(57)【要約】  本発明は、ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲデルタ及びＰＰＡＲガンマ作動薬活性を示す、４−オキシ−Ｎ−［１，３，４］−チアジアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド類、並びにそれらの生理学的に許容される塩及び生理学的に機能性の誘導体に関する。記載されていることは、定義されているような基を有する式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの生理学的に許容される塩及びそれらの製造法である。本化合物は脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害の治療及び／又は予防と共に、インスリン抵抗性が関与する障害や中枢及び末梢神経系の脱髄や他の神経変性障害の治療及び／又は予防に適切である。    【化１】2009510144.tif 000057
2009510144.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009510144.tif 000056
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）アリール、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルキレン、アリール及びシクロアルキルは無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）（（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｈ）、Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキルにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ２、Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＳＣＨ3、ＣＮであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）アリール、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロアリール、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロシクロアルケニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールは無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈにより一、二若しくは三置換され；
ｍは、０、１であり；
Ａは、（Ｃ6−Ｃ14）アリール、（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロアリールであり；
Ｂは、（Ｃ6−Ｃ14）アリール、（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロアリールであり；
Ｚは、結合、Ｏであり；又は
環Ａ、環Ｂは一緒になって、  縮合（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロ環又は（Ｃ8−Ｃ14）芳香族環系を形成し；そして
Ｚは、存在せず；
Ｒ８、Ｒ９は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＳＣＦ3、ＳＦ5、Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、Ｏ−（Ｃ6−Ｃ14）アリール、（Ｃ6−Ｃ14）アリール、ＮＯ2であり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され、そして、アリールは無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈにより一、二若しくは三置換され；
ｐは、０、１、２、３であり；
ｑは、０、１、２である］
の化合物、全てのその立体異性体、エナンチオマー体及び任意の割合での混合物、並びにその生理学的に許容される塩及び互変異性体。
【請求項２】
Ｒ１は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）アリールであり、ここで、アルキル、アルキレン及びアリールは無置換、又はＦにより一若しくは二置換され；
Ｒ２、Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより、一、二若しくは三置換され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７の置換基の１つは、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルケニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールは無置換、又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈにより一、二若しくは三置換され；そして、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７の他の３つの置換基は、Ｈであり；
ｍは、０、１であり；
Ａは、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールであり；
Ｂは、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールであり；
Ｚは、結合又はＯであり；
Ａ及びＢは、一緒になって縮合（Ｃ8−Ｃ10）ヘテロ環を形成し；
Ｚは、存在せず；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより、一、二若しくは三置換され；
ｐは、０、１、２であり；
ｑは、０、１である；
請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルである；
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、イソプロピルである；
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３が、Ｈである；
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７が、Ｈである；
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
ｍが、０である；
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ａが、オキサゾール、チアゾール、フェニル、１，２，４−オキサジアゾールである；請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｂが、フェニル、シクロヘキシルである；
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｚが、結合である；
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ａ及びＢが、一緒になってベンゾフラン環を形成し；そして
Ｚが、存在しない；
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ８が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；そして
ｐが、０又は１である；
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ９が、Ｈ、ＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フェノキシであり；そして
ｑが、１である；
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物を含む医薬品。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び代謝障害又はそれと高頻度に併発する疾患に対して好ましい効果を有する１つ又はそれ以上の有効成分を含む医薬品。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び１つ又はそれ以上の抗糖尿病薬を含む医薬品。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び１つ又はそれ以上の脂質モジュレーターを含む医薬品。
【請求項１８】
脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１９】
インスリン抵抗性が関与する障害の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２０】
糖尿病に伴う続発症の予防を含む糖尿病の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２１】
異脂肪血症及びその続発症の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２２】
メタボリックシンドロームに関連する可能性のある状態の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２３】
中枢及び末梢神経系の脱髄障害及び他の神経変性障害の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２４】
脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害の治療のための、少なくとも１つの更なる活性化合物と組み合わせる請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
インスリン抵抗性が関与する障害の治療のための、少なくとも１つの更なる活性化合物と組み合わせる請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
活性化合物を薬学的に適切な担体と混合し、この混合物を投与に適切な形態にすることを含む請求項１〜１２のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の化合物を含む医薬品の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−オキシ−Ｎ−［１，３，４］−チアジアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド類、並びにＰＰＡＲデルタ及びＰＰＡＲガンマ作動薬活性を示すそれらの生理学的に許容される塩及び生理学的に機能性の誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＰＡＲに結合するベンゼンスルホンアミノ化合物は、ＷＯ第２００５／００５４２１号に記載されている。ＷＯ第９７／４００１７号から、ヘテロ環に結合したフェニル基を有する化合物は、ホスホチロシン認識ユニットを備えた分子調節剤として知られている。グルコキナーゼの活性剤であるアリールカルボニル誘導体は、ＷＯ第２００４／００２４８１号に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、治療上利用可能な脂質の調節及び／又は炭水化物の代謝を可能とし、従って２型糖尿病及びアテローム性動脈硬化症、並びにそれらの続発症などの疾病の予防及び／又は治療に適切な化合物を提供する目的に基づいている。本発明の別の目的は、中枢及び末端神経系の、脱髄鞘性の及び他の神経変性の疾患を治療することである。
【０００４】
ＰＰＡ受容体の活性を調節する一連の化合物は見出されている。それらの化合物は、特に、ＰＰＡＲアルファ、又はＰＰＡＲデルタ及びＰＰＡＲガンマを活性化するために適切であるが、しかし、相対的な活性化は、特定の化合物によって変化し得る。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の化合物は、式Ｉ：
【化１】
2009510144.tif 000003
式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ５−Ｃ１５）ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルキレン、アリール  及びシクロアルキルは無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｈ）（（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｈ）、Ｓ（Ｏ）m（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ２、Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ、ＳＣＨ３、ＣＮであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ５−Ｃ１５）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）ヘテロシクロアルケニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールは無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈにより一、二若しくは三置換され；
ｍは、０、１であり；
Ａは、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、（Ｃ５−Ｃ１５）ヘテロアリールであり；
Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１５）ヘテロアリールであり；
Ｚは、結合、Ｏであり；又は
環Ａ及び環Ｂは、一緒になって縮合（Ｃ５−Ｃ１５）ヘテロ環、又は（Ｃ８−Ｃ１４）芳香族系を形成し；そして
Ｚは、存在せず；
Ｒ８、Ｒ９は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ、ＳＣＦ３、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、ＮＯ２であり、ここで、アルキル及びアルキレンは、無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され、そして、ここで、アリールは、無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈにより一、二若しくは三置換され；
ｐは、０、１、２、３であり；
ｑは、０、１、２である；
で記載される化合物であって、その全ての立体異性体、エナンチオマー体及びあらゆる割合での混合物、並びにその生理学的に許容される塩及び互変異性体である。
【０００６】
本発明による別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、ここで、１つ又はそれ以上の置換基は以下の意味を有する：
Ｒ１   は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）アリールであり、ここで、アルキル、アルキレン及びアリールは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ２、Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７の置換基の１つは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ２）  アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールは無置換、又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈにより一、二若しくは三置換され；そして
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７の置換基の他の３つは、Ｈであり；
ｍは、０、１であり；
Ａは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであり；
Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであり；
Ｚは、結合又はＯであり；
Ａ及びＢは、一緒になって縮合（annelated）（Ｃ８−Ｃ１０）ヘテロ環を形成し；
Ｚは、存在せず；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｈ、Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
ｐは、０、１、２であり；
ｑは、０、１である。
【０００７】
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである；化合物である。
【０００８】
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ１が、イソプロピルである；
化合物である。
【０００９】
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ２、Ｒ３が、Ｈである；
化合物である。
【００１０】
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７が、Ｈである；
化合物である。
【００１１】
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
ｍが、０である；
化合物である。
【００１２】
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ａが、オキサゾール、チアゾール、フェニル、１，２，４−オキサジアゾールである；化合物である。
【００１３】
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｂが、フェニル、シクロヘキシルである；
化合物である。
【００１４】
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｚが、結合である；
化合物である。
【００１５】
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ａ及びＢが、一緒になってベンゾフラン環を形成し；
Ｚが、存在しない；
化合物である。
【００１６】
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ８が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；そして
ｐが、０又は１である；
化合物である。
【００１７】
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ９が、Ｈ、ＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェノキシであり；そして
ｑが、１である；
化合物である。
【００１８】
本発明による別の実施態様は、以下の化合物：
Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−［４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−（６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−［４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−［５−メチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−シクロヘキシル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−（５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−エチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−［５−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−エチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンゼンスルホンアミド；
である。
【００１９】
本発明は、また本明細書に記載した本発明の好ましい態様のあらゆる組合せを包含する。
【００２０】
本明細書で使用される用語アルキルは、最も広い意味で、飽和の炭化水素残基であって、線状、換言すれば直鎖状、又は分枝鎖状であっても良い基を意味すると理解すべきである。別に定義されない限り、アルキルは、１〜８個の炭素原子を有する。「−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル」の例としては、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含むアルキル残基であり、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチル、これら全ての残基のｎ−異性体である、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はｔｅｒｔ−ペンチルがある。用語「−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル」は、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含む炭化水素残基であり、ここで、用語「−Ｃ0−アルキル」は、共有結合である。これら全ての説明は、またアルキレンにも適用される。
【００２１】
本明細書で使用される用語アルケニルは、最も広い意味で、炭化水素残基であって、１〜４個の二重結合を有し、そして、線状、換言すれば直鎖状、又は分枝鎖状であっても良い基を意味すると理解すべきである。別に定義されない限り、アルケニルは２〜８個の炭素原子を含む。「−（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル」の例は、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含むアルケニル残基であり、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニル又は１，３−ペンタジエニルである。これら全ての説明は、また用語アルケニレンにも適用される。
【００２２】
本明細書で使用される用語アルキニルは、最も広い意味で、炭化水素残基であって、１〜４個の三重結合を有し、そして、線状、換言すれば直鎖状、又は分枝鎖状であっても良い基を意味すると理解すべきである。別に定義されない限り、アルキニルは２〜８個の炭素原子を含む。「−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル」の例は、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含むアルキニル残基であり、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（＝プロパルギル）又は２−ブチニルがある。これら全ての説明は、また用語アルキリデンにも適用される。
【００２３】
これら全ての説明は、またアルキル基が別の残基上の置換基である場合、例えば、アルキルオキシ残基、アルキルオキシカルボニル残基又はアリールアルキル残基にも適用される。
【００２４】
別に定義されない限り、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル及びアルキニレンは、無置換、又は、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ，ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）ヘテロ環、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ，ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環の様な適切な基により、互いに独立に一、二又は三置換され、ここで、アリール環又はヘテロ環は、無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ；Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈ、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）  アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）���ルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環により一若しくは二置換され、ここで、アリール環又はヘテロ環は、無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＦ5、ＣＯＮＨ2により一若しくは二置換される。
【００２５】
用語シクロアルキルは、３〜１３個の炭素原子を含む飽和の炭化水素環であって、単環又は二環、縮合環、橋掛け環又はスピロ環基を意味すると理解すべきである。（Ｃ3−Ｃ13）−シクロアルキル環アルキル残基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル又はシクロドデシルの様な、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又は１３個の環炭素原子を含むシクロアルキル残基である。用語シクロアルキルには、また上記のシクロアルキル環がベンゼン環と縮合した二環基、例えば、インダン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンが含まれる。
【００２６】
用語シクロアルケニルは、３〜８個の炭素原子を含む不飽和の炭化水素環であって、単環又は二環、縮合環又は橋掛け環を意味し、ここで、１つ、２つ又は３つの二重結合は、芳香族系が形成されるようには環状アルキル基内には存在しない。シクロアルケニル基の例としては、不飽和シクロペンテニル又はシクロヘキセニルがあり、それらは、任意の炭素原子から結合が可能である。用語シクロアルケニルは、また二環基をも含み、それには、任意の上記のシクロアルケニル環がベンゼン環と縮合した、例えば、１，２−ジヒドロナフタレン、１，４−ジヒドロナフタレン及び１Ｈ−インデンが挙げられる。
【００２７】
別に定義されない限り、シクロアルキル又はシクロアルケニルは、無置換、又は、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｈ、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル、ＣＯＮ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環の様な、適切な基により、互いに独立に一、二若しくは三置換され、ここで、アリール環又はヘテロ環は、無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ0���Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環により一若しくは二置換され、ここで、アリール又はヘテロ環は、無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＦ5、ＣＯＮＨ2により一若しくは二置換される。
【００２８】
用語「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を含む、単環又は二環の芳香族炭化水素環を意味すると理解すべきである。（Ｃ6−Ｃ14）−アリール環の例は、フェニル、ナフチル、例えば、１−ナフチル及び２−ナフチル、ビフェニリル、例えば、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル及び４−ビフェニリル、アントリル又はフルオレニルがある。ビフェニリル環、ナフチル環及び特にフェニル環は、アリール環の更なる実施態様である。
【００２９】
用語ヘテロ環は、単環又は二環の、縮合環、橋掛け環又はスピロ環であって、３〜１５個の炭素原子を含有する、飽和の（ヘテロシクロアルキル）、部分飽和の（ヘテロシクロアルケニル）又は不飽和の（ヘテロアリール）炭化水素環を意味し、ここで、３〜１５個の環炭素原子のうち、１〜５個の炭素原子は窒素、酸素又は硫黄の様なヘテロ原子で置換され、更に、このヘテロ原子は、例えば、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2の様に酸化されても良いと理解すべきである。ヘテロ環の例としては、アクリジニル、アザインドール（１Ｈ−ピロロピリジニル）、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、３，３−ジオキソ［１，３，４］オキサチアジニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−オキサゼピニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，��，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルがある。
【００３０】
ヘテロ環は、無置換、又は、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｈ、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル、ＣＯＮ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4
）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環の様な適切な基で一、二若しくは三置換され、ここで、アリール環又はヘテロ環は、無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）ア���キレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環により一若しくは二置換され、ここで、アリール環又はヘテロ環は、無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＦ5、ＣＯＮＨ2により一若しくは二置換される。
【００３１】
用語「Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子（Ｙ＝Ｎ（Ｒ６））と一緒になって（Ｃ3−Ｃ9）−ヘテロ環を形成し、それは、例えば、更に１〜３個のヘテロ原子を含むことができる」は、例えば、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、アゼチジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、ピペラジン−２−オン、アゼチジン、イソインドリン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、チオモルホリン１−オキシド、チオモルホリン１，１−ジオキシド、ピペリジン−４−オン、ピペリジン−３−オン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、ホモモルホリン、２，３，６，７−テトラヒドロ−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン−５（４Ｈ）−オン、４−オキサゾリジン、アゼチジン−３−オン、チアゾリジン、チアゾリジン１−オキシド、チアゾリジン１，１−ジオキシド、４−イミダゾリジノン、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン、２−アザ−５−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ジアザビシクロ［４．４．０］デカン、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾロ［４，５−ｃ］−ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、４−スピロ−［３−（Ｎ−メチル−２−ピロリジノン）］−ピペリジン、２，８−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン、２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン、３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン、２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン、２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン、２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン、１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン、１−オキサ−４，８−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカンの様な化合物から誘導される、ヘテロ環の構造を意味する。
【００３２】
用語「オキソ残基」又は「＝Ｏ」は、カルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）又はニトロソ（−Ｎ＝Ｏ）の様な残基を意味する。
【００３３】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【００３４】
式Ｉの化合物に存在する光学活性の炭素原子は、互いに独立にＲ配置又はＳ配置を取ることができる。式Ｉの化合物は、純粋なエナンチオマー若しくは純粋なジアステレオマーの形態で、又はエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマーの混合物の形態で、例えば、ラセミ体として存在することができる。本発明は、純粋なエナンチオマー及びエナンチオマーの混合物、並びに純粋なジアステレオマー及びジアステレオマーの混合物に関する。本発明は、式Ｉの化合物の２つ又はそれ以上の立体異性体の混合物を含み、そして、混合物中に、あらゆる比率の立体異性体を含む。式Ｉの化合物がＥ異性体又はＺ異性体（又はシス異性体若しくはトランス異性体）として存在し得る場合、本発明は、純粋なＥ異性体及び純粋なＺ異性体の両者、並びにあらゆる比率におけるＥ／Ｚ混合物に関する。本発明は、また式Ｉの化合物の全ての互変異性体をも含む。
【００３５】
ジアステレオマーは、Ｅ／Ｚ異性体を含めて、例えば、クロマトグラフィーにより、個々の異性体に分離することができる。ラセミ体は、通例の方法により、例えば、キラル相でのクロマトグラフィーにより、又は、例えば、光学活性の酸又は塩基を用いて得られるジアステレオマー塩の結晶化による分割により、２つのエナンチオマーに分離することができる。立体化学的に均一な式Ｉの化合物は、また立体化学的に均一な出発物質を用いて、又は立体選択的反応を用いて得ることも可能である。
【００３６】
式Ｉの化合物は、それらのラセミ体、ラセミ混合物、純粋なエナンチオマー、ジアステレオマー及びジアステレオマーの混合物、並びに互変異性体の形態として存在することができる。本発明は、式Ｉの化合物のこれらの異性体及び互変異性体の形態の全てを包含する。これらの異性体の形態は、ある場合は具体的に記載されていなくても、公知の方法により入手可能である。
【００３７】
薬学的に許容される塩は、その水に対する溶解性が、元の化合物又は基本化合物のそれより大きいために、特に医学用途において適切である。これらの塩は薬学的に許容されるアニオン又はカチオンを有していなければならない。本発明の化合物の薬学的に許容される適切な酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸などの無機酸；及び、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸などの有機酸の塩である。薬学的に許容される適切な塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム及びカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム及びカルシウム塩など）及びトロメタモール（２アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リシン、又はエチレンジアミンの塩である。
【００３８】
薬学的に許容されないアニオンを有する塩、例えば、トリフルオロ酢酸塩は、薬学的に許容される塩の製造又は精製のための、及び／又は、非治療的な、例えば、生体外での適用における使用のための有用な中間体として、同様に本発明の範囲内に属する。
【００３９】
本明細書で使われる用語「生理学的に機能性の誘導体」は、本発明の式Ｉの化合物の任意の生理学的耐性を有する誘導体、例えば、エステルを意味し、それは、例えば、ヒトなどの哺乳類へ投与した場合、（直接的に又は間接的に）式Ｉの化合物を又はその活性な代謝物を生成することができる。
【００４０】
生理学的に機能性の誘導体は、また、例えば、H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61に記載されているような、本発明の化合物のプロドラッグも含む。その様なプロドラッグは、生体内で本発明の化合物に代謝されることが可能である。これらのプロドラッグは、それ自身活性であっても非活性であっても良い。
【００４１】
本発明の化合物は、また種々の多形体の形態で、例えば、非晶性の及び結晶性の多形体として存在することもできる。本発明の化合物のあらゆる多形体の形態は本発明の範囲内に属し、そして、それは、本発明の更なる態様の１つである。
【００４２】
これ以降の「式Ｉの化合物」への全ての言及は、上記の式Ｉの化合物及び本明細書に記載した、その塩、溶媒和物及び生理学的に機能性の誘導体を意味する。
【００４３】
使用
本発明は、更に、ＰＰＡＲリガンドとしての式Ｉの化合物及びそれらの医薬組成物の使用に関する。本発明のＰＰＡＲリガンドは、ＰＰＡＲ活性のモジュレーターとして適切である。
【００４４】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、リガンドによって活性化されることができ、核内ホルモン受容体の部類に属する転写因子である。３種のＰＰＡＲアイソフォーム、ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマ及びＰＰＡＲデルタ（ＰＰＡＲベータに同じ）が存在し、これらは異なる遺伝子によってコードされる（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）：構造、活性化のメカニズム及び多様な機能：Motojima K.,
Cell Struct Funct., 1993, 18(5), 267-77）。
【００４５】
ヒトでは、ＰＰＡＲガンマは３つのバリアント、即ち、ＰＰＡＲガンマ1、ガンマ2、及びガンマ3として存在し、これらはプロモーター及び異なったｍＲＮＡスプライシングの代替使用の結果である。異種ＰＰＡＲは異なる組織分布を有し、諸種の生理機能を調節する。ＰＰＡＲは多数の遺伝子の調節(regulation)の種々の局面(aspect)で重要な役割を果たしており、これらの遺伝子の産物は直接間接に脂質と糖質代謝に大きく関わる。従って、例えば、ＰＰＡＲアルファ受容体は、肝臓の脂肪酸異化作用又はリポ蛋白質代謝の調節において重要な役割を担うが、ＰＰＡＲガンマは、例えば、脂肪細胞分化の調節に大きく関わる。しかしながら、ＰＰＡＲは、また炭水化物又は脂質代謝に直接関係しないものを含む他の多くの生理過程の調節にも関わっている。異なるＰＰＡＲの活性は、種々の脂肪酸、脂肪酸誘導体及び合成化合物によって種々の程度に調節できる。機能、生理作用及び病態生理の関連レビューについては、以下を参照のこと：Berger, J. et al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. et al., J. Med. Chem., 2000, 43 (4), 527-550; Kliewer, S. et al., Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Moller, D.E. and Berger, J.P., Int J Obes Relat Metab Disord., 2003, 27 Suppl 3, 17-21; Ram, V.J., Drugs Today, 2003, 39(8),609-32)。
【００４６】
３つのＰＡＲアイソフォームのうち、ＰＰＡＲデルタの生理機能は長い間謎であった。ＰＰＡＲデルタの最初に提案された薬理学的役割は、コレステロールホメオスタシスの調節であった。多少選択的なＰＰＡＲデルタリガンドＬ−１６５０４１が、糖尿病動物モデルで血漿コレステロールを上昇させることが示された（Berger J. et al., J.Biol.Chem., 1999, 274, 6718-6725; Leibowitz M.D.et al., FEBS Lett., 2000, 473(3), 333-336）。肥満のインスリン抵抗性アカゲザルでは、強力かつ選択的なＰＰＡＲデルタリガンドＧＷ５０１５１６がＨＤＬ−コレステロールを上昇させ、血漿ＬＤＬ−コレステロール、トリグリセリド及びインスリンレベルを減少させる(Oliver, W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2001, 98, 5306-5361)。 二重ＰＰＡＲデルタ／ＰＰＡＲアルファ作動薬ＹＭ−１６６３８は、アカゲザルとカニクイザルの血漿脂質を著しく低下させ(Goto、S. et al., Br. J. Pharm., 1996, 118,174-178) 、健常ボランティアの２週間臨床試験において同様に作用する (Shimokawa, T. et al., Drug Dev. Res., 1996, 38, 86-92)。
【００４７】
最新の刊行物は、ＰＰＡＲデルタが異脂肪血症、インスリン抵抗性、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症及びシンドロームＸの治療の重要なターゲットであることを明確に示している(Wang、Y-X. et al., Cell, 2003, 113, 159-170; Luquet, S. et al., FASEB J., 2003, 17, 209-226; Tanaka, T. et al., PNAS, 2003, 100, 15924-15929; Holst, D. et al., BioChem. Biophys. Acta, 2003, 1633, 43-50; Dressel, U. et al., Mol. Endocrin., 2003, 17, 2477-2493; Lee, C.H. et al., Science, 2003, 302, 453-457)。
【００４８】
脂質、グルコース及びコレステロール代謝の調節因子としての作用の他に、ＰＰＡＲデルタは胚発生、着床及び骨形成の役割を担っていることが知られている(Lim, H. and Dey, S.K., Trends Endocrinol Metab., 2000, 11(4), 137-42; Ding, N.Z et al. Mol Reprod Dev., 2003, 66(3), 218-24; Mano, H. et al., J Biol Chem., 2000, 275(11), 8126-32)。
【００４９】
多数の刊行物は、ＰＰＡＲデルタが皮膚障害や創傷治癒においてその役割の証拠となるケラチン細胞の増殖と分化を誘導することを証明している(Di-Poi, N. et al., J Steroid Biochem Mol Biol, 2003, 85(2-5), 257-65; Tan, N.S. et al., Am J Clin Dermatol., 2003, 4(8), 523-30; Wahli, W., Swiss Med Wkly., 2002, 132(7-8), 83-91)。
【００５０】
ＰＰＡＲデルタは、ＣＮＳに著しく発現すると考えられる；しかし、その機能の大部分は未だに解明されていない。しかし特に注目すべきは、ＰＰＡＲデルタがＣＮＳの主要脂質産生細胞であるげっ歯類の乏突起膠細胞に発現したという発見である(J. Granneman, et al., J. Neurosci. Res., 1998、51、563-573)。更に、またＰＰＡＲデルタ選択的作動薬が、マウス培養物において乏突起膠細胞ミエリン遺伝子発現とミエリン鞘の径を著しく増加させることが見出された(I. Saluja et al.,Glia, 2001, 33, 194-204)。このように、ＰＰＡＲデルタアクチベータは、脱髄疾患や脱髄形成不全疾患の治療に有用であり得る。ＭＳや他の脱髄疾患の治療のためのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ作動薬の使用は、ＷＯ第２００５／０９７０９８号に記載のように示され得る。
【００５１】
脱髄状態は、ミエリン−多くの神経線維をカバーする脂質と蛋白質の多重稠密層の欠損として現れる。これらの層は中枢神経系（ＣＮＳ）の乏突起膠細胞、及び末梢神経系（ＰＮＳ）のSchawann 細胞によって与えられる。脱髄状態患者では、脱髄は非可逆的と考えられる；これは通常、軸索変性に、そしてしばしば細胞変性に随伴するか又は続いて起る。脱髄は、異常免疫反応、局所損傷、虚血、代謝異常、毒性物質又はウイルス感染による、神経障害又はミエリン自体への障害の結果として起こり得る(Prineas and McDonald, Demyelinating Diseases. In Greenfield's Neuropathology, 6.sup.th ed. (Edward Arnold: New York、1997) 813-811, Beers and Berkow, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17.sup.th ed. (Whitehouse Station, N.J.: Merck Research Laboratories, 1999) 1299, 1437, 1473-76, 1483)。
【００５２】
中枢性脱髄（ＣＮＳの脱髄）は、しばしば病因不明のいくつかの条件で起こり、原発性脱髄疾患として知られるようになった。これらのうち、多発性硬化症（ＭＳ）が最も優勢である。他の原発性脱髄疾患として、副腎脳白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、副腎脊髄ニューロパシー、ＡＩＤＳ空胞性ミエロパシー、ＨＴＬＶ関連ミエロパシー、Leber遺伝性視神経萎縮、進行性多病巣性白質脳症（ＰＭＬ）、亜急性硬化性汎脳炎、ギラン・バレー症候群及び熱帯性痙性不全対麻痺症が挙げられる。加えて、脱髄がＣＮＳに起こり得る急性状態、例えば急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）及び急性ウイルス性脳脊髄炎がある。更に、原因不明の急性脊髄離断が１つ又はそれ以上の隣接胸分節において、灰白質又は白質を冒す症候群として急性横断性脊髄炎も脱髄をもたらす可能性がある。また脊髄損傷、ニューロパシー及び神経損傷を含むミエリン形成グリア細胞が損傷される障害も同様である。
【００５３】
本発明は、ＰＰＡＲの活性、特にＰＰＡＲデルタ及びＰＰＡＲアルファの活性調節に適切な式Ｉの化合物に関する。調節プロファイルに応じて、式Ｉの化合物は、以下に記載の適応症の治療、コントロール及び予防、更にそれに関係する多くの他の薬物応用に適切である（例えば、以下を参照：Berger、J., et al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. et al., J. Med. Chem., 2000, 43(4), 527-550; Kliewer, S. et al., Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Fruchart, J.C. et al., 2001, Pharmacological Research, 44(5), 345-52; Kersten, S. et al., Nature, 2000, 405, 421-424; Torra, I.P. et al., Curr Opin Lipidol, 2001, 12, 245-254）。
【００５４】
このタイプの化合物は、以下の治療及び／又は予防に特に適切である。
１．−脂肪酸代謝及びグルコース利用障害
−インスリン抵抗性が関与する障害
２．それに伴う続発症の予防を含む糖尿病、特に２型糖尿病
これに関連する特別な側面として：
−高血糖症
−インスリン抵抗性の改善
−耐糖能の改善
−膵臓β細胞の保護
−微小及び大血管障害の予防
３．異脂肪血症、及び、例えば、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、脳血管障害等、特に以下の１つ又はそれ以上の要因で特徴付けられる疾患（これに限定されないが）などの続発症：
−高血漿トリグリセリド濃度、高い食後の血漿トリグリセリド濃度
−低ＨＤＬコレステロール濃度
−低アポＡリポ蛋白質濃度
−高ＬＤＬコレステロール濃度
−小さい高密度ＬＤＬコレステロール粒子
−高アポＢリポ蛋白質濃度
４．以下のようなメタボリックシンドロームに関連する可能性のある他の種々の状態：
−中心性肥満を含む肥満（過剰体重）
−血栓症、血液凝固亢進及びプロトロンビン状態（動脈と静脈の）
−高血圧
−例えば（これに限定されないが）、心筋梗塞、高血圧性心疾患又は心筋症後の心不全
５．炎症反応が関与する障害又は状態：
−例えば（これに限定されないが）、狭心症又は心筋梗塞を含む冠動脈硬化症、卒中などのアテローム性動脈硬化症
−血管再狭窄又は再閉塞
−例えば、Crohn病や潰瘍性大腸炎などの慢性炎症性腸疾患
−喘息
−エリテマトーデス（ＬＥ）、又は、例えば、リウマチ性関節炎などの炎症性リウマチ障害
−他の炎症状態
６．細胞周期又は細胞分化過程の障害：
−脂肪細胞腫瘍
−例えば、脂肪肉腫などの脂肪腫性カルシノーマ
−例えば（これに限定されないが）、消化管、肝臓、胆管及び膵臓の癌腫、内分泌腫瘍、肺、腎臓と尿路、生殖管の癌腫、前立腺癌腫などの固形腫瘍及び新生物
−急性及び慢性骨髄増殖性疾患、並びにリンパ腫
−血管新生
７．下記を含む中枢及び末梢神経系の脱髄並びに他の神経変性障害：
−アルツハイマー病
−多発性硬化症
−パーキンソン病
−副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）
−副腎脊髄神経障害
−ＡＩＤＳ空胞ミエロパシー
−ＨＴＬＶ関連ミエロパシー
−レーバー遺伝性視神経萎縮
−進行性多病巣性白質脳障害（ＰＭＬ）
−亜急性硬化性汎脳炎
−ギラン−バレー症候群
−熱帯性痙性不全対麻痺症
−急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）
−急性ウイルス性脳脊髄炎
−急性横断性脊髄炎
−脊髄及び脳外傷
−シャルコー−マリー−ツース病
８．皮膚障害及び／又は創傷治癒過程の障害：
−例えば、乾癬などの紅斑落屑性皮膚病
−尋常性座瘡
−ＰＰＡＲによって調節される他の皮膚障害及び皮膚病変
−湿疹及び神経皮膚炎
−例えば、脂漏性皮膚炎又は光線皮膚炎などの皮膚炎
−例えば、脂漏性角化症、老年性角化症、光線性角化症、光誘起性角化症又は毛包性角化症などの角膜炎及び角化症
−ケロイドとケロイド予防
−コンジローム又は尖圭コンジロームを含む疣贅
−例えば、性病性乳頭腫などのヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染、及び、例えば、伝染性軟属腫、白斑症などのウイルス性疣贅
−例えば、扁平苔癬などの丘疹性皮膚炎
−例えば、基底細胞癌、黒色腫又は皮膚Ｔ細胞リンパ腫などの皮膚癌
−例えば、角皮症、表皮母斑などの限局性良性表皮性腫瘍
−凍瘡
−創傷治癒
９．他の障害：
−高血圧
−膵臓炎
−シンドロームＸ
−多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）
−喘息
−変形性関節症
−例えば、リウマチ性関節炎などのエリトマトーデス（ＬＥ）又は炎症性リウマチ障害
−脈管炎
−るいそう（悪液質）
−痛風
−虚血／再潅流症候群
−急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）
【００５５】
製剤
望ましい生物学的効果を達成するために必要な式Ｉの化合物の量は、例えば、選択した特定の化合物、使用目的、投与様式及び患者の臨床状態など多くの要因に依存する。日用量は、一般的に０．００１ｍｇから１００ｍｇ（通常０．０１ｍｇから５０ｍｇ）／日及び／体重ｋｇ、例えば、０．１から１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内投与量は、例えば、０．００１ｍｇから１．０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、１０ｎｇから１００ｎｇ／ｋｇ・分で輸注により適切に投与することができる。その目的のための適切な輸液は、例えば、０．１ｎｇから１０ｍｇ／ｍｌまで、通常１ｎｇから１０ｍｇ／ｍｌまでを含有する。単回投与量は、例えば、１ｍｇから１０ｇまでの有効成分を含有する。従って、注射用アンプルは、例えば、１ｍｇから１００ｍｇまでを含有し、そして経口投与可能な単回投与製剤、例えばカプセル及び錠剤は、例えば、０．０５から１０００ｍｇまで、通常は０．５から６００ｍｇまでを含有する。上記の状態の治療のために、式Ｉの化合物は、化合物自体として使用されるが、許容される担体を含む医薬組成物の形態が好ましい。この担体は、勿論組成物の他の成分と適合性があり、そして患者の健康に有害ではないという意味で許容性でなければならない。この担体は、固体若しくは液体、又はその両者であり、単回投与として、例えば、０．０５質量％から９５質量％の有効成分を含有する錠剤として、この化合物と製剤化することが好ましい。式Ｉの他の化合物を含む、他の薬学的活性物質も同様に存在してよい。本発明の医薬組成物は、本質的に有効成分を薬理学的許容担体及び／又は賦形剤と混合することからなる、既知の製剤方法の１つによって製造することができる。
【００５６】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、口腔（peroral）（例えば舌下）及び非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内又は静脈内）投与に適切であるが、最適投与様式は、治療すべき状態の性質と重症度、及び個々のケースで使用される式Ｉの化合物の性質により、ケース毎に異なる。被覆製剤及び被覆徐放性製剤も、本発明のフレームワークの範囲に属する。酸性及び胃液抵抗性製剤が好ましい。適切な胃液抵抗性の被覆剤は、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーを含む。
【００５７】
経口投与に適切な医薬製剤は、例えば、カプセル剤、カシェ剤、サッカブル剤又は錠剤などの分離した単位の形態であり、各製剤は、規定量の式Ｉの化合物を、粉末又は顆粒として；水又は非水液体中の溶液又は懸濁液として；又は水中油若しくは油中水エマルションとして含有する。これらの組成物は、既に記載したように、有効成分と担体（１つ又はそれ以上の添加成分から成る）を接触させる工程を含む適切な任意の製剤方法によって調剤されてよい。組成物は、一般的に、有効成分を、液体及び／又は微粉化固体担体と均一かつ均質に混合することによって製造され、必要に応じて、その後生成物は成形される。このように、例えば、錠剤は、化合物の粉末又は顆粒を、必要により１つ又はそれ以上の追加成分と共に、圧縮又は成型することによって製造することができる。圧縮した錠剤は、例えば、粉末又は顆粒などの自由流動形態の化合物を、必要により結合剤、流動促進剤、不活性希釈剤及び／又は１つ（又はそれ以上）の界面活性剤／分散剤と、適切な機械で混合して錠剤化することによって製造することができる。湿製錠剤は、粉末形態であり不活性液体希釈剤で加湿した化合物を、適切な機械で成型することによって製造することができる。
【００５８】
口腔（舌下）投与に適切な医薬組成物は、香味料、通常蔗糖及びアラビアゴム又はトラガカントと共に式Ｉの化合物を含むサッカブル剤、並びにゼラチン及びグリセロール又は蔗糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中にこの化合物を含むトローチを含む。
【００５９】
非経口投与に適切な医薬組成物は、好ましくは式Ｉの化合物の滅菌水性製剤を含み、これは対象レシピエントの血液と等張であることが望ましい。これらの製剤は静脈内投与が望ましいが、投与は、また皮下、筋肉内又は皮内注射で行なってもよい。これらの製剤は、好ましくは本化合物と水を混合し、得られた溶液を滅菌し血液と等張にすることによって製造することができる。本発明の注射用組成物は、一般的に０．１から５質量％の活性化合物を含有する。
【００６０】
直腸投与に適切な医薬組成物は、単回投与坐剤の形態が好ましい。これらは、式Ｉの化合物を１つ又はそれ以上の従来の固体担体、例えば、ココアバターなどと混合し、得られる混合物を成形することによって製造することができる。
【００６１】
皮膚への局所使用に適切な医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、スプレー剤、エーロゾル剤又はオイルの形態が好ましい。使用可能な担体はワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール類及び２つ又はそれ以上のこれらの物質の組合せである。有効成分は、一般的に組成物の０．１から１５質量％の濃度、例えば、０．５から２質量％で存在する。
【００６２】
経皮投与も、また可能である。経皮用途に適切な医薬組成物は、患者の表皮との長期の密な接触に適切な単一硬膏の形態があり得る。このような硬膏は、水溶液の形態で有効成分を適切に含有し、この水溶液は、必要によりバッファリングされ、接着剤に溶解及び／又は分散されるか、又はポリマー中に分散される。適切な有効成分濃度は、約１％から３５％、好ましくは３％から１５％である。特別な可能性として、有効成分が、例えば、Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) に記載のエレクトロトランスポート又はイオントフォレシスによって放出される。
【００６３】
式Ｉの化合物は、代謝障害に対する好ましい効果により区別される。これらは脂質と糖質代謝に有益な影響を与え、特にトリグリセリドレベルを低下させ、そしてＩＩ型糖尿病及びアテローム性動脈硬化症、並びにその多様な続発症の予防と治療に適切である。
【００６４】
他の薬剤との併用
本発明の化合物は、単独で、又は１つ又はそれ以上の更なる薬理活性物質と併用して投与することができる。特に、本発明の化合物は、類似の薬理作用を有する有効成分と併用して投与することができる。例えば、これらは代謝障害又はそれと高頻度に併発する障害に対して、好ましい効果を有する有効成分と併用して投与することができる。
このような薬剤の例は：
１．血糖を降下させる薬剤、抗糖尿病薬、
２．異常脂質血症の治療用の有効成分、
３．抗アテローム性動脈硬化性薬剤、
４．抗肥満剤、
５．抗炎症性有効成分、
６．悪性腫瘍治療用の有効成分、
７．抗血栓性有効成分、
８．高血圧の治療用の有効成分、
９．心不全の治療用の有効成分、及び
１０．糖尿病起因又は糖尿病随伴合併症の治療及び／又は予防用の有効成分、
１１．神経変性疾患の治療用の有効成分、
１２．中枢神経系障害の治療用の有効成分、
１３．薬物、ニコチン及びアルコール依存症の治療用の有効成分、
１４．鎮痛薬、
である。
【００６５】
それらは、特に活性の相乗的増強のために、本発明の式Ｉの化合物と併用することができる。有効成分併用物の投与は、患者に対する有効成分の分離投与によるか、又は複数の有効成分が１つの医薬製剤に存在する併用製品の形態で実施することができる。
【００６６】
配合剤に特に適切な更なる有効成分は：Rote Liste 2006, Chapter 12に記載の全ての抗糖尿病薬；Rote Liste 2006, Chapter 1に記載の全ての減量薬／食欲抑制薬；Rote Liste 2006, Chapter 58に記載の全ての脂質低下薬である。これらは、特に活性の相乗的増強のために、本発明の式Ｉの化合物と併用することができる。この活性化合物配合剤は、患者に対する活性化合物の分離投与によるか、又は複数の活性化合物が１つの医薬製剤に存在する配合剤の形態で投与することができる。以下に記載の活性化合物の大部分は、USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001に開示されている。
【００６７】
抗糖尿病薬としては、例えば、Lantus（登録商標）（www.lantus.com参照）又は ＨＭＲ１９６４、又はＷＯ第２００５００５４７７号（Novo Nordisk）に記載のものなどのインスリン及びインスリン誘導体；速効性インスリン（ＵＳＰ第６,２２１,６３３号）；例えば、Exubera（登録商標）のような吸入インスリン；又は、例えば、ＩＮ−１０５（Nobex）又は Oral-lynTM(Generex Biotechnology)などの経口インスリン；例えば、Exenatide、Liraglutide、又はNovo Nordisk A/SによるＷＯ第９８／０８８７１号若しくはＷＯ第２００５０２７９７８号、ZealandによるＷＯ第０１／０４１５６号、又はBeaufour-IpsenによるＷＯ第００／３４３３１号に開示のものなどのＧＬＰ−１誘導体；酢酸プラムリンチド（Symlin; Amylin Pharmaceuticals）；及び更に経口で有効な血糖降下有効成分が挙げられる。
【００６８】
活性化合物としては、好ましくは：
スルホニル尿素類、
ビグアニジン類、
メグリチニド類、
オキサジアゾリジンジオン類、
チアゾリジンジオン類、
グルコシダーゼ阻害剤、
グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、
グルカゴン拮抗薬、
グルコキナーゼアクチベーター、
フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、
グルコーストランスポーター４（ＧＬＵＴ４）のモジュレーター、
グルタミン阻害剤：フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）、
ＧＬＰ−１作動薬、
カリウムチャンネル開口薬、例えば、Novo Nordisk A/SによりＷＯ第９７／２６２６５号及びＷＯ第９９／０３８６１号に開示されているもの、
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤、
インスリン増感剤、
グルコネオゲネシス及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、
グルコース取込み、グルコース輸送及びグルコース逆吸収のモジュレーター、
１１β−ＨＳＤ１の阻害剤、
蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の阻害剤、
ナトリウム／グルコース共輸送体１又は２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）のモジュレーター、
抗高脂血症性有効成分や抗脂血有効成分などの脂質代謝を変える化合物、
食物取込みと食物吸収を低下させる化合物、
熱発生を増加させる化合物、
ＰＰＡＲとＰＸＲモジュレーター、及び
ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する有効成分、
が挙げられる。
【００６９】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン又はＬ−６５９６９９などのＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤と併用して投与される。
【００７０】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、エゼチミベ、チクエシド、パマクエシド、ＦＭ−ＶＰ４（シトスタノール／カンペステロールアスコルビルホスフェート；Forbes Medi-Tech によるＷＯ第２００５０４２６９２号）、ＭＤ−０７２７（Microbia Inc. によるＷＯ第２００５０２１４９７号）などのコレステロール吸収阻害剤、又はＷＯ第２００２０６６４６４号（Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.）、ＷＯ第２００５０６２８２４号（Merck & Co.）若しくはＷＯ第２００５０６１４５１号及びＷＯ第２００５０６１４５２号（AstraZeneca AB）に記載の化合物と併用して投与される。
【００７１】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＧＩ２６２５７０、Ｒ−４８３又はＣＳ−０１１（リボグリタゾン）などのＰＰＡＲガンマ作動薬と併用して投与される。
【００７２】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＧＷ９５７８、ＧＷ−５９０７３５、Ｋ−１１１、ＬＹ−６７４、ＫＲＰ−１０１又はＤＲＦ−１０９４５などのＰＰＡＲアルファ作動薬と併用して投与される。
【００７３】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ムラグリタザル、テサグリタザル、ナベグリタザル、ＬＹ−５１０９２９、ＯＮＯ−５１２９、Ｅ−３０３０、又はＷＯ第００／６４８８８号、ＷＯ第００／６４８７６号、ＷＯ第０３／０２０２６９号、ＷＯ第２００４０７５８９１号、ＷＯ第２００４０７６４０２号、ＷＯ第２００４０７５８１５号、ＷＯ第２００４０７６４４７号、ＷＯ第２００４０７６４２８号、ＷＯ第２００４０７６４０１号、ＷＯ第２００４０７６４２６号、ＷＯ第２００４０７６４２７号、ＷＯ第２００６０１８１１８号、ＷＯ第２００６０１８１１５号及びＷＯ第２００６０１８１１６号に、若しくはJ.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005に記載の混合ＰＰＡＲアルファ／ガンマ作動薬と併用して投与される。
【００７４】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＧＷ−５０１５１６又はＷＯ第２００５０９７７６２号、ＷＯ第２００５０９７７８６号、ＷＯ第２００５０９７７６３号及びＷＯ第２００６０２９６９９号に記載のＰＰＡＲデルタ作動薬と併用して投与される。
【００７５】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、メタグリダセンと、又はＭＢＸ−２０４４若しくは他の部分ＰＰＡＲガンマ作動薬／拮抗薬と併用して投与される。
【００７６】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、フェノフィブラート、クロフィブラート又はベザフィブラートなどのフィブラートと併用して投与される。
【００７７】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、インプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７又はＷＯ第２００５０８５２２６号に記載のものなどのＭＴＰ阻害剤と併用して投与される。
【００７８】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トルセトラピブ又はＪＴＴ−７０５などのＣＥＴＰ阻害剤と併用して投与される。
【００７９】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＨＭＲ１７４１又はＤＥ第１０  ２００５  ０３３０９９．１号及びＤＥ第１０  ２００５  ０３３１００．９号に記載のものなどの胆汁酸吸収阻害剤（例えば、ＵＳＰ第６,２４５,７４４号、ＵＳＰ第６,２２１,８９７号又はＷＯ第００／６１５６８号）と併用して投与される。
【００８０】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、コレスチラミン又はコレセベラムなどの重合体の胆汁酸吸着剤と併用して投与される。
【００８１】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＨＭＲ１１７１、ＨＭＲ１５８６又はＷＯ第２００５０９７７３８号に記載のものなどのＬＤＬ受容体誘導剤（ＵＳＰ第６,３４２,５１２号）と併用して投与される。
【００８２】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、Omacor（登録商標）（オメガ−３脂肪酸類；エイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸の高濃縮エチルエステル）と併用して投与される。
【００８３】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、アバシミベなどのＡＣＡＴ阻害剤と併用して投与される。
【００８４】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＯＰＣ−１４１１７、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロチン又はセレンなどの抗酸化剤と併用して投与される。
【００８５】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ビタミンＢ６又はビタミンＢ１２などのビタミンと併用して投与される。
【００８６】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、イブロリピム（ＮＯ−１８８６）などのリポ蛋白質リパーゼモジュレーターと併用して投与される。
【００８７】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＳＢ−２０４９９０などのＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤と併用して投与される。
【００８８】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＢＭＳ−１８８４９４又はＷＯ第２００５０７７９０７号に記載のスクアレンシンターゼ阻害剤と併用して投与される。
【００８９】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ゲムカベン（ＣＩ−１０２７）などのリポ蛋白質（ａ）拮抗薬と併用して投与される。
【００９０】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ニコチン酸などのＨＭ７４Ａ受容体作動薬と併用して投与される。
【００９１】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、オルリスタット又はセチリスタット（ＡＴＬ−９６２）などのリパーゼ阻害剤と併用して投与される。
【００９２】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、インスリンと併用して投与される。
【００９３】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリドなどのスルホニル尿素と併用して投与される。
【００９４】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、メトホルミンなどのビグアニドと併用して投与される。
【００９５】
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、レパグリニド又はナテグリニドなどのメグリチニドと併用して投与される。
【００９６】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はDr. Reddy's Research FoundationによるＷＯ第９７／４１０９７号に開示されている化合物、特に５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］−フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンなどのチアゾリジンジオンと併用して投与される。
【００９７】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ミグリトール又はアカルボースなどのα−グルコシダーゼ阻害剤と併用して投与される。
【００９８】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニドなどのベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する有効成分と併用して投与される。
【００９９】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、上記化合物の２つ以上と併用して、例えば、スルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボース、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチンなどと併用して投与される。
【０１００】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＰＳＮ−３５７又はＦＲ第２５８９００号、又はＷＯ第２００３０８４９２２号、ＷＯ第２００４００７４５５号、ＷＯ第２００５０７３２２９−３１号若しくはＷＯ第２００５０６７９３２号に記載のグリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤と併用して投与される。
【０１０１】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、Ａ−７７００７７、ＮＮＣ−２５−２５０４、又はＷＯ第２００４１００８７５号若しくはＷＯ第２００５０６５６８０号に記載のグルカゴン受容体拮抗薬と併用して投与される。
【０１０２】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＲＯ−４３８９６２０、ＬＹ−２１２１２６０（ＷＯ第２００４０６３１７９号）、ＰＳＮ−１０５、ＰＳＮ−１１０、ＧＫＡ−５０、又は、例えば、ProsidionによるＷＯ第２００４０７２０３１号、ＷＯ第２００４０７２０６６号、ＷＯ第０５１０３０２１号若しくはＷＯ第０６０１６１７８号に記載のもの、RocheによるＷＯ第０００５８２９３号、ＷＯ第００１８３４６５号、ＷＯ第００１８３４７８号、ＷＯ第００１８５７０６号、ＷＯ第００１８５７０７号、ＷＯ第０１０４４２１６号、ＧＢ０２３８５３２８号、ＷＯ第０２００８２０９号、ＷＯ第０２０１４３１２号、ＷＯ第０２４６１７３号、ＷＯ第０２４８１０６号、ＤＥ第１０２５９７８６号、ＷＯ第０３０９５４３８号、ＵＳＰ第０４０６７９３９号若しくはＷＯ第０４０５２８６９号に記載のもの、Novo NordiskによるＥＰ第１５３２９８０号、ＷＯ第０３０５５４８２号、ＷＯ第０４００２４８１号、ＷＯ第０５０４９０１９号、ＷＯ第０５０６６１４５号若しくはＷＯ第０５１２３１３２号に記載のもの、Merck/BanyuによるＷＯ第０３０８０５８５号、ＷＯ第０３０９７８２４号、ＷＯ第０４０８１００１号、  ＷＯ第０５０６３７３８号若しくはＷＯ第０５０９０３３２号に記載のもの、Eli LillyによるＷＯ第０４０６３１９４号に記載のもの、又はAstra ZenecaによるＷＯ第０１０２０３２７号、ＷＯ第０３０００２６２号、ＷＯ第０３０００２６７号、ＷＯ第０３０１５７７４号、ＷＯ第０４０４５６１４号、ＷＯ第０４０４６１３９号、ＷＯ第０５０４４８０１号、ＷＯ第０５０５４２００号、ＷＯ第０５０５４２３３号、ＷＯ第０５０５６５３０号、ＷＯ第０５０８０３５９号、ＷＯ第０５０８０３６０号若しくはＷＯ第０５１２１１１０号に記載のものなどの、グルコキナーゼの活性化剤と併用して投与される。
【０１０３】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＦＲ第２２５６５４号などのグリコネオゲネシスの阻害剤と併用して投与される。
【０１０４】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＣＳ−９１７などのフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（ＦＢＰアーゼ）の阻害剤と併用して投与される。
【０１０５】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＫＳＴ−４８ (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)) などのグルコーストランスポーター４（ＧＬＵＴ４）のモジュレーターと併用して投与される。
【０１０６】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００４１０１５２８号に記載のグルタミン：フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）の阻害剤と併用して投与される。
【０１０７】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ビルダグリプチン（ＬＡＦ−２３７）、シタグリプチン（ＭＫ−０４３１）、サキサグリプチン（ＢＭＳ−４７７１１８）、ＧＳＫ−８２３０９３、ＰＳＮ−９３０１、ＳＹＲ−３２２、ＳＹＲ−６１９、ＴＡ−６６６６、ＴＳ−０２１、ＧＲＣ−８２００、ＧＷ−８２５９６４Ｘ、又はＷＯ第２００３０７４５００号、ＷＯ第２００３１０６４５６号、ＷＯ第２００４５０６５８号、ＷＯ第２００５０５８９０１号、ＷＯ第２００５０１２３１２号、ＷＯ第２００５／０１２３０８号、ＰＣＴ／ＥＰ第２００５／００７８２１号、ＰＣＴ／ＥＰ第２００５／００８００５号、ＰＣＴ／ＥＰ第２００５／００８００２号、ＰＣＴ／ＥＰ第２００５／００８００４号、ＰＣＴ／ＥＰ第２００５／００８２８３号、ＤＥ第１０  ２００５  ０１２８７４．２号若しくはＤＥ第１０  ２００５  ０１２８７３．４号に記載のものなどの、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤と併用して投与される。
【０１０８】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＢＶＴ−２７３３、又は、例えば、ＷＯ第２００１９００９０−９４号、ＷＯ第２００３４３９９９号、ＷＯ第２００４１１２７８２号、ＷＯ第２００３４４０００号、ＷＯ第２００３４４００９号、ＷＯ第２００４１１２７７９号、ＷＯ第２００４１１３３１０号、ＷＯ第２００４１０３９８０号、ＷＯ第２００４１１２７８４号、ＷＯ第２００３０６５９８３号、ＷＯ第２００３１０４２０７号、ＷＯ第２００３１０４２０８号、ＷＯ第２００４１０６２９４号、ＷＯ第２００４０１１４１０号、ＷＯ第２００４０３３４２７号、ＷＯ第２００４０４１２６４号、ＷＯ第２００４０３７２５１号、ＷＯ第２００４０５６７４４号、ＷＯ第２００４０６５３５１号、ＷＯ第２００４０８９３６７号、ＷＯ第２００４０８９３８０号、ＷＯ第２００４０８９４７０−７１号、ＷＯ第２００４０８９８９６号、ＷＯ第２００５０１６８７７号若しくはＷＯ第２００５０９７７５９号に記載のものなどの、１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１β−ＨＳＤ１）の阻害剤と併用して投与される。
【０１０９】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００１１９８３０−３１号、ＷＯ第２００１１７５１６号、ＷＯ第２００４５０６４４６号、ＷＯ第２００５０１２２９５号、ＰＣＴ／ＥＰ第２００５／００５３１１号、ＰＣＴ／ＥＰ第２００５／００５３２１号、ＰＣＴ／ＥＰ第２００５／００７１５１号、ＰＣＴ／ＥＰ第２００５／号若しくはＤＥ第１０  ２００４  ０６０５４２．４号に記載の、蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の阻害剤と併用して投与される。
【０１１０】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＫＧＡ−２７２７、Ｔ−１０９５及びＳＧＬ−００１０、又は、例えば、ＷＯ第２００４００７５１７号、ＷＯ第２００４５２９０３号、ＷＯ第２００４５２９０２号、ＷＯ第２００５１２１１６１号、ＷＯ第２００５０８５２３７号、ＪＰ第２００４３５９６３０号若しくはA. L. Handlon による Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540に記載のナトリウム／グルコース共輸送体１若しくは２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）のモジュレーターと併用して投与される。
【０１１１】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第０１／１７９８１号、ＷＯ第０１／６６５３１号、ＷＯ第２００４０３５５５０号、ＷＯ第２００５０７３１９９号又はＷＯ第０３／０５１８４２号に記載のものなどの、ホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）の阻害剤と併用して投与される。
【０１１２】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第１９９９４６２６２号、ＷＯ第２００３７２１９７号、ＷＯ第２００３０７２１９７号又はＷＯ第２００５０４４８１４号に記載のものなどの、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害剤と併用して投与される。
【０１１３】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００４０７４２８８号に記載のものなどの、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰ第ＣＫ）の阻害剤と併用して投与される。
【０１１４】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＵＳＰ第２００５２２２２２０号、ＷＯ第２００４０４６１１７号、ＷＯ第２００５０８５２３０号、ＷＯ第２００５１１１０１８号、ＷＯ第２００３０７８４０３号、ＷＯ第２００４０２２５４４号、ＷＯ第２００３１０６４１０号、ＷＯ第２００５０５８９０８号、ＵＳＰ第２００５０３８０２３号、ＷＯ第２００５００９９９７号、ＵＳＰ第２００５０２６９８４号、ＷＯ第２００５０００８３６号、ＷＯ第２００４１０６３４３号、ＥＰ第１４６００７５号、ＷＯ第２００４０１４９１０号、ＷＯ第２００３０７６４４２号、ＷＯ第２００５０８７７２７号又はＷＯ第２００４０４６１１７号に記載のものなどの、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３ベータ（ＧＳＫ−３ベータ）の阻害剤と併用して投与される。
【０１１５】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ルボキシスタウリンなどの蛋白質キナーゼＣベータ（ＰＫＣベータ）の阻害剤と併用して投与される。
【０１１６】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、アボセンタン（ＳＰＰ−３０１）などのエンドセリン−Ａ受容体拮抗薬と併用して投与される。
【０１１７】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００１０００６１０号、ＷＯ第２００１０３０７７４号、ＷＯ第２００４０２２５５３号又はＷＯ第２００５０９７１２９号に記載のものなどの「Ｉ−カッパＢキナーゼ」の阻害剤（ＩＫＫ阻害剤）と併用して投与される。
【０１１８】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００５０９０３３６号に記載のグルココルチコイド受容体のモジュレーターと併用して投与される。
【０１１９】
本発明の更なる実施態様において、式Ｉの化合物は、以下の物質：
ＣＡＲＴモジュレーター（「コカイン−アンフェタミン制御転写産物はマウスのエネルギー代謝、不安及び胃内容排出に影響する」、 Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558参照）；
ＮＰＹ拮抗薬、例えば、｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］シクロヘキシルメチル｝ナフタレン−１−スルホンアミド塩酸塩（ＣＧＰ７１６８３Ａ）など；
ペプチドＹＹ３−３６（ＰＹＹ３−３６）又は類似化合物、例えば、ＣＪＣ−１６８２（Ｃｙｓ３４を介してヒト血清アルブミンと結合したＰＹＹ３−３６）、ＣＪＣ−１６４３（血清アルブミンにインビボで結合するＰＹＹ３−３６の誘導体）又はＷＯ第２００５０８０４２４号に記載のものなど；
【０１２０】
カンナビノイド受容体１拮抗薬、例えば、リモナバント、ＳＲ１４７７７８、又は、例えば、ＥＰ第０６５６３５４号、ＷＯ第００／１５６０９号、ＷＯ第０２／０７６９４９号、ＷＯ第２００５０８０３４５号、ＷＯ第２００５０８０３２８号、ＷＯ第２００５０８０３４３号、ＷＯ第２００５０７５４５０号、ＷＯ第２００５０８０３５７号、ＷＯ第２００１７０７００号、ＷＯ第２００３０２６６４７−４８号、ＷＯ第２００３０２７７６号、ＷＯ第２００３０４０１０７号、ＷＯ第２００３００７８８７号、ＷＯ第２００３０２７０６９号、ＵＳＰ第６,５０９,３６７号、ＷＯ第２００１３２６６３、ＷＯ第２００３０８６２８８号、ＷＯ第２００３０８７０３７号、ＷＯ第２００４０４８３１７号、ＷＯ第２００４０５８１４５号、ＷＯ第２００３０８４９３０号、ＷＯ第２００３０８４９４３号、ＷＯ第２００４０５８７４４号、ＷＯ第２００４０１３１２０号、ＷＯ第２００４０２９２０４号、ＷＯ第２００４０３５５６６号、ＷＯ第２００４０５８２４９号、ＷＯ第２００４０５８２５５号、ＷＯ第２００４０５８７２７号、ＷＯ第２００４０６９８３８号、ＵＳＰ第２００４０２１４８３７号、ＵＳＰ第２００４０２１４８５５号、ＵＳＰ第２００４０２１４８５６号、ＷＯ第２００４０９６２０９号、ＷＯ第２００４０９６７６３号、ＷＯ第２００４０９６７９４号、ＷＯ第２００５０００８０９号、ＷＯ第２００４０９９１５７号、ＵＳＰ第２００４０２６６８４５号、ＷＯ第２００４１１０４５３号、ＷＯ第２００４１０８７２８号、ＷＯ第２００４０００８１７号、ＷＯ第２００５０００８２０号、ＵＳＰ第２００５０００９８７０号、ＷＯ第２００５００９７４号、ＷＯ第２００４１１１０３３−３４号、ＷＯ第２００４１１０３８−３９号、ＷＯ第２００５０１６２８６号、ＷＯ第２００５００７１１１号、ＷＯ第２００５００７６２８号、ＵＳＰ第２００５００５４６７９号、ＷＯ第２００５０２７８３７号、ＷＯ第２００５０２８４５６号、ＷＯ第２００５０６３７６１−６２号、ＷＯ第２００５０６１５０９号若しくはＷＯ第２００５０７７８９７号に記載のものなど；
【０１２１】
ＭＣ４作動薬（例えば、［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボキサミド（ＷＯ第０１／９１７５２号））、又はＬＢ５３２８０、ＬＢ５３２７９、ＬＢ５３２７８若しくはＴＨＩＱ、ＭＢ２４３、ＲＹ７６４、ＣＨＩＲ−７８５、ＰＴ−１４１、又はＷＯ第２００５０６０９８５号、ＷＯ第２００５００９９５０号、ＷＯ第２００４０８７１５９号、ＷＯ第２００４０７８７１７号、ＷＯ第２００４０７８７１６号、ＷＯ第２００４０２４７２０号、ＵＳＰ第２００５０１２４６５２号、ＷＯ第２００５０５１３９１号、ＷＯ第２００４１１２７９３号、ＷＯＵＳＰ第２００５０２２２０１４号、ＵＳＰ第２００５０１７６７２８号、ＵＳＰ第２００５０１６４９１４号、ＵＳＰ第２００５０１２４６３６号、ＵＳＰ第２００５０１３０９８８号、ＵＳＰ第２００４０１６７２０１号、ＷＯ第２００４００５３２４号、ＷＯ第２００４０３７７９７号、ＷＯ第２００５０４２５１６号、ＷＯ第２００５０４０１０９号、ＷＯ第２００５０３０７９７号、ＵＳＰ第２００４０２２４９０１号、ＷＯ第２００５０１９２１号、ＷＯ第２００５０９１８４号、ＷＯ第２００５０００３３９号、ＥＰ第１４６００６９号、ＷＯ第２００５０４７２５３号、ＷＯ第２００５０４７２５１号、ＥＰ第１５３８１５９号、ＷＯ第２００４０７２０７６号、ＷＯ第２００４０７２０７７号若しくはＷＯ第２００６０２４３９０号に記載のもの；
【０１２２】
オレキシン受容体拮抗薬（例えば、１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿素塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ）、又は、例えば、ＷＯ第２００１９６３０２号、ＷＯ第２００１８５６９３号、ＷＯ第２００４０８５４０３号若しくはＷＯ第２００５０７５４５８号に記載のもの）；
ヒスタミンＨ３受容体作動薬（例えば、３−シクロヘキシル−１−（４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−プロパン−１−オン蓚酸塩（ＷＯ第００／６３２０８号）又はＷＯ第２０００６４８８４号、ＷＯ第２００５０８２８９３号に記載のもの）；
ＣＲＦ拮抗薬（例えば、［２−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン（ＷＯ第００／６６５８５号））；
ＣＲＦＢＰ拮抗薬（例えば、ウロコルチン）；
ウロコルチン作動薬；
β３作動薬（例えば、１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エタノール塩酸塩（ＷＯ第０１／８３４５１号）など）；
【０１２３】
ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）作動薬；
ＭＣＨ（メラニン凝集ホルモン）受容体拮抗薬（例えば、ＮＢＩ−８４５、Ａ−７６１、Ａ−６６５７９８、Ａ−７９８、ＡＴＣ−０１７５、Ｔ−２２６２９６、Ｔ−７１、ＧＷ−８０３４３０、又はＷＯ第２００３／１５７６９号、ＷＯ第２００５０８５２００号、ＷＯ第２００５０１９２４０号、ＷＯ第２００４０１１４３８号、ＷＯ第２００４０１２６４８号、ＷＯ第２００３０１５７６９号、ＷＯ第２００４０７２０２５号、ＷＯ第２００５０７０８９８号、ＷＯ第２００５０７０９２５号、ＷＯ第２００６０１８２８０号、ＷＯ第２００６０１８２７９号、ＷＯ第２００４０３９７８０号、ＷＯ第２００３０３３４７６号、ＷＯ第２００２００６２４５号、ＷＯ第２００２００２７４４号、ＷＯ第２００３００４０２７号若しくはＦＲ第２８６８７８０号に記載の化合物など）；
ＣＣＫ−Ａ作動薬（例えば、｛２−［４−（４−クロロ−２、５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−５，７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩（ＷＯ第９９／１５５２５号）、ＳＲ−１４６１３１（ＷＯ第０２４４１５０号）又はＳＳＲ−１２５１８０など）；
セロトニン再取り込み阻害剤（例えばデクスフェンフルラミン）；
セロトニンとノルアドレナリン作動化合物の混合物（例えば、ＷＯ第００／７１５４９号）；
【０１２４】
５−ＨＴ受容体作動薬、例えば、１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジン蓚酸塩（ＷＯ第０１／０９１１１号）；
５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬（例えば、ＡＰＤ−３５６、ＢＶＴ−９３３、又はＷＯ第２０００７７０１０号、ＷＯ第２００７７００１−０２号、ＷＯ第２００５０１９１８０号、ＷＯ第２００３０６４４２３号、ＷＯ第２００２４２３０４号若しくはＷＯ第２００５０８２８５９号に記載のものなど）；
５−ＨＴ６受容体拮抗薬、例えば、ＷＯ第２００５０５８８５８号に記載のものなど；
ボンベシン受容体作動薬（ＢＲＳ−３作動薬）；
ガラニン受容体拮抗薬；
成長ホルモン（例えば、ヒト成長ホルモン又はＡＯＤ−９６０４）；
成長ホルモン放出化合物（ｔ−ブチル６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノ−エチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート（ＷＯ第０１／８５６９５号））；
成長ホルモン分泌促進因子受容体拮抗薬（グレリン拮抗薬）、例えば、Ａ−７７８１９３又はＷＯ第２００５０３０７３４号に記載のものなど；
ＴＲＨ作動薬（例えば、ＥＰ第０  ４６２  ８８４号参照）；
脱共役蛋白質２又は３モジュレーター；
レプチン作動薬(例えば、Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya- Arena, Marina; Grasso, Patricia. 肥満治療の可能性のある方法としてのレプチン作動薬. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881を参照);
【０１２５】
ＤＡ作動薬（ブロモクリプチン又はDoprexin）；
リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えば、ＷＯ第００／４０５６９号に記載のものなど）；
ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）の阻害剤、例えば、ＵＳＰ第２００４／０２２４９９７号、ＷＯ第２００４０９４６１８号、ＷＯ第２０００５８４９１号、ＷＯ第２００５０４４２５０号、ＷＯ第２００５０７２７４０号、ＪＰ第２００５２０６４９２号又はＷＯ第２００５０１３９０７号に記載のものなど；
脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）の阻害剤、例えば、Ｃ７５又はＷＯ第２００４００５２７７号に記載のものなど；
オキシントモジュリン；
オレイル−エストロン、又は、例えば、ＫＢ−２１１５又はＷＯ第２００５８２７９号、ＷＯ第２００１７２６９２号、ＷＯ第２００１９４２９３号、ＷＯ第２００３０８４９１５号、ＷＯ第２００４０１８４２１号若しくはＷＯ第２００５０９２３１６号に記載の甲状腺ホルモン受容体作動薬；
と併用して投与される。
【０１２６】
本発明の１つの実施態様において、更なる有効成分はレプチンである；  例えば、“Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622を参照。
【０１２７】
本発明の１つの実施態様において、更なる有効成分はデキサンフェタミン又はアンフェタミンである。
【０１２８】
本発明の１つの実施態様において、更なる有効成分はフェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
【０１２９】
本発明の別の実施態様において、更なる有効成分はシブトラミンである。
【０１３０】
本発明の１つの実施態様において、更なる有効成分はマジンドール又はフェンテルミンである。
【０１３１】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、増量剤、好ましくは不溶性増量剤（例えば、イナゴマメ／Caromax（登録商標）(Zunft H J; et al. Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)と併用して投与される。Caromax（登録商標）はNutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main製のイナゴマメ含有製品である)。Caromax（登録商標）との併用は、１つの製剤で、又は式Ｉの化合物とCaromax（登録商標）の分離投与により可能である。これに関連して、Caromax（登録商標）は、例えば、ベーカリー製品又はムースリ・バーなどの食品の形態でも投与することができる。
【０１３２】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００３／０７７９４９号又はＷＯ第２００５０１２４８５号に記載のＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤と併用して投与される。
【０１３３】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００４０９４４２９号に記載のＮＡＲ−１（ニコチン酸受容体）作動薬と併用して投与される。
【０１３４】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＵＳＰ第２００５／１４３４４８号に記載のＣＢ２（カンナビノイド受容体）作動薬と併用して投与される。
【０１３５】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００５１０１９７９号に記載のヒスタミン１作動薬と併用して投与される。
【０１３６】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、ＷＯ第２００６０１７５０４号に記載のブプロピオンと併用して投与される。
【０１３７】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００５１０７８０６号又はＷＯ第２００４０９４４２９号に記載のオピオイド拮抗薬と併用して投与される。
【０１３８】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００２０２５１３号、ＷＯ第２００２／０６４９２号、ＷＯ第２００２０４０００８号、ＷＯ第２００２０４００２２号又はＷＯ第２００２０４７６７０号に記載の、中性エンドペプチダーゼ阻害剤と併用して投与される。
【０１３９】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００２０４７６７０号に記載のＮＰＹ阻害剤（ニューロペプチドＹ）と併用して投与される。
【０１４０】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００３０９２６９４号に記載のナトリウム／水素交換阻害剤と併用して投与される。
【０１４１】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００５０９０３３６号に記載のグルココルチコイド受容体のモジュレーターと併用して投与される。
【０１４２】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００４０９４４２９号に記載のニコチン受容体作動薬と併用して投与される。
【０１４３】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００２０５３１４０号に記載のＮＲＩ（ノルエピネフリン再取り込み阻害剤）と併用して投与される。
【０１４４】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、セゲリン（segeline）、又は、例えば、ＷＯ第２００２０５３１４０号に記載のＭＯＡ（Ｅ−ベータ−メトキシアクリレート）と併用して投与される。
【０１４５】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、クロピドロゲル（clopidrogel）などの抗血栓性有効成分と併用して投与される。
【０１４６】
本発明の化合物及び１つ又はそれ以上の上記の化合物、並びに場合により１つ又はそれ以上の更なる薬理学的に活性な物質の適切な併用は、本発明の範囲に包含されることを意味する。
【０１４７】
上記の開発コードのいくつかの化学式を以下に示す。
【化２】
2009510144.tif 000004
【０１４８】
【化３】
2009510144.tif 000005
【０１４９】
【化４】
2009510144.tif 000006
【０１５０】
【化５】
2009510144.tif 000007
【０１５１】
【化６】
2009510144.tif 000008
【０１５２】
化合物の活性は、以下のようにテストされた。
細胞ＰＰＡＲアルファのアッセイにおけるＰＰＡＲ作動薬のＥＣ５０値の測定
原理
ヒトＰＰＡＲアルファに結合し、作動薬様にそれを活性化する物質の効力は、本明細書でＰＰＡＲアルファレポーター細胞株と呼ばれる、安定にトランスフェクションされたＨＥＫ細胞株（ＨＥＫ＝ヒト胎児腎臓）を用いて測定された。それには２つの遺伝要素が含まれ、ルシフェラーゼレポーター要素（ｐデルタＭ−ＧＡＬ４−Ｌｕｃ−Ｚｅｏ）と、ＰＰＡＲアルファリガンドに依存するルシフェラーゼレポーター要素の発現を仲介する、ＰＰＡＲアルファ融合蛋白質（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）である。安定的で構成的に発現された融合蛋白質ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤは、ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株の細胞核において、ＧＡＬ４蛋白質部分を介して細胞株のゲノムに安定的に融合された、ルシフェラーゼレポーター要素のＧＡＬ４ＤＮＡ結合モチーフの５’−上流に結合する。もし脂肪酸除去ウシ胎児血清（ｃｓ−ＦＣＳ）がアッセイに用いられるならば、ＰＰＡＲアルファリガンドの存在なしでは、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現は単に弱いものである。ＰＰＡＲアルファリガンドは、ＰＰＡＲアルファ融合蛋白質に結合してこれを活性化し、それによってルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を刺激する。形成されたルシフェラーゼは、適切な基質を経由して化学発光法によって検出し得る。
【０１５３】
ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株の構築
ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株は２段階で調製された。先ず、ルシフェラーゼレポーター要素が構築され、ＨＥＫ細胞に安定的にトランスフェクションされた。この目的のために、酵母転写因子ＧＡＬ４（登録番号＃ＡＦ２６４７２４）の５つの結合部位が、６８個の塩基対の長さの最小限ＭＭＴＶプロモータ（登録番号＃Ｖ０１１７５）の５’−上流にクローン化された。最小限ＭＭＴＶプロモータ部位は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる十分な転写を可能にするために、ＣＣＡＡＴボックスとＴＡＴＡ要素を含んでいる。ＧＡＬ４−ＭＭＴＶ構築物のクローン化とシーケンシングは、J. Sambrookらの記述と同様に行われた（Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1998）。次に、完全なPhotinus pyralis遺伝子（登録番号＃Ｍ１５０７７）は、ＧＡＬ４−ＭＭＴＶ要素の３’−下流にクローン化された。シーケンシング後に、５つのＧＡＬ４結合部位、ＭＭＴＶプロモーター及びルシフェラーゼ遺伝子から成るルシフェラーゼレポーター要素は、プラスミドｐデルタＭ−ＧＡＬ４−Ｌｕｃ−Ｚｅｏを得るために、ゼオシン抵抗性を与えるプラスミドに再クローン化された。このベクターは、F. M. Ausubelらによって発表されたものに従ってＨＥＫ細胞にトランスフェクションされた（Current protocols in molecular biology, Vol. 1-3, John Wiley & Sons, Inc., 1995）。そして、ゼオシン含有培地（０．５ｍｇ／ｍｌ）が、ルシフェラーゼ遺伝子の非常に低い基本的発現を示す、適切な安定細胞クローンを選択するのに使われた。
第２の段階では、ＰＰＡＲアルファ融合蛋白質（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）が、前述の安定細胞クローンに導入された。この目的のために、先ずグルココルチコイド受容体（登録番号＃Ｐ０４１５０）のＮ末端７６アミノ酸をコードするｃＤＮＡが、酵母転写因子ＧＡＬ４（登録番号＃Ｐ０４３８６）の１から１４７のアミノ酸をコードするｃＤＮＡ部位に連結された。ヒトＰＰＡＲアルファ受容体（アミノ酸Ｓ１６７−Ｙ４６８；登録番号＃Ｓ７４３４９）のリガンド結合領域のｃＤＮＡは、このＧＲ−ＧＡＬ４構築物の３’−末端にクローン化された。この方法で調製された融合構築物（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）は、サイトメガロウイルスプロモータによって構成的発現を可能にするために、プラスミドｐｃＤＮＡ３（Invitrogen）に再クローン化された。このプラスミドは制限エンドヌクレアーゼで線状にされ、また前述のルシフェラーゼレポーター要素を含む細胞クローンに安定的にトランスフェクションされた。ルシフェラーゼレポーター要素を含み、ＰＰＡＲアルファ融合蛋白質（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）を構成的に発現する最終的なＰＰＡＲアルファレポーター細胞株は、ゼオシン（０．５ｍｇ／ｍｌ）とＧ４１８（０．５ｍｇ／ｍｌ）を用いた選択によって単離された。
【０１５４】
アッセイ手順
ＰＰＡＲアルファ作動薬の活性は、以下に示す３日間分析によって測定された。
１日目
ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株は、以下の添加物類と混合されたＤＭＥＭ（＃４１９６５−０３９、Invitrogen）において、８０％のコンフルエンスまで培養された：１０％のｃｓ−ＦＣＳ（ウシ胎児血清；＃ＳＨ−３００６８．０３、Hyclone）、０．５ｍｇ／ｍｌゼオシン（＃Ｒ２５０−０１、Invitrogen）、０．５ｍｇ／ｍｌＧ４１８（＃１０１３６−０２７、Invitrogen）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液（＃１５１４０−１２２、Invitrogen）及び２ｍＭのＬ−グルタミン（＃２５０３０−０２４、Invitrogen）。培養は、５％炭酸ガス存在下、３７℃の条件で、細胞培養インキュベーター中で標準細胞培養ビン（＃３５３６１２、Becton Dickinson）にて行われた。８０％コンフルエントの細胞は、１５ｍｌのＰＢＳ（＃１４１９０−０９４、Invitrogen）で一旦洗浄され、３７℃で２分間、３ｍｌのトリプシン溶液（＃２５３００−０５４、Invitrogen）で処理され、５ｍｌの前述のＤＭＥＭに取り込み、細胞計数装置で計数された。５００,０００細胞／ｍｌに希釈し、透明のプラスチック基板（＃３６１０、Corning Costar）で９６穴マイクロタイタープレートのそれぞれの穴に３５,０００個の細胞を接種した。そのプレートを３７℃、５％炭酸ガス下で２４時間細胞培養した。
２日目
テストされるＰＰＡＲアルファ作動薬は、１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解された。この原液は、５％のｃｓ−ＦＣＳ（＃ＳＨ−３００６８．０３、Hyclone）、２ｍＭのＬ−グルタミン（＃２５０３０−０２４、Invitrogen）及び前述の抗生物質（ゼオシン、Ｇ４１８、ペニシリン及びストレプトマイシン）を混合したＤＭＥＭ（＃４１９６５−０３９、Invitrogen）中に希釈された。
テスト物質は１０μＭから１００ｐＭの１１の異なった濃度範囲でテストされた。より強力な化合物は１μＭから１０ｐＭ、又は１００ｎＭから１ｐＭの濃度範囲でテストされた。
１日目に接種したＰＰＡＲアルファレポーター細胞株の培地は吸引によって完全に取り除かれ、培地中に希釈されたテスト物質は直ちに細胞に加えられた。物質の希釈と添加は、ロボット（Beckman FX）によって行われた。培地に希釈されたテスト物質の最終的な量は、９６穴マイクロタイタープレートの穴当たり１００μｌである。アッセイにおけるＤＭＳＯ濃度は、溶媒の細胞毒作用を防ぐために０．１％ｖ／ｖ未満とした。
それぞれのプレートに標準ＰＰＡＲアルファ作動薬を充填した。この作動薬は、それぞれ個々のプレート中のアッセイの機能を実証するために、１１の異なった濃度に同様希釈された。アッセイプレートは、インキュベーター中、３７℃、５％炭酸ガス下で２４時間インキュベートされた。
３日目
テスト物質で処理されたＰＰＡＲアルファレポーター細胞は、インキュベーターから取り出され、培地は吸引除去された。９６穴マイクロタイタープレートのそれぞれの穴に５０μｌのBright Glo試薬（Promega製）をピペッティングして細胞を溶解した。暗所で１０分間、室温にてインキュベーション後、マイクロタイタープレートを照度計（Wallac製のTrilux）で測定した。マイクロタイタープレートにおける１穴当たりの測定時間は１秒間であった。
【０１５５】
評価
照度計からの生データは、Microsoft社のExcelファイルに転送された。ＰＰＡＲ作動薬の投与効果プロットとＥＣ５０値は、製造会社（ＩＤＢＳ）仕様のXL.Fitプログラムを用いて計算された。
【０１５６】
本出願に記載された実施例１から１９までのＰＰＡＲ作動薬に対して、１００ｎＭから１０μＭ未満までの範囲のＰＰＡＲアルファのＥＣ５０値を測定した。本発明の式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲアルファ受容体を活性化する。
【０１５７】
細胞のＰＰＡＲデルタのアッセイにおけるＰＰＡＲ作動薬のＥＣ５０値の測定
原理
ヒトＰＰＡＲデルタに結合し、それを作動薬様に活性化する物質の効力は、本明細書でＰＰＡＲデルタ細胞株と呼ばれる、安定的にトランスフェクションされたＨＥＫ細胞株（ＨＥＫ＝ヒト胎児腎臓）を用いて分析された。ＰＰＡＲアルファの項で記載されたアッセイと同様に、ＰＰＡＲデルタレポーター細胞株も、また２つの遺伝要素、即ち、ルシフェラーゼレポーター要素（ｐデルタＭ−ＧＡＬ４−Ｌｕｃ−Ｚｅｏ）とＰＰＡＲデルタリガンドに依存するルシフェラーゼレポーター要素の発現を仲介する、ＰＰＡＲデルタ融合蛋白質（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤ）を含有する。安定的で構成的に発現された融合蛋白質ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤは、ＰＰＡＲデルタレポーター細胞株の細胞核において、ＧＡＬ４蛋白質部分を介して細胞株のゲノムに安定的に融合されたルシフェラーゼレポーター要素のＧＡＬ４ＤＮＡ結合モチーフの５’−上流に結合する。もし脂肪酸除去ウシ胎児血清（ｃｓ−ＦＣＳ）がその測定に用いられるならば、ＰＰＡＲデルタリガンドの存在なしでは、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現は単に弱いものである。ＰＰＡＲデルタリガンドは、ＰＰＡＲデルタ融合蛋白質に結合し活性化し、それによってルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を刺激する。形成されたルシフェラーゼは、適切な基質を経由して化学発光法によって検出し得る。
【０１５８】
ＰＰＡＲデルタレポーター細胞株の構築
安定なＰＰＡＲデルタレポーター細胞株の製造は、ルシフェラーゼレポーター要素と安定的にトランスフェクションされた安定なＨＥＫ−細胞クローンに基づいている。この工程は、すでに「ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株の構築」の項で述べた。第２工程で、ＰＰＡＲデルタ融合蛋白質（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤ）は、この細胞クローンに安定的に導入された。この目的のために、グルココルチコイド受容体（登録番号＃Ｐ０４１５０）のＮ末端７６番目のアミノ酸をコードするｃＤＮＡが、酵母転写因子ＧＡＬ４（登録番号＃Ｐ０４３８６）の１から１４７のアミノ酸をコードするｃＤＮＡ部位に連結された。ヒトＰＰＡＲデルタ受容体（アミノ酸Ｓ１３９−Ｙ４４１；登録番号＃Ｌ０７５９２）のリガンド結合領域のｃＤＮＡは、このＧＲ−ＧＡＬ４構築物の３’末端にクローン化された。この方法で調製された融合構築物（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤ）は、サイトメガロウイルスプロモータによって構成的発現を可能にするために、プラスミドｐｃＤＮＡ３（Invitrogen）に再クローン化された。このプラスミドは制限エンドヌクレアーゼで線状にされ、また前述のルシフェラーゼレポーター要素を含む細胞クローンに安定的にトランスフェクションされた。ルシフェラーゼレポーター要素を含み、ＰＰＡＲデルタ融合蛋白質（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤ）を構成的に発現する最終的なＰＰＡＲデルタレポーター細胞株は、ゼオシン（０．５ｍｇ／ｍｌ）とＧ４１８（０．５ｍｇ／ｍｌ）を用いた選択によって単離された。
【０１５９】
アッセイの手順と評価
ＰＰＡＲデルタ作動薬の活性は、ＰＰＡＲデルタレポーター細胞株や特異的ＰＰＡＲデルタレポーター作動薬が、対照試験の効果に対する標準として用いられたことを除いて、３日間分析にて、ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株ですでに記載したのと全く同様の手順で測定された。
【０１６０】
この出願に記載された実施例１から１９のＰＰＡＲ作動薬について、ＰＰＡＲデルタのＥＣ５０値は２００ｎＭから１０μＭ未満までの範囲で測定された。本発明の式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲデルタ受容体を活性化する。
【０１６１】
細胞のＰＰＡＲガンマのアッセイにおけるＰＰＡＲ作動薬のＥＣ５０値の測定
原理
一時的なトランスフェクション・システムが、ＰＰＡＲ作動薬の細胞のＰＰＡＲガンマ活性を測定するために使用される。それはルシフェラーゼレポータープラスミド（ｐＧＬ３塩基性−５ｘＧＡＬ４−ＴＫ）及びＰＰＡＲガンマ発現プラスミド（ｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤ）の使用に基づいている。どちらのプラスミドも、一時的にヒト胎児腎臓細胞（ＨＥＫ細胞）にトランスフェクションされる。その後、レポータープラスミドのＧＡＬ４結合点に結合する、融合タンパク質ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤのこれらの細胞に発現がある。ＰＰＡＲガンマ活性リガンドの存在下に、活性化された融合タンパク質ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤが、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を誘導し、それはルシフェラーゼ基質の添加の後の化学発光シグナルの形で検出され得る。安定してトランスフェクションされたＰＰＡＲアルファレポーター細胞株からの差として、細胞のＰＰＡＲガンマアッセイでは、ＰＰＡＲガンマ融合蛋白質の安定で恒久的な発現が細胞毒性であるため、２つの成分（ルシフェラーゼレポータープラスミド及びＰＰＡＲガンマ発現プラスミド）をＨＥＫ細胞に一時的にトランスフェクションさせる。
【０１６２】
プラスミドの構築
ルシフェラーゼレポータープラスミドｐＧＬ３塩基性−５ｘＧＡＬ４−ＴＫは、PromegaからのベクターｐＧＬ３塩基性に基づいている。レポータープラスミドは、イースト転写因子ＧＡＬ４（各結合部位は配列5'CTCGGAGGACAGTACTCCG-3'を有する)の５箇所の結合部位を、１６０個の塩基対の長さのチミジンキナーゼプロモーター部（Genbank登録＃ＡＦ０２７１２８）の５’−上流と一緒に、ｐＧＬ３塩基性にクローン化することにより調製される。チミジンキナーゼプロモーターの３’−下流は、既に使用されたプラスミドｐＧＬ３塩基性の成分であるPhotinus pyralis(Genbank登録＃Ｍ１５０７７)からの完全なルシフェラーゼ遺伝子である。レポータープラスミドｐＧＬ３塩基性−５ｘＧＡＬ４−ＴＫのクローニング及びシークエンシングはSambrook J. et. al.の記載と同様に行った(Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press、1989)。
ＰＰＡＲガンマ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤは、先ずイースト転写因子ＧＡＬ４(Genbank登録＃Ｐ０４３８６）のアミノ酸１−１４７をコードするｃＤＮＡを、サイトメガロウイルス・プロモーターのプラスミドｐｃＤＮＡ３(Invitrogenから)の３’−下流へクローニングして調製された。続いて、ＧＡＬ４ＤＮＡ結合ドメインのヒトＰＰＡＲガンマ受容体（アミノ酸Ｉ１５２−Ｙ４７５;登録＃ｇ１４８００９９）の３’−下流のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）のｃＤＮＡについて行った。再度、ＰＰＡＲガンマ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤのクローニング及びシークエンシングをSambrook J. et. al.の記載と同様に行った(Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press、1989)。ルシフェラーゼレポータープラスミドｐＧＬ３塩基性−５ｘＧＡＬ４−ＴＫ及びＰＰＡＲガンマ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤに加えて、細胞ＰＰＡＲガンマアッセイにも、参照プラスミドｐＲＬ−ＣＭＶ（Promegaから）及びStrategeneからのプラスミドｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔＳＫ（＋）が使われた。全ての４つのプラスミドは、ＨＥＫ細胞へトランスフェクションする前に、最小のエンドトキシン含有量を有するプラスミド品質を保証した、 Qiagenからのプラスミド調製キットを使って作成された。
【０１６３】
アッセイ手順
ＰＰＡＲガンマ作動薬活性は、以下に記述される４日アッセイにおいて測定された。トランスフェクションの前に、ＨＥＫ細胞は、以下の添加物：１０％ＦＣＳ（＃１６０００−０４４、Invitrogen）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液（＃１５１４０−１２２、Invitrogen）及び２ｍＭのＬ−グルタミン（＃２５０３０−０２４、Invitrogen）、と混合されたＤＭＥＭ（４１９６５−０３９、Invitrogen）で培養された。
１日目
先ず、溶液Ａ、即ちＤＭＥＭに加えて、先に記述された全ての４つのプラスミドを含有するトランスフェクション混合物が調製された。アッセイ用の各９６穴のマイクロタイタープレートに対して、下記の量が３ｍｌの溶液Ａを作成するために使われた：２６２２μｌの抗生物質及び無血清ＤＭＥＭ（＃４１９６５−０３９、Invitrogen）、１００μｌの参照プラスミドｐＲＬＣＭＶ（１ｎｇ／μｌ）、１００μｌのルシフェラーゼレポータープラスミドｐＧＬ３塩基性−５ｘＧＡＬ４−ＴＫ（１０ｎｇ／μｌ）、１００μｌのＰＰＡＲガンマ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤ（１００ｎｇ／μｌ）、及び７８μｌのプラスミドｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔＳＫ（＋）（５００ｎｇ／μｌ）。次いで、２ｍｌの溶液Ｂを、１．９ｍｌのＤＭＥＭ（＃４１９６５−０３９、Invitrogen）を、各９６穴のウエルマイクロタイタープレートに対して１００μｌのＰｏｌｙＦｅｃｔトランスフェクション試薬（Qiagenから）と混合することによって調製した。次いで、３ｍｌの溶液Ａを２ｍｌの溶液Ｂと混ぜて、５ｍｌの溶液Ｃとし、それを複数のピペッティングによって十分に混合し、１０分の間室温でインキュベートした。
１７５ｃｍ2の容量の細胞培養瓶からの８０％−コンフルエントのＨＥＫ細胞を、１５ｍｌのＰＢＳ（＃１４１９０−０９４（Invitrogen）で１回洗浄し、３ｍｌのトリプシン溶液（＃２５３００−０５４、Invitrogen）で３７°Ｃで２分間処理した。次に、細胞を１０％ＦＣＳ（＃１６０００−０４４、Invitrogen）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液（＃１５１４０−１２２、Invitrogen）及び２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（＃２５０３０−０２４、Invitrogen）を混合した１５ｍｌのＤＭＥＭ（＃４１９６５−０３９、Invitrogen）に溶解した。細胞懸濁液を細胞カウンターで計数した後、懸濁液を２５万個の細胞／ｍｌに希釈した。１５ｍｌのこの細胞懸濁液を、１つのマイクロタイタープレートに対して５ｍｌの溶液Ｃと混合した。２００μｌの懸濁液は、透明なプラスチックベース（３６１０、Corning Costar）を有する９６穴のマイクロタイタープレートの各ウェルにシードされた。プレートは、細胞培養インキュベーターの中で、３７℃及び５％ＣＯ2で２４時間インキュベートした。
２日目
テストするＰＰＡＲ作動薬を１０ｍｍの濃度でＤＭＳＯに溶解した。このストック溶液を、２％のUltroser（＃１２０３９−０１２、Biosepra）、１％のペニシリン・ストレプトマイシン溶液（＃１５１４０−１２２、Invitrogen）及び２ｍＭのＬ−グルタミン（＃２５０３０−０２４、Invitrogen）を混合したＤＭＥＭ（＃４１９６５−０３９、Invitrogen）で希釈した。テスト物質は、１０μＭから１００ｐＭの合計１１の異なった濃度範囲でテストされた。より効能のある化合物は、１μＭから１０ｐＭの濃度範囲でテストされた。
１日目にトランスフェクトされシードされたＨＥＫ細胞の培地は、吸引によって完全に除去され、培地の中で希釈されたテスト物質は、細胞へ直ちに加えられた。物質の希釈及び追加は、ロボット(Beckman FX)によって行われた。培地で薄められたテスト物質の最終容積は、９６穴のマイクロタイタープレートの１穴当たり１００μｌであった。各プレートは、個々のプレート中のアッセイの機能を実証するために、１１の異なる濃度で同様に薄められた標準ＰＰＡＲガンマ作動薬を充填された。アッセイプレートは、インキュベーターの中で、３７℃及び５％ＣＯ2でインキュベートされた。
４日目
吸引による培地の除去後、細胞を溶解し、細胞中に形成された蛍ルシフェラーゼ（Photinus pyralis）の基質を提供するために、製造会社の説明書に従って、５０μｌのDual-GloTM試薬（Dual-GloTM Luciferase Assay System; promega）をそれぞれの穴に加えた。室温で１０分間の暗所でのインキュベーション後、蛍ルシフェラーゼ媒介化学発光を測定器（測定時間／穴：１秒；WallacからのTrilux）で測定した。その後、蛍ルシフェラーゼの活性を止め、かつ参照プラスミドｐＲＬ−ＣＭＶによって発現されたRenillaルシフェラーゼの基質を提供するために、５０μｌのDual-GloTM STOP & Glo試薬（Dual-GloTMのルシフェラーゼアッセイシステム; Promega）を各穴に添加した。室温で更に１０分間の暗所でのインキュベーション後、Renillaシフェラーゼによって媒介された化学発光を、再度測定器中で穴当たり１秒間測定した。
【０１６４】
評価
照度計からの粗データをMicrosoftのエクセルファイルに移した。蛍／Renillaルシフェラーゼ活性の比率は、マイクロタイタープレートの１穴に由来した各測定毎に決定された。ＰＰＡＲ作動薬の投与量−効果プロットとＥＣ５０値は、製造会社(IDBS)により指定されたXL.Fitプログラムによる比率から計算した。
【０１６５】
１ｎＭ以上１０μＭ未満の範囲のＰＰＡＲガンマのＥＣ５０値は、本出願に記述された実施例１〜１９のＰＰＡＲ作動薬で測定された。本発明の式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲガンマ受容体を活性化する。
【０１６６】
表１に示された実施例は、本発明を説明するものであるが、それに限定されるものではない。
【化７】
2009510144.tif 000009
式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、水素原子であり；
ｐは、１であり；
点線は、結合点を意味し；
環Ｂ上の点線は、ｚを経由する環Ａへの結合点を意味し；
環Ａ上の左の点線は、ｚを経由する環Ｂへの結合点を意味し、右の点線は−［Ｃ（Ｒ６Ｒ７）］ｍ−への結合点を意味する。
【０１６７】
【表１】
2009510144.tif 000010
【０１６８】
【表２】
2009510144.tif 000011
【０１６９】
記載されたいくつかの実施例の効力は、以下の表に示す。
【表３】
2009510144.tif 000012
【０１７０】
方法
本発明による一般式Ｉの化合物は、以下の反応スキームに概説した様にして得ることができる。
【０１７１】
方法Ａ
この方法は、一般式Ａ−８の化合物であって、Ａ、Ｂ、ｍ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が定義された通りである化合物を合成するために使用
される。
【化８】
2009510144.tif 000013
【０１７２】
Ｒ２及びＲ３が定義された通りである一般式Ａ−１のスルホン酸ナトリウム塩を、非プロトン性極性溶媒ジメチルホルムアミド中還流下チオニルクロリドで処理し、一般式Ａ−３のベンゼンスルホニルクロリドを得る。代わりに、Ｒ２及びＲ３が定義された通りである一般式Ａ−２の酢酸フェニルエステルを、クロロスルホン酸で処理し、一般式Ａ−３のベンゼンスルホニルクロリドを得る。一般式Ａ−３のベンゼンスルホニルクロリドを、Ｒ１が定義された通りである一般式Ａ−４の［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンを、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを含有するピリジン中で結合させ、一般式Ａ−５のベンゼンスルホニルアミドを得る。一般式Ａ−５の化合物のスルホンアミド部分の水素原子は、例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシ−メチルクロリドにより、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの様な塩基及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下、ジクロロメタンの様な非極性の溶媒中で処理することにより、２−（トリメチルシリル）エトキシ−メチル保護基（ＳＥＭ）で保護され、一般式Ａ−５の化合物を得る。メタノールの様な極性溶媒中炭酸ナトリウムで処理することにより、Ｏ−アセチル基が除去され、一般式Ａ−６のフェノールを得る。一般式Ａ−６のフェノールは、ＦＧがＯＭｓ、ＯＴｓ又はハライドであり、Ａ、Ｂ、Ｚ、ｍ、ｐ、ｑ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が定義された通りである、一般式ＢＢのハロゲン化物、メシル化物、トシル化物と、炭酸セシウムの様な塩基の存在下、ジメチルホルムアミドの様な溶媒中において結合させるか、又はＦＧがＯＨであり、Ａ、Ｂ、Ｚ、ｍ、ｐ、ｑ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が定義された通りである、一般式ＡＢＢのアルコールと、Mitsunobu反応条件下（例えば、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチル）で、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランの様な溶媒中、結合させるかのいずれかにより、一般式Ａ−７の化合物を得る。一般式Ａ−７の化合物の保護基は、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドによるテトラヒドロフランの様な極性溶媒中での処理により除去され、一般式Ａ−８の化合物を得る。
実施例１〜１２は、方法Ａに従って得られた。
他の化合物も本方法に従って、又は公知の方法により得ることができる。
【０１７３】
方法Ｂ
この方法は、Ａ、Ｂ、ｍ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が定義された通りである一般式Ｂ−５の化合物を合成するために使用される。
【化９】
2009510144.tif 000014
【０１７４】
Ｒ２及びＲ３が定義されたものである一般式Ｂ−１のフェノールを、ＦＧがハロゲン化物、メシル化物又はトシル化物であって、Ａ、Ｂ、Ｚ、ｍ、ｐ、ｑ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が定義されたものである、一般式ＢＢのハロゲン化物、メシル化物又はトシル化物と、炭酸セシウム又は水素化ナトリウムの様な塩基の存在下、ジメチルホルムアミドの様な非プロトン性極性溶媒中で結合させるか、又はＦＧがＯＨであり、Ａ、Ｂ、Ｚ、ｍ、ｐ、ｑ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が定義されたものである、一般式ＢＢのアルコールと、Mitsunobu反応条件下（例えば、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチル）で、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランの様な溶媒中で結合させるかのいずれかにより、一般式Ｂ−２の化合物を得る。一般式Ｂ−２の化合物を、クロロスルホン酸で、ジクロロメタンの様な非極性の溶媒中で処理して、一般式Ｂ−３のベンゼンスルホニルクロリドを得る。一般式Ｂ−３のベンゼンスルホニルクロリドを、Ｒ１が定義された通りである一般式Ｂ−４の［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンと、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを有するピリジン中で結合させ、一般式Ｂ−５のスルホニルアミドを得る。
実施例１３〜１９は、方法Ｂに従って得られた。
他の化合物も本方法に従って、又は公知の方法により得ることができる。
【０１７５】
方法ＢＢ
この方法は、Ｒ４及びＲ５がＨであり、そして、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｂ、ｍ、ｐ、ｑ、Ｚ、Ｒ８及びＲ９が定義されたものである一般式ＢＢ−２の、及び、Ｒ４及びＲ５がＨであり、ＦＧがハロゲン化物、メシル化物又はトシル化物であり、そして、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｂ、ｍ、ｐ、ｑ、Ｚ、Ｒ８及びＲ９が定義されたものである一般式ＢＢ−３の、部分構造を合成するために用いられる。
【化１０】
2009510144.tif 000015
【０１７６】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ａ、Ｚ、ｍ、ｐ、ｑ及びＢが定義されたものである一般式ＢＢ−１のカルボン酸エステル又はカルボン酸を、リチウムアルミニウムヒドリドの様な還元剤で、テトラヒドロフランの様な極性溶媒中で還元し、一般式ＢＢ−２のアルコールを得る。一般式ＢＢ−２の化合物のヒドロキシル基は、最先端の技術において公知の方法により、例えば、塩化物、トシル化物又はメシル化物の様な脱離基（ＬＧ）に転換される。
他の化合物も本方法に従って、又は公知の方法により得ることができる。
【０１７７】
略号のリスト
【表４】
2009510144.tif 000016
【０１７８】
【表５】
2009510144.tif 000017
【０１７９】
式Ｉの更なる化合物は、本方法に従って、又は公知の方法により調製することができる。
【０１８０】
上記の実施例を調製するための実験の手順は、以下に記載の通りである。
【０１８１】
方法ＢＢによる部分構造の合成
［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−メタノール
【化１１】
2009510144.tif 000018
市販の４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−安息香酸（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド（２６９ｍｇ）を、−２０℃で小分けして加えた。反応温度を−５℃から−２０℃の間に維持した。添加を終えた後、冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで放置して温めた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を再び、−４０℃に冷却し、そして、水（３ｍｌ）を加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで温めた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物をＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、シリカゲル上（溶離液：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝９／１→２／１）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−メタノール（６００ｍｇ）を得た。
Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｏ２（２６８．２４），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝  １／１）＝０．４１。
【０１８２】
１−クロロメチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼン
【化１２】
2009510144.tif 000019
１Ｈ−ベンゾトリアゾール（５．３７ｇ）をチオニルクロリド（１０．９ｍｌ）に溶解した。反応溶液をジクロロメタンで、全容積が１００ｍｌに成る様に希釈し、１．５Ｍのチオニルクロリド及び１Ｈ−ベンゾトリアゾールの溶液を得た。［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−メタノール（６００ｍｇ）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した。上記の１．５Ｍのチオニルクロリド及び１Ｈ−ベンゾトリアゾール溶液（１．８６ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。沈殿物を、Ｎａ2ＳＯ4パッドを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上（溶離液：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／２→１／１））でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１−クロロメチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼン（６１３ｍｇ）を得た。
Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＦ３Ｏ（２８６．６８），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２／１）＝０．６７。
【０１８３】
１−クロロメチル−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼン
【化１３】
2009510144.tif 000020
１−クロロメチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンの項で記載した方法に従い、１−クロロメチル−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンを、市販の４−（２−メトキシフェノキシ）安息香酸から得た。
Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＯ２（２４８．７１），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２／１）＝０．５４。
【０１８４】
３−クロロメチル−６−メトキシ−ベンゾフラン
【化１４】
2009510144.tif 000021
１−クロロメチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンの項で記載した方法に従い、３−クロロメチル−６−メトキシ−ベンゾフランを、市販の６−メトキシ−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチルエステルから得た。
Ｃ１０Ｈ９ＣｌＯ２（１９６．６４），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２／１）＝０．５９。
【０１８５】
２−クロロメチル−５−メトキシ−ベンゾフラン
【化１５】
2009510144.tif 000022
１−クロロメチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンの項で記載した方法に従い、２−クロロメチル−５−メトキシ−ベンゾフランを、市販の５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸から得た。
Ｃ１０Ｈ９ＣｌＯ２（１９６．６４），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）＝０．７４。
【０１８６】
５−クロロメチル−４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
【化１６】
2009510144.tif 000023
１−クロロメチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンの項で記載した方法に従い、５−クロロメチル−４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾールを、市販の４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸から得た。
Ｃ１２Ｈ９ＣｌＦ３ＮＳ（２９１．７２），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２／１）＝０．５２。
【０１８７】
５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
【化１７】
2009510144.tif 000024
１−クロロメチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンの項で記載した方法に従い、５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾールを、市販の４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸から得た。
Ｃ１２Ｈ９ＣｌＦ３ＮＳ（２９１．７２），ＭＳ（ＥＳＩ）：２９２．０（Ｍ＋Ｈ＋），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２／１）＝０．５４。
【０１８８】
次の実施例は、方法Ａに従って製造された。
〔実施例１〕
Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゼンスルホンアミド
【化１８】
2009510144.tif 000025
【０１８９】
４−アセトキシ−ベンゼンスルホン酸ナトリム塩
【化１９】
2009510144.tif 000026
ｐ−フェノールスルホン酸ナトリウム塩・一水和物（５０．０ｇ）をトリエチルアミン（１８０ｍｌ）に懸濁させた。この懸濁液を撹拌し、無水酢酸（７２．３ｍｌ）を加えた。反応温度を６０℃未満に維持した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をトルエン（６００ｍｌ）で２回共蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（６００ｍｌ）中に懸濁させ、そして８０℃で撹拌した。沈殿物を温かい状態で濾別し、酢酸エチルで洗浄し、その後、減圧下で乾燥し、４−アセトキシ−ベンゼンスルホン酸ナトリウウム塩（４２．９ｇ）を白色固体として得た。
Ｃ８Ｈ７Ｏ５Ｓ．Ｎａ（２３８．２０）。
【０１９０】
酢酸４−クロロスルホニル−フェニルエステル
【化２０】
2009510144.tif 000027
４−アセトキシ−ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩（４２．９ｇ）を、チオニルクロリド（１３５ｍｌ）中に懸濁させた。次いで、ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を還流下で１時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をトルエン（６００ｍｌ）で２回共蒸発させた。残留物をジクロロメタン（５００ｍｌ）中に懸濁させ、室温で３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下でその容積が１／５になるまで減少させた。この溶液を撹拌しつつ、ｎ−ヘプタン（４００ｍｌ）を滴下しながら加え、酢酸４−クロロスルホニル−フェニルエステルを白色固体として沈殿させた。沈殿物を濾別し、減圧下で乾燥し、酢酸４−クロロスルホニル−フェニルエステル（４０．４ｇ）を得た。
Ｃ８Ｈ７ＣｌＯ４Ｓ（２３４．６６）。
【０１９１】
酢酸４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニルエステル
【化２１】
2009510144.tif 000028
酢酸４−クロロスルホニル−フェニルエステル（４．１ｇ）を、５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（２．５ｇ）のピリジン（３５ｍｌ）溶液に撹拌しながら加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ピリジンを減圧下で除去し、そして残留物をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解し、水（６０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をシリカゲル上（溶離液：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１→１／３）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、酢酸４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニルエステル（４．４７ｇ）を得、副生成物Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アセトアミド４０％が不純物として含まれていた。この物質は、更に精製をせずに用いた。
Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ４Ｓ２（３４１．４１），ＭＳ（ＥＳＩ）：３４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９２】
酢酸４−［（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−スルファモイル］−フェニルエステル
【化２２】
2009510144.tif 000029
酢酸４−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニルエステル（３．３ｇ）をジクロロメタン（１２ｍｌ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６９ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７８ｍｇ）及び２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２．１ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、シリカゲル上（溶離液：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１→１／３）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、酢酸４−［（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−スルファモイル］−フェニルエステル（２．７ｇ）を得た。
Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ５Ｓ２Ｓｉ（４７１．６７），ＭＳ（ＥＳＩ）：４７２．２（Ｍ＋Ｈ＋），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）＝０．４７。
【０１９３】
４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【化２３】
2009510144.tif 000030
４−［（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−スルファモイル］−フェニルエステル（２．７ｇ）をメタノール（１３５ｍｌ）に溶解した。水（３ｍｌ）に溶解した炭酸ナトリウム（６３７ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、水（１００ｍｌ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド（２．４ｇ）を得た。
Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓ２Ｓｉ（４２９．６４），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）＝０．３７。
【０１９４】
Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−Ｎ−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド  
【化２４】
2009510144.tif 000031
４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド（３６０ｍｇ）を、ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解した。炭酸セシウム（５２７ｍｇ）及び（２３６ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上（溶離液：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１→１／１）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−Ｎ−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド（１８０ｍｇ）を得た。
Ｃ２９Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ３Ｓｉ（６８４．９０），ＭＳ（ＥＳＩ）：６８５．２（Ｍ＋Ｈ＋），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）＝０．４８。
【０１９５】
Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゼンスルホンアミド
【化２５】
2009510144.tif 000032
Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−Ｎ−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド（１６０ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（３．８ｍｌ）に溶解した。テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（９７７ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間、そして４０℃で２０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゼンスルホンアミド（３２ｍｇ）を非晶性固体として得た。
Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ３（５５４．６４），ＭＳ（ＥＳＩ）：５５５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９６】
〔実施例２〕
Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−［４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゼンスルホンアミド
【化２６】
2009510144.tif 000033
実施例１で記載した方法に従い、Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−［４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゼンスルホンアミドを、  ４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロメチル−４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾールから得た。
Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ３（５５４．６４），ＭＳ（ＥＳＩ）：５５５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９７】
〔実施例３〕
Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−（６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−ベンゼンスルホンアミド
【化２７】
2009510144.tif 000034
実施例１で記載した方法に従い、Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−（６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−ベンゼンスルホンアミドを、４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド及び３−クロロメチル−６−メトキシ−ベンゾフランから得た。
Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓ２（４５９．５５），ＭＳ（ＥＳＩ）：４６０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９８】
〔実施例４〕
Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゼンスルホンアミド
【化２８】
2009510144.tif 000035
実施例１で記載した方法に従い、Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゼンスルホンアミドを、４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド及び１−クロロメチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンから得た。
Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２（５４９．５９），ＭＳ（ＥＳＩ）：５５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９９】
〔実施例５〕
Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−［４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゼンスルホンアミド
【化２９】
2009510144.tif 000036
実施例１で記載した方法に従い、Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−［４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゼンスルホンアミドを、４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド及び１−クロロメチル−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンから得た。
Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓ２（５１１．６２），ＭＳ（ＥＳＩ）：５１２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２００】
〔実施例６〕
４−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【化３０】
2009510144.tif 000037
実施例１で記載した方法に従い、４−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドを、  ４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド及び４−ブチル−５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（ＥＰ第０４００７８７９号）から得た。
Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ３  （５９６．７２），ＭＳ（ＥＳＩ）：５９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０１】
〔実施例７〕
Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−［５−メチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホンアミド
【化３１】
2009510144.tif 000038
実施例１で記載した方法に従い、Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−［５−メチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホンアミドを、４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド及び４−ヨードメチル−５−メチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−オキサゾール（ＷＯ第２００４０７５８１５号）から得た。
Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ５Ｓ２（５６２．６７），ＭＳ（ＥＳＩ）：５６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０２】
〔実施例８〕
４−（２−シクロヘキシル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【化３２】
2009510144.tif 000039
実施例１で記載した方法に従い、４−（２−シクロヘキシル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドを、４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド及び２−シクロヘキシル−４−ヨードメチル−オキサゾール（ＷＯ第２００４０７５８１５号）から得た。
Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ２（４６２．５９），ＭＳ（ＥＳＩ）：４６３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０３】
〔実施例９〕
Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−ベンゼンスルホンアミド
【化３３】
2009510144.tif 000040
実施例１で記載した方法に従い、Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−ベンゼンスルホンアミドを、４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド及び市販の３−クロロメチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールから得た。
Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ５Ｓ２（４８７．５６），ＭＳ（ＥＳＩ）：４８８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０４】
〔実施例１０〕
Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホンアミド
【化３４】
2009510144.tif 000041
実施例１で記載した方法に従い、Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホンアミドを、４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド及び４−ヨードメチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（ＷＯ第２００４０７６４２８号、ＷＯ第２００４０７６４２７号、ＷＯ第２００４０７６４２６号、ＵＳ第２００４１２２０６９号、ＷＯ第２００３０２０２６９号）から得た。
Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ５Ｓ２（５００．６０），ＭＳ（ＥＳＩ）：５０１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０５】
〔実施例１１〕
４−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【化３５】
2009510144.tif 000042
実施例１で記載した方法に従い、４−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドを、４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド及び２−ビフェニル−４−イル−４−ヨードメチル−５−メチル−オキサゾール（ＷＯ第２００４０７６４２８号、ＷＯ第２００４０７６４２７号）から得た。
Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ２（５４６．６７），ＭＳ（ＥＳＩ）：５４７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０６】
〔実施例１２〕
Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−（５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ベンゼンスルホンアミド
【化３６】
2009510144.tif 000043
実施例１で記載した方法に従い、Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−（５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ベンゼンスルホンアミドを、４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド及び２−クロロメチル−５−メトキシ−ベンゾフランから得た。
Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓ２（４５９．５５），ＭＳ（ＥＳＩ）：４６０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０７】
以下の実施例は、方法Ｂに従って調製された。
〔実施例１３〕
Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホンアミド
【化３７】
2009510144.tif 000044
【０２０８】
２−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェノキシメチル−オキサゾール
【化３８】
2009510144.tif 000045
フェノール（３７３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（９２ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌し、４−ヨードメチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール（１．０ｇ）（ＵＳ第２００４１２２０６９号、ＷＯ第２００３０２０２６９号）を、−１０℃で加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、１２０ｍｌのジクロロメタンでそれを２回にわけて抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、２−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェノキシメチル−オキサゾール（９５０ｍｇ）を得た。
Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ３（２８１．３１），ＭＳ（ＥＳＩ）：２８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０９】
４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホニルクロリド
【化３９】
2009510144.tif 000046
２−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェノキシメチル−オキサゾール（９５０ｍｇ）を、ジクロロメタン（９ｍｌ）に溶解した。−２０℃でクロロスルホン酸（０．９０ｍｌ）を滴下しながら加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、氷水（２０ｍｌ）を加え、そして、反応混合物を５０ｍｌのジクロロメタンでそれを５回にわけて抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。次いで溶媒を減圧下で除去し、４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホニルクロリド（５８０ｍｇ）を得た。
Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮＯ５Ｓ（３７９．８２），ＭＳ（ＥＳＩ）：３８０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１０】
Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホンアミド
【化４０】
2009510144.tif 000047
４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホニルクロリド（５８０ｍｇ）を、５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（２７５ｍｇ）のピリジン（３５ｍｌ）溶液に撹拌しつつ加えた。４−ジメチルアミノピリジン（１８ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ピリジンを減圧下で除去し、そして残留物をトルエン（１５ｍｌ）と共蒸発させた。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホンアミド（１９ｍｇ）を得た。
Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ５Ｓ２（４８６．５７），ＭＳ（ＥＳＩ）：４８７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１１】
〔実施例１４〕
４−［５−エチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【化４１】
2009510144.tif 000048
実施例１３で記載した方法に従い、４−［５−エチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドを、フェノール、５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン及び５−エチル−４−ヨードメチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール（ＷＯ第２００４０７６４２７号、ＷＯ第２００４０７６４２６号）から得た。
Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ２（５５２．６０），ＭＳ（ＥＳＩ）：５５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１２】
〔実施例１５〕
Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホンアミド
【化４２】
2009510144.tif 000049
実施例１３で記載した方法に従い、Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホンアミドを、フェノール、５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン及び４−ヨードメチル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール（ＷＯ第２００４０７６４２８号）から得た。
Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ５Ｓ２（５５４．５７），ＭＳ（ＥＳＩ）：５５５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１３】
〔実施例１６〕
Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−［５−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホンアミド
【化４３】
2009510144.tif 000050
実施例１３で記載した方法に従い、Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−［５−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホンアミドを、フェノール、５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン及び４−ヨードメチル−５−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール（ＷＯ第２００４０７６４２６号）から得た。
Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ２（５６６．６３），ＭＳ（ＥＳＩ）：５６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１４】
〔実施例１７〕
４−［５−エチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【化４４】
2009510144.tif 000051
実施例１３で記載した方法に従い、４−［５−エチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドを、フェノール、５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン及び５−エチル−４−ヨードメチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール（ＷＯ第２００４０７６４４７号、ＷＯ第２００４０７６４２８号）から得た。
Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ２（５５２．６０），ＭＳ（ＥＳＩ）：５５３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１５】
〔実施例１８〕
４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【化４５】
2009510144.tif 000052
【０２１６】
５−メチル−４−（２−フェノキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
【化４６】
2009510144.tif 000053
２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エタノール（ＷＯ第２００５０５１９４５号、ＷＯ第２００３０５９８９５号、ＷＯ第２００２１００４０３号、ＷＯ第２００２０９２０８４号、ＷＯ第２０００００８００２号、ＷＯ第９２０３４２５号）（４００ｍｇ）、  フェノール（１６４ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（４３８ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。この氷で冷却した反応混合物に、ジアゾジカルボン酸ジエチル（２９１ｍｇ）を加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上（溶離液：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝９／１）でのクロマトグラフィーで精製し、５−メチル−４−（２−フェノキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（３０６ｍｇ）を得た。
Ｃ１９Ｈ１６Ｆ３ＮＯＳ（３６３．４０），ＭＳ（ＥＳＩ）：３６４．１（Ｍ＋Ｈ＋），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２／１）＝０．５２。
【０２１７】
４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【化４７】
2009510144.tif 000054
実施例１３で記載した方法に従い、４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドを、５−メチル−４−（２−フェノキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール及び５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンから得た。
Ｃ２２Ｈ１６Ｆ６Ｎ４Ｏ３Ｓ３（５９４．５８），ＭＳ（ＥＳＩ）：５９５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１８】
〔実施例１９〕
Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンゼンスルホンアミド
【化４８】
2009510144.tif 000055
実施例１３及び１８で記載した方法に従い、Ｎ−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンゼンスルホンアミドを、フェノール、５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン及び２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エタノール（ＷＯ第２００５０５１９４５号、ＷＯ第２００３０５９８９５号、ＷＯ第２００２１００４０３号、ＷＯ第２００２０９２０８４号、ＷＯ第２０００００８００２号、ＷＯ第９２０３４２５号）から得た。
Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ２（５５２．６０），ＭＳ（ＥＳＩ）：５５３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【国際調査報告】
2009510144.tif 000058
2009510144.tif 000059
2009510144.tif 000060