(57)【要約】本発明は、治療的有効量の活性ビタミンD化合物又はその模倣体を化学療法及び/又は放射線療法を受けている患者に投与する段階を含む、該患者における胃腸及び膀胱の疾患を予防、治療、又は改善する方法に関する。本発明により、活性ビタミンD化合物又はその模倣体は、重篤な症候性高カルシウム血症を誘発することなく高用量の活性ビタミンD化合物又はその模倣体を動物に投与できるような、高用量パルス投与によって投与されうる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学療法及び/又は放射線療法を受けている患者における胃腸（GI）又は膀胱の疾患を予防、治療、又は改善するための方法であって、治療的有効量の活性ビタミンD化合物又はその模倣体を該患者に投与する段階を含む、方法。
【請求項２】
上記GI又は膀胱の疾患が化学療法又は放射線療法によって誘発されるか又はそれに関連する、請求項1記載の方法。
【請求項３】
上記疾患が、悪心、嘔吐、下痢、GI出血、食道炎、口内炎、口内乾燥症、粘膜炎、膵炎、大腸炎、直腸炎、線維症、便秘、腹部痙攣、腹痛、脱水症、吸収不良、食欲不振、及び体重減少のうちの1つ又は複数である、請求項1記載の方法。
【請求項４】
上記疾患が、膀胱粘膜炎、膀胱炎、出血性膀胱炎、排尿障害、尿閉、血尿症、及び膀胱痛のうちの1つ又は複数である、請求項1記載の方法。
【請求項５】
上記活性ビタミンD化合物又はその模倣体が高用量パルス投与（HDPA）によって投与され、各パルス用量が治療効果を有するのに十分な量である、請求項1記載の方法。
【請求項６】
上記活性ビタミンD化合物又はその模倣体がカルシトリオールである、請求項1記載の方法。
【請求項７】
上記活性ビタミンD化合物又はその模倣体が25-OHビタミンD3である、請求項1記載の方法。
【請求項８】
上記活性ビタミンD化合物又はその模倣体が、約50%のMIGLYOL 812及び約50%のコハク酸トコフェロールPEG-1000（ビタミンE TPGS）を含む単位剤形として投与される、請求項1記載の方法。
【請求項９】
上記単位剤形が、抗酸化剤、緩衝剤（bufferant）、消泡剤、粘着防止剤（detackifier）、保存剤、キレート剤、粘度調節剤（viscomodulator）、等張化剤（tonicifier）、着香剤(flavorant)、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁剤、結合剤、充填剤、可塑剤、増粘剤（thickening agent）、潤滑剤、及びこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも1種の添加剤をさらに含む、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
上記添加剤の1つが抗酸化剤である、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
上記抗酸化剤が、ブチルヒドロキシアニソール（BHA）、ブチルヒドロキシトルエン（BHT）、又はその両方からなる群より選択される、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
上記単位剤形がBHA及びBHTを含む、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
上記単位剤形が、約50%のMIGLYOL 812、約50%のビタミンE TPGS、約0.05%〜約0.35%のBHA、及び約0.05%〜約0.35%のBHTを含む、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
上記単位剤形が、約50%のMIGLYOL 812、約50%のビタミンE TPGS、約0.35%のBHA、及び約0.10%のBHTを含む、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
上記単位剤形がカプセルである、請求項8記載の方法。
【請求項１６】
上記カプセルがゼラチンカプセルである、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
上記カプセル内の構成要素の総量が10〜1000μlである、請求項15記載の方法。
【請求項１８】
上記単位剤形が約10μg〜約75μgのカルシトリオールを含む、請求項8記載の方法。
【請求項１９】
上記単位剤形が約45μgのカルシトリオールを含む、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
上記単位剤形が、約45μgのカルシトリオール、約50%のMIGLYOL 812、約50%のビタミンE TPGS、BHA、及びBHTを含む、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
上記単位剤形が、約45μgのカルシトリオール、約50%のMIGLYOL 812、約50%のビタミンE TPGS、約0.35%のBHA、及び約0.10%のBHTを含む、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
上記活性ビタミンD化合物又はその模倣体が、最大で3日に1回の頻度で投与される、請求項5記載の方法。
【請求項２３】
上記活性ビタミンD化合物又はその模倣体が、最大で7日に1回の頻度で投与される、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
上記活性ビタミンD化合物又はその模倣体が、最大で10日に1回の頻度で投与される、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
上記活性ビタミンD化合物又はその模倣体が、最大で3週間に1回の頻度で投与される、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
上記患者が、脳癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、肝細胞癌、膵臓癌及び直腸癌を含む胃腸癌、膀胱癌、前立腺癌、腎細胞癌、及び精巣癌を含む尿生殖器癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、及び子宮癌を含む婦人科の癌、頭頸部癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、及び有毛細胞白血病を含む白血病、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫、黒色腫、多発性骨髄腫、ならびに肉腫からなる群より選択される癌の1つ又は複数を患っている、請求項1記載の方法。
【請求項２７】
上記1種又は複数の化学療法剤が、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミフォスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、BCG生菌（BCG live）、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダウノルビシン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロモスタノロン、エリオットB溶液(Elliott's B solution)、エピルビシン、エポエチンα、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゲフィチニブ、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、メチルプレドニゾロン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ノフェツモマブ（nofetumomab）、オブリメルセン（oblimersen）、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペガデマーゼ(pegademase)、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム(pegfilgrastim)、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポリフェプロサン（polifeprosan）、ポルフィマー(porfimer)、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾシン、タルク、タモキシフェン、タルセバ（tarceva）、テモゾロマイド、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン(valrubicin)、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、及びゾレドロネートからなる群より選択される、請求項1記載の方法。
【請求項２８】
上記放射線療法が、近接照射療法、放射性核種療法、外部照射放射線療法（external-beam radiation therapy）、熱療法（凍結融解壊死療法（cryoablation therapy）、高温療法（hyperthermic therapy)）、放射線手術、荷電粒子放射線療法（charged-particle radiotherapy）、中性子線療法、及び光力学療法からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
【請求項２９】
GI又は膀胱の疾患の予防、治療、又は改善のために使用される治療剤の1種又は複数を投与する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項３０】
上記1種又は複数の治療剤が、抗炎症剤、抗生物質、制吐剤、抗アポトーシス剤、抗食欲不振剤（anti-anorexic agent）、又は抗GI出血剤（anti-GI bleeding agent）から選択される、請求項29記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、活性ビタミンD化合物及びその模倣体を、好ましくは高用量パルス投与によって動物に投与することにより、動物における化学療法又は放射線療法によって誘発されるか又はそれに関連する胃腸（GI）及び膀胱の疾患を予防、治療、又は改善する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
関連技術
癌治療は、1種もしくは複数の化学療法剤の投与及び/又は放射線治療を必要とすることが多い。特定の癌を有する特定の患者に適した治療レジメンの選択は、細胞毒性物質又は放射線治療に一部左右され、1日1回又は複数回の低用量摂取から、1か月に1回程度と低頻度のより高用量摂取まで変動しうる。その作用機序にかかわらず、細胞毒性物質及び放射線は癌細胞を徹底的に死滅させるか、あるいは、癌細胞の分裂を遅らせるか又は停止させる。治療の成功は、正常細胞と比較した癌細胞に対するその差次的な効果、すなわちその治療指数に左右される。
【０００３】
癌の治療又は改善に加えて、化学療法剤及び放射線療法は、望ましくない副作用を通常引き起こす。これらの副作用には、軽度かつ治療可能でありうる副作用もあれば（めまい、悪心、ならびに多少の嘔吐及び/又は下痢など）、重篤であるか生命を脅かす副作用もある。より重大な副作用の中には、重篤な嘔吐又は下痢、GI出血、口内炎、粘膜炎、脱水症、吸収不良、及び体重減少を含むGI関連症状がある。これらの症状は、患者が耐えることのできる化学療法剤又は放射線治療の用量又は頻度を制限することが多く、したがって、癌の治療を損なう。
【０００４】
化学療法に起因する損傷からの直接的な保護を提供すると認可された化合物の数は少ない。S-2-(3-アミノプロピルアミノ)エチルホスホロチオ酸（WR 2721）は、シスプラチンのボーラス注入に起因する損傷から腎臓を保護すると報告された作用物質である。（Glover, D. et al., Pharmacol. Therap. 39: 3-7(1988)（非特許文献1）を参照されたい）。しかしながら、投与された用量では、血圧低下（患者の7%）及び嘔吐（患者の48%）が起こった。その他の保護剤には、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子、E型プロスタグランジン（米国特許第5,605,931号（特許文献1））、d-メチオニン（米国特許第6,187,817号（特許文献2））、5-クロロ-6-(2-イミノピロリジン-1-イル)メチル-2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン（米国特許第6,479,500号（特許文献3））、カンプトテシン誘導体（米国特許第6,476,043号（特許文献4））、カスパーゼ阻害剤（米国特許第6,566,338号（特許文献5））、及びNF-κB阻害剤（米国特許第6,841,578号（特許文献6））が含まれる。
【０００５】
化学療法及び放射線療法によって誘発されるか又はそれに関連するGI毒性に対して効果的な保護を提供して、「定刻での総用量（full dose on time）」化学療法を可能にしかつ療法自体の毒性副作用及び合併症を予防することが望ましい。コンプライアンスを保証しかつ化学療法剤又は放射線治療の有益な治療効果に干渉しないであろう簡単な手順によって、そのような保護が提供されることが望ましい。本発明は、そのような保護を提供する。
【０００６】
【特許文献１】米国特許第5,605,931号
【特許文献２】米国特許第6,187,817号
【特許文献３】米国特許第6,479,500号
【特許文献４】米国特許第6,476,043号
【特許文献５】米国特許第6,566,338号
【特許文献６】米国特許第6,841,578号
【非特許文献１】Glover, D. et al., Pharmacol. Therap. 39: 3-7(1988)
【発明の開示】
【０００７】
発明の概要
本発明の1つの局面は、治療的有効量の活性ビタミンD化合物又はその模倣体を化学療法及び/又は放射線療法を受けている患者に投与する段階を含む、該患者におけるGI及び膀胱の疾患を予防、治療、又は改善する方法である。
【０００８】
本発明の1つの態様では、活性ビタミンD化合物は、癌に対する治療活性を減少させることなく化学療法及び/又は放射線療法が胃腸及び膀胱の組織に与える副作用を低減するのに十分な用量で間欠投与され、それによって、治療プログラムの治療指数が伸び、患者が、胃腸及び膀胱の組織に治療が与える影響に耐える必要性が制限される。さらなる態様では、活性ビタミンD化合物又はその模倣体は、重篤な症候性高カルシウム血症を誘発することなく高用量の活性ビタミンD化合物又はその模倣体を動物に投与できるような、高用量パルス投与（「HDPA」）によって投与される。本発明の別の態様では、活性ビタミンD化合物は、治療的に有効な活性ビタミンD化合物のピーク血漿濃度を得るのに十分な用量で投与される。
【０００９】
別の態様では、活性ビタミンD化合物は、約10μg〜約75μg、より好ましくは約45μgのカルシトリオールを含む単位剤形として投与される。別の態様では、活性ビタミンD化合物は、約50%のMIGLYOL 812及び約50%のコハク酸トコフェロールPEG-1000（ビタミンE TPGS）を含む製剤の一部として投与される。活性ビタミンD化合物は、経口投与、静脈内投与、非経口投与、直腸投与、局所投与、経鼻投与、又は経皮投与されうる。
【００１０】
さらなる態様では、活性ビタミンD化合物は、患者におけるGI疾患の予防、治療、又は改善に有用なその他の治療剤の1種又は複数と共に投与される。
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明は、GI及び膀胱の細胞及び組織を、化学療法剤又は放射線療法によって生じる損傷から保護する方法を提供する。具体的には、驚くべきことにTaxotere(登録商標)及び間欠的に高用量カルシトリオール（300μg/日程度の高用量）で処置された後期段階の前立腺癌患者（すなわちアンドロゲン非依存性前立腺癌の患者）には、悪心、嘔吐、下痢、及び脱水症を含むGI疾患の発生が少ないことが認められた。癌の化学療法及び放射線療法の罹患率を低減する上で、かつ/又は、化学療法もしくは放射線療法の、治効がより高くより多い用量レジメンを、これらの重篤な副作用を生じずに癌患者に送達することを可能にする上で、これらの副作用の予防及び治療は有益である。
【００１２】
したがって本発明は、化学療法又は放射線療法によって誘発されるか又はそれに関連する副作用の予防、治療、又は改善のための方法に関する。特に、本方法は、以下を含むがこれらに限定されるわけではない様々な癌の化学療法又は放射線療法によって誘発されるか又はそれに関連する、GI及び膀胱の疾患の予防、治療、又は改善に関する：脳癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、肝細胞癌、膵癌、及び直腸癌を含む胃腸癌、膀胱癌、前立腺癌、腎細胞癌、及び精巣癌を含む尿生殖器癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、及び子宮癌を含む婦人科の癌、頭頚部癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、及び有毛細胞白血病を含む白血病、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫、黒色腫、多発性骨髄腫、ならびに肉腫。
【００１３】
本発明の1つの局面では、活性ビタミンD化合物の高カルシウム血症効果（hypercalcemic effect）が低減されているので、重篤な症候性高カルシウム血症を誘発することなく、動物へのより高用量の同化合物の投与が可能となる。高カルシウム血症効果の低減は、活性ビタミンD化合物自体、該化合物が投与されるレジメン、あるいはその両方によるものでありうる。
【００１４】
本明細書で用いる「〜によって誘発されるか又はそれに関連するGI及び膀胱の疾患」という用語は、化学療法又は放射線療法の最中又は後に患者が発症しうる任意のGI及び/又は膀胱の疾患を指す。この用語は、療法と疾患との間に直接的又は間接的な因果関係が実証できるか否かにかかわらず、患者が化学療法又は放射線療法の最中又はその後に罹患しうる全てのGI及び膀胱の疾患を含むことを意図する。GI及び膀胱の疾患には、療法の開始から48時間以内に生じる急性疾患、及び、療法が終了してから数日後〜数週間後に生じる遅延疾患が含まれる。1つの態様では、化学療法又は放射線療法の終了から8週間後以内に発症するGI及び膀胱の疾患は、化学療法又は放射線療法「によって誘発されるか又はそれに関連するGI及び膀胱の疾患」に含まれる。
【００１５】
本明細書で用いる「GI疾患」という用語は、口腔、食道、胃、小腸、大腸、及び直腸を含む、任意の部分のGI管に関連する任意の疾患を指す。GI疾患には、悪心、嘔吐、下痢、GI出血、食道炎、口内炎、口内乾燥症、粘膜炎、膵炎、大腸炎、直腸炎、線維症、便秘、腹部痙攣、腹痛、脱水症、吸収不良、食欲不振、及び体重減少が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００１６】
本明細書で用いる「膀胱疾患」という用語は、膀胱に関連する任意の疾患を指す。膀胱疾患には、粘膜炎、膀胱炎、出血性膀胱炎、排尿障害、尿閉、血尿症、及び膀胱痛が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００１７】
本明細書で用いる「治療的有効量」という用語は、化学療法及び/又は放射線療法に誘発されるか又は関連するGI又は膀胱の疾患、例えば、悪心、嘔吐、下痢、GI出血、口内炎、粘膜炎、脱水症、吸収不良、体重減少、膀胱炎、出血性膀胱炎、排尿障害、尿閉、血尿症、又は膀胱痛の予防、GI又は膀胱の疾患の症状のうちの1つ又は複数の改善、あるいはGI又は膀胱の疾患の進行の予防をもたらすのに十分な治療剤の量を示す。例えば、好ましくは治療的有効量とは、GI又は膀胱の症状の程度を少なくとも10%、好ましくは少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は少なくとも100%減少させる治療剤の量を指す。当技術分野で公知の任意の方法によって、GI及び膀胱の疾患の程度を決定することができる。
【００１８】
本明細書で用いる「予防」及び「予防する」という用語は、化学療法及び/又は放射線療法に誘発されるか又は関連するGI又は膀胱の疾患の発生率の低下を指すことが意図される。予防は完全であってもよく、例えば、GI又は膀胱の疾患が完全に消失してもよい。また予防は、GI又は膀胱の疾患が、本発明なしで生じたであろう該疾患を下回るような、部分的なものであってもよい。例えば、本発明の方法を用いたGI又は膀胱の疾患の程度は、本発明なしで生じたであろうGI又は膀胱の疾患の量を少なくとも10%、好ましくは少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は少なくとも100%下回ってもよい。
【００１９】
本発明において有用な化学療法剤には、癌治療のために使用されてきた、現在使用されている、有用であることが公知である、又は有用であると将来同定される全ての作用物質が含まれ、化学的及び生物学的な作用物質の両方が含まれる。化学療法剤の例には以下が含まれるが、これらに限定されるわけではない：アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミフォスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、BCG生菌（BCG live）、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダウノルビシン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロモスタノロン、エリオットB溶液(Elliott's B solution)、エピルビシン、エポエチンα、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゲフィチニブ、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、メチルプレドニゾロン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ノフェツモマブ（nofetumomab）、オブリメルセン（oblimersen）、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペガデマーゼ(pegademase)、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム(pegfilgrastim)、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポリフェプロサン（polifeprosan）、ポルフィマー(porfimer)、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、SN-38、ストレプトゾシン、タルク、タモキシフェン、タルセバ（tarceva）、テモゾロマイド、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン(valrubicin)、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、及びゾレドロネート。
【００２０】
化学療法剤は、炎症の改善に有用であることが公知である抗炎症薬も含む。適切な抗炎症薬には、サリチル酸塩（アスピリン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸メチル、サルサレート、及びジフルニサルなど）、酢酸（インドメタシン、スリンダク、トルメチン、アセクロフェナク、及びジクロフェナクなど）、2アリールプロピオン酸又はプロフェン（イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、及びオキサプロジンなど）、N-アリールアントラニル酸又はフェナム酸（fenamic acid）（メフェナム酸、フルフェナム酸、及びメクロフェナム酸など）、エノール酸又はオキシカム（ピロキシカム及びメロキシカムなど）、cox阻害剤（セレコキシブ、ロフェコキシブ（市場から撤退）、バルデコキシブ、パレコキシブ、及びエトリコキシブなど）、ニメスリドなどのスルホンアニリド；ナフチルアルカノン（ナブメトンなど）、ピラノカルボン酸（エトドラクなど）、ならびにピロール（ケトロラクなど）が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００２１】
さらに化学療法剤には、免疫調節剤が含まれる。本明細書で用いる「免疫調節剤」という用語、及び、免疫調節剤群、免疫調節物質（immunomodulant、immunomodulator）、又は免疫調節薬を含むがこれらに限定されないその類似表現（variation）は、宿主の免疫系を調節する薬剤を意味する。特に、免疫調節剤とは、対象の免疫系の、1種又は複数の外来抗原に応答する能力を改変する薬剤である。特定の態様では、免疫調節剤は、対象の免疫応答の一局面を移行させる薬剤であり、例えば、該薬剤は、免疫応答をTh1応答からTh2応答へと移行させる。ある態様では、免疫調節剤は、対象の免疫系を阻害するか又は減少させる薬剤（すなわち免疫抑制剤）である。特定のその他の態様では、免疫調節剤は、対象の免疫系を活性化するか又は増大させる薬剤（すなわち免疫賦活剤）である。
【００２２】
本発明のために有用な免疫調節剤には、小分子、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸（例えば、生物学的に活性なタンパク質、ポリペプチド、又はペプチドをコードするアンチセンスヌクレオチド配列、三重らせん、及びヌクレオチド配列を含むがこれらに限定されるわけではないDNA及びRNAのヌクレオチド）、抗体、合成又は天然の無機分子、模倣作用物質、及び合成又は天然の有機分子が含まれるが、これらに限定されるわけではない。癌の治療のために特に有用な免疫調節剤はサリドマイドである。
【００２３】
癌の治療に有用な免疫抑制剤の例には、グルココルチコイド受容体アゴニスト（例えば、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン）、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス及びピメクロリムスなどのマクロライド）、イムノフィリン（例えばシクロスポリンA）、及びmTOR阻害剤（例えば、WyethによりRAPAMUNE(登録商標)として販売されているシロリムス）が含まれる。癌の治療に有用な免疫賦活剤には、インターフェロン及びジドブジン（AZT）が含まれる。
【００２４】
本発明において有用な放射線療法には、癌の治療のために使用されてきた、現在使用されている、又は有用であることが公知である、任意の療法が含まれる。放射線療法の例には、近接照射療法、放射性核種療法、外部照射放射線療法（external-beam radiation therapy）、熱療法（凍結融解壊死療法（cryoablation therapy）、高温療法（hyperthermic therapy)）、放射線手術、荷電粒子放射線療法（charged-particle radiotherapy）、中性子線療法、及び光力学療法が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００２５】
本発明による補助療法として有用な治療剤には、小分子、合成薬、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸（例えば、生物学的に活性のあるタンパク質、ポリペプチド、又はペプチドをコードするアンチセンスヌクレオチド配列、三重らせん、及びヌクレオチド配列を含むがこれらに限定されるわけではない、DNA及びRNAのポリヌクレオチド）、抗体、合成又は天然の無機分子、模倣作用物質、及び合成又は天然の有機分子が含まれるが、これらに限定されるわけではない。本明細書に記載の本発明によると、GI又は膀胱の疾患の予防、治療、又は改善のために有用であることが既知であるか、又は使用されたことがあるか、又は現在使用されている任意の薬剤を、活性ビタミンD化合物又はその模倣体と組み合わせて使用することができる。1つの態様では、治療剤は、抗炎症剤、抗生物質、制吐剤、抗アポトーシス剤、抗食欲不振剤（anti-anorexic agent）、又は抗GI出血剤（anti-GI bleeding agent）であってもよい。
【００２６】
GI又は膀胱の疾患の予防、治療、又は改善に適した抗炎症剤には、アスピリン、サリチル酸メチル、及びジフルニサルなどのサリチル酸塩；インドメタシン、スリンダク、及びジクロフェナクなどのアリールアルカン酸（arylalkanoic acid）；イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、及びケトロラクなどの2-アリールプロピオン酸（プロフェン）；メフェナム酸などのN-アリールアントラニル酸（フェナム酸）；ピロキシカム及びメロキシカムなどのオキシカム；セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、及びエトリコキシブなどのcox阻害剤；ならびにニメスリドなどのスルホンアニリドが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００２７】
GI又は膀胱の疾患の予防、治療、又は改善に有用な抗生物質には、アミノグリコシド、βラクタム、糖ペプチド抗生物質、マクロライド、オキサゾリジノン、ポリミキシン、キノロン（フルオロキノロン）、ストレプトグラミン、スルホンアミド、及びテトラサイクリンが含まれるが、これらに限定されるわけではない。アミノグリコシドには、アミカシン、ジベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、パロモマイシン、シソマイシン、ストレプトマイシン、及びトブラマイシンが含まれる。βラクタムには、エルタペネム、イミペネム、及びメロペネムなどのカルバペネム；セファレキシン、セフロキシム、セファドロキシル、及びペニシリンなどのセファロスポリンが含まれる。ペニシリンには、ベンザチンペニシリン、ベンジルペニシリン（ペニシリンG）、フェノキシメチルペニシリン（ペニシリンV）、プロカインペニシリン、メチシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、アモキシシリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、アズロシリン、及びカルベニシリンが含まれる。糖ペプチド抗生物質には、バンコマイシン、テイコプラニン、ラモプラニン、及びデカプラニンが含まれる。抗生物質として適切なマクロライドには、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、及びケトライドが含まれる。抗生物質として適切なオキサゾリジノンには、リネゾリド及びキヌプリスチン/ダルフォプリスチンが含まれる。抗生物質として適切なポリミキシンには、ポリミキシンB及びコリスチンが含まれる。抗生物質として適切なキノロン（フルオロキノロン）には、シプロフロキサシン、エノキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、スパルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、及びナリジクス酸が含まれる。抗生物質として適切なテトラサイクリンには、ドキシサイクリン、オキシテトラサイクリン、及びクロルテトラサイクリンが含まれる。
【００２８】
GI疾患の予防、治療、又は改善に適した制吐剤には、セロトニンアンタゴニスト（例えば、メトクロプラミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、プロピセトロン（propisetron）、ドラセトロン）、コルチコステロイド（例えばデキサメタゾン）、ドーパミンアゴニスト（例えば、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、チエチルペラジン、ハロペリドール）、及びカンナビノイド（例えばドロナビノール）が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００２９】
GI又は膀胱の疾患の予防、治療、又は改善に適した抗アポトーシス剤には、カスパーゼ阻害剤（例えば、その全文が本明細書に組み入れられている米国特許第6,566,338号に開示された化合物）及び抗アポトーシス性Bcl-2ファミリーメンバー阻害剤（例えばゴシポール）が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００３０】
GI疾患の予防、治療、又は改善に適した抗食欲不振剤には、酢酸メゲストロール、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン）、メトクロプラミド、アナボリックステロイド（例えばデカン酸ナンドロロン）、硫酸ヒドラジン、シプロヘプタジン、インドメタシン、ペントキシフィリン、及びカンナビノイド（例えばドロナビノール）が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００３１】
GI疾患の予防、治療、又は改善に適した抗GI出血剤には、制酸剤、H2-受容体アンタゴニスト（例えば、シメテイジン（cimteidine）、ラニチジン、ファモチジン）、及びスクラルファートが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００３２】
本明細書で用いる「1種又は複数の治療剤と組み合わせた活性ビタミンD化合物」という用語は、活性ビタミンD化合物と1種又は複数の治療剤との併用投与を指すことを意図したものであり、ここで、活性ビタミンD化合物は、治療剤投与の前、それと同時に、又はその後に投与可能である。活性ビタミンD化合物は、最大で治療剤の前後3か月間まで投与可能であり、これも併用治療であると見なされる。
【００３３】
本明細書で用いる「活性ビタミンD化合物」という用語は、対象への投与時又は細胞への接触時に、生物学的に活性であるか又は生物学的に活性になる（例えば、ビタミンD受容体に結合してこれを刺激する）ビタミンD化合物を指すことを意図したものである。活性ビタミンD化合物には、高カルシウム血症を引き起こす化合物及び投与時には高カルシウム血症を引き起こさない化合物が含まれる。ビタミンD化合物の生物学的活性は、例えばビタミンDによって調節される特異的遺伝子の発現を測定する免疫アッセイ法などの、当業者に周知のアッセイ法で評価することができる。ビタミンD化合物は、体内でさまざまなレベルの活性を有する複数の形状で存在する。例えばビタミンD化合物は、最初に肝臓内で炭素25位に水酸化を受けることで部分的に活性化され、次に腎臓内でさらに炭素1位が水酸化を受けて完全に活性化されうる。原型の活性ビタミンD化合物は、カルシトリオールとしても知られる1α,25-ヒドロキシビタミンD3である。多数の他の活性ビタミンD化合物が知られており、かつ本発明の実施に使用可能である。本発明の活性ビタミンD化合物は、以下の特許に記載されたものなどのビタミンD化合物の類似体、相同体、模倣体、及び誘導体を含むが、これらに限定されない：米国特許第4,391,802号（1α-ヒドロキシビタミンD誘導体）；第4,717,721号（コレステロールより17残基長い側鎖すなわちエルゴステロール側鎖を有する1α-ヒドロキシ誘導体）；第4,851,401号（シクロペンタノ-ビタミンD類似体）；第4,866,048号及び第5,145,846号（アルキニル側鎖、アルケニル側鎖、及びアルカニル側鎖を有するビタミンD3類似体）；第5,120,722号（トリヒドロキシカルシフェロール）；第5,547,947号（フルオロ-コレカルシフェロール化合物）：第5,446,035号（メチル置換ビタミンD）；第5,411,949号（23-オキサ-誘導体）；第5,237,110号（19-ノル-ビタミンD化合物）；第4,857,518号（水酸化24-ホモ-ビタミンD誘導体）。特定の例は、ROCALTROL（Roche Laboratories）；CALCIJEXカルシトリオール注射液；EB 1089（24a,26a,27a-トリホモ-22,24-ジエン-1α,25-(OH)2-D3、KH 1060（20-エピ-22-オキサ-24a,26a,27a-トリホモ-1α,25-(OH)2-D3）、MC 1288（1,25-(OH)2-20-エピ-D3）、及びMC 903（カルシポトリオール、1α24s-(OH)2-22-エン-26,27-デヒドロ-D3）を含むLeo Pharmaceuticalsの試験用薬物；1,25-(OH)2-16-エン-D3、1,25-(OH)2-16-エン-23-イン-D3、及び25-(OH)2-16-エン-23-イン-D3を含むRoche Pharmaceuticalの薬物；Chugai Pharmaceuticalsの22-オキサカルシトリオール（22-オキサ-1α,25-(OH)2-D3；イリノイ大学の1α-(OH)-D5；ならびにZK 161422（20-メチル-1,25-(OH)2-D3）及びZK 157202（20-メチル-23-エン-1,25-(OH)2-D3）を含む、Institute of Medical Chemistry-Schering AGの薬物；1α-(OH)-D2；1α-(OH)-D3、1α-(OH)-D4、25-(OH)-D2；25-(OH)-D3；ならびに25-(OH)-D4を含む。他の例は、1α,25-(OH)2-26,27-d6-D3；1α,25-(OH)2-22-エン-D3；1α,25-(OH)2-D3；1α,25-(OH)2-D2；1α,25-(OH)2-D4；1α,24,25-(OH)3-D3；1α,24,25-(OH)3-D2；1α,24,25-(OH)3-D4；1α-(OH)-25-FD3；1α-(OH)-25-FD4；1α-(OH)-25-FD2；1α,24-(OH)2-D4；1α,24-(OH)2-D3；1α,24-(OH)2-D2；1α,24-(OH)2-25-FD4；1α,24-(OH)2-25-FD3；1α,24-(OH)2-25-FD2；1α,25-(OH)2-26,27-F6-22-エン-D3；1α,25-(OH)2-26,27-F6-D3；1α,25S-(OH)2-26-F3-D3；1α,25-(OH)2-24-F2-D3；1α,25S,26-(OH)2-22-エン-D3；1α,25R,26-(OH)2-22-エン-D3；1α,25-(OH)2-D2；1α,25-(OH)2-24-エピ-D3；1α,25-(OH)2-23-イン-D3；1α,25-(OH)2-24R-F-D3；1α,25S,26-(OH)2-D3；1α,24R-(OH)2-25F-D3；1α,25-(OH)2-26,27-F6-23-イ��-D3；1α,25R-(OH)2-26-F3-D3；1α,25,28-(OH)3-D2；1α,25-(OH)2-16-エン-23-イン-D3；1α,24R,25-(OH)3-D3；1α,25-(OH)2-26,27-F6-23-エン-D3；1α,25R-(OH)2-22-エン-26-F3-D3；1α,25S-(OH)2-22-エン-26-F3-D3；1α,25R-(OH)2-D3-26,26,26-d3；1α,25S-(OH)2-D3-26,26,26-d3；及び1α,25R-(OH)2-22-エン-D3-26,26,26-d3を含む。他の例は、米国特許第6,521,608号に記載されている。例えば米国特許番号第6,503,893号、第6,482,812号、第6,441,207号、第6,410,523号、第6,399,797号、第6,392,071号、第6,376,480号、第6,372,926号、第6,372,731号、第6,359,152号、第6,329,357号、第6,326,503号、第6,310,226号、第6,288,249号、第6,281,249号、第6,277,837号、第6,218,430号、第6,207,656号、第6,197,982号、第6,127,559号、第6,103,709号、第6,080,878号、第6,075,015号、第6,072,062号、第6,043,385号、第6,017,908号、第6,017,907号、第6,013,814号、第5,994,332号、第5,976,784号、第5,972,917号、第5,945,410号、第5,939,406号、第5,936,105号、第5,932,565号、第5,929,056号、第5,919,986号、第5,905,074号、第5,883,271号、第5,880,113号、第5,877,168号、第5,872,140号、第5,847,173号、第5,843,927号、第5,840,938号、第5,830,885号、第5,824,811号、第5,811,562号、第5,786,347号、第5,767,111号、第5,756,733号、第5,716,945号、第5,710,142号、第5,700,791号、第5,665,716号、第5,663,157号、第5,637,742号、第5,612,325号、第5,589,471号、第5,585,368号、第5,583,125号、第5,565,589号、第5,565,442号、第5,554,599号、第5,545,633号、第5,532,228号、第5,508,392号、第5,508,274号、第5,478,955号、第5,457,217号、第5,447,924号、第5,446,034号、第5,414,098号、第5,403,940号、第5,384,313号、第5,374,629号、第5,373,004号、第5,371,249号、第5,430,196号、第5,260,290号、第5,393,749号、第5,395,830号、第5,250,523号、第5,247,104号、第5,397,775号、第5,194,431号、第5,281,731号、第5,254,538号、第5,232,836号、第5,185,150号、第5,321,018号、第5,086,191号、第5,036,061号、第5,030,772号、第5,246,925号、第4,973,584号、第5,354,744号、第4,927,815号、第4,804,502号、第4,857,518号、第4,851,401号、第4,851,400号、第4,847,012号、第4,755,329号、第4,940,700号、第4,619,920号、第4,594,192号、第4,588,716号、第4,564,474号、第4,552,698号、第4,588,528号、第4,719,204号、第4,719,205号、第4,689,180号、第4,505,906号、第4,769,181号、第4,502,991号、第4,481,198号、第4,448,726号、第4,448,721号、第4,428,946号、第4,411,833号、第4,367,177号、第4,336,193号、第4,360,472号、第4,360,471号、第4,307,231号、第4,307,025号、第4,358,406号、第4,305,880号、第4,279,826号、及び第4,248,791号も参照されたい。
【００３４】
本明細書で用いる「模倣体」という用語は、非セコステロイド型ビタミンD模倣化合物を意味することが意図される。一般に、このような非セコステロイド型ビタミンD模倣体は、ビタミンD化合物として一般に知られるが、ビタミンDの核受容体の活性を調節する化合物のクラスに構造的に含まれない化合物である。このようなビタミンD模倣体の例は、米国特許第6,218,430号、及び国際公開公報第2005/037755号に開示されたビス-アリール誘導体を含む。本発明に適切な非セコステロイド型ビタミンD模倣化合物の他の例は、米国特許第6,831,106号；第6,706,725号；第6,689,922号；第6,548,715号；第6,288,249号；第6,184,422号；第6,017,907号；第6,858,595号；及び第6,358,939号に記載されている。
【００３５】
1つの局面では、本発明は、1つの異性体、異性体の混合物として、又は異性体のラセミ混合物として；溶媒和化合物もしくは多形として；又はプロドラッグもしくは代謝物として；又は薬学的に許容されるそれらの塩として、以下の式Iを有する非セコステロイド型ビタミンD模倣化合物を使用する方法に関する：
2009513567.tif 000002
式中、
R1及びR2は、それぞれ独立に、ハロ、ハロアルキル、シュードハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであるか；又は
R1及びR2は、これらが結合する炭素原子と共に、
2009513567.tif 000003
からなる、kが1〜6の整数である、置換されていてもよいシクロアルキルを形成するか；又は
R1及びR2は、これらが結合する炭素原子と共に、以下からなる群より選択される、置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し：
2009513567.tif 000004
式中、Aは、-O-、-NRX-、-S-、-S(O)-、もしくは-S(O)2-であり、RXは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-R14-C(J)R15、-R14-C(J)OR15、-R14-C(J)R16OR15、-R14-C(J)SR16、-R14-C(J)N(R18)R19、-R14-C(J)N(R17)N(R18)R19、-R14-C(J)N(R17)S(O)pR20、-R14-S(O)pN(R18)R19、又は-R14-S(O)pR20であり；Bは、-O-、-S-、又は-NRyであり、Ryは、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；ならびに、個々のpは独立に0〜2であり；
R3及びR4は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シュードハロ、ニトロ、シアノ、アジド、-R14-OR15、-R14-N(R18)R19、-R14-SR15、-R14-OC(J)R15、-R14-NR17C(J)R15、-R14-OC(J)N(R18)R19、-R14-NR17C(J)N(R18)R19、-R14-NR17C(J)OR15、-R14-C(J)R15、-R14-C(J)OR15、-R14-C(J)SR15、-R14-C(J)N(R18)R19、又は-R14-C(J)N(R17)N(R18)R19であり；
R5、R6、R7、R8、R9、R10は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シュードハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシであり；
XはR25であり；
Yは独立に、R30、-OR31、-SR32、又は-N(R33)(R34)であり；
R25及びR30は、それぞれ独立に、以下の(i)又は(ii)から選択され：
(i)それぞれが、ハロ、シュードハロ、ニトロ、シアノ、チオキソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアラルキル、-OR15、-OR16OR15、-N(R18)R19、-N(R17)N(R18)R19、-SR15、-SR16SR15、-N(R17)N(R17)S(O)PR20、-OC(J)R15、-NR17C(J)R15、-OC(J)N(R18)R19、-NR17C(J)N(R18)R19、-NR17C(J)OR15、-OC(J)OR15、-P(R21)2、-P(O)(R21)2、-OP(O)(R21)2、-C(J)R15、-C(J)OR15、-C(J)SR16、-C(J)(R18)R19、-C(J)N(R17)N(R18)R19、-C(J)N(R17)N(R17)S(O)pR20、-C(R17)=NOR15、-C(R17)=NR17、-C(R17)=NN(R18)R19、及び-C(=NR17)N(R18)R19からなる群より選択される、1〜10個の置換基と置換されうる、置換されていてもよいアルキル；又は
(ii)いずれもそれぞれが、オキソ、チオキソ、ハロ、シュードハロ、ニトロ、シアノ、アジド、アミジノ、グアニジノ、-OR15、-OR16OR15、-N(R18)R19、-N(R17)N(R18)R19、-SR15、-SR16SR15、-S(O)PR20、-N(R17)S(O)PR20、-N(R17)N(R17)S(O)pR20、-OC(J)R15、-NR17C(J)R15、-OC(J)N(R18)R19、-NR17C(J)N(R18)R19、-NR17C(J)OR15、-OC(J)OR15、-P(R21)2、-P(O)(R21)2、-OP(O)(R21)2、-C(J)R15、-C(J)OR15、-C(J)SR16、-C(J)N(R18)R19、-C(J)N(R17)N(R18)R19、-C(J)N(R17)S(O)pR20、-C(J)N(R17)N(R17)S(O)PR20、-C(R17)=NOR15、-C(R17)=NR17、-C(R17)=NN(R18)R19、-C(=NR17)N(R18)R19、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より独立に選択される、1〜10個の置換基と置換されうる、置換されていてもよいアルケニル、又は置換されていてもよいアルキニル；
R31、R32、R33、及びR34はそれぞれ独立に、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、もしくは置換されていてもよいシクロアルキルであり；これらの全ては、オキソ、ハロ、シュードハロ、ニトロシアノ、アジド、アミジノ、グアニジノ、-OR15、-OR16OR15、-N(R18)R19、-N(R17)N(R18)R19、-SR15、-SR16SR15、-S(O)pPR20、-N(R17)S(O)pR20、-N(R17)N(R17)S(O)PR20、-OC(J)R15、-NR17C(J)R15、-OC(J)N(R18)R19、-NR17C(J)N(R18)R19、-NR17C(J)OR15、-OC(J)OR15、-P(R21)2、-P(O)(R21)2、-OP(O)(R21)2、-C(J)R15、-C(J)OR15、-C(J)SR16、-C(J)N(R18)R19、-C(J)N(R17)N(R18)R19、-C(J)N(R17)S(O)PR20、-C(J)N(R17)N(R17)S(O)pR20、-C(R17)=NOR15、-C(R17)=NR17、-C(R17)=NN(R18)R19、-C(=NR17)N(R18)R19、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立に選択される1〜10個の置換基で置換されてもよく、ならびにR34は追加的に水素であってもよく；
個々のR14は独立に、直接結合（direct bond）もしくはアルキレンであり；
個々のR15及びR17は独立に、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり、これらのいずれも、置換される場合には、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、及びアミノからそれぞれ独立に選択される1〜5個の置換基と置換され；
個々のR16及びR20は独立に、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり、これらのいずれも、置換される場合には、それぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、及びアミノから選択される1〜5個の置換基と置換され；ならびに
個々のR18及びR19は独立に、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり、これらのいずれも、置換される場合には、それぞれがハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、及びアミノから独立に選択される1〜5個の置換基と置換されるか；又は
R18及びR19は、これらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し；
個々のR21は独立に、アルキル、-OR22、もしくは-N(R23)R24であり；
R22は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくはアラルキルであり；
R23及びR24はそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、もしくはシクロアルキルであるか；又は
R23及びR24は、これらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し；
個々のJは独立にOもしくはSである。
【００３６】
1つの態様では、R1及びR2は、置換シクロヘキシルを形成してもよく、該シクロヘキシルは、ジェム-ジアリール（gem-diaryl）置換基に対して4位で置換される場合には、ハロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される置換基と置換されてもよい。
【００３７】
別の態様では、R25及びR30は、-CH2COOH；-CH2-5-テトラゾリル；-CH2COOMe；-CH2COOEt；-CH2NH(CH2COOH)；-CH2N(C(O)Me)(CH2COOH)；-CH2-N-ピロリジン-2-オン；-CH2-(1-メチルピロリジン-2-オン-3-イル)；-CH2C(O)NH2；-CH2C(O)NMe2；-CH2C(O)NHMe；-CH2C(O)-N-ピロリドン；-CH(OH)COOH；-CH(OH)C(O)NH2；-CH(OH)C(O)NHMe；-CH(OH)C(O)NMe2；-CH(OH)C(O)NEt2；-CH2CH2COOH；-CH2CH2COOMe；-CH2CH2COOEt；-CH2CH2C(O)NH2；-CH2CH2C(O)NHMe；-CH2CH2C(O)NMe2；又は-CH2CH2-5-テトラゾリルではない。
【００３８】
別の局面では、本発明は、以下の非セコステロイド型ビタミンD模倣化合物を使用する方法に関する：
3-(2-メチル-4-{2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-1-フェニル-エチル}-フェノキシ)-プロパン-1,2-ジオール；
3-(4-{4-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-ピペリジン-4-イル}-2-メチル-フェノキシ)-プロパン-1,2-ジオール；
3-(4-{4-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-ピペリジン-4-イル}-2-メチル-フェノキシ)-プロパン-1,2(S)-ジオール；
1-{4-[4-(2(S),3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3-メチル-フェニル]-4-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン；
1-(4-{1-アセチル-4-[4-(3,3-ジメチル-2-オキソ-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-ピペリジン-4-イル}-2-メチル-フェノキシ)-3,3-ジメチル-ブタン-2-オン；
3-(4-{1-エチル-1-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-3-メチルフェニル]-プロピル}-2-メチルフェノキシ)-プロパン-1,2(S)-ジオール；
3-(4-{1-エチル-1-[4-(3-エチル-3-ヒドロキシペンチル)-3-メチルフェニル]-プロピル}-2-メチル-フェノキシ)-プロパン-1,2(S)-ジオール；
3-(4-{1-エチル-1-[4-(3-ヒドロキシ-5-メチルヘキシル)-3-メチルフェニル]-プロピル}-2-メチル-フェノキシ)-プロパン-1,2(S)-ジオール；
3-(4-{1-エチル-1-[4-(3-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)-3-メチルフェニル]-プロピル}-2-メチル-フェノキシ)-プロパン-1,2(S)-ジオール；
3-(2-エチル-4-{1-エチル-1-[4-(3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチル)-3-メチルフェニル]-プロピル}-フェノキシ)-プロパン-1,2(S)-ジオール；
3-(4-{1-エチル-1-[4-(3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチル)-3-メチルフェニル]-プロピル}-2-メチル-フェノキシ)-プロパン-1,2(S)-ジオール；
3-[4-(1-エチル-1-{4-[3(S)-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチル]-3-メチルフェニル}-プロピル)-2-メチル-フェノキシ]-プロパン-1,2(S)-ジオール；
3-[4-(1-エチル-1-{4-[3(R)-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチル]-3-メチルフェニル}-プロピル)-2-メチル-フェノキシ]-プロパン-1,2(S)-ジオール；及び
3-(4-{1-エチル-1-[4-(3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチル)-フェニル]-プロピル}-2-メチルフェノキシ)-プロパン-1,2(S)-ジオール。
【００３９】
別の局面では、本発明は、以下の式IIを有する非セコステロイド型ビタミンD模倣化合物を使用する方法に関する：
2009513567.tif 000005
式中、
E及びFはそれぞれ独立に、O、S、ならびにNR41からなる群より選択され；
Gは、C=O、CH(OR42)、及びCH(NR43R44)からなる群より選択され；
R35及びR36は独立に、フッ素化されてもよいアルキル基からなる群より選択されるか；又はR35とR36が一体となって、フッ素化されてもよい、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキリデンを形成し；
R37及びR38は独立に、ハロゲン；フッ素化されてもよい低級n-アルキル；ならびにフッ素化されてもよい低級アルコキシからなる群より選択され；
R39は、H；置換されていてもよいアルキル基；置換されていてもよいアルケニル基；置換されていてもよいアルキニル基；置換されていてもよいアリール基；OR45；NR46R47からなる群より選択されるか；又はR42、R43、もしくはR44が一体となって、3〜12員の環状基を形成し、該環状基は、アミジン、アミン、エーテル、ラクタム、ラクトン、ケタール、ヘミケタール、アミナール、ヘミアミナール、炭酸塩、カルバミン酸塩、尿素、及びこれらの組み合わせからなる群より選択され；
R40は、H、及びアルキル基からなる群より選択され、置換されていてもよく；
R41は、H、及びアルキル基からなる群より選択され、置換されていてもよく；
R42は、H、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアリール基、及び置換されていてもよいアシル基からなる群より選択され；
R43及びR44は独立に、H、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアリール基、ならびに置換されていてもよいアシル基からなる群より選択され；
R45は、H、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアリール基、及び置換されていてもよいアシル基からなる群より選択され；ならびに
R46及びR47は独立に、H、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアリール基、及び置換されていてもよいアシル基、ならびに薬学的に許容されるこれらの塩からなる群より選択される。
【００４０】
第1の態様では、K及びLがいずれもOであり、MがC=Oであり、ならびにR45が、OH及びC1-C4アルコキシからなる群より選択される場合、R46は、カルボキシメチル、及びこのアルキルエステルではない。第2の態様では、K及びLがいずれもOであり、ならびにMが、CH(OR48)及びCH(NR49R50)からなる群より選択される場合、R45は、H又は1級アルキルではない。第3の態様では、K及びLがいずれもOであり、ならびにMがCH(OR48)である場合、R46及びR48は、いずれもアジリジンを含まない。第4の態様では、K及びLがいずれもOであり、ならびにMがCH(OR48)である場合、R45、R46、及びR48は、アルケニルエーテルを同時に含まない。第5の態様では、K及びLがいずれもOであり、ならびにMがCH(OR48)である場合、R45及びR46はいずれもグリシジルエーテルを含まない。
【００４１】
本発明の好ましい態様では、活性ビタミンD化合物は、ビタミンDと比較して減少した高カルシウム血症効果を有するので、動物において高カルシウム血症を誘発することなく、十分な用量の化合物を投与することができる。減少した高カルシウム血症効果は、等量の1α,25-ヒドロキシビタミンD3（カルシトリオール）の投与によって誘導される高カルシウム血症効果より小さい効果であると定義される。一例としてEB 1089は、カルシトリオールの高カルシウム血症効果の50%の高カルシウム血症効果を有する。減少した高カルシウム血症効果を有する他の活性ビタミンD化合物には、Hoffmann La Rocheから入手可能なRo23-7553及びRo24-5531が含まれる。減少した高カルシウム血症効果を有する活性ビタミンD化合物の他の例は米国特許第4,717,721号に記載されている。活性ビタミンD化合物の高カルシウム血症効果の決定は当技術分野で一般的に行われており、かつHansen et al, Curr: Pharm. Des. 6: 803-828(2000)に記載された手順で実施することができる。
【００４２】
本明細書で用いる「高用量パルス投与（HDPA）」という用語は、重篤な症候性高カルシウム血症を誘発することなく動物におけるGI疾患の予防、治療、又は改善の所望の結果を達成する、動物への活性ビタミンD化合物の投与レジメン、例えば、最大で3日に1回の少なくとも3μgの用量を指す。
【００４３】
本明細書で用いる「高カルシウム血症」という用語は、ヒトにおける血漿中のカルシウムイオン濃度が約10.5 mg/dLを上回る医学的状態を指す。血漿中のカルシウムイオン濃度を決定する方法は一般に、当業者の能力の範囲内にある。
【００４４】
本明細書で用いる「症候性高カルシウム血症」という用語は、高カルシウム血症と関連する徴候又は症状のうちの1つ又は複数を指す。高カルシウム血症の初期症状発現には、脱力感、頭痛、傾眠、悪心、嘔吐、口内乾燥、便秘、筋肉痛、骨痛、又は金属性味覚が含まれる。後期症状発現には、多飲（polydypsia）、多尿、体重減少、膵炎、羞明、掻痒、腎機能不全、アミノトランスフェラーゼ上昇、高血圧、心不整脈、精神症状、昏迷、又は昏睡が含まれる。
【００４５】
本明細書で用いる「重篤な症候性高カルシウム血症」という用語は、NCI共通毒性基準で定義され、その全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第6,521,608号において列挙された、毒性レベルがグレード3又はグレード4の高カルシウム血症（すなわち、>12.6 mg/dL）を指す。
【００４６】
本発明の1つの態様では、活性ビタミンD化合物は、化学療法又は放射線療法の前、最中、及び/又は後に、動物に投与される。活性ビタミンD化合物は、化学療法又は放射線療法の1時間前、2時間前、3時間前、4時間前、5時間前、6時間前、12時間前、1日前、2日前、3日前、4日前、5日前、6日前、1週間前、2週間前、3週間前、4週間前、又はそれよりも以前に投与することができる。活性ビタミンD化合物は、化学療法又は放射線療法から1時間後、2時間後、3時間後、4時間後、5時間後、6時間後、12時間後、1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、6日後、1週間後、2週間後、3週間後、4週間後、又はそれ以上後に投与され、かつ最長6か月間まで継続することができる。ある態様では、活性ビタミンD化合物は、化学療法又は放射線療法の前、最中、及び後に投与される。
【００４７】
本発明の1つの局面では、活性ビタミンD化合物に加えて1種又は複数の治療剤が動物に投与される。活性ビタミンD化合物は、1種又は複数の治療剤投与の前（例えば0.5時間前、1時間前、2時間前、4時間前、6時間前、12時間前、24時間前、36時間前、2日前、3日前、4日前、5日前、6日前、7日前、2週間前、3週間前、4週間前、又はそれ以上前）に、それと同時に、又はその後（例えば0.5時間後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、12時間後、24時間後、36時間後、2日後、3日後、4日後、5日後、6日後、7日後、2週間後、3週間後、4週間後又はそれ以上後）に投与することができる。
【００４８】
ある態様では、活性ビタミンD化合物を、1種又は複数の治療剤と組み合わせて投与する方法を少なくとも1回繰り返すことができる。治療応答を達成又は維持するために、本方法を、必要に応じて数回、例えば1回〜約10回又はそれ以上繰り返すことができる。本方法の各反復について、活性ビタミンD化合物及び1種又は複数の治療剤は、先行の反復において使用されたものと同じであっても異なっていてもよい。加えて、活性ビタミンD化合物の投与の期間、及びそれが投与される様式（すなわち毎日又はHDPA）は、反復毎に変動可能である。
【００４９】
使用時、1種又は複数の治療剤は、GI又は膀胱の疾患を予防、治療、又は改善することが当業者に知られている用量で投与される。1種又は複数の治療剤が、有効であることが既知の方法によって、薬学的組成物中に投与される。例えば治療剤は、全身投与（例えば静脈内、経口）又は局所投与（例えば膀胱内注入）することができる。
【００５０】
活性ビタミンD化合物は、好ましくは約0.1μg〜約10mg、例えば約0.5μg〜約1mg、より好ましくは約15μg〜約500μgの用量で投与される。特定の態様では、活性ビタミンD化合物の有効量とは、0.5、1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、又は10000μg、あるいはそれ以上である。特定の態様では、活性ビタミンD化合物の有効な用量とは、約3μg〜約10mg、例えば約15μg〜約1mg、約30μg〜約300μg、約50μg〜約220μg、又は約75μg〜約200μgである。ある態様では、本発明の方法は、約0.12μg/kg体重〜約200μg/kg体重の用量で活性ビタミンD化合物を投与する段階を含む。本化合物は、経口投与、筋肉内投与、静脈内投与、非経口投与、直腸投与、経鼻投与、局所投与、又は経皮投与を含む、任意の経路で投与されうる。
【００５１】
活性ビタミンD化合物を毎日投与する場合、高カルシウム血症の誘発を回避するか又は弱めるために、その用量を低く、例えば約0.5μg〜約5μgに維持してもよい。活性ビタミンD化合物の高カルシウム血症効果が低い場合、高カルシウム血症を引き起こすことなく、より高い一日量を、例えば約10μg〜約20μg、又はそれ以上（最大約50μg〜約100μg）を投与することができる。
【００５２】
本発明の好ましい態様では、重篤な症候性高カルシウム血症を誘発することなく高用量の活性ビタミンD化合物を投与できるように、HDPAによって活性ビタミンD化合物が投与される。HDPAとは、連続的な間欠投与スケジュール又は非連続的な間欠投与スケジュールのいずれかによって、活性ビタミンD化合物を間欠的に投与することを指す。高用量の活性ビタミンD化合物は、上記の項で記載されたとおり、約3μgを上回る用量を含む。したがって本発明のある態様では、GI及び膀胱の疾患を予防、治療、又は改善するための方法は、高用量の活性ビタミンD化合物を間欠投与する段階を包含する。HDPAの頻度は、化合物又は製剤の薬物動態パラメータ、及び動物に対する活性ビタミンD化合物の薬力学的効果を含むがこれらに限定されるわけではない、いくつかの要素の制限を受ける場合がある。例えば、腎機能が損なわれた動物は、カルシウムを排出する能力が低下しているため、低頻度の活性ビタミンD化合物投与を必要とする場合がある。
【００５３】
以下は単なる例示であり、かつHDPAという用語が、当業者によって設計される任意の不連続な投与レジメンを包含しうることを説明するに過ぎない。
【００５４】
一例では、活性ビタミンD化合物を、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、7日毎、8日毎、9日毎、10日毎、2週間毎、3週間毎、又は4週間毎に1回以下で投与することができる。1週間、2週間、3週間、もしくは4週間、又は1か月間、2か月間、もしくは3か月間、あるいはそれ以上、投与を継続することができる。任意で、休止期間後に、同じ又は異なるスケジュールで活性ビタミンD化合物を投与することができる。休止期間は、動物に対する活性ビタミンD化合物の薬力学的効果に従って、1週間、2週間、3週間、もしくは4週間、又はそれ以上の場合がある。
【００５５】
別の例では、活性ビタミンD化合物を、3か月にわたって、毎週1回投与することができる。
【００５６】
好ましい態様では、ビタミンD化合物を、4週間のサイクルのうち3週間にわたって、毎週1回投与することができる。1週間の休止期間後に、同じ又は異なるスケジュールで活性ビタミンD化合物を投与することができる。
【００５７】
別の例では、活性ビタミンD化合物を2、3、又は4週間毎に1回投与する。
【００５８】
本発明の方法において使用可能な投与スケジュールのさらなる例は、米国特許第号6,521,608号に記載されている。
【００５９】
上述の投与スケジュールは説明目的でのみ提供されており、制限すると見なされるべきではない。全ての活性ビタミンD化合物が本発明の範囲に含まれること、ならびに、活性ビタミンD化合物の正確な投与量及び投与スケジュールは多くの要素によって変動しうることを、当業者は容易に理解するであろう。
【００６０】
疾患又は障害の急性期又は慢性期の管理における薬学的作用物質の治療的有効量は、治療対象の疾患又は障害、特定の薬学的作用物質、及び投与経路を含むがこれらに限定されるわけではない要素に依存して、異なる場合がある。本発明の方法によれば、有効量の活性ビタミンD化合物とは、GI又は膀胱の疾患を予防、治療、又は改善するために有効な任意の用量の化合物である。上述したように、活性ビタミンD化合物の高用量とは、約3μg〜約10mgの用量、又はこの範囲内の任意の用量でありうる。用量、投与頻度、期間、又はそれらの任意の組み合わせも、動物の年齢、体重、応答、及び既往歴、ならびに、薬学的作用物質の投与経路、薬物動態、及び薬力学的効果によって変動する場合がある。これらの要素は、当業者によって日常的に考慮されている。
【００６１】
ビタミンD化合物の吸収及びクリアランスの速度は、当業者に周知のさまざまな要素の影響を受ける。上述したように、活性ビタミンD化合物の薬物動態特性は、高カルシウム血症の発症を誘発することなく血中で達成できるビタミンD化合物のピーク濃度を制限する。活性ビタミンD化合物の、組織内での吸収、分布、結合、又は局在化、生体内変換、及び排出の速度及び程度はいずれも、薬学的作用物質を投与可能な頻度に影響を与えうる。  
【００６２】
本発明の1つの態様では、活性ビタミンD化合物は、約0.1nM〜約1000nM、例えば約0.1nM〜約25nMの活性ビタミンD化合物のピーク血漿濃度を達成するのに十分な用量で投与される。ある態様では、本発明の方法は、0.1nM、0.2nM、0.3nM、0.4nM、0.5nM、0.6nM、0.7nM、0.8nM、0.9nM、1nM、2nM、3nM、4nM、5nM、6nM、7nM、8nM、9nM、10nM、12.5nM、15nM、17.5nM、20nM、22.5nM、25nM、30nM、35nM、40nM、45nM、50nM、60nM、70nM、80nM、90nM、100nM、150nM、200nM、250nM、300nM、350nM、400nM、450nM、500nM、550nM、600nM、650nM、700nM、750nM、800nM、850nM、900nM、950nM、又は1000nM、あるいはこのうちの任意の濃度範囲のピーク血漿濃度を達成する用量で活性ビタミンD化合物を投与する段階を含む。その他の態様では、活性ビタミンD化合物は、約0.5nMを超えるピーク血漿濃度、例えば約0.5nM〜約1000nM、約0.5nM〜約100nM、約0.5nM〜約25nM、約5nM〜約20nM、又は約10nM〜約15nMの活性ビタミンD化合物を達成する用量で投与される。
【００６３】
別の好ましい態様では、活性ビタミンD化合物は、少なくとも約0.12μg/kg体重の用量で、より好ましくは少なくとも約0.5μg/kg体重の用量で投与される。
【００６４】
これらの標準的な用量は、約70kgの平均的体型の成人に対するものであり、かつ上述したように日常的に考慮される要素に関して調節されうることを、当業者は理解するであろう。
【００６５】
ある態様では、本発明の方法は、ピーク血漿濃度を速やかに、例えば4時間以内に達成する用量の活性ビタミンD化合物を投与する段階をさらに含む。さらなる態様では、本発明の方法は、例えば12時間未満の消失半減期で、速やかに除去される用量の活性ビタミンD化合物を投与する段階を含む。
【００６６】
高濃度の活性ビタミンD化合物を得ることが有益である一方で、臨床安全性、例えば高カルシウム血症とのバランスをとる必要がある。したがって本発明の1つの局面では、本発明の方法は、化学療法又は放射線療法の前、最中、又は後における動物に対する活性ビタミンD化合物のHDPA、及び、高カルシウム血症に関連する症状に関する該動物のモニタリングを包含する。このような症状には、軟組織（例えば心臓組織）の石灰化、骨密度の増加、及び高カルシウム腎症が含まれる。さらに別の態様では、本発明の方法は、化学療法又は放射線療法の前、最中、又は後における動物に対する活性ビタミンD化合物のHDPA、及び、カルシウム血漿濃度が約11.5 mg/dL未満であることを確認するための該動物のカルシウム血漿濃度のモニタリングを包含する。
【００６７】
ある態様では、血中へのカルシウム輸送の低下と共に、ビタミンD化合物の高い血中レベルを安全に得ることができる。1つの態様では、減カルシウム食と共に投与した時に、比較的高い活性ビタミンD化合物濃度を、高カルシウム血症を発症することなく安全に得ることができる。一例では、小腸を介して血液中に輸送されない吸着剤、吸収剤、リガンド、キレート、又はその他の結合部分によって、カルシウムが捕捉される可能性がある。別の例では、例えば、ゾレドロネート、パミドロネート、もしくはアレンドロネートなどのビスホスホネート又はデキサメタゾンもしくはプレドニゾンなどのコルチコステロイドを、活性ビタミンD化合物と共に投与することによって、破骨細胞活性化の速度が阻害される可能性がある。
【００６８】
ある態様では、カルシウムのクリアランス速度の最大化と共に、活性ビタミンD化合物の高い血中レベルを安全に得ることができる。一例では、適切な水分補給及び塩類摂取を確保することで、カルシウムの排出を高めることができる。別の例では、カルシウムの排出を高めるために利尿療法を用いることができる。
【００６９】
ビタミンD類似体及びビタミンD模倣体の用量は、以下の式に従い、血漿カルシウム上昇性指標（calcemic index）に対する有効性指標の比に比例して調整可能である。
用量＝カルシトリオール用量×（EI÷CI）
上式で、用量とは、類似体又は模倣体の用量であり、カルシトリオール用量とは、カルシトリオールの用量であり、EIとは、類似体又は模倣体の有効性指標であり、CIとは、類似体又は模倣体の血漿カルシウム上昇性指標である。ここで、「有効性指標」という用語は、同等の力価におけるカルシトリオールの濃度に対するビタミンDの類似体又は模倣体の濃度の比である。したがって、ビタミンDの類似体又は模倣体がカルシトリオールより強力でない場合、有効性指標は1未満の分数である。カルシトリオールがビタミンDの類似体又は模倣体より強力でない場合、EIは1より大きい数である。薬物の「血漿カルシウム上昇性指標」とは、Bouillon et al., Endocrine Rev. 16:200 (1995)で報告された、薬物が血漿カルシウム上昇性応答を生じる相対能力の基準である。血漿カルシウム上昇性指標1とは、カルシトリオールの相対的な血漿カルシウム上昇性活性に相当する。約0.01の血漿カルシウム上昇性指標とは、カルシトリオールの約100分の1の血漿カルシウム上昇性活性を有する薬物の血漿カルシウム上昇性活性に相当する。0.5の血漿カルシウム上昇性指標とは、カルシトリオールの血漿カルシウム上昇性活性の約半分を有する薬物に相当する。薬物の血漿カルシウム上昇性指標は、実施されるアッセイ法、例えば、カルシウムの腸管吸収の刺激を測定するのか（食物由来のカルシウムが生理的過程に入って、生物体の骨格成長及びカルシウムホメオスタシスの維持に寄与する過程）、骨カルシウムの動員活性を測定するのか（骨基質がカルシウムの交換可能なリザーバーとして作用する過程）に依存して変動しうる。さらなる詳細については、米国特許第6,521,608号を参照されたい。
【００７０】
活性ビタミンD化合物を、薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の一部として投与することが可能であり、ここで、活性ビタミンD化合物は、その意図される目的を達成するために有効な量、すなわち化学療法又は放射線療法を受けている患者におけるGI又は膀胱の疾患の予防、治療、又は改善といった所望の結果を有するのに有効な量で存在する。薬学的組成物は、当業者に公知でありかつ本発明の製剤化法に関係のある、1種又は複数の賦形剤、希釈剤、又は任意のその他の成分をさらに含んでもよい。薬学的組成物は、GI及び膀胱の疾患の予防、治療、又は改善の際に補助剤として通常使用されるその他の化合物をさらに含んでもよい。
【００７１】
本明細書で用いる「薬学的組成物」という用語は、その個々の成分又は構成要素がそれ自体で薬学的に許容される、例えば、経口投与が予見される場合には経口使用に許容され、局所投与が予見される場合には局所的に許容される、組成物を定義するものと理解される。
【００７２】
薬学的組成物を、単独の単位剤形に調製することができる。剤形は、経口投与、粘膜（経鼻、舌下、膣、口腔、直腸）投与、非経口（静脈内、筋肉内、動脈内）投与、又は局所投与に適している。本発明の好ましい剤形には、経口剤形及び静脈内剤形が含まれる。その他の態様では、剤形は、局所投与に適しており、例えば、口腔粘膜炎の場合には口内洗浄剤、ゲル、又は遅延放出ロゼンジの形態であり、GI粘膜炎に対してはGI管の表面を被覆する形態であり、あるいは、膀胱炎に対しては膀胱内注入に適した形態である。
【００７３】
静脈内形態には、ボーラス注射及び点滴注射（drip injection）が含まれるが、これらに限定されない。好ましい態様では、静脈内剤形は通常、汚染に対する対象の天然の防御を回避するので、無菌であるか、又は、対象への投与前に無菌化されうる。静脈内剤形の例は以下を含むが、これらに限定されるわけではない：USP注射用水；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースと塩化ナトリウムとの注射液、及び乳酸加リンガー注射液を含むがこれらに限定されない、水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールを含むがこれらに限定されない、水混和性溶媒；ならびに、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルを含むがこれらに限定されない、非水性ビヒクル。
【００７４】
本発明の好ましい態様では、活性ビタミンD化合物を含む薬学的組成物はエマルジョン前濃縮製剤（emulsion pre-concentrate formulation）である。本発明の組成物は、患者への投与の際の化合物の望ましくない薬物動態学的パラメータを特に含む、当技術分野で従来遭遇した活性ビタミンD化合物療法に関連する問題に対処するか又は問題を実質的に軽減する。
【００７５】
本発明の1つの局面によれば、(a) 親油相成分、(b) 1種又は複数の界面活性剤、(c) 活性ビタミンD化合物を含む薬学的組成物が提供され；ここで該組成物は、水と組成物の比が約1:1又はそれ以上での、水による希釈時に、400nmにおいて0.3を上回る吸光度を有するエマルジョンを形成する、エマルジョン前濃縮物である。本発明の薬学的組成物は、親水相成分をさらに含んでもよい。
【００７６】
本発明の別の局面では、水（又は他の水溶液）及びエマルジョン前濃縮物を含む薬学的エマルジョン組成物が提供される。
【００７７】
本明細書で用いる「エマルジョン前濃縮物」という用語は、例えば水との接触時にエマルジョンを提供できる系を意味することが意図される。本明細書で用いる「エマルジョン」という用語は、水と疎水性（親油性）有機成分を含む有機成分とを含む、コロイド状の分散体を意味することが意図される。「エマルジョン」という用語は、当業者に理解される従来のエマルジョン、及び続いて以下に定義する「サブミクロン液滴エマルジョン」の両方を含むことが意図される。
【００７８】
本明細書で用いる「サブミクロン液滴エマルジョン」という用語は、水と疎水性（親油性）有機成分を含む有機成分とを含む分散体を意味することが意図され、ここで、該有機成分から形成される液滴又は粒子は、約1000nm未満の平均最大寸法を有する。
【００７９】
サブミクロン液滴エマルジョンは、以下の特徴の1つ又は複数を保有するとして同定されうる。これらは、実質的なエネルギー供給なしに、例えば、加熱することなく、又は高剪断装置（high shear equipment）を使用したり他の実質的な攪拌を行うことなく、その成分が接触した際に自発的又は実質的に自発的に形成される。これらは、熱力学的な安定性を示し、かつ単相である。
【００８０】
サブミクロン液滴エマルジョンの粒子は球状でありうるが、他の構造、例えば層状、六方晶系、又は等方性の対称性を有する液晶が可能である。一般にサブミクロン液滴エマルジョンは、約50nm〜約1000nm、及び好ましくは約200nm〜約300nmの最大寸法（例えば平均直径）を有する液滴又は粒子を含む。
【００８１】
本発明の薬学的組成物は一般に、水で希釈するとエマルジョンを形成する。本発明によると、エマルジョン前濃縮物を、水対組成物の比が約1:1又はそれ以上の水で希釈すると、エマルジョンが形成される。本発明によると、水対組成物の比は、例えば1:1〜5000:1であることができる。例えば、水対組成物の比は、約1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、10:1、200:1、300:1、500:1、1000:1、又は5000:1であることができる。当業者であれば、任意の所与の状況又は環境に適した水対組成物の特定の比を容易に確認できるであろう。
【００８２】
本発明によると、上記エマルジョン前濃縮物を水で希釈すると、400nmにおいて0.3を上回る吸光度を有するエマルジョンが形成される。本発明のエマルジョン前濃縮物の1:100希釈により形成されるエマルジョンの400nmにおける吸光度は、例えば0.3〜4.0でありうる。例えば400nmにおける吸光度は、約0.4、0.5、0.6、1.0、1.2、1.6、2.0、2.2、2.4、2.5、3.0、又は4.0でありうる。溶液の吸光度を決定する方法は当業者に周知である。当業者は、水での希釈によって本発明の範囲に含まれる任意の特定の吸光度を有するエマルジョンを得るために、本発明のエマルジョン前濃縮物の構成要素の相対的な割合を確認及び調整できるであろう。
【００８３】
本発明の薬学的組成物は例えば、固形、半固形、又は液体の製剤でありうる。本発明の半固形製剤は、例えばゲル、ペースト、クリーム、及び軟膏を含む、当業者に既知である任意の半固形製剤でありうる。
【００８４】
本発明の薬学的組成物は、親油相成分を含む。親油相成分としての使用に適した成分には、水と非混和性の任意の薬学的に許容される溶媒が含まれる。このような溶媒は、界面活性剤の機能を適宜有さないか又は実質的に有さない。
【００８５】
親油相成分は、モノグリセリド、ジグリセリド、又はトリグリセリドを含みうる。本発明の範囲内で使用可能なモノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリドには、C6、C8、C10、C12、C14、C16、C18、C20、及びC22の脂肪酸に由来するものが含まれる。例示的なジグリセリドは特に、ジオレイン、ジパルミトレイン、及び混合型のカプリリン-カプリン（caprylin-caprin）ジグリセリドを含む。好ましいトリグリセリドには、植物油、魚油、動物性油脂、硬化植物油、部分硬化植物油、合成トリグリセリド、改変トリグリセリド、分画（fractionated）トリグリセリド、中鎖及び長鎖のトリグリセリド、構造トリグリセリド、ならびにこれらの混合物が含まれる。
【００８６】
上述のトリグリセリドの中で、好ましいトリグリセリドは、アーモンドオイル；ババスオイル；ルリヂサオイル；クロフサスグリ種子油；カノーラ油；ヒマシ油；ヤシ油；コーン油；綿実油；オオマツヨイグサオイル；ブドウ種子油；ラッカセイ油；カラシ種子油；オリーブオイル；パーム油；パーム核油；ピーナッツ油；菜種油；ベニバナ油；ゴマ油；サメ肝臓オイル；ダイズ油；ヒマワリオイル；硬化ヒマシ油；硬化ヤシ油；硬化パーム油；硬化ダイズ油；硬化植物油；硬化綿実油及び硬化ヒマシ油；部分硬化ダイズ油；硬化ダイズ油及び硬化綿実油；トリカプロン酸グリセリル；トリカプリル酸グリセリル；トリカプリン酸グリセリル；トリウンデカン酸グリセリル；トリラウリン酸グリセリル；トリオレイン酸グリセリル；トリリノール酸グリセリル；トリリノレン酸グリセリル；トリカプリル酸/カプリン酸グリセリル；トリカプリル酸/カプリン酸/ラウリン酸グリセリル；トリカプリル酸/カプリン酸/リノレン酸グリセリル；ならびにトリカプリル酸/カプリン酸/ステアリン酸グリセリルを含む。
【００８７】
好ましいトリグリセリドは、商品名LABRAFAC CCとして入手可能な中鎖トリグリセリドである。その他の好ましいトリグリセリドには、中性油、例えば中性植物油、特に、以下の製品を含む、商品名MIGLYOLとして公知かつ市販のものなどの分画ココナッツ油が含まれる：MIGLYOL 810、MIGLYOL 812、MIGLYOL 818、及びCAPTEX 355。
【００８８】
製品MYRITOL 813を含む、商品名MYRITOLとして公知かつ市販のものなどのカプリル-カプリン酸トリグリセリドも適している。CAPMUL MCT、CAPTEX 200、CAPTEX 300、CAPTEX 800、NEOBEE M5、及びMAZOL 1400は、このクラスのさらに適した製品である。
【００８９】
親油相成分として特に好ましいのは製品MIGLYOL 812である（米国特許第5,342,625号参照）。
【００９０】
本発明の薬学的組成物は、親水相成分をさらに含んでもよい。親水相成分は例えば、薬学的に許容される、低分子量のモノ-又はポリ-オキシアルカンジオールのC1-5アルキル又はテトラヒドロフルフリルジエーテル又は部分エーテルを含みうる。適切な親水相成分は例えば、2〜12個、特に4個の炭素原子を含む、モノ-又はポリ-、特にモノ-又はジ-オキシ-アルカンジオールのジエーテル又は部分エーテル、特に部分エーテルを含む。好ましくは、モノ-又はポリ-オキシ-アルカンジオール部分は直鎖状である。本発明に関連した使用のための例示的な親水相成分は、既知でありかつ商品名TRANSCUTOL及びCOLYCOFUROLとして市販されている。（米国特許第5,342,625号を参照されたい。）
【００９１】
特に好ましい態様では、親水相成分は1,2-プロピレングリコールを含む。
【００９２】
本発明の親水相成分が、追加的に1種又は複数のさらなる構成要素を含みうることは言うまでもない。しかしながら好ましくは、任意の追加の構成要素は、活性ビタミンD化合物の担体媒体（carrier medium）としての親水相の有効性が大きく損なわれないように、活性ビタミンD化合物が十分に溶解できる材料を含む。可能なさらなる親水相成分の例は、低級（例えばC1-5）アルカノール、特にエタノールを含む。
【００９３】
本発明の薬学的組成物は、1種又は複数の界面活性剤も含む。本発明と共に使用可能な界面活性剤は、親水性もしくは親油性の界面活性剤、又はこれらの混合物を含む。特に好ましい界面活性剤は、非イオン性で親水性の界面活性剤、及び非イオン性で親油性の界面活性剤である。
【００９４】
適切な親水性界面活性剤は、天然植物油又は硬化植物油とエチレングリコールとの反応生成物、すなわちポリオキシエチレングリコール化された天然植物油又は硬化植物油、例えばポリオキシエチレングリコール化された天然ヒマシ油又は硬化ヒマシ油を含む。既知の様式で、例えばGerman Auslegeschriften第1,182,388号及び第1,518,819号に開示された方法に従った、例えば、生成物から遊離ポリエチレングリコール成分を任意で除去した、天然ヒマシ油もしくは硬化ヒマシ油又はその画分と酸化エチレンとの、例えば約1:35〜約1:60のモル比での反応によって、このような生成物を得ることができる。
【００９５】
また、本発明の薬学的化合物において使用するための適切な親水性界面活性剤には、ポリオキシエチレン-ソルビタン-脂肪酸エステル、例えば、以下の製品を含む商品名TWEENとして既知及び市販されているタイプの、モノ及びトリ-ラウリルエステル、パルミチルエステル、ステアリルエステル、及びオレイルエステルも含まれる：
TWEEN 20（ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート）、
TWEEN 40（ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート）、
TWEEN 60（ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート）、
TWEEN 80（ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート）、
TWEEN 65（ポリオキシエチレン(20)ソルビタントリステアレート）、
TWEEN 85（ポリオキシエチレン(20)ソルビタントリオレエート）、
TWEEN 21（ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノラウレート）、
TWEEN 61（ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノステアレート）、及び
TWEEN 81（ポリオキシエチレン(5)ソルビタンモノオレエート）。
【００９６】
本発明の組成物に使用するためのこのクラスの特に好ましい製品は、上記製品のTWEEN 40及びTWEEN 80である。（Hauer, et al., 米国特許第5,342,625号を参照されたい。）
【００９７】
加えて本発明の薬学的化合物に使用される親水性界面活性剤として適しているのは、ポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレンステアリン酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレングリセリド；ポリオキシエチレン植物油；ポリオキシエチレン水素添加植物油；ポリオールの反応混合物、及び例えば脂肪酸、グリセリド、植物油、水素添加植物油、及びステロール；ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体；ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体；コハク酸ジオクチル、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、コハク酸ジ-[2-エチルヘキシル]、又はラウリル硫酸ナトリウム；リン脂質、特に例えばダイズレシチンなどのレシチン；例えばジカプリル酸プロピレングリコール、ジラウリン酸プロピレングリコール、ヒドロキシステアリン酸プロピレングリコール、イソステアリン酸プロピレングリコール、ラウリン酸プロピレングリコール、リシノール酸プロピレングリコール、ステアリン酸プロピレングリコールなどのプロピレングリコールのモノ脂肪酸及びジ脂肪酸のエステル、特に好ましくはプロピレングリコールとカプリル・カプリン酸のジエステル；ならびに胆汁酸塩、例えばアルカリ金属塩、例えばタウロコール酸ナトリウムである。
【００９８】
適切な親油性界面活性剤は、アルコール；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；脂肪酸；胆汁酸；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレングリセリド；モノ/ジグリセリドの乳酸エステル；プロピレングリコールジグリセリド；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体；トランスエステル化植物油；ステロール；糖エステル；糖エーテル；ショ糖グリセリド；ポリオキシエチレン植物油；ポリオキシエチレン水素添加植物油；ポリオールの反応混合物、及び脂肪酸、グリセリド、植物油、水素添加植物油、及びステロールからなる群の少なくとも1つのメンバー；ならびにこれらの混合物を含む。
【００９９】
本発明の薬学的化合物に使用するための適切な親油性界面活性剤は、天然の植物油トリグリセリド及びポリアルキレンポリオールのトランス-エステル化生成物も含む。このようなトランス-エステル化生成物は当技術分野で既知であり、かつ例えば米国特許第3,288,824号に記載された一般的な手順によって、得ることができる。これらは、さまざまな天然の（例えば非硬化）植物油、例えばコーン油、核油、アーモンドオイル、ラッカセイ油、オリーブオイル、及びパーム油、ならびにこれらの混合物の、ポリエチレングリコール、特に平均分子量が200〜800のポリエチレングリコールによるトランス-エステル化生成物を含む。2モル部の天然植物油トリグリセリドと、1モル部のポリエチレングリコール（例えば200〜800の平均分子量を有する）のトランス-エステル化によって得られる生成物が好ましい。特定のクラスの、さまざまな形状のトランス-エステル化生成物が既知であり、商品名LABRAFILとして市販されている。
【０１００】
本薬学的組成物との使用に適した他の親油性界面活性剤は、脂溶性ビタミンの誘導体、例えばコハク酸トコフェロールPEG-1000(「ビタミンE TPGS」)を含む。
【０１０１】
モノ-グリセリド、ジ-グリセリド、及びモノ/ジ-グリセリド、特にカプリル酸もしくはカプリン酸とグリセロールのエステル化生成物；ソルビタン脂肪酸エステル；ペンタエリスリトール脂肪酸エステル及びポリアルキレングリコールエーテル、例えば、ペンタエリスリトール-ジオレエート、-ジステアレート、-モノラウレート、-ポリグリコールエーテル、及びモノステアレート、ならびにペンタエリスリト-脂肪酸エステル；モノグリセリド、例えばモノオレイン酸グリセロール、モノパルミチン酸グリセロール、及びモノステアリン酸グリセロール；トリ酢酸グリセロール、又は(1,2,3)-トリアセチン；及びステロール及びこの誘導体、例えばコレステロール及びこの誘導体、特に植物ステロール、例えばシトステロール、カンペステロール、又はスティグマステロール、ならびに、これらの酸化エチレン付加物、例えばダイズステロール及びこの誘導体を含む生成物も、本発明の薬学的化合物に使用される適切な親油性界面活性剤である。
【０１０２】
複数の市販の界面活性剤組成物が、典型的には、例えばトランス-エステル化反応におけるトリグリセリド開始材料の不完全な反応の結果として、少量〜中量のトリグリセリドを含むことは、当業者により理解される。したがって、本薬学的組成物における使用に適した界面活性剤は、トリグリセリドを含むこのような界面活性剤を含む。トリグリセリドを含む市販の界面活性剤組成物の例は、界面活性剤ファミリーGELUCIRE、MAISINE、及びIMWITORのメンバーの一部を含む。これらの化合物の具体的な例は、GELUCIRE 44/14（飽和ポリグリコール化グリセリド）；GELUCIRE 50/13（飽和ポリグリコール化グリセリド）；GELUCIRE 53/10（飽和ポリグリコール化グリセリド）；GELUCIRE 33/01（C8-C18飽和脂肪酸の半合成トリグリセリド）；GELUCIRE 39/01（半合成グリセリド）；その他のGELUCIRES、例えば37/06、43/01、35/10、37/02、46/07、48/09、50/02、62/05など；MAISINE 35-I（リノール酸グリセリド）；及びIMWITOR 742（カプリル酸/カプリン酸グリセリド）である。（米国特許第6,267,985号を参照されたい。）
【０１０３】
有意なトリグリセリド含量を有するさらに他の市販の界面活性剤組成物が、当業者に既知である。トリグリセリド及び界面活性剤を含むこのような組成物が、本発明の親油相成分の全体又は一部、及び界面活性剤の全体又は一部を提供するのに適している可能性があると理解されるべきである。
【０１０４】
本発明の組成物中の構成要素の相対的な割合は、意図される特定のタイプの組成物に依存して大きく変動することは言うまでもない。相対的な割合は、組成物中の構成要素の特定の機能によっても変動する。相対的な割合は、使用される特定の構成要素、及び、製品組成物の望ましい物理的特性、例えば、局所用途の組成物の場合には、流動性の液体であるかペーストであるかによっても、変動する。 任意の特定の例における機能しうる割合の決定は、一般に、当業者の能力の範囲内にある。したがって、後述する全ての割合及び相対的な重量範囲は、好ましいか、又は個別に本発明を開示するだけのものであって、本発明を、その最も広い局面に限定するものではないと理解される。
【０１０５】
本発明の親油相成分は、組成物の総重量に基づいて約30重量%〜約90重量%の量で適切に存在する。好ましくは親油相成分は、組成物の総重量に基づいて約50重量%〜約85重量%の量で存在する。
【０１０６】
本発明の界面活性剤の1種又は複数は、適切には、組成物の総重量に基づいて約1重量%〜50重量%の量で存在する。好ましくは、1種又は複数の界面活性剤は、組成物の総重量に基づいて約5重量%〜約40重量%の量で存在する。
【０１０７】
本発明の組成物中の活性ビタミンD化合物の量が、例えば、意図される投与経路、及び他の成分が存在する程度に依存して変動することは言うまでもない。しかしながら一般に、本発明の活性ビタミンD化合物は、適切には、組成物の総重量に基づいて約0.005重量%〜20重量%の量で存在すると考えられる。好ましくは、活性ビタミンD化合物は、組成物の総重量に基づいて約0.01重量%〜15重量%の量で存在する。
【０１０８】
本発明の親水相成分は適切には、組成物の総重量に基づいて約2重量%〜約20重量%の量で存在すると考えられる。好ましくは、親水相成分は、組成物の総重量に基づいて約5重量%〜15重量%の量で存在する。
【０１０９】
本発明の薬学的組成物は、半固形製剤であってもよい。本発明の範囲に含まれる半固形製剤は例えば、組成物の総重量に基づいて約60重量%〜約80重量%の量で存在する親油相成分、組成物の総重量に基づいて約5重量%〜約35重量%の量で存在する界面活性剤、及び、組成物の総重量に基づいて約0.01重量%〜約15重量%の量で存在する活性ビタミンD化合物を含みうる。
【０１１０】
本発明の薬学的組成物は、液体製剤であってもよい。本発明の範囲内の液体製剤は例えば、組成物の総重量に基づいて約50重量%〜約60重量%の量で存在する親油相成分、組成物の総重量に基づいて約4重量%〜約25重量%の量で存在する界面活性剤、組成物の総重量に基づいて約0.01重量%〜約15重量%の量で存在する活性ビタミンD化合物、及び、組成物の総重量に基づいて約5重量%〜約10重量%の量で存在する親水相成分を含みうる。
【０１１１】
使用可能なさらなる組成物には以下が含まれるが、ここで、各成分のパーセンテージは、活性ビタミンD化合物を除いた組成物の総重量に基づく重量パーセントである。
a.  Gelucire 44/14      約50%
Miglyol 812        約50%
b.  Gelucire 44/14      約50%
ビタミンE TPGS  約10%
Miglyol 812        約40%
c.  Gelucire 44/14      約50%
ビタミンE TPGS  約20%
Miglyol 812        約30%
d.  Gelucire 44/14      約40%
ビタミンE TPGS  約30%
Miglyol 812        約30%
e.  Gelucire 44/14      約40%
ビタミンE TPGS  約20%
Miglyol 812        約40%
f.  Gelucire 44/14      約30%
ビタミンE TPGS  約30%
Miglyol 812        約40%
g.  Gelucire 44/14      約20%
ビタミンE TPGS  約30%
Miglyol 812        約50%
h.  ビタミンE TPGS  約50%
Miglyol 812        約50%
i.  Gelucire 44/14      約60%
ビタミンE TPGS  約25%
Miglyol 812        約15%
j.  Gelucire 50/13      約30%
ビタミンE TPGS  約5%
Miglyol 812        約65%
k.  Gelucire 50/13      約50%
Miglyol 812        約50%
l.  Gelucire 50/13      約50%
ビタミンE TPGS  約10%
Miglyol 812        約40%
m.  Gelucire 50/13      約50%
ビタミンE TPGS  約20%
Miglyol 812        約30%
n.  Gelucire 50/13      約40%
ビタミンE TPGS  約30%
Miglyol 812        約30%
o.  Gelucire 50/13      約40%
ビタミンE TPGS  約20%
Miglyol 812        約40%
p.  Gelucire 50/13      約30%
ビタミンE TPGS  約30%
Miglyol 812        約40%
q.  Gelucire 50/13      約20%
ビタミンE TPGS  約30%
Miglyol 812        約50%
r.  Gelucire 50/13      約60%
ビタミンE TPGS  約25%
Miglyol 812        約15%
s.  Gelucire 44/14      約50%
PEG 4000        約50%
t.  Gelucire 50/13      約50%
PEG 4000        約50%
u.  ビタミンE TPGS  約50%
PEG 4000        約50%
v.  Gelucire 44/14      約33.3%
ビタミンE TPGS  約33.3%
PEG 4000        約33.3%
w.  Gelucire 50/13      約33.3%
ビタミンE TPGS  約33.3%
PEG 4000        約33.3%
x.  Gelucire 44/14      約50%
ビタミンE TPGS  約50%
y.  Gelucire 50/13      約50%
ビタミンE TPGS  約50%
z.  ビタミンE TPGS  約5%
Miglyol 812      約95%
aa.  ビタミンE TPGS  約5%
Miglyol 812      約65%
PEG 4000        約30%
ab.  ビタミンE TPGS  約10%
Miglyol 812        約90%
ac.  ビタミンE TPGS  約5%
Miglyol 812        約85%
PEG 4000          約10%
ad.  ビタミンE TPGS  約10%
Miglyol 812        約80%
PEG 4000          約10%
【０１１２】
本発明の1つの態様では、薬学的組成物は、活性ビタミンD化合物、親油性成分、及び界面活性剤を含む。親油性成分は、約1%〜約100%の任意のパーセンテージで存在しうる。親油性成分は、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、又は100%で存在しうる。界面活性剤は、約1%〜約100%の任意のパーセンテージで存在しうる。界面活性剤は、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、又は100%で存在しうる。1つの態様では、親油性成分はMIGLYOL 812であり、界面活性剤はビタミンE TPGSである。好ましい態様では、薬学的組成物は、約50%のMIGLYOL 812及び約50%のビタミンE TPGS、約90%のMIGLYOL 812及び約10%のビタミンE TPGS、又は約95%のMIGLYOL 812及び約5%のビタミンE TPGSを含む。
【０１１３】
本発明の別の態様では、薬学的組成物は、活性ビタミンD化合物及び親油性成分、例えば約100%のMIGLYOL 812を含む。
【０１１４】
好ましい態様では、本薬学的組成物は、約50%のMIGLYOL 812、約50%のビタミンE TPGS、ならびに少量のBHA及びBHT（例えばそれぞれ1%未満）を含む。意外なことにこの製剤は、化学的及び物理的に安定であることが示されている（実施例3参照）。安定性の増大によって、より長い有効期間を有する組成物が提供される。重要な点は、この安定性によって組成物の室温保存も可能になることであり、したがって冷蔵下の保存による複雑性及びコストが回避される。加えて、この組成物は経口投与に適しておりかつ高用量の活性ビタミンD化合物を可溶化できることが示されており、したがって、過剰増殖性疾患及び他の障害の治療のための、活性ビタミンD化合物の高用量パルス投与が可能になる。
【０１１５】
ある態様では、薬学的組成物は、約50%のMIGLYOL 812、約50%のビタミンE TPGS、ならびにそれぞれ約0.01%〜約0.50%のBHA及びBHTを含む。他の態様では、薬学的組成物は、約50%のMIGLYOL 812、約50%のビタミンE TPGS、ならびにそれぞれ約0.05%〜約0.35%のBHA及びBHTを含む。ある態様では、薬学的組成物は、約50%のMIGLYOL 812、約50%のビタミンE TPGS、約0.35%のBHA、及び約0.10%のBHTを含む。
【０１１６】
使用可能なさらなる組成物には以下が含まれるが、ここで、各成分のパーセンテージは、活性ビタミンD化合物を除いた組成物の総重量に基づく重量パーセントである。
a.  MIGLYOL 812      約100%
BHA              約0.05%
BHT              約0.05%
b.  MIGLYOL 812      約100%
BHA              約0.35%
BHT              約0.10%
c.  MIGLYOL 812      約50%
ビタミンE TPGS  約50%
BHA              約0.05%
BHT              約0.05%
d.  MIGLYOL 812      約50%
ビタミンE TPGS  約50%
BHT              約0.10%
e.  MIGLYOL 812      約50%
ビタミンE TPGS  約50%
BHA              約0.35%
f.  MIGLYOL 812      約50%
ビタミンE TPGS  約50%
BHA              約0.35%
BHT              約0.10%
g.  MIGLYOL 812      約50%
ビタミンE TPGS  約50%
BHA              約0.28%
BHT              約0.08%
【０１１７】
親油性成分及び界面活性剤を合計約100%（例えば約50%の親油性成分及び約50%の界面活性剤）の量で含む本発明の製剤が、製剤中に少量存在する活性ビタミンD化合物及び添加剤（例えば抗酸化剤）（それぞれ1重量%未満で通常存在する）のための適切な余地を提供することが、当業者には理解される。
【０１１８】
本発明の活性ビタミンD化合物を含む薬学的組成物は、1種又は複数の添加剤をさらに含んでもよい。当技術分野で周知の添加剤は例えば、粘着防止剤（detackifier）、消泡剤、緩衝剤、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸パルミテート、ブチルヒドロキシアニソール（BHA）、ブチルヒドロキシトルエン（BHT）、及びトコフェロール、例えばα-トコフェロール（ビタミンE)）、保存剤、キレート化剤、粘度調節剤（viscomodulator）、等張化剤（tonicifier）、着香剤（flavorant）、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁剤、結合剤、充填剤、可塑剤、潤滑剤、及びこれらの混合物を含む。このような添加剤の量は、所望の特定の特性に従って、当業者により容易に決定することができる。例えば抗酸化剤を、組成物の総重量に基づいて約0.05重量%〜約0.35重量%の量で存在させることができる。
【０１１９】
添加剤には増粘剤（thickening agent）も含まれうる。適切な増粘剤は、例えば薬学的に許容されるポリマー材料及び無機増粘剤を含む、既知かつ当技術分野で利用されている増粘剤でありうる。本発明の薬学的組成物に使用される例示的な増粘剤は、ポリアクリル酸及びポリアクリル酸の共重合体樹脂、例えばポリアクリル酸及びポリアクリル酸/メタクリル酸の樹脂；アルキルセルロース、例えばメチル-セルロース、エチル-セルロース、及びプロピル-セルロースを含むセルロース及びセルロース誘導体；ヒドロキシアルキル-セルロース、例えばヒドロキシプロピル-セルロース、及びヒドロキシプロピル-メチル-セルロースなどのヒドロキシプロピルアルキル-セルロース；アシル化セルロース、例えばセルロース-アセテート、セルロース-アセテートフタレート、セルロース-アセテートサクシネート、及びヒドロキシプロピルメチル-セルロースフタレート；ならびにナトリウム-カルボキシメチル-セルロースなどのこれらの塩；例えばポリ-N-ビニルピロリドン、及びビニルピロリドン-ビニルアセテート共重合体などのビニルピロリドン共重合体を含むポリビニルピロリドン；例えばポリ酢酸ビニルを含むポリビニル樹脂、及びアルコール、ならびにトラガカントガム、アラビアゴム、アルギン酸塩、例えばアルギン酸及びその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを含む他のポリマー材料；ならびに、アタパルジャイト、ベントナイト、及び親水性二酸化シリコン製品、例えばアルキル化(例えばメチル化)シリカゲル、特にコロイド状二酸化シリコン生成物を含むケイ酸塩などの無機増粘剤を含む。
【０１２０】
上記のような増粘剤は例えば、徐放効果を提供するために含めることができる。しかしながら、経口投与が意図される場合には、前述の増粘剤の使用は通常必要ではなく、かつ通常それほど好ましくない。一方で、増粘剤の使用は例えば、局所投与が想定される場合に指示される。
【０１２１】
本発明による組成物を、任意の適切な様式、例えば経口投与、例えば単位剤形、例えば溶液状、ゼラチンカプセルを含む硬カプセル状もしくは軟カプセル状での投与、非経口もしくは局所投与、例えばクリーム、ペースト、ローション、ゲル、軟膏、湿布、パップ剤、プラスター、皮膚パッチなどの状態での皮膚への塗布、医用装置、例えばステントのコーティング剤として、又は、例えば点眼薬、点眼用ローション、又は点眼用ゲル剤の状態での点眼投与に使用することができる。易流動性の形態、例えば溶液及びエマルジョンを、例えば病巣内注入に使用することもでき、又は、例えば浣腸剤として直腸投与することもできる。例えば口腔粘膜への投与用の口内洗浄剤、口腔濯ぎ液（mouth rinse）、ゲル、又はロゼンジなど、局所投与用の形態を用いてもよい。
【０１２２】
本発明の組成物が単位剤形に製剤化される場合、活性ビタミンD化合物は、好ましくは、単位用量あたり1〜1000μgの量で存在する。より好ましくは、単位用量あたりの活性ビタミンD化合物の量は、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、又は1000μgあるいはこの範囲内の任意の量である。1つの態様では、単位用量あたりの活性ビタミンD化合物の量は約5μg〜約180μgであり、より好ましくは約10μg〜約135μgであり、より好ましくは約45μgである。1つの態様では、単位剤形は45μg、90μg、135μg、又は180μgのカルシトリオールを含む。
【０１２３】
本組成物の単位剤形がカプセルの場合、カプセル内に存在する構成要素の総量は、好ましくは約10〜1000μLである。より好ましくは、カプセル内に存在する構成要素の総量は約100〜300μLである。別の態様では、カプセル内に存在する構成要素の総量は約10〜1500mg、好ましくは約100〜1000mgである。1つの態様では、総量は約225、450、675、又は900mgである。1つの態様では、単位剤形は45μg、90μg、135μg、又は180μgのカルシトリオールを含むカプセルである。
【０１２４】
本発明によって治療されうる動物には、本発明の化合物の投与による恩典を受ける可能性のある全ての動物が含まれる。このような動物には、ヒト、イヌ及びネコなどのペット、ならびにウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギなどの家畜動物が含まれる。
【０１２５】
以下の実施例は、本発明の方法の制限ではなく、例示を意図したものである。医学的治療及び薬理学で一般的に遭遇し、かつ当業者に明らかな、さまざまな条件及びパラメータの他の適切な改変及び応用は、本発明の意図及び範囲内にある。
【０１２６】
実施例1
半固形カルシトリオール製剤の調製
5種類の半固形カルシトリオール製剤（SS1〜SS5）を、表1に記載された構成要素を含むように調製した。最終的な製剤は、1 gの半固形剤形あたり0.208 mgのカルシトリオールを含む。
【０１２７】
（表１）半固形カルシトリオール製剤の組成
2009513567.tif 000006
量はグラムで示す。
【０１２８】
1. 溶媒の調製
表1に列挙した100 g量の5種類の半固形カルシトリオール製剤（SS1〜SS5）を以下の手順で調製した。
【０１２９】
カルシトリオールを除く列挙された構成要素を、適切なガラス容器内で混ぜ、均一になるまで混合した。ビタミンE TPGS及びGELUCIRE 44/14を加熱し、60℃でホモジナイズ後に秤量し、製剤に添加した。
【０１３０】
2. 活性製剤の調製
半固形溶媒を加熱し、60℃以下でホモジナイズした。弱い光の下で12±1 mgのカルシトリオールを秤量して、スクリューキャップ付の別のガラスボトルに、各製剤につき1本のボトルとなるように移した（カルシトリオールは光感受性であり；カルシトリオール/カルシトリオール製剤を扱う際には、弱い光/赤色光を使用すべきである）。正確な重量を0.1 mgと記録した。次に、カルシトリオールをボトル内に入れたら直ちにボトルにキャップをはめた。次に、濃度を0.208 mg/gとするために必要な各溶媒量を以下の式を用いて計算した：
Cw/0.208=溶媒の必要重量
上式でCwは、mgで表したカルシトリオールの重量であり、
0.208は、カルシトリオールの最終濃度（mg/g）である。
【０１３１】
最後に、適量の各溶媒を、カルシトリオールを含む各ボトルに添加した。製剤を加熱しながら（60℃以下）、カルシトリオールが溶解するように混合した。
【０１３２】
実施例2
他の製剤の調製
実施例1記載の方法に続いて、カルシトリオールに関して12種類の異なる製剤を、表2に示す構成要素を含むように調製した。
【０１３３】
（表２）製剤の組成
2009513567.tif 000007
量はパーセンテージで示す。
【０１３４】
実施例3
安定な単位剤形
カルシトリオールの製剤を調製し、表3に示す組成物を得た。ビタミンE TPGSを約50℃に加温し、MIGLYOL 812と適切な比で混合した。BHA及びBHTを各製剤に添加し、最終調製物中でそれぞれ0.35% w/wとした。
【０１３５】
（表３）カルシトリオール製剤
2009513567.tif 000008
【０１３６】
製剤の調製後に、製剤2〜4を約50℃に加熱し、カルシトリオールと混合して0.1μgカルシトリオール/mg全製剤を得た。次に、カルシトリオールを含む同製剤を25 mL容のメスフラスコに添加し（〜250μL）、脱イオン水を25 mLの印の位置まで添加した。次に同溶液をボルテックスミキサーで激しく混合し、混合後直ちに（初期）、及び混合の10分後に、各製剤の400 nmにおける吸光度を測定した。表4に示すように、全3種類の製剤が水との混合時に乳白色の溶液となった。製剤番号4は、安定な懸濁物を形成したようであり、10分後の時点で400 nmにおける吸光度に観察可能な変化は認められなかった。
【０１３７】
（表４）水に懸濁した製剤の吸光度
2009513567.tif 000009
【０１３８】
カルシトリオールの製剤をさらに評価するために、溶解性試験を行って、各製剤に溶解しているカルシトリオールの量を評価した。製剤を50℃まで加熱した後に適量のカルシトリオールを添加することで、0.1〜0.6μgカルシトリオール/mg製剤のカルシトリオール濃度を調製した。次に同製剤を室温まで冷却し、不溶性のカルシトリオールの存在を、光学顕微鏡で偏光を使用するか又は使用せずに決定した。各製剤に関してカルシトリオールは、検討した最高濃度である0.6μgカルシトリオール/mg製剤で溶解していた。
【０１３９】
45μgのカルシトリオール用量は現在、ヒトを対象とした第2相臨床試験に使用されている。この用量を有するカプセル剤を開発するために、0.2μgカルシトリオール/mg製剤、ならびにそれぞれ0.35% w/wのBHA及びBHTとなるように各製剤を調製した。バルク製剤混合物でサイズ3を硬ゼラチンカプセルに、225 mg（45μgのカルシトリオール）の量となるように充填した。次にカプセルの安定性を5℃、25℃/60%相対湿度（RH）、30℃/65% RH、及び40℃/75% RHで解析した。適切な時点において、安定性試料を、完全なカルシトリオールの含有量、及びカプセルの溶解性に関して解析した。カプセルのカルシトリオール量を、3個の開放カプセルを5 mLのメタノールに溶解し、5℃に維持してから解析を行うことで決定した。次に、溶解試料を逆相HPLCで解析した。Phemonex Hypersil BDS C18カラムを30℃で、55%アセトニトリル（溶媒は水）〜95%アセトニトリルのアセトニトリル勾配で、溶出時の流速を1.0 mL/分として使用した。ピークが265 nmに検出され、25μLの試料を、各試行において注入した。試料のピーク面積を参照対象の標準と比較し、カルシトリオール量を表5に示すように計算した。溶解性試験を、1個のカプセルを0.5%ドデシル硫酸ナトリウムを含む50 mLの脱イオン水を含む各6個の低容積溶解用容器中に入れることで実施した。75 rpmで37℃で混合した30分後、60分後、及び90分後に試料を回収した。試料のカルシトリオール量を、100μLの試料を、アセトニトリル:水:テトラヒドロフランが50:40:10の移動相を使用して30℃で1 mL/分で操作したBetasil C18カラムに注入して決定した（265 nmでピークを検出）。6個のカプセルを対象とした90分間の溶解性試験の結果から得られた平均値を示す（表6）。
【０１４０】
化学的安定性の結果は、ビタミンE TPGS量の増加を伴うMIGLYOL 812の量の減少が、表5からわかるように、完全なカルシトリオールの回収率の上昇をもたらしたことを示していた。製剤4（50:50 MIGLYOL 812/ビタミンE TPGS）は、25℃/60% RHでの3か月後の時点における完全なカルシトリオールの回収率の低下がわずかしかない、最も化学的に安定な製剤であり、室温保存を可能とした。
【０１４１】
（表５）硬ゼラチンカプセル内のカルシトリオール製剤の化学的安定性（カプセル1個あたり総重量225 mgを充填、カルシトリオールは45μg）
2009513567.tif 000010
a．アッセイ法の結果は、カプセル1個あたり45μgの量に基づく推定値に対するカルシトリオールの%を示す。値は、カルシトリオールの活性異性体であるプレ-カルシトリオールを含む。
【０１４２】
（表６）硬ゼラチンカプセル内のカルシトリオール製剤の物理的安定性（カプセル1個あたり総重量225 mgを充填、カルシトリオールは45μg）
2009513567.tif 000011
a．カプセルの溶解を上記の手順で実施し、%カルシトリオールを、カプセル1個あたり45μgのカルシトリオールの標準量及び推定量を元に計算する。活性異性体であるプレ-カルシトリオールは、溶解した%カルシトリオールの計算に含まれない。示した値は、90分の時点の試料のもの。
【０１４３】
製剤の物理的安定性は、各安定条件における保存後のカプセルの溶解挙動によって評価した。化学的安定性の場合と同様に、MIGLYOL 812量の減少及びビタミンE TPGS量の増加は、製剤の溶解特性を改善した（表6）。製剤4（50:50 MIGLYOL 812/ビタミンE TPGS）が、室温保存で適切な安定性を有する最高の溶解特性を示した。
【０１４４】
実施例4
第II相臨床試験
250人のアンドロゲン非依存性前立腺癌患者が、米国及びカナダの48施設で無作為化プラセボ対照試験（randomized placebo controlled trial）に登録された。試験に参加した全患者が、タキソイド類の化学療法剤の薬物であるTaxotere(登録商標)による毎週の化学療法を受けていた。Taxotere(登録商標)は、前立腺癌及び他の数種のタイプの癌用に承認されている。経口デキサメタゾンも、Taxotere(登録商標)に伴う一部の副作用（アレルギー反応及び体液貯留）を抑えるためにTaxotere(登録商標)と共に投与された。
【０１４５】
Taxotere(登録商標)及びデキサメタゾンに加えて、患者の半数についてはランダムにカルシトリオールが投与され、ならびに残りの半分にはプラセボが投与された。カルシトリオールは、各15μgの3個のカプセルとして週に1回、化学療法よりも前の日に投与された。90人を上回る癌患者を対象とした過去の研究では、毎週の投与によって、患者が高用量のカルシトリオールの投与を受けながら、高血中カルシウム（高カルシウム血症）の副作用を最小限に抑えることが可能なことが示唆された。36 mg/m2体表面積の同じTaxotere(登録商標)の用量を、Taxotere(登録商標)及びプラセボ、又はTaxotere(登録商標)とカルシトリオールが併用される患者に投与した。カルシトリオールを1日目、7日目、及び21日目に、Taxotere(登録商標)を2日目、8日目、及び22日目に投与することにより、薬物を4週間のサイクルで3週間にわたって投与した。
【０１４６】
HDPAによってTaxotere(登録商標)及びカルシトリオールが投与された患者では、GI疾患（表7で定義）は比較的少なかった。試験結果を表8に示す。Taxotere(登録商標)及びプラセボを投与された患者125例のうち118例において胃腸疾患を伴う1つ又は複数の有害事象が起こったが、それに比べて、Taxotere(登録商標)及びカルシトリオールを投与された患者では125例のうち107例であった（p < 0.02）。Taxotere(登録商標)及びプラセボを投与された患者125例のうち19例においてこれらの事象はグレード3又は4であったが、それに比べて、Taxotere(登録商標)及びカルシトリオールを投与された患者では125例のうち16例であった。最も重要なことに、Taxotere(登録商標)及びプラセボ群の患者125例のうち12例において重篤な有害事象（入院を必要とする）が起こったが、それに比べて、Taxotere(登録商標)及びカルシトリオール群の患者では125例のうち3例であった（p < 0.017）。Taxotere(登録商標)及びプラセボを投与された患者において、脱水症のための入院はより一般的であった。
【０１４７】
（表７）分析用に「GI疾患」と定義された胃腸事象
2009513567.tif 000012
【０１４８】
（表８）安全性分析-全有害事象におけるGI事象
2009513567.tif 000013
【０１４９】
以上で本発明を十分に説明したが、広範囲かつ等価な範囲の条件、配合、及びその他のパラメータの中で、本発明の趣旨又はその任意の態様に影響を及ぼすことなく同じように実施可能なことが、当業者には理解されるであろう。本明細書に引用された全ての特許、特許出願、及び出版物は、その全体が参照として本明細書に完全に組み入れられる。