(57)【要約】本発明は式の新規化合物で、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ３１はここに規定している。又この発明はその生成法と同様に以前に知られた薬剤とこの新規化合物との組み合わせに関する。この発明は、又異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、糖尿病性腎症の治療又は予防、エンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌の治療用の薬物調合のために上述の化合物及び組み合わせの使用に関する。2009529005.tif 000357
2009529005.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物であり、
2009529005.tif 000349
ここでＲ３は以下の任意の式を有し、
2009529005.tif 000350
ここでＲ１は以下から選択され、
2009529005.tif 000351
ここでＲ２はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリールオキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C8アルキル、ニトロ、(CH2)wNR18R19であり、ここでｗは０，１，２又は３で、Ｒ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C8アルキルであるか、又は任意に酸素原子、硫黄原子又は窒素原子から選択の一又は二個のヘテロ原子を含有するか、又は任意にC1-C8アルキル、ヒドロキシ又はオキソで置換された５員環又は６員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成できる、
Ｒ４はピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びピリドチアゾリルのような酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一つ乃至三つのヘテロ原子を有する５員環又は６員環の単環又は二環系であり、それぞれは一つ以上の以下のもので適切に任意に置換さても良く、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、トリフルオロメチル及び−COR32、
Ｒ５とＲ６は独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、−COOR13、−CO-NR18R19シアノ及び−NR18R19であるか、又はＲ５とＲ６は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を有する５員環又は６員環シクロアルキル、アリール環又はヘテロアリール環構造を一緒に形成し、更にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良く、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキルから選ぶか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和構造を一緒に形成しても良く、
Ｒ７とＲ８はそれぞれ独立にC1-C8アルキル、ヒドロキシC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヒドロキシ置換C3-C8シクロアルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、ヒドロキシ置換C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、又はＲ７とＲ８は任意に一つ以上の水酸基で置換されても良いシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニル環を一緒に形成し、
Ｒ９は独立にC1-C8アルキル、ヒドロキシC1-C8アルキル、ヒドロキシ置換C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、ヒドロキシ置換C1-C8アルコキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、ヒドロキシ置換C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシ、C1-C8アルコキシカルボニル及びヘテロアリールC1-C8アルキルであり、
Ｒ９aは独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシ、C1-C8アルコキシ及び−COOR13であり、
Ｒ１０は水素原子、C1-C8アルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキル又はアリールC1-C8アルキルであり、
Ｒ１１は独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル及び（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキルであり、
Ｒ１２は水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、−COOR17、C1-C8アルキルC1-C8チオアルキル、C1-C8アルコキシ又はC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、ニトロ、NHR24であり、
Ｒ１３は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール及びヘテロアリールであり、
Ｒ１４は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、NHCOR13及びNR18R19であり、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキルであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和構造を一緒に形成しても良く、
Ｅは一重結合、−(CH2)−又は−Ｓ−であり、
Ｒ１７は水素原子、任意にアリールで置換したC1-C4アルキルであり、
Ｒ２１は
（e）C1-C8アルキル、ハロC1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキル、又はヘテロアリールC1-C8アルキルであり、
（ｆ）−(CH2)NR18R19で、Ｒ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、
（ｇ）アリール又は
（ｈ）ヘテロアリールであり、
Ｒ２２は
（a）−RCO2R13、−CO2- C1-C8アルキル、−CO-NR18R19であるか、又は
（ｂ）−(CH2)NR18R19で、Ｒ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、
Ｒ２３は
（a）水素原子、C1-C8アルキル、アリール、C1-C8アルコキシ、ハロゲン原子、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C8アルキル、C3-C6クロアルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキル、−CH2COOR13、−CH2CONHR13又はトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は、任意に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NHSO2-R13、−SO2NHR13、COOR13、−CONHR13で置換されるか、又は
（ｂ）−(CH2)NR18R19であり、Ｒ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成し、任意に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NHSO2-R14、−SO2NHR24、−COOH、−COOR17、−CONHR14で置換されても良いアリールとヘテロアリールであり、
Ｒ２４は
C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキル及びトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は任意にハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NHSO2-R13、−SO2NHR13、−COOR13、−CONHR13、−(CH2)NR18R19で一置換又は二置換されても良く、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に有する５員環又は６員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、
Ｒ２５は独立にC1-C6アルキル、（C3-C6クロアルキル）C1-C8アルキルであり、
Ｒ２７は水素原子、アリール、ヘテロアリール、C1-C8アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、又はNR18R19であり、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキルから選ぶか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から任意に選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和環構造を一緒に形成しても良く、ここでアリール及びヘテロアリール残基は任意にハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、トリフルオロメチルで一置換又は二置換されても良く、
Ｒ２８とＲ２８aはそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、ヒドロキシC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C8アルキル、C1-C8アルキルC1-C8チオアルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、又はＲ２８とＲ２８aが炭素原子と一緒に結合形成のC3-C8シクロアルキル環であり、
Ｒ２９は
（ｄ）−(CH2)w-COOR17、
（e）−(CH2)w-(C=O)NR18R19で、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールから選ぶか、又Ｒ１８とＲ１９は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を含有する５員環又は６員環飽和環構造を一緒に形成しても良く、ここでアリール又はヘテロアリール残基はハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ及びトリフルオロメチルで一置換又は二置換されても良く、又は
（ｆ）−(CH2)w-CH2-OHで、ここでｗは０、１又は２であり、
Ｒ３０とＲ３０aはそれぞれ独立に水素原子、C1-C8アルコキシ、又は一緒にカルボニルを形成し、
Ｒ３１はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C8アルキル、C2-C8アルキニル及びC1-C8ハロアルキルであり、
Ｒ３２はC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールであり、
Ｒ３３はC1-C8アルコキシカルボニルであり、
それらの医薬的に容認の塩、水和物、溶媒和物、アトロプ異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、多形及びプロドラッグ形態を含む化合物。
【請求項２】
以下の式の化合物であり、
2009529005.tif 000352
ここでＲ３は以下の任意の式を有し、
2009529005.tif 000353
ここでＲ１は以下から選択され、
2009529005.tif 000354
ここでＲ２はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリールオキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C8アルキル、ニトロ、(CH2)wNR18R19であり、ここでｗは０，１，２又は３であり、Ｒ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C8アルキルであるか、又は任意に酸素原子、硫黄原子又は窒素原子から選択の一乃至は二個のヘテロ原子を含有するか、又は任意にC1-C8アルキル、ヒドロキシ又はオキソで置換された５員環又は６員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、
Ｒ４はピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びピリドチアゾリルのような酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至三個のヘテロ原子を有する５員環又は６員環の単環又は二環系で、それぞれは一つ以上の以下のもので適切に任意に置換しても良く、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、トリフルオロメチル、及び−COR32、
Ｒ５とＲ６は独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、−COOR13、−CO-NR18R19、シアノ及び−NR18R19であるか、又はＲ５とＲ６は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を有する５員環又は６員環シクロアルキル、アリール環又はヘテロアリール環構造を一緒に形成し、更にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良く、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキルから選ぶか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和構造を一緒に形成しても良く、
Ｒ７とＲ８はそれぞれ独立にC1-C8アルキル、ヒドロキシC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヒドロキシ置換C3-C8シクロアルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、ヒドロキシ置換C1-C8アルコキシC1-C8アルキルであるか、又はＲ７とＲ８は任意に一つ以上の水酸基で置換されても良いシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニル環を一緒に形成し、
Ｒ９は独立にC1-C8アルキル、ヒドロキシC1-C8アルキル、ヒドロキシ置換C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、ヒドロキシ置換C1-C8アルコキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、ヒドロキシ置換C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシ、C1-C8アルコキシカルボニル及びヘテロアリールC1-C8アルキルであり、
Ｒ９aは独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシ、C1-C8アルコキシ及び−COOR13であり、
Ｒ１０は水素原子、C1-C8アルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキル又はアリールC1-C8アルキルであり、
Ｒ１１は独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル及び（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキルであり、
Ｒ１２は水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、−COOR17、C1-C8アルキルC1-C8チオアルキル、C1-C8アルコキシ又はC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、ニトロ、NHR24であり、
Ｒ１３は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール及びヘテロアリールであり、
Ｒ１４は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、NHCOR13及びNR18R19であり、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキルから選ぶか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和構造を一緒に形成しても良く、
Ｅは一重結合、−(CH2)−又は−Ｓ−であり、
Ｒ１７は水素原子、任意にアリールで置換したC1-C4アルキルであり、
Ｒ２１は
（i）C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、アリールC1-C8アルキル、又はヘテロアリールC1-C8アルキル、
（ｊ）−(CH2)NR18R19であり、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、
（ｋ）アリール又は
（ｌ）ヘテロアリールであり、
Ｒ２２は
（a）−RCO2R13、−CO2-C1-C8アルキル、−CO-NR18R19又は
（ｂ）−(CH2)NR18R19であり、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、
Ｒ２３は
（a）水素原子、C1-C8アルキル、アリール、C1-C8アルコキシ、ハロゲン原子、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキル、−CH2COOR13、−CH2CONHR13又はトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は、任意に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NHSO2-R13、−SO2NHR13、−COOR13、−CONHR13で置換されても良く、又は
（ｂ）−(CH2)NR18R19であり、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、任意に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NHSO2-R14、−SO2NHR24、COOH、−COOR17、−CONHR14で置換されても良いアリールとヘテロアリールであり、
Ｒ２４は
C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキル及びトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は、任意にハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NHSO2-R13、−SO2NHR13、COOR13、−CONHR13、−(CH2)NR18R19で一置換又は二置換されても良く、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキルであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に有する５員環又は６員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、
Ｒ２５は独立にC1-C6アルキル、（C3-C6シクロアルキル）C1-C8アルキルであり、
Ｒ２７は水素原子、アリール、ヘテロアリール、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、又はNR18R19であり、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキルであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から任意に選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和環構造を一緒に形成しても良く、ここでアリール及びヘテロアリール残基は任意にハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、トリフルオロメチルで一置換又は二置換されても良く、
Ｒ２８とＲ２８aはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、ヒドロキシC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C8アルキル、C1-C8アルキルC1-C8チオアルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、又はＲ２８とＲ２８aが炭素原子と一緒に結合形成のC3-C8シクロアルキル環であり、
Ｒ２９は
（ｇ）−(CH2)w-COOR17、
（ｈ）−(CH2)w-(C=O)NR18R19であり、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールから選ぶか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から任意に選んだ一乃至二個のヘテロ原子を含有する５員環又は６員環飽和環構造を一緒に形成しても良く、ここでアリール及びヘテロアリール残基はハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、トリフルオロメチルで一置換又は二置換されても良く、又は
（i）−(CH2)w-CH2-OHで、ここでｗは０、１又は２であり、
Ｒ３０とＲ３０aはそれぞれ独立に水素原子、C1-C8アルコキシ、又は一緒にカルボニルを形成し、
Ｒ３１はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C8アルキル、C2-C8アルキニル及びC1-C8ハロアルキルであり、
Ｒ３２はC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールであり、
Ｒ３３はC1-C8アルコキシカルボニルであり、
それらの医薬的に容認の塩を含む化合物。
【請求項３】
請求項１又は２の任意の一つに従う化合物で、ここで
Ｒ３は以下の式のいずれかを有し、
2009529005.tif 000355
ここでＲ１は以下から選択し、
2009529005.tif 000356
ここでＲ２はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C8アルキル、−(CH2)wNR18R19であり、ここでｗは１であり、Ｒ１８とＲ１９は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から任意に選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、任意にC1-C8アルキル又はオキソで置換されても良く、
Ｒ４はピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル及びピリドチアゾリルのような酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至三個のヘテロ原子を有する５員環又は６員環の単環又は二環系で、それぞれは一つ以上の以下のもので適切に任意に置換さても良く、水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、Ｒ５とＲ６が独立に水素原子、C1-C8アルキルであるか、又はＲ５とＲ６は更にC1-C8アルキルで置換されても良い５員環又は６員環シクロアルキル又はアリール環を一緒に形成しも良く、
Ｒ７とＲ８は一緒にシクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを形成し、
Ｒ９はC1-C8アルキルであり、
Ｒ９aは独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシ及び−COOR13であり、
Ｒ１０は水素原子、C1-C8アルキル、又は（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキルであり、
Ｒ１１は独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、及び（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキルであり、
Ｒ１２は水素原子、C1-C8アルコキシ又は−COOR17であり、
Ｒ１３は水素原子、C1-C8アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｅは一重結合であり、
Ｒ１７は水素原子であり、
Ｒ２３は水素原子、C1-C8アルキル、アリール、C1-C8アルコキシ、ハロゲン原子、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は、任意に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、トリフルオロメチルで置換されても良く、
Ｒ２４はC1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキル、及びトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は、任意にハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、又はトリフルオロメチルで一置換又は二置換され、
Ｒ２５はC1-C6アルキルであり、且つ
Ｒ２７は水素原子、アリール、ヘテロアリール、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｓ−アリール、又はNR18R19であり、ここでＲ１８とＲ１９はC1-C8アルキルで更に置換されても良い酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和環構造を一緒に形成しても良く、
Ｒ２８とＲ２８aはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、又はC1-C8アルキルであり、
Ｒ２９はカルボン酸基であり、
Ｒ３０とＲ３０aは一緒にカルボニルを形成し、
Ｒ３１はハロゲン原子であり、且つ
Ｒ３３はC1-C8アルコキシカルボニルである化合物。
【請求項４】
３−［４−（２−ブチル−４−オキソ−１、３−ジアザスピロ［４．４］−１−ノネン−３−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物１）、
３−［４−（６−エチル−４−メチル−３−フェニルピラゾロ［４．３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物２）、
３−［（４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−４−フェニルスルファニル−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物３）、
３−［４−（３−ベンゾイル−６−エチル−２−メチルピリジン−４−イルオキシメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物４）、
３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物５）、
３−［２−エトキシメチル−４―（６−エチル−３，４−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物６）、
３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物７）、
３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−４−フェノキシ−２Ｈ−［１、６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物８）、
３−［２−エトキシメチル−４−（６−エチル−４−メチル−３−フェニルピラゾロ［４．３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（化合物９）、
３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルオキシメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物１０）、
３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物１１）、
３−［４−（３−アセチル−２，６−ジメチルピリジン−４−イルオキシメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物１２）、
３−［４−（４，６−ジメチル−パラ−トリルピラゾロ［４．３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物１３）、
３−［４−（４，６−ジメチル−３−チオフェン−２−イルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物１４）、
３−｛４−［３−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イルメチル）−４，６−ジメチル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−２−エトキシメチルフェニル｝−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物１５）、
３−［２−メトキシメチル−４−（４，５，７−トリメチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメトキシイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物１６）、
３−［４−（６−エチル−３，４−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物１７）、
３−（４、６−ジメチル−３−フェニルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物１８）、
３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（化合物１９）、
４−｛４−［２−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルスルファモイル−５−メチルチオフェン−３−イル］−３−メトキシメチルベンジルオキシ）−２−エチルキノリン−６−カルボン酸（化合物２０）、
３−［４−（４、６−ジメチル−３−チオフェン−２−イルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物２１）、
３−［２−エトキシメチル−４−（６−エチル−４−メチル−３−チオフェン−２−イルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物２２）、
３−［２−エトキシメチル−４−（６−エチル−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物２３）、
３−｛４−［６−エチル−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物２４）、
２−｛４−［６−エチル−４−メチル−３−フェニルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］フェニル｝−５−メチルチオフェン−３−スルホン酸（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物２５）、
２−｛４−［２−（３．４−ジメチルイソオキサゾール−５−イルスルファモイル）−５−メチルチオフェン−３−イル］ベンジル｝−２−エトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（化合物２６）、
３−［２−エトキシメチル−４−（６−エチル−４−メチル−３−チオフェン−２−イルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］フェニル｝−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）アミド（化合物２７）、
３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−プロピルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物２８）、
３−［４−（５，７−ジメチル−２−オキソ−３−フェニル−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）アミド（化合物２９）、
３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）アミド（化合物３０）、
５−メチル−３−［２−メチル−４−（３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−４−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物３１）、
５−メチル−３−［２−メチル−４−（５−オキソ−３−プロピル−１−ピリジン−２−イル−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）イミド（化合物３２）、
３−［４−（５−オキソ−３−プロピル−１−ピリジン−２−イル−１，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−４−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）アミド（化合物３３）、
３−［４−（６−エチル−４−メチル−３−フェニルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸イソブトキシカルバモイル−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）アミド（化合物３４）
３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−フルオロフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物３５）
３−［４−（５，７−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−イソブトキシフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物３６）
３−｛４−［３−（４−クロロフェニル）−４，６−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物３７）
３−｛４−［３、４−ジエチル−６−メチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物３８）
３−［４−（４−エトキシ−５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル］−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物３９）
３−［４−（５，７−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルフラン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物４０）
５−メチル−［４−（７−オキソ−２−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾイミダゾール−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４−エチル−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物４１）
３−｛４−［（２−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルスルファモイル）−５−メチルチオフェン−３−イル）ベンジル］−４−オキソ−２−プロピル−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−カルボン酸（化合物４２）
５−メチル−［３−（４−（３，４，５，７−テトラメチル−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物４３）
２−［４−［４，５−ジエチル−３，７−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］ピリジン−３−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物４４）
２−ブチル−５−クロロ−３−｛４−［５−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルスルファモイル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（化合物４５）
３−［４−（２−メチル−５，６，７、８−テトラヒドロキノリン−４−イルオキシメチル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物４６）
３−［４−（６−エチル−４−メチル−３−フェニルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物４７）
３−［４−（５，７−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物４８）
３−［２−クロロ−４−（５，７−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］ベンゾフラン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物４９）
３−［２−クロロ−４−（３，５−ジプロピル−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物５０）
３−［２−クロロ−４−（５，７−ジエチル−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（５−メチル−４−プロピルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物５１）
４−［４−（２−エチル−５，７−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）フェニル］−３−メチルイソオキサゾール−５−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物５２）
３−［２−クロロ−４−（３−イソブチル−６−メトキシ−２−メチルキノリン−４−イルオキシメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物５３）
３−［２−クロロ−４−（４−オキソ−２−プロピル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デセ−１−エン−３−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４−ブチル−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物５４）
３−［２−クロロ−４−（５−フェニル−２−プロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物５５）
４−メチル−２−［４−（７−オキソ−２−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾイミダゾール−１−イルメチル）フェニル］ピリジン−３−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物５６）
３−［４−（５，７−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（５−メトキシチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミド（化合物５７）
２−［４−（５，７−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］ピリジン−３−スルホン酸（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）アミド（化合物５８）
３−［４−（４，６−ジメチル−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）アミド（化合物５９）
３−［４−（４，６−ジメチル−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（イソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物６０）
３−［４−（６−メトキシ−２，３−ジメチルキノリン−４−イルオキシメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（５−エチル−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル）アミド（化合物６１）
３−［４−（３−（３−クロロフェニル）−５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミド（化合物６２）
３−［４−（４，６−ジメチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物６３）
３−［４−（４，６−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−（２−ヒドロキシエチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物６４）
３−［４−（３−クロロ−４，６−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メトキシフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物６５）
３−［４−（３−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−４，６−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物６６）
３−［４−（４，６−ジメチル−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−（２−オキソピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物６７）
３−［４−（４，６−ジメチル−３−フェニルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物６８）
３−［４−（３−（３−イソブトキシフェニル）−４，６−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メトキシフェニル］−４，５−ジメチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物６９）
３−［４−（３−（３−クロロフェニル−４，６−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−エトキシフェニル］−５−エチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物７０）
３−［４−（４−（４−メトキシフェニル）−５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）−２−プロポキシフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物７１）
３−［４−（５，７−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−イル）−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メトキシフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物７２）
３−［４−（３−メトキシ−４，６−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−（２−メトキシエトキシフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物７３）
４−［４−（２−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルスルファモイル）−５−メチルチオフェン−３−イル］ベンジルオキシ）−６−メチル−２−プロピルニコチン酸エチルエステル（化合物７４）
４−［４−（２−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルスルファモイル）−５−メチルチオフェン−３−イル］ベンジルオキシ）−６−メチル−２−プロピルニコチン酸（化合物７５）
３−［４−（２−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルスルファモイル）−５−メチルチオフェン−３−イル］ベンジル）−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（化合物７６）
３−［２−エトキシメチル−４−（６−オキソ−４−フェニル−２−プロピル−６Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物７７）
３−［４−（２，４−ジメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物７８）
３−［２−エトキシメチル−４−（４−エチル−６−オキソ−２−プロピル−６Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物７９）
３−［４−（３−シアノ−５，７−ジメチル−１，６−ナフチリジン−２−イルアミノ）メチルフェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミド（化合物８０）
３−［４−（４，６−ジメチル−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物８１）
３−［２−クロロ−４−（５，７−ジエチル−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−２−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４−イソブチル−５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミド（化合物８２）
４−［４−（２−（５−エチル−４−メチルイソオキサゾール−３−イルスルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル）ベンジルオキシ）−６−メチル−２−プロピルニコチン酸エチルエステル（化合物８３）
３−［２，６−ジクロロ−４−（４，６−ジメチル−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物８４）
３−［２−クロロ−４−（３−メチル−６−チオフェン−２−イルメチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４−エチル−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物８５）
３−［４−（６−シクロプロピルメチル−３，４−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−プロピルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（５−エチル−４−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物８６）
３−［４−（６−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−３，４−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物８７）
３−［２−（２−ヒドロキシエチル）−４−［３−メチル−６−（４−メチルベンジル）−４−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物８８）
３−［４−（４−シクロプロピルメチル−６−イソブチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メトキシフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物８９）
３−［４−（３−シクロプロピル−４，６−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−フルオロフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物９０）
３−［４−（４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−（２−メトキシエトキシフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物９１）
３−［４−（３−クロロ−６−メチル−４−プロピルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−４，５−ジメチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物９２）
３−［４−（３−（４−ブトキシフェニル）−６−メチル−４−トリフルオロメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−クロロフェニル］−５−エチルチオフェン−２−スルホン酸（５−エチル−４−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物９３）
３−［４−（７−イソブチル−２−オキソ−５−フェニル−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミド（化合物９４）
３−［４−（７−ベンジル−２−オキソ−５−プロピル−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）−２−クロロフェニル］−５−エチルチオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミド（化合物９５）
３−［２，６−ジクロロ−４−（７−シクロプロピルメチル−５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミド（化合物９６）
３−［４−（４，５−ジメチル−２−オキソ−７−チオフェン−２−イルメチル−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミド（化合物９７）
３−［２−クロロ−４−（７−エチル−２−オキソ−５−チオフェン−２−イルメチル−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミド（化合物９８）
３−［４−（５−シクロプロピルメチル−７−エチル−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミド（化合物９９）
３−［２−クロロ−４−（７−シクロプロピルメチル−２−オキソ−４−o−トリル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミド（化合物１００）
３−［２−シクロプロピルメトキシ−４−［５，７−ジメチル−２−オキソ−４−（ピリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミド（化合物１０１）
３−［２−クロロ−４−（５，７−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジン−２−イル−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミド（化合物１０２）
３−［２−クロロ−４−（５，７−ジエチル−４−メチル−２−オキソ−３−フェニル−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミド（化合物１０３）
（Ｓ）−２−［４−（２−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルスルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル）−３−エトキシメチルベンジル）ペンタノイルアミノ）−３−メチル酪酸（化合物１０４）
から選択の請求項１に従う化合物。
【請求項５】
請求項１に従う化合物の生成法で、以下の
a）
チオフェンとハロゲン化スルフリルとの反応によるハロゲン化チエニルスルフリルの生成、
ｂ）ハロゲン化チエニルスルフリルと一級アミンとの反応によるスルホンアミドの生成、
ｃ）スルホンアミド窒素の保護による窒素保護スルホンアミドの生成、
ｄ）ハロゲン化チオフェンのリチオ化によるリチオ化チオフェンの生成、
e）リチオ化チオフェンと芳香族カルボン酸のハロゲン置換アルキルエステル、又は芳香族アルデヒドとのカップリングによる芳香族チエニルエステル又はアルデヒドの生成、
ｆ）芳香族チエニルエステル又はアルデヒドの還元による芳香族チエニルアルコールの生成、
ｇ）芳香族チエニルアルコール水酸基の脱離基を有する芳香族チエニル誘導体への変換、
ｈ）脱離基を有する芳香族チエニル誘導体と求核試薬との反応、及び
i）窒素保護スルホンアミドの脱保護
の少なくとも一つのステップを含む生成法。
【請求項６】
ベータ遮断薬、カルシウム拮抗薬、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、レニン阻害剤、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、バソペプチダーゼ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、降圧薬及び抗糖尿病薬の少なくとも１つと、請求項１に従う化合物を含む組み合わせ。
【請求項７】
ベータ遮断薬、カルシウム拮抗薬、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、レニン阻害剤、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、バソペプチダーゼ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、降圧薬及、抗糖尿病薬、血栓溶解薬、及び高脂血症治療薬の少なくとも１つと、請求項１に従う化合物を含む組み合わせ。
【請求項８】
医薬アジュバント、希釈剤又は担体と混合した請求項１に従う化合物を含む医薬組成。
【請求項９】
医薬アジュバント、希釈剤又は担体と混合した請求項７に従う組み合わせを含む医薬組成。
【請求項１０】
異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定はしないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療用の薬剤調合に請求項１に従う化合物の使用。
【請求項１１】
異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定はしないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療用の薬剤調合に請求項７に従う組み合わせの使用。
【請求項１２】
異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定しないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療用の薬剤調合に、ＡＴ１受容体とＥＴＡ受容体に対してＥＴＡよりＡＴ１に高い親和性を有する二重作用受容体拮抗薬の使用。
【請求項１３】
請求項１に従う化合物をそれが必要な哺乳類に投与することにより、異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定しないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療する方法。
【請求項１４】
請求項７に従う組み合わせをそれが必要な哺乳類に投与することにより、異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定しないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療する方法。
【請求項１５】
ＡＴ１受容体とＥＴＡ受容体に対してＥＴＡよりＡＴ１に高い親和性を有する二重作用受容体拮抗薬をそれが必要な哺乳類に投与することにより、異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定しないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療する方法。
【請求項１６】
実施例に関してここに記載の化合物、その生成プロセス、それらを含む医薬組成、それらを含む治療法又は使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規化合物とその生成法に関する。これらの化合物はアンジオテンシン１（ＡＴ１）受容体とエンドセリンＡ（ＥＴＡ）受容体に対する新規な二重作用受容体拮抗薬（ＤＡＲＡ）である。この発明は又これら新規化合物と以前に周知の薬剤との組み合わせに関する。この発明は又異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、糖尿病性腎症の治療又は予防、及びエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療用の薬剤調合のための上述化合物との組み合わせ使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
高血圧は明らかに個人と社会の両者に、健康と経済に重要な影響を有する広範な健康状態である。市場には多種類の降圧薬があるにもかかわらず、治療高血圧患者の４０％以上がその血圧を適切に制御できない。高血圧を含む循環器疾患が多因子性であるとすると、二つ以上の生理機構を同時に標的することは、より良い結果を得るための説得力のある戦略と思われる。
【０００３】
高血圧と心不全治療の確立標的としてアンジオテンシンＩＩ（Ａｎｇ−ＩＩ）とその受容体ＡＴ１と共に、他の血管作用性ペプチドの生物学的作用に関する興味が増した。心血管系ホメオスタシスは、レニン−アンジオテンシン系とエンドセリン系間のクロストークが関与し、それぞれの系は他の応答を誇張する。従ってＡｎｇ−ＩＩは、プレプロエンドセリン伝令ＲＮＡの合成とエンドセリン−１（ＥＴ−１）の放出を刺激する。ＥＴ−１は終末器官損傷に固有なＡｇ−ＩＩ誘発の過剰細胞増殖の一部を仲介する。ＥＴＡ受容体拮抗薬による前処置により、Ａｎｇ−ＩＩ注入で起こる血圧増加を鈍らせる。
【０００４】
それ故二つの主血管作用系であるレニン−アンジオテンシン系とエンドセリン系間の相互作用は併合標的を特に魅力的にする。混合エンドセリン−アンジオテンシン拮抗薬は、ＡＴ１遮断の降圧効果を増強するだけでなく、又幾つかの高血圧ラットモデルで示されたように終末器官損傷の重症度を弱める。従って無効量のＡＴ１受容体拮抗薬ロサルタン（Lorsartan）は、ＥＴＡ拮抗薬と組み合わすと血圧の正常化をもたらし、その組み合わせは又ロサルタン（Lorsartan）単独での治療に比べ心肥大を低下し、生存が増加した（ボーレンダー、ジェイ等（Bohlender, J. et al.）、ハイパーテンション（Hypertension）、２０００年、３５巻、９９２−７頁）。
【０００５】
固定の組み合わせよりむしろ二重作用性受容体拮抗薬を追跡するのは幾つかの理由がある。第一に規制の観点からは、固定の組み合わせでは、各化合物を単剤療法で立証する必要がある。その後固定の組み合わせは、要因研究と補足研究で臨床的に立証する必要がある。又組み合わした二つの医薬品について毒物学的研究を行う必要がある。それに引き替え二重作用性受容体拮抗薬は、新規化合物に関して普通のやり方で立証される。
第二に固定の組み合わせにＥＴＡ拮抗薬を含有するのは、大部分のＥＴＡ拮抗薬が毒物学的な影響があるため選択肢にはならない。ＥＴＡ遮断に固有な有害作用を避けるために、新規の二重作用性受容体拮抗薬がＥＴＡよりＡＴ１に親和力が高いように設計する。しかしＥＴＡに対する親和性は皆無ではない。従って新規の二重作用性受容体拮抗薬はＡＴ１受容体とＥＴＡ受容体の両者に親和性を有する。更にエンドセリンＢ（ＥＴＢ）受容体（血管拡張、ナトリウム利尿及びＥＴ−１クリアランス）と、アンジオテンシン２（ＡＴ２）受容体（血管拡張と抗増殖効果）により伝達されるポジティブ作用が遮断されるのを避けるために、この新規化合物は好ましくはＡＴ１受容体とＥＴＡ受容体だけを選択的に標的とする必要がある。
【０００６】
エンドセリン拮抗薬とアンジオテンシンＩＩ拮抗薬を二重のＡＴ１拮抗薬とＥＴＡ拮抗薬としてではなしに高血圧治療に用いるのは以前から周知である。例えばテキサスバイオテクノロジー社（Texas Biotechnology Corp.）のＷＯ９８／４９１６２には、エンドセリン拮抗薬として芳香族複素環スルホンアミド類が開示されている。同様にメルク社（Merk and Co., Inc.）のＥＰ５１３９７９Ａ１には、置換チオフェン又はフランを取り入れたアンジオテンシンＩＩ拮抗薬が開示されている。
【０００７】
ブリストルマイヤースクイブ社（Bristol-Myers Squibbs）は、幾つかの二重受容体シリーズを記載している（ジェー等（Jae et al.）、エンドセリン拮抗薬としてピロリジン−３−カルボン酸類、５報（Pyrrolidine-3-carboxylic acids as Endothelin antagonist. 5.）、高選択且つ強力で、経口的に有効なＥＴＡ拮抗薬（Highly selective, potent and orally active ETA antagonist）、ジャーナルオブメディシナルケミストリー（J. Med. Chem.）、２００１年、４４巻、３９７８−３９８４頁；テリュー等（Tellew et al.）、二重のエンドセリン／アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬としての４‘−［（イミダゾール−１−イル）メチル］ビフェニル−２−スルホンアミド類の発見（Discovery of 4’-[(Imidazol-1-yl)methyl]biphenyl-2-sulphonamides as dual endothelin/angiotensin II receptor antagonists）、バイオロジカルアンドメディシナルケミストリーレターズ（Bio. & Med. Chem. Lett.）、２００３年、１３巻、１０９３−１０９６頁；米国特許２００２１４３０２４；ＷＯ００／００１３８９及びＷＯ０１／０４４２３９）。
【０００８】
しかし本発明に従う化合物はいまだ開示されていない。更に本発明化合物の選択性は、ＥＴＡに対するＡＴ１への予期しない選択性、即ちＡＴ１とＥＴＡに対する親和性の比を有することが示された。
【発明の開示】
【０００９】
本発明の一つの目的は以下の式の化合物であり、
2009529005.tif 000003
ここでＲ３は以下の任意の式を有し、
2009529005.tif 000004
ここでＲ１は以下から選択され、
2009529005.tif 000005
ここでＲ２はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリールオキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C8アルキル、ニトロ、(CH2)wNR18R19であり、ここでｗは０，１，２又は３であり、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C8アルキルであるか、又は任意に酸素原子、硫黄原子又は窒素原子から選択の一乃至二個のヘテロ原子を含有するか、又は任意にC1-C8アルキル、ヒドロキシ又はオキソで置換した５員環又は６員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成できる。
【００１０】
Ｒ４はピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びピリドチアゾリルのような酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至三個のヘテロ原子を有する５員環又は６員環の単環又は二環系であり、それぞれは一つ以上の以下のもので適切に任意に置換さても良い。水素原子、ハロゲン原子、シアノ、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、トリフルオロメチル、及び−COR32。
【００１１】
Ｒ５とＲ６は独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、−COOR13、−CO-NR18R19、シアノ及び−NR18R19であるか、又はＲ５とＲ６は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を有する５員環又は６員環シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環構造を一緒に形成し、更にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良い。ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキルから選ぶか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和環構造を一緒に形成しても良い。
【００１２】
Ｒ７とＲ８はそれぞれ独立にC1-C8アルキル、ヒドロキシC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヒドロキシ置換C3-C8シクロアルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、ヒドロキシ置換C1-C8アルコキシC1-C8アルキルであるか、又はＲ７とＲ８は任意に一つ以上の水酸基で置換されても良いシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニル環を一緒に形成する。
【００１３】
Ｒ９は独立にC1-C8アルキル、ヒドロキシC1-C8アルキル、ヒドロキシ置換C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、ヒドロキシ置換C1-C8アルコキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、ヒドロキシ置換C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシ、C1-C8アルコキシカルボニル及びヘテロアリールC1-C8アルキルである。
【００１４】
Ｒ９は独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシ、C1-C8アルコキシ及び−COOR13であり、
Ｒ１０は水素原子、C1-C8アルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキル又はアリールC1-C8アルキルであり、
Ｒ１１は独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル及び（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキルであり、
Ｒ１２は水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、−COOR17、C1-C8アルキルC1-C8チオアルキル、C1-C8アルコキシ又はC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、ニトロ、NHR24であり、
Ｒ１３は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール及びヘテロアリールであり、
Ｒ１４は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、NHCOR13及びNR18R19であり、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキルから選ぶか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和環構造を一緒に形成しても良い。
【００１５】
Ｅは一重結合、−(CH2)−又は−Ｓ−であり、
Ｒ１７は水素原子、任意にアリールで置換したC1-C4アルキルである。
【００１６】
Ｒ２１は
（a）C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、アリールC1-C8アルキル、又はヘテロアリールC1-C8アルキル、又は
（ｂ）−(CH2)NR18R19であり、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、又は
（ｄ）アリール又は
（e）ヘテロアリールである。
【００１７】
Ｒ２２は
（a）−RCO2R13、−CO2- C1-C8アルキル、−CO-NR18R19又は
（ｂ）−(CH2)NR18R19であり、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良い。
【００１８】
Ｒ２３は
（a）水素原子、C1-C8アルキル、アリール、C1-C8アルコキシ、ハロゲン原子、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキル、−CH2COOR13、−CH2CONHR13又はトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は、任意に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NHSO2-R13、−SO2NHR13、−COOR13、−CONHR13で置換されても良く、又は
（ｂ）−(CH2)NR18R19であり、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、任意に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NHSO2-R14、−SO2NHR24、COOH、−COOR17、−CONHR14で置換されても良いアリールとヘテロアリールである。
【００１９】
Ｒ２４は
C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキル及びトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は、任意にハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NHSO2-R13、−SO2NHR13、−COOR13、−CONHR13、−(CH2)NR18R19で一置換又は二置換されても良く、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキルであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良い。
【００２０】
Ｒ２５は独立にC1-C6アルキル、（C3-C6シクロアルキル）C1-C8アルキルであり、
Ｒ２７は水素原子、アリール、ヘテロアリール、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、又はNR18R19であり、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキルから選ぶか、又は更にC1-C8アルキルで置換されても良い酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から任意に選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和環構造を一緒に形成しても良く、ここでアリール及びヘテロアリール残基は、任意にハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、トリフルオロメチルで一置換又は二置換されても良い。
【００２１】
Ｒ２８とＲ２８aはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、ヒドロキシC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C8アルキル、C1-C8アルキルC1-C8チオアルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルキルであるか、又はＲ２８とＲ２８aが炭素原子と一緒に結合形成したC3-C8シクロアルキル環である。
【００２２】
Ｒ２９は
（a）−(CH2)w-COOR17、又は
（ｂ）−(CH2)w-(C=O)NR18R19であり、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールから選ぶか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から任意に選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和環構造を一緒に形成しても良く、ここでアリール及びヘテロアリール残基は、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、及びトリフルオロメチルで一置換又は二置換されても良く、又は
（ｃ）−(CH2)w-CH2-OHであり、ここでｗは０、１又は２である。
【００２３】
Ｒ３０とＲ３０aはそれぞれ独立に水素原子、C1-C8アルコキシ、又は一緒にカルボニルを形成する。
【００２４】
Ｒ３１はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C8アルキル、C2-C8アルキニル及びC1-C8ハロアルキルであり、
Ｒ３２はC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールであり、
Ｒ３３はC1-C8アルコキシカルボニルであり、
それらの医薬的に容認の塩、水和物、溶媒和物、アトロプ異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、多形及びそれらのプロドラッグ形態を含む。
【００２５】
他の実施形態では、本発明はしかしその医薬的に容認の塩のみを含む上記化合物に関連する。
他の実施形態では本発明はＲ３が以下の式のいずれかを有する上記の化合物に関し、
2009529005.tif 000006
ここでＲ１は以下から選択し、
2009529005.tif 000007
ここでＲ２はそれぞれ独立に水素原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C8アルキル、−(CH2)wNR18R19であり、ここでｗは１であり、Ｒ１８とＲ１９は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から任意に選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成し、任意にC1-C8アルキル又はオキソで置換されても良い。
【００２６】
Ｒ４はピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル及びピリドチアゾリルのような酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至三個のヘテロ原子を有する５員環又は６員環の単環又は二環系で、それぞれは一つ以上の以下のもので適切に任意に置換されても良い。水素原子、ハロゲン原子、シアノ、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、Ｒ５とＲ６が独立に水素原子、C1-C8アルキルであるか、又はＲ５とＲ６は更にC1-C8アルキルで置換されても良い５員環又は６員環シクロアルキル又は芳香環を一緒に形成しも良く、
Ｒ７とＲ８は一緒にシクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを形成しても良く、
Ｒ９はC1-C8アルキルであり、
Ｒ９aは独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシ及び−COOR13であり、
Ｒ１０は水素原子、C1-C8アルキル、又は（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキルであり、
Ｒ１１は独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、及び（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキルであり、
Ｒ１２は水素原子、C1-C8アルコキシ又は−COOR17であり、
Ｒ１３は水素原子、C1-C8アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｅは一重結合であり、
Ｒ１７は水素原子であり、
Ｒ２３は水素原子、C1-C8アルキル、アリール、C1-C8アルコキシ、ハロゲン原子、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は、任意に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルで置換されても良く、
Ｒ２４はC1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキル、及びトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は、任意にハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、又はトリフルオロメチルで一置換又は二置換され、
Ｒ２５はC1-C6アルキルであり、且つ
Ｒ２７は水素原子、アリール、ヘテロアリール、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｓ−アリール、又はNR18R19であり、ここでＲ１８とＲ１９はC1-C8アルキルで更に置換されても良い酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和環構造を一緒に形成し、
Ｒ２８とＲ２８aはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、又はC1-C8アルキルであり、
Ｒ２９はカルボン酸基であり、
Ｒ３０とＲ３０aは一緒にカルボニルを形成し、
Ｒ３１はハロゲン原子であり、且つ
Ｒ３３はC1-C8アルコキシカルボニルである。
これら化合物の具体例は実施例１―１０４に示す。
【００２７】
本発明の他の目的は、以下の段階の少なくとも１つを含む上記化合物の生成法である。
【００２８】
a）チオフェンとハロゲン化スルフリルとの反応によるハロゲン化チエニルスルフリルの生成、
ｂ）ハロゲン化チエニルスルフリルと一級アミンとの反応によるスルホンアミドの生成、
ｃ）スルホンアミド窒素の保護による窒素保護スルホンアミドの生成、
ｄ）ハロゲン化チオフェンのリチオ化によるリチオ化チオフェンの生成、
e）リチオ化チオフェンと芳香族カルボン酸のハロゲン置換アルキルエステル、又は芳香族アルデヒドとのカップリングによる芳香族チエニルエステル又はアルデヒドの生成、
ｆ）芳香族チエニルエステル又はアルデヒドの還元による芳香族チエニルアルコールの生成、
ｇ）芳香族チエニルアルコール水酸基の脱離基を有する芳香族チエニル誘導体への変換、
ｈ）脱離基を有する芳香族チエニル誘導体と求核試薬との反応、及び
i）窒素保護スルホンアミドの脱保護。
【００２９】
本発明の他の目的は、ベータ遮断薬、カルシウム拮抗薬、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、レニン阻害剤、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、バソペプチダーゼ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、降圧薬及び抗糖尿病薬の少なくとも１つと、上記化合物を含む組み合わせである。
【００３０】
本発明の別の目的は、ベータ遮断薬、カルシウム拮抗薬、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、レニン阻害剤、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、バソペプチダーゼ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、降圧薬及、抗糖尿病薬、血栓溶解薬、及び高脂血症治療薬の少なくとも１つと、上記化合物を含む組み合わせである。
【００３１】
他の目的は、医薬用アジュバント、希釈剤又は担体との混合物に上記化合物を含む医薬組成である。
【００３２】
他の実施形態では、本発明は医薬用アジュバント、希釈剤又は担体との混合物に上記組み合わせを含む医薬組成に関する。
【００３３】
本発明の別の目的は、異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定しないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療用の薬剤調合に上記化合物を使用することである。
【００３４】
本発明の別の目的は、異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定しないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療用の薬剤調合に上記組み合わせを使用することである。
【００３５】
本発明の別の目的は、異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定しないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療用の薬剤調合に、ＡＴ１受容体とＥＴＡ受容体に対してＥＴＡよりＡＴ１に高い親和性を有する二重作用受容体拮抗薬を使用することである。
【００３６】
本発明の別の目的は、上記化合物をそれが必要な哺乳類に投与することにより、異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定しないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療する方法である。
【００３７】
本発明の別の目的は、上記の組み合わせをそれが必要な哺乳類に投与することにより、異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定しないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療する方法である。
【００３８】
本発明の別の目的は、ＡＴ１受容体とＥＴＡ受容体に対してＥＴＡよりＡＴ１に高い親和性を有する二重作用受容体拮抗薬をそれが必要な哺乳類に投与することにより、異種高血圧の治療、異種臓器の損傷緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定しないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療する方法である。
【００３９】
定義
ここで用いた“C1-C8アルキル”という用語は、炭素１乃至８個を有する直鎖又は分岐アルキル基を意味する。該C1-C8アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル及び直鎖と分岐鎖ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルが挙げられる。“C1-C8アルキル”範囲の部分に関しては、C1-C7アルキル、C1-C6アルキル、C2-C8アルキル、C2-C7アルキル、C2-C6アルキル、C3-C5アルキル、C4-C6アルキル、C5-C7アルキル等のようなその部分的範囲が考えられる。
【００４０】
ここで用いた“C1-C8アルコキシ”という用語は、炭素１乃至８個を有する直鎖又は分岐アルコキシ基を意味する。該C1-C8アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ及び直鎖と分岐鎖ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ及びオクトキシが挙げられる。“C1-C8アルコキシ”範囲の部分に関しては、C1-C7アルコキシ、C1-C6アルコキシ、C2-C8アルコキシ、C2-C7アルコキシ、C2-C6アルコキシ、C3-C5アルコキシ、C4-C6アルコキシ、C4-C7アルコキシ等のようなその部分的範囲が考えられる。
【００４１】
ここで用いた“C2-C8アルケニル”という用語は、炭素２乃至８個を有する直鎖又は分岐アルケニル基を意味する。該C2-C8アルケニルの例としては、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、sec−ブテニル、及び直鎖と分岐鎖ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル及びオクテニルが挙げられる。“C2-C8アルケニル”範囲の部分に関しては、C2-C7アルケニル、C2-C6アルケニル、C3-C8アルケニル、C3-C7アルケニル、C3-C6アルケニル、C3-C5アルケニル、C4-C6アルケニル、C5-C7アルケニル等のようなその部分的範囲が考えられる。
【００４２】
ここで用いた“C2-C8アルキニル”という用語は、炭素２乃至８個を有する直鎖又は分岐アルキニル基を意味する。該C2-C8アルキニルの例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、及び直鎖と分岐鎖ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル及びオクチニルが挙げられる。“C2-C8アルキニル”範囲の部分に関しては、C2-C7アルキニル、C2-C6アルキニル、C2-C8アルキニル、C3-C7アルキニル、C3-C6アルキニル、C3-C5アルキニル、C4-C6アルキニル、C5-C7アルキニル等のようなその部分的範囲が考えられる。
【００４３】
ここで用いた“C3-C8シクロアルキル”という用語は、炭素３乃至８個を有する環状アルキル基を意味する。該C3-C8シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。“C3-C8シクロアルキル”範囲の部分に関しては、C3-C7シクロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C5シクロアルキル、C4-C6シクロアルキル、C5-C7シクロアルキル等のようなその部分的範囲が考えられる。
【００４４】
ここで用いた“C3-C8シクロアルコキシ”という用語は、エキソ酸素原子と結合した炭素３乃至８個を有する環状アルキル基を意味する。該C3-C8シクロアルコキシの例としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ、シクロヘプトキシ及びシクロオクトキシが挙げられる。“C3-C8シクロアルコキシ”範囲の部分に関しては、C3-C7シクロアルコキシ、C3-C6シクロアルコキシ、C3-C5シクロアルコキシ、C4-C6シクロアルコキシ、C5-C7シクロアルコキシ等のようなその部分的範囲が考えられる。
【００４５】
ここで用いた“C3-C8シクロアルケニル”という用語は、炭素３乃至８個を有する環状アルケニル基を意味する。該C3-C8シクロアルケニルの例としては、１−シクロプロペニル、２−シクロプロペニル、１−シクロブテニル、１−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、１―シクロヘプテニル及び１−シクロオクテニルが挙げられる。“C3-C8シクロアルケニル”範囲の部分に関しては、C3-C7シクロアルケニル、C3-C6シクロアルケニル、C3-C5シクロアルケニル、C4-C6シクロアルケニル、C5-C7シクロアルケニル等のようなその部分的範囲が考えられる。
【００４６】
ここで用いた“アリール”という用語は、水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、及びトリフルオロメチルから選んだ基で任意に一置換又は二置換したフェニル、ナフチルのような単環芳香族系又は二環芳香族系を意味する。
【００４７】
ここで用いた“ヘテロアリール”という用語は、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ１乃至３個のヘテロ原子を含有する５員環又は６員環の単環又は二環系を意味する。ヘテロアリールの例は、フリール、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びピリドチアゾリルである。
【００４８】
ここで用いた“ヘテロシクリル”という用語は、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ１乃至３個のヘテロ原子を有する５員環又は６員環の単環又は二環飽和又は部分飽和系を意味する。ヘテロアリールの例はテトラヒドロフリール、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチエニル、及びイミダゾリジニルがある。
【００４９】
ここで用いた“ハロゲン原子”という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素基を意味する。“ペルハロ”という用語は、ハロゲン原子の可能な最大結合数を有する基を意味する。
ここで二つ以上の基が互いに続いて用いた場合には、ここではそれぞれの基が直接先行した基で置換された意味に用いる。例えばC1-C8アルコキシカルボニルは、C1-C8アルコキシ基で置換したカルボニル基を意味する。同様にヘテロアリールC1-C8アルキルは、ヘテロアリール基で置換したC1-C8アルキル基を意味する。
【００５０】
ここで用いた“予防する”又は“予防”という用語はその通常の意味に用いるので、早期検知により疾患又は副作用による深刻な結果を回避又は緩和することを意味する。
ここで用いた“哺乳類”という用語は、人又はサル、霊長類、イヌ、ネコ、馬、雌ウシ等の動物を意味する。
【００５１】
ここで用いた単一鏡像異性体、ラセミ混合物、二種の鏡像異性体の同量でない混合物は、この異性体が存在する場合この発明の範囲内である。可能なジアステレオマー形態の全て（純粋な鏡像異性体、ラセミ混合物及び二種の鏡像異性体の同量でない混合物）、互変異性体及びアトロプ異性体は、この発明の範囲内であることを理解する必要がある。
ここで用いた“アトロプ異性体”という用語は、ただ一重結合周りの回転が妨げられるか、又は非常に遅いために分離可能な光学異性体を意味し、しばしばビアリール系での立体的束縛回転の場合に呼ばれる。
【００５２】
ここで用いた“多形”という用語は、同一化学式、同一の塩型を有し、同一形態の水和物／溶媒和物を有するが、異なる結晶学的性質を有する化合物に関する。
【００５３】
ここで用いた“水和物”という用語は、分子と結合した多数の水分子を有する化合物に関する。
【００５４】
ここで用いた“溶媒和物”という用語は、分子と結合した多数の溶媒分子を有する化合物に関する。
【００５５】
本発明は又この発明の化合物のプロドラッグ、即ち生体内で第１化合物に変換する第２化合物を含む。
【００５６】
生体内で切断可能なエステル類は丁度親分子のプロドラッグの一形態である。カルボキシル基含有の本発明の化合物の生体内加水分解可能（又は切断可能）なエステルは、例えば人体又は動物体で加水分解する医薬的容認のエステルで、親酸を生成する。カルボキシル用の医薬的容認の適切なエステルとしては、C1-C8アルコキシメチルエステル類、例えばメトキシメチル、C1-C8アルカノールオキシメチルエステル類、例えばピバロイルオキシメチル、フタリルエステル類、C3-C8シクロアルコキシカルボニルオキシC1-C8アルキルエステル類、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチルエステル類、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチル、及びC1-C8アルコキシカルボニルオキシエチルエステル類、例えば１−メトキシカルボニルオキシメチルが挙げられ、本発明の化合物の任意カルボキシル基で形成できる。
【００５７】
ここで用いた“医薬的容認の塩”という用語は、酸付加塩及び塩基付加塩を含む。この塩は在来法、例えばこの発明の化合物の遊離酸形又は遊離塩基形と、適切な酸又は塩基の一当量以上と、任意に溶媒中又は塩が不溶な媒体で反応後、標準技法（例えば真空下又は凍結乾燥）を用いて該溶媒又は該媒体を除去して形成できる。この発明の化合物の塩形態の対イオンを、適切なイオン交換樹脂を用いて他の対イオンと交換して塩が生成できる。
【００５８】
適切な酸類は毒性がなく、限定はしないが例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、リンゴ酸及び酒石酸が挙げられる。適切な塩基類は毒性がなく、限定はしないが例えば苛性ソーダ、水酸化カリウム、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン及びトリエチルアミンが挙げられる。
【００５９】
本発明の明細書の文脈では、“治療する”という用語は、又反対を具体的に指示しない限り“予防”を含む。本発明の文脈内の“治療する”という用語は、更に有効量の本発明化合物の投与、前もって存在する疾患状態、急性状態、慢性状態、又は再発状態のいずれかを緩和することを含む。この定義は又再発状態防止のための予防治療と、慢性障害のための継続治療を含む。
【００６０】
本発明の化合物は、経口、筋肉内、皮下、局所、経鼻、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、くも膜下内、脳室内を含む任意の経路により、又関節への注入により在来の医薬組成の形態で投与できる。
【００６１】
本発明の一実施形態では、投与経路は経口、静脈内又は筋肉内である。
【００６２】
特定の患者に個々の最適療法と用量レベルを決定する場合、用量は投与経路、疾患の重症度、患者の年齢と体重、及び主治医が通常考慮する他の因子に依存する。
【００６３】
本発明の化合物で医薬組成を調合するための医薬容認の不活性担体は、固体又は液体のいずれでも良い。固体形態の調合としては、粉末、錠剤、分散可能顆粒、カプセル、カシェット、及び座薬が挙げられる。
【００６４】
固体担体は、希釈剤、香料添加剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、接着剤、又は錠剤崩壊剤として作用する一つ以上の物資でも良い。これは又カプセル封入材料でも良い。
【００６５】
粉末では担体は、微粉砕の本発明の化合物又はその活性成分との混合物の微粉砕固体である。錠剤では活性成分は必要な接着性を有する担体と適切な割合で混合し、所望形状と大きさに圧縮成型する。
【００６６】
座薬組成調合のためには、脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物のような低融点ワックスを先ず溶融し、有効成分を例えば攪拌によりその中に分散する。次いで均一な溶融混合物を便利な大きさの金型に注ぎ、冷却して固化する。
【００６７】
適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、砂糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオ脂及び類似物である。
【００６８】
組成という用語は、又有効成分を担体としてカプセル封入材料で処方し、この有効成分（他の担体有り又は無しで）がそれと一緒に担体により包囲されたカプセルすることを含むことを意図する。同様にカシェットも含む。
【００６９】
錠剤、粉末、カプセル及びカシェットは経口投与に適した固体投薬形態で使用できる。
【００７０】
液体形態組成としては、溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。例えば活性化合物の減菌水溶液又はプロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体調合である。液体組成は又ポリエチレングリコール水溶液の溶液に処方できる。
【００７１】
経口投与用の水溶液は活性成分を水に溶解し、要求通りに適切な着色剤、香料添加剤、安定剤及び増粘剤を添加して調合できる。経口使用のための水溶液は、微粉砕有効成分を天然ガム、合成ガム、松ヤニ、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び医薬処方技術で周知の他の懸濁剤のような粘性材料と一緒に水に分散して作成できる。
【００７２】
投与形態により、医薬組成は本発明の一実施形態に従うと本発明の化合物の０．０５％乃至９９％（重量パーセント）を、代替え実施形態に従うと０．１０乃至５０重量％を含み、全重量パーセントは全組成に基づく。
【００７３】
本発明の実施用の治療有効量は、各患者の年齢、体重、及び応答を含む周知基準を用いて決定し、治療する又は予防する疾患状況で当業者が解釈する。
【００７４】
本発明に従う化合物含有の医薬組成に関する上述の主題は、本発明に従う組み合わせを含む医薬組成にも同様に適応する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７５】
以下に反応スキームを示して本発明に従う化合物の合成を開示する。
【００７６】
スキームＩ
2009529005.tif 000008
【００７７】
スキームＩの説明
以前に定義したＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６を有する式Ｘの化合物は、ＰＧが適切な窒素保護基である式ＩＸの化合物を脱保護して生成できる。脱保護と窒素保護基に関する典型的条件は、ティダブリュ、グリーン（T.W. Greene）、ピージーエム、ワッツ（P.G.M. Wuts）、有機合成における保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）、ジョンワイリーアンドサン社（John Wiley and Sons, Inc.）、ニューヨーク（New York）、１９９１年、３０９−４０５頁に見いだせる。好ましい窒素保護基は、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）基、限定はしないが例えば、C1-C6アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はイソブトキシカルボニルのような）、ベンジルオキシカルボニル（ベンゼン環は任意に置換されても良い）である。保護基ＰＧは、一つ以上の脱保護剤処理により式ＩＸから除去できる。この一つ又は複数の脱保護剤は特定の保護基に依存することが以下で分かる。適切な脱保護剤とその使用法は技術的に周知である。例えばアルコキシカルボニル基は、苛性ソーダ又はアルコキシド（例えばナトリウムメトキシド）のような塩基性条件下に、メタノールのような適切溶媒中で除去できる。２−メトキシエトキシメチル基は、塩酸のような酸性条件を用いてエタノールのような適切な溶媒中で除去できる。トリC1-C4アルキルシリルエトキシメチル基は、フッ化テトラブチルアンモニウムを用いてテトラヒドロフラン中で、トリフルオロ酢酸を用いて、又はエタノールのような適切な溶媒の塩酸混合物を用いて除去できる。
【００７８】
式ＩＸの化合物は、以前に定義したＲ１を有する化合物Ｒ１−Ｈの共役塩基による脱離基（ＬＧ）の置換により、不活性溶媒中で塩基を用いて式ＶＩＩＩの化合物から生成できる。典型的塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、又はアルキルリチウム類が挙げられる。好ましい塩基は水素化ナトリウムである。典型的溶媒としては、エーテル類（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル）、又はＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドが挙げられる。好ましい溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドである。典型的反応温度は約０℃乃至１２０℃の間、好ましくは約２０℃乃至１１０℃の間である。
【００７９】
式ＶＩＩＩの化合物（ＬＧは限定はしないが、−OSO2CH3、−SO2PhCH3、−OSO2Ph、−OSO2CF3のタイプの脱離基）は、式ＶＩＩと、限定はしないが例えばClSO2CH3、ClSO2PhCH3、ClSO2Ph、又は(CF3SO2)2Oと塩基存在下に不活性溶媒中で反応して生成できる。典型的不活性溶媒としては、エーテル類（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル）、又はＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドが挙げられる。
【００８０】
式ＶＩＩの化合物は、水素化リチウムアルミニウムのような水素化アルカリ金属を用いて式ＶＩの化合物を不活性溶媒中で還元して得られる。
【００８１】
式ＶＩの化合物は、式Ｖの化合物と式ＩＶの化合物とを適切な塩基存在下に不活性溶媒中でパラジウム触媒によるカップリングで生成できる。典型的なパラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。好ましいパラジウム触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。典型的塩基としては、限定はしないがトリエチルアミンのような三級アミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムの水溶液が挙げられる。典型的溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン又は直鎖アルコール類、１，２−ジメトキシエタン、又はそれらの組み合わせが挙げられる。好ましい溶媒はトルエンとエタノールの混合物である。典型的反応温度は約２５℃乃至１２５℃の間、好ましくは約６５℃乃至１１０℃の間である。
【００８２】
Ｒ‘がメチル、エチル、イソブチルのような低級アルキル基とベンジル基を意味し、Ｘがハロゲン原子（塩素、臭素、ヨウ素）を意味する式Ｖの化合物は、当業者に周知の手段で化合物Ｂから生成できる。
【００８３】
化合物Ｂは市販されているか又は当業者に周知の手段で入手できるかのいずれかである。
Ｙが適切なホウ素含有置換基である式ＩＶの化合物は、Ｘが水素原子又はハロゲン原子（塩素、臭素、ヨウ素）である式ＩＩＩの化合物をリチオ化し、生成ヘテロアリールリチウムと適切なホウ酸塩誘導体との反応により生成できる。適切なホウ酸塩化合物は市販されているか、又は当業者に周知の手段で入手できるかのいずれかである。
【００８４】
式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物の窒素保護により生成できる。典型的窒素保護基とその窒素保護法は、ティダブリュ、グリーン（T.W. Greene）、ピージーエム、ワッツ（P.G.M. Wuts）、有機合成における保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）、ジョンワイリーアンドサン社（John Wiley and Sons, Inc.）、ニューヨーク（New York）、１９９１年に記載のようにアミン類の保護と同様である。
【００８５】
式ＩＩの化合物は、式Ｉの化合物と化合物R4-NH2と反応して生成できる。
【００８６】
式１の化合物は、市販されているか又は当業者に周知の手段で化合物Ａから入手できるかのいずれかである。
【００８７】
化合物Ａは市販されているか又は当業者に周知の手段で入手できるかのいずれかである。
【００８８】
スキームＩＩ
2009529005.tif 000009
【００８９】
スキームＩＩの説明
以前に定義したＲ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６を有する式ＸＶＩの化合物は、ＰＧが適切な窒素保護基である式ＸＶの化合物を脱保護して生成できる。保護基ＰＧは一つ以上の脱離剤と処理して式ＸＶから除去できる。この一つ又は複数の脱保護剤は特定の保護基に依存することが分かる。適切な脱保護剤とその使用法は技術的に周知である。
【００９０】
式ＸＶの化合物は、以前に定義したＲ１を有する化合物Ｒ１−Ｈの共役塩基による脱離基（ＬＧ）の置換により、不活性溶媒中で塩基を用いて式ＸＩＶの化合物から生成できる。典型的塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、又はアルキルリチウム類が挙げられる。好ましい塩基は水素化ナトリウムである。典型的溶媒としては、エーテル類（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル）、又はＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドが挙げられる。好ましい溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドである。典型的反応温度は約０℃乃至１２０℃の間、好ましくは約２０℃乃至１１０℃の間である。
【００９１】
式ＶＸＩＶの化合物（ＬＧは限定はしないが、−OSO2CH3、−SO2PhCH3、−OSO2Ph、−OSO2CF3のタイプの脱離基）は、式ＶＸＩＩＩと、限定はしないが例えばClSO2CH3、ClSO2PhCH3、ClSO2Ph、又は(CF3SO2)2Oを塩基存在下に不活性溶媒中で反応して生成できる。典型的不活性溶媒としては、エーテル類（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル）、又はＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドが挙げられる。
【００９２】
式ＸＩＩＩの化合物は、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を用いて、式ＸＩＩの化合物を不活性溶媒中で還元して生成できる。
【００９３】
式ＸＩＩの化合物は、式ＸＩの化合物と式ＩＶの化合物とを適切な塩基存在下に不活性溶媒中でパラジウム触媒によるカップリングで生成できる。典型的なパラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。好ましいパラジウム触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。典型的塩基としては、限定はしないがトリエチルアミンのような三級アミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムの水溶液が挙げられる。典型的溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン又は直鎖アルコール類、１，２−ジメトキシエタン、又はそれらの組み合わせが挙げられる。好ましい溶媒はトルエンとエタノールの混合物である。典型的反応温度は約２５℃乃至１２５℃の間、好ましくは約６５℃乃至１１０℃の間である。
【００９４】
式ＸＩの化合物は、市販されているか又は当業者に周知の手段で入手できるかのいずれかである
【００９５】
式ＩＶの化合物はスキームＩで記載のように作成できる。
【００９６】
スキームＩＩＩ
2009529005.tif 000010
【００９７】
スキームＩＩＩの説明
以前に定義したＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６を有する式Ｘの化合物は、スキームＩで記載した式ＩＸの化合物の脱保護により生成できる。
【００９８】
式ＩＸの化合物は、式ＸＩＸの化合物と式ＩＶの化合物とを適切な塩基存在下に不活性溶媒中でパラジウム触媒によるカップリングで生成できる。典型的なパラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。好ましいパラジウム触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。典型的塩基としては、限定はしないがトリエチルアミンのような三級アミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムの水溶液が挙げられる。典型的溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン又は直鎖アルコール類、１，２−ジメトキシエタン、又はそれらの組み合わせが挙げられる。好ましい溶媒はトルエンとエタノールの混合物である。典型的反応温度は約２５℃乃至１２５℃の間、好ましくは約６５℃乃至１１０℃の間である。
【００９９】
式ＩＶの化合物はスキームＩで記載のように作成できる。
【０１００】
式ＸＩＸの化合物は、以前に定義したＲ１を有する化合物Ｒ１−Ｈの共役塩基により、不活性溶媒中で塩基を用いて式ＸＶＩＩＩの化合物の脱離基（ＬＧ）の置換により生成できる。典型的塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、又はアルキルリチウム類が挙げられる。好ましい塩基は水素化ナトリウムである。典型的な不活性溶媒としては、エーテル類（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル）、又はＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドが挙げられる。好ましい溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドである。典型的反応温度は約０℃乃至１２０℃の間、好ましくは約２０℃乃至１１０℃の間である。
【０１０１】
式ＸＶＩＩＩの化合物（ＬＧは限定はしないが、−OSO2CH3、−SO2PhCH3、−OSO2Ph、−OSO2CF3のタイプの脱離基）は、式ＶＸＩＩと、限定はしないがClSO2CH3、ClSO2PhCH3、ClSO2Ph、又は(CF3SO2)2Oと塩基存在下に不活性溶媒中で反応して生成できる。典型的不活性溶媒としては、エーテル類（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル）、又はＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドが挙げられる。
【０１０２】
式ＸＶＩＩの化合物は、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を用いて式Ｖの化合物を不活性溶媒中で還元して得られる。
【０１０３】
式Ｖの化合物はスキームＩで記載のように作成できる。
【０１０４】
式Ｉの置換パターンを変えて、代替え異性体、即ち式ＢをスキームＩ、ＩＩ又はＩＩＩの出発点に用いて、式Ｘと式ＸＶＩの異性形態を形成できる。
【０１０５】
2009529005.tif 000011
式Ｂ
【０１０６】
本出願で記述の複素環は、その生成については明白に開示していないが、その生成を明白に開示していない複素環と同様に生成できる。
【０１０７】
以下に本発明を限定しない以下の実施例で明らかにする。
ここで用いる“含む”及び“含んでいる”という表現は、限定はしないが“含有する”及び“含有している”を意味する。従って他の成分、担体及び添加物が存在しても良い。
【実施例】
【０１０８】
［略語］
ＡＣＥ          アンジオテンシン変換酵素
ＡｎｇＩＩ      アンジオテンシンＩＩ
ＡＴ１          アンジオテンシンＩＩ受容体１
ＡＴ２          アンジオテンシンＩＩ受容体２
ＥＴＡ          エンドセリン受容体Ａ
ＥＴＢ          エンドセリン受容体Ｂ
ＬＡＨ          水素化リチウムアルミニウム
ｒｔ又はＲＴ    室温
ｔ              トリプレット
ｓ              シングレット
ｄ              ダブレット
ｑ              カルテット
ｑｖint         クインテット
ｍ              マルチプレット
ｂｒ            幅広な
ｂｓ            幅広シングレット
ｄｍ            マルチプレットのダブレット
ｂｔ            幅広トリプレット
ｄｄ            ダブレットのダブレット
【０１０９】
一般的実験法
マススペクトルはテルモフィニガン（Thermo Finnigan）ＬＣ−ＭＣシステム（ＬＣＱクラシック）で記録した。１ＨＮＭＲ測定はブルーカーアバンス（Bruker Avance）ＤＰＸ４００ＭＨｚで記録した。化学シフトはＴＭＳを内部基準としてｐｐｍで示す。
［実施例１］
【０１１０】
2009529005.tif 000012
３−［４−（２−ブチル−４−オキソ−１．３−ジアザスピロ［４．４］−１−ノネン−３−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド。
【０１１１】
○ステップ０１：４−ブロモ−３−メチル安息香酸エチルエステルの合成
2009529005.tif 000013
【０１１２】
４−ブロモ−３−メチル安息香酸（２５ｇ、０．１１６モル）の冷却（０℃）エタノール（１００ｍｌ）溶液に、濃硫酸８ｍｌを攪拌しながら加えた。添加完了後、反応混合物を６時間還流した。反応混合物を冷却後、真空下に濃縮した。残渣に冷水（５０ｍｌ）を加えた後、ジエチルエーテル（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄後、水、塩水溶液洗浄を行った。最後にこのエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して４−ブロモ−３−メチル安息香酸エチルエステル２６ｇを得た。
【０１１３】
○ステップ０２：４−ブロモ−３−（ブロモメチル）安息香酸エチルエステルの合成
2009529005.tif 000014
【０１１４】
４−ブロモ−３−メチル安息香酸エチルエステル（２５ｇ、０．１０２モル）の四塩化炭素（１００ｍｌ）溶液に、室温でＮ−ブロモサクシイミド（２０．１３ｇ、０．１１３モル）と過酸化ベンゾイル（１．２４ｇ、０．０００５モル）を加えた。次いでこの反応混合物を１０時間還流した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を真空下に濃縮した。このようにして得た残渣をヘキサン（１００ｍｌ）で粉砕して精製した。このようして得た固体を濾過し真空乾燥して４−ブロモ−３−（ブロモメチル）安息香酸エチルエステル１２ｇを得た。
【０１１５】
○ステップ０３：４−ブロモ−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成
2009529005.tif 000015
【０１１６】
４−ブロモ−３−（ブロモメチル）安息香酸エチルエステル（１２ｇ、０．０３７モル）の冷却（０℃）エタノール（２５ｍｌ）溶液に、ナトリウムエトキシド（５ｇ、０．０７４モル）とＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（４ｍｌ）を加えた。反応混合物を４時間室温で攪拌した。次いでこの反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。酢酸エチル層を水、塩水溶液で洗浄し、最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下に蒸発して４−ブロモ−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステル１０．０ｇを得た。
【０１１７】
○ステップ０４：（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
2009529005.tif 000016
【０１１８】
５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミン（１００ｇ、１．０１９モル）をピリジン（２００ｍｌ、２．５４５モル）に溶解後、この混合物を０℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジｔert−ブチル（２４５ｇ、１．１２モル）を１時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に６０乃至７０℃で濃縮した。このようにして得た残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン（２００ｍｌ）に溶解し、室温で２時間放置すると固体が析出し、濾過し、冷トルエン（５０ｍｌ）で洗浄し真空乾燥して、（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル１３０ｇを得た。
【０１１９】
○ステップ０５：（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
2009529005.tif 000017
【０１２０】
（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２０ｇ、０．１０モル）を乾燥窒素雰囲気下にヘキサン（１５０ｍｌ）に溶解し、これにＮ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３５ｍｌ、０．２２１モル）を加えた。次いでこの反応混合物を−７８℃に冷却した。この反応混合物にｎ−ブチルリチウム（１０６ｍｌ、０．２５０モル、１５％ヘキサン溶液）を、反応混合物温度を−７８℃に維持しながら３０分に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ヨウ化メチル（１２ｍｌ、０．１５モル）をそれに加えた。添加完了後、反応混合物を−１０℃で４時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（６０ｍｌ）で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル２２ｇを得た。
【０１２１】
○ステップ０６：４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミンの合成
2009529005.tif 000018
【０１２２】
（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２２ｇ、０．１０３６モル）を０℃でトリフルオロ酢酸（２２ｍｌ、０．３１０８モル）に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を６０℃に暖め２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して黄色固体の４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミン９ｇを得た。
【０１２３】
○ステップ０７：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
2009529005.tif 000019
【０１２４】
５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライド（１０．５ｇ、０．０５３モル）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液を、３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾール（４ｇ、０．０３５モル）とジメチルアミノピリジン（５００ｍｇ）のピリジン（２０ｍｌ）溶液に０℃で加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、６時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を１Ｎ塩酸を用いて酸性にした後、塩化メチレン（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮すると、褐色固体の５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド４．０ｇを得た。
【０１２５】
○ステップ０８：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000020
【０１２６】
水素化ナトリウム（０．８００ｇ、０．１６６モル、６０％鉱油分散液）を攪拌下に０℃でＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（３０ｍｌ）に加えた後、５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（４ｇ、０．０１４６モル）をそれに加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に上げ、室温で３０分間撹拌後、反応混合物を０℃に冷却後、反応混合物にメトキシエトキシメチルクロリド（２．７ｍｇ、０．０２１モル）を滴下した。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、３時間攪拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、酢酸エチル（９０ｍｌ）を加え反応混合物を２０分間撹拌後、反応混合物に氷水（２５ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水層は再度酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、黄色油状物の５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド３．７ｇを得た。
【０１２７】
○ステップ０９：３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−（２−メトキシエトキシメチル）−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
2009529005.tif 000021
【０１２８】
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（３．７ｇ、０．０１０モル）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を乾燥窒素雰囲気下に−７８℃に冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（１１ｍｌ、０．０２５モル、１５％ヘキサン溶液）を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌後、反応混合物の温度を徐々に０℃に上げた後、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を−７８℃に再度冷却後、ホウ酸トリイソプロピル（３ｍｌ、０．０１５モル）を加えた。添加完了後、温度を徐々に０℃に上げ、反応混合物を１時間攪拌した。次いで反応混合物を−１０℃に冷却後、塩化アンモニウム飽和溶液を反応混合物に徐々に加えた後、酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミド３．４ｇを濃厚な油状の塊として得た。
【０１２９】
○ステップ１０：（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成
2009529005.tif 000022
【０１３０】
３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−（２−メトキシエトキシメチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミド（５．２ｇ、０．０１２８モル）と４−ブロモ−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステル（３．７ｇ、０．０１２８モル）のトルエン（５０ｍｌ）とエタノール（２５ｍｌ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下に２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（水１９ｍｌに４．０ｇ）を加えた。反応混合物を窒素下に１５分間撹拌後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．７４５ｇ、０．６４ミリモル）を反応混合物に加えた。反応混合物を８５℃で６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５ｍｌ）、次いで冷水を加えた後、酢酸エチル（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に完全に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いて、シリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステル０．３００ｇを油状の塊として得た。
【０１３１】
○ステップ１１：３−（２−エトキシメチル−４−ヒドロキメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000023
【０１３２】
水素化リチウムアルミニウム（０．１００ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の攪拌溶液に乾燥窒素気流下に０℃で加えた後、（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステル（０．３００ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌後、温度を室温に上げ混合物を４時間攪拌した。０℃で苛性ソーダ水溶液（水１００ｍｌに１ｇを溶解）を加えて過剰の水素化リチウムアルミニウムを不活性化にした後、酢酸エチル（２５ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に完全に濃縮して、３−（２−エトキシメチル−４−ヒドロキメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシエトキシメチル）アミド０．２４０ｇを得た。
【０１３３】
○ステップ１２：メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチルベンジルエステルの合成
2009529005.tif 000024
【０１３４】
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．２ｍｌ、０．００１１モル）を３−（４−ヒドロキメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド（０．２４０ｇ、０．０００４５モル）の塩化メチレンの１０ｍｌ溶液に加えた。反応混合物を０℃に冷却後、塩化メタンスルホニル（０．０４３ｍｌ、０．０００５５モル）を反応混合物に徐々に加えた。反応混合物を室温で３時間維持後、氷冷水に投入後、塩化メチレン（２５ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を希塩酸、次いで水、塩水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチルベンジルエステル０．２２０ｇを得た。
【０１３５】
○ステップ１３：３−［４−（２−ブチル−４−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］−１−ノネン−３−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000025
【０１３６】
２−ブチル−１，３−ジアザスピロ［４．４］−１−ノネン−４−オン（０．０８０ｇ、０．４１ミリモル）のジメチルフォルムアミド（２ｍｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油）（０．０２５ｇ、０．５４ミリモル）を窒素下、−１５℃で分割して加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め３０分間維持した。反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル］−３−エトキシメチルベンジルエステル（０．２２０ｇ、０．３６ミリモル）のジメチルフォルムアミド溶液２ｍｌを反応混合物に摘下し、室温で２４時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）、次いで冷水５ｍｌで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、３−［４−（２−ブチル−４−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］−１−ノネン−３−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド０．２３０ｇを粘稠な油状の塊として得た。
【０１３７】
○ステップ１４：１−アミノシクロペンタンカルボン酸エチルエステルの合成
2009529005.tif 000026
【０１３８】
１−アミノシクロペンタンカルボン酸（２５ｇ、０．１９３モル）のエタノール（２５０ｍｌ）の攪拌溶液に、濃硫酸１５ｍｌを０℃で加えた。反応混合物を２４時間還流後、冷却し、真空下に蒸発した。残渣を固体重炭酸ナトリウムの添加により中和後、冷水５０ｍｌを加えた。混合物を塩化メチレン（２００ｍｌｘ４回）で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、１−アミノシクロペンタンカルボン酸エチルエステル２７ｇを得た。
【０１３９】
○ステップ１５：２−ブチル−１，３−ジアザスピロ［４．４］−１−ノネン−４−オンの合成
2009529005.tif 000027
【０１４０】
１−アミノシクロペンタンカルボン酸エチルエステル（７ｇ、０．０４４５モル）のトルエン３０ｍｌの攪拌溶液に、ペンタンイミジック酸エチルエステル（７ｇ、０．０５４モル）を加え、反応物を４８時間還流した。反応混合物を冷却し、真空下に濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解後、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、淡黄色油状物の２−ブチル−１，３−ジアザスピロ［４．４］−１−ノネン−４−オン５ｇを得た。
【０１４１】
○ステップ１６：３−［４−（２−ブチル−４−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］−１−ノネン−３−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
2009529005.tif 000028
【０１４２】
９５％エタノール（５ｍｌ）と６Ｎ塩酸水溶液（４ｍｌ）を、３−［４−（２−ブチル−４−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］−１−ノネン−３−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド（０．２３０ｇ、０．３２ミリモル）に室温で加えた。反応混合物を３時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いて溶液をｐＨ８に調節した。次いで反応溶液を酢酸でｐＨ５に酸性にし、混合物を酢酸エチル（２５ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、３−［４−（２−ブチル−４−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］−１−ノネン−３−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド５０ｍｇを得た。
【０１４３】
分子式：C31H40N4O5S2                                          
分子量：６１２．８０
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：0.83(t, J=7.2Hz, 3H), 1.06 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.28-1.33 (m, 2H), 1.51-1.54 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.66-1.71 (m, 2H), 1.84-1.87 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.32-2.38 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.23-3.27 (m, 2H), 4.07-4.11 (m, 2H), 4.72-4.74 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.17-7.19 (m, 1H), 10.75 (s, 1H)
マススペクトル：（ｍ＋１）６１３
［実施例２］
【０１４４】
2009529005.tif 000029
【０１４５】
３−［４−（６−エチル−４−メチル−３−フェニルピラゾロ［４．３−ｃ］ピリジン−１−イルメチルフェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド
【０１４６】
○ステップ０１：１−フェニルブタン−１，３−ジオンの合成
2009529005.tif 000030
【０１４７】
ナトリウムエトキシド（１３．５ｇ、０．１９８モル）を乾燥酢酸エチル（８０ｍｌ、０．７２モル）の攪拌溶液に−５℃で加えた。この反応混合物にアセトフェノン（２０ｇ、０．１８５モル）を−５℃で加えた後、反応混合物の温度を０℃で１２時間維持した。次いで反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチル（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機層を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、黄色固体の１−フェニルブタン−１，３−ジオン２１ｇを得た。
【０１４８】
○ステップ０２：３−アミノ−１−フェニル−２−ブテン−１−オンの合成
2009529005.tif 000031
【０１４９】
１−フェニルブタン−１，３−ジオン（２０ｇ、０．１２３モル）と酢酸アンモニウム（３８ｇ、０．４９モル）混合物を乾燥メタノール（２００ｍｌ）中で２４時間、攪拌、加熱還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣に冷水を加えた後酢酸エチル（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、黄色固体３−アミノ−１−フェニル−２−ブテン−１−オン１９ｇを得た。
【０１５０】
○ステップ０３：５−（１−ヒドロキシプロピリジン）２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンの合成
2009529005.tif 000032
【０１５１】
塩化プロピオニル（７ｍｌ、０．０７６３モル）をメルドラム酸（１０ｇ、０．０６９モル）のピリジン（１２ｍｌ、０．１３８モル）と塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液に０℃で３０分以内に添加し、反応混合物の温度を放置して室温に上げ、１時間攪拌した。次いで反応混合物を１Ｎ塩酸を用いて酸性にし、塩化メチレン（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、５−（１−ヒドロキシプロピリジン）２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン１０ｇが結晶固体として得られた。
【０１５２】
○ステップ０４：３−ベンゾイル−６−エチル−２−メチル−１Ｈ−ピリジン−４−オンの合成
2009529005.tif 000033
【０１５３】
５−（１−ヒドロキシプロピリジン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１７．３９ｇ、０．０８７モル）と３−アミノ−１−フェニル−２−ブテン−１−オン（１０ｇ、０．０６２モル）の混合物を、１２０℃で２時間攪拌加熱した。次いで反応混合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより１０％メタノール／酢酸エチルで所望画分を溶出して精製し、黄色固体の３−ベンゾイル−６−エチル−２−メチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン５．８ｇを得た。
【０１５４】
○ステップ０５：（４−クロロ−６−エチル−２−メチルピリジン−３−イル）フェニルメタノンの合成
2009529005.tif 000034
【０１５５】
３−ベンゾイル−６−エチル−２−メチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン（２．７ｇ、０．０１１モル）をオキシ塩化リン（８ｍｌ）に０℃で加えた。次いで反応混合物を５０℃で加熱攪拌し、反応混合物の温度を８時間維持した。オキシ塩化リンを真空下に蒸発し、このようにして得た残渣を重炭酸ナトリウム飽和溶液でｐＨ８の塩基性にした後、塩化メチレン（５０ｍｌｘ２回）により抽出処理した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、黄色油状物の（４−クロロ−６−エチル−２−メチルピリジン−３−イル）フェニルメタノン２．６ｇを得た。
【０１５６】
○ステップ０６：６−エチル−４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの合成
2009529005.tif 000035
【０１５７】
（４−クロロ−６−エチル−２−メチルピリジン−３−イル）フェニルメタノン（２．５ｇ、０．００９６モル）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン水和物（２．３ｍｌ、０．０４８モル）を反応混合物に加えた。反応混合物を４時間撹拌、加熱還流した。次いで反応混合物を真空下に蒸発した。残留塊に氷水を加え、このようにして得られた固体を濾別し、真空乾燥して、６−エチル−４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン１．８ｇを得た。
【０１５８】
○ステップ０７：（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
2009529005.tif 000036
【０１５９】
５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミン（１００ｇ、１．０１９モル）をピリジン（２００ｍｌ、２．５４５モル）に溶解後、この混合物を０℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジtert−ブチル（２４５ｇ、１．１２モル）を１時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に６０乃至７０℃で濃縮した。このようにして得られた残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン（２００ｍｌ）に溶解し、室温で２時間放置して固体を析出し、濾別し、冷トルエン（５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル１３０ｇを得た。
【０１６０】
○ステップ０８：（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
2009529005.tif 000037
【０１６１】
（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２０ｇ、０．１０モル）を乾燥窒素雰囲気下にヘキサン（１５０ｍｌ）に溶解し、これにＮ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３５ｍｌ、０．２２１モル）を加えた。次いでこの反応混合物を−７８℃に冷却した。この反応混合物にｎ−ブチルリチウム（１０６ｍｌ、０．２５０モル、１５％ヘキサン溶液）を、反応混合物温度を−７８℃に維持しながら３０分間に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ヨウ化メチル（１２ｍｌ、０．１５モル）をそれに加えた。添加完了後、反応混合物を−１０℃で４時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（６０ｍｌ）で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル２２ｇを得た。
【０１６２】
○ステップ０９：４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミンの合成
2009529005.tif 000038
【０１６３】
（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２２ｇ、０．１０３６モル）を０℃でトリフルオロ酢酸（２２ｍｌ、０．３１０８モル）に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を６０℃に暖め２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して黄色固体の４−５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミン９ｇを得た。
【０１６４】
○ステップ１０：３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成
2009529005.tif 000039
【０１６５】
３−ブロモチオフェン（１０ｇ、０．０６１７モル）を塩化メチレン（６０ｍｌ）に取り、この反応混合物を−７８℃に冷却した。次いでクロロスルホン酸（２５ｍｌ、０．３９６モル）を−７８℃で摘下した。反応混合物の温度を徐々に０℃に上げ、１時間維持した。反応混合物を徐々に氷冷水に注いだ後、塩化メチレン（１００ｍｌｘ３回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して褐色固体を得た。粗化合物をヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド５．４ｇを得た。
【０１６６】
○ステップ１１：３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
2009529005.tif 000040
【０１６７】
３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾール（２ｇ、０．０１７８モル）のピリジン（２５ｍｌ）溶液とジメチルアミノピリジン（０．２３０ｇ、０．００１９モル）に、３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド（５．９ｇ、０．０１９１２モル）を０℃で加えた。次いで反応混合物の温度を徐々に室温（２８℃）に上げた後、反応混合物を６時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ１の酸性にした後、塩化メチレン（５０ｍｌｘ３）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド３．５ｇを得た。
【０１６８】
○ステップ１２：３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000041
【０１６９】
水素化ナトリウム（０．６００ｇ、０．１２５モル、６０％鉱油分散液）を、３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（３．５ｇ、０．０１０３モル）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（３０ｍｌ）溶液に乾燥窒素気流下に−１５℃で加えた。添加完了後、反応混合物室温で３０分間撹拌後した。次いで反応混合物を０℃に冷却した。この反応混合物に塩化メトキシエトキシメチル（１．５５ｇ、０．０１２４モル）を３０分以内に滴下し、反応混合物の温度を０℃に維持した。反応混合物を０℃で３０分撹拌後、室温で４時間攪拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈後、氷冷水（３０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水、塩水で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物をヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、黄色油状物の３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド２．７ｇを得た。
【０１７０】
○ステップ１３：３−（４−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000042
【０１７１】
３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド２．７ｇ（０．００６３モル）と４−ホルミルボロン酸１．０４ｇ（０．００６モル）のトルエン（１５ｍｌ）とエタノール（１２ｍｌ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（水１６ｍｌに２ｇ）を加えた。次いでこの反応混合物を１５分間撹拌し、次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）を反応混合物に加えた。反応混合物を８５℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）添加後、真空下に蒸発した。残留塊に酢酸エチル（１００ｍｌ）、次いで冷水を加え、混合物を更に酢酸エチル（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物を酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルカラムで精製して、油状物の３−（４−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド１．１ｇを得た。
【０１７２】
○ステップ１４：３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000043
【０１７３】
水素化リチウムアルミニウム（０．１００ｇ、０．００２９モル）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の攪拌溶液に窒素気流下に０℃で加えた後、３−（４−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１．１ｇ、０．００２４モル）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌後、温度を室温（２８℃）に上げ４時間攪拌した。反応混合物に０℃で苛性ソーダ水溶液（水１００ｍｌに１ｇを溶解）を加えた後、酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出して反応処理した。一緒にした有機層を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して、油状の物３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド１．０ｇを得た。
【０１７４】
○ステップ１５：３−（４−メタンスルホニルメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000044
【０１７５】
３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１．０ｇ、０．００２２モル）の０℃に冷却した塩化メチレン（６０ｍｌ）溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．６ｍｌ、０．００３３モル）を加えた後、メタンスルホニルクロリド（０．２ｍｌ、０．００３３モル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を反応混合物に徐々に加えた。次いで反応混合物を室温に暖め３時間攪拌した。反応混合物に氷冷水に加えた後、塩化メチレン（２５ｍｌｘ２回）による抽出処理をした。一緒にした抽出物を希塩酸で洗浄後、水、塩水溶液洗浄を行った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗生成物をヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いて、シリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、３−（４−メタンスルホニルメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド０．７００ｇを粘稠な液体として得た。
【０１７６】
○ステップ１６：３−［（４−（６−エチル−４−メチル−３−フェニルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000045
【０１７７】
６−エチル−４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．３４４ｇ、０．００１４５モル）のジメチルフォルムアミド（５ｍｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油）（０．１００ｇ、０．００１７４モル）を乾燥窒素ガス気流下、０℃で加えた。添加後、反応混合物の温度を室温に暖め３０分維持した。次いで反応混合物を０℃に再冷却し、３−（４−メタンスルホニルメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（０．７００ｇ、０．００１４５モル）のジメチルフォルムアミド（５ｍｌ）溶液を摘下し、混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）、次いで水１０ｍｌで希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出し、一緒にした有機層を水、塩水で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、３−［（４−（６−エチル−４−メチル−３−フェニルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド１．０ｇをガムとして得た。
【０１７８】
○ステップ１７：３−［（４−（６−エチル−４−メチル−３−フェニルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
2009529005.tif 000046
【０１７９】
９５％エタノール（１０ｍｌ）と６Ｎ塩酸水溶液５ｍｌを、３−［（４−（６−エチル−４−メチル−３−フェニルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１．０ｇ、１．４８ミリモル）に室温で加えた。次いでこの反応混合物を２時間還流した。反応混合物を冷却し真空下に濃縮した。このようにして得た残渣を水で希釈し、溶液のｐＨを重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ５に調節した。溶液を酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出し、一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物を酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、非晶性黄色発泡体２００ｍｇを得た。
【０１８０】
分子式：C31H29N5O3S2
分子量：５８３．７２
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）1.29 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.44 (s,  3H), 2.08 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.80-2.86 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 7.11-7.13 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 4H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.90-7.92 (m, 1H), 10.80 (bs, 1H)
マススペクトル：（ｍ−１）５８２
［実施例３］
【０１８１】
2009529005.tif 000047
３−［（４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−４−フェニルスルファニル−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド。
【０１８２】
○ステップ０１：メチル３−アミノペンテノアートの合成
2009529005.tif 000048
【０１８３】
プロピオニル酢酸メチル（５０ｇ、０．３８４３モル）と酢酸アンモニウム（１４８ｇ、１．９２１モル）混合物を、乾燥メタノール（５００ｍｌ）中で２日間撹拌還流した。反応混合物を冷却し、真空下に濃縮した。このようにして得た残渣をｐＨ８の塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、淡黄色のメチル３−アミノペンテノアート５０ｇを得た。
【０１８４】
○ステップ０２：２，６−ジエチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルの合成
2009529005.tif 000049
【０１８５】
メチル３−アミノペンテノアート（５０ｇ、０．３８７モル）とプロピオニル酢酸メチル（５０ｇ、０．３８４モル）混合部物の−キシレン（２００ｍｌ）溶液にモレキュラーシーブ４０Ａ（５０ｇ）を加えた。次いでこの反応混合物をディーンスタルク装置つきで５日間攪拌、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、モレキュラーシーブを濾別した。濾液を濃縮し、粗化合物を５０％塩化メチレン／メタノールを溶出液として用いてシリカゲルカラムのラムクロマトグラフィにより精製して、オフホワイト色の所望生成物２０ｇを得た。
【０１８６】
○ステップ０３：２，６−ジエチル−４−（トルエン−４−スルホニルアミノ）ニコチン酸メチルエステルの合成
2009529005.tif 000050
【０１８７】
トシルイソシアネート（３９ｇ、０．１９７モル）を乾燥窒素ガス気流下に、２，６−ジエチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（２５ｇ、０．１１９モル）のアセトニトリル（２５０ｍｌ）の攪拌懸濁液に加えた。初期発熱が鎮まった後に、混合物を２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、懸濁固体生成物を濾過により回収して、２，６−ジエチル−４−（トルエン−４−スルホニルアミノ）ニコチン酸メチルエステル２０ｇを得た。
【０１８８】
○ステップ０４：４−アミノ−２，６−ジエチルニコチン酸メチルエステルの合成
2009529005.tif 000051
【０１８９】
２，６−ジエチル−４−（トルエン−４−スルホニルアミノ）ニコチン酸メチルエステル（４０ｇ、０．１１０モル）を０℃で濃硫酸（５７ｍｌ、１．１０モル）に加えた後、反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷上に注いだ。この溶液を固体炭酸ナトリウムでｐＨ８に調節し、塩化メチレン（２００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機層を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、白色固体の４−アミノ−２，６−ジエチルピリジン−３−カルボン酸メチルエステル１９ｇを得た。
【０１９０】
○ステップ０５：５，７−ジエチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステルの合成
2009529005.tif 000052
【０１９１】
マロン酸ジエチル（１５ｍｌ、０．０９３モル）と４−アミノ−２，６−ジエチルピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１９．０ｇ、０．０９モル）を、ナトリウムエトキシド（７ｇ、０．１０モル）のエタノール（６０ｍｌ）溶液に加え、この反応混合物をオートクレーブ中で１５０℃、圧力１００ポンド平方インチ（psi）で２０時間加熱した。反応混合物を放置して冷却し、揮発性材料を留去し、生成半固体をエーテルで粉砕して白色固体を得、濾過により回収し、水に溶解した。次いでこの溶液を１Ｎ塩酸で酸性にすると白色固体が得られ、濾過、真空乾燥して、オフホワイト色固体の５，７−ジエチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル１１ｇを得た。
【０１９２】
○ステップ０６：５，７−ジエチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オンの合成
2009529005.tif 000053
【０１９３】
５，７−ジエチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１１ｇ）を、水（１１ｍｌ）、１，４−ジオキサン（２２ｍｌ）及び濃塩酸（１１ｍｌ）混合物に溶解し、この反応混合物を３時間加熱還流した。次いで反応混合物を冷却し、懸濁固体を濾別し、エタノール、エーテルで洗浄し、真空乾燥してオフホワイト色固体の５，７−ジエチル−４−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン４．３ｇを得た。
【０１９４】
○ステップ０７：４−クロロ−５，７−ジエチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
2009529005.tif 000054
【０１９５】
５，７−ジエチル−４−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４．３ｇ、０．０１９モル）をオキシ塩化リン（２２ｍｌ）に溶解し、この反応混合物を２４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を濃塩酸（１６ｍｌ）と水２２ｍｌ混合物に溶解し、４時間還流した。反応混合物を水で希釈し、固体重炭酸ナトリウムで塩基性にした。生成固体を濾過により回収し、水洗し、真空乾燥して、燈色固体の４−クロロ−５，７−ジエチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン３．０ｇを得た。
【０１９６】
○ステップ０８：（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
2009529005.tif 000055
【０１９７】
５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミン（１００ｇ、１．０１９モル）をピリジン（２００ｍｌ、２．５４５モル）に溶解後、この混合物を０℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジｔert−ブチル（２４５ｇ、１．１２モル）を１時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に６０乃至７０℃で濃縮した。このようにして得た残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン（２００ｍｌ）に溶解し、室温で２時間放置すると固体が析出し、濾別し、冷トルエン（５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥すると（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル１３０ｍｇを得た。
【０１９８】
○ステップ０９：（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
2009529005.tif 000056
【０１９９】
（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２０ｇ、０．１０モル）を乾燥窒素雰囲気下にヘキサン（１５０ｍｌ）に溶解し、これにＮ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３５ｍｌ、０．２２１モル）を加えた。次いでこの反応混合物を−７８℃に冷却した。この反応混合物にｎ−ブチルリチウム（１０６ｍｌ、０．２５０モル、１５％ヘキサン溶液）を、反応混合物温度を−７８℃に維持しながら３０分間に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ヨウ化メチル（１２ｍｌ、０．１５モル）をそれに加えた。添加完了後、反応混合物を−１０℃で４時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（６０ｍｌ）で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミンサ酸t−ブチルエステル２２ｇを得た。
【０２００】
○ステップ１０：４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミンの合成
2009529005.tif 000057
【０２０１】
（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２２ｇ、０．１０３６モル）を０℃でトリフルオロ酢酸（２２ｍｌ、０．３１０８モル）に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を６０℃に暖め２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、黄色固体の４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミン９ｇを得た。
【０２０２】
○ステップ１１：３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成
2009529005.tif 000058
【０２０３】
３−ブロモチオフェン（１０ｇ、０．０６１７モル）を塩化メチレン（６０ｍｌ）に溶解し、この反応混合物を−７８℃に冷却した。次いでクロロスルホン酸（２５ｍｌ、０．３９６モル）を−７８℃で摘下した。反応混合物の温度を徐々に０℃に上げ、１時間維持した。反応混合物を徐々に氷冷水に注いだ後、塩化メチレン（１００ｍｌｘ３回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して褐色固体を得た。粗化合物をヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド５．４ｇを得た。
【０２０４】
○ステップ１２：３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
2009529005.tif 000059
【０２０５】
３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾール（２ｇ、０．０１７８モル）のピリジン（２５ｍｌ）溶液とジメチルアミノピリジン（０．２３０ｇ、０．００１９モル）に、３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド（５．０ｇ、０．０１９１２モル）を０℃で加えた。次いで反応混合物の温度を徐々に室温（２８℃）に上げた後、反応混合物を６時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ１の酸性にした後、塩化メチレン（５０ｍｌｘ３）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド３．５ｇを得た。
【０２０６】
○ステップ１３：３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000060
【０２０７】
水素化ナトリウム（０．６００ｇ、０．１２５モル、６０％鉱油分散液）を、乾燥窒素気流下に−１５℃で３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（３．５ｇ、０．０１０３モル）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（３０ｍｌ）に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで反応混合物を０℃に再冷却した。この反応混合物にメトキシエトキシメチルクロリド（１．５５ｇ、０．０１２４モル）を３０分以内に滴下し、反応混合物の温度を０℃に維持した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌後、室温で４時間攪拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈後、氷冷水（３０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水、塩水で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物をヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、黄色油状物の３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド２．７ｇを得た。
【０２０８】
○ステップ１４：３−（４−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000061
【０２０９】
３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド２．７ｇ（０．００６３モル）と４−ホルミルボロン酸１．０４ｇ（０．００６モル）のトルエン（１５ｍｌ）とエタノール（１２ｍｌ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（水１６ｍｌに２ｇ）を加えた。この反応混合物を１５分撹拌後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）を加えた。反応混合物を８５℃に６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた。反応混合物を真空下に濃縮し、残留塊に酢酸エチル（１００ｍｌ）、次いで冷水を加え、更に酢酸エチル（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗物化合物をヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、油状物の３−（４−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド１．１ｇを得た。
【０２１０】
○ステップ１５：３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000062
【０２１１】
水素化リチウムアルミニウム（０．１００ｇ、０．００２９モル）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の攪拌溶液に窒素気流下に０℃で加えた後、３−（４−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１．１ｇ、０．００２４モル）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌後、温度を室温（２８℃）に上げ４時間攪拌した。反応混合物に０℃で苛性ソーダ水溶液（水１００ｍｌに１ｇを溶解）を加えた後、酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出して反応物を処理した。一緒にした有機層を水、塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して、油状物の３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド１．０ｇを得た。
【０２１２】
○ステップ１６：３−（４−メタンスルホニルメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000063
【０２１３】
３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１．０ｇ、０．００２２モル）の０℃に冷却した塩化メチレン（６０ｍｌ）溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．６ｍｌ、０．００３３モル）を加えた後、メタンスルホニルクロリド（０．２ｍｌ、０．００３３モル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を反応混合物に徐々に加えた。次いで反応混合物を室温に暖め３時間攪拌した。反応混合物に氷冷水に加えた後、塩化メチレン（２５ｍｌｘ２回）による抽出処理をした。一緒にした抽出物を希塩酸で洗浄後、水、塩水溶液洗浄を行った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物をヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、粘稠液体の３−（４−メタンスルホニルメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド０．７００ｇを得た。
【０２１４】
○ステップ１７：３−［（４−（４−クロロ−５，７−ジエチル−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000064
【０２１５】
４−クロロ−５，７−ジエチル−１，６−ナフチリジン−２−（１Ｈ）−オン（１ｇ、４．２２ミリモル）を、水素化ナトリウム（０．２４２ｇ、５．０４ミリモル、５０％）のジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）の懸濁液に窒素雰囲気下０℃で加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を０℃に再冷却し、この溶液に３−（４−メタンスルホニルメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（２．４ｇ、４．６５ミリモル）のジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）溶液を摘下した。次いで反応混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物を酢酸エチル４０ｍｌ、次いで冷水１０ｍｌで希釈し、有機相を分離し、水層を酢酸エチル２０ｍｌで再度抽出した。一緒にした有機層を水、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。粗化合物をヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、３−［（４−（４−クロロ−５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド３００ｍｇを得た。
【０２１６】
○ステップ１８：３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−４−フェニルスルファニル−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000065
【０２１７】
水素化ナトリウム（２５ｍｇ、０．８３ミリモル、５０％）をチオフェノール（０．０４ｍｌ、０．４４ミリモル）のＤＭＦ溶液２ｍｌに加え、混合物を泡立ちが止まるまで攪拌した。次いで３−［（４−（４−クロロ−５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（３００ｍｇ、０．４４ミリモル）の固体の塊を分割して加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌加熱後、水中の注ぎ３０分間攪拌した。次いで混合物を希塩酸でｐＨ１の酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、塩水溶液で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、３−［４−（５，７−ジエチル−オキソ−４−フェニルスルファニル−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド３００ｍｇを粘稠な塊として得た。
【０２１８】
○ステップ１９：３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−４−フェニルスルファニル−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
2009529005.tif 000066
【０２１９】
３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−４−フェニルスルファニル−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（０．３ｇ、０．４０ミリモル）をエタノール（５ｍｌ）に取り、６Ｎ塩酸（５ｍｌ）をそれに加え、反応混合物を１００℃で２時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を水で希釈後、溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液でｐＨ５に調節し、酢酸エチル（２５ｍｌｘ２回）で抽出した。酢酸エチル層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。粗化合物をヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、白色固体の３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−４−フェニルスルファニル−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド７０ｍｇを得た。
【０２２０】
分子式：C34H32N4O4S3
分子量：６５６．８４
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）1.19 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.76-2.78 (m, 2H), 3.47-3.52 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 5.80 (s, 1H), 7.11 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.37 (d, J=8Hz, 2H), 7.65-7.75 (m, 6H), 7.94 (d, J=5.2Hz, 1H),  10.83 (s, 1H)
マススペクトル：（ｍ＋１）６５７
［実施例４］
【０２２１】
2009529005.tif 000067
３−［４−（３−ベンゾイル−６−エチル−メチルピリジン−４−イルオキシメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド。
【０２２２】
○ステップ０１：１−フェニルブタン−１，３−ジオンの合成
2009529005.tif 000068
【０２２３】
ナトリウムエトキシド（１３．５ｇ、０．１９８モル）を乾燥酢酸エチル（８０ｍｌ、０．７２モル）の攪拌溶液に−５℃で加えた。この反応混合物にアセトフェノン（２０ｇ、０．１８５モル）を−５℃で加えた後、反応混合物の温度を０℃で１２時間維持した。次いで反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチル（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機層を水、塩水で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムし蒸発して、黄色固体の１−フェニルブタン−１，３−ジオン２１ｇを得た。
【０２２４】
○ステップ０２：３−アミノ−１−フェニル−２−ブテン−１，３−ジオンの合成
2009529005.tif 000069
【０２２５】
１−フェニルブタン−１，３−ジオン（２０ｇ、０．１２３３モル）と酢酸アンモニウム（３８ｇ、０．４９モル）混合物を乾燥メタノール（２００ｍｌ）中で撹拌し、２４時間攪拌還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣に冷水を加えた後酢酸エチル（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、黄色固体の３−アミノ−１−フェニル−２−ブテン−１，３−ジオン１９ｇを得た。
【０２２６】
○ステップ０３：５−（１−ヒドロキシプロピリジン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンの合成
2009529005.tif 000070
【０２２７】
塩化プロピオニル（７ｍｌ、０．０７６３モル）をメルドラム酸（１０ｇ、０．０６９モル）のピリジン（１２ｍｌ、０．１３８モル）と塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液に０℃で３０分間以内に加え、反応混合物の温度を放置して室温に上げた後１時間攪拌した。次いで反応混合物を１Ｎ塩酸を用いて酸性にし、塩化メチレン（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、５−（１−ヒドロキシプロピリジン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン１０ｇを結晶固体として得た
【０２２８】
○ステップ０４：３−ベンゾイル−６−エチル−２−メチル−１Ｈ−ピリジン−４−オンの合成
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【０２２９】
５−（１−ヒドロキシプロピリジン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１７．３９ｇ、０．０８７モル）と３−アミノ−１−フェニル−２−ブテン−１−オン（１０ｇ、０．０６２モル）混合物を、１２０℃で２時間攪拌加熱した。反応混合物室温に冷却し、粗化合物を溶出液に１０％メタノール／酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムにより精製し、黄色固体の３−ベンゾイル−６−エチル−２−メチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン５．８ｇを得た。
【０２３０】
○ステップ０５：（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
2009529005.tif 000072
【０２３１】
５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミン（１００ｇ、１．０１９モル）をピリジン（２００ｍｌ、２．５４５モル）に溶解後、この混合物を０℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジtert−ブチル（２４５ｇ、１．１２モル）を１時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に６０乃至７０℃で濃縮した。このようにして得られた残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン（２００ｍｌ）に溶解し、室温で２時間放置して固体を析出し、濾別し、冷トルエン（５０ｍｌ）で洗浄し真空乾燥して、（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル１３０ｇを得た。
【０２３２】
○ステップ０６：（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
2009529005.tif 000073
【０２３３】
（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２０ｇ、０．１０モル）を乾燥窒素雰囲気下にヘキサン（１５０ｍｌ）に溶解し、これにＮ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３５ｍｌ、０．２２１モル）を加えた。次いでこの反応混合物を−７８℃に冷却した。この反応混合物にｎ−ブチルリチウム（１０６ｍｌ、０．２５０モル、１５％ヘキサン溶液）を、反応混合物の温度を−７８℃に維持しながら３０分間に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ヨウ化メチル（１２ｍｌ、０．１５モル）を加えた。添加完了後、反応混合物を−１０℃で４時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（６０ｍｌ）で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄し真空乾燥して、（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル２２ｇをえた。
【０２３４】
○ステップ０７：４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミンの合成
2009529005.tif 000074
【０２３５】
（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２２ｇ、０．１０３６モル）を０℃でトリフルオロ酢酸（２２ｍｌ、０．３１０８モル）に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を６０℃に暖め２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して黄色固体の４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミン９ｇを得た。
【０２３６】
○ステップ０８：３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成
2009529005.tif 000075
【０２３７】
３−ブロモチオフェン（１０ｇ、０．０６１７モル）を塩化メチレン（６０ｍｌ）に取り、この溶液を−７８℃に冷却した。次いでクロロスルホン酸（２５ｍｌ、０．３９６モル）を−７８℃で反応混合物に摘下した。反応混合物の温度を徐々に０℃に上げ、１時間維持した。混合物を徐々に氷冷水に注いだのち、塩化メチレン（１００ｍｌｘ３回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して褐色固体を得た。粗化合物をヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製し、３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド５．４ｇを得た。
【０２３８】
○ステップ０９：３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
2009529005.tif 000076
【０２３９】
３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾール（２ｇ、０．０１７８モル）のピリジン（２５ｍｌ）溶液とジメチルアミノピリジン（０，２３０ｇ、０．００１９モル）に、３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド（５．９ｇ、０．０１９１２モル）を０℃で加えた。次いで反応混合物の温度を徐々に室温（２８℃）に上げた後、反応混合物を６時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ１に酸性にした後、塩化メチレン（５０ｍｌｘ３）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して褐色固体の３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド３．５ｇを得た。
【０２４０】
○ステップ１０：３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000077
【０２４１】
水素化ナトリウム（０．６００ｇ、０．１２５モル、６０％鉱油分散液）を、３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（３．５ｇ、０．０１０３モル）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（３０ｍｌ）溶液に、乾燥窒素気流下に−１５℃で加えた。添加完了後、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで反応混合物を０℃に再冷却した。反応混合物にメトキシエトキシメチルクロリド（１．５５ｇ、０．０１２４モル）を３０分以内に滴下し、反応混合物温度を０℃に維持した。反応混合物を０℃で３０分撹拌後、室温で４時間攪拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈後、氷冷水（３０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水、塩水で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物をヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、黄色油状物のル３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド２．７ｇを得た。
【０２４２】
○ステップ１１：３−（４−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000078
【０２４３】
３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（２．７ｇ、０．００６３モル）と４−ホルミルボロン酸（１．０４ｇ、０．００６モル）のトルエン（１５ｍｌ）とエタノール（１２ｍｌ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（水１６ｍｌに２ｇ）を加えた。次いでこの反応混合物を１５分間撹拌後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．４０ｇ、０．０００３４モル）を反応混合物に加えた。反応混合物を８５℃に６時間加熱し、室温に冷却後酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を真空下に濃縮し、残留塊に酢酸エチル（１００ｍｌ）、次いで冷水を加え更に酢酸エチル（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物をヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製し、油状物の３−（４−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド１．１ｇを得た。
【０２４４】
○ステップ１２：３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
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【０２４５】
水素化リチウムアルミニウム（０．１００ｇ、０．００２９モル）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に攪拌しながら窒素気流下に０℃で加えた後、３−（４−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１．１ｇ、０．００２４モル）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌後、温度を室温（２８℃）に上げ混合物を４時間攪拌した。０℃で苛性ソーダ水溶液（水１００ｍｌに１ｇを溶解）を加えた後、酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出して反応物を処理した。一緒にした有機層を水、塩水溶液で洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、油状物の３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド１．０ｇを得た。
【０２４６】
○ステップ１３：３−（４−メタンスルホニルメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
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【０２４７】
３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１．０ｇ、０．００２２モル）の０℃に冷却した塩化メチレン（６０ｍｌ）溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．６ｍｌ、０．００３３モル）を加えた後、メタンスルホニルクロリド（０．２ｍｌ、０．００３３モル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を反応混合物に徐々に加えた。次いで反応混合物を室温に暖め３時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加えた後、塩化メチレン（２５ｍｌｘ２回）により抽出処理した。一緒にした有機抽出物を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。粗化合物をヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのラムクロマトグラフィにより精製して、粘稠液体の（４−メタンスルホニルメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド０．７００ｇを得た。
【０２４８】
○ステップ１４：３−［（４−（３−ベンゾイル−６−エチル−２−メチルピリジン−４−イルオキシメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000081
【０２４９】
３−ベンゾイル−６−エチル−２−メチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン（０．２９４ｇ、０．００２１モル）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（５ｍｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油）（０．０７０ｇ、０．００１４モル）を乾燥窒素気流ガス下に０℃で分割して加えた。添加後、反応混合物の温度を室温に上げ３０分維持した。混合物を０℃に再冷却し、３−（４−メタンスルホニルメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（０．６ｇ、０．００１１モル）のジメチルフォルムアミド（５ｍｌ）溶液を摘下し、混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで混合物をを冷却し、酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈後、０℃で水（１０ｍｌ）を加え、更に酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、３−［（４−（３−ベンゾイル−６−エチル−２−メチルピリジン−４−イルオキシメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド０．５ｇをガムとして得た。
【０２５０】
○ステップ１５：３−［（４−（３−ベンゾイル−６−エチル−２−メチルピリジン−４−イルオキシメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
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【０２５１】
９５％エタノール（５ｍｌ）と６Ｎ塩酸水溶液５ｍｌを、３−［（４−（３−ベンゾイル−６−エチル−２−メチルピリジン−４−イルオキシメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（０．５ｇ、０．７３ミリモル）に室温で加えた。反応混合物を３時間還流後、真空下に濃縮した。このようにして得た残渣を水で希釈し、溶液を重炭酸ナトリウム溶液を用いてｐＨ５に調節した。次いで混合物を酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を、水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物をヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィを用いて精製して、非晶性黄色発泡体の３−［（４−（３−ベンゾイル−６−エチル−２−メチルピリジン−４−イルオキシメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド７０ｍｇを得た。
【０２５２】
分子式：C31H29N3O5S2
分子量：５８７．７１
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）1.26 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.74-2.81 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.11-7.13 (m, 3H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.69-7.77 (m, 2H), 7.94 (m, 1H), 10.85 (s, 1H)
マススペクトル：（ｍ＋１）５８８
［実施例５］
【０２５３】
2009529005.tif 000083
３−［（４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド。
【０２５４】
○ステップ０１：（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
2009529005.tif 000084
【０２５５】
５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミン（１００ｇ、１．０１９モル）をピリジン（２００ｍｌ、２．５４５モル）に溶解後、この混合物を０℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジtert−ブチル（２４５ｇ、１．１２モル）を１時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に６０乃至７０℃で濃縮した。このようにして得られた残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン（２００ｍｌ）に溶解し、室温で２時間放置して固体を析出し、濾別し、冷トルエン（５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル１３０ｇを得た。
【０２５６】
○ステップ０２：（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
2009529005.tif 000085
【０２５７】
（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２０ｇ、０．１０モル）を窒素雰囲気下にヘキサン（１５０ｍｌ）に乾燥窒素雰囲気下に溶解し、これにＮ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３５ｍｌ、０．２２１モル）をそれに加えた。次いでこの反応混合物を−７８℃に冷却した。この反応混合物にｎ−ブチルリチウム（１０６ｍｌ、０．２５０モル、１５％ヘキサン溶液）を、反応混合物の温度を−７８℃に維持しながら３０分に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ヨウ化メチル（１２ｍｌ、０．１５モル）をそれに加えた。添加完了後、反応混合物を−１０℃で４時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（６０ｍｌ）で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル２２ｇを得た。
【０２５８】
○ステップ０３：４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミンの合成
2009529005.tif 000086
【０２５９】
（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２２ｇ、０．１０３６モル）を０℃でトリフルオロ酢酸（２２ｍｌ、０．３１０８モル）に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を６０℃に暖め２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して黄色固体の４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミン９ｇを得た。
【０２６０】
○ステップ０４：３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成
2009529005.tif 000087
【０２６１】
３−ブロモチオフェン（１０ｇ、０．０６１７モル）を塩化メチレン（６０ｍｌ）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。次いでクロロスルホン酸（２５ｍｌ、０．３９６モル）を反応混合物に−７８℃で摘下した。反応混合物の温度を徐々に０℃に上げ、１時間維持した。反応混合物を徐々に氷冷水に注いだ後、塩化メチレン（１００ｍｌｘ３回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して褐色固体を得た。粗化合物をヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムで精製して、３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド５．４ｇを得た。
【０２６２】
○ステップ０５：３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
2009529005.tif 000088
【０２６３】
３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾール（２ｇ、０．０１７８モル）のピリジン（２５ｍｌ）溶液とジメチルアミノピリジン（０．２３０ｇ、０．００１９モル）に、３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド（５．０ｇ、０．０１９１２モル）を０℃で加えた。次いで反応混合物の温度を室温（２８℃）に徐々に上げた後、反応混合物を６時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ１に酸性にした後、塩化メチレン（５０ｍｌｘ３）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド３．５ｇを得た。
【０２６４】
○ステップ０６：３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000089
【０２６５】
水素化ナトリウム（０．６００ｇ、０．１２５モル、６０％鉱油）を乾燥窒素気流下に−１５℃で３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（３．５ｇ、０．０１０３モル）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（３０ｍｌ）に分割して加えた。添加完了後、反応混合物室温で３０分間撹拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却した。この反応混合物にメトキシエトキシメチルクロリド（１．５５ｇ、０．０１２４モル）を３０分間以内に滴下し、反応混合物の温度を０℃に維持した。反応混合物を０℃で３０分撹拌後、室温で４時間攪拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈後、氷冷水（３０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水、塩水で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物をヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、黄色油状物の３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド２．７ｇを得た。
【０２６６】
○ステップ０７：３−（４−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000090
【０２６７】
３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド２．７ｇ（０．００６３モル）と４−ホルミルボロン酸１．０４ｇ（０．００６モル）のトルエン（１５ｍｌ）とエタノール（１２ｍｌ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（水１６ｍｌに２ｇ）を加えた。この反応混合物を１５分撹拌後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．４０ｇ、０．０００３４モル）を加えた。反応混合物を８５℃に６時間加熱後、室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた。次いで反応混合物を真空下に濃縮した。残留材料に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた後冷水を加え、更に酢酸エチル（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗物化合物を１：２ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、油状物の３−（４−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド１．１ｇを得た。
【０２６８】
○ステップ０８：３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000091
【０２６９】
水素化リチウムアルミニウム（０．１００ｇ、０．００２９モル）をテトラヒドロフランの攪拌溶液に窒素気流下に０℃で加えた後、３−（４−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１．１ｇ、０．００２４モル）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌後、温度を室温（２８℃）に上げ、４時間攪拌した。０℃で苛性ソーダ水溶液（水１００ｍｌに１ｇを溶解）を加えた後、酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出して反応物を処理した。一緒にした有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して、油状物の３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド１．０ｇを得た。
【０２７０】
○ステップ０９：３−（４−メタンスルホニルメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000092
【０２７１】
３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１．０ｇ、０．００２２モル）の０℃に冷却した塩化メチレン（６０ｍｌ）溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．６ｍｌ、０．００３３モル）を加えた後、メタンスルホニルクロリド（０．２ｍｌ、０．００３３モル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を反応混合物に徐々に加えた。反応混合物を室温に暖め３時間攪拌した。次いで反応混合物に氷冷水に加えた後、塩化メチレン（２５ｍｌｘ２回）による抽出処理をした。一緒にした有機抽出物を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物をヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、粘稠液体の３−（４−メタンスルホニルメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド０．７００ｇを得た。
【０２７２】
○ステップ１０：３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１、６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）エトキシメチルアミドの合成
2009529005.tif 000093
【０２７３】
５，７−ジエチル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン（０．４ｇ、０．０００２０モル）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（５ｍｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油）（０．１１５ｇ、０．００２５モル）を乾燥窒素気流下に０℃で加えた。添加後、反応混合物の温度を室温に上げ３０分間維持した。反応混合物を０℃に再冷却し、３−［（４−メタンスルホニルメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１．０ｇ、０．００２０モル）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（５ｍｌ）溶液を摘下し、混合物を２４時間攪拌した。次いで反応混合物を０℃で酢酸エチル（４０ｍｌ）、次いで水（１０ｍｌ）で０℃で希釈後、酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。抽出物を一緒にし、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１、６］ナフチリジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）エトキシメチルアミド４６０ｍｇをガムとして得た。
【０２７４】
○ステップ１１：３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１、６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
2009529005.tif 000094
【０２７５】
９５％エタノール（５ｍｌ）と６Ｎ塩酸水溶液５ｍｌを、３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１、６］ナフチリジン−１−イル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）エトキシメチルアミド（０．４６０ｇ、０．７５ミリモル）に室温で加えた。反応混合物を３時間還流した後、真空下に濃縮した。このようにして得た残渣を水で希釈し、溶液を重炭酸ナトリウム溶液を用いてｐＨ５に調節し、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物を１：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィを用いて精製して、黄色発泡体の３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１、６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド２００ｍｇを得た。
【０２７６】
分子式：C28H28N4O4S2
分子量：５４８．６７
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）1.17 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.70-2.76 (m, 2H), 3.04-3.11 (m, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.72 (d. J=10Hz, 1H), 7.12 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.23 (d, J=8Hz, 2H), 7.39 (d, J=8Hz, 2H), 7.94 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.24 (d, J=10Hz, 1H), 10.83 (s, 1H)
マススペクトル：（ｍ―１）５４７
［実施例６］
【０２７７】
2009529005.tif 000095
３−［２−エトキシ−４（６−エチル−３，４−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド。
【０２７８】
○ステップ０１：５−（１−ヒドロキシプロピリジン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンの合成
2009529005.tif 000096
【０２７９】
塩化プロピオニル（３５ｍｌ、０．３８１モル）を０℃に保ったメルドラム酸（５０ｇ、０．３４５モル）のピリジン（６０ｍｌ、０．６９０モル）と塩化メチレン（２００ｍｌ）溶液に３０分以内に加え、反応混合物の温度を放置して室温に上げた後１時間攪拌した。次いで混合物を１Ｎ塩酸を用いて酸性にし、塩化メチレン（２００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、５−（１−ヒドロキシプロピリジン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン５０ｇが結晶固体として得た
【０２８０】
○ステップ０２：３−アセチル−６−エチル−２−メチル−１Ｈ−ピリジン−４−オンの合成
2009529005.tif 000097
【０２８１】
５−（１−ヒドロキシプロピリジン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（３７．８ｇ、０．１８９モル）と４−アミノ−３−ペンテ−２−オン（１２．５ｇ、０．１２６モル）混合物を、１２０℃で２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、粗化合物をシリカゲルカラムにより溶出液に１０％メタノール／酢酸エチルを用いて精製して、黄色固体の３−アセチル−６−エチル−２−メチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン６ｇを得た。
【０２８２】
○ステップ０３：１−（４−クロロ−６−エチル−２−メチルピリジン−３−イル）エタノンの合成
2009529005.tif 000098
【０２８３】
３−アセチル−６−エチル−２−メチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン（５ｇ、０．０２７モル）をオキシ塩化リン（１０ｍｌ）に０℃で加えた。反応混合物を５０℃に加熱攪拌し、この温度で８時間維持した。反応混合物を真空下に蒸発し、このようにして得た残渣を重炭酸ナトリウム飽和溶液でｐＨ８に塩基性にした後、塩化メチレン（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、黄色油状液体の１−（４−クロロ−６−エチル−２−メチルピリジン−３−イル）エタノン３．２ｇを得た。
【０２８４】
○ステップ０４：６−エチル−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの合成
2009529005.tif 000099
【０２８５】
１−（４−クロロ−６−エチル−２−メチルピリジン−３−イル）エタノン（１．７ｇ、０．００８６モル）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン水和物（２．１５ｍｌ、０．０３８モル）をこの溶液に加えた。反応混合物を徐々に加熱還流し、４時間還流を維持した。反応混合物を真空下に蒸発し、残留物を氷に投じた。このようにして得られた固体を濾別し、真空乾燥して、６−エチル−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン１ｇを得た。
【０２８６】
○ステップ０５：（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
2009529005.tif 000100
【０２８７】
５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミン（１００ｇ、１．０１９モル）をピリジン（２００ｍｌ、２．５４５モル）に溶解後、この混合物を０℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジtert−ブチル（２４５ｇ、１．１２モル）を１時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に６０乃至７０℃で濃縮した。このようにして得られた残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン（２００ｍｌ）に溶解し、室温で２時間放置して固体を析出し、濾別し、冷トルエン（５０ｍｌ）で洗浄し真空乾燥して、（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル１３０ｇを得た。
【０２８８】
○ステップ０６：（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
2009529005.tif 000101
【０２８９】
（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２０ｇ、０．１０モル）を乾燥窒素雰囲気下にヘキサン（１５０ｍｌ）に溶解し、これにＮ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３５ｍｌ、０．２２１モル）をそれに加えた。次いでこの反応混合物を−７８℃に冷却した。この反応混合物にｎ−ブチルリチウム（１０６ｍｌ、０．２５０モル、１５％ヘキサン溶液）を、反応混合物温度を−７８℃に維持しながら３０分間に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ヨウ化メチル（１２ｍｌ、０．１５モル）を加えた。添加完了後、反応混合物を−１０℃で４時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（６０ｍｌ）で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄し真空乾燥して、（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル２２ｇを得た。
【０２９０】
○ステップ０７：４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミンの合成
2009529005.tif 000102
【０２９１】
（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２２ｇ、０．１０３６モル）を０℃でトリフルオロ酢酸（２２ｍｌ、０．３１０８モル）に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を６０℃に暖め２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、黄色固体の４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミン９ｇを得た。
【０２９２】
○ステップ０８：５−メチルオフェン−２−スルホニルクロライドの合成
2009529005.tif 000103
【０２９３】
３−メチルチオフェン（５０ｇ、０．５１モル）のクロロホルム溶液を、クロロスルホン酸（１０５ｍｌ、１．５３モル）のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液に−５℃乃至０℃で加えた。反応混合物を０℃で３時間維持し、粗反応材料を氷冷水に徐々に加えた後、黒フォルム（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色液体の５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライ１６ｇを得た。
【０２９４】
○ステップ０９：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
2009529005.tif 000104
【０２９５】
５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライド（１０．５ｇ、０．０５３モル）を、３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾール（４ｇ、０．０３５モル）とジメチルアミノピリジン（５００ｍｇ）のピリジン（２０ｍｌ）溶液に０℃で加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ６時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を１Ｎ塩酸を用いて酸性にした後、塩化メチレン（１００ｍｌｘ２）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド３．５ｇを得た。
【０２９６】
○ステップ１０：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000105
【０２９７】
水素化ナトリウム（３．４ｇ、０．０７モル、６０％鉱油分散液）をＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（４０ｍｌ）に０℃で乾燥窒素気流下に加えた後、５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（１６．５ｇ、０．０６０モル）を加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に上げ、室温で３０分撹拌後、反応混合物を０℃に再冷却し、反応混合物にメトキシエトキシメチルクロリド（８．０３ｇ、０．０６４モル）を滴下した。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、３時間攪拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、酢酸エチル（９０ｍｌ）をそれに加え、反応混合物を２０分撹拌後、氷水（２５ｍｌ）を反応混合物に加えた。有機層を分離し、水層を再度酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、黄色油状物の５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド１８．２ｇを得た。
【０２９８】
○ステップ１１：３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
2009529005.tif 000106
【０２９９】
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１４ｇ、０．０３８モル）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液を乾燥窒素雰囲気下に−７８℃に冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（６０ｍｌ、０．０９７モル、１５％ヘキサン溶液）を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌後、反応混合物の温度を徐々に０℃に上げた後、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を−７８℃に再度冷却後、ホウ酸トリイソプロピル（１５ｍｌ、０．０６２モル）をそれに加えた。添加完了後、温度を徐々に０℃に上げ、反応混合物を１時間攪拌した。次いで反応混合物を−１０℃に冷却後、塩化アンモニウム飽和溶液を反応混合物に徐々に加えた後、酢酸エチル（５０ｍｌｘ３回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミド１５ｇを濃厚な油状の塊として得た。
【０３００】
○ステップ１２：（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステル
2009529005.tif 000107
【０３０１】
３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミド（１５ｇ、０．０３７モル）と４−ブロモ−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステル（１１ｇ、０．０３８モル）のトルエン（１２０ｍｌ）とエタノール（６０ｍｌ）の攪拌溶液に、窒素下に２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（水１９ｍｌに４．０ｇ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に１５分間撹拌後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２．１５ｇ、０．００１８モル）を加えた。混合物を８５℃で６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣に酢酸エチル（２５ｍｌ）、次いで冷水を加えた後、酢酸エチル（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に完全に濃縮した。粗化合物を／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステル８ｇを油状の塊として得た。
【０３０２】
○ステップ１３：３−（２−エトキシメチル−４−ヒドロキメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000108
【０３０３】
水素化リチウムアルミニウム（１．４ｇ、０．０３７モル）をテトラヒドロフランの攪拌溶液に窒素気流下に０℃で加えた後、（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチルフェニル酢酸エチルエステル（８．０ｇ、０１４モル）のテトラヒドロフラン３５ｍｌの溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌後、温度を室温に上げ混合物を４時間攪拌した。０℃で苛性ソーダ水溶液（水１００ｍｌに１ｇを溶解）を加えて過剰の水素化リチウムアルミニウムを不活性化した後、酢酸エチル（２５ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に完全に濃縮して、３−（２−エトキシメチル−４−ヒドロキメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシエトキシメチル）アミド４．７０ｇを得た。
【０３０４】
○ステップ１４：メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチルベンジルエステルの合成
2009529005.tif 000109
【０３０５】
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２．１３ｍｌ、０．０１２モル）を３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド（３．２ｇ、０．００６０モル）の塩化メチレンの１０ｍｌ溶液に加えた。反応混合物を０℃に冷却後、メタンスルホニルクロリド（０．６ｍｌ、０．００７３モル）を反応混合物に徐々に加えた。混合物を室温に３時間維持後、氷冷水に投入後、塩化メチレン（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を希塩酸、次いで水、塩水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチルベンジルエステル３．３ｇを得た。
【０３０６】
○ステップ１５：３−［２−エトキシメチル−４−（６−エチル−３，４−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000110
【０３０７】
６−エチル−３，４−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．３８０ｇ、０．００２１モル）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（５ｍｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油）（０．１２５ｇ、０．００２６モル）を窒素下に、−１５℃で分割して加えた。添加終了後、反応混合物を室温に暖め３０分維持した。次いで反応混合物を０℃に再冷却し、メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル］−３−エトキシメチルベンジルエステル（１．２５ｇ、０．００２ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（５ｍｌ）溶液を摘下後、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）、次いで冷水１０ｍｌで希釈した。有機層を分離後、水、塩水で洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発した。粗化合物をヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いあてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、３−［２−エトキシメチル−４−（６−エチル−３，４−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド１．０ｇを粘稠な油状の塊として得た。
【０３０８】
○ステップ１６：３−［２−エトキシメチル−４−（６−エチル−３，４−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）の合成
2009529005.tif 000111
【０３０９】
３−［２−エトキシメチル−４−（６−エチル−３，４−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１ｇ。１．４６ミリモル）に、９５％エタノール（７ｍｌ）と６Ｎ塩酸水溶液（７ｍｌ）を室温で加えた。反応混合物を３時間還流後、真空下に濃縮した。このようにして得た残渣を水で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いて溶液のｐＨを８に調節した。次いでこの溶液を酢酸でｐＨ５の酸性にし、酢酸エチル（２５ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物をヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、３−［２−エトキシメチル−４−（６−エチル−３，４−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド２００ｍｇを得た。
【０３１０】
分子式：C30H35N5O4S2                                          
分子量：５９３．７６
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：1.02 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.26 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.76 (m, 5H), 3.24-3.28 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 5.55 (s,2H), 6.68 (s, 1H), 6.92 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 10.85 (s, 1H)
マススペクトル：（ｍ＋１）５９４
［実施例７］
【０３１１】
2009529005.tif 000112
３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド。
【０３１２】
○ステップ０１：（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
2009529005.tif 000113
【０３１３】
５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミン（１００ｇ、１．０１９モル）をピリジン（２００ｍｌ、２．５４５モル）に溶解後、この混合物を０℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジtert−ブチル（２４５ｇ、１．１２モル）を１時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に６０乃至７０℃で濃縮した。このようにして得られた残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン（２００ｍｌ）に溶解し、室温で２時間放置して固体を析出し、濾別し、冷トルエン（５０ｍｌ）で洗浄し真空乾燥して、（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル１３０ｇを得た。
【０３１４】
○ステップ０２：（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
2009529005.tif 000114
【０３１５】
（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２０ｇ、０．１０モル）を乾燥窒素雰囲気下にヘキサン（１５０ｍｌ）に溶解し、これにＮ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３５ｍｌ、０．２２１モル）を加えた。次いでこの反応混合物を−７８℃に冷却した。この反応混合物にｎ−ブチルリチウム（１０６ｍｌ、０．２５０モル、１５％ヘキサン溶液）を、反応混合物の温度を−７８℃に維持しながら３０分間に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、これにヨウ化メチル（１２ｍｌ、０．１５モル）をそれに加えた。添加完了後、反応混合物を−１０℃で４時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（６０ｍｌ）で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄し真空乾燥して、（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル２２ｇを得た。
【０３１６】
○ステップ０３：４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミンの合成
2009529005.tif 000115
【０３１７】
（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２２ｇ、０．１０３６モル）を０℃でトリフルオロ酢酸（２２ｍｌ、０．３１０８モル）に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を６０℃に暖め２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、黄色固体の５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミン９ｇを得た。
【０３１８】
○ステップ０４：５−メチルオフェン−２−スルホニルクロライドの合成
2009529005.tif 000116
【０３１９】
２−メチルチオフェン（５０ｇ、０．５１モル）のクロロホルム溶液を、クロロスルホン酸（１０５ｍｌ、１．５３モル）のクロロホルム溶液に−５℃乃至０℃で加えた。反応混合物の温度を０℃で３時間維持した。粗反応塊を氷冷水に徐々に投入後、クロロホルム（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色液体の５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライ１６ｇを得た。
【０３２０】
○ステップ０５：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
2009529005.tif 000117
【０３２１】
５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライド（１０．５ｇ、０．０５３モル）の塩化メチレン（１５ｍｌ）を、３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾール（４ｇ、０．０３５モル）とジメチルアミノピリジン（５００ｍｇ）のピリジン（２５ｍｌ）溶液に０℃で加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ６時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を１Ｎ塩酸を用いて酸性にした後、塩化メチレン（１００ｍｌｘ２）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド４．０ｇを得た。
【０３２２】
○ステップ０６：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000118
【０３２３】
水素化ナトリウム（０．８００ｇ、０．１６６７モル、６０％鉱油分散液）をＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（３０ｍｌ）に０℃で加えた後、これに５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（４ｇ、０．１４６モル）を加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に上げ、室温で３０分間撹拌後、反応混合物を０℃に再冷却し、反応混合物にメトキシエトキシメチルクロリド（２．７ｇ、０．０２１モル）を滴下した。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ３時間攪拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、酢酸エチル（９０ｍｌ）をそれに加え、反応混合物を２０分間撹拌後、氷水（２５ｍｌ）を反応混合物に加えた。有機層を分離し、水層を再度酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いて、シリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、黄色油状物の５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド３．７２ｇを得た。
【０３２４】
○ステップ０７：３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
2009529005.tif 000119
【０３２５】
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１４ｇ、０．０３８モル）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液を乾燥窒素雰囲気下に−７８℃に冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（６０ｍｌ、０．０９７モル、１５％ヘキサン溶液）を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌後、反応混合物の温度を徐々に０℃に上げた後、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を−７８℃に再度冷却後、ホウ酸トリイソプロピル（１５ｍｌ、０．０６２モル）をそれに加えた。添加完了後、温度を徐々に０℃に上げ、反応混合物を１時間攪拌した。次いで反応混合物を−１０℃に冷却後、塩化アンモニウム飽和溶液を反応混合物に徐々に加えた後、酢酸エチル（５０ｍｌｘ３回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミド１５ｇを濃厚な油状の塊として得た。
【０３２６】
○ステップ０８：３−（４−ホルミルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000120
【０３２７】
３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミド（３．４ｇ、０．００８モル）と、４−ブロモベンズアルデヒド（１．５ｇ、０．００８１モル）のトルエン（２０ｍｌ）とエタノール（１０ｍｌ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（水１１ｍｌに２．３６ｇ）を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下に１５分撹拌後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．４３０ｇ、０．０００３７モル）を加え、反応混合物を８５℃で６時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（２５ｍｌ）を加えた後、室温で１０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、このようにして得た残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解後、水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物をヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムで精製して、３−（４−ホルミルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド１．１ｇを油状の塊として得た。
【０３２８】
○ステップ０９：３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000121
【０３２９】
水素化リチウムアルミニウム（０．３００ｇ、０．００８８モル）をテトラヒドロフランに窒素雰囲気下に０℃で加えた後、３−（４−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１．８ｇ、０．００３９モル）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌後、温度を室温に上げ、４時間攪拌した。０℃で苛性ソーダ水溶液（水１００ｍｌに１ｇを溶解）を過剰の水素下リチウムアルミニウムに加えて不活性化した後、酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、油状液体の３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド１．５ｇを得た。
【０３３０】
○ステップ１０：３−（４−メタンスルホニルメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000122
【０３３１】
３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１．５ｇ、０．００３２モル）の塩化メチレン２０ｍｌの溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．２ｍｌ、０．００３４モル）を加えた。反応混合物を０℃に冷却後、メタンスルホニルクロリド（０．３ｍｌ、０．００３８モル）を反応混合物に徐々に加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ３時間攪拌した。次いで混合物を氷冷水に注いだ後、塩化メチレン（２５ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を希塩酸、次いで水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物をヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製し、粘稠液体の３−（４−メタンスルホニルメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド０．８００ｇを得た。
【０３３２】
○ステップ１１：３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１、６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000123
【０３３３】
５，７−ジエチル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン（０．４６７ｇ、２．３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（３ｍｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油）（０．１７０ｇ、３．５ミリモル）を窒素雰囲気下に−１５℃で加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ３０分間攪拌した。次いで反応混合物を０℃に再冷却し、３−［（４−メタンスルホニルメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１．２ｇ、２．２ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）溶液を摘下し、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物を１：４ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、油状液体の３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１、６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド０．５００ｇをとして得た。
【０３３４】
○ステップ１２：３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１、６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
2009529005.tif 000124
【０３３５】
３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１、６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチルアミド（０．５００ｇ、０．７６ミリモル）を、９５％エタノール（６ｍｌ）と６Ｎ塩酸水溶液（６ｍｌ）に室温で加えた。次いで反応混合物を３時間還流し、真空下に濃縮した。このようにして得た残渣を水で希釈し、溶液を重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ５に調節し、酢酸エチル（３０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して粗生成物４００ｍｇを得、１：４ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、オフホワイト色固体の３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１、６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド３４０ｍｇを得た。
【０３３６】
分子式：C29H30N4O4S2
分子量：５６２．７０
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）1.18 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.26 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.76-2.80 (m, 2H), 3.12-3.17 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 6.79-6.81 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.36 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.28-8.31 (m, 1H), 10.74 (s, 1H)
マススペクトル：（ｍ―１）５６１
［実施例８］
【０３３７】
2009529005.tif 000125
３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−４−フェノキシ−２Ｈ−［１、６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド
【０３３８】
○ステップ０１：メチル３−アミノペンテノアートの合成
2009529005.tif 000126
【０３３９】
プロピオニル酢酸メチル（５０ｇ、０．３８４２モル）と酢酸アンモニウム（１４８ｇ、１．９２１モル）混合物を乾燥メタノール（５００ｍｌ）中で２日間撹拌還流した。反応混合物を冷却し、真空下に濃縮した。このようにして得た残渣をｐＨ８の塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、淡黄色液体のメチル３−アミノペンテノアート５０ｇを得た。
【０３４０】
○ステップ０２：２，６−ジエチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルの合成
2009529005.tif 000127
【０３４１】
メチル３−アミノペンテノアート（５０ｇ、０．３８７モル）とプロピオニル酢酸メチル（５０ｇ、０．３８４モル）混合物のo−キシレン（２００ｍｌ）溶液に、モレキュラーシーブ４０Ａ（５０ｇ）を加えた。この反応混合物をディーンスタルク装置つきで５日間攪拌、加熱還流した。混合物を室温に冷却し、モレキュラーシーブを反応混合物から濾別した。濾液を濃縮し、粗化合物を５０％塩化メチレン／メタノールを溶出液として用いて、シリカゲルカラムにより精製し、オフホワイト色固体の所望化合物２０ｇを得た。
【０３４２】
○ステップ０３：２，６−ジエチル−４−（トルエン−４−スルホニルアミノ）ニコチン酸メチルエステルの合成
2009529005.tif 000128
【０３４３】
トシルイソシアネート（３９ｇ、０．１９７モル）を乾燥窒素ガス気流下に、２，６−ジエチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（２５ｇ、０．１１９モル）のアセトニトリル（２５０ｍｌ）の攪拌懸濁液に加えた。初期発熱が鎮まった後、混合物を２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、懸濁固体生成物を濾過により回収して、２，６−ジエチル−４−（トルエン−４−スルホニルアミノ）ニコチン酸メチルエステル２０ｇを得た。
【０３４４】
○ステップ０４：４−アミノ−２，６−ジエチルニコチン酸メチルエステルの合成
2009529005.tif 000129
【０３４５】
２，６−ジエチル−４−（トルエン−４−スルホニルアミノ）ニコチン酸メチルエステル（４０ｇ、０．１１０モル）を０℃で濃硫酸（５７ｍｌ、１．１０モル）に加えた後、反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷上に注いだ。この溶液を固体炭酸ナトリウムでｐＨ８に調節後、この溶液を塩化メチレン（２００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、白色固体の４−アミノ−２，６−ジエチルピリジン−３−カルボン酸メチルエステル１９ｇを得た。
【０３４６】
○ステップ０５：５，７−ジエチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステルの合成
2009529005.tif 000130
【０３４７】
マロン酸ジエチル（１５ｍｌ、０．０９３モル）と４−アミノ−２，６−ジエチルピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１９．０ｇ、０．０９モル）を、ナトリウムエトキシド（７ｇ、０．１０モル）のエタノール（６０ｍｌ）溶液に加え、この反応混合物をオートクレーブ中で１５０℃、圧力１００ポンド平方インチ（psi）で２０時間加熱した。混合物を放置して冷却し、揮発性材料を蒸発により除去し、生成半固体をエーテルで粉砕して白色固体を得、濾過により回収した。この固体を水に溶解し、この溶液を１．５Ｎ塩酸で酸性にすると白色固体が得られ、濾過、真空乾燥して、オフホワイト色固体の５，７−ジエチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル１１ｇを得た。
【０３４８】
○ステップ０６：５，７−ジエチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オンの合成
2009529005.tif 000131
【０３４９】
５，７−ジエチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１１ｇ）を、水（１１ｍｌ）、１，４−ジオキサン（２２ｍｌ）及び濃塩酸（１１ｍｌ）混合物に溶解し、この反応混合物を３時間加熱還流した。次いで反応混合物を冷却し、懸濁固体を濾別し、エタノール、エーテルで洗浄し、真空乾燥して、オフホワイト固体色の５，７−ジエチル−４−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン４．３ｇを得た。
【０３５０】
○ステップ０７：４−クロロ−５，７−ジエチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
2009529005.tif 000132
【０３５１】
５，７−ジエチル−４−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４．３ｇ、０．０１９モル）をオキシ塩化リン２２ｍｌに溶解し、この反応混合物を２４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を濃塩酸（１６ｍｌ）と水２２ｍｌに溶解し、４時間還流した。混合物を水で希釈し、固体重炭酸ナトリウムで塩基性にし、生成固体を濾過により回収し、水洗し、真空乾燥して燈色固体の４−クロロ−５，７−ジエチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン３．０ｇを得た。
【０３５２】
○ステップ０８：（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
2009529005.tif 000133
【０３５３】
５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミン（１００ｇ、１．０１９モル）をピリジン（２００ｍｌ、２．５４５モル）に溶解後、この混合物を０℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジｔert−ブチル（２４５ｇ、１．１２モル）を１時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に６０乃至７０℃で濃縮した。このようにして得た残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン（２００ｍｌ）に溶解し、室温で２時間放置すると固体が析出し、濾別し、冷トルエン（５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して、（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（１３０ｍｇ）を得た。
【０３５４】
○ステップ０９：（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
2009529005.tif 000134
【０３５５】
（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２０ｇ、０．１０モル）を乾燥窒素雰囲気下にヘキサン（１５０ｍｌ）に溶解し、これにＮ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３５ｍｌ、０．２２１モル）を加えた。次いでこの反応混合物を−７８℃に冷却した。この反応混合物にｎ−ブチルリチウム（１０６ｍｌ、０．２５０モル、１５％ヘキサン溶液）を、反応混合物温度を−７８℃に維持しながら３０分間に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ヨウ化メチル（１２ｍｌ、０．１５モル）をそれに加えた。添加完了後、反応混合物を−１０℃で４時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（６０ｍｌ）で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄し真空乾燥して、（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル２２ｇをえた。
【０３５６】
○ステップ１０：４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミンの合成
2009529005.tif 000135
【０３５７】
（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２２ｇ、０．１０３６モル）を０℃でトリフルオロ酢酸（２２ｍｌ、０．３１０８モル）に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を６０℃に暖め２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、黄色固体色の４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミン９ｇを得た。
【０３５８】
○ステップ１１：３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成
2009529005.tif 000136
【０３５９】
３−ブロモチオフェン（１０ｇ、０．０６１７モル）を塩化メチレン（６０ｍｌ）に溶解し、この反応混合物を−７８℃に冷却した。次いでクロロスルホン酸（２５ｍｌ、０．３９６モル）を−７８℃で摘下した。反応混合物の温度を徐々に０℃に上げ、１時間維持した。反応混合物を徐々に氷冷水に注いだ後、塩化メチレン（１００ｍｌｘ３回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して褐色固体を得た。粗化合物をヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド５．４ｇを得た。
【０３６０】
○ステップ１２：３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
2009529005.tif 000137
【０３６１】
３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾール（２ｇ、０．０１７８モル）のピリジン（２５ｍｌ）溶液とジメチルアミノピリジン（０，２３０ｇ、０．００１９モル）に、３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド（５．０ｇ、０．０１９１２モル）を０℃で加えた。次いで反応混合物の温度を室温（２８℃）に上げた後、反応混合物を６時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ１の酸性にした後、塩化メチレン（５０ｍｌｘ３）で抽出した。一緒にした有機層を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド３．５ｇを得た。
【０３６２】
○ステップ１３：３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000138
【０３６３】
水素化ナトリウム（０．６００ｇ、０．１２５モル、６０％鉱油分散液）を、３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（３．５ｇ、０．０１０３モル）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（３０ｍｌ）溶液に、乾燥窒素気流下に−１５℃で加えた。添加完了後、反応混合物室温で３０分撹拌後した。次いで反応混合物を０℃に再冷却した。この反応混合物に２−メトキシエトキシメチルクロリド（１．５５ｇ、０．０１２４モル）を３０分間以内に滴下し、反応混合物温度を０℃に維持した。反応混合物を０℃で３０分撹拌後、室温で４時間攪拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈後、氷冷水（３０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水、塩水で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物をヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いて、シリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、黄色油状物の３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド２．７ｇを得た。
【０３６４】
○ステップ１４：３−（４−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000139
【０３６５】
３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド２．７ｇ（０．００６３モル）と４−ホルミルボロン酸１．０４ｇ（０．００６モル）のトルエン（１５ｍｌ）とエタノール（１２ｍｌ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（水１６ｍｌに２ｇ）を加えた。この反応混合物を１５分撹拌後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．４０ｇ、０．０００３４モル）を加えた。反応混合物を８５℃で６時間加熱後、反応混合物を室温に冷却し、そこに酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた。混合物を真空下に濃縮し、残留塊に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた後、冷水を加え更に酢酸エチル（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物を酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製し、油状物の３−（４−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド１．１ｇを得た。
【０３６６】
○ステップ１５：３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000140
【０３６７】
水素化リチウムアルミニウム（０．１００ｇ、０．００２９モル）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の攪拌溶液に窒素気流下に０℃で加えた後、３−（４−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１．１ｇ、０．００２４モル）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌後、温度を室温（２８℃）に上げ、４時間攪拌した。０℃で苛性ソーダ水溶液（水１００ｍｌに１ｇを溶解）を加えた後、酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出して反応物を処理した。一緒にした有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、油状物の３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド１．０ｇを得た。
【０３６８】
○ステップ１６：３−（４−メタンスルホニルメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000141
【０３６９】
３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１．０ｇ、０．００２２モル）の０℃に冷却した塩化メチレン（６０ｍｌ）溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．６ｍｌ、０．００３３モル）を加えた後、メタンスルホニルクロリド（０．２ｍｌ、０．００３３モル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を反応混合物に徐々に加えた。次いで反応混合物を暖め室温で３時間攪拌した。反応混合物に氷冷水に添加した後、塩化メチレン（２５ｍｌｘ２回）により抽出処理をした。一緒にした有機抽出物を希塩酸で洗浄後、水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。粗化合物をヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、粘稠液体の３−（４−メタンスルホニルメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド０．７００ｇを得た。
【０３７０】
○ステップ１７：３−［（４−（４−クロロ−５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000142
【０３７１】
４−クロロ−５，７−ジエチル−１，６−ナフチリジン−２−（１Ｈ）−オン（０．１６ｇ、０．６ミリモル）を、水素化ナトリウム（０．０５３ｇ、１．０ミリモル、５０％）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（５ｍｌ）の懸濁液に窒素雰囲気下に０℃で加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を０℃に再冷却し、この溶液に３−（４−メタンスルホニルメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（０．３６７ｇ、０．７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（５ｍｌ）溶液を摘下した。次いで反応混合物を室温で２０時間攪拌した後、酢酸エチル４０ｍｌ、次いで冷水１０ｍｌで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル２０ｍｌで再度抽出した。一緒にした有機層を水、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色油状物の粗３−［（４−（４−クロロ−５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド０．３５０ｇを得た。
【０３７２】
○ステップ１８：３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−４−フェニノキシ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド
2009529005.tif 000143
【０３７３】
水素化ナトリウム（３１ｍｇ、０．６４ミリモル、５０％）をフェノール（５６ｍｇ、０．５９ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（３ｍｌ）溶液に加え、反応混合物を泡立ちが止まるまで攪拌した。次いで３−［（４−（４−クロロ−５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（３５０ｍｇ、０．５０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（３ｍｌ）溶液を摘下した。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０分間撹拌後、希塩酸でｐＨ５の酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、粗３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−４−フェノキシ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド３００ｍｇを粘稠な塊として得た。
【０３７４】
○ステップ１９：３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−４−フェノキシ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド
2009529005.tif 000144
【０３７５】
３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−４−フェニルスルファニル−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（０．３０ｇ、０．４１ミリモル）をエタノール（５ｍｌ）に溶解後、６Ｎ塩酸（５ｍｌ）をそれに加え、混合物を３時間還流した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を水で希釈後、溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液でｐＨ５に調節後、混合物を酢酸エチル（２５ｍｌｘ２回）で抽出した。酢酸エチル層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物をヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いて、シリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、オフホワイト色固体の３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−４−フェノキシ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド２０ｍｇを得た。
【０３７６】
分子式：C34H32N4O5S2
分子量：６４０．７７
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）1.19 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.30 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.70-2.76 (m, 2H), 3.12-3.17 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 7.14-7.97 (m, 13H), 10.83 (s, 1H)
マススペクトル：（ｍ＋１）６４１
［実施例９］
【０３７７】
2009529005.tif 000145
３−［２−エトキシメチル−４−（６−エチル−４−メチル−３−フェニルピラゾロ［４．３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド。
【０３７８】
○ステップ０１：１−フェニルブタン−１，３−ジオンの合成
2009529005.tif 000146
【０３７９】
ナトリウムエトキシド（１３．５ｇ、０．１９８モル）を乾燥酢酸エチル（８０ｍｌ、０．７２モル）の攪拌溶液に−５℃で加えた。この反応混合物にアセトフェノン（２０ｇ、０．１８５モル）を−５℃で加えた後、反応混合物の温度を０℃で１２時間維持した。次いで反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチル（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機層を水、塩水で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムし乾燥し蒸発して、黄色固体の１−フェニルブタン−１，３−ジオン２１ｇを得た。
【０３８０】
○ステップ０２：３−アミノ−１−フェニル−２−ブテン−１−オンの合成
2009529005.tif 000147
【０３８１】
１−フェニルブタン−１，３−ジオン（２０ｇ、０．１２３モル）と酢酸アンモニウム（３８ｇ、０．４９モル）混合物を乾燥メタノール（２００ｍｌ）中で撹拌し、２４時間加熱還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣に冷水を加えた後酢酸エチル（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、黄色固体の３−アミノ−１−フェニル−２−ブテン−１−オン１９ｇを得た。
【０３８２】
○ステップ０３：５−（１−ヒドロキシプロピリジン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンの合成
2009529005.tif 000148
【０３８３】
塩化プロピオニル（７ｍｌ、０．０７６３モル）をメルドラム酸（１０ｇ、０．０６９モル）のピリジン（１２ｍｌ、０．１３８モル）と塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液に０℃で３０分以内に加えた後、反応混合物の温度を放置して室温に上げ１時間攪拌した。次いで反応混合物を１Ｎ塩酸を用いて酸性にし、塩化メチレン（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、５−（１−ヒドロキシプロピリジン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン１０ｇを結晶固体として得た。
【０３８４】
○ステップ０４：３−ベンゾイル−６−エチル−２−メチル−１Ｈ−ピリジン−４−オンの合成
2009529005.tif 000149
【０３８５】
５−（１−ヒドロキシプロピリジン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１７．３９ｇ、０．０８７モル）と３−アミノ−１−フェニル−２−ブテン−１−オン（１０ｇ、０．０６２モル）混合物を、１２０℃で２時間攪拌加熱した。反応混合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィで１０％メタノール／酢酸エチルで所望画分を溶出して、黄色固体の３−ベンゾイル−６−エチル−２−メチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン５．８ｇを得た。
【０３８６】
○ステップ０５：（４−クロロ−６−エチル−２−メチルピリジン−３−イル）フェニルメタノンの合成
2009529005.tif 000150
【０３８７】
３−ベンゾイル−６−エチル−２−メチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン（２．７ｇ、０．０１１モル）をオキシ塩化リン（８ｍｌ）に０℃で加えた。反応混合物を５０℃で攪拌加熱後、その温度を８時間維持した。オキシ塩化リンを真空下に蒸発し、このようにして得た残渣を重炭酸ナトリウム飽和溶液でｐＨ８に塩基性にした後、塩化メチレン（５０ｍｌｘ２回）により抽出処理した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、黄色油状物の（４−クロロ−６−エチル−２−メチルピリジン−３−イル）フェニルメタノン２．６ｇを得た。
【０３８８】
○ステップ０６：６−エチル−４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの合成
2009529005.tif 000151
【０３８９】
（４−クロロ−６−エチル−２−メチルピリジン−３−イル）フェニルメタノン（２．５ｇ、０．００９６モル）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン水和物（２．３ｍｌ、０．０４８モル）を反応混合物に加えた。混合物を４時間撹拌、加熱還流した。次いで反応混合物を真空下に蒸発した。残渣に氷水を加え、このようにして得られた固体を濾別し真空乾燥して、６−エチル−４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン１．８ｇを得た。
【０３９０】
○ステップ０７：（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
2009529005.tif 000152
【０３９１】
５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミン（１００ｇ、１．０１９モル）をピリジン（２００ｍｌ、２．５４５モル）に溶解後、この混合物を０℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジtert−ブチル（２４５ｇ、１．１２モル）を１時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に６０乃至７０℃で濃縮した。このようにして得られた残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン（２００ｍｌ）に溶解し、室温で２時間放置して固体を析出し、濾別し、冷トルエン（５０ｍｌ）で洗浄し真空乾燥して、（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル１３０ｇを得た。
【０３９２】
○ステップ０８：（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
2009529005.tif 000153
【０３９３】
（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２０ｇ、０．１０モル）を乾燥窒素雰囲気下にヘキサン（１５０ｍｌ）に溶解し、これにＮ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３５ｍｌ、０．２２１モル）をそれに加えた。次いでこの反応混合物を−７８℃に冷却した。この反応混合物にｎ−ブチルリチウム（１０６ｍｌ、０．２５０モル、１５％ヘキサン溶液）を、反応混合物温度を−７８℃に維持しながら３０分間に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、それにヨウ化メチル（１２ｍｌ、０．１５モル）を加えた。添加完了後、反応混合物を−１０℃で４時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（６０ｍｌ）で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄し真空乾燥して、（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル２２ｇを得た。
【０３９４】
○ステップ０９：４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミンの合成
2009529005.tif 000154
【０３９５】
（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２２ｇ、０．１０３６モル）を０℃でトリフルオロ酢酸（２２ｍｌ、０．３１０８モル）に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を６０℃に暖め２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、黄色固体の５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミン９ｇを得た。
【０３９６】
○ステップ１０：５−メチルオフェン−２−スルホニルクロライドの合成
2009529005.tif 000155
【０３９７】
２−メチルチオフェン（５０ｇ、０．５１モル）のクロロホルム溶液を、クロロスルホン酸（１０５ｍｌ、１．５３モル）のクロロホルム溶液に−５℃乃至０℃で加えた。次いで反応温度を０℃で３時間維持した。粗反応塊を徐々に氷冷水に投下後、クロロホルム（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色液体の５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライ１６ｇを得た。
【０３９８】
○ステップ１１：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
2009529005.tif 000156
【０３９９】
５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライド（１６．０ｇ、０．０８１モル）を、３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾール（６．２ｇ、０．０８１モル）とジメチルアミノピリジン（５００ｍｇ）のピリジン（４０ｍｌ）溶液に０℃で加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ６時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を１Ｎ塩酸を用いて酸性にした後、塩化メチレン（１００ｍｌｘ２）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド１８ｇを得た。
【０４００】
○ステップ１２：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000157
【０４０１】
水素化ナトリウム（３．４ｇ、０．０７モル、６０％鉱油分散液）をＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（４０ｍｌ）に０℃で乾燥窒素気流下に攪拌しながら加えた後、５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（１６．５ｇ、０．０６０モル）をそれに加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に上げ、室温で３０分間撹拌後、反応混合物を０℃に再冷却し、反応混合物にメトキシエトキシメチルクロリド（８．０３ｇ、０．０６４モル）を滴下した。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、３時間攪拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、酢酸エチル（９０ｍｌ）をそれに加え、反応混合物を２０分撹拌後、氷水（２５ｍｌ）を反応混合物に加えた。有機層を分離し、水層を再度酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、黄色油状物の５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド１８．２ｇを得た。
【０４０２】
○ステップ１３：３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
2009529005.tif 000158
【０４０３】
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１４ｇ、０．０３８モル）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液を、乾燥窒素雰囲気下に−７８℃に冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（６０ｍｌ、０．０９７モル、１５％ヘキサン溶液）を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌後、反応混合物の温度を徐々に０℃に上げた後、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を−７８℃に再度冷却後、ホウ酸トリイソプロピル（１５ｍｌ、０．０６２モル）をそれに加えた。添加完了後、温度を徐々に０℃に上げ、反応混合物を１時間攪拌した。次いで反応混合物を−１０℃に冷却後、塩化アンモニウム飽和溶液を反応混合物に徐々に加えた後、酢酸エチル（５０ｍｌｘ３回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミド１５ｇを濃厚な油状の塊として得た。
【０４０４】
○ステップ１４：（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステル
2009529005.tif 000159
【０４０５】
３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミド（１５ｇ、０．０３７モル）と４−ブロモ−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステル（１１ｇ、０．０３８モル）のトルエン（１２０ｍｌ）とエタノール（６０ｍｌ）の攪拌溶液に、窒素下に２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（水１９ｍｌに４．０ｇ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に１５分撹拌後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２．１５ｇ、０．００１８モル）を加えた。反応混合物を８５℃で６時間加熱した後濃縮し、残渣に酢酸エチル（２５ｍｌ）、次いで冷水を加えた後、酢酸エチル（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に完全に濃縮した。粗化合物を４：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステル８ｇを油状の塊として得た。
【０４０６】
○ステップ１５：３−（２−エトキシメチル−４−ヒドロキメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000160
【０４０７】
水素化リチウムアルミニウム（１．４ｇ、０．０３７モル）を、テトラヒドロフランの攪拌溶液に窒素気流下に０℃で加えた後、（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチルフェニル酢酸エチルエステル（８ｇ，０．０１４モル）のテトラヒドロフラン３５ｍｌの溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌後、温度を室温に上げ混合物を４時間攪拌した。０℃で苛性ソーダ水溶液（水１００ｍｌに１ｇを溶解）を加えて過剰の水素化リチウムアルミニウムを不活性化した後、酢酸エチル（２５ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に完全に濃縮して、３−（２−エトキシメチル−４−ヒドロキメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシエトキシメチル）アミド４．７０ｇを得た。
【０４０８】
○ステップ１６：メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチルベンジルエステルの合成
2009529005.tif 000161
【０４０９】
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２．１３ｍｌ、０．０１２モル）を３−（４−ヒドロキメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシエトキシメチル）アミド（３．２ｇ、０．００６０モル）の塩化メチレン１０ｍｌの溶液に加えた。反応混合物を０℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリド（０．６ｍｌ、０．００７３モル）を反応混合物に徐々に加えた。混合物を室温に３時間維持後、氷冷水に投入した後、塩化メチレン（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を希塩酸、次いで水、塩水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチルベンジルエステル３．３ｇを得た。
【０４１０】
○ステップ１７：３−［２−エトキシメチル−４−（６−エチル−３，４−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000162
【０４１１】
６−エチル−４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．４５４ｇ、０．００１９モル）のジメチルフォルムアミド（６ｍｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油）（０．１１０ｇ、０．００２３モル）を乾燥窒素気流下に、−１５℃で分割して加えた。添加完了後、反応混合物を室温に暖め３０分間維持した。反応混合物を０℃に再冷却し、メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル］−３−エトキシメチルベンジルエステル（１．１ｇ、０．００１８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（６ｍｌ）溶液を反応混合物に摘下した。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げた後、室温で２４時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈後、冷水（１０ｍｌ）を加えた。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発した。粗化合物を１：４ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いシリカゲルカラムにより精製し、３−［２−エトキシメチル−４−（６−エチル−３，４−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド１．０ｇを粘稠な油状の塊として得た。
【０４１２】
○ステップ１８：３−［２−エトキシメチル−４−（６−エチル−４−メチル−３−フェニルピラゾロ［４．３−ｃ］ピリジン−１−イルメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000163
【０４１３】
９５％エタノール（１０ｍｌ）と６Ｎ塩酸水溶液（１０ｍｌ）を３−［２−エトキシメチル−４−（６−エチル−３，４−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド（０．９０ｇ、１．２０ミリモル）に室温で撹拌しながら加えた。反応混合物を３時間還流後、真空下に濃縮した。このようにして得た残渣を水で希釈し、溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液でｐＨ８に調節した。次いで反応溶液を酢酸でｐＨ５の酸性にした後、酢酸エチル（２５ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物を１：２へキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製し、３−［２−エトキシメチル−４−（６−エチル−４−メチル−３−フェニルピラゾロ［４．３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド１００ｍｇを得た。
【０４１４】
分子式：C35H37N5O4S2
分子量：６５５．８３
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）1.01 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.29 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.63 (s. 3H). 2.79-2.86 (m, 2H), 3.23-3.29 (m, 2H), 4.06 (s. 2H), 5.71 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.94-6.97 (m, 1H),7.11-7.13 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.50-7.56 (m, 4H), 7.64-7.67 (m, 2H), 10.71 (s, 1H)
マススペクトル：（ｍ―１）６５６
［実施例１０］
【０４１５】
2009529005.tif 000164
３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルオキシメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド。
【０４１６】
○ステップ０１：（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
2009529005.tif 000165
【０４１７】
５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミン（１００ｇ、１．０１９モル）をピリジン（２００ｍｌ、２．５４５モル）に溶解後、この混合物を０℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジｔert−ブチル（２４５ｇ、１．１２モル）を１時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に６０乃至７０℃で濃縮した。このようにして得た残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発て粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン（２００ｍｌ）に溶解し、室温で２時間放置すると固体が析出し、濾別し、冷トルエン（５０ｍｌ）で洗浄し真空乾燥して、（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル１３０ｇを得た。
【０４１８】
○ステップ０２：（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
2009529005.tif 000166
【０４１９】
（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２０ｇ、０．１０モル）を乾燥窒素雰囲気下にヘキサン（１５０ｍｌ）に溶解し、これにＮ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３５ｍｌ、０．２２１モル）を加えた。次いでこの反応混合物を−７８℃に冷却した。この反応混合物にｎ−ブチルリチウム（１０６ｍｌ、０．２５０モル、１５％ヘキサン溶液）を、反応混合物の温度を−７８℃に維持しながら３０分間に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ヨウ化メチル（１２ｍｌ、０．１５モル）をこれに加えた。添加完了後、反応混合物を−１０℃で４時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（６０ｍｌ）で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄し真空乾燥して、（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル２２ｇをえた。
【０４２０】
○ステップ０３：４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミンの合成
2009529005.tif 000167
【０４２１】
（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２２ｇ、０．１０３６モル）を０℃でトリフルオロ酢酸（２２ｍｌ、０．３１０８モル）に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を６０℃に暖め２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して黄色固体の４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミン９ｇを得た。
【０４２２】
○ステップ０４：３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成
2009529005.tif 000168
【０４２３】
３−ブロモチオフェン（１０ｇ、０．０６１７モル）を塩化メチレン（６０ｍｌ）に溶解し、この反応混合物を−７８℃に冷却した。次いでクロロスルホン酸（２５ｍｌ、０．３９６モル）を−７８℃で反応混合物に摘下した。次いで温度を徐々に０℃に上げ、この温度で１時間維持した。反応混合物を徐々に氷冷水に注いだのち、塩化メチレン（１００ｍｌｘ３回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して褐色固体を得た。粗化合物を４：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製し、３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド５．４ｇを得た。
【０４２４】
○ステップ０５：３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
2009529005.tif 000169
【０４２５】
３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾール（２ｇ、０．０１７８モル）のピリジン（２５ｍｌ）溶液とジメチルアミノピリジン（０，２３０ｇ、０．００１９モル）に、３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド（５．０ｇ、０．０１９１２モル）を０℃で加えた。次いで反応混合物の温度を室温（２８℃）に徐々に上げた後、反応混合物を６時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ１の酸性にした後、塩化メチレン（５０ｍｌｘ３）で抽出した。一緒にした有機層を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド３．５ｇを得た。
【０４２６】
○ステップ０６：３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−エトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000170
【０４２７】
水素化ナトリウム（６０％鉱油）、（３．１７ｇ、０．０６６モル）を、３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（１８．６ｇ、０．０５５モル）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（６０ｍｌ）溶液に−１５℃で分割して加えた。室温で３０分撹拌後、反応混合物を氷−食塩を用いて０℃に冷却した。この反応混合物にクロロメトキシエタン（７．８２ｇ、０．０８２モル）を３０分間に滴下し、反応混合物温度を０℃に維持した。反応混合物を氷−食塩浴で３０分間撹拌後、室温で４時間攪拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）、次いで氷冷水３０ｍｌで希釈し、有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物を４：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製し、黄色油状物の３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド８．２ｇを得た。
【０４２８】
○ステップ０７：３−（４−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）エトキシメチルアミドの合成
2009529005.tif 000171
【０４２９】
３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）エトキシメチルアミド（７．８ｇ、０．０１９５モル）と４−ホルミルボロン酸（２．９６ｇ（０．０１９８モル）のトルエン（６０ｍｌ）とエタノール（３０ｍｌ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（水３０ｍｌに６．２７ｇ）を加え、混合物の攪拌を１５分間続けた。次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１．１４ｇ、０．９９モル）を反応混合物に加えた後、８５℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル５０ｍｌを加えた。反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣に酢酸エチル（１００ｍｌ）、次いで冷水を加えた。層を分離し、水層を更に酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物を４：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムで精製し、３−（４−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）エトキシメチルアミド１０．２ｇを油状の塊として得た。
【０４３０】
○ステップ０８：３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）エトキシメチルアミドの合成
2009529005.tif 000172
【０４３１】
水素化リチウムアルミニウム（１．４ｇ、０．０３６モル）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の攪拌溶液に乾燥窒素気流下に０℃で加えた後、３−（４−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）エトキシメチルアミド（１０．０ｇ、０．０２４モル）のテトラヒドロフランの５０ｍｌ溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌後、温度を室温に上げ４時間攪拌を続けた。次いで反応混合物に０℃に冷却し、苛性ソーダ水溶液５０ｍｌ（水１００ｍｌに１ｇを溶解）をそれに加えた後、酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を分離し、水、塩水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、油状液体の３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）エトキシメチルアミド６．０ｇを得た。
【０４３２】
○ステップ０９：３−（４−メタンスルホニルメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）エトキシメチルアミドの合成
2009529005.tif 000173
【０４３３】
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３．７ｍｌ、０．０２モル）を３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）エトキシメチルアミド（６．０ｇ、０．０１４２モル）の塩化メチレン６０ｍｌの溶液に加えた。反応混合物を０℃に冷却後、塩化メタンスルホニル（１．３２ｍｌ、０．０１６１モル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に徐々に加えた。添加後、反応混合物の温度を室温で３時間維持した。次いで氷冷水を加えた後、塩化メチレン（２５ｍｌｘ２回）により抽出した。一緒にした有機抽出物を希塩酸、次いで水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。粗化合物をヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、粘稠液体の３−（４−メタンスルホニルメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）エトキシメチルアミド６．０ｇを得た。
【０４３４】
○ステップ１０：３−［（４−（２−メチルキノリン−４−イルオキシメチルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）エトキシメチルアミドの合成
2009529005.tif 000174
【０４３５】
２−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン（０．１６ｇ、１．０ミリモル）のジメチルフォルムアミド（５ｍｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油）（７２ｍｇ、１．５ミリモル）を乾燥窒素ガス気流下、０℃で加えた。添加完了後、反応混合物の温度を室温に上げ３０分間維持した。反応混合物を０℃に再冷却し、３−（４−メタンスルホニルメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）エトキシメチルアミド（０．５ｇ、１．０ミリモル）のジメチルフォルムアミド５ｍｌの溶液を摘下した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した後、混合物を０℃に冷却後、酢酸エチル（４０ｍｌ）、次いで水１０ｍｌを加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出し、一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して粗化合物を得た。この粗化合物を１：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製し、３−［（４−（２−メチルキノリン−４−イルオキシメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）エトキシメチルアミド５１０ｍｇをガム状液体として得た。
【０４３６】
○ステップ１１：３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルオキシメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
2009529005.tif 000175
【０４３７】
エタノール（６ｍｌ）と６Ｎ塩酸水溶液６ｍｌを３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルオキシメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）エトキシメチルアミド（０．５１ｇ、０．９０ミリモル）に室温で加えた。反応混合物を３時間還流後、真空下に濃縮し、得られた残渣を水で希釈した。この溶液を重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ５に調節後、酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物を１：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、黄色固体の３−［（４−（２−メチルキノリン−４−イルオキシメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド９０ｍｇを得た。
【０４３８】
分子式：C26H23N3O4S2
分子量：５０５．６１
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）1.54 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 5.41 (s, 2H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.55-7.58 (m, 2H), 7.59-7.61 (m, 2H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.85-7.88 (m, 2H), 8.13-8.16 (m, 2H), 10.93 (s, 1H)
マススペクトル：（ｍ―１）５０４
［実施例１１］
【０４３９】
2009529005.tif 000176
３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド。
【０４４０】
○ステップ０１：（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
2009529005.tif 000177
【０４４１】
５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミン（１００ｇ、１．０１９モル）をピリジン（２００ｍｌ、２．５４５モル）に溶解後、この混合物を０℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジｔert−ブチル（２４５ｇ、１．１２モル）を１時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に６０乃至７０℃で濃縮した。このようにして得た残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン（２００ｍｌ）に溶解し、室温で２時間放置すると固体が析出し、濾別し、冷トルエン（５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して、（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（１３０ｍｇ）を得た。
【０４４２】
○ステップ０２：（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
2009529005.tif 000178
【０４４３】
（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２０ｇ、０．１０モル）を乾燥窒素雰囲気下にヘキサン（１５０ｍｌ）に溶解し、これにＮ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３５ｍｌ、０．２２１モル）を加えた。次いでこの反応混合物を−７８℃に冷却した。この反応混合物にｎ−ブチルリチウム（１０６ｍｌ、０．２５０モル、１５％ヘキサン溶液）を、反応混合物温度を−７８℃に維持しながら３０分に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ヨウ化メチル（１２ｍｌ、０．１５モル）をこれに加えた。添加完了後、反応混合物を−１０℃で４時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（６０ｍｌ）で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄し真空乾燥して、（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル２２ｇをえた。
【０４４４】
○ステップ０３：４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミンの合成
2009529005.tif 000179
【０４４５】
（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２２ｇ、０．１０３６モル）を０℃でトリフルオロ酢酸（２２ｍｌ、０．３１０８モル）に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を６０℃に暖め２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して黄色固体の４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミン９ｇを得た。
【０４４６】
○ステップ０４：５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成
2009529005.tif 000180
【０４４７】
２−メチルチオフェン（５０ｇ、０．５１モル）のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液を、クロロスルホン酸（１０５ｍｌ、１．５３モル）のクロロホルム溶液に−５℃乃至０℃で加えた。反応混合物を０℃で３時間維持した。粗反応塊を徐々に氷冷水に投入後、クロロホルム（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。最後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色液体の５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライド１６ｇを得た。
【０４４８】
○ステップ０５：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
2009529005.tif 000181
【０４４９】
５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライド（１６．０ｇ、０．０８１モル）を、３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾール（６．２ｇ、０．０５５モル）とジメチルアミノピリジン（５００ｍｇ）のピリジン（４０ｍｌ）溶液に０℃で加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ６時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を１Ｎ塩酸を用いて酸性にした後、塩化メチレン（１００ｍｌｘ２）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して褐色固体の５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド１８ｇを得た。
【０４５０】
○ステップ０６：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000182
【０４５１】
水素化ナトリウム（３．４ｇ、０．０７モル、６０％鉱油分散液）をＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（４０ｍｌ）に０℃で乾燥窒素気流下に撹拌しながら加えた後、５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（１６．５ｇ、０．０６０モル）をそれに加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に上げ、室温で３０分間撹拌後、反応混合物を０℃に再冷却した後、メトキシエトキシメチルクロリド（８．０３ｇ、０．０６４モル）を反応混合物に滴下した。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、３時間攪拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、酢酸エチル（９０ｍｌ）をそれに加え、反応混合物を２０分間撹拌後、氷水（２５ｍｌ）を反応混合物に加えた。有機層を分離し、水層を再度酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いて、シリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、黄色油状物の５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド１８．２ｇを得た。
【０４５２】
○ステップ０７：３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
2009529005.tif 000183
【０４５３】
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１４ｇ、０．０３８モル）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液を乾燥窒素雰囲気下に−７８℃に冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（６０ｍｌ、０．０９７モル、１５％ヘキサン溶液）を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌後、反応混合物の温度を徐々に０℃に上げた後、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を−７８℃に再度冷却後、ホウ酸トリイソプロピル（１５ｍｌ、０．０６２モル）をそれに加えた。添加完了後、温度を徐々に０℃に上げ、反応混合物を１時間攪拌した。次いで反応混合物を−１０℃に冷却後、塩化アンモニウム飽和溶液を反応混合物に徐々に加えた後、酢酸エチル（５０ｍｌｘ３回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して、３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミド１５ｇを濃厚な油状の塊として得た。
【０４５４】
○ステップ０８：（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成
2009529005.tif 000184
【０４５５】
４−ブロモ−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステル（４ｇ、０．０１３９モル）のジメトキエタン（５０ｍｌ）の攪拌溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（１ｇ、０．００１４２モル）を乾燥窒素気流下に加えた後、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（水２０ｍｌに４．３ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌後、６０℃に加熱した。この溶液に３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミド（ジメトキエタン２５ｍｌ中に５．５ｇ、０．０１３６モル）を４５分以内に摘下し、反応物を６０分間還流した。６０分後に同じ方法を繰り返して、３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミド（ジメトキエタン２５ｍｌ中に５．５ｇ、０．０１３６モル）を４５分以内に更に加え、最後に反応混合物を４時間還流し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）、次いで水を加えた。有機層を分離し、水層を更に酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物を４：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステル７ｇを淡黄色油状の塊として得た。
【０４５６】
○ステップ０９：３−（２−エトキシメチル−４−ヒドロキメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000185
【０４５７】
水素化リチウムアルミニウム（１．４ｇ、０．０３７モル）を、テトラヒドロフランの攪拌溶液に窒素気流下に０℃で加えた後、（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシフェニル）酢酸エチルエステル（８ｇ，０．０１４モルｇ）のテトラヒドロフラン３５ｍｌの溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌後、温度を室温に上げ混合物を４時間攪拌した。０℃で苛性ソーダ水溶液（水１００ｍｌに１ｇを溶解）を過剰の水素化リチウムアルミニウムに加えて不活性化した後、酢酸エチル（２５ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、３−（２−エトキシメチル−４−ヒドロキメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシエトキシメチル）アミド４．５ｇを得た。
【０４５８】
○ステップ１０：メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチルベンジルエステルの合成
2009529005.tif 000186
【０４５９】
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３．３５ｍｌ、０．０１９３モル）を３−（４−ヒドロキメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド（６．７ｇ、０．０１２７モル）の塩化メチレン５０ｍｌの溶液に加えた。反応混合物を０℃に冷却後、メタンスルホニルクロリド（１．８ｇ、０．０１５７モル）を反応混合物に徐々に加えた。混合物を室温に３時間維持後、氷冷水に投入した後、塩化メチレン（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を希塩酸、次いで水、塩水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色油状物のメタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチルベンジルエステル７．２ｇを得た。
【０４６０】
○ステップ１１：３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソー２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000187
【０４６１】
５，７−ジエチル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン（０．７ｇ、０．００３４６モル）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（６ｍｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油）（０．１６６ｇ、０．００３４６モル）を乾燥窒素気流下に、−１５℃で分割して加えた。添加終了後、反応混合物を室温に暖め３０分間維持した。次いで反応混合物を０℃に再冷却し、メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル］−３−エトキシメチルベンジルエステル（１．９ｇ、０．００３１５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド６ｍｌの溶液を０℃で摘下した。反応混合物の温度を徐々に室温も上げた後、２４時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈後、冷水１０ｍｌを加えた。有機層を分離し、水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発した。粗化合物を１：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いシリカゲルカラムにより精製し、３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソー２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド１．２ｇを粘稠な油状の塊として得た。
【０４６２】
○ステップ１２：３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
2009529005.tif 000188
【０４６３】
エタノール（１０ｍｌ）と６Ｎ塩酸水溶液（８ｍｌ）を、３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソー２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１．２ｇ、１．６９ミリモル）に室温で撹拌しながら加えた。反応混合物を９０℃で３時間加熱した後、真空下に濃縮した。このようにして得た残渣を水で希釈し、溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液でｐＨ８に調節した。次いでこの溶液を酢酸エチル（３５ｍｌｘ２回）で抽出し、一緒にした有機抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物をへキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド７００ｍｇを得た。
【０４６４】
分子式：C32H36N4O5S2
分子量：６２０．７８
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：0.98 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.19 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.24  (t, J=7.6Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.69-2.75 (m, 2H), 3.04-3.10 (m, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H), 4.05 (s. 2H), 5.52 (s, 2H), 6.70-6.92 (m, 1H),7.03-7.06 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.23-8.26 (m, 1H), 10.65 (s, 1H)
マススペクトル：（ｍ―１）６１９
［実施例１２］
【０４６５】
2009529005.tif 000189
３−［４−（３−アセチル−２，６−ジメチルピリジン−４−イルオキシメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド。
【０４６６】
○ステップ０１：（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
2009529005.tif 000190
【０４６７】
５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミン（１００ｇ、１．０１９モル）をピリジン（２００ｍｌ、２．５４５モル）に溶解後、この混合物を０℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジｔert−ブチル（２４５ｇ、１．１２モル）を１時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に６０乃至７０℃で濃縮した。このようにして得た残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン（２００ｍｌ）に溶解し、室温で２時間放置すると固体が析出し、濾別し、冷トルエン（５０ｍｌ）で洗浄し真空乾燥して、（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル１３０ｇを得た。
【０４６８】
○ステップ０２：（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
2009529005.tif 000191
【０４６９】
（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２０ｇ、０．１０モル）を乾燥窒素雰囲気下にヘキサン（１５０ｍｌ）に溶解し、これにＮ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３５ｍｌ、０．２２１モル）を加えた。次いでこの反応混合物を−７８℃に冷却した。この反応混合物にｎ−ブチルリチウム（１０６ｍｌ、０．２５０モル、１５％ヘキサン溶液）を、反応混合物の温度を−７８℃に維持しながら３０分間に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ヨウ化メチル（１２ｍｌ、０．１５モル）をこれに加えた。添加完了後、反応混合物を−１０℃で４時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（６０ｍｌ）で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄し真空乾燥して、（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル２２ｇを得た。
【０４７０】
○ステップ０３：４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミンの合成
2009529005.tif 000192
【０４７１】
（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２２ｇ、０．１０３６モル）を０℃でトリフルオロ酢酸（２２ｍｌ、０．３１０８モル）に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を６０℃に暖め２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して。黄色固体の４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミン９ｇを得た。
【０４７２】
○ステップ０４：５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成
2009529005.tif 000193
【０４７３】
２−メチルチオフェン（５０ｇ、０．５１モル）のクロロホルム溶液を、クロロスルホン酸（１０５ｍｌ、１．５３モル）のクロロホルム溶液に−５℃乃至０℃で加えた。反応混合物を０℃で３時間維持し、粗反応塊を徐々に氷冷水に投入後、クロロホルム（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。最後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色液体の５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライド１６ｇを得た。
【０４７４】
○ステップ０５：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
2009529005.tif 000194
【０４７５】
５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライド（１６．０ｇ、０．０８１モル）の塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液を、３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾール（６．２ｇ、０．０５５モル）とジメチルアミノピリジン（５００ｍｇ）のピリジン（４０ｍｌ）溶液に０℃で加えた。添加完了後、反応混合物の温度を室温に徐々に上げ、６時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を１Ｎ塩酸を用いて酸性にした後、塩化メチレン（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド１８ｇを得た。
【０４７６】
○ステップ０６：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000195
【０４７７】
水素化ナトリウム（３．４ｇ、０．０７モル、６０％鉱油分散液）をＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（４０ｍｌ）に乾燥窒素気流下に０℃で加えた後、５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（１６．５ｇ、０．０６０モル）をそれに加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に上げ、室温で３０分間撹拌後、０℃に再冷却した後、この反応混合物にメトキエトキシメチルクロリド（８．０３ｇ、０．０６４モル）を滴下した。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、３時間攪拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、酢酸エチル（９０ｍｌ）を加えて反応混合物を２０分間攪拌した後、氷水（２５ｍｌ）を反応混合物に加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で再度抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、黄色油状物の５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド１８．２ｇを得た。
【０４７８】
○ステップ０７：３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
2009529005.tif 000196
【０４７９】
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１４ｇ、０．０３８モル）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液を乾燥窒素雰囲気下に−７８℃に冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（６０ｍｌ、０．０９７モル、１５％ヘキサン溶液）を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌後、反応混合物の温度を徐々に０℃に上げた後、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を−７８℃に再度冷却後、ホウ酸トリイソプロピル（１５ｍｌ、０．０６２モル）をそれに加えた。添加完了後、温度を徐々に０℃に上げ、反応混合物を１時間攪拌した。次いで反応混合物を−１０℃に冷却後、塩化アンモニウム飽和溶液を反応混合物に徐々に加えた後、酢酸エチル（５０ｍｌｘ３回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミド１５ｇを濃厚な油状の塊として得た。
【０４８０】
○ステップ０８：（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成
2009529005.tif 000197
【０４８１】
４−ブロモ−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステル（４ｇ、０．０１３９モル）のジメトキエタン（５０ｍｌ）の攪拌溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（１ｇ、０．００１４２モル）を乾燥窒素気流下に加えた後、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（水２０ｍｌに４．３ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、６０℃に加熱した。この混合物に３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミド（ジメトキエタン２５ｍｌ中に５．５ｇ、０．０１３６モル）の溶液を４５分以内に摘下後、反応物を６０分間還流した。６０分後に同じ方法を繰り返して、３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミド（ジメトキエタン２５ｍｌ中に５．５ｇ、０．０１３６モル）溶液を４５分以内に更に加えた。最後に反応混合物を４時間還流し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）、次いで水を加えた。次いで有機層を分離し、水層を更に酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物を４：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステル７ｇを淡黄色油状の塊として得た。
【０４８２】
○ステップ０９：３−（２−エトキシメチル−４−ヒドロキメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000198
【０４８３】
水素化リチウムアルミニウム（１．４ｇ、０．０３７モル）を、テトラヒドロフランの攪拌溶液に窒素気流下に０℃で加えた後、（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチルフェニル）酢酸エチルエステル（８ｇ，０．０１４モル）のテトラヒドロフラン３５ｍｌの溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌後、温度を室温に上げ混合物を４時間攪拌した。０℃で苛性ソーダ水溶液（水１００ｍｌに１ｇを溶解）を過剰の水素化リチウムアルミニウムに加えて不活性化した後、酢酸エチル（２５ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、３−（２−エトキシメチル−４−ヒドロキメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシエトキシメチル）アミド４．５ｇを得た。
【０４８４】
○ステップ１０：メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチルベンジルエステルの合成
2009529005.tif 000199
【０４８５】
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３．３５ｍｌ、０．０１９３モル）を３−（４−ヒドロキメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド（６．７ｇ、０．００１２７モル）の塩化メチレン５０ｍｌの溶液に加えた。反応混合物を０℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリド（１．８ｇ、０．０１５７モル）を徐々に加えた。反応混合物を室温に３時間維持後、氷冷水に投入後、塩化メチレン（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を希塩酸で、次いで水、塩水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色油状物のメタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチルベンジルエステル３．３ｇを得た。
【０４８６】
○ステップ１１：３−アセチル−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−１−オンの合成
2009529005.tif 000200
【０４８７】
４−アミノ−３−ペンテン−２−オン１２ｇ（０．１２モル）と２，２，６−トリメチル−１，３−ジオキセン−４−オン２５ｇ（０．１７６モル）の混合物を油浴上で１２０℃で、３時間加熱攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、析出固体を減圧下に濾別し、エーテルで洗浄し真空乾燥して、白色結晶固体の３−アセチル−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−１−オン５ｇを得た。
【０４８８】
○ステップ１２：３−［４−（３−アセチル−２，６−ジメチルピリジン−４−イルオキシメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000201
【０４８９】
３−アセチル−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン（０．４５１ｇ、０．００２７モル）のジメチルフォルムアミド（６ｍｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油）（０．１３２ｇ、０．００２７５モル）を乾燥窒素気流下に−１５℃で摘下した。添加終了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、３０分間維持した。反応混合物を０℃に再冷却し、メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル］−３−エトキシメチルベンジルエステル（１．５ｇ、０．００２４８モル）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド９ｍｌの溶液を摘下した。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げた後、室温で２４時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）、次いで冷水（１０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離後、水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発した。粗化合物を１：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いシリカゲルカラムにより精製し、３−［４−（３−アセチル−２，６−ジメチルピリジン−４−イルオキシメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド８００ｍｇを粘稠な油状の塊として得た。
【０４９０】
○ステップ１３：３−［４−（３−アセチル−２，６−ジメチルピリジン−４−イルオキシメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
2009529005.tif 000202
【０４９１】
エタノール（１０ｍｌ）と６Ｎ塩酸水溶液（８ｍｌ）を、３−［４−（３−アセチル−２，６−ジメチルピリジン−４−イルオキシメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド（０．８０ｇ、１．１９ミリモル）に室温で加えた。反応混合物を９０℃で３時間加熱した後真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を水で希釈した。この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液でｐＨ８に調節した。この溶液を酢酸エチル（２５ｍｌｘ２回）で抽出し、一緒にした有機抽出物を、水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物をへキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、３−［４−（３−アセチル−２，６−ジメチルピリジン−４−イルオキシメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド２００ｍｇを得た。
【０４９２】
分子式：C29H33N3O6S2
分子量：５８３．７２
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：1.07 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.28-3.32 (m, 2H), 4.11 (s. 2H), 5.27 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 10.70 (s, 1H)
マススペクトル：（ｍ―１）５８２
［実施例１３］
【０４９３】
2009529005.tif 000203
３−［４−（４，６−ジメチル−３−パラ−トリルピラゾロ［４．３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド。
【０４９４】
○ステップ０１：１−ｐ−トリルブタン−１，３−ジオンの合成
2009529005.tif 000204
【０４９５】
水素化ナトリウム（６０％鉱油）（７．４９ｇ、０．３１モル）を０℃に冷却したＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド５０ｍｌに加えた後、４−メチルアセトフェノン（３８ｇ、０．２８４モル）の乾燥酢酸エチル（５６ｍｌ、０．５６モル）溶液を加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、室温で１２時間攪拌した。次いで反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチル（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、黄色固体の１−ｐ−トリルブタン−１，３−ジオン４１ｇを得た。
【０４９６】
○ステップ０２：３−アミノ−１−ｐ−トリル−２−ブテン−１−オンの合成
2009529005.tif 000205
【０４９７】
１−ｐ−トリルブタン−１，３−ジオン（４１ｇ、０．２３モル）と酢酸アンモニウム（７１．８ｇ、０．９３モル）混合物を、乾燥メタノール（２００ｍｌ）中で室温で２４時間撹拌した。次いで反応混合物を真空下に完全に濃縮し、残渣に冷水を加えた後、重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてｐＨ８の塩基性にした後、酢酸エチル（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、３−アミノ−１−ｐ−トリル−２−ブテン−１−オン２５ｇを得た。
【０４９８】
○ステップ０３：４−ブロモ−３−（ブロモメチル）安息香酸エチルエステルの合成
2009529005.tif 000206
【０４９９】
４−ブロモ−３−メチル安息香酸エチルエステル（２８ｇ、０．１１モル）の四塩化炭素１００ｍｌの溶液に、Ｎ−ブロモサクシイミド２２．６５ｇ（０．１２モル）と過酸化ベンゾイル（１．４ｇ、０．００５モル、水中７５％）を加え、この混合物を１０時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。次いで濾液を濃縮し、このようにして得た残渣をヘキサン（１００ｍｌ）で粉砕して精製して固体生成物を得、濾過し真空乾燥して、４−ブロモ−３−（ブロモメチル）安息香酸エチルエステル１７．５ｇを得た。
【０５００】
○ステップ０４：４−ブロモ−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成
2009529005.tif 000207
【０５０１】
４−ブロモ−３−（ブロモメチル）安息香酸エチルエステル（１７．５ｇ、０．０５４モル）の冷却エタノール（３０ｍｌ）溶液に、ナトリウムエトキシド（７ｇ、０．０７４モル）とＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド１２ｍｌを加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌後、真空下に濃縮した。このようにして得た残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解した。酢酸エチル層を水、塩水溶液で洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、４−ブロモ−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステル１２．５ｇを得た。
【０５０２】
○ステップ０５：２，６−ジメチル−３−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンの合成
2009529005.tif 000208
【０５０３】
２，２，６−トリメチル−［１，３］−ジオキシン−４−オン（２４．３６ｇ、０．１７モル）と３−アミノ−１−ｐ−トリル−２−ブテン−１−オン（１５ｇ、０．０８６モル）混合物を、１２０℃で２時間加熱還流した。反応混合物を溶出液に１０％メタノール／酢酸エチルを用いて、シリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより直接精製し、２，６−ジメチル−３−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン３．２ｇを得た。
【０５０４】
○ステップ０６：（４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−ｐ−トリルメタノンの合成
2009529005.tif 000209
【０５０５】
２，６−ジメチル−３−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン（３．２ｇ、０．０１３モル）を冷（０℃）オキシ塩化リン２０ｍｌに加えた。反応混合物を１００℃で８時間攪拌加熱した。次いで反応混合物を真空下に蒸発し、このようにして得た残渣を重炭酸ナトリウム飽和溶液でｐＨ８の塩基性にした後、塩化メチレン（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を、水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、黄色油状物の（４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−ｐ−トリルメタノン３．２ｇを得た。
【０５０６】
○ステップ０７：４，６−ジメチル−３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの合成
2009529005.tif 000210
【０５０７】
（４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−ｐ−トリルメタノン（３．２ｇ、０．００１モル）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に、ヒドラジン水和物（５．８ｍｌ、０．１８５モル）を加えた後、酢酸を二滴加えた。添加終了後、反応混合物の温度を徐々に上げて還流し、その温度で６時間維持した。反応混合物を室温に冷却後、真空下に蒸発した。粗な塊状物を氷に投入し、このようにして得た固体を濾別し真空下に乾燥して、４，６−ジメチル−３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン１．６ｇを得た。
【０５０８】
○ステップ０８：（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
2009529005.tif 000211
【０５０９】
５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミン（１００ｇ、１．０１９モル）をピリジン（２００ｍｌ、２．５４５モル）に溶解後、この混合物を０℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジtert−ブチル（２４５ｇ、１．１２モル）を１時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に６０乃至７０℃で濃縮した。このようにして得られた残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン（２００ｍｌ）に溶解し、室温で２時間放置して固体を析出し、濾別し、冷トルエン（５０ｍｌ）で洗浄し真空乾燥して、（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル１３０ｇを得た。
【０５１０】
○ステップ０９：（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
2009529005.tif 000212
【０５１１】
（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２０ｇ、０．１０モル）を乾燥窒素雰囲気下にヘキサン（１５０ｍｌ）に溶解し、これにＮ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３５ｍｌ、０．２２１モル）を加えた。次いでこの反応混合物を−７８℃に冷却した。この反応混合物にｎ−ブチルリチウム（１０６ｍｌ、０．２５０モル、１５％ヘキサン溶液）を、反応混合物温度を−７８℃に維持しながら３０分間に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ヨウ化メチル（１２ｍｌ、０．１５モル）をそれに加えた。添加完了後、反応混合物を−１０℃で４時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（６０ｍｌ）で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄し真空乾燥して、（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル２２ｇを得た。
【０５１２】
○ステップ１０：４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミンの合成
2009529005.tif 000213
【０５１３】
（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２２ｇ、０．１０３６モル）を０℃でトリフルオロ酢酸（２２ｍｌ、０．３１０８モル）に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を６０℃に暖め２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、黄色固体の４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミン９ｇを得た。
【０５１４】
○ステップ１１：５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成
2009529005.tif 000214
【０５１５】
２−メチルチオフェン（５０ｇ、０．５１モル）のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液を、クロロスルホン酸（１０５ｍｌ、１．５３モル）のクロロホルム溶液に−５℃乃至０℃で加えた。次いで反応混合物を０℃で３時間維持した。粗反応物の塊を徐々に氷冷水に投入後、クロロホルム（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。最後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色液体の５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライド１６ｇを得た。
【０５１６】
○ステップ１２：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
2009529005.tif 000215
【０５１７】
５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライド（１６．０ｇ、０．０８１モル）の塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液を、３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾール（６．２ｇ、０．０５５モル）とジメチルアミノピリジン（５００ｍｇ）のピリジン（４０ｍｌ）溶液に０℃で加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、６時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を１Ｎ塩酸を用いて酸性にした後、塩化メチレン（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド１８ｇを得た。
【０５１８】
○ステップ１３：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000216
【０５１９】
水素化ナトリウム（３．４ｇ、０．０７モル、６０％鉱油分散液）をＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（４０ｍｌ）に乾燥窒素気流下に攪拌しながら０℃で加えた後、５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（１６．５ｇ、０．０６０モル）をそれに加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、室温で３０分間撹拌後、０℃に再冷却した後、この反応混合物にメトキエトキシメチルクロリド（８．０３ｇ、０．０６４モル）を滴下した。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、３時間攪拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、これに酢酸エチル（９０ｍｌ）を加えて反応混合物を２０分間攪拌した後、氷水（２５ｍｌ）を反応混合物に加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で再度抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、黄色油状物の５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド１８．２ｇを得た。
【０５２０】
○ステップ１４：３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
2009529005.tif 000217
【０５２１】
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１４ｇ、０．０３８モル）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液を乾燥窒素雰囲気下に−７８℃に冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（６０ｍｌ、０．０９７モル、１５％ヘキサン溶液）を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌後、反応混合物の温度を徐々に０℃に上げた後、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を−７８℃に再度冷却後、ホウ酸トリイソプロピル（１５ｍｌ、０．０６２モル）をそれに加えた。添加完了後、温度を徐々に０℃に上げ、反応混合物を１時間攪拌した。次いで反応混合物を−１０℃に冷却後、塩化アンモニウム飽和溶液を反応混合物に徐々に加えた後、酢酸エチル（５０ｍｌｘ３回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して、３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミド１５ｇを濃厚な油状の塊として得た。
【０５２２】
○ステップ１５：（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成
2009529005.tif 000218
【０５２３】
４−ブロモ−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステル（４ｇ、０．０１３９モル）のジメトキエタン（５０ｍｌ）の攪拌溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（１ｇ、０．００１４２モル）を乾燥窒素気流下に加えた後、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（水２０ｍｌに４．３ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌後、６０℃に加熱した。この溶液に３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミド（ジメトキエタン２５ｍｌ中に５．５ｇ、０．０１３６モル）の溶液を４５分以内に摘下し、反応物を６０分間還流した。６０分後に同じ方法を繰り返して、３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミド（ジメトキエタン２５ｍｌ中に５．５ｇ、０．０１３６モル）の溶液を４５分以内に更に加えた。次いで反応混合物を４時間還流し、室温で１２時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）をそれに加えた後、水を加えた。次いで有機層を分離し、水層を更に酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物を４：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステル７ｇを淡黄色油状の塊として得た。
【０５２４】
○ステップ１６：３−（２−エトキシメチル−４−ヒドロキメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000219
【０５２５】
水素化リチウムアルミニウム（１．４ｇ、０．０３７モル）をテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）の攪拌溶液に窒素気流下に０℃で加えた後、（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステル（８ｇ，０．０１４モル）のテトラヒドロフラン３５ｍｌの溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌後、温度を室温に上げ混合物を４時間攪拌した。０℃で苛性ソーダ水溶液（水１００ｍｌに１ｇを溶解）を過剰の水素化リチウムアルミニウムに加えて不活性化した後、酢酸エチル（２５ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して、３−（２−エトキシメチル−４−ヒドロキメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシエトキシメチル）アミド４．７ｇを得た。
【０５２６】
○ステップ１７：メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチルベンジルエステルの合成
2009529005.tif 000220
【０５２７】
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２．１３ｍｌ、０．０１２モル）を３−（４−ヒドロキメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド（３．２ｇ、０．００６０モル）の塩化メチレン３０ｍｌの溶液に加えた。反応混合物を０℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル（０．６ｍｌ、０．００７３モル）を反応混合物に徐々に加えた。反応混合物を室温で３時間維持後、氷冷水に投入後、塩化メチレン（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を希塩酸、次いで水、塩水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色液体のメタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチルベンジルエステル３．３ｇを得た。
【０５２８】
○ステップ１８：３−［４−（４．６−ジメチル−３−ｐ−トリルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000221
【０５２９】
４，６−ジメチル−３−ｐ−トリルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．７８ｇ、３．３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（１５ｍｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油）（０．２４ｇ、５ミリモル）を乾燥窒素気流下、−１５℃で摘下した。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、３０分間その温度で維持した。反応混合物を０℃に再冷却し、メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル］−３−エトキシメチルベンジルエステル（２ｇ、３．３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド１０ｍｌの溶液を摘下した後、混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、酢酸エチル（４０ｍｌ）、次いで冷水（１０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出し、一緒にした有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、粗３−［４−（４．６−ジメチル−３−ｐ−トリルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド２．２ｇを粘稠な油状の塊として得た。
【０５３０】
○ステップ１９：３−［４−（４，６−ジメチル−３−ｐ−トリルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
2009529005.tif 000222
【０５３１】
９５％エタノール（１０ｍｌ）と６Ｎ塩酸水溶液（８ｍｌ）を、粗３−［４−（４，６−ジメチル−３−ｐ−トリルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド（２．２ｇ、２．９５ミリモル）に室温で加えた。反応混合物を３時間加熱攪拌した後、反応混合物を真空下に濃縮した。このようにして得た残渣を水で希釈し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてｐＨ８に調節し、この混合物を酢酸エチル（２５ｍｌｘ３回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、３−［４−（４，６−ジメチル−３−ｐ−トリルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド３００ｍｇを得た。
【０５３２】
分子式：C35H37N5O4S2
分子量：６５５．８４
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：1.01 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.24-3.27 (m, 2H), 4.05 (s. 2H), 5.68 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.93-6.95 (m, 1H), 7.08-7.10 (m, 1H), 7.32-7.34 (m, 3H), 7.51-7.54 (m, 3H), 10.75 (s, 1H)
マススペクトル：（ｍ＋１）６５６．２
［実施例１４］
【０５３３】
2009529005.tif 000223
３−［４−（４，６−ジメチル−３−チオフェン−２−イルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド。
【０５３４】
○ステップ０１：１−チオフェン−２−イルブタン−１，３−ジオンの合成
2009529005.tif 000224
【０５３５】
水素化ナトリウム（６０％鉱油）（４．１８ｇ、０．１７モル）をＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド４０ｍｌに、乾燥窒素気流下に０℃で加えた。この混合物に２−アセチルチオフェン（２０ｇ、０．１６モル）の乾燥酢酸エチル（３１ｍｌ、０．３２モル）溶液を加えた。添加完了後、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチル（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機層を水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、１−チオフェン−２−イルブタン−１，３−ジオン２７ｇを得た。
【０５３６】
○ステップ０２：３−アミノ−１−チオフェン−２−イル−２−ブテン−１−オンの合成
2009529005.tif 000225
【０５３７】
１−チオフェン−２−イルブタン−１，３−ジオン（２６．５ｇ、０．１６モル）と酢酸アンモニウム（４８．６ｇ、０．６３モル）混合物を、乾燥メタノール（２６０ｍｌ）中で室温で２４時間攪拌した。反応混合物を真空下に完全に濃縮し、残渣に冷水を加えた。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてｐＨ８の塩基性にした後、酢酸エチル（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、３−アミノ−１−チオフェン−２−イル−２−ブテン−１オン１６．８ｇを得た。
【０５３８】
○ステップ０３：４−ブロモ−３−（ブロモメチル）安息香酸エチルエステルの合成
2009529005.tif 000226
【０５３９】
４−ブロモ−３−メチル安息香酸エチルエステル（２８ｇ、０．１１モル）の四塩化炭素１００ｍｌの溶液に、室温でＮ−ブロモサクシイミド２２．６５ｇ（０．１２モル）と過酸化ベンゾイル（１．４ｇ、０．００５モル、水中７５％）を加え、混合物を１０時間還流した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。このようにして得た残渣をヘキサン（１００ｍｌ）で粉砕し精製して固体生成物を得、濾過し、真空乾燥して、４−ブロモ−３−（ブロモメチル）安息香酸エチルエステル１７．５ｇを得た。
【０５４０】
○ステップ０４：４−ブロモ−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成
2009529005.tif 000227
【０５４１】
４−ブロモ−３−（ブロモメチル）安息香酸エチルエステル（１７．５ｇ、０．０５４モル）の冷却（０℃）したエタノール（３０ｍｌ）溶液に、ナトリウムエトキシド（７ｇ、０．０７４モル）とＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド１２ｍｌを加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌後、真空下に濃縮した。このようにして得た残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解した。酢酸エチル層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、４−ブロモ−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステル１２．５ｇを得た。
【０５４２】
○ステップ０５：２，６−ジメチル−３−（チオフェン−２−カルボニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンの合成
2009529005.tif 000228
【０５４３】
２，２，６−トリメチル−［１，３］−ジオキシン−４−オン（２８．６ｇ、０．２０モル）と３−アミノ−１−チオフェン−２−イル−２−ブテン−１−オン（１６．８ｇ、０．１０モル）混合物を、１２０℃で６時間加熱還流した。残渣を溶出液に１０％メタノール／酢酸エチルを用いて、シリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより直接精製し、２，６−ジメチル−３−（チオフェン−２−カルボニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン４．６ｇを得た。
【０５４４】
○ステップ０６：（４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−チオフェン−２−イルメタノンの合成
2009529005.tif 000229
【０５４５】
２，６−ジメチル−３−（チオフェン−２−カルボニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン（４．６ｇ、０．０１モル）を０℃でオキシ塩化リン３０ｍｌに加えた。反応混合物を１００℃で８時間加熱攪拌した。次いで反応混合物を真空下に蒸発し、このようにして得た残渣を炭酸ナトリウム飽和溶液でｐＨ８の塩基性にした後、塩化メチレン（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、（４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−チオフェン−２−イルメタノン４．３５ｇを得た。
【０５４６】
○ステップ０７：４，６−ジメチル−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの合成
2009529005.tif 000230
【０５４７】
（４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン−３−イル）チオフェン−２−イルメタノン（４．３５ｇ、０．０２モル）をエタノール（２０ｍｌ）に取った。この混合物にヒドラジン水和物（６ｍｌ、０．１８５モル）を加えた後、酢酸を二滴加えた。温度を徐々に上げて混合物を加熱還流し、その温度で６時間維持した。反応混合物を真空下に蒸発した。粗塊状物を氷に投入し、このようにして得た固体を濾別し真空乾燥して、４，６−ジメチル−３−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン４．４８ｇを得た。
【０５４８】
○ステップ０８：（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
2009529005.tif 000231
【０５４９】
５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミン（１００ｇ、１．０１９モル）をピリジン（２００ｍｌ、２．５４５モル）に溶解後、この混合物を０℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジtert−ブチル（２４５ｇ、１．１２モル）を１時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に６０乃至７０℃で濃縮した。このようにして得られた残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン（２００ｍｌ）に溶解し、室温で２時間放置して固体を析出し、濾別し、冷トルエン（５０ｍｌ）で洗浄し真空乾燥して、（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル１３０ｇを得た。
【０５５０】
○ステップ０９：（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
2009529005.tif 000232
【０５５１】
（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２０ｇ、０．１０モル）を乾燥窒素雰囲気下にヘキサン（１５０ｍｌ）に溶解し、これにＮ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３５ｍｌ、０．２２１モル）を加えた。次いでこの反応混合物を−７８℃に冷却した。この反応混合物にｎ−ブチルリチウム（１０６ｍｌ、０．２５０モル、１５％ヘキサン溶液）を、反応混合物温度を−７８℃に維持しながら３０分間に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ヨウ化メチル（１２ｍｌ、０．１５モル）をそれに加えた。添加完了後、反応混合物を−１０℃で４時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（６０ｍｌ）で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄し、真空下に乾燥して、（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル２２ｇを得た。
【０５５２】
○ステップ１０：４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミンの合成
2009529005.tif 000233
【０５５３】
（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２２ｇ、０．１０３６モル）を０℃でトリフルオロ酢酸（２２ｍｌ、０．３１０８モル）に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を６０℃に暖め２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、黄色固体の４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミン９ｇを得た。
【０５５４】
○ステップ１１：５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成
2009529005.tif 000234
【０５５５】
２−メチルチオフェン（５０ｇ、０．５１モル）のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液を、クロロスルホン酸（１０５ｍｌ、１．５３モル）のクロロホルム溶液に−５℃乃至０℃で加えた。反応混合物を０℃で３時間維持した。粗反応物の塊を徐々に氷冷水に投入後、クロロホルム（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。最後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色液体の５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライド１６ｇを得た。
【０５５６】
○ステップ１２：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
2009529005.tif 000235
【０５５７】
５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライド（１６．０ｇ、０．０８１モル）の塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液を、３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾール（６．２ｇ、０．０５５モル）とジメチルアミノピリジン（５００ｍｇ）のピリジン（４０ｍｌ）溶液に０℃で加えた。添加完了後、反応混合物の温度を室温に徐々に上げ、６時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を１Ｎ塩酸を用いて酸性にした後、塩化メチレン（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド１８ｇを得た。
【０５５８】
○ステップ１３：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000236
【０５５９】
水素化ナトリウム（３．４ｇ、０．０７モル、６０％鉱油分散液）をＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（４０ｍｌ）に乾燥窒素気流下に撹拌しながら０℃で加えた後、５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（１６．５ｇ、０．０６０モル）をそれに加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、室温で３０分間撹拌後、０℃に再冷却した後、この反応混合物に塩化メトキエトキシメチル（８．０３ｇ、０．０６４モル）を滴下した。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、３時間攪拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、これに酢酸エチル（９０ｍｌ）を加えて反応混合物を２０分間攪拌した後、氷水（２５ｍｌ）を反応混合物に加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で再度抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、黄色油状物の５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド１８．２ｇを得た。
【０５６０】
○ステップ１４：３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
2009529005.tif 000237
【０５６１】
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１４ｇ、０．０３８モル）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液を乾燥窒素雰囲気下に−７８℃に冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（６０ｍｌ、０．０９７モル、１５％ヘキサン溶液）を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌後、反応混合物の温度を徐々に０℃に上げた後、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を−７８℃に再度冷却後、ホウ酸トリイソプロピル（１５ｍｌ、０．０６２モル）をそれに加えた。添加完了後、温度を徐々に０℃に上げ、反応混合物を１時間攪拌した。次いで反応混合物を−１０℃に冷却後、塩化アンモニウム飽和溶液を反応混合物に徐々に加えた後、酢酸エチル（５０ｍｌｘ３回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して、３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミド１５ｇを濃厚な油状の塊として得た。
【０５６２】
○ステップ１５：（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成
2009529005.tif 000238
【０５６３】
４−ブロモ−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステル（４ｇ、０．０１３９モル）のジメトキエタン（５０ｍｌ）の攪拌溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（１ｇ、０．００１４２モル）を乾燥窒素気流下に加えた後、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（水２０ｍｌに４．３ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌後、６０℃に加熱した。この溶液に３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミド（ジメトキエタン２５ｍｌ中に５．５ｇ、０．０１３６モル）の溶液を４５分以内に摘下し、反応物を６０分間還流した。６０分後に同じ方法を繰り返して、３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミド（ジメトキエタン２５ｍｌ中に５．５ｇ、０．０１３６モル）の溶液を４５分以内に更に加えた。反応混合物を４時間還流し、室温１２時間で攪拌した。次いで混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた後、水を加えた。有機層を分離し、水層を更に酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物をヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステル７ｇを淡黄色油状の塊として得た。
【０５６４】
○ステップ１６：３−（２−エトキシメチル−４−ヒドロキメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000239
【０５６５】
水素化リチウムアルミニウム（１．４ｇ、０．０３７モル）を、テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）の攪拌溶液に窒素気流下に０℃で加えた後、４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステル８ｇ（０．０１４モル）のテトラヒドロフラン３５ｍｌの溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌後、温度を室温に上げ混合物を４時間攪拌した。０℃で苛性ソーダ水溶液（水１００ｍｌに１ｇを溶解）を過剰の水素化リチウムアルミニウムに加えて不活性にした後、酢酸エチル（２５ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、３−（２−エトキシメチル−４−ヒドロキメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシエトキシメチル）アミド４．７ｇを得た。
【０５６６】
○ステップ１７：メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチルベンジルエステルの合成
2009529005.tif 000240
【０５６７】
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２．１３ｍｌ、０．０１２モル）を３−（４−ヒドロキメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド（３．２ｇ、０．００６０モル）の塩化メチレン３０ｍｌの溶液に加えた。反応混合物を０℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル（０．６ｍｌ、０．００７３モル）をに徐々に加えた。反応混合物を室温に３時間維持後、氷冷水に投入後、塩化メチレン（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を希塩酸、次いで水、塩水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色油状物のメタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチルベンジルエステル３．３ｇを得た。
【０５６８】
○ステップ１８：３−［４−（４．６−ジメチル−３−チオフェン−２−イルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000241
【０５６９】
４，６−ジメチル−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．７６ｇ、３．３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（１５ｍｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油）（０．２４ｇ、５ミリモル）を乾燥窒素気流下に、−１５℃で分割して加えた。添加終了後、反応混合物を室温に暖め、３０分間維持した。次いで反応混合物を０℃に再冷却し、メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル］−３−エトキシメチルベンジルエステル（２ｇ、３．３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド１０ｍｌの溶液を摘下した後、混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈後、冷水（１０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水、塩水溶液で洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、粗３−［４−（４．６−ジメチル−３−チオフェン−２−イルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド２．１ｇを粘稠な油状の塊として得た。
【０５７０】
○ステップ１９：３−［４−（４，６−ジメチル−３−チオフェン−イルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
2009529005.tif 000242
【０５７１】
エタノール（１０ｍｌ）と６Ｎ塩酸水溶液（８ｍｌ）を、粗３−［４−（４，６−ジメチル−３−チオフェン−２−イルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド（２．１ｇ、２．８ミリモル）に室温で加えた。反応混合物を３時間加熱攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を水で希釈し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてｐＨ８に調節し、この混合物を酢酸エチル（３０ｍｌｘ３回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物をへキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製し、３−［４−（４，６−ジメチル−３−チオフェン−２−イルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド３２０ｍｇを得た。
【０５７２】
分子式：C32H33N5O4S3
分子量：６４７．８４
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：1.01 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.47 (s. 3H), 2.53 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.22-3.27 (m, 2H), 4.05 (s. 2H), 5.69 (s, 2H), 6.70-6.71 (m, 1H), 6.93-6.95 (m, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.52-7.53 (m, 2H), 7.71-7.73 (m, 1H), 10.76 (s, 1H)
マススペクトル：（ｍ＋１）６４８．１
［実施例１５］
【０５７３】
2009529005.tif 000243
３−｛４−［３−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イルメチル）−４，６−ジメチル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−２−エトキシメチルフェニル｝−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド。
【０５７４】
○ステップ０１：１−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）ペンタン−２，４−ジオンの合成
2009529005.tif 000244
【０５７５】
水素化ナトリウム（６０％鉱油）（８．６ｇ、０．１７９モル）をＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド）（１００ｍｌ）に、乾燥窒素気流下に０℃で加えた。この混合物に３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）酢酸エチルエステル（３０ｇ、０．１６４モル）の乾燥アセトン（１１．４ｍｌ、０．１９６モル）溶液を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチル（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物、水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、１−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）ペンタン−２，４−ジオン２６ｇを得た。
【０５７６】
○ステップ０２：４−アミノ−１−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−３−ペンエテ−２−オンの合成
2009529005.tif 000245
【０５７７】
１−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）ペンタン−２，４−ジオン（２６ｇ、０．１３４モル）と酢酸アンモニウム（５２ｇ、０．６７５モル）混合物を、乾燥メタノール（２６０ｍｌ）中で室温で２４時間攪拌した。反応混合物を真空下に完全に濃縮し、残渣に冷水を加えた。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてｐＨ８の塩基性にした後、酢酸エチル（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を、水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、４−アミノ−１−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−３−ペンエテン−２−オン２０ｇを得た。
【０５７８】
○ステップ０３：４−ブロモ−３−（ブロモメチル）安息香酸エチルエステルの合成
2009529005.tif 000246
【０５７９】
４−ブロモ−３−メチル安息香酸エチルエステル（２８ｇ、０．１１モル）の四塩化炭素１００ｍｌの溶液に、Ｎ−ブロモサクシイミド２２．６５ｇ（０．１２モル）と過酸化ベンゾイル（１．４ｇ、０．００５モル、水中７５％）を加え、混合物を１０時間還流した。次いで混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。このようにして得た残渣をヘキサン（１００ｍｌ）で粉砕して精製し固体生成物を得、濾過し、真空乾燥して、４−ブロモ−３−（ブロモメチル）安息香酸エチルエステル１７．５ｇを得た。
【０５８０】
○ステップ０４：４−ブロモ−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成
2009529005.tif 000247
【０５８１】
４−ブロモ−３−（ブロモメチル）安息香酸エチルエステル（１７．５ｇ、０．０５４モル）の冷却（０℃）したエタノール（３０ｍｌ）溶液に、ナトリウムエトキシド（７ｇ、０．０７４モル）とＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（１２ｍｌ）を加えた。反応混合物を４時間室温で攪拌後、真空下に濃縮した。このようにして得た残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解した。酢酸エチル層を水、塩水溶液で洗浄し、最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、４−ブロモ−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステル１２．５ｇを得た。
【０５８２】
○ステップ０５：３−［２−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）アセチル］−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オンの合成
2009529005.tif 000248
【０５８３】
２，２，６−トリメチル−［１，３］−ジオキシン−４−オン（３０ｇ、０．２１モル）と４−アミノ−１−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−３−ペンテン−２−オン（２０ｇ、０．１０モル）混合物を、１２０℃で６時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、１０％メタノール／酢酸エチルを溶出液に用いてシリカゲルカラムにより直接精製し、３−［２−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）アセチル］−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン６ｇを得た。
【０５８４】
○ステップ０６：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）エタノンの合成
2009529005.tif 000249
【０５８５】
３−［２−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）アセチル］−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン（６ｇ、０．０２３モル）を０℃でオキシ塩化リン３０ｍｌに加えた。反応混合物を３０℃で８時間攪拌した。反応混合物を真空下に蒸発し、残渣を炭酸ナトリウム飽和溶液でｐＨ８の塩基性にした後、塩化メチレン（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした機抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、１−（４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）エタノン１．８ｇを得た。
【０５８６】
○ステップ０７：３−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イルメチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの合成
2009529005.tif 000250
【０５８７】
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）エタノン（１．８ｇ、０．００６５モル）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解した。この混合物にヒドラジン水和物（３．１２ｍｌ、０．０６２４モル）を加えた後、酢酸を二滴加えた。温度を徐々に上げて加熱還流し、還流下に６時間維持した。反応混合物を室温に冷却後、真空下に蒸発した。粗塊状物を氷に投入し、得られた固体を濾別し、真空乾燥して、３−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジ０．５ｇを得た。
【０５８８】
○ステップ０８：（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
2009529005.tif 000251
【０５８９】
５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミン（１００ｇ、１．０１９モル）をピリジン（２００ｍｌ、２．５４５モル）に溶解後、この混合物を０℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジtert−ブチル（２４５ｇ、１．１２モル）を１時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に６０乃至７０℃で濃縮した。このようにして得られた残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン（２００ｍｌ）に溶解し、室温で２時間放置して固体を析出し、濾別し、冷トルエン（５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して、（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル１３０ｇを得た。
【０５９０】
○ステップ０９：（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
2009529005.tif 000252
【０５９１】
（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２０ｇ、０．１０モル）を乾燥窒素雰囲気下にヘキサン（１５０ｍｌ）に溶解し、これにＮ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３５ｍｌ、０．２２１モル）を加えた。次いでこの反応混合物を−７８℃に冷却した。この反応混合物にｎ−ブチルリチウム（１０６ｍｌ、０．２５０モル、１５％ヘキサン溶液）を、反応混合物温度を−７８℃に維持しながら３０分間で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ヨウ化メチル（１２ｍｌ、０．１５モル）をそれに加えた。添加完了後、反応混合物を−１０℃で４時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（６０ｍｌ）で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して、（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル２２ｇを得た。
【０５９２】
○ステップ１０：４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミンの合成
2009529005.tif 000253
【０５９３】
（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２２ｇ、０．１０３６モル）を０℃でトリフルオロ酢酸（２２ｍｌ、０．３１０８モル）に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を６０℃に暖め２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、黄色固体の４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミン９ｇを得た。
【０５９４】
○ステップ１１：５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成
2009529005.tif 000254
【０５９５】
２−メチルチオフェン（５０ｇ、０．５１モル）のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液を、クロロスルホン酸（１０５ｍｌ、１．５３モル）のクロロホルム溶液に−５℃乃至０℃で加えた。反応混合物を０℃で３時間維持した。粗反応物の塊を徐々に氷冷水に投入後、クロロホルム（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。最後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色液体の５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライド１６ｇを得た。
【０５９６】
○ステップ１２：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
2009529005.tif 000255
【０５９７】
５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライド（１６．０ｇ、０．０８１モル）の塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液を、３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾール（６．２ｇ、０．０５５モル）とジメチルアミノピリジン（５００ｍｇ）のピリジン（４０ｍｌ）溶液に０℃で加えた。添加完了後、反応混合物の温度を室温に徐々に上げ、６時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を１Ｎ塩酸を用いて酸性にした後、塩化メチレン（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド１８ｇを得た。
【０５９８】
○ステップ１３：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000256
【０５９９】
水素化ナトリウム（３．４ｇ、０．０７モル、６０％鉱油分散液）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（４０ｍｌ）に乾燥窒素気流下に撹拌しながら０℃で加えた後、５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（１６．５ｇ、０．０６０モル）をそれに加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、室温で３０分間撹拌後、０℃に再冷却した後、この反応混合物にメトキエトキシメチルクロリド（８．０３ｇ、０．０６４モル）を滴下した。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、３時間攪拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、これに酢酸エチル（９０ｍｌ）を加えて反応混合物を２０分間攪拌した後、氷水（２５ｍｌ）を反応混合物に加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で再度抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、黄色油状物の５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド１８．２ｇを得た。
【０６００】
○ステップ１４：３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
2009529005.tif 000257
【０６０１】
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１４ｇ、０．０３８モル）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液を、乾燥窒素雰囲気下に−７８℃に冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（６０ｍｌ、０．０９７モル、１５％ヘキサン溶液）を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌後、反応混合物の温度を徐々に０℃に上げた後、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を−７８℃に再度冷却後、ホウ酸トリイソプロピル（１５ｍｌ、０．０６２モル）をそれに加えた。添加完了後、温度を徐々に０℃に上げ、反応混合物を１時間攪拌した。次いで反応混合物を−１０℃に冷却後、塩化アンモニウム飽和溶液を反応混合物に徐々に加えた後、酢酸エチル（５０ｍｌｘ３回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して、３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミド１５ｇを濃厚な油状の塊として得た。
【０６０２】
○ステップ１５：（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成
2009529005.tif 000258
【０６０３】
４−ブロモ−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステル（４ｇ、０．０１３９モル）のジメトキエタン（５０ｍｌ）の攪拌溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（１ｇ、０．００１４２モル）を乾燥窒素気流下に加えた後、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（水２０ｍｌに４．３ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌後、６０℃に加熱した。この溶液に３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミド（ジメトキエタン２５ｍｌ中に５．５ｇ、０．０１３６モル）の溶液を４５分以内に加え、反応物を６０分間還流した。６０分後に同じ方法を繰り返して、３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミド（ジメトキエタン２５ｍｌ中に５．５ｇ、０．０１３６モル）の溶液を更に４５分以内に加えた。次いで反応混合物を４時間還流後、室温で１２時間攪拌した後、室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）、次いで水を加えた。次いで有機層を分離し、水層を更に酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄し、最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物をヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステル７ｇを淡黄色油状の塊として得た。
【０６０４】
○ステップ１６：３−（２−エトキシメチル−４−ヒドロキメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000259
【０６０５】
水素化リチウムアルミニウム（１．４ｇ、０．０３７モル）を、攪拌しながらテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に窒素気流下に０℃で加えた後、４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチルフェニル）酢酸エチルエステル（８ｇ、０．０１４モル）のテトラヒドロフラン３５ｍｌの溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌後、温度を室温に上げ混合物を４時間攪拌した。０℃で苛性ソーダ水溶液（水１００ｍｌに１ｇを溶解）を過剰の水素化リチウムアルミニウムに加えて不活性化した後、酢酸エチル（２５ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して、３−（２−エトキシメチル−４−ヒドロキメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシエトキシメチル）アミド４．７ｇを得た。
【０６０６】
○ステップ１７：メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチルベンジルエステルの合成
2009529005.tif 000260
【０６０７】
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２．１３ｍｌ、０．０１２モル）を３−（４−ヒドロキメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド（３．２ｇ、０．００６０モル）の塩化メチレン３０ｍｌの溶液に加えた。反応混合物を０℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル（０．６ｍｌ、０．００７３モル）を徐々に加えた。反応混合物を室温で３時間維持後、氷冷水に投入後、塩化メチレン（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を希塩酸で洗浄後、水、塩水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色油状物のメタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチルベンジルエステル３．３ｇを得た。
【０６０８】
○ステップ１８：３−｛４−［３−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イルメチル）−４、６−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］｝−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000261
【０６０９】
３−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イルメチル）−４．６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．４５ｇ、０．００１７モル）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油）（０．１２７ｇ、０．００２６モル）を乾燥窒素気流下、−１５℃で分割して加えた。添加終了後、反応混合物を室温に暖め、３０分間維持した。次いで反応混合物を０℃に再冷却し、メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル］−３−エトキシメチルベンジルエステル（１ｇ、０．００１６モル）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド１０ｍｌの溶液を反応混合物に摘下し、室温で２４時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）、次いで冷水（１０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水、塩水溶液で洗浄した。最後に硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、粗３−｛４−［３−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イルメチル）−４、６−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］｝−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド１．５ｇを粘稠な油状の塊として得た。
【０６１０】
○ステップ１９：３−｛４−［３−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イルメチル）−４、６−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
2009529005.tif 000262
【０６１１】
９５％エタノール（１０ｍｌ）と６Ｎ塩酸水溶液（６ｍｌ）を、粗３−｛４−［３−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イルメチル）−４、６−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１．５ｇ、１．９６ミリモル）に室温で加えた。反応混合物を３時間還流した。次いで反応混合物を真空下に濃縮した。このようにして得た残渣を水で希釈し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてｐＨ８に調節し、この混合物を酢酸エチル（３０ｍｌｘ３回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を、水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物をへキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製し、３−｛４−［３−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イルメチル）−４、６−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド３００ｍｇを得た。
【０６１２】
分子式：C34H39N7O4S2
分子量：６７３．８６
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：1.02 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.22-3.27 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 5.60 (s, 2H), 5.82 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.91-6.93 (m, 1H), 7.00-7.02 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 10.70 (s, 1H)
マススペクトル：（ｍ―１）６７４．２
［実施例１６］
【０６１３】
2009529005.tif 000263
３−［２−メトキシメチル−４−（４，５，７−トリメチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド。
【０６１４】
○ステップ０１：Ｎ−（３−アセチル−２，６−ヂメチルピリジン−４−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドの合成
2009529005.tif 000264
【０６１５】
トシルイソシアネート（５２ｇ、０．２６モル）を３−アセチル−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン（２０ｇ、０．１２モル）のアセトニトリル（２００ｍｌ）の攪拌懸濁液に加えた。初期発熱が鎮まった後、混合物を２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、懸濁固体を濾過により回収して、Ｎ−（３−アセチル−２，６−ヂメチルピリジン−４−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド３０ｇをえた。
【０６１６】
○ステップ０２：１−（４−アミノ−２，６−ジメチルピリジン−３−イル）エタノンの合成
2009529005.tif 000265
【０６１７】
Ｎ−（３−アセチル−２，６−ヂメチルピリジン−４−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（３０ｇ、０．１０モル）を、濃硫酸（３０ｍｌ）に０℃で加えた後、反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、粉砕氷に注いだ。この混合物に固体炭酸ナトリウムを加えてｐＨ８に調節し、塩化メチレン（１００ｍｌｘ３回）で抽出した。一緒にした有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して１−（４−アミノ−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−３−イル）エタノン９ｇを低融点の固体として得た。
【０６１８】
○ステップ０３：４，５，７−トリメチル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オンの合成
2009529005.tif 000266
【０６１９】
１−（４−アミノ−２，６−ジメチルピリジン−３−イル）エタノン（９ｇ、０．０５４モル）とカルベトキシメチレントリフェニルホスホラン（２１ｇ、０．０６モル）をキシレン（１００ｍｌ）に加え、混合物を６時間攪拌、加熱還流下した。反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣にナトリウムエトキシド（２．１ｇ）とエタノール２０ｍｌを加えた。混合物を６時間還流下に加熱攪拌後、真空下に蒸発し、残渣を水で希釈後攪拌下に濃塩酸を加えた。次いでこの混合物をエーテルで抽出した。エーテル抽出物を廃棄した。水層を固体炭酸カリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、４，５，７−トリメチル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン０．６６２ｇを得た。
【０６２０】
○ステップ０４：４−ブロモ−３−（ブロモメチル）安息香酸エチルエステルの合成     
2009529005.tif 000267
【０６２１】
４−ブロモ−３−メチル安息香酸エチルエステル（２８ｇ、０．１１モル）の四塩化炭素（１００ｍｌ）溶液に、Ｎ−ブロモサクシイミド（２２．６５ｇ、０．１２モル）と過酸化ベンゾイル（１．４ｇ、０．００５モル、水中７５％）を加え、この混合物を１０時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮後、こようにして得た残渣をヘキサン（１００ｍｌ）で粉砕して精製して固体生成物を得、濾過し真空乾燥して、４−ブロモ−３−（ブロモメチル）安息香酸エチルエステル１７．５ｇを得た。
【０６２２】
○ステップ０５：４−ブロモ−３−メトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成         
2009529005.tif 000268
【０６２３】
メタノール４０ｍｌとナトリウムメトキシド３ｇ（０．０５モル）の冷却（０℃）溶液に、４−ブロモ−３−（ブロモメチル）安息香酸エチルエステル（１３ｇ、０．０４モル）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド１２ｍｌ溶液を加えた。反応混合物を室温（２８−３０℃）で２時間攪拌後、真空下に蒸発した。得られた残渣を希塩酸でｐＨ１の酸性にし、酢酸エチル（１００ｍｌｘ２）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して４−ブロモ−３−メトキシメチル安息香酸エチルエステル９ｇを得た。
【０６２４】
○ステップ０６：（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
2009529005.tif 000269
【０６２５】
５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミン（１００ｇ、１．０１９モル）をピリジン（２００ｍｌ、２．５４５モル）に溶解後、この混合物を０℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジｔert−ブチル（２４５ｇ、１．１２モル）を１時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に６０乃至７０℃で濃縮した。このようにして得た残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン（２００ｍｌ）に溶解し、室温で２時間放置すると固体が析出し、濾過し、冷トルエン（５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して、（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル１３０ｇを得た。
【０６２６】
○ステップ０７：（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
2009529005.tif 000270
【０６２７】
（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２０ｇ、０．１０モル）を乾燥窒素雰囲気下にヘキサン（１５０ｍｌ）に溶解し、これにＮ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３５ｍｌ、０．２２１モル）を加えた。次いでこの反応混合物を−７８℃に冷却した。この反応混合物にｎ−ブチルリチウム（１０６ｍｌ、０．２５０モル、１５％ヘキサン溶液）を、反応混合物温度を−７８℃に維持しながら３０分間に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ヨウ化メチル（１２ｍｌ、０．１５モル）をそれに加えた。添加完了後、反応混合物を−１０℃で４時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（６０ｍｌ）で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して、（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル２２ｇをえた。
【０６２８】
○ステップ０８：４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミンの合成
2009529005.tif 000271
【０６２９】
（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２２ｇ、０．１０３６モル）を０℃でトリフルオロ酢酸（２２ｍｌ、０．３１０８モル）に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を６０℃に暖め２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、黄色固体の４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミン９ｇを得た。
【０６３０】
○ステップ０９：５−メチルオフェン−２−スルホニルクロライドの合成
2009529005.tif 000272
【０６３１】
２−メチルチオフェン（５０ｇ、０．５１モル）のクロロホルム溶液を、クロロスルホン酸（１０５ｍｌ、１．５３モル）のクロロホルム溶液に−５℃乃至０℃で加えた。次いで反応混合物を０℃で３時間維持した。次いで粗反応物の塊を徐々に氷冷水に投入後、クロロホルム（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。最後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、褐色液体の５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライ１６ｇを得た。
【０６３２】
○ステップ１０：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
2009529005.tif 000273
【０６３３】
５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライド（１６．０ｇ、０．０８１モル）の塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液を、３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾール（６．２ｇ、０．０５５モル）とジメチルアミノピリジン（５００ｍｇ）のピリジン（４０ｍｌ）溶液に０℃で加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、６時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を１Ｎ塩酸を用いて酸性にし、塩化メチレン（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド１８ｇを得た。
【０６３４】
○ステップ１１：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000274
【０６３５】
水素化ナトリウム（３．４ｇ、０．０７モル、６０％鉱油分散液）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（４０ｍｌ）に乾燥窒素気流下に撹拌しながら０℃で加えた後、５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（１６．５ｇ、０．０６０モル）をそれに加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、室温で３０分間撹拌後、０℃に再冷却した後、この反応混合物にメトキエトキシメチルクロリド（８．０３ｇ、０．０６４モル）を滴下した。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、３時間攪拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、これに酢酸エチル（９０ｍｌ）を加えて反応混合物を２０分間攪拌した後、氷水（２５ｍｌ）を反応混合物に加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で再度抽出した。一緒にした抽出物を、水、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、黄色油状物の５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド１８．２ｇを得た。
【０６３６】
○ステップ１２：３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
2009529005.tif 000275
【０６３７】
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１４ｇ、０．０３８モル）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液を、乾燥窒素雰囲気下に−７８℃に冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（６０ｍｌ、０．０９７モル、１５％ヘキサン溶液）を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌後、反応混合物の温度を徐々に０℃に上げた後、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を−７８℃に再度冷却後、ホウ酸トリイソプロピル（１５ｍｌ、０．０６２モル）をそれに加えた。添加完了後、温度を徐々に０℃に上げ、反応混合物を１時間攪拌した。次いで反応混合物を−１０℃に冷却後、塩化アンモニウム飽和溶液を反応混合物に徐々に加えた後、酢酸エチル（５０ｍｌｘ３回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミド１５ｇを濃厚な油状の塊として得た。
【０６３８】
○ステップ１３：（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成
2009529005.tif 000276
【０６３９】
４−ブロモ−３−メトキシメチル安息香酸エチルエステル（４ｇ、０．０１４モル）のジメトキエタン（５０ｍｌ）の攪拌溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（１ｇ、０．００１４２モル）を窒素下に加えた後、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（水２０ｍｌに４．３ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌後、６０℃に加熱した。この溶液に３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミド（ジメトキエタン２５ｍｌ中に３．１ｇ、０．００７６モル）の溶液を４５分以内に摘下後、反応混合物を６０分間還流した。一時間後に同じ方法を繰り返して、３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミド（ジメトキエタン２５ｍｌ中に３．１ｇ、０．００７６モル）の溶液を更に４５分以内に加えた。添加完了後、反応混合物を４時間還流し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）と水で希釈した。有機層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物を４：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メトキシメチル安息香酸エチルエステル５．５ｇを淡黄色油状の塊として得た。
【０６４０】
○ステップ１４：３−（２−エトキシメチル−４−ヒドロキメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000277
【０６４１】
水素化リチウムアルミニウム（０．７ｇ、０．０１８モル）を、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の攪拌溶液に乾燥窒素気流下に０℃で加えた後、４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メトキシメチル安息香酸エチルエステル（５．５ｇ、０．００９モル）のテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌後、温度を室温に上げ４時間攪拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、温度を０℃に保ちながら苛性ソーダ水溶液（水１００ｍｌに１ｇを溶解）５０ｍｌを摘下した。次いで酢酸エチル（２５ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を分離し、水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、３−（２−エトキシメチル−４−ヒドロキメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシメチル）アミド２．７ｇを得た。
【０６４２】
○ステップ１５：メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メトキシメチルベンジルエステルの合成
2009529005.tif 000278
【０６４３】
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２ｍｌ、０．０１１モル）を３−（２−エトキシメチル−４−ヒドロキメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−（メトキシメチル）アミド（２．６ｇ、０．００５１モル）の塩化メチレン３０ｍｌの溶液に加えた。反応混合物を０℃に冷却後、塩化メタンスルホニル（０．５ｍｌ、０．００６１モル）を反応混合物に徐々に加えた。添加終了後、反応混合物を室温に３時間維持後、氷冷水に投入後、塩化メチレン（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を希塩酸で洗浄後、水、塩水溶液洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メトキシメチルベンジルエステル２．７ｇを得た。
【０６４４】
○ステップ１６：３−［２−メトキシメチル−４−（４，５，７−トリメチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメトキシイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000279
【０６４５】
４，５，７−トリメチル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン（０．０６５ｇ、０．００３４モル）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油）（０．２５ｇ、０．００５２モル）を乾燥窒素気流下に、−１５℃で分割して加えた。添加完了後、反応混合物を室温に暖め、３０分間攪拌した。反応混合物を０℃に再冷却し、メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル］−３−メトキシメチルベンジルエステル（２．１ｇ、０．００３５モル）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド１０ｍｌの溶液を摘下した。反応混合物を室温で２４時間攪拌後、酢酸エチル（４０ｍｌ）、次いで冷水（１０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して粗化合物を得、ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、３−［２−メトキシメチル−４−（４，５，７−トリメチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメトキシイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド１ｇを粘稠な油状の塊として得た。
【０６４６】
○ステップ１７：３−［２−メトキシメチル−４−（４，５，７−トリメチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメトキシイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
2009529005.tif 000280
【０６４７】
９５％エタノール（１０ｍｌ）と６Ｎ塩酸水溶液（８ｍｌ）を、３−［２−メトキシメチル−４−（４，５，７−トリメチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメトキシイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１．０ｇ、１．４６ミリモル）に室温で加えた。反応混合物を３時間還流後、真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を水で希釈した。この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてｐＨ８に調節し、この混合物を酢酸エチル（２５ｍｌｘ３回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物をへキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、３−［２−メトキシメチル−４−（４，５，７−トリメチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメトキシイソオキサゾール−３−イル）アミド１００ｍｇを得た。
【０６４８】
分子式：C30H32N4O5S2
分子量：５９２．４
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：1.46 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 5.49 (s. 2H), 6.61 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 10.66 (s, 1H)
マススペクトル：（ｍ＋１）５９３．１
［実施例１７］
【０６４９】
2009529005.tif 000281
３−［４−（６−エチル−３，４−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド。
【０６５０】
○ステップ０１：５−（１−ヒドロキシプロピリジン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンの合成
2009529005.tif 000282
【０６５１】
塩化プロピオニル（３５ｍｌ、０．３８１モル）をメルドラム酸（５０ｇ、０．３４５モル）のピリジン（６０ｍｌ、０．６９０モル）と塩化メチレン（２００ｍｌ）溶液に０℃で３０分以内に添加し、反応混合物の温度を放置して室温に上げ、１時間攪拌した。次いで反応混合物を１Ｎ塩酸を用いて酸性にし、塩化メチレン（２００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を、水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、５−（１−ヒドロキシプロピリジン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン５０ｇが結晶固体として得られた。
【０６５２】
○ステップ０２：３−アセチル−６−エチル−２−メチル−１Ｈ−ピリジン−４−オンの合成
2009529005.tif 000283
【０６５３】
５−（１−ヒドロキシプロピリジン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（３７．８ｇ、０．１８９モル）と４−アミノ−３−ペンテン−２−オン（１２．５ｇ、０．１２６モル）混合物を、１２０℃で２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、粗化合物を溶出液として１０％メタノール／酢酸エチルを用いて、シリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、黄色固体の３−アセチル−６−エチル−２−メチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン６ｇを得た。
【０６５４】
○ステップ０３：１−（４−クロロ−６−エチル−２−メチルピリジン−３−イル）エタノンの合成
2009529005.tif 000284
【０６５５】
３−アセチル−６−エチル−２−メチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン（５ｇ、０．０２７モル）をオキシ塩化リン１０ｍｌに０℃で加えた。次いで反応混合物を攪拌しながら５０℃に加熱し、この温度で８時間維持した。次いで反応混合物を真空下に蒸発し、このようにして得た残渣を重炭酸ナトリウム飽和溶液でｐＨ８に塩基性にした後、塩化メチレン（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、黄色油状液体の１−（４−クロロ−６−エチル−２−メチルピリジン−３−イル）エタノン３．２ｇを得た。
【０６５６】
○ステップ０４：６−エチル−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの合成
2009529005.tif 000285
【０６５７】
１−（４−クロロ−６−エチル−２−メチルピリジン−３−イル）エタノン（１．７ｇ、０．００８６モル）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン水和物（２．１５ｍｌ、０．０３８モル）を加えた。反応混合物を徐々に加熱して還流し、還流を４時間維持した。次いで反応混合物を真空下に蒸発し、粗化合物の残渣を氷に投入した。このようにして得た固体を濾別し、真空乾燥して、６−エチル−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン１ｇを得た。
【０６５８】
○ステップ０５：（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
2009529005.tif 000286
【０６５９】
５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミン（１００ｇ、１．０１９モル）をピリジン（２００ｍｌ、２．５４５モル）に溶解後、この混合物を０℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジtert−ブチル（２４５ｇ、１．１２モル）を１時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に６０乃至７０℃で濃縮した。このようにして得た残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸、次いで水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン（２００ｍｌ）に溶解し、室温で２時間放置して固体を析出し、濾別し、冷トルエン（５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して、（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル１３０ｇを得た。
【０６６０】
○ステップ０６：（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
2009529005.tif 000287
【０６６１】
（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２０ｇ、０．１０モル）を乾燥窒素雰囲気下にヘキサン（１５０ｍｌ）に溶解し、これにＮ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３５ｍｌ、０．２２１モル）を加えた。次いでこの反応混合物を−７８℃に冷却した。この反応混合物にｎ−ブチルリチウム（１０６ｍｌ、０．２５０モル、１５％ヘキサン溶液）を、反応混合物温度を−７８℃に維持しながら３０分間に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ヨウ化メチル（１２ｍｌ、０．１５モル）をそれに加えた。添加完了後、反応混合物を−１０℃で４時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（６０ｍｌ）で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル２２ｇを得た。
【０６６２】
○ステップ０７：４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミンの合成
2009529005.tif 000288
【０６６３】
（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２２ｇ、０．１０３６モル）を０℃でトリフルオロ酢酸（２２ｍｌ、０．３１０８モル）に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を６０℃に暖め２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、黄色固体の４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミン９ｇを得た。
【０６６４】
○ステップ０８：５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成
2009529005.tif 000289
【０６６５】
２−メチルチオフェン（５０ｇ、０．５１モル）のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液を、クロロスルホン酸（１０５ｍｌ、１．５３モル）のクロロホルム溶液に−５℃乃至０℃で加えた。反応混合物を０℃で３時間維持し、粗反応物の塊を徐々に氷冷水に投入後、クロロホルム（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。最後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色液体の５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライド１６ｇを得た。
【０６６６】
○ステップ０９：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
2009529005.tif 000290
【０６６７】
５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライド（１６．０ｇ、０．０８１モル）の塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液を、３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾール（６．２ｇ、０．０５５モル）とジメチルアミノピリジン（５００ｍｇ）のピリジン（４０ｍｌ）溶液に０℃で加えた。添加完了後、反応混合物の温度を室温に徐々に上げ、６時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を１Ｎ塩酸を用いて酸性にした後、塩化メチレン（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド１８ｇを得た。
【０６６８】
○ステップ１０：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000291
【０６６９】
水素化ナトリウム（３．４ｇ、０．０７モル、６０％鉱油分散液）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（４０ｍｌ）に乾燥窒素気流下に撹拌しながら０℃で加えた後、５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（１６．５ｇ、０．０６０モル）をそれに加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に上げ、室温で３０分間撹拌後、反応混合物を０℃に再冷却した後、この反応混合物にメトキエトキシメチルクロリド（８．０３ｇ、０．０６４モル）を滴下した。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、３時間攪拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、これに酢酸エチル（９０ｍｌ）を加えて反応混合物を２０分間攪拌した後、氷水（２５ｍｌ）を反応混合物に加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で再度抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、黄色油状物の５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド１８．２ｇを得た。
【０６７０】
○ステップ１１：３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
2009529005.tif 000292
【０６７１】
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１４ｇ、０．０３８モル）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液を、乾燥窒素雰囲気下に−７８℃に冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（６０ｍｌ、０．０９７モル、１５％ヘキサン溶液）を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌後、反応混合物の温度を徐々に０℃に上げた後、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を−７８℃に再度冷却後、ホウ酸トリイソプロピル（１５ｍｌ、０．０６２モル）をそれに加えた。添加完了後、温度を徐々に０℃に上げ、反応混合物を１時間攪拌した。次いで反応混合物を−１０℃に冷却後、塩化アンモニウム飽和溶液を反応混合物に徐々に加えた後、酢酸エチル（５０ｍｌｘ３回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミド１５ｇを濃厚な油状の塊として得た。
【０６７２】
○ステップ１２：（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メチル安息香酸メチルエステルの合成
2009529005.tif 000293
【０６７３】
４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチルエステル（４．７２ｇ、０．０２４７モル）のジメトキエタン（５０ｍｌ）の攪拌溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（１．４５ｇ、０．００２モル）を窒素下に加えた後、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（水３０ｍｌに６．５ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌後、６０℃に加熱した。この溶液に３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミド（ジメトキエタン２５ｍｌ中に５ｇ、０．０１２モル）の溶液を４５分以内に摘下後、反応混合物を６０分間還流した。一時間後に同じ方法を繰り返して、３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミド（ジメトキエタン２５ｍｌ中に５ｇ、０．０１２モル）の溶液を更に４５分以内に加えた。反応混合物を４時間還流し、室温で１２時間攪拌した。混合物を冷却した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）と水で希釈し、有機層を分離し、水層を更に酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物を４：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製し、（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メチル安息香酸メチルエステル９．７ｇを淡黄色油状の塊として得た。
【０６７４】
○ステップ１３：３−（４−ヒドロキメチル−２−メチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000294
【０６７５】
水素化リチウムアルミニウム（１ｇ、０．０２６モル）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の攪拌溶液にに窒素気流下に０℃で加えた後、４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メチル安息香酸メチルエステル（９．７ｇ、０．０１９モル）のテトラヒドロフラン７５ｍｌの溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌後、温度を室温に上げ、４時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、温度を０℃に保ちながら苛性ソーダ水溶液（５０ｍｌ）（水１００ｍｌに１ｇを溶解）を摘下した。混合物を酢酸エチル（２５ｍｌｘ２回）で抽出し、有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物を１：３ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、３−（４−ヒドロキメチル−２−メチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド５．７ｇを得た。
【０６７６】
○ステップ１４：メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メチルベンジルエステルの合成
2009529005.tif 000295
【０６７７】
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３ｍｌ、０．０１７モル）を３−（４−ヒドロキメチル−２−メチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド（５．７ｇ、０．０１２モル）の塩化メチレン４０ｍｌの溶液に加えた。反応混合物を０℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル（１．１６ｍｌ、０．０１４モル）を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を室温に３時間維持した。次いで反応混合物を氷冷水に投入後、塩化メチレン（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を希塩酸で洗浄後、水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メチルベンジルエステル６ｇを得た。
【０６７８】
○ステップ１５：３−［４−（６−エチル−３，４−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000296
【０６７９】
６−エチル−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．５９ｇ、３．５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（５ｍｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油）（０．２６ｇ、５．４ミリモル）を乾燥窒素気流下に、−１５℃で分割して加えた。添加完了後、反応混合物を室温に暖め、３０分間攪拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル］−３−メチルベンジルエステル（２ｇ、３．５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドの５ｍｌ溶液を摘下した。次いで混合物を室温で２４時間攪拌後、酢酸エチル（４０ｍｌ）、次いで冷水１０ｍｌで希釈した。有機層を分離し、水、塩水溶液で洗浄した。次いで最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、３−［４−（６−エチル−３，４−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド２ｇを粘稠な油状の塊として得た。
【０６８０】
○ステップ１６：３−［４−（６−エチル−３，４−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
2009529005.tif 000297
【０６８１】
９５％エタノール（１０ｍｌ）と６Ｎ塩酸水溶液（８ｍｌ）を、３−［４−（６−エチル−３，４−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド（２ｇ、３．１３ミリモル）に室温で加えた。反応混合物を３時間還流した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を水で希釈し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてｐＨ８に調節した。この溶液の最後に酢酸でｐＨ５に調節した後に、この混合物を酢酸エチル（２５ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物をへキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、３−［４−（６−エチル−３，４−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド３００ｍｇを得た。
【０６８２】
分子式：C28H31N5O3S2
分子量：５４９．７２
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：1.26 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.75-2.81 (m, 5H), 5.49 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 10.80 (s, 1H)
マススペクトル：（ｍ＋１）５５０．２
［実施例１８］
【０６８３】
2009529005.tif 000298
３−（４、６−ジメチル−３−フェニルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド。
【０６８４】
○ステップ０１：３−ベンゾイル−２、６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オンの合成
2009529005.tif 000299
【０６８５】
２，２、６−トリメチル−［１，３］−ジオキシン−４−オン（１５ｍｌ、０．１０モル）と３−アミノ−１−フェニル−２−ブテン−１−オン（５．８ｇ、０．０３６モル）の混合物を、１２０℃で６時間加熱還流した。反応混合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより１０％メタノール／酢酸エチルで所望画分を溶出して精製し、３−ベンゾイル−２、６ジメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン２ｇを得た。
【０６８６】
○ステップ０２：（４−クロロ−２、６−ジメチルピリジン−３−イル）フェニルメタノンの合成
2009529005.tif 000300
【０６８７】
３−ベンゾイル−２、６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン（２ｇ、０．００８モル）をオキシ塩化リン１５ｍｌに０℃で加えた。混合物を攪拌しながら１００℃に加熱し、その温度で８時間維持した。オキシ塩化リンを真空下に蒸発して処理した。生成残渣を重炭酸ナトリウム飽和溶液でｐＨ８の塩基性にした後、塩化メチレン（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、（４−クロロ−２、６−ジメチルピリジン−３−イル）フェニルメタノン２ｇを得た。
【０６８８】
○ステップ０３：４、６−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの合成
2009529005.tif 000301
【０６８９】
（４−クロロ−２、６−ジメチルピリジン−３−イル）フェニルメタノン（２ｇ、０．０００８モル）をエタノール（１５ｍｌ）に取った後、ヒドラジン水和物（３ｍｌ、０．０６モル）と酢酸２滴を加えた。反応混合物の温度徐々に上げて還流し、６時間維持した。反応混合物を真空下に完全に蒸発した。粗塊状物を氷水に投入し、得られた固体を濾別し、真空乾燥して、４、６−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン１．６１ｇを得た。
【０６９０】
○ステップ０４：（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
2009529005.tif 000302
【０６９１】
５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミン（１００ｇ、１．０１９モル）をピリジン（２００ｍｌ、２．５４５モル）に溶解後、この混合物を０℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジtert−ブチル（２４５ｇ、１．１２モル）を１時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に６０乃至７０℃で濃縮した。このようにして得た残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン（２００ｍｌ）に溶解し、室温で２時間放置して固体を析出し、濾別し、冷トルエン（５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して、（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル１３０ｇを得た。
【０６９２】
○ステップ０５：（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
2009529005.tif 000303
【０６９３】
（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミンtert−ブチル酸エステル（２０ｇ、０．１０モル）を窒素雰囲気下にヘキサン（１５０ｍｌ）に溶解し、これにＮ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３５ｍｌ、０．２２１モル）を加えた。次いでこの反応混合物を−７８℃に冷却した。この反応混合物にｎ−ブチルリチウム（１０６ｍｌ、０．２５０モル、１５％ヘキサン溶液）を、反応混合物温度を−７８℃に維持しながら３０分間に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ヨウ化メチル（１２ｍｌ、０．１５モル）をそれに加えた。添加完了後、反応混合物を−１０℃で４時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（６０ｍｌ）で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して、（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル２２ｇを得た。
【０６９４】
○ステップ０６：４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミンの合成
2009529005.tif 000304
【０６９５】
（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２２ｇ、０．１０３６モル）を０℃でトリフルオロ酢酸（２２ｍｌ、０．３１０８モル）に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を６０℃に暖め２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、黄色固体の４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミン９ｇを得た。
【０６９６】
○ステップ０７：５−メチルオフェン−２−スルホニルクロライドの合成
2009529005.tif 000305
【０６９７】
２−メチルチオフェン（５０ｇ、０．５１モル）のクロロホルム溶液を、クロロスルホン酸（１０５ｍｌ、１．５３モル）のクロロホルム溶液に−５℃乃至０℃で加えた。反応混合物を０℃で３時間維持した。次いで粗反応物の塊を徐々に氷冷水に投入後、クロロホルム（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。最後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、褐色液体の５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライ１６ｇを得た。
【０６９８】
○ステップ０８：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
2009529005.tif 000306
【０６９９】
５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライド（１６．０ｇ、０．０８１モル）の塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液を、３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾール（６．２ｇ、０．０５５モル）とジメチルアミノピリジン（５００ｍｇ）のピリジン（４０ｍｌ）溶液に０℃で加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、６時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を１Ｎ塩酸を用いて酸性にし、塩化メチレン（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド１８ｇを得た。
【０７００】
○ステップ０９：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000307
【０７０１】
水素化ナトリウム（３．４ｇ、０．０７モル、６０％鉱油分散液）をＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（４０ｍｌ）に乾燥窒素気流下に撹拌しながら０℃で加えた後、５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（１６．５ｇ、０．０６０モル）をそれに加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、室温で３０分間撹拌後、０℃に再冷却した後、この反応混合物にメトキエトキシメチルクロリド（８．０３ｇ、０．０６４モル）を滴下した。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、３時間攪拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、これに酢酸エチル（９０ｍｌ）を加えて反応混合物を２０分間攪拌した後、氷水（２５ｍｌ）を反応混合物に加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で再度抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、黄色油状物の５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド１８．２ｇを得た。
【０７０２】
○ステップ１０：３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
2009529005.tif 000308
【０７０３】
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１４ｇ、０．０３８モル）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液を、乾燥窒素雰囲気下に−７８℃に冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（６０ｍｌ、０．０９７モル、１５％ヘキサン溶液）を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌後、反応混合物の温度を徐々に０℃に上げた後、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を−７８℃に再度冷却後、ホウ酸トリイソプロピル（１５ｍｌ、０．０６２モル）をそれに加えた。添加完了後、温度を徐々に０℃に上げ、反応混合物を１時間攪拌した。次いで反応混合物を−１０℃に冷却後、塩化アンモニウム飽和溶液を反応混合物に徐々に加えた後、酢酸エチル（５０ｍｌｘ３回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して、３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミド１５ｇを濃厚な油状の塊として得た。
【０７０４】
○ステップ１１：（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メチル安息香酸メチルエステルの合成
2009529005.tif 000309
【０７０５】
４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチルエステル（４．７２ｇ、０．０２４７モル）のジメトキエタン（５０ｍｌ）の攪拌溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（１．４５ｇ、０．００２モル）を窒素下に加えた後、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（水３０ｍｌに６．５ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌後、６０℃に加熱した。この溶液に３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミド（ジメトキエタン２５ｍｌ中に５ｇ、０．０１２モル）の溶液を４５分以内に加えた後、反応物を６０分間還流した。一時間後に同じ方法を繰り返して、３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミド（ジメトキエタン２５ｍｌ中に５ｇ、０．０１２モル）の溶液を更に４５分以内に加えた。反応混合物を４時間還流後、１２時間室温で攪拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）と水で希釈し、有機層を分離し、水層を更に酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物を４：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メチル安息香酸エチルエステル９．７ｇを淡黄色油状の塊として得た。
【０７０６】
○ステップ１２：３−（４−ヒドロキメチル−２−メチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000310
【０７０７】
水素化リチウムアルミニウム（１ｇ、０．０２６モル）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の攪拌溶液に窒素気流下に０℃で加えた後、４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メチル安息香酸メチルエステル（９．７ｇ、０．０１９モル）のテトラヒドロフラン７５ｍｌの溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌後、温度を室温に上げ混合物を４時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、温度を０℃に保ちながら苛性ソーダ水溶液（５０ｍｌ）（水１００ｍｌに１ｇを溶解）を０℃で加えた後、酢酸エチル（２５ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物を１：３ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、３−（４−ヒドロキメチル−２−メチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシエトキシメチル）アミド５．７ｇを得た。
【０７０８】
○ステップ１３：メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メチルベンジルエステルの合成
2009529005.tif 000311
【０７０９】
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３ｍｌ、０．０１７モル）を３−（４−ヒドロキメチル−２−メチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド（５．７ｇ、０．０１２モル）の塩化メチレン４０ｍｌ溶液に加えた。反応混合物を０℃に冷却後、メタンスルホニルクロリド（１．１６ｍｌ、０．０１４モル）を徐々に反応混合物に加えた。添加完了後、反応混合物を室温に３時間維持した。反応混合物を氷冷水に投入後、塩化メチレン（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を希塩酸で洗浄後、水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メチルベンジルエステル６ｇを得た。
【０７１０】
○ステップ１４：３−［４−（４，６−ジメチル−３−フェニルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000312
【０７１１】
４，６−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（７４９ｍｇ、３．５ミリモル）のジメチルフォルムアミド（１５ｍｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油）（０．２４ｇ、５ミリモル）、を窒素下−１５℃で加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め、３０分間維持した。反応混合物を０℃に再冷却し、メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル］−３−メチルベンジルエステル（２ｇ、３．５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド１０ｍｌの溶液を反応混合物に摘下し、室温で２４時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）、次いで冷水１０ｍｌで希釈した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、３−［４−（４，６−ジメチル−３−フェニルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド２．２ｇを粘稠な油状の塊として得た。
【０７１２】
○ステップ１５：３−［４，６−ジメチル−３−フェニルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
2009529005.tif 000313
【０７１３】
エタノール（１０ｍｌ）と６Ｎ塩酸水溶液（８ｍｌ）を、粗３−（４，６−ジメチル−３−フェニルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド（２．２ｇ、２．９５ミリモル）に室温で加えた。反応混合物を３時間加熱攪拌した後、真空下に濃縮した。このようにして得た残渣を水で希釈後、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてｐＨ８に調節した。次いでこの混合物を酢酸エチル（２５ｍｌｘ３回）で抽出し、一緒にした有機抽出物を、水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物を１：１へキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製し、３−［４，６−ジメチル−３−フェニルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド３００ｍｇを得た。
【０７１４】
分子式：C32H31N5O3S2
分子量：５９７．７６
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：1.46 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.47 (s, 3H),2.48 (s, 3H),  2.55 (s, 3H), 5.63 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.89-6.91 (m,1H), 6.98-7.00 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.50-7.68 (m, 6H), 10.75 (s, 1H)
マススペクトル：（ｍ＋１）５９８．２
［実施例１９］
【０７１５】
2009529005.tif 000314
３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド。
【０７１６】
○ステップ０１：（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
2009529005.tif 000315
【０７１７】
５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミン（１００ｇ、１．０１９モル）をピリジン（２００ｍｌ、２．５４５モル）に溶解後、この混合物を０℃に冷却した。この反応混合物に二炭酸ジtert−ブチル（２４５ｇ、１．１２モル）を１時間に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に６０乃至７０℃で濃縮した。このようにして得た残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解した。酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水、塩水洗浄を行った。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して粗生成物を得た。粗生成物を熱トルエン（２００ｍｌ）に溶解し、室温で２時間放置して固体を析出し、濾別し、冷トルエン（５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して、（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル１３０ｇを得た。
【０７１８】
○ステップ０２：（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
2009529005.tif 000316
【０７１９】
（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２０ｇ、０．１０モル）を乾燥窒素雰囲気下にヘキサン（１５０ｍｌ）に溶解し、これにＮ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３５ｍｌ、０．２２１モル）を加えた。次いでこの反応混合物を−７８℃に冷却した。この反応混合物にｎ−ブチルリチウム（１０６ｍｌ、０．２５０モル、１５％ヘキサン溶液）を、反応混合物温度を−７８℃に維持しながら３０分間に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ヨウ化メチル（１２ｍｌ、０．１５モル）をそれに加えた。添加完了後、反応混合物を−１０℃で４時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（６０ｍｌ）で反応停止した。このようにして得た固体を濾別し、冷ヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して、（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル２２ｇを得た。
【０７２０】
○ステップ０３：４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミンの合成
2009529005.tif 000317
【０７２１】
（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２２ｇ、０．１０３６モル）を０℃でトリフルオロ酢酸（２２ｍｌ、０．３１０８モル）に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を６０℃に暖め２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。生成物を塩化メチレン（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、黄色固体の４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミン９ｇを得た。
【０７２２】
○ステップ０４：５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成
2009529005.tif 000318
【０７２３】
２−メチルチオフェン（５０ｇ、０．５１モル）のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液を、クロロスルホン酸（１０５ｍｌ、１．５３モル）のクロロホルム溶液に−５℃乃至０℃で加えた。次いで反応混合物を０℃で３時間維持した。粗反応物の塊を徐々に氷冷水に投入後、クロロホルム（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。最後に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色液体の５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライド１６ｇを得た。
【０７２４】
○ステップ０５：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
2009529005.tif 000319
【０７２５】
５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライド（１６．０ｇ、０．０８１モル）の塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液を、３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾール（６．２ｇ、０．０５５モル）とジメチルアミノピリジン（５００ｍｇ）のピリジン（４０ｍｌ）溶液に０℃で加えた。添加完了後、反応混合物の温度を室温に徐々に上げ、６時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を１Ｎ塩酸を用いて酸性にした後、塩化メチレン（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド１８ｇを得た。
【０７２６】
○ステップ０６：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000320
【０７２７】
水素化ナトリウム（３．４ｇ、０．０７モル、６０％鉱油分散液）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（４０ｍｌ）に乾燥窒素気流下に撹拌しながら０℃で加えた後、５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（１６．５ｇ、０．０６０モル）をそれに加えた。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、室温で３０分間撹拌後、０℃に再冷却した後、この反応混合物にメトキエトキシメチルクロリド（８．０３ｇ、０．０６４モル）を滴下した。添加完了後、反応混合物の温度を徐々に室温に上げ、３時間攪拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、これに酢酸エチル（９０ｍｌ）を加えて反応混合物を２０分間攪拌した後、氷水（２５ｍｌ）を反応混合物に加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で再度抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、黄色油状物の５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド１８．２ｇを得た。
【０７２８】
○ステップ０７：３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
2009529005.tif 000321
【０７２９】
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１４ｇ、０．０３８モル）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液を、乾燥窒素雰囲気下に−７８℃に冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（６０ｍｌ、０．０９７モル、１５％ヘキサン溶液）を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌後、反応混合物の温度を徐々に０℃に上げた後、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を−７８℃に再度冷却後、ホウ酸トリイソプロピル（１５ｍｌ、０．０６２モル）をそれに加えた。添加完了後、温度を徐々に０℃に上げ、反応混合物を１時間攪拌した。次いで反応混合物を−１０℃に冷却後、塩化アンモニウム飽和溶液を反応混合物に徐々に加えた後、酢酸エチル（５０ｍｌｘ３回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミド１５ｇを濃厚な油状の塊として得た。
【０７３０】
○ステップ０８：（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メチル安息香酸メチルエステルの合成
2009529005.tif 000322
【０７３１】
４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチルエステル（４．７２ｇ、０．０２４７モル）のジメトキエタン（５０ｍｌ）の攪拌溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（１．４５ｇ、０．００２モル）を窒素下に加えた後、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（水３０ｍｌに６．５ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌後、６０℃に加熱した。この溶液に３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミド（ジメトキエタン２５ｍｌ中に５ｇ、０．０１２モル）の溶液を４５分以内に摘下後、反応物を６０分間還流した。一時間後に同じ方法を繰り返して、３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミド（ジメトキエタン２５ｍｌ中に５ｇ、０．０１２モル）の溶液を更に４５分以内に加えた。反応混合物を４時間還流し、１２時間室温で攪拌後冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）と水で希釈した。有機層を分離し、水層を更に酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出し、一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物を４：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メチル安息香酸エチルエステル９．７ｇを淡黄色油状の塊として得た。
【０７３２】
○ステップ０９：３−（４−ヒドロキメチル−２−メチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
2009529005.tif 000323
【０７３３】
水素化リチウムアルミニウム（１ｇ、０．０２６モル）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の攪拌溶液に窒素気流下に０℃で加えた後、４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メチル安息香酸メチルエステル（９．７ｇ、０．０１９モル）のテトラヒドロフラン７５ｍｌの溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌後、温度を室温に上げ、４時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、温度を０℃に保ちながら苛性ソーダ水溶液（５０ｍｌ）（水１００ｍｌに１ｇを溶解）を０℃で加えた。続いて酢酸エチル（２５ｍｌｘ２回）で抽出し、有機層を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物を１：３ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、３−（４−ヒドロキメチル−２−メチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド５．７ｇを得た。
【０７３４】
○ステップ１０：メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メチルベンジルエステルの合成
2009529005.tif 000324
【０７３５】
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３ｍｌ、０．０１７モル）を３−（４−ヒドロキメチル−２−メチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド（５．７ｇ、０．０１２モル）の塩化メチレン４０ｍｌの溶液に加えた。反応混合物を０℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル（１．１６ｍｌ、０．０１４モル）を徐々に反応混合物に加えた。添加終了後、反応混合物を室温に３時間維持した。次いで反応混合物を氷冷水に投入後、塩化メチレン（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を、希塩酸で洗浄後、水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メチルベンジルエステル６ｇを得た。
【０７３６】
○ステップ１１：３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
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【０７３７】
５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン（０．７４ｇ、３．５ミリモル）のジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油）（２６０ｍｇ、５．４ミリモル）を乾燥窒素気流下に−１５℃で分割して加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め、３０分間維持した。次いで反応混合物を０℃に再冷却し、メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル］−３−メチルベンジルエステル（２ｇ、３．５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）溶液を摘下後、混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）、次いで冷水１０ｍｌで希釈した。有機層を分離し、水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発した。粗化合物をヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムにより精製して、３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド１．６ｇを粘稠な油状の塊として得た。
【０７３８】
○ステップ１２：３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
2009529005.tif 000326
【０７３９】
エタノール（１０ｍｌ）と６Ｎ塩酸水溶液（８ｍｌ）を、３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１．６ｇ、２．４０ミリモル）に室温で加えた。反応混合物を３時間還流した後、真空下に濃縮し、このようにして得た残渣を水で希釈した。この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてｐＨ８に調節した。次いでこの混合物を酢酸エチル（２５ｍｌｘ２回）で抽出し、一緒にした有機抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。最後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物を１：１へキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド２００ｍｇを得た。
【０７４０】
分子式：C30H32N4O4S2
分子量：５７６．７４
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：1.20 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.25 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.47 (s, 3H),2.70-2.76 (m, 2H), 3.04-3.10 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.70-6.74 (m, 2H), 6.85-6.87 (m,1H), 6.91-6.92 (m, 1H), 7.14-7.16 (m, 2H), 8.22-8.25 (m, 1H), 10.62 (s, 1H)
マススペクトル：（ｍ＋１）５７７．２
［実施例２０］
【０７４１】
2009529005.tif 000327
４−｛４−［２−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルスルファモイル）−５−メチルチオフェン−３−イル］−３−メトキシメチルベンジルオキシ｝−２−エチルキノリン−６−カルボン酸。
【０７４２】
○ステップ０１：４−（１−メトキシカルボニルメチルプロピリデンアミノ）安息香酸エチルエステルの合成
ｐ−アミノ安息香酸エチルエステル（２５ｇ、０．１５モル）をプロピオニル酢酸メチルエステル（２４ｇ、０．１８モル）のトルエン（２００ｍｌ）の攪拌溶液に加えた後、酢酸（０．１ｍｌ）を加えた。その後この反応混合物をディーンスタルク装置の助けで連続的に水を除きながら２４時間還流した。次いで反応混合物を室温に冷却し、真空下に蒸発した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンを溶出液に用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、４−（１−メトキシカルボニルメチルプロピリデンアミノ）安息香酸エチルエステル３．０がを油状物として得た。
【０７４３】
○ステップ０２：２−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルエステルの合成
４−（１−メトキシカルボニルメチルプロピリデンアミノ）安息香酸エチルエステル（３．０ｇ、０．０１２モル）をジフェニルエーテル（１５ｍｌ）に加え、反応混合物を２５０℃で３時間加熱攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ヘキサン（２５０ｍｌ）をそれに加え１５℃に冷却した。結晶化した生成物を減圧下に濾過し、ヘキサン（１００ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して、２−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルエステル４５０ｍｇを結晶固体として得た。
【０７４４】
○ステップ０３：４−ブロモ−３−ブロモメチル安息香酸エチルエステルの合成
４−ブロモ−３−ブロモメチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例１のステップ０２のように実施した。
【０７４５】
○ステップ０４：４−ブロモ−３−メトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成
４−ブロモ−３−メトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例１６のステップ０６のように実施した。
【０７４６】
○ステップ０５：（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成は実施例１のステップ０４のように実施した。
【０７４７】
○ステップ０６：（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成は実施例１のステップ０５のように実施した。
【０７４８】
○ステップ０７：４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミンの合成
４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミンの合成は実施例１のステップ０６のように実施した。
【０７４９】
○ステップ０８：５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成は実施例１５のステップ１１のように実施した。
【０７５０】
○ステップ０９：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成は成実施例１のステップ０７のように実施した。
【０７５１】
○ステップ１０：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成は成実施例１のステップ０８のように実施した。
【０７５２】
○ステップ１０：３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は成実施例１のステップ０９のように実施した。
【０７５３】
○ステップ１２：（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成
４−ブロモ−３−メトキシメチル安息香酸エチルステル（２，２５ｇ、８．２ミリモル）のジメトキエタン（２５ｍｌ）の攪拌溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（５２２ｍｇ、０．７ミリモル）を窒素下に加えた後、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（水１３ｍｌに２．６２ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌後、６０℃に加熱した。この溶液に３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミド（ジメトキエタン２５ｍｌ中に１．５ｇ、３．７ミリモル）の溶液を４５分以内に摘下し、反応物を６０分間還流した。一時間後に同じ方法を繰り返して、３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミド（ジメトキエタン２５ｍｌ中に１．５ｇ、３．７ミリモル）の溶液を更に４５分以内に加え、混合物を４時間還流後、１２時間室温で攪拌した。反応混合物を酢酸エチル１００ｍｌと水で希釈し、層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製して、（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メトキシメチル安息香酸エチルエステル２．８ｇを淡黄色油状の塊として得た。
【０７５４】
○ステップ１３：３−（２−エトキシメチル−４−ヒドロキメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−（メトキメチル）アミドの合成
３−（２−エトキシメチル−４−ヒドロキメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−（メトキシメチル）アミドの合成は実施例１のステップ１１のように実施した。
【０７５５】
○ステップ１４：メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル−５−メチルチオフェン−３−イル］−３−メトキシメチルベンジルエステルの合成
メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル−５−メチルチオフェン−３−イル］−３−メトキシメチルベンジルエステルの合成は実施例１のステップ１２のように実施した。
【０７５６】
○ステップ１５：４−（４−｛２−［（４、５−ジメチルイソオキサゾイル−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メトキシメチルベンジルオキシ）−２−エチルキノリン−６−カルボン酸エチルエステルの合成
２−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルエステル（４５０ｍｇ、１．８ミリモル）のジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油）（１３０ｍｇ、２．７ミリモル）を窒素下０℃で分割して加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め、３０分間維持した。反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル］−３−メトキシメチルベンジルエステル（１ｇ、１．８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）溶液を反応混合物に摘下し、室温で２４時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）、次いで冷水１０ｍｌで希釈し、有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、粗４−（４−｛２−［（４、５−ジメチルイソオキサゾイル−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メトキシメチルベンジルオキシ）−２−エチルキノリン−６−カルボン酸エチルエステル１ｇを油状の塊として得た。
【０７５７】
○ステップ１６：４−（４−｛２−［（４、５−ジメチルイソオキサゾル−３−イルスルファモイル）−（５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メトキシメチルベンジルオキシ）−２−エチルキノリン−６−カルボン酸エチルエステルの合成
９５％エタノール（１０ｍｌ）と６Ｎ塩酸水溶液（８ｍｌ）を、４−（４−｛２−［（４、５−ジメチルイソオキサゾイル−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メトキシメチルベンジルオキシ）−２−エチルキノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ）に室温で加えた。反応混合物を３時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてｐＨ８に調節し、この混合物を酢酸エチル（２５ｍｌｘ３回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、４−（４−｛２−［（４、５−ジメチルイソオキサゾル−３−イルスルファモイル）−（５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メトキシメチルベンジルオキシ）−２−エチルキノリン−６−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇを得た。
【０７５８】
○ステップ１７：４−（４−｛２−［（４、５−ジメチルイソオキサゾル−３−イルスルファモイル）−（５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メトキシメチルベンジルオキシ）−２−エチルキノリン−６−カルボン酸の合成
苛性ソーダ（水２ｍｌに５０ｍｇ）溶液を４−（４−｛２−［（４、５−ジメチルイソオキサゾル−３−イルスルファモイル）−（５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メトキシメチルベンジルオキシ）−２−エチルキノリン−６−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．３ミリモル）に加えた後、メタノール（５ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で６時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に蒸発後、残渣に水ｍｌを加え、この溶液をジエチルエーテルｍｌで抽出した。水層を分離し、５℃に冷却し、希塩酸でｐＨ２の酸性にし、酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して褐色固体を得、ヘキサンで粉砕し、減圧下に濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、褐色固体の４−（４−｛２−［（４、５−ジメチルイソオキサゾル−３−イルスルファモイル）−（５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メトキシメチルベンジルオキシ）−２−エチルキノリン−６−カルボン酸４５ｍｇを得た。
【０７５９】
分子式：C31H31N3O7S2
分子量：６２１．７３
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：1.25 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.36 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.91-2.96 (q, J=7.6Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.94-7.96 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.15-8.18 (dd, J=8.8Hz, 1H), 8.76 (s, 21H), 10.71 (br, 1H), 13.05 (br, 1H)
マススペクトル：（ｍ＋１）６２２．１
［実施例２１］
【０７６０】
2009529005.tif 000328
３−［４−（４、６−ジメチル−３−チオフェン−２−イルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド。
【０７６１】
○ステップ０１：１−チオフェン−２−イルブタン−１，３−ジオンの合成
水素化ナトリウム（６０％鉱油）（４．１８ｇ、０．１７モル）をＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド４０ｍｌに０℃で加えた。次いでこ２−アセチルチオフェン（２０ｇ、０．１６モル）を乾燥酢酸エチル（３１ｍｌ、０．３２モル）に溶解して作成した溶液を反応混合物に加えた。この反応物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチル（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、１−チオフェン−２−イルブタン−１，３−ジオン２７ｇを得た。
【０７６２】
○ステップ０２：３−アミノ−１−チオフェン−２−イル−２−ブテン−１−オンの合成
１−チオフェン−２−イルルブタン−１，３−ジオン（２６．５ｇ、０．１６モル）と酢酸アンモニウム（４８．６ｇ、０．６３モル）混合物を、乾燥メタノール（２６０ｍｌ）中で室温で２４時間攪拌した。反応混合物を真空下に完全に濃縮し、残渣に冷水を加えた。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてｐＨ８の塩基性にした後、酢酸エチル（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、３−アミノ−１−チオフェン−２−イル−２−ブテン−１−オン１６．８ｇを得た。
【０７６３】
○ステップ０３：２，６−ジメチル−３−（チオフェン−２−カルボニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンの合成
２，２，６−トリメチル−［１，３］−ジオキシン−４−オン（２８．６ｇ、０．２０モル）と３−アミノ−１−チオフェン−２−イル−２−ブテン−１−オン（１６．８ｇ、０．１０モル）混合物を、１２０℃で６時間加熱還流した。反応混合物を１０％メタノール／酢酸エチルで、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより所望生成物を溶出して、２，６−ジメチル−３−（チオフェン−２−カルボニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン４．６ｇを得た。
【０７６４】
○ステップ０４（４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン−３−イル）チオフェン−２−イルメタノンの合成
２，６−ジメチル−３−（チオフェン−２−カルボニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン（４．６ｇ、０．０１モル）を０℃でオキシ塩化リン３０ｍｌに加えた。反応混合物を１００℃で加熱撹拌し、８時間維持した。オキシ塩化リンをを真空下に蒸発し、残渣を炭酸ナトリウム飽和溶液でｐＨ８の塩基性にした後、塩化メチレン（５０ｍｌｘ２回）で抽出処理をした。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、（４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−チオフェン−２−イルメタノン４．３５ｇを得た。
【０７６５】
○ステップ０５：４，６−ジメチル−３−チオフェン−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの合成
（４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン−３−イル）チオフェン−２−イルメタノン（４．３５ｇ、０．０２モル）をエタノール（２０ｍｌ）に取り、この反応混合物にヒドラジン水和物（６ｍｌ、０．１８５モル）と酢酸二滴を加えた。温度を徐々に上げて加熱還流し、還流を６時間維持した。反応混合物を真空下に完全に蒸発した。粗塊状物を氷に投入し、濾別し真空乾燥して、４，６−ジメチル−３−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン４．４８ｇを得た。
【０７６６】
○ステップ０６：４−ブロモ−３−（ブロモメチル）安息香酸エチルエステルの合成
４−ブロモ−３−（ブロモメチル）安息香酸エチルエステルの合成は実施例１のステップ０２のように実施した。
【０７６７】
○ステップ０７：４−ブロモ−３−メトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成
４−ブロモ−３−メトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例１６のステップ０５のように実施した。
【０７６８】
○ステップ０８：（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成は実施例１のステップ０４のように実施した。
【０７６９】
○ステップ０９：（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成は実施例１のステップ０５のように実施した。
【０７７０】
○ステップ１０：４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミンの合成
４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミンの合成は実施例１のステップ０６のように実施した。
【０７７１】
○ステップ１１：５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成は実施例１５のステップ１１のように実施した。
【０７７２】
○ステップ１２：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成は成実施例１のステップ０７のように実施した。
【０７７３】
○ステップ１３：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成は成実施例１のステップ０８のように実施した。
【０７７４】
○ステップ１４：３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は成実施例１のステップ０９のように実施した。
【０７７５】
○ステップ１５：（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成
（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例１６のステップ１３のように実施した。
【０７７６】
○ステップ１６：３−（２−エトキシメチル−４−ヒドロキメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシメチル）アミドの合成
３−（２−エトキシメチル−４−ヒドロキメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシメチル）アミドの合成は実施例１６のステップ１４のように実施した。
【０７７７】
○ステップ１７：メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メトキシメチルベンジルエステルの合成
メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メトキシメチルベンジルエステルの合成は実施例１６のステップ１５のように実施した。
【０７７８】
○ステップ１８：３−［４−（４，６−ジメチル−３−チオフェン−２−イル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
４，６−ジメチル−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（４３３ｍｇ、１．９ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油）（１４０ｍｇ、３ミリモル）を窒素下に−０℃で分割して加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め、３０分間維持した。反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル］−３−メトキシメチルベンジルエステル（１ｇ、１．８ミリモル）のジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）溶液を反応混合物に摘下し、室温で２４時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈後、冷水１０ｍｌで希釈し、有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して粗化合物２ｇを得、シリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製して、３−［４、６−ジメチル−３−チオフェン−２−イルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド１ｇを粘稠な油状の塊として得た。
【０７７９】
○ステップ１９：３−［４−（４，６−ジメチル−３−チオフェン−２−イルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
９５％エタノール（１０ｍｌ）と６Ｎ塩酸水溶液（８ｍｌ）を、３−［４−（４，６−ジメチル−３−チオフェン−２−イルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メトキシフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１ｇ）に室温で加えた。反応混合物を３時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてｐＨ８に調節し、混合物を酢酸エチル（２５ｍｌｘ３回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、３−［４−（４，６−ジメチル−３−チオフェン−２−イルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド１００ｍｇを得た。
【０７８０】
分子式：C31H31N5O4S3
分子量：６３３．８０
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：1.46 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.69-7.73 (m, 8H), 10.66 (br, 1H)
マススペクトル：（ｍ＋１）６３４．３
［実施例２２］
【０７８１】
2009529005.tif 000329
３−［２−エトキシメチル−４−（６−エチル−４−メチル−３−チオフェン−２−イルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド。
【０７８２】
○ステップ０１：１−チオフェン−２−イルブタン−１，３−ジオンの合成
水素化ナトリウム（６０％鉱油）（４．１８ｇ、０．１７モル）をＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド４０ｍｌに０℃で加えた。次いでこ２−アセチルチオフェン（２０ｇ、０．１６モル）を乾燥酢酸エチル（３１ｍｌ、０．３２モル）に溶解して作成した溶液を反応混合物に加えた。この反応物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチル（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、１−チオフェン−２−イルブタン−１，３−ジオン２７ｇを得た。
【０７８３】
○ステップ０２：３−アミノ−１−チオフェン−２−イル−２−ブテン−１−オンの合成
１−チオフェン−２−イルルブタン−１，３−ジオン（２６．５ｇ、０．１６モル）と酢酸アンモニウム（４８．６ｇ、０．６３モル）混合物を、乾燥メタノール（２６０ｍｌ）中で室温で２４時間攪拌した。反応混合物を真空下に完全に濃縮し、残渣に冷水を加えた。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてｐＨ８の塩基性にした後、酢酸エチル（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を、水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、３−アミノ−１−チオフェン−２−イル−２−ブテン−１オン１６．８ｇを得た。
【０７８４】
○ステップ０３：４−ブロモ−３−ブロモメチル安息香酸エチルエステルの合成
４−ブロモ−３−ブロモメチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例１のステップ０２のように実施した。
【０７８５】
○ステップ０４：４−ブロモ−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成
４−ブロモ−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例１のステップ０３のように実施した。
【０７８６】
○ステップ０５：６−エチル−２−メチル−３−（チオフェン−２−カルボニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンの合成
２，２−ジメチル−５−プロピオニル−［１，３］−ジオキシン−４、６−ジオン（１５．８ｇ、０．０８モル）と３−アミノ−１−チオフェン−２−イル−２−ブテン−１−オン（１１ｇ、０．０６６モル）混合物を、１２０℃で６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した後、エーテルで粉砕し、生成物を減圧下に濾過し、エーテルで洗浄後、真空乾燥して、６−エチル−２−メチル−３−（チオフェン−２−カルボニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン６ｇを得た。
【０７８７】
○ステップ０６：（４−クロロ−６−エチル−２−メチルピリジン−３−イル）チオフェン−２−イルメタノンの合成
６−エチル−２−メチル−３−（チオフェン−２−カルボニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン（６ｇ、０．０２４モル）を０℃でオキシ塩化リン３０ｍｌに加えた。反応混合物を１００℃で加熱撹拌し、８時間維持した。オキシ塩化リンをを真空下に蒸発し、残渣を炭酸ナトリウム飽和溶液でｐＨ８の塩基性にした後、塩化メチレン（５０ｍｌｘ２回）で抽出処理した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色油状物の（４−クロロ−６−エチル−２−メチルピリジン−３−イル）チオフェン−２−イルメタノン３ｇを得た。
【０７８８】
○ステップ０７：６−エチル−４−メチル−３−チオフェン−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの合成
（４−クロロ−６−エチル−２−メチルピリジン−３−イル）チオフェン−２−イルメタノン（３ｇ、０．０１１モル）をエタノール（２０ｍｌ）に取り、この反応混合物にヒドラジン水和物（９ｍｌ、０．１８５モル）と酢酸二滴をに加えた。温度を徐々に上げて加熱還流し、還流を６時間維持した。反応混合物を真空下に完全に蒸発した。粗塊状物を氷に投入し、得た固体を濾別し、真空乾燥して、６−エチル−４−メチル−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン１．７ｇを得た。
【０７８９】
○ステップ０８：（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成は実施例１のステップ０４のように実施した。
【０７９０】
○ステップ０９：（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成は実施例１のステップ０５のように実施した。
【０７９１】
○ステップ１０：４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミンの合成
４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミンの合成は実施例１のステップ０６のように実施した。
【０７９２】
○ステップ１１：５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成は実施例１５のステップ１１のように実施した。
【０７９３】
○ステップ１２：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成は成実施例１のステップ０７のように実施した。
【０７９４】
○ステップ１３：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成は成実施例１のステップ０８のように実施した。
【０７９５】
○ステップ１４：３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は成実施例１のステップ０９のように実施した。
【０７９６】
○ステップ１５：（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成
（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例１５のステップ１５のように実施した。
【０７９７】
○ステップ１６：３−（２−エトキシメチル−４−ヒドロキメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
３−（２−エトキシメチル−４−ヒドロキメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成は実施例１５のステップ１６のように実施した。
【０７９８】
○ステップ１７：メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチルベンジルエステルの合成
メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチルベンジルエステルの合成は実施例１５のステップ１７のように実施した。
【０７９９】
○ステップ１８：３−［２−エトキシメチル−４−（６−エチル−４−メチル−３−チオフェン−２−イルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
６−エチル−４−メチル−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（４４８ｍｇ、１．８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油）（１３２ｍｇ、２．５ミリモル）を窒素下に０℃で分割して加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め、３０分間維持した。反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル］−３−エトキシメチルベンジルエステル（１ｇ、１．８ミリモル）のジメチルフォルムアミド（８ｍｌ）溶液を反応混合物に摘下し、室温で２４時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）、次いで冷水１０ｍｌで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、粗３−［２−エトキシメチル−４−（６−エチル−４−メチル−３−チオフェン−２−イルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド２ｇを粘稠な油状の塊として得た。
【０８００】
○ステップ１９：３−［２−エトキシメチル−４−（６−エチル−３−メチル−３−チオフェン−２−イルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
エタノール（１０ｍｌ）と６Ｎ塩酸水溶液（８ｍｌ）を、粗３−［２−エトキシメチル−４−（６−エチル−４−メチル−３−チオフェン−２−イルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド２ｇに室温で加えた。反応混合物を３時間加熱攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてｐＨ８に調節し、混合物を酢酸エチル（３０ｍｌｘ３回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を、水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、３−［２−エトキシメチル−４−（６−エチル−４−メチル−３−チオフェン−２−イルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド２００ｍｇを得た。
【０８０１】
分子式：C33H35N5O4S3
分子量：６６１．８７
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：1.10 (t. J=6.8Hz, 3H), 1.242-1.32 (m, 6H), 1.47 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.80-2.85 (q, J=7.6Hz, 2H), 3.23-3.28 (q, J=6.8Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 5.71 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.94-6.96 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.8-7.10 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.71-7.73 (d, J=5.2Hz, 1H), 10.63 (br, 1H)
マススペクトル：（ｍ＋１）６６２．３
［実施例２３］
【０８０２】
2009529005.tif 000330
３−［２−エトキシメチル−４−（６−エチル−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド。
【０８０３】
○ステップ０１：１−（４−メトキシフェニル）ブタン−１，３−ジオンの合成
水素化ナトリウム（６０％鉱油）（８．８ｇ、０．２１９モル）をＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド３０ｍｌに０℃で加えた。次いで乾燥酢酸エチル（１５．５ｇ、０．１７５モル）と１−（メトキシフェニル）エタノン（２２ｇ、０．１４５モル）溶液を加えた。この反応物を室温で６時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチル（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発すると、１−（メトキシフェニル）ブタン−１，３−ジオン２２ｇを得た。
【０８０４】
○ステップ０２：３−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−２−ブテン−１−オンの合成
１−（４−メトキシフェニル）ブタン−１，３−ジオン（２２ｇ、０．１１４モル）と酢酸アンモニウム（２６．３ｇ、０．３４２モル）混合物を乾燥メタノール（１５０ｍｌ）中で室温で２４時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣に冷水を加えた。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてｐＨ８の塩基性にした後、酢酸エチル（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発すると、３−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−２−ブテン−１−オン２０ｇを得た。
【０８０５】
○ステップ０３：４−ブロモ−３−ブロモメチル安息香酸エチルエステルの合成
４−ブロモ−３−ブロモメチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例１のステップ０２のように実施した。
【０８０６】
○ステップ０４：４−ブロモ−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成
４−ブロモ−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例１のステップ０３のように実施した。
【０８０７】
○ステップ０５：６−エチル−２−メチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−ピリジン−４−オンの合成
２，２，６−トリメチル−５−プロピオニル−［１，３］−ジオキシン−４−オン（１５ｇ、０．０７５モル）と３−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−２−ブテン−１−オン（１２ｇ、０．０６２モル）混合物を、１２０℃で６時間加熱還流した。反応混合物をエーテルで粗反応混合物を粉砕して精製し、このように分離した固体を減圧下に濾過し、エーテルで洗浄後、真空乾燥して、６−エチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン２．４ｇを得た。
【０８０８】
○ステップ０６：（４−クロロ−６−エチル−２−メチルピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メタノンの合成
６−エチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン（２．４ｇ）を０℃でオキシ塩化リン（１５ｍｌ）に加えた。反応混合物を１００℃で加熱撹拌し、８時間維持した。オキシ塩化リンをを真空下に蒸発し、残渣を炭酸ナトリウム飽和溶液でｐＨ８の塩基性にした後、塩化メチレン（５０ｍｌｘ２回）で抽出処理した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、（４−クロロ−６−エチル−２−メチルピリジン−３−イル）−（４−メトキシフェニル）メタノン２．４４ｇを得た。
【０８０９】
○ステップ０７：６−エチル−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの合成
（４−クロロ−６−エチル−２−メチルピリジン−３−イル）−（４−メトキシフェニル）メタノン（２．４４ｇ、０．００８４モル）をエタノール（２０ｍｌ）に取り、この反応混合物にヒドラジン水和物（３ｍｌ）と酢酸二滴を加えた。温度を徐々に上げて加熱還流し、還流を６時間維持した。反応混合物を真空下に完全に蒸発した。粗塊状物を氷に投入し、得られた固体を濾別し、真空乾燥して、６−エチル−４−メチル−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン１．７ｇを得た。
【０８１０】
○ステップ０８：（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成は実施例１のステップ０４のように実施した。
【０８１１】
○ステップ０９：（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成は実施例１のステップ０５のように実施した。
【０８１２】
○ステップ１０：４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミンの合成
４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミンの合成は実施例１のステップ０６のように実施した。
【０８１３】
○ステップ１１：５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成は実施例１５のステップ１１のように実施した。
【０８１４】
○ステップ１２：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成は実施例１のステップ０７のように実施した。
【０８１５】
○ステップ１３：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成は成実施例１のステップ０８のように実施した。
【０８１６】
○ステップ１４：３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は成実施例１のステップ０９のように実施した。
【０８１７】
○ステップ１５：（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシシメチル安息香酸エチルエステルの合成
（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例１５のステップ１５のように実施した。
【０８１８】
○ステップ１６：３−（２−エトキシメチル−４−ヒドロキメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
３−（２−エトキシメチル−４−ヒドロキメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成は実施例１５のステップ１６のように実施した。
【０８１９】
○ステップ１７：メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチルベンジルエステルの合成
メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチルベンジルエステルの合成は実施例１５のステップ１７のように実施した。
【０８２０】
○ステップ１８：３−［２−エトキシメチル−４−（６−エチル−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
６−エチル−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（４９２ｍｇ、１．８ミリモル）のジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油）（１３２ｍｇ、２．５ミリモル）を窒素下に０℃で分割して加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め、３０分間維持した。反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル］−３−エトキシメチルベンジルエステル（１ｇ、１．８ミリモル）のジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）溶液を反応混合物に摘下し、室温で２４時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）、次いで冷水１０ｍｌで希釈した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、粗３−［２−エトキシメチル−４−（６−エチル−４−［６−エチルー３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド２ｇを粘稠な油状の塊として得た。
【０８２１】
○ステップ１９：３−［２−エトキシメチル−４−（６−エチル−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
エタノール（１３ｍｌ）と６Ｎ塩酸水溶液（１０ｍｌ）を、粗３−［２−エトキシメチル−４−（６−エチル−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド２ｇに室温で加えた。反応混合物を３時間加熱攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてｐＨ８に調節し、混合物を酢酸エチル（３０ｍｌｘ３回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、３−［２−エトキシメチル−４−（６−エチル−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド７０ｍｇを得た。
【０８２２】
分子式：C36H39N5O5S2
分子量：６８５．８７
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：1.02 (t. J=7.2Hz, 3H), 1.27 (t. J=7.2Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.79-2.85 (q, J=7.6Hz, 2H), 3.23-3.29 (q, J=6.8Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.70-7.59 (m, 10H), 10.75 (br, 1H)
マススペクトル：（ｍ＋１）６８６．３
［実施例２４］
【０８２３】
2009529005.tif 000331
３−｛４−［６−エチル−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−２−メチルフェニル｝−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド。
【０８２４】
○ステップ０１：１−（４−メトキシフェニル）ブタン−１，３−ジオンの合成
１−（４−メトキシフェニル）ブタン−１，３−ジオンの合成は実施例２３のステップ０１のように実施した。
【０８２５】
○ステップ０２：３−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−２−ブテン−１−オンの合成
３−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−２−ブテン−１−オンの合成は実施例２３のステップ０２のように実施した。
【０８２６】
○ステップ０３：６−エチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−ピリジン−４−オンの合成
６−エチル−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−ピリジン−４−オンの合成は実施例２３のステップ０５のように実施した。
【０８２７】
○ステップ０４：（４−クロロ−６−エチル−２−メチルピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メタノンの合成
（４−クロロ−６−エチル−２−メチルピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メタノンの合成は実施例２３のステップ０６のように実施した。
【０８２８】
○ステップ０５：６−エチル−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの合成
６−エチル−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの合成は実施例２３のステップ０７のように実施した。
【０８２９】
○ステップ０６：（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成は実施例１のステップ０４のように実施した。
【０８３０】
○ステップ０７：（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成は実施例１のステップ０５のように実施した。
【０８３１】
○ステップ０８：４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミンの合成
４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミンの合成は実施例１のステップ０６のように実施した。
【０８３２】
○ステップ０９：５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成は実施例１５のステップ１１のように実施した。
【０８３３】
○ステップ１０：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成は成実施例１のステップ０７のように実施した。
【０８３４】
○ステップ１１：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成は成実施例１のステップ０８のように実施した。
【０８３５】
○ステップ１２：３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は成実施例１のステップ０９のように実施した。
【０８３６】
○ステップ１３：（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メチル安息香酸エチルエステルの合成
（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例１９のステップ０８のように実施した。
【０８３７】
○ステップ１４：３−（４−ヒドロキメチル−２−メチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
３−（４−ヒドロキメチル−２−メチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成は実施例１９のステップ０９のように実施した。
【０８３８】
○ステップ１５：メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メチルベンジルエステルの合成
メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メチルベンジルエステルの合成は実施例１９のステップ１０のように実施した。
【０８３９】
○ステップ１６：３−｛４−［６−エチル−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−２−メチルフェニル｝−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
６−エチル−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（６４２ｍｇ、２．４ミリモル）のジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油）（１７３ｍｇ、３．６ミリモル）を窒素下に０℃で分割して加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め、３０分間維持した。反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル］−３−メチルベンジルエステル（１．２ｇ、２．４ミリモル）のジメチルフォルムアミド１０ｍｌの溶液を反応混合物に摘下し、室温で２４時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）、次いで冷水１０ｍｌで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、３−｛４−［６−エチル−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−２−メチルフェニル｝−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド２ｇを粘稠な油状の塊として得た。
【０８４０】
○ステップ１７：３−｛４−［６−エチル−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−２−メチルフェニル｝−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
９５％エタノール（１０ｍｌ）と６Ｎ塩酸水溶液（８ｍｌ）を、３−｛４−［６−エチル−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−２−メチルフェニル｝−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド（２ｇ）に室温で加えた。反応混合物を３時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてｐＨ８に調節した。次いで反応混合物を酢酸でｐＨ５の酸性にし、混合物を酢酸エチル（２５ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣を酢酸エチル／へキサンを溶出液に用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、３−｛４−［６−エチル−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−２−メチルフェニル｝−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド１７０ｍｇを得た。
【０８４１】
分子式：C34H35N5O4S2                                                                     
分子量：６４１．８
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：1.29 (m, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.79-2.85 (m, 2H), 3.85 (s, 4H), 5.62 (s, 2H), 6.68-7.59 (m, 11H), 10.68 (br, 1H)
マススペクトル：（ｍ＋１）６４２．３
［実施例２５］
【０８４２】
2009529005.tif 000332
２−｛４−［６−エチル−３−メチル−３−フェニルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］フェニル｝−５−メチルチオフェン−３−スルホン酸（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミド。
【０８４３】
○ステップ０１：１−フェニルブタン−１，３−ジオンの合成
１−フェニルブタン−１，３−ジオンの合成は実施例９のステップ０１のように実施した。
○ステップ０２：３−アミノ−１−フェニル−２−ブテン−１−オンの合成
３−アミノ−１−フェニル−２−ブテン−１−オンの合成は実施例９のステップ０２のように実施した。
【０８４４】
○ステップ０３：５−（１−ヒドロキシプロピリジン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンの合成
５−（１−ヒドロキシプロピリジン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンの合成は実施例９のステップ０３のように実施した。
【０８４５】
○ステップ０４：３−ベンゾイル−６−エチル−２−メチル−１Ｈ−ピリジン−４−オンの合成
３−ベンゾイル−６−エチル−２−メチル−１Ｈ−ピリジン−４−オンの合成は実施例９のステップ０４のように実施した。
【０８４６】
○ステップ０５：（４−クロロ−６−エチル−２−メチルピリジン−３−イル）フェニルメタノンの合成
（４−クロロ−６−エチル−２−メチルピリジン−３−イル）フェニルメタノンの合成は実施例９のステップ０５のように実施した。
【０８４７】
○ステップ０６：６−エチル−４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの合成
６−エチル−４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの合成は実施例９のステップ０６のように実施した。
【０８４８】
○ステップ０７：２−ブロモ−５−メチルチオフェン−３−スルホニルクロライドの合成
２−ブロモ−５−メチルチオフェン（５ｇ、０．０２８２モル）をクロロスルホン酸（４．７ｍｌ、０．０７０５モル）と五塩化リン（ｇ、モル）の混合物に１５℃で加えた。反応混合物を１５℃で１０分間維持した。粗反応物の塊を徐々に氷冷水に投入した後、ジイソプロピルエーテル（１００ｍｌｘ２回）で抽出し、一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色液体の３−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライド６．３ｇを得た。
【０８４９】
○ステップ０８：２−ブロモ−５−メチルチオフェン−３−スルホン酸（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
２−ブロモ−５−メチルチオフェン−３−スルホニルクロライド（６．３ｇ、０．０２２９モル）を３−アミノ−５−メチルイソオキサゾール（３．３７ｇ、０．０３４４モル）のピリジン（５０ｍｌ）溶液とジメチルアミノピリジン（２８０ｍｇ）に０℃で加えた。温度を室温に徐々に上げ、６時間攪拌した。反応混合物を真空下に完全に濃縮し、１Ｎ塩酸を用いて酸性にした後、塩化メチレン（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の３−ブロモ−５−メチルチオフェン−３−スルホン酸（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミド６ｇを得た。
【０８５０】
○ステップ０９：２−ブロモ−５−メチルチオフェン−３−スルホン酸エトキシメチル−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
水素化ナトリウム（０．６４ｇ、０．０２６７モル）を０℃でジメチルフォルムアミド（１５ｍｌ）の攪拌溶液に加えた後、２−ブロモ−５−メチルチオフェン−３−スルホン酸（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（６．０ｇ、０．０１７８モル）を加えた。温度を徐々に上げ室温で３０分維持した後０℃に冷却し、エトキシメチルクロリド（２．０２ｇ、０．０２１４モル）を０℃で加えた。添加完了後、徐々に室温に上げ３時間攪拌した。酢酸エチル９０ｍｌを加えた後、氷水２５ｍｌを反応混合物に加えた。有機層を分離し、水層を再度酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、黄色油状物の２−ブロモ−５−メチルチオフェン−３−スルホン酸エトキシメチル（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミド４．４５ｇを得た。
【０８５１】
○ステップ１０：２−（４−ホルミルフェニル）−５−メチルチオフェン−３−スルホン酸エトキシメチル（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
２−ブロモチ−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸エトキシメチル（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（３ｇ、０．０００７６モル）と４−ホルミルフェニルボロン酸（１．０２６ｇ、０．００６８４モル）のトルエン（６０ｍｌ）とエタノール（５０ｍｌ）の攪拌溶液に、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（水１１．４ｍｌに２．４１７ｇ）を窒素下に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に１５分撹拌後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．７９１ｇ、０．０００６８モル）を反応混合物に加えた。反応混合物を８５℃で６時間加熱した。反応混合物を真空下に濃縮した。残渣に酢酸エチル（２５ｍｌ）を加えた後冷水を加え、酢酸エチル（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に完全に濃縮した。粗物化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、２−（４−ホルミルフェニル）−５−メチルチオフェン−３−スルホン酸エトキシメチル（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミド２．３ｇを油状の塊として得た。
【０８５２】
○ステップ１１：２−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−３−スルホン酸エトキシメチル−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
２−（４−ホルミルフェニル）−３−メチルチオフェン−３−スルホン酸エトキシメチル（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（２．３ｇ、０．００５５モル）のテトラヒドロフラン３５ｍｌの拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２４９ｇ、０．００６６モル）を窒素気流下に０℃で加えた後、水を二滴加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空下に蒸発し、残渣に１Ｎ塩酸溶液を加えた後、酢酸エチル（２５ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に完全に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンを溶出液に用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、２−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−３−スルホン酸エトキシメチル−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミド７４０ｍｇ得た。
【０８５３】
○ステップ１２：メタンスルホン酸４−｛３−［エトキシメチル−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−２−イル｝ベンジルエステルの合成
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．６ｍｌ、０．００３４モル）を２−（４−ヒドロキメチルメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−３−スルホン酸エトキシメチル（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（７４０ｍｇ、０．００１７５モル）の塩化メチレン１５ｍｌの溶液に加えた。反応混合物を０℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリド（０．２ｍｌ、０．００２５１モル）を徐々に反応混合物に加えた。反応混合物を室温に３時間維持した。反応混合物を氷冷水に投入後、塩化メチレン（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を希塩酸、続いて水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、メタンスルホン酸４−｛３−［エトキシメチル−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−２−イル｝ベンジルエステル１．２４ｇを得た。
【０８５４】
○ステップ１３：２−［４−（６−エチル−４−メチル−３−フェニルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−３−スルホン酸エトキシメチル（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
６−エチル−４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（４５２ｍｇ、０．００１９モル）のジメチルフォルムアミド（６ｍｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油）（６９ｍｇ、０．００２８７モル）を、窒素下に０℃で分割してで加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め、３０分間維持した。反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホン酸４−｛３−［エトキシメチル（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル］ベンジルエステル（１．２４ｇ、０．００２４８モル）のジメチルフォルムアミド（６ｍｌ）溶液を反応混合物に摘下し、室温で５時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈後、冷水１０ｍｌで希釈した。次いで混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）、次いで冷水１０ｍｌで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、２−［４−（６−エチル−４−メチル−３−フェニルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−３−スルホン酸エトキシメチル（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミド１．３５ｇを粘稠な油状の塊として得た。
【０８５５】
○ステップ１４：２−［４−（６−エチル−４−メチル−３−フェニルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
９５％エタノール（１０ｍｌ）と６Ｎ塩酸水溶液（６ｍｌ）を、２−［４−（６−エチル−４−メチル−３−フェニルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−３−スルホン酸エトキシメチル（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（１．３５ｇ）に室温で加えた。反応混合物を３時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてｐＨ８に調節した後、酢酸エチル（２５ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン／酢酸エチルを溶出液に用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、２−［４−（６−エチル−４−メチル−３−フェニルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミド１８２ｍｇを得た。
【０８５６】
分子式：C31H29N5O3S2
分子量：５８３．７２
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：1.28 (t. J=7.6Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.74-2.84 (q, J=7.2Hz, 2H), 5.69 (s, 2H), 7.31-7.65 (m, 12H), 11.55 (br, 1H)
マススペクトル：（ｍ＋１）５８４．３
［実施例２６］
【０８５７】
2009529005.tif 000333
３−｛４−［２−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イルスルファモイル）−５−メチルチオフェン−３−イル］ベンジル｝−２−エトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸。
【０８５８】
○ステップ０１：５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成は実施例１５のステップ１１のように実施した。
【０８５９】
○ステップ０２：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）アミドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライド（１０．５ｇ、０．０５３モル）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液を３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イルアミン（５．２ｇ、０．０４４モル）のピリジン（２０ｍｌ）溶液とジメチルアミノピリジン（５００ｍｇ）に０℃で加えた。温度を徐々に室温に上げ、６時間攪拌した。反応混合物を真空下に完全に濃縮し、反応混合物を１Ｎ塩酸を用いて酸性にした後、塩化メチレン（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）アミド１０ｇを得た。
【０８６０】
○ステップ０３：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）アミドの合成
水素化ナトリウム（０．７２６ｇ、０．０１８２モル）をジメチルフォルムアミド（３０ｍｌ）に０℃で加えた後、５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）アミド（３．３ｇ、０．０１２モル）を加えた。温度を徐々に上げ、室温で３０分間維持後、０℃に冷却した後、２−（クロロメトキシエチル）トリメチルシラン（２．６ｇ、０．０１４モル）を０℃で加えた。添加完了後、反応物温度を徐々に室温に上げ、３時間攪拌した。酢酸エチル９０ｍｌを加えた後、冷水２５ｍｌを反応混合物に加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で再度抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、黄色油状物の５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）アミド４．６ｇを得た。
【０８６１】
○ステップ０４：３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−トリメチルシラニルエトキシメチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）アミド（４．６ｇ、０．０１６モル）をテトラヒドロフラン３５ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下に−７８℃に冷却した。この反応混合物に注射器を用いてｎ−ブチルリチウム（１８ｍｌ、０．０２８モル、１５％ヘキサン溶液）を徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、温度を徐々に０℃に上げ３０分間攪拌した。反応混合物を−７８℃に再度冷却後、ホウ酸トリメチル（２ｍｌ、０．０１７モル）を加えた。添加完了後、温度を徐々に０℃に上げ、１時間攪拌した。反応混合物を−１０℃に冷却後、塩化アンモニウム飽和溶液を加えた後、酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して、３−ボロノ−Ｎ−（３．４−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−トリメチルシラニルシエトキシメチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミド１５ｇを濃厚な油状の塊として得た
【０８６２】
○ステップ０５：３−ニトロ無水フタル酸の合成
３−ニトロフタル酸（５０ｇ、０．２３６モル）を無水酢酸（５０ｍｌ、０．５３モル）に攪拌しながら加えた。この反応混合物を１００−１２０℃で２０分間加熱して透明溶液を得、この反応混合物を室温に冷却して結晶固体を得、次いでこの結晶生成物をヘキサンでスラリーにし、減圧下に濾過し、ヘキサンで洗浄して３−ニトロ無水フタル酸５０ｇを得た。
【０８６３】
○ステップ０６：３−ニトロフタルアミド酸の合成
３−ニトロ無水フタル酸（４５ｇ、０．２３モル）を冷却アンモニア水溶液（３０−３５％、２００ｍｌ）に分割して１５分以内に加え、この反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を外部冷却しながら希塩酸でｐＨ２の酸性にした。２０分後固体が分離し、減圧下に濾過し、ヘキサンで洗浄した。生成物を真空乾燥して３−ニトロフタル酸アミド５０ｇを得た。
【０８６４】
○ステップ０７：２−アミノ−３−ニトロ安息香酸の合成
臭素（１１．５ｍｌ、０．２２モル）を苛性カリ（１１３ｇ、２．０１モル）の冷却攪拌水溶液（５５０ｍｌ）に徐々に５−１０℃で加えた。反応混合物をこの温度で１５分間攪拌した。３−ニトロフタル酸アミド（４５ｇ、０．２１モル）を一度に加えた。反応混合物を６０−７０℃で４時間加熱攪拌した。反応混合物を外部冷却しながら希塩酸でｐＨ２の酸性にした。固体生成物を減圧下に濾過し、熱風乾燥機で６０−７０℃で乾燥して２−アミノ−３−ニトロ安息香酸４０ｇを得た。
【０８６５】
○ステップ０８：２−アミノ−３−ニトロ安息香酸メチルエステルの合成
硫酸（４８ｍｌ）を２−アミノ−３−ニトロ安息香酸（２０ｇ、０．１１モル）の冷メタノール攪拌溶液に０−５℃で加えた。反応混合物を１２時間還流し、室温に冷却し、メタノールを真空下に蒸発した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした（ｐＨ７−８）。酢酸エチル（５００ｍｌｘ２回）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、黄色結晶固体の２−アミノ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル１１．０ｇを得た。
【０８６６】
○ステップ０９：３−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）安息香酸メチルエステルの合成
無水トリフルオロ酢酸（９．０ｍｌ、０．０６モル）を、２−アミノ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（９．０ｇ、モル）の冷攪拌ピリジン（９０ｍｌ）溶液に０−５℃で３０分の時間をかけて摘下した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を攪拌しながら氷冷水で反応停止した。重炭酸ナトリウム飽和溶液でｐＨを７−８に調節した。得られた固体を減圧下に濾過し、ヘキサンで洗浄した。固体を酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、３−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）安息香酸メチルエステル７．５ｇを固体として得た。
【０８６７】
○ステップ１０：２−［（４−ブロモベンジル）］−２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］−３−ニトロ安息香酸メチルエステルの合成
無水炭酸カリウム（６．６ｇ、０．０４８モル）を３−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）安息香酸メチルエステル（７．０ｇ、０．０２４モル）のアセトン（５０ｍｌ）攪拌溶液に加えた。臭化４−ブロモベンジル（８．９ｇ、０．０３５モル）のアセトン（２０ｍｌ）溶液を室温で１０分間の時間で摘下した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を真空下に蒸発した。粗生成物を酢酸エチル（２００ｍｌ）に取り、水洗（１００ｍｌｘ２回）した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して油状物を得た。油状物を０−５℃に冷却して固体を得た。固体をヘキサン（７０ｍｌ）中で攪拌し、濾過し、３０分間真空乾燥して、２−［（４−ブロモベンジル）−］２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］−３−ニトロ安息香酸メチルエステル６．４ｇを得た。
【０８６８】
○ステップ１１：２−（４−ブロモベンジルアミノ）−３−ニトロ安息香酸メチルエステルの合成
苛性ソーダ溶液（水２０ｍｌに５ｇ）を２−［（４−ブロモベンジル）］−２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（６．４ｇ、０．０１モル）の冷攪拌テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を室温で７時間攪拌した。テトラヒドロフランを蒸発し、反応混合物を外部冷却しながら希塩酸水溶液でｐＨ２の酸性にした。酢酸エチル（２００ｍｌｘ２回）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、褐色固体の２−（４−ブロモベンジルアミノ）−３−ニトロ安息香酸メチルエステル３．６ｇを得た。
【０８６９】
○ステップ１２：３−アミノ−２−（４−ブロモベンジルアミノ）安息香酸メチルエステルの合成
塩化スズ（ＩＩ）二水和物（６．５ｇ、０．０２８モル）を、２−（４−ブロモベンジルアミノ）−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（２．６ｇ、０．０００６モル）の酢酸エチル（６５ｍｌ）の攪拌溶液に加え、反応混合物を７０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、炭酸ナトリウム飽和水溶液で反応を停止した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、褐色油状物の３−アミノ−２−（４−ブロモベンジルアミノ）安息香酸メチルエステル２．０ｇを得た。
【０８７０】
○ステップ１３：３−（４−ブロモベンジル）−２−エトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
テトラエチルオルソ炭酸エステル（０．７ｇ、０．００３モル）を、３−アミノ−２−（４−ブロモベンジルアミノ）安息香酸メチルエステル（０．９ｇ、０．００３モル）の酢酸攪拌溶液に加え、反応混合物を７０−８０℃で１時間加熱した。室温に冷却し、反応混合物に重炭酸ナトリウム飽和溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、緑がかった固体の３−（４−ブロモベンジル）−２−エトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル１ｇを得た。
【０８７１】
○ステップ１４：３−（４−｛２−［（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝ベンジル）−２−エトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
３−（４−ブロモベンジル）−２−エトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２．４ｇ、０．００６２モル）乾燥窒素気流下に置き、続いて炭酸ナトリウム（１．１ｇ）を水８ｍｌに溶解した溶液を加えた。次いでビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（３２０ｍｇ、０．０００５５モル）を撹拌しながら加えた後、ジメトキシエタン１０ｍｌを加えた。この反応混合物に３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−［（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミド（３．１５ｇ、０．００６８モル）のジメトキシエタン１５ｍｌの溶液に３０分間で摘下した。反応混合物を６時間攪拌還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル５０ｍｌをそれに加えた後、真空下に蒸発した。得られた残渣を酢酸エチル１００ｍｌに溶解し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して褐色油状物の粗生成物を得、ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、３−（４−｛２−［（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝ベンジル）−２−エトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル２．５ｇを得た。
【０８７２】
○ステップ１５：３−（４−｛２−［（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イルスルファモイル）−５−メチルチオフェン−３−イル｝ベンジル）−２−エトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
３−（４−｛２−［（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝ベンジル）−２−エトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．５ｇ、０．０００６９モル）をテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解後、フッ化テトラブチルアンモニウム（２ｍｌ、１モルテトラヒドロフラン溶液）をそれに加えた。反応混合物を９０℃で３時間加熱した。その後反応混合物を室温に冷却し、希塩酸をそれに加え、酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出し、酢酸エチル層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色油状の塊の３−（４−｛２−［（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イルスルファモイル）−５−メチルチオフェン−３−イル｝ベンジル）−２−エトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル０．５ｇを得た。
【０８７３】
○ステップ１６：３−（４−｛２−［（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イルスルファモイル）−５−メチルチオフェン−３−イル｝ベンジル）−２−エトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の合成
水酸化リチウム溶液（水２．５ｍｌに０．１５ｇ）を３−（４−｛２−［（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イルスルファモイル）−５−メチルチオフェン−３−イル｝ベンジル）−２−エトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．５ｇ、０．００１０モル）の加えた後、メタノール（２．５ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で６時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下に蒸発後、このようにして得た残渣に水ｍｌを加え、これをジエチルエーテルエチルｍｌで抽出した。水層を分離し、５℃に冷却し、希塩酸でｐＨ２の酸性にし、酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して褐色固体を得、ヘキサンで粉砕し、減圧下に濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、３−（４−｛２−［（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イルスルファモイル）−５−メチルチオフェン−３−イル｝ベンジル）−２−エトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸１０８ｍｇを得た。
【０８７４】
分子式：C27H26N4O6S2
分子量：５６６．６５
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：1.42 (t. J=7.2Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 4.58-4.64 (q, J=7.2Hz, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.94-6.96 (d, J=8Hz, 2H), 7.19 (t, J=8Hz, 1H), 7.28 (br, 2H), 7.55-7.70 (m, 2H), 11.07 (br, 1H), 13.18 (br, 1H)
マススペクトル：（ｍ＋１）５６７．１
［実施例２７］
【０８７５】
2009529005.tif 000334
３−［２−エトキシメチル−４−（６−エチル−４−メチル−３−チオフェン−２−イルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）アミド。
【０８７６】
○ステップ０１：１−チオフェン−２−イルブタン−１，３−ジオンの合成
１−チオフェン−２−イルブタン−１，３−ジオンの合成は実施例２２のステップ０１のように実施した。
【０８７７】
○ステップ０２：３−アミノ−１−チオフェン−２−イル−２−ブテン−１−オンの合成
３−アミノ−１−チオフェン−２−イル−２−ブテン−１−オンの合成は実施例２２のステップ０２のように実施した。
【０８７８】
○ステップ０３：６−エチル−２−メチル−３−（チオフェン−２−カルボニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンの合成
６−エチル−２−メチル−３−（チオフェン−２−カルボニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンの合成は実施例２２のステップ０５のように実施した。
【０８７９】
○ステップ０４：（４−クロロ−６−エチル−２−メチルピリジン−３−イル）チオフェン−２−イルメタノンの合成
（４−クロロ−６−エチル−２−メチルピリジン−３−イル）チオフェン−２−イルメタノンの合成は実施例２２のステップ０６のように実施した。
【０８８０】
○ステップ０５：６−エチル−４−メチル−３−チオフェン−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの合成
６−エチル−４−メチル−３−チオフェン−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの合成は実施例２２のステップ０７のように実施した。
【０８８１】
○ステップ０６：４−ブロモ−３−ブロモメチル安息香酸メチルエステルの合成
４−ブロモ−３−メチル安息香酸エチルエステル２８ｇ（０．１１モル）を四塩化炭素１２０ｍｌに溶解し、これにＮ−ブロモサクシイミド２２．６５ｇ（０．１２モル）に続いて過酸化ベンゾイル１．４ｇ（０．００５モル）（水中７５％）を加えた。この反応混合物を２乃至３時間攪拌還流した。反応混合物を０℃に冷却し結晶固体を得、減圧下に濾過し、四塩化炭素３０ｍｌで洗浄した。このようにして得た濾液を真空下に蒸発した。残渣をヘキサン３００ｍｌで希釈し、０℃に冷却して結晶固体を得、減圧下に濾過し、ヘキサンで洗浄して、４−ブロモ−３−ブロモメチルエチル安息香酸エチルエステル１７．５ｇを得た。
【０８８２】
○ステップ０７：４−ブロモ−３−エトキシメチル安息香酸メチルエステルの合成
エタノール３０ｍｌとナトリウムエトキシド７ｇ（０．１０モル）の冷却溶液に、１７．５ｇ（０．０５４モル）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド１２ｍｌ溶液を０℃で加えた。反応混合物を室温（２８−３０℃）で２時間攪拌した後、真空下に蒸発した。得られた残渣を希塩酸でｐＨ１の酸性にし、酢酸エチル（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、４−ブロモ−３−エトキシメチル安息香酸エチルエステル１２．５ｇを得た。
【０８８３】
○ステップ０８：５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成は実施例１５のステップ１１のように実施した。
【０８８４】
○ステップ０９：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成は実施例２６のステップ０２のように実施した。
【０８８５】
○ステップ１０：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）アミドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）アミドの合成は実施例２６のステップ０３のように実施した。
【０８８６】
○ステップ１１：３−ボロノ−Ｎ−（３，４−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−トリメチルシラニルエトキシメチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
３−ボロノ−Ｎ−（３，４−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−トリメチルシラニルエトキシメチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は実施例２６のステップ０４のように実施した。
【０８８７】
○ステップ１２：４−｛２−［（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル）−３−エトキシメチル安息香酸メチルエステルの合成
４−ブロモベンジル−３−エトキシメチル安息香酸メチルエステル（３ｇ、０．０１１モル）のジメトキシエタン（５０ｍｌ）の攪拌溶液に、窒素下にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（６９５ｍｇ、０．０００９９モル）を加えた後、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（水１５ｍｌに３．１５ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、６０℃に加熱した。この溶液に３−ボロノ−Ｎ−（３，４−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミド（ジメトキシエタン２５ｍｌ中に２ｇ、０．００５モル）の溶液を４５以内に摘下し、反応物を６０分間還流した。一時間後、更に３−ボロノ−Ｎ−（３，４−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミド（ジメトキシエタン２５ｍｌ中に２ｇ、０．００５モル）の４５分以内の添加を繰り返し、反応混合物を４時間還流し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル１００ｍｌと水で希釈し、層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、４−｛２−［（３，４−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル）−３−エトキシメチル安息香酸メチルエステル２．６ｇを淡黄色油状の塊として得た。
【０８８８】
○ステップ１３：３−（２−エトキシメチル−４−ヒドロキメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
水素化リチウムアルミニウム（３５０ｍｇ、０．９２ミリモル）をテトラヒドロフランの攪拌溶液に窒素気流下に０℃で加えた後、４−｛２−［（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチル安息香酸メチルエステル（２．６ｇ、４．７ミリモル）のテトラヒドロフランｍｌ溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、反応混合物の温度を室温に上げ４時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、温度を０℃に保ちながら苛性ソーダ水溶液３０ｍｌ（水１００ｍｌに１ｇを溶解）を摘下後、酢酸エチル（２５ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に完全に濃縮し、３−（２−エトキシメチル−４−ヒドロキメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド２．２ｇを得た。
【０８８９】
○ステップ１４：メタンスルホン酸４−｛２−［（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチルベンジルエステルの合成
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２．１３ｍｌ、０．０１２モル）を３−（２−エトキシメチル−４−ヒドロキメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド（２．２ｇ、４．１モル）の塩化メチレン３０ｍｌの溶液に加えた。反応混合物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．４５ｍｌ、５ミリモル）を反応混合物に徐々に加えた。反応混合物を室温に３時間維持した。反応混合物を氷冷水に投入後、塩化メチレン（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を希塩酸、次いで水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、メタンスルホン酸４−｛２−［（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−エトキシメチルベンジルエステル２．２ｇを得た。
【０８９０】
○ステップ１５：３−［２−エトキシメチル−４−（６−エチル−４−メチル−３−チオフェン−２−イルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
６−エチル−４−メチル−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．４４７９ｇ、１．８ミリモル）のジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油）（１３２ｍｇ、３．３ミリモル）を窒素下に０℃で分割して加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め、３０分間維持した。反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホン酸４−｛２−［（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル］−３−エトキシメチルベンジルエステル（１ｇ、１．８ミリモル）のジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）溶液を反応混合物に摘下し、室温で２４時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）、次いで冷水１０ｍｌで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、粗３−［２−エトキシメチル−４−（６−エチル−４−メチル−３−チオフェン−２−イルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド０．６ｇを粘稠な油状の塊として得た。
【０８９１】
○ステップ１６：３−［２−エトキシメチル−４−（６−エチル−４−メチル−３−チオフェン−２−イルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）アミドの合成
エタノール（１０ｍｌ）と６Ｎ塩酸水溶液（８ｍｌ）を、粗３−［２−エトキシメチル−４−（６−エチル−４−メチル−３−チオフェン−２−イルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド（６００ｍｇ）に室温で加えた。反応混合物を１２０℃で６時間加熱攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてｐＨ８に調節し、この混合物を酢酸エチル（３０ｍｌｘ３回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、３−［２−エトキシメチル−４−（６−エチル−４−メチル−３−チオフェン−２−イルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）アミド８０ｍｇを得た。
【０８９２】
分子式：C27H26N4O6S2
分子量：６６１．８７
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：1.00-1.05 (m, 3H), 1.30-1.32 (m, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.82-2.88 (q, J=7.6Hz, 2H), 3.25-3.28 (q, J=7.6Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 5.72 (s, 2H), 6.67-7.74 (m, 8H).
マススペクトル：（ｍ＋１）６６２．２
［実施例２８］
【０８９３】
2009529005.tif 000335
３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−プロピルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド。
【０８９４】
○ステップ０１：３―ヒドロキシ−２−メチル−２−ブテンニトリルのナトリウム塩（３−シアノ−２−ブタノンのナトリウム塩）の合成
酢酸ｎ−ブチル（５３８ｇ、６．４６モル）をプロピオニトリル（２００ｇ、３．６モル）のトルエン（１０００ｍｌ）の攪拌溶液に、乾燥窒素気流下に加えた後、ナトリウムメトキシド（１９７ｇ、３．６４モル）を反応混合物に加えた。添加完了後、反応混合物を９０℃で２４時間加熱攪拌した。次いで反応混合物を室温（２５℃）に冷却した。分離した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下に６０−６５℃で乾燥して、３−ヒドロキシ−２−メチル−２−ブテンニトリルのナトリウム塩（３−シアノ−２−ブタノンのナトリウム塩）１９８ｇを得た。
【０８９５】
○ステップ０２：２、２−（２−メチル−［１，３］−ジオキソレン−２−イル）プロピオニトリルの合成
硫酸（５２ｇ、０．５３４９モル）をシアノブタノンのナトリウム塩（７０ｇ、０５８８モル）のトルエン（７８０ｍｌ）の攪拌溶液に０−５℃で徐々に加えた後、エチレングリコール（７２．９３ｇ、１．１７２モル）を加えた。反応混合物をディーンスタルク装置付きで８時間還流した。反応混合物を０℃に冷却後、２Ｍ苛性ソーダ溶液をそれに加え、トルエン層を分離し、食塩飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、黄色液体の２−（２−メチル−［１，３］−ジオキソレン−２−イル）プロピオニトリル５９ｇを得た。
【０８９６】
○ステップ０３：Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メチル−［１，３］−ジオキソレン−２−イル）プロピオンアミジン又は２−（β−エチレンジオキシアセト）プロピオンアミドオキシムの合成
ヒドロキシルアミン塩酸塩（７５ｇ、３．０モル）を４Ｍ苛性ソーダ（３１０ｍｌ）のメタノール（２６７ｍｌ）の攪拌溶液に徐々に１０℃で加えた。添加完了後、２−（β−エチレンジオキシアセト）プロピオンアミドオキシム（６５ｇ、０．４６０モル）を反応混合物に室温で加えた。次いで反応混合物を５時間還流した。反応混合物を室温に冷却後、メタノールを真空下に留去し、このようにして得た残渣を酢酸エチル（１００ｍｌｘ３回）で抽出した。酢酸エチル層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチル層を真空下に蒸発して、油状物の２−（β−エチレンジオキシアセト）プロピオンアミドオキシム３４ｇを得た。
【０８９７】
○ステップ０４：３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾールの合成
硫酸（９６ｇ、０．９７９モル）を２−（β−エチレンジオキシアセト）プロピオンアミドオキシム（１０５ｇ、０．６０モル）のｎ−プロパノールンの攪拌溶液に１０−２０℃で徐々に加えた。反応混合物を４時間還流した。ｎ−プロパノールを真空下に留去し、酢酸エチル（６００ｍｌ）を残渣に加え、重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。次いで有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発して、粗３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾール４０ｇを得、トルエン／ヘキサンで再結晶して純粋な３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾール３２ｇを得た。
【０８９８】
○ステップ０５：５−プロピルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成
２−プロピルチオフェン（５．０ｇ、０．０３９６モル）をクロロスルホン酸（６．６ｍｌ、０．０９９モル）と五塩化リン（８．２５ｇ、０．０３９６モル）の懸濁液に１０℃乃至１５℃で加えた。反応混合物を１５℃で１０分間維持した。粗反応物の塊を徐々に氷冷水に投入後、ジイソプロピルエーテル（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色液体の５−プロピルチオフェン−２−スルホニルクロライド７．０ｇを得た。
【０８９９】
○ステップ０６：５−プロピルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
５−プロピルチオフェン−２−スルホニルクロライド（７．０ｇ、０．０３１２モル）の塩化メチレン（２５ｍｌ）を、３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾール（３．１８ｇ、０．０２８４モル）のピリジン（５．８ｍｌ）溶液とジメチルアミノピリジン（０，３４７ｇ）に０℃で加えた。反応混合物の温度を室温に上げ、６時間攪拌した。反応混合物を真空下に完全に濃縮し、反応混合物を１Ｎ塩酸を用いて酸性にした後、塩化メチレン（１００ｍｌｘ２）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、褐色固体の５−プロピルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド８．１ｇを得た。
【０９００】
○ステップ０７：５−プロピルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
炭酸カリウム（６．１４ｇ、０．０４４モル）をジメチルフォルムアミド（３０ｍｌ）の攪拌溶液に０℃で加えた後、５−プロピルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（５．３８ｇ、０．０１７８モル）を加えた。温度を徐々に上げ、室温で３０分間維持した後、０℃に冷却した後、メトキシエトキシメチルクロリド（２．６７ｇ、０．０２１４モル）を０℃で加えた。添加完了後、徐々に室温に上げ、３時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル９０ｍｌ、次いで氷水２５ｍｌを加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で再度抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムでカラムクロマトグラフィにより精製して、黄色油状物の５−プロピルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド４．２ｇを得た。
【０９０１】
○ステップ０８：３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−５−プロピルチオフェンスルホンアミドの合成
５−プロピルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（４．２ｇ、０．０１１モル）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、反応混合物を窒素雰囲気下に−７８℃に冷却した。この反応混合物にｎ−ブチルリチウム（１７ｍｌ、０．０２７５モル、１．６Ｍのｎ―ヘキサン溶液）を注射器を用いて徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌後、温度を徐々に０℃に上げた後、３０分間攪拌した。反応混合物を−７８℃に再度冷却後、ホウ酸トリイソプロピル（３ｍｌ、０．０１３２モル）を加えた。添加完了後、温度を徐々に０℃に上げ、１時間攪拌した。次いで反応混合物を−１０℃に冷却後、塩化アンモニウム飽和溶液を加えた後、酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−５−プロピルチオフェンスルホンアミド４．５ｇを濃厚な油状の塊として得た。
【０９０２】
○ステップ０９：３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
１−（４−ブロモ−３−メチルベンジル）−５，７−ジエチル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン（１．０ｇ、０．００２６モル）のジメトキシエタン（２０ｍｌ）の攪拌溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．１８３ｇ、０．０００２６モル）を窒素下に加えた後、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（水３．９ｍｌ中に０．８２７ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌後、６０℃に加熱した。この溶液に３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル）］−５−プロピルチオフェンスルホンアミド（ジメトキシエタン１０ｍｌ中に０．５６１６ｇ、０．００１３ル）の溶液を４５以内に摘下し、反応物を６０分間還流した。一時間後、同じことを繰り返して、更に３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル）］−５−プロピルチオフェンスルホンアミド（ジメトキシエタン１０ｍｌ中に０．５６１６ｇ、０．００１３モル）を４５分以内に加え、反応物を４時間還流し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル１００ｍｌと水で希釈し、層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮し、淡黄色油状の塊の３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド１．２ｇを得た。
【０９０３】
○ステップ１０：３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−プロピルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
エタノール（１０ｍｌ）と６Ｎ塩酸水溶液（４ｍｌ）を、３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１．２ｇ）に室温で加えた。反応混合物を３時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてｐＨ８に調節し、この混合物を酢酸エチル（２５ｍｌｘ２回）で抽出し、一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−プロピルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド１９０ｍｇを得た。
【０９０４】
○ステップ１１：メチル３−アミノペンテノアートの合成
プロピオニル酢酸メチル（５０ｇ、０．３８４２モル）と酢酸アンモニウム（１４８ｇ、１．９２モル）混合物を乾燥メタノール（５００ｍｌ）中で室温で３日間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣にｐＨ８の塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、黄色液体のメチル３−アミノペンテノアート５０ｇを得た。
【０９０５】
○ステップ１２：２，６−ジエチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルの合成
メチル３−アミノペンテノアート（５０ｇ、０．３８７モル）とプロピオニル酢酸メチル（５０ｇ、０．３８４モル）混合物のo−キシレン２００ｍｌ溶液と、モレキュラーシーブ４０Ａ（５０ｇ）をディーンスタルク装置付きで５日間加熱還流した。モレキュラーシーブを濾別し、濾液を濃縮し、５０％塩化メチレン／メタノールでシリカゲルカラムにより精製して、オフホワイト色固体の２，６−ジエチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル２０ｇを得た。
【０９０６】
○ステップ１３：２，６−ジエチル−４−（トルエン−４−スルホニルアミノ）ニコチン酸メチルエステルの合成
トシルイソシアネート（３９ｇ、０．１９７モル）を２，６−ジエチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（２５ｇ、０．１１９モル）のアセトニトリル（２５０ｍｌ）の攪拌懸濁液に加えた。初期発熱が鎮まった後に、混合物を２時間還流した。混合物を室温に冷却し、懸濁固体を濾過により回収して、２，６−ジエチル−４−（トルエン−４−スルホニルアミノ）ニコチン酸メチルエステル２０ｇを得た。
【０９０７】
○ステップ１４：４−アミノ−２，６−ジエチルニコチン酸メチルエステルの合成
２，６−ジエチル−４−（４−トシルアミノ）ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（４０ｇ、０．１１０モル）を０℃で濃硫酸（５７ｍｌ、１．１０モル）に加えた後、反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷上に注いだ。この溶液を固体炭酸ナトリウムでｐＨ８に調節し、塩化メチレンで抽出し、一緒にした有機層を、水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、白色固体の４−アミノ−２，６−ジエチルピリジン−３−カルボン酸メチルエステル１９ｇを得た。
【０９０８】
○ステップ１５：（４−アミノ−２，６−ジエチルピリジン−３−イル）メタノールの合成
４−アミノ−２，６−ジエチルピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（２０ｇ、０．０９６２モル）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液を、水素化リチウムアルニウム（７．３ｇ、０．１９２３モル）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）の攪拌懸濁液に、３０分をかけて摘下した後に、反応混合物を５時間攪拌、加熱還流した。反応混合物を氷浴で冷却し、２Ｍ苛性ソーダ水溶液（５０ｍｌ）を注意深く加えた後、水（２０ｍｌ）を加え、生成混合物を１時間撹拌後、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）を加えた。不溶材料を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、（４−アミノ−２，６−ジエチルピリジン−３−イル）メタノール１２．１ｇを得た。
【０９０９】
○ステップ１６：４−アミノ−２、６−ジエチルピリジン−３−カルボアルデヒドの合成
（４−アミノ−２，６−ジエチルピリジン−３−イル）メタノール（１２．０ｇ、０．０６６７モル）と二酸化マンガン（１７．３９ｇ、０．２モル）混合物をトルエン（１５０ｍｌ）中で１０時間攪拌、加熱還流した。熱反応混合物を濾過し、固体を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で洗浄した。一緒にした濾液を真空下に蒸発濃縮して、黄色固体の４−アミノ−２、６−ジエチルピリジン−３−カルボアルデヒド１１．７ｇを得た。
【０９１０】
○ステップ１７：５，７−ジエチル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オンの合成
４−アミノ−２，６−ジエチルピリジン−３−カルボアルデヒド（１１．７ｇ、０．６５７モル）とカルベトキシメチレントリフェニルホスホラン（２７．４４ｇ、０．０７８８４モル）混合物をトルエン（１５０ｍｌ）中で４時間攪拌、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を留去した。残渣にナトリウムエトキシド（１２．４２ｇ、０．２３モル）のメタノール（１５０ｍｌ）溶液を加え、生成溶液を４時間加熱還流した。メタノールを留去し、水（１００ｍｌ）を加えた。混合物に濃塩酸を加えてｐＨ２の酸性にした。次いでこの混合物を酢酸エチル（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を廃棄した。次いで水層を炭酸ナトリウムで塩基性にした。次いでこの溶液を塩化メチレン（２００ｍｌｘ３回）で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、白色固体の５，７−ジメチル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン５．５ｇを得た。
【０９１１】
○ステップ１８：１−（４−ブロモ−３−メチルベンジル）−５，７−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オンの合成
５，７−ジメチル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン（３．０ｇ、０．０１４８５モル）を炭酸カリウム（６．１６ｇ、０．０４４５５モル）のジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）の攪拌溶液に０℃で加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め、３０分間維持した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホン酸４−ブロモ−３−メチルベンジルエステル（５．３９ｇ、０．０１９３１モル）のジメチルフォルムアミド１０ｍｌの溶液をこの反応混合物に摘下し、室温で８時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）、次いで冷水１０ｍｌで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色固体の１−（４−ブロモ−３−メチルベンジル）−５，７−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン４．０ｇを得た。
【０９１２】
分子式：C32H36N4O4S2
分子量：６０４
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：0.91 (t. J=7.2Hz, 3H), 1.18-1.27 (m, 6H), 1.45 (s, 3H), 1.61-1.66 (q, J=7.6Hz, 2H), 1.92 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.70-2.80 (m, 4H), 3.04-3.10 (d, J=7.2Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.71-7.16 (m, 6H), 8.22-8.25 (d, J=9.36, 1H), 10.59 (s, 1H)
マススペクトル：（ｍ−１）６０３．２
［実施例２９］
【０９１３】
2009529005.tif 000336
３−［４−（５，７−ジメチル−２−オキソ−３−フェニル−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド。
【０９１４】
○ステップ０１：３―ヒドロキシ−２−メチル−２−ブテンニトリルのナトリウム塩（３−シアノ−２−ブタノンのナトリウム塩）の合成
３―ヒドロキシ−２−メチル−２−ブテンニトリルのナトリウム塩（３−シアノ−２−ブタノンのナトリウム塩）の合成は実施例２８のステップ０１のように実施した。
【０９１５】
○ステップ０２：２、２−（２−メチル−［１，３］−ジオキソレン−２−イル）プロピオニトリルの合成
２、２−（２−メチル−［１，３］−ジオキソレン−２−イル）プロピオニトリルの合成は実施例２８のステップ０２のように実施した。
【０９１６】
○ステップ０３：Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メチル−［１，３］−ジオキソレン−２−イル）プロピオンアミジン又は２−（β−エチレンジオキシアセト）プロピオンアミドオキシムの合成
Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メチル−［１，３］−ジオキソレン−２−イル）プロピオンアミジン又は２−（β−エチレンジオキシアセト）プロピオンアミドオキシムの合成は実施例２８のステップ０３のように実施した。
【０９１７】
○ステップ０４：３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾールの合成
３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾールの合成実施例２８のステップ０４のように実施した。
【０９１８】
○ステップ０５：５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成は実施例１５のステップ１１のように実施した。
【０９１９】
○ステップ０６：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成は実施例１のステップ０７のように実施した。
【０９２０】
○ステップ０７：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成は実施例１のステップ０８のように実施した。
【０９２１】
○ステップ０８：３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は実施例１のステップ０９のように実施した。
【０９２２】
○ステップ０９：（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メチル安息香酸メチルエステルの合成
（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メチル安息香酸メチルエステルの合成は実施例１９のステップ０８のように実施した。
【０９２３】
○ステップ１０：３−（４−ヒドロキメチル−２−メチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
３−（４−ヒドロキメチル−２−メチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成は実施例１９のステップ０９のように実施した。
【０９２４】
○ステップ１１：メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メチルベンジルエステルの合成
メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メチルベンジルエステルの合成は実施例１９のステップ１０のように実施した。
【０９２５】
○ステップ１２：３−［４−（５，７−ジメチル−２−オキソ−３−フェニル−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
５，７−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン（０．５ｇ、０．００２モル）のジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油）（１５０ｍｇ、０．００３１モル）を窒素下に０℃で摘下した。添加終了後、反応混合物を室温に暖め、３０分間維持した。反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル］−３メチルベンジルエステル（１ｇ、０．００２モル）のジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）溶液を反応混合物に摘下し、室温で２４時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）、次いで冷水（１０ｍｌ）で希釈した。次いで有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、３−［４−（５，７−ジメチル−２−オキソ−３−フェニル−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド１ｇを粘稠な油状の塊として得た。
【０９２６】
○ステップ１３：３−［４−（５，７−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
エタノール（１０ｍｌ）と６Ｎ塩酸水溶液（６ｍｌ）を、３−［４−（５，７−ジメチル−２−オキソ−３−フェニル−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１．３ｇ）に室温で加えた。反応混合物を３時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてｐＨ８に調節し、この混合物を酢酸エチル（２５ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を、水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、白色固体の３−［４−（５，７−ジメチル−２−オキソ−３−フェニル−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド２００ｍｇを得た。
【０９２７】
○ステップ１４：２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステルの合成
３−アミノ−２−ペンテン酸エチルエステル（２４．０ｇ、０．１８４モル）と３−オキソ酪酸メチルエステル（２２．０ｇ、０．１７モル）のo−キシレン２００ｍｌ溶液と、モレキュラーシーブ３Ａ（５０ｇ）混合物を、ディーンスタルク装置つきで２日間加熱還流した。モレキュラーシーブを濾別し、濾液を濃縮して半固体を得、酢酸エチル２５ｍｌでスラリーにし濾過して、オフホワイト色固体の２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル９．０ｇを得た。
【０９２８】
○ステップ１５：２，６−ジメチル−４−（トルエン−４−スルホニルアミノ）ニコチン酸エチルエステルの合成
トシルイソシアネート（３６．０ｇ、０．１８モル）を２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２０．０ｇ、０．１０モル）のアセトニトリル（２５０ｍｌ）の攪拌懸濁液に加え、初期発熱が鎮まった後に、混合物を２時間還流した。混合物を室温に冷却し、懸濁固体を濾過により回収して、２，６−ジエチル−４−（トルエン−４−スルホニルアミノ）ニコチン酸エチルエステル３７．０ｇを得た。
【０９２９】
○ステップ１６：４−アミノ−２，６−ジメチルニコチン酸エチルエステルの合成
２，６−ジメチル−４−（トルエン−４−スルホニルアミノ）ニコチン酸エチルエステル（３７．０ｇ、０．１０モル）を０℃で濃硫酸（５７ｍｌ、１．１５モル）に加えた後、反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、粉砕氷上に注いだ。この混合物を固体炭酸ナトリウムでｐＨ８に調節し、塩化メチレン（１００ｍｌｘ２回）で抽出し、一緒にした有機相を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、４−アミノ−２，６−ジメチルニコチン酸エチルエステル２０．６ｇを得た。
【０９３０】
○ステップ１７：（４−アミノ−２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノールの合成
４−アミノ−２，６−ジメチルニコチン酸エチルエステル（１８．０ｇ、０．０９２８モル）のテトラヒドロフラン（１３０ｍｌ）溶液に、水素化リチウムアルニウム（７．０４４ｇ、０．１８５６モル）を０℃で分割して加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌後、６時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、苛性ソーダ水溶液（水１００ｍｌに１０ｇ）を摘下した。有機層をデカントし、水層をテトラヒドロフラン（５００ｘ２回）で抽出した。一緒にした有機層を蒸発して、（４−アミノ−２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノール１２．０ｇの結晶固体を得た。
【０９３１】
○ステップ１８：４−アミノ−２、６−ジメチルピリジン−３−カルボアルデヒドの合成
（４−アミノ−２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノール（５．０ｇ、０．０３２９モル）のトルエン（８０ｍｌ）溶液に二酸化マンガン（８．５８ｇ、０．０９８７モル）を加えた。反応混合物を６時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、高流速ベッドにより濾過し、残渣をトルエンで洗浄した。有機濾液を蒸発して、白色固体の４−アミノ−２、６−ジメチルピリジン−３−カルボアルデヒド５．２９ｇを得た。
【０９３２】
○ステップ１９：５，７−ジメチル−３−フェニル−［１，６］ナフチリジン−２イルアミンの合成
４−アミノ−２，６−ジメチルピリジン−３−カルボアルデヒド（３ｇ、０．０２モル）、ナトリウムメトキシド（２．１４ｇ、０．０４モル）と、フェニルアセトニトリル（２．３４ｇ、０．０２モル）の混合物を６０℃で２時間加熱した。揮発性材料を留去し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、５，７−ジメチル−３−フェニル−［１，６］ナフチリジン−２−イルアミン４．３ｇを得た。
【０９３３】
○ステップ２０：５，７−ジメチル−３−フェニル−［１，６］ナフチリジン−２−オンの合成
亜硝酸ナトリウム（６．０ｇ）の水溶液（２０ｍｌ）を５，７−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−イルアミン（４．３ｇ、０．０２モル）、水３０ｍｌ及び１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）溶液に４５分をかけて摘下した。反応混合物を更に１時間撹拌した後、懸濁白色固体を濾過により回収し、真空乾燥して、５，７−ジメチル−３−フェニル−［１，６］ナフチリジン−２−オン４．３５ｇを得た。
【０９３４】
分子式：C34H32N4O4S2
分子量：６２４
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）： 1.49 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 5.54 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.88-6.94 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.21 (2, 1H), 7.40-7.49 (m, 3H), 7.79-7.81 (m, 2H), 8,24 (2, 1H), 10.62 (br, 1H)
マススペクトル：（ｍ＋１）６２３．２
［実施例３０］
【０９３５】
2009529005.tif 000337
３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）アミド。
【０９３６】
○ステップ０１：５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成は実施例１５のステップ１１のように実施した。
【０９３７】
○ステップ０２：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）アミドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）アミドの合成は実施例２６のステップ０２のように実施した。
【０９３８】
○ステップ０３：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）アミドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）アミドの合成は実施例２６のステップ０３のように実施した。
【０９３９】
○ステップ０４：３−ボロノ−Ｎ−（３．４−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−トリメチルシラニルエトキシメチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
３−ボロノ−Ｎ−（３，４−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−トリメチルシラニルエトキシメチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は実施例２６のステップ０４のように実施した。
【０９４０】
○ステップ０５：メチル３−アミノペンテノアートの合成
メチル３−アミノペンテノアートの合成は実施例２８のステップ１１のように実施した。
【０９４１】
○ステップ０６：２，６−ジエチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルの合成
２，６−ジエチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルの合成は実施例２８のステップ１２のように実施した。
【０９４２】
○ステップ０７：２，６−ジエチル−４−（トルエン−４−スルホニルアミノ）ニコチン酸メチルエステルの合成
２，６−ジエチル−４−（トルエン−４−スルホニルアミノ）ニコチン酸メチルエステルの合成は実施例２８のステップ１３のように実施した。
【０９４３】
○ステップ０８：４−アミノ−２，６−ジエチルニコチン酸メチルエステルの合成
４−アミノ−２，６−ジエチルニコチン酸メチルエステルの合成は実施例２８のステップ１４のように実施した。
【０９４４】
○ステップ０９：（４−アミノ−２，６−ジエチルピリジン−３−イル）メタノールの合成
（４−アミノ−２，６−ジエチルピリジン−３−イル）メタノールの合成は実施例２８のステップ１５のように実施した。
【０９４５】
○ステップ１０：４−アミノ−２、６−ジエチルピリジン−３−カルボアルデヒドの合成
４−アミノ−２、６−ジエチルピリジン−３−カルボアルデヒドの合成は実施例２８のステップ１６のように実施した。
【０９４６】
○ステップ１１：５，７−ジエチル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オンの合成
５，７−ジエチル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オンの合成は実施例２８のステップ１７のように実施した。
【０９４７】
○ステップ１２：１−（４−ブロモ−３−メチルベンジル）−５，７−ジエチル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オンの合成
５，７−ジメチル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン（３．０ｇ、０．０１４８５モル）を窒素下に０℃で加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め、３０分間維持した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホン酸４−ブロモ−３−メチルベンジルエステル（５．３９ｇ、０．０１９３１モル）のジメチルフォルムアミド１０ｍｌの溶液を反応混合物に摘下し、室温で８時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）、次いで、冷水１０ｍｌで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色固体の１−（４−ブロモ−３−メチルベンジル）−５，７−ジエチル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン４．０ｇを得た。
【０９４８】
○ステップ１３：３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）アミドの合成
１−（４−ブロモ−３−メチルベンジル）−５，７−ジエチル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン（１．０ｇ、０．００２６モル）のジメトキシエタン（２０ｍｌ）の攪拌溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．１８３ｇ、０．０００２６モル）を窒素下に加えた後、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（水３．９ｍｌに０．８２７ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、６０℃に加熱した。この溶液に３−ボロノ−Ｎ−（３，４−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミド（ジメトキシエタン１０ｍｌ中に０．５８ｇ、０．００１３モル）の溶液を４５以内に摘下し、反応物を６０分間還流した。一時間後、同じことを更に繰り返して、３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミド（ジメトキシエタン１０ｍｌ中に０．５８ｇ、０．００１３モル）を４５分以内に加え、反応混合物を４時間還流し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水で希釈し、層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して、淡黄色油状の塊の３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）アミド１．９ｇを得た。
【０９４９】
○ステップ１４：３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）アミドの合成
３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）アミド（１．９ｇ、０．００２６９モル）をテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解後、フッ化テトラブチルアンモニウム（８．１ｍｌ、１モルテトラヒドロフラン溶液）をそれに加えた。反応混合物を５５℃で３時間加熱した。その後反応混合物を室温に冷却し、それに希塩酸を加え、酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出し、酢酸エチル層を、水、塩水で洗浄した、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して褐色油状の塊１ｇを得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）アミド１２２ｍｇを得た。
【０９５０】
分子式：C30H32N4O4S2
分子量：５７６
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：1.20 (t. J=7.2Hz, 3H), 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.70-2.74 (q, J=7.6Hz, 2H), 3.04-3.10 (d, J=7.6Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.70-7.35 (m, 6H), 8.22-8.25 (d, J=8.8, 1H), 11.07 (br, 1H)
マススペクトル：（ｍ−１）５７５．２
［実施例３１］
【０９５１】
2009529005.tif 000338
５−メチル−３−［２−メチル−４−（３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−４−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド。
【０９５２】
○ステップ０１：３―ヒドロキシ−２−メチル−２−ブテンニトリルのナトリウム塩（３−シアノ−２−ブタノンのナトリウム塩）の合成
３―ヒドロキシ−２−メチル−２−ブテンニトリルのナトリウム塩（３−シアノ−２−ブタノンのナトリウム塩）の合成は実施例２８のステップ０１のように実施した。
○２、２−（２−メチル−［１，３］−ジオキソレン−２−イル）プロピオニトリルの合成
２、２−（２−メチル−［１，３］−ジオキソレン−２−イル）プロピオニトリルの合成は実施例２８のステップ０２のように実施した。
【０９５３】
○ステップ０３：Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メチル−［１，３］−ジオキソレン−２−イル）プロピオンアミジン又は２−（β−エチレンジオキシアセト）プロピオンアミドオキシムの合成
Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メチル−［１，３］−ジオキソレン−２−イル）プロピオンアミジン又は２−（β−エチレンジオキシアセト）プロピオンアミドオキシムの合成は実施例２８のステップ０３のように実施した。
【０９５４】
○ステップ０４：３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾールの合成
３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾールの合成は実施例２８のステップ０４のように実施した。
【０９５５】
○ステップ０５：５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成は実施例１５のステップ１１のように実施した。
【０９５６】
○ステップ０６：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾりる）アミドの合成は実施例１のステップ０７のように実施した。
【０９５７】
○ステップ０７：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成は実施例１のステップ０８のように実施した。
【０９５８】
○ステップ０８：３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は実施例１のステップ０９のように実施した。
【０９５９】
○ステップ０９：５−メチル−３−［２−メチル−４−（３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−４−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
４−（４−ブロモ−３−メチルベンジル）−５−メチル−２−フェニル−２，４−ジヒドロ［１，２、４］トリアゾール−３−オン（２ｇ、０．００５５８モル）のジメトキエタン（１０ｍｌ）の攪拌溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．３９ｇ、０００５５８モル）を窒素下に加えた後、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（水８．３ｍｌに１．７７ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌後、６０℃に加熱した。この溶液に３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミド（ジメトキシエタン５ｍｌ中に１．１２５ｇ、０．００５５８モル）の溶液を４５分以内に摘下し、反応物を６０分間還流した。一時間後、同じことを更に繰り返して、３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミド（ジメトキシエタン５ｍｌ中に１．１２５ｇ、０．００５５８モル）を４５分以内に加え、反応物を４時間還流し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水で希釈し、層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物をシリカゲルのクロマトグラフィで精製して、５−メチル−３−［２−メチル−４−（３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−４−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド３．５ｇを得た。
【０９６０】
○ステップ１０：５−メチル−３−［２−メチル−４−（３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−４−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
エタノール（１０ｍｌ）と６Ｎ塩酸水溶液（８ｍｌ）を、、５−メチル−３−［２−メチル−４−（３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−４−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド（２ｇ）に室温で加えた。反応混合物を３時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてｐＨ８に調節し、この混合物を酢酸エチル（２５ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、白色固体の５−メチル−３−［２−メチル−４−（３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−４−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド４００ｍｇを得た。
【０９６１】
○ステップ１１：アセトイミド酸エチルエステル塩酸塩の合成
アセトニトリル（５０ｇ、１．２１モル）とエタノール（５５．６６ｇ、１．２１モル）の０℃に冷却した溶液に、乾燥塩化水素ガス（４４．５ｇ）を２時間通した。完了後反応混合物を０℃で６時間撹拌後、室温で６時間維持した。反応混合物を真空下に蒸発し、アセトイミド酸エチルエステル塩酸塩の白色結晶固体３０ｇを得た。これをそのまま以下に使用した。
【０９６２】
○ステップ１２：（１−エトキシエチリデン）カルバミン酸エチルエステルの合成
アセトイミド酸エチルエステル塩酸塩（３０ｇ、０．２４８モル）の０℃に冷却した塩化メチレン溶液に、窒素気流下にジイソプロピルエチルアミン（８０ｇ、０．６４２モル）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌後、エチルクロロホルメート（２６．３ｇ、０．２４９２モル）を、反応混合物に４５分以内に摘下した。次いで反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濾過し、濾液を真空下に濃縮し、油状物の（１−エトキシエチリデン）カルバミン酸エチルエステル５０ｇを得た。
【０９６３】
○ステップ１３：５−メチル−２−フェニル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オンの合成
フェニルヒドラジン（１２．４ｇ、０．１１４モル）を、１−エトキシエチリデン）カルバミン酸エチルエステル（２０ｇ、０．１２５モル）のトルエン（１００ｍｌ）溶液にを加え、反応混合物を４５℃で２時間還流後、反応混合物を室温に冷却後、トリエチルアミン（１２．７ｇ、０．１２５モル）を加えた後、反応混合物を６時間還流した。反応混合物を真空下に蒸発し、粗生成物をジエチルエーテルで再結晶して結晶固体を得、減圧下に濾過し真空乾燥して、５−メチル−２−フェニル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン９．５ｇを得た。
【０９６４】
○ステップ１４：４−（４−ブロモ−３−メチルベンジル）−５−メチル−２−フェニル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オンの合成
水素化ナトリウム（６０％鉱油）（６１７ｍｇ、０．００１７モル）を、５−メチル−２−フェニル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン（１．８５ｇ、０．０１モル）のジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）の攪拌溶液に窒素下に０℃で分割して加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め、３０分間維持した。次いで反応混合物を０℃に冷却後、メタンスルホン酸４−ブロモ−３−メチルベンジルエステル（２．８６ｇ、０．０１０モル）のジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）溶液をこの反応混合物に摘下し、室温で２４時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）、次いで冷水１０ｍｌで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色固体の４−（４−ブロモ−３−メチルベンジル）−５−メチル−２−フェニル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン３．４ｇを得た。
【０９６５】
分子式：C27H27N5O4S2
分子量：５４９
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：1.55 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.27 (s. 3H), 4.90 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.95-6.97 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.04-7.06 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.23 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.92-7.94 (d, J=7.6Hz, 2H), 10.58 (br, 1H)
マススペクトル：（ｍ−１）５４８．１
［実施例３２］
【０９６６】
2009529005.tif 000339
５−メチル−３−［２−メチル−４−（５−オキソ−３−プロピル−１−ピリジン−２−イル−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド。
【０９６７】
○ステップ０１：３―ヒドロキシ−２−メチル−２−ブテンニトリルのナトリウム塩（３−シアノ−２−ブタノンのナトリウム塩）の合成
３―ヒドロキシ−２−メチル−２−ブテンニトリルのナトリウム塩（３−シアノ−２−ブタノンのナトリウム塩）の合成は実施例２８のステップ０１のように実施した。
【０９６８】
○ステップ０２：２、２−（２−メチル−［１，３］−ジオキソレン−２−イル）プロピオニトリルの合成
２、２−（２−メチル−［１，３］−ジオキソレン−２−イル）プロピオニトリルの合成は実施例２８のステップ０２のように実施した。
【０９６９】
○ステップ０３：Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メチル−［１，３］−ジオキソレン−２−イル）プロピオンアミジン又は２−（β−エチレンジオキシアセト）プロピオンアミドオキシムの合成
Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メチル−［１，３］−ジオキソレン−２−イル）プロピオンアミジン又は２−（β−エチレンジオキシアセト）プロピオンアミドオキシムの合成は実施例２８のステップ０３のように実施した。
【０９７０】
○ステップ０４：３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾールの合成
３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾールの合成実施例２８のステップ０４のように実施した。
【０９７１】
○ステップ０５：５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成は実施例１５のステップ１１のように実施した。
【０９７２】
○ステップ０６：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成は実施例１のステップ０７のように実施した。
【０９７３】
○ステップ０７：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成は実施例１のステップ０８のように実施した。
【０９７４】
○ステップ０８：３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は実施例１のステップ０９のように実施した。
【０９７５】
○ステップ０９：５−メチル−３−［２−メチル−４−（３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−４−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
４−（４−ブロモ−３−メチルベンジル）−５−プロピル−２−ピリジン−２−イル−２，４−ジヒドロ［１，２、４］トリアゾール−３−オン（０．５ｇ、０．０００１モル）のジメトキエタン（５ｍｌ）の攪拌溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０９ｇ、０．０００１２モル）を窒素下に加えた後、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（水２．１６ｍｌに０．４ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌後、６０℃に加熱した。この溶液に３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミド（ジメトキシエタンｍｌ中に０．２６ｇ、０．０００１モル）の溶液を４５分以内に摘下し、反応物を６０分間還流した。一時間後、同じことを更に繰り返して、３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミド（ジメトキシエタンｍｌ中に０．２６ｇ、０．０００１モル）を４５分以内に加え、反応物を４時間還流し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水で希釈し、層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィで精製して、褐色油状物の５−メチル−３−［２−メチル−４−（３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−４−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド０．７８ｇを得た。
【０９７６】
○ステップ１０：５−メチル−３−［２−メチル−４−（５−オキソ−３−プロピル−１−ピリジン−２−イル−１，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−４−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
エタノール（１０ｍｌ）と６Ｎ塩酸水溶液（８ｍｌ）を、、５−メチル−３−［２−メチル−４−（３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−４−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド（０．７８ｇ）に室温で加えた。反応混合物を３時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてｐＨ８に調節し、この混合物を酢酸エチル（２５ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、白色固体の５−メチル−３−［２−メチル−４−（５−オキソ−３−プロピル−１−ピリジン−２−イル−１，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−４−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド４０ｍｇを得た。
【０９７７】
○ステップ１１：ブチロイミド酸エチルエステル塩酸塩の合成
ブチロニトリル（５０ｇ、０．７２６モル）とエタノール（３３．３３ｇ、０．７２４モル）の０℃に冷却した溶液に、乾燥塩化水素ガス（２６．４４ｇ、０．７２４モル）を通した（反応混合物重量が２６ｇ増加するまで）。完了後反応混合物を０℃で６時間撹拌後、室温で６時間維持した。反応混合物を真空下に蒸発し、ブチロイミド酸エチルエステル塩酸塩の白色結晶固体３５ｇを得た。
これをそのまま以下に使用した。
【０９７８】
○ステップ１２：（１−エトキシブチリデン）カルバミン酸エチルエステルの合成
ブチロイミド酸エチルエステル塩酸塩（２５ｇ、０．１８モル）の塩化メチレン（１２５ｍｌ）の０℃に冷却した溶液に、窒素気流下にジイソプロピルエチルアミン（５５ｇ、０．５８モル）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌後、エチルクロロホルメート（１７３ｇ、０．１５６モル）を、反応混合物に４５分以内に摘下した。次いで反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濾過し、濾液を真空下に濃縮し、油状物の（１−エトキシブチリデン）カルバミン酸エチルエステル２４ｇを得た。
【０９７９】
○ステップ１３：５−プロピル−−ピリジン−２−イル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オンの合成
ピリジン−２−イルヒドラジン（５．３ｇ、０．０４８モル）を、１−エトキシブチリデン）カルバミン酸エチルエステル（１０ｇ、０．５モル）のトルエン（２０ｍｌ）溶液にを加え、反応混合物を４５℃で３０分間加熱した後、反応混合物を室温に冷却後、トリエチルアミン（５．４ｇ、０．０５３モル）を加えた後、反応混合物を６時間還流した。反応混合物を真空下に蒸発し、粗生成物をジエチルエーテルで再結晶して結晶固体を得、減圧下に濾過し真空乾燥して、５−プロピル−２−ピリジン−２−イル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン２．２ｇを得た。
【０９８０】
○ステップ１４：４−（４−ブロモ−３−メチルベンジル）−５−メチル−２−フェニル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オンの合成
水素化ナトリウム（６０％鉱油）（２９４ｍｇ、０．００７３モル）を、５−プロピル−２−ピリジン−２−イル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン（１ｇ、０．００４モル）のジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）の攪拌溶液に窒素下に０℃で分割して加えた。添加後反応混合物を室温に暖め、３０分間維持した。次いで反応混合物を０℃に冷却後、メタンスルホン酸４−ブロモ−３−メチルベンジルエステル（１．６４ｇ、０．００５８モル）のジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）溶液をこの反応混合物に摘下し、室温で２４時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）、次いで冷水１０ｍｌで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、褐色固体の４−（４−ブロモ−３−メチルベンジル）−５−メチル−２−フェニル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン２ｇを得た。
【０９８１】
分子式：C28H30N6O4S2
分子量：５７８
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：0.94 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.64-1.69 (q, 2H), 1.96 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.55 (t, J=7.6Hz, 3H), 4.91 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.95-7.16 (m, 4H), 7.92-7.99 (m, 2H), 8.49-8.50 (d, 2H), 10.62 (s, 1H)
マススペクトル：（ｍ−１）５７７．２
［実施例３３］
【０９８２】
2009529005.tif 000340
３−［４−（５−オキソ−３−プロピル−１−ピリジン−２−イル−１，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−４−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）アミド。
【０９８３】
○ステップ０１：３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成
３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成は実施例２のステップ１０のように実施した。
【０９８４】
○ステップ０２：３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）アミドの合成
３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド（２０ｇ、０．０７６モル）を４，５−ジメチルチアゾール−２−イルアミン（１５ｇ、０．０７１モル）の苛性ソーダ溶液（６ｇ、０．１５モル）に室温で加え、６時間攪拌した。反応混合物を真空下に完全に濃縮し、反応混合物を１Ｎ塩酸を用いて酸性にした後、塩化メチレン（５０ｍｌｘ３回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して生成物の混合物ｍｇを得、これをメタノール性苛性ソーダ溶液に溶解し、この反応混合物を５０℃で６時間加熱攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下に蒸発した。このようにして得た残渣を希塩酸でｐＨ２の酸性にした後、塩化メチレン（１００ｍｌｘ３回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発して、褐色固体の３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）アミド９ｇを得た。
【０９８５】
○ステップ０３：３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
炭酸カリウム（５ｇ、０．０３６モル）を、３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）アミド（８ｇ、０．０２２モル）のアセトン４０ｍｌとジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分撹拌した。反応混合物を氷−食塩浴を用いて０℃に冷却した。塩化メトキシエトキシメチル（５ｇ、０．０４０モル）を３０分に０℃で滴下した。反応物を氷−食塩浴で３０分間攪拌後、室温で４時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）、続いて氷冷水（３０ｍｌ）で希釈し、有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製して、黄色油状物の３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド３ｇを得た。
【０９８６】
○ステップ０４：３−（４−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（３ｇ、６．８ミリモル）と４−ホルミルボロン酸（１．２ｇ、８ミリモル）のジメトキエタン（３０ｍｌ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（水１０ｍｌに２．１６ｇ）を加えた。次いでこの反応混合物を１５分間撹拌後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（４００ｍｇ、０．６８ミリモル）を反応混合物に加えた。反応混合物を８５℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチル（５０ｍｌ）加えた。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣に酢酸エチル（１００ｍｌ）、続いて冷水を加え、更に酢酸エチル（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に完全に濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、３−（４−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド２．５ｇを油状の塊として得た。
【０９８７】
○ステップ０５：３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
水素化ホウ素ナトリウム（４００ｍｇ、１０ミリモル）をテトラヒドロフラン攪拌溶液に０℃で加えた後、３−（４−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（２．５ｇ、５．３ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、反応混合物の温度を室温に上げ、４時間攪拌した。０℃で苛性ソーダ水溶液（水１００ｍｌに１ｇを溶解）を加えた後、酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出処理した。有機層を一緒にし、水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に完全に濃縮して３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド２．３ｇを油状物として得た。
【０９８８】
○ステップ０６：メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］チオフェン−３−イル｝ベンジルエステルの合成
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２ｍｌ、１０．８ミリモル）を、３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（２．３ｇ、４．９ミリモル）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を０℃に冷却後、塩化メタンスルホニル（０．５ｍｌ、６．１ミリモル）の塩化メチレン１０ｍｌの溶液を反応混合物に徐々に加えた。反応混合物を室温で３時間維持した。反応混合物に氷冷水を加えた後、塩化メチレン（２５ｍｌｘ２回）で抽出処理した。一緒にした抽出物を希塩酸、次いで水、塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］チオフェン−３−イル｝ベンジルエステル１．８ｇを粘稠液体として得た。
【０９８９】
○ステップ０７：３−［４−（５−オキソ−３−プロピル−１−ピリジン−２−イル−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−２−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
５−プロピル−２−ピリジン−２−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（７００ｍｇ、３．４ミリモル）のジメチルフォルムアミド（５ｍｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油）（２５２ｍｇ、５．２ミリモル）を乾燥窒素気流下に０℃で分割して加えた。添加後、温度を室温に上げ、３０分間維持した。０℃に再冷却し、メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］チオフェン−３−イル］ベンジルエステル（１．８ｇ、３．５ミリモル）のジメチルフォルムアミド５ｍｌの溶液を反応混合物に摘下し、室温で２４時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）、次いで水１０ｍｌで０℃で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出層を水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、３−［４−（５−オキソ−３−プロピル−１−ピリジン−２−イル−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−２−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド２ｇをガムとして得た。
【０９９０】
○ステップ０８：３−［４−（５−オキソ−３−プロピル−１−ピリジン−２−イル−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
９５％エタノール（１５ｍｌ）と６Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌを、３−［４−（５−オキソ−３−プロピル−１−ピリジン−２−イル−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−２−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド２ｇに室温で加えた。反応混合物を６時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、この溶液のｐＨを重炭酸ナトリウム溶液を用いてｐＨ５に調節し、この混合物を酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより精製し、黄色固体の３−［４−（５−オキソ−３−プロピル−１−ピリジン−２−イル−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）アミド１８０ｍｇを得た。
【０９９１】
分子式：C26H26N6O3S3
分子量：５６６
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：0.93 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.55 (t, J=3.2Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 7,20-8.50 (m, 10H), 12.46 (br, 1H)
マススペクトル：（ｍ−１）５６５．１２
［実施例３４］
【０９９２】
2009529005.tif 000341
３−［４−（６−エチル−４−メチル−３−フェニルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸イソブトキシカルバモイル−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）アミド。
【０９９３】
○ステップ０１：３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成
３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成は実施例２のステップ１０のように実施した。
【０９９４】
○ステップ０２：３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）アミドの合成
ジメチルアミノピリジン（０．３ｇ、０．００２モル）を３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イルアミン（２．５ｇ、０．０１８モル）のピリジン（３０ｍｌ）の冷却攪拌溶液に加えた後、３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド（６．５ｇ、０．０２５モル）を加えた。反応混合物を６０℃で２４時間加熱攪拌した。ピリジンを真空下に蒸発した。粗生成物を酢酸エチルにとり、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して、褐色固体の３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）アミド４．４ｇを得た。
【０９９５】
○ステップ０３：３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸イソブトキシカルバモイル（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）アミドの合成
水素化ナトリウム（６０％鉱油）、（０．８７０ｇ、０．０１８モル）を、３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）アミド（５．５ｇ、０．０１５モル）のジメチルフォルムアミド（３０ｍｌ）の冷却攪拌溶液に０℃で分割して加えた。反応混合物を室温で３０分撹拌した。イソブチルクロロホルメート（２．４ｇ、０．０１７モル）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。この溶液に酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）を加えた。有機層を水洗（５０ｍｌｘ３回）した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して褐色油状物の３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸イソブトキシカルバモイル（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）アミド５ｇを得た。
【０９９６】
○ステップ０４：３−（４−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸イソブトキシカルバモイル（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）アミドの合成
４−ホルミルボロン酸（１．６１ｇ、０．０１１モル）のエタノール２０ｍｌ溶液を、３−ブロモチオフェン−２−スルホン酸イソブトキシカルバモイル（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）アミド（５ｇ、０．０１１モル）のトルエン（２０ｍｌ）溶液に加えた後、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（水１６ｍｌに３．４ｇ、０．０３２モル）を加えた後、１５分間撹拌した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．５３ｇ、０．０００４５４モル）を加え、反応混合物を１１０℃―１２０℃で６時間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（５０ｍｌ）加え、反応混合物を真空下に濃縮した。この溶液に水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、３−（４−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸イソブトキシカルバモイル（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）アミド６ｇを得た。
【０９９７】
○ステップ０５：３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸イソブトキシカルバモイル（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）アミドの合成
水素化ホウ素ナトリウム（０．６ｇ、０．０１７モル）を３−（４−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸イソブチルカルバモイル（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）アミド（５ｇ、０．０１１モル）のテトラヒドロフランの攪拌溶液に０℃で加えた後、放置して室温で６０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、希苛性ソーダ水溶液（５０ｍｌに０．５ｇ）を反応混合物に加えた。次いで反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、褐色油状物の３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸イソブトキシカルバモイル（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）アミド３．９ｇを得た。
【０９９８】
○ステップ０６：メタンスルホン酸４−｛２−［（イソブトキシカルバモイル−３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）スルファモイル］チオフェン−３−イル｝ベンジルエステルの合成
トリエチルアミン（１．０ｍｌ、６ミリモル）を、３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン−２−スルホン酸イソブトキシカルバモイル−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）アミド（１，５ｇ、３ミリモル）の塩化メチレン（２０ｍｌ）の攪拌溶液に０℃で加え、５分間撹拌後塩化メタンスルホニル（０．３ｍｌ、３．７ミリモル）を０℃で加えた。反応混合物を放置して室温で３時間攪拌した。反応混合物に水（１５ｍｌ）で反応停止した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮し真空下に濃縮して、メタンスルホン酸４−｛２−［イソブトキシカルバモイル−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）スルファモイル］チオフェン−３−イル｝ベンジルエステル１．５ｇを得た。
【０９９９】
○ステップ０７：３−［４−（６−エチル−４−メチル−３−フェニルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸イソブトキシカルバモイル−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）アミドの合成
６−エチル−４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．６４０ｇ、２．７ミリモル）のジメチルフォルムアミド（５ｍｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（５０％、０，２ｇ、４ミリモル）を窒素下に０℃で加えた後、放置して室温で３０分間攪拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホン酸４−｛２−［イソブトキシカルバモイル−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）スルファモイル］チオフェン−３−イル］ベンジルエステル（１．５ｇ、２．７ミリモル）のジメチルフォルムアミド（５ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水（１０ｍｌｘ３回）、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、粗３−［４−（６−エチル−４−メチル−３−フェニルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸イソブトキシカルバモイル−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）アミド１ｇを粘稠な液体として得た。
【１０００】
○ステップ０８：３−［４−（６−エチル−４−メチル−３−フェニルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）アミドの合成
メタノール（１０ｍｌ）と苛性ソーダ（水５ｍｌに５００ｍｇ）を、３−［４−（６−エチル−４−メチル−３−フェニルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸イソブトキシカルバモイル−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）アミド（１ｇ）に加えた。反応混合物を５０℃で１時間加熱攪拌した。メタノールを蒸発し、希塩酸で中和した（ｐＨ約６．５）。塩化メチレン（５０ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗化合物を酢酸エチル／へキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、３−［４−（６−エチル−４−メチル−フェニルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸イソブトキシカルバモイル−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）アミド５０ｍｇを得た。
【１００１】
分子式：C32H30N6O3S2
分子量：６１０
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：1.24-1.31 (t, J=7.6Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.80-2.85 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 5.71 (s, 2H), 7.08-7.09 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.26-7.28 (d, J=8Hz, 2H), 7.44-7.46 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.48-7.55 (m, 5H),
7.65-7.68 (dd, J=8Hz, 2H), 7.86-7.87 (d, J=5.2Hz, 1H)
マススペクトル：（ｍ＋１）６１１．２７
［実施例３５］
【１００２】
2009529005.tif 000342
３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−フルオロフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド。
【１００３】
○ステップ０１：３―ヒドロキシ−２−メチル−２−ブテンニトリルのナトリウム塩（３−シアノ−２−ブタノンのナトリウム塩）の合成
３―ヒドロキシ−２−メチル−２−ブテンニトリルのナトリウム塩（３−シアノ−２−ブタノンのナトリウム塩）の合成は実施例２８のステップ０１のように実施した。
【１００４】
○ステップ０２：２、２−（２−メチル−［１，３］−ジオキソレン−２−イル）プロピオニトリルの合成
２、２−（２−メチル−［１，３］−ジオキソレン−２−イル）プロピオニトリルの合成は実施例２８のステップ０２のように実施した。
【１００５】
○ステップ０３：Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メチル−［１，３］−ジオキソレン−２−イル）プロピオンアミジン又は２−（β−エチレンジオキシアセト）プロピオンアミドオキシムの合成
Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メチル−［１，３］−ジオキソレン−２−イル）プロピオンアミジン又は２−（β−エチレンジオキシアセト）プロピオンアミドオキシムの合成は実施例２８のステップ０３のように実施した。
【１００６】
○ステップ０４：３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾールの合成
３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾールの合成実施例２８のステップ０４のように実施した。
【１００７】
○ステップ０５：５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成は実施例１５のステップ１１のように実施した。
【１００８】
○ステップ０６：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成は実施例１のステップ０７のように実施した。
【１００９】
○ステップ０７：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成は実施例１のステップ０８のように実施した。
【１０１０】
○ステップ０８：３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は実施例１のステップ０９のように実施した。
【１０１１】
○ステップ０９：３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−フルオロフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
１−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）−５，７−ジエチル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン（２ｇ、５．１ミリモル）のジメトキシエタン（２０ｍｌ）の攪拌溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（３７０ｍｇ、０．５１ミリモル）を窒素下に加えた後、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（水８ｌに１．７ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、６０℃に加熱した。この溶液に３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミド（ジメトキシエタン１５ｍｌ中に１ｇ、２．５ミリモル）の溶液を４５以内に摘下し、反応物を６０分間還流した。一時間後、同じことを更に繰り返して、３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミド（ジメトキシエタン１５ｍｌに１ｇ、２．５ミリモル）を４５以内に加え、反応混合物を４時間還流し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル１００ｍｌと水で希釈し、層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、淡黄色油状の塊の３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−フルオロフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド２ｇを得た。
【１０１２】
○ステップ１０：３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−フルオロフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
エタノール（１５ｍｌ）と６Ｎ塩酸水溶液（１０ｍｌ）を、３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−フルオロフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（２ｇ）に室温で加えた。反応混合物を３時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてこの溶液をｐＨ８に調節し、混合物を酢酸エチル（２５ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、黄色固体の３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−フルオロフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド２００ｍｇを得た。
【１０１３】
○ステップ１１：メチル３−アミノペンテノアートの合成
メチル３−アミノペンテノアートの合成は実施例２８のステップ１１のように実施した。
○ステップ１２：２，６−ジエチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルの合成
２，６−ジエチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルの合成は実施例２８のステップ１２のように実施した。
【１０１４】
○ステップ１３：２，６−ジエチル−４−（トルエン−４−スルホニルアミノ）ニコチン酸メチルエステルの合成
２，６−ジエチル−４−（トルエン−４−スルホニルアミノ）ニコチン酸メチルエステルの合成は実施例２８のステップ１３のように実施した。
【１０１５】
○ステップ１４：４−アミノ−２，６−ジエチルニコチン酸メチルエステルの合成
４−アミノ−２，６−ジエチルニコチン酸メチルエステルの合成は実施例２８のステップ１４のように実施した。
【１０１６】
○ステップ１５：（４−アミノ−２，６−ジエチルピリジン−３−イル）メタノールの合成
（４−アミノ−２，６−ジエチルピリジン−３−イル）メタノールの合成は実施例２８のステップ１５のように実施した。
【１０１７】
○ステップ１６：４−アミノ−２、６−ジエチルピリジン−３−カルボアルデヒドの合成
４−アミノ−２、６−ジエチルピリジン−３−カルボアルデヒドの合成は実施例２８のステップ１６のように実施した。
【１０１８】
○ステップ１７：５，７−ジエチル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オンの合成
５，７−ジエチル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オンの合成は実施例２８のステップ１７のように実施した。
【１０１９】
○ステップ１８：１−ブロモ−４−ブロモメチル−２−フルオロベンゼンの合成
Ｎ−ブロモサクシイミド（５．６ｇ、０．０３７モル）を１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルベンゼン（５．６ｇ、０．０２６モル）の四塩化炭素（４０ｍｌ）溶液に加えた後、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）４００ｍｇを加えた後、反応混合物を６時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、減圧下に濾過し、濾液を真空下に蒸発して、黄色油状物の１−ブロモ−４−ブロモメチル−２−フルオロベンゼン６ｇを得た。このものをそのまま以下に用いた。
【１０２０】
○ステップ１９：１−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）−５，７−ジエチル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オンの合成
炭酸カリウム（１ｍｇ、０．００７２モル）を５，７−ジエチル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン（１ｇ、０．００５モル）のジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下に室温で加えた後、１−ブロモ−４−ブロモメチル−２−フルオロベンゼン（１．４ｇ、０．００５２モル）のジメチルフォルムアミド１０ｍｌの溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで混合物を濾別し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、一緒にした有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下に蒸発して、黄色油状物の１−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）−５，７−ジエチル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン２ｇを得た。
【１０２１】
分子式：C32H30N6O3S2
分子量：５８０
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：1.20 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.25 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.67-2.75 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.05-3.10 (q, J=7.2Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.72-6.74 (d, J=10Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.95-6.97 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.13-7.16 (m, 3H), 8.24-8.26 (d, J=10Hz, 1H), 10.72 (br, 1H)
マススペクトル：（ｍ−１）５７９．１３
［実施例３６］
【１０２２】
2009529005.tif 000343
３−［４−（５，７−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−イソブトキシフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド。
【１０２３】
○ステップ０１：３―ヒドロキシ−２−メチル−２−ブテンニトリルのナトリウム塩（３−シアノ−２−ブタノンのナトリウム塩）の合成
３―ヒドロキシ−２−メチル−２−ブテンニトリルのナトリウム塩（３−シアノ−２−ブタノンのナトリウム塩）の合成は実施例２８のステップ０１のように実施した。
【１０２４】
○ステップ０２：２、２−（２−メチル−［１，３］−ジオキソレン−２−イル）プロピオニトリルの合成
２、２−（２−メチル−［１，３］−ジオキソレン−２−イル）プロピオニトリルの合成は実施例２８のステップ０２のように実施した。
【１０２５】
○ステップ０３：Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メチル−［１，３］−ジオキソレン−２−イル）プロピオンアミジン又は２−（β−エチレンジオキシアセト）プロピオンアミドオキシムの合成
Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メチル−［１，３］−ジオキソレン−２−イル）プロピオンアミジン又は２−（β−エチレンジオキシアセト）プロピオンアミドオキシムの合成は実施例２８のステップ０３のように実施した。
【１０２６】
○ステップ０４：３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾールの合成
３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾールの合成実施例２８のステップ０４のように実施した。
【１０２７】
○ステップ０５：５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成は実施例１５のステップ１１のように実施した。
【１０２８】
○ステップ０６：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成は実施例１のステップ０７のように実施した。
【１０２９】
○ステップ０７：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成は実施例１のステップ０８のように実施した。
【１０３０】
○ステップ０８：３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は実施例１のステップ０９のように実施した。
【１０３１】
○ステップ０９：４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−］２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−イソブトキシ安息香酸メチルエステルの合成
４−ブロモ−３−イソブトキシ安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、０．００３４８モル）のジメトキシエタン（１５ｍｌ）の攪拌溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．２４３ｇ、３．４ミリモル）を窒素下に加えた後、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（水３．８ｍｌに０．８１１ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌後、６０℃に加熱した。この溶液に３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミド（ジメトキシエタン１５ｍｌ中に７００ｍｇ、０．００３４６５モル）の溶液を４５間以内に摘下し、反応物を６０分間還流した。一時間後、同じことを更に繰り返して、３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル）］−５−メチルチオフェンスルホンアミド（ジメトキシエタン１５ｍｌに７００ｍｇ、０．００３４６５モル）を４５間以内に加え、反応混合物を４時間還流し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル１００ｍｌと水で希釈し、層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、淡黄色油状の塊の４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−イソブトキシ安息香酸メチルエステル１．８ｇを得た。
【１０３２】
○ステップ１０：３−［４−ヒドロキシメチル−２−イソブトキシフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−）２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
水素化リチウムアルミニウム（０．１５ｇ、０．００３９モル）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の攪拌溶液に窒素気流下に０℃で加えた後、４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）］−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−イソブトキシ安息香酸メチルエステル（１．５ｇ、０．００２６モル）のテトラヒドロフラン２０ｍｌの溶液を加えた。反応混合物を０℃で１５分間の間攪拌した。反応混合物の温度を室温に上げを４時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、温度を０℃に維持しながらで苛性ソーダ水溶液５０ｍｌ（水１００ｍｌに１ｇを溶解）を摘下後、酢酸エチル（２５ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に完全に濃縮して、３−［４−ヒドロキシメチル−２−イソブトキシフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド１．４ｇを得た。
【１０３３】
○ステップ１１：メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェンイソブトキシベンジルエステルの合成
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．６７ｇ、０．００５２０４モル）を、３−（４−ヒドロキシメチル−２−イソブトキシフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１．４ｇ、０．００２６モル）の塩化メチレン１０ｍｌの溶液に加えた。反応混合物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．３５１ｇ、０．００３１２２モル）を反応混合物に徐々に加えた。反応混合物を室温で３時間維持した。反応混合物を氷冷水に投入後、塩化メチレン（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を希塩酸、次いで水、塩水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−イソブトキシベンジルエステル１．５ｇを得た。
【１０３４】
○ステップ１２：３−［４−（５，７−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−イソブトキシフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
５，７−ジメチル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン（０．０４２３ｇ、０．００２４３５モル）のジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油）（１４６ｍｇ、０．００３６５モル）を窒素下に０℃で分割して加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め３０分間維持した。反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル］−３−イソブトキシベンジルエステル（１．５ｇ、０．００２４３５モル）のジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）溶液を反応混合物に摘下し、室温で２４時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）、次いでと冷水１０ｍｌで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して粗材料ｇを得、ヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、３−［４−（５，７−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−イソブトキシフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド０．７ｇを粘稠な油状の塊として得た。
【１０３５】
○ステップ１３：３−［４−（５，７−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−イソブトキシフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
エタノール（１０ｍｌ）と６Ｎ塩酸水溶液（８ｍｌ）を、３−［４−（５，７−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−イソブトキシフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド（０．７ｇ）に室温で加えた。反応混合物を３時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてｐＨ８に調節し、混合物を酢酸エチル（２５ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのクロマトグラフィにより精製し、白色固体の３−［４−（５，７−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−イソブトキシフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド１２０ｍｇを得た。
【１０３６】
○ステップ１４：２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステルの合成
２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステルの合成は実施例２９のステップ１４のように実施した。
【１０３７】
○ステップ１５：２，６−ジメチル−４−（トルエン−４−スルホニルアミノ）ニコチン酸エチルエステルの合成
２，６−ジメチル−４−（トルエン−４−スルホニルアミノ）ニコチン酸エチルエステルの合成は実施例２９のステップ１５のように実施した。
【１０３８】
○ステップ１６：４−アミノ−２，６−ジメチルニコチン酸エチルエステルの合成
４−アミノ−２，６−ジメチルニコチン酸エチルエステルの合成は実施例２９のステップ１６のように実施した。
【１０３９】
○ステップ１７：（４−アミノ−２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノールの合成
（４−アミノ−２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノールの合成は実施例２９のステップ１７のように実施した。
【１０４０】
○ステップ１８：４−アミノ−２、６−ジメチルピリジン−３−カルボアルデヒドの合成
４−アミノ−２、６−ジメチルピリジン−３−カルボアルデヒドの合成は実施例２９のステップ１８のように実施した。
【１０４１】
○ステップ１９：５，７−ジメチル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オンの合成
４−アミノ−２，６−ジメチルピリジン−３−カルボアルデヒド（６．１ｇ、０．０４１モル）とカルベトキシメチレントリフェニルホスホラン（３５．３８ｇ、０．１０１モル）混合物をキシレン（１５０ｍｌ）中で６時間攪拌し加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を留去した。残渣にナトリウムメトキシド（７．７５ｇ、０．１４４モル）のメタノール（１５０ｍｌ）溶液を加え、生成溶液を４時間加熱還流した。メタノールを留去し、水（２００ｍｌ）を加えた。混合物に濃塩酸を加えてｐＨ１−２の酸性にした。次いでこの混合物を酢酸エチル（ｍｌ）で抽出し、抽出物を廃棄した。次いで水層を炭酸ナトリウムを加えて塩基性にした。次いでこの溶液を塩化メチレン（２００ｍｌｘ３回）で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、白色固体の５，７−ジメチル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン１．６ｇを得た
【１０４２】
○ステップ２０：４−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸の合成
臭化銅（４．７ｇ）を４８％臭化水素酸５ｍｌに溶解し、３０分間還流した。次いで別のフラスコで４８％臭化水素酸６ｍｌを０℃に冷却し、これに４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（５ｇ、０．０３２６７９モル）を加え、攪拌下に亜硝酸ナトリウム（２．６１ｇ、０．０３７８２モル）溶液（水２０ｍｌに溶解）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。次いでこの溶液を臭化銅の活性化溶液に３０分以内に摘下した。添加完了後、混合物を１時間還流した。反応混合物を室温に冷却後、高流速ベッドで濾過し、濾液を酢酸エチル（５０ｍｌｘ３回）で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、４−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸１ｇを得た。
【１０４３】
○ステップ２１：４−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルの合成
４−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸（１ｇ、０．００４モル）をメタノール２０ｍｌに溶解後、この溶液を０℃に冷却後、これに濃硫酸０．２ｍｌを加えた。添加完了後、反応混合物を６時間還流後、メタノールを真空下に蒸発した。この残渣に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム溶液、次いで水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、４−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル１．３ｇを得た。
【１０４４】
○ステップ２２：４−ブロモ−３−イソブトキシ安息香酸メチルエステルの合成
４−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（１．３ｇ、０．００５モル）をジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）に溶解後、炭酸カリウム（１．７ｇ、０．０１モル）を加えた。次いで反応混合物に臭化イソブチル（１ｇ、０．００７モル）を加え、反応混合物を９０℃で１０時間加熱攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物を減圧下に濾過し、濾液に水を加え、酢酸エチル（２０ｍｌｘ３回）で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸トリウムで乾燥し濃縮して、油状物の４−ブロモ−３−イソブトキシ安息香酸メチルエステル１ｇを得た。
【１０４５】
分子式：C31H34N4O5S2
分子量：６０６
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：0.812-0.82 (d, J=6.78Hz, 6H), 1.47 (s, 3H), 1.79-1.82 (m 1), 2.10 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.59-3.61 (d, J=6.4Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.53-6.55 (d, J=8Hz, 1H), 6.71-6.74 (m, 2H), 7.00-7.04 (m, 2H), 7.22 (s, 2H), 8.19-8.21 (d, 1H), 10.55 (br, 1H)
マススペクトル：（ｍ−１）６０５．１
［実施例３７］
【１０４６】
2009529005.tif 000344
３−｛４−［３−（４−クロロフェニル）−４，６−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−２−メチルフェニル｝−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド。
【１０４７】
○ステップ０１：３―ヒドロキシ−２−メチル−２−ブテンニトリルのナトリウム塩（３−シアノ−２−ブタノンのナトリウム塩）の合成
３―ヒドロキシ−２−メチル−２−ブテンニトリルのナトリウム塩（３−シアノ−２−ブタノンのナトリウム塩）の合成は実施例２８のステップ０１のように実施した。
【１０４８】
○ステップ０２：２、２−（２−メチル−［１，３］−ジオキソレン−２−イル）プロピオニトリルの合成
２、２−（２−メチル−［１，３］−ジオキソレン−２−イル）プロピオニトリルの合成は実施例２８のステップ０２のように実施した。
【１０４９】
○ステップ０３：Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メチル−［１，３］−ジオキソレン−２−イル）プロピオンアミジン又は２−（β−エチレンジオキシアセト）プロピオンアミドオキシムの合成
Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メチル−［１，３］−ジオキソレン−２−イル）プロピオンアミジン又は２−（β−エチレンジオキシアセト）プロピオンアミドオキシムの合成は実施例２８のステップ０３のように実施した。
【１０５０】
○ステップ０４：３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾールの合成
３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾールの合成実施例２８のステップ０４のように実施した。
【１０５１】
○ステップ０５：５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成は実施例１５のステップ１１のように実施した。
【１０５２】
○ステップ０６：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成は実施例１のステップ０７のように実施した。
【１０５３】
○ステップ０７：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成は実施例１のステップ０８のように実施した。
【１０５４】
○ステップ０８：３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は実施例１のステップ０９のように実施した。
【１０５５】
○ステップ０９：（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メチル安息香酸メチルエステルの合成
（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メチル安息香酸メチルエステルの合成は実施例１９のステップ０８のように実施した。
【１０５６】
○ステップ１０：３−（４−ヒドロキメチル−２−メチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
３−（４−ヒドロキメチル−２−メチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成は実施例１９のステップ０９のように実施した。
【１０５７】
○ステップ１１：メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メチルベンジルエステルの合成
メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メチルベンジルエステルの合成は実施例１９のステップ１０のように実施した。
【１０５８】
○ステップ１２：３−｛４−［３−（４−クロロフェニル）−４，６−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
３−（４−クロロフェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（５１６ｍｇ、０．００２モル）のジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油）（１５０ｍｇ、００３１モル）を窒素下に０℃で加えた。、添加後、反応混合物を室温に暖め３０分間維持した。反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（３−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メチルベンジルエステル（１．０ｇ、０．００２モル）のジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）溶液を反応混合物に摘下し、室温で２４時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）、次いで冷水１０ｍｌで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して、３−｛４−［３−（４−クロロフェニル）−４，６−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド１ｇを粘稠な油状の塊として得た。
【１０５９】
○ステップ１３：３−｛４−［３−（４−クロロフェニル）−４，６−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
エタノール（１０ｍｌ）と６Ｎ塩酸水溶液（８ｍｌ）を、３−｛４−［３−（４−クロロフェニル）−４，６−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１．６ｇ）に室温で加えた。反応混合物を３時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮し、溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてｐＨ８に調節し、混合物を酢酸エチル（２５ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、白色固体の３−｛４−［３−（４−クロロフェニル）−４，６−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド２００ｍｇを得た。
【１０６０】
○ステップ１４：１−（４−クロロフェニル）ブタン−１，３−ジオンの合成
水素化ナトリウム（６０％鉱油）（３．８８ｇ、０．０９７モル）をＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（５０ｍｌ）に０℃で加えた後、乾燥酢酸エチル（６．８ｇ、０．０７７２７モル）と４−クロロアセトフェノン（１０．０ｇ、０．０６５モル）を加えた。この反応物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチル（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、黄色固体の１−（４−クロロフェニル）ブタン−１，３−ジオン１３．０ｇを得た。
【１０６１】
○ステップ１５：３−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−２−ブテン−１−オンの合成
１−（４−クロロフェニル）ブタン−１，３−ジオン（２７．０ｇ、０．１３６モル）と酢酸アンモニウム（３１．６ｇ、０．４１モル）混合物を乾燥メタノール（２００ｍｌ）中で室温で２４時間撹拌した。反応混合物を真空下に完全に濃縮し、残渣に冷水を加えた。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いて塩基性にした後、酢酸エチル（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、３−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−２−ブテン−１−オン３２．０ｇを得た。
【１０６２】
○ステップ１６：３−（４−クロロベンゾイル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オンの合成
２，２，６−トリメチル−［１，３］ジオキシン−４−オン（１１．５６ｇ、０．０８１モル）と３−アミノ−１−（クロロフェニル）−２−ブテン−１−オン（１０．０ｇ、０．０５９モル）混合物を、１２０℃で６時間加熱還流した。反応混合物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィにより１０％メタノール／酢酸エチルで所望生成物を溶出して、３−（４−クロロベンゾイル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン３．１ｇを得た。
【１０６３】
○ステップ１７：（４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノンの合成
３−（４−クロロベンゾイル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン（３．１ｇ、０．０１２モル）をオキシ塩化リン２０ｍｌに０℃で加えた。反応混合物を１００℃に加熱攪拌し、８時間維持した。オキシ塩化リンを真空下に蒸発し、残渣を重炭酸ナトリウム飽和溶液でｐＨ８の塩基性にした後、塩化メチレン（５０ｍｌｘ２回）で抽出処理した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、（４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン３．２ｇを得た。
【１０６４】
○ステップ１８：３−（４−クロロフェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの合成
（４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（３．４ｇ、０．０１２モル）をエタノール（１０ｍｌ）に取り、ヒドラジン水和物（５．８ｍｌ、０１８５モル）と酢酸二滴をこの反応混合物に加えた。徐々に温度を上げて加熱還流し、６時間維持した。反応混合物を真空下に完全に蒸発した。粗塊をを氷に投入し、得られた固体を濾別し、真空乾燥して、３−（４−クロロフェニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン７００ｍｇを得た。
【１０６５】
分子式：C32H30ClN5O3S2
分子量：６３１．５
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：1.45 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 5.63 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.90-6.99 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.58-7.60 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.68-7.70 (d, J=8.4, 2H), 10.64 (br, 1H)
マススペクトル：（ｍ−１）６３０．１
［実施例３８］
【１０６６】
2009529005.tif 000345
３−｛４−［３、４−ジエチル−６−メチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−２−メトキシメチルフェニル｝−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド。
【１０６７】
○ステップ０１：３―ヒドロキシ−２−メチル−２−ブテンニトリルのナトリウム塩（３−シアノ−２−ブタノンのナトリウム塩）の合成
３―ヒドロキシ−２−メチル−２−ブテンニトリルのナトリウム塩（３−シアノ−２−ブタノンのナトリウム塩）の合成は実施例２８のステップ０１のように実施した。
【１０６８】
○ステップ０２：２、２−（２−メチル−［１，３］−ジオキソレン−２−イル）プロピオニトリルの合成
２、２−（２−メチル−［１，３］−ジオキソレン−２−イル）プロピオニトリルの合成は実施例２８のステップ０２のように実施した。
【１０６９】
○ステップ０３：Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メチル−［１，３］−ジオキソレン−２−イル）プロピオンアミジン又は２−（β−エチレンジオキシアセト）プロピオンアミドオキシムの合成
Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メチル−［１，３］−ジオキソレン−２−イル）プロピオンアミジン又は２−（β−エチレンジオキシアセト）プロピオンアミドオキシムの合成は実施例２８のステップ０３のように実施した。
【１０７０】
○ステップ０４：３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾールの合成
３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾールの合成実施例２８のステップ０４のように実施した。
【１０７１】
○ステップ０５：４−ブロモ−３−ブロモメチル安息香酸エチルエステルの合成
４−ブロモ−３−ブロモメチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例１のステップ０２のように実施した。
【１０７２】
○ステップ０６：４−ブロモ−３−メトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成
４−ブロモ−３−メトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成は実施例２０のステップ０４のように実施した。
【１０７３】
○ステップ０７：５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成は実施例１５のステップ１１のように実施した。
【１０７４】
○ステップ０８：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成は実施例１のステップ０７のように実施した。
【１０７５】
○ステップ０９：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成は実施例１のステップ０８のように実施した。
【１０７６】
○ステップ１０：３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は実施例１のステップ０９のように実施した。
【１０７７】
○ステップ１１：（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メトキシメチル安息香酸エチルエステルの合成
（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メトキシメチル安息香酸メチルエステルの合成は実施例２１のステップ１５のように実施した。
【１０７８】
○ステップ１２：３−（２−エトキシメチル−４−ヒドロキメチルメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシメチル）アミドの合成
３−（２−エトキシメチル−４−ヒドロキメチルメチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシメチル）アミドの合成は実施例２１のステップ１６のように実施した。
【１０７９】
○ステップ１３：メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メトキシメチルベンジルエステルの合成
メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メトキシメチルベンジルエステルの合成は実施例２１のステップ１７のように実施した。
【１０８０】
○ステップ１４：３−｛４−［３、４−ジエチル−６−メチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
３、４ジエチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（５３６ｍｇ、２．８ミリモル）のジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油）（２０４０ｍｇ、４．２ミリモル）を窒素下に０℃で分割して加えた。添加後、反応混合物を室温に暖め３０分間維持した。反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メトキシメチルベンジルエステル（１．５ｇ、２．８ミリモル）のジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）溶液を反応混合物に摘下し、室温で１６時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）、次いで冷水１０ｍｌで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、粗化合物１．５ｇを得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、３−｛４−［３、４−ジエチル−６−メチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド１．０ｇを粘稠な油状の塊として得た。
【１０８１】
○ステップ１５：３−｛４−［３、４−ジエチル−６−メチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
９５％エタノール（１０ｍｌ）と６Ｎ塩酸水溶液（８ｍｌ）を、３−｛４−［３、４−ジエチル−６−メチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド（１．５ｇ）に室温で加えた。反応混合物を３時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮して、溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてｐＨ８に調節し、混合物を酢酸エチル（２５ｍｌｘ３回）で抽出した。一緒にした有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、３−｛４−［３、４−ジエチル−６−メチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド９０ｍｇを得た。
【１０８２】
○ステップ１６：５−アミノ−４−ヘプテン−３−オンの合成
ヘプタン−３，５−ジオン（８ｇ、０．０６２モル）と酢酸アンモニウム（１４．４３ｇ、０．１８７モル）混合物の乾燥メタノール（５０ｍｌ）中で室温で２４時間撹拌した。反応混合物を真空下に完全に濃縮し、残渣に冷水を加えた。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いて塩基性にした後、酢酸エチル（１００ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発して、５−アミノ−４−ヘプテン−３−オン６ｇを得た。
【１０８３】
○ステップ１７：２−エチル−６−メチル−３−プロピオニル−１Ｈ−ピリジン−４−オンの合成
２，２，６−トリメチル−［１，３］ジオキシン５−４−オン（１３．４ｇ、０．０９４モル）と５−アミノ−４−ヘプテン−３−オン（６ｇ、０．０４７モル）混合物を、１２０℃で６時間加熱還流した。反応混合物をカラムクロマトグラフィにより１０％メタノール／酢酸エチルで所望生成物を溶出して、２−エチル−６−メチル−プロピオニル−１Ｈ−ピリジン−４−オン３．９ｇを得た。
【１０８４】
○ステップ１８：１−（４−クロロ−２−エチル−６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−１−オンの合成
２−エチル−６−メチル−３−プロピオニル−１Ｈ−ピリジン−４−オン（３．９ｇ）をオキシ塩化リン２０ｍｌに０℃で加えた。反応混合物を１００℃で加熱攪拌し、６時間維持した。オキシ塩化リンを真空下に蒸発し、残渣を炭酸ナトリウム飽和溶液でｐＨ８の塩基性にした後、塩化メチレン（５０ｍｌｘ２回）で抽出処理した。一緒にした抽出物を水、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、１−（４−クロロ−２−エチル−６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−１−オン２．９５ｇを得た。
【１０８５】
○ステップ１９：３、４−ジエチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの合成
１−（４−クロロ−２−エチル−６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−１−オン（２．９５ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に取り、ヒドラジン水和物（６ｍｌ）と酢酸二滴をこの反応混合物に加えた。徐々に温度を上げて加熱還流し、６時間還流維持した。反応混合物を真空下に完全に蒸発した。粗塊をを氷に投入し、得られた固体を濾別し、真空乾燥して、３、４−ジエチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン１．６８ｇｇを得た。
【１０８６】
分子式：C30H35N5O4S2
分子量：５９３
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：1.29-1.36 (m, 6H), 1.49 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.07-3.13 (m, 5H), 4.03 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 10.75 (br, 1H)
マススペクトル：（ｍ−１）５９２．２
［実施例３９］
【１０８７】
2009529005.tif 000346
３−｛４−［４−エトキシ−５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル］−２−メチルフェニル｝−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド。
【１０８８】
○ステップ０１：３―ヒドロキシ−２−メチル−２−ブテンニトリルのナトリウム塩（３−シアノ−２−ブタノンのナトリウム塩）の合成
３―ヒドロキシ−２−メチル−２−ブテンニトリルのナトリウム塩（３−シアノ−２−ブタノンのナトリウム塩）の合成は実施例２８のステップ０１のように実施した。
【１０８９】
○ステップ０２：２、２−（２−メチル−［１，３］−ジオキソレン−２−イル）プロピオニトリルの合成
２、２−（２−メチル−［１，３］−ジオキソレン−２−イル）プロピオニトリルの合成は実施例２８のステップ０２のように実施した。
【１０９０】
○ステップ０３：Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メチル−［１，３］−ジオキソレン−２−イル）プロピオンアミジン又は２−（β−エチレンジオキシアセト）プロピオンアミドオキシムの合成
Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メチル−［１，３］−ジオキソレン−２−イル）プロピオンアミジン又は２−（β−エチレンジオキシアセト）プロピオンアミドオキシムの合成は実施例２８のステップ０３のように実施した。
【１０９１】
○ステップ０４：３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾールの合成
３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾールの合成実施例２８のステップ０４のように実施した。
【１０９２】
○ステップ０５：５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライドの合成は実施例１５のステップ１１のように実施した。
【１０９３】
○ステップ０６：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成は実施例１のステップ０７のように実施した。
【１０９４】
○ステップ０７：５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成は実施例１のステップ０８のように実施した。
【１０９５】
○ステップ０８：３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成
３−ボロノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−［（２−メトキシエトキシメチル］−５−メチルチオフェンスルホンアミドの合成は実施例１のステップ０９のように実施した。
【１０９６】
○ステップ０９：（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メチル安息香酸メチルエステルの合成
（４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メチル安息香酸メチルエステルの合成は実施例１９のステップ０８のように実施した。
【１０９７】
○ステップ１０：３−（４−ヒドロキメチル−２−メチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
３−（４−ヒドロキメチル−２−メチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成は実施例１９のステップ０９のように実施した。
【１０９８】
○ステップ１１：メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メチルベンジルエステルの合成
メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メチルベンジルエステルの合成は実施例１９のステップ１０のように実施した。
【１０９９】
○ステップ１２：３−｛４−［４−（４−クロロ−５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
炭酸カリウム（４３７ｍｇ、３．２ミリモル）を４−クロロ−５，７−ジエチル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン（０．５ｇ、２．２ミリモル）のジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）の攪拌溶液に窒素下に室温で加え、メタンスルホン酸４−｛２−［（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）スルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝−３−メチルベンジルエステル（１．１７ｇ、２ミリモル）のジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）溶液を反応混合物に摘下し、室温で１６時間攪拌した。次いで反応混合物を濾別し、残渣を酢酸エチル（４０ｍｌ）で洗浄し、一緒にした有機層を水、塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して粗材料１．２ｇを得、へキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、３−｛４−（４−クロロ−５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド０．８ｇを粘稠な油状の塊として得た。
【１１００】
テップ１３：３−｛４−［４−（４−エトキシ−５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドの合成
ナトリウムエトキシド（１２０ｍｇ、１．７ミリモル）を、３−｛４−（４−クロロ−５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミドのエタノール（８ｍｌ）の攪拌溶液に室温で加えた。添加完了後、反応混合物を４０℃で１時間加熱攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、真空下に蒸発した。残渣に水を加え、塩酸水溶液でｐＨを２に調節した後、酢酸エチル（５０ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機層を有機層を水、塩水で洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に蒸発して、油状物の３−｛４−［４−（４−エトキシ−５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド７００ｍｇを得た。
【１１０１】
○ステップ１４：３−｛４−［４−エトキシ−５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミドの合成
エタノール（５ｍｌ）と６Ｎ塩酸水溶液（３ｍｌ）を、３−｛４−（４−エトキシ−５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−（２−メトキシエトキシメチル）アミド（０．３ｇ）に室温で加えた。反応混合物を２時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮して、溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液を用いてｐＨ８に調節し、混合物を酢酸エチル（２５ｍｌｘ２回）で抽出した。一緒にした有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。残渣をへキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィにより精製し、褐色固体の３−｛４−（４−エトキシ−５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド８０ｍｇを得た。
【１１０２】
○ステップ１１：メチル３−アミノペンテノアートの合成
メチル３−アミノペンテノアートの合成は実施例２８のステップ１１のように実施した。
【１１０３】
○ステップ１２：２，６−ジエチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルの合成
２，６−ジエチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルの合成は実施例２８のステップ１２のように実施した。
【１１０４】
○ステップ１３：２，６−ジエチル−４−（トルエン−４−スルホニルアミノ）ニコチン酸メチルエステルの合成
２，６−ジエチル−４−（トルエン−４−スルホニルアミノ）ニコチン酸メチルエステルの合成は実施例２８のステップ１３のように実施した。
【１１０５】
○ステップ１４：４−アミノ−２，６−ジエチルニコチン酸メチルエステルの合成
４−アミノ−２，６−ジエチルニコチン酸メチルエステルの合成は実施例２８のステップ１４のように実施した。
【１１０６】
○ステップ１５：５，７−ジエチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステルの合成
マロン酸ジエチル（１５ｍｌ、０．０９３モル）と４−アミノ−２，６−ジエチルピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１９．０ｇ、０．０９モル）混合物を、ナトリウムエトキシド（７ｇ、０．１０モル）のエタノール（６０ｍｌ）溶液に加え、この反応混合物をオートクレーブ中で１５０℃、圧力１００ポンド平方インチ（psi）で２０時間加熱した。反応混合物を放置して冷却し、揮発性材料を留去し、生成した半固体をエーテルで粉砕して白色固体を得、濾過により回収し、水に溶解した。次いでこの溶液を１Ｎ塩酸で酸性にして白色固体を得、濾過し、真空乾燥して、オフホワイト色固体の５，７−ジエチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル１１ｇを得た。
【１１０７】
○ステップ１６：５，７−ジエチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オンの合成
５，７−ジエチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１１ｇ）を、水（１１ｍｌ）、１，４−ジオキサン（２２ｍｌ）及び濃塩酸（１１ｍｌ）混合物に溶解し、この反応混合物を３時間加熱還流した。次いで反応混合物を冷却し、懸濁固体を濾別し、エタノール、エーテルで洗浄し、真空乾燥して、オフホワイト色固体の５，７−ジエチル−４−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン４．３ｇを得た。
【１１０８】
○ステップ１７：４−クロロ−５，７−ジエチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
５，７−ジエチル−４−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４．３ｇ、０．０１９モル）をオキシ塩化リン（２２ｍｌ）に溶解し、この反応混合物を２４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を濃塩酸（１６ｍｌ）と水２２ｍｌ混合物に溶解し、４時間還流した。反応混合物を水で希釈し、固体重炭酸ナトリウムで塩基性にした。生成固体を濾過により回収し、水洗し、真空乾燥して、燈色固体の４−クロロ−５，７−ジエチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン３．０ｇを得た。
【１１０９】
分子式：C32H36N4O5S2
分子量：６２０
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：1.16-1.27 (m, 6H), 1.47-1.50 (m, 6H), 1.92 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.67-2.72 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.20-3.26 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.21-4.26 (q, J=6.8Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.10 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.84-6.91 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 2H),  10.26 (s, 1H)
マススペクトル：（ｍ−１）６１９．２
【１１１０】
又以下の化合物は上に示した反応スキームＩ，ＩＩ及びＩＩＩに記載の方法を用いて生成できる。
３−［４−（５，７−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルフラン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物４０）。
５−メチル−３−［４−（７−オキソ−２−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾイミダゾール−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４−エチル−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物４１）。
３−｛４−［（２−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルスルファモイル）−５−メチルチオフェン−３−イル）ベンジル］−４−オキソ−２−プロピル−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−カルボン酸（化合物４２）。
５−メチル−［３−（４−（３，４，５，７−テトラメチル−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル）チオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物４３）。
２−［４−［４，５−ジエチル−３，７−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル］フェニル］ピリジン−３−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物４４）。
２−ブチル−５−クロロ−３−｛４−［５−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルスルファモイル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（化合物４５）。
３−メチル−［４−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イルオキシメチル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物４６）。
３−メチル−［４−（６−エチル−４−メチル−３−フェニルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４，５ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物４７）。
３−メチル−［４−（５，７−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物４８）。
３−［２−クロロ−４−（５，７−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］ベンゾフラン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物４９）。
３−［２−クロロ−４−（３，５−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物５０）。
３−［２−クロロ−４−（５，７−ジエチル−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（５−メチル−４−プロピルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物５１）。
４−［４−（２−エチル−５，７−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）フェニル］−３−メチルイソオキサゾール−５−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物５２）。
３−［２−クロロ−４−（３−イソブチル−６−メトキシ−２−メチルキノリン−４−オキシメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物５３）。
３−［２−クロロ−４−（４−オキソ−２−プロピル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デセ−１−エン−３−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４−ブチル−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物５４）。
３−［２−クロロ−４−（５−フェニル−２−プロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物５５）。
４−メチル−２−［４−（７−オキソ−２−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾイミダゾール−１−イルメチル）フェニル］ピリジン−３−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物５６）。
３−［４−（５，７−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（５−メトキシチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミド（化合物５７）。
２−［４−（５，７−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］ピリジン−３−スルホン酸（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）アミド（化合物５８）。
３−［４−（４，６−ジメチル−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）アミド（化合物５９）。
３−［４−（４，６−ジメチル−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（イソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物６０）。
３−［４−（６−メトキシ−２，３−ジメチルキノリン−４−イルオキシメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（５−エチル−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル）アミド（化合物６１）。
３−［４−（３−（３−クロロフェニル）−５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミド（化合物６２）。
３−［４−（４，６−ジメチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物６３）。
３−［４−（４，６−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−（２−ヒドロキエチルフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物６４）。
３−［４−（３−クロロ−４，６−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メトキシフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物６５）。
３−［４−（３−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−４，６−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物６６）。
３−［４−（４，６−ジメチル−３−メチル−５−メチルチオフェン−２−イル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−２−（２−オキソピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物６７）。
３−［４−（４，６−ジメチル−３−フェニルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物６８）。
３−［４−（３−（３−イソブチルフェニル）−４，６−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メトキシフェニル］−４，５−ジメチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物６９）
３−［４−（３−（３−クロロフェニル−４，６−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−エトキシフェニル）−５−エチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物７０）。
３−［４−（４−（４−メトキシフェニル）−５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）−２−プロポキシフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物７１）。
３−［４−（５，７−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メトキシフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物７２）。
３−［４−（３−メトキシ−４，６−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物７３）。
４−［４−（２−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルスルファモイル）−５−メチルチオフェン−３−イル）ベンジルオキシ］−６−メチル−２−プロピルニコチン酸エチルエステル（化合物７４）。
４−［４−（２−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルスルファモイル）−５−メチルチオフェン−３−イル）ベンジルオキシ］−６−メチル−２−プロピルニコチン酸（化合物７５）。
３−［４−（２−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルスルファモイル）−５−メチルチオフェン−３−イル）ベンジル］−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（化合物７６）。
３−［２−エトキシメチル−４−（６−オキソ−４−フェニル−２−プロピル−６Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物７７）。
３−［４−（２，４−ジメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物７８）。
３−［２−エトキシメチル−４−（４−エチル−６−オキソ−２−プロピル−６Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物７９）。
３−［４−（３−シアノ−５，７−ジメチル−１，６−ナフチリジン−２−イルアミノ）メチル］フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミド（化合物８０）。
３−［４−（４，６−ジメチル−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物８１）。
３−［２−クロロ−４−（５，７−ジエチル−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４−イソブチル−５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミド（化合物８２）。
４−［４−（２−（５−エチル−４−メチルイソオキサゾール−３−イルスルファモイル）５−メチルチオフェン−３−イルベンジルオキシ）−６−メチル−２−プロピルニコチン酸エチルエステル（化合物８３）。
３−［２，６−ジクロロ−４−（４，６−ジメチル−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物８４）。
３−［２−クロロ−４−（３−メチル−６−チオフェン−２−イルメチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４−エチル−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物８５）。
３−［４−（６−シクロプロピルメチル−３，４−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−プロピルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（５−エチル−４−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物８６）。
３−［４−（６−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−３，４−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物８７）。
３−［２−（２−ヒドロキシエチル−４−［３−メチル−６−（４−メチルベンジル）−４−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］フェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物８８）。
３−［４−（４−シクロプロピルメチル−６−イソブチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メトキシフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物８９）
３−［４−（３−シクロプロピル−４，６−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−フルオロフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物９０）。
３−［４−（４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−トリフルオロメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−（２−メトキシエトキシフェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物９１）。
３−［４−（３−クロロ−６−メチル−４−プロピルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−４，５−ジメチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物９２）。
３−［４−（３−（４−ブトキシフェニル）−６−メチル−４−トリフルオロメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−クロロフェニル］−５−エチルチオフェン−２−スルホン酸（５−エチル−４−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物９３）。
３−［４−（７−イソブチル−２−オキソ−５−フェニル−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミド（化合物９４）。
３−［４−（７−ベンジル−２−オキソ−５−プロピル−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）−２−クロロフェニル］−５−エチルチオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミド（化合物９５）。
３−［２，６−ジクロロ−４−（７−シクロプロピルメチル−５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミド（化合物９６）。
３−［４−（４，５−ジメチル−２−オキソ−７−チオフェン−２−イルメチル−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミド（化合物９７）。
３−［２−クロロ−４−（７−エチル−２−オキソ−５−チオフェン−２−イルメチル−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミド（化合物９８）。
３−［４−（５−シクロプロピルメチル−７−エチル−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミド（化合物９９）。
３−［２−クロロ−４−（７−シクロプロピルメチル−２−オキソ−４−o−トリル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミド（化合物１００）。
３−［２−シクロプロピルメトキシ−４−［５，７−ジメチル−２−オキソ−４−（ピリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル］フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミド（化合物１０１）。
３−［２−クロロ−４−（５，７−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジン−２−イル−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミド（化合物１０２）。
３−［２−クロロ−４−（５，７−ジエチル−４−メチル−２−オキソ−３−フェニル−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミド（化合物１０３）。
（Ｓ）−２−［４−（２−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルスルファモイル）−５−メチルチオフェン−３−イル）−３−エトキシメチルベンジル］ペンタノイルアミノ］−３−メチル酪酸（化合物１０３）。
【１１１１】
［生体内効力決定用の選別モデル］
動物
オスＳＤラット（３００−３５０ｇ）をケタミン／キシラジン（又はケタミン／ジアゼパムで麻酔した。気管挿管後、ラットを体重ｋｇ当たり体積１０ｍｌの大気で、一分当たりの拍出速度７０で通気した。恒温毛布システムで動物の暖を保った。左頸動脈を静脈内医薬投与のために、右大頸動脈を全身血圧と心拍数測定のためにカニューレ処置した。血圧の安定化後（約１５分）、アトロピン（０．４ｍｇ／ｋｇ、静脈内）とメカメラミン（３ｍｇ／ｋｇ、静脈内）を自律神経反射を阻害するためにに注入した。
【１１１２】
麻酔ラットのＡＴ１受容体に対する効力
２．５−３時間にヒトＡｎｇＩＩを一定注入（５０ｎｇ／ｋｇ／min）することにより、血圧を４５ｍｍＨｇ程度上げた。全てのＥＴＡ受容体を遮断するために、ＡｎｇＩＩ投入開始前に、選択したＥＴＡ拮抗薬（ＺＤ１６１１、１．５ｍｇ／ｋｇ）を与えた。血圧が安定すると、研究中の化合物を三つの漸増注入速度で３０分間に注入した。各注入速度の始まりと終りで、医薬品の血漿濃度測定のための血液試料を採取した。同様に血液試料を医薬品投入に続いて２時間間隔的に採取した。動物数は化合物当たり６乃至８匹である。実験を通して血圧を記録した。次いで非結合の血漿濃度と効力データ（血圧）を用いて、ＰＫ／ＰＤモデルリングを薬力学の特徴付け（即ち生体内効果、効力）に用いた。
【１１１３】
麻酔ラットのＥＴＡ受容体に対する効力
２．５−３時間にヒトビッグＥＴ−１を一定注入（０．０５ｎｇ／ｋｇ／min）することで血圧を上げた。全てのＡＴ１受容体を遮断するために、１日２回のＥＴ１投入開始前に、ロサルタンを与えた。血圧が安定すると、研究中の化合物を漸増注入速度で３０分間注入した。各注入速度の始まりと終りで血漿濃度測定のための血液試料を採取した。同様に血液試料を医薬品投入の終りに続いて２時間周期的に採取した。動物数は化合物当たり６乃至８匹である。実験を通して血圧を記録した。次いで非結合の血漿濃度と効力データ（血圧）を用いて、ＰＫ／ＰＤモデルリングを薬力学の特徴付け（即ち生体内効果、効力）に用いた。
【１１１４】
2009529005.tif 000347
図：実施例１５の化合物によるＳＤラットのアンギオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）とビッグエンドセリン１（ｂＥＴ−１）誘発昇圧応答阻害のパーセント
【１１１５】
［生体外効力決定用の選別モデル］
○ＡＴ１の機能分析
完全長のヒトＡＴ１受容体を安定に過剰発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＣ）細胞を、１０％ウシ胎児血清（ハイクロン社（Hyclone））を有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）（ギブコ社（Gibco））で培養し、選択物を０．５ｍｇ１／ｍｌのＧ４１８（ギブコ社（Gibco））を用いて維持した。コンフルエンス７０％の細胞をトリプシン処理し、培地に再懸濁して計数した。穴当たり２０，０００個の細胞を透明底を有する黒色ポリスチレン３８４穴プレートに蒔き、１６時間放置して接着した。細胞をハンクス平衡塩溶液（HBSS）（ギブコ社（Gibco））中に色素フロー４（Flou）（テフラボ社（TEFLABS）、米国））で１時間負荷した後、ＨＢＳＳで洗浄し、ＤＭＳＯに希釈の化合物０．６μlを、マルチメック液体処理システム（ベックマン社（Beckman）、米国）で、ＨＢＢＳ３０μl中の細胞に加えた。次いで細胞を蛍光定量イメージプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、モレキュラーデバイス社（Molecular Devices）、米国）に入れ、この機器に作用薬として（８０％有効濃度で）ＨＢＳＳ中のアンジオテンシンＩＩペプチド２０μlを加えた。
【１１１６】
カルシウム流出を２分間追跡し、化合物の種々の濃度でのピーク最大高さを測定し、以下の式に従いプロットし、
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（Ｃ／ｘ）D）））
５０％抑制濃度を評価した。ここで
Ａは曲線の底部平坦域、即ちｙの最終最小値、
Ｂは曲線の頂部平坦域、即ちｙの最終最大値、
Ｃは曲線中央でのｘの値である。Ａ＋Ｂ＝１００の場合には、これは５０％抑制濃度の対数値を表す。
Ｄは傾斜因子である。ｘはｘの初期既知値である。ｙはｙの初期既知値である。
【１１１７】
○ＥＴＡ機能分析
完全長のヒトＥＴＡ受容体を安定に過剰発現するＣＨＯ細胞を、１０％ウシ胎児血清（ハイクロン社（Hyclone））を有するＤＭＥＨ培地（ギブコ社（Gibco））で培養し、選択物を０．５ｍｇ１／ｍｌのＧ４１８（ギブコ社（Gibco））を用いて維持した。コンフルエンス７０％の細胞をトリプシン処理し、培地に再懸濁して計数した。穴当たり２０，０００個の細胞を透明底を有する黒色ポリスチレン３８４穴プレートに蒔き、１６時間放置して接着した。細胞をHBSS（ギブコ社（Gibco））中に色素フロー４（Flou）（テフラボ社（TEFLABS）、米国））で１時間負荷した後、ＨＢＳＳで洗浄し、ＤＭＳＯに希釈の化合物０．６μlを、マルチメック液体処理システム（ベックマン社（Beckman）、米国）で、ＨＢＢＳ３０μl中の細胞に加えた。次いで細胞を蛍光定量イメージプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、モレキュラーデバイス社（Molecular Devices）、米国）に入れ、この機器に作用薬として（８０％有効濃度で）ＨＢＳＳ中のエンドセリン１２０μlを加えた。
【１１１８】
カルシウム流出を２分間追跡し、化合物の種々の濃度でのピーク最大高さを測定し、以下の式に従いプロットし、
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（Ｃ／ｘ）D）））
５０％抑制濃度を評価した。ここで
Ａは曲線の底部平坦域、即ちｙの最終最小値、
Ｂは曲線の頂部平坦域、即ちｙの最終最大値、
Ｃは曲線中央でのｘの値である。Ａ＋Ｂ＝１００の場合には、これは５０％抑制濃度の対数値を表す。
Ｄは傾斜因子である。ｘはｘの初期既知値である。ｙはｙの初期既知値である。
【１１１９】
通常本発明の化合物の効力は、ＡＴ１に対しては１ｎＭ乃至１０μＭであり、ＥＴＡに対しては１０ｎＭ乃至５０μＭである。各５０％抑制濃度の例は以下の通りである。
【１１２０】
【表１】
2009529005.tif 000348
これらの値はＡＴ１対ＥＴＡ間の選択性バランスが本発明の化合物では良好で、先行技術に関しては予知できない。
【手続補正書】
【提出日】平成21年1月21日(2009.1.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物であり、
2009529005.tif 000358
ここでＲ３は以下の任意の式を有し、
2009529005.tif 000359
ここでＲ１は以下から選択され、
2009529005.tif 000360
ここでＲ２はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリールオキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C8アルキル、ニトロ、(CH2)wNR18R19であり、ここでｗは０，１，２又は３で、Ｒ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C8アルキルであるか、又は任意に酸素原子、硫黄原子又は窒素原子から選択の一又は二個のヘテロ原子を含有するか、又は任意にC1-C8アルキル、ヒドロキシ又はオキソで置換された５員環又は６員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成できる、
Ｒ４はピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びピリドチアゾリルのような酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一つ乃至三つのヘテロ原子を有する５員環又は６員環の単環又は二環系であり、それぞれは一つ以上の以下のもので適切に任意に置換さても良く、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、トリフルオロメチル及び−COR32、
Ｒ５とＲ６は独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、−COOR13、−CO-NR18R19シアノ及び−NR18R19であるか、又はＲ５とＲ６は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を有する５員環又は６員環シクロアルキル、アリール環又はヘテロアリール環構造を一緒に形成し、更にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良く、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキルから選ぶか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和構造を一緒に形成しても良く、
Ｒ７とＲ８はそれぞれ独立にC1-C8アルキル、ヒドロキシC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヒドロキシ置換C3-C8シクロアルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、ヒドロキシ置換C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、又はＲ７とＲ８は任意に一つ以上の水酸基で置換されても良いシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニル環を一緒に形成し、
Ｒ９は独立にC1-C8アルキル、ヒドロキシC1-C8アルキル、ヒドロキシ置換C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、ヒドロキシ置換C1-C8アルコキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、ヒドロキシ置換C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシ、C1-C8アルコキシカルボニル及びヘテロアリールC1-C8アルキルであり、
Ｒ９aは独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシ、C1-C8アルコキシ及び−COOR13であり、
Ｒ１０は水素原子、C1-C8アルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキル又はアリールC1-C8アルキルであり、
Ｒ１１は独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル及び（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキルであり、
Ｒ１２は水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、−COOR17、C1-C8アルキルC1-C8チオアルキル、C1-C8アルコキシ又はC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、ニトロ、NHR24であり、
Ｒ１３は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール及びヘテロアリールであり、
Ｒ１４は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、NHCOR13及びNR18R19であり、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキルであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和構造を一緒に形成しても良く、
Ｅは一重結合、−(CH2)−又は−Ｓ−であり、
Ｒ１７は水素原子、任意にアリールで置換したC1-C4アルキルであり、
Ｒ２１は
（e）C1-C8アルキル、ハロC1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキル、又はヘテロアリールC1-C8アルキルであり、
（ｆ）−(CH2)NR18R19で、Ｒ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、
（ｇ）アリール又は
（ｈ）ヘテロアリールであり、
Ｒ２２は
（a）−RCO2R13、−CO2- C1-C8アルキル、−CO-NR18R19であるか、又は
（ｂ）−(CH2)NR18R19で、Ｒ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、
Ｒ２３は
（a）水素原子、C1-C8アルキル、アリール、C1-C8アルコキシ、ハロゲン原子、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C8アルキル、C3-C6クロアルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキル、−CH2COOR13、−CH2CONHR13又はトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は、任意に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NHSO2-R13、−SO2NHR13、COOR13、−CONHR13で置換されるか、又は
（ｂ）−(CH2)NR18R19であり、Ｒ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成し、任意に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NHSO2-R14、−SO2NHR24、−COOH、−COOR17、−CONHR14で置換されても良いアリールとヘテロアリールであり、
Ｒ２４は
C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキル及びトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は任意にハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NHSO2-R13、−SO2NHR13、−COOR13、−CONHR13、−(CH2)NR18R19で一置換又は二置換されても良く、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に有する５員環又は６員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、
Ｒ２５は独立にC1-C6アルキル、（C3-C6クロアルキル）C1-C8アルキルであり、
Ｒ２７は水素原子、アリール、ヘテロアリール、C1-C8アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、又はNR18R19であり、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキルから選ぶか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から任意に選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和環構造を一緒に形成しても良く、ここでアリール及びヘテロアリール残基は任意にハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、トリフルオロメチルで一置換又は二置換されても良く、
Ｒ２８とＲ２８aはそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、ヒドロキシC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C8アルキル、C1-C8アルキルC1-C8チオアルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、又はＲ２８とＲ２８aが炭素原子と一緒に結合形成のC3-C8シクロアルキル環であり、
Ｒ２９は
（ｄ）−(CH2)w-COOR17、
（e）−(CH2)w-(C=O)NR18R19で、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールから選ぶか、又Ｒ１８とＲ１９は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を含有する５員環又は６員環飽和環構造を一緒に形成しても良く、ここでアリール又はヘテロアリール残基はハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ及びトリフルオロメチルで一置換又は二置換されても良く、又は
（ｆ）−(CH2)w-CH2-OHで、ここでｗは０、１又は２であり、
Ｒ３０とＲ３０aはそれぞれ独立に水素原子、C1-C8アルコキシ、又は一緒にカルボニルを形成し、
Ｒ３１はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C8アルキル、C2-C8アルキニル及びC1-C8ハロアルキルであり、
Ｒ３２はC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールであり、
Ｒ３３はC1-C8アルコキシカルボニルであり、
それらの医薬的に容認の塩、水和物、溶媒和物、アトロプ異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、多形及びプロドラッグ形態を含む化合物。
【請求項２】
以下の式の化合物であり、
2009529005.tif 000361
ここでＲ３は以下の任意の式を有し、
2009529005.tif 000362
ここでＲ１は以下から選択され、
2009529005.tif 000363
ここでＲ２はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリールオキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C8アルキル、ニトロ、(CH2)wNR18R19であり、ここでｗは０，１，２又は３であり、Ｒ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C8アルキルであるか、又は任意に酸素原子、硫黄原子又は窒素原子から選択の一乃至は二個のヘテロ原子を含有するか、又は任意にC1-C8アルキル、ヒドロキシ又はオキソで置換された５員環又は６員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、
Ｒ４はピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びピリドチアゾリルのような酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至三個のヘテロ原子を有する５員環又は６員環の単環又は二環系で、それぞれは一つ以上の以下のもので適切に任意に置換しても良く、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、トリフルオロメチル、及び−COR32、
Ｒ５とＲ６は独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、−COOR13、−CO-NR18R19、シアノ及び−NR18R19であるか、又はＲ５とＲ６は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を有する５員環又は６員環シクロアルキル、アリール環又はヘテロアリール環構造を一緒に形成し、更にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良く、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキルから選ぶか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和構造を一緒に形成しても良く、
Ｒ７とＲ８はそれぞれ独立にC1-C8アルキル、ヒドロキシC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヒドロキシ置換C3-C8シクロアルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、ヒドロキシ置換C1-C8アルコキシC1-C8アルキルであるか、又はＲ７とＲ８は任意に一つ以上の水酸基で置換されても良いシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニル環を一緒に形成し、
Ｒ９は独立にC1-C8アルキル、ヒドロキシC1-C8アルキル、ヒドロキシ置換C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、ヒドロキシ置換C1-C8アルコキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、ヒドロキシ置換C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシ、C1-C8アルコキシカルボニル及びヘテロアリールC1-C8アルキルであり、
Ｒ９aは独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシ、C1-C8アルコキシ及び−COOR13であり、
Ｒ１０は水素原子、C1-C8アルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキル又はアリールC1-C8アルキルであり、
Ｒ１１は独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル及び（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキルであり、
Ｒ１２は水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、−COOR17、C1-C8アルキルC1-C8チオアルキル、C1-C8アルコキシ又はC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、ニトロ、NHR24であり、
Ｒ１３は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール及びヘテロアリールであり、
Ｒ１４は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、NHCOR13及びNR18R19であり、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキルから選ぶか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和構造を一緒に形成しても良く、
Ｅは一重結合、−(CH2)−又は−Ｓ−であり、
Ｒ１７は水素原子、任意にアリールで置換したC1-C4アルキルであり、
Ｒ２１は
（i）C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、アリールC1-C8アルキル、又はヘテロアリールC1-C8アルキル、
（ｊ）−(CH2)NR18R19であり、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、
（ｋ）アリール又は
（ｌ）ヘテロアリールであり、
Ｒ２２は
（a）−RCO2R13、−CO2-C1-C8アルキル、−CO-NR18R19又は
（ｂ）−(CH2)NR18R19であり、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、
Ｒ２３は
（a）水素原子、C1-C8アルキル、アリール、C1-C8アルコキシ、ハロゲン原子、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキル、−CH2COOR13、−CH2CONHR13又はトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は、任意に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NHSO2-R13、−SO2NHR13、−COOR13、−CONHR13で置換されても良く、又は
（ｂ）−(CH2)NR18R19であり、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、任意に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NHSO2-R14、−SO2NHR24、COOH、−COOR17、−CONHR14で置換されても良いアリールとヘテロアリールであり、
Ｒ２４は
C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキル及びトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は、任意にハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NHSO2-R13、−SO2NHR13、COOR13、−CONHR13、−(CH2)NR18R19で一置換又は二置換されても良く、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキルであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に有する５員環又は６員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、
Ｒ２５は独立にC1-C6アルキル、（C3-C6シクロアルキル）C1-C8アルキルであり、
Ｒ２７は水素原子、アリール、ヘテロアリール、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、又はNR18R19であり、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキルであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から任意に選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和環構造を一緒に形成しても良く、ここでアリール及びヘテロアリール残基は任意にハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、トリフルオロメチルで一置換又は二置換されても良く、
Ｒ２８とＲ２８aはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、ヒドロキシC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C8アルキル、C1-C8アルキルC1-C8チオアルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、又はＲ２８とＲ２８aが炭素原子と一緒に結合形成のC3-C8シクロアルキル環であり、
Ｒ２９は
（ｇ）−(CH2)w-COOR17、
（ｈ）−(CH2)w-(C=O)NR18R19であり、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールから選ぶか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から任意に選んだ一乃至二個のヘテロ原子を含有する５員環又は６員環飽和環構造を一緒に形成しても良く、ここでアリール及びヘテロアリール残基はハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、トリフルオロメチルで一置換又は二置換されても良く、又は
（i）−(CH2)w-CH2-OHで、ここでｗは０、１又は２であり、
Ｒ３０とＲ３０aはそれぞれ独立に水素原子、C1-C8アルコキシ、又は一緒にカルボニルを形成し、
Ｒ３１はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C8アルキル、C2-C8アルキニル及びC1-C8ハロアルキルであり、
Ｒ３２はC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールであり、
Ｒ３３はC1-C8アルコキシカルボニルであり、
それらの医薬的に容認の塩を含む化合物。
【請求項３】
請求項１又は２の任意の一つに従う化合物で、ここで
Ｒ３は以下の式のいずれかを有し、
2009529005.tif 000364
ここでＲ１は以下から選択し、
2009529005.tif 000365
ここでＲ２はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C8アルキル、−(CH2)wNR18R19であり、ここでｗは１であり、Ｒ１８とＲ１９は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から任意に選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、任意にC1-C8アルキル又はオキソで置換されても良く、
Ｒ４はピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル及びピリドチアゾリルのような酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至三個のヘテロ原子を有する５員環又は６員環の単環又は二環系で、それぞれは一つ以上の以下のもので適切に任意に置換さても良く、水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、Ｒ５とＲ６が独立に水素原子、C1-C8アルキルであるか、又はＲ５とＲ６は更にC1-C8アルキルで置換されても良い５員環又は６員環シクロアルキル又はアリール環を一緒に形成しも良く、
Ｒ７とＲ８は一緒にシクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを形成し、
Ｒ９はC1-C8アルキルであり、
Ｒ９aは独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシ及び−COOR13であり、
Ｒ１０は水素原子、C1-C8アルキル、又は（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキルであり、
Ｒ１１は独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、及び（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキルであり、
Ｒ１２は水素原子、C1-C8アルコキシ又は−COOR17であり、
Ｒ１３は水素原子、C1-C8アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｅは一重結合であり、
Ｒ１７は水素原子であり、
Ｒ２３は水素原子、C1-C8アルキル、アリール、C1-C8アルコキシ、ハロゲン原子、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は、任意に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、トリフルオロメチルで置換されても良く、
Ｒ２４はC1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキル、及びトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は、任意にハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、又はトリフルオロメチルで一置換又は二置換され、
Ｒ２５はC1-C6アルキルであり、且つ
Ｒ２７は水素原子、アリール、ヘテロアリール、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｓ−アリール、又はNR18R19であり、ここでＲ１８とＲ１９はC1-C8アルキルで更に置換されても良い酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和環構造を一緒に形成しても良く、
Ｒ２８とＲ２８aはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、又はC1-C8アルキルであり、
Ｒ２９はカルボン酸基であり、
Ｒ３０とＲ３０aは一緒にカルボニルを形成し、
Ｒ３１はハロゲン原子であり、且つ
Ｒ３３はC1-C8アルコキシカルボニルである化合物。
【請求項４】
３−［４−（２−ブチル−４−オキソ−１、３−ジアザスピロ［４．４］−１−ノネン−３−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物１）、
３−［４−（６−エチル−４−メチル−３−フェニルピラゾロ［４．３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物２）、
３−［（４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−４−フェニルスルファニル−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物３）、
３−［４−（３−ベンゾイル−６−エチル−２−メチルピリジン−４−イルオキシメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物４）、
３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物５）、
３−［２−エトキシメチル−４―（６−エチル−３，４−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物６）、
３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物７）、
３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−４−フェノキシ−２Ｈ−［１、６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物８）、
３−［２−エトキシメチル−４−（６−エチル−４−メチル−３−フェニルピラゾロ［４．３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）（２−メトキシエトキシメチル）アミド（化合物９）、
３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルオキシメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物１０）、
３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物１１）、
３−［４−（３−アセチル−２，６−ジメチルピリジン−４−イルオキシメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物１２）、
３−［４−（４，６−ジメチル−パラ−トリルピラゾロ［４．３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物１３）、
３−［４−（４，６−ジメチル−３−チオフェン−２−イルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物１４）、
３−｛４−［３−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イルメチル）−４，６−ジメチル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−２−エトキシメチルフェニル｝−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物１５）、
３−［２−メトキシメチル−４−（４，５，７−トリメチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメトキシイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物１６）、
３−［４−（６−エチル−３，４−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物１７）、
３−（４、６−ジメチル−３−フェニルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物１８）、
３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物１９）、
４−｛４−［２−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルスルファモイル−５−メチルチオフェン−３−イル］−３−メトキシメチルベンジルオキシ）−２−エチルキノリン−６−カルボン酸（化合物２０）、
３−［４−（４、６−ジメチル−３−チオフェン−２−イルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物２１）、
３−［２−エトキシメチル−４−（６−エチル−４−メチル−３−チオフェン−２−イルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物２２）、
３−［２−エトキシメチル−４−（６−エチル−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物２３）、
３−｛４−［６−エチル−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物２４）、
２−｛４−［６−エチル−４−メチル−３−フェニルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］フェニル｝−５−メチルチオフェン−３−スルホン酸（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物２５）、
２−｛４−［２−（３．４−ジメチルイソオキサゾール−５−イルスルファモイル）−５−メチルチオフェン−３−イル］ベンジル｝−２−エトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（化合物２６）、
３−［２−エトキシメチル−４−（６−エチル−４−メチル−３−チオフェン−２−イルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］フェニル｝−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）アミド（化合物２７）、
３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−プロピルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物２８）、
３−［４−（５，７−ジメチル−２−オキソ−３−フェニル−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）アミド（化合物２９）、
３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）アミド（化合物３０）、
５−メチル−３−［２−メチル−４−（３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−４−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物３１）、
５−メチル−３−［２−メチル−４−（５−オキソ−３−プロピル−１−ピリジン−２−イル−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）イミド（化合物３２）、
３−［４−（５−オキソ−３−プロピル−１−ピリジン−２−イル−１，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−４−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）アミド（化合物３３）、
３−［４−（６−エチル−４−メチル−３−フェニルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）アミド（化合物３４）
３−［４−（５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−フルオロフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物３５）
３−［４−（５，７−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）−２−イソブトキシフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物３６）
３−｛４−［３−（４−クロロフェニル）−４，６−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物３７）
３−｛４−［３、４−ジエチル−６−メチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物３８）
３−［４−（４−エトキシ−５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル］−２−メチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物３９）
３−［４−（５，７−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルフラン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物４０）
５−メチル−［４−（７−オキソ−２−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾイミダゾール−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４−エチル−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物４１）
３−｛４−［（２−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルスルファモイル）−５−メチルチオフェン−３−イル）ベンジル］−４−オキソ−２−プロピル−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−カルボン酸（化合物４２）
５−メチル−［３−（４−（３，４，５，７−テトラメチル−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物４３）
２−［４−［４，５−ジエチル−３，７−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］ピリジン−３−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物４４）
２−ブチル−５−クロロ−３−｛４−［５−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルスルファモイル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンジル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（化合物４５）
３−［４−（２−メチル−５，６，７、８−テトラヒドロキノリン−４−イルオキシメチル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物４６）
３−［４−（６−エチル−４−メチル−３−フェニルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物４７）
３−［４−（５，７−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物４８）
３−［２−クロロ−４−（５，７−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］ベンゾフラン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物４９）
３−［２−クロロ−４−（３，５−ジプロピル−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物５０）
３−［２−クロロ−４−（５，７−ジエチル−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（５−メチル−４−プロピルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物５１）
４−［４−（２−エチル−５，７−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）フェニル］−３−メチルイソオキサゾール−５−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物５２）
３−［２−クロロ−４−（３−イソブチル−６−メトキシ−２−メチルキノリン−４−イルオキシメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物５３）
３−［２−クロロ−４−（４−オキソ−２−プロピル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デセ−１−エン−３−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４−ブチル−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物５４）
３−［２−クロロ−４−（５−フェニル−２−プロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物５５）
４−メチル−２−［４−（７−オキソ−２−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾイミダゾール−１−イルメチル）フェニル］ピリジン−３−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物５６）
３−［４−（５，７−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（５−メトキシチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミド（化合物５７）
２−［４−（５，７−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］ピリジン−３−スルホン酸（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）アミド（化合物５８）
３−［４−（４，６−ジメチル−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）アミド（化合物５９）
３−［４−（４，６−ジメチル−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（イソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物６０）
３−［４−（６−メトキシ−２，３−ジメチルキノリン−４−イルオキシメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（５−エチル−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル）アミド（化合物６１）
３−［４−（３−（３−クロロフェニル）−５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミド（化合物６２）
３−［４−（４，６−ジメチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物６３）
３−［４−（４，６−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−（２−ヒドロキシエチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物６４）
３−［４−（３−クロロ−４，６−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メトキシフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物６５）
３−［４−（３−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−４，６−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物６６）
３−［４−（４，６−ジメチル−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−（２−オキソピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物６７）
３−［４−（４，６−ジメチル−３−フェニルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物６８）
３−［４−（３−（３−イソブトキシフェニル）−４，６−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メトキシフェニル］−４，５−ジメチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物６９）
３−［４−（３−（３−クロロフェニル−４，６−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−エトキシフェニル］−５−エチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物７０）
３−［４−（４−（４−メトキシフェニル）−５，７−ジエチル−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）−２−プロポキシフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物７１）
３−［４−（５，７−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−イル）−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メトキシフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物７２）
３−［４−（３−メトキシ−４，６−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−（２−メトキシエトキシフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物７３）
４−［４−（２−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルスルファモイル）−５−メチルチオフェン−３−イル］ベンジルオキシ）−６−メチル−２−プロピルニコチン酸エチルエステル（化合物７４）
４−［４−（２−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルスルファモイル）−５−メチルチオフェン−３−イル］ベンジルオキシ）−６−メチル−２−プロピルニコチン酸（化合物７５）
３−［４−（２−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルスルファモイル）−５−メチルチオフェン−３−イル］ベンジル）−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（化合物７６）
３−［２−エトキシメチル−４−（６−オキソ−４−フェニル−２−プロピル−６Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物７７）
３−［４−（２，４−ジメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物７８）
３−［２−エトキシメチル−４−（４−エチル−６−オキソ−２−プロピル−６Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物７９）
３−［４−（３−シアノ−５，７−ジメチル−１，６−ナフチリジン−２−イルアミノ）メチルフェニル］チオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミド（化合物８０）
３−［４−（４，６−ジメチル−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−エトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物８１）
３−［２−クロロ−４−（５，７−ジエチル−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−２−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４−イソブチル−５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミド（化合物８２）
４−［４−（２−（５−エチル−４−メチルイソオキサゾール−３−イルスルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル）ベンジルオキシ）−６−メチル−２−プロピルニコチン酸エチルエステル（化合物８３）
３−［２，６−ジクロロ−４−（４，６−ジメチル−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物８４）
３−［２−クロロ−４−（３−メチル−６−チオフェン−２−イルメチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４−エチル−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物８５）
３−［４−（６−シクロプロピルメチル−３，４−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−プロピルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（５−エチル−４−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物８６）
３−［４−（６−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−３，４−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物８７）
３−［２−（２−ヒドロキシエチル）−４−［３−メチル−６−（４−メチルベンジル）−４−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物８８）
３−［４−（４−シクロプロピルメチル−６−イソブチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メトキシフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物８９）
３−［４−（３−シクロプロピル−４，６−ジメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−フルオロフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物９０）
３−［４−（４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−（２−メトキシエトキシフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物９１）
３−［４−（３−クロロ−６−メチル−４−プロピルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−４，５−ジメチルチオフェン−２−スルホン酸（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物９２）
３−［４−（３−（４−ブトキシフェニル）−６−メチル−４−トリフルオロメチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−クロロフェニル］−５−エチルチオフェン−２−スルホン酸（５−エチル−４−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミド（化合物９３）
３−［４−（７−イソブチル−２−オキソ−５−フェニル−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミド（化合物９４）
３−［４−（７−ベンジル−２−オキソ−５−プロピル−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）−２−クロロフェニル］−５−エチルチオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミド（化合物９５）
３−［２，６−ジクロロ−４−（７−シクロプロピルメチル−５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミド（化合物９６）
３−［４−（４，５−ジメチル−２−オキソ−７−チオフェン−２−イルメチル−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミド（化合物９７）
３−［２−クロロ−４−（７−エチル−２−オキソ−５−チオフェン−２−イルメチル−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミド（化合物９８）
３−［４−（５−シクロプロピルメチル−７−エチル−２−オキソ−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）−２−メトキシメチルフェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミド（化合物９９）
３−［２−クロロ−４−（７−シクロプロピルメチル−２−オキソ−４−o−トリル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミド（化合物１００）
３−［２−シクロプロピルメトキシ−４−［５，７−ジメチル−２−オキソ−４−（ピリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミド（化合物１０１）
３−［２−クロロ−４−（５，７−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジン−２−イル−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミド（化合物１０２）
３−［２−クロロ−４−（５，７−ジエチル−４−メチル−２−オキソ−３−フェニル−２Ｈ−１，６−ナフチリジン−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−スルホン酸（４、５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルアミド（化合物１０３）
（Ｓ）−２−［４−（２−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルスルファモイル］−５−メチルチオフェン−３−イル）−３−エトキシメチルベンジル）ペンタノイルアミノ）−３−メチル酪酸（化合物１０４）
から選択の請求項１に従う化合物。
【請求項５】
請求項１に従う化合物の生成法で、以下の
a）
チオフェンとハロゲン化スルフリルとの反応によるハロゲン化チエニルスルフリルの生成、
ｂ）ハロゲン化チエニルスルフリルと一級アミンとの反応によるスルホンアミドの生成、
ｃ）スルホンアミド窒素の保護による窒素保護スルホンアミドの生成、
ｄ）ハロゲン化チオフェンのリチオ化によるリチオ化チオフェンの生成、
e）リチオ化チオフェンと芳香族カルボン酸のハロゲン置換アルキルエステル、又は芳香族アルデヒドとのカップリングによる芳香族チエニルエステル又はアルデヒドの生成、
ｆ）芳香族チエニルエステル又はアルデヒドの還元による芳香族チエニルアルコールの生成、
ｇ）芳香族チエニルアルコール水酸基の脱離基を有する芳香族チエニル誘導体への変換、
ｈ）脱離基を有する芳香族チエニル誘導体と求核試薬との反応、及び
i）窒素保護スルホンアミドの脱保護
の少なくとも一つのステップを含む生成法。
【請求項６】
ベータ遮断薬、カルシウム拮抗薬、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、レニン阻害剤、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、バソペプチダーゼ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、降圧薬及び抗糖尿病薬の少なくとも１つと、請求項１に従う化合物を含む組み合わせ。
【請求項７】
ベータ遮断薬、カルシウム拮抗薬、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、レニン阻害剤、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、バソペプチダーゼ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、降圧薬及、抗糖尿病薬、血栓溶解薬、及び高脂血症治療薬の少なくとも１つと、請求項１に従う化合物を含む組み合わせ。
【請求項８】
医薬アジュバント、希釈剤又は担体と混合した請求項１に従う化合物を含む医薬組成。
【請求項９】
医薬アジュバント、希釈剤又は担体と混合した請求項７に従う組み合わせを含む医薬組成。
【請求項１０】
異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定はしないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療用の薬剤調合に請求項１に従う化合物の使用。
【請求項１１】
異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定はしないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療用の薬剤調合に請求項７に従う組み合わせの使用。
【請求項１２】
異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定しないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療用の薬剤調合に、ＡＴ１受容体とＥＴＡ受容体に対してＥＴＡよりＡＴ１に高い親和性を有する二重作用受容体拮抗薬の使用。
【請求項１３】
請求項１に従う化合物をそれが必要な哺乳類に投与することにより、異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定しないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌の治療を行う薬剤。
【請求項１４】
請求項７に従う組み合わせをそれが必要な哺乳類に投与することにより、異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定しないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌の治療を行う薬剤。
【請求項１５】
ＡＴ１受容体とＥＴＡ受容体に対してＥＴＡよりＡＴ１に高い親和性を有する二重作用受容体拮抗薬をそれが必要な哺乳類に投与することにより、異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定しないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌の治療を行う薬剤。
【請求項１６】
実施例に関してここに記載の化合物、その生成プロセス、それらを含む医薬組成、それらを含む治療法又は使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規化合物とその生成法に関する。これらの化合物はアンジオテンシン１（ＡＴ１）受容体とエンドセリンＡ（ＥＴＡ）受容体に対する新規な二重作用受容体拮抗薬（ＤＡＲＡ）である。この発明は又これら新規化合物と以前に周知の薬剤との組み合わせに関する。この発明は又異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、糖尿病性腎症の治療又は予防、及びエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療用の薬剤調合のための上述化合物との組み合わせ使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
高血圧は明らかに個人と社会の両者に、健康と経済に重要な影響を有する広範な健康状態である。市場には多種類の降圧薬があるにもかかわらず、治療高血圧患者の４０％以上がその血圧を適切に制御できない。高血圧を含む循環器疾患が多因子性であるとすると、二つ以上の生理機構を同時に標的することは、より良い結果を得るための説得力のある戦略と思われる。
【０００３】
高血圧と心不全治療の確立標的としてアンジオテンシンＩＩ（Ａｎｇ−ＩＩ）とその受容体ＡＴ１と共に、他の血管作用性ペプチドの生物学的作用に関する興味が増した。心血管系ホメオスタシスは、レニン−アンジオテンシン系とエンドセリン系間のクロストークが関与し、それぞれの系は他の応答を誇張する。従ってＡｎｇ−ＩＩは、プレプロエンドセリン伝令ＲＮＡの合成とエンドセリン−１（ＥＴ−１）の放出を刺激する。ＥＴ−１は終末器官損傷に固有なＡｇ−ＩＩ誘発の過剰細胞増殖の一部を仲介する。ＥＴＡ受容体拮抗薬による前処置により、Ａｎｇ−ＩＩ注入で起こる血圧増加を鈍らせる。
【０００４】
それ故二つの主血管作用系であるレニン−アンジオテンシン系とエンドセリン系間の相互作用は併合標的を特に魅力的にする。混合エンドセリン−アンジオテンシン拮抗薬は、ＡＴ１遮断の降圧効果を増強するだけでなく、又幾つかの高血圧ラットモデルで示されたように終末器官損傷の重症度を弱める。従って無効量のＡＴ１受容体拮抗薬ロサルタン（Lorsartan）は、ＥＴＡ拮抗薬と組み合わすと血圧の正常化をもたらし、その組み合わせは又ロサルタン（Lorsartan）単独での治療に比べ心肥大を低下し、生存が増加した（ボーレンダー、ジェイ等（Bohlender, J. et al.）、ハイパーテンション（Hypertension）、２０００年、３５巻、９９２−７頁）。
【０００５】
固定の組み合わせよりむしろ二重作用性受容体拮抗薬を追跡するのは幾つかの理由がある。第一に規制の観点からは、固定の組み合わせでは、各化合物を単剤療法で立証する必要がある。その後固定の組み合わせは、要因研究と補足研究で臨床的に立証する必要がある。又組み合わした二つの医薬品について毒物学的研究を行う必要がある。それに引き替え二重作用性受容体拮抗薬は、新規化合物に関して普通のやり方で立証される。
第二に固定の組み合わせにＥＴＡ拮抗薬を含有するのは、大部分のＥＴＡ拮抗薬が毒物学的な影響があるため選択肢にはならない。ＥＴＡ遮断に固有な有害作用を避けるために、新規の二重作用性受容体拮抗薬がＥＴＡよりＡＴ１に親和力が高いように設計する。しかしＥＴＡに対する親和性は皆無ではない。従って新規の二重作用性受容体拮抗薬はＡＴ１受容体とＥＴＡ受容体の両者に親和性を有する。更にエンドセリンＢ（ＥＴＢ）受容体（血管拡張、ナトリウム利尿及びＥＴ−１クリアランス）と、アンジオテンシン２（ＡＴ２）受容体（血管拡張と抗増殖効果）により伝達されるポジティブ作用が遮断されるのを避けるために、この新規化合物は好ましくはＡＴ１受容体とＥＴＡ受容体だけを選択的に標的とする必要がある。
【０００６】
エンドセリン拮抗薬とアンジオテンシンＩＩ拮抗薬を二重のＡＴ１拮抗薬とＥＴＡ拮抗薬としてではなしに高血圧治療に用いるのは以前から周知である。例えばテキサスバイオテクノロジー社（Texas Biotechnology Corp.）のＷＯ９８／４９１６２には、エンドセリン拮抗薬として芳香族複素環スルホンアミド類が開示されている。同様にメルク社（Merk and Co., Inc.）のＥＰ５１３９７９Ａ１には、置換チオフェン又はフランを取り入れたアンジオテンシンＩＩ拮抗薬が開示されている。
【０００７】
ブリストルマイヤースクイブ社（Bristol-Myers Squibbs）は、幾つかの二重受容体シリーズを記載している（ジェー等（Jae et al.）、エンドセリン拮抗薬としてピロリジン−３−カルボン酸類、５報（Pyrrolidine-3-carboxylic acids as Endothelin antagonist. 5.）、高選択且つ強力で、経口的に有効なＥＴＡ拮抗薬（Highly selective, potent and orally active ETA antagonist）、ジャーナルオブメディシナルケミストリー（J. Med. Chem.）、２００１年、４４巻、３９７８−３９８４頁；テリュー等（Tellew et al.）、二重のエンドセリン／アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬としての４‘−［（イミダゾール−１−イル）メチル］ビフェニル−２−スルホンアミド類の発見（Discovery of 4’-[(Imidazol-1-yl)methyl]biphenyl-2-sulphonamides as dual endothelin/angiotensin II receptor antagonists）、バイオロジカルアンドメディシナルケミストリーレターズ（Bio. & Med. Chem. Lett.）、２００３年、１３巻、１０９３−１０９６頁；米国特許２００２１４３０２４；ＷＯ００／００１３８９及びＷＯ０１／０４４２３９）。
【０００８】
しかし本発明に従う化合物はいまだ開示されていない。更に本発明化合物の選択性は、ＥＴＡに対するＡＴ１への予期しない選択性、即ちＡＴ１とＥＴＡに対する親和性の比を有することが示された。
【発明の開示】
【０００９】
本発明の一つの目的は以下の式の化合物であり、
2009529005.tif 000366
ここでＲ３は以下の任意の式を有し、
2009529005.tif 000367
ここでＲ１は以下から選択され、
2009529005.tif 000368
ここでＲ２はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリールオキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C8アルキル、ニトロ、(CH2)wNR18R19であり、ここでｗは０，１，２又は３であり、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C8アルキルであるか、又は任意に酸素原子、硫黄原子又は窒素原子から選択の一乃至二個のヘテロ原子を含有するか、又は任意にC1-C8アルキル、ヒドロキシ又はオキソで置換した５員環又は６員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成できる。
【００１０】
Ｒ４はピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びピリドチアゾリルのような酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至三個のヘテロ原子を有する５員環又は６員環の単環又は二環系であり、それぞれは一つ以上の以下のもので適切に任意に置換さても良い。水素原子、ハロゲン原子、シアノ、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、トリフルオロメチル、及び−COR32。
【００１１】
Ｒ５とＲ６は独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、−COOR13、−CO-NR18R19、シアノ及び−NR18R19であるか、又はＲ５とＲ６は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を有する５員環又は６員環シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環構造を一緒に形成し、更にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良い。ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキルから選ぶか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和環構造を一緒に形成しても良い。
【００１２】
Ｒ７とＲ８はそれぞれ独立にC1-C8アルキル、ヒドロキシC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヒドロキシ置換C3-C8シクロアルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、ヒドロキシ置換C1-C8アルコキシC1-C8アルキルであるか、又はＲ７とＲ８は任意に一つ以上の水酸基で置換されても良いシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニル環を一緒に形成する。
【００１３】
Ｒ９は独立にC1-C8アルキル、ヒドロキシC1-C8アルキル、ヒドロキシ置換C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、ヒドロキシ置換C1-C8アルコキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、ヒドロキシ置換C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシ、C1-C8アルコキシカルボニル及びヘテロアリールC1-C8アルキルである。
【００１４】
Ｒ９は独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシ、C1-C8アルコキシ及び−COOR13であり、
Ｒ１０は水素原子、C1-C8アルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキル又はアリールC1-C8アルキルであり、
Ｒ１１は独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル及び（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキルであり、
Ｒ１２は水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、−COOR17、C1-C8アルキルC1-C8チオアルキル、C1-C8アルコキシ又はC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、ニトロ、NHR24であり、
Ｒ１３は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール及びヘテロアリールであり、
Ｒ１４は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、NHCOR13及びNR18R19であり、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキルから選ぶか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和環構造を一緒に形成しても良い。
【００１５】
Ｅは一重結合、−(CH2)−又は−Ｓ−であり、
Ｒ１７は水素原子、任意にアリールで置換したC1-C4アルキルである。
【００１６】
Ｒ２１は
（a）C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、アリールC1-C8アルキル、又はヘテロアリールC1-C8アルキル、又は
（ｂ）−(CH2)NR18R19であり、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、又は
（ｄ）アリール又は
（e）ヘテロアリールである。
【００１７】
Ｒ２２は
（a）−RCO2R13、−CO2- C1-C8アルキル、−CO-NR18R19又は
（ｂ）−(CH2)NR18R19であり、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良い。
【００１８】
Ｒ２３は
（a）水素原子、C1-C8アルキル、アリール、C1-C8アルコキシ、ハロゲン原子、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキル、−CH2COOR13、−CH2CONHR13又はトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は、任意に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NHSO2-R13、−SO2NHR13、−COOR13、−CONHR13で置換されても良く、又は
（ｂ）−(CH2)NR18R19であり、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、任意に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NHSO2-R14、−SO2NHR24、COOH、−COOR17、−CONHR14で置換されても良いアリールとヘテロアリールである。
【００１９】
Ｒ２４は
C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキル及びトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は、任意にハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NHSO2-R13、−SO2NHR13、−COOR13、−CONHR13、−(CH2)NR18R19で一置換又は二置換されても良く、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキルであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良い。
【００２０】
Ｒ２５は独立にC1-C6アルキル、（C3-C6シクロアルキル）C1-C8アルキルであり、
Ｒ２７は水素原子、アリール、ヘテロアリール、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、又はNR18R19であり、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキルから選ぶか、又は更にC1-C8アルキルで置換されても良い酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から任意に選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和環構造を一緒に形成しても良く、ここでアリール及びヘテロアリール残基は、任意にハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、トリフルオロメチルで一置換又は二置換されても良い。
【００２１】
Ｒ２８とＲ２８aはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、ヒドロキシC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C8アルキル、C1-C8アルキルC1-C8チオアルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルキルであるか、又はＲ２８とＲ２８aが炭素原子と一緒に結合形成したC3-C8シクロアルキル環である。
【００２２】
Ｒ２９は
（a）−(CH2)w-COOR17、又は
（ｂ）−(CH2)w-(C=O)NR18R19であり、ここでＲ１８とＲ１９は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールから選ぶか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から任意に選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和環構造を一緒に形成しても良く、ここでアリール及びヘテロアリール残基は、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、及びトリフルオロメチルで一置換又は二置換されても良く、又は
（ｃ）−(CH2)w-CH2-OHであり、ここでｗは０、１又は２である。
【００２３】
Ｒ３０とＲ３０aはそれぞれ独立に水素原子、C1-C8アルコキシ、又は一緒にカルボニルを形成する。
【００２４】
Ｒ３１はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C8アルキル、C2-C8アルキニル及びC1-C8ハロアルキルであり、
Ｒ３２はC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールであり、
Ｒ３３はC1-C8アルコキシカルボニルであり、
それらの医薬的に容認の塩、水和物、溶媒和物、アトロプ異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、多形及びそれらのプロドラッグ形態を含む。
【００２５】
他の実施形態では、本発明はしかしその医薬的に容認の塩のみを含む上記化合物に関連する。
他の実施形態では本発明はＲ３が以下の式のいずれかを有する上記の化合物に関し、
2009529005.tif 000369
ここでＲ１は以下から選択し、
2009529005.tif 000370
ここでＲ２はそれぞれ独立に水素原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C8アルキル、−(CH2)wNR18R19であり、ここでｗは１であり、Ｒ１８とＲ１９は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から任意に選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成し、任意にC1-C8アルキル又はオキソで置換されても良い。
【００２６】
Ｒ４はピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル及びピリドチアゾリルのような酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至三個のヘテロ原子を有する５員環又は６員環の単環又は二環系で、それぞれは一つ以上の以下のもので適切に任意に置換されても良い。水素原子、ハロゲン原子、シアノ、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、Ｒ５とＲ６が独立に水素原子、C1-C8アルキルであるか、又はＲ５とＲ６は更にC1-C8アルキルで置換されても良い５員環又は６員環シクロアルキル又は芳香環を一緒に形成しも良く、
Ｒ７とＲ８は一緒にシクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを形成しても良く、
Ｒ９はC1-C8アルキルであり、
Ｒ９aは独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシ及び−COOR13であり、
Ｒ１０は水素原子、C1-C8アルキル、又は（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキルであり、
Ｒ１１は独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、及び（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキルであり、
Ｒ１２は水素原子、C1-C8アルコキシ又は−COOR17であり、
Ｒ１３は水素原子、C1-C8アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｅは一重結合であり、
Ｒ１７は水素原子であり、
Ｒ２３は水素原子、C1-C8アルキル、アリール、C1-C8アルコキシ、ハロゲン原子、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は、任意に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルで置換されても良く、
Ｒ２４はC1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、（C3-C8シクロアルキル）C1-C8アルキル、及びトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は、任意にハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、又はトリフルオロメチルで一置換又は二置換され、
Ｒ２５はC1-C6アルキルであり、且つ
Ｒ２７は水素原子、アリール、ヘテロアリール、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｓ−アリール、又はNR18R19であり、ここでＲ１８とＲ１９はC1-C8アルキルで更に置換されても良い酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する５員環又は６員環飽和環構造を一緒に形成し、
Ｒ２８とＲ２８aはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、又はC1-C8アルキルであり、
Ｒ２９はカルボン酸基であり、
Ｒ３０とＲ３０aは一緒にカルボニルを形成し、
Ｒ３１はハロゲン原子であり、且つ
Ｒ３３はC1-C8アルコキシカルボニルである。
これら化合物の具体例は実施例１―１０４に示す。
【００２７】
本発明の他の目的は、以下の段階の少なくとも１つを含む上記化合物の生成法である。
【００２８】
a）チオフェンとハロゲン化スルフリルとの反応によるハロゲン化チエニルスルフリルの生成、
ｂ）ハロゲン化チエニルスルフリルと一級アミンとの反応によるスルホンアミドの生成、
ｃ）スルホンアミド窒素の保護による窒素保護スルホンアミドの生成、
ｄ）ハロゲン化チオフェンのリチオ化によるリチオ化チオフェンの生成、
e）リチオ化チオフェンと芳香族カルボン酸のハロゲン置換アルキルエステル、又は芳香族アルデヒドとのカップリングによる芳香族チエニルエステル又はアルデヒドの生成、
ｆ）芳香族チエニルエステル又はアルデヒドの還元による芳香族チエニルアルコールの生成、
ｇ）芳香族チエニルアルコール水酸基の脱離基を有する芳香族チエニル誘導体への変換、
ｈ）脱離基を有する芳香族チエニル誘導体と求核試薬との反応、及び
i）窒素保護スルホンアミドの脱保護。
【００２９】
本発明の他の目的は、ベータ遮断薬、カルシウム拮抗薬、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、レニン阻害剤、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、バソペプチダーゼ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、降圧薬及び抗糖尿病薬の少なくとも１つと、上記化合物を含む組み合わせである。
【００３０】
本発明の別の目的は、ベータ遮断薬、カルシウム拮抗薬、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、レニン阻害剤、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、バソペプチダーゼ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、降圧薬及、抗糖尿病薬、血栓溶解薬、及び高脂血症治療薬の少なくとも１つと、上記化合物を含む組み合わせである。
【００３１】
他の目的は、医薬用アジュバント、希釈剤又は担体との混合物に上記化合物を含む医薬組成である。
【００３２】
他の実施形態では、本発明は医薬用アジュバント、希釈剤又は担体との混合物に上記組み合わせを含む医薬組成に関する。
【００３３】
本発明の別の目的は、異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定しないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療用の薬剤調合に上記化合物を使用することである。
【００３４】
本発明の別の目的は、異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定しないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療用の薬剤調合に上記組み合わせを使用することである。
【００３５】
本発明の別の目的は、異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定しないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療用の薬剤調合に、ＡＴ１受容体とＥＴＡ受容体に対してＥＴＡよりＡＴ１に高い親和性を有する二重作用受容体拮抗薬を使用することである。
【００３６】
本発明の別の目的は、上記化合物をそれが必要な哺乳類に投与することにより、異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定しないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療する方法である。
【００３７】
本発明の別の目的は、上記の組み合わせをそれが必要な哺乳類に投与することにより、異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定しないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療する方法である。
【００３８】
本発明の別の目的は、ＡＴ１受容体とＥＴＡ受容体に対してＥＴＡよりＡＴ１に高い親和性を有する二重作用受容体拮抗薬をそれが必要な哺乳類に投与することにより、異種高血圧の治療、異種臓器の損傷緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定しないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療する方法である。
【００３９】
定義
ここで用いた“C1-C8アルキル”という用語は、炭素１乃至８個を有する直鎖又は分岐アルキル基を意味する。該C1-C8アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル及び直鎖と分岐鎖ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルが挙げられる。“C1-C8アルキル”範囲の部分に関しては、C1-C7アルキル、C1-C6アルキル、C2-C8アルキル、C2-C7アルキル、C2-C6アルキル、C3-C5アルキル、C4-C6アルキル、C5-C7アルキル等のようなその部分的範囲が考えられる。
【００４０】
ここで用いた“C1-C8アルコキシ”という用語は、炭素１乃至８個を有する直鎖又は分岐アルコキシ基を意味する。該C1-C8アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ及び直鎖と分岐鎖ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ及びオクトキシが挙げられる。“C1-C8アルコキシ”範囲の部分に関しては、C1-C7アルコキシ、C1-C6アルコキシ、C2-C8アルコキシ、C2-C7アルコキシ、C2-C6アルコキシ、C3-C5アルコキシ、C4-C6アルコキシ、C4-C7アルコキシ等のようなその部分的範囲が考えられる。
【００４１】
ここで用いた“C2-C8アルケニル”という用語は、炭素２乃至８個を有する直鎖又は分岐アルケニル基を意味する。該C2-C8アルケニルの例としては、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、sec−ブテニル、及び直鎖と分岐鎖ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル及びオクテニルが挙げられる。“C2-C8アルケニル”範囲の部分に関しては、C2-C7アルケニル、C2-C6アルケニル、C3-C8アルケニル、C3-C7アルケニル、C3-C6アルケニル、C3-C5アルケニル、C4-C6アルケニル、C5-C7アルケニル等のようなその部分的範囲が考えられる。
【００４２】
ここで用いた“C2-C8アルキニル”という用語は、炭素２乃至８個を有する直鎖又は分岐アルキニル基を意味する。該C2-C8アルキニルの例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、及び直鎖と分岐鎖ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル及びオクチニルが挙げられる。“C2-C8アルキニル”範囲の部分に関しては、C2-C7アルキニル、C2-C6アルキニル、C2-C8アルキニル、C3-C7アルキニル、C3-C6アルキニル、C3-C5アルキニル、C4-C6アルキニル、C5-C7アルキニル等のようなその部分的範囲が考えられる。
【００４３】
ここで用いた“C3-C8シクロアルキル”という用語は、炭素３乃至８個を有する環状アルキル基を意味する。該C3-C8シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。“C3-C8シクロアルキル”範囲の部分に関しては、C3-C7シクロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C5シクロアルキル、C4-C6シクロアルキル、C5-C7シクロアルキル等のようなその部分的範囲が考えられる。
【００４４】
ここで用いた“C3-C8シクロアルコキシ”という用語は、エキソ酸素原子と結合した炭素３乃至８個を有する環状アルキル基を意味する。該C3-C8シクロアルコキシの例としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ、シクロヘプトキシ及びシクロオクトキシが挙げられる。“C3-C8シクロアルコキシ”範囲の部分に関しては、C3-C7シクロアルコキシ、C3-C6シクロアルコキシ、C3-C5シクロアルコキシ、C4-C6シクロアルコキシ、C5-C7シクロアルコキシ等のようなその部分的範囲が考えられる。
【００４５】
ここで用いた“C3-C8シクロアルケニル”という用語は、炭素３乃至８個を有する環状アルケニル基を意味する。該C3-C8シクロアルケニルの例としては、１−シクロプロペニル、２−シクロプロペニル、１−シクロブテニル、１−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、１―シクロヘプテニル及び１−シクロオクテニルが挙げられる。“C3-C8シクロアルケニル”範囲の部分に関しては、C3-C7シクロアルケニル、C3-C6シクロアルケニル、C3-C5シクロアルケニル、C4-C6シクロアルケニル、C5-C7シクロアルケニル等のようなその部分的範囲が考えられる。
【００４６】
ここで用いた“アリール”という用語は、水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、及びトリフルオロメチルから選んだ基で任意に一置換又は二置換したフェニル、ナフチルのような単環芳香族系又は二環芳香族系を意味する。
【００４７】
ここで用いた“ヘテロアリール”という用語は、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ１乃至３個のヘテロ原子を含有する５員環又は６員環の単環又は二環系を意味する。ヘテロアリールの例は、フリール、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びピリドチアゾリルである。
【００４８】
ここで用いた“ヘテロシクリル”という用語は、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ１乃至３個のヘテロ原子を有する５員環又は６員環の単環又は二環飽和又は部分飽和系を意味する。ヘテロシクリルの例はテトラヒドロフリール、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチエニル、及びイミダゾリジニルがある。
【００４９】
ここで用いた“ハロゲン原子”という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素基を意味する。“ペルハロ”という用語は、ハロゲン原子の可能な最大結合数を有する基を意味する。
ここで二つ以上の基が互いに続いて用いた場合には、ここではそれぞれの基が直接先行した基で置換された意味に用いる。例えばC1-C8アルコキシカルボニルは、C1-C8アルコキシ基で置換したカルボニル基を意味する。同様にヘテロアリールC1-C8アルキルは、ヘテロアリール基で置換したC1-C8アルキル基を意味する。
【００５０】
ここで用いた“予防する”又は“予防”という用語はその通常の意味に用いるので、早期検知により疾患又は副作用による深刻な結果を回避又は緩和することを意味する。
ここで用いた“哺乳類”という用語は、人又はサル、霊長類、イヌ、ネコ、馬、雌ウシ等の動物を意味する。
【００５１】
ここで用いた単一鏡像異性体、ラセミ混合物、二種の鏡像異性体の同量でない混合物は、この異性体が存在する場合この発明の範囲内である。可能なジアステレオマー形態の全て（純粋な鏡像異性体、ラセミ混合物及び二種の鏡像異性体の同量でない混合物）、互変異性体及びアトロプ異性体は、この発明の範囲内であることを理解する必要がある。
ここで用いた“アトロプ異性体”という用語は、ただ一重結合周りの回転が妨げられるか、又は非常に遅いために分離可能な光学異性体を意味し、しばしばビアリール系での立体的束縛回転の場合に呼ばれる。
【００５２】
ここで用いた“多形”という用語は、同一化学式、同一の塩型を有し、同一形態の水和物／溶媒和物を有するが、異なる結晶学的性質を有する化合物に関する。
【００５３】
ここで用いた“水和物”という用語は、分子と結合した多数の水分子を有する化合物に関する。
【００５４】
ここで用いた“溶媒和物”という用語は、分子と結合した多数の溶媒分子を有する化合物に関する。
【００５５】
本発明は又この発明の化合物のプロドラッグ、即ち生体内で第１化合物に変換する第２化合物を含む。
【００５６】
生体内で切断可能なエステル類は丁度親分子のプロドラッグの一形態である。カルボキシル基含有の本発明の化合物の生体内加水分解可能（又は切断可能）なエステルは、例えば人体又は動物体で加水分解する医薬的容認のエステルで、親酸を生成する。カルボキシル用の医薬的容認の適切なエステルとしては、C1-C8アルコキシメチルエステル類、例えばメトキシメチル、C1-C8アルカノールオキシメチルエステル類、例えばピバロイルオキシメチル、フタリルエステル類、C3-C8シクロアルコキシカルボニルオキシC1-C8アルキルエステル類、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチルエステル類、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチル、及びC1-C8アルコキシカルボニルオキシエチルエステル類、例えば１−メトキシカルボニルオキシメチルが挙げられ、本発明の化合物の任意カルボキシル基で形成できる。
【００５７】
ここで用いた“医薬的容認の塩”という用語は、酸付加塩及び塩基付加塩を含む。この塩は在来法、例えばこの発明の化合物の遊離酸形又は遊離塩基形と、適切な酸又は塩基の一当量以上と、任意に溶媒中又は塩が不溶な媒体で反応後、標準技法（例えば真空下又は凍結乾燥）を用いて該溶媒又は該媒体を除去して形成できる。この発明の化合物の塩形態の対イオンを、適切なイオン交換樹脂を用いて他の対イオンと交換して塩が生成できる。
【００５８】
適切な酸類は毒性がなく、限定はしないが例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、リンゴ酸及び酒石酸が挙げられる。適切な塩基類は毒性がなく、限定はしないが例えば苛性ソーダ、水酸化カリウム、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン及びトリエチルアミンが挙げられる。
【００５９】
本発明の明細書の文脈では、“治療する”という用語は、又反対を具体的に指示しない限り“予防”を含む。本発明の文脈内の“治療する”という用語は、更に有効量の本発明化合物の投与、前もって存在する疾患状態、急性状態、慢性状態、又は再発状態のいずれかを緩和することを含む。この定義は又再発状態防止のための予防治療と、慢性障害のための継続治療を含む。
【００６０】
本発明の化合物は、経口、筋肉内、皮下、局所、経鼻、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、くも膜下内、脳室内を含む任意の経路により、又関節への注入により在来の医薬組成の形態で投与できる。
【００６１】
本発明の一実施形態では、投与経路は経口、静脈内又は筋肉内である。
【００６２】
特定の患者に個々の最適療法と用量レベルを決定する場合、用量は投与経路、疾患の重症度、患者の年齢と体重、及び主治医が通常考慮する他の因子に依存する。
【００６３】
本発明の化合物で医薬組成を調合するための医薬容認の不活性担体は、固体又は液体のいずれでも良い。固体形態の調合としては、粉末、錠剤、分散可能顆粒、カプセル、カシェット、及び座薬が挙げられる。
【００６４】
固体担体は、希釈剤、香料添加剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、接着剤、又は錠剤崩壊剤として作用する一つ以上の物資でも良い。これは又カプセル封入材料でも良い。
【００６５】
粉末では担体は、微粉砕の本発明の化合物又はその活性成分との混合物の微粉砕固体である。錠剤では活性成分は必要な接着性を有する担体と適切な割合で混合し、所望形状と大きさに圧縮成型する。
【００６６】
座薬組成調合のためには、脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物のような低融点ワックスを先ず溶融し、有効成分を例えば攪拌によりその中に分散する。次いで均一な溶融混合物を便利な大きさの金型に注ぎ、冷却して固化する。
【００６７】
適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、砂糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオ脂及び類似物である。
【００６８】
組成という用語は、又有効成分を担体としてカプセル封入材料で処方し、この有効成分（他の担体有り又は無しで）がそれと一緒に担体により包囲されたカプセルすることを含むことを意図する。同様にカシェットも含む。
【００６９】
錠剤、粉末、カプセル及びカシェットは経口投与に適した固体投薬形態で使用できる。
【００７０】
液体形態組成としては、溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。例えば活性化合物の減菌水溶液又はプロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体調合である。液体組成は又ポリエチレングリコール水溶液の溶液に処方できる。
【００７１】
経口投与用の水溶液は活性成分を水に溶解し、要求通りに適切な着色剤、香料添加剤、安定剤及び増粘剤を添加して調合できる。経口使用のための水溶液は、微粉砕有効成分を天然ガム、合成ガム、松ヤニ、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び医薬処方技術で周知の他の懸濁剤のような粘性材料と一緒に水に分散して作成できる。
【００７２】
投与形態により、医薬組成は本発明の一実施形態に従うと本発明の化合物の０．０５％乃至９９％（重量パーセント）を、代替え実施形態に従うと０．１０乃至５０重量％を含み、全重量パーセントは全組成に基づく。
【００７３】
本発明の実施用の治療有効量は、各患者の年齢、体重、及び応答を含む周知基準を用いて決定し、治療する又は予防する疾患状況で当業者が解釈する。
【００７４】
本発明に従う化合物含有の医薬組成に関する上述の主題は、本発明に従う組み合わせを含む医薬組成にも同様に適応する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７５】
以下に反応スキームを示して本発明に従う化合物の合成を開示する。
【００７６】
スキームＩ
2009529005.tif 000371
【００７７】
スキームＩの説明
以前に定義したＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６を有する式Ｘの化合物は、ＰＧが適切な窒素保護基である式ＩＸの化合物を脱保護して生成できる。脱保護と窒素保護基に関する典型的条件は、ティダブリュ、グリーン（T.W. Greene）、ピージーエム、ワッツ（P.G.M. Wuts）、有機合成における保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）、ジョンワイリーアンドサン社（John Wiley and Sons,Inc.）、ニューヨーク（New York）、１９９１年、３０９−４０５頁に見いだせる。好ましい窒素保護基は、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）基、限定はしないが例えば、C1-C6アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はイソブトキシカルボニルのような）、ベンジルオキシカルボニル（ベンゼン環は任意に置換されても良い）である。保護基ＰＧは、一つ以上の脱保護剤処理により式ＩＸから除去できる。この一つ又は複数の脱保護剤は特定の保護基に依存することが以下で分かる。適切な脱保護剤とその使用法は技術的に周知である。例えばアルコキシカルボニル基は、苛性ソーダ又はアルコキシド（例えばナトリウムメトキシド）のような塩基性条件下に、メタノールのような適切溶媒中で除去できる。２−メトキシエトキシメチル基は、塩酸のような酸性条件を用いてエタノールのような適切な溶媒中で除去できる。トリC1-C4アルキルシリルエトキシメチル基は、フッ化テトラブチルアンモニウムを用いてテトラヒドロフラン中で、トリフルオロ酢酸を用いて、又はエタノールのような適切な溶媒の塩酸混合物を用いて除去できる。
【００７８】
式ＩＸの化合物は、以前に定義したＲ１を有する化合物Ｒ１−Ｈの共役塩基による脱離基（ＬＧ）の置換により、不活性溶媒中で塩基を用いて式ＶＩＩＩの化合物から生成できる。典型的塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、又はアルキルリチウム類が挙げられる。好ましい塩基は水素化ナトリウムである。典型的溶媒としては、エーテル類（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル）、又はＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドが挙げられる。好ましい溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドである。典型的反応温度は約０℃乃至１２０℃の間、好ましくは約２０℃乃至１１０℃の間である。
【００７９】
式ＶＩＩＩの化合物（ＬＧは限定はしないが、−OSO2CH3、−SO2PhCH3、−OSO2Ph、−OSO2CF3のタイプの脱離基）は、式ＶＩＩと、限定はしないが例えばClSO2CH3、ClSO2PhCH3、ClSO2Ph、又は(CF3SO2)2Oと塩基存在下に不活性溶媒中で反応して生成できる。典型的不活性溶媒としては、エーテル類（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル）、又はＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドが挙げられる。
【００８０】
式ＶＩＩの化合物は、水素化リチウムアルミニウムのような水素化アルカリ金属を用いて式ＶＩの化合物を不活性溶媒中で還元して得られる。
【００８１】
式ＶＩの化合物は、式Ｖの化合物と式ＩＶの化合物とを適切な塩基存在下に不活性溶媒中でパラジウム触媒によるカップリングで生成できる。典型的なパラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。好ましいパラジウム触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。典型的塩基としては、限定はしないがトリエチルアミンのような三級アミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムの水溶液が挙げられる。典型的溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン又は直鎖アルコール類、１，２−ジメトキシエタン、又はそれらの組み合わせが挙げられる。好ましい溶媒はトルエンとエタノールの混合物である。典型的反応温度は約２５℃乃至１２５℃の間、好ましくは約６５℃乃至１１０℃の間である。
【００８２】
Ｒ‘がメチル、エチル、イソブチルのような低級アルキル基とベンジル基を意味し、Ｘがハロゲン原子（塩素、臭素、ヨウ素）を意味する式Ｖの化合物は、当業者に周知の手段で化合物Ｂから生成できる。
【００８３】
化合物Ｂは市販されているか又は当業者に周知の手段で入手できるかのいずれかである。
Ｙが適切なホウ素含有置換基である式ＩＶの化合物は、Ｘが水素原子又はハロゲン原子（塩素、臭素、ヨウ素）である式ＩＩＩの化合物をリチオ化し、生成ヘテロアリールリチウムと適切なホウ酸塩誘導体との反応により生成できる。適切なホウ酸塩化合物は市販されているか、又は当業者に周知の手段で入手できるかのいずれかである。
【００８４】
式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物の窒素保護により生成できる。典型的窒素保護基とその窒素保護法は、ティダブリュ、グリーン（T.W. Greene）、ピージーエム、ワッツ（P.G.M. Wuts）、有機合成における保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）、ジョンワイリーアンドサン社（John Wiley and Sons, Inc.）、ニューヨーク（New York）、１９９１年に記載のようにアミン類の保護と同様である。
【００８５】
式ＩＩの化合物は、式Ｉの化合物と化合物R4-NH2と反応して生成できる。
【００８６】
式１の化合物は、市販されているか又は当業者に周知の手段で化合物Ａから入手できるかのいずれかである。
【００８７】
化合物Ａは市販されているか又は当業者に周知の手段で入手できるかのいずれかである。
【００８８】
スキームＩＩ
2009529005.tif 000372
【００８９】
スキームＩＩの説明
以前に定義したＲ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６を有する式ＸＶＩの化合物は、ＰＧが適切な窒素保護基である式ＸＶの化合物を脱保護して生成できる。保護基ＰＧは一つ以上の脱離剤と処理して式ＸＶから除去できる。この一つ又は複数の脱保護剤は特定の保護基に依存することが分かる。適切な脱保護剤とその使用法は技術的に周知である。
【００９０】
式ＸＶの化合物は、以前に定義したＲ１を有する化合物Ｒ１−Ｈの共役塩基による脱離基（ＬＧ）の置換により、不活性溶媒中で塩基を用いて式ＸＩＶの化合物から生成できる。典型的塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、又はアルキルリチウム類が挙げられる。好ましい塩基は水素化ナトリウムである。典型的溶媒としては、エーテル類（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル）、又はＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドが挙げられる。好ましい溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドである。典型的反応温度は約０℃乃至１２０℃の間、好ましくは約２０℃乃至１１０℃の間である。
【００９１】
式ＶＸＩＶの化合物（ＬＧは限定はしないが、−OSO2CH3、−SO2PhCH3、−OSO2Ph、−OSO2CF3のタイプの脱離基）は、式ＶＸＩＩＩと、限定はしないが例えばClSO2CH3、ClSO2PhCH3、ClSO2Ph、又は(CF3SO2)2Oを塩基存在下に不活性溶媒中で反応して生成できる。典型的不活性溶媒としては、エーテル類（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル）、又はＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドが挙げられる。
【００９２】
式ＸＩＩＩの化合物は、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を用いて、式ＸＩＩの化合物を不活性溶媒中で還元して生成できる。
【００９３】
式ＸＩＩの化合物は、式ＸＩの化合物と式ＩＶの化合物とを適切な塩基存在下に不活性溶媒中でパラジウム触媒によるカップリングで生成できる。典型的なパラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。好ましいパラジウム触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。典型的塩基としては、限定はしないがトリエチルアミンのような三級アミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムの水溶液が挙げられる。典型的溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン又は直鎖アルコール類、１，２−ジメトキシエタン、又はそれらの組み合わせが挙げられる。好ましい溶媒はトルエンとエタノールの混合物である。典型的反応温度は約２５℃乃至１２５℃の間、好ましくは約６５℃乃至１１０℃の間である。
【００９４】
式ＸＩの化合物は、市販されているか又は当業者に周知の手段で入手できるかのいずれかである
【００９５】
式ＩＶの化合物はスキームＩで記載のように作成できる。
【００９６】
スキームＩＩＩ
2009529005.tif 000373
【００９７】
スキームＩＩＩの説明
以前に定義したＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６を有する式Ｘの化合物は、スキームＩで記載した式ＩＸの化合物の脱保護により生成できる。
【００９８】
式ＩＸの化合物は、式ＸＩＸの化合物と式ＩＶの化合物とを適切な塩基存在下に不活性溶媒中でパラジウム触媒によるカップリングで生成できる。典型的なパラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。好ましいパラジウム触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。典型的塩基としては、限定はしないがトリエチルアミンのような三級アミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムの水溶液が挙げられる。典型的溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン又は直鎖アルコール類、１，２−ジメトキシエタン、又はそれらの組み合わせが挙げられる。好ましい溶媒はトルエンとエタノールの混合物である。典型的反応温度は約２５℃乃至１２５℃の間、好ましくは約６５℃乃至１１０℃の間である。
【００９９】
式ＩＶの化合物はスキームＩで記載のように作成できる。
【０１００】
式ＸＩＸの化合物は、以前に定義したＲ１を有する化合物Ｒ１−Ｈの共役塩基により、不活性溶媒中で塩基を用いて式ＸＶＩＩＩの化合物の脱離基（ＬＧ）の置換により生成できる。典型的塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、又はアルキルリチウム類が挙げられる。好ましい塩基は水素化ナトリウムである。典型的な不活性溶媒としては、エーテル類（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル）、又はＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドが挙げられる。好ましい溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドである。典型的反応温度は約０℃乃至１２０℃の間、好ましくは約２０℃乃至１１０℃の間である。
【０１０１】
式ＸＶＩＩＩの化合物（ＬＧは限定はしないが、−OSO2CH3、−SO2PhCH3、−OSO2Ph、−OSO2CF3のタイプの脱離基）は、式ＶＸＩＩと、限定はしないがClSO2CH3、ClSO2PhCH3、ClSO2Ph、又は(CF3SO2)2Oと塩基存在下に不活性溶媒中で反応して生成できる。典型的不活性溶媒としては、エーテル類（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル）、又はＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドが挙げられる。
【０１０２】
式ＸＶＩＩの化合物は、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を用いて式Ｖの化合物を不活性溶媒中で還元して得られる。
【０１０３】
式Ｖの化合物はスキームＩで記載のように作成できる。
【０１０４】
式Ｉの置換パターンを変えて、代替え異性体、即ち式ＢをスキームＩ、ＩＩ又はＩＩＩの出発点に用いて、式Ｘと式ＸＶＩの異性形態を形成できる。
【０１０５】
2009529005.tif 000374
式Ｂ
【０１０６】
本出願で記述の複素環は、その生成については明白に開示していないが、その生成を明白に開示していない複素環と同様に生成できる。
【０１０７】
以下に本発明を限定しない以下の実施例で明らかにする。
ここで用いる“含む”及び“含んでいる”という表現は、限定はしないが“含有する”及び“含有している”を意味する。従って他の成分、担体及び添加物が存在しても良い。
【実施例】
【０１０８】
［略語］
ＡＣＥ          アンジオテンシン変換酵素
ＡｎｇＩＩ      アンジオテンシンＩＩ
ＡＴ１          アンジオテンシンＩＩ受容体１
ＡＴ２          アンジオテンシンＩＩ受容体２
ＥＴＡ          エンドセリン受容体Ａ
ＥＴＢ          エンドセリン受容体Ｂ
ＬＡＨ          水素化リチウムアルミニウム
ｒｔ又はＲＴ    室温
ｔ              トリプレット
ｓ              シングレット
ｄ              ダブレット
ｑ              カルテット
ｑｖint         クインテット
ｍ              マルチプレット
ｂｒ            幅広な
ｂｓ            幅広シングレット
ｄｍ            マルチプレットのダブレット
ｂｔ            幅広トリプレット