(57)【要約】水頭症治療用埋め込みシステムは、複数のマイクロニードルを互いに相対的に固定配列で含み、マイクロニードルは、脳を囲むＣＳＦを入れているくも膜下腔から、洞の壁を形成する硬膜を通り延出するように適合させられる。マイクロバルブは、マイクロニードル各々の末端に結合させられると共に、くも膜下腔から上矢状静脈洞の壁を通る脳脊髄液（ＣＳＦ）の流れを許容するように適合させられると共に、脳の静脈還流に配置される。本発明のシステムによる水頭症の治療方法は、本発明の一部を構成する。
2009525156.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水頭症治療用埋め込みシステムであって、該システムは、
（ａ）互いに相対的に固定配列にある複数の中空マイクロニードルと、該マイクロニードルは硬膜を貫通するように適合させられると共に、該硬膜の一方側において脳の内部と連通するように適合させられる末端と、該一方側と対向する該硬膜の第２側の部分において静脈システムと連通するように適合させられる先端とを有しており、
（ｂ）前記マイクロニードルの末端と結合させられたマイクロバルブ配列とを含み、該マイクロバルブは、脳内におけるＣＳＦの過剰な圧力蓄積を阻止するために、硬膜を通り、前記各マイクロニードルの末端から先端への脳脊髄液（ＣＳＦ）の流れを許容するように適合させられる
ことを特徴とするシステム。
【請求項２】
前記マイクロバルブは、前記ニードルの末端におけるくも膜下腔と、前記ニードルの先端における洞の間の圧力差に基づいて、マイクロニードルを通るＣＳＦ流を許容することを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記複数のマイクロニードルは、第１基板上に固定配列で形成されると共に、前記マイクロバルブは、第２基板上に固定配列で形成され、該第１及び第２基板は、互いに隣接しており、該第２基板上の各マイクロバルブは、対応するマイクロニードルの末端と連通させられることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記マイクロバルブは各々、対応するマイクロニードルの末端と連通する前記第１基板の開口内に位置決めされる直立周縁壁を含むことを特徴とする請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
各マイクロバルブの前記周縁壁の外面は、前記第１基板の開口を画定する内面と摩擦係合することを特徴とする請求項４に記載のシステム。
【請求項６】
前記第１及び第２基板は合わせて固定されることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記第１及び第２基板は、熱接着によって合わせて固定されることを特徴とする請求項４に記載のシステム。
【請求項８】
前記マイクロニードルはポリマーから作られることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
前記マイクロニードルは人間の生体と適合可能であることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
前記マイクロニードルの少なくともいくつかは、概して円錐形状であると共に、前記システムが埋め込まれた時に、適当な位置に保持するのを助けるために、硬膜を受け入れるように外面に凹部を有することを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項１１】
請求項１に記載のシステムを人間の頭蓋骨に埋め込むことにより水頭症を治療する方法であって、該システムの中空ニードルが該頭蓋骨の硬膜を貫通することを特徴とする方法。
【請求項１２】
前記硬膜の下方にある前記システムの一部が、くも膜下腔に単独で載置されると共に、該システムのいずれの部分も脳室システムまで延出しない状態で、該システムを埋め込む工程を含むことを特徴とする請求項１１の方法。
【請求項１３】
前記システムは、静脈洞に埋め込まれることを特徴とする請求項１１の方法。
【請求項１４】
前記システムは、上矢状静脈洞に埋め込まれることを特徴とする請求項１１の方法。
【請求項１５】
前記システムは、前記洞の前方三分の一に埋め込まれることを特徴とする請求項１３の方法。
【請求項１６】
請求項１の複数に記載のシステムの中空ニードルが、洞の硬膜を貫通した状態で、該システムが人間の頭蓋骨に埋め込まれることを特徴とする請求項１１の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は概して、水頭症治療用シャントシステムに関し、特に、水頭症治療用埋め込みマイクロシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
水頭症の治療のための従来技術並びに本発明独自の埋め込みマイクロシステムをより良く理解するために、水頭症の原因であるメカニズムに関する以下の短い説明は有用であるが、当該技術分野に属する者には必要ではない。
【０００３】
脳脊髄液（ＣＳＦ）は、当該技術分野に属する者には周知であるように、脳で作られ、脳及び脊髄の周りを循環し且つ保護する水状流体である。ＣＳＦは、くも膜柔毛即ち顆粒と呼ばれる生物学的一方向弁を介して、上矢状静脈洞、即ち脳から血液を排出させる静脈構造体に吸収され、これは硬膜を貫通する。くも膜顆粒は、基底側のくも膜下腔に、また先端側の上矢状静脈洞の静脈血と共に存在する脳脊髄液にさらされる。水頭症は、障害のあるＣＳＦの吸収に起因する、脳のくも膜下腔内におけるＣＳＦの異常な蓄積である。周知であるように、くも膜下腔は脳の周りの領域であると共に、硬膜によって境界が定められる。硬膜は、上矢状静脈洞の壁部を含む。水頭症は、脳神経外科において最も頻繁に遭遇する問題の一つである。水頭症治療の最も一般的な方法の一つは、外科的処置によるものであり、「シャント」と呼ばれる管が患者の生体に置かれる。ＣＳＦを頭蓋内隔室から分流させるシャントシステムは、１９５０年代に発展しており、また過去５０年間の間、実質的に変化させられないままである。
【０００４】
本質的に、従来技術のシャントは、ＣＳＦ流を脳から生体の別の部分へそらすために、生体に埋め込まれる。これらの従来技術のシャント機器は一般的に、脳室腔内の末端カテーテル、及び生体の吸収面内に配置される先端排出カテーテルによって設けられる単一管を含む。末端及び先端カテーテル間には、ＣＳＦの一方向への即ち脳から外方への流れを制限すると共に、この流れを先端排出カテーテルを通り吸収面へ向けるために、頭蓋骨の皮下外部に配置される介在一方向弁機器である。従来技術において利用される最も一般的な吸収面は、腹腔の腹膜である。この種のシャントシステムは、脳室―腹膜（ＶＰ）シャントと呼ばれる。ＶＰシャントは、水頭症に起因する死及び疾病を回避するために、首尾よく作用しているが、多くの欠点を有する。
【０００５】
現在のＶＰシャントの最も重大な欠点は、その高い故障率である。実際のところ、１９９８の医学文献に報告されているが、１年後にＶＰシャントの約４０パーセントが故障し、また２年後に約５０パーセントが故障した。また、機械的なシャントの故障の５０パーセントが、シャントの妨害に起因すると見積もられており、これは通常、手術期間の直後では最も高い。即ち、脳壊死組織片又は脈絡集網の一部が、末端カテーテルの管孔に取り付けられるならば、末端カテーテルは閉塞させられ得、流れの減少をもたらす。末端及び先端カテーテル間の弁はまた、壊死組織片、凝血塊、又は感染によって閉塞させられるかもしれない。血液のバクテリア感染は、頭部から腹部へのシャント配管の長い道筋へ原因をもたらし、故障となりかねない。故障の他の原因には、患者の成長又は移動に起因する配管の破損、もつれ、又は縮みを含む。上記要因の全てが、上記刊行された故障率をもたらす。この高い故障率は、患者の救急処置室への頻繁な滞在、頻繁な診断処置、入院、及びシャント修正のために繰り返される手術をもたらすことが考えられる。患者を潜在的に危険な状況に置く従来技術のシャントの高い故障率に加えて、高い故障率はまた、医療費の増加をもたらす。経済的な費用が莫大であると考えられる一方、特に小児において、多くの病院への来院及び手術処置の人的コストは、判断され得ない。
【０００６】
現在のＶＰシャントが遭遇する更なる問題は、ＣＳＦの不正確な流れ、例えば過剰又は過少シャントである。過少シャントは、ＣＳＦが脳内の生産物との釣り合いを維持するのに十分早く脳から排出させられない時に生じる。この状況において、ＶＰシャントは、適切に水頭症を治療していない。弁構成の限界並びに幾つかの部分的な閉塞は、この過少シャントを生み出し得る。過剰シャントもまた、現在のシャント構成の限界であり、あまりにも多くの流れが弁を通るのを可能にされることにより、脳の周りにおける正常な圧力よりも低い好ましくない圧力が作り出される。このような低圧は通常、横臥位から直立位置への患者の姿勢の変化により悪化させられる。また、サイフォン効果が付加的に、過剰排液の問題を導きかねない。
【０００７】
不正確なシャントの問題を解決する試みにおいて、プログラマブル弁（電磁調整可能）が市販されている。この弁の一供給者がコーディス（Ｃｏｒｄｉｓ）である。これらのプラグラマブル弁は、脳神経外科医が埋め込み時に、弁の複数の圧力設定値の一つを予め選択するのを許容する。埋め込み後に、弁は、流速を特定の患者の個別的な状況に合わせるために、磁気機器を使用して、非侵襲的に調整され得る。これは、脳圧をＣＳＦ除去の関数として制御するのを助けるために、外科医が調整可能であることを意味している。しかしながら、実際の脳圧は、埋め込み後に監視され得ず、また圧力設定値の変化は、患者が直立であるか又は横臥であるかに基づいて可変である。また、文献に報告されているが、家庭用の磁石がプログラマブルシャント弁を変化させて、シャントシステムの故障をもたらしかねない。それ故、電磁調整可能なプログラマブルシャント弁の使用は、大きな効果を立証せず、またシャントの故障、破損、閉塞、及び感染等の他の問題をこうむりがちである。更に、これらの弁は、一旦設定されると、変化する患者の姿勢に適応しない。
【０００８】
反サイフォン機器がまた、患者の姿勢変化に起因する過剰シャントの問題を正すために、利用されてきが、医学文献に報告されているように、これはまた、不正確な流れに関連する問題を多少とも解決しない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
最近、例えば略２００４年に、活性化シャントシステムが提案されており、このシステムは、マイクロ遠隔測定圧力センサ、マイクロポンプ、及び制御装置からなる。本システムにおいて、制御装置は、ＣＳＦによって作られ且つ遠隔測定圧力センサで測定される脳圧に従い、マイクロポンプを制御する。本願出願人が理解するところでは、圧力センサ及びマイクロポンプの試作品が、生体外で試験されている。この特定の研究方法は、瞬時に測定される圧力勾配に関連して移動するＣＳＦの活性化状態をもたらす可能性があり、また診断目的で、埋め込み後に脳圧を監視するのに有用であるが、この後者の提案されたシステムには、克服すべき多くの障害、例えば電源、複雑な回路、複数の可動部品、並びに現用システムの上記問題；即ち、破損、閉塞、感染、及び単一出口のみの使用がある。
【００１０】
以下の特許は、従来の水頭症治療システムを開示する。
米国特許第４，４３２，８５３号  バンクス（Ｂａｎｋｓ）
米国特許第５，８９７，５２８号  シュルツ（Ｓｃｈｕｌｔｚ）
米国特許第６，０２７，８６３号  ドナジオ，ＩＩＩ（Ｄｏｎａｄｉｏ，ＩＩＩ）
米国特許第６，０３０，３５８号  オドランド（Ｏｄｌａｎｄ）
米国特許第６，１０７，００４号  ドナジオ，ＩＩＩ（Ｄｏｎａｄｉｏ，ＩＩＩ）
米国特許第６，５８９，１９８号  ソルタンポア（Ｓｏｌｔａｎｐｏｕｒ）等
米国特許第６，９１３，５８９号  デクストラデア（Ｄｅｘｔｒａｄｅｕｒ）
米国特許第７，０３７，２８８号  ローゼンバーグ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ）等
米国特許第７，１１８，５４８号  ボーゲゼン（Ｂｏｒｇｅｓｅｎ）
本発明は、上述したような従来技術のシャントシステムに関連する全ての問題を実質的に克服する能力を有すると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
水頭症治療用埋め込みシステムは、複数の中空マイクロニードルを含み、複数の中空マイクロニードルは互いに相対的に固定配列で取り付けられると共に、頭蓋骨内の洞、例えば上矢状静脈洞の壁を形成する硬膜を通り延出するように適合させられ、末端は脳のくも膜下腔内の硬膜の一方側に位置決めされるように適合させられると共に、末端は、洞の脳の静脈流出まで延出する。また、本システムは、マイクロニードルの末端と結合させられたマイクロバルブ配列を含み、各マイクロバルブは、追い出された脳脊髄液（ＣＳＦ）の生理的流を、各マイクロニードルの末端から先端へ、上矢状静脈洞へ排出させるように適合させられることにより、脳を取り囲むくも膜下腔内におけるＣＳＦの過剰な圧力の蓄積を阻止する。
【００１２】
本発明の好適な形態において、マイクロバルブは、ニードルの末端におけるくも膜下腔及びこのニードルの先端における洞の間における圧力差に基づいて、マイクロニードルを通るＣＳＦの流れを許容する。本発明のマイクロバルブは、構成が単純化させられており、最小減の可動部品を有し、動力源を必要とすることない。本発明に利用されるマイクロバルブは、くも膜下腔及び洞の静脈システムの間の圧力差に呼応して開放及び閉鎖する多くの小型「フラップ弁」として作用することにより、正常なくも膜顆粒の機能を模倣する。
【００１３】
最も好適には、複数のマイクロニードルは第１基板上に固定配列で形成されると共に、マイクロバルブは第２基板上に、略同じ固定配列で形成される。本実施形態によれば、第１及び第２基板は、例えばバルブを対応するニードルに摩擦嵌合させることにより、及び／又は第１及び第２基板の隣接面を合わせて熱接着させることにより、合わせて固定される。
【００１４】
本発明の最も好適な実施形態において、マイクロニードルは略円錐形状であり、マイクロシステムを患者の頭部に挿入させる処置の間に、硬膜を貫通するように適合させられた尖頭先端を含む。
【００１５】
本願全体における「マイクロニードル」への言及は、最も一般的にマイクロメートルと定義される寸法を有するニードルを意味するが、ユニットとしてのマイクロニードルの全体配列は、マイクロメートルよりも大きい単位、例えばミリメートルと最も一般的に定義される寸法を有してもよい。マイクロメートルの範囲外の寸法を有するが、水頭症治療のために人間の頭蓋骨に挿入するように配列状態で維持可能なニードルは、本発明の範囲内にあると考えられる。しかしながら、中空マイクロニードルは、本発明のシステムに使用するのに最も好適なニードル構造体であると考えられる。
【００１６】
本発明によれば、「マイクロバルブ（複数）」への言及は、くも膜下腔内における過剰な圧力の蓄積を除外したい時に、各マイクロニードルの通路の下側即ち末端を包囲するように構成されると共に、ニードルを通るＣＳＦの流れを許容するために解放状態にあるように適合させられるバルブのことを言う。本発明のシステムの数、密度、及び位置は、実験室測定値に基づいて変更してもよいが、起点は、所望の流れを作り出す構成であり、目下のところ、おおよそ４．５２＋／−０．４３マイクロメートル／分毎ｍｍＨｇ／ｃｍ（２）であると考えられている。即ち、複数の個々のユニットが頭蓋骨の異なる位置に位置決めされ得ると共に、個々のユニットの寸法は、各ユニットにおけるマイクロニードルの数及び／又は密度を増加又は減少させるように変更され得る。
【００１７】
本発明を、以下の図面と合わせて説明する。同じ符号は同一要素を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明を、以下の例を参照してより詳細に説明するが、当然のことながら、本発明はこれに限定されると考えられない。
ＣＳＦは、脳（脳室洞の脈絡集網及び脳室上皮内壁）において、約０．３〜０．５ミリリットル／分の速度で作られる。脳内ＣＳＦの平均容量は１２５ミリリットルである。ＣＳＦの全体容量は、２４時間で３〜４回入れ替えられる（アデレード（Ａｄｅｌａｉｄｅ）大学小児脳神経外科）。従って、ＣＳＦの生産及び吸収は、動的平衡状態にある。ＣＳＦ吸収が生じることにより、くも膜下領域内で所望の圧力レベルを維持することによる精確なメカニズムについていくつかの議論はあるが、平衡状態を維持するための主要ルートは、ＣＳＦが洞の硬膜を貫通するくも膜顆粒を通り洞へ移動するのが許容される結果であると最も広く考えられている。
【００１９】
すなわち、くも膜下領域におけるＣＳＦ圧力は、年齢と共に変化する。幼児では、ＣＳＦ圧力は約４０〜５０ｍｍＨ２０であり、また小児では、４０〜１００ｍｍＨ２０であると統計的に予測される。より高齢群では、圧力は約１５０ｍｍＨ２０で一定に保たれる。約２００ｍｍＨ２０よりも高い圧力は、異常であると考えられる。
【００２０】
また注目すべきであるが、ＣＳＦ圧力は通常、頭蓋内静脈圧よりも約４０から５０ｍｍＨ２０高い。この圧力差は、ＣＳＦの連続生産及びその分泌への抵抗に関連付けられる。
水頭症は、非連続的又は連続的として説明される。連続形態は、くも膜顆粒／柔毛のレベルで異常である。非連続型は、脳の内部での流出に対する障害によって生じさせられる。これらの水頭症の病的状態は生命を脅かすと共に、治療されずにいれば、脳障害を引き起こしかねない。これらは、多くの様々な病因によって引き起こされると共に、小児患者及び成人患者の両方に起こる。
【００２１】
本発明の埋め込みマイクロシステムが、図１において概して１０で示されており、硬膜２からなる洞の壁に埋め込まれる。洞は上矢状静脈洞であり得るが、これに限定されるものではない。システム１０は、健康な患者のくも膜柔毛４の一般的な正常機能を擬するように構成される。即ち、システム１０は、脳内を所望の圧力レベルに維持（又は過剰に高い圧力レベルを阻止）するために、一方向弁システムとして機能するように構成される。特に、本発明のシステム１０は、包囲する硬膜２内のくも膜下腔６を洞８と連通させる（図１）。本願出願人の知識の及ぶ限りでは、水頭症を取り扱う際に本方法は、過去に採用されてきておらず、またいかなる従来技術にも開示されていない。
【００２２】
特に図２を参照すると、埋め込みマイクロシステム１０は、キャリア基板１４上に固定配列で形成される複数のマイクロニードル１２を含むものとして概略的に示されている。システムは更に、基板１８上に固定配列で形成される複数のマイクロバルブ１６を含み、バルブ１６は、配列の各バルブが対応する中空マイクロニードルと協働するように、基板１４に形成されるマイクロニードル１２と略同じ配列で載置される。
【００２３】
図３を参照すると、組み付けられたシステム１０が患者の硬膜１２に挿入させられた後における、単一の中空マイクロニードル１２及び対応するマイクロバルブ１６の配置が図示されている。基板１４に含まれる全てのニードル１２が、図３に示す単一のマイクロニードル１２及び対応するマイクロバルブ１６と同じように、硬膜に挿入させられる。従って、図３に図示されると共に、以下に詳細に説明されるマイクロバルブ１２及びそれと協働するマイクロバルブ１６の配置／位置は、本発明のシステム１０における全てのマイクロバルブ１２及びそれらと協働するマイクロバルブに適用される。
【００２４】
図３を参照すると、本発明の好適な実施形態において、各マイクロニードル１２は概ね円錐形中空部材であると共に、上矢状静脈洞２の壁を形成する硬膜を貫通する。拡大開口２０は基板１４を貫通すると共に、マイクロニードル１２を貫通する通路２２の末端と連通する。一方向マイクロバルブ１６は、開口２０内に受け入れられる。注目すべきであるが、同様のマイクロバルブ１６は、図３と関連して上述したのと同じように、配列のマイクロニードル１２各々と連通する。それ故、ニードル（複数）を通る通路（複数）２２は、脳を取り囲む頭蓋骨の頭蓋内部分と連通し、そこをＣＳＦが流れ、また洞例えば上矢状静脈洞とも連通する。所望するのであれば、硬膜の組織が所定位置に嵌り込むことにより、システム１０を適切な位置に保持するのを助ける領域を設けるために、デテント状面又は凹部が、基板１４に隣接して円錐面の基部周りに形成される。
【００２５】
上記の説明から、当然のことながら、本願出願人は、くも膜下腔６から洞８へＣＳＦをそらすことにより、水頭症治療のためにくも膜顆粒／柔毛の正常な機能を擬する特有の埋め込みマイクロシステム１０を発明した。本発明のシステム１０は、不完全なくも膜柔毛を置き換えることにより、脳の過剰なＣＳＦ圧力を排除するという生理学的状況を生み出すことを目的としている。
【００２６】
上記に説明したように、本発明のシステム１０は、夫々の基板１４及び１８に保持されたマイクロニードル１２及びマイクロバルブ１６の配列からなる。マイクロニードル１２の配列は、硬膜２を貫通するために、外科的に載置される（図１及び図３）と共に、それらと対応する一方向バルブ１６と合わせて、ＣＳＦの一方向出口として作用する。即ち、マイクロニードル１２の底部即ち末端に取り付けられたマイクロバルブ１６は、ＣＳＦを所定の圧力で静脈システムにそらすように意図される。ＣＳＦの流出量は、正常に機能するくも膜柔毛の生物学的システムに非常に類似するように、静脈管路及びくも膜下腔６の間の圧力差によって、受動的に制御される。それ故、本発明のシステムは、正常なＣＳＦの生理学的メカニズムの機能を擬するように意図される。
【００２７】
本発明のシステム１０は、夫々の略正方形の基板１４，１８上に、１００個ものマイクロニードル１２及びマイクロバルブ１６を配列状態で利用し得ると予想され、各基板１４，１８は約１ミリメートルの厚みであるとともに、約５ミリメートルの長さの側面を有する。それ故、マイクロニードル１２が５ミリメートルの側面を有する基板上に、１０×１０の配列で配置される実施形態では、マイクロニードルは好適には、０．５ミリメートル未満の最大外径を有する。また、くも膜下腔６内を所望の圧力に維持するために必要とされるＣＳＦの流れに応じて、１個よりも多いシステム１０が硬膜に埋め込まれ得ることも予想される。
【００２８】
上記に説明したように、マイクロバルブ１６及びマイクロニードル１２は、別々に形成されると共に、夫々の基板１４及び１８に含まれ、これらの基板１４及び１８は、（例えば基板の隣接面を合わせて熱接着させることにより、及び／又は夫々のニードル１２の末端における拡大開口２０内に弁１６を摩擦嵌合させることにより―図３）合わせて接合される
マイクロバルブ１２を形成する材料は、低い剛性を有する（即ち、低いクラッキング圧を有する）と共に、生体と適合可能でなければならない。これらの要件を満たすために、パリレンＣ（ポリ―モノクロロパラキシリレン）が、機器の材料として選択されている。パリレンＣは、ミクロ的に機械加工できる生体適合可能な薄い高分子フィルムである。更に、本システムに利用される他の材料と共に、脳のＣＡＴスキャン及びＭＲＩのような現用のイメージングモダリティーに適合する。
【００２９】
本願出願人は、ニードル１２を被覆すると共にバルブ１６を製造するのにパリレンＣを好適な材料として選択しているが、当然のことながら、利用される特定の材料は、本発明
の最も広範な態様の限定と考えられない。
【００３０】
当該技術分野に属する者であれば明らかに、マイクロニードル１２及びマイクロバルブ１６の組立てに使用するのに適切な高分子及び可能な他の材料を選択し得る。実際のところ、有用な材料は、ヨンス  コイ（Ｙｏｏｎｓｕ  Ｃｈｏｉ）等によって書かれると共に、バイオメド  マイクロデバイスイズ（Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍｉｃｒｏｄｅｖｉｃｅｓ）（２００７）９：７−１３に示す「厚手脳スライスカッタ用三次元ＭＥＭＳミクロ的液体潅流システム」と題された文献に開示されている。この後者の文献の主題は、これにより、ここに参照することにより完全に組み入れられる。
【００３１】
また当然のことながら、マイクロバルブ１６の特定の構成は、本発明の最も広範な態様への限定を構成しない。しかしながら、注目すべきであるが、初期状態に関して２種類のバルブ、即ち常開バルブ及び常閉バルブが存在する。常開バルブは、膜が破壊し且つオリフィスを被覆する（即ちバルブを閉鎖する）所定点に圧力が到達するまで、開放したままである。常閉バルブは、膜が上昇させられて、流体路をもたらすためにバルブが開放するクラッキング圧力に圧力差が到達するまで、閉鎖したままである。（洞から頭蓋内領域への）いかなる逆流も回避するために、常閉バルブが本発明での使用に好適である。
【００３２】
多くの予備的な弁構成が試験されており、２個の最も望ましい構成が、製造の簡易さ及び必要とされる弁パラメータ、例えばクラッキング圧力及び逆流阻止に基づいて、選択されている。主要且つ最も好適な構成はドームペタル（ＤＰ）構成であり、これは図３に図示されているとともに、その製造方法に関して、以下により詳細に説明される。第２構成は４本アーム波形スプリング構成（図示なし）であり、これは従来から周知であると共に、ここでは更なる説明を必要としない。
【００３３】
ドームペタル構成は、その名前が示すように、正方形基板を備えたドームであり、このドームは４個の等しいセグメントに切断され、即ち折り畳み又は閉鎖状態にある。４本アーム波形スプリング構成は、基板の表面上の４箇所に固定される４本のアームを含み、この４本のアームは正方形状プラグストッパに取り付けられる。ストッパは流穴を被覆し、この穴は基板にくりぬかれている。本構成は、開放及び閉鎖して、くも膜下腔から矢状洞腔へのＣＳＦの流れを変える可撓性膜のように作用する。上述したように、パリレンＣは、両方の構成においてバルブ材料として選択された。
【００３４】
代表的な実施形態において、弁各々の基板は本質的に正方形であり、約３００マイクロメートルの長さの側面と、約２０マイクロメートルの深さ即ち厚みを有した。基板の中心を貫通する開口は、直径が約５０マイクロメータであった。パリレンＣから構成される時には、基部膜は、１００Ｐａから１０００Ｐａの圧力差に対して数ナノメータの無視できる変位量を有した。
【００３５】
ドームペタル及び４本アーム波形スプリングの両構成が、圧力変形分析を受けており、以下のような様々なパラメータの効果について、以下の４点が明らかになった。
１．弁を横切る圧力が増加させられるにつれて、膜の変形が増加した。
【００３６】
２．膜圧が増加させられるにつれて、膜の変形が減少した。
３．ドームペタル構成では、ドームの高さが増加させられるにつれて、膜の変形が増加した。
【００３７】
４．４本アーム波形スプリング構成では、波形の数が増加するにつれて、膜の変形が増加した。
逆止弁の性能に関する４つのパラメータは、クラッキング圧力、前方方向への流れ抵抗
、逆方向への漏れ、及び最大逆阻止圧力である。４つのパラメータについて研究するために、流体分析が構造分析と結合されることが必要とされる。当該技術分野に属する者であれば確かに、本発明で使用するのに適当なバルブを選択する目的のために、様々な異なるマイクロバルブの操作性について研究し得る。
【００３８】
本発明のシャントは、ＣＳＦの吸収速度が患者の必要に合わせて調整されるのを許容する。この効果を達成することにより、本発明は本質的に、機能しない本来の吸収部位にもかかわらず、正常なＣＳＦ平衡を回復させる一方、生産は一定のままである。
【００３９】
本発明のシャントは、くも膜下腔及び脳の血管流出経路の洞の間の圧力差の結果として、くも膜下腔からのＣＳＦの流出を可能にすることにより、頭蓋内圧力の精密な制御を行い、くも膜柔毛の適切な機能を精密に擬する。本機器は、ＣＳＦを低圧力差（＜５０ｍｍＨ２０）でそらすことができる必要がある。更に、本機器は好ましくは、ＣＳＦが流出するために開放するが、逆流を阻止するために確実に閉鎖すべきである。また本機器は、ＣＳＦを、１５０〜２００ｍｍＨ２０の圧力変化速度において、脳内に保持するように構成される必要がある。
【００４０】
生物学的くも膜柔毛の機能を擬するために、システム１０は適当に構成されなければならない。実際のところ、システムの寸法は、本発明の重要な点である。即ち、寸法は、図１に示すように、システム１０がくも膜下腔６の脳に隣接して外科的に埋め込まれるという事実によって必然的に決められる。特に、システム１０は、大脳構造に密接して、硬膜２に埋め込まれる。従って、システムは小型であると共に、小さい断面を有することが重要である。本発明の受動システムは、複数の可動部品又はあらゆる電源の使用の必要性を取り除く。電源及び制御ユニットを必要とする能動構成要素の利用は、頭蓋骨の範囲内に載置されるのに充分小さいシステムを作ることを極めて困難にすると共に、システムの信頼性について悪影響を有するおそれがある。
【００４１】
また、本発明は、システムへの余剰蓄積を有する；くも膜下腔を洞と連通させる複数のニードル１２をシステムが含むという事実を考慮する。特に、正常に機能する個人において、硬膜は、ＣＳＦを排出させるために、多くのくも膜顆粒／柔毛を有する。複数のマイクロニードル１２を利用する本発明のシステムは、同じ又は同様の余剰を有する。それ故、本発明のマイクロシステム１０に利用されるタイプの余剰システムは、単一の導管に頼る従来技術のシステムに対して、故障率を低減させる。
【００４２】
本発明の別の重要な態様は、材料の生体との適合可能性である。生体適合性は、システム１０に利用される材料が生体に対して不活性であり、従って、生体がシステムを拒絶しないことを保証する。また、システムへの血液閉塞はまた、故障率を低下させるために、回避される必要がある。
【００４３】
要するに、本発明のマイクロシステム１０は好ましくは、従来技術のシャントシステムのように、ＣＳＦを非生理学的な位置へそらすために、単一の流出経路を利用する代わりに、本来のくも膜柔毛の数並びに寸法を擬する。それ故、本発明は、単一オリフィスの閉塞の結果としての故障を回避するために、余剰をもたらす。マイクロニードル１２を介して提供されるこの複数出口の配列は、くも膜下腔を出るＣＳＦ流のための単一経路のみを有する従来技術のシステムと比較して、システム１０の信頼性を増加させる。
【００４４】
本機器のシステム１０は、小型であると共に、高密度の流出経路を有する。注目すべきであるが、管を密接して維持すると、小さな障害となり、潜在的に多くの経路を閉塞させるおそれがある。この可能性は、システム１０の領域を増加させる一方、マイクロニードル１２及びこのニードルと結合されたマイクロバルブ１６の配列の密度を減少させること
により、克服され得ると考えられる。システム１０の薄型断面はさらに、洞をくも膜下腔に嵌合させると共に、本来のくも膜柔毛が洞の全長に沿って配置される生理学的システムをより精密に擬する。
【００４５】
多くの現用のシャントシステムが、脈絡集網による閉塞の結果、故障している。本発明のシステム１０は、脳室システムに存せず、むしろ、その小型寸法に起因して、ＣＳＦを含む脳室腔と連通するくも膜下腔に存する。従って、この故障形態は排除される。更なる改善は、脳室システム内に存するマイクロ導管を必要としてもよく、これは更に、非連続的並びに連続的な水頭症に適用されるのを可能にする。本発明のシステム１０に固有の閉塞の問題は、マイクロニードル１２の先端の閉塞血液からの妨害の可能性である。この問題は、マイクロニードルのオリフィスの寸法及び配向の適当な選択によって、また閉塞を阻止するために、ニードルへの面被膜の使用の可能性によって、補正されると思われる。
【００４６】
感染による従来技術機器のシャントの故障もまた、髄膜炎の場合の可能性を除き、本発明のシステム１０に伴い徹底的に低減させられる。髄膜炎は、脳の被覆の感染であり、また正常なくも膜柔毛の障害をもたらす。本発明のシステム１０が本来のくも膜柔毛に類似させられるとすれば、これは、本発明においてめずらしい障害の原因であろう。しかしながら、従来技術のシャントに見られる他の種類の感染、ひいてはシャントの故障は一般的に、システム１０の構成によって取り除かれるであろう。
【００４７】
更に、配管の分離、亀裂、もつれ、及び縮みによるシャントの故障も同様に、本発明のシステム１０によって排除される。なぜならば、本発明は、従来技術の構成のように、くも膜下腔を腹膜腔へ連結させるいかなる長い管も利用しないからである。
【００４８】
本発明に係るシステム１０は、小型であると共に、頭蓋骨の領域内に完全に入る。頭蓋骨が保護されるので、損傷の可能性は最小減である。押し退けられる可能性は、適当な配置及び固定によって最小限にされる。
【００４９】
安全について考慮すると、洞の前方三分の一は、図１に示すように、埋め込みに最も論理的な部位である。埋め込みの間に洞の壁を治療する場合には、この脈管構造部分は、神経性の欠損を生み出すことなく、犠牲にされるおそれがある。
【００５０】
基板１４へのマイクロニードル１２配列の組付け方法の一つが、ヨンス  コイ（Ｙｏｏｎｓｕ  Ｃｈｏｉ）等によって書かれると共に、バイオメド  マイクロデバイスイズ（Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍｉｃｒｏｄｅｖｉｃｅｓ）（２００７）９：７−１３に示す「厚手脳スライスカッタ用三次元ＭＥＭＳミクロ的液体潅流システム」と題された文献に開示されている。この後者の文献の主題は既に、ここに参照することにより完全に組み入れられている。また、本発明のシステム１０に利用されるマイクロニードル配列の形成方法は、図４Ａから図４Ｅに関連して説明される。
【００５１】
図４Ａを参照すると、ガラス基板１００には、周知のフォトリソグラフィ―クロムエッチング法によって、クロムめっき１０２が所望の非連続パターンで設けられる。この周知の実施形態において、以下に詳細に説明されるように、非連続クロムパターンは、ガラスの周囲へのクロム被覆を含むと共に、マイクロニードルが形成される非被覆部分を供給するために、離間させられた中心部への非連続パターンを含む。
【００５２】
ネガ型フォトレジスト層１０４は、クロムエッチングパターンを含むガラス基板１００の表面に適用される。このネガ型フォトレジスト層１０４は、紫外（ＵＶ）線にさらされた時に、架橋及び硬化する。
【００５３】
第２ガラス基板１０６には、ガラス基板１００へクロム被膜１０２を形成するために利用されるのと同様な周知のフォトリソグラフィ―クロムエッチング法によって、クロム被膜１０８が外周縁に設けられる。クロム被覆ガラス基板１０６は、フォトレジスト層１０４の上方に載置されると共に、ＵＶ光が基板１０６を通り、矢印１１０によって示される方向へ向けられる。紫外線はネガ型フォトレジスト層１０４の架橋を生じさせて、図４Ａの点描部分に示すように、この紫外線にさらされた層１０４の全体中心部分１１２を硬化させる。
【００５４】
図４Ｂを参照すると、フォトレジスト層１０４と同様な第２ネガ型フォトレジスト層１１４が、次に露光させられたフォトレジスト層１０４の上方に載置されると共に、ガラス基板１００を通り、矢印１１６によって図示する方向へ向けられた紫外線に露光させられる。ガラス基板１００上における非連続クロムパターン間の間隔と整列させられたフォトレジスト層１１４の部分のみが、矢印１１６によって図示される紫外線によって露光させられると共に硬化させられる。層１１４のこれらの硬化部分は、点描部分によって図示されており、層１０４の硬化部分１１２との一体構造体１１８を形成する。図４Ｃを参照すると、フォトレジスト層１０４，１１４の非露光部分が次に、溶解させられて取り除かれ、一体構造体１１８のみが残る。
【００５５】
その後に、フォトレジスト層１１４から形成される一体構造体１１８の先端は、酸素プラズマエッチングによって、図４Ｄに図示する構造体１２０を形成するために、円錐形状部材になるように尖らせられる。また、クロム被覆ガラス基板１００は取り除かれる。
【００５６】
その後に、構造体１２０は、図４Ｅの構造体１２２によって図示するように、基板１４上にマイクロニードル１２の配列の最終形態を形成するために、その両面からレーザ加工が施される。
【００５７】
システム１０に採用されるマイクロニードル１２及び基板１４の形成を完了させるために、構造体１２２には、周知の方法（図示なし）で、ポリパラキシリレンの生体適合被膜が設けられる。
【００５８】
本発明の好適な実施形態に利用されるドームペタルバルブ１６配列の形成方法を、図５Ａ〜図５Ｈと関連して、以下に説明する。また、本発明において有用なパリレン逆止弁システムもまた、クワン―オイ  ワン（Ｘｕａｎ−Ｏｉ  Ｗａｎｇ）等によって書かれると共に、ＩＥＥＥ  マイクロ  エレクトロ  メカニカル  システムス（Ｍｉｃｒｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏ  Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）（ＭＥＭＳ，１９９９，１７７〜１８２頁  ＩＥＥＥの１７７頁の冒頭  １９９９年刊行）の要旨に示す「パリレンマイクロ逆止弁」と題された文献に開示されている。
【００５９】
先ず、図５Ａに示すように、ガラス基板２００にはポリパラキシリレン（パリレンＣ）の層２０２が備えられる。その後に、図５Ｂに示すように、層２００に開口２０３を形成するために、通常のフォトリソグラフィ／イオンエッチング法が利用される。
【００６０】
その後に、図５Ｃに示すように、厚いポジ型フォトレジスト材料２０４が、ポリパラキシリレン層２０２の穴２０３の上方に集中させられた部分に適用される。ポジ型フォトレジスト材料は、熱にさらされた時に軟化する。フォトレジスト材料２０４は、図５Ｄに示すように、略ドーム形形態となるように逆流させられるように加熱される。その後に、また図５Ｄに示すように、ポリパラキシリレン層２０６が、ドーム形材料２０４全体及びこのドーム形材料を取り囲むポリパラキシリレンの層２００の部分に付与される。
【００６１】
図５Ｅを参照すると、次に立上り壁２０８が形成され、これにより、図２及び図３にも
示すように、バルブ構造体の周縁がもたらされる。これらの壁２０８は、マイクロニードル１２を形成するために利用されるネガ型フォトレジスト材料と同じものから形成されると共に、マイクロニードル１２の組立てに関して上述したマスキング／ＵＶ露光技術と同じものによって形成される。
【００６２】
その後に、図５Ｆ及び図５Ｇに示すように、ドーム形フォトレジスト材料２０４に４個のバルブペタル２１０を形成するために、レーザ加工作用が利用される。注目すべきであるが、バルブ１６の４個ペタル構造を明確に示すために、バルブの壁２０８は図５Ｈから省略されている。
【００６３】
代表的な実施形態において、４個のペタル２１０に形成されるドーム形膜は、約１〜５マイクロメートルの厚みを有すると共に、基板１８は約２０マイクロメートルの厚みを有する。
【００６４】
特定の実施形態を参照してここに図示及び説明されているが、本発明はそれにもかかわらず、図示される細部に限定されるものではない。むしろ、請求項と同等の範囲及び領域内において、本発明の精神から逸脱することなく、様々な変更が可能である。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】本発明に係る水頭症治療用埋め込みマイクロシステムの好適な配置を示す頭蓋骨の概略図。
【図２】本発明に係る水頭症治療用埋め込みマイクロシステムを示す概略分解組立等角図。
【図３】図２に示すシステムの単一のマイクロニードルであって、マイクロニードル及び結合されたマイクロバルブが合わせて組み付けられると共に、ニードルが患者の頭蓋骨の硬膜を貫通している状態を示す概略斜視図。
【図４Ａ】本発明のシステムに利用されるマイクロニードル組立ての連続工程を示す図。
【図４Ｂ】本発明のシステムに利用されるマイクロニードル組立ての連続工程を示す図。
【図４Ｃ】本発明のシステムに利用されるマイクロニードル組立ての連続工程を示す図。
【図４Ｄ】本発明のシステムに利用されるマイクロニードル組立ての連続工程を示す図。
【図４Ｅ】本発明のシステムに利用されるマイクロニードル組立ての連続工程を示す図。
【図５Ａ】本発明に利用される好適なドーム形マイクロバルブ組立て連続工程を示す図。
【図５Ｂ】本発明に利用される好適なドーム形マイクロバルブ組立て連続工程を示す図。
【図５Ｃ】本発明に利用される好適なドーム形マイクロバルブ組立て連続工程を示す図。
【図５Ｄ】本発明に利用される好適なドーム形マイクロバルブ組立て連続工程を示す図。
【図５Ｅ】本発明に利用される好適なドーム形マイクロバルブ組立て連続工程を示す図。
【図５Ｆ】本発明に利用される好適なドーム形マイクロバルブ組立て連続工程を示す図。
【図５Ｇ】本発明に利用される好適なドーム形マイクロバルブ組立て連続工程を示す図。
【図５Ｈ】弁形成加工のレーザ加工工程後におけるドーム形ぺタルバルブ構造体の構成を示す等角図。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図５Ｅ】
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【図５Ｆ】
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【図５Ｇ】
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【図５Ｈ】
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【国際調査報告】
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