(57)【要約】  押出で得た皮下移植物であって、ＰＬＧＡに分散した活性成分を含有する微小粒子（１）と、同じ活性成分、又は（１）に含まれるものと同じカテゴリーに好ましく属する異なる活性成分からなる任意の微小粒子（２）（２’）とを含有し、微小粒子（１）の全ては、ＰＬＧＡ（３）のマトリックスに分散され、（１）に含まれるＰＬＧＡよりも低いガラス転移温度を有する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＬＧＡマトリックスに分散された活性成分を含有する（１）微小粒子を含有する、押出で得られる皮下移植物であって、前記微小粒子（１）の全ては、ＰＬＧＡ（３）のマトリックスに分散され、（１）に含まれるＰＬＧＡよりも低いガラス転移温度を有することを特徴とする皮下移植物。
【請求項２】
前記微小粒子（１）は、活性成分が分散されて含まれる押し出されたＰＬＧＡを研磨又は球形化することで、得られることを特徴とする請求項１に記載の皮下移植物。
【請求項３】
前記微小粒子（１）は：
（ａ）ＰＬＧＡを活性成分と乾燥混合するステップ、又は（ａ’）ＰＬＧＡ及び活性成分の混合物を湿式造粒する任意のステップと；
（ｂ）０．１〜３％の最小液体含量を含有する残渣を得るように、ステップ（ａ’）で得た湿式造粒された混合物を乾燥するステップと；
（ｃ）ステップ（ｂ）に由来の混合物、又はステップ（ａ）に由来の乾燥混合物を押し出すステップと；
（ｄ）ステップ（ｃ）に由来の押出産物を研磨しふるいにかけ、ふるいにより同定された５００μｍ未満の寸法を有する微小粒子を得るステップと；
を有する方法により調製されることを特徴とする請求項２に記載の皮下移植物。
【請求項４】
ステップ（ｄ）において、押出産物は、［５０；２５０μｍ］の画分をふるいにかけることにより同定された寸法を有する微小粒子を得るまで、研磨されることを特徴とする請求項３に記載の皮下移植物。
【請求項５】
微小粒子（１）に加えて、（１）に含まれる同じ活性成分からなる微小粒子（２）又は異なる活性成分からなる微小粒子（２’）を含有することを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の皮下移植物。
【請求項６】
微小粒子（２’）は、（１）に含まれるものと同じ治療分野の活性成分からなることを特徴とする請求項５に記載の皮下移植物。
【請求項７】
（１）及び微小粒子（２）又は（２’）に含まれる活性成分は、ペプチド、骨密度を増加し得る活性成分、鎮痛−麻薬性活性本体、及び更年期障害のホルモン処置用又は避妊用ステロイドホルモンからなる群から選択されることを特徴とする請求項５又は６に記載の皮下移植物。
【請求項８】
前記ペプチドは、アボレリン、トリプトレリン、ゴセレリン及びロイプロレリンからなる群から選択されることを特徴とする請求項７に記載の皮下移植物。
【請求項９】
前記の骨密度を増加し得る活性成分は、医薬的に許容な二リン酸及びその塩、ビタミンＤ又はそのアナログ及び性ホルモンから選択されることを特徴とする請求項７に記載の皮下移植物。
【請求項１０】
前記の二リン酸の塩は、エチドロネート二ナトリウム、アレンドロネート二ナトリウム及びパミドロネート二ナトリウムから選択されることを特徴とする請求項９に記載の皮下移植物。
【請求項１１】
前記性ホルモンは、エストロゲン類及びアンドロゲン性プロゲスチン類からなる群から選択されることを特徴とする請求項９に記載の皮下移植物。
【請求項１２】
前記エストロゲン類は、エストラジオール、吉草酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストロン、硫酸エストロン及び非ステロイド型エストロゲンからなるクラスから選択されることを特徴とする請求項１１に記載の皮下移植物。
【請求項１３】
前記アンドロゲン性プロゲスチンは、ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲストレル、デソゲストレル及びノルゲスチメートからなるクラスから選択されることを特徴とする請求項１１に記載の皮下移植物。
【請求項１４】
前記の麻薬性鎮痛活性を有する活性成分は、モルヒネ、モルヒナン及びμ受容体アゴニストからなる群から選択されることを特徴とする請求項７に記載の皮下移植物。
【請求項１５】
前記μ受容体アゴニストは、メペリジン、フェンタニル及び関連する医薬的に許容な塩、並びにフェンタニルと同種の薬物からなる群から選択されたフェニルピペリジン類であることを特徴とする請求項１４に記載の皮下移植物。
【請求項１６】
（１）又は微小粒子（２）若しくは（２’）に含まれる活性成分は、均一又は不均一な粒子径分布を有することを特徴とする請求項１１乃至１５のいずれか一項に記載の皮下移植物。
【請求項１７】
前記活性成分は、不均一な粒子径分布を有することを特徴とする請求項１６に記載の皮下移植物。
【請求項１８】
前記の不均一な粒子径分布は、１〜６３μｍ、又は１〜１００μｍの範囲であることを特徴とする請求項１７に記載の皮下移植物。
【請求項１９】
（１）に含まれるＰＬＧＡは、５００００〜１５００００の範囲の平均分子量、及び５０／５０〜７５／２５の範囲の乳酸／グリコール酸モル比を有することを特徴とする請求項１乃至１８のいずれか一項に記載の皮下移植物。
【請求項２０】
前記ＰＬＧＡ（３）は、１００００Ｄａ〜４００００Ｄａの範囲の平均分子量及び５０／５０〜６０／４０の範囲の乳酸／グリコール酸のモル比を有することを特徴とする請求項１乃至１９のいずれか一項に記載の皮下移植物。
【請求項２１】
請求項１乃至１９のいずれか一項に記載の皮下移植物の調製方法であって：
（Ａ）粒子（１）を、ＰＬＧＡ（３）、及び任意で微小粒子（２）又は（２’）と乾燥混合するステップ、又は（Ａ’）粒子（１）を、ＰＬＧＡ（３）、及び任意で微小粒子（２）又は（２’）と湿式造粒するステップと；
（Ｂ）ステップ（Ａ’）に由来の湿式造粒混合物を乾燥するステップと；
（Ｃ）ステップ（Ａ）又はステップ（Ｂ）に由来の混合物を押し出すステップと；
を有することを特徴とする調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は：
押出で得た皮下投与用移植物であって、ＰＬＧＡに分散された活性成分を有する微小粒子及び同じ又はＰＬＧＡ微小粒子に含まれるものと好ましく同じ治療分野の異なる活性成分からなる微小粒子を含有し、全ての粒子は、ＰＬＧＡに分散され、上記の微小粒子に含まれるＰＬＧＡよりも低いガラス転移温度を有する、移植物；及び
この移植物を調製する相対的方法；
に関する。
【背景技術】
【０００２】
制御された放出薬物を含有する移植物を用いることの利点は、先行技術において、周知である。多くの活性成分は、ヒト又は哺乳類の臓器により、急速に代謝され、消失される。従って、十分な治療濃度を保持する目的で、頻繁に薬物を投与する必要がある。
【０００３】
制御された放出性移植物の例としては、皮下移植物が挙げられる。
【０００４】
本技術分野において公知の多くの皮下移植物のうち、特許文献１に開示の皮下移植物は、ポリ乳酸−グリコール酸のマトリックスに分散されたポリペプチドを活性本体として含有する従前の皮下移植物と比較してネットの向上性を示し、これは、６ヶ月にわたって上記の活性本体の放出が可能である。上記の特許文献に開示の皮下移植物は、いわゆる二相の放出特性とは異なる本質的に三相の放出特性を示すものとは異なる：いわゆる、純粋な拡散による放出、膨潤して制御された拡散による放出及びポリマーの分解による放出である。
【０００５】
従って、この経過により、放出時間の延長が可能となる。事実、これらの移植物が水性媒体に導入される場合、水は、ポリマーマトリックスを介して拡散して、移植物の表面及び内部領域に最も近接したペプチド粒子に達する。
【０００６】
移植物は、約６週間の間、実質的に改変されない状態であり、この期間、ペプチドの約３０％を放出する。
【０００７】
純粋な拡散のステージの期間は、ペプチドの次元の不均一性のレベルにより本質的に決定され、その率は、ＰＬＧＡマトリックスにおける粒子含量により本質的に決定される。
【０００８】
活性本体は、次元の多様性を示すので、十分量のペプチドは、第一の崩壊のステージの後にも残存し、言及した続くステージにおいて放出可能であって、これは、拡散及び膨潤により放出され、またはポリマーの崩壊により放出される。
【０００９】
これらの移植物は、かなりの利点を示すものの、下記の欠点がある。
【００１０】
３つの放出特性を有することを特徴とするので、第一の薬物放出相の後且つ第二の放出相が開始する前に、場合によって薬物が数日の間若干量又は全く放出されないという遅延時間が観察される。
【００１１】
場合によって、且ついくつかの治療計画に関して、薬物放出における中断は、避けるべきものであって、より線形的な放出特性が必要となる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第００／３３８０９号パンフレット
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｇｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎ著、”Ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”、第９版、第２３章、ｐ．５２１〜５５５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
従って、上記の欠点を克服する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本願出願人は、上記の問題を解決する皮下移植物を発見した。
【００１６】
これらの皮下投与用移植物は、押出により得られ、ＰＬＧＡに分散された活性成分を有する微小粒子及び同じ活性成分からなる微小粒子を含有し、全ての微小粒子は、ＰＬＧＡマトリックスに分散され、上記の微小粒子に含まれるＰＬＧＡよりも低いガラス転移温度を有する。
【００１７】
本発明のさらなる主題は、活性本体が分散された上記のＰＬＧＡ微小粒子及びＰＬＧＡ粒子に含まれるものと同じ治療分野の異なる活性成分からなる任意の微小粒子を含有する皮下移植物に関する。
【００１８】
事実、本願出願人は、本発明のさらなる主題であるこれらの皮下移植物について、ＰＬＧＡ微小粒子から放出された薬物が、同じ活性成分の重量の２倍を含有する従来の皮下移植物と極めて類似することを見出した。
【００１９】
また、本発明の皮下移植物について、分解過程の終期において、放出されるべき一定量の活性剤を保護し得る。放出の初期相の間、移植物のマトリックスを形成するＰＬＧＡに分散された活性成分は、主として放出される一方、ＰＬＧＡ粒子に含まれる活性成分は、水及び外部のＰＬＧＡの酸性状態からさらに保護され、後に放出される。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】本発明による皮下移植物の軸｜−｜に沿った概略断面図を示す。
【図２】例２に述べるように調製した皮下移植物２＃１及び２＃２の活性成分の放出特性（縦軸には、放出された全量の％、横軸には、時間）を示す。
【図３】例２に述べるように調製した皮下移植物２＃３からのアボレリン及びロイプロレリンの全体的なペプチドの放出特性（縦軸には、放出された量の％、横軸には、時間）を示す。
【図４】例２に述べるように調製した本発明の皮下移植物２＃３からのアボレリンの放出と比較した、従来の皮下移植物２＃１からのアボレリンの放出（縦軸には、放出された全量の％、横軸には、時間）を示す。
【図５】従来の皮下移植物３＃１及び本発明の皮下移植物３＃３からの酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）の放出（縦軸には、放出された全量の％、横軸には、時間）を示す。
【図６】従来の皮下移植物３＃２及び本発明の皮下移植物３＃４からの酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）の放出特性（縦軸には、放出された全量の％、横軸には、時間）を示す。
【図７】従来の皮下移植物４＃１及び本発明の皮下移植物４＃２からのクエン酸フェンタニルの放出特性（縦軸には、放出された全量の％、横軸には、時間）を示す。
【図８】本発明の単独の移植物４＃２からのクエン酸フェンタニルの放出（縦軸には、放出された薬物の量の％、横軸には、時間）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明の皮下移植物において、ＰＬＧＡに分散された活性成分を含有する微小粒子は、好ましくは、下記のステップを有する方法により得られる。
【００２２】
すなわち：
（ａ）活性成分をＰＬＧＡと乾燥混合するステップ、又は（ａ’）ＰＬＧＡ及び活性成分の混合物を湿式造粒するステップと；
（ｂ）０．１〜３％の最小液体含量を含有する残渣を得るように、ステップ（ａ’）で得た湿式造粒された混合物を任意に乾燥するステップと；
（ｃ）ステップ（ｂ）に由来の混合物、又はステップ（ａ）に由来の乾燥混合物を押し出すステップと；
（ｄ）ステップ（ｃ）に由来の押出産物を研磨しふるいにかけ、ふるいにより同定された５００μｍ未満、より好ましくは[５０；２５０μｍ]の画分の寸法を有する微小粒子を得るステップと；
を有する。
【００２３】
ステップ（ａ’）で任意に用いる溶媒は、例えば、エタノール又は水である。
【００２４】
本発明の皮下移植物は、ペプチド、骨密度を増加し得る活性本体、鎮痛−麻薬性活性本体、及び更年期障害のホルモン処置用又は避妊用ステロイドホルモンからなる群から選択された活性本体を好ましく含有する。
【００２５】
より好ましくは、ペプチドは、アボレリン、トリプトレリン、ゴスレリン及びロイプロレリンから選択される。
【００２６】
骨密度を増加し得る活性成分は、医薬的に許容な二リン酸及びその塩、ビタミンＤ又はこれらのアナログ及び性ホルモンから好ましく選択される。
【００２７】
これらの二リン酸及びその医薬的に許容な関連塩のうち、例えば、下記の一般式（Ｉ）の化合物について述べる。
【００２８】
【化１】
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【００２９】
ここで、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４は、一価のカチオン又は水素であって、一価のカチオンは、アルカリ金属、脂肪族又は脂環族のアミンのカチオンから選択され、より好ましくは、カチオンは、Ｎａ＋であり、例えば、Ｒ１及びＲ２は、下記の表１に示す意味を有するものである。
【００３０】
【表１】
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【００３１】
特に好ましくは、エチドロネート二ナトリウム、アレンドロネート二ナトリウム及びパミドロネート二ナトリウムである。
【００３２】
性ホルモンは、好ましくは、エストロゲン類及びプロゲスチンの群から選択され、後者のうち、アンドロゲン性プロゲスチン類が好ましく使用される。
【００３３】
エストロゲン類としては、エストラジオール、吉草酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート（ｃｙｐｉｏｎａｔｅ）、エストロン、硫酸エストロン、又は例えば、ジエチルスチルベストール、ｐ−ｐ’−ＤＤＴ、ビス−フェニルＡなどの非ステロイド型エストロゲンからなる群から好ましく選択される。
【００３４】
男性プロゲスチンのうち、好ましいものは、ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲストレル、デソゲストレル、ノルゲスチメートからなるクラスから選択される。
【００３５】
「麻薬性鎮痛活性を有する薬物」として好ましいのは、モルヒネ及びモルヒナンであって、つまり、モルヒネと同様の化学構造及び活性を有する化合物、μ受容体アゴニストであるが、モルヒネ型活性を有する化合物であり、言い換えれば、μ受容体アゴニストであるが、フェニルピペリジン類に属するものなどの異なる化学構造を有するものである（非特許文献１）。フェニルピペリジンμ受容体アゴニストとして、好ましくは、メペリジン、フェンタニル及び関連する医薬的に許容な塩、フェンタニル、フェンタニルと同種の薬物、例えば、スフェンタニル、アルフェンタニル、ロフェンタニル、カルフェンタニル、レミフェンタニル及びその医薬的に許容な塩からなるクラスから選択される少なくとも１つの活性本体である。
【００３６】
本発明の粒子に存在する活性本体は、不均一な次元で存在してもよく、又はより均一な粒子径分布を有してもよい。
【００３７】
好ましくは、本発明の皮下移植物において、ＰＬＧＡ粒子に含まれる活性成分及び移植物のマトリックスを形成するＰＬＧＡに分散される活性成分は、１〜６３μｍの範囲、又は１〜１００μｍの範囲の不均一な寸法分布を示す。
【００３８】
本発明の皮下移植物において微小粒子に含まれるＰＬＧＡは、５００００Ｄａ〜１５００００Ｄａの範囲の平均分子量及び５０／５０〜７５／２５の範囲の乳酸／グリコール酸のモル比を好ましく有する。
【００３９】
本発明による皮下移植物のマトリックスを形成するＰＬＧＡは、１００００Ｄａ〜４００００Ｄａの範囲の平均分子量及び５０／５０〜６０／４０の範囲の乳酸／グリコール酸のモル比を好ましく有する。
【００４０】
図１は、本発明による皮下移植物の好適実施例の概略断面図を示し、本発明による活性成分が分散されたＰＬＧＡ粒子（１）に加えて、同じ活性成分又は（１）に含まれるものとは異なる活性成分（２’）の粒子を含有する。この図において、符号３は、移植物の骨格を形成し、且つ（１）の調製に用いられるものよりも低いガラス転移温度を有するＰＬＧＡを示す。
【００４１】
本発明は、さらに、本発明による皮下移植物の調製に関するものであって、この方法は、下記のステップを有する。
【００４２】
（Ａ）下記の成分：（１）本発明による微小粒子；（２）（１）に含まれるものと同じ活性成分のみからなる粒子、又は（２’）好ましくは（１）に含まれるものと同じ治療分野に属する異なる活性成分からなる粒子；及び（３）（１）の調製に利用されるＰＬＧＡよりも低いガラス転移温度を有するＰＬＧＡ；を乾燥混合するステップ、又は（Ａ’）水又は低級アルコール、好ましくはエタノールなどの適当な溶媒において、成分（１）、（３）及び任意に（２）又は（２’）からなる混合物を湿式造粒するステップと；
（Ｂ）ステップ（Ａ’）に由来の湿式造粒混合物を乾燥するステップと；
（Ｃ）ステップ（Ａ）又はステップ（Ｂ）に由来の混合物を押し出すステップと；
を有する。
【実施例】
【００４３】
以下、例示を目的とし、限定する目的ではなく、本発明による粒子の数次の例を示す。
【００４４】
例１
アボレリン及びＰＬＧＡを含有する微小粒子の調製
２５％ｗ／ｗのアボレリン（１〜６３μｍの粒径分布を有するもの）及びＰＬＧＡ（Ｌ／Ｇモル比５４／４６、平均分子量５１，０００Ｄａ）を含有する皮下移植物を、特許文献１に開示の通り調製し、回転ミルを用いて研磨する。その後、微小粒子のふるいを行い、［５０μｍ；２５０μｍ］の画分からなるものを選択する。
【００４５】
例２
ペプチドを含有する皮下移植物
処方２＃１：
２５％ｗ／ｗのアボレリン（１〜６３μｍの粒径分布を有するもの）及びＰＬＧＡ（Ｌ／Ｇモル比５０／５０、平均分子量１００，０００Ｄａ）を含有する皮下移植物を、特許文献１に開示の通り調製する。
【００４６】
処方２＃２
３９％ｗ／ｗのアボレリン（１〜６３μｍの粒径分布を有するもの）及びＰＬＧＡ（Ｌ／Ｇモル比５０／５０、平均分子量１００，０００Ｄａ）を含有する皮下移植物を、特許文献１に開示の通り調製し、例１に述べる通り、回転ナイフグラインダーを用いて研磨する。その後、微小粒子のふるいを行い、［５０μｍ；２５０μｍ］間隔の画分からなる粒子を選択する。
【００４７】
１３％ｍ／ｍのアボレリン（１〜６３μｍの粒径分布を有するもの）、５７％ｍ／ｍのＰＬＧＡ（Ｌ／Ｇモル比５０／５０、平均分子量１７，０００Ｄａ）及び上記の通り得た３０％ｍ／ｍの粒子を混合し且つ押し出すことで、２５％ｍ／ｍのアボレリンを含有する皮下移植物を調製する。この移植物（２５％ｍ／ｍのアボレリンを含有するもの）において、１２％ｍ／ｍが粒子に由来し、１３％ｍ／ｍが外部マトリックスに由来する。
【００４８】
処方２＃３
１４％ｗ／ｗのロイプロレリン（１〜６３μｍの粒径分布を有するもの）、５６％ｗ／ｗのＰＬＧＡ（Ｌ／Ｇモル比５０／５０、平均分子量１３，０００Ｄａ）及び上記の通り得た３０％ｗ／ｗの粒子を混合し且つ押し出すことで、２６％ｗ／ｗのＬＨＲＨアゴニストを調製する。この移植物（２６％ｗ／ｗのＬＨＲＨアゴニストを含有するもの）において、１２％ｗ／ｗ（アボレリン）が粒子に由来し、１４％ｗ／ｗ（ロイプロレリン）が外部マトリックスに由来する。
【００４９】
アボレリンの量は、この処方及び処方２＃２の移植物に含まれる粒子において、同一である。この場合において、外部マトリックスに含まれるペプチドは、非常に類似（ロイプロレリン）しているが、同一ではない。つまり、溶解したロイプロレリン及びアボレリンの量は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの分解試験中の各サンプリング時間において別個に算出可能である。これにより、外部マトリックスから放出されたペプチドに由来する分析妨害を生じることなく、粒子に由来のアボレリンの放出特性を知ることが可能である。
【００５０】
図２は、処方２＃１及び２＃２からの活性成分の放出特性を示す（放出された量の％対浸漬後の時間）。
【００５１】
処方２＃２で得た放出特性は、処方２＃１で得たものよりもより線形性が高い。
【００５２】
図３は、皮下移植物２＃３からの活性成分の放出特性を示す（放出された全量の％対浸漬後の時間）。
【００５３】
この場合、粒子又はマトリックスのいずれかからの各ペプチドの放出方法について、解明した。
【００５４】
図４は、処方２＃１からの活性成分の放出特性（放出された全量の％対浸漬後の時間）及び皮下移植物２＃３からのアボレリンの放出特性（放出されたアボレリン量の％対浸漬後の時間）を示す。
【００５５】
本発明の皮下移植物において、活性成分の含量は、処方２＃１に含まれるものの半分であるにもかかわらず、処方２＃３及び皮下移植物２＃１に含まれる粒子間で、極めて類似のアボレリン放出特性（放出された量の％対時間）が観察される。
【００５６】
例３
酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）を含有する皮下移植物の調製
処方３＃１
３０％ｗ／ｗのＭＰＡ（１〜６３μｍの粒径分布を有するもの）及びＰＬＧＡ（Ｌ／Ｇモル比７５／２５、平均分子量１２０，０００Ｄａ）を含有する皮下移植物を、特許文献１に開示の通り調製する。
【００５７】
処方３＃２
４０％ｗ／ｗのＭＰＡ（１〜６３μｍの粒径分布を有するもの）及びＰＬＧＡ（Ｌ／Ｇモル比７５／２５、平均分子量１２０，０００Ｄａ）を含有する皮下移植物を、特許文献１に開示の通り調製する。
【００５８】
処方３＃３
５５％ｗ／ｗのＭＰＡ（１〜６３μｍの粒径分布を有するもの）及びＰＬＧＡ（Ｌ／Ｇモル比７５／２５、平均分子量１２０，０００Ｄａ）を含有する皮下移植物を、特許文献１に開示の通り調製し（押出温度１２０℃）、回転ナイフグラインダーを用いて研磨する。その後、微小粒子のふるいを行い、［５０μｍ；２５０μｍ］間隔の画分からなる粒子を選択する。
【００５９】
２１％ｗ／ｗのＭＰＡ（１〜６３μｍの粒径分布を有するもの）、６２％ｗ／ｗのＰＬＧＡ（Ｌ／Ｇモル比６０／４０、平均分子量５３，０００Ｄａ）及び上記の通り得た１７％ｗ／ｗの粒子を混合し且つ押し出す（押出温度９５℃）ことで、３０％ｗ／ｗのＭＰＡを含有する皮下移植物を調製する。この移植物（３０％ｗ／ｗのＭＰＡを含有するもの）において、９％ｗ／ｗが粒子に由来し、２１％ｗ／ｗが外部マトリックスに由来する。
【００６０】
処方３＃４
２５％ｗ／ｗのＭＰＡ（１〜６３μｍの粒径分布を有するもの）及びＰＬＧＡ（Ｌ／Ｇモル比７５／２５、平均分子量１２０，０００Ｄａ）を含有する皮下移植物を、特許文献１に開示の通り調製し（押出温度１２０℃）、回転ナイフグラインダーを用いて研磨する。その後、粒子のふるいを行い、［５０μｍ；２５０μｍ］間隔の画分からなる粒子を選択する。
【００６１】
１３％ｗ／ｗのＭＰＡ（１〜６３μｍの粒径分布を有するもの）、３７％ｗ／ｗのＰＬＧＡ（Ｌ／Ｇモル比６０／４０、平均分子量５３，０００Ｄａ）及び上記の通り得た５０％ｗ／ｗの粒子を混合し且つ押し出す（押出温度９５℃）ことで、４０％ｗ／ｗのＭＰＡを含有する皮下移植物を調製する。この移植物（４０％ｗ／ｗのＭＰＡを含有するもの）において、２７％ｗ／ｗが粒子に由来し、１３％ｗ／ｗが外部マトリックスに由来する。
【００６２】
図５は、処方３＃１及び３＃３（３０％ｗ／ｗのＭＰＡの負荷貯蔵量）からの活性成分の放出特性（放出された全量の％対浸漬後の時間）の比較を示す。
【００６３】
図６は、処方３＃２及び３＃４（４０％ｗ／ｗのＭＰＡの負荷貯蔵量）からの活性成分の放出特性（放出された全量の％対浸漬後の時間）の比較を示す。
【００６４】
両方の場合において、「粒子負荷貯蔵量（ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｌｏａｄｅｄ  ｄｅｐｏｔｓ）」は、より線形の放出特性を提供する。これは、標準的な貯蔵量に対して、１４〜４２日に観察される分解の程度が少ない期間が短縮されることにより、主として生じるものである。
【００６５】
例４
クエン酸フェンタニルを含有する皮下移植物の調製
処方４＃１
４２％ｗ／ｗのクエン酸フェンタニル（１〜６３μｍの粒径分布を有するもの）及びＰＬＧＡ（Ｌ／Ｇモル比７５／２５、平均分子量１２０，０００Ｄａ）を含有する皮下移植物を、特許文献１に開示の通り調製する。
【００６６】
処方４＃２
３６％ｗ／ｗのクエン酸フェンタニル（１〜６３μｍの粒径分布を有するもの）及びＰＬＧＡ（Ｌ／Ｇモル比７５／２５、平均分子量１２０，０００Ｄａ）を含有する皮下移植物を、特許文献１に開示の通り調製し（押出温度１２０℃）、回転ナイフグラインダーを用いて研磨する。その後、粒子のふるいを行い、［５０μｍ；２５０μｍ］間隔の画分からなる粒子を選択する。
【００６７】
２２％ｗ／ｗのクエン酸フェンタニル（１〜６３μｍの粒径分布を有するもの）、２２％ｗ／ｗのＰＬＧＡ（Ｌ／Ｇモル比５５／４５、平均分子量５１，０００Ｄａ）及び上記の通り得た５６％ｗ／ｗの粒子を混合し且つ押し出す（押出温度９５℃）ことで、４２％ｗ／ｗのクエン酸フェンタニルを含有する皮下移植物を調製する。この移植物（４２％ｗ／ｗのクエン酸フェンタニルを含有するもの）において、２０％ｗ／ｗが粒子に由来し、２２％ｗ／ｗが外部マトリックスに由来する。
【００６８】
図７は、処方４＃１及び４＃２からの活性成分の放出特性（放出された全量の％対浸漬後の時間）の比較を示す。ここで、再び、「粒子負荷貯蔵量」は、より線形の放出特性を提供する。この場合において、処方４＃２は、適正な線形放出特性を実際に示す（一次回帰により算出した１〜７週の放出された量ｆ（ｔ）（％）について、Ｒ２＝０．９７０５、図８参照。）
【符号の説明】
【００６９】
１      微小粒子
２      任意の微小粒子
２’    任意の微小粒子
３      ＰＬＧＡ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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