(57)【要約】多くの実施形態においては、本発明により、ＨＤＭ２タンパク質の阻害因子としての新規の化合物、そのような化合物を調製するための方法、１つ以上のそのような化合物が含まれている薬学的組成物、そのような化合物または薬学的組成物を使用する、ＨＤＭ２タンパク質もしくはＰ５３が関係している１つ以上の疾患の処置、予防、阻害の方法が開示される。１つの態様においては、本発明の化合物は、明細書中の式Ｉに示される一般的構造：またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化２６４】
2009542666.tif 000289
、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリールであり、ここでは、前記ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリールにはそれぞれ、別々に、環上の１〜３個のヘテロ原子が含まれ、そしてさらに、前記ヘテロシクリル、またはヘテロシクレニル、またはヘテロアリールはそれぞれ、式Ｉの中のカルボニルに対して、そのヘテロ原子のうちの１つによって結合され、なおさらに、前記ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリールはそれぞれ、非置換であっても、また、少なくとも１つの部分で別々に置換されていてもよく、前記少なくとも１つの部分は、同じであっても、また異なっていてもよく、基Ｚから選択される；
または、
Ｒ１は、ヘテロアルキルまたはヘテロアルケニルであり、ここでは、前記ヘテロアルキルまたはヘテロアルケニルにはそれぞれ、１〜３個のヘテロ原子が含まれ、さらに、前記ヘテロアルキルまたはヘテロアルケニルはそれぞれ、式Ｉの中のカルボニルに対して、そのヘテロ原子のうちの１つによって結合され、なおさらに、前記ヘテロアルキルまたはヘテロアルケニルのそれぞれは、非置換であっても、また、少なくとも１つの部分で別々に置換されていてもよく、前記少なくとも１つの部分は、同じであっても、また異なっていてもよく、基Ｚから選択される；
式中、Ｚはそれぞれ、同じであっても、また異なっていてもよく、Ｈ、−ＯＲ９、−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、−アルケニルＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＲ９、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、シアノ、ハロゲン、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、モノハロアルケニル、トリハロヘテロアルキル、ジハロヘテロアルキル、モノハロヘテロアルキル、トリハロヘテロアルケニル、ジハロヘテロアルケニル、モノハロヘテロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アリール、Ｏ−アリールアルキル、Ｏ−アリールアルケニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリールアルキル、−Ｏ−ヘテロアリールアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクレニル、−Ｏ−ヘテロシクレニルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクレニルアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルケニル、−Ｏ−シクレニル、−Ｏ−シクレニルアルキル、−Ｏ−シクレニルアルケニル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−ヘテロアルキル、−Ｓ−ヘテロアルケニル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アリールアルキル、−Ｓ−アリールアルケニル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリールアルキル、−Ｓ−ヘテロアリールアルケニル、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロシクレニルアルキル、−Ｓ−ヘテロシクレニルアルケニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｓ−ヘテロシクリルアルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルキルアルキル、−Ｓ−シクロアルキルアルケニル、−Ｓ−シクレニル、−Ｓ−シクレニルアルキル、−Ｓ−シクレニルアルケニル、−アルキル−ＳＨ、−ＮＲ１０−アルキル、−ＮＲ１０−アルケニル、−ＮＲ１０−アルキニル、−ＮＲ１０−ヘテロアルキル、−ＮＲ１０−ヘテロアルケニル、−ＮＲ１０−アリール、−ＮＲ１０−アリールアルキル、−ＮＲ１０−アリールアルケニル、−ＮＲ１０−ヘテロアリール、−ＮＲ１０−ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ１０−ヘテロアリールアルケニル、−ＮＲ１０−ヘテロシクレニル、−ＮＲ１０−ヘテロシクレニルアルキル、−ＮＲ１０−ヘテロシクレニルアルケニル、−ＮＲ１０−ヘテロシクリル、−ＮＲ１０−ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ１０−ヘテロシクリルアルケニル、−ＮＲ１０−シクロアルキル、−ＮＲ１０−シクロアルキルアルキル、−ＮＲ１０−シクロアルキルアルケニル、−ＮＲ１０−シクレニル、−ＮＲ１０−シクレニルアルキル、−ＮＲ１０−シクレニルアルケニル、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルケニル、−ＣＯ−アルキニル、−ＣＯ−ヘテロアルキル、−ＣＯ−ヘテロアルケニル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−アリールアルキル、−ＣＯ−アリールアルケニル、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−ヘテロアリールアルキル、−ＣＯ−ヘテロアリールアルケニル、−ＣＯ−ヘテロシクレニル、−ＣＯ−ヘテロシクレニルアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクレニルアルケニル、−ＣＯ−ヘテロシクリル、−ＣＯ−ヘテロシクリルアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクリルアルケニル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−シクロアルキルアルキル、−ＣＯ−シクロアルキルアルケニル、−ＣＯ−シクレニル、−ＣＯ−シクレニルアルキル、−ＣＯ−シクレニルアルケニル、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−アルキニル、−ＳＯ２−ヘテロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−アリールアルキル、−ＳＯ２−アリールアルケニル、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールアルキル、−ＳＯ２−ヘテロアリールアルケニル、−ＳＯ２−ヘテロシクレニル、−ＳＯ２−ヘテロシクレニルアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクレニルアルケニル、−ＳＯ２−ヘテロシクリル、−ＳＯ２−ヘテロシクリルアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクリルアルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルキルアルキル、−ＳＯ２−シクロアルキルアルケニル、−ＳＯ２−シクレニル、−ＳＯ２−シクレニルアルキル、−ＳＯ２−シクレニルアルケニル、スピロヘテロアリール、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロシクリル、スピロシクロアルキル、スピロシクレニル、スピロアリールからなる群より別々に選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アリール、Ｏ−アリールアルキル、Ｏ−アリールアルケニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリールアルキル、−Ｏ−ヘテロアリールアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクレニル、−Ｏ−ヘテロシクレニルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクレニルアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルケニル、−Ｏ−シクレニル、−Ｏ−シクレニルアルキル、−Ｏ−シクレニルアルケニル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−ヘテロアルキル、−Ｓ−ヘテロアルケニル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アリールアルキル、−Ｓ−アリールアルケニル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリールアルキル、−Ｓ−ヘテロアリールアルケニル、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロシクレニルアルキル、−Ｓ−ヘテロシクレニルアルケニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｓ−ヘテロシクリルアルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルキルアルキル、−Ｓ−シクロアルキルアルケニル、−Ｓ−シクレニル、−Ｓ−シクレニルアルキル、−Ｓ−シクレニルアルケニル、−アルキル−ＳＨ、−ＮＲ１０−アルキル、−ＮＲ１０−アルケニル、−ＮＲ１０−アルキニル、−ＮＲ１０−ヘテロアルキル、−ＮＲ１０−ヘテロアルケニル、−ＮＲ１０−アリール、−ＮＲ１０−アリールアルキル、−ＮＲ１０−アリールアルケニル、−ＮＲ１０−ヘテロアリール、−ＮＲ１０−ヘテロアリールアルキル、
−ＮＲ１０−ヘテロアリールアルケニル、−ＮＲ１０−ヘテロシクレニル、−ＮＲ１０−ヘテロシクレニルアルキル、−ＮＲ１０−ヘテロシクレニルアルケニル、−ＮＲ１０−ヘテロシクリル、−ＮＲ１０−ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ１０−ヘテロシクリルアルケニル、−ＮＲ１０−シクロアルキル、−ＮＲ１０−シクロアルキルアルキル、−ＮＲ１０−シクロアルキルアルケニル、−ＮＲ１０−シクレニル、−ＮＲ１０−シクレニルアルキル、−ＮＲ１０−シクレニルアルケニル、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルケニル、−ＣＯ−アルキニル、−ＣＯ−ヘテロアルキル、−ＣＯ−ヘテロアルケニル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−アリールアルキル、−ＣＯ−アリールアルケニル、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−ヘテロアリールアルキル、−ＣＯ−ヘテロアリールアルケニル、−ＣＯ−ヘテロシクレニル、−ＣＯ−ヘテロシクレニルアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクレニルアルケニル、−ＣＯ−ヘテロシクリル、−ＣＯ−ヘテロシクリルアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクリルアルケニル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−シクロアルキルアルキル、−ＣＯ−シクロアルキルアルケニル、−ＣＯ−シクレニル、−ＣＯ−シクレニルアルキル、−ＣＯ−シクレニルアルケニル、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−アルキニル、−ＳＯ２−ヘテロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−アリールアルキル、−ＳＯ２−アリールアルケニル、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールアルキル、−ＳＯ２−ヘテロアリールアルケニル、−ＳＯ２−ヘテロシクレニル、−ＳＯ２−ヘテロシクレニルアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクレニルアルケニル、−ＳＯ２−ヘテロシクリル、−ＳＯ２−ヘテロシクリルアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクリルアルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルキルアルキル、−ＳＯ２−シクロアルキルアルケニル、−ＳＯ２−シクレニル、−ＳＯ２−シクレニルアルキル、−ＳＯ２−シクレニルアルケニル、スピロヘテロアリール、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロシクリル、スピロシクロアルキル、スピロシクレニル、スピロアリールはそれぞれ非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、前記１つ以上の部分は、同じであっても、また異なっていてもよく、それぞれの部分は、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、ヒドロキシル、カルボキシル、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−アルキルＮＲ８Ｒ９、−アルケニルＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、モノハロアルケニル、−トリハロヘテロアルキル、ジハロヘテロアルキル、モノハロヘテロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシ（アルコキシ）ｂアルコキシル、ヒドロキシアルコキシアルコキシル、ヒドロキシアルコキシ（アルコキシ）ｂアルコキシル、−Ｓ−アルキル−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルキル−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルキル−（Ｓ−アルキル）ｂ−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルキル−（Ｏ−アルキル）ｂ−Ｓ−アルキル、−Ｏ−アルキル−（Ｓ−アルキル）ｂ−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル−（Ｓ−アルキル）ｂ−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−（Ｓ−アルキル）ｂ−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルキル−（Ｓ−アルキル−Ｏ−アルキル）ｂ−Ｓ−アルキル、−Ｏ−アルキル−（Ｓ−アルキル−Ｏ−アルキル）ｂ−Ｏ−アルキル、ＳＨ−アルコキシアルコキシル、−Ｓ−アルキル−Ｓ−アルキル−ＳＨ、−Ｓ−アルキル−（Ｓ−アルキル）ｂ−ＳＨ、−Ｏ−アルキル−Ｓ−アルキル−ＳＨ、−Ｏ−アルキル−（Ｓ−アルキル）ｂ−ＳＨ、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、−Ｏ−アルキル−ＮＲ１０−アルキル、−ＮＲ１０−アルキル−Ｏ−アルキル、および−ＮＲ１０−アルキル−ＮＲ１０−アルキル、−ＮＲ１０−アルキル−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルキル−ＮＲ１０−アルキル、−ＮＲ１０−アルキル−（ＮＲ１０−アルキル）ｂ−ＮＲ１０−アルキルからなる群より別々に選択される；
さらに、式中、Ｒ８およびＲ９は、別々に、水素、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルケニル）２、−ＮＨアルキル、−ＮＨアルケニル、−ＮＨ−アルキル−Ｏ−アルキル、−ＮＨ−アルケニル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルケニル−Ｏ−アルケニル、−アルキル−Ｏ−アルケニル、−アルケニル−Ｓ−アルキル、−アルケニル−Ｓ−アルケニル、トリフルオロアルキル、ジフルオロアルキル、モノフルオロアルキル、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、アルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、−アルキルＮ（アルキル）２、−アルキルＮＨアルキル、−アルキル−ＮＨ２、−アルケニル−Ｎ（アルキル）２、−アルキル−Ｎ（アルケニル）２、−アルキル−Ｎアルキル（アルケニル）、−アルケニル−ＮＨ２、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、−アルキル−ＳＨ、−アルケニル−ＳＨ、−アルキルＣＯ２Ｈ、−アルキルＣＯ２アルキル、−アルキルＣＯＮＨアルキル、−アルキルＣＯＮＨ２、−アルキルＣＯＮ（アルキル）２、−アルキルＣＯＮ（アルケニル）２からなる群より選択され、前記シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルはそれぞれ、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、前記１つ以上の部分は、同じであっても、また異なっていてもよく、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルコキシ、−Ｓ−アルキル−Ｓ−アルキル、ヒドロキシアルキル、−アルキルＳＨ、ヒドロキシアルケニル、−アルキル−ＮＨ２、−アルキル−Ｎ（アルキル）２、およびアルキルＮＨアルキルからなる群より別々に選択される；
ｂは０〜３である；
Ｒ１０およびＲ１１は、同じであっても、また異なっていてもよく、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、アルケノキシアルキル、アルキノキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルケノキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロシクロアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルケノキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクレニルアルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクレニルアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキル−Ｓ−アルケニル、−アルキル−Ｓ−アルキニル、−アルキル−Ｓ−シクロアルキル、−アルキル−Ｓ−シクレニル、−アルキル−Ｓ−アリール、−アルキル−Ｓ−ヘテロシクリル、−アルキル−Ｓ−ヘテロシクレニル、−アルキル−Ｓ−ヘテロアリール、−アルキル−Ｓ−シクロアルキルアルキル、−アルキル−Ｓ−シクレニルアルキル、−アルキル−Ｓ−アリールアルキル、−アルキル−Ｓ−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−Ｓ−ヘテロシクレニルアルキル、−アルキル−Ｓ−ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、−アルキル−ＳＨ、−アルケニル−ＳＨ、−アルキルＮＨ２、−アルケニルＮＨ２、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯ２アルケニル、−アルキルＮ（アルコキシ）２、−アルキルＮＨアルコキシ、−ＣＯＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯＮＨＳＯ２アルケニル、−ＣＯＮアルキルＳＯ２アルキル、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨアルケニル、−アルキルＣＯ２アルキル、−アルキルＣＯＮＨアルキル、−アルキルＣＯＮＨ２、−アルキルＣＯＮ（アルキル）２、−アルキルＣＯＮ（アルケニル）２、−アルキルＣＯ２Ｈ、−アルキルＮ（アルキル）２、−アルキルＮＨアルキル、−アルキル−ＮＨ２、−アルケニル−Ｎ（アルキル）２、−アルキル−Ｎ（アルケニル）２、−アルキル−Ｎアルキル（アルケニル）、−アルケニル−ＮＨ２からなる群より別々に選択される；
式中、前記シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルケノキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロシクロアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルケノキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクレニルアルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクレニルアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキルはそれぞれ、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、前記１つ以上の部分は、同じであっても、また異なっていてもよく、それぞれの部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＮ、ヒドロキシル、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルケニル）２、−Ｎ（アルコキシアルキル）２、トリフルオロアルキル、ジフルオロアルキル、モノフルオロアルキル、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、−アルキルＳＨ、−ＣＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、ヘテロアルキル、アルコキシアルコキシ、−Ｓ−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキルＮＨ２、−アルキル−Ｎ（アルキル）２、および−アルキルＮＨアルキルからなる群より別々に選択される；
さらに式中、式Ｉの中の任意の−ＮＲ１０Ｒ１１においては、前記Ｒ１０およびＲ１１は、状況に応じて、前記−ＮＲ１０Ｒ１１のＮと一緒に結合して、環を形成することができる；
Ａは、Ｏ、ＣＲ８Ｒ９、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ１０、またはＣＯである；
ｍは、０〜２である；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、シクレニル、またはヘテロシクレニルであり、ここでは、前記アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、シクレニル、またはヘテロシクレニルはそれぞれ、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、前記１つ以上の部分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれの部分は、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、モノハロアルケニル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、チオヒドロキシル、アミン、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、シクレニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクレニルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキル、アルケニル、トリフルオロアルコキシ、ジフルオロアルコキシ、モノフルオロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ９、−ＮＲ１０ＣＯＲ９、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクレニル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−トリフルオロアルキル、−Ｓ−ジフルオロアルキル、−Ｓ−モノフルオロアルキル、−Ｓ−トリフルオロアルケニル、−Ｓ−ジフルオロアルケニル、−Ｓ−モノフルオロアルケニルシクレニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキニルからなる群より別々に選択される；
Ｒ３は、
【化２６５】
2009542666.tif 000290
、−Ｏ−Ｘ、−ＮＲ１０−Ｘ、−Ｓ−Ｘ−、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクレニル、またはヘテロシクレニルであり、式中、Ｘは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、アルキル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、モノハロアルケニル、アルケニル、またはアルキニルからなる群より選択される；
さらに、式中、前記Ｘ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクレニル、またはヘテロシクレニルはそれぞれ、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、前記１つ以上の部分は、同じであっても、また異なっていてよく、それぞれの部分は、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、モノハロアルケニル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、チオヒドロキシル、アミン、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、シクレニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクレニルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキル、アルケニル、トリフルオロアルコキシ、ジフルオロアルコキシ、モノフルオロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ９、−ＮＲ１０ＣＯＲ９、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクレニル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−トリフルオロアルキル、−Ｓ−ジフルオロアルキル、−Ｓ−モノフルオロアルキル、シクレニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキニルからなる群より別々に選択される；
Ｒ４またはＲ４’は、同じであっても、また異なっていてもよく、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヒドロキシアルキル、−アルキルＣＯ２Ｒ９、アルキルＯＣＯＲ９、−アルキルＮＲ１０ＣＯＲ９、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アルキルＮＲ１０Ｒ１１、アルケニルＮＲ１０Ｒ１１、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクレニルアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルからなる群より別々に選択され、ここでは、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヒドロキシアルキル、−アルキルＣＯ２Ｒ９、アルキルＯＣＯＲ９、−アルキルＮＲ１０ＣＯＲ９、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アルキルＮＲ１０Ｒ１１、アルケニルＮＲ１０Ｒ１１、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクレニルアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルはそれぞれ、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、前記１つ以上の部分は、同じであっても、また異なっていてもよく、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、モノハロアルケニル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、チオヒドロキシル、アミン、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、シクレニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクレニルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキル、アルケニル、トロフルオロアルコキシ、ジフルオロアルコキシ、モノフルオロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ９、−ＮＲ１０ＣＯＲ９、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクレニル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−トリフルオロアルキル、−Ｓ−ジフルオロアルキル、−Ｓ−モノフルオロアルキル、シクレニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキニルからなる群より別々に選択される；
または、
式中、Ｒ４とＲ４’、またはＲ５とＲ５’、またはＲ６とＲ６’、またはＲ７とＲ７’は、それに対してそれぞれが結合される炭素と一緒に、別々にスピロ環基を形成し、ここでは、前記スピロ環基は、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、前記１つ以上の部分は、同じであっても、また異なっていてもよく、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、モノハロアルケニル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、チオヒドロキシル、アミン、アルコキシ、アルキル、アルケニル、トリフルオロアルコキシ、ジフルオロアルコキシ、モノフルオロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ９、−ＮＲ１０ＣＯＲ９、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＮＲ１０Ｒ１１、アルキルチオ、トリフルオロアルキルチオ、ジフルオロアルキルチオ、モノフルオロアルキルチオ、シクレニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキニルからなる群より別々に選択される；
Ｒ４とＲ１は、それに対してそれぞれが結合される原子と一緒に環化して、もとの環とともに、縮合させられたヘテロシクリル、または縮合させられたヘテロシクレニルを形成することができ、ここでは、前記縮合させられたヘテロシクリル、または縮合させられたヘテロシクレニルはそれぞれ、非置換であっても、また、１つ以上の部分で別々に置換されていてもよく、それぞれの部分は、基Ｚから別々に選択される；
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、またはＲ７’は、同じであっても、また異なっていてもよく、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、−Ｓ−アルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルＮＲ１０Ｒ１１、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクレニルアルキルからなる群より別々に選択され、ここでは、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキルはそれぞれ、非置換であっても、また１つ以上の部分で置換されていてもよく、前記１つ以上の部分は同じであっても、また異なっていてもよく、アルキル、アルケニル、ヒドロキシル、−ＳＨ、−ＮＨ２、ハロゲン、トリフルオロアルキル、ジフルオロアルキル、およびモノフルオロアルキルからなる群より別々に選択される；
Ｒ６またはＲ６’は、同じであっても、また異なっていてもよく、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、およびモノハロアルキルからなる群より別々に選択される；
Ｒ６とＲ７、またはＲ５とＲ６、またはＲ５とＲ７は、それらに対してそれぞれが結合される炭素と一緒に、別々に環化して、もとの環と一緒に縮合させられたシクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクレニルを形成することができる；
ただし、本明細書中でグループＡ化合物と特定される以下の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、式Ｉから排除される：
【化２６６】
2009542666.tif 000291
【化２６７】
2009542666.tif 000292
。
【請求項２】
式ＩＩの化合物：
【化２６８】
2009542666.tif 000293
、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ１は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルであり、ここでは、前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルには、別々に、環上の１〜３個のヘテロ原子が含まれ、そしてさらに、前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルはそれぞれ、式ＩＩの中のカルボニルに対して、そのヘテロ原子のうちの１つによって結合され、なおさらに、前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルのそれぞれは、非置換であってよく、また、少なくとも１つのＺで、別々に置換することもできる；
または、
Ｒ１は、ヘテロアルキルまたはヘテロアルケニルであり、ここでは、前記ヘテロアルキルまたはヘテロアルケニルにはそれぞれ、１〜３個のヘテロ原子が含まれ、さらに、前記ヘテロアルキルまたはヘテロアルケニルのそれぞれは、式ＩＩの中のカルボニルに対して、そのヘテロ原子のうちの１つによって結合され、なおさらに、前記ヘテロアルキルまたはヘテロアルケニルのそれぞれは、非置換であってよく、また、少なくとも１つのＺで別々に置換されていてもよい；
式中、Ｚはそれぞれ、同じであっても、また異なっていてもよく、Ｈ、アミド、アミン、エステル、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクレニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニル、アルキルチオ、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−ヘテロアルキル、−Ｓ−ヘテロアルケニル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルケニル、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルケニル、−ＮＨ−アルキニル、−ＮＨ−ヘテロアルキル、−ＮＨ−ヘテロアルケニル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクレニル、−ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−シクロアルケニル、スピロヘテロアリール、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロシクリル、スピロシクロアルキル、スピロシクレニル、スピロアリールからなる群より別々に選択され、ここでは、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクレニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニル、アルキルチオ、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−ヘテロアルキル、−Ｓ−ヘテロアルケニル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルケニル、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルケニル、−ＮＨ−アルキニル、−ＮＨ−ヘテロアルキル、−ＮＨ−ヘテロアルケニル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクレニル、−ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−シクロアルケニル、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロシクリル、スピロシクロアルキル、またはスピロシクレニルはそれぞれ、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、エーテル、チオエーテル、ヒドロキシル、カルボキシル、エステル、アミド、アミン、−ヘテロアルキル、−ヘテロアルキルトリハロアルキル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、ハロアルキル、−ＣＮ、ヒドロキシアルキル、スルホンアミド、尿素、カルバメート、−ＮＣＯ２アルケニル、−ＮＣＯ２アルキル、−ＮＣＯ２アルキニル、−ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３、アルコキシアルコキシ、アルキルチオアルキルチオ、アルコキシアルキルチオ、アルキルチオアルコキシ、−Ｏ−アルキル−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルキル−Ｏ−アルキル、および−ＮＨ−アルキル−ＮＨ−アルキルからなる群より別々に選択される；
Ａは、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、またはＣＯである；
ｍは、０〜２である；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、シクレニル、またはヘテロシクレニルであり、ここでは、前記アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、シクレニル、またはヘテロシクレニルはそれぞれ、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、それぞれの部分は、水素、トリハロアルキル、ジハロアルキル、ハロアルキル、トリハロヘテロアルキル、ジハロヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、ハロアルケニル、トリハロヘテロアルケニル、ジハロヘテロアルケニル、ハロヘテロアルケニル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、チオヒドロキシル、アミン、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、カルボキシル、アミド、アミン、エステル、アルケニル、ヘテロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＮＨ−アルキル、アルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキニルからなる群より別々に選択される；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、
【化２６９】
2009542666.tif 000294
、−Ｏ−Ｘ、または−Ｎ−Ｘであり、ここでは、Ｘは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、アルキル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、ハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、ハロアルケニル、アルケニル、またはアルキニルであり；ここでは、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、およびＸはそれぞれ、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、それぞれの部分は、水素、トリハロアルキル、ジハロアルキル、ハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、ハロアルケニル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、チオヒドロキシル、アミン、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボキシル、アミド、アミン、エステル、ヘテロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＮＨ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ−アルケニル、−ＳＨ−アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、アルキニル、またはヘテロアルキニルからなる群より別々に選択される；
Ｒ４またはＲ４’は、同じであっても、また異なっていてもよく、別々に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヒドロキシアルキル、−アルキルアルキルエステル、エーテル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ＣＮ、エステル、またはアミドであり、ここでは、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヒドロキシアルキル、−アルキルアルキルエステル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、ハロアロキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、またはヘテロアリールは、非置換であっても、また１つ以上の部分で別々に置換されていてもよく、それぞれの部分は、別々に、水素、トリハロアルキル、ジハロアルキル、ハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、ハロアルケニル、水素、ＣＮ、ヒドロキシル、チオヒドロキシル、アミン、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボキシル、アミド、アミン、エステル、ヘテロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＮＨ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ−アルケニル、−ＳＨ−アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、アルキニル、またはヘテロアルキニルからなる群より選択される；
または、
Ｒ４とＲ４’は、それに対してそれらが結合される炭素と一緒に、環化して、スピロ環、スピロヘテロ環、スピロシクレニル、またはスピロヘテロシクレニルを形成することができる；
ただし、本明細書中でグループＡ化合物と特定される以下の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、式
ＩＩから排除される：
【化２７０】
2009542666.tif 000295
【化２７１】
2009542666.tif 000296
。
【請求項３】
Ｒ１がヘテロシクレニルであり、式中、前記ヘテロシクレニルは、非置換であるか、またはアリールで置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、
【化２７２】
2009542666.tif 000297
であり、式中、Ｚがフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、
【化２７３】
2009542666.tif 000298
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、
【化２７４】
2009542666.tif 000299
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、
【化２７５】
2009542666.tif 000300
であり、式中、Ｚが−Ｏ−フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｚで置換されたヘテロシクリルであり、式中、Ｚがフェニルであり、さらに式中、前記フェニルは、非置換であっても、また、少なくとも１つの部分で置換されていてもよく、前記少なくとも１つの部分は同じであっても、また異なっていてもよく、ハロゲン、−Ｓ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、アルコキシアルコキシル、ヒドロキシアルコキシル、アルコキシ（アルコキシ）ｂアルコキシル、ヒドロキシアルコキシアルコキシル、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＨＣＯＮＨアルキルＣＯＯアルキル、−Ｏ−アルキルＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−アルキルＣＯＮＳＯ２Ｒ９、−ＮＣＯアルキルカルボキシル、−ＣＯＮＨアルキル−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルキルからなる群より別々に選択され、前記ヘテロシクリルアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシアルキルで置換されており、なおさらに、式中、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、およびシクロアルキルからなる群より別々に選択され；
ｂは１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｚで置換されたピペラジニル、ピペリジニル、またはピロリジニルであり、式中、Ｚがフェニルであり、式中、前記フェニルは、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、前記少なくとも１つの部分は、同じであっても、また異なっていてもよく、ハロゲン、−Ｓ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、アルコキシアルコキシル、ヒドロキシアルコキシル、アルコキシ（アルコキシ）ｂアルコキシル、ヒドロキシアルコキシアルコキシル、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＨＣＯＮＨアルキルＣＯＯアルキル、−Ｏ−アルキルＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−アルキルＣＯＮＳＯ２Ｒ９、−ＮＣＯアルキルカルボキシル、−ＣＯＮＨアルキル−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルキルからなる群より別々に選択され、前記ヘテロシクリルアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシアルキルで置換されており、さらに式中、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、およびシクロアルキルからなる群より別々に選択され、なおさらに、式中、ｂは１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、Ｚで置換されたヘテロシクリルであり、式中、Ｚが、
【化２７６】
2009542666.tif 000301
、または−Ｏ−ピリジニルであり、ここでは、前記−Ｏ−ピリジニルは、非置換であっても、また、−ＣＯＮＨ２で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、
【化２７７】
2009542666.tif 000302
であり、式中、Ｚが、
【化２７８】
2009542666.tif 000303
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、
【化２７９】
2009542666.tif 000304
であり、式中、Ｚが、
【化２８０】
2009542666.tif 000305
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、
【化２８１】
2009542666.tif 000306
であり、式中、Ｚが、−ＣＯ２ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、
【化２８２】
2009542666.tif 000307
であり、式中、Ｚが、
【化２８３】
2009542666.tif 000308
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、
【化２８４】
2009542666.tif 000309
であり、式中、Ｚが、
【化２８５】
2009542666.tif 000310
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、
【化２８６】
2009542666.tif 000311
であり、式中、Ｚが、
【化２８７】
2009542666.tif 000312
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、
【化２８８】
2009542666.tif 000313
である、、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、
【化２８９】
2009542666.tif 000314
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、
【化２９０】
2009542666.tif 000315
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、
【化２９１】
2009542666.tif 000316
であり、式中、Ｚはそれぞれ異なり、水素、メチルエステル、およびそのパラ位でクロロで置換されたフェニルからなる群より別々に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、
【化２９２】
2009542666.tif 000317
であり、式中、Ｚはそれぞれ異なり、水素、アルキル、およびそのパラ位でヒドロキシルで置換されたフェニルからなる群より別々に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、
【化２９３】
2009542666.tif 000318
であり、式中、Ｚはそれぞれ異なり、水素、メチル、そのパラ位でヒドロキシルで置換されたフェニルからなる群より別々に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、
【化２９４】
2009542666.tif 000319
であり、式中、Ｚはそれぞれ異なり、水素および非置換のアリールからなる群より別々に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、
【化２９５】
2009542666.tif 000320
であり、式中、Ｚはそれぞれ異なり、水素、
【化２９６】
2009542666.tif 000321
、およびフェニルからなる群より別々に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
ＡがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２が、ヘテロアリールまたはアリールであり、式中、前記ヘテロアリールまたはアリールは、非置換であっても、また、少なくとも１つの部分で置換されていてもよく、前記少なくとも１つの部分は同じであっても、また異なっていてもよく、トリフルオロアルキル、ジフルオロアルキル、−Ｏ−トリフルオロアルキル、−Ｓ−トリフルオロアルキル、−Ｏ−ジフルオロアルキル、アルキル、およびハロゲンからなる群より別々に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が、チオフェン、フェニル、または４−Ｈ−ピラゾールであり、式中、前記チオフェン、４−Ｈ−ピラゾール、またはフェニルは、非置換であっても、また少なくとも１つの部分で置換されていてもよく、前記少なくとも１つの部分は、同じであっても、また異なっていてもよく、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、−Ｏ−トリフルオロメチル、−Ｓ−トリフルオロメチル、−Ｏ−ジフルオロメチル、メチル、Ｒ、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＩからなる群より別々に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３が、−ＣＯ−Ｘまたは−ＳＯ２−Ｘであり、式中、Ｘは、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリール、アルキル、またはトリフルオロアルキルであり、ここでは、前記ヘテロアリールまたはアリールアルキルは、非置換であっても、また、トリフルオロアルキル、ハロゲン、およびシクロアルキルからなる群より別々に選択される少なくとも１つの部分で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３が、−ＣＯ−Ｘまたは−ＳＯ２−Ｘであり、式中、Ｘは、ピリジニル、オキサゾリル、チオフェン、ピリミジニル、フェニルメチル、フェニル、２，２−ジメチルプロピル、エチル、またはトリフルオロエチルであり、ここでは、前記ピリジニル、オキサゾリル、チオフェン、ピリミジニル、またはフェニルメチルはそれぞれ、非置換であっても、また、トリフルオロメチル、メチル、クロロ、およびシクロプロピルからなる群より別々に選択される少なくとも１つの部分で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が、−ＣＯ−Ｘであり、式中、Ｘが、
【化２９７】
2009542666.tif 000322
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３が、−ＳＯ２−Ｘであり、式中、Ｘが、エチルまたはトリフルオロエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３が、
【化２９８】
2009542666.tif 000323
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４またはＲ４’が、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロシクリルアルキル、−アルキルＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルエステルアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群より別々に選択され、ここでは、前記ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルキルはそれぞれ、非置換であっても、また、アルコキシル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびヒドロキシルからなる群より選択される部分で置換されていてもよく、さらに、式中、前記Ｒ１０およびＲ１１は、同じであっても、また異なっていてもよく、水素およびアルキルからなる群より別々に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４およびＲ４’が、それらが結合される炭素と一緒に、スピロシクロプロピルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４またはＲ４’が、水素、プロピル、プロペニル、ブテニル、アミノアルキル、シクロアルキルアルキル、メチルエステルエチル、
【化２９９】
2009542666.tif 000324
、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（エチル）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（メチル）２、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、
【化３００】
2009542666.tif 000325
【化３０１】
2009542666.tif 000326
、および−ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群より別々に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ４と、もとの環に結合されたカルボニルに結合されたＲ１の窒素が、それぞれが結合された炭素と一緒に、縮合させられたピペリジン−２−オン環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、およびＲ７’が、それぞれ別々に水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ７またはＲ７’がフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ６とＲ７が、それらが結合された炭素と一緒に、縮合させられたシクロプロピル環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
ｍが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
式：
【化３０２】
2009542666.tif 000327
【化３０３】
2009542666.tif 000328
【化３０４】
2009542666.tif 000329
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル。
【請求項４２】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つの治療有効量が、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と一緒に含まれている、薬学的組成物。
【請求項４３】
請求項１に記載の化合物とは異なる１つ以上の抗ガン剤がさらに含まれている、請求項４２に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
前記抗ガン剤が、以下からなる群より選択される、請求項４３に記載の薬学的組成物：
細胞増殖抑制剤、細胞毒性薬、ガンおよび新生物性の疾患に対して標的化された治療薬（低分子、生物製剤、ｓｉＲＮＡ、およびマイクロＲＮＡ）、
代謝拮抗物質（例えば、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、フルダラビン、カペシタビン）、
アルキル化剤、例えば、テモゾロミド、シクロホスファミド、
ＤＮＡ相互作用剤およびＤＮＡ損傷剤、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、
放射線照射、例えば、放射線治療、
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エトポシド、ドキソルビシン、
トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、イリノテカン、トポテカン、
チューブリン相互作用剤、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン、エポチロン、
キネシンスピンドルタンパク質阻害剤、
スピンドルチェックポイント阻害剤、
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、
プロテアーゼ阻害剤、例えば、カテプシンＤ、およびカテプシンＫ阻害剤、
プロテオソームまたはユビキチン化阻害剤、例えば、ボルテゾミブ、
その野生型Ｐ５３活性を回復させるための、変異体Ｐ５３の活性化因子、
アデノウイルス−Ｐ５３
Ｂｃｌ−２阻害剤、ＡＢＴ−２６３
熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）調節因子、例えば、ゲルダナマイシンおよび１７−ＡＡＧ
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、
性ホルモン調節因子、
抗エストロゲン、例えば、タモキシフェン、フルヴェストラント、
選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）、例えば、ラロキシフェン、
抗アンドロゲン、例えば、ビカルタミド、フルタミド、
ＬＨＲＨアゴニスト、例えば、ロイプロリド、
５α−レダクターゼ阻害剤、例えば、フィナステリド、
チトクロームＰ４５０  Ｃ１７リアーゼ（ＣＹＰ４５０ｃ１７）阻害剤、例えば、アビラテロン、
アロマターゼ阻害剤、例えば、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフチニブ、エルロチニブ、ラプチニブ
二重ｅｒｂＢ１およびｅｒｂＢ２阻害剤、例えば、ラプチニブ
マルチ標的化キナーゼ（セリン／スレオニンおよび／またはチロシンキナーゼ）阻害剤、
ＡＢＬキナーゼ阻害剤、イマチニブおよびニロチニブ、ダサチニブ、
ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＰＤＧＦＲ、ＫＤＲ、ＦＬＴ、ｃ−Ｋｉｔ、Ｔｉｅ２、Ｒａｆ、ＭＥＫ、およびＥＲＫ阻害剤、例えば、サニチニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、パゾパニブ、アキシチニブ、ＰＴＫ７８７、
Ｐｏｌｏ様キナーゼ阻害剤、
Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤、
ＪＡＫ阻害剤、
ｃ−ＭＥＴキナーゼ阻害剤、
サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、ＣＤＫ１およびＣＤＫ２阻害剤、ＳＣＨ７２７９６５、
ＰＩ３Ｋ阻害剤、
ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス、およびＲＡＤ００１、ならびに、
他の抗ガン剤（抗新生物薬としても知られている）であって、これには、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、カルボプラチン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、テニポシド、シタラビン、ペメトレキセド、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニソロン、メチルテストステロン、プレドニソロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロンフルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、ベグザー、ゼバリン、トリセノックス、プロフィメール、チオテパ、アルトレタミン、ドキシール、オンタック、デポサイト、アラネスプ、ノイポジン、ニューラスタ、ケピバンスが含まれるが、これらに限定されない、
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ＳＡＲＡＳＡＲ（登録商標）（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−ピペリジンカルボキサミド、チピファルニブ
インターフェロン、例えば、イントロンＡ、Ｐｅｇ−イントロン、
抗ｅｒｂＢ１抗体、例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、
抗ｅｒｂＢ２抗体、例えば、トラスツズマブ、
抗ＣＤ５２抗体、例えば、アレムツズマブ、
抗ＣＤ２０抗体、例えば、リツキシマブ、
抗ＣＤ３３抗体、例えば、ゲムツズマブオゾガマイシン、
抗ＶＥＧＦ抗体、例えば、アバスチン、
ＴＲＩＡＬリガンド、例えば、レキサツムマブ、マパツムマブ、およびＡＭＧ−６５５、
ＣＴＬＡ−４、ＣＴＡ１、ＣＥＡ、ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ４４、ＣＤ４４Ｖ６、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＥｐＣＡＭ、ＦＡＰ、ＭＨＣＩＩ、ＨＧＦ、ＩＬ−６、ＭＵＣ１、ＰＳＭＡ、ＴＡＬ６、ＴＡＧ−７２、ＴＲＡＩＬＲ、ＶＥＧＦＲ、ＩＧＦ−２、ＦＧＦに対する抗体、
抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体、例えば、ＳＣＨ７１７４５４。
【請求項４５】
ＨＤＭ２タンパク質を阻害する方法であって、治療有効量の、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つを、そのような阻害が必要な患者に投与する工程が含まれる、方法。
【請求項４６】
ＨＤＭ２が関係している１つ以上の疾患を処置する方法であって、治療有効量の、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つを、そのような処置が必要な患者に投与する工程が含まれる、方法。
【請求項４７】
Ｐ５３が関係している１つ以上の疾患を処置する方法であって、治療有効量の、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つを、そのような処置が必要な患者に投与する工程が含まれる、方法。
【請求項４８】
ＨＤＭ２が関係している１つ以上の疾患を処置する方法であって、そのような処置が必要な哺乳動物に対して、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルである第１の化合物のある量；
および
少なくとも１つの第２の化合物のある量を投与する工程が含まれ、前記第２の化合物が、請求項１に記載の化合物とは異なる抗ガン剤であり；
ここでは、第１の化合物の量と第２の化合物の量により治療効果が生じる、方法。
【請求項４９】
Ｐ５３が関係している１つ以上の疾患を処置する方法であって、そのような処置が必要な哺乳動物に対して、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグである第１の化合物のある量；
および
少なくとも１つの第２の化合物のある量を投与する工程が含まれ、前記第２の化合物が、請求項１に記載の化合物とは異なる抗ガン剤であり；
ここでは、第１の化合物の量と第２の化合物の量により治療効果が生じる、方法。
【請求項５０】
前記疾患が以下からなる群より選択される、請求項４５〜４９のいずれかに記載の方法：
膀胱ガン、乳ガン、結腸ガン、直腸ガン、子宮内膜がン、腎臓ガン、肝臓がン、肺ガン、頭頸部ガン、食道ガン、胆嚢がン、子宮頸ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、喉頭ガン、卵巣ガン、胃ガン、子宮ガン、肉腫、および甲状腺ガンを含むが、これらに限定されない、ガン腫；
白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、およびバーキットリンパ腫を含む、リンパ系の造血器腫瘍；
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病を含む、骨髄系の造血器腫瘍；
線維肉腫および横紋筋肉腫を含む、間葉に由来する腫瘍；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫を含む、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍；ならびに、
黒色腫、皮膚の（黒色腫ではない）ガン、中皮腫（細胞）、セミノーマ、奇形ガン、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトクタントーマ、濾胞性甲状腺ガン、およびカポジ肉腫を含む、他の腫瘍。
【請求項５１】
放射線治療、外科手術、化学療法、生物学的治療、ホルモン療法、光線力学療法、または骨髄移植をさらに含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記抗ガン剤が、以下からなる群より選択される、請求項４８および４９に記載の方法：
細胞増殖抑制剤、細胞毒性薬、ガンおよび新生物性の疾患に対して標的化された治療薬（低分子、生物製剤、ｓｉＲＮＡ、およびマイクロＲＮＡ）
代謝拮抗物質（例えば、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、フルダラビン、カペシタビン）、
アルキル化剤、例えば、テモゾロミド、シクロホスファミド、
ＤＮＡ相互作用剤およびＤＮＡ損傷剤、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、
放射線照射、例えば、放射線治療、
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エトポシド、ドキソルビシン、
トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、イリノテカン、トポテカン、
チューブリン相互作用剤、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン、エポチロン、
キネシンスピンドルタンパク質阻害剤、
スピンドルチェックポイント阻害剤、
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、
プロテアーゼ阻害剤、例えば、カテプシンＤ、およびカテプシンＫ阻害剤、
プロテオソームまたはユビキチン化阻害剤、例えば、ボルテゾミブ、
その野生型Ｐ５３活性を回復させるための、変異体Ｐ５３の活性化因子、
アデノウイルス−Ｐ５３
Ｂｃｌ−２阻害剤、ＡＢＴ−２６３
熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）調節因子、例えば、ゲルダナマイシンおよび１７−ＡＡＧ
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、
性ホルモン調節因子、
抗エストロゲン、例えば、タモキシフェン、フルヴェストラント、
選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）、例えば、ラロキシフェン、
抗アンドロゲン、例えば、ビカルタミド、フルタミド、
ＬＨＲＨアゴニスト、例えば、ロイプロリド、
５α−レダクターゼ阻害剤、例えば、フィナステリド、
チトクロームＰ４５０  Ｃ１７リアーゼ（ＣＹＰ４５０ｃ１７）阻害剤、例えば、アビラテロン、
アロマターゼ阻害剤、例えば、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフチニブ、エルロチニブ、ラプチニブ
二重ｅｒｂＢ１およびｅｒｂＢ２阻害剤、例えば、ラプチニブ
マルチ標的化キナーゼ（セリン／スレオニンおよび／またはチロシンキナーゼ）阻害剤、
ＡＢＬキナーゼ阻害剤、イマチニブおよびニロチニブ、ダサチニブ、
ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＰＤＧＦＲ、ＫＤＲ、ＦＬＴ、ｃ−Ｋｉｔ、Ｔｉｅ２、Ｒａｆ、ＭＥＫ、およびＥＲＫ阻害剤、例えば、サニチニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、パゾパニブ、アキシチニブ、ＰＴＫ７８７、
Ｐｏｌｏ様キナーゼ阻害剤、
Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤、
ＪＡＫ阻害剤、
ｃ−ＭＥＴキナーゼ阻害剤、
サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、ＣＤＫ１およびＣＤＫ２阻害剤、ＳＣＨ７２７９６５、
ＰＩ３Ｋ阻害剤、
ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス、およびＲＡＤ００１、ならびに、
他の抗ガン剤（抗新生物薬としても知られている）であって、これには、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、カルボプラチン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、テニポシド、シタラビン、ペメトレキセド、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニソロン、メチルテストステロン、プレドニソロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロンフルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、ベグザー、ゼバリン、トリセノックス、プロフィメール、チオテパ、アルトレタミン、ドキシール、オンタック、デポサイト、アラネスプ、ノイポジン、ニューラスタ、ケピバンスが含まれるが、これらに限定されない、
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ＳＡＲＡＳＡＲ（登録商標）（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−ピペリジンカルボキサミド、チピファルニブ
インターフェロン、例えば、イントロンＡ、Ｐｅｇ−イントロン、
抗ｅｒｂＢ１抗体、例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、
抗ｅｒｂＢ２抗体、例えば、トラスツズマブ、
抗ＣＤ５２抗体、例えば、アレムツズマブ、
抗ＣＤ２０抗体、例えば、リツキシマブ、
抗ＣＤ３３抗体、例えば、ゲムツズマブオゾガマイシン、
抗ＶＥＧＦ抗体、例えば、アバスチン、
ＴＲＩＡＬリガンド、例えば、レキサツムマブ、マパツムマブ、およびＡＭＧ−６５５、
ＣＴＬＡ−４、ＣＴＡ１、ＣＥＡ、ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ４４、ＣＤ４４Ｖ６、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＥｐＣＡＭ、ＦＡＰ、ＭＨＣＩＩ、ＨＧＦ、ＩＬ−６、ＭＵＣ１、ＰＳＭＡ、ＴＡＬ６、ＴＡＧ−７２、ＴＲＡＩＬＲ、ＶＥＧＦＲ、ＩＧＦ−２、ＦＧＦに対する抗体、
抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体、例えば、ＳＣＨ７１７４５４。
【請求項５３】
Ｐ５３活性の活性化による哺乳動物の疾患の処置のためにＨＤＭ２−Ｐ５３相互作用を標的化する方法であって、治療有効量の、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つを、そのような処置が必要な哺乳動物に投与する工程が含まれる、方法。
【請求項５４】
前記哺乳動物がヒトである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
細胞毒性によって誘導される副作用から、哺乳動物の正常な健常な細胞を保護する方法であって、変異したＰ５３を有している哺乳動物に対して、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つを投与し、その後、請求項１に記載の化合物以外の抗ガン剤を投与する工程が含まれる、方法。
【請求項５６】
前記他の抗ガン剤がパクリタキセルである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルである前記第１の化合物のある量を、ある量の少なくとも１つの第２の化合物と同時に、連続して、または順次投与することができ、前記第２の化合物が請求項１に記載の化合物とは異なる抗ガン剤である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
請求項４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つの治療有効量が、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と一緒に含まれている、薬学的組成物。
【請求項５９】
請求項１に記載の化合物とは異なる１つ以上の抗ガン剤がさらに含まれている、請求項５８に記載の薬学的組成物。
【請求項６０】
ＨＤＭ２タンパク質を阻害する方法であって、治療有効量の、請求項４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つを、そのような阻害が必要な患者に投与する工程が含まれる、方法。
【請求項６１】
ＨＤＭ２が関係している１つ以上の疾患を処置する方法であって、そのような処置が必要な哺乳動物に対して、
請求項４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルである第１の化合物のある量；
および
少なくとも１つの第２の化合物のある量を投与する工程が含まれ、前記第２の化合物が、請求項１に記載の化合物とは異なる抗ガン剤であり；
ここでは、第１の化合物の量と第２の化合物の量により治療効果が生じる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、例えば、ガン、異常な細胞増殖が関係している疾患、および不適切なＰ５３レベルによって引き起こされる疾患のような疾患を処置するための、ヒトＨＤＭ２（Ｈｕｍａｎ  Ｄｏｕｂｌｅ  Ｍｉｎｕｔｅ  ２）タンパク質阻害剤、調節因子（ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）、もしくは調整剤（ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）として有用な新規の化合物、そのような化合物が含まれている薬学的組成物、ならびにそのような化合物および組成物を使用する処置方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
腫瘍抑制タンパク質Ｐ５３は、ＤＮＡ修復、細胞周期および増殖の停止、そしてアポトーシスを担っている多種多様な遺伝子の発現を調節することにより、細胞の中のゲノムの完全性を維持することにおいて中心となる役割を担っている（Ｍａｙら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １８（５３）（１９９９）ｐ．７６２１−７６３６；Ｏｒｅｎ，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．１０（４）（２００３）ｐ．４３１−４４２、Ｈａｌｌ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒｓ，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６８：（１９９６）ｐ．６７−１０８；Ｈａｉｎａｕｔら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．，２５：（１９９７）ｐ．１５１−１５７；Ｓｈｅｒｒ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６０：（２０００）ｐ．３６８９−９５）。腫瘍遺伝子のストレスシグナルに応答して、細胞は、Ｐ５３転写因子が細胞周期の調節に関係している遺伝子を活性化させるように誘発し、それにより、アポトーシスまたは細胞周期の停止のいずれかが開始する。アポトーシスは、臓器からの損傷を受けた細胞の排除を促進し、一方、細胞周期の停止により、損傷を受けた細胞が遺伝子の損傷を修復することが可能となる（Ｋｏら、Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖｅｌ．１０：（１９９６）ｐ．１０５４−１０７２；Ｌｅｖｉｎｅ，Ｃｅｌｌ  ８８：（１９９７）ｐ．３２３−３３１にまとめられている）。Ｐ５３の機能を防ぐことができなければ、損傷した細胞はガン性の状態へと進行しやすくなる。マウスでのＰ５３の不活化は、一貫して、異常な高速で腫瘍へと導く（Ｄｏｎｅｈｏｗｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ，３５６，（１９９２）ｐ．２１５−２２１）。
【０００３】
Ｐ５３転写因子は、その自身のネガティブ調節因子であるＭｏｕｓｅ  Ｄｏｕｂｌｅ  Ｍｉｎｕｔｅ  ２（Ｍｄｍ２）タンパク質をコードする遺伝子を含む、多数の細胞周期調節遺伝子の発現を促進する（Ｃｈｅｎｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ３：（２００３）ｐ．１０２−１０９；Ｍｏｍａｎｄ，Ｇｅｎｅ  ２４２（１−２）：（２０００）ｐ．１５−２９；Ｚｈｅｌｅｖａら、Ｍｉｎｉ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３（３）：（２００３）ｐ．２５７−２７０）。Ｍｄｍ２タンパク質（ヒトにおいてはＨＤＭ２と命名された）は、自己調節様式でＰ５３活性をダウンレギュレートするように作用する（Ｗｕら、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，７：（１９９３）ｐ．１１２６−１１３２；Ｂａｉｒａｋら、ＥＭＢＯ  Ｊ，１２：（１９９３）ｐ．４６１−４６８）。腫瘍遺伝子によるストレスシグナルが存在しない場合、すなわち、正常な細胞性の条件下では、Ｍｄｍ２タンパク質は、Ｐ５３活性を低いレベルに維持するように作用する（Ｗｕら、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，７：（１９９３）ｐ．１１２６−１１３２；Ｂａｒａｋら、ＥＭＢＯ  Ｊ，１２：（１９９３）ｐ．４６１−４６８）。しかし、細胞性のＤＮＡの損傷に応答するか、または細胞性のストレス下では、Ｐ５３活性が高まり、細胞周期の誘導、および増殖の停止またはアポトーシスにより恒久的な損傷を受けた細胞のクローンの増殖を妨げることを助ける。
【０００４】
Ｐ５３機能の調節は、このＰ５３−Ｍｄｍ２自己調節システムの２つの成分の間での適切な平衡に依存する。実際、この平衡は細胞の生存に不可欠であると見られる。Ｍｄｍ２がＰ５３活性をダウンレギュレートするように作用する方法は少なくとも３つ存在する。最初に、Ｍｄｍ２は、Ｐ５３のＮ末端の転写活性化ドメインに結合して、Ｐ５３応答性遺伝子の発現をブロックすることができる（Ｋｕｓｓｉｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４：（１９９６）ｐ．９４８−９５３；Ｏｌｉｎｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ，３６２：（１９９３）ｐ．８５７−８６０；Ｍｏｍａｎｄら、Ｃｅｌｌ，６９：（１９９２）ｐ．１２３７−１２４５）。第２に、Ｍｄｍ２は、核から細胞質へとＰ５３を運搬して、Ｐ５３のタンパク質分解を促進する（Ｒｏｔｈら、ＥＭＢＯ  Ｊ，１７：（１９９８）ｐ．５５４−５６４；Ｆｒｅｅｄｍａｎら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，１８：（１９９８）ｐ．７２８８−７２９３；Ｔａｏ  ａｎｄ  Ｌｅｖｉｎｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９６：（１９９９）ｐ．３０７７−３０８０）。最後に、Ｍｄｍ２は、ユビキチン依存性のＳ２６プロテオソーム経路の中での分解のためにＰ５３にユビキチンを結合させるための固有のＥ３リガーゼ活性を有している（Ｈｏｎｄａら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ，４２０：（１９９７）ｐ．２５−２７；Ｙａｓｕｄａ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９：（２０００）ｐ．１４７３−１４７６）。したがって、Ｍｄｍ２は、核の中でＰ５３に結合することによりその標的遺伝子の発現を促進するＰ５３転写因子の能力を妨げる。Ｐ５３−Ｍｄｍ２自己調節システムを弱めることは、細胞のホメオスタシスに対して重要な影響を有し得る。一貫して、Ｍｄｍ２の過剰発現と腫瘍形成との間での相関関係が報告されている（Ｃｈｅｎｅ，Ｎａｔｕｒｅ  ３：（２００３）ｐ．１０２−１０９）。野生型Ｐ５３の機能的不活化は、多くのタイプのヒトの腫瘍において見られる。腫瘍細胞の中でのＰ５３の機能を、抗ＭＤＭ２治療によって回復させることにより、腫瘍の増殖の遅延が生じ、その代わりに、アポトーシスが刺激される。したがって、驚くべきことではないが、Ｐ５３と相互作用するＨＤＭ２の能力を妨害する新規の抗ガン剤を同定するための実質的な努力が現在行われている（Ｃｈｅｎｅ，Ｎａｔｕｒｅ  ３：（２００３）ｐ．１０２−１０９）。抗体、ペプチド、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが、Ｐ５３−Ｍｄｍ２相互作用を破壊することが明らかにされており、これは、Ｍｄｍ２のネガティブ対照からＰ５３を遊離させ、Ｐ５３経路の活性化を導き、それにより機能するための増殖の停止および／またはアポトーシスの正常なシグナル伝達が可能となり、これにより、ガンおよび異常な細胞増殖を特徴とする他の疾患を処置するための可能性のある治療アプローチが提供される（例えば、Ｂｌａｙｄｅｓら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １４：（１９９７）ｐ．１８５９−１８６８；Ｂｏｔｔｇｅｒら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １３（１０）：（１９９６）ｐ．２１４１−２１４７を参照のこと）。
【０００５】
米国公開特許番号第２００５／００３７３８３  Ａ１号には、修飾された可溶性ＨＤＭ２タンパク質、このＨＤＭ２タンパク質をコードする核酸、Ｘ線結晶解析に適しているこのタンパク質の結晶、抗ガン剤として使用される可能性がある化合物の同定、選択、もしくは設計のためのタンパク質および結晶の使用、ならびに、それ自体が修飾されたＨＤＭ２に結合する化合物のいくつかが記載されている。（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．）。
【０００６】
Ｐ５３−Ｍｄｍ２相互作用をアンタゴナイズするといわれる低分子が記載されている。ＷＯ００／１５６５７（Ｚｅｎｅｃａ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）には、ピピリジン−４−フェニル誘導体が、Ｍｄｍ２とＰ５３との間での相互作用の阻害剤として記載されている。Ｇｒａｓｂｅｒｇｅｒら、（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４８（２００５）ｐ．９０９−９１２）（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｌ．Ｌ．Ｃ．）には、細胞中でＰ５３を活性化するＨＤＭ２アンタゴニストとして、ベンゾジアゼピンジオンの発見と共晶構造が記載されている。Ｇａｌａｔｉｎら、（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７（２００４）ｐ．４１６３−４１６５）には、Ｐ５３−Ｍｄｍ２相互作用の非ペプチドスルホンアミド阻害因子と、ｍｄｍ２を過剰発現する細胞のＰ５３依存性の転写の活性化因子が記載されている。
【０００７】
Ｖａｓｓｉｌｅｖ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ）第４８巻、Ｎｏ．１４，（２００５）ｐ．１−８）（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ  Ｉｎｃ．）には、腫瘍学において応用されるいくつかの低分子Ｐ５３活性化因子が記載されており、これには以下の式が含まれる：
【０００８】
【化１】
2009542666.tif 000002
上記に列挙された最初の４つの化合物はまた、Ｔｏｔｏｕｈｉら、（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３巻，Ｎｏ．２（２００５）ｐ．１５９−１６６，１６１に）（Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｉｎｃ．）にも記載されている。上記に列挙された最後の３つの化合物はまた、Ｖａｓｓｉｌｅｖら、（Ｓｃｉｅｎｃｅ，第３０３巻（２００４）：ｐ．８４４−８４８）（Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｉｎｃ．）に記載されており、白血病の活性に対するそれらの関与は、Ｋｏｊｉｍａら、（Ｂｌｏｏｄ，第１０８巻，Ｎｏ．９（２００５年１１月）ｐ．３１５０−３１５９）において研究されている。
【０００９】
Ｄｉｎｇら、（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，第１２７巻（２００５）：１０１３０−１０１３１）および（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，第４９巻（２００６）：３４３２−３４３５）には、いくつかのスピロ−オキシインドール化合物がＭｄｍ２−Ｐ５３阻害剤として記載されている。
【００１０】
【化２】
2009542666.tif 000003
Ｌｕ，ら、（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，第４９巻（２００６）：３７５９−３７６２）には、７−［アニリノ（フェニル）メチル］−２−メチル−８−キノリノールが、ＭＤＭ２−Ｐ５３相互作用の低分子阻害剤として記載されている。
【００１１】
【化３】
2009542666.tif 000004
Ｃｈｅｎｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，第２巻：（２００６年１月）ｐ．２０−２８）には、タンパク質−タンパク質界面を標的化することによるＰ５３−Ｍｄｍ２相互作用の阻害が記載されている。Ｕ．Ｓ．Ｐｕｂ．Ｎｏ．２００４／０２５９８６７  Ａ１および同２００４／０２５９８８４  Ａ１には、シス−イミダゾールが（Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｉｎｃ．）、そしてＷＯ２００５／１１０９９６Ａ１およびＷＯ０３／０５１３５９には、シス−イミダゾリン（Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｉｎｃ．）が、Ｐ５３様ペプチドとのＭｄｍ２の相互作用を阻害し、それにより増殖の阻止を生じる化合物として記載されている。特許文献１には、置換されたピペリジン化合物が、ガンを処置するためのＭｄｍ２−Ｐ５３阻害剤として記載されている（Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｉｎｃ．）。特許文献２には、フェノキシ酢酸誘導体とフェノキシメチルテトラゾールが記載されており、これらは、Ｍｄｍ２のアンタゴニストとして作用して、Ｍｄｍ２とＰ５３との間でのタンパク質−タンパク質相互作用を妨害し、これにより抗腫瘍特性を生じる（Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｉｎｃ．）。非特許文献１には、ｐ−５３−Ｍｄｍ２アンタゴニストである、フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  Ｓｐ）．由来のクロロフシン（ｃｈｌｏｒｏｆｕｓｉｎ）が記載されている。非特許文献２によっては、カルコン誘導体が記載されており、これは、ヒト腫瘍タンパク質Ｍｄｍ２とＰ５３との間での相互作用をアンタゴナイズする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２００４／０８０４６０Ａ１号パンフレット
【特許文献２】欧州特許第０９４７４９４号明細書
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｄｕｎｃａｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２３（４）：（２００１）ｐ．５５４−５６０
【非特許文献２】Ｓｔｏｌｌら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４０（２）（２００１）ｐ．３３６−３４４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の概要）
その多くの実施形態において、本発明により、ＨＤＭ２またはＭＤＭ２アンタゴニスト活性を有している新規の化合物、そのような化合物を調製する方法、１つ以上のそのような化合物が含まれている薬学的組成物、１つ以上のそのような化合物が含まれている薬学的組成物を調製する方法、ＨＤＭ２、ＭＤＭ２、Ｐ−５３、もしくはＰ−５３ペプチドが関係している１つ以上の疾患の、そのような化合物または薬学的組成物を投与することによる処置あるいは予防の方法が提供される。
【００１５】
１つの態様においては、本発明の化合物は、式Ｉに示される一般的構造：
【００１６】
【化４】
2009542666.tif 000005
、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを有する。式中：
Ｒ１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリールであり、ここでは、上記ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリールにはそれぞれ、別々に、環上の１〜３個のヘテロ原子が含まれ、そしてさらに、上記ヘテロシクリル、またはヘテロシクレニル、またはヘテロアリールはそれぞれ、式Ｉの中のカルボニルに対して、そのヘテロ原子のうちの１つによって結合され、なおさらに、上記ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリールはそれぞれ、非置換であっても、また、少なくとも１つの部分で別々に置換されていてもよく、上記少なくとも１つの部分は、同じであっても、また異なっていてもよく、基Ｚから選択される；
または、
Ｒ１は、ヘテロアルキルまたはヘテロアルケニルであり、ここでは、上記ヘテロアルキルまたはヘテロアルケニルにはそれぞれ、１〜３個のヘテロ原子が含まれ、さらに、上記ヘテロアルキルまたはヘテロアルケニルはそれぞれ、式Ｉの中のカルボニルに対して、そのヘテロ原子のうちの１つによって結合され、なおさらに、上記ヘテロアルキルまたはヘテロアルケニルのそれぞれは、非置換であっても、また、少なくとも１つの部分で別々に置換されていてもよく、上記少なくとも１つの部分は、同じであっても、また異なっていてもよく、基Ｚから選択される；
式中、Ｚはそれぞれ、同じであっても、また異なっていてもよく、Ｈ、−ＯＲ９、−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、−アルケニルＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＲ９、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、シアノ、ハロゲン、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、モノハロアルケニル、トリハロヘテロアルキル、ジハロヘテロアルキル、モノハロヘテロアルキル、トリハロヘテロアルケニル、ジハロヘテロアルケニル、モノハロヘテロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アリール、Ｏ−アリールアルキル、Ｏ−アリールアルケニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリールアルキル、−Ｏ−ヘテロアリールアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクレニル、−Ｏ−ヘテロシクレニルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクレニルアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルケニル、−Ｏ−シクレニル、−Ｏ−シクレニルアルキル、−Ｏ−シクレニルアルケニル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−ヘテロアルキル、−Ｓ−ヘテロアルケニル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アリールアルキル、−Ｓ−アリールアルケニル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリールアルキル、−Ｓ−ヘテロアリールアルケニル、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロシクレニルアルキル、−Ｓ−ヘテロシクレニルアルケニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｓ−ヘテロシクリルアルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルキルアルキル、−Ｓ−シクロアルキルアルケニル、−Ｓ−シクレニル、−Ｓ−シクレニルアルキル、−Ｓ−シクレニルアルケニル、−アルキル−ＳＨ、−ＮＲ１０−アルキル、−ＮＲ１０−アルケニル、−ＮＲ１０−アルキニル、−ＮＲ１０−ヘテロアルキル、−ＮＲ１０−ヘテロアルケニル、−ＮＲ１０−アリール、−ＮＲ１０−アリールアルキル、−ＮＲ１０−アリールアルケニル、−ＮＲ１０−ヘテロアリール、−ＮＲ１０−ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ１０−ヘテロアリールアルケニル、−ＮＲ１０−ヘテロシクレニル、−ＮＲ１０−ヘテロシクレニルアルキル、−ＮＲ１０−ヘテロシクレニルアルケニル、−ＮＲ１０−ヘテロシクリル、−ＮＲ１０−ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ１０−ヘテロシクリルアルケニル、−ＮＲ１０−シクロアルキル、−ＮＲ１０−シクロアルキルアルキル、−ＮＲ１０−シクロアルキルアルケニル、−ＮＲ１０−シクレニル、−ＮＲ１０−シクレニルアルキル、−ＮＲ１０−シクレニルアルケニル、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルケニル、−ＣＯ−アルキニル、−ＣＯ−ヘテロアルキル、−ＣＯ−ヘテロアルケニル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−アリールアルキル、−ＣＯ−アリールアルケニル、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−ヘテロアリールアルキル、−ＣＯ−ヘテロアリールアルケニル、−ＣＯ−ヘテロシクレニル、−ＣＯ−ヘテロシクレニルアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクレニルアルケニル、−ＣＯ−ヘテロシクリル、−ＣＯ−ヘテロシクリルアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクリルアルケニル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−シクロアルキルアルキル、−ＣＯ−シクロアルキルアルケニル、−ＣＯ−シクレニル、−ＣＯ−シクレニルアルキル、−ＣＯ−シクレニルアルケニル、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−アルキニル、−ＳＯ２−ヘテロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−アリールアルキル、−ＳＯ２−アリールアルケニル、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールアルキル、−ＳＯ２−ヘテロアリールアルケニル、−ＳＯ２−ヘテロシクレニル、−ＳＯ２−ヘテロシクレニルアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクレニルアルケニル、−ＳＯ２−ヘテロシクリル、−ＳＯ２−ヘテロシクリルアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクリルアルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルキルアルキル、−ＳＯ２−シクロアルキルアルケニル、−ＳＯ２−シクレニル、−ＳＯ２−シクレニルアルキル、−ＳＯ２−シクレニルアルケニル、スピロヘテロアリール、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロシクリル、スピロシクロアルキル、スピロシクレニル、スピロアリールからなる群より別々に選択され、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アリール、Ｏ−アリールアルキル、Ｏ−アリールアルケニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリールアルキル、−Ｏ−ヘテロアリールアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクレニル、−Ｏ−ヘテロシクレニルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクレニルアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルケニル、−Ｏ−シクレニル、−Ｏ−シクレニルアルキル、−Ｏ−シクレニルアルケニル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−ヘテロアルキル、−Ｓ−ヘテロアルケニル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アリールアルキル、−Ｓ−アリールアルケニル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリールアルキル、−Ｓ−ヘテロアリールアルケニル、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロシクレニルアルキル、−Ｓ−ヘテロシクレニルアルケニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｓ−ヘテロシクリルアルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルキルアルキル、−Ｓ−シクロアルキルアルケニル、−Ｓ−シクレニル、−Ｓ−シクレニルアルキル、−Ｓ−シクレニルアルケニル、−アルキル−ＳＨ、−ＮＲ１０−アルキル、−ＮＲ１０−アルケニル、−ＮＲ１０−アルキニル、−ＮＲ１０−ヘテロアルキル、−ＮＲ１０−ヘテロアルケニル、−ＮＲ１０−アリール、−ＮＲ１０−アリールアルキル、−ＮＲ１０−アリールアルケニル、−ＮＲ１０−ヘテロアリール、−ＮＲ１０−ヘテロアリールアルキル、
−ＮＲ１０−ヘテロアリールアルケニル、−ＮＲ１０−ヘテロシクレニル、−ＮＲ１０−ヘテロシクレニルアルキル、−ＮＲ１０−ヘテロシクレニルアルケニル、−ＮＲ１０−ヘテロシクリル、−ＮＲ１０−ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ１０−ヘテロシクリルアルケニル、−ＮＲ１０−シクロアルキル、−ＮＲ１０−シクロアルキルアルキル、−ＮＲ１０−シクロアルキルアルケニル、−ＮＲ１０−シクレニル、−ＮＲ１０−シクレニルアルキル、−ＮＲ１０−シクレニルアルケニル、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルケニル、−ＣＯ−アルキニル、−ＣＯ−ヘテロアルキル、−ＣＯ−ヘテロアルケニル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−アリールアルキル、−ＣＯ−アリールアルケニル、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−ヘテロアリールアルキル、−ＣＯ−ヘテロアリールアルケニル、−ＣＯ−ヘテロシクレニル、−ＣＯ−ヘテロシクレニルアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクレニルアルケニル、−ＣＯ−ヘテロシクリル、−ＣＯ−ヘテロシクリルアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクリルアルケニル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−シクロアルキルアルキル、−ＣＯ−シクロアルキルアルケニル、−ＣＯ−シクレニル、−ＣＯ−シクレニルアルキル、−ＣＯ−シクレニルアルケニル、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−アルキニル、−ＳＯ２−ヘテロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−アリールアルキル、−ＳＯ２−アリールアルケニル、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールアルキル、−ＳＯ２−ヘテロアリールアルケニル、−ＳＯ２−ヘテロシクレニル、−ＳＯ２−ヘテロシクレニルアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクレニルアルケニル、−ＳＯ２−ヘテロシクリル、−ＳＯ２−ヘテロシクリルアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクリルアルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルキルアルキル、−ＳＯ２−シクロアルキルアルケニル、−ＳＯ２−シクレニル、−ＳＯ２−シクレニルアルキル、−ＳＯ２−シクレニルアルケニル、スピロヘテロアリール、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロシクリル、スピロシクロアルキル、スピロシクレニル、スピロアリールはそれぞれ非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、上記１つ以上の部分は、同じであっても、また異なっていてもよく、それぞれの部分は、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、ヒドロキシル、カルボキシル、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−アルキルＮＲ８Ｒ９、−アルケニルＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、モノハロアルケニル、−トリハロヘテロアルキル、ジハロヘテロアルキル、モノハロヘテロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシ（アルコキシ）ｂアルコキシル、ヒドロキシアルコキシアルコキシル、ヒドロキシアルコキシ（アルコキシ）ｂアルコキシル、−Ｓ−アルキル−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルキル−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルキル−（Ｓ−アルキル）ｂ−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルキル−（Ｏ−アルキル）ｂ−Ｓ−アルキル、−Ｏ−アルキル−（Ｓ−アルキル）ｂ−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル−（Ｓ−アルキル）ｂ−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−（Ｓ−アルキル）ｂ−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルキル−（Ｓ−アルキル−Ｏ−アルキル）ｂ−Ｓ−アルキル、−Ｏ−アルキル−（Ｓ−アルキル−Ｏ−アルキル）ｂ−Ｏ−アルキル、ＳＨ−アルコキシアルコキシル、−Ｓ−アルキル−Ｓ−アルキル−ＳＨ、−Ｓ−アルキル−（Ｓ−アルキル）ｂ−ＳＨ、−Ｏ−アルキル−Ｓ−アルキル−ＳＨ、−Ｏ−アルキル−（Ｓ−アルキル）ｂ−ＳＨ、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、−Ｏ−アルキル−ＮＲ１０−アルキル、−ＮＲ１０−アルキル−Ｏ−アルキル、および−ＮＲ１０−アルキル−ＮＲ１０−アルキル、−ＮＲ１０−アルキル−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルキル−ＮＲ１０−アルキル、−ＮＲ１０−アルキル−（ＮＲ１０−アルキル）ｂ−ＮＲ１０−アルキルからなる群より別々に選択される；
さらに、式中、Ｒ８およびＲ９は、別々に、水素、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルケニル）２、−ＮＨアルキル、−ＮＨアルケニル、−ＮＨ−アルキル−Ｏ−アルキル、−ＮＨ−アルケニル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルケニル−Ｏ−アルケニル、−アルキル−Ｏ−アルケニル、−アルケニル−Ｓ−アルキル、−アルケニル−Ｓ−アルケニル、トリフルオロアルキル、ジフルオロアルキル、モノフルオロアルキル、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、アルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、−アルキルＮ（アルキル）２、−アルキルＮＨアルキル、−アルキル−ＮＨ２、−アルケニル−Ｎ（アルキル）２、−アルキル−Ｎ（アルケニル）２、−アルキル−Ｎアルキル（アルケニル）、−アルケニル−ＮＨ２、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、−アルキル−ＳＨ、−アルケニル−ＳＨ、−アルキルＣＯ２Ｈ、−アルキルＣＯ２アルキル、−アルキルＣＯＮＨアルキル、−アルキルＣＯＮＨ２、−アルキルＣＯＮ（アルキル）２、−アルキルＣＯＮ（アルケニル）２からなる群より選択され、上記シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルはそれぞれ、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、上記１つ以上の部分は、同じであっても、また異なっていてもよく、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルコキシ、−Ｓ−アルキル−Ｓ−アルキル、ヒドロキシアルキル、−アルキルＳＨ、ヒドロキシアルケニル、−アルキル−ＮＨ２、−アルキル−Ｎ（アルキル）２、およびアルキルＮＨアルキルからなる群より別々に選択される；
ｂは０〜３である；
Ｒ１０およびＲ１１は、同じであっても、また異なっていてもよく、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、アルケノキシアルキル、アルキノキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルケノキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロシクロアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルケノキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクレニルアルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクレニルアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキル−Ｓ−アルケニル、−アルキル−Ｓ−アルキニル、−アルキル−Ｓ−シクロアルキル、−アルキル−Ｓ−シクレニル、−アルキル−Ｓ−アリール、−アルキル−Ｓ−ヘテロシクリル、−アルキル−Ｓ−ヘテロシクレニル、−アルキル−Ｓ−ヘテロアリール、−アルキル−Ｓ−シクロアルキルアルキル、−アルキル−Ｓ−シクレニルアルキル、−アルキル−Ｓ−アリールアルキル、−アルキル−Ｓ−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−Ｓ−ヘテロシクレニルアルキル、−アルキル−Ｓ−ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、−アルキル−ＳＨ、−アルケニル−ＳＨ、−アルキルＮＨ２、−アルケニルＮＨ２、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯ２アルケニル、−アルキルＮ（アルコキシ）２、−アルキルＮＨアルコキシ、−ＣＯＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯＮＨＳＯ２アルケニル、−ＣＯＮアルキルＳＯ２アルキル、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨアルケニル、−アルキルＣＯ２アルキル、−アルキルＣＯＮＨアルキル、−アルキルＣＯＮＨ２、−アルキルＣＯＮ（アルキル）２、−アルキルＣＯＮ（アルケニル）２、−アルキルＣＯ２Ｈ、−アルキルＮ（アルキル）２、−アルキルＮＨアルキル、−アルキル−ＮＨ２、−アルケニル−Ｎ（アルキル）２、−アルキル−Ｎ（アルケニル）２、−アルキル−Ｎアルキル（アルケニル）、−アルケニル−ＮＨ２からなる群より別々に選択される；
式中、上記シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルケノキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロシクロアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルケノキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクレニルアルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクレニルアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキルはそれぞれ、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、上記１つ以上の部分は、同じであっても、また異なっていてもよく、それぞれの部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＮ、ヒドロキシル、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルケニル）２、−Ｎ（アルコキシアルキル）２、トリフルオロアルキル、ジフルオロアルキル、モノフルオロアルキル、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、−アルキルＳＨ、−ＣＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、ヘテロアルキル、アルコキシアルコキシ、−Ｓ−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキルＮＨ２、−アルキル−Ｎ（アルキル）２、および−アルキルＮＨアルキルからなる群より別々に選択される；
さらに式中、式Ｉの中の任意の−ＮＲ１０Ｒ１１においては、上記Ｒ１０およびＲ１１は、状況に応じて、上記−ＮＲ１０Ｒ１１のＮと一緒に結合して、環を形成することができる；
Ａは、Ｏ、ＣＲ８Ｒ９、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ１０、またはＣＯである；
ｍは、０〜２である；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、シクレニル、またはヘテロシクレニルであり、ここでは、上記アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、シクレニル、またはヘテロシクレニルはそれぞれ、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、上記１つ以上の部分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれの部分は、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、モノハロアルケニル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、チオヒドロキシル、アミン、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、シクレニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクレニルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキル、アルケニル、トリフルオロアルコキシ、ジフルオロアルコキシ、モノフルオロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ９、−ＮＲ１０ＣＯＲ９、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクレニル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−トリフルオロアルキル、−Ｓ−ジフルオロアルキル、−Ｓ−モノフルオロアルキル、−Ｓ−トリフルオロアルケニル、−Ｓ−ジフルオロアルケニル、−Ｓ−モノフルオロアルケニルシクレニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキニルからなる群より別々に選択される；
Ｒ３は、
【００１７】
【化５】
2009542666.tif 000006
、−Ｏ−Ｘ、−ＮＲ１０−Ｘ、−Ｓ−Ｘ−、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクレニル、またはヘテロシクレニルであり、式中、Ｘは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、アルキル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、モノハロアルケニル、アルケニル、またはアルキニルからなる群より選択される；
さらに、式中、上記Ｘ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクレニル、またはヘテロシクレニルはそれぞれ、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、上記１つ以上の部分は、同じであっても、また異なっていてよく、それぞれの部分は、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、モノハロアルケニル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、チオヒドロキシル、アミン、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、シクレニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクレニルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキル、アルケニル、トリフルオロアルコキシ、ジフルオロアルコキシ、モノフルオロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ９、−ＮＲ１０ＣＯＲ９、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクレニル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−トリフルオロアルキル、−Ｓ−ジフルオロアルキル、−Ｓ−モノフルオロアルキル、シクレニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキニルからなる群より別々に選択される；
Ｒ４またはＲ４’は、同じであっても、また異なっていてもよく、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヒドロキシアルキル、−アルキルＣＯ２Ｒ９、アルキルＯＣＯＲ９、−アルキルＮＲ１０ＣＯＲ９、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アルキルＮＲ１０Ｒ１１、アルケニルＮＲ１０Ｒ１１、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクレニルアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルからなる群より別々に選択され、ここでは、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヒドロキシアルキル、−アルキルＣＯ２Ｒ９、アルキルＯＣＯＲ９、−アルキルＮＲ１０ＣＯＲ９、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アルキルＮＲ１０Ｒ１１、アルケニルＮＲ１０Ｒ１１、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクレニルアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルはそれぞれ、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、上記１つ以上の部分は、同じであっても、また異なっていてもよく、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、モノハロアルケニル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、チオヒドロキシル、アミン、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、シクレニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクレニルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキル、アルケニル、トロフルオロアルコキシ、ジフルオロアルコキシ、モノフルオロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ９、−ＮＲ１０ＣＯＲ９、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクレニル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−トリフルオロアルキル、−Ｓ−ジフルオロアルキル、−Ｓ−モノフルオロアルキル、シクレニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキニルからなる群より別々に選択される；
または、
式中、Ｒ４とＲ４’、またはＲ５とＲ５’、またはＲ６とＲ６’、またはＲ７とＲ７’は、それに対してそれぞれが結合される炭素と一緒に、別々にスピロ環基を形成し、ここでは、上記スピロ環基は、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、上記１つ以上の部分は、同じであっても、また異なっていてもよく、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、モノハロアルケニル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、チオヒドロキシル、アミン、アルコキシ、アルキル、アルケニル、トリフルオロアルコキシ、ジフルオロアルコキシ、モノフルオロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ９、−ＮＲ１０ＣＯＲ９、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＮＲ１０Ｒ１１、アルキルチオ、トリフルオロアルキルチオ、ジフルオロアルキルチオ、モノフルオロアルキルチオ、シクレニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキニルからなる群より別々に選択される；
Ｒ４とＲ１は、それに対してそれぞれが結合される原子と一緒に環化して、もとの環とともに、縮合させられたヘテロシクリル、または縮合させられたヘテロシクレニルを形成することができ、ここでは、上記縮合させられたヘテロシクリル、または縮合させられたヘテロシクレニルはそれぞれ、非置換であっても、また、１つ以上の部分で別々に置換されていてもよく、それぞれの部分は、基Ｚから別々に選択される；
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、またはＲ７’は、同じであっても、また異なっていてもよく、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、−Ｓ−アルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルＮＲ１０Ｒ１１、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクレニルアルキルからなる群より別々に選択され、ここでは、上記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキルはそれぞれ、非置換であっても、また１つ以上の部分で置換されていてもよく、上記１つ以上の部分は同じであっても、また異なっていてもよく、アルキル、アルケニル、ヒドロキシル、−ＳＨ、−ＮＨ２、ハロゲン、トリフルオロアルキル、ジフルオロアルキル、およびモノフルオロアルキルからなる群より別々に選択される；
Ｒ６またはＲ６’は、同じであっても、また異なっていてもよく、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、およびモノハロアルキルからなる群より別々に選択される；
Ｒ６とＲ７、またはＲ５とＲ６、またはＲ５とＲ７は、それらに対してそれぞれが結合される炭素と一緒に、別々に環化して、もとの環と一緒に縮合させられたシクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクレニルを形成することができる；
ただし、本明細書中でグループＡ化合物と特定される以下の化合物は、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは式Ｉから排除される：
【００１８】
【化６】
2009542666.tif 000007
【００１９】
【化７】
2009542666.tif 000008
式Ｉの化合物は、ＨＤＭ２またはＭＤＭ２阻害剤として有用である可能性があり、そして、増殖性疾患の処置および予防において有用である可能性がある。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
（発明の詳細な説明）
１つの実施形態においては、本発明により、上記のように、グループＡ化合物を除く、式（Ｉ）として記載された化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグが提供される。式中の様々な部分は上記に記載されたとおりである。
【００２１】
別の実施形態においては、本発明の化合物は式ＩＩ：
【００２２】
【化８】
2009542666.tif 000009
に示される一般的構造、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを有する。式中：
Ｒ１は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルであり、ここでは、上記ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルには、別々に、環上の１〜３個のヘテロ原子が含まれ、そしてさらに、上記ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルはそれぞれ、式ＩＩの中のカルボニルに対して、そのヘテロ原子のうちの１つによって結合され、なおさらに、上記ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルのそれぞれは、非置換であってよく、また、少なくとも１つのＺで、別々に置換することもできる；
または、
Ｒ１は、ヘテロアルキルまたはヘテロアルケニルであり、ここでは、上記ヘテロアルキルまたはヘテロアルケニルにはそれぞれ、１〜３個のヘテロ原子が含まれ、さらに、上記ヘテロアルキルまたはヘテロアルケニルのそれぞれは、式ＩＩの中のカルボニルに対して、そのヘテロ原子のうちの１つによって結合され、なおさらに、上記ヘテロアルキルまたはヘテロアルケニルのそれぞれは、非置換であってよく、また、少なくとも１つのＺで別々に置換されていてもよい；
式中、Ｚはそれぞれ、同じであっても、また異なっていてもよく、Ｈ、アミド、アミン、エステル、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクレニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニル、アルキルチオ、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−ヘテロアルキル、−Ｓ−ヘテロアルケニル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルケニル、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルケニル、−ＮＨ−アルキニル、−ＮＨ−ヘテロアルキル、−ＮＨ−ヘテロアルケニル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクレニル、−ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−シクロアルケニル、スピロヘテロアリール、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロシクリル、スピロシクロアルキル、スピロシクレニル、スピロアリールからなる群より別々に選択され、ここでは、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクレニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニル、アルキルチオ、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−ヘテロアルキル、−Ｓ−ヘテロアルケニル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルケニル、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルケニル、−ＮＨ−アルキニル、−ＮＨ−ヘテロアルキル、−ＮＨ−ヘテロアルケニル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクレニル、−ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−シクロアルケニル、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロシクリル、スピロシクロアルキル、またはスピロシクレニルはそれぞれ、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、エーテル、チオエーテル、ヒドロキシル、カルボキシル、エステル、アミド、アミン、−ヘテロアルキル、−ヘテロアルキルトリハロアルキル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、ハロアルキル、−ＣＮ、ヒドロキシアルキル、スルホンアミド、尿素、カルバメート、−ＮＣＯ２アルケニル、−ＮＣＯ２アルキル、−ＮＣＯ２アルキニル、−ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３、アルコキシアルコキシ、アルキルチオアルキルチオ、アルコキシアルキルチオ、アルキルチオアルコキシ、−Ｏ−アルキル−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルキル−Ｏ−アルキル、および−ＮＨ−アルキル−ＮＨ−アルキルからなる群より別々に選択される；
Ａは、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、またはＣＯである；
ｍは、０〜２である；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、シクレニル、またはヘテロシクレニルであり、ここでは、上記アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、シクレニル、またはヘテロシクレニルはそれぞれ、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、それぞれの部分は、水素、トリハロアルキル、ジハロアルキル、ハロアルキル、トリハロヘテロアルキル、ジハロヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、ハロアルケニル、トリハロヘテロアルケニル、ジハロヘテロアルケニル、ハロヘテロアルケニル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、チオヒドロキシル、アミン、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、カルボキシル、アミド、アミン、エステル、アルケニル、ヘテロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＮＨ−アルキル、アルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキニルからなる群より別々に選択される；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、
【００２３】
【化９】
2009542666.tif 000010
、−Ｏ−Ｘ、または−Ｎ−Ｘであり、ここでは、Ｘは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、アルキル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、ハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、ハロアルケニル、アルケニル、またはアルキニルであり；ここでは、上記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、およびＸはそれぞれ、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、それぞれの部分は、水素、トリハロアルキル、ジハロアルキル、ハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、ハロアルケニル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、チオヒドロキシル、アミン、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボキシル、アミド、アミン、エステル、ヘテロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＮＨ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ−アルケニル、−ＳＨ−アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、アルキニル、またはヘテロアルキニルからなる群より別々に選択される；
Ｒ４またはＲ４’は、同じであっても、また異なっていてもよく、別々に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヒドロキシアルキル、−アルキルアルキルエステル、エーテル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ＣＮ、エステル、またはアミドであり、ここでは、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヒドロキシアルキル、−アルキルアルキルエステル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、ハロアロキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、またはヘテロアリールは、非置換であっても、また１つ以上の部分で別々に置換されていてもよく、それぞれの部分は、別々に、水素、トリハロアルキル、ジハロアルキル、ハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、ハロアルケニル、水素、ＣＮ、ヒドロキシル、チオヒドロキシル、アミン、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボキシル、アミド、アミン、エステル、ヘテロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＮＨ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ−アルケニル、−ＳＨ−アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、アルキニル、またはヘテロアルキニル（ｈｅｔｅｒｏａｋｙｎｙｌ）からなる群より選択される；
または、
Ｒ４とＲ４’、それに対して結合される炭素と一緒に、環化して、スピロ環、スピロヘテロ環、スピロシクレニル、またはスピロヘテロシクレニルを形成することができる；
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、またはＲ７’は、それぞれ独立して、Ｈである；
ただし、本明細書中でグループＡ化合物と特定される化合物は式ＩＩから排除される。
【００２４】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ１はヘテロシクレニルであり、式中、上記ヘテロシクレニルは、非置換であるか、またはアリールで置換されている。
【００２５】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ１は、
【００２６】
【化１０】
2009542666.tif 000011
であり、式中、Ｚはフェニルである。
【００２７】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ１は、
【００２８】
【化１１】
2009542666.tif 000012
である。
【００２９】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ１は、
【００３０】
【化１２】
2009542666.tif 000013
である。
【００３１】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ１は、
【００３２】
【化１３】
2009542666.tif 000014
であり、式中、Ｚは−Ｏ−フェニルである。
【００３３】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ１は、Ｚで置換されたヘテロシクリルであり、式中、Ｚはフェニルであり、さらに式中、上記フェニルは、非置換であっても、また、少なくとも１つの部分で置換されていてもよく、上記少なくとも１つの部分は同じであっても、また異なっていてもよく、ハロゲン、−Ｓ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、アルコキシアルコキシル、ヒドロキシアルコキシル、アルコキシ（アルコキシ）ｂアルコキシル、ヒドロキシアルコキシアルコキシル、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＨＣＯＮＨアルキルＣＯＯアルキル、−Ｏ−アルキルＣＯＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−アルキルＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−アルキルＣＯＮＳＯ２Ｒ９、−ＮＣＯアルキルカルボキシル、−ＣＯＮＨアルキル−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルキルからなる群より別々に選択され、上記ヘテロシクリルアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシアルキルで置換されており、なおさらに、式中、Ｒ８およびＲ９は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、およびシクロアルキルからなる群より別々に選択され、ｂは１である。
【００３４】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ１は、Ｚで置換されたピペラジニル、ピペリジニル、またはピロリジニルであり、式中、Ｚはフェニルであり、式中、上記フェニルは、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、上記少なくとも１つの部分は、同じであっても、また異なっていてもよく、ハロゲン、−Ｓ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、アルコキシアルコキシル、ヒドロキシアルコキシル、アルコキシ（アルコキシ）ｂアルコキシル、ヒドロキシアルコキシアルコキシル、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＨＣＯＮＨアルキルＣＯＯアルキル、−Ｏ−アルキルＣＯＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−アルキルＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−アルキルＣＯＮＳＯ２Ｒ９、−ＮＣＯアルキルカルボキシル、−ＣＯＮＨアルキル−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルキルからなる群より別々に選択され、上記ヘテロシクリルアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシアルキルで置換されており、さらに式中、Ｒ８およびＲ９は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、およびシクロアルキルからなる群より別々に選択され、なおさらに、式中、ｂは１である。
【００３５】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ１は、Ｚで置換されたヘテロシクリルであり、式中、Ｚは、
【００３６】
【化１４】
2009542666.tif 000015
、または−Ｏ−ピリジニルであり、ここでは、上記−Ｏ−ピリジニルは、非置換であっても、また、−ＣＯＮＨ２で置換されていてもよい。
【００３７】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ１は、
【００３８】
【化１５】
2009542666.tif 000016
であり、式中、Ｚは、
【００３９】
【化１６】
2009542666.tif 000017
である。
【００４０】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ１は、
【００４１】
【化１７−１】
2009542666.tif 000018
であり、式中、Ｚは、
【００４２】
【化１７−２】
2009542666.tif 000019
である。
【００４３】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ１は、
【００４４】
【化１８】
2009542666.tif 000020
であり、式中、Ｚは、−ＣＯ２ＣＨ３である。
【００４５】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ１は、
【００４６】
【化１９】
2009542666.tif 000021
であり、式中、Ｚは、
【００４７】
【化２０】
2009542666.tif 000022
である。
【００４８】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ１は、
【００４９】
【化２１】
2009542666.tif 000023
であり、式中、Ｚは、
【００５０】
【化２２】
2009542666.tif 000024
である。
【００５１】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ１は、
【００５２】
【化２３】
2009542666.tif 000025
であり、式中、Ｚは、
【００５３】
【化２４】
2009542666.tif 000026
である。
【００５４】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ１は、
【００５５】
【化２５】
2009542666.tif 000027
であり、式中、Ｚは、
【００５６】
【化２６】
2009542666.tif 000028
である。
【００５７】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ１は、
【００５８】
【化２７】
2009542666.tif 000029
であり、式中、Ｚは、
【００５９】
【化２８】
2009542666.tif 000030
である。
【００６０】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ１は、
【００６１】
【化２９】
2009542666.tif 000031
であり、式中、Ｚは、
【００６２】
【化３０】
2009542666.tif 000032
である。
【００６３】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ１は、
【００６４】
【化３１】
2009542666.tif 000033
であり、式中、Ｚは、
【００６５】
【化３２】
2009542666.tif 000034
である。
【００６６】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ１は、
【００６７】
【化３３】
2009542666.tif 000035
であり、式中、Ｚは、
【００６８】
【化３４】
2009542666.tif 000036
である。
【００６９】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ１は、
【００７０】
【化３５】
2009542666.tif 000037
であり、式中、Ｚは、
【００７１】
【化３６】
2009542666.tif 000038
である。
【００７２】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ１は、
【００７３】
【化３７】
2009542666.tif 000039
であり、式中、Ｚは、
【００７４】
【化３８】
2009542666.tif 000040
である。
【００７５】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ１は、
【００７６】
【化３９】
2009542666.tif 000041
である。
【００７７】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ１は、
【００７８】
【化４０】
2009542666.tif 000042
である。
【００７９】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ１は、
【００８０】
【化４１】
2009542666.tif 000043
である。
【００８１】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ１は、
【００８２】
【化４２】
2009542666.tif 000044
である。
【００８３】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ１は、
【００８４】
【化４３】
2009542666.tif 000045
であり、式中、Ｚはそれぞれ異なり、水素、メチルエステル、およびそのパラ位でクロロで置換されたフェニルからなる群より別々に選択される。
【００８５】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ１は、
【００８６】
【化４４】
2009542666.tif 000046
であり、式中、Ｚはそれぞれ異なり、水素、アルキル、およびそのパラ位でヒドロキシルで置換されたフェニルからなる群より別々に選択される。
【００８７】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ１は、
【００８８】
【化４５】
2009542666.tif 000047
であり、式中、Ｚはそれぞれ異なり、水素、メチル、そのパラ位でヒドロキシルで置換されたフェニルからなる群より別々に選択される。
【００８９】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ１は、
【００９０】
【化４６】
2009542666.tif 000048
であり、式中、Ｚはそれぞれ異なり、水素および非置換のアリールからなる群より別々に選択される。
【００９１】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ１は、
【００９２】
【化４７】
2009542666.tif 000049
であり、式中、Ｚはそれぞれ異なり、水素、
【００９３】
【化４８】
2009542666.tif 000050
、およびフェニルからなる群より別々に選択される。
【００９４】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、ＡはＯである。
【００９５】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ２はヘテロアリールまたはアリールであり、式中、上記ヘテロアリールまたはアリールは、非置換であっても、また、少なくとも１つの部分で置換されていてもよく、上記少なくとも１つの部分は同じであっても、また異なっていてもよく、トリフルオロアルキル、ジフルオロアルキル、−Ｏ−トリフルオロアルキル、−Ｓ−トリフルオロアルキル、−Ｏ−ジフルオロアルキル、アルキル、およびハロゲンからなる群より別々に選択される。
【００９６】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ２は、チオフェン、フェニル、または４−Ｈ−ピラゾールであり、式中、上記チオフェン、４−Ｈ−ピラゾール、またはフェニルは、非置換であっても、また少なくとも１つの部分で置換されていてもよく、上記少なくとも１つの部分は、同じであっても、また異なっていてもよく、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、−Ｏ−トリフルオロメチル、−Ｓ−トリフルオロメチル、−Ｏ−ジフルオロメチル、メチル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＩからなる群より別々に選択される。
【００９７】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ３は、−ＣＯ−Ｘまたは−ＳＯ２−Ｘであり、式中、Ｘは、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリール、アルキル、またはトリフルオロアルキルであり、ここでは、上記ヘテロアリールまたはアリールアルキルは、非置換であっても、また、トリフルオロアルキル、ハロゲン、およびシクロアルキルからなる群より別々に選択される少なくとも１つの部分で置換されていてもよい。
【００９８】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ３は、−ＣＯ−Ｘまたは−ＳＯ２−Ｘであり、式中、Ｘは、ピリジニル、オキサゾリル、チオフェン、ピリミジニル、フェニルメチル、フェニル、２，２−ジメチルプロピル、エチル、またはトリフルオロエチルであり、ここでは、上記ピリジニル、オキサゾリル、チオフェン、ピリミジニル、またはフェニルメチルはそれぞれ、非置換であっても、また、トリフルオロメチル、メチル、クロロ、およびシクロプロピルからなる群より別々に選択される少なくとも１つの部分で置換されていてもよい。
【００９９】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ３は、−ＣＯ−Ｘであり、式中、Ｘは、
【０１００】
【化４９】
2009542666.tif 000051
である。
【０１０１】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ２は、
【０１０２】
【化５０】
2009542666.tif 000052
である。
【０１０３】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ３は、−ＳＯ２−Ｘであり、式中、Ｘは、エチルまたはトリフルオロエチルである。
【０１０４】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ３は、
【０１０５】
【化５１】
2009542666.tif 000053
である。
【０１０６】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ４またはＲ４’は、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロシクリルアルキル、−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルエステルアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群より別々に選択され、ここでは、上記ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルキルはそれぞれ、非置換であっても、また、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびヒドロキシルからなる群より選択される部分で置換されていてもよく、さらに、式中、上記Ｒ１０およびＲ１１は、同じであっても、また異なっていてもよく、水素およびアルキルからなる群より別々に選択される；
あるいは、Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合される炭素と一緒に、シクロプロピルを形成する。
【０１０７】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ４またはＲ４’は、水素、プロピル、プロペニル、ブテニル、アミノアルキル、シクロアルキルアルキル、メチルエステルエチル、
【０１０８】
【化５２】
2009542666.tif 000054
、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（エチル）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（メチル）２、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、
【０１０９】
【化５３】
2009542666.tif 000055
、および−ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群より別々に選択される。
【０１１０】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ４と、もとの環に結合されたカルボニルに結合されたＲ１の窒素は、それらが結合された炭素と一緒に、縮合させられたピペリジン−２−オン環を形成する。
【０１１１】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、およびＲ７’は、それぞれ別々に水素である。
【０１１２】
別の実施形態においては、式Ｉにおいては、Ｒ７またはＲ７’はフェニルである；または、Ｒ６とＲ７は、それらが結合された炭素と一緒に、縮合させられたシクロプロピル環を形成する。
【０１１３】
別の実施形態においては、式ＩまたはＩＩにおいて、ｍは１である。
【０１１４】
別の実施形態においては、本発明により、式
【０１１５】
【化５４】
2009542666.tif 000056
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグが開示される。式中、Ｒ１は、
【０１１６】
【化５５】
2009542666.tif 000057
である；
Ｒ２は、上記フェニルのパラ位でトリフルオロメチルで置換されたフェニルである；
Ｒ３は、フェニルである；
Ｒ４およびＲ４’は、それぞれＨである；ただし、本明細書中でグループＡ化合物として同定された化合物は、上記式から排除される。
【０１１７】
別の実施形態においては、本発明により、式：
【０１１８】
【化５６】
2009542666.tif 000058
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグが開示される。式中、Ｒ１は、
【０１１９】
【化５７】
2009542666.tif 000059
である；
Ｒ２は、上記フェニルのパラ位でトリフルオロメチルで置換されたフェニルである；
Ｒ３は、
【０１２０】
【化５８】
2009542666.tif 000060
である；
Ｒ４およびＲ４’は、それぞれＨであり；ただし、本明細書中でグループＡ化合物として同定された化合物は、上記式から排除される。
【０１２１】
別の実施形態においては、本発明により、式：
【０１２２】
【化５９】
2009542666.tif 000061
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグが開示される。式中、Ｒ１は、
【０１２３】
【化６０】
2009542666.tif 000062
である；
Ｒ２は、上記フェニルのパラ位でトリフルオロメチルで置換されたフェニルである；
Ｒ３は、ピラジン−２−イルである；
Ｒ４およびＲ４’は、それぞれＨである；ただし、本明細書中でグループＡ化合物として同定された化合物は、上記式から排除される。
【０１２４】
別の実施形態においては、本発明により、式：
【０１２５】
【化６１】
2009542666.tif 000063
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグが開示される。式中、Ｒ１は、
【０１２６】
【化６２】
2009542666.tif 000064
である；
Ｒ２は、上記フェニルのパラ位でトリフルオロメチルで置換されたフェニルである；
Ｒ３は、
【０１２７】
【化６３】
2009542666.tif 000065
であり、式中、Ｘは、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ３である；
Ｒ４およびＲ４’は、それぞれＨである；ただし、本明細書中でグループＡ化合物として同定された化合物は、上記式から排除される。
【０１２８】
なお別の実施形態においては、本発明により、式：
【０１２９】
【化６４】
2009542666.tif 000066
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルが開示される。式中、Ｒ１は、
【０１３０】
【化６５】
2009542666.tif 000067
であり、さらに、式中、Ｚは、フェニルであり、なおさらに式中、上記フェニルは、非置換であっても、また、少なくとも１つの部分で置換されていてもよく、上記少なくとも１つの部分は、同じであっても、また異なっていてもよく、ハロゲン、−Ｓ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、アルコキシアルコキシル、ヒドロキシアルコキシル、アルコキシ（アルコキシ）ｂアルコキシル、ヒドロキシアルコキシアルコキシル、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＨＣＯＮＨアルキルＣＯＯアルキル、−Ｏ−アルキルＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−アルキルＣＯＮＳＯ２Ｒ９、−ＮＣＯアルキルカルボキシル、−ＣＯＮＨアルキル−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルキルからなる群より別々に選択され、ここでは、上記ヘテロシクリルアルキルは、非置換であるか、または、ヒドロキシアルキルで置換されており、なおさらに、式中、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、およびシクロアルキルからなる群より別々に選択され、ｂは１である；
Ｒ２は、
【０１３１】
【化６６】
2009542666.tif 000068
である；
Ｒ３は、
【０１３２】
【化６７】
2009542666.tif 000069
である；
Ｒ４は、水素、プロピル、プロペニル、ブテニル、アミノアルキル、シクロアルキルアルキル、メチルエステルエチル、
【０１３３】
【化６８】
2009542666.tif 000070
、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（エチル）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（メチル）２、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、
【０１３４】
【化６９】
2009542666.tif 000071
、および−ＣＨ２ＯＣＨ３である；ただし、本明細書中でグループＡ化合物として同定された化合物は、上記式から排除される。
【０１３５】
なお別の実施形態においては、本発明により、式：
【０１３６】
【化７０】
2009542666.tif 000072
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルが開示される。式中、Ｒ１は、
【０１３７】
【化７１】
2009542666.tif 000073
であり、さらに、式中、Ｚは、フェニルであり、なおさらに、上記フェニルは、−Ｏ−（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＮＣＯアルキルカルボキシルで置換される；
Ｒ２は、
【０１３８】
【化７２】
2009542666.tif 000074
である；
Ｒ３は、
【０１３９】
【化７３】
2009542666.tif 000075
である；
Ｒ４は、プロピルである；ただし、本明細書中でグループＡ化合物として同定された化合物は、上記式から排除される。
【０１４０】
なお別の実施形態においては、本発明により、式：
【０１４１】
【化７４】
2009542666.tif 000076
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルが開示される。式中、Ｒ１は、
【０１４２】
【化７５】
2009542666.tif 000077
である；
Ｒ２は、上記フェニルのパラ位でトリフルオロメチルで置換されたフェニルである；
Ｒ３は、
【０１４３】
【化７６−１】
2009542666.tif 000078
であり、式中、Ｘは、
【０１４４】
【化７６−２】
2009542666.tif 000079
である；
Ｒ４およびＲ４’は、それぞれＨである；ただし、本明細書中でグループＡ化合物として同定された化合物は、上記式から排除される。
【０１４５】
なお別の実施形態においては、本発明により、式：
【０１４６】
【化７７】
2009542666.tif 000080
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルが開示される。式中、Ｒ１は、
【０１４７】
【化７８】
2009542666.tif 000081
であり、さらに、式中、Ｚはフェニルであり、なおさらに、上記フェニルは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２である；
Ｒ２は、
【０１４８】
【化７９】
2009542666.tif 000082
である；
Ｒ３は、
【０１４９】
【化８０】
2009542666.tif 000083
である；
Ｒ４は、プロピルである；ただし、本明細書中でグループＡ化合物として同定された化合物は、上記式から排除される。
【０１５０】
なお別の実施形態においては、本発明により、式：
【０１５１】
【化８１】
2009542666.tif 000084
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルが開示される。式中、Ｒ１は、
【０１５２】
【化８２】
2009542666.tif 000085
であり、式中、Ｚ’は、−Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＣＯＣＨ３、−ＮＣＯＣＨ２ＣＨ３、
【０１５３】
【化８３】
2009542666.tif 000086
である；
Ｒ２は、１つ以上の部分で置換されたフェニルであり、それぞれの部分は、トリフルオロメチルおよびハロゲンからなる群より別々に選択され、ここでは、上記フェニルは、メタ位、パラ位、またはメタ位とパラ位の両方で置換されている；
Ｒ３は、
【０１５４】
【化８４】
2009542666.tif 000087
であり、式中、Ｘは、
【０１５５】
【化８５】
2009542666.tif 000088
である；
Ｒ４およびＲ４’は、それぞれＨである；ただし、本明細書中でグループＡ化合物として同定された化合物は、上記式から排除される。
【０１５６】
なお別の実施形態においては、本発明により、式：
【０１５７】
【化８６】
2009542666.tif 000089
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルが開示される。式中、Ｒ１は、
【０１５８】
【化８７】
2009542666.tif 000090
であり、さらに式中、Ｚはフェニルであり、なおさらに式中、上記フェニルは、メトキシル、ヒドロキシエトキシル、メトキシエトキシル、メトキシエトキシエトキシル（ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙｅｘｔｈｏｘｙｌ）、またはヒドロキシエトキシエトキシルで置換されている；
Ｒ２は、
【０１５９】
【化８８】
2009542666.tif 000091
である；
Ｒ３は、
【０１６０】
【化８９】
2009542666.tif 000092
である；
Ｒ４は、
【０１６１】
【化９０】
2009542666.tif 000093
、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（エチル）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（メチル）２、プロピル、プロペニル、
【０１６２】
【化９１】
2009542666.tif 000094
、ヒドロキシエチル、シクロプロピルメチル、またはメトキシメチルである；ただし、本明細書中でグループＡ化合物として同定された化合物は、上記式から排除される。
【０１６３】
別の実施形態においては、本発明により、式：
【０１６４】
【化９２】
2009542666.tif 000095
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルが開示される。式中、Ｒ１は、
【０１６５】
【化９３−１】
2009542666.tif 000096
である；
Ｒ２は、１つ以上の部分で置換されたフェニルであり、それぞれの部分は、トリフルオロメチルおよびハロゲンからなる群より別々に選択され、ここでは、上記フェニルは、メタ位、パラ位、またはメタ位とパラ位の両方で置換されている；
Ｒ３は、
【０１６６】
【化９３−２】
2009542666.tif 000097
であり、式中、Ｘは、
【０１６７】
【化９４】
2009542666.tif 000098
である；
Ｒ４またはＲ４’は、同じであっても、また異なっていてもよく、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、および−アルキルＣＯＯアルキルからなる群より別々に選択される；あるいは、
Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合される炭素原子と一緒に環化して、スピロ環形態を形成することができる；ただし、本明細書中でグループＡ化合物として同定された化合物は、上記式から排除される。
【０１６８】
別の実施形態においては、本発明により、式：
【０１６９】
【化９５】
2009542666.tif 000099
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルが開示される。式中、Ｒ１は、
【０１７０】
【化９６】
2009542666.tif 000100
であり、式中、Ｚは、水素、−ＣＯＯＣＨ３、
【０１７１】
【化９７】
2009542666.tif 000101
−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＮＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される；
Ｒ２は、１つ以上の部分で置換されたフェニルであり、それぞれの部分は、トリフルオロメチルおよびハロゲンからなる群より別々に選択され、ここでは、上記フェニルは、メタ位、パラ位、またはメタ位とパラ位の両方で置換されている；
Ｒ３は、
【０１７２】
【化９８】
2009542666.tif 000102
である；
Ｒ４またはＲ４’は、それぞれＨである；ただし、本明細書中でグループＡ化合物として同定された化合物は、上記式から排除される。
【０１７３】
別の実施形態においては、本発明により、式：
【０１７４】
【化９９】
2009542666.tif 000103
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルが開示され、
式中、Ｒ１は、
【０１７５】
【化１００】
2009542666.tif 000104
であり、式中、Ｚはフェニルであり、なおさらに式中、上記フェニルは、非置換であっても、また、少なくとも１つの部分で置換されていてもよく、上記少なくとも１つの部分は、同じであっても、また異なっていてもよく、ハロゲン、−Ｓ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、アルコキシアルコキシル、ヒドロキシアルコキシル、アルコキシ（アルコキシ）ｂアルコキシル、ヒドロキシアルコキシアルコキシル、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＨＣＯＮＨアルキルＣＯＯアルキル、−Ｏ−アルキルＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−アルキルＣＯＮＳＯ２Ｒ９、−ＮＣＯアルキルカルボキシル、−ＣＯＮＨアルキル−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルキルからなる群より別々に選択され、式中、上記ヘテロシクリルアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシアルキルで置換されており、なおさらに、式中、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、およびシクロアルキルからなる群より別々に選択され、ｂは１である；
Ｒ２は、パラ位でトリフルオロメチルまたはハロゲンで置換されたフェニルである；
Ｒ３は、
【０１７６】
【化１０１】
2009542666.tif 000105
である；
Ｒ４は、水素、プロピル、プロペニル、ブテニル、アミノアルキル、シクロアルキルアルキル、メチルエステルエチル、
【０１７７】
【化１０２】
2009542666.tif 000106
、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（エチル）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（メチル）２、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、
【０１７８】
【化１０３−１】
2009542666.tif 000107
、および−ＣＨ２ＯＣＨ３である；ただし、本明細書中でグループＡ化合物として同定された化合物は、上記式から排除される。
【０１７９】
別の実施形態においては、本発明により、式：
【０１８０】
【化１０３−２】
2009542666.tif 000108
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルが開示される。式中、Ｒ１は、
【０１８１】
【化１０４】
2009542666.tif 000109
であり、式中、Ｚはフェニルであり、なおさらに、式中、上記フェニルは、オルト位でメトキシル基で置換されている；
Ｒ２は、パラ位でトリフルオロメチルまたはハロゲンで置換されたフェニルである；
Ｒ３は、
【０１８２】
【化１０５】
2009542666.tif 000110
である；
Ｒ７は、フェニルである；ただし、本明細書中でグループＡ化合物として同定された化合物は、上記式から排除される。
【０１８３】
別の実施形態においては、本発明により、式：
【０１８４】
【化１０６】
2009542666.tif 000111
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルが開示される。式中、Ｒ１は、
【０１８５】
【化１０７】
2009542666.tif 000112
であり、さらに式中、Ｚはフェニルであり、なおさらに、式中、上記フェニルは、オルト位でメトキシル基で置換されている；
Ｒ２は、パラ位でトリフルオロメチルまたはハロゲンで置換されたフェニルである；
Ｒ３は、
【０１８６】
【化１０８】
2009542666.tif 000113
である；
Ｒ６およびＲ７は、それらがそれぞれ結合された炭素と一緒に、もとの環に対して縮合させられたシクロプロピル基を形成する；ただし、本明細書中でグループＡ化合物として同定された化合物は、上記式から排除される。
【０１８７】
別の実施形態においては、本発明により、式：
【０１８８】
【化１０９】
2009542666.tif 000114
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルが開示される。式中、Ｒ１は、
【０１８９】
【化１１０】
2009542666.tif 000115
である；
Ｒ２は、パラ位でトリフルオロメチルで置換されたフェニルである；
Ｒ３は、
【０１９０】
【化１１１】
2009542666.tif 000116
である；
Ｒ４およびＲ４’は、それぞれＨである；ただし、本明細書中でグループＡ化合物として同定された化合物は、上記式から排除される。
【０１９１】
別の実施形態においては、本発明により、式：
【０１９２】
【化１１２】
2009542666.tif 000117
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルが開示される。式中、Ｒ１は、
【０１９３】
【化１１３】
2009542666.tif 000118
である；
Ｒ２は、パラ位でトリフルオロメチルで置換されたフェニルである；
Ｒ３は、
【０１９４】
【化１１４】
2009542666.tif 000119
である；
Ｒ４およびＲ４’は、それぞれＨである；ただし、本明細書中でグループＡ化合物として同定された化合物は、上記式から排除される。
【０１９５】
なお別の実施形態においては、本発明により、式：
【０１９６】
【化１１５】
2009542666.tif 000120
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルが開示される。式中、Ｒ１は、
【０１９７】
【化１１６】
2009542666.tif 000121
であり、式中、Ｚはそれぞれ、同じであっても、また異なっていてもよく、水素、
【０１９８】
【化１１７】
2009542666.tif 000122
、−ＣＨ３、非置換のフェニル、または上記フェニルのパラ位でクロロもしくはヒドロキシルで置換されたフェニルから別々に選択される；
Ｒ２は、パラ位でトリフルオロメチルで置換されたフェニルである；
Ｒ３は、
【０１９９】
【化１１８】
2009542666.tif 000123
である；
Ｒ４およびＲ４’はＨである；ただし、本明細書中でグループＡ化合物として同定された化合物は、上記式から排除される。
【０２００】
なお別の実施形態においては、本発明により、式：
【０２０１】
【化１１９】
2009542666.tif 000124
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルが開示される。式中、Ｒ１は、
【０２０２】
【化１２０】
2009542666.tif 000125
である；
Ｒ２は、パラ位でトリフルオロメチルで置換されたフェニルである；
Ｒ３は、
【０２０３】
【化１２１】
2009542666.tif 000126
である；
Ｒ４およびＲ４’はＨである；ただし、本明細書中でグループＡ化合物として同定された化合物は、上記式から排除される。
【０２０４】
別の実施形態においては、本発明により、式：
【０２０５】
【化１２２−１】
2009542666.tif 000127
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルが開示される。式中、Ｒ１は、
【０２０６】
【化１２２−２】
2009542666.tif 000128
である；
Ｒ２は、パラ位でトリフルオロメチルで置換されたフェニルである；
Ｒ３は、
【０２０７】
【化１２３】
2009542666.tif 000129
である；
Ｒ４およびＲ４’はＨである；ただし、本明細書中でグループＡ化合物として同定された化合物は、上記式から排除される。
【０２０８】
別の実施形態においては、本発明により、式：
【０２０９】
【化１２４】
2009542666.tif 000130
の化合物が開示される。
【０２１０】
式ＩおよびＩＩの化合物の限定ではない例としては：
【０２１１】
【化１２５】
2009542666.tif 000131
【０２１２】
【化１２６】
2009542666.tif 000132
【０２１３】
【化１２７】
2009542666.tif 000133
、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルが挙げられる。
【０２１４】
上記、および本開示を通じて使用される場合は、以下の用語は、他の場所に明記されない限りは、以下の意味を有すると理解されるべきである：
「患者」には、ヒトと動物の両方が含まれる。
【０２１５】
「哺乳動物」は、ヒトと、他の哺乳動物を意味する。
【０２１６】
「アルキル」は、直鎖である場合も、また分岐している場合もある、鎖の中に約１個から約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖の中に約１個から約１２個の炭素原子を含む。さらに好ましいアルキル基は、鎖の中に約１個から約６個の炭素原子を含む。「分岐」は、メチル、エチル、またはプロピルのような１つ以上の低級アルキル基が、直鎖のアルキル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖である場合も、また分岐している場合もある鎖の中に、約１個から約６個の炭素原子を有している基を意味する。「アルキル」は、非置換であっても、また、状況に応じて１つ以上の置換基によって置換されている場合もある。上記１つ以上の置換基は同じである場合も、また異なる場合もあり、それぞれの置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より別々に選択される。適切なアルキル基の限定ではない例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
【０２１７】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖である場合も、また分岐している場合もあり、鎖の中には約２個から約１５個の炭素原子が含まれる。好ましいアルケニル基は、鎖の中に約２個から約１２個の炭素原子を有し；さらに好ましくは、鎖の中に約２個から約６個の炭素原子を有する。「分岐」は、メチル、エチル、またはプロピルのような１つ以上の低級アルキル基が、直鎖のアルケニル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖である場合も、また、分岐している場合もある、鎖の中の約２個から約６個の炭素原子を意味する。「アルケニル」は非置換である場合も、また、状況に応じて１つ以上の置換基で置換されている場合もあり、上記１つ以上の置換基は同じである場合も、また異なる場合もあり、それぞれの置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、および−Ｓ（アルキル）からなる群より別々に選択される。適切なアルケニル基の限定ではない例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル、およびデセニルが挙げられる。
【０２１８】
「アルキレン」は、上記で定義されたアルキル基からの水素原子の除去によって得られる二官能性の基を意味する。アルキレンの限定ではない例としては、メチレン、エチレン、およびプロピレンが挙げられる。
【０２１９】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖である場合も、また分岐している場合もあり、鎖の中には約２個から約１５個の炭素原子が含まれる。好ましいアルキニル基は、鎖の中に約２個から約１２個の炭素原子を有し；さらに好ましくは、鎖の中に約２個から約４個の炭素原子を有する。「分岐」は、メチル、エチル、またはプロピルのような１つ以上の低級アルキルが、直鎖のアルキニル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖である場合も、また分岐している場合もある、鎖の中の約２個から約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の限定ではない例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、および３−メチルブチニルが挙げられる。「アルキニル」は、非置換である場合も、また、状況に応じて１つ以上の置換基によって置換されている場合もあり、上記１つ以上の置換基は、同じである場合も、また異なる場合もあり、それぞれの置換基は、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群より別々に選択される。
【０２２０】
「アリール」は、約６個から約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個から約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環または多環システムを意味する。アリール基は、状況に応じて、１つ以上の「環システム置換基」（同じであっても、また異なっていてもよく、本明細書中で定義されるとおりである）で置換することができる。適切なアリール基の限定ではない例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０２２１】
「ヘテロアリール」は、約５個から約１４個の環原子、好ましくは、約５個から約１０個の環原子を含み、上記環原子のうちの１つ以上が、単独で、または組み合わせて炭素以外の原子（例えば、窒素、酸素、または硫黄）である、芳香族の単環または多環システムを意味する。好ましいヘテロアリールには、約５から約６個の環原子が含まれる。「ヘテロアリール」は、状況に応じて、１つ以上の「環システム置換基」（同じであっても、また異なっていてもよく、本明細書中で定義されるとおりである）によって置換することができる。ヘテロアリールの名称の前につくアザ、オキサ、またはチアは、少なくとも１つの窒素、酸素、または硫黄原子がそれぞれ、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、状況に応じて、対応するＮ−オキサイドになるように酸化させることができる。「ヘテロアリール」にはまた、上記で定義されたアリールになるように縮合させられた上記で定義されたヘテロアリールもまた含まれ得る。適切なヘテロアリールの限定ではない例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、部分的に飽和したヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）も意味する。
【０２２２】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール−アルキル−基を意味し、ここでは、アリールおよびアルキルは、先に記載したとおりである。好ましいアラルキルには、低級アルキル基が含まれる。適切なアラルキル基の限定ではない例としては、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルが挙げられる。もとの部分に対する結合は、アルキルを介する。
【０２２３】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール−基を意味し、ここでは、アルキルとアリールは先に記載されたとおりである。好ましいアルキルアリールには、低級アルキル基が含まれる。適切なアルキルアリール基の限定ではない例はトリルである。もとの部分に対する結合がアリールを介する。
【０２２４】
「シクロアルキル」は、約３個から約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個から約１０個の炭素原子が含まれている、非芳香族の単環または多環システムを意味する。好ましいシクロアルキル環には、約５個から約７個の環原子が含まれる。シクロアルキルは、状況に応じて、１つ以上の「環システム置換基」で置換することができ、環システム置換基は同じであっても、また異なっていてもよく、上記で定義されたとおりである。適切な単環シクロアルキルの限定ではない例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環シクロアルキルの限定ではない例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【０２２５】
「シクロアルキルアルキル」は、もとのコアに対してアルキル部分（上記で定義されたとおり）を介して連結させられた、上記で定義されたシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの限定ではない例としては、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが挙げられる。
【０２２６】
「シクロアルケニル」は、約３個から約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個から約１０個の炭素原子が含まれている、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、非芳香族の単環または多環システムを意味する。好ましいシクロアルケニル環には、約５個から約７個の環原子が含まれる。シクロアルケニルは、状況に応じて、１つ以上の「環システム置換基」で置換することができ、環システム置換基は同じであっても、また異なっていてもよく、上記で定義されたとおりである。適切な単環シクロアルケニルの限定ではない例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。適切な多環シクロアルケニルの限定ではない例としては、ノルボルニレニルが挙げられる。
【０２２７】
「シクロアルケニルアルキル」は、もとのコアに対してアルキル部分（上記で定義されたとおり）を介して連結させられた、上記で定義されたシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの限定ではない例としては、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。
【０２２８】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素、および臭素が好ましい。
【０２２９】
「環システム置換基」は、芳香環システムまたは非芳香環システムに結合された置換基を意味し、これは、環システム上の利用することができる水素に置き換わる。環システム置換基は同じであっても、また異なっていてもよく、それぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−、および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群より別々に選択され、式中、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても、また異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群より別々に選択される。「環システム置換基」はまた、環システム上の２つの隣接している炭素原子上の２つの利用することができる水素（それぞれの炭素上に１つのＨ）を同時に置き換える１つの部分をもまた意味する場合がある。そのような部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、これは、例えば、：
【０２３０】
【化１２８】
2009542666.tif 000134
のような部分を形成する。
【０２３１】
「ヘテロアリールアルキル」は、もとのコアに対してアルキル部分（上記で定義されたとおり）を介して連結させられた、上記で定義されたヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの限定ではない例としては、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが挙げられる。
【０２３２】
「ヘテロアルキル」は、炭素と少なくとも１つのヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の鎖（不飽和の鎖はまた、ヘテロアルケニルとしても互換的に呼ばれる場合がある）であり、ここでは、２つのヘテロ原子は隣接していない。ヘテロアルキル鎖には、鎖の中に２個から１５個のメンバーである原子（炭素およびヘテロ原子）が、好ましくは、２個から１０個、より好ましくは、２個から５個のメンバーである原子が含まれる。例えば、アルコキシ（すなわち、−−Ｏ−アルキルまたは−−Ｏ−ヘテロアルキル）ラジカルがヘテロアルキルに含まれる。ヘテロアルキル鎖は直鎖である場合も、また分岐している場合もある。好ましい分岐しているヘテロアルキルは、１つまたは２つの分岐を有し、１つの分岐を有していることが好ましい。好ましいヘテロアルキルは飽和である。不飽和ヘテロアルキルは、１つ以上の炭素−炭素二重結合、および／または１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する。好ましい不飽和ヘテロアルキルは、１つ以上の二重結合または１つの三重結合を有し、１つの二重結合を有していることがより好ましい。ヘテロアルキル鎖は、非置換である場合も、また、１個から４個の置換基で置換される場合もある。好ましい置換されたヘテロアルキルは、１−、２−、または３−置換されている。ヘテロアルキルは、低級アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシ、単環アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロ環、アミノ、アシルアミノ、アミド、ケト、チオケト、シアノ、またはそれらの任意の組み合わせで置換される場合がある。
【０２３３】
「ヘテロシクリル」は、約３個から約１０個の環原子、好ましくは、約５個から約１０個の環原子が含まれており、環システムの中の原子のうちの１つ以上が、単独で、または組み合わせて炭素以外の原子（例えば、窒素、酸素、または硫黄）である、非芳香族の単環または多環システムを意味する。環システムの中には、隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルには、約５個から約６個の環原子が含まれる。ヘテロシクリルの名称の前につくアザ、オキサ、またはチアは、少なくとも１つの窒素、酸素、または硫黄原子がそれぞれ、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環の中の任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして、保護された状態で存在する場合があり；そのような保護もまた本発明の一部と考えられる。ヘテロシクリルは、状況に応じて１つ以上の「環システム置換基」で置換することができ、上記環システム置換基は同じであっても、また異なっていてもよく、本明細書中で定義されたとおりである。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、状況に応じて、対応するＮ−オキサイド、Ｓ−オキサイド、またはＳ，Ｓ−ジオキサイドになるように酸化させることができる。適切な単環ヘテロシクリル環の限定ではない例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。適切な二環ヘテロシクリル環の限定ではない例としては、デカヒドロ−イソキノリン、デカヒドロ−［２，６］ナフチリジンなどが挙げられる。「ヘテロシクリル」はまた、環システム上の同じ炭素原子上の２つの利用することができる水素に同時に置き換わる１つの部分（例えば、カルボニル）を意味する場合もある。そのような部分の例はピロリドン：
【０２３４】
【化１２９】
2009542666.tif 000135
である。
【０２３５】
「ヘテロシクリルアルキル」は、もとのコアに対してアルキル部分を介して連結させられた、上記で定義されたヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの限定ではない例としては、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられる。
【０２３６】
「ヘテロシクリレニル」は、約３個から約１５個の環原子、好ましくは、約５個から約１４個の環原子を含み、環システムの中の原子のうちの１つ以上が、単独で、または組み合わせて炭素以外の原子（例えば、窒素、酸素、または硫黄）であり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む、非芳香族の単環または多環システムを意味する。環システムの中には、隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環には、約５個から約１３個の環原子が含まれる。ヘテロシクレニルの名称の前につくアザ、オキサ、またはチアは、少なくとも１つの窒素、酸素、または硫黄原子がそれぞれ、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、状況に応じて、１つ以上の「環システム置換基」で置換することができ、ここでは、「環システム置換基」は、上記で定義されたとおりである。ヘテロシクレニルの窒素原子または硫黄原子は、状況に応じて、対応するＮ−オキサイド、Ｓ−オキサイド、またはＳ，Ｓ−ジオキサイドになるように酸化させることができる。適切なヘテロシクレニル基の限定ではない例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。「ヘテロシクレニル」はまた、環システム上の同じ炭素原子上の２つの利用することができる水素に同時に置き換わる１つの部分（例えば、カルボニル）を意味する場合もある。そのような部分の例はピロリジノン：
【０２３７】
【化１３０】
2009542666.tif 000136
である。
【０２３８】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、もとのコアに対してアルキル部分（上記で定義されたとおり）を介して連結させられた、上記で定義されたヘテロシクレニル部分を意味する。
【０２３９】
ヘテロ原子を含む本発明の環システムにおいては、Ｎ、Ｏ、またはＳに隣接している炭素原子上にはヒドロキシル基は存在せず、さらに、別のヘテロ原子に隣接している炭素原子上にはＮまたはＳ基は存在しないことに留意されるべきである。したがって、例えば、環：
【０２４０】
【化１４０】
2009542666.tif 000137
においては、２および５と印をつけた炭素に直接結合された−ＯＨは存在しない。
【０２４１】
互変異性体形態（例えば、以下の部分：
【０２４２】
【化１４１】
2009542666.tif 000138
）が、本発明の特定の実施形態においては等価と考えられることにもまた留意されるべきである。
【０２４３】
「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル−基を意味し、ここでは、アルキニルとアルキルは先に記載されたとおりである。好ましいアルキニルアルキルには、低級アルキニルと低級アルキル基が含まれる。もとの部分に対する結合はアルキルを介する。適切なアルキニルアルキル基の限定ではない例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【０２４４】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ここでは、ヘテロアリールとアルキルは先に記載されたとおりである。好ましいヘテロアラルキルには、低級アルキル基が含まれる。適切なアラルキル基の限定ではない例としては、ピリジルメチル、およびキノリン−３−イルメチルが含まれる。もとの部分に対する結合はアルキルを介する。
【０２４５】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここでは、アルキルは先に定義されたとおりである。好ましいヒドロキシアルキルには、低級アルキルが含まれる。適切なヒドロキシアルキル基の限定ではない例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０２４６】
「スピロ環システム」は、１つの共通する原子によって連結された２つ以上の環を有する。好ましいスピロ環システムとしては、スピロヘテロアリール、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロシクリル、スピロシクロアルキル、スピロシクレニル、およびスピロアリールが挙げられる。スピロ環システムは、状況に応じて１つ以上の環システム置換基で置換することができ、ここでは、「環システム置換基」は上記で定義されたとおりである。適切なスピロ環システムの限定ではない例としては、
【０２４７】
【化１４２】
2009542666.tif 000139
スピロ［４．５］デカン、
【０２４８】
【化１４３】
2009542666.tif 000140
８−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン、および
【０２４９】
【化１４４】
2009542666.tif 000141
スピロ［４．４］ノナ−２，７−ジエンが挙げられる。
【０２５０】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここでは、様々な基は先に記載されたとおりである。もとの部分に対する結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルには低級アルキルが含まれる。適切なアシル基の限定ではない例としては、ホルミル、アセチル、およびプロパノイルが挙げられる。
【０２５１】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここでは、アリール基は先に記載されたとおりである。もとの部分に対する結合はカルボニルを介する。適切な基の限定ではない例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【０２５２】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここでは、アルキル基は先に記載されたとおりである。適切なアルコキシ基の限定ではない例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、およびｎ−ブトキシが挙げられる。もとの部分に対する結合はエーテル酸素を介する。別のアルコキシに対して直接連結させられたアルコキシは、「アルコキシアルコキシ」である。
【０２５３】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここでは、アリール基は先に記載されたとおりである。適切なアリールオキシ基の限定ではない例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。もとの部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
【０２５４】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここでは、アラルキル基は先に記載されたとおりである。適切なアラルキルオキシ基の限定ではない例としては、ベンジルオキシ、および１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。もとの部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
【０２５５】
「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここでは、アルキル基は先に記載されたとおりである。適切なアルキルチオ基の限定ではない例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。もとの部分に対する結合は、硫黄を介する。
【０２５６】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここでは、アリール基は先に記載されたとおりである。適切なアリールチオ基の限定ではない例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。もとの部分に対する結合は硫黄を介する。
【０２５７】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここでは、アラルキル基は先に記載されたとおりである。適切なアラルキルチオ基の限定ではない例は、ベンジルチオである。もとの部分に対する結合は、硫黄を介する。
【０２５８】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の限定ではない例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。もとの部分に対する結合は、カルボニルを介する。
【０２５９】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の限定ではない例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。もとの部分に対する結合は、カルボニルを介する。
【０２６０】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の限定ではない例は、ベンジルオキシカルボニルである。もとの部分に対する結合は、カルボニルを介する。
【０２６１】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。もとの部分に対する結合は、スルホニルを介する。
【０２６２】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。もとの部分に対する結合は、スルホニルを介する。
【０２６３】
用語「置換された」は、存在する環境下での指定された原子の通常の価数は超えない、そして置換によって安定な化合物が生じるという条件で、指定された原子上の１つ以上の水素が、示された基から選択されて置換されていることを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が生じる場合にのみ容認される。「安定な化合物」または「安定な構造」によっては、反応混合物から有用な純度までの単離、および有効な治療薬への処方を生き残るために十分に頑丈（ｒｏｂｕｓｔ）である化合物を意味する。
【０２６４】
用語「状況に応じて置換された」は、特定の基、ラジカル、または部分での随意の置換を意味する。
【０２６５】
化合物についての用語「精製された」、「精製された形態」、または「単離され、精製された形態」は、合成プロセス（例えば、反応混合物から）、または天然の供給源、またはそれらの組み合わせから単離された後の上記化合物の物理的状態をいう。したがって、化合物についての用語「精製された」、「精製された形態」、または「単離され、精製された形態」は、本明細書中に記載されるかまたは当業者に周知の標準的な分析技術によって特性決定することができるために十分な純度で、本明細書中に記載されるか、または当業者に周知の精製プロセス（単数または複数）（例えば、クロマトグラフィー、再結晶化など）によって得られた後の上記化合物の物理的状態をいう。
【０２６６】
本明細書中の文章、スキーム、実施例、および表において、満たされていない価数を有している任意の炭素、さらにはヘテロ原子が、価数を満たすための十分な数の水素原子（単数または複数）を有していると推測されることにもまた留意されるべきである。
【０２６７】
化合物の中の官能基が「保護されている」と言われる場合には、これは、この基が、化合物が反応に供された場合の、保護された部位での望ましくない副反応を防ぐための修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって理解されており、さらには、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋのような標準的なテキストを参照して理解されるであろう。
【０２６８】
任意の変化（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ２など）が、任意の構成成分において、または式ＩもしくはＩＩにおいて１回以上起こる場合には、それぞれの発生事象についてのその定義は、互いの発生事象のその定義とは無関係である。
【０２６９】
本明細書中で使用される場合は、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分が含まれている生成物、ならびに、特定の量の特定の成分の組み合わせによって直接または間接的に生じる任意の生成物を含むように意図される。
【０２７０】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で意図される。プロドラッグについての議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７），Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供されている。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換されて、式（Ｉ）の化合物、または上記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物を生じる化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。変換は、様々な機構（例えば、代謝または化学的プロセスによる）によって、例えば、血液中での加水分解によって起こり得る。プロドラッグの使用についての議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．編，Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７によって提供されている。
【０２７１】
例えば、式（Ｉ）の化合物、または上記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物に、カルボン酸官能基が含まれる場合は、プロドラッグには、以下のような基での酸基の水素原子の置換によって形成されたエステルが含まれ得る：例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４個から９個の炭素原子を有している１−（アルカノイルオキシ）エチル、５個から１０個の炭素原子を有している１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３個から６個の炭素原子を有しているアルコキシカルボニルオキシメチル、４個から７個の炭素原子を有している１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５個から８個の炭素原子を有している１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３個から９個の炭素原子を有しているＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４個から１０個の炭素原子を有している１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−、またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなど。
【０２７２】
同様に、式（Ｉ）の化合物にアルコール官能基が含まれる場合には、プロドラッグには、アルコール基の水素原子の、例えば以下のような基でのアルコール基の水素原子の置換によって形成させることができるアルコール官能基が含まれる：（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシル、およびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル。式中、α−アミノアシル基は、自然界に存在しているＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去によって生じるラジカル）などから別々に選択される。
【０２７３】
式Ｉの化合物にアミン官能基が取り込まれている場合には、プロドラッグは、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルのような基でのアミノ基の中の水素原子の置換によって形成させることができる。式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ別々に、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは、自然界に存在しているα−アミノアシル、もしくは自然界に存在しているα−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１であり、式中、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはベンジル、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３であり、式中、Ｙ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキル、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５であり、式中、Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルなどである。
【０２７４】
本発明の１つ以上の化合物は、溶媒和されていない形態で存在する場合も、さらには、水、エタノールなどのような薬学的に許容される溶媒で溶媒和された形態で存在する場合もあり、本発明に、溶媒和された形態と溶媒和されていない形態の両方が含まれることが意図される。「溶媒和物」は、本発明の化合物の、１つ以上の溶媒分子との物理的な会合を意味する。この物理的会合には、様々な程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）が含まれる。特定の例においては、溶媒和物は単離することができ、例えば、１つ以上の溶媒分子が、結晶固体の結晶格子の中に取り込まれている場合である。「溶媒和物」には、溶液相の溶媒和物と、単離することができる溶媒和物の両方が含まれる。適切な溶媒和物の限定ではない例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０２７５】
本発明の１つ以上の化合物は、状況に応じて、溶媒和物に変換させられる場合がある。溶媒和物の調製は、一般的に公知である。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）には、酢酸エチル中での、さらには水からの抗菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物（ｈｅｍｉｓｏｌｖａｔｅ）、水和物などの同様の調製が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）によって記載されている。通常は（限定的ではないが）、プロセスには、本発明の化合物を、室温よりも高い温度で、所望される量の所望される溶媒（有機溶媒または水またはそれらの混合物）の中に溶解させる工程、および結晶を形成させるために十分な速度で溶液を冷却させる工程が含まれる。結晶は、その後、標準的な方法によって単離される。分析技術（例えば、Ｉ．Ｒ．スペクトル分析法）は、溶媒和物（または水和物）としての、結晶中の溶媒（または水）の存在を示す。
【０２７６】
「有効量」または「治療有効量」は、上記疾患を阻害し、したがって、所望される治療効果、緩和効果、阻害作用、または予防作用を生じることにおいて有効な、本発明の化合物または組成物の量を記載するように意味される。
【０２７７】
式ＩまたはＩＩの化合物は、塩を形成することができ、これもまた本発明の範囲に含まれる。本明細書中の式ＩまたはＩＩの化合物との言及は、他の場所に明記されない限りは、その塩についての言及を含むように理解される。用語「塩（単数または複数）」は、本明細書中で使用される場合は、無機酸および／または有機酸とともに形成された酸性塩、ならびに、無機塩基および／または有機塩基とともに形成された塩基性塩を記載する。加えて、式ＩまたはＩＩの化合物に、塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるがこれらに限定されない）と酸性部分（例えば、カルボン酸であるがこれに限定されない）の両方が含まれる場合は、両性イオン（「内塩」）が形成される場合があり、これは、本明細書中で使用される場合には、用語「塩（単数または複数）」に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、非毒性の生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式ＩまたはＩＩの化合物の塩は、例えば、式ＩまたはＩＩの化合物を、ある量（例えば、等量）の酸または塩基と、媒体（例えば、その中で塩が沈殿するもの）の中または水性媒体の中で反応させ、その後、凍結乾燥させることによって、形成させることができる。
【０２７８】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅｓ）、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても知られている）などが挙げられる。加えて、塩基性の薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適していると一般的に考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、彼らのウェブサイト上）によって議論されている。これらの開示は、それらの引用により本明細書中に組み入れられる。
【０２７９】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、ならびにアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）の塩が挙げられる。塩基性の窒素を含む基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、メチル、ブチル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などのような薬剤で四級化（ｑｕａｒｔｅｒｎｉｚｅｄ）させられる場合がある。
【０２８０】
全てのそのような酸性塩および塩基塩は、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であると意図され、全ての酸性塩および塩基塩は、本発明の目的については、対応する化合物の遊離の形態と等価であると考えられる。
【０２８１】
本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルには、以下のグループが含まれる：（１）ヒドロキシル基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル（ここでは、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖のアルキルまたは分岐した鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、状況に応じて例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ１−４アルコキシ、またはアミノで置換されたフェニル）から選択される）；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）リン酸エステル、ならびに、（５）モノ−、ジ−、またはトリ−リン酸エステル。リン酸エステルは、さらに、例えば、Ｃ１−２０アルコールまたはその反応性誘導体によって、あるいは、２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってエステル化される場合がある。
【０２８２】
式ＩまたはＩＩの化合物、ならびに、その塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグは、それらの互変異性体形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在する場合もある。そのような互変異性体形態は全て、本発明の一部として本明細書中で意図される。
【０２８３】
式（Ｉ）の化合物には、非対称の、またはキラル中心が含まれる場合があり、したがって、様々な立体異性体形態で存在する場合がある。式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体形態、さらにはそれらの混合物（ラセミ混合物を含む）は、本発明の一部を形成するように意図される。加えて、本発明には、全ての幾何異性体と位置異性体が含まれる。例えば、式（Ｉ）の化合物に二重結合または縮合環が取り込まれている場合には、シス形態とトランス形態の両方、さらには混合物が、本発明の範囲に含まれる。
【０２８４】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法によって、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶法によって、それらの物理化学的差に基づいてそれぞれの個々のジアステレオマーに分離させることができる。鏡像異性体は、適切な光学活性のある化合物（例えば、キラル補助基（例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒ’ｓ酸塩化物））との反応、ジアステレオマーの分離、および対応する純粋な鏡像異性体への個々のジアステレオマーの変換（例えば、加水分解）によって鏡像異性体混合物からジアステレオマー混合物に変換させることによって分離することができる。また、式（Ｉ）のいくつかの化合物はアトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）である場合があり、これは本発明の一部と考えられる。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
【０２８５】
式（Ｉ）の化合物が、様々な互変異性体形態で存在し得、そしてそのような形態が全て本発明に含まれることもまた、可能である。また、例えば、化合物の全てのケト−エノール形態とイミン−エナミン形態が本発明に含まれる。
【０２８６】
本発明の化合物（上記化合物の塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグ、さらには、プロドラッグの塩、溶媒和物、およびエステルを含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、様々な置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの、鏡像異性体形態（非対称炭素が存在しない場合にもなお存在する場合がある）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態を含む）は、これらが位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）であるので、本発明の範囲内にあると考えられる。（例えば、式（Ｉ）の化合物に二重結合または縮合環が取り込まれている場合には、シス形態とトランス形態の両方、さらには混合物が、本発明の範囲に含まれる。また、例えば、化合物の全てのケト−エノール、およびイミン−エナミン形態が本発明に含まれる。）本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まない場合も、あるいは、例えば、ラセミ体として混合されている場合も、また、全ての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されている場合もある。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるように、ＳまたはＲ立体配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体、または本発明の化合物のプロドラッグの、塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグに対しても同様に適用されることが意図される。
【０２８７】
本発明にはまた、本明細書中に記載されるものと同じであるが、自然界において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有している原子によって、１つ以上の原子が置き換えられている、同位体で標識された本発明の化合物も含まれる。本発明の化合物の中に取り込ませることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同意体（例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌ）が挙げられる。
【０２８８】
特定の同位体で標識された式（Ｉ）の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または物質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化された（すなわち、３Ｈ）同位体および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さ、および可検出性のために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）のようなより重い同位体での置換によって、さらに大きな代謝安定性（例えば、インビボでの半減期の延長、または必要用量の減少）によって生じる特定の治療的利点がもたらされる場合があり、したがって、これはいくつかの状況において好まれ得る。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般的には、同位体標識されていない試薬を、適切な同位体標識試薬で置換することにより、本明細書中の以下のスキームおよび／または実施例に開示される手順と同様の手順にしたがって調製することができる。
【０２８９】
式ＩまたはＩＩの化合物、ならびに、式ＩまたはＩＩの化合物の塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれるように意図される。
【０２９０】
ＨＤＭ２、Ｈｄｍ２、ｈＤＭ２、およびｄｈｍ２は全て、Ｈｕｍａｎ  Ｄｏｕｂｌｅ  Ｍｉｎｕｔｅ  ２タンパク質と同等の標示である。同様に、ＭＤＭ２、Ｍｄｍ２、ｍＤＭ２、およびｍｄｍ２は全て、マウスのＤｏｕｂｌｅ  Ｍｉｎｕｔｅ  ２タンパク質と同等の標示である。
【０２９１】
式ＩまたはＩＩの化合物は、Ｐ５３タンパク質とのＨｕｍａｎ  Ｄｏｕｂｌｅ  Ｍｉｎｕｔｅ  ２タンパク質またはＭｏｕｓｅ  Ｄｏｕｂｌｅ  Ｍｉｎｕｔｅ  ２タンパク質の相互作用の阻害因子あるいはアンタゴニストであり得、これは、細胞内でのＰ−５３タンパク質の活性化因子であり得る。さらに、式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性は、ガンを処置または予防するために、異常な細胞増殖を伴う他の疾患状態を処置または予防するために、そして、細胞の中でのＰ５３タンパク質の不適切なレベルによって生じる疾患を処置または予防するために使用することができる。
【０２９２】
当業者には、用語「ガン」が、体内の細胞が異常となり、制御されずに分裂する疾患の名称であることを理解するであろう。式（Ｉ）の化合物は、以下を含むが、これらに限定されない様々なガンの処置に有用であり得る：ガン腫（膀胱ガン、乳ガン、結腸ガン、直腸ガン、子宮内膜がン、腎臓ガン、肝臓がン、肺ガン、頭頸部ガン、食道ガン、胆嚢がン、子宮頸ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、喉頭ガン、卵巣ガン、胃ガン、子宮ガン、肉腫、および甲状腺ガンを含むが、これらに限定されない）；
リンパ系の造血器腫瘍（白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、およびバーキットリンパ腫を含む）；
骨髄系の造血器腫瘍（急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病を含む）；
間葉に由来する腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫を含む）；
中枢神経系および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫を含む）；ならびに、
他の腫瘍（黒色腫、皮膚の（黒色腫ではない）ガン、中皮腫（細胞）、セミノーマ、奇形ガン、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトクタントーマ（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、濾胞性甲状腺ガン、およびカポジ肉腫が含まれる）。
【０２９３】
細胞性のアポトーシス（細胞死）の調節におけるＰ５３の重要な役割の理由から、式ＩまたはＩＩの化合物は、細胞死を誘導する因子として作用することができ、これは、異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患プロセス（例えば、様々な起源および組織タイプのガン、炎症、免疫疾患）の処置に有用であり得る。
【０２９４】
細胞増殖の調節におけるＨＤＭ２およびＰ５３の重要な役割の理由から、式ＩまたはＩＩの化合物は、異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患プロセスの処置において有用である可能性がある可逆的な細胞増殖抑制剤として作用する可能性があり、阻害剤は、異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患プロセス（例えば、良性の前立腺肥大、家族性の腺腫症ポリープ、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、肥厚性瘢痕、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素性ショック、および真菌感染症）の処置に有用である可能性がある可逆性の細胞増殖抑制因子として作用することができる。
【０２９５】
式ＩまたはＩＩの化合物はまた、ガンの化学的予防に有用である場合もある。化学的予防は、最初の突然変異事象をブロックするか、またはすでに損傷してしまった前悪性細胞の進行をブロックするか、または、腫瘍の再発を阻害するかのいずれかにより、侵襲性のガンの発症を阻害することとして定義される。
【０２９６】
式ＩまたはＩＩの化合物はまた、腫瘍の血管形成および転移を阻害することにおいても有用である場合がある。
【０２９７】
本発明の別の態様は、ＨＤＭ２が関係している疾患または症状を有している哺乳動物（例えば、ヒト）を処置する方法であり、この方法は、治療有効量の式ＩまたはＩＩのうちの少なくとも１つの化合物、あるいは上記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグを、上記哺乳動物に投与することによる。
【０２９８】
好ましい投与量は、約０．００１から５００ｍｇ／ｋｇ体重／日の式ＩまたはＩＩの化合物である。特に好ましい投与量は、約０．０１から２５ｍｇ／ｋｇ体重／日の式ＩまたはＩＩの化合物、あるいは上記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグである。
【０２９９】
本発明の化合物はまた、１つ以上のガンに対する処置（例えば、放射線治療）、および／または式ＩもしくはＩＩの化合物とは異なる１つ以上の抗ガン剤との組み合わせ（一緒に、または逐次投与される）においても有用である場合がある。本発明の化合物は、抗ガン剤と同じ投薬単位の中に存在させることができ、また、別の投薬単位の中にも存在させることができる。
【０３００】
本発明の別の態様は、ＨＤＭ２が関係している１つ以上の疾患を処置する方法である。この方法には、そのような処置が必要な哺乳動物に対して、ある量の第１の化合物（これは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグである）；およびある量の少なくとも１つの第２の化合物を投与する工程が含まれる。第２の化合物は、本発明の化合物とは異なる抗ガン剤である。ここでは、第１の化合物の量と第２の化合物の量が、治療効果を生じる。
【０３０１】
適切な抗ガン剤の限定ではない例としては、細胞増殖抑制剤、細胞毒性薬、ガンおよび新生物性の疾患に対して標的化させられた治療薬（低分子、生物製剤、ｓｉＲＮＡ、およびマイクロＲＮＡ）が挙げられる：
１）代謝拮抗物質（例えば、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、フルダラビン、カペシタビン）；
２）アルキル化剤（例えば、テモゾロミド、シクロホスファミド）；
３）ＤＮＡ相互作用剤およびＤＮＡ損傷剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシン）；
４）放射線照射（ｌｏｎｉｚｉｎｇ  ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ）（例えば、放射線治療）；
５）トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド、ドキソルビシン）；
６）トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン）；
７）チューブリン相互作用剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン（Ａｂｒａｘａｎｅ）、エポチロン）；
８）キネシンスピンドルタンパク質阻害剤（ｋｉｎｅｓｉｎ  ｓｐｉｎｄｌｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）；
９）スピンドルチェックポイント阻害剤（ｓｐｉｎｄｌｅ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）；
１０）ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤；
１１）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤；
１２）プロテアーゼ阻害剤（例えば、カテプシンＤ、およびカテプシンＫ阻害剤）；
１３）プロテオソームまたはユビキチン化阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ））；
１４）その野生型Ｐ５３活性を回復させるための、変異体Ｐ５３の活性化因子；
１５）アデノウイルス−Ｐ５３
１６）Ｂｃｌ−２阻害剤（例えば、ＡＢＴ−２６３）
１７）熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）調節因子（例えば、ゲルダナマイシンおよび１７−ＡＡＧ）；
１８）ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、ボリノスタット（ＳＡＨＡ））；
１９）性ホルモン調節因子、
ａ．抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルヴェストラント）、
ｂ．選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）（例えば、ラロキシフェン）、
ｃ．抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド）、
ｄ．ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ロイプロリド）、
ｅ．５α−レダクターゼ阻害剤（例えば、フィナステリド）、
ｆ．チトクロームＰ４５０  Ｃ１７リアーゼ（ＣＹＰ４５０ｃ１７）阻害剤（例えば、アビラテロン（Ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ））、
ｇ．アロマターゼ阻害剤（例えば、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）；
２０）ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、ゲフチニブ、エルロチニブ、ラプチニブ）；
２１）二重ｅｒｂＢ１およびｅｒｂＢ２阻害剤（例えば、ラプチニブ（Ｌａｐｔｉｎｉｂ））；
２２）マルチ標的化キナーゼ（セリン／スレオニンおよび／またはチロシンキナーゼ）阻害剤、
ａ．ＡＢＬキナーゼ阻害剤（イマチニブおよびニロチニブ、ダサチニブ）、
ｂ．ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＰＤＧＦＲ、ＫＤＲ、ＦＬＴ、ｃ−Ｋｉｔ、Ｔｉｅ２、Ｒａｆ、ＭＥＫ、およびＥＲＫ阻害剤（例えば、サニチニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ（Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）、パゾパニブ、アキシチニブ、ＰＴＫ７８７）、
ｃ．Ｐｏｌｏ様キナーゼ阻害剤、
ｄ．Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤、
ｅ．ＪＡＫ阻害剤、
ｆ．ｃ−ＭＥＴキナーゼ阻害剤、
ｇ．サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、ＣＤＫ１およびＣＤＫ２阻害剤、ＳＣＨ７２７９６５）、
ｈ．ＰＩ３Ｋ阻害剤、
ｉ．ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン、テムシロリムス、およびＲＡＤ００１）；ならびに、
２３）他の抗ガン剤（抗新生物薬としても知られている）（これには、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、カルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ  ｍｕｓｔａｒｄ）、クロルメチン（Ｃｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ）、イフォスファミド（Ｉｆｏｓｆｓｍｉｄｅ）、メルファラン（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、クロラムブシル（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ピポブロマン（Ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）、トリエチレンメラミン（Ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンチオホスホルアミン（Ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ）、ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆａｎ）、カルムスチン（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（Ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ストレプトゾシン（Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、ダカルバジン（Ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、フロキシウリジン（Ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、シタラビン（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、６−メルカプトプリン（６−Ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、６−チオグアニン（６−Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ペントスタチン（Ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎｅ）、ビンブラスチン（Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（Ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ビノレルビン（Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ナベルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、ブレオマイシン（Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン（Ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、テニポシド、シタラビン、ペメトレキセド、イダルビシン（Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、デオキシコホルマイシン（Ｄｅｏｘｙｃｏｆｏｒｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン−Ｃ（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ−Ｃ）、Ｌ−アスパラギナーゼ（Ｌ−Ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール（Ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ  １７α−Ｅｔｈｉｎｙｌｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、ジエチルスチルベストロール（Ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ）、テストステロン（Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、プレドニゾン（Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、フルオキシメステロン（Ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、プロピオン酸ドロモスタノロン（Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、テストラクトン（Ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇｅｓｔｒｏｌａｃｅｔａｔｅ）、メチルプレドニソロン（Ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、メチルテストステロン（Ｍｅｔｈｙｌｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、プレドニソロン（Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、トリアムシノロン（Ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、クロロトリアニセン（Ｃｈｌｏｒｏｔｒｉａｎｉｓｅｎｅ）、ヒドロキシプロゲステロン（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、アミノグルテチミド（Ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、エストラムスチン（Ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、酢酸メドロキシプロゲステロンフルタミド（Ｆｌｕｔａｍｉｄｅ  Ｍｅｄ���ｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅ）、トレミフェン（Ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、アムサクリン（Ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、プロカルバジン（Ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ミトタン（Ｍｉｔｏｔａｎｅ）、ミトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、レバミソール（Ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン（Ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｍｅｌａｍｉｎｅ）、ベグザー（Ｂｅｘｘａｒ）、ゼバリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）、トリセノックス（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）、プロフィメール（Ｐｒｏｆｉｍｅｒ）、チオテパ（Ｔｈｉｏｔｅｐａ）、アルトレタミン（Ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、ドキシール（Ｄｏｘｉｌ）、オンタック（Ｏｎｔａｋ）、デポサイト（Ｄｅｐｏｃｙｔ）、アラネスプ（Ａｒａｎｅｓｐ）、ノイポジン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、ニューラスタ（Ｎｅｕｌａｓｔａ）、ケピバンス（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ）が含まれるが、これらに限定されない）；
２４）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ＳＡＲＡＳＡＲ（登録商標）（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−ピペリジンカルボキサミド、チピファルニブ；
２５）インターフェロン（例えば、イントロンＡ、Ｐｅｇ−イントロン）；
２６）抗ｅｒｂＢ１抗体（例えば、セツキシマブ、パニツムマブ）；
２７）抗ｅｒｂＢ２抗体（例えば、トラスツズマブ）；
２８）抗ＣＤ５２抗体（例えば、アレムツズマブ（Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ））；
２９）抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ））；
３０）抗ＣＤ３３抗体（例えば、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ  ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ））；
３１）抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ））；
３２）ＴＲＩＡＬリガンド（例えば、レキサツムマブ（Ｌｅｘａｔｕｍｕｍａｂ）、マパツムマブ、およびＡＭＧ−６５５）；
３３）ＣＴＬＡ−４、ＣＴＡ１、ＣＥＡ、ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ４４、ＣＤ４４Ｖ６、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＥｐＣＡＭ、ＦＡＰ、ＭＨＣＩＩ、ＨＧＦ、ＩＬ−６、ＭＵＣ１、ＰＳＭＡ、ＴＡＬ６、ＴＡＧ−７２、ＴＲＡＩＬＲ、ＶＥＧＦＲ、ＩＧＦ−２、ＦＧＦに対する抗体；
３４）抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体（例えば、ＳＣＨ７１７４５４）。
【０３０２】
固定された用量として処方される場合には、そのような組み合わせの生成物は、本明細書中に記載される投与量範囲内の本発明の化合物と、その投与量範囲内の他の薬学的活性のある薬剤または処置を使用する。式ＩまたはＩＩの化合物はまた、組み合わせ処方物が不適切である場合には、公知の抗ガン剤または細胞毒性剤と連続して投与される場合もある。本発明は、投与の順序については限定されず；式ＩまたはＩＩの化合物は、公知の抗ガン剤もしくは細胞毒性剤と同時に、公知の抗ガン剤もしくは細胞毒性剤の投与前またはその後のいずれで投与される場合もある。そのような技術は、当業者、さらにはかかりつけの医師の能力の範囲内である。
【０３０３】
したがって、１つの態様においては、本発明には、ある量の式ＩもしくはＩＩ、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つと、ある量の上記に列挙された１つ以上のガンの処置および抗ガン剤が含まれている組成物が含まれる。ここでは、上記化合物／処置の量によって所望される治療効果が生じる。
【０３０４】
本発明の別の態様は、哺乳動物の正常な健常な細胞を、細胞傷害性によって誘導される副作用から防御する方法であって、この方法には、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つをガン患者（特に、変異したＰ５３を保有しているガン患者）に対して、本発明の化合物以外の抗ガン剤（例えば、パクリタキセル）の投与前に投与する工程が含まれる。
【０３０５】
１つ以上のＨＤＭ２タンパク質を、その必要がある患者において阻害する方法であって、治療有効量の、請求項１に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つを投与する工程が含まれる。
【０３０６】
本発明の別の態様は、患者の、１つ以上のＨＤＭ２タンパク質が関係している疾患を処置するかまたはその進行を遅らせる方法であり、この方法には、その必要がある患者に対して、治療有効量の、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つを投与する工程が含まれる。
【０３０７】
本発明の別の態様は、患者の、不適切なＰ５３レベルが関係している疾患を処置するかまたはその進行を遅らせる方法であり、この方法には、その必要がある患者に対して、治療有効量の、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つを投与する工程が含まれる。
【０３０８】
本発明のなお別の態様は、ＨＤＭが関係している１つ以上の疾患を処置する方法であり、この方法には、そのような処置が必要な哺乳動物に対して、ある量の第１の化合物（これは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグである）；およびある量の少なくとも１つの第２の化合物を投与する工程が含まれる。第２の化合物は抗ガン剤である。ここでは、第１の化合物の量と第２の化合物の量が、治療効果を生じる。
【０３０９】
本発明の別の態様は、不適切なＰ５３レベルが関係している１つ以上の疾患を処置する方法であり、この方法には、そのような処置が必要な哺乳動物に対して、ある量の第１の化合物（これは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグである）；およびある量の少なくとも１つの第２の化合物を投与する工程が含まれる。第２の化合物は抗ガン剤である。ここでは、第１の化合物の量と第２の化合物の量が、治療効果を生じる。
【０３１０】
本発明の別の態様は、ＨＤＭ２タンパク質が関係している疾患の処置、またはその進行を遅らせる方法であり、この方法には、その必要がある患者に対して、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つが組み合わせて含まれている治療有効量の薬学的組成物を投与する工程が含まれる。
【０３１１】
本発明の別の態様は、患者の、不適切なＰ５３レベルが関係している疾患を処置、またはその進行を遅らせる方法であり、この方法には、その必要がある患者に対して、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つが組み合わせて含まれている治療有効量の薬学的組成物を投与する工程が含まれる。
【０３１２】
用語「薬学的組成物」はまた、１種類以上（例えば、２種類）の薬学的有効成分（例えば、本発明の化合物、および本明細書中に記載されるさらに別の薬剤のリストから選択されるさらに別の薬剤）が、薬学的に不活性な賦形剤とともに含まれている、バルクの組成物と個々の投薬単位の両方が含まれるように意図される。バルクの組成物と、それぞれの個々の投薬単位には、固定された量の上記「１種類以上の薬学的有効成分」が含まれ得る。バルクの組成物は、個々の投薬単位になるようにはまだ形成されていない材料である。例示的な投薬単位は、錠剤、丸剤などの経口投薬単位である。同様に、本明細書中に記載される、本発明の薬学的組成物を投与することによる患者の処置方法はまた、上記バルクの組成物と個々の投薬単位の投与を含むように意図される。
【０３１３】
本発明の別の実施形態では、上記に開示された置換された化合物を作成する方法が開示される。化合物は、当該分野で周知のいくつかのプロセスによって調製することができる。１つの方法においては、出発物質１−ベンジル−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−３−カルボン酸が、ジカルボン酸エステルのそのジイソプロピルエチルアンモニウム塩へと変換される。このエステルは、１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンと混合されて、４−（２−メトキシ−フェニル）−ピパラジニル−イル］−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−ピペリジン−３−イル］−メタノンのＨＣＬ塩が形成させられる。これは、４−トリフルオロメチル−ニコチン酸と混合されて、目的の化合物が形成させられる。本発明の他の置換された化合物を作製することができる。
【０３１４】
反応の様々な段階での化合物の単離は、標準的な技術（例えば、濾過、溶媒の蒸発など）によって行うことができる。生成物、中間体などの精製もまた、標準的な技術（例えば、再結晶、蒸留、凝華、クロマトグラフィー、適切な誘導体（これは、再結晶させることができ、もとの化合物にもどるように変換させることができる）への変換などによって行うことができる。そのような技術は、当業者に周知である。
【０３１５】
以下の化合物はグループＡ化合物と特定され、これらは本発明の化合物から除外される：
【０３１６】
【化１４６】
2009542666.tif 000142
【０３１７】
【化１４７】
2009542666.tif 000143
【０３１８】
【化１４８】
2009542666.tif 000144
。
【０３１９】
本発明の化合物は、それらの組成および純度について分析することができ、さらには、標準的な分析技術（例えば、元素分析、ＮＭＲ、質量スペクトル、およびＩＲスペクトル）によって特性決定することができる。
【０３２０】
別の実施形態においては、本発明により、有効成分として上記の本発明の置換された化合物が含まれている薬学的組成物が提供される。薬学的組成物には、一般的にはさらに、薬学的に許容される担体希釈剤、賦形剤、または担体（まとめて、担体材料と本明細書中で呼ばれる）が含まれる。それらのＨＤＭ２またはＭｄｍ２アンタゴニスト活性の理由から、そのような薬学的組成物は、ガン、異常な細胞増殖、および同様の疾患を処置することにおいて有用性を有する。
【０３２１】
なお別の実施形態においては、本発明により、有効成分として本発明の化合物が含まれている薬学的組成物を調製するための方法が開示される。本発明の薬学的組成物および方法においては、有効成分は、通常、意図される投与形態（すなわち、経口用の錠剤、カプセル剤（固体が充填されたカプセル、半固体が充填されたカプセル、または液体が充填されたカプセル）、構成用の散剤、経口用ゲル剤、エリキシル剤、分散させることができる顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤など）に関して適切に選択され、そして従来の薬務と矛盾しない適切な担体材料と混合されて、投与されるであろう。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与のためには、有効な薬物成分は、任意の経口用の非毒性の薬学的に許容される不活性な担体（例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ニカルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）など）と混合することができる。さらに、所望されるか、または必要である場合には、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤もまた、混合物の中に取り込ませることができる。散剤および錠剤は、その５％から９５％が本発明の組成物から構成され得る。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖、コーンシロップ、天然および合成のゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール）、およびワックスが挙げられる。これらの投薬形態の中の潤滑剤としては、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどが挙げられる。甘味剤および香料および保存剤もまた、適切である場合には含めることができる。上記用語のうちのいくつか、すなわち、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、結合剤などは、以下でさらに詳細に議論される。
【０３２２】
加えて、本発明の組成物は、治療効果（すなわち、細胞増殖を抑える活性など）を最適にするために、任意の１つ以上の成分または有効成分の速度制御された放出がもたらされるように、徐放形態で処方される場合がある。徐放のための適切な投薬形態としては、様々な崩壊速度または制御されて放出されるポリマーマトリックスの層に有効成分が浸透させられた層状の錠剤、およびそのような浸透させられたかまたはカプセル化された多孔性のポリマーマトリックスが含まれている錠剤の形態またはカプセル剤に成型されたものが含まれる。
【０３２３】
液体形態の調製物としては、溶液剤、懸濁剤、およびエマルジョンが挙げられる。例えば、水または水−プロピレングリコール溶液が、非経口の注射のために含められる場合があり、また、甘味剤および落ち着かせる物質（ｐａｃｉｆｉｅｒｓ）が、経口用の溶液剤、懸濁剤、およびエマルジョンに加えられる場合もある。液体形態の調製物にはまた、鼻腔内投与のための溶液剤も含まれ得る。
【０３２４】
吸入に適しているエアゾール調製物としては、溶液剤、および散剤の形態の固体が挙げられ得る。散剤の形態の固体は、不活性な圧縮ガス（例えば、窒素）のような薬学的に許容される担体と組み合わせられ得る。
【０３２５】
坐剤を調製するためには、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリド（例えば、ココアバター）の混合物）が最初に融解し、そして有効成分が、攪拌または同様の混合によって、その中に均質に分散させられる。その後、融解した均質な混合物は、ちょうどよい大きさの型に注がれ、冷却して固化させられる。
【０３２６】
使用の直前に、経口投与用、または非経口投与用のいずれかの液体形態の調製物に変換させられることが意図される固体形態の調製物もまた含まれる。そのような液体形態としては、溶液剤、懸濁剤、およびエマルジョンが挙げられる。
【０３２７】
本発明の化合物はまた、経皮投与される場合もある。経皮用の組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアゾール、および／またはエマルジョンの形態とすることができ、経皮用の組成物は、この目的について当該分野で一般的であるように、マトリックスの経皮パッチの中に、またはレザーバーのタイプの中に含めることができる。
【０３２８】
化合物が経口投与されることが好ましい。
【０３２９】
薬学的調製物が単位投薬形態であることが好ましい。そのような形態においては、調製物は、適切な量の有効成分（例えば、所望される目的を達成するための有効量）が含まれている適切な大きさの単位用量に分けられる。
【０３３０】
単位用量の調製物の中の本発明の活性のある組成物の量は、一般的には、特定の用途に応じて、約１．０ミリグラムから約１，０００ミリグラム、好ましくは、約１．０から約５００ミリグラム、通常は、約１から約２５０ミリグラムまでで変化させられ得るか、または調整され得る。使用される実際の投与量は、患者の年齢、性別、体重、および処置される症状の重篤度に応じて様々であり得る。そのような技術は、当業者に周知である。
【０３３１】
使用される実際の投与量は、患者の要求、および処置される症状の重篤度に応じて様々であり得る。特定の状況について適している投与レジュメの決定は当業者の能力の範囲内である。便宜上、一日量の合計は分けることができ、必要に応じて、１日の間に複数回に分けて投与することができる。
【０３３２】
一般的には、有効成分が含まれているヒトでの経口投与形態は、１日に１回または２回投与することができる。投与量と頻度は、かかりつけの医師の判断にしたがって調整されるであろう。一般的に推奨される一日の投与レジュメは、経口投与については、１用量で、または分割用量で、１日あたり約１．０ミリグラムから約１，０００ミリグラムまでの範囲であり得る。
【０３３３】
本発明の別の態様は、式ＩまたはＩＩの化合物、あるいは上記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つの治療有効量と、薬学的に許容される担体、媒体、または希釈剤が含まれているキットである。
【０３３４】
本発明のなお別の態様は、ある量の式ＩまたはＩＩの化合物、あるいは、上記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つと、ある量の上記に列挙された少なくとも１つのガンに対する治療および／または抗ガン剤が含まれているキットである。ここでは、２つ以上の有効成分の量によって所望される治療効果が生じる。
【０３３５】
カプセルは、有効成分が含まれている組成物を保持するまたは含めるための、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性させられたゼラチンもしくはデンプン製の特別な容器または囲いをいう。堅い殻のカプセルは、通常、比較的高いゲル強度の骨とブタの皮膚のゼラチンの混合物からなる。カプセル自体には、少量の色素、不透明化剤、可塑剤、および保存剤が含まれる場合がある。
【０３３６】
錠剤は、適切な希釈剤とともに有効成分が含まれている、圧縮させられたかまたは成型された固体の投薬形態をいう。錠剤は、湿った顆粒、乾燥した顆粒から得られる混合物または顆粒（複数）の圧縮によって、あるいは圧密（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）によって調製することができる。
【０３３７】
経口用のゲル剤は、親水性の半固体のマトリックスの中に分散させられたかまたは可溶化させられた有効成分をいう。
【０３３８】
構成用の散剤は、水または果汁の中に懸濁させることができる有効成分と適切な希釈剤が含まれている、粉末混合物をいう。
【０３３９】
希釈剤は、通常は、組成物または投薬形態の主要な部分を構成する物質をいう。適切な希釈剤としては、糖（例えば、乳糖、スクロース、マンニトール、およびソルビトール）；小麦、トウモロコシ、コメ、およびジャガイモに由来するデンプン；ならびに、セルロース（例えば、微結晶性セルロース）が挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、全組成物のうちの約１０重量％から約９０重量％、好ましくは、約２５重量％から約７５重量％、より好ましくは、約３０重量％から約６０重量％、なおさらに好ましくは、約１２重量％から約６０重量％までの範囲であり得る。
【０３４０】
崩壊剤は、それがばらばらになり（崩壊し）、医薬品を放出することを助ける組成物に対して加えられる物質をいう。適切な崩壊剤としては、デンプン；「冷水に可溶な」改良されたデンプン（例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム）；天然のおよび合成のゴム（例えば、ローカストビーンゴム、カラヤゴム、グアーガム、トラガカントガム、および寒天）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；微結晶性セルロース、および架橋された微結晶性セルロース（例えば、クロスカルメロースナトリウム）；アルギン酸塩（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；クレイ（例えば、ベントナイト）；ならびに、発泡性の混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２重量％から１５重量％まで、より好ましくは、約４重量％から約１０重量％までの範囲であり得る。
【０３４１】
結合剤は、粉末を互いに結合させるかまたは「接着させ」て、顆粒を形成させることによってそれらを密着させ、したがって、処方物の中で「接着剤」としての役割を果たす物質をいう。結合剤は、希釈剤または増量剤においてすでに利用することができる結合強度を付与する。適切な結合剤としては、糖（例えば、スクロース）；小麦、トウモロコシ、コメ、およびジャガイモに由来するデンプン；天然ゴム（例えば、アカシア、ゼラチン、およびトラガカント）；海草誘導体（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびアルギン酸カルシウムアンモニウム）；セルロース系材料（例えば、メチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリドン；ならびに、無機物（例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム）が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物のうちの約２重量％から約２０重量％、より好ましくは、約３重量％から約１０重量％、なおさらに好ましくは、約３重量％から約６重量％までの範囲であり得る。
【０３４２】
潤滑剤は、鋳型から放出されるように、あるいは、減摩または磨耗により磨り減る（ｄｉｅ）ように、それが圧縮された後に、錠剤、顆粒剤などにできるように投薬形態に加えられる物質をいう。適切な潤滑剤としては、金属のステアリン酸塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高融点ワックス；および水溶性潤滑剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ｄ，ｌ−ロイシン）が挙げられる。潤滑剤は、通常、圧縮前の最後の工程で添加される。なぜなら、これらは、顆粒の表面上に、そしてそれらと錠剤のプレス部分との間に存在しなければならないからである。組成物中の潤滑剤の量は、組成物のうちの約０．２重量％から約５重量％、好ましくは、約０．５重量％から約２重量％、より好ましくは、約０．３重量％から約１．５重量％までの範囲であり得る。
【０３４３】
グリデント（ｇｌｉｄｅｎｔ）は、流動がスムーズであり、均一であるように、固化を防ぎ、顆粒の流動特性を改善する物質である。適切なグリデントとしては、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。組成物中のグリデントの量は、組成物全体の約０．１重量％から約５重量％、好ましくは、約０．５重量％から約２重量％までの範囲であり得る。
【０３４４】
着色剤は、組成物または投薬形態に対して着色を提供する賦形剤である。そのような賦形剤としては、食品用の色素、および適切な吸着剤（例えば、クレイまたは酸化アルミニウム）上に吸着させられた食品用の色素を挙げることができる。着色剤の量は、組成物のうちの約０．１重量％から約５重量％、好ましくは、約０．１重量％から約１重量％までの範囲で変化し得る。
【０３４５】
生体利用性は、活性のある薬物成分または治療部分が、標準物または対照と比較して、投与された投薬形態から全身的循環の中に吸収される速度および程度をいう。
【０３４６】
錠剤を調製するための従来の方法は公知である。そのような方法としては、乾式法（例えば、直接的な圧縮、および圧縮によって生産された顆粒の圧縮）、または湿式法、または他の特殊な手順が挙げられる。投与のための他の形態（例えば、カプセル剤、坐剤など）を作成するための従来の方法もまた、周知である。
【０３４７】
本明細書中に開示される発明は以下の調製および実施例によって説明され、以下の調製および実施例は、開示の範囲を限定するようには解釈されるべきではない。別の機構経路および同様の構造は、当業者には明らかであろう。
【０３４８】
以下の省略形は、他の場所に明記されない限りは、以下の意味を有する：
ＡＣＮ        アセトニトリル
ＡｃＯＨ      酢酸
ＤＡＳＴ    （ジエチルアミノ）サルファートリフルオライド
ＤＣＣ        ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＵ        ジシクロヘキシル尿素
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＩ          脱イオン水
ＤＩＡＤ      ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ        ジメトキシエタン
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＭＦＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ        ジチオスレイトール
ＥＤＣｌ      １−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ＨＡＴＵ      Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ        ヘキサン
ＨＯＢｔ      １−ヒドロキシルベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬＤＡ        リチウムジイソプロピルアミド
ｍＣＰＢＡ    メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ      メタノール
ＭＴＴ        （３−［４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド、チアゾリルブルー）
ＮＭＲ        核磁気共鳴分析法
ＰＦＰ        ペンタフルオロフェノール
ＰＭＢ        ｐ−メトキシベンジル
Ｐｙｒ        ピリジン
Ｒｂ          丸底フラスコ
Ｒｂｔ        丸底フラスコ
ＲＴ          室温
ＳＥＭＣＩ    ２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド
ＴＢＴＵ      Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＥＡ        トリエチルアミン
Ｔｒ          トリフェニルメタン
Ｔｒｔ        トリフェニルメタン
ＴｒＣｌ      塩化トリフェニルメタン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＬＣ        薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ        トリメチルシリル。
【０３４９】
一般的な合成スキーム
スキーム１
【０３５０】
【化１４９】
2009542666.tif 000145
Ｎ−保護された３−ピペリドン（Ａ）をアルキル化するとＢが得られた。続いて、置換されたアリールまたはヘテロアリールフェノール、ＮａＯＨ、およびクロロホルムの存在下でのＢの反応により、立体異性体の混合物としてＣが得られた。同様の反応を、様々なＮ−置換基（Ｎ−メチルカルバメート、Ｎ−ベンジル、およびＮ−Ｂｏｃを含むがこれらに限定されない）を用いて行った。反応温度は、他の置換基の性質に応じて、０℃から５０℃までで変化させた。このタイプの変換についての参考文献としては、Ｉ．Ｌａｌｅｚａｒｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，３２，２３５２；Ａ．Ｍ．Ｙｏｕｓｓｅｆら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，１１８４；、およびＰ．Ｋ．Ｓｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００５，４６，８７４１が挙げられる。注釈：ＡｒＯＨは、置換されたアリールまたはヘテロアリールフェノール類、さらには、対応するケト−互変異性体（これは、反応条件下に存在する可能性がある）を示す。例えば：
【０３５１】
【化１５０】
2009542666.tif 000146
中間体Ｃのトリメチルシリルジアゾメタンでの処理により、対応するメチルエステルＤが得られた。ピペリジン窒素の脱保護によって、タイプＥの化合物が得られた。これをさらに、ピペリジン窒素、アルケン、およびメチルエステル上で変化させると、タイプＦの最終生成物が得られた。ピペリジン置換基に対するさらなる修飾もまた行うことができている：これには、アミド形成、エステル加水分解、ならびに、Ｃ−Ｎ、Ｃ−Ｏ、およびＣ−Ｃ結合を形成させるためのカップリング反応が含まれる。
【０３５２】
本発明の化合物は、以下の実施例において説明される。以下の実施例は本開示の範囲の限定とは解釈されるべきではない。本発明の範囲に含まれる別の機構経路および同様の構造は、当業者には明らかであろう。
【０３５３】
ラセミ体の分離：ラセミ中間体および／または最終化合物を、キラルＨＰＬＣを使用して分離させる（分解する）と、光学的に富化された化合物が得られた。この分離は、合成の様々な段階で、また、最終産物を伴って行うことができた。生化学的または生物物理学的アッセイにおける試験の際には、通常、より活性の高い異性体が、ラセミ混合物の２倍の効力（ラセミＩＣ５０および／またはＫｉの２分の１）を示す。典型的な分離条件としては以下が挙げられる：キラルＨＰＬＣカラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−５ｃｍ  ２０μ；移動相：ヘキサン／イソプロパノールまたはヘキサン／エタノール；条件：２５ｍＬ／ｍｉｎ、２５℃。いくつかの例については、以下の化合物２７および３０を参照されたい。活性な異性体の対掌性は、Ｘ線結晶解析法によって決定した。ＮＭＲ実験はまた、立体化学的評価によってもサポートされた。
【０３５４】
スキーム２：４−ＡｒＯ置換ピペリジンを調製するための一般的なプロトコール
【０３５５】
【化１５１】
2009542666.tif 000147
ＤＭＦ中の１．０等量のアルコールＧの溶液に対して、１．２等量の水素化ナトリウムを添加した。反応溶液を室温で１５分間攪拌し、その後、１．０等量のハロ−ピリジンＨを添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、Ｈ２Ｏを添加して反応をクエンチした。標準的な水性の精密分析（ａｑｕｅｏｕｓ  ｗｏｒｋ  ｕｐ）と精製の後、所望されるエーテルＩが得られた。
【０３５６】
ＭｅＯＨ中の１．０等量のエーテルＩの溶液に対して、ジオキサン中の５等量の４ＭのＨＣｌを添加した。反応溶液を室温で２時間攪拌した。溶液の除去により、所望されるピペリジンＨＣｌ塩Ｊが得られた。
【０３５７】
経路２：
０℃で、乾燥ＴＨＦ中の１．０等量のアルコールＧ、１．０等量のヒドロキシル−ヘテロ環Ｋ、および１．３等量のＰＰｈ３の溶液に対して、１．３等量のＤＥＡＤを１滴ずつ添加した。反応溶液を室温で一晩攪拌した。標準的な水性の精密分析と、シリカゲルクロマトグラフィーを用いた精製の後、所望されるエーテルＬが得られた。
【０３５８】
ＭｅＯＨ中の１．０等量のエーテルＬの溶液に対して、ジオキサン中の５等量の４ＭのＨＣｌを添加した。反応溶液を室温で２時間攪拌した。溶液の除去により、Ｍの所望されるピペリジンＨＣｌ塩が得られた。
【０３５９】
スキーム２：置換されたＮ−アリール−ピペラジンを調製するための一般的なプロトコール
アリールのアミノ化経路
【０３６０】
【化１５２】
2009542666.tif 000148
ＤＭＦ（０．１Ｍ）中のＮ（１．０等量）およびＣｓ２ＣＯ３（３．０等量）の攪拌溶液に対して、Ｂｒ−Ｒ２（１．１等量）を添加し、そして反応物を室温で１６時間攪拌した。塩を濾過によって除去し、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、Ｏが得られた。
【０３６１】
【化１５３】
2009542666.tif 000149
方法１：Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５等量）、Ｘ−ｐｈｏｓ（０．２５等量）、および塩基（通常は、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、またはＮａＯｔＢｕ）（２等量））に対して、アルゴン下で、ＤＭＦ（０．１Ｍ）中のＯ（１．５等量）およびＰ（１．０等量）の溶液を添加し、反応混合物を８５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通過させて濾過し、減圧下で濃縮させ、そしてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、Ｑ１が得られた。
【０３６２】
方法２：ＣｕＩ（０．１０等量）、プロリン（０．４０等量）、およびＫ２ＣＯ３（２等量）に対して、アルゴン下で、ＤＭＦ（０．１Ｍ）中のＯ（１．Ｏ等量）およびＰ（１．５等量）等量の溶液を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通過させて濾過し、減圧下で濃縮させ、そしてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、Ｑ１が得られた。
【０３６３】
ヒドロキシフェニルピペラジン経路
【０３６４】
【化１５４】
2009542666.tif 000150
ＤＭＦ（０．１Ｍ）中のＲ（１．０等量）の攪拌溶液に対して、ＢｎＢｒ（１．０等量）を添加し、そして反応混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮させ、そして、さらに精製することなく使用した。
【０３６５】
【化１５５】
2009542666.tif 000151
ＤＭＦ（０．１Ｍ）中のＳ（１．０等量）およびＣｓ２ＣＯ３（３．０等量）の攪拌溶液に対して、Ｂｒ−Ｒ２（１．１等量）を添加し、反応物を室温で攪拌するか、または５５℃で１６時間加熱した。塩を濾過によって除去し、反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、Ｑ２が得られた。
【０３６６】
ピペラジンの環化経路
【０３６７】
【化１５７】
2009542666.tif 000152
酢酸エチル（０．１Ｍ）中のＴ（１．０等量）の攪拌溶液に対して、炭素上の５％のパラジウム（２０重量％）を添加し、反応容器に水素をパージし、そしてバルーンプレッシャー水素（ｂａｌｌｏｎ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ）下で２時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通過させて濾過し、減圧下で濃縮させ、そして、さらに精製することなく使用した。
【０３６８】
【化１５８】
2009542666.tif 000153
アセトニトリル（０．１Ｍ）中のＵ（１．０）およびＶ（１．１）の攪拌溶液に対して、ヨウ化ナトリウム（０．２等量）を添加し、そして反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮させ、そしてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、Ｑ３が得られた。
【０３６９】
１−ベンジル−４−アリールピペラジンの一般的な脱保護
【０３７０】
【化１５９】
2009542666.tif 000154
方法１：酢酸エチル（０．１Ｍ）中のＱ（１．０等量）の攪拌溶液に対して、炭素上の５％のパラジウム（４０重量％）を添加し、反応容器に水素をパージし、バルーンプレッシャー水素下で１６時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通過させて濾過し、そして減圧下で濃縮させると、Ｗが得られた。これを、さらに精製することなく使用した。
【０３７１】
方法２：１，２−ジクロロエタン（０．１Ｍ）中のＱ（１．０等量）の攪拌溶液に対して、室温で、１−クロロギ酸クロロエチル（４等量）を添加し、そして反応混合物を８５℃で１６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮させ、エタノール（０．１Ｍ）の中に再度溶解させ、そして８５℃で１時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮させ、酢酸エチルで稀釈し、１０％のＮａＯＨで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させると、Ｗが得られた。これを、さらに精製することなく使用した。
【０３７２】
スキーム３：アリールホウ酸、例ＡＡ、ＡＢ、ＡＥ、およびＡＦの調製
【０３７３】
【化１６０】
2009542666.tif 000155
３−メトキシメチル−５−メチルイソキサゾール（Ｙ）：ナトリウムメトキシド（メタノール中３０％、７．４６ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）中の３−クロロメチル−５−メチルイソキサゾール（４９１ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）に対して、室温、窒素下で添加した。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、その後、還流させるために３時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を、エーテル（７５ｍＬ）で稀釈し、そして、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、および食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させると、３６２ｍｇ（７６％の収率）の３−メトキシメチル−５−メチルイソキサゾールが透明な液体として得られた。これを、さらに精製することなく次の工程において使用した：
【０３７４】
【化１６１】
2009542666.tif 000156
。
【０３７５】
４−ブロモ−３−メトキシメチル−５−メチルイソキサゾール（Ｚ）：Ｎ−ブロモスクシンイミド（５９０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の３−メトキシメチル−５−メチルイソキサゾール（３５１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）に対して、室温、窒素下で添加した。反応物を６０℃で１５時間加熱し、その後、室温に冷却した。エーテル（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、その後、水（３×１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させると、５２６ｍｇ（９２％の収率）の４−ブロモ−３−メトキシメチル−５−メチルイソキサゾールが透明な液体として得られた。これを、さらに精製することなく次の工程において使用した。：
【０３７６】
【化１６２】
2009542666.tif 000157
。
【０３７７】
Ｓ−メトキシメチル−５−メチルイソキサゾール−４−ボロン酸（ＡＡ）：ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、２．２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メトキシメチル−５−メチルイソキサゾール（４１２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）に対して、−７８℃、窒素下で、１滴ずつ添加した。−７８℃で３０分間の攪拌の後、トリイソプロピルボラート（ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｂｏｒａｔｅ）（５６４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した、温度を、−７８℃で２時間維持し、その後、反応物を室温にまで温め、そして１５時間攪拌した。反応混合物を、１Ｎの塩酸と水の混合物（１：１、１００ｍＬ）に注ぎ、すぐに１時間攪拌した。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて乾燥させた。残渣をヘキサン（３０ｍＬ）とともに挽いて粉にし、その後、高真空下で乾燥させると、８９ｍｇ（２９％の収率）の３−メトキシメチル−５−メチルイソキサゾール−４−ボロン酸が、ロウ質の黄褐色の固体として得られた。これについて、すぐに次の反応を行った：
【０３７８】
【化１６３】
2009542666.tif 000158
【０３７９】
【化１６４】
2009542666.tif 000159
３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−５−メチルイソキサゾール−４−ボロン酸（ＡＢ）：例ＡＢを、Ｘおよび２−メトキシエタノールのナトリウム塩を用いて開始して、例ＡＡの同様の様式で調製した。
【０３８０】
【化１６５】
2009542666.tif 000160
３−（２−メトキシエトキシ）チオフェン（ＡＤ）：小さい断片に切断されたナトリウム金属（１．０５ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール（１２ｍＬ）に対して、室温、窒素下で添加した。反応物を、全てのナトリウム金属が溶解するまで（約４５分間）、７５℃で加熱した。３−ブロモチオフェン（２．４９ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）および臭化銅（１）（０．２２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、温度を、１．５時間かけて１１８℃にまで上昇させた。反応物を室温に冷却し、そして混合物を、食塩水とエーテルの混合物（１：１、１００ｍＬ）に注いだ。激しい攪拌によりエマルジョンが生じ、これを、セライトを通過させる濾過によって取り出し、フィルターケーキをエーテル（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層をエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、１．８３ｇの３−（２−メトキシエトキシ）チオフェン（７６％の収率）が無色の液体として得られた。
【０３８１】
【化１６６】
2009542666.tif 000161
。
【０３８２】
３−（２−メトキシエトキシ）チオフェン−２−ボロン酸（ＡＥ）：ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、３．９５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７（５６８ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）に対して、−７８℃で１滴ずつ添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間、０℃で３０分間、そして室温で１時間攪拌し、その後、−７８℃に再度冷却し、そしてホウ酸トリイソプロピル（０．８１ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。−７８℃で１時間の攪拌の後、反応物を室温にし、４時間攪拌した。その後、反応物を、１Ｎの塩酸とエーテルの混合物（１：１、５０ｍＬ）の中に注ぎ、０．５時間激しく攪拌した。有機層を分離し、水層をエーテル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し（２５ｍＬ）、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて乾燥させた。油状の残渣を、エーテルとヘキサンの混合物（１：１０、５５ｍＬ）の中で挽いて粉にし、その後、高真空下で乾燥させると、１７０ｍｇ（２３％の収率）の３−（２−メトキシエトキシ）チオフェン−２−ボロン酸が、油状の茶色の固体として得られた。これについて、すぐに次の反応を行った：
【０３８３】
【化１６７】
2009542666.tif 000162
【０３８４】
【化１６８】
2009542666.tif 000163
３−メトキシチオフェン−２−ボロン酸（ＡＦ）：例ＡＦを、例ＡＥに示したように、市販されている３−メトキシチオフェンのメタル化によって調製した。
【０３８５】
スキーム４  ピロリジンビルディングブロック  例ＡＩの合成
【０３８６】
【化１６９】
2009542666.tif 000164
（Ｒ）−ｔ−ブチル３−（シクロプロピルメトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（ＡＨ）：水素化ナトリウム（鉱油中の６０％、１２８ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中のピロリジンＡＧ（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）に対して、室温、窒素下で一度に添加した。ガス発生が認められ、そして、反応混合物を０．５時間激しく攪拌した。ブロモメチルシクロプロパン（７２１ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、そして混合物を６０時間攪拌した。過剰量の水素化ナトリウムを、飽和塩化アンモニウム水溶液（４ｍＬ）の添加によってクエンチし、そして混合物を水とエーテル（１：１、３０ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、水層をエーテル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３×１５ｍＬ）と食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、３５２ｍｇの（Ｒ）−ｔ−ブチル３−（シクロプロピルメトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（ＡＨ）が、透明な油として得られた（７６％の収率）：
【０３８７】
【化１７０】
2009542666.tif 000165
。
【０３８８】
（Ｒ）−３−（シクロプロピルメトキシ）ピロリジン（ＡＩ）：無水塩酸（１，４−ジオキサン中の４Ｍ、２ｍＬ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中ピロリジンＡＨ（３５２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）に対して、室温で添加した。１時間後、反応物を蒸発させて乾燥させ、そして残ったＨＣｌを、クロロホルムの中に白色固体を懸濁させ、そして溶媒を真空下で蒸発させることによって（４回繰り返した）除去した。白色固体を真空下で乾燥させると、２６４ｍｇの（Ｒ）−３−（シクロプロピルメトキシ）ピロリジンＡＩ（定量的収率）が得られた：
【０３８９】
【化１７１】
2009542666.tif 000166
【実施例】
【０３９０】
（実施例１）
化合物１：
１−ベンジル−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−３−カルボン酸
【０３９１】
【化１７２】
2009542666.tif 000167
１−ベンジル−３−ピペリドンＨＣｌ塩水和物（３３ｇ、０．１３５ｍｏｌ）を、塩化メチレン（２００ｍＬ）の中に懸濁し、そしてトリエチルアミン（２１ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）をこの懸濁液に添加した；これを３時間攪拌した。得られた混合物を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ×２）、および３００ｍＬの食塩水で洗浄し、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして塩化メチレンを除去すると、１−ベンジル−３−ピペリドンが得られた。
【０３９２】
水酸化ナトリウム（１２．１ｇ、０．３０２ｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１６５ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンゾトリ−フルオライド（５．５ｇ、０．０３４ｍｏｌ）の攪拌溶液に対して添加した。３時間後、１−ベンジル−３−ピペリドン（２５．６ｇ、０．１３５ｍｏｌ）をこの混合物に対して添加し、混合物を０℃に冷却し、そして無水クロロホルム（１６．５ｍＬ、０．２１ｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。反応混合物を１時間、０℃に維持し、２〜３時間かけて４０℃に温め、その後、室温で一晩攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残渣を水（１５０ｍＬ）の中に懸濁し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で洗浄した。水層を６Ｎの塩酸でｐＨ７になるように酸性化させ、濾過し、そして塩化メチレンで洗浄すると、化合物１が所望される物質として得られた（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８０．２）。
【０３９３】
化合物６：
［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−１−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン
【０３９４】
【化１７３】
2009542666.tif 000168
２５％エタノール／７５％酢酸エチル（４００ｍＬ）の中に完全に溶解させた１（１等量、１８ｍｍｏｌ、６．９ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５等量、９１ｍｍｏｌ、１５．８ｍＬ）に対して、酢酸エチル（５０ｍＬ）中のジ−テトラブチルジカルボン酸（１等量、１８ｍｍｏｌ、４．０ｇ）の溶液を、続いて、炭素上の５％のパラジウム（３０重量％、２．０ｇ）を、室温で添加した。反応容器を隔膜（ｓｅｐｔｕｍ）で密封し、アルゴンをパージし、そして水素ガスを溶媒全体に２分間泡立てた。反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で、１５時間攪拌し、その後、セライトを通過させて濾過し、真空下で濃縮させると、２が灰白色の固体として、対応するジイソプロピルエチルアンモニウム塩の形態で得られた。これを、さらに精製することなく使用した。
【０３９５】
工程２：
【０３９６】
【化１７４】
2009542666.tif 000169
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６７ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０等量、０．３ｍｍｏｌ、５２μＬ）中の工程１の生成物である２（０．１ｍｍｏｌ）に対して、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．０等量、０．１ｍｍｏｌ、１４ｍｇ）、３（１．５等量、０．１５ｍｍｏｌ、２９ｍｇ）、およびポリスチレン−結合カルボジイミド樹脂、負荷（ｌｏａｄｉｎｇ）：１．３ｍｍｏｌ／ｇ（３．０等量、０．３ｍｍｏｌ、２３１ｍｇ）を添加した。混合物を一晩、室温で振盪させ、そして、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のＭＰ−トリサミンとＭＰ−イソシアネート樹脂（過剰量）を用いて、２時間洗浄（ｓｃａｖｅｎｇｅｄ）した。樹脂を濾過によって取り除き、溶媒を真空下で除去した。粗反応混合物を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎの塩酸に溶解させ、室温で２時間振盪させ、その後、真空下で蒸発させた。粗残渣を、さらに精製することなく使用した。
【０３９７】
工程３：
【０３９８】
【化１７５】
2009542666.tif 000170
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．７ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０等量、０．８ｍｍｏｌ、１４０μＬ）中の、工程２の生成物である４（１．０等量、０．２ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）、５（１．５等量、０．３ｍｍｏｌ、５８ｍｇ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．０等量、０．２ｍｍｏｌ、２７ｍｇ）に対して、ポリスチレン−結合カルボジイミド樹脂、負荷：１．３ｍｍｏｌ／ｇ（３．０等量、０．６ｍｍｏｌ、４６２ｍｇ）を添加し、室温で一晩振盪させた。樹脂を濾過によって取り除き、溶媒を真空下で除去し、そして、粗残渣をＨＰＬＣ−ＭＳによって精製すると、調製１の標的化合物６がＴＦＡ−塩として得られた。固体を、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ溶液（１：１、全部で１．０ｍＬ）、および１．０Ｎの塩酸（２００ｍＬ）の中に溶解させ、そして凍結乾燥させると、調製１の標的化合物が、対応する塩酸塩の形態で得られた（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋：６３７．２）。
【０３９９】
化合物１３：
（１，３，４，９−テトラヒドロ−ｂ−カルボリン−２−イル）−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−１−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン
【０４００】
【化１７６】
2009542666.tif 000171
塩化メチレン（１００ｍＬ）中に懸濁させた１（１．０等量、１８ｍｍｏｌ、７．０ｇ）に対して、塩化メチレン（２０ｍＬ）中の７［参考文献：Ｍａｔｈｉａｓ，Ｌ．Ｊ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９７９，５６１−５７９］（１．３５等量、２５ｍｍｏｌ、５．０ｇ）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後、加熱して３時間還流させた。室温に冷却させ、さらに７を必要に応じて添加して、一晩室温で攪拌しながら反応を完了させた。沈殿を、セライトを通過させる濾過によって除去し、そして溶媒を真空下で除去した。濾液Ｆを、さらにシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％のＣＨ２Ｃｌ２）によって精製すると、８が無色の油として得られた（５．７６ｇ）。
【０４０１】
工程２：
【０４０２】
【化１７７】
2009542666.tif 000172
酢酸エチル（４７ｍＬ）中の８（１．０等量、９．４ｍｍｏｌ、４．１ｇ）に対して、炭素上の５％のパラジウムを添加し、フラスコにアルゴンをパージし、その後、水素ガスをパージした。反応混合物を水素ガス雰囲気下で（バルーンプレッシャーで）一晩攪拌し、その後、セライトを通過させて濾過し、そして溶媒を真空下で除去すると、９が茶色の油として得られた。これを、さらに精製することなく使用した。
【０４０３】
【化１７８】
2009542666.tif 000173
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３等量、７．５ｍｍｏｌ、１．３ｍＬ）中の、９（１．０等量、２．５ｍｍｏｌ、８６０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５等量、１．２５ｍｍｏｌ、１６８ｍｇ）、および５（１．１等量、２．７４ｍｍｏｌ、５２３ｍｇ）に対して、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（１．３等量、３．２ｍｍｏｌ、６２１ｍｇ）を添加し、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン／酢酸エチル溶液（２０：１）の中でさらに精製すると、１０が黄茶色の油として得られた（９８８ｍｇ）。
【０４０４】
工程４：
【０４０５】
【化１７９】
2009542666.tif 000174
１  ＨＣｌ／ジオキサン  ５５℃
１０（１．０等量、１．９ｍｍｏｌ、９８７ｍｇ）に対して、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎの塩酸を添加し、反応混合物を攪拌し、そして５５℃になるように２時間かけて加熱した。溶媒を真空下で除去すると、１１が得られた。これを、さらに精製することなく使用した。
【０４０６】
工程５：
【０４０７】
【化１８０】
2009542666.tif 000175
ポリスチレン−結合カルボジイミド樹脂、負荷：１．３ｍｍｏｌ／ｇ（３．０等量、０．０９ｍｍｏｌ、６９ｍｇ）に対して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．０等量、０．１５ｍｍｏｌ、２６μＬ）中の、１１（１．０等量、０．０３ｍｍｏｌ、１５ｍｇ）、１２（１．３等量、０．０４ｍｍｏｌ、７ｍｇ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．０等量、０．０３ｍｍｏｌ、４ｍｇ）を添加し、そして、室温で一晩振盪させた。樹脂を濾過によって取り除き、溶媒を真空下で除去し、そして、粗残渣をＨＰＬＣ−ＭＳによって精製すると、調製２の標的化合物が、ＴＦＡ塩として得られた。固体をアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（１：１、全部で１．０ｍＬ）および１．０Ｎの塩酸（２００μＬ）の中に溶解させ、凍結乾燥させると、調製２の標的化合物１３が対応する塩酸塩の形態で得られた（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋：６１７）。
【０４０８】
（実施例２）
化合物１９への別の反応経路（これは、上記の化合物１１と同様である）：
【０４０９】
【化１８１】
2009542666.tif 000176
４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸１５を、２０ｍＬのジメチルホルムアミドの中に溶解させ、続いて、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（３．３ｍｍｏｌ、１．０６ｇ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（３．３ｍｍｏｌ、４６０μＬ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、その後、３−ヒドロキシピペリジン１４を添加した。冷却した混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を１００ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、これを、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で連続して洗浄した。その後、溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を取り除くと、粗生成物１６が得られた。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）によって精製した（収量、０．５８ｇ）。
【０４１０】
工程２：
【０４１１】
【化１８２】
2009542666.tif 000177
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の化合物１６（０．５８ｇ）に対して、０℃で、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（３ｍｍｏｌ、１．２７ｇ）をゆっくりと添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を３０ｍＬのジクロロメタンで稀釈し、続いて、３０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムを攪拌しながら添加した。混合物をセライトを通過させて濾過し、そして溶液を酢酸エチルで２回抽出した（２×５０ｍＬ）。有機相を合わせ、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させると粗生成物１７が得られた。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ヘキサンの１：１混合物の中で精製した。
【０４１２】
工程３：
【０４１３】
【化１８３】
2009542666.tif 000178
水酸化ナトリウム（４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、１ｍＬの無水テトラヒドロフラン中のフェノール（０．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。０．５時間後、化合物１７（０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却し、そして無水クロロホルム（８２μＬ、１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。反応混合物を０℃で１時間維持し、その後、４０℃まで２〜３時間かけて温め、その後、混合物を室温で一晩攪拌した。テトラヒドロフランを混合物から減圧下で除去すると残渣が残った。この残渣を水（２ｍＬ）に懸濁し、そしてジエチルエーテル（２×３ｍＬ）で洗浄した。水層を６Ｎの塩酸でｐＨ７になるように酸性化させ、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させると、粗生成物１９が得られた。これを、上記で議論したアミド形成の次の工程に直接使用した。
【０４１４】
ピペリジン環の修飾
【０４１５】
【化１８４】
2009542666.tif 000179
化合物２１の調製：
ベンゼン（２５ｍＬ）中の１７（１．７ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）に対してピロリジンを添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。その後、これを加熱し、約１５ｍＬの溶媒を蒸留させた。残りの溶液に対して、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の臭化アリルを添加し、反応物を７０℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして得られた残渣を、３０ｍＬの稀重炭酸ナトリウム溶液の中に懸濁し、８０℃で１時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の蒸発により粗生成物２１が得られた。これを、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：２）によって精製した（収量、８００ｍｇ、約４０％）。
【０４１６】
標的化合物２２の調製のための一般的な手順
化合物１９への別の経路における上記と同様の手順。ここでは、化合物１８を１７に添加した。
【０４１７】
（実施例３）
【０４１８】
【化１８５】
2009542666.tif 000180
クロロホルム（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．１等量、０．１２２ｍｏｌ、１７ｍＬ）の中に完全に溶解させた１−ベンジル−３−ピペリドンＨＣｌ塩水和物（１等量、０．１１１ｍｏｌ、２５ｇ）に対して、メチルクロロホルメート（１．１等量、０．１２２ｍｏｌ、９．４ｍＬ）を、０℃で１滴ずつ添加した。滴加が完了した後、さらにメチルクロロホルメート（０．７等量、０．０７８ｍｏｌ、６ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温に温め、そして１時間攪拌した。揮発物を真空下で除去し、得られた残渣を１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）の中に取り、そしてヘキサン（３×７０ｍＬ）で洗浄した。その後、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた酢酸エチル層を食塩水で洗浄し（１×５０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮すると、２３がオレンジ色の油（１０ｇ）として得られた。これを、さらに精製することなく使用した。注釈：水層にいくらかの生成物が残っている場合には、これは、クロロホルム中の１０％のイソプロピルアルコールを使用して完全に抽出することができる。
【０４１９】
工程２：
【０４２０】
【化１８６】
2009542666.tif 000181
ベンゼン（１７０ｍＬ）中の２３（７５．１ｍｍｏｌ、１１．８ｇ）に対して、Ａｒ下でピロリジン（１．２等量、９０．１ｍｍｏｌ、７．５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で、１．５時間攪拌した。その後、反応フラスコをＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップにフィットさせ、そして加熱して還流させて、約１．３ｍＬの水と約８５ｍＬのベンゼンを除去した。室温に冷却して、アセトニトリル（７０ｍＬ）中の臭化アリル（１．３等量、９７．６ｍｍｏｌ、８．４ｍＬ）の溶液を添加し、混合物を７０℃で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗残渣を稀（約５％）重炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）に懸濁し、８０℃で１時間攪拌した。室温に冷却して、水溶液を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（３：１のヘキサン／酢酸エチル、ＰＭＡ染色によって視覚化した）による精製により、２４が明るい茶色の油として得られた（１０．１ｇ）。
【０４２１】
工程３ａ
【０４２２】
【化１８７】
2009542666.tif 000182
Ａｒ下の乾燥ＮａＯＨ（５等量、０．２ｍｏｌ、８ｇ）を、さらなる乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４−トリフルオロメチルフェノール（１等量、４０ｍｍｏｌ、６．５ｇ）に添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。さらなる乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２４（１．２５等量、５０ｍｍｏｌ、１０ｇ）の溶液を、室温で２０分間かけて、攪拌しながら添加した。その後、反応混合物を０℃に冷却し、そしてさらにｄｒｙクロロホルム（４．５等量、０．１８ｍｏｌ、１５ｍＬ）を１滴ずつ添加した。反応混合物を２時間かけて室温に温め、４５℃で一晩加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を２００ｍＬの３ＮのＮａＯＨの中に再度溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄した（２×１００ｍＬ）。ｐＨを、濃ＨＣｌでｐＨ１になるように調整し、その後、水溶液を酢酸エチルで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。得られた残渣２５を、さらに精製することなく使用した。
【０４２３】
工程３ｂ
【０４２４】
【化１８８】
2009542666.tif 000183
２６は、工程３ａに記載したプロトコールと同様のプロトコールを使用して２４から調製した。
【０４２５】
Ａｒ下のさらなる乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中の乾燥ＮａＯＨ（５等量、１４．６ｍｍｏｌ、０．５８ｇ）に対して、さらなる乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−トリフルオロメチルチオフェン−３−オール（２４ａ、１．２５等量、３．６５ｍｍｏｌ、０．６１ｇ）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶液を０℃に冷却し、さらなる乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２４（１．０等量、２．９２ｍｍｏｌ、０．５８ｇ）の溶液を、攪拌しながら２０分かけて添加した。さらなる乾燥クロロホルム（４．５等量、１３．１２ｍｍｏｌ、１．１ｍＬ）を、さらに別の漏斗から約３０分かけて１滴ずつ添加し、そしてさらに２．５時間、０℃で攪拌した。反応混合物を２時間、室温に温め、その後、４５℃になるように一晩かけて加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を約２０ｍＬの３ＮのＮａＯＨの中に再度溶解させ、そしてジエチルエーテルで洗浄した（２×３０ｍＬ）。ｐＨを濃ＨＣｌでｐＨ１になるように調整し、その後、水溶液を酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。得られた残渣２６をさらに精製することなく使用した。
【０４２６】
工程４ａ
【０４２７】
【化１８９】
2009542666.tif 000184
１：１のアセトニトリルとメタノール（５８ｍＬ）中の２５（未処理（Ｃｒｕｄｅ）、１．０等量、１１．６ｍｍｏｌ、４．５ｇ）に対して、０℃で、トリメチルシリルジアゾメタン（５等量、５８ｍｍｏｌ、２９ｍＬ）の溶液を添加し、反応混合物を室温に温め、そして一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５：１→３：１のヘキサン／酢酸エチル）によって精製すると、２７が鏡像異性体のラセミ混合物として、淡い黄色の油（約２．０ｇ）の形態で得られた。鏡像異性体をキラルＨＰＬＣによって分離させると、２７（後で溶離するピーク（ｌａｔｅｒ−ｅｌｕｔｉｎｇ  ｐｅａｋ）、５４０ｍｇ）の活性のある鏡像異性体（ｄｒａｗｎ）が得られた。キラルＨＰＬＣ：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−５ｃｍ  ２０μ；移動相：９０／１０のヘキサン／イソプロピルアルコール；条件：４０ｍＬ／分、２５℃
工程４ｂ
【０４２８】
【化１９０】
2009542666.tif 000185
２８（立体異性体の混合物）は、工程４ａに記載したプロトコールと同様のプロトコールを使用して２６から調製した。
【０４２９】
１：１のアセトニトリルとメタノール（８ｍＬ）中の２６（未処理、１．０等量、約１．６９ｍｍｏｌ、約０．７ｇ）に対して、０℃で、トリメチルシリルジアゾメタン（４等量、６．７８ｍｍｏｌ、３．４ｍＬ）の溶液を添加し、反応混合物を室温に温め、３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５：１から３：１のヘキサン／酢酸エチル）によって精製すると、２８が鏡像異性体のラセミ混合物として、淡い黄色の油の形態で得られた（０．６ｇ）。
【０４３０】
工程５ａ
【０４３１】
【化１９１】
2009542666.tif 000186
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２７（１．０等量、０．２８７ｍｍｏｌ、１１５ｍｇ）に対して、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のヨードトリメチルシラン（３等量、０．８６ｍｍｏｌ、１２２ｕＬ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗残渣を以下の反応工程に直接使用した。
【０４３２】
工程５ｂ
【０４３３】
【化１９２】
2009542666.tif 000187
３０（活性のある異性体）は、工程５ａに記載したプロトコールと同様のプロトコールを使用し、続いて、キラルＨＰＬＣ分離によって、２８から調製した。
【０４３４】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の２８（１．０等量、１．２４ｍｍｏｌ、０．５ｇ）に対して、室温で、ヨードトリメチルシラン（３等量、３．７ｍｍｏｌ、０．５２ｍＬ）を１滴ずつ（３０秒間）添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）の中に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を真空下で除去すると、ラセミ化合物３０（０．４４ｇ）が得られた。その後、このラセミ化合物をキラルＨＰＬＣを使用して分離させると、３０の活性のある鏡像異性体（ｄｒａｗｎ）が、先に溶離するピーク（ｅａｒｌｉｅｒ−ｅｌｕｔｉｎｇ  ｐｅａｋ）として得られた（約０．２ｇ）。注釈：活性のある異性体の対掌性をＸ線結晶解析法を使用して決定した。キラルＨＰＬＣ：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−５ｃｍ  ２０μ；移動相：９０／１０のヘキサン／イソプロピルアルコール；条件：２５ｍＬ／分、２５℃
工程６：
【０４３５】
【化１９３】
2009542666.tif 000188
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の３０（１．０等量、１．９７ｍｍｏｌ、０．６８ｇ）および４−トリフルオロメチルニコチン酸（１．２等量、２．３５ｍｍｏｌ、０．４５ｇ）の攪拌溶液に対して、０℃で、ＨＡＴＵ（１．２等量、２．３５ｍｍｏｌ、０．９ｇ）を、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（５等量、９．８ｍｍｏｌ、１．７ｍＬ）を添加した。反応物を室温に温め、その後、４５℃になるように一晩かけて加熱した。溶媒を真空下で除去し、そして粗残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、３１がオレンジ色の油として得られた（Ｒｆ＝０．４、０．９ｇ）。
【０４３６】
工程７：
【０４３７】
【化１９４】
2009542666.tif 000189
エタノール（１０ｍＬ）中の３１（１．０等量、１．０３ｍｍｏｌ、０．５４ｇ）の攪拌溶液に対して、ＫＯＨペレット（５等量、５．１５ｍｍｏｌ、０．２９ｇ）を添加し、混合物を２．５時間かけて６５℃に加熱した。溶媒を真空下で除去し、粗残渣を水（１０ｍＬ）の中に溶解させ、これを、６ＮのＨＣｌでｐＨ５になるように酸性化させ、その後、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮させると、３２が淡い赤色の固体として得られた（０．５０ｇ）。
【０４３８】
工程８：
【０４３９】
【化１９５】
2009542666.tif 000190
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３２（１．０等量、０．９９ｍｍｏｌ、０．５ｇ）および３３（１．２等量、１．１８ｍｍｏｌ、０．２３ｇ）の攪拌溶液に対して、室温で、ＨＡＴＵ（１．２等量、１．１８ｍｍｏｌ、０．４５ｇ）を、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（５等量、４．９３ｍｍｏｌ、０．８５ｍＬ）を添加した。反応物を４５℃になるように一晩かけて加熱した。溶媒を真空下で除去し、粗残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、３４が得られた（Ｒｆ＝０．４、２．９６ｇ）。
【０４４０】
注釈：様々なアミンを同様のアミド化反応に使用した。
【０４４１】
工程９：アルケンの酸化
【０４４２】
【化１９６】
2009542666.tif 000191
３：１のジオキサン／水（１０ｍＬ）中の３４（１．０等量、０．９３ｍｍｏｌ、０．７ｇ）の攪拌溶液に対して、２，６−ルチジン（２等量、１．８５ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）、四酸化オスミウム溶液（０．１等量、０．０９ｍｍｏｌ、１．１７ｍＬ）を添加し、その後、ＮａＩＯ４（５等量、４．６５ｍｍｏｌ、１．０ｇ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌し、その後これを、水（１５ｍＬ）で稀釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×３０ｍＬ）。粗物質を、さらに精製することなく使用した。
【０４４３】
あるいは、オゾン分解をベースとする手順も使用することができるが、通常、収率は低い。
【０４４４】
工程１０：例示的な還元的アミノ化
【０４４５】
【化１９７】
2009542666.tif 000192
１，２−ジクロロエタン（１．３ｍＬ）中の３５（１．０等量、０．０２６ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）およびモルホリン（５等量、０．１３２ｍｍｏｌ、１１．５ｍｇ）の攪拌溶液に対してＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５等量、０．１３２ｍｍｏｌ、２８ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗残渣を６ＮのＨＣｌで、５５℃で１時間処理して、−ＯＡｃを−ＯＨに変換させ、そして／またはＨＰＬＣ−ＭＳによって精製した。
【０４４６】
工程１１：アリールピペラジンアルキルアミンへの例示的な経路
【０４４７】
【化１９８】
2009542666.tif 000193
ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の３４（１．０等量、０．３２１ｍｍｏｌ、２４０ｍｇ）の攪拌溶液に対して、Ｐｄ−Ｃ（１０重量％、２４ｍｇ）を添加し、反応混合物にＨ２をパージした。室温で２時間の攪拌の後、混合物をセライトを通過させて濾過し、真空下で濃縮すると３８（２１０ｍｇ）が得られた。これを、さらに精製することなく使用した。
【０４４８】
【化１９９】
2009542666.tif 000194
６ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）中の３８（１．０等量、０．１５９ｍｍｏｌ、１２０ｍｇ）の攪拌溶液を、９０℃まで１時間かけて加熱し、その後、真空下で濃縮させると、粗生成物３９が得られた。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の残渣に対して、固体のＫ２ＣＯ３（約５０ｍｇ）を添加し、混合物を５分間超音波処理した。塩を濾過によって取り除き、濾液を減圧真空下で濃縮すると、３９が淡い黄色の油として得られた（１０８ｍｇ）。（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋：７１５．２８）
【０４４９】
【化２００】
2009542666.tif 000195
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の（ＣＯＣｌ）２（２等量、０．３０２ｍｍｏｌ、２６ｕＬ）の攪拌溶液に対して、−７８℃で、ＤＭＳＯ（４等量、０．６ｍｍｏｌ、４３ｕＬ）を１滴ずつ添加し（約３０秒間）、そして溶液を１０分間攪拌した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の３９（１等量、０．１５ｍｍｏｌ、１０８ｍｇ）の溶液を１滴ずつ添加し（１分間）、続いて、−７８℃で３０分間攪拌した。その後、Ｅｔ３Ｎ（４等量、０．６０ｍｍｏｌ、８４ｕＬ）を添加し、反応混合物を０℃まで温め、そしてさらに３０分間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして、さらに精製することなく使用した。
【０４５０】
【化２０１】
2009542666.tif 000196
１，２−ジクロロエタン／酢酸（１ｍＬ／１滴）中の４０（１．０等量、０．０１４ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）およびモルホリン（４等量、０．０５６ｍｍｏｌ、５ｍｇ）の攪拌溶液に対して、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４等量、０．０５６ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）を添加し、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、そして粗残渣をＨＰＬＣ−ＭＳによって精製すると、４１が得られた。（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋：７８４．４６）。
【０４５１】
（実施例４）
オルト−Ｎ−アシルアリールピペラジン関連標的化合物を調製するための一般的なスキーム
【０４５２】
【化２０２】
2009542666.tif 000197
ＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（５等量）中の４２（１．２）および４３（１．０等量）の攪拌溶液に対してＨＡＴＵを添加し、反応混合物を２〜１６時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮させ、そしてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、４４が得られた。
【０４５３】
【化２０３】
2009542666.tif 000198
方法１：酢酸エチル（０．１Ｍ）中の４４（１．０等量）の攪拌溶液に対して、炭素上の５％のパラジウム（２０重量％）を添加し、反応容器に水素をパージし、バルーンプレッシャー水素下で２時間攪拌した。反応混合物をセライトを通過させて濾過し、そして真空下で濃縮させると、４５が得られた。これをさらに精製することなく使用した。
【０４５４】
方法２：ＤＭＦ（０．１Ｍ）中の４４（１．０等量）の攪拌溶液に対して、塩化錫（ＩＩ）（２等量）を添加し、反応混合物を室温で１６攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、４５が得られた。
【０４５５】
【化２０４】
2009542666.tif 000199
ＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（５等量）中の４５（１．０）およびＲ’’−ＣＯ２Ｈ（１．０等量）の攪拌溶液に対して、ＨＡＴＵを添加し、反応混合物を２〜１６時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣ−ＭＳによって精製すると、４６が得られた。
【０４５６】
（実施例５）
実施例５４の調製のための一般的な手順
【０４５７】
【化２０５】
2009542666.tif 000200
１）３−アリールジヒドロピロール（５０）の調製のためのＳｕｚｕｋｉカップリング：
粉末状のＫ３ＰＯ４（２．５等量）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５等量）をチャージしたパイレックス（登録商標）チューブ（ｐｙｒｅｘ  ｔｕｂｅ）または丸底フラスコを真空にし、その後、窒素を充填した（２回繰り返した）。トリフラート４７（１．０等量）を含む溶液と、５％の１，４−ジオキサン水溶液（３ｍＬ）中の市販の、もしくは合成したボロン酸（またはエステル）４８のいずれか（１．０５等量）を窒素下で添加した。得られた混合物を、完了するまで５５℃で加熱した。続いて、反応物についてＴＬＣを行い、完了時間は、通常、１〜２４時間であった。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。粗残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で稀釈し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）、および食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をＣｏｍｂｉ−フラッシュまたはフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製すると、３−アリールジヒドロピロール５０が得られた。
【０４５８】
２）３−アリールジヒドロピロール（５０）の調製のためのスティルカップリング：
ＫＦ（３．０等量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１０等量）、およびトリフラート４７（１．０等量）をチャージしたパイレックス（登録商標）チューブまたは丸底フラスコを真空にし、その後、窒素を充填した（２回繰り返した）。１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を、続いて、スタンナン４９（２．０等量）を添加し、得られた混合物を、完了するまで８５℃で加熱した。続いて反応物についてＴＬＣを行い、完了時間は、通常は、３〜１８時間であった。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。粗残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で稀釈し、水（５ｍＬ）、１０％のクエン酸水溶液（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）、および食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を、Ｃｏｍｂｉ−フラッシュ、またはフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製すると、３−アリールジヒドロピロール５０が得られた。
【０４５９】
３−アリールピロリジン（５１）への５０の水素化のための一般的な手順：
化合物５０を溶媒（通常は、メタノール、またはメタノールと酢酸の混合物（２：１））の中にとり、その後、窒素をパージした。窒素のベッド下で、５％のＰｄ／Ｃ、１０％のＰｄ／Ｃ、またはＰｔＯ２から選択した触媒を、一度に添加した。反応物全体の雰囲気を真空にし、その後、水素を満たした（３回繰り返した）。これは、水素バルーン、またはＰａｒｒ振盪装置の中の５０ｐｓｉで行うことができた。反応が完了したら、触媒を濾過によって除去し、溶媒を真空下で除去すると、３−アリールピロリジン５１が得られた。これを、さらに精製することなく次を行ったか、あるいは、必要に応じて、Ｃｏｍｂｉ−フラッシュまたはフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。
【０４６０】
ピロリジン（５２）への５１の脱保護のための一般的な手順：
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の５１の溶液を０℃に冷却し、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中のＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、１．０ｍＬ）または４ＭのＨＣｌの混合物を添加した。反応混合物を室温にまで温め、その後、３０〜６０分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭまたはトルエン（５ｍＬ）の中に溶解させ、溶媒を真空下で除去すると（２〜３回繰り返した）、ピロリジン５２が得られた。これを、さらに精製することなく次を行った。
【０４６１】
例５４を提供する、ピロリジン５２への酸５３のカップリングのための一般的な手順：
４−メチルモルホリン（５．０等量）を、ＤＭＦ（０．４〜０．６ｍＬ）中の、カルボン酸５３（１．０等量）、ＨＡＴＵ（１．２等量）、および３−アリールピロリジン５２ａ、市販されているピロリジンビルディングブロック５２ｂ、または合成されたピロリジンビルディングブロック５２ｃ（１．０−２．０等量）のいずれかに対して添加した。得られた溶液を、Ｎ２下で室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）、および食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をＣ１８分取ＨＰＬＣによって精製し、そして水／アセトニトリル（１：１、２ｍＬ）および２ＮのＨＣｌ（０．２ｍＬ）から凍結乾燥させると、５４が得られた。
【０４６２】
実施例５５の修飾
【０４６３】
【化２０６】
2009542666.tif 000201
化合物５６の調製：ナトリウムチオエトキシド（１６５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の５５（１３４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に対して一度に添加し、得られた懸濁液を加熱して還流させた。３．５時間後、反応混合物を室温に冷却し、さらにナトリウムチオエトキシド（９９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を再び加熱して還流させた。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し（２０ｍＬ）、その後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて乾燥させた。粗残渣をＣ１８分取ＨＰＬＣによって精製し、水／アセトニトリル（１：１、２．０ｍＬ）および２ＮのＨＣｌ（０．２ｍＬ）から凍結乾燥させると、４８ｍｇ（３７％の収率）の５６が灰白色の固体として得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６６８［Ｃ３３Ｈ３２Ｆ７Ｎ３Ｏ４＋Ｈ］＋。
【０４６４】
化合物５７の調製：ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の５６（１６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して、２−ブロモエチルメチルエーテルを添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し（１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて乾燥させた。粗残渣をＣ１８分取ＨＰＬＣによって精製し、水／アセトニトリル（１：１、２．０ｍＬ）および２ＮのＨＣｌ（０．２ｍＬ）から凍結乾燥させると、８ｍｇ（４７％の収率）の５７が白色固体として得られた。
【０４６５】
【化２０７】
2009542666.tif 000202
化合物５８の調製：ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の５６（４８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して、２−ブロモ酢酸エチルを添加し、反応混合物を室温、窒素下で攪拌した。４時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し（２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて乾燥させた。粗残渣をＣ１８分取ＨＰＬＣによって精製し、水／アセトニトリル（１：１、２．０ｍＬ）および２ＮのＨＣｌ（０．２ｍＬ）から凍結乾燥させると、３２ｍｇ（５９％の収率）の５８が白色固体として得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７５４［Ｃ３７Ｈ３８Ｆ７Ｎ３Ｏ６＋Ｈ］＋。
【０４６６】
化合物５９の調製：
５９は、実施例３に記載した様式と同様の様式において５８から調製した。ここでは、３９は３８から作成した。
【０４６７】
（実施例６）
化合物例６０
【０４６８】
【化２０８】
2009542666.tif 000203
ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解させたアミン６１（１６３ｍｇ、１等量）に対して、炭酸セシウム（３等量）とブロモエチルメチルエーテル（１．２等量）を添加し、６５℃で一晩加熱した。出発物質が残っていたら、さらに臭化物とテトラｎ−ブチルヨウ化アンモニウムを添加し、反応混合物を還流させた（２日間）。混合物を水で稀釈し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×３）、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｙｘ，１０〜８０％の酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、６２のＢｏｃ保護された前駆体が淡い黄色の油として得られ（３０ｍｇ、１６％）、出発物質のうちの６８％が回収された。Ｂｏｃ保護された化合物を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）中に溶解させ、室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空下で除去すると６２が得られた。これを、さらに精製することなく使用した。
【０４６９】
工程２：
【０４７０】
【化２０９】
2009542666.tif 000204
酸６４を３１の水素化、続くメチルエステル６３の加水分解によって調製した。実施例３に記載した条件と同様の反応条件を使用し、ここでは、それぞれ、３８は３４から調製し、そして３２は３１から調製した。
【０４７１】
【化２１０】
2009542666.tif 000205
化合物６２を中間体６４とのカップリング反応において使用すると、化合物６５が得られた。化合物６０を、本発明において使用した一般的な手順にしたがって化合物６５から作成した。
【０４７２】
化合物例６６
【０４７３】
【化２１１】
2009542666.tif 000206
工程１：
【０４７４】
【化２１２】
2009542666.tif 000207
アミン６１（２５０ｍｇ、１等量）に対して、１０ｍＬのＤＣＭ中の酸塩化物（２等量、０．２２０ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（３等量、０．４７６ｍｌ）を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。混合物を酢酸エチルで稀釈し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜４０％の酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、３００ｍｇの６７（８５％）が黄色の油として得られた。
【０４７５】
【化２１３】
2009542666.tif 000208
化合物６７（５０ｍｇ、１等量）に対して、ジオキサン（４．０Ｍ、５ｍｌ）中のＨＣｌの溶液を、室温で攪拌しながら添加した。３０分後、反応混合物を濃縮して乾燥させると、ピペラジン６７の脱保護された形態が得られた。粗生成物（白色固体）を、これが中間体６４とカップリングするとの理由から使用すると、化合物６８が得られた。化合物６６は、本発明で使用した一般的な手順にしたがって、化合物６８から作成した。
【０４７６】
化合物例６９
【０４７７】
【化２１４】
2009542666.tif 000209
阻害剤６９の調製に使用した中間体７０は、６７の調製について記載した手順にしたがって合成した。粗生成物（白色固体）を、これが中間体６４とカップリングするとの理由から使用すると、化合物６９が得られた。
【０４７８】
化合物例７１、７２
【０４７９】
【化２１５】
2009542666.tif 000210
【０４８０】
【化２１６】
2009542666.tif 000211
工程１：
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の市販されているＢｏｃ−ピペラジン７３（１０ｍｍｏｌ、２．８ｇ）の溶液に対して、室温で、Ｋ２ＣＯ３（２等量、２０ｍｍｏｌ、２．８ｇ）を、続いて、１．５等量のブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン（１５ｍｍｏｌ、２．７５ｇ）を添加した。反応物を８５℃で３日間攪拌した。反応物を酢酸エチルで稀釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。
【０４８１】
工程２：
ジオキサン（４．０Ｎ、１００ｍＬ）中のＨＣｌを上記残渣に加え、反応混合物を２時間攪拌し、その後、これを濃縮して乾燥させると、７４が明るい黄色の固体として得られた。化合物７４を、中間体６４とのカップリング反応に使用すると、化合物７１が得られた。化合物７２を、本発明で使用した一般的な手順にしたがって、化合物７１から作成した。
【０４８２】
化合物例７５
【０４８３】
【化２１７】
2009542666.tif 000212
工程１：
中間体７６は、工程１において、ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタンをブロモ酢酸エチルで置き換えて、化合物例７１に記載した手順と同じ手順にしたがって調製した。
【０４８４】
【化２１８】
2009542666.tif 000213
工程２：
本発明で使用した一般的な手順にしたがって、化合物７６を中間体６４とのカップリング反応に使用すると、化合物７７が得られた。１ｍＬのＴＨＦ中の７７（４９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）に対して、１ＭのＬｉＯＨ（０．１９ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ、３等量）を、０℃で添加した。反応物を室温で１８時間攪拌し、その後、濃縮して乾燥させ、水で稀釈した。水溶液をＥｔ２Ｏで洗浄し、１ＭのＨＣｌを使用してｐＨが約４になるように酸性化させ、そしてこれを２０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を２０ｍＬの食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮すると、７５（４７ｍｇ、１００％）が得られた。
【０４８５】
化合物例７８、７９
【０４８６】
【化２１９】
2009542666.tif 000214
ＤＣＭ／ＤＭＦ中の化合物７５（２２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）に対して、ＮＨ４Ｃｌ（１２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、８等量）、ＨＡＴＵ（１３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１．２等量）、およびＤＩＰＥＡ（０．０３６ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ、８等量）を、室温で添加した。混合物を室温で１８時間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃで稀釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を逆層ＨＰＬＣによって精製すると、７８（１５ｍｇ、６８％）が得られた。
【０４８７】
化合物７９を、ＮＨ４Ｃｌをカップリング工程の間に様々な置換されたアミンで置き換えることによって、同様の様式で調製した。
【０４８８】
化合物例８０
【０４８９】
【化２２０】
2009542666.tif 000215
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエステル８１（７６の前駆体、０．８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＬｉＯＨ（１．０Ｍ、３等量、６．６ｍＬ）を、室温で添加した。反応が完了するまで、反応物を室温で攪拌した（ＭＳ分析、２時間）。ｐＨを、４．５になるように１．０ＮのＨＣｌを用いて調整し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させると、０．６ｇの酸８２が得られた。
【０４９０】
工程２：
【０４９１】
【化２２１】
2009542666.tif 000216
酸８２（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に対して、ＨＡＴＵ（１．１等量、０．５ｍｍｏｌ、１９０ｍｇ）およびメタンスルホンアミド（１．１等量、０．５ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃで稀釈し、そしてＮａＨＣＯ３、ＮＨ４Ｃｌ、および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して乾燥させた。粗物質をＨＰＦＣによって、ＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨを使用して精製すると、所望されるアシルスルホンアミドが、７５％の単離量で得られた。
【０４９２】
工程３：
アシルスルホンアミド（ａｃｙｃｌｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）に対して、ジオキサン中の５ｍＬの４．０ＮのＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後、これを真空下で濃縮すると、８３（１２７ｍｇ）が明るい黄色の固体として得られた。本発明で使用した一般的な手順にしたがって、化合物８３を中間体６４とのカップリング反応に使用すると、化合物８０が得られた。
【０４９３】
他の置換されたアシルスルホンアミドを、工程２のメタンスルホンアミドを他の置換されたスルホンアミドで置き換えることによって、同じ手順にしたがって調製した。
【０４９４】
化合物例８４
【０４９５】
【化２２２】
2009542666.tif 000217
【０４９６】
【化２２３】
2009542666.tif 000218
１  ２）４．０ＮのＨＣｌ／ジオキサン
工程１：
中間体８５を、工程１のブロモ酢酸エチルをブロモプロピオン酸エチルで置き換えることによって、化合物例７５に記載した手順と同じ手順にしたがって調製した。
【０４９７】
工程２：
化合物８４を、工程２の中間体７６を中間体８５で置き換えることによって、化合物例７５に記載した手順と同じ手順にしたがって調製した。
【０４９８】
化合物例８６、８７
【０４９９】
【化２２４】
2009542666.tif 000219
化合物８６、８７は、化合物例７８、７９に記載した反応手順と同様の反応手順にしがって調製した。
【０５００】
化合物例８８
【０５０１】
【化２２５】
2009542666.tif 000220
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の４−Ｂｏｃ−１−（２−アニリン）−ピペラジン６１（１等量、１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に対して、０℃で、塩化メトキシアセチル８９（１．５等量、５８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３等量、１５３ｕＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にまで温め、その後、３６℃になるように一晩かけて加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で稀釈した。相を分離させ、有機相を水で３回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回、そして食塩水で１回洗浄した。その後、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、黄色の油（１９０ｍｇ）が得られた。その後、生成物を、ＲＳ−４シリカゲルカラムを使用して、０〜５０％までの酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて精製した。化合物は、およそ２０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離した。生成物９０は透明な油であった（８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、６８％）。
【０５０２】
工程２：
【０５０３】
【化２２６】
2009542666.tif 000221
１  ＨＣＬ、ジオキサン
化合物９０（１等量、８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に対して、ジオキサン（４．０Ｍ、６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの溶液を、室温で、攪拌しながら添加した。３０分後、反応混合物を濃縮して乾燥させた。生成物９１は黄色の固体であった（８０ｍｇ、１００％の粗物質の収率）。
【０５０４】
工程３：
【０５０５】
【化２２７】
2009542666.tif 000222
化合物９２は、本発明において記載した一般的なアミド形成の条件にしたがって調製した（ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋：７４２．４、保持時間：５．１２分）。
【０５０６】
工程４：
【０５０７】
【化２２８】
2009542666.tif 000223
化合物８８は、ＢＢｒ３での９２の処理によって調製した（ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋：７２８．４、保持時間：４．６５分）。
【０５０８】
化合物例９３、９４
【０５０９】
【化２２９】
2009542666.tif 000224
化合物９３、９４は、化合物９０および８８を合成した様式と同様の様式で調製した（９３、ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋：７５６．４、保持時間：４．６６分；９４、ＬＣＭＳ  Ｍ＋Ｈ＋：７４２．４、保持時間：４．２５分）。
【０５１０】
化合物例９５
【０５１１】
【化２３０】
2009542666.tif 000225
１  ２．ＨＣｌ／ジオキサン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−ＢＯＣ−１−（２−安息香酸）−ピペラジン９６（１等量、１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に対して、メトキシエチルアミン９７（１．５等量、４３ｕＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．５等量、１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（５等量、１．６６ｍｍｏｌ、１８０ｕＬ）を添加した。反応物を窒素下で一晩攪拌し、その後、酢酸エチルおよび水で稀釈した。有機相を抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。生成物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。その後、生成物をＲＳ−１２シリカゲルカラムを使用し、０〜５０％までの酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて精製した。次いで、この化合物をジオキサン中のＨＣｌの溶液で、化合物例８８の工程２に記載したように処理すると、化合物９８が得られた。
【０５１２】
【化２３１】
2009542666.tif 000226
化合物９５を、本発明において記載した一般的なアミド形成の条件にしたがって調製した（ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋：７５６．４、保持時間：４．７８分）。
【０５１３】
化合物例９９
【０５１４】
【化２３２】
2009542666.tif 000227
１  ２．ＨＣｌ／ジオキサン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−Ｂｏｃ−１−（２−アニリン）−ピペラジン６１（１等量、２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）に対して、エチルイソシアナトアセテート１００（１．５等量、１．０８ｍｍｏｌ、１２３ｕＬ）およびトリエチルアミン（６等量、４．３２ｍｍｏｌ、４７０ｕＬ）を添加した。反応物を、窒素下で一晩、室温で攪拌し、その後、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で稀釈した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。生成物を、ＲＳ−１２シリカゲルカラムと、０〜４０％までの酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用して精製した。その後、化合物例８８の工程２において先に記載したように、生成物をジオキサン中のＨＣｌ溶液で処理すると、１０１が得られた。
【０５１５】
工程２
【０５１６】
【化２３３】
2009542666.tif 000228
化合物１０２を、本発明において記載した一般的なアミド形成の条件にしたがって調製した（ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋：７９９．４、保持時間：４．８８分）。
【０５１７】
工程３：
【０５１８】
【化２３４】
2009542666.tif 000229
粗生成物１０２（約１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１等量）を、窒素下で攪拌しながら無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。この溶液を−７８℃に冷却した。その後、ＴＨＦ（６等量、０．１２ｍｍｏｌ、１２０ｕＬのＴＨＦ）中の水素化アルミニウムリチウムの溶液を反応混合物に添加した。反応混合物を、３０分かけて室温に温めた。その後、反応物を冷却して−７８℃に戻し、飽和塩化アンモニウム溶液を用いて１滴ずつクエンチした。反応物を酢酸エチルで稀釈し、生成物を抽出した。その後、生成物を、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８セミプレップカラムと、２０〜１００％までのアセトニトリル／水の勾配を使用して精製した。生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、９９が白色固体として得られた（１．０ｍｇ、ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋：７５７．４、保持時間：４．２８分）。
【０５１９】
化合物例１０３
【０５２０】
【化２３５】
2009542666.tif 000230
乾燥ＤＣＭ中の（Ｅｔ）２Ｚｎ（１５．８ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ、３等量）の０℃の溶液に対して、ＴＦＡ（１．２ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を極めてゆっくりと添加した。２０分間攪拌し、ＣＨ２Ｉ２（１．２７ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ、３等量）をゆっくりと加えた。０℃でさらに２０分の後、５ｍＬのＤＣＭ中のオレフィン２７（２．１１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、混合物を室温で４８時間攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をＨＰＦＣによって、５〜２０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃを使用して精製すると、１０４が得られた（２．１８５ｇ、収率１００％）。
【０５２１】
工程２：
【０５２２】
【化２３６】
2009542666.tif 000231
無水ＤＣＭ中の１０４（１．２ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）に対して、２０ｍＬのＤＣＭ中のＴＭＳ−Ｉ（１．１８ｍＬ、８．６７ｍｍｏｌ、３等量）を、室温で添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、その後、これを濃縮して乾燥させると、１．４７ｇの粗生成物１０５が得られた。
【０５２３】
工程３：
【０５２４】
【化２３７】
2009542666.tif 000232
ＤＣＭ／ＤＭＦ（５／５ｍＬ）中の粗生成物１０５（２．８９ｍｍｏｌ）に対して、４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６６３ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１．２等量）、ＨＡＴＵ（１．６５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、１．５等量）、およびＤＩＰＥＡ（２．３９ｍＬ、１４．４５ｍｍｏｌ、６等量）を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで稀釈し、水で洗浄し、そしてＮａＨＣＯ３およびＮＨ４Ｃｌおよび食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をＨＰＦＣによって、２０〜８５％のヘキサン中のＥｔＯＡｃを使用して精製すると、１０６が得られた（１．１４６ｇ、７５％）。
【０５２５】
工程４：
【０５２６】
【化２３８】
2009542666.tif 000233
１  ＫＯＨ、ＭｅＯＨ、還流
ＫＯＨ水溶液（９．２ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ、１５等量）および１３．８ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物１０６（１．１４０、２．１５ｍｍｏｌ）を、６３℃で１８時間攪拌した。ＴＬＣおよびＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残渣を約１０ｍＬのＨ２Ｏで稀釈し、水層を３ＮのＨＣｌおよび１０％のクエン酸で、室温で、ＰＨが約３．５になるように酸性化させ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して乾燥させると、１０７が得られた（１．０５ｇ、９５％）。
【０５２７】
中間体１０７を、実施例３の３９の調製において記載した手順にしたがって阻害剤１０３の調製に使用した。
【０５２８】
（実施例７）
化合物例１０８
【０５２９】
【化２３９】
2009542666.tif 000234
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた、窒素雰囲気下の、フラッシュ乾燥させた丸底フラスコの中のトリフルオロメトキシフェノール１１０（５００ｍｇ、１等量、２．８ｍｍｏｌ）に対して、水酸化ナトリウム（１０等量、２８ｍｍｏｌ、１．１２ｇ）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。Ｂｏｃピペリドン１０９（１．５等量、４．２ｍｍｏｌ、８３６ｍｇ）を添加し、続いて、５ｍＬのＴＨＦ中のクロロホルム（１等量、２．８ｍｍｏｌ）を２０分かけて１滴ずつ（シリンジポンプを使用して）添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、真空下で濃縮した。粗残渣を水に溶解させ、エーテルで洗浄し、その後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で稀釈し、そして１ＮのＨＣｌでｐＨが約３になるように酸性化させた。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、粗酸１１１（７８０ｍｇ）が得られた。これを、さらに精製することなく使用した。
【０５３０】
工程２：
【０５３１】
【化２４０】
2009542666.tif 000235
１  ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ、ＲＴ、一晩
中間体１１３は、本発明において記載した一般的なアミド形成の手順にしたがって調製した。
【０５３２】
工程３：
中間体１１３の化合物１０８への変換は、１１３のＢｏｃ基の脱保護、続いて、本発明において記載した一般的なアミド形成の手順を使用して行った。
【０５３３】
化合物例１１４
【０５３４】
【化２４１】
2009542666.tif 000236
工程１：
【０５３５】
【化２４２】
2009542666.tif 000237
ＴＨＦ中の２−メトキシチオフェン１１５（１ｇ、８．６ｍｍｏｌ、１等量）に対して、ｎＢｕＬｉ（５．６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ、１．０５等量）を、−７８℃で１滴ずつ添加した。１０分後、ＭｅＩ（０．５４ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ、１等量）を、−７８℃で１滴ずつ添加した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。粗ＮＭＲが反応がほぼ完了したことを示したら、これを食塩水でクエンチし、エーテルで稀釈し、食塩水で洗浄し、そして有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、さらに精製することなく工程２に使用した。
【０５３６】
工程２：
【０５３７】
【化２４３】
2009542666.tif 000238
ｄｒｙ  ＤＣＭ中の１１６（１．１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）に対して、ＢＢｒ３（１３．８ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ、１．５等量）を、０℃で１滴ずつ添加した。混合物を０℃で１８時間攪拌し、その後、さらに１．５等量のＢＢｒ３を添加し、反応物を０℃で３日間攪拌した。１０ｍＬのエーテルを添加し、飽和ＮａＨＣＯ３を、０℃でゆっくりと加えた。その後、反応混合物をＤＣＭで稀釈し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして真空下で濃縮すると、１．０ｇの粗生成物１１７が得られた。粗生成物を、さらに精製することなく工程３に使用した。
【０５３８】
工程３：
【０５３９】
【化２４４】
2009542666.tif 000239
２５ｍＬのＴＨＦ中のＮａＯＨ（０．９９３ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、６等量）の混合物に対して、１１７（０．４７ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、１等量）を添加し、混合物を室温で３．０時間、Ｎ２下で攪拌した。５ｍＬのＴＨＦ中のケトン１１８（２４の水素化による、１．０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、１等量）を加えた。２０分後、反応混合物を０℃に冷却し、その後、ＣＨＣｌ３（１．７ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ、５等量）を１滴ずつ加えた。混合物を２時間かけて室温に温め、その後、４０〜４２℃に４８時間かけて加熱した。混合物を室温に冷却し、２０ｍＬの１ＮのＮａＯＨで稀釈し、１０分間攪拌した。水層のｐＨを、３ＮのＨＣｌで約４に調整した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させると、１１９（１．４８ｇ）が得られた。粗生成物を、さらに精製することなく工程４に使用した。
【０５４０】
工程４：
【０５４１】
【化２４５】
2009542666.tif 000240
ＤＣＭ／ＤＭＦ中の１１９（７０５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）に対して、室温で、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンＨＣｌ塩（４７３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１等量）、ＨＡＴＵ（７８７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１等量）、およびＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ、５等量）を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃで稀釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、その後、飽和ＮａＨＣＯ３、および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。１０％から４０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃを使用した、Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＨＰＦＣ  Ｂｉｏｔａｇｅにより、８３ｍｇの１２０が得られた。
【０５４２】
工程５：
【０５４３】
【化２４６】
2009542666.tif 000241
無水ＣＨ２Ｃｌ２中の１２０（８３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に対して、ＴＭＳ−Ｉ（０．０６６ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ、３等量）を、室温でゆっくりと加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、その後、反応物を濃縮して乾燥させると、１２１（６２ｍｇ、８５％の収率）が得られた。
【０５４４】
工程６：
【０５４５】
【化２４７】
2009542666.tif 000242
ＤＣＭ／ＤＭＦ中の１２１（３１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）に対して、４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１．５等量）、ＨＡＴＵ（３１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１．２等量）、およびＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ、１０等量）を、室温で添加した。混合物を４５℃で一晩攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃで稀釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して乾燥させた。１０％から５５％のヘキサン中のＥｔＯＡｃを使用したＨＰＦＣ  Ｂｉｏｔａｇｅ精製によって、２０ｍｇのラセミ生成物が得られた。キラルＨＰＬＣ分離を、キラルＯＤ逆カラムを使用して行うと、４．３ｍｇの化合物１１４（２番目に溶離する画分）が得られた。
【０５４６】
化合物例１１５、１１６：
【０５４７】
【化２４８】
2009542666.tif 000243
【０５４８】
【化２４９】
2009542666.tif 000244
３０ｍＬのＴＨＦ中のＮａＯＨ（１．２０４ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、５等量）の混合物に対して、１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（１．０ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１等量）を添加した。混合物を室温で１．５時間、Ｎ２下で攪拌した。２ｍＬのＴＨＦ中のアリルケトン２４（１．１６９ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１等量）を添加した。２０分後、反応混合物を０℃に冷却し、その後、ＣＨＣｌ３（２．２ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ、４．５等量）を１滴ずつ添加した。混合物を２時間かけて室温に温め、その後、４０〜４２℃になるように１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、５０ｍＬの３ＮのＮａＯＨで稀釈し、そして１０分間攪拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）で洗浄し、その後、水層のｐＨをＰＨ約５．７になるように３ＮのＨＣｌで調整し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させると、１１７（１．３６ｇ、５８％）が得られた。
【０５４９】
化合物１１５および１１６は、本発明に記載した手順と同様の手順にしたがって、１１７から調製した。
【０５５０】
化合物例１１９
【０５５１】
【化２５０】
2009542666.tif 000245
化合物１１９を、出発物質として４−ヨードフェノール１１０を使用して、先に記載した手順と同様の様式で調製した（ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋：７７９．４、保持時間：４．２９分）。
【０５５２】
（実施例８）
化合物例１２０
【０５５３】
【化２５１】
2009542666.tif 000246
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の１２１（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，５１，３１４０−３１４３にしたがって調製した）（４．０６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に対して、ＬｉＨＭＤＳ（１．１等量、２４ｍｍｏｌ、２４ｍＬ）を１滴ずつ添加した。反応物は、最初の１ｍＬのＬｉＨＭＤＳの後、やや赤色に変化した。反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、その後、ＭｅＩ（１．０５等量、２２ｍｍｏｌ、１．３７ｍＬ）を添加した。反応物を−２０℃に温め、ＮＨ４Ｃｌで稀釈し、その後、反応物を室温に温めた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮＨ４Ｃｌおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ  ＨＰＦＣ  ４０＋Ｍ、５から２０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃによる精製により、化合物１２２（２．８３ｇ）、化合物１２３（４００ｍｇ）、および化合物１２４（４５０ｍｇ）と呼ぶ３つの画分が得られた。全体的な単離収率は５６％であった。
【０５５４】
工程２：
【０５５５】
【化２５２】
2009542666.tif 000247
１  ＬＡＨ  ＴＨＦ、還流
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１２３（４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のＲＴ溶液に対して、ＬＡＨ（２．５等量、４４ｍｍｏｌ、１．７６ｇ）を添加した。反応物を一晩還流させた（６０℃）。ＴＬＣ（７０／３０のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ）は反応が完了したことを示した。反応物を室温に冷却し、作業溶液（ｗｏｒｋ−ｕｐ）を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４／Ｈ２Ｏ、１滴ずつ、その後、ＭｇＳＯ４、そして濾過（ｆｉｌｔｅｒ））。濾液を真空下で濃縮させると、１２５（３．８１ｇ）が無色の油として得られた。
【０５５６】
工程３：
【０５５７】
【化２５３】
2009542666.tif 000248
１  １）ＴＦＡＡ、Ｅｔ３Ｎ、−７８℃から６０℃
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のピロリノール１２５（１７ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に対して、１．２等量のＴＦＡＡ（２．８２ｍＬ）を添加し、反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、その後、１時間３０分かけて室温に温めた。再び−７８℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（９．７ｍＬ）を添加し、反応物を１５分間攪拌し、その後、加熱して一晩還流させた。１８時間後、３．３等量のＮａＯＨ（２．５Ｎ、５６．１ｍｍｏｌ、２２．５ｍＬ）を加え、反応物を３時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで稀釈し、ＮＨ４Ｃｌ、ＮａＨＣＯ３、および食塩水で連続して洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。ＨＰＦＣ、４０＋Ｍ、５から２０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃによって精製すると、１２６が、９０％の単離収量で得られた。
【０５５８】
工程４：
【０５５９】
【化２５４】
2009542666.tif 000249
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の１２６（３．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＲＴ溶液に対して、Ｎ２下で、０．５ｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１５重量％）を添加した。反応容器にＨ２をフラッシュし、１８時間攪拌した。反応混合物をセライトを通過させて濾過し、真空下で濃縮すると、油が得られた。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のこのアミノアルコール中間体（１．３９ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）のＲＴ溶液に対して、ＮａＯＨ（１５ｍＬ）を、続いて、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．０５等量、１１．３ｍｍｏｌ、２．４７ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃで稀釈し、水、そして食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。静置させて材料を結晶化させると、１．９ｇの中間体であるＢｏｃ保護されたアミノアルコールが得られた。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のこのアルコール（８．３ｍｍｏｌ）のＲＴ溶液に対して、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（２等量、１６．６ｍｍｏｌ、８ｇ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃで稀釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−ＮａＨＣＯ３の１／１の飽和水溶液とともに攪拌した。有機層を分離させ、ＮａＨＣＯ３、その後、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＨＰＦＣ、４０＋Ｍ、５から２０％のＥｔＯＡｃ。精製後、１．５３ｇの１２７を単離した（３つの工程全体で６２％の単離収率）。
【０５６０】
工程５：
【０５６１】
【化２５５】
2009542666.tif 000250
フレーム乾燥させた１００ｍＬのＲＢフラスコに、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンゾトリ−フルオライド（１等量、２ｍｍｏｌ、３２０ｍｇ）、続いて、ＮａＯＨ（Ｂｅａｄｓ、２０〜４０メッシュ、５等量、１０ｍｍｏｌ、０．４０ｇ）を添加した。１時間の激しい攪拌の後、反応混合物を均質な物質からスラリーにした。さらなる乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ＋２ｍＬ）中のケトン１２７（１等量、２ｍｍｏｌ、０．４６ｇ）の溶液を、室温で１滴ずつ添加し、２０分間攪拌し、その後、０℃に冷却した。さらなる乾燥ＣＨＣｌ３（４．５等量、９ｍｍｏｌ、０．７ｍＬ）を、その後、１滴ずつ添加した。反応物の色は、暗いオレンジ／茶色に変化し、この温度では濯がなかった。反応混合物を室温に暖め、一晩攪拌し、その後、ＮａＯＨ（２．５Ｎ、２５ｍｌ）で稀釈し、そして１５分間攪拌した。ｐＨが４になるように、１．０ＮのＨＣｌを使用して調整し、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、１２８（７９３ｍｇ）が得られた。化合物１２８を、本発明に記載するように、化合物１２０を得るために使用した。
【０５６２】
同様の手順を、それぞれ、中間体１２２および１２４から化合物１２９および１３０を作成するために使用した。
【０５６３】
【化２５６】
2009542666.tif 000251
化合物例１３１
【０５６４】
【化２５７】
2009542666.tif 000252
ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ／１００ｍＬ）中の市販されているＢｏｃ−（２Ｓ，４Ｒ）−４−フェニルピロリジン−２−カルボン酸（５ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＲＴ溶液に対して、ＴＭＳ−ＣＨ２Ｎ２：ヘプタン中の２．０Ｍを、黄色が持続して得られるようになるまで（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌの添加後）、ゆっくりと添加した。反応物を室温で１５分間攪拌し、その後、真空下で濃縮すると、明るい黄色の油が得られた。その後、これを、２００ｍＬの、ジオキサン中の４．０ＮのＨＣｌに溶解させ、室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、１００ｍＬのＤＣＭで稀釈し、そして０℃に冷却した。臭化ベンジル（１．２等量、２０ｍｍｏｌ、２．４ｍＬ）を、続いて、ＤＩＰＥＡ（３等量、５１ｍｍｏｌ、８．４ｍＬ）を添加し、反応物を３日間攪拌した。水溶液を洗浄（ｗｏｒｋ−ｕｐ）（ＮＨ４Ｃｌ、ＮａＨＣＯ３、および食塩水）した後、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＨＰＦＣ、２％から１０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃにより、５．５９ｇ（１００％）の１３３のエステル前駆体が得られた。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のこのエステルの０℃の溶液に対して、ＬＡＨ（２．５等量、５０ｍｍｏｌ、２ｇ）を添加し、反応物を０℃で攪拌し、室温まで徐々に温めた。乾燥洗浄（ｄｒｙ  ｗｏｒｋ  ｕｐ）（Ｎａ２ＳＯ４／Ｈ２Ｏ、１滴ずつ、その後、ＭｇＳＯ４、そして濾過）後、反応物を真空下で濃縮すると、４．２５ｇ（４つの工程全体で９４％の単離収率）の１３３が白色の結晶物質として得られた。
【０５６５】
化合物１３１の調製に使用した中間体１３４は、実施例１２０の工程３から５に記載したプロトコールと同様のプロトコールを使用して、１３３から調製した。
【０５６６】
化合物例１３７
【０５６７】
【化２５８】
2009542666.tif 000253
化合物１３７は、化合物１３１の調製において記載した様式と同様の様式で、１３５を使用して調製した。
【０５６８】
化合物例１３９
【０５６９】
【化２５９】
2009542666.tif 000254
化合物１３９は、化合物１２０の調製において記載した様式と同様の様式で、１３８を使用して調製し、ここでは、１２０は中間体１２７から合成した。
【０５７０】
（実施例９）
オレフィンの異性化および官能化のための一般的な手順
【０５７１】
【化２６０】
2009542666.tif 000255
ＲｈＣｌ３・Ｈ２Ｏ（０．１等量）およびＫ２ＣＯ３（０．１８等量）に対して、アルゴン下で、エタノール（０．１Ｍ）中の１４０（１．０等量）の溶液を添加し、反応混合物を８５℃で４時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル／食塩水（１：１）に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトを通過させて濾過し、その後、真空下で濃縮すると１４１が得られた。これを、さらに精製することなく使用した。
【０５７２】
【化２６１】
2009542666.tif 000256
１  ＯｓＯ４、ＮａＩＯ４、２，６−ルチジン、３：１のジオキサン／水
３：１のジオキサン／水（０．１Ｍ）中の１４１（１．０等量）の攪拌溶液に対して、２，６−ルチジン（２等量）、ｔｅｒｔ−ブタノール（０．１等量）中のＯｓＯ４溶液、その後、ＮａＩＯ４（５等量）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌し、その後、これを水で稀釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。粗物質を、さらに精製することなく使用した。
【０５７３】
【化２６２】
2009542666.tif 000257
ＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中の１４２（１．０等量）の溶液に対して、ＮａＢＨ４（０．５等量）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。粗残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、１４３が得られた。
【０５７４】
【化２６３】
2009542666.tif 000258
ＴＨＦ（０．１Ｍ）中の１４３（１．０等量）およびＲ４Ｂｒ（１．２等量）の溶液に対して、ＮａＨ（１．５等量）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、真空下で濃縮させ、そしてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによって精製すると、１４４が得られた。
【０５７５】
以下の表１の第２列の化合物は、原則として、上記の調製例に示したものと同じ手順によって調製した。
【０５７６】
【表１−１】
2009542666.tif 000259
【０５７７】
【表１−２】
2009542666.tif 000260
【０５７８】
【表１−３】
2009542666.tif 000261
【０５７９】
【表１−４】
2009542666.tif 000262
【０５８０】
【表１−５】
2009542666.tif 000263
【０５８１】
【表１−６】
2009542666.tif 000264
【０５８２】
【表１−７】
2009542666.tif 000265
【０５８３】
【表１−８】
2009542666.tif 000266
【０５８４】
【表１−９】
2009542666.tif 000267
【０５８５】
【表１−１０】
2009542666.tif 000268
【０５８６】
【表１−１１】
2009542666.tif 000269
【０５８７】
【表１−１２】
2009542666.tif 000270
【０５８８】
【表１−１３】
2009542666.tif 000271
【０５８９】
【表１−１４】
2009542666.tif 000272
【０５９０】
【表１−１５】
2009542666.tif 000273
【０５９１】
【表１−１６】
2009542666.tif 000274
【０５９２】
【表１−１７】
2009542666.tif 000275
【０５９３】
【表１−１８】
2009542666.tif 000276
【０５９４】
【表１−１９】
2009542666.tif 000277
【０５９５】
【表１−２０】
2009542666.tif 000278
【０５９６】
【表１−２１】
2009542666.tif 000279
【０５９７】
【表１−２２】
2009542666.tif 000280
【０５９８】
【表１−２３】
2009542666.tif 000281
【０５９９】
【表１−２４】
2009542666.tif 000282
【０６００】
【表１−２５】
2009542666.tif 000283
【０６０１】
【表１−２６】
2009542666.tif 000284
【０６０２】
【表１−２７】
2009542666.tif 000285
【０６０３】
【表１−２８】
2009542666.tif 000286
【０６０４】
【表１−２９】
2009542666.tif 000287
。
【０６０５】
本発明の化合物は、公知の方法（例えば、最大活性の５０％を得る阻害濃度（ＦＰ  ＩＣ５０）と、阻害剤の結合についての解離定数（ＦＰ  Ｋｉ）を測定する、蛍光偏光スクリーニングアッセイ）によって、ＨＤＭ２タンパク質に対する活性を決定するために容易に評価することができる（Ｚｈａｎｇら、Ｊ．Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３３１：１３８−１４６（２００４））。
【０６０６】
加えて、化合物は、特定の期間（例えば、７２時間）の本発明の化合物での処理後に培養物中の生存している細胞の数を、存在するＡＴＰの量に基づいて測定する（細胞生存性ＩＣ５０値（Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ．ＩＣ５０））細胞生存性アッセイ（Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ）を使用して、ＨＤＭ２タンパク質に対する活性について試験される［ＰｒｏｍｅｇａによるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ］。
【０６０７】
本出願の化合物は、約５０．０μＭ未満の、ＦＰ  ＩＣ５０、ＦＰ  Ｋｉ、および細胞生存性ＩＣ５０値を示す。
【０６０８】
本発明の代表的な化合物についてのＨＤＭ２阻害活性を、以下の表２に示す。
【０６０９】
【表２】
2009542666.tif 000288
これらの試験の結果から、本発明の化合物が、ガン、異常な細胞増殖が関係している疾患、不適切に機能しているＰ５３によって引き起こされる疾患を処置することにおいて有用性を有していることが、当業者に明らかであろう。
【手続補正書】
【提出日】平成21年2月23日(2009.2.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化２６４】
2009542666.tif 000330
、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリールであり、ここでは、前記ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリールにはそれぞれ、別々に、環上の１〜３個のヘテロ原子が含まれ、そしてさらに、前記ヘテロシクリル、またはヘテロシクレニル、またはヘテロアリールはそれぞれ、式Ｉの中のカルボニルに対して、そのヘテロ原子のうちの１つによって結合され、なおさらに、前記ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリールはそれぞれ、非置換であっても、また、少なくとも１つの部分で別々に置換されていてもよく、前記少なくとも１つの部分は、同じであっても、また異なっていてもよく、基Ｚから選択される；
または、
Ｒ１は、ヘテロアルキルまたはヘテロアルケニルであり、ここでは、前記ヘテロアルキルまたはヘテロアルケニルにはそれぞれ、１〜３個のヘテロ原子が含まれ、さらに、前記ヘテロアルキルまたはヘテロアルケニルはそれぞれ、式Ｉの中のカルボニルに対して、そのヘテロ原子のうちの１つによって結合され、なおさらに、前記ヘテロアルキルまたはヘテロアルケニルのそれぞれは、非置換であっても、また、少なくとも１つの部分で別々に置換されていてもよく、前記少なくとも１つの部分は、同じであっても、また異なっていてもよく、基Ｚから選択される；
式中、Ｚはそれぞれ、同じであっても、また異なっていてもよく、Ｈ、−ＯＲ９、−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、−アルケニルＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＲ９、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、シアノ、ハロゲン、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、モノハロアルケニル、トリハロヘテロアルキル、ジハロヘテロアルキル、モノハロヘテロアルキル、トリハロヘテロアルケニル、ジハロヘテロアルケニル、モノハロヘテロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アリール、Ｏ−アリールアルキル、Ｏ−アリールアルケニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリールアルキル、−Ｏ−ヘテロアリールアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクレニル、−Ｏ−ヘテロシクレニルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクレニルアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルケニル、−Ｏ−シクレニル、−Ｏ−シクレニルアルキル、−Ｏ−シクレニルアルケニル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−ヘテロアルキル、−Ｓ−ヘテロアルケニル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アリールアルキル、−Ｓ−アリールアルケニル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリールアルキル、−Ｓ−ヘテロアリールアルケニル、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロシクレニルアルキル、−Ｓ−ヘテロシクレニルアルケニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｓ−ヘテロシクリルアルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルキルアルキル、−Ｓ−シクロアルキルアルケニル、−Ｓ−シクレニル、−Ｓ−シクレニルアルキル、−Ｓ−シクレニルアルケニル、−アルキル−ＳＨ、−ＮＲ１０−アルキル、−ＮＲ１０−アルケニル、−ＮＲ１０−アルキニル、−ＮＲ１０−ヘテロアルキル、−ＮＲ１０−ヘテロアルケニル、−ＮＲ１０−アリール、−ＮＲ１０−アリールアルキル、−ＮＲ１０−アリールアルケニル、−ＮＲ１０−ヘテロアリール、−ＮＲ１０−ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ１０−ヘテロアリールアルケニル、−ＮＲ１０−ヘテロシクレニル、−ＮＲ１０−ヘテロシクレニルアルキル、−ＮＲ１０−ヘテロシクレニルアルケニル、−ＮＲ１０−ヘテロシクリル、−ＮＲ１０−ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ１０−ヘテロシクリルアルケニル、−ＮＲ１０−シクロアルキル、−ＮＲ１０−シクロアルキルアルキル、−ＮＲ１０−シクロアルキルアルケニル、−ＮＲ１０−シクレニル、−ＮＲ１０−シクレニルアルキル、−ＮＲ１０−シクレニルアルケニル、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルケニル、−ＣＯ−アルキニル、−ＣＯ−ヘテロアルキル、−ＣＯ−ヘテロアルケニル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−アリールアルキル、−ＣＯ−アリールアルケニル、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−ヘテロアリールアルキル、−ＣＯ−ヘテロアリールアルケニル、−ＣＯ−ヘテロシクレニル、−ＣＯ−ヘテロシクレニルアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクレニルアルケニル、−ＣＯ−ヘテロシクリル、−ＣＯ−ヘテロシクリルアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクリルアルケニル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−シクロアルキルアルキル、−ＣＯ−シクロアルキルアルケニル、−ＣＯ−シクレニル、−ＣＯ−シクレニルアルキル、−ＣＯ−シクレニルアルケニル、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−アルキニル、−ＳＯ２−ヘテロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−アリールアルキル、−ＳＯ２−アリールアルケニル、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールアルキル、−ＳＯ２−ヘテロアリールアルケニル、−ＳＯ２−ヘテロシクレニル、−ＳＯ２−ヘテロシクレニルアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクレニルアルケニル、−ＳＯ２−ヘテロシクリル、−ＳＯ２−ヘテロシクリルアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクリルアルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルキルアルキル、−ＳＯ２−シクロアルキルアルケニル、−ＳＯ２−シクレニル、−ＳＯ２−シクレニルアルキル、−ＳＯ２−シクレニルアルケニル、スピロヘテロアリール、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロシクリル、スピロシクロアルキル、スピロシクレニル、スピロアリールからなる群より別々に選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アリール、Ｏ−アリールアルキル、Ｏ−アリールアルケニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリールアルキル、−Ｏ−ヘテロアリールアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクレニル、−Ｏ−ヘテロシクレニルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクレニルアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルケニル、−Ｏ−シクレニル、−Ｏ−シクレニルアルキル、−Ｏ−シクレニルアルケニル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−ヘテロアルキル、−Ｓ−ヘテロアルケニル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アリールアルキル、−Ｓ−アリールアルケニル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリールアルキル、−Ｓ−ヘテロアリールアルケニル、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロシクレニルアルキル、−Ｓ−ヘテロシクレニルアルケニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｓ−ヘテロシクリルアルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルキルアルキル、−Ｓ−シクロアルキルアルケニル、−Ｓ−シクレニル、−Ｓ−シクレニルアルキル、−Ｓ−シクレニルアルケニル、−アルキル−ＳＨ、−ＮＲ１０−アルキル、−ＮＲ１０−アルケニル、−ＮＲ１０−アルキニル、−ＮＲ１０−ヘテロアルキル、−ＮＲ１０−ヘテロアルケニル、−ＮＲ１０−アリール、−ＮＲ１０−アリールアルキル、−ＮＲ１０−アリールアルケニル、−ＮＲ１０−ヘテロアリール、−ＮＲ１０−ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ１０−ヘテロアリールアルケニル、−ＮＲ１０−ヘテロシクレニル、−ＮＲ１０−ヘテロシクレニルアルキル、−ＮＲ１０−ヘテロシクレニルアルケニル、−ＮＲ１０−ヘテロシクリル、−ＮＲ１０−ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ１０−ヘテロシクリルアルケニル、−ＮＲ１０−シクロアルキル、−ＮＲ１０−シクロアルキルアルキル、−ＮＲ１０−シクロアルキルアルケニル、−ＮＲ１０−シクレニル、−ＮＲ１０−シクレニルアルキル、−ＮＲ１０−シクレニルアルケニル、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルケニル、−ＣＯ−アルキニル、−ＣＯ−ヘテロアルキル、−ＣＯ−ヘテロアルケニル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−アリールアルキル、−ＣＯ−アリールアルケニル、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−ヘテロアリールアルキル、−ＣＯ−ヘテロアリールアルケニル、−ＣＯ−ヘテロシクレニル、−ＣＯ−ヘテロシクレニルアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクレニルアルケニル、−ＣＯ−ヘテロシクリル、−ＣＯ−ヘテロシクリルアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクリルアルケニル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−シクロアルキルアルキル、−ＣＯ−シクロアルキルアルケニル、−ＣＯ−シクレニル、−ＣＯ−シクレニルアルキル、−ＣＯ−シクレニルアルケニル、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−アルキニル、−ＳＯ２−ヘテロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−アリールアルキル、−ＳＯ２−アリールアルケニル、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールアルキル、−ＳＯ２−ヘテロアリールアルケニル、−ＳＯ２−ヘテロシクレニル、−ＳＯ２−ヘテロシクレニルアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクレニルアルケニル、−ＳＯ２−ヘテロシクリル、−ＳＯ２−ヘテロシクリルアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクリルアルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルキルアルキル、−ＳＯ２−シクロアルキルアルケニル、−ＳＯ２−シクレニル、−ＳＯ２−シクレニルアルキル、−ＳＯ２−シクレニルアルケニル、スピロヘテロアリール、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロシクリル、スピロシクロアルキル、スピロシクレニル、スピロアリールはそれぞれ非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、前記１つ以上の部分は、同じであっても、また異なっていてもよく、それぞれの部分は、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、ヒドロキシル、カルボキシル、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−アルキルＮＲ８Ｒ９、−アルケニルＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、モノハロアルケニル、
−トリハロヘテロアルキル、ジハロヘテロアルキル、モノハロヘテロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシ（アルコキシ）ｂアルコキシル、ヒドロキシアルコキシアルコキシル、ヒドロキシアルコキシ（アルコキシ）ｂアルコキシル、−Ｓ−アルキル−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルキル−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルキル−（Ｓ−アルキル）ｂ−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルキル−（Ｏ−アルキル）ｂ−Ｓ−アルキル、−Ｏ−アルキル−（Ｓ−アルキル）ｂ−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル−（Ｓ−アルキル）ｂ−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−（Ｓ−アルキル）ｂ−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルキル−（Ｓ−アルキル−Ｏ−アルキル）ｂ−Ｓ−アルキル、−Ｏ−アルキル−（Ｓ−アルキル−Ｏ−アルキル）ｂ−Ｏ−アルキル、ＳＨ−アルコキシアルコキシル、−Ｓ−アルキル−Ｓ−アルキル−ＳＨ、−Ｓ−アルキル−（Ｓ−アルキル）ｂ−ＳＨ、−Ｏ−アルキル−Ｓ−アルキル−ＳＨ、−Ｏ−アルキル−（Ｓ−アルキル）ｂ−ＳＨ、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、−Ｏ−アルキル−ＮＲ１０−アルキル、−ＮＲ１０−アルキル−Ｏ−アルキル、および−ＮＲ１０−アルキル−ＮＲ１０−アルキル、−ＮＲ１０−アルキル−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルキル−ＮＲ１０−アルキル、−ＮＲ１０−アルキル−（ＮＲ１０−アルキル）ｂ−ＮＲ１０−アルキルからなる群より別々に選択される；
さらに、式中、Ｒ８およびＲ９は、別々に、水素、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルケニル）２、−ＮＨアルキル、−ＮＨアルケニル、−ＮＨ−アルキル−Ｏ−アルキル、−ＮＨ−アルケニル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルケニル−Ｏ−アルケニル、−アルキル−Ｏ−アルケニル、−アルケニル−Ｓ−アルキル、−アルケニル−Ｓ−アルケニル、トリフルオロアルキル、ジフルオロアルキル、モノフルオロアルキル、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、アルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、−アルキルＮ（アルキル）２、−アルキルＮＨアルキル、−アルキル−ＮＨ２、−アルケニル−Ｎ（アルキル）２、−アルキル−Ｎ（アルケニル）２、−アルキル−Ｎアルキル（アルケニル）、−アルケニル−ＮＨ２、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、−アルキル−ＳＨ、−アルケニル−ＳＨ、−アルキルＣＯ２Ｈ、−アルキルＣＯ２アルキル、−アルキルＣＯＮＨアルキル、−アルキルＣＯＮＨ２、−アルキルＣＯＮ（アルキル）２、−アルキルＣＯＮ（アルケニル）２からなる群より選択され、前記シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルはそれぞれ、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、前記１つ以上の部分は、同じであっても、また異なっていてもよく、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルコキシ、−Ｓ−アルキル−Ｓ−アルキル、ヒドロキシアルキル、−アルキルＳＨ、ヒドロキシアルケニル、−アルキル−ＮＨ２、−アルキル−Ｎ（アルキル）２、およびアルキルＮＨアルキルからなる群より別々に選択される；
ｂは０〜３である；
Ｒ１０およびＲ１１は、同じであっても、また異なっていてもよく、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、アルケノキシアルキル、アルキノキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルケノキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロシクロアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルケノキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクレニルアルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクレニルアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキル−Ｓ−アルケニル、−アルキル−Ｓ−アルキニル、−アルキル−Ｓ−シクロアルキル、−アルキル−Ｓ−シクレニル、−アルキル−Ｓ−アリール、−アルキル−Ｓ−ヘテロシクリル、−アルキル−Ｓ−ヘテロシクレニル、−アルキル−Ｓ−ヘテロアリール、−アルキル−Ｓ−シクロアルキルアルキル、−アルキル−Ｓ−シクレニルアルキル、−アルキル−Ｓ−アリールアルキル、−アルキル−Ｓ−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−Ｓ−ヘテロシクレニルアルキル、−アルキル−Ｓ−ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、−アルキル−ＳＨ、−アルケニル−ＳＨ、−アルキルＮＨ２、−アルケニルＮＨ２、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯ２アルケニル、−アルキルＮ（アルコキシ）２、−アルキルＮＨアルコキシ、−ＣＯＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯＮＨＳＯ２アルケニル、−ＣＯＮアルキルＳＯ２アルキル、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨアルケニル、−アルキルＣＯ２アルキル、−アルキルＣＯＮＨアルキル、−アルキルＣＯＮＨ２、−アルキルＣＯＮ（アルキル）２、−アルキルＣＯＮ（アルケニル）２、−アルキルＣＯ２Ｈ、−アルキルＮ（アルキル）２、−アルキルＮＨアルキル、−アルキル−ＮＨ２、−アルケニル−Ｎ（アルキル）２、−アルキル−Ｎ（アルケニル）２、−アルキル−Ｎアルキル（アルケニル）、−アルケニル−ＮＨ２からなる群より別々に選択される；
式中、前記シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルケノキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロシクロアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルケノキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクレニルアルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクレニルアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキルはそれぞれ、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、前記１つ以上の部分は、同じであっても、また異なっていてもよく、それぞれの部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＮ、ヒドロキシル、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルケニル）２、−Ｎ（アルコキシアルキル）２、トリフルオロアルキル、ジフルオロアルキル、モノフルオロアルキル、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、−アルキルＳＨ、−ＣＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、ヘテロアルキル、アルコキシアルコキシ、−Ｓ−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキルＮＨ２、−アルキル−Ｎ（アルキル）２、および−アルキルＮＨアルキルからなる群より別々に選択される；
さらに式中、式Ｉの中の任意の−ＮＲ１０Ｒ１１においては、前記Ｒ１０およびＲ１１は、状況に応じて、前記−ＮＲ１０Ｒ１１のＮと一緒に結合して、環を形成することができる；
Ａは、Ｏ、ＣＲ８Ｒ９、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ１０、またはＣＯである；
ｍは、０〜２である；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、シクレニル、またはヘテロシクレニルであり、ここでは、前記アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、シクレニル、またはヘテロシクレニルはそれぞれ、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、前記１つ以上の部分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれの部分は、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、モノハロアルケニル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、チオヒドロキシル、アミン、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、シクレニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクレニルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキル、アルケニル、トリフルオロアルコキシ、ジフルオロアルコキシ、モノフルオロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ９、−ＮＲ１０ＣＯＲ９、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクレニル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−トリフルオロアルキル、−Ｓ−ジフルオロアルキル、−Ｓ−モノフルオロアルキル、−Ｓ−トリフルオロアルケニル、−Ｓ−ジフルオロアルケニル、−Ｓ−モノフルオロアルケニルシクレニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキニルからなる群より別々に選択される；
Ｒ３は、
【化２６５】
2009542666.tif 000331
、−Ｏ−Ｘ、−ＮＲ１０−Ｘ、−Ｓ−Ｘ−、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクレニル、またはヘテロシクレニルであり、式中、Ｘは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、アルキル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、モノハロアルケニル、アルケニル、またはアルキニルからなる群より選択される；
さらに、式中、前記Ｘ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクレニル、またはヘテロシクレニルはそれぞれ、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、前記１つ以上の部分は、同じであっても、また異なっていてよく、それぞれの部分は、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、モノハロアルケニル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、チオヒドロキシル、アミン、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、シクレニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクレニルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキル、アルケニル、トリフルオロアルコキシ、ジフルオロアルコキシ、モノフルオロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ９、−ＮＲ１０ＣＯＲ９、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクレニル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−トリフルオロアルキル、−Ｓ−ジフルオロアルキル、−Ｓ−モノフルオロアルキル、シクレニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキニルからなる群より別々に選択される；
Ｒ４またはＲ４’は、同じであっても、また異なっていてもよく、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヒドロキシアルキル、−アルキルＣＯ２Ｒ９、アルキルＯＣＯＲ９、−アルキルＮＲ１０ＣＯＲ９、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アルキルＮＲ１０Ｒ１１、アルケニルＮＲ１０Ｒ１１、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクレニルアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルからなる群より別々に選択され、ここでは、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヒドロキシアルキル、−アルキルＣＯ２Ｒ９、アルキルＯＣＯＲ９、−アルキルＮＲ１０ＣＯＲ９、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アルキルＮＲ１０Ｒ１１、アルケニルＮＲ１０Ｒ１１、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクレニルアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルはそれぞれ、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、前記１つ以上の部分は、同じであっても、また異なっていてもよく、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、モノハロアルケニル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、チオヒドロキシル、アミン、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、シクレニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクレニルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキル、アルケニル、トロフルオロアルコキシ、ジフルオロアルコキシ、モノフルオロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ９、−ＮＲ１０ＣＯＲ９、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクレニル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−トリフルオロアルキル、−Ｓ−ジフルオロアルキル、−Ｓ−モノフルオロアルキル、シクレニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキニルからなる群より別々に選択される；
または、
式中、Ｒ４とＲ４’、またはＲ５とＲ５’、またはＲ６とＲ６’、またはＲ７とＲ７’は、それに対してそれぞれが結合される炭素と一緒に、別々にスピロ環基を形成し、ここでは、前記スピロ環基は、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、前記１つ以上の部分は、同じであっても、また異なっていてもよく、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、モノハロアルケニル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、チオヒドロキシル、アミン、アルコキシ、アルキル、アルケニル、トリフルオロアルコキシ、ジフルオロアルコキシ、モノフルオロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ９、−ＮＲ１０ＣＯＲ９、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＮＲ１０Ｒ１１、アルキルチオ、トリフルオロアルキルチオ、ジフルオロアルキルチオ、モノフルオロアルキルチオ、シクレニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキニルからなる群より別々に選択される；
Ｒ４とＲ１は、それに対してそれぞれが結合される原子と一緒に環化して、もとの環とともに、縮合させられたヘテロシクリル、または縮合させられたヘテロシクレニルを形成することができ、ここでは、前記縮合させられたヘテロシクリル、または縮合させられたヘテロシクレニルはそれぞれ、非置換であっても、また、１つ以上の部分で別々に置換されていてもよく、それぞれの部分は、基Ｚから別々に選択される；
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、またはＲ７’は、同じであっても、また異なっていてもよく、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、−Ｓ−アルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルＮＲ１０Ｒ１１、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクレニルアルキルからなる群より別々に選択され、ここでは、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキルはそれぞれ、非置換であっても、また１つ以上の部分で置換されていてもよく、前記１つ以上の部分は同じであっても、また異なっていてもよく、アルキル、アルケニル、ヒドロキシル、−ＳＨ、−ＮＨ２、ハロゲン、トリフルオロアルキル、ジフルオロアルキル、およびモノフルオロアルキルからなる群より別々に選択される；
Ｒ６またはＲ６’は、同じであっても、また異なっていてもよく、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、およびモノハロアルキルからなる群より別々に選択される；
Ｒ６とＲ７、またはＲ５とＲ６、またはＲ５とＲ７は、それらに対してそれぞれが結合される炭素と一緒に、別々に環化して、もとの環と一緒に縮合させられたシクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクレニルを形成することができる；
ただし、本明細書中でグループＡ化合物と特定される以下の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、式Ｉから排除される：
【化２６６】
2009542666.tif 000332
【化２６７】
2009542666.tif 000333
。
【請求項２】
式ＩＩの化合物：
【化２６８】
2009542666.tif 000334
、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ１は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルであり、ここでは、前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルには、別々に、環上の１〜３個のヘテロ原子が含まれ、そしてさらに、前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルはそれぞれ、式ＩＩの中のカルボニルに対して、そのヘテロ原子のうちの１つによって結合され、なおさらに、前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルのそれぞれは、非置換であってよく、また、少なくとも１つのＺで、別々に置換することもできる；
または、
Ｒ１は、ヘテロアルキルまたはヘテロアルケニルであり、ここでは、前記ヘテロアルキルまたはヘテロアルケニルにはそれぞれ、１〜３個のヘテロ原子が含まれ、さらに、前記ヘテロアルキルまたはヘテロアルケニルのそれぞれは、式ＩＩの中のカルボニルに対して、そのヘテロ原子のうちの１つによって結合され、なおさらに、前記ヘテロアルキルまたはヘテロアルケニルのそれぞれは、非置換であってよく、また、少なくとも１つのＺで別々に置換されていてもよい；
式中、Ｚはそれぞれ、同じであっても、また異なっていてもよく、Ｈ、アミド、アミン、エステル、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクレニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニル、アルキルチオ、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−ヘテロアルキル、−Ｓ−ヘテロアルケニル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルケニル、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルケニル、−ＮＨ−アルキニル、−ＮＨ−ヘテロアルキル、−ＮＨ−ヘテロアルケニル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクレニル、−ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−シクロアルケニル、スピロヘテロアリール、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロシクリル、スピロシクロアルキル、スピロシクレニル、スピロアリールからなる群より別々に選択され、ここでは、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクレニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニル、アルキルチオ、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−ヘテロアルキル、−Ｓ−ヘテロアルケニル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルケニル、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルケニル、−ＮＨ−アルキニル、−ＮＨ−ヘテロアルキル、−ＮＨ−ヘテロアルケニル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクレニル、−ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−シクロアルケニル、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロシクリル、スピロシクロアルキル、またはスピロシクレニルはそれぞれ、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、エーテル、チオエーテル、ヒドロキシル、カルボキシル、エステル、アミド、アミン、−ヘテロアルキル、−ヘテロアルキルトリハロアルキル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、ハロアルキル、−ＣＮ、ヒドロキシアルキル、スルホンアミド、尿素、カルバメート、−ＮＣＯ２アルケニル、−ＮＣＯ２アルキル、−ＮＣＯ２アルキニル、−ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３、アルコキシアルコキシ、アルキルチオアルキルチオ、アルコキシアルキルチオ、アルキルチオアルコキシ、−Ｏ−アルキル−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルキル−Ｏ−アルキル、および−ＮＨ−アルキル−ＮＨ−アルキルからなる群より別々に選択される；
Ａは、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、またはＣＯである；
ｍは、０〜２である；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、シクレニル、またはヘテロシクレニルであり、ここでは、前記アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、シクレニル、またはヘテロシクレニルはそれぞれ、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、それぞれの部分は、水素、トリハロアルキル、ジハロアルキル、ハロアルキル、トリハロヘテロアルキル、ジハロヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、ハロアルケニル、トリハロヘテロアルケニル、ジハロヘテロアルケニル、ハロヘテロアルケニル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、チオヒドロキシル、アミン、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、カルボキシル、アミド、アミン、エステル、アルケニル、ヘテロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＮＨ−アルキル、アルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキニルからなる群より別々に選択される；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、
【化２６９】
2009542666.tif 000335
、−Ｏ−Ｘ、または−Ｎ−Ｘであり、ここでは、Ｘは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、アルキル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、ハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、ハロアルケニル、アルケニル、またはアルキニルであり；ここでは、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、およびＸはそれぞれ、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、それぞれの部分は、水素、トリハロアルキル、ジハロアルキル、ハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、ハロアルケニル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、チオヒドロキシル、アミン、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボキシル、アミド、アミン、エステル、ヘテロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＮＨ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ−アルケニル、−ＳＨ−アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、アルキニル、またはヘテロアルキニルからなる群より別々に選択される；
Ｒ４またはＲ４’は、同じであっても、また異なっていてもよく、別々に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヒドロキシアルキル、−アルキルアルキルエステル、エーテル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ＣＮ、エステル、またはアミドであり、ここでは、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヒドロキシアルキル、−アルキルアルキルエステル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、ハロアロキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、またはヘテロアリールは、非置換であっても、また１つ以上の部分で別々に置換されていてもよく、それぞれの部分は、別々に、水素、トリハロアルキル、ジハロアルキル、ハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、ハロアルケニル、水素、ＣＮ、ヒドロキシル、チオヒドロキシル、アミン、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボキシル、アミド、アミン、エステル、ヘテロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＮＨ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ−アルケニル、−ＳＨ−アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、アルキニル、またはヘテロアキニル（ｈｅｔｅｒｏａｋｙｎｙｌ）からなる群より選択される；
または、
Ｒ４とＲ４’は、それに対してそれらが結合される炭素と一緒に、環化して、スピロ環、スピロヘテロ環、スピロシクレニル、またはスピロヘテロシクレニルを形成することができる；
ただし、本明細書中でグループＡ化合物と特定される以下の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、式
ＩＩから排除される：
【化２７０】
2009542666.tif 000336
【化２７１】
2009542666.tif 000337
。
【請求項３】
Ｒ１がヘテロシクレニルであり、式中、前記ヘテロシクレニルは、非置換であるか、またはアリールで置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｚで置換されたヘテロシクリルであり、式中、Ｚが、
【化２７６】
2009542666.tif 000338
、または−Ｏ−ピリジニルであり、ここでは、前記−Ｏ−ピリジニルは、非置換であっても、また、−ＣＯＮＨ２で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式：
【化３０２】
2009542666.tif 000339
【化３０３】
2009542666.tif 000340
【化３０４】
2009542666.tif 000341
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つの治療有効量が、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と一緒に含まれている、薬学的組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物とは異なる１つ以上の抗ガン剤がさらに含まれている、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記抗ガン剤が、以下からなる群より選択される、請求項７に記載の薬学的組成物：
細胞増殖抑制剤、細胞毒性薬、ガンおよび新生物性の疾患に対して標的化された治療薬（低分子、生物製剤、ｓｉＲＮＡ、およびマイクロＲＮＡ）、
代謝拮抗物質（例えば、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、フルダラビン、カペシタビン）、
アルキル化剤、例えば、テモゾロミド、シクロホスファミド、
ＤＮＡ相互作用剤およびＤＮＡ損傷剤、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、
放射線照射、例えば、放射線治療、
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エトポシド、ドキソルビシン、
トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、イリノテカン、トポテカン、
チューブリン相互作用剤、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン、エポチロン、
キネシンスピンドルタンパク質阻害剤、
スピンドルチェックポイント阻害剤、
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、
プロテアーゼ阻害剤、例えば、カテプシンＤ、およびカテプシンＫ阻害剤、
プロテオソームまたはユビキチン化阻害剤、例えば、ボルテゾミブ、
その野生型Ｐ５３活性を回復させるための、変異体Ｐ５３の活性化因子、
アデノウイルス−Ｐ５３
Ｂｃｌ−２阻害剤、ＡＢＴ−２６３
熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）調節因子、例えば、ゲルダナマイシンおよび１７−ＡＡＧ
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、
性ホルモン調節因子、
抗エストロゲン、例えば、タモキシフェン、フルヴェストラント、
選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）、例えば、ラロキシフェン、
抗アンドロゲン、例えば、ビカルタミド、フルタミド、
ＬＨＲＨアゴニスト、例えば、ロイプロリド、
５α−レダクターゼ阻害剤、例えば、フィナステリド、
チトクロームＰ４５０  Ｃ１７リアーゼ（ＣＹＰ４５０ｃ１７）阻害剤、例えば、アビラテロン、
アロマターゼ阻害剤、例えば、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフチニブ、エルロチニブ、ラプチニブ
二重ｅｒｂＢ１およびｅｒｂＢ２阻害剤、例えば、ラプチニブ
マルチ標的化キナーゼ（セリン／スレオニンおよび／またはチロシンキナーゼ）阻害剤、
ＡＢＬキナーゼ阻害剤、イマチニブおよびニロチニブ、ダサチニブ、
ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＰＤＧＦＲ、ＫＤＲ、ＦＬＴ、ｃ−Ｋｉｔ、Ｔｉｅ２、Ｒａｆ、ＭＥＫ、およびＥＲＫ阻害剤、例えば、サニチニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、パゾパニブ、アキシチニブ、ＰＴＫ７８７、
Ｐｏｌｏ様キナーゼ阻害剤、
Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤、
ＪＡＫ阻害剤、
ｃ−ＭＥＴキナーゼ阻害剤、
サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、ＣＤＫ１およびＣＤＫ２阻害剤、ＳＣＨ７２７９６５、
ＰＩ３Ｋ阻害剤、
ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス、およびＲＡＤ００１、ならびに、
他の抗ガン剤（抗新生物薬としても知られている）であって、これには、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、カルボプラチン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、テニポシド、シタラビン、ペメトレキセド、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニソロン、メチルテストステロン、プレドニソロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロンフルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、ベグザー、ゼバリン、トリセノックス、プロフィメール、チオテパ、アルトレタミン、ドキシール、オンタック、デポサイト、アラネスプ、ノイポジン、ニューラスタ、ケピバンスが含まれるが、これらに限定されない、
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ＳＡＲＡＳＡＲ（登録商標）（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−ピペリジンカルボキサミド、チピファルニブ
インターフェロン、例えば、イントロンＡ、Ｐｅｇ−イントロン、
抗ｅｒｂＢ１抗体、例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、
抗ｅｒｂＢ２抗体、例えば、トラスツズマブ、
抗ＣＤ５２抗体、例えば、アレムツズマブ、
抗ＣＤ２０抗体、例えば、リツキシマブ、
抗ＣＤ３３抗体、例えば、ゲムツズマブオゾガマイシン、
抗ＶＥＧＦ抗体、例えば、アバスチン、
ＴＲＩＡＬリガンド、例えば、レキサツムマブ、マパツムマブ、およびＡＭＧ−６５５、
ＣＴＬＡ−４、ＣＴＡ１、ＣＥＡ、ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ４４、ＣＤ４４Ｖ６、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＥｐＣＡＭ、ＦＡＰ、ＭＨＣＩＩ、ＨＧＦ、ＩＬ−６、ＭＵＣ１、ＰＳＭＡ、ＴＡＬ６、ＴＡＧ−７２、ＴＲＡＩＬＲ、ＶＥＧＦＲ、ＩＧＦ−２、ＦＧＦに対する抗体、
抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体、例えば、ＳＣＨ７１７４５４。
【請求項９】
ＨＤＭ２タンパク質を阻害する組成物であって、治療有効量の、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つを含む、組成物。
【請求項１０】
ＨＤＭ２が関係している１つ以上の疾患を処置する組成物であって、治療有効量の、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つを含む、組成物。
【請求項１１】
Ｐ５３が関係している１つ以上の疾患を処置する組成物であって、治療有効量の、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つを含む、組成物。
【請求項１２】
ＨＤＭ２が関係している１つ以上の疾患を処置する組成物であって、該組成物は、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルである第１の化合物のある量；
および
少なくとも１つの第２の化合物のある量を含み、該第２の化合物が、請求項１に記載の化合物とは異なる抗ガン剤であり；
ここでは、第１の化合物の量と第２の化合物の量により治療効果が生じる、組成物。
【請求項１３】
Ｐ５３が関係している１つ以上の疾患を処置する組成物であって、該組成物は、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグである第１の化合物のある量；
および
少なくとも１つの第２の化合物のある量を含み、該第２の化合物が、請求項１に記載の化合物とは異なる抗ガン剤であり；
ここでは、第１の化合物の量と第２の化合物の量により治療効果が生じる、組成物。
【請求項１４】
前記疾患が以下からなる群より選択される、請求項９〜１３のいずれかに記載の組成物：
膀胱ガン、乳ガン、結腸ガン、直腸ガン、子宮内膜がン、腎臓ガン、肝臓がン、肺ガン、頭頸部ガン、食道ガン、胆嚢がン、子宮頸ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、喉頭ガン、卵巣ガン、胃ガン、子宮ガン、肉腫、および甲状腺ガンを含むが、これらに限定されない、ガン腫；
白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、およびバーキットリンパ腫を含む、リンパ系の造血器腫瘍；
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病を含む、骨髄系の造血器腫瘍；
線維肉腫および横紋筋肉腫を含む、間葉に由来する腫瘍；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫を含む、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍；ならびに、
黒色腫、皮膚の（黒色腫ではない）ガン、中皮腫（細胞）、セミノーマ、奇形ガン、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトクタントーマ、濾胞性甲状腺ガン、およびカポジ肉腫を含む、他の腫瘍。
【請求項１５】
前記組成物が、放射線治療、外科手術、化学療法、生物学的治療、ホルモン療法、光線力学療法、または骨髄移植と組み合わせて投与される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記抗ガン剤が、以下からなる群より選択される、請求項１２および１３に記載の組成物：
細胞増殖抑制剤、細胞毒性薬、ガンおよび新生物性の疾患に対して標的化された治療薬（低分子、生物製剤、ｓｉＲＮＡ、およびマイクロＲＮＡ）
代謝拮抗物質（例えば、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、フルダラビン、カペシタビン）、
アルキル化剤、例えば、テモゾロミド、シクロホスファミド、
ＤＮＡ相互作用剤およびＤＮＡ損傷剤、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、
放射線照射、例えば、放射線治療、
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エトポシド、ドキソルビシン、
トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、イリノテカン、トポテカン、
チューブリン相互作用剤、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン、エポチロン、
キネシンスピンドルタンパク質阻害剤、
スピンドルチェックポイント阻害剤、
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、
プロテアーゼ阻害剤、例えば、カテプシンＤ、およびカテプシンＫ阻害剤、
プロテオソームまたはユビキチン化阻害剤、例えば、ボルテゾミブ、
その野生型Ｐ５３活性を回復させるための、変異体Ｐ５３の活性化因子、
アデノウイルス−Ｐ５３
Ｂｃｌ−２阻害剤、ＡＢＴ−２６３
熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）調節因子、例えば、ゲルダナマイシンおよび１７−ＡＡＧ
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、
性ホルモン調節因子、
抗エストロゲン、例えば、タモキシフェン、フルヴェストラント、
選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）、例えば、ラロキシフェン、
抗アンドロゲン、例えば、ビカルタミド、フルタミド、
ＬＨＲＨアゴニスト、例えば、ロイプロリド、
５α−レダクターゼ阻害剤、例えば、フィナステリド、
チトクロームＰ４５０  Ｃ１７リアーゼ（ＣＹＰ４５０ｃ１７）阻害剤、例えば、アビラテロン、
アロマターゼ阻害剤、例えば、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフチニブ、エルロチニブ、ラプチニブ
二重ｅｒｂＢ１およびｅｒｂＢ２阻害剤、例えば、ラプチニブ
マルチ標的化キナーゼ（セリン／スレオニンおよび／またはチロシンキナーゼ）阻害剤、
ＡＢＬキナーゼ阻害剤、イマチニブおよびニロチニブ、ダサチニブ、
ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＰＤＧＦＲ、ＫＤＲ、ＦＬＴ、ｃ−Ｋｉｔ、Ｔｉｅ２、Ｒａｆ、ＭＥＫ、およびＥＲＫ阻害剤、例えば、サニチニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、パゾパニブ、アキシチニブ、ＰＴＫ７８７、
Ｐｏｌｏ様キナーゼ阻害剤、
Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤、
ＪＡＫ阻害剤、
ｃ−ＭＥＴキナーゼ阻害剤、
サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、ＣＤＫ１およびＣＤＫ２阻害剤、ＳＣＨ７２７９６５、
ＰＩ３Ｋ阻害剤、
ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス、およびＲＡＤ００１、ならびに、
他の抗ガン剤（抗新生物薬としても知られている）であって、これには、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、カルボプラチン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、テニポシド、シタラビン、ペメトレキセド、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニソロン、メチルテストステロン、プレドニソロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロンフルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、ベグザー、ゼバリン、トリセノックス、プロフィメール、チオテパ、アルトレタミン、ドキシール、オンタック、デポサイト、アラネスプ、ノイポジン、ニューラスタ、ケピバンスが含まれるが、これらに限定されない、
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ＳＡＲＡＳＡＲ（登録商標）（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−ピペリジンカルボキサミド、チピファルニブ
インターフェロン、例えば、イントロンＡ、Ｐｅｇ−イントロン、
抗ｅｒｂＢ１抗体、例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、
抗ｅｒｂＢ２抗体、例えば、トラスツズマブ、
抗ＣＤ５２抗体、例えば、アレムツズマブ、
抗ＣＤ２０抗体、例えば、リツキシマブ、
抗ＣＤ３３抗体、例えば、ゲムツズマブオゾガマイシン、
抗ＶＥＧＦ抗体、例えば、アバスチン、
ＴＲＩＡＬリガンド、例えば、レキサツムマブ、マパツムマブ、およびＡＭＧ−６５５、
ＣＴＬＡ−４、ＣＴＡ１、ＣＥＡ、ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ４４、ＣＤ４４Ｖ６、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＥｐＣＡＭ、ＦＡＰ、ＭＨＣＩＩ、ＨＧＦ、ＩＬ−６、ＭＵＣ１、ＰＳＭＡ、ＴＡＬ６、ＴＡＧ−７２、ＴＲＡＩＬＲ、ＶＥＧＦＲ、ＩＧＦ−２、ＦＧＦに対する抗体、
抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体、例えば、ＳＣＨ７１７４５４。
【請求項１７】
Ｐ５３活性の活性化による哺乳動物の疾患の処置のためにＨＤＭ２−Ｐ５３相互作用を標的化する組成物であって、治療有効量の、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つを含む、組成物。
【請求項１８】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
細胞毒性によって誘導される副作用から、哺乳動物の正常な健常な細胞を保護する組成物であって、該組成物は、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つを含み、該組成物は、請求項１に記載の化合物以外の抗ガン剤の投与より前に投与される、組成物。
【請求項２０】
前記他の抗ガン剤がパクリタキセルである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物は、ある量の少なくとも１つの第２の化合物と同時に、連続して、または順次投与され、該第２の化合物が請求項１に記載の化合物とは異なる抗ガン剤である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２２】
請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つの治療有効量が、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と一緒に含まれている、薬学的組成物。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物とは異なる１つ以上の抗ガン剤がさらに含まれている、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
ＨＤＭ２タンパク質を阻害する組成物であって、治療有効量の、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つを含む、組成物。
【請求項２５】
ＨＤＭ２が関係している１つ以上の疾患を処置する組成物であって、該組成物は、
請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルである第１の化合物のある量；
および
少なくとも１つの第２の化合物のある量を含み、該第２の化合物が、請求項１に記載の化合物とは異なる抗ガン剤であり；
ここでは、第１の化合物の量と第２の化合物の量により治療効果が生じる、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
【化７】
2009542666.tif 000342
式Ｉの化合物は、ＨＤＭ２またはＭＤＭ２阻害剤として有用である可能性があり、そして、増殖性疾患の処置および予防において有用である可能性がある。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物：
【化２６４】
2009542666.tif 000343
、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリールであり、ここでは、前記ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリールにはそれぞれ、別々に、環上の１〜３個のヘテロ原子が含まれ、そしてさらに、前記ヘテロシクリル、またはヘテロシクレニル、またはヘテロアリールはそれぞれ、式Ｉの中のカルボニルに対して、そのヘテロ原子のうちの１つによって結合され、なおさらに、前記ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリールはそれぞれ、非置換であっても、また、少なくとも１つの部分で別々に置換されていてもよく、前記少なくとも１つの部分は、同じであっても、また異なっていてもよく、基Ｚから選択される；
または、
Ｒ１は、ヘテロアルキルまたはヘテロアルケニルであり、ここでは、前記ヘテロアルキルまたはヘテロアルケニルにはそれぞれ、１〜３個のヘテロ原子が含まれ、さらに、前記ヘテロアルキルまたはヘテロアルケニルはそれぞれ、式Ｉの中のカルボニルに対して、そのヘテロ原子のうちの１つによって結合され、なおさらに、前記ヘテロアルキルまたはヘテロアルケニルのそれぞれは、非置換であっても、また、少なくとも１つの部分で別々に置換されていてもよく、前記少なくとも１つの部分は、同じであっても、また異なっていてもよく、基Ｚから選択される；
式中、Ｚはそれぞれ、同じであっても、また異なっていてもよく、Ｈ、−ＯＲ９、−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、−アルケニルＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＲ９、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、シアノ、ハロゲン、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、モノハロアルケニル、トリハロヘテロアルキル、ジハロヘテロアルキル、モノハロヘテロアルキル、トリハロヘテロアルケニル、ジハロヘテロアルケニル、モノハロヘテロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アリール、Ｏ−アリールアルキル、Ｏ−アリールアルケニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリールアルキル、−Ｏ−ヘテロアリールアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクレニル、−Ｏ−ヘテロシクレニルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクレニルアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルケニル、−Ｏ−シクレニル、−Ｏ−シクレニルアルキル、−Ｏ−シクレニルアルケニル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−ヘテロアルキル、−Ｓ−ヘテロアルケニル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アリールアルキル、−Ｓ−アリールアルケニル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリールアルキル、−Ｓ−ヘテロアリールアルケニル、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロシクレニルアルキル、−Ｓ−ヘテロシクレニルアルケニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｓ−ヘテロシクリルアルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルキルアルキル、−Ｓ−シクロアルキルアルケニル、−Ｓ−シクレニル、−Ｓ−シクレニルアルキル、−Ｓ−シクレニルアルケニル、−アルキル−ＳＨ、−ＮＲ１０−アルキル、−ＮＲ１０−アルケニル、−ＮＲ１０−アルキニル、−ＮＲ１０−ヘテロアルキル、−ＮＲ１０−ヘテロアルケニル、−ＮＲ１０−アリール、−ＮＲ１０−アリールアルキル、−ＮＲ１０−アリールアルケニル、−ＮＲ１０−ヘテロアリール、−ＮＲ１０−ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ１０−ヘテロアリールアルケニル、−ＮＲ１０−ヘテロシクレニル、−ＮＲ１０−ヘテロシクレニルアルキル、−ＮＲ１０−ヘテロシクレニルアルケニル、−ＮＲ１０−ヘテロシクリル、−ＮＲ１０−ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ１０−ヘテロシクリルアルケニル、−ＮＲ１０−シクロアルキル、−ＮＲ１０−シクロアルキルアルキル、−ＮＲ１０−シクロアルキルアルケニル、−ＮＲ１０−シクレニル、−ＮＲ１０−シクレニルアルキル、−ＮＲ１０−シクレニルアルケニル、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルケニル、−ＣＯ−アルキニル、−ＣＯ−ヘテロアルキル、−ＣＯ−ヘテロアルケニル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−アリールアルキル、−ＣＯ−アリールアルケニル、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−ヘテロアリールアルキル、−ＣＯ−ヘテロアリールアルケニル、−ＣＯ−ヘテロシクレニル、−ＣＯ−ヘテロシクレニルアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクレニルアルケニル、−ＣＯ−ヘテロシクリル、−ＣＯ−ヘテロシクリルアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクリルアルケニル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−シクロアルキルアルキル、−ＣＯ−シクロアルキルアルケニル、−ＣＯ−シクレニル、−ＣＯ−シクレニルアルキル、−ＣＯ−シクレニルアルケニル、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−アルキニル、−ＳＯ２−ヘテロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−アリールアルキル、−ＳＯ２−アリールアルケニル、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールアルキル、−ＳＯ２−ヘテロアリールアルケニル、−ＳＯ２−ヘテロシクレニル、−ＳＯ２−ヘテロシクレニルアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクレニルアルケニル、−ＳＯ２−ヘテロシクリル、−ＳＯ２−ヘテロシクリルアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクリルアルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルキルアルキル、−ＳＯ２−シクロアルキルアルケニル、−ＳＯ２−シクレニル、−ＳＯ２−シクレニルアルキル、−ＳＯ２−シクレニルアルケニル、スピロヘテロアリール、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロシクリル、スピロシクロアルキル、スピロシクレニル、スピロアリールからなる群より別々に選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アリール、Ｏ−アリールアルキル、Ｏ−アリールアルケニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリールアルキル、−Ｏ−ヘテロアリールアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクレニル、−Ｏ−ヘテロシクレニルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクレニルアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルケニル、−Ｏ−シクレニル、−Ｏ−シクレニルアルキル、−Ｏ−シクレニルアルケニル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−ヘテロアルキル、−Ｓ−ヘテロアルケニル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アリールアルキル、−Ｓ−アリールアルケニル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリールアルキル、−Ｓ−ヘテロアリールアルケニル、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロシクレニルアルキル、−Ｓ−ヘテロシクレニルアルケニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｓ−ヘテロシクリルアルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルキルアルキル、−Ｓ−シクロアルキルアルケニル、−Ｓ−シクレニル、−Ｓ−シクレニルアルキル、−Ｓ−シクレニルアルケニル、−アルキル−ＳＨ、−ＮＲ１０−アルキル、−ＮＲ１０−アルケニル、−ＮＲ１０−アルキニル、−ＮＲ１０−ヘテロアルキル、−ＮＲ１０−ヘテロアルケニル、−ＮＲ１０−アリール、−ＮＲ１０−アリールアルキル、−ＮＲ１０−アリールアルケニル、−ＮＲ１０−ヘテロアリール、−ＮＲ１０−ヘテロアリールアルキル、
−ＮＲ１０−ヘテロアリールアルケニル、−ＮＲ１０−ヘテロシクレニル、−ＮＲ１０−ヘテロシクレニルアルキル、−ＮＲ１０−ヘテロシクレニルアルケニル、−ＮＲ１０−ヘテロシクリル、−ＮＲ１０−ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ１０−ヘテロシクリルアルケニル、−ＮＲ１０−シクロアルキル、−ＮＲ１０−シクロアルキルアルキル、−ＮＲ１０−シクロアルキルアルケニル、−ＮＲ１０−シクレニル、−ＮＲ１０−シクレニルアルキル、−ＮＲ１０−シクレニルアルケニル、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルケニル、−ＣＯ−アルキニル、−ＣＯ−ヘテロアルキル、−ＣＯ−ヘテロアルケニル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−アリールアルキル、−ＣＯ−アリールアルケニル、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−ヘテロアリールアルキル、−ＣＯ−ヘテロアリールアルケニル、−ＣＯ−ヘテロシクレニル、−ＣＯ−ヘテロシクレニルアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクレニルアルケニル、−ＣＯ−ヘテロシクリル、−ＣＯ−ヘテロシクリルアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクリルアルケニル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−シクロアルキルアルキル、−ＣＯ−シクロアルキルアルケニル、−ＣＯ−シクレニル、−ＣＯ−シクレニルアルキル、−ＣＯ−シクレニルアルケニル、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−アルキニル、−ＳＯ２−ヘテロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−アリールアルキル、−ＳＯ２−アリールアルケニル、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールアルキル、−ＳＯ２−ヘテロアリールアルケニル、−ＳＯ２−ヘテロシクレニル、−ＳＯ２−ヘテロシクレニルアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクレニルアルケニル、−ＳＯ２−ヘテロシクリル、−ＳＯ２−ヘテロシクリルアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクリルアル
ケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルキルアルキル、−ＳＯ２−シクロアルキルアルケニル、−ＳＯ２−シクレニル、−ＳＯ２−シクレニルアルキル、−ＳＯ２−シクレニルアルケニル、スピロヘテロアリール、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロシクリル、スピロシクロアルキル、スピロシクレニル、スピロアリールはそれぞれ非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、前記１つ以上の部分は、同じであっても、また異なっていてもよく、それぞれの部分は、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、ヒドロキシル、カルボキシル、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−アルキルＮＲ８Ｒ９、−アルケニルＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、モノハロアルケニル、−トリハロヘテロアルキル、ジハロヘテロアルキル、モノハロヘテロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシ（アルコキシ）ｂアルコキシル、ヒドロキシアルコキシアルコキシル、ヒドロキシアルコキシ（アルコキシ）ｂアルコキシル、−Ｓ−アルキル−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルキル−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルキル−（Ｓ−アルキル）ｂ−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルキル−（Ｏ−アルキル）ｂ−Ｓ−アルキル、−Ｏ−アルキル−（Ｓ−アルキル）ｂ−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル−（Ｓ−アルキル）ｂ−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−（Ｓ−アルキル）ｂ−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルキル−（Ｓ−アルキル−Ｏ−アルキル）ｂ−Ｓ−アルキル、−Ｏ−アルキル−（Ｓ−アルキル−Ｏ−アルキル）ｂ−Ｏ−アルキル、ＳＨ−アルコキシアルコキシル、−Ｓ−アルキル−Ｓ−アルキル−ＳＨ、−Ｓ−アルキル−（Ｓ−アルキル）ｂ−ＳＨ、−Ｏ−アルキル−Ｓ−アルキル−ＳＨ、−Ｏ−アルキル−（Ｓ−アルキル）ｂ−ＳＨ、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、−Ｏ−アルキル−ＮＲ１０−アルキル、−ＮＲ１０−アルキル−Ｏ−アルキル、および−ＮＲ１０−アルキル−ＮＲ１０−アルキル、−ＮＲ１０−アルキル−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルキル−ＮＲ１０−アルキル、−ＮＲ１０−アルキル−（ＮＲ１０−アルキル）ｂ−ＮＲ１０−アルキルからなる群より別々に選択される；
さらに、式中、Ｒ８およびＲ９は、別々に、水素、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルケニル）２、−ＮＨアルキル、−ＮＨアルケニル、−ＮＨ−アルキル−Ｏ−アルキル、−ＮＨ−アルケニル−Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、−アルケニル−Ｏ−アルケニル、−アルキル−Ｏ−アルケニル、−アルケニル−Ｓ−アルキル、−アルケニル−Ｓ−アルケニル、トリフルオロアルキル、ジフルオロアルキル、モノフルオロアルキル、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、アルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、−アルキルＮ（アルキル）２、−アルキルＮＨアルキル、−アルキル−ＮＨ２、−アルケニル−Ｎ（アルキル）２、−アルキル−Ｎ（アルケニル）２、−アルキル−Ｎアルキル（アルケニル）、−アルケニル−ＮＨ２、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、−アルキル−ＳＨ、−アルケニル−ＳＨ、−アルキルＣＯ２Ｈ、−アルキルＣＯ２アルキル、−アルキルＣＯＮＨアルキル、−アルキルＣＯＮＨ２、−アルキルＣＯＮ（アルキル）２、−アルキルＣＯＮ（アルケニル）２からなる群より選択され、前記シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルはそれぞれ、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、前記１つ以上の部分は、同じであっても、また異なっていてもよく、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルコキシ、−Ｓ−アルキル−Ｓ−アルキル、ヒドロキシアルキル、−アルキルＳＨ、ヒドロキシアルケニル、−アルキル−ＮＨ２、−アルキル−Ｎ（アルキル）２、およびアルキルＮＨアルキルからなる群より別々に選択される；
ｂは０〜３である；
Ｒ１０およびＲ１１は、同じであっても、また異なっていてもよく、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、アルケノキシアルキル、アルキノキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルケノキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロシクロアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルケノキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクレニルアルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクレニルアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキル−Ｓ−アルケニル、−アルキル−Ｓ−アルキニル、−アルキル−Ｓ−シクロアルキル、−アルキル−Ｓ−シクレニル、−アルキル−Ｓ−アリール、−アルキル−Ｓ−ヘテロシクリル、−アルキル−Ｓ−ヘテロシクレニル、−アルキル−Ｓ−ヘテロアリール、−アルキル−Ｓ−シクロアルキルアルキル、−アルキル−Ｓ−シクレニルアルキル、−アルキル−Ｓ−アリールアルキル、−アルキル−Ｓ−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−Ｓ−ヘテロシクレニルアルキル、−アルキル−Ｓ−ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、−アルキル−ＳＨ、−アルケニル−ＳＨ、−アルキルＮＨ２、−アルケニルＮＨ２、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯ２アルケニル、−アルキルＮ（アルコキシ）２、−アルキルＮＨアルコキシ、−ＣＯＮＨＳＯ２アルキル、−ＣＯＮＨＳＯ２アルケニル、−ＣＯＮアルキルＳＯ２アルキル、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨアルケニル、−アルキルＣＯ２アルキル、−アルキルＣＯＮＨアルキル、−アルキルＣＯＮＨ２、−アルキルＣＯＮ（アルキル）２、−アルキルＣＯＮ（アルケニル）２、−アルキルＣＯ２Ｈ、−アルキルＮ（アルキル）２、−アルキルＮＨアルキル、−アルキル−ＮＨ２、−アルケニル−Ｎ（アルキル）２、−アルキル−Ｎ（アルケニル）２、−アルキル−Ｎアルキル（アルケニル）、−アルケニル−ＮＨ２からなる群より別々に選択される；
式中、前記シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルケノキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロシクロアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルケノキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクレニルアルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクレニルアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキルはそれぞれ、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、前記１つ以上の部分は、同じであっても、また異なっていてもよく、それぞれの部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＮ、ヒドロキシル、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルケニル）２、−Ｎ（アルコキシアルキル）２、トリフルオロアルキル、ジフルオロアルキル、モノフルオロアルキル、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、−アルキルＳＨ、−ＣＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、ヘテロアルキル、アルコキシアルコキシ、−Ｓ−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキルＮＨ２、−アルキル−Ｎ（アルキル）２、および−アルキルＮＨアルキルからなる群より別々に選択される；
さらに式中、式Ｉの中の任意の−ＮＲ１０Ｒ１１においては、前記Ｒ１０およびＲ１１は、状況に応じて、前記−ＮＲ１０Ｒ１１のＮと一緒に結合して、環を形成することができる；
Ａは、Ｏ、ＣＲ８Ｒ９、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ１０、またはＣＯである；
ｍは、０〜２である；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、シクレニル、またはヘテロシクレニルであり、ここでは、前記アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、シクレニル、またはヘテロシクレニルはそれぞれ、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、前記１つ以上の部分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれの部分は、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、モノハロアルケニル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、チオヒドロキシル、アミン、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、シクレニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクレニルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキル、アルケニル、トリフルオロアルコキシ、ジフルオロアルコキシ、モノフルオロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ９、−ＮＲ１０ＣＯＲ９、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクレニル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−トリフルオロアルキル、−Ｓ−ジフルオロアルキル、−Ｓ−モノフルオロアルキル、−Ｓ−トリフルオロアルケニル、−Ｓ−ジフルオロアルケニル、−Ｓ−モノフルオロアルケニルシクレニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキニルからなる群より別々に選択される；
Ｒ３は、
【化２６５】
2009542666.tif 000344
、−Ｏ−Ｘ、−ＮＲ１０−Ｘ、−Ｓ−Ｘ−、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクレニル、またはヘテロシクレニルであり、式中、Ｘは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、アルキル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、モノハロアルケニル、アルケニル、またはアルキニルからなる群より選択される；
さらに、式中、前記Ｘ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクレニル、またはヘテロシクレニルはそれぞれ、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、前記１つ以上の部分は、同じであっても、また異なっていてよく、それぞれの部分は、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、モノハロアルケニル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、チオヒドロキシル、アミン、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、シクレニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクレニルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキル、アルケニル、トリフルオロアルコキシ、ジフルオロアルコキシ、モノフルオロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ９、−ＮＲ１０ＣＯＲ９、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクレニル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−トリフルオロアルキル、−Ｓ−ジフルオロアルキル、−Ｓ−モノフルオロアルキル、シクレニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキニルからなる群より別々に選択される；
Ｒ４またはＲ４’は、同じであっても、また異なっていてもよく、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヒドロキシアルキル、−アルキルＣＯ２Ｒ９、アルキルＯＣＯＲ９、−アルキルＮＲ１０ＣＯＲ９、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アルキルＮＲ１０Ｒ１１、アルケニルＮＲ１０Ｒ１１、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクレニルアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルからなる群より別々に選択され、ここでは、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヒドロキシアルキル、−アルキルＣＯ２Ｒ９、アルキルＯＣＯＲ９、−アルキルＮＲ１０ＣＯＲ９、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アルキルＮＲ１０Ｒ１１、アルケニルＮＲ１０Ｒ１１、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクレニルアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルはそれぞれ、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、前記１つ以上の部分は、同じであっても、また異なっていてもよく、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、モノハロアルケニル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、チオヒドロキシル、アミン、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、シクレニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクレニルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキル、アルケニル、トロフルオロアルコキシ、ジフルオロアルコキシ、モノフルオロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ９、−ＮＲ１０ＣＯＲ９、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクレニル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−トリフルオロアルキル、−Ｓ−ジフルオロアルキル、−Ｓ−モノフルオロアルキル、シクレニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキニルからなる群より別々に選択される；
または、
式中、Ｒ４とＲ４’、またはＲ５とＲ５’、またはＲ６とＲ６’、またはＲ７とＲ７’は、それに対してそれぞれが結合される炭素と一緒に、別々にスピロ環基を形成し、ここでは、前記スピロ環基は、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、前記１つ以上の部分は、同じであっても、また異なっていてもよく、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、モノハロアルケニル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、チオヒドロキシル、アミン、アルコキシ、アルキル、アルケニル、トリフルオロアルコキシ、ジフルオロアルコキシ、モノフルオロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ９、−ＮＲ１０ＣＯＲ９、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＮＲ１０Ｒ１１、アルキルチオ、トリフルオロアルキルチオ、ジフルオロアルキルチオ、モノフルオロアルキルチオ、シクレニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキニルからなる群より別々に選択される；
Ｒ４とＲ１は、それに対してそれぞれが結合される原子と一緒に環化して、もとの環とともに、縮合させられたヘテロシクリル、または縮合させられたヘテロシクレニルを形成することができ、ここでは、前記縮合させられたヘテロシクリル、または縮合させられたヘテロシクレニルはそれぞれ、非置換であっても、また、１つ以上の部分で別々に置換されていてもよく、それぞれの部分は、基Ｚから別々に選択される；
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、またはＲ７’は、同じであっても、また異なっていてもよく、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、−Ｓ−アルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルＮＲ１０Ｒ１１、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクレニルアルキルからなる群より別々に選択され、ここでは、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキルはそれぞれ、非置換であっても、また１つ以上の部分で置換されていてもよく、前記１つ以上の部分は同じであっても、また異なっていてもよく、アルキル、アルケニル、ヒドロキシル、−ＳＨ、−ＮＨ２、ハロゲン、トリフルオロアルキル、ジフルオロアルキル、およびモノフルオロアルキルからなる群より別々に選択される；
Ｒ６またはＲ６’は、同じであっても、また異なっていてもよく、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、およびモノハロアルキルからなる群より別々に選択される；
Ｒ６とＲ７、またはＲ５とＲ６、またはＲ５とＲ７は、それらに対してそれぞれが結合される炭素と一緒に、別々に環化して、もとの環と一緒に縮合させられたシクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクレニルを形成することができる；
ただし、本明細書中でグループＡ化合物と特定される以下の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、式Ｉから排除される：
【化２６６】
2009542666.tif 000345
【化２６７】
2009542666.tif 000346
。
（項目２）
式ＩＩの化合物：
【化２６８】
2009542666.tif 000347
、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ１は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルであり、ここでは、前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルには、別々に、環上の１〜３個のヘテロ原子が含まれ、そしてさらに、前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルはそれぞれ、式ＩＩの中のカルボニルに対して、そのヘテロ原子のうちの１つによって結合され、なおさらに、前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルのそれぞれは、非置換であってよく、また、少なくとも１つのＺで、別々に置換することもできる；
または、
Ｒ１は、ヘテロアルキルまたはヘテロアルケニルであり、ここでは、前記ヘテロアルキルまたはヘテロアルケニルにはそれぞれ、１〜３個のヘテロ原子が含まれ、さらに、前記ヘテロアルキルまたはヘテロアルケニルのそれぞれは、式ＩＩの中のカルボニルに対して、そのヘテロ原子のうちの１つによって結合され、なおさらに、前記ヘテロアルキルまたはヘテロアルケニルのそれぞれは、非置換であってよく、また、少なくとも１つのＺで別々に置換されていてもよい；
式中、Ｚはそれぞれ、同じであっても、また異なっていてもよく、Ｈ、アミド、アミン、エステル、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクレニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニル、アルキルチオ、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−ヘテロアルキル、−Ｓ−ヘテロアルケニル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルケニル、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルケニル、−ＮＨ−アルキニル、−ＮＨ−ヘテロアルキル、−ＮＨ−ヘテロアルケニル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクレニル、−ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−シクロアルケニル、スピロヘテロアリール、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロシクリル、スピロシクロアルキル、スピロシクレニル、スピロアリールからなる群より別々に選択され、ここでは、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルケニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクレニル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニル、アルキルチオ、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−ヘテロアルキル、−Ｓ−ヘテロアルケニル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクレニル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルケニル、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルケニル、−ＮＨ−アルキニル、−ＮＨ−ヘテロアルキル、−ＮＨ−ヘテロアルケニル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクレニル、−ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−シクロアルケニル、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロシクリル、スピロシクロアルキル、またはスピロシクレニルはそれぞれ、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、エーテル、チオエーテル、ヒドロキシル、カルボキシル、エステル、アミド、アミン、−ヘテロアルキル、−ヘテロアルキルトリハロアルキル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、ハロアルキル、−ＣＮ、ヒドロキシアルキル、スルホンアミド、尿素、カルバメート、−ＮＣＯ２アルケニル、−ＮＣＯ２アルキル、−ＮＣＯ２アルキニル、−ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３、アルコキシアルコキシ、アルキルチオアルキルチオ、アルコキシアルキルチオ、アルキルチオアルコキシ、−Ｏ−アルキル−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルキル−Ｏ−アルキル、および−ＮＨ−アルキル−ＮＨ−アルキルからなる群より別々に選択される；
Ａは、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、またはＣＯである；
ｍは、０〜２である；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、シクレニル、またはヘテロシクレニルであり、ここでは、前記アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、シクレニル、またはヘテロシクレニルはそれぞれ、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、それぞれの部分は、水素、トリハロアルキル、ジハロアルキル、ハロアルキル、トリハロヘテロアルキル、ジハロヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、ハロアルケニル、トリハロヘテロアルケニル、ジハロヘテロアルケニル、ハロヘテロアルケニル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、チオヒドロキシル、アミン、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、カルボキシル、アミド、アミン、エステル、アルケニル、ヘテロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＮＨ−アルキル、アルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキニルからなる群より別々に選択される；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、
【化２６９】
2009542666.tif 000348
、−Ｏ−Ｘ、または−Ｎ−Ｘであり、ここでは、Ｘは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、アルキル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、ハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、ハロアルケニル、アルケニル、またはアルキニルであり；ここでは、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、およびＸはそれぞれ、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、それぞれの部分は、水素、トリハロアルキル、ジハロアルキル、ハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、ハロアルケニル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、チオヒドロキシル、アミン、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボキシル、アミド、アミン、エステル、ヘテロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＮＨ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ−アルケニル、−ＳＨ−アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、アルキニル、またはヘテロアルキニルからなる群より別々に選択される；
Ｒ４またはＲ４’は、同じであっても、また異なっていてもよく、別々に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヒドロキシアルキル、−アルキルアルキルエステル、エーテル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ＣＮ、エステル、またはアミドであり、ここでは、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヒドロキシアルキル、−アルキルアルキルエステル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、ハロアロキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、またはヘテロアリールは、非置換であっても、また１つ以上の部分で別々に置換されていてもよく、それぞれの部分は、別々に、水素、トリハロアルキル、ジハロアルキル、ハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、ハロアルケニル、水素、ＣＮ、ヒドロキシル、チオヒドロキシル、アミン、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボキシル、アミド、アミン、エステル、ヘテロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＮＨ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ−アルケニル、−ＳＨ−アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、アルキニル、またはヘテロアルキニルからなる群より選択される；
または、
Ｒ４とＲ４’は、それに対してそれらが結合される炭素と一緒に、環化して、スピロ環、スピロヘテロ環、スピロシクレニル、またはスピロヘテロシクレニルを形成することができる；
ただし、本明細書中でグループＡ化合物と特定される以下の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグは、式
ＩＩから排除される：
【化２７０】
2009542666.tif 000349
【化２７１】
2009542666.tif 000350
。
（項目３）
Ｒ１がヘテロシクレニルであり、式中、前記ヘテロシクレニルは、非置換であるか、またはアリールで置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１が、
【化２７２】
2009542666.tif 000351
であり、式中、Ｚがフェニルである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１が、
【化２７３】
2009542666.tif 000352
である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１が、
【化２７４】
2009542666.tif 000353
である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１が、
【化２７５】
2009542666.tif 000354
であり、式中、Ｚが−Ｏ−フェニルである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１が、Ｚで置換されたヘテロシクリルであり、式中、Ｚがフェニルであり、さらに式中、前記フェニルは、非置換であっても、また、少なくとも１つの部分で置換されていてもよく、前記少なくとも１つの部分は同じであっても、また異なっていてもよく、ハロゲン、−Ｓ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、アルコキシアルコキシル、ヒドロキシアルコキシル、アルコキシ（アルコキシ）ｂアルコキシル、ヒドロキシアルコキシアルコキシル、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＨＣＯＮＨアルキルＣＯＯアルキル、−Ｏ−アルキルＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−アルキルＣＯＮＳＯ２Ｒ９、−ＮＣＯアルキルカルボキシル、−ＣＯＮＨアルキル−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルキルからなる群より別々に選択され、前記ヘテロシクリルアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシアルキルで置換されており、なおさらに、式中、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、およびシクロアルキルからなる群より別々に選択され；
ｂは１である、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ１が、Ｚで置換されたピペラジニル、ピペリジニル、またはピロリジニルであり、式中、Ｚがフェニルであり、式中、前記フェニルは、非置換であっても、また、１つ以上の部分で置換されていてもよく、前記少なくとも１つの部分は、同じであっても、また異なっていてもよく、ハロゲン、−Ｓ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、アルコキシアルコキシル、ヒドロキシアルコキシル、アルコキシ（アルコキシ）ｂアルコキシル、ヒドロキシアルコキシアルコキシル、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＨＣＯＮＨアルキルＣＯＯアルキル、−Ｏ−アルキルＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ−アルキルＣＯＮＳＯ２Ｒ９、−ＮＣＯアルキルカルボキシル、−ＣＯＮＨアルキル−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルキルからなる群より別々に選択され、前記ヘテロシクリルアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシアルキルで置換されており、さらに式中、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、およびシクロアルキルからなる群より別々に選択され、なおさらに、式中、ｂは１である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ１が、Ｚで置換されたヘテロシクリルであり、式中、Ｚが、
【化２７６】
2009542666.tif 000355
、または−Ｏ−ピリジニルであり、ここでは、前記−Ｏ−ピリジニルは、非置換であっても、また、−ＣＯＮＨ２で置換されていてもよい、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１が、
【化２７７】
2009542666.tif 000356
であり、式中、Ｚが、
【化２７８】
2009542666.tif 000357
である、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ１が、
【化２７９】
2009542666.tif 000358
であり、式中、Ｚが、
【化２８０】
2009542666.tif 000359
である、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ１が、
【化２８１】
2009542666.tif 000360
であり、式中、Ｚが、−ＣＯ２ＣＨ３である、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ１が、
【化２８２】
2009542666.tif 000361
であり、式中、Ｚが、
【化２８３】
2009542666.tif 000362
である、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ１が、
【化２８４】
2009542666.tif 000363
であり、式中、Ｚが、
【化２８５】
2009542666.tif 000364
である、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ１が、
【化２８６】
2009542666.tif 000365
であり、式中、Ｚが、
【化２８７】
2009542666.tif 000366
である、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ１が、
【化２８８】
2009542666.tif 000367
である、、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ１が、
【化２８９】
2009542666.tif 000368
である、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ１が、
【化２９０】
2009542666.tif 000369
である、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ１が、
【化２９１】
2009542666.tif 000370
であり、式中、Ｚはそれぞれ異なり、水素、メチルエステル、およびそのパラ位でクロロで置換されたフェニルからなる群より別々に選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ１が、
【化２９２】
2009542666.tif 000371
であり、式中、Ｚはそれぞれ異なり、水素、アルキル、およびそのパラ位でヒドロキシルで置換されたフェニルからなる群より別々に選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ１が、
【化２９３】
2009542666.tif 000372
であり、式中、Ｚはそれぞれ異なり、水素、メチル、そのパラ位でヒドロキシルで置換されたフェニルからなる群より別々に選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ１が、
【化２９４】
2009542666.tif 000373
であり、式中、Ｚはそれぞれ異なり、水素および非置換のアリールからなる群より別々に選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ１が、
【化２９５】
2009542666.tif 000374
であり、式中、Ｚはそれぞれ異なり、水素、
【化２９６】
2009542666.tif 000375
、およびフェニルからなる群より別々に選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２５）
ＡがＯである、項目１に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ２が、ヘテロアリールまたはアリールであり、式中、前記ヘテロアリールまたはアリールは、非置換であっても、また、少なくとも１つの部分で置換されていてもよく、前記少なくとも１つの部分は同じであっても、また異なっていてもよく、トリフルオロアルキル、ジフルオロアルキル、−Ｏ−トリフルオロアルキル、−Ｓ−トリフルオロアルキル、−Ｏ−ジフルオロアルキル、アルキル、およびハロゲンからなる群より別々に選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ２が、チオフェン、フェニル、または４−Ｈ−ピラゾールであり、式中、前記チオフェン、４−Ｈ−ピラゾール、またはフェニルは、非置換であっても、また少なくとも１つの部分で置換されていてもよく、前記少なくとも１つの部分は、同じであっても、また異なっていてもよく、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、−Ｏ−トリフルオロメチル、−Ｓ−トリフルオロメチル、−Ｏ−ジフルオロメチル、メチル、Ｒ、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＩからなる群より別々に選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ３が、−ＣＯ−Ｘまたは−ＳＯ２−Ｘであり、式中、Ｘは、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリール、アルキル、またはトリフルオロアルキルであり、ここでは、前記ヘテロアリールまたはアリールアルキルは、非置換であっても、また、トリフルオロアルキル、ハロゲン、およびシクロアルキルからなる群より別々に選択される少なくとも１つの部分で置換されていてもよい、項目１に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ３が、−ＣＯ−Ｘまたは−ＳＯ２−Ｘであり、式中、Ｘは、ピリジニル、オキサゾリル、チオフェン、ピリミジニル、フェニルメチル、フェニル、２，２−ジメチルプロピル、エチル、またはトリフルオロエチルであり、ここでは、前記ピリジニル、オキサゾリル、チオフェン、ピリミジニル、またはフェニルメチルはそれぞれ、非置換であっても、また、トリフルオロメチル、メチル、クロロ、およびシクロプロピルからなる群より別々に選択される少なくとも１つの部分で置換されていてもよい、項目１に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ３が、−ＣＯ−Ｘであり、式中、Ｘが、
【化２９７】
2009542666.tif 000376
である、項目１に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ３が、−ＳＯ２−Ｘであり、式中、Ｘが、エチルまたはトリフルオロエチルである、項目１に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ３が、
【化２９８】
2009542666.tif 000377
である、項目１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ４またはＲ４’が、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロシクリルアルキル、−アルキルＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルエステルアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群より別々に選択され、ここでは、前記ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルキルはそれぞれ、非置換であっても、また、アルコキシル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびヒドロキシルからなる群より選択される部分で置換されていてもよく、さらに、式中、前記Ｒ１０およびＲ１１は、同じであっても、また異なっていてもよく、水素およびアルキルからなる群より別々に選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ４およびＲ４’が、それらが結合される炭素と一緒に、スピロシクロプロピルを形成する、項目１に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ４またはＲ４’が、水素、プロピル、プロペニル、ブテニル、アミノアルキル、シクロアルキルアルキル、メチルエステルエチル、
【化２９９】
2009542666.tif 000378
、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（エチル）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（メチル）２、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、
【化３００】
2009542666.tif 000379
【化３０１】
2009542666.tif 000380
、および−ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群より別々に選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ４と、もとの環に結合されたカルボニルに結合されたＲ１の窒素が、それぞれが結合された炭素と一緒に、縮合させられたピペリジン−２−オン環を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、およびＲ７’が、それぞれ別々に水素である、項目１に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ７またはＲ７’がフェニルである、項目１に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ６とＲ７が、それらが結合された炭素と一緒に、縮合させられたシクロプロピル環を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目４０）
ｍが１である、項目１に記載の化合物。
（項目４１）
式：
【化３０２】
2009542666.tif 000381
【化３０３】
2009542666.tif 000382
【化３０４】
2009542666.tif 000383
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル。
（項目４２）
項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つの治療有効量が、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と一緒に含まれている、薬学的組成物。
（項目４３）
項目１に記載の化合物とは異なる１つ以上の抗ガン剤がさらに含まれている、項目４２に記載の薬学的組成物。
（項目４４）
前記抗ガン剤が、以下からなる群より選択される、項目４３に記載の薬学的組成物：
細胞増殖抑制剤、細胞毒性薬、ガンおよび新生物性の疾患に対して標的化された治療薬（低分子、生物製剤、ｓｉＲＮＡ、およびマイクロＲＮＡ）、
代謝拮抗物質（例えば、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、フルダラビン、カペシタビン）、
アルキル化剤、例えば、テモゾロミド、シクロホスファミド、
ＤＮＡ相互作用剤およびＤＮＡ損傷剤、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、
放射線照射、例えば、放射線治療、
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エトポシド、ドキソルビシン、
トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、イリノテカン、トポテカン、
チューブリン相互作用剤、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン、エポチロン、
キネシンスピンドルタンパク質阻害剤、
スピンドルチェックポイント阻害剤、
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、
プロテアーゼ阻害剤、例えば、カテプシンＤ、およびカテプシンＫ阻害剤、
プロテオソームまたはユビキチン化阻害剤、例えば、ボルテゾミブ、
その野生型Ｐ５３活性を回復させるための、変異体Ｐ５３の活性化因子、
アデノウイルス−Ｐ５３
Ｂｃｌ−２阻害剤、ＡＢＴ−２６３
熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）調節因子、例えば、ゲルダナマイシンおよび１７−ＡＡＧ
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、
性ホルモン調節因子、
抗エストロゲン、例えば、タモキシフェン、フルヴェストラント、
選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）、例えば、ラロキシフェン、
抗アンドロゲン、例えば、ビカルタミド、フルタミド、
ＬＨＲＨアゴニスト、例えば、ロイプロリド、
５α−レダクターゼ阻害剤、例えば、フィナステリド、
チトクロームＰ４５０  Ｃ１７リアーゼ（ＣＹＰ４５０ｃ１７）阻害剤、例えば、アビラテロン、
アロマターゼ阻害剤、例えば、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフチニブ、エルロチニブ、ラプチニブ
二重ｅｒｂＢ１およびｅｒｂＢ２阻害剤、例えば、ラプチニブ
マルチ標的化キナーゼ（セリン／スレオニンおよび／またはチロシンキナーゼ）阻害剤、
ＡＢＬキナーゼ阻害剤、イマチニブおよびニロチニブ、ダサチニブ、
ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＰＤＧＦＲ、ＫＤＲ、ＦＬＴ、ｃ−Ｋｉｔ、Ｔｉｅ２、Ｒａｆ、ＭＥＫ、およびＥＲＫ阻害剤、例えば、サニチニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、パゾパニブ、アキシチニブ、ＰＴＫ７８７、
Ｐｏｌｏ様キナーゼ阻害剤、
Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤、
ＪＡＫ阻害剤、
ｃ−ＭＥＴキナーゼ阻害剤、
サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、ＣＤＫ１およびＣＤＫ２阻害剤、ＳＣＨ７２７９６５、
ＰＩ３Ｋ阻害剤、
ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス、およびＲＡＤ００１、ならびに、
他の抗ガン剤（抗新生物薬としても知られている）であって、これには、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、カルボプラチン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、テニポシド、シタラビン、ペメトレキセド、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニソロン、メチルテストステロン、プレドニソロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロンフルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、ベグザー、ゼバリン、トリセノックス、プロフィメール、チオテパ、アルトレタミン、ドキシール、オンタック、デポサイト、アラネスプ、ノイポジン、ニューラスタ、ケピバンスが含まれるが、これらに限定されない、
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ＳＡＲＡＳＡＲ（登録商標）（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−ピペリジンカルボキサミド、チピファルニブ
インターフェロン、例えば、イントロンＡ、Ｐｅｇ−イントロン、
抗ｅｒｂＢ１抗体、例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、
抗ｅｒｂＢ２抗体、例えば、トラスツズマブ、
抗ＣＤ５２抗体、例えば、アレムツズマブ、
抗ＣＤ２０抗体、例えば、リツキシマブ、
抗ＣＤ３３抗体、例えば、ゲムツズマブオゾガマイシン、
抗ＶＥＧＦ抗体、例えば、アバスチン、
ＴＲＩＡＬリガンド、例えば、レキサツムマブ、マパツムマブ、およびＡＭＧ−６５５、
ＣＴＬＡ−４、ＣＴＡ１、ＣＥＡ、ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ４４、ＣＤ４４Ｖ６、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＥｐＣＡＭ、ＦＡＰ、ＭＨＣＩＩ、ＨＧＦ、ＩＬ−６、ＭＵＣ１、ＰＳＭＡ、ＴＡＬ６、ＴＡＧ−７２、ＴＲＡＩＬＲ、ＶＥＧＦＲ、ＩＧＦ−２、ＦＧＦに対する抗体、
抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体、例えば、ＳＣＨ７１７４５４。
（項目４５）
ＨＤＭ２タンパク質を阻害する方法であって、治療有効量の、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つを、そのような阻害が必要な患者に投与する工程が含まれる、方法。
（項目４６）
ＨＤＭ２が関係している１つ以上の疾患を処置する方法であって、治療有効量の、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つを、そのような処置が必要な患者に投与する工程が含まれる、方法。
（項目４７）
Ｐ５３が関係している１つ以上の疾患を処置する方法であって、治療有効量の、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つを、そのような処置が必要な患者に投与する工程が含まれる、方法。
（項目４８）
ＨＤＭ２が関係している１つ以上の疾患を処置する方法であって、そのような処置が必要な哺乳動物に対して、
項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルである第１の化合物のある量；
および
少なくとも１つの第２の化合物のある量を投与する工程が含まれ、前記第２の化合物が、項目１に記載の化合物とは異なる抗ガン剤であり；
ここでは、第１の化合物の量と第２の化合物の量により治療効果が生じる、方法。
（項目４９）
Ｐ５３が関係している１つ以上の疾患を処置する方法であって、そのような処置が必要な哺乳動物に対して、
項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグである第１の化合物のある量；
および
少なくとも１つの第２の化合物のある量を投与する工程が含まれ、前記第２の化合物が、項目１に記載の化合物とは異なる抗ガン剤であり；
ここでは、第１の化合物の量と第２の化合物の量により治療効果が生じる、方法。
（項目５０）
前記疾患が以下からなる群より選択される、項目４５〜４９のいずれかに記載の方法：
膀胱ガン、乳ガン、結腸ガン、直腸ガン、子宮内膜がン、腎臓ガン、肝臓がン、肺ガン、頭頸部ガン、食道ガン、胆嚢がン、子宮頸ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、喉頭ガン、卵巣ガン、胃ガン、子宮ガン、肉腫、および甲状腺ガンを含むが、これらに限定されない、ガン腫；
白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、およびバーキットリンパ腫を含む、リンパ系の造血器腫瘍；
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病を含む、骨髄系の造血器腫瘍；
線維肉腫および横紋筋肉腫を含む、間葉に由来する腫瘍；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫を含む、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍；ならびに、
黒色腫、皮膚の（黒色腫ではない）ガン、中皮腫（細胞）、セミノーマ、奇形ガン、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトクタントーマ、濾胞性甲状腺ガン、およびカポジ肉腫を含む、他の腫瘍。
（項目５１）
放射線治療、外科手術、化学療法、生物学的治療、ホルモン療法、光線力学療法、または骨髄移植をさらに含む、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記抗ガン剤が、以下からなる群より選択される、項目４８および４９に記載の方法：
細胞増殖抑制剤、細胞毒性薬、ガンおよび新生物性の疾患に対して標的化された治療薬（低分子、生物製剤、ｓｉＲＮＡ、およびマイクロＲＮＡ）
代謝拮抗物質（例えば、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、フルダラビン、カペシタビン）、
アルキル化剤、例えば、テモゾロミド、シクロホスファミド、
ＤＮＡ相互作用剤およびＤＮＡ損傷剤、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、
放射線照射、例えば、放射線治療、
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エトポシド、ドキソルビシン、
トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、イリノテカン、トポテカン、
チューブリン相互作用剤、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン、エポチロン、
キネシンスピンドルタンパク質阻害剤、
スピンドルチェックポイント阻害剤、
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、
プロテアーゼ阻害剤、例えば、カテプシンＤ、およびカテプシンＫ阻害剤、
プロテオソームまたはユビキチン化阻害剤、例えば、ボルテゾミブ、
その野生型Ｐ５３活性を回復させるための、変異体Ｐ５３の活性化因子、
アデノウイルス−Ｐ５３
Ｂｃｌ−２阻害剤、ＡＢＴ−２６３
熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）調節因子、例えば、ゲルダナマイシンおよび１７−ＡＡＧ
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、
性ホルモン調節因子、
抗エストロゲン、例えば、タモキシフェン、フルヴェストラント、
選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）、例えば、ラロキシフェン、
抗アンドロゲン、例えば、ビカルタミド、フルタミド、
ＬＨＲＨアゴニスト、例えば、ロイプロリド、
５α−レダクターゼ阻害剤、例えば、フィナステリド、
チトクロームＰ４５０  Ｃ１７リアーゼ（ＣＹＰ４５０ｃ１７）阻害剤、例えば、アビラテロン、
アロマターゼ阻害剤、例えば、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフチニブ、エルロチニブ、ラプチニブ
二重ｅｒｂＢ１およびｅｒｂＢ２阻害剤、例えば、ラプチニブ
マルチ標的化キナーゼ（セリン／スレオニンおよび／またはチロシンキナーゼ）阻害剤、
ＡＢＬキナーゼ阻害剤、イマチニブおよびニロチニブ、ダサチニブ、
ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＰＤＧＦＲ、ＫＤＲ、ＦＬＴ、ｃ−Ｋｉｔ、Ｔｉｅ２、Ｒａｆ、ＭＥＫ、およびＥＲＫ阻害剤、例えば、サニチニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、パゾパニブ、アキシチニブ、ＰＴＫ７８７、
Ｐｏｌｏ様キナーゼ阻害剤、
Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤、
ＪＡＫ阻害剤、
ｃ−ＭＥＴキナーゼ阻害剤、
サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、ＣＤＫ１およびＣＤＫ２阻害剤、ＳＣＨ７２７９６５、
ＰＩ３Ｋ阻害剤、
ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス、およびＲＡＤ００１、ならびに、
他の抗ガン剤（抗新生物薬としても知られている）であって、これには、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、カルボプラチン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、テニポシド、シタラビン、ペメトレキセド、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニソロン、メチルテストステロン、プレドニソロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロンフルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、ベグザー、ゼバリン、トリセノックス、プロフィメール、チオテパ、アルトレタミン、ドキシール、オンタック、デポサイト、アラネスプ、ノイポジン、ニューラスタ、ケピバンスが含まれるが、これらに限定されない、
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ＳＡＲＡＳＡＲ（登録商標）（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−ピペリジンカルボキサミド、チピファルニブ
インターフェロン、例えば、イントロンＡ、Ｐｅｇ−イントロン、
抗ｅｒｂＢ１抗体、例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、
抗ｅｒｂＢ２抗体、例えば、トラスツズマブ、
抗ＣＤ５２抗体、例えば、アレムツズマブ、
抗ＣＤ２０抗体、例えば、リツキシマブ、
抗ＣＤ３３抗体、例えば、ゲムツズマブオゾガマイシン、
抗ＶＥＧＦ抗体、例えば、アバスチン、
ＴＲＩＡＬリガンド、例えば、レキサツムマブ、マパツムマブ、およびＡＭＧ−６５５、
ＣＴＬＡ−４、ＣＴＡ１、ＣＥＡ、ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ４４、ＣＤ４４Ｖ６、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＥｐＣＡＭ、ＦＡＰ、ＭＨＣＩＩ、ＨＧＦ、ＩＬ−６、ＭＵＣ１、ＰＳＭＡ、ＴＡＬ６、ＴＡＧ−７２、ＴＲＡＩＬＲ、ＶＥＧＦＲ、ＩＧＦ−２、ＦＧＦに対する抗体、
抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体、例えば、ＳＣＨ７１７４５４。
（項目５３）
Ｐ５３活性の活性化による哺乳動物の疾患の処置のためにＨＤＭ２−Ｐ５３相互作用を標的化する方法であって、治療有効量の、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つを、そのような処置が必要な哺乳動物に投与する工程が含まれる、方法。
（項目５４）
前記哺乳動物がヒトである、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
細胞毒性によって誘導される副作用から、哺乳動物の正常な健常な細胞を保護する方法であって、変異したＰ５３を有している哺乳動物に対して、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つを投与し、その後、項目１に記載の化合物以外の抗ガン剤を投与する工程が含まれる、方法。
（項目５６）
前記他の抗ガン剤がパクリタキセルである、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルである前記第１の化合物のある量を、ある量の少なくとも１つの第２の化合物と同時に、連続して、または順次投与することができ、前記第２の化合物が項目１に記載の化合物とは異なる抗ガン剤である、項目５３に記載の方法。
（項目５８）
項目４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つの治療有効量が、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と一緒に含まれている、薬学的組成物。
（項目５９）
項目１に記載の化合物とは異なる１つ以上の抗ガン剤がさらに含まれている、項目５８に記載の薬学的組成物。
（項目６０）
ＨＤＭ２タンパク質を阻害する方法であって、治療有効量の、項目４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つを、そのような阻害が必要な患者に投与する工程が含まれる、方法。
（項目６１）
ＨＤＭ２が関係している１つ以上の疾患を処置する方法であって、そのような処置が必要な哺乳動物に対して、
項目４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルである第１の化合物のある量；
および
少なくとも１つの第２の化合物のある量を投与する工程が含まれ、前記第２の化合物が、項目１に記載の化合物とは異なる抗ガン剤であり；
ここでは、第１の化合物の量と第２の化合物の量により治療効果が生じる、方法。
【国際調査報告】
2009542666.tif 000384
2009542666.tif 000385
2009542666.tif 000386
2009542666.tif 000387