(57)【要約】  本発明は、アルツハイマー病を治療および／または予防する医薬の製造における、遊離塩基またはその製薬上許容できる塩としての式Ｉ：    【化１】2009510160.tif 000043で示されるピリミジン誘導体の新規な使用に関する。
2009510160.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルツハイマー病を予防および／または治療するための医薬の製造に使用するための、式Ｉ：
【化１】
2009510160.tif 000042
で示され化合物、またはその製薬上許容できる塩の使用。
式中、
Ｒ1は、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、ＯＲa、ＳＯ2ＮＲbＲc、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲc、ＣＨ2ＮＲbＲc、ＣＨ2ＯＲh、ＳＯ2Ｒi、およびＣ（Ｏ）Ｒjから選択され；
Ｒ2およびＲ4は、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、ＯＲa、ＳＯ2ＮＲbＲc、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲc、ＣＨ2ＮＲbＲc、ＣＨ2ＯＲh、ＳＯ2Ｒi、およびＣ（Ｏ）Ｒjから選択され；
Ｒ3およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、およびＯＲaから選択され；
Ｒ6は、Ｃ2〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、およびＣ2〜Ｃ4ハロアルキルから選択され；
Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ＣＮ、およびＣ1〜Ｃ3ハロアルキルから選択され、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＯＲaで置換され；
Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、ＣＮおよびハロから選択され；
Ｒaは、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルであり、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され；
ＲbおよびＲcは、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルから選択され、該Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＯＲaまたはＮＲdＲeで置換され；または
ＲbおよびＲcは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４、５または６員の複素環を形成してもよく、ここにおいて該複素環は、場合により１個またはそれ以上のハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルで置換され、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合によりさらに１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され；
ＲdおよびＲeは、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルから選択され、該Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＯＲaで置換され；または
ＲdおよびＲeは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４、５または６員の複素環を形成してもよく、ここにおいて該複素環は、場合により１個またはそれ以上のハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルで置換され、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合によりさらに１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され；
Ｒhは、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルであり、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され；
Ｒiは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルであり、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＯＲaで置換され；そして
Ｒjは、アリールまたはヘテロアリール環であり、ここにおいて該アリールまたはヘテロアリール環は、場合により１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルキル、ＯＲa、ハロまたはＣＮで置換される。
【請求項２】
Ｒ1は、水素、ＳＯ2ＮＲbＲc、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲc、ＣＨ2ＮＲbＲc、およびＣ（Ｏ）Ｒjから選択され；
Ｒ2およびＲ4は、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ＯＲa、およびＳＯ2Ｒiから選択され；
Ｒ3およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキルから選択され；
Ｒ6は、Ｃ2〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、およびＣ2〜Ｃ4ハロアルキルから選択され；
Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり；
Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、およびハロから選択され；そして
Ｒaは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルであり、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され；
ＲbおよびＲcは独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルから選択され、該Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＯＲaで置換され；または
ＲbおよびＲcは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４、５または６員の複素環を形成してもよく、ここにおいて該複素環は、場合により１個またはそれ以上のハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルで置換され、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合によりさらに１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され；
Ｒiは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒjは、アリールまたはヘテロアリールである、
請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容できる塩の使用。
【請求項３】
Ｒ1は、ＳＯ2ＮＲbＲc、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲc、およびＣ（Ｏ）Ｒjから選択され；
Ｒ2およびＲ4は、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ＯＲa、およびＳＯ2Ｒiから選択され；
Ｒ3およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキルから選択され；
Ｒ6は、Ｃ2〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり；
Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素およびハロから選択され；
Ｒaは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルであり；
ＲbおよびＲcは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４、５、または６員の複素環を形成してもよく、ここにおいて該複素環は、場合により１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルキルで置換され；
Ｒiは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒjは、アリールまたはヘテロアリールである、
請求項１または２に記載の化合物またはその製薬上許容できる塩の使用。
【請求項４】
Ｒ9はハロであり、Ｒ8は水素である、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
Ｒ9はフルオロである、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
Ｒ6は、Ｃ2〜Ｃ4アルキルである、請求項４または５に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ6は、イソプロピルである、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
Ｒ7は、フルオロメチルまたはメチルである、請求項４〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
Ｒ2およびＲ4は、水素である、請求項４〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ5およびＲ3は、水素である、請求項４〜９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
Ｒ1は、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲc、ＳＯ2ＲbＲc、ＳＯ2Ｒi、またはＣ（Ｏ）Ｒjから選択される、請求項４〜１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
Ｒjは、フェニルまたはピペリジンである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
ＲbおよびＲcは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む６員の複素環を形成し、ここにおいて該複素環は、場合により１個またはそれ以上のハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルで置換される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
複素環は、１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルキルで置換されている、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
Ｃ1〜Ｃ3アルキルは、メチルである、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
Ｒiは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１７】
Ｒiは、メチルである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１８】
化合物またはその製薬上許容できる塩は、以下から選択される、請求項１に記載の使用：
（４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）（フェニル）メタノン塩酸塩；
（４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノン塩酸塩；
（４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩；
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−｛３−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン塩酸塩；
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−｛２−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン塩酸塩；
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン塩酸塩；
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−２−アミン塩酸塩；
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−アミン塩酸塩；
５−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゾニトリル塩酸塩；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩；
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−｛３−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン塩酸塩；
（４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）（ピリジン−４−イル）メタノン塩酸塩；
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン塩酸塩；
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン塩酸塩；
５−フルオロ−４−［１−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−アミン塩酸塩；
５−フルオロ−４−［１−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−アミン塩酸塩；
｛４−［５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン塩酸塩；および、
３−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンズアミド塩酸塩。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の治療上有効な量の式Ｉで示される化合物、またはその製薬上許容できる塩、および従来の添加剤を含む、アルツハイマー病の治療および／または予防に使用するための医薬製剤。
【請求項２０】
アルツハイマー病の治療および／または予防が必要なヒトを含む哺乳動物に、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の治療上有効な量の式Ｉで示される化合物、またはその製薬上許容できる塩を投与することを含む、アルツハイマー病の治療および／または予防方法。
【請求項２１】
以下から選択される化合物：
１−［４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−メチルピペラジン；
１−（４−クロロ−２−ヨードベンゾイル）−４−メチルピペラジン；
５−クロロ−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゾニトリル；
１−（４−クロロ−２−メトキシベンゾイル）−４−メチルピペラジン；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アセトアミド；
５−アセチル−２−トリフルオロメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール；
（２Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−（２−トリフルオロメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（２Ｚ）−３−ジメチルアミノ−２−フルオロ−１−（２−トリフルオロメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
５−フルオロ−４−［２−トリフルオロメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；および
３−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸メチル。
【請求項２２】
請求項１に記載の式Ｉで示される化合物の製造における請求項２１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３に関連する状態を治療および／または予防するための医薬の製造における、遊離塩基または製薬上許容できる塩としてのピリミジン誘導体の新規な使用に関する。本発明はさらに、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３に関連する状態の治療および／または予防方法に関し、本方法は、このような防止および／または予防が必要なヒトを含む哺乳動物に、治療上有効な量の前記ピリミジン誘導体を投与することを含む。加えて、本発明は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３の阻害に適した新規な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）は、２種のアイソフォーム（αおよびβ）で構成されるセリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、これらは別個の遺伝子によってコードされているが、触媒ドメイン内は高度に相同している。ＧＳＫ３は、中枢および末梢神経系で高度に発現される。ＧＳＫ３は、ｔａｕ、β−カテニン、グリコーゲンシンターゼ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ、および、伸長開始因子２ｂ（ｅＩＦ２ｂ）などの数々の基質をリン酸化する。インスリンおよび増殖因子は、セリン９残基でＧＳＫ３をリン酸化しＧＳＫ３を不活化するプロテインキナーゼＢを活性化する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）認知症およびタウパシー
ＡＤは、認知力低下、コリン作動性の機能不全、ならびにアミロイド−βの沈着からなるニューロンの死、神経原線維変化および老人斑を特徴とする。ＡＤにおけるこれらの事象の順序はよくわかっていないが、これらは関連していると考えられる。グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β（ＧＳＫ３β）またはタウ（τ）リン酸化キナーゼは、ニューロン中の微小管関連タンパク質τを、ＡＤ脳内の過剰リン酸化された部位で選択的にリン酸化する。過剰リン酸化されたタンパク質τは、微小管に対して低い親和性を有し、対になったらせん状のフィラメントとして蓄積し、これらがＡＤ脳において神経原線維変化および神経網糸を構成する主成分である。これにより、軸索の逆行性死滅および神経炎性ジストロフィーを引き起こす微小管の解重合が起こる。神経原線維変化は、ＡＤ、筋萎縮性側索硬化症、グアム島パーキンソン症候群−認知症、大脳皮質基底核変性症、ボクサー認知症および頭部外傷、ダウン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、ニーマン−ピック病、および、ピック病のような疾患に一貫して見出される。アミロイド−βを海馬の初代培養に添加すると、ＧＳＫ３β活性の誘導を介して、τおよび対になったらせん状のフィラメント様の状態が過剰リン酸化され、それに続いて軸索輸送の破壊およびニューロンの死が起こる（ＩｍａｈｏｒｉおよびＵｃｈｉｄａ.，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  １２１：１７９〜１８８，１９９７）。ＧＳＫ３βは神経原線維変化を選択的に標識し、ＡＤ脳内の縺れる前のニューロンにおいて活性であることが示されている。またＧＳＫ３タンパク質レベルも、ＡＤ患者からの脳組織において５０％増加する。さらにＧＳＫ３βは、解糖経路における主要な酵素であるピルビン酸デヒドロゲナーゼをリン酸化し、ピルビン酸のアセチル−Ｃｏ−Ａへの変換を防ぐ（Ｈｏｓｈｉ等，ＰＮＡＳ  ９３：２７１９〜２７２３，１９９６）。アセチル−Ｃｏ−Ａは、認知機能を有する神経伝達物質であるアセチルコリン合成にとって重要である。従って、ＧＳＫ３βの阻害は、アルツハイマー病およびその他の上述した疾患の進行、ならびにそれらに関連する認知障害に有益な作用を有する可能性がある。
【０００４】
慢性および急性神経変性疾患
増殖因子が介在するＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の活性化は、ニューロンの生存において主要な役割を果たすことが示されている。この経路を活性化することによって、ＧＳＫ３βの阻害が起こる。近年の研究（Ｂｈａｔ等，ＰＮＡＳ  ９７：１１０７４〜１１０７９（２０００））によれば、ＧＳＫ３β活性は、脳虚血のような神経変性の、または成長因子の欠如後の細胞および動物モデルにおいて増加することが示される。例えば、活性部位のリン酸化は、アポトーシス（これは、一般的に、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、および、ＨＩＶ認知症、虚血性発作、および、頭部外傷のような慢性および急性神経変性疾患で生じると考えられている一種の細胞死である）を受けやすいニューロンで増加した。リチウムは、ＧＳＫ３βの阻害を引き起こす用量で用いると、細胞および脳内のアポトーシスの阻害において神経保護作用があった。従って、ＧＳＫ３β阻害剤は、神経変性疾患の経過を弱めるのに有用な可能性がある。
【０００５】
双極性障害（ＢＤ）
双極性障害は、躁病エピソードおよびうつ病エピソードを特徴とする。リチウムが、その気分安定化効果に基づきＢＤを治療するために用いられてきた。リチウムの不利点は、狭い治療域、および、リチウム中毒を引き起こす可能性がある過剰投与の危険である。近年の、リチウムは治療効果のある濃度でＧＳＫ３を阻害するという発見は、この酵素が、脳におけるリチウムの作用の主要な標的の一つを示す可能性を高めている（Ｓｔａｍｂｏｌｉｃ等，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．６：１６６４〜１６６８，１９９６；ＫｌｅｉｎおよびＭｅｌｔｏｎ；ＰＮＡＳ  ９３：８４５５〜８４５９，１９９６）。それゆえに、ＧＳＫ３βの阻害は、ＢＤ患者および情動障害を示すＡＤ患者の治療において治療関連性の阻害である可能性がある。
【０００６】
統合失調症
ＧＳＫ３は、複数の細胞プロセスのシグナル伝達カスケード、特に神経の発達中のシグナル伝達カスケードに関与する。Ｋｏｚｌｏｖｓｋｙ等（Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２０００年５月；１５７（５）：８３１〜３）は、統合失調症の患者のＧＳＫ３βレベルは、比較の被験者よりも４１％低いことを見出した。この研究は、統合失調症が神経発達の病理を伴い、さらに、異常なＧＳＫ３調節が統合失調症に関与している可能性があることを示す。さらに、統合失調症を示す患者においてβ−カテニンレベルの低下が報告されている（Ｃｏｔｔｅｒ等，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ９：１３７９〜１３８３（１９９８））。
【０００７】
糖尿病
インスリンは、骨格筋において、グリコーゲンシンターゼの脱リン酸化、従って活性化によってグリコーゲン合成を刺激する。休息状態下で、ＧＳＫ３は脱リン酸化を介して、グリコーゲンシンターゼをリン酸化し不活化する。またＧＳＫ３は、ＩＩ型糖尿病患者由来の筋肉でも過剰発現される（Ｎｉｋｏｕｌｉｎａ等，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２０００年２月；４９（２）：２６３〜７１）。ＧＳＫ３を阻害すると、グリコーゲンシンターゼの活性が上昇し、それによってグルコースがグリコーゲンに変換され、グルコースレベルが減少する。それゆえに、ＧＳＫ３阻害は、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病および糖尿病性神経障害の治療において治療関連性の阻害である可能性がある。
【０００８】
脱毛
ＧＳＫ３は、β−カテニンをリン酸化して分解する。β−カテニンは、ケラトニン合成に関する経路のエフェクターである。β−カテニンを安定化することによって、毛髪成長の増進がもたらされる可能性がある。ＧＳＫ３によってリン酸化された部位の突然変異によって安定化β−カテニンを発現するマウスは、新規の毛髪の形態形成に類似したプロセスを経る（Ｇａｔ等，Ｃｅｌｌ  １９９８年１１月２５日；９５（５）：６０５〜１４））。新規な毛嚢によって、通常は胚形成でしか形成されない皮脂腺と毛乳頭が形成された。従ってＧＳＫ３の阻害は、脱毛症の治療を提供する可能性がある。
【０００９】
経口避妊薬
Ｖｉｊａｊａｒａｇｈａｖａｎ等（Ｂｉｏｌ  Ｒｅｐｒｏｄ  ２０００年６月；６２（６）：１６４７〜５４）は、ＧＳＫ３は、非運動精子に比べて運動精子において高度に存在することを報告している。免疫細胞化学から、ＧＳＫ３は、鞭毛と精子頭部の前方部分に存在することが明らかになった。これらのデータによれば、ＧＳＫ３は、精巣上体における運動開始、および、成熟した精子の機能の調節の基礎をなす主要な構成要素であり得ることを示唆している。ＧＳＫ３の阻害剤は、男性の避妊薬として有用な可能性がある。
【００１０】
骨に関連する障害
ＧＳＫ３阻害剤は、骨関連障害の治療に有用な可能性があることが示されている。これは、例えばＴｏｂｉａｓ等，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ，２００２年２月，４１〜５６頁で考察されている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の目的は、ＧＳＫ３における作用の選択的な阻害を示し、加えて優れた生物学的利用率を有する化合物の使用を提供することである。
【００１２】
本発明は、アルツハイマー病を予防および／または治療するための医薬の製造に使用するための式Ｉ：
【化１】
2009510160.tif 000003
で示される化合物または、その製薬上許容できる塩の使用であって、式中、
Ｒ1は、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、ＯＲa、ＳＯ2ＮＲbＲc、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲc、ＣＨ2ＮＲbＲc、ＣＨ2ＯＲh、ＳＯ2Ｒi、およびＣ（Ｏ）Ｒjから選択され；
Ｒ2およびＲ4は、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、ＯＲa、ＳＯ2ＮＲbＲc、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲc、ＣＨ2ＮＲbＲc、ＣＨ2ＯＲh、ＳＯ2Ｒi、およびＣ（Ｏ）Ｒjから選択され；
Ｒ3およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、およびＯＲaから選択され；
Ｒ6は、Ｃ2〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、およびＣ2〜Ｃ4ハロアルキルから選択され；
Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ＣＮ、およびＣ1〜Ｃ3ハロアルキルから選択され、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＯＲaで置換され；
Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、ＣＮおよびハロから選択され；
Ｒaは、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルであり、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され；
ＲbおよびＲcは、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルから選択され、該Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＯＲaまたはＮＲdＲeで置換され；または
ＲbおよびＲcは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４、５または６員の複素環を形成してもよく、ここにおいて該複素環は、場合により１個またはそれ以上のハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルで置換され、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合によりさらに１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され；
ＲdおよびＲeは、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルから選択され、該Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＯＲaで置換され；または
ＲdおよびＲeは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４、５または６員の複素環を形成してもよく、ここにおいて該複素環は、場合により１個またはそれ以上のハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルで置換され、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合によりさらに１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され；
Ｒhは、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルであり、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され；
Ｒiは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルであり、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＯＲaで置換され；および
Ｒjは、アリールまたはヘテロアリール環であり、ここにおいて該アリールまたはヘテロアリール環は、場合により１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルキル、ＯＲa、ハロまたはＣＮで置換される。
【００１３】
本発明の一実施態様は、式Ｉで示される化合物またはその製薬上許容できる塩の使用に関し、式中、
Ｒ1は、水素、ＳＯ2ＮＲbＲc、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲc、ＣＨ2ＮＲbＲc、およびＣ（Ｏ）Ｒjから選択され；
Ｒ2およびＲ4は、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ＯＲa、およびＳＯ2Ｒiから選択され；
Ｒ3およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキルから選択され；
Ｒ6は、Ｃ2〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、およびＣ2〜Ｃ4ハロアルキルから選択され；
Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり；
Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、およびハロから選択され；および
Ｒaは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルであり、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され；
ＲbおよびＲcは、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルから選択され、該Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルは、場合により１個またはそれ以上のＯＲaで置換され；または
ＲbおよびＲcは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４、５または６員の複素環を形成してもよく、ここにおいて該複素環は、場合により１個またはそれ以上のハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルで置換され、該Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルは、場合によりさらに１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルコキシで置換され；
Ｒiは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり；および
Ｒjは、アリールまたはヘテロアリールである。
【００１４】
本発明のその他の実施態様は、式Ｉで示される化合物またはその製薬上許容できる塩の使用に関し、式中、
Ｒ1は、ＳＯ2ＮＲbＲc、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲc、およびＣ（Ｏ）Ｒjから選択され；
Ｒ2およびＲ4は、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ＯＲa、およびＳＯ2Ｒiから選択され；
Ｒ3およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキルから選択され；
Ｒ6は、Ｃ2〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり；
Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、およびハロから選択され；
Ｒaは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜3ハロアルキルであり；
ＲbおよびＲcは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４、５、または６員の複素環を形成してもよく、ここにおいて該複素環は、場合により１個またはそれ以上のＣ1〜3アルキルで置換され；
Ｒiは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり；および
Ｒjは、アリールまたはヘテロアリールである。
【００１５】
さらに本発明のその他の実施態様は、式Ｉで示される化合物の使用に関し、ここにおいてＲ9はハロであり、Ｒ8は水素である。
【００１６】
本発明のさらなる実施態様は、請求項４に記載の使用に関し、ここにおいてＲ9はフルオロである。
【００１７】
本発明のその他の実施態様は、式Ｉで示される化合物の使用に関し、ここにおいてＲ6は、Ｃ2〜Ｃ4アルキルである。本発明の一実施態様によれば、Ｒ6は、イソプロピルである。
【００１８】
本発明の一実施態様は、式Ｉで示される化合物の使用に関し、ここにおいてＲ7は、フルオロメチルまたはメチルである。
【００１９】
その他の本発明の実施態様は、式Ｉで示される化合物の使用を提供し、ここにおいてＲ2およびＲ4は水素である。
【００２０】
さらに本発明のその他の実施態様は、式Ｉで示される化合物の使用に関し、ここにおいてＲ5およびＲ3は水素である。
【００２１】
本発明の一実施態様は、式Ｉで示される化合物の使用を提供し、ここにおいてＲ1は、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲc、ＳＯ2ＲbＲc、ＳＯ2Ｒi、または、Ｃ（Ｏ）Ｒjから選択される。本発明の一実施態様によれば、Ｒjは、フェニルまたはピペリジンである。その他の本発明の実施態様によれば、ＲbおよびＲcは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む６員の複素環を形成する、ここにおいて該複素環は、場合により１個またはそれ以上のハロ、Ｃ1〜ＣＣ3アルキル、またはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルで置換される。本発明のさらなる実施態様によれば、前記複素環は、１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルキルで置換されている。本発明のさらにその他の実施態様によれば、前記Ｃ1〜Ｃ3アルキルは、メチルである。その他の本発明の実施態様によれば、Ｒiは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルである。さらにその他の本発明の実施態様によれば、Ｒiはメチルである。
【００２２】
式Ｉで示される化合物の使用、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３の阻害に関連する状態を治療および／または予防するための医薬の製造において、前記化合物またはそれらの製薬上許容できる塩は、以下から選択される：
（４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）（フェニル）メタノン塩酸塩；
（４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノン塩酸塩；
（４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩；
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−｛３−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン塩酸塩；
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−｛２−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン塩酸塩；
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン塩酸塩；
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−２−アミン塩酸塩；
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−アミン塩酸塩；
５−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゾニトリル塩酸塩；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩；
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−｛３−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン塩酸塩；
（４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）（ピリジン−４−イル）メタノン塩酸塩；
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン塩酸塩；
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン塩酸塩；
５−フルオロ−４−［１−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−アミン塩酸塩；
５−フルオロ−４−［１−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−アミン塩酸塩；
｛４−［５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン塩酸塩；および、
３−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンズアミド塩酸塩。
【００２３】
本発明の一側面によれば、ＧＳＫ３に関連する状態を治療および／または予防するための医薬の製造における、遊離塩基またはその製薬上許容できる塩としての式Ｉで示される化合物の使用が提供される。
【００２４】
本発明のその他の側面によれば、ＧＳＫ３に関連する状態の治療および／または予防方法が提供され、本方法は、このような治療および／または予防が必要なヒトを含む哺乳動物に、治療上有効な量の遊離塩基またはその製薬上許容できる塩として式Ｉで示される化合物を投与することを含む。
【００２５】
本発明のさらにその他の側面によれば、ＧＳＫ３に関連する状態の治療および／または予防に使用するための医薬製剤が提供され、本医薬製剤は、治療上有効な量の遊離塩基またはその製薬上許容できる塩としての式（Ｉ）で示される化合物、および、従来の添加剤を含む。
【００２６】
ここで驚くべきことに、以下で説明するようなピリミジン誘導体群は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３の阻害によく適していることが見出された。前記グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害剤の使用は、特に、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン型の前頭側頭認知症、グアム島のパーキンソン認知症複合、ＨＩＶ認知症、神経原線維変化の病変に関連する疾患、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ボクサー認知症、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、頭部外傷およびその他の慢性神経変性疾患、双極性障害、情動障害、うつ病、統合失調症、認識障害、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、および糖尿病性神経障害、脱毛、避妊投薬、および骨の障害に関連する状態の治療および／または予防に適している。
【００２７】
本発明を説明するために、本明細書および請求項で用いられる様々な用語の定義を以下に列挙する。
【００２８】
本明細書における用語「アルキル」は、直鎖アルキル基および分岐鎖アルキル基の両方を含み、加えて環状アルキル基も含む。用語Ｃ1〜Ｃ3アルキルは、１〜３個の炭素原子を有し、例えば、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、または、シクロプロピルが挙げられる。用語Ｃ2〜Ｃ4アルキルは、２〜４個の炭素原子を有し、例えば、これらに限定されないが、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、および、シクロブチルが挙げられる。用語Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、１〜６個の炭素原子を有し、例えば、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、またはシクロヘキシルが挙げられる。
【００２９】
用語「アルケニル」は、直鎖または分岐鎖のアルケニル基を意味する。用語Ｃ2〜Ｃ4アルケニルは、２〜４個の炭素原子と１個の二重結合を有し、例えば、これらに限定されないが、ビニル、アリル、プロペニル、ｉ−プロペニル、ブテニル、ｉ−ブテニル、および、クロチルが挙げられる。
【００３０】
用語「アルキニル」は、直鎖または分岐鎖のアルキニル基を意味する。用語Ｃ2〜Ｃ4アルキニルは、２〜４個の炭素原子と１個の三重結合を有し、例えば、これらに限定されないが、エチニル、プロパルギル、ブチニル、および、ｉ−ブチニルが挙げられる。
【００３１】
用語「Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ」は、直鎖および分岐鎖の両方を含む。用語「Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ」は、１〜３個の炭素原子を有し、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、または、ｉ−プロポキシであり得る。
【００３２】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、および、ヨウ素を意味する。
【００３３】
用語「ハロアルキル」は、水素置換基のうち１個または数個がハロゲン置換基で置換された上記で定義されたアルキル基を意味し、ここにおいて用語ハロゲンは、上記で定義された通りである。
【００３４】
用語「アリール」は、少なくとも１個の不飽和芳香環を含む、場合により置換された単環式または二環式炭化水素の環系を意味する。「アリール」は、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル環と縮合して、二環式の炭化水素の環系を形成してもよい。用語「アリール」の例および適切な意味としては、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、インダニル、または、テトラリニル（ｔｅｔｒａｌｉｎｙｌ）が挙げられる。
【００３５】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素または窒素のような少なくとも１個のヘテロ原子の環員を有する芳香族複素環を意味する。ヘテロアリール基としては、単環式、および、多環式（例えば、２、３または４個の縮合した環を有する）系が挙げられる。ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジル（すなわちピリジニル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（すなわちフラニル）、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル（ｐｙｒｒｙｌ）、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、フルオレノニル（ｆｌｕｏｒｅｎｏｎｙｌ）、ベンゾイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられる。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、１〜約２０個の炭素原子を有し、さらなる実施態様において、約３〜約２０個の炭素原子を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、３〜約１４、４〜約１４、３〜約７、または、５〜６個の環を形成する原子を含む。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールまたは複素環式芳香族基は、１〜約４、１〜約３、または、１〜２個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールまたは複素環式芳香族基は、１個のヘテロ原子を有する。
【００３６】
用語「独立してＮ、Ｏ、または、Ｓから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４、５、６または７員の複素環」は、飽和した、または部分的に飽和した一または二環式複素環を意味し、これらは場合によりカルボニル官能性を含んでいてもよく、例えば、これらに限定されないが、アゼチジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、１−メチル−１，４−ジアゼパン、テトラヒドロピラニル、または、チオモルホリニルが挙げられる。複素環がＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を含む場合において、これらの原子は、場合により酸化された形態であってもよい。
【００３７】
用語「塩酸塩」は、一塩酸塩、二塩酸塩、三塩酸塩、および四塩酸塩を含む。
【００３８】
本発明の化合物の適切な製薬上許容できる塩は、例えば酸付加塩であり、例えば無機酸または有機酸である。加えて、本発明の化合物の適切な製薬上許容できる塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、または、生理的に許容できるカチオンを与える有機塩基との塩である。
【００３９】
式Ｉで示される化合物のいくつかは、立体中でおよび／または幾何異性中心（ＥおよびＺ異性体）を有するものでもよく、当然のことながら本発明は、このようなあらゆる光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体を包含する。
【００４０】
本発明は、上記で定義されたような式Ｉで示される化合物およびそれらの塩の使用に関する。医薬組成物で使用するための塩は製薬上許容できる塩となるが、その他の塩も式Ｉで示される化合物の製造において有用な場合がある。
【００４１】
当然のことながら、本発明は、式Ｉで示される化合物のありとあらゆる互変異性型に関する。
【００４２】
本発明の目的は、治療用途のための式Ｉで示される化合物を提供することであり、特に、ヒトを含む哺乳動物におけるグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）に関連する状態の予防および／または治療に有用な化合物を提供することである。特に、ＧＳＫ−３への選択的な親和性を示す式Ｉで示される化合物である。
【００４３】
製造方法
本発明のその他の側面において、式Ｉで示される化合物、または、製薬上許容できる塩、または、それらの生体内で加水分解可能なエステルの製造方法が提供され、本方法（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒb、Ｒc、ＲdおよびＲeは、特に他の規定がない限り、式Ｉで定義された通りである）は、以下を含む：
【００４４】
方法ａ）式（ＩＩ）で示されるアミノピリミジンと式（ＩＩＩ）で示される化合物（式中  Ｙは、置換可能な基である）とを反応させること：
【化２】
2009510160.tif 000004
その後、必要に応じて以下を行う：
ｉ）式Ｉで示される化合物を式Ｉで示されるその他の化合物に変換すること；
ｉｉ）いずれかの保護基を除去すること；
ｉｉｉ）製薬上許容できる塩、または、生体内で加水分解可能なエステルを形成すること。
【００４５】
Ｙは置換可能な基であり、Ｙの適切な例は、例えば、ハロゲノまたはスルホニルオキシ基であり、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、または、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基である。本発明の一実施態様によれば、Ｙは、ブロモまたはヨードである。
【００４６】
方法ａ）で説明した反応に関する特定の反応条件は以下の通りである。
【００４７】
式（ＩＩ）で示されるアミノピリミジンと、式（ＩＩＩ）で示される化合物とを、標準的なブッフバルト−ハルトウィヒ条件下で（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６，１１８，７２１５；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９，８４５１；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，６６５３；Ｊ．Ｏｒｇ．．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，１５６８、および、６０６６を参照）、例えば酢酸パラジウムの存在下で、例えば芳香族系溶媒（例えばトルエン、ベンゼンまたはキシレン）のような適切な溶媒中で、適切な塩基、例えば無機塩基（例えば炭酸セシウム）、または、有機塩基（例えばカリウム−ｔ−ブトキシド）と共に、適切なリガンド、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、または、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソ−プロピル−１，１’−ビフェニルの存在下で、＋２５〜＋８０℃の温度範囲で共に反応させることができる。
【００４８】
スキーム１に、式（ＩＩ）で示されるアミノピリミジンの合成を説明する（式中Ｒxは、同一でもよいし、または異なっていてもよく、Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択される）：
【化３】
2009510160.tif 000005
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、市販の化合物であるか、または、文献で知られているか、または、当業界既知の標準的な方法によって製造することができる。
【００４９】
Ｒ6が一般構造Ｒa−ＣＨ−Ｒb（式中ＲaおよびＲbはいずれもアルキル、例えばメチルである）を有し、Ｒ9はフルオロである式（ＩＶ）で示される化合物は、スキーム２に従って製造することができる；
【化４】
2009510160.tif 000006
式（Ｖａ）、（Ｖｂ）および（Ｖｃ）で示される化合物は、市販の化合物であるか、または、文献で知られているか、または、当業界既知の標準的な方法によって製造される。
【００５０】
本発明の一側面において、方法ａ）として説明されている、式Ｉで示される化合物の製造方法が提供される。
【００５１】
当然のことながら、本発明の化合物における様々な環の置換基のうちいくつかは、上述のプロセスの前に、またはその直後のいずれかにおいて、標準的な芳香族置換反応によって導入してもよいし、または従来の官能基の修飾によって生成してもよく、そのようなものとして本発明の方法の側面に含まれる。このような反応および修飾としては、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および、置換基の酸化が挙げられる。このような手法のための試薬および反応条件は化学技術においてよく知られている。芳香族置換反応の特定の例としては、濃硝酸を用いたニトロ基の導入、フリーデル・クラフツ条件下で例えばハロゲン化アシル、および、ルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）を用いたアシル基の導入；フリーデル・クラフツ条件下でハロゲン化アルキル、および、ルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）を用いたアルキル基の導入；および、ハロゲノ基の導入が挙げられる。修飾の特定の例としては、例えばニッケル触媒との接触水素化によるニトロ基のアミノ基への還元、または、塩酸の存在下での加熱を用いた鉄での処理；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が挙げられる。
【００５２】
また当然ながら、本明細書で述べられた反応のいくつかにおいて、化合物中のいずれの反応性を有する基を保護することが必要であるか望ましい場合がある。保護が必要であるか、または望ましい場合の例、および、適切な保護方法は、当業者既知である。標準的な技法に従って従来の保護基が使用できる（説明として、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ），１９９９を参照）。従って、反応物にアミノ、カルボキシまたはヒドロキシのような基が含まれる場合、本明細書で述べられた反応のいくつかにおいてこれらの基を保護することが望ましい場合がある。
【００５３】
アミノまたはアルキルアミノ基に適した保護基の例は、アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルもしくはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基に関する脱保護条件は保護基の選択に応じて必然的に変わる。従って、例えば、アルカノイルまたはアルコキシカルボニル基のようなアシル基、またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたはナトリウムのような適切な塩基との加水分解によって除去することができる。あるいはｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸、または、トリフルオロ酢酸のような適切な酸で処理することによって除去してもよいし、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素担持パラジウムのような触媒上での水素化によって、または、ルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素で処理することによって除去してもよい。一級アミノ基に適した代替の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンで、またはヒドラジンで処理することによって除去することができる。
【００５４】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル、アロイル基、例えばベンゾイル、または、アリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基に関する脱保護条件は、保護基の選択に応じて必然的に変わることになる。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基、または、アロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたはナトリウムのような適切な塩基との加水分解によって除去することができる。あるいはベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、炭素担持パラジウムのような触媒上での水素化によって除去できる。
【００５５】
カルボキシ基に適した保護基は、例えば、エステル形成基、例えばメチルまたはエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基との加水分解によって除去することができ、または、例えばｔ−ブチル基は、例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理によって除去することができ、または、例えばベンジル基は、例えば、炭素担持パラジウムのような触媒上での水素化によって除去することができる。
【００５６】
保護基は、化学技術においてよく知られた従来技術を用いて合成中のいずれの都合のよい段階で除去することができる。
【００５７】
本発明はまた、本発明の最終生成物のための中間体に関する。これらの中間体は、上記で定義された式Ｉで示される化合物の製造において有用である。このような中間体は、これらに限定されないが、以下に示す通りである：
１−［４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−メチルピペラジン；
１−（４−クロロ−２−ヨードベンゾイル）−４−メチルピペラジン；
５−クロロ−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゾニトリル；
１−（４−クロロ−２−メトキシベンゾイル）−４−メチルピペラジン；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アセトアミド；
５−アセチル−２−トリフルオロメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール；
（２Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−（２−トリフルオロメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（２Ｚ）−３−ジメチルアミノ−２−フルオロ−１−（２−トリフルオロメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン；および、
５−フルオロ−４−［２−トリフルオロメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
３−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸メチル。
【００５８】
一般法
用いられるあらゆる溶媒は分析グレードであり、市販の無水の溶媒を反応に型どおりに用いた。反応は、典型的には窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下で行った。
【００５９】
1Ｈ、19Ｆおよび13ＣＮＭＲスペクトルを、５ｍｍのＺ−グラディエントを有するＢＢＯプローブヘッドを備えたバリアン（Ｖａｒｉａｎ）のユニティ（Ｕｎｉｔｙ）＋４００ＮＭＲスペクトロメーター、または、５ｍｍのＢＢＩプローブヘッドを備えたバリアン（Ｖａｒｉａｎ）ジェミニ（Ｇｅｍｉｎｉ）３００ＮＭＲスペクトロメーター、または、Ｚ−グラディエントを有する６０μｌのデュアルインバースフロープローブヘッドを備えたブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）のアドバンス（Ａｖａｎｃｅ）４００ＮＭＲスペクトロメーター、または、Ｚ−グラディエントを有する４つの核からなるプローブヘッドを備えたブルカーＤＰＸ４００ＮＭＲスペクトロメーター、または、Ｚ−グラディエントを有する５ｍｍのＢＢＩプローブヘッドを備えたブルカーのアドバンス６００ＮＭＲスペクトロメーターで記録した。実施例において特に規定がない限り、スペクトルは、プロトンに関して４００ＭＨｚで、フッ素１９に関して３７６ＭＨｚで、炭素１３に関して１００ＭＨｚで記録した。以下の基準シグナルが用いられた：ＤＭＳＯ−ｄ６δ２.５０（１Ｈ）の中心線、δ３９.５１（１３Ｃ）；ＣＤ３ＯＤδ３.３１（１Ｈ）の中心線、または、δ４９.１５（１３Ｃ）；ＣＤＣｌ3δ７.２６（１Ｈ）、および、ＣＤＣｌ3δ７７.１６（１３Ｃ）の中心線（特に他の指定がない限り）。
【００６０】
マススペクトルを、アライアンス（Ａｌｌｉａｎｃｅ）２７９５（ＬＣ）、および、ＺＱの単一の四重極型質量分析計からなるウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）のＬＣＭＳ、ウォーターズＰＤＡ２９９６で記録した。マススペクトロメーターに、陽イオンまたは陰イオンモードで稼働させるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を取り付けた。キャピラリー電圧は３ｋＶであり、コーン電圧は３０Ｖであった。マススペクトロメーターをｍ／ｚ１００〜７００で０.３秒のスキャン時間でスキャンした。分離は、ウォーターズのＸ−テラ（Ｘ−Ｔｅｒｒａ）ＭＳ  Ｃ８（３.５μｍ、５０または１００ｍｍ×直径２.１ｍｍ）、または、スキャンテックラボ（ＳｃａｎｔｅｃＬａｂ）から入手したＡＣＥ３ＡＱ（１００ｍｍ×直径２.１ｍｍ）のいずれかで行った。流速をそれぞれ１.０または０.３ｍＬ／分に調節した。カラム温度を４０℃に設定した。中性または酸性の移動相システムを用いて、１００％のＡから始まり（Ａ：９５：５の０.１ＭのＮＨ4ＯＡｃ：ＭｅＣＮ、または、９５：５の８ｍＭのＨＣＯＯＨ：ＭｅＣＮ）、１００％のＢ（ＭｅＣＮ）に終わる直線状の濃度勾配を適用した。
【００６１】
あるいは、マススペクトルを、アライアンスの２６９０分離モジュールからなるウォーターズのＬＣＭＳ、ウォーターズの２４８７デュアル１吸光度検出器（２２０および２５４ｎｍ）、および、ウォーターズのＺＱの単一の四重極型質量分析計で記録した。マススペクトロメーターに、陽イオンまたは陰イオンモードで稼働させるエレクトロスペクトロメーターに、陽イオンまたは陰イオンモードで稼働させるエレクトロン電圧は３０Ｖであった。マススペクトロメーターをｍ／ｚ９７〜８００で０.３または０.８秒のスキャン時間でスキャンした。分離を、クロモリス（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ）のパフォーマンス（Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）ＲＰ−１８ｅ（１００×４.６ｍｍ）で行った。９５％のＡ（Ａ：０.１％ＨＣＯＯＨ（水溶液））から始まり、１００％のＢ（ＭｅＣＮ）に終わる５分間の直線状の濃度勾配を流速２.０ｍＬ／分で適用した。
【００６２】
マイクロ波での加熱を、２４５０ＭＨｚでの連続照射を生じるクリエーター（Ｃｒｅａｔｏｒ）またはスミス（Ｓｍｉｔｈ）シンセサイザーのシングルモードのマイクロ波キャビティー中で行った。
【００６３】
ＨＰＬＣ分析は、Ｇ１３７９Ａマイクロ・バキューム・デガッサー（Ｍｉｃｒｏ  Ｖａｃｕｕｍ  Ｄｅｇａｓｓｅｒ）、Ｇ１３１２Ａバイナリーポンプ、Ｇ１３６７Ａウェルプレートオートサンプラー、Ｇ１３１６Ａ温度調節タイプのカラムコンパートメント、および、Ｇ１３１５Ｂダイオードアレイ検出器からなるアジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）ＨＰ１０００システムで行った。カラム：Ｘ−テラＭＳ、ウォーターズ、３.０×１００ｍｍ、３.５μｍ。カラム温度を４０℃に設定し、流速を１.０ｍｌ／分に設定した。ダイオードアレイ検出器を２１０〜３００ｎｍでスキャンし、処理およびピーク幅をそれぞれ２ｎｍおよび０.０５分間に設定した。１００％のＡから始まり（９５：５の１０ｍＭのＮＨ4ＯＡｃ：ＭｅＣＮ）、１００％のＢ（Ｂ：アセトニトリル）に終わる４分間の直線状の濃度勾配を適用した。
【００６４】
あるいは、ＨＰＬＣ解析は、クロモリス（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ）のパフォーマンスＲＰカラム（Ｃ１８、１００ｍｍ×４.６ｍｍ）を備えたギンコテックＵＶＤ１７０ＳＵＶ−ｖｉｓ.−デテクターを有するグラジエントポンプからなるギンコテック（Ｇｙｎｋｏｔｅｋ）Ｐ５８０ＨＰＧで行われた。カラム温度を＋２５℃に設定した。ミリＱ（ＭｉｌｌｉＱ）水中のＭｅＣＮ／０.１のトリフルオロ酢酸を用いて直線状の濃度勾配を適用し、１０％〜１００％ＭｅＣＮで５分間、流速３ｍｌ／分で泳動した。
【００６５】
反応の後に、酢酸エチルのような溶媒での生成物の抽出、水での洗浄、それに続いてＭｇＳＯ4またはＮａ2ＳＯ4での有機相の乾燥、ろ過、およびこの溶液の真空中での濃縮からなる典型的なワークアップ手順を行った。
【００６６】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、メルク（Ｍｅｒｃｋ）ＴＬＣ−プレート（シリカゲル６０Ｆ254）で行い、ＵＶによってスポットを可視化した。フラッシュクロマトグラフィーを、コンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（Ｒ））コンパニオン（ＣｏｍｐａｎｉｏｎTM）でレディステップ（ＲｅｄｉＳｅｐTM）順相フラッシュカラムを用いて予備的に形成した。フラッシュクロマトグラフィーに用いられる典型的な溶媒は、クロロホルム／メタノール、ジクロロメタン／メタノール、ヘプタン／酢酸エチル、クロロホルム／メタノール／アンモニア（水溶液）、および、ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３（水溶液）の混合物であった。ＳＣＸイオン交換カラムは、アイソリュート（Ｉｓｏｌｕｔｅ（Ｒ））カラムで行われた。イオン交換カラムを介するクロマトグラフィーは、典型的には、メタノールのような溶媒中で行われた。
【００６７】
分取用クロマトグラフィーは、ダイオードアレイ検出器を備えたウォーターズの自動精製ＨＰＬＣで行った。カラム：ＸテラＭＳＣ８、１９×３００ｍｍ、１０μｍ。ＭｅＣＮ／（９５：５  ０.１ＭのＮＨ4ＯＡｃ：ＭｅＣＮ）の狭い濃度勾配を、２０ｍｌ／分の流速で用いた。あるいは、精製は、ウォーターズのシンメトリー（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（Ｒ））カラム（Ｃ１８、５ｍｍ、１００ｍｍ×１９ｍｍ）を装備した島津ＳＰＤ−１０Ａ  ＵＶ−ｖｉｓ.−デテクターを有するセミプレパラティブ島津（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）ＬＣ−８Ａ  ＨＰＬＣで達成した。ＭｅＣＮ／ミリＱ水中の０.１％トリフルオロ酢酸の狭い濃度勾配を、１０ｍｌ／分の流速で用いた。
【００６８】
最終生成物の塩酸塩の形成は、典型的には、、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン／トルエン、ジクロロメタン／メタノールなどの溶媒または溶媒の混合物に溶解し、続いて、ジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌを添加することによって行った。
【００６９】
以下の略語を使用した：
ａｑ．  水性；
ＢＩＮＡＰ  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＣＨＣｌ３．クロロホルム
ＣＤＣｌ３  重水素化クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ  重水素化メタノール
ＣＨ２Ｃｌ２  ジクロロメタン
Ｃｓ２ＣＯ３  炭酸セシウム
ＤＭＦ  Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＦＤＭＡ  ジメチルホルムアミドジメチルアセタール；
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド；
ｄｐｐｆ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；
ＥＤＣ  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；
ＥＤＴＡ  エチレンジアミン四酢酸；
エーテル  ジエチルエーテル；
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；
ＥｔＯＨ  エタノール；
Ｈ２  水素ガス；
ＨＣＯＯＨ  酢酸；
ＨＣｌ  塩酸塩；
ＨＯＡｃ  酢酸；
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ  Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＭｅＣＮ  アセトニトリル；
ＭｅＯＨ  メタノール；
Ｍｅ３ＳｎＣｌ  塩化トリメチルスズ；
ＭｇＳＯ４  硫酸マグネシウム；
ＮａＣｌ  塩化ナトリウム；
ＮａＢＨ３ＣＮ  シアノホウ水素化ナトリウム；
ＮａＨＣＯ３  炭酸水素ナトリウム；
ＮａＯＭｅ  ナトリウムメトキシド；
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム；
ｎ−ＢｕＯＨ  ｎ−ブタノール；
ＮＨ３  アンモニア；
ＮＨ４ＯＡｃ  酢酸アンモニウム；
ＮＨ４ＯＨ  水酸化アンモニウム；
Ｐｄ／Ｃ  炭素担持パラジウム；
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２  二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム；
Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２  ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム；
Ｐｄ（ＯＡｃ）２  二酢酸パラジウム；
ｒ．ｔ．またはＲＴ  室温；
セレクトフルオロ（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）  Ｎ−フルオロ−Ｎ’−シクロメチル−トリエチレンジアミン−ビス（テトラフルオロホウ酸）；
ｔ−ＢｕＬｉ  ｔｅｒｔ−ブチルリチウム
ＴＥＡ  トリエチルアミン；
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン；
Ｘ−Ｐｈｏｓ  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソ−プロピル−１，１’−ビフェニル。
【００７０】
用いられる出発物質は、商業的な供給源より入手可能なものか、または、文献の手法に従って製造されるかのいずれかであり、これらは報告されている実験データを有するものであった以下は、製造した出発物質の例である：（４−ブロモフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノン：Ｂｒｕｃｅ，Ｒ．Ｂ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６８，５，１０３１〜１０３４。
【００７１】
化合物は、アドバンスト・ケミストリー・デベロップメント社（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，ＡＣＤ／Ｌａｂｓ，オンタリオ州トロント，カナダ，www.acdlabs.com，２００４）製のＡＣＤ／ＮＡＭＥのバージョン８.０８、ソフトウェア、または、ＩＵＰＡＣ名称を得るためのオープンアイ・レキシケム（Ｏｐｅｎｅｙｅ  ｌｅｘｉｃｈｅｍ）のバージョン１.４（著作権（Ｃ）１９９７〜２００６，オープンアイ・サイエンティフィック・ソフトウェア（ＯｐｅｎＥｙｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ），サンタフェ，ニューメキシコ州）のいずれかを用いて命名した。
【００７２】
以下の一般法Ａ〜Ｃにおいて、基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、それぞれの構造内での置換の多様性を示すために用いられる。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の認識は、当業者であればそれぞれ特定の実施例に関する出発物質および中間体に基づき明らかであると予想される。例えば一般法Ｃに関する実施例１５において、Ｃ１は、５−フルオロ−４−［２−トリフルオロメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミンであり、この場合、Ｒ1は−ＣＦ3であり、Ｃ２は、４−ブロモフェニルスルホニルメタンであり、この場合、Ｒ2は、ハロゲンに対してパラ位のスルホニルメタンである。
【００７３】
一般法Ａ
【化５】
2009510160.tif 000007
（ｉ−Ｐｒ）2ＮＥｔ（２.１当量）、ＨＯＢｔ（１.０５当量）、ＥＤＣ塩酸塩（１.０５当量）、および、アミンＡ２（１.０５当量）を、無水ＤＭＦ中の安息香酸Ａ１（１.０当量）の撹拌溶液に室温で添加した。１５時間後に、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空で蒸発させ、粗生成物を得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
【００７４】
一般法Ｂ
【化６】
2009510160.tif 000008
【００７５】
Ｂ１（１.０当量）、Ｂ２（０.８５〜１.２４当量）、および、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１.３４〜１.４６当量）を、１，４−ジオキサン中で混合し、この混合物をアルゴンで５〜１０分間フラッシュし、その後Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０.０４〜０.０８２当量）、および、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ3Ｐ）2（０.０４４〜０.０６当量）を添加した。混合物をアルゴンでフラッシュし、次に、反応が完了するまで（ＴＬＣまたはＬＣ−ＭＳでモニターして）封管中で＋１１０℃〜＋１２０℃で加熱した。２４時間後に反応が完了していない場合、さらにＰｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ3Ｐ）2、および、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加した。溶媒を真空で除去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2と水との間で分配した。抽出後に、有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。遊離塩基の未精製品を分取用ＨＰＬＣを用いて精製した。ＭｅＣＮを真空で蒸発させ、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をｐＨ９の水（希ＮａＨＣＯ3溶液）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、エーテル中の０.１ＭのＨＣｌ（２〜３当量のＨＣｌ）の添加によって、この溶液から生成物のＨＣｌ付加物を沈殿させた。溶媒を蒸発させ、残留物を、水に溶解し、凍結乾燥させた。
【００７６】
一般法Ｃ
【化７】
2009510160.tif 000009
Ｃ１（１.０１〜１.２７当量）、Ｃ２（１.０当量）、および、Ｃｓ2ＣＯ3（１.６６〜２.０２当量）を無水１，４−ジオキサン中で混合し、この混合物をアルゴンで５分間フラッシュし、その後Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０.０５〜０.０８当量）、および、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０.１０〜０.１６当量）を添加した。この混合物をアルゴンでフラッシュし、次に、反応が完了するまで封管中で＋９０〜１００℃で加熱した。溶媒を真空で除去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、希ＮａＨＣＯ3（水）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。塩基性生成物の未精製品を分取用ＨＰＬＣを用いて精製した。
【実施例】
【００７７】
本発明の化合物の様々な非限定的な例を以下に示す。
実施例１
（４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）（フェニル）メタノン塩酸塩
実施例１（ａ）：（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化８】
2009510160.tif 000010
セレクトフルオル（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）（１.３２ｇ，３.７２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＷＯ０３／０７６４３６に記載されている）（０.６３４ｇ，２.８６ｍｍｏｌ）の冷却した（−７０℃）溶液に窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を−７０℃で２５分間撹拌し、次に室温で３時間撹拌した。アンモニア（３２％水，３ｍＬ）を添加し、２つの層を分離した。ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した後、合わせた有機相を飽和したＮａＣｌ（水）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨの濃度勾配；０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製し、表題の化合物を得た（０.３１１ｇ，４５％）。
1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.34 (s, 1 H), 6.85 (d, J=27.6 Hz, 1 H), 5.05-4.94 (m, 1 H), 3.11 (s, 3 H), 3.11 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 1.53 (d, J=7.0 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z 240 (M +1)。
【００７８】
実施例１（ｂ）：５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
【化９】
2009510160.tif 000011
１−ブタノール中の（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（０.１７０ｇ，０.７１ｍｍｏｌ，実施例１（ａ）から得られた）、塩酸グアニジン（０.１７０ｇ，１.７８ｍｍｏｌ）、および、ナトリウムメトキシド（０.１５４ｇ，２.８４ｍｍｏｌ）の反応混合物を、アルゴンまたは窒素雰囲気下で、マイクロ波反応器中で＋１４０℃で１０分間加熱した。この混合物をろ過し、ろ過した混合物をＣＨ2Ｃｌ2でリンスした。溶媒を真空で蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ−濃度勾配；０〜１０％ＭｅＯＨ）を用いて精製し、表題の化合物を得た（０.１１９ｇ，７１％）。
1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.16 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 5.49-5.34 (m, 1 H), 4.86 (br s, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 1.57 (d, J=7.1 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z 236 (M+1)。
【００７９】
実施例１（ｃ）：（４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）（フェニル）メタノン塩酸塩
【化１０】
2009510160.tif 000012
表題の化合物を、一般法Ｂに従って、５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（５０ｍｇ，０.２１ｍｍｏｌ，実施例１（ｂ）から得られた）、４−ブロモベンゾフェノン（５３.４ｍｇ，０.２０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２７.４ｍｇ，０.２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３.３ｍｇ，０.０１５ｍｍｏｌ）、および、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ3Ｐ）2（５.１ｍｇ，０.０１０ｍｍｏｌ）を用いて製造し、表題の化合物を得た（２８ｍｇ，３２％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.35 (s, 1 H), 8.87 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.75 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.72-7.62 (m, 3 H), 7.55 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 5.36-5.20 (m, 1 H), 2.77 (s, 3 H), 1.51 (d, J=6.8 Hz, 6 H): MS (ESI) m/z 416 (M +1)。
【００８０】
実施例２
（４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノン塩酸塩
【化１１】
2009510160.tif 000013
表題の化合物を、一般法Ｂに従って製造した［ただし、７０時間の反応時間を用いた］。５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例１（ｂ）から得られた）（４７.７ｍｇ，０.２０３ｍｍｏｌ）、（４−ブロモフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノン（Ｂｒｕｃｅ，Ｒ.Ｂ.，等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.，１９６８，５，１０３１〜１０３４）（５３.８ｍｇ，０.２０５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２７.８ｍｇ，０.２８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２.５ｍｇ，０.０１１ｍｍｏｌ）、および、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ3Ｐ）2（６.５ｍｇ，０.０１３ｍｍｏｌ）から出発して、表題の化合物（１７ｍｇ，１７％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ ppm 10.41 (s, 1 H), 8.90 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 8.08-8.03 (m, 1 H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.93 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.68-7.63 (m, 1 H), 5.31-5.21 (m, 1 H), 2.81 (s, 3 H), 1.52 (d, J=6.8 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z 417 (M +1)。
【００８１】
実施例３
（４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩
【化１２】
2009510160.tif 000014
表題の化合物を、一般法Ｂに従って、５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例１（ｂ）から得られた）（５９ｍｇ，０.２５ｍｍｏｌ）、（４−ブロモフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン（Ｂaｃｋｖａｌｌ，Ｊ.−Ｅ.，等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，４６，３４７９〜３４８３）（５６ｍｇ，０.２１３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３.８ｍｇ，０.３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２.９ｍｇ，０.０１３ｍｍｏｌ）、および、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ3Ｐ）2（６.４ｍｇ，０.０１２ｍｍｏｌ）を用いて製造し、表題の化合物を固体として得た（３５ｍｇ，３４％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.45 (s, 1 H), 8.91 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.89 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.85 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.21-8.15 (m, 1 H), 8.13 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.67 (dd, J=7.7, 5.1 Hz, 1 H),
5.32-5.18 (m, 1 H), 2.81 (s, 3 H), 1.52 (d, J=7.0 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z 417 (M
+1)。
【００８２】
実施例４
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−｛３−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン塩酸塩
【化１３】
2009510160.tif 000015
表題の化合物を、一般法Ｂに従って、５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例１（ｂ）から得られた）（４０ｍｇ，０.１７ｍｍｏｌ）、１−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン（ＷＯ２００３００４４７２に記載されている）（５６ｍｇ，０.１６８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２.７ｍｇ，０.２３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３.０ｍｇ，０.０１３ｍｍｏｌ）、および、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ3Ｐ）2（５.０ｍｇ，０.０１０ｍｍｏｌ）を用いて製造し、表題の化合物を固体として得た（３６ｍｇ，３８％）。
1H NMR (D2O) δ ppm 8.52 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 5.43-5.29 (m, 1 H), 3.83 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 3.59 (d, J=11.9 Hz, 2 H), 3.26-3.03 (m, 4 H), 2.92 (s, 3 H), 2.81 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 1.51 (d, J=7.1 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z 488 (M +1)。
【００８３】
実施例５
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−｛２−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン塩酸塩
【化１４】
2009510160.tif 000016
表題の化合物を、一般法Ｂに従って、５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例１（ｂ）から得られた）（５９ｍｇ，０.２５ｍｍｏｌ）、１−［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン（ＷＯ２００３００４４７２に記載されている）（４６.４ｍｇ，０.１３９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１.７ｍｇ，０.２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２.１ｍｇ，０.００９ｍｍｏｌ）、および、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ3Ｐ）2（５.０ｍｇ，０.０１０ｍｍｏｌ）を用いて製造し、表題の化合物を固体として得た（１７ｍｇ，１８％）。
1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.60 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.98-7.89 (m, 2 H), 7.73 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 5.49-5.35 (m, 1 H), 4.33-3.35 (m, 8 H), 2.90 (s, 3 H), 2.80 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 1.49 (d, J=7.1 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z 488 (M +1)。
【００８４】
実施例６
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン塩酸塩
実施例６（ａ）：１−｛［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−４−メチルピペラジン
【化１５】
2009510160.tif 000017
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中のＮ−メチルピペラジン（１.０ｇ，１０.１ｍｍｏｌ）、および、塩化物４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル（３.２３ｇ，１０.０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１.３９ｍＬ，１０.０ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。飽和したＮａＨＣＯ3（水，３０ｍＬ）を添加した。この溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、真空で蒸発させ、表題の化合物を固体として得た（３.６２ｇ，９４％）。この粗生成物をそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
1H NMR (CDCl3) δppm 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.74 (dd,
J=8.3, 2.0 Hz, 1 H), 3.12 (s, 4 H), 2.57 (s, 4 H), 2.33 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 387, 389 (M +1)。
【００８５】
実施例６（ｂ）：５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン塩酸塩
【化１６】
2009510160.tif 000018
表題の化合物を、一般法Ｂに従って製造した（ただし以下の変更を含む）。＋１２０℃で９５分間加熱した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２ｍｇ）、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ3Ｐ）2（４.５ｍｇ）、および、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５ｍｇ）を添加した。５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例１（ｂ）から得られた）（４７ｍｇ，０.２０ｍｍｏｌ）、１−｛［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−４−メチルピペラジン（７７ｍｇ，０.１９９ｍｍｏｌ，実施例６（ａ）から得られた）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６.６ｍｇ，０.２７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２.０ｍｇ，０.００９ｍｍｏｌ）、および、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ3Ｐ）2（５.１ｍｇ，０.０１０ｍｍｏｌ）から出発して、表題の化合物（３８ｍｇ，３５％）を固体として得た。
1H NMR (D2O) δ ppm 8.51 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.13-8.04 (m, 2 H) 7.70 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 5.22-5.09 (m, 1 H), 3.77-2.99 (m, 8 H), 2.82 (s, 3 H), 2.68 (s, 3 H), 1.37 (d, J=6.8 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z 542 (M +1)。
【００８６】
実施例７
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−２−アミン塩酸塩
【化１７】
2009510160.tif 000019
表題の化合物を、一般法Ｂに従って、５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例１（ｂ）から得られた）（３８.５ｍｇ，０.１６４ｍｍｏｌ）、１−｛［４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−４−メチルピペラジン（ＷＯ２００３００４４７２に記載されている）（８６ｍｇ，０.２０３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２ｍｇ，０.２２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３.０ｍｇ，０.０１３ｍｍｏｌ）、および、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ3Ｐ）2（４.０ｍｇ，０.００８ｍｍｏｌ）を用いて製造し、表題の化合物を固体として得た（１６ｍｇ，１６％）。
1H NMR (D2O) δ ppm 8.58 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.87 (br s, 1 H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 5.31-5.17 (m, 1 H), 4.32-2.98 (m, 8 H), 2.91 (s, 3 H), 2.79 (s, 3 H), 1.51 (d, J=7.1 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z 558 (M +1)。
【００８７】
実施例８
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−アミン塩酸塩
実施例８（ａ）：１−［４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−メチルピペラジン
【化１８】
2009510160.tif 000020
塩化チオニル（５ｍＬ）を、４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）安息香酸（０.５０ｇ，１.６７ｍｍｏｌ）に添加した。１滴の無水ＤＭＦを添加した後に、この反応混合物を窒素雰囲気下で３０分間還流した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した（透明な溶液が得られるまで）。Ｎ−メチルピペラジン（０.１９５ｍＬ，１.７５ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加し、続いてトリエチルアミン（０.２４３ｍＬ，１.７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、その後それをＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和したＮａＨＣＯ3（水）、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空で濃縮し、表題の化合物を定量的な収量で得た。単離した物質をそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
1H NMR (DMSO-d6, 溶媒とオーバーラップする3つのプロトンに相当するシグナル) δ ppm
8.06 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 3.65-3.53 (m, 2 H), 3.19-3.00 (m, 2 H), 2.43-2.33 (m, 2 H), 2.33-2.21 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 361, 363 (M+1)。
【００８８】
実施例８（ｂ）：５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−アミン塩酸塩
【化１９】
2009510160.tif 000021
無水１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を、５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例１（ｂ）から得られた）（５２ｍｇ，０.２２ｍｍｏｌ）、１−［４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−メチルピペラジン（Ｂｒｕｃｅ，Ｒ.Ｂ.，等Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.，１９６８，５，１０３１〜１０３４）（７１.０ｍｇ，０.１９７ｍｍｏｌ，実施例８（ａ）から得られた）、および、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３０.９ｍｇ，０.３２ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物をアルゴンでパージし、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２ｍｇ，０.００９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ3Ｐ）2（６.１ｍｇ，０.０１２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてさらにアルゴンでパージした。この混合物を封管中で１２０℃で加熱した。一晩撹拌した後、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ3Ｐ）2（１２.４ｍｇ，０.０２４ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２４時間後、以下の試薬を添加した；Ｃｓ2ＣＯ3（１０７ｍｇ，０.３３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１１.３ｍｇ，０.０２４ｍｍｏｌ）、および、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１１.１ｍｇ，０.０１２ｍｍｏｌ）。得られた混合物をオイルバス中で＋９０℃で２０時間加熱した。この混合物をけいそう土を通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／  ＭｅＣＮ中の５％ＴＥＡの濃度勾配；ＭｅＣＮ中の０〜５％ＴＥＡ）で精製した。生成物を含む分画を一緒にしてプールし、真空で蒸発させた。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、有機相を、ｐＨ１でＥＤＴＡ（水）で洗浄した。ＥＤＴＡ（水）相をＮａＨＣＯ3（水）で中和し（ｐＨ７）、生成物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空で蒸発させた。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2／エーテル（１：１，１０ｍＬ）に溶解し、エーテル中の１ＭのＨＣｌ（２.０当量）を滴下しながら添加して表題の化合物を沈殿させた。沈殿をろ過によって集め、ＣＨ2Ｃｌ2でリンスし、水に溶解させ、凍結乾燥し、表題の化合物を固体として得た（９６ｍｇ，７４％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.47-11.25 (m, 1 H), 10.41 (s, 1 H), 8.90 (d, J=1.5 Hz,
1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.21 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.52 (d, J=8.0 Hz,
1 H), 5.29-5.12 (m, 1 H), 4.64-4.48 (m, 1 H), 3.62-3.04 (m, 6 H), 2.84-2.71 (m,
7 H), 2.76 (br s, 4 H), 1.52 (d, J=7.0 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z 516 (M +1)。
【００８９】
実施例９
５−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゾニトリル塩酸塩
実施例９（ａ）：１−（４−クロロ−２−ヨードベンゾイル）−４−メチルピペラジン
【化２０】
2009510160.tif 000022
表題の化合物を、実施例８（ａ）の一般法に従って製造した［ただし、反応混合物を塩化チオニル中で還流しながら６０分間撹拌し、アミンを含む反応液を室温で一晩撹拌したことを除く］。４−クロロ−２−ヨード安息香酸（０.５２３ｇ，１.８５ｍｍｏｌ）を用いて、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨの濃度勾配；０〜５％ＭｅＯＨ）で精製した後、表題の化合物（０.４１５ｇ，６１％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.97 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 3.69-3.53(m, 2 H), 3.08 (t, J=5.0 Hz, 2 H), 2.38 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 2.36-2.21 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 365 (M+1)。
【００９０】
実施例９（ｂ）：５−クロロ−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゾニトリル
【化２１】
2009510160.tif 000023
１−（４−クロロ−２−ヨードベンゾイル）−４−メチルピペラジン（４００ｍｇ，１.７０ｍｍｏｌ，実施例９（ａ）から得られた）、酢酸亜鉛（１７.２ｍｇ，０.０７９ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１０９ｍｇ，０.９２８ｍｍｏｌ）、亜鉛末（８.０ｍｇ，０.１２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（４４ｍｇ，０.０４８ｍｍｏｌ）、および、ｄｐｐｆ（１１７ｍｇ，０.２１１ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（１.５ｍＬ）中で混合し、アルゴンでフラッシュした。この混合物を封管中で＋９０〜＋９５℃で４５分間加熱した。この反応混合物をけいそう土を通してろ過し、ＥｔＯＡｃでリンスした。有機相を、飽和したＮａＨＣＯ3（水）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ−濃度勾配；０〜５％ＭｅＯＨ）で精製し、表題の化合物を得た（２８０ｍｇ，６２％）。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.16 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 3.71-3.59 (m, 2 H), 3.24-3.14 (m, 2 H), 2.43-2.32 (m, 2
H), 2.32-2.22 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 264 (M+1)。
【００９１】
実施例９（ｃ）：５−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゾニトリル塩酸塩
【化２２】
2009510160.tif 000024
表題の化合物を、一般法Ｃに従って、５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例１（ｂ）から得られた）（５３ｍｇ，０.２２５ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンゾニトリル（５５ｍｇ，０.２０９ｍｍｏｌ，実施例９（ｂ）から得られた）、Ｃｓ2ＣＯ3（１１４ｍｇ，０.３５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１１.６ｍｇ，０.０１３ｍｍｏｌ）、および、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１０.６ｍｇ，０.０２２ｍｍｏｌ）を用いて製造し、表題の化合物を固体として得て（７０ｍｇ，５８％）、その塩酸塩を一般法Ｄに従って製造した。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.79 (br s, 1 H), 10.54 (s, 1 H), 8.91 (d, J=1.76 Hz, 1
H), 8.29 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 4.57 (br s, 1 H), 3.75-2.95 (m, 8 H), 2.82 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 1.52 (d, J=7.03 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z 463 (M +1)。
【００９２】
実施例１０
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩
【化２３】
2009510160.tif 000025
表題の化合物を、一般法Ｃに従って、５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例１（ｂ）から得られた）（４９.４ｍｇ，０.２１１ｍｍｏｌ）、１−（２，４−ジクロロベンゾイル）−４−メチルピペラジン（Ｐｒａｓａｄ，Ｒ.Ｎ.，等，Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.，１９６８，６，１１４４〜１１５０）（５７ｍｇ，０.２０９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１１３ｍｇ，０.３４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（９.９ｍｇ，０.０１１ｍｍｏｌ）、および、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１０.５ｍｇ，０.０２２ｍｍｏｌ）を用いて製造し、表題の化合物を黄色の固体として得た（５０ｍｇ，４４％）。この塩酸塩を、一般法Ｂに従って製造した。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.78 (br s, 1 H), 10.31 (s, 1 H), 8.88 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.94 (br s, 1 H), 7.71 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H), 7.38 (br s, 1 H), 5.30-5.17 (m, 1 H), 4.57 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 4.20-2.89 (m, 8 H), 2.83 (s, 3 H), 2.76 (s, 3 H), 1.51 (d, J=7.1 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z 472 (M+1)。
【００９３】
実施例１１
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−｛３−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン塩酸塩
実施例１１（ａ）：１−（４−クロロ−２−メトキシベンゾイル）−４−メチルピペラジン
【化２４】
2009510160.tif 000026
表題の化合物を、実施例８（ａ）の一般法に従って、４−クロロ−２−メトキシ安息香酸（０.５０１ｇ，２.６８ｍｍｏｌ）を用いて製造し、表題の化合物を定量的な収量で得た。この粗生成物をそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.67-3.51 (m, 2 H), 3.14-3.04 (m, 2 H), 2.38-2.27 (m, 2 H), 2.27-2.19 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H)。
【００９４】
実施例１１（ｂ）：５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−｛３−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン塩酸塩
【化２５】
2009510160.tif 000027
表題の化合物を、一般法Ｃに従って、５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例１（ｂ）から得られた）（４９.８ｍｇ，０.２１２ｍｍｏｌ）、１−（４−クロロ−２−メトキシベンゾイル）−４−メチルピペラジン（４５ｍｇ，０.１６７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１１０ｍｇ，０.３３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（９.３ｍｇ，０.０１０ｍｍｏｌ）、および、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１１.３ｍｇ，０.０２４ｍｍｏｌ）を用いて製造した。この塩酸塩を、一般法Ｄに従って製造し、表題の化合物を固体として得た（６０ｍｇ，５３％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.38 (br s, 1 H), 10.06 (s, 1 H), 8.85 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.30-5.15 (m, 1 H), 4.58 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H),
3.57-3.13 (m, 6 H), 3.13-2.87 (m, 2 H), 2.82 (s, 3 H), 2.79 (br s, 3 H), 1.51 (d, J=7.0 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z 468 (M +1)。
【００９５】
実施例１２
（４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）（ピリジン−４−イル）メタノ
ン塩酸塩
【化２６】
2009510160.tif 000028
表題の化合物を、一般法Ｃに従って製造した［ただし、生成物の塩基をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／  ＥｔＯＡｃ中の４％ＭｅＯＨ濃度勾配；ＥｔＯＡｃ中の０〜４％ＭｅＯＨ）で精製したことを除く］。表題の化合物の塩酸塩を、一般法Ｄに従って製造した。５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例１（ｂ）から得られた）（４２.６ｍｇ，０.１８１ｍｍｏｌ）、（４−クロロフェニル）（ピリジン−４−イル）メタノン（Ｈoｇｂｅｒｇ，Ｔ.，等，Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.，１９８１，２４，１４９９〜１５０７）（３４.６ｍｇ，０.１５９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（９３.０ｍｇ，０.２８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１１.６ｍｇ，０.０１３ｍｍｏｌ）、および、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１２.６ｍｇ，０.０２６ｍｍｏｌ）を用いて、表題の化合物（２６ｍｇ，３４％）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.51 (s, 1 H), 8.91 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.88 (d, J=4.8 Hz, 2 H), 8.13 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.83-7.72 (m, 4 H), 5.31-5.17 (m, 1 H), 2.82 (s, 3 H), 1.52 (d, J=7.0 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z 417 (M+1)。
【００９６】
実施例１３
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン塩酸塩
【化２７】
2009510160.tif 000029
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例１（ｂ）から得られた）（６４ｍｇ，０.２７２ｍｍｏｌ）、１−（４−ブロモベンゾイル）−４−メチルピペラジン（ＷＯ２００３００４４７２に記載されている）（９２ｍｇ，０.３２５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５１ｍｇ，０.０８２ｍｍｏｌ）、および、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１ｍｇ，０.３２３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２.０ｍＬ）中で混合した。この混合物をアルゴンで５分間フラッシュし、次に、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（９.１ｍｇ，０.０４５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてアルゴンでさらにパージした。反応混合物を、マイクロ波反応器中で、封管中で＋１１０℃で３０分間加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2と希ＮａＨＣＯ3（水）との間で分配した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。未精製品を分取用ＨＰＬＣを用いて精製した。この塩酸塩を、一般法Ｄに従って製造し、表題の化合物を固体として得た（４３ｍｇ，３６％）。
1H NMR (D2O) δ ppm 8.54 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.48 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 5.39-5.26 (m, 1 H), 4.29-3.83 (m, 2 H), 3.79-3.33 (m, 4 H), 3.32-3.09 (m, 2 H), 2.95 (s, 3 H), 2.79 (s, 3 H), 1.52 (d, J=6.8 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z 437 (M +1)。
【００９７】
実施例１４
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン塩酸塩
【化２８】
2009510160.tif 000030
表題の化合物を、実施例１３で説明された一般法に従って製造した［ただし、塩酸塩を製造する際に生成物の塩基をＣＨ2Ｃｌ2／トルエン（１：１）に溶解したことを除く］。５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例１（ｂ）から得られた）（３８.０ｍｇ，０.１６１ｍｍｏｌ）、１−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン（ＷＯ２００３００４４７２に記載されている）（７８.０ｍｇ，０.２４４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２０.０ｍｇ，０.０３２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０.０ｍｇ，０.２０８ｍｍｏｌ）、および、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（５.０ｍｇ，０.０２２ｍｍｏｌ）を用いて、表題の化合物（２７ｍｇ，３１％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.00 (br s, 1 H), 10.46 (s, 1 H), 8.89 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 5.31-5.17 (m, 1 H), 3.79-3.68 (m, J=11.4 Hz, 2 H), 3.42 (d, J=11.1 Hz, 2 H), 3.13 (s, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 2.71-2.59 (m, 2 H), 1.52 (d, J=7.1 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z 474 (M+1)。
【００９８】
実施例１５
５−フルオロ−４−［１−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−アミン塩酸塩
【化２９】
2009510160.tif 000031
表題の化合物を、一般法Ｃに従って、５−フルオロ−４−［２−トリフルオロメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン（実施例１５（ｅ）から得られた）（５０ｍｇ，０.１７３ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェニルメチルスルホン（４１ｍｇ，０.１７３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１１４ｍｇ，０.３５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（６ｍｇ，０.００６ｍｍｏｌ）、および、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５.３ｍｇ，０.０１１ｍｍｏｌ）を用いて製造し、表題の化合物の遊離塩基を固体として得た（４１ｍｇ，５３％）。この塩酸塩を、一般法Ｂで説明した方法に従って製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.35 (s, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 7.76-8.04 (m, 4 H)
7.54 (br.s., 1 H) 4.97-5.13 (m, 1 H) 3.89 (br.s., 3 H) 1.47 (d, J=6.57 Hz, 6 H)。
MS (ES) m/z 444 (M+1)。
【００９９】
実施例１５（ａ）：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アセトアミド
【化３０】
2009510160.tif 000032
５−メチル−４−アミノ−イソオキサゾール（Ｒｅｉｔｅｒ，Ｌ.Ａ.，Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.１９８７，５２，２７１４〜２７２６）（０.６８ｇ，５.１ｍｍｏｌ）、および、酢酸（０.６１ｇ，１０.２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。アセトン（０.５６ｍｌ，７.６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、０〜（−５）℃に冷却し、１時間撹拌した。シアノホウ水素化ナトリウム（０.３２ｇ，５.１ｍｍｏｌ）を、この反応混合物に−５℃で添加したところ、弱い発熱およびガス発生が起こった。冷浴を取り除き、この混合物を室温で１時間撹拌し、それに続いてシアノホウ水素化ナトリウム（０.１ｇ，１.６ｍｍｏｌ）の第二の部分を添加した。室温で２時間撹拌した後、この混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をトルエンに溶解し、再度濃縮した。残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、無水トリフルオロ酢酸（３.２ｇ，１５.３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌し、続いて＋５０℃で１時間撹拌した。揮発物質を真空で除去し、残留物をトルエンに溶解し、真空で濃縮し、表題の化合物を固体として得た（０.８４ｇ、７７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.11 (s, 1 H) 4.82-5.03 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 1.16 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.08 (d, J=6.82 Hz, 3 H); MS (CI) m/z 236 (M+)。
【０１００】
実施例１５（ｂ）：５−アセチル−２−トリフルオロメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール
【化３１】
2009510160.tif 000033
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アセトアミド（２ｇ，８.５ｍｍｏｌ，実施例１５（ａ）から得られた）をＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中に溶解し、この混合物を、３ｂａｒでＰｄ／Ｃ（１０％，湿したペースト，０.１０ｇ）上で水素化した。反応混合物を＋５０℃で３時間撹拌した。追加量のＰｄ／Ｃ（１０％，湿潤したペースト，０.１５ｇ）を添加し、混合物を＋５０℃で３時間撹拌し続けた。ナトリウムメトキシド（１.３８ｇ，２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３０時間加熱還流した。塩化アンモニウムを添加して反応をクエンチした。この混合物をけいそう土を通してろ過し、ろ液を真空で蒸発させた。残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム（水）で希釈し、ＥｔＯＡｃ、続いてＣＨＣｌ3で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ，２０：１）で精製し、表題の化合物を得た（１.３３ｇ，７１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.84 (s, 1 H) 4.96 (s, 1 H) 2.56 (s, 3 H) 1.58 (d, J=6.82 Hz, 6 H); MS (CI) m/z 220 (M+)。
【０１０１】
実施例１５（ｃ）：（２Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−（２−トリフルオロメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化３２】
2009510160.tif 000034
５−アセチル−２−トリフルオロメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（１.３３ｇ，６ｍｍｏｌ，実施例１５（ｂ）から得られた）を、ＤＭＦＤＭＡ／ＤＭＦ（１：１，１００ｍＬ）に溶解し、この混合物を還流下で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２５：１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）で精製し、表題の化合物を得た（１.６ｇ，７３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.68 (d, J=12.38 Hz, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 5.49 (d, J=12.38 Hz, 1 H) 4.88-5.03 (m, 1 H) 3.15 (br.s., 3 H) 2.92 (br.s., 3 H) 1.62 (d,
J=6.82 Hz, 6 H); MS (CI) m/z 275 (M+)。
【０１０２】
実施例１５（ｄ）：（２Ｚ）−３−ジメチルアミノ−２−フルオロ−１−（２−トリフルオロメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化３３】
2009510160.tif 000035
表題の化合物を、実施例１（ａ）で説明された方法に従って製造した［ただし、生成物を精製する必要はまったくなく、この未精製品を次の工程に用いたことを除く］。（２Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−（２−トリフルオロメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１.６ｇ，５.８ｍｍｏｌ，実施例１５（ｃ）から得られた）を用いて、表題の化合物を得た（０.４２ｇ，２５％）。
MS （CI） m/z ２９３ （M+）。
【０１０３】
実施例１５（ｅ）：５−フルオロ−４−［２−トリフルオロメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
【化３４】
2009510160.tif 000036
表題の化合物を、実施例１（ｂ）で説明された方法に従って製造した［ただし、炭酸グアニジンを用いたことを除く］。（２Ｚ）−３−ジメチルアミノ−２−フルオロ−１−（２−トリフルオロメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−オン（１.４７ｇ，５.２２ｍｍｏｌ，１５（ｄ）で得られた）、および、炭酸グアニジン（２.３５ｇ，１３.０６ｍｍｏｌ）を用いて、フラッシュクロマトグラフィー（２０：１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）によって精製した後に表題の化合物（０.５３ｇ，３３％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.28 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=3.03
Hz, 1 H) 5.04-5.14 (m, 1 H) 5.02 (br.s., 2 H) 1.61 (d, J=7.07 Hz, 6 H); MS (ES)
m/z 290 (M+1)。
【０１０４】
実施例１６
［５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−アミン塩酸塩
【化３５】
2009510160.tif 000037
表題の化合物を、一般法Ｃに従って、５−フルオロ−４−［２−トリフルオロメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン（実施例１５（ｅ）から得られた）（５０ｍｇ，０.１７３ｍｍｏｌ）、１−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン（５６ｍｇ，０.１７３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１１４ｍｇ，０.３５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（６ｍｇ，０.００６ｍｍｏｌ）、および、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５.３ｍｇ，０.０１１ｍｍｏｌ）を用いて製造し、表題の化合物の遊離塩基を固体として得た（１０ｍｇ，３％）。この塩酸塩を、一般法Ｂで説明した方法に従って製造した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.65 (s, 1 H) 7.67-8.11 (m, 4 H) 7.53 (s, 1 H) 5.08-5.27 (m, 1 H) 3.82-4.04 (m, 2 H) 3.48-3.70 (m, 2 H) 3.12-3.28 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 2.61-2.81 (m, 2 H) 1.56 (d, J=5.30 Hz, 6 H); MS (ES) m/z 528 (M+1)。
【０１０５】
実施例１７
｛４−［５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン塩酸塩
【化３６】
2009510160.tif 000038
表題の化合物を、一般法Ｃに従って、５−フルオロ−４−［２−トリフルオロメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン（実施例１５（ｅ）から得られた）（５０ｍｇ，０.１７３ｍｍｏｌ）、１−（４−ブロモベンゾイル）−４−メチルピペラジン（４９ｍｇ，０.１７３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１１４ｍｇ，０.３５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（６ｍｇ，０.００６ｍｍｏｌ）、および、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５.３ｍｇ，０.０１１ｍｍｏｌ）を用いて製造し、表題の化合物の遊離塩基を固体として得た（２５ｍｇ，２９％）。この塩酸塩を、一般法Ｂで説明した方法に従って製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.41-8.48 (m, 1 H) 7.62 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.33 (s, 1 H) 5.07-5.22 (m, 1 H) 3.35-3.97 (m, 4 H) 2.36-2.52 (m, 4 H) 2.34 (s, 3 H) 1.56 (d, J=7.07 Hz, 6 H); MS (ES) m/z 490 (M-1)。
【０１０６】
実施例１８
３−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンズアミド塩酸塩
【化３７】
2009510160.tif 000039
３−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸メチル（実施例１８（ａ）から得られた）（４０ｍｇ，０.１１ｍｍｏｌ）、および、３−メトキシプロピルアミン（５８ｍｇ，０.６５ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）中で混合し、不活性なアルゴン雰囲気とした。密封したバイアルを室温に冷却し、シリンジでＡｌ（ＣＨ3）3（１５６ｍｇ，２.１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をオイルバス中で＋９０〜１００℃にで４時間加熱し、室温に冷却し、これを激しく撹拌しながら氷冷した飽和ＮａＨＣＯ3（水）に滴下して添加した。生成物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4での処理によって乾燥させた。未精製の生成物の塩基を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％のＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨへの濃度勾配）を用いて精製し、次に、この塩酸塩を実施例Ｂで説明した方法に従って製造し、表題の化合物を得た（８ｍｇ，１６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.90 (s, 1 H) 8.78 (d, 1 H) 8.39 (t, 1 H) 8.07 (d, 1 H) 8.01 (t, 1 H) 7.78 (dd, 1 H) 7.49-7.42 (m, 1 H) 7.37 (t, 1 H) 5.33-5.19
(m, 1 H) 3.22 (s, 3 H) 2.75 (s, 3 H) 1.79-1.68 (m, 2 H) 1.45 (s, 3 H) 1.43 (s, 3 H) いくつかのシグナルはHDOシグナルによって部分的に不明瞭になった; MS (ESI) m/z
427
(M+1)。
【０１０７】
実施例１８（ａ）：３−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸メチル
【化３８】
2009510160.tif 000040
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例１（ｂ）から得られた）（９９ｍｇ，０.４２ｍｍｏｌ）、３−ブロモ安息香酸メチル（９７ｍｇ，０.４５ｍｍｏｌ）、および、Ｃｓ2ＣＯ3（２３０ｍｇ，０.７１ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン中で混合し、この混合物をアルゴンで１０分間フラッシュし、その後、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２３ｍｇ，０.０２５ｍｍｏｌ）、および、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２４ｍｇ，０.０５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンでフラッシュし、次に、反応が完了するまで封管中で＋９０〜１００℃で加熱した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ろ過し、蒸発させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、有機相をＨ2Ｏで洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4での処理によって有機相から残留した水を除去した。塩基である生成物の未精製品を分取用ＨＰＬＣを用いて精製し、表題の化合物を固体として得た（９７ｍｇ，６２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.73 (s, 1 H) 8.57 (d, 1 H) 8.19 (t, 1 H) 8.04-7.95 (m, 1 H) 7.59-7.52 (m, 1 H) 7.43 (t, 1 H) 7.37 (d, 1 H) 5.44-5.31 (m, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 2.51 (s, 3 H) 1.42 (d, 3 H) 1.40 (d, 3 H); MS (ESI) m/z 370 (M+1)。
【０１０８】
医薬組成物
本発明の一側面によれば、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３に関連する状態の予防および／または治療に使用するための、遊離塩基、または製薬上許容できる塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物としての式Ｉで示される化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０１０９】
本組成物は、経口投与に適した形態であってもよく、例えば錠剤であり、滅菌溶液または懸濁液のような非経口の注射剤に適した形態であってもよい。一般的に上記の組成物は、従来の方式でキャリアーまたは賦形剤を製薬的に用いて製造してもよい。ヒトを含む哺乳動物の治療における式Ｉで示される化合物の適切な１日用量は、経口投与の場合、約０.０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、非経口投与の場合、約０.００１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重である。活性成分の典型的な１日用量は広い範囲で変動し、関連する適応症、投与経路、患者の年齢、重量および性別のような様々な要因に依存し、医師によって決定され得る。
【０１１０】
式Ｉで示される化合物、または製薬上許容できる塩、溶媒和物、またはそれらの塩の溶媒和物はそのままで用いてもよいが、通常は、式Ｉで示される化合物／塩／溶媒和物（活性成分）が製薬上許容できる添加剤、賦形剤、またはキャリアーと共に含まれる医薬組成物の形態で投与されることになる。投与様式に応じて、本医薬組成物に、０.０５〜９９重量％（重量パーセント）の活性成分、例えば０.１０〜５０重量％の活性成分を含んでいてもよく、ここで全重量パーセンテージは組成物の総量に基づく。
【０１１１】
添加剤、賦形剤またはキャリアーとしては、水、水性ポリエチレングリコール、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖（例えばラクトース）、ペクチン、デキストリン、スターチ、トラガカント、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはカカオ脂が挙げられる。
【０１１２】
本発明の組成物は、錠剤の形態であってもよいし、または注射可能な形態であってもよい。錠剤は、崩壊剤をさらに含んでいてもよいし、および／または、コーティングされていてもよい（例えば、腸溶性コーティングでコーティングされていてもよいし、または、ヒドロキシプロピルセルロースのようなコーティング剤でコーティングされていてもよい）。
【０１１３】
本発明はさらに、本発明の医薬組成物の製造方法を提供し、本方法は、上記で定義された式Ｉで示される化合物、または製薬上許容できる塩、溶媒和物、またはそれらの塩の溶媒和物を、製薬上許容できる添加剤、賦形剤またはキャリアーと混合することを含む。
【０１１４】
本発明の医薬組成物の例は、注射用溶液であり、このような注射用溶液は、上記で定義された本発明の化合物、または製薬上許容できる塩、溶媒和物またはそれらの塩の溶媒和物、および滅菌水を含み、さらに必要に応じて、最終的な組成物のｐＨを約ｐＨ５にするための水酸化ナトリウムまたは塩酸のいずれかを含み、場合により溶解を促進するための界面活性剤を含んでいてもよい。
【０１１５】
医学的用途
驚くべきことに、本発明で定義された遊離塩基またはそれらの製薬上許容できる塩としての化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）の阻害に非常に適していることが見出された。従って、本発明の化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性に関連する状態の予防および／または治療において有用であると期待され、すなわち上記化合物は、このような予防および／または治療が必要な哺乳動物（ヒトを含む）においてＧＳＫ３の阻害作用を生じさせるために使用できる。
【０１１６】
ＧＳＫ３は、中枢および末梢神経系ならびに他の組織で高度に発現される。従って、本発明の化合物は、中枢および末梢神経系におけるグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３に関連する状態の予防および／または治療に十分適していることが期待される。特に、本発明の化合物は、特に認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン型の前頭側頭認知症、グアム島のパーキンソン認知症複合、ＨＩＶ認知症、神経原線維変化の病変に関連する疾患、および、ボクサー認知症に関連する状態の予防および／または治療に適すると期待される。
【０１１７】
その他の状態は、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、頭部外傷、およびその他の慢性神経変性疾患、双極性障害、情動障害、うつ病、統合失調症、認識障害、脱毛、および、避妊投薬からなる群より選択される。
【０１１８】
さらなる状態は、前認知症の状態、軽度認知機能障害、加齢に伴う記憶障害、加齢関連認知低下、認知症ではない認知障害、軽度の認知力低下、軽度の神経系認知力低下、高齢期の健忘、記憶障害、および、認知障害、脳血管性認知症、レヴィー小体型認知症、前頭側頭認知症、および、男性型脱毛症、ならびに、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、糖尿病性神経障害および糖尿病に関連する障害からなる群より選択される。
【０１１９】
本発明の一実施態様は、認知症およびアルツハイマー病の予防および／または治療に関する。
【０１２０】
その他の本発明の実施態様は、骨関連障害の予防および／または治療に関する。
【０１２１】
特定の病気の治療または予防的処置に必要な用量は、必然的に、処置されている宿主、投与経路、および処置される疾患の重症度に応じて変動することになる。
【０１２２】
本発明はまた、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３に関連する状態を予防および／または治療するための薬剤の製造における、上記で定義された式Ｉで示される化合物の使用にも関する。
【０１２３】
本明細書の文脈において、用語「治療」は、それとは異なる特定の適応症が存在しない限り「予防」も含む。用語「治療の」および「治療上（治療的に）」は、それに従って解釈すべきである。
【０１２４】
本発明はまた、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３に関連する状態の治療および／または予防方法を提供し、本方法は、このような治療および／または予防が必要な哺乳動物（ヒトを含む）に、上記で定義された治療上有効な量の式Ｉで示される化合物を投与することを含む。
【０１２５】
医学以外の用途
それらの治療薬における使用に加えて、遊離塩基またはそれらの製薬上許容できる塩としての式Ｉで示される化合物はまた、新規の治療剤探索の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、およびマウスのような実験動物においてＧＳＫ３に関連する活性に関する阻害剤の作用を評価するためのインビトロおよびインビボでの試験システムの開発および標準化における薬理学的なツールとしても有用である。
【０１２６】
薬理学
ＧＳＫ３βのシンチレーション近接分析におけるＡＴＰ競合の測定
ＧＳＫ３βのシンチレーション近接分析
競合実験は、底が透明なマイクロタイタープレート（ワラック（Ｗａｌｌａｃ），フィンランド）中で１０種の異なる濃度の阻害剤を用いて二連で行われた。ビオチン化ペプチド基質、ビオチン−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ（ＰＯ3Ｈ2）−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ（アストラゼネカ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ），ルンド）を、１μＭの最終濃度で、組換えヒトＧＳＫ３β（ダンディー大学（Ｄｕｎｄｅｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ），イギリス）１ｍＵ、１２ｍＭのモルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、ｐＨ７.０、０.３ｍＭのＥＤＴＡ、０.０１％β−メルカプトエタノール、０.００４％のＢｒｉｊ３５（天然の洗浄剤）、０.５％グリセリン、および０.５μｇのＢＳＡ／２５μｌを含む分析緩衝液中で添加した。この反応は、０.０４μＣｉの［(−33Ｐ］ＡＴＰ（アマシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ），イギリス）および標識されていないＡＴＰを１μＭの最終濃度および２５μｌの分析体積で添加することによって開始させた。室温で２０分間インキュベートした後、５ｍＭのＥＤＴＡ、５０μＭのＡＴＰ、０.１％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００、および、０.２５ｍｇのストレプトアビジンで被覆したシンチレーション近接分析（ＳＰＡ）ビーズ（アマシャム，イギリス）を含む停止溶液２５μｌの添加によって各反応を止めた。６時間後、放射活性を液体シンチレーションカウンター（１４５０マイクロベータ・トリラックス（ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ），ワラック）で測定した。阻害曲線を、グラフパッド・プリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ，米国）を用いて非線形回帰によって解析した。様々な化合物の阻害定数（Ｋi）を計算するために用いられたＧＳＫ３βに関するＡＴＰのＫm値は、２０μＭであった。
【０１２７】
以下の略語を用いた：
ＭＯＰＳ    モルホリンプロパンスルホン酸
ＥＤＴＡ    エチレンジアミン四酢酸
ＢＳＡ    ウシ血清アルブミン
ＡＴＰ    アデノシン三リン酸
ＳＰＡ    シンチレーション近接分析
ＧＳＫ３    グリコーゲンシンターゼキナーゼ３。
【０１２８】
結果
本発明の化合物に典型的なＫi値は、約０.００１〜約１０.０００ｎＭの範囲である。Ｋiに関するその他の値は、約０.００１〜約１０００ｎＭの範囲である。Ｋiに関するさらなる値は、約０.００１ｎＭ〜約３００ｎＭの範囲である。
【０１２９】
【表１】
2009510160.tif 000041
【国際調査報告】
2009510160.tif 000044
2009510160.tif 000045
2009510160.tif 000046
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