(57)【要約】【課題】本発明は退化性障害を同定するための方法と装置、及び特にアルツハイマー病の早期の診断及び正確な診断に関する。【選択図】なし
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
認識作業；前記認識作業を行う人からの脳波（ＥＥＧ）信号を収集すること；及び認識作業を行う人が神経学的な障害を持つかどうかの決定に用いることができるアルゴリズムを形成するために前記ＥＥＧ信号の分析を行うことを含む神経学的な障害の診断方法。
【請求項２】
神経学的な障害の診断に関連する信号が海馬領域から取られる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
神経学的な障害がアルツハイマー病である請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
アルツハイマー病の早期の探知及び正確な探知を行う前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
認識作業が、コンピュータ化された認識の探針作業であって、患者が各テストの刺激が以前に提供されているか否かを決めることを求められる２部選択作業である先行するいずれかの請求項に記載の方法。
【請求項６】
刺激が明確に話された言葉と組み合わされた着色線図からなる請求項５に記載の方法。
【請求項７】
認識作業が画像と話された言葉とからなる刺激対を提供ことを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
予備決定された刺激対が短時間間隔または長時間間隔で少なくとも繰り返し提供され、患者が画像と話された言葉が最初に提供されたものであるか、以前に提供されたものであるかを決定する請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ＥＥＧデータがマルチチャンネルＥＥＧ装置から得られる先行するいずれかの請求項に記載の方法。
【請求項１０】
高密度アレイＥＥＧ装置が患者の頭上の最短線のセンサー網の形で使用される先行するいずれかの請求項に記載の方法。
【請求項１１】
高密度アレイＥＥＧが画像と話された言葉の各刺激についての患者の脳の電気活性を検出する請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ＥＥＧの収集された信号が事象関連電位（ＥＲＰ）の形で検出される請求項９〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
ＥＥＧ収集装置が６４チャンネル、１２８チャンネルまたは２５６チャンネルシステムデザインである請求項８〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
ＥＥＧ収集装置の特定のチャンネルが、図２に示される１２８チャンネルセンサーのチャンネル１７、１８、２２及び２３のような改善された結果を提供するために、または健康なコントロールとアルツハイマー病と診断された患者との間で相違する臨床的に有用な電気生理学のマーカーとして役立つ大きくかつ信頼できる相違を示す他のセンサーアレイと類似する領域を提供するために利用される請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＥＥＧ収集装置中の特定のチャンネルがＥＥＧデータをコレ−トするために選択される先行するいずれかの請求項に記載の方法。
【請求項１６】
平均の事象関連電位が、患者がアルツハイマー病のような神経学的障害を持つかどうかを決定するためにデータを測定するように選択される先行するいずれかの請求項に記載の方法。
【請求項１７】
得られたデータが、平均の事象関連電位に対する信号検出理論から得られる行動測定のグラフにプロットされるアルゴリズム中にフォーマットされる先行するいずれかの請求項に記載の方法。
【請求項１８】
アルゴリズムが傾斜した直線の形であって、線の片側では実質的にすべての人々が例えばアルツハイマー病を持ち、線の他の側では実質的にすべての人々がアルツハイマー病のような神経学的疾病を持たない請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
アルツハイマー病についてのアルゴリズムが下記の評価論理式を有する請求項１７または１８に記載の方法:
５．７８―１．８８×記憶ｄ’―０．４１×平均の事象関連電位＞０
【請求項２０】
神経学的障害の診断、または診断の補助における請求項１〜１９のいずれかに記載の方法の使用。
【請求項２１】
神経学的障害がアルツハイマー病である請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
視覚的な刺激を表示するためのコンピュータ化された手段及び聴覚的信号を発信するコンピュータ化された手段：「新しい」及び「古い」ボタンのような２つのインプットボタンを有する応答箱；及び対象からＥＥＧを得ることができる装置を含む神経学的障害を診断するための装置。
【請求項２３】
対象からＥＥＧを得ることができる装置が、頭の至る所の脳信号を、及び特に海馬領域からの脳信号を検出するためのセンサーを含む頭上に着用するように設計されたマルチチャンネルセンサーアレイの形態である請求項２２に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は退化性障害を同定するための方法と装置、及び特にアルツハイマー病の早期の診断及び正確な診断に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は認識機能（記憶）の進行性の退化性障害である。ＡＤの初期の診断が、疾病の初期段階での予防治療の開始を可能にする。ＡＤの最終的な診断は死後の脳見本なしにはできない。このため高齢の患者のＡＤを診断するための現在の方法は、専門家による臨床評価と質問表または認識機能を評価するための他のツールの使用からなる。ＡＤの診断は臨床症状（例えば、血管の病気、脳腫瘍）の原因となり得る他の条件を除外することに基づいている。
【０００３】
アルツハイマー病や血管性痴呆のような初期の退化性痴呆は、不幸なことに有意な疾病率と死亡率が普通で、これらが結びついており、現在臨床家と健康サービスへの主要な挑戦の一つとなっている。８５歳以上の女性の２６％と男性の２１％はある形の痴呆を有しており、そしてイングランドとウエールズには７００，０００人がある形のこの障害を持つと見積もられている。我々の人口年齢として、増大する年齢とともに痴呆の危険を指数関数的に増加させるものとしてこの問題は避けがたく増大する。
【０００４】
これらの疾病の大多数は多年の間に知らぬ間に増大し、そして初期の「前駆症」相における診断は困難である。多くの高齢者もまた痴呆を進行させるか、または進行させない記憶機能の退化を示し、そして年齢に付随する記憶損傷（Age Associated Memory Impairment:ＡＡＭＩ）や穏やかな認識損傷（Mild Cognitive Impairment:ＭＣＩ）のような用語の多血症がこの群を分類するために創出された。これらはかなり異質な群であり、現時点でそれらの自然発達史はほとんど知られていない。
【０００５】
これらの困難に直面して、治療戦略（例えば、抗コリンエステラーゼ）及び予防戦略（例えば、神経保護剤、ビタミンＥ及び多分スタチン）の最近の発展は、初期の診断についての現在の不満足な状態に一層明確な焦点をあてている。もし（完成に近づいている）現在の研究が、高齢者の穏やかな認識損傷がＡＤへ進行するのを抗コリンエステラーゼが本当に阻止できることを示すならば、この困難性は一層重要になる。ＡＤを患う患者にもっと早い介入を認めさせるのに加えて、一層正確な初期の診断がこれらの治療をしていない患者への不適当な治療の危険を回避させることができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
臨床診断を補助するのに有用な現在のツールはしばしば初期の診断には役立たない。これらは脳構造（例えば、ＣＴまたはＭＲＩスキャン）または脳機能（例えば、ＳＰＥＣＴまたはＥＥＧ）の画像のいずれかである。構造的な変化が極端に控えめであるかまたは欠如し、そして加齢に伴って見られる変化のスペクトルへと再度変わるような場合に、構造的な画像形成は疾病のこの段階では役に立たないようである。機能的な画像形成は多くの約束をするが、しかし現在用いられている測定は要求されている水準で欠損を信頼できるものとして拾い上げない。
１つ以上の前記問題を除去または軽減することがこの発明の少なくとも一面の目的である。
アルツハイマー病のような神経学的障害の初期の診断及び正確な診断を行う方法を提供することがこの発明の少なくとも一面の更なる目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この発明の第一の局面によれば、認識作業、前記認識作業を行う人から脳波（ＥＥＧ）信号を収集すること及び認識作業を行う人が神経学的障害を持つ場合に決定するのに使用できるアルゴリズムを形成するために前記ＥＥＧ信号の分析を行うことからなる神経学的障害を診断する方法が提供される。
特にこの方法で決定できる神経学的障害はアルツハイマー病である。それゆえこの方法はアルツハイマー病の初期検出及び正確な検出のために使用できる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１ａはアルツハイマー病の可能性のある患者と１２８―チャンネル最短線のセンサー網中のチャンネル１０４及び２９で収集された平均事象関連電位の同等の対照からのｔ値を表し、図１ｂはアルツハイマー病の可能性のある患者と１２８―チャンネル最短線のセンサー網のチャンネル１８で収集された全項目の平均事象関連電位の同等の対照からのｔ値を表す。
【図２】１２８−チャンネル最短線センサー網を表す。
【図３】図３ａは長期遅延におけるチャンネル１０４、１０５、１１０、１１１及び２８、２９、３４、３５の間の平均差異事象関連電位を表し、図３ｂは横断チャンネル１７、１８、２２及び２３を平均した全項目の平均事象関連電位を表す。
【図４】選択された時間についての平均事象関連電位振幅測定とアルツハイマー病の可能性のある患者及び彼らの年齢と同等の対照についての行動の測定を表す。
【０００９】
代表的には、認識作業はコンピュータ化できる認識用の探針作業であり、そして各テスト刺激が前以て与えらたものであるか否かの決定を患者が求められる簡単な２部選択作業である。代表的には、刺激は明確に話された言葉と組み合わされた着色線図からなる。応答は応答箱の「イエス」または「ノー」ボタンを押すことにより行われる。好ましくは、コンピュータ化された認識作業が患者の短期の連想的な記憶を評価する。
認識作業において、コンピュータは画像と話された言葉からなる刺激対を提供する。例えば画像が列車で、話された言葉が「トンネル」である。
例えば、適当な画像と話される言葉のリストは次のとおりである。
【００１０】
画像            話される言葉
乳児            毛布
虎              獣
パレット        絵の具
刷毛            画家
あひる          卵
鷹              飛ぶ
足              歩く
手              清潔
心臓            魂
コート          雨
手袋            氷
帽子            少年
ボタン          シャッツ
ドレス          人形
ブーツ          足指
樽              砂糖
籠              物語
入浴            タオル
ビン            ワイン
椀              朝食  
バケツ          石炭
壺              蜂蜜
財布            泥棒
札入れ          給料
猫              ネズミ
犬              骨
亀              しっぽ
山羊            チーズ
馬              馬具
豚              農場
羊              狼
パン            パン職人
ケーキ          結婚式
鶏肉            ロースト
玉ネギ          泣く
トウモロコシ    バター
リンゴ          パイ
桜              咲く
レモン          薄切り
梨              市場
パイナップル    果物
椅子            図書館
ゆりかご        新生児
机              文筆家
料理            ストーブ
腰掛け          バー
ベッド          枕
歯              歯医者
目              ウインク
鼻              風邪
耳              リング(耳輪)
柱時計          時間
鉛筆            書く
パイプ          煙
電話            友人
路面電車        店
傘              風
腕時計          腕  
カメラ          女優
扇風機          熱
流し            台所
フォーク        ナイフ
オーブン        七面鳥
スプーン        スープ
グラス          ミルク
平鍋            ベーコン
ロウソク        蝋
ランプ          テーブル
錨              帆走
クレーン        塔
ベル            子猫
鎖              囚人
ピン            鋭い
飛行機          切符
乗用車          運転手
ロケット        惑星
潜水艦          潜水
トラクター      トレーラー
列車            トンネル
ドラム          バンド
ギター          ストリング(弦)
ピアノ          演奏者
トランペット    メロディー
バイオリン      コンサート
山              スキー
羽              軽い
プレゼント      誕生日
コイン          金製の
旗              皇帝
稲妻            雲
月              星
メダル          軍隊
葉書            微笑み
花              蜜蜂
ヤシ            島
バラ            植物
木              柳
葉              藪
本              文章の段落
新聞            読む
蝙蝠            洞窟
魚              鉤
猿              野生
兎              クローバー
蛇              咬む
蟻              女王
噴水            凍結
橋              川
ドア            鍵
暖炉            煙突
家              窓
テント          学生
門              屋敷
プール          泳ぐ
斧              火
ハンマー        釘
梯子            屋根
熊手            秋
鋸              刃
シャベル        土砂
ドリル          技術者
操り人形        細い糸
ボール          海岸
サイコロ        ゲーム
自転車          事故
ボート          漁師
荷馬車          道路
カヌー          湖
矢              戦士
大砲            城
剣              騎士
槍              投げる
巣              鳥
クモの巣        蜘蛛
象              重い
狐              公園
ライオン        ジャングル
熊              毛皮
アザラシ        サーカス
アンテロープ    動物園
【００１１】
次いで同じ刺激対が再び短時間の間隔または長時間の間隔をおいて１度または２度与えられる。例えば、短時間の間隔は５つの介在項目（例えば、２０秒）であり、長時間の間隔は約３９の介在項目（例えば、１５６秒）である。試験される患者は、画像と話された言葉が最初に（すなわち新しく）提供されたか、または前に（すなわち古く）提供されたかのいずれかを決める。それゆえ患者は「新しい」または「古い」の２つのボタンのいずれかを押す。
【００１２】
認識用の探針作業中にマルチチャンネルＥＥＧ（例えば、１２８または２５６チャンネル）が試験対象にされる。これは患者の頭上で「最短線センサー網」の形で使用できる高密度アレイＥＥＧの形をとる。高密度アレイＥＥＧは、画像及び話された言葉の各刺激について患者の脳の電気活性（すなわち、ＥＥＧ信号）を検出できる。ＥＥＧの収集された信号は事象関連電位（event-related potentials:ＥＲＰ）の形で検出できる。ＥＲＰは、刺激の処理に含まれる脳の作用を反映する刺激に対する脳による電気生理学的反応である。実際に、ＥＲＰの強さは特別な型の無数の刺激の提供により高められ、その結果としての時間閉鎖されたＥＥＧ信号は刺激に対する脳の反応を明確に際立たせて、ノイズを追い出すために平均化される。刺激が与えられる時点は、刺激の処理に丁度良い時に相当するＥＥＧ信号（エポック）の部分を分離させながらＥＥＧの時間経過と共に記録される。平均されたこれらの刺激閉鎖された時間領域を事象関連電位（Event-related potentials）またはＥＲＰと云う。
【００１３】
好ましくは、ＥＥＧを収集する装置は１２８チャンネルの最短線(geodesic)センサー網である。それ故患者の記億行為は得られる応答を分析することにより決定される。特別な時間間隔が事象関連電位を用いて選択できる。例えば、認識によるＡＤ脳の事象に関しては、重要な時間領域は刺激提供の開始で始まる２秒である。
【００１４】
代表的には、ＥＥＧ収集装置における特別なチャンネルが改善された結果をもたらすことも認められる。例えば、本願明細書で用いるような最短線のセンサー網における４つのチャンネル（チャンネル１７、１８、２２、２３）を横断する平均ＥＲＰは、健康な対照とＡＤと診断された患者の間を区別する臨床的に有用な電気生理学的マーカーとして働く大きなかつ信頼できる相違を示す。またこの相違は３８４から４４０ミリ秒の時間間隔中に最大限に観察できる。このため、好ましくは特定のチャンネルがＥＥＧデータを照合するために選択される。
【００１５】
代表的には、患者がアルツハイマー病のような神経学的障害を持つことを決めるために測定されるデータをカバーするように、平均の事象関連電位（ＥＲＰ）が選択される。これは測定を一層容易にする。
代表的には、得られたデータは、平均の事象関連電位に対する信号探知理論から得られた行動測定のグラフにプロットされるアルゴリズムへとフォーマットされる。分類目的のために、ＡＤの可能性のあるデータ及び同等の対照の対象は論理的回帰を用いて設計できる。
【００１６】
従属変数は群（ＡＤ可能性、同等の対照）であり、独立変数は記憶ｄ’、応答待ち時間、長期の遅延と新しい項目間のＥＲＰ差及び全項目の平均ＥＲＰである。係数が有意でない独立変数はワルドテスト（Wald test）に基づいてモデルから除去された。モデルに残った変数は記憶ｄ’（カイ２乗（１）＝１３．７３、ｐ＜０．００１）及び平均ＥＲＰ（カイ２乗（１）＝５．６３、ｐ＜０．０５）であった。
【００１７】
アルゴリズムは傾斜した直線の形であって、線の片側では実質的にすべての人々または少なくとも７０〜９０％がアルツハイマー病であり、そして線の反対側では実質的にすべてのまたは少なくとも７０〜９０％の人々がアルツハイマー病ではない。
好ましくはアルツハイマー病についてのアルゴリズムは下記の評価論理式を有する：
５．７８―１．８８×記憶ｄ’―０．４１×平均事象関連電位＞０
【００１８】
本発明の第二の局面によれば、患者の神経学的障害を診断する第一の局面に基づく方法の使用が提供される。
好ましくは神経学的障害はアルツハイマー病である。
本発明の更なる局面によれば、コンピュータ化された視覚的刺激を表示するための手段と聴覚的信号を発信するための手段、「新しい」と「古い」ボタンからなる応答箱及びＥＥＧアレイからなる神経学的障害を診断するための装置が提供される。
【実施例】
【００１９】
本発明の態様を添付図面を参照して実施例によって説明する。
［一般的な記載］
本発明はアルツハイマー病（ＡＤ）のような神経学的障害の早期検出のための診断ツールに関する。診断ツールは認識作業と組み合わされる高密度アレイＥＥＧを用いる。高密度アレイＥＥＧは非常に高い空間的かつ時間的解決における脳の電気的活性の測定である。これらの測定はＡＤの初期の段階において傷つけられやすいことが知られている精神機能に入り込む認識作業と組み合わせられる。本発明は潜在的なＡＤの診断と一致する認識及び脳の機能における存在しうる変化についての積極的な情報を提供するために立案されている。
【００２０】
［機能的要素］
本発明は３つの機能的な要素からなる。
・コンピュータ化された認識作業。これは患者に各テストの刺激が以前に与えられたものであるか否かを決めることが求められる簡単な２部選択作業である。刺激は明確に話された言葉と対になる着色された線画からなる。応答は応用箱の「新しい」または「古い」ボタンを押すことにより行われる。作業は二つの９分ブロックで構成され、実験は各ブロックでスタートさせる。
・高密度アレイＥＥＧ。本発明は脳電気生理学データを獲得するために１２８−チャンネルＥＥＧシステム用い、患者は認識作業を実行する。（エレクトリカルジオデシックス社から得られた）ＥＥＧシステムは「最短線のセンサー網」におけるセンサーを使用する。電極はスポンジで包まれ、そして細い弾性の糸によって適度に張ったネットワークの中に保持される。患者への使用に先立って、スポンジが塩水と幼児シャンプーの温かい溶液に浸される。湿らせたスポンジは頭皮と必要な接触を行う。擦ることあるいは整髪用ジェルは必要とされない。支度と適用に５〜１０分かかる。この時間中、患者は快適な椅子に座らされる。センサー網は軽量であり、そして軽い不快の可能性のみが湿った髪からもたらされる。
・自動化された分析。ソフトウエアが自動化された分析を実行し、実行を報告する。分析は経験的にもたらされるアルゴリズムに基づいている（以下に説明する）。アルゴリズムはＥＥＧデータと行動データの両者に基づく分類を行う。
【００２１】
[装置設計の原理]
認識における変化がＡＤと他の痴呆の重要な初期の特徴である。広範囲に臨床的に使用されている現代の試験法により認識機能のいくつかの特徴を測定する。しかしながらこのようなテストは現実の時間中に展開される認識事象に入り込むことはできない。これは制御されない範囲の因子が、このようなテストの有用性を減じる、行動における戦略または個人的な相違のような結果に影響を及ぼしうることを意味する。この問題は、初期の病理学による認識の変化が通常の加齢のスペクトル中に併合される特にアルツハイマー病の比較的初期の段階ではやっかいな問題である。
【００２２】
本発明は症候群特異的なコンピュータ化された認識作業を脳機能の時間的変化の測定と組み合わせることによりこの問題に取り組んだものである。
認識作業は一時的な記憶の領域で行為を評価するように設計される。一時的な記憶は特定の事象の回想を含んでいる。新しい一時的な記憶の形成は中央部の側頭葉の脳の領域である海馬を必要とする。ＡＤの病理学は疾病の初期の段階で海馬に特に影響を及ぶすことが知られている。このように一時的な記憶はＡＤの初期の段階で傷つけられやすい。
【００２３】
海馬はまた別のセンサーからの情報、特に聴覚的及び視覚的なインプットからの情報の協同と結合において中心的役割を演じることも知られている。この理由で、認識作業は１つの視覚的及び１つの聴覚的刺激からなる刺激対と組み合わせる。このように認識の探針作業は、新しい記憶の形成と視覚的及び聴覚的情報の統合を含む海馬の機能を刺激するように設計されている。両方の海馬機能はＡＤ病理学による崩壊により傷つけられやすく、これらの機能の全体的様相が本発明の測定と比較の対象である。
【００２４】
心理学的研究は、認識的な事象、従って脳の事象をミリ秒で測定することができることを示している。このことは、言葉を理解すること、顔を認識すること、または古い情報から新しい情報に注意を移すことのような事実上普通は自動的に行われる認識処理に対して特に言えることである。ＡＤは協同して正常に機能しなければならない脳の領域に障害を与え、明らかに簡単な作業に関与している異なる脳と認識の臨界部を崩壊させる。このような崩壊の開始と程度は脳機能の高感度な測定と併せて実施される経時的な認識作業により評価することができる。
【００２５】
初期段階のＡＤに基づく認識作用の変化を測定するために、本発明は事象関連電位（Event-Related Potentials）、またはＥＲＰｓを用いる。ＥＲＰｓは刺激の提供に対して時間閉鎖されている脳の電気的活性（ＥＥＧ）のエポックを平均化する。調査はＥＲＰを用いる認識機能（例えば、記億、注意、空間的な適応）のテストが他の技術よりも早くＡＤにおける変化を探知できることを示唆する。さらにＥＲＰ効果である頭皮分布を基礎的な発生器に正確に関連づけられるので、同じ基礎的な病理を持たないが、初期の明白な偽の症状を持つ条件からＡＤを区別することができる。
【００２６】
本発明は１２８チャンネルデジタルＥＥＧシステムを用いる。これは最も臨床的なＥＥＧに用いる１２〜２０センサーシステムとは著しく異なる。１２８ＥＥＧセンサーの利点は容易に説明できる。脳の電気的な事象は潜在的な分野を作り出し、頭皮の領域にわたって急激に広がり、そして縮まる。１．５〜２ｃｍのセンサー間距離により、同一平面上の鋭く変化する傾斜（急激な上昇）が探知できる。これは前例のない程度の時間的かつ空間的な感度で脳機能と認識についての情報を提供する。
【００２７】
［臨床的な情報］
この節では本発明に基づく臨床的な調査の方法及びデータ分析について述べる。分析の焦点は、診断ツールの作業を評価する行動のデータと組み合わせたＥＥＧを用いる論理的な回帰モデルである。
【００２８】
［ＥＥＧ］
ＥＥＧデータを１２８チャンネル最短線センサー網を用いて収集した。この装置では整髪用ジェルあるいは擦ることをせずにセンサーの「高密度アレイ」の頭皮への急激かつ快適な適用ができる。開始と適用には５〜１０分かかる。
データは約５０分続くテスト期間中連続的に収集される。これは２つのブロックに対応する一層小さな時間へと分割される。すべての対象は同じ順序でブロックを受け入れる。各ブロックに先立って簡潔な指示と練習時間が与えられる。
固定された順序が、単一の対象データを群データと最終的に比較するために必要である。
【００２９】
［関連性の記憶］
関連性の記億（Associated Memory:ＡＭ）作業において、コンピュータは画像と話し言葉からなる刺激対を提供する。例えば、画像は列車を描き、そして話される言葉は「トンネル」である。短い（例えば、２０秒の総時間間隔を有する５個の介在項目）及び長い（例えば、１５６秒の総時間間隔を有する３９個の介在項目）２つの間隔で、いくつかの刺激対が２回及び３回提供される。第一の（すなわち新しい）及び第二の（すなわち短い間隔の）提供は「検討」項目として後の分析で取り扱われ、一方で第三の提供は「テスト」項目として取り扱われる。対象は各対に対応し、対が第一回（新しい）として提供されるか、または前に（旧く）提供されているかを決めなければならない。決定は、「新しい」については左の人差し指で、「古い」についての右の人差し指で各試験についてボタンを押して記録される。作業行為中、高密度アレイＥＥＧは応答に加えて後の分析のために連続的に記録される。
【００３０】
２つのブロックに組織化された３つの独立変数がある。
2009542276.tif 000003
【００３１】
トライアル総数：２３８
各トライアルは次のスケジュールに基づいて進めた。
2009542276.tif 000004
【００３２】
視覚的な刺激は聴覚的な刺激が始まるのと同時に現れる。聴覚的な刺激は勿論多様な長さであるが、長さと言葉の頻度は制御されている。視覚的な刺激は３秒間スクリーンに残る。対象の応答は刺激が提供されるこの３秒間中に生じなければならない。右人差し指により応答を受け入れる項目はその対象を「古い」として数え、そして応答無しを受け入れる項目は「新しい」として算えられる。
【００３３】
［ＥＥＧサンプリングと前処理］
ＥＥＧは１２８個のセンサーの夫々において２５０Ｈｚで、または１つのサンプルが各４ミリ秒でサンプリングされる。認識的及び脳の事象に関して重要な時間範囲は、刺激提供が開始されて２秒である。これにより最終的に、平均化後３条件の夫々について１２８×５００のサンプルを生じる。
平均化されたとき、これらの刺激閉鎖時間範囲を事象関連電位またはＥＲＰと云う。
【００３４】
各対象のデータは更なる分析用の値を得るために次のように扱われる。
１．トライアル当たりＥＥＧデータの時間閉鎖２秒エポックを分離するための分割。
２．５０Ｈｚラインノイズを除去するための２０Ｈｚフィルター。
３．瞬き補正。
４．作為拒否(Artefact rejection)。
５．条件の平均化（新しい/短い/長い）。
６．悪いチャンネル後退。
７．すべてのチャンネルを平均化するための再参照。
８．ベースライン補正。
【００３５】
［臨床的調査］
ａ）設計
臨床的に適切な対象群は、ザ・ナショナル・インスチチュート・オブ・ニューロロジカル・アンド・コミュニケイティブ・ディスオーダース・アンド・ストローク（現在ＮＩＮＤＳと称される。）―アルツハイマー病関連疾患協会（現在アルツハイマーズ協会と称される。）（ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ）の基準から引用される診断カテゴリーに基づいて規定される。これらの基準は臨床的及び病理学的の両方で確認されている。要約すれば、以下の通りである：
１．アルツハイマー病の可能性（ＰｏＡＤ）、
２．アルツハイマー病らしい（ＰｒＡＤ）、
３．アルツハイマー病でありそうもない。
【００３６】
すべてのボランティア患者は、ぺイズレーのロイヤル・アレクサンドラ・ホスピタル記念クリニック、または他のプロジェクトの参加者に継続的に委託された。標準的な基準に基づく臨床診断が専門の臨床家により実施された。
すべての対象はＡＤに関する最初の評価に影響を及ぼしうる共通する病的条件の可能性を除外するために選別された。健康な老齢者の非臨床的な対照群もまた補充された。しかしながら人為的に同質の群を作り出すことにより相違を増幅するのを回避することが重要と考えられたので、唯一の更なる基準を年齢とした。
【００３７】
本発明による診断ツールの目的はＡＤの早期の検出及び正確な検出を提供することにある。この理由から分析の主な焦点は、類似の年齢と臨床的な基準ＰｏＡＤに合う患者の健康な対照間の比較である。他の患者群がその分析に含まれているが、しかしＰｏＡＤ群は一層進んだ状態の病気と臨床的な診断における一層の不確実性の故に、通常では初期の診断テストのための候補でないような若干の患者を含んでいる。
適切な臨床群への患者の最終指定は数週間かけて生じる完全な診断の精密検査をベースにした。これは、「ＡＤでありそうもない」、「ＰｒＡＤ」及び「ＰｏＡＤ」として最終的に区分された患者のテストに導いた。認識作業は特にＰｏＡＤのテストとして設計されたが、標的の群に属しない他の臨床対象を含ませて診断ツールの実施についての公平なテストの機会を提供した。
【００３８】
ｂ）結果
［人口統計学］
この研究の参加者は下記の通りである。
【００３９】
対照
６７人の正常な対照の参加者が地方の新聞、地方のボウリングクラブ会員、老人のためのクラブの会員に送られたパンフレットに応じた人々及びもう１つのプロジェクトからの対照で補充された。２人の参加者のデータは過剰な目の動きのために用いることができなかった。残りは３４人の女性と３１人の男性の参加者だった。彼らの平均年齢は７０．３歳（５９から９５歳の範囲）だった。
【００４０】
患者
ａ）ＡＤの可能性。ＰｏＡＤの２６人の参加者がパイズレーのロイヤル・アレキサンドリア病院と他のプロジェクトから補充された。一人の参加者は過剰な目の動きの故に拒絶された。残りは１０人の女性と１５人の男性参加者だった。彼等の平均年齢は７６．１歳（６３から８９歳の範囲）だった。
ｂ）ＡＤでありそうもない。記憶の問題でロイヤル・アレキサンドリア病院に収容されていたが、恐らくＡＤではないと診断された６人の参加者が補充された。彼等は１人の女性と５人の男性の参加者だった。
【００４１】
ｃ）ＡＤらしい。ＰｒＡＤの１３人の患者がもう一つのプロジェクトから補充された。１人の参加者は連想記憶作業ができなかった。二人の参加者はテストを完遂せず、移動作業の最初のブロックの後で中止した。二人の参加者のデータは過剰な目の動きのために用いることができなかった。残りは４人の女性と４人の男性の参加者だった。彼等の平均年齢は７５．３歳（６３から８４歳の範囲）だった。
【００４２】
ｄ）他の条件。他のプロジェクトから５人の人々がテストされたが、彼等はアルコール中毒、学習障害、多重硬化症及びレーブイ小体痴呆のような様々な他の診断を受けていたので彼等のデータは用いなかった。他のプロジェクトからの４人の人々は許可されテストされたが、ＡＤを持っているとは診断されなかった。彼等のデータは彼等の臨床的な痴呆率が０（痴呆でない）のために用いられなかった。（ロイヤル・アレキサンドリア病院からの６人の「ＡＤでない」参加者全員が０．５のＣＤＲ（不確かな痴呆）を持っていた）。
【００４３】
第一の比較は健康なコントロール（対照）とＡＤの可能性を持つと診断された患者を含んでいる。２つの群は当初年齢が整合していなかった（ｔ（８８）＝３．５５，ｐ＜０．００１）。記憶とＥＲＰ測定の両者は年齢に影響され、このために混乱する変数であり得ることが知られている。この電位の混乱を除去するために、対照群は７０歳以上の３１人の参加者（「同等の対照」）と６９歳以下の３４人の参加者（「若い」対照）に分割された。同等の対照の平均年齢は７６．０歳であり、そして若い対照の平均年齢は６５．６歳だった。同等の対照はＡＤ可能性を持つ参加者とは有意に異ならなかった（ｔ（６３）−０．０７，ｎ．ｓ．）。
【００４４】
［記憶行為］
行動データについての記憶行為は、「古い」応答から信号探知理論からのｄ’測定を用いる長い遅延と新しい項目において提供された項目まで分析された。統計的なｄ’は、個人が不確実な条件の下で決定を行う（上述した認識の探針作業のような）行為作業上の個人の行為を記述する有用な方法である。我々の場合には、個人は彼等が特別の刺激が前に提供されているか、いないかを決めることに基いて、「新しい」または「古い」として応答することが求められる。ＡＤの初期段階で生じるような一時的な記憶における欠損から被害を受ける個人はこれらの条件下で決定を行うのに一層の不確実性を経験しそうである。ｄ’統計は認識の探針作業における行為のこの局面を測定しかつ記述するために用いられる。
【００４５】
すべての種類の項目にわたる平均待ち時間もまた算定された。この平均待ち時間は回収効率に関係しており、一層良好な人々は記憶をサーチできるので彼等の応答が早ければ早いほど確信を持って肯定するか、または否定する。しかしながら、参加者は不安を生じ、それ故に応答待ち時間が完全なノイズとなり得ることから、できるだけ早く応答することを求めなかった。回収効率に伴う応答待ち時間についてのもう１つの問題は、待ち時間もまた記憶の強さに影響を受けるということである。
【００４６】
コントロールのｄ’は４．０７（０．６２の標準偏差（ｓ．ｄ．））であり、ＡＤの加能性を持つ参加者のｄ’は１．９９（ｓ．ｄ．１．３６）であり、これらは統計的に異なっていた（ｔ（５４）＝７．６１，ｐ＜０．０００１）。対照の平均応答待ち時間は１０５７ミリ秒（ｓ．ｄ．１５９）、ＡＤ可能性の待ち時間は１２２３ミリ秒（ｓ．ｄ．３６５）であり、これらは統計的に差があった（ｔ（５４）＝２．２９，ｐ＜０．０５）。
【００４７】
事象関連電位（ＥＲＰ）データは２つの条件で分析された。第一の条件は長い遅延と短い遅延で提供される項目について記録されるＥＲＰ間の相違であった。これらの相違するＥＰＲは記憶過程の効果を反映することが期待された。第二の条件はすべての種類の項目にわたる平均ＥＰＲであった。参加者はそれが前に提供されたかどうかを各項目について指摘することを求められた。それ故に第二の条件は回収過程を反映することが期待された。
【００４８】
［ＥＲＰ効果による空間的な位置の選択］
ＥＲＰ分析のためのチャンネルがＡＤの可能性を持つ参加者とコントロール間の相違のｔ値のグラフを用いて選択された。長い遅延と新しい項目の間の相違についての効果は双極を示し、それ故に正と負のチャンネルの間の相違が用いられる。正と負の効果を有するチャンネルの例は図１ａに示される。４つの正チャンネルの群（チャンネル０４、１０５、１１０及び１１１、図２参照）が用いられ、４つの負のチャンネル（２８、２９、３４及び３５）が個人の解剖学上の相違と参加者の頭上の電極網のフィットを僅かに変化させるために用いられる。すべての条件にわたる平均ＥＲＰの効果は明確な双極を示さず、それ故に４つの正チャンネル（１７、１８，２２，２３）のみが用いられた。これらのチャンネルの例は図１ｂに与えられる。（注：空間的な位置の選択は、ＰｒＡＤ、ＡＤでありそうもない、または若い対照からの結果に基づかなかった）。
図２は試験の結果を得るのに用いた１２８チャンネルマップからなる最短線のセンサーを示す。
【００４９】
［ＥＲＰ効果による時間間隔の選択］
更なる分析のために一定の時間間隔にわたる平均ＥＲＰの選択を行った。ＡＤの可能性のある参加者及びコントロール参加者についての長い遅延と新しい項目との間の平均ＥＰＲ差を図３ａに示す。陰影を付けた部分の時間間隔（６０８と９４４ミリ秒の間）における平均ＥＰＲを用いたが、そこはコントロールＥＲＰが２．１μボルトよりも大きい間隔である。（注：時間間隔は、ＰｒＡＤ、ＡＤでありそうもない、または若いコントロールからの結果をベースとはしなかった。）。
【００５０】
図３ｂはチャンネル１７、１８、２２及び２３にわたる平均化したすべての項目の平均ＥＲＰを示す。
選択されたＥＲＰ測定の妥当性は、５群すべてにわたるそれら個々の行動測定との相関関係をみることにより評価された。このために参加者群（若い対照、同等の対照、ＡＤでありそうもない、ＡＤの可能性、ＰｒＡＤ）を因子とし、記憶ｄ’（ＥＰＲ差）または応答待ち時間（平均ＥＰＲについての）を共変数とする共変量の分析を行った。
【００５１】
［ＥＲＰと行動データの相関関係］
記憶ｄ’と参加者群の相互作用は有意ではなく、ＥＲＰ差の分析からは除外した。ＥＲＰ差の唯一の有意な効果は記憶ｄ’の効果だった（Ｆ（１，９８）＝１６．８８，ｐ＜０．０００１）。参加者群の効果は有意でなかった（Ｆ＜１）。対象群のＥＲＰ差には有意の効果があり（Ｆ（４，９４）＝３．４１，ｐ＜０．０５）、応答待ち時間には有意の効果があり（Ｆ（１，９４）＝５．４３，ｐ＜０．０５）、群と待ち時間との間に有意な相互作用があった（Ｆ（４，９４）＝２．９７，ｐ＜０．０５）。応答待ち時間と平均ＥＰＲとの間の関係は若い対照の参加者以外のすべての群で否定的なものであった。
【００５２】
［記号論理学的回帰（Logistic Regression）による分類］
分類目的のためにＡＤの可能性のある参加者と同等の対照参加者のデータを論理学的回帰を用いて（スタットビュウ統計パッケージ（StatView statistical package）を用いて）モデル実験に供した。従属変数を群（ＡＤの可能性、調和したコントロール）とし、独立変数を記億ｄ’、応答待ち時間、長い遅延と新しい項目間のＥＲＰ差、及びすべての項目の平均ＥＲＰとした。ワルドテストに基づいて係数が有意でなかった独立変数をモデルから除外した。（ワルドテストは、典型的には２つの名目上の変数または序変数の間に効果が存在するか否かをテストするために用いられる統計的テストである）。モデルに残った変数は記憶ｄ’であった（カイ２乗（１）＝５．６３、ｐ＜０．０５）。すべての群は評価した論理が次式に従うものを痴呆であるとして分類した:
５．７８−１．８８＊記億ｄ’−０．４１＊平均ＥＲＰ＞０
５つの参加群について得られた分類数と補正された分類の百分率を表１に示す。
【００５３】
【表１】
2009542276.tif 000005
【００５４】
感度（ＡＤの可能性）は９２％であり、特異性（同等の対照）は９３．６％だった。関連した時間中の平均ＥＲＰ振幅とＡＤの可能性及び同等の対照についての行動測定との間の関係を図４に示す。
図４は行動測定の結果ｄ’を対平均ＥＲＰに対してプロットしたものである。選択された時間中の平均ＥＲＰ振幅測定及びＡＤの可能性を持つ患者とその年齢に整合した(調和した)コントロールについての行動測定ｄ’が図４に示されている。斜線上に調和したコントロールが実質的にすべてあり、斜線下にＡＤ可能性のある患者が実質的にすべてある。従ってテストされた患者が斜線下にある場合、その患者はＡＤである可能性が高い。
【００５５】
ＥＲＰチャンネルと時間間隔と論理的回帰モデル実験の選択に含まれない３つの群は、それらが若過ぎるか（若い対照）、診断が不確実過ぎるか（ＡＤでありそうもない）、または症状が重すぎるか（ＰｒＡＤ）するために標的群には入らない。しかしながら、このモデルはそれでも顕著な結果を与えるので、これらの群を用いてテストすることもできる。具体的に言えば、第一に、同等の対照に比べてより少数の若い対照は痴呆として分類されるべきである。何故ならば若い対照の中で初期痴呆である人は同等の対照の中で痴呆である人よりも少ないと思われるからである。
第二に、ＰｏＡＤに比べてＰｒＡＤの方がより多く痴呆を持つものとしてと分類されるべきである。何故ならばＰｏＡＤが誤診されるよりもＰｒＡＤが誤診される可能性の方が一層少ないと思われるからである。
第三に、訓練された臨床家は大抵正しいとの最小限の仮定の下で、ＡＤでありそうもない人は痴呆を持たないとしてよりしばしば分類されるべきである。本モデルはこれら３つのテストのすべてをパスした。
本発明の具体的例について述べたが、記載した具体例からの展開も本発明の範囲に含まれるものである。例えば、他の傾斜したアルゴリズム線を他の神経学的障害を決定するために用いることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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