(57)【要約】  本発明は、一般的にはニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈ受容体）のためのリガンド、ｎＡＣｈの活性化、および欠損または異常機能アセチルコリン受容体に関し、特に脳の疾患状態の処置の分野に関する。さらに本発明は、α７ｎＡＣｈ受容体サブタイプに対するリガンドとして作用する新規化合物（例えばインダゾールおよびベンゾチアゾール）、そのような化合物の製造方法、そのような化合物を含む組成物およびその使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩまたはＩＶの化合物、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはＮ−オキシド、またはその薬学的に許容し得る塩の溶媒和物、またはそのＮ−オキシドの薬学的に許容し得る塩または溶媒和物：
【化１】
2009509964.tif 000072
式中、
Ａは、
【化２】
2009509964.tif 000073
であり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｘ１ないしＸ４は、各自独立にＮ，ＣＨ，ＣＲ１またはＣ−であり、ここでＣ−は基Ａの式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへの接続点を表し；
Ｘ５ないしＸ８は、各自独立にＮ，ＣＨ，ＣＲ３またはＣ−であり、ここでＣ−は基Ａの式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへの接続点を表し；
Ｘ９ないしＸ１２は、各自独立にＮ，ＣＨ，ＣＲ４またはＣ−であり、ここでＣ−は基Ａの式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへの接続点を表し；
Ｘ１３ないしＸ１６は、各自独立にＮ，ＣＨ，ＣＲまたはＣ−であり、ここでＣ−は基Ａの式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへの接続点を表し；
Ｒ１はＨ，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、炭素数３ないし７のシクロアルキル、または炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキルであり；
Ｒは、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＣＮ，ＣＯＨ，ＮＲ６Ｒ７，カルボキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＯＲ８，ＮＲ２ＣＯＯＲ８，ＮＲ２ＣＳＲ８，ＮＲ２ＣＯＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＣＳＮＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０，ＮＲ２ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ９，ＳＯ２Ｒ１０，ＳＯＲ１０，−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル−Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ−Ｒ２，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２（ＣＯ−Ｏ−Ｒ２），−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２，−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各自の場合、未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され、炭素数３ないし７のシクロアルキル、未置換またはＨＣＯ−，Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７，ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７，Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、または−ＣＯ−Ｒ１０で置換された炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ、炭素数１ないし４のアルキルチオ、炭素数１ないし４のフッ化アルコキシ、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、炭素数２ないし６を有するアルコキシカルボニル、Ａｒ，Ｈｅｔ，ＯＡｒ，ＯＨｅｔ，カルボ−Ｏ，Ａｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｈｅｔ，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２、またはＡｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ−Ｏ−であり；
ただしＲはＮＨ２ではなく；または
Ｒは以下の式の一つであり、
【化３】
2009509964.tif 000074
ｎは２ないし４であり、ｍは３ないし５であり；または二つのＲは合体して少なくとも窒素１原子を含んでいる５員縮合環構造を形成することができ；
Ｒ１は、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＣＮ，ニトロ，ＮＨ２，ＣＯＨ，ＮＲ６Ｒ７，カルボキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＯＲ８，ＮＲ２ＣＯＯＲ８，ＮＲ２ＣＳＲ８，ＮＲ２ＣＯＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＣＳＮＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０，ＮＲ２ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ９，ＳＯ２Ｒ１０，ＳＯＲ１０，−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル−Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ−Ｒ２，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２（ＣＯ−Ｏ−Ｒ２），−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２，−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各自の場合、未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され、炭素数３ないし７のシクロアルキル、未置換またはＨＣＯ−，Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７，ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７，Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、または−ＣＯ−Ｒ１０で置換された炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ、炭素数１ないし４のアルキルチオ、炭素数１ないし４のフッ化アルコキシ、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、炭素数２ないし６を有するアルコキシカルボニル、Ａｒ，Ｈｅｔ，ＯＡｒ，ＯＨｅｔ，カルボ−Ｏ，Ａｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｈｅｔ，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２、またはＡｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ−Ｏ−であり；または
Ｒ１は以下の式の一つであり、
【化４】
2009509964.tif 000075
または二つのＲ１は合体して少なくとも窒素１原子を含んでいる５員縮合環構造を形成することができ；
Ｒ２は、Ｈ，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、フッ化Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ−，Ｃ３〜７シクロアルキル−ＣＯ−，Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ−ＣＯ−，Ｃ３〜７シクロアルキル−ＮＨ−ＣＯ−，Ｈｅｔ，Ａｒ−Ｃ１〜４アルキル、Ａｒ−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ−，Ａｒ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−，Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−，Ａｒ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ−ＣＯ−，またはＨｅｔ−ＮＨ−ＣＯ−；
Ｒ３は、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＣＮ，ニトロ，ＮＨ２，ＣＯＨ，ＮＲ６Ｒ７，カルボキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＯＲ８，ＮＲ２ＣＯＯＲ８，ＮＲ２ＣＳＲ８，ＮＲ２ＣＯＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＣＳＮＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０，ＮＲ２ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ９，ＳＯ２Ｒ１０，ＳＯＲ１０，−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル−Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ−Ｒ２，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２（ＣＯ−Ｏ−Ｒ２），−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２，−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各自の場合、未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され、炭素数３ないし７のシクロアルキル、未置換またはＨＣＯ−，Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７，ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７，Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、または−ＣＯ−Ｒ１０で置換された炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ、炭素数１ないし４のアルキルチオ、炭素数１ないし４のフッ化アルコキシ、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、炭素数２ないし６を有するアルコキシカルボニル、Ａｒ，Ｈｅｔ，ＯＡｒ，ＯＨｅｔ，カルボ−Ｏ，Ａｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｈｅｔ，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２、またはＡｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ−Ｏ−であり；または
Ｒ３は以下の式の一つであり、
【化５】
2009509964.tif 000076
または二つのＲ３は合体して少なくとも窒素１原子を含んでいる５員縮合環構造を形成することができ；
Ｒ４は、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＣＮ，ニトロ，ＮＨ２，ＣＯＨ，ＮＲ６Ｒ７，カルボキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＯＲ８，ＮＲ２ＣＯＯＲ８，ＮＲ２ＣＳＲ８，ＮＲ２ＣＯＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＣＳＮＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０，ＮＲ２ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ９，ＳＯ２Ｒ１０，ＳＯＲ１０，−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル−Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ−Ｒ２，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２（ＣＯ−Ｏ−Ｒ２），−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２，−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各自の場合、未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され、炭素数３ないし７のシクロアルキル、未置換またはＨＣＯ−，Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７，ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７，Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、または−ＣＯ−Ｒ１０で置換された炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ、炭素数１ないし４のアルキルチオ、炭素数１ないし４のフッ化アルコキシ、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、炭素数２ないし６を有するアルコキシカルボニル、Ａｒ，Ｈｅｔ，ＯＡｒ，ＯＨｅｔ，カルボ−Ｏ，Ａｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｈｅｔ，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２、またはＡｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ−Ｏ−であり；または
Ｒ４は以下の式の一つであり、
【化６】
2009509964.tif 000077
または二つのＲ４は合体して少なくとも窒素１原子を含んでいる５員縮合環構造を形成することができ；
Ｒ５は、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＣＮ，ニトロ，ＮＨ２，ＣＯＨ，ＮＲ６Ｒ７，カルボキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＯＲ８，ＮＲ２ＣＯＯＲ８，ＮＲ２ＣＳＲ８，ＮＲ２ＣＯＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＣＳＮＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０，ＮＲ２ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ９，ＳＯ２Ｒ１０，ＳＯＲ１０，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各自の場合、未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され、炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ、炭素数１ないし４のアルキルチオ、炭素数１ないし４のフッ化アルコキシ、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、炭素数２ないし６を有するアルコキシカルボニル、Ａｒ，Ｈｅｔ，ＯＡｒ，ＯＨｅｔであり；
Ｒ６およびＲ７は、各自独立に、Ｈ，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数２ないし８のアルコキシアルキル、炭素数３ないし７のシクロアルキル、または炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキルであるか、またはＲ６およびＲ７は合体してＮ原子と共に環を形成する４ないし６個の炭素原子を含むアルキレン基であり；
Ｒ８は、Ｈ，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数３ないし６のアルケニル、炭素数３ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各場合において未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され，炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキル基が独立に炭素原子１ないし４を有するジアルキルアミノ、Ａｒ、またはＨｅｔであり；
Ｒ９は、炭素数１ないし４のアルキル、Ａｒ，アルキル部分が炭素数１ないし４を有するＡｒ−アルキル、またはＨｅｔであり；
Ｒ１０は、炭素数１ないし４ノアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数３ないし６のアルケニル、炭素数３ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニルは各場合未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され，炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数２なしい４のヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキル基が炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ８，Ａｒ，またはＨｅｔであり；
Ａｒは、未置換か、または炭素数１ないし８のアルキル、炭素数１ないし８のアルコキシ、ハロゲン、各アルキル部分が炭素数１ないし８のジアルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１ないし８のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし８のハロゲン化アルコキシ、炭素数１ないし８のヒドロキシアルキル、炭素数２ないし８のヒドロキシアルコキシ、炭素数３ないし８のアルケニルオキシ、炭素数１ないし８のアルキルチオ、炭素数１ないし８のアルキルスルフィニル、炭素数１ないし８のアルキルスルホニル、炭素数１ないし８のモノアルキルアミノ、シクロアルキル基が炭素数３ないし７を有し、そして任意に置換されたシクロアルキルアミノ、アリール部分が炭素数６ないし１０を有し、そして任意に置換されたアリールオキシ、アリール部分が炭素数６ないし１０を有し、そして任意に置換されたアリールチオ、シクロアルキル基が炭素数３ないし７を有しそして任意に置換されたシクロアルキルオキシ、スルホ、スルホニルアミノ、アシルアミド、アシルオキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換されたアリール基であり；
Ｈｅｔは、少なくとも１個の環原子がＮ，ＯまたはＳである５ないし１０の環原子を有する完全飽和、部分飽和または完全不飽和の未置換か、またはハロゲン、任意に置換された炭素数６ないし１０のアリール、炭素数１ないし８のアルキル、炭素数１ないし８のアルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数１ないし８のハロゲン化アルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数２ないし８のアルコキシアルキル、各アルキル基が炭素数１ないし８を有するアルキル（ハロゲン化アルキル）アミノ、各アルキル基が炭素数１ないし８を有するジ（ハロゲン化アルキル）アミノ、炭素数１ないし８を有するハロゲン化アルキル、ニトロ、オキソ、ＯＨ，炭素数３ないし８を有するアルコキシカルボニルアルキル、アミノ、炭素数１ないし８のモノアルキルアミノ、各アルキル基が炭素数１ないし８を有するジアルキルアミノ、ＳＯ２Ｒ”，−ＣＸＲ”，ピペリジニルエチル、またはそれらの組合せにより１回以上置換された複素環基であり；
カルボは、未置換か、またはハロゲン、炭素数１ないし８のアルキル、炭素数１ないし８のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、オキソまたはそれらの組合せで１回以上置換された複素環基であり；そして
Ｒ１１は、炭素原子１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、炭素数３ないし６のアルケニル、炭素数３ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は各場合未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔで置換され、炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数２ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキル基が独立に炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、またはＡｒであり；
前記化合物は多形の形であることもでき；
前記化合物がキラリティーを示すならば、それはエナンチオマーの混合物またはジアステレオマーの混合物の形であることができ、または単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの形であることができ；
ここでＲ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５基の少なくとも１つはＨｅｔまたはＯＨｅｔであって、そのＨｅｔ基は、各場合置換または未置換の、アザビシクロオクチル、オキサアザビシクロヘプチル、ジアザビシクロヘプチル、ジアザビシクロノニル、ジアザビシクロオクチル、ピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、１，４−ジアゼパニル、ヘキサヒドロピロロジニル、およびオクタヒドロピロロピラジニルから選ばれる。
【請求項２】
Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル，２−オキサ−５−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル、２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕ヘプト−２−イル、５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル、トリフルオロエチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル、５−（シクロプロピルカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル、１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イル、５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル、８−メチル−３，８−ビシクロ〔３．２．２〕オクト−３−イル、ピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、１，４−ジアゼパン−１−イル、４−メチル−１，４−ジアセパン−１−イル、ヘキサヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２（１Ｈ）−イル、または１−（シクロプロピルカルボニル）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−６−イルである請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｈｅｔは、少なくとも１個の環原子がＮ，ＯまたはＳである５ないし１０個の環原子を有する完全飽和、部分飽和または完全不飽和未置換または置換複素環基であって、置換複素環基は１回以上ハロゲンか、またはアリール基によって置換され、該アリール基は任意にハロゲン、炭素数１〜８のアルキル、ヒドロキシ、炭素数１〜８のアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、炭素数１〜８のアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１〜８のジアルキルアミノ、炭素数１〜８のヒドロキシアルキル、炭素数１〜８のヒドロキシアルコキシ、アルキルの炭素数が１〜８であるアルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル、フェノキシ、アシルオキシまたはそれらの組合せによって置換され、または置換複素環基は１回以上炭素原子１〜８のアルキル、炭素原子１〜８のアルコキシ、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数４〜７のシクロアルキルアルコキシ、炭素数２〜８のアルコキシアルキル、各アルキルが炭素数１〜８のアルキル（ハロゲン化アルキル）アミノ、ジ（ハロゲン化アルキル）アミノ、または（ハロゲン化アルキル）アミノ、シアノ、炭素数１〜８のハロゲン化アルキル、ニトロ、オキソ、ＯＨ，炭素数３〜８のアルコキカルボニルアルキル、アミノ、炭素数１〜８のモノアルキルアミノ、各アルキルの炭素数が１〜８のジアルキルアミノ、ＳＯ２Ｒ１１，−ＣＸＲ１１，ピペリジニルエチル、またはそれらの組合せにより置換され；
Ｒ２は、Ｈ，炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のフッ化アルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル、フッ化Ｃ１−４アルキル−ＣＯ−，Ｃ３−７シクロアルキル−ＣＯ−，Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−ＣＯ−，Ｃ３−７シクロアルキル−ＮＨ−ＣＯ−，Ｈｅｔ，Ａｒ−Ｃ１−４アルキル−，Ａｒ−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ−，Ａｒ−Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−，Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−，またはＡｒ−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−ＣＯ−であり；そして
Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５基の少なくとも１つは置換または未置換ジアザビシクロヘプチルかまたはオキサアザビシクロヘプチルである請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル、メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル、トリフルオロエチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル、または２−オキサ−５−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イルである請求項３の化合物。
【請求項５】
式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩまたはＩＶの化合物、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはＮ−オキシド、またはその薬学的に許容し得る塩の溶媒和物、またはそのＮ−オキシドの薬学的に許容し得る塩または溶媒和物：
【化７】
2009509964.tif 000078
式中、
Ａは、
【化８】
2009509964.tif 000079
であり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｘ１ないしＸ４は、各自独立にＮ，ＣＨ，ＣＲ１またはＣ−であり、ここでＣ−は基Ａの式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへの接続点を表し；
Ｘ５ないしＸ８は、各自独立にＮ，ＣＨ，ＣＲ３またはＣ−であり、ここでＣ−は基Ａの式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへの接続点を表し；
Ｘ９ないしＸ１２は、各自独立にＮ，ＣＨ，ＣＲ４またはＣ−であり、ここでＣ−は基Ａの式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへの接続点を表し；
Ｘ１３ないしＸ１６は、各自独立にＮ，ＣＨ，ＣＲまたはＣ−であり、ここでＣ−は基Ａの式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへの接続点を表し；
Ｒ１はＨ，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、炭素数３ないし７のシクロアルキル、または炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキルであり；
Ｒは、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＣＮ，ＣＯＨ，ＮＲ６Ｒ７，カルボキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＯＲ８，ＮＲ２ＣＯＯＲ８，ＮＲ２ＣＳＲ８，ＮＲ２ＣＯＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＣＳＮＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０，ＮＲ２ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ９，ＳＯ２Ｒ１０，ＳＯＲ１０，−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル−Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ−Ｒ２，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２（ＣＯ−Ｏ−Ｒ２），−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２，−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各自の場合、未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され、炭素数３ないし７のシクロアルキル、未置換またはＨＣＯ−，Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７，ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７，Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、または−ＣＯ−Ｒ１０で置換された炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ、炭素数１ないし４のアルキルチオ、炭素数１ないし４のフッ化アルコキシ、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、炭素数２ないし６を有するアルコキシカルボニル、Ａｒ，Ｈｅｔ，ＯＡｒ，ＯＨｅｔ，カルボ−Ｏ，Ａｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｈｅｔ，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２、またはＡｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ−Ｏ−であり；
ただしＲはＮＨ２ではなく；または
Ｒは以下の式の一つであり、
【化９】
2009509964.tif 000080
ｎは２ないし４であり、ｍは３ないし５であり；または二つのＲは合体して少なくとも窒素１原子を含んでいる５員縮合環構造を形成することができ；
Ｒ１は、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＣＮ，ニトロ，ＮＨ２，ＣＯＨ，ＮＲ６Ｒ７，カルボキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＯＲ８，ＮＲ２ＣＯＯＲ８，ＮＲ２ＣＳＲ８，ＮＲ２ＣＯＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＣＳＮＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０，ＮＲ２ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ９，ＳＯ２Ｒ１０，ＳＯＲ１０，−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル−Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ−Ｒ２，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２（ＣＯ−Ｏ−Ｒ２），−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２，−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各自の場合、未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され、炭素数３ないし７のシクロアルキル、未置換またはＨＣＯ−，Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７，ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７，Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、または−ＣＯ−Ｒ１０で置換された炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ、炭素数１ないし４のアルキルチオ、炭素数１ないし４のフッ化アルコキシ、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、炭素数２ないし６を有するアルコキシカルボニル、Ａｒ，Ｈｅｔ，ＯＡｒ，ＯＨｅｔ，カルボ−Ｏ，Ａｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｈｅｔ，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２、またはＡｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ−Ｏ−であり；または
Ｒ１は以下の式の一つであり、
【化１０】
2009509964.tif 000081
または二つのＲ１は合体して少なくとも窒素１原子を含んでいる５員縮合環構造を形成することができ；
Ｒ２は、Ｈ，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、フッ化Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ−，Ｃ３〜７シクロアルキル−ＣＯ−，Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ−ＣＯ−，Ｃ３〜７シクロアルキル−ＮＨ−ＣＯ−，Ｈｅｔ，Ａｒ−Ｃ１〜４アルキル、Ａｒ−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ−，Ａｒ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−，Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−，Ａｒ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ−ＣＯ−，またはＨｅｔ−ＮＨ−ＣＯ−；
Ｒ３は、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＣＮ，ニトロ，ＮＨ２，ＣＯＨ，ＮＲ６Ｒ７，カルボキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＯＲ８，ＮＲ２ＣＯＯＲ８，ＮＲ２ＣＳＲ８，ＮＲ２ＣＯＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＣＳＮＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０，ＮＲ２ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ９，ＳＯ２Ｒ１０，ＳＯＲ１０，−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル−Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ−Ｒ２，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２（ＣＯ−Ｏ−Ｒ２），−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２，−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各自の場合、未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され、炭素数３ないし７のシクロアルキル、未置換またはＨＣＯ−，Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７，ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７，Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、または−ＣＯ−Ｒ１０で置換された炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ、炭素数１ないし４のアルキルチオ、炭素数１ないし４のフッ化アルコキシ、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、炭素数２ないし６を有するアルコキシカルボニル、Ａｒ，Ｈｅｔ，ＯＡｒ，ＯＨｅｔ，カルボ−Ｏ，Ａｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｈｅｔ，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２、またはＡｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ−Ｏ−であり；または
Ｒ３は以下の式の一つであり、
【化１１】
2009509964.tif 000082
または二つのＲ３は合体して少なくとも窒素１原子を含んでいる５員縮合環構造を形成することができ；
Ｒ４は、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＣＮ，ニトロ，ＮＨ２，ＣＯＨ，ＮＲ６Ｒ７，カルボキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＯＲ８，ＮＲ２ＣＯＯＲ８，ＮＲ２ＣＳＲ８，ＮＲ２ＣＯＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＣＳＮＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０，ＮＲ２ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ９，ＳＯ２Ｒ１０，ＳＯＲ１０，−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル−Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ−Ｒ２，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２（ＣＯ−Ｏ−Ｒ２），−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２，−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各自の場合、未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され、炭素数３ないし７のシクロアルキル、未置換またはＨＣＯ−，Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７，ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７，Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、または−ＣＯ−Ｒ１０で置換された炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ、炭素数１ないし４のアルキルチオ、炭素数１ないし４のフッ化アルコキシ、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、炭素数２ないし６を有するアルコキシカルボニル、Ａｒ，Ｈｅｔ，ＯＡｒ，ＯＨｅｔ，カルボ−Ｏ，Ａｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｈｅｔ，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２、またはＡｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ−Ｏ−であり；または
Ｒ４は以下の式の一つであり、
【化１２】
2009509964.tif 000083
または二つのＲ４は合体して少なくとも窒素１原子を含んでいる５員縮合環構造を形成することができ；
Ｒ５は、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＣＮ，ニトロ，ＮＨ２，ＣＯＨ，ＮＲ６Ｒ７，カルボキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＯＲ８，ＮＲ２ＣＯＯＲ８，ＮＲ２ＣＳＲ８，ＮＲ２ＣＯＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＣＳＮＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０，ＮＲ２ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ９，ＳＯ２Ｒ１０，ＳＯＲ１０，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各自の場合、未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され、炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ、炭素数１ないし４のアルキルチオ、炭素数１ないし４のフッ化アルコキシ、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、炭素数２ないし６を有するアルコキシカルボニル、Ａｒ，Ｈｅｔ，ＯＡｒ，ＯＨｅｔであり；
Ｒ６およびＲ７は、各自独立に、Ｈ，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数２ないし８のアルコキシアルキル、炭素数３ないし７のシクロアルキル、または炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキルであるか、またはＲ６およびＲ７は合体してＮ原子と共に環を形成する４ないし６個の炭素原子を含むアルキレン基であり；
Ｒ８は、Ｈ，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数３ないし６のアルケニル、炭素数３ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各場合において未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され，炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキル基が独立に炭素原子１ないし４を有するジアルキルアミノ、Ａｒ、またはＨｅｔであり；
Ｒ９は、炭素数１ないし４のアルキル、Ａｒ，アルキル部分が炭素数１ないし４を有するＡｒ−アルキル、またはＨｅｔであり；
Ｒ１０は、炭素数１ないし４ノアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数３ないし６のアルケニル、炭素数３ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニルは各場合未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され，炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数２なしい４のヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキル基が炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ８，Ａｒ，またはＨｅｔであり；
Ａｒは、未置換か、または炭素数１ないし８のアルキル、炭素数１ないし８のアルコキシ、ハロゲン、各アルキル部分が炭素数１ないし８のジアルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１ないし８のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし８のハロゲン化アルコキシ、炭素数１ないし８のヒドロキシアルキル、炭素数２ないし８のヒドロキシアルコキシ、炭素数３ないし８のアルケニルオキシ、炭素数１ないし８のアルキルチオ、炭素数１ないし８のアルキルスルフィニル、炭素数１ないし８のアルキルスルホニル、炭素数１ないし８のモノアルキルアミノ、シクロアルキル基が炭素数３ないし７を有し、そして任意に置換されたシクロアルキルアミノ、アリール部分が炭素数６ないし１０を有し、そして任意に置換されたアリールオキシ、アリール部分が炭素数６ないし１０を有し、そして任意に置換されたアリールチオ、シクロアルキル基が炭素数３ないし７を有しそして任意に置換されたシクロアルキルオキシ、スルホ、スルホニルアミノ、アシルアミド、アシルオキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換されたアリール基であり；
Ｈｅｔは、少なくとも１個の環原子がＮ，ＯまたはＳである５ないし１０の環原子を有する完全飽和、部分飽和または完全不飽和の未置換か、またはハロゲン、任意に置換された炭素数６ないし１０のアリール、炭素数１ないし８のアルキル、炭素数１ないし８のアルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数１ないし８のハロゲン化アルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数２ないし８のアルコキシアルキル、各アルキル基が炭素数１ないし８を有するアルキル（ハロゲン化アルキル）アミノ、各アルキル基が炭素数１ないし８を有するジ（ハロゲン化アルキル）アミノ、炭素数１ないし８を有するハロゲン化アルキル、ニトロ、オキソ、ＯＨ，炭素数３ないし８を有するアルコキシカルボニルアルキル、アミノ、炭素数１ないし８のモノアルキルアミノ、各アルキル基が炭素数１ないし８を有するジアルキルアミノ、ＳＯ２Ｒ”，−ＣＸＲ”，ピペリジニルエチル、またはそれらの組合せにより１回以上置換された複素環基であり；
カルボは、未置換か、またはハロゲン、炭素数１ないし８のアルキル、炭素数１ないし８のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、オキソまたはそれらの組合せで１回以上置換された複素環基であり；そして
Ｒ１１は、炭素原子１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、炭素数３ないし６のアルケニル、炭素数３ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は各場合未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔで置換され、炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数２ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキル基が独立に炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、またはＡｒであり；
前記化合物は多形の形であることもでき；
前記化合物がキラリティーを示すならば、それはエナンチオマーの混合物またはジアステレオマーの混合物の形であることができ、または単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの形であることができ；
ただし、Ａは式（ａ）であって、かつチアゾリル以外のＨｅｔである少なくとも１つのＲ１置換基を有し、Ｒ２は炭素数２〜４のアルキル、炭素数１〜４のフッ化アルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル、フッ化Ｃ１−４アルキル−ＣＯ−，Ｃ３−７シクロアルキル−ＣＯ−，Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−ＣＯ−，Ｃ３−７シクロアルキル−ＮＨ−ＣＯ−，Ｈｅｔ，Ａｒ−Ｃ１−４アルキル−，Ａｒ−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ−，Ａｒ−Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−，Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−，またはＡｒ−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−ＣＯ−であり；または
Ａは式（ｃ）であって、かつイミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、Ｃ１−８アルキルピラゾリル、オキサアザビシクロヘプチル、ジアザビシクロヘプチル、Ｃ１−８アルキル−ジアザビシクロヘプチル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル−ジアザビシクロヘプチル、置換基がアミノ、Ｃ１−８アルキル−ＮＨまたは（Ｃ１−８アルキル）２Ｎ−である置換ピペリジニル、または置換基がヒドロキシ、ハロゲン化アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−，または（Ｃ１−８アルキル）２Ｎ−である置換ピロリジニルである少なくとも１つのＲ４である；ことを条件とする。
【請求項６】
Ｈｅｔは、少なくとも１個の環原子がＮ，ＯまたはＳである５ないし１０個の環原子を有する完全飽和、部分飽和または完全不飽和未置換または置換複素環基であって、置換複素環基は１回以上ハロゲンか、またはアリール基によって置換され、該アリール基は任意にハロゲン、炭素数１〜８のアルキル、ヒドロキシ、炭素数１〜８のアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、炭素数１〜８のアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１〜８のジアルキルアミノ、炭素数１〜８のヒドロキシアルキル、炭素数１〜８のヒドロキシアルコキシ、アルキルの炭素数が１〜８であるアルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル、フェノキシ、アシルオキシまたはそれらの組合せによって置換され、または置換複素環基は１回以上炭素原子１〜８のアルキル、炭素原子１〜８のアルコキシ、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数４〜７のシクロアルキルアルコキシ、炭素数２〜８のアルコキシアルキル、各アルキルが炭素数１〜８のアルキル（ハロゲン化アルキル）アミノ、ジ（ハロゲン化アルキル）アミノ、または（ハロゲン化アルキル）アミノ、シアノ、炭素数１〜８のハロゲン化アルキル、ニトロ、オキソ、ＯＨ，炭素数３〜８のアルコキカルボニルアルキル、アミノ、炭素数１〜８のモノアルキルアミノ、各アルキルの炭素数が１〜８のジアルキルアミノ、ＳＯ２Ｒ１１，−ＣＸＲ１１，ピペリジニルエチル、またはそれらの組合せにより置換され；
Ｒ２は、Ｈ，炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のフッ化アルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル、フッ化Ｃ１−４アルキル−ＣＯ−，Ｃ３−７シクロアルキル−ＣＯ−，Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−ＣＯ−，Ｃ３−７シクロアルキル−ＮＨ−ＣＯ−，Ｈｅｔ，Ａｒ−Ｃ１−４アルキル−，Ａｒ−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ−，Ａｒ−Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−，Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−，またはＡｒ−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−ＣＯ−であり；そして
Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５基の少なくとも１つは置換または未置換ジアザビシクロヘプチルかまたはオキサアザビシクロヘプチルである請求項５の化合物。
【請求項７】
前記化合物は式Ｉの化合物である請求項５または６の化合物。
【請求項８】
前記化合物は式ＩＩの化合物である請求項５または６の化合物。
【請求項９】
前記化合物は式ＩＩＩの化合物である請求項５または６の化合物。
【請求項１０】
前記化合物は式ＩＶの化合物である請求項５または６の化合物。
【請求項１１】
Ａは化合物の残部へその３，４または７位を介して結合した式（ａ）である請求項５ないし１０のいずれかの化合物。
【請求項１２】
Ａは化合物の残部へその３，４または７位を介して結合した式（ｃ）である請求項５ないし１１のいずれかの化合物。
【請求項１３】
Ａは化合物の残部へその３位を介して結合した式（ａ）である請求項１１の化合物。
【請求項１４】
Ａは化合物の残部へその３位を介して結合した式（ｃ）である請求項１２の化合物。
【請求項１５】
式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩまたはＩＶの化合物、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはＮ−オキシド、またはその薬学的に許容し得る塩の溶媒和物、またはそのＮ−オキシドの薬学的に許容し得る塩または溶媒和物：
【化１３】
2009509964.tif 000084
式中、
Ａは、
【化１４】
2009509964.tif 000085
であり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｘ１ないしＸ４は、各自独立にＮ，ＣＨ，ＣＲ１またはＣ−であり、ここでＣ−は基Ａの式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへの接続点を表し；
Ｘ５ないしＸ８は、各自独立にＮ，ＣＨ，ＣＲ３またはＣ−であり、ここでＣ−は基Ａの式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへの接続点を表し；
Ｘ９ないしＸ１２は、各自独立にＮ，ＣＨ，ＣＲ４またはＣ−であり、ここでＣ−は基Ａの式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへの接続点を表し；
Ｘ１３ないしＸ１６は、各自独立にＮ，ＣＨ，ＣＲまたはＣ−であり、ここでＣ−は基Ａの式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへの接続点を表し；
Ｒ１はＨ，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、炭素数３ないし７のシクロアルキル、または炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキルであり；
Ｒは、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＣＮ，ＣＯＨ，ＮＲ６Ｒ７，カルボキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＯＲ８，ＮＲ２ＣＯＯＲ８，ＮＲ２ＣＳＲ８，ＮＲ２ＣＯＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＣＳＮＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０，ＮＲ２ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ９，ＳＯ２Ｒ１０，ＳＯＲ１０，−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル−Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ−Ｒ２，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２（ＣＯ−Ｏ−Ｒ２），−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２，−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各自の場合、未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され、炭素数３ないし７のシクロアルキル、未置換またはＨＣＯ−，Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７，ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７，Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、または−ＣＯ−Ｒ１０で置換された炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ、炭素数１ないし４のアルキルチオ、炭素数１ないし４のフッ化アルコキシ、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、炭素数２ないし６を有するアルコキシカルボニル、Ａｒ，Ｈｅｔ，ＯＡｒ，ＯＨｅｔ，カルボ−Ｏ，Ａｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｈｅｔ，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２、またはＡｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ−Ｏ−であり；
ただしＲはＮＨ２ではなく；または
Ｒは以下の式の一つであり、
【化１５】
2009509964.tif 000086
ｎは２ないし４であり、ｍは３ないし５であり；または二つのＲは合体して少なくとも窒素１原子を含んでいる５員縮合環構造を形成することができ；
Ｒ１は、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＣＮ，ニトロ，ＮＨ２，ＣＯＨ，ＮＲ６Ｒ７，カルボキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＯＲ８，ＮＲ２ＣＯＯＲ８，ＮＲ２ＣＳＲ８，ＮＲ２ＣＯＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＣＳＮＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０，ＮＲ２ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ９，ＳＯ２Ｒ１０，ＳＯＲ１０，−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル−Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ−Ｒ２，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２（ＣＯ−Ｏ−Ｒ２），−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２，−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各自の場合、未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され、炭素数３ないし７のシクロアルキル、未置換またはＨＣＯ−，Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７，ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７，Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、または−ＣＯ−Ｒ１０で置換された炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ、炭素数１ないし４のアルキルチオ、炭素数１ないし４のフッ化アルコキシ、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、炭素数２ないし６を有するアルコキシカルボニル、Ａｒ，Ｈｅｔ，ＯＡｒ，ＯＨｅｔ，カルボ−Ｏ，Ａｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｈｅｔ，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２、またはＡｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ−Ｏ−であり；または
Ｒ１は以下の式の一つであり、
【化１６】
2009509964.tif 000087
または二つのＲ１は合体して少なくとも窒素１原子を含んでいる５員縮合環構造を形成することができ；
Ｒ２は、Ｈ，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、フッ化Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ−，Ｃ３〜７シクロアルキル−ＣＯ−，Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ−ＣＯ−，Ｃ３〜７シクロアルキル−ＮＨ−ＣＯ−，Ｈｅｔ，Ａｒ−Ｃ１〜４アルキル、Ａｒ−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ−，Ａｒ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−，Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−，Ａｒ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ−ＣＯ−，またはＨｅｔ−ＮＨ−ＣＯ−；
Ｒ３は、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＣＮ，ニトロ，ＮＨ２，ＣＯＨ，ＮＲ６Ｒ７，カルボキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＯＲ８，ＮＲ２ＣＯＯＲ８，ＮＲ２ＣＳＲ８，ＮＲ２ＣＯＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＣＳＮＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０，ＮＲ２ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ９，ＳＯ２Ｒ１０，ＳＯＲ１０，−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル−Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ−Ｒ２，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２（ＣＯ−Ｏ−Ｒ２），−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２，−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各自の場合、未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され、炭素数３ないし７のシクロアルキル、未置換またはＨＣＯ−，Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７，ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７，Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、または−ＣＯ−Ｒ１０で置換された炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ、炭素数１ないし４のアルキルチオ、炭素数１ないし４のフッ化アルコキシ、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、炭素数２ないし６を有するアルコキシカルボニル、Ａｒ，Ｈｅｔ，ＯＡｒ，ＯＨｅｔ，カルボ−Ｏ，Ａｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｈｅｔ，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２、またはＡｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ−Ｏ−であり；または
Ｒ３は以下の式の一つであり、
【化１７】
2009509964.tif 000088
または二つのＲ３は合体して少なくとも窒素１原子を含んでいる５員縮合環構造を形成することができ；
Ｒ４は、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＣＮ，ニトロ，ＮＨ２，ＣＯＨ，ＮＲ６Ｒ７，カルボキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＯＲ８，ＮＲ２ＣＯＯＲ８，ＮＲ２ＣＳＲ８，ＮＲ２ＣＯＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＣＳＮＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０，ＮＲ２ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ９，ＳＯ２Ｒ１０，ＳＯＲ１０，−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル−Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ−Ｒ２，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２（ＣＯ−Ｏ−Ｒ２），−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２，−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各自の場合、未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され、炭素数３ないし７のシクロアルキル、未置換またはＨＣＯ−，Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７，ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７，Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、または−ＣＯ−Ｒ１０で置換された炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ、炭素数１ないし４のアルキルチオ、炭素数１ないし４のフッ化アルコキシ、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、炭素数２ないし６を有するアルコキシカルボニル、Ａｒ，Ｈｅｔ，ＯＡｒ，ＯＨｅｔ，カルボ−Ｏ，Ａｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｈｅｔ，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２、またはＡｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ−Ｏ−であり；または
Ｒ４は以下の式の一つであり、
【化１８】
2009509964.tif 000089
または二つのＲ４は合体して少なくとも窒素１原子を含んでいる５員縮合環構造を形成することができ；
Ｒ５は、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＣＮ，ニトロ，ＮＨ２，ＣＯＨ，ＮＲ６Ｒ７，カルボキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＯＲ８，ＮＲ２ＣＯＯＲ８，ＮＲ２ＣＳＲ８，ＮＲ２ＣＯＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＣＳＮＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０，ＮＲ２ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ９，ＳＯ２Ｒ１０，ＳＯＲ１０，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各自の場合、未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され、炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ、炭素数１ないし４のアルキルチオ、炭素数１ないし４のフッ化アルコキシ、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、炭素数２ないし６を有するアルコキシカルボニル、Ａｒ，Ｈｅｔ，ＯＡｒ，ＯＨｅｔであり；
Ｒ６およびＲ７は、各自独立に、Ｈ，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数２ないし８のアルコキシアルキル、炭素数３ないし７のシクロアルキル、または炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキルであるか、またはＲ６およびＲ７は合体してＮ原子と共に環を形成する４ないし６個の炭素原子を含むアルキレン基であり；
Ｒ８は、Ｈ，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数３ないし６のアルケニル、炭素数３ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各場合において未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され，炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキル基が独立に炭素原子１ないし４を有するジアルキルアミノ、Ａｒ、またはＨｅｔであり；
Ｒ９は、炭素数１ないし４のアルキル、Ａｒ，アルキル部分が炭素数１ないし４を有するＡｒ−アルキル、またはＨｅｔであり；
Ｒ１０は、炭素数１ないし４ノアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数３ないし６のアルケニル、炭素数３ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニルは各場合未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され，炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数２なしい４のヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキル基が炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ８，Ａｒ，またはＨｅｔであり；
Ａｒは、未置換か、または炭素数１ないし８のアルキル、炭素数１ないし８のアルコキシ、ハロゲン、各アルキル部分が炭素数１ないし８のジアルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１ないし８のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし８のハロゲン化アルコキシ、炭素数１ないし８のヒドロキシアルキル、炭素数２ないし８のヒドロキシアルコキシ、炭素数３ないし８のアルケニルオキシ、炭素数１ないし８のアルキルチオ、炭素数１ないし８のアルキルスルフィニル、炭素数１ないし８のアルキルスルホニル、炭素数１ないし８のモノアルキルアミノ、シクロアルキル基が炭素数３ないし７を有し、そして任意に置換されたシクロアルキルアミノ、アリール部分が炭素数６ないし１０を有し、そして任意に置換されたアリールオキシ、アリール部分が炭素数６ないし１０を有し、そして任意に置換されたアリールチオ、シクロアルキル基が炭素数３ないし７を有しそして任意に置換されたシクロアルキルオキシ、スルホ、スルホニルアミノ、アシルアミド、アシルオキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換されたアリール基であり；
Ｈｅｔは、少なくとも１個の環原子がＮ，ＯまたはＳである５ないし１０の環原子を有する完全飽和、部分飽和または完全不飽和の未置換か、またはハロゲン、任意に置換された炭素数６ないし１０のアリール、炭素数１ないし８のアルキル、炭素数１ないし８のアルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数１ないし８のハロゲン化アルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数２ないし８のアルコキシアルキル、各アルキル基が炭素数１ないし８を有するアルキル（ハロゲン化アルキル）アミノ、各アルキル基が炭素数１ないし８を有するジ（ハロゲン化アルキル）アミノ、炭素数１ないし８を有するハロゲン化アルキル、ニトロ、オキソ、ＯＨ，炭素数３ないし８を有するアルコキシカルボニルアルキル、アミノ、炭素数１ないし８のモノアルキルアミノ、各アルキル基が炭素数１ないし８を有するジアルキルアミノ、ＳＯ２Ｒ”，−ＣＸＲ”，ピペリジニルエチル、またはそれらの組合せにより１回以上置換された複素環基であり；
カルボは、未置換か、またはハロゲン、炭素数１ないし８のアルキル、炭素数１ないし８のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、オキソまたはそれらの組合せで１回以上置換された複素環基であり；そして
Ｒ１１は、炭素原子１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、炭素数３ないし６のアルケニル、炭素数３ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は各場合未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔで置換され、炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数２ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキル基が独立に炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、またはＡｒであり；
前記化合物は多形の形であることもでき；
前記化合物がキラリティーを示すならば、それはエナンチオマーの混合物またはジアステレオマーの混合物の形であることができ、または単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの形であることができ；
前記化合物は少なくとも１つのＨｅｔ基を有し、該Ｈｅｔ基は少なくとも１個の環原子がＮ，ＯまたはＳである５ないし１０環原子の完全飽和、部分飽和または完全不飽和置換複素環基であって、該置換基の少なくとも１つは炭素数１〜８のハロゲン化アルコキシ、炭素数３〜７のシクロアルコキシ、炭素数４〜８のシクロアルキルアルコキシ、炭素数２〜８のハロゲン化アルキル、炭素数２〜８のアルコキシアルキル、各アルキルの炭素数が１〜８であるアルキル（ハロゲン化アルキル）アミノ、各アルキルの炭素数が１〜８のジ（ハロゲン化アルキル）アミノ、または炭素数１〜８の（ハロゲン化アルキル）アミノである。
【請求項１６】
前記化合物は少なくとも１つのＨｅｔ基を有し、該Ｈｅｔ基は少なくとも１個の環原子がＮ，ＯまたはＳである５ないし１０環原子の完全飽和、部分飽和または完全不飽和置換複素環基であって、該置換基の少なくとも１つは炭素数１〜８のハロゲン化アルコキシ、炭素数３〜７のシクロアルコキシ、炭素数４〜８のシクロアルキルアルコキシ、炭素数２〜８のハロゲン化アルキル、炭素数２〜８のアルコキシアルキル、各アルキルの炭素数が１〜８であるアルキル（ハロゲン化アルキル）アミノ、各アルキルの炭素数が１〜８のジ（ハロゲン化アルキル）アミノ、または炭素数１〜８の（ハロゲン化アルキル）アミノである請求項１５の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２は、Ｈ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のフッ化アルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル、フッ化Ｃ１−４アルキル−ＣＯ−，Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−ＣＯ−，Ｃ３−７シクロアルキル−ＮＨ−ＣＯ−，Ｈｅｔ，Ａｒ−Ｃ１−４アルキル−，Ａｒ−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ−，Ａｒ−Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−，Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−，またはＡｒ−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−ＣＯ−である請求項１５または１６の化合物。
【請求項１８】
式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩまたはＩＶの化合物、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはＮ−オキシド、またはその薬学的に許容し得る塩の溶媒和物、またはそのＮ−オキシドの薬学的に許容し得る塩または溶媒和物：
【化１９】
2009509964.tif 000090
式中、
Ａは、
【化２０】
2009509964.tif 000091
であり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｘ１ないしＸ４は、各自独立にＮ，ＣＨ，ＣＲ１またはＣ−であり、ここでＣ−は基Ａの式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへの接続点を表し；
Ｘ５ないしＸ８は、各自独立にＮ，ＣＨ，ＣＲ３またはＣ−であり、ここでＣ−は基Ａの式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへの接続点を表し；
Ｘ９ないしＸ１２は、各自独立にＮ，ＣＨ，ＣＲ４またはＣ−であり、ここでＣ−は基Ａの式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへの接続点を表し；
Ｘ１３ないしＸ１６は、各自独立にＮ，ＣＨ，ＣＲまたはＣ−であり、ここでＣ−は基Ａの式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへの接続点を表し；
Ｒ１はＨ，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、炭素数３ないし７のシクロアルキル、または炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキルであり；
Ｒは、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＣＮ，ＣＯＨ，ＮＲ６Ｒ７，カルボキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＯＲ８，ＮＲ２ＣＯＯＲ８，ＮＲ２ＣＳＲ８，ＮＲ２ＣＯＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＣＳＮＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０，ＮＲ２ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ９，ＳＯ２Ｒ１０，ＳＯＲ１０，−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル−Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ−Ｒ２，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２（ＣＯ−Ｏ−Ｒ２），−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２，−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各自の場合、未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され、炭素数３ないし７のシクロアルキル、未置換またはＨＣＯ−，Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７，ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７，Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、または−ＣＯ−Ｒ１０で置換された炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ、炭素数１ないし４のアルキルチオ、炭素数１ないし４のフッ化アルコキシ、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、炭素数２ないし６を有するアルコキシカルボニル、Ａｒ，Ｈｅｔ，ＯＡｒ，ＯＨｅｔ，カルボ−Ｏ，Ａｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｈｅｔ，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２、またはＡｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ−Ｏ−であり；
ただしＲはＮＨ２ではなく；または
Ｒは以下の式の一つであり、
【化２１】
2009509964.tif 000092
ｎは２ないし４であり、ｍは３ないし５であり；または二つのＲは合体して少なくとも窒素１原子を含んでいる５員縮合環構造を形成することができ；
Ｒ１は、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＣＮ，ニトロ，ＮＨ２，ＣＯＨ，ＮＲ６Ｒ７，カルボキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＯＲ８，ＮＲ２ＣＯＯＲ８，ＮＲ２ＣＳＲ８，ＮＲ２ＣＯＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＣＳＮＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０，ＮＲ２ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ９，ＳＯ２Ｒ１０，ＳＯＲ１０，−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル−Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ−Ｒ２，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２（ＣＯ−Ｏ−Ｒ２），−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２，−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各自の場合、未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され、炭素数３ないし７のシクロアルキル、未置換またはＨＣＯ−，Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７，ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７，Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、または−ＣＯ−Ｒ１０で置換された炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ、炭素数１ないし４のアルキルチオ、炭素数１ないし４のフッ化アルコキシ、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、炭素数２ないし６を有するアルコキシカルボニル、Ａｒ，Ｈｅｔ，ＯＡｒ，ＯＨｅｔ，カルボ−Ｏ，Ａｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｈｅｔ，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２、またはＡｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ−Ｏ−であり；または
Ｒ１は以下の式の一つであり、
【化２２】
2009509964.tif 000093
または二つのＲ１は合体して少なくとも窒素１原子を含んでいる５員縮合環構造を形成することができ；
Ｒ２は、Ｈ，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、フッ化Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ−，Ｃ３〜７シクロアルキル−ＣＯ−，Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ−ＣＯ−，Ｃ３〜７シクロアルキル−ＮＨ−ＣＯ−，Ｈｅｔ，Ａｒ−Ｃ１〜４アルキル、Ａｒ−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ−，Ａｒ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−，Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−，Ａｒ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ−ＣＯ−，またはＨｅｔ−ＮＨ−ＣＯ−；
Ｒ３は、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＣＮ，ニトロ，ＮＨ２，ＣＯＨ，ＮＲ６Ｒ７，カルボキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＯＲ８，ＮＲ２ＣＯＯＲ８，ＮＲ２ＣＳＲ８，ＮＲ２ＣＯＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＣＳＮＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０，ＮＲ２ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ９，ＳＯ２Ｒ１０，ＳＯＲ１０，−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル−Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ−Ｒ２，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２（ＣＯ−Ｏ−Ｒ２），−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２，−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各自の場合、未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され、炭素数３ないし７のシクロアルキル、未置換またはＨＣＯ−，Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７，ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７，Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、または−ＣＯ−Ｒ１０で置換された炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ、炭素数１ないし４のアルキルチオ、炭素数１ないし４のフッ化アルコキシ、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、炭素数２ないし６を有するアルコキシカルボニル、Ａｒ，Ｈｅｔ，ＯＡｒ，ＯＨｅｔ，カルボ−Ｏ，Ａｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｈｅｔ，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２、またはＡｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ−Ｏ−であり；または
Ｒ３は以下の式の一つであり、
【化２３】
2009509964.tif 000094
または二つのＲ３は合体して少なくとも窒素１原子を含んでいる５員縮合環構造を形成することができ；
Ｒ４は、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＣＮ，ニトロ，ＮＨ２，ＣＯＨ，ＮＲ６Ｒ７，カルボキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＯＲ８，ＮＲ２ＣＯＯＲ８，ＮＲ２ＣＳＲ８，ＮＲ２ＣＯＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＣＳＮＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０，ＮＲ２ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ９，ＳＯ２Ｒ１０，ＳＯＲ１０，−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル−Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ−Ｒ２，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２（ＣＯ−Ｏ−Ｒ２），−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２，−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各自の場合、未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され、炭素数３ないし７のシクロアルキル、未置換またはＨＣＯ−，Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７，ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７，Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、または−ＣＯ−Ｒ１０で置換された炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ、炭素数１ないし４のアルキルチオ、炭素数１ないし４のフッ化アルコキシ、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、炭素数２ないし６を有するアルコキシカルボニル、Ａｒ，Ｈｅｔ，ＯＡｒ，ＯＨｅｔ，カルボ−Ｏ，Ａｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｈｅｔ，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２、またはＡｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ−Ｏ−であり；または
Ｒ４は以下の式の一つであり、
【化２４】
2009509964.tif 000095
または二つのＲ４は合体して少なくとも窒素１原子を含んでいる５員縮合環構造を形成することができ；
Ｒ５は、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＣＮ，ニトロ，ＮＨ２，ＣＯＨ，ＮＲ６Ｒ７，カルボキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＯＲ８，ＮＲ２ＣＯＯＲ８，ＮＲ２ＣＳＲ８，ＮＲ２ＣＯＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＣＳＮＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０，ＮＲ２ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ９，ＳＯ２Ｒ１０，ＳＯＲ１０，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各自の場合、未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され、炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ、炭素数１ないし４のアルキルチオ、炭素数１ないし４のフッ化アルコキシ、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、炭素数２ないし６を有するアルコキシカルボニル、Ａｒ，Ｈｅｔ，ＯＡｒ，ＯＨｅｔであり；
Ｒ６およびＲ７は、各自独立に、Ｈ，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数２ないし８のアルコキシアルキル、炭素数３ないし７のシクロアルキル、または炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキルであるか、またはＲ６およびＲ７は合体してＮ原子と共に環を形成する４ないし６個の炭素原子を含むアルキレン基であり；
Ｒ８は、Ｈ，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数３ないし６のアルケニル、炭素数３ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各場合において未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され，炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキル基が独立に炭素原子１ないし４を有するジアルキルアミノ、Ａｒ、またはＨｅｔであり；
Ｒ９は、炭素数１ないし４のアルキル、Ａｒ，アルキル部分が炭素数１ないし４を有するＡｒ−アルキル、またはＨｅｔであり；
Ｒ１０は、炭素数１ないし４ノアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数３ないし６のアルケニル、炭素数３ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニルは各場合未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され，炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数２なしい４のヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキル基が炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ８，Ａｒ，またはＨｅｔであり；
Ａｒは、未置換か、または炭素数１ないし８のアルキル、炭素数１ないし８のアルコキシ、ハロゲン、各アルキル部分が炭素数１ないし８のジアルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１ないし８のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし８のハロゲン化アルコキシ、炭素数１ないし８のヒドロキシアルキル、炭素数２ないし８のヒドロキシアルコキシ、炭素数３ないし８のアルケニルオキシ、炭素数１ないし８のアルキルチオ、炭素数１ないし８のアルキルスルフィニル、炭素数１ないし８のアルキルスルホニル、炭素数１ないし８のモノアルキルアミノ、シクロアルキル基が炭素数３ないし７を有し、そして任意に置換されたシクロアルキルアミノ、アリール部分が炭素数６ないし１０を有し、そして任意に置換されたアリールオキシ、アリール部分が炭素数６ないし１０を有し、そして任意に置換されたアリールチオ、シクロアルキル基が炭素数３ないし７を有しそして任意に置換されたシクロアルキルオキシ、スルホ、スルホニルアミノ、アシルアミド、アシルオキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換されたアリール基であり；
Ｈｅｔは、少なくとも１個の環原子がＮ，ＯまたはＳである５ないし１０の環原子を有する完全飽和、部分飽和または完全不飽和の未置換か、またはハロゲン、任意に置換された炭素数６ないし１０のアリール、炭素数１ないし８のアルキル、炭素数１ないし８のアルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数１ないし８のハロゲン化アルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数２ないし８のアルコキシアルキル、各アルキル基が炭素数１ないし８を有するアルキル（ハロゲン化アルキル）アミノ、各アルキル基が炭素数１ないし８を有するジ（ハロゲン化アルキル）アミノ、炭素数１ないし８を有するハロゲン化アルキル、ニトロ、オキソ、ＯＨ，炭素数３ないし８を有するアルコキシカルボニルアルキル、アミノ、炭素数１ないし８のモノアルキルアミノ、各アルキル基が炭素数１ないし８を有するジアルキルアミノ、ＳＯ２Ｒ”，−ＣＸＲ”，ピペリジニルエチル、またはそれらの組合せにより１回以上置換された複素環基であり；
カルボは、未置換か、またはハロゲン、炭素数１ないし８のアルキル、炭素数１ないし８のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、オキソまたはそれらの組合せで１回以上置換された複素環基であり；そして
Ｒ１１は、炭素原子１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、炭素数３ないし６のアルケニル、炭素数３ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は各場合未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔで置換され、炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数２ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキル基が独立に炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、またはＡｒであり；
前記化合物は多形の形であることもでき；
前記化合物がキラリティーを示すならば、それはエナンチオマーの混合物またはジアステレオマーの混合物の形であることができ、または単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの形であることができ；
ここで、Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３およびＸ４の少なくとも１つはＮであり；Ｘ５，Ｘ６，Ｘ７およびＸ８の少なくとも１つはＮであり、Ｘ９，Ｘ１０，Ｘ１１およびＸ１２の少なくとも１つはＮであり；またはＸ１３，Ｘ１４，Ｘ１５およびＸ１６の少なくとも１つはＮである。
【請求項１９】
Ｈｅｔは、少なくとも１個の環原子がＮ，ＯまたはＳである５ないし１０個の環原子を有する完全飽和、部分飽和または完全不飽和未置換または置換複素環基であって、置換複素環基は１回以上ハロゲンか、またはアリール基によって置換され、該アリール基は任意にハロゲン、炭素数１〜８のアルキル、ヒドロキシ、炭素数１〜８のアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、炭素数１〜８のアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１〜８のジアルキルアミノ、炭素数１〜８のヒドロキシアルキル、炭素数１〜８のヒドロキシアルコキシ、アルキルの炭素数が１〜８であるアルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル、フェノキシ、アシルオキシまたはそれらの組合せによって置換され、または置換複素環基は１回以上炭素原子１〜８のアルキル、炭素原子１〜８のアルコキシ、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数４〜７のシクロアルキルアルコキシ、炭素数２〜８のアルコキシアルキル、各アルキルが炭素数１〜８のアルキル（ハロゲン化アルキル）アミノ、ジ（ハロゲン化アルキル）アミノ、または（ハロゲン化アルキル）アミノ、シアノ、炭素数１〜８のハロゲン化アルキル、ニトロ、オキソ、ＯＨ，炭素数３〜８のアルコキカルボニルアルキル、アミノ、炭素数１〜８のモノアルキルアミノ、各アルキルの炭素数が１〜８のジアルキルアミノ、ＳＯ２Ｒ１１，−ＣＸＲ１１，ピペリジニルエチル、またはそれらの組合せにより置換され；
Ｒ２は、Ｈ，炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のフッ化アルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル、フッ化Ｃ１−４アルキル−ＣＯ−，Ｃ３−７シクロアルキル−ＣＯ−，Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−ＣＯ−，Ｃ３−７シクロアルキル−ＮＨ−ＣＯ−，Ｈｅｔ，Ａｒ−Ｃ１−４アルキル−，Ａｒ−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ−，Ａｒ−Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−，Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−，またはＡｒ−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−ＣＯ−であり；そして
Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５基の少なくとも１つは置換または未置換ジアザビシクロヘプチルかまたはオキサアザビシクロヘプチルである請求項１８の化合物。
【請求項２０】
Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３およびＸ４の少なくとも１つはＮであり、Ｘ１−Ｘ４の残りの１つまたは２つはＣＲ１であり；Ｘ５，Ｘ６，Ｘ７およびＸ８の少なくとも１つはＮであり、Ｘ５−Ｘ８の残りの１つまたは２つはＣＲ３であり；Ｘ９，Ｘ１０，Ｘ１１およびＸ１２の少なくとも１つはＮであり、Ｘ９−Ｘ１２の残りの１つまたは２つはＣＲ４であり；またはＸ１３，Ｘ１４，Ｘ１５またはＸ１６の少なくとも１つはＮであり、Ｘ１３−Ｘ１６の残りの１つまたは２つはＣＲである、請求項１８または１９の化合物。
【請求項２１】
Ａは化合物の残部へその３，４または７位を介して結合した式（ａ）であり、
Ａは化合物の残部へその４または７位を介して結合した式（ｂ）であり、
Ａは化合物の残部へその３，４または７位を介して結合した式（ｃ）であり、または
Ａは化合物の残部へその３，４または７位を介して結合した式（ｄ）である、請求項１ないし２０のいずれかの化合物。
【請求項２２】
前記化合物は式Ｉの化合物である請求項２１の化合物。
【請求項２３】
前記化合物は式ＩＩの化合物である請求項２１の化合物。
【請求項２４】
前記化合物は式ＩＩＩの化合物である請求項２１の化合物。
【請求項２５】
前記化合物は式ＩＶの化合物である請求項２１の化合物。
【請求項２６】
Ａは化合物の残部へその３，４または７位を介して結合した式（ａ）である請求項１ないし２５のいずれかの化合物。
【請求項２７】
Ａは化合物の残部へその３，４または７位を介して結合した式（ｃ）である請求項１ないし２５のいずれかの化合物。
【請求項２８】
Ａは化合物の残部へその３位を介して結合した式（ａ）である請求項２６の化合物。
【請求項２９】
Ａは化合物の残部へその３位を介して結合した式（ｃ）である請求項２７の化合物。
【請求項３０】
Ａは化合物の残部へその３位を介して結合した式（ａ），（ｃ）または（ｄ）である請求項２１の化合物。
【請求項３１】
式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩまたはＩＶの化合物、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはＮ−オキシド、またはその薬学的に許容し得る塩の溶媒和物、またはそのＮ−オキシドの薬学的に許容し得る塩または溶媒和物：
【化２５】
2009509964.tif 000096
式中、
Ａは、
【化２６】
2009509964.tif 000097
であり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｘ１ないしＸ４は、各自独立にＮ，ＣＨ，ＣＲ１またはＣ−であり、ここでＣ−は基Ａの式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへの接続点を表し；
Ｘ５ないしＸ８は、各自独立にＮ，ＣＨ，ＣＲ３またはＣ−であり、ここでＣ−は基Ａの式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへの接続点を表し；
Ｘ９ないしＸ１２は、各自独立にＮ，ＣＨ，ＣＲ４またはＣ−であり、ここでＣ−は基Ａの式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへの接続点を表し；
Ｘ１３ないしＸ１６は、各自独立にＮ，ＣＨ，ＣＲまたはＣ−であり、ここでＣ−は基Ａの式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへの接続点を表し；
Ｒ１はＨ，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、炭素数３ないし７のシクロアルキル、または炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキルであり；
Ｒは、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＣＮ，ＣＯＨ，ＮＲ６Ｒ７，カルボキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＯＲ８，ＮＲ２ＣＯＯＲ８，ＮＲ２ＣＳＲ８，ＮＲ２ＣＯＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＣＳＮＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０，ＮＲ２ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ９，ＳＯ２Ｒ１０，ＳＯＲ１０，−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル−Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ−Ｒ２，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２（ＣＯ−Ｏ−Ｒ２），−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２，−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各自の場合、未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され、炭素数３ないし７のシクロアルキル、未置換またはＨＣＯ−，Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７，ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７，Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、または−ＣＯ−Ｒ１０で置換された炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ、炭素数１ないし４のアルキルチオ、炭素数１ないし４のフッ化アルコキシ、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、炭素数２ないし６を有するアルコキシカルボニル、Ａｒ，Ｈｅｔ，ＯＡｒ，ＯＨｅｔ，カルボ−Ｏ，Ａｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｈｅｔ，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２、またはＡｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ−Ｏ−であり；
ただしＲはＮＨ２ではなく；または
Ｒは以下の式の一つであり、
【化２７】
2009509964.tif 000098
ｎは２ないし４であり、ｍは３ないし５であり；または二つのＲは合体して少なくとも窒素１原子を含んでいる５員縮合環構造を形成することができ；
Ｒ１は、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＣＮ，ニトロ，ＮＨ２，ＣＯＨ，ＮＲ６Ｒ７，カルボキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＯＲ８，ＮＲ２ＣＯＯＲ８，ＮＲ２ＣＳＲ８，ＮＲ２ＣＯＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＣＳＮＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０，ＮＲ２ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ９，ＳＯ２Ｒ１０，ＳＯＲ１０，−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル−Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ−Ｒ２，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２（ＣＯ−Ｏ−Ｒ２），−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２，−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各自の場合、未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され、炭素数３ないし７のシクロアルキル、未置換またはＨＣＯ−，Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７，ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７，Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、または−ＣＯ−Ｒ１０で置換された炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ、炭素数１ないし４のアルキルチオ、炭素数１ないし４のフッ化アルコキシ、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、炭素数２ないし６を有するアルコキシカルボニル、Ａｒ，Ｈｅｔ，ＯＡｒ，ＯＨｅｔ，カルボ−Ｏ，Ａｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｈｅｔ，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２、またはＡｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ−Ｏ−であり；または
Ｒ１は以下の式の一つであり、
【化２８】
2009509964.tif 000099
または二つのＲ１は合体して少なくとも窒素１原子を含んでいる５員縮合環構造を形成することができ；
Ｒ２は、Ｈ，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、フッ化Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ−，Ｃ３〜７シクロアルキル−ＣＯ−，Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ−ＣＯ−，Ｃ３〜７シクロアルキル−ＮＨ−ＣＯ−，Ｈｅｔ，Ａｒ−Ｃ１〜４アルキル、Ａｒ−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ−，Ａｒ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−，Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−，Ａｒ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ−ＣＯ−，またはＨｅｔ−ＮＨ−ＣＯ−；
Ｒ３は、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＣＮ，ニトロ，ＮＨ２，ＣＯＨ，ＮＲ６Ｒ７，カルボキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＯＲ８，ＮＲ２ＣＯＯＲ８，ＮＲ２ＣＳＲ８，ＮＲ２ＣＯＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＣＳＮＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０，ＮＲ２ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ９，ＳＯ２Ｒ１０，ＳＯＲ１０，−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル−Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ−Ｒ２，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２（ＣＯ−Ｏ−Ｒ２），−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２，−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各自の場合、未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され、炭素数３ないし７のシクロアルキル、未置換またはＨＣＯ−，Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７，ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７，Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、または−ＣＯ−Ｒ１０で置換された炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ、炭素数１ないし４のアルキルチオ、炭素数１ないし４のフッ化アルコキシ、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、炭素数２ないし６を有するアルコキシカルボニル、Ａｒ，Ｈｅｔ，ＯＡｒ，ＯＨｅｔ，カルボ−Ｏ，Ａｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｈｅｔ，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２、またはＡｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ−Ｏ−であり；または
Ｒ３は以下の式の一つであり、
【化２９】
2009509964.tif 000100
または二つのＲ３は合体して少なくとも窒素１原子を含んでいる５員縮合環構造を形成することができ；
Ｒ４は、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＣＮ，ニトロ，ＮＨ２，ＣＯＨ，ＮＲ６Ｒ７，カルボキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＯＲ８，ＮＲ２ＣＯＯＲ８，ＮＲ２ＣＳＲ８，ＮＲ２ＣＯＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＣＳＮＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０，ＮＲ２ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ９，ＳＯ２Ｒ１０，ＳＯＲ１０，−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル−Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ−Ｒ２，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２（ＣＯ−Ｏ−Ｒ２），−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２，−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各自の場合、未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され、炭素数３ないし７のシクロアルキル、未置換またはＨＣＯ−，Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７，ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７，Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、または−ＣＯ−Ｒ１０で置換された炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ、炭素数１ないし４のアルキルチオ、炭素数１ないし４のフッ化アルコキシ、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、炭素数２ないし６を有するアルコキシカルボニル、Ａｒ，Ｈｅｔ，ＯＡｒ，ＯＨｅｔ，カルボ−Ｏ，Ａｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｈｅｔ，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２、またはＡｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ−Ｏ−であり；または
Ｒ４は以下の式の一つであり、
【化３０】
2009509964.tif 000101
または二つのＲ４は合体して少なくとも窒素１原子を含んでいる５員縮合環構造を形成することができ；
Ｒ５は、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＣＮ，ニトロ，ＮＨ２，ＣＯＨ，ＮＲ６Ｒ７，カルボキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＯＲ８，ＮＲ２ＣＯＯＲ８，ＮＲ２ＣＳＲ８，ＮＲ２ＣＯＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＣＳＮＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０，ＮＲ２ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ９，ＳＯ２Ｒ１０，ＳＯＲ１０，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各自の場合、未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され、炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ、炭素数１ないし４のアルキルチオ、炭素数１ないし４のフッ化アルコキシ、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、炭素数２ないし６を有するアルコキシカルボニル、Ａｒ，Ｈｅｔ，ＯＡｒ，ＯＨｅｔであり；
Ｒ６およびＲ７は、各自独立に、Ｈ，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数２ないし８のアルコキシアルキル、炭素数３ないし７のシクロアルキル、または炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキルであるか、またはＲ６およびＲ７は合体してＮ原子と共に環を形成する４ないし６個の炭素原子を含むアルキレン基であり；
Ｒ８は、Ｈ，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数３ないし６のアルケニル、炭素数３ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各場合において未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され，炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキル基が独立に炭素原子１ないし４を有するジアルキルアミノ、Ａｒ、またはＨｅｔであり；
Ｒ９は、炭素数１ないし４のアルキル、Ａｒ，アルキル部分が炭素数１ないし４を有するＡｒ−アルキル、またはＨｅｔであり；
Ｒ１０は、炭素数１ないし４ノアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数３ないし６のアルケニル、炭素数３ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニルは各場合未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され，炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数２なしい４のヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキル基が炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ８，Ａｒ，またはＨｅｔであり；
Ａｒは、未置換か、または炭素数１ないし８のアルキル、炭素数１ないし８のアルコキシ、ハロゲン、各アルキル部分が炭素数１ないし８のジアルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１ないし８のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし８のハロゲン化アルコキシ、炭素数１ないし８のヒドロキシアルキル、炭素数２ないし８のヒドロキシアルコキシ、炭素数３ないし８のアルケニルオキシ、炭素数１ないし８のアルキルチオ、炭素数１ないし８のアルキルスルフィニル、炭素数１ないし８のアルキルスルホニル、炭素数１ないし８のモノアルキルアミノ、シクロアルキル基が炭素数３ないし７を有し、そして任意に置換されたシクロアルキルアミノ、アリール部分が炭素数６ないし１０を有し、そして任意に置換されたアリールオキシ、アリール部分が炭素数６ないし１０を有し、そして任意に置換されたアリールチオ、シクロアルキル基が炭素数３ないし７を有しそして任意に置換されたシクロアルキルオキシ、スルホ、スルホニルアミノ、アシルアミド、アシルオキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換されたアリール基であり；
Ｈｅｔは、少なくとも１個の環原子がＮ，ＯまたはＳである５ないし１０の環原子を有する完全飽和、部分飽和または完全不飽和の未置換か、またはハロゲン、任意に置換された炭素数６ないし１０のアリール、炭素数１ないし８のアルキル、炭素数１ないし８のアルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数１ないし８のハロゲン化アルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数２ないし８のアルコキシアルキル、各アルキル基が炭素数１ないし８を有するアルキル（ハロゲン化アルキル）アミノ、各アルキル基が炭素数１ないし８を有するジ（ハロゲン化アルキル）アミノ、炭素数１ないし８を有するハロゲン化アルキル、ニトロ、オキソ、ＯＨ，炭素数３ないし８を有するアルコキシカルボニルアルキル、アミノ、炭素数１ないし８のモノアルキルアミノ、各アルキル基が炭素数１ないし８を有するジアルキルアミノ、ＳＯ２Ｒ”，−ＣＸＲ”，ピペリジニルエチル、またはそれらの組合せにより１回以上置換された複素環基であり；
カルボは、未置換か、またはハロゲン、炭素数１ないし８のアルキル、炭素数１ないし８のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、オキソまたはそれらの組合せで１回以上置換された複素環基であり；そして
Ｒ１１は、炭素原子１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、炭素数３ないし６のアルケニル、炭素数３ないし６のアルキニルであって、ここでアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は各場合未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔで置換され、炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数２ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキル基が独立に炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、またはＡｒであり；
前記化合物は多形の形であることもでき；
前記化合物がキラリティーを示すならば、それはエナンチオマーの混合物またはジアステレオマーの混合物の形であることができ、または単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの形であることができ；
ただし、１−アザビシクロ基は式
【化３１】
2009509964.tif 000102
の４級アンニウム塩の形であることを条件とし、ここでＺは炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のハロゲン化アルキル、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル、または炭素数７〜１６のアリールアルキルであり、そしてアニオンＡはヨウダイド、ブロマイド、クロライド、トリフレート、トシレートまたはメシレートである。
【請求項３２】
Ｘ１ないしＸ４は各自ＣＨまたはＣＲ１であり、またはＸ９ないしＸ１２は各自ＣＨまたはＣＲ４である請求項３１の化合物。
【請求項３３】
Ｘは０である請求項１ないし３２のいずれかの化合物。
【請求項３４】
Ｒ１はＨ，シクロプロピルメチル、またはＣＨ３である請求項１ないし３３のいずれかの化合物。
【請求項３５】
１）  ３（Ｓ）−３−（｛〔６−（シクロプロピルメトキシ）−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル〕カルボニル｝アミノ）−１−（シクロプロピルメチル）−１−アゾニアビシクロ〔２．２．２〕オクタンブロマイドまたはホルメート
２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−カルボキサマイド
３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−プロピル−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−イソプロピル−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサイドギ酸塩
７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−ブロモ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５，７−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１３）  （３Ｓ）−３−｛〔（５−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）カルボニル〕アミノ｝−１−メチル−１−アゾニアビシクロ〔２．２．２〕オクタンイオダイドまたはホルメート
１４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−フリルメトキシ）−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−エチル−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１７）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−メチル−６−｛〔（プロピルアミノ）カルボニル〕アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
２０）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
２１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−（ジフルオロメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
２２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−（ジフルオロメチル）−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
２３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（シクロプロピルカルボニル）アミノ〕−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
２４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（シクロプロピルカルボニル）アミノ〕−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
２５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−（ジフルオロメチル）−６−｛〔（プロピルアミノ）カルボニル〕アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
２６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−シクロプロピル−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
２７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
２８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
２９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−エチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−（シクロプロピルメチル）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−エチル−Ｎ−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−シクロプロピル−６−〔（シクロプロピルカルボニル）アミノ〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−シクロプロピル−６−｛〔（プロピルアミノ）カルボニル〕アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
４０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
４１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
４２）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
４３）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
４４）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
４５）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
４６）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
４７）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
４８）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−メトキシ−Ｎ−メチル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
４９）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド塩酸塩
５０）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
５１）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド塩酸塩
５２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド塩酸塩
５３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド塩酸塩
５４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（２−オキソ−３−プロピルイミダゾリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド塩酸塩
５５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−オキシド−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
５６）  ６−メトキシ−Ｎ−〔（３Ｓ）−１−オキシド−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
５７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕オクト−３−イル〕−６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキサマイドギ酸塩
５８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（シクロプロピルメトキシ）ピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
５９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−３−カルボキサマイド
６０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−３−カルボキサマイドギ酸塩
６１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（シクロプロピルメトキシ）ピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
６２）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
６３）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（２−オキソ−３−プロピルイミダゾリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
６４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ピロリジン−１−イル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
６５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
６６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１Ｈ−ピロロ−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
６７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−エチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
６８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（シクロプロピルメトキシ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
６９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
７０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
７１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−メトキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−カルボキサマイド塩酸塩
７２）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
７３）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−エチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
７４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−エチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド塩酸塩
７５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
７６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
７７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（２−オキソ−３−プロピルイミダゾリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
７８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
７９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（ジフルオロメトキシ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
８０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
８１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
８２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
８３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
８４）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
８５）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
８６）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
８７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−エトキシピロリジン−１−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
８８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキサマイド
８９）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
９０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
９１）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
９２）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
９３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
９４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
９５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
９６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
９７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−５−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
９８）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
９９）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１００）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１０１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−〔（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１０２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−〔（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１０３）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−〔（３Ｓ−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１０４）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−５−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１０５）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−〔（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１０６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕イソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキサマイドギ酸塩
１０７）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕イソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキサマイド塩酸塩
１０８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−カルボキサマイド
１０９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−カルボキサマイド
１１０）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１１１）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１１２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１１３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１１４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−フルオロ−６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１１５）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−フルオロ−６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１１６）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１１７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１１８）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１１９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１２０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１２１）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１２２）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１２３）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−｛３−〔メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ〕ピロリジン−１−イル｝−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１２４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−｛３−〔メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ〕ピロリジン−１−イル｝−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１２５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１２６）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１２７）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ〕ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１２８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ〕ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１２９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１３０）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１３１）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（２−オキソ−３−プロピルイミダゾリン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１３２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１３３）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイドジギ酸塩
１３４）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１３５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１３６）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイドジギ酸塩
１３７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイドジギ酸塩
１３８）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１３９）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１４０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１４１）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１４２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１４３）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（ヘキサヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１４４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（ヘキサヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１４５）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１４６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１４７）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１４８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１４９）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−シクロプロピル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１５０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−シクロプロピル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１５１）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１５２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１５３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１５４）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１５５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１５６）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１５７）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１５８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１５９）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イルオキシ）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１６０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イルオキシ）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１６１）  Ｎ，Ｎ’−ジ（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル−１Ｈ−インダゾール−１，３−ジカルボキサマイド
１６２）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
１６３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
１６４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−〔（３Ｓ）−３−（シクロプロピルメトキシ）ピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−イミダゾール−３−カルボキサマイド
１６５）  （３Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−〔（１Ｈ−インダゾール−３−イルカルボニル）アミノ〕−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンクロライド
１６６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−イミダゾール−３−カルボキサマイドジギ酸塩
１６７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−クロロイソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピロリジン−３−カルボキサマイド
１６８）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−メチルピペラジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１６９）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−６−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１７０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−６−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１７１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ピペラジン−１−イル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１７２）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ピペラジン−１−イル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１７３）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１７４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１７５）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（２−メチルピペラジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１７６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（２−メチルピペラジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１７７）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（４−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１７８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（４−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１７９）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔１−（シクロプロピルカルボニル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−６−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１８０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔１−（シクロプロピルカルボニル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−６−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１８１）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−（シクロプロピルカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１８２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−（シクロプロピルカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１８３）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１８４）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
１８５）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イルアミノ〕カルボニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシキル酸塩酸塩
１８６）  Ｎ（３）−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ（６），Ｎ（６）−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３，６−ジカルボキサマイド
１８７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
１８８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕カルボニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
１８９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−メトキシイソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキサマイド
１９０）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
ここで上に列挙した塩は遊離塩基または他の薬学的に許容し得る塩の形であることもでき、そして上に列挙した遊離塩基は薬学的に許容し得る塩の形であることもでき；
ここで上に列挙した遊離塩基または薬学的に許容し得る塩の形の化合物は溶媒和物の形であることができ；
ここで上に列挙した遊離塩基または薬学的に許容し得る塩の形の化合物はＮ−オキシドの形であることができ；
ここで上に列挙した遊離塩基、溶媒和物またはＮ−オキシドの形の化合物、または薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物は多形の形にあることができ；そして
もし化合物がキラリティーを示すならば、化合物はラセミ体またはジアステレオマー混合物のようなエナンチオマー混合物の形、または単一のエナンチオマーの形にあることができる。
【請求項３６】
以下に列挙する群から選ばれる請求項３５の化合物：
２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−カルボキサマイド
３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−プロピル−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−イソプロピル−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサイドギ酸塩
７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−ブロモ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５，７−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１３）  （３Ｓ）−３−｛〔（５−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）カルボニル〕アミノ｝−１−メチル−１−アゾニアビシクロ〔２．２．２〕オクタンイオダイドまたはホルメート
１４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−フリルメトキシ）−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−エチル−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１７）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−メチル−６−｛〔（プロピルアミノ）カルボニル〕アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
２０）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
２１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−（ジフルオロメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
２２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−（ジフルオロメチル）−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
２３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（シクロプロピルカルボニル）アミノ〕−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
２４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（シクロプロピルカルボニル）アミノ〕−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
２５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−（ジフルオロメチル）−６−｛〔（プロピルアミノ）カルボニル〕アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
２６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−シクロプロピル−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
２７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３−チアニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
２８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
２９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−エチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−（シクロプロピルメチル）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−エチル−Ｎ−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−シクロプロピル−６−〔（シクロプロピルカルボニル）アミノ〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−シクロプロピル−６−｛〔（プロピルアミノ）カルボニル〕アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
４０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
４１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
４２）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
４３）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
４４）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
４５）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
４６）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
４７）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−６−（１，６−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
４８）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−メトキシ−Ｎ−メチル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
４９）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
５０）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
５１）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
５２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
５３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
５４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（２−オキソ−３−プロピルイミダゾリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
５５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
５６）  ６−メトキシ−Ｎ−〔（３Ｓ）−１−オキシド−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
ここで上に列挙した塩は遊離塩基または他の薬学的に許容し得る塩の形であることもでき、そして上に列挙した遊離塩基は薬学的に許容し得る塩の形であることもでき；
ここで上に列挙した遊離塩基または薬学的に許容し得る塩の形の化合物は溶媒和物の形であることができ；
ここで上に列挙した遊離塩基または薬学的に許容し得る塩の形の化合物はＮ−オキシドの形であることができ；
ここで上に列挙した遊離塩基、溶媒和物またはＮ−オキシドの形の化合物、または薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物は多形の形にあることができ；そして
もし化合物がキラリティーを示すならば、化合物はラセミ体またはジアステレオマー混合物のようなエナンチオマー混合物の形、または単一のエナンチオマーの形にあることができる。
【請求項３７】
以下に列挙する群から選ばれる請求項３５の化合物：
２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−カルボキサマイド
３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−プロピル−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−イソプロピル−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサイドギ酸塩
７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−ブロモ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５，７−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１３）  （３Ｓ）−３−｛〔（５−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）カルボニル〕アミノ｝−１−メチル−１−アゾニアビシクロ〔２．２．２〕オクタンイオダイドまたはホルメート
１４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−フリルメトキシ）−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−エチル−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１７）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−メチル−６−｛〔（プロピルアミノ）カルボニル〕アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
２０）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
２１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−（ジフルオロメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
２２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−（ジフルオロメチル）−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
２３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（シクロプロピルカルボニル）アミノ〕−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
２４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（シクロプロピルカルボニル）アミノ〕−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
２５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−（ジフルオロメチル）−６−｛〔（プロピルアミノ）カルボニル〕アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
２６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−シクロプロピル−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
２７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３−チアニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
２８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
２９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−エチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−（シクロプロピルメチル）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−エチル−Ｎ−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−シクロプロピル−６−〔（シクロプロピルカルボニル）アミノ〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−シクロプロピル−６−｛〔（プロピルアミノ）カルボニル〕アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
４０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
４１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
４２）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
４３）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
４４）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
４５）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
４６）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
４７）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−６−（１，６−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
４８）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−メトキシ−Ｎ−メチル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
４９）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
５０）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
ここで上に列挙した塩は遊離塩基または他の薬学的に許容し得る塩の形であることもでき、そして上に列挙した遊離塩基は薬学的に許容し得る塩の形であることもでき；
ここで上に列挙した遊離塩基または薬学的に許容し得る塩の形の化合物は溶媒和物の形であることができ；
ここで上に列挙した遊離塩基または薬学的に許容し得る塩の形の化合物はＮ−オキシドの形であることができ；
ここで上に列挙した遊離塩基、溶媒和物またはＮ−オキシドの形の化合物、または薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物は多形の形にあることができ；そして
もし化合物がキラリティーを示すならば、化合物はラセミ体またはジアステレオマー混合物のようなエナンチオマー混合物の形、または単一のエナンチオマーの形にあることができる。
【請求項３８】
以下に列挙する群から選ばれる請求項３５の化合物：
５７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕オクト−３−イル〕−６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
５８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（シクロプロピルメトキシ）ピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
５９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−３−カルボキサマイド
６０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−３−カルボキサマイドギ酸塩
６１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（シクロプロピルメトキシ）ピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
６２）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
６３）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（２−オキソ−３−プロピルイミダゾリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
６４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ピロリジン−１−イル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
６５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
６６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１Ｈ−ピロロ−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
６７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−エチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
６８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（シクロプロピルメトキシ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
６９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
７０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
７１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−メトキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−カルボキサマイド塩酸塩
７２）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
７３）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−エチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
７４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−エチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド塩酸塩
７５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
７６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
７７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（２−オキソ−３−プロピルイミダゾリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
７８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
７９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（ジフルオロメトキシ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
８０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
８１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
８２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
８３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
８４）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
８５）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
８６）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
８７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−エトキシピロリジン−１−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
８８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキサマイド
８９）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
９０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
９１）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
９２）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
９３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
９４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
９５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
９６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
９７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキソ−５−アザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−５−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
９８）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
９９）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１００）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１０１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−〔（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１０２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−〔（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１０３）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−〔（３Ｓ−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１０４）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−５−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１０５）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−〔（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１０６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕イソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキサマイドギ酸塩
１０７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕イソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキサマイド塩酸塩
１０８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−カルボキサマイド
１０９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｓ−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−カルボキサマイド
１１０）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１１１）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１１２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１１３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１１４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−フルオロ−６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１１５）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−フルオロ−６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１１６）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１１７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１１８）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１１９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１２０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１２１）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１２２）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１２３）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−｛３−〔メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ〕ピロリジン−１−イル｝−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１２４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−｛３−〔メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ〕ピロリジン−１−イル｝−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１２５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１２６）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１２７）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ〕ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１２８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ〕ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１２９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔４−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１３０）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔４−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
ここで上に列挙した塩は遊離塩基または他の薬学的に許容し得る塩の形であることもでき、そして上に列挙した遊離塩基は薬学的に許容し得る塩の形であることもでき；
ここで上に列挙した遊離塩基または薬学的に許容し得る塩の形の化合物は溶媒和物の形であることができ；
ここで上に列挙した遊離塩基または薬学的に許容し得る塩の形の化合物はＮ−オキシドの形であることができ；
ここで上に列挙した遊離塩基、溶媒和物またはＮ−オキシドの形の化合物、または薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物は多形の形にあることができ；そして
もし化合物がキラリティーを示すならば、化合物はラセミ体またはジアステレオマー混合物のようなエナンチオマー混合物の形、または単一のエナンチオマーの形にあることができる。
【請求項３９】
１３１）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（２−オキソ−３−プロピルイミダゾリン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイドおよびその薬学的に許容し得る塩から選ばれる請求項３５の化合物：
ここで上に列挙した塩は遊離塩基または他の薬学的に許容し得る塩の形であることもでき、そして上に列挙した遊離塩基は薬学的に許容し得る塩の形であることもでき；
ここで上に列挙した遊離塩基または薬学的に許容し得る塩の形の化合物は溶媒和物の形であることができ；
ここで上に列挙した遊離塩基または薬学的に許容し得る塩の形の化合物はＮ−オキシドの形であることができ；
ここで上に列挙した遊離塩基、溶媒和物またはＮ−オキシドの形の化合物、または薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物は多形の形にあることができ；そして
もし化合物がキラリティーを示すならば、化合物はラセミ体またはジアステレオマー混合物のようなエナンチオマー混合物の形、または単一のエナンチオマーの形にあることができる。
【請求項４０】
以下に列挙する群から選ばれる請求項３５の化合物：
１）  ３（Ｓ）−３−（｛〔６−（シクロプロピルメトキシ）−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル〕カルボニル｝アミノ）−１−（シクロプロピルメチル）−１−アゾニアビシクロ〔２．２．２〕オクタンブロマイドまたはホルメート
１３２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１３３）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１３４）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１３５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１３６）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１３７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１３８）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１３９）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１４０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１４１）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１４２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１４３）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（ヘキサヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１４４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（ヘキサヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１４５）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１４６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１４７）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１４８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１４９）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−シクロプロピル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１５０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−シクロプロピル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１５１）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１５２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１５３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１５４）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１５５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１５６）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１５７）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１５８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１５９）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イルオキシ）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１６０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イルオキシ）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１６１）  Ｎ，Ｎ’−ジ（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル−１Ｈ−インダゾール−１，３−ジカルボキサマイド
１６２）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
１６３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
１６４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−〔（３Ｓ）−３−（シクロプロピルメトキシ）ピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−イミダゾール−３−カルボキサマイド
１６５）  （３Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−〔（１Ｈ−インダゾール−３−イルカルボニル）アミノ〕−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンクロライド
１６６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−イミダゾール−３−カルボキサマイドジギ酸塩
１６７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−クロロイソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピロリジン−３−カルボキサマイド
１６８）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−メチルピペラジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１６９）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−６−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１７０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−６−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１７１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ピペラジン−１−イル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１７２）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ピペラジン−１−イル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１７３）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１７４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１７５）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（２−メチルピペラジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１７６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（２−メチルピペラジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１７７）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（４−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１７８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（４−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１７９）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔１−（シクロプロピルカルボニル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−６−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１８０）  Ｎ−〔（３ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔１−（シクロプロピルカルボニル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−６−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１８１）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−（シクロプロピルカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１８２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−（シクロプロピルカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１８３）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１８４）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
１８５）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イルアミノ〕カルボニル−１Ｈ−インダゾール−３，６−ジカルボキサマイド
１８６）  Ｎ（３）−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ（６），Ｎ（６）−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３，６−ジカルボキサマイド
１８７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
１８８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕カルボニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
１８９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−メトキシイソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキサマイド
１９０）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
ここで上に列挙した塩は遊離塩基または他の薬学的に許容し得る塩の形であることもでき、そして上に列挙した遊離塩基は薬学的に許容し得る塩の形であることもでき；
ここで上に列挙した遊離塩基または薬学的に許容し得る塩の形の化合物は溶媒和物の形であることができ；
ここで上に列挙した遊離塩基または薬学的に許容し得る塩の形の化合物はＮ−オキシドの形であることができ；
ここで上に列挙した遊離塩基、溶媒和物またはＮ−オキシドの形の化合物、または薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物は多形の形にあることができ；そして
もし化合物がキラリティーを示すならば、化合物はラセミ体またはジアステレオマー混合物のようなエナンチオマー混合物の形、または単一のエナンチオマーの形にあることができる。
【請求項４１】
請求項１ないし４０のいずれかの化合物およびその薬学的に許容し得る塩を含んでいる薬剤組成物。
【請求項４２】
他のα−７アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、カルシウムチャンネルブロッカー、ムスカリン性ｍ１およびｍ２モジュレーター、アデノシン受容体モジュレーター、アンファキンＮＭＤＡ−Ｒモジュレーター、ｍＧｌｕＲモジュレーター、ドーパミンモジュレーター、セロトニンモジュレーター、カナビノイドモジュレーター、およびコリンエステラーゼ阻害剤から選ばれた少なくとも１種の追加の薬剤をさらに含んでいる請求項４１の薬剤組成物。
【請求項４３】
それを必要とする患者へ請求項１ないし４０のいずれかの化合物の有効量を投与することを含む、活性化／刺激が治療効果を有するα−７ニコチン性受容体の活性化／刺激方法。
【請求項４４】
患者へ請求項１ないし４０のいずれかの化合物の有効量を投与することを含む、精神疾患、コリン作動系の機能不全を含む神経変性疾患、および／または記憶および／または認知障害の状態にかかっている患者を処置する方法。
【請求項４５】
前記患者は、統合失調症、不安、躁病、うつ病、躁うつ病、トウレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、レヴィー小体痴呆、筋萎縮性側索硬化症、記憶障害、記憶喪失、認知欠損、または注意欠陥、注意欠陥過活動性障害にかかっている請求項４４の方法。
【請求項４６】
請求項１ないし４０のいずれかの化合物の有効量を患者へ投与することを含む、痴呆および／または他の記憶喪失の状態にかかっている患者を処置する方法。
【請求項４７】
請求項１ないし４０のいずれかの化合物の有効量を患者へ投与することを含む、加齢、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルド−ヤコブ病、うつ病、頭部外傷、脳卒中、ＣＮＳ低酸素症、脳老化、多発性梗塞性痴呆、ＨＩＶおよび／または心血管疾患に起因する軽度認知障害に起因する記憶障害にかかっている患者を処置する方法。
【請求項４８】
アミロイドベータペプチドのｎＡＣｈ受容体との結合を阻害するように、請求項１ないし４０のいずれかの化合物の治療上有効量を患者へ投与することを含む、アルツハイマー病患者における痴呆を処置および／または予防する方法。
【請求項４９】
患者へ請求項１ないし４０のいずれかの化合物の治療上有効量を投与することを含む、抗中毒を有するアルコール離脱のため患者を処置する方法。
【請求項５０】
患者へ請求項１ないし４０の化合物の治療上有効量を投与することを含む、脳卒中および虚血に関連する損傷ならびにグルタミン酸誘導興奮毒性からの神経保護を提供する方法。
【請求項５１】
患者へ請求項１ないし４０の化合物を投与することを含む、ニコチン中毒、痛み、時差ぼけ、肥満、および／または糖尿病にかかっている患者を処置する方法。
【請求項５２】
患者へ請求項１ないし４０のいずれかの化合物の有効量を投与することを含む、患者を禁煙へ誘導する方法。
【請求項５３】
患者へ請求項１ないし４０のいずれかの化合物の有効量を投与することを含む、軽度認知障害（ＭＣＩ）、血管性痴呆（ＶａＤ）、年齢関連認知低下（ＡＡＣＤ）、心臓切開手術関連健忘症、心停止、一般的麻酔、麻酔薬への露出からの記憶障害、睡眠不足誘発認知障害、慢性疲労症候群、ナルコレプシー、ＡＩＤＳ関連痴呆、てんかん関連認知障害、ダウン症、アルコール依存症関連痴呆、薬物／物質誘発記憶障害、Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｐｕｇｌｉｓｔｉｃａ（ボクサー症候群）、または動物痴呆症にかかっている患者を処置する方法。
【請求項５４】
請求項１ないし４０の化合物の有効量を必要とする患者へ投与することを含む、記憶喪失を処置する方法。
【請求項５５】
請求項１ないし４０のいずれかの化合物を患者へ投与することを含む、記憶障害にかかっている患者を処置する方法。
【請求項５６】
前記記憶障害は低下したニコチン性アセチルコリン受容体活性によるものである請求項５５の方法。
【請求項５７】
患者へ請求項１ないし４０のいずれかの化合物の有効量を投与することを含む、患者のニコチン性アセチルコリン受容体伝達の機能不全から生ずる疾患または状態を処置または予防する方法。
【請求項５８】
患者へ請求項１ないし４０のいずれかの化合物の有効量を投与することを含む、患者の欠陥または異常機能ニコチン性アセチルコリン受容体から生ずる疾患または状態を処置または予防する方法。
【請求項５９】
患者へ請求項１ないし４０のいずれかの化合物の有効量を投与することを含む、患者の低下したニコチン性アセチルコリン受容体伝達から生ずる疾患または状態を処置または予防する方法。
【請求項６０】
患者へ請求項１ないし４０のいずれかの化合物の有効量を投与することを含む、患者のコリン作動性シナプスの喪失から生ずる疾病または状態を処置または予防する方法。
【請求項６１】
患者へ請求項１ないし４０のいずれかの化合物の有効量を投与することを含む、α７ｎＡＣｈ受容体の活性化によって誘発される神経毒性から患者のニューロンを保護する方法。
【請求項６２】
患者へ請求項１ないし４０のいずれかの化合物の有効量を投与することを含む、患者においてＡβヘプチドのα７ｎＡＣｈへの結合を阻害することによる神経変性疾患の処置または予防方法。
【請求項６３】
患者へ請求項１ないし４０のいずれかの化合物の有効量を投与することを含む、炎症性疾患にかかっている患者を処置する方法。
【請求項６４】
前記炎症性疾患はリュウマチ性関節炎、糖尿病、または敗血症である請求項６３の方法。
【請求項６５】
前記患者はヒトである請求項４０ないし６４のいずれかの方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般にニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）のリガンド、ｎＡＣｈＲの活性化、およびニコチン性アセチルコリン受容体の欠損または機能不全に関連した病的状態、特に脳の病的状態の処置の分野に関する。さらに本発明は、α−７ｎＡＣｈＲサブタイプに対するリガンドとして作用する新規化合物、そのような化合物の製造方法、そのような化合物を含む組成物、およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経伝達物質アセチルコリンのための受容体には、それぞれムスカリンおよびニコチンの作用の選択性に基いてムスカリン受容体とニコチン受容体の二つのタイプがある。ムスカリン受容体はＧ−タンパク連結受容体である。ニコチン受容体は、リガンド依存性イオンチャンネルファミリーのメンバーである。活性化された時、ニコチン性イオンチャンネルを横断するイオンの伝導性が増大する。
【０００３】
ニコチン性α−７受容体タンパクは種々のカチオン（例えばＣａ＋＋）に対して高度に透過性であるホモ−ペンタマーチャンネルをインビドロで形成する。各ニコチン性α−７受容体はＭ１，Ｍ２，Ｍ３およびＭ４と命名された四つの膜横断ドメインを持っている。Ｍ２ドメインはチャンネルをライニングする壁を形成することが示唆された。配列アラインメントは、ニコチン性α−７は進化の間高度に保存性であることを示す。チャンネルをライニングするＭ２ドメインはニワトリからヒトまでタンパク配列において同一である。α−７受容体の議論については、例えばＲｅｖａｈ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１），Ｎａｔｕｒｅ，３５３，８４６−８４９；Ｇａｌｚｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２），Ｎａｔｕｒｅ  ３５９，５００−５０５；Ｆｕｃｉｌ  ｅｔ  ａｌ．（２０００），ＰＮＡＳ  ９７（７），３６４３−３６４８；Ｂｒｉｇｇｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９），Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６６（２−３），３０１−３０８；Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２９０（３），２３７−２４６を見よ。
【０００４】
ニコチン性α−７受容体は脳の種々の領域で発現され、そして学習および記憶を含む中枢神経系（ＣＮＳ）における多数の重要な生物学的プロセスに関与しているものと信じられる。ニコチン性α−７受容体は、シナプス前末端とシナプス後末端に局在し、シナプス伝達の調節に関与していることが示唆されている。それ故、ニコチン性アセチルコリン受容体の欠損または機能不全に関連する病的状態の処置のための、α−７ｎＡＣｈ受容体に対するリガンドとして作用する新規化合物を開発することに関心がある。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、α−７ｎＡＣｈ受容体サブタイプに対するリガンドとして作用する新規化合物、そのような化合物の製造方法、そのような化合物を含む組成物、およびその使用方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明は、式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩまたはＩＶの化合物、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物（例えば水和物）またはＮ−オキシド、またはその薬学的に許容し得る塩の溶媒和物、またはそのＮ−オキシドの薬学的に許容し得る塩または溶媒和物を含む。
【０００７】
【化１】
2009509964.tif 000002
式中、
Ａは、
【化２】
2009509964.tif 000003
であり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｘ１ないしＸ４は、各自独立にＮ，ＣＨ，ＣＲ１またはＣ−であり、ここでＣ−は基Ａの式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへの接続点を表し、（例えばＸ１，Ｘ２，Ｘ３およびＸ４が各自ＣＨまたはＣＲ１であり、そして基Ａが式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りの３位において接続し、Ｘ１，Ｘ２およびＸ３が各自ＣＨまたはＣＲ１であり、Ｘ４がＮであり、そして基Ａが式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへ３位において接続し、またはＸ１，Ｘ３またはＸ４の各自がＣＨまたはＣＲ１であり、Ｘ２がＮであり、そして基Ａが式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへ３位において接続し）；
Ｘ５ないしＸ８は、各自独立にＮ，ＣＨ，ＣＲ３またはＣ−であり、ここでＣ−は基Ａの式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへの接続点を表し、（例えばＸ５，Ｘ６およびＸ８が各自ＣＨまたはＣＲ３であり、Ｘ７は基Ａが式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへその５位において接続するＣ−であり、またはＸ５，Ｘ７およびＸ８が各自ＣＨまたはＣＲ３であり、Ｘ６は基Ａが式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへその６位において接続するＣ−であり）；
Ｘ９ないしＸ１２は、各自独立にＮ，ＣＨ，ＣＲ４またはＣ−であり、ここでＣ−は基Ａの式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへの接続点を表し（例えば、Ｘ９，Ｘ１０，Ｒ１１およびＸ１２が各自ＣＨまたはＣＲ４であり、そしてＡが式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへの３位において接続し、またはＸ９，Ｘ１０およびとＸ１１が各自ＣＨまたはＣＲ４であり、Ｘ１２がＮであり、そして基Ａが式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへ３位において接続し、またはＸ９，Ｘ１１およびＸ１２が各自ＣＨまたはＣＲ４であり、Ｘ１０がＮであり、そして基Ａが式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへ３位において接続し）；
Ｘ１３ないしＸ１６は、各自独立にＮ，ＣＨ，ＣＲまたはＣ−であり、ここでＣ−は基Ａの式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへの接続点を表し（例えば、Ｘ１３，Ｘ１４，Ｘ１５およびＸ１６が各自ＣＨまたはＣＲであり、そして基Ａが式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへ３位において接続し、またはＸ１３，Ｘ１４またはＸ１５が各自ＣＨまたはＣＲであり、Ｘ１６がＮであり、そして基Ａが式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへ３位において接続し、またはＸ１３，Ｘ１４およびＸ１６の各自がＣＨまたはＣＲであり、Ｘ１５がＮであり、そして基Ａが式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残り３位において接続し、またはＸ１３，Ｘ１５およびＸ１６が各自ＣＨまたはＣＲであり、Ｘ１４がＮであり、そして基Ａが式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへ３位において接続し）；
Ｒ１はＨ，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、炭素数３ないし７のシクロアルキル、または炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキルであり；
Ｒは、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＣＮ，ＣＯＨ，ＮＲ６Ｒ７，カルボキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＯＲ８，ＮＲ２ＣＯＯＲ８，ＮＲ２ＣＳＲ８，ＮＲ２ＣＯＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＣＳＮＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０，ＮＲ２ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ９，ＳＯ２Ｒ１０，ＳＯＲ１０，−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル−Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ−Ｒ２，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２（ＣＯ−Ｏ−Ｒ２），−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２，−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル（例えばＣＦ３）、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニル（例えばエチニル、ピロピニル、ペンテニル）であって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各自の場合、未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され（例えばフェニルアセチレンＣ６Ｈ５−Ｃ≡Ｃ−）、炭素数３ないし７のシクロアルキル、未置換またはＨＣＯ−，Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７，ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７，Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、または−ＣＯ−Ｒ１０で置換された炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ（例えばＯＣＨ３）、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ（例えばシクロプロピルメトキシ）、炭素数１ないし４のアルキルチオ（例えばＳＣＨ３）、炭素数１ないし４のフッ化アルコキシ（例えばＯＣＦ３，ＯＣＨＦ２）、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル（例えば２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、炭素数２ないし６を有するアルコキシカルボニル、Ａｒ，Ｈｅｔ，ＯＡｒ，ＯＨｅｔ，カルボ−Ｏ，Ａｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｈｅｔ，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２、またはＡｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ−Ｏ−であり；
ただしＲはＮＨ２ではなく；または
Ｒは以下の式の一つであり、
【化３】
2009509964.tif 000004
ｎは２ないし４であり、ｍは３ないし５であり；または二つのＲは合体して少なくとも窒素１原子を含んでいる５員縮合環構造を形成することができ；
Ｒ１は、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＣＮ，ニトロ，ＮＨ２，ＣＯＨ，ＮＲ６Ｒ７，カルボキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＯＲ８，ＮＲ２ＣＯＯＲ８，ＮＲ２ＣＳＲ８，ＮＲ２ＣＯＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＣＳＮＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０，ＮＲ２ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ９，ＳＯ２Ｒ１０，ＳＯＲ１０，−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル−Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ−Ｒ２，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２（ＣＯ−Ｏ−Ｒ２），−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２，−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル（例えばＣＦ３）、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニル（例えばエチニル、ピロピニル、ペンテニル）であって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各自の場合、未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され（例えばフェニルアセチレンＣ６Ｈ５−Ｃ≡Ｃ−）、炭素数３ないし７のシクロアルキル、未置換またはＨＣＯ−，Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７，ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７，Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、または−ＣＯ−Ｒ１０で置換された炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ（例えばＯＣＨ３）、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ（例えばシクロプロピルメトキシ）、炭素数１ないし４のアルキルチオ（例えばＳＣＨ３）、炭素数１ないし４のフッ化アルコキシ（例えばＯＣＦ３，ＯＣＨＦ２）、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル（例えば２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、炭素数２ないし６を有するアルコキシカルボニル、Ａｒ，Ｈｅｔ，ＯＡｒ，ＯＨｅｔ，カルボ−Ｏ，Ａｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｈｅｔ，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２、またはＡｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ−Ｏ−であり；または
Ｒ１は以下の式の一つであり、
【化４】
2009509964.tif 000005
または二つのＲ１は合体して少なくとも窒素１原子を含んでいる５員縮合環構造を形成することができ；
Ｒ２は、Ｈ，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、フッ化Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ−，Ｃ３〜７シクロアルキル−ＣＯ−，Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ−ＣＯ−，Ｃ３〜７シクロアルキル−ＮＨ−ＣＯ−，Ｈｅｔ，Ａｒ−Ｃ１〜４アルキル、Ａｒ−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ−，Ａｒ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−，Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−（例えばＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３），Ａｒ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ−ＣＯ−，またはＨｅｔ−ＮＨ−ＣＯ−（例えば（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル）−ＮＨ−ＣＯ−）；
Ｒ３は、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＣＮ，ニトロ，ＮＨ２，ＣＯＨ，ＮＲ６Ｒ７，カルボキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＯＲ８，ＮＲ２ＣＯＯＲ８，ＮＲ２ＣＳＲ８，ＮＲ２ＣＯＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＣＳＮＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０，ＮＲ２ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ９，ＳＯ２Ｒ１０，ＳＯＲ１０，−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル−Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ−Ｒ２，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２（ＣＯ−Ｏ−Ｒ２），−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２，−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル（例えばＣＦ３）、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニル（例えばエチニル、ピロピニル、ペンテニル）であって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各自の場合、未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され（例えばフェニルアセチレンＣ６Ｈ５−Ｃ≡Ｃ−）、炭素数３ないし７のシクロアルキル、未置換またはＨＣＯ−，Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７，ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７，Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、または−ＣＯ−Ｒ１０で置換された炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ（例えばＯＣＨ３）、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ（例えばシクロプロピルメトキシ）、炭素数１ないし４のアルキルチオ（例えばＳＣＨ３）、炭素数１ないし４のフッ化アルコキシ（例えばＯＣＦ３，ＯＣＨＦ２）、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル（例えば２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、炭素数２ないし６を有するアルコキシカルボニル、Ａｒ，Ｈｅｔ，ＯＡｒ，ＯＨｅｔ，カルボ−Ｏ，Ａｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｈｅｔ，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２、またはＡｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ−Ｏ−であり；または
Ｒ３は以下の式の一つであり、
【化５】
2009509964.tif 000006
または二つのＲ３は合体して少なくとも窒素１原子を含んでいる５員縮合環構造を形成することができ；
Ｒ４は、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＣＮ，ニトロ，ＮＨ２，ＣＯＨ，ＮＲ６Ｒ７，カルボキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＯＲ８，ＮＲ２ＣＯＯＲ８，ＮＲ２ＣＳＲ８，ＮＲ２ＣＯＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＣＳＮＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０，ＮＲ２ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ９，ＳＯ２Ｒ１０，ＳＯＲ１０，−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル−Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ−Ｒ２，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２（ＣＯ−Ｏ−Ｒ２），−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２，−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル（例えばＣＦ３）、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニル（例えばエチニル、ピロピニル、ペンテニル）であって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各自の場合、未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され（例えばフェニルアセチレンＣ６Ｈ５−Ｃ≡Ｃ−）、炭素数３ないし７のシクロアルキル、未置換またはＨＣＯ−，Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７，ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７，Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、または−ＣＯ−Ｒ１０で置換された炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ（例えばＯＣＨ３）、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ（例えばシクロプロピルメトキシ）、炭素数１ないし４のアルキルチオ（例えばＳＣＨ３）、炭素数１ないし４のフッ化アルコキシ（例えばＯＣＦ３，ＯＣＨＦ２）、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル（例えば２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、炭素数２ないし６を有するアルコキシカルボニル、Ａｒ，Ｈｅｔ，ＯＡｒ，ＯＨｅｔ，カルボ−Ｏ，Ａｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｈｅｔ，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２、またはＡｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ−Ｏ−であり；または
Ｒ４は以下の式の一つであり、
【化６】
2009509964.tif 000007
または二つのＲ４は合体して少なくとも窒素１原子を含んでいる５員縮合環構造を形成することができ；
Ｒ５は、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＣＮ，ニトロ，ＮＨ２，ＣＯＨ，ＮＲ６Ｒ７，カルボキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＯＲ８，ＮＲ２ＣＯＯＲ８，ＮＲ２ＣＳＲ８，ＮＲ２ＣＯＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＣＳＮＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０，ＮＲ２ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ９，ＳＯ２Ｒ１０，ＳＯＲ１０，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル（例えばＣＦ３）、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニル（例えばエチニル、ピロピニル、ペンテニル）であって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各自の場合、未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され（例えばフェニルアセチレンＣ６Ｈ５−Ｃ≡Ｃ−）、炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ（例えばＯＣＨ３）、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ（例えばシクロプロピルメトキシ）、炭素数１ないし４のアルキルチオ（例えばＳＣＨ３）、炭素数１ないし４のフッ化アルコキシ（例えばＯＣＦ３，ＯＣＨＦ２）、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル（例えば２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、炭素数２ないし６を有するアルコキシカルボニル、Ａｒ，Ｈｅｔ，ＯＡｒ，ＯＨｅｔであり；
Ｒ６およびＲ７は、各自独立に、Ｈ，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数２ないし８のアルコキシアルキル、炭素数３ないし７のシクロアルキル、または炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキルであるか、またはＲ６およびＲ７は合体してＮ原子と共に環（例えばピペリジニル、ピロリジニル）を形成する４ないし６個の炭素原子を含むアルキレン基であり；
Ｒ８は、Ｈ，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル（例えばＣＦ３）、炭素数３ないし６のアルケニル、炭素数３ないし６のアルキニル（例えばプロピニル、ペンテニル）であって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各場合において未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され（例えばフェニルアセチレンＣ６Ｈ５−Ｃ≡Ｃ−），炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキル基が独立に炭素原子１ないし４を有するジアルキルアミノ、Ａｒ、またはＨｅｔであり；
Ｒ９は、炭素数１ないし４のアルキル、Ａｒ，アルキル部分が炭素数１ないし４を有するＡｒ−アルキル、またはＨｅｔであり；
Ｒ１０は、炭素数１ないし４ノアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル（例えばＣＦ３）、炭素数３ないし６のアルケニル、炭素数３ないし６のアルキニル（例えばプロピニル、ペンテニル）であって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニルは各場合未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され（例えばフェニルアセチレンＣ６Ｈ５−Ｃ≡Ｃ−），炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数２なしい４のヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキル基が炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ８，Ａｒ，またはＨｅｔであり；
Ａｒは、未置換か、または炭素数１ないし８のアルキル、炭素数１ないし８のアルコキシ、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，ＢｒまたはＩ，好ましくはＦまたはＣｌ）、各アルキル部分が炭素数１ないし８のジアルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１ないし８のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし８のハロゲン化アルコキシ、炭素数１ないし８のヒドロキシアルキル、炭素数２ないし８のヒドロキシアルコキシ、炭素数３ないし８のアルケニルオキシ、炭素数１ないし８のアルキルチオ、炭素数１ないし８のアルキルスルフィニル、炭素数１ないし８のアルキルスルホニル、炭素数１ないし８のモノアルキルアミノ、シクロアルキル基が炭素数３ないし７を有し、そして任意に置換されたシクロアルキルアミノ、アリール部分が炭素数６ないし１０を有し（例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル）、そして任意に置換されたアリールオキシ、アリール部分が炭素数６ないし１０を有し（例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル）そして任意に置換されたアリールチオ、シクロアルキル基が炭素数３ないし７を有しそして任意に置換されたシクロアルキルオキシ、スルホ、スルホニルアミノ、アシルアミド（例えばアセタミド）、アシルオキシ（例えばアセトキシ）、またはそれらの組合せで１回以上置換されたアリール基であり；
Ｈｅｔは、少なくとも１個の環原子がＮ，ＯまたはＳである５ないし１０の環原子を有する完全飽和、部分飽和または完全不飽和の未置換か、またはハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，ＢｒまたはＩ，好ましくはＦまたはＣｌ）、任意に置換された炭素数６ないし１０のアリール（例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル）、炭素数１ないし８のアルキル、炭素数１ないし８のアルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル（例えばシクロプロピルメチル）、炭素数１ないし８のハロゲン化アルコキシ（例えばＯＣＨＦ２）、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル（例えばシクロピロピルメチルオキシ）、炭素数２ないし８のアルコキシアルキル（例えばＣＨ３ＯＣＨ２）、各アルキル基が炭素数１ないし８を有するアルキル（ハロゲン化アルキル）アミノ（例えばメチル（トリフルオロメチル）アミノ）、各アルキル基が炭素数１ないし８を有するジ（ハロゲン化アルキル）アミノ、炭素数１ないし８を有するハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロメチル、トリフルオロエチルのようなフッ化アルキル）、ニトロ、オキソ、ＯＨ，炭素数３ないし８を有するアルコキシカルボニルアルキル、アミノ、炭素数１ないし８のモノアルキルアミノ、各アルキル基が炭素数１ないし８を有するジアルキルアミノ、ＳＯ２Ｒ”，−ＣＸＲ”，ピペリジニルエチル、またはそれらの組合せにより１回以上置換された複素環基であり；
カルボは、未置換か、またはハロゲン、炭素数１ないし８のアルキル、炭素数１ないし８のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、オキソまたはそれらの組合せ（例えばインダニル、テトラヒドロナクテニル等）で１回以上置換された複素環基であり；そして
Ｒ１１は、炭素原子１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル（例えばＣＦ３）、炭素数３ないし６のアルケニル、炭素数３ないし６のアルキニル（例えばプロピニル、ペンテニル）であって、ここでアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は各場合未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔで置換され（例えばフェニルアセチレンＣ６Ｈ５−Ｃ≡Ｃ−）、炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数２ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキル基が独立に炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、またはＡｒである。
【０００８】
本発明のさらなる化合物および／方法面に従えば、化合物は、式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩまたはＩＶの化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物（例えば水和物）またはＮ−オキシド、またはその薬学的に許容し得る塩の溶媒和物、またはそのＮ−オキシドの薬学的に許容し得る塩または溶媒和物から選ばれる。
【０００９】
【化７】
2009509964.tif 000008
式中Ａは、
【化８】
2009509964.tif 000009
であり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｘ１ないしＸ４は、各自独立にＮ，ＣＨ，ＣＲ１またはＣ−であり、ここでＣ−は基Ａの式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへの接続点を表し、（例えばＸ１，Ｘ２，Ｘ３およびＸ４が各自ＣＨまたはＣＲ１であり、そして基Ａが式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りの３位において接続し、Ｘ１，Ｘ２およびＸ３が各自ＣＨまたはＣＲ１であり、Ｘ４がＮであり、そして基Ａが式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへ３位において接続し、またはＸ１，Ｘ３またはＸ４の各自がＣＨまたはＣＲ１であり、Ｘ２がＮであり、そして基Ａが式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへ３位において接続し）；
Ｘ５ないしＸ８は、各自独立にＮ，ＣＨ，ＣＲ３またはＣ−であり、ここでＣ−は基Ａの式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへの接続点を表し、（例えばＸ５，Ｘ６およびＸ８が各自ＣＨまたはＣＲ３であり、Ｘ７は基Ａが式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへその５位において接続するＣ−であり、またはＸ５，Ｘ７およびＸ８が各自ＣＨまたはＣＲ３であり、Ｘ６は基Ａが式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへその６位において接続するＣ−であり）；
Ｘ９ないしＸ１２は、各自独立にＮ，ＣＨ，ＣＲ４またはＣ−であり、ここでＣ−は基Ａの式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへの接続点を表し（例えば、Ｘ９，Ｘ１０，Ｒ１１およびＸ１２が各自ＣＨまたはＣＲ４であり、そしてＡが式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへの３位において接続し、またはＸ９，Ｘ１０およびとＸ１１が各自ＣＨまたはＣＲ４であり、Ｘ１２がＮであり、そして基Ａが式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへ３位において接続し、またはＸ９，Ｘ１１およびＸ１２が各自ＣＨまたはＣＲ４であり、Ｘ１０がＮであり、そして基Ａが式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへ３位において接続し）；
Ｘ１３ないしＸ１６は、各自独立にＮ，ＣＨ，ＣＲまたはＣ−であり、ここでＣ−は基Ａの式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへの接続点を表し（例えば、Ｘ１３，Ｘ１４，Ｘ１５およびＸ１６が各自ＣＨまたはＣＲであり、そして基Ａが式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへ３位において接続し、またはＸ１３，Ｘ１４またはＸ１５が各自ＣＨまたはＣＲであり、Ｘ１６がＮであり、そして基Ａが式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへ３位において接続し、またはＸ１３，Ｘ１４およびＸ１６の各自がＣＨまたはＣＲであり、Ｘ１５がＮであり、そして基Ａが式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残り３位において接続し、またはＸ１３，Ｘ１５およびＸ１６が各自ＣＨまたはＣＲであり、Ｘ１４がＮであり、そして基Ａが式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造の残りへ３位において接続し）；
Ｒ１はＨ，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、炭素数３ないし７のシクロアルキル、または炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキルであり；
Ｒは、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＣＮ，ＣＯＨ，ＮＲ６Ｒ７，カルボキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＯＲ８，ＮＲ２ＣＯＯＲ８，ＮＲ２ＣＳＲ８，ＮＲ２ＣＯＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＣＳＮＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０，ＮＲ２ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ９，ＳＯ２Ｒ１０，ＳＯＲ１０，−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル−Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ−Ｒ２，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２（ＣＯ−Ｏ−Ｒ２），−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２，−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル（例えばＣＦ３）、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニル（例えばエチニル、ピロピニル、ペンテニル）であって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各自の場合、未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され（例えばフェニルアセチレンＣ６Ｈ５−Ｃ≡Ｃ−）、炭素数３ないし７のシクロアルキル、未置換またはＨＣＯ−，Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７，ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７，Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、または−ＣＯ−Ｒ１０で置換された炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ（例えばＯＣＨ３）、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ（例えばシクロプロピルメトキシ）、炭素数１ないし４のアルキルチオ（例えばＳＣＨ３）、炭素数１ないし４のフッ化アルコキシ（例えばＯＣＦ３，ＯＣＨＦ２）、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル（例えば２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、炭素数２ないし６を有するアルコキシカルボニル、Ａｒ，Ｈｅｔ，ＯＡｒ，ＯＨｅｔ，カルボ−Ｏ，Ａｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｈｅｔ，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２、またはＡｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ−Ｏ−であり；
ただしＲはＮＨ２ではなく；または
Ｒは以下の式の一つであり、
【化９】
2009509964.tif 000010
ｎは２ないし４であり、ｍは３ないし５であり；または二つのＲは合体して少なくとも窒素１原子を含んでいる５員縮合環構造を形成することができ；
Ｒ１は、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＣＮ，ニトロ，ＮＨ２，ＣＯＨ，ＮＲ６Ｒ７，カルボキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＯＲ８，ＮＲ２ＣＯＯＲ８，ＮＲ２ＣＳＲ８，ＮＲ２ＣＯＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＣＳＮＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０，ＮＲ２ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ９，ＳＯ２Ｒ１０，ＳＯＲ１０，−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル−Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ−Ｒ２，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２（ＣＯ−Ｏ−Ｒ２），−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２，−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル（例えばＣＦ３）、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニル（例えばエチニル、ピロピニル、ペンテニル）であって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各自の場合、未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され（例えばフェニルアセチレンＣ６Ｈ５−Ｃ≡Ｃ−）、炭素数３ないし７のシクロアルキル、未置換またはＨＣＯ−，Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７，ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７，Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、または−ＣＯ−Ｒ１０で置換された炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ（例えばＯＣＨ３）、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ（例えばシクロプロピルメトキシ）、炭素数１ないし４のアルキルチオ（例えばＳＣＨ３）、炭素数１ないし４のフッ化アルコキシ（例えばＯＣＦ３，ＯＣＨＦ２）、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル（例えば２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、炭素数２ないし６を有するアルコキシカルボニル、Ａｒ，Ｈｅｔ，ＯＡｒ，ＯＨｅｔ，カルボ−Ｏ，Ａｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｈｅｔ，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２、またはＡｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ−Ｏ−であり；または
Ｒ１は以下の式の一つであり、
【化１０】
2009509964.tif 000011
または二つのＲ１は合体して少なくとも窒素１原子を含んでいる５員縮合環構造を形成することができ；
Ｒ２は、Ｈ，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、フッ化Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ−，Ｃ３〜７シクロアルキル−ＣＯ−，Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ−ＣＯ−，Ｃ３〜７シクロアルキル−ＮＨ−ＣＯ−，Ｈｅｔ，Ａｒ−Ｃ１〜４アルキル、Ａｒ−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ−，Ａｒ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−，Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−（例えばＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３），Ａｒ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ−ＣＯ−，またはＨｅｔ−ＮＨ−ＣＯ−（例えば（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル）−ＮＨ−ＣＯ−）；
Ｒ３は、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＣＮ，ニトロ，ＮＨ２，ＣＯＨ，ＮＲ６Ｒ７，カルボキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＯＲ８，ＮＲ２ＣＯＯＲ８，ＮＲ２ＣＳＲ８，ＮＲ２ＣＯＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＣＳＮＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０，ＮＲ２ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ９，ＳＯ２Ｒ１０，ＳＯＲ１０，−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル−Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ−Ｒ２，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２（ＣＯ−Ｏ−Ｒ２），−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２，−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル（例えばＣＦ３）、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニル（例えばエチニル、ピロピニル、ペンテニル）であって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各自の場合、未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され（例えばフェニルアセチレンＣ６Ｈ５−Ｃ≡Ｃ−）、炭素数３ないし７のシクロアルキル、未置換またはＨＣＯ−，Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７，ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７，Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、または−ＣＯ−Ｒ１０で置換された炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ（例えばＯＣＨ３）、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ（例えばシクロプロピルメトキシ）、炭素数１ないし４のアルキルチオ（例えばＳＣＨ３）、炭素数１ないし４のフッ化アルコキシ（例えばＯＣＦ３，ＯＣＨＦ２）、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル（例えば２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、炭素数２ないし６を有するアルコキシカルボニル、Ａｒ，Ｈｅｔ，ＯＡｒ，ＯＨｅｔ，カルボ−Ｏ，Ａｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｈｅｔ，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２、またはＡｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ−Ｏ−であり；または
Ｒ３は以下の式の一つであり、
【化１１】
2009509964.tif 000012
または二つのＲ３は合体して少なくとも窒素１原子を含んでいる５員縮合環構造を形成することができ；
Ｒ４は、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＣＮ，ニトロ，ＮＨ２，ＣＯＨ，ＮＲ６Ｒ７，カルボキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＯＲ８，ＮＲ２ＣＯＯＲ８，ＮＲ２ＣＳＲ８，ＮＲ２ＣＯＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＣＳＮＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０，ＮＲ２ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ９，ＳＯ２Ｒ１０，ＳＯＲ１０，−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル−Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ａｒ，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ−Ｒ２，ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２（ＣＯ−Ｏ−Ｒ２），−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２，−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル（例えばＣＦ３）、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニル（例えばエチニル、ピロピニル、ペンテニル）であって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各自の場合、未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され（例えばフェニルアセチレンＣ６Ｈ５−Ｃ≡Ｃ−）、炭素数３ないし７のシクロアルキル、未置換またはＨＣＯ−，Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７，ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７，Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、または−ＣＯ−Ｒ１０で置換された炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ（例えばＯＣＨ３）、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ（例えばシクロプロピルメトキシ）、炭素数１ないし４のアルキルチオ（例えばＳＣＨ３）、炭素数１ないし４のフッ化アルコキシ（例えばＯＣＦ３，ＯＣＨＦ２）、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル（例えば２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、炭素数２ないし６を有するアルコキシカルボニル、Ａｒ，Ｈｅｔ，ＯＡｒ，ＯＨｅｔ，カルボ−Ｏ，Ａｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｈｅｔ，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２、またはＡｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ−Ｏ−であり；または
Ｒ４は以下の式の一つであり、
【化１２】
2009509964.tif 000013
または二つのＲ４は合体して少なくとも窒素１原子を含んでいる５員縮合環構造を形成することができ；
Ｒ５は、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＣＮ，ニトロ，ＮＨ２，ＣＯＨ，ＮＲ６Ｒ７，カルボキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＯＲ８，ＮＲ２ＣＯＯＲ８，ＮＲ２ＣＳＲ８，ＮＲ２ＣＯＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＣＳＮＲ２Ｒ９，ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１０，ＮＲ２ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ９，ＳＯ２Ｒ１０，ＳＯＲ１０，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル（例えばＣＦ３）、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニル（例えばエチニル、ピロピニル、ペンテニル）であって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各自の場合、未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され（例えばフェニルアセチレンＣ６Ｈ５−Ｃ≡Ｃ−）、炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ（例えばＯＣＨ３）、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ（例えばシクロプロピルメトキシ）、炭素数１ないし４のアルキルチオ（例えばＳＣＨ３）、炭素数１ないし４のフッ化アルコキシ（例えばＯＣＦ３，ＯＣＨＦ２）、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル（例えば２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）、炭素数２ないし４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルコキシ、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、炭素数２ないし６を有するアルコキシカルボニル、Ａｒ，Ｈｅｔ，ＯＡｒ，ＯＨｅｔであり；
Ｒ６およびＲ７は、各自独立に、Ｈ，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数２ないし８のアルコキシアルキル、炭素数３ないし７のシクロアルキル、または炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキルであるか、またはＲ６およびＲ７は合体してＮ原子と共に環（例えばピペリジニル、ピロリジニル）を形成する４ないし６個の炭素原子を含むアルキレン基であり；
Ｒ８は、Ｈ，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル（例えばＣＦ３）、炭素数３ないし６のアルケニル、炭素数３ないし６のアルキニル（例えばプロピニル、ペンテニル）であって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、各場合において未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され（例えばフェニルアセチレンＣ６Ｈ５−Ｃ≡Ｃ−），炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数１ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキル基が独立に炭素原子１ないし４を有するジアルキルアミノ、Ａｒ、またはＨｅｔであり；
Ｒ９は、炭素数１ないし４のアルキル、Ａｒ，アルキル部分が炭素数１ないし４を有するＡｒ−アルキル、またはＨｅｔであり；
Ｒ１０は、炭素数１ないし４ノアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル（例えばＣＦ３）、炭素数３ないし６のアルケニル、炭素数３ないし６のアルキニル（例えばプロピニル、ペンテニル）であって、ここでアルキル、フッ化アルキル、アルケニルまたはアルキニルは各場合未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔによって置換され（例えばフェニルアセチレンＣ６Ｈ５−Ｃ≡Ｃ−），炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数２なしい４のヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキル基が炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ２Ｒ８，Ａｒ，またはＨｅｔであり；
Ａｒは、未置換か、または炭素数１ないし８のアルキル、炭素数１ないし８のアルコキシ、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，ＢｒまたはＩ，好ましくはＦまたはＣｌ）、各アルキル部分が炭素数１ないし８のジアルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１ないし８のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし８のハロゲン化アルコキシ、炭素数１ないし８のヒドロキシアルキル、炭素数２ないし８のヒドロキシアルコキシ、炭素数３ないし８のアルケニルオキシ、炭素数１ないし８のアルキルチオ、炭素数１ないし８のアルキルスルフィニル、炭素数１ないし８のアルキルスルホニル、炭素数１ないし８のモノアルキルアミノ、シクロアルキル基が炭素数３ないし７を有し、そして任意に置換されたシクロアルキルアミノ、アリール部分が炭素数６ないし１０を有し（例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル）、そして任意に置換されたアリールオキシ、アリール部分が炭素数６ないし１０を有し（例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル）そして任意に置換されたアリールチオ、シクロアルキル基が炭素数３ないし７を有しそして任意に置換されたシクロアルキルオキシ、スルホ、スルホニルアミノ、アシルアミド（例えばアセタミド）、アシルオキシ（例えばアセトキシ）、またはそれらの組合せで１回以上置換されたアリール基であり；
Ｈｅｔは、少なくとも１個の環原子がＮ，ＯまたはＳである５ないし１０の環原子を有する完全飽和、部分飽和または完全不飽和の未置換か、またはハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，ＢｒまたはＩ，好ましくはＦまたはＣｌ）、任意に置換された炭素数６ないし１０のアリール（例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル）、炭素数１ないし８のアルキル、炭素数１ないし８のアルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル（例えばシクロプロピルメチル）、炭素数１ないし８のハロゲン化アルコキシ（例えばＯＣＨＦ２）、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル（例えばシクロピロピルメチルオキシ）、炭素数２ないし８のアルコキシアルキル（例えばＣＨ３ＯＣＨ２）、各アルキル基が炭素数１ないし８を有するアルキル（ハロゲン化アルキル）アミノ（例えばメチル（トリフルオロメチル）アミノ）、各アルキル基が炭素数１ないし８を有するジ（ハロゲン化アルキル）アミノ、炭素数１ないし８を有するハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロメチル、トリフルオロエチルのようなフッ化アルキル）、ニトロ、オキソ、ＯＨ，炭素数３ないし８を有するアルコキシカルボニルアルキル、アミノ、炭素数１ないし８のモノアルキルアミノ、各アルキル基が炭素数１ないし８を有するジアルキルアミノ、ＳＯ２Ｒ”，−ＣＸＲ”，ピペリジニルエチル、またはそれらの組合せにより１回以上置換された複素環基であり；
カルボは、未置換か、またはハロゲン、炭素数１ないし８のアルキル、炭素数１ないし８のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、オキソまたはそれらの組合せ（例えばインダニル、テトラヒドロナクテニル等）で１回以上置換された複素環基であり；そして
Ｒ１１は、炭素原子１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル（例えばＣＦ３）、炭素数３ないし６のアルケニル、炭素数３ないし６のアルキニル（例えばプロピニル、ペンテニル）であって、ここでアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は各場合未置換か、またはＡｒまたはＨｅｔで置換され（例えばフェニルアセチレンＣ６Ｈ５−Ｃ≡Ｃ−）、炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数５ないし８のシクロアルケニル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、炭素数６ないし９のシクロアルケニルアルキル、炭素数２ないし４のヒドロキシアルキル、炭素数２ないし４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数１ないし４のモノアルキルアミノ、各アルキル基が独立に炭素数１ないし４を有するジアルキルアミノ、またはＡｒである。
【００１０】
ただし、１−アザビシクロ基は式：
【化１３】
2009509964.tif 000014
の４級アンモニウム塩の形にあり、式中、Ｚは炭素数１ないし４のアルキル（例えばメチル、エチル、プロピル）、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル（例えばクロロメチル、クロロエチル）、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル（例えばシクロプロピルメチル）、または炭素数７ないし１６のアリールアルキル（例えばベンジル）、そしてアニオンＡは、例えばヨーダイド、ブロマイド、クロライド、トリフレート、トシレートまたはメシレートである。
【００１１】
本発明のさらなる化合物および／方法によれば、化合物は式Ｉ−ＩＶから選択され、式中、
Ｒ２は、もし存在すればＨ，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のフッ化アルキル、炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、フッ化Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ−，Ｃ３〜７シクロアルキル−ＣＯ−，Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ−ＣＯ，Ｃ３〜７シクロアルキル−ＮＨ−ＣＯ−，Ｈｅｔ，Ａｒ−Ｃ１〜４アルキル−，Ａｒ−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ−，Ａｒ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−，Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−（例えばＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３），またはＡｒ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ−ＣＯ−であり；そして
Ｈｅｔは、少なくとも１環原子がＮ，ＯまたはＳである５〜１０個の環原子を有する未置換の、またはハロゲン、任意に置換された炭素数６ないし１０のアリール、炭素数１ないし８のアルキル、炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数１ないし８のハロゲン化アルコキシ、炭素数３ないし７のシクロアルコキシ、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルコキシ、各アルキル基が炭素原子１ないし８を有するアルキル（ハロゲン化アルキル）アミノ、各アルキル基が炭素原子１〜８を有するジ（ハロゲン化アルキル）アミノ、炭素数１〜８を有する（ハロゲン化アルキル）アミノ、シアノ、炭素数１ないし８のハロゲン化アルキル、ニトロ、オキソ、ＯＨ，炭素数３ないし８のアルコキシカルボニルアルキル、アミノ、炭素数１ないし８のモノアルキルアミノ、各アルキル基が炭素数１ないし８を有するジアルキルアミノ、ＳＯ２Ｒ”，−ＣＸＲ”，ピペリジニルエチルまたはそれらの組合せにより１回以上置換された完全飽和、部分飽和または完全不飽和複素環基である。
【００１２】
式Ｉ−ＩＶにおいて、基Ａ，例えばインダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジニル、ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジニル、またはイソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジニル基は、どの適した接続点において構造の残りへ接続されることができる。
【００１３】
式Ｉにおいて、Ａが式（ａ）、例えばインダゾリル基である時、それは化合物の残りへ３，４または７位を介して、好ましくは３位を介して接続される。Ａが式（ｂ）、例えばベンゾチアゾリル基である時、それは化合物の残りへ好ましくは４または７位を介して接続される。Ａが式（ｃ）、例えばベンゾイソチアゾリル基である時、それは化合物の残りへ３，４または７位を介して、好ましくは３位を介して接続される。Ａが式（ｄ）、例えばベンゾイソオキサゾリル基である時、それは化合物の残りへ好ましくは３，４または７位を介して、特に３位を介して接続される。
【００１４】
同様に式ＩＩにおいて、Ａが式（ａ）、例えばインダゾリル基である時、それは化合物の残りへ好ましくは３，４または７位を介して、特に３位を介して接続される。Ａが式（ｂ）、例えばベンゾチアゾリル基である時、それは化合物の残りへ好ましくは４位または７位を介して接続される。Ａが式（ｃ）、例えばベンゾチアゾリル基である時、それは化合物の残りへ好ましくは３，４または７位を介して、特に３位を介して接続される。Ａが式（ｄ）、例えばベンゾイソオキサゾリルである時、それは化合物の残りへ好ましくは３，４または７位を介して、特に３位を介して接続される。
【００１５】
また式ＩＩＩにおいて、Ａが式（ａ）、例えばインダゾリル基である時、それは化合物の残りへ好ましくは３，４または７位を介して、特に３位を介して接続される。Ａが式（ｂ）、例えばベンゾチアゾリル基である時、それは化合物の残りへ好ましくは４位または７位を介して接続される。Ａが式（ｃ）、例えばベンゾイソチアゾリル基である時、それは化合物の残りへ好ましくは３，４または７位を介して、特に３位を介して接続される。Ａが式（ｄ）、例えばベンゾイソオキサゾリル基である時、それは化合物の残りへ好ましくは３，４または７位を介して、特に３位を介して接続される。さらに、式ＩＶにおいて、Ａが式（ａ）、例えばインダゾリル基である時、それは化合物の残りへ好ましくは３，４または７位を介して、特に３位を介して接続される。Ａが式（ｂ）、例えばベンゾチアゾリル基である時、それは化合物の残りへ好ましくは４または７位を介して接続される。Ａが式（ｃ）、例えばベンゾイソチアゾリル基である時、それは化合物の残りへ３，４または７位を介して、特に３位を介して接続される。Ａが式（ｄ）、例えばベンゾイソオキサゾリル基である時、それは化合物の残りへ好ましくは３，４または７位を介して、特に３位を介して接続される。
【００１６】
以下の式は、Ａ基、例えばインダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジニル、ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジニル、ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジニル、およびイソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジニルと、式Ｉの残りの間の好ましい接続を例証する。以下の式の各自において、Ｒ，Ｒ１，Ｒ３および／またはＲ４置換基は一般に１，２または３回、好ましくは２回、もっと好ましくは１回存在する。
【化１４】
2009509964.tif 000015
2009509964.tif 000016
【００１７】
以下の式は、Ａ基、例えばインダゾール、ベンゾチアゾール、ベイゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジニル、ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジニル、ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジニル、およびイソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジニルと、式ＩＩの残りの間の好ましい接続を例証する。以下の式の各自において、Ｒ，Ｒ１，Ｒ３およびＲ４置換基は一般に１，２または３回、好ましくは２回、もっと好ましくは１回存在する。
【化１５】
2009509964.tif 000017
2009509964.tif 000018
2009509964.tif 000019
【００１８】
以下の式は、Ａ基、例えばインダゾール、ベンゾチアゾール、ベイゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジニル、ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジニル、ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジニル、およびイソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジニルと、式ＩＩＩの残りの間の好ましい接続を例証する。以下の式において、Ｒ，Ｒ１，Ｒ３およびＲ４置換基は一般に１，２または３回、好ましくは２回、もっと好ましくは１回存在する。
【化１６】
2009509964.tif 000020
2009509964.tif 000021
2009509964.tif 000022
【００１９】
以下の式は、Ａ基、例えばインダゾール、ベンゾチアゾール、ベイゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジニル、ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジニル、ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジニル、およびイソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジニルと、式ＩＶの残りの間の好ましい接続を例証する。以下の式において、Ｒ，Ｒ１，Ｒ３およびＲ４置換基は一般に１，２または３回、好ましくは２回、もっと好ましくは１回存在する。
【化１７】
2009509964.tif 000023
2009509964.tif 000024
2009509964.tif 000025
【００２０】
すべての場合、Ｘは好ましくはＯである。
すべての場合、Ｒ１は好ましくはＨ，シクロプロピルメチルまたはＣＨ３であり、好ましくはＨである。
【００２１】
全体を通じ、アルキルは炭素原子１〜８、好ましくは炭素原子１〜４を有する直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素基である。好適なアルキル基は限定なしでメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む。
【００２２】
全体を通じ、アルケニルは炭素原子２〜６を有する直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素基である。好適なアルケニル基は限定なしでエテニル、プロペニル、ブテニルおよびペンテニルを含む。
【００２３】
全体を通じ、アルキニル基は炭素原子２〜６を有する直鎖または分岐鎖脂肪属炭化水素基である。好適なアルキニル基は限定なしでエチン（エチニル）、プロピン（プロピニル）、ブチン（ブチニル）等を含む。
【００２４】
アルコキシは、アルキル部分が炭素原子１〜８、好ましくは１〜４を有するアルキル−Ｏ−基を意味する。好適なアルコキシ基は限定なしでメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、およびｓｅｃ−ブトキシを含む。
【００２５】
アルコキシアルキルは、各アルキル部分が独立に炭素原子１〜８を有する、好ましくは炭素原子１〜４を有するアルキル−Ｏ−アルキルを意味する。好適なアルコキシアルキルは限定なしでメトキシメチル、エトキシメチルおよびメトキシエチルを含む。
【００２６】
アルキルチオは、アルキル部分が炭素原子１〜４を有するアルキル−Ｓ−を意味する。好適なアルキルチオは限定なしでメチルチオおよびエチルチオを含む。
【００２７】
シクロアルキルは、炭素原子３〜７を有する単環、二環または三環飽和炭化水素基を意味する。好適なシクロアルキル基は限定なしでシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。他の好適なシクロアルキル基は限定なしでスピロペンチル、ビシクロ〔２．１．０〕ペンチルおよびビシクロ〔３．１．０〕ヘキシルを含む。
【００２８】
シクロアルコキシは、シクロアルキル部分が好ましくは炭素原子３〜７を有する単環、二環または三環飽和炭化水素基であるシクロアルキル−Ｏ−を意味する。
【００２９】
シクロアルキルアルキル基は炭素原子４〜７を含有する。好適なシクロアルキルアルキルは限定なしで例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチルおよびシクロペンチルメチルを含む。
【００３０】
シクロアルキルアルコキシは炭素原子４〜７を含有する。好適なシクロアルキルアルコキシは限定なしで例えばシクロプロピルメチルオキシ、シクロピロピルエチルオキシ、シクロブチルメチルオキシおよびシクロペンチルメチルオキシを含む。
【００３１】
シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル構造は、例えばＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜４のモノアルキルアミノ、および／または各アルキルの炭素数が１〜４であるジアルキルアミノによって置換されることができる。
【００３２】
それ自体が基または置換基として、または基または置換基の一部として（例えばＡｒ，ＯＡｒ，Ａｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，またはＡｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ−Ｏ−）のアリールは、他のように指示しない限り炭素数６ないし１０の芳香族炭素環基を指す。好適なアリール基は、限定なしでフェニル、ナフチルおよびビフェニルを含む。置換アリール基は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレン、ジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フエノキシおよび／またはアシルオキシ（例えばアセトキシ）によって１回以上置換された上に記載したアリール基を含む。
【００３３】
複素環基（例えばＨｅｔ，ＯＨｅｔ，Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，Ｈｅｔ−ＣＯ−ＨｅｔおよびＨｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２のＨｅｔ部分）は、１，２または３環を有し、そして少なくとも１個の環原子がＮ，ＯまたはＳ原子である全環原子５〜１０を有する飽和、部分飽和および完全不飽和複素環基を指す。好ましくは、複素環基はＮ，ＯおよびＳから選ばれた１〜３のヘテロ環原子を含む。好適な飽和および部分飽和複素環基は、限定でなく、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホニリル、イソオキサゾリニル等を含む。好適なヘテロアリール基は、限定でなく、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル等を含む。好適な複素環基の他の例は、２−フリル、３−フリル、３−キノリニル、１，３−ベンゾジオキシル、２−チエニル、３−チエニル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、ピロリジン−１−イル、６−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、６−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、２−ベンゾフラニル、２−ベンゾチオフェニル、３−チエニル、２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル、４−インドリル、４−ピリジル、３−キノリニル、４−キノリニル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、３−インドリル、２−ピロリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、５−インドリル、１，５−ベンゾオキセピン−８−イル、３−ピリジル、６−クマリニル、５−ベンゾフラニル、２−イソイミダゾール−４−イル、３−ピラゾリル、３−カルバゾリル、ヘキサヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−６−イル、および１，４−ジアゼパン−１−イルを含む。
【００３４】
複素環基はまた、置換または未置換アザビシクロおよびオキサアザビシクロ基、例えば、２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル、メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル、トリフルオロエチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル、２−オキサ−５−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−５−イル、５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル、１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イル、５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル、８−メチル−３，８−ジアザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル、５−シクロプロピル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル、および５−（シクロプロピルカルボニル）−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イルを含む。
【００３５】
置換複素環基は、例えばハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、および／またはジアルキルアミノによって１位以上で置換された上記複素環基を指す。好適な置換複素環基は、２−メチルピペラジン−１−イル、３−メチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、３，４−ジメチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、３−メトキシピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、３−（シクロプロピルメトキシ）ピロリジン−１−イル、６−クロロイソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジニル、４−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル、および１−（シクロプロピルカルボニル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−６−イルを含む。
【００３６】
置換された基は、各場合１個以上置換され、そして好ましくは例示した置換基の１ないし３置換基、特に１または２置換基を有する。これら置換基は、各場合、独立して選ばれる。このため置換基は同一か異なり得る。ハロゲン化アルキルのようなハロゲン化基は好ましくはフッ化基であり、そして限定でなくトリフルオロメチルのようなペルハロ基を含む。
【００３７】
本発明のさらなる化合物および／方法面によれば、ＲはＮＨ２またはＮＨＣＨ３ではない。本発明のさらなる面によれば、ＲはＮＨ２，ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２ではない。本発明のさらなる面によれば、ＲはＮＨ２，モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノではない。
【００３８】
本発明の化合物および／方法面によれば、Ｒ２はＨｅｔ−ＮＨ−ＣＯである。本発明の化合物および方法によれば、Ｒ２はＨｅｔ−ＮＨ−ＣＯである時、Ｈｅｔは好ましくはアザビシクロ基、例えば１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イルである。
【００３９】
本発明の化合物および／または方法面によれば、Ｈｅｔは炭素数４ないし７のシクスアルキルアルキル（例えばシクロプロピルメチル）によって置換される。本発明の他の化合物および／または方法面によれば、Ｈｅｔがシクロアルキルアルキルで置換される時、シクロアルキル部分は好ましくは炭素数３ないし５を有し（例えばシクロプロピル）、そしてアルキル部分は好ましくは炭素数１ないし２を有する。加えて、Ｈｅｔ基は好ましくはアザビシクロ基、例えば２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イルである。
【００４０】
本発明のさらなる化合物および／方法面によれば、Ｈｅｔは少なくとも１環原子がＮ，ＯまたはＳであり、５〜１０の環原子を有する完全飽和、部分飽和または完全不飽和複素環基であり、該複素環基は置換されており、そして少なくとも一つの置換基は炭素数１〜８のハロゲン化アルキル（例えばＯＣＨＦ２）、炭素数３〜７のシクロアルコキシ、炭素数４〜７のシクロアルキルアルコキシ（例えばシクロプロピルメチルオキシ）、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル（例えばシクロプロピルメチル）、トリフルオロメチル以外のハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロエチルおよびトリフルオロプロピルのような炭素数２〜８または３〜８のハロゲン化アルキル）、炭素数２〜８のアルコキシアルキル（例えばＣＨ３ＯＣＨ２）、各アルキル基が炭素数１〜８を有するアルキル（ハロゲン化アルキル）アミノ、各アルキル基が炭素数１〜８を有するジ（ハロゲン化アルキル）アミノ、または炭素数１〜８を有する（ハロゲン化アルキル）アミノである。
【００４１】
本発明のさらなる化合物および／または方法面によれば、化合物は、Ｒ，Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５の少なくとも一つがＨｅｔまたはＯＨｅｔである式Ｉ−ＩＶから選ばれ、ここでＨｅｔは各場合置換または未置換のアザビシクロオクチル（例えば１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル）、オキサ−アザビシクロヘプチル（例えば２−オキサ−５−アザビシクロ〔２．２．１〕ペプチル）、ジアザビシクロヘプチル（例えば２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル、５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル、トリフルオロエチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル、および５−（シクロプロピルカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル、ジアザビシクロノニル（例えば１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イル）、ジアザビシクロオクチル（例えば５−メチル−２，５−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イルおよび８−メチル−３，８−ジアザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）、ピラゾリル、ジヒドロイミダゾール、１，４−ジアゼパニル（例えば１，４−ジアゼパン−１−イルおよび４−メチル−１，４−アゼパン−１−イル）、ヘキサヒドロピロロピラジニル（例えばヘキサヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２（１Ｈ）−イル）、およびオクタヒドスピロロピリジニル（例えば１−（シクロプロピルカルボニル）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−６−イル）から選ばれる。
【００４２】
本発明のさらなる化合物および／または方法面によれば、Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３およびＸ４の少なくとも１つはＮであり、Ｘ５，Ｘ６，Ｘ７およびＸ８の少なくとも１つはＮであり、Ｘ９，Ｘ１０，Ｘ１１およびＸ１２の少なくとも１つはＮであり、および／またはＸ１３，Ｘ１４，Ｘ１５およびＸ１６の少なくとも１つはＮである。本発明のさらなる化合物および／または方法面によれば、Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３およびＸ４の少なくとも１つはＮであり、Ｘ１−Ｘ４の残りの１または２はＣＲ１である。本発明のさらなる化合物および／方法面によればＸ５，Ｘ６，Ｘ７およびＸ８の少なくとも１つはＮであり、Ｘ５−Ｘ８の残りの１または２はＣＲ３である。本発明のさらなる化合物および／方法面によれば、Ｘ９，Ｘ１０，Ｘ１１およびＸ１２の少なくとも１つはＮであり、Ｘ９−Ｘ１２の残りの１または２はＣＲ４である。本発明のさらなる化合物および／方法面によれば、Ｘ１３，Ｘ１４，Ｘ１５およびＸ１６の少なくとも１つはＮであり、Ｘ１３−Ｘ１６の残りの１または２はＣＲである。
【００４３】
本発明のさらなる化合物および／または方法面によれば、Ｘ４がＮであり、Ｘ１，Ｘ２およびＸ３が各自ＣＨかＣＲ１である。本発明のさらなる化合物および／方法面によれば、Ｘ３がＮであり、Ｘ１，Ｘ２およびＸ４が各自ＣＨかＣＲ１である。本発明のさらなる化合物および／または方法面によれば、Ｘ１２がＮであり、Ｘ９，Ｘ１０およびＸ１１が各自ＣＨかＣＲ４である。
【００４４】
本発明のさらなる化合物および／方法面によれば、Ｈｅｔは少なくとも１環原子がＮ，ＯまたはＳであり、５〜１０の環原子を有する完全飽和、部分飽和または完全不飽和複素環基であり、該複素環基は置換されており、そして少なくとも一つの置換基は炭素数１〜８のハロゲン化アルキル（例えばＯＣＨＦ２）、炭素数３〜７のシクロアルコキシ、炭素数４〜７のシクロアルキルアルコキシ（例えばシクロプロピルメチルオキシ）、トリフルオロメチル以外のハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロエチルおよびトリフルオロプロピルのような炭素数２〜８または３〜８のハロゲン化アルキル）、炭素数２〜８のアルコキシアルキル（例えばＣＨ３ＯＣＨ２）、各アルキル基が炭素数１〜８を有するアルキル（ハロゲン化アルキル）アミノ、各アルキル基が炭素数１〜８を有するジ（ハロゲン化アルキル）アミノ、または炭素数１〜８を有する（ハロゲン化アルキル）アミノである。
【００４５】
本発明のさらなる化合物および／方法面によれば、Ｈｅｔは完全飽和、部分飽和または完全不飽和複素環基であり、該複素環基は置換されており、そして少なくとも一つの置換基は炭素数１〜８のハロゲン化アルキル（例えばＯＣＨＦ２）、炭素数３〜７のシクロアルコキシ、炭素数４〜７のシクロアルキルアルコキシ（例えばシクロプロピルメチルオキシ）、トリフルオロメチル以外のハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロエチルおよびトリフルオロプロピルのような炭素数２〜８または３〜８のハロゲン化アルキル）、炭素数２〜８のアルコキシアルキル（例えばＣＨ３ＯＣＨ２）、各アルキル基が炭素数１〜８を有するアルキル（ハロゲン化アルキル）アミノ、各アルキル基が炭素数１〜８を有するジ（ハロゲン化アルキル）アミノ、または炭素数１〜８を有する（ハロゲン化アルキル）アミノである。
【００４６】
本発明のさらなる化合物および／方法面によれば、Ｈｅｔは少なくとも完全飽和、部分飽和または完全不飽和複素環基であり、該複素環基は置換されており、そして少なくとも一つの置換基は炭素数１〜８のハロゲン化アルキル（例えばＯＣＨＦ２）、炭素数３〜７のシクロアルコキシ、炭素数４〜７のシクロアルキルアルコキシ（例えばシクロプロピルメチルオキシ）、トリフルオロメチル以外のハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロエチルおよびトリフルオロプロピルのような炭素数２〜８または３〜８のハロゲン化アルキル）、炭素数２〜８のアルコキシアルキル（例えばＣＨ３ＯＣＨ２）、または各アルキル基が炭素数１〜８を有するアルキル（ハロゲン化アルキル）アミノである。
【００４７】
本発明のさらなる化合物および／方法面によれば、Ｈｅｔは完全飽和、部分飽和または完全不飽和複素環基であり、該複素環基は置換されており、そして少なくとも一つの置換基は炭素数１〜８のハロゲン化アルキル（例えばＯＣＨＦ２）、炭素数４〜７のシクロアルキルアルコキシ（例えばシクロプロピルメチルオキシ）、トリフルオロメチル以外のハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロエチルおよびトリフルオロプロピルのような炭素数２〜８または３〜８のハロゲン化アルキル）、炭素数２〜８のアルコキシアルキル（例えばＣＨ３ＯＣＨ２）、または各アルキル基が炭素数１〜８を有するアルキル（ハロゲン化アルキル）アミノである。
【００４８】
本発明のさらなる化合物および／または方法面によれば、Ａは、少なくとも１つのＲ１置換基を有する、少なくとも１環原子がＮ，ＯまたはＳである、５〜１０の環原子を有する式（ａ）の完全飽和、部分飽和または完全不飽和複素環基であり、該複素環基は置換されており、そして少なくとも一つの置換基は、炭素数１〜８のハロゲン化アルキル（例えばＯＣＨ２Ｆ）、炭素数３〜７のシクロアルキシ、炭素数３〜７のシクロアルキルアルコキシ（例えばシクロプロピルメチルオキシ）、トリフルオロメチル以外のハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロエチルおよびトリフルオロプロピルのような炭素数２〜８または３〜８のハロゲン化アルキル）、炭素数２〜８のアルコキシアルキル（例えばＣＨ３ＯＣＨ２）、各アルキル基が炭素数１〜８を有するアルキル（ハロゲン化アルキル）アミノ、各アルキル基が炭素数１〜８を有するジ（ハロゲン化アルキル）アミノ、または炭素数１〜８を有する（ハロゲン化アルキル）アミノである。
【００４９】
本発明のさらなる化合物および／または方法面によれば、Ａは、少なくとも１つのＲ１置換基を有する、少なくとも１環原子がＮ，ＯまたはＳである、５〜１０の環原子を有する式（ａ）の完全飽和、部分飽和または完全不飽和複素環基であり、該複素環基は置換されており、そして少なくとも一つの置換基は、炭素数１〜８のハロゲン化アルキル（例えばＯＣＨ２Ｆ）、炭素数３〜７のシクロアルキシ、炭素数３〜７のシクロアルキルアルコキシ（例えばシクロプロピルメチルオキシ）、トリフルオロメチル以外のハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロエチルおよびトリフルオロプロピルのような炭素数２〜８または３〜８のハロゲン化アルキル）、炭素数２〜８のアルコキシアルキル（例えばＣＨ３ＯＣＨ２）、各アルキル基が炭素数１〜８を有するアルキル（ハロゲン化アルキル）アミノ、各アルキル基が炭素数１〜８を有するジ（ハロゲン化アルキル）アミノ、または炭素数１〜８を有する（ハロゲン化アルキル）アミノである。
【００５０】
本発明のさらなる化合物および／または方法面によれば、Ａは、少なくとも１つのＲ４置換基を有する、少なくとも１環原子がＮ，ＯまたはＳである、５〜１０の環原子を有する式（ｃ）の完全飽和、部分飽和または完全不飽和複素環基であり、該複素環基は置換されており、そして少なくとも一つの置換基は、炭素数１〜８のハロゲン化アルキル（例えばＯＣＨ２Ｆ）、炭素数３〜７のシクロアルキシ、炭素数３〜７のシクロアルキルアルコキシ（例えばシクロプロピルメチルオキシ）、トリフルオロメチル以外のハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロエチルおよびトリフルオロプロピルのような炭素数２〜８または３〜８のハロゲン化アルキル）、炭素数２〜８のアルコキシアルキル（例えばＣＨ３ＯＣＨ２）、各アルキル基が炭素数１〜８を有するアルキル（ハロゲン化アルキル）アミノ、各アルキル基が炭素数１〜８を有するジ（ハロゲン化アルキル）アミノ、または炭素数１〜８を有する（ハロゲン化アルキル）アミノである。
【００５１】
本発明のさらなる化合物および／または方法面によれば、Ａは、少なくとも１つのＲ４置換基を有する式（ｃ）の完全飽和、部分飽和または完全不飽和複素環基であり、該複素環基は置換されており、そして少なくとも一つの置換基は、炭素数１〜８のハロゲン化アルキル（例えばＯＣＨ２Ｆ）、炭素数３〜７のシクロアルキシ、炭素数３〜７のシクロアルキルアルコキシ（例えばシクロプロピルメチルオキシ）、トリフルオロメチル以外のハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロエチルおよびトリフルオロプロピルのような炭素数２〜８または３〜８のハロゲン化アルキル）、炭素数２〜８のアルコキシアルキル（例えばＣＨ３ＯＣＨ２）、または各アルキル基が炭素数１〜８を有するアルキル（ハロゲン化アルキル）アミノである。
【００５２】
本発明のさらなる化合物および／または方法面によれば、Ａは、ＯＨ，Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル−Ｏ）１〜２−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、炭素数１〜４のアルコキシ（例えばＯＣＨ３）、炭素数３〜７のシクロアルコキシ、炭素数４〜７のシクロアルキルアルコキシ（例えばシクロピルメトキシ）、炭素原子１〜４のフッ化アルコキシ（例えばＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２）、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル、炭素数１〜４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数２〜４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２〜４のフッ化ヒドロキシアルコキシ、ＯＡｒ、ＯＨｅｔ、カルボ−Ｏ、Ａｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−、Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−、またはＡｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ−Ｏ−である少なくとも一つのＲ置換基を有する式（ｄ）である。
【００５３】
本発明のさらなる化合物および／または方法面によれば、Ａは、ＯＨ，Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル−Ｏ）１〜２−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、炭素数１〜４のアルコキシ（例えばＯＣＨ３）、炭素数３〜７のシクロアルコキシ、炭素数４〜７のシクロアルキルアルコキシ（例えばシクロピルメトキシ）、炭素原子１〜４のフッ化アルコキシ（例えばＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２）、炭素数２〜４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２〜４のフッ化ヒドロキシアルコキシである。少なくとも一つのＲ置換基を有する式（ｄ）である。
【００５４】
本発明のさらなる化合物および／または方法面によれば、Ａは、ＯＨ，炭素数１〜４のアルコキシ（例えばＯＣＨ３）、炭素数１〜４のフッ化アルコキシ（例えばＯＣＦ３，ＯＣＨＦ２）、炭素数２〜４のヒドロキシアルコキシ、またはフッ化ヒドロキシアルコキシである少なくとも一つのＲ置換基を有する式（ｄ）である。
【００５５】
本発明のさらなる化合物および／または方法面によれば、Ａはジヒドロイミダゾリルである少なくとも一つのＲ１置換基を有する式（ａ）である。
【００５６】
本発明のさらなる化合物および／または方法面によれば、Ａは、チアゾリル以外のＨｅｔである少なくとも一つのＲ１置換基を有し、そしてＲ２が炭素数２〜４のアルキル、炭素数１〜４のフッ化アルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル、フッ化Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ−，Ｃ３〜７シクロアルキル−ＣＯ−，Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ−ＣＯ−，Ｃ３〜７シクロアルキル−ＮＨ−ＣＯ−，Ｈｅｔ，Ａｒ−Ｃ１〜４アルキル，Ａｒ−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ−，Ａｒ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−，Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル（例えばＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）、またはＡｒ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ−ＣＯ−である式（ａ）である。
【００５７】
本発明のさらなる化合物および／または方法面によれば、Ａは、イミダゾリル（例えばイミダゾール−１−イル）、ピロリル、ピラゾリル、Ｃ１〜８アルキルピラゾリル（例えば３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）、オキサ−アザビシクロヘプチル（例えば２−オキサ−５−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプチル）、ジアザビシクロプチル（例えば２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル）、ハロゲン化Ｃ１〜８アルキル−ジアザビシクロヘプチル（例えばトリフルオロエチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル）、アミノ、モノアルキルアミノ（Ｃ１〜８アルキル−ＮＨ２−）、またはジアルキルアミキ（（Ｃ１〜８アルキル）２Ｎ−）によって置換されたピペリジニル（例えば（４−ジメチルアミン）ピペリジン−１−イル）、またはヒドロキシ、ハロゲン化アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（Ｃ１〜８アルキル−ＮＨ−）、ジアルキルアミノ（（Ｃ１〜８アルキル）２Ｎ−）、アルコキシアルキル、またはアルキル（フッ化アルキル）アミノで置換されたピロリジニル（例えば３−（シクロプロピルメトキシピロリジン−１−イル、３−（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３−（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イルのような３−（ヒドロキシ）ピロリジン−１−イル、３−（ジフルオロメトキシ）ピロリジン−１−イル、３−（３Ｓ）−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−（３Ｒ）−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルのような３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−メチルアミノピロリジン−１−イル、３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル、３−〔メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ〕ピロリジン−１−イル）である、少なくとも一つの置換基Ｒ１を有する式（ａ）である。
【００５８】
本発明のさらなる化合物および／または方法面によれば、化合物は式ＩないしＩＶであるが、しかし１−アザビシクロ基は下記式の４級アンモニウム塩の形にある。
【化１８】
2009509964.tif 000026
式中、Ｚは炭素数１〜４のアルキル（例えばメチル、エチル、プロピル）、炭素数１〜４のハロゲン化アルキル（例えばクロロメチル、クロロエチル）、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル（例えばシクロプロピルメチル）、または炭素数７〜１６のアリールアルキル（例えばベンジル）であり、そしてアニオンＡは、例えばヨーダイド、ブロマイド、クロライド、トリフレート、トシレートまたはメシレートである。この具体例において、基Ａは好ましくは式（ａ）または（ｃ）である。また、Ｘ１ないしＸ４は、各自好ましくはＣＨまたはＣＲ１であり、Ｘ９ないしＸ１２は、各自好ましくはＣＨまたはＣＲ１である。
【００５９】
本発明のさらなる化合物および／方法面によれば、化合物は以下の下位属に従った式ＩＰから選ばれる。
（ｉ）Ｘ１３−Ｘ１６はＣＨまたはＣＲであり、そのうち少なくとも一つはＣＨ以下であり；
ＸはＯであり；
Ｒ１はＨ，アルキル（例えばＣＨ３またはＣ２Ｈ５，特にＣＨ３）またはシクロアルキルアルキル（例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロプロピルエチル、特にシクロプロピルメチル）であり；そして
少なくともＲの一つはアルコキシ（例えばＯＣＨ３）、またはＨｅｔ（例えば（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イルのような３−メトキシピロリジン−１−イル）である。
【００６０】
本発明のさらなる面によれば、化合物は以下の下位属に従った式ＩａまたはＩｊから選ばれる。
（ｉ）Ｘは０であり；
Ｘ１−Ｘ４の一つまたはＸ９−Ｘ１２の一つはＣＨ，ＣＲ１またはＣＲ４であり；
Ｒ１はＨ，アルキル（例えばＣＨ３またはＣ２Ｈ５，特にＣＨ３）、またはシクロアルキルアルキル（例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチルまたはシクロペンチルメチル、シクロプロピルエチル、特にシクロプロピルメチル）であり；
Ｒ２はＨであり、そして
Ｒ１およびＲ４は独立にＨ，ハロゲン（例えばＣｌまたはＦ）、Ａｒ（例えばフェニル）、またはＨｅｔ（例えば３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）から選ばれる。
本発明のさらなる化合物および／方法面によれば、化合物は以下の下位属が選ばれる。
（ａ）Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３およびＸ４の少なくとも１はＮである式Ｉに従った化合物；
（ｂ）Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３およびＸ４の少なくとも１はＮである式Ｉａに従った化合物；
（ｃ）Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３およびＸ４の少なくとも１はＮである式Ｉｊに従った化合物；
（ｄ）Ｘ５，Ｘ６，Ｘ７およびＸ８の少なくとも１はＮである式Ｉに従った化合物；
（ｅ）Ｘ９，Ｘ１０，Ｘ１１およびＸ１２の少なくとも１はＮである式Ｉに従った化合物；
（ｆ）Ｘ１３，Ｘ１４，Ｘ１５およびＸ１６の少なくとも１はＮである式Ｉに従った化合物；
（ｇ）Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３およびＸ４の少なくとも１はＮであり、Ｘ１−Ｘ４の残りの１または２はＣＲ１である式Ｉに従った化合物；
（ｈ）Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３およびＸ４の少なくとも１はＮであり、Ｘ１−Ｘ４の残りの１または２はＣＲ１である式Ｉａに従った化合物；
（ｉ）Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３およびＸ４の少なくとも１はＮであり、Ｘ１−Ｘ４の残りの１または２はＣＲ１である式Ｉｊに従った化合物；
（ｊ）Ｘ５，Ｘ６，Ｘ７およびＸ８の少なくとも１はＮであり、Ｘ５−Ｘ８の残りの１または２はＣＲ３である式Ｉに従った化合物；
（ｋ）Ｘ９，Ｘ１０，Ｘ１１およびＸ１２の少なくとも１はＮであり、Ｘ９−Ｘ１２の残りの１または２はＣＲ４である式Ｉに従った化合物；
（ｌ）Ｘ１３，Ｘ１４，Ｘ１５およびＸ１６の少なくとも１はＮであり、Ｘ１３−Ｘ１６の残りの１または２はＣＲである式Ｉに従った化合物；
（ｍ）Ｘ４がＮであり、Ｘ１，Ｘ２およびＸ３が各自ＣＨまたはＣＲ１である式Ｉに従った化合物；
（ｎ）Ｘ４がＮであり、Ｘ１，Ｘ２およびＸ３が各自ＣＨまたはＣＲ１である式Ｉａに従った化合物；
（ｏ）Ｘ１２がＮであり、Ｘ９，Ｘ１０およびＸ１１が各自ＣＨまたはＣＲ４である式Ｉｊに従った化合物；
（ｐ）Ｘ３がＮであり、Ｘ１，Ｘ２およびＸ４が各自ＣＨまたはＣＲ１である式Ｉａに従った化合物；
（ｑ）Ｒ１またはＲ４の少なくとも一方は置換Ｈｅｔであって、そして少なくとも１のＨｅｔ置換基は炭素数１〜８のハロゲン化アルコキシ（例えばＯＣＨＦ２）、炭素数３〜７のシクロアルコキシ、炭素数４〜７のシクロアルキルアルコキシ（例えばシクロプロピルメチルオキシ）、トリフルオロメチル以外のハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロエチルのような炭素数２〜８または３〜８のハロゲン化アルキル）、炭素数２〜８のアルコキシアルキル（例えばＣＨ２ＯＣＨ３）、各アルキル基が炭素数１〜８を有するアルキル（ハロゲン化アルキル）アミノ、各アルキル基が炭素数１〜８を有するジ（ハロゲン化アルキル）アミノ、または炭素数１〜８の（ハロゲン化アルキル）アミノである式ＩａまたはＩｊに従った化合物；
（ｒ）Ｒ１またはＲ４の少なくとも一方は置換Ｈｅｔであって、そして少なくとも１のＨｅｔ置換基は炭素数１〜８のハロゲン化アルキル（例えばＯＣＨＦ２）、炭素数４〜８のシクロアルキルアルコキシ（例えばシクロプロピルメチルオキシ）、トリフルオロメチル以外のハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロエチルのような炭素数２〜８または３〜８のハロゲン化アルキル）、炭素数２〜８のアルコキシアルキル（例えばＣＨ２ＯＣＨ３）、各アルキル基が炭素数１〜８を有するアルキル（ハロゲン化アルキル）アミノ、各アルキル基が炭素数１〜８を有するジ（ハロゲン化アルキル）アミノである、式ＩａまたはＩｊに従った化合物；
（ｓ）Ｒ１またはＲ４の少なくとも一方は置換完全飽和Ｈｅｔ基（例えばピロリジニルまたはピペリジニル）であって、そして少なくとも１のＨｅｔ置換基は炭素数１〜８のハロゲン化アルキル（例えばＯＣＨＦ２）、炭素数３〜７のシクロアルコキシ、炭素数４〜７のシクロアルキルアルコキシ（例えばシクロプロピルメチルオキシ）、トリフルオロメチル以外のハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロエチルのような炭素数２〜８または３〜８のハロゲン化アルキル）、炭素数２〜８のアルコキシアルキル（例えばＣＨ２ＯＣＨ３）、各アルキル基が炭素数１〜８を有するアルキル（ハロゲン化アルキル）アミノ、各アルキル基が炭素数１〜８を有するジ（ハロゲン化アルキル）アミノ、または炭素数１〜８の（ハロゲン化アルキル）アミノである式ＩａまたはＩｊに従った化合物；
（ｔ）Ｒ１またはＲ４の少なくとも一方は置換完全飽和Ｈｅｔ基（例えばピロリジニル）であり、そして少なくとも１のＨｅｔ置換基は炭素数１〜８のハロゲン化アルキル（例えばＯＣＨＦ２）、炭素数４〜７のシクロアルキルアルコキシ（例えばシクロプロピルメチルオキシ）、トリフルオロメチル以外のハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロエチルのような炭素数２〜８または３〜８を有するハロゲン化アルキル）、炭素数２〜８のアルコキシアルキル（例えばＣＨ２ＯＣＨ３）、または各アルキル基が炭素数１〜８を有するアルキル（ハロゲン化アルキル）アミノ基である、式ＩａまたはＩｊに従った化合物；
（ｕ）ＯＨ，Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル−Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６Ｒ７，炭素数１〜４のアルコキシ（例えばＯＣＨ３）、炭素数３〜７のシクロアルコキシ、炭素数４〜７のシクロアルキルアルコキシ（例えばシクロプロピルメトキシ）、炭素数１〜４のフッ化アルコキシ（例えばＯＣＦ３，ＯＣＨＦ２）、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル、炭素数１〜４のフッ化ヒドロキシアルキル、炭素数２〜４のヒドロキシアルコキシ、炭素数２〜４のフッ化ヒドロキシアルコキシ、ＯＡｒ，ＯＨｅｔ，カルボ−Ｏ，Ａｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−，またはＡｒ−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ−Ｏ−である少なくとも１のＲ置換基を有する、式Ｉｐに従った化合物；
（ｖ）ＯＨ，Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル−Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ（例えばＯＣＨ３）、炭素数３〜７のシクロアルコキシ、炭素数４〜７のシクロアルキルアルコキシ（例えばシクロプロピルメトキシ）、炭素数１〜４のフッ化アルコキシ（例えばＯＣＦ３，ＯＣＨＦ２）、炭素数２〜４のヒドロキシアルコキシ、またはフッ化ヒドロキシアルコキシである少なくとも１のＲ置換基を有する、式Ｉｐに従った化合物；
（ｗ）ＯＨ，炭素数１〜４のアルコキシ（例えばＯＣＨ３）、炭素数１〜４のフッ化アルコキシ（例えばＯＣＦ３，ＯＣＨＦ２）、炭素数２〜４のヒドロキシアルコキシ、またはフッ化ヒドロキシアルコキシである少なくとも１のＲを有する、式Ｉｐに従った化合物；
（ｘ）少なくとも１のＲがジヒドロイミダゾールである式Ｉａに従った化合物；
（ｙ）チアゾリル以外のＨｅｔであって、そしてＲ２が炭素数２〜４のアルキル、炭素数２〜４のフッ化アルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル、フッ化Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ−，Ｃ３〜７シクロアルキル−ＣＯ−，Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ−ＣＯ−，Ｃ３〜７シクロアルキル−ＮＨ−ＣＯ−，Ｈｅｔ，Ａｒ−Ｃ１〜４アルキル−，Ａｒ−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ−，Ａｒ−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−，Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−（例えばＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）、またはＡｒ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ−ＣＯ−である少なくとも１のＲ１置換基を有する、式Ｉａに従った化合物；
（ｚ）イミダゾリル（例えばイミダゾール−１−イル）、ピロリル、Ｃ１〜８アルキルピラゾリル（例えば３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）、オキソアザビシクロヘプチル（例えば２−オキソ−５−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプチル）、２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル、Ｃ１〜８アルキル−ジアザビシクロヘプチル（例えば５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル）、ハロゲン化Ｃ１〜８アルキル−ジアザビシクロへプチル（例えばトリフルオロエチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル）、モノアルキルアミノ（Ｃ１〜８アルキル−ＮＨ−）、またはジアルキルアミノ（（Ｃ１〜８アルキル）２−Ｎ−）で置換されたピペリジニル（例えば（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）、またはヒドロキシ、ハロゲン化アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（Ｃ１〜８アルキル−ＮＨ−）、ジアルキルアミノ（（Ｃ１〜８アルキル）２−Ｎ−）、アルコキシアルキル、またはアルキルで置換されたピロリジニル（例えば３−（シクロプロピルメトキシ）ピロリジン−１−イル、３−（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イルのような３−（ヒドロキシ）ピロリジン−１−イル、３−（ジフルオロメトキシ）ピロリジン−１−イル、３−（３Ｓ）−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−（３Ｒ）−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルのような３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−メチルアミノピロリジン−１−イル、３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル、３−〔メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ〕ピロリジン−１−イル）である少なくとも１のＲ４置換基を有する、式Ｉｊに従った化合物；
（ａａ）ＸがＯである上の下位属（ａ）−（ｚ）のどれかに従った下位属；および
（ａｂ）Ｒ１がＨまたはアルキル、特にＨである上の下位属（ａ）−（ａａ）のどれかに従った下位属。
【００６１】
本発明の化合物および方法面に従えば、式Ｉ−ＩＶの化合物は以下の化合物から選ばれる。
１）  ３（Ｓ）−３−（｛〔６−（シクロプロピルメトキシ）−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル〕カルボニル｝アミノ）−１−（シクロプロピルメチル）−１−アゾニアビシクロ〔２．２．２〕オクタンブロマイドまたはホルメート
２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−カルボキサマイド
３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−プロピル−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−イソプロピル−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサイドギ酸塩
７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−ブロモ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５，７−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１３）  （３Ｓ）−３−｛〔（５−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）カルボニル〕アミノ｝−１−メチル−１−アゾニアビシクロ〔２．２．２〕オクタンイオダイドまたはホルメート
１４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−フリルメトキシ）−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−エチル−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１７）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−メチル−６−｛〔（プロピルアミノ）カルボニル〕アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
２０）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
２１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−（ジフルオロメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
２２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−（ジフルオロメチル）−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
２３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（シクロプロピルカルボニル）アミノ〕−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
２４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（シクロプロピルカルボニル）アミノ〕−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
２５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−（ジフルオロメチル）−６−｛〔（プロピルアミノ）カルボニル〕アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
２６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−シクロプロピル−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
２７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
２８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
２９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−エチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−（シクロプロピルメチル）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−エチル−Ｎ−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−シクロプロピル−６−〔（シクロプロピルカルボニル）アミノ〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
３９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−シクロプロピル−６−｛〔（プロピルアミノ）カルボニル〕アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
４０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
４１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
４２）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
４３）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
４４）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
４５）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
４６）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
４７）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
４８）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−メトキシ−Ｎ−メチル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
４９）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド塩酸塩
５０）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
５１）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド塩酸塩
５２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド塩酸塩
５３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド塩酸塩
５４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（２−オキソ−３−プロピルイミダゾリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド塩酸塩
５５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−オキシド−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
５６）  ６−メトキシ−Ｎ−〔（３Ｓ）−１−オキシド−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
【００６２】
ここで上に列挙した塩は遊離塩基または他の薬学的に許容し得る塩の形であることもでき、そして上に列挙した遊離塩基形は薬学的に許容し得る塩の形であることもでき、
ここで上に列挙した化合物（遊離塩基の形または薬学的に許容し得る塩の形）は溶媒和物（水和物）の形にあることができ、
ここで上で列挙した化合物（遊離塩基の形または薬学的に許容し得る塩の形）はＮ−オキシドの形にあることができ、
ここで上で列挙した化合物（遊離塩基またはその溶媒和物またはＮ−オキシドの形、または薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物の形）は多形の形にあることができ、そして
ここでもし化合物がキラリティーを示すならば、それはラセミ体またはジアステレオマーの混合物のようなエナンチオマーの混合物の形、または単一のエナンチオマーまたは単一ジアステレオマーの形にあることができる。
【００６３】
本発明のさらなる化合物および／方法面によれば、式Ｉ−ＩＶの化合物は以下の化合物から選ばれる。
【００６４】
５７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕オクト−３−イル〕−６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキサマイドギ酸塩
５８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（シクロプロピルメトキシ）ピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
５９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−３−カルボキサマイド
６０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−３−カルボキサマイドギ酸塩
６１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（シクロプロピルメトキシ）ピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
６２）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
６３）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（２−オキソ−３−プロピルイミダゾリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
６４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ピロリジン−１−イル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
６５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
６６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１Ｈ−ピロロ−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
６７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−エチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
６８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（シクロプロピルメトキシ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
６９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
７０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
７１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−メトキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−カルボキサマイド塩酸塩
７２）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
７３）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−エチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
７４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−エチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド塩酸塩
７５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
７６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
７７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（２−オキソ−３−プロピルイミダゾリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
７８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
７９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（ジフルオロメトキシ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
８０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
８１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
８２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
８３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
８４）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
８５）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
８６）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
８７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−エトキシピロリジン−１−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
８８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキサマイド
８９）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
９０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
９１）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
９２）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
９３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
９４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
９５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
９６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
９７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−５−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
９８）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
９９）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１００）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１０１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−〔（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１０２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−〔（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１０３）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−〔（３Ｓ−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１０４）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−５−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１０５）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−〔（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１０６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕イソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキサマイドギ酸塩
１０７）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕イソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキサマイド塩酸塩
１０８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−カルボキサマイド
１０９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−カルボキサマイド
１１０）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１１１）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１１２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１１３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１１４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−フルオロ−６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１１５）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−フルオロ−６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１１６）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１１７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１１８）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１１９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１２０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１２１）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１２２）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１２３）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−｛３−〔メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ〕ピロリジン−１−イル｝−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１２４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−｛３−〔メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ〕ピロリジン−１−イル｝−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１２５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１２６）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１２７）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ〕ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１２８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ〕ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１２９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１３０）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１３１）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（２−オキソ−３−プロピルイミダゾリン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
【００６５】
ここで上に列挙した塩は遊離塩基または他の薬学的に許容し得る塩の形であることもでき、そして上に列挙した遊離塩基形は薬学的に許容し得る塩の形であることもでき、
ここで上に列挙した化合物（遊離塩基の形または薬学的に許容し得る塩の形）は溶媒和物（水和物）の形にあることができ、
ここで上で列挙した化合物（遊離塩基の形または薬学的に許容し得る塩の形）はＮ−オキシドの形にあることができ、
ここで上で列挙した化合物（遊離塩基またはその溶媒和物またはＮ−オキシドの形、または薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物の形）は多形の形にあることができ、そして
ここでもし化合物がキラリティーを示すならば、それはラセミ体またはジアステレオマーの混合物のようなエナンチオマーの混合物の形、または単一のエナンチオマーまたは単一ジアステレオマーの形にあることができる。
【００６６】
本発明のさらなる化合物および／方法面によれば、式Ｉ−ＩＶの化合物は以下の化合物から選ばれる。
【００６７】
１３２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
１３３）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイドジギ酸塩
１３４）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１３５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１３６）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイドジギ酸塩
１３７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイドジギ酸塩
１３８）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１３９）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１４０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１４１）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１４２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１４３）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（ヘキサヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１４４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（ヘキサヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１４５）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１４６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１４７）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１４８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１４９）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−シクロプロピル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１５０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−シクロプロピル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１５１）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１５２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１５３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１５４）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１５５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１５６）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１５７）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１５８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１５９）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イルオキシ）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１６０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イルオキシ）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１６１）  Ｎ，Ｎ’−ジ（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル−１Ｈ−インダゾール−１，３−ジカルボキサマイド
１６２）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
１６３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
１６４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−〔（３Ｓ）−３−（シクロプロピルメトキシ）ピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−イミダゾール−３−カルボキサマイド
１６５）  （３Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−〔（１Ｈ−インダゾール−３−イルカルボニル）アミノ〕−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンクロライド
１６６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−イミダゾール−３−カルボキサマイドジギ酸塩
１６７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−クロロイソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピロリジン−３−カルボキサマイド
１６８）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−メチルピペラジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１６９）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−６−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１７０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−６−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１７１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ピペラジン−１−イル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１７２）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ピペラジン−１−イル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１７３）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１７４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１７５）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（２−メチルピペラジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１７６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（２−メチルピペラジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１７７）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（４−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１７８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（４−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１７９）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔１−（シクロプロピルカルボニル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−６−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１８０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔１−（シクロプロピルカルボニル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−６−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１８１）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−（シクロプロピルカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１８２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−（シクロプロピルカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１８３）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１８４）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
１８５）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イルアミノ〕カルボニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシキル酸塩酸塩
１８６）  Ｎ（３）−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ（６），Ｎ（６）−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３，６−ジカルボキサマイド
１８７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
１８８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕カルボニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
１８９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−メトキシイソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキサマイド
１９０）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
【００６８】
ここで上に列挙した塩は遊離塩基または他の薬学的に許容し得る塩の形であることもでき、そして上に列挙した遊離塩基形は薬学的に許容し得る塩の形であることもでき、
ここで上に列挙した化合物（遊離塩基の形または薬学的に許容し得る塩の形）は溶媒和物（水和物）の形にあることができ、
ここで上で列挙した化合物（遊離塩基の形または薬学的に許容し得る塩の形）はＮ−オキシドの形にあることができ、
ここで上で列挙した化合物（遊離塩基またはその溶媒和物またはＮ−オキシドの形、または薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物の形）は多形の形にあることができ、そして
ここでもし化合物がキラリティーを示すならば、それはラセミ体またはジアステレオマーの混合物のようなエナンチオマーの混合物の形、または単一のエナンチオマーまたは単一ジアステレオマーの形にあることができる。
【００６９】
本発明のさらなる化合物および／方法面によれば、式Ｉ−ＩＶの化合物は以下の化合物は以下の化合物から選ばれる。
【００７０】
以下の表は、本発明に従った式Ｉ−ＩＶの選ばれた化合物の構造を提供する。
【００７１】
【表１】
2009509964.tif 000027
2009509964.tif 000028
2009509964.tif 000029
2009509964.tif 000030
2009509964.tif 000031
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2009509964.tif 000033
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2009509964.tif 000037
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2009509964.tif 000039
2009509964.tif 000040
2009509964.tif 000041
2009509964.tif 000042
2009509964.tif 000043
2009509964.tif 000044
【００７２】
追加の面は、本発明の化合物と、薬学的に許容し得る担体と、そして任意に以後論じる他の活性剤とを含む薬剤組成物；慣用アッセイまたはここに記載するアッセイによってインビトロまたはインビボ（例えば動物モデルまたは哺乳類またはヒトにおいて）決定されるα−７ニコチン性受容体阻害の刺激または活性化方法；神経学的症状、例えば記憶、特に長期間記憶の喪失、認知障害または低下、記憶障害を処置する方法；哺乳類、例えばヒト、例えばここに言及するヒトにおいてニコチン性α−７活性によって調節される病的状態を処置する方法を含む。
【００７３】
本発明の化合物は慣用的に製造することができる。使用することができる既知方法のいくつかを後で記載する。すべての出発原料は知られているか、または公知の出発原料から当業者によって慣用的に製造することができる。
【００７４】
ビシクロ塩基アミドの製造に使用した酸は、商業的に入手可能か、または文献にまたはここに記載の既知の操作によって製造された。例えば、インダゾール−３−カルボキシル酸は市販されていた。ブロモインダゾール酸のような種々の単純置換インダゾール−３−酸は、対応するイサチンから塩基性加水分解、ジアゾ化および還元によって製造された（Ｓｎｙｄｅｒ，Ｈ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５２，７４，２００９）。
【００７５】
いくつかの置換インダゾール−３−酸は、既存のインダゾール酸またはエステルを修飾することによって製造された。例えば、Ｎ（１）−およびＮ（２）−保護インダゾール酸は、メトキシエトキシメチルクロライド（ＭＥＭ−Ｃｌ）またはトリメチルシリルエトキシメチルクロライド（ＳＥＭ−Ｃｌ）と水素化ナトリウムまたはジイソプロピルエチルアミンとの反応を通じてエステルから製造された。Ｎ（１）−アルキル化インダゾール−３−カルボキシル酸は、標準的アルキル化またはミツノブ操作によって対応するインダゾールエステルから製造された。Ｎ（１）−アシル化インダゾール−３−カルボキシル酸はボロン酸との銅仲介クロスカップリングによって対応するインダゾールエステルから製造された。非芳香複素環誘導体は、金属−ハロゲン交換、ケトンによるインダゾールアリールリチウムの捕獲、次いで還元または酸仲介除去によって対応するブロマイドから製造された。芳香族置換インダゾール−３−酸は、ボロン酸またはアリール亜鉛試薬とのパラジウム仲介クロスカップリングを経て対応するブロマイドから製造された（Ｒｅｅｄｅｒ，Ｍ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖｅｌ．２００３，７−６９８）。アミノインダゾール酸は、２級アミンとのパラジウム仲介クロスカップリングを使用して製造された。フェノール誘導体は三フッ化ホウ素を使用して対応するメトキシ酸から製造された。６−アミノ−および６−フェニル−７−アザインダゾール−３−カルボキシル酸は、２級アミンとの反応、またはアリールグリニヤー試薬によるニッケル仲介クロスカップリングによって市販の６−フルオロ原料から製造された。
【００７６】
いくつかの置換インダゾール−３−酸はベンゼン誘導体から製造された。例えば、５−ジフルオロメトキシインダゾール−３−酸は、５−ブロモ−４−ニトロフェノールからジフルオロ酢酸エチルとの反応、マロン酸ジエチルとの反応、脱カルボキシル化鹸化、エステル化、ニトロ基の還元、およびジアゾ化によって製造された。６−ジフルオロメトキシインダゾール−３−酸は２−ブロモ−５−ジフルオロメトキシニトロベンゼンから同様な態様で製造された。２−ブロモ−５−ジフルオロメトキシニトロベンゼンは、４−ニトロフェノールからエーテル生成、アミドとして同時保護するニトロ還元、ニトロ化、アミド加水分解、および臭化銅（Ｉ）とのザンドマイヤー反応によって製造された。６−ベンジルオキシインダゾール−３−カルボキシル酸およびエステルは、４−メトキシニトロベンゼンから、アミドとして同時保護するニトロ還元、ニトロ化、アミド加水分解、臭化銅（Ｉ）とのザンドマイヤー反応、および脱メチル化によって製造された。フェノールは臭化ベンジルでアルキル化され、そしてアリールブロマイドはマロン酸ジエチルとの反応、脱カルボキシル化鹸化、エステル化、ニトロ基の還元、およびジアゾ化へ服された。５−ベンジルオキシ類縁体は４−ベンジルオキシ−２−ブロモニトロベンゼンから同様な態様で製造された（Ｐａｒｋｅｒ，Ｋ．Ａ．，Ｍｉｎｄｔ，Ｔ．Ｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，４２６５）。ベンジル基は水素化分解によって除去され、そして生成するフェノールはアルキル化またはミツノブ反応条件によってエーテル誘導体へ変換された。４−メトキシインダゾール酸は、４−メトキシアニリンからアミド生成、ニトロ化、アミド加水分解、臭化銅（Ｉ）とのザンドマイヤー反応、ニトロ還元、イサチン生成、およびインダゾールへの転位、次いで臭素の水素化除去によって製造された。５−アザインダゾール−３−酸は、４−クロロピリジンからメタル化およびシユウ酸ジエチルでのトラッピング、ヒドラジンでの環化、および鹸化によって製造された。
【００７７】
ベンゾイソオキサゾールエステルは、簡単なベンゼン誘導体から同様な技術を使用して製造された。例えば、６−ブロモベンズイソキサゾール−３−カルボキシル酸エチルは、２−ニトロ−１，４−ジブロモベンゼンから、マロン酸ジメチルとの反応、鹸化／脱カルボキシル化シーケンス、エステル化、および塩基条件下イソアミルニトリルとの反応によって製造された。６−メトキシベンズイソオキサゾールエステル化合物は、２，４−ジニトロクロロベンゼンから同様に製造された。生成する６−ニトロ基の還元、そして続いてのジアゾ化および酸化は６−ヒドロキシ化合物を与えた。エーテルは単純なアルキル化によって得られた。
【００７８】
ベンズイソチアゾールカルボキシル酸は、インダゾール酸について概説した戦略を使用して製造された。例えば６−メトキシベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸は、３−メトキシチオフェノールから、オキサリルクロライドと塩化アルミニウムとの反応、次いでヒドロキシルアミン、過酸化水素、および水酸化ナトリウムによる処理によって製造された。アミノ置換ベンズイソチアゾール酸は必須の臭化物から２級アミンまたはベンゾフエノンイミンとのパラジウム仲介クロスカップリング反応によって製造された。この方法で製造した１級および２級アミンは他のリガンドのための中間体として役立つ。例えば、アミンは当業者によって実施される標準的還元的アミノ化およびアシル化反応を使用して３級アミンおよびアミドへ変換された。７−アザベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸は、２−クロロニコチン酸クロライドから、ジエチルマロネートアニオンとの反応および脱カルボキル化、次いでケトンとイオウ、水酸化アンモニウムとのケトンの反応により７−アザ−３−メチルベンズイソチアゾールコアを得る反応によって製造された。この酸は、Ｎ−ブロモスクシンアミドによるベンジル酸化および加水分解、次いでアルコールの過マンガン酸酸化によって製造された。７−アザ−６−クロベンズイソチアゾール−３−酸は、７−アザ−３−メチルベンズイソチアゾールコアからピリジン環窒素の酸化、次いで６−位へ塩素原子を導入するためのトリホスゲンによって仲介される転位反応によって製造された。この合成は未置換アザベンズイソチアゾール酸と同様な態様でベンジル酸化によって完了した。
【００７９】
ビシクロ塩基アミドの製造に使用したビシクロアミン、３−アミノキヌクリジンおよびそのＲ−およびＳ−エナンチオマーは商業的に入手可能であった。Ｎ−アルキル化キヌクリジンは、３−アミノキヌクリジンのアシル化、次いでアミドの還元によって製造された。
【００８０】
ビシクロ塩基アミドは、酸とビシクロアミンからＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、および２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムホスフェート（ＣＩＰ）のような標準的ペプチドカップリング剤を使用して、または酸の対応する酸クロライドへの変換、次いでビシクロアミンとの反応によって製造された（Ｍａｃｏｒ，Ｊ．Ｅ．，Ｇｕｒｌｅｙ，Ｄ．，Ｌａｎｔｈｏｒｎ，Ｔ．，Ｌｏｃｈ，Ｊ．，Ｍａｃｋ，Ｒ．Ａ．，Ｍｕｌｌｅｎ，Ｇ．，Ｔｒａｎ，Ｏ．，Ｗｒｉｇｈｔ，Ｎ．，Ｊ．Ｅ．Ｍａｃｏｒ  ｅｔ  ａｌ，“Ｔｈｅ  ５−ＨＴ３−Ａｎｔａｇｏｎｉｓ  Ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ（ＩＣＳ  ２０５−９３０）ｗａｓ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  α−７  Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐａｒｔｉａｌ  Ａｇｏｎｉｓｔ”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，９，３１９−３２１）。このカップリングは一般に室温で１８〜２４時間実施された。生成する付加物は単離され、クロマトグラフィーまたは再結晶のような当業者によって実施される標準的技術によって精製された。
【００８１】
ニコチン性リガンドは、代って、他のニコチン性リガンドの修飾によって製造することができる。例えば、環状尿素リガンドは、対応するブロマイドリガンドからパラジウム触媒クロスカップリング反応によって製造された。アミノ置換リガンドは、２級アミンまたはベンゾフェノンイミンとの同様なパラジウム触媒クロスカップリング反応によって製造された。この方法で製造された１級および２級アミンは、当業者によって理解されるように、他のリガンドのための中間体として役立つ。５−アルコキシベンズイソチアゾールリガンドは、ピナコルボランダイマーとのパラジウム仲介クロスカップリング、次いで酸化およびアルキル化によって製造された。ある場合には、インダゾールキヌクリジンカルボキサマイドは、ミツノブ条件下インダゾール窒素において、またはボロン酸との銅仲介カップリングによって誘導体化された。４級キヌクリジン塩は、最終生成物のアルキル化剤との反応によって製造された。Ｎ−オキシドは最終生成物の酸化剤との反応によって製造された。
【００８２】
当業者は、式Ｉ−ＩＶの化合物は種々の互変異性体および幾何異性形で存在し得ることを認識するであろう。シス異性体、トランス異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ体、エナンチオマーの非ラセミ混合物、実質純粋および純粋エナンチオマーを含むすべてのこれらの化合物は本発明の範囲内である。実質上純粋なエナンチオマーは対応する反対のエナンチオマーを５％ｗ／ｗ以下、好ましくは２％以下、最も好ましくは１％以下を含有する。
【００８３】
光学異性体は、慣用のプロセス、例えば光学活性酸または塩基を使用してジアステレオイソマー塩の生成、または共有結合ジアステレオマーの生成によってラセミ混合物の分割によって得ることができる。適切な酸は酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトリル酒石酸およびカンファースルホン酸である。ジアスステレオイソマーの混合物は、それらの物理的および／または化学的相違に基づいて当業者に知られた方法、例えばクロマトグラフィーまたは分割結晶によってそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。光学活性塩基または酸は分離したジアステレオマー塩から遊離される。光学異性体の分離のための異なるプロセスは、エナンチオマーの分離を最大にするように最適に選ばれた慣用的な誘導体化ありまたはなしのキラルクロマトグラフィーの使用（例えばキラルＨＰＬＣカラム）を含む。好適なキラルＨＰＬＣカラム、例えばすべて慣用的に選ぶことができるＣｈｉｒａｃｌ  ＯＤおよびＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪはダイセルによって製造されている。誘導体化ありまたはなしの酵素分離も有用である。式Ｉ−ＩＶの光学活性化合物はまた、光学活性出発原料の使用によりラセミ化を起こさない反応条件下キラル合成プロセスにおいて得ることもできる。
【００８４】
さらに、当業者は、化合物が、異なる富化させたアイソトープ型、例えば、含有量が富化された２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、および／または１４Ｃで使用され得ることを認識する。１つの特定の実施形態において、化合物は重水素で置換される。このような重水素置換型は、米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載される手順で作製され得る。米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号において、重水素置換は、効力を改善し、および薬物の作用の期間を増大することができる。
【００８５】
重水素置換化合物は、以下に記載されるような種々の方法を使用して合成され得る：Ｄｅａｎ，Ｄｅｎｎｉｓ  Ｃ．；編  Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．［Ｃｕｒｒ．，Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，２０００；６（１０）］（２０００），１１０  ｐｐ．ＣＡＮ  １３３：６８８９５  ＡＮ  ２０００：４７３５３８  ＣＡＰＬＵＳ；Ｋａｂａｌｋａ、Ｇｅｏｒｇｅ  Ｗ．；Ｖａｒｍａ，Ｒａｊｅｎｄｅｒ  Ｓ．Ｔｈｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ
ｖｉａ  ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９８９），４５（２１），６６０１−２１，ＣＯＤＥＮ：ＴＥＴＲＡＢ  ＩＳＳＮ：００４０−４０２０．ＣＡＮ  １１２：２０５２７  ＡＮ  １９９０：２０５２７  ＣＡＰＬＵＳ；およびＥｖａｎｓ，Ｅ．Ａｎｔｈｏｎｙ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８１），６４（１−２），９−３２．ＣＯＤＥＮ：ＪＲＡＣＢＮ  ＩＳＳＮ：００２２−４０８１，ＣＡＮ  ９５：７６２２９  ＡＮ１９８１：４７６２２９  ＣＡＰＬＵＳ。
【００８６】
適用可能である場合、本発明はまた、本明細書に開示されるような化合物の有用な型、例えば、塩またはプロドラッグがそのために調製され得る本明細書のすべての化合物の、薬学的に許容できる塩またはプロドラッグに関する。薬学的に許容できる塩には、塩基として機能する主要な化合物を、無機酸または有機酸と反応させて塩を形成することによって得られる塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、サリチル酸、マンデル酸、および炭酸の塩が含まれる。薬学的に許容できる塩にはまた、主要な化合物が酸として機能し、適切な塩基と反応して、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびコリンの塩を形成する塩が含まれる。当業者はさらに、特許請求された化合物の酸付加塩が、多数の公知の方法のいずれかを介して、適切な無機酸または有機酸との化合物の反応によって調製されてもよいことを認識する。代替的には、アルカリおよびアルカリ土類金属塩が、種々の公知の方法を介して、適切な塩基と本発明の化合物を反応させることによって調製され得る。
【００８７】
以下は、無機酸または有機酸との反応によって得られ得る酸塩のさらなる例である：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ビスルフェート、ブチレート、カンファー酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミスルフェート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシレート、およびウンデカン酸塩。
【００８８】
例えば、薬学的に許容し得る塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ギ酸塩、またはマレイン酸であることができる。
【００８９】
本発明の塩は、求核試薬として機能する主化合物を求核基を持っている試薬と反応させることによって得られる４級アンモニウム塩を含む。これらの剤の例は、限定でなく、ヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチル、メチルトリフレート、メチルトシレート、メチルメシレート、ヨウ化エチル、臭化エチル、塩化エチル、エチルトリフレート、エチルトシレート、エチルメシレート、ヨウ化プロピル、臭化プロピル、塩化プロピル、臭化シクロプロピルメチル、臭化ベンジル、塩化メチレンおよびジクロロエタンを含む。当業者は、提供した例示剤のリストは非網羅的で、拡大することができることを認識するであろう。
【００９０】
例えば、以下の式に示したアザビシクロ構造のＮ原子において４級アンモニウム塩を生成させることができる。
【００９１】
【化１９】
2009509964.tif 000045
【００９２】
式中Ｚは、例えばメチル、クロロメチル、エチル、クロロエチル、プロピル、シクロプロピルメチル、またはベンジルであり、対応するアニオンは、例えばヨウ化、臭化、塩化、トリフレート、トシレート、またはメシレートイオンである。例えば化合物１，１３および１６５を見よ。
【００９３】
好ましくは、形成した塩は哺乳類へ投与のための薬学的に許容可能である。しかしながら、化合物の薬学的に許容し得ない塩は中間体として、例えば化合物を塩として単離し、次に塩をアルカリ性試薬との処理によって遊離塩基へ戻すために適している。例えば、ハロゲン化アルキル付加塩（例えばヨウ化メチルとの反応によって生成した塩）が見込まれる。遊離塩基は次に、もし望むならば、薬学的に許容し得る塩へ転換することができる。
【００９４】
当業者はまた、式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩおよびＩＶの化合物のいくつかは異なる結晶多形の形で存在することができることを認識するであろう。この分野で知られているように、多形現象はある化合物が２以上の別個の結晶または“多形”種として結晶化する能力である。多形はある化合物固体結晶相が固相においてその化合物分子が少なくとも２種の異なる配置または多形を持つことである。任意の与えられた化合物の多形は同じ化学式または化学組成によって規定され、そして二つの異なる化合物の結晶構造として化学構造において別個である。
【００９５】
当業者は、式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩおよびＩＶの化合物は異なる溶媒和形で存在し得ることを認識するであろう。本発明の化合物の溶媒和物は、結晶化プロセスの間化合物分子の結晶格子構造中に溶媒分子が取込まれる時に生成することができる。
【００９６】
本発明の化合物は、単独で、または製剤の活性成分として投与され得る。従って、本発明はまた、例えば、１種以上の薬学的に許容できる担体を含む、化学式Ｉ〜ＩＶの化合物の薬学的組成物を含む。
【００９７】
本発明に従う化合物を投与するために適切である種々の製剤を調製するための手順を記載する、多数の標準的な参考文献が利用可能である。潜在的な製剤および調製物の例は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（最新版）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、ＬａｃｈｍａｎおよびＳｃｈｗａｒｔｚ編）最新版，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．により出版、ならびにＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ａｒｔｈｕｒ  Ｏｓｏｌ編），１５５３−１５９３（最新版）に含まれる。
【００９８】
それらのα−７刺激活性、および好ましくはそれらの高い選択性の観点において、本発明の化合物は、α−７受容体の刺激を必要とする誰かに投与され得る。投与は、患者の必要性に従って、例えば、経口的に、経鼻的に、非経口的に（皮下的に、静脈内に、筋肉内に、尻内に、および注入により）、吸入により、直腸に、膣に、局所的に、および眼の投与によって、達成されてもよい。
【００９９】
種々の固体の経口投薬量形態が、本発明の化合物を投与するために使用することができ、これには、錠剤、ゲルシロップ、カプセル、カプレット、顆粒剤、ロゼンジ、およびバルク粉末のような固体形態が含まれる。本発明の化合物は、単独で、または、種々の薬学的に許容できる担体（例えば、スクロース、マンニトール、ラクトース、デンプン）および、懸濁剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、香料、滑沢剤などを含むがこれらに限定されない、当該分野で公知である賦形剤と組み合わせて投与され得る。時限放出カプセル、錠剤、およびゲルもまた、本発明の化合物を投与する際に有利である。
【０１００】
種々の液体経口投薬量形態がまた、本発明の化合物を投与するために使用することができ、これには、水性および非水性溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。このような投薬量形態はまた、水のような当該分野で公知の適切な不活性希釈剤、ならびに、保存剤、湿潤剤、甘味料、香料、ならびに本発明の化合物を乳化および／または懸濁するための剤を含むことができる。本発明の化合物は、例えば、等張滅菌溶液の形態で静脈内注射されてもよい。他の調製物もまた可能である。
【０１０１】
本発明の化合物の直腸投与のための坐剤は、適切な賦形剤、例えば、ココアバター、サリチル酸、およびポリエチレングリコールなどとともに本発明の化合物を混合することによって調製することができる。膣投与のための製剤は、活性成分に加えて、当該分野で公知であるような適切な担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、フォーム、またはスプレー製剤の形態であり得る。
【０１０２】
局所投与のために、薬学的組成物は、皮膚、眼、または鼻への投与のために適切である、クリーム、軟膏、塗布薬、ローション、エマルジョン、懸濁液、ゲル、溶液、ペースト、粉末、スプレー、およびドロップの形態であり得る。局所投与はまた、経皮パッチなどの手段を介する経皮投与を含んでもよい。
【０１０３】
吸入を介する投与のために適切であるエアロゾル製剤もまた、作製することができる。例えば、呼吸管の障害の治療のために、本発明に従う化合物は、粉末の形態で（例えば、微粉末化されて）または噴霧された溶液もしくは懸濁液の形態で、吸入によって投与することができる。エアロゾル製剤は、加圧された適切な噴霧剤に配置することができる。
【０１０４】
本発明の化合物は、単一の活性成分として、または認知障害および／もしくは記憶喪失の治療において使用される他の薬剤などの他の薬学的薬剤、例えば、他のα−７アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー、ムスカリン性ｍ１およびｍ２モジュレーター、アデノシン受容体モジュレーター、アンファキンＮＭＤＡ−Ｒモジュレーター、ｍＧｌｕＲモジュレーター、ドーパミンモジュレーター、セロトニンモジュレーター、カナビノイドモジュレーター、およびコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバシジミン、およびグランタナミン）と組み合わせて、投与することができる。このような組み合わせにおいて、各活性成分は、それらの通常の投薬量範囲、またはそれらの通常の投薬量範囲より下のいずれかに従って、投与することができる。
【０１０５】
本発明の化合物は、ニコチン性受容体アゴニストの効力を増強する、「ポジティブモジュレーター」とともに使用することができる。例えば、ＷＯ  ９９／５６７４５、ＷＯ０１／３２６１９、およびＷＯ０１／３２６２２に開示されているポジティブモジュレーターを参照のこと。このような組み合わせ治療は、ニコチン性伝達の減少に関連する状態／疾患を治療する際に使用することができる。
【０１０６】
さらに、本発明の化合物は、Ａβペプチドに結合し、それによってα７ｎＡＣｈ受容体サブタイプへのペプチドの結合を阻害する化合物とともに使用されてもよい。例えば、ＷＯ  ９９／６２５０５を参照のこと。
【０１０７】
本発明はさらに、α−７ニコチン性受容体の活性化を含む治療の方法をさらに含む。従って、本発明は、患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるα−７ニコチン性受容体を選択的に活性化／刺激する方法と含み、ここで、このような活性化／刺激は、このような活性化が神経学的症候群を含む状態、例えば、記憶力、とりわけ長期記憶の減退を緩和し得る場合などに、治療効果を有する。このような方法は、本明細書に開示されるように、その必要がある患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に、化学式Ｉ〜ＩＶの化合物の有効量を、単独でまたは製剤の一部として投与する工程を包含する。
【０１０８】
本発明の方法の態様に従って、疾患状態（例えば、記憶障害）に苦しむ患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）を治療する方法が提供され、この方法は、化学式Ｉ〜ＩＶに従う化合物を患者に投与する工程を包含する。好ましくは、この疾患状態は、ニコチン性アセチルコリン受容体活性の減少を含む。
【０１０９】
本発明の方法の態様に従って、患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるニコチン性アセチルコリン受容体伝達の機能不全から生じる疾患または状態の治療または予防のための方法が提供され、この方法は、化学式Ｉ〜ＩＶに従う化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【０１１０】
本発明の方法の態様に従って、患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるニコチン性アセチルコリン受容体、特にα７ｎＡＣｈの欠損または機能不全から生じる疾患または状態の治療または予防のための方法が提供され、この方法は、化学式Ｉ〜ＩＶに従う化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【０１１１】
本発明の方法の態様に従って、患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるニコチン性アセチルコリン受容体伝達の抑制から生じる疾患または状態の治療または予防のための方法が提供され、この方法は、α７ｎＡＣｈ受容体を活性化するために有効である化学式Ｉ〜ＩＶに従う化合物の一定量を患者に投与する工程を包含する。
【０１１２】
本発明の方法の別の態様に従って、患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）における精神障害、認知障害（例えば、記憶障害）、または神経変性疾患の治療または予防のための方法が提供され、この方法は、化学式Ｉ〜ＩＶに従う化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【０１１３】
本発明の方法の別の態様に従って、患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるコリン作動性シナプスの損失から生じる疾患または障害の治療または予防のための方法が提供され、この方法は、化学式Ｉ〜ＩＶに従う化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【０１１４】
本発明の方法の別の態様に従って、患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるα７ｎＡＣｈ受容体の活性化による神経変性障害の治療または予防のための方法が提供され、この方法は、化学式Ｉ〜ＩＶに従う化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【０１１５】
本発明の方法の別の態様に従って、α７ｎＡｃｈ受容体の活性化によって誘導される神経毒性から患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるニューロンを保護するための方法が提供され、この方法は、化学式Ｉ〜ＩＶに従う化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【０１１６】
本発明の方法の別の態様に従って、患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるα７ｎＡｃｈ受容体へのＡβペプチドの結合を阻害することによる神経変性障害の治療または予防のための方法が提供され、この方法は、化学式Ｉ〜ＩＶに従う化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【０１１７】
本発明の方法の別の態様に従って、Ａβペプチドによって誘導される神経毒性から患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるニューロンを保護するための方法が提供され、この方法は、化学式Ｉ〜ＩＶに従う化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【０１１８】
本発明の方法の別の態様に従って、患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるＡβペプチドによって誘導されるコリン作動性機能の阻害を緩和するための方法が提供され、この方法は、化学式Ｉ〜ＩＶに従う化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【０１１９】
治療化合物が疾患または障害のために有効な治療レジメンである被験体または患者は、好ましくはヒトであるが、臨床試験またはスクリーニングまたは活性実験の状況においては、実験用動物を含む任意の動物であり得る。従って、当業者によって容易に認識され得るように、本発明の方法、化合物、および組成物は、任意の動物、特に哺乳動物に対する投与のために特に適している。この動物には以下が含まれるが、いかなる場合においてもこれらに限定されない：ヒト、ネコ（ｆｅｌｉｎｅ）またはイヌ（ｃａｎｉｎｅ）の被験体などの飼育されている家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃ）動物、ウシ、ウマ、ヤギ（ｃａｐｒｉｎｅ）、ヒツジ（ｏｖｉｎｅ）、およびブタ（ｐｏｒｃｉｎｅ）の被験体などであるがこれらに限定されない家畜、野生動物（野生であるか、または動物園にいるかに関わらず）、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ（ｇｏａｔ）、ヒツジ（ｓｈｅｅｐ）、ブタ（ｐｉｇ）、イヌ（ｄｏｇ）、ネコ（ｃａｔ）などの実験用動物、ニワトリ、シチメンチョウ、鳴禽などの鳥類種。すなわち、獣医学的な使用のためである。
【０１２０】
本発明の化合物は、ニコチン性α−７リガンド、好ましくは、α７ｎＡｃｈニコチン性アセチルコリン受容体についてのアゴニスト、とりわけ、部分アゴニストである。ニコチン性アセチルコリン活性を決定するためのアッセイは、当該分野で公知である。例えば、Ｄａｖｉｅｓ，Ａ．Ｒ．，ら、Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ［３Ｈ］ｍｅｔｈｙｌｌｙｃａｃｏｎｉｔｉｎｅ：ａ  ｎｅｗ  ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ  ｆｏｒ  ｌａｂｅｌｌｉｎｇ  ａｌｐｈａ  ７−ｔｙｐｅ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９９．３８（５）：ｐ．６７９−９０を参照のこと。α７ｎＡｃｈ受容体についてのアゴニストとして、本発明の化合物は、中枢神経系と関連する種々の疾患および状態の予防および治療において有用である。ニコチン性アセチルコリン受容体は、中心イオン伝導性ポアを形成する５つのサブユニットタンパク質から構成されるリガンド依存性（ｌｉｇｎｄ−ｇａｓｔｒｏｌ）イオンチャネル受容体である。現在、１１個の既知のニューロン性ｎＡｃｈ受容体サブユニット（α〜α９およびβ２〜β４）が存在している。末梢神経系において発現されている５個のさらなるサブユニット（α１、β１、γ、δ、ε）もまた存在している。
【０１２１】
ｎＡｃｈ受容体サブタイプは、ホモペンタマー性またはヘテロペンタマー性であり得る。考慮すべき注目を引くサブタイプは、５つのα７サブユニットから形成されるホモペンタマー性α７受容体サブタイプである。α７ｎＡｃｈ受容体は、ニコチン（アゴニスト）およびα−ブンガロトキシン（アンタゴニスト）に対して高い親和性を示す。研究は、α７ｎＡｃｈ受容体が、とりわけ、精神疾患、神経変性疾患、および認知障害の治療において有用であり得ることを示してきた。ニコチンは既知のアゴニストであるが、ニコチンよりもより少ない毒性またはより少ない副作用を有する他のα７ｎＡｃｈ受容体アゴニスト、とりわけ選択的アゴニストの開発についての必要性が存在している。
【０１２２】
化合物アナバセイン、すなわち、２−（３−ピリジル）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジンは、特定の海洋性ぜん虫（ｍａｒｉｎｅ  ｗｏｒｍ）（ネマーチンウォーム）および蟻において天然に存在する毒素である。例えば、Ｋｅｍら、Ｔｏｘｉｃｏｎ，９：２３，１９７１を参照のこと。アナバセインは、哺乳動物ニコチン性受容体の強力なアクチベーターである。例えば、Ｋｅｍ，Ａｍｅｒ．Ｚｏｏｌｏｇｉｓｔ，２５，９９，１９８５を参照のこと。アナバシンおよびＤＭＡＢ（３−［４−（ジメチルアミノ）ベンジリデン］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２’，３’−ビピリジン）などの特定のアナバセインアナログもまた、公知のニコチン性受容体アゴニストである。例えば、ＵＳ  ５，６０２，２５７およびＷＯ９２／１５３０６を参照のこと。ＧＴＳ−２１およびＤＭＸＢとしても知られている１つの特定のアナバセインアナログ、Ｅ−３−［２，４−ジメトキシ−ベンジリデン］−アナバセイン（例えば、ＵＳ  ５，７４１，８０２を参照のこと）は、広範に研究された、選択的な部分的α７ｎＡｃｈ受容体アゴニストである。例えば、異常な感覚阻害は、統合失調症における感覚処理の欠損であり、ＧＴＳ−２１は、α７ｎＡｃｈ受容体との相互作用を通して、感覚阻害を増加することが見い出された。例えば、Ｓｔｅｖｅｎｓら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３６：３２０−２７（１９９８）を参照のこと。
【０１２３】
選択的α７ｎＡｃｈ受容体アゴニストであることが知られている別の化合物は、トロピセトロン（Ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、すなわち、１αＨ，５αＨ−トロパン−３α−イル  インドール−３−カルボキシレートである。例えば、Ｊ．Ｅ．Ｍａｃｏｒら、Ｔｈｅ
５−ＨＴ３−Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ（ＩＣＳ  ２０５−９３０）ｉｓ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ａ７  Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ
Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐａｒｔｉａｌ  Ａｇｏｎｉｓｔ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，３１９−３２１を参照のこと。
【０１２４】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する薬剤は、種々の疾患および状態、特に、精神疾患、コリン作動系の機能不全を含む神経変性疾患、ならびに記憶および／または認知障害の状態の治療および／または予防において有用であると示されてきた。これらの疾患および状態には、例えば、統合失調症、不安、躁病、うつ病、躁うつ病［精神異常の例］、トゥレット症候群、パーキンソン病、ハンティングトン病［神経変性疾患の例］、認知障害（例えば、アルツハイマー病、レヴィー小体痴呆、筋萎縮性側索硬化症、記憶障害、記憶喪失、認知欠損、注意欠陥、注意欠陥過活動性障害）が含まれ、そして他の用途としては、禁煙を含むニコチン中毒の治療、痛みの治療（すなわち、鎮痛剤用途）、神経保護の提供、および時差ぼけの治療などである。例えば、ＷＯ  ９７／３０９９８；ＷＯ  ９９／０３８５０；ＷＯ  ００／４２０４４；ＷＯ０１／３６４１７；Ｈｏｌｌａｄａｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０：２６，４１６９−９４（１９９７）；Ｓｃｈｍｉｔｔら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，４１−５１（２０００）；Ｓｔｅｖｅｎｓら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｔｏｌｏｇｙ，（１９９８）１３６：３２０−２７；およびＳｈｙｔｌｅら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，（２００２），７，ｐｐ．５２５−５３５を参照のこと。
【０１２５】
従って、本発明に従って、精神疾患、コリン作動系の機能不全を含む神経変性疾患、ならびに記憶および／または認知障害の状態に苦しむ患者、とりわけ、ヒトの治療の方法が提供され、これらの疾患および状態には、例えば、統合失調症、不安、躁病、うつ病、躁うつ病［精神異常の例］、トゥレット症候群、パーキンソン病、ハンティングトン病［神経変性疾患の例］、および／または認知障害（例えば、アルツハイマー病、レヴィー小体痴呆、筋萎縮性側索硬化症、記憶障害、記憶喪失、認知欠損、注意欠陥、注意欠陥過活動性障害）が含まれ、この方法は、化学式Ｉ〜ＩＶに従う化合物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
【０１２６】
本発明の方法に含まれる神経変性障害には、以下の治療および／または予防が含まれるがこれらに限定されない：アルツハイマー病、ピック病、びまん性レヴィー小体病、進行性核上麻痺（スチール−リチャードソン症候群）、多系統変性（シャイ−ドレーガー症候群）、筋萎縮性側索硬化症を含む運動ニューロン疾患、変性運動失調、皮質基底変性、グアムのＡＬＳ−パーキンソン−痴呆複合症、亜急性硬化性全脳炎、ハンティングトン病、パーキンソン病、シヌクレイノパシー（ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｏｐａｔｈｉｅｓ）、初期進行性失語症、線条体黒質変性症、マチャド−ジョセフ病／３型脊髄小脳失調、オリーブ橋小脳変性、ジル・ド・ラ・ツレット病、延髄性偽球麻痺、脊髄性筋萎縮症、脊髄延髄筋萎縮症（ケネディー病）、初期の側索硬化症、家族性けいれん性麻痺、ワードニック−ホフマン（Ｗｅｒｄｎｉｇ−Ｈｏｆｆｍａｎｎ）病、クーゲルバーグ−ウェレンダー（Ｋｕｇｅｌｂｅｒｇ−Ｗｅｌａｎｄｅｒ）病、テイ−サックス病、サンドホフ病、家族性けいれん病、ウォールファート−クーゲルバーグ−ウェレンダー（Ｗｏｈｌｆａｒｔ−Ｋｕｇｅｌｂｅｒｇ−Ｗｅｌａｎｄｅｒ）病、けいれん性麻痺、進行性多巣性白質脳症、プリオン病（例えば、クロイツフェルド−ヤコブ病、ガーストマン−シュトラスラー−シェインカー（Ｇｅｒｓｔｍａｎｎ−Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ−Ｓｃｈｅｉｎｋｅｒ）病、クールーおよび致死性家族性不眠）、ならびに塞栓性閉塞および血栓性閉塞を含む脳虚血または梗塞から生じる神経変性障害、ならびに任意の型の頭蓋内出血（硬膜外、硬膜下、くも膜下、および脳内を含むがこれらに限定されない）、ならびに頭蓋内および脊椎内損傷（挫傷、貫通、剪断、圧迫、および裂傷）。
【０１２７】
さらに、α７ｎＡｃｈ受容体アゴニスト、例えば、本発明の化合物は、記憶力に関連する痴呆および他の痴呆ならびに記憶喪失に関連する状態を治療するために使用することができ、これらには、年齢に関連する記憶喪失、老化、血管性痴呆、びまん性白質脳症（ビンワンガー（Ｂｉｎｓｗａｎｇｅｒ）病）、内分泌または代謝起源の痴呆、頭部外傷の痴呆、およびびまん性脳損傷、拳闘家痴呆、および前頭葉痴呆が含まれる、例えば、ＷＯ  ９９／６２５０５を参照のこと。従って、本発明に従って、年齢に関連する痴呆および他の痴呆ならびに記憶喪失に関連する状態に苦しむ患者、とりわけ、ヒトを治療する方法が提供され、この方法は、化学式Ｉ〜ＩＶに従う化合物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
【０１２８】
従って、さらなる実施形態に従って、本発明は、例えば、加齢、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンティングトン病、ピック病、クロイツフェルド−ヤコブ病、うつ病、頭部外傷、脳卒中、ＣＮＳ低酸素症、脳の老化、多発脳梗塞性痴呆および他の神経学的状態、ならびにＨＩＶおよび／または心血管疾患に起因する、例えば、軽度認知障害に起因する記憶障害に苦しむ患者を治療する方法を含み、この方法は、化学式Ｉ〜ＩＶに従う化合物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
【０１２９】
アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）およびそこから誘導されるＡβペプチド、例えば、Ａβ１−４０、Ａβ１−４２、および他のフラグメントは、アルツハイマー病の病理に関与することが知られている。Ａβ１−４２ペプチドは、神経毒性に関与するのみならず、コリン作動性伝達機能を阻害することもまた知られている。さらに、Ａβペプチドはα７ｎＡｃｈ受容体に結合することが決定された。従って、α−７  ｎＡｃｈ受容体へのＡβペプチドの結合をブロックする薬剤は、神経変性疾患を治療するために有用である。例えば、ＷＯ  ９９／６２５０５を参照のこと。さらに、α７ｎＡｃｈ受容体の刺激は、Ａβペプチドと関連する細胞毒性に対してニューロンを保護できる。例えば、Ｋｉｈａｒａ，Ｔ．ら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９７，４２，１５９を参照のこと。
【０１３０】
従って、本発明の１つの実施形態に従って、アルツハイマー病患者における痴呆を治療および／または予防する方法（ならびに、認知および言語の欠損、失行症、うつ病、妄想および他の神経精神医学的の症状および徴候、ならびに運動および歩行の異常を含むがこれらに限定されない、アルツハイマー病の他の臨床的徴候を治療および／または予防するための方法）が提供され、この方法は、ｎＡｃｈ受容体、好ましくはα７ｎＡｃｈ受容体、最も好ましくはヒトα７ｎＡｃｈ受容体との、アミロイドβペプチド（好ましくは、Ａβ１−４２）の結合を阻害するために、化学式Ｉ〜ＩＶに従う化合物の治療有効量を被験体に投与する工程を包含する。
【０１３１】
本発明はまた、他のアミロイドーシス疾患、例えば、遺伝性脳血管障害、非神経障害性遺伝性アミロイド、ダウン症候群、マクログロブリン血症、続発性家族性地中海熱、マックル−ウェルズ（Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ）症候群、多発性骨髄腫、膵臓−および心臓関連アミロイドーシス、慢性血液透析腎症（ａｎｔｈｒｏｐａｔｈｙ）、およびフィニッシュとアイオワ（Ｆｉｎｎｉｓｈ  ａｎｄ  Ｉｏｗａ）のアミロイドーシスを治療するための方法を提供する。
【０１３２】
さらに、ニコチン性受容体は、アルコール摂取に応答して、身体において役割を果たすものとして関連付けられてきた。従って、α７ｎＡｃｈ受容体は、アルコール離脱の治療および抗中毒治療（ａｎｔｉ−ｉｎｔｏｘｉｃａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）において使用することができる。従って、本発明の１つの実施形態に従って、アルコール離脱のために患者を治療するか、または抗中毒治療とともに患者を治療する方法を提供し、この方法は、化学式Ｉ〜ＩＶに従う化合物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
【０１３３】
α７ｎＡｃｈ受容体サブタイプについての受容体はまた、脳卒中および虚血に関連する損傷ならびにグルタミン酸誘導性の興奮毒性に対する神経保護のために使用することができる。従って、本発明の１つの実施形態に従って、脳卒中および虚血に関連する損傷ならびにグルタミン酸誘導性の興奮毒性に対する神経保護を提供するために患者を治療する方法が提供され、この方法は、化学式Ｉ〜ＩＶに従う化合物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
【０１３４】
上記に述べられたように、α７ｎＡｃｈ受容体サブタイプについてのアゴニストはまた、ニコチン中毒の治療、禁煙の誘導、痛みの治療、ならびに時差ぼけ、肥満、および／または糖尿病、および炎症の治療において使用することができる。従って、本発明の本発明の１つの実施形態に従って、ニコチン中毒、痛み、時差ぼけ、肥満、および／もしくは糖尿病に苦しむ患者を治療する方法、または患者における禁煙を誘導する方法が提供され、この方法は、化学式Ｉ〜ＩＶに従う化合物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
【０１３５】
炎症性反射は、炎症性シグナルに対する自律神経応答である。炎症性刺激を感知すると、自律神経系は、迷走神経を通して、アセチルコリンを放出し、およびマクロファージ上のニコチン性α７受容体を活性化することによって応答する。これらのマクロファージは、次には、サイトカインを放出する、この経路の機能不全は、関節リウマチ、糖尿病、および敗血症を含むヒトの炎症性疾患と連鎖している。マクロファージは、ニコチン性α７受容体を発現し、この受容体は、コリン作動性抗炎症性応答を媒介するらしい。それゆえに、マクロファージ上のα７ｎＡｃｈ受容体に対して親和性を有する化合物は、関節リウマチ、糖尿病、および敗血症を含むヒトの炎症性疾患のために有用であり得る。例えば、Ｃｚｕｒａ，Ｃ  Ｊら、Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，２００５，２５７（２），１５６−６６を参照のこと。
【０１３６】
従って、本発明の本発明の１つの実施形態に従って、例えば、関節リウマチ、糖尿病、または敗血症であるがこれらに限定されないヒトの炎症性疾患に苦しむ患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）を治療する方法が提供され、この方法は、化学式Ｉ〜ＩＶに従う化合物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
【０１３７】
さらに、α７ｎＡｃｈ受容体に対するそれらの親和性に起因して、化学式Ｉ〜ＩＶの化合物の標識誘導体（例えば、Ｃ１１またはＦ１８標識された誘導体）が、例えば、脳内での受容体の神経画像化において使用することができる。従って、受容体のインビボ画像化におけるこのような標識薬剤を使用することが、例えば、ＰＥＴ画像化を使用して実行され得る。
【０１３８】
記憶障害の状態は、新たな情報を学習する能力の障害、および／または以前に学習した情報を思い出すことができないことによって明らかにされる。記憶障害は、痴呆の初期の徴候であり、およびまた、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンティングトン病、ピック病、クロイツフェルド−ヤコブ病、ＨＩＶ、心血管疾患、および頭部損傷、ならびに連例に関連する記憶喪失に関連する徴候であり得る。
【０１３９】
従って、本発明の１つの実施形態に従って、例えば、軽度認知障害（ＭＣＩ）、血管性痴呆（ＶａＤ）、年齢に関連する記憶の減退（ＡＡＣＤ）、心臓切開手術に関連する健忘症、心停止、および／または一般的な麻酔薬、麻酔薬への初期の曝露からの記憶障害、睡眠不足誘導性の認知障害、慢性疲労症候群、ナルコレプシー、ＡＩＤＳ関連痴呆、てんかん関連認知障害、ダウン症、アルコール依存症に関連する痴呆、薬物／物質に誘発された記憶障害、ボクサー痴呆（Ｄｅｍｅｎｔｉａ  Ｐｕｇｌｉｓｔｉｃａ）、または動物の痴呆（例えば、イヌ、ネコ、ウマなど）に苦しんでいる患者を治療する方法が提供され、この方法は、化学式Ｉ〜ＩＶに従う化合物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
【０１４０】
本発明の化合物の投薬量は、数ある考慮すべき点の中でも、治療される特定の症候群、徴候の重篤度、投与の経路、投薬間隔の頻度、利用される特定の化合物、効力、毒物学的プロフィール、化合物の薬物動態学的プロフィール、および任意の有害な副作用の存在を含む種々の要因に依存ずる。
【０１４１】
本発明の化合物は、上述の既知のα−７ニコチン性受容体アゴニスト化合物などのα−７ニコチン性受容体について慣例的である典型的な投薬量において、患者、例えば、哺乳動物、特にヒトに投与することができる。例えば、本発明の化合物は、単回または複数回用量で、経口投与によって、例えば、０．０００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量レベルで投与することができる。単位投薬量形態は、例えば、１〜２００ｍｇの活性化合物を含むことができる。静脈内投与のために、本発明の化合物は、単回または複数回の投薬量で投与することができる。
【０１４２】
本発明の手順を実行する際には、特定の緩衝液、培地、試薬、細胞、培養条件などについての言及は限定を意味するものではないが、しかし、これらは、当業者が、考察が提示される特定の条件下で、関心のあるものとして、または価値のあるものとして認識するすべての関連する材料を含むものとして読まれることが、当然理解されるべきである。例えば、１つの緩衝液系または培養培地を別のものに置換し、およびなお、同一ではないにせよ類似の結果を達成することがしばしば可能である。当業者は、本明細書に開示された方法および手順を使用する際に、過度の実験を伴うことなく、それらの目的に最適に役立つような置換を作製することを可能にするために、このような系および方法論の十分な知識を有している。
【０１４３】
本発明は、ここで、非限定的な実施例によってさらに説明される。これらの実施例の開示を適用する際に、本発明に従って開示された方法の他のおよび異なる実施形態が、疑いなく関連分野の当業者にそれ自体示唆を与えることをはっきりと留意するべきである。
【０１４４】
前述および以下の実施例において、すべての温度は、摂氏℃で修正なして示され；および他に示されない限り、すべての部およびパーセンテージは重量による。
【０１４５】
上記および下記で引用されるすべての出願、特許、および刊行物のすべての開示は、参照により本明細書に援用される。
【０１４６】
次の手順および以下に記載されるさらなる手順を使用して、以下の化合物が実施例１〜３１５において調製された。他の合成実施例は、参照により本明細書に援用される米国特許出願シリアル番号第１０／６６９，６４５号に記載されている。
【０１４７】
実施例
すべてのスペクトルは、他に言及しない限り、３００ＭＨｚにおいてＢｒｕｋｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＮＭＲ上で記録した。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）であり、ピークはＴＭＳ（δ  ０．００ｐｐｍ）に対して列挙する。マイクロ波反応は、２．５ｍＬまたは５ｍＬ  Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波リアクターバイアル中で、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（商標）を使用して実行した。すべての反応は、他に言及しない限り、固定した保持時間ＯＮで、２００℃、６００秒で実行した。スルホン酸イオン交換樹脂（ＳＣＸ）は、Ｖａｒｉａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入した。分析用ＨＰＬＣは、４．６ｍｍ×１００ｍｍ  Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８  ３．５μカラム上で、２０／８０〜８０／２０水（０．１％  ギ酸）／アセトニトリル（０．１％  ギ酸）の勾配を使用して、６分間にわたって実行した。調製用ＨＰＬＣは、３０ｍｍ×１００ｍｍ  Ｘｔｅｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ１８  ５μカラム上で、９５／５〜２０／８０水（０．１％  ギ酸）／アセトニトリル（０．１％  ギ酸）の８分間勾配を使用して実行した。化合物５７については、５／９５〜６０／４０アセトニリル（０．１％ギ酸）／水（０．１ギ酸）勾配が使用された。化合物１１６〜１３０については、１０／９０〜８０／２０アセトリトリル（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸）勾配が８分にわたって使用された。
【０１４８】
調製的ＨＰＬＣは、（ｉ）２０／８０〜８０／２０アセトニトリル（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸）の８分勾配（化合物１−５０，５４−５７，５９，６０，６３−７７，７９−１３１および１４９−１８５について）と、（ｉｉ）５／９５〜９５／５アセトニトリル（０．０５％トリフルオロ酢酸）水（０．０５％トリフルオロ酢酸）３０分勾配（化合物５１−５３）と、１０／９０〜６０／４０（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸）８分勾配（化合物５８，６１，６２，７８および１３２−１３７）と、（ｉｖ）５／９５〜６０／４０アセトニトリル（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸）８分勾配（化合物１８６−１９０）、または（ｖ）１０／９０〜８０／２０アセトニトリル（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸）８分勾配（化合物１３８−１４８）を使用して、３０ｍｍ×１００ｍｍ  Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ１８  ５μカラム上で実施された。
【０１４９】
酸の調製
以下の操作（１〜２９）は、商業的に入手できないインダゾール、ベンズイソオキサゾールおよびベンズイソチアゾールの調製の詳細である。
【０１５０】
操作１
操作１は、対応するチオフェノールから置換ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸の製造を提供する。
【０１５１】
エーテル（２０ｍｌ）中の３−メトキシチオフェノール（２６．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、オキザリルクロライド（４３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を還流へ１．５時間加熱し、室温へ冷却し、減圧濃縮した。生成する黄色オイルをジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶かし、０℃へ冷却し、少しずつ塩化アルミニウム（３２．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を還流へ３０分加熱し、室温へ冷却し、攪拌下氷水へ注いだ。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で次々に洗った。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（４／１酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、６−メトキシ−１−ベンゾチオフエン−２，３−ジオンをオレンジ色固体として４７％収率で得た。
【０１５２】
水酸化アンモニウム３０％水溶液（２．０ｍｌ）中のジオン（０．４４ｍｍｏｌ）の混合物へ、３５％過酸化水素水（０．２ｍｌ）を加え、反応混合物を１２時間維持した。沈澱したピンク色固体を濾過により単離し、水洗し、高減圧下乾燥して４２％収率でアミドを得た。
【０１５３】
メタノール（１００ｍｌ）中のアミド（５．４６ｍｍｏｌ）の溶液へ１０Ｎ水酸化ナトリウム（１２ｍｌ）を加えた。混合物を還流へ１２時間加熱し、室温へ冷却し、濃塩酸のゆっくりした添加によりｐＨ＜２へ酸性化した。有機層をジクロロメタン（２×）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗製物はクロマトグラフィー（３００／５０／１ジクロロメタン／メタノール／ギ酸）で精製し、ピンク色固体として酸を８９％で得た。
【０１５４】
以下の酸がこの方法によって製造された。
６−ブロモベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
５−ブロモベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−メトキシベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
７−ブロモベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
【０１５５】
酸から以下のエステルがエタノールと硫酸を使用して製造された。
６−ブロモベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸エチル
６−メトキシベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸エチル
５−ブロモ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸ｔ−ブチル
【０１５６】
以下の操作がベンズイソチアゾールｔ−ブチルエステルの製造のために使用された。
【０１５７】
ジ−ｔ−ブチルカーボネート（１２８ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルアルコール（４０．０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（４０．０ｍｌ）中の６−ブロモ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸（４６．５ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（４．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液へ加え、反応混合物を６５℃で１６時間加熱した。激しい二酸化炭素発生があり、混合物が均質になるにつれて穏やかになった。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶かした。ジクロロメタン溶液をシリカゲル（約５０ｇ）を通して濾過し、溶出液を濃縮し、エステル生成物を９９％収率で得た。
【０１５８】
この方法を使用して以下の化合物が製造された。
６−ブロモ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸ｔ−ブチル
【０１５９】
操作２
操作２は、アニリンからイサチンを製造し、イサチンの対応するインダゾール−３−カルボキシル酸への変換のための方法を提供する。
【０１６０】
６Ｎ塩酸（１０６ｍｌ）中の置換アニリン（５６５ｍｌ）の溶液を水（１．４Ｌ）中の２，２，２−トリクロロ−１−エトキシエタノール（６７８ｍｌ）と硫酸ナトリウム（３．１５ｍｏｌ）の懸濁液へ加え、反応混合物を１時間激しく攪拌した。水（６５０ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０８ｍｏｌ）の溶液を一度に加え、反応混合物を８０℃へ１．５時間加熱した。反応混合物を１０℃へ冷却し、沈澱した固体を濾過して集め、水で洗い、乾燥してアミドを９１％収率で得た。
【０１６１】
アミドを硫酸（１．９Ｌ）へ加え、反応混合物を６０℃へ６時間加熱し、室温へ冷やし、氷（７ｋｇ）へ連続して注いだ。沈澱した固体を濾過して集め、水で洗い、乾燥してイサチンを６１％収率で得た。
【０１６２】
置換イサチンの対応するインダゾール−３−カルボキシル酸への変換は、インダゾール−３−カルボキシル酸について記載された方法：Ｓｎｙｄｅｒ，Ｈ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５２，７４，２００９と本質的に同じである。置換イサチン（２２．１ｍｍｏｌ）を１Ｎ水酸化ナトリウム（２４ｍｌ）で溶かし、５０℃で３０分間加熱した。ブドウ酒色の溶液を室温へ冷却し、１時間保持した。反応混合物を０℃へ冷却し、水中（５．５ｍｌ）の亜硝酸ナトリウム（２２．０ｍｍｏｌ）溶液で処理した。この溶液を０℃において水（４５ｍｌ）中の激しく攪拌した硫酸（２．３ｍｌ）の溶液の表面下に沈めたピペットを通して加えた。添加は１５分を要し、そして反応を追加の３０分間維持した。濃塩酸（２０ｍｌ）中の塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５２．７ｍｍｏｌ）の冷溶液（０℃）を１０分にわたって反応混合物へ加え、反応混合物を６０分間保った。沈澱した固体を濾過して単離し、水で洗い、乾燥して定量的質量バランスを得た。この原料はさらに精製することなく次工程で使用するのに十分な純度（１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳ）であった。代って酸は酢酸から再結晶し、純粋な原料を得た。
【０１６３】
以下の酸がこの方法を使用して製造された。
６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−酸
５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−酸
６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−酸
【０１６４】
操作３
操作３は、ケトンでインダゾールアリールリチウムを捕捉し、３−アミノキヌクリジンとカップリングし、複素環誘導体を生成する方法を提供する。
【０１６５】
６−ブロモインダゾール−３−カルボキシル酸ｔ−ブチルは、酸からジ−ｔ−ブチルカーボネートの２倍過剰との反応、次いで水酸化ナトリウムによる処理によって製造された。テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物）（４．８ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、０℃でテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中のｔ−ブチル−６−ブロモインダゾール−３−カルボキシレート（４．０ｍｍｏｌ）の溶液へゆっくり加えた。０℃で０．５時間攪拌後、混合物を−７８℃へ冷却し、ペンタン中のｔ−ブチルリチウム（５．１ｍｍｏｌ）の１．７Ｍ溶液を加えた。−７８℃で０．５時間後、テトラヒドロフラン中テトラヒドロピラン−４−オン（５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、０℃へ暖めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止し、混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間に分配した。有機層を分離し、食塩水（５０ｍｌ）で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。この残渣をクロマトグラフィー（７０／３０酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、６−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸ｔ−ブチルエステルを無色固体として得た（６８％）。
【０１６６】
６−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸ｔ−ブチルエステル（０．８６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）に溶かし、混合物を室温で６時間維持した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルと  捏ね、６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸（７６％）を得た。この酸は操作Ａに従ってキヌクリジンアミンとカップリングされた。
【０１６７】
６−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸ｔ−ブチルエステル（１．０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）とトリエチルシラン（２ｍｌ）とジクロロメタン（３ｍｌ）中に取り、混合物を１６時間還流した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルと捏ね、６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸（６０％）を褐色固体として得た。
【０１６８】
以下の酸およびエステルがこの方法を使用して製造された。
５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
６−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸ｔ−ブチルエステル
【０１６９】
操作４
操作４は、Ｎ−１−アルキル化インダゾール−３−カルボキシル酸の対応するインダゾールエステルからの製造方法を提供する。
【０１７０】
アセトニトリル（１５ｍｌ）中の５−メトキシインダゾール−３−カルボキシル酸エステル（１．５０ｍｍｏｌ）の溶液へ炭酸カリウム（５．９９ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３．００ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で４時間加熱し、環境温度へ冷却し、水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）の間に分配した。層を分離し、有機層を食塩水（２５ｍｌ）で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣を９５／５ないし８０／２０ヘキサン／酢酸エチルの勾配を用いてクロマトグラフィーによって精製し、２−置換インダゾール（１７％）と１−置換インダゾール（４４％）とを得た。１−置換インダゾール（６１ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍｌ）に懸濁し、溶解し易くするため暖めた。水（２．００ｍｌ）中の５．０Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加え、反応混合物を環境温度に１６時間維持した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、６．０Ｎ塩酸で酸性化した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、合併した有機層を食塩水（２５ｍｌ）で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮して９５％収率で酸を得た。
【０１７１】
この方法を使用して以下の酸が製造された。
６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
６−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
１−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
【０１７２】
操作５
操作５は、３−ブロモ−４−ニトロフェノールから５−ジフルオスメトキシインダゾール−３−酸の製造方法を提供する。
【０１７３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（２９．０ｍｍｏｌ）の懸濁液へ３−ブロモ−４−ニトロフェノール（１０．０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温に１５分維持した。反応混合物を０℃へ冷却し、クロロジフルオロ酢酸エチル（２０．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を７０℃で１６時間加熱し、濃縮した。残渣を氷水（２００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮したジフルオロメチルエーテルを黄色オイルとして７５％収率で得た。
【０１７４】
ジメチルスルホキシド（４０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（３２８ｍｍｏｌ）の懸濁液へマロン酸ジエチル（３２８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を６０℃へ暖め、０．５時間維持した。ジメチルスルホキシド（８０ｍｌ）中のジフルオロメチルエーテル（１４９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合物を１００℃で５時間加熱した。冷えた溶液を氷水へ注ぎ、水層をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮してオイルとして粗ジエステルを１１２％収率で得た。このジエステル（１６７ｍｍｏｌ）と、水酸化ナトリウム（５００ｍｍｏｌ）と、水（３３５ｍｌ）とを合し、６０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温へ冷やし、水層をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で洗った。水層のｐＨを注意深く濃塩酸で１へ調節し、反応混合物を６０℃で１時間加熱した。懸濁液を５℃へ冷却し、固体を濾過により集め、乾燥して酸を６１％収率で得た。
【０１７５】
塩化アセチル（２０３ｍｍｏｌ）を０℃でエタノール（３００ｍｌ）へ滴下した。０．５時間後、酸（１０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流へ１５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）の間に分配した。水層をジクロロメタン（２×２００ｍｌ）でさらに抽出し、合併した有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮し、エステルを褐色オイルとして６０％収率で得た。
【０１７６】
このエステル（６０．４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０３ｍｌ）に溶かし、水（７１ｍｌ）で希釈し、塩化アンモニウム（２４３ｍｍｏｌ）と鉄粉（３０１ｍｍｏｌ）とで処理した。反応混合物を還流へ１０分間加熱し、懸濁液をセライトを通して濾過し、フィルターケーキをエタノールで３回洗った。濾液を濃縮し、残渣を２Ｎ塩酸に懸濁し、０．５時間激しく攪拌した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で洗い、５Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨを９−１０へ調節した。水層をクロロホルム（３×１００ｍｌ）で抽出し、合併した有機層を乾燥した（硫酸マグネシウム）。この有機層へ無水酢酸（３９２ｍｍｏｌ）と、イソアミルニトリル（２９１ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（５１．０ｍｍｏｌ）とを加え、懸濁塩を還流へ１６時間加熱した。溶液を蒸発し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）とジクロロメタン（１００ｍｌ）の間に分配した。水層をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）でさらに抽出し、合併した有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮し、褐色オイルとしてＮ−アセチルインダゾールエステルを７９％収率で得た。
【０１７７】
このエステル（６３．８ｍｍｏｌ）と、水酸化ナトリウム（１９３ｍｍｏｌ）と、水（６５ｍｌ）とを合し、反応を６０℃で２４時間継続した。室温へ冷後、水層をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で洗い、濃塩酸でｐＨを１へ調節した。沈澱した固体を濾過により集め、水およびジクロロメタンで洗い、乾燥して酸を２７％収率で得た。
【０１７８】
この方法に従って以下の酸が製造された。
５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
【０１７９】
操作６
操作６は、４−ニトロフェノールから６−ジフルオロメトキシインダゾール−３−酸の製造方法を提供する。
【０１８０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（４８５ｍｍｏｌ）の懸濁液へ４−ニトロフェノール（１６２ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で１５分間維持した。反応混合物を０℃へ冷却し、クロロジフルオロ酢酸エチル（３２９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を７０℃に１６時間加熱し、濃縮した。残渣を氷水（２００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を乾燥し（硫酸マグネシムウ）、濃縮してジフルオロメチルエーテルを黄色オイルとして５９％収率で得た。
【０１８１】
このニトロエーテル（１４９ｍｍｏｌ）をエタノール（３７．５ｍｌ）に溶解し、水（２５ｍｌ）で希釈し、塩化アンモニウム（８４．７ｍｍｏｌ）と鉄粉（１０５ｍｍｏｌ）とで処理した。反応混合物を還流へ３０分間加熱し、懸濁液をセライトを通じて濾過した。フィルターケーキをエタノールで３回洗い、合併した濾液を濃縮した。残渣を水に溶かし、５Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨを９−１０に調節した。水層を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、合併した有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、黄色オイルへ濃縮した。このオイルを無水酢酸（２３．５ｍｍｏｌ）に溶かし、反応混合物を室温で１６時間維持した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、固体炭酸ナトリウムで中和した。沈澱した固体を濾過により単離し、水で洗い、乾燥してアセタミドを黄色固体として６２％収率で得た。
【０１８２】
クロロホルム（２０ｍｌ）中のこのアセタミド（１３．２ｍｍｏｌ）の溶液へ無水酢酸（１９．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流へ暖めた。発煙硝酸（１６．０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を還流へ３０分維持した。冷えた溶液を水（２０ｍｌ）で希釈し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮してニトロアミドを８３％収率で得た。
【０１８３】
このアミド（１１．０ｍｍｏｌ）と、水酸化ナトリウム（４３．８ｍｍｏｌ）と、水（１０ｍｌ）を合し、反応混合物を６０℃で１．５時間維持し、室温へ冷えた混合物から沈澱した固体を濾過により単離し、水で洗い、明るい黄色固体として９８％収率でアニリンを得た。
【０１８４】
このアニリン（１５．７ｍｍｏｌ）を４０％臭化水素酸（１４．３ｇ）および水（１０ｍｌ）と混合し、アニリンを完全に溶解するため反応混合物を８０−９０℃へ暖めた。反応混合物を０℃へ冷却し、水（５．３ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（２３．２ｍｍｏｌ）の溶液を１５分の期間で加えた。溶液を０−５℃に４０分間保ち、そして濾過した。臭化銅（Ｉ）（１８．８ｍｍｏｌ）を４０％臭化水素酸（２１ｍｌ）に溶かし、０℃へ冷却した。ジアゾ塩の溶液をこの銅溶液へゆっくり加え、混合物を０−１０℃に３０分間維持した。反応混合物を６０℃で３０分、そして反応を完結するため１００℃へ１０分間加熱した。反応混合物を室温へ冷やし、ジクロロメタン（３×４０ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム、水、１Ｎ塩酸、そして水で洗った。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮し、明るい黄色固体として７６％収率でニトロブロマイドを得た。
【０１８５】
ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（２５．７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ０℃においてマロン酸ジエチルを滴下した。反応混合物を６０℃へ暖め、３０分間維持した。ジメチルスルホキシド（７ｍｌ）中のニトロブロマイド（１１．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合物を１００℃で５時間加熱した。冷えた溶液を氷水へ注ぎ、水層をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮して粗ジエステルをオイルとして得た。このジエステル（１１．７ｍｍｏｌ）と、水酸化ナトリウム（３５ｍｍｏｌ）と、水（２０ｍｌ）とを合し、６０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温へ冷やし、水層をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で洗った。水層のｐＨを濃塩で１へ調節し、反応混合物を６０℃へ１時間加熱した。この懸濁液を０℃へ冷やし、固体を濾過して集め、乾燥して６４％収率で酸を得た。
【０１８６】
塩化アセチル（１５．３ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）へ０℃で滴下した。３０分後、酸（７．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流へ１５時間加熱した。反応濃縮物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）の間に分配した。水層をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）でさらに抽出し、合併した有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮して褐色オイルとして９４％収率でエステルを得た。
【０１８７】
エステル（３．６４ｍｍｏｌ）と酢酸（７．０ｍｌ）の懸濁液へ無水酢酸（６．０ｍｌ）を加えた。亜鉛末（１４．６ｍｍｏｌ）を１５分にわたって少しずつ加え、反応混合物を０℃に３０分間、次に室温に１．５時間維持した。追加の亜鉛末（６．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応を３時間継続した。懸濁液をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）の間に分配した。水層を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）でさらに抽出し、合併した有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮して褐色オイルとして９２％収率でアセタミドを得た。
【０１８８】
クロロホルム（２０ｍｌ）中のアセタミド（３．９２ｍｍｏｌ）の溶液へ、無水酢酸（１３．７ｍｍｏｌ）と、イソアミルニトリル（１３．７ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（２．０４ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を還流へ１６時間加熱した。溶液を蒸発し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）の間に分配した。水層をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）でさらに抽出し、合併した有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮して褐色オイルとして粗Ｎ−アセチルインダゾールエステルを得た。
【０１８９】
このエステル（３．３６ｍｍｏｌ）と、水酸化ナトリウム（１０ｍｍｏｌ）と、水（５ｍｌ）を合し、６０℃で２４時間反応を継続した。室温へ冷後、水層をジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で洗った。水層を濃塩酸でｐＨ１へ調節し、沈澱した固体を濾過により集め、水とジクロロメタンで洗い、乾燥して２６％収率で酸を得た。
【０１９０】
この方法に従って以下の酸が製造された。
６−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
【０１９１】
操作７
操作７は、ヘテロ芳香族置換酸を生成させるためのブロム化ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸およびブロム化インダゾール−３−カルボキシル酸とグリニヤー試薬との間のカップリングのための方法を提供する。
【０１９２】
テトラヒドロフラン中グリニヤー試薬（７５．０ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液をテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）で希釈し、５℃へ冷やし、固体塩化亜鉛（１６５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温まで暖め、ブロム化エステル（２８．２ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を６５℃で１６時間加熱し、そして濃縮した。反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）と７Ｍ塩化アンモニウム（５００ｍｌ）の間に分配した。水層を酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出し、合併した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣を１００／０ないし９７／３クロロホルム／メタノール勾配を使用してクロマトグラフィーによって精製し、８０％収率でエステルを得た。このエステルをメタノール（１００ｍｌ）に懸濁し、３Ｍ水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）で処理した。混合物を６０℃で３時間加熱し、室温へ冷やし、濾過し、濃塩酸をゆっくり添加してｐＨ＜２へ酸性化した。水層を濃縮し、残渣を水と捏ねた。生成した固体を水から再結晶し、８１％収率で酸を得た。
【０１９３】
チアゾールのグリニヤー試薬は商業的に入手し得る。代ってアリールリチウムおよび対応するシリール亜鉛試薬は、Ｒｅｅｄｅｒ，Ｍ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖｅｌ．２００３，７，６９６に概説されている操作に従って生成させることができる。
【０１９４】
この方法を使用して以下の酸が製造された。
６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
１−エチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
【０１９５】
操作８
操作８は、対応するインダゾールエステルからアルキル化条件を使用してＮ−メトキシエトキシメチルおよびＮ−トリメチルシリルエトキシメチル保護インダゾール酸を製造する方法を提供する。
【０１９６】
Ｎ（１）−アルキル化の代表的操作：テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル（２．７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５４．０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、８．１ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液へ滴下した。反応混合物を０℃に１時間維持した。〔β−トリメチルシリル〕エトキシ〕メチルクロライド（３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間維持し、水（５ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）の間に分配し、有機層を食塩水（２５ｍｌ）で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（９５／５〜８５／１５ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、８９％収率で保護したインダゾールを得た。
【０１９７】
Ｎ（２）−アルキル化の代表的操作：
塩化メチレン（８０．０ｍｌ）中の６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル（４０．０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、２−メトキシエチルメチルクロライド（４８．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液は均質になり、そして室温で４時間維持した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）の間に分配した。分離した有機層を食塩水（２５ｍｌ）で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウネ）、濃縮し、黄色オイルとしてＮ（２）−およびＮ（１）−レジオイソマーの２／１混合物として十分に純粋な生成物（８９％）を得た。
【０１９８】
水素化ナトリウム５Ｍ（５２ｍｌ）を−６−ブロモ−１−〔（２−メトキシエトキシ）メチル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル（１８．２ｍｍｏｌ）の溶液へ加え、反応混合物を１６時間維持した。この溶液を水（５０ｍｌ）で希釈し、６．０Ｎ塩酸で酸性化した。このスラリーを酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、有機層を食塩水（２５ｍｌ）で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した。残渣をトルエンから再結晶し、レジオイソマーの混合物として無色固体（８２％）を得た。
【０１９９】
この方法を使用して以下のエステルおよび酸を製造した。
６−ブロモ−１−〔（２−メトキシエトキシ）メチル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
６−ブロモ−１−〔（２−メトキシエトキシ）メチル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル
６−ベンジルオキシ−１−〔（２−メトキシエトキシ）メチル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル
６−ブロモ−１−｛〔（２−トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
６−ブロモ−１−｛〔（２−トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル
５−ブロモ−１−｛〔（２−トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
６−ブロモ−２−｛〔（２−トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
５−ブロモ−２−｛〔（２−トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
６−ブロモ−２−｛〔（２−トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル
５−ブロモ−２−｛〔（２−トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル
５−ブロモ−１−｛〔（２−トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル
【０２００】
操作９
操作９は、対応するベンジルオキシインダゾールエステルからミツノブ条件を使用してアルコキシインダゾール酸を製造する方法を提供する。
【０２０１】
６−ベンジルオキシ−１−〔（２−メトキシエトキシ）メチル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル（９．３８ｍｍｏｌ）をエタノール（６６．７ｍｌ）中の１０％パラジウム炭（２４９ｍｇ）の懸濁液へ加えた。水素（５０ｐｓｉ）の雰囲気下反応混合物を４．０時間振とうし、セライトを通して濾過し、濃縮して白色固体として８７％収率でフェノールを得た。
【０２０２】
テトラヒドロフラン（４．６ｍｌ）中の６−ヒドロキシ−１−〔（２−メトキシエトキシ）メチル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル（０．７６５ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−ピロリジノール（０．９１７ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１．１５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジイソプロピルアザジカルボキレート（０．８１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を１６時間維持し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１００／０〜９０／１０酢酸エチル／７０／３０／２酢酸エチル／メタノール／ジメチルエチルアミン）によって精製し，２８％収率でエーテル生成物を得た。エステルは鹸化され、操作Ｃを使用してビシクロ塩基へ連結された酸を得た。
【０２０３】
この方法を使用して以下の酸が製造された。
６−ヒドロキシ−１−〔（２−メトキシエトキシ）メチル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル
１−〔（２−メトキシエトキシ）メチル〕−６−〔（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
１−〔（２−メトキシエトキシ）メチル〕−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
１−〔（２−メトキシエトキシ）メチル〕−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
６−〔（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イルオキシ）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
【０２０４】
操作１０
操作１０は、４−メトキシアニリンから４−メトキシインダゾールの製造方法を提供する。
【０２０５】
酢酸（２４４ｍｌ）中の４−メトキシアニリン（１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を無水酢酸（２４４ｍｌ）と亜鉛末（３０．８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を還流へ３０分加熱した。懸濁液を室温へ冷やし、濾過し、濃縮した。残渣を水（２００ｍｌ）で希釈し、溶液のｐＨを１０％水酸化ナトリウムで８へ調節した。沈澱した固体を濾過して集め、水（１Ｌ）で洗い、乾燥して紫色の固体として９４％収率でアセタミドを得た。
【０２０６】
ジクロロメタン（１．５Ｌ）中のアセタミド（１．５２ｍｏｌ）の溶液へ、室温で濃硝酸（２１０ｍｌ）を加えた。反応混合物を還流へ１時間加熱し、室温へ冷却させた。反応混合物を水（１．０Ｌ）、飽和炭酸ナトリウム（１．０Ｌ）および水（１．０Ｌ）で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、オレンジ色固体として８３％収率でニトロアセタミドを得た。
【０２０７】
水（１．２７Ｌ）中のニトロアセタミド（１．２７ｍｏｌ）の溶液を水酸化ナトリウム（５．０７ｍｏｌ）で処理し、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。沈澱した固体を濾過して集め、水で洗い、乾燥してオレンジ色固体として８５％収率でニトロアニリンを得た。
【０２０８】
水（１．２７Ｌ）中の亜硝酸ナトリウム（１．４８ｍｏｌ）の溶液を臭化水素酸（４．８７ｍｏｌ）中のニトロアニリン（１．０８ｍｏｌ）（反応混合物を９０℃で２時間加熱することによって調製）の冷溶液（０−５℃）へ加えた。反応混合物を４０分間維持し、濾過した。濾液を臭化水素酸（６４０ｍｌ）中の臭化銅（Ｉ）（１．８１ｍｏｌ）の冷溶液（０−５℃）へ滴下し、反応混合物を３０分間維持した。反応混合物を６０℃へ暖め、３０分間維持し、さらに還流へ加温し、１時間維持した後、水（２Ｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１Ｌ）で抽出した。合併した有機層を１０％水酸化ナトリウム（１．０Ｌ）、水（２．０Ｌ）、１０％塩酸（１．６Ｌ）および水（２．０Ｌ）で順次洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をエタノールから再結晶し、黄色固体として５０％収率でブロマイドを得た。
【０２０９】
エタノール（２００ｍｌ）および水（１４０ｍｌ）中ブロマイド（２１６ｍｍｏｌ）の溶液へ鉄粉（１．０８ｍｏｌ）および塩化アンモニウム（８６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流へ１時間加熱した。懸濁液を濾過し、濃縮し、残渣を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮し、黄色液体として９６％収率でブロモアニリンを得た。
【０２１０】
５０％塩酸（４０ｍｌ）中のブロモアニリン（２０８ｍｍｏｌ）の溶液を水（４５０ｍｌ）中のトリクロロアセタルデヒド水和物（３１２ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（９６７ｍｍｏｌ）の溶液へ加え、反応混合物を１時間維持した。水（２４０ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（７９３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。水層を傾斜して除き、静置すると固化する残渣の赤色オイルをクロマトグラフィー（６／６／１石油エーテル／ジクロロメタン／酢酸エチル）により精製し、明るい黄色固体として２９％収率でα−オキシムアミドを得た。
【０２１１】
このα−オキシムアミド（５８．６ｍｍｏｌ）を９０％温硫酸（４０℃、１６ｍｌ）へ一度に加え、反応混合物を６０℃で３０分加熱した。室温へ冷えた反応混合物を氷水へ注ぎ、沈澱したオレンジ色固体を濾過により集め、乾燥した。この粗製物をクロマトグラフィー（１５／１石油エーテル／酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として５７％収率でイサチンを得た。
【０２１２】
イサチン（２０．７ｍｍｏｌ）を１Ｍ水酸化ナトリウム（２３ｍｌ）と混合し、３０−４０℃へ３０分加熱した。反応混合物を０℃へ冷却し、水（５．１ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（２０．７ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、２０分間維持した。この溶液を水（４３．３ｍｌ）中の濃硫酸（２．２４ｍｌ）の冷溶液（０−５℃）へ滴下し、反応混合物を０．５時間維持した。濃塩酸（１９．６ｍｌ）中の塩化スズ（ＩＩ）（５０．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合物を０−５℃に１時間維持し、沈澱した固体を濾過により単離し、乾燥し、黄色固体（質量で１００％）としてインダゾール酸を得た。
【０２１３】
アセチルクロライド（１８ｍｌ）を０℃においてメタノール（１８０ｍｌ）へ加え、１時間維持した。インダゾール酸（２１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流へ３時間加熱した。溶液を濃縮乾固し、残渣を水に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ７へ調節した。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、合併した有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（２／１石油エーテル／酢酸エチル）により精製し、黄色固体として５％収率（２工程）でインダゾールエステルを得た。
【０２１４】
インダゾールエステル（１．０２ｍｍｏｌ）を１０％パラジウム炭（３０ｍｇ）およびメタノール（２０ｍｌ）と水素ガス雰囲気のもと室温で３０分間処理した。触媒を濾過して除去し、濾液を濃縮し、オレンジ色固体として２４％収率において脱ブロム化インダゾールエステルを得た。
【０２１５】
メタノール（３．０ｍｌ）中の脱ブロム化インダゾールエステル（０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液へ１Ｍ水酸化ナトリウム（１．５ｍｌ）を加え、反応混合物を６０℃で３時間加熱した。溶液を濃縮し、ｐＨを１〜２に調節し、固体を濾過によって集め、黄色固体として１００％収率でインダゾール酸を得た。
【０２１６】
この操作を使用して以下の酸を製造した。
４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
【０２１７】
操作１１
操作１１は、対応するブロモニトロベンゼンからベンジルオキシ置換インダゾール−３−カルボキシル酸およびエステルを製造するための方法を提供する。
【０２１８】
氷酢酸（３４ｍｌ）中の４−メトキシニトロベンゼン（２３０ｍｍｏｌ）へ無水酢酸（３４ｍｌ）と亜鉛末（４．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流へ０．５時間加熱し、水（３４０ｍｌ）へ注ぎ、溶液のｐＨを１０％水酸化ナトリウムで８へ調節した。沈澱した固体を濾過して単離し、水（１００ｍｌ）で洗い、乾燥して８８％収率でアセタミドを得た。
【０２１９】
ジクロロメタン（２００ｍｌ）中のアセタミド（２００ｍｌ）の溶液へ０．５時間にわたって６５％硝酸（２２ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温に１時間維持し、還流へ１時間加熱し、その後水（２００ｍｌ）、飽和炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）で洗った。合併した有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮し、黄色固体として９０％でニトロアセタミドを得た。
【０２２０】
このニトロアセタミド（１８０ｍｍｏｌ）を４Ｍ水酸化ナトリウム（１８０ｍｌ）へ加え、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。沈澱した固体を濾過して単離し、水で洗い、乾燥して赤色固体として７０％収率でリトロアニリンを得た。
【０２２１】
４０％臭化水素酸（１１０ｇ）中のニトロアニリン（１２５ｍｍｏｌ）の溶液へ０．５時間にわたって水（２８ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（１１．８ｇ）の溶液を滴下した。反応混合物を０−１０℃に４０分間維持し、濾過した。濾液を臭化水素酸（７４ｍｌ）中の臭化銅（Ｉ）（２０９ｍｍｏｌ）溶液へ０℃において１時間にわたって滴下した。反応混合物を室温へ暖めて３０分間維持し、６０℃で０．５時間維持し、還流へ１時間加熱した。反応混合物を水（２．０Ｌ）とジクロロメタン（６００ｍｌ）の間に分配し、水層をジクロメタン（３００ｍｌ）でさらに抽出した。合併した有機層を１０％水酸化ナトリウム（２００ｍｌ）、水（６００ｍｌ）、１０％塩酸（３００ｍｌ）および水（６００ｍｌ）で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮し、黄色オイルとして８３％収率でニトロブロマイドを得た。
【０２２２】
ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の三臭化ホウ素（２５０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃においてジクロロメタン中のニトロブロマイド（１００ｍｍｏｌ）の溶液へ１時間にわたって滴下した。反応混合物を室温へ暖め、３０分間維持した。反応混合物を０℃へ冷却し、水（３００ｍｌ）で反応停止し、水層を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２×３００ｍｌ）で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮し、褐色の結晶性固体として８７％収率でニトロフェノールを得た。
【０２２３】
臭化ベンジル（１３１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１３０ｍｍｏｌ）を２／１アセトニトリル／アセトン（８４０ｍｌ）中のニトロフェノール（８７．０ｍｍｏｌ）の溶液へ加え、還流へ１７時間加熱し、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル（７５６ｍｌ）に懸濁し、濾過し、有機層を水（５６７ｍｌ）、１Ｍ塩酸（２×５６７ｍｌ）および食塩水（５６７ｍｌ）で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、７８％収率でベンジルエーテルへ濃縮した。
【０２２４】
マロン酸ジエチル（８９０ｍｍｏｌ）を０℃でジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５２０ｍｍｏｌ）の懸濁液へ１時間にわたって滴下した。ベンジルエーテル（４４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で５時間加熱し、氷水へ注ぎ、酢酸エチル（３×７０ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮し、マロン酸ジエチル付加体を得た。この付加体を水酸化ナトリウムの４Ｍ溶液（１００ｍｌ）で希釈し、６０℃で６時間加熱した。溶液をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、水層を濃塩酸でｐＨ１へ調節した。反応混合物を６０℃で１時間加熱し、室温で冷やし、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮して固体として７８％収率でフェニル酢酸を得た。
【０２２５】
フェニル酢酸（３５０ｍｍｏｌ）を新たに調節し、エタノール性塩酸の溶液（塩化アセチル（５ｍｌ）をエタノール（１００ｍｌ）へ加え、還流へ２０時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）と酢酸エチル（１５０ｍｌ）の間に分配した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、合併した有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮し、エステルを７７％収率で得た。
【０２２６】
このニトロエステル（２７．０ｍｍｏｌ）を酢酸（６０ｍｌ）と無水酢酸（４４ｍｌ）に溶解し、０℃へ冷却した。亜鉛末（１５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温へ暖め、２時間維持した。追加の亜鉛末（２×４５．９ｍｍｏｌ）を３時間の間に加えた。１時間後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをエタノール（１００ｍｌ）で洗った。合併した濾液を濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウムと酢酸エチルの間に分配した。溶液を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、合併した有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し，８２％収率でアセタミドを得た。
【０２２７】
クロロホルム（８０ｍｌ）および無水酢酸（４５ｍｌ）中のアセタミド（２１．０ｍｍｏｌ）の溶液へイソアミルニトリル（４７．２ｇ）を３０分にわたって滴下した。固体酢酸カリウム（７．１３ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、反応混合物を還流へ１．５時間加熱し、水（２×８０ｍｌ）および食塩水（８０ｍｌ）で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮し、６８％収率でアセチル化インダゾールエステルを得た。
【０２２８】
このアセチル化インダゾールエステル（１５．０ｍｍｏｌ）を２Ｍ水酸化ナトリウム（３５ｍｌ）に懸濁し、６０℃で２４時間加熱した。溶液のｐＨを濃塩酸で１−２に調節し、個体を濾過して集め、乾燥して黄色固体として２８％収率で６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸を得た。
【０２２９】
６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸（１．８５ｍｍｏｌ）を新たに調製したエタノール性塩酸溶液（エタノール（２０ｍｌ）と塩化アセチル（５ｍｌ）とから製造した）へ加え、反応混合物を還流へ２５時間加熱し、濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）の間に分配し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し、合併した有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（３００／１ジクロロメタン／メタノール）で精製し、３６．４％収率で生成物を得た。代って、このエステルはアセチル化インダゾールエステルからメタノール中２Ｍアンモニアに３０分間維持することによって得ることができる。
【０２３０】
この方法を使用して以下の酸が製造された。
６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
（４−ベンジルオキシ−２−ブロモニトロベンゼンから：Ｐａｒｋｅｒ，Ｋ．Ａ．，Ｍｉｎｄｔ，Ｔ．Ｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，４２６５を見よ）
６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル
【０２３１】
操作１２
操作１２は、対応するインダゾール−３−カルボキシル酸からＮ（１）−ジフルオロメチルインダゾール酸を製造する方法を提供する。
【０２３２】
塩化アセチル（１４１ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍｌ）中の６−メトキシ−３−インダゾールカルボキシル酸の溶液へ滴下し、反応混合物を還流へ１６時間加熱し、室温へ冷やし、濃縮した。残渣を酢酸エチルへ溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍｌ）で洗った。合併した水層を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で逆抽出し、合併した有機層を食塩水（５０ｍｌ）で洗い、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、減圧乾燥し、固体としてエステル４．９１ｇ（８６％）を得た。
【０２３３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．１１ｍｌ）中の６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル（４．５４ｍｍｏｌ）の溶液を水素化ナトリウム（５．４５ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（１２．２ｍｌ）の懸濁液へ滴下し、反応混合物を室温で３０分維持した。クロロジフルオロメタン（１７．０ｍｏｌ）を反応液中に泡立て、８０℃へ暖め、２時間維持した。混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、沈澱を集め、白色固体を得た。この固体をエタノール（２０．０ｍｌ）に溶かし、水酸化ナトリウムの５．０Ｍ溶液（３．６ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温に２時間維持し、水（５０ｍｌ）で希釈し、６Ｎ塩酸で酸性化した。沈澱を集め、乾燥し、６５％収率で酸を得た。
【０２３４】
この方法を使用して以下の酸を製造した。
１−（ジフルオロメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
６−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
【０２３５】
操作１３
操作１３は、４−クロロピリジンから５−アザインダゾール−３−カルボキシル酸の製造方法を提供する。
【０２３６】
水（２０ｍｌ）中の４−クロロピリジン塩酸塩（５６．７ｍｍｏｌ）の溶液へ飽和重炭酸ナトリウム水溶液を溶液が塩基性になるまで注意深く加えた。混合物をヘキサン（３×２５ｍｌ）で抽出し、合併した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、約２５ｍｌへ減圧濃縮し、遊離塩基の溶液を得た。
【０２３７】
テトラヒドロフラン（６２．６ｍｍｏｌ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（６２．３ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃においてｔ−ブチルリチウム（ペンタン中２．０Ｍ，６８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を３０分間維持した。反応混合物を−７８℃へ冷却し、４−クロロピリジンのヘキサン溶液を滴下し、混合物を１時間維持した。シュウ酸ジエチル（５６．７ｍｍｏｌ）をオレンジ色の均質溶液へ加え、混合物が室温へ暖まるのを許容した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、主生成物はシュウ酸エチルではなく、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミドであることを示した。反応混合物を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）の間に分配し、有機層を食塩水（２５ｍｌ）で洗い、乾燥し、濃縮した。残渣をエタノール（５０．０ｍｌ）に溶かし、ヒドラジン（１６０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を還流へ１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンと捏ね、ヒドラゾン生成物の１．２０ｇ（８．６％）を得た。
【０２３８】
マイクロウェーブ反応容器中のＮ，Ｎ−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３−カルボキサマイド（０．８００ｇ，０．００３２５ｍｏｌ）と塩酸（１０Ｍ，３．００ｍｌ）の混合物を１２０℃へ１０分加熱した。混合物は高い圧力の蓄積を避けるため高吸収セッティングで加熱しなければならなかった。反応混合物を水で希釈し、３Ｎ水酸化ナトリウムて中和した。生成する白色沈澱を集め、酸（４７％）とモノイソプロピルアミド（２５％）の混合物であることを示した。この混合物がさらに精製することなく使用された。
【０２３９】
この方法を使用して次の酸が製造された。
１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３−カルボキシル酸
【０２４０】
操作１４
操作１４は、４−クロロ−３−ニトロピリジンから６−アザインダゾール−３−カルボキシル酸の製造方法を提供する。
【０２４１】
テトラヒドロフラン（５０．０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１．１１ｇ）の懸濁液へ０℃においてｔ−ブチルプロパン−１，３−ジオエート（２６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温へ暖め、３０分維持し、次に０℃へ冷却し、テトラヒドロフラン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９／１，１０ｍｌ）中の４−クロロ−３−ニトロピリジン（１２．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温へ暖め、１時間維持し、水（５０ｍｌ）で停止し、酢酸でｐＨ５へ中和した（色が暗褐色から中和で黄色になった）。混合物を酢酸エチルで抽出し、合併した有機層を食塩水（２５ｍｌ）で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮して生成物を９４％収率で得た。
【０２４２】
粗製ｔ−ブチルエチル（３−ニトロピリジン−４−イル）マロネート（１２．６ｍｍｏｌ）を４／１ジクロメタン／トルフルオロ酢酸（２５．０ｍｌ）に溶かし、還流へ２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）の間に分配し、酢酸エチル層を食塩水（２５ｍｌ）で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（９５／５ジクロロメタン／酢酸エチル）により精製し、７７％収率で生成物を得た。
【０２４３】
（３−ニトロピリジン−４−イル）酢酸エチル（９．６６ｍｍｏｌ）と、１０％パラジウム炭（２．１０ｇ）をパール圧力反応器中でエタノール（２５．０ｍｌ）で希釈した。反応混合物を水素雰囲気（３０ｐｓｉ）下３時間振とうし、反応混合物を濾過し（セライト）、  濃縮して９７％収率で生成物を得た。
【０２４４】
クロロホルム（１０．０ｍｌ）中の（３−アミノピリジン−４−イル）酢酸エチル（９．４３ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（１１．３ｍｍｏｌ）と、無水酢酸（２８．３ｍｍｏｌ）の溶液へアミルニトリル（１８．９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃へ１６時間加熱した。冷えた反応混合物を注意深く重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を食塩水（２５ｍｌ）で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム），濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（５０／５０〜０／１００ヘキサン／酢酸エチル）で予備精製し、生成物の複合混合物を得た。混合物のエタノール（１０．０ｍｌ）に溶かし、５．０Ｍ水酸化ナトリウム（５．００ｍｌ）で希釈し、１６時間維持した。反応混合物を約５ｍｌへ濃縮し、水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸で中和した。黄色固体を濾過により集め、１８％収率で所望の生成物を得た。
【０２４５】
この方法を使用して次の酸を製造した。
１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−３−カルボキシル酸
【０２４６】
操作１５
操作１５は、エステルからアミノベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸の製造を提供する。
【０２４７】
炭酸セシウム（３．１８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２４ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’，４’−６’−トリイソプロピル−１，２’−ビフェニル（０．２４ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ容器中で混合し、容器を窒素でフラッシュした。これへテトラヒドロフラン（２０．０ｍｌ）中の（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノール（３．１８ｍｍｏｌ）と、６−ブロモ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸ｔ−ブチル（１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。容器をシールし、１３５℃において３０分加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し（酢酸エチル）、濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、（７０／３０−５０／５０ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、精製したエステルを得た。このエステルをジクロメタン／トリフルオロ酢酸（４：１，２．００ｍｌ）に溶かし、１６時間維持した。反応混合物を濃縮し、２３％収率で生成物を得た。この生成物はさらに精製することなく使用された。
【０２４８】
代って、６−ブロモ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸エチルが使用される時、エタノール中のエステルの溶液が５Ｎ水酸化ナトリウムで鹸化された。水で希釈し、酢酸で中和後酸を濾過によって酸を集めた。
【０２４９】
この方法を使用して以下の酸およびエステルを製造した。
６−〔（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−〔（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−（３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−〔（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−〔（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−（３−エトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−５−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
７−ブロモ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸ｔ−ブチル
７−〔（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
７−〔（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−〔３−〔ｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ〕ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−〔３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−〔４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−〔（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−〔（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−（ピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−〔ヘキサヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−（１Ｈ）−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
５−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
５−〔（３Ｓ）−３−（シクロプロピルメトキシ）ピロリジン−１−イル〕−２−｛〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
５−〔（３Ｓ）−３−（メトキシ）ピロリジン−１−イル〕−２−｛〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
５−（（３Ｒ）−３−｛〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メトキシ｝ピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
５−（（３Ｓ）−３−｛〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メトキシ｝ピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−〔１−（ｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−６−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
５−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１−｛〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
６−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−〔１−（ｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−６−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−〔３−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ〕ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
【０２５０】
トリフルオロ酢酸を使用してＮ−Ｂｏｃ中間体から以下のエステルを製造した。
６−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸エチル
６−（オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−６−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸エチル
６−ピペラジン−１−イル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸エチル
【０２５１】
操作１６
操作１６は、６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキシル酸ｔ−ブチルから６−アミノ−７−アザインダゾール−３−カルボキシルの製造方法を提供する。
【０２５２】
マイクスウェーブ反応容器中のトルエン（４．００ｍｌ）中の６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキシル酸ｔ−ブチル（４．２２ｍｍｏｌ）の溶液へ、３−ピロリジノール（２４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロウェーブで１２０℃へ３００秒照射した。反応混合物を水（１００ｍｌ）酢酸エチル（２００ｍｌ）の間に分配し、層を分離し、有機層を水（２×５０ｍｌ）と食塩水（２５ｍｌ）で洗い、シリカゲル（５０ｇ）を通して濾過した。シリカゲルをＥｔＯＡｃ  １００ｍｌで洗い、合併したＥｔＯＡｃ溶液を濃縮し、６３％収率で生成物を得た。
【０２５３】
ジクロロメタン（２．７ｍｌ）中の６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキシル酸ｔ−ブチル（２．６３ｍｍｏｌ）とジエチルアミン（６．５７ｍｍｏｌ）の冷溶液（０℃）へメタンスルホニルクロライド（５．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１６時間維持し、水（２５ｍｌ）で希釈した。
【０２５４】
ジクロロメタン層を分離し、シリカゲルカラムへ移した。このカラムを９０／１０−０／１００ヘキサン／酢酸エチルで溶離し、６０％収率でビスメシレートと、２８％収率でモノメシレートを得た。
【０２５５】
１−（メチルスルホニル）−６，３−｛（メチルスルホニル）オキシ｝ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキシル酸ｔ−ブチル（０．３８０ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ容器中のテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）中のジメチルアミン２．０Ｍ溶液で希釈した。反応混合物を１３５℃で８０分マイクロウェーブで照射し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（１００／０−９０／１０酢酸エチル／（５０／５０／２）酢酸エチル／メタノール／ジメチルアミン）により精製し、精製したエステルを得た。このエステルを４／１ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（５．００ｍｌ）に溶かし、室温に１６時間維持した。揮発分を除去し、残渣を水に溶かし、半飽和重炭酸ナトリウムで中和し、固体の沈澱を濾過により集め、７９％収率で生成物を得た。
【０２５６】
この方法を使用して次の酸を製造した。
６−〔３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキシル酸
【０２５７】
操作１７
操作１７は、対応するベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸からフッ化ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸の製造法を提供する。
【０２５８】
１−フルオロ−２，６−ジクロロピリジニウムトリフレート（２．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０．０ｍｌ）中の６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸エチルの溶液へ加え、室温で６時間維持した。反応混合物をシリカゲルを通して濾過し（ジクロロメタン洗液１０ｇ）、溶出液を濃縮した。残渣を９０／１０−７０／３０ヘキサン／酢酸エチルのクロマトグラフィーによって精製し、２２％収率で生成物を得た。
【０２５９】
エタノール（１．５ｍｌ）中の７−フルオロ−６−（３−メトキシピリジン−１−イル）−１．２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸エチル（０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液を水酸化ナトリウムの５．０Ｍ溶液（３．０ｍｍｏｌ）で処理した。数分間にゼラチン状固体が沈澱した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、６．０Ｎ塩酸で酸性化した。沈澱を濾過により集め、８０％収率で生成物を得た。この酸はさらに精製することなく使用された。
【０２６０】
この方法を用いて以下の酸を製造した。
７−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
７−フルオロ−６−（３−エトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
７−フルオロ−６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
【０２６１】
操作１９
操作１９は、６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキシル酸ｔ−ブチルから６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキシル酸の製造を提供する。
【０２６２】
〔１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン〕ニッケル（ＩＩ）クロライド（０．０９９９ｍｍｏｌ）と、６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキシル酸ｔ−ブチル（０．９９９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０．０ｍｌ）に溶解し、０℃へ冷却した。テトラヒドロフラン（２．４０ｍｌ）中のフェニルマグネシウムブロマイドの１．００Ｍ溶液を加え、反応混合物が室温へ暖まるのを許容し、４時間維持した。混合物を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）の間に分配し、分離した有機層を食塩水（２５ｍｌ）で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（９５／５−８５／１５ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、５６％収率で生成物を得た。
【０２６３】
６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキシル酸ｔ−ブチル（０．５５５ｍｍｏｌ）を４／１ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸溶液（２．００ｍｌ）に溶かし、室温に１６時間維持した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（５ｍｌ）で希釈し、ｐＨ５−７へ中和し、１時間激しく攪拌した。沈澱した固体を濾過により集め、９２％収率で酸を得た。
【０２６４】
この方法を使用して次の酸を製造した。
６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキシル酸
【０２６５】
操作１９
操作１９は、２，５−ジブロモニトロベンゼンから６−ブロモベンズイソオキサゾール−３−カルボキシル酸エチルの製造を提供する。
【０２６６】
マロン酸ジエチル（１２．６ｇ，７９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（６０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（３．１６ｇ，１３２ｍｍｏｌ）の懸濁液へ３０分にわたって加えた。反応液の温度は６０℃へ上昇し、澄明になった。１，４−ジブロモ−２−ニトロベンゼン（１０ｇ，３６．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に２時間維持した。反応混合物が室温へ冷えるのを許容し、氷（３００−４００ｇ）の上に注いだ。沈澱した固体を濾過によって単離し、乾燥して生成物１１．０ｇ（８９％）を得た。
【０２６７】
このエステル（１１．０ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３２ｍｌ，６３ｍｍｏｌ）で希釈し、反応混合物を室温に１６時間維持した。水層をジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出し、酸性化した。沈澱した固体を濾過により単離し、乾燥し、酸７．００ｇ（８９％）を得た。
【０２６８】
硫酸（１ｍｌ）をエタノール（６０ｍｌ）中のこの酸（７．００ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）の溶液へ加え、還流へ暖め、２時間維持し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５０ｍｌ）と飽和炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）の間に分配し、有機層を飽和炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）と食塩水（５０ｍｌ）とで洗った。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して液体としてエステル８．００ｇ（９８％）を得た。
【０２６９】
１０Ｌ丸底フラスコ中のエタノール（３Ｌ）中のこのエステル（４２０ｇ，１．４６ｍｏｌ）の溶液へイソアミルニトリル（２２５ｍｌ）を加え、混合物を６０℃へ暖めた。エタノール（１Ｌ）中金属ナトリウム（３３．５ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）から調製したナトリウムエトキサイド溶液を滴下し、混合物を２時間維持した。反応混合物が室温へ冷えるのを許容し、２Ｎ塩酸で中和した。反応混合物を酢酸エチル（４×２Ｌ）で抽出し、合併した有機層を水（２×１Ｌ）および食塩水（２×１Ｌ）で洗い、乾燥し（硫酸ナトリウム）、残渣をクロマトグラフィー（１／１−０／１ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、生成物１１０ｇ（２８％）を得た。例えばＷＯ２００４／０１０９９５を見よ。
【０２７０】
この方法を使用して次のエステルを製造した。
６−ブロモ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−カルボキシル酸エチル
【０２７１】
操作２０
操作２０は、１−クロロ−２，４−ジニトロベンゼンから６−メトキシベンズイソオキサゾール−３−カルボキシル酸エチルの製造を提供する。
【０２７２】
水素化ナトリウム（４１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）中のエチル３−オキソブタノエート（１２９ｍｍｏｌ）溶液へ加える。１−クロロ−２，４−ジニトロベンゼン（１２３ｍｍｏｌ）を加え、生成する懸濁液を室温で２４時間維持した。３Ｍ塩酸の添加によってｐＨを５へ調節し、生成する溶液をジエチルエーテル（３００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（３×３００ｍｌ）で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮して２−（２，４−ジニトロフェニル）−３−オキソブタン酸エチルを褐色固体として９８％収率で得た。
【０２７３】
クロロホルム（５００ｍｌ）中の２−（２，４−ジニトロフェニル）−３−オキソブタン酸エチル（１３５ｍｍｏｌ）の溶液へプロパン−１−アミン（１３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間維持し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（２０／１ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、褐色オイルとして９９％収率で２−（２，４−ジニトロフェニル）酢酸エチルを得た。
【０２７４】
エタノール（７０ｍｌ）中の２−（２，４−ジニトロフェニル）酢酸エチル（１８．１ｍｍｏｌ）および３−メチルブタニルニトリル（７３．５ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃へ暖めた。ナトリウム（２１．７ｍｍｏｌ）とエタノール（７０ｍｌ）とから製したナトリウムエトキサイド溶液を加え、反応混合物を１時間維持し、次いで０℃へ冷却し、５％塩酸でｐＨを７へ調節した。得られた溶液を水（５００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を食塩水（４×２００ｍｌ）で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（３０／１石油エーテル／酢酸エチル）により精製し、オレンジ色固体として７０％収率で６−ニトロベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール−３−カルボキシル酸エステルを得た。
【０２７５】
６−ニトロフェニルベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール−３−カルボキシル酸エチル（１２．７ｍｍｏｌ）、鉄（５３．６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５６．１ｍｍｏｌ）を合し、エタノール（１５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）で希釈した。得られる懸濁液を激しく攪拌しながら還流へ２時間加熱した。反応混合物をセライドを通して濾過し、食塩水（２００ｍｌ）で洗い、得られた溶液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を食塩水（３×２００ｍｌ）で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（２０／１石油エーテル／酢酸エチル）で精製し、オレンジ色固体として４９．６％収率で６−アミノベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール−３−カルボキシル酸エチルを得た。
【０２７６】
６−アミノベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール−３−カルボキシル酸エチル（２．４３ｍｍｏｌ）を水（２．５ｍｌ）中の硫酸（２．５ｍｌ）溶液で希釈し、室温３０分間維持した。水（２．５ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（２．６７ｍｍｏｌ）溶液を０℃で滴下し、混合物を０℃で３０分間維持した。この水溶液を水（８０ｍｌ）中の硝酸銅（ＩＩ）（１４９ｍｍｏｌ）の冷溶液（０℃）へ加え、反応混合物が室温へ暖まるのを許容した。５分後酸化銅（ＩＩ）（２．７８ｍｍｏｌ）を混合物へ加え、室温に１時間維持した。反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、合併した有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮し、褐色オイルとして９９％収率で粗製６−ヒドロキシベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール−３−カルボキシル酸エチルを得た。
【０２７７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の粗製６−ヒドロキシベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール−３−カルボキシル酸エチル（２．４２ｍｍｏｌ）の溶液へ炭酸カリウム（９．４２ｍｍｏｌ）とヨウ化メタン（８．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を暗所で室温で４８時間維持した。反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、合併した有機層を食塩水（３×１００ｍｌ）で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（３０／１石油エーテル／酢酸エチル）により精製し、黄色固体として１９％収率で６−メトキシベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール−３−カルボキシル酸エチルを得た。
【０２７８】
この方法を使用して次のエステルを製造した。
６−メトキシベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール−３−カルボキシル酸エチル
【０２７９】
操作２１
操作２１は、２−クロロニコチン酸から７−アザベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸の製造を提供する。
【０２８０】
２−クロロニコチン酸（３１７ｍｍｏｌ）をオキザリルクロライド（１３０ｍｌ）で希釈し、得られた溶液を還流へ１８時間加熱した。揮発分を蒸発により除去し、白色固体として９８％収率で２−クロロニコチン酸クロライドを得た。
【０２８１】
塩化マグネシウム（２２１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７５２ｍｍｏｌ）をトルエン（２５０ｍｌ）中のマロン酸ジエチル（３７５ｍｍｏｌ）の溶液へ加え、反応混合物を２５℃に１時間維持した。これへトルエン（８０ｍｌ）中の２−クロロニコチン酸クロライド（３１３ｍｍｏｌ）の溶液を２時間にわたって滴下した。反応混合物を室温に３．５時間維持し、冷水（０℃）（５００ｍｌ）で反応停止した。生成した溶液を酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出し、合併した有機層を食塩水（３×３００ｍｌ）で洗い、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、褐色オイルとして８５％収率で２−（２−クロロニコチノイル）マロン酸ジエチルを得た。
【０２８２】
ジメチルスルホキシド（２００ｍｌ）中の水（１０ｍｌ）溶液へ、ジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）中の２−（２−クロロニコチノイル）マロン酸ジエチル（２６７ｍｍｏｌ）の溶液を１３０℃において１．５時間にわたって滴下した。反応混合物を１３０℃に追加の２時間維持し、室温へ冷えるのを許容し、冷水（０℃）（５００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を食塩水（５×２００ｍｌ）で洗い、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１０／１石油エーテル／酢酸エチル）で精製し、黄色オイルとして５２％収率で１−（２−クロロピリジン−３−イル）エタノンを得た。
【０２８３】
水酸化アンモニウム（１３０ｍｌ）とエタノール（５００ｍｌ）中の１−（２−クロロピリジン−３−イル）エタノン（１２９ｍｍｏｌ）の溶液をアンモニア雰囲気下の１Ｌ高圧鋼製反応容器へ加えた。硫酸（１２９ｍｍｏｌ）を加え、容器をシールし、反応混合物を１３０℃で１６時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した。有機層を食塩水（１００ｍｌ）で洗い、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（２０／１石油エーテル／酢酸エチル）により精製し、白色固体として２２％収率で３−メチルイソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジンを得た。
【０２８４】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０．７ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（２０ｍｌ）中の３−メチルイソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン（１０．０ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。過酸化ベンゾイル（０．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流へ４８時間加熱し、セライトを通して濾過し、溶出液を濃縮し、黄色固体として粗製３−（ブロモメチル）イソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジンを得た。
【０２８５】
ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中の３−（ブロモメチル）イソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン（３．４９ｍｍｏｌ）の溶液を水（４ｍｌ）で処理し、反応混合物を８０℃へ１．５時間加熱し、水（１００ｍｌ）で希釈し、セライトを通して濾過し、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を水で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮し、黄色オイルとして３％収率でイソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−３−イルメタノールを得た。
【０２８６】
水（４ｍｌ）中のイソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−３−イルメタノール（１．０８ｍｍｏｌ）の溶液へ、過マンガン酸カリウム（２．２５ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（１．７９ｍｍｏｌ）を加え、生成する溶液を室温で３時間反応させた。反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合併した水層のｐＨを０．６Ｍ塩酸で２へ調節した。スラリーを５分間攪拌し、濾過によって固体を集め、明るい黄色固体として４２％収率でイソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキシル酸を得た。
【０２８７】
この方法を使用して次の酸を製造した。
イソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキシル酸
【０２８８】
操作２２
操作２２は、２，２，２−トリフルオロエチル置換酸の製造方法を提供する。
【０２８９】
４／１塩化メチレン／トリフルオロ酢酸（１０．００ｍｌ）中の６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアール−３−カルボキシル酸エチル（１．１６ｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間維持した。反応混合物を濃縮し、残渣をＳＣＸカラム（１０ｇ）に負荷し、メノール５容積で洗った。部分的に精製した生成物をメタノール中の２．０Ｍアンモニアを用いて溶出し、６８％収率でアミンを得た。
【０２９０】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍｌ）とアセトニトリル（１５ｍｌ）中の６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸エチル（０．１６５ｍｍｏｌ）の溶液へ２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホネート（０．３３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に１６時間維持した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（９０／１０−７０／３０ヘキサン／酢酸エチル）で精製して精製したエステルを得た。このエステルをエタノール（５．０ｍｌ）に溶かし、水酸化ナトリウム水溶液（５．０Ｍ，２．０ｍｌ）を加え、室温で４時間維持し、水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸で中和した。濾過により沈澱を集め、６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸を２９％収率で得た。
【０２９１】
この方法を使用して次の酸を製造した。
６−｛３−〔メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ〕−ピロリジン−１−イル｝−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
【０２９２】
操作２３
操作２３は、対応するアルデヒドからアミジン置換インダゾール−３−カルボキシル酸の製造を提供する。
【０２９３】
ｔ−ブタノール（４０ｍｌ）中の６−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸ｔ−ブチル（４．２ｍｍｏｌ）の溶液へＮ−メチル−１，２−エタンジアミン（４．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間維持した。炭酸カリウム（１０ｍｌ）とヨウ素（５．３ｍｍｏｌ）を加え、スラリーを７０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温へ冷却し、チオ硫酸ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で反応停止した。水層を９／１ジクロロメタン／メタノールで抽出し、合併した有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１００／０−６０／４０ジクロロメタン／（８／１／１ジクロロメタン／メタノール）メタノール中７Ｍアンモニア）で精製し、５１％収率でアミンを得た。６−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸ｔ−ブチル（２．２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３．７ｍｌ）で希釈し、室温で１６時間維持した。沈澱した生成物を濾過によって単離し、９３％収率で酸を得た。
【０２９４】
この方法を使用して次の酸を製造した。
６−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
【０２９５】
操作２４
操作２４は、対応するアミノベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸エステルからＮ−アルキルアミノベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸の製造を提供する。
【０２９６】
ナトリウムシアノボロハイドライド（８．５７ｍｍｏｌ）を６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２．５−ジアザビシクス〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸エチル（０．２６０ｇ，０．８５７ｍｍｏｌ）と、１−エトキシ−１−（トリメチルシリルオキシ）シクロプロパン（８．５７ｍｍｏｌ）のエタノール（１１．２ｍｌ）溶液へ加え、混合物を６０℃に６時間維持した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出し、合併した有機層を食塩水（２５ｍｌ）で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、エステルを得た。水（４．００ｍｌ）中の水酸化ナトリウム５．０Ｍ溶液をエタノール（１０．０ｍｌ）中のエステル溶液へ加え、１６時間維持した。反応混合物を酢酸で中和し、ＳＣＸに充填し、水（２００ｍｌ）とメタノール（１００ｍｌ）を流し、生成物をメタノール（６０ｍｌ）中の２．０Ｍアンモニアで溶出し、５６％収率で酸を得た。この酸はさらに精製することなく使用された。
【０２９７】
この方法を使用して次の酸を製造した。
６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−シクロプロピル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１．２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
【０２９８】
操作２５
操作２５は、対応するアミノベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸エステルからＮ−アルキルアミノベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸の製造を提供する。
【０２９９】
シクロプロピルメチルブロマイド（１．７１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０．０ｍｌ）中の６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２．５−ジアザビシクス〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸エチルと重炭酸ナトリウム（３．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液へ加え、６０℃へ６時間加熱した。アセトニトリルを固体から傾しゃし、固体をアセトニトリル（２×５ｍｌ）で洗った。アセトニトリル溶液をシリカゲルカラムへ移し、混合物をクロマトグラフィー（９／１−７／３酢酸エチル／（５０／５０／２）酢酸エチル／メタノール／ジメチルエチルアミン）で精製し、精製したエステルを得た。５．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．００ｍｌ）エタノール（５．０ｍｌ）中のエステル溶液へ加え、１６時間維持した。反応混合物を酢酸で中和し、ＳＣＭカラム（１０ｇ）へ移した。カラムに水（２００ｍｌ）とメタノール（１００ｍｌ）を流し、生成物をメタノール中の２．０Ｍアンモニアで溶出し、５０％収率で生成物を得た。この酸はさらに精製することなく使用された。
【０３００】
この方法を使用して次の酸を製造した。
６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジアザビシクス〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
【０３０１】
操作２６
操作２６は、対応するアニソールから６−ヒドロキシベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸の製造を提供する。
【０３０２】
塩化メチレン中の１．０Ｍ三臭化ホウ素溶液（２０．０ｍｌ）を０℃において塩化メチレン（３０．０ｍｌ）中の６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸エチル（１２．６ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下し、反応混合物を室温へ暖め、１６時間維持した。反応混合物を氷冷した２Ｎ水酸ナトリウム１００ｍｌ中へ注ぎ、２０分間激しく攪拌した。沈澱した固体を濾過により除き、溶出液を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で洗い、水層を６Ｎ塩酸で中和し、沈澱した褐色固体を濾過によって集め、メトキシ酸（約４８％収率）とヒドロキシ酸（約３７％収率）の混合物を得た。
【０３０３】
エタノール（５０．０ｍｌ）を収容した丸底フラスコへチオニルクロライド（２７．０ｍｍｏｌ）を０℃において加え、反応混合物が室温に暖めるのを許容した。３０分後ヒドロキシおよびメトキシ酸混合物を加え９５℃に４時間加熱し、約２５ｍｌに濃縮した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）の間に分配し、有機層を食塩水で洗い、濃縮した。残渣を８０／２０−６０／４０ヘキサン／酢酸エチルの勾配を使用してクロマトグラフィーにより精製し、８２％収率で生成物を得た。
【０３０４】
この方法を使用して次の酸およびエステルを製造した。
６−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−メトキシベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸エチル
【０３０５】
操作２７
操作２７は、２−クロロニコチノイルクロライドから７−アザ−６−クロロベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸の製造を提供する。
【０３０６】
金属マグネシウム（１．２５ｍｍｏｌ）をエタノール（２５０ｍｌ）と四塩か炭素（５ｍｌ）で希釈し、懸濁液を７０〜８０℃で１時間加熱した。トルエン（２００ｍｌ）中のマロン酸ジエチル（１．２１ｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合物を２時間維持し、０℃へ冷却した。これへトルエン（２００ｍｌ）中の２−クロロニコチノイルクロライド（３１３ｍｍｏｌ）の溶液を温度を０℃―５℃の間に維持しながら滴下した。生成する溶液が室温へ暖まるのを許容し、２時間維持した。反応混合物を水５０ｍｌで希釈し、沈澱した固体を濾過して集め、ピンク色固体として粗製２−（２−クロロニコチノイル）マロン酸ジエチル１０４ｇを得た。
【０３０７】
ジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）中の２−（２−クロロニコチノイル）マロン酸ジエチル（３１．７ｍｍｏｌ）の溶液へ水（１．３ｍｌ）を加え、混合物のｐＨを塩酸の添加によって５−６に調節し、１３０℃で２時間加熱した。次に反応混合物を氷水（３００ｍｌ）で停止し、水層を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を食塩水で洗い、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１／２０酢酸エチル／石油エーテル）により精製し、明るい黄色オイルとして５６％収率で１−（２−クロロピリジン−３−イル）エタノンを得た。
【０３０８】
イオウ（３８６ｍｍｏｌ）と１−（２−クロロピリジン−３−イル）エタノン（３５０ｍｍｏｌ）の混合物へ水酸化アンモニウム（３６８ｍｌ）を加え、スラリーをメタノール（９６０ｍｌ）で希釈した。反応混合物をアンモニアガスで１０分間泡立て、１１０℃で２４時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を水（３×５００ｍｌ）で抽出した。水層を酢酸エチル（５×５００ｍｌ）で抽出し、合併した有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１／２５酢酸エチル／石油エーテル）により精製し、明るい黄色固体として６７％収率で３−メチルイソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジンを得た。
【０３０９】
酢酸（２００ｍｌ）中のｍ−クロロ過安息香酸（１６０ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（２００ｍｌ）中の３−メチルイソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン（１０７ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下し、２５℃で６時間維持した。反応混合物を（１００ｍｌ）で希釈し、１０％水酸化ナトリウムでｐＨを８へ調節し、層を分離した。水層を酢酸エチル（１０×１００ｍｌ）で抽出し、合併した有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮して黄色固体として６２％収率で３−メチルイソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−Ｎ−オキシドを得た。
【０３１０】
ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の３−メチルイソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−Ｎ−オキシド（４７．４ｍｍｏｌ）の溶液へ−２０℃においてジクロロメタン（２００ｍｌ）中のトリホスゲン（１９０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、さらにジクロロメタン（２００ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（１９０ｍｍｏｌ）の溶液を１時間にわたって滴下した。反応混合物が室温へ暖まるのを許容し、１６時間維持し、水（４０ｍｌ）で停止し、ｐＨを１０％水酸化ナトリウムで７へ調節した。有機層を水（１００ｍｌ）で洗い、合併した水層をジクロロメタン（１０×１００ｍｌ）で抽出し、合併した有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１／８０酢酸エチル／石油エーテル）により精製し、無色固体として４６％収率で６−クロロ−３−メチルイソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジンを得た。
【０３１１】
ＡＩＢＮ（１３．５ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（２５ｍｌ）中の６−クロロ−３−メチルイソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン（１３．５ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモスクシンイミド（２７．１ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。反応混合物を８０℃へ６時間加熱し、室温へ放冷し、沈澱した固体を濾過により除去した。濾液を濃縮し、黄色オイルとして粗製３−（ブロモメチル）−６−クロロイソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジンを得た。
【０３１２】
ジメチルスルホキシド（４０ｍｌ）中の３−（ブロモメチル）−６−クロロイソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン（１９．０ｍｍｏｌ）の溶液へ水（８ｍｌ）を加え、反応混合物を８０℃へ１．５時間加熱した。水（５０ｍｌ）で停止し、得られた溶液を酢酸エチル（３×４ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮して粗製（６−クロロイソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−３−イル）メタノールを黄色固体として得た。
【０３１３】
水（３ｍｌ）中の（６−クロロベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−イル）メタノール（２．５０ｍｍｏｌ）の溶液へ過マンガン酸カリウム（１．６９ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。炭酸カリウム（２．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃に３０分間維持した。不溶物を濾過によって除き、水層を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。水層のｐＨを１Ｎ塩酸によって３−４に調節し、１０分間維持した。固体を濾過により集め、６−クロロベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−カルボキシル酸を白色固体として１５％収率で得た。
【０３１４】
この方法を使用して次の酸を製造した。
６−クロロイソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキシル酸
【０３１５】
操作２８
操作２８は、対応するアミノベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸エステルからＮ−アルキル化アミノベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸の製造を提供する。
【０３１６】
シクロプロパンカルボニルクロライド（０．３７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３．０ｍｌ）中の６−ピペラジン−１−イル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸エチル（０．１２ｍｍｏｌ）の溶液へ加え、室温で１時間維持した。反応混合物をメタノール（１０ｍｌ）で停止し、混合物を追加３０分間維持した。反応混合物を３ｇ  ＳＣＸカラムへ注ぎ、生成物をメタノール（２０ｍｌ）で溶出した。５．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍｌ）をメタノール溶液へ加え、混合物を２時間維持し、水（５０ｍｌ）で希釈し、６Ｎ塩酸（１．５ｍｌ）で中和した。ｐＨ酢酸でさらに５と７の間に調節した。沈澱した固体を濾過により集め、８８％収率で酸を得た。
【０３１７】
この方法を使用して次の酸を製造した。
６−〔４−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−〔１−（シクロプロピルカルボニル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−６−イル〕−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−（シクロプロピルカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
【０３１８】
操作２９
操作２９は、対応するブロモインダゾール−３−カルボキシル酸エステルからニトリル置換インダゾール−３−カルボキシル酸の製造を提供する。
【０３１９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍｌ）中の６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル（０．５０２ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５０２ｍｍｏｌ）の溶液へシアン化亜鉛（１．００ｍｍｏｌ）を加え、１００℃において１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出し、合併した有機層を食塩水で洗い、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（７０／３０−５０／５０ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、６５％収率でニトリルを得た。このエステルをエタノール中の水酸化ナトリウムで加水分解し、酸を得た。
【０３２０】
この方法を使用して次の酸およびエステルを製造した。
６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル
６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
【０３２１】
塩基製造
以下の操作（３０〜３５）は、商業的に入手できなかったビシクロ塩基およびアミンの製造を説明する。
【０３２２】
操作３０
操作３０は、３−アミノキヌクリジンからＮ−アルキル化３−アミノキヌクリジンの製造方法を提供する。
【０３２３】
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の（Ｒ）−３−アミノキヌクリジン（１０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０ｍｍｏｌ）の溶液へアセチルクロライド（１２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で４時間維持し、蒸発乾固した。粗製アミドをテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶かし、少しずつ水素化リチウムアルミニウム（６６ｍｍｏｌ）で処理した。反応を硫酸ナトリウム十水塩で停止し、生成したスラリーをテトラヒドロフランで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を新たに調製したメタノール性塩化水素（メタノール３０ｍｌへアセチルクロライド３ｍｌを滴下して発生させた）で希釈し、室温で１５分間維持した。揮発分を除去して得た残渣を再結晶（２−プロパノール／メタノール）し、無色固体として４１％収率で２級アミンを得た。
【０３２４】
この方法を使用して次の塩基を製造した。
（３Ｒ）−Ｎ−（メチル）キヌクリジン−３−アミンジ塩酸塩
（３Ｓ）−Ｎ−（メチル）キヌクリジン−３−アミンジ塩酸塩
【０３２５】
操作３１
操作３１は、ジアミンから環状尿素の製造方法を提供する。
【０３２６】
炭酸ジメチルエステル（１０．０ｍｍｏｌ）をＮ−プロピル−１，２−エタンジアミン（１０．０ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（２．００ｍｍｏｌ）の混合物へ滴下し、７０℃へ１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を１３０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（５０／５０−０／１００ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、オイルとして生成
物（６０％）を得た。
【０３２７】
この方法を使用して次の環状尿素を製造した。
２−プロピルイミダゾリジン−２−オン
１−エチルイミダゾリジン−２−オン
【０３２８】
操作３２
操作３２は、Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジンから３−アルコキシピロリジンの製造方法を提供する。
【０３２９】
１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジン（１６．１ｍｍｏｌ）を０℃においてテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（２２．０ｍｍｏｌ）懸濁液へ少しずつ加えた。反応混合物をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）で希釈し、室温へ昇温させた。１時間後濁った懸濁液へヨウ化メチル（２１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間維持した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍｌ）に再溶解した。抽出液を飽和塩化アンモニウム（２０ｍｌ）と、水（２０ｍｌ）と、食塩水（２０ｍｌ）で洗い、乾燥し（硫酸ナトリウム）、残渣をクロマトグラフィー（１／４酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、エステルを得た。Ｎ−Ｂｏｃ生成物をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶かし、６Ｎ塩酸（２０ｍｌ）を加えた。生成する混合物を１時間攪拌し、濃縮してオイルを得た。トルエン（１０ｍｌ）とエタノール（１０ｍｌ）を加え、混合物を濃縮し、褐色の非常に吸湿性の固体１．７９ｇを得た。この固体を酢酸エチルに懸濁し、１２時間激しくかきまぜた。固体を濾過によりすばやく集め、高真空下乾燥し、無色固体として生成物（８１％）を得た。
【０３３０】
Ｎ−Ｂｏｃ基の除去のために使用した代替操作は、トリフルオロ酢酸へ４時間曝露し、反応混合物を濃縮することが続く。この操作は遊離塩基としてアミンの製造のために有用である。
【０３３１】
この操作を使用して次のアミンを製造した。
３−メトキシピロリジン塩酸塩
【０３３２】
遊離塩基は、飽和炭酸ナトリウム（５ｍｌ）による塩残基の中和、９／１ジクロロメタン／メタノール（３×２０ｍｌ）による抽出、乾燥（炭酸カリウム）、濃縮、ＳＣＸカラム上にアミンの捕獲およびメタノール中２Ｍアンモニアによる溶出によって得られた。
３−メトキシピロリジン
３−エトキシピロリジン
（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン
（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン
３−（メトキシメチル）ピロリジン
【０３３３】
操作３３
操作３３は、ヒドロキシピロリジンからＳＥＭ保護ヒドロキシピロリジンの製造を提供する。
【０３３４】
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジン（２６．７ｍｍｏｌ）溶液をテトラヒドロフラン（７８ｍｌ）中の水素化ナトリウム（３０．８ｍｍｏｌ）懸濁液へ加え、反応混合物を３０分間維持した。テトラヒドロフラン（４．４ｍｌ）中の〔β−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチルクロライド（３０．７ｍｍｏｌ）溶液を加え、１８時間維持した。反応混合物を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）の間に分配し、層を分離し、有機層を食塩水（２５ｍｌ）で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（９５／５−８０／２０ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、Ｂｏｃ−保護生成物を得た。残渣をそのまま３５０℃で３時間加熱した。得られた褐色オイルをクロマトグラフィー（１００／０−８０／２０酢酸エチル／（５０／５０／２酢酸エチル／メタノール／ジメチルエチルアミン））で精製し、濃縮後褐色オイルを与えた。このオイルをエタノールに溶かし、溶液を活性炭で処理し、濾過し、濃縮して５２％収率で生成物を得た。
【０３３５】
この方法を使用して次のアミンを製造した。
３−｛〔（２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メトキシ｝ピロリジン
【０３３６】
操作３４
操作３４は、ヒドロキシピロリジンから３−トリフルオロメトキシピロリジンの製造を提供する。
【０３３７】
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジン（２６．７ｍｍｏｌ）溶液を０℃でテトラヒドロフラン（７８ｍｌ）中の水素化ナトリウム（３０．８ｍｍｏｌ）懸濁液へゆっくり加えた。クロロジフルオロメタン（３０．７ｍｍｏｌ）を反応混合物へ加え、室温へ昇温させ、そこで１８時間維持した。反応混合物を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）の間に分配し、層を分離し、有機層を食塩水（２５ｍｌ）で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（９５／５−８０／２０ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、Ｂｏｃ保護生成物を得た。精製した生成物（約２ｇ）をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸４／１混合物（２０．０ｍｌ）に溶かし、４時間維持した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー（１００／０−９０／１０酢酸エチル／（５０／５０／２酢酸エチル／メタノール／ジメチルエチルアミン））により精製した。生成物は予期しないことに揮発性であり、多くが濃縮時失われた。この生成物の最終収率は２％であった。
【０３３８】
この方法を使用して次のアミンを製造した。
３−（ジフルオロメトキシ）ピロリジン
【０３３９】
操作３５
操作３５は、ヒドロキシピロリジンから３−シクロプロピルメトキシピロリジンの製造を提供する。
【０３４０】
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩（１６２ｍｍｏｌ）溶液をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の炭酸カリウム（２１０ｍｍｏｌ）とベンジルクロロホルメート（２１０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。得られた溶液を室温に１６時間維持し、濃縮した残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解した。溶液を食塩水（３×１００ｍｌ）で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮して黄色固体として９０％収率で保護したアミンを得た。
【０３４１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中のベンジル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（７６．９ｍｍｏｌ）の冷溶液（０℃）へ、少しずつ水素化ナトリウム（２８０ｍｍｏｌ）を加え、６０分間維持し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の（ブロモメチル）シクロプロパン（０．６６ｍｍｏｌ）の溶液とヨウ化カリウム（０．６６ｍｍｏｌ）とで処理した。反応混合物を室温へ昇温させ、３０分間維持した。反応混合物を９０℃において２時間マイクロウェーブで照射し、濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出し、合併した有機層を食塩水（２×２００ｍｌ）で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、残渣をクロマトグラフィー（２０／１石油エーテル／酢酸エチル）により精製し、８１％収率で生成物を得た。
【０３４２】
ベンジル３−（シクロプロピルメトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１７．４ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭（６００ｍｇ）の酢酸エチル（３０ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）中の懸濁液を水素ガスの雰囲気下に置いた。反応を１６時間維持し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、黄色液体として８６％収率で生成物を得た。
【０３４３】
この方法を使用して次のアミンを製造した。
３−（シクロプロピルメトキシ）ピロリジン
【０３４４】
代表操作
以下の操作（Ａ−ＡＡ）は、ビシクロ塩基類縁体製造の詳細を説明する。
【０３４５】
操作Ａ
操作Ａは、カルボキサマイド誘導体生成のため３−アミノキヌクリジンとベンズイソオキサゾールカルボシキル酸エステルとの間のカップリング方法を提供する。
【０３４６】
エタノール（５ｍｌ）中の（Ｓ）−３−アミノキヌクリジン塩酸塩（３．５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．００ｍｍｏｌ）で処理した。６−ブロモ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−カルボキシ酸エチル（１．８６ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を８５℃で３日間加熱した。反応混合物を室温へ放冷し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム１０ｍｌで洗った。水層をジクロロメタン（３０ｍｌ）で逆抽出し、合併した有機層を食塩で洗い、乾燥した（硫酸ナトリウム）。有機層を１０ｇ  ＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（５０ｍｌ）と、メタノール中２Ｍアンモニア（６０ｍｌ）で洗い、アンモニア洗液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（４０／６０−０／１００酢酸エチル／（７０／３０／１酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウム））によって精製し、無色オイルとして６３％収率で生成物を得た。
【０３４７】
この方法を使用して次の化合物を製造した。
８６）Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−メトキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−カルボキサマイド
【０３４８】
2009509964.tif 000046
【０３４９】
Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−メトキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−カルボキサマイド
【０３５０】
操作Ｂ
操作Ｂは、カルボキサマイド誘導体生成のため３−アミノキヌクリジンとベンズイソチアゾールカルボキシル酸の間のカップリング方法を提供する。
【０３５１】
テトラヒドロフラン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５／１混合物（１２ｍｌ）中のベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸（０．３０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−３−アミノキヌクリジンジ塩酸塩（０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃へ冷却し、ＨＡＴＵ（０．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温へ昇温させ、１６時間維持した。混合物を飽和炭酸カリウム溶液とジクロロメタン／メタノール９５／５混合物の間に分配した。水層をジクロロメタン／メタノール９５／５混合物で抽出（２×）し、合併した有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥した。代って、反応混合物を１０ｇ  ＳＣＸカラムに負荷し、カラムをメタノール（５０ｍｌ）、メタノール中２Ｍアンモニア（６０ｍｌ）で洗い、アンモニア洗液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（１００／０−３０／７０酢酸エチル／（５０／５０／２）酢酸エチル／メタノール／ジイソプロピルエチルアミン））により、または調製的ＨＰＬＣによた精製し、無色固体として７５％収率で得た。
【０３５２】
この方法を使用して次の化合物を製造した。
８４）Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
【０３５３】
2009509964.tif 000047
【０３５４】
８５）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．９１，ｍ／ｚ３８７．２（Ｍ＋＋１）
８７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−エトキシピロリジン−１−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ４．８２，ｍ／ｚ４１９．１（Ｍ＋＋１）
９２）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ５．１１，ｍ／ｚ４０５．２（Ｍ＋＋１）
９３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−フルオロ−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ５．０８，ｍ／ｚ４０５．２（Ｍ＋＋１）
９４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ４．２５，ｍ／ｚ３７３．１（Ｍ＋＋１）
９５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ４．２３，ｍ／ｚ３７３．１（Ｍ＋＋１）
９６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．９２，ｍ／ｚ４００．２（Ｍ＋＋１）
９７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキソ−５−アザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−５−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ４．２６，ｍ／ｚ３８５．１（Ｍ＋＋１）
９８）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ４．２７，ｍ／ｚ３７３．１（Ｍ＋＋１）
９９）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ４．２３，ｍ／ｚ３７３．１（Ｍ＋＋１）
１００）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．８９，ｍ／ｚ４００．２（Ｍ＋＋１）
１０１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−〔（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ４．２７，ｍ／ｚ３７３．１（Ｍ＋＋１）
１０２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−〔（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ４．２６，ｍ／ｚ３７３．１（Ｍ＋＋１）
１０３）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−〔（３Ｓ−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．９２，ｍ／ｚ３７３．１（Ｍ＋＋１）
１０４）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−５−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ４．３５，ｍ／ｚ３８５．１（Ｍ＋＋１）
１０５）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−〔（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．８１，ｍ／ｚ４００．２（Ｍ＋＋１）
１０６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕イソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキサマイドギ酸塩，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ２．７１，ｍ／ｚ２８９．１（Ｍ＋＋１）
１０７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕イソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキサマイド塩酸塩，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ２．４８，ｍ／ｚ２８９．１（Ｍ＋＋１）
１１４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−フルオロ−６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．８，ｍ／ｚ３３６．１（Ｍ＋＋１）
１１５）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−フルオロ−６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．８１，ｍ／ｚ３３６．１（Ｍ＋＋１）
１１６）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．８４，ｍ／ｚ３９８．２（Ｍ＋＋１）
１１７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．８７，ｍ／ｚ３９８．２（Ｍ＋＋１）
１２２）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ４．６９，ｍ／ｚ４６６．１（Ｍ＋＋１）
１２３）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−｛３−〔メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ〕ピロリジン−１−イル｝−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ４．７７，ｍ／ｚ４６８．１（Ｍ＋＋１）
１２４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−｛３−〔メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ〕ピロリジン−１−イル｝−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ４．７５，ｍ／ｚ４６８．１（Ｍ＋＋１）
１２５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ４．９８，ｍ／ｚ４０１．１（Ｍ＋＋１）
１２６）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ４．９４，ｍ／ｚ４０１．１（Ｍ＋＋１）
１２７）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ〕ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．５５，ｍ／ｚ４００．２（Ｍ＋＋１）
１２８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ〕ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．５５，ｍ／ｚ４００．１（Ｍ＋＋１）
１２９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔４−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．５９，ｍ／ｚ４１４．１（Ｍ＋＋１）
１３０）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔４−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．６１，ｍ／ｚ４１４．２（Ｍ＋＋１）
１７７）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（４−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．３０，ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋＋１）
１７８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（４−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．３０，ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋＋１）
１７９）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔１−（シクロプロピルカルボニル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−６−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．８１，ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋＋１）
１８０）  Ｎ−〔（３ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔１−（シクロプロピルカルボニル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−６−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．８５，ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋＋１）
１８１）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−（シクロプロピルカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．９７，ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋＋１）
１８２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−（シクロプロピルカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．０４，ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋＋１）
１８３）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．３０，ｍ／ｚ４００（Ｍ＋＋１）
１３２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．２７，ｍ／ｚ４１２．２（Ｍ＋＋１）
１３３）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．１９，ｍ／ｚ４１２．２（Ｍ＋＋１）
１３４）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．２６，ｍ／ｚ３９８．２（Ｍ＋＋１）
１３５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．２，ｍ／ｚ３９８．２（Ｍ＋＋１）
１３６）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．６１，ｍ／ｚ４１２．２（Ｍ＋＋１）
１３７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．１５，ｍ／ｚ４１２．１（Ｍ＋＋１）
１３８）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ４．６６，ｍ／ｚ３５７．２（Ｍ＋＋１）
１３９）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．６７，ｍ／ｚ３８６．２（Ｍ＋＋１）
１４０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．６３，ｍ／ｚ３８６．２（Ｍ＋＋１）
１４１）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．８，ｍ／ｚ４００．２（Ｍ＋＋１）
１４２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．８４，ｍ／ｚ４００．２（Ｍ＋＋１）
１４３）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（ヘキサヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．７９，ｍ／ｚ４１２．２（Ｍ＋＋１）
１４４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（ヘキサヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．８１，ｍ／ｚ４１２．２（Ｍ＋＋１）
１４５）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．８８，ｍ／ｚ４１２．２（Ｍ＋＋１）
１４６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．８８，ｍ／ｚ４１２．２（Ｍ＋＋１）
１４７）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．９５，ｍ／ｚ４１２．２（Ｍ＋＋１）
１４８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．９３，ｍ／ｚ４１２．２（Ｍ＋＋１）
１４９）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−シクロプロピル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．０８，ｍ／ｚ４２４．１（Ｍ＋＋１）
１５０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−シクロプロピル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．３１，ｍ／ｚ４３８．２（Ｍ＋＋１）
１５１）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．３１，ｍ／ｚ４３８．２（Ｍ＋＋１）
１５２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．３１，ｍ／ｚ４３８．２Ｍ＋＋１）
１５３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ２．１４，ｍ／ｚ４００．２（Ｍ＋＋１）
１５４）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．５７，ｍ／ｚ３８７．２（Ｍ＋＋１）
１５５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．５７，ｍ／ｚ３８７．２（Ｍ＋＋１）
１５６）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．５６，ｍ／ｚ３８７．２（Ｍ＋＋１）
１５７）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．２５，ｍ／ｚ３８７．２（Ｍ＋＋１）
１５８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．２５，ｍ／ｚ３８７．２（Ｍ＋＋１）
１５９）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イルオキシ）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．３３，ｍ／ｚ４１３．２（Ｍ＋＋１）
１６０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イルオキシ）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．３２，ｍ／ｚ４１３．２（Ｍ＋＋１）
Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−（ブロモ）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド；
Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（ブロモ）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド；
Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（ブロモ）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド；
Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（メトキシ）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
【０３５５】
以下の化合物は、この操作を使用し、その後トリフルオロ酢酸での処理、イオン交換による単離、および上に記載したクロマトグラフィーまたは調製的ＨＰＬＣによる精製によって製造された。
【０３５６】
１１８）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．８７，ｍ／ｚ３８４．１（Ｍ＋＋１）
１１９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．８７，ｍ／ｚ３８４．１（Ｍ＋＋１）
１２０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．９６，ｍ／ｚ３８６．１（Ｍ＋＋１）
１２１）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．９４，ｍ／ｚ３８６．１（Ｍ＋＋１）
１６８）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−メチルピペラジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．２８，ｍ／ｚ３８６．２（Ｍ＋＋１）
１６９）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−６−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．３３，ｍ／ｚ４１２．２（Ｍ＋＋１）
１７０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−６−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．３５，ｍ／ｚ４１２．２（Ｍ＋＋１）
１７１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ピペラジン−１−イル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．２９，ｍ／ｚ３７２（Ｍ＋＋１）
１７２）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ピペラジン−１−イル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．４７，ｍ／ｚ３７２（Ｍ＋＋１）
１７３）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．７４，ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋＋１）
１７４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．７０，ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋＋１）
１７５）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（２−メチルピペラジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．５７，ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋＋１）
１７６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（２−メチルピペラジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．５５，ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋＋１）
【０３５７】
操作Ｃ
操作Ｃは、カルボキサマイド誘導体生成のため３−アミノキヌクリジンとカルボキシル酸の間のカップリング方法を提供する。
【０３５８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５ｍｌ）中のカルボキシル酸（１６．１ｍｍｏｌ）溶液へＨＢＴＵ（１６．１ｍｍｏｌ）と、ジメチルアミノピリジンの触媒量と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９６．６ｍｍｏｌ）と、４オングストローム分子ふるい（２．６ｇ）とを加えた。反応混合物を窒素下室温で２時間維持し、３−アミノキヌクリジンジ塩酸塩（１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、溶媒を減圧除去し、油状の残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）とジクロロメタン（１００ｍｌ）の間に分配した。水層をさらに９／１ジクロロメタン／メタノール（５×１００ｍｌ）で抽出し、合併した有機層を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（９０／１０／１ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムまたは１／１−０／１酢酸エチル／（７０／３０／１酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウム））により、または調製的ＨＰＬＣによって精製し、３０％−７０％収率で生成物を得た。
【０３５９】
この方法を使用して次の化合物を製造した。
４２）Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
【０３６０】
2009509964.tif 000048
【０３６１】
４３）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ２．８２，ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋＋１）
４４）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ２．９，ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋＋１）
４５）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ２．５５，ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋＋１）
４６）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ２．８９，ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋＋１）
４７）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−６−（１，６−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．３３，ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋＋１）
４８）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−メトキシ−Ｎ−メチル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．２１，ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋＋１）
Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
【０３６２】
操作Ｄ
操作Ｄは、カルボキサマイド誘導体生成のため３−アミノキヌクリジンとカルボキシル酸の間のカップリング方法を提供する。
【０３６３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）中のカルボキシル酸（４．７７ｍｍｏｌ）溶液へ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９ｍｍｏｌ）と３−アミノキヌクリジンジ塩酸塩（４．２９ｍｍｏｌ）を加え、次にＨＡＴＵ（４．７６ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し（メタノール洗浄）、３等分してＳＣＸカラム３本に負荷した。カラムをメタノール（それぞれ１００ｍｌ）で洗い、塩基性化合物をメタノール中の３Ｍアンモニア（それぞれ１００ｍｌ）で溶出し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１／１−０／１酢酸エチル／（７０／３０／１）酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウム））、または調製的ＨＰＬＣによって精製し、１５％−５０％収率で生成物を得た。
【０３６４】
この方法を使用して次の化合物を製造した。
３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
【０３６５】
2009509964.tif 000049
【０３６６】
１７）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．５５，ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋＋１）
１９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．５５，ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋＋１）
２０）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．５４，ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋＋１）
２１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−（ジフルオロメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．７５，ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋＋１）
２８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．０９，ｍ／ｚ３５２（Ｍ＋＋１）
２９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．３３，ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋＋１）
３４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ２．５２，ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋＋１）
３５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ２．８５，ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋＋１）
３６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．４，ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋＋１）
３７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．４８，ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋＋１）
４０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ２．５１，ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋＋１）
５７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕オクト−３−イル〕−６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ２．４７，ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋＋１）
５９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．２９，ｍ／ｚ２７２．２（Ｍ＋＋１）
６０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−３−カルボキサマイドギ酸塩，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．５９，ｍ／ｚ２７２．２（Ｍ＋＋１）
７３）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−エチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．１３，ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋＋１）
８８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ４．１８，ｍ／ｚ３４８．１（Ｍ＋＋１）
９０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ２．６２，ｍ／ｚ３８４．２（Ｍ＋＋１）
９１）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ２．６２，ｍ／ｚ３８４．２（Ｍ＋＋１）
Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（ブロモ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド；
Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド；
Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド；
Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド；
Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ブロモ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド；
Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド；
Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド；
Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ブロモ−１−〔（２−メトキシエトキシ）メチル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド；
Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ブロモ−１−｛〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド；
Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ブロモ−１−｛〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド；
Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ブロモ−２−｛〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド；
Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ブロモ−２−｛〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド；
【０３６７】
次の化合物は、この方法を使用し、続いて６Ｎ塩酸を使用して保護の除去、イオン交換による単離、そして調製的ＨＰＬＣによって製造された。
【０３６８】
６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサイドギ酸塩，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ２．６８，ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋＋１）
７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ２．７３，ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋＋１）
８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．４，ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋＋１）
【０３６９】
次の化合物は、この方法を使用し、続いてテトラブチルアンモニウムフルオライドでの処理によって製造された。
【０３７０】
１６４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−〔（３Ｓ）−３−（シクロプロピルメトキシ）ピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−イミダゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．６７，ｍ／ｚ４１０（Ｍ＋＋１）
１６６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−イミダゾール−３−カルボキサマイドジギ酸塩，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ２．４４，ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋＋１）
【０３７１】
操作Ｅ
操作Ｅは、アミドおよび尿素誘導体生成のため３−アミノキヌクリジン、カルボキシル酸、アミンおよびインダゾール間のカップリング方法を提供する。
【０３７２】
６−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸（０．５００ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．６２４ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−キヌクリジン−３−アミンジ塩酸塩（０．７０６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）で希釈し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３４ｍｌ）を加え、室温で１６時間維持した。反応混合物をＳＣＸカラム（１０ｇ）へ負荷し、メタノール５容量で洗った。部分的に精製した生成物をメタノール中の２．０Ｍアンモニア（６０ｍｌ）を用いて溶出した。溶媒を除去し、残渣を調製的ＨＰＬＣによって精製し、２０％収率で生成物を得た。
【０３７３】
この方法を使用して次の化合物を製造した。
１６２）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
【０３７４】
2009509964.tif 000050
【０３７５】
１６３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．２６，ｍ／ｚ３５２（Ｍ＋＋１）
１６７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−クロロイソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピロリジン−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ２．４６，ｍ／ｚ３２２（Ｍ＋＋１）
１８４）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ２．５０，ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋＋１）
【０３７６】
操作Ｆ
操作Ｆは、アミドおよび尿素誘導体生成のため３−アミノキヌクリジン、カルボキシル酸、アミンおよびインダゾールの間のカップリング方法を提供する。
【０３７７】
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（０．６２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）中の３−アミノキヌクリジン塩酸塩（０．５００ｍｍｏｌ）の溶液へ加え、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で２時間維持した。Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド（０．３７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間維持した。反応混合物をＳＣＸカラム（１０ｇ）へ移し、カラムをメタノール５容で洗った。部分的に精製した生成物をメタノール中の５％ジメチルエチルアミンで溶出した。残渣を５０／５０／−３０／７０酢酸エチル／（５０／５０／２）酢酸エチル／メタノール／ジメチルエチルアミンを用いて溶出し、６１％収率で生成物を得た。
【０３７８】
この方法を使用して次の化合物を製造した。
１６１）  Ｎ，Ｎ’−ジ（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル−１Ｈ−インダゾール−１，３−ジカルボキサマイド
【０３７９】
2009509964.tif 000051
【０３８０】
Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（ブロモ）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド；
Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１−〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
【０３８１】
この方法を使用し、続いてテトラブチルアンモニウムフルオライドで処理することによって次の化合物を製造した。
１９０）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ４．４６，ｍ／ｚ３７０．４（Ｍ＋＋１）
【０３８２】
操作Ｇ
操作Ｇは、カルボキサマイド誘導体生成のため３−アミノ−キヌクリジンとカルボキシル酸の間のカップリング方法を提供する。
【０３８３】
カップリング反応および精製は、操作Ａ（ベンズイソオキサゾール）、操作Ｂ，ＥまたはＦ（ベンズイソチアゾール）、または操作Ｃ，Ｄ，ＥまたはＦ（インダゾール）に従って実施された。遊離塩基をメタノール（３．５ｍｌ／ｍｍｏｌ出発酸）に溶かし、エーテル（３．５ｍｌ／ｍｍｏｌ出発酸）中の１Ｎ塩酸で処理した。生成する懸濁液をエーテル（７ｍｌ／ｍｍｏｌ出発酸）で希釈し、室温で２時間維持した。固体を濾過によって集め、エーテルで洗い、乾燥し、４０−６０％収率で塩酸塩を得た。
【０３８４】
この方法を使用して次の化合物を製造した。
７１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−メトキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−カルボキサマイド塩酸塩
【０３８５】
2009509964.tif 000052
【０３８６】
７４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−エチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド塩酸塩
５１）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１４．４，ｍ／ｚ３１８（Ｍ＋＋１）
５２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１４．３５，ｍ／ｚ３１８（Ｍ＋＋１）
５３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１５．３６，ｍ／ｚ３１８（Ｍ＋＋１）
【０３８７】
操作Ｈ
操作Ｈは、アルキル置換誘導体生成のため３−アミノキヌクリジンカルボキサマイドブロマイドをグリニヤー試薬の間のカップリング方法を提供する。
【０３８８】
５ｍｌマイクロフェーブ反応容器に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０３０ｍｍｏｌ、０．１当量）と上のブロマイド（０．３０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。反応容器を排気し、アルゴンで逆充填した。別の反応容器でグリニヤー溶液（１．２ｍｍｏｌ，４当量）を室温でテトラヒドロフラン中の塩化亜鉛（１．２ｍｍｏｌ，４当量）へ加えた。この懸濁液を３０分間維持し、全体の中味をカニューで反応容器へ移し、反応容器をシールし、６０秒の前攪拌の後１００℃で６００秒マイクロウェーブで照射した。酢酸（０．５ｍｌ）で反応を止め、メタノールで希釈し、ＳＣＸカラムへ負荷した。カラムをメタノール（５０ｍｌ）で洗い、生成物をメタノール中３Ｍアンニア（５０ｍｌ）で溶出し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（９０／１０／１ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムまたは１／１−０／１酢酸エチル／（７０／３０／１酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウム）または調製的ＨＰＬＣによって精製し、２０−５０％収率で生成物を得た。
【０３８９】
この方法を使用して次の化合物を製造した。
２２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−（ジフルオロメチル）−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
【０３９０】
2009509964.tif 000053
【０３９１】
操作Ｉ
操作Ｉは、２級アニリンまたはエーテル置換生成のため、アニリンまたはフェノールを保持するアミノキヌクリジンカルボキサマイドとアルキル化剤の間のカップリング方法を提供する。
【０３９２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中のＮ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド（０．４００ｍｍｏｌ）溶液へ、炭酸カリウム（２．００ｍｏｌ）とシクロプロピルメチルブロマイド（０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１６時間維持し、溶媒を減圧除去した。残渣をジクロロメタン（３×）で抽出し、合併した有機層を濃縮し、残渣を９５／５−２０／８０水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル（０．１％ギ酸）の８分勾配を用いて調製的ＨＰＬＣにより精製し、３２％収率で生成物を得た。
【０３９３】
この方法を使用して次の化合物を製造した。
Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（シクロプロピルメトキシ）−１，２−ベンズイソチアゾール−２−カルボキサマイドギ酸塩
１３）  （３Ｓ）−３−｛〔（５−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）カルボニル〕アミノ｝−１−メチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンヨウダイドまたはギ酸塩，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ２．５５，ｍ／ｚ３１８（Ｍ＋＋１）
Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
１）  （３Ｓ）−３−（｛〔６−（シクロプロピルメトキシ）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル〕カルボニル｝アミノ）−１−（シクロプロピルメチル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンブロマイドまたはギ酸塩，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ５．７６，ｍ／ｚ４１２（Ｍ＋＋１）
【０３９４】
操作Ｊ
操作Ｊは、アニリン誘導体生成のためブロム化３−アミノキヌクリジンベンズイソチアゾールと環状アミンの間のカップリング方法を提供する。
【０３９５】
ピロリジン（０．３６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ブロモ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド（０．２５９ｍｍｏｌ）、酢酸バラジウム（０．０２１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（０．０４９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．５８６ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ容器へ仕込んだ。容器を脱気し、アルゴン雰囲気で逆充填した。テトラヒドロフラン（３．７ｍｌ）を加え、容器をシールし、１３５℃で３０分間マイクロウェーブで照射した。反応混合物をセライトを通して濾過し、残渣をクロマトグラフィー（１００／０−８０／２０酢酸エチル／メタノール／ジメチルエチルアミン（５０／５０／２））により、または調製的ＨＰＬＣにより精製し、３４％収率で生成物を得た。
【０３９６】
この方法を用いて次の化合物を製造した。
２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
【０３９７】
2009509964.tif 000054
【０３９８】
６４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ピロリジン−１−イル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ４．１３，ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋＋１）
６６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１Ｈ−ピロロ−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ４．０４，ｍ／ｚ３５３．１（Ｍ＋＋１）
６８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（シクロプロピルメトキシ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ４．３１，ｍ／ｚ４２７．２（Ｍ＋＋１）
６９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．５７，ｍ／ｚ３７１．２（Ｍ＋＋１）
７０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．８３，ｍ／ｚ３８７．２２（Ｍ＋＋１）
７２）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．８，ｍ／ｚ３８７．２（Ｍ＋＋１）
７５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．７４，ｍ／ｚ３８７．２（Ｍ＋＋１）
７６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．７７，ｍ／ｚ３８７．２（Ｍ＋＋１）
７９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（ジフルオロメトキシ）ピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ４．２２，ｍ／ｚ４２３．２（Ｍ＋＋１）
１０８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ４．５，ｍ／ｚ３７１．１（Ｍ＋＋１）
１０９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｓ−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ４．５，ｍ／ｚ３７１．１（Ｍ＋＋１）
１１０）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．９１，ｍ／ｚ３８７．１（Ｍ＋＋１）
１１１）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．９１，ｍ／ｚ３８７．１（Ｍ＋＋１）
１１２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．９１，ｍ／ｚ３８７．１（Ｍ＋＋１）
１１３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．９４，ｍ／ｚ３８７．１（Ｍ＋＋１）
【０３９９】
３−〔（２−トリメチルシリルメトキシ）メトキシ〕ピロジンからこの方法を使用し、続いて６Ｎ塩酸による処理、調製的ＨＰＬＣ、およびＳＣＸイオン交換を用いる単離により次の化合物を製造した。
７８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ４．４４，ｍ／ｚ３７３．１（Ｍ＋＋１）
【０４００】
操作Ｋ
操作Ｋは、アニリン誘導体生成のためブロム化３−アミノキヌクリジンインダゾールと環状アミンの間のカップリング方法を提供する。
【０４０１】
２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（０．０４５０ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１５０ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（２．２５ｍｍｏｌ）と、３−（シクロプロピルメトキシ）ピロリジン（２．２５ｍｍｏｌ）をバイアル中で混合した。トルエン（６．３６ｍｌ）中のＮ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ブロモ−２−〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド（０．７５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で３日間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＲｅｄｉＳｅｐカラム（シリカゲル）に負荷し、１００／０−８０／２０酢酸エチル／（５０／５０／２）酢酸エチル／メタノール／ジメチルエチルアミン）勾配を使用して溶出した。残渣をＳＣＸカラム（１０ｇ）へ移し、カラムをメタノール（５容）と、メタノール中３．０Ｍアンモニアで洗い（ＳＥＭの大部分はこのプロセスによって除去された）、そしてアンモニア溶出液を濃縮した。残渣は調製的ＨＰＬＣ〔１０分間にわたって９０／１０−５０／５０水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル（０．１％ギ酸）〕によって精製し、７％収率で望みの生成物を得た。
【０４０２】
この方法を使用して以下の酸を製造した。
５８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（シクロプロピルメトキシ）ピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
【０４０３】
2009509964.tif 000055
【０４０４】
６１）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔３−（シクロプロピルメトキシ）ピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ４．１，ｍ／ｚ３７０．３（Ｍ＋＋１）
６２）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ４．１，ｍ／ｚ３７０．３（Ｍ＋＋１）
【０４０５】
操作Ｌ
操作Ｌは、アニリン誘導体生成のためブロム化アミノキヌクリジンカルボキサマイドと環状アミンの間のカップリング方法を提供する。
【０４０６】
３−メトキシピロリジン塩酸塩（６．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ブロモ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド（４．４２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（０．８４５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．３６３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９．９７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、アルゴン雰囲気で逆充填した。テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）を加え、還流へ６７時間加熱した。反応混合物を室温へ放冷し、セライトを通して濾過（ＭｅＯＨ）し、濃縮した。残渣を９／１ジクロロメタン／メタノール（１００ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム（４０ｍｌ）の間に分配し、水層を９／１ジクロメタン／メタノール（３×５０ｍｌ）で抽出し、合併した有機層を食塩で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）した。残渣をクロマトグラフィー（７０／３０／１酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウム）により精製し、黄色発泡体として遊離塩基（８４％）を得た。モノ塩酸塩をメタノール性塩化水素（メタノール５ｍｌ中塩化アセチル０．９５当量）から製造し、メタノール／酢酸エチルから再結晶した。
【０４０７】
この操作を使用して次の化合物を製造した。
４９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド塩酸塩
【０４０８】
2009509964.tif 000056
【０４０９】
操作Ｍ
操作Ｍは、アニリン誘導体生成のためブロム化アミノキヌクリジンカルボキサマイドとベンゾフェノンイミンの間のカップリング方法を提供する。
【０４１０】
臭素（６．３０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．００ｍｍｏｌ）、および９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（０．７００ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、アルゴンで逆充填した。固体をテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）で希釈し、炭酸セシウム（７．００ｍｍｏｌ）とベンゾフェノンイミン（６．８０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を還流へ１６時間加熱し、濃縮し、テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）と３Ｎ塩酸（３０ｍｌ）の混合物に再溶解した。反応混合物を２時間維持し、濃縮した。残渣を７０／３０／１酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウムの混合物を用いてクロマトグラフィーによって精製し、７９％収率でアニリンを得た。このアリニンは後の反応に直接使用した。
【０４１１】
この方法を用いて次の化合物を製造した。
６−アミノ−Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−（メトル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド；
６−アミノ−Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド；
６−アミノ−Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド；
【０４１２】
操作Ｎ
操作Ｎは、カルボキサマイド誘導体生成のためアミノキヌクリジンカルボキサマイドとアシル化剤の間のカップリング方法を提供する。
【０４１３】
ピリジン（２ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中のアニリン（０．４２ｍｍｏｌ）の溶液へ酸クロライドを加えた。混合物を室温に１６時間維持し、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製し、３０−８０％収率で生成物を得た。
【０４１４】
この方法を使用して次の化合物を製造した。
２３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（シクロプロピルカルボニル）アミノ〕−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
【０４１５】
2009509964.tif 000057
【０４１６】
２４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（シクロプロピルカルボニル）アミノ〕−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．７９，ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋＋１）
３８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−シクロプロピル−６−〔（シクロプロピルカルボニル）アミノ〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．６５，ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋＋１）
【０４１７】
操作Ｏ
操作Ｏは、尿素誘導体生成のためアミノキヌクリジンカルボキサマイドとイソシアネートの間のカップリング方法を提供する。
【０４１８】
ピリジン（２ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中のアニリン（０．４０ｍｍｏｌ）へイソシアネート（０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に１６時間維持し、減圧濃縮した。残渣を調製的ＨＰＬＣにより精製し、５０−８０％収率で生成物を得た。
【０４１９】
この方法を使用して次の化合物を製造した。
１８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−メチル−６−｛〔（プロピルアミノ）カルボニル〕アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
【０４２０】
2009509964.tif 000058
【０４２１】
２５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−（ジフルオロメチル）−６−｛〔（プロピルアミノ）カルボニル〕アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．７１，ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋＋１）
３９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−シクロプロピル−６−｛〔（プロピルアミノ）カルボニル〕アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．７１，ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋＋１）
【０４２２】
操作Ｐ
操作Ｐは、フェノール誘導体生成のためメトキシ置換キヌクリジンカルボキサマイドの脱メチル化方法を提供する。
【０４２３】
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中のＮ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド（３．８０ｍｍｏｌ）の溶液へ三臭化ホウ素（２０．０ｍｍｏｌ）を０℃において添加した。反応混合物が室温へ昇温するのを許容し、３日間維持した。反応混合物を飽和炭酸カリウム溶液（５０ｍｌ）で停止し、水層を（１０／１）ジクロロメタン／メタノール（５０ｍｌ）でさらに抽出した。合併した有機層を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー〔（７０／３０／１）酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウム〕により精製し、７０％収率で生成物を得た。
【０４２４】
この操作を使用して次の化合物を製造した。
９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
【０４２５】
2009509964.tif 000059
【０４２６】
１０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−ブロモ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．９，ｍ／ｚ３６５／３６７（Ｍ＋＋１）
１１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５，７−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ４．２６，ｍ／ｚ４４３／４４５／４４７（Ｍ＋＋１）
１６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ２．４８，ｍ／ｚ２８７（Ｍ＋＋１）
５０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ２．５８，ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋＋１）
【０４２７】
操作Ｑ
操作Ｑは、対応するブロム化キヌクリジン誘導体からの環状アミド誘導体の製造方法を提供する。
【０４２８】
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０９ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）中の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）１，１’−ビナフチル（０．１４ｍｍｏｌ）の溶液へ加え、反応混合物を中味が完全に溶解するまで維持した。得られた黄色溶液をブロマイド（０．３３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．６０ｍｍｏｌ）およびアミド（１．００ｍｍｏｌ）の混合物へ窒素ガス雰囲気のもとで移し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製し、７２％収率で生成物を得た。
【０４２９】
この方法を使用して次の化合物を製造した。
１５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−エチル−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
【０４３０】
2009509964.tif 000060
【０４３１】
６５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ２．９３，ｍ／ｚ３８５．２（Ｍ＋＋１）
【０４３２】
この方法を使用し、続いて６Ｎ塩酸を用いて保護基を除去して次の化合物を製造した。
４１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．３９，ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋＋１）
【０４３３】
操作Ｒ
操作Ｒは、Ｎ（１）−アルキル化誘導体生成のためミツノブ条件を経由してアミノキヌクリジンカルボキサマイドとアルコールの間のカップリング方法を提供する。
【０４３４】
Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド（０．１４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルカルビノール（０．２８３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２８３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００ｍｌ）の溶液へジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間維持し、シリカゲルカラムに負荷した。混合物をクロマトグラフィー｛９５／５−８５／１５酢酸エチル／〔（５０／５０／２）酢酸エチル／メタノール／ジメチルエチルアミン〕｝によって精製し、固体として生成物（２０％）を得た。生成物は２−シクロプロピルメチル異性体を約７％含んでいた。
【０４３５】
この操作を使用して以下の化合物を製造した。
４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−プロピル−６−（１，３−チアゾリル−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
【０４３６】
2009509964.tif 000061
【０４３７】
５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−イソプロピル−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．９，ｍ／ｚ３９６（Ｍ＋＋１）
３０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−エチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．６１，ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋＋１）
３１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−（シクロプロピルメチル）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．８８，ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋＋１）
３２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．９７，ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋＋１）
３３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−エチル−Ｎ−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．７９，ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋＋１）
【０４３８】
操作Ｓ
操作Ｓは、対応するフェノールからミツノブ条件を使用してエーテル誘導体を生成する方法を提供する。
【０４３９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．４０ｍｌ）中のＮ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド（０．５９４ｍｍｏｌ）、３−フランメタノール（０．５９４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５９４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．６１８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１６時間維持し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔１００／０−９０／１０酢酸エチル／（７０／３０／２）酢酸エチル／メタノール／ジメチルエチルアミン〕によって精製し、２６％収率で生成物を得た。
【０４４０】
この操作を使用して次の化合物を製造した。
１４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−フリルメトキシ）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
【０４４１】
2009509964.tif 000062
【０４４２】
操作Ｔ
操作Ｔは、ブロマイド誘導体からフェノール置換キヌクリジンカルボキサマイドの製造法を提供する。
【０４４３】
トルエン（８ｍｌ）中のＮ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−ブロモ−−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド（０．５００ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、酢酸カリウム（０．６００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０６０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．８００ｍｍｏｌ）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロウェーブ（１５０℃）で５分間照射し、室温へ放冷し、セライトを通して濾過し（メタノール）、濾液を濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製し、６０％収率で生成物を得た。
【０４４４】
アセトン（３ｍｌ）中のＮ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，２，３−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド（０．２００ｍｍｏｌ）の溶液へ、過酸化水素（０．５００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に２時間維持し、水（２ｍｌ）で希釈した。生成物を（９／１）ジクロロメタン／メタノールで抽出し、抽出液を濃縮して７０％収率で生成物を得た。このフェノールは直接次の反応に使用された。
【０４４５】
この操作を使用して次の化合物を製造した。
１２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−カルボキサマイドギ酸塩
【０４４６】
2009509964.tif 000063
【０４４７】
（３−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イルアミノ〕カルボニル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ボロン酸；
（３−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イルアミノ〕カルボニル−１，２−ベンゾイソチアゾール−６−イル）ボロン酸
【０４４８】
操作Ｕ
操作Ｕは、芳香族アニリン誘導体生成のため３−アミノキヌクリジンとベンズイソチアゾールボロン酸の間のカップリング方法を提供する。
【０４４９】
マイクロウェーブ容器中で、（３−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イルアミノ〕カルボニル−１，２−ベンズイソチアゾール−６−イル）ボロン酸（０．６０４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（１．８ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（４．８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（８．５ｍｌ）を混合した。反応混合物をマイクロフェーブで１４０℃において６００秒照射し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー〔９５／５−８５／１５酢酸エチル／（１／１／０．１酢酸エチル／メタノール／ジメチルエチルアミン〕により精製し、黄色オイルとして粗製品を得た。この残渣を調製用ＨＰＬＣでさらに精製し、所望生成物を含んでいる分画をプールし、５ｇ  ＳＣＸカラムに負荷した。カラムをメタノール（１２０ｍｌ）、メタノール中２．０Ｍアンモニアで洗い、アンモニア溶出液を濃縮し、生成物を白色固体として１４％収率で得た。
【０４５０】
この方法を使用して次の化合物を製造した。
８０）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
【０４５１】
2009509964.tif 000064
【０４５２】
８１）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．２７，ｍ／ｚ３５４．１（Ｍ＋＋１）
８２）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．８５，ｍ／ｚ３６８．１（Ｍ＋＋１）
８３）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．４７，ｍ／ｚ３６８．１（Ｍ＋＋１）
【０４５３】
操作Ｖ
操作Ｖは、Ｎ（１）−アルキル化およびアリール化カルボキサマイド誘導体生成のためインダゾールキヌクリジンカルボキサマイドとボロン酸の間のカップリング方法を提供する。
【０４５４】
Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１，３−チアゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド（０．２８０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．８４０ｍｍｏｌ）、および酢酸銅（ＩＩ）（５．６０ｍｍｏｌ）の混合物をトリエチルアミン（１．４０ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（３．００ｍｌ）で希釈し、混合物を１４０℃で６００秒マイクロウェーブ照射した。反応混合物を濾過し、ＳＣＸカラムへ移した。カラムをメタノール（５容）で洗い、生成物をメタノール中の２．０Ｍアンモニアを用いて溶出し、明るい黄色固体を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー〔９０／１０−８０／２０酢酸エチル／（５０／５０／２）酢酸エチル／メタノール／ジメチルエチルアミン〕によって精製し、２２％収率で生成物を得た。最終製品は約３％のレジオイソマーを含有していた。
【０４５５】
この方法を使用して次の化合物を製造した。
２６）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１−シクロプロピル−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
【０４５６】
2009509964.tif 000065
【０４５７】
２７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ４．２８，ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋＋１）
Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
【０４５８】
操作Ｗ
操作Ｗは、尿素誘導体生成のためブロモアミノキヌクリジンベンズイソチアゾールと環状尿素の間のカップリング方法を提供する。
１−プロピルイミダゾリジン−２−オン（１９．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ブロモ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−カルボキサマイド（１０．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．００ｍｍｏｌ）、およびジ−ｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（２．００ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（１００ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）で希釈した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、セライトを通して濾過（メタノール）し、濃縮した。残渣をＳＣＸカラムへ移し、メタノール（１００ｍｌ）で洗った。粗製物をメタノール中の７Ｍアンモニアで溶出し、合併した分画を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔（７０／３５／１）酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウム〕で精製し、９０％収率で生成物を得た。モノ塩酸塩はメタノール性塩化水素（メタノール５ｍｌ）中の塩化アセチル（０．９５当量）から製造され、メタノール／酢酸エチルから再結晶した。
【０４５９】
代替法：１−エチルイミダゾリジン−２−オン（４１．２ｍｇ，０．０００３６１ｍｏｌ）、Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ブロモ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド（９５．０ｍｇ，０．０００２５９ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．８ｍｇ，０．００００２１ｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフォノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（２３．２ｍｇ，０．００００４８８ｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１９１ｍｇ，０．０００５８６ｍｏｌ）の混合物をマイクロウェーブチューブ中で脱気し、アルゴン雰囲気に逆充填した。テトラヒドロフラン（３．７ｍｌ，０．０４５ｍｏｌ）を加え、容器をシールし、混合物を１３５℃で３０分間マイクロウェーブ照射へかけた。反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー〔１００／０−８０／２０酢酸エチル／（５０／５０／２酢酸エチル／メタノール／ジメチルエチルアミン〕によって精製し、２４％収率で生成物を得た。
【０４６０】
この方法を使用し、次の化合物を製造した。
６７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（３−エチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド
【０４６１】
2009509964.tif 000066
【０４６２】
１３１）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（２−オキソ−３−プロピルイミダゾリン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．７６，ｍ／ｚ４１４．２（Ｍ＋＋１）
５４）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（２−オキソ−３−プロピルイミダゾリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．６８，ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋＋１）
【０４６３】
操作Ｘ
操作Ｘは、尿素誘導体生成のためブロモアミノキヌクリジンインダゾールと環状尿素の間のカップリング方法を提供する。
【０４６４】
１−プロピルイミダゾリジン−２−オン（０．５６８４ｍｍｏｌ）、Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−ブロモ２−〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド（０．４０９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０３４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（０．０７６８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．９２４ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロフェーブチューブ中で脱気し、アルゴン雰囲気に逆充填した。テトラヒドロフラン（５．８ｍｌ）を加え、容器をシールした。反応混合物を１３５℃で３０分マイクロウェーブ照射にかけ、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔１００／０−８０／２０酢酸エチル／（５０／５０／２酢酸エチル／メタノール／ジメチルエチルアミン）〕によって精製し、精製したＳＥＭ保護生成物を得た。この残渣をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）と６Ｎ塩酸（５ｍｌ）に溶解し、１４０℃で６００秒マイクロフェーブ照射にかけた。反応混合物をＳＣＸカラムへ移し、カラムをメタノール（１２０ｍｌ）とメタノール中２．０Ｍのアンモニア（６０ｍｌ）で洗い、アンモニア溶出液を濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成分を含んでいる分画をプールし、ＳＣＸカラム（１０ｇ）へ移した。ラカムをメタノール（１２０ｍｌ）とメタノール中の２．０Ｍアンモニア（６０ｍｌ）で洗い、アンモニア溶出液を濃縮し、２８％収率で生成物を得た。
【０４６５】
この方法を使用して次の化合物を製造した。
７７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（２−プロピルイミダゾリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
【０４６６】
2009509964.tif 000067
【０４６７】
６３）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（２−オキソ−３−プロピルイミダゾリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ４．１４，ｍ／ｚ３９７．３（Ｍ＋＋１）
【０４６８】
操作Ｙ
操作Ｙは、Ｎ−オキシド誘導体を得るためキヌクリジンカルボキサマイドの酸化方法を提供する。
【０４６９】
ｍ−クロロ過安息香酸（０．２６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）中のキヌクリジンアミド（０．２１ｍｍｏｌ）の−７８℃の懸濁液へ加え、反応混合物を室温へ昇温させ、１時間維持した。反応混合物をメタノールで希釈し、ＳＣＸカラムに負荷し、カラムをメタノール（５０ｍｌ）と、メタノール中２Ｍのアンモニア（６０ｍｌ）で洗い、アンモニア溶出液を濃縮した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣにより精製し、生成物２６．５ｍｇ（３８％）を得た。
【０４７０】
この方法を使用して次の化合物を製造した。
５５）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
【０４７１】
2009509964.tif 000068
【０４７２】
５６）  ６−メトキシ−Ｎ−〔（３Ｓ）−１−オキシド−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．６５，ｍ／ｚ３３４（Ｍ＋＋１）
【０４７３】
操作Ｚ
操作Ｚは、ジアミンを使用してアミノキヌクリジンカルボキサマイドをジヒドロイミダゾール誘導体へ変換する方法を提供する。
【０４７４】
圧力チューブ内でエタノール（６ｍｌ）中の６−シアノ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド（９９ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃において３０分硫化水素で泡立てた。容器をシールし、反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、濃縮した。残渣をエチレンジアミン（４ｍｌ）で希釈し、１００℃で１６時間加熱し、濃縮して褐色固体としてジヒドロイミダゾールの１１０ｍｇ（９４％）を得た。
【０４７５】
この方法を使用して次の化合物を製造した。
８９）  Ｎ−〔（３Ｒ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド
【０４７６】
2009509964.tif 000069
【０４７７】
操作ＡＡ
操作ＡＡは、４級アンモニウム塩誘導体生成のため３−アミノキヌクリジンカルボキサマイドと求電子試薬の反応方法を提供する。
【０４７８】
Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド（３．２６ｍｍｏｌ）をジクロメタン（５０．０ｍｌ）に溶解し、室温で３時間維持した。数分後混合物は濁り、そして１時間後白色沈澱が目立った。沈澱した固体を濾過して集め、ジクロロメタンと酢酸エチルで洗い、乾燥して無色固体として９２％収率で生成物を得た。分用ＬＣ／ＭＳによる分析は、生成物が少量の出発物質（約５％）で汚染されていることを示した。
【０４７９】
メタノール（１０．０ｍｌ）中の（３Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−〔（１Ｈ−インダゾール−３−イルカルボニル）アミノ〕−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンクロライド（０．９９９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＭＰ−ジイソプロピルエチルアミン（４１５ｍｍｏｌ／ｇ負荷，４１．５ｍｍｏｌ）とＭＰ−カーボネート（３．５ｍｍｏｌ／ｇ負荷、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間振とうし、固体支持体試薬を濾過によって除去した。溶媒を約３ｍｌまで蒸発し、酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えた。沈澱した固体を集め、９４％収率で生成物を得た。
【０４８０】
この方法を使用して次の化合物を製造した。
１６５）  （３Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−〔（１Ｈ−インダゾール−３−イルカルボニル）アミノ〕−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンクロライド
【０４８１】
2009509964.tif 000070
【０４８２】
操作ＡＢ
操作ＡＢは、３−アミノキヌクリジンニトリルをカルボキシキル酸へ加水分解し、そしてアミド誘導体を得るためアミンとのその後のカップリング方法を提供する。
【０４８３】
１，２−エタンジオール（６ｍｌ）中のＮ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド（２．３ｍｍｏｌ）の溶液へ水酸化カリウム（７．０ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で７時間加熱した。反応混合物を室温へ放冷し、１Ｍ塩酸６ｍｌで処理した。生成した沈澱を濾過によって単離し、減圧乾燥して生成物をＨＣｌ塩として４５％収率で得た。
【０４８４】
バイアルへ、３−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イルアミノ〕カルボニル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシル酸塩酸塩（０．３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．４ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（０．４３２ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４９ｍｌ，１．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に１６時間維持し、ＳＣＸカラム（１０ｇ）へ負荷し、メタノール（２００ｍｌ）で洗った。部分的に精製した生成物をメタノール中の７．０Ｍアンモニア（６０ｍｌ）を用いて溶出した。残渣を調製用ＨＰＬＣで精製し、生成物分画をプールし、ＳＣＸカラム（１０ｇ）へ負荷した。カラムをメタノール（２００ｍｌ）で洗い、メタノール中の７．０Ｍアンモニア（６０ｍｌ）で溶出し、アンモニア層を蒸発し、３０％収率で生成物を得た。
【０４８５】
この方法を使用して次の化合物を製造した。
１８５）  ３−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イルアミノ〕カルボニル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシル酸塩酸塩，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．５０，ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋＋１）
１８６）  Ｎ（３）−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−Ｎ（６），Ｎ（６）−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３，６−ジカルボキサマイド
【０４８６】
2009509964.tif 000071
【０４８７】
１８７）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ２．４０，ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋＋１）
１８８）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕カルボニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ２．５０，ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋＋１）
【０４８８】
操作ＡＣ
操作ＡＣは、対応するクロライドから７−アザベンズイソチアゾールのエーテル誘導体の製造法を提供する。
【０４８９】
メタノール（２ｍｌ）中のＮ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−クロロイソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキサマイド（０．３ｍｍｏｌ）の溶液へナトリウムメトキサイド（３０．０ｍｍｏｌ）を加え、還流へ１６時間加熱した。反応混合物を室温へ放冷し、メタノールで止め、濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣで精製し、生成物分画をプールし、ＳＣＸカラム（１０ｇ）に負荷した。カラムをメタノール（２００ｍｌ）で洗い、メタノール中７．０Ｍアンモニア（６０ｍｌ）で溶出した。アンモニア層を蒸発し、３０％収率で生成物を得た。
【０４９０】
この方法を使用して次の化合物を製造した。
１８９）  Ｎ−〔（３Ｓ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル〕−６−メトキシイソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキサマイド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．２５，ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋＋１）
【０４９１】
結合実施例：〔３Ｈ〕ＭＬＡ結合
材料：
ラット脳：Ｐｅｌ−Ｆｒｅｅｚ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，ＣＡＴＮｏ．５６００４−２
プロテアーゼ阻害剤カクテル錠：Ｒｏｃｈｅ，ＣＡＴＮｏ．１６９７４９８
メンブレン調製物：
プロテアーゼ阻害剤（１錠／５０ｍｌ）を加えた氷冷０．３２Ｍスクロースの２０容（ｗ／ｖ）中のラット脳をポリトロンでセッティング１において１０秒間ホモジナイズし、４℃において１０００ｇで１０分間遠心した。上清を２０，０００ｇで４℃において再び２０分間遠心した。ペレットを結合バッファー（２００ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ，２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５，１４４ｍＭ  ＮａＣｌ，１．５ｍＭ  ＫＣｌ，１ｍＭ  ＭｇＳＯ４，２ｍＭ  ＣａＣｌ２，０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ）中に再懸濁し、−８０℃でメンプレン調製物を保存した。
【０４９２】
飽和アッセイのため、結合バッファー中の２００μｌアッセイ混合物はメンブレンタンパク２００μｇと、０．２ないしけ４４ｎＭの〔３Ｈ〕ＭＬＡを含有する。非特異結合は１μＭ  ＭＬＡを用いて規定した。２ｎＭ〔３Ｈ〕ＭＬＡと化合物の所望範囲で競合アッセイを実施した。アッセイ混合物を２２℃で２時間インキュベートし、Ｔｏｍｔｅｃハーベスターを使用して結合バッファー中０．３％ＰＥＩでプレ浸漬したＧＦ／Ｂフィルターで収穫した。フィルターを結合バッファーで３回洗い、そして放射活性をＴｒｉｌｕｘでカウントした。
【０４９３】
本発明の好ましい化合物の結合親和定数は２ｎＭないし２５μＭ、特に２ｎＭないし２．５μＭである。
【０４９４】
以上の実施例は、本発明の一般的にまたは特定的に記載した反応剤および／または作業条件で上の実施例のそれらを置換することによって同様の成功度をもって反復することができる。
【０４９５】
特定の製造法および化合物に関して本発明を例証したが、本発明の精神または範囲を逸脱することなく本発明の変更および修飾をなし得ることは明らかである。
【国際調査報告】
2009509964.tif 000103
2009509964.tif 000104
2009509964.tif 000105