(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)：【化１】2009529042.tif 000152の化合物、その製造方法、該製造の中間体化合物、および疾患(例えばＡＲＤＳ、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、ＣＯＰＤ、喘息および鼻炎)の処置に使用するための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。該化合物は、β２アドレナリン受容体アゴニストである。
2009529042.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2009529042.tif 000133
[式中、
Ａｒは、
【化２】
2009529042.tif 000134
であり；
Ｍは、Ｃ(Ｏ)、ＮＲ６、ＳまたはＣＲ７Ｒ８であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)Ｒ１５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)またはＣ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)であり；
Ｒ３は、さらに、ＣＨ２ＯＨまたはＮＨＳ(Ｏ)２ＮＲ１７Ｒ１８であってもよく；
Ｘは、結合、ＣＲ２７Ｒ２８またはＣＲ２９Ｒ３０ＣＲ３１Ｒ３２であり；
Ｙは、ＣＲ３３Ｒ３４ＣＲ３５Ｒ３６、ＣＲ３７Ｒ３８ＣＲ３９Ｒ４０ＣＲ４１Ｒ４２またはＣＲ４３Ｒ４４ＣＲ４５Ｒ４６ＣＲ４７Ｒ４８ＣＲ４９Ｒ５０であるか、
あるいは、ＥがＣ(Ｏ)Ｏ−であるならば、ＹはＣＲ５１Ｒ５２であり；
Ｚは、結合、ＣＲ５１Ｒ５２、ＣＲ５３Ｒ５４ＣＲ５５Ｒ５６、ＣＲ５７Ｒ５８ＣＲ５９Ｒ６０ＣＲ６１Ｒ６２またはＣＲ６３Ｒ６４ＣＲ６５Ｒ６６ＣＲ６７Ｒ６８ＣＲ６９Ｒ７０であり；
Ａは、
【化３】
2009529042.tif 000135
から選択されるシクロアルキル−アミノ基であり、
ここで、該シクロアルキル環は、非置換であるか、あるいはハロゲン、Ｃ１−４アルキル{所望によりＯＲ１１６、ＮＲ１１７Ｒ１１８またはＮＲ１１９Ｃ(Ｏ)Ｒ１２０によって置換されている}、ＯＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＣＮ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１６、またはＳ(Ｏ)２ＮＲ１１４Ｒ１１５から独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されており；
Ａがシクロアルキル−アミノ基であるとき、ＡはＸに１個の環炭素原子を介して結合しており、かつＹにＮＲ２６を介して結合しているか、
あるいは、Ａがシクロアルキル−アミノ基であって、かつＸがＣＲ２９Ｒ３０ＣＲ３１Ｒ３２であるとき、Ａは、ＸにＮＲ２６を介して結合し、かつＹに１個の環炭素原子に結合していてもよく；
Ｘが結合であるとき、ＡはＸにＮＲ２６を有する環炭素原子を介して結合しておらず；
あるいは
Ａは、
【化４】
2009529042.tif 000136
から選択されるヘテロ環式環であり、
ここで、該ヘテロ環式環は、非置換であるか、あるいはハロゲン、Ｃ１−４アルキル{所望によりＯＲ１２１、ＮＲ１２２Ｒ１２３またはＮＲ１２４Ｃ(Ｏ)Ｒ１２５によって置換されている}、ＯＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＣＮ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２６またはＳ(Ｏ)２ＮＲ１１４Ｒ１１５から独立して選択される１個または２個の置換基(例えば１個の置換基がＡがＸまたはＹの何れかに結合している環炭素原子と同一の環炭素原子上にある)によって置換されており；
Ａがヘテロ環式環であるとき、ＡはＹに環窒素原子を介して結合しており；
Ａがヘテロ環式環であるとき、ＡはＸに１個の環炭素原子を介して結合していてもよく、
あるいはＡが２個の環窒素原子を有するヘテロ環であり、かつＸがＣＲ２９Ｒ３０ＣＲ３１Ｒ３２であるとき、ＡはＸに第２の環窒素原子を介して結合していてもよく；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)２、ＮＲ７１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７２、ＮＲ７３Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ７４またはＮＲ７５Ｓ(Ｏ)２であり；
Ｒ１は、アリール、アリールオキシ、ＮＲ７６アリール、Ｓ(Ｏ)２アリール、ヘテロアリールまたはＣ３−１０シクロアルキル{所望によりＣ１−６アルキル、ハロゲンまたはフェニルによって置換されている}であり；ここで、該アリールおよびヘテロアリール環は、所望によりハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、ＯＣＦ３、Ｏ(ＣＦ２)ｎＯ、Ｏ(ＣＨ２)ｍＯ、ＯＲ７８、ＳＲ７９、ＮＲ８０Ｒ８１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８２Ｒ８３、ＮＲ８４Ｓ(Ｏ)２Ｒ８５、Ｃ(Ｏ)Ｒ８６、Ｓ(Ｏ)２Ｒ８７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８８Ｒ８９、ＮＲ９０Ｃ(Ｏ)Ｒ９１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ９２、Ｃ１−６アルキル{所望によりフルオロ、トリフルオロメチル、フェニル、ヘテロアリール、ＯＲ９３、ＮＲ９４Ｒ９５、Ｃ(Ｏ)ＮＲ９６Ｒ９７、ＮＲ９８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９９、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１００またはＳ(Ｏ)２ＮＲ１０１Ｒ１０２によって置換されている}、またはＣ１−６アルコキシ{所望によりフルオロ、トリフルオロメチル、フェニル、ヘテロアリール、ＯＲ１０３、ＮＲ１０４Ｒ１０５、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０６Ｒ１０７、ＮＲ１０８Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０９、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１０またはＳ(Ｏ)２ＮＲ１１１Ｒ１１２によって置換されている}によって置換されており；ここで、アリールまたはヘテロアリール環上の２個の置換基は、Ｒ１と一体となって、炭素環またはヘテロ環(例えばＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む)である４員環から８員環を形成してもよく、該４員環から８員環は、縮合しており、かつ所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３またはＣ１−４アルコキシによって置換されており；
Ｚが結合であって、Ｒ１が、
【化５】
2009529042.tif 000137
から選択される基(Ｒ１は所望により置換されている)であるとき、ＥはＣ(Ｏ)であってもよく；
ｎおよびｍは、独立して、１または２であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ７９、Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４、Ｒ８６、Ｒ８８、Ｒ８９、Ｒ９０、Ｒ９１、Ｒ９２、Ｒ９３、Ｒ９４、Ｒ９５、Ｒ９６、Ｒ９７、Ｒ９８、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８、Ｒ１１１、Ｒ１１２、Ｒ１１３、Ｒ１１４、Ｒ１１５、Ｒ１１６、Ｒ１１７、Ｒ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、Ｒ１２１、Ｒ１２２、Ｒ１２３、Ｒ１２４およびＲ１２５は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５２は、さらにフェニルであってもよく；
Ｒ７２は、さらにフェニル(Ｃ１−４アルキル)(例えばベンジル)であってもよく；
Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１６、Ｒ８５、Ｒ８７、Ｒ９９、Ｒ１００、Ｒ１０９、Ｒ１１０およびＲ１２６は、独立して、Ｃ１−６アルキルであり；
ただし、Ｒ１がアリールオキシ、ＮＲ７６アリールまたはＳ(Ｏ)２アリールであり、かつＥがＯ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)２、ＮＲ７１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７２、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ７４またはＮＲ７５Ｓ(Ｏ)２であるならば、Ｚは、ＣＲ５３Ｒ５４ＣＲ５５Ｒ５６、ＣＲ５７Ｒ５８ＣＲ５９Ｒ６０ＣＲ６１Ｒ６２またはＣＲ６３Ｒ６４ＣＲ６５Ｒ６６ＣＲ６７Ｒ６８ＣＲ６９Ｒ７０である。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａｒが、
【化６】
2009529042.tif 000138
である、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項３】
Ｘが、結合、ＣＨ２またはＣ(ＣＨ３)２または(ＣＨ２)２である、請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項４】
Ｙが、(ＣＨ２)２、(ＣＨ２)３またはＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２である、請求項１、２または３に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項５】
Ｅが、ＯまたはＣ(Ｏ)ＮＲ７２であり、Ｒ７２が水素またはＣ１−４アルキルである、請求項１、２、３または４に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項６】
Ｚが、ＣＨ２または(ＣＨ２)２である、請求項１、２、３、４または５に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項７】
Ａが、
【化７】
2009529042.tif 000139
{式中、＊＊はＸと結合しており、＊＊＊はＹと結合しており；Ａは請求項１に記載された通りに所望により置換されており；
Ｒ２６は、請求項１に定義した通りである。}である、請求項１から６の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、非置換フェニルであるか、またはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはフェニル(同一であっても異なっていてもよい)によって置換されているフェニルである、請求項１から７の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項９】
８−ヒドロキシ−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン；
８−ヒドロキシ−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(ｔｒａｎｓ−４−{[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン；
８−ヒドロキシ−４−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−({１−[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]ピペリジン−４−イル}アミノ)エチル]キノリン−２(１Ｈ)−オン；
８−ヒドロキシ−４−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−({１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}アミノ)エチル]キノリン−２(１Ｈ)−オン；
８−ヒドロキシ−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({４−ヒドロキシ−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン；
Ｎ−ベンジル−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−ベンジル−３−[４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)ピペリジン−１−イル]プロパンアミド；
５−[(１Ｒ)−２−({１−[３−(３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−３−オキソプロピル]ピペリジン−４−イル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン；
３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(２−フェニルエチル)プロパンアミド；
Ｎ−(２−クロロベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(２−メトキシベンジル)プロパンアミド；
Ｎ−(４−シアノベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
８−ヒドロキシ−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({４−ヒドロキシ−１−[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン；
４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン；
４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({１−[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]アゼチジン−３−イル}メチル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン；
４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(２−{１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}エチル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン；
４−ヒドロキシ−７−{１−ヒドロキシ−２−[１−(２−フェネチルオキシ−エチル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−{[(３Ｒ)−１−(２−フェネチルオキシ−エチル)−ピペリジン−３−イルメチル]−アミノ}−エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−{[(３Ｒ)−１−(２−フェネチルオキシ−エチル)−ピペリジン−３−イルメチル]−アミノ}−エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
５−{(１Ｒ)−２−[({１−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]−１−ヒドロキシエチル}−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン；
５−{(１Ｒ)−２−[({１−[２−(ベンジルオキシ)エチル]−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]−１−ヒドロキシエチル}−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン；
Ｎ−(２,５−ジクロロベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−(ビフェニル−２−イルメチル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−(２,６−ジクロロベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−フェニルシクロプロピル]プロパンアミド；
Ｎ−(４−クロロベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−(３−クロロベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−(２−クロロ−６−フルオロベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−(２,３−ジクロロベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−(２−クロロベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−メチルプロパンアミド；
５−((１Ｒ)−２−{[(１−{２−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]エチル}−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン；
(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)酢酸ベンジル；
８−ヒドロキシ−５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−({[４−ヒドロキシ−１−(４−フェノキシブチル)ピペリジン−４−イル]メチル}アミノ)エチル]キノリン−２(１Ｈ)−オン；
Ｎ−１−アダマンチル−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−(３,５−ジクロロベンジル−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
８−ヒドロキシ−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({４−(ヒドロキシメチル)−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン；
２,６−ジクロロ−Ｎ−[２−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)エチル]ベンズアミド；
８−ヒドロキシ−５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−({[１−(２−{[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]オキシ}エチル)ピペリジン−４−イル]メチル}アミノ)エチル]キノリン−２(１Ｈ)−オン；
５−((１Ｒ)−２−{[(１−{２−[２−(２−クロロフェニル)エトキシ]エチル}−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン；
Ｎ−(２,５−ジメチルベンジル−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−(アダマンタ−１−イルメチル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−(３−クロロ−２−メチルベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(２−トリフルオロメトキシベンジル)−プロパンアミド；
Ｎ−((３−フルオロ−５−トリフルオロメチル)ベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−[２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−((２−クロロ−５−トリフルオロメチル)ベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−((５−フルオロ−２−トリフルオロメチル)ベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−[(２−トリフルオロメチル)ベンジル]プロパンアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２−メチルベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−(３,５−ジメチルベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(３−トリフルオロメトキシベンジル)プロパンアミド；
Ｎ−(３−クロロ−２−フルオロベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−[(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル)ベンジル]−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−[(５−クロロ−２−フルオロ)ベンジル]−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(３−トリフルオロメチル)ベンジルプロパンアミド；
Ｎ−ベンズヒドリル−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ,Ｎ−ジベンジル−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−[(３,５−ビストリフルオロメチル)ベンジル]−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−[(ビフェニル−３−イル)メチル]−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−[(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル)メチル]プロパンアミド；
５−((１Ｒ)−２−{[(１−{２−[２−(２,６−ジクロロフェニル)エトキシ]エチル}−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン；
８−ヒドロキシ−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({４−ヒドロキシ−１−[２−(２−メチル−２−フェニルプロポキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン；
５−{(１Ｒ)−２−[({１−[２−(１,１−ジメチル−２−フェニルエトキシ)エチル]−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]−１−ヒドロキシエチル}−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン；
５−((１Ｒ)−２−{[(１−{２−[２−(２,３−ジクロロフェニル)エトキシ]エチル}−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン；
５−{(１Ｒ)−２−[({１−[２−(１,１−ジメチル−２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]−１−ヒドロキシエチル}−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン；
８−ヒドロキシ−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({１−[２−(２−メチル−２−フェニルプロポキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン；
８−ヒドロキシ−５−{(２Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(４−ヒドロキシ−１−{２−[２−(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル)エトキシ]エチル}ピペリジン−４−イルメチル)アミノ]エチル}−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−ヒドロキシ−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({(２Ｓ)−１−[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]ピロリジン−２−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン；または
Ｎ−[２−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド；
またはこれらの薬学的に許容される塩である化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
ａ. 式(II)または(IV)：
【化８】
2009529042.tif 000140
[式中、Ａｒは、式(Ｉ)で定義した通りであり、フェノール基上に適当な保護基を有するかまたは有さず；
ＰＧ１は、フェノール保護基と同一または異なる適当な保護基である。]
の化合物を、式(III)：
【化９】
2009529042.tif 000141
の化合物と、適当な還元剤、有機酸および溶媒の存在下で反応させること；
ｂ. 式(Ｖ)：
【化１０】
2009529042.tif 000142
[式中、フェノール基上に適当な保護基(ＰＧ２)を有し；
ＰＧ１は、ＰＧ２と同一または異なる適当な保護基であり； 
Ｌは、ハロゲンである。]
の化合物を、式(VI)：
【化１１】
2009529042.tif 000143
の化合物と、適当な塩基および溶媒の存在下で(所望により触媒の存在下で)、反応させること；
ｃ. 式(VII)：
【化１２】
2009529042.tif 000144
[式中、フェノール基上に適当な保護基(ＰＧ２)を有する。]
の化合物を、式(VI)の化合物と、適当な塩基および適当な溶媒の存在下で反応させること；
ｄ. ＥがＣ(Ｏ)ＮＲ７２であるとき、式(XVII)：
【化１３】
2009529042.tif 000145
[式中、Ａｒは、フェノール基上に適当な保護基(ＰＧ２)を有するかまたは有さず；
ＰＧ１は、水素であるか、またはＰＧ２と同一または異なる適当な保護基である。]
の化合物を、式(XVIII)：
【化１４】
2009529042.tif 000146
の化合物と、適当な活性化カップリング剤、適当な塩基および適当な溶媒の存在下で反応させること；
ｅ. Ｚが結合であり、ＥがＣ(Ｏ)であり、かつＲ１が、
【化１５】
2009529042.tif 000147
から選択されるとき、
Ａｒがフェノール基上に適当な保護基(ＰＧ２)を有するかまたは有さない式(XVII)の化合物を、式(XIX)：
【化１６】
2009529042.tif 000148
の化合物と、適当な活性化カップリング剤、適当な塩基および適当な溶媒の存在下で反応させること；
を含む方法。
【請求項１１】
薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせた、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１２】
治療に使用するための、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
β２アドレナリン受容体活性の調節が有益であるヒトの疾患または状態を処置する医薬の製造における、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息または鼻炎の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
β２アドレナリン受容体活性の調節が有益である疾患または状態を処置する、またはそのリスクを軽減する方法であって、該処置が必要な患者に、治療有効量の請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１６】
炎症性疾患または状態を処置するまたはそのリスクを軽減する方法であって、該処置が必要な患者に、治療有効量の請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１７】
該疾患または状態が、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息または鼻炎である、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１８】
式(Ｉ)の化合物、および
●非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ受容体)アゴニスト；
●ステロイド(例えばブデソニドまたはフルチカゾン)；
●ＰＤＥ４阻害剤；
●ムスカリン受容体アンタゴニスト；
●ケモカイン受容体機能のモジュレーター；または
●ｐ３８キナーゼ機能の阻害剤；
を含むリストから選択される１種以上の薬物を含む組み合わせ剤。
【請求項１９】
５−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンである、式(IV)：
【化１７】
2009529042.tif 000149
[式中、Ａｒは、
【化１８】
2009529042.tif 000150
である。]のキラル中間体。
【請求項２０】
式(XX)：
【化１９】
2009529042.tif 000151
[式中、
Ａｒは、請求項１で定義した通りであり；
ＰＧ１は、適当な保護基であり；
Ｘは、結合であり；
Ａは、Ｘに４位で結合し、かつＹにＮ結合しているピペリジニルであり；
Ｙは、(ＣＨ２)２であり；
ＰＧ５は、水素または適当な保護基の何れかである。]
の中間体化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェネタノールアミン(phenethanolamine)誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アドレナリン受容体は、Ｇ−タンパク質結合受容体のグループであり、２つの主要なサブファミリーαおよびβに分類される。これらのサブファミリーは、さらにサブタイプに分類され、βサブファミリーは少なくとも３個のメンバー：β１、β２およびβ３を有する。β２アドレナリン受容体(以下、β２受容体と称する)は、主に平滑筋細胞で発現される。
【０００３】
β２受容体の気道平滑筋に対するアゴニスト作用は、弛緩を起こし、その結果、気管支拡張を起こす。このメカニズムにより、β２アゴニストは、全ての気管支収縮物質、例えば天然由来のヒスタミンおよびアセチルコリン、ならびに実験試薬メタコリンおよびカルバコールに対する機能的アンタゴニストとして作用する。β２アゴニストは、喘息および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を含む気道疾患を処置するために広く用いられ、このことは文献で広くレビューされており、またこれらの疾患の処置のための国家指針に組み込まれている(British Guideline on the Management of Asthma, NICE guideline No. 12 on the Management of COPD)。
【０００４】
β２アゴニストは、短時間作用型と長時間作用型の何れかに分類される。短時間作用型β２アゴニスト(ＳＡＢＡ)、例えばサルブタモールは、２〜４時間の作用持続時間を有する。これらは、急性気管支収縮の際の救急薬物治療に適当であるが、これらの薬物の有益な効果が夜中には消失するため、連続薬物治療には適当ではない。長時間作用型β２アゴニスト(ＬＡＢＡ)は、現在、約１２時間の作用持続時間を有し、連続的な気管支拡張を提供するため１日２回投与される。これらは特に吸入コルチコステロイドと組み合わせて投与されたときに有効である。この利点は、吸入コルチコステロイドをＳＡＢＡと組み合わせたときには見られない(Kips and Pauwels, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001, 164, 923-932)。ＬＡＢＡは、すでに喘息のために吸入コルチコステロイドを投与を受けてている患者に対して、夜間覚醒を減少させ、かつ該疾患の増悪の発生を減少させるための追加治療として推奨される。コルチコステロイドおよびＬＡＢＡは、便宜的に、患者のコンプライアンスを改善するために、１個の吸入器で共投与される。
【０００５】
現存するＬＡＢＡには欠点があり、このクラスにおける新規薬物の要請がある。通常用いられるＬＡＢＡであるサルメテロールは、安全性域が狭く、またβ２受容体の全身性拮抗作用に関連した副作用(例えば震顫、低カリウム血症、頻脈および高血圧)が一般的に存在する。サルメテロールはまた、作用発現が遅く、そのために救急治療および維持治療の両方には使用されない。全ての現存するＬＡＢＡは、１日２回投与され、処置および患者のコンプライアンスを改善するため、１日１回の処置への医学的要請がある。コルチコステロイドと共投与される、このような１日１回の化合物は、喘息の処置の主役となるであろう(Barnes, Nature Reviews, 2004, 3, 831-844)。ＣＯＰＤにおける１日１回の気管支拡張剤処置の利点は、非選択的ムスカリンアンタゴニストであるチオトロピウムで証明されている(Koumis and Samuel, Clin. Ther. 2005, 27(4), 377-92)。抗ムスカリン剤、例えばチオトロピウムの副作用を避けるため、ＣＯＰＤの処置において、１日１回のＬＡＢＡの要請がある。
β２アドレナリン受容体アゴニストの性質を有するベンゾチアゾロン誘導体は、WO 2004/016601 より既知である。
【発明の開示】
【０００６】
本発明によって、式(Ｉ)：
【化１】
2009529042.tif 000003
[式中、
Ａｒは、
【化２】
2009529042.tif 000004
であり；
【０００７】
Ｍは、Ｃ(Ｏ)、ＮＲ６、ＳまたはＣＲ７Ｒ８であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)Ｒ１５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)またはＣ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)であり；
Ｒ３は、さらに、ＣＨ２ＯＨまたはＮＨＳ(Ｏ)２ＮＲ１７Ｒ１８であってもよく；
Ｘは、結合、ＣＲ２７Ｒ２８またはＣＲ２９Ｒ３０ＣＲ３１Ｒ３２であり；
Ｙは、ＣＲ３３Ｒ３４ＣＲ３５Ｒ３６、ＣＲ３７Ｒ３８ＣＲ３９Ｒ４０ＣＲ４１Ｒ４２またはＣＲ４３Ｒ４４ＣＲ４５Ｒ４６ＣＲ４７Ｒ４８ＣＲ４９Ｒ５０であるか、
あるいは、ＥがＣ(Ｏ)Ｏ−であるならば、ＹはＣＲ５１Ｒ５２であり；
Ｚは、結合、ＣＲ５１Ｒ５２、ＣＲ５３Ｒ５４ＣＲ５５Ｒ５６、ＣＲ５７Ｒ５８ＣＲ５９Ｒ６０ＣＲ６１Ｒ６２またはＣＲ６３Ｒ６４ＣＲ６５Ｒ６６ＣＲ６７Ｒ６８ＣＲ６９Ｒ７０であり；
【０００８】
Ａは、
【化３】
2009529042.tif 000005
から選択されるシクロアルキル−アミノ基であり、
ここで、該シクロアルキル環は、非置換であるか、あるいはハロゲン、Ｃ１−４アルキル{所望によりＯＲ１１６、ＮＲ１１７Ｒ１１８またはＮＲ１１９Ｃ(Ｏ)Ｒ１２０によって置換されている}、ＯＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＣＮ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１６、またはＳ(Ｏ)２ＮＲ１１４Ｒ１１５から独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されており；
Ａがシクロアルキル−アミノ基であるとき、ＡはＸに１個の環炭素原子を介して結合しており、かつＹにＮＲ２６を介して結合しているか、
あるいは、Ａがシクロアルキル−アミノ基であって、かつＸがＣＲ２９Ｒ３０ＣＲ３１Ｒ３２であるとき、Ａは、ＸにＮＲ２６を介して結合し、かつＹに１個の環炭素原子に結合していてもよく；
Ｘが結合であるとき、ＡはＸにＮＲ２６を有する環炭素原子を介して結合しておらず；
あるいは
Ａは、
【化４】
2009529042.tif 000006
から選択されるヘテロ環式環であり、
ここで、該ヘテロ環式環は、非置換であるか、あるいはハロゲン、Ｃ１−４アルキル{所望によりＯＲ１２１、ＮＲ１２２Ｒ１２３またはＮＲ１２４Ｃ(Ｏ)Ｒ１２５によって置換されている}、ＯＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＣＮ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２６またはＳ(Ｏ)２ＮＲ１１４Ｒ１１５から独立して選択される１個または２個の置換基(例えば１個の置換基がＡがＸまたはＹの何れかに結合している環炭素原子と同一の環炭素原子上にある)によって置換されており；
Ａがヘテロ環式環であるとき、ＡはＹに環窒素原子を介して結合しており；
Ａがヘテロ環式環であるとき、ＡはＸに１個の環炭素原子を介して結合していてもよく、
あるいはＡが２個の環窒素原子を有するヘテロ環であり、かつＸがＣＲ２９Ｒ３０ＣＲ３１Ｒ３２であるとき、ＡはＸに第２の環窒素原子を介して結合していてもよく；
【０００９】
Ｅは、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)２、ＮＲ７１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７２、ＮＲ７３Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ７４またはＮＲ７５Ｓ(Ｏ)２であり；
Ｒ１は、アリール、アリールオキシ、ＮＲ７６アリール、Ｓ(Ｏ)２アリール、ヘテロアリールまたはＣ３−１０シクロアルキル{所望によりＣ１−６アルキル、ハロゲンまたはフェニルによって置換されている}であり；ここで、該アリールおよびヘテロアリール環は、所望によりハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、ＯＣＦ３、Ｏ(ＣＦ２)ｎＯ、Ｏ(ＣＨ２)ｍＯ、ＯＲ７８、ＳＲ７９、ＮＲ８０Ｒ８１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８２Ｒ８３、ＮＲ８４Ｓ(Ｏ)２Ｒ８５、Ｃ(Ｏ)Ｒ８６、Ｓ(Ｏ)２Ｒ８７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８８Ｒ８９、ＮＲ９０Ｃ(Ｏ)Ｒ９１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ９２、Ｃ１−６アルキル{所望によりフルオロ、トリフルオロメチル、フェニル、ヘテロアリール、ＯＲ９３、ＮＲ９４Ｒ９５、Ｃ(Ｏ)ＮＲ９６Ｒ９７、ＮＲ９８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９９、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１００またはＳ(Ｏ)２ＮＲ１０１Ｒ１０２によって置換されている}、またはＣ１−６アルコキシ{所望によりフルオロ、トリフルオロメチル、フェニル、ヘテロアリール、ＯＲ１０３、ＮＲ１０４Ｒ１０５、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０６Ｒ１０７、ＮＲ１０８Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０９、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１０またはＳ(Ｏ)２ＮＲ１１１Ｒ１１２によって置換されている}によって置換されており；ここで、アリールまたはヘテロアリール環上の２個の置換基は、Ｒ１と一体となって、炭素環またはヘテロ環(例えばＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む)である４員環から８員環を形成してもよく、該４員環から８員環は、縮合しており、かつ所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３またはＣ１−４アルコキシによって置換されており；
Ｚが結合であって、Ｒ１が、
【化５】
2009529042.tif 000007
から選択される基(Ｒ１は所望により置換されている)であるとき、ＥはさらにＣ(Ｏ)であってもよく；
ｎおよびｍは、独立して、１または２であり；
【００１０】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ７９、Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４、Ｒ８６、Ｒ８８、Ｒ８９、Ｒ９０、Ｒ９１、Ｒ９２、Ｒ９３、Ｒ９４、Ｒ９５、Ｒ９６、Ｒ９７、Ｒ９８、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８、Ｒ１１１、Ｒ１１２、Ｒ１１３、Ｒ１１４、Ｒ１１５、Ｒ１１６、Ｒ１１７、Ｒ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、Ｒ１２１、Ｒ１２２、Ｒ１２３、Ｒ１２４およびＲ１２５は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５２は、さらにフェニルであってもよく；
Ｒ７２は、さらにフェニル(Ｃ１−４アルキル)(例えばベンジル)であってもよく；
Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１６、Ｒ８５、Ｒ８７、Ｒ９９、Ｒ１００、Ｒ１０９、Ｒ１１０およびＲ１２６は、独立して、Ｃ１−６アルキルであり；
ただし、Ｒ１がアリールオキシ、ＮＲ７６アリールまたはＳ(Ｏ)２アリールであり、かつＥがＯ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)２、ＮＲ７１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７２、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ７４またはＮＲ７５Ｓ(Ｏ)２であるならば、Ｚは、ＣＲ５３Ｒ５４ＣＲ５５Ｒ５６、ＣＲ５７Ｒ５８ＣＲ５９Ｒ６０ＣＲ６１Ｒ６２またはＣＲ６３Ｒ６４ＣＲ６５Ｒ６６ＣＲ６７Ｒ６８ＣＲ６９Ｒ７０である。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１１】
一つの特定の態様において、本発明は、
Ａｒが、
【化６】
2009529042.tif 000008
であり；
Ｍが、Ｃ(Ｏ)、ＮＲ６、ＳまたはＣＲ７Ｒ８であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)Ｒ１５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)またはＣ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)であり；
Ｒ３が、さらに、ＣＨ２ＯＨまたはＮＨＳ(Ｏ)２ＮＲ１７Ｒ１８であってもよく；
Ｘが、結合、ＣＲ２７Ｒ２８またはＣＲ２９Ｒ３０ＣＲ３１Ｒ３２であり；
Ｙが、ＣＲ３３Ｒ３４ＣＲ３５Ｒ３６、ＣＲ３７Ｒ３８ＣＲ３９Ｒ４０ＣＲ４１Ｒ４２またはＣＲ４３Ｒ４４ＣＲ４５Ｒ４６ＣＲ４７Ｒ４８ＣＲ４９Ｒ５０であるか、
あるいは、ＥがＣ(Ｏ)Ｏ−であるならば、ＹがＣＲ５１Ｒ５２であり；
Ｚが、結合、ＣＲ５１Ｒ５２、ＣＲ５３Ｒ５４ＣＲ５５Ｒ５６、ＣＲ５７Ｒ５８ＣＲ５９Ｒ６０ＣＲ６１Ｒ６２またはＣＲ６３Ｒ６４ＣＲ６５Ｒ６６ＣＲ６７Ｒ６８ＣＲ６９Ｒ７０であり；
【００１２】
Ａが、
【化７】
2009529042.tif 000009
から選択されるシクロアルキル−アミノ基であり、
ここで、該シクロアルキル環が、非置換であるか、あるいはハロゲン、Ｃ１−４アルキル{所望によりＯＲ１１６、ＮＲ１１７Ｒ１１８またはＮＲ１１９Ｃ(Ｏ)Ｒ１２０によって置換されている}、ＯＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＣＮ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１６、またはＳ(Ｏ)２ＮＲ１１４Ｒ１１５から独立して選択される、１個または２個の置換基によって置換されており；
Ａがシクロアルキル−アミノ基であるとき、ＡはＸに環炭素原子を介して結合しており、かつＹにＮＲ２６を介して結合しているか、
あるいは、Ａがシクロアルキル−アミノ基であって、かつＸがＣＲ２９Ｒ３０ＣＲ３１Ｒ３２であるとき、ＡはＸにＮＲ２６を介して結合し、かつＹに環炭素原子を介して結合していてもよく；
Ｘが結合であるとき、ＡはＸにＮＲ２６を有する環炭素原子を介して結合しておらず；
あるいは
Ａが、
【化８】
2009529042.tif 000010
から選択されるヘテロ環式環であり；
ここで、該ヘテロ環式環が、非置換であるか、あるいはハロゲン、Ｃ１−４アルキル{所望によりＯＲ１２１、ＮＲ１２２Ｒ１２３またはＮＲ１２４Ｃ(Ｏ)Ｒ１２５によって置換されている}、ＯＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＣＮ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２６またはＳ(Ｏ)２ＮＲ１１４Ｒ１１５から独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されており(例えば置換基は、ＡがＸまたはＹの何れかに結合している環炭素原子と同一の環炭素原子上にある)；
Ａがヘテロ環式環であるとき、ＡはＹに環窒素原子を介して結合しており；
Ａがヘテロ環式環であるとき、ＡはＸに１個の環炭素原子を介して結合していてもよく、
あるいは、Ａが２個の環窒素原子を有するヘテロ環であり、かつＸがＣＲ２９Ｒ３０ＣＲ３１Ｒ３２であるとき、ＡはＸに第２の環窒素原子を介して結合していてもよく；
【００１３】
Ｅが、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)２、ＮＲ７１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７２、ＮＲ７３Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ７４またはＮＲ７５Ｓ(Ｏ)２であり；
Ｒ１が、アリール、アリールオキシ、ＮＲ７６アリール、Ｓ(Ｏ)２アリール、ヘテロアリールまたはＣ３−１０シクロアルキル{所望によりＣ１−６アルキル、ハロゲンまたはフェニルによって置換されている}であり；ここで、該アリールおよびヘテロアリール環が、所望によりハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、ＯＣＦ３、Ｏ(ＣＦ２)ｎＯ、Ｏ(ＣＨ２)ｍＯ、ＯＲ７８、ＳＲ７９、ＮＲ８０Ｒ８１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８２Ｒ８３、ＮＲ８４Ｓ(Ｏ)２Ｒ８５、Ｃ(Ｏ)Ｒ８６、Ｓ(Ｏ)２Ｒ８７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８８Ｒ８９、ＮＲ９０Ｃ(Ｏ)Ｒ９１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ９２、Ｃ１−６アルキル{所望によりフルオロ、トリフルオロメチル、フェニル、ヘテロアリール、ＯＲ９３、ＮＲ９４Ｒ９５、Ｃ(Ｏ)ＮＲ９６Ｒ９７、ＮＲ９８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９９、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１００またはＳ(Ｏ)２ＮＲ１０１Ｒ１０２によって置換されている}、またはＣ１−６アルコキシ{所望によりフルオロ、トリフルオロメチル、フェニル、ヘテロアリール、ＯＲ１０３、ＮＲ１０４Ｒ１０５、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０６Ｒ１０７、ＮＲ１０８Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０９、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１０またはＳ(Ｏ)２ＮＲ１１１Ｒ１１２によって置換されている}によって置換されており；ここで、アリールまたはヘテロアリール環上の２個の置換基が、Ｒ１と一体となって、炭素環またはヘテロ環(例えばＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む)である４員環から８員環を形成してもよく、該４員環から８員環は縮合しており、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３またはＣ１−４アルコキシによって置換されており；
Ｚが結合であって、Ｒ１が、
【化９】
2009529042.tif 000011
から選択される基(Ｒ１は所望により置換されている)であるとき、ＥはさらにＣ(Ｏ)であってもよく；
ｎおよびｍが、独立して、１または２であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ７９、Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４、Ｒ８６、Ｒ８８、Ｒ８９、Ｒ９０、Ｒ９１、Ｒ９２、Ｒ９３、Ｒ９４、Ｒ９５、Ｒ９６、Ｒ９７、Ｒ９８、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８、Ｒ１１１、Ｒ１１２、Ｒ１１３、Ｒ１１４、Ｒ１１５、Ｒ１１６、Ｒ１１７、Ｒ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、Ｒ１２１、Ｒ１２２、Ｒ１２３、Ｒ１２４およびＲ１２５が、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１６、Ｒ８５、Ｒ８７、Ｒ９９、Ｒ１００、Ｒ１０９、Ｒ１１０およびＲ１２６が、独立して、Ｃ１−６アルキルであり；
ただし、Ｒ１が、アリールオキシ、ＮＲ７６アリールまたはＳ(Ｏ)２アリールであり、かつＥが、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)２、ＮＲ７１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７２、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ７４またはＮＲ７５Ｓ(Ｏ)２であるならば、Ｚが、ＣＲ５３Ｒ５４ＣＲ５５Ｒ５６、ＣＲ５７Ｒ５８ＣＲ５９Ｒ６０ＣＲ６１Ｒ６２またはＣＲ６３Ｒ６４ＣＲ６５Ｒ６６ＣＲ６７Ｒ６８ＣＲ６９Ｒ７０である、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、
Ａｒが、
【化１０】
2009529042.tif 000012
であり；
Ｍが、Ｃ(Ｏ)、ＮＲ６またはＣＲ７Ｒ８であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)Ｒ１５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)またはＣ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)であり；
Ｒ３が、さらに、ＣＨ２ＯＨまたはＮＨＳ(Ｏ)２ＮＲ１７Ｒ１８であってもよく；
Ｘが、結合、ＣＲ２７Ｒ２８またはＣＲ２９Ｒ３０ＣＲ３１Ｒ３２であり；
Ｙが、ＣＲ３３Ｒ３４ＣＲ３５Ｒ３６、ＣＲ３７Ｒ３８ＣＲ３９Ｒ４０ＣＲ４１Ｒ４２またはＣＲ４３Ｒ４４ＣＲ４５Ｒ４６ＣＲ４７Ｒ４８ＣＲ４９Ｒ５０であり；
Ｚが、結合、ＣＲ５１Ｒ５２、ＣＲ５３Ｒ５４ＣＲ５５Ｒ５６、ＣＲ５７Ｒ５８ＣＲ５９Ｒ６０ＣＲ６１Ｒ６２またはＣＲ６３Ｒ６４ＣＲ６５Ｒ６６ＣＲ６７Ｒ６８ＣＲ６９Ｒ７０であり；
【００１５】
Ａが、
【化１１】
2009529042.tif 000013
から選択されるシクロアルキル環であり；
ここで、該シクロアルキル環が、非置換であるか、あるいはハロゲン、Ｃ１−４アルキル{所望によりＯＲ１１６、ＮＲ１１７Ｒ１１８またはＮＲ１１９Ｃ(Ｏ)Ｒ１２０によって置換されている}、ＯＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＣＮ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１６、またはＳ(Ｏ)２ＮＲ１１４Ｒ１１５から独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されており；
Ａがシクロアルキル環であるとき、ＡはＹにＮＲ２６を介して結合しており；
Ａがシクロアルキル環であるとき、ＡはＸに１個の環炭素原子またはＮＲ２６を介して結合しており、ただし、ＸがＣＲ２９Ｒ３０ＣＲ３１Ｒ３２であり；
Ｘが結合であるとき、ＡはＸにＮＲ２６を有する環炭素原子を介して結合しておらず；
あるいは
Ａが、
【化１２】
2009529042.tif 000014
から選択されるヘテロ環式環であり；
ここで、該ヘテロ環式環が、非置換であるか、あるいはハロゲン、Ｃ１−４アルキル(所望によりＯＲ１２１、ＮＲ１２２Ｒ１２３またはＮＲ１２４Ｃ(Ｏ)Ｒ１２５によって置換されている)、ＯＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＣＮ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２６またはＳ(Ｏ)２ＮＲ１１４Ｒ１１５から独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されており；
Ａがヘテロ環式環であるとき、ＡはＹに環窒素原子を介して結合しており；
Ａがヘテロ環式環であるとき、ＡはＸに１個の環炭素原子を介して結合しているか、あるいは、ＸがＣＲ２９Ｒ３０ＣＲ３１Ｒ３２であるならば第２の環窒素原子を介して結合しており；
【００１６】
Ｅが、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)２、ＮＲ７１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７２、ＮＲ７３Ｃ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ７４またはＮＲ７５Ｓ(Ｏ)２であり；
Ｒ１が、アリール、アリールオキシ、ＮＲ７６アリール、Ｓ(Ｏ)２アリール、ヘテロアリールまたはＣ３−７シクロアルキルであり；ここで、該アリールおよびヘテロアリール環は、所望によりハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、Ｏ(ＣＦ２)ｎＯ、Ｏ(ＣＨ２)ｍＯ、ＯＲ７８、ＳＲ７９、ＮＲ８０Ｒ８１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８２Ｒ８３、ＮＲ８４Ｓ(Ｏ)２Ｒ８５、Ｃ(Ｏ)Ｒ８６、Ｓ(Ｏ)２Ｒ８７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８８Ｒ８９、ＮＲ９０Ｃ(Ｏ)Ｒ９１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ９２、Ｃ１−６アルキル{所望によりフルオロ、トリフルオロメチル、フェニル、ヘテロアリール、ＯＲ９３、ＮＲ９４Ｒ９５、Ｃ(Ｏ)ＮＲ９６Ｒ９７、ＮＲ９８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９９、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１００またはＳ(Ｏ)２ＮＲ１０１Ｒ１０２によって置換されている}、またはＣ１−６アルコキシ{所望によりフルオロ、トリフルオロメチル、フェニル、ヘテロアリール、ＯＲ１０３、ＮＲ１０４Ｒ１０５、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０６Ｒ１０７、ＮＲ１０８Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０９、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１０またはＳ(Ｏ)２ＮＲ１１１Ｒ１１２によって置換されている}によって置換されており；ここで、アリールまたはヘテロアリール環上の２個の置換基は、Ｒ１と一体となって、炭素環またはヘテロ環(例えばＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む)である４員環から８員環を形成してもよく、該４員環から８員環は、縮合しており、かつ所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３またはＣ１−４アルコキシによって置換されており；
Ｚが結合であって、Ｒ１が、
【化１３】
2009529042.tif 000015
から選択される基(Ｒ１は所望により置換されている)であるとき、ＥはさらにＣ(Ｏ)であってもよく；
ｎおよびｍは、独立して、１または２であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ７９、Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４、Ｒ８６、Ｒ８８、Ｒ８９、Ｒ９０、Ｒ９１、Ｒ９２、Ｒ９３、Ｒ９４、Ｒ９５、Ｒ９６、Ｒ９７、Ｒ９８、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８、Ｒ１１１、Ｒ１１２、Ｒ１１３、Ｒ１１４、Ｒ１１５、Ｒ１１６、Ｒ１１７、Ｒ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、Ｒ１２１、Ｒ１２２、Ｒ１２３、Ｒ１２４およびＲ１２５が、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１６、Ｒ８５、Ｒ８７、Ｒ９９、Ｒ１００、Ｒ１０９、Ｒ１１０およびＲ１２６は、独立して、Ｃ１−６アルキルであり；
ただし、Ｒ１がアリールオキシ、ＮＲ７６アリールまたはＳ(Ｏ)２アリールであり、かつＥがＯ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)２、ＮＲ７１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７２、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ７４またはＮＲ７５Ｓ(Ｏ)２であるとき、Ｚは、ＣＲ５３Ｒ５４ＣＲ５５Ｒ５６、ＣＲ５７Ｒ５８ＣＲ５９Ｒ６０ＣＲ６１Ｒ６２またはＣＲ６３Ｒ６４ＣＲ６５Ｒ６６ＣＲ６７Ｒ６８ＣＲ６９Ｒ７０である、
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１７】
本発明の化合物は、選択的β２受容体アゴニストであり、１日１回投与のために、より適当な性質を有する。化合物は、in vitroモルモット気管モデル、または哺乳類モデル(例えばヒスタミン負荷モルモット)で予測された適切な持続時間を有するよう最適化された。該化合物はまた、ラットの実験系で有益な薬物動態学的半減期を有する。特に、本発明の特定の化合物は、α１、β１またはドーパミン(Ｄ２)受容体と比較して、β２受容体に対して少なくとも１０倍強力である。特定の化合物はまた、本発明の化合物の患者への投与から該化合物が症状緩和を発現するまでの時間である、作用発現時間が短い点で、注目される。モルモットまたはヒトの摘出気管を用いて、in vitroで作用発現時間を予測することができる。
【００１８】
適当な薬学的に許容される塩は、例えば酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩である。酸付加塩のさらなる例は、重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、蟻酸塩、グリコール酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、２−フロ酸塩、３−フロ酸塩、ナパジシラート(ナフタレン−１,５−ジスルホネートまたはナフタレン−１−(スルホン酸)−５−スルホネート)、エジシラート(エタン−１,２−ジスルホネートまたはエタン−１−(スルホン酸)−２−スルホネート)、イセチオン酸(２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩)、２−メシチレンスルホン酸塩および２−ナフタレンスルホン酸塩である。
【００１９】
本発明は、式(Ｉ)の化合物に対して可能なすべての比率の薬学的に許容される塩を含み、それらは、例えば一臭化水素酸塩、二臭化水素酸塩またはヘミ塩(例えばヘミフマル酸塩)である。
【００２０】
式(Ｉ)の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体(アトロプ異性体を含む)およびラセミ体を含むそれらの混合物の使用を含むと理解されるであろう。互変異性体およびその混合物の使用も、本発明の態様を形成する。エナンチオマーとして純粋な形態が特に望ましい。
【００２１】
本明細書においては、特記しない限り、アルキル置換基または置換基中のアルキル部分は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。Ｃ１−６アルキル基／部分の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを含む。
【００２２】
アリールは、例えば、フェニルまたはナフチルである。
Ｃ３−１０シクロアルキルは、所望により１、２、３または４個の炭素原子によって架橋されている。その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびアダマンチルを含む。本発明の一つの態様において、Ｃ３−１０シクロアルキルは、例えばシクロヘキシルまたはアダマンチルである。
【００２３】
ヘテロアリールは、芳香族性の単環式または二環式環であって、５から１０個の環原子を含み、そのうち１、２、３または４個の環原子は窒素、硫黄または酸素から選択される。ヘテロアリールの例は、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリジノニル、ピリミジンジオニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、４Ｈ−クロメン−４−オニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、イソインドリニルおよびナフチリジニルを含む。
【００２４】
アリールまたはヘテロアリール環上の２個の置換基が、Ｒ１と一体となって、炭素環またはヘテロ環(例えばＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む)である４員環から８員環を形成するとき、該４員環から８員環は、縮合しており、そして得られたＲ１の環系は、例えば、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン、２,２,３,３−テトラフルオロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン、１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、インダン、１,３−ベンゾジオキソール、２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール、２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン、２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン、インドリン、２,３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン、チオクロマン、クロマン、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アンヌレン、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン、ビシクロ[４.２.０]オクタ−１,３,５−トリエン、スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,１'−シクロヘキサン]、スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,１'−シクロペンタン]、４,５,６,７−テトラヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール、５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｄ][１,３]チアゾール、５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｄ][１,３]オキサゾール、４,５,６,７−テトラヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール、４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、１,４,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[ｄ]イミダゾール、４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン、４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン、５,６,７,８−テトラヒドロキノリン、５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン、５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン、インドリニルまたはイソインドリニルである。
【００２５】
さらなる態様において、本発明は、Ａｒが、
【化１４】
2009529042.tif 000016
であり、Ｒ３がＣＨ２ＯＨまたはＮＨＣ(Ｏ)Ｈである式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２６】
別の態様において、本発明は、Ａｒが、
【化１５】
2009529042.tif 000017
である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２７】
さらに別の態様において、Ａｒは、
【化１６】
2009529042.tif 000018
である。
【００２８】
別の態様において、Ａｒは、
【化１７】
2009529042.tif 000019
である。
【００２９】
さらに別の態様において、Ａｒは、
【化１８】
2009529042.tif 000020
である。
【００３０】
さらなる態様において、本発明は、Ｘが、結合またはＣＲ２７Ｒ２８またはＣＲ２９Ｒ３０ＣＲ３１Ｒ３２である(例えばＸが結合またはＣＲ２７Ｒ２８である)、式(Ｉ)の化合物を提供する。別の態様において、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、独立して、水素またはＣ１−４アルキル(例えばメチル)である。さらに別の態様において、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は全て水素である。
【００３１】
さらなる態様において、本発明は、Ｘが、結合、ＣＨ２またはＣ(ＣＨ３)２または(ＣＨ２)２である(例えばＸが結合、ＣＨ２またはＣ(ＣＨ３)２である)、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３２】
別の態様において、本発明は、Ｘが結合またはＣＨ２である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３３】
また、さらなる態様において、本発明は、Ｙが、ＣＲ３３Ｒ３４ＣＲ３５Ｒ３６、ＣＲ３７Ｒ３８ＣＲ３９Ｒ４０ＣＲ４１Ｒ４２またはＣＲ４３Ｒ４４ＣＲ４５Ｒ４６ＣＲ４７Ｒ４８ＣＲ４９Ｒ５０であるか、またはＥがＣ(Ｏ)ＯであるならばＹがＣＲ５１Ｒ５２である、式(Ｉ)の化合物を提供する。別の態様において、本発明は、ＹがＣＲ３３Ｒ３４ＣＲ３５Ｒ３６またはＣＲ３７Ｒ３８ＣＲ３９Ｒ４０ＣＲ４１Ｒ４２であるか、またはＥがＣ(Ｏ)ＯであるならばＹがＣＲ５１Ｒ５２である、式(Ｉ)の化合物を提供する。さらに別の態様において、Ｙは、ＣＲ３３Ｒ３４ＣＲ３５Ｒ３６またはＣＲ３７Ｒ３８ＣＲ３９Ｒ４０ＣＲ４１Ｒ４２である。さらなる態様において、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９およびＲ５０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキル(例えばメチル)である。また、さらなる態様において、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９およびＲ５０は、全て水素である。
【００３４】
また、さらなる態様において、本発明は、Ｙが、(ＣＨ２)２、(ＣＨ２)３またはＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、Ｙが(ＣＨ２)２である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３５】
別の態様において、本発明は、Ｚが、結合、ＣＲ５１Ｒ５２、ＣＲ５３Ｒ５４ＣＲ５５Ｒ５６またはＣＲ５７Ｒ５８ＣＲ５９Ｒ６０ＣＲ６１Ｒ６２である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｚが、ＣＲ５１Ｒ５２、ＣＲ５３Ｒ５４ＣＲ５５Ｒ５６またはＣＲ５７Ｒ５８ＣＲ５９Ｒ６０ＣＲ６１Ｒ６２である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、Ｚが、結合、ＣＲ５１Ｒ５２またはＣＲ５３Ｒ５４ＣＲ５５Ｒ５６である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３６】
また、さらなる態様において、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１およびＲ６２は、独立して、水素またはＣ１−４アルキル(例えばメチル)である。また、さらなる態様において、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１およびＲ６２は、全て水素である。
【００３７】
別の態様において、本発明は、Ｚが、結合、ＣＨ２、(ＣＨ２)２、(ＣＨ２)３またはＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｚが、ＣＨ２、(ＣＨ２)２、(ＣＨ２)３またはＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｚが、結合、ＣＨ２または(ＣＨ２)２である(例えばＺがＣＨ２または(ＣＨ２)２)である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３８】
さらなる態様において、本発明は、Ａが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、アゼパン、１,４−ジアゼパン、３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン、３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン、８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン、９−アザビシクロ[３.３.１]ノナン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタン環である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３９】
別の態様において、Ａは、
【化１９】
2009529042.tif 000021
[式中、＊＊はＸに結合しており、＊＊＊はＹに結合しており；
環Ａは、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)またはヒドロキシ(Ｃ１−４アルキル)(例えばＨＯＣＨ２)によって置換されており；
Ｒ２６は、水素またはＣ１−４アルキル(例えばメチル)である。]である。一つの態様において、Ｒ２６は水素である。
【００４０】
さらに別の態様において、Ａは、
【化２０】
2009529042.tif 000022
[式中、＊＊はＸに結合しており、＊＊＊はＹに結合しており；
Ａは、所望により、本明細書に記載している通りに置換されており；
Ｒ２６は、本明細書で定義している通りである。]である。
【００４１】
さらなる態様において、Ａは、
【化２１】
2009529042.tif 000023
[式中、＊＊はＸに結合しており、＊＊＊はＹに結合しており；
Ａは、所望により本明細書に記載している通りに置換されている。]である。例えば、Ａは、非置換であるか、または、Ｘに結合した環炭素で、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)またはヒドロキシ(Ｃ１−４アルキル)(例えばＨＯＣＨ２)によって置換されている。
本発明の別の態様において、Ａは非置換である。
【００４２】
また、本発明のさらなる態様において、Ａが、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル(所望によりＯＲ１２１、ＮＲ１２２Ｒ１２３またはＮＲ１２４Ｃ(Ｏ)Ｒ１２５によって置換されている)、ＯＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＣＮ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２６またはＳ(Ｏ)２ＮＲ１１４Ｒ１１５から独立して選択される、１個または２個の置換基によって置換されている式(Ｉ)の化合物を提供する。ここで、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ１１４、Ｒ１１５、Ｒ１２１、Ｒ１２２、Ｒ１２３、Ｒ１２４およびＲ１２５は、例えば水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ１２６は、例えばＣ１−４アルキルである。
【００４３】
また、本発明のさらなる態様において、Ａが、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル(所望によりＯＲ１２１によって置換されている)またはＯＲ１９(例えばＯＲ１９がヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシである)から独立して選択される１個の置換基によって置換されている(例えばＡがＸまたはＹに結合している環炭素原子と同一の環炭素原子上で)、式(Ｉ)の化合物を提供する。ここで、Ｒ１９およびＲ１２１は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルである。
【００４４】
本発明の別の態様において、Ａが、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル(所望によりヒドロキシによって置換されている)、またはＣ１−４アルコキシによって置換されている(例えばＡがＸまたはＹに結合している環炭素原子と同一の環炭素原子上で)、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４５】
また、さらなる態様において、本発明は、Ｅが、Ｏ、Ｓ(Ｏ)２、ＮＲ７１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７２またはＮＲ７３Ｃ(Ｏ)である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｅが、Ｏ、Ｓ(Ｏ)２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７２またはＮＲ７３Ｃ(Ｏ)である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４６】
さらなる態様において、本発明は、ＥがＯまたはＣ(Ｏ)ＮＲ７２{ここで、Ｒ７２が、水素またはＣ１−４アルキル(例えばメチルまたはエチル)である(例えばＲ７２が水素である)。}である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４７】
さらに別の態様において、本発明は、Ｅが、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７２{ここで、Ｒ７２が水素またはＣ１−４アルキル(例えばメチルまたはエチル)である。}である、式(Ｉ)の化合物を提供する。例えば、Ｒ７２は水素である。
さらなる態様において、本発明は、ＥがＯである式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４８】
また、さらなる態様において、本発明は、ＥがＯであり、ＺがＣＨ２ＣＨ２である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｅが、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７２{ここで、例えばＲ７２が水素である。}であり；ＺがＣＨ２である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４９】
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ１が、アリール、アリールオキシまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリール環が、所望によりハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、ＯＲ７８、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８２Ｒ８３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ８７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８８Ｒ８９、ＮＲ９０Ｃ(Ｏ)Ｒ９１、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシによって置換されており；ここで、アリールまたはヘテロアリール環上の２個の置換基は、Ｒ１と一体となって、炭素環またはヘテロ環(例えばＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む)である４員環から８員環を形成してもよく、該縮合環は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３またはＣ１−４アルコキシによって置換されている、式(Ｉ)の化合物を提供する。可変基Ｒ７８、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８７、Ｒ８８、Ｒ８９、Ｒ９０およびＲ９１は、本明細書で定義している通りである。
【００５０】
さらなる態様において、本発明は、Ｒ１が、非置換フェニルであるか、またはハロゲン(例えばフルオロまたはクロロ)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)、シアノ、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはフェニルによって置換されている(例えば１個、２個または３個)(同一であっても異なっていてもよい)、フェニルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００５１】
別の態様において、本発明は、Ｒ１が、非置換フェニルであるか、またはハロゲン(例えばフルオロまたはクロロ)またはＣ１−４アルキル(例えばメチル)によって置換されている(例えば１個または２個)(同一であっても異なっていてもよい)フェニルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００５２】
また、さらなる態様において、本発明は、Ｒ１が、所望によりフェニルによって置換されているＣ３−１０シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロヘキシルまたはアダマンチル)である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００５３】
別の態様において、本発明は、Ｚが結合であり、ＥがＣ(Ｏ)であり、Ｒ１が、
【化２２】
2009529042.tif 000024
から選択される基である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００５４】
さらに別の態様において、本発明は、Ｚが結合であり、ＥがＣ(Ｏ)であり、Ｒ１が、
【化２３】
2009529042.tif 000025
である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００５５】
さらなる態様において、本発明は、Ａｒが、
【化２４】
2009529042.tif 000026
であり；
Ｘが、結合、ＣＲ２７Ｒ２８またはＣＲ２９Ｒ３０ＣＲ３１Ｒ３２であり；
Ｙが、ＣＲ３３Ｒ３４ＣＲ３５Ｒ３６、ＣＲ３７Ｒ３８ＣＲ３９Ｒ４０ＣＲ４１Ｒ４２またはＣＲ４３Ｒ４４ＣＲ４５Ｒ４６ＣＲ４７Ｒ４８ＣＲ４９Ｒ５０であるか、またはＥがＣ(Ｏ)Ｏ−であるならばＹがＣＲ５１Ｒ５２であり；
Ｚが、結合、ＣＲ５１Ｒ５２またはＣＲ５３Ｒ５４ＣＲ５５Ｒ５６であり；
Ａが、
【化２５】
2009529042.tif 000027
から選択されるヘテロ環式環であり、Ｙに環窒素原子を介して結合しており、ここで、該ヘテロ環式環が非置換であるか、またはＣ１−４アルキル(所望によりＯＲ１２１によって置換されている)またはＯＲ１９から独立して選択される１個の置換基(例えば該置換基がＡがＹに結合している環炭素原子と同一の環炭素原子上にある)によって置換されており；
Ｅが、ＯまたはＣ(Ｏ)ＮＲ７２であり；
Ｒ１が、アリールまたはＣ３−１０シクロアルキル(所望によりＣ１−６アルキル、ハロゲンまたはフェニルによって置換されている)であり；ここで、アリールが、所望によりハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、ＯＣＦ３、ＯＲ７８、Ｃ１−６アルキル(所望によりフルオロ、トリフルオロメチル、ＯＲ９３またはＮＲ９４Ｒ９５によって置換されている)またはＣ１−６アルコキシ(所望によりフルオロ、トリフルオロメチル、ＯＲ１０３またはＮＲ１０４Ｒ１０５によって置換されている)によって置換されており{例えばＲ１が、フェニル(所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルによって置換されている)またはＣ３−１０シクロアルキル(所望によりフェニルによって置換されている)である}；
Ｚが結合であって、Ｒ１が、
【化２６】
2009529042.tif 000028
であるとき(Ｒ１は所望により置換されている)、ＥはさらにＣ(Ｏ)であってもよく；
Ｒ１９、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ７２、Ｒ７８、Ｒ９３、Ｒ９４、Ｒ９５、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５およびＲ１２１が、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである、
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５６】
本発明の化合物の例を次に挙げる。それぞれの化合物またはその薬学的に許容される塩は、本発明の一つの態様を表す。従って、本発明はさらに次に掲げる化合物を提供する：
８−ヒドロキシ−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン；
８−ヒドロキシ−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(ｔｒａｎｓ−４−{[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン；
８−ヒドロキシ−４−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−({１−[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]ピペリジン−４−イル}アミノ)エチル]キノリン−２(１Ｈ)−オン；
８−ヒドロキシ−４−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−({１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}アミノ)エチル]キノリン−２(１Ｈ)−オン；
８−ヒドロキシ−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({４−ヒドロキシ−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン；
【００５７】
Ｎ−ベンジル−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−ベンジル−３−[４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)ピペリジン−１−イル]プロパンアミド；
５−[(１Ｒ)−２−({１−[３−(３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−３−オキソプロピル]ピペリジン−４−イル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン；
３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(２−フェニルエチル)プロパンアミド；
Ｎ−(２−クロロベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(２−メトキシベンジル)プロパンアミド；
Ｎ−(４−シアノベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
８−ヒドロキシ−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({４−ヒドロキシ−１−[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン；
４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン；
４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({１−[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]アゼチジン−３−イル}メチル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン；
４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(２−{１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}エチル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン；
４−ヒドロキシ−７−{１−ヒドロキシ−２−[１−(２−フェネチルオキシ−エチル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−{[(３Ｒ)−１−(２−フェネチルオキシ−エチル)−ピペリジン−３−イルメチル]−アミノ}−エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−{[(３Ｒ)−１−(２−フェネチルオキシ−エチル)−ピペリジン−３−イルメチル]−アミノ}−エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
【００５８】
５−{(１Ｒ)−２−[({１−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]−１−ヒドロキシエチル}−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン；
５−{(１Ｒ)−２−[({１−[２−(ベンジルオキシ)エチル]−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]−１−ヒドロキシエチル}−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン；
Ｎ−(２,５−ジクロロベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−(ビフェニル−２−イルメチル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−(２,６−ジクロロベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−フェニルシクロプロピル]プロパンアミド；
Ｎ−(４−クロロベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−(３−クロロベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−(２−クロロ−６−フルオロベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−(２,３−ジクロロベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−(２−クロロベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−メチルプロパンアミド；
【００５９】
５−((１Ｒ)−２−{[(１−{２−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]エチル}−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン；
(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)酢酸ベンジル；
８−ヒドロキシ−５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−({[４−ヒドロキシ−１−(４−フェノキシブチル)ピペリジン−４−イル]メチル}アミノ)エチル]キノリン−２(１Ｈ)−オン；
Ｎ−１−アダマンチル−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−(３,５−ジクロロベンジル−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
８−ヒドロキシ−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({４−(ヒドロキシメチル)−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン；
２,６−ジクロロ−Ｎ−[２−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)エチル]ベンズアミド；
８−ヒドロキシ−５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−({[１−(２−{[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]オキシ}エチル)ピペリジン−４−イル]メチル}アミノ)エチル]キノリン−２(１Ｈ)−オン；
５−((１Ｒ)−２−{[(１−{２−[２−(２−クロロフェニル)エトキシ]エチル}−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン；
Ｎ−(２,５−ジメチルベンジル−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−(アダマンタ−１−イルメチル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−(３−クロロ−２−メチルベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
【００６０】
３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(２−トリフルオロメトキシベンジル)−プロパンアミド；
Ｎ−((３−フルオロ−５−トリフルオロメチル)ベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−[２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−((２−クロロ−５−トリフルオロメチル)ベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−((５−フルオロ−２−トリフルオロメチル)ベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−[(２−トリフルオロメチル)ベンジル]プロパンアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２−メチルベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−(３,５−ジメチルベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(３−トリフルオロメトキシベンジル)プロパンアミド；
【００６１】
Ｎ−(３−クロロ−２−フルオロベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−[(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル)ベンジル]−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−[(５−クロロ−２−フルオロ)ベンジル]−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(３−トリフルオロメチル)ベンジルプロパンアミド；
Ｎ−ベンズヒドリル−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ,Ｎ−ジベンジル−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−[(３,５−ビストリフルオロメチル)ベンジル]−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−[(ビフェニル−３−イル)メチル]−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド；
３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−[(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル)メチル]プロパンアミド；
５−((１Ｒ)−２−{[(１−{２−[２−(２,６−ジクロロフェニル)エトキシ]エチル}−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン；
【００６２】
８−ヒドロキシ−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({４−ヒドロキシ−１−[２−(２−メチル−２−フェニルプロポキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン；
５−{(１Ｒ)−２−[({１−[２−(１,１−ジメチル−２−フェニルエトキシ)エチル]−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]−１−ヒドロキシエチル}−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン；
５−((１Ｒ)−２−{[(１−{２−[２−(２,３−ジクロロフェニル)エトキシ]エチル}−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン；
５−{(１Ｒ)−２−[({１−[２−(１,１−ジメチル−２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]−１−ヒドロキシエチル}−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン；
８−ヒドロキシ−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({１−[２−(２−メチル−２−フェニルプロポキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン；
８−ヒドロキシ−５−{(２Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(４−ヒドロキシ−１−{２−[２−(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル)エトキシ]エチル}ピペリジン−４−イルメチル)アミノ]エチル}−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−ヒドロキシ−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({(２Ｓ)−１−[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]ピロリジン−２−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン；または
Ｎ−[２−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド；
またはその薬学的に許容される塩。
【００６３】
本発明は、さらに、上で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。適当な方法を下に記載する。
【００６４】
方法１
ａ) 式(II)：
【化２７】
2009529042.tif 000029
[式中、Ａｒは式(Ｉ)で定義した通りであり、フェノール基上に適当な保護基(ＰＧ２)を有していてもいなくてもよく(下記の通り)、かつＰＧ１は適当な保護基であって、ＰＧ２と同一であっても異なっていてもよく、可変基は式(Ｉ)で定義した通りである。]の化合物を、式(III)：
【化２８】
2009529042.tif 000030
の化合物と、適当な還元剤、有機酸および溶媒の存在下、有機合成における還元的アミノ化として知られる条件下で反応させること。本明細書で保護された官能基または保護基と記載しているとき、該保護基は官能基の性質に従って選択されてもよく、例えば“Protective Groups in Organic Synthesis”, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, 3rd Edition, 1999 に記載されたものであり、保護基を水素によって置き換える方法も、そこに記載されている。
【００６５】
ＰＧ１に適当な保護基の例は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル、メチルジフェニルシリル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリルエトキシメチル、フェニルオキシメチル、メチルオキシメチル、ベンジルオキシメチルを含む。例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルが用いられる。ＰＧ２に適当な保護基の例は、ベンジル、トリメチルシリルエトキシメチル、フェニルオキシメチル、メチルオキシメチル、ベンジルオキシメチルを含む。本発明の一つの態様において、ＰＧ２は、ベンジルである。
【００６６】
適当な還元剤の例は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは適当な触媒(例えばパラジウム／炭素、または酸化パラジウム)の存在下での水素を含み、適当な有機酸(例えばＣ１−６脂肪族カルボン酸)の非存在下または存在下で使用される。例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを、酢酸の存在下で用いる。
【００６７】
適当な溶媒の例は、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、アセトニトリル、ブチロニトリル、およびエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムおよびジグライムを含む。該反応は、０℃から１００℃の間の温度で行われ得る。例えばＮ−メチル−２−ピロリジノンまたはテトラヒドロフランを、環境温度(１０〜３０℃)で用いる。
【００６８】
ｂ) 式(IV)：
【化２９】
2009529042.tif 000031
[式中、Ａｒは式(Ｉ)で定義した通りである。]の化合物を、式(III)の化合物[式中、可変基は式(Ｉ)で定義した通りである。]と、適当な還元剤、有機酸および溶媒の存在下で、反応させること。
【００６９】
適当な還元剤の例は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含み、適当な有機酸(例えばＣ１−６脂肪族カルボン酸)の存在下で使用される。例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを、酢酸の存在下で用いる。
【００７０】
適当な溶媒の例は、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、アセトニトリル、ブチロニトリル、およびエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムおよびジグライムを含む。該反応は、０℃と１００℃の間の温度で行われ得る。例えばＮ−メチル−２−ピロリジノンを、環境温度(１０〜３０℃)で用いる。
【００７１】
ｃ) 式(II)または(IV)の化合物[式中、Ａｒは式(Ｉ)で定義しており、フェノール基上に適当な保護基(ＰＧ２)を有していてもいなくてもよい(上記の通り)。]の化合物を、式(XXV)：
【化３０】
2009529042.tif 000032
の化合物と、適当な溶媒中で反応させ、ＡがＯＲ１９(ここで、Ｒ１９が水素である。)によって置換されている式(Ｉ)の化合物を得る。
【００７２】
適当な溶媒の例は、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ブチロニトリル、アセトニトリル、およびエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライム、ジグライム、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはイソブタノールを含む。該方法は、２５℃と１５０℃の間で行われ得る。例えば、該方法は、メタノールまたはエタノール中、５０〜９０℃で行われる。
【００７３】
方法２
式(Ｖ)の化合物 [式中、Ａｒは、式(Ｉ)で定義した通りであり、フェノール基上に適当な保護基(ＰＧ２)を有する(上記の通り)。]を、式(VI)の化合物 [式中、ＰＧ１は、ＰＧ２と同一であっても異なっていてもよい適当な保護基であり、可変基は式(Ｉ)で定義した通りであり、Ｌはハロゲンである。]と、適当な塩基および溶媒の存在下(所望により触媒、例えばヨウ化アルカリ金属またはヨウ化トリアルコニウムを用いてもよい)で、反応させること。
【化３１】
2009529042.tif 000033
適当な触媒の例は、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、またはヨウ化 トリ−ｎ−ブチルアンモニウムを含む。例えばヨウ化カリウムが所望により用いられる。
Ｌはハロゲンであり、例えば塩素または臭素である。例えば臭素が用いられる。
【００７４】
ＰＧ１に適当な保護基の例は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル、メチルジフェニルシリル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリルエトキシメチル、フェニルオキシメチル、メチルオキシメチルまたはベンジルオキシメチルを含む。例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルが用いられる。
ＰＧ２に適当な保護基の例は、ベンジル、トリメチルシリルエトキシメチル、フェニルオキシメチル、メチルオキシメチル、ベンジルオキシメチルを含む。例えばベンジルが用いられる。
【００７５】
適当な塩基の例は、トリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、２,６−ルチジン、またはピリジン(所望により触媒、例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下)、あるいは、炭酸アルカリ金属塩または重炭酸アルカリ金属塩(ここで、アルカリ金属は、例えば、Ｌｉ、Ｎａ、ＫまたはＣｓである。)を含む。例えば重炭酸ナトリウムが用いられる。
【００７６】
適当な溶媒の例は、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ブチロニトリル、アセトニトリル、およびエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムまたはジグライムを含む。該方法は２５℃と１５０℃の間で行われ得る。例えば、該方法は、ジメチルスルホキシド中、６５〜１４５℃で行われる。
【００７７】
方法３
式(VII)：
【化３２】
2009529042.tif 000034
[式中、Ａｒは、式(Ｉ)で定義した通りであり、フェノール基上に適当な保護基(ＰＧ２)を有する。]の化合物を、式(VI)の化合物と、適当な塩基および適当な溶媒の存在下で、反応させること。
【００７８】
ＰＧ２に適当な保護基の例は、ベンジル、トリメチルシリルエトキシメチル、フェニルオキシメチル、メチルオキシメチル、ベンジルオキシメチルを含む。例えばベンジルが用いられる。
【００７９】
適当な塩基の例は、トリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン(所望により触媒、例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下)または炭酸アルカリ金属塩または重炭酸アルカリ金属塩(ここで、アルカリ金属は、例えば、Ｌｉ、Ｎａ、ＫまたはＣｓである。)を含む。
【００８０】
適当な溶媒の例は、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ブチロニトリル、アセトニトリル、およびエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムまたはジグライムを含む。該方法は、２５℃と１５０℃の間で行われる。例えば該方法は、ジメチルスルホキシド中、９０〜１４５℃で行われる。
【００８１】
方法４
【化３３】
2009529042.tif 000035
式(XVII)の化合物[式中、Ａｒは式(Ｉ)で定義した通りであり、フェノール基上に適当な保護基(ＰＧ２)を有していてもいなくてもよい(上記の通り)。]を、式(XVIII)の化合物と反応させ、ＥがＣ(Ｏ)ＮＲ７２である式(Ｉ)の化合物を得るか、あるいは、式(XIX)の化合物と反応させ、Ｚが結合であり、ＥがＣ(Ｏ)であり、Ｒ１が、
【化３４】
2009529042.tif 000036
から選択される、式(Ｉ)の化合物を得る。ここで、ＰＧ１は、適当な保護基または水素であって、ＰＧ２と同一であっても異なっていてもよく、可変基は、式(Ｉ)で定義した通りである。
【００８２】
該反応は、適当な活性化カップリング剤、適当な塩基および適当な溶媒の存在下で行われる。
適当な活性化カップリング剤の例は、カルボニルジイミダゾールまたはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)、またはＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの混合物を含む。例えば、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)が用いられる。
【００８３】
適当な塩基の例は、トリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン(所望により触媒、例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下で)を含む。例えばトリエチルアミンが用いられる。
【００８４】
適当な溶媒の例は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ブチロニトリル、アセトニトリル、およびエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムまたはジグライム、または塩素化溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムを含む。該方法は、０℃と６０℃の間で行われ得る。例えば、該方法は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、環境温度(１０から３０℃)で行われる。
【００８５】
ＰＧ１に適当な保護基の例は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル、メチルジフェニルシリル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリルエトキシメチル、フェニルオキシメチル、メチルオキシメチルまたはベンジルオキシメチルを含む。例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルが用いられる。
【００８６】
ＰＧ２に適当な保護基の例は、ベンジル、トリメチルシリルエトキシメチル、フェニルオキシメチル、メチルオキシメチル、ベンジルオキシメチルを含む。例えばベンジルが用いられる。
【００８７】
中間体(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(XVII)、(XX)、(XXI)、(XXII)および(XXV)の製造：
式(II)の化合物は、式(Ｖ)の化合物を適当な窒素求核剤と、適当な塩基および溶媒の存在下(または非存在下)で反応させ、続いて還元することによって製造され得る。ここで、ＰＧ１およびＰＧ２は、上記の適当な保護基である。
【００８８】
適当な求核剤の例は、アジ化リチウム、アジ化ナトリウムまたはアジ化カリウムといったアジ化金属塩を含む。
【００８９】
適当な塩基の例は、トリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン(所望により触媒、例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下)、あるいは、炭酸アルカリ金属塩または重炭酸アルカリ金属塩(ここで、アルカリ金属は、例えば、Ｌｉ、Ｎａ、ＫまたはＣｓである。)を含む。
【００９０】
適当な溶媒の例は、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミド類、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ブチロニトリル、アセトニトリル、およびエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムおよびジグライムを含む。該反応は、２５℃と１００℃の間で行われ得る。例えば該方法は、アジ化ナトリウムを求核剤として用いて、溶媒としてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、４０〜６０℃で行われる。
【００９１】
適当な還元剤の例は、適当な触媒および溶媒の存在下での水素ガス、または水の存在下でのトリフェニルホスフィンを含む。例えば水素ガスを、１０％  パラジウム／炭の存在下、テトラヒドロフランおよびエタノールの混合物中、環境温度(１０〜３０℃)で用いる。
【００９２】
式(III)の化合物は、式(VIII)：
【化３５】
2009529042.tif 000037
[式中、可変基は式(Ｉ)で定義した通りである。]の化合物を、適当な酸化剤の使用によって、酸化することによって製造され得る。例えばクロロクロム酸ピリジニウムまたはDess-Martin ペルヨージナンを、有機溶媒(例えばジクロロメタン)中、環境温度(１０〜３０℃)で用いる。当業者に既知の他の酸化方法、例えば Synthesis, 1981, 3, 165 に記載されたSwern酸化も用いられ得る。
【００９３】
あるいは、式(III)の化合物は、式(IX)：
【化３６】
2009529042.tif 000038
の化合物を、環窒素原子または環外窒素原子を介して、式(Ｘ)：
【化３７】
2009529042.tif 000039
[式中、可変基は、式(Ｉ)で定義した通りである。]の化合物と、適当な還元剤、有機酸および溶媒の存在下で反応させ、続いてカルボニル保護基(ＰＧ３)を脱保護することによって製造され得る。
【００９４】
適当な保護基(ＰＧ３)の例は、アルキル／環状アセタール類またはケタール類を含む。例えばエチレングリコールから誘導されたケタールが用いられる。
適当な還元剤の例は、適当な有機酸(例えばＣ１−６脂肪族カルボン酸)の存在下での、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含む。例えば トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを、酢酸の存在下で用いる。
【００９５】
適当な溶媒の例は、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、アセトニトリル、ブチロニトリル、およびエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムおよびジグライムを含む。該反応は、０℃および１００℃の間で行われ得る。例えばテトラヒドロフランを環境温度(１０〜３０℃)で用いる。
【００９６】
あるいは、式(III)の化合物は、式(IX)の化合物を、式(XII)：
【化３８】
2009529042.tif 000040
[式中、Ｌは、脱離基(例えばヒドロキシルまたはハロゲン、例えば塩素)であり、可変基は式(Ｉ)で定義した通りである。]の化合物と反応させ、次に還元し、そして脱保護することによって製造され得る。Ｌがヒドロキシルであるとき、該反応は、活性化剤(例えばカルボニルジイミダゾールまたはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ))の存在下、有機溶媒(例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン)中、例えば０℃から６０℃の範囲の温度で、簡便に行われる。Ｌが塩素であるとき、該反応は、塩基(例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン)の存在下、有機溶媒(例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン)中、例えば０℃から２５℃の範囲の温度で、簡便に行われる。後続の還元剤の例は、ボラン−ＴＨＦ錯体、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムを含み、適当な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムおよびジグライム)中、例えば、０℃から６０℃の範囲の温度で使用される。
【００９７】
式(VIII)の化合物は、式(XI)：
【化３９】
2009529042.tif 000041
の化合物を、環窒素原子または環外窒素原子を介して、式(Ｘ)の化合物と、適当な還元剤、有機酸および溶媒の存在下で反応させ、続いてカルボニル保護基を脱保護することによって製造され得る。ここで、ＸおよびＡは、式(Ｉ)で定義した通りである。
【００９８】
適当な還元剤の例は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含み、適当な有機酸(例えばＣ１−６脂肪族カルボン酸)の存在下で使用される。例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを、酢酸の存在下で用いる。
【００９９】
適当な溶媒の例は、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、アセトニトリル、ブチロニトリル、およびエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムおよびジグライムを含む。該反応は、０℃および１００℃の間で行われ得る。例えばテトラヒドロフランを、環境温度(１０〜３０℃)で用いる。
【０１００】
あるいは、式(VIII)の化合物を、式(XI)の化合物を式(XII)の化合物と反応させ、続いて還元し、そして脱保護することによって製造され得る。ここで、Ｌは、脱離基(例えばヒドロキシルまたはハロゲン、例えば塩素)であり、可変基は式(Ｉ)で定義した通りである。Ｌがヒドロキシルであるとき、該反応は、活性化剤(例えばカルボニルジイミダゾールまたはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ))の存在下、有機溶媒(例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン)中、例えば０℃から６０℃の範囲の温度で、簡便に行われる。Ｌが塩素であるとき、該反応は、塩基(例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン)の存在下、有機溶媒(例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン)中、例えば０℃から２５℃の範囲の温度で、簡便に行われる。後続の還元剤の例は、ボラン−ＴＨＦ錯体、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムを含み、適当な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムおよびジグライム)中、例えば０℃から６０℃の範囲の温度で使用される。
【０１０１】
式(VI)の化合物を、式(III)の化合物から、アンモニアの適当なソース(例えば塩化アンモニウム)と、適当な還元剤、有機酸および溶媒の存在下で反応させることによって製造され得る。適当な還元剤の例は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含み、適当な有機酸(例えばＣ１−６脂肪族カルボン酸)の存在下で使用される。例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、酢酸の存在下で用いる。適当な溶媒の例は、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、アセトニトリル、ブチロニトリル、およびエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムおよびジグライムを含む。該反応の温度は、０℃および１００℃の間で行われ得る。例えばテトラヒドロフランを、環境温度(０℃から３０℃)で用いる。
【０１０２】
あるいは、式(VI)の化合物は、式(XIII)：
【化４０】
2009529042.tif 000042
の化合物を、環窒素原子または環外窒素原子を介して、式(Ｘ)の化合物と、適当な還元剤、有機酸および溶媒の存在下で反応させ、続いてアミン保護基を除去することによって製造され得る。ここで、可変基は、式(Ｉ)で定義した通りである。
【０１０３】
適当なアミン保護基(ＰＧ４)の例は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリフルオロメチルカルボニルまたはフタルイミドを含む。例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを用いる。
【０１０４】
適当な還元剤の例は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含み、適当な有機酸(例えばＣ１−６脂肪族カルボン酸)の存在下で使用される。例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを酢酸の存在下で用いる。適当な溶媒の例は、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、アセトニトリル、ブチロニトリル、およびエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムおよびジグライムを含む。該反応の温度は、０℃および１００℃の間で行われ得る。例えばテトラヒドロフランを環境温度(０℃から３０℃)で用いる。
【０１０５】
あるいは、式(VI)の化合物は、式(XIII)の化合物を、式(XII)の化合物と反応させ、次に還元し、そして脱保護することによって製造され得る。ここで、Ｌは、脱離基(例えばヒドロキシルまたはハロゲン、例えば塩素)であり、可変基は式(Ｉ)で定義した通りである。Ｌがヒドロキシルであるとき、該反応は、活性化剤(例えばカルボニルジイミダゾールまたはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ))の存在下、有機溶媒(例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン)中、例えば０℃から６０℃の範囲の温度で、簡便に行われる。Ｌが塩素であるとき、該反応は、塩基(例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン)の存在下、有機溶媒(例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン)中、例えば０℃から２５℃の範囲の温度で、簡便に行われる。後続の還元剤の例は、ボラン−ＴＨＦ錯体、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムを含み、適当な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムおよびジグライム)中、例えば０℃から６０℃の範囲の温度で使用される。
【０１０６】
あるいは、式(III)、(VIII)および(VI)の化合物は、対応する化合物(IX)、(XI)および(XIII)を、式(XIV)：
【化４１】
2009529042.tif 000043
[式中、Ｌは、脱離基(例えばメシレート、トシレート、トリフレートまたはハロゲン、例えば塩素)であり、可変基は式(Ｉ)で定義した通りである。]の化合物と反応させることによって製造され得る。例えば、ここで、Ｌは、トシレートである。該反応は、塩基、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン(所望により触媒、例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下)、または炭酸アルカリ金属塩または重炭酸アルカリ金属塩(ここで、アルカリ金属は、例えば、Ｌｉ、Ｎａ、ＫまたはＣｓである。)および適当な溶媒の存在下で、簡便に行われる。
【０１０７】
適当な溶媒の例は、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、アセトニトリル、ブチロニトリル、およびエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムおよびジグライムを含む。該反応の温度は、０℃および１００℃の間で行われ得る。例えばトリエチルアミンを、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン中、８５℃で用いる。
【０１０８】
式(IV)の化合物[式中、Ａｒは式(Ｉ)で定義した通りであり、かつフェノール基上に適当な保護基(ＰＧ２)を有する。]は、式(XV)：
【化４２】
2009529042.tif 000044
の化合物を、適当な窒素求核剤と、適当な塩基および溶媒の存在下で反応させ、続いて還元することによって製造され得る。ここで、ＰＧ２は、上記の適当な保護基である。
【０１０９】
適当な求核剤の例は、アジ化リチウム、アジ化ナトリウムまたはアジ化カリウムといったアジ化金属塩を含む。適当な塩基の例は、トリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン(所望により触媒、例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下)または炭酸アルカリ金属塩または重炭酸アルカリ金属塩(ここで、アルカリ金属は、例えば Ｌｉ、Ｎａ、ＫまたはＣｓである。)を含む。
【０１１０】
適当な溶媒の例は、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ブチロニトリル、アセトニトリル、およびエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムおよびジグライムを含む。該反応の温度は、２５℃および１００℃の間で行われ得る。例えば求核剤がアジ化ナトリウムであり、溶媒としてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを、５０℃(例えば４０℃から６０℃)で用いる。
【０１１１】
適当な還元剤の例は、適当な触媒および溶媒の存在下での水素ガスを、または水の存在下でのトリフェニルホスフィンを含む。例えば、水素ガスを、１０％ パラジウム／炭の存在下、テトラヒドロフランおよびエタノールの混合物中、環境温度(１０℃から３０℃)で用いる。
【０１１２】
式(Ｖ)の化合物[式中、Ａｒは式(Ｉ)で定義した通りであり、フェノール基上に適当な保護基(ＰＧ２)を有する。]は、式(XV)の化合物を、適当な保護基(ＰＧ１)として作用し得る化合物(例えば塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル トリフレート)と、適当な塩基および溶媒の存在下で反応させることによって製造され得る。例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル トリフレートを用いる。
【０１１３】
適当な塩基の例は、トリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、２,６−ルチジンまたはピリジン(所望により触媒、例えばイミダゾールまたは４−ジメチルアミノピリジンの存在下)を含む。例えば２,６−ルチジンを用いる。
【０１１４】
適当な溶媒の例は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ブチロニトリル、アセトニトリル、およびエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムおよびジグライムを含む。該反応は、２５℃と１００℃の間の温度で行われ得る。例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを、環境温度(１０℃から３０℃)で用いる。
【０１１５】
式(XV)の化合物[式中、Ａｒは式(Ｉ)で定義した通りであり、フェノール基上に適当な保護基(ＰＧ２)を有する。]は、式(XVI)：
【化４３】
2009529042.tif 000045
[式中、Ｌはハロゲンである。]の化合物を、適当な還元剤(例えばボラン−ＴＨＦ錯体)と、溶媒中で反応させ、アキラルな化合物を得るか、または、適当なキラル還元剤と、適当な溶媒中で反応させ、単一のエナンチオマー化合物を得ることによって製造され得る。
【０１１６】
適当なキラル還元剤の例は、(１Ｒ,２Ｓ)−(＋)−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノールまたは(Ｒ)−(＋)−２−メチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジンを含み、還元剤(例えばボラン−テトラヒドロフラン錯体)の存在下で使用される。適当な溶媒は、エーテル類、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムおよびジグライムを含む。該反応は、−３０℃から＋３０℃の間の温度で行われ得る。例えば(Ｒ)−(＋)−２−メチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジンを触媒として、還元剤ボラン−ＴＨＦ錯体と共に、テトラヒドロフラン中、−１０℃で用いる。
【０１１７】
式(VII)の化合物は、式(XV)の化合物から、適当な塩基および溶媒の存在下で得られる。ここで、Ｌはハロゲンであり、ＰＧ２は上記の適当な保護基である。適当な塩基の例は、炭酸アルカリ金属塩または重炭酸アルカリ金属塩を含み、例えばＬｉ、Ｎａ、ＫまたはＣｓの炭酸塩である。適当な溶媒の例は、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミド類、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ブチロニトリル、２−ブタノン、水、アセトニトリル、およびエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムおよびジグライムを含む。該反応は、２５℃および１２５℃の間の温度で行われ得る。例えば炭酸カリウムを、溶媒としてブタノンおよび水中、還流下で用いる。
【０１１８】
式(XXV)の化合物は、式(III)の化合物を、硫黄イリド、例えばトリメチルスルホニウム メチリドまたはトリメチルスルホキソニウム メチリド(ヨウ化 トリメチルスルホニウムまたはヨウ化 トリメチルスルホキソニウム、および塩基、例えば水素化ナトリウムまたはカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドまたはナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドから製造)と、溶媒(例えばジメチルスルホキシドおよび／またはエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムおよびジグライム)中で反応させることによって製造され得る。該反応は、−１０から１００℃の範囲の温度で行われ得る。例えばヨウ化トリメチルスルホキソニウムを、水素化ナトリウムと共に、ジメチルスルホキシドおよびテトラヒドロフランの混合物中、環境温度で用いる。
【０１１９】
式(XVII)の化合物[式中、Ａｒは式(Ｉ)で定義した通りであり、フェノール基上に適当な保護基(ＰＧ２)を有していても有していなくてもよい(上記の通り)。]は、式(XX)：
【化４４】
2009529042.tif 000046
[式中、ＰＧ５およびＰＧ１は上記の適当な保護基または水素である。]の化合物から、適当な酸または塩基および適当な溶媒の存在下で製造され得る。
【０１２０】
ＰＧ１に適当な保護基の例は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル、メチルジフェニルシリル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリルエトキシメチル、フェニルオキシメチル、メチルオキシメチルまたはベンジルオキシメチルを含む。例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを用いる。
【０１２１】
ＰＧ５に適当な保護基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルを含む。例えばｔｅｒｔ−ブチルを用いる。
【０１２２】
適当な酸および塩基の例は、トリフルオロ酢酸、塩酸、水酸化アルカリ金属塩を含む。適当な溶媒の例は、ジクロロメタン、メタノール、トリフルオロ酢酸、テトラヒドロフラン、水を含む。該反応は、０℃と６０℃の間の温度で行われ得る。例えばＰＧ５がｔｅｒｔ−ブチルであるとき、トリフルオロ酢酸を、溶媒としてトリフルオロ酢酸中、環境温度(１０℃から３０℃)で用いる。
【０１２３】
式(XX)の化合物は、式(XXI)：
【化４５】
2009529042.tif 000047
の化合物を、式(II)または(IV)の化合物とを、適当な還元剤、酸および溶媒の存在下で反応させることにより製造され得る。
【０１２４】
適当な還元剤の例は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを、または適当な触媒(例えばパラジウム／炭素または酸化パラジウム)の存在下での水素を含み、適当な有機酸(例えばＣ１−６脂肪族カルボン酸)の非存在下または存在下で使用される。例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを、酢酸の存在下で用いる。
【０１２５】
適当な溶媒の例は、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、アセトニトリル、ブチロニトリルおよびエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムおよびジグライムを含む。該反応は、０℃と１００℃の間の温度で行われ得る。例えばＮ−メチル−２−ピロリジノンまたはテトラヒドロフランを、環境温度(１０〜３０℃)で用いる。
【０１２６】
あるいは、式(XX)の化合物は、式(XXII)：
【化４６】
2009529042.tif 000048
の化合物を、式(Ｖ)の化合物と、適当な塩基および溶媒の存在下(所望により触媒(例えばヨウ化アルカリ金属塩またはヨウ化トリアルコニウム)を用いてもよい)、反応させることにより製造され得る。
【０１２７】
適当な触媒の例は、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムまたはヨウ化 トリ−ｎ−ブチルアンモニウムを含む。例えばヨウ化カリウムを用いる。
【０１２８】
適当な塩基の例は、トリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、２,６−ルチジン、またはピリジン(所望により触媒(例えば４−ジメチルアミノピリジン)の存在下)、または炭酸アルカリ金属塩または重炭酸アルカリ金属塩(ここで、アルカリ金属は、例えば、Ｌｉ、Ｎａ、ＫまたはＣｓである。)を含む。例えば重炭酸ナトリウムを用いる。
【０１２９】
適当な溶媒の例は、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ブチロニトリル、アセトニトリル、およびエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムまたはジグライムを含む。該方法は、２５℃および１５０℃の間で行われ得る。例えば該方法は、ジメチルスルホキシド中、６５〜１４５℃で行われる。
【０１３０】
式(XXI)の化合物は、式(XXIII)の化合物を、式(XXIV)の化合物と、適当な塩基および溶媒の存在下で反応させることにより製造され得る。
【化４７】
2009529042.tif 000049
ここで、Ｌは、脱離基(例えばハロゲン、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ)である。例えばＬが塩素および臭素である化合物を用いる。
【０１３１】
適当な塩基の例は、トリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンまたは１,５−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−５−エン(所望により触媒(例えば４−ジメチルアミノピリジン)の存在下)、または炭酸アルカリ金属塩または重炭酸アルカリ金属塩(ここで、アルカリ金属は、例えばＬｉ、Ｎａ、ＫまたはＣｓである。)を含む。例えばトリエチルアミンを用いる。
【０１３２】
適当な溶媒の例は、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ブチロニトリル、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタンおよびエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムまたはジグライムを含む。該方法は、２５℃および１５０℃の間で行われ得る。例えば該方法は、クロロホルム中、還流下で行われる。
【０１３３】
式(XXII)の化合物は、式(XIII)の化合物を、式(XXIV)の化合物と、適当な塩基および溶媒の存在下で反応させ、続いてアミン保護基を除去することにより製造され得る。
【０１３４】
適当な塩基の例は、トリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンまたは１,５−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−５−エン(所望により触媒(例えば４−ジメチルアミノピリジン)の存在下)、または炭酸アルカリ金属塩または重炭酸アルカリ金属塩(ここで、アルカリ金属は、例えば、Ｌｉ、Ｎａ、ＫまたはＣｓである。)を含む。例えばトリエチルアミンを用いる。
【０１３５】
適当な溶媒の例は、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ブチロニトリル、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタンおよびエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムまたはジグライムを含む。該方法は、２５℃および１５０℃の間で行われ得る。例えば該方法は、クロロホルム中、還流下で行われる。
【０１３６】
あるいは、式(XXII)の化合物は、式(XXI)の化合物から、適当なアンモニア発生源と、適当な還元剤、酸および溶媒の存在下で反応させることによって製造され得る。
【０１３７】
適当なアンモニア発生源の例は、アンモニアガス、塩化アンモニウムおよび酢酸アンモニウムを含む。
【０１３８】
適当な還元剤の例は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは適当な触媒(例えばパラジウム／炭素または酸化パラジウム)の存在下での水素を含み、適当な有機酸(例えばＣ１−６脂肪族カルボン酸)の非存在下または存在下で使用される。例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを酢酸の存在下で用いる。
【０１３９】
適当な溶媒の例は、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、アセトニトリル、ブチロニトリルおよびエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムおよびジグライムを含む。該反応は、０℃と１００℃の間の温度で行われ得る。例えばＮ−メチル−２−ピロリジノンまたはテトラヒドロフランを、環境温度(１０〜３０℃)で用いる。
【０１４０】
式(II)の化合物[式中、ＰＧ１およびＰＧ２は適当な保護基である。]、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XVI)、(XVIII)、(XIX)、(XXIII)および(XXIV)の化合物は、文献で既知の方法によって製造され得るか、または、文献で既知の方法を用いて製造され得るか、または市販されている。
【０１４１】
本発明は、さらに、新規のキラル中間体化合物、例えば式(IV)：
【化４８】
2009529042.tif 000050
[式中、Ａｒは、
【化４９】
2009529042.tif 000051
である。]の化合物、例えば上で記載した通りに製造した５−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンに関する。
【０１４２】
本発明はまた、さらに、式(XX)：
【化５０】
2009529042.tif 000052
[式中、
Ａｒは、式(Ｉ)で定義した通りであり；
ＰＧ１は、適当な保護基であり；
Ｘは、結合であり；
Ａは、Ｘに４位で結合し、かつＹにＮ結合しているピペリジニルであり；
Ｙは、(ＣＨ２)２であり；
ＰＧ５は、水素または適当な保護基の何れかである。]
の中間体化合物に関する。
【０１４３】
ＰＧ１は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリルまたはメチルジフェニルシリルである。本発明の一つの態様において、ＰＧ１は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。
【０１４４】
ＰＧ５は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルである。本発明の一つの態様において、ＰＧ５は、例えばｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１４５】
式(Ｉ)の化合物は、標準的な手順を用いて、他の式(Ｉ)の化合物に変換され得る。
本発明の方法において、反応化合物中の特定の官能基、例えばヒドロキシル基またはアミノ基は、保護基によって保護される必要があり得ることが、当業者によって認識されるであろう。従って、式(Ｉ)の化合物の製造は、適切な段階で、１個以上の保護基の除去を含んでもよい。
【０１４６】
官能基の保護および脱保護は、'Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)および'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
【０１４７】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、次に掲げるものの処置に用いられ得る。
１. 呼吸器：
次に掲げるものを含む閉塞性気道疾患：喘息(気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息(アスピリン誘発性およびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)、および塵埃誘発性喘息を含む)(断続性および持続性の両方を含み、全ての重篤度を含み、そして他の原因の気道過敏症を含む)；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；気管支炎(感染性および好酸球性気管支炎を含む)；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症(原因不明線維化肺胞炎を含む)、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍治療および慢性感染(結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む)と共存する線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管性および血栓性疾患、ならびに肺高血圧；鎮咳活性(気道の炎症性および分泌性状態を伴う慢性咳ならびに医原性咳の処置を含む)；急性および慢性鼻炎(薬物性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を含む)；通年性および季節性アレルギー性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)を含む)；鼻腔ポリープ症；急性ウイルス感染(普通の風邪、ならびに呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)またはアデノウイルスによる感染を含む)；または好酸球性食道炎；
【０１４８】
２. 骨および関節：
骨関節炎／骨関節症を伴うもしくは含む関節炎(原発性および続発性の両方を含む)(例えば先天性骨盤形成異常)；頸椎炎および腰椎炎、および腰痛および頚部痛；骨関節炎；リウマチ性関節炎およびスティル病；血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、および未分化型脊椎関節症を含む)；化膿性関節炎、および他の感染関連関節症および骨異常(例えば結核)(ポット病およびポンセット症候群(Poncet's syndrome)を含む)；急性および慢性結晶誘発性滑膜炎(尿酸性痛風を含む)、ピロリン酸カルシウム堆積疾患、およびカルシウム アパタイト関連腱(calcium apatite related tendon)、滑液包および滑膜の炎症；ベーチェット病；原発性および続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病、および未分化結合組織病；炎症性筋疾患(皮膚筋炎および多発性筋炎を含む)；リウマチ性多発筋痛症；若年性関節炎(特発性炎症性関節炎(関節の位置および関連症候群にかかわりなく)を含む)、およびリウマチ熱とその全身性合併症；脈管炎(巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発性動脈炎(microscopic polyarteritis)、およびウイルス感染に関連する脈管炎を含む)、過敏反応、クリオグロブリン、およびパラプロテイン；腰痛；家族性地中海熱、Muckle-Wells症候群、および家族性アイルランド熱、菊池病；薬物誘発性関節痛、腱炎(tendonititides)および筋疾患；
【０１４９】
３. 疼痛および傷害(例えばスポーツ傷害)もしくは疾患による筋骨格障害の結合組織再構成：
関節炎(例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風、もしくは結晶関節症(crystal arthropathy))、他の関節疾患(例えば椎間板変性もしくは顎関節変性)、骨再構成疾患(例えば骨粗鬆症、パジェット病、もしくは骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合性結合組織病、脊椎関節症、または歯周病(例えば歯根膜炎)；
【０１５０】
４. 皮膚：
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、もしくは他の湿疹性皮膚疾患、および遅延型過敏反応；植物性および光線性皮膚炎；脂漏性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；蜂巣織炎(感染性および非感染性の両方を含む)；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病変；薬物誘発性疾患(特定薬疹を含む)；
【０１５１】
５. 眼：
眼瞼炎；結膜炎(通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む)；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性もしくは炎症性疾患；眼炎(交感神経性眼炎を含む)；サルコイドーシス；感染(ウイルス、真菌および細菌の感染を含む)；
【０１５２】
６. 消化器：
舌炎、歯肉炎、歯周病；食道炎(逆流性を含む)；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、大腸炎(潰瘍性大腸炎を含む)、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎もしくは湿疹)；
【０１５３】
７. 腹部：
肝炎(自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む)；肝臓の線維症および肝硬変；胆嚢炎；膵炎(急性および慢性の両方を含む)；
【０１５４】
８. 泌尿生殖器：
腎炎(間質性腎炎および糸球体腎炎を含む)；ネフローゼ症候群；膀胱炎(急性膀胱炎および慢性(間質性)膀胱炎を含む)およびHunner潰瘍；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰膣炎；ペイロニー病；勃起不全(男性および女性の両方を含む)；
【０１５５】
９. 同種移植片拒絶反応：
例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜の移植後の、または輸血後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
【０１５６】
１０. ＣＮＳ：
アルツハイマー病および他の認知症となる疾患(ＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む)；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄性症候群；脳動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；急性および慢性疼痛(急性、断続性もしくは持続性、中枢由来もしくは末梢由来の何れか)(内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節痛および骨痛を含む)、癌および腫瘍浸潤に由来する疼痛、神経因性疼痛症候群(糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連神経障害を含む)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性もしくは自己免疫疾患の中枢および末梢神経系合併症；
【０１５７】
１１. 次に掲げるものを含む他の自己免疫性およびアレルギー疾患：橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群；
【０１５８】
１２. 炎症要因もしくは免疫学的要因を伴う他の疾患(後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および腫瘍随伴症候群を含む)；
【０１５９】
１３. 循環器：
冠血管および末梢循環に影響を及ぼすアテローム動脈硬化症；心外膜炎；心筋炎、炎症性および自己免疫性心筋症(心筋サルコイドを含む)；虚血性再灌流傷害；心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎(感染性(例えば梅毒性)を含む)；脈管炎；近位および末梢静脈の疾患(静脈炎、および血栓症(深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む)を含む)；
【０１６０】
１４. 腫瘍：
前立腺癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、腸および結腸の癌、胃癌、皮膚癌、および脳腫瘍、ならびに骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍(例えばホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫)を含む、一般的な癌の処置(転移性疾患および腫瘍再発および新生物随伴症候群の予防および処置を含む)；および
【０１６１】
１５. 消化器：
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的腸炎(microscopic colitis)、不定型腸炎(indeterminant colitis)、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹)。
【０１６２】
従って、本発明は、治療に使用するための、上で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、治療に使用する医薬の製造における、上で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１６３】
本明細書において、“治療”という用語はまた、これを否定する特定の記載がない限り、“予防”を含む。“治療の”および“治療上”という用語も同様に解釈されるべきである。
【０１６４】
予防は、対象の疾患もしくは状態の病歴があるか、またはその他これに罹患するリスクが増大していると考えられるヒトに対する処置が該当すると考えられる。特定の疾患または状態にかかるリスクがあるヒトは、一般的に、該疾患もしくは状態の家族病歴があるヒト、または遺伝子試験もしくはスクリーニングによって該疾患もしくは状態に特にかかりやすいと特定された人を含む。
【０１６５】
本発明はまた、さらに、炎症性疾患または状態(可逆性閉塞性気道疾患または状態を含む)を処置するまたはそのリスクを軽減する方法であって、該処置が必要な患者に、治療有効量の上で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１６６】
特に、本発明の化合物は、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息および鼻炎の処置に用いられ得る。
【０１６７】
上記の治療的使用のために、投与される用量は、用いられる化合物、投与方法、望ましい処置および適応される疾病によって、当然に変化する。例えば、本発明の化合物の１日用量は、吸入されるならば、０.０５μg/kg体重から１００μg/kg体重の範囲であり得る。あるいは、本化合物が経口で投与されるならば、本発明の化合物の１日用量は、０.０１μg/kg体重から１００mg/kg体重の範囲であり得る。
【０１６８】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、それ自身でも投与され得るが、一般的に、式(Ｉ)の化合物／塩(活性成分)が、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わされている医薬組成物の形態で投与される。適当な医薬製剤の選択および製造のための慣用の手順は、例えば“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988 に記載されている。
【０１６９】
投与方法によって、医薬組成物は、例えば０.０５から９９％ｗ(重量パーセント)、例えば０.０５から８０％ｗ、例えば０.１０から７０％ｗ、例えば０.１０から５０％ｗの活性成分を含む。全ての重量パーセントは、組成物の総量に基づく。
【０１７０】
本発明はまた、先に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【０１７１】
本発明は、さらに、本発明の医薬組成物の製造方法であって、先に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む方法を提供する。
【０１７２】
本医薬組成物は、クリーム、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン(ＨＦＡ)・エアゾール、および乾燥粉末製剤、例えばTurbuhaler(登録商標)として知られる吸入器中の製剤の形態で、局所に(例えば皮膚に、または肺におよび／または気道に)；あるいは、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ、粉剤、もしくは顆粒の形態で経口投与によって、または、溶液もしくは懸濁液の形態で非経腸投与によって、または皮下投与によって、または坐剤の形態で直腸投与によって全身に、あるいは経皮で投与され得る。
【０１７３】
本発明の化合物の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアゾールは、経口もしくは経鼻吸入によって投与され得る。吸入のために、本化合物は、望ましくは微粉砕される。微粉砕した化合物は、例えば１０μｍ未満の質量中位径を有し、分散剤、例えばＣ８−Ｃ２０脂肪酸(例えばオレイン酸)もしくはその塩、胆汁酸塩、リン脂質、アルキル サッカライド、過フルオロ化もしくはポリエトキシ化界面活性剤、または他の薬学的に許容される分散剤の助けで噴射剤混合物中に懸濁され得る。
【０１７４】
本発明の化合物はまた、乾燥粉末吸入器によって投与され得る。吸入器は、単回もしくは多回投与吸入器であってもよく、呼吸作動型乾燥粉末吸入器であってもよい。
【０１７５】
微粉砕された本発明の化合物を、担体物質、例えばモノ−、ジ−、もしくはポリサッカライド、糖アルコール、もしくは他のポリオールと混合することもできる。適当な担体は、糖、例えばラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、ショ糖、マンニトール；および澱粉である。あるいは、微粉砕された化合物は、別の物質によってコートされ得る。粉末混合物はまた、そのそれぞれに望ましい用量の活性化合物を含む硬ゼラチンカプセルに入れられ得る。
【０１７６】
また、微粉砕された粉末を、吸入過程で破砕される球状体(spheres)に加工することもできる。球状体化した粉末は、患者によって吸入される望ましい用量を投与ユニットが計測する、例えばTurbuhaler(登録商標)として知られる多回吸入器の薬物貯留部に充填されてもよい。この系では、活性成分は、担体物質と共に、または担体物質なしに、患者に送達される。
【０１７７】
経口投与のために、本発明の化合物をアジュバントまたは担体、例えばラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、例えばじゃがいも澱粉、とうもろこし澱粉、またはアミロペクチン、セルロース誘導体；結合剤、例えばゼラチンもしくはポリビニルピロリドン；および／または滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ろう、パラフィンなどと混合し、次に錠剤に打錠し得る。コーティングされた錠剤が必要ならば、例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、および二酸化チタンなどを含み得る濃縮糖溶液で、上記の通り製造された裸錠をコーティングし得る。あるいは、即揮発性有機溶媒に溶解した適当なポリマーで、錠剤をコーティングし得る。
【０１７８】
軟ゼラチンカプセルの製造のために、本発明の化合物を、例えばベジタブルオイルもしくはポリエチレングリコールと混合し得る。硬ゼラチンカプセルは、錠剤のための上記の何れかの賦形剤を用いた本化合物の顆粒を含み得る。また、本発明の化合物の液体製剤もしくは半固体製剤を、硬ゼラチンカプセルに充填し得る。
【０１７９】
経口適用のための液体製剤は、シロップまたは懸濁剤の形態、例えば、本発明の化合物ならびに残部が糖およびエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物を含む溶液であり得る。所望により、このような液体製剤は、着色料、風味剤、粘稠剤としてのサッカリンおよび／またはカルボキシメチルセルロース、または当業者に既知の他の賦形剤を含み得る。
【０１８０】
本発明の化合物はまた、上記の状態を処置するために用いられる別の化合物と共に投与され得る。
【０１８１】
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤を、上記の状態の１つ以上を処置する別の治療薬(複数を含む)と、同時にまたは連続して、あるいは組み合わせ製剤として投与される、組み合わせ治療に関する。
【０１８２】
特に、炎症性疾患、例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患(これらに制限されない)を処置するために、本発明の化合物は、次に示す薬剤と組み合わせ得る：局所または全身に適用される非選択的シクロオキシゲナーゼ ＣＯＸ―１／ＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤとする)(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブ、およびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、もしくは関節内の経路によって投与される)；メトトレキサート；レフルノミド(leflunomide)；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィン、または他の非経腸もしくは経口の金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養剤、例えばグルコサミン。
【０１８３】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、α−、β−、およびγ−インターフェロンを含む、サイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤、例えばＳＯＣＳ系のモジュレーターを含む)；Ｉ型インシュリン様増殖因子(ＩＧＦ−１)；ＩＬ １から１７を含むインターロイキン(ＩＬ)、およびインターロイキン アンタゴニストもしくは阻害剤、例えばアナキンラ(anakinra)；腫瘍壊死因子α(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびCDP-870)、および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)を含むＴＮＦ受容体アンタゴニスト、および低分子量薬剤、例えばペントキシフィリンとの組み合わせに関する。
【０１８４】
さらに、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、Ｂ−リンパ球を標的としたモノクローナル抗体(例えば CD20 (リツキシマブ)、MRA-aILl6R およびＴリンパ球、CTLA4-Ig、HuMax Il-15)との組み合わせに関する。
【０１８５】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーにおいて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーにおいて)、およびＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーにおいて)のアンタゴニストとの組み合わせに関する。
【０１８６】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、マトリックス・メタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)、すなわちストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、およびアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)、およびＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１２の阻害剤(例えばドキシサイクリンなどの薬剤を含む)との組み合わせに関する。
【０１８７】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤、または５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えばジロートン(zileuton)；ABT-761；フェンレウトン(fenleuton)；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド類；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えば Zeneca ZD-2138；化合物 SB-210661；ピリジニル置換 ２−シアノナフタレン化合物、例えば L-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えば L-746,530；インドールもしくはキノリン化合物、例えば MK-591、MK-886、および BAY x 1005 との組み合わせに関する。
【０１８８】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、フェノチアジン−３−オン類、例えば L-651,392 からなる群から選択される、ロイコトリエン(ＬＴ) Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４における受容体アンタゴニスト；アミジノ化合物、例えば CGS-25019c；ベンゾキサラミン類(benzoxalamine)、例えばオンタゾラスト(ontazolast)；ベンゼンカルボキシイミドアミド類、例えば BIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、および BAY x 7195 との組み合わせに関する。
【０１８９】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、テオフィリンおよびアミノフィリンを含むホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばメチルキサンタニン(methylxanthanine)；ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤、もしくはＰＤＥ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥイソ酵素阻害剤との組み合わせに関する。
【０１９０】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチン(経口、局所、もしくは非経腸で適用される)との組み合わせに関する。
【０１９１】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、プロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護ヒスタミン２型受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ヒスタミン４型受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
【０１９２】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、α−１／α−２ アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経興奮薬、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリン、または塩酸エチルノルエピネフリンとの組み合わせに関する。
【０１９３】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリン作用薬、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピンとの組み合わせに関する。
【０１９４】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、クロモン類、例えばクロモグリク酸ナトリウムもしくはネドクロミル ナトリウムとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、またはフランカルボン酸モメタゾンとの組み合わせに関する。
【０１９５】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、核ホルモン受容体調節剤、例えばＰＰＡＲとの組み合わせに関する。
【０１９６】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはＩｇ機能を調節するアンタゴニストもしくは抗体、例えば抗−ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)との組み合わせに関する。
【０１９７】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、他の全身もしくは局所適用抗炎症剤、例えばサリドマイドもしくはその誘導体、レチノイド、ジトラノール、またはカルシポトリオールとの組み合わせに関する。
【０１９８】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、アミノサリチレート類およびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン；および免疫調節剤、例えばチオプリン類、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドとの組み合わせに関する。
【０１９９】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、抗菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン類、マクロライド類、β−ラクタム類、フルオロキノロン類、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビルおよびオセルタミビルを含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン、またはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンもしくはエファビレンツとの組み合わせに関する。
【０２００】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、心血管薬、例えばカルシウム・チャネル・ブロッカー、β−アドレナリン受容体ブロッカー、アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト；抗高脂血薬、例えばスタチン類もしくはフィブレート類；血液細胞形態のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解剤、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤との組み合わせに関する。
【０２０１】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ＣＮＳ薬、例えば抗うつ剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン病薬(例えばデプレニル、L-dopa、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサジリン)、ｃｏｍＰ阻害剤(例えばタスマー(tasmar))、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチン アゴニスト、ドーパミン アゴニスト、もしくは神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤、または抗アルツハイマー薬(例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン)、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン、またはメトリホネート(metrifonate)との組み合わせに関する。
【０２０２】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、急性もしくは慢性疼痛の処置のための薬剤、例えば中枢作用性もしくは末梢作用性鎮痛剤(例えばオピオイドもしくはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、アミトリプチン(amitryptiline)、または他の抗うつ剤、アセトアミノフェン、または非ステロイド性抗炎症剤との組み合わせに関する。
【０２０３】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、非経腸もしくは局所適用(吸入を含む)局所麻酔薬、例えばリグノカインもしくはその誘導体との組み合わせに関する。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む抗骨粗鬆症剤との組み合わせに用いられ得る。
【０２０４】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、
(i) トリプターゼ阻害剤；
(ii) 血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；
(iii) インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；
(iv) ＩＭＰＤＨ阻害剤；
(v) ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；
(vi) カテプシン；
(vii) キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３、もしくはＭＡＰ)阻害剤(例えば、ゲフィチニブ、イマチニブ メシレート)、セリン／トレオニン キナーゼ阻害剤(ＭＡＰキナーゼ(例えばｐ３８、ＪＮＫ、プロテイン キナーゼ Ａ、ＢもしくはＣ、またはＩＫＫ)阻害剤)、または細胞周期制御に関するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；
(viii) グルコース−６ ホスフェート デヒドロゲナーゼ阻害剤；
(ix) キニン−Ｂ.sub１−もしくは−Ｂ.sub２−受容体アンタゴニスト；
(x) 抗痛風剤、例えばコルヒチン；
(xi) キサンチン オキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；
(xii) 尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；
(xiii) 成長ホルモン分泌促進物質；
(xiv) トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；
(xv) 血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；
(xvi) 線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；
(xvii) 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；
(xviii) カプサイシン クリーム；
(xix) タキキニン ＮＫ.sub１もしくはＮＫ.sub３.受容体アンタゴニスト、例えば NKP-608C、SB-233412 (talnetant) もしくは D-4418；
(xx) エラスターゼ阻害剤、例えば UT-77 もしくは ZD-0892；
(xxi) ＴＮＦ−α変換酵素(ＴＡＣＥ)阻害剤；
(xxii) 誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；
(xxiii) ＴＨ２細胞で発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；
(xxiv) Ｐ３８阻害剤；
(xxv) トール様受容体(ＴＬＲ)機能調節剤；
(xxvi) プリン受容体(例えばＰ２Ｘ７)の活性調節剤；
(xxvii) 転写因子活性化阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、もしくはＳＴＡＴＳ；または
(xxviii) グルココルチコイド受容体アゴニスト；
との組み合わせに関する。
【０２０５】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物、および
●非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ受容体)アゴニスト；
●ステロイド(例えばブデソニドまたはフルチカゾン)；
●ＰＤＥ４Ｄアイソフォームの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
●ムスカリン受容体アンタゴニスト(例えばＭ１、Ｍ２またはＭ３アンタゴニスト、例えば選択的Ｍ３アンタゴニスト)、例えば臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピン；
●ケモカイン受容体機能のモジュレーター(例えばＣＣＲ１受容体アンタゴニスト)；または
●ｐ３８キナーゼ機能の阻害剤；
を含む群から選択される１種以上の薬物を含む組み合わせ剤(例えばＣＯＰＤ、喘息またはアレルギー性鼻炎の処置のための)を提供する。
【０２０６】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、癌の処置のための現存する治療薬との組み合わせに用いられ得る。例えば、適当な薬剤は次に掲げるものを含む：
(i) 例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェン マスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、もしくはニトロソ尿素)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン(５−フルオロウラシルもしくはテガフールなど))、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシン アラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、もしくはパクリタキセル；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン類(例えばアドリアマイシン)、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、もしくはミトラマイシン(mithramycin))；有糸分裂阻害剤(例えばビンカ アルカロイド(例えばビンクリスチン)、ビンブラスチン、ビンデシンもしくはビノレルビン、またはタキソイド類(taxoid)(例えばタキソールもしくはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン(例えばエトポシド)、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、もしくはカンプトテシン)などの内科的腫瘍学で用いられる抗増殖／抗腫瘍薬またはそれらの組み合わせ；
【０２０７】
(ii) 細胞分裂停止剤、例えば抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)、もしくはヨードキシフェン(iodoxyfene))、エストロゲン受容体下方制御因子(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド(nilutamide)、もしくは酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニスト、またはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリン、もしくはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)、もしくはエキセメスタンとして)、または５α−リダクターゼ阻害剤(例えばフィナステリド)；
(iii) 癌細胞浸潤(invasion)を阻害する薬剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤(マリマスタットなど)もしくはウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤)；
【０２０８】
(iv) 増殖因子機能の阻害剤、例えば増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ、もしくは抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤、チロシン・キナーゼ阻害剤、またはセリン／トレオニン・キナーゼ阻害剤、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリー・チロシン・キナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ, AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ, ＯＳＩ ７７４)、または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ １０３３))、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
【０２０９】
(v) 抗血管新生剤(例えば血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856もしくは WO 98/13354に開示された化合物)、または他のメカニズムによって作用する化合物(例えばリノマイド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤またはアンジオスタチン)；
【０２１０】
(vi) 血管損傷剤(例えばコンブレタスタチン Ａ４、または WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434 もしくは WO 02/08213 で開示された化合物)；
(vii) アンチセンス治療に用いられる薬剤(例えば上記で挙げた標的の１つに指向性であるもの(例えば ISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス))；
【０２１１】
(viii) 遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子(例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療))を置き換えるアプローチ(例えばシトシン・デアミナーゼ、チミジン・キナーゼ、もしくは微生物性ニトロ還元酵素を用いるアプローチ)、および化学療法もしくは放射線治療に対する患者耐容性を増大させるアプローチ(例えば多薬剤耐性遺伝子治療)に用いられる薬剤；または
【０２１２】
(ix) 免疫治療アプローチ、例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させる ex vivo アプローチおよび in vivo アプローチ、例えばサイトカイン(例えばインターロイキン ２、インターロイキン ４、もしくは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子)でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、トランスフェクトさせた免疫細胞(例えばサイトカインをトランスフェクトさせた樹状細胞)を用いたアプローチ、サイトカインをトランスフェクトさせた腫瘍細胞株を用いたアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチに用いられる薬剤。
【０２１３】
本発明は、さらに、下記の実施例の記載によって説明される。
一般的方法
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Varian Inova 400 MHz または Varian Mercury-VX 300 MHz 装置で測定した。クロロホルム−ｄ(δH 7.27 ppm)、ジメチルスルホキシド−ｄ６(δH 2.50 ppm)、アセトニトリル−ｄ３(δH 1.95 ppm)、またはメタノール−ｄ４(δH 3.31 ppm)の中心ピークを内部標準として用いた。
【０２１４】
実施例の化合物を、ACD LABS v8.0 naming softwareを用いて命名した。
カラムクロマトグラフィーを、シリカゲル(０.０４０〜０.０６３mm, Merck)を用いて行った。特記しない限り、出発物質は、市販されていた。全ての溶媒および市販の反応剤は、研究室グレードであり、購入品をそのまま用いた。
【０２１５】
逆相高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)精製を、Waters 600 ポンプコントローラー、Waters 2487検出器およびGilson FC024フラクションコレクターを備えたWaters Micromass LCZ、あるいは、ACE(登録商標)、Symmetry(登録商標)、NovaPak(登録商標)またはXterra(登録商標) 逆相シリカカラムを用いた、Waters Delta Prep 4000またはGilson Auto Purification Systemの何れかを用いて行った。
【０２１６】
下記の方法をＬＣ／ＭＳ分析に用いた：
装置  Agilent 1100；
カラム  Waters Symmetry 2.1×30mm；
マス  APCI；
流速  ０.７ml/分；
波長  ２５４nm；
溶媒Ａ：水＋０.１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ ＴＦＡ；
濃度勾配  １５〜９５％／Ｂ  ８分, ９５％Ｂ  １分。
【０２１７】
分析クロマトグラフィーを、Symmetry C18 カラム, 2.1×30mm, 3.5μｍ粒径で、アセトニトリル／水／０.１％トリフルオロ酢酸を移動相として、５％から９５％のアセトニトリル, ８分の濃度勾配で、流速０.７ml/分で行った。
【０２１８】
実施例で用いられる略号または用語は、次に示す意味を有する。
【表１】
2009529042.tif 000053
【実施例】
【０２１９】
実施例１
８−ヒドロキシ−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン
【化５１】
2009529042.tif 000054
【０２２０】
i) [１−(２−フェネチルオキシ−エチル)−ピペリジン−４−イル]−メタノール
メタノール(２０ml)中の、２−フェネチルオキシアセトアルデヒド(WO 94/27601)(０.７２ｇ)および４−ピペリジン−メタノール(０.５ｇ)の溶液を、ＡｃＯＨ(２０mg)で処理し、室温で３０分間撹拌した。その後に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(１０３mg)を加え、該混合物を室温で１８時間撹拌した。水性濃ＮＨ３(１ml)を添加することによって、該反応混合物を塩基性にし、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中１％濃ＮＨ３水および５％エタノールで溶出し、副題化合物を得た。収量：０.１ｇ。
1H NMR (CDCl3) δ 7.30-7.18 (m, 5H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.49-3.47 (m, 2H), 2.95-2.87 (m, 4H), 2.58-2.55 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.54-1.43 (m, 1H), 1.33-1.23 (m, 2H).
【０２２１】
ii) １−(２−フェネチルオキシ−エチル)−ピペリジン−４−カルボアルデヒド
ＤＣＭ(０.５ml)中のＤＭＳＯ(０.１３６ml)の溶液を、ＤＣＭ(５ml)中の塩化オキサリル(０.１３０ml)に、−７８℃で加えた。該反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、ＤＣＭ(３ml)中の段階(i)の生成物([１−(２−フェネチルオキシ−エチル)−ピペリジン−４−イル]−メタノール)(０.２３ｇ)で処理し、−７８℃でさらに１５分間撹拌した。トリエチルアミン(０.５３ml)を加え、該反応物を室温まで１時間かけて昇温した。次に該混合物を濃ＮＨ３水溶液でクエンチし、真空で濃縮した。粗生成物をトルエンと共に２回共沸し、さらに精製することなく次の段階(iii)に用いた。
MS APCI+ 262 [M+H]+
【０２２２】
iii) (Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−{[１−(２−フェネチルオキシ−エチル)−ピペリジン−４−イルメチル]−アミノ}−エチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
段階(ii)の粗生成物を、メタノール(５ml)に溶解した。実施例５の段階(ii)の生成物[５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(WO 2004/106333)](０.２５ｇ)を、次いでＡｃＯＨ(０.０４３ml)を加えた。室温で２時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(５７mg)を加え、該反応混合物を室温で１８時間撹拌した。該反応物を濃ＮＨ３水溶液でクエンチし、真空で濃縮した。粗製の物質をＤＣＭに再度溶解し、濾過し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中１％ＮＨ３／９％メタノールで溶出した。生成物のフラクションを真空で濃縮した。該生成物をＴＨＦ(５ml)に再度溶解し、トリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(１.２４ml)で処理し、室温で１８時間撹拌した。該反応物を真空で濃縮し、残渣をArgonaut Technologies MP-TsOH(65)樹脂カラム(１ｇ)にアプライした。該樹脂をメタノールで洗浄し、該生成物を３Ｍ  メタノール性ＮＨ３で溶出した。該メタノール性ＮＨ３フラクションを真空で濃縮し、残渣をメタノールに再度溶解し、濾過し、次いで逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、０.２％水性０.８８０ＮＨ３中のアセトニトリルの濃度勾配で溶出し、６分間、２０ml/分で、表題化合物を得た。収量：５５mg。
MS APCI+ 466 [M+H]+
1H NMR (CDCl3, 50℃) δ 7.84 (s, 1H), 7.27 - 7.22 (m,  2H), 7.21 - 7.14 (m,  3H), 6.94 - 6.88 (m,  1H), 6.75 - 6.67 (m,  1H), 6.41 - 6.32 (m,  1H), 4.88 (s,  1H), 3.66 - 3.60 (m,  2H), 3.57 - 3.50 (m,  2H), 2.89 - 2.76 (m,  4H), 2.75 - 2.58 (m,  2H), 2.56 - 2.31 (m,  4H), 1.96 - 1.84 (m,  3H), 1.66 - 1.51 (m,  2H), 1.42 - 1.30 (m,  1H), 1.24 - 1.09 (m,  2H).
【０２２３】
実施例２
８−ヒドロキシ−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(ｔｒａｎｓ−４−{[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン
【化５２】
2009529042.tif 000055
【０２２４】
i) ８−(ベンジルオキシ)−５−(ブロモアセチル)キノリン−２(１Ｈ)−オン
ＤＣＭ(２００ml)中の５−アセチル−８−(ベンジルオキシ)キノリン−２(１Ｈ)−オン(WO 2005/123684)(１８.０５ｇ)の溶液に、０℃で、三フッ化ホウ素エーテル錯体(９.２ml)を、１５分かけて滴下し、次いで該混合物を室温まで昇温し、濃厚黄色懸濁液を形成した。該混合物を４０℃で加熱し、ＤＣＭ(１００ml)中の臭素(３.４ml)の溶液を、４０分かけてゆっくりと加えた。さらに１５分後、該混合物を室温に至らしめた後、ロータリーエバポレーターにかけて揮発性物質を除去した。残渣を過剰の１０％水性炭酸ナトリウムで１時間磨砕した。該ゴム状固体を濾過によって集め、さらにＨ２Ｏで洗浄し、該固体を４０℃で終夜真空で乾燥した。さらに該固体を１：１  ＤＣＭ／メタノール溶液で洗浄し、濾過することによって精製し、次に４０℃で真空で乾燥し、副題化合物を灰白色の固体として得た。収量：１４.５ｇ。
MS APCI+ 372/374 [M+H]+
【０２２５】
ii) ８−(ベンジルオキシ)−５−[(１Ｒ)−２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル]キノリン−２(１Ｈ)−オン
段階(i)の生成物(８−(ベンジルオキシ)−５−(ブロモアセチル)キノリン−２(１Ｈ)−オン)(５.０ｇ)を、オーブン乾燥フラスコに入れ、２日間、真空下、４０℃で乾燥し、次いでそれに乾燥ＴＨＦ(１００ml)を加えた。(Ｒ)−(＋)−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン(２.２０ml, トルエン中１.０Ｍ)を加え、該混合物を−１０℃まで冷却した。ボラン−ＴＨＦ錯体(１６.２ml, １.０Ｍ)を、３.５時間かけて、シリンジポンプを用いて加えた。該反応混合物を、−１０から０℃で、１時間撹拌した。メタノール(１００ml)を加え、揮発性物質を真空で除去し、次にメタノール(×３)と共に共沸した。残渣を沸騰アセトニトリル(１４０ml)に溶解し、ゆっくりと放冷し、濾過し、副題化合物を薄黄色の固体として得た。収量：３.８ｇ。
MS APCI+  374/376[M+H]+
【０２２６】
iii) ８−(ベンジルオキシ)−５−((１Ｒ)−２−ブロモ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オン
ＤＭＦ(４ml)中の段階(ii)の生成物(８−(ベンジルオキシ)−５−[(１Ｒ)−２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル]キノリン−２(１Ｈ)−オン)(１.００ｇ)の溶液を撹拌し、０℃に冷却し、それに２,６−ルチジン(０.６２２ml)を滴下し、次にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル トリフレート(１.２３ml)を加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで揮発性物質を一部蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏで、２Ｍ  水性ＨＣｌで、Ｈ２Ｏで、そして飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。該有機物を集め、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、揮発性物質を蒸発させた。Biotage 40S カラムを用いて粗製の物質を精製し、１：１  ＥｔＯＡｃ：イソヘキサンで溶出し、副題化合物を白色の固体として得た。収量：１.３ｇ。
MS APCI+  488/490[M+H]+
【０２２７】
iv) Ｔｅｒｔ−ブチル (ｔｒａｎｓ−４−{[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]アミノ}シクロヘキシル)カルバメート
メタノール(３０ml)中の(２−フェニルエトキシ)アセトアルデヒド(WO 1994/27601)(０.４７ｇ)の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル (ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)カルバメート(Bioorg. Med. Chem. Lett.  2004, 14(20), 5223-5226)(０.６１ｇ)を、次にＨ２Ｏ(０.０５ml)およびＡｃＯＨ(０.０５ml)を、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(０.１８ｇ)を加え、該混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発性物質を真空で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの層間に分配した。さらに有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、そして飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、次いで集め、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、黄色のゴム状物質を得た。カラムクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ中０.５％トリエチルアミンから１％トリエチルアミンまでの段階混合物で溶出し、副題化合物を白色の固体として得た。収量：０.３１ｇ。
MS APCI+ 363 [M+H]+
【０２２８】
(v) Ｔｒａｎｓ−Ｎ−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]シクロヘキサン−１,４−ジアミン 二塩酸塩
段階(iv)の生成物(０.１３ｇ)の溶液を、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(５ml)中で、２時間撹拌した。揮発性物質を真空で蒸発させ、副題化合物を白色の固体として得た。収量：０.２９ｇ。
MS APCI+ 263 [M+H]+
さらに精製することなく次の段階(vi)に用いた。
【０２２９】
(vi) ８−(ベンジルオキシ)−５−{(１Ｒ)−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[(ｔｒａｎｓ−４−{[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン
ＤＭＳＯ(０.３ml)中の、段階(v)の生成物(０.１ｇ)、段階(iii)の生成物(０.１５ｇ)、重炭酸ナトリウム(０.１ｇ)およびヨウ化ナトリウム(９０mg)の混合物を、１４０℃で１時間加熱し、次いで室温まで放冷し、さらに４８時間撹拌した。次いで該混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの層間に分配した。有機物をさらに塩水で洗浄し、集め、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、褐色のゴム状物質として得た。カラムクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ：トリエチルアミン(９：１)混合物で、続いてＥｔＯＡｃ：メタノール(９：１)で溶出し、副題化合物を黄色のゴム状物質として得た。収量：７０mg。
MS APCI+ 670 [M+H]+
【０２３０】
(vii) ８−ヒドロキシ−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(ｔｒａｎｓ−４−{[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン
乾燥ＴＨＦ(１ml)中の段階(vii)の生成物(７mg)の溶液を、トリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(０.０２５ml)で処理し、室温で終夜撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣をエタノール(１０ml)および２Ｍ  水性ＨＣｌ(２ml)に再度溶解し、続いて１０％  パラジウム／炭(０.０５ｇ)を添加し、次いで５bar圧の水素ガス下、終夜撹拌した。該混合物をガラスファイバー・ペーパーで濾過し、溶媒を真空で蒸発させ、橙色の固体を得た。シリカゲル分取プレートクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ／メタノール／水性０.８８０ＮＨ３(６５：３０：５)で溶出し、表題化合物を黄色の固体として得た。収量：２１mg。
MS APCI+ 466 [M+H]+
1H NMR (DMSO) δ 8.20(d, 1H), 7.20(m, 5H), 7.10(d, 1H), 6.94(d, 1H), 6.53(d, 1H), 5.13(m, 1H), 3.61(t, 2H), 3.51(m, 2H), 2.82(m, 5H), 1.91(m, 5H), 1.11(m, 4H)
【０２３１】
実施例３
８−ヒドロキシ−５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−({１−[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]ピペリジン−４−イル}アミノ)エチル]キノリン−２(１Ｈ)−オン
【化５３】
2009529042.tif 000056
【０２３２】
i) ４−[(１Ｒ)−２−アジド−１−ヒドロキシエチル]−８−(ベンジルオキシ)キノリン−２(１Ｈ)−オン
ヨウ化ナトリウム(０.４７ｇ)およびアジ化ナトリウム(０.７４ｇ)を、乾燥ＤＭＳＯ(１０ml)中の実施例２の段階(ii)の生成物(８−(ベンジルオキシ)−５−[(１Ｒ)−２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル]キノリン−２(１Ｈ)−オン)(１.０７ｇ)の溶液に加えた。該反応混合物を６５℃で２時間加熱した。該混合物を室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、層を分離した。さらに水性物質をＥｔＯＡｃ(×４)で抽出し、次いで合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。有機物を集め、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、揮発性物質を真空で除去し、黄色の固体を得た。固体残渣を１：１  ジエチルエーテル／ＥｔＯＡｃで磨砕することによって精製し、副題化合物を白色の固体として得た。収量：０.７１ｇ。
MS APCI+ 337 [M+H]+
【０２３３】
ii) ４−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−８−(ベンジルオキシ)キノリン−２(１Ｈ)−オン
段階(i)の生成物(４−[(１Ｒ)−２−アジド−１−ヒドロキシエチル]−８−(ベンジルオキシ)キノリン−２(１Ｈ)−オン)(０.７１ｇ)を、エタノール(１０ml)およびＴＨＦ(２ml)に溶解し、それにエタノール(５ml)中の１０％  パラジウム／炭(７１mg)の懸濁液を加えた。該反応混合物を、５bar圧で、１４時間水素化し、次いでガラスミクロファイバー・ペーパーで濾過し、真空で濃縮し、副題化合物を鈍い黄色の固体として得た。収量：０.６４ｇ。
MS APCI+ 311 [M+H]+
さらに精製することなく次の段階(iii)に用いた。
【０２３４】
iii) ４−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
段階(ii)の生成物(４−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−８−(ベンジルオキシ)キノリン−２(１Ｈ)−オン)(０.６４ｇ)を、エタノール(２０ml)、メタノール(２ml)および濃塩酸(１.５ml)に溶解し、それにエタノール(５ml)中の１０％  パラジウム／炭(０.２１ｇ)の懸濁液を加えた。該反応混合物を、５bar圧で４時間水素化した。１０％  パラジウム／炭(５０mg)のさらなるアリコートを加え、さらに該混合物を４bar圧で１４時間水素化し、次いでガラスミクロファイバー・ペーパーで濾過し、さらにメタノール／水混合物で洗浄し、続いて真空で濃縮し、鈍い黄色の固体を得た。これをエタノールで磨砕し濾過することによって精製し、副題化合物を黄色の固体として得た。収量：０.３ｇ。
MS APCI+ 221 [M+H]+
1H NMR (DMSO) δ 10.45 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 7.98(s, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.05(m, 1H), 5.20(m, 1H), 3.0(m, 2H)
【０２３５】
iv) ８−[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]−１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカン
ＴＨＦ(４０ml)中の、３−(２−フェニルエトキシ)プロパナール(Sciences Chimiques; 1968,  266(18), 1379-1380)(２.５ｇ)および１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカン(２ｇ)の溶液を、室温で１０分間撹拌した。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(３ｇ)を加え、さらに該混合物を室温で１８時間撹拌した。該反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム(３０ml)でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。有機層を集め、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を減圧下で除去し、無色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィーによって精製し、８００：１５０：５  ＥｔＯＡｃ／メタノール／トリエチルアミンで溶出し、副題化合物を無色の油状物として得た。収量：３.２ｇ。
1H NMR (CDCl3) δ 7.20(m, 5H), 3.95(s, 4H), 3.60(t, 2H), 3.50(t, 2H), 2.95(m, 4H), 2.40(t, 2H), 1.80(m, 6H)
【０２３６】
v) １−[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]ピペリジン−４−オン
ＴＨＦ(２５ml)中の段階(iv)の生成物(８−[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]−１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカン)(１.８８ｇ)の溶液を２Ｍ  水性ＨＣｌ(１５ml)で処理し、全体を、４８時間５０℃として撹拌した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃと飽和水性重炭酸ナトリウムの層間に分配した。有機層を集め、さらに水層をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。有機層を集め、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を減圧下で除去し、無色の油状物を得た。アセトニトリルに溶解した粗製の油状物の溶液を、Argonaut Technologies MP-TsOH(65)樹脂カラム(２ｇ)にアプライすることによって精製し、続いてアセトニトリルで溶出した。純粋な生成物をトリエチルアミン／アセトニトリル混合物で溶出することによって得た。揮発性物質を真空で蒸発させ、副題化合物を無色の油状物として得た。収量：１.６５ｇ。
1H NMR (CDCl3) δ 7.20(m, 5H), 3.65(t, 2H), 3.45(t, 2H), 2.95(t, 2H), 2.80(t, 4H), 2.50(m, 6H), 1.90(m, 2H)
【０２３７】
vi) ８−ヒドロキシ−４−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−({１−[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]ピペリジン−４−イル}アミノ)エチル]キノリン−２(１Ｈ)−オン
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン(２５ml)中の段階(iii)の生成物(４−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン)(０.３ｇ)の溶液を、段階(v)の生成物(１−[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]ピペリジン−４−オン)(０.３６ｇ)で、続いてＡｃＯＨ(０.０８ml)で処理し、室温で３時間撹拌した。次いで、該混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.５８ｇ)で処理し、全体をさらに２４時間撹拌した。揮発性物質を真空でほぼ乾固するまで蒸発させ、次いで該溶液をＳＣＸカートリッジに負荷し、１：１  イソプロパノール／アセトニトリルで溶出した。該生成物を１：１  イソプロパノール／アセトニトリル中１０％  ０.８８０ＮＨ３で溶出し、粗生成物を黄色の油状物として得た。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて、アセトニトリル中９５％  ０.８８０ＮＨ３からアセトニトリル中５０％  ０.８８０ＮＨ３の濃度勾配で溶出することによって精製し、該生成物を黄色の油状物として得た。これをアセトニトリル／水混合物に再度溶解し、次いでそのｐＨをトリフルオロ酢酸でｐＨ  １に調節した。Symmetry(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて、アセトニトリル中９５％水性トリフルオロ酢酸からアセトニトリル中５０％水性トリフルオロ酢酸の濃度勾配で溶出することによって精製を行い、続いてエーテルで磨砕し、表題化合物を灰白色の固体として得た。収量：０.１ｇ。
MS APCI+  466[M+H]+
1H NMR: (DMSO) δ 10.54 - 10.46 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 5H), 6.99 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.25 - 6.21 (m, 1H), 5.35 - 5.28 (m, 1H), 3.59 (t, 4H), 3.48 - 3.29 (m, 4H), 3.16 - 2.86 (m, 4H), 2.81 (t, 2H), 2.34 - 2.20 (m, 2H), 1.92 - 1.69 (m, 4H)
【０２３８】
実施例４
８−ヒドロキシ−５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−({１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}アミノ)エチル]キノリン−２(１Ｈ)−オン
【化５４】
2009529042.tif 000057
【０２３９】
i) ２−(２−フェニルエトキシ)エチル ４−メチルベンゼンスルホネート
ピリジン(５ml)中の２−(２−フェニルエトキシ)エタノール(J. Med. Chem. 1983, 26(11), 1570-1576)(１.１３ｇ)の溶液に、塩化トシル(１.４ｇ)およびＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(２０mg)を室温で加え、さらに１４時間撹拌した。揮発性物質を真空で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと２Ｍ  水性ＨＣｌの層間に分配した。有機層を集め、さらに飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、そして飽和水性ＮａＣｌで、続いてＨ２Ｏで洗浄した。有機層を集め、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を蒸発させ、副題化合物を桃色の油状物として得た。収量：１.４ｇ。
1H NMR (CDCl3) δ 7.80(d, 2H), 7.20(m, 7H), 4.10(m, 2H), 3.60(m, 4H), 2.81(t, 2H), 2.44(s, 3H) 
さらに精製することなく次の段階(ii)に用いた。
【０２４０】
ii) １−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−オン
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン(１５ml)およびトリエチルアミン(４ml)中の、段階(i)の生成物(２−(２−フェニルエトキシ)エチル ４−メチルベンゼンスルホネート)(１.９ｇ)の溶液を、ピペリジン−４−オン塩酸塩(１.１ｇ)で処理した。全体を２時間８５℃とした。冷却した混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃの層間に分配した。有機層を集め、さらに飽和水性ＮａＣｌで、続いてＨ２Ｏで洗浄した。有機層を集め、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を蒸発させ、副題化合物を褐色の油状物として得た。収量：１.６ｇ。
1H NMR (CDCl3) δ 7.30(m, 5H), 3.70(m, 8H), 2.90(m, 3H), 2.80(t, 2H), 2.72(t, 1H), 2.42(t, 2H).
さらに精製することなく次の段階(iii)に用いた。
【０２４１】
iii) ５−[(１Ｒ)−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−({１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}アミノ)エチル]−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン(１０ml)中の段階(ii)の生成物(１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−オン)(０.２２ｇ)の溶液を、実施例５の段階(ii)の生成物(５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン)(０.２８ｇ)で、続いてＡｃＯＨ(０.０５ml)で処理し、室温で２時間撹拌した。次いで該混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.３６ｇ)で処理し、全体をさらに２４時間撹拌した。次いで該反応混合物を０.８８０ＮＨ３(１０ml)で処理し、揮発性物質を真空で除去した。残渣をイソプロパノール(５ml)で希釈し、イソプロパノールで前もって洗浄したArgonaut Technologies MP-TsOH(65)樹脂カラム(４.６ｇ)に負荷した。該カラムを〜５０mlのイソプロパノールで、続いて１：３  ０.８８０ＮＨ３：イソプロパノールで溶出した。生成物含有フラクションを真空で濃縮し、暗黄色の油状物を得た。これを、Biotage 40S カラムを用いて精製し、ＤＣＭ中１％  ＮＨ３−メタノール(７Ｍ)で、メタノールの量を１０％まで増加させて溶出した。続いて２％  ＮＨ３−メタノール(７Ｍ)／１８％  メタノール／８０％  ＥｔＯＡｃで、次いで２％  ＮＨ３−メタノール(７Ｍ)／４８％  メタノール／５０％  ＥｔＯＡｃでフラッシュし、副題化合物を暗黄色の油状物として得た。収量：０.１４ｇ。
MS APCI+ 566 [M+H]+
さらに精製することなく次の段階(iv)に用いた。
【０２４２】
iv) ８−ヒドロキシ−４−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−({１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}アミノ)エチル]キノリン−２(１Ｈ)−オン
段階(iii)の生成物(５−[(１Ｒ)−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−({１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}アミノ)エチル]−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン)(０.１１４ｇ)を、ＴＨＦ(５ml)に懸濁し、それに、トリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(０.２ml)を加えた。該反応混合物を室温で３日間撹拌し、次いでメタノールで希釈し、揮発性物質を蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、イソプロパノールで前もって洗浄したArgonaut Technologies MP-TsOH(65)樹脂カラム(１ｇ)に負荷した。該カラムを３０mlのイソプロパノールで溶出し、続いて１：３  水性ＮＨ３：イソプロパノールで溶出した。生成物含有フラクションを真空で濃縮し、粗生成物を黄色のゴム状物質として得た。逆相ＨＰＬＣによって、Symmetry(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、０.２％水性トリフルオロ酢酸中５〜５０％  アセトニトリルの濃度勾配で溶出し、表題化合物を灰白色の固体として得た。収量：２６mg。
MS APCI(+ve) 452 [M+H]+
1H NMR (DMSO) δ 10.57(s, 1H), 10.50(s, 1H), 9.87(bs, 1H), 9.26(bs, 1H), 8.94(bs, 1H), 8.18(d, 1H), 7.25(m, 6H), 7.00(d, 1H), 6.58(d, 1H), 6.26(bs, 1H), 5.35(d, 1H), 3.70(m, 4H), 3.30(m, 5H), 3.10(m, 2H), 2.85(m, 4H), 2.0(m, 4H)
【０２４３】
実施例５
８−ヒドロキシ−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({４−ヒドロキシ−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン
【化５５】
2009529042.tif 000058
【０２４４】
i) ５−((１Ｒ)−２−アジド−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−８−(ベンジルオキシ)キノリン−２(１Ｈ)−オン
ヨウ化ナトリウム(０.３８ｇ)およびアジ化ナトリウム(０.６０ｇ)を、乾燥ＤＭＳＯ(２０ml)中の実施例２の段階(iii)の生成物(８−(ベンジルオキシ)−５−((１Ｒ)−２−ブロモ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オン)(１.１２ｇ)の溶液に加えた。該反応混合物を６５℃で３時間加熱した。該混合物を室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、層を分離した。該水性物質をさらにＥｔＯＡｃ(×４)で抽出し、次いで合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、集めて、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、揮発性物質を真空で除去した。残渣を、Biotage 40S カラムによって精製し、イソヘキサン中４０％  ＥｔＯＡｃで溶出し、副題化合物を白色の固体として得た。収量：０.９４ｇ。
MS APCI+  451[M+H]+
【０２４５】
ii) ５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
段階(i)の生成物(５−((１Ｒ)−２−アジド−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−８−(ベンジルオキシ)キノリン−２(１Ｈ)−オン)(０.９４ｇ)をエタノール(３３ml)に溶解し、それにエタノール(５ml)中の１０％  パラジウム／炭(０.４９ｇ)の懸濁液を加えた。該反応混合物を５barで４時間水素化し、次いでガラスミクロファイバー・ペーパーで濾過し、真空で濃縮し、副題化合物を黄色の油状物として得た。収量：０.６５ｇ。
MS APCI+  335[M+H]+
【０２４６】
iii) ６−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]−１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン
乾燥ＤＭＳＯ(０.２７ｇ)に、６０％  水素化ナトリウム(６５mg)を室温で加え、続いてヨウ化トリメチルスルホキソニウム(０.２７ｇ)を加え、得られた溶液をさらに２.５時間撹拌した。乾燥ＴＨＦ(２ml)中の実施例４の段階(ii)の生成物(１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−オン)(０.２ｇ)の溶液を、上記の混合物に滴下し、続いてさらに環境温度で１.５時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの層間に分配した。有機層をさらに飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、集めて、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させ、黄色の油状物を得た。収量：０.１４ｇ。
MS APCI+ 262[M+H]+
【０２４７】
iv) ５−{(１Ｒ)−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[({４−ヒドロキシ−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
メタノール(２ml)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０９２ml)中の、段階(ii)の生成物(５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン)(０.２６ｇ)および段階(iii)の生成物(０.５４ｇ)の混合物を、３日間還流した。揮発性物質を真空で蒸発させ、黒色のゴム状物質を得た。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％  ０.８８０ＮＨ３からアセトニトリル中５％  ０.８８０ＮＨ３の濃度勾配で溶出し、副題化合物を黄色の泡状物質として得た。収量：７９mg。
MS APCI+ 596 [M+H]+
【０２４８】
v) ８−ヒドロキシ−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({４−ヒドロキシ−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン
ＴＨＦ(１０ml)中の段階(iv)の生成物(５−{(１Ｒ)−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[({４−ヒドロキシ−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン)(８０mg)を、トリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(０.０３３ml)で処理し、室温でさらに１８時間撹拌した。揮発性物質を真空で蒸発させ、黄色の泡状物質を得た。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％  ０.８８０ＮＨ３からアセトニトリル中５％  ０.８８０ＮＨ３の濃度勾配で溶出し、表題化合物を黄色の泡状物質として得た。収量：６２mg。
MS APCI+ 482[M+H]+
1H NMR (DMSO) δ 8.20(d, 1H), 7.20(m, 5H), 7.10(d, 1H), 6.90(d, 1H), 6.50(d, 1H), 5.00(m, 1H), 3.55(t, 2H), 3.50(m, 2H), 2.70(m, 2H), 2.40(m, 2H), 2.40(m, 9H), 1.50(m, 4H) 
【０２４９】
実施例６
Ｎ−ベンジル−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド
【化５６】
2009529042.tif 000059
【０２５０】
i) ３−(４−オキソピペリジン−１−イル)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＨＣｌ３(３０ml)中のピペリジン−４−オン(１ｇ)の溶液に、３−ブロモプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.２ml)を、続いてトリエチルアミン(１.８ml)を加えた。該反応混合物を１８時間還流した。該混合物を室温まで放冷し、次いでＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、層を分離した。水性物質をさらにＥｔＯＡｃ(×２)で抽出し、次いで合わせた有機抽出物を、水で、続いて飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、集めて、乾燥した(ＭｇＳＯ４)。揮発性物質を真空で除去し、副題化合物を橙色の油状物として得た。収量：０.９２ｇ。
1H NMR (CDCl3) δ 2.81 - 2.75 (m, 6H), 2.47 - 2.42 (m, 6H), 1.46 (s, 9H).
【０２５１】
ii) ３−(４−{[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＮＭＰ(１５ml)中の段階(i)の生成物(３−(４−オキソピペリジン−１−イル)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル)(２.０９ｇ)の溶液を、実施例３の段階(ii)の生成物(４−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−８−(ベンジルオキシ)キノリン−２(１Ｈ)−オン)(１.５３ｇ)で、続いてＡｃＯＨ(０.２８ml)で、次いで粉末状モレキュラー・シーブで処理し、室温で７時間撹拌した。次いで該混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１.９５ｇ)で処理し、全体をさらに１８時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた油状物を、Varian Bond Elut SCX 樹脂カラム(５０ｇ)で負荷した。該カラムを、５０mlの１：１  イソプロパノール：アセトニトリルで、続いて１：２：２  ０.８８０ＮＨ３：イソプロパノール：アセトニトリルで溶出した。生成物含有フラクションを真空で濃縮し、油状物を得た。これを、Biotage カラムを用いて精製し、ＤＣＭ中８％  メタノールで、メタノールの量を２０％まで増加させて溶出し、副題化合物を暗橙色の油状物として得た。収量：１.６６ｇ。
MS APCI+ 546 [M+H]+
1H NMR (DMSO) δ 10.38 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.46 - 1.08 (m, 16H), 1.39 - 1.38 (m, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), -0.18 (s, 3H).
【０２５２】
iii) ３−(４−{[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパン酸
ＴＦＡ(１０ml)中の段階(ii)の生成物(３−(４−{[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル)の溶液を、室温で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、メタノール(×２)と共に共沸した。得られた残渣を、Varian Bond Elut SCX 樹脂カラム(５０ｇ)に負荷した。該カラムを、５０mlの１：１  イソプロパノール：アセトニトリルで、続いて１：２：２  ０.８８０ＮＨ３：イソプロパノール：アセトニトリルで溶出した。生成物含有フラクションを真空で濃縮し、副題化合物を暗黄色の油状物として得た。収量：１.３ｇ。
MS APCI+ 490 [M+H]+
【０２５３】
iv) Ｎ−ベンジル−３−(４−{[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド
ＤＭＦ(８ml)中の、段階(iii)の生成物(３−(４−{[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパン酸)(０.２５ｇ)、ベンジルアミン(０.５６ml)、トリエチルアミン(０.２１ml)およびＨＡＴＵ(０.３５ｇ)の混合物を、室温で４８時間撹拌し、次いで揮発性物質を真空で除去した。得られた残渣を、Varian Bond Elut SCX 樹脂カラム(１０ｇ)に負荷した。該カラムを、５０mlの１：１  イソプロパノール：アセトニトリルで、続いて１：２：２  ０.８８０ＮＨ３：イソプロパノール：アセトニトリルで溶出した。生成物含有フラクションを真空で濃縮し、さらに Biotage カラムを用いて精製し、１：９  メタノール：ＤＣＭ中５％  ＮＨ３−メタノール(７Ｍ)で溶出し、副題化合物を暗橙色の油状物として得た。収量：０.２ｇ。
MS APCI+ 579 [M+H]+
【０２５４】
v) Ｎ−ベンジル−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド
ＴＨＦ(５ml)中の段階(iv)の生成物(Ｎ−ベンジル−３−(４−{[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド)(０.２０ｇ)を、トリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(０.２８ml)で処理し、室温で１８時間撹拌した。揮発性物質を真空で蒸発させ、得られた残渣を、Varian Bond Elut SCX 樹脂カラム(１０ｇ)に負荷した。該カラムを、５０mlの１：１  イソプロパノール：アセトニトリルで、続いて１：２：２  ０.８８０ＮＨ３：イソプロパノール：アセトニトリルで溶出した。生成物含有フラクションを真空で濃縮し、さらに逆相ＨＰＬＣを用いて、Symmetry(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、０.２％水性ＴＦＡ中０〜５０％  アセトニトリルの濃度勾配で溶出し、表題化合物を灰白色の固体として得た。収量：０.１１ｇ。
MS APCI+ 465 [M+H]+
1H NMR (DMSO) δ 10.55 - 10.46 (m, 2H), 8.16 (d, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 5H), 7.18 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.30 - 6.20 (m, 1H), 5.36 - 5.29 (m, 1H), 4.30 (d, 2H), 3.79 - 3.47 (m, 8H), 3.16 - 3.07 (m, 2H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 2H), 2.35 - 2.20 (m, 1H), 1.93 - 1.71 (m, 1H).
【０２５５】
実施例７
Ｎ−ベンジル−３−[４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)ピペリジン−１−イル]プロパンアミド
【化５７】
2009529042.tif 000060
【０２５６】
i) ４−[４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル]酪酸ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物を、実施例６の段階(i)に概略した手順に従って、ＣＨＣｌ３(４０ml)中のピペリジン−４−イルメタノール(２ｇ)、３−ブロモプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３.９ml)、トリエチルアミン(２.８ml)を用いて１８時間還流して製造し、副題化合物を橙色の油状物として得た。収量：３ｇ。
1H NMR (CDCl3) δ 3.57 - 3.47 (m, 2H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.77 - 2.66 (m, 2H), 2.53 - 2.42 (m, 2H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 1.57 - 1.24 (m, 12H).
【０２５７】
ii) ３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)ピペリジン−１−イル]プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
塩化オキサリル(０.６７ml)を、ＤＣＭ(３０ml)中の冷却(−７８℃)したＤＭＳＯ(０.５７ml)の溶液に滴下し、３０分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ中の段階(i)の生成物(４−[４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル]酪酸ｔｅｒｔ−ブチル)(１.５ｇ)の溶液を、１０分かけて滴下し、−７８℃でさらに１時間撹拌した。トリエチルアミン(１.９ml)を添加した後、該反応混合物を室温まで昇温し、さらに１８時間撹拌し、次いでＤＣＭおよびＨ２Ｏで希釈し、層を分離した。水性物質をさらにＤＣＭで抽出し、次いで合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、集めて乾燥した(ＭｇＳＯ４)。揮発性物質を真空で除去し、中間体化合物(４−(４−ホルミルピペリジン−１−イル)酪酸ｔｅｒｔ−ブチル)を橙色の油状物として得た。収量：１.５ｇ。
副題化合物を、実施例６の段階(ii)に記載した手順に従って、上記の中間体化合物(４−(４−ホルミルピペリジン−１−イル)酪酸ｔｅｒｔ−ブチル)(０.４８ｇ)、実施例３の段階(ii)の生成物(４−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−８−(ベンジルオキシ)キノリン−２(１Ｈ)−オン)(０.３４ｇ)を用いて、続いてＮＭＰ(１５ml)中のＡｃＯＨ(０.０６ml)を用いて、室温で２時間で製造した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.４２ｇ)を続いて加え、さらに２時間撹拌し、副題化合物を黄色の油状物として得た。収量：０.５３ｇ。
MS APCI+ 560 [M+H]+
1H NMR (DMSO) δ 8.24 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.13 - 5.07 (m, 1H), 2.82 - 0.99 (m, 17H), 1.40 (s, 9H), 0.83 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), -0.18 (s, 3H).
【０２５８】
iii) ３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)ピペリジン−１−イル]プロパン酸
副題化合物を、実施例６の段階(iii)に概略した手順に従って、段階(ii)の生成物(３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)ピペリジン−１−イル]プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル)(０.５３ｇ)を用いて、ＴＦＡ(２０ml)中、室温で１時間で製造し、副題化合物を暗黄色の油状物として得た。収量：０.２４ｇ。
MS APCI+ 504 [M+H]+
【０２５９】
iv) Ｎ−ベンジル−３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)ピペリジン−１−イル]プロパンアミド
副題化合物を、実施例６の段階(iv)に概略した手順に従って、ＤＭＦ(６ml)およびアセトニトリル(３ml)中の段階(iii)の生成物(３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)ピペリジン−１−イル]プロパン酸)(０.１７ｇ)、ベンジルアミン(０.３７ml)、トリエチルアミン(０.１４ml)およびＨＡＴＵ(０.３４ｇ)の溶液を用いて、室温で３０分間で製造し、副題化合物を暗黄色の油状物として得た。収量：０.２ｇ。
MS APCI+ 593 [M+H]+
【０２６０】
v) Ｎ−ベンジル−３−[４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)ピペリジン−１−イル]プロパンアミド
副題化合物を、実施例６の段階(v)に概略した手順に従って、段階(iv)の生成物(Ｎ−ベンジル−３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)ピペリジン−１−イル]プロパンアミド)(０.２ｇ)の溶液を用いて、トリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(０.３０ml)と共に、ＴＨＦ(５ml)中、室温で３時間で製造し、表題化合物を灰白色の固体として得た。収量：７０mg。
MS APCI+ 479 [M+H]+
1H NMR (DMSO) δ 8.17 (d, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.34 (d, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.58 - 2.85 (m, 11H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 2H).
【０２６１】
実施例８
５−[(１Ｒ)−２−({１−[３−(３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−３−オキソプロピル]ピペリジン−４−イル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
【化５８】
2009529042.tif 000061
【０２６２】
i) ５−[(１Ｒ)−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−({１−[３−(３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−３−オキソプロピル]ピペリジン−４−イル}アミノ)エチル]−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
副題化合物を、実施例６の段階(iv)に概略した手順に従って、ＤＭＦ(５ml)中の実施例６の段階(iii)の生成物(３−(４−{[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパン酸)(０.２２ｇ)、１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン(０.１２ｇ)、トリエチルアミン(０.１７ml)およびＨＡＴＵ(０.３１ｇ)の溶液を用いて、室温で１０分間で製造し、副題化合物を暗黄色の油状物として得た。収量：０.２７ｇ。
MS APCI+ 605 [M+H]+
【０２６３】
ii) ５−[(１Ｒ)−２−({１−[３−(３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−３−オキソプロピル]ピペリジン−４−イル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
副題化合物を、実施例６の段階(v)に概略した手順に従って、段階(i)の生成物(５−[(１Ｒ)−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−({１−[３−(３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−３−オキソプロピル]ピペリジン−４−イル}アミノ)エチル]−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン)(０.２７ｇ)の溶液を用いて、トリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(０.３６ml)と共に、ＴＨＦ(５ml)中、室温で１８時間で製造し、表題化合物を灰白色の固体として得た。収量：０.１４ｇ。
MS APCI+ 491 [M+H]+
1H NMR (DMSO) δ 8.16 (1H, d), 7.22 - 7.15 (5H, m), 6.99 (1H, d), 6.59 (1H, d), 5.36 - 5.30 (1H, m), 4.64 (2H, d), 3.99 - 1.73 (19H, m).
【０２６４】
実施例９
３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(２−フェニルエチル)プロパンアミド
【化５９】
2009529042.tif 000062
【０２６５】
i) ３−(４−{[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(２−フェニルエチル)プロパンアミド
副題化合物を、実施例６の段階(iv)に概略した手順に従って、ＤＭＦ(５ml)中の実施例６の段階(iii)の生成物(３−(４−{[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパン酸)(０.２２ｇ)、２−フェニルエタンアミン(０.１１ｇ)、トリエチルアミン(０.１７ml)およびＨＡＴＵ(０.３１ｇ)の溶液を用いて、室温で１０分間で製造し、副題化合物を暗黄色の油状物として得た。収量：０.２７ｇ。
MS APCI+ 593 [M+H]+
【０２６６】
ii) ３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(２−フェニルエチル)プロパンアミド
副題化合物を、実施例６の段階(v)に概略した手順に従って、段階(i)の生成物(３−(４−{[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(２−フェニルエチル)プロパンアミド)(０.２７ｇ)の溶液を用いて、トリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(０.３６ml)と共に、ＴＨＦ(５ml)中、室温で１８時間で製造し、表題化合物を灰白色の固体として得た。収量：９０mg。
MS APCI+ 479 [M+H]+
1H NMR (DMSO) δ 8.16 (d, 1H), 7.35 - 7.15 (m, 6H), 6.99 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.37 - 5.29 (m, 1H), 3.59 - 1.68 (m, 19H).
【０２６７】
実施例１０
Ｎ−(３−クロロベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド
【化６０】
2009529042.tif 000063
【０２６８】
i) ３−(４−{[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(２−クロロベンジル)プロパンアミド
副題化合物を、実施例６の段階(iv)に概略した手順に従って、ＤＭＦ(５ml)中の実施例６の段階(iii)の生成物(３−(４−{[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパン酸)(０.２２ｇ)、１−(２−クロロフェニル)メタンアミン(０.１３ｇ)、トリエチルアミン(０.１７ml)およびＨＡＴＵ(０.３１ｇ)の溶液を用いて、室温で１８時間で製造し、副題化合物を暗黄色の油状物として得た。収量：０.２８ｇ。
MS APCI+ 613 [M+H]+
【０２６９】
ii) Ｎ−(２−クロロベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド
副題化合物を、実施例６の段階(v)に概略した手順に従って、段階(i)の生成物(３−(４−{[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(２−クロロベンジル)プロパンアミド)(０.２８ｇ)の溶液を用いて、トリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(０.３６ml)と共に、ＴＨＦ(５ml)中、室温で１８時間で製造し、表題化合物を灰白色の固体として得た。収量：０.１８ｇ。
MS APCI+ 499 [M+H]+
1H NMR (DMSO) δ 8.16 (d, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.36 - 5.30 (m, 1H), 4.40 - 1.70 (m, 17H).
【０２７０】
実施例１１
３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(２−メトキシベンジル)プロパンアミド
【化６１】
2009529042.tif 000064
【０２７１】
i) ３−(４−{[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(２−メトキシベンジル)プロパンアミド
副題化合物を、実施例６の段階(iv)に概略した手順に従って、ＤＭＦ(５ml)中の実施例６の段階(iii)の生成物(３−(４−{[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパン酸)(０.２２ｇ)、１−(２−メトキシフェニル)メタンアミン(０.１２ｇ)、トリエチルアミン(０.１７ml)およびＨＡＴＵ(０.３１ｇ)の溶液を用いて、室温で１８時間で製造し、副題化合物を暗黄色の油状物として得た。収量：０.２７ｇ。
MS APCI+ 609 [M+H]+
【０２７２】
ii) ３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(２−メトキシベンジル)プロパンアミド
副題化合物を、実施例６の段階(v)に概略した手順に従って、段階(i)の生成物(３−(４−{[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(２−メトキシベンジル)プロパンアミド)(０.２７ｇ)の溶液を用いて、トリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(０.３６ml)と共に、ＴＨＦ(５ml)中、室温で１８時間で製造し、表題化合物を灰白色の固体として得た。収量：０.１３ｇ。
MS APCI+ 495 [M+H]+
1H NMR (DMSO) δ 8.16 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 6.91 (t, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.36 - 5.30 (m, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.73 - 1.70 (m, 15H).
【０２７３】
実施例１２
Ｎ−(４−シアノベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド
【化６２】
2009529042.tif 000065
【０２７４】
i) ３−(４−{[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(４−シアノベンジル)プロパンアミド
副題化合物を、実施例６の段階(iv)に概略した手順に従って、ＤＭＦ(５ml)中の実施例６の段階(iii)の生成物(３−(４−{[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパン酸)(０.２２ｇ)、４−(アミノメチル)ベンゾニトリル(０.１２ｇ)、トリエチルアミン(０.１７ml)およびＨＡＴＵ(０.３１ｇ)の溶液を用いて、室温で１８時間で製造し、副題化合物を暗黄色の油状物として得た。収量：０.２７ｇ。
MS APCI+ 604 [M+H]+
【０２７５】
ii) Ｎ−(４−シアノベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド
副題化合物を、実施例６の段階(v)に概略した手順に従って、段階(i)の生成物(３−(４−{[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(４−シアノベンジル)プロパンアミド)(０.２７ｇ)の溶液を用いて、トリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(０.３６ml)と共に、ＴＨＦ(５ml)中、室温で１８時間で製造し、表題化合物を灰白色の固体として得た。収量：０.１ｇ。
MS APCI+ 490 [M+H]+
1H NMR (DMSO) δ 8.17 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.59 (d, 1H), 5.37 - 5.30 (m, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.71 - 1.70 (m, 15H).
【０２７６】
実施例１３
Ｎ−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド
【化６３】
2009529042.tif 000066
【０２７７】
i) ３−(４−{[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシベンジル)プロパンアミド
副題化合物を、実施例６の段階(iv)に概略した手順に従って、ＤＭＦ(５ml)中の実施例６の段階(iii)の生成物(３−(４−{[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパン酸)(０.２２ｇ)、２−(アミノメチル)フェノール(０.１２ｇ)、トリエチルアミン(０.１７ml)およびＨＡＴＵ(０.３１ｇ)の溶液を用いて、室温で１８時間で製造し、副題化合物を暗黄色の油状物として得た。収量：０.２７ｇ。
MS APCI+ 595 [M+H]+
【０２７８】
ii) Ｎ−(２−ヒドロキシベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド
副題化合物を、実施例６の段階(v)に概略した手順に従って、段階(i)の生成物(３−(４−{[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシベンジル)プロパンアミド)(０.２７ｇ)の溶液を用いて、トリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(０.３６ml)と共に、ＴＨＦ(５ml)中、室温で１８時間で製造し、表題化合物を灰白色の固体として得た。収量：０.１４ｇ。
MS APCI+ 481 [M+H]+
1H NMR (DMSO) δ 8.15 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.35 - 5.29 (m, 1H), 4.23 (d, 2H), 3.63 - 1.68 (m, 15H).
【０２７９】
実施例１４
８−ヒドロキシ−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({(３Ｒ)−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−３−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン
【化６４】
2009529042.tif 000067
【０２８０】
i) (３Ｓ)−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−３−カルボン酸エチル
ＤＣＭ(１２ml)中の(２−フェニルエトキシ)酢酸(０.６ｇ)(J. Med. Chem. 1983, 26 (11), 1570)の溶液に、塩化オキサリル(１.６ml)を、続いて１滴のＤＭＦを加え、全体を室温で３時間撹拌した。次いで揮発性物質を真空で蒸発させ、残渣をＤＣＭ(×３)と共に共沸した。乾燥ＴＨＦ(５ml)を加え、次いでこの懸濁液を乾燥ＴＨＦ(１２ml)およびトリエチルアミン(２.２５ml)中の(３Ｓ)−ピペリジン−３−カルボン酸エチル酒石酸塩(１.０ｇ)の混合物に、３℃で一挙に加えた。さらに該混合物を１０分間撹拌した後、温度を室温まで昇温し、さらに２.５時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの層間に分配した。さらに有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で、次いで飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、集めて、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を蒸発させ、橙黄色の油状物を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、４：６  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出し、副題化合物を澄明な油状物として得た。収量：０.３６ｇ。
MS APCI+ 320 [M+H]+
【０２８１】
ii) {(３Ｓ)−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−３−イル}メタノール
乾燥ＴＨＦ(１.４ml)中の段階(i)の生成物((３Ｓ)−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−３−カルボン酸エチル)(０.３６ｇ)の溶液を、ＴＨＦ(５.６ml)中の水素化リチウムアルミニウム(１.８ml, ＴＨＦ中１.０Ｍ)の溶液に、窒素下で滴下した。２.５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ(０.８６ml)を滴下し、続いて水(１.４３ml)を滴下した。該混合物をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＣｌの層間に分配した。有機相を集めて、次いで該生成物を１Ｎ  ＨＣｌに抽出し、続いて水層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、該生成物をＤＣＭに抽出した。有機相を集め、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を蒸発させ、副題化合物を黄色のゴム状物質として得た。収量：０.２３ｇ。
MS APCI+ 264 [M+H]+
【０２８２】
iii) (３Ｓ)−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−３−カルボアルデヒド
ＤＣＭ(１.５ml)中の塩化オキサリル(０.０８６ml)に、−７８℃でＤＭＳＯ(０.０７ml)を滴下した。３５分後、ＤＣＭ(１.５ml)中の段階(ii)の生成物({(３Ｓ)−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−３−イル}メタノール)(０.２３ｇ)の溶液を−６５℃で滴下した。さらに該混合物を−７０℃で３時間撹拌した後、トリエチルアミン(０.２７ml)を添加し、１８時間撹拌しながら該混合物を室温に至らしめた。揮発性物質を真空で蒸発させ、残渣をトルエン(×２)と共に共沸し、副題化合物を澄明なゴム状物質として得た。さらに精製することなくこれを段階(iv)に用いた。収量：０.２ｇ。
【０２８３】
iv) ５−{(１Ｒ)−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[({(３Ｒ)−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−３−イル}メチル)アミノ]エチル}−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
段階(iii)の粗生成物をメタノール(７ml)に溶解した。実施例５の段階(ii)の生成物(５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン)(０.２ｇ)を、ＡｃＯＨ(０.０３７ml)と共に加えた。室温で２時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(４１mg)を加え、該反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと水の層間に分配した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、集めて、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を蒸発させ、黄色の泡状物質を得た。シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ／メタノール／アンモニア混合物で溶出し、副題化合物を黄色の泡状物質として得た。収量：０.２７ｇ。
MS APCI+ 580 [M+H]+
【０２８４】
v) ８−ヒドロキシ−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({(３Ｒ)−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−３−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン
乾燥ＴＨＦ(１０ml)中の段階(iv)の生成物(５−{(１Ｒ)−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[({(３Ｒ)−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−３−イル}メチル)アミノ]エチル}−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン)(０.２７ｇ)の溶液を、トリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(０.７６ml)で処理し、全体をさらに室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を、ACE(登録商標)カラムの逆相ＨＰＬＣによって精製し、０.２％水性ＴＦＡ中０〜５０％  アセトニトリルの濃度勾配で溶出し、Ｅｔ２Ｏで磨砕した後、表題化合物を灰白色の固体として得た。収量：０.１９ｇ。
MS APCI+ 466 [M+H]+
1H NMR (DMSO) δ 10.50 (bs, 1H), 9.75 (bs, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.24 (m, 6H), 6.99 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.23 (bs, 1H), 5.34 (bd, 1H), 3.75 (bs, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.25 (bs, 2H), 3.10 (bs, 1H), 2.80 (m, 5H), 2.27 (bs, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.10 (m, 1H).
【０２８５】
実施例１５
８−ヒドロキシ−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({４−ヒドロキシ−１−[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン
【化６５】
2009529042.tif 000068
【０２８６】
i) ６−[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]−１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン
副題化合物を、実施例５の段階(iii)に概略した手順に従って、実施例３の段階(v)の生成物(１−[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]ピペリジン−４−オン)(０.５ｇ)、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(０.６３ｇ)、６０％  水素化ナトリウム(０.１５ｇ)およびＤＭＳＯ(４ml)の溶液を用いて製造し、副題化合物を無色の油状物として得た。収量：０.５ｇ。
1H NMR (DMSO) δ 7.30 (m, 5H), 3.56 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.42 (t, 4H), 2.31 (t, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.40 (m, 2H). 
【０２８７】
ii) ５−{(１Ｒ)−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[({４−ヒドロキシ−１−[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
副題化合物を、実施例５の段階(iv)に概略した手順に従って、メタノール(１０ml)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０９２ml)中の段階(i)の生成物(６−[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]−１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン)(０.２６ｇ)および実施例５の段階(ii)の生成物(５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン)(０.３２ｇ)の溶液を用いて、これを２４時間還流して製造した。揮発性物質を真空で蒸発させ、褐色のゴム状物質を得た。シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中１０％  メタノールで溶出し、副題化合物を黄色の泡状物質として得た。収量：０.１７ｇ。
MS APCI+ 610 [M+H]+
【０２８８】
iii) ８−ヒドロキシ−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({４−ヒドロキシ−１−[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン
表題化合物を、実施例５の段階(v)に概略した手順に従って、ＴＨＦ(５ml)中の段階(ii)の生成物(５−{(１Ｒ)−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[({４−ヒドロキシ−１−[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン)(０.１７ｇ)の溶液を用いて、トリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(０.２３ml)で処理して製造した。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％  ０.８８０ＮＨ３からアセトニトリル中５％  ０.８８０ＮＨ３の濃度勾配で溶出し、続いてＥｔ２Ｏで磨砕し、表題化合物を灰白色の固体として得た。収量：５６mg。
MS APCI+ 496[M+H]+
1H NMR (DMSO) δ 10.55 (s, 2H), 8.20 (d, 1H), 7.20 (m, 6H), 7.00 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.40 (m, 1H), 3.60 (t, 4H), 3.40 (m, 4H), 3.10 (m, 6H), 2.82 (t, 2H), 1.80 (m, 6H).
【０２８９】
実施例１６
８−ヒドロキシ−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({４−メチル−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン
【化６６】
2009529042.tif 000069
【０２９０】
i) ４−シアノ−４−メチルピペリジン塩酸塩
ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(９ml)を、４−シアノ−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(WO 03/042174(A1))(０.７９４ｇ)に加えた。１.５時間後、濃厚な白色の沈殿物が形成し、該反応混合物を真空で濃縮し、副題化合物をクリーム色の綿状固体として得た。収量：０.５６９ｇ。
1H NMR (DMSO) δ 9.03 (s, 2H), 3.36 - 3.30 (m, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 2H), 2.10 (d, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.39 (s, 3H).
【０２９１】
ii) ４−メチル−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−カルボニトリル
実施例４の段階(i)の生成物(２−(２−フェニルエトキシ)エチル ４−メチルベンゼンスルホネート)(１.３４４ｇ)および段階(i)の生成物(４−シアノ−４−メチルピペリジン塩酸塩)(０.５６９ｇ)の混合物を、ＮＭＰ(１２ml)に溶解し、トリエチルアミン(３ml)を加えた。該反応混合物を８５℃で３時間加熱し、次いで放冷し、ＥｔＯＡｃと水の層間に分配した。層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３で、水で、そして飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。該残渣をイソプロパノールで希釈し、次いで、Varian SCX カラム(５０ｇ)に負荷した。該カラムをイソプロパノールで、次いで１：３  ０.８８０ＮＨ３／イソプロパノールで溶出し、副題化合物を〜１モル当量のＮＭＰを含む褐色の油状物として得た。収量：０.６９１ｇ。
1H NMR (CDCl3) δ 7.30 - 7.19 (m, 5H), 3.66 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 2.91 - 2.87 (m, 4H), 2.61 (t, 2H), 2.35 - 2.30 (m, 2H), 1.89 - 1.85 (m, 2H), 1.58 (td, 2H), 1.37 (s, 3H).
【０２９２】
iii) ８−(ベンジルオキシ)−５−{(１Ｒ)−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[({４−メチル−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン
水素化リチウムアルミニウム(１５ml,ＴＨＦ中１Ｍ)を、乾燥ＴＨＦ(１０ml)中の段階(ii)の生成物(４−メチル−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−カルボニトリル)(０.６９１ｇ)の冷却(−７８℃)した溶液に、ゆっくりと加えた。該反応混合物を室温まで徐々に昇温し、終夜撹拌した。それを氷中で冷却し、次いでＥｔＯＡｃ(５ml)を、続いてイソプロパノールを注意深く加えた。さらなる発泡が起こらなくなったとき、該反応混合物を氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(×１０)で抽出した。合わせた有機抽出物を、１０％  水性酒石酸ナトリウムカリウムで、続いて水で、そして飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、揮発性物質を真空で除去し、中間体化合物(１−{４−メチル−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メタンアミン)を薄黄色の油状物として得た(０.４５５ｇ)。これをさらに精製することなく用いた。
【０２９３】
ＤＭＳＯ(１ml)中の、実施例２の段階(iii)の生成物(８−(ベンジルオキシ)−５−((１Ｒ)−２−ブロモ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オン)(０.４０３ｇ)、上で製造した中間体化合物(１−{４−メチル−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メタンアミン)(０.２２８ｇ)、ヨウ化ナトリウム(０.２４７ｇ)および重炭酸ナトリウム(０.２７７ｇ)の混合物を、１００℃で８時間加熱し、次いでＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、水性物質をさらにＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。Biotageのクロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配＝１：４：９５から３：１２：８５  ＮＨ３−メタノール(７Ｍ)：メタノール：ＥｔＯＡｃ)、副題化合物を黄色の油状物として得た。収量：０.３１１ｇ。
MS APCI+ 684 [M+H]+
【０２９４】
iv) ８−(ベンジルオキシ)−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({４−メチル−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン
段階(iii)の生成物(８−(ベンジルオキシ)−５−{(１Ｒ)−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[({４−メチル−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン)(０.３１１ｇ)を、ＴＨＦ(５ml)に溶解し、トリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(０.２５ml)で処理した。該反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで揮発性物質を蒸発させ、副題化合物を黄色の油状物として得た。これをさらに精製することなく用いた。収量：０.２５９ｇ。
MS APCI+ 570 [M+H]+
【０２９５】
v) ８−ヒドロキシ−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({４−メチル−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン
１：１  ＤＣＭ：メタノール(５ml)中の、水酸化パラジウム(２０ｗｔ％, 炭素上, 湿った, ７０mg)の懸濁液を、段階(iv)の生成物(８−(ベンジルオキシ)−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({４−メチル−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン)(０.２５９ｇ)の溶液に加え、４barで３.５時間水素化した。触媒を除去し、溶媒を蒸発させ、次いで粗製の物質を逆相ＨＰＬＣによって、Symmetry(登録商標) カラムを用いて精製し、０.２％水性ＴＦＡ中の１０〜４０％  アセトニトリルの濃度勾配で溶出し、表題化合物のジトリフルオロ酢酸塩を薄黄色の固体として得た。収量：０.１５０ｇ。
MS APCI+ 480 [M+H]+
1H NMR (90℃, DMSO) δ 8.22 (d, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 5H), 7.14 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.46 - 5.42 (m, 1H), 3.77 - 3.74 (m, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.29 - 3.26 (m, 4H), 3.20 - 3.17 (m, 4H), 3.12 - 3.10 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 1.86 - 1.65 (m, 4H), 1.16 (s, 3H).
【０２９６】
実施例１７
Ｎ−ベンジル−４−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)ブタンアミド
【化６７】
2009529042.tif 000070
【０２９７】
i) ４−(４−オキソピペリジン−１−イル)酪酸ｔｅｒｔ−ブチル
重炭酸ナトリウム(１.３１ｇ)およびヨウ化カリウム(８７mg)を、メチルイソブチルケトン(２５ml)中の、ピペリジン−４−オン塩酸塩一水和物(０.８０ｇ)および４−ブロモ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.０ｇ)の溶液に加えた。該反応混合物を４時間還流し、次いで放冷し、溶媒を一部蒸発させた。残渣をＤＣＭおよび水に溶解し、層を分離し、有機層を１０％水性チオ硫酸ナトリウムで、水で、そして飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、揮発性物質を真空で除去した。Biotage クロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配＝ＤＣＭ中０〜１０％メタノール)、副題化合物を橙色の油状物として得た。収量：０.６９７ｇ。
1H NMR (CDCl3) δ 2.75 (t, 4H), 2.43 - 2.51 (m, 6H), 2.31 (t, 2H), 1.82 (quintet, 2H), 1.46 (s, 9H).
【０２９８】
ii) ４−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)酪酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３の段階(iii)の生成物(４−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン)(０.１５４ｇ)および段階(i)の生成物(４−(４−オキソピペリジン−１−イル)酪酸ｔｅｒｔ−ブチル)(０.１８８ｇ)を、一部ＮＭＰ(５ml)に溶解し、ＡｃＯＨ(４０μｌ)を加えた。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、さらにＮＭＰ(５ml)を加えた。さらに２時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.２５４ｇ)を加えた。該反応混合物を終夜室温で撹拌し、次いで０.８８０水性ＮＨ３(１０ml)を加え、揮発性物質を真空で除去した。残渣をイソプロパノールで希釈し、Varian SCX カラム(１０ｇ)に負荷し、これを５０mlのイソプロパノールで、続いて１：３  水性ＮＨ３：イソプロパノールで溶出した。該塩基性洗浄液を真空で濃縮し、副題化合物を暗黄色の油状物として得た。収量：０.２７ｇ。
MS APCI+ 446 [M+H]+
【０２９９】
iii) ４−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)酪酸
ＴＦＡ(１.５ml)を、段階(ii)の生成物(４−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)酪酸ｔｅｒｔ−ブチル)(０.２７ｇ)に加え、該混合物を２時間撹拌した。該混合物を真空で濃縮し、次いでイソプロパノールで希釈し、０.８８０水性ＮＨ３で中性にし、濃縮した後、Varian SCX カラム(１０ｇ)に負荷した。該カラムを、イソプロパノールで、次いで１：３  ０.８８０水性ＮＨ３：イソプロパノールで溶出し、副題化合物を黄色の固体として得た。収量：０.２６７ｇ。
MS APCI+ 390 [M+H]+
【０３００】
iv) Ｎ−ベンジル−４−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)ブタンアミド
段階(iii)の生成物(４−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)酪酸)(０.２６７ｇ)を、ＤＭＦ(３ml)に溶解し、次いでベンジルアミン(０.６５ml)、トリエチルアミン(０.２５ml)およびＨＡＴＵ(０.４６ｇ)を加えた。２時間後、さらにＨＡＴＵ(０.５１ｇ)を加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＤＭＦを一部蒸発させ、残渣を１：１  イソプロパノール：水に溶解し、２Ｍ  水性ＨＣｌで中性にし、濾過した。濾液を Varian SCX カートリッジ(１０ｇ)に負荷し、イソプロパノールで洗浄し、次いで１：３  ０.８８０水性ＮＨ３：イソプロパノールで溶出し、粗生成物を得た。これを、逆相ＨＰＬＣによって、Symmetry(登録商標) カラムを用いて精製し、０.２％水性ＴＦＡ中１０〜５０％  アセトニトリルの濃度勾配で溶出し、表題化合物のジトリフルオロ酢酸塩を薄黄褐色の固体として得た。収量：０.１１０ｇ。
MS APCI+ 479 [M+H]+
1H NMR (DMSO) δ 10.50 (s, 2H), 9.75 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.49 (t, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 5H), 7.17 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.33 (d, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.62 - 3.59 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.15 - 2.91 (m, 6H), 2.33 - 2.25 (m, 4H), 1.92 - 1.78 (m, 4H).
【０３０１】
実施例１８
８−ヒドロキシ−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({４−メトキシ−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン
【化６８】
2009529042.tif 000071
【０３０２】
i) ４−(アジドメチル)−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−オール
ジオキサン(１０ml)および水(３ml)中の実施例５の段階(iii)の生成物(２.０ｇ)(６−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]−１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン)の溶液を、アジ化ナトリウム(１.７ｇ)で処理し、次いで８５℃で１４時間加熱した。冷却した混合物を水とＥｔ２Ｏの層間に分配した。有機相をさらに飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、集め、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を真空で蒸発させ、副題化合物を黄色の油状物として得た。収量：２.２ｇ。
1H NMR (CDCl3) δ 7.24 (m, 5H), 3.67 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.60 (m, 6H), 2.36 (m, 2H).
【０３０３】
ii) ４−(アジドメチル)−４−メトキシ−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン
乾燥ＤＭＦ(２ml)中の段階(i)の生成物(４−(アジドメチル)−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−オール)(０.５ｇ)の溶液を、６０％  水素化ナトリウム(７０ｇ)で、窒素下で処理した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン(０.１３ml)を加え、該混合物をさらに１８時間撹拌した。該混合物を水とＥｔＯＡｃの層間に分配した。有機相をさらに水で洗浄し、集め、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を真空で蒸発させ、副題化合物を黄色の油状物として得た。収量：０.２５ｇ。
MS APCI+ 319 [M+H]+
【０３０４】
iii) １−{４−メトキシ−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メタンアミン
エタノール(１０ml)中の段階(ii)の生成物(４−(アジドメチル)−４−メトキシ−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン)(０.２５ｇ)の溶液を、１０％  パラジウム／炭(２０mg)で処理し、次いで４bar圧の水素ガス下、３時間撹拌した。該混合物をガラスファイバー・ペーパーで濾過し、濾液を真空で蒸発させ、副題化合物を黄色のゴム状物質として得た。収量：０.１８ｇ。
MS APCI+ 293[M+H]+
【０３０５】
iv) ８−(ベンジルオキシ)−５−{(１Ｒ)−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[({４−メトキシ−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン
副題化合物を、実施例２の段階(vi)に概略した手順に従って、段階(iii)の生成物(１−{４−メトキシ−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メタンアミン)(０.１８ｇ)および実施例２の段階(iii)の生成物(８−(ベンジルオキシ)−５−((１Ｒ)−２−ブロモ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オン)(０.１９５ｇ)の溶液を用いて、ＤＭＳＯ(２ml)中、ヨウ化ナトリウム(８８mg)および炭酸カリウム(０.１６６ｇ)の存在下、９０℃で６時間加熱して製造した。カラムクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(８：４)で溶出し、副題化合物を黄色のゴム状物質として得た。収量：６０mg。
MS APCI+ 701 [M+H]+
【０３０６】
v) ８−ヒドロキシ−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({４−メトキシ−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン
表題化合物を、実施例２の段階(vii)に概略した手順に従って、段階(iv)の生成物(８−(ベンジルオキシ)−５−{(１Ｒ)−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[({４−メトキシ−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン)(６０mg)を用いて、ＴＨＦ(２ml)中で、トリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(０.１４ml)で処理し、室温で５時間撹拌して製造した。揮発性物質を蒸発させ、残渣をトルエン(×２)と共に共沸した。残渣をエタノール(１０ml)に溶解し、続いて１０％  パラジウム／炭(２０mg)を添加し、次いで５bar圧の水素ガス下で、終夜撹拌した。該混合物を濾過し、溶媒を真空で蒸発させ、黄色のゴム状物質を得た。逆相ＨＰＬＣによって、Symmetry(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、０.２％水性ＴＦＡ中０〜５０％アセトニトリルの濃度勾配で溶出し、表題化合物を灰白色の固体として得た。収量：２０mg。
MS APCI+ 496 [M+H]+
1H NMR (DMSO) δ 10.54 (bs, 1H), 10.50 (bs, 1H), 8.77 (bs, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.20 (m, 5H), 7.0 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.20 (bs, 1H), 5.40 (m, 1H), 3.60 (m, 4H), 2.90 (m, 4H), 2.0 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.20 (m, 2H).
【０３０７】
実施例１９
４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン
【化６９】
2009529042.tif 000072
【０３０８】
i) [１−(２−フェネチルオキシ−エチル)−ピペリジン−４−イル]−メタノール
メタノール(２０ml)中の、２−フェネチルオキシアセトアルデヒド(WO 94/27601)(０.７２ｇ)および４−ピペリジン−メタノール(０.５ｇ)の溶液を、酢酸(２０mg)で処理し、室温で３０分間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(１０３mg)を添加し、該混合物を室温で１８時間撹拌した。該反応混合物を、濃アンモニア水(１ml)を添加することによって塩基性にし、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％濃アンモニア水および５％エタノールで溶出し、副題化合物を得た。収量：０.１ｇ。
MS APCI+ 264 (M+H+, 100%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.18 (m, 5H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.49-3.47 (m, 2H), 2.95-2.87 (m, 4H), 2.58-2.55 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.54-1.43 (m, 1H), 1.33-1.23 (m, 2H).
【０３０９】
ii) １−(２−フェネチルオキシ−エチル)−ピペリジン−４−カルボアルデヒド
ジクロロメタン(３ml)中のジメチルスルホキシド(３２mg)の溶液を−７８℃まで冷却し、ジクロロメタン(１ml)中の塩化オキサリル(５３mg)の溶液を滴下して処理した。該反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いでジクロロメタン(１ml)中の段階(i)の生成物([１−(２−フェネチルオキシ−エチル)−ピペリジン−４−イル]−メタノール)(１００mg)の溶液を滴下して処理した。該反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いでトリエチルアミン(７７mg)を滴下して処理した後、冷却浴を除いて、該混合物を室温まで昇温した。該反応混合物を水性リン酸緩衝液(ｐＨ  ７.２)(１０ml)に加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、副題化合物を得た。収量：９９mg。
MS APCI+ 262 (M+H)+
【０３１０】
iii) ７−[(１Ｒ)−２−アジド−１−ヒドロキシエチル]−４−(ベンジルオキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン
ジメチルスルホキシド(８ml)中の４−(ベンジルオキシ)−７−[(１Ｒ)−２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン(WO 2004/016578)(３４０mg)の溶液に、アジ化ナトリウム(２３１mg)およびヨウ化ナトリウム(１４７mg)を加えた。該反応混合物を６５℃で５時間加熱した。その後、該混合物を酢酸エチルと水の層間に分配し、有機相を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。残渣をシリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、トルエン中２０％  酢酸エチルで溶出し、副題化合物を得た。収量：１９５mg。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.89 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.33-7.29 (m,  1H), 7.02 (s,  2H), 6.13 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.81-4.77 (m,  1H), 3.40-3.27 (m, 2H).
【０３１１】
iv) ７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−(ベンジルオキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩
エタノール(８ml)およびテトラヒドロフラン(４ml)の混合物中の段階(iii)の生成物(７−((１Ｒ)−２−アジド−１−ヒドロキシエチル)−４−ベンジルオキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン)(１９５mg)の溶液を、１０％  パラジウム／炭素触媒(２０mg)で処理し、得られた混合物を、３気圧の水素ガス下、２０時間勢いよく撹拌した。該触媒を濾過して除き、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％濃アンモニア水および１２％メタノールで溶出した。得られた生成物を１,４−ジオキサンに溶解し、１,４−ジオキサン中４Ｍ  塩化水素溶液(０.５ml)を滴下して処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ、副題化合物を得た。収量：１６０mg。
MS APCI+ 315 (M-H)+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.01 (s,  2H), 7.55 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.04 (q, 2H), 6.39 (d, 1H), 5.26 (s,  2H), 4.83 (dt, 1H), 2.97 - 2.83 (m,  2H).
【０３１２】
v) ４−(ベンジルオキシ)−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン
メタノール(２０ml)中の、段階(iv)の生成物(７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−(ベンジルオキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩)(１３３mg)および段階(ii)の生成物(１−(２−フェネチルオキシ−エチル)−ピペリジン−４−カルボアルデヒド)(９９mg)の溶液を、酢酸(２０mg)で処理し、室温で２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(９mg)を加え、該混合物を室温で１８時間撹拌した。該反応混合物を、濃アンモニア水を添加することによって塩基性にし、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％濃アンモニア水および６％メタノールで溶出し、副題化合物を得た。収量：２８mg。
MS APCI+ 560 (M-H)+
【０３１３】
vi) ４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン
エタノール(１０ml)および濃塩酸(０.１ml)中の、段階(v)の生成物(４−(ベンジルオキシ)−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン)(２８mg)および１０％  パラジウム／炭素(２５mg)の混合物を、４気圧の水素ガス下で、７時間勢いよく撹拌した。その後、さらに１０％  パラジウム／炭素(２５mg)および濃塩酸(０.１ml)を加え、水素下で撹拌を１６時間続けた。触媒を濾過して除き、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、０.２％水性アンモニア中５％から５０％アセトニトリルの濃度勾配を用いて溶出し、表題化合物を得た。収量：６mg。
MS APCI+ 472 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.29 - 7.16 (m, 5H), 6.85 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 3.57 (t, 2H), 3.47 (t, 2H), 2.79 (t, 4H), 2.67-2.54 (m, 2H), 2.42-2.33 (m, 4H), 1.85 (t, 2H), 1.58 (d, 2H), 1.28-1.25 (m, 1H), 1.10-1.00 (m, 2H).
【０３１４】
実施例２０
４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({１−[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]アゼチジン−３−イル}メチル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩
【化７０】
2009529042.tif 000073
【０３１５】
i) {１−[３−(２−フェニルエトキシ)プロパノイル]アゼチジン−３−イル}メタノール
ジクロロメタン(１０ml)中の、３−(２−フェニルエトキシ)−プロパン酸(７１８mg)の溶液を、塩化オキサリル(９４０mg)で処理し、室温で４時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン(５ml)に溶解し、得られた溶液を、ジクロロメタン(１０ml)および１−メチル−２−ピロリジノン(３ml)の混合物中の３−アゼチジンメタノール(４６０mg)およびトリエチルアミン(７４７mg)の溶液に滴下した。該反応混合物を２時間撹拌し、次いでジクロロメタンと塩水の層間に分配し、水層をさらなるジクロロメタンで再度抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中６％メタノールで溶出し、副題化合物を得た。収量：５６０mg。
MS APCI+ 264 (M+H)+
【０３１６】
ii) {１−[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]アゼチジン−３−イル}メタノール
テトラヒドロフラン(１０ml)中の、段階(i)の生成物({１−[３−(２−フェニルエトキシ)プロパノイル]アゼチジン−３−イル}メタノール)(５６０mg)の溶液を、テトラヒドロフラン中のボラン−テトラヒドロフラン錯体の１Ｍ溶液(６.３ml)で処理した。該混合物を５０℃で３０分間加熱し、次いで室温まで冷却した後、メタノール(１ml)を加え、該溶液を１５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノール(２４ml)および濃塩酸(０.２ml)の混合物に溶解し、１時間還流した。その後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルと塩水の層間に分配した。水層を過剰の固体の重炭酸ナトリウムで処理し、該混合物をジクロロメタンで６回抽出した。合わせたジクロロメタン洗浄液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、副題化合物を得た。収量：５２０mg。
MS APCI+ 250 (M+H)+
【０３１７】
iii) １−[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]アゼチジン−３−カルボアルデヒド
副題化合物を、段階(ii)の生成物({１−[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]アゼチジン−３−イル}メタノール)(３５０mg)から、実施例１９の段階(ii)の方法を用いて製造し、副題化合物を得た。収量：２８０mg。
MS APCI+ 248 (M+H)+
【０３１８】
iv) ７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩
メタノール(６０ml)および濃塩酸(４ml)中の、実施例１９の段階(iv)の生成物(７−((１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ベンジルオキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン塩酸塩)(１.８ｇ)の溶液を、１０％  パラジウム／炭素触媒(０.３６ｇ)の存在下、４気圧の水素ガス下、２時間勢いよく撹拌した。さらに１０％  パラジウム／炭素触媒(０.２４ｇ)を加え、撹拌を水素下で１時間続けた。触媒を濾過して除き、溶媒を減圧下で蒸発させ、副題化合物を得た。収量：１.３ｇ。
MS APCI+ 227 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.70 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.04 (s, 3H), 6.92 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 4.81-4.79 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 2H).
【０３１９】
v) ４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({１−[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]アゼチジン−３−イル}メチル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩
メタノール(５ml)中の、段階(iv)の生成物(７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩)(１９３mg)および段階(iii)の生成物(１−(３−フェネチルオキシ−プロピル)−アゼチジン−３−カルボアルデヒド)(１４０mg)の溶液を、酢酸(１４０mg)で処理し、室温で４０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(２９mg)を加え、撹拌を１８時間続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(５０ml)と、濃アンモニア水(１ml)を含む水(５０ml)の層間に分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。シリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％濃アンモニア水および２０％メタノールで溶出した。メタノールに溶解し、そして過剰の塩化水素(１,４−ジオキサン中４Ｍ)を添加することによって、得られた生成物を塩酸塩に変換した。次いで溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を得た。収量：２８０mg。
MS APCI+ 458 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.70 (s, 1H), 10.95-10.80 (m, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 5H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.99-4.97 (m, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.61-3.57 (m, 4H), 3.44 (t, 2H), 3.22-3.20 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 2H), 3.00-2.97 (m, 2H), 2.82 (t, 2H), 1.73-1.67 (m, 2H).
【０３２０】
実施例２１
４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(２−{１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}エチル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン
【化７１】
2009529042.tif 000074
【０３２１】
i) １−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−１−イル]−２−フェネチルオキシ−エタノン
テトラヒドロフラン(５ml)中の、塩化 (２−フェニルエトキシ)−アセチル(WO 2002/059098)(１.１ｇ)の溶液を、テトラヒドロフラン(２０ml)中の４−ピペリジン−エタノール(０.７２ｇ)およびトリエチルアミン(１.７ｇ)の溶液に滴下し、０℃で滴下した。該反応混合物を０℃で１０分間、次いで室温で２時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルと水の層間に分配し、有機層を水性希塩酸で、次いで塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、副題化合物を得た。収量：１.２３ｇ。
MS APCI+  292 (M+H+, 100%)
【０３２２】
ii) ２−[１−(２−フェネチルオキシ−エチル)−ピペリジン−４−イル]−エタノール
テトラヒドロフラン(２０ml)中の、段階(i)の生成物(１−[４−(２−ヒドロキシエチル)−ピペリジン−１−イル]−２−フェネチルオキシ−エタノン)(１.２３ｇ)の溶液を、テトラヒドロフラン中１Ｍのボラン−テトラヒドロフラン錯体の溶液(１２.７ml)で処理した。該混合物を５０℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。メタノール(１０ml)を加え、該溶液を１５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノール(３０ml)および濃塩酸(０.５ml)の混合物に溶解し、１時間還流した。その後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルと塩水の層間に分配した。水層を過剰の固体重炭酸ナトリウムで処理し、次いでジクロロメタンで３回抽出した。合わせたジクロロメタン洗浄液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％トリエチルアミンおよび２％メタノールで溶出し、副題化合物を得た。収量：０.５ｇ。
MS APCI+  278 (M+H+, 100%)
【０３２３】
iii) [１−(２−フェネチルオキシ−エチル)−ピペリジン−４−イル]−アセトアルデヒド
ジクロロメタン(３ml)中の段階(ii)の生成物(２−[１−(２−フェネチルオキシ−エチル)−ピペリジン−４−イル]−エタノール)(２５０mg)およびトリエチルアミン(２７３mg)の−１０℃に冷却した溶液に、ジメチルスルホキシド(３ml)中の三酸化硫黄−ピリジン錯体(４３１mg)の溶液を一度に加えた。冷却浴を除き、該混合物を１０分間勢いよく撹拌した。該反応混合物を酢酸エチル(５０ml)と水性リン酸緩衝液(５０ml, ｐＨ ７.２)の層間に分配し、有機層を塩水で洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させ、副題化合物を得た。収量：１７０mg。
MS APCI+  276 (M+H+, 100%)
【０３２４】
iv) ４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(２−{１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}エチル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン
表題化合物を、実施例２０の段階(iv)の生成物(７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩)(８０mg)および段階(iii)の生成物([１−(２−フェネチルオキシ−エチル)−ピペリジン−４−イル]−アセトアルデヒド)(８８mg)から、実施例２０の段階(v)の方法を用いて製造した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％濃アンモニア水および１６％メタノールで溶出し、表題化合物を得た。収量：１６mg。
MS APCI+  486 (M+H+, 100%)
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.29 - 7.16 (m, 5H), 6.85 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.57 (q, 1H), 3.57 (t, 2H), 3.46 (t, 2H), 2.80-2.76 (m, 4H), 2.68-2.53 (m, 2H), 2.39 (t, 2H), 1.84 (t, 2H), 1.52 (d, 2H), 1.31-1.26 (m, 2H), 1.25-1.15 (m, 1H), 1.10-1.03 (m, 2H).
【０３２５】
実施例２２
４−ヒドロキシ−７−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−({１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}アミノ)エチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン
【化７２】
2009529042.tif 000075
【０３２６】
i) フェネチルオキシ−酢酸
水素化ナトリウム(鉱油中６０％)(３.３ｇ)を、ジメチルホルムアミド(１００ml)中の２−フェニル−エタノール(１０.０ｇ)の溶液に、窒素雰囲気下で少しずつ加えた。３０分後、２−クロロ酢酸ナトリウム(９.６ｇ)を加え、環境温度で３０分間撹拌し、次いで１時間６０℃に加温した。次いで該反応混合物を冷却し、水(５００ml)に注ぎ、エーテル(５００ml)で抽出した。水相を濃塩酸でｐＨ〜１まで酸性にし、エーテル(２×５００ml)で抽出した。新たなエーテル抽出物を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、副題化合物を油状物として得た。収量：１２.０ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.16 (m, 5H), 4.12 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 2.96 (t, 2H).
【０３２７】
ii) ２−フェネチルオキシ−エタノール
１Ｍ  ボラン−テトラヒドロフラン錯体(１３０ml)を、３０分かけて、テトラヒドロフラン(２００ml)中の段階(i)の生成物(フェネチルオキシ−酢酸)(１２.０ｇ)の溶液に、０℃で、窒素雰囲気下で加えた。添加完了後、該反応混合物を環境温度まで１.５時間加温し、次いでメタノール(１００ml)を滴下した[注：気体発生]。該反応混合物を蒸発乾固し、残渣をエーテル(４００ml)に再度溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回、塩水で１回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、油状物を得た(８.５ｇ)。kugelruhr装置で、高真空下で、バルブ−バルブ蒸留を行うことによって精製し、副題化合物を油状物として得た。収量：５.０ｇ。
GC/MS 165 (71%), 104 (100%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 3H), 3.74 - 3.68 (m, 4H), 3.57 - 3.55 (m, 2H), 2.91 (t, 2H), 1.88 (t, 1H).
【０３２８】
iii) トルエン−４−スルホン酸２−フェネチルオキシ−エチルエステル／塩化２−フェネチルオキシエチル
塩化トルエンスルホニル(１.４０ｇ)を、環境温度で、ピリジン(５ml)中の段階(ii)の生成物(２−フェネチルオキシ−エタノール)(１.１３ｇ)および４−ジメチルアミノピリジン(２０mg)の溶液に加え、紫色の溶液を得た。１８時間後、該反応混合物をロータリーエバポレーターにかけることによって濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、２Ｍ  塩酸で２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回、そして塩水で１回連続して抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、副題化合物および塩化２−フェネチルオキシエチルの混合物(ＮＭＲによって２：１)を油状物として得た。収量：１.４ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, 2H), 7.35 - 7.14 (m, 7H), 4.17 - 4.12 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 4H), 2.81 (t, 2H), 2.44 (s, 3H).
(＋塩化２−フェネチルオキシエチルのシグナル): δ 7.34 - 7.14 (m, 7H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 4H), 2.91 (t, 2H).
これをさらに精製することなく粗製で次の段階(iv)に用いた。
【０３２９】
iv) １−(２−フェネチルオキシ−エチル)−ピペリジン−４−オン
１−メチルピロリジン−２−オン(１５ml)およびトリエチルアミン(４ml)中の、段階(iii)の粗製の混合物(トルエン−４−スルホン酸２−フェネチルオキシ−エチルエステル／塩化２−フェネチルオキシエチル[２：１])(１.９ｇ)を、４−ピペリジノン塩酸塩(１.１ｇ)で処理し、８５℃で２時間加熱した。冷却し、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回、塩水で１回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、副題化合物を油状物として得た。収量：１.６ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.17 (m,  5H), 3.76 - 3.58 (m,  8H), 2.95 - 2.86 (m,  3H), 2.77 (t, 2H), 2.69 (t, 1H), 2.42 (t, 2H).
【０３３０】
v) ４−ヒドロキシ−７−{１−ヒドロキシ−２−[１−(２−フェネチルオキシ−エチル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
メタノール(１０ml)中の段階(iv)の生成物(１−(２−フェネチルオキシ−エチル)−ピペリジン−４−オン)(１５０mg)を、実施例２０の段階(iv)の生成物(７−(２−アミノ−１−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン塩酸塩)(１００mg)に加え、環境温度で３０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(４０mg)を加え、環境温度で１８時間撹拌した。８：８０アンモニア溶液(０.５ml)を加え、蒸発乾固した。質量分析分画逆相ＨＰＬＣ(mass directed reverse phase HPLC)によって精製し、表題生成物を白色の固体として得た。収量：２０mg。
MS APCI+  458 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)[90℃] δ 7.32 - 7.17 (m, 5H), 6.91 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.56 (t, 1H), 3.64 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 2.83 (t, 3H), 2.80 - 2.67 (m, 4H), 2.46 (t, 2H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.03 (t, 2H), 1.72 (t, 2H), 1.26 (t, 1H). 
【０３３１】
実施例２３
４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({(３Ｒ)−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−３−イル}メチル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン
【化７３】
2009529042.tif 000076
【０３３２】
i) (３Ｒ)−１−(２−フェネチルオキシ−アセチル)−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
無水テトラヒドロフラン(３０ml)中の、エチル (Ｒ)−ニペコテート−Ｌ−タートレート(２.５６ｇ)およびトリエチルアミン(４.２ｇ)の溶液を、０℃で、無水テトラヒドロフラン(５ml)中の塩化(２−フェニルエトキシ)−アセチル(１.６５ｇ)の溶液を滴下して処理した。該混合物を０℃で１０分間、次いで室温で２時間撹拌した。該反応混合物を水と酢酸エチルの層間に分配し、有機層を水性希塩酸で、続いて塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、副題化合物を得た。収量：１.２７ｇ。
MS APCI+  320 (M+H)+
【０３３３】
ii) (３Ｒ)−[１−(２−フェネチルオキシ−エチル)−ピペリジン−３−イル]−メタノール
テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ溶液(６.３ml)を、無水テトラヒドロフラン(２０ml)に、窒素下で撹拌しながら滴下した。次いで、この混合物に、無水テトラヒドロフラン(５ml)中の段階(i)の生成物((３Ｒ)−１−(２−フェネチルオキシ−アセチル)−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル)(１.２７ｇ)の溶液を滴下した。該混合物を室温で２時間撹拌した。その後、該反応混合物を酢酸エチル(３ml)を注意深く添加し、続いて水(５ml)を添加することによってクエンチした。大部分のテトラヒドロフランを減圧下で除去し、残渣を塩水と酢酸エチルの層間に分配し、水層を酢酸エチルで再度抽出し、合わせた有機層を過剰の水性希塩酸で洗浄した。酸性の層を過剰の固体重炭酸ナトリウムで処理し、該混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせたジクロロメタン層を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％トリエチルアミンおよび４％メタノールで溶出し、副題化合物を得た。収量：０.４２ｇ。
MS APCI+  264 (M+H)+
【０３３４】
iii) (３Ｒ)−１−(２−フェネチルオキシ−エチル)−ピペリジン−３−カルボアルデヒド
副題化合物を、段階(ii)の生成物((３Ｒ)−[１−(２−フェネチルオキシ−エチル)−ピペリジン−３−イル]−メタノール)(４２０mg)から、実施例２１の段階(iii)の方法を用いて製造し、副題化合物を得た。収量：２５０mg。
MS APCI+  262 (M+H)+
【０３３５】
iv) ４−ヒドロキシ−７−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−{[(３Ｒ)−１−(２−フェネチルオキシ−エチル)−ピペリジン−３−イルメチル]−アミノ}−エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
メタノール(５ml)中の、実施例２０の段階(iv)の生成物(７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩)(７０mg)および段階(iii)の生成物((３Ｒ)−１−(２−フェネチルオキシ−エチル)−ピペリジン−３−カルボアルデヒド)(９０mg)の溶液を、酢酸(３２mg)で処理した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(１０mg)を加え、撹拌を１８時間続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(５０ml)と、濃アンモニア水(１ml)を含む水(５０ml)の層間に分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。シリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１％濃アンモニア水および１１％メタノールで溶出し、表題化合物を得た。収量：３０mg。
MS APCI+  472 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.28-7.15 (m, 5H), 6.85 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.57 (q, 1H), 3.57 (t, 2H), 3.47 (t, 2H), 2.78 (t, 3H), 2.71-2.54 (m, 3H), 2.41-2.34 (m, 4H), 1.87 (t, 1H), 1.64-1.51 (m, 4H), 1.42-1.35 (m, 1H), 0.85-0.78 (m, 1H).
【０３３６】
実施例２４
４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({(３Ｓ)−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−３−イル}メチル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン
【化７４】
2009529042.tif 000077
【０３３７】
i) (３Ｒ)−１−(２−フェネチルオキシ−アセチル)−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
副題化合物を、エチル (Ｓ)−ニペコテート−Ｄ−タートレート(２.５６ｇ)から、実施例２３の段階(i)の方法を用いて製造し、副題化合物を得た。収量：１.３７ｇ。
MS APCI+  320 (M+H)+
【０３３８】
ii) (３Ｒ)−[１−(２−フェネチルオキシ−エチル)−ピペリジン−３−イル]−メタノール
副題化合物を、段階(i)の生成物((３Ｒ)−１−(２−フェネチルオキシ−アセチル)−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル)(１.３７ｇ)から、実施例２３の段階(ii)の方法を用いて製造し、副題化合物を得た。収量：０.６ｇ。
MS APCI+  264 (M+H)+
【０３３９】
iii) (３Ｒ)−１−(２−フェネチルオキシ−エチル)−ピペリジン−３−カルボアルデヒド
副題化合物を、段階(ii)の生成物((３Ｒ)−[１−(２−フェネチルオキシ−エチル)−ピペリジン−３−イル]−メタノール)(２５０mg)から、実施例２１の段階(iii)の方法を用いて製造し、副題化合物を得た。収量：１６２mg。
MS APCI+  262 (M+H)+
【０３４０】
iv) ４−ヒドロキシ−７−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−{[(３Ｒ)−１−(２−フェネチルオキシ−エチル)−ピペリジン−３−イルメチル]−アミノ}−エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
表題化合物を、段階(iii)の生成物((３Ｒ)−１−(２−フェネチルオキシ−エチル)−ピペリジン−３−カルボアルデヒド)(７０mg)および実施例２０の段階(iv)の生成物(７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン塩酸塩)(６０mg)から、実施例２３の段階(iv)の方法を用いて製造し、表題化合物を得た。収量：２２mg。
MS APCI+  472 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.28-7.16 (m, 5H), 6.86 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.58-4.56 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 2.83-2.77 (m, 3H), 2.72-2.54 (m, 3H), 2.40-2.36 (m, 4H), 1.87 (t, 1H), 1.62-1.52 (m, 4H), 1.39-1.36 (m, 1H), 0.83-0.80 (m, 1H).
【０３４１】
実施例２５
５−{(１Ｒ)−２−[({１−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]−１−ヒドロキシエチル}−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
【化７５】
2009529042.tif 000078
【０３４２】
i) １−(３−ベンジルオキシ−プロピル)−ピペリジン−４−オン
乾燥ＤＭＦ(４０ml)中の、ベンジル ３−ブロモ−プロピルエーテル(２.２９ｇ)、４−ピペリジノン塩酸塩水和物(１.６９ｇ)、炭酸カリウム(無水)(３.４５ｇ)およびヨウ化カリウム(８３０mg)の懸濁液を、８５℃で、２４時間撹拌した。該反応物を水(２００ml＋塩水２５ml)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、４：３  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出し、副題化合物を無色の油状物として得た。収量：１.８ｇ。
1H NMR (300Mz, CDCl3) δ 7.39 - 7.32 (4H, m), 7.31 - 7.25 (1H, m), 4.52 (2H, d), 3.60 - 3.53 (2H, m), 2.79 - 2.70 (4H, m), 2.61 - 2.54 (2H, m), 2.48 - 2.41 (4H, m), 1.89 - 1.80 (2H, m)
【０３４３】
ii) ４−アミノメチル−１−(３−ベンジルオキシ−プロピル)−ピペリジン−４−オール
副題化合物を、実施例２６の段階(ii)の方法に従って、段階(i)の生成物(１−(３−ベンジルオキシ−プロピル)−ピペリジン−４−オン)(１.８ｇ)を用いて製造した。収量：２.２ｇ。
1H NMR (300Mz, CDCl3) δ 7.38 - 7.31 (4H, m), 7.30 - 7.24 (1H, m), 4.50 (2H, s), 3.52 (2H, t), 2.71 - 2.63 (2H, m), 2.60 (2H, s), 2.47 (2H, dd), 2.35 (2H, td), 1.88 - 1.79 (2H, m), 1.61 - 1.48 (5H, m)
【０３４４】
iii) ８−ベンジルオキシ−５−[２−{[１−(３−ベンジルオキシ−プロピル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルメチル]−アミノ}−１−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン
副題化合物を、実施例２６の段階(iii)の方法によって、段階(ii)の生成物(４−アミノメチル−１−(３−ベンジルオキシ−プロピル)−ピペリジン−４−オール)(３１０mg)および実施例２の段階(iii)の生成物(８−(ベンジルオキシ)−５−((１Ｒ)−２−ブロモ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オン)(１２２mg)を用いて製造し、半固体として得た。収量：１１０mg。
1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 0.00 (3H, s), 0.23 (3H, s), 1.00 (9H, s), 1.67 - 1.57 (4H, m), 1.85 (3H, t), 2.54 - 2.39 (4H, m), 2.64 - 2.53 (3H, m), 2.87 - 2.78 (1H, m), 3.03 - 2.93 (1H, m), 3.61 (2H, t), 4.14 (1H, s), 4.62 (2H, s), 5.35 - 5.29 (1H, m), 5.45 (2H, s), 6.72 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.60 - 7.43 (8H, m), 7.75 (2H, d), 8.47 (1H, d), 10.73 (1H, s)
【０３４５】
iv) ５−[２−{[１−(３−ベンジルオキシ−プロピル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルメチル]−アミノ}−１−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
副題化合物を、実施例２６の段階(iv)の方法によって、段階(iii)の生成物(８−ベンジルオキシ−５−[２−{[１−(３−ベンジルオキシ−プロピル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルメチル]−アミノ}−１−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン)(１００mg)を用いて製造し、固体として得た。収量：１９mg。
1H NMR (300Mz, CDCl3) δ 8.47 (1H, d), 7.57 - 7.48 (5H, m), 7.21 (1H, d), 7.15 (1H, d), 6.78 (1H, d), 5.31 - 5.25 (1H, m), 4.68 (2H, s), 1.06 (9H, s), 0.24 (3H, s), 0.00 (3H, s)
【０３４６】
v) ５−(２−{[１−(３−ベンジルオキシ−プロピル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルメチル]−アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
表題化合物を、実施例２６の段階(v)の方法によって、段階(iv)の生成物(５−[２−{[１−(３−ベンジルオキシ−プロピル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルメチル]−アミノ}−１−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン)(１９mg)から製造し、固体として得た。収量：９mg。
MS APCI+  482 (M+H)+
1H NMR (d6-DMSO) δ 8.19 (1H, d), 7.40 - 7.24 (5H, m), 7.07 (1H, d), 6.91 (1H, d), 6.51 (1H, d), 5.07 (1H, t), 4.45 (2H, s), 3.46 - 3.43 (10H, m), 2.77 - 2.45 (153H, m), 2.46 - 2.29 (68H, m), 1.76 - 1.68 (1H, m), 1.55 - 1.46 (4H, m), 1.08 - 0.96 (10H, m)
【０３４７】
実施例２６
５−{(１Ｒ)−２−[({１−[２−(ベンジルオキシ)エチル]−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]−１−ヒドロキシエチル}−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
【化７６】
2009529042.tif 000079
【０３４８】
i) １−(２−ベンジルオキシ−エチル)−ピペリジン−４−オン
４−ピペリジノン塩酸塩水和物(０.７１４ｇ)、ヨウ化カリウム(５０mg)、ベンジル ２−ブロモエチル エーテル(０.８ｇ)を、ＭｅＣＮ(２０ml)中、Ｋ２ＣＯ３(１.２８ｇ)の存在下、２４時間撹拌し、かつ還流した。該混合物を水(１５０ml)に注ぎ、ＥｔＯＡｃに抽出した。乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、油状物を得た(８８０mg)。これをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、３：２  ＥｔＯＡｃ−イソヘキサンで溶出し、副題化合物を無色の油状物として得た。収量：５５０mg。
1H NMR (300Mz, CDCl3) δ 7.40 - 7.32 (4H, m), 7.33 - 7.28 (1H, m), 4.57 (2H, s), 3.63 (2H, t), 2.82 (4H, t), 2.75 (2H, t), 2.47 (4H, t)
【０３４９】
ii) ４−アミノメチル−１−(２−ベンジルオキシ−エチル)−ピペリジン−４−オール
シアン化トリメチルシリル(０.３５１ｇ)を、氷中で冷却した段階(i)の生成物(１−(２−ベンジルオキシ−エチル)−ピペリジン−４−オン)(５５０mg)＋ヨウ化亜鉛(３０mg)に滴下した。０℃で１時間後、該混合物を６０℃でさらに３時間加熱し、次いで環境温度まで冷却した。揮発性物質を全て６０℃で真空で蒸発させ、残渣をエーテル(１０ml)＋乾燥ＴＨＦ(５ml)に溶解し、氷中で冷却した。水素化リチウムアルミニウム(エーテル中１Ｍ溶液, ４ml)を加え、該混合物を氷浴で冷却しながら２時間撹拌した。２時間後、該反応物を環境温度まで昇温した。１Ｍ  ＮａＯＨ(２０ml)を加えた。過剰のエーテルおよびＥｔＯＡｃを加え、得られた２相混合物を分離した。水溶液をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、副題化合物を油状物として得た。収量：０.４５ｇ。
1H NMR ((300Mz, CDCl3) δ 7.38 - 7.31 (4H, m), 7.30 - 7.23 (1H, m), 4.54 (2H, s), 3.60 (2H, t), 2.74 - 2.67 (2H, m), 2.65 (2H, t), 2.60 (2H, s), 2.46 - 2.36 (2H, m), 1.77 - 1.35 (2H, m), 1.60 - 1.52 (3H, m)
【０３５０】
iii) ベンジルオキシ−５−[２−{[１−(２−ベンジルオキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルメチル]−アミノ}−１−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例２の段階(iii)の生成物(８−(ベンジルオキシ)−５−((１Ｒ)−２−ブロモ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オン)(１２２mg)および段階(ii)の生成物(４−アミノメチル−１−(２−ベンジルオキシ−エチル)−ピペリジン−４−オール)(２９０mg)、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１２９mg)を、乾燥ＮＭＰ(２ml)に溶解し、マイクロ波オーブン中、１００℃で９０分間加熱した。該反応物を１０％  塩水(２５ml)に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。乾燥し(ＭｇＳＯ４)、有機溶液を蒸発させ、褐色の油状物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、１７：３  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＋１０％Ｅｔ３Ｎで溶出し、副題化合物を琥珀色の油状物として得た。収量：１７０mg。
1H NMR (300Mz, CDCl3) δ 0.24 (3H, s), 1.06 (9H, s), 5.34 (2H, s), 6.85 (1H, d), 7.19 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.49 - 7.45 (11H, m), 7.54 - 7.49 (10H, m), 7.63 - 7.56 (9H, m), 8.43 (1H, d), 9.39 (1H, s), 5.29 - 5.24 (1H, m), 4.71 - 4.66 (4H, m)
【０３５１】
iv) ５−[２−{[１−(２−ベンジルオキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルメチル]−アミノ}−１−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
エタノール(３ml)＋２Ｍ  ＨＣｌ(０.２５ml)中の、段階(iii)の生成物(ベンジルオキシ−５−[２−{[１−(２−ベンジルオキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルメチル]−アミノ}−１−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン)(１７０mg)を、５bar圧で、１０％  Ｐｄ／Ｃ触媒(１０mg)で水素化した。３時間後、さらに触媒(５mg)を加え、水素化をさらに６時間続けた。触媒を濾過して除き、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％  ０.８８０ＮＨ３からアセトニトリル中５％  ０.８８０ＮＨ３の濃度勾配で溶出し、副題化合物を得た。収量：５７mg。
1H NMR (300Mz, d6-DMSO) δ 8.44 (1H, d), 7.57 - 7.41 (5H, m), 7.20 (1H, d), 7.08 (1H, d), 6.67 (1H, d), 5.32 - 5.24 (1H, m), 4.64 (2H, s), 3.69 (3H, t), 3.04 - 2.93 (1H, m), 2.87 - 2.76 (2H, m), 1.00 (9H, s), 0.22 (3H, s), 0.18 (3H, s)
【０３５２】
v) ５−(２−{[１−(２−ベンジルオキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルメチル]−アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
乾燥ＴＨＦ(１ml)中の段階(iv)の生成物(５−[２−{[１−(２−ベンジルオキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルメチル]−アミノ}−１−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン)(５０mg)を、トリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(１５４mg)で処理し、環境温度で終夜窒素下で撹拌した。揮発性物質を真空で７５℃で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジにアプライし、さらにＭｅＯＨで洗浄し、最後に７Ｎ  メタノール性アンモニアで溶出した。蒸発させ、ゴム状物質を得た。これを真空で乾燥し、表題化合物を半固体として得た。収量：３０mg。
MS APCI+  468 (M+H)+
1H NMR (300Mz, d6-DMSO) δ 8.19 (1H, d), 7.39 - 7.24 (5H, m), 7.07 (1H, d), 6.91 (1H, d), 6.49 (1H, d), 5.05 (1H, t), 4.47 (2H, s), 3.53 (2H, t), 2.75 - 2.70 (2H, m), 2.64 - 2.55 (7H, m), 2.55 - 2.46 (12H, m), 2.42 - 2.32 (2H, m), 1.53 - 1.43 (4H, m), 1.00 (14H, t)
【０３５３】
実施例２７
Ｎ−(２,５−ジクロロベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド
【化７７】
2009529042.tif 000080
乾燥ＤＭＦ(２ml)中の、実施例６の段階(iii)の生成物(３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル]プロパン酸)(０.１ｇ)の溶液を、ＨＡＴＵ(０.１４ｇ)、トリエチルアミン(０.０３７ml)および１−(２,５−ジクロロフェニル)メタンアミン(７２mg)で、環境温度で処理した。１時間後、揮発性物質を真空で蒸発させ、残渣をトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(０.１７５ml)で処理し、さらに４８時間撹拌した。揮発性物質を真空で蒸発させ、残渣をＤＭＳＯ(２ml)に再度溶解した。残渣を Varian SCX カラム(２５ｇ)に負荷した。これを１：１  イソプロパノール／アセトニトリル(２×４０ml)で溶出し、フラクションを取った。生成物のフラクションを１：２：２  水酸化アンモニウム／イソプロパノール／アセトニトリル(４０ml)で溶出した。揮発性物質を真空で蒸発させ、粗製の表題生成物を得た。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％  ０.８８０ＮＨ３からアセトニトリル中５０％  ０.８８０ＮＨ３の濃度勾配で溶出し、表題化合物を薄黄色の泡状物質として得た。収量：２８mg。
MS APCI+ 533/535 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8.51(t, 1H), 8.17(d, 1H), 7.48(m, 1H), 7.34(m, 2H), 7.07(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.50(d, 1H), 4.98(t, 1H), 4.30(d, 2H), 2.79(bd, 2H), 2.72(d, 2H), 2.50(m, 2H), 2.43(m, 1H), 2.32(t, 2H), 1.93(m, 2H), 1.75(t, 2H), 1.26(m, 2H)
【０３５４】
実施例２８
Ｎ−(ビフェニル−２−イルメチル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド
【化７８】
2009529042.tif 000081
表題化合物を、実施例６の段階(iii)の生成物(３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル]プロパン酸)(０.１ｇ)から、ＨＡＴＵ(０.１４ｇ)、トリエチルアミン(０.０３７ml)および１−ビフェニル−２−イルメタンアミン(７５mg)を用いて、乾燥ＤＭＦ(２ml)中で、実施例２７に記載された手順に従って製造した。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％  ０.８８０ＮＨ３からアセトニトリル中５％  ０.８８０ＮＨ３の濃度勾配で溶出し、表題化合物を薄黄色の泡状物質として得た。収量：３１mg。
MS APCI+ 541 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8.32(t, 1H), 8.17(d, 1H), 7.38(m, 8H), 7.20(d, 1H), 7.07(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.50(d, 1H), 4.98(t, 1H), 4.17(d, 2H), 2.76(m, 2H), 2.71(d, 2H), 2.50(m, 2H), 2.40(m, 1H), 2.24(t, 2H), 1.90(m, 2H), 1.73(t, 2H), 1.20(m, 2H).
【０３５５】
実施例２９
Ｎ−(２,６−ジクロロベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド
【化７９】
2009529042.tif 000082
表題化合物を、実施例６の段階(iii)の生成物(３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル]プロパン酸)(０.１ｇ)から、ＨＡＴＵ(０.１４ｇ)、トリエチルアミン(０.０３７ml)および１−(２,６−ジクロロフェニル)メタンアミン(７２mg)を用いて、乾燥ＤＭＦ(２ml)中で、実施例２７に記載された手順に従って製造した。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％  ０.８８０ＮＨ３からアセトニトリル中５０％  ０.８８０ＮＨ３の濃度勾配で溶出し、表題化合物を薄黄色の泡状物質として得た。収量：３２mg。
MS APCI+ 532/534/536 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8.31(m, 1H), 8.16(d, 1H), 7.48(m, 2H), 7.33(t, 1H), 7.08(d, 1H), 6.92(d, 1H), 6.51(d, 1H), 4.99(t, 1H), 4.47(d, 2H), 2.73(m, 4H), 2.50(m, 3H), 2.23(t, 2H), 1.87(t, 2H), 1.71(t, 2H), 1.15(m, 2H)
【０３５６】
実施例３０
Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド
【化８０】
2009529042.tif 000083
表題化合物を、実施例６の段階(iii)の生成物(３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル]プロパン酸)(０.１ｇ)から、ＨＡＴＵ(０.１４ｇ)、トリエチルアミン(０.０３７ml)および１−シクロヘキシルメタンアミン(４６mg)を用いて、乾燥ＤＭＦ(２ml)中で、実施例２７に記載された手順に従って製造した。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％  ０.８８０ＮＨ３からアセトニトリル中５０％  ０.８８０ＮＨ３の濃度勾配で溶出し、表題化合物を薄黄色の泡状物質として得た。収量：２３mg。
MS APCI+ 471 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8.17(d, 1H), 7.92(t, 1H), 7.06(d, 1H), 6.90(d, 1H), 6.49(d, 1H), 4.96(t, 1H), 2.87(m, 2H), 2.75(m, 2H), 2.70(d, 2H), 2.46(m, 2H), 2.38(m, 1H), 2.19(t, 2H), 1.90(m, 2H), 1.68(m, 7H), 1.33(m, 1H), 1.14(m, 5H), 0.84(m, 2H)
【０３５７】
実施例３１
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド
【化８１】
2009529042.tif 000084
表題化合物を、実施例６の段階(iii)の生成物(３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル]プロパン酸)(０.１ｇ)から、ＨＡＴＵ(０.１４ｇ)、トリエチルアミン(０.０３７ml)および１−(２−クロロ−６−メチルフェニル)メタンアミン(６４mg)を用いて、乾燥ＤＭＦ(２ml)中で、実施例２７に記載された手順に従って製造した。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％  ０.８８０ＮＨ３からアセトニトリル中５０％  ０.８８０ＮＨ３の濃度勾配で溶出し、表題化合物を薄黄色の泡状物質として得た。収量：３０mg。
MS APCI+ 513/515 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8.24(t, 1H), 8.17(d, 1H), 7.26(m, 1H), 7.16(m, 2H), 7.06(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.49(d, 1H), 4.95(t, 1H), 4.37(d, 2H), 2.69(m, 4H), 2.45(t, 2H), 2.35(m, 2H), 2.22(t, 2H), 1.87(m, 2H), 1.67(t, 2H), 1.09(m, 2H)
【０３５８】
実施例３２
３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−フェニルシクロプロピル]プロパンアミド
【化８２】
2009529042.tif 000085
表題化合物を、実施例６の段階(iii)の生成物(３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル]プロパン酸)(０.１ｇ)から、ＨＡＴＵ(０.１４ｇ)、トリエチルアミン(０.０３７ml)および(１Ｒ,２Ｓ)−２−フェニルシクロプロパンアミン(５５mg)を用いて、乾燥ＤＭＦ(２ml)中で、実施例２７に記載された手順に従って製造した。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％  ０.８８０ＮＨ３からアセトニトリル中５０％  ０.８８０ＮＨ３の濃度勾配で溶出し、表題化合物を薄黄色の泡状物質として得た。収量：５０mg。
MS APCI+ 491 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8.21(m, 1H), 8.17(d, 1H), 7.25(t, 2H), 7.15(t, 1H), 7.08(m, 3H), 6.91(d, 1H), 6.50(d, 1H), 4.98(t, 1H), 2.75(m, 5H), 2.50(m, 2H), 2.37(m, 1H), 2.19(t, 2H), 1.89(m, 3H), 1.74(t, 2H), 1.18(m, 2H), 1.13(m, 2H)
【０３５９】
実施例３３
Ｎ−(４−クロロベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド
【化８３】
2009529042.tif 000086
表題化合物を、実施例６の段階(iii)の生成物(３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル]プロパン酸)(０.１ｇ)から、ＨＡＴＵ(０.１４ｇ)、トリエチルアミン(０.０３７ml)および１−(４−クロロフェニル)メタンアミン(５８mg)を用いて、乾燥ＤＭＦ(２ml)中で、実施例２７に記載された手順に従って製造した。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％  ０.８８０ＮＨ３からアセトニトリル中５０％  ０.８８０ＮＨ３の濃度勾配で溶出し、表題化合物を薄黄色の泡状物質として得た。収量：２７mg。
MS APCI+ 499/501 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8.43(t, 1H), 8.17(d, 1H), 7.36(d, 2H), 7.29(d, 2H), 7.07(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.50(d, 1H), 4.99(t, 1H), 4.25(d, 2H), 2.75(m, 4H), 2.50(m, 2H), 2.43(bs, 1H), 2.27(t, 2H), 1.92(m, 2H), 1.74(t, 2H), 1.21(n, 2H)
【０３６０】
実施例３４
Ｎ−(３−クロロベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド
【化８４】
2009529042.tif 000087
表題化合物を、実施例６の段階(iii)の生成物(３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル]プロパン酸)(０.１ｇ)から、ＨＡＴＵ(０.１４ｇ)、トリエチルアミン(０.０３７ml)および１−(３−クロロフェニル)メタンアミン(５８mg)を用いて精製し、乾燥ＤＭＦ(２ml)中で、実施例２７に記載された手順に従って製造した。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％  ０.８８０ＮＨ３からアセトニトリル中５０％  ０.８８０ＮＨ３の濃度勾配で溶出し、表題化合物を薄黄色の泡状物質として得た。収量：４４mg。
MS APCI+ 499/501 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8.45(t, 1H), 8.17(d, 1H), 7.28(m, 4H), 7.07(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.60(d, 1H), 4.97(t, 1H), 4.27(t, 1H), 2.76(d, 2H), 2.71(d, 2H), 2.50(m, 2H), 2.38(m 1H), 2.28(t, 2H), 1.91(m, 2H), 1.73(t, 2H), 1.17(m, 2H)
【０３６１】
実施例３５
Ｎ−(２−クロロ−６−フルオロベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド
【化８５】
2009529042.tif 000088
表題化合物を、実施例６の段階(iii)の生成物(３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル]プロパン酸)(０.１ｇ)から、ＨＡＴＵ(０.１４ｇ)、トリエチルアミン(０.０３７ml)および１−(２−クロロ−６−フルオロフェニル)メタンアミン(６５mg)を用いて精製し、乾燥ＤＭＦ(２ml)中で、実施例２７に記載された手順に従って製造した。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％  ０.８８０ＮＨ３からアセトニトリル中５０％  ０.８８０ＮＨ３の濃度勾配で溶出し、表題化合物を薄黄色の泡状物質として得た。収量：５６mg。
MS APCI+ 517/519 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8.39(t, 1H), 8.17(d, 1H), 7.35(m, 2H), 7.21(m, 1H), 7.07(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.50(d, 1H), 4.96(t, 1H), 4.37(m, 2H), 2.69(m, 4H), 2.45(t, 4H), 2.37(m, 1H), 2.21(t, 2H), 1.88(m, 2H), 1.69(t, 2H), 1.14(m, 2H)
【０３６２】
実施例３６
Ｎ−(２,３−ジクロロベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド
【化８６】
2009529042.tif 000089
表題化合物を、実施例６の段階(iii)の生成物(３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル]プロパン酸)(０.１ｇ)から、ＨＡＴＵ(０.１４ｇ)、トリエチルアミン(０.０３７ml)および１−(２,３−ジクロロフェニル)メタンアミン(７２mg)を用いて、乾燥ＤＭＦ(２ml)中で、実施例２７に記載された手順に従って製造した。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％  ０.８８０ＮＨ３からアセトニトリル中５０％  ０.８８０ＮＨ３の濃度勾配で溶出し、表題化合物を薄黄色の泡状物質として得た。収量：２９mg。
MS APCI+ 647/649/651 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8.54(t, 1H), 8.17(d, 1H), 7.53(dd, 1H), 7.40(d, 1H), 7.31(t, 1H), 7.08(d, 1H), 6.92(d, 1H), 6.50(d, 1H), 4.99(t, 1H), 4.34(d, 2H), 2.79(m, 2H), 2.73(d, 2H), 2.50(m, 2H), 2.44(m, 1H), 2.31(t, 2H), 1.91(m, 2H), 1.75(t, 2H), 1.21(m, 2H)
【０３６３】
実施例３７
Ｎ−(２−クロロベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−メチルプロパンアミド
【化８７】
2009529042.tif 000090
表題化合物を、実施例６の段階(iii)の生成物(３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル]プロパン酸)(０.１ｇ)から、ＨＡＴＵ(０.１４ｇ)、トリエチルアミン(０.０３７ml)および１−(２−クロロフェニル)−Ｎ−メチルメタンアミン(６４mg)を用いて、乾燥ＤＭＦ(２ml)中で、実施例２７に記載された手順に従って製造した。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％  ０.８８０ＮＨ３からアセトニトリル中５０％  ０.８８０ＮＨ３の濃度勾配で溶出し、表題化合物を薄黄色の泡状物質として得た。収量：２１mg。
MS APCI+ 513/515 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO 90℃) 8.16(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.30(bs, 2H), 7.21(bs, 1H), 7.07(d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.48(d, 1H), 4.99(t, 1H), 4.60(s, 2H), 2.79(d, 4H), 2.59(bs, 2H), 2.02(bs, 2H), 1.74(m, 2H), 1.26(m, 2H)
【０３６４】
実施例３８
５−((１Ｒ)−２−{[(１−{２−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]エチル}−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
【化８８】
2009529042.tif 000091
【０３６５】
i) [２−(３−クロロフェニル)エトキシ]酢酸
２−(３−クロロフェニル)エタノール(７.３２ｇ, ６.２ml)をＤＭＦ(１００ml)に溶解し、氷中で冷却した。水素化ナトリウム(１.７２ｇ, 鉱油中６０％)を一挙に１５分かけて加えた。該反応混合物を環境温度で１.７５時間撹拌した後、発泡が止まり、次いで固体のクロロ酢酸ナトリウム(５.００ｇ)を加えた。該混合物を環境温度で１５分間撹拌し、次いで６０℃で６時間加熱した。該混合物を終夜放置し、次いで水に注ぎ、エーテル(×６)で抽出し、次いで該エーテル抽出物を除いた。水性物質を、濃ＨＣｌで、ｐＨ  ９からｐＨ  ２まで酸性にし、次いでＥｔＯＡｃ(×７)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水で、そして飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、副題化合物を無色の油状物として得た。収量：７.６５ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.11 (m, 4H), 4.11 (s, 2H), 3.78 (t,  2H), 2.93 (t, 2H).
【０３６６】
ii) ２−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]エタノール
乾燥ＴＨＦ(１８０ml)中の段階(i)の生成物[２−(３−クロロ−フェニル)−エトキシ]−酢酸(７.６５ｇ)の溶液を、０℃まで冷却した。内部温度を４℃未満に保ちながらボラン−ＴＨＦ(〜１Ｍ, １２０ml)をゆっくりと加え、次いで該溶液を環境温度で３時間撹拌し、次いで、内部温度を２３℃未満に保ちながらＭｅＯＨ(１００ml)を滴下した。該混合物を１５分間撹拌し、次いで真空で濃縮し、エーテルと飽和水性ＮａＨＣＯ３の層間に分配した。層を分離し、水層をさらにエーテルおよびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水で、そして飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、揮発性物質を蒸発させた。Biotageカラムによって精製し、１：９から１：１  ＥｔＯＡｃ：イソヘキサンで溶出し、副題化合物を無色の油状物として得た。収量：３.１６ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.09 (m, 4H), 3.74 - 3.68 (m, 4H), 3.57 - 3.54 (m, 2H), 2.88 (t, 2H).
【０３６７】
iii) ２−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]エチル ４−メチルベンゼンスルホネート／１−クロロ−３−[２−(２−クロロエトキシ)エチル]ベンゼン
塩化 ｐ−トルエンスルホニル(１.５６ｇ)を、環境温度で、ピリジン(５.５ml)中の段階(ii)の生成物(２−[２−(３−クロロ−フェニル)−エトキシ]−エタノール)(１.５２ｇ)および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(２２mg)の溶液に加えた。該反応混合物を環境温度で終夜撹拌し、次いで酢酸エチル(１２０ml)で希釈し、２Ｍ  水性ＨＣｌ(３×１０ml)、飽和水性ＮａＨＣＯ３で、水で、そして飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、揮発性物質を蒸発させ、副題化合物および１−クロロ−３−[２−(２−クロロエトキシ)エチル]ベンゼン(ＮＭＲによって２：１)を薄黄色の油状物として得た。収量：１.６３ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.81 - 7.77 (m, 2H), 7.35 - 7.04 (m, 6H), 4.17 - 4.13 (m, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 4H), 2.79 (td, 2H), 2.45 (s, 3H).
(＋１−クロロ−３−[２−(２−クロロエトキシ)エチル]ベンゼンのシグナル): δ 7.35 - 7.04 (m, 4H), 4.17 - 4.13 (m, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 4H), 2.89 (td, 2H).
これをさらに精製することなく粗製で次の段階(iv)に用いた。
【０３６８】
iv) １−{２−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]エチル}ピペリジン−４−オン
段階(iii)の生成物(２−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]エチル ４−メチルベンゼンスルホネート／１−クロロ−３−[２−(２−クロロエトキシ)エチル]ベンゼン)(ＮＭＲによって２：１)(１.６ｇ)およびピペリジン−４−オン塩酸塩水和物(１.１０２ｇ)の混合物を、ＮＭＰ(２５ml)に溶解し、トリエチルアミン(５.３ml)を加えた。該反応混合物を８５℃で２.５時間加熱し、次いで放冷し、ＥｔＯＡｃと水の層間に分配した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ層をさらに水で、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３で、水で、そして飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣をｉＰｒＯＨで希釈し、Varian SCX カラム(３×１０ｇ)に負荷した。中性／酸性の物質をｉＰｒＯＨで洗浄して除き、次いで該生成物を１：３  水性アンモニア／ｉＰｒＯＨで溶出し、次いで濃縮した。得られたゴム状物質をＥｔＯＡｃと水の層間に分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、有機抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、副題化合物を橙色の油状物として得た。収量：０.２７ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 7.18 (m, 3H), 7.11 - 7.09 (m, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.77 (t, 4H), 2.69 (t, 2H), 2.43 (t, 4H).
【０３６９】
v) ６−{２−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]エチル}−１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン
副題化合物を、段階(iv)の生成物(１−{２−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]エチル}ピペリジン−４−オン)(０.２７ｇ)から、６０％  水素化ナトリウム(８２mg)、ヨウ化 トリメチルスルホキソニウム(０.２３ｇ)を用いて、ＤＭＳＯ(４ml)中で、実施例５の段階(iii)の方法によって、黄色の油状物として製造した。収量：０.２８ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 7.16 (m, 3H), 7.11 - 7.09 (m, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.66 - 2.55 (m, 8H), 1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.57 - 1.51 (m, 2H).
【０３７０】
vi) ５−((１Ｒ)−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−{[(１−{２−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]エチル}−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル]アミノ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
メタノール(４ml)中の、実施例５の段階(ii)の生成物(５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン)(０.４ｇ)および段階(v)の生成物(６−{２−[２−(３−クロロ−フェニル)−エトキシ]−エチル}−１−オキサ−６−アザ−スピロ[２.５]オクタン)(０.２８ｇ)の溶液を、１９時間還流した。溶媒を蒸発させ、粗製の物質を得た。Isolute Flash シリカゲル(２０ｇ)によって精製し、１：４：９５から３：１２：８５  ＮＨ３−ＭｅＯＨ(７Ｍ)：ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出し、副題化合物を黄色のゴム状物質として得た。収量：０.３９ｇ。
MS APCI+ 630/632 [M+H]+
【０３７１】
vii) ５−((１Ｒ)−２−{[(１−{２−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]エチル}−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
段階(vi)の生成物(５−((１Ｒ)−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−{[(１−{２−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]エチル}−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル]アミノ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン)(０.３９ｇ)を、ＴＨＦ(５ml)に溶解し、それにトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(０.６ml)を加えた。該反応混合物を環境温度で３日間撹拌し、次いで揮発性物質を蒸発させ、黄色の油状物を得た。逆相ＨＰＬＣ(Symmetry(登録商標), ＭｅＣＮ中１００〜５０％  ０.２％水性ＴＦＡ)によって精製し、表題化合物をクリーム色の固体として得た。収量：８７mg。
MS APCI+ 516/518 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.50 (br s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 4H), 7.16 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.20 (br s, 1H), 5.63 (br s, 1H), 5.44 - 5.42 (m,  1H), 3.75 - 3.67 (m, 4H), 3.34 - 3.26 (m, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 6H), 2.86 (t, 2H), 1.85 - 1.79 (m, 4H), 1.18 (t, 2H). 
【０３７２】
実施例３９
(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)酢酸ベンジル
【化８９】
2009529042.tif 000092
【０３７３】
i) (４−オキソピペリジン−１−イル)酢酸ベンジル
副題化合物を、４−ピペリジノン塩酸塩一水和物(１.５ｇ)から製造した。これをＤＭＦ(１０ml)に溶解し、続いて無水炭酸カリウム(２.８ｇ)およびブロモ酢酸ベンジル(２.３ｇ)を加えた。該混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水に注ぎ、酢酸エチル(×３)で抽出し、合わせた抽出物を水で洗浄し、集め、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、無色の油状物を得た。これを放置すると固化した。収量：２.６ｇ。
MS APCI+ 248  (M-18)+H+
1H NMR (300Mz, d6-DMSO) δ 7.42 - 7.31 (5H, m), 5.13 (2H, s), 3.50 (2H, s), 2.89 - 2.83 (4H, m), 2.34 (4H, t)
【０３７４】
ii) (４−{[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)酢酸ベンジル
副題化合物を、実施例５の段階(ii)の生成物(５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン)(１００mg)および段階(i)の生成物((４−オキソピペリジン−１−イル)酢酸ベンジル)(１５８mg)から製造した。これらをＮＭＰ(６ml)に溶解し、続いて酢酸(１滴)および活性化４Åモレキュラー・シーブ(６ペレット)を加えた。該混合物を１４時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(２５３mg)を添加し、さらに２４時間撹拌した。蒸発させた混合物をＳＣＸカートリッジに通し、１：１  イソプロピルアルコール／アセトニトリルを、次いで１：１  イソプロピルアルコール／アセトニトリル中１０％  ０.８８０アンモニアを溶出液として用いて、粗生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、９：１  ジクロロメタン／メタノール中１％  ０.８８０アンモニアで溶出し、副題化合物を得た。収量：１６０mg。
MS APCI+ 566 [M+H]+
【０３７５】
iii) (４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)酢酸ベンジル
表題化合物を、段階(ii)の生成物((４−{[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)酢酸ベンジル)(１５０mg)から製造した。これをＴＨＦ(４ml)に溶解し、続いてトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(０.３ml)を添加し、該溶液を環境温度で３時間撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残渣をＳＣＸカートリッジに負荷し、１：１  イソプロピルアルコール／アセトニトリルを、次いで１：１  イソプロピルアルコール／アセトニトリル中１０％  ０.８８０アンモニアを溶出液として用いて、粗生成物を暗橙色の油状物として得た。逆相ＨＰＬＣによって、０.１％  水性ＴＦＡおよびアセトニトリルを用いて精製し、表題化合物をクリーム色の固体として得た。収量：２２mg。
MS APCI+ 452 [M+H]+
1H NMR (300Mz, d6-DMSO)δ 8.15 (1H, d), 7.37 - 7.28 (5H, m), 7.06 (1H, d), 6.91 (1H, d), 6.48 (1H, d), 5.09 (2H, s), 5.02 (1H, t), 3.15 (1H, s), 2.77 (4H, t), 2.52 - 2.47 (2H, m), 2.21 - 2.15 (2H, m), 1.75 (2H, t), 1.34 - 1.25 (2H, m).
【０３７６】
実施例４０
８−ヒドロキシ−５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−({[４−ヒドロキシ−１−(４−フェノキシブチル)ピペリジン−４−イル]メチル}アミノ)エチル]キノリン−２(１Ｈ)−オン
【化９０】
2009529042.tif 000093
【０３７７】
i) １−(４−フェノキシブチル)ピペリジン−４−オン
副題化合物を、(４−ブロモブトキシ)ベンゼン(３ｇ)、４−ピペリジノン塩酸塩水和物(１.９２ｇ)、トリエチルアミン(３.５ml)から、クロロホルム(５０ml)中で、実施例７の段階(i)の方法を用いて製造し、赤色の油状物として得た。収量：１.８ｇ。
MS APCI+ 248 [M+H]+
【０３７８】
ii) ４−(アミノメチル)−１−(４−フェノキシブチル)ピペリジン−４−オール
副題化合物を、ＤＭＦ(２ml)中の段階(i)の生成物(１−(４−フェノキシブチル)ピペリジン−４−オン)(１.８ｇ)、シアン化トリメチルシリル(１.１ｇ)および塩化亜鉛(６０mg)から、ならびに水素化リチウムアルミニウム(１２ml, ＴＨＦ中１Ｍ)から、実施例２６の段階(ii)の方法を用いて製造し、黄色の固体として得た。収量：２.５ｇ。
MS APCI+ 279 [M+H]+
【０３７９】
iii) ８−(ベンジルオキシ)−５−[(１Ｒ)−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−({[４−ヒドロキシ−１−(４−フェノキシブチル)ピペリジン−４−イル]メチル}アミノ)エチル]キノリン−２(１Ｈ)−オン
段階(ii)の生成物(４−(アミノメチル)−１−(４−フェノキシブチル)ピペリジン−４−オール)(０.２ｇ)および実施例２の段階(iii)の生成物(８−(ベンジルオキシ)−５−((１Ｒ)−２−ブロモ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オン)(０.２３ｇ)、炭酸カリウム(０.１９ｇ)、ヨウ化ナトリウム(０.１ｇ)を、ＤＭＳＯ(２ml)中で、９０℃で６時間加熱した。冷却した反応混合物を塩水と酢酸エチルの層間に分配した。有機層を集め、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、赤いゴム状物質を得た。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％  ０.８８０ＮＨ３からアセトニトリル中５％  ０.８８０ＮＨ３の濃度勾配で溶出し、副題化合物を薄黄色の泡状物質として得た。収量：７０mg。
MS APCI+ 686 [M+H]+
【０３８０】
iv) ８−ヒドロキシ−５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−({[４−ヒドロキシ−１−(４−フェノキシブチル)ピペリジン−４−イル]メチル}アミノ)エチル]キノリン−２(１Ｈ)−オン
ＴＨＦ(２ml)中の、段階(iii)の生成物(８−(ベンジルオキシ)−５−[(１Ｒ)−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−({[４−ヒドロキシ−１−(４−フェノキシブチル)ピペリジン−４−イル]メチル}アミノ)エチル]キノリン−２(１Ｈ)−オン)(７０mg)を、トリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(０.１５ml)で処理した。環境温度で１８時間撹拌した後、揮発性物質を真空で蒸発させ、残渣をトルエン(×２)と共に共沸し、黄色のゴム状物質を得た。これをエタノール(１０ml)および２Ｍ  ＨＣｌ(２ml)に溶解し、１０％  パラジウム／炭(１０mg)と共に、５bar圧で、４時間水素化した。触媒を濾過し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％  ０.８８０ＮＨ３からアセトニトリル中５％  ０.８８０ＮＨ３の濃度勾配で溶出し、表題化合物を薄黄色の固体として得た。収量：２１mg。
MS APCI+ 482 [M+H]+
1H NMR (300Mz, d6-DMSO) δ 8.19(d, 1H), 7.27(t, 2H), 7.07(d, 1H), 6.91(d, 4H), 6.50(d, 1H), 5.03(m, 1H), 3.96(t, 2H), 2.72(m, 2H), 2.46(m, 2H), 2.33(bs, 4H), 1.70(t, 2H), 2.5 (m, 3H), 1.57(m, 2H), 1.48(bs, 3H)
【０３８１】
実施例４１
Ｎ−１−アダマンチル−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド
【化９１】
2009529042.tif 000094
表題化合物を、実施例６の段階(iii)の生成物(３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル]プロパン酸)(０.１８ｇ)から、ＨＡＴＵ(０.２９ｇ)、トリエチルアミン(０.１９ml)およびアダマンタン−１−アミン(０.１３ｇ)を用いて、乾燥ＤＭＦ(４.１ml)中で、実施例２７に記載された手順に従って製造した。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％  ０.８８０ＮＨ３からアセトニトリル中６０％  ０.８８０ＮＨ３の濃度勾配で溶出し、表題化合物を黄色の泡状物質として得た。収量：５０mg。
MS APCI+ 509 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.16(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.07(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.50(d, 1H), 4.99(t, 1H), 2.73(m, 3H), 2.55( m, 2H), 2.43(t, 3H), 2.13(t, 3H), 1.99(bs, 2H), 1.90(bs, 6H), 1.76(t, 2H), 1.61(bs, 6H), 1.20(m, 2H)
【０３８２】
実施例４２
Ｎ−(３,５−ジクロロベンジル−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド
【化９２】
2009529042.tif 000095
表題化合物を、実施例６の段階(iii)の生成物(３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル]プロパン酸)(０.１８ｇ)から、ＨＡＴＵ(０.２５ｇ)、トリエチルアミン(０.０６６ml)および３,５−ジクロロベンジルアミン(０.１３ｇ)を用いて、乾燥ＤＭＦ(３.６ml)中で、１８時間撹拌し、実施例２７に記載された手順に従って製造した。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％(０.２％水性ＮＨ３)からアセトニトリル中５０％(０.２％水性ＮＨ３)の濃度勾配で溶出し、表題化合物を緑色のゴム状物質として得た。収量：１１０mg。
MS APCI+ 533 / 535 / 537 [M+H]+ 
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10.5(s, 2H), 8.15(d, 1H), 7.50(s, 1H), 7.32(s, 2H), 7.17(d, 1H), 6.99(d, 1H), 6.58(d, 1H), 5.32(bm, 1H), 4.30(d, 2H), 3.54 - 3.30(bm, 4H), 3.12(bm, 2H), 2.96( bm, 2H), 2.69(bm, 2H), 2.27(bm, 2H), 1.80(bm, 2H). (4H, 溶媒ピークによって不明瞭).
【０３８３】
実施例４３
８−ヒドロキシ−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({４−(ヒドロキシメチル)−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン
【化９３】
2009529042.tif 000096
【０３８４】
i) １−Ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル ４−(ヨードメチル)ピペリジン−１,４−ジカルボキシレート
ｎ−ブチルリチウム(３３.５ml, ヘキサン中１.６Ｍ溶液)を、内部温度を１.０℃と２.５℃の間の温度に保ちながら、ＴＨＦ(２５０ml)中のジイソプロピルアミン(８.２ml)の冷却した溶液に滴下した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却し、ＴＨＦ(１５０ml)中の１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル ピペリジン−１,４−ジカルボキシレート(Eur. J. Org. Chem. 2005, 673)(１２.５ｇ)の溶液を、内部温度を−７２℃付近に保ちながら滴下した。該反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次いでジヨードメタン(７.９ml)を加えた。該反応混合物を−７８℃から室温で終夜撹拌し、次いで水でクエンチし、容量が１／４になるまで濃縮した。ＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。水層をさらに酢酸エチル(×２)で抽出し、合わせた有機抽出物を、水で、そして飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、揮発性物質を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１：９  ＥｔＯＡｃ：イソヘキサンで溶出し、副題化合物を無色の油状物として得た。収量：２０.２ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 2H), 2.20 - 2.16 (m, 2H), 1.52 - 1.41 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
【０３８５】
ii) １−Ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル ４−(アジドメチル)ピペリジン−１,４−ジカルボキシレート
アジ化ナトリウム(４.００ｇ)を、乾燥ＤＭＳＯ(６０ml)中の段階(i)の生成物(１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル ４−(ヨードメチル)ピペリジン−１,４−ジカルボキシレート)(６.０４ｇ)の溶液に加え、該反応混合物を９５℃で４時間加熱した。冷却後、該混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈し、層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃ(×５)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で、そして飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、揮発性物質を蒸発させ、副題化合物を薄黄色の油状物として得た。収量：４.３５ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.88 - 3.80 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 2.09 (d, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.50 - 1.43 (m, 2H).
【０３８６】
iii) ４−(アジドメチル)ピペリジン−４−カルボン酸メチル
ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(１６ml)を、段階(ii)の生成物(１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル ４−(アジドメチル)ピペリジン−１,４−ジカルボキシレート)(１.９０ｇ)に加えた。室温で２時間後、揮発性物質を除去し、副題化合物を薄黄色の固体として得た。収量：２.１５ｇ。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.13 - 9.05 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.22 - 3.17 (m, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 2H).
【０３８７】
iv) ２−(２−フェニルエトキシ)エチル トリフルオロメタンスルホネート
２−(２−フェニルエトキシ)エタノール (J. Med. Chem. 1983, 26, 1570)(１.００ｇ)を、ＤＣＭ(２０ml)に溶解し、−１０℃まで冷却した。ピリジン(０.６ml)を、次いで無水トリフルオロメタンスルホン酸(１.２ml)を滴下し、該反応混合物を１時間撹拌した後、室温まで温め、終夜撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、次いで残渣をイソヘキサンで磨砕し、濾過し、さらにイソヘキサンで洗浄した。固体を除き、残渣を濃縮し、副題化合物を無色の油状物として得た。収量：１.４８ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.19 (m, 5H), 4.61 - 4.58 (m, 2H), 3.76 - 3.69 (m, 4H), 2.90 (t, 2H).
【０３８８】
v) ４−(アジドメチル)−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−カルボン酸メチル
段階(iii)の生成物(４−(アジドメチル)ピペリジン−４−カルボン酸メチル)(１.０６ｇ)を、ＤＣＭ(５５ml)中の段階(iv)の生成物(２−(２−フェニルエトキシ)エチル トリフルオロメタンスルホネート)(１.４８ｇ)の溶液に加えた。Huenig's塩基(１.７ml)を加え、該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で、水で、そして飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、揮発性物質を蒸発させた。Biotageクロマトグラフィーによって精製し、１：１から１：０  ＥｔＯＡｃ：イソヘキサンで、次いでＥｔＯＡｃ中１％  ＮＨ３−ＭｅＯＨ(７Ｍ)で溶出し、副題化合物を無色の油状物として得た。収量：０.９４ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.20 (m, 5H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.74 - 2.69 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 4H), 1.61 - 1.51 (m, 2H).
【０３８９】
vi) {４−(アミノメチル)−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メタノール
水素化リチウムアルミニウム(１５ml, ＴＨＦ中１Ｍ)を、乾燥ＴＨＦ(１０ml)中の段階(v)の生成物(４−(アジドメチル)−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−カルボン酸メチル)(０.６９ｇ)の冷却(−７８℃)した溶液をゆっくりと加えた。該反応混合物を室温まで徐々に昇温し、終夜撹拌した。それを氷中で冷却し、次いでセライト(３.５ｇ)と硫酸ナトリウム十水和物(３.５ｇ)の混合物を、温度を１０℃未満に保ちながら、少しずつ加えた。さらにＴＨＦを、続いて０.４mlの１０％水性ＮａＯＨを加えた。固体を濾過によって除去し、揮発性物質を蒸発させ、副題化合物を薄黄色の油状物として得た。収量：０.５６ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.18 (m, 5H), 3.67 - 3.63 (m, 4H), 3.58 (t, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 4H), 2.58 (t, 2H), 2.54 - 2.49 (m, 2H), 2.38 - 2.32 (m, 2H), 1.61 - 1.55 (m, 2H), 1.46 - 1.39 (m, 2H).
【０３９０】
vii) ８−(ベンジルオキシ)−５−{(１Ｒ)−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[({４−(ヒドロキシメチル)−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン
ＤＭＳＯ(４.５ml)中の、実施例２の段階(iii)の生成物(８−(ベンジルオキシ)−５−((１Ｒ)−２−ブロモ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オン)(０.８５ｇ)、段階(vi)の生成物({４−(アミノメチル)−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メタノール)(０.５１ｇ)、ヨウ化カリウム(０.５８ｇ)および重炭酸ナトリウム(０.５８ｇ)の混合物を、１００℃で１２時間加熱した。それを放冷し、ＥｔＯＡｃと水で希釈し、水性物質をさらにＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水で、そして飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。逆相ＨＰＬＣによって、Symmetry(登録商標) カラムを用いて精製し、０.２％水性ＴＦＡ中５〜９５％  アセトニトリルの濃度勾配で溶出し、副題化合物のジトリフルオロ酢酸塩を黄色の油状物として得た。収量：０.１７２ｇ。
MS APCI+ 700 [M+H]+
【０３９１】
viii) ８−(ベンジルオキシ)−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({４−(ヒドロキシメチル)−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン
段階(vii)の生成物(８−(ベンジルオキシ)−５−{(１Ｒ)−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[({４−(ヒドロキシメチル)−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}−キノリン−２(１Ｈ)−オン)(０.１７ｇ)を、ＴＨＦ(３ml)に溶解し、それにトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(０.１５ml)を加えた。該反応混合物を室温で２.５時間撹拌した後、さらにトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(０.１５ml)を加えた。該混合物を終夜撹拌し、次いで揮発性物質を蒸発させ、副題化合物を黄色の油状物として得た。収量：０.１４ｇ。
MS APCI+ 586 [M+H]+
【０３９２】
ix) ８−ヒドロキシ−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({４−(ヒドロキシメチル)−１−[２−(２−フェニルエトキシ)−エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン
１：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ(２ml)中の、パラジウム／炭素(１０％, ３７mg)の懸濁液を、１：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ(４ml)中の段階(viii)の生成物(８−(ベンジルオキシ)−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({４−(ヒドロキシメチル)−１−[２−(２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン)(０.１４ｇ)の溶液に加え、４barで３.５時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させた。逆相ＨＰＬＣによって、XBridge(登録商標)カラムを用いて精製し、０.２％水性ＴＦＡ中１０〜４０％  アセトニトリルの濃度勾配で溶出し、表題化合物のジトリフルオロ酢酸塩を白色の固体として得た。収量：３５mg。
MS APCI+ 496 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10.58 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 6H), 7.00 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.43 - 5.36 (m, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 6H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 3.14 - 3.06 (m, 6H), 2.84 (t, 2H), 1.70 - 1.16 (m, 6H)
【０３９３】
実施例４４
２,６−ジクロロ−Ｎ−[２−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)エチル]ベンズアミド
【化９４】
2009529042.tif 000097
【０３９４】
i) ２,６−ジクロロ−Ｎ−[２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)エチル]ベンズアミド
ＤＭＦ(１０ml)中の、１−(２−アミノエチル)ピペリジン−４−オール(０.３１２ｇ)、２,６−ジクロロ安息香酸(０.８２６ｇ)およびトリエチルアミン(０.６１ml)の溶液を、ＰｙＢＲＯＰ(１.２１ｇ)で、環境温度で処理した。１４時間撹拌した後、該混合物をＳＣＸカートリッジに負荷し、アセトニトリルで、続いてメタノールで溶出した。次いで該生成物をアンモニア／メタノール溶液で溶出し、溶媒蒸発後、副題化合物を黄色の油状物として得た。収量：０.７ｇ。
MS APCI+ 317/319/321 [M+H]+
【０３９５】
ii) ２,６−ジクロロ−Ｎ−[２−(４−オキソピペリジン−１−イル)エチル]ベンズアミド
アセトン(２ml)および水(２ml)中の段階(i)の生成物(２,６−ジクロロ−Ｎ−[２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)エチル]ベンズアミド)(０.１ｇ)の溶液を、Ｊｏｎｅｓ反応剤(０.４８ml)[下記の手順によって製造：水(３ml)中の二クロム酸ナトリウム二水和物(１.０ｇ)を氷浴中で冷却し、濃硫酸(０.７４ml)を滴下した。得られたＪｏｎｅｓ反応剤の溶液を総量５mlに希釈した。]で処理した。該混合物を環境温度で１４時間撹拌し、次いでＳＣＸカートリッジに負荷し、水で、続いてメタノールで溶出した。次いで該生成物をアンモニア／メタノール溶液で溶出し、溶媒蒸発後、副題化合物を橙色の油状物として得た。収量：０.１ｇ。
MS APCI+ 315/317/319 [M+H]+
【０３９６】
iii) ２,６−ジクロロ−Ｎ−[２−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)エチル]ベンズアミド
ＮＭＰ(３ml)中の、段階(ii)の生成物(２,６−ジクロロ−Ｎ−[２−(４−オキソピペリジン−１−イル)エチル]ベンズアミド)(０.１ｇ)、および実施例５の段階(ii)の生成物(５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン)(０.０５３ｇ)の溶液を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.０６８ｇ)および酢酸(０.０１ml)で、環境温度で処理した。１４時間撹拌した後、該混合物をＳＣＸカートリッジに負荷し、イソプロパノール／アセトニトリル(１：１)で溶出した。次いで該生成物をアンモニア／メタノール溶液で溶出し、溶媒を真空で蒸発させ、黄色の泡状物質を得た。次いでこれをＴＨＦ(３ml)に溶解し、トリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(０.１ml)で処理し、該混合物を環境温度で１４時間撹拌した。揮発性物質を真空で蒸発させ、粗生成物を得た。これを逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて、アセトニトリル中９５％(０.２％水性ＮＨ３)からアセトニトリル中６０％(０.２％水性ＮＨ３)の濃度勾配で溶出し、表題化合物を黄色の泡状物質として得た。収量：２０mg。
MS APCI+ 519 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.88 (t, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.50-7.39 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.50(d, 1H), 4.98(t, 1H), 2.84-2.76(m, 2H), 2.74-2.65(m, 2H), 2.57-2.30(m, 6H), 2.43(t, 2H), 2.02-1.92(m, 2H), 1.80-1.68(m, 2H), 1.30-1.17(m, 2H)
【０３９７】
実施例４５
８−ヒドロキシ−５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−({[１−(２−{[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]オキシ}エチル)ピペリジン−４−イル]メチル}アミノ)エチル]キノリン−２(１Ｈ)−オン
【化９５】
2009529042.tif 000098
【０３９８】
i) １−(４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル)−２−((Ｓ)−２−フェニルプロポキシ)エタノン
乾燥ＤＭＦ(３０ml)中の((Ｓ)−２−フェニルプロポキシ)酢酸(０.７ｇ)(WO97/10227)の溶液を、ＨＡＴＵ(２.５ｇ)、トリエチルアミン(０.０３７ml)および４−ピペリジンメタノール(０.８５ｇ)で環境温度で処理した。３日後、該反応混合物を酢酸エチルと水の層間に分配した。有機層を、２Ｍ  ＨＣｌで、飽和水性重炭酸ナトリウムで、水で、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、副題化合物を得た(０.９７ｇ)。これをさらに精製することなく次の段階に用いた。
MS APCI+ 292 [M+H]+
【０３９９】
ii) [１−[２−((Ｓ)−２−フェニルプロポキシ)エチル]ピペリジン−４−イル]メタノール
水素化リチウムアルミニウム溶液(１.８ml, ＴＨＦ中１.０Ｍ)の溶液を、乾燥ＴＨＦ(５ml)中の段階(i)の生成物(１−(４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル)−２−((Ｓ)−２−フェニルプロポキシ)エタノン)(０.４３ｇ)に、撹拌しながら、窒素下で滴下した。１８時間撹拌した後、セライト(２.９ｇ)および硫酸ナトリウム十水和物(２.９ｇ)の混合物を、一挙に加えた。１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液(０.５ml)を加え、得られた混合物を３０分間撹拌した(Tetrahedron, 1996., 52, 8517)。固体を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、無色の油状物を得た。粗生成物をＳＣＸカートリッジに負荷し、１：１  イソプロパノール／アセトニトリルで溶出した。該生成物を１：１  イソプロパノール／アセトニトリル中２０％  ０.８８０ＮＨ３で溶出し、副題生成物を無色のゴム状物質として得た(０.３１ｇ)。
MS APCI+ 278 [M+H]+
【０４００】
iii) １−[２−(Ｓ)−２−フェニルプロポキシ)エチル]ピペリジン−４−カルボアルデヒド
４Åモレキュラー・シーブ(０.０５mg)を、続いてＮ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド(０.０５ｇ)およびＴＰＡＰ(０.０１ｇ)を、ＤＣＭ(３ml)中の段階(ii)の生成物([１−[２−((Ｓ)−２−フェニルプロポキシ)エチル]ピペリジン−４−イル]メタノール)(０.１０ｇ)の溶液に加えた。１.５時間後、さらにＤＣＭ(１５ml)、ＮＭＯ(０.０５ｇ)およびＴＰＡＰ(０.０１ｇ)を加え、該混合物をさらに１８時間撹拌した。該反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空で濃縮した。黒色のゴム状物質を、失活アルミナ(中性, Brockman 1)のカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｅｔ２ＯおよびＤＣＭ(１：１)で溶出し、副題化合物を澄明な油状物として得た。収量：０.０４ｇ。
MS APCI+ 294 [M+H2O+H]+
【０４０１】
iv) ８−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−({１−[２−((Ｓ)−２−フェニルプロポキシ)エチル]ピペリジン−４−イルメチル}アミノ)エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン
メタノール(１.６ml)中の、実施例５の段階(ii)の生成物(５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン)(０.０５ｇ)および段階(iii)の生成物(１−[２−(Ｓ)−２−フェニルプロポキシ)エチル]ピペリジン−４−カルボアルデヒド)(０.０４ｇ)の溶液を、酢酸(０.０１８ml)で処理した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(９.８mg)を加え、撹拌を１８時間続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、酢酸エチル(５０ml)と、濃アンモニア水(１ml)を含む水(５０ml)の層間に分配した。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ(４.０ml)に溶解し、トリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(０.１４ml)で処理し、さらに５.５時間撹拌した。揮発性物質を真空で蒸発させ、残渣を、逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％(０.２％水性ＮＨ３)からアセトニトリル中７０％(０.２％水性ＮＨ３)の濃度勾配で溶出し、表題化合物を薄緑色の固体として得た。収量：２７mg。
MS APCI+ 480 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.16(d, 1H), 7.26(m, 4H), 7.17(m, 1H), 6.99(d, 1H), 6.81(d, 1H), 6.46(d, 1H), 4.96(m, 1H), 3.39 - 3.49(m, 4H), 2.95(m, 1H), 2.77(bd, 2H), 2.65(m, 2H), 2.38(m, 4H), 1.84(t, 2H), 1.56(d, 2H), 1.18(d, 3H), 1.04(m, 2H). (1 x H, 溶媒ピークによって不明瞭).
【０４０２】
実施例４６
５−((１Ｒ)−２−{[(１−{２−[２−(２−クロロフェニル)エトキシ]エチル}−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
【化９６】
2009529042.tif 000099
【０４０３】
i) [２−(２−クロロ−フェニル)−エトキシ]−酢酸
２−(２−クロロフェニル)エタノール(１０ｇ)を、ＤＭＦ(１２５ml)に溶解し、氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム(１.６８７ｇ, 鉱油中６０％)を一挙に１５分かけて加えた。該反応混合物を室温で１時間４５分間撹拌し、次いでクロロ酢酸ナトリウム(７.４４ｇ)を加えた。該混合物を室温で１５分間撹拌し、６０℃で７時間加熱し、次いで室温で５０時間撹拌した。該反応混合物を大量の水に注ぎ、エーテルで徹底的に洗浄した。水性溶液を酸性にし(濃ＨＣｌ)、エーテルで抽出した。次いでこれを水で、そして塩水で洗浄した。乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、副題化合物を琥珀色の油状物として得た。収量：６.９ｇ。
1H NMR δ (CDCl3) 3.09 (2H, t), 3.81 (2H, t), 4.13 (2H, s), 7.23 - 7.14 (2H, m), 7.35 (1H, dd), 7.29 (1H, dd)
【０４０４】
ii) ２−[２−(２−クロロ−フェニル)−エトキシ]−１−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−エタノン
段階(i)の生成物([２−(２−クロロ−フェニル)−エトキシ]−酢酸)(６.９ｇ)を、ＤＣＭ(１００ml)に溶解し、乾燥ＤＭＦ(１滴)を含む塩化チオニル(５ml)で、還流しながら処理した。１時間還流した後、全ての揮発性物質を蒸発させ、残渣をトルエンと共に共沸した。ＤＣＭ(５０ml)に溶解したこの酸塩化物の溶液を、次いでＤＣＭ(５０ml)およびトリエチルアミン(３.２４ｇ)に溶解した４−ヒドロキシ−ピペリジン(３.２５ｇ)の溶液に加えた。室温で２時間撹拌した後、該反応混合物を、水で、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機溶液を蒸発させ、橙色の油状物を得た。シリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルで溶出し、副題化合物を油状物として得た。収量：６.６ｇ。
1H NMR δ (CDCl3) 7.34 (1H, dd), 7.30 - 7.25 (1H, m), 7.22 - 7.12 (2H, m), 4.15 (2H, s), 4.06 - 3.96 (1H, m), 3.93 - 3.85 (1H, m), 3.75 (2H, t), 3.78 - 3.63 (1H, m), 3.24 - 3.10 (1H, m), 3.06 (2H, t), 2.04 - 1.72 (4H, m), 1.55 - 1.34 (2H, m)
【０４０５】
iii) １−{２−[２−(２−クロロ−フェニル)−エトキシ]−エチル}−ピペリジン−４−オール
ＴＨＦ(１００ml)中の段階(ii)の生成物(２−[２−(２−クロロ−フェニル)−エトキシ]−１−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−エタノン)(６.６ｇ)を、窒素下、水素化リチウムアルミニウム(５０ml, ＴＨＦ中１Ｍ)で処理し、次いで４時間還流し、次いで室温で２４時間放置した。過剰のＥｔＯＡｃを注意深く加え、該反応物を２時間撹拌した。１Ｍ  ＮａＯＨ溶液(２５ml)を加え、固体が破砕されるまで全体を撹拌した。セライトで濾過し、２相の混合物を得た。これをＥｔＯＡｃで徹底的に抽出し、蒸発させた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃで、次いでＭｅＯＨ＋３％トリエチルアミンで溶出し、副題化合物を油状物として得た。収量：３.５ｇ。
1H NMR δ (CDCl3) 7.34 (1H, dd), 7.28 - 7.24 (1H, m), 7.20 - 7.14 (2H, m), 3.70 (2H, t), 3.62 (2H, t), 3.04 (2H, t), 2.78 (4H, t), 2.70 (2H, t), 2.43 (4H, t)
【０４０６】
iv) １−{２−[２−(２−クロロ−フェニル)−エトキシ]−エチル}−ピペリジン−４−オン
段階(iii)の生成物(１−{２−[２−(２−クロロ−フェニル)−エトキシ]−エチル}−ピペリジン−４−オール)(７１０mg)を、乾燥ＤＣＭ(６ml)に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド(３６０mg, ３.１２mmol)および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(７.５mol％, ６６mg)を加えた。該反応物を室温で撹拌した。１時間後、該反応混合物をエーテルで希釈し、６％の水で失活させたアルミナのベッドで濾過した。該ベッドをエーテルで溶出した。フラクションを蒸発させ、油状物を得た。これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃで、次いでＥｔＯＡｃ−０.５％トリエチルアミンで溶出し、副題化合物を油状物として得た。収量：３３０mg。
1H NMR δ (CDCl3) 7.34 (1H, dd), 7.28 - 7.24 (1H, m), 7.20 - 7.14 (2H, m), 3.70 (2H, t), 3.62 (2H, t), 3.04 (2H, t), 2.78 (4H, t), 2.70 (2H, t), 2.43 (4H, t)
【０４０７】
v) ５−((１Ｒ)−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−{[(１−{２−[２−(２−クロロフェニル)エトキシ]エチル}−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル]アミノ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
水素化ナトリウム(５６.６mg, 鉱油中６０％)を、乾燥ＤＭＳＯ(２.９ml)に加え、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(３９０mg)を加えた。該混合物を、窒素下、室温で１.２５時間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ(２.９ml)中の段階(iv)の生成物(１−{２−[２−(２−クロロ−フェニル)−エトキシ]−エチル}−ピペリジン−４−オン)(３３０mg)の溶液を加えた。該反応混合物を、窒素下、１６時間撹拌し、次いで水に注いだ。ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、油状物を得た。該油状物をメタノール(０.３ml)に溶解し、実施例５の段階(ii)の生成物(５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン)(９９mg)で処理した。該溶液を６５℃で４時間加熱し、次いで室温で１６時間放置した。該混合物をシリカゲルに吸着させることによって精製し、続いてシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中７.５％  ＭｅＯＨで、次いでＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨで、最後に１００％  ＭｅＯＨで溶出し、副題化合物を得た。逆相ＨＰＬＣによってさらに精製し、副題化合物を黄色のガラス状物質として得た。収量：３９mg。
1H NMR δ (DMSO) 8.43 (1H, s), 7.57 (2H, s), 7.42 (2H, s), 7.19 (1H, s), 7.07 (1H, s), 6.66 (1H, s), 5.28 (1H, s), 3.24 - 3.85 (11H, m), 2.92 - 3.24 (1H, m), 2.34 - 2.90 (52H, m), 1.59 (3H, s), 1.00 (9H, s), 0.22 (3H, s), 0.00 (3H, s)
【０４０８】
vi) ５−((１Ｒ)−２−{[(１−{２−[２−(２−クロロフェニル)エトキシ]エチル}−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
段階(v)の生成物(５−{１−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−[(１−{２−[２−(２−クロロ−フェニル)−エトキシ]−エチル}−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルメチル)−アミノ]−エチル}−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン)(３５mg)を、乾燥ＴＨＦ(１ml)に溶解し、トリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(０.２ml)で、室温で１６時間処理した。全ての揮発性物質を真空で除去し、残渣をアセトニトリル(×２)と共に共沸した。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％(０.２％水性ＮＨ３)からアセトニトリル中５０％(０.２％水性ＮＨ３)の濃度勾配で溶出し、表題化合物を黄色の粉末として得た。収量：９mg。
MS APCI+ 516 [M+H]+ 
1H NMR δ (DMSO) 8.19 (1H, d), 7.43 - 7.34 (2H, m), 7.29 - 7.20 (2H, m), 7.06 (1H, d), 6.89 (1H, d), 6.49 (1H, d), 5.03 - 4.98 (1H, m), 3.59 (2H, t), 3.48 (2H, t), 2.92 (2H, t), 2.72 - 2.64 (3H, m), 2.60 - 2.36 (258H, m ＤＭＳＯピーク下のシグナル), 2.35 - 2.23 (6H, m), 1.48 - 1.36 (4H, m)
【０４０９】
実施例４７
Ｎ−(２,５−ジメチルベンジル−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド
【化９７】
2009529042.tif 000100
表題化合物を、実施例６の段階(iii)の生成物(３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル]プロパン酸)(０.１５ｇ)から、ＨＡＴＵ(０.２２ｇ)、トリエチルアミン(０.１１ml)および２,５−ジメチルベンジルアミン(０.０７４ｇ)を用いて、乾燥ＤＭＦ(３.０ml)中で、１８時間撹拌し、実施例２７に記載された手順に従って製造した。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％(０.２％水性ＮＨ３)からアセトニトリル中７０％(０.２％水性ＮＨ３)の濃度勾配で溶出し、表題化合物を薄緑色のゴム状物質として得た。収量：３６mg。
MS APCI+ 493 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.27(t, 1H), 8.16(d, 1H), 7.04(m, 3H), 6.91(m, 2H), 6.50(d, 1H), 4.95(t, 1H), 4.18(d, 2H), 2.76(bm, 2H), 2.68(d, 2H), 2.37(m, 2H), 2.27( t, 2H), 2.23(s, 3H), 2.19(s, 3H), 1.90(bm, 2H), 1.71(bm, 2H), 1.16(bm, 2H). (1 x H, 溶媒ピークによって不明瞭).
【０４１０】
実施例４８
Ｎ−(アダマンタ−１−イルメチル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド
【化９８】
2009529042.tif 000101
表題化合物を、実施例６の段階(iii)の生成物(３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル]プロパン酸)(０.１５ｇ)から、ＨＡＴＵ(０.２２ｇ)、トリエチルアミン(０.１１ml)および１−アダマンチルメチルアミン(０.１ｇ)を用いて、乾燥ＤＭＦ(３.０ml)中、１８時間撹拌し、実施例２７に記載された手順に従って製造した。質量分離精製(mass directed purification)によって精製し、表題化合物をゴム状物質として得た。収量：８mg。
MS APCI+ 523 [M+H]+ 
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.17(d, 1H), 7.90(t, 1H), 7.05(d, 1H), 6.89(d, 1H), 6.48(d, 1H), 4.94(t, 1H), 2.77(m, 4H), 2.69(m, 3H), 2.22(t, 2H), 1.89(bs, 4H), 1.74( bt, 2H), 1.64(d, 4H), 1.56(d, 4H), 1.41(bs, 4H), 1.22(bm, 2H). (4H, 溶媒ピークによって不明瞭).
【０４１１】
実施例４９
Ｎ−(３−クロロ−２−メチルベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド
【化９９】
2009529042.tif 000102
表題化合物を、実施例６の段階(iii)の生成物(３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル]プロパン酸)(０.１５ｇ)から、ＨＡＴＵ(０.２２ｇ)、トリエチルアミン(０.１１ml)および３−クロロ−２−メチルベンジルアミン(０.０８５ｇ)を用いて、乾燥ＤＭＦ(３.０ml)中で、１８時間撹拌し、実施例２７に記載された手順に従って製造した。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％  ０.８８０ＮＨ３からアセトニトリル中７０％  ０.８８０ＮＨ３の濃度勾配で溶出し、表題化合物を緑色のゴム状物質として得た。さらにゴム状物質を、逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％  ＴＦＡからアセトニトリル中５０％  ＴＦＡの濃度勾配で溶出し、次いでＳＣＸカートリッジに負荷し、アセトニトリルを、次いでアセトニトリル中２０％  ０.８８０アンモニアを溶出液として用いて、表題化合物のビストリフルオロ酢酸塩を薄黄色の固体として得た。収量：５０mg。
MS APCI+ 513 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO / ND4OD) δ 8.26(d, 1H), 7.29(d, 1H), 7.19(m, 3H), 6.99(d, 1H, 6.62(d, 1H), 5.12(t, 1H), 4.29(s, 2H), 2.81(bm, 4H), 2.34(bt, 2H), 2.29(s, 3H), 1.97(bt, 2H), 1.79(bm, 2H), 1.29(bm, 2H). (3 x H, 溶媒ピークによって不明瞭).
【０４１２】
実施例５０
３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(２−トリフルオロメトキシベンジル)−プロパンアミド
【化１００】
2009529042.tif 000103
表題化合物を、実施例６の段階(iii)の生成物(３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル]プロパン酸)(０.１５ｇ)から、ＨＡＴＵ(０.２２ｇ)、トリエチルアミン(０.１１ml)および２−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン(０.１２ｇ)を用いて、乾燥ＤＭＦ(３.０ml)中で、１８時間撹拌し、実施例２７に記載された手順に従って製造した。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％(０.２％水性ＮＨ３)からアセトニトリル中８０％(０.２％水性ＮＨ３)の濃度勾配で溶出し、表題化合物をクリーム色の固体として得た。収量：１５mg。
MS APCI+ 549 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.46(m, 1H), 8.17(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.36(m, 3H), 7.06(d, 1H), 6.90(d, 1H), 6.49(d, 1H), 4.96(t, 1H), 4.32(d, 2H), 2.77(m, 2H), 2.70(d, 2H), 2.39(m, 1H), 2.30( t, 2H), 1.90(m, 2H), 1.73(m, 2H), 1.21(m, 2H). (2 x H, 溶媒ピークによって不明瞭).
【０４１３】
実施例５１
Ｎ−((３−フルオロ−５−トリフルオロメチル)ベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド
【化１０１】
2009529042.tif 000104
表題化合物を、実施例６の段階(iii)の生成物(３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル]プロパン酸)(０.１５ｇ)から、ＨＡＴＵ(０.２２ｇ)、トリエチルアミン(０.１１ml)および(３−フルオロ−５−トリフルオロ)ベンジルアミン(０.１２ｇ)を用いて、乾燥ＤＭＦ(３.０ml)中で、１８時間撹拌し、実施例２７に記載された手順に従って製造した。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％(０.２％水性ＮＨ３)からアセトニトリル中５０％(０.２％水性ＮＨ３)の濃度勾配で溶出し、表題化合物をベージュ色の固体として得た。収量：１７mg。
MS APCI+ 551 [M+H]+ 
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.54(t, 1H), 8.17(d, 1H), 7.53 - 7.43(m, 3H), 7.04(d, 1H), 6.88(d, 1H), 6.49(d, 1H), 4.95(t, 1H), 4.37(d, 2H), 2.76(m, 2H), 2.69(d, 2H), 2.39(m, 1H), 2.30( t, 2H), 1.93(m, 2H), 1.76(bt, 2H), 1.21(bt, 2H). (2 x H, 溶媒ピークによって不明瞭).
【０４１４】
実施例５２
Ｎ−[２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド
【化１０２】
2009529042.tif 000105
表題化合物を、実施例６の段階(iii)の生成物(３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル]プロパン酸)(０.１５ｇ)から、ＨＡＴＵ(０.２２ｇ)、トリエチルアミン(０.１１ml)および(２−フルオロ−３−トリフルオロ)ベンジルアミン(０.１２ｇ)を用いて、乾燥ＤＭＦ(３.０ml)中で、１８時間撹拌し、実施例２７に記載された手順に従って製造した。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％(０.２％水性ＮＨ３)からアセトニトリル中７０％(０.２％水性ＮＨ３)の濃度勾配で溶出し、表題化合物をクリーム色の固体として得た。収量：２３mg。
MS APCI+ 551 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.53(t, 1H), 8.17(d, 1H), 7.68(m, 2H), 7.35(t, 1H), 7.06(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.50(d, 1H), 4.97(t, 1H), 4.36(d, 2H), 2.73(m, 4H), 2.50(m, 1H), 2.29(t, 2H), 1.91(bm, 2H), 1.76(bm, 2H), 1.20(bt, 2H). (2 x H, 溶媒ピークによって不明瞭).
【０４１５】
実施例５３
Ｎ−((２−クロロ−５−トリフルオロメチル)ベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド
【化１０３】
2009529042.tif 000106
表題化合物を、実施例６の段階(iii)の生成物(３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル]プロパン酸)(０.１５ｇ)から、ＨＡＴＵ(０.２２ｇ)、トリエチルアミン(０.１１ml)および(２−クロロ−５−トリフルオロメチル)ベンジルアミン(０.１３ｇ)を用いて、乾燥ＤＭＦ(３.０ml)中で、１８時間撹拌し、実施例２７に記載された手順に従って製造した。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％(０.２％水性ＮＨ３)からアセトニトリル中７０％(０.２％水性ＮＨ３)の濃度勾配で溶出し、表題化合物をクリーム色の固体として得た。収量：２２mg。
MS APCI+ 567 / 569 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.60(t, 1H), 8.17(d, 1H), 7.68(m, 3H), 7.06(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.50(d, 1H), 4.96(t, 1H), 4.39(d, 2H), 2.77 - 2.69(m, 4H), 2.34(m, 2H), 1.93(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.20(bt, 2H). (3 x H, 溶媒ピークによって不明瞭).
【０４１６】
実施例５４
Ｎ−((５−フルオロ−２−トリフルオロメチル)ベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド
【化１０４】
2009529042.tif 000107
表題化合物を、実施例６の段階(iii)の生成物(３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル]プロパン酸)(０.１５ｇ)から、ＨＡＴＵ(０.２２ｇ)、トリエチルアミン(０.１１ml)および(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル)ベンジルアミン(０.１２ｇ)を用いて、乾燥ＤＭＦ(３.０ml)中で、１８時間撹拌し、実施例２７に記載された手順に従って製造した。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％(０.２％水性ＮＨ３)からアセトニトリル中７０％(０.２％水性ＮＨ３)の濃度勾配で溶出し、表題化合物をクリーム色の固体として得た。収量：２３mg。
MS APCI+ 551 [M+H]+ 
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.56(t, 1H), 8.18(d, 1H), 7.78(m, 1H), 7.39(d, 1H), 7.29(t, 1H), 7.06(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.50(d, 1H), 4.96(t, 1H), 4.43(d, 2H), 2.80(bd, 2H), 2.71(d, 2H), 2.32(m, 2H), 1.93(bm, 2H), 1.74(bm, 2H), 1.23(bm, 2H). (3 x H, 溶媒ピークによって不明瞭).
【０４１７】
実施例５５
３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−[(２−トリフルオロメチル)ベンジル]プロパンアミド
【化１０５】
2009529042.tif 000108
表題化合物を、実施例６の段階(iii)の生成物(３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル]プロパン酸)(０.１５ｇ)から、ＨＡＴＵ(０.２２ｇ)、トリエチルアミン(０.１１ml)および(２−トリフルオロメチル)ベンジルアミン(０.１１ｇ)を用いて、乾燥ＤＭＦ(３.０ml)中で、１８時間撹拌し、実施例２７に記載された手順に従って製造した。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％(０.２％水性ＮＨ３)からアセトニトリル中７０％(０.２％水性ＮＨ３)の濃度勾配で溶出し、表題化合物をクリーム色の固体として得た。収量：２７mg。
MS APCI+ 533 [M+H]+ 
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.53(t, 1H), 8.18(d, 2H), 7.70(d, 1H), 7.65(s, 1H), 7.46(m, 1H), 7.07(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.50(d, 1H), 4.97(t, 1H), 4.44(d, 2H), 2.80(bd, 2H), 2.71(d, 2H), 2.40(m, 1H), 2.33(t, 2H), 1.93(bm, 2H), 1.73(bt, 2H), 1.20(bm, 2H). (2 x H, 溶媒ピークによって不明瞭).
【０４１８】
実施例５６
Ｎ−(５−クロロ−２−メチルベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド
【化１０６】
2009529042.tif 000109
表題化合物を、実施例６の段階(iii)の生成物(３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル]プロパン酸)(０.１５ｇ)から、ＨＡＴＵ(０.２２ｇ)、トリエチルアミン(０.１１ml)および(５−クロロ−２−メチル)ベンジルアミン(０.０９８ｇ)を用いて、乾燥ＤＭＦ(３.０ml)中で、１８時間撹拌し、実施例２７に記載された手順に従って製造した。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％(０.２％水性ＮＨ３)からアセトニトリル中７０％(０.２％水性ＮＨ３)の濃度勾配で溶出し、表題化合物をクリーム色の固体として得た。収量：２３mg。
MS APCI+ 513 / 515 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.36(t, 1H), 8.17(d, 1H), 7.21(s, 1H), 7.17(s, 2H), 7.07(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.50(d, 1H), 4.96(t, 1H), 4.22(d, 2H), 2.76(bd, 2H), 2.70(d, 2H), 2.38(m, 1H), 2.29(t, 2H), 2.23(s, 3H), 1.89(bm, 2H), 1.73(bm, 2H), 1.20(bm, 2H). (2 x H, 溶媒ピークによって不明瞭).
【０４１９】
実施例５７
Ｎ−(３,５−ジメチルベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド
【化１０７】
2009529042.tif 000110
表題化合物を、実施例６の段階(iii)の生成物(３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル]プロパン酸)(０.１５ｇ)から、ＨＡＴＵ(０.２２ｇ)、トリエチルアミン(０.１１ml)および(３,５−ジメチル)ベンジルアミン(０.０８５ｇ)を用いて、乾燥ＤＭＦ(３.０ml)中で、１８時間撹拌し、実施例２７に記載された手順に従って製造した。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％(０.２％水性ＮＨ３)からアセトニトリル中７０％(０.２％水性ＮＨ３)の濃度勾配で溶出し、表題化合物をクリーム色の固体として得た。収量：１２mg。
MS APCI+ 493 [M+H]+ 
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.37(t, 1H), 8.17(d, 1H), 7.06(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.84(s, 3H), 6.50(d, 1H), 4.97(t, 1H), 4.18(d, 2H), 2.71(bm, 4H), 2.39(m, 1H), 2.23(s + m, 8H), 1.91(bm, 2H), 1.72(bm, 2H), 1.19(bm, 2H). 
【０４２０】
実施例５８
３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(３−トリフルオロメトキシベンジル)プロパンアミド
【化１０８】
2009529042.tif 000111
表題化合物を、実施例６の段階(iii)の生成物(３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル]プロパン酸)(０.１５ｇ)から、ＨＡＴＵ(０.２２ｇ)、トリエチルアミン(０.１１ml)および３−トリフルオロメトキシベンジルアミン(０.１２ｇ)を用いて、乾燥ＤＭＦ(３.０ml)中で、１８時間撹拌し、実施例２７に記載された手順に従って製造した。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％(０.２％水性ＮＨ３)からアセトニトリル中７０％(０.２％水性ＮＨ３)の濃度勾配で溶出し、表題化合物をクリーム色の固体として得た。収量：１６mg。
MS APCI+ 549 [M+H]+ 
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.49(t, 1H), 8.17(d, 1H), 7.44(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7.22(s, 2H), 7.06(d, 1H), 6.90(d, 1H), 6.49(d, 1H), 4.96(t, 1H), 4.31(d, 2H), 2.71(m, 4H), 2.29(m, 2H), 1.92(bm, 2H), 1.72(bm, 2H), 1.21(bt, 2H). (3 x H, 溶媒ピークによって不明瞭).
【０４２１】
実施例５９
Ｎ−(３−クロロ−２−フルオロベンジル)−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド
【化１０９】
2009529042.tif 000112
表題化合物を、実施例６の段階(iii)の生成物(３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル]プロパン酸)(０.１５ｇ)から、ＨＡＴＵ(０.２２ｇ)、トリエチルアミン(０.１１ml)および(３−クロロ−２−フルオロ)ベンジルアミン(０.１０ｇ)を用いて、乾燥ＤＭＦ(３.０ml)中で、１８時間撹拌し、実施例２７に記載された手順に従って製造した。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％(０.２％水性ＮＨ３)からアセトニトリル中７０％(０.２％水性ＮＨ３)の濃度勾配で溶出し、表題化合物をクリーム色の固体として得た。収量：２４mg。
MS APCI+ 517 / 519 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.49(bm, 1H), 8.17(d, 1H), 7.45(t, 1H), 7.35(t, 1H), 7.16(t, 1H), 7.07(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.50(d, 1H), 4.96(t, 1H), 4.32(d, 2H), 2.71(m, 4H), 2.30(m, 2H), 1.91(bm, 2H), 1.76(bt, 2H), 1.19(bm, 2H). (3 x H, 溶媒ピークによって不明瞭).
【０４２２】
実施例６０
Ｎ−[(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル)ベンジル]−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド
【化１１０】
2009529042.tif 000113
表題化合物を、実施例６の段階(iii)の生成物(３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル]プロパン酸)(０.１５ｇ)から、ＨＡＴＵ(０.２２ｇ)、トリエチルアミン(０.１１ml)および(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル)ベンジルアミン(０.１２ｇ)を用いて精製し、乾燥ＤＭＦ(３.０ml)中で、１８時間撹拌し、実施例２７に記載された手順に従って製造した。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19x50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％(０.２％水性ＮＨ３)からアセトニトリル中７０％(０.２％水性ＮＨ３)の濃度勾配で溶出し、表題化合物を白色の固体として得た。収量：１９mg。
MS APCI+ 551 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.54(m, 1H), 8.17(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.42(t, 1H), 7.06(d, 1H), 6.90(d, 1H), 6.50(d, 1H), 4.96(t, 1H), 2.70(m, 4H), 2.31(m, 2H), 1.91(bm, 2H), 1.71(bm, 2H), 1.18(bm, 2H). (3 x H, 溶媒ピークによって不明瞭).
【０４２３】
実施例６１
Ｎ−[(５−クロロ−２−フルオロ)ベンジル]−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド
【化１１１】
2009529042.tif 000114
表題化合物を、実施例６の段階(iii)の生成物(３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル]プロパン酸)(０.１５ｇ)から、ＨＡＴＵ(０.２２ｇ)、トリエチルアミン(０.１１ml)および(５−クロロ−２−フルオロ)ベンジルアミン(０.１０ｇ)を用いて、乾燥ＤＭＦ(３.０ml)中で、１８時間撹拌し、実施例２７に記載された手順に従って製造した。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％(０.２％水性ＮＨ３)からアセトニトリル中７０％(０.２％水性ＮＨ３)の濃度勾配で溶出し、表題化合物をクリーム色の固体として得た。収量：２８mg。
MS APCI+ 517 / 519 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.46(t, 1H), 8.17(d, 1H), 7.33(d, 2H), 7.22(t, 1H), 7.07(d, 1H), 6.92(d, 1H), 6.50(d, 1H), 4.97(t, 1H), 4.28(t, 2H), 2.72(m, 1H), 2.41(m, 1H), 2.29(t, 2H), 1.91(bt, 2H), 1.74(bt, 2H), 1.24(bm, 2H).( 2 x H, 溶媒ピークによって不明瞭).
【０４２４】
実施例６２
３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−(３−トリフルオロメチル)ベンジルプロパンアミド
【化１１２】
2009529042.tif 000115
表題化合物を、実施例６の段階(iii)の生成物(３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル]プロパン酸)(０.１５ｇ)から、ＨＡＴＵ(０.２２ｇ)、トリエチルアミン(０.１１ml)および(３−トリフルオロメチル)ベンジルアミン(０.１１ｇ)を用いて、乾燥ＤＭＦ(３.０ml)中で、１８時間撹拌し、実施例２７に記載された手順に従って製造した。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％(０.２％水性ＮＨ３)からアセトニトリル中７０％(０.２％水性ＮＨ３)の濃度勾配で溶出し、表題化合物をクリーム色の固体として得た。収量：２４mg。
MS APCI+ 533 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.51(t, 1H), 8.18(d, 1H), 7.56(m, 4H), 7.07(d, 1H), 6.92(d, 1H), 6.50(d, 1H), 4.98(t, 1H), 4.35(d, 2H), 2.72(m, 4H), 2.41(m, 1H), 2.29(t, 2H), 1.91(bm, 2H), 1.73(bt, 2H), 1.21(bm, 2H). (2 x H, 溶媒ピークによって不明瞭).
【０４２５】
実施例６３
Ｎ−ベンズヒドリル−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド
【化１１３】
2009529042.tif 000116
表題化合物を、実施例６の段階(iii)の生成物(３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル]プロパン酸)(０.１３ｇ)から、ＨＡＴＵ(０.２０ｇ)、トリエチルアミン(０.０７ml)およびベンズヒドリルアミン(０.１０ｇ)を用いて、乾燥ＤＭＦ(３.０ml)中で、１８時間撹拌し、実施例２７に記載された手順に従って製造した。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％(０.２％水性ＮＨ３)からアセトニトリル中８０％(０.２％水性ＮＨ３)の濃度勾配で溶出し、表題化合物を黄色の泡状物質として得た。収量：７７mg。
MS APCI+ 541 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.97(d, 1H), 8.18(d, 1H), 7.27(m, 10H), 7.07(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.50(d, 1H), 6.08(d, 1H), 4.98(t, 1H), 4.35(d, 2H), 2.72(m, 4H), 2.41(m, 1H), 2.29(t, 2H), 1.91(bm, 2H), 1.73(bt, 2H), 1.21(bm, 2H). (2 x H, 溶媒ピークによって不明瞭).
【０４２６】
実施例６４
Ｎ,Ｎ−ジベンジル−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド
【化１１４】
2009529042.tif 000117
表題化合物を、実施例６の段階(iii)の生成物(３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル]プロパン酸)(０.１３ｇ)から、ＨＡＴＵ(０.２０ｇ)、トリエチルアミン(０.０７ml)およびジベンジルアミン(０.１１ｇ)を用いて、乾燥ＤＭＦ(３.０ml)中で、１８時間撹拌し、実施例２７に記載された手順に従って製造した。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％(０.２％水性ＮＨ３)からアセトニトリル中５０％(０.２％水性ＮＨ３)の濃度勾配で溶出し、表題化合物を黄色のゴム状物質として得た。収量：７０mg。
MS APCI+ 555 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.16(d, 1H), 7.29(m, 10H), 7.05(d, 1H), 6.90(d, 1H), 6.49(d, 1H), 4.95(t, 1H), 4.53(s, 2H), 4.50(s, 2H), 2.68(d, 4H), 2.34(m, 1H), 1.88(m, 2H), 1.69(bt, 2H), 1.16(m, 2H). (4 x H, 溶媒ピークによって不明瞭).
【０４２７】
実施例６５
Ｎ−[(３,５−ビストリフルオロメチル)ベンジル]−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド
【化１１５】
2009529042.tif 000118
表題化合物を、実施例６の段階(iii)の生成物(３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル]プロパン酸)(０.１３ｇ)から、ＨＡＴＵ(０.２０ｇ)、トリエチルアミン(０.０７ml)および(３,５−ビストリフルオロメチル)ベンジルアミン(０.１３ｇ)を用いて、乾燥ＤＭＦ(３.０ml)中で、１８時間撹拌し、実施例２７に記載された手順に従って製造した。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％(０.２％水性ＮＨ３)からアセトニトリル中５０％(０.２％水性ＮＨ３)の濃度勾配で溶出し、表題化合物を黄色の泡状物質として得た。収量：６５mg。
MS APCI+ 601 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.59(t, 1H), 8.16(d, 1H), 7.97(s, 1H), 7.93(s, 2H),  7.06(d, 1H), 6.90(d, 1H), 6.49(d, 1H), 4.95(t, 1H) 4.44(d, 2H), 2.74(m, 4H), 2.37(m, 1H), 2.31(t, 2H),  1.91(m, 2H), 1.70(bt, 2H), 1.16(m, 2H). (2 x H, 溶媒ピークによって不明瞭).
【０４２８】
実施例６６
Ｎ−[(ビフェニル−３−イル)メチル]−３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)プロパンアミド
【化１１６】
2009529042.tif 000119
表題化合物を、実施例６の段階(iii)の生成物(３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル]プロパン酸)(０.１５ｇ)から、ＨＡＴＵ(０.２３ｇ)、トリエチルアミン(０.１１ml)および(ビフェニル−３−イル)メチルアミン(０.１２ｇ)を用いて、乾燥ＤＭＦ(３.０ml)中で、１８時間撹拌し、実施例２７に記載された手順に従って製造した。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％(０.２％水性ＮＨ３)からアセトニトリル中５０％(０.２％水性ＮＨ３)の濃度勾配で溶出し、表題化合物を黄色の固体として得た。収量：４０mg。
MS APCI+ 541 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.46(t, 1H), 8.17(d, 1H), 7.62(d, 2H), 7.39(m, 7H),  7.06(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.49(d, 1H), 4.95(t, 1H) 4.34(d, 2H), 2.75(m, 2H), 2.68(d, 2H), 2.31(m, 4H),  1.89(m, 2H), 1.68(bt, 2H), 1.15(m, 2H). (1 x H, 溶媒ピークによって不明瞭).
【０４２９】
実施例６７
３−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ−[(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル)メチル]プロパンアミド
【化１１７】
2009529042.tif 000120
表題化合物を、実施例６の段階(iii)の生成物(３−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル]プロパン酸)(０.１５ｇ)から、ＨＡＴＵ(０.２３ｇ)、トリエチルアミン(０.１１ml)および(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル)メチルアミン(０.１２ｇ)(Chem. Ber., 1922, 55 1705)を用いて、乾燥ＤＭＦ(３.０ml)中で、１８時間撹拌し、実施例２７に記載された手順に従って製造した。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％(０.２％水性ＮＨ３)からアセトニトリル中５０％(０.２％水性ＮＨ３)の濃度勾配で溶出し、表題化合物を黄色の泡状物質として得た。収量：４５mg。
MS APCI+ 519 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.26(m, 1H), 8.17(d, 1H), 7.02(m, 3H), 6.91(m, 2H), 6.49(m, 1H), 4.95(t, 1H), 4.16(d, 2H), 2.72(m, 6H), 2.62(t, 2H), 2.33(m, 2H), 2.27(t, 2H), 1.90(bm, 2H), 1.72(m, 6H), 1.14(bm, 2H). (1 x H, 溶媒ピークによって不明瞭)
【０４３０】
実施例６８
５−((１Ｒ)−２−{[(１−{２−[２−(２,６−ジクロロフェニル)エトキシ]エチル}−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
【化１１８】
2009529042.tif 000121
【０４３１】
i) [２−(２,６−ジクロロフェニル)エトキシ]酢酸
２−(２,６−ジクロロフェニル)エタノール(４.７０ｇ)をＤＭＦ(５３ml)に溶解し、氷浴中で冷却し、次いで水素化ナトリウム(１.０８ｇ, 鉱油中６０％)を、少しずつ加えた。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでクロロ酢酸ナトリウム(２.６３ｇ)を加えた。次いで、該混合物を６０℃で６時間加熱し、次いで水に注ぎ、エーテル(×６)で抽出した。水性物質を、濃ＨＣｌで、ｐＨ ９からｐＨ ２まで酸性にし、次いでＥｔＯＡｃ(×７)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、水で、そして飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、副題化合物を薄黄色の固体として得た。収量：３.３６ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, 2H), 7.12 (dd, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.33 (t, 2H).
【０４３２】
ii) １−{[２−(２,６−ジクロロフェニル)エトキシ]アセチル}ピペリジン−４−オール
段階(i)の生成物([２−(２,６−ジクロロフェニル)エトキシ]酢酸)(２.０６ｇ)を、ＤＭＦ(３５ml)に溶解し、それにＨＡＴＵ(３.９２ｇ)、トリエチルアミン(２.９ml)およびピペリジン−４−オール(３.４７ｇ)を加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＤＭＦを一部蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、該混合物を２Ｍ  水性ＨＣｌで、飽和水性ＮａＨＣＯ３で、水で、そして飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。Biotageによって精製し、ＥｔＯＡｃで溶出し、副題化合物を薄黄色の油状物として得た。収量：２.４４ｇ。
MS APCI+ 332/334/336 [M+H]+
【０４３３】
iii) １−{２−[２−(２,６−ジクロロフェニル)エトキシ]エチル}ピペリジン−４−オール
水素化リチウムアルミニウム(１４ml, ＴＨＦ中１Ｍ)を、乾燥ＴＨＦ(３５ml)中の段階(ii)の生成物(１−{[２−(２,６−ジクロロフェニル)エトキシ]アセチル}ピペリジン−４−オール)(２.２８ｇ)の冷却(０℃)した溶液にゆっくりと加えた。該反応混合物を室温まで徐々に昇温し、２日間撹拌した。それを氷中で冷却し、次いでセライト(５ｇ)および硫酸ナトリウム十水和物(５ｇ)の混合物を少しずつ加えた。さらにＴＨＦを加え、続いて１mlの１０％水性ＮａＯＨを加えた。固体を濾過によって除き、揮発性物質を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、揮発性物質を蒸発させ、副題化合物を黄色の油状物として得た。収量：２.０５ｇ。
MS APCI+ 318/320/322 [M+H]+
【０４３４】
iv) １−{２−[２−(２,６−ジクロロフェニル)エトキシ]エチル}ピペリジン−４−オン
段階(iii)の生成物(１−{２−[２−(２,６−ジクロロフェニル)エトキシ]エチル}ピペリジン−４−オール)(０.７５ｇ)を、乾燥ＤＣＭ(１０ml)に溶解し、それに、粉末状４Åモレキュラー・シーブ、ＴＰＡＰ(８３mg)およびＮＭＯ(０.４６ｇ)を加えた。該反応混合物を室温で１時間撹拌した。エーテル(１０ml)を加え、混合物を濾過した。濾過パッドをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。Biotageカラムによって精製し、１：３  ヘキサン：ＥｔＯＡｃで、次いでＥｔＯＡｃで、次いでＥｔＯＡｃ中０.５％  Ｅｔ３Ｎで溶出し、副題化合物を無色の油状物として得た。収量：０.２２ｇ。
MS APCI+ 316/318/320 [M+H]+
【０４３５】
v) ６−{２−[２−(２,６−ジクロロフェニル)エトキシ]エチル}−１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン
水素化ナトリウム(５４mg, 鉱油中６０％)を、乾燥ＤＭＳＯ(３.５ml)に加え、該混合物を１５分間撹拌し、次いでヨウ化トリメチルスルホキソニウム(０.１７ｇ)を加え、該混合物を２.２５時間撹拌した。乾燥ＴＨＦ(３.５ml)中の段階(iv)の生成物(１−{２−[２−(２,６−ジクロロフェニル)エトキシ]エチル}ピペリジン−４−オン)(０.２２ｇ)の溶液を加え、該反応混合物を終夜撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水で希釈した。層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水で、そして飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、揮発性物質を蒸発させ、副題化合物を黄色の油状物として得た。収量：０.２３ｇ。
MS APCI+ 330/332/334 [M+H]+
【０４３６】
vi) ５−((１Ｒ)−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−{[(１−{２−[２−(２,６−ジクロロフェニル)エトキシ]エチル}−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル]アミノ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
メタノール(５ml)中の、実施例５の段階(ii)の生成物(５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン)(０.２７ｇ)および段階(ｖ)の生成物(６−{２−[２−(２,６−ジクロロフェニル)エトキシ]エチル}−１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン)(０.２３ｇ)の溶液を、２０時間還流した。溶媒を真空で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中ＮＨ３−ＭｅＯＨ(０.７Ｍ)(２.５から１５％)で溶出し、副題化合物を黄色のゴム状物質として得た。収量：０.３９ｇ。
MS APCI+ 664/666/668 [M+H]+
【０４３７】
vii) ５−((１Ｒ)−２−{[(１−{２−[２−(２,６−ジクロロフェニル)エトキシ]エチル}−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
段階(vi)の生成物(５−((１Ｒ)−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−{[(１−{２−[２−(２,６−ジクロロフェニル)エトキシ]エチル}−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル]アミノ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン)(０.３９ｇ)を、ＴＨＦ(９ml)に溶解し、それに、トリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(０.３ml)を加えた。該反応混合物を終夜撹拌し、次いで揮発性物質を蒸発させた。逆相ＨＰＬＣによって、XBridge(登録商標)カラムを用いて精製し、０.２％水性ＴＦＡ中５〜７５％  アセトニトリルの濃度勾配で溶出し、表題化合物のジトリフルオロ酢酸塩を黄色の固体として得た。収量：０.２０ｇ。
MS APCI+ 550/552/554 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.51 (s, 2H), 10.06 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.45 - 5.42 (m, 1H), 3.81 - 3.07 (m, 16H), 1.88 - 1.74 (m, 4H).
【０４３８】
実施例６９
８−ヒドロキシ−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({４−ヒドロキシ−１−[２−(２−メチル−２−フェニルプロポキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン
【化１１９】
2009529042.tif 000122
【０４３９】
i) (２−メチル−２−フェニルプロポキシ)酢酸
副題化合物を、２−フェニル−２−メチル−プロパノール(４.０５ｇ)から、実施例４６の段階(i)の方法によって製造し、澄明な油状物として得た。収量：４.２ｇ。
1H NMR δ (CDCl3) 1.38 (6H, s), 3.59 (2H, s), 4.03 (2H, s), 7.18 - 7.27 (2H, m), 7.19 - 7.24 (1H, m), 7.30 - 7.35 (2H, m), 7.38 - 7.42 (2H, m)
【０４４０】
ii) １−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−２−(２−メチル−２−フェニル−プロポキシ)−エタノン
副題化合物を、段階(i)の生成物((２−メチル−２−フェニルプロポキシ)酢酸)(２.４４ｇ)から、実施例４６の段階(ii)の方法によって製造し、澄明な油状物として得た。収量：２.５ｇ。
1H NMR δ (CDCl3) 7.40 - 7.35 (2H, m), 7.33 - 7.27 (2H, m), 7.22 - 7.16 (1H, m), 4.06 (2H, s), 4.03 - 3.94 (1H, m), 3.88 - 3.78 (1H, m), 3.64 - 3.54 (1H, m), 3.52 (2H, s), 3.12 (1H, ddd), 2.99 (1H, ddd), 1.89 - 1.79 (1H, m), 1.78 - 1.74 (1H, m), 1.72 - 1.62 (1H, m), 1.50 - 1.38 (1H, m), 1.34 (7H, s)
【０４４１】
iii) １−[２−(２−メチル−２−フェニル−プロポキシ)−エチル]−ピペリジン−４−オール
副題化合物を、段階(ii)の生成物(１−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−２−(２−メチル−２−フェニル−プロポキシ)−エタノン)(２.５ｇ)から、実施例４６の段階(iii)の方法によって、澄明なゴム状物質として製造した。収量：１.７６ｇ。
1H NMR δ (CDCl3) 1.32 (6H, s), 1.59 - 1.47 (3H, m), 1.88 - 1.78 (2H, m), 2.18 - 2.09 (2H, m), 2.53 (2H, t), 2.77 - 2.68 (2H, m), 3.43 (2H, s), 3.50 (2H, t), 3.68 - 3.58 (1H, m), 7.18 (1H, t), 7.29 (2H, t), 7.38 (2H, d)
【０４４２】
iv) １−[２−(２−メチル−２−フェニル−プロポキシ)−エチル]−ピペリジン−４−オン
副題化合物を、段階(iii)の生成物(１−[２−(２−メチル−２−フェニル−プロポキシ)−エチル]−ピペリジン−４−オール)(０.９ｇ)から、実施例４６の段階(iv)の方法によって、澄明なゴム状物質として製造した。収量：０.５７ｇ。
1H NMR δ (CDCl3) 1.33 (6H, s), 2.37 (4H, t), 2.65 (2H, t), 2.71 (4H, t), 3.45 (2H, s), 3.54 (2H, t), 7.20 - 7.15 (1H, m), 7.32 - 7.26 (2H, m), 7.39 - 7.35 (2H, m)
【０４４３】
v) ８−ヒドロキシ−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({４−ヒドロキシ−１−[２−(２−メチル−２−フェニルプロポキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン
表題化合物を、段階(iv)の生成物(１−[２−(２−メチル−２−フェニル−プロポキシ)−エチル]−ピペリジン−４−オン)(１５０mg)から、実施例４６の段階(v)および実施例４６の段階(vi)の方法によって製造し、該中間体を精製することなく、ベージュ色の固体として得た。収量：５８mg。
MS: APCI+  510 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 8.19 (1H, d), 7.38 (2H, d), 7.28 (2H, t), 7.16 (1H, t), 7.07 (1H, d), 6.91 (1H, d), 6.50 (1H, d), 5.06 - 5.01 (1H, m), 3.44 (2H, t), 3.41 (2H, s), 2.76 - 2.65 (2H, m), 2.47 - 2.39 (6H, m), 2.35 - 2.26 (2H, m), 1.49 - 1.37 (4H, m), 1.24 (6H, s) 
【０４４４】
実施例７０
５−{(１Ｒ)−２−[({１−[２−(１,１−ジメチル−２−フェニルエトキシ)エチル]−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]−１−ヒドロキシエチル}−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
【化１２０】
2009529042.tif 000123
【０４４５】
i) (１,１−ジメチル−２−フェニル−エトキシ)−酢酸エチルエステル
ジアゾ酢酸エチル(９.１３ｇ)を、Ｒｈ(ＯＡｃ)２二量体(０.７mol％)を含む２−メチル−１−フェニル−プロパン−２−オール(２４.３５ｇ)に、４時間かけて、室温でゆっくりと滴下した。該反応物を室温で１６時間撹拌した。真空蒸留し(沸点１１０〜１２０℃／５ｍｍ)、副題化合物を澄明な液体として得た。収量：１２.５ｇ。
1H NMR δ (CDCl3) 1.15 (6H, s), 1.26 (3H, t), 2.80 (2H, s), 4.05 (2H, s), 4.19 (2H, q), 7.15 - 7.28 (5H, m)
【０４４６】
ii) (１,１−ジメチル−２−フェニル−エトキシ)−酢酸
エタノール(１００ml)＋水(５０ml)およびＮａＯＨ(４ｇ)中の、段階(i)の生成物((１,１−ジメチル−２−フェニル−エトキシ)−酢酸エチルエステル)(１１.８２ｇ)を、共に６時間還流し、次いで室温で１６時間放置した。該エタノールを真空で蒸発させ、水性残渣をＥｔＯＡｃでよく洗浄した。該水溶液を酸性にし(濃ＨＣｌ)、ＥｔＯＡｃに抽出した。乾燥し、蒸発させ、油状物を得た。これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、９：１  イソヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出し、副題化合物を澄明な液体として得た。収量：７ｇ。
1H NMR δ (CDCl3) 1.22 (6H, s), 2.84 (2H, s), 4.07 (2H, s), 7.16 - 7.35 (5H, m), 9.22 - 9.65 (1H, m)
【０４４７】
iii) ２−(１,１−ジメチル−２−フェニル−エトキシ)−１−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−エタノン
段階(ii)の生成物((１,１−ジメチル−２−フェニル−エトキシ)−酢酸)(３.１２４ｇ)、４−ヒドロキシ−ピペリジン(４.５５ｇ)およびＨＡＴＵ(６.８４ｇ)を、乾燥ＤＭＦ(５０ml)に溶解し、トリエチルアミン(３.０３ｇ)を加えた。該反応物を室温で６０時間撹拌した。該反応物を水(６００ml)に注ぎ、酸性にした(濃ＨＣｌ)。該水溶液をエーテルで抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、副題化合物を澄明な液体として得た。収量：１.６ｇ。
1H NMR δ (CDCl3) 7.17 - 7.31 (5H, m), 4.11 (2H, s), 4.00 - 4.09 (1H, m), 3.79 - 3.95 (2H, m), 3.12 - 3.27 (2H, m), 2.81 (2H, s), 2.80 (1H, s), 1.74 - 1.94 (2H, m), 1.42 - 1.56 (2H, m), 1.19 (6H, s)
【０４４８】
iv) １−[２−(１,１−ジメチル−２−フェニル−エトキシ)−エチル]−ピペリジン−４−オール
副題化合物を、段階(iii)の生成物(２−(１,１−ジメチル−２−フェニル−エトキシ)−１−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−エタノン)(１.６ｇ)から、実施例４６の段階(iii)の方法によって、ゴム状物質として製造した。収量：０.９ｇ。
1H NMR δ (CDCl3) 7.32 - 7.16 (5H, m), 3.73 - 3.63 (1H, m), 3.56 (2H, t), 2.86 - 2.78 (2H, m), 2.78 - 2.75 (2H, m), 2.57 (2H, t), 2.27 - 2.17 (2H, m), 1.94 - 1.84 (2H, m), 1.72 - 1.66 (1H, m), 1.65 - 1.52 (2H, m), 1.14 (6H, s)
【０４４９】
v) １−[２−(１,１−ジメチル−２−フェニル−エトキシ)−エチル]−ピペリジン−４−オン
副題化合物を、段階(iv)の生成物(１−[２−(１,１−ジメチル−２−フェニル−エトキシ)−エチル]−ピペリジン−４−オール)(０.９ｇ)から、実施例４６の段階(iv)の方法によって、ゴム状物質として製造した。収量：０.５８ｇ。
1H NMR δ (CDCl3) 1.17 (6H, s), 2.45 (4H, t), 2.72 (2H, t), 2.79 (2H, s), 2.84 (4H, t), 3.61 (2H, t), 7.30 - 7.17 (5H, m)
【０４５０】
vi) ５−{(１Ｒ)−２−[({１−[２−(１,１−ジメチル−２−フェニルエトキシ)エチル]−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]−１−ヒドロキシエチル}−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
表題化合物を、段階(v)の生成物(１−[２−(１,１−ジメチル−２−フェニル−エトキシ)−エチル]−ピペリジン−４−オン)(２２０mg)から、実施例４６の段階(v)の方法および実施例４６の段階(vi)の方法によって製造し、該中間体を精製することなく、ベージュ色の固体として得た。収量：５８mg。
MS APCI+ 510 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 8.19 (1H, d), 7.29 - 7.14 (5H, m), 7.08 (1H, d), 6.92 (1H, d), 6.50 (1H, d), 5.06 (1H, t), 3.49 (2H, t), 2.77 - 2.67 (4H, m), 2.48 - 2.31 (4H, m), 1.53 - 1.41 (4H, m), 1.06 (6H, s)
【０４５１】
実施例７１
５−((１Ｒ)−２−{[(１−{２−[２−(２,３−ジクロロフェニル)エトキシ]エチル}−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
【化１２１】
2009529042.tif 000124
【０４５２】
i) [２−(２,３−ジクロロフェニル)エトキシ]酢酸
２−(２,３−ジクロロフェニル)エタノール(５.０３ｇ)をＤＭＦ(５３ml)に溶解し、氷浴で冷却した。水素化ナトリウム(１.１５ｇ, 鉱油中６０％)を、少しずつ加えた。該反応混合物を室温で１.７５時間撹拌し、次いでクロロ酢酸ナトリウム(２.８０ｇ)を加えた。次いで、該混合物を６０℃で６時間加熱し、次いで水に注ぎ、エーテル(×６)で抽出した。水性物質を、濃ＨＣｌで、ｐＨ ９からｐＨ ２まで酸性にし、次いでＥｔＯＡｃ(×５)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、水で、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、副題化合物を薄黄色の油状物として得た。収量：１.５７ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (dd, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.13 (t, 2H).
【０４５３】
ii) １−{[２−(２,３−ジクロロフェニル)エトキシ]アセチル}ピペリジン−４−オール
段階(i)の生成物([２−(２,３−ジクロロフェニル)エトキシ]酢酸)(２.４１ｇ)を、ＤＭＦ(４５ml)に溶解し、それに、ＨＡＴＵ(４.４２ｇ)、トリエチルアミン(４.１ml)およびピペリジン−４−オール(２.９４ｇ)を加えた。該反応混合物を室温で２８時間撹拌し、次いで該ＤＭＦを一部蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。それを、２Ｍ  水性ＨＣｌで、飽和水性ＮａＨＣＯ３で、水で、そして飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、有機層を集め、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、揮発性物質を蒸発させ、副題化合物を黄色の油状物として得た。収量：２.７５ｇ。
MS APCI+ 332/334/336 [M+H]+
【０４５４】
iii) １−{２−[２−(２,３−ジクロロフェニル)エトキシ]エチル}ピペリジン−４−オール
水素化リチウムアルミニウム(１６ml, ＴＨＦ中１Ｍ)を、乾燥ＴＨＦ(４０ml)中の段階(ii)の生成物(１−{[２−(２,３−ジクロロフェニル)エトキシ]アセチル}ピペリジン−４−オール)(２.５９ｇ)の冷却(０℃)した溶液に、ゆっくりと加えた。該反応混合物を室温まで徐々に昇温し、３時間撹拌した。それを氷中で冷却し、次いでセライト(５ｇ)と硫酸ナトリウム十水和物(５ｇ)の混合物を少しずつ加えた。さらにＴＨＦを加え、続いて１mlの１０％  水性ＮａＯＨを添加した。固体を濾過によって除去し、揮発性物質を蒸発させ、副題化合物を黄色の油状物として得た。収量：１.９８ｇ。
MS APCI+ 318/320/322 [M+H]+
【０４５５】
iv) １−{２−[２−(２,３−ジクロロフェニル)エトキシ]エチル}ピペリジン−４−オン
段階(iii)の生成物(１−{２−[２−(２,３−ジクロロフェニル)エトキシ]エチル}ピペリジン−４−オール)(０.３９ｇ)を、ＤＣＭ(８ml)に溶解し、それに、ＮＭＯ(０.１８ｇ)および粉末状４Åモレキュラー・シーブ(０.５ｇ)を加えた。該反応混合物を３０分間撹拌し、次いでＴＰＡＰ(８３mg)を加えた。該反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、さらにＮＭＯ(０.１８ｇ)、ＴＰＡＰ(３２mg)およびモレキュラー・シーブ(０.５ｇ)を加えた。さらに４０分後、エーテルを加え、該混合物を濾過した。濾過パッドをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨで溶出し、副題化合物を黒色の油状物として得た。収量：０.２３ｇ。
MS APCI+ 316/318/320 [M+H]+
【０４５６】
v) ６−{２−[２−(２,３−ジクロロフェニル)エトキシ]エチル}−１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン
水素化ナトリウム(８０mg, 鉱油中６０％)を、乾燥ＤＭＳＯ(４ml)に加え、続いてヨウ化トリメチルスルホキソニウム(０.２４ｇ)を加え、該混合物を２時間撹拌した。乾燥ＴＨＦ(５ml)中の段階(iv)の生成物(１−{２−[２−(２,３−ジクロロフェニル)エトキシ]エチル}ピペリジン−４−オン)(０.２３ｇ)の溶液を加え、該反応混合物を３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水で希釈した。層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水で、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、揮発性物質を蒸発させ、副題化合物を無色の油状物として得た。収量：０.２５ｇ。
MS APCI+ 330/332/334 [M+H]+
【０４５７】
vi) ５−((１Ｒ)−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−{[(１−{２−[２−(２,３−ジクロロフェニル)エトキシ]エチル}−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル]アミノ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
メタノール(５ml)中の、実施例５の段階(ii)の生成物(５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン)(０.３０ｇ)および段階(v)の生成物(６−{２−[２−(２,３−ジクロロフェニル)エトキシ]エチル}−１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン)(０.２４ｇ)の溶液を、２０時間還流した。溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中ＮＨ３−ＭｅＯＨ(１.４Ｍ)(２から２５％)で溶出し、生成物を黄色の泡状物質として得た。収量：０.２６ｇ。
MS APCI+ 664/666/668 [M+H]+
【０４５８】
vii) ５−((１Ｒ)−２−{[(１−{２−[２−(２,３−ジクロロフェニル)エトキシ]エチル}−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
段階(vi)の生成物(５−((１Ｒ)−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−{[(１−{２−[２−(２,３−ジクロロフェニル)エトキシ]エチル}−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル]アミノ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン)(０.２６ｇ)を、ＴＨＦ(９ml)に溶解し、それにトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(０.４ml)を加えた。該反応混合物を室温で３日間撹拌し、次いで揮発性物質を蒸発させた。逆相ＨＰＬＣによって、Ａｃｅ(登録商標)カラムを用いて精製し、０.２％水性ＴＦＡ中５〜５０％  アセトニトリルの濃度勾配で溶出し、表題化合物のジトリフルオロ酢酸塩をクリーム色の固体として得た。収量：９０mg。
MS APCI+ 550/552/554 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.58 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.45 - 5.43 (m, 1H), 3.79 - 3.76 (m, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.50 - 3.10 (m, 12H), 3.05 (t, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 4H)
【０４５９】
実施例７２
５−{(１Ｒ)−２−[({１−[２−(１,１−ジメチル−２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]−１−ヒドロキシエチル}−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
【化１２２】
2009529042.tif 000125
【０４６０】
i) １−[２−(１,１−ジメチル−２−フェニル−エトキシ)−エチル]−ピペリジン−４−カルボアルデヒド
トリメチルシリル−ジアゾメタン(１７９mg)を、リチウム ジイソプロピルアミド(ｎ−ＢｕＬｉ(０.６２７ml, ヘキサン中２.５Ｍ)およびＴＨＦ(３ml)中のジイソプロピルアミン(１.３１５ｇ)から製造)の溶液に−７８℃で加え、−７８℃で３０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ(３ml)中の実施例７０の段階(v)の生成物(１−[２−(１,１−ジメチル−２−フェニル−エトキシ)−エチル]−ピペリジン−４−オン)(３６０mg)を滴下し、該反応物をさらに−７８℃で１時間撹拌し、次いで３時間還流した。氷水でクエンチした後、該反応物をエーテルに抽出し、該エーテル抽出物を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、橙色の油状物を得た。それをシリカゲル(４ｇ)を含むＥｔＯＡｃ(２５ml)に溶解し、窒素下で１６時間撹拌した。該シリカゲルを濾過して除き、さらにＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた有機溶液を蒸発させ、橙色の油状物を得た。収量：２３０mg。
1H NMR δ (CDCl3) 9.64 (1H, s), 7.29 - 7.23 (2H, m), 7.23 - 7.17 (3H, m), 3.56 (2H, t), 2.92 - 2.84 (2H, m), 2.77 (2H, s), 2.57 (2H, t), 2.27 - 2.14 (3H, m), 1.93 - 1.84 (2H, m), 1.74 - 1.62 (2H, m), 1.14 (6H, s)
【０４６１】
ii) ５−{(１Ｒ)−２−[({１−[２−(１,１−ジメチル−２−フェニルエトキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]−１−ヒドロキシエチル}−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
段階(i)の生成物(１−[２−(１,１−ジメチル−２−フェニル−エトキシ)−エチル]−ピペリジン−４−カルボアルデヒド)(９８６mg)および実施例５の段階(ii)の生成物(５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン)(１００mg)を、ＭｅＯＨ(３.２ml)に溶解し、水(３６μＬ)およびＡｃＯＨ(３６mg)で処理し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(１９mg)を加えた。該反応物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水とＥｔＯＡｃの層間に分配した。有機溶液を蒸発させ、桃色の固体を得た。これを乾燥ＴＨＦ(３ml)に溶解した。該溶液をトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(１６１mg)で室温で処理し、１６時間撹拌した。該反応混合物をトルエンで希釈し、蒸発乾固した。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％(０.２％水性ＮＨ３)からアセトニトリル中５０％(０.２％水性ＮＨ３)の濃度勾配で溶出し、表題化合物をゴム状物質として得た。収量：６２mg。
MS: APCI+ 494 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 8.18 (1H, d), 7.14 - 7.29 (6H, m), 7.06 (1H, d), 6.92 (1H, d), 6.50 (1H, d), 5.04 (1H, dd), 3.47 (2H, t), 2.85 (2H, d), 2.63 - 2.76 (6H, m), 2.36 - 2.47 (4H, m), 1.89 - 1.96 (2H, m), 1.87 (6H, s), 1.57 - 1.67 (2H, m), 1.29 - 1.42 (1H, m), 1.01 - 1.15 (9H, m)
【０４６２】
実施例７３
８−ヒドロキシ−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({１−[２−(２−メチル−２−フェニルプロポキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン
【化１２３】
2009529042.tif 000126
【０４６３】
i) １−[２−(２−メチル−２−フェニル−プロポキシ)−エチル]−ピペリジン−４−カルボアルデヒド
副題化合物を、実施例６９の段階(iv)の生成物(１−[２−(２−メチル−２−フェニル−プロポキシ)−エチル]−ピペリジン−４−オン)(３６０mg)から、実施例７２の段階(i)の方法によって、油状物として製造した。収量：２３０mg。
1H NMR δ (CDCl3) 9.62 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.29 (2H, t), 7.18 (1H, t), 3.50 (2H, t), 3.42 (2H, s), 2.82 - 2.75 (2H, m), 2.53 (2H, t), 2.22 - 2.06 (3H, m), 1.87 - 1.78 (2H, m), 1.68 - 1.56 (2H, m), 1.32 (6H, s)
【０４６４】
ii) ８−ヒドロキシ−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({１−[２−(２−メチル−２−フェニルプロポキシ)エチル]ピペリジン−４−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン
表題化合物を、段階(i)の生成物(１−[２−(２−メチル−２−フェニル−プロポキシ)−エチル]−ピペリジン−４−カルボアルデヒド)(８５.６mg)から、実施例７２の段階(ii)の方法によって、ガラス状物質として製造した。収量：４４mg。
MS: APCI+ 494 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 8.17 (1H, d), 7.37 (2H, d), 7.27 (2H, t), 7.16 (1H, t), 7.06 (1H, d), 6.92 (1H, d), 6.49 (1H, d), 5.04 (1H, dd), 3.43 (2H, t), 3.40 (2H, s), 2.63 - 2.82 (4H, m), 2.36 - 2.47 (4H, m), 1.78 - 1.93 (11H, m), 1.53 - 1.62 (2H, m), 1.27 - 1.37 (1H, m), 1.24 (6H, s), 0.99 - 1.11 (2H, m)
【０４６５】
実施例７４
８−ヒドロキシ−５−{(２Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(４−ヒドロキシ−１−{２−[２−(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル)エトキシ]エチル}ピペリジン−４−イルメチル)アミノ]エチル}−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化１２４】
2009529042.tif 000127
【０４６６】
i) ２−(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル)エタノール
酸化白金(０.１ｇ)を、酢酸中２−(ナフタ−１−イル)エタノール(１.０ｇ)の溶液に加えた。該反応混合物を２bar圧で２日間水素化した。酸化白金のアリコート(０.１０ｇ)を加え、さらに該混合物を５bar圧で１８時間水素化し、次いでセライトで濾過した。濾液を水と酢酸エチルの層間に分配した。有機層を、飽和水性重炭酸ナトリウムで、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、２：８  酢酸エチル：イソヘキサンで溶出し、副題化合物を澄明な油状物として得た。収量：０.７ｇ。
1H NMR (CDCl3) δ 7.05(m, 3H), 3.82(m, 3H), 2.87(t, 2H), 2.76(m, 4H), 1.78(m, 4H), 1.40(t, 1H).
【０４６７】
ii) [２−(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル)エトキシ]酢酸
副題化合物を、段階(i)の生成物([２−(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル)エトキシ]酢酸)(０.６５ｇ)から、水素化ナトリウム(０.１５ｇ, 鉱油中６０％)を用いて、無水ＤＭＦ(４.７ml)中、実施例３８の段階(i)に記載された手順に従って製造し、薄黄色の油状物を得た。収量：０.７４ｇ。
1H NMR (CDCl3) δ 7.06(m, 1H), 6.98(m, 2H), 4.13(s, 2H), 3.76(t, 2H), 2.93(t, 2H), 2.78(t, 2H), 2.72(t, 2H),1.80(m, 4H).
【０４６８】
iii) １−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−２−[２−(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル)エトキシ]エタノン
ＤＣＭ(１２６ml)中の、段階(ii)の生成物([２−(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル)エトキシ]酢酸)(０.７４ｇ)の溶液に、塩化チオニル(０.６３ml)を加え、続いて３滴のＤＭＦを加え、全体を室温で２時間撹拌した。該溶液をトルエンと２回共沸した。ＤＣＭ(１６ml)を残渣に加え、次いでこの懸濁液を、４−ピペリジノール(０.６４ｇ)およびトリエチルアミン(０.４４ml)のＤＣＭ(１６ml)溶液に滴下した。該混合物をさらに２日間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃと水の層間に分配した。有機相を、２Ｍ  ＨＣｌで、飽和重炭酸ナトリウム溶液で、次いで飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。有機層を集め、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を蒸発させ、無色のゴム状物質を得た。シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(８：２から１０：０)で溶出し、副題化合物を澄明な油状物として得た。収量：０.６０ｇ。
MS APCI+ 318 [M+H]+
【０４６９】
iv) １−{２−[２−(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル)エトキシ]エチル}ピペリジン−４−オール
副題化合物を、段階(iii)の生成物(１−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−２−[２−(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル)エトキシ]エタノン)(０.６２ｇ)から、水素化リチウムアルミニウム(３.８ml, ＴＨＦ中１Ｍ溶液)を用いて、無水ＴＨＦ(５.７ml)中、実施例４５の段階(ii)に記載された手順に従って製造し、ゴム状物質として得た。収量：０.５７ｇ。
MS APCI+ 304 [M+H]+
【０４７０】
v) １−{２−[２−(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル)エトキシ]エチル}ピペリジン−４−オン水和物
副題化合物を、段階(iv)の生成物(１−{２−[２−(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル)エトキシ]エチル}ピペリジン−４−オール)(０.６２ｇ)から、４Åモレキュラー・シーブ(０.２６ｇ)、ＮＭＯ(０.１３ｇ)およびＴＰＡＰ(０.０２３ｇ)を用いて、ＤＣＭ(４.７ml)中で、そして、４時間後に、さらなる量の４Åモレキュラー・シーブ(０.１３ｇ)、ＮＭＯ(０.０６ｇ)およびＴＰＡＰ(０.０１２ｇ)を加え、実施例４５の段階(iii)に記載された手順に従って製造し、澄明な油状物として得た。収量：０.５２６ｇ。
MS APCI+ 302 [M+H]+ and 320 [M+18+H]+
【０４７１】
vi) ６−{２−[２−(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル)エトキシ]エチル}−１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン
副題化合物を、実施例５の段階(iii)に概略した手順に従って、段階(v)の生成物(１−{２−[２−(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル)エトキシ]エチル}ピペリジン−４−オン水和物)(０.２６ｇ)、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(０.２８ｇ)、水素化ナトリウム(０.０６ｇ, 鉱油中６０％)および乾燥ＤＭＳＯ(２.７５ml)の溶液を用いて、黄色の油状物として製造した。収量：０.２６ｇ。
MS APCI+ 316 [M+H]+
【０４７２】
vii) ８−ヒドロキシ−５−{(２Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(４−ヒドロキシ−１−{２−[２−(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル)エトキシ]エチル}ピペリジン−４−イルメチル)アミノ]エチル}−１Ｈ−キノリン−２−オン
メタノール(０.３２ml)中の、段階(vi)の生成物(６−{２−[２−(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル)エトキシ]エチル}−１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン)(０.１２ｇ)および実施例５の段階(ii)の生成物(０.１３ｇ)の溶液を４時間還流し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ＴＨＦ(１０ml)中の残渣の溶液を、トリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(０.３５ml)で処理した。環境温度で１８時間撹拌した後、揮発性物質を真空で蒸発させ、残渣をトルエン(×２)と共に共沸した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％(０.２％水性ＮＨ３)からアセトニトリル中５０％(０.２％水性ＮＨ３)の濃度勾配で溶出し、表題化合物を黄色の泡状物質として得た。収量：５６mg。
MS APCI+ 536 [M+H]+
1H NMR (300Mz, d6-DMSO) δ 8.19(d, 1H), 7.07(d, 1H),  6.98(m, 2H), 6.90(m, 2H), 6.49(d, 1H), 5.01(m, 1H), 3.52(t, 2H), 3.47(t, 2H), 2.70(m, 8H), 2.43(m, 6H), 2.31(m, 2H), 1.71(m, 4H), 1.43(bm, 4H)
【０４７３】
実施例７５
８−ヒドロキシ−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({(２Ｓ)−１−[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]ピロリジン−２−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン
【化１２５】
2009529042.tif 000128
【０４７４】
i) １−[３−(２−フェニルエトキシ)プロパノイル]−Ｌ−プロリンアミド
ＤＣＭ(２００ml)中の、Ｌ−プロリンアミド(２.０ｇ)およびHunig's塩基(０.４０ml)および３−(フェニルエトキシ)プロパン酸(３.４ｇ)の混合物を、ＨＡＴＵ(０.８４ｇ)で処理した。室温で４時間撹拌した後、該混合物を水に注ぎ、有機層を水(×３)で洗浄した。有機層を集め、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。この残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、最初に酢酸エチルで、次いで酢酸エチル／メタノール(４：１)で溶出することによって純粋な生成物を得て、副題化合物を油状物として得た。収量：３.７ｇ。
MS APCI+ 291 [M+H]+
【０４７５】
ii) １−{(２Ｓ)−１−[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]ピロリジン−２−イル}メタンアミン
ＴＨＦ(３０ml)中の、段階(i)の生成物(１−[３−(２−フェニルエトキシ)プロパノイル]−Ｌ−プロリンアミド)(３.５ｇ)の溶液を、撹拌しながら、ボラン−ＴＨＦ錯体(１４０ml, ＴＨＦ中１.０Ｍ)を少しずつ加えて処理した。該混合物を１２時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣にメタノールを滴下し、続いて１２Ｍ  ＨＣｌ(４ml)を添加して処理した。該混合物を２時間還流し、次いで真空で濃縮し、粘性の油状物を得た。これをアセトニトリル／イソプロパノール混合物(１：１)に溶解し、７０ｇのＳＣＸカートリッジに負荷した。この混合物を溶出後、生成物をアセトニトリル／イソプロパノール／０.８８０アンモニア(２：２：１)で溶出し、溶媒を蒸発させた後、副題化合物を無色の油状物として得た。収量：２.１ｇ。
1H NMR (DMSO) δ 7.18 - 7.29(m, 5H), 3.55(t, 2H), 3.40(t, 2H), 3.00(t, 1H), 2.77(t, 2H), 2.70 - 2.73(m, 1H), 2.48 - 2.53(m, 2H), 2.25 - 2.37(m, 1H), 2.06 - 2.12(m, 2H), 1.74(m, 1H), 1.56 - 1.66(m, 5H)
【０４７６】
iii) ８−(ベンジルオキシ)−５−{(１Ｒ)−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[({(２Ｓ)−１−[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]ピロリジン−２−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン
乾燥ＤＭＳＯ(３ml)中の、実施例２の段階(iii)の生成物(８−(ベンジルオキシ)−５−((１Ｒ)−２−ブロモ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オン)(３１０mg)、ヨウ化カリウム(２１０mg)および段階(ii)の生成物(１−{(２Ｓ)−１−[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]ピロリジン−２−イル}メタンアミン)(２８１mg)の溶液を、７０℃で、窒素下で１２時間加熱した。該混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出し、合わせた有機物を水と共に振盪し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、褐色のゴム状物質を得た。シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中３〜５％  メタノールで溶出し、副題化合物を橙色のゴム状物質として得た。収量：２６０mg。
MS APCI+ 670 [M+H]+
【０４７７】
iv) ８−(ベンジルオキシ)−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({(２Ｓ)−１−[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]ピロリジン−２−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン
ＴＨＦ(６ml)中の段階(iii)の生成物(８−(ベンジルオキシ)−５−{(１Ｒ)−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[({(２Ｓ)−１−[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]ピロリジン−２−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン)(３１０mg)の溶液を、トリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(０.６ml)で処理し、該混合物を終夜撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエンと共に共沸した。逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％  ０.８８０ＮＨ３からアセトニトリル中５％  ０.８８０ＮＨ３の濃度勾配で溶出し、副題化合物をベージュ色のゴム状物質として得た。収量：８６mg。
MS APCI+ 555 [M+H]+
【０４７８】
v) ８−ヒドロキシ−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({(２Ｓ)−１−[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]ピロリジン−２−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン
ＥｔＯＨ(３ml)中の、段階(iv)の生成物(８−(ベンジルオキシ)−５−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[({(２Ｓ)−１−[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]ピロリジン−２−イル}メチル)アミノ]エチル}キノリン−２(１Ｈ)−オン)(７５mg)、２Ｍ  ＨＣｌ(２滴)、１０％  パラジウム／炭(１０mg)の混合物を、５barで６日間水素化した。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、褐色のゴム状物質を得た。これを、逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、アセトニトリル中９５％(０.２％水性ＮＨ３)からアセトニトリル中５０％(０.２％水性ＮＨ３)の濃度勾配で溶出し、表題化合物をガラス状物質として得た。収量：１９mg。
MS APCI+ 466 [M+H]+
1H NMR (DMSO) δ 8.20 (d, 1H), 7.14 - 7.27(m, 5H), 7.06 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.47 (d,1H), 5.08 (t, 1H), 3.53(t, 2H), 3.36(t, 2H)
【０４７９】
実施例７６
Ｎ−[２−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド
【化１２６】
2009529042.tif 000129
【０４８０】
i) (４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)アセトニトリル
ブロモアセトニトリル(５.７ｇ)を、乾燥ＴＨＦ(２０ml)中の４−ヒドロキシピペリジン(５.０ｇ)の溶液に滴下し、その間温度を４５〜５０℃の間に維持した。その後、該混合物を３０分間還流した後、室温まで放冷した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、１９：１、次いで１０：１  エーテル／メタノールで溶出し、副題化合物を白色の固体として得た。収量：３.２ｇ。
1H NMR (DMSO) δ 4.59(d, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.66 - 3.32 (m, 1H), 2.71 - 2.64 (m,2H), 2.26 - 2.18 (t, 2H), 1.77 - 1.70(m, 2H), 1.47 -1.35(m, 2H)
【０４８１】
ii) １−(２−アミノエチル)ピペリジン−４−オール
ＴＨＦ中水素化リチウムアルミニウム(４３ml, ＴＨＦ中１.０Ｍ)を乾燥ＴＨＦ(１３ml)で希釈し、窒素下で０℃に冷却した。ＴＨＦ(５ml)中の段階(i)の生成物((４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)アセトニトリル)(２.０ｇ)をシリンジでゆっくりと加えた。該反応混合物を５時間還流し、次いで室温まで冷却した。過剰の水素化物を１.６mlの水および１.６mlの１５％  ＮａＯＨを滴下することによって壊し、最終的に発泡が見られなくなるまでＥｔＯＡｃを滴下した。形成した顆粒状沈殿物を濾過し、ＤＣＭで数回、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を真空で蒸発させ、副題化合物を黄色の油状物として得た。収量：２.０ｇ。
これを精製することなく次の段階に用いた。
1H NMR (DMSO) δ 3.44 - 3.37 (m, 1H), 2.64 (t,2H), 2.57 (t, 2H), 2.25 - 2.21 (t, 2H), 1.99 - 1.94 (m, 2H), 1.70 - 1.65(m, 2H), 1.40 -1.31(m, 2H).
【０４８２】
iii) Ｎ−[２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド
段階(ii)の生成物(１−(２−アミノエチル)ピペリジン−４−オール)(０.４３ｇ)を、ＤＣＭ(４０ml)に懸濁し、続いてトリエチルアミン(０.８４ml)および塩化ベンゼンスルホニル(０.５３ｇ)を加えた。該混合物を室温で４時間撹拌し、次いでＤＣＭと水の層間に分配し、有機物を集め、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を蒸発させ、ベージュ色の固体を得た。シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、２０：１から１０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出し、副題化合物を無色の固体として得た。収量：０.４３ｇ。
MS APCI+ 285 [M+H]+
1H NMR (DMSO) δ 7.82 - 7.79 (m, 2H), 7.66 - 7.57 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.45 - 3.37 (m,1H), 2.80 (t, 2H), 2.26 (t, 2H), 1.93 (t, 2H), 1.63 - 1.60(m, 2H), 1.34 -1.25(m, 2H).
【０４８３】
iv) Ｎ−[２−(４−オキソピペリジン−１−イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド
段階(iii)の生成物(Ｎ−[２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド)(０.５０ｇ)を、ＤＣＭ(２００ml)に溶解し、二クロム酸ピリジニウム(３.９ｇ)を少しずつ加えた。該混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物をＤＣＭと水の層間に分配し、水層を水性重炭酸ナトリウムでｐＨ８まで塩基性にし、ＤＣＭ(×３)で抽出した。有機物を集め、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、副題化合物を黄色の油状物として得た。収量：０.２１ｇ。
MS APCI+ 283 [M+H]+
1H NMR (DMSO) δ 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.66 - 7.57 (m, 3H), 2.94 (q, 2H), 2.59 (t, 4H), 2.43 (t, 2H), 2.26 (t, 4H). 
【０４８４】
v) Ｎ−[２−(４−{[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド
ＮＭＰ(３ml)中の、実施例５の段階(ii)の生成物(５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン)(１４０mg)、酢酸(０.０２７ml)、活性化モレキュラー・シーブ(８ビーズ)、および段階(iv)の生成物(Ｎ−[２−(４−オキソピペリジン−１−イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド)(１８０mg)を、室温で終夜撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１３３mg)を加え、２時間撹拌を続けた。該反応混合物をＳＣＸ樹脂カートリッジに負荷し、イソプロピルアルコール／アセトニトリル(１：１)で溶出した。該生成物をイソプロピルアルコール／アセトニトリル／０.８８０アンモニア(２：２：１)で溶出した。揮発性物質を蒸発させた後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、２０：１、次いで１０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出し、副題化合物を褐色のゴム状物質として得た。収量：１００mg。
MS APCI+ 601 [M+H]+
【０４８５】
vi) Ｎ−[２−(４−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド
段階(v)の生成物(Ｎ−[２−(４−{[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ピペリジン−１−イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド)(１００mg)を、乾燥ＴＨＦ(４ml)に溶解し、トリエチルアミン 三フッ化水素酸塩(０.２ml)で処理し、次いで窒素下、室温で３時間撹拌した。該混合物を蒸発させ、トルエンと共に真空で共沸した。残渣を、逆相ＨＰＬＣによって、Xterra(登録商標) C8 5ミクロン 19×50mm カラムを用いて精製し、９５から５０％(０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル)の濃度勾配で溶出し、表題化合物をベージュ色の固体として得た。収量：２３mg。
MS APCI+ 501 [M+H]+
1H NMR (DMSO) δ 8.16(d, 1H), 7.38 -7.34(m, 5H), 7.07 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.02 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.70 (t, 4H) 2.32 (t, 1H), 1.92 (t, 2H), 1.78 (t, 2H), 1.27 (t, 2H).
【０４８６】
生物学的アッセイ
実験手順
細胞調製物
Ｈ２９２細胞を、１０％(v/v)  ＦＢＳ(ウシ胎児血清)および２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含むＲＰＭＩ(Roswell Park Memorial Institute)培地中で増殖させた。細胞を、２５mlの培地を含む２２５cm2のフラスコ中で、３７℃、５％ ＣＯ２の加湿インキュベーター中で増殖させた。細胞をフラスコから回収し、週１回１：１０希釈を行った。
【０４８７】
実験方法
フラスコからＨ２９２細胞を含む培地を取り、１０mlのＰＢＳ(リン酸緩衝食塩水)で濯ぎ、１０mlのAccutase(商標)細胞剥離溶液で置き換えた。フラスコを、加湿インキュベーター中、３７℃、５％ ＣＯ２で、１５分間インキュベートした。該細胞懸濁液を計数し、該細胞をＲＰＭＩ培地(１０％(v/v) ＦＢＳおよび２ｍＭ Ｌ−グルタミンを含む)中、０.０５×１０６細胞/mlで再度懸濁した。１００μｌ中５０００細胞を組織培養処理９６ウェルプレートのそれぞれのウェルに加え、該細胞を、加湿インキュベーター中、３７℃で、５％ＣＯ２で、終夜インキュベートした。培養培地を除き、１００μｌのアッセイ緩衝液で２回洗浄し、５０μｌのアッセイ緩衝液で置き換えた。細胞を室温で２０分間置いた。その後、２５μｌのロリプラム(２.４％(v/v) ジメチルスルホキシドを含むアッセイ緩衝液で１.２ｍＭに調製)を加えた。細胞を、ロリプラムと共に１０分間インキュベートし、その後試験化合物(４％(v/v) ジメチルスルホキシドを含むアッセイ緩衝液中、×４濃縮ストックとして調製)を加え、該細胞を室温で１０分間インキュベートした。該アッセイ中の最終ロリプラム濃度は３００μＭであり、最終ビークル濃度は１.６％(v/v) ジメチルスルホキシドであった。上清を除くことによって該反応を停止させ、１００μｌのアッセイ緩衝液で１回洗浄し、５０μｌの溶解緩衝液で置き換えた。該細胞単層を−８０℃で３０分間(または終夜)凍結した。
【０４８８】
AlphaScreen(商標) ｃＡＭＰ検出
細胞ライセート中のｃＡＭＰ(環状アデノシンモノホスフェート)の濃度を、AlphaScreen(商標)法を用いて決定した。凍結させた細胞プレートを２０分間プレート振盪機上で解凍し、次いで１０μｌの細胞ライセートを９６ウェル白色プレートに移した。４０μｌの混合したAlphaScreen(商標)検出ビーズ(等量のドナー・ビーズ(ビオチン化ｃＡＭＰと共に暗所で３０分間プレインキュベートした)およびアクセプター・ビーズを含む)を、それぞれのウェルに加え、該プレートを室温で１０時間暗所でインキュベートした。AlphaScreen(商標) シグナルを、推奨製造者セッティングでのEnVision スペクトロフォトメーター(Perkin-Elmer Inc.)を用いて測定した。標準ｃＡＭＰ濃度を用いた同一の実験(９６ウェル組織培養処理プレート中の溶解緩衝液中で調製、試験サンプルと共に凍結／解凍)において決定され、同一のプロトコルを用いて検出された較正曲線を参照することによって、ｃＡＭＰ濃度を決定した。アゴニストに対する濃度応答曲線を引き、ｐＥＣ５０および固有活性の双方を決定した。固有活性を、それぞれの実験において、フォルモテロールについて決定された最大活性に対する分数として表した。実施例の化合物について得られた結果が、下記の表１に示されている。
【０４８９】
【表２】
2009529042.tif 000130
【０４９０】
代替アドレナリンβ２介在ｃＡＭＰ産生
細胞調製物
Ｈ２９２細胞を、２２５cm2フラスコインキュベーター中、３７℃、５％  ＣＯ２で、１０％(v/v)  ＦＢＳ(ウシ胎児血清)および２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含むＲＰＭＩ培地中で増殖させた。
【０４９１】
実験方法
接着細胞Ｈ２９２を組織培養フラスコから、Accutase(商標)細胞剥離溶液で１５分間処理することによって除いた。フラスコを、加湿インキュベーター中、３７℃、５％  ＣＯ２で１５分間インキュベートした。剥離した細胞を、ＲＰＭＩ培地(１０％(v/v)  ＦＢＳおよび２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含む)中、０.０５×１０６細胞/mLで再度懸濁した。１００μｌ中５０００細胞を組織培養処理９６ウェルプレートのそれぞれのウェルに加え、細胞を、加湿インキュベーター中、３７℃、５％  ＣＯ２で、終夜インキュベートした。培養培地を除き、細胞を１００μｌのアッセイ緩衝液で２回洗浄し、５０μｌのアッセイ緩衝液(１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ(ｐＨ ７.４)および５ｍＭ グルコースを含むＨＢＳＳ溶液)で置き換えた。細胞を室温で２０分間置いた。その後、２５μｌのロリプラム(２.４％(v/v) ジメチルスルホキシドを含むアッセイ緩衝液中１.２ｍＭに調製)を加えた。細胞をロリプラムと共に１０分間インキュベートし、その後試験化合物を加え、該細胞を室温で６０分間インキュベートした。該アッセイ中の最終ロリプラム濃度は３００μＭであり、最終ビークル濃度は１.６％(v/v) ジメチルスルホキシドであった。上清を除いて該反応を停止させ、１００μｌのアッセイ緩衝液で１回洗浄し、５０μｌの溶解緩衝液で置き換えた。該細胞単層を−８０℃で３０分間(または終夜)凍結した。
【０４９２】
AlphaScreen(商標) ｃＡＭＰ検出
細胞ライセート中のｃＡＭＰ(環状アデノシンモノホスフェート)の濃度を、AlphaScreen(商標)法を用いて決定した。凍結させた細胞プレートを２０分間プレート振盪機上で解凍し、次いで１０μｌの細胞ライセートを９６ウェル白色プレートに移した。４０μｌの混合AlphaScreen(商標)検出ビーズ(ビオチン化ｃＡＭＰと共にプレインキュベートした)を、それぞれのウェルに加え、該プレートを室温で１０時間暗所でインキュベートした。AlphaScreen(商標) シグナルを、推奨製造者セッティングでのEnVision スペクトロフォトメーター(Perkin-Elmer Inc.)を用いて測定した。標準ｃＡＭＰ濃度を用いた同一の実験において決定された較正曲線を参照することによって、ｃＡＭＰ濃度を決定した。アゴニストに対する濃度応答曲線を引き、データを４変数ロジスティック式にフィットさせ、ｐＥＣ５０および固有活性の双方を決定した。固有活性を、それぞれの実験において、フォルモテロールについて決定された最大活性に対する分数として表した。
【０４９３】
実施例の化合物について得られた結果が、下記の表２に示されている。
【表３】
2009529042.tif 000131
【０４９４】
選択性アッセイ
アドレナリンα１Ｄ
膜調製物
膜を、リコンビナントのヒトα１Ｄ受容体を発現させたヒト胎児由来腎臓293(HEK293)細胞から調製した。これらをアッセイ緩衝液(５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０.１％  ゼラチン, ｐＨ ７.４)中に希釈し、最大特異的結合と最小特異的結合の識別を可能にする膜の最終濃度を決定した。
【０４９５】
実験方法
アッセイを、Ｕ底９６ウェル・ポリプロピレンプレート中で行った。１０μｌの[３Ｈ]−プラゾシン(最終濃度０.３ｎＭ)および１０μｌの試験化合物(１０×最終濃度)をそれぞれの試験ウェルに加えた。それぞれのアッセイプレートにおいて、[３Ｈ]−プラゾシン結合に対して、１０μｌのビークル(アッセイ緩衝液中１０％(v/v) ＤＭＳＯ；最大結合を定義)、または１０μｌのBMY7378(最終濃度１０μＭ；非特異的結合(ＮＳＢ)を定義)の存在下、８レプリケートを得た。次いで膜を加え、最終容積を１００μｌとした。該プレートを室温で２時間インキュベートし、次いでＰＥＩコートＧＦ／Ｂフィルタープレート(アッセイ緩衝液中に１時間予め浸漬)上で、９６ウェルプレート Tomtec 細胞ハーベスターを用いて濾過した。２５０μｌの洗浄緩衝液(５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ, ｐＨ ７.４)で洗浄を５回４℃で行い、非結合放射活性を除去した。該プレートを乾燥し、次いで Packard プレート・シーラーを用いて下から密封し、MicroScint-O (５０μｌ)をそれぞれのウェルに加えた。該プレートを密封し(TopSeal A)、フィルター結合放射活性を、シンチレーション計数器(TopCount, Packard BioScience)で、３分計数プロトコルを用いて測定した。
【０４９６】
特異的結合の総量(Ｂ０)を、平均ＮＳＢを平均最大結合から引くことによって決定した。ＮＳＢ値をまた、全ての他のウェルの値から引いた。これらのデータをＢ０の百分率として表した。化合物濃度−力価曲線([３Ｈ]−プラゾシン結合阻害)を、典型的に０.１ｎＭから１０μＭの範囲で、連続希釈を用いて決定した。データを４変数ロジスティック式にフィットさせ、化合物の力価を決定した。これをｐＩＣ５０([３Ｈ]−プラゾシン結合の５０％阻害を起こすモル濃度の負の対数)として表した。
【０４９７】
アドレナリンβ１
膜調製物
リコンビナントのヒトβ１受容体を含む膜を、Euroscreenから得た。これらをアッセイ緩衝液(５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、０.１％  ゼラチン, ｐＨ ７.４)中に希釈し、最大特異的結合と最小特異的結合の識別を可能にする膜の最終濃度を決定した。
【０４９８】
実験方法
アッセイを、Ｕ底９６ウェル・ポリプロピレンプレート中で行った。１０μｌの[１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール(最終濃度０.０３６ｎＭ)および１０μｌの試験化合物(１０×最終濃度)をそれぞれの試験ウェルに加えた。それぞれのアッセイプレートにおいて、[１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール結合に対して、１０μｌのビークル(アッセイ緩衝液中１０％(v/v) ＤＭＳＯ；最大結合を定義)、または１０μｌのプロプラノロール(最終濃度１０μＭ；非特異的結合(ＮＳＢ)を定義)の存在下、８レプリケートを得た。次いで膜を加え、最終容積を１００μｌとした。該プレートを室温で２時間インキュベートし、次いでＰＥＩコートＧＦ／Ｂフィルタープレート(アッセイ緩衝液中に１時間予め浸漬)上で、９６ウェルプレート Tomtec 細胞ハーベスターを用いて濾過した。２５０μｌの洗浄緩衝液(５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ, ｐＨ ７.４)で洗浄を５回４℃で行い、非結合放射活性を除去した。該プレートを乾燥し、次いで Packard プレート・シーラーを用いて下から密封し、MicroScint-O (５０μｌ)をそれぞれのウェルに加えた。該プレートを密封し(TopSeal A)、フィルター結合放射活性を、シンチレーション計数器(TopCount, Packard BioScience)で、３分計数プロトコルを用いて測定した。
【０４９９】
特異的結合の総量(Ｂ０)を、平均ＮＳＢを平均最大結合から引くことによって決定した。ＮＳＢ値をまた、全ての他のウェルの値から引いた。これらのデータをＢ０の百分率として表した。化合物濃度−力価曲線([１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール結合阻害)を、典型的に０.１ｎＭから１０μＭの範囲で、連続希釈を用いて決定した。データを４変数ロジスティック式にフィットさせ、化合物の力価を決定した。これをｐＩＣ５０([１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール結合の５０％阻害を起こすモル濃度の負の対数)として表した。
【０５００】
ドーパミンＤ２
膜調製物
リコンビナントのヒトドーパミン サブタイプＤ２受容体を含む膜を、Perkin Elmerから得た。これらをアッセイ緩衝液(５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、０.１％  ゼラチン, ｐＨ ７.４)中に希釈し、最大特異的結合と最小特異的結合の識別を可能にする膜の最終濃度を決定した。
【０５０１】
実験方法
アッセイを、Ｕ底９６ウェル・ポリプロピレンプレート中で行った。３０μｌの[３Ｈ]−スピペロン(最終濃度０.１６ｎＭ)および３０μｌの試験化合物(１０×最終濃度)をそれぞれの試験ウェルに加えた。それぞれのアッセイプレートにおいて、[３Ｈ]−スピペロン結合に対して、３０μｌのビークル(アッセイ緩衝液中１０％(v/v) ＤＭＳＯ；最大結合を定義)、または３０μｌのハロペリドール(最終濃度１０μＭ；非特異的結合(ＮＳＢ)を定義)の存在下、８レプリケートを得た。次いで膜を加え、最終容積を３００μｌとした。該プレートを室温で２時間インキュベートし、次いでＰＥＩコートＧＦ／Ｂフィルタープレート(アッセイ緩衝液中に１時間予め浸漬)上で、９６ウェルプレート Tomtec 細胞ハーベスターを用いて濾過した。２５０μｌの洗浄緩衝液(５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ, ｐＨ ７.４)で洗浄を５回４℃で行い、非結合放射活性を除去した。該プレートを乾燥し、次いで Packard プレート・シーラーを用いて下から密封し、MicroScint-O (５０μｌ)をそれぞれのウェルに加えた。該プレートを密封し(TopSeal A)、フィルター結合放射活性を、シンチレーション計数器(TopCount, Packard BioScience)で、３分計数プロトコルを用いて測定した。
【０５０２】
特異的結合の総量(Ｂ０)を、平均ＮＳＢを平均最大結合から引くことによって決定した。ＮＳＢ値をまた、全ての他のウェルの値から引いた。これらのデータをＢ０の百分率として表した。化合物濃度−力価曲線([３Ｈ]−スピペロン結合阻害)を、典型的に０.１ｎＭから１０μＭの範囲で、連続希釈を用いて決定した。データを４変数ロジスティック式にフィットさせ、化合物の力価を決定した。これをｐＩＣ５０([３Ｈ]−スピペロン結合の５０％阻害を起こすモル濃度の負の対数)として表した。
【０５０３】
作用発現アッセイ
Dunkin-Hartleyモルモット(２００ｇ〜３００ｇ, デリバリー)は、指定飼育機関によって供給された。該モルモットを首の脱臼によって殺し、気管を取った。接着結合組織を除き、気管をそれぞれ４個の輪に切断した。次いで、該組織の輪をアイソメトリック・トランスデューサーに取り付けた。該組織を洗浄し、それぞれの輪に１ｇの力をかけた。全ての実験において、ペアのカーブ・デザインを用いた。１μＭ  メタコリンのプライミング投与を該組織に行った。次いで該組織を洗浄し(３回, １分間洗浄)、１ｇの静止張力を再度かけて、該組織を１時間静止させ、平衡にした。次いで組織を１μＭ  メタコリンで収縮させ、一旦定常応答を得てから、イソプレナリンに対する累積濃度応答曲線(１０−９Ｍ〜１０−５Ｍ)を引いた。次いで該組織を洗浄し(３回, 洗浄１分間)、１時間静止させた。静止終了時に、該組織を１μＭ  メタコリンで収縮させ、ｐ[Ａ]５０濃度の試験化合物を加えた。該組織が最大緩和に達したら、３０×ｐ[Ａ]５０濃度の試験化合物を加えた。該組織応答がプラトーに達したら、１０μＭ  ソタロールを浴に加え、該緩和がβ２介在であることを確認した。
データを、ADInstruments chart4forwindows softwareを用いて集め、それぞれの濃度のアゴニストで生じた最大張力を測定した。
【０５０４】
それぞれの濃度のイソプレナリン累積濃度曲線のために、応答をメタコリン誘発収縮の％緩和として計算した。ｌｏｇ１０[アゴニスト](Ｍ) ｖｓ メタコリン誘発収縮の％阻害として曲線をプロットした。次いで、これらのデータを非線形回帰曲線フィットにフィットさせた。それぞれの実験において、Ｅ／[Ａ]曲線データを、
【数１】
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の４変数ロジスティック関数を用いてフィットさせた。
【０５０５】
Ｅおよび[Ａ]は、それぞれ、薬理学的効果(％緩和)およびアゴニストの濃度である。α、β、[Ａ]５０およびｍは、それぞれ、漸近線、ベースライン、位置および傾きの変数である。ｐ[Ａ]５０およびＩＡのそれぞれのイソプレナリン曲線は、このフィットから決定され、試験化合物の作用発現時間を測定するのに組織が使用できるか決定した。
【０５０６】
それぞれのｐ[Ａ]５０濃度の試験化合物において、応答をメタコリン誘発収縮の％緩和として計算した。結果は、時間に対する％緩和をプロットし、９０％緩和値に至った時間を計算し、記録した。
【０５０７】
３０×ｐ[Ａ]５０濃度の添加により、個々の組織における化合物の最大力価を決定し得る。従って、ｐ[Ａ]５０濃度での最大化合物力価の％を計算し、記録した。
【０５０８】
ラットにおける薬物動態学
試験化合物の投与溶液を、適当な投与ビークルを用いて調製した。投与溶液中の本化合物の濃度は、アリコートを５０μg/mlの名目上(nominal)の濃度に希釈することによってアッセイし、この濃度での標準溶液およびＱＣ標準のデュプリケートに対して較正した。３匹の２５０〜３５０ｇのラットのグループに、化合物をボラスとして尾の静脈に静脈内投与した(約１ml/kg)。経口投与について、２匹または３匹の動物の別のグループに、胃管投与(３ml/kg)によって投与した。送達された投与量は、重量の減少によって見積もった。通常投与前に動物絶食させなかったが、必要に応じて食餌の影響をを調べた。
【０５０９】
血液サンプル(０.２５ml)を尾の静脈から１mlシリンジに取り、ＥＤＴＡチューブに移し、サンプルを取ったすぐ後に血漿を遠心分離(５分, １３０００rpm)によって調製した後、−２０℃で保存した。典型的なサンプリング時間は、２、４、８、１５、３０、６０、１２０、１８０、２４０、３００(分)であるか、または最終のｔ１／２が正確に記載されるまでである。
【０５１０】
アナライト(複数を含む)の濃度を、血漿中で、定量的質量分析によって決定した。標準溶液および品質管理(ＱＣ)ストック溶液をメタノール中１mg/mlの濃度で調製した。連続希釈によって調製した範囲の標準およびＱＣストックを、コントロールのラット血漿に加えた(５０μｌ)。濃度範囲は、ラットサンプル中に存在するアナライト濃度範囲を含む。標準、ＱＣおよびサンプルを、アナライトに非常に近いものを選択した内部標準を含む５０μｌの有機溶媒および１００μｌの有機溶媒を用いて液体抽出を行った。次いでサンプルを繰り返し倒置することによって混合し、−２０℃で少なくとも１時間保存し、遠心分離機で３５００rpmで２０分間遠心した。それぞれのサンプルのアリコート(１２０μｌ)を、ＬＣ−ＭＳＭＳを用いて分析にかけた。試験サンプル中で見出された濃度の範囲を含む標準および品質管理サンプルは、２５％の名目上の濃度であった。
【０５１１】
薬物動態学的データ分析は、WinNonlinを用いて行った。標準的なノンコンパートメント解析を用いて、変数、例えばＴmax、Ｃmax、λ＿ｚ、ｔ１／２＿λ＿ｚ、ＡＵＣ全て、ＡＵＣＩＮＦ(実測値)、Ｃｌ(実測値)、Ｖｓｓ(実測値)を推定した。
【国際調査報告】
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