℃の遠心分離によって清澄化する。ＭＰＯ酵素活性は、０．０００２％過酸化水素（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ）とのＯ−ジアニシジン二塩酸塩（ＯＤＩ）０．１７５ｍｇ／ｍｌ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ）の反応の間の吸収の比色分析的（ｃｏｌｏｒｍｅｔｒｉｃ）変化によって決定される。測定は、温度制御装置を装備したＢｅｃｋｍａｎ  Ｄｕ  ６４０  Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，Ｃａ．）を使用することによって実施する。アッセイされる５０μｌの物質を９５０μｌのＯＤＩに加え、吸収の変化を、４６０ｎｍの波長で２分間、２５℃にて測定する。
【０５３６】
全身プレチスモグラフィー（Ｐｌｅｔｈｙｓｏｍｏｇｒａｐｈｙ）：インフルエンザウイルス感染マウスを、約３５０ｍｌの内部体積を有する全身プレチスモグラフィー（Ｐｌｅｔｈｙｓｏｍｏｇｒａｐｈ）ボックスに入れる。１ｌ／分のバイアス気流をボックスに適用し、流れの変化を、Ｂｕｘｃｏ  ＸＡデータ獲得および呼吸分析システム（Ｂｕｘｃｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｓｈａｒｏｎ，ＣＴ）を用いて、測定および記録する。動物は、２分間、プレチスモグラフィーボックスに馴化させ、その後に気流データを記録する。気道測定は、Ｐｅｎｈ（休止の増強）として計算する。Ｐｅｎｈは、以前は気道閉塞の指標として示され、胸膜内圧力の増加と相関する。Ｐｅｎｈ計算のアルゴリズムは以下に示すとおりである：Ｐｅｎｈ＝［（呼気時間／弛緩時間）−１］×（ピーク呼気流／ピーク吸気流）、ここで、弛緩時間は、吐き出される周期の体積の７０％に必要とされる時間の長さである。
【０５３７】
動脈血酸素飽和度の決定。舌センサーを備えたＮｏｎｉｎ獣医学的ハンドヘルドパルスオキシメーター８５００Ｖ（Ｎｏｎｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ．，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  ＭＮ）を、記載されるように１日の動脈血酸素飽和度ＳｐＯ２％を決定するために用いる（Ｓｉｄｗｅｌｌら  １９９２  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ３６：４７３−４７６）。
【０５３８】
うつ病研究：
適当には、うつ病に用いるためのｐ３８キナーゼ阻害薬の使用を評価するための臨床試験は、プラセボに対して適当に許容される用量での活性薬剤の投与を伴う、ランダム化された、二重盲検法での、並行群である。
【０５３９】
より強力なサイトカインレベルの減少が所望され、および／または１回目の投薬において最小限の臨床シグナルが見られなかった場合に、活性薬剤の２回目の、より高用量試験が開始されうる。
【０５４０】
治療の期間は、訪問を伴って、約６週間：０週、１週、２週、４週、および６週であるべきである。患者集団は、活力および興味の喪失、疲労、精神運動遅延、およびサイトカインレベルの増加の症状について、スクリーニングの際に富化されるであろう。
追跡訪問：最終投薬の１週間後（７週）
サンプルサイズ：約３０〜４０：２０〜３０（活性：プラセボ）
研究評価はＢａｙｅｓｉａｎアプローチを用いて行うべきである。
【０５４１】
１つの所望の最初の結果は、ｐ３８キナーゼ阻害薬での治療が大うつ病エピソードの間に患者においてサイトカインレベルを減少するか否かを評価することである。
【０５４２】
所望の第２の結果は、血漿サイトカインレベル、効力の終点、薬物暴露の間の関連性を、以下に対して評価することである：
うつ病症状（ＨＡＭ−Ｄ  Ｂｅｃｈ、ＩＤＳ−Ｃ、およびＱＩＤＳ−ＳＲ）
精神運動遅延（数字記号試験、スケールからの項目分析）
疲労（ＦＡＣＩＴ−Ｆ１）および睡眠パラメーター（スケールおよびＬＳＥＱからのスコア）。
【０５４３】
さらなるデータおよびアッセイの改変は、２０００年９月１５日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ００／２５３８６（ＷＯ０１／１９３２２）において見出されてもよく、該開示は、その全体を出典明示により本明細書の一部とする。
【０５４４】
本明細書で引用される、特許および特許出願を含むがこれらに限定されないすべての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【０５４５】
上記の記載は、その好ましい実施形態を含む本発明を完全に開示する。本明細書に具体的に開示された実施形態の改変および改善は、添付の特許請求の範囲の範囲内にある。さらなる詳述を伴うことなく、当業者は、先の説明を使用して、本発明を、その完全な程度まで利用することが可能であると考えられる。そのため、本明細書の実施例は、単なる例示と見なされ、いかなる場合においても、本明細書の範囲の限定とは見なされない。独占権または特権を主張する本発明の実施形態は、特許請求の範囲のとおりである。
【国際調査報告】
2009542817.tif 000107
2009542817.tif 000108