(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）【化１】2009542778.tif 000116  ［式中、Ｙは−Ｃ３〜９アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ６−Ｃ１〜５アルキル−もしくは−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ１〜５アルキル−を表し；Ｘ１は−Ｏ−を表し；Ｘ２はＮＲ５−Ｃ１〜２アルキル−を表し；Ｒ１は水素、ハロもしくはＨｅｔ３−Ｏ−を表し；Ｒ２は水素を表し；Ｒ３はヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ  −、またはＨｅｔ４、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルオキシおよびＮＲ９Ｒ１０から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシを表し；Ｒ５は水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；Ｒ６は水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；Ｒ７は水素を表し；Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｃ１〜４アルキルもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜４アルキルを表し；Ｈｅｔ３は場合によりＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいピリジニルを表し；Ｈｅｔ４はモルホリニル、ピペリジニルもしくはピペラジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ４は場合によりヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル−で置換されていてもよい］の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体に関する。
2009542778.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009542778.tif 000113
［式中、
Ｙは−Ｃ３〜９アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−Ｏ−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ６−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−、−ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜３アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−Ｈｅｔ１−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ８−Ｈｅｔ２−、Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ７−もしくは−ＣＯ−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルキル−を表し；
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−もしくは−ＮＲ４−Ｃ１〜２アルキル−を表し；
Ｘ２は直接結合、−Ｃ１〜２アルキル−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−もしくは−ＮＲ５−Ｃ１〜２アルキル−を表し；
Ｒ１は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ３、Ａｒ１、Ｈｅｔ３−Ｏ−もしくはＡｒ１−Ｏ−を表し；
Ｒ２は水素、シアノ、ハロ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキルもしくはＣ１〜６アルキルを表し、ここで、該Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキルもしくはＣ１〜６アルキルは、場合によりヒドロキシもしくはハロから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３はヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキルオキシ；またはＨｅｔ４、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、ハロ、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ａｒ２、ＮＲ１１Ｒ１２−カルボニル、Ｈｅｔ５−カルボニルおよびオキシラニルから各々独立して選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシ−を表し；
Ｒ４は水素、Ａｒ３−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ａｒ３−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルもしくはＣ１〜４アルキルオキシカルボニル−を表し、ここで、該Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルもしくはＣ１〜４アルキルオキシカルボニル−は、場合によりＣ１〜４アルキルオキシ−、Ｈｅｔ６もしくはフェニルで置換されていてもよく；
Ｒ５は水素、Ａｒ３−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ａｒ３−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルもしくはＣ１〜４アルキルオキシカルボニル−を表し、ここで、該Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルもしくはＣ１〜４アルキルオキシカルボニル−は、場合によりＣ１〜４アルキルオキシ−、Ｈｅｔ６もしくはフェニルで置換されていてもよく；
Ｒ６は水素、Ａｒ４−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ａｒ４−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ
２〜４アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルもしくはＣ１〜４アルキルオキシカルボニル−を表し、ここで、該Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルもしくはＣ１〜４アルキルオキシカルボニル−は、場合によりＣ１〜４アルキルオキシ−、Ｈｅｔ７もしくはフェニルで置換されていてもよく；
Ｒ７は水素、Ａｒ４−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ａｒ４−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルもしくはＣ１〜４アルキルオキシカルボニル−を表し、ここで、該Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルもしくはＣ１〜４アルキルオキシカルボニル−は、場合によりＣ１〜４アルキルオキシ−、Ｈｅｔ８もしくはフェニルで置換されていてもよく；
Ｒ８は水素、Ａｒ５−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ａｒ５−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルもしくはＣ１〜４アルキルオキシカルボニル−を表し、ここで、該Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルもしくはＣ１〜４アルキルオキシカルボニル−は、場合によりＣ１〜４アルキルオキシ−、Ｈｅｔ８もしくはフェニルで置換されていてもよく；
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素；Ｈｅｔ９；Ｈｅｔ１１−Ｓ（＝Ｏ）２；Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２、ハロ、Ｈｅｔ１０、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４−、アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６−、アミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニルオキシ、Ｈｅｔ１２−オキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ｈｅｔ１３−カルボニルもしくはＣ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ１７−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して水素；Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシもしくはＣ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１３は水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１４は水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１８およびＲ１９は各々独立して水素；Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシもしくはＣ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ１はピロリジニル、２−ピロリジノニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ１は場合によりヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシもしくはＣ１〜４アルキルオキシカルボニルから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ２はピロリジニル、２−ピロリジノニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ２は場合によりヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシもしくはＣ１〜４アルキルオキシカルボニルから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ３はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルもしくはピロリジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ３は場合によりヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ−もしくはＣ１〜４アルキルスルホニルから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されて
いてもよく；
Ｈｅｔ４はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チオモルホリニル、イミダゾリルもしくはピラゾリジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ４は場合によりヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ；Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−；ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル、ＮＲ１８Ｒ１９、アミノカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびモノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニルから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；場合によりヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびＣ１〜４アルキルスルホニルから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；または場合によりヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびＣ１〜４アルキルスルホニルから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシカルボニルから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ５はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニルもしくはチオモルホリニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ５は場合によりＣ１〜４アルキル；ヒドロキシ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ；Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２；ならびにヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−およびＣ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７およびＨｅｔ８は各々独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７およびＨｅｔ８は場合によりヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルならびにヒドロキシ、ハロおよびＣ１〜４アルキルオキシ−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ９およびＨｅｔ１０は各々独立してモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニルもしくはチオモルホリニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ９およびＨｅｔ１０は場合によりＣ１〜４アルキル；ヒドロキシ；アミノ：モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ；Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２；ならびにヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−およびＣ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１１、Ｈｅｔ１２およびＨｅｔ１３は各々独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ１１、Ｈｅｔ１２およびＨｅｔ１３は場合によりヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルならびにヒドロキシ、ハロおよびＣ１〜４アルキルオキシ−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ａｒ１およびＡｒ２は各々独立して場合によりニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ−もしくはアミノで置換されていてもよいフェニルを表し；
Ａｒ３、Ａｒ４およびＡｒ５は各々独立して場合によりニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ−もしくはアミノで置換されていてもよいフェニルを表す］
を有する化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的
異性体。
【請求項２】
Ｙが−Ｃ３〜９アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ６−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１〜３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ１−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ８−Ｈｅｔ２−を表し；
Ｘ１が−Ｏ−もしくは−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−を表し；
Ｘ２が直接結合、−Ｃ１〜２アルキル−もしくは−ＮＲ５−Ｃ１〜２アルキル−を表し；
Ｒ１が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ３−Ｏ−もしくはＡｒ１−Ｏ−を表し；
Ｒ２が水素を表し；
Ｒ３がヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキルオキシ；またはＨｅｔ４、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、ハロ、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−およびオキシラニルから各々独立して選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシ−を表し；
Ｒ５が水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−もしくはＡｒ３−Ｓ（＝Ｏ）２−を表し、ここで、該Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−が場合によりフェニルで置換されていてもよく；
Ｒ６が水素、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキルオキシカルボニル−を表し、ここで、該Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−が場合によりフェニルで置換されていてもよく；
Ｒ７が水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８が水素、Ｃ１〜４アルキル、Ａｒ５−Ｓ（＝Ｏ）２−もしくはＣ１〜４アルキルオキシカルボニルを表し；
Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素；Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２、ハロもしくはＣ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルオキシ−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ１がピロリジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ１が場合によりヒドロキシもしくはＣ１〜４アルキルから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ２がピロリジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ２が場合によりヒドロキシもしくはＣ１〜４アルキルから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ３がモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはピロリジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ３が場合によりヒドロキシもしくはＣ１〜４アルキルから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ４がモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニルもしくはピペラジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ４が場合によりヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキル；アミノ；Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−；ヒドロキシおよびＣ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；または場合によりヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびＣ１〜４アルキルスルホニルから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ａｒ３およびＡｒ５が各々独立して場合によりニトロ、シアノ、ヒドロキシもしくはＣ１〜４アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表す
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキルオキシ；またはＨｅｔ４、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、ハロ、ＮＲ９Ｒ１０およびＣ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−から各々独立して選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシ−を表す
請求項１もしくは２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが−Ｃ３〜９アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ６−Ｃ１〜５アルキル−もしくは−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ１〜５アルキル−を表し；
Ｘ１が−Ｏ−を表し；
Ｘ２が−ＮＲ５−Ｃ１〜２アルキル−を表し；
Ｒ１が水素、ハロもしくはＨｅｔ３−Ｏ−を表し；
Ｒ２が水素を表し；
Ｒ３がヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−またはＨｅｔ４、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルオキシおよびＮＲ９Ｒ１０から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシを表し；
Ｒ５が水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ６が水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７が水素を表し；
Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素；Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｃ１〜４アルキルもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ３が場合によりＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいピリジニルを表し；
Ｈｅｔ４がモルホリニル、ピペリジニルもしくはピペラジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ４が場合によりヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル−で置換されていてもよい
請求項１、２もしくは３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１が−Ｏ−を表し；
Ｘ２が−ＮＲ５−Ｃ１〜２アルキル−、特に−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜２アルキル−を表し；
Ｒ１がフルオロ、クロロもしくはブロモであり；
Ｒ２がシアノであり；
Ｒ３が式（Ｉ）の構造の７位にある
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がヒドロキシおよびＮＲ９Ｒ１０もしくはＨｅｔ４−から選択される１個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシを表す
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がＣ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルオキシで置換されたＣ１〜４アルキルオキシを表す
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がＣ１〜４アルキルオキシを表す
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ９が水素もしくはメチルであり、そしてＲ１０がＣ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキルもしくはヒドロキシ−Ｃ１〜４アル
キルを表す
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｈｅｔ４がピペリジニルもしくはピペラジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ４がメチルもしくヒドロキシエチルで置換される
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ２置換基が式（Ｉ）の構造の２’位にあり、Ｒ１置換基が水素もしくはハロを表しそして４’位にあり、Ｒ２置換基が２位にあり、そしてＲ３置換基が７位にあるか；もしくはＸ２置換基が式（Ｉ）の構造の３’位にあり、Ｒ１置換基が水素もしくはハロを表しそして４’位にあり、Ｒ２置換基が２位にあり、そしてＲ３置換基が７位にある
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
【表１】
2009542778.tif 000114
【表２】
2009542778.tif 000115
よりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
式（Ｉ）のキナーゼ阻害剤。
【請求項１４】
薬剤としての使用のための請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
アテローム性動脈硬化症、再狭窄および癌のような細胞増殖性疾患を処置するための薬剤の製造における請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
神経障害性疼痛を処置するための薬剤の製造における請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
製薬学的に許容しうる担体および有効成分として請求項１〜１２のいずれか１項に記載のとおりの化合物の有効キナーゼ阻害量を含んでなる製薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性を保有し、従って、人体もしくは動物体の処置の方法において有用なある種の新規キナゾリン誘導体もしくはその製薬学的に許容しうる塩に関する。本発明はまた、該キナゾリン誘導体の製造方法、それらを含有する製薬学的組成物および治療方法における、例えば人体もしくは動物体におけるアテローム性動脈硬化症、再狭窄および癌のような細胞増殖性疾患の予防もしくは処置における使用のための薬剤の製造におけるそれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、細胞は癌遺伝子、すなわち、活性化すると悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子へのそのＤＮＡの一部のトランスフォーメーションによって癌化し得ることが見出されている（非特許文献１）。いくつかのそのような癌遺伝子は、増殖因子の受容体であるペプチドの生産を引き起こす。増殖因子受容体複合体の活性化は、次に細胞増殖の増加をもたらす。例えば、いくつかの癌遺伝子はチロシンキナーゼ酵素をコードすること、そしてある種の増殖因子受容体もまたチロシンキナーゼ酵素であることが既知である（非特許文献２；非特許文献３）。同定されるチロシンキナーゼの第一の群はそのようなウイルス癌遺伝子、例えばｐｐ６０ｖ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（別名ｖ−Ｓｒｃとして知られている）および正常細胞における対応するチロシンキナーゼ、例えばｐｐ６０ｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（別名ｃ−Ｓｒｃとして知られている）に起因した。
【０００３】
受容体チロシンキナーゼは、細胞複製を開始する生化学的シグナルの伝達において重要な役割を果たす。これらは、細胞膜を貫通しそして上皮増殖因子（ＥＧＦ）のような増殖因子に対する細胞外結合ドメインおよびタンパク質におけるチロシンアミノ酸をリン酸化するためにそしてそれ故に細胞増殖に影響を及ぼすためにキナーゼとして働く細胞内部分を保有する大きな酵素である。異なる受容体チロシンキナーゼに結合する増殖因子のファミリーに基づいて受容体チロシンキナーゼの様々なクラスが既知である（非特許文献４）。分類には、ＥＧＦＲ（もしくはＨｅｒ１もしくはｅｒｂＢ１）、ＨＥＲ２（もしくはＥｒｂＢ２）、ＨＥＲ３（もしくはＥｒｂＢ３）およびＨＥＲ４（もしくはＥｒｂＢ４）のような受容体チロシンキナーゼのＥＧＦファミリーを含んでなるクラスＩ受容体チロシンキナーゼが包含される。これらのクラスＩ受容体内で、ＨＥＲ３はチロシンキナーゼ活性を有さないが、リガンド結合機能を保持し、そしてシグナル伝達の能力を有する。分類にはさらに、インシュリンおよびＩＧＦＩ受容体およびインシュリン関連受容体（ＩＲＲ）のような受容体チロシンキナーゼのインシュリンファミリーを含んでなるクラスＩＩ受容体チロシンキナーゼならびにＰＤＧＦα、ＰＤＧＦβのような受容体チロシンキナーゼの血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）ファミリー；およびコロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）受容体を含んでなるクラスＩＩＩ受容体チロシンキナーゼが包含される。
【０００４】
ある種のチロシンキナーゼは、細胞内に位置しそして腫瘍細胞運動性、播種および浸潤性そして次に転移性腫瘍増殖に影響を及ぼすもののような生化学的シグナルの伝達に関与する非受容体チロシンキナーゼのクラスに属することもまた既知である（非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３および非特許文献１４）。Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、ＦｙｎおよびＹｅｓチロシンキナーゼのようなＳｒｃファミリー、ＡｂｌおよびＡｒｇのようなＡｂｌファミリーならびにＪａｋ１およびＴｙｋ２のようなＪａｋファミリーを包含する非受容体チロシンキナーゼの様々なクラスが既知である。
【０００５】
非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーは正常細胞において高度に調節され、そ
して細胞外刺激の不在下で不活性構造において維持されることが既知である。しかしながら、あるＳｒｃファミリーメンバー、例えばｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼは、胃腸癌、結腸癌、直腸癌、胃癌（非特許文献１５および非常特許文献１６）および乳癌（非特許文献１７）のような一般的なヒト癌において（正常細胞レベルと比較した場合に）有意に活性化されることが多い。非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーはまた、肺の腺癌および扁平上皮細胞癌を包含する非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣＳ）（非特許文献１８）、膀胱癌（非特許文献１９）、食道癌（非特許文献２０）、前立腺の癌、卵巣癌（非特許文献２１）ならびに膵臓癌（非特許文献２２）のような他の一般的なヒト癌においても同定されている。より多くのヒト腫瘍組織が非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーについて試験されるにつれて、その広範囲に及ぶ普及（ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ）が確立されると考えられる。
【０００６】
ｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼの主な役割は、例えば焦点接着キナーゼおよびパキシリンを包含する多数の細胞質タンパク質との相互作用によって焦点接着複合体の集合を調節することであることがさらに既知である。さらに、ｃ−Ｓｒｃは細胞運動性を促進するアクチン細胞骨格を調節するシグナル伝達経路に共役している。同様に、インテグリン媒介シグナル伝達においてそしてカドヘリン依存性細胞間結合を破壊することにおいてｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｙｅｓおよびｃ−Ｆｙｎ非受容体チロシンキナーゼにより重要な役割が果たされる（非特許文献２３および非特許文献２４）。細胞運動性は、限局性腫瘍が血流への播種、他の組織への侵潤および転移性腫瘍増殖の開始の段階を経て進行するために必ず必要とされる。例えば、限局性から播種性、浸潤性転移性疾患への結腸腫瘍進行は、ｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼ活性と関連付けられている（非特許文献２５、非特許文献２６および非特許文献２７）。
【０００７】
従って、そのような非受容体チロシンキナーゼの阻害剤は腫瘍細胞の運動性の選択的阻害剤としてそして転移性腫瘍増殖の阻害をもたらす哺乳類癌細胞の播種および浸潤性の選択的阻害剤として有用なはずであると認識されている。特に、そのような非受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／もしくは処置における使用のための抗浸潤剤として有用なはずである。この考えの裏づけは、標的に基づく制癌剤の最初の例であるハーセプチン(R)（トラスツズマブ）およびグリーベックTM（メシル酸イマチニブ）の開発により提供される。ハーセプチン(R)（トラスツズマブ）は、侵潤性乳癌にかかっている患者の約３０％において１００倍まで増幅されることが見出された受容体チロシンキナーゼ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕを標的とする。臨床試験において、ハーセプチン(R)（トラスツズマブ）は乳癌に対して抗腫瘍活性を有することが判明し（非特許文献２８による概説）、従って、受容体チロシンキナーゼを標的とする治療の原理の証明を与えた。第二の例、グリーベックTM（メシル酸イマチニブ）は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）にかかっている実質的に全ての患者および急性リンパ芽球性白血病にかかっている成人患者の１５％〜３０％に存在する構成的に活性の細胞質チロシンキナーゼ、アベルソンチロシンキナーゼ（Ｂｃｒ−Ａｂｌ）に対して開発された。臨床試験において、グリーベックTM（メシル酸イマチニブ）は最小限の副作用で目覚しい効能を示し、それは提出の３ヶ月以内の承認をもたらした。臨床試験および規制審査のこの薬剤の通過の速度は、迅速な薬剤開発におけるケーススタディになっている（非特許文献２９）。
【０００８】
今回、驚くべきことに、ある種のキナゾリン誘導体が強力な抗腫瘍活性を保有することを我々は見出した。本発明において開示される化合物は単一の生物学的プロセスへの効果によってのみ薬理学的活性を有することを意味することを望まずに、これらの化合物は転移性腫瘍細胞の浸潤性および移動能力をもたらすシグナル伝達段階に関与する受容体および非受容体チロシン特異的プロテインキナーゼの１つもしくはそれ以上の阻害によって抗腫瘍効果を与えると考えられる。特に、本発明の化合物は非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーの阻害によって、例えばｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｙｅｓおよびｃ−Ｆｙｎの１つ
もしくはそれ以上の阻害により抗腫瘍効果を与えると考えられる。
【０００９】
ｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼ酵素は、破骨細胞によって推進される骨吸収の制御に関与することもまた既知である（非特許文献３０；非特許文献３１；非特許文献３２および非特許文献３３）。従って、ｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼの阻害剤は骨粗鬆症、パジェット病、骨における転移性疾患および腫瘍誘発性高カルシウム血症のような骨疾患の予防および処置において有用である。
【００１０】
ＮＭＤＡ受容体ＮＲ２ＢサブユニットのＦｙｎキナーゼに媒介されるリン酸化は、神経障害性疼痛の持続に必須であることが示されている（非特許文献３４）。従って、Ｆｙｎキナーゼの阻害剤は神経障害性疼痛の処置において有用である。
【００１１】
本発明の化合物はまた、炎症性疾患（例えば関節リウマチおよび炎症性腸疾患）、線維性疾患（例えば肝硬変および肺線維症）、糸球体腎炎、多発性硬化症、乾癬、皮膚の超過敏反応、血管疾患（例えばアテローム性動脈硬化症および再狭窄）、アレルギー喘息、インシュリン依存性糖尿病、糖尿病性網膜症および糖尿病性腎症のような様々な非悪性疾患に起因する無制御細胞増殖を阻害することにおいても有用である。
【００１２】
一般に、本発明の化合物は、受容体チロシンキナーゼ、例えばＥＧＦ受容体チロシンキナーゼおよび／もしくはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼのような他のチロシンキナーゼ酵素に対してあまり強くない阻害活性を保有しながら、例えばｃ−Ｓｒｃおよび／もしくはｃ−Ｙｅｓの阻害により、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーに対する強力な阻害活性を保有する。さらに、本発明のある種の化合物はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対するよりも非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリー、例えばｃ−Ｓｒｃおよび／もしくはｃ−Ｙｅｓに対する実質的に優れた効能を保有する。そのような化合物は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対してほとんど活性を示さずに例えばｃ−Ｓｒｃおよび／もしくはｃ−Ｙｅｓを阻害するために十分な量でそれらを使用することができる、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリー、例えばｃ−Ｓｒｃおよび／もしくはｃ−Ｙｅｓに対する十分な効能を保有する。
【００１３】
ある種の４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−３−シアノキノリン誘導体は、Ｓｒｃ依存性細胞増殖の阻害に有用であることが特許文献１に開示される。そこには何らかの大環状化４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−３−キナゾリン誘導体の開示はない。
【００１４】
キナゾリンを含有するある種の７−アルキニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イルもしくはキナゾリンを含有する７−アルケニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イルは、癌のような過剰増殖性疾患を処置することにおいて有用であることが特許文献２に開示される。そこには何らかの大環状化４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−３−キナゾリン誘導体の開示はない。
【００１５】
従って、細胞増殖関連疾患の処置における薬剤の製造に有用なさらなるチロシンキナーゼ阻害剤を提供することは本発明の目的である。
【００１６】
さらに、神経障害性疼痛の処置における薬剤の製造に有用なＦｙｎキナーゼ阻害剤を提供することは本発明の目的である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】ＵＳ２００５／０００９８６７明細書
【特許文献２】ＵＳ２００５／０２５０７９７明細書
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｂｒａｄｓｈａｗ，Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ，１９８６，１，９１
【非特許文献２】Ｙａｒｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８８  ５７，４４３
【非特許文献３】Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，Ｃｈｐｔ．１３
【非特許文献４】Ｗｉｌｋｓ，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９３，６０，４３−７３
【非特許文献５】Ｕｌｋｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９０，６１，２０３−２１２
【非特許文献６】Ｂｏｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，１９９２，６，３４０３−３４０９
【非特許文献７】Ｂｒｉｃｋｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ，１９９２，３，４０１−４０６
【非特許文献８】Ｂｏｈｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９３，８，２０２５−２０３１
【非特許文献９】Ｃｏｕｒｔｎｅｉｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．，１９９４，５，２３９−２４６
【非特許文献１０】Ｌａｕｆｆｅｎｂｕｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９６，８４，３５９−３６９
【非特許文献１１】Ｈａｎｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＢｉｏＥｓｓａｙｓ，１９９６，１９，１３７−１４５
【非特許文献１２】Ｐａｒｓｏｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９９７，９，１８７−１９２
【非特許文献１３】Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，１９９６，１２８７，１２１−１４９
【非特許文献１４】Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９９９，７１，４３５−４７８
【非特許文献１５】Ｃａｒｔｗｒｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ；ＵＳＡ，１９９０，８７，５５８−５６２
【非特許文献１６】Ｍａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９７，１５，３０８３−３０９０
【非特許文献１７】Ｍｕｔｈｕｓｗａｍｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９５，１１，１８０１−１８１０
【非特許文献１８】Ｍａｚｕｒｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，１９９２，２８，３７２−７
【非特許文献１９】Ｆａｎｎｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９２，５２，１４５７−６２
【非特許文献２０】Ｊａｎｋｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｔ，１９９２，３３，１０３３−８
【非特許文献２１】Ｗｉｅｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９９，Ａ，２１６４−７０
【非特許文献２２】Ｌｕｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，１９９８，２４３，５０３−８
【非特許文献２３】Ｏｗｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ，２０００，ＬＩ，５１−６４
【非特許文献２４】Ｋｌｉｎｇｈｏｆｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ，１９９９，１８，２４５９−２４７１
【非特許文献２５】Ｂｒｕｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９７，１４，２８３−２９３
【非特許文献２６】Ｆｉｎｃｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ，１９９８，１７，８１−９２
【非特許文献２７】Ｖｅｒｂｅｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９９，２４８，５３１−５３７
【非特許文献２８】Ｌ．Ｋ．Ｓｈａｗｅｒ  ｅｔ  ａｌ，“Ｓｍａｒｔ  Ｄｒｕｇｓ：Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ”，２００２，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｖｏｌ．１，１１７
【非特許文献２９】Ｄｒｕｃｋｅｒ  Ｂ．Ｊ．＆  Ｌｙｄｏｎ  Ｎ．，“Ｌｅｓｓｏｎｓ  ｌｅａｒｎｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎ  Ａｂｌ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ．”，２０００，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０５，３
【非特許文献３０】Ｓｏｒｉａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １９９１，６４，６９３−７０２
【非特許文献３１】Ｂｏｙｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９２，９０，１６２２−１６２７
【非特許文献３２】Ｙｏｎｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９３，９１，２７９１−２７９５
【非特許文献３３】Ｍｉｓｓｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｏｎｅ，１９９９，２４，４３７４９
【非特許文献３４】Ａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００５，２２，１４４５−１４５４
【発明の概要】
【００１９】
本発明は式（Ｉ）
【００２０】
【化１】
2009542778.tif 000003
【００２１】
［式中、
Ｙは−Ｃ３〜９アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−Ｏ−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ６−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−、−ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜３アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−Ｈｅｔ１−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ８−Ｈｅｔ２−、Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ７−もしくは−ＣＯ−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルキル−を表し；特にＹは−Ｃ３〜９アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−Ｏ−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ６−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ
１〜６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ１−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ８−Ｈｅｔ２−、Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−もしくは−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−を表し；
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−もしくは−ＮＲ４−Ｃ１〜２アルキル−を表し；
Ｘ２は直接結合、−Ｃ１〜２アルキル−、−Ｏ―、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−もしくは−ＮＲ５−Ｃ１〜２アルキル−を表し；
Ｒ１は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ３、Ａｒ１、Ｈｅｔ３−Ｏ−もしくはＡｒ１−Ｏ−を表し；
Ｒ２は水素、シアノ、ハロ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキルもしくはＣ１〜６アルキルを表し、ここで、該Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキルもしくはＣ１〜６アルキルは、場合によりヒドロキシもしくはハロから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；特にＲ２は水素、シアノ、ハロまたは場合によりヒドロキシもしくはハロから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ３はヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキルオキシ；またはＨｅｔ４、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、ハロ、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ａｒ２、ＮＲ１１Ｒ１２−カルボニル、Ｈｅｔ５−カルボニルおよびオキシラニルから各々独立して選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシ−を表し；
Ｒ４は水素、Ａｒ３−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ａｒ３−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルもしくはＣ１〜４アルキルオキシカルボニル−を表し、ここで、該Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルもしくはＣ１〜４アルキルオキシカルボニル−は、場合によりＣ１〜４アルキルオキシ−、Ｈｅｔ６もしくはフェニルで置換されていてもよく；特にＲ４は水素、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキルオキシカルボニル−を表し、ここで、該Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−は場合によりフェニルで置換されていてもよく；
Ｒ５は水素、Ａｒ３−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ａｒ３−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルもしくはＣ１〜４アルキルオキシカルボニル−を表し、ここで、該Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルもしくはＣ１〜４アルキルオキシカルボニル−は、場合によりＣ１〜４アルキルオキシ−、Ｈｅｔ６もしくはフェニルで置換されていてもよく；特にＲ５は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−、Ａｒ３−Ｓ（＝Ｏ）２−もしくはＨｅｔ６−Ｃ１〜４アルキルカルボニルを表し、ここで、該Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−は場合によりフェニルで置換されていてもよく；
Ｒ６は水素、Ａｒ４−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ａｒ４−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルもしくはＣ１〜４アルキルオキシカルボニル−を表し、ここで、該Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルもしくはＣ１〜４アルキルオキシカルボニル−は、場合によりＣ１〜４アルキルオキシ−、Ｈｅｔ７もしくはフェニルで置換されていてもよく；特にＲ６は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−、Ａｒ４−Ｓ（＝Ｏ）２−もしくはＨｅｔ７−Ｃ１〜４アルキルカルボニルを表し、ここで、該Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−は場合によりフェニルで置換されていてもよく；
Ｒ７は水素、Ａｒ４−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ａｒ４−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルカ
ルボニルもしくはＣ１〜４アルキルオキシカルボニル−を表し、ここで、該Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルもしくはＣ１〜４アルキルオキシカルボニル−は、場合によりＣ１〜４アルキルオキシ−、Ｈｅｔ８もしくはフェニルで置換されていてもよく；特にＲ７は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ８−Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８は水素、Ａｒ５−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ａｒ５−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルもしくはＣ１〜４アルキルオキシカルボニル−を表し、ここで、該Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルもしくはＣ１〜４アルキルオキシカルボニル−は、場合によりＣ１〜４アルキルオキシ−、Ｈｅｔ８もしくはフェニルで置換されていてもよく；特にＲ８は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ａｒ５−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ａｒ５−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニルもしくはＨｅｔ８−Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニルを表し；
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素；Ｈｅｔ９；Ｈｅｔ１１−Ｓ（＝Ｏ）２；Ｈｅｔ１１−Ｓ（＝Ｏ）−；Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２、ハロ、Ｈｅｔ１０、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＲ１４−、アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６−、アミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニルオキシ、Ｈｅｔ１２−オキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ｈｅｔ１３−カルボニル、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ１７−Ｃ（＝Ｏ）−もしくはＣ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ１７−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して水素；Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−もしくはＣ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１３は水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１４は水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１８およびＲ１９は各々独立して水素；Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−もしくはＣ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ１はピロリジニル、２−ピロリジノニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ１は場合によりヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシもしくはＣ１〜４アルキルオキシカルボニルから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ２はピロリジニル、２−ピロリジノニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ２は場合によりヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシもしくはＣ１〜４アルキルオキシカルボニルから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ３はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルもしくはピロリジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ３は場合によりヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ−もしくはＣ１〜４アルキルスルホニルから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されて
いてもよく；
Ｈｅｔ４はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チオモルホリニル、イミダゾリルもしくはピラゾリジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ４は場合によりヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ；Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−；Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−；ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル、ＮＲ１８Ｒ１９、アミノカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびモノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニルから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；場合によりヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルスルホキシおよびＣ１〜４アルキルスルホニルから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；または場合によりヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルスルホキシおよびＣ１〜４アルキルスルホニルから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシカルボニルから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ５はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニルもしくはチオモルホリニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ５は場合によりＣ１〜４アルキル；ヒドロキシ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ；Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２；Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）；ならびにヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−およびＣ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７およびＨｅｔ８は各々独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７およびＨｅｔ８は場合によりヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルならびにヒドロキシ、ハロおよびＣ１〜４アルキルオキシ−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ９およびＨｅｔ１０は各々独立してモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニルもしくはチオモルホリニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ９およびＨｅｔ１０は場合によりＣ１〜４アルキル；ヒドロキシ；アミノ：モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ；Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２；ならびにヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−およびＣ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１１、Ｈｅｔ１２およびＨｅｔ１３は各々独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ１１、Ｈｅｔ１２およびＨｅｔ１３は場合によりヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルならびにヒドロキシ、ハロおよびＣ１〜４アルキルオキシ−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ａｒ１およびＡｒ２は各々独立して場合によりニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ−もしくはアミノで置換されていてもよいフェニルを表し；
Ａｒ３、Ａｒ４およびＡｒ５は各々独立して場合によりニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ−もしくはアミノで置換されていてもよいフ
ェニルを表す］
の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体に関する。
【００２２】
前述の定義および以下において用いる場合、
−Ｃ１〜２アルキルはメチルもしくはエチルを定義し；
−Ｃ１〜４アルキルは例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルエチルなどのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；
−Ｃ１〜５アルキルは例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルエチルなどのような１〜５個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；
−Ｃ１〜６アルキルにはＣ１〜５アルキルおよび例えばヘキシル、１，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチルなどのような６個の炭素原子を有するその高級同族体が包含されるものとし；
−Ｃ１〜７アルキルにはＣ１〜６アルキルおよび例えば１，２，３−ジメチルブチル、１，２−メチルペンチルなどのような７個の炭素原子を有するその高級同族体が包含されるものとし；
−Ｃ３〜９アルキルはプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどのような３〜９個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；
−Ｃ１〜４アルキルオキシはメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、１−メチルエチルオキシ、２−メチルプロピルオキシなどのような直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；
−Ｃ１〜６アルキルオキシにはメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、１−メチルエチルオキシ、２−メチルプロピルオキシなどのようなＣ１〜４アルキルオキシおよび高級同族体が包含されるものとする；
上記に本明細書において用いる場合、（＝Ｏ）という用語は炭素原子に結合している場合にはカルボニル部分、硫黄原子に結合している場合にはスルホキシド部分、そして２個の該用語が硫黄原子に結合している場合にはスルホニル部分を形成する。
【００２３】
ハロという用語はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。前述および以下において用いる場合、基もしくは基の一部としてのポリハロＣ１〜６アルキルは、モノ−もしくはポリハロ置換されたＣ１〜６アルキル、例えば１個
もしくはそれ以上のフルオロ原子を有するメチル、例えばジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチル、１，１−ジフルオロ−エチルなどとして定義される。ポリハロＣ１〜４アルキルもしくはポリハロＣ１〜６アルキルの定義内で、１個より多くのハロゲン原子がアルキル基に結合している場合、それらは同じもしくは異なることができる。
【００２４】
上記の定義および以下に記載するような複素環にはその全ての可能な異性体が包含されるものとし、例えば、ピロリルには２Ｈ−ピロリルも包含され；トリアゾリルには１，２，４−トリアゾリルおよび１，３，４−トリアゾリルが包含され；オキサジアゾリルには１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルが包含され；チアジアゾリルには１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾリルが包含され；ピラニルには２Ｈ−ピラニルおよび４Ｈ−ピラニルが包含される。
【００２５】
さらに、上記の定義および以下に記載するような複素環は、必要に応じて任意の環炭素もしくはヘテロ原子を介して式（Ｉ）の分子の残りに結合していることができる。従って
、例えば、複素環がイミダゾリルである場合、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、３−イミダゾリル、４−イミダゾリルおよび５−イミダゾリルであることができ；それがチアゾリルである場合、それは２−チアゾリル、４−チアゾリルおよび５−チアゾリルであることができ；それがトリアゾリルである場合、それは１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イルおよび１，３，４−トリアゾール−２−イルであることができ；それがベンゾチアゾリルである場合、それは２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリルおよび７−ベンゾチアゾリルであることができる。
【００２６】
上記のような製薬学的に許容しうる付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる治療的に有効な無毒の酸付加塩形態を含んでなるものとする。後者は、塩基形態をそのような適切な酸で処理することにより都合よく得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸などのような無機酸；もしくは例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などのような有機酸を含んでなる。
【００２７】
上記のような製薬学的に許容しうる付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる治療的に有効な無毒の塩基付加塩形態を含んでなるものとする。そのような塩基付加塩形態の例は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩、ならびに例えばアンモニア、アルキルアミン、ベンザチン、トロメタミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン、アミノ酸、例えばアルギニン、リシンのような製薬学的に許容しうるアミンとの塩である。
【００２８】
逆に、該塩形態を適切な塩基もしくは酸での処理により遊離酸もしくは塩基形態に転化することができる。
【００２９】
上記に使用する場合に付加塩という用語はまた、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩が形成することのできる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【００３０】
上記に使用する場合に立体化学的異性体という用語は、式（Ｉ）の化合物が有することのできる可能な異なる異性体ならびに立体配座形態を定義する。他に記載されないかもしくは示されない限り、化合物の化学表示は全ての可能な立体化学的および立体配座的異性体の混合物を意味し、該混合物は基本分子構造の全てのジアステレオマー、鏡像異性体および／もしくは配座異性体を含有する。純粋形態もしくは相互と混合した両方の、式（Ｉ）の化合物の全ての立体化学的異性体は、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物のあるものはまた、それらの互変異性体で存在することもできる。そのような形態は、上記の式に明白に示されないが、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化される式（Ｉ）の化合物を含んでなるものとする。
【００３３】
本発明の大環状化合物の化学名は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）により認められた命名規約に従って作成された。互変異性体の場合、構
造の示される互変異性体の名称が作成された。しかしながら、他の示されない互変異性体もまた本発明の範囲内に包含されることは、本発明に関して明らかなはずである。
【００３４】
本発明の化合物の第一の群は、以下の制約；
Ｙは−Ｃ３〜９アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ６−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１〜３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ１−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ８−Ｈｅｔ２−を表す；
−Ｘ１−は−Ｏ−もしくは−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−を表し；特にＸ１は−Ｏ−を表す；
−Ｘ２−は直接結合、−Ｃ１〜２アルキル−もしくはＮＲ５−Ｃ１〜２アルキル−を表す；
Ｒ１は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ３−Ｏ−もしくはＡｒ１−Ｏ−を表し；特にＲ１は水素、シアノ、ハロもしくはＨｅｔ３−Ｏ−を表す；
Ｒ２は水素を表す；
Ｒ３はヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキルオキシ；またはＨｅｔ４、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、ハロ、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−およびオキシラニルから各々独立して選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシ−を表す；
Ｒ５は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−、Ａｒ３−Ｓ（＝Ｏ）−もしくはＡｒ３−Ｓ（＝Ｏ）２−を表し、ここで、該Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−は場合によりフェニルで置換されていてもよい；
Ｒ６は水素、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキルオキシカルボニル−を表し、ここで、該Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−は場合によりフェニルで置換されていてもよい；
Ｒ７は水素もしくはＣ１〜４アルキルを表す；
Ｒ８は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ａｒ５−Ｓ（＝Ｏ）−、Ａｒ５−Ｓ（＝Ｏ）２−もしくはＣ１〜４アルキルオキシカルボニルを表し；特にＲ８は水素、Ｃ１〜４アルキルもしくはＡｒ５−Ｓ（＝Ｏ）２−を表す；
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素；Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２、ハロもしくはＣ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルオキシ−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；特にＲ９およびＲ１０は各々独立して水素；Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシもしくはＣ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表す；
Ｈｅｔ１はピロリジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ１は場合によりヒドロキシもしくはＣ１〜４アルキルから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；特にＨｅｔ１は場合によりヒドロキシもしくはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいピロリジニルを表す；
Ｈｅｔ２はピロリジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ２は場合によりヒドロキシもしくはＣ１〜４アルキルから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；特にＨｅｔ２は場合によりヒドロキシもしくはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいピロリジニルを表す；
Ｈｅｔ３はモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはピロリジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ３は場合によりヒドロキシもしくはＣ１〜４アルキルから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；特にＨｅｔ３は場合によりヒドロキシもしくはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいピペリジニルを表す；
Ｈｅｔ４はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニルもしくはピペラジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ４は場合によりヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキル；アミノ；Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−；Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−；ヒドロキシおよびＣ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；または場合によりヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびＣ１〜４アルキルスルホニルから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；特にＨｅｔ４はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニルもしくはピペラジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ４は場合によりヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキル；アミノ；Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−；Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−；ヒドロキシおよびＣ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキル；または場合によりＣ１〜４アルキルスルホニルで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい；
Ａｒ３およびＡｒ５は各々独立して場合によりニトロ、シアノ、ヒドロキシもしくはＣ１〜４アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し；特にＡｒ３およびＡｒ５は各々独立して場合によりニトロで置換されていてもよいフェニルを表す
の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物からなる。
【００３５】
本発明の化合物の別の群は、以下の制約：
Ｒ３はヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキルオキシ；またはＨｅｔ４、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、ハロ、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ａｒ２、ＮＲ１１Ｒ１２−カルボニルおよびＨｅｔ５−カルボニルから各々独立して選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシ−を表す
が適用される式（Ｉ）の化合物からなる。
【００３６】
本発明の化合物の別の群は、以下の制約：
Ｒ３はヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキルオキシ；またはＨｅｔ４、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、ハロ、ＮＲ９Ｒ１０およびＣ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−から各々独立して選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシ−を表す
が適用される第一の群の化合物からなる。
【００３７】
本発明の化合物の別の群は、以下の制約：
Ｙは−Ｃ３〜９アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ６−Ｃ１〜５アルキル−もしくは−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ１〜５アルキル−を表す；
Ｘ１は−Ｏ−を表す；
Ｘ２はＮＲ５−Ｃ１〜２アルキル−を表す；
Ｒ１は水素、ハロもしくはＨｅｔ３−Ｏ−を表す；
Ｒ２は水素を表す；
Ｒ３はヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−またはＨｅｔ４、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルオキシおよびＮＲ９Ｒ１０から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシを表す；
Ｒ５は水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；特にＲ５は水素もしくはメチルを表す；
Ｒ６は水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；特にＲ６は水素もしくはメチルを表す；
Ｒ７は水素を表す；
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素；Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｃ１〜４アルキルもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜４アルキルを表す；
Ｈｅｔ３は場合によりＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいピリジニルを表し；特にＨｅｔ３は場合によりメチルで置換されていてもよいピリジニルを表す；
Ｈｅｔ４はモルホリニル、ピペリジニルもしくはピペラジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ４は場合によりヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル−で置換されていてもよい
の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物からなる。
【００３８】
化合物のさらなる興味深い群は；
【００３９】
【表１】
2009542778.tif 000004
【００４０】
【表２】
2009542778.tif 000005
【００４１】
よりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物からなる。
【００４２】
化合物の他の特定の群は下記のとおりである：
−Ｘ１−が−Ｏ−を表す式（Ｉ）の化合物；
−Ｘ２−が−ＮＲ５−Ｃ１〜２アルキル、特に−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１〜２アルキル−を表す式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ１がフルオロ、クロロもしくはブロモである式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ２がシアノである式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ３が式（Ｉ）の構造の７位にある式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ３がヒドロキシおよびＮＲ９Ｒ１０もしくはＨｅｔ４−から選択される１個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシを表す式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ３がＣ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルオキシで置換されたＣ１〜４アルキルオキシを表す式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ３がＣ１〜４アルキルオキシ、さらに特にメトキシを表す式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ９が水素もしくはメチルであり、そしてＲ１０がＣ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキルもしくはヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルを表す式（Ｉ）の化合物；特にＲ９が水素もしくはメチルであり、そしてＲ１０がメチル−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−もしくはヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−を表す式（Ｉ）の化合物；さらに特にＲ９が水素もしくはメチルを表し、そしてＲ１０がメチル−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−もしくはヒドロキシ−エチル−を表す式（Ｉ）の化合物；
−Ｈｅｔ４がピペリジニルもしくはピペラジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ４がメチルもしくヒドロキシエチルで置換される式（Ｉ）の化合物；
−
【００４３】
【表３】
2009542778.tif 000006
【００４４】
よりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物。
【００４５】
本発明のさらなる態様において、Ｘ２置換基は式（Ｉ）の構造の２’位にあり、Ｒ１置換基は水素もしくはハロを表しそして４’位にあり、Ｒ２置換基は２位にあり、そしてＲ３置換基は７位にある。あるいはまた、Ｘ２置換基は式（Ｉ）の構造の３’位にあり、Ｒ１置換基は水素もしくはハロを表しそして４’位にあり、Ｒ２置換基は２位にあり、そしてＲ３置換基は７位にある。
【００４６】
本発明の化合物は、有機化学の当業者によって一般に用いられそして例えば以下の参考文献；“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”−Ｖｏｌ．２４（ｐａｒｔ４）ｐ２６１−３０４  Ｆｕｓｅｄ  ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，Ｖｏｌ  ４１（２），３６２−３６８（１９９３）；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，２００１，１３０−１３７に記述されているいくつかの標準的な合成方法のいずれかにより製造することができる。
【００４７】
以下の実験部分にさらに例示されるように、化合物の特定の群は、式（３）の化合物と以下で呼ばれる、−Ｘ１−が−Ｏ-を表す式（Ｉ）の化合物である。該化合物は、一般に、それぞれ、市販されているベルトルム酸および４−ヒドロキシ−３−メトキシ−安息香酸から製造することができる既知の６−アセトキシ−４−クロロ−７−メトキシキナゾリン（ＩＩ’）から出発して製造される。
【００４８】
標準的な条件下、例えば４０〜１００℃の間である高温で２−プロパノールにおいて３〜１２ｈの間攪拌した、適当な置換されたベンゾジオキソール−アミン（ＩＩＩ’）と後者とのカップリングにより中間体化合物（ＩＶ’）を生成せしめる（スキーム１）。
【００４９】
【化２】
2009542778.tif 000007
【００５０】
［Ｖ＝水素または例えばメチルカルボニル、ｔ−ブチル、メチル、エチル、ベンジルもしくはトリアルキルシリル基のような保護基
Ｘ２、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の化合物に定義したとおりである］
【００５１】
Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓによりＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，１９９８に記述されるような式（ＩＶ’）の中間体の脱保護、続いてミツノブ条件下での閉環により、Ｒ３がメトキシを表す本発明（Ｉ）の大環状化合物（１）を生成せしめる（スキーム２）。
【００５２】
【化３】
2009542778.tif 000008
【００５３】
［Ｖ＝水素または例えばメチルカルボニル、ｔ−ブチル、メチル、エチル、ベンジルもしくはトリアルキルシリル基のような保護基
Ｘ２、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の化合物に定義したとおりである］
【００５４】
該メトキシ基のさらなる改変によりＲ３がメトキシ以外である本発明の化合物（Ｉ）を生成せしめる（スキーム３）。簡潔に言えば、式（Ｉ）の該大環状化合物を例えば濃ＨＩもしくはＨＢｒと加熱することによるような当該技術分野で既知の条件を用いて脱メチル化する。この脱メチル化反応の特定の例は、以下の実施例Ａ１ｋ）；Ａ２ｉ）およびＡ５ｉ）に提供される。次に、当該技術分野で既知の条件下で適切なアルコールでアルキル化してＲがメチル以外である本発明の化合物（３）を生成せしめる。アルキル化は、典型的に、例えば以下の実施例Ａ１ｌ）；Ａ２ｋ）およびＡ５ｊ）に提供されるようなミツノブ条件下で行われる。
【００５５】
【化４】
2009542778.tif 000009
【００５６】
［ここで、ＲはＣ１〜４アルキル−を表すかもしくはＲはＨｅｔ４、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、ハロ、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ａｒ２、ＮＲ１１Ｒ１２−カルボニルおよびＨｅｔ５−カルボニルから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表す。Ａｒ２、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５、Ｙ、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は上記の式（Ｉ）の化合物に定義したとおりである。］
【００５７】
以下に例示されるように、化合物の特定の群は、ＲがＮＲ９Ｒ１０もしくはＨｅｔ４で
置換されたＣ１〜４アルキル−を表し、ここで、該Ｈｅｔ４が窒素原子を介して分子の残りに結合している式（３）の化合物である。一般式（５）の該化合物は、一般に、一般式（２）の化合物から出発して合成スキーム４に従って製造される。
【００５８】
【化５】
2009542778.tif 000010
【００５９】
［ここで、ｎ＝１、２、３もしくは４；Ｙ；Ｘ２；Ｒ１；Ｒ９およびＲ１０は式（Ｉ）の化合物に定義したとおりであり、もしくはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、ここで、該複素環は前述の式（Ｉ）の化合物にＨｅｔ４として定義される。］
【００６０】
この場合も同様に、第一段階においてアルコール（２）をミツノブ条件下で適切なハロアルキルアルコールでアルキル化し、続いて当該技術分野で既知の条件下でアミノ化した。
【００６１】
上記の代わりに、そして特にＣ１〜４アルキル部分がヒドロキシ−でさらに置換される式（５）の化合物について、該化合物はオキシランアナログ３’から出発して求核付加反応を用いて製造される（スキーム５）。
【００６２】
【化６】
2009542778.tif 000011
【００６３】
［ここで、Ｙ；Ｘ２；Ｒ１；Ｒ９およびＲ１０は式（Ｉ）の化合物に定義したとおりであり、もしくはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、ここで、該複素環は前述の式（Ｉ）の化合物にＨｅｔ４として定義される。］
【００６４】
この反応は、例えば以下の実施例Ｂ１に提供されるような当該技術分野で既知の条件を
用いて行われる。
【００６５】
前述のスキーム２に提供されるようなミツノブ閉環は、式（７）の化合物と以下で呼ばれる、Ｘ１が−Ｏ−を表し；Ｘ２がＮＲ５−Ｃ１〜２アルキル−を表し；そして−Ｙ−が−Ｃ３〜９アルキル−を表す式（Ｉ）の化合物に特に有用である。該化合物について、置換されたベンゾジオキソールアミン（１２）は、Ｘ３が水素もしくはハロゲンである既知の４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（８）から製造される（スキーム６）。例えば以下の実施例Ａ７ａ）に提供されるような当該技術分野で既知の条件を用いる、すなわち、ＡｌＣｌ３（無水）の存在下でピリジン／ＣＨ２Ｃｌ２のような適当な溶媒の混合物を用いる脱メチル化によりジアルコール（９）を生成せしめ（スキーム６ａ）、それはジクロロ−もしくはジヨード−メタンのような適切なアルキルハロゲン化物でアルキル化した後に一般式（１０）のベンゾジオキソール誘導体を生成せしめる（スキーム６ｂ）。ウィリアムソン反応としても知られているこのアルキル化反応は、例えばＤＭＦ中のＫ２ＣＯ３；Ｍｅ２ＳＯ中の固体ＫＯＨ；ＣＨ２Ｃｌ２中のＨｇＯおよびＨＢＦ４もしくは銅（Ｉ）第三級アルコキシドを用いてアルコールからのプロトンの除去により製造されるアロキシド（ａｒｏｘｉｄｅ）イオンでのハロゲン化物の処理を伴う。さらに特定の実施例は、以下の実施例Ａ７ｂ）およびＡ１２ｂ）に提供される。
【００６６】
分子にＣ３〜９アルキルエチレンリンカーを導入するために、還元的アミノ化、続いて第一級アミンが用いられている場合には遊離アミンの任意の保護により（スキーム６ｄ）、一般式（１１）のニトロベンゾジオキソール誘導体を生成せしめる（スキーム６ｃ）。還元的アミノ化反応は当該技術分野で既知の条件を用いて行われ、ここで、アルデヒドは水素および水素化触媒の存在下で、またはエタノールもしくはジクロロエタンのような適当な溶媒において水素化ホウ素ナトリウム、鉄ペンタカルボニル、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３およびギ酸のような他の還元剤を用いて適切な第一級もしくは第二級アミンで処理される。還元的アミノ化のさらに特定の実施例は、以下の実施例Ａ７ｃ）およびＡ１２ｅ）に提供される。アミンの任意の保護は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓによりＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，１９９８に記述されるように、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニルのような適当な保護基を用いて行うことができる。
【００６７】
ニトロベンゾジオキソール誘導体（１１）の還元（スキーム６ｅ）により、式（１２）のベンゾジオキソロアミンを最終的に生成せしめる。この還元は標準的な条件を用いて、例えば水素化分解（Ｈ２、Ｐｔ／Ｃ、チオフェン、ＭｅＯＨ）もしくは塩化スズ（ＩＩ）（ＳｎＣｌ２、Ｈ２、ＥｔＯＨ）を用いて行われる。
【００６８】
【化７】
2009542778.tif 000012
【００６９】
［ここで、ｎ＝０もしくは１；Ｘ１は水素もしくはハロを表し；Ｒ５は前述の式（Ｉ）の化合物に定義したとおりであり、そしてＲ５’には前述の式（Ｉ）の化合物に定義したとおりのＲ５の定義および例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニルのような保護基が包含される。］
【００７０】
式（Ｉａ）の化合物と以下で呼ばれる；−Ｘ１ＹＸ２−リンカーがジアミンもしくはアミドを含んでなる式（Ｉ）の化合物、特にＸ１が−Ｏ−を表し；Ｘ２がＮＲ５−Ｃ１〜２アルキル−を表し、そしてＹがＣ１〜５アルキル−ＮＲ６−Ｃ１〜５アルキル−、Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ１〜５アルキル−、Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ１−、Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ８−Ｈｅｔ２−、Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＨもしくはＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルを表す化合物について、ミツノブ閉環の代替合成スキーム（スキーム７）が適用されている。
【００７１】
式（Ｖ）の中間体は、上記のとおり得られる。対応するエーテル（１３ａ）の形成は、標準的な条件下で適切なアミノ化アルキルハロゲン化物を用いて、すなわち、例えばＤＭＦ中のＫ２ＣＯ３；Ｍｅ２ＳＯ中の固体ＫＯＨ；ＣＨ２Ｃｌ２中のＨｇＯおよびＨＢＦ４もしくは銅（Ｉ）第三級アルコキシドを用いてアルコールからのプロトンの除去により製造されるアロキシドイオンでハロゲン化物が処理されるウィリアムソン反応を用いて行われる。さらに特定の実施例は、以下の実施例Ａ５ｅ）に提供される。脱保護、続いて閉環により式（Ｉａ）の目標化合物を生成せしめる。脱保護は、例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓによりＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，１９９８に記述されるような標準的な条件下で行われる。閉環は、典型的なアミド形成もしくはアミンによるヒドロキシ基の置換のいずれかである。
【００７２】
アミド形成は、例えば室温もしくはわずかに上で良い収率で進めるためにカップリング剤を用いることのような当該技術分野で既知の条件下で行われる。カップリング剤は、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ＰＯＣｌ３、イソシアン酸クロロスルホニル、Ｂｕ３ＰとＰｈＣＮＯの混合物およびＤＩＰＥＡとＨＢＴＵの混合物のようなペプチド合成において通常用いられるものである。
【００７３】
アミンでのヒドロキシ基の置換、すなわち、アミンへのアルコールの転化は、例えばト
リエチルアミンの存在下で二臭化トリフェニルホスフィンでの処理によるかもしくはビス（１−メチルエチル）−ジアゼニン−ジカルボキシレートの存在下でトリフェニルホスフィンでの処理によるような当該技術分野で既知の条件下で行われる。
【００７４】
【化８】
2009542778.tif 000013
【００７５】
スキーム７に代わるものとして、−Ｘ１ＹＸ２−リンカーがジアミンを含んでなる式（Ｉ）の化合物について、特にＸ１が−Ｏ−を表し；Ｘ２がＮＲ５−Ｃ１〜２アルキル−を表し、そしてＹがＣ１〜５アルキル−ＮＲ６−Ｃ１〜５アルキル−もしくはＣ１〜６アルキル−ＮＲ８−Ｈｅｔ２−を表す式（Ｉ）の化合物について、中間体（Ｖ）は前述のスキーム７に記述されるのと同様な条件下で、すなわち、代わりにジハロゲン化アルキルとのウィリアムソン反応を用いてアルキル化することができる。このようにして得られる中間体（１５）において、脱保護されたアルコールは前述のスキーム７に記述されるのと同様な反応条件を用いて最初に第二級アミンに転化され、その後にここではキナゾリン部分上に存在するアルキルハロゲン化物と第二級アミンとのアルキル化反応からなる最終的な閉環が続く。この場合も同様に、このアルキル化反応は例えばヨウ化テトラブチルアンモニウムおよびＣｓ２ＣＯ３の存在下でＣＨ３ＣＮのような適当な溶媒におけるような標準的な条件下で行われる。このおよび他の反応条件は、以下の実施例においてさらに詳細に提供される。
【００７６】
【化９】
2009542778.tif 000014
【００７７】
必要もしくは所望に応じて、任意の順序の以下のさらなる段階の任意の１つもしくはそれ以上を行うことができる：
（ｉ）任意の残留保護基（１つもしくは複数）を除くこと；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態を式（Ｉ）のさらなる化合物もしくはその保護された形態に転化すること；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態を式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物またはその保護された形態に転化すること；
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物またはその保護された形態を式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態に転化すること；
（ｖ）式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物またはその保護された形態を式（Ｉ）の化合物の別のＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは溶媒和物またはその保護された形態に転化すること；
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物が（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体の混合物として得られる場合に、所望の鏡像異性体を得るために該混合物を分割することが必要である。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体は、当該技術分野において既知である方法を用いて、本発明のさらなる化合物に転化することができる。
【００７９】
上記の方法において、次の反応段階において使用される中間体および大環状化合物の官能基は保護基によりブロックされる必要があり得ることは、当業者により理解される。
【００８０】
保護することが望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が包含される。ヒドロキシルの適当な保護基には、トリアルキルシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルもしくはトリメチルシリル）、ベンジルおよびテトラヒドロピラニルが包含される。アミノの適当な保護基には、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニルが包含される。カルボン酸の適当な保護基には、Ｃ（１〜６）アルキルもしくはベンジルエステルが包含される。
【００８１】
官能基の保護および脱保護は、反応段階の前もしくは後に行われることができる。
【００８２】
さらに、式（Ｉ）の化合物におけるＮ−原子は、例えば２−プロパノン、テトラヒドロフランもしくはジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中でＣＨ３−Ｉを用いて当該技術分野で既知の方法によりメチル化することができる。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物はまた、官能基転化の当該技術分野で既知の方法に従って相互に転化することもでき、そのいくつかの実施例は以下に記載される。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物はまた、３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術分野で既知の方法に従って対応するＮ−オキシド形態に転化することもできる。該Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発物質を３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）−オキサジリジンとまたは適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより実施することができる。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適切な有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸もしくはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸のようなペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体は、当該技術分野で既知の方法の適用により得ることができる。ジアステレオマーは分別結晶およびクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーなどのような物理的方法により分離することができる。
【００８６】
本発明における式（Ｉ）の化合物のいくつかおよび中間体のいくつかは、不斉炭素原子を含有し得る。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体は、当該技術分野で既知の方法の適用により得ることができる。例えば、ジアステレオマーは分別結晶もしくはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーおよび同様の方法のような物理的方法により分離することができる。鏡像異性体は、ラセミ混合物から最初に該ラセミ混合物を例えばキラル酸のような適当な分割剤でジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に転化し；次にジアステレオマー塩もしくは化合物の該混合物を例えば分別結晶もしくはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび同様の方法により物理的に分離し；そして最後に該分離したジアステレオマー塩もしくは化合物を対応する鏡像異性体に転化することにより得ることができる。純粋な立体化学的異性体はまた、介在反応が立体特異的に起こるならば、適切な中間体および出発物質の純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物および中間体の鏡像異性体を分離する代わりの方法は、液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。
【００８８】
上記の反応方法において使用されるような中間体および出発物質のいくつかは既知の化合物であり、そして市販されている可能性があるかもしくは当該技術分野で既知の方法に従って製造することができる。
【００８９】
以下の実験部分に記述されるように、本発明の化合物の増殖阻害効果および抗腫瘍活性は、例えばＥＧＦＲ、Ａｂｌ、Ｆｙｎ、Ｆｌｔ１、Ｈｃｋもしくは例えばＬｙｎ、Ｙｅｓおよびｃ−ＳｒｃのようなＳｒｃキナーゼファミリーのような受容体チロシンキナーゼに対する酵素アッセイにおいてインビトロで示されている。代替アッセイにおいて、これら
の化合物の増殖阻害効果は、ＭＴＴのような当該技術分野で既知の細胞毒性アッセイを用いて多数の癌細胞系に対して、特に卵巣癌細胞系ＳＫＯＶ３および扁平上皮癌細胞系Ａ４３１において試験された。
【００９０】
従って、本発明は治療における、さらに特に細胞増殖媒介疾患の処置もしくは予防における使用のための式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの製薬学的に許容しうるＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体を提供する。式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの製薬学的に許容しうるＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体は、以下で本発明の化合物と称することができる。
【００９１】
本発明の化合物は、腫瘍細胞の運動性の選択的阻害剤としてそして転移性腫瘍増殖の阻害をもたらす哺乳類癌細胞の播種および浸潤性の選択的阻害剤として特に有用である。従って、そのような非受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、胃腸癌、例えば結腸癌、直腸癌および胃癌；乳癌；肺の腺癌および扁平上皮細胞癌のような非小細胞肺癌；膀胱癌；食道癌；前立腺の癌；卵巣癌；ならびに膵臓癌のような一般的なヒト癌の処置において有用なはずであることが認識されている。非受容体チロシンキナーゼの阻害剤はまた、骨疾患（例えば骨粗鬆症、パジェット病、骨における転移性疾患および腫瘍誘発性高カルシウム血症）、炎症性疾患（例えば関節リウマチおよび炎症性腸疾患）、線維性疾患（例えば肝硬変および肺線維症）、糸球体腎炎、多発性硬化症、乾癬、皮膚の超過敏反応、血管疾患（例えばアテローム性動脈硬化症および再狭窄）、アレルギー喘息、インシュリン依存性糖尿病、糖尿病性網膜症および糖尿病性腎症のような様々な非悪性疾患に起因する無制御細胞増殖の予防および処置においても有用である。
【００９２】
本発明の化合物の有用性を考慮して、アテローム性動脈硬化症、再狭窄および癌のような細胞増殖性疾患を処置する方法が提供され、該方法は、本発明の化合物の治療的に有効な量を細胞増殖性疾患を患っているそのような処置を必要とする動物、例えばヒトを包含する哺乳類に投与することを含んでなる。
【００９３】
該方法は、ヒトを包含する動物への本発明の化合物の有効量の全身もしくは局所投与を含んでなる。本発明のＳｒｃファミリー非受容体チロシンキナーゼ阻害剤の治療的に有効な量は、増殖阻害効果を生じさせるために十分な量であること、そしてこの量はとりわけ新生物のサイズ、タイプ、治療製剤における化合物の濃度および患者の症状により異なることを当業者は認識する。一般に、アテローム性動脈硬化症、再狭窄および癌のような細胞増殖性疾患を処置するための治療薬として投与されるＳｒｃ阻害剤の量は、主治医によりケースバイケースで決定される。
【００９４】
一般に、適当な用量は０．５ｎＭ〜２００μＭ、そしてさらに通常は５ｎＭ〜１０μＭの範囲における処置部位でのＳｒｃ阻害剤の濃度をもたらすものである。これらの処置濃度を得るために、処置を必要とする患者は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３００ｍｇ／ｋｇ体重の間、特に１０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重で投与される可能性が最も高い。上記のように、上記の量はケースバイケースで異なり得る。これらの処置方法において、本発明の化合物は好ましくはアドミッション（ａｄｍｉｓｓｉｏｎ）の前に調合される。以下に本明細書において記述されるように、適当な製薬学的製剤は周知のそして容易に入手可能な成分を用いて既知の方法により製造される。
【００９５】
Ｓｒｃ阻害剤としてのそれらの高度の選択性のために、上記に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物はまた、受容体チロシンキナーゼ受容体内のキナーゼドメインをマークするかもしくは同定するためにも有用である。この目的のために、本発明の化合物は、特に分子中の１個もしくはそれ以上の原子をそれらの放射性同位体で部分的にもしくは完全に置換することにより標識することができる。興味深い標識化合物の例は、ヨウ素、臭素もしく
はフッ素の放射性同位体である少なくとも１個のハロを有する化合物；または少なくとも１個の１１Ｃ−原子もしくはトリチウム原子を有する化合物である。
【００９６】
１つの特定の群は、Ｒ１が放射性ハロゲン原子である式（Ｉ）の化合物からなる。原則として、ハロゲン原子を含有する式（Ｉ）の任意の化合物は、ハロゲン原子を適当な同位体で置換することにより放射性標識しやすい。この目的に適当なハロゲン放射性同位体は、放射性ヨウ化物、例えば１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ；放射性臭化物、例えば７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒおよび放射性フッ化物、例えば１８Ｆである。放射性ハロゲン原子の導入は、適当な交換反応によりもしくは式（Ｉ）のハロゲン誘導体を製造するための上記のような方法の任意の１つを用いることにより行うことができる。
【００９７】
放射性標識の別の興味深い形態は、炭素原子を１１Ｃ−原子で置換することもしくはトリチウム原子での水素原子の置換によってである。
【００９８】
従って、式（Ｉ）の該放射性標識化合物は、生物学的材料において受容体部位を特異的にマークする方法において使用することができる。該方法は、（ａ）式（Ｉ）の化合物を放射性標識する段階、（ｂ）この放射性標識化合物を生物学的材料に投与する段階、そして次に（ｃ）放射性標識化合物からの放射を検出する段階を含んでなる。
【００９９】
あるいはまた、化合物は適当な同位体で標識される。標識化のこの形態において、水素、炭素および窒素の天然で豊富な同位体（１Ｈ、１２Ｃおよび１４Ｎ）はこれらの元素の安定な同位体（それぞれ、２Ｈ［重水素］、１３Ｃおよび１５Ｎ）で置換される。安定な同位体での標識化は、２つの主要な目的のために用いられる。
【０１００】
−タンパク質、炭水化物および核酸への安定な同位体の導入は、原子レベルでのそれらの構造決定を容易にする。
【０１０１】
−安定な同位体で標識された化合物の増加した質量を利用する代謝研究。
【０１０２】
生物学的材料という用語は、生物学的起源を有する材料のあらゆる種類を含んでなるものとする。さらに特に、この用語は組織サンプル、血漿もしくは体液、ならびに動物、特に温血動物、もしくは臓器のような動物の一部もさす。
【０１０３】
インビボアッセイにおいて使用する場合、放射性標識化合物は適切な組成物において動物に投与され、そして該放射性標識化合物の位置は、例えば単光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）もしくはポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）などのような画像化技術を用いて検出される。このようにして、体全体にわたる特定の受容体部位への分布を検出することができ、そして該受容体部位を含有する臓器を上記の画像化技術により視覚化することができる。式（Ｉ）の放射性標識化合物を投与しそして放射性化合物からの放射を検出することにより臓器を画像化するこの方法もまた、本発明の一部を構成する。
【０１０４】
なおさらなる態様において、本発明は上記の細胞増殖性疾患もしくは適応症のいずれかを処置するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１０５】
治療効果を得るために必要とされる、本明細書において有効成分とも呼ばれる本発明の化合物の量は、もちろん、特定の化合物、投与の経路、レシピエントの年齢および症状、ならびに処置する特定の障害もしくは疾患によって異なる。適当な毎日用量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３００ｍｇ／ｋｇ体重、特に１０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。処置の方法にはまた、１日当たり１〜４回の間の服用の処方計画で有効成分を投与するこ
とを包含することもできる。
【０１０６】
有効成分を単独で投与することは可能であるが、それを製薬学的組成物として与えることが好ましい。従って、本発明は、製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤と一緒に、本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物をさらに提供する。担体もしくは希釈剤は、組成物の他の成分と適合しそしてそのレシピエントに有害ではないという意味において「許容可能」でなければならない。
【０１０７】
本発明の製薬学的組成物は、薬学の当該技術分野において周知である任意の方法により、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，特にＰａｒｔ  ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照）に記述されているもののような方法を用いて製造することができる。有効成分として、塩基形態もしくは付加塩形態の特定の化合物の治療的に有効な量を製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合わせ、それは投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとり得る。望ましくは、これらの製薬学的組成物は、好ましくは、経口、経皮もしくは非経口投与のような全身投与；または吸入、鼻腔用スプレー、点眼薬によるかもしくはクリーム、ゲル、シャンプーなどによるような局所投与に適当な単位投与形態物においてである。例えば、経口用投与形態物の組成物を製造することにおいて、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口用液状製剤の場合には例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを：または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合のよい経口用投与単位形態物に相当し、この場合、固形の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物では、例えば溶解性を促進するために、他の成分を含むことができるが、担体は通常は少なくとも大部分において滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液状担体、沈殿防止剤などを用いることができる。経皮投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透促進剤および／もしくは適当な湿潤剤を含んでなってもよく、これらの添加剤は皮膚にいかなる重大な有害効果ももたらさない。該添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、そして／もしくは所望の組成物の製造を助けることができる。これらの組成物は様々な方法で、例えば経皮パッチとして、スポットオンとしてもしくは軟膏として投与することができる。
【０１０８】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のためには投与単位形態物において上記の製薬学的組成物を調合することは特に好都合である。投与単位形態物は、本明細書および本明細書の請求項において用いる場合、単位投薬量として適当な物理的に別個の単位をさし、各単位は、必要とされる製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の所定の量を含有する。そのような投与単位形態物の例は錠剤（分割錠もしくはコート錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、注入可能な液剤もしくは懸濁剤、茶さじ一杯分、大さじ一杯分など、およびその分離した倍量である。
【０１０９】
実験部分
以下で、「ＴＨＦ」という用語はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムを意味し、「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３」はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを意味し、「ＣＨ２Ｃｌ２」はジクロロメタンを意味し、「Ｎａ２ＳＯ４」は
硫酸ナトリウムを意味し、「ＣＨ３ＯＨ」はメタノールを意味し、「ＤＭＡ」はジメチルアセトアミドを意味し、「ＮａＢＨ４」はテトラヒドロホウ酸（１−）ナトリウムを意味し、「ＮａＨＣＯ３」は炭酸１ナトリウム塩を意味し、「ＤＩＡＤ」はビス（１−メチルエチル）エステルジアゼンジカルボン酸を意味し、「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンを意味し、「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸カリウムを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＨＢＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１−Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロリン酸（１−）３−オキシドを意味し、「ＨＣＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン」−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロリン酸（１−）３−オキシドを意味し、「Ｃｓ２ＣＯ３」は炭酸セシウムを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＣＨＣｌ３」はクロロホルムを意味し、「ＡｌＣｌ３」は塩化アルミニウムを意味し、「ＮａＯＣＨ３」はメタノール、ナトリウム塩を意味し、「ＮａＨ３ＰＯ４」はリン酸、１ナトリウム塩を意味し、「ＨＣｌ」は１塩酸塩を意味する。
【０１１０】
Ａ．本発明の化合物およびそれらの中間体の製造
実施例Ａ１
ａ）化合物Ａ１の製造
【０１１１】
【化１０】
2009542778.tif 000015
【０１１２】
Ｎ２フロー下でＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の（５−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−１，１−ジメチルエチルエステルカルバミン酸（０．０３８９ｍｏｌ）の溶液にメチルリチウム（０．０３８９ｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加えた。混合物を１５分間攪拌した。ブチルリチウム（０．０７７８ｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を３０分間攪拌した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＤＭＦ（０．３８９ｍｏｌ）の溶液を−７８℃で加えた。混合物を１時間攪拌し、−７８℃で氷上に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、１６ｇの化合物Ａ１を生成せしめた。
ｂ）化合物Ａ２の製造
【０１１３】
【化１１】
2009542778.tif 000016
【０１１４】
化合物Ａ１（３７．７ｍｍｏｌ）および５−アミノ−１−ペンタノール（７５．６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１６０ｍｌ）に溶解し、そして室温で４５分間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、そして酢酸（４．３５ｍｌ）を５分以内に加えた。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７５．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、そして０℃での攪拌を３０分間続けた。混合物を室温で１７時間攪拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液上に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、１５ｇ（淡い油状物（ｌｉｇｈｔ  ｏｉｌ））の化合物Ａ２を生成せしめ、精製せずに次の段階において使用した。
ｃ）化合物Ａ３の製造
【０１１５】
【化１２】
2009542778.tif 000017
【０１１６】
乾式ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の粗化合物Ａ２（２．２６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。１−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］オキシ］−２，５−ピロリジンジオン（２．４９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を０℃で３０分間、次に室温で１時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１〜２：１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．９００ｇ（８１．８％、無色の泡状物（ｆｏａｍ））の化合物Ａ３を生成せしめた。
分析ＨＰＬＣ：方法２（「化合物同定」、方法２の部分を参照）、Ｒｔ＝４．６８（８９％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：４８７（［Ｍ＋Ｈ］＋），３８７（［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋），１５０（１００）
ｄ）化合物Ａ４の製造
【０１１７】
【化１３】
2009542778.tif 000018
【０１１８】
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍｌ）中の化合物Ａ３（３．９０ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ）（３７ｍｌ）で処理した。混合物を室温まで温めておき、そして約２時間攪拌し、次に氷と水の混合物上に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮し、１．６８ｇの化合物Ａ４を生成せしめ、精製せずに次の段階において使用した。
ｅ）化合物Ａ５の製造
【０１１９】
【化１４】
2009542778.tif 000019
【０１２０】
アセトニトリル（１３０ｍｌ）中の粗化合物Ａ４（２６．２ｍｍｏｌ）の溶液を４−クロロ−７−メトキシ−６−キナゾリノールアセテート（エステル）（２６．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８５℃に１．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却した。溶媒を
蒸発させ、残留物を真空中で乾燥させ（１８ｇの緑色の油およびフォーム）、そして次にシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：０〜９５：５）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、１４．０ｇ（８９％）の化合物Ａ５を生成せしめた。
分析ＨＰＬＣ：方法２、Ｒｔ＝３．７１（９８％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：６０３（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）
ｆ）化合物Ａ６の製造
【０１２１】
【化１５】
2009542778.tif 000020
【０１２２】
乾式ＤＭＡ（１ｍｌ）中の化合物Ａ５（０．１６６ｍｍｏｌ）の溶液を塩化メタンスルホニル（０．８３ｍｍｏｌ）で処理し、そして９０〜９５℃で３時間加熱した。残留物をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。有機層を分離し、水、続いて飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．０４１ｇ（４０％、無色のフォーム）の化合物Ａ６を生成せしめた。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：６２１（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）（「化合物同定」の部分からの一般的方法Ｃに記述されるＭＳ法に従って測定した）
ｇ）化合物Ａ７の製造
【０１２３】
【化１６】
2009542778.tif 000021
【０１２４】
ＣＨ３ＯＨ（５ｍｌ）中の粗化合物Ａ６（０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を濃水性ＨＣｌ溶液（０．２１ｍｌ）で処理し、そして反応混合物を６０℃に６時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。有機層を分離し、水および飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、０．４４０ｇ（９４％）の化合物Ａ７を生成せしめた。
ｈ）化合物Ａ８の製造
【０１２５】
【化１７】
2009542778.tif 000022
【０１２６】
ＤＭＡ（１０ｍｌ）中の化合物Ａ７（０．３５ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＡ（４ｍｌ）中のＣｓ２ＣＯ３（０．００１０７ｍｍｏｌ）の混合物に６時間以内に６５℃で加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃと氷／水との間で分配した。有機層を分離し、飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳＩ−６０（２３０〜４００メッシュ；溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜０：１００、次にＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：０〜９６：４））。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．１６７ｇの化合物Ａ８を生成せしめた。
分析ＨＰＬＣ：方法１１、Ｒｔ＝３．６６（９８％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：５４３（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｉ）化合物Ａ９および化合物Ａ１０の製造
【０１２７】
【化１８】
2009542778.tif 000023
【０１２８】
化合物Ａ８（０．２１ｍｍｏｌ）および４８％水性ＨＢｒ溶液（２ｍｌ）の混合物を８０℃で１５分間攪拌した。２−プロパノール（１ｍｌ）の添加後に、攪拌を８０℃で２０分間続けた。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。有機層を分離し、飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：０〜９５：５）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．０４２ｇ（４８％、淡い粉末（ｌｉｇｈｔ  ｐｏｗｄｅｒ））の化合物Ａ９を生成せしめた。
分析ＨＰＬＣ：方法１、Ｒｔ＝２．９４（９７％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：４０９（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２９】
２−プロパノール（２ｍｌ）中の化合物Ａ９（０．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液を４８％水性ＨＢｒ溶液（０．２ｍｌ）で処理し、そして蒸発させた。残留物を２−プロパノールから２回共蒸発させた。次に、それを２−プロパノール／Ｅｔ２Ｏ  １：１に懸濁し、濾過し、そして真空中で乾燥させ、０．０２７ｇ（全体で４２％；ライトパウダー）の化合物Ａ１０を臭化水素酸塩（．２ＨＢｒ）として生成せしめた。
分析ＨＰＬＣ：方法２、Ｒｔ＝２．７０（９９％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：４０９（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｊ）化合物Ａ１１の製造
【０１３０】
【化１９】
2009542778.tif 000024
【０１３１】
化合物Ａ９（０．５０ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＣＨ３（０．１３５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物をＣＨ３ＯＨ（４ｍｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）で処理した。溶液を室温で２４時間攪拌した。ＮａＢＨ４（０．０３８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、そして攪拌を５時間続けた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、０．２１５ｇ（定量的収量）の化合物Ａ１１を生成せしめた。
Ｍ．Ｐ．＞２３０℃、ｄｅｃ。分析ＨＰＬＣ：方法１、Ｒｔ＝３．０４（９５％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：４２３（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．４４（ｓ，ＮＨ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｂｒ．ｔ，ＯＣＨ２），３．９３（ｓ，ＯＣＨ３），３．４１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），約２．５（２Ｈ），１．９７（ｓ，ＮＣＨ３），１．７７（ｂｒ．ｍ，４Ｈ），１．４８（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）。
ｋ）化合物Ａ１２の製造
【０１３２】
【化２０】
2009542778.tif 000025
【０１３３】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の化合物Ａ１１（０．６２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（６．１６ｍｍｏｌ）、硫化ナトリウム（Ｎａ２Ｓ）９水和物（６．１６ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波装置において１５０℃に２．５時間加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２および飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液および水の間で分配した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：０〜９２：８）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物（０．１１６ｇの黄色の粉末）をＥｔ２Ｏに懸濁し、１０分間超音波処理し（例えば超音波浴において）、濾過し、そして真空中で乾燥させた。黄色の粉末（０．０９０ｇ）が得られ、それをシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：０〜９２：８）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．０７４ｇ（２９．４％、黄色の固体）の化合物Ａ１２を生成せしめた。
Ｍ．Ｐ．＞２３０℃、ｄｅｃ。分析ＨＰＬＣ：方法１、Ｒｔ＝１．２２（９９％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：４０９（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３０（ｂｒ．ｓ，ＯＨ），９．３９（ｓ，ＮＨ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｂｒ．ｔ，ＯＣＨ２），３．４１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），約２．５（２Ｈ），１．９７（ｓ，ＮＣＨ３），１．７９（ｂｒ．ｍ，４Ｈ），１．４９（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）。ｌ）化合物Ａ１３の製造
【０１３４】
【化２１】
2009542778.tif 000026
【０１３５】
化合物Ａ１２（０．１６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥させ（真空中）、そしてＴＨＦ（２ｍｌ）で処理した。（２Ｒ）−オキシランメタノール（０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（１．３ｍｌ）中のビス（１−メチルエチル）エステルジアゼンジカルボン酸（０．１７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。混合物を室温で１ 1/2時間攪拌し、次に追加のトリフェニルホスフィン（０．２４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−オキシランメタノール（０．０００１７ｍｏｌ）およびビス（１−メチルエチル）エステルジアゼンジカルボン酸（０．１７ｍｏｌ）を加えた。攪拌を１ 1/2時間続け、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：０〜９５：５）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．０９４ｇの化合物Ａ１３（Ｓ−立体配置）を生成せしめた。
【０１３６】
実施例Ａ２
ａ）化合物Ａ１４の製造
【０１３７】
【化２２】
2009542778.tif 000027
【０１３８】
１，２−ジクロロエタン（１６０ｍｌ）に溶解した化合物Ａ１（３７．７ｍｍｏｌ）に２−（メチルアミノ）エタノール（７５．４ｍｍｏｌ）および酢酸（１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間攪拌し、次に０℃に冷却した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７５．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を室温まで温めておき、そして攪拌を１８時間続けた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を真空中で濃縮した。これにより白色の固体を生成せしめ、それを真空中で乾燥させ、１２．０７ｇ（９９％）の化合物Ａ１４を生成せしめた。
分析ＨＰＬＣ：方法１、Ｒｔ＝３．００（１００％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：３２５（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｂ）化合物Ａ１５の製造
【０１３９】
【化２３】
2009542778.tif 000028
【０１４０】
０℃で、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ）（７．５ｍｌ）を乾式ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の化合物Ａ１４（１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を０℃で１時間、次に室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）で処理し、１０分間超音波処理し、３０分間攪拌し、そして濾過した。固体を真空中で乾燥させ、４６０ｍｇ（定量的、白色の粉末）の化合物Ａ１５を塩酸塩（．２ＨＣｌ）として生成せしめた。
分析ＨＰＬＣ：方法１、Ｒｔ＝１．７２（９６％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：２２５（［Ｍ＋Ｈ］＋），１５０（１００）。
ｃ）化合物Ａ１６の製造
【０１４１】
【化２４】
2009542778.tif 000029
【０１４２】
不活性雰囲気下で、化合物Ａ１５（２１．９ｍｍｏｌ）および４−クロロ−７−メトキシ−６−キナゾリノールアセテート（エステル）（２２．０ｍｍｏｌ）を乾式アセトニトリル（１７０ｍｌ）に懸濁し、そして９０分間加熱還流させた（６０分後に透明な橙色の溶液が生じた）。溶液を冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２と飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液の混合物上に注いだ。有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を洗浄し（飽和水性ＮａＣｌ溶液）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２から蒸発させ、そしてＥｔ２Ｏ／ヘキサン  １：１（１００ｍｌ）で処理し、超音波処理し、そして攪拌して微細固体を生成せしめ、それを濾過し、そして真空中で乾燥させ、９．６ｇ（９９％）の化合物Ａ１６を生成せしめた。
分析ＨＰＬＣ：方法１、Ｒｔ＝２．７６（９２％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：４４１（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｄ）化合物Ａ１７の製造
【０１４３】
【化２５】
2009542778.tif 000030
【０１４４】
ＣＨ３ＯＨ（３０ｍｌ）中の化合物Ａ１６（４．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に３２％水性ＨＣｌ溶液（３ｍｌ）をゆっくりと加えた。得られる褐色の溶液を６５℃で２．５時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を真空中で濃縮し、１．６２ｇ（８９．５％、無色の粉末）の化合物Ａ１７を生成せしめた。
分析ＨＰＬＣ：方法１、Ｒｔ＝２．５６（９５％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：３９９（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｅ）化合物Ａ１８の製造
【０１４５】
【化２６】
2009542778.tif 000031
【０１４６】
化合物Ａ１７（４．８４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９．６９ｍｍｏｌ）の混合物を真空中で１時間乾燥させ、次に乾式ＤＭＦ（３７ｍｌ）に溶解し、そして室温で１時間攪拌した。１，３−ジブロモプロパン（９．６９ｍｍｏｌ）を５分以内に滴下して加え、そして混合物の攪拌を１５時間続けた。混合物をＥｔＯＡｃと半飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を真空中で濃縮した。得られる残留物を水と飽和水性ＮａＣｌ溶液との間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を真空中で濃縮し、続いてシリカゲルＳｉ−６０（２３０〜４００メッシュ）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９７：３、次に０．５％飽和水性ＮＨ３溶液を含んでＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９７：３〜０．５％飽和水性ＮＨ３溶液を含んでＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５：５）、１．１２ｇ（４４．４％、黄色のフォーム）の化合物Ａ１８を生成せしめた。
分析ＨＰＬＣ：方法２、Ｒｔ＝２．９１（８６％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：５１９／５２１（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｆ）化合物Ａ１９の製造
【０１４７】
【化２７】
2009542778.tif 000032
【０１４８】
化合物Ａ１８（２．０ｍｍｏｌ）、２−ニトロベンゼンスルホンアミド（６．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６．２ｍｍｏｌ）の混合物を真空中で１５分間乾燥させ、そして乾式ＴＨＦ（２０ｍｌ）に不活性雰囲気下で溶解した。ＤＩＡＤ（６．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液を室温で２時間攪拌した。沈殿物が形成された。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（Ｓｉ−６０（２３０〜４００メッシュ）（溶離剤：ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：０〜９６：４））。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、１．０２ｇ（７２．６％、黄色のフォーム）の化合物Ａ１９を生成せしめた。
分析ＨＰＬＣ：方法２、Ｒｔ＝３．３３（７９％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：７０３／７０５（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｇ）化合物Ａ２０の製造
【０１４９】
【化２８】
2009542778.tif 000033
【０１５０】
Ｃｓ２ＣＯ３（６．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（２．８ｍｍｏｌ）の混合物を真空中で１５分間乾燥させ、そして不活性雰囲気下で乾式アセトニトリル（１０５ｍｌ）で処理した。アセトニトリル（２０ｍｌ）中の化合物Ａ１９（１．４ｍｍｏｌ）の溶液を１０分にわたって滴下して加えた。混合物を１５時間攪拌し、そして濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（Ｓｉ−６０（２３０〜４００メッシュ）（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：０〜９５：５））いくらかのヨウ化テトラブチルアンモニウムがまだ混入している生成物を生成せしめた。この物質をＥｔＯＡｃに溶解し、そして水で２回洗浄し、０．６２ｇ（７２．７％、ライトパウダー）の化合物Ａ２０を生成せしめた。
分析ＨＰＬＣ：方法２、Ｒｔ＝３．３２（９３％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：６２３（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｈ）化合物Ａ２１およびＡ２２の製造
【０１５１】
【化２９】
2009542778.tif 000034
【０１５２】
Ｃｓ２ＣＯ３（２．７ｍｍｏｌ）および化合物Ａ２０（０．９ｍｍｏｌ）の混合物を乾式ＤＭＦ（３５ｍｌ）で処理した。チオフェノール（１．１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１５時間攪拌した。濃縮物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ−６０（２３０〜４００メッシュ）（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：０〜９５：５））、３６５ｍｇ（９１．７％）の化合物Ａ２１を生成せしめた。
分析ＨＰＬＣ：方法２、Ｒｔ＝２．６７（９９％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：４３８（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．５２（ｂｒ．ｓ，ＮＨ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｂｒ．ｔ，ＯＣＨ２），３．９２（ｓ，ＯＣＨ３），３．５８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．６９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．５２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．３９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，ＮＣＨ３），１．８０（ｂｒ．ｍ，３Ｈ）。
【０１５３】
２−プロパノール（３ｍｌ）に化合物Ａ２１（０．１６ｍｍｏｌ）のサンプルを溶解し、約０．２ｍｌの３２％水性ＨＣｌ溶液で処理し、そして溶媒を蒸発させた。この処理を
２回繰り返した。次に、残留物を２−プロパノール（２ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ（２ｍｌ）から２回共蒸発させた。次にそれをＥｔ２Ｏに懸濁し、そして濾過した。固体を洗浄し（Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン  １：１）、そしてｉ．ｖ．乾燥させて７５ｍｇ（８６．２％）の化合物Ａ２２を塩酸塩（．３ＨＣｌ）として生成せしめた。
分析ＨＰＬＣ：方法２、Ｒｔ＝２．６９（１００％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：４３８（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｉ）化合物Ａ２３の製造
【０１５４】
【化３０】
2009542778.tif 000035
【０１５５】
化合物Ａ２１（０．５７１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（５．７１ｍｍｏｌ）および硫化ナトリウム（Ｎａ２Ｓ）９水和物（５．７ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（５ｍｌ）で処理し、そしてマイクロ波装置において１５０℃に１５分間加熱した。残留物をＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２および飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：０〜９０：１０、次に１％の濃水性ＮＨ３溶液を含んでＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ
９０：１０）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．１４２ｇ（５８％、黄色の固体）の化合物Ａ２３を生成せしめた。
ｊ）化合物Ａ２４およびＡ２５の製造
【０１５６】
【化３１】
2009542778.tif 000036
【０１５７】
乾式ＴＨＦ（１７ｍｌ）中の化合物Ａ２３（１．４４ｍｍｏｌ）の溶液をＥｔ３Ｎ（１．５８ｍｍｏｌ）で処理した。沈殿物が生じた。追加の乾式ＴＨＦ（５ｍｌ）を加えた。乾式ＴＨＦ（８ｍｌ）中のＢｏｃ−無水物（１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で３０分間、次に室温で１時間攪拌した。追加のＢｏｃ−無水物（６３ｍｇ）を加え、そして攪拌を１時間続けた。濃縮物をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を真空中で濃縮した。シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ−６０（２３０〜４００メッシュ）（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：０〜９５：５））、４９８ｍｇ（６６％；黄色のフォーム）の化合物Ａ２４および１４４ｍｇ（１６％；黄色の粉末）の化合物Ａ２５を生成せしめた。
化合物Ａ２４：分析ＨＰＬＣ：方法２、Ｒｔ＝２．９８（９９％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：５２４（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物Ａ２５：分析ＨＰＬＣ：方法２、Ｒｔ＝３．９３（１００％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：６２４（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｋ）化合物Ａ２６の製造
【０１５８】
【化３２】
2009542778.tif 000037
【０１５９】
化合物Ａ２４（０．１５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を真空中で３０分間乾燥させた。不活性雰囲気下で、乾式ＴＨＦ（３ｍｌ）および３−ブロモ−１−プロパノール（０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（１ｍｌ）中のＤＩＡＤ（０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。溶液を室温で２時間攪拌し、そして溶媒を蒸発させ、化合物Ａ２６を生成せしめた。
ｌ）化合物Ａ２７の製造
【０１６０】
【化３３】
2009542778.tif 000038
【０１６１】
化合物Ａ２６（０．１２４ｍｍｏｌ）を乾式アセトニトリル（４ｍｌ）に溶解した。１−メチルピペラジン（４．４７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、次にＣＨＣｌ３で２回抽出した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：０〜９０：１０〜ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／１％ＮＨ３）９０／１０）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．０７５ｇ（黄色のフォーム；２段階にわたって９１．５％の収率）の化合物Ａ２７を生成せしめた。
【０１６２】
実施例Ａ３
ａ）化合物Ａ２８の製造
【０１６３】
【化３４】
2009542778.tif 000039
【０１６４】
化合物Ａ２４（０．１１５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２４１ｍｍｏｌ）を合わせ、そして真空ポンプを用いて３０分間乾燥させた。乾式ＴＨＦ（２ｍｌ）、続いて２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（０．１８３ｍｍｏｌ）を加えた。乾式ＴＨＦ（１ｍｌ）中のＤＩＡＤ（０．１８３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られる反応溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００／０〜９６／４）、０．０６２ｇ（８６％、ベージュ色のフォーム）の化合物Ａ２８を生成せしめた。
【０１６５】
実施例Ａ４
ａ）化合物Ａ２９の製造
【０１６６】
【化３５】
2009542778.tif 000040
【０１６７】
化合物Ａ２６（０．１２４ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）エタノール（４．４７ｍｍｏｌ）および乾式アセトニトリル（４ｍｌ）を密封管に入れた。反応混合物を６０℃に加熱し、次に６０℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、次にＣＨＣｌ３に溶解し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で２回洗浄した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：０〜９０：１０〜ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／１％ＮＨ３）９０／１０）、０．０６９ｇの化合物Ａ２９を生成せしめた。
【０１６８】
実施例Ａ５
ａ）化合物Ａ３０の製造
【０１６９】
【化３６】
2009542778.tif 000041
【０１７０】
ＴＨＦ（２４０ｍｌ）中のＮ−メチル−Ｌ−アラニンメチルエステル（４５．２ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＩＰＥＡ（９０．５ｍｍｏｌ）、化合物Ａ１（３０．１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６０．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）、９．５ｇ（８６％）の化合物Ａ３０（Ｓ−立体配置）を白色の固体として生成せしめた。
分析ＨＰＬＣ：方法１、Ｒｔ＝３．４７（１００％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：３６７（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｂ）化合物Ａ３１の製造
【０１７１】
【化３７】
2009542778.tif 000042
【０１７２】
０℃で無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の化合物Ａ３０（８．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ）（４８ｍｌ）を加えた。１．５時間後に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏに溶解し、濾過し、そしてＥｔ２Ｏで洗浄した。次に固体を集め、そして真空中で乾燥させ、３．６２ｇ（定量的、ジオキサンを含有する）の化合物Ａ３１（Ｓ−立体配置、ライトパウダー）を塩酸塩（．２ＨＣｌ）として生成せしめた。
分析ＨＰＬＣ：方法１、Ｒｔ＝３．０２（９８％）。
ｃ）化合物Ａ３２の製造
【０１７３】
【化３８】
2009542778.tif 000043
【０１７４】
化合物Ａ３１（１．３６ｍｍｏｌ）および６−アセトキシ−４−クロロ−７−メトキシキナゾリン（１．３６ｍｍｏｌ）を真空中で１５分間乾燥させた。アセトニトリル（１５ｍｌ）を加えた。反応混合物を４０分間加熱還流させ、次に室温まで冷却させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製した（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．４９８ｇ（６１％；白色の泡状物；Ｓ−立体配置）の化合物Ａ３２を生成せしめた。
分析ＨＰＬＣ：方法１、Ｒｔ＝３．０２（９５％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：４８３（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｄ）化合物Ａ３３の製造
【０１７５】
【化３９】
2009542778.tif 000044
【０１７６】
ＣＨ３ＯＨ（５５ｍｌ）中の化合物Ａ３２（１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に３２％ＨＣｌ溶液（１０．４ｍｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間攪拌し、そして次に減圧下で濃縮した。残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で溶解し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮し、５．０４ｇ（定量的収量；Ｓ−立体配置）の化合物Ａ３３を淡い泡状物（ｌｉｇｈｔ  ｆｏａｍ）として生成せしめ、それをさらに精製せずに使用した。
分析ＨＰＬＣ：方法１、Ｒｔ＝２．７９（９９％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：４４１（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｅ）化合物Ａ３４の製造
【０１７７】
【化４０】
2009542778.tif 000045
【０１７８】
乾式ＤＭＦ（９５ｍｌ）中の化合物Ａ３３（１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に無水Ｋ２ＣＯ３（１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。次に、（３−ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を５０℃で攪拌した。６時間後に、追加の（３−ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。５時間後に、混合物を濾過した。残留物をＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：０〜９５：５）、４．５４９ｇ（８０％；Ｓ−立体配置）の化合物Ａ３４を無色のフォームとして生成せしめた。
分析ＨＰＬＣ：方法１、Ｒｔ＝３．４１（１００％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：５９９（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｆ）化合物Ａ３５の製造
【０１７９】
【化４１】
2009542778.tif 000046
【０１８０】
０℃で無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の化合物Ａ３４（３００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ、０．１３ｍｏｌ）を加えた。１時間後に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留トリフルオロ酢酸をＣＨ２Ｃｌ２での共蒸発により除いた。残留物を水に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液の添加によりｐＨ８〜９までアルカリ性にし、数回ＥｔＯＡｃ次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮し、０．２９３ｇ（定量的収量；Ｓ−立体配置；さらに精製せずに、次の反応段階において使用した）の化合物Ａ３５を生成せしめた。
分析ＨＰＬＣ：方法１、Ｒｔ＝２．６９（９７％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：４９８（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｇ）化合物Ａ３６の製造
【０１８１】
【化４２】
2009542778.tif 000047
【０１８２】
トリフルオロ酢酸塩としての化合物Ａ３５（１．６７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（１５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）の混合物に溶解した。溶液を０℃に冷却した。水性水酸化リチウム溶液（１．０Ｍ）（１７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を攪拌しながら室温まで温めておいた。反応混合物を２６時間攪拌し、次にその最初の容量の半分まで濃縮し、そして数滴のＮａＨ３ＰＯ４をｐＨ＝８まで加えた。層を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５／５（１６ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、０．９５０ｇ（定量的収量；Ｓ−立体配置；さらに精製せずに、次の反応段階において使用した）の化合物Ａ３６を生成せしめた。
分析ＨＰＬＣ：方法１、Ｒｔ＝２．６４（１００％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：４８４（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｈ）化合物Ａ３７およびＡ３８の製造
【０１８３】
【化４３】
2009542778.tif 000048
【０１８４】
無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の粗化合物Ａ３６（０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を５．５時間の期間にわたってシリンジポンプによって加えた。次に、反応混合物を１０時間さらに攪拌し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ３ＯＨに溶解し、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ  １００：０〜９９：１）、４７ｍｇ（４９％；Ｓ−立体配置）の化合物Ａ３７を生成せしめた。
分析ＨＰＬＣ：方法１、Ｒｔ＝２．９０（１００％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：４６６（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝３．３，２Ｈ），４．３３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，ＯＣＨ３），３．６７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．４７（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，ＮＣＨ３），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）。
【０１８５】
化合物Ａ３７を２−プロパノール（８ｍｌ）および濃水性ＨＣｌ溶液（０．１ｍｌ）での処理によりＨＣｌ塩に転化し、３６ｍｇの化合物Ａ３８（Ｓ−立体配置）を塩酸塩（．２ＨＣｌ）として生成せしめた。
分析ＨＰＬＣ：方法１、Ｒｔ＝２．８７（１００％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：４６６（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｉ）化合物Ａ３９およびＡ４０の製造
【０１８６】
【化４４】
2009542778.tif 000049
【０１８７】
バイアルに硫化ナトリウム（Ｎａ２Ｓ）９水和物（２．６８ｍｍｏｌ）、化合物Ａ３７（０．２７ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２．６７ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（２．２ｍｌ）を入れた。次にバイアルを密封し、マイクロ波装置中に入れ、そして１５０℃で１５分間攪拌した。室温まで冷却した後に、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＣＨＣｌ３／ヘキサン／ＣＨ３ＯＨ  ５：５：０〜５：５：１）、４０ｍｇ（３３％、Ｓ−立体配置）の化合物Ａ３９を生成せしめた。
【０１８８】
化合物Ａ３９（３５ｍｇ）を２−プロパノールおよび濃水性ＨＣｌ溶液（０．１ｍｌ）での処理によりＨＣｌ塩に転化し、３３ｍｇ（Ｓ−立体配置）の化合物Ａ４０を塩酸塩（．２ＨＣｌ）として生成せしめた。
分析ＨＰＬＣ：方法１、Ｒｔ＝２．７８（１００％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：４５２（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｊ）化合物Ａ４１の製造
【０１８９】
【化４５】
2009542778.tif 000050
【０１９０】
化合物Ａ３９（０．２２ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間真空中で乾燥させ、そして乾式ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解した。３−ブロモ−１−プロパノール（３１ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＤＩＰＥＡ（０．３５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルを通して濾過した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：０〜９３：７）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、化合物Ａ４１（Ｓ−立体配置）を不純化合物として生成せしめ、それをさらに精製せずに使用した。
ｋ）化合物Ａ４２の製造
【０１９１】
【化４６】
2009542778.tif 000051
【０１９２】
無水乾式アセトニトリル（７ｍｌ）中の粗化合物Ａ４１（０．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液にモルホリン（７．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で８９時間攪拌し、次に飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １０：０〜９：１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．１１５ｇ（２段階にわたって９０％；Ｓ−立体配置；黄色がかった白色のフォーム）の化合物Ａ４２を生成せしめた。
分析ＨＰＬＣ：方法１、Ｒｔ＝２．６０（９６％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：５７９（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９３】
実施例Ａ６
ａ）化合物Ａ４３の製造
【０１９４】
【化４７】
2009542778.tif 000052
【０１９５】
化合物Ａ３９（０．１７７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．３７２ｍｍｏｌ）を合わせ、次に真空ポンプを用いて乾燥させた。不活性雰囲気下で、乾式ＴＨＦ（２ｍｌ）を加えた。懸濁液を攪拌した。２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（０．２８３ｍｍｏｌ）を加えた。乾式ＴＨＦ（１ｍｌ）中のＤＩＰＥＡ（０．２８３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られる反応溶液を室温で２．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、次に真空中で１時間乾燥させた。残留物（０．３００ｇ）をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：０、９９：１以上、９８：２、９７：３〜９５：５）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．０７４ｇ（７６％；Ｓ−立体配置）の化合物Ａ４３を生成せしめた。
【０１９６】
実施例Ａ７
ａ）化合物Ａ４４の製造
【０１９７】
【化４８】
2009542778.tif 000053
【０１９８】
無水乾式ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の無水ＡｌＣｌ３（９．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に５−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（３．６２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を０℃に冷却し、そしてピリジン（１５．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次に、反応混合物を室温まで温めておき、一晩攪拌し、水（５０ｍｌ）と濃水性ＨＣｌ溶液（３．９ｍｌ）の混合物に注ぎ込み、５５℃で１時間攪拌し、そして再び０℃に冷却した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、集め、そして真空中で乾燥させ、０．７５５ｇ（７９％、黄色の粉末として）の化合物Ａ４４を生成せしめた。
分析ＨＰＬＣ：方法２、Ｒｔ＝３．５６（９８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：約１０．０（非常にｂｒ  ｓ，ＯＨ），９．６８（ｓ，ＣＨＯ），７．８０（ｓ，１Ｈ）。
ｂ）化合物Ａ４５の製造
【０１９９】
【化４９】
2009542778.tif 000054
【０２００】
無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の化合物Ａ４４の溶液にジヨードメタン（３．８１ｍｍｏｌ）を加えた。水素化ナトリウム（鉱油中５５％、４．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、そして一晩攪拌した。室温まで冷却した後に、反応混合物を
水性１Ｍ  ＨＣｌ溶液で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０：１００〜３０：７０）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．０９７ｇ（１９％、橙色の粉末として）の化合物Ａ４５を生成せしめた。
分析ＨＰＬＣ：方法１０、Ｒｔ＝３．３５（９０％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：２７３／２７５（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．９８（ｓ，ＣＨＯ），７．７９（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ）。
ｃ）化合物Ａ４６の製造
【０２０１】
【化５０】
2009542778.tif 000055
【０２０２】
１，２−ジクロロエタン（１４．４ｍｌ）中の化合物Ａ４５（１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に５−アミノ−１−ペンタノール（２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間攪拌し、そして０℃に冷却した。氷酢酸（２．８ｍｍｏｌ）を一度に加え、そしてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．７３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で６時間攪拌した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。有機層を分離し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させ、０．４９０ｇ（定量的収量；さらに精製せずに、次の反応段階において使用した）の化合物Ａ４６を生成せしめた。
ｄ）化合物Ａ４７の製造
【０２０３】
【化５１】
2009542778.tif 000056
【０２０４】
０℃で無水ＣＨ２Ｃｌ２（１９ｍｌ）中の粗アミン化合物Ａ４６（１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に１−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］オキシ］−２，５−ピロリジンジオン（１．８８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温まで温めておき、４時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１次に６：４）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．５００ｇ（７４％）の化合物Ａ４７を生成せしめた。
分析ＨＰＬＣ：方法１０、Ｒｔ＝４．４９（９６％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：４９５／４９７（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｅ）化合物Ａ４８の製造
【０２０５】
【化５２】
2009542778.tif 000057
【０２０６】
ＴＨＦ（１．４ｍｌ、０．１モル当量のＥｔ３Ｎを含有する）中の化合物Ａ４７（０．１ｍｍｏｌ）の溶液をチオフェン（ＤＩＰＥ中４％、０．０５０ｍｌ）、酸化バナジウム（Ｖ）（５．７ｍｇ）およびＰｔ／Ｃ（５％）（５０ｍｇ）の溶液の存在下で２時間水素化した。次に、反応混合物をセライトを通して濾過した。フィルター残留物をＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、０．０４５ｇ（９７％、さらに精製せずに直接使用した）の化合物Ａ４８を生成せしめた。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：４６５／４６７（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）（「化合物同定」の部分からの一般的方法Ｃに記述されるＭＳ法に従って測定した）。
ｆ）化合物Ａ４９の製造
【０２０７】
【化５３】
2009542778.tif 000058
【０２０８】
２−プロパノール（１０．７ｍｌ）中の化合物Ａ４８（１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に４−クロロ−７−メトキシ−６−キナゾリノールアセテート（エステル）（１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱還流させた。３および４時間後に、追加の４−クロロ−７−メトキシ−６−キナゾリノールアセテート（エステル）（それぞれ、５３ｍｇおよび８０ｍｇ）を加えた。５時間後に、混合物を室温まで冷却させ、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：０〜９８：２）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．４９２ｇ（６９％）の化合物Ａ４９を生成せしめた。
分析ＨＰＬＣ：方法１０、Ｒｔ＝３．５６（９２％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：６８１／６８３（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｇ）化合物Ａ５０の製造
【０２０９】
【化５４】
2009542778.tif 000059
【０２１０】
無水ＤＭＡ（４ｍｌ）中の化合物Ａ４９（０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メタンスルホニル（２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃で予熱した湯浴に入れ、そして３．５時間攪拌した。周囲温度まで冷却した後に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮し、０．３１９ｇ（定量的収量、これを次の段階に直接使用した）の化合物Ａ５０を生成せしめた。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：６９９／７０１／７０３（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）（「化合物同定」の部分からの一般的方法Ｃに記述されるＭＳ法に従って測定した）。
ｈ）化合物Ａ５１の製造
【０２１１】
【化５５】
2009542778.tif 000060
【０２１２】
ＣＨ３ＯＨ（２ｍｌ）中の粗化合物Ａ５０（０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に３２％ＨＣｌ溶液（０．８４ｍｍｏｌ；０．０８３ｍｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で６．５時間そして室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で溶解し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、０．２８３ｇ（９８％の収率、これを次の段階に直接使用した）の化合物Ａ５１を生成せしめた。
分析ＨＰＬＣ：方法１、Ｒｔ＝４．４８（９３％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：６５７／６５９／６６１（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｉ）化合物Ａ５２の製造
【０２１３】
【化５６】
2009542778.tif 000061
【０２１４】
無水ＤＭＡ（１０．６ｍｌ）中のＣｓ２ＣＯ３（２．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に無水ＤＭＡ（４．２ｍｌ）中の化合物Ａ５１（０．３４３ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃でゆっくりと加えた（３．２５時間にわたって、シリンジポンプを用いて）。次に、反応混合物を６５℃で１２時間さらに攪拌し、室温まで冷却させ、氷−水の混合物に注ぎ込み、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を数回水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：０〜９７：３）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．１０７ｇ（５０％、淡黄色の粉末として）の化合物Ａ５２を生成せしめた。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ６２１／６２３（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）（「化合物同定」の部分からの一般的方法Ｃに記述されるＭＳ法に従って測定した）。
【０２１５】
実施例Ａ８
ａ）化合物Ａ５３の製造
【０２１６】
【化５７】
2009542778.tif 000062
【０２１７】
化合物Ａ１２（０．７３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．５４ｍｍｏｌ）の混合物を真空下で１０分間乾燥させ、そして乾式ＴＨＦ（１４ｍｌ）で処理した。３−ブロモ−１−プロパノール（１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。乾式ＴＨＦ（６ｍｌ）中のＤＩＰＥＡ（１．１７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。追加のブロモ−１−プロパノール（０．５９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を１．７５時間続けた。溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：０〜９７：３）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。固体残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃに懸濁し、そして濾過した。固体を真空中で乾燥させ、０．２３０ｇ（５９．２％）の化合物Ａ５３を生成せしめた。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：５２８／５３０（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）（「化合物同定」の部分からの一般的方法Ｃに記述されるＭＳ法に従って測定した）。
【０２１８】
実施例Ａ９
ａ）化合物Ａ５４の製造
【０２１９】
【化５８】
2009542778.tif 000063
【０２２０】
アセトニトリル（４ｍｌ）中の化合物Ａ２６（０．１２４ｍｍｏｌ）、４−（メチルスルホニル）ピペリジン塩酸塩（０．２９８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．３７２ｍｍｏｌ）の混合物を密封管において５０℃で一晩攪拌した。追加の４−（メチルスルホニル）ピペリジン塩酸塩（０．２９８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．３７２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。この混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液とＣＨＣｌ３（２ｘ）との間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：０〜９５：５）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．０５２ｇ（７１％、黄色のフォーム）の化合物Ａ５４を生成せしめた。
【０２２１】
実施例Ａ１０
ａ）化合物Ａ５５の製造
【０２２２】
【化５９】
2009542778.tif 000064
【０２２３】
大過剰の２−（メチルアミノ）エタノール（８．５７５ｍｍｏｌ）を乾式アセトニトリル（８ｍｌ）中の化合物Ａ５３の混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次に、混合物を７５℃に加熱し、そしてそれを再び一晩攪拌した。混合物をＣＨＣｌ３で抽出した。分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３））。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．１２０ｇ（９３．５％）の化合物Ａ５５を生成せしめた。
【０２２４】
実施例Ａ１１
ａ）化合物Ａ５６の製造
【０２２５】
【化６０】
2009542778.tif 000065
【０２２６】
化合物Ａ１２（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１３５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間ｉ．ｖ．乾燥させ、そして乾式ＴＨＦ（５ｍｌ）で処理した。（３−ヒドロキシプロピル）−１，１−ジメチルエチルエステルカルバミン酸（６９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。乾式ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＤＩＡＤ（０．０７６ｍｌ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をｉ．ｖ．乾燥させ、そして分取高速液体クロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ３ＯＨ勾配）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．１０５ｇ（７６％）の化合物Ａ５６を生成せしめた。
Ｍ．Ｐ．：２１０〜２１３℃。分析ＨＰＬＣ：方法２、Ｒｔ＝３．４０（９７％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：５６６（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｂ）化合物Ａ５７の製造
【０２２７】
【化６１】
2009542778.tif 000066
【０２２８】
乾式ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中の化合物Ａ５６（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液をＴＦＡ（３ｍｌ）で処理し、そして室温で３時間攪拌させた。残留物をＣＨＣｌ３と飽和水性ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、０．０７４ｇ（定量的）の化合物Ａ５７を生成せしめた。Ｍ．Ｐ．：ｄｅｃ＞１９０℃。分析ＨＰＬＣ：方法１、Ｒｔ＝２．７７（９８％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：４６６（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｃ）化合物Ａ５８の製造
【０２２９】
【化６２】
2009542778.tif 000067
【０２３０】
乾式ＤＭＦ（１ｍｌ）中の化合物Ａ５７（０．０００１４０ｍｏｌ）、３−（メチルスルホニル）プロパン酸（０．１５４ｍｍｏｌ）、６−クロロ−１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．１６８ｍｍｏｌ）およびＨＣＴＵ（０．１６８ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＩＰＥＡ（０．０００５６０ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、そして次に酢酸エチルで抽出した。分離した有機層をＮａＨＣＯ３溶液（半飽和）、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。次に有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を
蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）、０．０５１ｇ（６１％）の化合物Ａ５８を生成せしめた。
【０２３１】
実施例Ａ１２
ａ）化合物Ａ５９の製造
【０２３２】
【化６３】
2009542778.tif 000068
【０２３３】
トルエン（８７０ｍｌ）中の化合物Ａ４４（０．０８３５０ｍｏｌ）およびダウエックス(R)樹脂（２１．３ｇ）の混合物を室温で攪拌した。１，２−エタンジオール（０．８３４９５ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を攪拌し、そしてアルゴン雰囲気下で一晩還流させた。反応混合物を濾過した。残留物をメタノールで洗浄した。濾液を蒸発させた。褐色の油状残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を乾燥させ、水で（２ｘ）、１回ブラインで洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、２５．９ｇの化合物Ａ５９を生成せしめた。
ｂ）化合物Ａ６０の製造
【０２３４】
【化６４】
2009542778.tif 000069
【０２３５】
無水ＤＭＦ（６６０ｍｌ）中のカテコール化合物Ａ５９（２５．９ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）および酸化銅（ＩＩ）（２．４２ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の溶液にジヨードメタン（３４ｍｌ、０．４３ｍｏｌ）を加えた。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、８．５ｇ、０．１９ｍｏｌ）を少しずつ加えた。次に反応混合物を８０℃で１３時間攪拌し、周囲温度まで冷却させ、水に注ぎ込み、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０：１００〜４０：６０）１３．１ｇ（２段階にわたって４９％）の化合物Ａ６０を黄色の粉末として生成せしめた。
Ｃ１０Ｈ８ＢｒＮＯ６（３１８．１）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２７（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｍ，４Ｈ）。
ｃ）化合物Ａ６１の製造
【０２３６】
【化６５】
2009542778.tif 000070
【０２３７】
乾式ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の化合物Ａ６０（９．４３ｍｍｏｌ）、６−メチル−３−ピ
リジノール（１８．８６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ粉（９．４３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１４．１３ｍｏｌ）の混合物を９０℃で５時間攪拌した。加熱を止め、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を半飽和水性ＮａＣｌ溶液で、１回ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物（褐色の油）をシリカゲル上でカラムクロマトグラフフィーにより精製した（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７／３〜１／１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、１．７８ｇ（２７％）の化合物Ａ６１を生成せしめた。
ｄ）化合物Ａ６２の製造
【０２３８】
【化６６】
2009542778.tif 000071
【０２３９】
ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３０ｍｌ）中の化合物Ａ６１（６．７ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌した。ＴＦＡ（３０ｍｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で週末にわたって攪拌した。溶媒を蒸発させた。水性濃縮物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）と１０％水性Ｋ２ＣＯ３溶液（４００ｍｌ）との間で分配した。二相混合物を強く攪拌した。Ｋ２ＣＯ３粉末をアルカリ性まで少しずつ加えた。有機層を分離し、１０％水性Ｋ２ＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、次にＥｔ２Ｏで共蒸発させ、１．９２ｇ（９４．５％）の化合物Ａ６２を生成せしめた。
ｅ）化合物Ａ６３の製造
【０２４０】
【化６７】
2009542778.tif 000072
【０２４１】
化合物Ａ６２（７．１８ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（８７ｍｌ）に溶解した。５−アミノ−１−ペンタノール（１４．３６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１５分間攪拌した。次に混合物を０℃に冷却し、そして酢酸（１４．３６ｍｍｏｌ）を加えた。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４．３６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、そして得られる反応混合物を０℃で１５分間攪拌した。混合物を室温まで温めておき、そして攪拌を一晩続けた。反応混合物を（２ｘ）ＣＨ２Ｃｌ２と飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、２．８５ｇ（黄色の油；さらに精製せずに、次の反応段階において使用した）の化合物Ａ６３を生成せしめた。
ｆ）化合物Ａ６４の製造
【０２４２】
【化６８】
2009542778.tif 000073
【０２４３】
化合物Ａ６３（７．１８ｍｍｏｌ）を乾式ＣＨ２Ｃｌ２（８７ｍｌ）に溶解した。溶液を氷浴上で冷却した。１−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］オキシ］−２，５−ピロリジンジオン（７．９０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を０℃で３０分間、次に室温で３時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて残留物を生成せしめ、それを次にシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７０／３０〜１００／０）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、４．８５ｇの化合物Ａ６４を生成せしめた。
ｇ）化合物Ａ６５の製造
【０２４４】
【化６９】
2009542778.tif 000074
【０２４５】
ＣＨ３ＯＨ（８０ｍｌ）中の化合物Ａ６４（３．８２０ｍｍｏｌ）の溶液をＰｔ／Ｃ（５％）（０．３ｇ）を触媒として４時間水素化した。Ｈ２（３当量）の取り込み後に、触媒をＮａ２ＳＯ４およびセライト上で濾過して分離し、そして濾液を蒸発させ、１．９７ｇ（褐色の油、さらに精製せずに、次の反応段階において使用した）の化合物Ａ６５を生成せしめた。
ｈ）化合物Ａ６６の製造
【０２４６】
【化７０】
2009542778.tif 000075
【０２４７】
化合物Ａ６５（２．８１８ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２６ｍｌ）に溶解した。塩化メタンスルホニル（１５．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃で４時間攪拌した。反応
混合物をＥｔＯＡｃ（７００ｍｌ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍｌ）の混合物と振盪した。有機層を分離し、そして追加の１５０ｍｌの飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍｌ）で洗浄した。分離した有機層を水（５ｘ１００ｍｌ）で、１回ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、２．０１ｇ（さらに精製せずに、次の反応段階において使用した）の化合物Ａ６６を生成せしめた。
ｉ）化合物Ａ６７の製造
【０２４８】
【化７１】
2009542778.tif 000076
【０２４９】
化合物Ａ６６（２．８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（１６ｍｌ）に溶解し、そして次に３２％ＨＣｌ溶液（０．６６ｍｌ）を加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、そして一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。分離した有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、１．９ｇ（さらに精製せずに、次の反応段階において使用した）の化合物Ａ６７を生成せしめた。
ｊ）化合物Ａ６８の製造
【０２５０】
【化７２】
2009542778.tif 000077
【０２５１】
Ｃｓ２ＣＯ３（２１．４２ｍｍｏｌ）をチオビスメタン（８５ｍｌ）に懸濁し、そして懸濁液を不活性雰囲気下で６０℃に加熱した。チオビスメタン（４０ｍｌ）中の化合物Ａ６７（２．８１８ｍｍｏｌ）の溶液を３．５時間の期間にわたってシリンジによって滴下して加えた。反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。反応混合物を氷水（１Ｌ）上に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ４００ｍｌ）で抽出した。分離した有機層を水（４ｘ２００ｍｌ）、ブライン（１ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００／０〜９６／４）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、１．０９ｇ（６０％）の化合物Ａ６８を生成せしめた。
【０２５２】
実施例Ｂ１
化合物Ｂ１の製造
【０２５３】
【化７３】
2009542778.tif 000078
【０２５４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）および２−プロパノール（５ｍｌ）中の化合物Ａ１３（０．１６ｍｍｏｌ）の溶液をピペリジン（１．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を７０℃に１８時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００：０〜９５：５）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。この残留物の一部（０．０６ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（３ｍｌ）／濃水性ＨＣｌ溶液（０．１ｍｌ）で処理し、濾過して分離し、そして乾燥させ、０．０３８ｇ（９３％）の化合物Ｂ１を塩酸塩（Ｓ−立体配置；．３ＨＣｌ）として生成せしめた。
分析ＨＰＬＣ：方法１、Ｒｔ＝２．８０（９８％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：５５０（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５５】
以下の化合物は、化合物Ｂ１と同様にして製造した。
【０２５６】
【表４】
2009542778.tif 000079
【０２５７】
実施例Ｂ２
化合物Ｂ２の製造
【０２５８】
【化７４】
2009542778.tif 000080
【０２５９】
化合物Ａ１２（０．１０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．１４ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（２ｍｌ）でそして２−メトキシエタノール（０．６８ｍｍｏｌ）で
処理した。ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中のビス（１−メチルエチル）エステルジアゼンジカルボン酸（０．１１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。混合物を室温で３時間にわたって攪拌し、次に追加のトリフェニルホスフィン（１９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびビス（１−メチルエチル）エステルジアゼンジカルボン酸（０．０６ｍｍｏｌ）を加え、そして攪拌を３時間続けた。残留物を水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物（褐色の油、１５４ｍｇ）をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ３Ｃｌ／ＥｔＯＨ  ９９：１〜９５：５）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．０２７ｇ（６０．５％、ライトパウダー）の化合物Ｂ２を塩酸塩（．２ＨＣｌ）として生成せしめた。
分析ＨＰＬＣ：方法１、Ｒｔ＝１．５２（９８％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：４６７（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６０】
以下の化合物は、化合物Ｂ２と同様にして製造した。
【０２６１】
【表５】
2009542778.tif 000081
【０２６２】
実施例Ｂ３
化合物Ｂ３の製造
【０２６３】
【化７５】
2009542778.tif 000082
【０２６４】
Ｅｔ２Ｏ（適量）中の化合物Ａ２７（０．１０４ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そしてＮ２雰囲気下で氷浴中で０℃に冷却した。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）（３ｍｌ）を加え、そして混合物を氷浴中で１５分間、次に室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。Ｅｔ２Ｏを加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。沈殿物を濾過して分離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させ、０．０７３ｇ（９３．６％）の化合物Ｂ３を塩酸塩（．５ＨＣｌ）として生成せしめた。
【０２６５】
以下の化合物は、化合物Ｂ３と同様にして製造した。
【０２６６】
【表６】
2009542778.tif 000083
【０２６７】
実施例Ｂ４
化合物Ｂ４の製造
【０２６８】
【化７６】
2009542778.tif 000084
【０２６９】
Ｅｔ２Ｏ（適量）中の化合物Ａ２８（０．０８９ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そしてＮ２雰囲気下で氷浴中で冷却した。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）（３ｍｌ）を加え、そして混合物を０℃で１５分間、次に室温で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させた。Ｅｔ２Ｏを加え、そして混合物を室温でさらに３０分間攪拌した。沈殿物を濾過して分離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させ、０．０４２ｇ（７３．７％）の化合物Ｂ４を塩酸塩（．３ＨＣｌ）として生成せしめた。
【０２７０】
実施例Ｂ５
化合物Ｂ５の製造
【０２７１】
【化７７】
2009542778.tif 000085
【０２７２】
Ｅｔ２Ｏ（適量）中の化合物Ａ２９（０．００００９７ｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そしてＮ２雰囲気下で氷浴上で冷却した。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）（３ｍｌ）を加え、そして混合物を氷浴上で１５分間、次に室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。Ｅｔ２Ｏを加え、そして混合物を室温でさらに３０分間攪拌した。沈殿物を濾過して分離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させ、０．０７２ｇ（定量的収量；さらに精製せずに次の反応段階において使用した）の化合物Ｂ５を塩酸塩（．４ＨＣｌ）として生成せしめた。
【０２７３】
以下の化合物は、化合物Ｂ５と同様にして製造した。
【０２７４】
【表７】
2009542778.tif 000086
【０２７５】
実施例Ｂ６
化合物Ｂ６の製造
【０２７６】
【化７８】
2009542778.tif 000087
【０２７７】
２−プロパノール（３ｍｌ）中の化合物Ａ４２（０．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に３２％水性ＨＣｌ溶液（０．１ｍｌ）を加えた。次に、混合物を減圧下で濃縮乾固させ、２−プロパノール／３２％水性ＨＣｌ溶液（３：０．１ｍｌ）の混合物に再溶解し、そして再濃縮した。水性ＨＣｌの残留量を２−プロパノール（ｘ３）およびＥｔ２Ｏ（ｘ１）での共蒸発により除いた。残留物をＥｔ２Ｏに溶解し、濾過し、そしてＥｔ２Ｏで洗浄した。次に固体を集め、そして乾燥させ、０．０９８ｇ（９１％、ライトパウダーとして）の化合物Ｂ６を塩酸塩（．３ＨＣｌ；Ｓ−立体配置）として生成せしめた。
Ｍ．Ｐ．：ｄｅｃ．＞１９８℃。分析ＨＰＬＣ：方法１、Ｒｔ＝２．７１（９６％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：５７９（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７８】
表Ｆ−５におけるＨＣｌ塩は、化合物Ｂ６と同様にして製造した。表Ｆ−５における遊離塩基は、化合物Ａ４２と同様にして製造した（化合物Ａ４２は化合物Ｂ６の遊離塩基である）
【０２７９】
【表８】
2009542778.tif 000088
【０２８０】
実施例Ｂ７
化合物Ｂ７の製造
【０２８１】
【化７９】
2009542778.tif 000089
【０２８２】
２−プロパノール（３ｍｌ）中の化合物Ａ４３（０．１２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に３２％濃水性ＨＣｌ溶液（２０滴）を加えた。次に、混合物を減圧下で濃縮乾固させ、２−プロパノール／３２％水性ＨＣｌ溶液（３：０．１ｍｌ）の混合物に再溶解し、そして再濃縮した。水性ＨＣｌの残留量を２−プロパノール（ｘ３）およびＥｔ２Ｏ（ｘ１）での共蒸発により除いた。残留物をＥｔ２Ｏに溶解し、濾過し、そしてＥｔ２Ｏで洗浄した。次に固体を集め、そして乾燥させ、０．０７０ｇ（８９％、ライトパウダーとして）の化合物Ｂ７を塩酸塩（．２ＨＣｌ；Ｓ−立体配置）として生成せしめた。
【０２８３】
表Ｆ−６におけるＨＣｌ塩は、化合物Ｂ７と同様にして製造した。表Ｆ−６における遊離塩基は、化合物Ａ４３と同様にして製造した（化合物Ａ４３は化合物Ｂ７の遊離塩基である）
【０２８４】
【表９】
2009542778.tif 000090
【０２８５】
実施例Ｂ８
化合物Ｂ８の製造
【０２８６】
【化８０】
2009542778.tif 000091
【０２８７】
化合物Ａ５２の脱ベンジル化は、化合物５２（０．１７１ｍｍｏｌ）に４８％ＨＢｒ溶液（０．０１４２ｍｏｌ）を加えることにより成し遂げられた。反応混合物を８０℃で２５分間攪拌し、次に混合物を室温まで冷却させ、そして溶媒を蒸発させた。ＨＢｒを共蒸発させるために２−プロパノールを加えた。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、次に飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（ｘ２）、ブライン（ｘ１）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物（６１ｍｇ）をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００／０、９９／１、９８／２、９７／３および９５／５）。最も純粋な生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。
【０２８８】
次に、残留物（０．０２８ｇ）を２−プロパノール（６ｍｌ）に再懸濁することにより塩形成を行い、そして３２％水性ＨＣｌ溶液（１０滴）で塩酸塩（．２ＨＣｌ）に転化した。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られる粉末を２−プロパノールに再懸濁し、そして３２％ＨＣｌ溶液（１０滴）で再び処理した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏ下で研和した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏ下で研和し、濾過して分離し、Ｅｔ２Ｏで３回洗浄し、濾過して分離し、そして乾燥させ、０．０２８５ｇの化合物Ｂ８を塩酸塩（．２ＨＣｌ）として生成せしめた。
【０２８９】
以下の化合物は、化合物Ｂ８と同様にして製造した。
【０２９０】
【表１０】
2009542778.tif 000092
【０２９１】
化合物Ｂ５０
【０２９２】
【化８１】
2009542778.tif 000093
【０２９３】
は、化合物Ａ５２と同様にして製造した。しかし、脱ベンジル化反応については、以下の化合物は化合物Ｂ８と同様にして製造した。
【０２９４】
【表１１】
2009542778.tif 000094
【０２９５】
実施例Ｂ９
化合物Ｂ９およびＢ１０の製造
【０２９６】
【化８２】
2009542778.tif 000095
【０２９７】
化合物Ａ２１（０．２３ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（４．６ｍｍｏｌ）の混合物をＣＨ３ＯＨ（１６ｍｌ）および酢酸（２６  ５ｌ、０．４６ｍｍｏｌ）に溶解した。Ｎ２下で、Ｐｔ／Ｃ（５％）（９４ｍｇ）を加え、そして混合物を室温で標準圧下で１５時間水素化した。セライトおよびＮａ２ＳＯ４のパッドを通して混合物を濾過した。残留物を洗浄した（ＣＨ３ＯＨ、次にＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：１）。濾液を濃縮し、そして残留物を処理した（ｗｏｒｋｅｄ−ｕｐ）（示されるように、有機溶媒と水溶液との間の残留物の分配：ＣＨ２Ｃｌ２、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液）。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させ、白色の粉末（９４ｍｇ）を生成せしめ、それをＥｔ２Ｏ／ヘキサン  １：１に懸濁した。生成物を濾過して分離し、洗浄し（Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン  １：１）、そして真空中で乾燥させ、８６ｍｇ（８３％）の化合物Ｂ９を生成せしめた。
分析ＨＰＬＣ：方法２、Ｒｔ＝２．６２（９９％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：４５２（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．２（ｂｒ．ｓ，ＮＨ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｂｒ．ｔ，ＯＣＨ２），３．９８（ｓ，ＯＣＨ３），３．６８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．６５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，ＮＣＨ３），２．４４〜２．４１（ｂｒ．ｍ，４Ｈ），２．００（ｓ，ＮＣＨ３），１．８４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）。
【０２９８】
２−プロパノール（３ｍｌ）に化合物Ｂ９（０．１６ｍｍｏｌ）のサンプルを溶解し、０．２ｍｌの３２％水性ＨＣｌ溶液で処理し、そして蒸発させた。この処理を２回繰り返した。次に、残留物を２−プロパノール（２ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ（２ｍｌ）から２回共蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏに懸濁し、そして濾過した。固体を洗浄し（Ｅｔ２Ｏ）、そして真空中で乾燥させ、８５ｍｇ（７９％）の化合物Ｂ１０を塩酸塩（．３ＨＣｌ）として生成せしめた。
分析ＨＰＬＣ：方法２、Ｒｔ＝２．６１（１００％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：４５２（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９９】
実施例Ｂ１０
化合物Ｂ１１の製造
【０３００】
【化８３】
2009542778.tif 000096
【０３０１】
化合物Ａ２３（０．１４２ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（３ｍｌ）に懸濁した。３２％ＨＣｌ溶液（１０滴）を室温で滴下して加えた。溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を２−プロパノール（３ｍｌ）に再懸濁した。３２％ＨＣｌ溶液（１０滴）を加えた。溶媒を蒸発させた。２−プロパノールを加え、そして共蒸発させた（２ｘ）。Ｅｔ２Ｏを加え、そして共蒸発させた（２ｘ）。濃縮物を濾過し、そしてフィルター残留物をＥｔ２Ｏで洗浄し、次に乾燥させ、０．０６８ｇ（９０．６％、黄色の粉末）の化合物Ｂ１１を塩酸塩（．３ＨＣｌ）として生成せしめた。
【０３０２】
実施例Ｂ１１
化合物Ｂ１２の製造
【０３０３】
【化８４】
2009542778.tif 000097
【０３０４】
化合物Ａ５３（０．２４５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に懸濁した。１−メチルピペラジン（９．０１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１８時間攪拌した。水性ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。この混合物をＣＨＣｌ３（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００／０から９５／５以上〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９４／５／１〜９０／９／１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏにおいて洗浄し、濾過して分離し、そして乾燥させた。この画分（０．０８０ｇ）を２−プロパノールに溶解し、そしてＨＣｌ／２−プロパノールで塩酸塩（．４ＨＣｌ）に転化した。２−プロパノールおよびＥｔ２Ｏでの処理および共蒸発後に、残留物をＥｔ２Ｏに懸濁し、濾過して分離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、次に真空中で乾燥させ、０．
０９５ｇの化合物Ｂ１２を塩酸塩（．４ＨＣｌ）として生成せしめた。
【０３０５】
以下の化合物は、化合物Ｂ１２と同様にして製造した。
【０３０６】
【表１２】
2009542778.tif 000098
【０３０７】
【表１３】
2009542778.tif 000099
【０３０８】
実施例Ｂ１２
化合物Ｂ１３の製造
【０３０９】
【化８５】
2009542778.tif 000100
【０３１０】
乾式アセトニトリル（８ｍｌ）中の化合物Ａ５３（０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に１−ピペラジンエタノール（０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１５時間攪拌した。追加の１−ピペラジンエタノール（１２８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（４ｍｌ）を加え、そして攪拌を２４時間続けた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で処理し、そして濾過した。濾液を蒸発させた。残留物をＣＨＣｌ３と飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。有機層を分離し、飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物（０．３５０ｇ）をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／濃水性ＮＨ３  １０：１：０．１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．０７０ｇ（８４．３％）の化合物Ｂ１３を生成せしめた。
分析ＨＰＬＣ：方法１、Ｒｔ＝２．７８（９０％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：５７９（［Ｍ＋Ｈ］＋），１５３（１００）。
【０３１１】
以下の化合物は、化合物Ｂ１３と同様にして製造した。
【０３１２】
【表１４】
2009542778.tif 000101
【０３１３】
実施例Ｂ１３
化合物Ｂ１４の製造
【０３１４】
【化８６】
2009542778.tif 000102
【０３１５】
Ｅｔ２Ｏ中の化合物Ａ５４（０．０６３ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そして氷浴上で冷却した。ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ）（３ｍｌ）を加え、そして温度を０℃で保ちながら反応混合物を３０分間攪拌した。次に、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏ下で研和し、濾過して分離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、次に乾燥させ、０．０６６ｇ（定量的収量；さらに精製せずに、次の反応段階において使用した）の化合物Ｂ１４を塩酸塩（．４ＨＣｌ）として生成せしめた。
【０３１６】
実施例Ｂ１４
化合物Ｂ１５の製造
【０３１７】
【化８７】
2009542778.tif 000103
【０３１８】
１０ｍｌの丸底フラスコにおいて、２−プロパノール（３ｍｌ）中の化合物Ａ５５（０．１８７ｍｍｏｌ）の溶液を３２％ＨＣｌ溶液（１０滴）で処理した。溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノール（３ｍｌ）に溶解し、そして３２％ＨＣｌ溶液（１０滴）で再び処理した。溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノール（３ｍｌ）に溶解し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏ（３ｍｌ）に懸濁し、フリットガラスフィルター上で濾過して分離し、Ｅｔ２Ｏ（３ｍｌ）で洗浄し、次に乾燥させ、０．１０７ｇ（９０％）の化合物Ｂ１５を塩酸塩（．３ＨＣｌ）として生成せしめた。
【０３１９】
表Ｆ−１０におけるＨＣｌ塩は、化合物Ｂ１５と同様にして製造した。表Ｆ−１０における遊離塩基は、化合物Ａ５５と同様にして製造した（化合物Ａ５５は化合物Ｂ１５の遊離塩基である）。
【０３２０】
【表１５】
2009542778.tif 000104
【０３２１】
実施例Ｂ１５
化合物Ｂ１６の製造
【０３２２】
【化８８】
2009542778.tif 000105
【０３２３】
１０ｍｌの丸底フラスコにおいて、２−プロパノール（３ｍｌ）中の化合物Ａ５８（０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液を３２％ＨＣｌ溶液（１０滴）で処理した。溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノール（３ｍｌ）に溶解し、そして３２％ＨＣｌ溶液（１０滴）で再び処理した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏ（３ｍｌ）に懸濁し、フリットガラスフィルター上で濾過し、Ｅｔ２Ｏ（３ｍｌ）で洗浄し、次に乾燥させ、０．０４６ｇ（８５％）の化合物Ｂ１６を塩酸塩（．２ＨＣｌ）として生成せしめた。
【０３２４】
実施例Ｂ１６
化合物Ｂ１７の製造
【０３２５】
【化８９】
2009542778.tif 000106
【０３２６】
ＣＨ３ＯＨ（１１．２ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｍｌ）中の化合物Ａ６８（０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１９０ｇ）を触媒として
水素化した。Ｈ２（１当量）の取り込み後に、触媒をＮａ２ＳＯ４およびセライトのパッドを通して濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でショートカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００／０、９９／１以上、９８／２および９７／３〜９５／５）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物（０．０７４ｇ）を２−プロパノール（１５ｍｌ）に懸濁した。１０滴の３２％ＨＣｌ溶液を加えて均質溶液を得た。溶媒を蒸発させた。固体を２−プロパノールに再び懸濁し、そして懸濁液を３２％ＨＣｌ溶液で処理した。溶媒を減圧下で蒸発させた。Ｅｔ２Ｏを加え、そして混合物を超音波条件に供した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏに溶解し、次に濾過して分離し、Ｅｔ２Ｏに再懸濁し（ｘ３）、濾過して分離し、そして減圧下で一晩乾燥させ、０．０７８５ｇの化合物Ｂ１７を塩酸塩（．３ＨＣｌ）として生成せしめた。
【０３２７】
実施例Ｂ１７
化合物Ｂ３０の製造
【０３２８】
【化９０】
2009542778.tif 000107
【０３２９】
化合物Ｂ８２（０．０８０ｇ、０．０００１６ｍｏｌ）、シアン化亜鉛（Ｚｎ（ＣＮ）２）（０．０１７ｇ、０．０００１４５ｍｏｌ）、Ｚｎ（０．００２ｇ、粉末）、ＤＰＰＦ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）（０．０１７ｇ、０．００００３１ｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（０．０１７ｇ、０．００００１６ｍｏｌ）の混合物を真空中で５分間乾燥させ、そして乾式脱気ＤＭＡ（２．５ｍｌ；無水）でアルゴン下で処理した。反応混合物を１分間攪拌し、そして次に混合物をマイクロ波装置において１５０℃に３０分間加熱した。残
留物をＥｔＯＡｃと半飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物（褐色の粉末；０．０９８ｇ）をＣＨ３ＯＨ／Ｅｔ２Ｏ  １／１（２ｍｌ）に懸濁し、そして濾過した。固体を最初にＣＨ３ＯＨ／Ｅｔ２Ｏでそして次にＥｔ２Ｏで洗浄し、そして次に真空中で乾燥させた。収量：０．０５５ｇの化合物Ｂ３０（７７％）。
【０３３０】
以下の化合物は、実施例Ａ５ｈ）に記述される方法と同様にして製造した。
【０３３１】
【表１６】
2009542778.tif 000108
【０３３２】
Ｂ．化合物同定
ＬＣＭＳ−方法：
一般的方法Ａ：
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置を有するクォータナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（他に示されない限り、４０℃で設定する）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行われた。カラムからのフローは、ＭＳ分光計に分けられた。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源と共に配置された（ｃｏｎｆｉｇｕｒｅｄ  ｗｉｔｈ）。質量スペクトルは、０．１秒の滞留時間を用いて１秒で１００から１０００までスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、そして供給源温度は１４０℃で保たれた。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎ
ｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで行われた。
【０３３３】
一般的方法Ｂ：
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置を有するクォータナリポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９５（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行われた。カラムからのフローは、ＭＳ分光計に分けられた。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源を用いて設定された。ＬＣＴ（方法６および７について−Ｗａｔｅｒｓからの飛行時間型ＺｓｐｒａｙＴＭ質量分析計）上ではキャピラリーニードル電圧は３ｋＶでありそして供給源温度は１００℃で、そしてＺＱＴＭ（方法８について−Ｗａｔｅｒｓからの簡易型（ｓｉｍｐｌｅ）四重極ＺｓｐｒａｙＴＭ質量分析計）上では１１０℃で３．１５ｋＶで保たれた。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで行われた。
【０３３４】
一般的方法Ｃ：
ＨＰＬＣ測定は、Ｄｉｏｎｅｘ  Ｐ５８０ＬＰＧクォータナリ勾配ポンプ、ＴＳＰ（熱分離（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ））−もしくはＧｉｌｓｏｎ  ＡＳＰＥＣオートサンプラー、Ｄｉｏｎｅｘ  ＵＶＤ３４０Ｓダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）もしくはＴＳＰ二波長ＵＶ検出器および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるシステムを用いて行われた。カラム温度は室温であった。クロマトグラフィーデータシステムは、Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎ  Ｖｓ．６．６０以上であった。
【０３３５】
質量検出は、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＡＱＡＴＭもしくはＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＳＱＴＭ  ｐｌｕｓ質量分析計上でフローインジェクション分析（ＦＩＡ）（例えば、ＭｅＯＨ、０．２％ギ酸）により行われた。イオン化はＡＰＣＩ＋（大気圧化学イオン化）であった。典型的に、測定は３〜４コーン電圧で同時に行われた。コーン電圧は、約０．３秒以内に交互に入れ替わる、例えばＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＡＱＡＴＭでは５、１５および３０Ｖでそして例えばＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＳＱＴＭ  ｐｌｕｓでは４０、５０および７０Ｖで、短い間隔で測定中に改変された。ＡＰＣＩプローブ温度は３５０℃であった。質量スペクトルは、２．５秒以内に１００から８００までスキャンすることにより得られた。窒素をネブライザーガスとして用いた。
【０３３６】
一般的方法Ｄ：
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置を有するバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、ＵＶ検出器および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ液体クロマトグラフィーシステムを用いて行われた。カラムからのフローは、ＭＳ分光計に分けられた。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源を用いて設定された。キャピラリー電圧は３ｋＶであり、四重極温度は１００℃で保たれ、そして脱溶媒和温度は３００℃であった。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎデータシステムで行われた。
【０３３７】
一般的方法Ｅ：
ＬＣ測定は、バイナリポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃で設定する）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行われた。カラムからのフローは、ＭＳ分光計に分けられた。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源を用いて設定された。質量スペクトルは、０．０２秒の滞留時間
を用いて０．１８秒で１００から１０００までスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧は３．５ｋＶであり、そして供給源温度は１４０℃で保たれた。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで行われた。
【０３３８】
方法１：
一般的方法Ｃに加えて：逆相ＨＰＬＣを１．５ｍｌ／分の流速でＤｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＲＰＡｑカラム（４．６ｘ５０ｍｍ）上で実施した。２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでのＵＶ検出。直線勾配の実行を５分で５％のアセトニトリルおよび９５％の水（０．１％ＴＦＡ；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸として定義される）から１００％のアセトニトリルまで用い、そして１分間保持した。
【０３３９】
方法２：
一般的方法Ｃに加えて：逆相ＨＰＬＣを１．５ｍｌ／分の流速でＤｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＲＰＡｑカラム（４．６ｘ５０ｍｍ）上で実施した。２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでのＵＶ検出。直線勾配の実行を５分で１０％のアセトニトリルおよび９０％の水（０．１％ＴＦＡ）から１００％のアセトニトリルまで用い、そして１分間保持した。
【０３４０】
方法３：
一般的方法Ｃに加えて：逆相ＨＰＬＣを１．５ｍｌ／分の流速でＤｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＲＰＡｑカラム（４．６ｘ５０ｍｍ）上で実施した。２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでのＵＶ検出。直線勾配の実行を５分で４０％のアセトニトリルおよび６０％の水（０．１％ＴＦＡ）から１００％のアセトニトリルまで用い、そして１分間保持した。
【０３４１】
方法４：
一般的方法Ｄに加えて：逆相ＨＰＬＣを２．６ｍｌ／分の流速でＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  Ｃ１８カラム（４．６ｘ５０ｍｍ）上で実施した。勾配の実行を４．８０分で９５％の水および５％のアセトニトリルから９５％のアセトニトリルまで用い、そして１．２０分間保持した。質量スペクトルは、１００から１４００までスキャンすることにより得られた。注入容量は１０μｌであった。カラム温度は３５℃であった。
【０３４２】
方法５：
一般的方法Ｄに加えて：逆相ＨＰＬＣを２．６ｍｌ／分の流速でＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  Ｃ１８カラム（４．６ｘ５０ｍｍ）上で実施した。勾配の実行を３．４０分で８８％の水および１２％のアセトニトリルから８８％のアセトニトリルまで用い、そして１．２０分間保持した。質量スペクトルは、１１０から１０００までスキャンすることにより得られた。注入容量は１０μｌであった。カラム温度は３５℃であった。
【０３４３】
方法６：
一般的方法Ｂに加えて：逆相ＨＰＬＣを３０℃の温度で１．０ｍｌ／分の流速でＸｔｅｒｒａ−ＲＰ  Ｃ１８カラム（５μｍ、３．９ｘ１５０ｍｍ）上で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：１００％の７ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：１００％のアセトニトリル）を用いて８５％Ａ、１５％Ｂ（３分間保持する）から５分で２０％Ａ、８０％Ｂまでの勾配条件を実行し、２０％Ａおよび８０％Ｂで６分間保持し、そして初期条件で３分間再平衡化した。２０μｌの注入容量を用いた。コーン電圧は、ポジティブイオン化モードについて２０Ｖそしてネガティブイオン化モードについて２０Ｖであった。質量スペクトルは、０．０８秒のスキャン間遅延を用いて０．８秒で１００から９００までスキャンすることにより得られた。
【０３４４】
方法７：
一般的方法Ｂに加えて：逆相ＨＰＬＣを３０℃の温度で１．０ｍｌ／分の流速でＸｔｅｒｒａ−ＲＰ  Ｃ１８カラム（５μｍ、３．９ｘ１５０ｍｍ）上で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：１００％の７ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：１００％のアセトニトリル）を用いて８５％Ａ、１５％Ｂ（３分間保持する）から５分で２０％Ａ、８０％Ｂまでの勾配条件を実行し、２０％Ａおよび８０％Ｂで６分間保持し、そして初期条件で３分間再平衡化した。２０μｌの注入容量を用いた。コーン電圧は、ポジティブイオン化モードについて５Ｖであった。質量スペクトルは、０．０８秒のスキャン間遅延を用いて０．８秒で１００から９００までスキャンすることにより得られた。
【０３４５】
方法８：
一般的方法Ｂに加えて：逆相ＨＰＬＣを３０℃の温度で１．０ｍｌ／分の流速でＸｔｅｒｒａ−ＲＰ  Ｃ１８カラム（５μｍ、３．９ｘ１５０ｍｍ）上で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：１００％の７ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：１００％のアセトニトリル）を用いて８５％Ａ、１５％Ｂ（３分間保持する）から５分で２０％Ａ、８０％Ｂまでの勾配条件を実行し、２０％Ａおよび８０％Ｂで６分間保持し、そして初期条件で３分間再平衡化した。２０μｌの注入容量を用いた。コーン電圧は、ポジティブおよびネガティブイオン化モードについて２０Ｖであった。質量スペクトルは、０．３秒のスキャン間遅延を用いて０．４秒で１００から１０００までスキャンすることにより得られた。
【０３４６】
方法９：
一般的方法Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣを３ｍｌ／分の流速でＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（４．６ｘ２５ｍｍ）上で実施した。３つの移動相（移動相Ａ：９５％の２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％のアセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用いて９６％Ａ、２％Ｂおよび２％Ｃから０．９分で４９％Ｂおよび４９％Ｃまで、０．３分で１００％Ｂまでの勾配条件を実行し、そして０．２分間保持した。２μｌの注入容量を用いた。コーン電圧は、ポジティブイオン化モードについて１０Ｖそしてネガティブイオン化モードについて２０Ｖであった。
【０３４７】
方法１０：
一般的方法Ｃに加えて：逆相ＨＰＬＣを１．５ｍｌ／分の流速でＤｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＲＰＡｑカラム（４．６ｘ５０ｍｍ）上で実施した。２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでのＵＶ検出。直線勾配の実行を５分で２０％のアセトニトリルおよび８０％の水（０．１％ＴＦＡ）から１００％のアセトニトリルまで用い、そして１分間保持した。
【０３４８】
方法１１：
一般的方法Ｃに加えて：逆相ＨＰＬＣを１．５ｍｌ／分の流速でＤｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＲＰＡｑカラム（４．６ｘ５０ｍｍ）上で実施した。２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでのＵＶ検出。直線勾配の実行を５分で１５％のアセトニトリルおよび８５％の水（０．１％ＴＦＡ）から１００％のアセトニトリルまで用い、そして１分間保持した。
【０３４９】
方法１２：
一般的方法Ｅに加えて：逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）を０．８ｍｌ／分の流速で架橋エチルシロキサン／シリカ（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ）上で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸／メタノール９５／５；移動相Ｂ：メタノール）を用いて９５％Ａおよび５％Ｂから１．３分で５％Ａおよび９５％Ｂまでの勾配条件を実行し、そして０．２分間保持した。０．５μｌの注入容量を用いた。コーン電圧は、ポジティブイオン化モードについて１０Ｖそしてネガティブイオン化モードについて２０Ｖであった。
【０３５０】
方法１３：
一般的方法Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣを１．６ｍｌ／分の流速でＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）上で実施した。３つの移動相（移動相Ａ：９５％の２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％のアセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用いて１００％Ａから６．５分で１％Ａ、４９％Ｂおよび５０％Ｃまで、１分で１％Ａおよび９９％Ｂまでの勾配条件を実行し、そしてこれらの条件を１分間保持し、そして１００％Ａで１．５分間再平衡化した。１０μｌの注入容量を用いた。コーン電圧は、ポジティブイオン化モードについて１０Ｖそしてネガティブイオン化モードについて２０Ｖであった。
【０３５１】
融点：
多数の化合物について、融点は直線温度勾配を有する加熱プレート、スライディングポインター（ｓｌｉｄｉｎｇ  ｐｏｉｎｔｅｒ）および摂氏温度単位の温度目盛りからなるコフラーホットベンチで得られた。値は、この分析方法と一般に関連する実験不確実性で得られた。
【０３５２】
多数の化合物について、融点はビュッヒ融点装置Ｂ−５４０もしくはＢ５４５（オープンキャピラリーチューブにおいて）で得られた。加熱媒体は金属ブロックであった。サンプルの融点は、拡大レンズおよび大きい光コントラストにより視覚的に観察された。融点は、３もしくは１０℃／分のいずれかの温度勾配で測定された。最大温度は３００℃であった。値はこの分析方法と一般に関連する実験不確実性で得られた。
【０３５３】
【表１７】
2009542778.tif 000109
【０３５４】
【表１８】
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【０３５５】
【表１９】
2009542778.tif 000111
【０３５６】
Ｃ．薬理学的実施例
Ｄａｖｉｅｓ，Ｓ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．（２０００），３５１；ｐ．９５−１０５により記述されるようなガラスファイバーフィルター技術を用いてｃ−Ｓｒｃキナーゼのインビトロ阻害を評価した。
【０３５７】
ガラスファイバーフィルター技術において、キナーゼの活性は、（３３Ｐ）放射性標識ＡＴＰの存在下で上記のキナーゼタンパク質とインキュベーションされる適切な基質を用いて測定される。次に、基質の（３３Ｐ）リン酸化は、ガラスファイバーフィルター上に結合した放射活性として測定される。
【０３５８】
Ｃ１：ｃ−Ｓｒｃフィルターアッセイ
代わりのフィルターベースのアッセイにおいて、シンチレーション計数の代わりにｐｈｏｓｐｈｏｓｔｏｒａｇｅスクリーンを用いて最終キナーゼ活性を評価した。
【０３５９】
このアッセイにおいて、Ｓｒｃキナーゼ反応は９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて２５℃で１０分間行われる。２５μｌの反応容量は、８ｍＭのＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、２０ｍＭの酢酸Ｍｇ、０．２ｍＭのＮａ２ＥＤＴＡ、０．５ｍＭのＭｎＣｌ２、１．０μＭの非標識ＡＴＰ、０．２μＣｉのＡＴ３３Ｐ、２０ｎｇのポリ(Ｇｌｕ，Ｔｙｒ)４：１および５ｎｇのヒトＳｒｃを含有する。
【０３６０】
５μｌの３％リン酸溶液を加えることにより反応を止める。次に、５μｌの反応混合物をＦｉｌｔｅｒｍａｔ  Ａフィルター（Ｗａｌｌａｃ）上にスポットし、そして７５ｍＭのリン酸において５分間３回、そしてメタノールにおいて５分間１回洗浄し、その後で乾燥させ、そしてホスホストレージスクリーン（ｐｈｏｓｐｈｏｓｔｏｒａｇｅ  ｓｃｒｅｅｎ）を用いてＴｙｐｈｏｏｎ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）上で定量する。
【０３６１】
Ｃ２：Ｆｙｎキナーゼアッセイ
このアッセイにおいて、Ｆｙｎキナーゼ反応は９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて２５℃で１０分間行われる。２５μｌの反応容量は、８ｍＭのＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、２０ｍＭの酢酸Ｍｇ、０．２ｍＭのＮａ２ＥＤＴＡ、０．５ｍＭのＭｎＣｌ２、１．０μＭの非標識ＡＴＰ、０．２μＣｉのＡＴ３３Ｐ、２０ｎｇのポリ(Ｇｌｕ，Ｔｙｒ)４：１および５ｎｇのヒトＦｙｎを含有する。
【０３６２】
５μｌの３％リン酸溶液を加えることにより反応を止める。次に、５μｌの反応混合物をＦｉｌｔｅｒｍａｔ  Ａフィルター（Ｗａｌｌａｃ）上にスポットし、そして７５ｍＭのリン酸において５分間３回、そしてメタノールにおいて５分間１回洗浄し、その後で乾燥させ、そしてシンチレーション計数する。
【０３６３】
以下の表は、本発明の化合物のｐＩＣ５０値を提供する。
【０３６４】
【表２０】
2009542778.tif 000112
【０３６５】
Ｄ．組成物実施例
以下の製剤は、本発明による動物およびヒト患者への全身投与に適当な典型的な製薬学的組成物を例示する。
【０３６６】
「有効成分」（Ａ．Ｉ．）は、これらの実施例の全体にわたって使用する場合に式（Ｉ）の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる付加塩に関する。
【０３６７】
実施例Ｄ．１：フィルムコート錠
錠剤コアの製造
Ａ．Ｉ．（１００ｇ）、ラクトース（５７０ｇ）および澱粉（２００ｇ）の混合物をよく混合し、そしてその後に約２００ｍｌの水中のドデシル硫酸ナトリウム（５ｇ）およびポリビニル−ピロリドン（１０ｇ）の溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させ、そして再びふるいにかけた。次に、微晶質セルロース（１００ｇ）および水素化植物油（１５ｇ）を加えた。全体をよく混合し、錠剤に圧縮し、各々１０ｍｇの有効成分を含んでなる１０．０００個の錠剤を生成せしめた。
【０３６８】
コーティング
変性エタノール（７５ｍｌ）中のメチルセルロース（１０ｇ）の溶液にＤＣＭ（１５０ｍｌ）中のエチルセルロース（５ｇ）の溶液を加えた。次に、ＤＣＭ（７５ｍｌ）および１，２，３−プロパントリオール（２．５ｍｌ）を加えた。ポリエチレングリコール（１０ｇ）を溶融し、そしてジクロロメタン（７５ｍｌ）に溶解した。後者の溶液を前者に加え、そして次にオクタデカン酸マグネシウム（２．５ｇ）、ポリビニル−ピロリドン（５ｇ）および濃縮色懸濁液（３０ｍｌ）を加え、そして全体を均質化した。このようにして得られる混合物で錠剤コアをコーティング装置においてコーティングした。
【国際調査報告】
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