(57)【要約】  本発明は、ｈＹＡＫ３タンパク質を阻害するための新しく同定された化合物、およびｈＹＡＫ３タンパク質の不均衡または不当な活性に関連する疾患を治療する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物においてｈＹＡＫ３を阻害する方法であって、哺乳動物に治療上有効な量の式Ｉ：
【化１】
2009509963.tif 000039
（Ｉ）
［式中、
Ｒは、アリールまたは置換アリールから選択され；
Ｑは、式（ＩＩＩ）：
【化２】
2009509963.tif 000040
（ＩＩＩ）
（式中、
Ａ、ＤおよびＥは、それぞれ独立して、ＣＲ２０またはＮから選択され、
Ｇ、ＫおよびＬは、それぞれ独立して、ＣＲ２０またはＮから選択され、
ＧおよびＫは、１〜４個の窒素を含む五員環を形成してもよく、
それぞれのＲ２０は、水素、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ハロゲン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含む置換シクロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ、およびニトリルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールまたはトリフルオロメチルから選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールまたはトリフルオロメチルから独立して選択される）
で示される置換基である；
ただし、Ｇ、ＫおよびＬの全てがＮであることはなく、
さらに、ＧがＣＲ２０である場合、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、およびＬの少なくとも１つがＮであり、
さらに、ＧがＮである場合、Ｑは少なくとも３個の窒素を含んでいなければならない］
で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法。
【請求項２】
Ｒが、アリールまたは置換アリールから選択され；
Ｑが、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009509963.tif 000041
（ＩＩＩ）
［式中、
Ａ、ＤおよびＥは、それぞれ独立して、ＣＲ２０またはＮから選択され、
Ｇ、ＫおよびＬは、それぞれ独立して、ＣＲ２０またはＮから選択され、
それぞれのＲ２０は、水素、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ハロゲン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含む置換シクロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ、およびニトリルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールまたはトリフルオロメチルから選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールまたはトリフルオロメチルから独立して選択される；
ただし、Ｇ、ＫおよびＬのすべてがＮであることはなく、
さらに、ＧがＣＲ２０である場合、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、およびＬの少なくとも１つがＮであり、
さらに、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、およびＬの少なくとも１つがＮである］
で示される置換基、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式（Ｖ）：
【化４】
2009509963.tif 000042
（Ｖ）
［式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１２アリールまたは置換Ｃ１〜Ｃ１２アリールであり、
Ｑは、式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ
【化５】
2009509963.tif 000043
（式中、ｎは０〜３であり、ＧおよびＫは、それぞれ独立してＮまたはＣＲ２０から選択され、
ＧおよびＫは、１〜４個の窒素を含む五員環を形成してもよく、それぞれのＲ２０は、水素、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ハロゲン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含む置換シクロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ、およびニトリルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールまたはトリフルオロメチルから選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールまたはトリフルオロメチルから選択される）からなる群から選択される；
ただし、Ｑが式ＶＩＩＩである場合、Ｒ２０は水素以外の基である］
で示される化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｑが式ＶＩである、請求項３記載の化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｑが式ＶＩＩである、請求項３記載の化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｑが式ＶＩＩＩであり、Ｒ２０が、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アリールアミノ、オキソ、および置換アリールアミノからなる群から選択される、請求項３記載の化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
哺乳動物においてｈＹＡＫ３を阻害する方法であって、哺乳動物に治療上有効な量の請求項３に記載の化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法。
【請求項８】
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（６−キナゾリニルメチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−（６−シンノリニルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−８−イルメチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（５Ｚ）−５−（イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−８−イルメチリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）シクロブタンカルボキサミド；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン−８−イルメチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−［（４−アミノ−６−キナゾリニル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン・トリフルオロアセテート；
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４（１Ｈ）−キナゾリノン・ピペリジン塩；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−キナゾリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−｛［４−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル］メチリデン｝−２−［（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩；
４−［（６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−キナゾリニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；および
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−カルボン酸エチル
から選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１０】
請求項３に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグと、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
医薬上許容される担体または希釈剤、および有効量の請求項３に記載の式（Ｖ）の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを含有する医薬組成物を調製する方法であって、式（Ｖ）の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを医薬上許容される担体または希釈剤と会合させることを含む方法。
【請求項１２】
ｈＹＡＫ３の不均衡または不当な活性によって惹起される、赤血球または造血系の疾患を治療または予防する方法であって、哺乳動物に、治療上有効な量の請求項３に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグと、１種または複数の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤とを投与することを含む、方法。
【請求項１３】
貧血、再生不良性貧血、脊髄形成異常症候群、骨髄抑制、および血球減少症からなる群から選択される疾患を治療または予防する方法であって、哺乳動物に、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグと、１種または複数の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤とを投与することを含む、方法。
【請求項１４】
赤血球または造血系の疾患が、貧血、再生不良性貧血、脊髄形成異常症候群、骨髄抑制、および血球減少症からなる群から選択される、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
哺乳動物がヒトである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
哺乳動物にて造血系の疾患を治療する方法であって、そのような哺乳動物に、治療上有効な量の
ａ）請求項３に記載の式（Ｖ）の化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグと；
ｂ）ＥＰＯまたはその誘導体と
を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｈＹＡＫ３タンパク質を阻害するための新しく同定された化合物、およびｈＹＡＫ３活性に関連する疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
いくつかのポリペプチド成長因子およびホルモンは、シグナル伝達経路を通じてその細胞効果を媒介する。これらのリガンドに対する細胞表面受容体から細胞内エフェクターへのシグナル伝達は、しばしば、制御タンパク質セリン／スレオニンキナーゼ（ＰＳＴＫ）およびホスファターゼによる特定のタンパク質基質のリン酸化または脱リン酸化を含む。セリン／スレオニンのリン酸化は、多細胞生物におけるシグナル伝達の主要なメディエーターである。受容体結合、膜結合および細胞内ＰＳＴＫが、多くの細胞種において細胞増殖、細胞分化およびシグナル伝達過程を制御する。
【０００３】
異常なタンパク質セリン／スレオニンキナーゼ活性は、関節リウマチ、乾癬、敗血症性ショック、骨減少、多くの癌および他の増殖性疾患などのいくつかの病理と関係付けられるか、またはその関係が疑われている。したがって、セリン／スレオニンキナーゼおよびそれらが一部であるシグナル伝達経路が、薬物設計の潜在的な標的である。
【０００４】
ＰＳＴＫの部分集合が細胞周期の制御に関与している。これらは、サイクリン依存性キナーゼまたはＣＤＫである（ＰｅｔｅｒおよびＨｅｒｓｋｏｗｉｔｚ、Ｃｅｌｌ、１９９４：７９、１８１〜１８４）。ＣＤＫは、特定の細胞周期チェックポイントを介してサイクリンと呼ばれる制御タンパク質および細胞の調節通路に結合することによって活性化される。たとえば、サイクリンＥと複合体形成したＣＤＫ２は、細胞がＧ１からＳ期への移行へと進むことを可能にする。ＣＤＫとサイクリンとの複合体は、ＣＤＫ４に結合して阻害するｐ１６などの低分子量タンパク質による阻害を受けやすい（Ｓｅｒｒａｎｏら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９３：３６６、７０４）。ｐ１６中の欠失および突然変異は様々な腫瘍と関連付けられる（Ｋａｍｂら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９４：２６４、４３６〜４４０）。したがって、細胞の増殖状態およびこの状態に付随する疾患は、ＣＤＫの活性およびその関連する制御分子に依存する。増殖の阻害が望ましい癌などの疾患では、ＣＤＫを阻害する化合物が有用な治療剤であり得る。逆に、免疫不全の治療においてなど増殖の増強が必要な場合は、ＣＤＫの活性化剤が有用であり得る。
【０００５】
ＣＤＫに相同的な配列を有するＰＳＴＫであるＹＡＫ１は、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼＰＫＡの失活によって引き起こされる細胞周期停止のメディエーターとして、酵母中で最初に同定された（Ｇａｒｒｅｔｔ他、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、１９９１：１１−６０４５−４０５２）。ＹＡＫ１キナーゼ活性は周期中の酵母において低いが、Ｓ−Ｇ２移行の前に細胞を停止させた場合に劇的に増加する。ＹＡＫ１の発現の増加は、ＰＫＡが欠乏した酵母細胞において成長停止を引き起こす。したがって、ＹＡＫ１は酵母において細胞周期抑制剤として作用することができる。
【０００６】
米国特許第６，３２３，３１８号は、ｈＹＡＫ３−２と呼ばれる酵母ＹＡＫ１の２つの新規ヒト相同体を記載しており、一方のタンパク質は他方よりも２０個だけアミノ酸が長い。ｈＹＡＫ３−２タンパク質（他にＢｌｏｏｄ、２０００５月１日、第９５巻、第９号、ページ２８３８にＲＥＤＫ−ＬおよびＲＥＤＫ−Ｓとして報告されている）は、主に核中に局在している。ｈＹＡＫ−２タンパク質（本明細書中で以降、単にｈＹＡＫ３またはｈＹＡＫ３タンパク質と呼ぶ）は骨髄および胎児肝臓などの造血組織中に存在するが、ＲＮＡは赤血球またはアースロポイエチン（ＥＰＯ）応答性細胞中でのみ、有意なレベルで発現される。ＲＥＤＫ  ｃＤＮＡの２つの形態は、選択的スプライシングの産物であると考えられる。アンチセンスＲＥＤＫオリゴヌクレオチドは、コロニー形成単位（ＣＦＵ）−ＧＭ、ＣＦＵ−Ｇ、またはＣＦＵ−ＧＥＭＭの数値に影響を与えずに、ヒト骨髄細胞による赤血球コロニー形成を促進する。ＣＦＵ−Ｅおよび赤芽球バースト形成細胞の最大数は増加し、ＣＦＵ−Ｅは最適以下のＥＰＯ濃度に対して感度の増加を示した。データは、ＲＥＤＫが赤血球形成を遅延させるブレーキとして作用することを示す。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、ｈＹＡＫ３タンパク質の阻害剤は、それを発現する細胞の増殖を刺激することが予測される。より詳細には、ｈＹＡＫ３タンパク質の阻害剤は、限定されないが、貧血、自己免疫、ＨＩＶ、もしくは癌などの慢性疾患または腎不全による貧血、および薬物誘発性貧血、脊髄形成異常症候群、再生不良性貧血および骨髄抑制、ならびに血球減少症を含めた、ｈＹＡＫ３活性に関連する赤血球および造血系の疾患の治療または予防に有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2009509963.tif 000002
（Ｉ）
【００１０】
［式中、
Ｒは、アリールおよび置換アリールから選択され；
Ｑは、
【００１１】
【化２】
2009509963.tif 000003
（ＩＩＩ）
【００１２】
（式中、
Ａ、ＤおよびＥは、ＣＲ２０およびＮから独立して選択され、
Ｇ、ＫおよびＬは、ＣＲ２０およびＮから独立して選択され、
ＧおよびＫは、所望により、１〜４個の窒素を含む五員環を形成し、
それぞれのＲ２０は、水素、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ハロゲン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含む置換シクロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ、およびニトリルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから独立して選択され、
ただし、Ｇ、ＫおよびＬは同時にＮではなく、
さらに、ＧがＣＲ２０である場合、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、およびＬの少なくとも１つがＮであり、
さらに、ＧがＮである場合、Ｑは少なくとも３個の窒素を含んでいなければならない）である］
で示される化合物ならびに／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグを用いて、哺乳動物においてｈＹＡＫ３を阻害する方法に関する。
【００１３】
本発明は、哺乳動物においてｈＹＡＫ３を阻害する方法に関し、この方法は、哺乳動物に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【００１４】
本発明は、それだけには限定されないが、貧血、自己免疫、ＨＩＶ、もしくは癌などの慢性疾患または腎不全による貧血、および薬物誘発性貧血、脊髄形成異常症候群、再生不良性貧血および骨髄抑制、ならびに血球減少症を含めた、ｈＹＡＫ３活性によって引き起こされる赤血球および造血系の疾患を治療または予防する方法に関し、この方法は、哺乳動物に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【００１５】
本発明のさらなる態様では、本発明のｈＹＡＫ３阻害化合物の調製に有用な新規方法および新規中間体を提供する。
【００１６】
本発明には、本発明の方法に有用な、医薬担体および化合物を含む医薬組成物が含まれる。
【００１７】
また、本発明には、本発明のｈＹＡＫ３阻害化合物をさらなる活性成分と一緒に投与する方法も含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明は、上述の式（Ｉ）の化合物を用いてｈＹＡＫ３を阻害する方法に関する。
【００１９】
本発明は、上述の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２０】
本発明は、
Ａ、ＤおよびＥが、ＣＲ２０およびＮから独立して選択され、
Ｇ、ＫおよびＬが、ＣＲ２０およびＮから独立して選択され、
それぞれのＲ２０が、水素、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ハロゲン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含む置換シクロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ、およびニトリルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０が、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、Ｒ１１およびＲ１２が、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから独立して選択され、
ただし、Ｇ、ＫおよびＬが同時にＮではなく、
さらに、ＧがＣＲ２０である場合、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、およびＬの少なくとも１つがＮであり、
さらに、ＧがＮである場合、Ｑが少なくとも３個の窒素を含んでいなければならない、上述の方法、ならびに／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグに関する。
【００２１】
本発明は、
Ａ、ＤおよびＥが、ＣＲ２０およびＮから独立して選択され、
Ｇ、ＫおよびＬが、ＣＲ２０およびＮから独立して選択され、
それぞれのＲ２０が、水素、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ハロゲン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含む置換シクロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ、およびニトリルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０が、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、Ｒ１１およびＲ１２が、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから独立して選択され、
ただし、Ｇ、ＫおよびＬが同時にＮではなく、
さらに、ＧがＣＲ２０である場合、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、およびＬの少なくとも１つがＮであり、
さらに、ＧがＮである場合、Ｑが少なくとも３個の窒素を含んでいなければならない、上述の式（Ｉ）の化合物、ならびに／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグに関する。
【００２２】
本発明は、Ａ、Ｄ、およびＥの少なくとも１つがＮである、上述の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２３】
本発明の式（Ｉ）の化合物はｈＹＡＫ３活性を阻害する。
【００２４】
本発明の式（Ｉ）の化合物には、式（ＩＩ）を有する化合物：
【００２５】
【化３】
2009509963.tif 000004
ＩＩ
【００２６】
［式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１２アリールおよび置換Ｃ１〜Ｃ１２アリールから選択され；
Ｑは、ナフチリジン−６−イル、置換ナフチリジン−６−イル、ナフチル、３−イソキノリニル、２−キノキサリニル、キナゾリン−６−イル、置換キナゾリン−６−イル、シンノリン−６−イル、置換シンノリン−６−イル、または式（ＩＶ）の置換基：
【００２７】
【化４】
2009509963.tif 000005
（ＩＶ）
【００２８】
（式中、
Ａ、ＤおよびＬは、ＣＲ２０またはＮであり、
Ｒ２０、ＺおよびＹは、水素、アミノ、アルキルアミン、置換アルキルアミン、ジアルキルアミン、置換ジアルキルアミン、ヒドロキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアミン、置換アリールアミン、ハロゲン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含む置換シクロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ、およびニトリルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから独立して選択され、
ただし、Ａ、ＤおよびＬの少なくとも１つはＮである）である］
ならびに／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
【００２９】
本発明の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物には、
Ｒが、
【００３０】
【化５】
2009509963.tif 000006
【００３１】
［式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、置換−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、置換−ＳＣ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、置換−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＦ３、または−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、置換−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アリール、シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、置換−ＳＣ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、置換−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４０Ｒ３０（式中、Ｒ３０は、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子およびアリールを含む置換シクロアルキルから選択され、Ｒ４０は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）、
−ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）Ｒ３１（式中、Ｒ３１は、アリール、−Ｏアルキル、−Ｏアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含む置換シクロアルキル、所望により置換されたアルキル、および−ＮＲ３２Ｒ３３から選択され、Ｒ３２およびＲ３３は、アルキルおよびアリールから選択され、Ｒ４１は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）、
−ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４（式中、Ｒ３４は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子およびアリールを含む置換シクロアルキルから選択され、Ｒ４４は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）、
−ＣＯＮＲ４５Ｒ３５（式中、Ｒ３５は、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子およびアリールを含む置換シクロアルキルから選択され、Ｒ４５は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノから選択される）または
−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＣＨ３である］であり；
Ｑが、ナフチル、３−イソキノリニル、２−キノキサリニル、ナフチリジン−６−イル、置換ナフチリジン−６−イル、キナゾリン−６−イル、置換キナゾリン−６−イル、シンノリン−６−イル、置換シンノリン−６−イル、または式（ＩＶ）の置換基：
【００３２】
【化６】
2009509963.tif 000007
（ＩＶ）
【００３３】
［式中、
Ａ、ＤおよびＬは、ＣＲ２０またはＮであり、
Ｒ２０、ＺおよびＹは、水素、アミノ、アルキルアミン、置換アルキルアミン、ジアルキルアミン、置換ジアルキルアミン、ヒドロキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアミン、置換アリールアミン、ハロゲン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含む置換シクロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ、およびニトリルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから独立して選択され、
ただし、Ａ、ＤおよびＬの少なくとも１つはＮである］である、化合物、ならびに／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
【００３４】
本発明の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物には、Ｒが、
【００３５】
【化７】
2009509963.tif 000008
【００３６】
［式中、Ｒ１は、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、置換−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、置換−ＳＣ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、置換−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、または−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、置換−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、置換−ＳＣ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、置換−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４０Ｒ３０（式中、Ｒ３０は、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子およびアリールを含む置換シクロアルキルから選択され、Ｒ４０は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）、
−ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）Ｒ３１（式中、Ｒ３１は、アリール、−Ｏアルキル、−Ｏアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含む置換シクロアルキル、所望により置換されたアルキル、および−ＮＲ３２Ｒ３３から選択され、Ｒ３２およびＲ３３は、アルキルおよびアリールから選択され、Ｒ４１は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）、
−ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４（式中、Ｒ３４は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子およびアリールを含む置換シクロアルキルから選択され、Ｒ４４は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）、
−ＣＯＮＲ４５Ｒ３５（式中、Ｒ３５は、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子およびアリールを含む置換シクロアルキルから選択され、Ｒ４５は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）、
−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたは−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＣＨ３である］であり；
Ｑが、ナフチル、３−イソキノリニル、２−キノキサリニル、ナフチリジン−６−イル、置換ナフチリジン−６−イル、キナゾリン−６−イル、置換キナゾリン−６−イル、シンノリン−６−イル、置換シンノリン−６−イル、または式（ＩＶ）の置換基：
【００３７】
【化８】
2009509963.tif 000009
（ＩＶ）
【００３８】
［式中、
Ａ、ＤおよびＬは、ＣＲ２０またはＮであり、
Ｒ２０、ＺおよびＹは、水素、アミノ、アルキルアミン、置換アルキルアミン、ジアルキルアミン、置換ジアルキルアミン、ヒドロキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアミン、置換アリールアミン、ハロゲン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含む置換シクロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ、およびニトリルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから独立して選択され、
ただし、Ａ、ＤおよびＬの少なくとも１つはＮである］である、化合物、ならびに／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
【００３９】
本発明の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物には、
Ｒが、
【００４０】
【化９】
2009509963.tif 000010
【００４１】
［式中、Ｒ１は、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、置換−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、置換−ＳＣ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、置換−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、または−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、置換−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、置換−ＳＣ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、置換−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４０Ｒ３０（式中、Ｒ３０は、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子およびアリールを含む置換シクロアルキルから選択され、Ｒ４０は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）、
−ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）Ｒ３１（式中、Ｒ３１は、アリール、−Ｏアルキル、−Ｏアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含む置換シクロアルキル、所望により置換されたアルキル、および−ＮＲ３２Ｒ３３から選択され、Ｒ３２およびＲ３３は、アルキルおよびアリールから選択され、Ｒ４１は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）、
−ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４（式中、Ｒ３４は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子およびアリールを含む置換シクロアルキルから選択され、Ｒ４４は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）、
−ＣＯＮＲ４５Ｒ３５（式中、Ｒ３５は、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子およびアリールを含む置換シクロアルキルから選択され、Ｒ４５は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）、
−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、アルキルアミノまたは−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＣＨ３である］であり；
Ｑが、ナフチル、３−イソキノリニル、２−キノキサリニル、ナフチリジン−６−イル、置換ナフチリジン−６−イル、キナゾリン−６−イル、置換キナゾリン−６−イル、シンノリン−６−イル、置換シンノリン−６−イル、または式（ＩＶ）の置換基：
【００４２】
【化１０】
2009509963.tif 000011
（ＩＶ）
【００４３】
［式中、
Ａ、ＤおよびＬは、ＣＲ２０またはＮであり、
Ｒ２０、ＺおよびＹは、水素、アミノ、アルキルアミン、置換アルキルアミン、ジアルキルアミン、置換ジアルキルアミン、ヒドロキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアミン、置換アリールアミン、ハロゲン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含む置換シクロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ、およびニトリルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから独立して選択され、
ただし、Ａ、ＤおよびＬの少なくとも１つはＮである］である、化合物、ならびに／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
【００４４】
本発明の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物には、
Ｒが、
【００４５】
【化１１】
2009509963.tif 000012
【００４６】
［式中、Ｒ１は、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、置換−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、置換−ＳＣ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、置換−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、または−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、置換−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、置換−ＳＣ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、置換−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４０Ｒ３０（式中、Ｒ３０は、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子およびアリールを含む置換シクロアルキルから選択され、Ｒ４０は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）、
−ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）Ｒ３１（式中、Ｒ３１は、アリール、−Ｏアルキル、−Ｏアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含む置換シクロアルキル、所望により置換されたアルキル、および−ＮＲ３２Ｒ３３から選択され、Ｒ３２およびＲ３３は、アルキルおよびアリールから選択され、Ｒ４１は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）、
−ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４（式中、Ｒ３４は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子およびアリールを含む置換シクロアルキルから選択され、Ｒ４４は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）、
−ＣＯＮＲ４５Ｒ３５（式中、Ｒ３５は、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子およびアリールを含む置換シクロアルキルから選択され、Ｒ４５は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）、
−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、アルキルアミノ、または−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＣＨ３である］であり；
Ｑが、ナフチル、３−イソキノリニル、２−キノキサリニル、ナフチリジン−６−イル、置換ナフチリジン−６−イル、キナゾリン−６−イル、置換キナゾリン−６−イル、シンノリン−６−イル、置換シンノリン−６−イル、または式（ＩＶ）の置換基：
【００４７】
【化１２】
2009509963.tif 000013
（ＩＶ）
【００４８】
［式中、
Ａ、ＤおよびＬは、ＣＲ２０またはＮであり、
Ｒ２０、ＺおよびＹは、水素、アミノ、アルキルアミン、置換アルキルアミン、ジアルキルアミン、置換ジアルキルアミン、ヒドロキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアミン、置換アリールアミン、ハロゲン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含む置換シクロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ、およびニトリルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから独立して選択され、
ただし、Ａ、ＤおよびＬの少なくとも１つはＮである］である、化合物、ならびに／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
【００４９】
本発明の式（Ｉ）の化合物には、ＲがＣ１〜Ｃ１２アリールまたは置換Ｃ１〜Ｃ１２アリールであり、Ａ、Ｄ、およびＥがＣＲ２０であり、Ｇ、ＫおよびＬがＣＲ２０およびＮから選択され、式中、Ｒ２０が、水素、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ハロゲン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含む置換シクロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ、およびニトリルからなる群から選択され、
Ｒ１０が、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され；
ただし、ＧがＮである場合、ＧおよびＫが一緒になって、１〜４個の窒素を含む縮合五員環を形成する、化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグが含まれる。
【００５０】
また、本発明の式（Ｉ）の化合物には、ＲがＣ１〜Ｃ１２アリールまたは置換Ｃ１〜Ｃ１２アリールであり、Ａ、Ｄ、ＬおよびＥがＣＨであり、ＧおよびＫが一緒になって、１〜４個の窒素を含む五員環を形成する、化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグも含まれる。
【００５１】
また、本発明の化合物には、下記式の化合物
【００５２】
【化１３】
2009509963.tif 000014
（Ｖ）
【００５３】
［式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１２アリールまたは置換Ｃ１〜Ｃ１２アリールであり、
Ｑは、式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ
【００５４】
【化１４】
2009509963.tif 000015
【００５５】
（式中、ｎは０〜３であり、ＧおよびＫは、それぞれ独立してＮまたはＣＲ２０から選択され、
ＧおよびＫは、所望により、１〜４個の窒素を含む五員環を形成し、それぞれのＲ２０は、水素、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ハロゲン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含む置換シクロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ、およびニトリルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択される）からなる群から選択され、
ただし、Ｑが式ＶＩＩＩである場合、Ｒ２０は水素ではない］
および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグも含まれる。
【００５６】
また、本発明の新規化合物には、Ｑが式ＶＩである、式Ｖの化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグも含まれる。
【００５７】
また、本発明の新規化合物には、Ｑが式ＶＩＩである、式Ｖの化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグも含まれる。
【００５８】
また、本発明の新規化合物には、Ｑが式ＶＩＩＩであり、Ｒ２０が、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アリールアミノ、オキソ、および置換アリールアミノからなる群から選択される、式Ｖの化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグも含まれる。
【００５９】
本発明において有用な新規化合物には、（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（６−キナゾリニルメチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−（６−シンノリニルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−８−イルメチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（５Ｚ）−５−（イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−８−イルメチリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）シクロブタンカルボキサミド；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン−８−イルメチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−［（４−アミノ−６−キナゾリニル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン・トリフルオロアセテート；
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４（１Ｈ）−キナゾリノン・ピペリジン塩；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−キナゾリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−５−｛［４−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル］メチリデン｝−２−［（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩；
４−［（６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−キナゾリニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（３−イソキノリニルメチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（２−キノキサリニルメチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−カルボン酸エチル；
および
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（２−ナフタレニルメチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンが含まれる。
【００６０】
本明細書中で使用する、用語「有効量」とは、たとえば研究者または臨床家によって探究される、組織、系、動物もしくはヒトの生物学的もしくは医学的応答を誘発させる薬物または医薬品の量を意味する。さらに、用語「治療上有効な量」とは、そのような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、予防、もしくは寛解の改善、または疾患もしくは障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。この用語には、正常な生理機能を増強させるために有効な量もその範囲内に含まれる。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は本発明の医薬組成物に含まれ、本発明の方法で用いる。
【００６２】
本明細書中で使用する用語「アリール」とは、別段に定義しない限りは、１〜１４個の炭素原子を含み、所望により１〜５個のヘテロ原子を含む環状または多環状の芳香環を意味するが、ただし、炭素原子の数が１である場合、芳香環は少なくとも４個のヘテロ原子を含み、炭素原子の数が２である場合、芳香環は少なくとも３個のヘテロ原子を含み、炭素の数が３である場合、芳香環は少なくとも２個のヘテロ原子を含み、炭素原子の数が４である場合、芳香環は少なくとも１個のヘテロ原子を含む。
【００６３】
本明細書中で使用する用語「Ｃ１〜Ｃ１２アリール」とは、別段に定義しない限りは、フェニル、ナフタレン、３，４−メチレンジオキシフェニル、ピリジン、ビフェニル、キノリン、ピリミジン、キナゾリン、チオフェン、チアゾール、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、インドール、インデン、ピラジン、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチオーペン、テトラヒドロベンズチオーペンおよびテトラゾールを意味する。
【００６４】
本明細書中で使用する用語「置換」とは、別段に定義しない限りは、対象化学部分が、アルキル、シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、−ＳＯ２ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｎ−アシルアミノ、−ＣＯ２Ｒ６０、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ７０、ハロゲン、アリール；アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、−ＳＯ２ＮＲ６１Ｒ６２、Ｎ−アシルアミノ、−ＣＯ２Ｒ６０、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ７０、およびハロゲンから選択された１〜５個の置換基で置換されたアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基を有することを意味し、ここで、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６０およびＲ７０は、水素、シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００６５】
本明細書中で使用する用語「ナフチリジン−６−イル」とは、１，５−ナフチリジン−６−イル、１，７−ナフチリジン−６−イル、および１，８−ナフチリジン−６−イルを意味する。
【００６６】
本明細書中で使用する用語「アルコキシ」とは、−Ｏアルキルを意味し、ここで、アルキルとは、−ＯＣＨ３および−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ３を含めて本明細書中に記載したとおりである。
【００６７】
本明細書中で使用する用語「シクロアルキル」とは、別段に定義しない限りは、非芳香族、不飽和または飽和の、環状または多環状のＣ３〜Ｃ１２を意味する。
【００６８】
本明細書中で使用するシクロアルキルおよび置換シクロアルキル置換基の例には、シクロヘキシル、アミノシクロヘキシル、シクロブチル、アミノシクロブチル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−エチルシクロヘキシル、プロピル４−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシル、４−カルボキシシクロヘキシル、シクロプロピル、アミノシクロペンチル、およびシクロペンチルが含まれる。
【００６９】
本明細書中で使用する用語「１〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル」および用語「１〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキル」とは、別段に定義しない限りは、１〜１２個の炭素を含み、かつ１〜４個のヘテロ原子または１〜３個のヘテロ原子を（それぞれ）含む非芳香族、不飽和もしくは飽和の環または多環を意味するが、ただし、炭素原子の数が１である場合、芳香環は少なくとも４個のヘテロ原子を含み（「１〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル」と示した場合にのみ適用）、炭素原子の数が２である場合、芳香環は少なくとも３個のヘテロ原子を含み、炭素原子の数が３である場合、非芳香環は少なくとも２個のヘテロ原子を含み、炭素原子の数が４である場合、非芳香環は少なくとも１個のヘテロ原子を含む。
【００７０】
本明細書中で使用する１〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含む置換シクロアルキルおよび１〜３個のヘテロ原子を含む置換シクロアルキルの例には、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、３−メチルアミノピロリジン、ピペラジン、テトラゾール、ヘキサヒドロジアゼピンおよびモルホリンが含まれる。
【００７１】
本明細書中で使用する用語「アシルオキシ」とは、−ＯＣ（Ｏ）アルキルを意味し、ここで、アルキルとは本明細書中に記載したとおりである。本明細書中で使用するアシルオキシ置換基の例には、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３が含まれる。
【００７２】
本明細書中で使用する用語「Ｎ−アシルアミノ」とは、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、ここで、アルキルとは本明細書中に記載したとおりである。本明細書中で使用するＮ−アシルアミノ置換基の例には、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３が含まれる。
【００７３】
本明細書中で使用する用語「アリールオキシ」とは、−Ｏアリールを意味し、ここで、アリールとは、所望により、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、トリフロロメチル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｇＣ（Ｏ）ＯＲ６５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６５、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された−ＯＨからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換された、フェニル、ナフチル、３，４−メチレンジオキシフェニル、ピリジルまたはビフェニルであり、ｇは０〜６であり、Ｒ２５は水素またはアルキルであり、ｎは０〜２である。本明細書中で使用するアリールオキシ置換基の例には、フェノキシ、４−フルオロフェニルオキシおよびビフェニルオキシが含まれる。
【００７４】
本明細書中で使用する用語「ヘテロ原子」とは、酸素、窒素または硫黄を意味する。
【００７５】
本明細書中で使用する用語「ハロゲン」とは、ブロマイド、ヨード、クロリドおよびフロリドから選択された置換基を意味する。
【００７６】
本明細書中で使用する用語「アルキル」およびその派生語において、また、用語「−（ＣＨ２）ｎ」、「−（ＣＨ２）ｍ」などによって定義されるアルキル鎖を含めたすべての炭素鎖においては、これは、直鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖を意味し、別段に定義しない限りは、炭素鎖は１〜１２個の炭素原子を含む。本明細書中で使用するアルキルおよび置換アルキル置換基の例には、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨ２、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＨ、ピペリジニルメチル、メトキシフェニルエチル、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）３−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３が含まれる。
【００７７】
本明細書中で使用する用語「治療」およびその派生語とは、予防的処置および治療的処置を意味する。
【００７８】
本明細書中で使用する、用語「所望により」とは、次に記載する事象（または複数の事象）が発生しても発生しなくてもよいことを意味し、発生する事象（または複数の事象）および発生しない事象がどちらも含まれる。
【００７９】
本明細書中で使用する、記号
【００８０】
【化１５】
2009509963.tif 000016
【００８１】
によって示す十字の二重結合は、二重結合の周りのＺおよび／またはＥ立体化学を示す。言い換えれば、式Ｉの化合物は、この二重結合の周りでＺもしくはＥ立体化学のどちらかであることができ、または、式Ｉの化合物は、二重結合の周りでＺおよびＥ立体化学の混合物であることもできる。しかし、式ＩおよびＩＩでは、好ましい化合物は、Ｑ基が結合している二重結合の周りでＺ立体化学を有する。
【００８２】
当業者は、特定の置換基が、二環内で式ＩまたはＶ中のＱの二重結合のシフトを引き起こし得ることを、容易に理解されよう。そのような置換基の例はオキソである。
【００８３】
式ＩおよびＩＩの化合物は、天然で一方の互変異性体または互変異性体の混合物で存在し得る。たとえば、単純化するために、式ＩおよびＩＩの化合物を一方の互変異性体、通常はエキソ形、すなわち
【００８４】
【化１６】
2009509963.tif 000017
【００８５】
で表す。
【００８６】
しかし、当業者は、式ＩおよびＩＩの化合物がエンド形で存在できることを、容易に理解できるであろう。
【００８７】
【化１７】
2009509963.tif 000018
【００８８】
本発明は、可能なすべての互変異性体を企図する。
【００８９】
本明細書中に記載の特定の化合物は、１つもしくは複数のキラル原子を含み得るか、または他の様式で２つの鏡像異性体、もしくは２つ以上のジアステレオアイソマーとして存在する能力を有し得る。したがって、本発明の化合物には、鏡像異性体／ジアステレオアイソマーの混合物、および精製した鏡像異性体／ジアステレオアイソマーまたは鏡像異性体／ジアステレオマーが濃縮された混合物が含まれる。また、本発明の範囲には、上記式Ｉによって表される化合物の個々の異性体、および任意の完全にまたは部分的に平衡化したその混合物も含まれる。本発明はまた、１つまたは複数のキラル中心が反転しているその異性体との混合物としての、上記式によって表される化合物の個々の異性体にも及ぶ。さらに、可能な互変異性体の一例は、ヒドロキシ置換基の代わりのオキソ置換基である。また、上述のように、すべての互変異性体および互変異性体の混合物が、式Ｉの化合物の範囲内に含まれることを理解されたい。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物は本発明の医薬組成物に含まれ、本発明の方法で用いる。−ＣＯＯＨまたは−ＯＨ基が存在する場合、持続放出またはプロドラッグ配合物として用いるために、医薬上許容されるエステル、たとえば、−ＣＯＯＨにはメチル、エチル、ピバロイルオキシメチルなど、かつ−ＯＨには酢酸、マレイン酸など、および当分野において溶解度または加水分解の特徴を改変させることが知られているエステルを使用することができる。
【００９１】
式ＩおよびＩＩの新規化合物は、以下のスキームＩおよびＩＩに示すように、または類似の方法によって調製する［式中、「Ｑ」および「Ｒ」置換基は、それぞれ式ＩおよびＩＩで定義したとおりであるが、ただし、「Ｑ」および「Ｒ」置換基には、スキームＩ〜ＩＩの方法を実施不能にするような置換基はどれも含まれない］。すべての出発物質は、市販されているか、または当業者によって市販の出発物質から容易に作製される。
【００９２】
一般的スキーム
スキームＩ
【化１８】
2009509963.tif 000019
【００９３】
手短に述べると、スキーム１では、酸（典型的には４Ｎ−ＨＣｌ）中に式ＩＩのアニリン誘導体（１当量）およびＮＨ４ＳＣＮ（約１．３当量）の混合物を約１１０℃で６時間加熱還流する。冷却後、混合物をＨ２Ｏで処理し、ここで方法から固体が形成され、次いで真空下で乾燥させて、式ＩＩＩの化合物が得られる。
【００９４】
ＡｃＯＨ中に式ＩＩＩの化合物、ＣｌＣＨ２ＣＯ２Ｈ（１当量）、およびＡｃＯＮａ（１当量）の混合物を約１１０℃で約４時間加熱還流する。混合物を水上に注ぎ、それにより典型的には固体が形成され、これを濾過によって単離する。固体をＭｅＯＨなどの溶媒で洗浄して、式ＩＶの化合物が得られる。
【００９５】
ＡｃＯＨ中に式ＩＶの化合物、式Ｖのアルデヒド（１当量）、ピペリジンなどのアミン、および所望により酢酸の混合物を、約１５０℃で約０．５時間、マイクロ波反応器内で加熱する。冷却後、固体が形成されるまで少量の水を加える。固体を濾過し、ＭｅＯＨなどの溶媒で洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、式Ｉの標的産物が得られる。
【００９６】
スキームＩＩ
【化１９】
2009509963.tif 000020
【００９７】
スキーム２は、中間体ＩＶの代替合成を示す。手短に述べると、スキーム２では、エタノール中に既知のチアゾリノンＶＩおよびアニリン誘導体ＲＮＨ２の混合物を加熱還流して、適当な後処理後に中間体ＩＶが得られる。
【００９８】
スキーム１および２では、ＲおよびＱの意味は、式Ｉに定義したとおりである。
【００９９】
他の実施形態では、本発明のさらなる化合物を合成することができ、ここでは、式Ｉの化合物をスキーム１もしくは２の方法（またはその変形）によって最初に作製し、このように作製された式Ｉの化合物中のＱおよびＲ基を、日常的な有機反応技術によって異なるＱおよびＲ基へとさらに変換させる。
【０１００】
本明細書中で使用する用語「一緒に投与する」およびその派生語とは、本明細書中に記載のｈＹＡＫ３阻害化合物と、ＥＰＯもしくはその誘導体を含めた造血系の疾患、特に貧血の治療に有用であることが知られているさらなる活性成分または構成成分との、同時投与または任意の様式の個別の逐次的投与のいずれかを意味する。本明細書中で使用する用語、さらなる活性成分または構成成分には、造血系の疾患、特に貧血の治療を必要としている患者に投与した場合に有利な特性が知られている、またはそれを実証する、任意の化合物または治療剤が含まれる。好ましくは、投与が同時でない場合は、化合物を互いに近い時間間隔で投与する。さらに、化合物を同じ剤形中で投与するかどうかは重要でなく、たとえば１つの化合物を局所投与し、別の化合物を経口投与し得る。
【０１０１】
本発明の医薬活性のある化合物はｈＹＡＫ３阻害剤として活性を有するため、これらは、造血系の疾患、特に貧血の治療において治療上の有用性を示す。
【０１０２】
本発明の範囲内にある医薬活性のある化合物は、それを必要としている哺乳動物、特にヒトにおいて、ｈＹＡＫ阻害剤として有用である。
【０１０３】
したがって、本発明は、有効な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む、造血系の疾患、特に貧血、およびｈＹＡＫ阻害を要する他の状態を治療する方法を提供する。式（Ｉ）の化合物はまた、ｈＹＡＫ阻害剤として作用するその能力のゆえに、上に示した病状を治療する方法も提供する。薬物を、それを必要としている患者に、それだけには限定されないが、静脈内、筋肉内、経口、皮下、皮内、および非経口を含めた任意の慣用の投与経路によって投与し得る。
【０１０４】
本発明の医薬活性のある化合物は、カプセル、錠剤、または注射用調製物などの好都合な剤形中に取り込ませる。固体または液体の医薬担体を用いる。固体担体には、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体には、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、生理食塩水、および水が含まれる。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンもしくはジステアリン酸グリセリンなどの任意の持続放出物質を、単独でまたはワックスと共に含み得る。固体担体の量は広範に変動するが、好ましくは、約２５ｍｇ〜約１ｇ／単位用量である。液体担体を用いる場合、調製物は、シロップ、エリキシル、乳剤、軟ゼラチンカプセル、アンプルなどの滅菌注射用液剤、または水性もしくは非水性の液体懸濁液の形態となる。
【０１０５】
医薬調製物は、錠剤形態には必要な場合は混合、顆粒化、および圧縮、または、所望の経口もしくは非経口生成物を得るためには必要に応じて混合、充填および構成成分の溶解を含む、薬剤師の慣用技術に従って作製する。
【０１０６】
上述の医薬単位用量の本発明の医薬活性のある化合物の用量は、好ましくは、０．００１〜１００ｍｇ／活性化合物ｋｇ、好ましくは０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される、有効かつ無毒性の量である。ｈＹＡＫ阻害剤を必要としているヒト患者を治療する場合、選択した用量を、好ましくは毎日１〜６回、経口または非経口投与する。好ましい非経口投与の形態には、局所投与、直腸投与、経皮投与、注射による投与およびインフュージョンによる連続投与が含まれる。ヒトに投与するための経口単位用量は、好ましくは０．０５〜３５００ｍｇの活性化合物を含む。より低い用量を使用する経口投与が好ましい。しかし、患者にとって安全かつ好都合である場合は、高用量の非経口投与も使用することができる。
【０１０７】
投与する最適な用量は当業者が容易に決定し得、使用する具体的なｈＹＡＫ阻害剤、調製物の力価、投与様式、および症状の進行に応じて変動する。患者の年齢、体重、食習慣、および投与時間を含めた、治療する具体的な患者に依存するさらなる要素により、用量調整の必要性が生じる。
【０１０８】
ヒトを含めた哺乳動物においてｈＹＡＫ阻害活性を誘導する本発明の方法は、そのような活性を必要としている対象に、有効なｈＹＡＫ阻害量の、本発明の医薬活性のある化合物を投与することを含む。
【０１０９】
本発明はまた、ｈＹＡＫ阻害剤として用いるための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。
【０１１０】
本発明はまた、治療において用いるための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。
【０１１１】
本発明はまた、造血系の疾患、特に貧血の治療において用いるための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。
【０１１２】
本発明はまた、ｈＹＡＫ阻害剤として用いる、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
【０１１３】
本発明はまた、造血系の疾患、特に貧血の治療において用いる、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
【０１１４】
本発明の化合物を、本発明に従って投与した場合、許容されない毒性効果は予想されない。
【０１１５】
さらに、本発明の医薬活性のある化合物は、造血系の疾患、特に貧血を治療することが知られている他の化合物、またはｈＹＡＫ阻害剤と組み合わせて用いた場合に有用性があることが知られている化合物などの、さらなる活性成分と一緒に投与することができる。
【０１１６】
さらに詳細を述べることなく、当業者は前述の記載を用いて本発明をその完全な範囲で利用することができると考えられる。したがって、以下の実施例は、単に例示的であり、いかなる様式でも本発明の範囲を限定するものではない解釈されるべきである。
【０１１７】
例示を容易にするため、実施例の化学式中の二重結合の周りの位置化学は、表示を容易にするために固定して示した。しかし、当業者は、化合物は、エキソ形で存在する場合は、自然にＣ＝Ｎ（イミン）二重結合の周りで熱力学的により安定した構造をとることを、容易に理解されよう。さらに、化合物はエンド形で退出することもできる。前述のように、本発明は、エンド形およびエキソ形ならびにエキソイミン結合の周りのどちらの位置異性体も企図する。さらに、ＥおよびＺ異性体はどちらもＣ＝Ｃ二重結合の周りを包囲することを意図する。
実施例
【０１１８】
実施例１〜６の化合物は、スキームＩおよびＩＩに従って、または類似の方法によって容易に作製することができる。
実施例１
【０１１９】
【化２０】
2009509963.tif 000021
【０１２０】
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（６−キナゾリニルメチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
ａ）［（５−クロロ−２−ニトロフェニル）メタンジイル］ジホルムアミド。ホルムアミド（２０ｍＬ）中に５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド（４ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のスラリーをＨＣｌガスで処理した。発熱反応が生じ、スラリーが急速に溶けた。ＨＣｌガスの気泡を３０秒間通した後、白色沈殿物が形成され、ＨＣｌガスを除去した。反応混合物を１時間かけて室温まで冷ました。エタノール（５０ｍＬ）を加え、生成物を濾過によって収集して、白色粉末が得られた。沸騰水中での再結晶化、次いで濾過により、所望の生成物の白色針（２．９０ｇ、５２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
ｂ）６−クロロキナゾリン。酢酸（１１ｇ、１８４ｍｍｏｌ）中に実施例１ａで得られた化合物（２．９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）および亜鉛末（８．３ｇ、１８４ｍｍｏｌ）の混合物に、砕氷（３０ｇ）を１０分間かけて加えた。混合物を０．５時間振盪し、さらに１．５時間激しく攪拌しながら、合計１．５ｇの追加の亜鉛末を少量ずつ加えた。反応混合物を濾過し、濾液をＮａＯＨで塩基性化し、白色の濁った溶液が生じた。塩基性溶液をエーテルで抽出した（４×１００ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、白色固体（５００ｍｇ、２７％）が所望の生成物として得られた。（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
ｃ）６−エテニルキナゾリン。ジオキサン（２ｍＬ）およびＤＭＦ（３滴）中の実施例１ｂからのクロロキナゾリン（２００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、トリブチルビニルスズ（３９２μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１４１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を攪拌し、１５０℃で２０分間、マイクロ波反応器内で加熱した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、ヘキサン中に２０〜５０％の酢酸エチル）により、表題化合物（６５ｍｇ；３４％）がオフホワイト色固体として得られた。Ｃ１０Ｈ８Ｎ２  ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２３】
ｄ）６−キナゾリンカルボアルデヒド。ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中に実施例１ｃからのビニル化合物（６５ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、ｔ−ブタノール中に２．５％の四酸化オスミウム（８５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（３５６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）および２，６−ルチデン（９７μＬ、０．８３３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を水で希釈し（１０ｍＬ）、ＤＣＭで抽出した（２×３０ｍＬ）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物が得られ（４５ｍｇ、６８％）、これをさらに精製せずに次のステップで用いた。Ｃ９Ｈ６Ｎ２Ｏ  ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２４】
ｅ）（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（６−キナゾリニルメチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン。エタノール（２．０ｍＬ）中に実施例１ｄからの化合物（４５ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ．）、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ．）およびピペリジン（２８μＬ、０．２８４ｍｍｏｌ．）の溶液を攪拌し、１５０℃で２０分間、マイクロ波反応器内で加熱した。混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、クロロホルム中に５〜１００％の１０％メタノール）、表題化合物（１０．０ｍｇ、９％）が淡黄色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １３．１０（ｓ，１Ｈ）９．７２（ｓ，１Ｈ）９．３２（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｓ，２Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｓ，２Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ４ＯＳ  ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２
【０１２５】
【化２１】
2009509963.tif 000022
【０１２６】
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
ａ）６−エテニル−４−（４−モルホリニル）キナゾリン。ジオキサン（２．０ｍＬ）中に６−ブロモ−４−クロロキナゾリン（１４７．７ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ．）およびモルホリン（５３μＬ、０．６０８ｍｍｏｌ．）の溶液を攪拌し、１５０℃で２０分間、マイクロ波反応器内で加熱した。アリコートをＬＣＭＳによって分析し（ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋）、これは１００％純粋な６−ブロモ−４−（４−モルホリニル）キナゾリンであった。さらなる後処理なしで物質を次のステップで用いた。上記混合物に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のトリブチルビニルスズ（１９５μＬ、０．６０８ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（７０ｍｇ、０．０６０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物質を攪拌し、１５０℃で２０分間、マイクロ波反応器内で加熱した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、クロロホルム中に１０〜１００％の１０％メタノール）により、表題化合物（１２５ｍｇ；８５％）がオフホワイト色固体として得られた。Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ  ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２７】
ｂ）４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリンカルボアルデヒド。ジオキサン（６ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中に実施例２ａからのビニル化合物（１２５ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）、ｔ−ブタノール中に２．５％の四酸化オスミウム（１０５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（４４０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）および２，６−ルチデン（１２０μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を水で希釈し（１０ｍＬ）、ＤＣＭで抽出した（２×３０ｍＬ）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（１２０ｍｇ、９６％）が透明な油として得られ、これをさらに精製せずに次のステップで用いた。Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ２  ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２８】
ｃ）（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン。エタノール（２．０ｍＬ）中に実施例２ｂからのアルデヒド（１２０ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ．）、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ．）およびピペリジン（４０μＬ、０．３８５ｍｍｏｌ．）の溶液を攪拌し、１５０℃で２０分間、マイクロ波反応器内で加熱した。混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、クロロホルム中に５〜１００％の１０％メタノール）、表題化合物（３２．０ｍｇ、１７％）が黄色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １３．０４（ｓ，１Ｈ）８．６４〜８．６９（ｍ，１Ｈ）８．０２〜８．０８（ｍ，１Ｈ）７．９０〜７．９７（ｍ，２Ｈ）７．８３〜７．８９（ｍ，１Ｈ）７．５４〜７．６２（ｍ，２Ｈ）７．２０〜７．２９（ｍ，１Ｈ）３．６４（ｓ，８Ｈ）。Ｃ２２Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２Ｓ  ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３
【０１２９】
【化２２】
2009509963.tif 000023
【０１３０】
（５Ｚ）−５−（６−シンノリニルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
ａ）４−アミノ−３−ヨード安息香酸メチル。ジクロロメタン（２００ｍｌ）およびメタノール（１００ｍＬ）の混合物中に４−アミノ安息香酸メチル（５．０ｇ；０．０３３ｍｏｌ．）、ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム（２２．１ｇ；０．０５６ｍｏｌ．）および炭酸カルシウム（５．０ｇ；０．０５０ｍｏｌ．）の溶液を攪拌し、終夜加熱還流した。溶液を冷却し、飽和硫酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、所望の生成物（９．６ｇ；定量的）が得られ、これはさらに精製せずに直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．７５（ｓ，３Ｈ）６．０９（ｓ，２Ｈ）６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３１】
ｂ）４−（３，３−ジエチル−１−トリアゼン−１−イル）−３−ヨード安息香酸メチル。アセトニトリル（３５．０ｍＬ）中に実施例３ａ）からの化合物（９．６ｇ；０．０３３ｍｏｌ．）の懸濁液を氷（１２．５ｇ）および濃塩酸（８．５ｍＬ）で処理し、その後、−５℃まで冷却した。その後、この懸濁液を、アセトニトリル（１０．０ｍＬ）および水（３０．０ｍＬ）の混合物中に亜硝酸ナトリウム（５．３ｇ；０．０７６ｍｏｌ．）の溶液を滴下して処理した。その後、溶液を−５℃で３０分間攪拌し、その後、アセトニトリル（８８ｍＬ）および水（２６２ｍＬ）中にジエチルアミン（３５．９ｍＬ；０．３５ｍｏｌ．）および炭酸カリウム（２９．０ｇ；０．２１ｍｏｌ．）の冷却した（０℃）溶液をカニューレから滴下した。その後、混合物を攪拌し、終夜室温に達成させた。混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製して［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（９５：５）、次いで（９：１）］、表題化合物（５．３ｇ；４２％）がオレンジ色油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２６（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）３．７９〜３．８９（ｍ，７Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３２】
ｃ）４−（３，３−ジエチル−１−トリアゼン−１−イル）−３−エチニル安息香酸メチル。トリエチルアミン（１３９ｍＬ）中に実施例３ｂ）からの化合物（５．０ｇ；０．０１４ｍｏｌ．）、トリメチルシリルアセチレン（２．８ｍｌ；０．０２１ｍｏｌ．）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（０．５９ｇ；０．８ｍｍｏｌ．）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．３２ｇ；１．７ｍｍｏｌ．）の溶液を攪拌し、５０℃、アルゴン雰囲気下で終夜加熱した。混合物を冷却し、蒸発させ、その後、残渣を、ジクロロメタン／ヘキサン（１：１）（５００ｍＬ）の補助の下でシリカゲルパッドを通して濾過した。有機物の蒸発後、粗残渣をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）およびメタノール（２０．０ｍＬ）に溶かし、その後、炭酸カリウム（１９．１ｇ；０．１３９ｍｏｌ．）で処理し、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をその後、クロマトグラフィーによって精製して［シリカゲル、ヘキサン／ジクロロメタン（３：１）、次いで（２：１）］、表題化合物（１．６ｇ；４４％）が黄色油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）３．７７〜３．８８（ｍ，７Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３３】
ｄ）６−シンノリンカルボン酸メチル。１，３−ジクロロベンゼン（６５．０ｍＬ）中に実施例３ｃ）からの化合物（１．６ｇ；６．２ｍｍｏｌ．）の溶液を攪拌し、密閉容器内、２００℃で２０時間加熱した。混合物をコールし、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーによって精製して［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）］、表題化合物（０．３６ｇ；３１％）が茶色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．９８（ｓ，３Ｈ）８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．６０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．８３（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）９．５４（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３４】
ｅ）６−シンノリンカルボアルデヒド。無水テトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）中に実施例３ｄ）からの化合物（３４５ｍｇ；１．８ｍｍｏｌ．）の溶液を５℃まで冷却し、固体水素化アルミニウムリチウム（７０．０ｍｇ；１．８ｍｍｏｌ．）を少量ずつ加え、５℃で１時間攪拌した。酢酸エチル（５０．０ｍＬ）、次いで水（５．０ｍＬ）を添加することによって混合物を反応停止させ、セライトパッドを通して濾過し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０．０ｍＬ）に溶かし、二酸化マンガン（０．５０ｇ）で処理し、室温で２時間攪拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、蒸発させて、表題化合物（１６９ｍｇ；６０％）が茶色粉末として得られ、これはさらに精製せずに続くステップで直接用いた。
【０１３５】
ｆ）（５Ｚ）−５−（６−シンノリニルメチリデン）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン。エタノール（２．０ｍＬ）中に実施例３ｅ）からの化合物（１５８ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ．）、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（２６１ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ．）およびピペリジン（０．１１ｍＬ；１．１ｍｍｏｌ．）の溶液を攪拌し、１５０℃で３０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成器内で加熱した。反応混合物をその後、冷却し、クロマトグラフィーによって直接精製して［ＯＤＳシリカ、１０〜１００％のアセトニトリル／水（０．１％のＴＦＡ）を用いた勾配溶出］、表題化合物（５３．０ｍｇ；６−シンノリンカルボン酸エチルから３つのステップにわたって７％）が茶色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．２５（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝１．６４Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）９．４０（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）１３．１５（ｓ，１Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１０Ｎ４ＯＳＣｌ２．０．５  Ｈ２Ｏ  計算値：％Ｃ，５２．７；％Ｈ，２．７；％Ｎ，１３．６；実測値：％Ｃ，５３．２；％Ｈ，２．７；％Ｎ，１３．１。
実施例４
【０１３６】
【化２３】
2009509963.tif 000024
【０１３７】
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−８−イルメチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
ａ）２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン。氷酢酸（６００ｍＬ）中にＮ−（２，６−ジクロロフェニル）チオ尿素（１０３．７ｇ；０．４６９ｍｏｌ．）およびクロロ酢酸（４８．８ｇ；０．５１６ｍｏｌ．）の懸濁液を攪拌し、２時間加熱還流した。攪拌混合物を４０℃まで冷まし、その後、水（１Ｌ）を滴下して処理し、その間に淡黄色沈殿物が形成された。その後、懸濁液を濾過し、沈殿物を水（１Ｌ）で洗浄して、表題化合物（９４．０ｇ；７９％）が黄色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．２（ｓ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）４．１０（ｓ，２Ｈ）。
【０１３８】
ｂ）７−ブロモ−２−クロロキノキサリン。オキシ塩化リン（４０．０ｍＬ）中に７−ブロモ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（Ｌｉｎｄａ，Ｐ；Ｍａｒｉｎｏ，Ｇ．、Ｒｉｃ．Ｓｃｉ．Ｒｅｎｄ．、Ｓｅｒ．Ａ．、１９６３、３、２２５〜２２８の方法によって調製）（２４．０ｇ；１０７ｍｍｏｌ）の懸濁液を攪拌し、２時間加熱還流した。攪拌混合物を冷まし、その後、注意深く氷水中に注いだ。その後、懸濁液を濾過し、沈殿物を水で洗浄し、表題化合物（２５．０ｇ；９６％）がベージュ色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．０５（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３９】
ｃ）８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン。メタノール（２．０ｍＬ）中に実施例１ｂ）からの化合物（０．２４３ｇ；１．００ｍｍｏｌ）およびアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（０．１１９ｍＬ；１．１０ｍｍｏｌ）の溶液をを、１５０℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成器内で照射した。冷却後、６ＭのＨＣｌ水溶液（１．０ｍＬ）を加え、反応混合物を、１２０℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成器内で照射した。冷却後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（０．２００ｇ；８１％）がオレンジ色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ９．１２（ｓ，１Ｈ）８．０７〜８．１０（ｍ，２Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４０】
ｄ）８−エテニルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン。ジオキサン（２．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）中に実施例１ｃ）からの化合物（０．２００ｇ；０．８０６ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（０．２５９ｍＬ；０．８８７ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００９ｇ；０．００８ｍｍｏｌ）の溶液を、１５０℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成器内で照射した。冷却後、溶液をシリカゲル上に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、ヘキサン中に５０〜８０％の酢酸エチル）、表題化合物（０．１３８ｇ；８８％）が黄褐色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ９．０５（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８１〜７．８２（ｍ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９５（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）５．４７（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４１】
ｅ）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−８−カルボアルデヒド。ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中に実施例１ｄ）からの化合物（０．１００ｇ；０．５１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、四酸化オスミウム（ｔ−ＢｕＯＨ中に２．５％の溶液；０．１０４ｇ；０．０１０ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（０．４３８ｇ；２．０５ｍｍｏｌ）、および２，６−ルチジン（０．１１９ｍＬ；１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で３０分間攪拌した後、水を加え、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（０．０９１ｇ；９０％）が薄黄色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １０．２（ｓ，１Ｈ）９．２５（ｓ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０１４２】
ｆ）（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−８−イルメチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン。エタノール（２．０ｍＬ）中に実施例１ａ）からの化合物（０．０９３ｇ；０．３５５ｍｍｏｌ）、実施例１ｅ）からの化合物（０．０７０ｇ；０．３５５ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（０．０３５ｍＬ；０．３５５ｍｍｏｌ）の懸濁液を攪拌し、１５０℃で３０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成器内で照射した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化した。生じた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（０．１０５ｇ、６７％）が黄色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．１（ｓ，１Ｈ）９．１５（ｓ，１Ｈ）８．７５（ｓ，２Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．２４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５
【０１４３】
【化２４】
2009509963.tif 000025
【０１４４】
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（５Ｚ）−５−（イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−８−イルメチリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）シクロブタンカルボキサミド
ａ）Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）シクロブタンカルボキサミド。塩化シクロブチルカルボニル（３．６４ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中に４−クロロ−３−ニトロアニリン（５．００ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．５ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）の氷冷却した攪拌溶液に、アルゴン下で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間攪拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。０．５Ｍの炭酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）を加え、混合物を０．５時間攪拌し、その後、水で希釈し（２００ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した。抽出物を洗浄し（１ＭのＨＣｌ水溶液、水、ブライン）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発乾固した。メタノール（１５０ｍＬ）中に粗アミドの溶液を、Ｒａｎｅｙ（登録商標）ニッケル（〜０．５ｇ）と共に、１ａｔｍの水素下で１８時間攪拌した。水素を除去した後、混合物を、ＰＴＦＥ微細孔フィルターを通して濾過し、その後、減圧下で蒸発させて、表題化合物（６．５２ｇ、１００％）が油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８０（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、２．０３〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．１４〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．５６（ｓ，１Ｈ）。
【０１４５】
ｂ）Ｎ−｛４−クロロ−３−［（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝シクロブタン−カルボキサミド。実施例４７（ａ）からの化合物（６．５５ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、２−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（Ａ．Ｉ．Ｋｈｏｄａｉｒ、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、２００２、３９、１１５３；５．３０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）およびエタノール（３６ｍＬ）の混合物を１８時間加熱還流し、その後、冷却した。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（８．３３ｇ、８９％）が茶色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８２（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、９．８５（ｓ，１Ｈ）、１１．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１４６】
ｃ）実施例１ａ）からの化合物を実施例５（ｂ）からの化合物で置き換える以外は実施例１ｆ）の手順に従って、表題化合物が茶色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８（ｓ，１Ｈ）９．９６（ｓ，１Ｈ）９．１５（ｓ，１Ｈ）８．７６（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，２Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）３．１９〜３．２８（ｍ，１Ｈ）２．１５〜２．２６（ｍ，２Ｈ）２．０３〜２．１４（ｍ，２Ｈ）１．８５〜１．９９（ｍ，１Ｈ）１．７２〜１．８４（ｍ，１Ｈ）。
実施例６
【０１４７】
【化２５】
2009509963.tif 000026
【０１４８】
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン−８−イルメチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
ａ）８−ブロモテトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中に実施例１ｂ）からの化合物（０．４３０ｇ；１．７７ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．１３８ｇ；２．１２ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃まで２時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、水を加え、生じた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（０．４０３ｇ；９１％）が薄オレンジ色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ９．５８（ｓ，１Ｈ）８．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４９】
ｂ）８−エテニルテトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン。実施例１ｃ）からの化合物を実施例６ａ）からの化合物で置き換える以外は実施例１ｄ）の手順に従って、表題化合物がオフホワイト色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ９．５１（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）６．１２（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）５．６３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５０】
ｃ）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン−８−カルボアルデヒド。実施例１ｄ）からの化合物を実施例６ｂ）からの化合物で置き換える以外は実施例１ｅ）の手順に従って、表題化合物が薄黄色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １０．３（ｓ，１Ｈ）９．７０（ｓ，１Ｈ）９．１４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５１】
ｄ）（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン−８−イルメチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン。実施例１ｅ）からの化合物を実施例６ｃ）からの化合物で置き換える以外は実施例１ｆ）の手順に従って、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、ヘキサン中に１０〜１００％の酢酸エチル）に続いて、表題化合物が黄色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ９．５９（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．１４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例７
【０１５２】
【化２６】
2009509963.tif 000027
【０１５３】
（５Ｚ）−５−［（４−アミノ−６−キナゾリニル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸
ａ）６−ブロモ−４−キナゾリンアミン。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に無水６−ブロモイソト酸（２ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、アンモニアガスの気泡を室温で１５分間通した。その後、溶液に窒素の気泡を５分間通すことによって溶液を脱気し、また、形成された（ＮＨ４）ＣＯ３を除去した。生じた溶液を０℃まで冷却し、ＰＯＣｌ３（２ｍＬ）を滴下した。添加の完了後、反応を５０℃まで３０分間温め、その後、室温まで冷却した。冷却した溶液に、水（６ｍＬ）および３５％の水酸化アンモニウム（９ｍＬ）を加えた。生じた溶液を１００℃で１時間加熱し、その後、室温まで冷まし、ここで白色沈殿物が形成された。濾過によって固体を収集して、生成物が白色固体として得られた（１．５１ｇ、８２％）。Ｃ８Ｈ６ＢｒＮ３  ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５４】
ｂ）６−エテニル−４−キナゾリンアミン。ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６−ブロモ−４−キナゾリンアミン（１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）にトリブチルビニルスズ（１．４４ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（２６０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物質を攪拌し、１５０℃で２５分間、マイクロ波反応器内で加熱した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、クロロホルム中に１０〜１００％の１０％メタノール）により、表題化合物（３９２ｍｇ；５１％）が白色固体として得られた。Ｃ１０Ｈ９Ｎ３  ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１７２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５５】
ｃ）４−アミノ−６−キナゾリンカルボアルデヒド。ジオキサン（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中に実施例７ｂからのビニル化合物（６−エテニル−４−キナゾリンアミン）（２９２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ｔ−ブタノール中に２．５％の四酸化オスミウム（３４５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（１．４５ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）および２，６−ルチデン（３９５μＬ、３．３９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を水で希釈し（１０ｍＬ）、ＤＣＭで抽出した（２×３０ｍＬ）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（２５０ｍｇ、８５％）が透明な油として得られ、これをさらに精製せずに次のステップで用いた。Ｃ９Ｈ７Ｎ３Ｏ  ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５６】
ｄ）（５Ｚ）−５−［（４−アミノ−６−キナゾリニル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン。エタノール（３．０ｍＬ）中に実施例７ｃ（２００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ．）からの粗４−アミノ−６−キナゾリンカルボアルデヒド、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ．）およびピペリジン（４０μＬ、０．３８５ｍｍｏｌ．）の溶液を攪拌し、１５０℃で２０分間、マイクロ波反応器内で加熱した。混合物をＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して（ＯＤＳシリカ、勾配は１０〜１００％のアセトニトリル／水（０．１％のＴＦＡ））、表題化合物（１１．０ｍｇ、７％）が黄色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．１２（ｓ，１Ｈ）９．４４（ｓ，２Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．２４（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例８
【０１５７】
【化２７】
2009509963.tif 000028
【０１５８】
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸
水酸化アンモニウムをメチルアミンで置き換える以外は実施例７ａ〜ｄの手順に従って、表題化合物を調製した。最終化合物をＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して（ＯＤＳシリカ、勾配は１０〜１００％のアセトニトリル／水（０．１％のＴＦＡ））、黄色粉末が得られた（１２．０ｍｇ、７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．１３（ｓ，１Ｈ）１０．０７（ｓ，１Ｈ）８．８７（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．２４（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）３．１８（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ５ＯＳ  ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９
【０１５９】
【化２８】
2009509963.tif 000029
【０１６０】
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４（１Ｈ）−キナゾリノン、ピペリジン塩
ａ）４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キナゾリンカルボアルデヒド。ジオキサン（１４ｍＬ）および水（４ｍＬ）中に実施例３ａから副産物として得られたビニル化合物（６−エテニル−４（１Ｈ）−キナゾリノン）（４００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、ｔ−ブタノール中に２．５％の四酸化オスミウム（４７２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（９９４ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）および２，６−ルチデン（４５８μＬ、４．６５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を水で希釈し（１０ｍＬ）、ＤＣＭで抽出した（２×３０ｍＬ）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物が（９０ｍｇ、２２％）透明な油として得られ、これをさらに精製せずに次のステップで用いた。Ｃ９Ｈ６Ｎ２Ｏ２  ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６１】
ｂ）６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４（１Ｈ）−キナゾリノン。エタノール（２．０ｍＬ）中に実施例９ａからの粗４４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キナゾリンカルボアルデヒド（９０ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ．）、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（１３４ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ．）およびピペリジン（５０μＬ、０．５１７ｍｍｏｌ．）の溶液を攪拌し、１５０℃で２０分間、マイクロ波反応器内で加熱した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、形成された沈殿物を収集し、濾過によって乾燥させ、表題化合物（７１．０ｍｇ、３３％）が薄茶色のピペリジン塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．６７（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｓ，２Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．３６（ｓ，３Ｈ）７．０２（ｓ，１Ｈ）２．９６〜３．０４（ｍ，４Ｈ）１．６０〜１．６７（ｍ，Ｊ＝５．９４，５．６２，５．４６，５．４６Ｈｚ，４Ｈ）１．５４（ｄｑ，Ｊ＝５．４３，５．１８Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１０
【０１６２】
【化２９】
2009509963.tif 000030
【０１６３】
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−キナゾリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
モルホリンをジメチルアミンで置き換える以外は実施例３ａ〜ｃの手順に従って、表題化合物を調製した。最終化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、クロロホルム中に１０〜１００％の１０％メタノール）、表題化合物（１４．２ｍｇ；４％）が薄茶色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．００（ｓ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｓ，２Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．２５（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）３．３５（ｓ，６Ｈ）。
実施例１１
【０１６４】
【化３０】
2009509963.tif 000031
【０１６５】
（５Ｚ）−５−｛［４−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル］メチリデン｝−２−［（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩
２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンを２−［（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンで置き換える以外は実施例７ａ〜ｄの手順に従って、表題化合物を調製した。最終化合物をＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して（ＯＤＳシリカ、勾配は１０〜１００％のアセトニトリル／水（０．１％のＴＦＡ））、黄色粉末が得られた（６０．２．０ｍｇ、１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．１７（ｓ，１Ｈ）１０．１３（ｓ，１Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｓ，２Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）３．１９（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２
【０１６６】
【化３１】
2009509963.tif 000032
【０１６７】
４−［（６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−４−キナゾリニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
水酸化アンモニウムを４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドで置き換える以外は実施例７ａ〜ｄの手順に従って、表題化合物を調製した。最終化合物をＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して（ＯＤＳシリカ、勾配は１０〜１００％のアセトニトリル／水（０．１％のＴＦＡ））、黄色粉末が得られた（６．０ｍｇ、３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．０６（ｓ，１Ｈ）１０．１７（ｓ，１Ｈ）８．８７（ｓ，１Ｈ）８．７６（ｓ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．８４〜７．９４（ｍ，３Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）２．６４（ｓ，６Ｈ）。
実施例１３
【０１６８】
【化３２】
2009509963.tif 000033
【０１６９】
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（２−ナフタレニルメチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
エタノール（２ｍＬ）中に２−ナフタレンカルボアルデヒド（１００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（１６７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（６３ｕＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃まで０．５時間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ合成器内で加熱した。生成物を冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（塩化メチレン中に０〜１０％のメタノール）、表題化合物が黄色固体として得られた（９０ｍｇ、３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．９８（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）７．９７〜８．０３（ｍ，２Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）７．５２〜７．６３（ｍ，５Ｈ）７．２４（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）
実施例１４
【０１７０】
【化３３】
2009509963.tif 000034
【０１７１】
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（３−イソキノリニルメチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
実施例１ｅ）からの化合物を３−イソキノリンカルボアルデヒド（Ｇｕａｎｔｉ，Ｇ．；Ｒｉｖａ，Ｒ．、Ｔｅｔ．Ａｓｙｍｍ．、２００１、１２、１１８５〜１２００の方法によって調製）で置き換える以外は実施例１ｆ）の手順に従って、表題化合物がベージュ色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．７（ｓ，１Ｈ）９．３７（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）７．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．２３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１５
【０１７２】
【化３４】
2009509963.tif 000035
【０１７３】
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（２−キノキサリニルメチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
ａ）２−キノキサリンカルボアルデヒド。ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中に２−キノキサリンカルボン酸エチル（０．３０３ｇ；１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＣＨ２Ｃｌ２中に１Ｍの溶液；１．５０ｍＬ；１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間−７８℃で攪拌した後、メタノールを加えることによって反応停止を行った。飽和酒石酸Ｎａ／Ｋ水溶液を加え、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、ヘキサン中に１０〜２０％の酢酸エチル）により、表題化合物（０．１２３ｇ；５２％）がオフホワイト色固体として得られた。
【０１７４】
ｂ）（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（２−キノキサリニルメチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン。実施例１ｅ）からの化合物を実施例１５ａ）からの化合物で置き換える以外は実施例１ｆ）の手順に従って、表題化合物が鈍い黄色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．０（ｓ，１Ｈ）９．２９（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）７．７７〜７．８８（ｍ，２Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１６
【０１７５】
【化３５】
2009509963.tif 000036
【０１７６】
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−カルボン酸エチル
ａ）［（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）ヒドラゾノ］（ニトロ）エタン酸メチル。  ２Ｍの硝酸水溶液（３５０ｍＬ）中に４−ブロモ−２−ニトロアニリン（３０．４ｇ；０．１４ｍｏｌ．）のスラリーを５℃まで冷却し、その後、水（７５．０ｍＬ）中に亜硝酸ナトリウム（９．７ｇ；０．１４ｍｏｌ．）の溶液を滴下して処理した。溶液を５℃で１５分間攪拌し、素早く濾過し、その後、水２００ｍＬ）およびエタノール（２００ｍＬ）中にニトロ酢酸メチル（６．３ｇ；０．０５３ｍｏｌ．）および酢酸ナトリウム（９０．０ｇ）の懸濁液に滴下した。混合物を室温で１０分間攪拌し、その後、濾過し、固体を水で洗浄し、表題化合物（１６．３ｇ；８９％）が黄色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．９８（ｓ，３Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）１３．２４（ｓ，１Ｈ）。
【０１７７】
ｂ）６−ブロモ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−カルボン酸メチル。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）中に実施例２２ａ）からの化合物（６．４ｇ；１８ｍｍｏｌ．）の溶液を、５％の白金担持炭素（０．５０ｇ）上、室温、大気圧で６時間水素化した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、終夜静置した。濾液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、クロロホルム中に０〜５％のメタノール）、茶色固体が得られた（３．２ｇ）。この茶色固体の一部分（１．３ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶かし、１０％のパラジウム担持木炭（０．３０ｇ）で処理し、室温で６時間攪拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、クロロホルム中に０〜５％のメタノール）、表題化合物（０．２６２ｇ；１３％がオレンジ色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ４．０７（ｓ，３Ｈ）８．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）８．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７８】
ｃ）６−エテニル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−カルボン酸メチル。１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５０ｍＬ）中に実施例２２ｂ）からの化合物（２４８ｍｇ；０．９３ｍｍｏｌ．）、トリブチルビニルスタナン（３７０ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ．）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（１００ｍｇ）の溶液を攪拌し、１５０℃で３０分間、マイクロ波反応器内で加熱した。混合物を冷却し、クロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、勾配はヘキサン中に０〜１００％の酢酸エチル）、表題化合物（８５．０ｍｇ；４３％）が黄色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ４．０６（ｓ，３Ｈ）５．７６（ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，１Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝１７．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１７．６８，１０．８６Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７９】
ｄ）６−ホルミル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−カルボン酸メチル。１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ）中に実施例２２ｃ）からの化合物（７６．９ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ．）、過ヨウ素酸ナトリウム（１５３ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ．）、四酸化オスミウム（２ｍｇ）および２，６−ルチジン（０．０４２ｍＬ；０．７２ｍｍｏｌ．）の溶液を室温で３時間攪拌した。混合物を水で希釈し（２５．０ｍＬ）、酢酸エチルで抽出し（２×５０．０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（５０．０ｍＬ）、乾燥させ、蒸発させて、茶色固体た得られた。この固体をメタノール（４．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）に溶かし、過ヨウ素酸ナトリウム９３００ｍｇ）で処理し、室温で終夜攪拌した。混合物を水で希釈し（２５．０ｍＬ）、酢酸エチルで抽出し（２×５０．０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（５０．０ｍＬ）、乾燥させ、蒸発させて、表題化合物（７０．０ｍｇ；９０％）が黄色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ４．０９（ｓ，３Ｈ）８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）８．８６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．９４（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）１０．３７（ｓ，１Ｈ）。
【０１８０】
ｅ）６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−カルボン酸エチル。エタノール（２．０ｍＬ）中に２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（８５ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ．）、実施例２２ｄ）からの粗化合物（７０ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ．）およびピペリジン（０．４０ｍＬ）の懸濁液を攪拌し、１５０℃で２０分間、マイクロ波反応器内で加熱した。混合物を冷却し、１Ｍの塩酸水溶液中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し（２×）、乾燥させ、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーによって精製して（ＯＤＳシリカゲル、水（０．０１％のＴＦＡ）中に１０〜９０％のアセトニトリル）、表題化合物（１５．０ｍｇ；１０％）が黄色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４２（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）４．５３（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．７３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）１３．２８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１７
【０１８１】
カプセル組成物
本発明を投与するための経口剤形は、標準の２個構成硬ゼラチンカプセルを以下の表Ｉに示す割合の構成成分でファイルすることによって生成する。
【０１８２】
【表１】
2009509963.tif 000037
実施例１８
【０１８３】
注射用非経口組成物
本発明を投与するための注射用形態は、１．５重量％の（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（６−キナゾリニルメチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンを水中に１０容量％のプロピレングリコール中で攪拌することによって生成する。
実施例２５
【０１８４】
錠剤組成物
以下の表ＩＩに示すスクロース、硫酸カルシウム二水和物およびｈＹＡＫ阻害剤を、示した割合で１０％のゼラチン溶液と共に混合および顆粒化する。湿顆粒をスクリーニングし、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーニングし、錠剤へと圧縮する。
【０１８５】
【表２】
2009509963.tif 000038
【０１８６】
生物学的方法およびデータ
本発明の化合物はｈＹＡＫ３の阻害剤として活性を有するので、これらは、それだけには限定されないが、貧血、自己免疫、ＨＩＶ、もしくは癌などの慢性疾患または腎不全による貧血、および薬物誘発性貧血、脊髄形成異常症候群、再生不良性貧血および骨髄抑制、ならびに血球減少症を含めたｈＹＡＫ３活性に関連する疾患の治療において治療上の有用性を示す。
【０１８７】
基質リン酸化アッセイは以下のように実施する。
【０１８８】
ミエリン塩基性タンパク質のＳｅｒ１６４をホスホアクセプターとして用いるＹＡＫ３シンチレーション近接アッセイ
Ｓｅｒ１６４基質ペプチド源。ビオチン標識したＳｅｒ１６４、Ｓ１６４Ａペプチド（ビオチニル−ＬＧＧＲＤＳＲＡＧＳ＊ＰＭＡＲＲ−ＯＨ）、すなわち、ウシミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）のＣ末端に由来し、Ａｌａ１６２の代わりにＳｅｒ１６２で置換した配列を、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｃ．（カリフォルニア州Ｎａｐａ）から購入し、その純度をＨＰＬＣによって決定した。リン酸化は位置１６４で起こる（上記でＳ＊と印した）。ペプチドの計算分子質量は２１６６ダルトンである。固体試料を１０ｍＭでＤＭＳＯ中に溶かし、アリコート分割し、使用時まで−２０℃で保存した。
【０１８９】
酵素源：
ｈＹＡＫ３：ヒトＹＡＫ３のアミノ酸残基１２４〜５２６（米国特許第６，３２３，３１８号の配列番号２のアミノ酸１２４〜５２６）を含むグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）−ｈＹａｋ３−Ｈｉｓ６を、Ｓｆ９細胞内のバキュロウイルス発現系から、グルタチオンセファロース４Ｂカラムクロマトグラフィーを用いて、次いでＮｉ−ＮＴＡ−アガロースカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。典型的には、６５％を超える純度が達成される。５０ｍＭのトリス、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、０．１％のＴｒｉｔｏｎ、２５０ｍＭのイミダゾール、１０ｍＭのβ−メルカプトエタノール、ｐＨ８．０中の試料を、使用時まで−８０℃で保存した。
【０１９０】
精製ｈＹＡＫ３のキナーゼアッセイ：アッセイは、９６ウェル（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号３７８９）または３８４ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号３７０５）中で行った。反応（２０、２５、または４０μｌ容量）混合物は、最終濃度２５ｍＭのＨｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ７．４；１０ｍＭのＭｇＣｌ２；１０ｍＭのβ−メルカプトエタノール；０．００２５％のＴｗｅｅｎ−２０；０．００１ｍＭのＡＴＰ、０．１δＣｉの［δ−３３Ｐ］ＡＴＰ；精製ｈＹＡＫ３（７〜１４ｎｇ／アッセイ；４ｎＭ最終）；および４μｍのＳｅｒ１６４ペプチドに含まれる。ＤＭＳＯ中で滴定した化合物を、５０μＭ〜０．５ｎＭの範囲の濃度で評価した。ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度は５％を超えず、その結果、ＤＭＳＯなしの対照と比較してＹＡＫ３活性の損失は１５％未満であった。反応を２時間、室温でインキュベーションし、ＰＢＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍＭのＡＴＰ中に０．１９μｇのストレプトアビジンシンチレーション近接ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、カタログ番号ＲＰＮＱ０００７）を７５ｕｌ加えることによって停止した。上で定義したアッセイ条件下では、ＡＴＰのＫｍ（見かけ）は７．２＋／−２．４μＭであると決定された。
【０１９１】
化合物の用量応答のデータは、データ換算式１００＊（１−［Ｕ１−Ｃ２）／（Ｃ１−Ｃ２）］）を用いて計算した％阻害対化合物濃度としてプロットし、式中、Ｕは未知の値であり、Ｃ１はＤＭＳＯで得られた平均対照値であり、Ｃ２は０．０５ＭのＥＤＴＡで得られた平均対照値である。データをｙ＝（（Ｖｍａｘ＊ｘ）／（Ｋ＋ｘ））によって説明されるｈ曲線に当てはめ、式中、Ｖｍａｘは上漸近線であり、ＫはＩＣ５０である。それぞれの化合物の結果を、以下のように計算するＩＣ５０として記録した：ｐＩＣ５０＝−Ｌｏｇ１０（Ｋ）。
【産業上の利用可能性】
【０１９２】
式Ｉの化合物は、ｈＹＡＫ３タンパク質が結びつけられている病状、特に、それだけには限定されないが、自己免疫、ＨＩＶ、もしくは癌などの慢性疾患または腎不全による貧血、および薬物誘発性貧血、脊髄形成異常症候群、再生不良性貧血、骨髄抑制、ならびに血球減少症を含めた赤血球および造血系の疾患の治療または予防に有用である。
【０１９３】
式Ｉの化合物は、造血系の疾患、特に貧血の治療に有用である。そのような貧血には、再生不良性貧血および脊髄形成異常症候群を含む群から選択される貧血が含まれる。また、そのような貧血には、貧血が癌、白血病およびリンパ腫からなる群から選択される原疾患の結果であるものも含まれる。また、そのような貧血には、貧血が腎臓病、腎不全または腎障害からなる群から選択される原疾患の結果であるものも含まれる。そのような貧血には、貧血が化学療法または放射線療法の結果である場合、特に化学療法が癌の化学療法またはＨＩＶ感染症のＡＺＴ治療である場合の貧血が含まれる。そのような貧血には、貧血が骨髄移植または幹細胞移植の結果であるものが含まれる。また、そのような貧血には、新生児貧血も含まれる。また、そのような貧血には、貧血がウイルス、真菌、微生物または寄生虫感染症の結果であるものも含まれる。
【０１９４】
また、式Ｉの化合物は、正常な赤血球数を増強するためにも有用である。そのような増強は、様々な目的、特に、輸血のための患者の準備および手術のための患者の準備などの医学目的のために望ましい。
【国際調査報告】
2009509963.tif 000044