(57)【要約】式（Ｉ）で示される化合物ならびに塩および溶媒和物が提供される；したがって第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する（ここで、Ｒ5は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルコキシ、およびシアノから選択され；Ｒ6は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルコキシ、およびシアノから選択され；Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルである）。当該化合物は、Ｍ1アゴニストであり、治療に、例えば精神障害および認知障害の治療において、有用である。2009510041.tif 000181
2009510041.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009510041.tif 000164
［式中、
Ｒ5は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルコキシ、およびシアノから選択され；
Ｒ6は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルコキシ、およびシアノから選択され；
Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルである］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ5がハロゲン、Ｃ1-4アルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-4アルコキシ、およびシアノから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ5がフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、メチルエチルオキシ、シアノ、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ6がクロロ、ブロモ、フルオロ、Ｃ1-4アルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、および１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-4アルコキシから選択される、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ6がクロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、メチルエチルオキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが水素またはメチルである、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
６−クロロ−５−フルオロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−クロロ−５−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−クロロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−５−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−メチル−５−(メチルオキシ)−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
５−クロロ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
５−フルオロ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
５,６−ジメチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
５−ブロモ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
５,６−ジクロロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
５−クロロ−６−メトキシ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
５−フルオロ−６−ブロモ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−クロロ−５−トリフルオロメチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−ブロモ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−５−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、または
６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−５−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−クロロ−１−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−５−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−ブロモ−１−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−５−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−メチル−１−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−５−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
５−フルオロ−６−メチル−１−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−メチル−５−[(１−メチルエチル)オキシ]−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−エチル−５−フルオロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−シクロプロピル−５−フルオロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
５−クロロ−６−[(１−メチルエチル)オキシ]−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
５,６−ジフルオロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−メチル−２−オキソ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル、
６−クロロ−５−(ジフルオロメチル)−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
５,６−ジメチル−１−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
および
それらの塩および溶媒和物
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７いずれか１項記載の化合物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
治療用の請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
ムスカリンＭ1受容体のアゴニズムを要する状態の治療用の請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
精神障害または認知障害の治療用の請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
ムスカリンＭ1受容体のアゴニズムを要する状態の治療薬の製造における請求項１〜７いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１３】
精神障害または認知障害の治療薬の製造における請求項１〜７いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１４】
ムスカリンＭ1受容体のアゴニズムを要する状態の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に請求項１〜７いずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１５】
精神障害または認知障害の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に請求項１〜７いずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１６】
以下の方法から選択される、請求項１で定義した式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の製造方法：
還元的アルキル化に適した条件下で、式（ＩＩ）：
【化２】
2009510041.tif 000165
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009510041.tif 000166
で示される化合物とカップリングさせることを含む方法（Ａ１）（ここで、Ｒ5'は、請求項１で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、請求項１で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基である）；
および
シアニド源の存在下にて式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させて、シアノ中間体（ＸＸＸＸ）を形成することを含み、それをグリニャール反応に適した条件下にてアルキルグリニャール試薬ＱＭｇＸと反応させて式（Ｉ）で示される化合物を形成することができる方法（Ａ２）：
【化４】
2009510041.tif 000167
（ここで、Ｒ5'は、請求項１で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、請求項１で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルである）；
および
不活性溶媒中であってもよく、塩基の存在下であってもよく、加熱しながらであってもよく、式（ＩＶ）：
【化５】
2009510041.tif 000168
で示される化合物を式（Ｖ）：
【化６】
2009510041.tif 000169
で示される化合物とカップリングさせることを含む方法（Ｂ）（ここで、Ｒ5'は、請求項１で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、請求項１で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルであり；ＸおよびＹはどちらも脱離基を表す）；
および
式（ＶＩ）：
【化７】
2009510041.tif 000170
で示される化合物をパラジウムまたは銅触媒（ＶＩＩ）で処理して、分子内環化させることを含む方法（Ｃ）（ここで、Ｒ5'は、請求項１で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、請求項１で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロまたはトリフラートのような脱離基である）；
および
式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2009510041.tif 000171
で示される化合物を式（ＩＸ）：
【化９】
2009510041.tif 000172
で示される化合物と、不活性溶媒、例えばキシレン中で加熱してカップリングさせ、次いで、ピペリジン二重結合を還元することを含む方法（Ｄ）（ここで、Ｒ5'は、請求項１で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、請求項１で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｒは、Ｃ1-5アルキル基である）；
および
式（Ｘ）：
【化１０】
2009510041.tif 000173
で示される化合物を試薬／試薬の組合せと反応させて化合物（Ｘ）をクルチウス転位させ、次いで、分子内環化させることを含む方法（Ｅ）（ここで、Ｒ5'は、請求項１で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、請求項１で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルである）；
および
アルキル化またはミツノブ反応条件下にて式（ＸＩ）：
【化１１】
2009510041.tif 000174
で示される化合物を式（ＸＩＩ）：
【化１２】
2009510041.tif 000175
で示される化合物とカップリングさせることを含む方法（Ｆ）（ここで、Ｒ5'は、請求項１で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、請求項１で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルであり、Ｚはヒドロキシまたは脱離基である）；
および、その後、上記の方法のいずれかについて、
いずれもの保護基を除去してもよいこと；および／または
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を式（Ｉ）で示される別の化合物またはその塩もしくは溶媒和物へ変換してもよいこと。
【請求項１７】
式（ＩＩ）：
【化１３】
2009510041.tif 000176
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物、
式（ＸＸＸＸ）：
【化１４】
2009510041.tif 000177
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物、
式（ＩＶ）：
【化１５】
2009510041.tif 000178
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物、
式（ＶＩ）：
【化１６】
2009510041.tif 000179
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物、
または
式（Ｘ）：
【化１７】
2009510041.tif 000180
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物（ここで、Ｒ5'は、請求項１で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、請求項１で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルであり、Ｚは脱離基である）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それらを含有する医薬組成物、および治療における、特に抗精神病薬としての、それらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ムスカリン性アセチルコリン受容体は、中枢神経系および末梢神経系の両方における神経伝達物質アセチルコリンの作用を媒介するＧタンパク質共役受容体スーパーファミリーのメンバーである。Ｍ1からＭ5までの５つのムスカリン受容体サブタイプがクローン化されている。ムスカリンＭ1受容体は、主に大脳皮質および海馬内で発現されるが、末梢、例えば、外分泌腺内でも発現される。
【０００３】
中枢神経系におけるムスカリン受容体、特にＭ1は、より高い認知処理を媒介するのに重要な役割を果たす。アルツハイマー病のような認知障害を伴う疾患は、前脳基底核におけるコリン作動性ニューロンの欠損に付随して起こる。さらにまた、動物モデルでは、中枢コリン作動性経路の遮断または破壊が結果的に重度の認知障害を引き起こす。
【０００４】
コリン作動性補充療法は、主に、内因性アセチルコリンの分解を妨げるためのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質の使用に基づくものであった。これらの化合物は、クリニックでは症候性認知低下に対する有効性を示したが、胃腸管運動障害および悪心を包含する末梢ムスカリン受容体の刺激によって生じる副作用を引き起こす。
【０００５】
統合失調症のドーパミン仮説は、過剰のドーパミン作動性刺激が該疾患の陽性症状の原因であること、したがって、精神病症状を軽減するためのドーパミン受容体アンタゴニストの使用を示唆している。しかしながら、従来のドーパミン受容体アンタゴニストは、振戦および遅発性ジスキネジアを含む患者における錐体外路副作用（ＥＰＳ）を引き起こし得る。
【０００６】
Ｍ1受容体アゴニストは、認知低下の対症療法のために求められていた。つい最近では、多くのグループが、ムスカリン受容体アゴニストが様々な前臨床パラダイムにおいて非定型抗精神病様プロファイルを示すことを証明した。ムスカリンアゴニスト、キサノメリン（xanomeline）は、ラットにおけるアンフェタミン誘発性歩行運動、マウスにおけるアポモルヒネ誘発性よじ登り、片側６−ＯＨ−ＤＡ破壊ラットにおけるドーパミンアゴニスト駆動性旋回およびサルにおけるアンフェタミン誘発性運動不安を包含する多くのドーパミン駆動性行動を逆転させる（ＥＰＳ傾向を伴わない）。それはまた、Ａ９ではなくてＡ１０、ドーパミン細胞発火および条件回避を阻害することが証明されており、ラットの前頭前野および側坐核内でｃ−ｆｏｓ発現を誘発するが、線条体内では誘発しない。これらのデータは、非定型抗精神病様プロファイルを完全に示唆する。
【０００７】
キサノメリンはまた、アルツハイマー患者における疑い深さ、幻覚および妄想のような精神病症状を軽減することが証明されている。しかしながら、該化合物の比較的非選択的な性質は、用量を制限する末梢コリン作動性副作用を引き起こす。
【０００８】
選択的Ｍ1受容体アゴニストは、主にＭ2およびＭ3受容体を介して媒介される末梢コリン作動性副作用を伴わずに、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調様障害、精神病性うつ病、躁病、急性躁病、パラノイドおよび妄想性障害のような精神障害ならびにアルツハイマー病のような記憶障害を含む認知障害の陽性症状および認知症状を寛解させる潜在的有用性を有する。
【０００９】
Ｍ1受容体アゴニストはまた、他の定型および非定型抗精神病薬、ならびに気分安定剤、抗うつ剤、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬のような他の活性薬物と組み合わせて精神障害の治療の改善をもたらすのにも適しているであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明者らは、この度、精神障害の治療に有用な新しい化合物群を見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2009510041.tif 000003
［式中、
Ｒ5は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルコキシ、およびシアノから選択され；
Ｒ6は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルコキシ、およびシアノから選択され；
Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルである］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１２】
本明細書で用いる場合、「アルキル」なる用語は、所定の数の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素鎖をいう。例えば、例えば、Ｃ1-6アルキルは、少なくとも１個、最大６個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状アルキルを意味する。Ｃ1-3アルキルは、少なくとも１個、最大３個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状アルキルを意味する。本明細書で用いる「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよび１,１−ジメチルプロピルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１３】
本明細書で用いる場合、「アルコキシ」なる用語は、所定の数の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基をいう。例えば、Ｃ1-6アルコキシは、少なくとも１個、最大６個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ基を意味する。本明細書で用いる「アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシ、１−メチルエチル−オキシ、２−メチルプロパ−１−オキシ、２−メチルプロパ−２−オキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１４】
本明細書で用いる場合、「シクロアルキル」なる用語は、所定の数の炭素原子を含有する非芳香族炭化水素環をいう。例えば、Ｃ3-6シクロアルキルは、少なくとも３個、最大６個の環炭素原子を含有する非芳香族環を意味する。本明細書で用いる「シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
本明細書で用いる場合、「ハロゲン」なる用語（または略語「ハロ」）は、フッ素（「フルオロ」と略することができる）、塩素（「クロロ」と略することができる）、臭素（「ブロモ」と略することができる）およびヨウ素（「ヨード」と略することができる）なる元素をいう。ハロゲンの例は、フッ素、塩素および臭素である。
【００１６】
本明細書で用いる場合、「溶媒和物」なる用語は、溶質（本発明では、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩）および溶媒によって形成される可変性化学量論の複合体をいう。本発明の目的のためのかかる溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げないものであり得る。適当な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。使用される溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物ということもできる。
【００１７】
本明細書で用いる場合、「置換されている」なる用語は、指定された置換基での置換をいい、特記しない限り多置換度が許容される。例えば、所定の置換された基上に１、２、３または４個の置換基があってよい。例えば、Ｒ6がＣ1-6アルキル基である場合、１、２、３または４個のフルオロ基によって置換されていてよく；Ｒ6がＣ1-6アルコキシ基である場合、１、２、３または４個のフルオロ基で置換されていてよい。例えば、Ｒ6は、３個のフルオロ基によって置換されているＣ1-6アルキル基であってよく；Ｒ6は、３個のフルオロ基によって置換されているＣ1-6アルコキシ基であってよい。例えば、Ｒ6はＣＦ3であってもよい。同様に、Ｒ5が、１個またはそれ以上のフルオロ基で置換されているＣ1-6アルキル基である場合、１、２、３または４個のフルオロ基によって置換されていてよい；Ｒ5がＣ1-6アルコキシ基である場合、１、２、３または４個のフルオロ基によって置換されていてよい。例えば、Ｒ5は、３個のフルオロ基によって置換されているＣ1-6アルキル基であってよい；Ｒ5は、３個のフルオロ基によって置換されているＣ1-6アルコキシ基であってよい。例えば、Ｒ5は、ＣＦ3またはＣＨ2Ｆであってよい。
【００１８】
一の実施態様では、Ｒ5は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、１、２または３個のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、１、２または３個のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルコキシ、およびシアノから選択される。
【００１９】
本発明の一の実施態様では、Ｒ5は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-4アルコキシ、およびシアノから選択される。
【００２０】
本発明の一の実施態様では、Ｒ5は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、１、２または３個のフッ素原子で置換されているＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、１、２または３個のフッ素原子で置換されているＣ1-4アルコキシ、およびシアノから選択される。
【００２１】
本発明の一の実施態様では、Ｒ5は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、メチルエチルオキシ、シアノ、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される。
【００２２】
本発明の一の実施態様では、Ｒ5は、クロロ、ブロモ、フルオロ、Ｃ1-4アルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-4アルキル、およびＣ1-4アルコキシから選択される。
【００２３】
本発明の一の実施態様では、Ｒ5は、クロロ、ブロモ、フルオロ、Ｃ1-4アルキル、１、２または３個のフッ素原子で置換されているＣ1-4アルキル、およびＣ1-4アルコキシから選択される。
【００２４】
本発明のさらなる実施態様では、Ｒ5は、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される。一の実施態様では、Ｒ5は、クロロ、ブロモおよびメチルから選択される。
【００２５】
本発明の一の実施態様では、Ｒ6は、クロロ、ブロモ、フルオロ、Ｃ1-4アルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、および１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-4アルコキシから選択される。
【００２６】
本発明の別の実施態様では、Ｒ6は、クロロ、ブロモ、フルオロ、Ｃ1-4アルキル、１、２または３個のフッ素原子で置換されているＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、および１、２または３個のフッ素原子で置換されているＣ1-4アルコキシから選択される。
【００２７】
本発明の一の実施態様では、Ｒ6は、クロロ、ブロモ、フルオロ、Ｃ1-4アルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、および１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-4アルコキシから選択される。
【００２８】
本発明の一の実施態様では、Ｒ6は、クロロ、ブロモ、フルオロ、Ｃ1-4アルキル、１、２または３個のフッ素原子で置換されているＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、および１、２または３個のフッ素原子で置換されているＣ1-4アルコキシから選択される。
【００２９】
本発明の一の実施態様では、Ｒ6は、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、メチルエチルオキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される。例えば、Ｒ6は、クロロ、フルオロおよびメチルから選択される。
【００３０】
本発明の実施態様では、Ｒ6は、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される。一の実施態様では、Ｒ6は、クロロ、フルオロおよびメチルから選択される。
【００３１】
本発明の実施態様では、Ｒ5は、フルオロ、メチルまたはクロロから選択され、Ｒ6は、メチルである。
【００３２】
本発明の実施態様では、Ｑは、水素およびＣ1-3アルキルから選択される。さらなる実施態様では、Ｑは、水素、メチル、エチルおよびプロピルから選択される。一の実施態様では、Ｑは、水素またはメチルを表す。一の実施態様では、Ｑは、水素である。
【００３３】
本発明はまた、式（Ｉａ）：
【化２】
2009510041.tif 000004
［式中、
Ｒ5は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、および１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルコキシから選択され；
Ｒ6は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、および１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルコキシから選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３４】
本発明はまた、式（Ｉｂ）：
【化３】
2009510041.tif 000005
［式中、
Ｒ5は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、および１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルコキシから選択され；
Ｒ6は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、および１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルコキシから選択され；
Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３５】
式（Ｉ）についての特徴および実施態様は全て、必要な変更を加えて式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で示される化合物に適用する。以下、式（Ｉ）で示される化合物についての言及は全て、式（Ｉａ）で示される化合物および式（Ｉｂ）で示される化合物を含む。
【００３６】
当然のことながら、医薬用について、式（Ｉ）の塩は医薬上許容されるべきである。適切な塩は、当業者に明らかであろうし、例えば、酸性塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびテトラアルキルアンモニウムなど、または、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸もしくはスルファミン酸、リン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、酢酸、イセチオン酸、フマル酸、グルタミン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ラクトビオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸もしくはナフタレンスルホン酸で形成された一もしくは二塩基性塩が挙げられる。塩の例としては、さらに、トリフルオロ酢酸塩およびギ酸塩が挙げられる。他の医薬上許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、式（Ｉ）で示される化合物の単離において使用することができ、本発明の範囲内に包含される。
【００３７】
本発明の化合物のいくつかは、水性溶媒および有機溶媒のような溶媒から結晶化または再結晶することができる。このような場合には、溶媒和物が形成され得る。本発明は、その範囲内に、水和物を含む化学量論的溶媒和物、および凍結乾燥のようなプロセスによって生成され得る可変量の水を含有する化合物を包含する。
【００３８】
式（Ｉ）で示される化合物のある種のものは、１当量未満の酸（例えば、二塩基酸０.５当量）または１当量もしくはそれ以上の酸との酸付加塩を形成し得る。本発明は、その範囲内に、その全ての起こり得る化学量論的形態および非化学量論的形態を包含する。
【００３９】
式（Ｉ）で示されるある種の化合物は、立体異性体形態で存在し得る（例えば、それらは、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有し得る）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。本発明はまた、１個またはそれ以上のキラル中心が逆転している異性体との混合物としての式（Ｉ）で示される化合物の個々の異性体を含む。同様に、式（Ｉ）で示される化合物は、この式で示されているもの以外の互変異性体で存在し得、これらもまた本発明の範囲内に含まれる。
【００４０】
本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される誘導体の全てを包含する。本明細書で用いる場合、「医薬上許容される誘導体」なる用語は、レシピエントへの投与後に式（Ｉ）で示される化合物またはその活性代謝物もしくは残分を（直接または間接的に）提供する能力を有する、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、例えばエステルを意味する。かかる誘導体は、過度の実験を伴わずに当業者に認識できる。それにもかかわらず、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practiceの教示について言及する（かかる誘導体の教示という点で出典明示により本明細書の一部を構成する）。
【００４１】
当業者にとって当然のことながら、最終の脱保護工程の前に調製され得る式（Ｉ）で示される化合物のある種の保護誘導体は、自体、薬理活性を有しないことがあるが、場合によっては、経口もしくは非経口投与され得、その後、体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物を形成することができる。したがって、このような誘導体は、「プロドラッグ」と記載され得る。また、本発明のある種の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用することができる。本発明の化合物の保護誘導体およびプロドラッグは全て本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物に適している保護基の例は、本発明の化合物に適している保護基の例は、Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499-538、およびTopics in Chemistry, Chapter 31, pp 306-316、および“Design of Prodrugs” by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1に記載されている（これらの文献の記載内容は出典明示により本明細書の一部を構成する）。当業者には当然のことながら、適当な官能基が本発明の化合物内に存在する場合には、例えばH. Bundgaardによって“Design of Prodrugs”（文献の記載内容は出典明示により本明細書の一部を構成する）に記載されているような「プロ部分」として当業者に知られているある部分がかかる官能基の上にあってよい。本発明の化合物についての適切なプロドラッグとしては、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバマート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールが挙げられる。
【００４２】
本発明の個々の化合物としては、実施例において具体的に例示されるものおよび以下に挙げられるものが包含されるが、これらに限定されるものではない：
６−クロロ−５−フルオロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−クロロ−５−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−クロロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−５−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−メチル−５−(メチルオキシ)−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
５−クロロ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
５−フルオロ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
５,６−ジメチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
５−ブロモ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
５,６−ジクロロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
５−クロロ−６−メトキシ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
５−フルオロ−６−ブロモ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−クロロ−５−トリフルオロメチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−ブロモ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−５−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−５−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−クロロ−１−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−５−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−ブロモ−１−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−５−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−メチル−１−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−５−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
５−フルオロ−６−メチル−１−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−メチル−５−[(１−メチルエチル)オキシ]−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−エチル−５−フルオロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−シクロプロピル−５−フルオロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
５−クロロ−６−[(１−メチルエチル)オキシ]−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
５,６−ジフルオロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−メチル−２−オキソ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル、
６−クロロ−５−(ジフルオロメチル)−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
５,６−ジメチル−１−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
ならびにそれらの塩および溶媒和物、例えば上記化合物のいずれかの塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩。
【００４３】
本発明の塩の具体的な例としては、以下のものが挙げられる：
６−クロロ−５−フルオロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、
６−クロロ−５−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、
６−クロロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−５−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、
６−メチル−５−(メチルオキシ)−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、
５−クロロ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、
５−フルオロ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、
５,６−ジメチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、
５−ブロモ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、
５,６−ジクロロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、
５−クロロ−６−メトキシ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、
５−フルオロ−６−ブロモ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、
６−クロロ−５−トリフルオロメチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、
６−ブロモ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−５−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、
６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−５−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、
６−クロロ−１−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−５−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、
６−ブロモ−１−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−５−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、
６−メチル−１−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−５−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、
５−フルオロ−６−メチル−１−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、
６−メチル−５−[(１−メチルエチル)オキシ]−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、
６−エチル−５−フルオロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、
６−シクロプロピル−５−フルオロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、
５−クロロ−６−[(１−メチルエチル)オキシ]−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、
５,６−ジフルオロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、
６−メチル−２−オキソ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル・塩酸塩、
６−クロロ−５−(ジフルオロメチル)−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、および
５,６−ジメチル−１−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩。
【００４４】
さらなる態様では、本発明は、ＱがＨである式（Ｉ）で示される化合物を製造するための一般的な方法（Ａ１）であって、
式（ＩＩ）：
【化４】
2009510041.tif 000006
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化５】
2009510041.tif 000007
で示される化合物とカップリングさせることを含む方法を提供する（ここで、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基である）。
【００４５】
該反応は、還元的アルキル化に適した条件下で行われる。還元的アルキル化反応は、典型的には、トリエチルアミンの存在下であってもよく、チタンテトライソプロポキシドの存在下であってもよく、ジクロロエタン中にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを使用して行われる。別法として、シアノ水素化ホウ素ナトリウムをメタノールまたはエタノールのような溶媒中で還元剤として使用することができるか、または、該還元的アルキル化は、パラジウム触媒を使用して接触水素添加条件下で行うことができる。さらなるバリエーションでは、化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）を脱水条件下（例えば、モレキュラーシーブまたは硫酸マグネシウム）で縮合することができ、得られたイミンまたはエナミンを、例えば水素化ホウ素ナトリウムを使用して、または接触水素添加によって還元することができる。
【００４６】
ＱがＣ1-6アルキルである場合には、一般的な方法（Ａ１）の変更が必要となる。かくして、一般的な方法（Ａ２）では、シアニド源、例えば、シアン化カリウムまたはアセトンシアノヒドリンの存在下にて式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させてシアノ中間体（ＸＸＸＸ）を形成することができ、それをアルキルグリニャール試薬ＱＭｇＸと反応させて式（Ｉ）で示される化合物を形成することができる。
【００４７】
【化６】
2009510041.tif 000008
ここで、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルであり、Ｘは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【００４８】
該反応は、文献（Arch Pharm（Weinheim), 1987, 320（4), 348-361）に記載されている条件と同様の条件を用いて行われる。ピペリジンおよびケトン構成部分をｐＨ３で水中にてシアン化カリウムで処理するか、または、高温にてジメチルアセトアミド中でアセトンシアノヒドリンと反応させて、付加物（ＸＸＸＸ）を形成する。エーテルまたはテトラヒドロフラン中にて付加物（ＸＸＸＸ）とアルキルグリニャール試薬ＱＭｇＸとの反応により式（Ｉ）で示される化合物が得られる。
【００４９】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を製造するための一般的な方法（Ｂ）であって、
【００５０】
式（ＩＶ）：
【化７】
2009510041.tif 000009
で示される化合物を式（Ｖ）：
【化８】
2009510041.tif 000010
で示される化合物とカップリングさせることを含む方法を提供する（ここで、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルであり、ＸおよびＹはどちらも脱離基を表す）。ＸおよびＹは、同一であっても異なっていてもよく、例えば、Ｃｌ、ＰｈＯ、ＥｔＯ、イミダゾールである。ＸおよびＹが共にＣｌである場合、すなわち、ホスゲンである場合、この試薬は、例えばジホスゲンまたはトリホスゲンから、その場で生じさせ得る。
【００５１】
上記反応は、標準的な方法論を用いて、例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下であってもよく、加熱しながらであってもよく、不活性溶媒、例えばジクロロメタンまたはトルエンまたはジメチルホルムアミド中にて、ジアミン（ＩＶ）を試薬（Ｖ）と反応させて行われる。
【００５２】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を製造するための一般的な方法（Ｃ）であって、
式（ＶＩ）：
【化９】
2009510041.tif 000011
で示される化合物をパラジウムまたは銅触媒（ＶＩＩ）で処理して分子内環化を生じさせることを含む方法を提供する（ここで、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルであり、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロまたはトリフラートのような脱離基である）。
【００５３】
環化反応は、文献（JACS, 2003, 125, 6653、Tet. Lett., 2004, 45, 8535、またはJACS, 2002, 124, 7421）に記載されている種々のパラジウムまたは銅試薬を用いて行うことができる。
【００５４】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を製造するための一般的な方法（Ｄ）であって、
式（ＶＩＩＩ）：
【化１０】
2009510041.tif 000012
で示される化合物を式（ＩＸ）：
【化１１】
2009510041.tif 000013
で示される化合物とカップリングさせることを含む方法を提供する（ここで、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルであり、Ｒは、Ｃ1-5アルキル基である）。
【００５５】
この縮合および環化反応は、類似の方法について文献（米国特許第3161645号）に記載されている反応条件と同様の反応条件下で（キシレンのような不活性溶媒中にて加熱すること）、次いで、例えばパラジウムまたはラネーニッケルでの接触水素添加を用いるピペリジン二重結合の還元により行われ得る。
【００５６】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を製造するための一般的な方法（Ｅ）であって、
式（Ｘ）：
【化１２】
2009510041.tif 000014
で示される化合物をジフェニルホスホリルアジドまたは他の試薬／試薬の組合せと反応させて、化合物（Ｘ）のクルチウス転位を生じさせ、次いで、分子内環化を生じさせることを含む方法を提供する（ここで、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルである。
【００５７】
クルチウス転位は、典型的には、加熱しながらであってもよく、トルエンのような不活性溶媒中にて２つの反応体を混合することによって行われる。
【００５８】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を製造するための一般的な方法（Ｆ）であって、
式（ＸＩ）：
【化１３】
2009510041.tif 000015
で示される化合物を式（ＸＩＩ）：
【化１４】
2009510041.tif 000016
で示される化合物とカップリングさせることを含む方法を提供する（ここで、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルであり、Ｚは、ヒドロキシ、または脱離基、例えばクロロ、ブロモもしくはヨード、またはアルキル／アリールスルホナートである）。
【００５９】
アルキル化反応（Ｚ＝脱離基）は、古典的アルキル化またはミツノブ反応（Ｚ＝ＯＨ）条件下で行うことができる。古典的アルキル化条件を用いて、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中にて水素化ナトリウムのような塩基を用いてベンゾイミダゾロン中間体（ＸＩ）を脱プロトン化することができ、次いで、加熱しながらであってもよく、アルキル化試薬（ＸＩＩ）で処理することができる。Ｚ＝ＯＨである（ＸＩＩ）とのミツノブ反応は、標準的な条件、例えば、室温でジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中にてトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルを用いて行うことができる。
【００６０】
Ｒ6'のＲ6への変換またはＲ6の相互変換は、以下に示すように行うことができる。
例えば、Ｒ6'がハロゲンである場合、アルコールまたはフルオロスルホニル(ジフルオロ)酢酸メチルを用いて銅触媒反応によりそれぞれアルコキシまたはトリフルオロメチル基に変換することができる。別法として、有機金属試薬、例えばアルキルスタンナンでアルキル基へ変換することもできる。
別の例として、Ｒ6'がヒドロキシである場合、アルキルハライドまたはスルホナートとの反応によりアルコキシへ、またはキサンテートへの変換に次いでフッ化物イオンの存在下での酸化によりトリフルオロメトキシへ変換することができる。
さらなる例として、Ｒ6'がメチルである場合、塩素化または臭素化に次いで導入されたハロゲンをフッ化物で置換することによってトリフルオロメチルへ変換することができる。
【００６１】
Ｒ5'のＲ5への変換またはＲ5の相互変換は、Ｒ6'のＲ6への変換またはＲ6の相互変換について示した方法と同様の方法で行うことができる。
【００６２】
式（ＩＩ）で示される化合物は、一般的に文献で知られているか、または、様々な方法によって調製することができる：例えば、
（ａ）オルト−フルオロまたはオルト−クロロニトロベンゼン中間体（ＸＩＩＩ）をアミン（ＸＩＶ）で置換して（ここで、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルを表す）、（ＸＸＩＩＩ）を得、次いで、ニトロ基を還元し、ホスゲンまたはホスゲン等価物を用いて環化し、標準的な文献条件を用いてピペリジン窒素を脱保護すること（スキーム１）。
【００６３】
【化１５】
2009510041.tif 000017
【００６４】
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または、標準的な方法論によって製造することができる。ＰがＢｏｃである化合物（ＸＩＶ）は、商業的に入手可能である。
【００６５】
（ｂ）中間体（ＸＶ）を金属触媒環化し、次いで、ピペリジン窒素を脱保護すること（ここで、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルを表し、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロまたはトリフラートのような脱離基を表す）。Buchwald環化のための反応条件を方法Ｃにまとめる。尿素（ＸＶ）は、スキーム２に記載するように古典的尿素形成方法のいずれかを用いて製造することができる。この方法の出発物質は、商業的に入手可能であるか、または、標準的な方法論を用いて製造することができる。
【００６６】
【化１６】
2009510041.tif 000018
【００６７】
（ｃ）中間体（ＸＶＩ）のクルチウス転位（ここで、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルを表し、Ｒは、ＨまたはＣ1-5アルキル基、例えば、メチルもしくはエチルを表す）、次いで、分子内環化およびピペリジン窒素の脱保護（スキーム３）。アントラニル酸またはエステル出発物（ＸＶＩＩ）は、商業的に入手可能であるか、または、標準的な方法論によって製造することができる。ピペリドン出発物質（Ｒ＝Ｂｏｃまたはベンジル）は、商業的に入手可能である。クルチウス転位は、方法Ｅに記載した条件を用いて生じさせることができる。
【００６８】
【化１７】
2009510041.tif 000019
【００６９】
（ｄ）高温にて不活性溶媒中で加熱することによって、オルトフェニレンジアミン（ＶＩＩＩ）を３−アルコキシカルボニル−４−ピペリドン（ＸＸ）と縮合させて（ここで、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルを表し、Ｒは、Ｃ1-5アルキル基である）（スキーム４）、テトラヒドロピリジン中間体（ＸＸＩ）を得ること。二重結合の水素添加およびピペリジン窒素の脱保護は、保護基Ｐの正確な性質に依存して別々にまたは同時に行って、所望の生成物（ＩＩ）を得ることができる。式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または標準的な方法論によって製造することができる。式（ＸＸ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または標準的な方法論によって製造することができる。
【００７０】
【化１８】
2009510041.tif 000020
【００７１】
（ｅ）例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて、オルトニトロアニリン（ＸＸＩＩ）をＮ−保護４−ピペリドン（ＸＶＩＩＩ）で還元的アルキル化して（ここで、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルを表す）、中間体（ＸＸＩＩＩ）を得ること。ニトロ基の還元、次いで、上記した環化および脱保護により、所望の生成物（ＩＩ）が得られる（スキーム５）。式（ＸＸＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または、標準的な方法によって製造することができる。
【００７２】
【化１９】
2009510041.tif 000021
【００７３】
（ｆ）アミン（ＸＩＶ）と適当に置換したニトロベンゼン化合物（ＸＸＩＶ）との間で金属触媒反応させること（ここで、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルを表し、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロまたはトリフラートのような脱離基を表す）（スキーム６）。この方法は、式（ＸＸＩＩＩ）で示される中間体を生じ、その後の反応は、スキーム５のものと同様である。式（ＸＸＩＶ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または、公知の方法論によって製造することができる。ＰがＢｏｃである化合物（ＸＩＶ）は、商業的に入手可能である。
【００７４】
【化２０】
2009510041.tif 000022
【００７５】
（ｇ）アミン（ＸＩＶ）と保護アニリン（ＸＸＶ）との間で金属触媒反応させて（ここで、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルを表し、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロまたはトリフラートのような脱離基を表す）、中間体（ＸＸＶＩ）を得ること（スキーム７）。アニリンの脱保護、次いで、スキーム６におけると同一の反応シーケンスにより、所望の中間体（ＩＩ）が得られる。式（ＸＸＶ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または、公知の方法論、例えば、アニリン基に対してオルトのハロゲン化によって製造することができる。ＰがＢｏｃである化合物（ＸＩＶ）は、商業的に入手可能である。
【００７６】
【化２１】
2009510041.tif 000023
【００７７】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、商業的に入手可能である。
【００７８】
式（ＩＶ）で示される化合物は、多種多様な方法によって製造することができる；例えば、
（ｈ）オルト−フルオロまたはオルト−クロロニトロベンゼン中間体（ＸＩＩＩ）をアミン（ＸＸＶＩＩ）で置換して化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を得（ここで、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルである）、次いで、標準的な条件、例えば、パラジウムまたはラネーニッケルによる水素添加を用いて、ニトロ基を還元すること（スキーム８）。式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または、標準的な方法論によって製造することができる。
【００７９】
【化２２】
2009510041.tif 000024
【００８０】
（ｉ）アミン（ＸＸＶＩＩ）をオルト置換ニトロベンゼン（ＸＸＩＸ）で金属触媒反応させて、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を得（ここで、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルである）（スキーム９）、次いで、スキーム８に記載と同一の方法を行うこと。式（ＸＸＩＸ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または標準的な方法論によって製造することができる。
【００８１】
【化２３】
2009510041.tif 000025
【００８２】
（ｊ）アミン（ＸＸＶＩＩ）を保護アニリン誘導体（ＸＸＶ）で金属触媒反応させて（ここで、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルであり、Ｐは、アセチル、トリフルオロアセチル、Ｂｏｃ、フタルイミドのような窒素保護基を表す）、化合物（ＸＸＸＩ）を得（スキーム１０）、次いで、アニリン基を脱保護すること。式（ＸＸＶ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または標準的な方法論によって製造することができる。
【００８３】
【化２４】
2009510041.tif 000026
【００８４】
（ｋ）例えばジクロロエタン中でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて、オルトニトロアニリン（ＸＸＩＩ）をピペリドン（ＸＸＸＩＩ）で還元的アルキル化して中間体（ＸＸＶＩＩＩ）を得ること（ここで、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルである）（スキーム１１）。例えばパラジウム−炭またはラネーニッケルを用いる、ニトロ基の還元により所望の中間体（ＩＶ）が得られる。。
【００８５】
【化２５】
2009510041.tif 000027
【００８６】
式（Ｖ）で示される化合物は、商業的に入手可能であり、例えば、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トルエン中ホスゲン溶液、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸フェニル、炭酸ジエチルである。
【００８７】
式（ＶＩ）で示される化合物は、様々な方法によって製造することができ、例えば、尿素形成は、
標準的な条件を用いて２つのアミン（ＸＸＸＩＶ）および（ＸＸＶＩＩ）をホスゲンまたはホスゲン等価物と合わせること（ホスゲン等価物としては、カルボニルジイミダゾール、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸フェニルが挙げられる）、
アミン（ＸＸＶＩＩ）をイソシアナート（ＸＸＸＶ）と反応させること、
アミン（ＸＸＸＩＶ）をイソシアナート（ＸＸＸＶＩ）と反応させること
によってスキーム１２に示されるように行うことができる。
【００８８】
両方のイソシアナート（ＸＸＸＶ）および（ＸＸＸＩＶ）は、イソシアナート形成についての標準的な方法論を用いて対応するアミンから製造することができる（ここで、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルである）。
【００８９】
【化２６】
2009510041.tif 000028
【００９０】
パラジウムおよび銅触媒（ＶＩＩ）は、商業的な入手可能であるか、または、文献に記載されているように製造することができる（方法Ｃにおける参考文献を参照）。
【００９１】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または、公知の文献ルート、例えば、モノまたはジニトロベンゼン前駆体の還元によって製造することができる。
【００９２】
式（ＩＸ）で示される化合物は、３−アルコキシカルボニル−４−ピペリドンのテトラヒドロピラン−４−オンによる還元的アルキル化によって製造することができる。
【００９３】
Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルである式（Ｘ）で示される化合物は、スキーム１３に示されるように製造することができる。アントラニル酸またはエステル（ＸＶＩＩ）のケトン（ＸＸＸＩＩ）による還元的アルキル化に次いで、必要に応じて、エステル基が加水分解される。
【００９４】
【化２７】
2009510041.tif 000029
【００９５】
式（ＸＩ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または文献の方法によって製造することができる。
【００９６】
式（ＸＩＩ）で示される化合物は、スキーム１４に示されるように、（ＸＸＸＶＩＩ）をケトン（ＩＩＩ）で還元的アルキル化することによって製造することができる（ここで、Ｚ'は、Ｚを表すか、またはＺに変換可能な基を表し、ＱはＨである）。Ｚ'ヒドロキシ基のＺ＝クロロまたはブロモへの変換は、標準的な方法論、例えば、塩化チオニルまたはトリフェニルホスフィン／四臭化炭素での処理を用いて行うことができる。
【００９７】
【化２８】
2009510041.tif 000030
【００９８】
Ｑ＝Ｈの化合物（ＸＸＶＩＩ）は、スキーム１５に示されるように製造することができる。例えばジクロロエタン中でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる、商業的に入手可能なアミン（ＸＸＸＶＩＩＩ）のテトラヒドロピラン−４−オン（ＩＩＩ）での還元的アルキル化により、中間体（ＸＸＸＩＸ）が得られ、エタノール中ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸を用いて脱保護して、第１アミン（ＸＸＶＩＩ）が得られる。
【００９９】
【化２９】
2009510041.tif 000031
【０１００】
したがって、本発明はまた、以下の化合物を提供する：
式（ＩＩ）：
【化３０】
2009510041.tif 000032
で示される化合物、
式（ＩＶ）：
【化３１】
2009510041.tif 000033
で示される化合物、
式（ＶＩ）：
【化３２】
2009510041.tif 000034
で示される化合物、および
式（Ｘ）：
【化３３】
2009510041.tif 000035
で示される化合物（ここで、Ｒ5'は、上記で定義した基Ｒ5であるか、またはＲ5に変換可能な基であり、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルであり、Ｚは、脱離基、例えば、ブロモ、ヨード、クロロまたはトリフラートである）。
【０１０１】
化合物（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）および（Ｘ）は、式（Ｉ）で示される化合物の合成における中間体として有用である。
【０１０２】
式（Ｉ）で示される化合物は、精神障害または認知障害の治療に有用であると考えられる。
【０１０３】
本明細書で用いられる適応症状を説明する用語は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition、published by the American Psychiatric Association（ＤＳＭ−ＩＶ）および／またはInternational Classification of Diseases, 10th Edition（ＩＣＤ−１０）に分類されている。本明細書に記載の様々なサブタイプの障害は、本発明の一部と考えられる。以下に挙げられる疾患の後の括弧中の数字は、ＤＳＭ−ＩＶの分類コードを表す。
【０１０４】
本発明に関連して、精神障害なる用語としては、以下のものが含まれる：妄想型（２９５.３０）、解体型（２９５.１０）、緊張型（２９５.２０）、非定型型（２９５.９０）および残遺型（２９５.６０）のサブタイプを含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５.４０）；双極性型およびうつ型のサブタイプを含む統合失調感情障害（２９５.７０）；異常性欲型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型および詳細不明型のサブタイプを含む妄想性障害（２９７.１）；簡易精神障害（２９８.８）；共有精神障害（２９７.３）；妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する精神障害；妄想を伴うサブタイプ（２９３.８１）および幻覚を伴うサブタイプ（２９３.８２）を含む物質誘発性精神障害；および特定不能の精神障害（２９８.９）；
【０１０５】
以下のものを含むうつおよび気分障害：大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁病エピソード；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００.４）、特定不能のうつ病性障害（３１１）を含むうつ病性障害；双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型（軽躁病エピソードを伴う反復性大うつ病エピソード）（２９６.８９）、気分循環性障害（３０１.１３）および特定不能の双極性障害（２９６.８０）を含む双極性障害；一般的健康状態に起因する気分障害（２９３.８３）（うつ病性特徴を伴うサブタイプ、大うつ病性様エピソードを伴うサブタイプ、躁病性特徴を伴うサブタイプおよび混合型特徴を伴うサブタイプを含む）、物質誘発性気分障害（うつ病性特徴を伴うサブタイプ、躁病性特徴を伴うサブタイプおよび混合型特徴を伴うサブタイプを含む）および特定不能の気分障害（２９６.９０）を含む他の気分障害；
【０１０６】
以下のものを含む不安障害：社会不安障害、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害歴を伴わない広場恐怖症（３００.２２）、特定恐怖症（３００.２９）（動物型、自然環境型、血液−注射−損傷型、状況型および他の型のサブタイプを含む）、社会恐怖症（３００.２３）、強迫性障害（３００.３）、外傷後ストレス障害（３０９.８１）、急性ストレス障害（３０８.３）、全般性不安障害（３００.０２）、一般的健康状態に起因する不安障害（２９３.８４）、物質誘発性不安障害および特定不能の不安障害（３００.００）；
【０１０７】
以下のものを含む物質関連障害：物質依存症、物質渇望および物質乱用のような物質使用障害；薬物中毒、薬物離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘症、物質誘発性精神障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能障害、物質誘発性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）のような物質誘発性障害；アルコール依存症（３０３.９０）、アルコール乱用（３０５.００）、アルコール中毒（３０３.００）、アルコール離脱（２９１.８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘症、アルコール誘発性精神障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１.９）のようなアルコール関連障害；アンフェタミン依存症（３０４.４０）、アンフェタミン乱用（３０５.７０）、アンフェタミン中毒（２９２.８９）、アンフェタミン離脱（２９２.０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能障害、アンフェタミン誘発性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２.９）ようなアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５.９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２.９）のようなカフェイン関連障害；大麻依存症（３０４.３０）、大麻乱用（３０５.２０）、大麻中毒（２９２.８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神障害、大麻誘発性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２.９）のような大麻関連障害；コカイン依存症（３０４.２０）、コカイン乱用（３０５.６０）、コカイン中毒（２９２.８９）、コカイン離脱（２９２.０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能障害、コカイン誘発性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２.９）のようなコカイン関連障害；幻覚剤依存症（３０４.５０）、幻覚剤乱用（３０５.３０）、幻覚剤中毒（２９２.８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２.８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２.９）のような幻覚剤関連障害；吸入薬依存症（３０４.６０）、吸入薬乱用（３０５.９０）、吸入薬中毒（２９２.８９）、吸入薬中毒せん妄、吸入薬誘発性持続性認知症、吸入薬誘発性精神障害、吸入薬誘発性気分障害、吸入薬誘発性不安障害および特定不能の吸入薬関連障害（２９２.９）のような吸入薬関連障害；ニコチン依存症（３０５.１）、ニコチン離脱（２９２.０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２.９）のようなニコチン関連障害；オピオイド依存症（３０４.００）、オピオイド乱用（３０５.５０）、オピオイド中毒（２９２.８９）、オピオイド離脱（２９２.０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神障害、オピオイド誘発性気分��害、オピオイド誘発性性機能障害、オピオイド誘発性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２.９）のようなオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存症（３０４.６０）、フェンシクリジン乱用（３０５.９０）、フェンシクリジン中毒（２９２.８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２.９）のようなフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静薬、催眠薬または抗不安薬依存症（３０４.１０）、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬乱用（３０５.４０）、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬中毒（２９２.８９）、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬離脱（２９２.０）、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬中毒せん妄、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬離脱せん妄、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬持続性認知症、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬持続性健忘症、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性精神障害、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性不安障害、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性性機能障害、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性睡眠障害、および特定不能の鎮静薬、催眠薬または抗不安薬関連障害（２９２.９）のような鎮静薬、催眠薬または抗不安薬関連障害；多剤依存症（３０４.８０）のような多剤関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入薬および亜酸化窒素のような他の（または未知の）物質関連障害；
【０１０８】
以下のものを含む睡眠障害：原発性不眠症（３０７.４２）、原発性過眠症（３０７.４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０.５９）、概日リズム睡眠障害（３０７.４５）および特定不能の睡眠異常（３０７.４７）のような睡眠異常のような原発性睡眠障害；悪夢障害（３０７.４７）、夜驚症（３０７.４６）、夢遊病（３０７.４６）および特定不能の睡眠時異常行動（３０７.４７）のような睡眠時異常行動のような原発性睡眠障害；別の精神障害に関連する不眠症（３０７.４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７.４４）のような別の精神障害に関連する睡眠障害；一般的健康状態に起因する睡眠障害；および不眠症型、過眠症型、睡眠時異常行動型および混合型のサブタイプを含む物質誘発性睡眠障害；
【０１０９】
以下のような摂食障害：制限型および過食／瀉下型のサブタイプを含む神経性食欲不振症（３０７.１）；瀉下型および非瀉下型のサブタイプを含む神経性過食症（３０７.５１）；肥満症；強迫性摂食障害；ならびに特定不能の摂食障害（３０７.５０）；
【０１１０】
自閉症性障害（２９９.００）；注意欠陥／多動性障害複合型（３１４.０１）、注意欠陥／多動性障害不注意優位型（３１４.００）、注意欠陥／多動性障害多動衝動型（３１４.０１）および特定不能の注意欠陥／多動性障害（３１４.９）のサプタイプを含む注意欠陥／多動性障害；過動性障害；小児期発症型（３２１.８１）、青年期発症型（３１２.８２）および発症不特定（３１２.８９）を含む行動障害、反抗挑戦性障害（３１３.８１）ならびに特定不能の崩壊性行動障害のような崩壊性行動障害；およびトゥレット障害（３０７.２３）のようなチック障害；
【０１１１】
以下のサブタイプを含む人格障害：妄想性人格障害（３０１.０）、統合失調質人格障害（３０１.２０）、統合失調型人格障害（３０１,２２）、反社会性人格障害（３０１.７）、境界性人格障害（３０１,８３）、演技性人格障害（３０１.５０）、自己愛性人格障害（３０１,８１）、回避性人格障害（３０１.８２）、依存性人格障害（３０１.６）、強迫性人格障害（３０１.４）および特定不能の人格障害（３０１.９）；ならびに
【０１１２】
以下のものを含む性機能障害：性的欲求低下障害（３０２.７１）および性的嫌悪障害（３０２.７９）のような性的欲求障害；女性の性的興奮障害（３０２.７２）および男性の勃起障害（３０２.７２）のような性的興奮障害；女性のオルガズム障害（３０２.７３）、男性のオルガズム障害（３０２.７４）および早漏（３０２.７５）のようなオルガズム障害；性交疼痛症（３０２.７６）および膣痙（３０６.５１）のような性的疼痛障害；特定不能の性機能障害（３０２.７０）；露出症（３０２.４）、フェチシズム（３０２.８１）、フロッタージュ症（３０２.８９）、小児性愛（３０２.２）、性的マゾヒズム（３０２.８３）、性的サディズム（３０２.８４）、服装倒錯性フェチシズム（３０２.３）、窃視症（３０２.８２）および特定不能の性嗜好異常（３０２.９）のような性嗜好異常；小児期の性同一性障害（３０２.６）および青年期または成人の性同一性障害（３０２.８５）のような性同一性障害；ならびに特定不能の性的障害（３０２.９）。
【０１１３】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、認知障害自体の治療、ならびに認知障害を伴う統合失調症、双極性障害、うつ、他の精神障害および精神病的状態のような他の疾患における認知障害の治療の両方を含む認知の増強に有用であると考えられる。
【０１１４】
本発明に関連して、認知障害なる用語としては、例えば、注意力、見当識、学習障害、記憶（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘性障害、一過性全健忘症候群および加齢性記憶障害）および言語機能を含む認知機能の障害；脳卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症、または他の認知症状態（例えば、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下症関連認知症、および小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症のような他の変性疾患に伴う認知症）の結果としての認知障害；せん妄もしくはうつ（仮性認知症状態）外傷、頭部外傷、加齢関連認知低下、脳卒中、神経変性、薬物誘発状態、神経毒剤、軽度認知障害、加齢関連認知障害、自閉症関連認知障害、ダウン症候群、精神病に関連する認知障害、および電撃療法後関連認知障害のような認知低下を生じ得る他の急性または亜急性状態；ならびにパーキンソン病、神経遮断薬誘発パーキンソニズム、および遅発性ジスキネジアのような運動障害が挙げられる。
【０１１５】
本発明の療法はまた、認知および／または記憶障害のない健康なヒトにおいて記憶および／または認知増強剤として用いることができる。
【０１１６】
したがって、さらなる態様では、本発明は、治療で用いる上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１１７】
別の態様では、本発明は、ムスカリンＭ1受容体のアゴニズムを要する状態の治療で用いる式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１１８】
別の態様では、本発明は、精神障害の治療で用いる上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。本発明はまた、認知障害の治療で用いる上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１１９】
別の態様では、本発明は、ムスカリンＭ1受容体のアゴニズムを要する状態の治療薬の製造における上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１２０】
別の態様では、本発明は、精神障害の治療薬の製造における上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明はまた、認知障害の治療薬の製造における上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１２１】
別の態様では、本発明は、ムスカリンＭ1受容体のアゴニズムを要する状態の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１２２】
別の態様では、本発明は、精神障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、認知障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１２３】
式（Ｉ）で示される化合物ならびにそれらの塩および溶媒和物はまた、定型および非定型抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ剤、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物ならびに向知性薬のような他の活性薬剤と組み合わせて精神障害の治療の改善をもたらすのに適している。
【０１２４】
本発明の併用療法は、例えば、併用的に投与される。本発明の併用療法は、例えば、補助的に投与される。補助的投与とは、別々の医薬組成物またはデバイスの形態における各成分の同一延長のまたは重複する投与を意味する。２つまたはそれ以上の治療薬の治療的投与法は、当業者によって一般的に、および本明細書では、補助療法的投与と称される；それは、付加型治療的投与としても知られている。患者が式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１種類の抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物または向知性薬の別々であるが同一延長のまたは重複する治療的投与を受けるあらゆる治療法は、本発明の範囲内である。本明細書に記載される補助療法的投与の一の実施態様では、患者は、典型的には、１種類またはそれ以上の成分の治療的投与後しばらくの間安定化され、次いで、別の成分の投与を受ける。式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、少なくとも１種類の抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物または向知性薬の投与を受けている患者に補助療法的治療として投与することができるが、本発明の範囲はまた、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の投与を受けている患者への少なくとも１種類の抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物または向知性薬の補助療法的投与を含む。
【０１２５】
本発明の併用療法はまた同時に投与されてもよい。同時投与とは、両方の成分を含むかまたは含有する単一の医薬組成物またはデバイスの形態で一緒に投与するか、または各々が成分の１つを含む別々の組成物またはデバイスとして同時に投与する治療法を意味する。同時に併用するための別々の個々の成分のかかる併用は、キット・オブ・パーツの形態で提供され得る。
【０１２６】
したがって、さらなる態様では、本発明は、少なくとも１種類の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者への式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の補助療法的投与による精神障害の治療方法を提供する。さらなる態様では、本発明は、少なくとも１種類の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療用の補助療法的投与用薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明はまた、少なくとも１種類の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助療法的投与に用いる式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１２７】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者への少なくとも１種類の抗精神病薬の補助療法的投与による精神障害の治療方法を提供する。さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助療法的投与用薬物の製造における少なくとも１種類の抗精神病薬の使用を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助療法的投与用の少なくとも１種類の抗精神病薬を提供する。
【０１２８】
さらなる態様では、本発明は、少なくとも１種類の抗精神病薬と組み合わせた式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の同時治療的投与による精神障害の治療方法を提供する。本発明はまた、精神障害の治療における同時治療的投与用の薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１種類の抗精神病薬の組合せの使用を提供する。本発明はまた、精神障害の治療における少なくとも１種類の抗精神病薬との同時治療的投与のための薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の使用を提供する。本発明はまた、精神障害の治療における少なくとも１種類の抗精神病薬との同時治療的投与に用いる式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供する。本発明はまた、精神障害の治療における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩との同時治療的投与用の薬物の製造における少なくとも１種類の抗精神病薬の使用を提供する。
【０１２９】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む第１の投与剤形および各々が同時治療的投与用の抗精神病薬を含む１つまたはそれ以上のさらなる投与剤形を含む、精神障害の治療で用いるキット・オブ・パーツを提供する。
【０１３０】
別の態様では、本発明は、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分の治療的投与を受けている患者への本発明の化合物の補助療法的投与による精神障害の治療方法を提供する。
【０１３１】
さらなる態様では、本発明は、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助療法的投与用の薬物の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１３２】
本発明はまた、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助療法的投与における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１３３】
本発明はまた、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助療法的投与のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１３４】
さらなる態様では、本発明は、本発明の化合物の治療的投与を受けている患者への気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分の補助療法的投与による精神障害の治療方法を提供する。
【０１３５】
さらなる態様では、本発明は、本発明の化合物の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助療法的投与用の薬物の製造における気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分の使用を提供する。
【０１３６】
本発明はまた、本発明の化合物の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助療法的投与のための気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分の使用を提供する。
【０１３７】
さらなる態様では、本発明は、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分と組み合わせた本発明の化合物の同時治療的投与による精神障害の治療方法を提供する。
【０１３８】
本発明はまた、精神障害の治療における同時治療的投与用の薬物の製造における本発明の化合物ならびに気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分の組合せの使用を提供する。
【０１３９】
本発明はまた、精神障害の治療における同時治療的投与のための本発明の化合物ならびに気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分の組合せの使用を提供する。
【０１４０】
本発明はまた、精神障害の治療における気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分との同時治療的投与用の薬物の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１４１】
本発明はまた、精神障害の治療における気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分との同時治療的投与のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１４２】
本発明はまた、精神障害の治療における気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分との同時治療的投与用の本発明の化合物を提供する。
【０１４３】
本発明はまた、精神障害の治療における本発明の化合物との同時治療的投与用の薬物の製造における気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分の使用を提供する。
【０１４４】
本発明はまた、精神障害の治療における本発明の化合物との同時治療的投与のための気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分の使用を提供する。
【０１４５】
さらなる態様では、本発明は、本発明の化合物を含む第１の投与剤形、および各々が同時治療的投与のための気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分を含む１つまたはそれ以上のさらなる投与剤形を含む精神障害の治療で用いるキット・オブ・パーツを提供する。
【０１４６】
本発明において有用であり得る抗精神病薬の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：ナトリウムチャネル遮断薬；混合５ＨＴ／ドーパミン受容体アンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ５ポジティブモジュレーター；Ｄ３アンタゴニスト；５ＨＴ６アンタゴニスト；ニコチンアルファ−７モジュレーター；グリシントランスポーターＧｌｙＴ１阻害剤；Ｄ２部分アゴニスト／Ｄ３アンタゴニスト／Ｈ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡモジュレーター；オサネタントおよびタルネタント（talnetant）のようなＮＫ３アンタゴニスト；非定型抗精神病薬、例えばクロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール、ジプラシドンおよびアミスルプリド；ハロペリドール、ピモジドおよびドロペリドールのようなブチロフェノン；クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフロペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、トリフルプロマジン、プロクロルペラジンおよびアセトフェナジンのようなフェノチアジン；チオチキセンおよびクロルプロチキセンのようなチオキサンテン；チエノベンゾジアゼピン；ジベンゾジアゼピン；ベンズイソキサゾール；ジベンゾチアゼピン；イミダゾリジノン；ベンゾイソチアゾリル−ピペラジン；ラモトリジンのようなトリアジン；ロキサピンのようなジベンゾキサゼピン；モリンドンのようなジヒドロインドロン；アリピプラゾール；ならびに抗精神病活性を有するそれらの誘導体。
【０１４７】
本発明で用いるのに適し得る選択された抗精神病薬の商標名および供給者の例は以下のとおりである：クロザピン（Mylan、Zenith Goldline、UDL、Novartisから商標名ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標）の下に入手可能）；オランザピン（Lillyから商標名ＺＹＰＲＥＸＡ（登録商標）の下に入手可能）；ジプラシドン（Pfizerから商標名ＧＥＯＤＯＮ（登録商標）の下に入手可能）；リスペリドン（Janssenから商標名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）の下に入手可能）；フマル酸クエチアピン（AstraZenecaから商標名ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標）の下に入手可能）；セルチンドール（商標名ＳＥＲＬＥＣＴ（登録商標）の下に入手可能）；アミスルプリド（Sanofi-Synthelaboから商標名ＳＯＬＩＯＮ（登録商標）の下に入手可能）；ハロペリドール（Ortho-McNeilから商標名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）の下に入手可能）；デカン酸ハロペリドール（商標名ＨＡＬＤＯＬ ｄｅｃａｎｏａｔｅ（登録商標）の下に入手可能）；乳酸ハロペリドール（商標名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）およびＩＮＴＥＮＳＯＬ（登録商標）の下に入手可能）；クロルプロマジン（SmithKline Beecham（GSK）から商標名ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標）の下に入手可能）；フルフェナジン（Apothecon、Copley、Schering、Teva、およびAmerican Pharmaceutical Partners、Pasadenaから商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）の下に入手可能）；デカン酸フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ ｄｅｃａｎｏａｔｅ（登録商標）の下に入手可能）；エナント酸フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）の下に入手可能）；塩酸フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）の下に入手可能）；チオチキセン（Pfizerから商標名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）の下に入手可能）；塩酸チオチキセン（商標名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）の下に入手可能）；トリフロペラジン（１０−[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)プロピル]−２−(トリフルオロメチル)フェノチアジン・二塩酸塩、SmithKline Beckmanから商標名ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（登録商標）の下に入手可能）；ペルフェナジン（Scheringから商標名ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）の下に入手可能）；ペルフェナジンおよび塩酸アミトリプチリン（商標名ＥＴＲＡＦＯＮ ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）の下に入手可能）；チオリダジン（Novartis、Roxane、HiTech、Teva、およびAlpharmaから商標名ＭＥＬＬＡＲＩＬ（登録商標）の下に入手可能）；モリンドン（Endoから商標名ＭＯＢＡＮ（登録商標）の下に入手可能）；塩酸モリンドン（商標名ＭＯＢＡＮ（登録商標）の下に入手可能）；ロキサピン（Watsonから商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）の下に入手可能）；塩酸ロキサピン（商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）の下に入手可能）；ならびにコハク酸ロキサピン（商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）の下に入手可能）。さらにまた、ベンペリドール（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ（登録商標））、ペラジン（Ｔａｘｉｌａｎ（登録商標））またはメルペロン（Ｅｕｎｅｒｐａｎ（登録商標））を用いることができる。
【０１４８】
他の適当な抗精神病薬としては、プロマジンプロマジン（商標名ＳＰＡＲＩＮＥ（登録商標）の下に入手可能）、トリフルプロマジン（商標名ＶＥＳＰＲＩＮ（登録商標）の下に入手可能）、クロルプロチキセン（商標名ＴＡＲＡＣＴＡＮ（登録商標）の下に入手可能）、ドロペリドール（商標名ＩＮＡＰＳＩＮＥ（登録商標）の下に入手可能）、アセトフェナジン（商標名ＴＩＮＤＡＬ（登録商標）の下に入手可能；）、プロクロルペラジン（商標名ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標）の下に入手可能）、メトトリメプラジン（商標名ＮＯＺＩＮＡＮ（登録商標）の下に入手可能）、ピポチアジン（商標名ＰＩＰＯＴＲＩＬ（登録商標）の下に入手可能）、イロペリドン、ピモジドおよびフルペンチキソールが挙げられる。
【０１４９】
上記商標名で挙げられた抗精神病薬はまた、別の商標名の下に他の供給者から入手可能であり得る。
【０１５０】
本発明の一のさらなる態様では、適当な抗精神病薬としては、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、タルネタント（talnetant）およびオサネタントが挙げられる。
【０１５１】
本発明の療法に使用できる気分安定剤としては、リチウム、バルプロ酸ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロエクス、カルバマゼピン、ラモトリジン、ガバペンチン、トピラメート、オキシカルバゼピンおよびチアガビンが挙げられる。
【０１５２】
本発明の療法に使用できる抗うつ薬としては、以下のものが挙げられる：セロトニンアンタゴニスト、ＣＲＦ−１アンタゴニスト、Ｃｏｘ−２阻害剤／ＳＳＲＩ二重アンタゴニスト；ドーパミン／ノルアドレナリン／セロトニン三重再取り込み阻害剤；ＮＫ１アンタゴニスト；ＮＫ１およびＮＫ２二重アンタゴニスト；ＮＫ１／ＳＳＲＩ二重アンタゴニスト；ＮＫ２アンタゴニスト；セロトニンアゴニスト（例えば、ラウオルシン、ヨヒンビンおよびメトクロプラミド）；セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、シタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、フェモキセチン（femoxetine）、インダルピン、ジメルジン、パロキセチンおよびセルトラリン）；セロトニン／ノルアドレナリン二重再取り込み阻害剤（例えば、ベンラファキシン、レボキセチン、デュロキセチンおよびミルナシプラン）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えば、レボキセチン）；三環系抗うつ剤（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジンおよびトラニルシプロミン）；５ＨＴ３アンタゴニスト（例えば、オンダンセトロンおよびグラニセトロン）；ならびに他の抗うつ薬（例えば、ブプロピオン、アミネプチン、ラダファキシン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドンおよびトラゾドン）。
【０１５３】
本発明の療法で使用できる抗不安薬としては、Ｖ１ｂアンタゴニスト、５ＨＴ７アンタゴニスト、ならびにアルプラゾラムおよびロラゼパムのようなベンゾジアゼピンが挙げられる。
【０１５４】
本発明の療法で使用できる錐体外路副作用用薬物としては、抗コリン薬（例えば、ベンズトロピン、ピペリデン、プロシクリジンおよびトリヘキシフェニジル）、抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン）およびドーパミン作用薬（例えば、アマンタジン）が挙げられる。
【０１５５】
本発明の療法で使用できる認知増強剤としては、例えば、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミン）、Ｈ３アンタゴニストおよびムスカリンＭ１アゴニスト（例えば、セビメリン）が挙げられる。
【０１５６】
一の実施態様では、本発明の化合物と組み合わせて用いる活性成分は、非定型抗精神病薬、例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール、ジプラシドンまたはアミスルプリドである。
【０１５７】
一の実施態様では、本発明の化合物と組み合わせて用いる活性成分は、定型抗精神病薬、例えばクロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、チオチキシン（thiothixine）、ハロペリドール、トリフルプロマジン、ピモジド、ドロペリドール、クロルプロチキセン、モリンドンまたはロキサピンである。
【０１５８】
別の実施態様では、本発明の化合物と組み合わせて用いる活性成分は、気分安定剤、例えばリチウム、バルプロ酸ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロエクス、カルバマゼピン、ラモトリジン、ガバペンチン、トピラメート、オキシカルバゼピンまたはチアガビンである。
【０１５９】
別の実施態様では、本発明の化合物と組み合わせて用いる活性成分は、抗うつ薬、例えば、セロトニンアゴニスト（例えば、ラウオルシン、ヨヒンビンおよびメトクロプラミド）；セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、シタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、フェモキセチン（femoxetine）、インダルピン、ジメルジン、パロキセチンおよびセルトラリン）；セロトニン／ノルアドレナリン二重再取り込み阻害剤（例えば、ベンラファキシン、レボキセチン、デュロキセチンおよびミルナシプラン）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えば、レボキセチン）；三環系抗うつ剤（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジンおよびトラニルシプロミン）；または他の抗うつ薬（例えば、ブプロピオン、アミネプチン、ラダファキシン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドンまたはトラゾドン）である。
【０１６０】
別の実施態様では、本発明の化合物と組み合わせて用いる活性成分は、抗不安薬、例えば、アルプラゾラムまたはロラゼパムのようなベンゾジアゼピンである。
【０１６１】
医薬用について、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様では、上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、本明細書に記載する状態のいずれかの治療に用いることができる。
【０１６２】
式（Ｉ）で示される化合物は、いずれもの好都合な方法によって、例えば、経口投与、非経口投与（例えば、静脈内投与）、口腔投与、舌下投与、鼻腔内投与、直腸投与または経皮投与によって、およびそれにしたがって適した医薬組成物によって、投与することができる。
【０１６３】
経口投与した場合に活性である上記式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩もしくは溶媒和物は、液体または固体、例えば、シロップ剤、懸濁剤または乳剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として、処方することができる。
【０１６４】
液体製剤は、一般に、当該化合物または塩もしくは溶媒和物の適当な液体担体（例えば、水、エタノールもしくはグリセリンのような水性溶媒、またはポリエチレングリコールもしくは油のような非水性溶媒）中懸濁液または溶液からなる。当該製剤はまた、懸濁化剤、保存剤、矯味矯臭剤または着色料を含有してもよい。
【０１６５】
錠剤の剤形の組成物は、固体製剤の調製に通常用いられるいずれもの適当な医薬担体を用いて調製することができる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが挙げられる。
【０１６６】
カプセル剤の剤形の組成物は、通常のカプセル化法を用いて調製することができる。例えば、標準的な担体を用いて活性成分を含有するペレットを調製し、次いで、ハードゼラチンカプセルに充填することができる；別法として、いずれもの適当な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を用いて分散体または懸濁液を調製し、次いで、該分散体または懸濁液をソフトゼラチンカプセルに充填することができる。
【０１６７】
典型的な非経口組成物は、当該化合物または塩もしくは溶媒和物の滅菌水性担体または非経口的に許容される油（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油）中溶液または懸濁液からなる。別法として、該溶液を凍結乾燥させ、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元することができる。
【０１６８】
鼻腔内投与用組成物は、好都合には、エアゾール剤、滴剤、ゲル剤および散剤として処方することができる。エアゾール製剤は、典型的には、該活性物質の医薬上許容される水性または非水性溶媒中溶液または微細懸濁液を含み、通常、密閉容器中にて滅菌形態の１回投与量または複数回投与量で提供され、微粒化装置で用いるカートリッジまたはリフィルの形態をとることができる。別法として、該密閉容器は、容器の内容物が使い果たされたら廃棄される、１回投与量鼻吸入器、または計量バルブを装着したエアゾールディスペンサーのような単一の調剤装置であってよい。当該投与剤形がエアゾールディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気のような圧縮ガスまたはハイドロクロロフルオロカーボンのような有機噴射剤であり得る噴射剤を含有する。該エアゾール投与剤形はまた、ポンプ式噴霧器の形態をとることができる。
【０１６９】
口腔投与または舌下投与に適した組成物としては、活性成分が糖およびアカシア、トラガカントまたはゼラチンおよびグリセリンのような担体と一緒に処方される、錠剤、ロゼンジ剤およびトローチ剤が挙げられる。
【０１７０】
直腸投与用組成物は、好都合には、カカオ脂のような慣用の坐剤基剤を含有する坐剤の剤形である。
【０１７１】
経皮投与に適した組成物としては、軟膏剤、ゲル剤およびパッチ剤が挙げられる。
【０１７２】
当該組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプル剤のような単位投与剤形であり得る。
【０１７３】
経口投与用の各投与単位は、例えば、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を遊離塩基として算出して１〜２５０ｍｇ含有する（非経口投与ついては、例えば、０.１〜２５ｍｇ含有する）。
【０１７４】
本発明の化合物は、通常、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を遊離塩基として算出して１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば、１０〜２５０ｍｇの経口投与量、または０.１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば、０.１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、１〜２５ｍｇの静脈内、皮下または筋肉内投与量の１日投与計画（成人患者について）で投与され、当該化合物は、１日１〜４回投与される。好適には、当該化合物は、持続的療法の期間、例えば、１週間またはそれ以上、投与される。
【０１７５】
本発明の補助療法で用いる抗精神病薬成分はまた、必要に応じてそれらの塩基性もしくは酸性形態で、または、必要に応じて塩もしくは他の誘導体の形態で投与することができる。本明細書に記載する抗精神病薬またはそれらの塩もしくは誘導体の全ての溶媒和物ならびに別の結晶形、非晶形および多形を包含するがこれらに限定されるものではない全ての別の物理的形態もまた本発明の範囲内である。抗精神病薬の場合、形態および誘導体は、例えば、上記のものを包含する単剤療法としての治療的投与が認められているものであるが、本明細書での抗精神病薬についての言及は全て、その塩または他の誘導体の全て、およびその溶媒和物および別の物理的形態の全てを包含する。
【０１７６】
本発明による補助療法的投与について、式（Ｉ）で示される化合物または塩もしくは溶媒和物および抗精神病薬またはそれらの塩、誘導体もしくは溶媒和物は、各々、純粋な形態で投与され得るが、該成分の各々は、例えば、体内で個々の成分の有効レベルを提供するいずれもの適当な医薬上許容されかつ有効な組成物に処方される。各成分に最も適する医薬組成物の選択は、当該分野の技術の範囲内であり、該成分ごとに同一の形態であっても異なる形態であってもよい。適当な製剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、坐剤、復元用散剤、または経口もしくは滅菌非経口用液剤もしくは懸濁剤のような液体製剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１７７】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物および抗精神病薬の混合組成物としての同時投与について、式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物および抗精神病薬またはそれらの塩、誘導体もしくは溶媒和物は、純粋な形態で一緒に投与され得るが、組み合わせる成分は、例えば、体内で該成分の各々の有効レベルを提供するいずれもの適当な医薬上許容されかつ有効な組成物に処方される。組み合わせる成分に最も適する医薬組成物の選択は、当該分野の技術の範囲内である。適当な製剤としては、錠剤、舌下用錠剤、口腔内用組成物、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、坐剤、復元用散剤、または経口もしくは滅菌非経口用液剤もしくは懸濁剤のような液体製剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１７８】
補助投与の一貫性を得るために、成分の各々の組成物または成分の組合せの組成物は、例えば、単位投与の剤形である。
【０１７９】
「治療」なる用語は、予防が関連する状態に適している場合には予防を含む。
【０１８０】
生物学的試験法
アゴニスト／アンタゴニスト能を測定するためのＭ1受容体に対するＦＬＩＰＲ実験
ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）技術を用いて、ヒトムスカリン受容体の安定な発現をもつＣＨＯ細胞における細胞内カルシウム経路を活性化する能力を測定するために、機能アッセイにて本発明の化合物を特徴付けた。すなわち、ＣＨＯ−Ｍ1細胞をプレーティングし（２０,０００／ウェル）、３７度で一夜増殖させた。培地を除去し、ＦＬＩＰＲカルシウム３色素を含有するローディングバッファー（カリフォルニア州サニーベールのMolecｕｌar Devices Co.）３０ｕＬを製造者の使用説明書に従って添加した。３７度で４５〜６０分間インキュベートした後、ＦＬＩＰＲ装置の各ウェルに試験化合物を含有するアッセイバッファー１０ｕＬを加えた。カルシウム応答をモニターしてアゴニズムを測定した。次いで、プレートをさらに１０〜１５分間インキュベートした後、アセチルコリンを含有するアッセイバッファー１０ｕＬをアゴニストチャレンジとして加えた。次いで、カルシウム応答を再度モニターして、アセチルコリンに対する化合物のアンタゴニズムを測定した。各化合物についてＭ１受容体に対するアゴニズムおよびアンタゴニズムの両方の濃度−応答曲線が行われた。結果をＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅデータ解析スイート（ニュージャージー州パーシパニィのID Business Solution Inc.）に入れ、そこで曲線を非線形曲線フィッティングにより解析し、得られたｐＥＣ５０／ｐＩＣ５０を算出した。
【０１８１】
アゴニスト固有活性を測定するためのＭ1受容体に対するＦＬＩＰＲ実験
Ｍ１アゴニスト化合物の固有活性を測定するために、ヒトムスカリンＭ１受容体の一過性発現をもつＵ２ＯＳ細胞に対するＦＬＩＰＲ実験にて本発明の化合物を特徴付けた。すなわち、０.１％ウイルス／細胞比（ｖ／ｖ）で２×１０ｅ5／ｍＬの細胞懸濁液中にてＵ２ＯＳ細胞にＭ１ ＢａｃＭａｍウイルス（＃）を形質導入した。部分アゴニストの固有活性を測定するのに最も適している機能滴定によって別々の実験においてウイルス対細胞比を測定した。懸濁液中にてウイルスと混合した後、次いで、細胞をプレーティングし（１０,０００／ウェル）、３７度で一夜増殖させた。次いで、翌日、ＣＨＯ−Ｍ１細胞について上記したプロトコールと同じプロトコールを用いてＦＬＩＰＲ実験を行った。結果をＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅデータ解析スイートに入れ、そこで曲線を非線形曲線フィッティングにより解析し、得られたｐＥＣ５０値を算出した。アゴニスト化合物の固有活性を、同一の化合物プレートに対して対照として加えたアセチルコリンによって誘発された最大ＦＬＩＰＲ応答のパーセンテージとして算出し、０〜１の分率に変換した。
【０１８２】
＃：Ames, R S; Fornwald, J A; Nuthｕｌaganti, P; Trill, J J; Foley, J J; Buckley, P T; Kost, T A; Wu, Z and Romanos, M A.（2004）Use of BacMam recombinant bacｕｌoviruses to support G protein-coupled receptor drug discovery.  Receptors and Channels 10(3-4): 99-109
【０１８３】
例示した化合物は、ムスカリンＭ1受容体にて＞６.０のｐＥＣ50値を有し、＞０.５の固有活性を有する。
【０１８４】
受容体サブタイプ選択性を測定するためのＭ2-5受容体に対するＦＬＩＰＲ実験
他のムスカリン受容体サブタイプに対する本発明の化合物の選択性を測定するために、ヒトムスカリン受容体、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４またはＭ５の安定な発現をもつＣＨＯ細胞におけるＦＬＩＰＲ実験において化合物を特徴付けた。Ｍ２およびＭ４受容体の場合、キメラＧタンパク質Ｇｑｉ５を共発現させて、受容体をカルシウムシグナリング経路に結合させた。すなわち、細胞をプレーティングし（２０,０００／ウェル）、３７度で一夜増殖させた。次いで、翌日、ＣＨＯ−Ｍ１細胞について上記したプロトコールと同じプロトコールを用いてＦＬＩＰＲ実験を行った。結果をＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅデータ解析スイートに入れ、そこで曲線を非線形曲線フィッティングにより解析し、得られたｐＥＣ５０／ｐＩＣ５０値を算出した。
【０１８５】
例示した化合物は、≧１０倍、および場合によっては≧１００倍の典型的な選択性（ｐＥＣ５０の比）で、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４およびＭ５受容体よりもＭ１受容体に対して選択的である。
【０１８６】
以下の非限定的実施例によって本発明をさらに説明する。
【０１８７】
ＭＤＡＰとは、アセトニトリル／水／０.１％ギ酸で溶離するＣ18固定相上での逆相クロマトグラフィーを用いるマス用自動精製をいう。
【０１８８】
ＳＣＸとは、Varianにより供給されるスルホン酸イオン交換樹脂をいう。
【０１８９】
全ての反応は、特記しない限り、アルゴン下で行われたか、または、アルゴン下で行うことができる（例えば、水素添加反応）。
【０１９０】
記載例１  １−クロロ−２,５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（Ｄ１）
【化３４】
2009510041.tif 000036
２−クロロ−１,４−ジフルオロベンゼン（１.３４ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）を濃硫酸（１.７ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した；ＫＮＯ3（１当量、１.３４ｍｍｏｌ、１３５ｍｇ）を１度に添加し、混合物を０℃で１時間、室温で２時間撹拌した。粗混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した；有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、標記化合物を得、これをクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ  ｎ−ヘキサン）により精製して、高真空下にて標記生成物を得た（２２８ｍｇ、８８％、揮発性油）。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）８.１６８（１Ｈ，ｄｄ）、８.４０４（１Ｈ，ｄｄ）
【０１９１】
記載例２  ４−[(５−クロロ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル)アミノ]−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２）
【化３５】
2009510041.tif 000037
１−クロロ−２,５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（Ｄ１）（１.１８ｍｍｏｌ、２２８ｍｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、室温にてジイソプロピルエチルアミン（１当量、１.１８ｍｍｏｌ、０.２０９ｍｌ）、４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（１当量、１.１８ｍｍｏｌ、２３６ｍｇ）を添加し、混合物を５０℃で一夜撹拌した。次いで、粗混合物を室温に冷却し、水（１５０ｍｌ）を添加した；水溶液を酢酸エチル（２×）で抽出した；有機層をブラインおよび水（２×）で交互に洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た（３４０ｍｇ、８０％、鮮やかな橙色の固体、Ｍ+−Ｈ＝３７２）。
【０１９２】
記載例３  ４−[(２−アミノ−５−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３）
【化３６】
2009510041.tif 000038
４−[(５−クロロ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル)アミノ]−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２）（０.９１ｍｍｏｌ、３４０ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、ラネーニッケルの水性懸濁液（１ｍｌ）を室温にて添加した；混合物を４０℃に加熱し、ヒドラジン・一水和物（１５当量、１３.７ｍｍｏｌ、０.４２４ｍｌ）を４０℃にて２０分間にわたって添加した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、溶媒を蒸発させて標記化合物を得、これをクロマトグラフィーにより精製した（完全な変換、３１２ｍｇ、Ｍ+−Ｈ＝３４２）。
【０１９３】
記載例４  ４−(６−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ４）
【化３７】
2009510041.tif 000039
４−[(２−アミノ−５−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３）（０.８７ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、カルボニルジイミダゾール（１,１'−(オキソメタンジイル)ビス−１Ｈ−イミダゾール）（３当量、２.６ｍｍｏｌ、４４０ｍｇ）を室温にて添加した；混合物を５０℃にて一夜還流した。該混合物を室温に冷却し、ＴＨＦを蒸発させ、酢酸エチル／Ｈ2Ｏ／ＮａＨＣＯ3（飽和溶液）で希釈した；２つの層を分取し、水相を酢酸エチル（２×）で抽出した；有機相を合わせ、水およびＮａＨＣＯ3（飽和溶液）で洗浄し、それらをＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、粗化合物を得、これをクロマトグラフィー（メタノール−ＮＨ3−ジクロロメタン）により精製して、標記化合物（１７０ｍｇ、５３％、Ｍ+−Ｈ＝３６８）を得た。
【０１９４】
記載例５  ６−クロロ−５−フルオロ−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｄ５）
【化３８】
2009510041.tif 000040
４−(６−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ４）（０.４６０ｍｍｏｌ、１７０ｍｇ）をジクロロメタン−ジエチルエーテルに溶解し、ＨＣｌ（１,４−ジオキサン中４Ｍ溶液５ｍｌ）を室温にて添加した；混合物を室温で一夜振盪した。溶媒を蒸発させて、標記化合物（一塩酸塩、完全な変換、Ｍ+＋Ｈ＝２７０）を得た。
【０１９５】
記載例６  ４−[(５−クロロ−４−メチル−２−ニトロフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６）
【化３９】
2009510041.tif 000041
１,５−ジクロロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（２.４２ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、室温にて、ジイソプロピルエチルアミン（１当量、２.４２ｍｍｏｌ、０.４１３ｍｌ）、４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（１当量、２.４２ｍｍｏｌ、４８４ｍｇ）を添加し、混合物を１００℃で一夜撹拌した。次いで、粗混合物を室温に冷却し、水を添加した；水溶液を酢酸エチル（３×）で抽出した；有機層をブラインおよび水で交互に洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、粗化合物を得、これをクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標記化合物（９８ｍｇ、１１％、鮮やかな橙色の固体）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）１.４０７（１１Ｈ，ｓ）、１.９４５（２Ｈ，ｄｄ broad）、２.２４３（３Ｈ，ｓ）、２.９５０（２Ｈ，ｓ broad）、３.８８８（３Ｈ，ｄ broad）、７.２９１（１Ｈ，ｓ）、７.８１０（１Ｈ，ｄ）、８.０７１（１Ｈ，ｓ）。
【０１９６】
記載例７  ４−[(２−アミノ−５−クロロ−４−メチルフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ７）
【化４０】
2009510041.tif 000042
４−[(５−クロロ−４−メチル−２−ニトロフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６）（０.２７０ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ラネーニッケルの水性懸濁液（０.３ｍｌ）を室温にて添加した；混合物を４０〜５０℃に加熱し、ヒドラジン・一水和物（１５当量、４ｍｍｏｌ、０.１４ｍｌ）を２０〜３０分間にわたって添加した；次いで、反応混合物を４０℃でさらに１０分間加熱し、次いで、室温に冷却し、セライトで濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。次いで、粗生成物をクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して標記化合物（８０ｍｇ、８８％、Ｍ+−Ｂｏｃ＝２４０）を得た。
【０１９７】
記載例８  ４−(６−クロロ−５−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ８）
【化４１】
2009510041.tif 000043
４−[(２−アミノ−５−クロロ−４−メチルフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ７）（０.２９２ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、ホスゲンのトルエン中２０％溶液（１.０５当量、１５０μｌ）、次いで、トリエチルアミン（２.１当量、８５μｌ）を０℃にて添加した；次いで、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、クエン酸（１０％水溶液）でクエンチした。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、２つの相を分取し、水相をジクロロメタン（１×）で抽出した；有機相を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、粗化合物を得、これをクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）により精製して標記化合物（５０ｍｇ、５０％、Ｍ+−Ｈ＝３６４）を得た。
【０１９８】
記載例９  ６−クロロ−５−メチル−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｄ９）
【化４２】
2009510041.tif 000044
４−(６−クロロ−５−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ８）（０.２７０ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）をＨＣｌ（１,４−ジオキサン中４Ｍ溶液）８ｍｌで室温にて処理した；混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、標記化合物（一塩酸塩、６０ｍｇ、９０％、Ｍ+＋Ｈ＝２６６）を得た。
【０１９９】
記載例１０  ５−クロロ−２−ヨード−４−(トリフルオロメチル)アニリン（Ｄ１０）
【化４３】
2009510041.tif 000045
室温にて、３−クロロ−４−トリフルオロメチルアニリン（１.７ｇ）、酢酸ナトリウム・三水和物（２.２ｇ）、および酢酸（１０ｍｌ）の混合物に一塩化ヨウ素（１.５ｇ）を一度に添加した。３０分後、炭酸水素ナトリウム水溶液／亜硫酸ナトリウムを添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、標記化合物２.２ｇを得た。
【０２００】
記載例１１  ４−[(｛[５−クロロ−２−ヨード−４−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝カルボニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１１）
【化４４】
2009510041.tif 000046
５−クロロ−２−ヨード−４−(トリフルオロメチル)アニリンＤ１０（７.７ｍｍｏｌ、２.２ｇ）、炭酸ビス(トリクロロメチル)（０.３５当量、２.７ｍｍｏｌ、８００ｍｇ）を１,４−ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解し、混合物を１００℃に１５分間加熱した；次いで、混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、１−クロロ−４−ヨード−５−イソシアナト−２−(トリフルオロメチル)ベンゼンを得、これをジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（２当量、１１.４ｍｍｏｌ、２.２８ｇ）を室温にて添加した；混合物を室温で１.５時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、得られた粗物をクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）により精製して、標記化合物（１.４６ｇ、４６％、Ｍ+−Ｈ＝５４６）を得た。
【０２０１】
記載例１２  ４−[５−クロロ−２−オキソ−６−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１２）
【化４５】
2009510041.tif 000047
アルゴン雰囲気下、乾燥１,４−ジオキサン（５ｍｌ）、パラジウム１,１'−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセンジクロリド（１０％ｍｏｌ、０.２６８ｍｍｏｌ、２２０ｍｇ）、ＮａtＢｕＯ（２当量、５.３６ｍｍｏｌ、５２０ｍｇ）を一緒に混合し、室温で１０分間超音波処理した；次いで、４−[(｛[５−クロロ−２−ヨード−４−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝カルボニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルＤ１１（２.６８ｍｍｏｌ、１.５ｇ）を室温で添加し、混合物を８０℃に一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＮＨ4Ｃｌ（飽和溶液）でクエンチし、得られた水性溶液を酢酸エチルで抽出した；有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、粗化合物を得、これをクロマトグラフィー（メタノール−ＮＨ3−ジクロロメタン）により精製して、標記化合物（１１５ｍｇ、１０％、Ｍ+−Ｈ＝４１８）を得た。
【０２０２】
記載例１３  ５−クロロ−１−(４−ピペリジニル)−６−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｄ１３）
【化４６】
2009510041.tif 000048
室温にて、４−[５−クロロ−２−オキソ−６−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルＤ１２（０.２７ｍｍｏｌ、１１５ｍｇ）をＨＣｌ（１,４−ジオキサン中４Ｍ溶液３１５μｌ）で処理した；混合物を室温で２.５時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、標記化合物（一塩酸塩、８２ｍｇ、９６％、Ｍ+＋Ｈ＝３２０）を得た。
【０２０３】
記載例１４  ４−フルオロ−２−メチルフェニルメチルカーボネート（Ｄ１４）
【化４７】
2009510041.tif 000049
アルゴン下のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メチルフェノール（４ｍｍｏｌ、５０４ｍｇ）を０℃にてピリジン（８.８ｍｍｏｌ、７００ｍｇ、２.２当量）で処理し、次いで、クロロギ酸メチル（４.４ｍｍｏｌ、４１５ｍｇ、１.１当量）で処理した。該混合物を室温に加温し、４５分間撹拌した。次いで、濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（８.８ｍｍｏｌ、７００ｍｇ、２.２当量）、次いで、クロロギ酸メチル（４.４ｍｍｏｌ、４１５ｍｇ、１.１当量）を再度添加し、３０分間反応させた。次いで、溶解性を助けるためにジオキサン（３ｍＬ）を添加し、次いで、ピリジン（８.８ｍｍｏｌ、７００ｍｇ、２.２当量）およびクロロギ酸メチル（４.４ｍｍｏｌ、４１５ｍｇ、１.１当量）を再度３回添加した。ＬＣ／ＭＳは、実際に、添加ごとに出発物質の変換が進んでいることを示したが、５分後に反応が停止したことも示した。行われた変換は８５％（ＵＶ）であった。該混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、次いで、１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮して、標記化合物を油状物として得た（２.５ｍｍｏｌ、４６８ｍｇ、収率６４％）。Ｍ＋Ｈ＝１８５.０８
【０２０４】
記載例１５  ４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニルメチルカーボネート（Ｄ１５）
【化４８】
2009510041.tif 000050
アルゴン下にて、４−フルオロ−２−メチルフェニルメチルカーボネート（Ｄ１４）（２.５ｍｍｏｌ、４６８ｍｇ）を濃硫酸に溶解し、０℃に冷却した。次いで、温度を約０℃に維持しながらＫＮＯ3（２.５ｍｍｏｌ、２５３ｍｇ、１当量）を注意深く添加した。次いで、室温まで加温しながら該混合物を２時間撹拌し、次いで、氷上に注意深く注ぎ、エーテルで２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮して、標記化合物を淡褐色の固体として得た（２.３６ｍｍｏｌ、５４０ｍｇ、収率９４％）。1Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3）７.９２（１Ｈ，ｄ）、７.１８（１Ｈ，ｄ）、３.９５（３Ｈ，ｓ）、２.３３（３Ｈ，ｓ）
【０２０５】
記載例１６  ４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェノール（Ｄ１６）
【化４９】
2009510041.tif 000051
アルゴン下にて、４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニルメチルカーボネート（Ｄ１５）（２.３６ｍｍｏｌ、５４０ｍｇ）をアンモニアのメタノール中２Ｍ溶液（１２ｍｍｏｌ ＮＨ3、５当量）６ｍＬで処理し、１.５時間撹拌した。該混合物を減圧濃縮し、クロマトグラフィー（０〜２５％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して標記化合物を鮮やかな黄色の固体として得た（１.７ｍｍｏｌ、２９０ｍｇ、収率７２％）。Ｍ−Ｈ＝１７０.１２、Ｒｔ ２.３４分、1Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3）７.４８（１Ｈ，ｄ）、７.０６（１Ｈ，ｄ）、５.１５（１Ｈ，ｓ）、２.３２（３Ｈ，ｓ）
【０２０６】
記載例１７  １−フルオロ−５−メチル−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン（Ｄ１７）
【化５０】
2009510041.tif 000052
アルゴン下のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェノール（Ｄ１６）（０.８５ｍｍｏｌ、１４５ｍｇ）をＫ2ＣＯ3（０.８５ｍｍｏｌ、１１７ｍｇ、１当量）で処理し、次いで、ヨウ化メチル（１.７ｍｍｏｌ、２４２ｍｇ、２当量）で処理した。該混合物を室温で１.５時間撹拌し、減圧濃縮し、１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮して、標記化合物を鮮やかな黄色固体として得た（０.７９ｍｍｏｌ、１４６ｍｇ、収率９３％）。Ｒｔ＝２.８４分
【０２０７】
記載例１８  ４−｛[５−メチル−４−メトキシ−２−ニトロフェニル]アミノ｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１８）
【化５１】
2009510041.tif 000053
アルゴン下にて室温で、１−フルオロ−５−メチル−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン（Ｄ１７）（０.７９ｍｍｏｌ、１４６ｍｇ）を４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（０.８ｍｍｏｌ、１６０ｍｇ、１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０.８ｍｍｏｌ、１０３ｍｇ、１当量）で処理し、次いで、７５℃で一夜撹拌した。完了が観察されず、混合物を高温で加熱し、再度、４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（０.８ｍｍｏｌ、１６０ｍｇ、１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０.８ｍｍｏｌ、１０３ｍｇ、１当量）を添加し、１００℃で一夜反応させた。該混合物を減圧濃縮し、１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液で処理し、エーテルで２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮し、クロマトグラフィー処理して（０〜５０％酢酸エチル／石油エーテル）、標記化合物を橙色の残渣として得た（０.３３ｍｍｏｌ、１２０ｍｇ、収率４２％）。Ｍ＋Ｈ＝３１０.１、主フラグメント（分子は、そのtert−ブチル基を消失していた）。
【０２０８】
記載例１９  ４−｛[２−アミノ−５−メチル−４−メトキシ−フェニル]アミノ｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１９）
【化５２】
2009510041.tif 000054
４−[(２−アミノ−４−フルオロ−５−メチルフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２８）と同様の方法でＤ１８から標記化合物を製造し、収率９７％をもって生成物０.３２ｍｍｏｌ（１０８ｍｇ）を得た。Ｍ＋Ｈ＝３３６.１８
【０２０９】
記載例２０  ４−[６−メチル−５−メトキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２０）
【化５３】
2009510041.tif 000055
４−(５−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２９）と同様の方法でＤ１９から標記化合物を製造し、生成物０.３９ｍｍｏｌ（１４０ｍｇ）を得た。Ｍ−Ｈ＝３６０.３
【０２１０】
記載例２１  ６−メチル−５−メトキシ−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ２１）
【化５４】
2009510041.tif 000056
５−フルオロ−６−メチル−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ３０）と同様の方法でＤ２０から標記化合物を製造し、収率９０％をもって生成物０.３５ｍｍｏｌ（９２ｍｇ）を得た。Ｍ＋Ｈ＝２６２.０４
【０２１１】
記載例２２  １−クロロ−４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（Ｄ２２）
【化５５】
2009510041.tif 000057
アルゴン下にて１−クロロ−４−フルオロ−２−メチルベンゼン（１０ｍｍｏｌ、１.４４ｇ）を濃硫酸に溶解し、０℃に冷却した。次いで、温度を約０℃に維持しながらＫＮＯ3（１０ｍｍｏｌ、１.０１ｇ、１当量）を注意深く添加した。次いで、室温まで加温しながら該混合物を２時間撹拌し、次いで、氷上に注意深く注ぎ、エーテルで２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮して、油状物（９.１ｍｍｏｌ、１.７３ｇ、収率９１％）を得、クロマトグラフィー処理して（０〜２５％酢酸エチル／石油エーテル）、標記化合物を透明な油状物として得た（７ｍｍｏｌ、１.３ｇ、全収率７０％）。1Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3）８.０９（１Ｈ，ｄ）、７.１９（１Ｈ，ｄ）、２.４６（３Ｈ，ｓ）
【０２１２】
記載例２３  ４−[(４−クロロ−５−メチル−２−ニトロフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２３）
【化５６】
2009510041.tif 000058
アルゴン下にて室温で、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の１−クロロ−４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（Ｄ２２）（１.５ｍｍｏｌ、２８４ｍｇ）を４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（１.５ｍｍｏｌ、３００.５ｍｇ、１当量）およびジイソプロピルエチルアミン(１.５ｍｍｏｌ、１９４ｍｇ、１当量）で処理し、次いで、７５℃で一夜撹拌した。該混合物を減圧濃縮し、１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液で処理し、エーテルで２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮して、標記化合物をクリーンな橙色の固体として得た（１.４６ｍｍｏｌ、５３９ｍｇ、収率９７％）。Ｍ−Ｈ＝３６８.１６
【０２１３】
記載例２４  ４−[(２−アミノ−４−クロロ−５−メチルフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２４）
【化５７】
2009510041.tif 000059
４−[(２−アミノ−４−フルオロ−５−メチルフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２８）と同様の方法で（Ｄ２３）から標記化合物を製造し、収率９８％をもって生成物１.４３ｍｍｏｌ（４８４ｍｇ）を得た。Ｍ＋Ｈ＝３４０.１４
【０２１４】
記載例２５  ４−(５−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２５）
【化５８】
2009510041.tif 000060
４−(５−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２９）と同様の方法でＤ２４から標記化合物を製造し、収率６２％をもって生成物０.８９ｍｍｏｌ（３２４ｍｇ）を得た。Ｍ−Ｈ＝３６４.３
【０２１５】
記載例２６  ５−クロロ−６−メチル−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ２６）
【化５９】
2009510041.tif 000061
５−フルオロ−６−メチル−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ３０）と同様の方法でＤ２５から標記化合物を製造し、収率１００％をもって生成物０.９８ｍｍｏｌ（２６０ｍｇ）を得た。Ｍ＋Ｈ＝２６６.２
【０２１６】
記載例２７  ４−[(４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２７）
【化６０】
2009510041.tif 000062
アルゴン下にて室温で、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１,４−ジフルオロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（１.５ｍｏｌ、２６０ｍｇ）を４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（１.５ｍｍｏｌ、３００.５ｍｇ、１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１.５ｍｍｏｌ、２６０μＬ、１当量）で処理し、次いで、７０（→８０）℃で３８時間撹拌した。該混合物を真空濃縮し、水で処理し、エーテルで２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して、赤−茶色の残渣を得、これをクロマトグラフィー処理して（０〜２５％酢酸エチル／石油エーテル ６ ＣＶ）、標記化合物を赤色固体として得た（０.９６ｍｍｏｌ、３４０ｍｇ、収率６４％）。Ｍ＋Ｈ＝２９８.０７、主フラグメント（分子は、そのtert−ブチル基を消失していた）。
【０２１７】
記載例２８  ４−[(２−アミノ−４−フルオロ−５−メチルフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２８）
【化６１】
2009510041.tif 000063
アルゴン下にて室温で、エタノール（２０ｍＬ）中の４−[(４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２７）（０.９６ｍｍｏｌ、３４０ｍｇ）をラネーニッケル（懸濁液、水中５０％、０.５ｍＬ）で処理し、次いで、エタノール中のヒドラジン・水和物（９.６ｍｍｏｌ、１０当量）で１５分間にわたって滴下処理した。該混合物を４５℃で５０分間加熱した。ラネーニッケルを濾過し、エタノールで洗浄した。反応混合物を真空濃縮して、標記化合物を得た（０.８８ｍｍｏｌ、２８４ｍｇ、収率９２％）。Ｍ＋Ｈ＝３２４.１６
【０２１８】
記載例２９  ４−(５−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２９）
【化６２】
2009510041.tif 000064
アルゴン下にて室温で、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の４−[(２−アミノ−４−フルオロ−５−メチルフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２８）（０.８８ｍｍｏｌ、２８４ｍｇ）をＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（０.８８ｍｍｏｌ、１４１ｍｇ、１当量）で処理し、室温で一夜撹拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、残留物をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、３時間撹拌し、次いで、４５℃で４５分間加熱し、次いで、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（０.４４ｍｍｏｌ、７０ｍｇ、０.５当量）を添加し、４０分間反応させた。該混合物を濃縮し、１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液と酢酸エチルとの間で分配させた。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー処理して（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）、標記化合物を得た（０.６８ｍｍｏｌ、２３９ｍｇ、収率７７％）。Ｍ−Ｈ＝３４８.３
【０２１９】
記載例３０  ５−フルオロ−６−メチル−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ３０）
【化６３】
2009510041.tif 000065
アルゴン下にて室温で、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−(５−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２９）（０.６８ｍｍｏｌ、２３９ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。該混合物を濃縮し、１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して、標記化合物を得た（０.６４ｍｍｏｌ、１６０ｍｇ、収率９４％）。Ｍ＋Ｈ＝２５０.２
【０２２０】
記載例３１  ５,６−ジメチル−１−[１−(フェニルメチル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ３１）
【化６４】
2009510041.tif 000066
４,５−ジメチル−１,２−ベンゼンジアミン（３ｍｍｏｌ、４０８.６ｍｇ）および４−オキソ−１−(フェニルメチル)−３−ピペリジンカルボン酸エチル（３ｍｍｏｌ、７８４ｍｇ、１当量）をキシレン（２０ｍＬ）に溶解し、アルゴン下、還流下にて８時間加熱し、室温で一夜放置した。該混合物を減圧濃縮し、残留物を、微量のメタノールを含有する酢酸エチル中にて再結晶させて、標記化合物を白色結晶として得た（１.３９ｍｍｏｌ、４６３ｍｇ、収率４６％）。Ｍ＋Ｈ＝３３４.３
【０２２１】
記載例３２  ５,６−ジメチル−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンの酢酸との塩（Ｄ３２）
【化６５】
2009510041.tif 000067
５,６−ジメチル−１−[１−(フェニルメチル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ３１）（０.６ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）に溶解し、次いで、アルゴン下にてＰｄ／炭（５０ｍｇ）を添加し、混合物を５０ＰＳＩの水素下にて室温で２４時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して、標記化合物を酢酸塩として得た（３３０ｍｇ）。
【０２２２】
記載例３３  １−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（Ｄ３３)
【化６６】
2009510041.tif 000068
アルゴン下にて、１−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルベンゼン（１０ｍｍｏｌ、１.８９ｇ）を濃Ｈ2ＳＯ4（比重１.１８）（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。温度を約０℃に維持しながらＫＮＯ3（１０ｍｍｏｌ、１.０１ｇ）を滴下した。次いで、該混合物を０℃〜２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷中に注ぎ、生成物をエーテル（×２）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧除去して、生成物を油状物として得た（９.４ｍｍｏｌ、２.２ｇ、９４％）。
1Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3：δ ３.５（１Ｈ，s，２−ＣＨ3）；１０.７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３−Ｈ）；１１.７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，６−Ｈ）
【０２２３】
記載例３４  ４−[(４−ブロモ−５−メチル−２−ニトロフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３４）
【化６７】
2009510041.tif 000069
１−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（Ｄ３３）（３ｍｍｏｌ、７０２ｍｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液を１−Ｂｏｃ−４−ピペリジンアミン（３ｍｍｏｌ、６０１ｍｇ、１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（３ｍｍｏｌ、５２０μＬ、１当量）で処理し、混合物をアルゴン下にて撹拌し、８０℃に１７時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、水を添加し、生成物を酢酸エチル（×２）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧除去して、生成物を橙色の固体として得た（２.３ｍｍｏｌ、０.９５ｇ、７７％）。
ＭＨ+＝３６０.１
【０２２４】
記載例３５  ４−[(２−アミノ−４−ブロモ−５−メチルフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３５）
【化６８】
2009510041.tif 000070
４−[(４−ブロモ−５−メチル−２−ニトロフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３４）（２.３ｍｍｏｌ、０.９５ｇ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケル（５０％水性懸濁液、５ｍＬ）を添加した。撹拌混合物にヒドラジン・水和物の溶液（２３ｍｍｏｌ、１.１５ｍＬ、１０当量）を１０分間にわたって滴下した。次いで、該混合物を４５℃に１時間加熱した。該混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、エタノールで洗浄し、溶媒を減圧除去して、生成物を茶色油状物として得た（２.１ｍｍｏｌ、０.８２ｇ、９２％）。
ＭＨ+＝３８６.２
【０２２５】
記載例３６  ４−(５−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３６）
【化６９】
2009510041.tif 000071
４−[(２−アミノ−４−ブロモ−５−メチルフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３５）（２.１ｍｍｏｌ、０.８２ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（３.４５ｍｍｏｌ、５５３ｍｇ、１.５当量）を添加し、混合物を５０℃に１７時間加熱した。該混合物を減圧濃縮し、Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１０％、８０ｍｌ）を添加し、生成物を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。生成物をクロマトグラフィー処理して石油エーテル６０−８０（５ ＣＶｓ）中５％〜６０％酢酸エチルで溶離することにより精製して、生成物を黄色固体として得た（１.３２ｍｍｏｌ、５４１ｍｇ、５７％）
ＭＨ+＝４１２.１
【０２２６】
記載例３７  ５−ブロモ−６−メチル−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ３７）
【化７０】
2009510041.tif 000072
４−(５−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３６）（１.３２ｍｍｏｌ、５４１ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、混合物をアルゴン下にて室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、Ｎａ2ＣＯ3（１０％水溶液）を添加し、生成物を酢酸エチル（×３）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧除去して、生成物を黄色固体として得た（１.１６ｍｍｏｌ、３５９ｍｇ、８８％）
ＭＨ+＝３１１.９９、３０９.９９
【０２２７】
記載例３８  Ｎ−(４,５−ジクロロ−２−ニトロフェニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン（Ｄ３８）
【化７１】
2009510041.tif 000073
４,５−ジクロロ−２−フルオロニトロベンゼン（３１５ｍｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、室温にて、ジイソプロピルエチルアミン(０.８５ｍｌ）および１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン・二塩酸塩（Ｄ４０）（４５０ｍｇ）を添加した。該混合物を８０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、水および酢酸エチルを添加した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物３５０ｍｇを得た。
【０２２８】
記載例３９  Ｎ−(４,５−ジクロロ−２−アミノフェニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン（Ｄ３９）
【化７２】
2009510041.tif 000074
Ｎ−(４,５−ジクロロ−２−ニトロフェニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン（Ｄ３８）（３２０ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、ラネーニッケル（５０％水性懸濁液、０.５ｍｌ）を室温にて添加した；混合物を４０℃に加熱し、ヒドラジン・一水和物（０.４ｍｌ）を２０分間にわたって添加した。さらに３０分後、反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー処理してメタノール−ジクロロメタン混合物で溶離して、標記化合物１５０ｍｇを得た。
【０２２９】
記載例４０  １−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン・二塩酸塩（Ｄ４０）
【化７３】
2009510041.tif 000075
４−ＢＯＣ−アミノピペリジン（１０.６０ｇ、５３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５.５７ｇ、５５.７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍｌ）中撹拌混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２.４７ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。次いで、該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、希炭酸カリウム溶液（１００ｍｌ）で処理した。１０分間撹拌した後、有機相を分取し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空下にて濃縮乾固した。固体残留物をエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、濃ＨＣｌ（２５ｍｌ）で処理し、撹拌し、２時間加熱還流した。冷却した混合物を真空下にて濃縮乾固し、ジエチルエーテルから無色の固体残留物を回収し、真空乾燥させて、標記化合物（１０.９２ｇ、８０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１.７１（２Ｈ，ｍ）、２.０４（３Ｈ，ｍ）、２.１１（３Ｈ，ｍ）、３.０１（２Ｈ，ｍ）、３.３０(４Ｈ，ｍ；Ｈ2Ｏシグナルにより部分的に不明瞭）、３.５２（２Ｈ，ｍ）、３.９７（２Ｈ，ｍ）、８.４３（３Ｈ，ｍ）、および１０.９６（１Ｈ，ｍ）。
【０２３０】
記載例４１  ２−クロロ−４−ニトロ−５−フルオロフェノール（Ｄ４１）
【化７４】
2009510041.tif 000076
０℃での２−クロロ−５−フルオロフェノール（１.５ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液を硝酸（７０％、０.７ｍｌ）で処理した。冷却浴を外し、室温で１５分後、溶液を水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物をジエチルエーテルから結晶化させて、標記化合物５００ｍｇを得た。
【０２３１】
記載例４２  ２−クロロ−４−ニトロ−５−フルオロアニソール（Ｄ４２）
【化７５】
2009510041.tif 000077
２−クロロ−４−ニトロ−５−フルオロフェノール（Ｄ４１）（４５０ｍｇ）、炭酸カリウム（６００ｍｇ）、ヨードメタン（１ｍｌ）、およびジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ジエチルエーテルを添加し、溶液を水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物をヘキサンから結晶化させて、標記化合物３５０ｍｇを得た。
【０２３２】
記載例４３  ４−[(４−フルオロ−５−ブロモ−２−ニトロフェニル)アミノ]−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ４３）
【化７６】
2009510041.tif 000078
４−ブロモ−２,５−ジフルオロニトロベンゼン（０.６０ｇ、２.５ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、室温にて、ジイソプロピルエチルアミン(０.３９ｇ、３.０ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（０.５３ｇ、２.６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１時間撹拌した。次いで、該混合物を８０℃で２.５時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。該混合物を真空下にて濃縮乾固し、残留物を酢酸エチルと希炭酸カリウム水溶液との間で分配させた。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理して４０−６０石油エーテル中１０〜５０％ジエチルエーテルで溶離することにより精製して、標記化合物を橙／赤色固体として得た（０.９１ｇ、８７％）。ＬＣ／ＭＳ − ９７％ ｍ／ｅ − ４１６／４１８（Ｍ−Ｈ）
【０２３３】
記載例４４  ４−[(２−アミノ−４−フルオロ−５−ブロモフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ４４）
【化７７】
2009510041.tif 000079
４−[(４−フルオロ−５−ブロモ−２−ニトロフェニル)アミノ]−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ４３）（０.９１ｇ、２.２ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍｌ）に懸濁し、ラネーニッケル（５０％水性懸濁液、１００ｍｇ）を室温にて添加した；混合物を４５℃に加熱し、ヒドラジン・一水和物（３.０ｍｌ）を１０分間にわたって添加した。さらに１時間後、反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、溶媒を蒸発させて、標記化合物を橙褐色のガム状物として得た（０.８３ｇ、９８％）。ＬＣ／ＭＳ − ９６％ ｍ／ｅ ３８８／３９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３４】
記載例４５  ４−(５−フルオロ−６−ブロモ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ４５）
【化７８】
2009510041.tif 000080
４−[(２−アミノ−４−フルオロ−５−ブロモフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ４４）（０.８３ｇ、２.１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（０.５１ｇ、３.２ｍｍｏｌ）を数回に分けて１５分間にわたって添加した。該混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、還流温度で１８時間撹拌した。冷却した混合物を真空下にて濃縮乾固し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してｎ−ペンタン中１５〜１００％酢酸エチルで溶離することにより精製して、標記化合物を黄褐色固体として得た（０.５４ｇ、５１％ ＬＣ／ＭＳ−８５％ ｍ／ｅ ４１２／４１４（ＭＨ−））。
【０２３５】
記載例４６  ５−フルオロ−６−ブロモ−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ４６）
【化７９】
2009510041.tif 000081
４−(５−フルオロ−６−ブロモ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ４５）（０.５４ｇ、１.３ｍｍｏｌ）および６Ｎ ＨＣｌ（１ｍｌ）のエタノール（１５ｍｌ）中撹拌混合物を還流温度に４時間加熱した。該混合物を真空下にて濃縮乾固し、残留物を炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下にて濃縮乾固して、標記化合物を薄黄褐色粉末として得た（０.３５ｇ、８５％）。ＬＣ／ＭＳ−９２％ ３１４／３１６（Ｍ＋Ｈ）
【０２３６】
記載例４７  ４−[(５−メトキシ−４−クロロ−２−ニトロフェニル)アミノ]−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ４７）
【化８０】
2009510041.tif 000082
２−クロロ−４−ニトロ−５−フルオロアニソール（Ｄ４２）（３００ｍｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、室温にて、ジイソプロピルエチルアミン(０.３ｍｌ）および４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（３３０ｍｇ）を添加した。該混合物を３時間撹拌し、次いで、水および酢酸エチルを添加した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残留物をジエチルエーテルから結晶化させて、標記化合物４００ｍｇを得た。
【０２３７】
記載例４８  ４−[(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ４８）
【化８１】
2009510041.tif 000083
４−[(５−メトキシ−４−クロロ−２−ニトロフェニル)アミノ]−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ４７）（４００ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ラネーニッケル（５０％水性懸濁液、１.０ｍｌ）を室温にて添加した；混合物を４０℃に加熱し、ヒドラジン・一水和物（０.５ｍｌ）を３０分間にわたって添加した。さらに３０分後、反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー処理して酢酸エチル−ヘキサン混合物で溶離して、標記化合物３００ｍｇを得た。
【０２３８】
記載例４９  ４−(６−メトキシ−５−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ４９）
【化８２】
2009510041.tif 000084
０℃にて、４−[(２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ４８）（２８０ｍｇ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、ホスゲン（トルエン中２０％、０.５ｍｌ）およびトリエチルアミン（０.３ｍｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、クエン酸水溶液で洗浄し、次いで、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してメタノール−ジクロロメタン混合物で溶離し、ジエチルエーテルから結晶化し、次いで、さらにＭＤＡＰにより精製して、標記化合物４０ｍｇを得た。
【０２３９】
記載例５０  ６−メトキシ−５−クロロ−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｄ５０）
【化８３】
2009510041.tif 000085
４−(６−メトキシ−５−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ４９）（３５ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ）に溶解し、室温にてＨＣｌ（１,４−ジオキサン中４Ｍ、１ｍｌ）を添加した。該混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、蒸発させて、標記化合物３０ｍｇを得た。
【０２４０】
記載例５１  Ｎ−(５−クロロ−４−トリフルオロメチル−２−ニトロフェニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン（Ｄ５１）
【化８４】
2009510041.tif 000086
２,４−ジクロロ−５−ニトロベンゼントリフルオリド（０.７０ｇ、２.７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン(１.０５ｇ、８.１ｍｍｏｌ）、および１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン・二塩酸塩（０.７５ｇ、２.９ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解した。該混合物を９０℃で１８時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空下にて濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン（７５ｍｌ）に溶解し、連続的に希炭酸カリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中１〜５％メタノールで溶離することにより精製して、標記化合物を黄色固体として得た（０.６４ｇ、５８％）。ＭＨ+＝４０８および４１０。
【０２４１】
記載例５２  ５−クロロ−Ｎ−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−４−トリフルオロメチル−１,２−ベンゼンジアミン（Ｄ５２）
【化８５】
2009510041.tif 000087
Ｎ−(５−クロロ−４−トリフルオロメチル−２−ニトロフェニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン（Ｄ５１）（０.６４ｇ、１.５７ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍｌ）に溶解し、ラネーニッケル（５０％水性懸濁液、１００ｍｇ）を室温にて添加した；混合物を６０℃に加熱し、ヒドラジン・一水和物（０.８ｍｌ）を３０分間にわたって添加した。さらに２時間後、反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中２〜２０％メタノールで溶離することにより精製して、標記化合物をクリーム色の固体として得た（０.３４ｇ、５８％）。ＭＨ+＝３７８および３８０。
【０２４２】
記載例５３  １−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ベンゼン（Ｄ５３）
【化８６】
2009510041.tif 000088
０℃での２−ブロモ−４−フルオロベンゾトリフルオリド（１.０ｇ、４.１ｍｍｏｌ）の濃硫酸（１０ｍｌ）中撹拌溶液をＫＮＯ3（０.４６ｇ、４.６ｍｍｏｌ）で滴下処理し、０℃で０.５時間維持した後、２時間にわたって室温に加温した。十分に撹拌した氷／水（１００ｍｌ）に該混合物を添加し、次いで、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ、真空濃縮して、標記化合物を黄色固体として得た（１.２ｇ、１００％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ： ７.７５（１Ｈ，ｄ）、８.４５（１Ｈ，ｄ）。
【０２４３】
記載例５４  Ｎ−[５−ブロモ−２−ニトロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン（Ｄ５４）
【化８７】
2009510041.tif 000089
アルゴン下にて室温での１−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ベンゼン（Ｄ５３）（０.３０ｇ、１.０４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中撹拌溶液をジイソプロピルエチルアミン（０.５９ｍｌ、３.３ｍｍｏｌ）および１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン・二塩酸塩（Ｄ４０）（０.２８ｇ、１.１ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で１時間加熱した。該混合物を真空濃縮し、残留物を１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ、真空濃縮して、橙色の固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー処理して０〜２０％メタノール／酢酸エチルで溶離することにより精製して、標記化合物を鮮やかな黄色固体として得た（０.３８ｇ、８１％）。ＭＨ+＝４５２、４５４。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１.５５−１.８０（ｍ，６Ｈ）、２.０７−２.１７（ｍ，２Ｈ）、２.４０−２.６０（ｍ，３Ｈ）、２.８８−２.９８（ｍ，２Ｈ）、３.４０（ｄｔ，２Ｈ）、３.５−３.６２（ｍ，１Ｈ）、４.００−４.０９（ｍ，２Ｈ）、７.１８（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，１Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ)。
【０２４４】
記載例５５  ５−ブロモ−Ｎ−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−４−(トリフルオロメチル)−１,２−ベンゼンジアミン（Ｄ５５）
【化８８】
2009510041.tif 000090
アルゴン下にて室温でのＮ−[５−ブロモ−２−ニトロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン（Ｄ５４）（３８０ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）中撹拌懸濁液をラネーニッケル（２０ｍｇ）で処理し、次いで、ヒドラジン・水和物（０.２５ｍｌ、８.０ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を室温で０.５時間保持し、次いで、４５℃で１時間加熱して、灰色の溶液を得、これをＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、濾液を真空濃縮して、標記化合物を薄黄色の固体として得た（３５０ｍｇ、９９％）。ＭＨ+＝４２２、４２４。
【０２４５】
記載例５６  １−フルオロ−５−メチル−２−ニトロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゼン（Ｄ５６）
【化８９】
2009510041.tif 000091
４−フルオロ−２−メチル−１−(トリフルオロメチル)ベンゼン（５.６ｍｍｏｌ、１ｇ）を濃硫酸（７ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した；０℃にてＫＮＯ3（１当量、５.６ｍｍｏｌ、５６６ｍｇ）をワンポットで添加し、混合物を０℃で４時間撹拌した。粗混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した；有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た（１.１ｇ、８８％）。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）２.５５５（１Ｈ，ｓ）、７.８０８（１Ｈ，ｄ）、８.３７２（１Ｈ，ｄ）
【０２４６】
記載例５７  ４−｛[５−メチル−２−ニトロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ５７）
【化９０】
2009510041.tif 000092
１−フルオロ−５−メチル−２−ニトロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゼン（Ｄ５６）（４.９ｍｍｏｌ、１.１ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、室温にて、ジイソプロピルエチルアミン（１当量、４.９ｍｍｏｌ、０.４６０ｍｌ）、４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（１当量、４.９ｍｍｏｌ、９８１ｍｇ）を添加し、混合物を８０℃で３時間撹拌した。次いで、粗混合物を室温に冷却し、水を添加した；水溶液を酢酸エチルで抽出した；有機層をブラインおよび水で交互に洗浄した。有機層を合わせて、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、粗化合物を得、これをクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（１.２９ｇ、６５％、Ｍ+−Ｈ＝４０２）。
【０２４７】
記載例５８  ４−｛[２−アミノ−５−メチル−４−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ５８）
【化９１】
2009510041.tif 000093
４−｛[５−メチル−２−ニトロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ５７）（３.１７ｍｍｏｌ、１.２９ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、ラネーニッケルの水性懸濁液（３ｍｌ）を室温にて添加した；混合物を４０〜５０℃に加熱し、ヒドラジン・一水和物（１５当量、４８ｍｍｏｌ、１.５ｍｌ）を２０〜３０分間にわたって添加した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た（１.１ｇ、９２％、Ｍ+−Ｂｏｃ＋Ｈ＝２７４）。
【０２４８】
記載例５９  ４−[６−メチル−２−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ５９）
【化９２】
2009510041.tif 000094
４−｛[２−アミノ−５−メチル−４−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ５８）（２.９２ｍｍｏｌ、１.１ｇ）をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、ＣＤＩ（１,１'−(オキソメタンジイル)ビス−１Ｈ−イミダゾール）（１.５当量、４.４ｍｍｏｌ、０.７１ｇ）を室温にて添加した；混合物を５０〜６０℃で一夜撹拌した。該混合物を室温に冷却し、酢酸エチル／Ｈ2Ｏ中にて分配させた；２つの層を分取し、水相を酢酸エチル（２×）で抽出した；有機相を合わせ、クエン酸溶液（１０％水溶液）、ブラインで洗浄し、それらをＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、粗化合物を得、これをクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（９００ｍｇ、８１％、Ｍ+−Ｈ＝３９８）。
【０２４９】
記載例６０  ６−メチル−１−(４−ピペリジニル)−５−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｄ６０）
【化９３】
2009510041.tif 000095
室温にて、４−[６−メチル−２−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ５９）（２.２３ｍｍｏｌ、９００ｍｇ）をＨＣｌ（１,４−ジオキサン中４Ｍ溶液１０ｍｌ）で処理した；混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た（一塩酸塩、完全な変換、Ｍ+＋Ｈ＝３００）。
【０２５０】
記載例６１  ４−[(４−トリフルオロメチル−５−クロロ−２−ニトロフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６１）
【化９４】
2009510041.tif 000096
１,５−ジクロロ−２−ニトロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゼン（５.５ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解し、室温にてジイソプロピルエチルアミン(５.１ｍｌ）および４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（５.０ｇ）を添加した。該混合物を８０℃で２.５時間撹拌し、次いで、水および酢酸エチルを添加した。有機層を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残留物をジエチルエーテルから結晶化させて、標記化合物６.７ｇを得た。
【０２５１】
記載例６２  ４−[(２−アミノ−５−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６２）
【化９５】
2009510041.tif 000097
４−[(４−トリフルオロメチル−５−クロロ−２−ニトロフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６１、６.７ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、ラネーニッケル（５０％水性懸濁液、５ｍｌ）を室温にて添加した；混合物を５０℃に加熱し、ヒドラジン・一水和物（３ｍｌ）を３０分間にわたって添加した。さらに１時間後、反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、蒸発させ、トルエンから再蒸発させ、残留物をジクロロメタンから結晶化して、標記化合物４.０ｇを得た。
【０２５２】
記載例６３  ４−(５−トリフルオロメチル−６−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６３）
【化９６】
2009510041.tif 000098
０℃にて４−[(２−アミノ−５−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６２、２.２ｇ）をジクロロメタン２５ｍｌに添加し、トリホスゲン（０.６ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１.０ｍｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、クエン酸水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してメタノール−ジクロロメタン混合物で溶離し、次いで、ジエチルエーテルから結晶化させて、標記化合物１.０ｇを得た。
【０２５３】
記載例６４  ５−トリフルオロメチル−６−クロロ−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｄ６４）
【化９７】
2009510041.tif 000099
４−(５−トリフルオロメチル−６−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６３、１.０ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、室温にてＨＣｌ（１,４−ジオキサン中４Ｍ、２.５ｍｌ）を添加した。該混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、蒸発させて、標記化合物８５０ｍｇを得た。
【０２５４】
記載例６５  ４−｛４−[６−クロロ−２−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−１−ピペリジニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（Ｄ６５）
【化９８】
2009510041.tif 000100
ＳＣＸを使用して５−トリフルオロメチル−６−クロロ−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｄ６４、８５０ｍｇ）を遊離塩基に変換し、次いで、アセトンシアノヒドリン（４００ｍｇ）、テトラヒドロピラン−４−オン（５００ｍｇ）、硫酸マグネシウム（１.５ｇ）およびジメチルアセトアミド（２.５ｍｌ）と合わせ、該混合物をゆっくりとしたアルゴン流下にて６０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物に水および酢酸エチルを添加した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残留物をジエチルエーテルから結晶化させて、標記化合物１６０ｍｇを得た。
【０２５５】
記載例６６  ４−｛[５−ブロモ−２−ニトロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６６）
【化９９】
2009510041.tif 000101
アルゴン下にて室温での２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロベンゾトリフルオリド（１.１５ｇ、４.０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中撹拌溶液をジイソプロピルエチルアミン（１.８ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（０.９０ｇ、４.５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、７５℃で３時間加熱した。該溶液を真空濃縮し、残留物を１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液（３０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、橙色の固体を得、これをシリカゲル（２０ｇ）でクロマトグラフィー処理してジクロロメタンで溶離することにより精製して、標記化合物を黄色固体として得た（１.０８ｇ、５８％）。
1Ｈ ＮＭＲ δ(ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：８.５１（１Ｈ，ｓ）、８.２７（１Ｈ，ｄ）、７.２０（１Ｈ，ｓ）、４.１５−４.００（２Ｈ，ｍ）、３.７５−３.６３（１Ｈ，ｍ）、３.１５−３.００（２Ｈ，ｍ）、２.１２−２.０２（２Ｈ，ｍ）、１.６５−１.５０（２Ｈ，ｍ）、１.４８（９Ｈ，ｓ）。
【０２５６】
記載例６７  ４−｛[２−アミノ−５−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６７）
【化１００】
2009510041.tif 000102
アルゴン下にて室温での４−｛[５−ブロモ−２−ニトロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６６、１.１０ｇ、２.３ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）中撹拌懸濁液をラネーニッケル（３０ｍｇ）で処理し、次いで、ヒドラジン・水和物（０.５０ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。該混合物を室温で２０分間十分に撹拌し、次いで、４５℃で１時間加熱した後、２０℃に冷却し、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過した。濾液を真空濃縮して、標記化合物を白色固体として得た（０.９８ｇ、９５％）。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：７.０１（１Ｈ，ｓ）、６.８２（１Ｈ，ｓ）、４.０６（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、３.７５−３.６８（１Ｈ，ｍ）、３.５０−３.４０（１Ｈ，ｍ）、３.２８（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、２.９７（２Ｈ，ｔ）、２.０４（２Ｈ，ｄｄ）、１.５０−１.３５（２Ｈ，ｍ）、１.４７（９Ｈ，ｓ）。
【０２５７】
記載例６８  ４−[６−ブロモ−２−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６８）
【化１０１】
2009510041.tif 000103
アルゴン下にて室温での４−｛[２−アミノ−５−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６７、０.９８ｇ、２.２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中撹拌溶液をジイソプロピルエチルアミン（０.７８ｍｌ、４.４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、クロロギ酸エチル（０.２４ｍｌ、２.５ｍｍｏｌ）で処理し、２０時間保持した。該溶液を真空濃縮し、残留物を１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、ベージュ色の固体を得、これをジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、アルゴン下にて１.５時間撹拌しながら加熱した。該混合物を真空濃縮し、残留物を１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、標記化合物を薄茶色の固体として得た（０.９５ｇ、９１％）。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：９.７７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.４４（１Ｈ，ｓ）、７.４２（１Ｈ，ｓ）、４.５０−４.２５（３Ｈ，ｍ）、２.９５−２.８０（２Ｈ，ｍ）、２.３５−２.２０（２Ｈ，ｍ）、１.８４（２Ｈ，ｄ）、１.５２（９Ｈ，ｓ）。
【０２５８】
記載例６９  ６−ブロモ−１−(４−ピペリジニル)−５−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｄ６９）
【化１０２】
2009510041.tif 000104
４−[６−ブロモ−２−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ６８、０.９５ｇ、２.０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）中溶液を室温にて１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテル（１０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、２０時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物をベージュ色の固体として得た（０.７１ｇ、８７％）。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ6ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１１.５５（１Ｈ，ｓ）、９.２１（１Ｈ，ｂｒ ｄ）、９.０３（１Ｈ，ｂｒ ｍ）、７.９７（１Ｈ，ｓ）、７.３５（１Ｈ，ｓ）、４.６５−４.５５（１Ｈ，ｍ）、３.５−３.３５（２Ｈ，ｍ）、３.１３−３.００（２Ｈ，ｍ）、２.７０−２.５０（２Ｈ，ｍ）、１.８８（２Ｈ，ｄ）。
【０２５９】
記載例７０  ４−｛４−[６−ブロモ−２−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−１−ピペリジニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（Ｄ７０）
【化１０３】
2009510041.tif 000105
アルゴン下にて室温での６−ブロモ−１−(４−ピペリジニル)−５−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ６９の遊離塩基、０.２８ｇ、０.７７ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍｌ）中撹拌溶液をアセトンシアノヒドリン（０.１３ｇ、１.５ｍｍｏｌ）および乾燥硫酸マグネシウム（０.５０ｇ）で処理し、次いで、十分に撹拌した混合物に穏やかなアルゴン流を通しながら６０℃で加熱した。４８時間後、濃厚な薄黄色沈殿物を含有する混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（２５ｍｌ）で処理し、次いで、１５分間撹拌した。固体沈殿物の微細懸濁液を含有する液体をデカントしてフラスコの底に沈んでいる硫酸マグネシウムを取り除いた。次いで、デカントした混合物を濾過して、標記化合物を白色固体として得た（純度＞９０％）（０.２４ｇ、６６％）。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ6ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１１.７（１Ｈ，ｖｂｒ ｓ）、８.２３（１Ｈ，ｓ）、７.６７（１Ｈ，ｓ）、４.７２−４.６１（１Ｈ，ｍ）、４.３２（２Ｈ，ｄ）、３.８２（２Ｈ，ｔ）、３.６０（２Ｈ，ｄ）、２.８２−２.７０（２Ｈ，ｍ）、２.６１−２.５０（４Ｈ，ｍ）、２.１６（２Ｈ，ｄ）、２.１０−１.９５（２Ｈ，ｍ）。
【０２６０】
記載例７１  ４−｛４−[６−メチル−２−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−１−ピペリジニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（Ｄ７１）
【化１０４】
2009510041.tif 000106
６−メチル−１−(４−ピペリジニル)−５−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ６０の遊離塩基、０.４７３ｇ、１.４７ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリル（２当量、２.９４ｍｍｏｌ、０.２６８ｍｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２当量、２.９４ｍｍｏｌ、０.２７ｍｌ）、ＭｇＳＯ4（８８０ｍｇ）およびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍｌ）をアルゴン下にて６０℃で２４時間加熱した。次いで、該混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン／水（７０ｍｌ／７０ｍｌ）を添加し、得られた二相混合物を室温で２０分間超音波処理した。２つの相を分取し、有機相をハイドロマトリックスカートリッジにより乾燥させた。次いで、有機溶媒を蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物を得た（４４０ｍｇ、７０％）。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ6ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１.６４５（２Ｈ，ｍ）、１.７８２（２Ｈ，ｄ）、２.１７８（４Ｈ，ｍ）、２.４２０（２Ｈ，ｍ）、３.２６２（２Ｈ，ｄ）、３.４５９（２Ｈ，ｔ）、３.９５７（２Ｈ，ｄ）、４.２２０（１Ｈ，ｍ）、７.１６１（１Ｈ，ｓ）、７.３８２（１Ｈ，ｓ）、１１.１（１Ｈ，ｓ broad）。
【０２６１】
記載例７２  ４−[４−(５−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)ピペリジン−１−イル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（Ｄ７２）
【化１０５】
2009510041.tif 000107
５−フルオロ−６−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ３０、０.６ｇ、２.４ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリル（３８０ｍｇ、４.８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（４８０ｍｇ）、硫酸マグネシウム（１.４ｇ）およびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（２.４ｍｌ）の混合物をゆっくりとしたアルゴン流下にて６５℃で撹拌した。さらにＤＭＡ ２ｍｌを添加し、さらに４時間撹拌した。該混合物をジクロロメタンと水との間で分配させた。ジクロロメタン層を分取し、３ｇハイドロマトリックスカートリッジに通すことによって乾燥させた。溶媒を除去し、標記化合物をエーテルからオフホワイト色の固体として得た（６１７ｍｇ）。Ｍ+ ３５９。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ6ＤＭＳＯ)： １.６５（２Ｈ，ｍ）、１.７５（２Ｈ，ｍ）、２.２０（４Ｈ，ｍ）、２.２３（３Ｈ，ｓ）、２.３５（２Ｈ，ｍ）、３ .２５（２Ｈ，ｄ）、３.４５（２Ｈ，ｍ）、３.９５（２Ｈ，ｍ）、４.１５（１Ｈ，ｍ）、６.７７（１Ｈ，ｄ）、７.１７（１Ｈ，ｄ）、１０.８７（１Ｈ，ｓ）。
19Ｆ ＮＭＲ δ（ｄ6ＤＭＳＯ）：１２６.０５
【０２６２】
記載例７３  ４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニル１−メチルエチルエーテル（Ｄ７３）
【化１０６】
2009510041.tif 000108
アルゴン下にて室温で、４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェノール（Ｄ１６）（０.８５ｍｍｏｌ、１４５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を２−プロパノール（０.８５ｍｍｏｌ、５１.１ｍｇ、１当量）、ジフェニル−２−ピリジルホスフィン（１.２８ｍｍｏｌ、３３５.７ｍｇ、１.５当量）およびアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（１.２８ｍｍｏｌ、２９３.５ｍｇ、１.５当量）で処理した。該混合物を３時間撹拌し、次いで、塩化水素のエーテル中溶液（１Ｍ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。ガム状沈殿物が出現した。該混合物を減圧濃縮し、残留物をエーテルに溶解し、３０分間、５Ｍ塩化水素水溶液で２回洗浄し、次いで、１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機（エーテル）相を乾燥させ、減圧濃縮して、残留物を得、これをシリカによるクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、標記化合物を薄黄色の固体として得た（０.５３ｍｍｏｌ、１１５ｍｇ、収率６３％）。
【０２６３】
記載例７４  ４−(｛５−メチル−４−[(１−メチルエチル)オキシ]−２−ニトロフェニル｝アミノ)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ７４）
【化１０７】
2009510041.tif 000109
アルゴン下にて室温で、４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニル１−メチルエチルエーテル（Ｄ７３）（０.５３ｍｍｏｌ、１１５ｍｇ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液を４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（０.５３ｍｍｏｌ、１０６ｍｇ、１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０.５３ｍｍｏｌ、６８.５ｍｇ、１当量）で処理し、次いで、８０℃で一夜加熱した。次いで、該混合物を減圧濃縮し、次いで、１０％炭酸ナトリウム水溶液で処理し、エーテル／酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥させ、減圧濃縮し、シリカによるクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、標記化合物を固体として得た（０.２ｍｍｏｌ、８０ｍｇ、収率３９％）。主フラグメント（tert−ブチル基の消失）についてＭ＋Ｈ ３３８.１。
【０２６４】
記載例７５  ４−(｛２−アミノ−５−メチル−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝アミノ)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ７５）
【化１０８】
2009510041.tif 000110
４−(｛５−メチル−４−[(１−メチルエチル)オキシ]−２−ニトロフェニル｝アミノ)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ７４）（０.２ｍｍｏｌ、８０ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）中懸濁液／溶液をラネーニッケルで処理し、次いで、アルゴン下にて室温でヒドラジン・水和物（２ｍｍｏｌ、１００ｍｇ、１０当量）を５分間にわたって滴下した。次いで、該混合物を４５℃で３０分間加熱した。次いで、触媒を濾去し、エタノールおよびメタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮して、標記化合物を固体として得た（０.１６ｍｍｏｌ、６０ｍｇ、収率８３％）。Ｍ＋Ｈ ３６４.３、３０８.２、２６４.２（完全分子ならびにtert−ブチル基を消失したフラグメントおよびＢｏｃ基を消失したフラグメント）。
【０２６５】
記載例７６  ４−｛６−メチル−５−[(１−メチルエチル)オキシ]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ７６）
【化１０９】
2009510041.tif 000111
アルゴン下にて室温で、４−(｛２−アミノ−５−メチル−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝アミノ)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ７５）（０.１６ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０.５ｍＬ）中溶液をＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（０.２４ｍｍｏｌ、３８.５ｍｇ、１.５当量）で処理し、次いで、混合物を５０℃で１時間加熱し、減圧濃縮し、残留物を１０％炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、減圧濃縮した。最後に残留物をシリカでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、次いで、メタノール）により精製して、標記化合物を得た（０.１４ｍｍｏｌ、５３ｍｇ、収率８５％）。Ｍ＋Ｈ ３９０.３、３３４.３、３１６.３（完全分子ならびにtert−ブチル基を消失したフラグメントおよびＢｏｃ基を消失したフラグメント)。
【０２６６】
記載例７７  ６−メチル−５−[(１−メチルエチル)オキシ]−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ７７）
【化１１０】
2009510041.tif 000112
アルゴン下にて室温で、４−｛６−メチル−５−[(１−メチルエチル)オキシ]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ７６）（０.１４ｍｍｏｌ、５３ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。次いで、該混合物を減圧濃縮し、残留物を１０％炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、減圧濃縮して、標記化合物を得た（１１８ｍｇ、＞＞１００％）。Ｍ＋Ｈ ２９０.３。
【０２６７】
記載例７８  Ｎ−(５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン（Ｄ７８）
【化１１１】
2009510041.tif 000113
４−ブロモ−２,５−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（１ｇ、４.２ｍｍｏｌ）、１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピペリジン−４−アミン・二塩酸塩（Ｄ４０、１.０８ｇ、４.２ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（２.２ｍｌ、１.２６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中混合物をマイクロ波反応器中にて２００℃で５分間加熱した。該混合物を水で洗浄し、次いで、ジクロロメタンで抽出し、抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。粗物質をシリカカラムにて精製して（シリカ１００ｇ、酢酸エチル／メタノール：１.０％〜０％、３ＣＶ；２.０％〜１００％ ２ＣＶ３、１００％〜１００％ ５ＣＶ）、標記化合物と未知の不純物との混合物１.８２ｇ（９６％）を得た（ＨＰＬＣにより約３：１）。
ＭＨ+＝４０１、４０２、４０３および４０４。
【０２６８】
記載例７９  Ｎ−(５−エテニル−４−フルオロ−２−ニトロフェニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン（Ｄ７９）
【化１１２】
2009510041.tif 000114
Ｎ−(５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン（Ｄ７８、８００ｍｇ、純度約７５％）およびｎ−トリブチルビニルスズ（０.６９７ｍｌ、２.３ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍｌ）中溶液を正のアルゴン流下にてトリフェニルホスフィン（１２９.８ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）およびビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(０)（１７０.１ｍｇ、０.２９７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、撹拌し、アルゴン雰囲気下にて１３０℃で１.５時間加熱した。該混合物をセライトパッドで濾過した。有機層をＮＨ4ＯＨ（１０％水溶液）および水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。該混合物をシリカカラムにて精製して（シリカ１００ｇ、メタノール／ジクロロメタン、５％〜２０％、１５ＣＶ）、標記化合物５５０ｍｇを得た。
ＭＨ+＝３５０および３５１。
【０２６９】
記載例８０  (２−アミノ−５−エチル−４−フルオロフェニル)−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]アミン（Ｄ８０）
【化１１３】
2009510041.tif 000115
アルゴン下でのＮ−(５−エテニル−４−フルオロ−２−ニトロフェニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン（Ｄ７９、３００ｍｇ、０.８６ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（５３６ｍｇ、８.６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）中混合物を１０％Ｐｄ−Ｃで処理し、次いで、室温で一夜撹拌した。該混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を真空蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、Ｎａ2ＳＯ4、真空濃縮して、標記化合物２３０ｍｇを茶色油状物として得た（収率８３％）。
ＭＨ+＝３２２、３２３。
【０２７０】
記載例８１  Ｎ−(５−シクロプロピル−４−フルオロ−２−ニトロフェニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン（Ｄ８１）
【化１１４】
2009510041.tif 000116
１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン・二塩酸塩（Ｄ４０、０.７０ｇ）の水（５ｍｌ）中溶液を固体Ｋ2ＣＯ3でｐＨ１２に塩基性化し、次いで、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下にて濃縮乾固して、１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミンを薄黄色の固体として得た（０.２２ｇ)。
４−シクロプロピル−２,５−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（Fluorochem；１５０ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）、１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン（１５３ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０３ｍｇ、０.８０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中混合物をマイクロ波反応器中にて２００℃で３分間加熱した。該溶液を真空濃縮し、残留物を酢酸エチルと希Ｋ2ＣＯ3溶液との間で分配させた。有機相を分取し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下にて濃縮乾固して、橙−茶色の固体を得た（２１４ｍｇ、純度６１％）。
上記方法と同様の方法で以下の量を用いて標記生成物のもう１つのバッチを調製した：４−シクロプロピル−２,５−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（２００ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）、１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン（３０８ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４６４ｍｇ、３.６ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（３ｍｌ）。
２つのバッチの粗生成物を合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー処理して１〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離することにより精製して、標記化合物を橙色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：０.８０−０.８７（２Ｈ，ｍ）、１.０８−１.１６（２Ｈ，ｍ）、１.５５−１.７０（４Ｈ，ｍ）、１.７０−１.８０（２Ｈ，ｍ）、２.００−２.１４（３Ｈ，ｍ）、２.３８−２.５８（３Ｈ，ｍ）、２.８２−２.９４（２Ｈ，ｍ）、３.４０（２Ｈ，ｄｔ）、３.４５−３.５５（１Ｈ，ｍ）、４.０４（２Ｈ，ｄｄ）、６.２８（１Ｈ，ｄ）、７.８２（１Ｈ，ｄ）、８.０７（１Ｈ，ｄ）。
【０２７１】
記載例８２  ５−シクロプロピル−４−フルオロ−Ｎ−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,２−ベンゼンジアミン（Ｄ８２）
【化１１５】
2009510041.tif 000117
Ｎ−(５−シクロプロピル−４−フルオロ−２−ニトロフェニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン（Ｄ８１、０.３８ｇ、１.０５ｍｍｏｌ）、塩化スズ(ＩＩ)（０.８ｍｇ、４.２０ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（約０.９ｍｌ）の無水エタノール（３０ｍｌ）中撹拌混合物を穏やかな還流温度で１８時間加熱した。冷却後、減圧濃縮により溶媒の大部分を除去し、残留物を希Ｋ2ＣＯ3溶液（５０ｍｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出し、混合物を濾過して、スズ残留物を除去した。分取した有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下にて濃縮乾固して、標記化合物を薄茶色の油状物として得た（３４０ｍｇ、９７％）。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：０.５６−０.６２（２Ｈ，ｍ）、０.８４−０.９０（２Ｈ，ｍ）、１.４０−１.５２（２Ｈ，ｍ）、１.５３−２.０７（７Ｈ，ｍ）、２.２９（２Ｈ，ｄｔ）、２.４３−２.５４（１Ｈ，ｍ）、２.８７−２.９７（２Ｈ，ｍ）、３.０３−３.１４（１Ｈ，ｍ）、３.３９（２Ｈ，ｄｔ）、３.４７（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、４.０３（２Ｈ，ｄｄ）、６.２２（１Ｈ，ｄ）、６.４２（１Ｈ，ｄ）。ＮＨはスペクトルから識別できなかった。
【０２７２】
記載例８３  ５−クロロ−２−フルオロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]−１−ニトロベンゼン（Ｄ８３）
【化１１６】
2009510041.tif 000118
２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロフェノール（２８７ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）、プロパン−２−オール（９０ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）、ジフェニル−２−ピリジルホスフィン（５９２ｍｇ、２.２５ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（５１８ｍｇ、２.２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中混合物をアルゴン下にて室温で２２時間撹拌した。該混合物を１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で処理し、室温で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、残留物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）に溶解し、５Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で処理し、３０分間撹拌した。有機層を分取し、５Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で洗浄し、次いで、１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液（２×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して５〜７０％酢酸エチル／６０−８０石油エーテルで溶離することにより精製して、標記化合物を黄色固体として得た（１５３ｍｇ、４３％）。
1Ｈ ＮＭＲ δ (ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）：１.４５（６Ｈ，ｄ）、４.６５（１Ｈ，septet）、６.７６（１Ｈ，ｄ）、８.１９（１Ｈ，ｄ）。
【０２７３】
記載例８４  ４−(｛４−クロロ−５−[(１−メチルエチル)オキシ]−２−ニトロフェニル｝アミノ)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ８４）
【化１１７】
2009510041.tif 000119
５−クロロ−２−フルオロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]−１−ニトロベンゼン（Ｄ８３、１５３ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中溶液を４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（１３０ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.１１３ｍｌ、０.６５ｍｍｏｌ）で処理し、約８０℃で１７時間撹拌した。該混合物を真空濃縮し、残留物を水で処理し、ジエチルエーテル（×２）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮して、標記化合物を黄色固体として得た（２６０ｍｇ、９７％）。
【０２７４】
記載例８５  ４−(｛２−アミノ−４−クロロ−５−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝アミノ)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ８５）
【化１１８】
2009510041.tif 000120
４−(｛４−クロロ−５−[(１−メチルエチル)オキシ]−２−ニトロフェニル｝アミノ)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ８４、２６０ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍｌ）中溶液をラネーニッケルで処理し、次いで、ヒドラジン・水和物のエタノール中溶液（０.３１５ｍｌ、６.３ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。該混合物を４５℃で１時間加熱し、次いで、ラネーニッケルを濾去し、エタノールで洗浄し、濾液を真空濃縮して、標記化合物を紫色の油状物として得た（２００ｍｇ、８３％）。
【０２７５】
記載例８６  ４−｛５−クロロ−６−[(１−メチルエチル)オキシ]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ８６）
【化１１９】
2009510041.tif 000121
４−(｛２−アミノ−４−クロロ−５−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝アミノ)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ８５、２００ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中溶液をＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（１２５ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で１７時間加熱した。該混合物を真空濃縮し、残留物をＮａ2ＣＯ3溶液（５ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮して、標記化合物を油状物として得た（１４０ｍｇ、６５％）。Ｍ+−Ｈ＝４０８.２。
【０２７６】
記載例８７  ５−クロロ−６−[(１−メチルエチル)オキシ]−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ８７）
【化１２０】
2009510041.tif 000122
４−｛５−クロロ−６−[(１−メチルエチル)オキシ]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ８６、１４０ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液をトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）で処理し、アルゴン下にて室温で１時間撹拌した。該混合物を真空濃縮し、残留物を１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液で処理し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮して、標記化合物を赤色油状物として得た（９４ｍｇ、８３％）。Ｍ+＋Ｈ＝３１０.０。
【０２７７】
記載例８８  ５,６−ジフルオロ−１−[１−(フェニルメチル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ８８）
【化１２１】
2009510041.tif 000123
アルゴン下にて、４,５−ジフルオロ−１,２−ベンゼンジアミン（３ｍｍｏｌ、４３２ｍｇ）のキシレン（２０ｍＬ）中懸濁液を１−ベンジル−３−カルボエトキシ−４−ピペリドン（３ｍｍｏｌ、７８３.９ｍｇ）で処理し、次いで、還流下にて８時間加熱した。該混合物を室温で７時間放置し、次いで、再度、混合物を還流下にて２４時間加熱した。キシレンを減圧除去し、残留物をシリカにてクロマトグラフィー処理して（酢酸エチル／石油エーテル）、標記化合物を橙色の固体として得た（１.４１ｍｍｏｌ、４８２ｍｇ、収率４７％）。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3）： ９.７（１Ｈ，ｓ）、７.３(５Ｈ，ｍ）、６.９（２Ｈ，ｍ）、５.９（１Ｈ，ｓ）、３.７（２Ｈ，ｓ）、３.２５（２Ｈ，ｑ）、２.８（２Ｈ，ｔ）、２.６（２Ｈ，ｄ）。
【０２７８】
記載例８９  ５,６−ジフルオロ−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ８９）
【化１２２】
2009510041.tif 000124
５,６−ジフルオロ−１−[１−(フェニルメチル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ８８）（０.７ｍｍｏｌ、２４０ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）中溶液をアルゴン下にて１０％パラジウム−炭（５０ｍｇ、約０.２５当量）で処理し、混合物を、室温で、２５〜３０ＰＳＩの水素下にて一夜撹拌し、次いで、５０ＰＳＩの水素下にて８時間撹拌した。該混合物を減圧濃縮して、黄色／橙色の油状物を得、これをメタノールのタッチで（メタノールの蒸発により）結晶化した。再度、残留物をエタノール１０ｍＬおよび酢酸２ｍＬに溶解し、次いで、再度、アルゴン下にてパラジウム−炭５０ｍｇを添加し、反応が完了するまで混合物を５０ＰＳＩの水素下にて９日間撹拌した。該混合物を減圧濃縮して、標記化合物を酢酸塩として得た。Ｍ＋Ｈ ２５４.２、Ｍ−Ｈ ２５２.２
【０２７９】
記載例９０  ４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロベンゾニトリル（Ｄ９０）
【化１２３】
2009510041.tif 000125
アルゴン下にて４−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル（１０ｍｍｏｌ、１.３５ｇ）を濃硫酸（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、０℃にて硝酸カリウム（１０ｍｍｏｌ、１.０１ｇ、１当量）で滴下処理して温度を約０℃に維持した。室温に加温しながら該混合物を２時間撹拌した。次いで、該混合物を氷上に注ぎ、エーテルで２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、減圧濃縮して、標記化合物を固体として得た（９.４ｍｍｏｌ、１.７ｇ、収率９４％）。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3）：８.３８（１Ｈ，ｄ）、７.３（１Ｈ，ｄ）、２.６７（３Ｈ，ｓ）。
【０２８０】
記載例９１  ４−[(４−シアノ−５−メチル−２−ニトロフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ９１）
【化１２４】
2009510041.tif 000126
アルゴン下にて室温で、４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロベンゾニトリル（Ｄ９０)（３ｍｍｏｌ、５４０.３ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液を４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（３ｍｍｏｌ、６００.９ｍｇ、１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（３ｍｍｏｌ、３８７.６ｍｇ、１当量）で処理し、次いで、８０℃で一夜加熱した。次いで、該混合物を減圧濃縮し、次いで、１０％炭酸ナトリウム水溶液で処理し、エーテル／酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して、標記化合物を固体として得た（３.３ｍｍｏｌ、１.１９ｍｇ、収率＞１００％）。主フラグメント（tert−ブチル基の消失）についてＭ＋Ｈ ３０４.９７。
【０２８１】
記載例９２  ４−[(２−アミノ−４−シアノ−５−メチルフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ９２）
【化１２５】
2009510041.tif 000127
アルゴン下にて室温で、４−[(４−シアノ−５−メチル−２−ニトロフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ９１）（３ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中懸濁液をラネーニッケルおよびヒドラジン・水和物（３０ｍｍｏｌ、１.５ｇ、１０当量）で処理した。次いで、該混合物を４５℃で１時間加熱した。次いで、触媒を濾去し、エタノールおよびメタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮して、標記化合物を固体として得た（２.５５ｍｍｏｌ、８４０ｍｇ、収率８５％）。Ｍ＋Ｈ ３３１.３、２７５.２、２３１.２（完全分子ならびにtert−ブチル基を消失したフラグメントおよびＢｏｃ基を消失したフラグメント）。
【０２８２】
記載例９３  ４−(５−シアノ−６−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ９３）
【化１２６】
2009510041.tif 000128
アルゴン下にて室温で、４−[(２−アミノ−４−シアノ−５−メチルフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ９２）（２.５５ｍｍｏｌ、８４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中溶液をＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（３.８３ｍｍｏｌ、６１３ｍｇ、１.５当量）で処理し、次いで、混合物を５０℃で１時間加熱し、減圧濃縮し、残留物を１０％炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、減圧濃縮して、標記化合物を得た（３.２３ｍｍｏｌ、１.１５ｇ、収率＞１００％）。Ｍ＋Ｈ ３５７.３、３０１.２（完全分子およびtert−ブチル基を消失したフラグメント）。
【０２８３】
記載例９４  ６−メチル−２−オキソ−１−(４−ピペリジニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（Ｄ９４）
【化１２７】
2009510041.tif 000129
アルゴン下にて室温で、４−(５−シアノ−６−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ９３）（２.６ｍｍｏｌ、１.１５ｇ、粗物質）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。次いで、該混合物を減圧濃縮し、残留物を１０％炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、減圧濃縮して、標記化合物を得た（２.６６ｍｍｏｌ、６８０ｍｇ、約１００％）。Ｍ＋Ｈ ２５７.２。
【０２８４】
記載例９５  ２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド（Ｄ９５）
【化１２８】
2009510041.tif 000130
アルゴン下にて０℃での２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（１.０ｇ、６.３ｍｍｏｌ）の濃硫酸（８ｍｌ）中撹拌溶液を硝酸カリウム（０.７０ｇ、６.９ｍｍｏｌ）で滴下処理し、０℃で３０分間維持した後、１.５時間にわたって室温に加温した。反応混合物を十分に撹拌した氷／水（１００ｍｌ）に添加し、次いで、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ、濃縮して、標記化合物を薄黄色油状物として得た（１.１５ｇ、９０％）。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：７.５０（１Ｈ，ｄｄ）、８.６６（１Ｈ，ｄｄ）、１０.４１（１Ｈ，ｓ）。
【０２８５】
記載例９６  １−クロロ−２−(ジフルオロメチル)−５−フルオロ−４−ニトロベンゼン（Ｄ９６）
【化１２９】
2009510041.tif 000131
アルゴン下にて０℃での２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド（Ｄ９５、１.１５ｇ、５.６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）中撹拌溶液を(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド（１.７７ｇ、１１ｍｍｏｌ）で滴下処理し、得られた混合物を室温に加温し、６６時間撹拌した。次いで、該溶液を十分に撹拌したＮａＨＣＯ3溶液に添加し、４５分間保持した。該混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥させ、真空濃縮して、標記化合物を黄色油状物として得た（１.１５ｇ、９１％）。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：６.９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４Ｈｚ）、７.４６（１Ｈ，ｄｄ）、８.４３（１Ｈ，ｄｄ）。
【０２８６】
記載例９７  Ｎ−[５−クロロ−４−(ジフルオロメチル)−２−ニトロフェニル]−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン（Ｄ９７）
【化１３０】
2009510041.tif 000132
アルゴン下にて室温での１−クロロ−２−(ジフルオロメチル)−５−フルオロ−４−ニトロベンゼン（Ｄ９６、２００ｍｇ、０.８９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中撹拌溶液をＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.４７ｍｌ、２.７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン・二塩酸塩（Ｄ４０、２４０ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、７０℃で１.５時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ、真空濃縮して、橙色の固体を得た。これをシリカゲルにてクロマトグラフィー処理して０〜２０％メタノール／酢酸エチルで溶離することにより精製して、標記化合物を黄色固体として得た（３３０ｍｇ、９６％）。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：１.５５−１.８０（６Ｈ，ｍ）、２.０５−２.１８（２Ｈ，ｍ）、２.４０−２.６０（３Ｈ，ｍ）、２.８８−３.００（２Ｈ，ｍ）、３.３９（２Ｈ，ｄｔ）、３.５０−３.６２（１Ｈ，ｍ）、４.０４（２Ｈ，ｄｄ）、６.７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４Ｈｚ）、６.９０（１Ｈ，ｓ）、８.２５（１Ｈ，ｄ）、８.４８（１Ｈ，ｓ）。
【０２８７】
記載例９８  ５−クロロ−４−(ジフルオロメチル)−Ｎ−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,２−ベンゼンジアミン（Ｄ９８）
【化１３１】
2009510041.tif 000133
アルゴン下にて室温でのＮ−[５−クロロ−４−(ジフルオロメチル)−２−ニトロフェニル]−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン（Ｄ９７、３３０ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）中撹拌懸濁液をラネーニッケル（２０ｍｇ）で処理し、次いで、ヒドラジン・水和物（０.２５ｍｌ、８.０ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を室温で３０分間保持し、次いで、４５℃で１時間加熱した。該混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒのパッドで濾過し、濾液を真空濃縮して、標記化合物を黄色固体として得た（１８０ｍｇ、純度約８８％、収率５９％）。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：１.４５−１.７０（４Ｈ，ｍ）、１.７３−１,８５（２Ｈ，ｍ）、２.０９（２Ｈ，ｂｒ ｄ）、２.３７（２Ｈ，ｔ）、２.４８−２.６０（１Ｈ，ｍ）、２.９７（２Ｈ，ｂｒ ｄ）、３.１０−３.６０（３Ｈ，ｂｒ）、３.４０（２Ｈ，ｔ）、３.５６−３.７０（１Ｈ，ｍ）、４.０４（２Ｈ，ｄｄ）、６.５４（１Ｈ，ｓ）、６.８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４Ｈｚ）、６.９５（１Ｈ，ｓ）。
【０２８８】
記載例９９  ５,６−ジメチル−１−[１−(フェニルメチル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ９９）
【化１３２】
2009510041.tif 000134
室温にて、１−ベンジル−３−カルボエトキシ−４−ピペリドン（３ｍｍｏｌ、７８４ｍｇ）のキシレン（２０ｍＬ）中溶液を４,５−ジメチル−１,２−ベンゼンジアミン（３ｍｍｏｌ、４０８.６ｍｇ、１当量）で処理し、該懸濁液をアルゴン下にて還流させながら一夜、次いで、さらに５時間撹拌した。該混合物を減圧濃縮して、茶色の残留物を得、これを酢酸エチルおよびメタノールのタッチで処理した。この茶色の溶液からベージュ色の結晶が形成され、これを濾過し、減圧乾燥させて（真空オーブン）、標記化合物を得た（１.０５ｍｍｏｌ、３５０ｍｇ、収率３５％）。Ｍ＋Ｈ ３３４.３。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ6ＤＭＳＯ）：１０.７（１Ｈ，ｓ）、７.３５(４Ｈ，ｍ）、７.２７（１Ｈ，ｍ）、６.８２（１Ｈ，ｓ）、６.７７（１Ｈ，ｓ）、５.８２（１Ｈ，ｔ）、３.６３（２Ｈ，ｓ）、３.１２（２Ｈ，ｄ）、２.６７（２Ｈ，ｔ）、２.４４（２Ｈ，ｄ）、２.１９(６Ｈ，ｓ）。
【０２８９】
記載例１００  ５,６−ジメチル−１−(１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ１００）
【化１３３】
2009510041.tif 000135
５,６−ジメチル−１−[１−(フェニルメチル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ９９）（１.０５ｍｍｏｌ、３５０ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）中溶液を１０％パラジウム−炭（０.２５当量、９０ｍｇ）で処理し、次いで、５０ＰＳＩの水素圧下にて２４時間振盪した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して、若干の飽和アナログ（ピペリジン核中のＣ＝Ｃ二重結合の還元）を含有する標記化合物の酢酸塩をベージュ色の固体として得た（１.２ｍｍｏｌ、３７０ｍｇ、収率＞１００％）。Ｍ＋Ｈ ２４６.２、Ｍ−Ｈ ２４２.３。
【０２９０】
記載例１０１  ４−[４−(５,６−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−３,６−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（Ｄ１０１）
【化１３４】
2009510041.tif 000136
ＨＣｌ塩としての５,６−ジメチル−１−(１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ１００）の水（５ｍＬ）中溶液を数滴の酢酸で処理し、次いで、若干の炭酸水素ナトリウムで処理して、ｐＨを３〜４に調整した。次いで、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１.１６ｍｍｏｌ、１１６ｍｇ、１.４当量）を添加し、混合物をアルゴン下にて室温で２０分間撹拌した。シアン化カリウム（１.０８ｍｍｏｌ、７０ｍｇ、１.３当量）を添加し、さらに６時間撹拌し、次いで、一夜撹拌した。該混合物を２.５日間放置し、次いで、減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配させた。ＬＣ／ＭＳは、（減圧下での有機溶媒の除去後）最終残留物中に若干の標記化合物を示した。該固体を次工程に使用した。
アルゴン下にて室温で、上記固体のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中溶液をテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１.６ｍｍｏｌ、１６０ｍｇ、２当量）、アセトンシアノヒドリン（１.６ｍｍｏｌ、１２８ｍｇ、２当量）および硫酸マグネシウム（４８０ｍｇ）で処理した。次いで、該混合物を６０℃で一夜加熱した。該混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタンと１０％炭酸ナトリウム水溶液との間で分配させた。水相をジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、減圧濃縮し、次いで、残留物をエーテルでトリチュレートして、対応する還元ピペリジン誘導体をなおも含有する標記化合物を固体として得た（０.３２ｍｍｏｌ、１１３ｍｇ、全収率４０％）。Ｍ＋Ｈ ３５５.２、Ｍ−Ｈ ３５１.２。
【０２９１】
記載例１０２  ５,６−ジメチル−１−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ１０２）
【化１３５】
2009510041.tif 000137
アルゴン下にて室温で、４−[４−(５,６−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−３,６−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（Ｄ１０１）（０.３２ｍｍｏｌ、１１３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中懸濁液を臭化メチルマグネシウム（０.９６ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中３Ｍ溶液０.３２ｍＬ、３当量）で２分間にわたって滴下処理した。該混合物は溶液となり、それを４５分間撹拌した。次いで、さらに６当量の臭化メチルマグネシウムを添加し、３時間撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、全てのものが可溶化されるまで１Ｍ塩化アンモニウム水溶液を添加した。テトラヒドロフランを減圧除去し、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して、白色固体を得た（０.２６ｍｍｏｌ、８９ｍｇ、粗収率８１％）。この固体をジクロロメタン３ｍＬに溶解し、１Ｍエーテル性塩化水素１ｍＬで処理した。該混合物から黄色ガム状物を得た。さらなるエーテルを添加し、トリチュレーション後、該ガム状物が結晶となった。該結晶を濾過し、乾燥させて、なおも水素化化合物（ピペリジン核中にＣ＝Ｃ二重結合を有しない）を含有する標記化合物をその塩酸塩として得た（０.２ｍｍｏｌ、７５ｍｇ、収率６２％）。Ｍ＋Ｈ ３４２.１、３４４.１、Ｍ−Ｈ ３４０.３
【０２９２】
実施例１  ６−クロロ−５−フルオロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ１）
【化１３６】
2009510041.tif 000138
６−クロロ−５−フルオロ−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｄ５）（０.２８６ｍｍｏｌ、７７ｍｇ）、Ｔｉ(ｉＰｒＯ)4（２当量、０.５７２ｍｍｏｌ、０.１７０ｍｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２当量、０.５７２ｍｍｏｌ、０.０５３ｍｌ）を一緒に室温で１時間撹拌した；乾燥メタノール（２ｍｌ）、次いで、ＮａＢＨ3ＣＮ（２当量、０.５７２ｍｍｏｌ、３６ｍｇ）を添加し、混合物をアルゴン下にて室温で３時間撹拌した。次いで、粗混合物を水（５ｍｌ）でクエンチし、まず、ＳＣＸにより、次いで、クロマトグラフィー（メタノール−ＮＨ3−ジクロロメタン）により精製して、６−クロロ−５−フルオロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを得（１５ｍｇ、１３％、Ｍ+＋Ｈ＝３５３）、これを、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌを使用して塩酸塩に変換した。
1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）δ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）１.４５（２Ｈ，ｍ）、１.６７７(４Ｈ，ｔ）、２.２９（４Ｈ，ｍ）、２.９９（２Ｈ，ｄ）、３.２８（２Ｈ，ｔ）、３.９０（２Ｈ，ｄｄ）、４.０８（１Ｈ，ｍ broad）、７.０３（１Ｈ，ｄ）、７.５０（１Ｈ，ｄ）、１１.１（１Ｈ，ｓ broad）；残りの1Ｈシグナルはスペクトルにおいて識別できなかった。
【０２９３】
実施例２  ６−クロロ−５−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ２）
【化１３７】
2009510041.tif 000139
６−クロロ−５−メチル−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｄ９）（約０.２ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）、Ｔｉ(ｉＰｒＯ)4（２当量、０.４００ｍｍｏｌ、０.１３０ｍｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２当量、０.４００ｍｍｏｌ、４０ｕｌ）を一緒に室温で１時間撹拌した；乾燥ＭｅＯＨ（２ｍｌ）、次いで、ＮａＢＨ3ＣＮ（２当量、約３０ｍｇ）を添加し、混合物をアルゴン下にて室温で３時間撹拌した。その後、粗混合物を水（５ｍｌ）でクエンチし、まず、ＳＣＸにより、次いで、クロマトグラフィー（メタノール−ＮＨ3−ジクロロメタン）により精製して、６−クロロ−５−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを得（１０ｍｇ、１４％、Ｍ+＋Ｈ＝３５０）、これを、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌを使用して塩酸塩に変換した。
1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）δ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）１.４５（２Ｈ，ｍ）、１.６８（４Ｈ，ｔ）、２.２４（４Ｈ，ｍ）、２.２９（３Ｈ，ｓ）、３.００（２Ｈ，ｄ）、３.２８３（２Ｈ，ｔ）、３.９０（２Ｈ，ｄｄ）、４.０７（１Ｈ，ｍ broad）、６.９３（１Ｈ，ｄ）、７.２４（１Ｈ，ｄ）、１０.９１（１Ｈ，ｓ broad）；残りの1Ｈシグナルはスペクトルにおいて識別できなかった。
【０２９４】
実施例３  ５−クロロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−６−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ３）
【化１３８】
2009510041.tif 000140
５−クロロ−１−(４−ピペリジニル)−６−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（０.２２８ｍｍｏｌ、８２ｍｇ）をジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解し、室温にて、トリエチルアミン（３当量、０.６８ｍｍｏｌ、５０μｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（７当量、１.６ｍｍｏｌ、１６０ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７当量、１.６ｍｍｏｌ、３４０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。室温にて、さらなるトリエチルアミン(４ｍｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（３.５当量、０.８ｍｍｏｌ、８０ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３.５当量、０.８ｍｍｏｌ、１７０ｍｇ）を添加し、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、該混合物を炭酸水素ナトリウムおよびＤＣＭで後処理した。溶媒を蒸発させ、トリエチルアミン（３当量、０.６８ｍｍｏｌ、５０μｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（７当量、１.６ｍｍｏｌ、１６０ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７当量、１.５９ｍｍｏｌ、３４０ｍｇ）およびＤＣＥ（４ｍｌ）を導入し、全てを一緒に室温にて１時間混合した。該混合物を水／ＮａＨＣＯ3（飽和溶液）およびＤＣＭでクエンチした。有機相を水相から分取し（疎水性フィルターによる）、有機溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＮＨ3−ジクロロメタン）により精製して、５−クロロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−６−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（２９ｍｇ、３１％、Ｍ+＋Ｈ＝４０３）を得、その後、ＨＣｌ（ＨＣｌのジエチルエーテル中１Ｍ溶液から２当量）を使用して、これを一塩酸塩に変換した。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ、ＨＣｌ塩）１.７３（２Ｈ，ｍ）、１.９６（４Ｈ，ｄ）、２.７２（２Ｈ，ｍ）、３.１９（２Ｈ，ｑ）、３.４４（１Ｈ，ｍ）、３.６２（２Ｈ，ｄ）、４.００（２Ｈ，ｄｄ）、７.２８（１Ｈ，ｓ）、７.７６（１Ｈ，ｓ）、１１.５１（１Ｈ，ｓ broad）；残りの1Ｈシグナルはスペクトルにおいて識別できなかった。
【０２９５】
実施例４  ６−メチル−５−(メチルオキシ)−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ４）
【化１３９】
2009510041.tif 000141
５−フルオロ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｅ６）と同様の方法でＤ２１から標記化合物を製造し、生成物０.１ｍｍｏｌ（４０ｍｇ）を収率３０％で得、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌを使用して、これを塩酸塩に変換した。
Ｍ＋Ｈ＝３４６.０４、1Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１.１３（１Ｈ，ｓ）、１０.７６（１Ｈ，ｓ）、７.６２（１Ｈ，ｓ）、６.６０（１Ｈ，ｓ）、４.５４（１Ｈ，ｍ）、３.９７（２Ｈ，ｄｄ）、３.７４（３Ｈ，ｓ）、３,６２（２Ｈ，ｄ）、３.３４（３Ｈ，ｍ）、３.１７（２Ｈ，ｑ）、２.８７（２Ｈ，ｑ）、２.１６（３Ｈ，ｓ）、２.０７（２Ｈ，ｄ）、１.８３（２Ｈ，ｄ）、１.７５（２Ｈ，ｍ）
【０２９６】
実施例５  ５−クロロ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ５）
【化１４０】
2009510041.tif 000142
５−フルオロ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｅ６）と同様の方法でＤ２６から標記化合物を製造し、生成物０.２３ｍｍｏｌ（９０ｍｇ）を収率２４％で得、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌを使用して、これを塩酸塩に変換した。
Ｍ＋Ｈ＝３５０.０８、1Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： １１.２０（１Ｈ，ｓ）、１０.９７（１Ｈ，ｓ）、７.８７（１Ｈ，ｓ）、６.９８（１Ｈ，ｓ）、４.５７（１Ｈ，ｍ）、３.９８（２Ｈ，ｄｄ）、３,５８（２Ｈ，ｄ）、３.４３（１Ｈ，ｍ）、３.３４（２Ｈ，ｔ）、３.２１（２Ｈ，ｑ）、２.９０（２Ｈ，ｑ）、２.３４（３Ｈ，ｓ）、２.０７（２Ｈ，ｄ）、１.８１（２Ｈ，ｄ）、１.７５（２Ｈ，ｍ）
【０２９７】
実施例６  ５−フルオロ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ６）
【化１４１】
2009510041.tif 000143
アルゴン下にて室温で、メタノール（３ｍＬ）中の５−フルオロ−６−メチル−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ３０）（０.６４ｍｍｏｌ、１６０ｍｇ）をテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１.２８ｍｍｏｌ、１２８ｍｇ、２当量）で処理し、次いで、チタンテトライソプロポキシド（１.２８ｍｍｏｌ、３６４ｍｇ、２当量）で処理した。該混合物をアルゴン下にて１.５時間撹拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１.２８ｍｍｏｌ、８０.４ｍｇ、２当量）を添加し、１.５時間撹拌した。該混合物をＳＣＸカートリッジに負荷し、６ ＣＶ メタノールで洗浄し、メタノールおよびジクロロメタン中の６ ＣＶ ２Ｍアンモニアで溶離した。溶出液を減圧濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の５〜１００％ ２Ｍ ＮＨ3で精製して、５−フルオロ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを得、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌを使用して、これを対応するＨＣｌ塩に変換した（０.２７ｍｍｏｌ、１００ｍｇ、収率４２％）。Ｍ＋Ｈ＝３３４.１２
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（遊離塩基）δ： １０.９５（１Ｈ，ｓ）、７.６５（１Ｈ，ｄ）、７.８０（１Ｈ，ｄ）、４.５６（１Ｈ，ｍ）、３.９９（２Ｈ，ｄｄ）、３,５９（２Ｈ，ｄ）、３.３８（２Ｈ，ｍ）、３.１８（３Ｈ，ｑ）、２.８６（２Ｈ，ｑ）、２.２４（３Ｈ，ｓ）、２.０５（２Ｈ，ｄ）、１.８７（２Ｈ，ｄ）、１.７５（２Ｈ，ｍ）
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）１.７２（２Ｈ，ｂｄｑ）、１,８３（２Ｈ，ｂｄ）、２.０４（２Ｈ，ｂｄ）、２.３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、２.７５（２Ｈ，ｂｑ）、３.１９（２Ｈ，ｂｑ）、３.３−３.５（５Ｈ，ｍ）、４.０２（２Ｈ，ｂｄ）、６.８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、７.５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１０.６３（１Ｈ，ｂｓ）、および１０.９３（１Ｈ，ｓ）。
【０２９８】
実施例７  ５,６−ジメチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ７）
【化１４２】
2009510041.tif 000144
アルゴン下にて室温で、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中懸濁液としての５,６−ジメチル−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ３２）（３３０ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン(４.２ｍｍｏｌ、４２５ｍｇ、７当量）およびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（４.２ｍｍｏｌ、４２０ｍｇ、７当量）で処理した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４.２ｍｍｏｌ、８９０ｍｇ、７当量）を添加し、混合物を一夜撹拌した。次いで、再度、７当量の新しい水素化ホウ素およびケトンを添加し、２時間１５分撹拌した。メタノール（３ｍＬ）を添加し、２時間撹拌した。再度、７当量の水素化ホウ素およびケトンを添加し、３.５時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３ｍｍｏｌ、１８８ｍｇ、５当量）を添加し、混合物を一夜放置した。該混合物をＳＣＸカートリッジに負荷し、メタノールで洗浄し、メタノールおよびジクロロメタン中２Ｍアンモニアで溶離した。溶出液を減圧濃縮し、クロマトグラフィー処理して、５,６−ジメチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを白色固体として得、これを対応するＨＣｌ塩に変換した。Ｍ＋Ｈ＝３３０.１０、
1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（ＣＤＣｌ3）、δ： ９.２９（１Ｈ，ｓ）、７.０９（１Ｈ，ｓ）、６.８９（１Ｈ，ｓ）、４.３４（１Ｈ，ｍ）、４.０６（２Ｈ，ｄｄ）、３.４１（２Ｈ，ｔ）、３.１３（２Ｈ，ｄ）、２.５６（１Ｈ，ｍ）、２.４４（４Ｈ，ｍ）、２.２８（３Ｈ，ｓ）、２.２６（３Ｈ，ｓ）、１.８７−１.６０（６Ｈ，ｍ）
【０２９９】
実施例８  ５−ブロモ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ８）
【化１４３】
2009510041.tif 000145
５−ブロモ−６−メチル−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ３７）（１.１６ｍｍｏｌ、３５９ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロピラン−４−オン（８.１２ｍｍｏｌ、７当量、８１３ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８.１２ｍｍｏｌ、１.７２ｇ、７当量）およびトリエチルアミン（３.４８ｍｍｏｌ、３５２ｍｇ、３当量、０.４８ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＯＨ水溶液（ｐＨ１２）で洗浄し、生成物をジクロロメタン（×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａＯＨ水溶液（ｐＨ１２）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧除去して、粗生成物を得た。生成物をクロマトグラフィー処理して、１２＋Ｍ、ＤＣＭ／ＤＣＭ中５０％ＭｅＯＨ、００％〜５０％、８ＣＶｓで溶離することにより精製して、５−ブロモ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを薄黄色の固体として得た（０.３ｍｍｏｌ、１１１ｍｇ、２６％）。これをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（エーテル中１Ｍ溶液）を添加した。該混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を減圧除去して、標記化合物を白色固体として得た（０.０２ｍｍｏｌ、９ｍｇ、７％）
ＭＨ+＝３９６.２
【０３００】
実施例９  ５,６−ジクロロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ９）
【化１４４】
2009510041.tif 000146
０℃にて、Ｎ−(４,５−ジクロロ−２−アミノフェニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン（Ｄ３９）（１４０ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、ホスゲン（トルエン中２０％、０.２５ｍｌ）およびトリエチルアミン（０.２ｍｌ、１.５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してメタノール−ジクロロメタン混合物で溶離し、次いで、ＭＤＡＰによりさらに精製して、５,６−ジクロロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン２２ｍｇを得、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌを使用して、これを塩酸塩に変換した。
ＭＨ+＝３７０、３７２、および３７４、1Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１.７２（２Ｈ，ｍ）、１.９０（２Ｈ，ｍ）、２.０２（２Ｈ，ｍ）、２.７８（２Ｈ，ｍ）、３.１８（２Ｈ，ｍ）、３.３５（２Ｈ，ｍ）、３.４８（１Ｈ，ｍ）、４.０１（２Ｈ，ｍ）、４.５９（１Ｈ，ｍ）、６.５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、７.１９（１Ｈ，ｓ）、７.８８（１Ｈ，ｓ）、１０.６９（１Ｈ，ｂｓ）および１１.４２（１Ｈ，ｓ）。
【０３０１】
実施例１０  ５−クロロ−６−メトキシ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ１０）
【化１４５】
2009510041.tif 000147
６−メトキシ−５−クロロ−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｄ５０）（３０ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）、Ｔｉ(ｉＰｒＯ)4（０.１５ｍｌ、０.５ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を一緒に室温で１時間撹拌した；乾燥メタノール（１ｍｌ）、次いで、ＮａＢＨ3ＣＮ（３０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、粗混合物をメタノールでクエンチし、まず、ＳＣＸカラムクロマトグラフィーにより、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％メタノール−ＮＨ3−ジクロロメタン）により精製して、５−クロロ−６−メトキシ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを得た。塩酸塩への変換により標記化合物１０ｍｇを得た（ＭＨ+＝３６６および３６８）。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１.７２（２Ｈ，ｍ）、１.９０（２Ｈ，ｍ）、２.０３（２Ｈ，ｍ）、２.８１（２Ｈ，ｍ）、３.１５（２Ｈ，ｍ）、３.５６（１Ｈ，ｍ）、３.９１（３Ｈ，ｓ）、３,９６（２Ｈ，ｍ）、４.６２（１Ｈ，ｍ）、７.０１（１Ｈ，ｓ）、７.３６（１Ｈ，ｓ）、および１０.８９（２Ｈ，ｂｓ）；残りの1Ｈシグナルはスペクトルにおいて識別できなかった。
【０３０２】
実施例１１  ５−フルオロ−６−ブロモ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ１１）
【化１４６】
2009510041.tif 000148
アルゴン下でのフルオロ−６−ブロモ−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ４６）（５０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１１２ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４９ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中撹拌溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４０ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を室温で２４時間撹拌し、ジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、０.５Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、約半分の容量に濃縮した後、シリカゲルカラムに添加し、次いで、ジクロロメタン中２〜２０％メタノールで溶離して、５−フルオロ−６−ブロモ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを得た。単離した生成物を塩酸塩に変換し、無色の固体として得た（３４ｍｇ、４９％）。ＭＨ+＝３９８、および４００、1Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１.２４（２Ｈ，ｍ）、１.７３（３Ｈ，ｍ）、１.８９（２Ｈ，ｍ）、２.０３（２Ｈ，ｍ）、２.８３（２Ｈ，ｍ）、３.１７（２Ｈ，ｍ）、３.５８（２Ｈ，ｍ）、３.７６（１Ｈ，ｍ）、４.５９（２Ｈ，ｍ）、７.０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、１０.８９（１Ｈ，ｂｓ）および１１.３２（１Ｈ，ｓ）。
【０３０３】
実施例１２  ６−クロロ−５−トリフルオロメチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ１２）
【化１４７】
2009510041.tif 000149
５−クロロ−Ｎ−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−４−トリフルオロメチル−１,２−ベンゼンジアミン（Ｄ５２）（０.３４ｇ、０.９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中撹拌溶液を、５分間にわたって一度に添加したカルボニルジイミダゾール（０.２９ｇ、１.８０ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物をアルゴン下にて室温で４時間撹拌した。該混合物を穏やかな還流に加温した。１８時間後、さらなるカルボニルジイミダゾール（０.２９ｇ、１.８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流させながらさらに２４時間保持した。該混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（４０ｍｌ）で処理し、水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中１〜１０％メタノールで溶離することにより精製して、６−クロロ−５−トリフルオロメチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを得、次いで、これを塩酸塩に変換し、クリーム色の粉末として単離した。０.２５ｇ、７３％。ＭＨ+＝４０４および４０６
1Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１.７５（２Ｈ，ｍ）、１.９４（２Ｈ，ｍ）、２.０５（２Ｈ，ｍ）、２.８４（２Ｈ，ｍ）、３.１７（２Ｈ，ｍ）、３.３３（２Ｈ，ｍ；Ｈ2Ｏシグナルにより部分的に不明瞭であった）、３.４３（１Ｈ，ｍ）、３.６２（２Ｈ，ｍ）、４.０１（２Ｈ，ｍ）、４.６３（１Ｈ，ｍ）、７.３３（１Ｈ，ｓ）、８.２７（１Ｈ，ｓ）、１０.８８（１Ｈ，ｂｓ）および１１.５０（１Ｈ，ｓ）。
【０３０４】
実施例１３  ６−ブロモ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−５−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ１３）
【化１４８】
2009510041.tif 000150
アルゴン下にて室温での５−ブロモ−Ｎ−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−４−(トリフルオロメチル)−１,２−ベンゼンジアミン（Ｄ５５）（０.３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中撹拌溶液をジイソプロピルエチルアミン（０.１２ｍｌ、０.６８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、クロロギ酸エチル（４０ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、還流下にて２時間加熱した。該混合物を真空濃縮し、残留物をジメチルホルムアミドに溶解し、さらなるジイソプロピルエチルアミン（０.１２ｍｌ）で処理し、１５０℃で０.７５時間加熱した。次いで、溶液を真空濃縮し、残留物を１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ、真空濃縮した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、６−ブロモ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−５−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンをベージュ色の固体として得た。これをベージュ色の固体としてのそのＨＣｌ塩に変換した（５５ｍｇ、３３％）。ＭＨ+＝４４８、４５０。
1Ｈ ＮＭＲ 遊離塩基（４００ＭＨｚ、ｄ6ＤＭＳＯ）δ：１.３９−１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.６２−１.７５（ｍ，４Ｈ）、２.２０−２.４０（ｍ，４Ｈ）、２.４５−２.５５（ｍ，１Ｈ）、２.９４−３.０８（ｍ，２Ｈ）、３.２３−３.３５（ｍ，２Ｈ）、３.８５−３.９５（ｍ，２Ｈ）、４.１０−４.２２（ｍ，１Ｈ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、１１.３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ)。
【０３０５】
実施例１４  ６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−５−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ１４）
【化１４９】
2009510041.tif 000151
６−メチル−１−(４−ピペリジニル)−５−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｄ６０)（２.２ｍｍｏｌ）を１,２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）に溶解し、室温にて、トリエチルアミン（７ｍｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（７当量、１５.４ｍｍｏｌ、１.４ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７当量、約３.２ｇ）をこの順序で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3（飽和溶液）１０ｍｌでクエンチし、ジクロロメタンで希釈した；２つの相を分取し、有機溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗物を、再度、１,２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）に溶解し、室温にて、トリエチルアミン(７ｍｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（７当量、１５.４ｍｍｏｌ、１.４ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７当量、約３.２ｇ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3（飽和溶液）１０ｍｌでクエンチし、ジクロロメタンで希釈した；２つの相を分取し、有機溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（メタノール−ＮＨ3−ジクロロメタン）により精製して、６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−５−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（２４０ｍｇ、３０％、Ｍ+＋Ｈ＝３８４）を得、次いで、ＨＣｌ溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ、２当量）を使用して、これを塩酸塩に変換した。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ、遊離塩基）１.４５９（２Ｈ，ｍ）、１.６８８(４Ｈ，ｔ）、２.２９１（４Ｈ，ｍ）、２.４５２（３Ｈ，ｓ）、３.０２３（２Ｈ，ｄ）、３.２５２（２Ｈ，ｔ）、３.９０３（２Ｈ，ｄｄ）、４.１１２（１Ｈ，ｍ broad）、７.１６１（１Ｈ，ｄ）、７.２９１（１Ｈ，ｄ）、１１.１（１Ｈ，ｓ broad）；残りの1Ｈシグナルはスペクトルにおいて識別できなかった。
【０３０６】
実施例１５  ６−クロロ−１−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−５−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ１５）
【化１５０】
2009510041.tif 000152
４−｛４−[６−クロロ−２−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−１−ピペリジニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（Ｄ６５、１６０ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液を臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、１.０ｍｌ、３.０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間後、該溶液をロシェル塩水溶液とジクロロメタンとの間で分配させ、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してメタノール−ジクロロメタン混合物で溶離して、標記化合物を得、ジエチルエーテルからトリチュレートした塩酸塩として単離した（１１０ｍｇ）。ＭＨ+＝４１８および４２０、
1Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）δ（ｄ6ＤＭＳＯ）：１.４（３Ｈ，ｓ）、２.０（６Ｈ，ｍ）、２.８（２Ｈ，ｍ）、３.２（２Ｈ，ｍ）、３.４（２Ｈ，ｍ）、３.６（２Ｈ，ｍ）、３.９（２Ｈ，ｍ）、４.７（１Ｈ，ｍ）、７.３（１Ｈ，ｓ）、７.９（１Ｈ，ｓ）、１０.３０（１Ｈ，ｂｓ）および１１.５（１Ｈ，ｓ）。
【０３０７】
実施例１６  ６−ブロモ−１−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−５−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ１６）
【化１５１】
2009510041.tif 000153
アルゴン下にて室温での４−｛４−[６−ブロモ−２−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−１−ピペリジニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（Ｄ７０、１００ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中撹拌懸濁液をジエチルエーテル中３Ｍ臭化メチルマグネシウム溶液（０.１５ｍｌ、０.４６ｍｍｏｌ）で処理し、不溶物質を迅速に溶解した。さらなる臭化メチルマグネシウム溶液を合計５０分後（０.１５ｍｌ）および合計７０分後（０.２０ｍｌ）に添加した。さらに１５分後、反応混合物を０℃に冷却し、１Ｍ ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３ｍｌ）で滴下処理し、次いで、水（１５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、標記化合物を白色固体として得た。これを白色固体としてのそのＨＣｌ塩に変換した（９５ｍｇ、９０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）δ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：１０.３７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.５５（１Ｈ，ｓ）、７.４６（１Ｈ，ｓ）、４.３７−４.２４（１Ｈ，ｍ）、３.９８−３.９０（２Ｈ，ｍ）、３.６２−３.５３（２Ｈ，ｍ）、３.１６（２Ｈ，ｄ）、２.３８−２.２５（４Ｈ，ｍ）、１.９２−１.７５（４Ｈ，ｍ）、１.６２−１.５２（２Ｈ，ｍ）、１.０４（３Ｈ，ｓ）。
【０３０８】
実施例１７  ６−メチル−１−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−５−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ１７）
【化１５２】
2009510041.tif 000154
４−｛４−[６−メチル−２−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−１−ピペリジニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（Ｄ７１、２００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、室温にてＭｅＭｇＢｒ（５当量、２.３ｍｍｏｌ、約０.８ｍｌ）を添加し、該混合物を室温で２時間撹拌した。再度、ＭｅＭｇＢｒ（５当量）を添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチした。テトラヒドロフランを減圧除去し、水を添加し、次いで、水性混合物をジクロロメタンで抽出し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、溶媒を蒸発させて、標記化合物を得、これをクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）により精製して、白色固体（５０ｍｇ、２６％）を得た。次いで、ＨＣｌ溶液（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ、２当量）を使用して標記化合物を塩酸塩に変換した。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ6ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，遊離塩基）：０.９５５（３Ｈ，ｓ）、１.４７０（２Ｈ，ｍ，broad）、１.６８１（４Ｈ，ｍ）、２.１７０（２Ｈ，ｔ）、２.２９４（２Ｈ，ｍ）、２.４５８（３Ｈ，ｓ）、３.０５３（２Ｈ，ｄ）、３.４３８（２Ｈ，ｍ）、３.７６４（２Ｈ，ｍ）、４.１０６（１Ｈ，ｍ）、７.１６１（１Ｈ，ｓ）、７.２８８（１Ｈ，ｓ）、１１.１（１Ｈ，ｓ broad）。
【０３０９】
実施例１８  ５−フルオロ−６−メチル−１−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ１８）
【化１５３】
2009510041.tif 000155
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の４−[４−(５−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)ピペリジン−１−イル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（Ｄ７２、３００ｍｇ）を臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン中３Ｍ溶液（１.４ｍｌ）で５分間にわたって処理し、１時間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム飽和溶液（５ｍｌ）で処理した。該混合物をジクロロメタンおよび水で処理した。ジクロロメタン層を分取し、ハイドロマトリックスカートリッジに通すことによって乾燥させ、溶媒を除去した。Ｅｔ2Ｏからの白色固体をメタノールおよびジクロロメタンの混合物に溶解し、エーテル中の塩化水素で処理した。溶媒を除去し、エーテルから標記化合物を白色固体として得た（２１１ｍｇ）。Ｍ+３４８
1Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）δ（ｄ6ＤＭＳＯ）：１.３９（３Ｈ，ｓ）、１.９（４Ｈ，ｍ）、２.１０（２Ｈ，ｍ）、２.２４（３Ｈ，ｓ）、２.８７（２Ｈ，ｍ）、３.２０（２Ｈ，ｍ）、３.４５（２Ｈ，ｍ）、３.６（不明瞭）、３.９（２Ｈ，ｍ）、４.６（１Ｈ，ｍ）、６.８０（１Ｈ，ｄ）、７.６８（１Ｈ，ｄ）１０.２５（１Ｈ，ｓ）、１０.９（１Ｈ，ｓ）。
19Ｆ ＮＭＲ δ（ｄ6ＤＭＳＯ）：１２５.６９
【０３１０】
実施例１９  ６−メチル−５−[(１−メチルエチル)オキシ]−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ１９）
【化１５４】
2009510041.tif 000156
アルゴン下にて室温で、６−メチル−５−[(１−メチルエチル)オキシ]−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ７７）（推定０.１４ｍｍｏｌ−粗物質）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液をテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１.４ｍｍｏｌ、１４０ｍｇ、１０当量）およびトリエチルアミン（１.４ｍｍｏｌ、１４１.７ｍｇ、１０当量）で処理し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１.４ｍｍｏｌ、２９６.８ｍｇ、１０当量）を添加し、混合物を３時間撹拌し、一夜放置した。該混合物をジクロロメタンで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液で処理して、ｐＨを約１２に維持した。水相を抽出し、有機層を合わせ、水酸化ナトリウム水溶液（約ｐＨ１２）で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、０〜１０％ ５ＣＶ）により精製して、ガム状物を得、これをジクロロメタンおよびメタノールに溶解し、エーテル性塩化水素で処理し、次いで、減圧濃縮して、標記化合物を塩酸塩−白色固体として得た（０.０７１ｍｍｏｌ、２９ｍｇ、収率５１％）。Ｍ＋Ｈ ３７４.１。
【０３１１】
実施例２０  ６−エチル−５−フルオロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ２０）
【化１５５】
2009510041.tif 000157
アルゴン下にて室温で、(２−アミノ−５−エチル−４−フルオロフェニル)−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]アミン（Ｄ８０、２３０ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中撹拌溶液をカルボニルジイミダゾール（３４５ｍｇ、２.１３ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下にて一夜撹拌した。該混合物を水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機フラクションを回収し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。固体残留物をジエチルエーテルから再結晶させ、濾過により回収して、クリーンな遊離塩基１４０ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。遊離塩基をメタノールに溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌ溶液（１ｍｌ）を添加した。溶媒の蒸発により塩酸塩を回収した。ＭＨ+＝３４８および３４９。
1Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）δ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：１.３（３Ｈ，ｔ）、１.８５（２Ｈ，ｍ）、２.１（４Ｈ，ｍ）、２.７（２Ｈ，ｍ）、２.８５（２Ｈ，ｑ）３.２５（２Ｈ，ｍ）、３.５（３Ｈ，ｍ）、３.７５（２Ｈ，ｍ）、４.１（２Ｈ，ｍ）、４.５５（１Ｈ，ｍ）、６.８（１Ｈ，ｄ）、７.２（１Ｈ，ｄ）；残りの1Ｈシグナルはスペクトルにおいて識別できなかった。
【０３１２】
実施例２１  ６−シクロプロピル−５−フルオロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ２１）
【化１５６】
2009510041.tif 000158
５−シクロプロピル−４−フルオロ−Ｎ−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,２−ベンゼンジアミン（Ｄ８２、０.３３ｇ、１.０ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（０.３２ｇ、２.０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中撹拌混合物を還流させながら８時間加熱した。該混合物を冷却し、酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈し、水（×４）およびブライン（×２）で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を濾過し、真空乾燥させて、標記化合物をクリーム色の固体として得た（２４２ｍｇ、６７％）。これをエタノール（８ｍｌ）に懸濁し、１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテル（３ｍｌ）で処理して、澄明な溶液を得、これを真空下にて濃縮乾固して、標記化合物のＨＣｌ塩をクリーム色の粉末として得た。Ｍ＋Ｈ ３６０.０。
1Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）δ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）： ０.７５−０.８０（２Ｈ，ｍ）、０.９３−１.００（２Ｈ，ｍ）、１.７８−１.９０（２Ｈ，ｍ）、２.０３−２.２０（５Ｈ，ｍ）、２.７８−２.９２（２Ｈ，ｍ）、３.２０−３.３５（２Ｈ，ｍ）、３.４０−３.６０（３Ｈ，ｍ）、３.７０−３.８０（２Ｈ，ｍ）、４.１０（２Ｈ，ｄｄ）、４.５０−４.６２（１Ｈ，ｍ）、６.８０（１Ｈ，ｄ）、６.９３（１Ｈ，ｄ）。
【０３１３】
実施例２２  ５−クロロ−６−[(１−メチルエチル)オキシ]−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ２２）
【化１５７】
2009510041.tif 000159
５−クロロ−６−[(１−メチルエチル)オキシ]−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ８７、９４ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液をテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０.２１３ｇ、０.２１ｍｍｏｌ、７当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.４４５ｇ、０.２１ｍｍｏｌ、７当量）およびトリエチルアミン(０.１０１ｇ、１ｍｍｏｌ、３当量）で処理し、アルゴン下にて室温で一夜撹拌した。該混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＯＨ水溶液（ｐＨ１２）で洗浄した。ＮａＯＨ洗液をジクロロメタン（×２）で抽出し、合わせた抽出物をＮａＯＨ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。残留物をＭＤＡＰにより精製して、標記化合物を白色固体として得た（１４ｍｇ、０.０４ｍｏｌ、１３％）。Ｍ+＋Ｈ＝３９４.２。
1Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）δ (ｄ6ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１.２７（６Ｈ，ｄ）、１.６８−１.８０（２Ｈ，ｍ）、１.９３（２Ｈ，ｂｒ ｄ）、２.０２（２Ｈ，ｂｒ ｄ）、２.７２−２.８７（２Ｈ，ｍ）、３.１０−３.２２（２Ｈ，ｍ）、３.５５−３.６６（２Ｈ，ｍ）、３.９９（２Ｈ，ｂｒ ｄ）、４.５−４.６０（１Ｈ，ｍ）、４.６５−４.７５（１Ｈ，ｍ）、７.００（１Ｈ，ｓ）、７.３２（１Ｈ，ｓ）、１０.３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１１.００（１Ｈ，ｓ）。残りの1Ｈはスペクトルから識別できなかった。
【０３１４】
実施例２３  ５,６−ジフルオロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ２３）
【化１５８】
2009510041.tif 000160
アルゴン下にて室温で、５,６−ジフルオロ−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・酢酸塩（Ｄ８９、０.５１ｍｍｏｌ、１５９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液をトリエチルアミン（２.５５ｍｍｏｌ、２５８ｍｇ、５当量）およびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２.５５ｍｍｏｌ、２５５ｍｇ、５当量）で処理し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２.５５ｍｍｏｌ、１６０ｍｇ、５当量）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、メタノール（５ｍＬ）を添加し、４時間撹拌した。該混合物を７日間放置し、次いで、酢酸（１０当量）を添加し、１時間撹拌し、該混合物を週末にかけて放置した。該混合物を真空濃縮し、ＳＣＸカートリッジによって残留物から標記化合物を白色固体として単離し、次いで、塩酸塩（白色固体、０.１４ｍｍｏｌ、５３ｍｇ、全収率２８％）に変換した（ＨＣｌ／エーテル（１Ｍ）１ｍｌ＋ＤＣＭ ５ｍｌ）。Ｍ＋Ｈ ３３８.２、
1Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）δ（Ｄ2Ｏ)： ７.１５（１Ｈ，ｔ）、７.０（１Ｈ，ｔ）、４.４（１Ｈ，ｍ）、４.０（２Ｈ，ｄｄ）、３.６８（２Ｈ，ｄ）、３.５（３Ｈ，ｍ）、３.１３（２Ｈ，ｔ）、２.６(２Ｈ，ｄｑ）、２.１（２Ｈ，ｄ）、２.０（２Ｈ，ｄ）、１.７５(２Ｈ，ｄｑ）。
【０３１５】
実施例２４  ６−メチル−２−オキソ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル・塩酸塩（Ｅ２４）
【化１５９】
2009510041.tif 000161
アルゴン下にて室温で、６−メチル−２−オキソ−１−(４−ピペリジニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（Ｄ９４）（１ｍｍｏｌ、２５６ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液をテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１０ｍｍｏｌ、１.０ｇ、１０当量）およびトリエチルアミン（３ｍｍｏｌ、３０３.６ｍｇ、３当量）で処理し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｍｏｌ、２.１２ｇ、１０当量）を添加し、混合物を６.５時間撹拌し、一夜放置した。該混合物をジクロロメタンで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液で処理して、ｐＨを約１２に維持した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、水酸化ナトリウム水溶液（約ｐＨ１２）で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製して、ガム状物を得、これをジクロロメタンおよびメタノールに溶解し、塩化水素（エーテル中２Ｍ）で処理し、次いで、減圧濃縮して、標記化合物をその塩酸塩として得た（ベージュ色の固体、０.２２ｍｍｏｌ、８３ｍｇ、収率２２％）。Ｍ＋Ｈ ３４１.１。
1Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）δ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１１.２７（１Ｈ，ｓ）、１０.７（１Ｈ，ｓ）、７.８１（１Ｈ，ｓ）、７.３２（１Ｈ，ｓ）、４.６（１Ｈ，ｍ）、４.０（２Ｈ，ｄｄ）、３.６（２Ｈ，ｄ）、３.３（２Ｈ，ｍ）、３.１７（２Ｈ，ｍ）、２.８３（２Ｈ，ｑ）、２.０３（２Ｈ，ｄ）、１.９２（２Ｈ，ｄ）、１.７４（２Ｈ，ｍ）
【０３１６】
実施例２５  ６−クロロ−５−(ジフルオロメチル)−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ２５）
【化１６０】
2009510041.tif 000162
アルゴン下にて室温での５−クロロ−４−(ジフルオロメチル)−Ｎ−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,２−ベンゼンジアミン（Ｄ９８、１８０ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中撹拌溶液をＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１８ｍｌ、１.０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、クロロギ酸エチル（６５ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）で処理し、１時間保持した。該溶液を真空濃縮し、残留物をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、アルゴン下にて１５０℃で１.５時間加熱した。該溶液を真空濃縮し、残留物を１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ、真空濃縮して、橙色の固体を得、これをジエチルエーテルで洗浄した。残存する固体をＨＣｌ塩に変換し、再度、ジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物のＨＣｌ塩を薄黄色の固体として得た（９２ｍｇ、４７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）δ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：１.５５−１.９５（６Ｈ，ｍ）、２.３０−２.４５（４Ｈ，ｍ）、２.５２−２.６５（１Ｈ，ｍ）、３.１０−３.２０（２Ｈ，ｍ）、３.４１（２Ｈ，ｔ）、４.００−４.１２（２Ｈ，ｍ）、４.２８−４.４０（１Ｈ，ｍ）、６.９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４Ｈｚ）、７.３５（１Ｈ，ｓ）、７.３９（１Ｈ，ｓ）、１０.０４（１Ｈ，ｂｒ ｓ)。
【０３１７】
実施例２６  ５,６−ジメチル−１−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ２６）
【化１６１】
2009510041.tif 000163
アルゴン下にて、塩酸塩としての５,６−ジメチル−１−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ１０２）（０.２ｍｍｏｌ、７５ｍｇ）のメタノール（７ｍｌ）中溶液を１０％パラジウム−炭で処理し、５０ＰＳＩの水素圧下にて４日間振盪した。触媒を濾去し、混合物を濃縮して、標記化合物を白色固体として得た（０.０７ｍｍｏｌ、２７ｍｇ、収率３５％）。Ｍ＋Ｈ ３４４.３
1Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）δ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１０.６５（１Ｈ，ｓ）、７.６８（１Ｈ，ｓ）、６.７７（１Ｈ，ｓ）、４.６１（１Ｈ，ｔ）、３.８８（２Ｈ，ｄｄ）、３.５９（２Ｈ，ｄ）、３.４４（２Ｈ，ｔ）、３.１７（２Ｈ，ｑ）、２.９５（２Ｈ，ｑ）、２.２３（３Ｈ，ｓ）、２.１９（３Ｈ，ｓ）、１.８３（インテグレーション不明瞭，ｍ）、１.３５（３Ｈ，ｄ）
【０３１８】
全ての1Ｈおよび19Ｆ ＮＭＲは示した構造と一致する。
【０３１９】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
この説明および特許請求の範囲が一部をなす本願は、いずれの後願についても優先権の基礎として使用することができる。このような後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載されているいずれもの特徴または特徴の組合せを対象とすることができる。それらは、生成物、組成物、方法または使用の発明の形態を取ることができ、例えば、上記特許請求の範囲の１つまたはそれ以上を含むことができるが、これに限定されるものではない。：
【国際調査報告】
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