(57)【要約】  本発明は、サルブタモールおよびサルブタモール前駆体およびその酸付加塩のエナンチオマー濃縮プロセスに関する。（Ｉ）において、Ｒは水素またはベンジルであり、Ｒ’は水素またはベンジルであり、ＸはＣＨ２ＯＨまたはＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、本プロセスは、ｐＨ＜３、２０℃および１０１３ミリバールで５０ｇ／ｌ未満の水への溶解度を有する少なくとも３個の炭素原子を有するアキラルなカルボン酸Ａとの酸付加塩の形態の式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーとアキラルなカルボン酸Ａとの混合物を含有する溶液から、式（Ｉ）の化合物またはその酸付加塩の所望のエナンチオマーの種結晶の存在下で結晶化し、これによりエナンチオマー濃縮された式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を得るステップを含む。【化１】2009529024.tif 000005
2009529024.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、
【化１】
2009529024.tif 000004
（式中、Ｒは水素またはベンジルであり、Ｒ’は水素またはベンジルであり、ＸはＣＨ２ＯＨまたはＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキルである）
の化合物またはその酸付加塩をエナンチオマー濃縮するためのプロセスであって、
ｐＨ＜３、２０℃、および１０１３ミリバールで５０ｇ／ｌ未満の水への溶解度を有する少なくとも３個の炭素原子を有するアキラルなカルボン酸との酸付加塩の形態における式Ｉの化合物を、式Ｉの化合物のエナンチオマーとアキラルなカルボン酸Ａとの混合物を含有する溶液から、式Ｉの化合物またはその酸付加塩の所望のエナンチオマーの種結晶の存在下で結晶化させるステップを含み、これによりエナンチオマー濃縮された式Ｉの化合物の酸付加塩を得るプロセス。
【請求項２】
前記カルボン酸Ａが、４から２０個の炭素原子を有するアルカン酸、安息香酸およびナフトエ酸から選択され、ベンゼン環またはナフタレン環が、ハロゲン、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびアルコキシから互いに独立して選択される１、２または３個の基を有し得る、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記カルボン酸Ａがα−分岐アルカン酸、特にピバル酸である、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記カルボン酸Ａが安息香酸、特に３，５−ジニトロ安息香酸である、請求項２に記載のプロセス。
【請求項５】
式ＩにおけるＲ’が水素であり、ＸがＣＨ２ＯＨである、請求項１〜４のいずれかに記載のプロセス。
【請求項６】
前記化合物Ｉがラセミ混合物として結晶化前の溶液中に存在する、請求項１〜５のいずれかに記載のプロセス。
【請求項７】
前記結晶化が、水、水混和性有機溶媒、およびそれらの混合物から選択される溶媒中の、前記酸付加塩の過飽和溶液から行われる、請求項１〜６のいずれかに記載のプロセス。
【請求項８】
前記結晶化が過飽和エマルジョンから行われる、請求項１〜６のいずれかに記載のプロセス。
【請求項９】
ｉ）式Ｉの前記化合物を、前記アキラルなカルボン酸Ａとのその酸付加塩の形態で結晶化するステップであって、これにより前記酸付加塩が前記所望のエナンチオマーが濃縮された結晶性物質の形態で得られるステップと、前記得られた結晶性物質を母液から除去するステップと、
ｉｉ）前記母液を過飽和させるステップと、所望でないエナンチオマーの前記母液からの結晶化を誘起するステップと
を含む、請求項１〜８のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１０】
前記得られたエナンチオマー濃縮された酸付加塩の再結晶するステップをさらに含む、請求項１〜９のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１１】
前記得られたエナンチオマー濃縮された酸付加塩を式Ｉの前記化合物の硫酸塩、硫酸水素塩もしくは塩酸塩に変換するステップをさらに含む、請求項１〜１０のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１２】
ｐＨ＜３、２０℃、および１０１３ミリバールで５０ｇ／ｌ未満の水への溶解度を有する少なくとも３個の炭素原子を有するアキラルなカルボン酸との、請求項１に記載の式Ｉの化合物のエナンチオマー濃縮された酸付加塩、または純粋な酸付加塩。
【請求項１３】
ピバル酸との請求項１２に記載の酸付加塩。
【請求項１４】
３，５−ジニトロ安息香酸との請求項１２に記載の酸付加塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サルブタモールおよびサルブタモール前駆体およびその酸付加塩のエナンチオマー濃縮のためのプロセスに関する。本発明は、これらの化合物の１つのエナンチオマーを得るために有用であるサルブタモールおよびサルブタモール前駆体の特定の酸付加塩にも関する。
【背景技術】
【０００２】
サルブタモール（アルブテロールまたはα−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル］−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタノールとも呼ばれる）は、気管支拡張薬として有用なβ２−アゴニストであり、従って、呼吸器系疾患、例えば、喘息および関連する病状の治療において用いられる。サルブタモールの（Ｒ）エナンチオマー（左旋性である）は、右旋性（Ｓ）エナンチオマーよりも約８０倍活性が高いことが知られ、研究により純粋な（Ｒ）エナンチオマーの投与は改善された治療可能比をもたらすことができることが示されている。最近、サルブタモールの（Ｒ）エナンチオマーの飼料添加物としての使用が示唆されている（ＵＳ  ６，１１０，９７４）。従って、サルブタモールの純粋な（Ｒ）エナンチオマーを提供するために多くの努力がなされてきた。
【０００３】
ＥＰ  ７６３  ０１０は、５−［２−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−（フェニルメトキシ）安息香酸メチルもしくはα−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル］−４−（フェニルメトキシ）−１，３−ベンゼンジメタノールのキラルの酒石酸誘導体、例えば、メタノール中の（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸および（＋）−ジ−トルイル−Ｄ−酒石酸による光学分割を含む、サルブタモールの１つのエナンチオマーを得るためのプロセスを開示している。
【０００４】
ＵＳ  ６，３６５，７５６は、サルブタモールの新規ケタール誘導体（特に、２−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）−１−（２，２−ジメチル−１，２−ベンゾジオキシン−６−イル）エタノール）の分割を記載している。分割はここでもキラル酒石酸誘導体を用いて行われる。
【０００５】
しかしながら、キラル酒石酸誘導体は高価であり、従って、これらの化合物の使用は、これらのプロセスを経済的観点から魅力のないものにする。さらに、報告されているエナンチオマー過剰率は十分ではない。
【０００６】
ＥＰ  １  ３４９  ８２８は、サルブタモールまたはサルブタモール前駆体の（Ｌ）酒石酸とのラセミ混合物を分割し、必要ならば、前駆体をサルブタモールに変換することにより、純粋な（Ｒ）サルブタモールもしくはその製薬学的に許容される塩を得るプロセスを記載している。しかしながら、ここでも、キラル助剤を使用しなければならず、サルブタモールの光学分割の全収率は十分ではない。
【０００７】
アルゼンチン特許出願第９９０１０２６１３号は、硫酸サルブタモールのラセミ混合物の光学分割のプロセスを開示している。本プロセスは、ラセミ硫酸サルブタモールを硫酸サルブタモールの所望のエナンチオマーに関して濃縮し、このようにして濃縮された硫酸サルブタモールの過飽和溶液を形成し、少量の硫酸サルブタモールの所望のエナンチオマーを播種することにより結晶化を誘起することを含む。本プロセスは、いくつかの理由のために満足のいくものではない。第一に、大量の溶媒が必要であり、これにより、結晶化の空時収量が低下する。第二に、報告されているエナンチオマー濃縮は、事前に所望のエナンチオマーに関して濃縮するにもかかわらず十分ではない。
【０００８】
従って、従来技術の欠点を克服するサルブタモールおよびサルブタモール前駆体のエナンチオマー（光学）濃縮プロセスを提供することが強く望まれている。
【発明の開示】
【０００９】
驚くべきことに、本明細書において定義される式（Ｉ）のサルブタモールまたはサルブタモール前駆体の、ｐＨ＜３、２０℃、および１０１３ミリバールで５０ｇ／Ｌ未満の水への溶解度を有する少なくとも３個の炭素原子を有するアキラルなカルボン酸Ａとの酸付加塩の「優先的結晶化」によりこの課題が解決されることが判明している。
【００１０】
サルブタモールおよびサルブタモール前駆体は式Ｉ
【化１】
2009529024.tif 000003
（式中、Ｒは水素またはベンジルであり、Ｒ’は水素またはベンジルであり、ＸはＣＨ２ＯＨまたはＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキルである）
により表される。
【００１１】
優先的結晶化は、式Ｉの化合物のエナンチオマーとアキラルなカルボン酸Ａとの混合物を含有する溶液から、式Ｉの各化合物またはその酸付加塩の所望のエナンチオマーの種結晶の存在下で、式Ｉの化合物を、アキラルなカルボン酸Ａとの酸付加塩の形態において結晶化することを含む。このようにして、化合物Ｉの所望のエナンチオマーの、アキラル酸Ａとの酸付加塩としての選択的結晶化が達成され、所望のエナンチオマーの所望でないエナンチオマーに対するエナンチオマー比は一般的に少なくとも７０：３０である。
【００１２】
従って、本発明は、本明細書において記載されるような優先的結晶化のプロセスによる、式Ｉの化合物またはその酸付加塩のエナンチオマー濃縮プロセスに関する。
【００１３】
サルブタモール（ＲおよびＲ’が水素であり、ＸがＣＨ２ＯＨである化合物Ｉ）のエナンチオマー濃縮は、本発明の好ましい実施形態である。
【００１４】
４−ベンジルサルブタモール（Ｒがベンジルであり、Ｒ’が水素であり、ＸがＣＨ２ＯＨである化合物Ｉ）のエナンチオマー濃縮は、本発明のさらなる好ましい実施形態である。
【００１５】
本発明のさらなる実施形態は、５−［２−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（ＲおよびＲ’が水素であり、ＸがＣＯ２ＣＨ３である化合物Ｉ）、５−［２−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−ベンジルオキシ安息香酸メチル（Ｒがベンジルであり、Ｒ’が水素であり、ＸがＣＯ２ＣＨ３である化合物Ｉ）および５−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−ベンジルオキシ安息香酸メチル（ＲおよびＲ’がベンジルであり、ＸがＣＯ２ＣＨ３である化合物Ｉ）のエナンチオマー濃縮に関する。
【００１６】
本発明はまた、式Ｉの化合物の前記カルボン酸Ａとの新規酸付加塩、特に、式Ｉの化合物のカルボン酸Ａとのエナンチオマー濃縮された酸付加塩、または純粋な酸付加塩にも関する。
【００１７】
式Ｉの化合物のカルボン酸Ａとの酸付加塩の使用は、高価なキラル助剤を使用せずに、良好な結晶化収率を提供し、通常７０：３０、特に８０：２０を超える十分なエナンチオマー濃縮を提供する。十分な濃縮は、分割されるラセミサルブタモールの事前の濃縮なしに得ることができる。本発明のプロセスはさらに、エナンチオマー濃縮に悪影響を及ぼすことなく、高濃度の式Ｉの化合物の使用を可能にする。さらに、Ｉの酸付加塩の結晶化は、水溶液またはエマルジョン中で行うことができ、これにより、本プロセスはさらに経済的で危険性が低くなる。その理由は、高価または危険な有機溶媒を軽減または回避することができるためである。
【００１８】
本発明に従って、式Ｉの化合物、特にサルブタモールまたは４−ベンジルサルブタモールを、アキラルなカルボン酸Ａとの酸付加塩として結晶化する。好適なカルボン酸Ａとしては、ｐＨ＜３、２０℃、および１０１３ミリバールで５０ｇ／Ｌ未満の水への溶解度を有する少なくとも３個の炭素原子を有するモノカルボン酸およびジカルボン酸が挙げられる。好ましくは、カルボン酸は、ｐＨ＜３、２０℃、および１０１３ミリバールで少なくとも０．１ｇ／Ｌの水への溶解度を有する。好ましくは、カルボン酸Ａは、モノカルボン酸、特に、４〜２０個の炭素原子を有するアルカン酸、安息香酸およびナフトエ酸から選択され、ベンゼン環またはナフテン環は置換されていないか、またはハロゲン、アルキル、シアノ、ニトロおよびアルコキシから互いに独立して選択される１、２または３個の基を有し得る。
【００１９】
本明細書において用いられる用語「アルキル」は、好ましくは１〜４個、特に１または２個の炭素原子を有する直線状または分岐状のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２−ブチルおよび１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）を含む。
【００２０】
本明細書において用いられる用語「アルコキシ」は、好ましくは１〜４個、特に１または２個の炭素原子を有する直線状または分岐状のアルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、イソブトキシおよび１，１−ジメチルエチルオキシを含む。
【００２１】
好ましい実施形態において、カルボン酸Ａは、４〜２０個の炭素原子、好ましくは４〜１０個の炭素原子を有するアルカン酸、特に、α分岐アルカン酸、例えば、ピバル酸である。アルカン酸、特にα−アルカン酸、例えばピバル酸は、サルブタモールのエナンチオマー濃縮に特に有用である。
【００２２】
第二の好ましい実施形態において、カルボン酸は安息香酸またはナフトエ酸であって、前記のように置換されていても、置換されていなくてもよい。本実施形態において、安息香酸が特に好ましく、安息香酸は前述のように置換されていても、置換されていなくてもよく、特に、クロロ、フルオロ、メチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびメトキシから選択される１または２個の基を有する。３，５−ジニトロ安息香酸が特に好ましい。この第二の好ましい実施形態のカルボン酸Ａは、４−ベンジルサルブタモールのエナンチオマー濃縮に特に有用である。
【００２３】
本発明に従って、式Ｉの化合物の酸付加塩の結晶化は式Ｉの各化合物またはその酸付加塩の所望のエナンチオマーの種結晶の存在下、特に、カルボン酸Ａとのその酸付加塩の種結晶の存在下で行われる。
【００２４】
所望のエナンチオマーは、一般に式Ｉの化合物のＲ−エナンチオマーである。しかしながら、本発明は、Ｓ−エナンチオマーを濃縮するためにも使用でき、その場合にはＳ−エナンチオマーが所望のエナンチオマーである。しかしながら、Ｒ−エナンチオマーが所望のエナンチマーであるならば、Ｓ−エナンチオマーは所望でないエナンチオマーである。
【００２５】
Ｉの所望のエナンチオマーの酸付加塩の結晶化は、所望のエナンチオマーまたはその酸付加塩の種結晶の存在により誘起される。通常、これらの種結晶は、所望のエナンチオマーの酸付加塩の種結晶を、式Ｉのエナンチオマーとアキラルなカルボン酸Ａとの混合物を含有する溶液に添加することにより提供される。好ましくは、エナンチオマーの混合物は、式Ｉの各化合物のラセミ混合物である。しかしながら、式Ｉの各化合物、またはその酸付加塩のエナンチオマーの非ラセミ混合物であって、結晶化前に所望のエナンチオマーが濃縮されている（または所望でないエナンチオマーが除去された）ものを使用することも可能である。分割される混合物中の所望のエナンチオマーが過剰に存在するならば、この非ラセミ混合物に、所望のエナンチオマーまたはその酸付加塩の種結晶を添加することができるか、または種結晶をインサイチューで生成させることができる。本発明の好ましい実施形態において、結晶化は、式Ｉの化合物またはその酸付加塩のラセミ混合物の溶液から、所望のエナンチオマーの種結晶を添加することにより行われる。
【００２６】
式Ｉのエナンチオマーの非ラセミ混合物が結晶化に使用されるならば、過剰の所望のエナンチオマーは通常、３０％、特に２０％を超えない。即ち、所望のエナンチオマーの所望でないエナンチオマーに対するモル比は６５：３５を超えず、特に６０：４０を超えない。このような非ラセミ混合物は、本発明の方法に従って、式Ｉの化合物のラセミ混合物の溶液から、酸付加塩の所望のエナンチオマーを結晶化する間に得ることができる。このプロセスの間、所望のエナンチオマーは減少し、式Ｉのエナンチオマーの非ラセミ混合物は母液中に残存する。母液またはこれから単離されるエナンチオマーの非ラセミ混合物を、それに続くもう一方のエナンチオマーの酸付加塩の結晶化において使用することができる。所望のエナンチオマーの種結晶を、過剰の所望のエナンチオマーを含有する非ラセミ混合物の溶液に添加することも可能である。好ましくは、種結晶は、式Ｉの化合物のラセミ混合物の溶液からの結晶化および非ラセミ混合物の両方に使用される。
【００２７】
本発明によると、式Ｉの化合物の酸付加塩の結晶化は、カルボン酸Ａの存在下で行われる。言うまでもないが、カルボン酸Ａの量は、式Ｉの化合物の酸付加塩の結晶化を確実にするために選択される。通常、存在するアキラルなカルボン酸Ａの量は、化合物Ｉの酸付加塩に必要とされる化学量論に近く、一般に必要とされる化学量論から２０モル％より大きく逸脱しない。特に、結晶化前の溶液中のカルボン酸Ａの式Ｉの化合物に対するモル比は、０．９：１から１．１：１であり、特に０．９５：１から１．０５：１である。必要な量のカルボン酸Ａを式Ｉの化合物の溶液に添加することができるか、またはその逆も可能である。これにより、酸付加塩の溶液が形成される。あるいは、式Ｉの化合物の酸付加塩を溶解させることにより、化合物Ｉおよびカルボン酸Ａを含有する溶液を提供することができる。
【００２８】
結晶化前の溶液中の式Ｉの化合物の濃度は、通常、Ｉの遊離塩基として計算して、２５〜７００ｇ／Ｌであり、好ましくは５０〜６５０ｇ／Ｌであり、特に１００〜５００ｇ／Ｌ、または１５０〜４５０ｇ／Ｌである。
【００２９】
式Ｉの化合物の酸付加塩の結晶化は、周知の結晶化技術と類似の方法により行うことができる。その基本的な前提は、式Ｉの化合物のエナンチオマーとアラルキルなカルボン酸Ａとの混合物を含有する溶液の形成、従来技術による過飽和、および所望のエナンチオマーの結晶化をその後に誘起することである。誘起は、Ｉの所望のエナンチオマーまたはそのアキラルな酸Ａとの酸付加塩の種結晶の存在下で行われる。誘起は、所望のエナンチオマーの種結晶を、好ましくはその酸付加塩の形態において添加することにより達成することができ、または「自己播種」により、例えば、結晶化させる混合物が非ラセミであり、所望のエナンチオマーが過剰に存在するならば、酸付加塩の溶解度をさらに下げることにより、および／またはスクラッチまたは超音波処理することにより達成することができる。このようにして、所望のエナンチオマーの酸付加塩の種結晶がインサイチューで形成される。酸付加塩の溶解度を低下させることは、温度を下げること、非溶媒を溶液に添加すること、および／またはさらにアキラルなカルボン酸Ａまたは式Ｉの化合物を添加することにより達成できる。
【００３０】
好ましくは、結晶化は、所望のエナンチオマーの酸付加塩の種結晶の添加により誘起される。エナンチオマーの混合物の溶液に添加される種結晶の量は、溶液中に含有される式Ｉの化合物１モルあたり、好ましくは０．１〜１０ミリモルであり、好ましくは０．２〜８ミリモルであり、特に０．５〜５ミリモルである。
【００３１】
本発明の一つの実施形態において、結晶化は、少なくとも１つの表面活性化合物（以下、界面活性剤とも称する）の存在下で行われる。好適な界面活性剤としては、非イオン性、アニオン性、カチオン性および両性イオン性の界面活性剤およびその混合物が挙げられる。好ましい実施形態において、界面活性剤は、結晶化前の溶液の合計重量基準で、０．１〜３０重量％、特に１〜２０重量％の量で存在する。
【００３２】
アニオン性界面活性剤は、特に次の物質のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩またはアンモニウム塩を含む。
Ｃ６−Ｃ２２アルキルスルホネート、例えば、ラウリルスルホネート、イソトリデシルスルホネート；
Ｃ６−Ｃ２２アルキルスルフェート、例えば、ラウリルスルフェート、イソトリデシルスルフェート、セチルスルフェート、ステアリルスルフェート；
アリール−スルホネートおよびＣ１−Ｃ１６アルキルアリールスルホネート、例えば、ナフタレンスルホネート、ジブチルナフタレンスルホネート、ドデシルジフェニルエーテルスルホネート、クミルスルホネート、ノニルベンゼンスルホネート、ドデシルベンゼンスルホネート；
脂肪酸および脂肪酸エステルのスルフェートおよびスルホネート；
エトキシル化Ｃ６−Ｃ２２アルカノールのスルフェート、例えば、エトキシル化ラウリルアルコールのスルフェート；
エトキシル化Ｃ１−Ｃ１６アルキルフェノールのスルフェート；
リン酸のモノエステルおよびジエステル（そのトリエステルおよび塩との混合物を含む）、特に、Ｃ８−Ｃ２２アルカノール、エトキシル化Ｃ８−Ｃ２２アルカノール、Ｃ４−Ｃ２２アルキルフェノール、エトキシル化Ｃ４−Ｃ２２アルキルフェノール、ジスチリルフェノールまたはトリスチリルフェノール、エトキシル化ジスチリルフェノールまたはトリスチリルフェノールとのエステル；
スルホコハク酸のジＣ４−Ｃ１６アルキルエステル、例えば、ジオクチルスルホスクシネート；
アシルサルコシネート；
脂肪酸、例えば、ステアレート；
アシルグルタメート；および
ナフタリンスルホン酸またはフェノールスルホン酸のホルムアルデヒドとの縮合物。
【００３３】
非イオン性界面活性剤としては、特に
ポリエチレングリコールアルキルエーテル、ポリエチレングリコール／ポリプロピレングリコールアルキルエーテル、特に直線状または分岐のＣ８−Ｃ２０アルカノールのポリエトキシレートおよびポリ−エトキシレート−コ−プロポキシレート、さらに好ましくは、ポリエトキシル化脂肪族アルコールおよびポリエトキシル化オキソアルコール、例えば、ポリエトキシル化ラウリルアルコール、ポリエトキシル化イソトリデカノール、ポリエトキシル化セチルアルコール、ポリエトキシル化ステアリルアルコール、およびそのエステル、例えば酢酸塩；
ポリエチレングリコールアリールエーテル、特にＣ１−Ｃ１６アルキルフェノールのポリエトキシレート、例えば、ノニルフェノール、デシルフェノール、イソデシルフェノール、ドデシルフェノールまたはイソトリデシルフェノールのポリエトキシレート、モノスチリルフェノール、ジスチリルフェノールおよびトリスチリルフェノールのポリエトキシレート；およびそのエステル、例えば酢酸エステル；
Ｃ６−Ｃ２２アルキルグルコシドおよびＣ６−Ｃ２２アルキルポリグルコシド；
Ｃ６−Ｃ２２アルキルグルコシドのポリエトキシレートおよびＣ６−Ｃ２２アルキルポリグルコシドのポリエトキシレート；
脂肪族アミンのポリエトキシレート；
脂肪酸のポリエトキシレートおよびヒドロキシル脂肪酸のポリエトキシレート；
ポリオールのＣ６−Ｃ２２アルカン酸との部分エステル、特にグリセリンのモノ−およびジエステルならびにソルビタンのモノ−、ジ−およびトリエステル、例えば、グリセリンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタントリステアレート；
ポリオールのＣ６−Ｃ２２アルカン酸との部分エステルのポリエトキシレート、特にグリセリンのモノ−およびジエステルのポリエトキシレートならびにソルビタンのモノ−、ジ−およびトリエステルのポリエトキシレート、例えば、グリセリンモノステアレートのポリエトキシレート、ソルビタンモノオレエートのポリエトキシレート、ソルビタンモノステアレートのポリエトキシレートならびにソルビタントリステアレートのポリエトキシレート；
植物油または動物性脂肪のポリエトキシレート、例えば、コーン油エトキシレート、ヒマシ油エトキシレート、牛脂油エトキシレート；
リン酸のトリエステル、特にＣ８−Ｃ２２アルカノール、エトキシル化Ｃ８−Ｃ２２アルカノール、Ｃ４−Ｃ２２アルキルフェノール、エトキシル化Ｃ４−Ｃ２２アルキルフェノール、ジ−またはトリスチリルフェノール、エトキシル化ジ−またはトリスチリルフェノールとのトリエステル；
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックの共重合体、ならびに
脂肪族アミン、脂肪族アミドまたは脂肪酸ジエタノールアミドのポリエトキシレート
が挙げられる。
【００３４】
カチオン性界面活性剤としては、特に
プロトン化されたモノアルキルアンモニウム化合物、ジアルキルアンモニウム化合物およびトリアルキルアンモニウム化合物ならびに第四テトラアルキルアンモニウム化合物、特にＣ６−Ｃ２２アルキルトリメチルエチルアンモニウム塩およびジ−Ｃ６−Ｃ２２アルキルジメチルエチルアンモニウム塩、例えば、ハロゲン化物、硫酸塩およびアルキル硫酸塩であり、モノアルキルアミン、ジアルキルアミンおよびトリアルキルアミンのプロトン化ポリエトキシレートまたは四級化ポリエトキシレートが含まれ；
アルキルピリジニウム塩、特にＣ６−Ｃ２２アルキルピリジニウム塩、例えば、ハロゲン化物、硫酸塩およびＣ１−Ｃ４アルキル硫酸塩；ならびに
アルキルイミダゾリニウム塩およびジアルキルイミダゾリニウム塩、特にＮ，Ｎ’−Ｃ６−Ｃ２２ジアルキルイミダゾリニウム塩、例えば、ハロゲン化物、硫酸塩またはメトキシ硫酸塩が挙げられる。
【００３５】
両性イオン（両性）界面活性剤としては特に
第三アルキルアミンのアミノキシド；および
ベタイン、特に２−（トリアルキルアンモニウム）酢酸または２−（Ｎ−（アルキルカルボニルアミノアルキル）−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）酢酸またはココ−β−アミノ酪酸が挙げられる。
【００３６】
ポリエチレングリコールおよびポリエトキシレートという用語は、エチレンオキシド由来のポリエーテル基を指す。同様に、ポリオキシエチレン−コ−ポリオキシプロピレンという用語は、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとの混合物由来のポリエーテル基を指す。ポリエーテル基中の繰り返し単位の数は、一般に、２〜１００、特に４〜５０まで変化する。
【００３７】
好ましくは、界面活性剤は、存在するならば、存在する界面活性剤の合計量基準で少なくとも５０重量％の少なくとも１つの非イオン性界面活性剤を含む。特に、界面活性剤は、界面活性剤の合計量基準で少なくとも８０％の少なくとも１つの非イオン性界面活性剤を含む。
【００３８】
好ましい非イオン性界面活性剤は、少なくとも１０のＨＬＢ値、特に１０〜２０のＨＬＢ値を有するものである。好ましい非イオン性界面活性剤としては
ポリエチレングリコールアルキルエーテル、ポリエチレングリコール／ポリプロピレングリコールアルキルエーテル、特に直線状または分岐のＣ８−Ｃ２０アルカノールのポリエトキシレートおよびポリ−エトキシレート−コ−プロポキシレート、さらに好ましくは、ポリエトキシル化脂肪族アルコールおよびポリエトキシル化オキソアルコール、例えば、ポリエトキシル化ラウリルアルコール、ポリエトキシル化イソトリデカノール、ポリエトキシル化セチルアルコール、ポリエトキシル化ステアリルアルコール；
ポリエチレングリコールアリールエーテル、特にＣ１−Ｃ１６アルキルフェノールのポリエトキシレート、例えば、ノニルフェノール、デシルフェノール、イソデシルフェノール、ドデシルフェノールまたはイソトリデシルフェノールのポリエトキシレート、モノスチリルフェノール、ジスチリルフェノールおよびトリスチリルフェノールのポリエトキシレート；
Ｃ８−Ｃ２２脂肪酸のポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えば、ソルビタンモノオレエートのポリエトキシレート、ソルビタンモノステアレートのポリエトキシレートおよびソルビタントリステアレートのポリエトキシレート；
植物油または動物性脂肪のポリエトキシレート、例えば、コーン油エトキシレート、ヒマシ油エトキシレート、牛脂油エトキシレート；
脂肪酸のモノグリセリドまたはジグリセリドのポリエトキシレート、例えば、グリセリンモノオレエートまたはグリセリンモノステアレートのポリエトキシレート；
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックの共重合体；ならびに
脂肪酸のポリエトキシレートおよびヒドロキシル脂肪酸のポリエトキシレート、例えば、ヒドロキシステアリン酸のポリエトキシレートが挙げられる。
【００３９】
特に好ましいのはポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールＣ８−Ｃ２０アルキルエーテル、Ｃ４−Ｃ１０アルキルフェノールのポリエトキシレート、エトキシル化ヒマシ油およびポリエチレングリコールヒドロキシステアレートである。
【００４０】
本発明によると、酸付加塩の結晶化は、式Ｉの化合物のエナンチオマーとカルボン酸Ａとの混合物の溶液から行われる。即ち、結晶化前に、エナンチオマーとカルボン酸Ａとの混合物を好適な溶媒または溶媒混合物中に溶解させる。溶液は均一な溶液、即ち、エナンチオマー、カルボン酸Ａおよび少なくとも１つの溶媒の混合物が結晶化前に単一の相を形成するか、または不均一の溶液もしくはエマルジョンであって、エナンチオマー、カルボン酸Ａの混合物が少なくとも１つの溶媒中、好ましくは少なくとも２つの異なる極性を有する溶媒の混合物中に溶解され、これにより多相の液体を形成するものであり得る。従って、結晶化は、好適な溶媒中の式Ｉのエナンチオマーとアキラルカルボン酸Ａとの混合物を含有する均一な溶液から、または式Ｉのエナンチオマーおよびアキラルなカルボン酸Ａの混合物が溶解しているエマルジョンからのいずれかから行うことができる。均一な溶液およびエマルジョンはどちらも、固体物質、特に溶解していないカルボン酸Ａおよび／または式Ｉの化合物もしくは不活性固体物質であって、最適な溶媒中に難溶性であるか、またはほとんど溶解しない固体物質をさらに含むことができる。
【００４１】
均一な溶液からの結晶化のために、式Ｉの化合物のエナンチオマーの混合物を、遊離塩基の形態または酸付加塩の形態のいずれかで、好適な溶媒中に溶解させる。遊離塩基が使用される場合、必要な量のアキラルなカルボン酸Ａを溶液に添加する。
【００４２】
好適な溶媒としては、特に水、室温で少なくとも２０％の水混和性を有する有機溶媒、およびその水との混合物が挙げられる。室温で少なくとも２０％の水混和性を有する好適な有機溶媒としては次のものが挙げられる。
１．Ｃ１−Ｃ４アルカノール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール；
２．Ｃ１−Ｃ３カルボン酸のアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミド、例えば、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
３．合計７個の炭素原子を有する５員ラクタムまたは６員ラクタム、例えば、ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドン、Ｎ−イソプロピルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン；
４．ジメチルスルホキシドおよびスルホラン；
５．アセトニトリル；
６．５員ラクトンまたは６員ラクトン、例えば、γ−ブチロラクトン；
７．ポリオールおよびポリエーテロール、例えば、グリコール、グリセリン、ジメトキシエタン、エチレンジグリコール、エチレングリコールモノメチルエーテルなど。
【００４３】
本発明の好ましい実施形態において、式Ｉの化合物の酸付加塩の結晶化は水溶液から行われる。即ち、式Ｉの化合物およびカルボン酸Ａを水性溶媒中に溶解させる。用語「水性溶媒」は、水、および、水と、室温で少なくとも２０％ｖ／ｖの水への溶解度を有する有機溶媒との混合物であって、水が主成分であるものを含む。用語「水性溶媒」は、特に水および水と前記有機溶媒との混合物に関し、前記有機溶媒の量は、使用される溶媒の合計量基準で、２０％ｖ／ｖ、特に１０％ｖ／ｖを超えない。
【００４４】
本発明の他の好ましい実施形態において、式Ｉの化合物の酸付加塩の結晶化は、メタノールもしくはエタノールなどのＣ１−Ｃ４アルカノール中、またはその混合物中、またはその水との混合物であって、少なくとも５０％ｖ／ｖ、特に少なくとも８０％ｖ／ｖの少なくとも１つのＣ１−Ｃ４アルカノールを含有する混合物中に、エナンチオマーとカルボン酸Ａとの混合物を含有する均一な溶液から行われる。
【００４５】
均一な溶液からの結晶化のために、式Ｉのエナンチオマーと必要な量のアキラルなカルボン酸Ａとの混合物の溶液を過飽和させ、次に前述のようにして結晶化を誘起させる。
【００４６】
過飽和は、標準的な方法により、例えば、エナンチオマーおよび、必要ならばアキラルなカルボン酸Ａの混合物を個別の溶媒または溶媒混合物中に加熱しながら、得られた溶液が飽和またはほぼ飽和になるような量で溶解させることにより達成できる。次に、得られた溶液を飽和温度より低く冷却し、これにより過飽和溶液を得る。同様に、過飽和は、溶媒を不飽和溶液から、式Ｉの化合物の酸付加塩の濃度が飽和溶液の濃度よりも高くなるまで蒸発させることにより達成できる。この溶液中の式Ｉのエナンチオマーの酸付加塩の溶解度を減少させるために、さらにアキラルなカルボン酸Ａを添加することにより過飽和溶液を得ることも同様に可能である。もちろん、これらの手段のいずれかを組み合わせることができる。
【００４７】
このようにして得られた過飽和溶液において、結晶化は前述のように誘起される。特に、結晶化は、所望のエナンチオマーの酸付加塩の種結晶を添加することにより誘起される。種結晶は、そのまま、または溶媒中の懸濁液の形態で添加することができる。種結晶の粒径は、０．５〜２０μｍ、好ましくは０．５〜１５μｍ、特に０．５〜１０μｍの範囲であり得る。種結晶が添加された後に、溶液の温度をさらに低下させることが有利である。結晶化の間に、結晶化を助けるために、温度を低下させること、および／またはさらに溶媒を蒸発させることが可能である。好ましい実施形態において、結晶化の間の温度は、少なくとも５Ｋ、好ましくは少なくとも１０Ｋ、例えば、１０〜２０Ｋ下げられる。通常、結晶化プロセスは、−２０〜＋８０℃の範囲、特に０〜５０℃の範囲の温度で行われる。結晶化プロセスは、結晶化の間の適切な撹拌、例えば、撹拌、振盪またはポンピングによりさらに最適化できる。
【００４８】
均一な溶液からの結晶化前の式Ｉのエナンチオマーの濃度は、溶媒およびカルボン酸Ａによって変化する。通常、濃度は、Ｉの遊離塩基として計算して、２５〜７００ｇ／Ｌ、好ましくは５０〜６５０ｇ／Ｌ、特に１００〜５００ｇ／Ｌ、さらに好ましくは、１５０〜４５０ｇ／Ｌの範囲である。
【００４９】
他の好ましい実施形態において、結晶化は、いわゆる「エマルジョン結晶化」により行われる。エマルジョン結晶化は十分に確立された技術であり、例えば、ＥＰ  ５４８  ０２８、ＷＯ９７／３２６４４、ＷＯ９９／１２６２３、ＷＯ００／５４８６５およびＷＯ００／５３２８３により公知である。
【００５０】
エマルジョン結晶化において、酸付加塩の所望のエナンチオマーの結晶化は、カルボン酸Ａとの酸付加塩の形態のエナンチオマーの混合物を含有する過飽和エマルジョンから行われる。エマルジョンは少なくとも１つの第一溶媒により形成される連続相および少なくとも１つの第二の溶媒により形成される不連続相（液滴）を含む。式Ｉの化合物の酸付加塩は、両相において存在し得る。不連続相は非極性（親油性）溶媒または両親媒性溶媒またはその混合物により形成することができ、連続相は高極性有機溶媒または水またはその混合物により形成される。しかしながら、不連続相が極性溶媒により形成され、連続相が非極性および／または両親媒性溶媒により形成されるエマルジョンは、同様に本発明の目的に適している。
【００５１】
エマルジョンはマクロエマルジョン、即ち、平均液滴サイズが５００ｎｍより大きいもの、特に１μｍより大きいものであるか、またはマイクロエマルジョン、即ち、平均液滴サイズが５００ｎｍ未満、特に３００ｎｍ未満である。マイクロエマルジョンからの結晶化が好ましい。液滴サイズは、光散乱法により決定できる。
【００５２】
エマルジョンにおいて、分散相の相対的な相体積は変化してもよく、エマルジョンの合計体積基準で、好ましくは、５〜６５％ｖ／ｖの範囲、特に、１０〜５０％ｖ／ｖの範囲である。
【００５３】
エマルジョンは通常、前述のような界面活性剤を１以上含有し、エマルジョン液滴を形成し、安定化させるのを助ける。界面活性剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性イオン性であり得る。好ましくは、界面活性剤は、存在するならば、存在する界面活性剤の合計量基準で少なくとも５０重量％の少なくとも１つの非イオン性界面活性剤を含む。特に、界面活性剤は、界面活性剤の合計量基準で、少なくとも８０％の少なくとも１つの非イオン性界面活性剤を含む。界面活性剤は通常、エマルジョンの合計重量基準で、０．１〜３０重量％、特に１〜２０重量％の範囲の量で存在する。
【００５４】
酸付加塩のエナンチオマーを含有するエマルジョンを得るために、エナンチオマーの前記混合物を、好適な溶媒の混合物、特に、水および有機溶媒の混合物中に溶解させることができる。混合物は通常、エマルジョンの液滴を安定化させるために適した表面活性剤を含有する。Ｉの酸付加塩または遊離塩基のエナンチオマーとアキラルなカルボン酸Ａとの混合物を好適な溶媒中に溶解させ、次いで得られた溶液を界面活性剤とともに、エマルジョンの形成に適した水または別の溶媒中で乳化させることが同様に可能である。
【００５５】
非極性溶媒は、室温で５％ｖ／ｖ以下の水への溶解度を有する有機溶媒である。両親媒性溶媒は、非極性、親油性の相と、極性、親水性の相との両方に可溶性の有機溶媒である。これらは室温で５％ｖ／ｖより大きい水への溶解度を有し、室温でオレイン酸メチルに対して５％ｖ／ｖより大きい溶解度を有する。高極性溶媒は、水および、室温でオレイン酸メチルに対して、５％ｖ／ｖ以下の溶解度を有する有機溶媒を含む。
【００５６】
エマルジョン結晶化に適した溶媒としては次のものが挙げられる。
Ｉ．非極性、親油性溶媒、例えば、
１．芳香族溶媒、例えば、ベンゼンまたはその誘導体、例えば、トルエン、ベンゾニトリル、ニトロベンゼン、クロロベンゼンまたはキシレン、および複素環式芳香族化合物、例えば、ピリジンまたはフラン；
２．ハロゲン化アルカン、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン；
３．４個以上の炭素原子を有するアルキルエーテル、例えば、ジエチルエーテルまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル；
４．５個以上の炭素原子を有するエステル、例えば、ｎ−エステル、ｉ−エステルまたは分岐エステル、例えば、ジエステル、トリエステル、例えば、油脂、およびポリエステル；
５．５個以上の炭素原子を有するアルカノール、芳香族アルコールおよび環状アルコール、例えば、２−ヘキサノール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコールまたはオクタノール；
６．アルカン、例えば、ｎ−、ｉ−または分岐アルカンであり、シクロアルカン（例えば、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン）を含む。
ＩＩ．両親媒性溶媒、例えば
１．エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、トリオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、ジプロピレングリコールジメチルエーテル、低分子量ポリエチレングリコールおよび低分子量ポリプロピレングリコール（Ｍｗ≦４００）；
２．１〜５個の炭素原子を有するアルカノールおよびシクロアルカノール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール、シクロブタノールおよびシクロペンタノール；
３．アミノアルコール、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミン；
４．３〜６個の炭素原子を有するケトン、例えば、アセトン、２−ブタノン、シクロペンタノンおよびシクロヘキサノン；
５．合計４個以下の炭素原子を有するＣ１−Ｃ３アルカン酸の、Ｃ１−Ｃ４アルカノールとのエステル、例えば、酢酸メチルおよび酢酸エチル、プロピオン酸メチル、メチルホルミネート、エチルホルミネートおよびプロピルホルミネート、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコールまたはトリエチレングリコールのモノアセテートおよびジアセテート；
６．ラクトン、例えば、γ−ブチロラクトン；
７．Ｃ１−Ｃ３カルボン酸のアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミド、例えば、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
８．５員ラクタムまたは６員ラクタム、例えば、ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドン、Ｎ−イソプロピルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ｎ−プロピルピロリドン、ｎ−オクチルピロリドン。
ＩＩＩ．高極性溶媒、例えば、水またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）。
【００５７】
エマルジョン結晶化の好ましい実施形態において、結晶化は水性エマルジョンから行われる。即ち、エマルジョンは水および少なくとも１つの有機溶媒を含む。有機溶媒の量は様々であり、好ましくは、有機溶媒および水の合計量基準で、５〜６５％ｗ／ｗであり、特に２０〜５５％ｗ／ｗである。水性エマルジョンからのエマルジョン結晶化についての好ましい有機溶媒は、両親媒性溶媒ＩＩの群、特にＩＩ．２、ＩＩ．４、ＩＩ．６、ＩＩ．７およびＩＩ．８からなる群から選択される。
【００５８】
エマルジョンは、添加剤、例えば、消泡剤、溶解度調節添加剤、不凍剤などをさらに含有し得る。水性相の溶解度および／または凝固点を調整するための薬剤は、例えば、水混和性有機液体、例えば、Ｃ１−Ｃ３アルカノール、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどを含む。
【００５９】
エマルジョンからの結晶化のために、式Ｉのエナンチオマーと必要な量のアキラルなカルボン酸Ａとの混合物を含有するエマルジョンを過飽和させ、次に前述のように結晶化を誘起させる。
【００６０】
過飽和は、前述の方法と類似の方法により、好ましくはエナンチオマーと、必要ならば、アキラルなカルボン酸Ａとの混合物を、個別の溶媒または溶媒混合物中に、加熱しながら、得られたエマルジョンが飽和もしくはほぼ飽和になるような量で溶解させ、得られたエマルジョンを飽和温度未満に冷却することにより行うことができ、これにより過飽和エマルジョンが得られる。式Ｉのエナンチオマーの酸付加塩のエマルジョン中の溶解度を減少させるために、さらにアキラルなカルボン酸Ａを添加するか、または超音波の使用により、過飽和エマルジョンを得ることが同様に可能である。もちろん、これらの手段のいずれかを組み合わせることができる。
【００６１】
このようにして得られた過飽和エマルジョンにおいて、結晶化が前述のように誘起される。特に、結晶化は、所望のエナンチオマーの酸付加塩の種結晶をエマルジョンに添加することにより誘起される。種結晶はそのまま、または溶媒もしくはエマルジョン中の懸濁液の形態で添加することができる。種結晶の粒径は、０．５〜２０μｍ、好ましくは０．５〜１５μｍ、特に０．５〜１０μｍの範囲である。種結晶が添加された後に、エマルジョンの温度をさらに下げることが有利であり得る。結晶化の間、結晶化を助けるために、温度を低下させることができ、および／またはさらに溶媒を蒸発させることができる。好ましい実施形態において、エマルジョン結晶化の間の温度は一定またはほぼ一定（±２Ｋ）に保たれる。通常、結晶化プロセスは、−２０〜＋８０℃、特に０〜５０℃の範囲の温度で行われる。結晶化プロセスは、結晶化の間の適切な撹拌により、例えば、撹拌、振盪またはポンピングによりさらに最適化することができる。
【００６２】
結晶化が開始する前の、式Ｉのエナンチオマーの混合物のエマルジョン中における濃度は、Ｉの遊離塩基として計算して、２５〜７００ｇ／Ｌ、好ましくは５０〜６５０ｇ／Ｌ、特に１００〜５００ｇ／Ｌ、さらに好ましくは、１５０〜４５０ｇ／Ｌの範囲である。
【００６３】
用いられる結晶化技術に関係なく、酸付加塩の所望のエナンチオマーの結晶化は通常少なくとも５ｇ／Ｌの式Ｉの化合物の酸付加塩の所望のエナンチオマーが結晶化されるように行われる。好ましくは、使用されるサルブタモール誘導体、カルボン酸Ａ、濃度および過飽和のレベルに応じて、結晶化は、５〜２００ｇ／Ｌ、特に１０〜１００ｇ／Ｌの酸付加塩の所望のエナンチオマーが得られるような方法で行われる。
【００６４】
結晶性物質は、濾過および遠心分離を含む通常の固体／液体分離技術により、母液から分離される。母液の除去後、得られた固体物質を通常、水および／または好適な有機溶媒で洗浄して、残留する母液を除去する。
【００６５】
このようにして得られた結晶性生成物は通常、少なくとも７０：３０、特に少なくとも７５：２５、さらに好ましくは、少なくとも８０：２０のエナンチオマー比（ｅｒ）（それぞれ遊離塩基またはそのアキラルな酸Ａとの酸付加塩としての、所望のエナンチオマーの所望でないエナンチオマーに対する重量比）を有する。所望のエナンチオマーをさらに濃縮するために、得られた結晶性物質をさらに従来の再結晶に付すことができる。酸付加塩の再結晶は、酸付加塩の均一な溶液から、または前述のエマルジョンから行うことができる。特に、優先的結晶化から得られる酸付加塩を、水、室温で少なくとも２０％ｖ／ｖの水混和性を有する有機溶媒、およびその水との混合物から選択される溶媒から再結晶する。さらに好ましくは、再結晶に使用される溶媒は、水、Ｃ１−Ｃ４アルカノール、例えばメタノールもしくはエタノール、またはその水との混合物から選択される。
【００６６】
優先的結晶化および再結晶化はどちらも、バッチプロセスとしてまたは連続プロセスとして行うことができる。このプロセスを連続して行うための一つの手段は、ＷＯ９７／３２６４４の図１において示されており、この文献は全体が参照される。
【００６７】
本発明の第一の結晶化において得られる母液は、所望のエナンチオマーが減少し、従って過剰の所望でないエナンチオマーを含有する。本発明の好ましい実施形態において、所望でないエナンチオマーの酸付加塩、特に、サルブタモールまたは４−ベンジルサルブタモールのＳ−エナンチオマーの酸付加塩を結晶化させるために、前記母液をさらなる結晶化に付す。
【００６８】
所望でないエナンチオマーの結晶化を達成するために、母液を過飽和させなければならない。母液の温度をさらに減少させることによるか、母液を濃縮するか、または式Ｉのエナンチオマーとアキラルなカルボン酸Ａとの混合物を（別個に、または酸付加塩として）さらに添加することにより、母液の過飽和を達成することができる。次に所望でないエナンチオマーの結晶化を、既に概説したようにして行う。これにより、過剰の所望のエナンチオマーを含有する母液が得られる。通常、本来の濃度および対応する量のアキラルなカルボン酸Ａに到達するために必要な量の、分割されるエナンチオマーの混合物を添加した後に、この母液を既に概説したようにさらなる結晶化に付すことができる。
【００６９】
収率がほぼ定量的になるまで、所望のエナンチオマーおよび所望でないエナンチオマーの連続的結晶化のこれらの段階を繰り返すことができる。連続的結晶化のプロセスは、サルブタモール、４−ベンジルサルブタモールおよびその誘導体のエナンチオマーの非常に有効な分割を可能にする。
【００７０】
サルブタモールまたは４−ベンジルサルブタモールの酸付加塩の所望のエナンチオマーは、本出願の導入部分で引用した従来技術において記載されるような標準的技術により、製薬学的に許容される酸付加塩に変換することができる。製薬学的に許容される酸付加塩、例えば、硫酸塩または塩酸塩を調製するために、本発明の結晶化において得られた酸付加塩を遊離塩基に変換し、次に製薬学的に許容される対イオンを提供する酸で処理する。式Ｉの化合物の酸付加塩のその遊離塩基への変換は、通常、希釈された水性塩基での処理により、特に、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩またはアルカリ金属水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウムまたは水酸化カリウムの水溶液で、任意に遊離塩基の可溶化を助けるための有機溶媒の存在下で処理することにより達成される。任意に、塩基性イオン交換樹脂を用いてカルボン酸を除去する。このようにして得られた遊離塩基を次に、水または好適な有機溶媒中の所望の酸の溶液で処理する。しかしながら、本発明の結晶化から得られた酸付加塩を、酸付加塩の製薬学的に許容される対イオンを提供する酸での直接的処理により、製薬学的に許容される酸付加塩に変換することも可能である。例えば、結晶化から得られる酸付加塩を好適な溶媒、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルカノール中に溶解させ、製薬学的に許容される対イオンを提供する酸を添加して、製薬学的に許容される酸付加塩を沈殿させる。
【００７１】
本発明のプロセスに従って、４−ベンジルサルブタモールをそのエナンチオマーに分割する場合、得られた４−ベンジルサルブタモールの酸付加塩または遊離塩基を、ラセミ化を起こさずに、従来の脱ベンジル化に付すことができる。好適な方法は当分野において、例えば、ＥＰ  １  ３４９  ８２８により公知である。通常、開裂条件下で安定であるならば４−ベンジルサルブタモールの所望のエナンチオマーの酸付加塩またはその遊離塩基を好適な有機溶媒、例えば、エタノール中に懸濁または溶解させ、遷移金属触媒、例えば、木炭上パラジウムまたはラネーニッケルの存在下で水素化させる。このようにして得られたサルブタモールの遊離塩基または酸付加塩を前述のように製薬学的に許容される酸付加塩に移すことができる。
【００７２】
サルブタモールまたは４−ベンジルサルブタモールの所望でないＳ−エナンチオマーを標準的技術、例えば、硫酸またはトルエンスルホン酸などの強酸を用いて高温で処理することにより、ラセミ化することができる。特に、ラセミ化は、ＵＳ  ６，３６５，７５６に記載されている実施例１５に類似の方法により行うことができる。このようにして得られた、サルブタモールまたは４−ベンジルサルブタモールのエナンチオマーのラセミ混合物を本発明の結晶化に付すことができ、これにより所望のエナンチオマーの全収率を改善することができる。
【００７３】
当業者は、本明細書において記載される本発明が、具体的に記載されているもの以外の変更および修正を受け入れる余地があることを理解する。本発明は、このような変更および修正をすべて含む。本発明はさらに、本明細書において個別または包括的に言及されるか、または表示される段階、特徴、処方および化合物の全て、および２以上のこれらの段階または特徴のあらゆる組み合わせを含む。
【００７４】
本文中で言及される各文書、文献、特許出願または特許は、その全体を引用することにより本明細書の一部をなすものとし、このことは、読者がこれを本文の一部として読み取り、見なすべきであることを意味する。本文において言及される文書、文献、特許出願または特許は、本文では単に簡便のために繰り返さない。しかしながら、言及された物質またはこの物質に含まれる情報はいずれも一般的な知識でないと理解されるべきである。
【００７５】
本明細書、または引用することにより本明細書の一部をなすものとする任意の文書において記載される製品の製造業者らの指示、説明、製品規格、および製品シートは、参照することにより本明細書の一部をなすものとし、本発明の実施においても使用できる。
【００７６】
本発明は、本明細書において記載される任意の具体的な実施形態による範囲に限定されない。これらの実施形態は、例示の目的のみを意図する。機能的に等価な製品、処方および方法は、本明細書に記載される本発明の範囲内に明らかに含まれる。
【００７７】
本明細書に記載される本発明は、値（例えば、サイズ、濃度など）の１以上の範囲を含み得る。値の範囲は、範囲内の全ての値を含み、範囲を規定する値、およびこの範囲の境界を規定する値付近の値と同じ結果または実質的に同じ結果に導く、この範囲付近の値を含むと理解される。
【００７８】
本明細書全体にわたって、特に必要とされない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」またはその変形、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含んでいる（ｃｏｍｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、記載された整数または整数群を含むが、他の整数または整数群を排除しないことを意味すると理解される。
【００７９】
本明細書において用いられる選択された用語の他の定義は、本発明の詳細な説明内において見出すことができ、全体を通して適用される。別に定義されない限り、本明細書において用いられる全ての他の科学用語および技術用語は、本発明が属する当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【実施例１】
【００８０】
［ラセミ化合物の均一な溶液からのＲ−サルブタモール＊ピバル酸の結晶化］
ラセミサルブタモール（１．８８ｇ；７．８ｍｍｏｌ）およびピバル酸（０．８０ｇ；７．８ｍｍｏｌ）を水（５．９ｇ）に６０℃で溶解させた。溶液を３８℃に冷却し、Ｒ−サルブタモール＊ピバル酸結晶（８ｍｇ；０．０２３ｍｍｏｌ）を播種した。混合物を撹拌下で室温に冷却した。１６時間室温で撹拌した後、結晶を濾過して、Ｒ−サルブタモール＊ピバル酸（３５４ｍｇ；１２．９％）を、エナンチオマー比８４．４：１５．６ｅｒ（ＨＰＬＣ）で得た。
【実施例２】
【００８１】
［ラセミ化合物のエマルジョンからのＲ−サルブタモール＊ピバル酸の結晶化］
ラセミサルブタモール（１．５５ｇ；６．５ｍｍｏｌ）およびピバル酸（０．６６ｇ；６．５ｍｍｏｌ）を水／Ｎ−メチルピロリドン／界面活性剤１／イソブタノール（４０：４０：１０：１０ｗ／ｗ）のエマルジョン（３．６３ｇ）に６０℃で溶解させた。溶液を２２℃に冷却し、Ｒ−サルブタモール＊ピバル酸結晶（８ｍｇ；０．０２３ｍｍｏｌ）を播種した。混合物を撹拌下で２０℃に冷却した。４時間、２０℃で撹拌した後、結晶を濾過し、イソブタノール（０．５ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、Ｒ−サルブタモール＊ピバル酸（２９７ｍｇ；１３．１％）を、エナンチオマー比８９．８：１０．２ｅｒ（ＨＰＬＣ）で得た。
【００８２】
界面活性剤１は、ノニルフェノールのポリエトキシレート（ＨＬＢ＞１０）、すなわちＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ  ＮＰ１０であった。
【実施例３】
【００８３】
［母液からのＳ−サルブタモール＊ピバル酸の結晶化］
実施例２（３．１ｇ、サルブタモール含量：５．３ｍｍｏｌ）の母液に、ラセミサルブタモール（１７５ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ）およびピバル酸（７５ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃に加熱した。得られた透明溶液を２２℃に冷却し、Ｓ−サルブタモール＊ピバル酸結晶（８ｍｇ；０．０２３ｍｍｏｌ）を播種した。混合物を撹拌下で２０℃に冷却した。３時間、２０℃で撹拌した後、結晶を濾過し、イソブタノール（０．５ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、Ｓ−サルブタモール＊ピバル酸（２６０ｍｇ；１３％）を、エナンチオマー比８８：１２ｅｒ（ＨＰＬＣ）で得た。
【実施例４】
【００８４】
［ラセミ化合物のエマルジョンからのＲ−サルブタモール＊ピバル酸の結晶化］
ラセミサルブタモール（１．１６ｇ；４．９ｍｍｏｌ）およびピバル酸（０．５０ｇ；４．９ｍｍｏｌ）を水／Ｎ−メチルピロリドン／界面活性剤２／イソブタノール（４０：４０：１０：１０ｗ／ｗ）のエマルジョン（２．３６ｇ）中に６０℃で溶解させた。溶液を２１℃に冷却し、Ｒ−サルブタモール＊ピバル酸結晶（５ｍｇ；０．０１５ｍｍｏｌ）を播種した。９０分間２１℃で撹拌した後、結晶を濾過し、イソブタノール（０．４ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、Ｒ−サルブタモール＊ピバル酸（１１０ｍｇ；６．３％）を、７５：２５ｅｒのエナンチオマー比で得た。
【００８５】
界面活性剤２は、ソルビタン脂肪酸エステルのポリエトキシレート（ＨＬＢ１５）、すなわちＴｗｅｅｎ８０であった。
【実施例５】
【００８６】
［Ｒ−サルブタモール＊ピバル酸の再結晶］
エナンチオマー比７５：２５ｅｒを有するＲ−サルブタモール＊ピバル酸（１．７３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を６０℃で水（２．１ｇ）中に溶解させた。室温に冷却した後、混合物を６時間撹拌した。得られた結晶を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、Ｒ−サルブタモール＊ピバル酸（０．８６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、エナンチオマー比９７：３ｅｒ（ＨＰＬＣ）で得た。
【００８７】
このＲ−サルブタモール＊ピバル酸物質（エナンチオマー比９７：３ｅｒ）を繰り返し再結晶して、Ｒ−サルブタモール＊ピバル酸を９９％ｅｅより大きいエナンチオマー過剰で得た。
【実施例６】
【００８８】
［Ｒ−サルブタモール＊ピバル酸の（サルブタモール）２＊Ｈ２ＳＯ４への変換］
メタノール（０．３１ｇ）と硫酸（９６％；３２ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）との混合物をＲ−サルブタモール＊ピバル酸（２１３ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ）のメタノール（０．３１ｇ）中の溶液に添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。結晶を濾過し、メタノールで洗浄して、（サルブタモール）２＊Ｈ２ＳＯ４（１６２ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；理論値の９０％）を得た。
【実施例７】
【００８９】
［ラセミ化合物のエマルジョンからのＳ−４−ベンジルサルブタモール＊３，５−ジニトロ−安息香酸の結晶化］
ラセミ４−ベンジル−サルブタモール（０．８６ｇ；２．６２ｍｍｏｌ）および３，５−ジニトロ−安息香酸（０．５６ｇ；２．６２ｍｍｏｌ）を水／Ｎ−メチルピロリドン／界面活性剤１／イソブタノール（４０：４０：１０：１０ｗ／ｗ）のエマルジョン（２．５ｇ）に６０℃で溶解させた。溶液を２４℃に冷却し、Ｓ−４−ベンジル−サルブタモール＊３，５−ジニトロ−安息香酸結晶（１２ｍｇ；０．０２２ｍｍｏｌ）を播種した。混合物を撹拌下、２０分間かけて２２℃に冷却した。次いで、結晶を濾過し、イソブタノール（０．５ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、Ｓ−４−ベンジル−サルブタモール＊３，５−ジニトロ−安息香酸（１６０ｍｇ；１０．４％）を、エナンチオマー比９２．４：７．６ｅｒ（ＨＰＬＣ）で得た。
【００９０】
界面活性剤１はノニルフェノールのポリエトキシレート（ＨＬＢ＞１０）、すなわちＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ  ＮＰ１０であった。
【実施例８】
【００９１】
［ラセミ化合物の均一な溶液からのＳ−４−ベンジルサルブタモール＊３，５−ジニトロ安息香酸の結晶化］
ラセミ４−ベンジルサルブタモール（０．８６ｇ；２．６２ｍｍｏｌ）および３，５−ジニトロ安息香酸（０．５６ｇ；２．６２ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｇ）に６０℃で溶解させた。溶液を３５℃に冷却し、Ｓ−４−ベンジルサルブタモール＊３，５−ジニトロ安息香酸結晶（１２ｍｇ；０．０２２ｍｍｏｌ）を播種した。混合物を撹拌下、３０分間かけて２１℃に冷却し、２１℃で１８時間撹拌した。次いで、結晶を濾過し、メタノール（０．２ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、Ｓ−４−ベンジルサルブタモール＊３，５−ジニトロ安息香酸（２１３ｍｇ；１４．２％）を、エナンチオマー比９０．９：９．１ｅｒ（ＨＰＬＣ）で得た。
【実施例９】
【００９２】
［Ｓ−４−ベンジルサルブタモール＊３，５−ジニトロ安息香酸の再結晶］
Ｓ−４−ベンジルサルブタモール＊３，５−ジニトロ安息香酸（１７８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）（エナンチオマー比９０．９：９．１ｅｒ）を６０℃で水とメタノールとの混合物（２：１ｗ／ｗ％；２．２ｇ）中に溶解させた。室温に冷却した後、混合物を３０分間撹拌した。得られた結晶を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、Ｓ−４−ベンジルサルブタモール＊３，５−ジニトロ安息香酸（１２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、エナンチオマー比９８：２ｅｒ（ＨＰＬＣ）で得た。
【００９３】
このＳ−４−ベンジルサルブタモール＊３，５−ジニトロ安息香酸（エナンチオマー比９８：２ｅｒ）を繰り返し再結晶して、Ｓ−４−ベンジルサルブタモール＊３，５−ジニトロ安息香酸）（エナンチオマー比＞９９：１ｅｒ）を得た。
【国際調査報告】
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