(57)【要約】  本発明は、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト能を有する、および／またはカンナビノイド２受容体を選択的に調節しうる式（Ｉ）の化合物のような新規なキノリン誘導体、ならびにこのような化合物またはその医薬組成物のＣＮＳ疾患の治療への使用に関する。2009509996.tif 000050
2009509996.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009509996.tif 000049
［式中：
Ｒ１およびＲ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキルを示すか、またはＲ１およびＲ２はそれらの結合している窒素原子と一体となって、いずれも酸素、窒素および硫黄から選択される１または２のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい、置換されていてもよい４〜７員環の単環ヘテロシクリル、９〜１１員環の二環式ヘテロシクリルまたは１０員環のスピロ二環式ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３はハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＮＲ６Ｒ７または−ＣＯＮＲ６Ｒ７基を示し；
Ｒ４およびＲ５は独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＮＲ６Ｒ７または−ＣＯＮＲ６Ｒ７基を示し；
Ｒ６およびＲ７は独立して水素またはＣ１−３アルキルを示し；
Ｘは−（ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−を示し；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素またはＣ１−３アルキルを示し；
ｍは２〜４を示し；
ｎは０〜３を示し；
およびＡは置換されていてもよい６〜１０員環のアリール、または酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３のヘテロ原子を含む置換されていてもよい５〜７員環の単環へテロアリール、または酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３のヘテロ原子を含む９〜１０員環の二環式へテロアリールを示す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が独立して水素、Ｃ１−６アルキルを示すか、またはＲ１およびＲ２がそれらの結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから成る基から選択される置換されていてもよい４〜７員環の単環ヘテロシクリルを形成するか、または置換されていてもよい１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンスピロ二環式ヘテロシクリルを形成する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよび１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの任意の置換基がハロゲン、酸素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＣＯＣ１−４アルキルから成る基から選択されたものである、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ａが置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである前記請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
実施例Ｅ１〜Ｅ４６の化合物である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
前記請求項のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項７】
治療において使用するための請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
カンナビノイド２受容体の活性により媒介される疾患に罹患している、例えばヒトのような哺乳動物の治療方法であって、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を該哺乳動物に治療上有効な量投与することを含む治療方法。
【請求項９】
５−ＨＴ６受容体の活性により媒介される疾患に罹患している、例えばヒトのような哺乳動物の治療方法であって、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を該哺乳動物に治療上有効な量投与することを含む治療方法。
【請求項１０】
５−ＨＴ６受容体およびカンナビノイド２受容体の活性により媒介される疾患に罹患している、例えばヒトのような哺乳動物の治療方法であって、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を該哺乳動物に治療上有効な量投与することを含む治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬理学的活性を有する新規なキノリン化合物、その製法、それを含有する組成物、および疾患治療におけるその使用に関する。
【０００２】
本発明のキノリン化合物は、カンナビノイド受容体および／または５−ＨＴ６受容体における受容体結合の増加または減少により直接的または間接的に引き起こされる疾患の治療に有用となり得る。例えば、本発明のキノリン化合物はＣＮＳ疾患、特に疼痛、アルツハイマー症および認識衰退に関係する加齢の治療に有用となり得る。
【背景技術】
【０００３】
カンナビノイドはインド麻（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ）に含まれる特殊な種類の精神活性化合物で、約６０種の異なる分子を含み、最も代表的なものはカンナビノール、カンナビジオール、およびテトラヒドロカンナビノールの数種の異性体である。カンナビノイドはそれらのよく知られた精神活性作用に加え、長年にわたって鎮痛のためにも使用されてきた。
【０００４】
疼痛症状を引き起こす発症機序は以下の２つの主要な分類に分けられる：
・炎症組織の応答を構成要素とするもの（炎症性疼痛）
・ある種の神経病変の結果によるもの（神経因性疼痛）。
【０００５】
分子生物学的手法の出現により、第一のカンナビノイド受容体が主に脳、神経細胞株、およびごく僅かではあるが末梢レベルに位置することが見出された。その位置を考慮し、それは中枢受容体（ＣＢ１）と呼ばれた。Ｍａｔｓｕｄａら、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ａ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｌｏｎｅｄ  ｃＤＮＡ」Ｎａｔｕｒｅ、３４６号、５６１〜５６４頁（１９９０）を参照。第二のカンナビノイド受容体（ＣＢ２）は脾臓において確認され、カンナビノイドの精神活性を伴わない作用を調節すると推定された。Ｍｕｎｒｏら、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ」Ｎａｔｕｒｅ、３６５号６１〜６５頁、（１９９３）を参照。
【０００６】
さらに最近のデータではＣＢ２受容体活性化がＣＮＳにおいて果たす重要な役割が示唆されている。ＣＢ２受容体は末梢に限定されると考えられてきたが、一方で新たなデータは、炎症性疼痛を介して、ラット脊髄内でＣＢ２受容体発現誘発が活性化ミクログリアの出現と同時に起こることを示唆している（Ｚｈａｎｇら、２００３）。さらに、ＣＢ２受容体アゴニストは、炎症性疼痛の動物モデル中の脊椎後角における広作動域ニューロンの機械的誘発反応およびワインドアップを減少することが示された（Ｚｈａｎｇら、２００３、Ｅｕｒ  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１７：２７５０〜２７５４、Ｎａｃｋｌｅｙら、２００４、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓ．９２：３５６２〜３５７４、Ｅｌｍｅｓら２００４、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０：２３１１〜２３２０）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
免疫修飾、炎症、骨粗鬆症、心臓血管疾患、腎疾患および他の疾患におけるＣＢ２の役割が現在検討されている。
【０００８】
上記に基づいて、ＣＢ２受容体拮抗作用を持つ化合物に特に関心がよせられており、このような化合物は疼痛（炎症性および神経因性）、免疫障害、炎症、骨粗鬆症、腎虚血および病態生理学的な疾患の薬物療法について特有な手段を与えると考えられている。
【０００９】
カンナビノイドが異なる作用効果の調節に利用される受容体に反応するという事実、ならびにＣＢ１受容体およびＣＢ２受容体間の低い相同性を考慮すると、ＣＢ２受容体サブタイプに選択的なある種の薬物が望まれている。現在利用できる天然または合成のカンナビノイドは両方のＣＢ２受容体に活性があるため、この機能を満たさない。
【００１０】
ＣＮＳに関する他の受容体は５−ＨＴ６受容体である。この受容体を発現するメッセンジャーＲＮＡは大部分が脳中で見出され（Ｒａｕｔら、１９９３、ＢｉｏＣｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｓ．１９３：２６８〜２７６）、多くのＣＮＳ作用薬が５−ＨＴ６受容体に作用することが知られている（Ｍｏｎｓｍａ  Ｊｒら、１９９３、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４３：３２０〜３２７）。それゆえ、ＣＮＳ疾患の治療においてこの受容体と結合する更なる化合物を特定すること、およびそれらの潜在的な効用に対して少なからぬ関心が存在する。
【００１１】
いくつかの種類の５−ＨＴ６受容体アゴニストおよびアンタゴニストが近年開示され（Ｇｌｅｎｎｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６：２７９５〜２８１２）、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストが認識促進の動物モデルで記憶の固定に有益な効果を有するという証拠が示されている（Ｒｏｇｅｒｓら、２００１、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １５８：１１４〜１１９、Ｋｉｎｇら、２００４、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４７：１９５〜２０４）。その結果、学習および記憶障害の治療のための５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの使用が示唆されている（Ｒｅａｖｉｌｌら、２００１、Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２：１０４〜１０９）。このように、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは多くのＣＮＳ疾患、特にアルツハイマー症および認識衰退に関係する加齢の治療または予防に有益となり得る。
【００１２】
今回、ＣＢ１受容体よりもＣＢ２受容体の選択的な調節に利用でき、および／または５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト能を有する、構造上新規な種類の化合物が見出された。ＣＢ２受容体の選択的な調節に利用できる化合物はアンタゴニスト、部分もしくはフルアゴニストまたはインバースアゴニストであってもよい。５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト能を有する化合物は５−ＨＴ６受容体における５−ＨＴの生理的作用の阻害に利用でき、アンタゴニストまたはインバースアゴニストであってもよい。
【００１３】
それゆえ、本発明は第一の態様において、式（Ｉ）
【化１】
2009509996.tif 000003
【００１４】
［式中：
Ｒ１およびＲ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキルを示すか、またはＲ１およびＲ２はそれらの結合している窒素原子と一体となって、いずれも酸素、窒素および硫黄から選択される１〜２のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい、置換されていてもよい４〜７員環の単環ヘテロシクリル、９〜１１員環の二環式ヘテロシクリルまたは１０員環のスピロ二環式ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３はハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＮＲ６Ｒ７または−ＣＯＮＲ６Ｒ７基を示し；
Ｒ４およびＲ５は独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＮＲ６Ｒ７または−ＣＯＮＲ６Ｒ７基を示し；
Ｒ６およびＲ７は独立して水素またはＣ１−３アルキルを示し；
Ｘは−（ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−を示し；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素またはＣ１−３アルキルを示し；
ｍは２〜４を示し；
ｎは０〜３を示し；
およびＡは置換されていてもよい６〜１０員環のアリール、または酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３のヘテロ原子を含む置換されていてもよい５〜７員環の単環へテロアリール、または酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３のヘテロ原子を含む９〜１０員環の二環式へテロアリールを示す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１５】
Ｒ１およびＲ２がそれらの結合している窒素原子と一体となって、置換されていてもよい４〜７員環の単環ヘテロシクリル、９〜１１員環の二環式ヘテロシクリルまたは１０員環のスピロ二環式ヘテロシクリルを形成する場合、その単環、二環式、スピロ二環式ヘテロシクリルは、ハロゲン、酸素、ヒドロキシル、−ＣＮ、ニトロ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、トリフルオロエチル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、−ＣＯＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルスルホニルから成る基から選択される同じでも異なっていてもよい１以上の（例えば１、２または３個の）置換基にて置換されていてもよい。一実施例では、単環または二環式ヘテロシクリルの任意の置換基はハロゲン、酸素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＣＯＣ１−４アルキルから成る基から選択される。
【００１６】
Ａが５〜７員環の単環へテロアリール、または縮合した９〜１０員環の二環式へテロアリールの場合、それはハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、ニトロ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＣ１−６アルコキシ、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキルおよび−ＣＯＯＨから成る基から選択される同じでも異なっていてもよい１以上の（例えば１、２または３個の）置換基に置換されていてもよい。一実施例では、アリールまたはヘテロアリールの任意の置換基はハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよび−ＮＨＣＯＣ１−３アルキルから成る基から選択される。
【００１７】
ここで用いられる「アルキル」なる語（基または基の一部として用いられる場合）は指定された数の炭素原子がある直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を示す。例えば、Ｃ１−６アルキルは１個以上および６個以下の炭素原子がある直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を意味する。アルキルの例には、これらに限定はされないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ヘキシルおよびｉ−ヘキシルが含まれる。
【００１８】
ここで用いられる「アルコキシ」なる語（基または基の一部として用いられる場合）はアルキルエーテル基を示し、この中の「アルキル」なる語は上記によって定義されているとおりである。アルコキシの例には、これらに限定はされないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ペントキシおよびｉ−ペントキシが含まれる。
【００１９】
ここで用いられる「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される基を示す。
【００２０】
ここで用いられる「アリール」なる語は、少なくとも一つの環が芳香族である、Ｃ６−１０の単環式または二環式の炭化水素環を示す。このような基の例にはフェニルおよびナフチルが含まれる。
【００２１】
「ヘテロアリール」なる語は、特に指定のない限り、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜７員環の単環式芳香族化合物または縮合した９〜１０員環の二環式芳香族化合物を意味する。単環式芳香環の適切な例には、チエニル、フラニル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジルが含まれる。縮合二環式芳香環の適切な例には、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルおよびこれらの類似物が含まれる。上述されているヘテロアリール基は、別に示されている場合を除き、炭素原子または、存在する場合は適切な窒素原子を経て残りの分子と結合されていてもよい。
【００２２】
当然のことながら、上述されるアリールまたはヘテロアリール基が１個よりも多い置換基を有し、該置換基が環を形成するように結合されていてもよい。
【００２３】
「ヘテロシクリル」なる語は、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜３のヘテロ原子を含む、４〜７員環で単環の飽和または部分的に不飽和の脂肪族の環（単環ヘテロシクリルと称する）；または酸素、窒素または硫黄から選択される１〜３のヘテロ原子を含む、５〜７員環で単環の飽和または部分的に不飽和の脂肪族の環がベンゼンまたは単環へテロアリール環と縮合したもの（二環式ヘテロシクリルと称する）；または酸素、窒素または硫黄から選択される１〜３のヘテロ原子を含む、１０員環の飽和または部分的に不飽和の脂肪族で二環式の環の系であって、２個の環が１個の炭素原子を共有しているもの（スピロ二環式ヘテロシクリルと称する）を意味する。このような単環ヘテロシクリルの適切な例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ジアゼパニル、アゼパニル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニルおよびテトラヒドロフラニルが含まれる。このような二環式ヘテロシクリルの適切な例には、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロベンズアゼピニルおよびテトラヒドロイソキノリニルが含まれる。このようなスピロ二環式ヘテロシクリルの適切な例には、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンがある。
【００２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキルを示すか、またはＲ１およびＲ２がそれらの結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから成る基から選択される置換されていてもよい４〜７員環の単環ヘテロシクリルを形成するか、または置換されていてもよい１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンスピロ二環式ヘテロシクリルを形成する。一実施形態において、４〜７員環の単環ヘテロシクリルの任意の置換基はフッ素であり、単環ヘテロシクリルの１個の炭素原子に２個のフッ素原子が置換する。
【００２５】
一実施形態において、ｍは２または３を示す。
【００２６】
一実施形態において、Ｘは−ＣＨ２−を示す。
【００２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はハロゲン、−ＣＮまたはＣ１−３アルキルを示す。一実施形態において、Ｒ３は塩素またはメチルを示す。
【００２８】
一実施形態において、ｎは０を示す。
【００２９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、ハロゲンまたはメチルを示す。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は両方とも水素を示す。
【００３０】
特定の一実施形態において、ｎは０を示し、Ｒ４およびＲ５は両方とも水素を示す。
【００３１】
一実施形態において、Ｒ６およびＲ７は独立して水素またはメチルを示す。
【００３２】
一実施形態において、Ｒ８およびＲ９は独立して水素またはメチルを示す。
【００３３】
いくつかの実施形態において、Ａは置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを示す。
【００３４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）
［式中：
Ｒ１およびＲ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキルを示すか、またはＲ１およびＲ２がそれらの結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから成る基から選択される置換されていてもよい４〜７員環の単環ヘテロシクリルを形成するか、または置換されていてもよい１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンスピロ二環式ヘテロシクリルを形成し、および単環ヘテロシクリルまたはスピロ二環式ヘテロシクリルにおける任意の置換基はフッ素、メチル、メトキシおよびＣＯＣＨ３から成る基から選択され；
Ｘは−（ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＲ８Ｒ９）−を示し；
ｍは２または３を示し；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素またはメチルを示し；
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１−３アルキルを示し；
ｎは０〜３を示し；
Ｒ４およびＲ５は独立して水素、ハロゲンまたはメチルを示し；
およびＡは、任意の置換基がハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよび−ＮＨＣＯＣ１−３アルキルから成る基から選択されたものである、置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを示す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【００３５】
本発明における特定の化合物には下記実施例にＥ１〜Ｅ４６として示されているもの、またはその医薬上許容される塩を含む。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は酸付加塩を形成することができる。当然のことながら、式（Ｉ）の化合物の塩を薬物として用いることは医薬上許容されるであろう。医薬上許容される塩には、（Ｂｅｒｇｅ、ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７、６６、１〜１９）に開示されたものが含まれる。「医薬上許容される塩」なる語には、無機塩基および有機塩基を含む医薬上許容される無毒な塩基から調製された塩が含まれる。無機塩基由来の塩にはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛およびこれらに類似のものが含まれる。医薬上許容される無毒な有機塩基由来の塩には第一級、第二級および第三級アミン、ならびにアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリスヒドロキシルメチルアミノメタン、トリプロピルアミン、トロメタミンおよびこれらに類似のもののような天然に存在する置換されたアミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂を含む置換されたアミンが含まれる。本発明の化合物が塩基性の場合、塩は無機酸および有機酸を含む医薬上許容される無毒な酸から調製されてもよい。このような酸には酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびこれらに類似の酸が含まれる。
【００３７】
医薬上許容される塩の例には、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩、ならびにマレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、塩酸、硫酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、燐酸および硝酸から形成される塩が含まれる。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は結晶形態または非結晶形態で調製されてもよく、結晶形態の場合は、例えば水和物のような溶媒和物となっていてもよい。本発明はその範囲内に、化学量論的溶媒和物（例えば水和物）および可変量の溶媒（例えば水）を含有する化合物も含む。
【００３９】
式（Ｉ）のいくつかの化合物は立体異性体（例えばジアステレオマーやエナンチオマー）として存在でき、本発明はこれらの立体異性体およびラセミ体を含む混合物にも及ぶ。異なる立体異性体が通常の方法で互いに分離されてもよく、または生じる異性体のいずれかが立体選択的合成または不斉合成によって得られてもよい。本発明は、いずれの互変異性体やその混合物にも及ぶ。
【００４０】
主題発明には、一つ以上の原子が自然界で通常見られる原子質量や質量数とは異なる原子質量または質量数を持つ原子に置き換えられているが、式（Ｉ）やそれに続く式で列挙されている化合物と同一の、同位元素で標識された化合物も含まれる。本発明の化合物に組み込むことができる同位元素の例には、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉのような、水素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素が含まれる。
【００４１】
前述の同位元素および／または他の原子の同位元素を含む本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は本発明の範囲内である。同位元素で標識された本発明の化合物、例えば３Ｈや１４Ｃのような放射性同位元素が組み込まれた化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム（すなわち３Ｈ）および炭素１４（すなわち１４Ｃ）同位元素は、その調製の容易さと可検出性により特に好まれる。１１Ｃおよび８Ｆ同位元素はＰＥＴ（同位元素陽電子放射断層撮影法）に特に有用であり、１２５Ｉ同位元素はＳＰＥＣＴ（単光子放射コンピュータ断層撮影法）に特に有用であり、ともに脳の画像診断に有用である。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）のようなより重い同位元素による置換は、例えば生体内での半減期の増大または必要な投薬量の減少といった、大きな代謝的安定性の結果による治療上の利点があり、それゆえ、いくつかの状況で好まれ得る。同位元素で標識された本発明における式（Ｉ）およびそれに続く化合物は、同位元素で標識されていない試薬を、容易に利用可能な、同位元素で標識された試薬に置換して、スキームおよび／または下記の実施例に開示された手順を実施することにより一般的に調製される。
【００４２】
本発明はまた、下記の工程を含む式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を調製する工程を提供する。
【００４３】
（ａ）式（ＩＩ）の化合物、
【化２】
2009509996.tif 000004
または保護されていてもよいそれらの誘導体であって、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびＡが上記で定義されたとおりで、ｐが０〜３を示すものと、Ｒ１およびＲ２が上記で定義されたとおりである式ＨＮＲ１Ｒ２の化合物との反応であり、いずれの保護基も反応後に除去されてもよい；または、
【００４４】
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物、
【化３】
2009509996.tif 000005
または保護されていてもよいそれらの誘導体であって、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ｎおよびＡが上記で定義されたとおりで、Ｌ１がハロゲン原子のような脱離基またはアルキルスルホニロキシまたはアリールスルホニロキシ基（例えばメチルスルホニロキシ）を示すものと、上記で定義されたとおりの式ＨＮＲ１Ｒ２の化合物との反応であり、いずれの保護基も反応後に除去されてもよい；
【００４５】
（ｃ）保護された式（Ｉ）の化合物の脱保護。
【００４６】
（ｄ）他の式（Ｉ）の化合物への相互変換、および／または医薬上許容される塩および／または溶媒和物の形成。
【００４７】
工程（ａ）は典型的にはエタノール、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンのような適切な溶媒中での、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのような還元剤の使用を含む。
【００４８】
工程（ｂ）は典型的には、温度を上昇させていてもよく（例えば、還流条件下）、Ｃ１−６アルコール（例えばイソプロパノール）のような適切な溶媒中でトリエチルアミンのような塩基または過剰な式ＨＮＲ１Ｒ２の化合物の存在する中で実施される。
【００４９】
工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）中の保護基の例およびそれらの除去の方法はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊ．ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、１９９１）に見出すことができる。適切なアミン保護基はスルホニル（例えばトシル）、アシル（例えばアセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジロキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えばベンジル）を含み、それらは、必要に応じて加水分解（例えば塩酸のような酸の使用）または還元（例えばベンジル基の水素化分解または酢酸中での亜鉛を用いた２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）によって除去されてもよい。他の適切なアミン保護基は、トリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）を含み、それは塩基性触媒加水分解または２，６−ジメトキシベンジル基を結合したメリフィールド樹脂（Ｅｌｌｍａｎ  ｌｉｎｋｅｒ）のようなベンジル基を結合した固層樹脂によって除去されてもよく、固層樹脂は例えばトリフルオロ酢酸のような酸性触媒加水分解によって除去されてもよい。更なるアミン保護基はメチルを含み、それはＮ−脱アルキルのための標準的な方法（例えば、塩基性条件下のクロロギ酸＝1−クロロエチルをその後メタノールで処理する）を用いて除去されてもよい。
【００５０】
工程（ｄ）はエピマー化、酸化、還元、還元的アルキル化、アルキル化、求核もしくは求電子の芳香族置換、エステル加水分解またはアミド結合形成のような従来からの相互変換の方法を用いて形成されてもよい。例えば、Ｒ１またはＲ２がアルキル基を示す式（Ｉ）の化合物のＮ−脱アルキル化は、Ｒ１またはＲ２が水素を示す式（Ｉ）の化合物を与えることとなる。当然のことながら、このような相互変換は式（Ｉ）の保護された誘導体の相互変換でもよく、相互変換の後に続いて脱保護されてもよい。
【００５１】
加えて、工程（ｄ）はまた、例えばＲ１またはＲ２がＣ１−６アルキルを示す式（Ｉ）の化合物を生成するために、還元剤の存在中での、Ｒ１またはＲ２が水素を示す式（Ｉ）の化合物と、アルデヒドまたはケトンとの反応を含んでもよい。これはエタノールのようなアルコール系溶媒中および酢酸のような酸の存在中または触媒的水素化の条件下で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはシアノボロヒドリドの構造が結合した樹脂のような水素化物供与剤を用いて実施されてもよい。他方で、このような変換は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＣ１−４アルカノールのような適切な溶媒を用いて、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンのような適切な塩基が存在してもよい中で、Ｒ１またはＲ２が水素を示す式（Ｉ）の化合物と、Ｒ１ａおよびＲ２ａがＣ１−６アルキルを示し、Ｌがハロゲン原子（例えば臭素またはヨウ素）またはメチルスルホニロキシ基のような脱離基を示す式Ｒ１ａ−ＬまたはＲ２ａ−Ｌの化合物との反応によって実施されてもよい。
【００５２】
式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＶ）の化合物の酸化的開裂によって調製されてもよい。
【化４】
2009509996.tif 000006
【００５３】
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびＡは上記で定義されたものであり、ｐは０〜３を示す。このような工程はＣ１−４アルカノール（例えばメタノール）の存在中で、ジクロロメタンのような適切な溶媒中でオゾンを用い、続いて、還元的な処理（例えばチオ尿素または硫化ジメチルの使用）を行い、その後、酸性条件下でアセタールまたはケタール中間体の加水分解（例えば、ジクロロメタンのような適切な溶媒中での塩酸もしくは硫酸のような希薄水性鉱酸またはトリフルオロ酢酸のような有機酸の使用）を行うことで達成される。
【００５４】
式（ＩＶ）の化合物は下記の工程によって調製され得る。
【化５】
2009509996.tif 000007
【００５５】
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびＡは上記で定義されたとおりであり、ｐは０〜３を示し、Ｌ２は臭素またはヨウ素原子のような脱離基またはトリフルオロメチルスルホニロキシ基を示し、Ｍは、トリアルキルスタンニル（例えばトリブチルスタンニル）のような金属残基である。
【００５６】
工程（ｉ）は典型的には１，４−ジオキサンのような適切な溶媒を使用して、トリス−（２−フリル）ホスフィンのようなリガンドおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウムを使用することを含む。
【００５７】
ｐが３を示すような式（ＩＩ）の化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中の、酢酸パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム触媒、炭酸水素ナトリウムのような塩基および塩化テトラブチルアンモニウムのような添加剤の存在中での、上記で定義された式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との反応によって調製され得る。
【化６】
2009509996.tif 000008
【００５８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、水素化ホウ素ナトリウムのような適切な還元剤の使用の後、適切な溶媒中で、例えばピリジンのような適切な塩基の存在中での塩化メチルスルホニルの使用のような標準的な方法を用いて、結果物のアルコールを脱離基Ｌに置換する、上記で定義された式（ＩＩ）の化合物の還元によって調製され得る。
【００５９】
上記で定義された式（Ｖ）の化合物はＷＯ  ０３／０８０５８０に開示されている。
【００６０】
上記で定義された式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は文献にて知られており、または類似の方法の使用で調製され得る。
【００６１】
Ｘが−（Ｒ８Ｒ９）−を示し、Ｒ８がＣ１−３アルキルを示し、Ｒ９が水素を示すものである式（Ｉ）の化合物は下記の工程によって調製され得る。
【化７】
2009509996.tif 000009
【００６２】
工程（ｉ）は典型的にはトルエンのような適切な溶媒中で、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム触媒を使用する、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびＡが上記で定義されたとおりで、Ｌ２が臭素またはヨウ素原子のような脱離基またはトリフルオロメチルスルホニロキシ基を示すものである式（Ｖ）の化合物と、ｑが０〜２を示し、Ｍがトリアルキルスタンニル（例えばトリブチルスタンニル）のような金属残基である式（ＶＩＩＩ）の金属性ビニル化合物とのカップリングを含む。
【００６３】
工程（ｉｉ）は、最初に形成されたビニルエーテルの、例えば塩酸のような水性鉱酸またはトリフルオロ酢酸またはギ酸のような水性有機酸を使用する、加水分解である。
【００６４】
工程（ｉｉｉ）は、化合物（ＩＸ）と、Ｒ１およびＲ２が上記で定義されたとおりのものである式Ｒ１Ｒ２ＮＨのアミンとの還元的アミノ化を含む。これはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンもしくはエタノールのような適切な溶媒中、および塩酸もしくは酢酸のような酸の存在中または触媒的水素化の条件下で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはシアノボロヒドリドの構造が結合した樹脂のような水素化物供与剤を用いて実施されてもよい。
【００６５】
Ｘが−（Ｒ８Ｒ９）−を示し、Ｒ８およびＲ９がＣ１−３アルキルを示すものである式（Ｉ）の化合物は、下記の工程によって調製され得る。
【化８】
2009509996.tif 000010
【００６６】
工程（ｉ）は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびＡが上記で定義されたとおりで、Ｒ８がＣ１−３アルキルである式（ＩＸ）のケトンと、Ｒ１およびＲ２が上記で定義されたとおりである式ＮＨＲ１Ｒ２の第二級アミンの、例えばテトラフルオロホウ酸塩のような塩、との分子ふるいのような脱水剤の存在中での縮合、またはトルエンのような適切な溶媒中での、ディーン・スターク条件下での水の共沸除去による、Ｚがアニオンであるイミニウム塩（ＸＩＩ）の形成を含む。
【００６７】
工程（ｉｉｉ）は、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中で、典型的には塩化セシウムのようなセシウム塩の存在中で、Ｒ９がＣ１−３アルキル（例えば臭化メチルマグネシウムではＲ９がメチル）となるところの、グリニャール試薬のような有機金属剤との反応によって、イニミウム塩（ＸＩＩ）のアルキル化を引き起こす。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物は下記の工程によっても調製し得る。
【化９】
2009509996.tif 000011
【００６９】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＡは上記で定義したとおりである。
【００７０】
工程（ｉ）は適切な溶媒、例えばジクロロメタン中に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドおよび酢酸を添加して、式（ＸＩＶ）の化合物および式ＨＮＲ１Ｒ２の化合物を溶解し、その後反応を進行させるため、不活性雰囲気、例えばアルゴン、下にて反応物を放置することを含む。
【００７１】
工程（ｉｉ）はジメチルスルホキシドのような適切な溶媒を用いて、塩基、例えば炭酸カリウム、金属触媒、例えばヨウ化銅（Ｉ）、およびジアミンリガンド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの存在下での、式（ＸＶ）の化合物と式Ａ−ＳＯ２−Ｈまたはその塩との反応を含む。
【００７２】
医薬上許容される塩は通常、適切な酸または酸誘導体の反応によって調製され得る。
【００７３】
本発明の化合物はＣＢ１受容体に対するよりもより強い親和性でＣＢ２受容体に結合する。このような化合物はＣＢ２受容体が介在する疾患の治療に特に有用となり得る。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物はクローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体でのＥＣ５０値がクローン化ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体でのＥＣ５０値の少なくとも５０倍および／またはＣＢ１受容体での有効性が３０％未満である。
【００７４】
ＣＢ２受容体と結合する本発明の化合物が下記の疾患の治療に有用となり得ると考えられている。上述のように、式（Ｉ）の化合物は鎮痛薬として有用となり得る。例えば、これらの化合物は、疾患の修飾および関節構造維持の作用を含む慢性炎症性疼痛（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎に伴う疼痛）の治療ならびに筋骨格系疼痛；腰痛および頚痛；ねんざおよび筋肉痛；神経因性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌に伴う疼痛および線維筋痛；片頭痛に伴う疼痛；例えば風邪のような、インフルエンザまたはその他のウイルス感染に伴う疼痛；リウマチ熱；神経性胃炎のような機能性腸疾患に伴う疼痛；非心臓性胸痛および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；心筋虚血に伴う疼痛；術後疼痛；頭痛；歯痛ならびに月経困難症の治療に有用となり得る。
【００７５】
ＣＢ２受容体と結合する本発明の化合物はまた、多発性硬化症、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎において、疾患修飾または関節構造維持の作用を有し得る。
【００７６】
ＣＢ２受容体と結合する本発明の化合物は、神経因性疼痛の治療に特に有用となり得る。神経因性疼痛症候群は、元の損傷が治癒した後でも、次のニューロン損傷を発現し、その結果、痛みが何ヶ月または何年にもわたって続くことがある。ニューロン損傷は末梢神経、後根、脊椎または脳のいくつかの部位に発現し得る。神経因性疼痛症候群はそれらを引き起こした疾患または事象によって伝統的に分類されてきた。神経因性疼痛症候群には、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非特異的腰痛、多発性硬化症の疼痛、線維筋痛、ＨＩＶ関連の神経障害、帯状疱疹後疼痛、三叉神経痛に加えて身体外傷、切断術、癌、毒素または慢性炎症性疾患に由来する疼痛が含まれる。これらの疾患は治療が困難であり、限定された効果を持ついくつかの薬物が知られているが、完全な疼痛管理はほとんど達成されない。神経因性疼痛の症状は極めて不均一であり、多くの場合、自発的なずきずきする痛み、刺すような痛みまたは継続的な灼熱痛と表現される。加えて疼痛には、「しびれ」のように通常では痛みではない知覚によるもの（知覚障害および感覚異常）、接触に対する感度の増加によるもの（知覚過敏）、非侵害刺激の後に続く痛みによるもの（動的、静的または熱性の異痛）、侵害刺激による感度の増加によるもの（熱刺激、冷刺激または機械的刺激による痛覚過敏）、刺激除去後に続く痛みによるもの（痛覚過敏）または選択的な感覚経路の不足もしくは欠損によるもの（痛覚鈍麻）もある。
【００７７】
ＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物は発熱の治療にも有用となり得る。
【００７８】
ＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物は、例えば皮膚の疾患（例えば日焼け、やけど、湿疹、皮膚炎、乾癬）；緑内障、網膜炎、網膜症、ぶどう膜炎および眼組織の急性損傷（例えば結膜炎）といった眼疾患；肺障害（例えばぜんそく、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、鳥飼病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））；胃腸系障害（例えばアフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、痘瘡様胃炎（ｇａｓｔｒｉｔｉｓ  ｖａｒｉａｌｏｆｏｒｍｅ）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性大腸炎、胃食道逆流性疾患）；臓器移植といった炎症の治療に有用となり得、血管障害、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、腱炎、骨液包炎およびシェーグレン症候群のような炎症性の構成要素を有する他の症状にも有用となり得る。
【００７９】
ＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物は、膀胱の炎症に続く過活動膀胱（ｂｌａｄｄｅｒ  ｈｙｐｅｒｒｅｌｅｘｉａ）の治療にも有用となり得る。
【００８０】
ＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物は、自己免疫疾患、免疫異形成疾患または臓器移植のような免疫疾患の治療にも有用となり得る。
【００８１】
ＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物はＨＩＶ感染の潜伏期間の延長にも効果を有し得る。
【００８２】
ＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物は血小板機能異常（例えば動脈閉塞症）の疾患の治療にも有用となり得る。
【００８３】
ＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物は神経炎、胸焼け、嚥下障害、骨盤の過敏症、尿失禁、膀胱炎または掻痒の治療にも有用となり得る。
【００８４】
ＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物は、利尿作用を有する薬の調製にも有用となり得る。
【００８５】
ＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物は、インポテンスまたは勃起障害の治療にも有用となり得る。
【００８６】
ＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ’ｓ）およびシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−２）阻害剤による血行動態の副作用の軽減にも有用となり得る。
【００８７】
ＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物は、認知症、特に変性認知症（老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン病、パーキンソン病およびクロイツフェルト−ヤコブ病、運動ニューロン疾患を含む）；血管性認知症（多発梗塞性認知症を含む）；頭蓋内占拠性病変に関連する認知症同様の症状；精神的外傷；感染症および関連する疾患（ＨＩＶ感染を含む）；パーキンソン病による認知症；代謝；毒素；酸素欠乏症およびビタミン欠乏症；ならびに加齢、特に加齢による記憶障害に関連する軽度認識障害のような神経変性および神経変性病の治療にも有用となり得る。本化合物は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および神経炎症の治療にも有用となり得る。
【００８８】
ＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物は神経防護にも有用となり得、脳梗塞、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷または類似の症状に続く神経変性の治療にも有用となり得る。
【００８９】
ＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物は耳鳴りの治療にも有用となり得る。
【００９０】
ＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物は、精神疾患、例えば統合失調症、うつ病（この用語はここで使用する場合には双極性うつ病、単極性うつ病、単一のまたは反復性の大うつ病性障害（精神病型、緊張病型、メランコリー型、非定型または産後型のまたはそうではない）、季節性情動障害、早期発症または後期発症による非定型のまたはそうではない気分変調性障害、神経症性うつ病および対人恐怖症、例えばアルツハイマー型のような認知症を併発しているうつ病、統合失調性感情障害またはその抑うつ型ならびに一般的な病状（以下に限られないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または妊娠中絶などを含む）に由来する抑うつ症を含む）、不安障害（全般性不安障害及び社会不安障害を含む）、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害および心的外傷後ストレス障害、認知症を含む記憶障害、健忘症および加齢による記憶障害、神経性無食欲症および神経性過食症を含む摂食障害、性機能障害、睡眠障害（概日リズム障害、睡眠変調症、不眠症、睡眠時無呼吸およびナルコレプシーを含む）、薬物（例えばコカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）、アヘン剤（例えば大麻、ヘロイン、モルヒネ）、アンフェタミンもしくはアンフェタミン関連の薬物（例えばデキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）またはそれらの組み合わせ）の乱用による禁断症状の治療にも有用となり得る。
【００９１】
ＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物は依存性薬物による依存症の予防もしくは緩和、または該薬物への耐性もしくは逆耐性の予防もしくは緩和に有用となり得る。依存性薬物の例には、オピオイド（例えばモルヒネ）、ＣＮＳ抑制薬（例えばエタノール）、精神刺激薬（例えばコカイン）およびニコチンが含まれる。
【００９２】
ＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物は、腎臓機能障害（腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能障害（肝炎、肝硬変）、胃腸障害（下痢）および結腸癌の治療に有用となり得る。
【００９３】
５−ＨＴ６受容体と結合する式（Ｉ）の化合物は、不安神経症、うつ病、てんかん、強迫性障害、片頭痛、認識記憶障害（例えばアルツハイマー病、加齢に関係する認識衰退、軽度認識障害および血管性認知症）、パーキンソン病、ＡＤＨＤ（注意欠陥障害／過活動性障害）、睡眠障害（概日リズム障害を含む）、無食欲症および過食症のような摂食障害、パニック発作、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンのような薬物の乱用による禁断症状、統合失調症（特に統合失調の認知障害）、脳卒中ならびに脊椎外傷および／もしくは水頭症のような頭部外傷に関連する同様の症状のようないくつかのＣＮＳ疾患の治療に有用となり得る。
【００９４】
５−ＨＴ６受容体と結合する本発明の化合物は、ＩＢＳのようないくつかのＧＩ（胃腸）疾患の治療にも有用となり得る。
【００９５】
５−ＨＴ６受容体と結合する本発明の化合物は、肥満の治療にも有用となり得る。
【００９６】
ＣＢ２受容体および５−ＨＴ６受容体の両方と結合する本発明の化合物は、不安神経症、うつ病、強迫性障害、認識障害（例えばアルツハイマー病、加齢に関係する認識衰退および軽度認識障害）、パーキンソン病、睡眠障害、無食欲症および過食症のような摂食障害、パニック発作、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンのような薬物の乱用による禁断症状、統合失調症（特に統合失調の認知障害）、脳卒中ならびに脊椎外傷および／もしくは水頭症のような頭部外傷に関連する同様の症状のようないくつかのＣＮＳ疾患の治療に特に有用となり得る。
【００９７】
ＣＢ２受容体および５−ＨＴ６受容体の両方と結合する本発明の化合物は、ＩＢＳの治療に特に有用となり得る。
【００９８】
ここで使用される「治療」なる語は、確立した疾患の治療およびそれらの予防処置も含む。「予防処置」なる語はここでは既に罹患した対象の症状の予防または罹患した対象の症状の再発予防の意味で使用され、病気の完全な予防に限定されない。
【００９９】
本発明のさらなる態様により、本発明者らはヒトまたは動物用医薬品としての使用のため、ＣＢ２受容体および／または５−ＨＴ６受容体と結合する式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１００】
本発明の他の態様により、本発明者らはカンナビノイド２受容体が介在する疾患の治療への使用のため、ＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１０１】
本発明のさらなる態様により、本発明者らは、ＣＢ２受容体の活性により媒介される疾患に罹患している、例えばヒトのような哺乳動物を治療する方法であって、該対象にＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を、治療上有効な量投与することを含む方法を提供する。
【０１０２】
本発明のさらなる態様により、本発明者らは、免疫障害、炎症性疾患、疼痛、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症または骨粗鬆症に罹患した、例えばヒトのような哺乳動物を治療する方法であって、該対象にＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を、治療上有効な量投与することを含む方法を提供する。
【０１０３】
一実施形態では、疼痛は、炎症性疼痛、内臓痛、癌疼痛、神経因性疼痛、腰痛、筋骨格性、術後疼痛、急性疼痛および片頭痛より選択される。例えば、炎症性疼痛は関節リウマチまたは変形性関節症に伴う疼痛である。
【０１０４】
本発明の他の態様により、免疫障害、炎症性疾患、疼痛、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症または骨粗鬆症のような疾患の治療または予防のための治療薬の製造に、ＣＢ２受容体と結合する式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を使用することが提供されている。
【０１０５】
本発明の他の態様により、本発明者らは５−ＨＴ６受容体が介在する疾患の治療への使用のため、５−ＨＴ６受容体と結合する式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１０６】
本発明のさらなる態様により、本発明者らは、５−ＨＴ６受容体の活性により媒介される疾患に罹患している、例えばヒトのような哺乳動物を治療する方法であって、該対象に５−ＨＴ６受容体と結合する式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を、治療上有効な量投与することを含む方法を提供する。
【０１０７】
本発明のさらなる態様により、本発明者らは、ＣＮＳ疾患に罹患した、例えばヒトのような哺乳動物を治療する方法であって、該対象に５−ＨＴ６受容体と結合する式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を、治療上有効な量投与することを含む方法を提供する。
【０１０８】
一実施形態では、ＣＮＳ疾患は、不安神経症、うつ病、強迫性障害、認識障害、パーキンソン病、睡眠障害、無食欲症および過食症のような摂食障害、パニック発作、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンのような薬物の乱用による禁断症状、統合失調症、脳卒中ならびに脊椎外傷および／もしくは水頭症のような頭部外傷に関連する同様の症状より選択される。例えば、認識障害はアルツハイマー病、加齢に関係する認識衰退、軽度認識障害および血管性認知症に関連する疾患である。
【０１０９】
本発明の他の態様により、認識障害（例えば、アルツハイマー病、加齢に関係する認識衰退、軽度認識障害および血管性認知症に関連する認識障害）、パーキンソン病、統合失調症、ＩＢＳまたは肥満のような疾患の治療または予防のための治療薬の製造に、５−ＨＴ６受容体と結合する式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を使用することが提供されている。
【０１１０】
本発明のさらなる態様により、本発明者らは、不安神経症、うつ病、強迫性障害、認識障害（例えばアルツハイマー病、加齢に関係する認識衰退および軽度認識障害）、パーキンソン病、睡眠障害、無食欲症および過食症のような摂食障害、パニック発作、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンのような薬物の乱用による禁断症状、統合失調症（特に統合失調の認知障害）、脳卒中ならびに脊椎外傷および／もしくは水頭症のような頭部外傷に関連する同様の症状のようないくつかのＣＮＳ疾患に罹患した、例えばヒトのような哺乳動物を治療する方法であって、該対象にＣＢ２受容体および５−ＨＴ６受容体と結合する式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を、治療上有効な量投与することを含む方法を提供する。
【０１１１】
本発明の他の態様により、アルツハイマー病、加齢に関係する認識衰退、軽度認識障害、統合失調症または脳卒中のような疾患の治療または予防のための治療薬の製造に、ＣＢ２受容体および５−ＨＴ６受容体と結合する式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を使用することが提供されている。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をヒトおよび他の哺乳動物の治療に使用するために、通常は標準的な調合作業によって医薬組成物として製剤化される。そのため本発明の他の態様では、ヒトまたは動物用医薬品への使用に適合させた式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【０１１３】
ここで用いられる場合、「ＣＢ２受容体の選択的な調節に利用できる化合物」なる語句はアンタゴニスト、部分またはフルアゴニストおよびインバースアゴニストのいずれをも意味する。一実施形態では、実際のＣＢ２受容体の選択的な調節に利用できる化合物はアゴニストである。
【０１１４】
５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト能を有する化合物は５−ＨＴ６受容体における５−ＨＴの生理的作用の阻害に利用でき、アンタゴニストまたはインバースアゴニストであってもよい。一実施形態では、５−ＨＴ６受容体における５−ＨＴの生理的作用の阻害に利用できる実際の化合物はアンタゴニストである。
【０１１５】
５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは、ＷＯ  ０３／０６６０５６に開示されているように、ラット側頭葉内側部および関連する海馬などの脳領域中での基底および学習誘導性ポリシアル酸神経細胞頻度の増加に利用できる可能性を有する。このように、本発明のさらなる態様により、本発明者らは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与する工程を含む哺乳動物の中枢神経系内での神経細胞成長を促進する方法を提供する。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物を治療で使用するために、通常は標準的な調合作業によって医薬組成物として製剤化される。本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および任意に医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１１７】
適切な常温常圧下で、混合によって調製され得る本発明の医薬組成物は通常、経口、非経口または直腸投与に適合され、そのために、錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉末、顆粒、トローチ剤、可溶性粉末、注射もしくは注入可能な溶液もしくは懸濁液または座薬といった形状をとり得る。経口投与可能な化合物が一般的には好ましい。
【０１１８】
経口投与のための錠剤およびカプセルは単位用量の形状でもよく、結合剤、増量剤、製錠用潤滑剤、崩壊剤および許容される湿潤剤のような標準的な賦形剤を含んでいてもよい。錠剤は、通常の調合作業で周知の方法によりコートされていてもよい。
【０１１９】
経口液体製剤は例えば水性もしくは油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシル剤のような形状でもよく、また使用前に水または他の適した賦形剤でもどすような乾燥製品の形状でもよい。このような液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性の賦形剤（食用油を含む）、保存料、および所望ならば標準的な香料または着色料のような標準的な添加剤を含んでいてもよい。
【０１２０】
非経口投与のための液体単位剤形は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌した賦形剤を利用して調製される。化合物は、賦形剤および濃度に応じて、賦形剤中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、化合物は注入のために溶解され、適切なバイアルまたはアンプルに充填および密封される前にろ過滅菌される。有利には、局部麻酔薬、保存料および緩衝剤のような補助剤が賦形剤に溶解される。安定性強化のため、組成物は真空化で水分が除去され、バイアルに充填した後冷凍される。非経口の懸濁液は化合物が賦形剤中に懸濁していることおよびろ過による滅菌ができないことを除いて、ほとんど同じ方法で調製される。化合物は滅菌した賦形剤への懸濁の前に、エチレンオキサイドに暴露することで滅菌される。有利には、化合物の均一な分布を促進するため、界面活性剤または湿潤剤が組成物に含まれる。
【０１２１】
組成物は投与方法に応じて、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含む。
【０１２２】
前述の疾患の治療に使用される化合物の一回分は、通常、疾患の重症度、患者の体重および他の類似の要因に伴って変化することになる。しかしながら、一般的な指針による適切な単位用量は０．０５〜１０００ｍｇ、より適切には０．０５〜２００ｍｇ、例えば２０〜４０ｍｇとなっており、このような単位用量は、一日に一回以上の投与が要求されるかもしれないが、好ましくは一日一回の投与となっており、このような治療は数週間または数ヶ月にわたり得る。
【０１２３】
本明細書に引用された、特許および特許出願を含むがそれらに限られないすべての刊行物は、それぞれ個別の刊行物が、その内容全てが示されているかのように文献明示によって本明細書に組み込まれるために、明確におよび個別に示されているかのように文献明示によって本明細書に組み込まれる。
【０１２４】
下記の記載例および実施例は本発明の化合物の調合方法を説明するが、限定を意味するものではない。
【０１２５】
記載例１
８−エチル−３−（フェニルスルホニル）キノリン（Ｄ１）
１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の、８−ヨード−３−フェニルスルホニルキノリン（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）（調製はＷＯ０３／０８０５８０を参照）、ビニルトリブチルスタナン（０．７４ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびトリ（２−フリル）ホスフィン（４０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物をアルゴン下で９０℃、３．５時間加熱した。反応混合物を大気温度に冷却し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、混合物を水（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）および真空中で固体となるまで溶媒留去し、その固体をジエチルエーテル（３０ｍｌ）と０．５時間撹拌した。この物質をろ過し、黄色の固体である表記の化合物（Ｄ１）（０．６５ｇ、２．２ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
質量スペクトル：Ｃ１７Ｈ１３ＮＯ２Ｓの理論値２９５；検出値２９６（ＭＨ＋）。
【０１２６】
記載例２
８−［ビス（メチロキシ）メチル］−３−（フェニルスルホニル）キノリン（Ｄ２）
ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の８−エチル−３−（フェニルスルホニル）キノリン（Ｄ１）（０．４８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）溶液をメタノール（２０ｍｌ）で希釈し、撹拌した溶液をアルゴン下で−６０℃に冷却した。この温度で、Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ５００  Ｏｚｏｎｅ  Ｇｅｎｅｒａｔｏｒを用いて、オゾンガス生成のために０．４Ａの電流を供給して、２５Ｌ／時間の流量で溶液に酸素を通過した。本条件で１時間経過後、供給電流を止め、浮上するガスが湿らせたヨウ素・でんぷん紙による試験で陰性を示すまで、冷却された溶液（−６０℃）を通過する酸素の流入を維持した。撹拌された溶液をその後−６０℃で５分間、アルゴンでパージし硫化ジメチル（０．７７ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌された溶液を１８時間より多い時間をかけて、大気温度まで加温に供した。溶液をその後ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）および真空中で茶色の油となるまで溶媒留去した。この物質を酢酸エチル／ペンタン溶媒グラジエントを用いた、シリカゲルを通すカラムクロマトグラフィーで精製し、油である表記の化合物（Ｄ２）（０．３３２ｇ、１．０ｍｍｏｌ、６０％）が得られた。
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）３．４４（６Ｈ、ｓ）、６．５０（１Ｈ、ｓ）、７．５０〜７．７６（４Ｈ、ｍ）、７．９２〜８．１５（４Ｈ、ｍ）、８．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、９．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）
質量スペクトル：Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ４Ｓの分子イオンは不検出。
【０１２７】
記載例３
３−（フェニルスルホニル）−８−キノリンカルバルデヒド（Ｄ３）
１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）中の８−［ビス（メチロキシ）メチル］−３−（フェニルスルホニル）キノリン（Ｄ２）（０．２９５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を５０℃で３．８時間加熱した。溶液を真空中で固体となるまで溶媒留去し、その固体を表記の化合物（Ｄ３）（０．２４３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、９５％）と同定した。
質量スペクトル：Ｃ１６Ｈ１１ＮＯ３Ｓの理論値２９７；検出値２９８（ＭＨ＋）。
【０１２８】
記載例４
３−（フェニルスルホニル）−８−（２−プロペン−１−イル）キノリン（Ｄ４）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍｌ）中の８−ヨード−３−フェニルスルホニルキノリン（１．１５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、トリブチル（２−プロペン−１−イル）スタナン（１．３６ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物を、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  マイクロ派装置の、密封された容器内で１５０℃１０分間加熱した。冷却された反応混合物を吸引下でセライトのベッドを通過させてろ過し、ろ液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。この溶液を５％食塩水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で茶色の油となるまで溶媒留去し、この物質を酢酸エチル／ペンタン溶媒グラジエントを用いた、シリカゲルを通すカラムクロマトグラフィーで精製し、白色の固体を得た。この固体をジエチルエーテル（１０ｍｌ）と撹拌し、ろ過して表記の化合物と同定した（Ｄ４）（０．５８ｇ、１．９ｍｍｏｌ、６６％）
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）４．０３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．０６〜５．１４（２Ｈ、ｍ）、６．０４〜６．２１（１Ｈ、ｍ）、７．５３〜７．６４（４Ｈ、ｍ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２、８Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２、８Ｈｚ）、８．０４〜８．０８（２Ｈ、ｍ）、８．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、９．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）
質量スペクトル：Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ２Ｓの理論値３０９；検出値３１０（ＭＨ＋）。
【０１２９】
記載例５
８−［２，２−ビス（メチロキシ）エチル］−３−（フェニルスルホニル）キノリン（Ｄ５）
表記の化合物（Ｄ５）を、３−（フェニルスルホニル）−８−（２−プロペン−１−イル）キノリン（Ｄ４）（０．５８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を使用して、記載例２に記載したとおりに、収量４０％でオゾン分解によって調製した。
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）３．３４（６Ｈ、ｓ）、３．５５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．８３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．５２〜７．６５（４Ｈ、ｍ）、７．７９〜７．８９（２Ｈ、ｍ）、８．０４〜８．０８（２Ｈ、ｍ）、８．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、９．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）
質量スペクトル：Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ４Ｓの分子イオンは不検出。
【０１３０】
記載例６
［３−（フェニルスルホニル）−８−キノリニル］アセトアルデヒド（Ｄ６）
表記の化合物（Ｄ６）を、８−［２，２−ビス（メチロキシ）エチル］−３−（フェニルスルホニル）キノリン（Ｄ５）（０．２７ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１８７ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）から、記載例３の記載のとおりに調製した。
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）４．２４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．５５〜７．８０（５Ｈ、ｍ）、７．９２〜８．０５（３Ｈ、ｍ）、８．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、９．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、９．５８（１Ｈ、ｓ）
質量スペクトル：Ｃ１７Ｈ１３ＮＯ３Ｓの理論値３１１；検出値３１２（ＭＨ＋）。
この物質を精製なしで次の段階（実施例Ｅ７およびＥ８参照）に直接使用した。
【０１３１】
記載例７
３−［３−（フェニルスルホニル）−８−キノリニル］プロパナール（Ｄ７）
アリルアルコール（０．３９ｍｌ、５．７ｍｍｏｌ）を、脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の８−ヨード−３−フェニルスルホニルキノリン（１．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、無水炭酸水素ナトリウム（０．８ｇ、９．５ｍｍｏｌ）および無水塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１．０６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。懸濁液をアルゴン下、４０℃にて、１５時間および２３時間に酢酸パラジウム（ＩＩ）（２×２５ｍｇ）の連続添加を行うとともに、撹拌した。全体の混合物を全部で４２時間、この温度にて撹拌した。その後、大気温度まで冷却し、撹拌とともにジエチルエーテル（４０ｍｌ）で希釈した。混合物をろ過し、ろ液を油となるまで溶媒留去し、その物質をトルエン（５０ｍｌ）とともに再溶媒留去した。溶媒留去後の残渣を酢酸エチル／ペンタン溶媒グラジエントで溶出する、シリカゲルを通すカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体である表記の化合物（Ｄ７）（０．４９２ｇ、１．５ｍｍｏｌ、４０％）が得られた。
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）２．９３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．５５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．５２〜７．６５（４Ｈ、ｍ）、７．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２、８Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２、８Ｈｚ）、８．０〜８．０８（２Ｈ、ｍ）、８．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、９．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、９．８５（１Ｈ、ｓ）
質量スペクトル：Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ３Ｓの理論値３２５；検出値３２６（ＭＨ＋）。
【０１３２】
記載例８
１−［３−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル］エタノン（Ｄ８）
１−エトキシトリブチルすず（０．９７ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を乾燥、脱気したトルエン（１７ｍｌ）中の８−ヨード−３−フェニルスルホニルキノリン（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に添加した。この懸濁物にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８８ｍｇ、１２５μｍｏｌ）を加え、全体の混合物をアルゴン下で１０５℃６６時間撹拌した。混合物をその後大気温度に冷却し、真空中で濃縮して残渣をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解した。この溶液に２Ｍ塩酸水溶液（８ｍｌ）を加え、この溶液を大気温度で５時間撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈語、溶液を水（１００ｍｌ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、油となるまで濃縮した。この油をシリカゲルを通し、ジクロロメタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにて精製した。生成物が含まれるフラクションを集め、濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテル（１０ｍｌ）と撹拌して、ろ過性の黄色固体である表記の化合物（Ｄ８）（０．５３２ｇ、１．７ｍｍｏｌ、６８％）が得られた。
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）２．９０（３Ｈ、ｓ）、７．５０〜７．７６（４Ｈ、ｍ）、８．０４〜８．１２（４Ｈ、ｍ）、８．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、９．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）
質量スペクトル：Ｃ１７Ｈ１３ＮＯ３Ｓの理論値３１１；検出値３１２（ＭＨ＋）。
【０１３３】
記載例９
１−｛１−［３−（フェニルスルホニル）−８−キノリニル］エチリデン｝ピロリジニウムテトラフルオロボレート（Ｄ９）
【化１０】
2009509996.tif 000012
【０１３４】
トルエン（１５ｍｌ）中の１−［３−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル］エタノン（Ｄ８）（２２０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ピロリジニウムテトラフルオロボレート（１０２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液をディーン・スターク抽出装置を用いて、共沸蒸留にて水を除去する間、還流にて１８時間撹拌した。この時間を経過した後、混合物は大気温度に冷却され、不溶性の油が得られ、その物質をデカンテーションによって溶媒から分離した。この油を大気温度にて真空中で１時間乾燥し、表記の化合物（Ｄ９）（２８５ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ、８９％）と同定した。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ）１．８０〜２．２０（４Ｈ、ｍ）、３．３３（３Ｈ、ｓ）、３．４８〜３．７８（２Ｈ、ｍ）、４．１２〜４．４５（２Ｈ、ｍ）、７．６５〜７．８５（３Ｈ、ｍ）、７．９６〜８．２０（４Ｈ、ｍ）、８．５２〜８．５８（１Ｈ、ｍ）、９．４０（２Ｈ、ｓ）
質量スペクトル：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ２Ｏ２Ｓ、ＢＦ４カチオンの理論値３６５、検出値３６５（Ｍ＋）。
【０１３５】
記載例１０
８−クロロ−３−ヨードキノリン（Ｄ１０）
Ｎ−ヨードスクシンイミド（２０６．３ｇ、０．９２ｍｏｌ）を、酢酸（７５０ｍｌ）中の撹拌された８−クロロキノリン（１５０ｇ、０．９２ｍｏｌ）の溶液に４０℃にて１時間より多い時間で分割して加えた。反応温度をその後６５℃に上昇し、これを１８時間維持した後、もう一方の部分のＮ−ヨードスクシンイミド（６１．９ｇ、０，２８ｍｍｏｌ）を加えた。さらにこの温度で４時間後、混合物を大気温度まで冷却し、真空中で油となるまで溶媒留去した。この油をジクロロメタン（６００ｍｌ）に溶解し、溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２×４００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、固体（２８０ｇ）になるまで真空中で濃縮した。この固体を酢酸エチル（３００ｍｌ）で再結晶化して、黄色の固体である表記の化合物（Ｄ１０）（８０ｇ）が得られた。対応するろ液のろ過により２回目の表記の化合物（３０ｇ、全収量４５％）を得た。
質量スペクトル：Ｃ９Ｈ５ＣｌＩＮの理論値２８９、検出値２９０（ＭＨ＋）。
【０１３６】
記載例１１
８−クロロ−３−［（４−フルオロフェニル）チオ］キノリン（Ｄ１１）
リン酸カリウム（１０２．７ｇ、０．４８ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）および８−クロロ−３−ヨードキノリン（Ｄ１０）（７０ｇ、０．２４ｍｏｌ）を連続した分割添加で撹拌しているエチレングリコール（１Ｌ）に大気温度で添加した。４−フルオロベンゼンチオール（３８．６ｍｌ、０．３６３ｍｏｌ）を混合物の一部分に加え、全体を撹拌しながら８０℃で１８時間加熱した。混合物をその後大気温度に冷却し、水（８００ｍｌ）およびジクロロメタン（８００ｍｌ）を添加した。２０分間激しく撹拌した後、層に分離し、撹拌した有機層を活性炭（２０ｇ）で処理した。０．５時間撹拌した後、混合物をろ過紙、ろ液を水（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、真空中で濃縮し、粗製の黄色の固体である表記の化合物（Ｄ１１）（７８ｇ、０．２７ｍｏｌ、１００％）が得られ、この化合物を精製せずに次の段階に使用した（Ｄ１２参照）。
質量スペクトル：Ｃ１５Ｈ９ＣｌＦＮＳの理論値２８９、検出値２９０（ＭＨ＋）。
【０１３７】
記載例１２
８−クロロ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］キノリン（Ｄ１２）
ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の８−クロロ−３−［（４−フルオロフェニル）チオ］キノリン（Ｄ１１）（７０ｇ、名目値で０．２４２ｍｏｌ）を０℃で、ジクロロメタン（８００ｍｌ）およびメタノール（２００ｍｌ）中のモノペルオキシフタル酸マグネシウム６水和物（ｍｍｐｐ）（２７０ｇ、０．５４５ｍｏｌ）の撹拌した混合物に滴下で加えた。完全に添加した後、混合物を大気温度で４８時間撹拌した。この混合物に亜硫酸ナトリウムの１０％溶液（５００ｍｌ）をゆるやかに加え、０．５時間撹拌する間、温度を３０℃未満に保持した。層に分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×３００ｍｌ）で洗浄し、真空中で容積が約３００ｍｌになるまで濃縮した。この溶液を氷中で冷却した後、沈殿した固体をろ過し、冷却したジクロロメタン（２００ｍｌ）で洗浄し、真空中で３５℃１２時間乾燥し、表記の化合物（Ｄ１２）（３０ｇ、９３．５ｍｍｏｌ、３９％）を同定した。
質量スペクトル：Ｃ１５Ｈ９ＣｌＦＮＯ２Ｓの理論値３２１、検出値３２２（ＭＨ＋）。
【０１３８】
記載例１３
８−エテニル−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］キノリン（Ｄ１３）
フッ化セシウム（４７１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（３２ｍｇ、６２μｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ、６２μｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の撹拌された８−クロロ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］キノリン（Ｄ１２）（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液へのアルゴン下での連続的な添加が行われ、混合物を８０℃で２４時間加熱した。この時間の後、混合物を大気温度に冷却し、水（４０ｍｌ）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）を添加して全体を激しく撹拌し、その後セライトパッドを通してろ過した。ろ液の層を分離し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、油となるまで真空中で濃縮した。油を酢酸エチルおよびヘキサンのグラジエントで溶出する、シリカゲルを通すカラムクロマトグラフィーで精製し、表記の化合物（Ｄ１３）（３１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ、６４％）が得られた。
質量スペクトル：Ｃ１７Ｈ１２ＦＮＯ２Ｓの理論値３１３、検出値３１４（ＭＨ＋）。
【０１３９】
記載例１４
８−［ビス（メチロキシ）メチル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］キノリン（Ｄ１４）
表記の化合物（Ｄ１４）を、８−エテニル−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］キノリン（Ｄ１３）より、記載例２に記載したとおりのオゾン分解によって調製した。
質量スペクトル：Ｃ１８Ｈ１６ＦＮＯ４Ｓの理論値３６１、検出値３６２（ＭＨ＋）。
【０１４０】
記載例１５
３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−８−キノリンカルバルデヒド（Ｄ１５）
表記の化合物（Ｄ１５）を、８−［ビス（メチロキシ）メチル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］キノリン（Ｄ１４）より、記載例３に記載したとおりの１，２−ジクロロエタンおよびトリフルオロ酢酸との処理によって調製した。
質量スペクトル：Ｃ１６Ｈ１０ＦＮＯ３Ｓの理論値３１５、検出値３１６（ＭＨ＋）。
【０１４１】
記載例１６
８−（ブロモメチル）キノリン（Ｄ１６）
８−メチルキノリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２．８ｍｌ、２０．９８ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（５０ｍｌ）に溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．７３ｇ、２０．９８ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル７０％、残りの水（０．０７３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物をアルゴン下で一晩還流した。冷却後、沈殿物をろ過除去した。ろ液を撹拌した亜硫酸ナトリウムに添加した。有機物を分離し、水性物をジクロロメタンで抽出した。有機物を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過および真空中で濃縮して茶色の固体（４．１２ｇ）を得た。残渣を５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで抽出するＢｉｏｔａｇｅシリカカラム（１００ｇ）のカラムクロマトグラフィーにて精製し、オフホワイトの固体である表記の化合物（１．７６ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］２２２、分子式Ｃ１０Ｈ８７９ＢｒＮと一致。
【０１４２】
記載例１７
（３−ヨード−８−キノリニル）メチルアセテート（Ｄ１７）
８−（ブロモメチル）キノリン（Ｄ１６）（１．７６ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（２．６８ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）中に溶解し、反応物をアルゴン下で２時間還流した。さらにＮ−ヨードスクシンイミド（０．８９ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応を一晩続けた。さらにＮ−ヨードスクシンイミド（２．６８ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応を１時間。さらにＮ−ヨードスクシンイミド（１．７９ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応を２時間続けた。亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、反応物を３０分間撹拌した。反応物をさらに酢酸エチルおよび水で希釈し、その後、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ１０に慎重に塩基性化した。有機物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮して濃色の油（２．６ｇ）を得た。残渣を８０％ジクロロメタン／ｎ−ヘキサンで抽出するＢｉｏｔａｇｅシリカカラム（１００ｇ）のカラムクロマトグラフィーにて精製し、オフホワイトの固体である表記の化合物（１．０１ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］３２８、分子式Ｃ１２Ｈ１０ＩＮＯ２と一致。
【０１４３】
記載例１８
（３−ヨード−８−キノリニル）メタノール（Ｄ１８）
（３−ヨード−８−キノリニル）メチルアセテート（Ｄ１７）（１．０１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）および水（２ｍｌ）で溶解し、水酸化カリウムのペレット（０．５９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をアルゴン下で２時間還流した。メタノールを真空中で除去し、残渣を酢酸エチルと水で希釈した。有機物を分離し、水性物を酢酸エチルを３分割して抽出した。有機物を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮してオフホワイトの固体（０．８６ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］２８６、分子式Ｃ１０Ｈ８ＩＮＯと一致。
【０１４４】
記載例１９
３−ヨード−８−キノリンカルバルデヒド（Ｄ１９）
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（３−ヨード−８−キノリニル）メタノール（Ｄ１８）（０．４５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、酸化マンガン（ＩＶ）（１．７２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）をアルゴン下、室温で４．５時間撹拌した。反応物をセライトパッドを通してろ過し、ジクロロメタンを通して洗浄した。溶媒を真空中で除去し、白色の固体（４２０ｍｇ）を得た。これを温メタノールに溶解し、その後室温への冷却に供し、ろ過物を掻きとって白色結晶（２９０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７３（１Ｈ、ｔ）、８．００（１Ｈ、ｄ）、８．３５（１Ｈ、ｄ）、８．６５（１Ｈ、ｓ）、９．１８（１Ｈ、ｓ）、１１．４０（１Ｈ、ｓ）。
【０１４５】
記載例２０
８−［（３，３−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル］−３−ヨードキノリン（Ｄ２０）
３−ヨード−８−キノリンカルバルデヒド（Ｄ１９）（２ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．９４ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．２５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．４４ｍｌ、７．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応物をアルゴン下で室温で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して茶色の油（２．８９ｇ）を得た。残渣を５〜１２％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンの４０分を超えるグラジエントで溶出する、ＩＳＴ  ＳＰＥ  ７０ｇシリカカラムでのＪｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩで精製した。淡い黄色の油である表記の化合物が得られた（２．２７ｇ）
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］３８９、分子式Ｃ１５Ｈ１５Ｆ２ＩＮ２と一致。
【実施例】
【０１４６】
実施例１
３−（フェニルスルホニル）−８−（１−ピロリジニルメチル）キノリン塩酸塩（Ｅ１）
【化１１】
2009509996.tif 000013
【０１４７】
１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中の３−（フェニルスルホニル）−８−キノリンカルバルデヒド（Ｄ３）（９５ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液を２分より多い時間で、大気温度、アルゴン下の１，２−ジクロロエタン（１ｍｌ）中の撹拌されたピロリジン（０．０２９ｍl、０．３５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．００９ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。１８時間の撹拌の後、混合物を１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）に希釈し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）、その後水（１０ｍｌ）と洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、油となるまで真空中で溶媒留去した。この物質を連続してジクロロメタン、メタノールおよびメタノール／水酸化アンモニウム溶液（ｄ＝０．８８、１０：１）で溶出する固層カートリッジ（ＳＣＸ）に通した。溶出システムの後の方で集められた画分を合わせ、油となるまで真空中で溶媒留去した。油をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル（０．５ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素溶液を加え、固体である表記の化合物（Ｅ１）（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３９％）が得られた。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ）１．７３〜２．０９（４Ｈ、ｍ）、３．１３〜３．３８（４Ｈ、ｍ）、４．９３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．６８〜７．７５（３Ｈ、ｍ）、７．８８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈz）、８．１４〜８．１８（２Ｈ、ｍ）、８．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５、８Ｈｚ）、８．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５、８Ｈｚ）、９．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、９．４０（１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、１０．２（１Ｈ、ｂｒ、ｓ）．
質量スペクトル：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓの理論値３５２；検出値３５３（ＭＨ＋）
【０１４８】
実施例２〜９（Ｅ２〜９）
実施例２〜９を３−（フェニルスルホニル）−８−キノリンカルバルデヒド（Ｄ３）と適切なアミンの、実施例１に記載されたとおりの処理によって塩酸塩として調製した
【化１２】
2009509996.tif 000014
【０１４９】
【表１−１】
2009509996.tif 000015
【表１−２】
2009509996.tif 000016
【表１−３】
2009509996.tif 000017
【０１５０】
実施例１０
３−（フェニルスルホニル）−８−［２−（１−ピロリジニル）エチルキノリン塩酸塩（Ｅ１０）
【化１３】
2009509996.tif 000018
【０１５１】
１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中の粗［３−（フェニルスルホニル）−８−キノリニル］アセトアルデヒド（Ｄ６）（０．１１８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液をピロリジン（０．０７ｍｌ、０．８４ｍｍｏ）および酢酸（０．０１１ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）に加えた。溶液を１時間、大気温度で撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに１８時間撹拌した。溶液をその後１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）で希釈し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ）その後、水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、油となるまで真空中で溶媒留去した。この物質をジクロロメタン／メタノール／メタノール−水酸化アンモニウム溶液（ｄ＝０．８８、１０：１）溶媒グラジエント系で溶出する、シリカゲルを通すカラムクロマトグラフィーで精製し、油を得た。この油をジクロロメタン（１ｍｌ）で溶解し、ジエチルエーテル（０．５ｍｌ）中の塩化水素の１Ｍ溶液で希釈し、固体である表記の化合物（Ｅ１０）（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、８％）が得られた。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ）１．８２〜２．０８（４Ｈ、ｍ）、３．０２〜３．１４（２Ｈ、ｍ）、３．４５〜３．６４（６Ｈ、ｍ）、７．６６〜７．８０（３Ｈ、ｍ）、７．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２、８Ｈｚ）、８．１０〜８．１３（２Ｈ、ｍ）、８．２４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２、８Ｈｚ）、８．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５、８Ｈｚ）、９．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、９．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、１０．２（１Ｈ、ｂｒ、ｓ）．
質量スペクトル：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓの理論値３６６；検出値３６７（ＭＨ＋）
【０１５２】
実施例１１
３−（フェニルスルホニル）−８−［２−（１−ピペリジニ）エチル］キノリン塩酸塩（Ｅ１１）
【化１４】
2009509996.tif 000019
【０１５３】
表記の化合物（Ｅ１１）を、［３−（フェニルスルホニル）−８−キノリニル］アセトアルデヒド（Ｄ６）およびピペリジンを用いて、実施例１０に記載のとおりに収量１３％で調製した。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ）１．３５〜１．９０（６Ｈ、ｍ）、２．８９〜３．０４（２Ｈ、ｍ）、３．３０〜３．４０（２Ｈ、ｍ）、３．５０〜３．７０（４Ｈ、ｍ、部分的にＨＯＤでマスク）、７．６５〜７．８０（４Ｈ、ｍ）、７．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２、８Ｈｚ）、８．０６〜８．１４（２Ｈ、ｍ）、８．２３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２、８Ｈｚ）９．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、９．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、９．９５（１Ｈ、ｂｒ、ｓ）
質量スペクトル：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓの理論値３８０；検出値３８１（ＭＨ＋）。
【０１５４】
実施例１２
３−（フェニルスルホニル）−８−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］キノリン塩酸塩（Ｅ１２）
【化１５】
2009509996.tif 000020
【０１５５】
表記の化合物（Ｅ１２）を、３−［３−（フェニルスルホニル）−８−キノリニル］プロパナール（Ｄ７）およびピロリジンを用いて、実施例１に記載のとおりに収量２２％で調製した。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ）１．８０〜２．１５（６Ｈ、ｍ）、２．８８〜３．００（２Ｈ、ｍ）、３．１０〜３．２８（４Ｈ、ｍ）、３．４０〜３．５８（２Ｈ、ｍ、部分的にＨＯＤでマスク）、７．６２〜７．７９（４Ｈ、ｍ）、７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．１０〜８．１８（３Ｈ、ｍ）、９．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）９．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、１０．１（１Ｈ、ｂｒ、ｓ）
質量スペクトル：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓの理論値３８０；検出値３８１（ＭＨ＋）。
【０１５６】
実施例１３〜１５（Ｅ１３〜１５）
実施例１３〜１５を３−［３−（フェニルスルホニル）−８−キノリニル］プロパナール（Ｄ７）と適切なアミンの、実施例１に記載されたとおりの処理によって塩酸塩として調製した
【化１６】
2009509996.tif 000021
【０１５７】
【表２−１】
2009509996.tif 000022
【表２−２】
2009509996.tif 000023
【０１５８】
実施例１６
３−（フェニルスルホニル）−８−（１−ピロリジン−１−イルエチル）キノリン塩酸塩（Ｅ１６）
【化１７】
2009509996.tif 000024
【０１５９】
１，２−ジクロロエタン（０．５ｍｌ）中の、１−［３−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル］エタノン（Ｄ８）の溶液を、１，２−ジクロロエタン（０．５ｍｌ）中の撹拌されたピロリジン（７．３μＬ、８８μｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１９ｍｇ、８８μｍｏｌ）および酢酸（２．３μＬ、４０μｍｏｌ）の混合物に滴下で加え、アルゴン下で一晩撹拌したまま放置した。この時間の後、さらにピロリジン（７．３μＬ、８８μｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１９ｍｇ、８８μｍｏｌ）を混合物に加え、それを一晩撹拌した。もう一度ピロリジン（７．３μＬ、８８μｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１９ｍｇ、８８μｍｏｌ）の添加を行い、混合物をもう２４時間撹拌したまま放置した。混合物に、その後１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）を加え、溶液を０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で続けて洗浄し、油となるまで濃縮した。この油をジクロロメタン（２ｍｌ）で溶解し、ジエチルエーテル（０．１ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素およびジエチルエーテルで続けて希釈し、固体である表記の化合物（Ｅ１６）（１６ｍｇ、４０μｍｏｌ、５０％）が得られた。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ）１．７２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈz）、１．７５〜２．１０（４Ｈ、ｍ）、２．６５〜２．８０（１Ｈ、ｍ）、２．９２〜３．０４（１Ｈ、ｍ）、３．２９〜３．４０（１Ｈ、ｍ）、３．７２〜３．８４（１Ｈ、ｍ）、５．６０〜５．７０（１Ｈ、ｍ）、７．６５〜７．８０（３Ｈ、ｍ）、７．９０〜７．９５（１Ｈ、ｍ）、８．１１〜８．１８（２Ｈ、ｍ）、８．３２〜８．４０（１Ｈ、ｍ）、８．５０〜８．５５（１Ｈ、ｍ）、９．３０〜９．３８（２Ｈ、ｍ）、１０．０（１Ｈ、ｂｒ、ｓ）
質量スペクトル：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓの理論値３６６；検出値３６７（ＭＨ＋）。
【０１６０】
実施例１７〜１９（Ｅ１７〜１９）
実施例１７〜１９を１−［３−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル］エタノン（Ｄ８）と適切なアミンの、実施例１６に記載されたとおりの処理によって塩酸塩として調製した
【化１８】
2009509996.tif 000025
【０１６１】
【表３】
2009509996.tif 000026
【０１６２】
実施例２０
Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−［３−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル］エチル｝プロパン−２−アミン塩酸塩（Ｅ２０）
【化１９】
2009509996.tif 000027
【０１６３】
チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（１７６μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の撹拌された１−［３−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル］エタノン（Ｄ８）（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびイソプロピル（メチル）アミン（７５μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に大気温度で加えた。１時間後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、撹拌を４時間続けた。混合物をその後ジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、０．２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、油になるまで真空中で濃縮した。粗製油を質量分析に連結された自動分取クロマトグラフィーにより精製し、得られた物質をジエチルエーテル中の１Ｍ塩化水素で処理し、表記の化合物（Ｅ２０）（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２３％）を得た。
質量スペクトル：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓの理論値３６８；検出値３６９（ＭＨ＋）。
【０１６４】
実施例２１
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−１−［３−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル］エタンアミン塩酸塩（Ｅ２１）
【化２０】
2009509996.tif 000028
【０１６５】
表記の化合物（Ｅ２１）（収量５５％）を１−［３−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル］エタノン（Ｄ８）およびエチル（メチル）アミンを用いて、実施例２０に記載のとおりに調製した。
質量スペクトル：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓの理論値３５４；検出値３５５（ＭＨ＋）。
【０１６６】
実施例２２
８−（１−メチル−１−ピロリジン−１−イルエチル）−３−（フェニルスルホニル）キノリン塩酸塩（Ｅ２２）
【化２１】
2009509996.tif 000029
【０１６７】
塩化セリウム７水和物（５１０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をシュレンク管中で３時間真空（圧力１ｍｍＨｇ）下で１４０℃に加熱した。大気温度に冷却した後、乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）をアルゴン下で加え、懸濁液を１時間超音波処理し、続いて２時間撹拌した。この懸濁液をアルゴン下で、乾燥テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の撹拌された１−｛１−［３−（フェニルスルホニル）−８−キノリニル］エチリデン｝ピロリジニウムテトラフルオロボレート（Ｄ９）（１２４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加し、３０℃に冷却した。この懸濁物に、臭化メチルマグネシウム溶液（１．４Ｍ、テトラヒドロフラン中）（０．９６ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）を滴下で加え、この温度で２時間撹拌し、続いて一晩、大気温度に徐々に暖めた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍｌ）に注ぎ、その後、酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、油となるまで真空中で濃縮した。この油をギ酸を含む溶媒でのグラジエント溶出による、質量分析に連結された自動分取クロマトグラフィーにより精製し、ギ酸塩として表記の化合物（６．３ｍｇ、１６μｍｏｌ、６％）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）１．９４（６Ｈ、ｓ）、２．０５〜２．１２（４Ｈ、ｍ）、３．３５〜３．４８（４Ｈ、ｍ）、７．６０〜７．８０（４Ｈ、ｍ）、７．９４〜８．０（１Ｈ、ｍ）、８．０５〜８．１２（３Ｈ、ｍ）、８．３８（１Ｈ、ｂｒ、ｓ）、８．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、９．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）
質量スペクトル：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓの理論値３８０；検出値３８１（ＭＨ＋）。
この化合物をジエチルエーテル中の塩化水素との処理によって塩酸塩（６．６ｍｇ）に変換した。
質量スペクトル：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓの理論値３８０；検出値３８１（ＭＨ＋）。
【０１６８】
実施例２３
３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−８−（１−ピロリジニルメチル）キノリン塩酸塩（Ｅ２３）
【化２２】
2009509996.tif 000030
【０１６９】
表記の化合物（Ｅ２３）を、３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−８−キノリンカルバルデヒド（Ｄ１５）を用いて、実施例１に記載のとおりに調製した。
質量スペクトル：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ２Ｏ２Ｓの理論値３７０；検出値３７１（ＭＨ＋）。
【０１７０】
実施例２４
８−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−（フェニルスルホニル）キノリン塩酸塩（Ｅ２４）
【化２３】
2009509996.tif 000031
【０１７１】
表記の化合物（Ｅ２４）を、３−（フェニルスルホニル）−８−キノリンカルバルデヒド（Ｄ３）およびＮ−アセチルピペラジンから、ＳＣＸ精製工程を除外した、実施例１に記載のものと類似の方法で調製した。
質量スペクトル（ＥＳ）（Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓ、ＭＨ＋４１０）
【０１７２】
実施例２５
Ｎ−｛［３−（フェニルスルホニル）−８−キノリニル］メチル｝−２−プロパンアミン塩酸塩（Ｅ２５）
【化２４】
2009509996.tif 000032
【０１７３】
表記の化合物（Ｅ２５）を、３−（フェニルスルホニル）−８−キノリンカルバルデヒド（Ｄ３）および２−プロパンアミンから、ＳＣＸ精製工程を除外した、実施例１に記載のものと類似の方法で調製した。
質量スペクトル（ＥＳ）（Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓ、ＭＨ＋３４１）
【０１７４】
実施例２６
Ｎ−メチル−１−［３−（フェニルスルホニル）−８−キノリニル］メタンアミン塩酸塩（Ｅ２６）
【化２５】
2009509996.tif 000033
【０１７５】
表記の化合物（Ｅ２６）を、３−（フェニルスルホニル）−８−キノリンカルバルデヒド（Ｄ３）およびエタノール中のメチルアミンの溶液から、ＳＣＸ精製工程を除外した、実施例１に記載のものと類似の方法で調製した。粗遊離塩基物質の精製を０．１％ギ酸と水および１５％〜５５％のアセトニトリルを含む１０分間グラジエントを用いた、質量分析に連結された自動分取クロマトグラフィーにより実施した。生成物の画分を集め、ガム状物質となるまで溶媒留去し、実施例１に記載のとおりに塩酸塩に変換した。
質量スペクトル（Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓ、ＭＨ＋３１３）
【０１７６】
実施例２７
８−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−３−（フェニルスルホニル）キノリン塩酸塩（Ｅ２７）
【化２６】
2009509996.tif 000034
【０１７７】
無水ジクロロメタン（１ｍｌ）中の３−（フェニルスルホニル）−８−キノリンカルバルデヒド（Ｄ３）（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩（２６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）にて処理し、混合物を１８時間、大気温度、アルゴン下で撹拌した。反応混合物をその後ジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍｌ）で洗浄した。ジクロロメタン溶液を疎水性カートリッジを通すろ過によって乾燥し、ガム状物質となるまで溶媒留去した。この物質をジメチルスルホキシド（０．４５ｍｌ）およびアセトニトリル（０．４５ｍｌ）の混合物に溶解し、０．１％ギ酸と水および１５％〜５５％のアセトニトリルを含む１０分間グラジエントを用いた、質量分析に連結された自動分取クロマトグラフィーにより精製した。精製画分を集め、ガム状物質となるまで溶媒留去した。この物質をエーテル（２ｍｌ）に溶解し、エーテル（１ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素にて処理した。混合物を溶媒留去し、エーテルで溶解後、再溶媒留去して白色固体である表記の化合物（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、５３％）
δＨ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）１．９０〜２．４０（４Ｈ、ｍ）、３．２０〜３．９０（４Ｈ、ｍ）、５．０６（２Ｈ、ｓ）７．６１〜７．７２（３Ｈ、ｍ）、７．８６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．０６〜８．１６（３Ｈ、ｍ）、８．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．４Ｈｚ）、９．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、９．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）
質量スペクトル：Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ２Ｓの理論値４０２；検出値４０３（ＭＨ＋）。
【０１７８】
実施例２８
８−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］−３−（フェニルスルホニル）キノリン塩酸塩（Ｅ２８）
【化２７】
2009509996.tif 000035
【０１７９】
３−（フェニルスルホニル）−８−キノリンカルバルデヒド（Ｄ３）（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および４−メトキシピペリジン塩酸塩（２５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）にて、実施例２７に記載の手順を用いて、白色固体である表記の化合物（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、４２％）を得た。
δＨ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）１．５０〜２．３０（４Ｈ、ｍ）、３．２０〜３．６０（４Ｈ、ｍ）、３．３５（３Ｈ、ｓ）、４．９７（２Ｈ、ｓ）、７．６２〜７．７２（３Ｈ、ｍ）、７．８４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１１〜８．２０（３Ｈ、ｍ）、８．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、９．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、９．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）
質量スペクトル：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓの理論値３９６；検出値３９７（ＭＨ＋）。
【０１８０】
実施例２９
８−［（２−メチル−１−ピペリジニル）メチル］−３−（フェニルスルホニル）キノリン塩酸塩（Ｅ２９）
【化２８】
2009509996.tif 000036
【０１８１】
３−（フェニルスルホニル）−８−キノリンカルバルデヒド（Ｄ３）（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２−メチルピペリジン（１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．００５ｍｌ）にて、実施例２７に記載の手順を用いて、白色固体である表記の化合物（２０ｍｇ、３２％）を得た。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）７．６４〜７．８１（３Ｈ、ｍ）、７．８７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．０９〜８．１３（２Ｈ、ｍ）、８．２２〜８．２７（１Ｈ、ｍ）、８．４１〜８．４３（１Ｈ、ｍ）、９．３１（１Ｈ、ｍ）、９．３６（１Ｈ、ｍ）を含む
質量スペクトル：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓの理論値３８０；検出値３８１（ＭＨ＋）。
【０１８２】
実施例３０
８−［（３−メチル−１−ピペリジニル）メチル］−３−（フェニルスルホニル）キノリン塩酸塩（Ｅ３０）
【化２９】
2009509996.tif 000037
【０１８３】
３−（フェニルスルホニル）−８−キノリンカルバルデヒド（Ｄ３）（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および３−メチルピペリジン（１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．００５ｍｌ）にて、実施例２７に記載の手順を用いて、白色固体である表記の化合物（２０ｍｇ、３２％）を得た。
δＨ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）０．９５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．１３（１Ｈ、ｍ）、１．５７〜２．０３（４Ｈ、ｍ）、２．７６（１Ｈ、ｍ）、３．０１（１Ｈ、ｍ）、３．４０〜３．５９（２Ｈ、ｍ）、７．６１〜７．７２（３Ｈ、ｍ）、７．８４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．０８〜８．１３（３Ｈ、ｍ）、８．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、９．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、９．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）
質量スペクトル：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓの理論値３８０；検出値３８１（ＭＨ＋）。
【０１８４】
実施例３１
８−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イルメチル）−３−（フェニルスルホニル）キノリン塩酸塩（Ｅ３１）
【化３０】
2009509996.tif 000038
【０１８５】
３−（フェニルスルホニル）−８−キノリンカルバルデヒド（Ｄ３）（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２４ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．００５ｍｌ）にて、実施例２７に記載の手順を用いて、クリーム色固体である表記の化合物（２８ｍｇ、４２％）を得た。
δＨ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）１．９６〜１．９８（４Ｈ、ｍ）、３．３０〜３．５８（４Ｈ、ｍ）、３．９９（４Ｈ、ｓ）、４．９５（２Ｈ、ｓ）、７．６３〜７．６５（３Ｈ、ｍ）、７．８４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１０〜８．１３（３Ｈ、ｍ）、８．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、９．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、９．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）
質量スペクトル：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓの理論値４２４；検出値４２５（ＭＨ＋）。
【０１８６】
実施例３２
８−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］−３−（フェニルスルホニル）キノリン塩酸塩（Ｅ３２）
【化３１】
2009509996.tif 000039
【０１８７】
３−（フェニルスルホニル）−８−キノリンカルバルデヒド（Ｄ３）（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびチオモルホリン１，１−ジオキシド塩酸塩（２８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）にて、実施例２７に記載の手順を用いて、エーテル中の塩化水素との塩の形成に先立って白色固体である表記の化合物（３０ｍｇ、４８％）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）３．０８〜３．１３（８Ｈ、ｍ）、４．３９（２Ｈ、ｓ）、７．５２〜７．６４（３Ｈ、ｍ）、７．６９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９１〜８．０６（４Ｈ、ｍ）、８．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、９．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）
質量スペクトル：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓ２の理論値４１６；検出値４１７（ＭＨ＋）。
【０１８８】
実施例３３
８−［（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）メチル］−３−（フェニルスルホニル）キノリン塩酸塩（Ｅ３３）
【化３２】
2009509996.tif 000040
【０１８９】
３−（フェニルスルホニル）−８−キノリンカルバルデヒド（Ｄ３）（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（２４ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）にて、実施例２７に記載の手順を用いて、白色固体である表記の化合物（４２ｍｇ、６６％）を得た。
δＨ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）２．６０〜２．８０（２Ｈ、ｍ）、３．７６〜３．７８（２Ｈ、ｍ）、３．９７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、５．１０（２Ｈ、ｓ）、７．６１〜７．７２（３Ｈ、ｍ）、７．８５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．０６〜８．１６（３Ｈ、ｍ）、８．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．４Ｈｚ）、９．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、９．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）
質量スペクトル：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ２Ｓの理論値３８８；検出値３８９（ＭＨ＋）。
【０１９０】
実施例３４
８−［（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）メチル］−３−（フェニルスルホニル）キノリン塩酸塩（Ｅ３４）
【化３３】
2009509996.tif 000041
【０１９１】
３−（フェニルスルホニル）−８−キノリンカルバルデヒド（Ｄ３）（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（２２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）にて、実施例２７に記載の手順を用いて、白色固体である表記の化合物（３１ｍｇ、５０％）を得た。
δＨ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）４．７７〜４．８２（４Ｈ、ｍ）、５．１０（２Ｈ、ｓ）、７．６１〜７．７２（３Ｈ、ｍ）、７．８３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１０〜８．１３（３Ｈ、ｍ）、８．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．４Ｈｚ）、９．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、９．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）
質量スペクトル：Ｃ１９Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ２Ｓの理論値３７４；検出値３７５（ＭＨ＋）。
【０１９２】
実施例３５
８−［１−（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）エチル］−３−（フェニルスルホニル）キノリン（Ｅ３５）
【化３４】
2009509996.tif 000042
【０１９３】
１−［３−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル］エタノン（Ｄ８）（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（２２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）にて、実施例２７に記載の手順を用いて、白色固体である表記の化合物（３０ｍｇ、５２％）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１．３５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５３〜３．６６（４Ｈ、ｍ）、４．８９（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．５３〜７．６３（３Ｈ、ｍ）、７．６９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６、８Ｈｚ）、８．０４〜８．０７（３Ｈ、ｍ）、８．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、９．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）
質量スペクトル：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ２Ｓの理論値３８８；検出値３８９（ＭＨ＋）。
【０１９４】
実施例３６
８−［１−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）エチル］−３−（フェニルスルホニル）キノリン（Ｅ３６）
【化３５】
2009509996.tif 000043
【０１９５】
１−［３−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル］エタノン（Ｄ８）（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（２４ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）にて、実施例２７に記載の手順を用いて、エーテル中の塩化水素との塩の形成に先立って、白色固体である表記の化合物（３５ｍｇ、５８％）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１．４１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．２２〜２．３３（２Ｈ、ｍ）、２．６８（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ）、２．８５〜２．９５（３Ｈ、ｍ）、４．８６（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．５４〜７．６３（３Ｈ、ｍ）７．７１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．０５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、９．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）
質量スペクトル：Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ２Ｓの理論値４０２；検出値４０３（ＭＨ＋）。
【０１９６】
実施例３７
８−［１−（３，３−ジフルオロ−１−ピペリジニル）エチル］−３−（フェニルスルホニル）キノリン（Ｅ３７）
【化３６】
2009509996.tif 000044
【０１９７】
無水ジクロロメタン（２ｍｌ）中の１−［３−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル］エタノン（Ｄ８）（９６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（５２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）にて処理し、混合物を３日間、室温、アルゴン下で撹拌した。反応混合物をその後ジクロロメタン（７５ｍｌ）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄した。ジクロロメタン溶液を疎水性カートリッジを通すろ過によって乾燥し、ガム状物質となるまで溶媒留去した。この物質をジメチルスルホキシド（０．９０ｍｌ）およびアセトニトリル（０．９０ｍｌ）の混合物に溶解し、０．１％ギ酸と水および１５％〜５５％のアセトニトリルを含む１０分間グラジエントを用いた、質量分析に連結された自動分取クロマトグラフィーにより精製した。精製画分を集め、溶媒留去して無色の生成物である表記の化合物（１４ｍｇ、１１％）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１．４１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．７０〜１．８９（４Ｈ、ｍ）、２．３３〜２．３６（１Ｈ、ｍ）、２．６１〜２．７８（３Ｈ、ｍ）、５．００（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．５２〜７．６３（３Ｈ、ｍ）、７．７０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．２、７Ｈｚ）、７．９９〜８．１０（３Ｈ、ｍ）８．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、９．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）
質量スペクトル：Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ２Ｓの理論値４１６；検出値４１７（ＭＨ＋）。
【０１９８】
実施例３８
８−［（３，３−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］キノリン塩酸塩（Ｅ３８）
【化３７】
2009509996.tif 000045
【０１９９】
８−［（３，３−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル］−３−ヨードキノリン（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルスルフィン酸ナトリウム（０．０９５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、銅トリフラート（０．００９ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（５．５９μｌ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、６時間アルゴン下で加熱した。銅トリフラート（０．００９ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加え、前述のような反応を一晩続けた。反応物をジクロロメタンおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層を３分割したジクロロメタンで抽出した。有機物を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを通して乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して茶色の油が得られた（１４７ｍｇ）。残渣を質量分析に連結された自動分取クロマトグラフィーにより精製し、無色透明な油である表記の化合物のギ酸塩（３７ｍｇ）を得た。これを、８−［（３，３−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］キノリン（同様の方法で調製された８−［（３，３−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］キノリンギ酸塩（４ｍｇ））とともにメタノールに溶解し、ジエチルエーテル（０．１０８ｍｌ、０．１０８ｍｍｏｌ）中の１Ｍ塩酸で処理し、その後、真空中で溶媒留去して、オフホワイトの固体である表記の化合物（４８ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］４２１、分子式Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓと一致。
【０２００】
実施例３９
８−［（３，３−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル］−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］キノリン塩酸塩（Ｅ３９）
【化３８】
2009509996.tif 000046
【０２０１】
８−［（３，３−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル］−３−ヨードキノリン（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、４−メチルフェニルスルフィン酸ナトリウム水和物（０．０９２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（５．５９μｌ、０．０５２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍｌ）に溶解した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。冷却後、反応物をジクロロメタンおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層を３分割したジクロロメタンで抽出した。有機物を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを通して乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して黄色の油を得た（１３２ｍｇ）。これを質量分析に連結された自動分取クロマトグラフィーにより精製し、８−［（３，３−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル］−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］キノリンギ酸塩（７５ｍｇ）を得た。これをメタノール（２ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル（０．１９ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ塩酸で処理し、その後、真空中で溶媒留去して、オフホワイトの固体である表記の化合物（８８ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］４１７、分子式Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ２Ｓと一致。
【０２０２】
以下の実施例を、８−［（３，３−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル］−３−ヨードキノリン（Ｄ２０）と適切なスルフィン酸塩またはスルフィン酸との処理によって、８−［（３，３−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル］−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］キノリン塩酸塩（Ｅ３９）で記載したとおりに塩酸塩として調製した。
【化３９】
2009509996.tif 000047
【０２０３】
【表４】
2009509996.tif 000048
【０２０４】
実施例において、質量分析に連結された自動分取クロマトグラフィーを使用した精製は、下記の装置および条件を使用して実施した。
ハードウェア
Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５  バイナリグラジエントモジュール
Ｗａｔｅｒｓ  ５１５  メイクアップポンプ
Ｗａｔｅｒｓ  ポンプコントロールモジュール
Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７  インジェクトコレクト
Ｗａｔｅｒｓ  カラム流路マネージャー
Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  フォドダイオードアレイ検出器
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  質量分析計
Ｇｉｌｓｏｎ  ２０２  フラクションコレクター
Ｇｉｌｓｏｎ  Ａｓｐｅｃ  ｗａｓｔｅコレクター
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ４  ＳＰ２
カラム
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ、  ５μｍの固相を充填した３０ｍｍ×１００ｍｍ  カラム
流量
４０ｍｌ／分
【０２０５】
薬理学的データ
本発明の化合物は以下のシクラーゼアッセイにより、５ＨＴ６受容体においての生物学的活性についてインビトロで試験し得る：
【０２０６】
シクラーゼアッセイ
１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の０．５ｍｌの試験化合物を、白色ソリッド３８４ウェルアッセイプレート（用量応答測定での濃度範囲の最高は終点７．５μＭ）に加えた。塩基性バッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４（ＫＯＨ）、１０ｍＭ塩化マグネシウム、１００ｍＭ塩化ナトリウム、１μｌ／ｍｌ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中の１０μｌのヒーラ５ＨＴ６細胞の洗浄された膜（調製はＷＯ９８／２７０８１を参照）を全てのウェルに加え、続いて２×ＡＴＰバッファー（１００μｌ／ｍｌ  ＡＴＰおよび１μｌ／ｍｌ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））１０μｌを５−ＨＴ（４×ＥＣ５０の用量応答と同等の濃度で）とともに加えた。得られた混合物を、その後ｃＡＭＰの生産に供するために、３０−４５分間室温でインキュベートした。
【０２０７】
ｃＡＭＰ生成物を、その後ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ（登録商標）ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ（登録商標）化学発光ｃＡＭＰアッセイキット（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｎｉｔｏｎ、４２５０１  Ａｌｂｒａｅ  Ｓｔｒｅｅｔ，  Ｆｒｅｍｏｎｔ，  ＣＡ  ９４５３８；  生産コード：９０−０００４Ｌ）または他の全ての適切なｃＡＭＰ測定アッセイにより測定した。
【０２０８】
ＩＣ５０値は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｖｉｅｗｌｕｘ装置からの任意に指定されたユニット（ＡＤＵ）での測定値から、エクセル（ＥＸＣＥＬ）内の４パラメータのロジスティック曲線適合法を用いて、評価した（Ｂｏｗｅｎ，Ｗ．Ｐ．およびＪｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｃ．（１９９５）、Ｎｏｎｌｉｎｅａｒ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ｓｐｒｅａｄｓｈｅｅｔｓ．Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．１６、４１３〜４１７）。有効Ｋｉ値はＣｈｅｎｇ，Ｙ．Ｃ．およびＰｒｕｓｓｏｆ、Ｗ．Ｈ．（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  （１９７３）  ２２  ３０９９−３１０８）の方法を用いて計算した。ｐＩＣ５０およびｆｐＫｉは、それぞれモル濃度ＩＣ５０および有効Ｋｉの負の常用対数である。
【０２０９】
実施例Ｅ１〜８、１０〜１７、１９〜２１、２３、２５〜２６、２８、３０および３１の化合物を、上記のシクラーゼアッセイにて試験し、５−ＨＴ６受容体のアンタゴニスト能が、ヒトクローン５−ＨＴ６受容体において、７．０より大きいｆｐＫｉ値を有することを示した。実施例Ｅ９、１８、２２、２４、２９および３２の化合物を同様に試験し、ヒトクローン５−ＨＴ６受容体において、６．０以上のｆｐＫｉ値を有した。実施例Ｅ２７の化合物を同様に試験し、ヒトクローン５−ＨＴ６受容体において、６．０より小さいｆｐＫｉ値を有した。実施例２９および３３〜４６の化合物は上記のシクラーゼアッセイによる試験を行わなかった。
【０２１０】
カンナビノイドＣＢ１受容体アゴニスト活性の測定
式（Ｉ）の化合物のカンナビノイドＣＢ１受容体アゴニスト活性を、下記の実験方法によって測定した。
【０２１１】
実験方法
ヒトのカンナビノイドＣＢ１受容体を発現する酵母（サッカロミセス  セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））細胞を、ＭＭＹ２３株酵母のｕｒａ３染色体座に発現カセットを挿入することによって、生産した。このカセットは酵母ＧＰＤプロモーターがＣＢ１の５’末端側に、酵母転写ターミネーター配列がＣＢ１の３’末端側に隣接した、ヒトのＣＢ１受容体をコードしたＤＮＡ配列から成っていた。ＭＭＹ２３は、Ｇｐａ１のＣ末端にある５アミノ酸がヒトＧαｉ１／２３のＣ末端にある５アミノ酸に置き換えられた、酵母／哺乳類のキメラＧ−タンパク質αサブユニットを発現する（Ｂｒｏｗｎら、（２０００）Ｙｅａｓｔ１６：１１〜２２の記載による）。細胞を、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠く液体完全合成（ＳＣ）酵母培地（ＧｕｔｈｒｉｅおよびＦｉｎｋ、（１９９１）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、１９４号）中で３０℃にて後期対数期まで培養した（約６ＯＤ６００／ｍｌ）。
【０２１２】
アゴニストをＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として調製した。ＥＣ５０値（最大反応の５０％を引き起こすために必要な濃度）をＤＭＳＯによる３〜５倍の希釈液（ＢｉｏｍｅｋＦＸ、Ｂｅｃｋｍａｎ）の４倍希釈液を用いて推定した。ＤＭＳＯ中のアゴニスト溶液（１％最終アッセイ容量）を黒色、透明底のＮＵＮＣ  Ｇｒｅｉｎｅｒ製マイクロタイタープレート（９６または３８４ウェル）に移した。ヒスチジン、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠くＳＣ培地に１０ｍＭの３−アミノトリアゾール、ｐＨ７．０の０．１Ｍリン酸ナトリウムおよび１２０μＭのフルオレセインジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＦＤＧｌｕ）を添加し、細胞を培地中に０．２ＯＤ６００／ｍｌの濃度で懸濁した。この混合物（３８４ウェルプレートならば５０μｌ／ウェル、９６ウェルプレートならば２００μｌ／ウェル）をアッセイプレート（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  ３８４、  Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）中のアゴニストに添加した。３０℃、２４時間のインキュベーション後、アゴニスト刺激下にある細胞の増殖中に生産される酵母内因性の酵素である、エキソグルカナーゼによるＦＤＧｌｕからフルオレセインの分解によって生じる蛍光を、蛍光／発光／吸光マイクロタイタープレートリーダー（（Ｔｅｃａｎ  ＳｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒまたはＬＪＬ  Ａｎａｌｙｓｔ、励起波長：４８５ｎｍ；発光波長：５３５ｎｍ）Ｔｅｃａｎ；励起波長：４８５ｎｍ；発光波長５３５ｎｍ）を用いて測定した。蛍光を化合物濃度に対してプロットし、４パラメータ適合法を用いて反復的に曲線を適合させ、濃度効果値を得た。
【０２１３】
効力（Ｅｍａｘ）を、式
Ｅｍａｘ＝Ｍａｘ［化合物Ｘ］−Ｍｉｎ［化合物Ｘ］／Ｍａｘ［ＨＵ２１０］−Ｍｉｎ［ＨＵ２１０］×１００％
［式中：
Ｍａｘ［化合物Ｘ］およびＭｉｎ［化合物Ｘ］は化合物Ｘの濃度効果曲線からそれぞれ適合させた最大値および最小値であり、Ｍａｘ［ＨＵ２１０］およびＭｉｎ［ＨＵ２１０］は（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１’−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−メタノール（ＨＵ２１０；Ｔｏｃｒｉｓより入手可能）の濃度効果曲線からそれぞれ適合させた最大値および最小値である］
より算出した。等有効モル比（ＥＭＲ）値を式
ＥＭＲ＝ＥＣ５０［化合物Ｘ］／ＥＣ５０［ＨＵ２１０］
［式中：
ＥＣ５０［化合物Ｘ］は化合物ＸのＥＣ５０であり、ＥＣ５０［ＨＵ２１０］はＨＵ２１０のＥＣ５０である］
で算出した。ｐＥＣ５０はＥＣ５０の負対数である。
【０２１４】
カンナビノイドＣＢ２受容体アゴニスト活性の測定
式（Ｉ）の化合物のカンナビノイドＣＢ２受容体アゴニスト活性を、下記の実験方法により測定した。
【０２１５】
実験方法
ヒトのカンナビノイドＣＢ２受容体を発現する酵母（サッカロミセス  セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））細胞を、ＭＭＹ２３株酵母のｕｒａ３染色体座に発現カセットを挿入することによって、生産した。このカセットは酵母ＧＰＤプロモーターがＣＢ２の５’末端側に、酵母転写ターミネーター配列がＣＢ２の３’末端側に隣接した、ヒトのＣＢ２受容体をコードしたＤＮＡ配列から成っていた。ＭＭＹ２３は、Ｇｐａ１のＣ末端にある５アミノ酸がヒトＧαｉ１／２３のＣ末端にある５アミノ酸に置き換えられた、酵母／哺乳類のキメラＧ−タンパク質αサブユニットを発現する（Ｂｒｏｗｎら、（２０００）Ｙｅａｓｔ１６：１１〜２２の記載による）。細胞を、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠く液体完全合成（ＳＣ）酵母培地（ＧｕｔｈｒｉｅおよびＦｉｎｋ、（１９９１）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、１９４号）中で３０℃にて後期対数期まで培養した（約６ＯＤ６００／ｍｌ）。
【０２１６】
アゴニストをＤＭＳＯ中の１０ｍＭ溶液として調製した。ＥＣ５０値（最大反応の５０％を引き起こすために必要な濃度）をＤＭＳＯによる３〜５倍の希釈液（ＢｉｏｍｅｋＦＸ、Ｂｅｃｋｍａｎ）の４倍希釈液を用いて推定した。ＤＭＳＯ中のアゴニスト溶液（１％最終アッセイ容量）を黒色のＮＵＮＣ  Ｇｒｅｉｎｅｒ製マイクロタイタープレート（３８４ウェル）に移した。ヒスチジン、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠くＳＣ培地に１０ｍＭの３−アミノトリアゾール、ｐＨ７．０の０．１Ｍリン酸ナトリウムおよび１２０μＭのフルオレセインジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＦＤＧｌｕ）を添加し、細胞を培地中に０．２ＯＤ６００／ｍｌの濃度で懸濁した。この混合物（５０μｌ／ウェル）をアッセイプレート（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  ３８４、  Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）中のアゴニストに添加した。３０℃、２４時間のインキュベーション後、アゴニスト刺激下にある細胞の増殖中に生産される酵母内因性の酵素である、エキソグルカナーゼによるＦＤＧｌｕからフルオレセインの分解によって生じる蛍光を、蛍光／発光マイクロタイタープレートリーダー（Ｔｅｃａｎ  ＳｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒまたはＬＪＬ  Ａｎａｌｙｓｔ、励起波長：４８５ｎｍ；発光波長：５３５ｎｍ）を用いて測定した。蛍光を化合物濃度に対してプロットし、４パラメータ適合法を用いて反復的に曲線を適合させ、濃度効果値を得た。
【０２１７】
効力（Ｅｍａｘ）を、式
Ｅｍａｘ＝Ｍａｘ［化合物Ｘ］−Ｍｉｎ［化合物Ｘ］／Ｍａｘ［ＨＵ２１０］−Ｍｉｎ［ＨＵ２１０］×１００％
［式中：
Ｍａｘ［化合物Ｘ］およびＭｉｎ［化合物Ｘ］は化合物Ｘの濃度効果曲線からそれぞれ適合させた最大値および最小値であり、Ｍａｘ［ＨＵ２１０］およびＭｉｎ［ＨＵ２１０］は（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１’−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−メタノール（ＨＵ２１０；Ｔｏｃｒｉｓより入手可能）の濃度効果曲線からそれぞれ適合させた最大値および最小値である］
より算出した。等有効モル比（ＥＭＲ）値を式
ＥＭＲ＝ＥＣ５０［化合物Ｘ］／ＥＣ５０［ＨＵ２１０］
［式中：
ＥＣ５０［化合物Ｘ］は化合物ＸのＥＣ５０であり、ＥＣ５０［ＨＵ２１０］はＨＵ２１０のＥＣ５０である］
で算出した。ｐＥＣ５０はＥＣ５０の負対数である。
【０２１８】
実施例Ｅ１〜９、２０および２３〜４６の化合物のカンナビノイドＣＢ２受容体アゴニスト活性を試験した。実施例Ｅ２、４〜５、２０、２５、２７〜２８、３０、３２〜４１および４３〜４６の化合物はＣＢ２受容体において、６より大きいｐＥＣ５０値を有していた。実施例Ｅ１、６〜９、２３〜２４、２６、２９、３１および４２の化合物はＣＢ２受容体において、５以上のｐＥＣ５０値を有していた。実施例Ｅ３の化合物はＣＢ２受容体において、４．５より小さいｐＥＣ５０値を有していた。実施例Ｅ１０〜１９および２１〜２２の化合物はＣＢ２受容体アゴニスト活性の試験を行わなかった。
【国際調査報告】
2009509996.tif 000051
2009509996.tif 000052
2009509996.tif 000053