(57)【要約】  １種類以上の銅、亜鉛、及び銅‐亜鉛組成物を有効量提供することによって加齢による皮膚の状態を軽減又は除去するための組成物及び方法を開示する。治療は、１種類以上の銅若しくは亜鉛の塩、及び／又は銅‐亜鉛化合物若しくは錯体、特に銅‐亜鉛マロン酸塩有効成分を含有する局所用組成物の使用によって達成される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
銅‐亜鉛有効成分を含む組成物を使用者の皮膚に局所塗布することを含む方法。
【請求項２】
前記の銅‐亜鉛有効成分が水溶性の銅‐亜鉛化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記の銅‐亜鉛有効成分が有機多官能カルボン酸の銅‐亜鉛塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記の銅‐亜鉛有効成分が銅‐亜鉛クエン酸塩、銅‐亜鉛シュウ酸塩、銅‐亜鉛酒石酸塩、銅‐亜鉛りんご酸塩、銅‐亜鉛コハク酸塩、銅‐亜鉛マロン酸塩、銅‐亜鉛マレイン酸塩、銅‐亜鉛アスパラギン酸塩、銅‐亜鉛グルタミン酸塩、銅‐亜鉛グルタル酸塩、銅‐亜鉛フマル酸塩、銅‐亜鉛グルカル酸塩、銅‐亜鉛ポリアクリル酸塩、銅‐亜鉛アジピン酸塩、銅‐亜鉛ピメリン酸塩、銅‐亜鉛スベリン酸塩、銅‐亜鉛アゼライン酸塩、銅‐亜鉛セバシン酸塩、銅‐亜鉛ドデカン酸塩、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記の銅‐亜鉛有効成分が銅‐亜鉛マロン酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記の銅‐亜鉛マロン酸塩が約１６．５％の銅及び約１２．４％の亜鉛を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記の銅‐亜鉛有効成分における亜鉛に対する銅のモル比が、約１：１乃至約３：１である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記の銅‐亜鉛有効成分における亜鉛に対する銅のモル比が、約１：１乃至約２：１である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記の銅‐亜鉛有効成分が、組成物の重量に対して約０．００１乃至約５％の量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記の銅‐亜鉛有効成分が、組成物の重量に対して約０．０５乃至約１％の量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記の銅‐亜鉛有効成分が、組成物の重量に対して約０．１乃至約０．５％の量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
有効量の銅‐亜鉛マロン酸塩組成物を使用者の皮膚へ塗布して１種類以上の加齢による状態を起こしている皮膚を治療する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記の加齢による状態が、しわの形成、小じわの形成、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記の組成物が、溶液、エマルジョン、マイクロエマルジョン、懸濁液、クリーム、ローション、ゲル、パウダー、固体組成物、又はこれらの組み合わせである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記の組成物が、有効化粧成分、有効薬物成分、麻酔剤、鎮痒活性、抗酸化剤、抗菌剤、植物抽出物、調整剤、着色料、暗色化剤（ｄａｒｋｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）若しくは淡色化剤（ｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、洗浄剤、色素、乳化剤、皮膚軟化薬、充填剤、香料、ゲル化剤、光輝顔料、水和剤、湿潤剤、マイカ、ミネラル、保湿剤、臭気吸収剤、天然若しくは合成油、浸透剤、ポリフェノール、薬効植物（ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｃｉｎａｌ）、粉体、保存料、シリコーン若しくはその誘導体、溶媒、皮膚保護剤、界面活性剤、日焼け止め剤、増粘剤、粘度調整剤、ビタミン、水、蒸留水、ワックス、又はこれらの組み合わせを含む１種類以上の第二成分をさらに含有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記の組成物が皮膚科学的に許容される担体又は希釈剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
患者の皮膚中でコラーゲン、弾性線維、エラスチン、又はトロポエラスチンを形成する方法であって、それを必要とする皮膚の領域に有効量の組成物を接触させることを含み、ここで該組成物が１種類以上の銅‐亜鉛有効成分を含有する、方法。
【請求項１８】
前記の組成物が皮膚科学的に許容される担体又は希釈剤を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記の銅‐亜鉛有効成分が水溶性の銅‐亜鉛化合物である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記の銅‐亜鉛有効成分が、銅‐亜鉛有機酸塩、銅‐亜鉛無機酸塩、及びこれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記の銅‐亜鉛有効成分が、銅‐亜鉛クエン酸塩、銅‐亜鉛シュウ酸塩、銅‐亜鉛酒石酸塩、銅‐亜鉛りんご酸塩、銅‐亜鉛コハク酸塩、銅‐亜鉛マロン酸塩、銅‐亜鉛マレイン酸塩、銅‐亜鉛アスパラギン酸塩、銅‐亜鉛グルタミン酸塩、銅‐亜鉛グルタル酸塩、銅‐亜鉛フマル酸塩、銅‐亜鉛グルカル酸塩、銅‐亜鉛ポリアクリル酸塩、銅‐亜鉛アジピン酸塩、銅‐亜鉛ピメリン酸塩、銅‐亜鉛スベリン酸塩、銅‐亜鉛アゼライン酸塩、銅‐亜鉛セバシン酸塩、銅‐亜鉛ドデカン酸塩、及びこれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記の銅‐亜鉛有効成分が銅‐亜鉛マロン酸塩である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記の銅‐亜鉛マロン酸塩が約１６．５％の銅及び約１２．４％の亜鉛を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
約０．００１乃至約５重量パーセントの前記の銅‐亜鉛有効成分を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
約０．０５乃至約１重量パーセントの前記の銅‐亜鉛有効成分を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
約０．１乃至約０．５重量パーセントの前記の銅‐亜鉛有効成分を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２７】
有効化粧成分、有効薬物成分、麻酔剤、鎮痒活性、抗酸化剤、抗菌剤、植物抽出物、調整剤、着色料、暗色化剤若しくは淡色化剤、洗浄剤、色素、乳化剤、皮膚軟化薬、充填剤、香料、ゲル化剤、光輝顔料、水和剤、湿潤剤、マイカ、ミネラル、保湿剤、臭気吸収剤、天然若しくは合成油、浸透剤、ポリフェノール、薬効植物、粉体、保存料、シリコーン若しくはその誘導体、溶媒、皮膚保護剤、界面活性剤、日焼け止め剤、増粘剤、粘度調整剤、ビタミン、水、蒸留水、ワックス、及びこれらの組み合わせから成る群より選択される１種類以上の第二成分をさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２８】
前記の組成物がさらに有効薬物成分を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２９】
前記の組成物がさらに有効化粧成分を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項３０】
前記の組成物がさらに、皮膚淡色化剤、日焼け止め剤、皮膚調整剤、皮膚保護剤、皮膚軟化薬、湿潤剤、又はこれらの混合物を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項３１】
前記の組成物がさらに、脂肪アルコール、脂肪酸、有機塩基、無機塩基、保存料、ワックスエステル、ステロイドアルコール、トリグリセリドエステル、リン脂質、多価アルコールエステル、脂肪アルコールエーテル、親水性ラノリン誘導体、親水性蜜蝋誘導体、ココアバターワックス、シリコーン油、ｐＨ調整剤、セルロース誘導体、炭化水素油、又はこれらの混合物を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項３２】
前記の組成物がさらに、湿潤剤、溶媒、水、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項３３】
前記の組成物が、液体、クリーム、オイル、ゲル、液状クリーム、ローション、エマルジョン、又はマイクロエマルジョンの形態である、請求項１７に記載の方法。
【請求項３４】
加齢による皮膚の状態を治療する方法であって、使用者の皮膚に有効量の銅‐亜鉛マロン酸塩を局所塗布することを含み、ここで該銅‐亜鉛マロン酸塩中における亜鉛に対する銅のモル比が約１：１乃至約２：１である、方法。
【請求項３５】
前記の銅‐亜鉛マロン酸塩が、炭酸第二銅からの約１モルの銅、炭酸亜鉛からの約１モルの亜鉛、及び約３モルのマロン酸を含む反応媒体中で形成された、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
加齢による皮膚の状態を治療するための薬物の製造における、銅‐亜鉛化合物の使用。
【請求項３７】
前記の銅‐亜鉛化合物が銅‐亜鉛マロン酸塩として特定される、請求項３６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００６年２月３日に出願された米国仮特許出願番号６０／７６４，９６７の優先権の利益を主張するものであり、その全開示内容は参照することで本明細書に組み入れられる
【０００２】
本開示は、銅、亜鉛、及び／又は銅‐亜鉛有効成分を含む、医薬品並びに薬用化粧品を目的とする組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
老化はすべての生物に起こる現象である。残念なことに、皮膚の外見及び健康に悪影響を及ぼし得る多くの望ましくない皮膚の状態が老化と共に訪れる。例えば、皮膚が老化するに従って、とりわけ、乾燥、かゆみ、菲薄化若しくは肥厚化、しわ及び／若しくは小じわ、色素沈着過剰、毛細血管拡張などの症状に対して影響を受けやすくなる。加齢による皮膚の状態を軽減し治癒する方法は知られているが、公知の皮膚治療法は、患者によって結果が異なるという問題を有する。さらに、治療を行なったとしても、すべての患者に最大の恩恵をもたらす治療法はない。結果として、加齢による皮膚の好ましくない状態を妨げるための新規な皮膚治療法が求められ続けている。
【０００４】
従って、老化した皮膚を改善するための皮膚治療の方法には依然として改良の余地がある。求められているのは、新規なスキンケア組成物及び加齢による皮膚の状態を治療する方法である。
【発明の開示】
【０００５】
多官能有機酸の銅‐亜鉛塩及びそれらを含有する製剤などの有効成分を用いて、加齢による皮膚の状態の治療を行なうことができる。カチオンであってもよい銅成分及び亜鉛成分は、加齢による皮膚の状態を治療するために局所塗布する際、単一の分子内に共存する形でもよく、又は、別々の分子として独立して使用されてもよい。例えば、銅及び亜鉛成分は、各成分の触媒的性質を組み合わせるために、使用者の皮膚に同時に局所塗布してもよい。さらに、銅及び亜鉛成分は、同じ分子として局所塗布することで、各成分の触媒的性質を組み合わせてもよい。従って、銅と亜鉛の成分を、同一の局所治療において組み合わせて塗布することにより、いずれかの成分を単独で用いた場合に比べて生物活性が高められる。
【０００６】
加齢による望ましくない１種類以上の状態を有する皮膚は、そこへ１種類以上の有効成分を局所塗布することにより、本開示に従って治療される。例えば、銅‐亜鉛マロン酸塩を含む組成物を、治療を要する皮膚へ直接塗布することができる。銅‐亜鉛有効成分の塗布によるこのようなコンディショニングにより、加齢による望ましくない皮膚の状態を減少又は除去し、真皮中におけるコラーゲン、エラスチン、トロポエラスチン、及び／若しくは弾性線維の産生を促進又は刺激することで、老化した皮膚を健康にし、及び／又は、若く見せることができる。
【０００７】
さらに、本開示に従う皮膚科学的な治療の方法により、使用者の老化した皮膚の特性を改善することができる。この方法は、１種類以上の銅‐亜鉛有効成分の反復局所塗布を含む。例えば、適切な補修組成物としては、加齢による状態を減少又は除去する手助けとなる組成物を含む。実施形態では、銅成分及び亜鉛成分の両方を有する単一分子を含む組成物を皮膚へ塗布することで、真皮層中におけるコラーゲン、エラスチン、トロポエラスチン、及び／又は弾性線維のレベルを高める。こうして高められたことにより、皮膚の外見を改善し、及び／又は、皮膚をより若く見せることができる。
【０００８】
本開示のこれらの及びその他の局面は、以下に示す詳細な説明を参照することにより明らかとなるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本開示に従って有効成分を使用し、加齢による皮膚の状態を治療する。銅及び亜鉛は、真皮中でのコラーゲンとエラスチンの産生の触媒として体内で生物学的に必要であるため、銅、亜鉛、及び／又は銅‐亜鉛成分を有する有効成分を局所塗布することによって加齢による皮膚の状態を治療することができる。例えば、銅及び／又は亜鉛成分を有する二金属錯体（ｂｉｍｅｔａｌ  ｃｏｍｐｌｅｘ）は、皮膚に塗布することにより、真皮に入り込んでコラーゲン、エラスチン、トロポエラスチン、及び／又は弾性線維の産生を刺激し、その結果皮膚の外見を改善する。
【００１０】
本開示による使用に適した有効成分には、銅と亜鉛の両方を含有する無害の化合物が含まれる。そのような銅、亜鉛、及び銅‐亜鉛有効成分としては、銅と亜鉛の両方を含有する水溶性の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。水溶性の銅‐亜鉛化合物には、多官能の有機酸若しくは無機酸と、亜鉛若しくは銅金属、及び／又はそれらの金属塩基との反応から形成されるいずれの銅‐亜鉛塩も含まれる。有機酸は芳香族系でも脂肪族系でもよい。適切な水溶性銅‐亜鉛化合物の限定されない例としては、銅‐亜鉛クエン酸塩、銅‐亜鉛シュウ酸塩、銅‐亜鉛酒石酸塩、銅‐亜鉛りんご酸塩、銅‐亜鉛コハク酸塩、銅‐亜鉛マロン酸塩、銅‐亜鉛マレイン酸塩、銅‐亜鉛アスパラギン酸塩、銅‐亜鉛グルタミン酸塩、銅‐亜鉛グルタル酸塩、銅‐亜鉛フマル酸塩、銅‐亜鉛グルカル酸塩、銅‐亜鉛ポリアクリル酸塩、及びこれらの組み合わせが挙げられる。適切な非水溶性銅‐亜鉛化合物には、非水溶性の多官能有機酸と、亜鉛若しくは銅金属、及び／又はそれらの金属塩基との反応から得られるいずれの銅‐亜鉛塩も含まれる。従って、適切な非水溶性銅‐亜鉛化合物の限定されない例としては、銅‐亜鉛アジピン酸塩、銅‐亜鉛ピメリン酸塩、銅‐亜鉛スベリン酸塩、銅‐亜鉛アゼライン酸塩、銅‐亜鉛セバシン酸塩、銅‐亜鉛ドデカン酸塩、及びこれらの組み合わせが挙げられる。実施形態では、有機多カルボン酸の銅‐亜鉛塩が本開示による使用に適している。従って、カルボン酸などの多官能有機酸と亜鉛金属、若しくは銅金属、及び／又はそれらの金属塩基との反応によって本開示の有効成分を形成することができることが想定される。実施形態では、銅‐亜鉛有効成分の亜鉛に対する銅のモル比は、約１：１乃至約３：１である。他の実施形態では、銅‐亜鉛有効成分の亜鉛に対する銅のモル比は、約１：１乃至約２：１である。
【００１１】
特定の実施形態では、適切な有効成分の限定されない例には、１種類以上の銅‐亜鉛マロン酸塩が含まれる。本明細書で用いる「銅‐亜鉛マロン酸塩」とは、マロン酸から形成され、同一分子内に銅及び亜鉛成分を様々な銅と亜鉛のモル比で有するいかなる塩も意味する。例えば、実施形態では、銅‐亜鉛マロン酸塩有効成分の亜鉛に対する銅のモル比は、約１：１乃至約３：１である。他の実施形態では、銅‐亜鉛マロン酸塩有効成分の亜鉛に対する銅のモル比は、約１：１乃至約２：１である。実施形態では、銅‐亜鉛マロン酸塩は約１６．５％の銅及び約１２．４％の亜鉛を含む。一般に、本開示に従って用いられる銅‐亜鉛マロン酸塩有効成分としては、マロン酸と銅及び亜鉛との化合物である成分が含まれる。適切な銅‐亜鉛マロン酸塩の形成のための適切な成分の限定されない例としては、マロン酸、亜鉛塩基、銅塩基、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
本開示による使用に適した銅‐亜鉛マロン酸塩を形成する際、マロン酸は、銅及び亜鉛などの金属カチオンと反応する量、水溶液中に存在する。マロン酸の適切な量には、反応を進めさせる、銅及び亜鉛カチオンの量に対して過剰な量も含まれる。実施形態では、マロン酸は、銅及び亜鉛成分に対して３：１：１のモル比で存在する。銅及び亜鉛成分を含む２種類以上の塩が、マロン酸と反応する量、水溶液中に存在してもよい。本開示に従う銅‐亜鉛マロン酸塩有効成分の作製に用いることができる適切な塩としては、錯体を形成する銅及び／又は亜鉛の金属イオンを含む金属塩が挙げられる。適切な塩基性金属塩の限定されない例としては、炭酸銅、酸化銅、水酸化銅などの銅（Ｉ）塩及び銅（ＩＩ）塩、並びに、炭酸亜鉛、酸化亜鉛、水酸化亜鉛などの亜鉛塩、金属銅及び金属亜鉛が挙げられる。実施形態では、反応媒体は、炭酸第二銅（ＣｕＣＯ３Ｃｕ（ＯＨ）２）、炭酸亜鉛（３Ｚｎ（ＯＨ）２２ＺｎＣＯ３）などの２種類の金属塩、又は金属亜鉛及び金属銅を含む。
【００１３】
実施形態では、いかなる銅塩、亜鉛塩、及び／又は銅塩と亜鉛塩との組み合わせも、有効成分として、加齢による皮膚の好ましくない状態を減少若しくは除去し、コラーゲン、エラスチン、トロポエラスチン、及び／若しくは弾性線維の真皮内での産生を刺激し、並びに／又は老化した皮膚を健康にして若く見せるのに十分な量、局所塗布することができる。皮膚の治療に使用することができる銅塩及び／又は亜鉛塩の限定されないさらなる適切な例としては、銅（ＩＩ）マロン酸塩並びに、銅（ＩＩ）マロン酸塩二水和物、銅（ＩＩ）マロン酸塩三水和物、及び銅マロン酸塩四水和物などのその水和物が挙げられる。本開示に従う加齢による皮膚の状態を治療するための適切な銅塩及び／又は亜鉛塩有効成分のその他の限定されない適切な例としては、銅又は亜鉛のクエン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、りんご酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、フマル酸塩、グルカル酸塩、ポリアクリル酸塩、アジピン酸塩、ピメリン酸塩、スベリン酸塩、アゼライン酸塩、セバシン酸塩、ドデカン酸塩が挙げられる。これらの組み合わせも可能である。
【００１４】
有効成分を、数多くの成分と組み合わせて、ヒト若しくはその他の哺乳類の皮膚又はその他の組織に適用する製造物を形成することができる。そのような製造物には、皮膚科学的に若しくは薬理学的に許容される担体若しくは希釈剤、溶剤若しくは媒体を含むことができ、例えば、塗布される組織に適合性を有する担体、溶剤、若しくは媒体である。本明細書で用いる”皮膚科学的に若しくは薬理学的に許容される”という用語は、そのように説明される組成物又はその成分が、このような組織と接触させる使用、又は患者全般に対する使用に適しており、過度の毒性、不適合性、不安定性、アレルギー反応、などを伴わないということを意味する。実施形態では、本開示による組成物は、化粧品及び／又は皮膚科学において従来から使用されているいかなる成分も含むことができる。
【００１５】
説明のための例として、全組成物の重量に対して約０．００１乃至約５％の量の有効成分を含む組成物を製剤することができる。実施形態では、全組成物の重量に対して約０．０５乃至約１％の量の有効成分を含む製造物を製剤することができる。他の実施形態では、有効成分の量は、全組成物の重量に対して約０．１乃至約０．５％である。そのような実施形態では、銅若しくは亜鉛の塩、及び／又は銅-亜鉛の存在は、薬理学的に許容される塩の形であってよい。
【００１６】
実施形態では、本開示による有効成分を含む製造物は、溶液、エマルジョン（マイクロエマルジョンを含む）、懸濁液、クリーム、液状クリーム、オイル、ローション、ゲル、パウダー、又は加齢による皮膚の状態の治療に用いられるその他の一般的な固体若しくは液体組成物の形態とすることができる。そのような組成物は、本開示による銅塩、及び／又は亜鉛塩、及び／又は銅-亜鉛塩に加えて、レチノール、レチノール誘導体、アラントイン、トコフェロール、トコフェロール誘導体、ナイアシンアミド、植物ステロール、イソフラボン、パンテノール、パンテノール誘導体、ビサボロール、ファルネソール、及びこれらの組み合わせなどのその他の有効化粧成分、副腎皮質ステロイド、メトロニダゾール、スルファセタミド、硫黄、及びこれらの組み合わせなどのその他の有効薬物成分、抗酸化剤、抗菌剤、着色料、洗浄剤、色素、乳化剤、皮膚軟化薬、充填剤、香料、ゲル化剤、水和剤、保湿剤、臭気吸収剤、天然若しくは合成油、浸透剤、粉体、保存料、溶媒、界面活性剤、増粘剤、粘度調整剤、水、蒸留水、ワックスなどの、このような製造物に一般的に用いられるその他の成分を含んでもよく、並びに、任意に、麻酔剤、鎮痒活性、植物抽出物、調整剤、暗色化剤（ｄａｒｋｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）若しくは淡色化剤（ｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、光輝顔料、湿潤剤、マイカ、ミネラル、ポリフェノール、薬効植物（ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｃｉｎａｌ）、シリコーン若しくはその誘導体、皮膚保護剤、日焼け止め剤、ビタミン、及びこれらの混合物又は組み合わせを含んでもよい。そのような組成物は、さらに、本開示による銅若しくは亜鉛の塩、及び／又は銅-亜鉛塩に加えて、１種類以上の、脂肪アルコール、脂肪酸、有機塩基、無機塩基、ワックスエステル、ステロイドアルコール、トリグリセリドエステル、リン脂質、多価アルコールエステル、脂肪アルコールエーテル、親水性ラノリン誘導体、親水性蜜蝋誘導体、ココアバターワックス、シリコーン油、ｐＨ調節剤、セルロース誘導体、炭化水素油、又はこれらの混合物及び組み合わせを含んでもよい。
【００１７】
実施形態では、製造物の形態は、全組成物の重量に対して約１％乃至約１５％の量の湿潤剤を含有するように製剤することができる。例えば、全組成物の重量に対して約１％乃至約１５％の量のグリセリンを組成物に添加することができる。特定の実施形態では、全組成物の重量に対して約１％乃至約５％の量のグリセリンを組成物に添加することができる。
【００１８】
実施形態では、製造物の形態は、全組成物の重量に対して約１％乃至約４５％の量の溶媒を含有するように製剤することができる。例えば、全組成物の重量に対して約１％乃至約４５％の量のプロピレングリコールなどの石油誘導体を組成物に添加することができる。特定の実施形態では、全組成物の重量に対して約１５％乃至約３０％の量のプロピレングリコールを組成物に添加することができる。
【００１９】
実施形態では、製造物の形態は、全組成物の重量に対して約４０％乃至約９９％の量の水を含有するように製剤することができる。例えば、全組成物の重量に対して約４０％乃至約９９％の量の蒸留水を組成物に添加することができる。特定の実施形態では、全組成物の重量に対して約６５％乃至約８０％の量の蒸留水を組成物に添加することができる。
【００２０】
これらを含有する本開示に従う本有効成分及び製剤は、改善を必要とする皮膚へ、コラーゲン、エラスチン、トロポエラスチン、及び／又は弾性線維の産生を刺激するなどにより、加齢による好ましくない皮膚の状態を減少又は除去するのに十分な量、局所塗布することができる。本明細書で用いる「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療の（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という言葉は、本開示の組成物を予防的に用いて加齢による好ましくない皮膚の状態が広がることを防ぐこと、又は、治療的に用いて現存の加齢による好ましくない皮膚の状態を寛解することを意味する。多くの種々の治療が現在可能であり、これらによって、しわなどの加齢による皮膚の状態が減少及び／又は除去される。
【００２１】
本明細書で用いる「加齢による皮膚の状態」とは、皮膚の老化に起因する検出可能な皮膚の症状を意味する。そのような症状は、例えば、時間的老化、環境による損傷、及び／又はその他の疾患若しくは機能障害状態など、多くの要因によって出現し得る。そのような症状の限定されない例としては、乾燥、かゆみ、菲薄化、肥厚化、細かい表面的なもの及び粗く深いもの両方を含むしわ、皮膚の筋、ひび割れ、ふくれ、毛穴拡張、鱗屑化（ｓｃａｌｉｎｅｓｓ）、薄片化（ｆｌａｋｉｎｅｓｓ）、及び／若しくはその他の形の皮膚の凹凸若しくはざらつきの発生、色素沈着過剰、斑点状の外見、回復時間の減少、チェリー血管腫、毛細血管拡張症、老化の進展、日光性紫斑の発生、脂漏性角化症、日光性角化症、脂肪組織形成、脂肪組織変性、コラーゲン、エラスチン、トロポエラスチン、及び弾性線維含有量の増加、コラーゲン、エラスチン、トロポエラスチン、若しくは弾性線維含有量の減少、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。このような症状には、さらに、皮膚の弾力性の喪失、たるみ、皮膚のしまりの喪失、皮膚の張りの喪失、皮膚の変形からの回復の喪失、及び／又は黄ばみなどの、触知可能な好ましくない状態も含まれる。このような症状には、さらに、加齢しみ及びそばかすなどの皮膚の色素沈着過剰領域、角化症、異常分化、過角化、肥満線、変色、できもの、及びこれらの組み合わせなどの目に見える好ましくない状態も含まれる。ここに挙げた加齢による皮膚の状態は限定されるものではなく、本開示による治療に適した皮膚の状態の一部をここで挙げたに過ぎないことは理解される。
【００２２】
実施形態では、本開示による使用のための組成物は、加齢による好ましくない皮膚の状態を改善するための有効量の銅及び／又は亜鉛を皮膚と接触させることができる１種類以上の有効成分を含有する。本明細書で用いる「有効量」とは、本開示による銅、亜鉛、及び／若しくは銅‐亜鉛成分を有するなどの有効成分を含有する化合物又は組成物の量であって、加齢による皮膚の状態を有する皮膚に特別な良い効果を引き起こすのに十分な量を意味する。良い効果とは、健康関連の効果であってよく、又は、より美容的な性質のものであってもよく、又は、これらの組み合わせであってもよい。実施形態では、良い効果は、銅及び亜鉛イオン並びに／又は１種類以上の銅及び亜鉛成分を有する塩の形であってよい、銅及び亜鉛の組み合わせを皮膚と接触させて加齢による皮膚の状態を改善することによって達成される。実施形態では、良い効果は、１種類以上の有効成分を皮膚と接触させて、皮膚中でトロポエラスチンのレベルを高め、及び／又は不溶性の弾性線維を増加させることで達成される。実施形態では、良い効果は、１種類以上の有効成分を皮膚と接触させて、不溶性の弾性線維を増加させ、及び／又は皮膚のしまりを回復させることで達成される。実施形態では、良い効果は、１種類以上の有効成分を皮膚と接触させてしわを改善することで達成される。
【００２３】
使用する特定の有効成分及び組成物中の濃度は、一般に、組成物が適用される目的によって異なる。例えば、塗布量及び塗布の頻度は、加齢による皮膚の状態の種類及び重症度に応じて様々であり得る。
【００２４】
本開示による治療では、加齢による皮膚の状態を改善する有効量の、銅及び亜鉛を含有するものなどの１種類以上の有効成分を皮膚と接触させる。実施形態では、１種類以上の銅‐亜鉛マロン酸塩を、加齢による皮膚の状態を起こしている皮膚に局所塗布することによって患者を治療する。実施形態では、１種類以上の銅、亜鉛、及び／又は銅‐亜鉛の塩を、加齢による皮膚の状態を起こしている皮膚に局所塗布することによって患者を治療する。有効成分は、治療目的が達成されるまで塗布される。しかし、状態の重症度に応じて治療期間は変化し得る。例えば、治療目的が加齢による皮膚の状態を減少させることか除去することかによって、治療期間は数週間から数ヶ月続くことがある。
【００２５】
本開示による治療では、コラーゲン、エラスチン（不溶性／可溶性）、弾性線維、及び／又はトロポエラスチンの皮膚内でのレベルを増加させる有効量の、銅及び亜鉛を含有するものなどの１種類以上の有効成分を皮膚と接触させる。本明細書で用いる「エラスチン」とは、復元力と弾力性を維持するのを助ける皮膚中のタンパク質を意味する。一般に、エラスチンは結合組織中のタンパク質であり、弾性を有し、皮膚を含む体内の組織を伸縮された後にもとの形に回復させる。例えば、皮膚に圧力が加えられて変形した場合、エラスチンは皮膚がもとの形に戻る手助けをする。エラスチンは、複数のトロポエラスチンタンパク質分子を連結して大型の不溶性架橋凝集物とすることで形成することができる。本明細書で用いる「トロポエラスチン」とは、エラスチン分子の水溶性前駆体を意味し、分子量は約７００００ダルトンである。本明細書で用いる「コラーゲン」とは、皮膚、腱、骨、及び軟骨中の結合した組織の生理学的機能に寄与する線維状タンパク質を意味する。一般に、構造単位は、水素結合によって安定化された三重らせん構造を形成する、Ａ１、Ａ２、及びＡ３と称する３本のポリペプチド鎖から成るトロポコラーゲンである。コラーゲンという用語は、さらに、Ｉ型コラーゲン、ＩＩ型コラーゲン、及びＩＩＩ型コラーゲンなどのコラーゲンの種類も意味する。
【００２６】
実施形態では、１種類以上の銅‐亜鉛マロン酸塩などの銅、亜鉛、及び／又は銅‐亜鉛の塩を、コラーゲン、エラスチン、トロポエラスチン、及び／又は弾性線維を必要としている皮膚に局所塗布することによって患者を治療する。有効成分は治療目的が達成されるまで塗布される。しかし、状態の重症度に応じて治療期間は変化し得る。例えば、治療目的が皮膚内のコラーゲン、エラスチン、トロポエラスチン、及び／若しくは弾性線維の増進か修復かによって、治療期間は数週間から数ヶ月続くことがある。治療の実施形態において、０．１％の銅‐亜鉛マロン酸塩を含有する組成物を１乃至５滴、１日２回、４週間、しわの発生した皮膚に塗布することができる。そのような治療において、使用者によっては、皮膚中のトロポエラスチンのレベルが約５％乃至約３０％の量増加すること、及び／又は、不溶性エラスチンの含有量が約２０％乃至約３０％の量増加することが期待されるはずである。従って、使用者によっては、この治療によってしわが減少し、それによって皮膚が健康的に若くみえることが期待されるはずである。さらに、使用者によっては、しわの発生した皮膚のしまりの回復が期待されるはずである。
【００２７】
実施形態では、有効成分は美容目的のみに適用される。
【００２８】
いくつかの実施形態では、銅‐亜鉛マロン酸塩などの銅‐亜鉛成分を含む化合物の使用を、加齢による皮膚の状態を治療するための薬物の製造に含めることができる。そのような実施形態では、本開示で述べる銅‐亜鉛成分は、純粋な薬物、薬物を含有する組成物、並びに／又は、薬物及び本明細書で述べる賦形剤及び／若しくは成分を含有する製剤へ製造することができる。
【００２９】
以下に示す限定されない例により、本開示による方法をさらに説明する。
【００３０】
（第１の実施形態）
７２歳の女性が顔面のしわに悩んでいる。銅‐亜鉛マロン酸塩の有効成分を有効量含有する皮膚の治療に適したゲル組成物を定期的に、一日２回顔面に塗布する。しわが減少、若しくは除去される。
【００３１】
（第２の実施形態）
銅‐亜鉛マロン酸塩製剤は以下の構成である。
【表１】
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【００３２】
（第３の実施形態）
２８日間のハーフフェイス及び左右前腕のパンチ生検を行い、第２の実施形態の組成物がコラーゲン、エラスチン、トロポエラスチン、及び／又は弾性線維の皮膚中のレベルを増加させる効果を調べた。所定の治療領域は、目の周囲及び前腕部とした。
【００３３】
何人かの被験者には、以下に示す塗布プロトコルを用いた。
【００３４】
治療プロトコル：
熟練技術者が、テスト部位に製造物を均一にこすりつけるために透明のポリエチレン製使い捨て手袋を装着し、第２の実施形態の組成物を所定の目の領域及び前腕の領域へ塗布した。塗布した製造物及び総量は以下の通りである。
目の領域へ塗布された実施例２の製剤                      １滴
前腕の領域へ塗布された実施例２の製剤                    ２滴
目の領域へ塗布された有効成分を含まない実施例２の製剤    １滴
前腕の領域へ塗布された有効成分を含まない実施例２の製剤  ２滴
【００３５】
塗布後、被験者には少なくとも８時間は塗布領域を洗浄しないよう支持した。
【００３６】
すべての被験者に対する治療において、ベースライン（１日目）から２７日目まで、診療所での毎日（月曜日から金曜日まで）の製造物の塗布を含めた。皮膚の弾力性測定は、Ｃｕｔｏｍｅｔｅｒ（登録商標）（Ｃｏｕｒａｇｅ  ＋  Ｋｈａｚａｋａ社製）並びに超音波記録を用いて熟練技術者が行なった。Ｃｕｔｏｍｅｔｅｒ測定及び超音波測定は、ベースライン（１日目）、第２週（１４日目）、及び第４週（２８日目）に行なった。パンチ生検による皮膚サンプルを、何人かの被験者の左右の前腕から、ベースライン及び第４週（２８日目）に採取した。委員会による認可を受けた皮膚科医が、各診療時に合計２回のパンチ生検（右前腕で１回、左前腕で１回）を行なった。
【００３７】
結果：
第２の実施形態（有効成分含有）の製剤を用いた被験者は、製造物の２７日間の塗布後、皮膚中のトロポエラスチン及び弾性線維のレベルの増加を示した。例えば、トロポエラスチンのレベルの上昇が見られた。図１について述べると、ベースライン（Ｂ）及び４週間後（Ｃ）のトロポエラスチンのレベルをヒストグラムで比較している。この結果は、第２の実施形態の銅‐亜鉛マロン酸塩組成物が、トロポエラスチンのレベルを約１９％増加することを示している。さらに、有効成分を含有する第２の実施形態の組成物を前腕に塗布された１３人の被験者うち８人において、不溶性弾性線維の約２９％の増加が見られた。
【００３８】
ここで図２Ａ及び２Ｂについて述べると、ベースラインでの弾性線維（図２Ａ中の矢印）を４週間後の弾性線維（図２Ｂ中の矢印）と比較する皮膚組織の写真を示す。このように、第２の実施形態による組成物で治療すると、皮膚中の弾性線維が増加した。
【００３９】
ここで図３Ａ、３Ｂ、及び３Ｃについて述べると、フィッツパトリックの皮膚分類でタイプＩの皮膚を持つ６７歳の女性の顔面写真であって、それぞれ、本開示による治療期間中のベースライン、２週間後、及び４週間後の一連の時系列写真を示す。ここで、治療には、右目（Ｏ．Ｄ．）のすぐ横の皮膚へ第２の実施形態による製剤を１滴塗布することが含まれた。この写真は、本開示による組成物（第２の実施形態）が塗布された右目の周囲の皮膚のしわが減少していることを示している。４週間の治療後の皮膚である図３Ｃでは、より健康で若々しく見え、しわの減少が見られた。
【００４０】
ここで図４Ａ、４Ｂ、及び４Ｃについて述べると、フィッツパトリックの皮膚分類でタイプＩの皮膚を持つ５０歳の女性の顔面写真であって、それぞれ、本開示による治療期間中のベースライン、２週間後、及び４週間後の一連の時系列写真を示す。ここで、治療には、左目（Ｏ．Ｓ．）のすぐ横の皮膚へ第２の実施形態による製剤を１滴塗布することが含まれた。この写真は、本開示による組成物（第２の実施形態）が塗布された左目の周囲の皮膚のしわが減少していることを示している。４週間の治療後の皮膚である図４Ｃでは、より健康で若々しく見え、しわの減少が見られた。
【００４１】
ここで図５Ａ、５Ｂ、及び５Ｃについて述べると、フィッツパトリックの皮膚分類でタイプＩの皮膚を持つ５９歳の女性の顔面写真であって、それぞれ、本開示による治療期間中のベースライン、２週間後、及び４週間後の一連の時系列写真を示す。ここで、治療には、右目（Ｏ．Ｄ．）のすぐ横の皮膚へ第２の実施形態による製剤を１滴塗布することが含まれた。この写真は、本開示による組成物（第２の実施形態）が塗布された右目の周囲の皮膚のしわが減少していることを示している。第２の実施形態の組成物による４週間の治療後の皮膚である図５Ｃでは、より健康で若々しく見え、しわの減少が見られた。
【００４２】
本開示のいくつかの実施形態を説明したが、本開示がそれらに限定されることを意図したものではなく、それは、本開示を本技術分野で許されるできるだけ広い範囲とし、明細書はそのように読まれることを意図しているからである。従って、上述の説明は、限定的なものとしてではなく、単に実施形態の例示として解釈されるべきである。当業者であれば、本明細書に添付した請求項の趣旨の範囲内において、その他の変形が想定されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】銅‐亜鉛マロン酸塩０．１％の製剤を皮膚へ塗布後の皮膚中におけるトロポエラスチンレベルを、ベースライン（Ｂ）及び４週間後（Ｃ）で比較したヒストグラムである。
【図２Ａ】銅‐亜鉛マロン酸塩０．１％の製剤を皮膚へ塗布後の皮膚中における弾性線維を比較する写真であり、ベースラインを表す。
【図２Ｂ】銅‐亜鉛マロン酸塩０．１％の製剤を皮膚へ塗布後の皮膚中における弾性線維を比較する写真であり、４週間後を表す。
【図３Ａ】本開示による組成物（０．１％銅‐亜鉛マロン酸塩）を皮膚へ局所塗布した治療の経過によるしわの比較を示す写真である。
【図３Ｂ】本開示による組成物（０．１％銅‐亜鉛マロン酸塩）を皮膚へ局所塗布した治療の経過によるしわの比較を示す写真である。
【図３Ｃ】本開示による組成物（０．１％銅‐亜鉛マロン酸塩）を皮膚へ局所塗布した治療の経過によるしわの比較を示す写真である。
【図４Ａ】本開示による組成物（０．１％銅‐亜鉛マロン酸塩）を皮膚へ局所塗布した治療の経過によるしわの比較を示す写真である。
【図４Ｂ】本開示による組成物（０．１％銅‐亜鉛マロン酸塩）を皮膚へ局所塗布した治療の経過によるしわの比較を示す写真である。
【図４Ｃ】本開示による組成物（０．１％銅‐亜鉛マロン酸塩）を皮膚へ局所塗布した治療の経過によるしわの比較を示す写真である。
【図５Ａ】本開示による組成物（０．１％銅‐亜鉛マロン酸塩）を皮膚へ局所塗布した治療の経過によるしわの比較を示す写真である。
【図５Ｂ】本開示による組成物（０．１％銅‐亜鉛マロン酸塩）を皮膚へ局所塗布した治療の経過によるしわの比較を示す写真である。
【図５Ｃ】本開示による組成物（０．１％銅‐亜鉛マロン酸塩）を皮膚へ局所塗布した治療の経過によるしわの比較を示す写真である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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