(57)【要約】  １回以上の投薬量で生物活性剤を制御放出するために、表面の少なくとも一部分の上に被着されたナノコンポジットコーティングを含む埋め込み型医療器具が記載されている。ナノコンポジットコーティングには、マトリックス、生物活性剤及び無機粒子が含まれる。無機粒子は、好ましくはある刺激に応答して発熱する。刺激に対する粒子の応答により、ナノコンポジットコーティングのマトリックスは、例えば収縮又は膨張などによる体積変化を起こし、これによって生物活性剤の少なくとも一部分を放出することになる。埋め込み型医療器具上のナノコンポジットコーティングから、生物活性剤を制御放出する方法が記載されている。生物活性剤を制御放出するための、ナノコンポジットコーティングでコーティングされた埋め込み型医療器具の調製方法も、記載されている。
2009525768.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤の制御放出を提供するための埋め込み型医療器具であって、
−  表面と、
−  前記表面の少なくとも一部分の上に被着され、マトリックス、生物活性剤及び無機粒子を含み、前記無機粒子が刺激に対する応答性を有する、ナノコンポジットコーティングと
を含み、
−  前記無機粒子が刺激に曝露されたときに、前記生物活性剤の少なくとも一部分が、前記ナノコンポジットコーティングから放出される埋め込み型医療器具。
【請求項２】
前記マトリクスがポリマーを含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項３】
前記ポリマーが生分解性である、請求項２に記載の医療器具。
【請求項４】
前記ポリマーがヒドロゲルである、請求項２に記載の医療器具。
【請求項５】
前記ヒドロゲルがポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）である、請求項４に記載の医療器具。
【請求項６】
前記ナノコンポジットコーティングが２つ以上の層を含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項７】
前記ナノコンポジットコーティング上に生体適合性層が配置されている、請求項１に記載の医療器具。
【請求項８】
前記コーティングが約０．１ミクロン〜約１００ミクロンの厚みを有する、請求項１に記載の医療器具。
【請求項９】
前記無機粒子が一定の時間にわたり２回以上前記刺激に曝露され、これによって複数回の投薬量で前記生物活性剤を放出する、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１０】
前記無機粒子が、Ａｕ、Ａｇ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｏｓ、Ｒｅ、Ｔｃ、Ｗ、Ｔａ、Ｎｂ、Ｈｆ、Ｚｒ、Ｙ、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｖ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｍｎ、Ｔｃ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ａｌ、Ｇａ、Ｉｎ、Ｔｌ、Ｓｉ、Ｇｅ、Ｓｎ、Ｐｂ、Ｂｉ、Ｓｂ、Ａｓ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｐｏ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ及びＬｕからなる群から選択された少なくとも１つの元素を含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１１】
前記無機粒子のサイズが約１００ナノメートル以下である、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１２】
前記無機粒子が、コアとそれをとり囲む外部層とを含むコア・シェル構造を有する、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１３】
前記無機粒子が前記刺激に応答して熱を生成する、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１４】
前記刺激が電磁放射線である、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１５】
薬剤の制御放出を提供するための埋め込み型医療器具であって、
−  表面と、
−  前記表面上に被着され、ヒドロゲル、生物活性剤及び金属ナノシェルを含み、前記金属ナノシェルが電磁放射線に対する応答性を有する、ナノコンポジットコーティングと
を含み、
−  前記金属ナノシェルが電磁放射線に曝露されたときに、前記生物活性剤の少なくとも一部分が、前記ナノコンポジットコーティングから放出される埋め込み型医療器具。
【請求項１６】
薬剤の制御放出を提供するための方法であって、
−  マトリックス、生物活性剤及び刺激に対する応答性を有する無機粒子を含むナノコンポジットコーティングを有する埋め込み型医療器具を体腔内に挿入するステップと、
−  最初の曝露の間に前記刺激に対し前記無機粒子を曝露し、これによって前記生物活性剤の少なくとも一部分を前記ナノコンポジットコーティングから放出させるステップと
を含む方法。
【請求項１７】
１回以上の付加的な曝露の間に前記無機粒子を前記刺激に曝露するステップをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記最初の曝露と前記１回以上の付加的な曝露の各々の持続時間が約１分〜約９０分である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
薬剤の制御放出のためのナノコンポジットコーティングを有する埋め込み型医療器具の調製方法であって、
−  刺激に対する応答性を有する無機粒子及びマトリックス前駆体を含むコーティング製剤を調製するステップと、
−  埋め込み型医療器具の表面の少なくとも一部分の上に前記コーティング製剤を被着させ、これによってナノコンポジットコーティングを有する埋め込み型医療器具を形成するステップと
を含む方法。
【請求項２０】
前記コーティング製剤が生物活性剤をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
生物活性剤を前記ナノコンポジットコーティング内に投入するステップをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
薬剤の制御放出のためのナノコンポジットコーティングを有する埋め込み型医療器具の調製方法であって、
−  刺激に対する応答性を有する無機粒子と第１のマトリックス前駆体とを含む第１のコーティング製剤を調製するステップと、
−  第２のマトリックス前駆体と生物活性剤とを含む第２のコーティング製剤を調製するステップと、
−  埋め込み型医療器具の表面の少なくとも一部分の上に前記第１のコーティング製剤及び前記第２のコーティング製剤を順次被着させ、これによってナノコンポジットコーティングを有するコーティングされた医療器具を形成するステップと
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、本明細書に参照により援用されている２００６年１月２７日に出願された米国仮特許出願第６０／７６２，９２２号明細書の出願日の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は一般に医療器具に関し、特に、生物活性剤（ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ）の制御放出用にコーティングされた埋め込み型医療器具に関する。
【背景技術】
【０００３】
調合薬（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）の従来の錠剤（ｔａｂｌｅｔ）製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）の薬物送出形態は、理想的とはいえない。典型的には、調合薬は錠剤製剤から急速にかつ制御不可能な形で放出され、最終的に、毒性閾値を超える可能性のある血流中の濃度レベルに達する。濃度レベルはその後有効でないレベルにまで時間とともに急激に減少し、この時点でさらにもう一回投薬量を投与しなくてはならない。さまざまな病気を治療するべく調合薬をより有効かつ安全に送達するために、制御放出薬物製剤が開発されてきた。これらは通常、長時間にわたる調合薬の遅延した又は一定な放出を提供するように意図されている。周知の一例としては、風邪又はアレルギー症状を治療するのに用いられる徐放性薬剤カプセルである。これらの製剤においては、調合薬は例えば（特許文献１）の中で説明されているようにポリマーカプセル内に入っていてよく、拡散によってそれを通過する。
【０００４】
最近のナノスケール粒子の送達システムを含め、過去２０〜３０年にわたり、広範な制御放出技術が研究されてきた。例えば（特許文献２）は、調合薬を含む温度感受性ポリマー中に分散された金属「ナノシェル」の皮下埋め込みコンポジットについて開示している。ナノシェルが体外でレーザーにより生成された近赤外線に曝露されることで発熱し、これが今度はポリマーを収縮させ調合薬を放出させる。
【０００５】
調合薬の制御放出技術が進歩するにつれて、関心は、部位特異的薬物送達のため体内の目的の場所に送達され得る、制御放出能力を有する埋め込み型医療器具の開発へと移行している。
【０００６】
例えば、埋め込み型ステント又はバルブから調合薬を制御可能な形で放出することにより血管内部の再狭窄又は血栓形成を治療又は軽減することができるかもしれない。例えば（特許文献３）は、ポリマー多孔質層を有するコーティングされた埋め込み型医療器具を開示しており、該層を通して生物活性剤を制御放出できる。薬物溶出層をコーティングされたその他の器具も出現している。かかる器具は通常、体内の特定の部位において、生物活性剤を実質的に連続して放出させる。
【０００７】
一部の疾患の治療のためには、調合薬の放出を非連続的に制御し、埋め込み型器具から実際には１つの調合薬の複数回の投薬量を提供できることが望ましい。例えば（特許文献４）は、生物活性剤を含有する温度感受性ポリマーでコーティングされた拡張可能なバルーン部分を含むサーマルカテーテルを開示している。サーマルカテーテルにはポリマーを加熱するための電極も備わっている。ポリマーは加熱されたときに収縮し、生物活性剤を放出する。冷却時には、ポリマーはその初期体積に戻り、生物活性剤の放出は停止される。ポリマーの内部にある熱源を用いてポリマーからの生物活性剤の放出を開始できることが望ましい。こうして、熱はポリマーに局在化させられ、これによって隣接する組織に対する損傷の可能性は回避され、この方法の効率は高まる。身体の外側からこのような内部熱源を制御できることがさらに望ましい。
【０００８】
埋め込み型医療器具から複数回の投薬量の生物活性剤を制御放出する技術を開発することによって、所望の治療期間にわたり患者に対する生物活性剤の利益を最適化することが可能であるかもしれない。既存の方法及び器具は、体内の特定部位に調合薬を制御放出するため、埋め込み型医療器具から生物活性剤を制御可能にかつ安全に放出開始および停止させる充分な手段を提供していない。
【特許文献１】米国特許第３，２７９，９９６号明細書
【特許文献２】米国特許第６，６４５，５１７Ｂ２号明細書
【特許文献３】米国特許第６，７７４，２７８号明細書
【特許文献４】米国特許第６，５２４，２７４号明細書
【非特許文献１】Ｓ．Ｍ．バージ（Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ）ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第６６号：１〜１９頁（１９７７年）
【非特許文献２】Ｔ．樋口及びＶ．ステラ（Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ）、「新送出システムとしてのプロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）」、ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ第１４巻
【非特許文献３】エドワード  Ｂ．ロシュ（Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ）編、「薬剤デザインにおけるバイオ可逆性キャリア（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ）」、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年
【非特許文献４】Ｑ．Ａ．パンクハースト（Ｑ．Ａ．Ｐａｎｋｈｕｒｓｔ）ら、Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｄ：Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓ．第３６号（２００３年）、Ｒ１６７〜Ｒ１８１頁
【非特許文献５】アトキンソン（Ａｔｋｉｎｓｏｎ）ら、ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．第９号、５４９〜５６頁（１９８３年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、体内の特定部位で１回以上の投薬量の生物活性剤を制御放出する既存の器具の限界を克服しうるナノコンポジットコーティングを有する、埋め込み型医療器具について記載している。本発明は同様に、埋め込み型医療器具上のナノコンポジットコーティングからの生物活性剤の制御放出を提供する方法、及び、生物活性剤の制御放出のためのナノコンポジットコーティングがコーティングされた埋め込み型医療器具を調製する方法についても、記載している。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一実施形態によれば、埋め込み型医療器具は器具の表面の少なくとも一部分の上に被着されたナノコンポジットコーティングを有している。ナノコンポジットコーティングは、マトリックス、生物活性剤及び刺激に対する応答性を有する無機粒子を含む。無機粒子が刺激に曝露されたとき、生物活性剤の少なくとも一部分がナノコンポジットコーティングから放出される。
【００１１】
別の実施形態によれば、埋め込み型医療器具は、その表面の少なくとも一部分の上に被着されたナノコンポジットコーティングを有する。ナノコンポジットコーティングはヒドロゲル、生物活性剤及び、電磁放射線に対する応答性を有する金属ナノシェルを含む。金属ナノシェルが電磁放射線に曝露されたとき、生物活性剤の少なくとも一部分がナノコンポジットコーティングから放出される。
【００１２】
一実施形態によれば、医療器具から薬剤を制御放出させる方法には、マトリックス、生物活性剤及び刺激応答性の無機粒子を含むナノコンポジットコーティングを有する埋め込み型医療器具を体腔内に挿入するステップと、次に、無機粒子を刺激に曝露させて、生物活性剤の少なくとも一部分をナノコンポジットコーティングから放出させるステップとが含まれる。
【００１３】
一実施形態によれば、薬物制御放出用のナノコンポジットコーティングを有する埋め込み型医療器具を調製する方法には、マトリックス前駆体及び刺激応答性の無機粒子を含むコーティング製剤を調製するステップと、ナノコンポジットコーティングを有する埋め込み型医療器具を形成するために埋め込み型医療器具の表面の少なくとも一部分の上にコーティング製剤を被着させるステップとが含まれる。
【００１４】
別の実施形態によれば、ナノコンポジットコーティングを有する埋め込み型医療器具を調製する方法には、刺激応答性の無機粒子と第１のマトリックス前駆体とを含む第１のコーティング製剤を調製するステップと、第２のマトリックス前駆体と生物活性剤とを含む第２のコーティング製剤を調製するステップと、埋め込み型医療器具の表面上の少なくとも一部分の上に第１のコーティング製剤及び第２のコーティング製剤を順次被着させ、これによってナノコンポジットコーティングを有するコーティングされた医療器具を形成するステップとが含まれる。
【００１５】
本明細書で使用する「ナノコンポジットコーティング」という用語は、基本的に連続するマトリックス及びこのマトリックスの少なくとも一部分の中に分散させられた離散的粒子を有するコーティングを意味する。好ましくは、粒子のサイズは約１０００ナノメートル未満である。
【００１６】
本明細書で使用する「生物活性剤」という用語は、疾患又は疾病を治療又は予防するため、身体に対する意図された治療的効果を結果としてもたらす、任意の薬学的に活性な作用物質を意味する。「治療薬」「調合薬」及び「薬物（薬剤）」という用語は、「生物活性剤」と同じ意味を有するものと考えることができ、従ってこれらの用語は同義的に使用可能である。
【００１７】
本明細書で使用される「刺激」という用語は、本発明の無機粒子からの応答を惹起するものを意味する。
【００１８】
「薬学的に許容される塩」というのは、妥当な医学的判断の範囲内で、不適切な毒性、刺激、アレルギー反応など無くヒト及び下等動物の組織と接触した状態で使用するのに適しかつ、適切なリスク対効果比で見合う塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．バージらは、本明細書に参照により援用されている（非特許文献１）の中で薬学的に許容される塩について詳細に記載している。
【００１９】
本明細書で使用されている「薬学的に許容されるエステル」という用語は、生体内で加水分解し、人体内で容易に分解してその親化合物又は塩を残すものを含めたエステルを意味する。適切なエステル基には、例えば、各々のアルキル又はアルケニル部分が有利には６個以下の炭素原子を有する、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン及びアルカン二酸から誘導されたものが含まれる。特定のエステルの例としては、蟻酸エステル類、酢酸エステル類、プロピオン酸エステル類、酪酸エステル類、アクリレート類及びエチルコハク酸エステル類が含まれる。
【００２０】
本明細書で使用されている「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適切な毒性、刺激、アレルギー反応など無くヒト及び下等動物の組織と接触した状態で使用するのに適し、適正なリスク対効果比で見合い、意図された用途ならびにできれば本発明の化合物の両性イオン形態のために有効である本発明の化合物のプロドラッグを意味する。「プロドラッグ」という用語は、例えば血液中の加水分解により生体内で急速に変換されて、上述の処方を有する親化合物を提供する化合物を意味する。詳細な説明は、共に本明細書に参照により援用されている（非特許文献２）及び（非特許文献３）の中で提供されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
体内の特定部位に１回以上の投薬量の生物活性剤を制御放出するため、表面の一部分上にナノコンポジットコーティングを被着させた、埋め込み型医療器具が記載される。
【００２２】
本発明のナノコンポジットコーティングには、マトリックス、生物活性剤及び無機粒子が含まれる。無機粒子は、好ましくは刺激に応答して発熱する。刺激に対する粒子の応答は、ナノコンポジットコーティングのマトリックスに、例えば収縮又は膨張による体積変化を起こさせ、これによって生物活性剤の少なくとも一部分を放出させる。
【００２３】
図１Ａは、一実施形態による医療器具の表面２０の少なくとも一部分の上に被着させられた、ナノコンポジットコーティング１０の横断面概略図を示す。無機粒子３０及び生物活性剤４０は、ナノコンポジットコーティング１０の中に分散させられる。図１Ｂに示されているように、刺激５０が加わったとき、ナノコンポジットコーティング１０のマトリックスは収縮し、生物活性剤４０を放出する。
【００２４】
図２Ａは、別の実施形態による医療器具の表面２０の少なくとも一部分の上に被着させられたナノコンポジットコーティング１０の横断面概略図を示す。この実施形態において、ナノコンポジットコーティングは２層６０、７０を含む。無機粒子３０が一方の層６０の中に分散させられ、生物活性剤４０が他方の層７０の中に分散させられる。図２Ｂに示すのは、ナノコンポジットコーティング１０が刺激５０に曝露されたときに生じる、生物活性剤４０の放出を容易にする体積変化である。
【００２５】
一部の実施形態においては、マトリックスの体積変化は可逆的であり得る。すなわち、刺激が取り除かれたときにマトリックスはその初期体積に戻り、これによって生物活性剤の放出を停止させることができる。かかる可逆的性質は、無機粒子が刺激に曝露される度に開始し、刺激が取り除かれたときに終結して、生物活性剤の複数回の投薬量が経時的に放出されるようにすることができる。その他の実施形態では、体積変化は制御されるものの不可逆的であってもよい。すなわち、ナノコンポジットコーティングのマトリックスは、無機粒子が刺激に曝露されたときに体積変化を起こし得るが、刺激が取り除かれたときにその初期体積には戻らなくてもよい。後続する刺激はさらなる体積変化をもたらし、生物活性剤のさらなる放出を促進し得る。
【００２６】
ナノコンポジットコーティングのマトリックスは好ましくはポリマーを含む。熱に応答して体積変化を起こすあらゆるポリマーを、ナノコンポジットコーティングのマトリックスとして使用することができる。好ましくは、熱に応答したポリマーの収縮又は膨張は、可逆的であり得る。一部の実施形態においては、ポリマーは生分解性であり得る。すなわち、ポリマーは、生理学的条件下で経時的に分解し得る。
【００２７】
好ましくは、ポリマーはヒドロゲルであり得る。使用可能なヒドロゲルの例としては、これらに限定されないが、酸化ポリエチレン及びそのコポリマー、ポリビニルピロリドン及びその誘導体、ヒドロキシエチルアクリレート類又はヒドロキシエチル（メタ）アクリレート（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ（ｍｅｔｈ）ａｃｒｙｌａｔｅｓ）類、ポリアクリル酸類、ポリアクリルアミド類、ポリエチレン無水マレイン酸類及びその誘導体が含まれる。
【００２８】
一実施形態によれば、ヒドロゲルは熱に応答して収縮し、これによって生物活性剤の少なくとも一部分を放出することができる。好ましくは、ヒドロゲルはポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）を含み得る。ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）は、その温度がその低臨界溶液温度すなわちＬＣＳＴより高くなったときに可逆的に収縮する。ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）のＬＣＳＴは体温より数度高いだけであるかもしれない。ヒドロゲルが収縮すると、それは生物活性剤の少なくとも一部分をナノコンポジットコーティングから放出することができる。
【００２９】
別の実施形態によれば、ヒドロゲルは熱に応答して膨張し、これによって生物活性剤の少なくとも一部分をナノコンポジットコーティングから放出し得る。この実施形態によるヒドロゲルは、例えばポリ（アクリルアミド）−ポリ（アクリル酸）又は光重合（光架橋）アクリル化酸化ポリプロピレン−酸化ポリエチレンブロックコポリマーであり得る。
【００３０】
一部の実施形態では、ナノコンポジットコーティングのマトリックスは２つ以上の層を含み得る。各層が好ましくは１つのポリマーを含む。各層はさらに生物活性剤及び／又は無機粒子を含み得る。一実施形態では、２つ以上の層が同じポリマーを含んでいてよい。別の実施形態においては、２つ以上の層に異なるポリマーが含まれる可能性がある。さらに別の実施形態においては、２つ以上の層は同じ及び異なるポリマーの組合せを含み得る。層は好ましくは上述のようにヒドロゲルを含み得るが、その他のポリマーを使用してもよい。
【００３１】
ナノコンポジットコーティングは、約０．１ミクロン〜約１００ミクロンの厚みを有し得る。好ましくは、ナノコンポジットコーティングは約１ミクロン〜５０ミクロンの厚みを有し得る。より好ましくは、ナノコンポジットコーティングは約５ミクロン〜約２５ミクロンの厚みを有し得る。一部の実施形態においては、ナノコンポジットコーティングはその上に配置された生体適合性層を有し得る。
【００３２】
無機粒子はマトリックスの少なくとも一部分の中に分散させられる。好ましくは、マトリックス中の無機粒子の濃度は、マトリックスが体積変化を起こすのに充分なものである。濃度範囲は大幅に変動し得るが、典型的には約３０体積％未満である。より典型的には、マトリックス中の粒子濃度は約２０体積％、１０体積％、５体積％又は１体積％未満である。同様に、マトリックス中の粒子の濃度は、約０．１体積％未満又は約０．０１体積％未満であり得るとも想定されている。
【００３３】
一部の実施形態においては、刺激は外部刺激、すなわち身体の外側に存在する供給源により生成された刺激であり得る。その他の実施形態では、刺激は内部刺激、すなわち、例えば血管内レーザー照射装置などの体内に導入された供給源により生成される刺激であり得る。好ましくは、無機粒子は刺激に応答して発熱する。
【００３４】
１つの実施形態によれば、刺激は磁場であり得る。この実施形態によれば、各々の無機粒子の少なくとも一部分が磁気応答性材料で形成されていてよい。本明細書で定義されている通り、磁気応答性材料で形成された粒子は、好ましくは磁場に応答して発熱する。磁気応答性材料は、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｍｎ及びＮｉからなる群から選択された少なくとも１つの元素を含有し得る。好ましくは、磁気応答性材料は酸化鉄である。好ましい酸化鉄としては、生体適合性及び一般的に適切である磁気特性のため、硫鉄鉱（Ｆｅ３Ｏ４）及び磁赤鉄鉱（γ−Ｆｅ２Ｏ３）が含まれる。磁場に応答して生成される熱の量は、ナノコンポジットコーティング内の無機粒子のサイズ、構造、組成及び濃度により左右され得る。
【００３５】
好ましくは、磁場は交流（ａｃ）磁場であり得る。磁場は、例えば磁気共鳴影像法（ＭＲＩ）器具によって生成され得る。一般に、有害な生物学的反応を回避するためには、約０．０５ＭＨｚ〜約１．２ＭＨｚの範囲内のａｃ磁場周波数（ｆ）及び約１５ｋＡ／ｍ以下の磁場振幅（Ｈ）を利用することができる（非特許文献４）。４．８５×１０８Ａｍ−１ｓ−１を上回らない積Ｈ・ｆを有する磁場に対する曝露が安全で認容可能であることが報告された（非特許文献５）。
【００３６】
別の実施形態においては、刺激は電磁放射線（光）であり得る。この実施形態によれば、各々の無機粒子の少なくとも一部分は、感光性材料で形成され得る。本明細書で定義されているように、感光性材料は、好ましくは電磁放射線（光子）に応答して発熱する。感光性材料はＡｕ、Ａｇ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｏｓ、Ｒｅ、Ｔｃ、Ｗ、Ｔａ、Ｎｂ、Ｈｆ、Ｚｒ、Ｙ、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｖ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｍｎ、Ｔｃ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ａｌ、Ｇａ、Ｉｎ、Ｔｌ、Ｓｉ、Ｇｅ、Ｓｎ、Ｐｂ、Ｂｉ、Ｓｂ、Ａｓ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｐｏ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ及びＬｕからなる群から選択された少なくとも１つの元素を含有し得る。好ましくは、感光性材料は金又は銀であり得る。少なくとも部分的に金又は銀で形成された無機粒子は生体適合性であり得、一般に適切な光学特性を有し得る。無機粒子は、熱変換のため所定の波長で電磁放射線を強力に吸収するように設計され得る。電磁放射線に応答して生成される熱の量は、ナノコンポジットコーティング内の無機粒子のサイズ、構造、組成及び濃度に左右され得る。
【００３７】
好ましくは、電磁放射線は、スペクトルの近赤外線（ＩＲ）部分内の波長を有し得る。特に、電磁放射線は約７００〜２５００ｎｍの範囲内の波長を有し得る。好ましくは、電磁放射線は約８００ｎｍ〜１２００ｎｍの範囲内の波長を有し得る。この波長の光は少量の減衰を伴って人体組織内を通過し得る。好ましくは、光は、１０６４ｎｍの波長で照射するＮｄ：ＹＡＧレーザーなどのレーザー光が好ましい。あるいは、光は、発光ダイオード（ＬＥＤ）によって生成されてもよい。制御された量の近赤外線光は一般に、反復的に曝露しても安全であると考えられている。
【００３８】
好ましくは、無機粒子は刺激に応答して充分に発熱し、ナノコンポジットコーティングを収縮又は膨張させ、これによってナノコンポジットコーティングから生物活性剤の少なくとも一部分を放出させることができる。粒子により生成される熱は、体の組織に損傷を与えないことがさらに好ましい。好ましくは、無機粒子は、ナノコンポジットコーティングの少なくとも一部分の温度を体温（すなわち３７℃）より約１度〜約３０度高い温度まで上昇させるのに充分な熱を生成し得る。すなわち、ナノコンポジットコーティングの少なくとも一部分の温度は、約３８℃〜約６７℃の範囲内にあり得る。さらに一層好ましくは、ナノコンポジットコーティングの少なくとも一部分の温度を、体温より約１度〜約２０度高く上昇させることができる。すなわち、ナノコンポジットコーティングの少なくとも一部分の温度は、約３８℃〜約５７℃の範囲内にあり得る。最も好ましくは、温度を、体温より約１度〜約１５度高い温度まで上昇させることができる。すなわち、ナノコンポジットコーティングの少なくとも一部分の温度は、約３８℃〜約５２℃の範囲内にあってよい。
【００３９】
粒子が刺激に対し曝露されたとき、ナノコンポジットコーティングからの生物活性剤の放出速度、つまり動力学（ｋｉｎｅｔｉｃｓ）は、生物活性剤の特性、ナノコンポジットコーティング内部の生物活性剤の結合タイプ、ナノコンポジットコーティングの化学的性質及び構造、曝露持続時間及び生物活性剤の近辺の温度を含めたさまざまな要因により決定され得る。
【００４０】
粒子サイズは約１０００ｎｍ以下であり得る。好ましくは、粒子サイズは約１ｎｍ〜１００ｎｍであり得る。サイズが約１００ｎｍ以下の粒子は一般にナノスケール粒子、ナノ粒子又はナノ結晶と呼ばれる。より好ましくは、粒子のサイズは、約１〜５０ｎｍであり得る。このサイズ範囲内の粒子は、所望の特性（例えば光学又は磁気特性）を提供でき、その高い表面積対体積比に起因して有効な熱放射体として役立ち得る。
【００４１】
無機粒子の形状は、例えばほぼ球形、半球形、筒形、針状、立方体、角錐形、円錐形、円盤様又は平板様であり得る。
【００４２】
無機粒子は、コア及びそれをとり囲む外部層を含むコア・シェル構造を有し得る。かかる粒子を、ナノシェルと呼ぶことができる。コア・シェル構造は、粒子に対しいくつかの利点を付与し得る。例えばコア・シェル構造は刺激に対する無機粒子の応答を改善することができる。コア・シェル構造は同様に粒子の生体適合性を改善し、保護機能を果たし、粒子表面上への官能基の結合を容易にし、及び／又はその他の利点を提供することもできる。一般に、コア・シェル構造を有する粒子の外部層は、Ｃ、Ａｕ、Ａｇ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｏｓ、Ｒｅ、Ｔｃ、Ｗ、Ｔａ、Ｎｂ、Ｈｆ、Ｚｒ、Ｙ、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｖ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｍｎ、Ｔｃ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ａｌ、Ｇａ、Ｉｎ、Ｔｌ、Ｓｉ、Ｇｅ、Ｓｎ、Ｐｂ、Ｂｉ、Ｓｂ、Ａｓ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｐｏ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ及びＬｕからなる群から選択された１つ以上の元素で形成してもよく、コアは、Ｃ、Ａｕ、Ａｇ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｏｓ、Ｒｅ、Ｔｃ、Ｗ、Ｔａ、Ｎｂ、Ｈｆ、Ｚｒ、Ｙ、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｖ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｍｎ、Ｔｃ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ａｌ、Ｇａ、Ｉｎ、Ｔｌ、Ｓｉ、Ｇｅ、Ｓｎ、Ｐｂ、Ｂｉ、Ｓｂ、Ａｓ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｐｏ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ及びＬｕからなる群から選択された１つ以上の元素で形成してもよい。
【００４３】
一実施形態においては、粒子の外部層は導電性材料で形成してもよく、コアは誘電性又は非導電性材料で形成してもよい。かかる粒子は、導電性外部層又はシェルの使用に起因して金属ナノシェルと呼ぶことができる。この構造は、特に電磁放射線などの刺激に対する無機粒子の応答を改善し得る。外部層の厚み及びコアのサイズを調整することにより、本明細書に参照により援用されている（特許文献２）でさらに詳述されているように、粒子に吸収される電磁放射線の波長を特定の範囲又は値に調整することが可能である。例えば、サイズが約５ナノメートル（ｎｍ）〜約１００ｎｍのコア、及び厚みが約１ｎｍ〜約２０ｎｍの外部層を含むナノシェルを使用することができる。さらに一層好ましくは、コアのサイズは約５ｎｍ〜約５０ｎｍの範囲内、かつ外部層の厚みは約１ｎｍ〜約１０ｎｍの範囲内であってもよい。コア層は、好ましくは硫化金又は二酸化ケイ素から形成され、外部層は、好ましくは金で形成される。かかる粒子を、金ナノシェルと呼ぶことができる。
【００４４】
別の実施形態においては、無機粒子のコアは例えば酸化鉄などの無機材料で形成してもよく、外部層は例えばデキストランなどの有機材料で形成されていてよい。無機コア材料と有機外部層材料のその他の組合せも使用可能である。
【００４５】
無機粒子の表面はさらに、マトリックスに結合又は拘束するように化学的に官能化してもよい。かかる結合は、無機粒子とマトリックスの間の有効な熱伝導を容易にし得る。生成された熱に応答してマトリックスが収縮又は膨張する際、この結合により無機粒子の喪失を阻害することもできる。化学的官能化の手法は、ナノコンポジットコーティングを形成するために使用されるマトリックス及び粒子の特定のタイプにより左右され得る。例えば（特許文献２）に説明されているように、チオール基及びアクリレート基（たとえばＣｙｓ−ＰＥＧ−アクリレート）を伴う分子を使用することができる。
【００４６】
ナノコンポジットコーティングのマトリックスの少なくとも一部分の中に生物活性剤を分散させることができる。本発明の中で使用可能な生物活性剤としては、本明細書で列挙されている生物活性剤又は生物活性剤分類のいずれかを含有する、薬学的に許容される組成物ならびに任意の塩、プロドラッグ、エステル及び／又はその薬学的に許容される製剤が含まれるが、これらに限定されるわけではない。以下の表１は、生物活性剤分類及び対応するいくつかの例示的活性成分の非網羅的リストを提供している。
【表１】
2009525768.tif 000003
2009525768.tif 000004
2009525768.tif 000005
2009525768.tif 000006
2009525768.tif 000007
【００４７】
その他の望ましい治療薬としては以下のものが含まれるが、これらに限定されるわけではない：（ａ）抗炎症薬／免疫調節剤、例えばデキサメタゾン、ｍ−プレドニゾロン、インターフェロンｇ−１ｂ、レフルノミド、シロリムス、タクロリムス、エヴェロリムス、ピメクロリムス、バイオリムス（ｂｉｏｌｉｍｕｓ）（例えばバイオリムス  Ａ７又はＡ９）、ミコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ミゾリビン、シクロスポリン、トラニラスト及びウイルスタンパク質；（ｂ）抗増殖剤、例えばパクリタキセル又はその他のタキサン誘導体（例えばＱＰ−２など）、アクチノマイシン、メトトレキサート、アンギオペプチン、ビンクリスチン、ミトマイシン、スタチン類、Ｃ  ＭＹＣアンチセンス、ＡＢＴ−５７８、レステンＡＳＥ（ＲｅｓｔｅｎＡＳＥ）、レステン−ＮＧ（Ｒｅｓｔｅｎ−ＮＧ）、２−クロロ−デオキシアデノシン及びＰＣＮＡリボザイム；（ｃ）遊走阻害剤／ＥＣＭ−調節剤、例えばバチマスタット、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、ハロフジノン、Ｃプロテイナーゼ阻害剤及びプロブコール；及び（ｄ）治癒及び再内皮化を促進する作用物質、例えばＢＣＰ６７１、ＶＥＧＦ、エストラジオール（例えば１７−ベータエストラジオール（エストロゲン））、ＮＯ供与体、ＥＰＣ抗体、バイオレスト、ＥＣｓ、ＣＤ−３４抗体類及び改良型コーティング。本発明では、任意の単一の生物活性剤又は生物活性剤の組合せを使用することができる。本発明の埋め込み型医療器具で使用される好ましい生物活性剤は、例えば疼痛処理に有用な薬剤、抗増殖剤（例えばパクリタキセル又はその薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグ）、抗癌剤、インスリン（又はその薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグ）、脳内神経伝達物質（例えばセロトニン及びドーパミン）レベルを調節し、これによってうつ病又は注意欠陥多動性障害などの心理的疾患を治療するための薬剤、及び例えば勃起障害、敗血性ショック及び卒中を含めた一連の範囲の障害の治療のための一酸化窒素含有化合物であり得る。
【００４８】
ナノコンポジットコーティング中の生物活性剤の所望の配合レベル又は濃度は、広範囲にわたり変動し得る。好ましくは、ナノコンポジットコーティング中の生物活性剤の濃度は、約０．１体積％〜約５０体積％の範囲内となる。より好ましくは、生物活性剤の濃度は、約０．５体積％から約４０体積％の範囲内であってよい。さらに一層好ましくは、生物活性剤の濃度は約１体積％から約３０体積％の範囲内であってよい。
【００４９】
本明細書で記載されているナノコンポジットコーティングは、埋め込み型医療器具の表面の少なくとも一部分上に被着され得る。この表面は、組織又はその他の身体部分又は構成成分と機械的又は電気的に相互作用するように埋め込み型医療器具に適用される構造体の上に備えてもよい。この機械的相互作用には、内腔を開くか開いておくための、又は複数の身体部分を一緒に又は所定の相互関係に保持するための、力の付加が関与し得る。この機械的相互作用は、凝固のろ過又は物理的促進；１本の血管又はその一部分の閉塞；又は身体内における堅固な体液密封部の創出、維持又は修復であり得る。この構造体は、体内に基本的に永続的にとどまるように、又は少なくとも、生物活性材料が放出される時間に比べて非常に長い時間にわたり体内にとどまるように作ってもよい。構造体は、全体的に又は部分的に非生分解性であってよく、又は、生物活性材料が放出される速度と比べて非常に遅い速度で少なくとも生分解性であってもよい。構造体は、全体的又は部分的に金属で形成してもよい。医療器具は例えばステント、ステントグラフト、血管グラフト、カテーテル、ガイドワイヤ、バルーン、フィルタ（例えば大静脈フィルタ）、脳動脈瘤フィルタコイル、管腔内修復システム、縫合糸、ステープル、吻合器具、椎間板、骨ピン、縫合アンカー、止血バリア、クランプ、ねじ、プレート、クリップ、スリング、血管インプラント、組織接着剤又はシーラント、組織足場、心筋プラグ、ペースメーカーリード線、弁（例えば静脈弁）、腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）グラフト、塞栓症コイル、ドレッシング、代用骨、管腔内器具、血管サポート又はその他の既知の生体適合性器具であり得る。本発明において使用可能なステントの例としては、血管内、胆管、気管、胃腸、尿道、尿管、食道及び冠血管ステントを含めた自己拡張型又はバルーン拡張型ステントが含まれる。
【００５０】
一部の実施形態によれば、埋め込み型医療器具は、ステンレス鋼、ニチノール、金、銀、タンタル、プラチナ、イリジウム、ニオブ、タングステン、チタン、コバルト、クロム、マグネシウム、アルミニウム、ニッケル又はその他の生体適合性金属又は合金；酢酸セルロース、硝酸セルロース、シリコーン、架橋ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）ヒドロゲル、ポリウレタン、ポリアミド、スチレンイソブチレン−スチレンブロックコポリマー、ポリエチレンテラフタレート（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｔｅｒａｐｈｔｈａｌａｔｅ）、ポリエステル、ポリオルトエステル（ｐｏｌｙｏｒｔｈｏｅｓｔｅｒ）、ポリ無水物、ポリエーテルスルホン、ポリカーボネート、ポリプロピレン、高分子量ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、又はその他の生体適合性コポリマー材料、又はそれらの混合物あるいはコポリマー；ポリ乳酸、ポリグリコール酸又はそれらの共重合、ポリ無水物、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレートバレレート（ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒａｔｅ  ｖａｌｅｒａｔｅ）又はその他の生分解性コポリマー、又はそれらの混合物あるいはコポリマー；炭素又は炭素繊維；セラミック材料、例えばリン酸カルシウムなど；タンパク質、細胞外マトリクス構成成分、コラーゲン、フィブリン、又はその他の生物学的作用物質；又はそれらのいずれかのものの適切な混合物のうちの少なくとも１つで作製され得る。
【００５１】
埋め込み型医療器具の任意の表面又はその一部分は、ナノコンポジットコーティングで被覆され得る。医療器具の表面は平坦であっても湾曲していてもよく、平滑であっても粗面であってもよく、又はそれらの組合せであってもよい。「粗」面は、例えばテクスチャード加工面、ウーブン面又はノンウーブン面であってもよく、及び／又は溝路、凹部、くぼみ、突起、隆起又は同様の特徴を含み得る。
【００５２】
上にナノコンポジットコーティングを被着させる前に埋め込み型医療器具の表面を調製することが有利であり得る。表面前処理の有用な方法には、清浄、エッチング、ドリル加工、研磨、プラズマ処理及びイオンボンバードが含まれ得るが、これらに限定されるわけではない。かかる表面前処理は、表面を活性化し、表面上のコーティングの被着又は接着を促進し得る。
【００５３】
好ましくは、表面の約２０％〜約１００％をナノコンポジットコーティングで被覆することができる。より好ましくは、表面の約４０％〜約１００％を被覆することができる。さらに一層好ましくは、表面の約６０％〜約１００％をナノコンポジットコーティングで被覆することができる。
【００５４】
生物活性剤の制御放出のために、ナノコンポジットコーティングで被覆された、埋め込み型医療器具を調製する方法もまた記載される。本方法の一実施形態によれば、無機粒子及び生物活性剤を含むナノコンポジットコーティング製剤は、マトリックスの液体前駆体と無機粒子及び生物活性剤を組合せ、次に混合することによって調製可能である。次のステップでは、コーティング製剤を埋め込み型医療器具の表面の少なくとも一部分の上に被着させ、これによってナノコンポジットコーティングを伴うコーティングされた医療器具を形成することができる。当該技術分野においては浸漬被覆、バーコーティング、スプレーコーティング、又はスピンコーティングを含めたさまざまなコーティング方法が知られており、これらを用いてコーティング製剤を被着させることができる。好ましくは、コーティング製剤は医療器具の外部表面に塗布される。必要に応じて、コーティングを硬化させることができる。硬化は、例えば、熱の適用又は紫外線（ＵＶ）といった放射線曝露など当該技術分野において既知の任意の方法により実施可能である。さらにナノコンポジットコーティング上に生適合性コーティングを被着させることもできる。
【００５５】
本方法の別の実施形態によれば、マトリックスの液体前駆体と無機粒子を組合せ、次に混合することにより第１のコーティング製剤を調製することができる。生物活性剤とマトリックスの前駆体を組合せ、次に混合することにより第２のコーティング製剤を調製することができる。次のステップでは、第１及び第２のコーティング製剤を、埋め込み型医療器具の表面の少なくとも一部分の上に順次被着させ、これによってナノコンポジットコーティングを伴うコーティングされた医療器具を形成することができる。当該技術分野においては浸漬被覆、バーコーティング、スプレーコーティング、又はスピンコーティングを含めたさまざまなコーティング方法が知られており、これらを用いてコーティング製剤を被着させることができる。好ましくは、コーティング製剤は医療器具の外部表面に塗布される。コーティング製剤の硬化は、例えば、熱の適用又は紫外線（ＵＶ）といった放射線曝露など当該技術分野において既知の任意の方法により実施可能である。さらにナノコンポジットコーティング上に生適合性コーティングを被着させることもできる。
【００５６】
あるいは、第２のコーティング製剤を形成せず、医療器具に第１のコーティング製剤を塗布した直後に、ナノコンポジットコーティングに生物活性剤を加えることができる。ナノコンポジットコーティングに生物活性剤を加えるには、例えば、マトリックス内への分散又は所望の生物活性溶液内での（再）水和などの方法がある。
【００５７】
埋め込み型医療器具上のナノコンポジットコーティングから、生物活性剤を制御放出させる方法も提供されている。本方法には、体腔内にナノコンポジットコーティングを有するコーティングされた医療器具を挿入することが含まれる。コーティングされた医療器具は、医療専門家にとって既知の標準的な配置技術を用いて体内の脈管の中に留置され得る。例えば、コーティングされた医療器具が自己拡張型ステントである一実施形態によれば、ステントは、ステントの外部表面と接触しステントを脈管内への送達のため圧潰状態で保持する保持用シースの内部に取付けることができる。脈管に穿刺するために中空針を使用してもよく、針を通じて脈管内へガイドワイヤを通すことができる。次に針をとり出し導入カテーテルと交換することができ、このカテーテルは一般に、ステントやその他の医療器具が内部を通過して脈管に到達できるようにする１つのポートとして作用する。ステント及び保持用シースが導入カテーテル内を通過して、治療すべき部位に隣接する脈管内に配置されると、保持用シースを引いてもよく、これによってステントを圧縮状態から拡張状態へと拡張させることができる。拡張状態で、ステントは、脈管壁と接触し半径方向力を及ぼす。保持用シース及び導入カテーテルをこのとき脈管から抜去することができる。その他のタイプのコーティングされた医療器具を挿入するためには、その他の標準的展開技術を使用することができる。
【００５８】
医療器具が埋込まれると、コーティングされた医療器具から生物活性剤の少なくとも一部分を放出させる刺激、好ましくは電磁放射線又は磁場に、無機粒子を曝露させることができる。生物活性剤は、刺激に対して曝露されるまで、実質的に放出されない。器具の埋込み後直ちに、又はその後の時点に、刺激に対し初回の曝露を提供してもよい。好ましくは、その後の時点は、医療器具が埋込まれた後約数分から数年の範囲内であり得る。より好ましくは、その後の時点は、埋込み後約１時間から約６ヵ月の範囲内であり得る。さらに一層好ましくは、その後の時点は、埋込み後約１日から約１ヵ月の範囲内であり得る。刺激が除去されたとき、生物活性剤の放出は実質的に停止される。
【００５９】
生物活性剤の複数回の投薬量を放出するためには、刺激に対する初回の曝露に続いて１回以上の付加的な曝露を提供してもよい。これらの付加的な曝露は、初回の曝露後かつ器具の埋込みから５年の期限が切れるまで、いつ提供してもよい。
【００６０】
刺激に対する各々の曝露は瞬間的なものであってもよいし、測定可能な持続時間にわたり発生してもよい。この持続時間は、約１秒から約９０分の範囲内であり得る。好ましくは、各曝露の持続時間は約１分から約６０分の範囲内である。さらに一層好ましくは、各曝露の持続時間は約５分から約４５分の範囲内である。
【００６１】
本方法は、ナノコンポジットコーティングを有する埋め込み型医療器具から、１回以上の投薬量での生物活性剤の制御放出を可能にし得る。
【００６２】
例えば、一実施形態によれば、尿管鏡検査後の疼痛管理用薬剤を制御放出するために、ナノコンポジットコーティングを有する尿管ステントを使用することができる。
【００６３】
別の実施形態によれば、例えばパクリタキセルなどの抗増殖剤を制御放出することにより血管内の再狭窄を治療するために、ナノコンポジットコーティングを有するステント又はステントグラフトを使用することができる。
【００６４】
別の実施形態によれば、例えばパクリタキセルといった抗癌薬を制御放出することにより、胆管内の悪性腫瘍を治療するために、ナノコンポジットコーティングを有するステント又はステントグラフトを使用することができる。
【００６５】
別の実施形態によれば、糖尿病治療用のインスリンを制御放出するために、ナノコンポジットコーティングを有する埋め込み型医療器具を使用することができる。
【００６６】
別の実施形態によれば、脳内の神経伝達物質（例えばセロトニンやドーパミン）のレベルを調節するための薬剤を制御放出することで、例えばうつ病又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）といった心理的疾患を治療するために、ナノコンポジットコーティングを有する埋め込み型医療器具を使用することができる。
【００６７】
別の実施形態によれば、例えば勃起障害、敗血性ショック及び卒中を含めた、一連の障害の治療用に酸化窒素含有化合物を制御放出するために、ナノコンポジットコーティングを有する医療器具を使用することができる。
【００６８】
本発明は、そのいくつかの実施形態を参照してかなり詳細に記載されてきたが、本発明から逸脱することなくその他の実施形態も可能である。従って、添付の特許請求の範囲の趣旨及び範囲は、本明細書に含まれている好ましい実施形態の記載に限定されるべきものではない。特許請求の範囲が意味するものの中に入る全ての器具及び方法は、文字通りに又は等価物によりその中に包含されるものとして意図されている。以上の詳細な説明は、限定的なものではなくむしろ例示的なものとみなされ、本発明の範囲を定義するために意図されているのは、全ての等価物を含めた冒頭の特許請求の範囲であると理解されることが意図されている。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】刺激に対する曝露の前（Ａ）及び曝露中（Ｂ）の、一実施形態によるコーティングされた医療器具の横断面概略図である。
【図２】刺激に対する曝露の前（Ａ）及び曝露中（Ｂ）の、別の実施形態によるコーティングされた医療器具の横断面概略図である。
【図１Ａ】
2009525768.tif 000008
【図１Ｂ】
2009525768.tif 000009
【図２Ａ】
2009525768.tif 000010
【図２Ｂ】
2009525768.tif 000011
【手続補正書】
【提出日】平成20年5月30日(2008.5.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物を制御放出するための腔内医療器具であって、
表面と、
マトリックス、生物活性剤（ｂｉｏａｃｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ）及び刺激応答性の無機粒子を含み、前記表面の少なくとも一部分の上に被着される、ナノコンポジットコーティングと
を含み、
前記無機粒子が刺激に曝露されたときに、前記生物活性剤の少なくとも一部分が、前記ナノコンポジットコーティングから放出される腔内医療器具。
【請求項２】
前記マトリクスがポリマーを含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項３】
前記ポリマーが生分解性である、請求項２に記載の医療器具。
【請求項４】
前記ポリマーがヒドロゲルである、請求項２に記載の医療器具。
【請求項５】
前記ヒドロゲルがポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）である、請求項４に記載の医療器具。
【請求項６】
前記ナノコンポジットコーティングが２つ以上の層を含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項７】
前記ナノコンポジットコーティング上に生体適合性層が配置されている、請求項１に記載の医療器具。
【請求項８】
前記コーティングが約０．１ミクロン〜約１００ミクロンの厚みを有する、請求項１に記載の医療器具。
【請求項９】
前記無機粒子が一定の時間にわたり２回以上前記刺激に曝露され、これによって複数回の投薬量で前記生物活性剤を放出する、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１０】
前記無機粒子が、Ａｕ、Ａｇ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｏｓ、Ｒｅ、Ｔｃ、Ｗ、Ｔａ、Ｎｂ、Ｈｆ、Ｚｒ、Ｙ、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｖ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｍｎ、Ｔｃ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ａｌ、Ｇａ、Ｉｎ、Ｔｌ、Ｓｉ、Ｇｅ、Ｓｎ、Ｐｂ、Ｂｉ、Ｓｂ、Ａｓ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｐｏ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ及びＬｕからなる群から選択された少なくとも１つの元素を含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１１】
前記無機粒子のサイズが約１００ナノメートル以下である、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１２】
前記無機粒子が、コアとそれをとり囲む外部層とを含むコア・シェル構造を有する、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１３】
前記無機粒子が前記刺激に応答して発熱する、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１４】
前記刺激が電磁放射線である、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１５】
薬物を制御放出するための腔内医療器具であって、
表面と、
ヒドロゲル、生物活性剤及び電磁放射線に応答する金属ナノシェルを含み、前記表面上に被着される、ナノコンポジットコーティングと
を含み、
前記金属ナノシェルが前記電磁放射線に曝露されたときに、前記生物活性剤の少なくとも一部分が、前記ナノコンポジットコーティングから放出される腔内医療器具。
【請求項１６】
薬物を制御放出するための方法であって、
マトリックス、生物活性剤及び刺激応答性の無機粒子を含むナノコンポジットコーティングを有する腔内医療器具を体腔内に挿入するステップと、
最初の曝露の間、前記刺激に対し前記無機粒子を曝露し、これによって前記生物活性剤の少なくとも一部分を前記ナノコンポジットコーティングから放出させるステップと
を含む方法。
【請求項１７】
１回またはそれ以上の付加的な曝露の間、前記無機粒子を前記刺激に曝露するステップをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記最初の曝露と前記１回またはそれ以上の付加的な曝露の各々の持続時間が約１分〜約９０分である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
薬物制御放出するための、ナノコンポジットコーティングを有する腔内医療器具の調製方法であって、
刺激応答の無機粒子及びマトリックス前駆体を含むコーティング製剤を調製するステップと、
腔内医療器具の表面の少なくとも一部分の上に前記コーティング製剤を被着させ、これによってナノコンポジットコーティングを有する腔内医療器具を形成するステップと
を含む方法。
【請求項２０】
前記コーティング製剤が生物活性剤をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
生物活性剤を前記ナノコンポジットコーティング内に加えるステップをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
薬物を制御放出するための、ナノコンポジットコーティングを有する腔内医療器具の調製方法であって、
刺激応答性の無機粒子と第１のマトリックス前駆体とを含む第１のコーティング製剤を調製するステップと、
第２のマトリックス前駆体と生物活性剤とを含む第２のコーティング製剤を調製するステップと、
腔内医療器具の表面の少なくとも一部分の上に前記第１のコーティング製剤及び前記第２のコーティング製剤を順次被着させ、これによってナノコンポジットコーティングを有するコーティングされた医療器具を形成するステップと
を含む方法。
【手続補正書】
【提出日】平成20年9月30日(2008.9.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１０】
前記無機粒子が、Ａｕ、Ａｇ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｏｓ、Ｒｅ、Ｔｃ、Ｗ、Ｔａ、Ｎｂ、Ｈｆ、Ｚｒ、Ｙ、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｖ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ａｌ、Ｇａ、Ｉｎ、Ｔｌ、Ｓｉ、Ｇｅ、Ｓｎ、Ｐｂ、Ｂｉ、Ｓｂ、Ａｓ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｐｏ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ及びＬｕからなる群から選択された少なくとも１つの元素を含む、請求項１に記載の医療器具。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
本明細書で使用されている「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適切な毒性、刺激、アレルギー反応など無くヒト及び下等動物の組織と接触した状態で使用するのに適し、適正なリスク対効果比で見合い、意図された用途ならびにできれば本発明の化合物の両性イオン形態のために有効である本発明の化合物のプロドラッグを意味する。「プロドラッグ」という用語は、例えば血液中の加水分解により生体内で急速に変換されて、親化合物を提供する化合物を意味する。詳細な説明は、共に本明細書に参照により援用されている（非特許文献２）及び（非特許文献３）の中で提供されている。
【国際調査報告】
2009525768.tif 000012
2009525768.tif 000013
2009525768.tif 000014
2009525768.tif 000015