(57)【要約】  本発明は、医薬化合物である１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンの固形製剤、ならびに、その調製および医薬使用を対象とする。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
固形１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン、ならびに、賦形剤、結合剤、崩壊剤、懸濁化剤、コーティング剤、甘味料、着香料、および、滑沢剤から選択される少なくとも１種の医薬品添加剤を含む固形製剤。
【請求項２】
添加剤は、無機塩の賦形剤、セルロース賦形剤、オリゴ糖の賦形剤、非セルロース系結合剤、崩壊剤、および、滑沢剤から選択される、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項３】
約０.１〜約９９質量％の１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンを含む、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項４】
約０.１〜約７５質量％の１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンを含む、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項５】
約０.１〜約５０質量％の１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンを含む、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項６】
約１〜約２５質量％の無機塩の賦形剤を含む、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項７】
無機塩は、リン酸塩を含む、請求項６に記載の固形製剤。
【請求項８】
無機塩は、第二リン酸カルシウム二水和物である、請求項７に記載の固形製剤。
【請求項９】
約１０〜約９５質量％のセルロース賦形剤を含む、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項１０】
セルロース賦形剤は、微結晶セルロース、または、ケイ化微結晶セルロースである、請求項９に記載の固形製剤。
【請求項１１】
約１５〜約５０質量％のオリゴ糖の賦形剤を含む、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項１２】
オリゴ糖の賦形剤は、ラクトースである、請求項１１に記載の固形製剤。
【請求項１３】
約０.５〜約１５質量％の非セルロース系結合剤を含む、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項１４】
非セルロース系結合剤は、ポビドンまたはコポビドンである、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項１５】
約１〜約１５質量％の崩壊剤を含む、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項１６】
崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムまたはクロスポビドンである、請求項１５に記載の固形製剤。
【請求項１７】
約０.１〜約８質量％の滑沢剤を含む、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項１８】
滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムまたはフマル酸ステアリルナトリウムである、請求項１７に記載の固形製剤。
【請求項１９】
約０.１〜約７５質量％の１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン；約１〜約２５質量％の無機塩の賦形剤；約１０〜約９５質量％のセルロース賦形剤；約１５〜約５０質量％のオリゴ糖の賦形剤；約０.５〜約１５質量％の非セルロース系結合剤；約１〜約１５質量％の崩壊剤；および、約０.１〜約８質量％の滑沢剤を含む、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項２０】
約０.１〜約７５質量％の１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン；約１〜約２５質量％の第二リン酸カルシウム二水和物；約１０〜約９５質量％の微結晶セルロース、または、ケイ化微結晶セルロース；約１５〜約５０質量％のラクトース；約０.５〜約１５質量％のポビドン、または、コポビドン；約１〜約１５質量％のデンプングリコール酸ナトリウム、または、クロスポビドン；および、約０.１〜約８質量％のステアリン酸マグネシウム、または、フマル酸ステアリルナトリウムを含む、請求項１９に記載の固形製剤。
【請求項２１】
約０.１〜約７５質量％の１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン；約４０〜約９０質量％のセルロース賦形剤；約１〜約１５質量％の崩壊剤；および、約０.１〜約８質量％の滑沢剤を含む、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項２２】
約０.１〜約７５質量％の１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン；約４０〜約９０質量％のケイ化微結晶セルロース；約１〜約１５質量％のクロスポビドン；および、約０.１〜約８質量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む、請求項２１に記載の固形製剤。
【請求項２３】
約０.１〜約７５質量％の１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン；約２５〜約５５質量％のセルロース賦形剤；約１５〜約５０質量％のオリゴ糖の賦形剤；約１〜約１５質量％の崩壊剤；および、約０.１〜約８質量％の滑沢剤を含む、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項２４】
約０.１〜約７５質量％の１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン；約２５〜約５５質量％の微結晶セルロース；約１５〜約５０質量％のラクトース；約１〜約１５質量％のクロスポビドン；および、約０.１〜約８質量％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項２３に記載の固形製剤。
【請求項２５】
湿式造粒法によって製造された、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の固形製剤。
【請求項２６】
１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンは、結晶である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の固形製剤。
【請求項２７】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の固形製剤を含む経口剤形。
【請求項２８】
錠剤、カプレット、カプセル、または、サシェである、請求項２７に記載の経口剤形。
【請求項２９】
約０.１ｍｇ〜約７５０ｍｇの固形１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンを含む、請求項２７に記載の経口剤形。
【請求項３０】
約５０〜約１５００ｍｇの総質量を有する、請求項２７に記載の経口剤形。
【請求項３１】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の製剤を含む、液状媒体への懸濁に適した粉末。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬化合物である１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンを含む固形製剤、および、その医薬としての使用を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
抗精神病薬開発の目的は、高い有効性、および従来の抗精神病薬の投薬に通常関連する副作用がより少ないなどの安全性を有する薬剤を開発することであった。米国特許第４,８７９,２８８号（参照により本明細書に組み込まれる）において、フマル酸クエチアピンが記載されている。フマル酸クエチアピンは、精神病の陽性（幻覚、妄想）と陰性症状（感情的引きこもり、感情鈍麻、無感動）の両方を治療することができ、神経学的な副作用および内分泌関連の副作用がそれまでの薬物と比較して少ないことに関連する。またフマル酸クエチアピンは、敵意や攻撃性の減少にも関連している。フマル酸クエチアピンは、ＥＰＳ、急性ジストニア、急性ジスキネジア、および、遅発性ジスキネジアのような関連する副作用がより少ない。またフマル酸クエチアピンは、常習性を減らしつつ、治療に対する患者のコンプライアンス、能力が機能すること、および、全体的な生活の質を、高めることにも役立つ。Ｐ．Ｗｅｉｄｅｎ等，Ａｔｙｐｉｃａｌ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｉｎ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ，１１  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５３〜６０，５７（１９９６）。フマル酸クエチアピンの高められた忍容性のプロファイルのために、フマル酸クエチアピンの使用は、抗精神病薬の副作用に過敏な患者（例えば高齢の患者）の治療に特に有利である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
Ｅ．Ｗａｒａｗａ等，Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｎｏｎｄｙｓｋｉｎｅｔｉｃ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｒｏｑｕｅｌ，４４，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７２〜３８９（２００１）において、１１−（ピペラジン−１−イル）ジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］−チアゼピンの誘導体、および、関連する化合物（例えばクエチアピンの代謝産物）が製造され、評価されている。Ｃ．Ｌ．Ｄｅｖａｎｅ等，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，４０（７），５０９〜５２２（２００１）では、クエチアピンの代謝が報告されており、その図１において１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンの構造（以下の式Ｉを参照）が示されている。この化合物は、米国特許第３,５３９,５７３号でＳｃｈｍｕｔｚ等によって報告されている。またこの化合物は、米国特許第４,８７９,２８８号で報告されているようにクエチアピンの製造方法でも用いられている。今般思い出されたことは、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンは、ヒトにおいて、クエチアピンの血中代謝産物ということである。
【化１】
2009516707.tif 000002
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、固形１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンと、賦形剤、結合剤、崩壊剤、懸濁化剤、コーティング剤、甘味料、着香料、および、滑沢剤から選択される少なくとも１種の医薬品添加剤とを含む固形製剤を提供する。
【０００５】
本発明はさらに、これらに限定されないが：１）統合失調症、およびその他の精神病性障害、例えば、これらに限定されないが、精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、および、一般身体疾患による精神病性障害；２）認知症、およびその他の認識障害；３）不安障害、例えば、これらに限定されないが、広場恐怖を伴わないパニック障害、広場恐怖を伴うパニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖、特定の恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、および、一般身体疾患による全般性不安障害；４）気分障害、例えば、これらに限定されないが、ａ）抑うつ障害、例えば、これらに限定されないが、大うつ病性障害、および、気分変調性障害、および、ｂ）双極性うつ病、および／または、双極性躁病、例えば、これらに限定されないが、双極性Ｉ型障害、例えば、これらに限定されないが、躁病、うつ病または混合エピソードを伴う双極性Ｉ型障害、および、双極性ＩＩ型障害、ｃ）気分循環性障害、ｄ）一般身体疾患による気分障害；５）睡眠障害；６）通常、幼児期、小児期、または青年期に初めて診断される障害、例えば、これらに限定されないが、精神遅滞、学習障害、運動能力障害、コミュニケーション障害、広汎性発達障害、注意欠陥および破壊的行動障害、幼児期または小児期早期の哺育、摂食障害、チック障害、および、排泄障害；７）物質関連障害、例えば、これらに限定されないが、物質依存、物質乱用、物質中毒、物質離脱、アルコール関連障害、アンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害、カフェイン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤関連障害、吸入剤関連障害、ニコチン関連障害、オピオイド関連障害、フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害、および、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬関連障害；８）注意欠陥および破壊的行動障害；９）摂食障害；１０）人格障害、例えば、これらに限定されないが、強迫性人格障害；および、１１）衝動制御障害に関連する少なくとも１種の症状または状態の治療方法を提供し、本方法は、哺乳動物に、治療有効量の本発明の製剤を投与することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
式Ｉで示される化合物は、抗ドーパミン作動活性を示すジベンゾチアゼピンである。これは、広範囲の神経伝達物質の受容体と相互作用することが示されているが、脳内のドーパミン（Ｄ2）受容体に比べて高いセロトニン（５−ＨＴ2）受容体への親和性を有する。霊長類の被検体の予備的な陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）スキャンによれば、式Ｉで示される化合物は脳に到達して、Ｄ1、Ｄ2、５−ＨＴ2Aおよび５−ＨＴ1A受容体、ならびに５−ＨＴ輸送体を占有することが示された。しかしながら、式Ｉで示される化合物は、マウスの標準的なアポモルヒネを用いた水泳試験（経口）、および、ラットのＤ−アンフェタミンを用いた自発運動活性試験（皮下）において有効性が示されなかった。
【０００７】
また式Ｉで示される化合物は、５−ＨＴ1A部分アゴニスト活性を有することも示されており、さらにマウスおよびラットのうつ病モデルにおいて、インビボでの有効性も示されている。式Ｉで示される化合物は、抗精神病薬で典型的に観察されるような急性ジストニア、急性ジスキネジア、加えて、遅発性ジスキネジアのような副作用を引き起こす可能性が低い抗精神病薬として使用することができる。さらにアルファ受容体結合データから得られた結果によれば、式Ｉで示される化合物は、クエチアピンの忍容性よりも改善された忍容性を有することが示唆されており、さらに、観察される低血圧の発生率が低くなる可能性も示唆されている。さらに式Ｉで示される化合物を用いてあらゆる年齢の患者を治療することができ、なかでも高齢の患者の治療において有利である。
【０００８】
本発明は特に、医薬化合物である１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン（式Ｉ）を含む固形製剤を提供する。本発明の製剤は、固体の形態であってもよく、このような形態としては、例えば経口投与に適した、または、懸濁液の調製に適した粉末形態もしくは圧縮粉末が挙げられる。固形製剤はあらゆる適切な方法で製造が可能であり、このような方法としては、例えば湿式造粒法が挙げられる。
【０００９】
本発明の固形製剤は、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンを固体の形態で含んでいてもよく、例えば無定形固体、結晶質固体、または、それらの混合物の形態で含んでいてもよい。いくつかの実施態様において、固形１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンは、例えば、Ａ型結晶、またはその他の結晶形の特徴を有する結晶質である。
【００１０】
本発明の固形製剤はさらに、賦形剤、結合剤、崩壊剤、懸濁化剤、コーティング剤、甘味料、着香料、滑沢剤、またはその他の成分から選択される少なくとも１種の成分を含んでいてもよい。いくつかの実施態様において、本固形製剤は、無機塩の賦形剤、セルロース賦形剤、オリゴ糖の賦形剤、非セルロース系結合剤、崩壊剤、および、滑沢剤から選択される添加剤を含む。
【００１１】
適切な賦形剤としては、例えば、オリゴ糖（例えば、ラクトース）、糖類、スターチ、加工デンプン、糖アルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール）、無機塩、セルロース誘導体（例えば、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、セルロース、ヒプロメロース）、硫酸カルシウム、アルミニウムおよびマグネシウムシリケート錯体および酸化物などが挙げられる。無機塩の賦形剤の例は、第二リン酸カルシウム二水和物のようなリン酸塩または硫酸塩である。
【００１２】
適切な結合剤としては、例えば、ポビドン、ラクトース、スターチ、加工デンプン、糖類、アラビアゴム、トラガントゴム、グアーガム、ペクチン、ワックス系結合剤、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン、ゼラチン、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。非セルロース系結合剤としては、セルロース主鎖を含まない高分子結合剤およびその他の結合剤が挙げられる。非セルロース系結合剤の例としては、ポビドン、ラクトース、スターチ、加工デンプン、ゴム類、グアーガム、ペクチン、ワックス、ゼラチン、アルギン酸塩などが挙げられる。
【００１３】
適切な崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
【００１４】
適切な滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバロウ、硬化植物油、ミネラルオイル、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
【００１５】
使用可能な甘味料としては、人工および天然甘味料、例えばアスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクラロース、および糖の甘味料、例えばキシロース、リボース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、デキストロース、スクロース、マルトース、部分加水分解デンプン（例えば、マルチトールのシロップ）、または、粉あめ（ｃｏｒｎ  ｓｙｒｏｐ  ｓｏｌｉｄ）、および、糖アルコール、例えばソルビトール、キシリトール、マンニトール、グリセリン、ならびに、それらの組み合わせが挙げられる。好ましくは、用いられるグリセリンの種類は米国薬局方グレードである。糖の甘味料として好ましくは、高フルクトースコーンシロップ、および、それらの混合物である。
【００１６】
適切な着香料としては、これらに限定されないが、天然の着香料、天然の果実フレーバー、人工の着香料、人工の果実フレーバー、フレーバーを強化する物質、または、それらの混合物が挙げられる。天然の着香料、人工の着香料、または、それらの混合物としては、これらに限定されないが、ミント（例えば、ペパーミント、または、スペアミント）、メントール、桂皮、バニラ、人工バニラ、チョコレート、人工チョコレート、または、バブルガムが挙げられる。天然の果実フレーバー、人工の果実フレーバー、または、それらの混合物としては、これらに限定されないが、サクランボ、ブドウ、オレンジ、イチゴ、または、レモンが挙げられる。フレーバーを強化する物質としては、これらに限定されないが、クエン酸が挙げられる。
【００１７】
適切な懸濁化剤としては、例えば、アルファ化デンプン、粉末セルロース、微結晶セルロース、メチルセルロース、エチルメチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アタパルジャイト（コロイド状のケイ酸マグネシウムアルミニウム）、ベントナイト（コロイド状のケイ酸アルミニウム）、ヘクトライト（コロイド状のケイ酸マグネシウムアルミニウム）、海泡石（ケイ酸マグネシウム）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、シリカゲル、コロイド状二酸化ケイ素、アカシア、寒天、カラギーナン、グアーガム、カラヤゴム、ローカストビーンガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、タマリンドガム、トラガント、キサンタンガム、カルボマー、ポビドン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、グリシルリチン、および、デンプングリコール酸ナトリウムが挙げられる。
【００１８】
適切な持続放出性のコーティング剤としては、エチルセルロース、ポリメタクリレートなどが挙げられる。
【００１９】
添加することができる追加の従来の添加剤としては、保存剤、安定剤、抗酸化剤、シリカフローコンディショナー、固結防止剤、または、流動促進剤が挙げられる。
【００２０】
保存剤としては、これらに限定されないが、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、エデト酸塩（また、エチレンジアミン四酢酸塩、または、ＥＤＴＡとしても知られており、例えばエデト酸二ナトリウムである）、パラベン（例えば、メチル、エチル、プロピル、および、ブチルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、または、それらの混合物）、または、それらの混合物が挙げられる。
【００２１】
その他の適切な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤およびその他の使用可能な添加剤は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第２版，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌｅｏｎ，１９７６；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ  第１巻，第２版，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｈｅｒｂｅｒｔ  Ａ．等，１９８９；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｂａｎｋｅｒ，ＧｉｌｂｅｒｔおよびＲｈｏｄｅｓ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｔ，１９７９；および、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１５版，１９７５で説明されている（これらはそれぞれ、参照により本明細書にその全体が組み込まれる）。
【００２２】
本発明の固形製剤は、例えば、約０.１〜約９９％、約０.１〜約９０、約０.１〜約８５、約０.１〜約８０、約０.１〜約７５、約０.１〜約７０、約０.１〜約６５、約０.１〜約６０、約０.１〜約５５、約０.１〜約５０、約０.１〜約４５、約０.１〜約４０、約０.１〜約３５、約０.１〜約３０、約０.１〜約２５、約０.１〜約２０、約０.１〜約１５、約０.１〜約１２、約０.１〜約１０、約０.１〜約８、約０.１〜約５、約０.１〜約４、約０.１〜約３、約０.１〜約２、約０.１〜約１.５、約０.１〜約１、または、約０.１〜約０.５質量％の１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン（式Ｉ）を含んでいてもよい。いくつかの実施態様において、本固形製剤は、約０.１〜約０.３、約０.７〜約２.０、約４.０〜約１０.０、約１４.０〜約３７.０、または、約４０.０〜約６０.０質量％の１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン（式Ｉ）を含む。いくつかの実施態様において、本固形製剤は、約０.２、約０.８、約１.０、約１.７、約５.０、約８.３、約１０.０、約１６.７、約２５.０、約３３.３、または、約５０.０質量％の１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン（式Ｉ）を含む。
【００２３】
本発明の固形製剤はさらに、賦形剤を含んでいてもよい。適切な賦形剤は、上記で示された通りである。いくつかの実施態様において、賦形剤としては、無機塩が挙げられ、例えばクロリド、リン酸、硫酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩などである。いくつかの実施態様において、賦形剤は、第二リン酸カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施態様において、無機の賦形剤は、約１〜約２５、約１〜約２０、または、約３〜約１７質量％の量で存在する。いくつかの実施態様において、無機の賦形剤は、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、または、約１７質量％の量で存在する。
【００２４】
いくつかの実施態様において、本発明の製剤は、セルロース賦形剤を含み、例えば微結晶セルロース、または、ケイ化微結晶セルロースである。セルロース賦形剤は、約１０〜約９５、約１０〜約７５、約１０〜約６０、約１５〜約５０、約４０〜約９０、または、約５０〜約９０質量％のセルロース賦形剤の量で存在していてもよい。いくつかの実施態様において、微結晶セルロースは、約１５〜約５０質量％の量で存在する。いくつかの実施態様において、ケイ化微結晶セルロースは、約５０〜約９０質量％の量で存在する。いくつかの実施態様において、上記セルロースは、約１５、約１６、約１７、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約５３、約５４、約５５、約７６、約７７、約７８、約８１、約８２、約８３、約８４、約８５、または、約８６質量％の量で存在する。
【００２５】
いくつかの実施態様において、本発明の製剤は、ラクトースのようなオリゴ糖の賦形剤を含む。いくつかの実施態様において、オリゴ糖の賦形剤は、約１５〜約５０、約１５〜約４５、または、約１８〜約４３質量％の量で存在する。いくつかの実施態様において、オリゴ糖の賦形剤は、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、または、約４４質量％の量で存在する。
【００２６】
いくつかの実施態様において、本製剤は、非セルロース系結合剤を含み、例えばポビドン、または、コポビドン（ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ）を含む。いくつかの実施態様において、結合剤は、約０.５〜約１５、約０.５〜約１０、または、約１〜約１０質量％の量で存在する。いくつかの実施態様において、結合剤は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、または、約１０質量％の量で存在する。
【００２７】
いくつかの実施態様において、本製剤は崩壊剤を含み、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、または、クロスポビドンを含む。例えば、崩壊剤は、約１〜約１５、約１〜約１２、または、約１〜約１０質量％の崩壊剤の量で存在する。いくつかの実施態様において、本製剤は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、または、約１０質量％の崩壊剤を含む。
【００２８】
いくつかの実施態様において、本発明の製剤は滑沢剤を含み、例えばステアリン酸マグネシウム、または、フマル酸ステアリルナトリウムを含む。例えば、滑沢剤は、約０.１〜約８、約０.５〜約６、約０.５〜約５、または、約０.５〜約３質量％の量で存在していてもよい。いくつかの実施態様において、滑沢剤は、約０.５、約０.７５、約１、約１.５、約２、約３、約４、または、約５質量％の量で存在していてもよい。
【００２９】
いくつかの実施態様において、本製剤は、懸濁化剤を含む。懸濁化剤は、約１〜約１０％、約１〜約８％、または、約１〜約５質量％の量で存在していてもよい。いくつかの実施態様において、懸濁化剤は、約４、約５、または、約６質量％の量で存在する。
【００３０】
いくつかの実施態様において、本製剤は、コーティング剤を含む。コーティング剤は、約１〜約１５％、約１〜約１０％、約１〜約８％、または、約１〜約５質量％の量で存在していてもよい。いくつかの実施態様において、コーティング剤は、約９、約１０、または、約１１質量％の量で存在する。
【００３１】
いくつかの実施態様において、本固形製剤は、約０.１〜約７５質量％の１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン；約１〜約２５質量％の無機塩の賦形剤；約１０〜約９５質量％のセルロース賦形剤；約１５〜約５０質量％のオリゴ糖の賦形剤；約０.５〜約１５質量％の非セルロース系結合剤；約１〜約１５質量％の崩壊剤；および、約０.１〜約８質量％の滑沢剤を含む。
【００３２】
さらなる実施態様において、本固形製剤は、約０.１〜約７５質量％の前記１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン；約１〜約２５質量％の第二リン酸カルシウム二水和物；約１０〜約９５質量％の微結晶セルロース、または、ケイ化微結晶セルロース；約１５〜約５０質量％のラクトース；約０.５〜約１５質量％のポビドン、または、コポビドン；約１〜約１５質量％のデンプングリコール酸ナトリウム、または、クロスポビドン；および、約０.１〜約８質量％のステアリン酸マグネシウム、または、フマル酸ステアリルナトリウムを含む。
【００３３】
さらなる実施態様において、本固形製剤は、約０.１〜約７５質量％の１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン；約４０〜約９０質量％のセルロース賦形剤；約１〜約１５質量％の崩壊剤；および、約０.１〜約８質量％の滑沢剤を含む。
【００３４】
さらなる実施態様において、本固形製剤は、約０.１〜約７５質量％の１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン；約４０〜約９０質量％のケイ化結晶セルロース；約１〜約１５質量％のクロスポビドン；および、約０.１〜約８質量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む。
【００３５】
さらなる実施態様において、本固形製剤は、約０.１〜約７５質量％の１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン；約２５〜約５５質量％のセルロース賦形剤；約１５〜約５０質量％のオリゴ糖の賦形剤；約１〜約１５質量％の崩壊剤；および、約０.１〜約８質量％の滑沢剤を含む。
【００３６】
さらなる実施態様において、本固形製剤は、約０.１〜約７５質量％の１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン；約２５〜約５５質量％の微結晶セルロース；約１５〜約５０質量％のラクトース；約１〜約１５質量％のクロスポビドン；および、約０.１〜約８質量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３７】
本発明の固形製剤は、錠剤、カプレット、カプセル、サシェなどの固形の剤形を調製するのに用いることができる。いくつかの実施態様において、固形の剤形は、経口投与に適している。固形の剤形中の１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンの量は、約０.１〜約１０００ｍｇ、約０.１〜約７５０ｍｇ、または、約０.１〜約５００ｍｇであり得る。いくつかの実施態様において、固形の剤形中に存在する１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンの量は、約１、約２、約３、約４、約５、約１０、約２５、約５０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、または、約６００ｍｇである。いくつかの実施態様において、固形の剤形の総質量（例えば、活性成分に加えて添加剤、コーティングなど）は、約５０〜約１５００ｍｇである。例えば、固形の剤形の総質量は、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、約１０００、約１１００、または、約１２００ｍｇである。
【００３８】
活性成分である１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンは、使用直前に懸濁液を調製するのに適した粉末の剤形として、または、あるいは食品に添加するのにに適した粉末の剤形として製剤化することができる。本製剤は、典型的には、軽いかさ密度を有する易流動性粉末である。このような製剤は、例えば賦形剤、甘味料、および、懸濁化剤などの添加剤の組み合わせを用いることによって製造できる。賦形剤の例としては、ラクトース、スターチ、マルトデキストリン、ヒプロメロース、微結晶セルロースなどが挙げられる。甘味料の例としては、アスパルテーム、ラクチトール、サッカリン、スクロース、フルクトース、キシリトールなどが挙げられる。懸濁化剤の例としては、カルボキシメチルセルロースカルシウム、キサンタンガム、セラオニア（ｃｅｒａｏｎｉａ）、サポナイト、マルチトール、ヒプロメロース、コロイド状二酸化ケイ素などが挙げられる。
【００３９】
本発明の固形製剤は、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンに加えて、追加の活性成分を含んでいてもよい。追加の活性成分の例としては、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ1Aリガンド、５−ＨＴ1Bリガンド、５−ＨＴ1Dリガンド、ｍＧｌｕＲ２Ａアゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、抗精神病薬、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、抗うつ薬、セロトニン再取り込み阻害剤、または、気分安定剤が挙げられる。
【００４０】
典型的なベンゾジアゼピンとしては、これらに限定されないが、アジナゾラム、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロナゼパム、クロラゼプ酸塩、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、バレゼパム（ｂａｌｅｚｅｐａｍ）、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、および、それらと等価なものが挙げられる。
【００４１】
典型的な５−ＨＴ1A、および／または、５−ＨＴ1Bリガンドとしては、これらに限定されないが、ブスピロン、アルネスピロン、エルザソナン、イプサピロン、ゲピロン、ゾピクロン、および、それらと等価なものが挙げられる。
【００４２】
典型的なｍＧｌｕＲ２アゴニストとしては（１Ｓ,３Ｒ）−１−アミノシクロペンタン−１,３−ジカルボン酸（２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ）アルファ−（カルボキシシクロプロピル）グリシン、および、３,５−ジヒドロキシフェニルグリシンが挙げられる。
【００４３】
典型的な抗うつ薬としては、これらに限定されないが、マプロチリン、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ＳＳＲＩおよびＳＮＲＩ、例えばフルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、セルトラリン、ベンラファキシン、フルオキサミン、ならびに、レボキセチンが挙げられる。
【００４４】
典型的な抗精神病薬としては、これらに限定されないが、クロザピン、リスペリドン、クエチアピン、オランザピン、アミスルプリド、スルピリド、ゾテピン、クロルプロマジン、ハロペリドール、ジプラシドン、および、セルチンドールが挙げられる。
【００４５】
典型的な気分安定剤としては、これらに限定されないが、バルプロ酸（バルプロ酸塩）およびその誘導体（例えば、ジバルプロエックス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ））、ラモトリギン、リチウム、ベラパミル、カルバマゼピン、ならびに、ガバペンチンが挙げられる。
【００４６】
本発明の製剤は、従来技術を用いた従来の手法により得ることができる。例えば、上記活性成分は、典型的には、固形添加剤と混合してもよいし、固形添加剤で希釈してもよいし、または、例えばカプセル、サシェ、紙、またはその他の容器の形態のキャリアー内に封入してもよい。従って、本組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、例えば１０質量％以下の上記活性な化合物を含む軟膏剤、ソフトおよびハードゼラチンカプセル、坐剤、および、滅菌パッケージ化散剤の形態が可能である。
【００４７】
本発明の製剤は、例えば経口、皮下、局所などのあらゆる経路で投与することができる。
【００４８】
単一剤形を生産するための１種またはそれ以上の固形添加剤と組み合わされる活性成分の量は、必然的に、治療されるホストおよび具体的な投与経路に応じて様々であると予想される。治療または予防目的のための上記活性な化合物の用量の規模は、当然ながら、症状または状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路によって、よく知られた医療の原則に従い様々であると予想される。
【００４９】
本発明はさらに、統合失調症、およびその他の精神病性障害（例えば、精神病性障害、精神病）；認知症、およびその他の認識障害、不安障害（例えば、全般性不安障害）；気分障害（例えば、抑うつ障害、大うつ病性障害；双極性障害、例えば双極Ｉ型およびＩＩ型、双極性躁病、双極性うつ病）；睡眠障害；通常、幼児期、小児期、または青年期に初めて診断される障害（例えば、注意欠陥障害、および、破壊的行動障害）；および、神経変性障害に関連する少なくとも１種の症状または状態の治療方法を提供し、本方法は、哺乳動物に、医薬的に有効な量の本発明の固形製剤、または、それらの１種またはそれ以上を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施態様において、上記症状および状態としては、これらに限定されないが、一般的に精神病および神経変性障害に伴う不安、動揺、敵意、パニック、摂食障害、感情的な症状、気分症状、精神病の陰性および陽性症状が挙げられる。いくつかの実施態様において、上記症状および状態は、精神病、統合失調症、双極Ｉ型および不安のいずれかである。
【００５０】
いくつかの実施態様において、本発明はさらに、これらに限定されないが：１）統合失調症、およびその他の精神病性障害、例えば、これらに限定されないが、精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、および、一般身体疾患による精神病性障害；２）認知症、およびその他の認識障害；３）不安障害、例えば、これらに限定されないが、広場恐怖を伴わないパニック障害、広場恐怖を伴うパニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖、特定の恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、および、一般身体疾患による全般性不安障害；４）気分障害、例えば、これらに限定されないが、ａ）抑うつ障害、例えば、これらに限定されないが、大うつ病性障害、および、気分変調性障害、および、ｂ）双極性うつ病および／または双極性躁病、例えば、これらに限定されないが、双極性Ｉ型障害、例えば、これらに限定されないが、躁病エピソード、うつ病エピソードまたは混合性エピソードを伴う双極性Ｉ型障害、および、双極性ＩＩ型障害、ｃ）気分循環性障害、ｄ）一般身体疾患による気分障害；５）睡眠障害；６）通常、幼児期、小児期、または青年期に初めて診断される障害、例えば、これらに限定されないが、精神遅滞、学習障害、運動能力障害、コミュニケーション障害、広汎性発達障害、注意欠陥および破壊的行動障害、幼児期または小児期早期の哺育、摂食障害、チック障害、および、排泄障害；７）物質関連障害、例えば、これらに限定されないが、物質依存、物質乱用、物質中毒、物質離脱、アルコール関連障害、アンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害、カフェイン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤関連障害、吸入剤関連障害、ニコチン関連障害、オピオイド関連障害、フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害、および、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬関連障害；８）注意欠陥および破壊的行動障害；９）摂食障害；１０）人格障害、例えば、これらに限定されないが、強迫性人格障害；および、１１）衝動制御障害に関連する少なくとも１種の症状または状態の治療方法を提供し、本方法は、患者に、医薬的に有効な量の本明細書で開示される製剤を投与することによってなされる。
【００５１】
上記の状態および障害は、例えば、米国精神医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，第四版，テキスト改訂版，ワシントンＤＣ，米国精神医学会，２０００で定義される。また物質乱用および物質依存、ならびに関連する障害も同書で定義される。またこのマニュアルは、物質の使用、乱用および依存性に関連する症状および診断上の特徴に関するさらなる詳細についても参照することができる。物質乱用および物質依存を引き起こす典型的な物質としては、アンフェタミン、大麻、コカイン、クラック、幻覚薬、吸入剤、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠剤、抗不安薬、および、アルコールのような薬物が挙げられる。またニコチンも、物質依存を引き起こす可能性がある。
【００５２】
いくつかの実施態様において、有効量の本発明の固形製剤を用いて治療が可能である症状および状態としては、抑うつ障害（例えば、大うつ病性障害）、不安障害（例えば、全般性不安障害）、および、物質関連障害が挙げられる。
【００５３】
本発明はさらに、本明細書で開示される少なくとも１種の症状または状態の治療方法を提供し、本方法は、哺乳動物に、医薬的に有効な量の本発明の固形製剤、および、治療有効量の少なくとも１種のその他の治療活性を有する物質を投与することによってなされ、ここにおいて上記その他の治療活性を有する物質は、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ1Aリガンド、５−ＨＴ1Bリガンド、５−ＨＴ1Dリガンド、ｍＧｌｕＲ２Ａアゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、抗精神病薬、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、抗うつ薬、セロトニン再取り込み阻害剤、および、気分安定剤から選択される。
【００５４】
２種またはそれ以上の活性物質の投与は、併用療法の利点が得られるように設計された適切な投与計画の一環として、例えば、同じ製剤の一部として組み合わせて行ってもよいし、または、別々に（例えば、連続的に、または、逐次的に）行ってもよい。適切な投与計画、投与される活性物質の各投与量、および、各活性物質の投与間の特定のインターバルは、治療される対象、投与される具体的な活性物質、および、治療される特定の障害または状態の性質および重症度に依存すると予想される。
【００５５】
一般的に、本明細書で示される製剤は、哺乳動物に、単回投与で、または、反復投与で、活性物質を１日あたり約７５０ｍｇの以下の量で、特に１日あたり約７５ｍｇ〜約７５０ｍｇの量で投与することができる。本発明のその他の形態において、本明細書で示される製剤は、哺乳動物に、１日あたり約１ｍｇ〜約６００ｍｇの量で投与してもよい。本発明のさらなる形態において、本明細書で示される製剤は、１日あたり約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの量で投与してもよい。本製剤は、１日あたり６回以下、または、１日あたり１〜４回の処方計画で投与してもよい。治療される哺乳動物、および、治療に対する個体の反応、ならびに選択された医薬製剤のタイプ、および、このような投与が行われる期間およびインターバルに応じて、バリエーションが生じ得る。場合によっては、前述の範囲の下限より低い用量レベルで十分な可能性があり、一方でその他のケースにおいては、上限よりも高い用量を用いて所望の効果を達成する可能性もあるが、ただしこのような高い用量を用いる場合、まずは一日投与量を数回の少ない用量に分割する。
【００５６】
いくつかの実施態様において、哺乳動物には、予め決められた用量を含む製剤が１日１回〜４回で投与され、ここにおいて上記予め決められた用量は、約１ｍｇ〜約６００ｍｇである。
【００５７】
本発明はまた、本明細書で示された症状または状態の治療方法を提供し、該方法は、本発明の製剤中の初期の予め決められた用量の上記活性成分を、患者（ヒト）に１日２回投与する工程を含み、ここにおいて上記予め決められた用量は１ｍｇ〜３０ｍｇであり、２日目および３日目には、許容される程度に１〜５０ｍｇずつ増加させて１日２回投与される。それに続いて、さらなる用量の調節は、２日のインターバル、またはそれより長いインターバルで行うことができる。
【００５８】
本明細書において用いられる語句「製薬上許容できる」は、信用できる医療的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激性、アレルギー性応答、またはその他の問題、もしくは合併症を起こすことがなく、理にかなったベネフィット・リスク比に相応する、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した化合物、材料、組成物および／または剤形を意味する。
【００５９】
「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師またはその他の臨床医によって考慮されている組織、系、動物、個体またはヒトにおいて生物学的または医薬的な反応を惹起する活性化合物または薬剤の量を意味し、これは、臨床医によって当技術分野既知の多数の方法を用いることによって容易に決定することができ、このような方法の例は、敵意と陽性症状のレベルを評価するために用いることができるＢＰＲＳクラスタースコアである。
【００６０】
本発明に関して、用語「治療（すること）」は、すでに存在する疾患の状態、急性もしくは慢性、または、再発性の症状もしくは状態のいずれかを軽減または抑制するために、治療有効量の式Ｉで示される化合物を投与することを含むことを意味する。また、再発性の状態を予防するための予防的治療、および、慢性障害のための継続的な治療も包含される。
【００６１】
用語「哺乳動物」は、あらゆる温血動物を意味し、好ましくはヒトである。いくつかの実施態様において、哺乳動物は、上述の症状、疾患または障害の１種またはそれ以上に罹っているか、または、それらを発症する傾向があるため、治療が必要である。
【００６２】
本明細書で開示される固形製剤のいずれか、または全部は、それらのあらゆる組み合わせも含めて、これらは本明細書で開示される疾患、障害または状態のいずれかを治療するための薬剤の製造において用いることができる。
【００６３】
本明細書において開示された発明をより効率的に理解できるようにするために、以下の実施例を提供する。当然ながらこれらの実施例は単に説明のためであるが、どのような形でも本発明を制限するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【００６４】
実施例１：１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンの製造
製造Ａ（Ａ型）
１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン塩酸塩を含む水溶液（５８４ｍＬ；例えば以下の製造Ｂで開示されているような、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンのトルエン溶液から水／ＨＣｌへの抽出によって製造された）を、ジャケット付き１Ｌフラスコに入れた。次にこのフラスコに、トルエン（５００ｍＬ）、および、水酸化ナトリウム（４８％ｗ／ｗ，３３.０ｇ）を入れた。この混合物を７０℃で３０分間撹拌したところ、白濁した。次にこの混合物を３０分間そのままにし、相分離させた。トルエン層を、７０℃で、２×１００ｍＬの水で洗浄した（１回目の洗浄＝ｐＨ１０.３；２回目の洗浄＝ｐＨ８.０）。最終的なトルエン体積は５６０ｍＬであり、約７４ｇの１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンを優れた純度で含んでいた。
【００６５】
上記の手法を繰り返してさらに４種の１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン塩酸塩の水溶液を得て、その結果得られた５種のトルエン溶液を合わせ、乾燥するまでロータリーエバポレーターで蒸発させた。次に、得られた硬い固体をジャケット付き容器に入れ、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（５００ｍＬ）でスラリー化した。得られたスラリーを周囲温度で一晩撹拌し、続いて５℃に冷却し、４時間保持した。１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンである固形生成物をＮｏ．３のシンターで単離し、冷たいＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で洗浄した。得られたケークを真空オーブンで６０℃で一晩乾燥させ、３７３ｇの生成物を得た。
【００６６】
製造Ｂ（Ａ型）
ピペラジンと、トルエン中の１１−クロロ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］−チアゼピンとの反応によって製造された１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンのトルエン溶液（１５００ｍＬ，０.６８６ｍｏｌ）（例えば、米国特許第４,８７９,２８８号を参照）を、脱イオン水（１５００ｍＬ）、および、ＨＣｌ（３２％ｗ／ｗ）（９０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を７０℃に加熱し、４５分間撹拌した。撹拌を止めて、この混合物をそのままにし、３０分間かけて相を分離させた。１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンのＨＣｌ塩を含む下部の水相を単離した。続いて水相をトルエン１０００ｍＬ、および、ＮａＯＨ水溶液（４７％ｗ／ｗ）９９ｇで処理した。得られた混合物を７０℃に加熱し、４５分間撹拌した。撹拌を止めて、この混合物をそのままにし、３０分間かけて相を分離させた。下部の水相を捨て、上部の有機相を保存して、これに脱イオン水３００ｍＬを添加した。得られた混合物を１５分間撹拌し、続いて３０分間そのままにした。水相を捨て、有機相を保存した。有機相を脱イオン水３００ｍＬでもう一度抽出した。有機相からトルエン約７５０ｍＬを蒸留して除いた。得られた濃縮物を６０℃に冷却し、次にメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）２００ｍＬを添加した。得られた混合物を周囲温度に冷却し、次にＡ型の種結晶を入れた。次に、種結晶が入れられた混合物を１０℃に冷却し、この温度でゆっくり撹拌しながら３時間保持した。Ｎｏ．３のシンターを介して得られた固体を吸引下で単離した。次に、この固体生成物をＭＴＢＥ１２０ｍＬで周囲温度で洗浄し、および、４０℃で真空下で乾燥させ、結晶生成物１７５ｇ（８６.４％）を得た。ＨＰＬＣによる面積の％による分析：９９.９％ｗ／ｗ。
【００６７】
上述のようにして製造された固形１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン（３０ｇ，０.１０１６ｍｏｌ）を、イソプロパノール（１２０ｍＬ）中でスラリー化した。得られた混合物を約６３〜６４℃に温め、固体を完全に溶解させた。得られた溶液を予熱した（約５５℃）孔径６μｍのろ紙を備えた分岐型のブーフナー漏斗でろ過した。次に、ろ過した溶液を５５℃に調整し、Ａ型の種結晶（０.０２４ｇ）を入れた。種結晶が入れられた溶液を５５℃で約２時間維持し、直線的な勾配で６時間かけて４０℃に冷却し、直線的な勾配で２時間かけて２０℃に冷却し、続いて直線的な勾配で１時間かけて０℃に冷却した。得られたスラリーを０℃で１２時間保持し、固体生成物のケーク（高さ１３ｍｍ×直径６８ｍｍ）をろ過によって単離した。この生成物のケークを取り出し、予め０℃に冷却したイソプロパノール３０ｍＬで洗浄し、ケークを脱液させた。次に、生成物を４０℃で真空下で乾燥させ、２４.９ｇ（８３％）のＡ型を得た。ＮＭＲによる分析：９８.９％ｗ／ｗ。
【００６８】
以下のチャートＡに、Ａ型結晶の粉末Ｘ線回折ピークデータを示す。
【表１】
2009516707.tif 000003
【００６９】
製造Ｃ（無定形）
磁気式の撹拌棒と窒素注入口を有する還流冷却器を備えた１０００ｍＬの丸底フラスコに、乾燥固体としてジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン−１１（１０−Ｈ）−オン（Ｊ．Ｓｃｈｍｕｔｚ等，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，４８：３３６（１９６５）の方法によって製造された）２５.０ｇ（０.１１０ｍｏｌ）、それに続いてＰＯＣｌ3（３１０ｍＬ）、および、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン（３ｍＬ）を入れた。この反応混合物を６時間加熱還流し（１０６℃）、透明なオレンジ色の溶液を得た。次に、この反応液を室温に冷却し、ＰＯＣｌ3をロータリーエバポレーターで除去したところ、オレンジ色の油が残留した。この残留物を、氷水（５００ｍＬ）と酢酸エチル（８００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で水相を抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、続いてロータリーエバポレーターで揮発させたところ、未精製のイミノ塩化物が淡黄色の固体として残留した（２６.２６ｇ，９７％収量）。ＮＭＲとマススペクトロスコピーでその構造を確認した（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3；ＥＳ＋，Ｍ＋１＝２４６.７）。磁気式撹拌子と窒素注入口を有する還流冷却器を備えた２０００ｍＬの丸底フラスコ中で、未精製のイミノ塩化物（２７.３５ｇ，０.１１１ｍｏｌ）を、ｏ−キシレン（１０００ｍＬ）に添加した。この溶液に、市販のピペラジン（４７.９５ｇ，０.５５７ｍｏｌ）を、室温で、乾燥固体として一度に添加した。この混合物を、ほぼ全てのピペラジンが溶解するまで撹拌した。次に、この反応混合物を（都合で）４０時間加熱還流した（１４２℃）。次に、反応液を自然に室温に冷却させ、アリコートを１ＮのＮａＯＨとＣＨ2Ｃｌ2との間で分配した。ＴＬＣ（シリカゲル、９０：１０のＣＨ2Ｃｌ2／メタノール、ヨードの白金塩で可視化した）で有機相をチェックしたところ、１つの主要な生成物に良好に変換されたことを示した（Ｒｆ＝０.４５）。この反応溶液の一滴をＣＨ3ＣＮで希釈し、ＬＣ／ＭＳ解析のためのサンプルを製造し、この解析によって所望の生成物の存在を確認した（Ｍ＋１＝２９６.４）。この反応混合物をロータリーエバポレーターで高真空下で揮発させ、キシレンを除去した。残留物を１ＮのＮａＯＨ（４００ｍＬ）とＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×２００ｍＬ）で水相をさらに抽出した。合わせたＣＨ2Ｃｌ2抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで揮発させ、未精製の表題の化合物を黄色のゴム状物として得た（３５.３ｇ）。未精製の遊離塩基を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで、シリカゲル（６００ｇ）を用いてＣＨ2Ｃｌ2中の０〜２０％メタノールの濃度勾配で溶離させることによって精製した。純粋な所望の生成物を含む分画を合わせ、ロータリーエバポレーターで揮発させ、精製された遊離塩基を淡黄色の発泡体として得た（２５.６７ｇ，７８％収量）。
【００７０】
実施例２：Ａ型の安定性
Ａ型の個々のサンプルを、様々な溶媒（アセトン、エタノール、酢酸エチル、メチルエチルケトン、トルエン、および、水）中でスラリー化した。これらの混合物を室温で密封した容器中で一晩撹拌した。次に、これらのサンプルをろ過し、真空中で５０℃で２時間乾燥させた。試験されたそれぞれの溶媒中で得られた物質は、Ａ型と一致するＸＲＰＤ回折パターンを有する白色の結晶質の物質であった。従って、Ａ型は、様々な溶媒およびワークアップ条件において優れた安定性を有する。
【００７１】
実施例３：Ａ型の熱分析
図２に、Ａ型と一致するＤＳＣおよびＴＧＡデータを示す。このＤＳＣデータによれば、１２３.１℃において１つのシャープな吸熱性の事象を示し、これは、分解の前に溶融が起こる事象に一致する。ＴＧＡデータによれば、水／溶媒領域における０.４％の質量減少が示された。
【００７２】
実施例４：Ａ型の動的ベーパーソープション分析（Ｄｙｎａｍｉｃｖａｐｏｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ）
Ａ型のＤＶＳデータから、結晶形は、非吸湿性であり、ヒステリシスを起こすことなくほんのわずかな可逆的な水の増加しか示さないことが明らかになった。図３で示されるように、２つのサイクルはよく重なっており、形態の変化の証拠はみられない。
【００７３】
実施例５：湿式造粒製剤
造粒機中で、固形１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン、ポビドン、第二リン酸カルシウム、および、微結晶セルロースの一部、および、デンプングリコール酸ナトリウムを水と混合し、顆粒を形成した。この顆粒を乾燥機中で乾燥させ、続いて適切なスクリーンを備えたミルを用いて用いられる大きさにした。粉砕した物質に、微結晶セルロースの残り、および、デンプングリコール酸ナトリウムをラクトースと共に添加し、ブレンドした。これにステアリン酸マグネシウムを添加して、さらにブレンドした。この混合物を、錠剤圧縮機を用いて錠剤に圧縮するか、または、カプセル化装置を用いてカプセルに充填するか、または、サシェに充填した。以下の表に、湿式造粒製剤の例を示す。
【００７４】
【表２】
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【００７５】
【表３】
2009516707.tif 000005
【００７６】
【表４】
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【００７７】
【表５】
2009516707.tif 000007
【００７８】
【表６】
2009516707.tif 000008
【００７９】
実施例６：直接圧縮製剤
表Ｍに、圧縮製剤の例を示す。
１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン、および、コポビドンをブレンドした。この混合物に、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、ラクトース、および、デンプングリコール酸ナトリウムを添加し、さらにブレンドした。続いてステアリン酸マグネシウムを添加して、さらにブレンドした。この混合物を、打錠成型機を用いて錠剤に圧縮するか、または、カプセル化装置を用いてカプセルに充填するか、または、サシェに充填した。
【００８０】
【表７】
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【００８１】
表Ｎに、さらなる圧縮製剤の例を示す。
１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン、および、クロスポビドンをブレンドした。この混合物に、ケイ化微結晶セルロースを添加し、さらにブレンドした。次に、フマル酸ステアリルナトリウムを添加し、ブレンドした。この混合物を、錠剤圧縮を用いて錠剤に圧縮するか、または、カプセル化装置を用いてカプセルに充填するか、または、サシェに充填した。
【００８２】
【表８】
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【００８３】
実施例７：ローラー圧縮製剤
１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンをクロスポビドンと共にブレンドした。微結晶セルロースの一部、ラクトース、および、ステアリン酸マグネシウムを添加し、さらにブレンドした。このブレンドをローラーコンパクタを用いて圧縮し、粉砕した。微結晶セルロースの残り、および、ラクトースを添加し、ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを添加し、ブレンドした。この混合物を、錠剤圧縮機を用いて錠剤に圧縮するか、または、カプセル化装置を用いてカプセルに充填するか、または、サシェに充填した。表Ｏに、ローラー圧縮製剤の例を示す。
【００８４】
【表９】
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【００８５】
実施例８：懸濁するための粉末製剤
式Ｉで示される化合物は、使用直前に懸濁液に調製したり、あるいは食品に添加することができる粉末の剤形として製剤化することができる。以下の表Ｕに、製剤の例を示す。本製剤は、軽いかさ密度を有する易流動性粉末と考えられる。この製剤は、結合剤、賦形剤、甘味料および懸濁化剤のような適切な添加剤と組み合わせて用いることによって製造できた。
【００８６】
【表１０】
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【００８７】
実施例９：持続放出性の粉末製剤
以下の表Ｖに、持続放出製剤の例を示す。このような製剤は、上記の剤形を配合し、続いて持続放出性のバリアまたはフィルムコートを塗布することによって製造できる。あるいは、上記製剤は、最初に医薬物質に持続放出性のコーティングを塗布することによっても製造できる。
【００８８】
【表１１】
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【００８９】
本明細書において説明されたことがらに加えて、本発明の様々な改変が、当業者であれば前述の説明から十分理解できるものと予想される。またこのような改変も、添付の請求項の範囲内に含まれるものとする。本願で引用された各参考文献（例えば、これらに限定されないが、ジャーナルの論文、米国特許、および、米国以外の特許、公開特許公報、国際公開特許公報、遺伝子バンクの登録番号など）は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００９０】
【図１】Ａ型結晶と一致するＸＲＰＤパターンを示す。
【図２】Ａ型結晶と一致するＴＧＡおよびＤＳＣデータを示す。
【図３】Ａ型結晶と一致するＤＶＳデータを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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