(57)【要約】【解決手段】薄膜によって性腺刺激ホルモン放出ホルモン及び／又は関連する類似物を含む組成物のような組成物を搬送するために構成された、電気的に支援された搬送装置で使用するように構成された、結合電極装置、アセンブリ及びシステムの様々な実施例が提供される。結合電極装置、アセンブリ及びシステムは、１又は２以上の構造的、物理的、機械的、電気的及び電気機械的に増強されたものを含んでいる。ここに記述された様々な実施例による結合電極装置を用いて、患者へ組成物を投与する方法も開示される。【選択図】図２
2009509682.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薄膜を通って組成物を搬送する電気的に支援された搬送装置について用いられるように構成された結合電極アセンブリであって、
可撓性のある基材と、
可撓性のある基材に接続されて、少なくともドナー電極とリターン電極を有する電極層と、
各ドナー電極とリターン電極から、アセンブリのタブ端部に延びる少なくとも１つのリードであって、タブ端部は電気的に支援された搬送装置の少なくとも１つの要素に電気的に接続されるように構成されたリードと、
ドナー電極に電気的に繋がって配置され、ＧｎＲＨを含む組成物の量を含むドナー溜めと、
リターン電極に電気的に繋がって配置されたリターン溜めと、
以下の少なくとも１つを含む、結合電極アセンブリ。
(a) 電極及びリードの少なくとも１つの少なくとも一部に隣接して位置する絶縁性の誘電被覆、
(b) 電極層に形成された少なくとも１つの薄肉部、
(c) タブ端部に接続されたタブ補強材、
(d) タブ端部に形成されたタブスリット、
(e) タブ端部上に位置するセンサトレース、
(f) ドナー溜めを覆うように構成されたドナー部と、リターン溜めを覆うように構成されたリターン部を有する剥離カバー、
(g) 可撓性のある基材の少なくとも一部は、電極層の少なくとも一部の撓み剛性よりも小さな撓み剛性を有している、
(h) ドナー電極及びドナー溜めを含むアセンブリの表面積と、リターン電極及びリターン溜めを含むアセンブリの表面積との間の最短距離は、薄膜を通って組成物を搬送する略均一な経路を形成するような大きさである、
(i) ドナー電極及びドナー溜めを含むアセンブリの表面積は、リターン電極及びリターン溜めを含むアセンブリの表面積よりも大きい、
(j) 少なくとも１つの溜めの表面積が、対応する電極の表面積に対する比は、約１.０から約１.５の範囲である、
(k) アセンブリのフットプリント領域は、約５ｃｍ2から約１００ｃｍ2の範囲である、
(l) 電極の総表面積が、アセンブリの総フットプリント領域に対する比は、約０.１から約０.７の範囲である、
(m) ドナー電極の表面積が、リターン電極の表面積に対する比は、約０.１から約５.０の範囲である、
(n) ドナー溜めの厚みのリターン溜めの厚みに対する比は、約０.１から約２.０の範囲である、
(o) 少なくとも１つの溜めに電気的に繋がるアセンブリの少なくとも１つの要素の水分吸収容量は、アセンブリの要素に面接触する溜めの水分吸収容量よりも小さい、
(p) ドナー電極及びリターン電極間に位置する領域内にて、可撓性のある基材内にはスリットが形成される、
(q) 少なくとも１つの非接着性タブは可撓性のある基材から延び、
(r) 電極層上に蒸着された転写接着層の一部と、タブ端部に接続されたタブ補強材の一部の間にギャップが形成される、
(s) タブ端部の一部に取り付けられたタブ補強材、
(t) タブ端部に形成された少なくとも１つの触感補助、
(u) 少なくとも１つの印がアセンブリの少なくとも一部に形成される、
(v) 少なくとも１つのドナー電極及びリターン電極に隣接した電極層上に蒸着された転写接着層の一部の最小幅は、少なくとも約０.９５３ｃｍの範囲である、
(w) タブ端部に繋がるタブの最小長さは、少なくとも約３.８ｃｍの範囲である。
【請求項２】
組成物は、前記ドナー溜め内に、約５ｍｇ/ｍＬから約７５ｍｇ/ｍＬのＧｎＲＨ濃度を有する、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項３】
組成物は、前記ドナー溜め内に、約１０ｍｇ/ｍＬから約５０ｍｇ/ｍＬのＧｎＲＨ濃度を有する、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項４】
少なくとも１つの電極は、Ａｇ及びＡｇ/ＡｇＣｌからなるグループから選択される材料から構成される、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項５】
ドナー電極及びリターン電極は夫々、１ｍＡ・分/ｃｍ2よりも大きな比容量を有する、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項６】
結合電極アセンブリは、電極及びリードの少なくとも一方の少なくとも一部に隣接して位置する絶縁性の誘電被覆を有する、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項７】
絶縁性の誘電被覆は、少なくとも一方の電極の周縁部の少なくとも一部に隣接して位置する、請求項６に記載のアセンブリ。
【請求項８】
結合電極アセンブリは、電極層内に形成された少なくとも１つの薄肉部を具える、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項９】
結合電極アセンブリは、タブ端部に接続されたタブ補強材を具える、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項１０】
結合電極アセンブリは、タブ端部に形成されたタブスリットを具える、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項１１】
更に、タブスリットは、電気的に支援された搬送装置のナイフエッジ要素を受け入れるように構成されている、請求項１０に記載のアセンブリ。
【請求項１２】
更に、タブスリットは、タブ端部が電気的に支援された搬送装置から除去される際に、ナイフエッジによって切断されるように構成されている、請求項１１に記載のアセンブリ。
【請求項１３】
結合電極アセンブリは、タブ端部に位置するセンサトレースを具える、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項１４】
更に、センサトレースは、アセンブリが電気的に支援された搬送装置の要素と電気的に繋がっているときに、アセンブリの存在を検知することができるように構成されている、請求項１３に記載のアセンブリ。
【請求項１５】
結合電極アセンブリは、ドナー溜めを覆うように構成されたドナー部、及びリターン溜めを覆うように構成されたリターン部を有する剥離カバーを具える、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項１６】
更に、ドナー部及びリターン部の少なくとも１つは、その中に少なくとも１つの搬送吸収剤を具える、請求項１５に記載のアセンブリ。
【請求項１７】
更に、搬送吸収剤は少なくとも１つのウェルドで剥離カバーに取り付けられる、請求項１６に記載のアセンブリ。
【請求項１８】
更に、ウェルドは、搬送吸収剤と剥離カバーのドナー部との間の接続領域に略均一に分布した、請求項１７に記載のアセンブリ。
【請求項１９】
更に、ウェルドは、搬送吸収剤と剥離カバーのリターン部との間の接続領域に略均一に分布した、請求項１７に記載のアセンブリ。
【請求項２０】
結合電極アセンブリは、電極層の少なくとも一部の撓み剛性よりも小さな撓み剛性を有する可撓性の基材の少なくとも一部を具える、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項２１】
ドナー電極及びドナー溜めを含むアセンブリの表面と、リターン電極とリターン溜めを含むアセンブリの表面間の最短距離は、組成物が薄膜を通って搬送される略均一な経路を提供するようなサイズである、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項２２】
最短距離は、少なくとも約０.６４ｃｍの範囲である、請求項２１に記載のアセンブリ。
【請求項２３】
ドナー電極及びドナー溜めを含むアセンブリの表面は、リターン電極とリターン溜めを含むアセンブリの表面よりも大きい、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項２４】
少なくとも１つの溜めの表面積と、対応する電極の表面積の比は、約１.０から１.５である、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項２５】
少なくとも１つの溜めの表面積は、対応する電極の表面積と略同じである、請求項２４に記載のアセンブリ。
【請求項２６】
アセンブリのフットプリント領域は、約５ｃｍ2から１００ｃｍ2である、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項２７】
電極の全表面積の、アセンブリの全フットプリント領域への比は、約０.１から０.７である、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項２８】
ドナー電極の表面積と、リターン電極の表面積の比は、約０.１から５.０である、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項２９】
ドナー溜めの厚みの、リターン溜めの厚みへの比は、約０.１から２.０の範囲である、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項３０】
少なくとも１つの溜めと接するアセンブリの少なくとも１つの要素は、アセンブリの要素と接する溜めの水分吸収容量よりも小さな水分吸収容量を有する、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項３１】
結合電極アセンブリは、ドナー電極とリターン電極との間に位置する領域内の可撓性基材に形成されたスリットを有する、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項３２】
結合電極アセンブリは、可撓性基材から延びる少なくとも１つの非接着性タブを有する、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項３３】
結合電極アセンブリは、タブ端部の一部に取り付けられたタブ補強剤と、転写接着層の一部とタブ補強剤の間に形成されたギャップを具える、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項３４】
ギャップの幅は、少なくとも約１.２７ｃｍの範囲である、請求項３３に記載のアセンブリ。
【請求項３５】
結合電極アセンブリは、タブ端部に形成された少なくとも１つの触覚感知の補助を有する、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項３６】
触覚感知の補助は、タブ端部に形成された少なくとも１つのノッチである、請求項３５に記載のアセンブリ。
【請求項３７】
触覚感知の補助は、タブ端部から延びる少なくとも１つの翼を有する、請求項３５に記載のアセンブリ。
【請求項３８】
結合電極アセンブリは、アセンブリの少なくとも一部に形成された少なくとも１つの印を有する、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項３９】
印は、ドナー電極に隣接した可撓性の基材上に形成されている、請求項３８に記載のアセンブリ。
【請求項４０】
印は、リターン電極に隣接した可撓性の基材上に形成されている、請求項３８に記載のアセンブリ。
【請求項４１】
ドナー電極及びリターン電極の少なくとも１つに隣接した転写接着層の一部の最小幅は、少なくとも約０.９６３ｃｍの範囲である、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項４２】
タブ端部に繋がったタブの最小長さは、少なくとも約３.８１ｃｍの範囲である、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項４３】
ＧｎＲＨを含む組成物は、１０ｍｇ/ｍＬ、２５ｍｇ/ｍＬ及び５０ｍｇ/ｍＬのＧｎＲＨ(ＨＣｌ)のうち、１つを含む、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項４４】
ＧｎＲＨを含む組成物は、１０ｍｇ/ｍＬのＧｎＲＨ(ＨＣｌ)を含む、請求項４３に記載のアセンブリ。
【請求項４５】
ＧｎＲＨを含む組成物は、１０ｍｇ/ｍＬ、２５ｍｇ/ｍＬ及び５０ｍｇ/ｍＬのＧｎＲＨ酢酸塩のうち、１つを含む、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項４６】
ＧｎＲＨを含む組成物は、２５ｍｇ/ｍＬのＧｎＲＨ酢酸塩を含む、請求項４５に記載のアセンブリ。
【請求項４７】
薄膜を通して組成物を投与する方法であって、
薄膜に、薄膜を通して組成物を搬送する電気的に支援された搬送装置に関して用いるように構成された結合電極アセンブリを取り付け、
該結合電極アセンブリは、
可撓性の基材と、
少なくともドナー電極とリターン電極を有し、可撓性の基材に接続された電極層と、
ドナー電極とリターン電極の各々からアセンブリのタブ端部に延びる少なくとも１つのリードであって、タブ端部は電気的に支援された搬送装置の少なくとも１つの要素に電気的に接続されるように構成され、
ドナー電極と電気的に繋がるように位置したドナー溜めを具え、ドナー溜めはＧｎＲＨを含む組成物の所定量を含み、
リターン電極と電気的に繋がるように位置したリターン溜めと、
以下の少なくとも１つを含み、
(a) 電極及びリードの少なくとも１つの少なくとも一部に隣接して位置する絶縁性の誘電被覆、
(b) 電極層に形成された少なくとも１つの薄肉部、
(c) タブ端部に接続されたタブ補強材、
(d) タブ端部に形成されたタブスリット、
(e) タブ端部上に位置するセンサトレース、
(f) ドナー溜めを覆うように構成されたドナー部と、リターン溜めを覆うように構成されたリターン部を有する剥離カバー、
(g) 可撓性のある基材の少なくとも一部は、電極層の少なくとも一部の撓み剛性よりも小さな撓み剛性を有する、
(h) ドナー電極及びドナー溜めを含むアセンブリの表面積と、リターン電極及びリターン溜めを含むアセンブリの表面積との間の最短距離は、薄膜を通って組成物を搬送する略均一な経路を形成するような大きさである、
(i) ドナー電極及びドナー溜めを含むアセンブリの表面積は、リターン電極及びリターン溜めを含むアセンブリの表面積よりも大きい、
(j) 少なくとも１つの溜めの表面積が、対応する電極の表面積に対する比は、約１.０から約１.５の範囲である、
(k) アセンブリのフットプリント領域は、約５ｃｍ2から約１００ｃｍ2の範囲であり、
(l) 電極の総表面積が、アセンブリの総フットプリント領域に対する比は、約０.１から約０.７の範囲である、
(m) ドナー電極の表面積が、リターン電極の表面積に対する比は、約０.１から約５.０の範囲である、
(n) ドナー溜めの厚みのリターン溜めの厚みに対する比は、約０.１から約２.０の範囲である、
(o) 少なくとも１つの溜めに電気的に繋がるアセンブリの少なくとも１つの要素の水分吸収容量は、アセンブリの要素に面接触する溜めの水分吸収容量よりも小さい、
(p) ドナー電極及びリターン電極間に位置する領域内にて、可撓性のある基材内にはスリットが形成される、
(q) 少なくとも１つの非接着性タブは可撓性のある基材から延びる、
(r) 電極層上に蒸着された転写接着層の一部と、タブ端部に接続されたタブ補強材の一部の間にギャップが形成される、
(s) タブ端部の一部に取り付けられたタブ補強材、
(t) 少なくとも１つの触感補助がタブ端部に形成される、
(u) 少なくとも１つの印がアセンブリの少なくとも一部に形成される、
(v) 少なくとも１つのドナー電極及びリターン電極に隣接した電極層上に蒸着された転写接着層の一部の最小幅は、少なくとも約０.９５３ｃｍの範囲である、
(w) タブ端部に繋がるタブの最小長さは、少なくとも約３.８１ｃｍの範囲である。
電気的に支援された搬送装置に、約４０ｍＡ-分から約１００ｍＡ-分の電荷を印加する工程を含む方法。
【請求項４８】
更に、ｎ個のパルスを含むパルス状の電流搬送プロフィールを印加する工程を含み、ここでｎは１より大きい又は１に等しい、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
パルスは、一方向性である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
パルスは、方形パルスである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
ｎは２より大きい、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
パルス状の電流搬送プロフィールは、約１.０ｘ１０-4Ｈｚから約５ｘ１０-4Ｈｚのパルス周波数を有する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
パルスは、０秒から約３０秒の上昇時間を有する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５４】
パルスは、０秒から約３０秒の下降時間を有する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５５】
パルスは、約１分から約１５分のオン時間を有する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５６】
パルスは、約５分から約１０分のオン時間を有する、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
パルスは、約１％から約２０％のデューティサイクルを有する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５８】
デューティサイクルは、約５％から約１０％である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
デューティサイクルは、約５％である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
パルスの数は５であり、オン時間は８分であり、電流は１.２ｍＡであり、パルス周波数は約１.８５ｘ１０-4Ｈｚである、請求項４８に記載の方法。
【請求項６１】
パルスの数は８であり、オン時間は５分であり、電流は１.２ｍＡであり、パルス周波数は約１.８５ｘ１０-4Ｈｚである、請求項４８に記載の方法。
【請求項６２】
ＧｎＲＨを含む組成物は、１０ｍｇ/ｍＬ、２５ｍｇ/ｍＬ及び５０ｍｇ/ｍＬのＧｎＲＨ(ＨＣｌ)のうち、１つを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項６３】
ＧｎＲＨを含む組成物は、２５ｍｇ/ｍＬのＧｎＲＨ(ＨＣｌ)を含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
ＧｎＲＨを含む組成物は、１０ｍｇ/ｍＬ、２５ｍｇ/ｍＬ及び５０ｍｇ/ｍＬのＧｎＲＨ酢酸塩のうち、１つを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項６５】
ＧｎＲＨを含む組成物は、２５ｍｇ/ｍＬのＧｎＲＨ酢酸塩を有する、請求項６４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は一般に、性腺刺激ホルモン放出ホルモン(ＧｎＲＨ)を搬送する種々の電気的に支援された搬送装置及びシステムに関連して用いられるように構成された種々のアセンブリ、装置及びシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の記載
近年、経皮的に薬剤を搬送するシステムは、薬剤を投与する手段としての重要性が高まっている。そのようなシステムは、２−３の例を挙げると、胃腸部又は皮膚の刺し穴を通って薬剤を導入するような他の投与モードによっては達成し得ない利点を明らかに提供する。
経皮的に薬剤を搬送するシステムには「受動型」と「能動型」の２つのタイプがある。受動型システムは、薬剤を次第にユーザの皮膚を通って搬送し、その例は米国特許第3,814,095号に開示されたように、限定部分を救護する(relief)局所麻酔の処置を含む。その一方で、能動型システムは、外部力を用いて、患者の皮膚を通る薬剤の搬送を容易にする。能動型システムの例は、超音波、電気穿孔及び／又はイオン導入法である。
【０００３】
薬剤のイオン導入搬送は、薬剤を搭載した電極溜めに電圧を加えることにより達成され、該電圧は薬剤を搭載した電極溜めと患者の皮膚に付けられる逆の電極(他方の電極)溜めとの間の電流を維持するのに十分であり、所望の薬剤はイオン形式で患者に搬送される。
米国特許第4,820,263号及び第5,084,008号に記載された従来のイオン導入装置は、イオン導入によって薬剤を経皮的に搬送し、これらの開示は引用を持って本願への記載加入とする。これらの装置は基本的に２つの電極、陽極と陰極から構成される。典型的なイオン導入装置に於いて、電流は外部の供給電源から運ばれる。陽極から薬剤を搬送する装置に於いて、正に帯電した薬剤は、陰極と電気的回路を完成した陽極にて皮膚内に搬送される。同様に、陰極から薬剤を搬送するシステムに於いて、負に帯電した薬剤は、陽極と電気的回路を完成した陰極にて皮膚内に搬送される。従って、種々の目的から薬剤の搬送を実行するイオン導入に、強い関心があった。その一例は、一般に局所的麻酔薬であるリドカインである。
【０００４】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン(ＧｎＲＨ)及びその類似物の治療対象は、低ゴナドトロピン性機能低下症に関する無月経及び不妊症の取り扱いであるが、これに限定されない。ゴナドレリン(ゴナドレリン(ＨＣｌ)は、商標ＦＡＣＴＲＥＬ(ニュージャージー州マジソンのWyeth-Ayerst Laboratoriesの登録商標)の下で米国内にて市販されている)、又はゴナドレリン酢酸塩(商標ＬＵＴＲＥＰＵＬＳＥ(ニューヨーク州サファーンのFerring Pharmaceuticalsの登録商標)の下でカナダ国内にて市販されている)は、人間の視床下部で合成された内部成長的なＧｎＲＨ、及び視床下部で停止する(terminate)様々なニューロンと同じアミノ酸配列をしている合成デカペプチドである。従って、その薬学・毒物学上のプロフィールは内部成長的なＧｎＲＨのプロフィールと同一である。
ＧｎＲＨの他の類似物は、次のものを含んでいる:黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)、黄体形成ホルモン放出ホルモンジヒドロクロリド(ゴナドレリン塩酸塩)、黄体形成ホルモン放出ホルモンジアセテートテトラハイドレード(ゴナドレリン酢酸塩)及び黄体形成ホルモン-/卵胞刺激ホルモン−放出ホルモン(LH/FSH-RH)。
ＧｎＲＨは脳下垂体に他のホルモン(黄体形成ホルモン(LH)及び卵胞刺激ホルモン(FSH))を放出させる。LH及びFSHは、子供の成長及び大人の受胎を制御する。この治療はＧｎＲＨの間欠パルスを理想的には６０−１２０分間隔で受け取る。
この服用量摂生法は一般的には、皮下注入ポンプの使用によって実行される。
これは、ポンプを埋め込み及び取り外すことを外科的手順に要求し、及び治療全般の厄介な性質により、ポンプシステムの使用が制限された。
【０００５】
米国特許番号第5,013,293号;第5,312,325号;第5,328,454号;第5,336,168号及び第5,372,579号は、ＧｎＲＨの搬送を含むパルス状の経皮的な薬剤搬送を示す。
これらの特許は、自然なリズムに従って性腺刺激ホルモンの放出を引き起こすＧｎＲＨの搬送を示す。これらの特許は、また定常状態モード又は固有周波数を越える周波数に於けるＧｎＲＨの投与が生殖腺刺激性の分泌を消滅させることを開示する。
本発明は、先行技術に対する改良点、及び電極溜め、薬物濃度及び得られるプロフィールに関する新規性のある特徴を開示する。
その改良点は、ここに開示された電気的に支援された搬送装置を用いた実際の生体内搬送によって実証される。
【０００６】
我々は、イオン導入システムが別々の必要なパルス状投与、及びＧｎＲＨの正確な搬送を許す非侵入性の搬送システムを達成し、投薬と時間の関係の記録を維持することができることを究明した。ＧｎＲＨが、ＦＡＣＴＲＥＬ(商標)静脈内ポンプによって生成されたのと似ているパルス状搬送プロフィールを用いた電気輸送によって搬送されるかどうかを決定する研究が企画された。ポンプは、１分のパルス間隔及び９０分の投与間隔で、２.５及び２０μｇ/パルスの間で搬送する。
研究の代替目標は、皮下(ＳＣ)の搬送をシミュレートすることであり、それはさらにより高い投与量範囲、〜２０μｇ/パルスにおいて効果的である。
我々は、電気輸送によってＧｎＲＨが搬送され得ることを究明した。我々は、薬物濃度とパルス時間の影響を究明し、及び再現性を究明した。
【０００７】
実験は、パルス状の経皮的なイオン導入がＧｎＲＨのパルス分泌を再生し、皮下注入プロフィールに比較して優れていることを実証した。より短いパルス期間(８×５分)によって、鋭い血漿プロフィールを提供することができる。
血漿ＧｎＲＨレベルは、８分のパルス時間でドナー薬物濃度(１０−５０ｍｇ／ｍＬ)に比較的関係しなかったが、５分のパルス時間である程度の関連性を示した。パッチの構成は組立てから使用期間中は安定しているままだった。
実験は、最初の２つのパルスについて、立ち上げ効果を示し、そこでは、ＧｎＲＨの血漿レベルは相対的により低い。これはそれらの２つのパルス用の電流密度を増加させることによって克服することができる。搬送された電流は、十分に許容可能な限界内であり、刺激を引き起こさない最低値である。最後に、５分間に８つのパルスに亘ったＧｎＲＨ搬送は再現された。
従来のイオン導入装置は、皮膚のような薄膜を通って、ＧｎＲＨのような組成物を効率よく且つ有効に伝えることができない。構造的、物理的、機械的、電気的、電気化学的及び／又は電気機械的要素のような改善された構成は、イオン導入装置の性能を増強するために要求される。
【発明の開示】
【０００８】
要約
本発明の種々の実施例に於いて、薄膜を通ってＧｎＲＨの組成物を搬送する電気的に支援された搬送装置に関連して用いるように構成された結合電極アセンブリが提示される。種々の実施例に於いて、結合電極アセンブリは、可撓性のある基材、可撓性のある基材に接続された電極層を具え、電極層は少なくとも１つのドナー電極と、リターン電極と、各ドナー電極とリターン電極からアセンブリにタブ端部に延びる少なくとも１つのリードを具え、タブ端部は電気的に支援された搬送装置の少なくとも１つの要素に電気的に繋がるように構成され、ドナー電極に電気的に繋がって位置するドナー溜めを具え、該ドナー溜めは組成物量を含み、リターン電極と電気的に繋がって位置するリターン溜めを具える。
【０００９】
更に、本発明の実施例は、以下の構成の少なくとも１つを含む。少なくとも１つの電極及びリードの少なくとも一部に隣接して位置する絶縁性の誘電被覆、電極層に形成された少なくとも１つの薄肉部(spline)、タブ端部に接続されたタブ補強材、タブ端部に形成されたタブスリット、タブ端部上に位置するセンサトレース、ドナー溜めを覆うように構成されたドナー部と、リターン溜めを覆うように構成されたリターン部を有する剥離カバー、可撓性のある基材の少なくとも一部は、電極層の少なくとも一部の撓み剛性よりも小さな撓み剛性を有し、ドナー電極及びドナー溜めを含むアセンブリの表面積と、リターン電極及びリターン溜めを含むアセンブリの表面積との間の最短距離は、薄膜を通って組成物を搬送する略均一な経路を形成するような大きさであり、ドナー電極及びドナー溜めを含むアセンブリの表面積は、リターン電極及びリターン溜めを含むアセンブリの表面積よりも大きく、少なくとも１つの溜めの表面積の対応する電極の表面積に対する比は、約１.０から１.５の範囲であり、アセンブリのフットプリント領域は、約５ｃｍ2から１００ｃｍ2の範囲であり、電極の総表面積が、アセンブリの総フットプリント領域に対する比は、約０.１から０.７の範囲であり、ドナー電極の表面積が、リターン電極の表面積に対する比は、約０.１から５.０の範囲であり、ドナー溜めの厚みのリターン溜めの厚みに対する比は、約０.１から２.０の範囲であり、少なくとも１つの溜めに電気的に繋がるアセンブリの少なくとも１つの要素の水分吸収容量は、アセンブリの要素に面接触する溜めの水分吸収容量よりも小さく、ドナー電極及びリターン電極間に位置する領域内にて、可撓性のある基材内にはスリットが形成され、少なくとも１つの非接着性タブは可撓性のある基材から延び、電極層上に蒸着された転写接着層の一部と、タブ端部に接続されたタブ補強材の一部の間にギャップが形成され、少なくとも１つの触感補助がタブ端部に形成され、少なくとも１つの印がアセンブリの少なくとも一部に形成され、少なくとも１つのドナー電極及びリターン電極に隣接した電極層上に蒸着された転写接着層の一部の最小幅は、少なくとも約０.９５３ｃｍ(０.３７５インチ)の範囲であり、又はタブ端部に繋がるタブの最小長さは、少なくとも約３.８１ｃｍ(１.５０インチ)の範囲である。
【００１０】
本開示の他の実施例は、薄膜を通って組成物を投与する方法であるが、これに限定されない。方法は、薄膜を通って組成物を搬送する電気的に支援された搬送装置に繋がって用いるように構成された結合電極アセンブリを薄膜に取り付ける工程を有する。結合電極アセンブリは、上記及び後記する。方法は更に、電気的に支援された搬送装置に約４０ｍＡ・分から１００ｍＡ・分の電荷を印加する工程を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
発明の詳細な記載
述べられた範囲内の最大値及び最小値には、両方とも前に用語「約」が付されるように、明確に示されていなければ、本願で特定される種々の範囲内の数値の使用は、概略値で述べられる。このように、述べられた範囲を越える及び該範囲未満の僅かなバラ付きは、範囲内の値と同じ結果を略達成するために使用され得る。さらに、これらの範囲の開示は、最小値と最大値の間の全ての値を含む連続的な範囲として意図される。
別段の定めがない限り、本発明の実施例は「正常な使用」条件の下で使用され、それはそれらの実施例の標準的な動作パラメータ内で使用することを指す。
ここに記載された様々な実施例の動作中に、イオン導入装置の「正常な使用」の下で、１又は２以上のパラメータの目標の約１０％又はそれ未満の偏差は、本発明の目的についての適切な偏位と考えられる。
【００１２】
用語は「非充填(unloaded)」又は「非充填の溜め」が溜めを充填する過程によって必ず定義される。充填する(loading)過程に於いて、薬剤又は他の組成物か、吸収されるならば配合物が、溜め内に吸収され及び／又は拡散されて、組成物又は配合物の最終的な内容又は濃度になる。充填されない溜めは、最終的な内容又は濃度ではない組成物又は配合物の溜めである。
一例に於いて、以下に詳細に記載されるように、充填されない薬剤の溜めはヒドロゲルであって、水と塩を含む。更なる一又は２以上の成分が、充填されない溜めに含まれていてもよい。一般的には、有効成分は充填されないゲル溜めの中にはない。防腐剤のような他の更なる、一般的な非イオンの成分は負荷を充填されない溜めに含まれていてもよい。
塩はアルカリ金属ハロゲン化物塩類を含む多くの塩のうちの１つであるが、塩は一般的には塩化ナトリウムである。以下に限定されないが、機能性の点からＮａＣｌと等しいかもしれない、ＫＣｌ又はＬｉＣｌのような他のハロゲン化物が、機能性の点からＮａＣｌと等しいかもしれないが、好ましくない。
電極腐食を防ぐハロゲン化物塩類の使用は、米国特許第6,629,968号及び第6,635,045号に開示され、両方の内容は全体の引用を持って、本願への記載加入とする。
【００１３】
用語「電気的に支援された搬送」は、薄膜を越えて電位を印加することによって、以下に限定されないが、皮膚、粘膜及び爪のような薄膜を通して、あらゆる組成物の転送を促進することを指す。「電気的に支援された搬送」は、イオン導入法、電気泳動法及び電気浸透法を含むように意図されるが、これらに限定されない。
用語「有効成分」によって、薬剤、活性薬剤、治療用組成物、薬物、及び電気的に支援された搬送方法によって搬送可能な受容体内の如何なる薬学的効果を誘発することができる他の組成物が意味されるが、これらに限定されない。
特段の定めがない限り、用語「ＧｎＲＨ」は、遊離塩基、塩、派生物、同族体又はそれらの類似物を含むＧｎＲＨのあらゆる水溶性、イオン化の形式を指す。例えば、明細書内及びこの中の例で記載されたように、「ＧｎＲＨ」は他にも商品名はあるが、夫々ＬＵＴＲＥＰＵＬＳＥ(商標)又はＦＡＣＴＲＥＬ(商標)として市販されているＧｎＲＨ塩酸塩(ＨＣｌ)、ＧｎＲＨ酢酸塩又はそれらの混合物を指す。
【００１４】
本開示の限定されない実施例に於いて、ＧｎＲＨに代えて、又はＧｎＲＨに加えて使用され得る他の使用可能なＧｎＲＨの同族体、派生物、又は類似物は、他のＧｎＲＨ作用薬を含み、該作用薬は同じ薬学効果を生むペプチドを含み、例えばブセレリン、デスロレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ロイプロライド(ロイプロレリン)、ナフェレリン及びトリプトレリンのような一層長い半減期を有する。
ここで記載された電気的に支援された搬送装置の種々の実施例に適用されるように、装置に関して使用される用語「結合」は、少なくとも２つの電極が装置の共通の構造要素に繋がっていることを示す。例えば、イオン導入装置の経皮パッチは、陰極と陽極の「結合」をその中に含み、即ち陰極と陽極は共通の基材に取り付けられるが、これに限定されない。
【００１５】
ここで記載された電気的に支援された搬送装置の種々の実施例に適用されるように、「可撓性材料」即ち構成要素は、種々の薄膜表面積構成に略対応して一致しており、「堅い材料」即ち構成要素は、種々の薄膜表面積構成に略対応せず一致していない。更に、「可撓性材料」即ち要素は、一層高い曲げ剛性を有する「堅い材料」即ち構成要素に比して、曲げ剛性が低い。例えば、可撓性材料は結合パッチの基材として用いられると、患者の前腕又は肘内側の形状に亘って略一致し、然るに比較的「堅い」材料は、同様に基材として使用されるに当たって略一致しないが、例はこれに限定されない。
ここで用いられるように、用語「搬送吸収剤」は、その中に少なくとも一時的に流体を保持し、且つ保持した流体を例えばヒドロゲルのような他の媒体に放出するように構成されたあらゆつ媒体を含む。ここで用いられる「搬送吸収剤」の例は、不織布及び剥離セルスポンジ及び泡であるが、これらに限定されない。
【００１６】
イオン導入装置
図１は、一般的な電気的に支援された薬剤搬送装置(１)を示す。装置(１)は、電源/コントローラ(２)、陽極アセンブリ(４)及び陰極アセンブリ(６)を含む。陽極アセンブリ(４)及び陰極アセンブリ(６)は、夫々導電性リード(８a)(８c)によって電源/コントローラ(２)に電気的に接続される。陽極アセンブリ(４)は陽極(10)を含み、陰極アセンブリ(６)は陰極(12)を含む。陽極(10)及び陰極(12)は両方ともリード(8a)(8c)に電気的に接触している。
陽極電極アセンブリ(４)はさらに陽極溜め(14)を含み、その一方、陰極電極アセンブリ(６)はさらに陰極溜め(16)を含む。
陽極電極アセンブリ(４)及び陰極電極アセンブリ(６)の両方は、基材(18)を含み、感圧型の接着剤(20)が用いられて該基材に、電極アセンブリ(４)(６)を薄膜(例えば、患者の皮膚)に取り付け、溜め(14)(16)と薄膜との電気的な接触を確立する。
随意的に、溜め(14)(16)は、少なくとも一部が感圧型の接着剤(20)で覆われ得る。
【００１７】
図２乃至図１０は、例えばＧｎＲＨのような組成物を薄膜を通って搬送する電気的に支援された搬送装置に用いるように構成された本発明の結合電極アセンブリ(100)の種々の態様を示す。
２つの電極(陽極(104)及び陰極(106))を含む印刷された電極層(102)は、印刷された電極層(102)と可撓性基材(108)の間に位置する可撓性の転写接着剤の層(110)によって、可撓性基材(108)に接続される。
１又は２以上のリード(112)(114)が、陽極(104)及び／又は陰極(106)から、印刷された電極層(102)のタブ端部(116)に延びる。種々の態様に於いて、絶縁性の誘電被覆(118)は、１又は２以上の電極(104)(106)及び／又はリード(112)(114)の少なくとも一部に蒸着され及び／又は隣接する。誘電被覆(118)は、印刷された電極層(102)の物理的な一体性を強くするか支持するのに役立ち、リード(112)(114)及び／又は電極(104)(106)を通る点光源の密度を減じるのに役立ち、及び／又は陽極(104)及び関連するリード(112)と、陰極(106)及び関連するリード(114)との間の望ましくない短絡経路を形成するのを阻止するのに役立つ。
【００１８】
示すように、他の態様に於いて、１又は２以上の薄肉部(122)(122A)(122B)(122C)(122D))が、印刷された電極層(102)の種々の部分から延びるように形成される。薄肉部(122)の少なくとも１つの利点は、アセンブリ(100)にて用いられる印刷された電極層(102)の製造性(例えば、電極層(102)の型抜き)及び構成を容易にする点であることが判るだろう。薄肉部(122)はまた、アセンブリ(100)の構成又は使用に関して、剥離カバー(後記の記載を参照)が位置するとき、望ましくない真空が形成されるのを阻止するのに役立つ。
本発明の他の実施例に於いて、タブ補強材(124)が、タブ補強材(124)とタブ端部(116)の間に位置する接着剤の層(126)によって、印刷された電極層(102)のタブ端部(116)に接続される。種々の実施例に於いて、アセンブリ(100)のタブ端部(116)にタブスリット(128)が形成される(図２及び図４に特に示される)。タブスリット(128)は、タブ補強材(124)及び接着剤の層(126)を通って延びるように形成される。他の実施例に於いて、タブ端部(116)に関連して構成されるタブの最短長さ(129)(図６に特に示される)は、少なくとも１.５インチの範囲である。
【００１９】
図５Ａ−図５Ｃについて、タブ端部(116)は、例えばコネクタアセンブリ(250)のナイフエッジ(250A)のような電気的に支援された搬送装置の１又は２以上の要素に機械的又は電気的に動作可能に結合するように構成される。図５Ｂ及び図５Ｃに示すように、タブ端部(116)が一旦コネクタアセンブリ(250)の可撓性回路コネクタ(250B)内に挿入されると、タブ端部(116)のタブスリット(128)は、その中にナイフエッジ(250A)を受け入れるように構成される。
ナイフエッジ(250A)及びタブスリット(128)の相互作用は、タブ端部(116)をコネクタアセンブリ(250)の可撓性回路コネクタ(250B)内に挿入する使用者にとって、触覚で感じる補助として役立つことが理解されるだろう。更に、ナイフエッジ(250A)は、コネクタアセンブリ(250)からタブ端部(116)を外す際に、例えばセンサトレース(130)のようなタブ端部(116)上に位置する１又は２以上の電気的接触部を切断し、或いはそうでなければ不能にする。この電気的接触部を不能にすることにより、例えば、薄膜を通って組成物を搬送するアセンブリ(100)及びコネクタアセンブリ(250)を最初に使用した後に、意図しないアセンブリ(100)の使用が生じる可能性を少なくすることが判るだろう。
【００２０】
他の態様に於いて、転写接着剤の層(110)は、印刷された電極層(102)に繋がって位置し、アセンブリ(100)を含む電気的に支援された搬送装置の動作中に、薄膜からアセンブリ(100)の付着及び／又は除去を容易にする。随意的に、第２の接着剤の層(132)が電極層上に位置して、印刷された電極層(102)の周辺を囲み、薄膜からアセンブリ(100)の付着及び／又は除去を容易にする。図２に示すように、第１のヒドロゲル溜め(134)は、印刷された電極層(102)の陽極(104)に電気的に繋がって位置し、第２のヒドロゲル溜め(136)は、印刷された電極層(102)の陰極(106)に電気的に繋がって位置する。
他の態様に於いて、多くの例に於いて、ヒドロゲルが好ましいが、例えばＮａｃｌを含む塩を含む如何なる水溶性の導電性媒体も、陰極(106)として用いられる。
図３に示すように、剥離カバー(138)は、陽極ドナー部(140)及び陰極リターン部(142)を含む。陽極ドナー部(140)は、その中にドナー搬送吸収体(144)を受け入れるように構成され、該ドナー搬送吸収体(144)は陽極ドナー部(140)内に設置されるのに適切に構成され／サイズ化されている。同様に、陰極リターン部(142)は、リターン搬送吸収体(146)を受け入れるように構成され、該リターン搬送吸収体(146)は、陰極リターン部(142)内に設置されるのに適切に構成され／サイズ化されている。搬送吸収体(144)(146)は、例えば１又は２以上の接合点を使用することのような適切な方法又は器具によって、夫々の部(140)(142)に取り付けられる。アセンブリ(100)を構成するには、剥離カバー(138)が可撓性の転写接着剤の層(110)と面接触するように構成され、ドナー搬送吸収体(144)は陽極(104)に繋がるヒドロゲル溜め(134)と接触し、リターン搬送吸収体(146)が陰極(106)に繋がるヒドロゲル溜め(136)と接することが判るだろう。
【００２１】
種々の実施例に於いて、結合アセンブリ(100)は、ドナーアセンブリとして機能する例えばＧｎＲＨ(ＨＣｌ)及び／又はＧｎＲＨ(酢酸塩)又は同族体、派生体、又はそれらの類似品である薬品が充填された第１の電極溜めアセンブリ(溜め(134)及び陽極(104)を含む)、及びリターンアセンブリとして機能する第２の電極溜めアセンブリ(溜め(136)及び陰極(106)を含む)を有する。
アセンブリ(100)は、可撓性の基材(108)の電極アセンブリ固定部(108A)上に取り付けられた電極溜め(104)及び電極溜め(106)を含む。
アセンブリ(100)は、陽極(104)及び陰極(106)の２つの電極を含み、各々は夫々電極表面及び動作的に関連する電極トレース、即ちリード(112)(114)を有する。電極(104)(106)及び電極トレース(112)(114)は、例えば導電性インクを使用して電極層(102)上に蒸着された薄手フィルムとして形成されてもよい。
導電性インクは、適切なバインダー材料に、例えばＡｇ及びＡｇ／ＡｇＣｌを含んでいてもよく、導電性インクには両方の電極(104)(106)及び電極トレース(112)(114)に同じ組成物があってもよい。
導電性インク用の基板厚さは約０.０５mm(０.００２インチ)から約０.１８mm(０.００７インチ)までの範囲にある。限定されない実施例の他の態様では、Ａｇ／ＡｇＣｌ電気化学用の導電性インクの特定のキャパシティーは、約２から約１２０ｍＡ・分／ｃｍ2の範囲が好ましく、約５から約２０ｍＡ・分／ｃｍ2の範囲が特に好ましい。他の実施例に於いて、Ａｇ／ＡｇＣｌ電気化学用の導電性インクの特定のキャパシティーは、約２０から約４０ｍＡ・分／ｃｍ2の範囲が好ましい。種々の態様に於いて、導電性インクは印刷された導電性インクからなる。電極(104)(106)及び電極トレース(112)(114)は、電極層(102)内に形成されて、アセンブリ(100)の堅い部分を構成する。
【００２２】
本発明の種々の実施例に於いて、陽極(104)/溜め(134)アセンブリの表面積と、陰極(106)／溜め(136)アセンブリの表面積の間の最短距離(152)は、少なくとも約０.０６４cm(０.２５インチ)の範囲にある。
例えば、図８を参照すると、距離(152)、電極(104)(106)の幾何学的構成(例えば、厚み、幅、総表面積、及びその他)及び／又は他の要素の組み合わせを不適切に選択すると、アセンブリ(100)の動作中に薄膜(154)を通った組成物が略不均一に搬送される結果となることが判るだろう。示されるように、薄膜を通る組成物の搬送は、組成物搬送経路(156A)-(156F)によって概略的に示される。
対照的に、図９に示すように、距離(152)、電極(104)(106)の幾何学的構成(例えば厚み、幅、総表面積及びその他)及び／又は他の要素の組み合わせの適切な選択は、搬送経路(156A)-(156F)によって示すように、薄膜を通る組成物の搬送が略均一に帰する。
発明者らは、例えば瘢痕組織を含む薄膜を通って組成物を搬送する問題、又は例えば装置の電極間の組成物の搬送の有効性及び均一性に悪影響を与える薄膜の密度に於ける他の変形例を認識したことが判るだろう。
【００２３】
上記の記載に従って、各電極(104)(106)は夫々、例えば、塩の略均一な濃度を含む架橋したポリヒドロゲル(ビニルピロロジン)のような架橋高分子材料から形成された吸収性溜め(bibulous reservoir)(134)(136)を用いて取り付けられる。溜め(134)(136)はまた、例えば、ヒドロゲルの形を保持する基本重量が低い不織布スクリムのような１又は２以上の増強材を含んでいてもよい。
各溜め(134)(136)は、薄膜(例えば、患者の皮膚)の適用領域に取り外し可能な接着性を付与する接着性で密着力のある特性があってもよい。種々の実施例では、アセンブリ(100)の部分と薄膜の適用領域間に形成される接着力の強さは、薄膜と溜め(134)(136)間に形成される接着力の強さよりも小さい。溜め(134)(136)の接着性で密着力のある特性は、アセンブリ(100)が薄膜の適用領域から取り外される場合、例えば相当量の接着性のある残留物が、薄膜上に残らないとの効果がある。
これらの特性により、溜め(134)(136)は夫々の電極(104)(106)と実質的な電気的な繋がりを残し、可撓性の基材(108)は印刷された電極層(102)と実質的な電気的な繋がりを残すことができる。
【００２４】
本発明の実施例に従って提供されたように、アセンブリ(100)の部分は、装置(100)の構造に沿った多方向に柔軟性、即ち低い曲げ剛性を示すように構成され得る。しかし、装置(100)の柔軟性に対し作用するので、基板として、例えば印刷処理されたポリエチレンテレフタレート(ＰＥＴ)のような材料を含む比較的堅い電極層(102)を構成する。ＰＥＴは機械の方向及び機械を横切る方向に高い伸張性を示し、Ｇ＝Ｅ＊δnの曲げ剛性を示し、これは弾性係数(Ｅ)及び材料の厚み(δ)の累乗の関数である。
仮定の反例のつもりで、例えばＭＹＬＡＲ(商標)のような物質が電極層(102)及び可撓性の基材(108)の両方に使用されるなら、少なくとも２つの問題がある。それは、薄膜上の処理部分に十分又は有効に付着するには堅すぎること、及び一度処理が完了した薄膜からアセンブリ(100)を取り外すのに、アセンブリ(100)は、可撓性の基材(108)の強さ故に、比較的高レベルの力を要求することである。
【００２５】
本発明の実施例は、堅い電極層(102)の周縁の周りに可撓性の基材(108)を付与する。或る態様では、例えば約０.０１０ｃｍ(０.００４インチ)のエチル酢酸ビニル(ＥＶＡ)からできている比較的薄く、非常に従順な柔軟な基材が、可撓性の基材(108)に使用されてもよい。
この構成は、多数の平面方向に柔軟で従順なアセンブリ(100)を提示し、アセンブリ(100)が様々な薄膜及び表面の輪郭に一致することを可能にする。更に、圧力感知型の接着剤(例えばポリイソブチレン(ＰＩＢ))が代替接着剤層(110)として用いられ、柔軟性が減少する虞れを緩和する。
様々な実施例では、アセンブリ(100)の機能を崩壊させずに、処理中に本発明に従って構築された装置が、ある程度の動きと屈曲性を許すことが判るだろう。
従って、アセンブリ(100)は、多方向に低い曲げ剛性を示し、通常の使用中は、アセンブリ(100)が選択された方向に概ね関係ないような方法で、アセンブリ(100)が種々の薄膜表面積構成に一致することを許す。種々の実施例に於いて、可撓性の基材(108)の少なくとも一部の曲げ剛性は、電極層(102)の少なくとも一部の曲げ剛性よりも小さい。
【００２６】
一般に、アセンブリ(100)が薄膜に適用されて、組成物を搬送する場合、本発明の実施例の１つの利点は、アセンブリ(100)の「フットプリント」を最小化することで実現される。ここに用いられるように、用語「フットプリント」はアセンブリ(100)の動作中に薄膜表面積(例えば、患者の皮膚)に接するアセンブリ(100)の部分を指す。
或る態様では、ドナー電極(104)及びドナー溜め(134)を含むアセンブリの表面積は、リターン電極(106)及びリターン溜め(134)を含むアセンブリの表面積より大きいように構成されてアセンブリ(100)のフットプリント全体上のリターンアセンブリの影響を制限する。
加えて、陽極(104)と陰極(106)の間を分離する距離(152)の長さは、更にフットプリントを密着させ得る。更に、夫々の溜め(134)(136)に対する電極(104)(106)のサイズは、アセンブリ(100)のフットプリントに影響し得る。
或る態様に於いて、溜め(134)(136)は、少なくとも夫々の電極(104)(106)と略同じサイズであるべきである。
【００２７】
発明者らは、陽極(104)及び陰極(106)、分離距離(152)の配置を含めて、電極層(102)の表面積が一旦固定されれば、アセンブリ(100)が薄膜(例えば、患者の皮膚)上にて使用することについて、十分に柔軟であるべきであり付着しているべきであることを認識していたことが判るだろう。これらの目標は、堅い電極層(102)を囲む代替接着層(110)の周縁部次第である。
種々の実施例では、陽極(104)及び陰極(106)の一方又は両方に隣接する代替接着層(110)の周縁領域の幅は、最小幅(137)として提供される(例えば、図４に示すように)。或る態様では、最小幅(137)は、少なくとも約０.９５３cm(０.３７５インチ)の範囲内で形成されてもよい。また、これらの目標物は、代替接着層(110)及び可撓性の基材(108)の強力さ(aggressiveness)に依り、可撓性の基材(108)の強さ(例えば、弾性係数)及び厚さの機能として柔軟でしなやかであるのが好ましい。十分に薄いあらゆる材料(例えば、極めて薄いＰＥＴのように)が柔軟であるだろうが、代替接着層(110)及び可撓性の基材(108)が、患者への不快感を最小にしつつ、薄膜から取り外すことができるべきとの点で、他の問題が生じる。従って、しなやかな(即ち、低い強度)可撓性の基材(108)は、アセンブリ(100)を用いる処理に適切な強さを維持する間に用いられる。
【００２８】
本発明の構成の種々の態様例に於いて、アセンブリ(100)のフットプリント領域は、約３ｃｍ2から１００ｃｍ2の範囲であるのが好ましく、約５ｃｍ2から６０ｃｍ2の範囲であるのがより好ましく、約２０ｃｍ2から３０ｃｍ2の範囲であるのが最も好ましい。更に、全ての電極領域(104)(106)は、約２ｃｍ2から５０ｃｍ2の範囲であるのが好ましく、約３ｃｍ2から３０ｃｍ2の範囲であるのがより好ましく、約４ｃｍ2から１５ｃｍ2の範囲であるのが最も好ましい。各溜め(134)(136)の対応する電極(104)(106)に対する領域比は、例えば約１.０から１.５の範囲である。一動作例に於いて、電極(104)(106)の総接触領域は約６.３ｃｍ2であり、溜め(134)(136)の総接触領域は約７.５ｃｍ2である。
他の態様に於いては、印刷された電極層(102)用の代替接着層(110)を具えた可撓性の基材は、例えば約０.０３８ｍｍ(０.００１５インチ)から約０.０１３ｍｍ(０.００５インチ)の範囲の厚みを有する。可撓性の基材(108)は、ＥＶＡ、ポリオレフィン、ポリエチレン(ＰＥ)(低密度ポリエチレン(ＬＤＰＥ)が好ましい)、ポリウレタン(ＰＵ)のような適切な材質及び／又は他の同様の適切な材質から構成される。
【００２９】
本発明の構成の他の態様例に於いて、電極の総表面積が、アセンブリの総フットプリント領域に対する比は、約０.１から０.７の範囲である。或る態様に於いて、ドナー電極(104)の表面積が、リターン電極(106)の表面積に対する比は、約０.１から５.０の範囲である。尚、他の態様に於いて、ドナー溜め(134)の厚みのリターン溜め(136)の厚みに対する比は、約０.１から２.０の範囲であり、約１.０がより好ましい。
種々の実施例に於いて、例えば、充填溶液の一部をヒドロゲル溜め上に直接置き、所定時間経過後に充填溶液がヒドロゲルに吸収され拡散することを許すことにより、電極溜め充填溶液からドナー電極溜め(134)に、有効成分が充填されてもよい。
図１０は、電極溜めを充填するこの方法を示し、充填溶液の一部は溜め内に吸収され拡散されるべく、ヒドロゲル溜め上に置かれる。図１０は、陽極(280)、基材(288)上の陽極トレース(281)、及び陽極(280)に接する陽極溜め(284)を有する陽極電極アセンブリ(274)の概略断面図である。溜め(284)に充填される組成物を含む充填溶液(285)の一部は、溜め(284)に接して置かれる。
充填溶液(285)は、充填溶液(285)の成分の所望量がゲル溜め(284)内に吸収され拡散することができるのに十分な時間だけ溜め(284)に接する。組成物を有する溜め(284)を充填するのに、当該技術分野で公知のあらゆる適切な方法又は装置が用いられ得ることが判るだろう。
【００３０】
本発明の他の実施例に於いて、少なくとも１つのヒドロゲル溜め(134)(136)が位置して、少なくとも１つの電極(104)(106)の少なくとも一部と電気的に繋がっている。種々の態様に於いて、ヒドロゲル溜め(134)(136)の少なくとも１つの表面積は、対応する電極(104)(106)の表面積よりも大きいか又はに等しい。少なくとも１つのヒドロゲル溜め(134)(136)は組成物と共に充填されて、充填されたヒドロゲル溜めの吸収飽和未満のヒドロゲル溜めを充填する。更に、充填されたヒドロゲル溜めに面接触し、又はヒドロゲル溜めの近傍であるアセンブリ(100)の少なくとも１つの要素は、充填されたヒドロゲル溜めの水分吸収容量よりも少ない水分吸収容量を有する。或る実施例に於いて、陽極電極(104)と電気的に繋がった未充填のヒドロゲル溜め(134)を構成する材料の第１の種類は、陰極電極(106)と電気的に繋がった未充填の第２のヒドロゲル溜め(136)を構成する材料の第２の種類と略同じである。
【００３１】
本発明の他の実施例に於いて、アセンブリ(100)の陽極(104)と陰極(106)間に位置する領域内の可撓性の基材(108)に、スリット(202)が形成され得る。陽極を含むアセンブリの一部と、陰極を含むアセンブリの一部との間で、応力を分け合うことにより、薄膜へのアセンブリ(100)の一体化を容易にすることができる。
種々の実施例に於いて、電極アセンブリ(100)は、可撓性の基材(108)から延びる１又は２以上の非接着性のタブ(206)(208)を含み、該タブ(206)(208)には如何なるタイプの接着剤も塗布されない。例えば、非接着性のタブ(206)(208)は、剥離カバー(138)をその付属品から電極アセンブリ(100)へ予め分離することを許す。非接着性のタブ(206)(208)はまた、アセンブリ(100)が使用される為に位置する薄膜(例えば、患者の皮膚)からアセンブリ(100)が取り外されることを容易にする。
上記の如く、陽極電極トレース(112)及び陰極電極トレース(114)の少なくとも１つの少なくとも一部は、トレース(112)(114)に沿った部分上にて、絶縁誘電被覆(118)に覆われる。絶縁誘電被覆(118)は、アセンブリ(100)のタブ端部(116)に位置するトレース(112)(114)の部分を完全に覆うほどには延びないように構成されている。これにより、トレース(112)(114)間の電気的接触及びコネクタアセンブリ(250)の可撓性回路コネクタ(250B)のような内部接続デバイスの電気的接触が可能となる。
種々の実施例に於いて、誘電被覆(118)は、陽極(104)／溜め(134)アセンブリ及び陰極(106)／溜め(136)アセンブリの少なくとも一方の少なくとも一部を覆う。更に、誘電被覆(118)は、電極(104)(106)及び／又はトレース(112)(114)の少なくとも一方の周縁の略全て又は少なくとも一部を覆う。
【００３２】
本発明の種々の実施例に於いて、タブ端部(116)の最寄りの代替接着層(110)の一部と、代替接着層(110)の最寄りのタブ補強材(124)の一部との間に、ギャップ(212)が形成されて、アセンブリ(100)を例えばコネクタアセンブリ(250)のような電気的に支援された搬送装置の要素から取り外し、又は該搬送装置の要素に取り付けることを容易にする。或る実施例に於いて、ギャップ(212)は幅が少なくとも約１.３ｃｍである。ギャップ(212)は、例えばアセンブリ(100)を、コネクタアセンブリ(250)の可撓性回路コネクタ(250B)内に手で挿入するような場合について、触覚感知の補助となる。ギャップ(212)は、アセンブリ(100)を薄膜上に接着し使用するときに、アセンブリ(100)と搬送装置の他の要素(例えば、コネクタアセンブリ(250))間の相対運動によって生じる応力を緩和する。
更に、少なくとも１つの触覚フィードバックノッチ(214)及び１又は２以上の翼(216)(218)が電極アセンブリ(100)のタブ端部(116)内に形成され、又はタブ端部(116)から延びる。フィードバックノッチ(214)及び／又は翼(216)(218)は、例えばアセンブリ(100)がコネクタアセンブリ(250)の可撓性回路コネクタ(250B)に作動可能に繋がるように、電気的に支援された搬送装置の要素にタブ端部(116)を挿入することを容易にし、又は要素からタブ端部(116)を外すことを容易にする。
【００３３】
図６Ｂ及び図６Ｃは夫々、図６に示す電極アセンブリ(100)の要素の層を示している。図６Ｂ及び図６Ｃに於いて、層の厚みは測られたものではないことが判るであろうし、図示の目的から接着層を省く。図６Ｂは、陽極電極(104)／溜め(134)アセンブリ及び陰極電極(106)／溜め(136)アセンブリの断面部を示す。陽極(104)及び陰極(106)は、印刷された電極層(102)上に積層される。陽極溜め(134)及び陰極溜め(136)は夫々、陽極電極(104)及び陰極電極(106)上に積層されて示される。図６Ｃは、陽極(104)、陽極トレース(112)、及び陽極溜め(134)の断面図である。陽極(104)、陽極トレース(112)、及びセンサトレース(130)は、電極層(102)上に積層される。陽極溜め(134)は、陽極(104)に電気的に繋がっているとして示される。
例えば、アクリル材から形成されるタブ補強材(124)は、アセンブリ(100)のタブ端部(116)に取り付けられるとして示される。更に、センサトレース(130)は電極アセンブリ(100)のタブ端部(116)に位置する。
【００３４】
本発明の他の実施例に於いて、図７及び図７Ａは、本発明の種々の装置、電極アセンブリ及び／又はシステムに用いられるように構成された剥離カバー(138)を概略的に示す。剥離カバー(138)は、陽極吸収泉(140)及び陰極吸収泉(142)を含む剥離カバー基材(139)を含む。種々の実施態様に於いて、不織布陽極吸収パッドは、代替吸収剤(144)として陽極吸収泉(140)内に含まれ、不織布陰極吸収パッドは、代替吸収剤(146)として陰極吸収泉(142)内に含まれる。
使用に際して、剥離カバー(138)は電極アセンブリ(100)に取り付けられ、陽極吸収パッド(144)及び陰極吸収パッド(146)は夫々、陽極溜め(134)及び陰極溜め(136)を略覆う。陽極吸収パッド(144)及び陰極吸収パッド(146)は、それらの対応する陽極溜め(134)及び陰極溜め(136)よりも稍大きく、溜め(134)(136)を覆って保護する。陽極吸収パッド(144)及び陰極吸収パッド(146)は夫々また、陽極吸収泉(140)及び陰極吸収泉(142)よりも稍小さい。種々の実施例に於いて、１又は２以上の印(220)(例えば、図２に示すシンボル「＋」)が、陽極泉(140)及び／又はドナー泉(142)に隣接したアセンブリ(100)の可撓性の基材(108)の少なくとも一部上に形成される。印(220)は、イオン導入手順の実行中に薬剤搬送電極溜めと同様に、アセンブリ(100)の正しい向き及び使用を促進することが判るだろう。
【００３５】
陽極吸収パッド(144)及び陰極吸収パッド(146)は図７に示すように、１又は２以上の溶接点(222)(224)(226)のような超音波溶接点によって基材(139)に取り付けられる。溶接点(222)(224)(226)は、不織布パッド(144)(146)及び泉(140)(142)間の接続領域に略均一に分配される。
電極アセンブリ(100)から剥離カバー(138)を取り外すことを容易にすべく、剥離カバー(138)が電極アセンブリ(100)に取り付けられるときは、代替接着層(110)に繋がる基材(139)の部分は、例えばシリコン被覆のような剥離剤を用いて処理される。
【００３６】
イオン導入装置の包装
図１１は、密閉して封止された包装(360)内の電極アセンブリ(300)の分解概略図である。
包装された電極アセンブリ(300)は、剥離ライナー(350)とともに適所に示され、陽極(310)及び陰極(312)は参考のための仮想線で示される。密閉して封止された包装(360)は、第１のシート(362)及び第２のシート(364)から形成される容器であり、継ぎ目(366)に沿って密閉される。
密閉して封止された包装(360)は、封止されたとき、例えば酸素の包装(360)内への浸透を含むあらゆる流体又はガスの浸透を略防ぎ、及び／又は電極アセンブリ(300)が密閉して封止された包装(360)の内側で封止された後に、包装(360)から水が損失するのを略防ぐ限り、任意の適切な構成及び配置になり得る。
【００３７】
使用に際し、シート(362)(364)は、一緒に封止されて、電極アセンブリ(300)がシート(362)(364)の１枚上に置かれた後に、パウチを形成する。包装の当該技術分野の当業者に周知の他の技術が、空気又は不活性気体に対する密閉して封止された包装を形成するのに用いられる。次に電極アセンブリ(300)がシート(362)(364)間に挿入されて、密閉して封止された包装(360)が封止される。密閉して封止された包装(360)は、接着剤、熱積層又は包装デバイスの当該技術分野の当業者に公知のあらゆる方法によって、電極アセンブリ(300)のように封止される。
シート(362)(364)は、それ自体の上に折り重ねられる１枚のシート材から形成されてもよく、密閉して封止された包装(360)の片側はシールではなく、結合したシート中の折り目であることに注目すべきである。他の実施例に於いて、シート(362)(364)は、例えば一緒に積層された個々のシートから形成されて、包装を形成する。容器が密閉して封止される限り、電極アセンブリを格納するのに、他の容器構成が同様に適しているだろう。
【００３８】
一般に、包装(360)を密閉して封止するシート(362)(364)は、様々な材料から作られ得る。一実施例に於いて、包装(360)を密閉して封止するのに用いられる材料は、４８ゲージＰＥＴ(ポリエチレンテレフタレート)/プリメール/１５ｌｂ  ＬＤＰＥ(低密度ポリエチレン)/０.０２５ｍｍ(１.０ミル)アルミニウム箔/４８ゲージＰＥＴ/１０  ｌｂ  ＬＤＰＥシェブロンパウチ０.０５ｍｍ(２ミル)の剥離可能な層の構造を有する。
このタイプの積層品(箔、オレフィンのフィルム及び結合力のある接着剤)は、強力でチャンネルのないシールを形成し、大凡ピンホールがなく、２４ヶ月迄又は２４ヶ月を越えて保存するのに、ガス及び水蒸気の移動を略ゼロにすることを確実にする。２４ヶ月以上の期間について、酸素、窒素及び水蒸気の移動を制限する他の適切な遮断材料は、当該技術分野の当業者に周知であり、イリノイ州のマンダラインのレグザムの医学のパッケージングから市販されているＩＮＴＥＧＲＡ(商標)製品のようなアルミニウム箔層を含むが、これらに限定されない。
ここで記載された構造的に適したあらゆるアセンブリ、装置、システム又は他の器具は、上記の密閉して封止するパッケージングに含まれることが判るだろう。
【００３９】
充填溜め用のプロトコル
使用に際し、ここで記載した電極溜めは、ヒドロゲルへ成分を吸収し拡散するのにふさわしい任意のプロトコルに従って溶液を充填する電極溜めから有効成分を充填することができる。
ヒドロゲルを充填するための２つのプロトコルは、１)不織布材のような材料である吸収性パッドに接するヒドロゲルを置き、成分を含む充填溶液は吸収性パッドに吸収される。
２)ヒドロゲル上に充填溶液の一部(aliquot)を直接置き、所定時間経過後に充填溶液がヒドロゲル内に吸収され拡散されることを許すが、これらに限定されない。
例えば、上記の如く、第１のプロトコルを電極アセンブリ(100)に適用する際に、各陽極溜め(134)及び陰極溜め(136)内に吸収され拡散される成分を含む充填溶液は夫々、不織布陽極吸収パッド(144)及び不織布陰極吸収パッド(146)に先ず吸収される。
このように充填された剥離カバーが電極アセンブリ(100)に接続されると、その中の成分は吸収パッド(144)(146)から夫々の溜め内に取り除かれ、拡散する。この場合に於いて、溜めカバーから溜め内への吸収及び拡散は搬送効率が約９５％であり、吸収パッド内に吸収される充填溶液よりも約５％を越えることが必要となる。この不完全な搬送に拘わらず、溜め上に充填溶液の水滴を置き、約１６時間から２４時間の間、又は水滴が移動できなくなり吸収されるまで待機することに比較して、充填工程の利点は大きい、なぜなら一旦剥離カバーが電極アセンブリ上に積層されると、アセンブリは更なる処理の為、直ぐに搬送され、在庫状態に置かれる(in inventory)。吸収及び／又は拡散の完了を待っている間に、アセンブリが平坦を保ち、動かないことは要求されない。
【００４０】
搬送吸収材(144)(146)は、一般には不織布材である。しかし、ガーゼパッドのような織地、及び剛体又は半剛体のオープンセルの泡のような吸収性の重合体の組成物を含む他の吸収材が用いられ得る。ここで記載された特定の実施例に於いて、剥離カバーの吸収性のパッドから溜めへの充填溶液の搬送効率は、約９５％である。本発明の技術分野の当業者には、搬送効率は吸収パッド及び溜めの組成物によって変わり、それは溜め及び吸収パッドのサイズ、形、厚みを含む更なる物理的要素、及び剥離カバーが電極アセンブリに取り付けられたときの吸収パッド及び溜めの圧縮度と同様であるが、物理的要素はこれらに限定されないことが理解されるだろう。あらゆる所定の剥離カバー−電極アセンブリの組み合わせについての搬送効率は、経験的に容易に決定され、従って、溜めに所望の薬剤含有量を十分に充填するのに必要な充填溶液の量は、目標の仕様に容易に決定される。
【００４１】
上記の如く、図１０は電極溜めを充填する第２のプロトコルを示し、該プロトコルの中で充填溶液の一部が、ヒドロゲル溜め上に置かれて、溜め内に吸収され拡散される。搬送吸収体(144)(146)は一般に、この方法によって充填される溜めを有する電極アセンブリ用の剥離カバーには含まれない。
種々の実施例に於いて、電極アセンブリ(100)の適切な部分は、以下の工程によって製造される。第１に、電極(104)(106)及びトレース(112)(114)(130)は、例えばインク印刷可能に処理されたＰＥＴフィルムのような重合体の基材、又は他の適切な半剛体で寸法安定性のある材料上に印刷される。誘電層(118)はトレース(112)(114)の適切な部分上に蒸着され、該適切な部分は電極溜めに電気的に接することを意図されておらず、例えば電極アセンブリ及び電源／コントローラ間の内部接続に接する。電極が印刷される重合体の基材は、次に可撓性の基材(108)に積層される。陽極溜め(134)及び陰極溜め(136)は、次に夫々電極(104)(106)上に位置決めされる。
第１のプロトコルの下で充填された装置用の剥離カバーアセンブリに於いて、搬送吸収材(144)(146)は、泉(140)(142)内に超音波で点溶接され、陽極及び／又は陰極溜め(134)(136)内に吸収され及び／又は拡散される適切な充填溶液で充填される。充填工程の搬送効率が約９５％であることにより、一般に、約５％超の充填溶液(ヒドロゲル内に吸収され及び拡散されるのに必要な量を超える)が溜めカバーに加えられ、いくらかの充填溶液が吸収溜めカバー内に残る結果となる。
【００４２】
使用方法
第１のプロトコルの下、一旦アセンブリ化され充填溶液で充填されると、剥離カバーは、充填された搬送吸収体(144)(146)にて電極アセンブリ(100)上に位置決めされ、夫々陽極溜め(134)及び陰極溜め(136)に面接触する。一般には少なくとも約２４時間である時間経過後、充填溶液の相当な部分(約９５％)がヒドロゲル内に吸収され拡散される。完成したアセンブリは次に付随的な不活性ガス雰囲気内にて包装され、密封して封止される。
使用の一実施例に於いて、剥離カバー(138)は電極アセンブリ(100)から外されて、該電極アセンブリ(100)は適切な位置にて患者の皮膚に置かれる。電極アセンブリ(100)が皮膚の上に置かれた後に、該電極アセンブリ(100)が例えばコネクタアセンブリ(250)の要素のような適切な内部接続内に挿入される。電位があらゆるプロフィールに従い、且つ当該技術分野で公知の電気的に支援された薬剤搬送のあらゆる手段によって印加される。電気的に支援された薬剤搬送用の電源及びコントローラの例は、特に米国特許第6,018,680号及び第5,857,994号に記載されたように当該技術分野で公知である。結局、最適な電流密度、薬剤濃度、及び電流プロフィール(時間と共に)及び／又は電位は、あらゆる所定の電極／電極溜めの組み合わせについて、実験的に決定され及び／又は実証される。
【００４３】
ここで記載された電極は、標準的なＡｇ又はＡｇＣｌ電極であり、ＡｇのＡｇＣｌに対する比(もし最初に存在すれば)、厚み及びパターンの標準的な方法に従ったあるゆる方法で準備され、各電極は、所望の処理持続時間について、Ａｇ/ＡｇＣｌ電気化学性を貫く(support)。一般には、使い捨てのイオン導入電極を用意するには普通であるように、電極及び電極トレースは、Ａｇ/ＡｇＣｌインクを標準的な印刷方法によって、例えば０.０５１ｍｍ(０.００２インチ)の印刷処理されたＰＥＴフィルムである堅い重合性基材上に所望のパターンで印刷することによって用意される。
Ａｇ/ＡｇＣｌインクは、例えばＥ.Ｉ.デュポンドヌムールアンドカンパニーから市販されているデュポン製品ＩＤ番号５２７９であるが、これに限定されない。誘電体はまた、標準的な方法によって、電極トレースに印加される。電極と同様に、電極及び電極トレースに亘って所望のパターンが、例えばロートグラビア又はスクリーン印刷のような標準的な印刷方法によって印加される。
【００４４】
圧力感知型接着剤(ＰＳＡ)及び転写接着剤は、所望の目的に適した薬学的に受け入れ可能ないかなる接着剤でもよい。圧力感知型接着剤の場合、接着剤は電極アセンブリを患者の皮膚又は他の薄膜に固定するのに有用な受け入れ可能なあらゆる接着剤であり得る。例えば、接着剤はポリイソブチレン系(ＰＩＢ)接着剤であり得る。電極アセンブリの異なる層を他の層に取り付けるのに用いられる転写接着剤はまた、ＰＩＢ接着剤のようにその目的に適した薬学的に受け入れ可能なあらゆる接着剤であり得る。ここに記載された電極アセンブリについて、一般にＰＳＡは、基材材質に取り付けられるシリコン被覆剥離ライナーを用いて基材材質上に予め被覆され、材質の切断と取り扱いを容易にする。
移送接着剤は一般に、シリコン被覆剥離ライナーの２つの層間に配備され、正確な切断、取り扱いを容易にし、電極アセンブリ上の整列を容易にする。
【００４５】
ここに記述された陽極溜めと陰極溜めは、ヒドロゲルを含み得る。ヒドロゲルは一般には親水性で、実行可能なように、種々の架橋と含水量を有する。
ここに記述されたヒドロゲルは、薬学的及び化粧的に受け入れ可能な吸収剤であり、その中に充填溶液及び該溶液内の有効成分が吸収され、拡散され、又は組み込まれ、それは電気的に支援された薬剤搬送に適している。ヒドロゲルを形成するのに役立つ適切な重合体組成物は、当該技術分野で知られており、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)、ポリエチレンオキシド、ポリアクリルアミド、ポリアクリロニトリル及びポリビニルアルコールを含むが、これらに限定されない。
１つの限定されない実施例にて、ヒドロゲルは重量で約１５％から１７％のＰＶＰを含んてもよい。溜めは、付随的に防腐剤のような更なる材料を含み、防腐剤はノースカロライナ州マウントホリーのクラリアントコーポレイションから市販されているフェノリップ抗菌薬のようなものであるが、これに限定されず、メタ重亜硫酸のような酸化防止剤を含み、エチレンジアミン・テトラ酢酸(ＥＤＴＡ)のようなキレート試薬を含み、また、湿潤剤も組込まれてもよい。一般的に未充填の溜めは、防腐剤と塩を含んでいる。電極溜めの水要素に関してここに使用されるように、水は浄化され、ＵＳＰ  ＸＸＩＶに於いて、浄化された水の基準を満たす。
【００４６】
上記のように、ヒドロゲルは処理、形成及び意図された使用時に、その形状を略保持する十分な内部強さ及び接着構造を有して、使用後に電極が外れたときは、殆ど残っていない。
このように、ヒドロゲルの接着強さ及びヒドロゲルと電極間の接着強さは、ヒドロゲルと使用時に電極アセンブリが取り付けられる薄膜(例えば、皮膚)の結合接着力よりも夫々大きい。１つの限定されない実施例にて、ヒドロゲルは、約０.０８９ｃｍ(０.０３５インチ)から約０.１１４ｃｍ(０.０４５インチ)の厚みを有する。他の実施例に於いて、ヒドロゲルは、約０.０１３ｃｍ(０.００５インチ)から約０.３８ｃｍ(０.０１５インチ)の厚みを有する。尚、他の実施例に於いて、ヒドロゲルは、約０.３８ｃｍ(０.０１５インチ)から約０.０６４ｃｍ(０.０２５インチ)の厚みを有する。ここで開示されたヒドロゲルの厚みは、充填溶液と共にヒドロゲルを充填する前に測定される。
【００４７】
非充填ドナー(陽極)溜めはまた、塩、好ましくは完全にイオン化された塩を含み、それは例えば塩化ナトリウムのようなハロゲン化物塩であり、濃度が約０.００１重量％から約１.０重量％まであり、好ましくは約０.０１重量％から約０.０９重量％までであり、０.０６重量％が最も好ましい。塩分含量は、電極アセンブリの製造時及び棚保管中に電極腐食を防ぐのに十分である。
これらの量は、塩化ナトリウムの分子量及び原子価についての、各所定の塩のイオン成分の分子量及び原子価を含む多くの要因に基づいて略比例するやり方で他の塩類に代わってもよい。
有機塩のような他の塩類は、所定の薬塩類の腐食作用を改善するのに役立つ。一般には、任意のイオン薬剤の最良の塩は、薬の対イオンと同じイオンを含むだろう。例えば、薬剤が酢酸塩形式である場合、ＧｎＲＨ酢酸塩のような酢酸塩が好まれるだろう。しかし、塩の目的は電極の腐食を防ぐことである。
【００４８】
一実施例に於いて、ＧｎＲＨが所望の薬学的反応を導出するのに使用される。
塩化物イオンは電極腐食を防ぐのに有用かもしれないが、ＧｎＲＨの対イオンが塩化物、例えばＧｎＲＨ酢酸塩内の酢酸塩でない場合、他の対イオンの腐食抑止量は、塩化物イオンに加えて、又は塩化物イオンに代えて非充填溜め内に存在して、電極の腐食を防ぐ。１つ以上の薬剤が充填され、各薬剤が異なる対イオンを有する場合のように、１つ以上の対イオンが存在すれば、電極の腐食を防ぐべく、溜め内に十分な量の両方の対イオンを含むのが好ましい。
或る実施例に於いて、ＧｎＲＨを含む組成物が薬剤充填溶液内に加えられる。充填溶液内のＧｎＲＨは、所望の薬学的反応を導出するのに必要な相当量を含む。種々の限定されない実施例に用いられる充填溶液内のＧｎＲＨ充填濃度は、約０.１ｍｇ／ｍＬから約１５０ｍｇ／ｍＬまでである。或る実施例に於いて、充填溶液内のＧｎＲＨ濃度は、約５ｍｇ／ｍＬから約７５ｍｇ／ｍＬまでである。他の実施例では、充填溶液内のＧｎＲＨ濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬまでである。限定されない或る実施例では、充填溶液内のＧｎＲＨは、約６０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。限定されない他の実施例では、充填溶液内のＧｎＲＨは、約２０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。限定されない他の実施例では、充填溶液内のＧｎＲＨは、約２５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。尚、限定されない他の実施例では、充填溶液内のＧｎＲＨは、約５０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。
【００４９】
例えば、約０.７０５ｍＬの量の陽極溜めを有するイオン導入装置について、本発明の開示の一実施例に従って、或る実施例ではＧｎＲＨの充填重量は約０.０７ｍｇのＧｎＲＨから約１０６ｍｇのＧｎＲＨである。或る実施例に於いて、陽極溜め内のＧｎＲＨ重量は約３.５ｍｇのＧｎＲＨから約５３ｍｇのＧｎＲＨまでであり得る。他の実施例に於いて、陽極溜め内のＧｎＲＨ重量は約７ｍｇのＧｎＲＨから約７０ｍｇのＧｎＲＨまでであり得る。限定されない或る実施例に於いて、陽極溜め内のＧｎＲＨ重量は約４２ｍｇの重量を有する。他の限定されない実施例では、陽極溜め内のＧｎＲＨ重量は約１８ｍｇの重量を有する。尚、他の限定されない実施例では、陽極溜め内のＧｎＲＨ重量は約３５ｍｇの重量を有する。
当該技術分野に於いて、通常の知識を有する者は、陽極溜め内のＧｎＲＨ重量は例えば溜めの量、用いられるＧｎＲＨ処方(即ち、塩酸塩、酢酸塩、遊離塩基など)の分子量及び／又は充填溶液の濃度に依存し、所望のＧｎＲＨ量、所定の溜め量及び充填溶液濃度を計算することができることが判るだろう。
【００５０】
他の実施例に於いて、１又は２以上のＧｎＲＨ類似物を含む組成物が、薬剤充填溶液に加えられる。適切なＧｎＲＨ類似物は、ブセレリン、デスロレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ロイプロライド(ロイプロレリン)、ナフェレリン及びトリプトレリンを含むが、これらに限定されない。ＧｎＲＨ類似物を利用することの１つの潜在的な利点は、ＧｎＲＨに代えて又はＧｎＲＨに加えて、一層低濃度の活性有効成分が装置内に充填され、その後、患者に投与され得ることである。例えば、充填溶液内のＧｎＲＨ類似物の充填濃度は、約０.１ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬまでである。このように、或る実施例によって、溜め量が例えば０.７０５ｍＬの場合、ＧｎＲＨ類似物の充填重量は、約０.０７ｍｇから約３５ｍｇまでである。ＧｎＲＨ類似物を利用する第２の利点は、該類似物はＧｎＲＨより長い半減期を有することである。
【００５１】
ここで開示された種々の非限定の実施例による充填溶液は、例えばＨＣｌ塩又は酢酸塩であるＧｎＲＨ又はその塩を水に溶解させることによって形成され、水のｐＨは約４から約８の範囲である。或る実施例に於いて、水のｐＨは約５.０である。他の限定されない実施例に於いて、上記の１又は２以上のＧｎＲＨ類似物、又はそれらの薬学的に受け入れられる塩を含む充填溶液は、約４から約８のｐＨを有する水に溶解される。
塩(ＮａＣｌ)、２ナトリウムＥＤＴＡ、クエン酸、異性重亜硫酸ナトリウム及びグリセリンのような１又は２以上の電解質のような他の要素が、ＧｎＲＨ及び／又はＧｎＲＨ類似物を追加する前に、ＧｎＲＨ及び／又はＧｎＲＨ類似物を追加すると同時に、又はＧｎＲＨ及び／又はＧｎＲＨ類似物を追加した後の何れかで、水に溶解され得るが、電解質はこれらに限定されない。
【００５２】
リターン(陰極)溜めは、同じ又は異なる重合体構造を有するヒドロゲルであり、一般に塩化ナトリウムのような塩、防腐剤及び任意に湿潤剤を含んでいる。
最終の製造工程にもよるが、ヒドロゲル溜めの架橋時に一部の有効成分が加えられ、その一方、他の工程に有効成分が充填される。
しかしながら、成分の追加の順序に関係なく、電極に付着する溜め内に塩が存在して、有効成分又は他の成分の充填前に、略均一に分配され、電解質濃度セルの形成を制限することは認識されるべきである。
【００５３】
ここで開示された非限定の実施例に従って、イオン導入搬送システムは、広範な様々の現在のプロフィールを伝えることができる。或る非限定の実施例によれば、現在のプロフィールは周期的な性質である、即ち、或るプロフィールは例えば複数の個々のパルスを含んで、周期的に繰り返される。
更に或る非限定の実施例によれば、現在のプロフィールは単極又は単向性である、即ち、現在のレベルは全て肯定的か、全て否定的かである。現在のプロフィールの１つの限定されない実施例は、図１７に示され、方形の周期的な現在のプロフィール(Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ)の概略を示す。図１７を参照して、プロフィール領域Ａ−Ｂは、パルスの上昇時間を示し、プロフィール領域Ｂ−Ｃはパルスの水平状態を示し、プロフィール領域Ｃ−Ｄは、パルスの落下(即ち、減衰)期間を示し、プロフィール領域Ｄ−Ｅは、パルスのオフ時間を示す。パルスのオン時間の総計は、領域Ａ−Ｄで示され、パルスのデューティサイクルは、パルスのオン時間(Ａ−Ｄ)のパルス時間の総計Ａ−Ｅに対するパーセント、即ち比として定義され、パルスのオン時間及びパルスのオフ時間の両方を含む(即ち、[(Ａ−Ｄ)/(Ａ−Ｅ)]×１００％)。パルス期間は、パルス時間の総計(Ａ−Ｅ)として定義され、パルス周波数(Ｈｚ)は、パルス期間の逆数である(即ち、パルス周波数=１/(Ａ−Ｅ))。
或る非限定の実施例では、第１のパルスのプロフィールは、図１７に方形パルスプロフィール(Ａ’−Ｂ’−Ｃ’−Ｄ’−Ｅ’)によって表される少なくとも１つの次のパルスプロフィールに続く。或る非限定の実施例では、少なくとも１つの次のパルスプロフィールは、方形パルスプロフィールＡ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅと同じ大きさを有する。他の非限定の実施例に於いて、少なくとも１つの次のパルスプロフィールは、パルスプロフィールＡ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅと異なる大きさを有し、例えば非限定の実施例に於いて、少なくとも１つの次のパルスプロフィールの電流は、パルスプロフィールＡ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅの電流よりも小さい。
ここで開示された一実施例の例示の目的から、方形の周期的な電流プロフィールのみが記載されてきたが、同じものに限定する目的ではなく、当該技術分野の通常の知識を有する者は電流プロフィールの種々の変形(方形、矩形、三角形、鋸歯、正弦波、及び必要ならばそれらの組み合わせ)が本発明を離れることなく、発明の原理及び範囲内で用いられることが判るだろう。
【００５４】
或る非限定の実施例によれば、電流搬送プロフィールは、ｎ個のパルスを有し、ここでｎは２以上又は２に等しく、パルス電流プロフィールは、単向性であり、形状が略方形である。或る非限定の実施例によれば、パルス周波数(秒当たりのサイクル、Ｈｚ)は、約１.０×１０-4Ｈｚから約５×１０-4Ｈｚである。或る非限定の実施例によれば、オン時間は約１分から約１５分であり、約５分から約１０分がより好ましい。或る非限定の実施例によれば、パルスのデューティサイクルは、約１％から約２０％までの範囲であり、約５％から約１０％がより好ましく、約５.５％から約８.９％が最も好ましい。
或る非限定の実施例によれば、電流搬送プロフィールは、各々が４分から１０分の持続時間と、約１ｍＡから約４ｍＡの電流を有する４から１０のパルスから構成され、パルス間に６０分から１１０分の静止時間(電流＝０ｍＡ)を有する。他の非限定の実施例に於いて、電流搬送プロフィールは、各々が８分の持続時間と、約１.２ｍＡの電流を有する５つのパルスから構成され、パルス間に８０分から９０分の静止時間を有する。他の非限定の実施例に於いて、電流搬送プロフィールは、各々が５分の持続時間と、約１.２ｍＡの電流を有する８つのパルスから構成され、パルス間に８０分から９０分の静止時間を有する。
【００５５】
パッチ製造プラットフォーム−予備充填された結合型パッチ
一の非限定の実施例に於いて、上記の如く、イオン導入によってＧｎＲＨを搬送する電極アセンブリを準備すべく、図２乃至図９及び図１１に略示すように、以下の要素が組み立てられる。上記の研究に用いられるパッチシステムは、活性電極(陽極)及びリターン電極(陰極)を具えた結合型パッチであった。各パッチはＡｇ/ＡｇＣｌ電極積層品、ポリビニールピロリドン(ＰＶＰ)ヒドロゲル溜め、基材フィルム/アクリル粘着積層品、及びシリコン処理された剥離ライナーから構成される。陽極及び陰極を構成するのに用いられる電極材料は、ポリエステル基材上にＡｇ/ＡｇＣｌ印刷されたインク材であり、面積が５ｃｍ2を越えなかった。パッチの製造は、以下により詳細に記述される。
【００５６】
基材
基材は、ポリイソブチレン(ＰＩＢ)接着剤(６ｍｇ/ｃｍ2)(ペンシルベニア州グレンロックノアドヘシブリサーチ社製)で被覆されたエチルビニル酢酸塩(ＥＶＡ)(０．１０ｍｍ(４.０ミル)±０.０１ｍｍ(０.４ミル))である。基材はゲル縁上のあらゆる点で、ゲル電極と機材の外縁間に、０.９３９ｃｍ(０.３７０インチ)及び０.９５３ｃｍ(０.３７５インチ)±０.０１３ｃｍ(０.００５インチ)のギャップを生じるように、寸法付けられる。触覚フィードバックノッチ及び翼を除き、電極の幅は、１.１４ｃｍ(０.４５０インチ)から１.２７ｃｍ(０.５００インチ)±０.０１３ｃｍ(０.００５インチ)である。
タブ補強材
タブ補強材は、０.１８ｍｍ(７ミル)ＰＥＴ/アクリル接着剤(コネチカット州のウインドソルのスカパテープ社製)である。
【００５７】
印刷電極
印刷電極は、デュポン社２００Ｊ１０２  ００５ｍｍ(２ミル)の透明な印刷可能ＰＥＴフィルム上に印刷されたＡｇ/ＡｇＣｌ電極であり、Ａｇ/ＡｇＣｌトレースで絶縁被覆される。Ａｇ/ＡｇＣｌインクは、デュポン社Ａｇ/ＡｇＣｌインク＃５２７９、デュポンシンナー＃８２４３、デュポンデフォーマー及びメチルアミルケトン(ＭＡＫ)から用意された。絶縁インクは、サムケミカル絶縁インク＃ＥＳＧ５６５２０Ｇ／Ｓであった。電極は図２及び図４に略示すように、少なくとも約２.６ｍｇ／ｃｍ2の被覆重量の電極インク及び絶縁インクの両方を用いて印刷された。陽極は２.２６ｃｍ(０.８８８インチ)±０.０１３ｃｍ(０.００５インチ)の直径を有した。陰極は図示の如く、略楕円形であった。楕円形の半円端部は、両方とも０.４９０ｃｍ(０.１９３インチ)±０.０１３ｃｍ(０.００５インチ)の半径を有した。楕円形の半円端部の中心は、１.８４ｃｍ(０.７２５インチ)±０.０１３ｃｍ(０.００５インチ)だけ離れていた。
転写接着剤
転写接着剤は、６ｍｇ/ｃｍ2±０.４ｍｇ/ｃｍ2で、Ｍa-24Ａ  ＰＩＢ転写接着剤である(アドヘシブリサーチ社)。電極上に印刷されたとき、陽極電極と陰極電極間に０.０７６ｃｍ(０.０３０インチ)±０.００７６ｃｍ(０.００３０インチ)のギャップがあり、転写接着剤は電極を囲んでいた。
【００５８】
陽極ゲル溜め
陽極ゲル溜めは、１０ｍｍ(４０ミル)の高接着性架橋ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)ヒドロゲルシートであり、２４％ｗｔ±１％ｗｔのＰＶＰ、１％ｗｔ±０.０５％のフェノニップ(Phenonip)、０.０５％のＮａｃｌを含んで、純水(ＵＳＰ)で量を設定する(ＱＳ)。
ヒドロゲルは、１ＭｅＶの電子ビーム電圧で、約２.７Ｍrad(２７ｋＧｙ)の照射線量で電子ビーム照射することにより、架橋された。陽極ゲル溜めは円形で、２.５２５ｃｍ(０.９９４インチ)±０.０１３ｃｍ(０.００５インチ)の直径を有し、約０.５３ｇの質量を有した。溜めは下記のように、３３４ｍｇの充填溶液(テーブルＡ参照)を吸収剤(不織布)上に置き、次に吸収剤を含むカバーアセンブリをパッチ上に置くことによって充填され、吸収剤は陽極溜めに直に接し、充填溶液を溜め内に充填することができた。
【００５９】
充填溶液組成物は、表Ａに示す有効成分から用意され、その結果、表Ｂに示すような陽極溜め組成物となった。１０ｍｇ／ｍＬの充填されたパッチについて、２５.９ｍｇ／ｍＬの充填濃度が用いられた。２５ｍｇ／ｍＬの充填されたパッチについて、６４.８ｍｇ／ｍＬの充填濃度が用いられた。５０ｍｇ／ｍＬの充填されたパッチについて、１２９.６ｍｇ／ｍＬの充填濃度が用いられた。
表Ａ：充填溶液組成物
【表１】
2009509682.tif 000003
表Ｂ：十分に充填されたヒドロゲル陽極の全要素の組成物
【表２】
2009509682.tif 000004
【００６０】
陰極溜め
非充填の陰極ゲルは、１.０ｍｍ(４０ミル)の高接着ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)ヒドロゲルシートから構成され、該シートは２４％ｗｔ±１％ｗｔのＰＶＰ、１％ｗｔ±０.０５％のフェノニップ抗菌薬、０.０６％のＮａｃｌ及び純水(ヒドロゲルデザイン社)を含んでいた。ヒドロゲルは１ＭｅＶの電子ビーム電圧で、約２.７Ｍrad(２７ｋＧｙ)の照射線量で電子ビーム照射することにより、架橋された。陰極溜めは、図示の如く、略楕円形であった。楕円形の半円端部は、両方とも０.６１７ｃｍ(０.２４３インチ)±０.０１３ｃｍ(０.００５インチ)の半径を有した。楕円形の半円端部の中心は、１.８５ｃｍ(０.７２５インチ)±０.０１３ｃｍ(０.００５インチ)だけ離れ、陰極溜めの容量は約０.３６ｍＬ(０.３７ｇ)であった。陰極溜めは、下記の２２７ｍｇの陰極充填溶液を下記の吸収剤(不織布)上に置き、次に吸収剤を含むカバーアセンブリをパッチ上に置くことによって充填され、吸収剤は陰極溜めに直に接し、充填溶液を溜め内に充填することができた。陰極充填溶液は、表Ｃに示す有効成分から用意され、その結果、表Ｄに示すような陰極溜め組成物となった。
表Ｃ：陰極充填溶液
【表３】
2009509682.tif 000005
表Ｄ：陰極溜め組成物
【表４】
2009509682.tif 000006
溶液分量及び組成物内のロット変化は一般に±５％であるが、統計的に分析されていない。
【００６１】
剥離カバー
剥離カバーは、０.１９ｍｍ(７.５ミル)±０.００９５ｍｍ(０.３７５ミル)のポリエチレンテレフタレートグリコレート(ＰＥＴＧ)フィルムであって、シリコンコーティング(フロン７６００ＵＶ硬化シリコン)がされている。
不織布
不織布は、１.００ｍｍ±０.２ｍｍのビルムドＭ１５６１医療用不織布であり、ビスコース及びＰＥ(ドイツ国、ワインハイムのフロイデンバーグ  ファザーブリエストッフェ  ＫＧ不織布グループ社製)に熱結合されたポリエステル／ポリエチレン(ＰＥＳ/ＰＥ)ファイバの混合物である。
電極アセンブリ
電極は、図示の如く、電極上に積層された陽極溜めと陰極溜めとともに略組み立てられた。タブ補強材が、陽極トレース及び陰極トレースから基材の反対側上の電極アセンブリの基材のタブ端部上に取り付けられた。上記の如く、薬剤が非充填の陽極溜めに加えられた。
包装
組み立てられた電極アセンブリは、裏にフォイルが付いたポリエチエンパウチに密閉して封止された。
【００６２】
パッチ製造プラットフォームII−ドロップ充填された結合型パッチ
他の実施例に於いて、図３及び図７Ａにて述べた吸収剤が無い点を除き、ここで記載された図２−図１１の全ての特徴を有する電極アセンブリが用意された。この実施例によれば、結合型パッチアセンブリ内の非充填ゲル溜めは、表Ｅに示す仕様に従って用意された。
表Ｅ：非充填ゲル溜めの内容
【表５】
2009509682.tif 000007
ゲルは１ＭｅＶの電子ビーム電圧で、約２.７Ｍrad(２７ｋＧｙ)の照射線量で電子ビーム照射することにより、架橋された。
【００６３】
本実施例に於いて、ゲル溜めは、ここで記載された水滴充填方法によって充填された。非充填の陽極ゲル溜めは、Ａｇ/ＡｇＣｌ陽極上に置かれ、０.３２ｍＬの充填溶液(表Ａに示す)が溜め上に置かれ、溜め内に吸収され拡散され得る。
実施例１
この実施例は、皮下薬剤搬送に関するパッチ製造プラットフォームＩの装置を用いる経皮的イオン導入によって、ＧｎＲＨ搬送の実現可能性と再現性を評価した。１０ｍｇ／ｍＬのＧｎＲＨ濃度、０２４ｍＡ/ｃｍ2の電流密度、５ｃｍ2の活性領域、８分のパルス適用を用いて、イオン導入は、５回以上の投与サイクルの皮下注入に匹敵する血漿プロフィールを生成した。搬送された投与及び薬剤搬送の再現性は、受け入れ可能な基準に近く、又は該基準内であった。
【００６４】
６頭の思春期前の雌のヨークシャ豚が、この例に用いられた。クロスオーバーデザインが用いられ、然るに各動物は皮下及びイオン導入処理を受けた。皮下及びイオン導入実験は、受け入れ可能な動物の血液の限界絞り比(draw limit)を充たすべく、２週間の間隔が空けられた。皮下注入実験は、一連の最初に実行された。２週間の研究中、動物の体重は１５−３２ｋｇの範囲を動いた。
動物の毛は、実験の前の夜に刈り取られた。パッチを付ける前に、明らかな切り傷(cut)や擦り傷が無い皮膚側が選択された。選択された皮膚側は、温水及びアルコールが充填されたガーゼできれいに拭き取られ、完全に乾燥された。
濃度２００μｇ/ｍＬ及び４００μｇ/ｍＬの皮下投与溶液が、ｐＨ５.０の水内に用意された。５回の投与の各々につき、豚１及び豚２は４００μｇ/ｍＬの溶液の５０μｌを受け取り、一方、豚３−豚６は２００μｇ/ｍＬの溶液の１００μｌを受け取った。
【００６５】
パッチ製造プラットフォームＩ(５ｃｍ2の活性領域)に従って用意されたイオン導入ヒドロゲルパッチが、これらの研究で用いられた。パッチはＧｎＲＨ(ＨＣｌ)溶液で充填され、パッチ内で１０ｍｇ/ｍＬのＧｎＲＨ(ＨＣｌ)又は２ｍｇ/ｍＬのＧｎＲＨ(ＨＣｌ)の何れかの最終濃度になる。ゲル表面のｐＨは、約５から約５.５であった。
全ての動物は、一般的なプロポフォール麻酔の下で、吊り包帯(sling)上に置かれて、頸部、耳の血管、動脈のカテーテルが経皮的に設置される。皮下注入の研究については、静脈カテーテルが、動物の下腹部の壁に抗して設置され、２０μｇの薬剤が９０分間隔で注入された(全５投与サイクル)。各薬剤注入の後に、生理食塩水のフラッシュが行われる。各動物に於ける皮下注入の２週間後に、同じ動物にイオン導入投与がされた。イオン導入実験はまた、９０分間隔で５つの投与サイクルを含んでいた。薬剤が充填されたパッチは、動物の背中の丁度中間部に設置された。
【００６６】
研究所コントローラが定電流電源として使用された。コントローラはバッテリ駆動される電子伝達型(electrotransport)コントローラであり、試験的研究について予めプログラムされた電流密度プロフィールを搬送する。更に、コントローラは薬剤搬送時に、電子伝達型パッチを横切る電圧及び該パッチを通る電流を測定する。搬送された電流の正確さは、フルスケールで±１％である。コントローラは最大電圧３５Ｖであり、１時間以下について１秒当たり１回読みとることができる。記録された電流の正確さは、フルスケールで±１％である。記録された電流の正確さは、最大０.８Ｖである。コントローラ上に動く部分はない。搬送プロフィールの赤外線通信及びコンピュータのデータ回復により、対象物の処理中に妨害がないことが確実になる。
３頭の豚を用いる各イオン導入条件は、以下の表Ｆに要約される。例１は、８分のパルスの７５サイクルから構成される電流搬送プロフィールを用い、各パルスは１.２ｍＡの電流を有し、パルス間に９０分の静止時間を有する。
表Ｆ：実験条件(例１)
【表６】
2009509682.tif 000008
【００６７】
血液サンプルは、頸部カテーテルから、以下のプロトコルを用いる予め冷やされた３ｍＬのバキュテイナー内に取り出された。チューブはＥＤＴＡ(１ｍｇ/ｍＬの血液)及びアプロチニン(５００ＫＩＵ/ｍＬの血液)を含んでいた。２ｍＬの血液のフラッシュ量が引き出され、次に３ｍＬのサンプルが引き出された。血液のサンプルは、以下の表Ｇに概略が述べられるように、回収された。
チューブは４℃で１５分間、１６００ｒｐｍで血液収集の遠心分離機に１５分内でかけられた。分離された血漿は、２本の(略等量)２ｍＬチューブへ分割され、ドライアイスで冷凍された。サンプルは出荷まで−７０℃で格納された。サンプルは、Ｉ125ラジオラベル免疫測定を用いて分析された。
表Ｇ:血液サンプルタイムズ(例１)
【表７】
2009509682.tif 000009
Ｘ＝得られた血液サンプル。総てで４９の３.０ｍＬの血液サンプル＝１４７ｍＬ
【００６８】
皮下処理の後に実験動物を総て麻酔から回復させた。頚部カテーテルは夜間残され、２４時間の血液引き出しが完了した後に外された。２４時間のイオン導入血液引き出しに続いて直ちに、動物は安楽死させられた。動物１は皮下処理の７日後に死んだ。
動物２、３及び４は、条件＃１のイオン導入を受け取り、また、動物５及び６は、条件＃２のイオン導入を受け取った。
【００６９】
図１２は、皮下注入及びイオン導入条件＃１(ｎ＝３)の後の平均的な血漿濃度−時間プロフィールを示す。イオン導入後の血漿濃度−時間プロフィールの一般的な形状は、皮下注入プロフィールに非常に似ている。
表Ｈは、イオン導入条件＃１及び皮下注入の後に得られた薬物動態学の(「ＰＫ」)パラメータ(曲線下の面積(「ＡＵＣ」)、設定時間内の血流の薬剤の最大濃度(「Ｃｍａｘ」)及び薬剤が血流内の最大濃度である時間(「Ｔｍａｘ」))を示す。イオン導入条件＃１及び皮下注入の後の平均Ｔｍａｘは比較可能であった。
イオン導入及び皮下の平均間のパーセント差は、皮下のＡＵＣ(２０μｇ投与)の４７％であった。パルス１についての平均的なＡＵＣは、その次の４つのパルスより低かった。
イオン導入薬剤搬送の平均的な変動係数(「ＣＶ」)(標準偏差/平均×１００)(ＡＵＣについて)は、皮下薬剤搬送の１８％に比較して３５％だった。
パルス１が除外されるなら、イオン導入薬剤搬送の平均ＣＶ(ＡＵＣについて)は、皮下薬剤搬送の１８％より良い１５％になる。イオン導入と皮下のＣｍａｘ平均の間のパーセント差は皮下平均Ｃｍａｘの３２％だった。イオン導入薬剤搬送の平均ＣＶ(Ｃｍａｘについて)は、皮下薬剤搬送の２０％に比して、４０％であった。パルス１が除外されるなら、イオン導入薬剤搬送の平均ＣＶ(Ｃｍａｘについて)は、皮下薬剤搬送のＣＶの２０％に匹敵する２２％である。
イオン導入の薬剤搬送及び皮下薬剤搬送の間のＣｍａｘの平均ＣＶの比は、２.０であり、また、ＡＵＣについては、比は１.９だった。パルス１が除外されるなら、Ｃｍａｘのこの比は、１.１に改善され、ＡＵＣの比は０.８３に改善された。上記のデータは、標準化された動物重量である。これらの結果は、ＧｎＲＨのイオン導入搬送が、皮下の薬剤搬送に比して実現可能で複製可能なことを示す。
表Ｈ:ＧｎＲＨ(条件＃１、ｎ＝３、動物２−４)の皮下及びイオン導入搬送後のＰＫパラメータ(ＡＵＣ、Ｃｍａｘ及びＴｍａｘ)
【表８】
2009509682.tif 000010
「Ionto」は、イオン導入、「Subcut」は、皮下である。
※  Iontoの第２行、ＡＵＣ及びＣｍａｘは動物体重によって標準化される。
【００７０】
図１３は、皮下注入及びイオン導入条件＃２の後の血漿濃度−時間プロフィールを示す。動物５について、最初の３つのパルスの血漿濃度は、検知の検査限界以下であり、動物６について、最初のパルスの血漿濃度は、検知の検査限界以下であった。動物５に対するパルス４及び５、及び動物６に対するパルス２−５は再び、皮下注入とイオン導入条件＃１と同じ一般的なプロフィールに続くが、搬送は可成り低かった。表Ｉ及びＪは、動物５及び６に夫々、イオン導入条件＃２及び皮下注入をした後に得られるＰＫパラメータ(ＡＵＣ、Ｃｍａｘ及びＴｍａｘ)を示す。パルス４及び５についての平均ＡＵＣ及びＣｍａｘ(４１０３ｐｇ−分/ｍＬ及び１３８ｐｇ/ｍＬ)は夫々イオン導入条件＃１より小さい５.６倍及び４.６倍であった。これは、２つの条件(イオン導入条件＃１について１０ｍｇ/ｍＬ、イオン導入条件＃２について２ｍｇ/ｍＬ、５倍の差)について用いられる薬剤パッチのＧｎＲＨの差と一致する。Ｃｍａｘ及びＡＵＣは、主にパルス１−５から出る有用なＧｎＲＨの濃度が増加することによるイオン導入条件＃２(動物６のデータのみ)でのパルス１−５からの一般的な増加傾向を示す。
本例は、皮下注入に関して薬剤搬送及び再現性の両方について、経皮的なイオン導入によってＧｎＲＨのパルス状搬送を示す。皮下注入に適合する血漿ファイルは、５つの投与サイクル総てに生成された。
【００７１】
表Ｉ：動物５について、ＧｎＲＨの皮下及びイオン導入搬送(条件＃２)後のＰＫパラメータ(ＡＵＣ、Ｃｍａｘ及びＴｍａｘ)
【表９】
2009509682.tif 000011
「Ionto」は、イオン導入、「Subcut」は、皮下である。
※  Iontoの第２行、ＡＵＣ及びＣｍａｘは動物体重によって標準化される。
表Ｊ：動物６について、ＧｎＲＨの皮下及びイオン導入搬送(条件＃２)後のＰＫパラメータ(ＡＵＣ、Ｃｍａｘ及びＴｍａｘ)
【表１０】
2009509682.tif 000012
「Ionto」は、イオン導入、「Subcut」は、皮下である。
※  Iontoの第２行、ＡＵＣ及びＣmaxは動物体重によって標準化される。
【００７２】
この例は、パッチ製造プラットフォームＩに従ってイオン導入装置を用いる、薬剤搬送の再現性と同様に、ＧｎＲＨのイオン導入搬送に対する薬剤濃度及びイオン導入の脈拍時間の効果を評価した。
６頭の思春期前の雌(７−１２に番号付けられた)のヨークシャ豚が、この研究に用いられた。各動物は、２つのイオン導入処理を受けた。最初の３頭の動物の組み合わせは、５つの８分のパルス(条件＃３)を使用して、５０ｍｇ/ｍＬの薬物濃度を受け取り、８つの５分のパルス(条件＃５)を使用して、１週間後に同じ濃度を受け取った。第２の３頭の動物の組み合わせは、５つの８分のパルス(条件＃４)を使用して、２５ｍｇ/ｍＬの薬剤濃度を受け取り、８つの５分のパルス(条件＃６)を使用して、１週間後に同じ濃度を受け取った。一連の中で、５つの８分のパルスが最初に実行された。研究の期間中に、動物の体重は約１８−３３ｋｇの範囲で変動した。
【００７３】
動物は例１に記載するように、用意された。パッチ製造プラットフォームＩ(５ｃｍ2の活性領域)に従って用意されたイオン導入のヒドロゲルパッチは、これらの研究に使用された。パッチはＧｎＲＨ(ＨＣｌ)溶液を用いて充填され、パッチ内で２５ｍｇ/ｍＬのＧｎＲＨ(ＨＣｌ)或いは５０ｍｇ/ｍＬのＧｎＲＨ(ＨＣｌ)の何れかの最終的な濃度を提供した。
ゲル表面のｐＨは、５.０±０.５であると測定された。パッチは、丁度中間部から動物の後ろに置かれた。例１に記載されたように、コントローラが使用された。条件３−５について、各１つのパッチが全搬送期間に亘って使用された。＃６の条件について、パッチは５つのパルス後に新鮮なパッチと取り替えられた。実験条件は、表Ｋに要約される。例２は、条件＃３及び＃４について、各々が１.２ｍＡの電流を有する８分間のパルスの５サイクル、及び条件＃５及び＃６について、各々が１.２ｍＡの電流を有する５分間のパルスの８サイクルを有する。各プロフィールは、パルス間に９０分の静止時間を持っていた。
表Ｋ：実験条件(例２)
【表１０】
2009509682.tif 000013
【００７４】
表Ｌに開示されるように、血液サンプルは頚静脈カテーテルから時々取り出され、例１にて示されたプロトコルに従って処理された。
表Ｌ：血液サンプルタイムズ(例２)
【表１１】
2009509682.tif 000014
５つの８分間パルスの例：３.０ｍＬにて総てで３１の血液サンプル＝９３ｍＬ
８つの５分間パルスの例：３.０ｍＬにて総てで４４の血液サンプル＝１３２ｍＬ
【００７５】
図１４は、８分間のパルス(ｎ＝３)を５つ用いた、パッチ(１０ｍｇ／ｍＬ(例１から)、２５ｍｇ/ｍＬ及び５０ｍｇ/ｍＬ)内で、３つの異なる当初の薬物濃度で平均的な血漿濃度−時間プロフィールを示す。イオン導入に続く血漿濃度−時間プロフィール(条件＃３及び＃４)の一般的な形は、皮下注入プロフィール(例１)に再び匹敵した。
表Ｍは、条件＃１(１０ｍｇ/ｍＬイオン導入)後と同様に、イオン導入条件＃３と＃４後に得られる、薬物動態学の(「ＰＫ」)パラメータ(曲線下面積(「ＡＵＣ」)、設定時間内の血流の最大濃度(「Ｃmax」)及び薬剤が血流内で最大となる時間(「Ｔmax」)及び例１から得られる皮下注入を示す。
２５及び５０ｍｇ/ｍＬの濃度について、重量の標準化された平均ＡＵＣ及びＣmaxは、１０ｍｇ/ｍＬよりも低かった。例１の結果と同様に、この例の結果は、２５及び５０ｍｇ/ｍＬ濃度の両方にて、パルス３−５に亘って、薬剤搬送の良好な再現性を示す。
【００７６】
表Ｍ：８分間の５つのパルス(＃１と同様に、条件＃３及び４、ｎ＝３及び例１からの皮下)後のＰＫパラメータ(ＡＵＣ、Ｃmax及びＴmax)
【表１２】
2009509682.tif 000015
「Ionto」は、イオン導入、「Subcut」は、皮下である。
※  Iontoの第２行、ＡＵＣ及びＣmaxは動物体重(２５ｋｇ)によって標準化され、従来の研究からの１０ｍｇ/ｍＬ濃度との比較を容易にする。
【００７７】
図１５は、イオン導入条件＃５及び＃６(ｎ＝３)後の平均的な血漿濃度−時間プロフィールを示し、条件＃４及び＃５が比較の為にまた示される。表Ｎはイオン導入条件＃５及び＃６後に得られるＰＫパラメータ(ＡＵＣ、Ｃmax及びＴmax)を示す。５分間の８つのパルスについて、ＧｎＲＨ搬送に濃度効果がある。５０ｍｇ/ｍＬ濃度を用いる条件＃５について、平均的なＡＵＣ及びＣmaxは、２５ｍｇ/ｍＬ濃度を用いる条件＃６のイオン導入よりも２倍大きく、濃度差と一致していた。平均のＴmaxは、条件３及び４については、３２±１１分及び１６±６分であり、それに対し、条件＃５及び６については、２０±７分及び１３±５分であり、８分間のパルスに比して５分間のパルスでは、Ｃmaxへの立ち上がりが比較的鋭いことを反映している。５０ｍｇ/ｍＬ薬剤濃度及び５分間パルスについての平均的なＡＵＣ及びＣmaxは、１０ｍｇ/ｍＬ薬剤濃度及び８分間パルス(例１)について見られる平均的なＡＵＣ及びＣmaxよりも、２５％少なかった。
１０ｍｇ/ｍＬの薬物濃度及び８分間のパルス(例１)が、皮下搬送に関する受け入れな基準内にあった薬剤搬送を与えたことは、注目されるべきである。データは、さらにパルス３−５(１つのデータポイントだけが５０ｍｇ/ｍＬのグループに利用可能だった)に関して、パルス８の再現可能な薬剤搬送を示唆する。
表Ｎ：５分間の８つのパルス(条件＃５及び＃６)後のＰＫパラメータ(ＡＵＣ、Ｃmax及びＴmax)
【表１３】
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「Ionto」は、イオン導入、「Subcut」は、皮下である。
※  Iontoの第２行、ＡＵＣ及びＣmaxは動物体重(２５ｋｇ)によって標準化され、従来の研究からの１０ｍｇ/ｍＬ濃度との比較を容易にする。
【００７８】
この例は、１０ｍｇ/ｍＬ(５０ｍｇ/ｍＬ以内)以上にパッチ内の初期的な薬剤濃度の増加が８分間の５つのパルスを使用するＧｎＲＨ搬送を促進しないことを実証する。しかし、５分間の８つのパルスを使用する２５から５０ｍｇ/ｍＬの範囲内の濃度について、薬剤搬送にて(ＡＵＣ及びＣmax)に増加があった。
更に、データは、搬送プロフィールが８分間のパルスと比較して５分間のパルスには比較的より鋭く見え、８つの５分のパルスに亘ってＧｎＲＨ搬送の良好な再現性があることを示唆する。
パッチ内でＧｎＲＨ濃度を１０ｍｇ/ｍＬから５０ｍｇ/ｍＬに最初に増加させることは、０．２４ｍＡ/ｃｍ2の電流密度及び５つの８分間のパルスを使用するＧｎＲＨのイオン導入搬送を促進しなかった。０．２４ｍＡ/ｃｍ2にて、５分間の８つのパルスが印加されたとき、薬剤搬送はＧｎＲＨ濃度に比例して、２５ｍｇ/ｍＬから５０ｍｇ/ｍＬまで増加した。
５分間のパルスは、８分間のパルスと比較して、比較的より鋭い血漿プロフィールを生成するように見えた。５０ｍｇ/ｍＬの薬物濃度及び５分のパルスが適用された時、薬剤搬送は１０ｍｇ/ｍＬの薬剤濃度及び８分間のパルスと比較して、２５％少なかった。
【００７９】
例３
この例は、パッチ製造プラットフォームＩに従って、電極アセンブリにて０.２４ｍＡ/ｃｍ2の電流密度、８つの５分間のパルスを有する９０分サイクル及び２５ｍｇ/ｍＬの薬剤濃度(６４.５ｍｇ/ｍＬの充填濃度)を使用して、ＧｎＲＨのイオン導入搬送の再現性を評価した。８つの５分間のパルスに亘ってＧｎＲＨ搬送は、再現可能であった。
３匹の思春期前の雌のヨークシャー豚(１３−１５と番号付けられた)がこの例にて使用された。各動物は、８つの９０分サイクル及び比較のために９サイクルの皮下(「ＳＣ」)投薬された１のイオン導入処理を受けた。イオン導入装置は、パッチ製造プラットフォームＩ(５ｃｍ2の活性領域)に従って用意された。パッチにはＧｎＲＨ(ＨＣｌ)溶液が充填されて、２５ｍｇ/ｍＬのＧｎＲＨの最終濃度が付与される。
ゲル表面のｐＨは、５.０±０.５であると測定された。パッチは、研究側へ運ぶ間を除き、総ての時間で５℃に格納された。動物１３に使用されたＳＣ投与溶液は、使用前４日間準備され、室温(「ＲＴ」)で格納された。動物１４に使用されたＳＣ投与溶液は、使用前６日間準備され、主にＲＴで格納された。動物１５に使用されたＳＣ投与溶液は、使用前１日間準備され、ＲＴで格納された。研究の間、動物の体重は、約１５−３０ｋｇの範囲で動いた。実験条件は、表Ｏに要約される。例３は、５分間のパルスの８サイクルからなる電流搬送プロフィールを用い、各パルスは１.２ｍＡの電流を有し、パルス間に９０分の静止時間がある。
表Ｏ：実験条件(例３)
【表１４】
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【００８０】
動物は、例１に記載するように用意された。薬剤が充填されたパッチは、丁度中間線部から動物の背後に置かれた。毎回、１つのパッチが、８つの搬送パルスの全体に亘って使用された。例１に記載しているように、コントローラは定電流源として使用された。
表Ｐに開示されているように、血液サンプルは頚静脈カテーテルから時々取り出され、例１にて述べられた分析的なプロトコルによって処理された。
表Ｐ：血液サンプル時間
【表１５】
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３.０ｍＬで全サンプル７４＝２２２ｍＬの血液量
【００８１】
図１６は、８つの５分間のパルス(ｎ＝３、豚１３−１５)を使用して、パッチ内の２５ｍｇ/ｍＬの薬剤濃度に於ける平均的な血漿濃度−時間プロフィールを示す。
イオン導入(条件＃６)後の血漿濃度−時間プロフィールの一般的な形状は、皮下注入プロフィール(例１)に匹敵した。
表Ｑは、例３及び例２時に、イオン導入条件＃６後に得られる薬物動態学のパラメータ(曲線下面積(「ＡＵＣ」)、設定時間内の血流の薬剤の最大濃度(「Ｃmax」)及び血流内で薬剤が最大濃度となるときの時間(「Ｔmax」))を示す。
重量が標準化された平均的なＡＵＣ及びＣmaxは、２つの例の間で比較可能である。ＧｎＲＨ搬送プロフィールは例１で見られた皮下のレベルと一致しないが、これらの結果はＡＵＣ、Ｃmax及びＴmax及び重量が標準化されたデータの夫々２２％、１７％及び９％の変動係数について、パルス２−８に亘って薬剤搬送の非常に良好な再現性があることを示している。
【００８２】
表Ｑ：８つの５分間のパルス(条件２５ｍｇ/ｍＬの薬剤濃度、例３(ｎ＝３、豚１３、１４及び１５)及び例２(ｎ＝３、豚１０、１１及び１２))後のＰＫパラメータ(ＡＵＣ、Ｃmax及びＴmax)
【表１６】
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※、Iontoの第２行、ＡＵＣ及びＣmaxは動物体重(２５ｋｇ)によって標準化され、従来の研究からの１０ｍｇ/ｍＬ濃度との比較を容易にする。
※※  研究３について、豚１４についてはパッチが電極容量の点から開始しなかったとの事実により、ＡＵＣ、Ｃmax及びＴmaxは、豚１３及び１５についてのみ算出された。
ＮＳ＝特定のパルスは、プロトコル毎にサンプリング化されなかった。
【００８３】
使用済みのパッチは、この例の中で使用されるパッチの搬送効率を実証するために抜き出された。
使用に先立った最初の濃度は、５％の変動係数を有する１８．７ｍｇ/パッチと評価された。使用後の、パッチの濃度は５％の変動係数を有する１７.３ｍｇ/パッチと評価された。これは、使用済みのパッチから平均９３％を回収したことに関連する。
この例は、５分の脈拍時間を用いた２５ｍｇ/ｍＬの薬剤濃度に於けるＧｎＲＨ搬送は、８つの９０分サイクルまでについては、ＧｎＲＨ搬送プロフィールの良好な再現性を有することを実証した。
【００８４】
発明の説明の目的から、発明の特定の実施例がここに記載され、これに限定する目的ではないが、当該技術分野の通常の知識を有する者には、添付の請求の範囲に記載された発明から離れることなく、詳細、材料及び部分の構成の種々の変更が発明の原理及び範囲内でなされることが判るだろう。、
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】(従来技術)陽極アセンブリ、陰極アセンブリ、及びコントローラ／電源を含む電気的に支援薬剤搬送システムを概略的に示す。
【図２】本発明に従って配備された結合電極アセンブリの種々の態様の分解斜視図である。
【図３】本発明に従って配備された結合電極アセンブリの剥離カバーの種々の態様の分解斜視図である。
【図４】本発明に従って配備された結合電極アセンブリの種々の態様の俯瞰図である。
【図５Ａ】電気的に支援された搬送装置を具えた、本発明に従って配備された結合電極アセンブリの相互接続の種々の態様の分解斜視図である。
【図５Ｂ】本発明に従って配備された結合電極アセンブリの一部と、電気的に支援された搬送装置の要素間の相互作用の概略を示す図である。
【図５Ｃ】本発明に従って配備された結合電極アセンブリの一部と、電気的に支援された搬送装置の要素間の相互作用の概略を示す図である。
【図６】本発明に従って配備された結合電極アセンブリの種々の態様の俯瞰図である。
【図６Ｂ】図６の電極アセンブリの態様を示す断面図である。
【図６Ｃ】図６の電極アセンブリの態様を示す断面図である。
【図７】本発明に従って配備された結合電極アセンブリの種々の態様の俯瞰図である。
【図７Ａ】図７の剥離カバーの断面図である。
【図８】電極の形状及び薄膜を通った組成物の搬送経路上の空間の効果を示す概略図である。
【図９】電極の形状及び薄膜を通った組成物の搬送経路上の空間の効果を示す概略図である。
【図１０】充填された溶液に接する非充填電極アセンブリの概略断面図である。
【図１１】本発明に従って構成された電極アセンブリ剥離カバーを含む包みの断面図である。
【図１２】例１、２及び３のＧｎＲＨの血漿濃度対時間のプロットを示す。
【図１３】例１、２及び３のＧｎＲＨの血漿濃度対時間のプロットを示す。
【図１４】例１、２及び３のＧｎＲＨの血漿濃度対時間のプロットを示す。
【図１５】例１、２及び３のＧｎＲＨの血漿濃度対時間のプロットを示す。
【図１６】例１、２及び３のＧｎＲＨの血漿濃度対時間のプロットを示す。
【図１７】方形パルス搬送プロフィールの概略図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７】
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【図７Ａ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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