(57)【要約】タンパク質輸送を調節するため、およびタンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患を治療または予防するための、組成物および方法を開示する。タンパク質輸送欠陥を救助する化合物の同定法およびタンパク質産生の増強法もまた、開示する。2009525966.tif 000081
2009525966.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象に下記の式Iaの化合物、またはその薬学的に許容される誘導体を投与する段階を含む、タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患を治療または予防する方法であって、疾患がシヌクレイノパチー（synucleinopathy）ではない、方法：
2009525966.tif 000046
式中、
RjおよびRkは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールもしくはアラルキルから独立に選択されるか；またはRjおよびRkは、それらが両方結合している炭素と一緒になって、-C(=O)-、-CH(OR*)-、-C(=S)-、-CH(SR*)-、-CH(NR*R*')-もしくは-C(=NR*)-であり；
R*およびR*'は独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルであり；
RsおよびRtは水素、アルキル、ハロ、偽ハロ（pseudohalo）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールもしくはアラルキルから独立に選択されるか；またはRsおよびRtは、それらの間の炭素-炭素二重結合と一緒になって、4〜6員シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール環を形成し、ここでRsおよびRtによって形成される環は0〜4個の置換基R2で置換されていてもよく；
XはO、SまたはNRであり、ここでRは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルであり；
YはNRR''、OR'、SR'、またはCRR''であり；ここでR''は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールもしくはアラルキルであるか、またはR''は、R3およびそれらの間の原子と一緒になって、4〜6員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環であり；
Zは直接結合またはNRであり；
R1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアラルケニルであり；
nは0から4であり；
R2は下記の（i）または（ii）から選択され、
（i）水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム（heteroarylium）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R110、ハロ、偽ハロ、OR111、S(D)aR112、NR115R116もしくはN+R115R116R117；または
（ii）環上の隣接原子を置換する、任意の2つのR2基は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレンもしくはヘテロアルキレンを形成する；
AはO、SまたはNR125であり；
R110は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R126、ハロ 、偽ハロ、OR125、SR125、NR127R128およびSiR122R123R124であり；
R111は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R129、NR130R131およびSiR122R123R124であり；
DはOまたはNR125であり；
aは0、1または2であり；
aが1または2であるとき、R112は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、偽ハロ、OR125、SR125およびNR132R133から選択され；
aが0であるとき、R112は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、SR125およびC(A)R129から選択され；
R115、R116およびR117はそれぞれ下記の（a）および（b）から独立に選択され、
（a）水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R129、OR125もしくはNR132R133；または
（b）R115、R116およびR117の任意の2つは一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、他は（a）のとおりに選択される；
R122、R123およびR124は下記の（i）または（ii）のとおりに選択され、
（i）R122、R123およびR124はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125もしくはNR132R133であるか；または
（ii）R122、R123およびR124の任意の2つは一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；他は（i）のとおりに選択される；
R125は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
R126は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125またはNR134R135であり；ここでR134およびR135はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR136もしくはNR132R133であるか、またはR134およびR135は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、ここでR136は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
R127およびR128は下記の（i）または（ii）のとおりに選択され、
（i）R127およびR128はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125、NR137R138またはC(A)R139であり、ここでR137およびR138はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであるか、または一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；かつR139は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR140またはNR132R133であり、ここでR140はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか；あるいは
（ii）R127およびR128は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成する；
R129は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR140またはNR132R133であり；
R130およびR131はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはC(A)R141であり、ここでR141はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125もしくはNR132R133であるか；またはR130およびR131は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
R132およびR133はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、またはR132およびR133は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；かつ
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここでX、Y、Z、R1、R2およびR3はそれぞれ独立に無置換であるか、またはそれぞれQ1から独立に選択される一つもしくは複数の置換基で、一つの態様においては1、2もしくは3つの置換基で置換されており、ここでQ1はハロ、偽ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルケニル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1から2つの二重結合を含むアルケニル、1から2つの三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルコキシ、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルコキシ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、アリールアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニルアルコキシ、ジアリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニルアルキル、ジアリールアミノカルボニルアルコキシ、アリールアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアルキルアミノカルボニルアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキル-N'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリール-N'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R151R152R153、P(R150)2、P(=O)(R150)2、OP(=O)(R150)2、-NR160C(=O)R163、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルもしくはアルキルアリールアミノスルホニル；アジド、テトラゾリルであるか、または1,2もしくは1,3配列の原子を置換する2つのQ1基は一緒になってアルキレンジオキシ（すなわち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでyは1もしくは2であるか；または同じ原子を置換する2つのQ1基は一緒になってアルキレンを形成し；かつ
Q1はそれぞれ独立に無置換であるか、またはそれぞれQ2から独立に選択される一つもしくは複数の置換基で、一つの態様においては1、2もしくは3つの置換基で置換されており；
Q2はそれぞれ独立にハロ、偽ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルケニルアルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1から2つの二重結合を含むアルケニル、1から2つの三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキル-N'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリール-N'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル��ミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R151R152R153、P(R150)2、P(=O)(R150)2、OP(=O)(R150)2、-NR160C(=O)R163、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルもしくはアルキルアリールアミノスルホニルであるか；または1,2もしくは1,3配列の原子を置換する2つのQ2基は一緒になってアルキレンジオキシ（すなわち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでyは1もしくは2であるか；または同じ原子を置換する2つのQ2基は一緒になってアルキレンを形成し；
R150はヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは-NR170R171であり、ここでR170およびR171はそれぞれ独立に水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクリルであるか、またはR170およびR171は一緒になってアルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレンもしくはチアアルキレンを形成し；
R151、R152およびR153はそれぞれ独立に水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
R160は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；かつ
R163はアルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは-NR170R171である。
【請求項２】
化合物が下記の式I、またはその薬学的に許容される誘導体で表される、請求項1記載の方法であって、疾患がシヌクレイノパチーではない、方法：
2009525966.tif 000047
式中、
XはO、SまたはNRであり、ここでRは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルであり；
YはNRR'またはOHであり；ここでR'は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルであり；
Zは直接結合またはNRであり；
R1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアラルケニルであり；
nは0から4であり；
R2は下記の（i）または（ii）から選択され、
（i）水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R110、ハロ、偽ハロ、OR111、S(D)aR112、NR115R116もしくはN+R115R116R117；または
（ii）環上の隣接原子を置換する、任意の2つのR2基は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレンもしくはヘテロアルキレンを形成する；
AはO、SまたはNR125であり；
R110は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R126、ハロ、偽ハロ、OR125、SR125、NR127R128およびSiR122R123R124であり；
R111は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R129、NR130R131およびSiR122R123R124であり；
DはOまたはNR125であり；
aは0、1または2であり；
aが1または2であるとき、R112は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、偽ハロ、OR125、SR125およびNR132R133から選択され；
aが0であるとき、R112は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、SR125およびC(A)R129から選択され；
R115、R116およびR117はそれぞれ下記の（a）および（b）から独立に選択され、
（a）水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R129、OR125もしくはNR132R133；または
（b）R115、R116およびR117の任意の2つは一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、他は（a）のとおりに選択される；
R122、R123およびR124は下記の（i）または（ii）のとおりに選択され、
（i）R122、R123およびR124はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125もしくはNR132R133であるか；または
（ii）R122、R123およびR124の任意の2つは一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；他は（i）のとおりに選択される；
R125は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
R126は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125またはNR134R135であり；ここでR134およびR135はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR136もしくはNR132R133であるか、またはR134およびR135は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、ここでR136は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
R127およびR128は下記の（i）または（ii）のとおりに選択され、
（i）R127およびR128はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125、NR137R138またはC(A)R139であり、ここでR137およびR138はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであるか、または一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；かつR139は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR140またはNR132R133であり、ここでR140はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか；あるいは
（ii）R127およびR128は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成する；
R129は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR140またはNR132R133であり；
R130およびR131はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはC(A)R141であり、ここでR141はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125もしくはNR132R133であるか；またはR130およびR131は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
R132およびR133はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、またはR132およびR133は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；かつ
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここでX、Y、Z、R1、R2およびR3はそれぞれ独立に無置換であるか、またはそれぞれQ1から独立に選択される一つもしくは複数の置換基で、一つの態様においては1、2もしくは3つの置換基で置換されており、ここでQ1はハロ、偽ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルケニル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1から2つの二重結合を含むアルケニル、1から2つの三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルコキシ、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルコキシ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、アリールアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニルアルコキシ、ジアリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニルアルキル、ジアリールアミノカルボニルアルコキシ、アリールアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアルキルアミノカルボニルアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキル-N'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリール-N'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R151R152R153、P(R150)2、P(=O)(R150)2、OP(=O)(R150)2、-NR160C(=O)R163、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルもしくはアルキルアリールアミノスルホニル；アジド、テトラゾリルであるか、または1,2もしくは1,3配列の原子を置換する2つのQ1基は一緒になってアルキレンジオキシ（すなわち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでyは1もしくは2であるか；または同じ原子を置換する2つのQ1基は一緒になってアルキレンを形成し；かつ
Q1はそれぞれ独立に無置換であるか、またはそれぞれQ2から独立に選択される一つもしくは複数の置換基で、一つの態様においては1、2もしくは3つの置換基で置換されており；
Q2はそれぞれ独立にハロ、偽ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルケニルアルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1から2つの二重結合を含むアルケニル、1から2つの三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキル-N'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリール-N'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル��ミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R151R152R153、P(R150)2、P(=O)(R150)2、OP(=O)(R150)2、-NR160C(=O)R163、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルもしくはアルキルアリールアミノスルホニルであるか；または1,2もしくは1,3配列の原子を置換する2つのQ2基は一緒になってアルキレンジオキシ（すなわち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでyは1もしくは2であるか；または同じ原子を置換する2つのQ2基は一緒になってアルキレンを形成し；
R150はヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは-NR170R171であり、ここでR170およびR171はそれぞれ独立に水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクリルであるか、またはR170およびR171は一緒になってアルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレンもしくはチアアルキレンを形成し；
R151、R152およびR153はそれぞれ独立に水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
R160は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；かつ
R163はアルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは-NR170R171である。
【請求項３】
XがO、SまたはNRであり、ここでRは水素またはアルキルであり；
YがNRR'またはOHであり、ここでRは水素またはアルキルであり；
Zが直接結合またはNRであり；
R1がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルキル、またはヘテロアラルケニルであり；
R2がハロ、偽ハロ、アルコキシまたはアルキルであり；
nが0または1であり；
R3が水素またはアルキルであり；
ここでX、Y、Z、R1、R2およびR3はそれぞれ独立に無置換であるか、またはそれぞれQ1から独立に選択される一つもしくは複数の置換基で、一つの態様においては1、2もしくは3つの置換基で置換されている、請求項1または2記載の方法。
【請求項４】
Rが水素である、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
nが0または1である、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
XがS、OまたはNHである、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
YがNH2である、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
Zが直接結合またはNHである、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
R1がアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、かつ無置換であるか、またはアリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、偽ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノで置換されている、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
R1がエチル、2-(2-フリル)エテニル、フェニル、メチル、2-ナフチルオキシメチル、ベンジル、3-クロロ-2-ベンゾチエニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、イソブチル、4-tert-ブチルフェニル、4-ビフェニル、tert-ブチル、3-クロロフェニル、2-フリル、2,4-ジクロロフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、2-(4-メトキシフェニル)エテニル、4-メトキシフェノキシメチル、イソペンチル、イソプロピル、2-シクロペンチルエチル、シクロペンチルメチル、2-フェニルプロピル、2-フェニルエチル、1-メチル-2-フェニルエチル、1-メチル-2-フェニルエテニル、2-ベンジルエチル、2-フェニルエテニル、5-ヘキシニル、3-ブチニル、4-ペンチニル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、t-ブトキシメチル、t-ブチルメチル、1-エチルペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、2-シクロペンチルエチル、シクロペンチルメチル、2-フルオロシクロプロピル、2-メチルシクロプロピル、2-フェニルシクロプロピル、2,2-ジメチルエテニル、1,2-プロペニル、2-(3-トリフルオロメチルフェニル)エテニル、3,4-ブテニル、2-(2-フリル)エチル、2-クロロエテニル、2-(2-クロロフェニル)エテニル、1-メチル-2,2-ジクロロシクロプロピル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、プロピオン酸メチル、プロプリオン酸、酪酸メチル、酪酸、ペンタン酸、メチル-t-ブチルエーテル、ジメチルアミノメチル、2-(2-テトラヒドロフリル)-エチル、または2-(2-テトラヒドロフリル)-メチルである、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
R2がハロまたはアルキルである、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
R2がクロロまたはメチルである、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
R3が水素である、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
化合物が、
2009525966.tif 000048
2009525966.tif 000049
2009525966.tif 000050
2009525966.tif 000051
2009525966.tif 000052
である、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
化合物が、
2009525966.tif 000053
である、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
化合物が、
2009525966.tif 000054
である、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
化合物が表Iの化合物から選択される、請求項1記載の方法。
【請求項１８】
化合物が式Ib〜Imの一つで表される、請求項1記載の方法：
2009525966.tif 000055
式中
R1は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、またはシクロアルキルであり、これらはそれぞれフェニル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、偽ハロ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノから選択される0、1または2つの基で置換されており；かつ
Rs'およびRt'は水素、アルキル、ハロ、偽ハロ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルから独立に選択される。
【請求項１９】
R1が、フェニル、フリル、チエニル、アルキニル、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルであるか；またはフェニル、フリル、チエニル、アルキニル、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルで置換されているアルキルもしくはアルケニルである、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
R1が、フェニル、アルキル、アルコキシ、ハロ、およびCNから選択される0、1または2つの基で置換されている、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
RjおよびRkが両方水素である、請求項18記載の方法。
【請求項２２】
R3が水素である、請求項18記載の方法。
【請求項２３】
化合物が式Ieで表される、請求項18記載の方法：
2009525966.tif 000056
式中、Rs'およびRt'は水素、アルキル、およびハロから独立に選択される。
【請求項２４】
Rs'およびRt'が水素、アルキル、およびBrから独立に選択される、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
化合物が式Ih〜Imの一つで表される、請求項18記載の方法：
2009525966.tif 000057
式中
nは0、1または2であり；かつ
R2はそれぞれハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立に選択される。
【請求項２６】
R2がそれぞれ水素、F、フルオロアルキル、およびフルオロアルコキシから独立に選択される、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
対象に下記の式IIaの化合物、またはその薬学的に許容される誘導体を投与する段階を含む、タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患を治療または予防する方法であって、疾患がシヌクレイノパチーではない、方法：
2009525966.tif 000058
式中、
X*は-O-、=N-、-N(Ro)-、=C(Ro)-および-C(RoRo')-からなる群より選択され；
Y*は=O、-ORo、=NRo'、-NRoRo'、=CRoRo'および-CHRoRo'からなる群より選択され；ここでX*およびY*は破線結合（---）の一方が一重結合であり、他方が二重結合であるか、または両方の破線結合が一重結合であるように選択され；
Ro'はそれぞれ水素、ハロゲン、偽ハロ、アミノ、アミド、カルボキサミド、スルホンアミド、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、およびアラルキルオキシからなる群より独立に選択され;
Roはそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群より選択され；
Ar1はアリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり；
R7は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはNRRであり、ここでRは水素またはアルキルであり；
R10は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
R8およびR9はそれぞれ下記の（i）または（ii）から独立に選択され、
（i）水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R110、ハロ、偽ハロ、OR111、S(D)aR112、NR115R116もしくはN+R115R116R117；または
（ii）環上の隣接原子を置換する、任意の2つのR2基は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレンもしくはヘテロアルキレンを形成する；
AはO、SまたはNR125であり；
R110は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R126、ハロ、偽ハロ、OR125、SR125、NR127R128およびSiR122R123R124であり；
R111は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R129、NR130R131およびSiR122R123R124であり；
DはOまたはNR125であり；
aは0、1または2であり；
aが1または2であるとき、R112は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、偽ハロ、OR125、SR125およびNR132R133から選択され；
aが0であるとき、R112は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、SR125およびC(A)R129から選択され；
R115、R116およびR117はそれぞれ下記の（a）および（b）から独立に選択され、
（a）水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R129、OR125もしくはNR132R133；または
（b）R115、R116およびR117の任意の2つは一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、他は（a）のとおりに選択される；
R122、R123およびR124は下記の（i）または（ii）のとおりに選択され、
（i）R122、R123およびR124はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125もしくはNR132R133であるか；または
（ii）R122、R123およびR124の任意の2つは一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；他は（i）のとおりに選択される；
R125は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
R126は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125またはNR134R135であり；ここでR134およびR135はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR136もしくはNR132R133であるか、またはR134およびR135は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、ここでR136は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
R127およびR128は下記の（i）または（ii）のとおりに選択され、
（i）R127およびR128はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125、NR137R138またはC(A)R139であり、ここでR137およびR138はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであるか、または一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；かつR139は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR140またはNR132R133であり、ここでR140はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか；または
（ii）R127およびR128は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成する；
R129は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR140またはNR132R133であり；
R130およびR131はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはC(A)R141であり、ここでR141はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125もしくはNR132R133であるか；またはR130およびR131は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
R132およびR133はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、またはR132およびR133は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；かつ
R10は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここでAr1、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ独立に無置換であるか、またはそれぞれQ1から独立に選択される一つもしくは複数の、一つの態様においては1、2もしくは3つの置換基で置換されており、ここでQ1はハロ、偽ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルケニル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1から2つの二重結合を含むアルケニル、1から2つの三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルコキシ、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルコキシ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、アリールアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニルアルコキシ、ジアリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニルアルキル、ジアリールアミノカルボニルアルコキシ、アリールアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアルキルアミノカルボニルアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキル-N'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリール-N'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R151R152R153、P(R150)2、P(=O)(R150)2、OP(=O)(R150)2、-NR160C(=O)R163、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルもしくはアルキルアリールアミノスルホニル；アジド、テトラゾリルであるか、または1,2もしくは1,3配列の原子を置換する2つのQ1基は一緒になってアルキレンジオキシ（すなわち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでyは1もしくは2であるか；または同じ原子を置換する2つのQ1基は一緒になってアルキレンを形成し；かつ
Q1はそれぞれ独立に無置換であるか、またはそれぞれQ2から独立に選択される一つもしくは複数の置換基で、一つの態様においては1、2もしくは3つの置換基で置換されており；
Q2はそれぞれ独立にハロ、偽ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルケニルアルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1から2つの二重結合を含むアルケニル、1から2つの三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキル-N'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリール-N'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル��ミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R151R152R153、P(R150)2、P(=O)(R150)2、OP(=O)(R150)2、-NR160C(=O)R163、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルもしくはアルキルアリールアミノスルホニルであるか；または1,2もしくは1,3配列の原子を置換する2つのQ2基は一緒になってアルキレンジオキシ（すなわち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでyは1もしくは2であるか；または同じ原子を置換する2つのQ2基は一緒になってアルキレンを形成し；
R150はヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは-NR170R171であり、ここでR170およびR171はそれぞれ独立に水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクリルであるか、またはR170およびR171は一緒になってアルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレンもしくはチアアルキレンを形成し；
R151、R152およびR153はそれぞれ独立に水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
R160は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；かつ
R163はアルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは-NR170R171である。
【請求項２８】
化合物が下記の式II、またはその薬学的に許容される誘導体で表され、疾患がシヌクレイノパチーではない、請求項27記載の方法：
2009525966.tif 000059
式中、
Ar1はアリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり；
R7は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはNRRであり、ここでRは水素またはアルキルであり；
R10は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
R8およびR9はそれぞれ下記の（i）または（ii）から独立に選択され、
（i）水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R110、ハロ、偽ハロ、OR111、S(D)aR112、NR115R116もしくはN+R115R116R117；または
（ii）環上の隣接原子を置換する、任意の2つのR2基は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレンもしくはヘテロアルキレンを形成する；
AはO、SまたはNR125であり；
R110は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R126、ハロ、偽ハロ、OR125、SR125、NR127R128およびSiR122R123R124であり；
R111は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R129、NR130R131およびSiR122R123R124であり；
DはOまたはNR125であり；
aは0、1または2であり；
aが1または2であるとき、R112は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、偽ハロ、OR125、SR125およびNR132R133から選択され；
aが0であるとき、R112は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、SR125およびC(A)R129から選択され；
R115、R116およびR117はそれぞれ下記の（a）および（b）から独立に選択され、
（a）水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R129、OR125もしくはNR132R133；または
（b）R115、R116およびR117の任意の2つは一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、他は（a）のとおりに選択される；
R122、R123およびR124は下記の（i）または（ii）のとおりに選択され、
（i）R122、R123およびR124はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125もしくはNR132R133であるか；または
（ii）R122、R123およびR124の任意の2つは一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；他は（i）のとおりに選択される；
R125は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
R126は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125またはNR134R135であり；ここでR134およびR135はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR136もしくはNR132R133であるか、またはR134およびR135は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、ここでR136は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
R127およびR128は下記の（i）または（ii）のとおりに選択され、
（i）R127およびR128はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125、NR137R138またはC(A)R139であり、ここでR137およびR138はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであるか、または一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；かつR139は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR140またはNR132R133であり、ここでR140はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか；または
（ii）R127およびR128は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成する；
R129は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR140またはNR132R133であり；
R130およびR131はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはC(A)R141であり、ここでR141はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125もしくはNR132R133であるか；またはR130およびR131は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
R132およびR133はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、またはR132およびR133は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；かつ
R10は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここでAr1、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ独立に無置換であるか、またはそれぞれQ1から独立に選択される一つもしくは複数の、一つの態様においては1、2もしくは3つの置換基で置換されており、ここでQ1はハロ、偽ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルケニル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1から2つの二重結合を含むアルケニル、1から2つの三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルコキシ、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルコキシ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、アリールアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニルアルコキシ、ジアリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニルアルキル、ジアリールアミノカルボニルアルコキシ、アリールアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアルキルアミノカルボニルアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキル-N'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリール-N'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R151R152R153、P(R150)2、P(=O)(R150)2、OP(=O)(R150)2、-NR160C(=O)R163、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルもしくはアルキルアリールアミノスルホニル；アジド、テトラゾリルであるか、または1,2もしくは1,3配列の原子を置換する2つのQ1基は一緒になってアルキレンジオキシ（すなわち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでyは1もしくは2であるか；または同じ原子を置換する2つのQ1基は一緒になってアルキレンを形成し；かつ
Q1はそれぞれ独立に無置換であるか、またはそれぞれQ2から独立に選択される一つもしくは複数の置換基で、一つの態様においては1、2もしくは3つの置換基で置換されており；
Q2はそれぞれ独立にハロ、偽ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルケニルアルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1から2つの二重結合を含むアルケニル、1から2つの三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキル-N'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリール-N'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル��ミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R151R152R153、P(R150)2、P(=O)(R150)2、OP(=O)(R150)2、-NR160C(=O)R163、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルもしくはアルキルアリールアミノスルホニルであるか；または1,2もしくは1,3配列の原子を置換する2つのQ2基は一緒になってアルキレンジオキシ（すなわち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでyは1もしくは2であるか；または同じ原子を置換する2つのQ2基は一緒になってアルキレンを形成し；
R150はヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは-NR170R171であり、ここでR170およびR171はそれぞれ独立に水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクリルであるか、またはR170およびR171は一緒になってアルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレンもしくはチアアルキレンを形成し；
R151、R152およびR153はそれぞれ独立に水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
R160は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；かつ
R163はアルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは-NR170R171である。
【請求項２９】
Ar1が、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、かつ無置換であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ハロ、偽ハロ、ジアルキルアミノ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、もしくはCOORで置換されており、ここでRは水素またはアルキルであり；
R7が水素またはNRRであり、ここでRは水素またはアルキルであり；
R8およびR9がそれぞれ下記の（i）および（ii）から独立に選択され、
（i）R8およびR9は、それらが結合している原子と一緒になって縮合フェニル環を形成し、これは無置換であるか、またはハロ、偽ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、縮合シクロアルキル、縮合ヘテロシクリル、縮合ヘテロアリール、もしくは縮合アリールで置換されており、これは無置換であるか、またはハロ、偽ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、縮合アリール、縮合ヘテロシクリル、および縮合シクロアルキルで置換されている；および
（ii）R8はCNまたはCOOR200であり、ここでR200は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；かつR9は水素、アルキルまたはアルキルチオである；かつ
R10は水素であり；
ここでAr1、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ独立に無置換であるか、またはそれぞれQ1から独立に選択される一つもしくは複数の、一つの態様においては1、2もしくは3つの置換基で置換されている、請求項27または28記載の方法。
【請求項３０】
Ar1が、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル、またはチエニルであり、かつ無置換であるか、またはアルキル、アルケニル、ハロ、偽ハロ、ジアルキルアミノ、アリールオキシ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、縮合ヘテロシクリル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合ヘテロアリール、もしくはCOORで置換されており、ここでRは水素またはアルキルである、請求項27〜29のいずれか一項記載の方法。
【請求項３１】
Ar1が、メチル、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、ジメチルアミノ、フェノキシ、トリフルオロメチルまたはメトキシカルボニルで置換されている、請求項27〜30のいずれか一項記載の方法。
【請求項３２】
Ar1が、フェニル、2-チエニル、3-チエニル、2-フリル、3-フリル、5-クロロ-2-チエニル、5-ブロモ-2-チエニル、3-メチル-2-チエニル、5-メチル-2-チエニル、5-エチル-2-チエニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-フルオロ-3-ブロモフェニル、2-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,4,5,-メトキシフェニル、2,4-メトキシフェニル、2-フルオロ-5-ブロモフェニル、4-ジメチルアミノフェニル、3-トリフルオロメチル、3-ブロモフェニル、2-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニル、3-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニル、2-フルオロ-3-クロロフェニル、3-ブロモ-4-フルオロフェニル、パーフルオロフェニル、3-ピリジル、4-ピリジル、4-ブロモフェニル、4-クロロフェニル、3-フェノキシフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2-クロロフェニル、2-フルオロ-6-クロロフェニル、1-ナフチル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、または4-メトキシカルボニルフェニルである、請求項27〜31のいずれか一項記載の方法。
【請求項３３】
R7が水素もしくはジアルキルアミノであるか、または水素もしくはジエチルアミノである、請求項27〜32のいずれか一項記載の方法。
【請求項３４】
R8およびR9がそれぞれ下記の（i）および（ii）から独立に選択される、請求項27〜33のいずれか一項記載の方法：
（i）R8およびR9はそれらが結合している原子と一緒になって縮合フェニル環を形成し、これは無置換であるか、またはメチル、クロロ、メトキシ、シクロペンチル、縮合シクロペンチル、もしくは別の縮合フェニル環で置換されており、これは無置換であるか、またはブロモで置換されている；および
（ii）R8はCNまたはCOOR200であり、ここでR200はメチル、ベンジル、エチル、4-メトキシベンジルまたは2-フェニルエチルであり；かつR9はメチル、メチルチオまたはフェニルアミノカルボニルメチルチオである。
【請求項３５】
化合物が、
2009525966.tif 000060
2009525966.tif 000061
2009525966.tif 000062
である、請求項27〜34のいずれか一項記載の方法。
【請求項３６】
化合物が、
2009525966.tif 000063
である、請求項27〜35のいずれか一項記載の方法。
【請求項３７】
化合物が、
2009525966.tif 000064
である、請求項27〜36のいずれか一項記載の方法。
【請求項３８】
化合物が式IIb〜IIpの一つで表される、請求項27記載の方法：
2009525966.tif 000065
式中、X*およびY*は破線結合（---）の一方が一重結合であり、他方が二重結合であるように選択され；かつ
R8'およびR9'は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R110、ハロ、偽ハロ、OR111、S(D)aR112、NR115R116またはN+R115R116R117から独立に選択される。
【請求項３９】
化合物が式Ibで表され、
式中、R8'はCNまたはCOOR200であり、ここでR200は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；かつ
R9'は水素、アルキルまたはアルキルチオである、
請求項38記載の方法。
【請求項４０】
R8'がCNまたはCOOR200であり、ここでR200はメチル、ベンジル、エチル、4-メトキシベンジルまたは2-フェニルエチルであり；かつ
R9'がメチル、メチルチオまたはフェニルアミノカルボニルメチルチオである、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
化合物が式IIh〜IIpの一つで表される、請求項38記載の方法：
2009525966.tif 000066
式中、Q1はそれぞれハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、CN、N3、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換カルボキシル、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立に選択されるか、または同じフェニルもしくは隣接する縮合フェニル環上の2つの隣接するQ1は一緒になってフェニルもしくは隣接する縮合フェニル環と縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する。
【請求項４２】
化合物が式IIq、IIr、またはIIsの1つで表される、請求項27記載の方法：
2009525966.tif 000067
式中
qはそれぞれ独立に0、1、または2であり；
nは0、1または2であり；
R'1、R'2、R'3、R'4、および各R18は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R110、ハロ、偽ハロ、OR111、S(D)aR112、NR115R116、およびN+R115R116R117から独立に選択される。
【請求項４３】
化合物が表IIの化合物から選択される、請求項27記載の方法。
【請求項４４】
タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患を治療または予防する方法であって、ドキソルビシン、シクロヘキシミド、ハイグロマイシン、ノボビオシン、オーレオバシジン（aureobasidin）、およびツニカマイシンからなる群より選択される化合物を、対象に投与する段階を含む、方法。
【請求項４５】
疾患がリソソーム蓄積症である、請求項1〜44のいずれか一項記載の方法。
【請求項４６】
リソソーム蓄積症が、ファブリー病、ファーバー病、ゴーシェ病、GM1-ガングリオシドーシス、テイ-サックス病、サンドホフ病、GM2活性化物質病、クラッベ病、異染性白質萎縮症、ニーマン-ピック病（A、B、およびC型）、フルラー病、シャイエ病、ハンター病、サンフィリポ病、モルキオ病、マロトー-ラミー病、ヒアルロニダーゼ欠損症、アスパルチルグルコサミン尿症、フコース蓄積症、マンノシドーシス、シンドラー病、1型シアリドーシス、ポンペ病、濃化異骨症、セロイド脂褐素沈着症、コレステロールエステル貯蔵病、ウォルマン病、多発性スルファターゼ、ガラクトシアリドーシス、ムコリピドーシス（II、III、およびIV型）、シスチン蓄積症、シアル酸蓄積症、マリネスコ-シェーグレン症候群を伴うカイロミクロン蓄積症（chylomicron retention disease）、ヘルマンスキー-パドラック症候群、チェディアック-東症候群、ダノン病、またはゲレオフィジック異形成症である、請求項45記載の方法。
【請求項４７】
疾患が、積み荷（cargo）の細胞区画への送達の障害によって特徴づけられる、請求項1〜44のいずれか一項記載の方法。
【請求項４８】
疾患が、Rab27aの突然変異またはRab27aの欠損によって特徴づけられる、請求項1〜44のいずれか一項記載の方法。
【請求項４９】
疾患がグリシェリ症候群（Griscelli syndrome）である、請求項48記載の方法。
【請求項５０】
疾患が嚢胞性線維症である、請求項1〜44のいずれか一項記載の方法。
【請求項５１】
疾患が糖尿病である、請求項1〜44のいずれか一項記載の方法。
【請求項５２】
糖尿病が真性糖尿病である、請求項51記載の方法。
【請求項５３】
疾患が、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、眼-皮膚白皮症、プロテインC欠損症、I型遺伝性血管浮腫、先天性スクラーゼイソマルターゼ欠損症、II型クリグラー-ナジャー病、ラロン症候群、遺伝性ミエロペルオキシダーゼ、原発性甲状腺機能低下症、先天性QT延長症候群、サイロキシン結合グロブリン欠損症、家族性高コレステロール血症、家族性カイロミクロン血症、無β-リポタンパク血症、低血漿リポタンパク質aレベル、肝傷害を伴う遺伝性気腫、先天性甲状腺機能低下症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、α1アンチキモトリプシン欠損症、腎原性尿崩症、神経下垂体性尿崩症、シャルコー-マリー-ツース症候群、ペリツェーウス-メルツバッヒャー病、IIA型ヴォン・ヴィレブランド病、複合第Vおよび第VIII因子欠損症、遅発性脊椎骨端異形成症、コロイデレミア、I細胞病、バッテン病、毛細血管拡張性運動失調、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄性白血病、ADPKD-常染色体優性多発性嚢胞、微絨毛封入体病、結節硬化症、ロウの眼脳腎症候群、筋萎縮性側索硬化症、骨髄異形成症候群、不全リンパ球症候群、タンジアー病、家族性肝内胆汁うっ滞、X連鎖副腎性白質ジストロフィー、スコット症候群、1型および2型ヘルマンスキー-パドラック症候群、ツェルヴェーガー症候群、肢根型点状軟骨異形成症、常染色体劣性原発性高シュウ酸尿症、モール-トラネブジャーグ（Mohr Tranebjaerg）症候群、球脊髄性筋萎縮症、原発性繊毛機能不全（カルタゲナー症候群）、ミラー-ディッカー症候群、脳回欠損、運動ニューロン疾患、アッシャー症候群、ヴィスコット-オールドリッチ症候群、オプティズ症候群（Optiz syndrome）、ハンチントン病、遺伝性膵炎、抗リン脂質症候群、重複結合組織病、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、ブルガダ症候群、フィンランド型の先天性腎炎症候群、デュービン-ジョンソン症候群、X連鎖低リン酸血症、ペンドレッド症候群、新生児持続性高インスリン性低血糖症、遺伝性球状赤血球症、無セルロプラスミン血症、乳児型ニューロンセロイド脂褐素沈着症、偽軟骨形成不全および多発性骨端、シュタルガルト様黄斑ジストロフィー、X連鎖シャルコー-マリー-ツース病、常染色体優性網膜色素変性症、ウォルコット-ラリソン症候群、クッシング病、肢帯筋ジストロフィー、IV型ムコ多糖体症、フィンランド型の遺伝性家族性アミロイド症、アンダーソン病、肉腫、慢性骨髄単球性白血病、心筋症、顔面性器形成不全（faciogenital dysplasia）、捻転病、ハンチントンおよび脊髄小脳性運動失調、遺伝性高ホモシステイン血症、多発性神経障害、下位運動ニューロン病、色素性網膜炎、血清陰性多発性関節炎、間質性肺線維症、レイノー現象、ヴェグナー肉芽腫症、タンパク尿、CDG-Ia、CDG-Ib、CDG-Ic、CDG-Id、CDG-Ie、CDG-If、CDG-IIa、CDG-IIb、CDG-IIc、CDG-IId、エーラース-ダンロス症候群、多発性外骨腫、グリシェリ症候群（1型または2型）、またはX連鎖非特異的精神発育遅滞である、請求項1〜44のいずれか一項記載の方法。
【請求項５４】
小胞体仲介性輸送に必要なタンパク質の発現または活性の低減を示す細胞を提供する段階と、
該細胞を候補物質と接触させる段階と、
候補物質存在下での該細胞の増殖が候補物質非存在下と比べて増強されるかどうかを判定する段階と
を含み、増殖を増強する化合物が小胞体仲介性輸送の障害を救助する化合物として同定される、
小胞体仲介性輸送の障害を救助する化合物を同定する方法。
【請求項５５】
タンパク質が、Ypt1、Rab1a、Rab1b、Rab2、Sar1、Sar1a、Sar1b、Sec23、Sec23a、またはSec23bである、請求項54記載の方法。
【請求項５６】
細胞の増殖を増強するとして同定された化合物が、有毒な量または型のα-シヌクレインを発現する第二の細胞における毒性を軽減するかどうか、を判定する段階をさらに含む、請求項54または55記載の方法。
【請求項５７】
小胞体仲介性輸送に必要なタンパク質の発現または活性の低減を示す細胞を提供する段階と、
該細胞を候補物質と接触させる段階と、
候補物質存在下でのタンパク質分泌が候補物質非存在下と比べて増強されるかどうかを判定する段階と
を含み、増殖を増強する化合物がタンパク質分泌を増強する化合物として同定される、
タンパク質分泌を増強する化合物を同定する方法。
【請求項５８】
タンパク質が、Ypt1、Rab1a、Rab1b、Rab2、Sar1、Sar1a、Sar1b、Sec23、Sec23a、またはSec23bである、請求項57記載の方法。
【請求項５９】
タンパク質輸送に必要なタンパク質の発現または活性の低減を示す細胞を提供する段階と、
該細胞を候補物質と接触させる段階と、
タンパク質輸送の障害が候補物質存在下では候補物質非存在下と比べて緩和されるかどうかを判定する段階と
を含む、タンパク質輸送の障害を救助する化合物を同定する方法。
【請求項６０】
タンパク質輸送に欠陥を有する細胞を提供する段階と、
該細胞を候補物質と接触させる段階と、
タンパク質輸送の障害が候補物質存在下では候補物質非存在下と比べて緩和されるかどうかを判定する段階と
を含む、タンパク質輸送の障害を救助する化合物を同定する方法。
【請求項６１】
Rab仲介性タンパク質輸送に欠陥を有する細胞を提供する段階と、
該細胞を候補物質と接触させる段階と、
Rab仲介性タンパク質輸送の障害が候補物質存在下では候補物質非存在下と比べて緩和されるかどうかを判定する段階と
を含む、Rab仲介性タンパク質輸送の障害を救助する化合物を同定する方法。
【請求項６２】
Rab仲介性タンパク質輸送の欠陥が、生物活性物質の欠陥エキソサイトーシスである、請求項61記載の方法。
【請求項６３】
Rab仲介性タンパク質輸送の欠陥が、Rab調節タンパク質の欠陥によって引き起こされる、請求項61記載の方法。
【請求項６４】
RabがRab27aである、請求項61記載の方法。
【請求項６５】
Rabが、Rab1a、Rab1b、Rab8b、Rab8a、Rab1O、Rab13、Rab35、Rab11b、Rab30、Rab11a、Rab3a、Rab3c、Rab3d、Rab3b、Rab2、Rab43、Rab4a、Rab2b、Rab4b、Rab25、Rab14、Rab37、Rab18、Rab5b、Rab33a、Rab26、Rab5a、Rab19b、Rab5c、Rab33b、Rab39b、Rab39、Rab31、Rab15、Rab40c、Rab27b、Rab22a、Rab6b、Rab40b、Rasef、Rab21、Rab27a、Loc286526、Rab40a、Rab6a、Rab17、Rab6c、Rab7、Rab9a、Rab711、Rab9b、Rab34、Rab7b、Rab41、Rab23、Rab32、Rab38、Rab36、Rab28、Rab20、またはRab12である、請求項61記載の方法。
【請求項６６】
細胞が透過化処理されている、請求項54〜65のいずれか一項記載の方法。
【請求項６７】
細胞が酵母細胞である、請求項54〜66のいずれか一項記載の方法。
【請求項６８】
式Iaで表される化合物、またはその薬学的に許容される誘導体：
2009525966.tif 000068
式中、
RjおよびRkは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールもしくはアラルキルから独立に選択されるか；またはRjおよびRkは、それらが両方結合している炭素と一緒になって、-C(=O)-、-CH(OR*)-、-C(=S)-、-CH(SR*)-、-CH(NR*R*')-もしくは-C(=NR*)-であり；
R*およびR*'は独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルであり；
RsおよびRtは水素、アルキル、ハロ、偽ハロ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールもしくはアラルキルから独立に選択されるか；またはRsおよびRtは、それらの間の炭素-炭素二重結合と一緒になって、4〜6員シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール環を形成し、ここでRsおよびRtによって形成される環は0〜4個の置換基R2で置換されていてもよく；
XはO、SまたはNRであり、ここでRは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルであり；
YはNRR''、OR'、SR'、またはCRR''であり；ここでR''は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールもしくはアラルキルであるか、またはR''は、R3およびそれらの間の原子と一緒になって、4〜6員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環であり；ただしRjおよびRkが、それらが両方結合している炭素と一緒になって、-C(=O)-であるとき、R''は、R3およびそれらの間の原子と一緒になって、4〜6員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環であり；
Zは直接結合またはNRであり；
R1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアラルケニルであり；
nは0から4であり；
R2は下記の（i）または（ii）から選択され、
（i）水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R110、ハロ、偽ハロ、OR111、S(D)aR112、NR115R116もしくはN+R115R116R117；または
（ii）環上の隣接原子を置換する、任意の2つのR2基は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレンもしくはヘテロアルキレンを形成する；
AはO、SまたはNR125であり；
R110は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R126、ハロ、偽ハロ、OR125、SR125、NR127R128、およびSiR122R123R124であり；
R111は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R129、NR130R131およびSiR122R123R124であり；
DはOまたはNR125であり；
aは0、1または2であり；
aが1または2であるとき、R112は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、偽ハロ、OR125、SR125およびNR132R133から選択され；
aが0であるとき、R112は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、SR125およびC(A)R129から選択され；
R115、R116およびR117はそれぞれ下記の（a）および（b）から独立に選択され、
（a）水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R129、OR125もしくはNR132R133；または
（b）R115、R116およびR117の任意の2つは一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、他は（a）のとおりに選択される；
R122、R123およびR124は下記の（i）または（ii）のとおりに選択され、
（i）R122、R123およびR124はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125もしくはNR132R133であるか；または
（ii）R122、R123およびR124の任意の2つは一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；他は（i）のとおりに選択される；
R125は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
R126は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125またはNR134R135であり；ここでR134およびR135はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR136もしくはNR132R133であるか、またはR134およびR135は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、ここでR136は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
R127およびR128は下記の（i）または（ii）のとおりに選択され、
（i）R127およびR128はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125、NR137R138またはC(A)R139であり、ここでR137およびR138はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであるか、または一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；かつR139は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR140またはNR132R133であり、ここでR140はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか；あるいは
（ii）R127およびR128は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成する；
R129は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR140またはNR132R133であり；
R130およびR131はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはC(A)R141であり、ここでR141はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125もしくはNR132R133であるか；またはR130およびR131は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
R132およびR133はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、またはR132およびR133は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；かつ
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここでX、Y、Z、R1、R2およびR3はそれぞれ独立に無置換であるか、またはそれぞれQ1から独立に選択される一つもしくは複数の置換基で、一つの態様においては1、2もしくは3つの置換基で置換されており、ここでQ1はハロ、偽ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルケニル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1から2つの二重結合を含むアルケニル、1から2つの三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルコキシ、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルコキシ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、アリールアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニルアルコキシ、ジアリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニルアルキル、ジアリールアミノカルボニルアルコキシ、アリールアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアルキルアミノカルボニルアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキル-N'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリール-N'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R151R152R153、P(R150)2、P(=O)(R150)2、OP(=O)(R150)2、-NR160C(=O)R163、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルもしくはアルキルアリールアミノスルホニル；アジド、テトラゾリルであるか、または1,2もしくは1,3配列の原子を置換する2つのQ1基は一緒になってアルキレンジオキシ（すなわち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでyは1もしくは2であるか；または同じ原子を置換する2つのQ1基は一緒になってアルキレンを形成し；かつ
Q1はそれぞれ独立に無置換であるか、またはそれぞれQ2から独立に選択される一つもしくは複数の置換基で、一つの態様においては1、2もしくは3つの置換基で置換されており；
Q2はそれぞれ独立にハロ、偽ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルケニルアルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1から2つの二重結合を含むアルケニル、1から2つの三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキル-N'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリール-N'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル��ミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R151R152R153、P(R150)2、P(=O)(R150)2、OP(=O)(R150)2、-NR160C(=O)R163、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルもしくはアルキルアリールアミノスルホニルであるか；または1,2もしくは1,3配列の原子を置換する2つのQ2基は一緒になってアルキレンジオキシ（すなわち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでyは1もしくは2であるか；または同じ原子を置換する2つのQ2基は一緒になってアルキレンを形成し；
R150はヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは-NR170R171であり、ここでR170およびR171はそれぞれ独立に水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクリルであるか、またはR170およびR171は一緒になってアルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレンもしくはチアアルキレンを形成し；
R151、R152およびR153はそれぞれ独立に水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
R160は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；かつ
R163はアルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは-NR170R171である。
【請求項６９】
RjおよびRkが、それらが両方結合している炭素と一緒になって、-C(=O)-、-CH(OR*)-、-C(=S)-、-CH(SR*)-、-CH(NR*R*')-または-C(=NR*)-であるとき、YはNRR''またはCRR''であり、かつR''は、R3およびそれらの間の原子と一緒になって、4〜6員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環である、請求項68記載の化合物。
【請求項７０】
XがO、SまたはNRであり、ここでRは水素またはアルキルであり；
YがNRR'またはOHであり、ここでRは水素またはアルキルであり；
Zが直接結合またはNRであり；
R1がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルキル、またはヘテロアラルケニルであり；
R2がハロ、偽ハロ、アルコキシまたはアルキルであり；
nが0または1であり；
R3が水素またはアルキルであり；
ここでX、Y、Z、R1、R2およびR3はそれぞれ独立に無置換であるか、またはそれぞれQ1から独立に選択される一つもしくは複数の置換基で、一つの態様においては1、2もしくは3つの置換基で置換されている、請求項68または69記載の化合物。
【請求項７１】
Rが水素である、請求項68〜70のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７２】
nが0または1である、請求項68〜71のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７３】
XがS、OまたはNHである、請求項68〜72のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７４】
YがNH2である、請求項68〜73のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７５】
Zが直接結合またはNHである、請求項68〜74のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７６】
R1が、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、かつ無置換であるか、またはアリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、偽ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノで置換されている、請求項68〜75のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７７】
R1が、エチル、2-(2-フリル)エテニル、フェニル、メチル、2-ナフチルオキシメチル、ベンジル、3-クロロ-2-ベンゾチエニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、イソブチル、4-tert-ブチルフェニル、4-ビフェニル、tert-ブチル、3-クロロフェニル、2-フリル、2,4-ジクロロフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、2-(4-メトキシフェニル)エテニル、4-メトキシフェノキシメチル、イソペンチル、イソプロピル、2-シクロペンチルエチル、シクロペンチルメチル、2-フェニルプロピル、2-フェニルエチル、1-メチル-2-フェニルエチル、1-メチル-2-フェニルエテニル、2-ベンジルエチル、2-フェニルエテニル、5-ヘキシニル、3-ブチニル、4-ペンチニル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、t-ブトキシメチル、t-ブチルメチル、1-エチルペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、2-シクロペンチルエチル、シクロペンチルメチル、2-フルオロシクロプロピル、2-メチルシクロプロピル、2-フェニルシクロプロピル、2,2-ジメチルエテニル、1,2-プロペニル、2-(3-トリフルオロメチルフェニル)エテニル、3,4-ブテニル、2-(2-フリル)エチル、2-クロロエテニル、2-(2-クロロフェニル)エテニル、1-メチル-2,2-ジクロロシクロプロピル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、プロピオン酸メチル、プロプリオン酸、酪酸メチル、酪酸、ペンタン酸、メチル-t-ブチルエーテル、ジメチルアミノメチル、2-(2-テトラヒドロフリル)-エチル、または2-(2-テトラヒドロフリル)-メチルである、請求項68〜76のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７８】
R2がハロまたはアルキルである、請求項68〜77のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７９】
R2がクロロまたはメチルである、請求項68〜78のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８０】
R3が水素である、請求項68〜79のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８１】
表Iから選択される、請求項68〜80のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８２】
2009525966.tif 000069
である、請求項68記載の化合物。
【請求項８３】
2009525966.tif 000070
である、請求項68記載の化合物。
【請求項８４】
2009525966.tif 000071
である、請求項68記載の化合物。
【請求項８５】
式Ib〜Ie、Ig、またはIh〜IImの一つで表される、請求項68記載の化合物：
2009525966.tif 000072
式中
R1は水素、アルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、またはシクロアルキルであり、これらはそれぞれフェニル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、偽ハロ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノから選択される0、1または2つの基で置換されており；かつ
Rs'およびRt'は水素、アルキル、ハロ、偽ハロ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルから独立に選択される。
【請求項８６】
R1がフェニル、フリル、チエニル、アルキニル、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルであるか；またはフェニル、フリル、チエニル、アルキニル、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルで置換されているアルキルもしくはアルケニルである、請求項85記載の化合物。
【請求項８７】
R1がフェニル、アルキル、アルコキシ、ハロ、およびCNから選択される0、1または2つの基で置換されている、請求項86記載の化合物。
【請求項８８】
RjおよびRkが両方水素である、請求項85記載の化合物。
【請求項８９】
R3が水素である、請求項85記載の化合物。
【請求項９０】
式Ieで表される、請求項85記載の化合物：
2009525966.tif 000073
式中、Rs'およびRt'は水素、アルキル、およびハロから独立に選択される。
【請求項９１】
Rs'およびRt'が水素、アルキル、およびBrから独立に選択される、請求項90記載の化合物。
【請求項９２】
式Ih、Ii、IlまたはImの一つで表される、請求項85記載の化合物：
2009525966.tif 000074
式中
nは0、1または2であり；かつ
R2はそれぞれハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立に選択される。
【請求項９３】
R2がそれぞれ水素、F、フルオロアルキル、およびフルオロアルコキシから独立に選択される、請求項92記載の化合物。
【請求項９４】
式IIaで表される化合物、またはその薬学的に許容される誘導体：
2009525966.tif 000075
式中、
X*は-O-、=N-、-N(Ro)-、=C(Ro)-および-C(RoRo')-からなる群より選択され；
Y*は=O、-ORo、=NRo'、-NRoRo'、=CRoRo'および-CHRoRo'からなる群より選択され；ここでX*およびY*は両方の破線結合が一重結合であるか、または破線結合（---）の一方が一重結合であり、他方が二重結合であるように選択され、ただしX*が-N(H)-であるとき、Y*は=Oではなく；
Ro'はそれぞれ水素、ハロゲン、偽ハロ、アミノ、アミド、カルボキサミド、スルホンアミド、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、およびアラルキルオキシからなる群より独立に選択され;
Roはそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群より選択され；
Ar1はアリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり；
R7は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはNRRであり、ここでRは水素またはアルキルであり；
R10は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
R8およびR9はそれぞれ下記の（i）または（ii）から独立に選択され、
（i）水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R110、ハロ、偽ハロ、OR111、S(D)aR112、NR115R116もしくはN+R115R116R117；または
（ii）環上の隣接原子を置換する、任意の2つのR2基は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレンもしくはヘテロアルキレンを形成する；
AはO、SまたはNR125であり；
R110は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R126、ハロ、偽ハロ、OR125、SR125、NR127R128およびSiR122R123R124であり；
R111は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R129、NR130R131およびSiR122R123R124であり；
DはOまたはNR125であり；
aは0、1または2であり；
aが1または2であるとき、R112は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、偽ハロ、OR125、SR125およびNR132R133から選択され；
aが0であるとき、R112は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、SR125およびC(A)R129から選択され；
R115、R116およびR117はそれぞれ下記の（a）および（b）から独立に選択され、
（a）水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R129、OR125もしくはNR132R133；または
（b）R115、R116およびR117の任意の2つは一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、他は（a）のとおりに選択される；
R122、R123およびR124は下記の（i）または（ii）のとおりに選択され、
（i）R122、R123およびR124はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125もしくはNR132R133であるか；または
（ii）R122、R123およびR124の任意の2つは一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；他は（i）のとおりに選択される；
R125は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
R126は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125またはNR134R135であり；ここでR134およびR135はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR136もしくはNR132R133であるか、またはR134およびR135は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、ここでR136は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
R127およびR128は下記の（i）または（ii）のとおりに選択され、
（i）R127およびR128はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125、NR137R138またはC(A)R139であり、ここでR137およびR138はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであるか、または一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；かつR139は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR140またはNR132R133であり、ここでR140はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか；または
（ii）R127およびR128は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成する；
R129は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR140またはNR132R133であり；
R130およびR131はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはC(A)R141であり、ここでR141はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125もしくはNR132R133であるか；またはR130およびR131は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
R132およびR133はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、またはR132およびR133は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；かつ
R10は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここでAr1、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ独立に無置換であるか、またはそれぞれQ1から独立に選択される一つもしくは複数の、一つの態様においては1、2もしくは3つの置換基で置換されており、ここでQ1はハロ、偽ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルケニル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1から2つの二重結合を含むアルケニル、1から2つの三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルコキシ、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルコキシ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、アリールアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニルアルコキシ、ジアリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニルアルキル、ジアリールアミノカルボニルアルコキシ、アリールアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアルキルアミノカルボニルアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキル-N'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリール-N'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R151R152R153、P(R150)2、P(=O)(R150)2、OP(=O)(R150)2、-NR160C(=O)R163、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルもしくはアルキルアリールアミノスルホニル；アジド、テトラゾリルであるか、または1,2もしくは1,3配列の原子を置換する2つのQ1基は一緒になってアルキレンジオキシ（すなわち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでyは1もしくは2であるか；または同じ原子を置換する2つのQ1基は一緒になってアルキレンを形成し；かつ
Q1はそれぞれ独立に無置換であるか、またはそれぞれQ2から独立に選択される一つもしくは複数の置換基で、一つの態様においては1、2もしくは3つの置換基で置換されており；
Q2はそれぞれ独立にハロ、偽ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルケニルアルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1から2つの二重結合を含むアルケニル、1から2つの三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキル-N'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリール-N'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル��ミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R151R152R153、P(R150)2、P(=O)(R150)2、OP(=O)(R150)2、-NR160C(=O)R163、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルもしくはアルキルアリールアミノスルホニルであるか；または1,2もしくは1,3配列の原子を置換する2つのQ2基は一緒になってアルキレンジオキシ（すなわち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでyは1もしくは2であるか；または同じ原子を置換する2つのQ2基は一緒になってアルキレンを形成し；
R150はヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは-NR170R171であり、ここでR170およびR171はそれぞれ独立に水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクリルであるか、またはR170およびR171は一緒になってアルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレンもしくはチアアルキレンを形成し；
R151、R152およびR153はそれぞれ独立に水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
R160は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；かつ
R163はアルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは-NR170R171である。
【請求項９５】
X*およびY*は、両方の破線結合が一重結合であるか、または破線結合（---）の一方が一重結合であり、他方が二重結合であるように選択され、ただしX*が-N(Ro)-であるとき、Y*は=Oではない、請求項94記載の化合物。
【請求項９６】
X*およびY*は両方の破線結合が一重結合であるか、または破線結合（---）の一方が一重結合であり、他方が二重結合であるように選択され、ただしX*が-N(Ro)-であるとき、Y*は=O、=NRo'、または=CRoRo'ではない、請求項94記載の化合物。
【請求項９７】
Ar1が、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、かつ無置換であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ハロ、偽ハロ、ジアルキルアミノ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、もしくはCOORで置換されており、ここでRは水素またはアルキルであり；
R7が水素またはNRRであり、ここでRは水素またはアルキルであり；
R8およびR9がそれぞれ下記の（i）および（ii）から独立に選択され、
（i）R8およびR9はそれらが結合している原子と一緒になって縮合フェニル環を形成し、これは無置換であるか、またはハロ、偽ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、縮合シクロアルキル、縮合ヘテロシクリル、縮合ヘテロアリール、もしくは縮合アリールで置換されており、これは無置換であるか、またはハロ、偽ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、縮合アリール、縮合ヘテロシクリル、および縮合シクロアルキルで置換されている；および
（ii）R8はCNまたはCOOR200であり、ここでR200は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；かつR9は水素、アルキルまたはアルキルチオである；かつ
R10は水素であり；
ここでAr1、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ独立に無置換であるか、またはそれぞれQ1から独立に選択される一つもしくは複数の、一つの態様においては1、2もしくは3つの置換基で置換されている、請求項94〜96のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９８】
Ar1が、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル、またはチエニルであり、かつ無置換であるか、またはアルキル、アルケニル、ハロ、偽ハロ、ジアルキルアミノ、アリールオキシ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、縮合ヘテロシクリル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合ヘテロアリール、もしくはCOORで置換されており、ここでRは水素またはアルキルである、請求項94〜97のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９９】
Ar1が、メチル、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、ジメチルアミノ、フェノキシ、トリフルオロメチルまたはメトキシカルボニルで置換されている、請求項94〜98のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１００】
Ar1が、フェニル、2-チエニル、3-チエニル、2-フリル、3-フリル、5-クロロ-2-チエニル、5-ブロモ-2-チエニル、3-メチル-2-チエニル、5-メチル-2-チエニル、5-エチル-2-チエニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-フルオロ-3-ブロモフェニル、2-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,4,5,-メトキシフェニル、2,4-メトキシフェニル、2-フルオロ-5-ブロモフェニル、4-ジメチルアミノフェニル、3-トリフルオロメチル、3-ブロモフェニル、2-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニル、3-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニル、2-フルオロ-3-クロロフェニル、3-ブロモ-4-フルオロフェニル、パーフルオロフェニル、3-ピリジル、4-ピリジル、4-ブロモフェニル、4-クロロフェニル、3-フェノキシフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2-クロロフェニル、2-フルオロ-6-クロロフェニル、1-ナフチル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、または4-メトキシカルボニルフェニルである、請求項94〜99のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０１】
R7が水素もしくはジアルキルアミノであるか、または水素もしくはジエチルアミノである、請求項94〜100のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０２】
R8およびR9がそれぞれ下記の（i）および（ii）から独立に選択される、請求項94〜101のいずれか一項記載の化合物：
（i）R8およびR9はそれらが結合している原子と一緒になって、無置換であるか、もしくはメチル、クロロ、メトキシ、シクロペンチル、縮合シクロペンチルで置換された縮合フェニル環、または無置換であるか、もしくはブロモで置換されている別の縮合フェニル環を形成する；および
（ii）R8はCNまたはCOOR200であり、ここでR200はメチル、ベンジル、エチル、4-メトキシベンジルまたは2-フェニルエチルであり；かつR9はメチル、メチルチオまたはフェニルアミノカルボニルメチルチオである。
【請求項１０３】
表IIの化合物から選択される、請求項94記載の化合物。
【請求項１０４】
2009525966.tif 000076
である、請求項103記載の化合物。
【請求項１０５】
2009525966.tif 000077
である、請求項103記載の化合物。
【請求項１０６】
2009525966.tif 000078
である、請求項103記載の化合物。
【請求項１０７】
式IIb〜IIpの一つで表される、請求項94記載の化合物：
2009525966.tif 000079
式中、R8'およびR9'は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R110、ハロ、偽ハロ、OR111、S(D)aR112、NR115R116またはN+R115R116R117から独立に選択される。
【請求項１０８】
式中、R8'はCNまたはCOOR200であり、ここでR200は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；かつ
R9'は水素、アルキルまたはアルキルチオである、
式IIbで表される、請求項107記載の化合物。
【請求項１０９】
R8'がCNまたはCOOR200であり、ここでR200はメチル、ベンジル、エチル、4-メトキシベンジルまたは2-フェニルエチルであり；かつ
R9'がメチル、メチルチオまたはフェニルアミノカルボニルメチルチオである、
請求項108記載の化合物。
【請求項１１０】
式IIh〜IIpの一つで表される、請求項107記載の化合物：
2009525966.tif 000080
式中、Q1はそれぞれハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、CN、N3、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換カルボキシル、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立に選択されるか、または同じフェニルもしくは隣接する縮合フェニル環上の2つの隣接するQ1は一緒になって、フェニルもしくは隣接する縮合フェニル環と縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する。
【請求項１１１】
薬学的に許容される担体と請求項68〜93のいずれか一項記載の化合物とを含む、薬学的組成物。
【請求項１１２】
薬学的に許容される担体と請求項94〜110のいずれか一項記載の化合物とを含む、薬学的組成物。
【請求項１１３】
小胞体仲介性輸送の障害を示す細胞から調製した細胞溶解物を提供する段階と、
該細胞溶解物を候補物質と接触させる段階と、
候補物質が細胞溶解物中の小胞体仲介性輸送を、候補物質非存在下と比べて増強するかどうかを判定する段階と
を含み、小胞体仲介性輸送を増強する化合物が小胞体仲介性輸送の障害を救助する化合物として同定される、
小胞体仲介性輸送の障害を救助する化合物を同定する方法。
【請求項１１４】
細胞がCOPII小胞形成能の障害を示す、請求項113記載の方法。
【請求項１１５】
細胞がCOPII小胞のドッキング障害を示す、請求項113記載の方法。
【請求項１１６】
細胞が小胞体仲介性輸送に必要なタンパク質の発現または活性の低減を示す、請求項113記載の方法。
【請求項１１７】
タンパク質がSec23、Sec23a、Sec23b、Sar1、YPT1、Rab1a、Rab1b、またはRab2である、請求項113記載の方法。
【請求項１１８】
小胞体仲介性輸送の障害を示す細胞を候補物質と接触させる段階と、
該細胞から細胞溶解物を調製する段階と、
候補物質存在下での溶解物中の小胞体仲介性輸送が候補物質非存在下と比べて増強されるかどうかを判定する段階と
を含み、小胞体仲介性輸送を増強する化合物が小胞体仲介性輸送の障害を救助する化合物として同定される、
小胞体仲介性輸送の障害を救助する化合物を同定する方法。
【請求項１１９】
COPII小胞の形成障害を示す細胞物質を候補物質と接触させる段階と、
該細胞物質中のCOPII小胞の形成が候補物質存在下では候補物質非存在下と比べて増強されるかどうかを判定する段階と
を含み、COPII小胞の形成を増強する化合物が小胞体仲介性輸送の障害を救助する化合物として同定される、
小胞体仲介性輸送の障害を救助する化合物を同定する方法。
【請求項１２０】
細胞物質が細胞を含む、請求項119記載の方法。
【請求項１２１】
細胞物質が細胞溶解物を含む、請求項119記載の方法。
【請求項１２２】
細胞物質がCOPII小胞の形成に必要なタンパク質の発現または活性の低減を示す、請求項119記載の方法。
【請求項１２３】
タンパク質がSec23、Sec23a、Sec23b、またはSar1である、請求項119記載の方法。
【請求項１２４】
COPII小胞のドッキング障害を示す細胞物質を候補物質と接触させる段階と、
該細胞物質中のCOPII小胞のドッキングが候補物質存在下では候補物質非存在下と比べて増強されるかどうかを判定する段階と
を含み、COPII小胞のドッキングを増強する化合物が小胞体仲介性輸送の障害を救助する化合物として同定される
小胞体仲介性輸送の障害を救助する化合物を同定する方法。
【請求項１２５】
細胞物質が細胞を含む、請求項124記載の方法。
【請求項１２６】
細胞物質が細胞溶解物を含む、請求項124記載の方法。
【請求項１２７】
細胞物質がCOPII小胞のドッキングに必要なタンパク質の発現または活性の低減を示す、請求項124記載の方法。
【請求項１２８】
タンパク質がYPT1、Rab1a、Rab1b、またはRab2である、請求項124記載の方法。
【請求項１２９】
小胞体仲介性輸送の障害を示す細胞物質と、翻訳、転写、熱ショックタンパク質、スフィンゴ脂質生合成、タンパク質糖付加、またはプロテアソームを阻害する候補化合物と接触させる段階と、
該細胞物質中の小胞体仲介性輸送が候補化合物存在下では候補化合物非存在下と比べて増強されるかどうかを判定する段階と
を含み、小胞体仲介性輸送を増強する候補化合物が小胞体仲介性輸送の障害を救助する化合物として同定される、
小胞体仲介性輸送の障害を救助する化合物を同定する方法。
【請求項１３０】
細胞物質が細胞を含む、請求項129記載の方法。
【請求項１３１】
細胞物質が細胞溶解物を含む、請求項129記載の方法。
【請求項１３２】
細胞物質がCOPII小胞形成能の障害を示す、請求項129記載の方法。
【請求項１３３】
細胞物質がCOPII小胞のドッキング障害を示す、請求項129記載の方法。
【請求項１３４】
細胞物質が小胞体仲介性輸送に必要なタンパク質の発現または活性の低減を示す、請求項129記載の方法。
【請求項１３５】
タンパク質がSec23、Sec23a、Sec23b、Sar1、YPT1、Rab1a、Rab1b、またはRab2である、請求項129記載の方法。
【請求項１３６】
細胞物質を候補化合物と接触させる前に、化合物が翻訳、転写、熱ショックタンパク質、プロテアソーム、スフィンゴ脂質生合成、またはタンパク質糖付加を阻害するかどうかを判定する段階をさらに含む、請求項129記載の方法。
【請求項１３７】
化合物がリボソームの大きいサブユニットを阻害する、請求項129記載の方法。
【請求項１３８】
化合物がHsp90を阻害する、請求項129記載の方法。
【請求項１３９】
化合物がイノシトールホスホリルセラミド合成を阻害する、請求項129記載の方法。
【請求項１４０】
小胞体仲介性輸送の障害を示す細胞を提供する段階と、
該細胞を、Bst1、Emp24、PGAP1、TMED2、TMED10、またはTMED7の発現または活性を阻害する物質と接触させる段階と、
物質存在下での細胞中の小胞体仲介性輸送を測定する段階と
を含み、物質非存在下での小胞体仲介性輸送に比べて物質存在下での小胞体仲介性輸送が増大すれば、物質が小胞体仲介性輸送を増大する化合物として同定される、
小胞体仲介性輸送を増大する化合物を同定する方法。
【請求項１４１】
Bst1、Emp24、PGAP1、TMED2、TMED10、およびTMED7からなる群より選択されるタンパク質を発現する細胞を提供する段階と、
該細胞を物質と接触させる段階と、
物質存在下でのタンパク質の発現を測定する段階と
を含み、物質非存在下でのタンパク質の発現と比べて物質存在下でのタンパク質の発現が低減すれば、物質がタンパク質の発現を阻害する化合物として同定される、
タンパク質の発現を阻害する化合物を同定する方法。
【請求項１４２】
（i）Bst1、Emp24、PGAP1、TMED2、TMED10、およびTMED7からなる群より選択されるタンパク質をコードする遺伝子のプロモーター配列と、（ii）レポータータンパク質をコードするヌクレオチド配列とを含むレポーター構築物を含む細胞を提供する段階と、
該細胞を物質と接触させる段階と、
物質存在下でのレポータータンパク質の発現を測定する段階と
を含み、物質非存在下でのレポータータンパク質の発現に比べて物質存在下でのレポータータンパク質の発現が低減すれば、物質がタンパク質の発現を阻害する化合物として同定される、
タンパク質の発現を阻害する化合物を同定する方法。
【請求項１４３】
Bst1、Emp24、PGAP1、TMED2、TMED10、およびTMED7からなる群より選択されるタンパク質を提供する段階と、
該タンパク質を物質と接触させる段階と、
物質存在下でのタンパク質の活性を測定する段階と
を含み、物質非存在下でのタンパク質の活性と比べて物質存在下でのタンパク質の活性が低減すれば、物質がタンパク質の活性を阻害する化合物として同定される、
タンパク質の活性を阻害する化合物を同定する方法。
【請求項１４４】
小胞体仲介性輸送の障害を示す細胞を提供する段階と、
該細胞をSEC12、Sec12、SED4、SEC16、HRD3、IRE1、STS1、SEC24、SEL1L、S20orf50、Ire1、Sec24A、Sec24B、Sec24C、およびSec24Dからなる群より選択されるタンパク質の発現または活性を増強する物質と接触させる段階と、
物質存在下での細胞生存度を測定する段階と
を含み、物質非存在下での細胞生存度に比べて物質存在下での細胞生存度が増大すれば、物質が小胞体仲介性輸送を増大する化合物として同定される、
小胞体仲介性輸送を増大する化合物を同定する方法。
【請求項１４５】
SEC12、Sec12、SED4、SEC16、HRD3、IRE1、STS1、SEC24、SEL1L、S20orf50、Ire1、Sec24A、Sec24B、Sec24C、およびSec24Dからなる群より選択されるタンパク質の発現または活性を増強する物質を同定するためにスクリーニングする段階と、
小胞体仲介性輸送の障害を示す細胞を提供する段階と、
該細胞を物質と接触させる段階と、
物質存在下での小胞体仲介性輸送を測定する段階と
を含み、物質非存在下での小胞体仲介性輸送に比べて物質存在下での小胞体仲介性輸送が増大すれば、物質が小胞体仲介性輸送を救助する化合物として同定される、
小胞体仲介性輸送を増大する化合物を同定する方法。
【請求項１４６】
SEC12、Sec12、SED4、SEC16、HRD3、IRE1、STS1、SEC24、SEL1L、S20orf50、Ire1、Sec24A、Sec24B、Sec24C、およびSec24Dからなる群より選択されるタンパク質を発現する細胞を提供する段階と、
該細胞を物質と接触させる段階と、
物質存在下でのタンパク質の発現を測定する段階と
を含み、物質非存在下でのタンパク質の発現と比べて物質存在下でのタンパク質の発現が増大すれば、物質がタンパク質の発現を増大する化合物として同定される、
タンパク質の発現を増大する化合物を同定する方法。
【請求項１４７】
（i）SEC12、Sec12、SED4、SEC16、HRD3、IRE1、STS1、SEC24、SEL1L、S20orf50、Ire1、Sec24A、Sec24B、Sec24C、およびSec24Dからなる群より選択されるタンパク質をコードする遺伝子のプロモーター配列と、（ii）レポータータンパク質をコードするヌクレオチド配列とを含むレポーター構築物を含む細胞を提供する段階と、
該細胞を物質と接触させる段階と、
物質存在下でのレポータータンパク質の発現を測定する段階と
を含み、物質非存在下でのタンパク質の発現に比べて物質存在下でのレポータータンパク質の発現が増大すれば、物質がタンパク質の発現を増大する化合物として同定される、
タンパク質の発現を増大する化合物を同定する方法。
【請求項１４８】
SEC12、Sec12、SED4、SEC16、HRD3、IRE1、STS1、SEC24、SEL1L、S20orf50、Ire1、Sec24A、Sec24B、Sec24C、およびSec24Dからなる群より選択されるタンパク質を提供する段階と、
該タンパク質を物質と接触させる段階と、
物質存在下でのタンパク質の活性を測定する段階と
を含み、物質非存在下でのタンパク質の活性に比べて物質存在下でのタンパク質の活性が増大すれば、物質がタンパク質の活性を増大する化合物として同定される、
タンパク質の活性を増大する化合物を同定する方法。
【請求項１４９】
物質が合成化合物である、請求項140〜148のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５０】
物質が天然化合物である、請求項140〜148のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５１】
物質が小分子、核酸、タンパク質、抗体、またはペプチド模倣物である、請求項140〜148のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５２】
細胞が酵母細胞である、請求項140〜151のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５３】
細胞が哺乳動物細胞である、請求項140〜151のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５４】
請求項1〜43もしくは68〜110のいずれか一項または表IもしくはIIに記載の化合物存在下で、細胞を培養する段階と、
細胞によって産生されるタンパク質を精製する段階と
を含み、化合物存在下での細胞の培養が化合物非存在下での細胞培養に比べて精製タンパク質の産生増強をもたらす、
タンパク質を産生する方法。
【請求項１５５】
タンパク質が異種核酸によってコードされる組換えタンパク質である、請求項154記載の方法。
【請求項１５６】
タンパク質が、分泌タンパク質である、請求項154または155記載の方法。
【請求項１５７】
タンパク質が、糖付加タンパク質である、請求項154〜156のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５８】
タンパク質が、サイトカイン、リンホカイン、成長因子、または抗体である、請求項154〜157のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５９】
細胞が、昆虫細胞、哺乳動物細胞、真菌細胞、または細菌細胞である、請求項154〜158のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６０】
細胞が、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞である、請求項159記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は2006年1月26日提出の米国特許出願第60/762,955号、および2006年11月9日提出の米国特許出願第60/857,940号に対する優先権を主張し、これらそれぞれの内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
技術分野
本発明は、タンパク質輸送を改変するため、およびタンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患を治療または予防するための化合物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患は多く、ハンチントン病、テイ-サックス病、家族性高コレステロール血症、および嚢胞性線維症などの遺伝病が含まれる。これらの疾患に関連する遺伝子の突然変異は、不適切に折りたたまれた、および/または小胞体内に保持されたタンパク質を生じることが多い。その結果、これらのタンパク質は早期に分解されることが多い。
【０００４】
細胞（例えば、組織内の）が十分な量の必須タンパク質、例えば、酵素を発現するのに失敗すると、疾病状態を引き起こすことがあり、これらはタンパク質輸送疾患の中でも症状および重症度が多様である。例えば、嚢胞性線維症は全身に波及し、進行性能力障害および早期死亡を引き起こす。呼吸困難は最も一般的な症状で、頻回の肺感染症から起こり、抗生物質および他の薬物で治療する。静脈洞感染、生育不良、下痢、および不妊症を含む多くの他の症状は、体の他の部分の嚢胞性線維症の影響によって起こる。嚢胞性線維症は、タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる多くの他の疾患と同様、治療しなければ致死的でありうる。
【発明の開示】
【０００５】
概要
本発明は、少なくとも部分的には、タンパク質輸送欠陥を救助する化合物の同定に基づいている。これらの化合物は、タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる様々な疾患を治療するために用いることができる。本発明は、少なくとも部分的には、タンパク質輸送に欠陥を有する細胞を、タンパク質輸送欠陥を救助する化合物をスクリーニングするために用いうるとの発見にも基づいている。
【０００６】
本明細書において、タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患を治療または予防する方法を記載し、本方法は、対象に下記の式Iaの化合物、またはその薬学的に許容される誘導体を投与する段階を含む：
2009525966.tif 000003
式Iaにおいて、RjおよびRkは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールもしくはアラルキルから独立に選択されるか；またはRjおよびRkは、それらが両方結合している炭素と一緒になって、-C(=O)-、-CH(OR*)-、-C(=S)-、-CH(SR*)-、-CH(NR*R*')-もしくは-C(=NR*)-であり、ここでR*およびR*'は独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルであり、RsおよびRtは水素、アルキル、ハロ、偽ハロ（pseudohalo）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールもしくはアラルキルから独立に選択されるか；またはRsおよびRtは、それらの間の炭素-炭素二重結合と一緒になって、4〜6員シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール環を形成し、ここでRsおよびRtによって形成される環は本明細書において以下に定義する0〜4個の置換基R2で置換されていてもよい。
【０００７】
本明細書において、RjおよびRkは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールもしくはアラルキルから独立に選択されるか；またはRjおよびRkは、それらが両方結合している炭素と一緒になって、-C(=O)-、-CH(OR*)-、-C(=S)-、-CH(SR*)-、-CH(NR*R*')-もしくは-C(=NR*)-であり；YはNRR''、OR'、SR'、またはCRR''であり；ここでR''は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールもしくはアラルキルであるか、またはR''は、R3およびそれらの間の原子と一緒になって、4〜6員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環であり；ただしRjおよびRkが、それらが両方結合している炭素と一緒になって、-C(=O)-であるとき、R''は、R3およびそれらの間の原子と一緒になって、4〜6員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環である、式Iaで表される化合物、またはその薬学的に許容される誘導体も記載する。いくつかの態様において、RjおよびRkが、それらが両方結合している炭素と一緒になって、-C(=O)-、-CH(OR*)-、-C(=S)-、-CH(SR*)-、-CH(NR*R*')-または-C(=NR*)-であるとき、YはNRR''またはCRR''であり、かつR''は、R3およびそれらの間の原子と一緒になって、4〜6員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環である。式Iaで表される化合物の様々な態様において、RjおよびRkは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールもしくはアラルキルから独立に選択されるか、またはRjおよびRkは、一緒になって、-CH(OR*)-、-C(=S)-、-CH(SR*)-、-CH(NR*R*')-もしくは-C(=NR*)-である。いくつかの態様において、化合物は、RjおよびRkが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールもしくはアラルキルから独立に選択される、式Iaまたはその薬学的に許容される誘導体で表される。本明細書において、化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物も記載する。
【０００８】
いくつかの態様において、化合物は下記の構造式Iまたはその薬学的に許容される誘導体で表される。
2009525966.tif 000004
【０００９】
式IaおよびIにおいて、
XはO、SまたはNRであり、ここでRは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルであり；いくつかの態様において、式IaのRjおよびRkが両方水素であるとき、XはOであり；
YはNRR'またはOHであり；ここでR'は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルであり；いくつかの態様において、YはNRR''、OR'、SR'、またはCRR''であり；ここでR''は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールもしくはアラルキルであるか、またはR''は、R3およびそれらの間の原子と一緒になって、4〜6員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環、例えば、下記の化合物
2009525966.tif 000005
における環AおよびBで表されるヘテロアリール環であり；
Zは直接結合またはNRであり；
R1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアラルケニルであり；いくつかの態様において、式IaのRjおよびRkが両方水素であるとき、R1はシクロアルキル基であり；いくつかの態様において、式IaのRjおよびRkが両方水素であるとき、R1はシクロアルキルであり、かつZは直接結合であり；いくつかの態様において、式IaのRjおよびRkが両方水素であるとき、R1はシクロアルキルであり、Zは直接結合であり、かつXはOであり；
nは0から4であり；
R2は下記の（i）または（ii）から選択され、
（i）水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム（heteroarylium）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R110、ハロ、偽ハロ、OR111、S(D)aR112、NR115R116もしくはN+R115R116R117；または
（ii）環上の隣接原子の置換基である、任意の2つのR2基は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレンもしくはヘテロアルキレンを形成する；
AはO、SまたはNR125であり；
R110は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R126、ハロ、偽ハロ、OR125、SR125、NR127R128またはSiR122R123R124であり；
R111は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R129、NR130R131またはSiR122R123R124であり；
DはOまたはNR125であり；
aは0、1または2であり；
aが1または2であるとき、R112は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、偽ハロ、OR125、SR125およびNR132R133から選択され；
aが0であるとき、R112は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、SR125およびC(A)R129から選択され；
R115、R116およびR117はそれぞれ下記の（a）および（b）から独立に選択され、
（a）水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R129、OR125もしくはNR132R133；または
（b）R115、R116およびR117の任意の2つは一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、他は（a）のとおりに選択される；
R122、R123およびR124は下記の（i）または（ii）のとおりに選択され、
（i）R122、R123およびR124はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125もしくはNR132R133であるか；または
（ii）R122、R123およびR124の任意の2つは一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；他は（i）のとおりに選択される；
R125は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
R126は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125またはNR134R135であり；ここでR134およびR135はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR136もしくはNR132R133であるか、またはR134およびR135は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、ここでR136は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
R127およびR128は下記の（i）または（ii）のとおりに選択され、
（i）R127およびR128はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125、NR137R138またはC(A)R139であり、ここでR137およびR138はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであるか、または一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；かつR139は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR140またはNR132R133であり、ここでR140はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか；あるいは
（ii）R127およびR128は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成する；
R129は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR140またはNR132R133であり；
R130およびR131はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはC(A)R141であり、ここでR141はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125もしくはNR132R133であるか；またはR130およびR131は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
R132およびR133はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、またはR132およびR133は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；かつ
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここでX、Y、Z、R1、R2およびR3、またはいくつかの態様において、X、Y、Z、R、R'、R'' 、R*、R1、R2およびR3はそれぞれ独立に無置換であるか、またはそれぞれQ1から独立に選択される一つもしくは複数の置換基で、一つの態様においては1、2もしくは3つの置換基で置換されており、ここでQ1はハロ、偽ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルケニル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1から2つの二重結合を含むアルケニル、1から2つの三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルコキシ、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルコキシ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、アリールアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニルアルコキシ、ジアリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニルアルキル、ジアリールアミノカルボニルアルコキシ、アリールアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアルキルアミノカルボニルアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキル-N'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイ��、N,N'-ジアリール-N'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R151R152R153、P(R150)2、P(=O)(R150)2、OP(=O)(R150)2、-NR160C(=O)R163、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルもしくはアルキルアリールアミノスルホニル；アジド、テトラゾリルであるか、または1,2もしくは1,3配列の原子の置換基である2つのQ1基は一緒になってアルキレンジオキシ（すなわち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでyは1もしくは2であるか；または同じ原子の置換基である2つのQ1基は一緒になってアルキレンを形成し；かつ
Q1はそれぞれ独立に無置換であるか、またはそれぞれQ2から独立に選択される一つもしくは複数の置換基で、一つの態様においては1、2もしくは3つの置換基で置換されており；
Q2はそれぞれ独立にハロ、偽ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルケニルアルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1から2つの二重結合を含むアルケニル、1から2つの三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキル-N'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリール-N'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル��ミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R151R152R153、P(R150)2、P(=O)(R150)2、OP(=O)(R150)2、-NR160C(=O)R163、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルもしくはアルキルアリールアミノスルホニルであるか；または1,2もしくは1,3配列の原子の置換基である2つのQ2基は一緒になってアルキレンジオキシ（すなわち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでyは1もしくは2であるか；または同じ原子の置換基である2つのQ2基は一緒になってアルキレンを形成し；
R150はヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは-NR170R171であり、ここでR170およびR171はそれぞれ独立に水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクリルであるか、またはR170およびR171は一緒になってアルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレンもしくはチアアルキレンを形成し；
R151、R152およびR153はそれぞれ独立に水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
R160は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；かつ
R163はアルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは-NR170R171である。
【００１０】
いくつかの態様において、R1はアリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、偽ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノから独立に選択される一つまたは複数の置換基で置換されている。
【００１１】
当業者であれば理解するであろうとおり、式IaおよびIはその中に含まれる化合物の1つの互変異性型を構造的に示しており；すべてのそのような互変異性型は本明細書において企図される。例えば、式IaおよびIは-NH-CH(Y)=N-で表される断片を含み、YがNH2であるとき、断片は3つの互変異性型-NH-CH(NH2)=N-、-NH-CH(=NH)-NH-、および-N=CH(NH2)-NH-を含むグアニジン基である。
【００１２】
いくつかの態様において、
XはO、SまたはNRであり、ここでRは水素またはアルキルであり；
YはNRR'またはOHであり、ここでRは水素またはアルキルであり；
Zは直接結合またはNRであり；
R1はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルキル、またはヘテロアラルケニルであり；
R2はハロ、偽ハロ、アルコキシまたはアルキルであり；
nは0または1であり；
R3は水素またはアルキルであり；
ここでX、Y、Z、R1、R2およびR3はそれぞれ独立に無置換であるか、またはそれぞれQ1から独立に選択される一つもしくは複数の置換基で、一つの態様においては1、2もしくは3つの置換基で置換されている。
【００１３】
いくつかの態様において、Rは水素である。
【００１４】
いくつかの態様において、nは0または1である。
【００１５】
いくつかの態様において、XはS、OまたはNHである。
【００１６】
いくつかの態様において、YはNH2である。
【００１７】
いくつかの態様において、Zは直接結合またはNHである。
【００１８】
いくつかの態様において、R1はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、かつ無置換であるか、またはアリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、偽ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノで置換されている。
【００１９】
いくつかの態様において、R1はエチル、2-(2-フリル)エテニル、フェニル、メチル、2-ナフチルオキシメチル、ベンジル、3-クロロ-2-ベンゾチエニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、イソブチル、4-tert-ブチルフェニル、4-ビフェニル、tert-ブチル、3-クロロフェニル、2-フリル、2,4-ジクロロフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、2-(4-メトキシフェニル)エテニル、4-メトキシフェノキシメチル、イソペンチル、イソプロピル、2-シクロペンチルエチル、シクロペンチルメチル、2-フェニルプロピル、2-フェニルエチル、1-メチル-2-フェニルエチル、1-メチル-2-フェニルエテニル、2-ベンジルエチル、2-フェニルエテニル、5-ヘキシニル、3-ブチニル、4-ペンチニル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、t-ブトキシメチル、t-ブチルメチル、1-エチルペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、2-シクロペンチルエチル、シクロペンチルメチル、2-フルオロシクロプロピル、2-メチルシクロプロピル、2-フェニルシクロプロピル、2,2-ジメチルエテニル、1,2-プロペニル、2-(3-トリフルオロメチルフェニル)エテニル、3,4-ブテニル、2-(2-フリル)エチル、2-クロロエテニル、2-(2-クロロフェニル)エテニル、1-メチル-2,2-ジクロロシクロプロピル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、プロピオン酸メチル、プロプリオン酸、酪酸メチル、酪酸、ペンタン酸、メチル-t-ブチルエーテル、ジメチルアミノメチル、2-(2-テトラヒドロフリル)-エチル、または2-(2-テトラヒドロフリル)-メチルである。
【００２０】
いくつかの態様において、R2はハロまたはアルキルである。
【００２１】
いくつかの態様において、R2はクロロまたはメチルである。
【００２２】
いくつかの態様において、R3は水素である。
【００２３】
様々な態様において、化合物は式Ib〜Imの一つで表される。
2009525966.tif 000006
【００２４】
式Ib〜Imにおいて、変数は式IおよびIaについて本明細書で前述した値を有する。
【００２５】
様々な態様において、式Ib〜ImのR1は水素、アルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキルであり、これらはそれぞれフェニル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、偽ハロ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノから選択される0、1または2つの基で置換されている。様々な態様において、式Ib〜ImのR1はフェニル、フリル、チエニル、アルキニル、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルであるか；またはフェニル、フリル、チエニル、アルキニル、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルで置換されているアルキルもしくはアルケニルであり；いくつかの態様において、R1はフェニル、アルキル、アルコキシ、ハロ、またはCNから選択される0、1または2つの基で置換されていてもよい。
【００２６】
いくつかの態様において、式Ib〜ImのRjおよびRkは両方水素である。いくつかの態様において、式Ib〜ImのR3は水素である。
【００２７】
式Ieで表される様々な態様において、Rs'およびRt'は水素、アルキル、ハロ、偽ハロ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルから独立に選択され；いくつかの態様において、Rs'およびRt'は水素、アルキル、およびハロから独立に選択され；かつ特定の態様において、Rs'およびRt'は水素、アルキル、およびBrから独立に選択され、ここで典型的にはRs'およびRt'は両方水素であることはない。
【００２８】
式Ih〜Imのいくつかの態様において、nは0、1または2であり、かつR2はそれぞれハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立に選択され；いくつかの態様において、nは0、1または2であり、かつR2はそれぞれ水素、F、フルオロアルキル（例えば、CHF2、CF3）、およびフルオロアルコキシ（例えば、OCHF2、OCF3）から独立に選択される。
【００２９】
いくつかの態様において、化合物は表Iの化合物から選択される。特定の態様において、化合物は表Iの化合物I.1〜I.57から選択され；いくつかの態様において、化合物は表Iの化合物I.1〜I.35から選択される。いくつかの態様において、化合物は表Iの化合物I.1〜I.6およびI.36〜I.57から選択される。いくつかの態様において、化合物は表Iの化合物I.7〜I.35から選択される。
【００３０】
タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患を治療または予防する方法もまた開示し、本方法は、対象に下記の式IIaの化合物、またはその薬学的に許容される誘導体を投与する段階を含む：
2009525966.tif 000007
式IIaにおいて、X*は-O-、=N-、-N(Ro)-、=C(Ro)-および-C(RoRo')-からなる群より選択され、かつY*は=O、-ORo、=NRo'、-NRoRo'、=CRoRo'および-CHRoRo'から選択され；ここでX*およびY*は破線結合（---）の一方が一重結合であり、他方が二重結合であるか、または両方の破線結合が一重結合であるように選択される。Ro'はそれぞれ水素、ハロゲン、偽ハロ、アミノ、アミド、カルボキサミド、スルホンアミド、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、およびアラルキルオキシからなる群より独立に選択される。Roはそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群より選択される。いくつかの態様において、Ro'は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルからなる群より独立に選択される。特定の態様において、Roは水素またはアルキル、典型的には水素である。
【００３１】
本明細書において、式IIaで表される化合物またはその薬学的に許容される誘導体も記載し、ここでX*は-O-、=N-、-N(Ro)-、=C(Ro)-および-C(RoRo')-からなる群より選択され；かつY*は=O、-ORo、=NRo'、-NRoRo'、=CRoRo'および-CHRoRo'からなる群より選択され；ここでX*およびY*は両方の破線結合が一重結合であるか、または破線結合（---）の一方が一重結合であり、他方が二重結合であるように選択され、ただしX*が-N(H)-であるとき、Y*は=Oではない。式IIaで表される化合物の様々な態様において、X*およびY*は両方の破線結合が一重結合であるか、または破線結合（---）の一方が一重結合であり、他方が二重結合であるように選択され、ただしX*が-N(Ro)-であるとき、Y*は=Oではない。式IIaで表される化合物のいくつかの態様において、X*およびY*は両方の破線結合が一重結合であるか、または破線結合（---）の一方が一重結合であり、他方が二重結合であるように選択され、ただしX*が-N(Ro)-であるとき、Y*は=O、=NRo'、または=CRoRo'ではない。本明細書において、式IIaの化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物も記載する。
【００３２】
いくつかの態様において、式IIaの化合物は下記の式IIまたはその薬学的に許容される誘導体で表すこともできる。
2009525966.tif 000008
【００３３】
式IIaおよびIIにおいて、
Ar1はアリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり；
R7は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはNRRであり、ここでRは水素またはアルキルであり；
R10は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
R8およびR9はそれぞれ下記の（i）または（ii）から独立に選択され、
（i）水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R110、ハロ、偽ハロ、OR111、S(D)aR112、NR115R116もしくはN+R115R116R117；または
（ii）R8およびR9は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレンもしくはヘテロアルキレンを形成し；例えば、いくつかの態様において、R8およびR9はそれらが結合している原子と一緒になって縮合フェニル環を形成し、これは無置換であるか、またはハロ、偽ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、縮合シクロアルキル、縮合ヘテロシクリル、縮合ヘテロアリール、もしくは縮合アリールで置換されており、これは無置換であるか、もしくはハロ、偽ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、縮合アリール、縮合ヘテロシクリル、および縮合シクロアルキルで置換される；
AはO、SまたはNR125であり；
R110は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R126、ハロ、偽ハロ、OR125、SR125、NR127R128およびSiR122R123R124であり；
R111は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R129、NR130R131およびSiR122R123R124であり；
DはOまたはNR125であり；
aは0、1または2であり；
aが1または2であるとき、R112は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、偽ハロ、OR125、SR125およびNR132R133から選択され；
aが0であるとき、R112は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、SR125およびC(A)R129から選択され；
R115、R116およびR117はそれぞれ下記の（a）および（b）から独立に選択され、
（a）水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R129、OR125もしくはNR132R133；または
（b）R115、R116およびR117の任意の2つは一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、他は（a）のとおりに選択される；
R122、R123およびR124は下記の（i）または（ii）のとおりに選択され、
（i）R122、R123およびR124はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125もしくはNR132R133であるか；または
（ii）R122、R123およびR124の任意の2つは一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；他は（i）のとおりに選択される；
R125は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；いくつかの態様において、R125がアルキル、アルケニル、またはアルキニルである場合、R125はアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよく；
R126は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125またはNR134R135であり；ここでR134およびR135はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR136もしくはNR132R133であるか、またはR134およびR135は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、ここでR136は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
R127およびR128は下記の（i）または（ii）のとおりに選択され、
（i）R127およびR128はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125、NR137R138またはC(A)R139であり、ここでR137およびR138はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであるか、または一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；かつR139は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR140またはNR132R133であり、ここでR140はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか；または
（ii）R127およびR128は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成する；
R129は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR140またはNR132R133であり；
R130およびR131はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはC(A)R141であり、ここでR141はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125もしくはNR132R133であるか；またはR130およびR131は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
R132およびR133はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、またはR132およびR133は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；かつ
R10は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここでAr1、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ独立に無置換であるか、またはそれぞれQ1から独立に選択される一つもしくは複数の、一つの態様においては1、2もしくは3つの置換基で置換されており、ここでQ1はハロ、偽ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルケニル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1から2つの二重結合を含むアルケニル、1から2つの三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルコキシ、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルコキシ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、アリールアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニルアルコキシ、ジアリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニルアルキル、ジアリールアミノカルボニルアルコキシ、アリールアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアルキルアミノカルボニルアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキル-N'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリール-N'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R151R152R153、P(R150)2、P(=O)(R150)2、OP(=O)(R150)2、-NR160C(=O)R163、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルもしくはアルキルアリールアミノスルホニル；アジド、テトラゾリルであるか、または1,2もしくは1,3配列の原子の置換基である2つのQ1基は一緒になってアルキレンジオキシ（すなわち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでyは1もしくは2であるか；または同じ原子の置換基である2つのQ1基は一緒になってアルキレンを形成し；かつ
Q1はそれぞれ独立に無置換であるか、またはそれぞれQ2から独立に選択される一つもしくは複数の置換基で、一つの態様においては1、2もしくは3つの置換基で置換されており；
Q2はそれぞれ独立にハロ、偽ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルケニルアルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1から2つの二重結合を含むアルケニル、1から2つの三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキル-N'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリール-N'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル��ミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R151R152R153、P(R150)2、P(=O)(R150)2、OP(=O)(R150)2、-NR160C(=O)R163、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルもしくはアルキルアリールアミノスルホニルであるか；または1,2もしくは1,3配列の原子の置換基である2つのQ2基は一緒になってアルキレンジオキシ（すなわち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでyは1もしくは2であるか；または同じ原子の置換基である2つのQ2基は一緒になってアルキレンを形成し；
R150はヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは-NR170R171であり、ここでR170およびR171はそれぞれ独立に水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクリルであるか、またはR170およびR171は一緒になってアルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレンもしくはチアアルキレンを形成し；
R151、R152およびR153はそれぞれ独立に水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
R160は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；かつ
R163はアルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは-NR170R171である。
【００３４】
いくつかの態様において、Ar1はアリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、かつ無置換であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ハロ、偽ハロ、ジアルキルアミノ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、もしくはCOORで置換されており、ここでRは水素またはアルキルであり；
R7は水素またはNRRであり、ここでRは水素またはアルキルであり；
R8およびR9はそれぞれ下記の（i）および（ii）から独立に選択され、
（i）R8およびR9はそれらが結合している原子と一緒になって縮合フェニル環を形成し、これは無置換であるか、またはハロ、偽ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、縮合シクロアルキル、縮合ヘテロシクリル、縮合ヘテロアリール、もしくは縮合アリールで置換されており、これは無置換であるか、またはハロ、偽ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、縮合アリール、縮合ヘテロシクリル、および縮合シクロアルキルで置換されている；および
（ii）R8はCNまたはCOOR200であり、ここでR200は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；かつR9は水素、アルキルまたはアルキルチオである；かつ
R10は水素であり；
ここでAr1、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ独立に無置換であるか、またはそれぞれQ1から独立に選択される一つもしくは複数の、一つの態様においては1、2もしくは3つの置換基で置換されている。
【００３５】
いくつかの態様において、Ar1はフェニル、ナフチル、ピリジル、フリル、またはチエニルであり、かつ無置換であるか、またはアルキル、アルケニル、ハロ、偽ハロ、ジアルキルアミノ、アリールオキシ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、縮合ヘテロシクリル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合ヘテロアリール、もしくはCOORで置換されており、ここでRは水素またはアルキルである。
【００３６】
いくつかの態様において、Ar1はメチル、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、ジメチルアミノ、フェノキシ、トリフルオロメチルまたはメトキシカルボニルで置換されている。
【００３７】
いくつかの態様において、Ar1はフェニル、2-チエニル、3-チエニル、2-フリル、3-フリル、5-クロロ-2-チエニル、5-ブロモ-2-チエニル、3-メチル-2-チエニル、5-メチル-2-チエニル、5-エチル-2-チエニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-フルオロ-3-ブロモフェニル、2-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,4,5,-メトキシフェニル、2,4-メトキシフェニル、2-フルオロ-5-ブロモフェニル、4-ジメチルアミノフェニル、3-トリフルオロメチル、3-ブロモフェニル、2-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニル、3-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニル、2-フルオロ-3-クロロフェニル、3-ブロモ-4-フルオロフェニル、パーフルオロフェニル、3-ピリジル、4-ピリジル、4-ブロモフェニル、4-クロロフェニル、3-フェノキシフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2-クロロフェニル、2-フルオロ-6-クロロフェニル、1-ナフチル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、または4-メトキシカルボニルフェニルである。
【００３８】
いくつかの態様において、R7は水素もしくはジアルキルアミノであるか、または水素もしくはジエチルアミノである。
【００３９】
いくつかの態様において、R8およびR9はそれぞれ下記の（i）および（ii）から独立に選択される：
（i）R8およびR9はそれらが結合している原子と一緒になって、無置換であるか、もしくはメチル、クロロ、メトキシ、シクロペンチル、縮合シクロペンチルで置換された縮合フェニル環、または無置換であるか、もしくはブロモで置換された別の縮合フェニル環を形成する；および
（ii）R8はCNまたはCOOR200であり、ここでR200はメチル、ベンジル、エチル、4-メトキシベンジルまたは2-フェニルエチルであり；かつR9はメチル、メチルチオまたはフェニルアミノカルボニルメチルチオである。
【００４０】
様々な態様において、化合物は下記の式IIb〜IIpの一つで表される。
2009525966.tif 000009
【００４１】
式IIb〜IIpにおいて、変数は式IIおよびIIaについて本明細書で前述した値を有し、ここでX*およびY*は破線結合（---）の一方が一重結合であり、他方が二重結合であるように選択される。式Ibで表される様々な態様において、R8'およびR9'は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R110、ハロ、偽ハロ、OR111、S(D)aR112、NR115R116またはN+R115R116R117から独立に選択され；いくつかの態様において、R8'はCNまたはCOOR200であり、ここでR200は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；かつR9'は水素、アルキルまたはアルキルチオであり；かついくつかの態様において、R8'はCNまたはCOOR200であり、ここでR200はメチル、ベンジル、エチル、4-メトキシベンジルまたは2-フェニルエチルであり；かつR9'はメチル、メチルチオまたはフェニルアミノカルボニルメチルチオである。式IIh〜IIpの様々な態様において、Q1はそれぞれハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、CN、N3、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換カルボキシル（例えば、CO2-アルキル、CO2-ベンジル）、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立に選択されるか、または同じフェニルもしくは隣接する縮合フェニル環上の2つの隣接するQ1は一緒になってフェニルもしくは隣接する縮合フェニル環と縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する。式IIh〜IIpにおいて、Q1からの結合線はQ1がそれぞれ独立に結合線が交差する任意の環に結合しうることを示している。
【００４２】
いくつかの態様において、化合物は下記の式IIq、IIr、およびIIsの1つで表される。
2009525966.tif 000010
【００４３】
式IIq、IIr、およびIIsにおいて、Ar1、R7、およびR10は本明細書に列挙する値を有することができ；かつqはそれぞれ独立に0、1、または2であり；
nは0、1または2であり；
R'1、R'2、R'3、R'4、および各R18は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R110、ハロ、偽ハロ、OR111、S(D)aR112、NR115R116またはN+R115R116R117から独立に選択され、ここでA、R110、R111、D、a、R112、R115、R116およびR117の値は本明細書において前述したとおりに選択される。
【００４４】
いくつかの態様において、化合物は表IIの化合物から選択される。特定の態様において、化合物は表IIの化合物II.1〜II.95から選択され；いくつかの態様において、化合物は表IIの化合物II.1〜II.69から選択される。いくつかの態様において、化合物は表IIの化合物II.1〜II.3およびII.70〜II.95から選択される。いくつかの態様において、化合物は表IIの化合物II.4〜II.69から選択される。
【００４５】
タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患を治療または予防する方法もまた開示し、本方法は、対象にドキソルビシン、シクロヘキシミド、ハイグロマイシン、ノボビオシン、オーレオバシジン、およびツニカマイシンからなる群より選択される化合物を投与する段階を含む。
【００４６】
本明細書に記載の化合物の塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、溶媒和物、水和物およびプロドラッグを含む、薬学的に許容される誘導体も提供する。薬学的に許容される塩には、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、1-パラ-クロロベンジル-2-ピロリジン-1'-イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン、ピペラジンならびにトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンなどであるが、それらに限定されるわけではない、アミン塩；リチウム、カリウムおよびナトリウムなどであるが、それらに限定されるわけではない、アルカリ金属塩；バリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどであるが、それらに限定されるわけではない、アルカリ土類金属塩；亜鉛、アルミニウムなどであるが、それらに限定されるわけではない、遷移金属塩、ならびにリン酸水素ナトリウムおよびリン酸2ナトリウムなどであるが、それらに限定されるわけではない、他の金属塩が含まれるが、それらに限定されるわけではなく；かつ塩酸塩および硫酸塩などであるが、それらに限定されるわけではない、鉱酸の塩；ならびに酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩などであるが、それらに限定されるわけではない、有機酸の塩も含まれる。
【００４７】
本明細書に記載の任意の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物もさらに提供する。一つの態様において、薬学的組成物は1回投与のために製剤する。
【００４８】
いくつかの態様において、タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患はシヌクレイノパチーである。シヌクレイノパチーの例にはパーキンソン病、レヴィー小体病、アルツハイマー病のレヴィー小体変異型、レヴィー小体痴呆、多系統萎縮症、またはグアムのパーキンソン痴呆症候群が含まれる。
【００４９】
シヌクレインはα、β、およびγ-シヌクレインからなる小さいシナプス前神経タンパク質群で、そのうちα-シヌクレイン凝集物だけがいくつかの神経疾患に関連づけられている（Ian et al., Clinical Neurosc. Res. 1:445-455, 2001；Trojanowski and Lee, Neurotoxicology 23:457-460, 2002）。いくつかの神経変性および/またはアミロイド疾患の病因におけるシヌクレイン（特にα-シヌクレイン）の役割がいくつかの所見から判明している。病理学的には、α-シヌクレインは、パーキンソン病の特徴的封入体であるレヴィー小体の主要な成分として同定され、その断片は異なる神経病であるアルツハイマー病のアミロイド斑から単離された。生化学的には、組換えα-シヌクレインはレヴィー小体痴呆、パーキンソン病および多系統萎縮症の患者から単離されたα-シヌクレインの超微細構造的特徴を繰り返すアミロイド様原線維を形成することが明らかにされた。加えて、家族性パーキンソン病の珍しい症例においてではあるが、α-シヌクレイン遺伝子内の突然変異が同定されたことにより、シヌクレインの病理と神経変性疾患との間の明白なつながりが示された。パーキンソン病、レヴィー小体痴呆、多系統萎縮症およびアルツハイマー病のレヴィー小体変異型などの一連の疾病にα-シヌクレインが関与することがよくあるため、これらの疾病は「シヌクレイノパチー」という包括的用語の下に分類されることになった。
【００５０】
いくつかの態様において、タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患はシヌクレイノパチーではない。
【００５１】
いくつかの態様において、タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患は、ファブリー病、ファーバー病、ゴーシェ病、GM1-ガングリオシドーシス、テイ-サックス病、サンドホフ病、GM2活性化物質病、クラッベ病、異染性白質萎縮症、ニーマン-ピック病（A、B、およびC型）、フルラー病、シャイエ病、ハンター病、サンフィリポ病、モルキオ病、マロトー-ラミー病、ヒアルロニダーゼ欠損症、アスパルチルグルコサミン尿症、フコース蓄積症、マンノシドーシス、シンドラー病、1型シアリドーシス、ポンペ病、濃化異骨症、セロイド脂褐素沈着症、コレステロールエステル貯蔵病、ウォルマン病、多発性スルファターゼ、ガラクトシアリドーシス、ムコリピドーシス（II、III、およびIV型）、シスチン蓄積症、シアル酸蓄積症、マリネスコ-シェーグレン症候群を伴うカイロミクロン蓄積症（chylomicron retention disease）、ヘルマンスキー-パドラック症候群、チェディアック-東症候群、ダノン病、またはゲレオフィジック異形成症などのリソソーム蓄積症である。リソソーム蓄積症は、例えば、Wilcox (2004) J. Pediatr. 144:S3-S14に総説が記載されている。
【００５２】
いくつかの態様において、タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患は積み荷（cargo）の細胞区画への送達の障害によって特徴づけられる。
【００５３】
いくつかの態様において、タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患はRab27aの突然変異またはRab27aの欠損によって特徴づけられる。疾患は、例えば、グリシェリ症候群（Griscelli syndrome）である。
【００５４】
いくつかの態様において、タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患は嚢胞性線維症である。
【００５５】
いくつかの態様において、タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患は糖尿病（例えば、真性糖尿病）である。
【００５６】
いくつかの態様において、タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患は遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、眼-皮膚白皮症、プロテインC欠損症、I型遺伝性血管浮腫、先天性スクラーゼイソマルターゼ欠損症、II型クリグラー-ナジャー病、ラロン症候群、遺伝性ミエロペルオキシダーゼ、原発性甲状腺機能低下症、先天性QT延長症候群、サイロキシン結合グロブリン欠損症、家族性高コレステロール血症、家族性カイロミクロン血症、無β-リポタンパク血症、低血漿リポタンパク質aレベル、肝傷害を伴う遺伝性気腫、先天性甲状腺機能低下症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、α1アンチキモトリプシン欠損症、腎原性尿崩症、神経下垂体性尿崩症、シャルコー-マリー-ツース症候群、ペリツェーウス-メルツバッヒャー病、IIA型ヴォン・ヴィレブランド病、複合第Vおよび第VIII因子欠損症、遅発性脊椎骨端異形成症、コロイデレミア、I細胞病、バッテン病、毛細血管拡張性運動失調、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄性白血病、ADPKD-常染色体優性多発性嚢胞腎、微絨毛封入体病、結節硬化症、ロウの眼脳腎症候群、筋萎縮性側索硬化症、骨髄異形成症候群、不全リンパ球症候群、タンジアー病、家族性肝内胆汁うっ滞、X連鎖副腎性白質ジストロフィー、スコット症候群、1型および2型ヘルマンスキー-パドラック症候群、ツェルヴェーガー症候群、肢根型点状軟骨異形成症、常染色体劣性原発性高シュウ酸尿症、モール-トラネブジャーグ（Mohr Tranebjaerg）症候群、球脊髄性筋萎縮症、原発性繊毛機能不全（カルタゲナー症候群）、ミラー-ディッカー症候群、脳回欠損、運動ニューロン疾患、アッシャー症候群、ヴィスコット-オールドリッチ症候群、オプティズ症候群（Optiz syndrome）、ハンチントン病、遺伝性膵炎、抗リン脂質症候群、重複結合組織病、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、ブルガダ症候群、フィンランド型の先天性腎炎症候群、デュービン-ジョンソン症候群、X連鎖低リン酸血症、ペンドレッド症候群、新生児持続性高インスリン性低血糖症、遺伝性球状赤血球症、無セルロプラスミン血症、乳児型ニューロンセロイド脂褐素沈着症、偽軟骨形成不全および多発性骨端、シュタルガルト様黄斑ジストロフィー、X連鎖シャルコー-マリー-ツース病、常染色体優性網膜色素変性症、ウォルコット-ラリソン症候群、クッシング病、肢帯筋ジストロフィー、IV型ムコ多糖体症、フィンランド型の遺伝性家族性アミロイド症、アンダーソン病、肉腫、慢性骨髄単球性白血病、心筋症、面性器形成不全（faciogenital dysplasia）、捻転病、ハンチントンおよび脊髄小脳性運動失調、遺伝性高ホモシステイン血症、多発性神経障害、下位運動ニューロン病、色素性網膜炎、血清陰性多発性関節炎、間質性肺線維症、レイノー現象、ヴェグナー肉芽腫症、タンパク尿、CDG-Ia、CDG-Ib、CDG-Ic、CDG-Id、CDG-Ie、CDG-If、CDG-IIa、CDG-IIb、CDG-IIc、CDG-IId、エーラース-ダンロス症候群、多発性外骨腫、グリシェリ症候群（1型または2型）、またはX連鎖非特異的精神発育遅滞である。タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患はAridor et al. (2000) Traffic 1:836-51およびAridor et al. (2002) Traffic 3:781-90に総説が記載されている。
【００５７】
本明細書に記載の方法によって治療する対象はヒトまたはマウス、ラット、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、もしくはサルなどの別の哺乳動物でありうる。
【００５８】
小胞体仲介性輸送の障害を救助する化合物の同定法であって、（i）小胞体仲介性輸送に必要なタンパク質の発現または活性の低減を示す細胞を提供する段階と；（ii）この細胞を候補物質と接触させる段階と；（iii）候補物質存在下での細胞の増殖が候補物質非存在下と比べて増強されるかどうかを判定する段階とを含み、ここで増殖を増強する化合物を小胞体仲介性輸送の障害を救助する化合物として同定する方法も開示する。タンパク質は、例えば、Ypt1、Rab1a、Rab1b、Rab2、Sar1、Sar1a、Sar1b、Sec23、Sec23a、またはSec23bでありうる。
【００５９】
いくつかの態様において、方法は、細胞の増殖を増強するとして同定された化合物が、有毒な量または型のα-シヌクレインを発現する第二の細胞の毒性を軽減するかどうかを判定する段階をさらに含む。
【００６０】
タンパク質分泌を増強する化合物の同定法であって、（i）小胞体仲介性輸送に必要なタンパク質の発現または活性の低減を示す細胞を提供する段階と；（ii）この細胞を候補物質と接触させる段階と；（iii）候補物質存在下でのタンパク質分泌が候補物質非存在下と比べて増強されるかどうかを判定する段階とを含み、ここで増殖を増強する化合物をタンパク質分泌を増強する化合物として同定する方法も開示する。タンパク質は、例えば、Ypt1、Rab1a、Rab1b、Rab2、Sar1、Sar1a、Sar1b、Sec23、Sec23a、またはSec23bでありうる。
【００６１】
タンパク質輸送の障害を救助する化合物の同定法であって、（i）タンパク質輸送に必要なタンパク質の発現または活性の低減を示す細胞を提供する段階と；（ii）この細胞を候補物質と接触させる段階と；（iii）タンパク質輸送の障害が候補物質存在下では候補物質非存在下と比べて緩和されるかどうかを判定する段階とを含む方法も開示する。
【００６２】
タンパク質輸送の障害を救助する化合物の同定法であって、（i）タンパク質輸送に欠陥を有する細胞を提供する段階と；（ii）この細胞を候補物質と接触させる段階と；（iii）タンパク質輸送の障害が候補物質存在下では候補物質非存在下と比べて緩和されるかどうかを判定する段階とを含む方法も開示する。
【００６３】
Rab仲介性タンパク質輸送の障害を救助する化合物の同定法であって、（i）Rab仲介性タンパク質輸送に欠陥を有する細胞を提供する段階と；（ii）この細胞を候補物質と接触させる段階と；（iii）Rab仲介性タンパク質輸送の障害が候補物質存在下では候補物質非存在下と比べて緩和されるかどうかを判定する段階とを含む方法も開示する。いくつかの態様において、Rab仲介性タンパク質輸送の欠陥は生物活性物質の欠陥エキソサイトーシスである。いくつかの態様においてRab仲介性タンパク質輸送の欠陥はRab調節タンパク質の欠陥によって引き起こされる。いくつかの態様において、RabはRab27aである。他の態様において、RabはRab1a、Rab1b、Rab8b、Rab8a、Rab1O、Rab13、Rab35、Rab11b、Rab30、Rab11a、Rab3a、Rab3c、Rab3d、Rab3b、Rab2、Rab43、Rab4a、Rab2b、Rab4b、Rab25、Rab14、Rab37、Rab18、Rab5b、Rab33a、Rab26、Rab5a、Rab19b、Rab5c、Rab33b、Rab39b、Rab39、Rab31、Rab15、Rab40c、Rab27b、Rab22a、Rab6b、Rab40b、Rasef、Rab21、Rab27a、Loc286526、Rab40a、Rab6a、Rab17、Rab6c、Rab7、Rab9a、Rab711、Rab9b、Rab34、Rab7b、Rab41、Rab23、Rab32、Rab38、Rab36、Rab28、Rab20、またはRab12から選択される。
【００６４】
本明細書に記載の方法のいくつかの態様において、細胞は透過化処理されている。
【００６５】
本明細書に記載の方法のいくつかの態様において、細胞は酵母細胞である。
【００６６】
小胞体仲介性輸送の障害を救助する化合物の同定法も提供する。この方法は、小胞体仲介性輸送の障害を示す細胞から調製した細胞溶解物を提供する段階と；この細胞溶解物を候補物質と接触させる段階と；候補物質が細胞溶解物中の小胞体仲介性輸送を、候補物質非存在下と比べて増強するかどうかを判定する段階とを含むことができ、ここで増殖を増強する化合物を小胞体仲介性輸送の障害を救助する化合物として同定する。
【００６７】
いくつかの態様において、細胞はCOPII小胞形成能の障害、またはCOPII小胞のドッキング障害を示しうる。
【００６８】
いくつかの態様において、細胞は小胞体仲介性輸送に必要なタンパク質の発現または活性の低減を示しうる。タンパク質はSec23、Sec23a、Sec23b、Sar1、YPT1、Rab1a、Rab1b、またはRab2でありうる。
【００６９】
小胞体仲介性輸送の障害を救助する化合物の同定法であって、小胞体仲介性輸送の障害を示す細胞を候補物質と接触させる段階と；細胞から細胞溶解物を調製する段階と；候補物質存在下での溶解物中の小胞体仲介性輸送が候補物質非存在下と比べて増強されるかどうかを判定する段階とを含み、ここで小胞体仲介性輸送を増強する化合物を小胞体仲介性輸送の障害を救助する化合物として同定する方法も特徴とする。
【００７０】
いくつかの態様において、細胞はCOPII小胞形成能の障害、またはCOPII小胞のドッキング障害を示しうる。
【００７１】
いくつかの態様において、細胞は小胞体仲介性輸送に必要なタンパク質の発現または活性の低減を示しうる。タンパク質はSec23、Sec23a、Sec23b、Sar1、YPT1、Rab1a、Rab1b、またはRab2でありうる。
【００７２】
本開示は、小胞体仲介性輸送の障害を救助する化合物の同定法であって、COPII小胞の形成障害を示す細胞物質を候補物質と接触させる段階と；細胞物質中のCOPII小胞の形成が候補物質存在下では候補物質非存在下と比べて増強されるかどうかを判定する段階とを含むことができ、ここでCOPII小胞の形成を増強する化合物を小胞体仲介性輸送の障害を救助する化合物として同定する方法をさらに提供する。細胞物質は細胞または細胞から調製した溶解物（すなわち、細胞溶解物）でありうる。
【００７３】
いくつかの態様において、細胞物質はCOPII小胞形成能の障害、またはCOPII小胞のドッキング障害を示しうる。
【００７４】
いくつかの態様において、細胞物質はCOPII小胞のドッキングに必要なタンパク質の発現または活性の低減を示しうる。タンパク質はSec23、Sec23a、Sec23b、またはSar1でありうる。
【００７５】
小胞体仲介性輸送の障害を救助する化合物の同定法も特徴とする。この方法は、COPII小胞のドッキング障害を示す細胞物質を候補物質と接触させる段階と；細胞物質中のCOPII小胞のドッキングが候補物質存在下では候補物質非存在下と比べて増強されるかどうかを判定する段階とを含むことができ、ここでCOPII小胞のドッキングを増強する化合物を小胞体仲介性輸送の障害を救助する化合物として同定する。細胞物質は細胞または細胞から調製した溶解物（すなわち、細胞溶解物）でありうる。
【００７６】
いくつかの態様において、細胞物質はCOPII小胞のドッキングに必要なタンパク質の発現または活性の低減を示しうる。タンパク質はYPT1 、Rab1a、Rab1b、またはRab2でありうる。
【００７７】
小胞体仲介性輸送の障害を救助する化合物の同定法であって、小胞体仲介性輸送の障害を示す細胞物質を翻訳、転写、熱ショックタンパク質、スフィンゴ脂質生合成、タンパク質糖付加、またはプロテアソームを阻害する候補化合物と接触させる段階と；細胞物質中の小胞体仲介性輸送が候補化合物存在下では候補化合物非存在下と比べて増強されるかどうかを判定する段階とを含むことができ、ここで小胞体仲介性輸送を増強する候補化合物を小胞体仲介性輸送の障害を救助する化合物として同定する方法も提供する。この方法は、細胞物質を候補化合物と接触させる前に、化合物が翻訳、転写、熱ショックタンパク質、プロテアソーム、スフィンゴ脂質生合成、またはタンパク質糖付加を阻害するかどうかを判定する段階を含むこともできる。細胞物質は細胞または細胞から調製した溶解物（すなわち、細胞溶解物）でありうる。
【００７８】
いくつかの態様において、細胞物質はCOPII小胞形成能の障害を示しうる。いくつかの態様において、細胞物質はCOPII小胞のドッキング障害を示しうる。
【００７９】
いくつかの態様において、細胞物質は小胞体仲介性輸送に必要なタンパク質の発現または活性の低減を示しうる。タンパク質はSec23、Sec23a、Sec23b、Sar1、YPT1、Rab1a、Rab1b、またはRab2でありうる。
【００８０】
いくつかの態様において、化合物はリボソームの大きいサブユニット、Hsp90、またはイノシトールホスホリルセラミド合成を阻害しうる。
【００８１】
本開示は、小胞体仲介性輸送を増大する化合物の同定法であって、小胞体仲介性輸送の障害を示す細胞を提供する段階と；この細胞をBst1、Emp24、PGAP1、TMED2、TMED10、またはTMED7の発現または活性を阻害する物質と接触させる段階と；物質存在下での細胞中の小胞体仲介性輸送を判定する段階とを含むことができ、ここで物質非存在下での小胞体仲介性輸送に比べて物質存在下での小胞体仲介性輸送が増大すれば、物質を小胞体仲介性輸送を増大する化合物として同定する方法も特徴とする。物質は合成化合物、天然化合物、小分子、核酸、抗体、またはペプチド模倣物でありうる。細胞は酵母細胞またはマウス細胞、ラット細胞、もしくはヒト細胞などの哺乳動物細胞でありうる。
【００８２】
タンパク質の発現を阻害する化合物の同定法も特徴とする。この方法は、Bst1、Emp24、PGAP1、TMED2、TMED10、およびTMED7からなる群より選択されるタンパク質を発現する細胞を提供する段階と；この細胞を物質と接触させる段階と；物質存在下でのタンパク質の発現を判定する段階とを含むことができ、ここで物質非存在下でのタンパク質の発現と比べて物質存在下でのタンパク質の発現が低減すれば、物質をタンパク質の発現を阻害する化合物として同定する。この物質は合成化合物、天然化合物、小分子、核酸、抗体、またはペプチド模倣物でありうる。細胞は酵母細胞またはマウス細胞、ラット細胞、もしくはヒト細胞などの哺乳動物細胞でありうる。
【００８３】
タンパク質の発現を阻害する化合物の同定法であって、（i）Bst1、Emp24、PGAP1、TMED2、TMED10、およびTMED7からなる群より選択されるタンパク質をコードする遺伝子のプロモーター配列と、（ii）レポータータンパク質をコードするヌクレオチド配列とを含むレポーター構築物を含む細胞を提供する段階と；この細胞を物質と接触させる段階と；物質存在下でのレポータータンパク質の発現を判定する段階とを含み、ここで物質非存在下でのレポータータンパク質の発現に比べて物質存在下でのレポータータンパク質の発現が低減すれば、物質をタンパク質の発現を阻害する化合物として同定する方法を本明細書において特徴とする。この物質は合成化合物、天然化合物、小分子、核酸、抗体、またはペプチド模倣物でありうる。細胞は酵母細胞またはマウス細胞、ラット細胞、もしくはヒト細胞などの哺乳動物細胞でありうる。
【００８４】
タンパク質の活性を阻害する化合物の同定法も特徴とする。この方法は、Bst1、Emp24、PGAP1、TMED2、TMED10、およびTMED7からなる群より選択されるタンパク質を提供する段階と；このタンパク質を物質と接触させる段階と；物質存在下でのタンパク質の活性を判定する段階とを含むことができ、ここで物質非存在下でのタンパク質の活性と比べて物質存在下でのタンパク質の活性が低減すれば、物質をタンパク質の活性を阻害する化合物として同定する。この物質は合成化合物、天然化合物、小分子、核酸、抗体、またはペプチド模倣物でありうる。細胞は酵母細胞またはマウス細胞、ラット細胞、もしくはヒト細胞などの哺乳動物細胞でありうる。
【００８５】
小胞体仲介性輸送を増大する化合物の同定法も提供する。この方法は小胞体仲介性輸送の障害を示す細胞を提供する段階と；この細胞をSEC12、Sec12、SED4、SEC16、HRD3、IRE1、STS1、SEC24、SEL1L、S20orf50、Ire1、Sec24A、Sec24B、Sec24C、およびSec24Dからなる群より選択されるタンパク質の発現または活性を増強する物質と接触させる段階と；物質存在下での細胞生存度を判定する段階とを含むことができ、ここで物質非存在下での細胞生存度に比べて物質存在下での細胞生存度が増大すれば、物質を小胞体仲介性輸送を増大する化合物として同定する。物質は合成化合物、天然化合物、小分子、核酸、抗体、またはペプチド模倣物でありうる。細胞は酵母細胞またはマウス細胞、ラット細胞、もしくはヒト細胞などの哺乳動物細胞でありうる。
【００８６】
小胞体仲介性輸送を増大する化合物の同定法であって、SEC12、Sec12、SED4、SEC16、HRD3、IRE1、STS1、SEC24、SEL1L、S20orf50、Ire1、Sec24A、Sec24B、Sec24C、およびSec24Dからなる群より選択されるタンパク質の発現または活性を増強する物質を同定するためにスクリーニングする段階と；小胞体仲介性輸送の障害を示す細胞を提供する段階と；この細胞を物質と接触させる段階と；物質存在下での小胞体仲介性輸送を判定する段階とを含むことができ、ここで物質非存在下での小胞体仲介性輸送に比べて物質存在下での小胞体仲介性輸送が増大すれば、物質を小胞体仲介性輸送を救助する化合物として同定する方法も特徴とする。物質は合成化合物、天然化合物、小分子、核酸、抗体、またはペプチド模倣物でありうる。細胞は酵母細胞またはマウス細胞、ラット細胞、もしくはヒト細胞などの哺乳動物細胞でありうる。
【００８７】
タンパク質の発現を増大する化合物の同定法も提供する。この方法は、SEC12、Sec12、SED4、SEC16、HRD3、IRE1、STS1、SEC24、SEL1L、S20orf50、Ire1、Sec24A、Sec24B、Sec24C、およびSec24Dからなる群より選択されるタンパク質を発現する細胞を提供する段階と；この細胞を物質と接触させる段階と；物質存在下でのタンパク質の発現を判定する段階とを含むことができ、ここで物質非存在下でのタンパク質の発現と比べて物質存在下でのタンパク質の発現が増大すれば、物質をタンパク質の発現を増大する化合物として同定する。この物質は合成化合物、天然化合物、小分子、核酸、抗体、またはペプチド模倣物でありうる。細胞は酵母細胞またはマウス細胞、ラット細胞、もしくはヒト細胞などの哺乳動物細胞でありうる。
【００８８】
タンパク質の発現を増大する化合物の同定法も特徴とする。この方法は、（i）SEC12、Sec12、SED4、SEC16、HRD3、IRE1、STS1、SEC24、SEL1L、S20orf50、Ire1、Sec24A、Sec24B、Sec24C、およびSec24Dからなる群より選択されるタンパク質をコードする遺伝子のプロモーター配列と、（ii）レポータータンパク質をコードするヌクレオチド配列とを含むレポーター構築物を含む細胞を提供する段階と；この細胞を物質と接触させる段階と；物質存在下でのレポータータンパク質の発現を判定する段階とを含むことができ、ここで物質非存在下でのタンパク質の発現に比べて物質存在下でのレポータータンパク質の発現が増大すれば、物質をタンパク質の発現を増大する化合物として同定する。この物質は合成化合物、天然化合物、小分子、核酸、抗体、またはペプチド模倣物でありうる。細胞は酵母細胞またはマウス細胞、ラット細胞、もしくはヒト細胞などの哺乳動物細胞でありうる。
【００８９】
本開示は、タンパク質の活性を増大する化合物の同定法であって、SEC12、Sec12、SED4、SEC16、HRD3、IRE1、STS1、SEC24、SEL1L、S20orf50、Ire1、Sec24A、Sec24B、Sec24C、およびSec24Dからなる群より選択されるタンパク質を提供する段階と；このタンパク質を物質と接触させる段階と；物質存在下でのタンパク質の活性を判定する段階とを含むことができ、ここで物質非存在下でのタンパク質の活性に比べて物質存在下でのタンパク質の活性が増大すれば、物質をタンパク質の活性を増大する化合物として同定する方法も提供する。この物質は合成化合物、天然化合物、小分子、核酸、抗体、またはペプチド模倣物でありうる。細胞は酵母細胞またはマウス細胞、ラット細胞、もしくはヒト細胞などの哺乳動物細胞でありうる。
【００９０】
タンパク質の産生法であって、本明細書に記載の化合物（例えば、表IまたはIIに示す化合物）存在下で細胞を培養する段階と；細胞によって産生されるタンパク質を精製する段階とを含み、ここで化合物存在下での細胞の培養が化合物非存在下での細胞培養に比べて精製タンパク質の産生増強を引き起こす方法も開示する。このタンパク質は異種核酸によってコードされる組換えタンパク質でありうる。いくつかの態様において、タンパク質は分泌タンパク質および/または糖付加タンパク質である。例えば、タンパク質はサイトカイン、リンホカイン、成長因子、または抗体でありうる。タンパク質産生法において用いる細胞は、例えば、昆虫細胞、哺乳動物細胞（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞）、真菌細胞、または細菌細胞でありうる。
【００９１】
特に規定されないかぎり、本明細書において用いられるすべての技術および科学用語は、本発明が属する分野の当業者には一般に理解されるものと同じ意味を有する。本発明の実施または試験において本明細書に記載のものと類似または等価の方法および材料を用いることができるが、好ましい方法および材料を以下に記載する。本明細書において言及するすべての出版物、特許出願、特許、および他の参照文献はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。矛盾がある場合、定義を含む本出願が支配することになる。加えて、材料、方法、および実施例は例示にすぎず、限定を意図するものではない。
【００９２】
本発明の他の特徴および利点は以下の詳細な説明、および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【００９３】
発明の詳細な説明
A.  定義
本明細書において用いられる、化合物の薬学的に許容される誘導体には、その塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物またはプロドラッグが含まれる。そのような誘導体は当業者であればそのような誘導体化のための公知の方法を用いて容易に調製することができる。生成した化合物は、実質的な有毒効果を示すことなく動物またはヒトに投与してもよく、また薬学的に活性であるか、またはプロドラッグのいずれかである。薬学的に許容される塩には、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、1-パラ-クロロベンジル-2-ピロリジン-1'-イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン、ピペラジンならびにトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンなどであるが、それらに限定されるわけではない、アミン塩；リチウム、カリウムおよびナトリウムなどであるが、それらに限定されるわけではない、アルカリ金属塩；バリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどであるが、それらに限定されるわけではない、アルカリ土類金属塩；亜鉛などであるが、それに限定されるわけではない、遷移金属塩；ならびにリン酸水素ナトリウムおよびリン酸2ナトリウムなどであるが、それらに限定されるわけではない、他の金属塩が含まれるが、それらに限定されるわけではなく；かつ硝酸塩、ホウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、鉱酸の塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩および硫酸塩などであるが、それらに限定されるわけではない）も含むがそれらに限定されるわけではない；ならびに酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩などであるが、それらに限定されるわけではない、有機酸の塩も含まれる。薬学的に許容されるエステルには、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸およびボロン酸を含むが、それらに限定されるわけではない、酸性基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルエステルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。薬学的に許容されるエノールエーテルには、式C=C(OR)の誘導体が含まれるが、それらに限定されるわけではなく、ここでRは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。薬学的に許容されるエノールエステルには、式C=C(OC(O)R)の誘導体が含まれるが、それらに限定されるわけではなく、ここでRは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。薬学的に許容される溶媒和物および水和物は化合物の一つもしくは複数の溶媒もしくは水分子、または1から約100、または1から約10、または1から約2、3もしくは4個の溶媒もしくは水分子との複合体である。
【００９４】
本明細書において用いられる、治療とは、疾病または疾患の一つまたは複数の症状が改善またはそうではなく有利に改変される任意の様式を意味する。本明細書において用いられる、特定の化合物または薬学的組成物の投与による特定の疾患の症状の改善とは、組成物の投与に起因または関連しうる、永久的または一時的、持続的または一過性のいずれであっても、任意の低減を意味する。
【００９５】
本明細書において用いられる、IC50とは、タンパク質輸送の調節などの応答を判定するアッセイにおいて、そのような最大応答の50％阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度および用量を意味する。
【００９６】
本明細書において用いられる、EC50とは、特定の試験化合物によって誘導、誘発または強化される特定の応答の最大発現の50％で用量依存的応答を引き起こす特定の試験化合物の用量、濃度または量を意味する。
【００９７】
本明細書において用いられる、プロドラッグとは、インビボでの投与後に、一つもしくは複数の段階もしくは過程によって代謝されるか、またはそうではなく変換されて化合物の生物学的、薬学的、または治療的活性型となる化合物である。プロドラッグを生成するために、薬学的活性化合物を、代謝過程によって活性化合物が再生されるように改変する。プロドラッグは薬物の代謝的安定性もしくは輸送特性を変えるため、副作用もしくは毒性をマスクするため、薬物の風味を改善するため、または薬物の他の特性もしくは性質を変えるために設計してもよい。インビボでの薬力学的過程および薬物代謝の知識により、当業者であれば、いったん薬学的活性化合物がわかれば、その化合物のプロドラッグを設計することができる（例えば、Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392参照）。
【００９８】
本明細書において提供される化合物はキラル中心を有しうることが理解されるべきである。そのようなキラル中心は(R)もしくは(S)配置のいずれかのものであってもよく、またはその混合物であってもよい。したがって、本明細書において提供される化合物は鏡像異性的に純粋であってもよく、または立体異性体もしくはジアステレオマー混合物であってもよい。アミノ酸残基の場合、そのような残基はL-またはD-型のいずれかでありうる。天然アミノ酸残基の配置は一般にはLである。特に記載がなければ、残基はL型である。本明細書において用いられる「アミノ酸」なる用語は、ラセミ体、またはD-もしくはL-配置のいずれかのα-アミノ酸を意味する。アミノ酸の名称の前につく「d」なる名称（例えば、dAla、dSer、dValなど）は、アミノ酸のD-異性体を意味する。アミノ酸の名称の前につく「dl」なる名称（例えば、dlPip）は、アミノ酸のL-およびD-異性体の混合物を意味する。本明細書において提供される化合物のキラル中心はインビボでエピマー化を起こしうることが理解されるべきである。したがって、当業者であればその(R)型の化合物の投与は、インビボでエピマー化を起こす化合物では、その(S)型の化合物の投与と等価であることを理解するであろう。
【００９９】
本明細書において用いられる、実質的に純粋とは、そのような純度を評価するために当業者が用いる、薄層クロマトグラフィ（TLC）、ゲル電気泳動、高性能液体クロマトグラフィ（HPLC）および質量分析（MS）などの標準の分析法により判定して、容易に検出可能な不純物を含まないと考えるのに十分均質である、またはさらに精製しても物質の酵素および生物活性などの物理的および化学的性質が検出できるほどに変わらないくらい十分純粋であることを意味する。実質的に化学的純粋な化合物を生成するための化合物の精製法は当業者には公知である。しかし、実質的に化学的純粋な化合物は立体異性体の混合物でありうる。そのような場合、さらなる精製が化合物の比活性を高めることもある。
【０１００】
本明細書において用いられる「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」炭素鎖は、特に記載がなければ、1から20個の炭素、または1もしくは2から16個の炭素を含み、直鎖または分枝である。炭素2から20個のアルケニル炭素鎖は、特定の態様において、1から8つの二重結合を含み、炭素2から16個のアルケニル炭素鎖は、特定の態様において、1から5つの二重結合を含む。炭素2から20個のアルキニル炭素鎖は、特定の態様において、1から8つの三重結合を含み、炭素2から16個のアルキニル炭素鎖は、特定の態様において、1から5つの三重結合を含む。本明細書における例示的アルキル、アルケニルおよびアルキニル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、イソヘキシル、アリル（プロペニル）およびプロパルギル（プロピニル）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。本明細書において用いられる、低級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキニルとは、約1または約2個から約6個までの炭素を有する炭素鎖を意味する。本明細書において用いられる、「アルカ(エン)(イン)イル」とは、少なくとも一つの二重結合および少なくとも一つの三重結合を含むアルキル基を意味する。
【０１０１】
本明細書において用いられる「シクロアルキル」とは、特定の態様において、炭素原子3から10個、他の態様において、炭素原子3から6個の飽和単環式または多環式環系を意味し；シクロアルケニルおよびシクロアルキニルとは、それぞれ少なくとも一つの二重結合および少なくとも一つの三重結合を含む単環式または多環式環系を意味する。シクロアルケニルおよびシクロアルキニル基は、特定の態様において、3から10個の炭素原子を含んでいてもよく、シクロアルケニル基は、さらなる態様において、4から7個の炭素原子を含み、シクロアルキニル基は、さらなる態様において、8から10個の炭素原子を含む。シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル基の環系は、1つの環または縮合、架橋もしくはスピロ結合様式で結合していてもよい複数の環からなっていてもよい。「シクロアルカ(エン)(イン)イル」とは、少なくとも一つの二重結合および少なくとも一つの三重結合を含むシクロアルキル基を意味する。
【０１０２】
本明細書において用いられる、「アリール」とは、6から19個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式基を意味する。アリール基には、無置換または置換フルオレニル、無置換または置換フェニル、および無置換または置換ナフチルなどの基が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１０３】
本明細書において用いられる、「ヘテロアリール」とは、特定の態様において、約5から約15員の単環式または多環式芳香環系であって、環系の原子の一つまたは複数の、一つの態様においては1から3個がヘテロ原子、すなわち窒素、酸素または硫黄を含むが、それらに限定されるわけではない、炭素以外の元素である環系を意味する。ヘテロアリール基は任意にベンゼン環に縮合していてもよい。ヘテロアリール基には、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１０４】
本明細書において用いられる、「ヘテロアリーリウム」基は、ヘテロ原子の一つまたは複数で正に荷電しているヘテロアリール基である。
【０１０５】
本明細書において用いられる、「ヘテロシクリル」とは、一つの態様において3から10員、もう一つの態様において4から7員、さらなる態様において5から6員の単環式または多環式非芳香環系であって、環系の原子の一つまたは複数、特定の態様において、1から3個がヘテロ原子、すなわち窒素、酸素または硫黄を含むが、それらに限定されるわけではない、炭素以外の元素である環系を意味する。ヘテロ原子が窒素である態様において、窒素はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、グアニジノで置換されていてもよく、または窒素は四級化されて置換基が前述のとおりに選択されるアンモニウム基を形成してもよい。
【０１０６】
本明細書において用いられる、「アラルキル」とは、アルキルの水素原子の一つがアリール基で置き換えられているアルキル基を意味する。
【０１０７】
本明細書において用いられる、「ヘテロアラルキル」とは、アルキルの水素原子の一つがヘテロアリール基で置き換えられているアルキル基を意味する。
【０１０８】
本明細書において用いられる、「ハロ」、「ハロゲン」または「ハロゲン化物」とはF、Cl、BrまたはIを意味する。
【０１０９】
本明細書において用いられる、偽ハロゲン化物または偽ハロ基は、ハロゲン化物と実質的に同様の挙動を示す基である。そのような化合物はハロゲン化物と同じ様式で用い、同じ様式で扱うことができる。偽ハロゲン化物には、シアン化物、シアン酸塩、チオシアン酸塩、セレノシアン化物、トリフルオロメトキシ、およびアジ化物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１１０】
本明細書において用いられる、「ハロアルキル」とは、水素原子の一つまたは複数がハロゲンで置き換えられているアルキル基を意味する。そのような基には、クロロメチル、トリフルオロメチルおよび1-クロロ-2-フルオロエチルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１１１】
本明細書において用いられる、「ハロアルコキシ」とは、Rがハロアルキル基であるRO-を意味する。
【０１１２】
本明細書において用いられる、「スルフィニル」または「チオニル」とは-S(O)-を意味する。本明細書において用いられる、「スルホニル」または「スルフリル」とは-S(O)2-を意味する。本明細書において用いられる「スルホ」とは-S(O)2O-を意味する。
【０１１３】
本明細書において用いられる、「カルボキシ」とは二価の基-C(O)O-を意味する。
【０１１４】
本明細書において用いられる、「アミノカルボニル」とは-C(O)NH2を意味する。
【０１１５】
本明細書において用いられる、「アルキルアミノカルボニル」とは、Rが低級アルキルを含むアルキルである-C(O)NHRを意味する。本明細書において用いられる、「ジアルキルアミノカルボニル」とは、R'およびRが独立に低級アルキルを含むアルキルである-C(O)NR'Rを意味し；「カルボキサミド」とは、R'およびRが独立に低級アルキルを含むアルキルである、式-NR'CORの基を意味する。
【０１１６】
本明細書において用いられる、「ジアリールアミノカルボニル」とは、RおよびR'がフェニルなどの低級アリールを含むアリールから独立に選択される、-C(O)NRR'を意味する。
【０１１７】
本明細書において用いられる、「アリールアルキルアミノカルボニル」とは、RおよびR'の一方がフェニルなどの低級アリールを含むアリールであり、RおよびR'の他方が低級アルキルを含むアルキルである、-C(O)NRR'を意味する。
【０１１８】
本明細書において用いられる、「アリールアミノカルボニル」とは、Rがフェニルなどの低級アリールを含むアリールである、-C(O)NHRを意味する。
【０１１９】
本明細書において用いられる、「ヒドロキシカルボニル」とは-COOHを意味する。
【０１２０】
本明細書において用いられる、「アルコキシカルボニル」とは、Rが低級アルキルを含むアルキルである、-C(O)ORを意味する。
【０１２１】
本明細書において用いられる、「アリールオキシカルボニル」とは、Rがフェニルなどの低級アリールを含むアリールである、-C(O)ORを意味する。
【０１２２】
本明細書において用いられる、「アルコキシ」および「アルキルチオ」とは、Rが低級アルキルを含むアルキルである、RO-およびRS-を意味する。
【０１２３】
本明細書において用いられる、「アリールオキシ」および「アリールチオ」とは、Rがフェニルなどの低級アリールを含むアリールである、RO-およびRS-を意味する。
【０１２４】
本明細書において用いられる、「アルキレン」とは、一つの態様において1から約20個の炭素原子を有し、もう一つの態様において1から12個の炭素を有する、直鎖、分枝または環式、特定の態様において直鎖または分枝の二価脂肪族炭化水素基を意味する。さらなる態様において、アルキレンには低級アルキレンが含まれる。アルキレン基と共にS(=O)およびS(=O)2基を含む一つもしくは複数の酸素、硫黄、または-NR-および-N+RR-基を含む置換もしくは無置換窒素原子が任意に挿入されていてもよく、ここで窒素置換基はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはCOR'であり、ここでR'はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-OYまたは-NYYであり、ここでYは水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。アルキレン基にはメチレン（-CH2-）、エチレン（-CH2CH2-）、プロピレン（-(CH2)3-）、メチレンジオキシ（-O-CH2-O-）およびエチレンジオキシ（-O-(CH2)2-O-）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。「低級アルキレン」なる用語は、1から6個の炭素を有するアルキレン基を意味する。特定の態様において、アルキレン基は炭素原子1から3個のアルキレンを含む低級アルキレンである。
【０１２５】
本明細書において用いられる、「アザアルキレン」とは、nおよびmがそれぞれ独立に0から4までの整数である、-(CRR)n-NR-(CRR)m-を意味する。本明細書において用いられる、「オキサアルキレン」とは、nおよびmがそれぞれ独立に0から4までの整数である、-(CRR)n-O-(CRR)m-を意味する。本明細書において用いられる、「チアアルキレン」とは、nおよびmがそれぞれ独立に0から4までの整数である、-(CRR)n-S-(CRR)m-、-(CRR)n-S(=O)-(CRR)m-、および-(CRR)n-S(=O)2-(CRR)m-を意味する。
【０１２６】
本明細書において用いられる、「アルケニレン」とは、特定の態様において2から約20個の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有し、他の態様において1から12個の炭素を有する、直鎖、分枝または環式、一つの態様において直鎖または分枝の二価脂肪族炭化水素基を意味する。さらなる態様において、アルケニレンには低級アルケニレンが含まれる。アルケニレン基と共に一つもしくは複数の酸素、硫黄、または置換もしくは無置換窒素原子が任意に挿入されていてもよく、ここで窒素置換基はアルキルである。アルケニレン基には-CH=CH-CH=CH-および-CH=CH-CH2-が含まれるが、それらに限定されるわけではない。「低級アルケニレン」なる用語は、2から6個の炭素を有するアルケニレン基を意味する。特定の態様において、アルケニレン基は炭素原子3から4個のアルケニレンを含む低級アルケニレンである。
【０１２７】
本明細書において用いられる、「アルキニレン」とは、一つの態様において2から約20個の炭素原子および少なくとも一つの三重結合を有し、もう一つの態様において1から12個の炭素を有する、直鎖、分枝または環式、特定の態様において直鎖または分枝の二価脂肪族炭化水素基を意味する。さらなる態様において、アルキニレンには低級アルケニレンが含まれる。アルキニレン基と共に一つもしくは複数の酸素、硫黄、または置換もしくは無置換窒素原子が任意に挿入されていてもよく、ここで窒素置換基はアルキルである。アルキニレン基には-C≡C-C≡C-、-C≡C-および-C≡C-CH2-が含まれるが、それらに限定されるわけではない。「低級アルキニレン」なる用語は、2から6個の炭素を有するアルキニレン基を意味する。特定の態様において、アルキニレン基は炭素原子3から4個のアルキニレンを含む低級アルキニレンである。
【０１２８】
本明細書において用いられる、「アル(ケン)(キン)キレン」とは、一つの態様において2から約20個の炭素原子および少なくとも一つの三重結合、および少なくとも一つの二重結合を有し；もう一つの態様において1から12個の炭素を有する、直鎖、分枝または環式、特定の態様において直鎖または分枝の二価脂肪族炭化水素基を意味する。さらなる態様において、アル(ケン)(キン)キレンには低級アル(ケン)(キン)キレンが含まれる。アルキニレン基と共に一つもしくは複数の酸素、硫黄、または置換もしくは無置換窒素原子が任意に挿入されていてもよく、ここで窒素置換基はアルキルである。アル(ケン)(キン)キレン基には-C=C-(CH2)n-C≡C-（nは1または2である）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。「低級アル(ケン)(キン)キレン」なる用語は、6個までの炭素を有するアル(ケン)(キン)キレン基を意味する。特定の態様において、アル(ケン)(キン)キレン基は約4個の炭素原子を有する。
【０１２９】
本明細書において用いられる、「シクロアルキレン」とは、特定の態様において炭素原子3から10個、他の態様において炭素原子3から6個の、二価飽和単環式または多環式環系を意味し；シクロアルケニレンおよびシクロアルキニレンとは、それぞれ少なくとも一つの二重結合および少なくとも一つの三重結合を含む、二価単環式または多環式環系を意味する。シクロアルケニレンおよびシクロアルキニレン基は、特定の態様において3から10個の炭素原子を含んでいてもよく、シクロアルケニレン基では、特定の態様において、4から7個の炭素原子を含み、シクロアルキニレン基では、特定の態様において、8から10個の炭素原子を含む。シクロアルキレン、シクロアルケニレンおよびシクロアルキニレン基の環系は、1つの環または縮合、架橋もしくはスピロ結合様式で結合していてもよい複数の環からなっていてもよい。「シクロアル(ケン)(キン)キレン」とは、少なくとも一つの二重結合および少なくとも一つの三重結合を含むシクロアルキレン基を意味する。
【０１３０】
本明細書において用いられる、「アリーレン」とは、一つの態様において5から約20個の炭素原子および少なくとも一つの芳香環を有し、もう一つの態様において5から12個の炭素を有する、単環式または多環式、特定の態様において単環式の二価芳香族基を意味する。さらなる態様において、アリーレンには低級アリーレンが含まれる。アリーレン基には、1,2-、1,3-および1,4-フェニレンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。「低級アリーレン」なる用語は、6個の炭素を有するアリーレン基を意味する。
【０１３１】
本明細書において用いられる、「ヘテロアリーレン」とは、一つの態様において環内に原子約5から約15個の二価の単環式または多環式芳香環系であって、環系の原子の一つまたは複数、特定の態様において1から3個がヘテロ原子、すなわち窒素、酸素または硫黄を含むが、それらに限定されるわけではない、炭素以外の元素である環系を意味する。「低級ヘテロアリーレン」なる用語は、環内に5または6個の原子を有するヘテロアリーレン基を意味する。
【０１３２】
本明細書において用いられる、「ヘテロシクリレン」とは、特定の態様において3から10員、一つの態様において4から7員、もう一つの態様において5から6員の二価の単環式または多環式非芳香環系であって、環系の原子の1から3個を含む一つまたは複数がヘテロ原子、すなわち窒素、酸素または硫黄を含むが、それらに限定されるわけではない、炭素以外の元素である環系を意味する。
【０１３３】
本明細書において用いられる、「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換シクロアルキニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、「置換ヘテロシクリル」、「置換アルキレン」、「置換アルケニレン」、「置換アルキニレン」、「置換シクロアルキレン」、「置換シクロアルケニレン」、「置換シクロアルキニレン」、「置換アリーレン」、「置換ヘテロアリーレン」および「置換ヘテロシクリレン」とは、それぞれ一つまたは複数の置換基、特定の態様において1、2、3または4つの置換基で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、シクロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレン基であって、ここで置換基は本明細書において定義するとおりであり、一つの態様においてQ1から選択される基を意味する。
【０１３４】
本明細書において用いられる、「アルキリデン」とは、別の基の一つの原子に結合して二重結合を形成する、=CR'R''などの二価の基を意味する。アルキリデン基には、メチリデン（=CH2）およびエチリデン（=CHCH3）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。本明細書において用いられる、「アリールアルキリデン」とは、R'またはR''のいずれかがアリール基であるアルキリデン基を意味する。「シクロアルキリデン」基は、R'およびR''が連結して炭素環を形成するものである。「ヘテロシクリリデン」基は、R'およびR''の少なくとも一つが鎖にヘテロ原子を含み、かつR'およびR''が連結して複素環を形成するものである。
【０１３５】
本明細書において用いられる、「アミド」とは、二価の基-C(O)NH-を意味する。「チオアミド」とは、二価の基-C(S)NH-を意味する。「オキシアミド」とは、二価の基-OC(O)NH-を意味する。「チアアミド」とは、二価の基-SC(O)NH-を意味する。「ジチアアミド」とは、二価の基-SC(S)NH-を意味する。「ウレイド」とは、二価の基-HNC(O)NH-を意味する。「チオウレイド」とは、二価の基-HNC(S)NH-を意味する。
【０１３６】
本明細書において用いられる、「セミカルバジド」とは、-NHC(O)NHNH-を意味する。「カルバゼート」とは、二価の基-OC(O)NHNH-を意味する。「イソチオカルバゼート」とは、二価の基-SC(O)NHNH-を意味する。「チオカルバゼート」とは、二価の基-OC(S)NHNH-を意味する。「スルホニルヒドラジド」とは、二価の基-SO2NHNH-を意味する。「ヒドラジド」とは、二価の基-C(O)NHNH-を意味する。「アゾ」とは、二価の基-N=N-を意味する。「ヒドラジニル」とは、二価の基-NH-NH-を意味する。
【０１３７】
任意の所与の置換基の数が規定されていない場合（例えば、ハロアルキル）、一つまたは複数の置換基があってもよい。例えば、「ハロアルキル」は一つまたは複数の同じまたは異なるハロゲンを含んでいてもよい。
【０１３８】
本明細書において用いられる、任意の保護基、アミノ酸および他の化合物の略語は、特に記載がないかぎり、それらの一般的用法、認知された略語、またはIUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature（(1972) Biochem. 11:942-944参照）に合致している。
【０１３９】
B.  化合物
本明細書において提供する組成物および方法で用いるための本明細書において開示する化合物は、タンパク質輸送の欠陥を救助し、タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる様々な疾患を治療するために用いることができる。
【０１４０】
一つの態様において、本明細書において提供する組成物および方法で用いるための化合物は下記の式Ia、またはその薬学的に許容される誘導体を有する：
2009525966.tif 000011
式Iaにおいて、RjおよびRkは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールもしくはアラルキルから独立に選択されるか；またはRjおよびRkは、それらが両方結合している炭素と一緒になって、-C(=O)-、-CH(OR*)-、-C(=S)-、-CH(SR*)-、-CH(NR*R*')-もしくは-C(=NR*)-であり、ここでR*およびR*'は独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルであり、RsおよびRtは水素、アルキル、ハロ、偽ハロ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールもしくはアラルキルから独立に選択されるか；またはRsおよびRtは、それらの間の炭素-炭素二重結合と一緒になって、4〜6員シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール環を形成し、ここでRsおよびRtによって形成される環は本明細書において以下に定義する0〜4個の置換基R2で置換されていてもよい。
【０１４１】
本明細書において、RjおよびRkは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールもしくはアラルキルから独立に選択されるか；またはRjおよびRkは、それらが両方結合している炭素と一緒になって、-C(=O)-、-CH(OR*)-、-C(=S)-、-CH(SR*)-、-CH(NR*R*')-もしくは-C(=NR*)-であり；YはNRR''、OR'、SR'、またはCRR''であり；ここでR''は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールもしくはアラルキルであるか、またはR''は、R3およびそれらの間の原子と一緒になって、4〜6員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環であり；ただしRjおよびRkが、それらが両方結合している炭素と一緒になって、-C(=O)-であるとき、R''は、R3およびそれらの間の原子と一緒になって、4〜6員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環である、式Iaで表される化合物、またはその薬学的に許容される誘導体も記載する。いくつかの態様において、RjおよびRkが、それらが両方結合している炭素と一緒になって、-C(=O)-、-CH(OR*)-、-C(=S)-、-CH(SR*)-、-CH(NR*R*')-または-C(=NR*)-であるとき、YはNRR''またはCRR''であり、かつR''は、R3およびそれらの間の原子と一緒になって、4〜6員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環である。式Iaで表される化合物の様々な態様において、RjおよびRkは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールもしくはアラルキルから独立に選択されるか、またはRjおよびRkは、一緒になって、-CH(OR*)-、-C(=S)-、-CH(SR*)-、-CH(NR*R*')-もしくは-C(=NR*)-である。いくつかの態様において、化合物は、RjおよびRkが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールもしくはアラルキルから独立に選択される、式Iaまたはその薬学的に許容される誘導体で表される。本明細書において、化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物も記載する。
【０１４２】
いくつかの態様において、化合物は下記の構造式Iまたはその薬学的に許容される誘導体で表される。
2009525966.tif 000012
【０１４３】
式IaおよびIにおいて、
XはO、SまたはNRであり、ここでRは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルであり；いくつかの態様において、式IaのRjおよびRkが両方水素であるとき、XはOであり；
YはNRR'またはOHであり；ここでR'は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルであり；いくつかの態様において、YはNRR''、OR'、SR'、またはCRR''であり；ここでR''は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールもしくはアラルキルであるか、またはR''は、R3およびそれらの間の原子と一緒になって、4〜6員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環、例えば、下記の化合物
2009525966.tif 000013
における環AおよびBで表されるヘテロアリール環であり；
Zは直接結合またはNRであり；
R1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアラルケニルであり；いくつかの態様において、式IaのRjおよびRkが両方水素であるとき、R1はシクロアルキル基であり；いくつかの態様において、式IaのRjおよびRkが両方水素であるとき、R1はシクロアルキルであり、かつZは直接結合であり；いくつかの態様において、式IaのRjおよびRkが両方水素であるとき、R1はシクロアルキルであり、Zは直接結合であり、かつXはOであり；
nは0から4であり；
R2は下記の（i）または（ii）から選択され、
（i）水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R110、ハロ、偽ハロ、OR111、S(D)aR112、NR115R116もしくはN+R115R116R117；または
（ii）環上の隣接原子の置換基である、任意の2つのR2基は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレンもしくはヘテロアルキレンを形成する；
AはO、SまたはNR125であり；
R110は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R126、ハロ、偽ハロ、OR125、SR125、NR127R128またはSiR122R123R124であり；
R111は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R129、NR130R131またはSiR122R123R124であり；
DはOまたはNR125であり；
aは0、1または2であり；
aが1または2であるとき、R112は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、偽ハロ、OR125、SR125およびNR132R133から選択され；
aが0であるとき、R112は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、SR125およびC(A)R129から選択され；
R115、R116およびR117はそれぞれ下記の（a）および（b）から独立に選択され、
（a）水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R129、OR125もしくはNR132R133；または
（b）R115、R116およびR117の任意の2つは一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、他は（a）のとおりに選択される；
R122、R123およびR124は下記の（i）または（ii）のとおりに選択され、
（i）R122、R123およびR124はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125もしくはNR132R133であるか；または
（ii）R122、R123およびR124の任意の2つは一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；他は（i）のとおりに選択される；
R125は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
R126は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125またはNR134R135であり；ここでR134およびR135はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR136もしくはNR132R133であるか、またはR134およびR135は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、ここでR136は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
R127およびR128は下記の（i）または（ii）のとおりに選択され、
（i）R127およびR128はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125、NR137R138またはC(A)R139であり、ここでR137およびR138はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであるか、または一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；かつR139は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR140またはNR132R133であり、ここでR140はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか；あるいは
（ii）R127およびR128は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成する；
R129は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR140またはNR132R133であり；
R130およびR131はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはC(A)R141であり、ここでR141はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125もしくはNR132R133であるか；またはR130およびR131は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
R132およびR133はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、またはR132およびR133は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；かつ
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここでX、Y、Z、R1、R2およびR3、またはいくつかの態様において、X、Y、Z、R、R'、R'' 、R*、R1、R2およびR3はそれぞれ独立に無置換であるか、またはそれぞれQ1から独立に選択される一つもしくは複数の置換基で、一つの態様においては1、2もしくは3つの置換基で置換されており、ここでQ1はハロ、偽ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルケニル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1から2つの二重結合を含むアルケニル、1から2つの三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルコキシ、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルコキシ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、アリールアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニルアルコキシ、ジアリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニルアルキル、ジアリールアミノカルボニルアルコキシ、アリールアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアルキルアミノカルボニルアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキル-N'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイ��、N,N'-ジアリール-N'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R151R152R153、P(R150)2、P(=O)(R150)2、OP(=O)(R150)2、-NR160C(=O)R163、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルもしくはアルキルアリールアミノスルホニル；アジド、テトラゾリルであるか、または1,2もしくは1,3配列の原子の置換基である2つのQ1基は一緒になってアルキレンジオキシ（すなわち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでyは1もしくは2であるか；または同じ原子の置換基である2つのQ1基は一緒になってアルキレンを形成し；かつ
Q1はそれぞれ独立に無置換であるか、またはそれぞれQ2から独立に選択される一つもしくは複数の置換基で、一つの態様においては1、2もしくは3つの置換基で置換されており；
Q2はそれぞれ独立にハロ、偽ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルケニルアルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1から2つの二重結合を含むアルケニル、1から2つの三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキル-N'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリール-N'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル��ミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R151R152R153、P(R150)2、P(=O)(R150)2、OP(=O)(R150)2、-NR160C(=O)R163、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルもしくはアルキルアリールアミノスルホニルであるか；または1,2もしくは1,3配列の原子の置換基である2つのQ2基は一緒になってアルキレンジオキシ（すなわち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでyは1もしくは2であるか；または同じ原子の置換基である2つのQ2基は一緒になってアルキレンを形成し；
R150はヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは-NR170R171であり、ここでR170およびR171はそれぞれ独立に水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクリルであるか、またはR170およびR171は一緒になってアルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレンもしくはチアアルキレンを形成し；
R151、R152およびR153はそれぞれ独立に水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
R160は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；かつ
R163はアルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは-NR170R171である。
【０１４４】
いくつかの態様において、R1はアリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、偽ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノから独立に選択される一つまたは複数の置換基で置換されている。
【０１４５】
当業者であれば理解するであろうとおり、式IaおよびIはその中に含まれる化合物の1つの互変異性型を構造的に示しており；すべてのそのような互変異性型は本明細書において企図される。例えば、式IaおよびIは-NH-CH(Y)=N-で表される断片を含み、YがNH2であるとき、断片は3つの互変異性型-NH-CH(NH2)=N-、-NH-CH(=NH)-NH-、および-N=CH(NH2)-NH-を含むグアニジン基である。
【０１４６】
いくつかの態様において、
XはO、SまたはNRであり、ここでRは水素またはアルキルであり；
YはNRR'またはOHであり、ここでRは水素またはアルキルであり；
Zは直接結合またはNRであり；
R1はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルキル、またはヘテロアラルケニルであり；
R2はハロ、偽ハロ、アルコキシまたはアルキルであり；
nは0または1であり；
R3は水素またはアルキルであり；
ここでX、Y、Z、R1、R2およびR3はそれぞれ独立に無置換であるか、またはそれぞれQ1から独立に選択される一つもしくは複数の置換基で、一つの態様においては1、2もしくは3つの置換基で置換されている。
【０１４７】
いくつかの態様において、Rは水素である。
【０１４８】
いくつかの態様において、nは0または1である。
【０１４９】
いくつかの態様において、XはS、OまたはNHである。
【０１５０】
いくつかの態様において、YはNH2である。
【０１５１】
いくつかの態様において、Zは直接結合またはNHである。
【０１５２】
いくつかの態様において、R1はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、かつ無置換であるか、またはアリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、偽ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノで置換されている。
【０１５３】
いくつかの態様において、R1はエチル、2-(2-フリル)エテニル、フェニル、メチル、2-ナフチルオキシメチル、ベンジル、3-クロロ-2-ベンゾチエニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、イソブチル、4-tert-ブチルフェニル、4-ビフェニル、tert-ブチル、3-クロロフェニル、2-フリル、2,4-ジクロロフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、2-(4-メトキシフェニル)エテニル、4-メトキシフェノキシメチル、イソペンチル、イソプロピル、2-シクロペンチルエチル、シクロペンチルメチル、2-フェニルプロピル、2-フェニルエチル、1-メチル-2-フェニルエチル、1-メチル-2-フェニルエテニル、2-ベンジルエチル、2-フェニルエテニル、5-ヘキシニル、3-ブチニル、4-ペンチニル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、t-ブトキシメチル、t-ブチルメチル、1-エチルペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、2-シクロペンチルエチル、シクロペンチルメチル、2-フルオロシクロプロピル、2-メチルシクロプロピル、2-フェニルシクロプロピル、2,2-ジメチルエテニル、1,2-プロペニル、2-(3-トリフルオロメチルフェニル)エテニル、3,4-ブテニル、2-(2-フリル)エチル、2-クロロエテニル、2-(2-クロロフェニル)エテニル、1-メチル-2,2-ジクロロシクロプロピル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、プロピオン酸メチル、プロプリオン酸、酪酸メチル、酪酸、ペンタン酸、メチル-t-ブチルエーテル、ジメチルアミノメチル、2-(2-テトラヒドロフリル)-エチル、または2-(2-テトラヒドロフリル)-メチルである。
【０１５４】
いくつかの態様において、R2はハロまたはアルキルである。
【０１５５】
いくつかの態様において、R2はクロロまたはメチルである。
【０１５６】
いくつかの態様において、R3は水素である。
【０１５７】
様々な態様において、化合物は式Ib〜Imの一つで表される。
2009525966.tif 000014
【０１５８】
式Ib〜Imにおいて、変数は式IおよびIaについて本明細書で前述した値を有する。
【０１５９】
様々な態様において、式Ib〜ImのR1は水素、アルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキルであり、これらはそれぞれフェニル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、偽ハロ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノから選択される0、1または2つの基で置換されている。様々な態様において、式Ib〜ImのR1はフェニル、フリル、チエニル、アルキニル、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルであるか；またはフェニル、フリル、チエニル、アルキニル、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルで置換されているアルキルもしくはアルケニルであり；いくつかの態様において、R1はフェニル、アルキル、アルコキシ、ハロ、またはCNから選択される0、1または2つの基で置換されていてもよい。
【０１６０】
いくつかの態様において、式Ib〜ImのRjおよびRkは両方水素である。いくつかの態様において、式Ib〜ImのR3は水素である。
【０１６１】
式Ieで表される様々な態様において、Rs'およびRt'は水素、アルキル、ハロ、偽ハロ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルから独立に選択され；いくつかの態様において、Rs'およびRt'は水素、アルキル、およびハロから独立に選択され；かつ特定の態様において、Rs'およびRt'は水素、アルキル、およびBrから独立に選択され、ここで典型的にはRs'およびRt'は両方水素であることはない。
【０１６２】
式Ih〜Imのいくつかの態様において、nは0、1または2であり、かつR2はそれぞれハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立に選択され；いくつかの態様において、nは0、1または2であり、かつR2はそれぞれ水素、F、フルオロアルキル（例えば、CHF2、CF3）、およびフルオロアルコキシ（例えば、OCHF2、OCF3）から独立に選択される。
【０１６３】
いくつかの態様において、化合物は表Iの化合物から選択される。特定の態様において、化合物は表Iの化合物I.1〜I.57から選択され；いくつかの態様において、化合物は表Iの化合物I.1〜I.35から選択される。いくつかの態様において、化合物は表Iの化合物I.1〜I.6およびI.36〜I.57から選択される。いくつかの態様において、化合物は表Iの化合物I.7〜I.35から選択される。
【０１６４】
もう一つの態様において、本明細書において提供する組成物および方法で用いるための化合物は下記の式IIa、またはその薬学的に許容される誘導体を有する：
2009525966.tif 000015
式IIaにおいて、X*は-O-、=N-、-N(Ro)-、=C(Ro)-および-C(RoRo')-からなる群より選択され、かつY*は=O、-ORo、=NRo'、-NRoRo'、=CRoRo'および-CHRoRo'から選択され；ここでX*およびY*は破線結合（---）の一方が一重結合であり、他方が二重結合であるか、または両方の破線結合が一重結合であるように選択される。Ro'はそれぞれ水素、ハロゲン、偽ハロ、アミノ、アミド、カルボキサミド、スルホンアミド、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、およびアラルキルオキシからなる群より独立に選択される。Roはそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群より選択される。いくつかの態様において、Ro'は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルからなる群より独立に選択される。特定の態様において、Roは水素またはアルキル、典型的には水素である。
【０１６５】
本明細書において、式IIaで表される化合物またはその薬学的に許容される誘導体も記載し、ここでX*は-O-、=N-、-N(Ro)-、=C(Ro)-および-C(RoRo')-からなる群より選択され；かつY*は=O、-ORo、=NRo'、-NRoRo'、=CRoRo'および-CHRoRo'からなる群より選択され；ここでX*およびY*は両方の破線結合が一重結合であるか、または破線結合（---）の一方が一重結合であり、他方が二重結合であるように選択され、ただしX*が-N(H)-であるとき、Y*は=Oではない。式IIaで表される化合物の様々な態様において、X*およびY*は両方の破線結合が一重結合であるか、または破線結合（---）の一方が一重結合であり、他方が二重結合であるように選択され、ただしX*が-N(Ro)-であるとき、Y*は=Oではない。式IIaで表される化合物のいくつかの態様において、X*およびY*は両方の破線結合が一重結合であるか、または破線結合（---）の一方が一重結合であり、他方が二重結合であるように選択され、ただしX*が-N(Ro)-であるとき、Y*は=O、=NRo'、または=CRoRo'ではない。本明細書において、式IIaの化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物も記載する。
【０１６６】
いくつかの態様において、式IIaの化合物は下記の式IIまたはその薬学的に許容される誘導体で表すこともできる。
2009525966.tif 000016
【０１６７】
式IIaおよびIIにおいて、
Ar1はアリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり；
R7は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはNRRであり、ここでRは水素またはアルキルであり；
R10は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
R8およびR9はそれぞれ下記の（i）または（ii）から独立に選択され、
（i）水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R110、ハロ、偽ハロ、OR111、S(D)aR112、NR115R116もしくはN+R115R116R117；または
（ii）R8およびR9は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレンもしくはヘテロアルキレンを形成し；例えば、いくつかの態様において、R8およびR9はそれらが結合している原子と一緒になって縮合フェニル環を形成し、これは無置換であるか、またはハロ、偽ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、縮合シクロアルキル、縮合ヘテロシクリル、縮合ヘテロアリール、もしくは縮合アリールで置換されており、これは無置換であるか、もしくはハロ、偽ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、縮合アリール、縮合ヘテロシクリル、および縮合シクロアルキルで置換される；
AはO、SまたはNR125であり；
R110は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R126、ハロ、偽ハロ、OR125、SR125、NR127R128およびSiR122R123R124であり；
R111は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R129、NR130R131およびSiR122R123R124であり；
DはOまたはNR125であり；
aは0、1または2であり；
aが1または2であるとき、R112は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、偽ハロ、OR125、SR125およびNR132R133から選択され；
aが0であるとき、R112は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、SR125およびC(A)R129から選択され；
R115、R116およびR117はそれぞれ下記の（a）および（b）から独立に選択され、
（a）水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R129、OR125もしくはNR132R133；または
（b）R115、R116およびR117の任意の2つは一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、他は（a）のとおりに選択される；
R122、R123およびR124は下記の（i）または（ii）のとおりに選択され、
（i）R122、R123およびR124はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125もしくはNR132R133であるか；または
（ii）R122、R123およびR124の任意の2つは一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；他は（i）のとおりに選択される；
R125は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；いくつかの態様において、R125がアルキル、アルケニル、またはアルキニルである場合、R125はアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよく；
R126は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125またはNR134R135であり；ここでR134およびR135はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR136もしくはNR132R133であるか、またはR134およびR135は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、ここでR136は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
R127およびR128は下記の（i）または（ii）のとおりに選択され、
（i）R127およびR128はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125、NR137R138またはC(A)R139であり、ここでR137およびR138はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであるか、または一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；かつR139は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR140またはNR132R133であり、ここでR140はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか；または
（ii）R127およびR128は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成する；
R129は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR140またはNR132R133であり；
R130およびR131はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはC(A)R141であり、ここでR141はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125もしくはNR132R133であるか；またはR130およびR131は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
R132およびR133はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、またはR132およびR133は一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；かつ
R10は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここでAr1、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ独立に無置換であるか、またはそれぞれQ1から独立に選択される一つもしくは複数の、一つの態様においては1、2もしくは3つの置換基で置換されており、ここでQ1はハロ、偽ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルケニル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1から2つの二重結合を含むアルケニル、1から2つの三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルコキシ、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルコキシ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、アリールアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニルアルコキシ、ジアリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニルアルキル、ジアリールアミノカルボニルアルコキシ、アリールアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアルキルアミノカルボニルアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキル-N'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリール-N'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R151R152R153、P(R150)2、P(=O)(R150)2、OP(=O)(R150)2、-NR160C(=O)R163、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルもしくはアルキルアリールアミノスルホニル；アジド、テトラゾリルであるか、または1,2もしくは1,3配列の原子の置換基である2つのQ1基は一緒になってアルキレンジオキシ（すなわち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでyは1もしくは2であるか；または同じ原子の置換基である2つのQ1基は一緒になってアルキレンを形成し；かつ
Q1はそれぞれ独立に無置換であるか、またはそれぞれQ2から独立に選択される一つもしくは複数の置換基で、一つの態様においては1、2もしくは3つの置換基で置換されており；
Q2はそれぞれ独立にハロ、偽ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルケニルアルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1から2つの二重結合を含むアルケニル、1から2つの三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキル-N'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリール-N'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル��ミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R151R152R153、P(R150)2、P(=O)(R150)2、OP(=O)(R150)2、-NR160C(=O)R163、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルもしくはアルキルアリールアミノスルホニルであるか；または1,2もしくは1,3配列の原子の置換基である2つのQ2基は一緒になってアルキレンジオキシ（すなわち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（すなわち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでyは1もしくは2であるか；または同じ原子の置換基である2つのQ2基は一緒になってアルキレンを形成し；
R150はヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは-NR170R171であり、ここでR170およびR171はそれぞれ独立に水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクリルであるか、またはR170およびR171は一緒になってアルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレンもしくはチアアルキレンを形成し；
R151、R152およびR153はそれぞれ独立に水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
R160は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；かつ
R163はアルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは-NR170R171である。
【０１６８】
いくつかの態様において、Ar1はアリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、かつ無置換であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ハロ、偽ハロ、ジアルキルアミノ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、もしくはCOORで置換されており、ここでRは水素またはアルキルであり；
R7は水素またはNRRであり、ここでRは水素またはアルキルであり；
R8およびR9はそれぞれ下記の（i）および（ii）から独立に選択され、
（i）R8およびR9はそれらが結合している原子と一緒になって縮合フェニル環を形成し、これは無置換であるか、またはハロ、偽ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、縮合シクロアルキル、縮合ヘテロシクリル、縮合ヘテロアリール、もしくは縮合アリールで置換されており、これは無置換であるか、またはハロ、偽ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、縮合アリール、縮合ヘテロシクリル、および縮合シクロアルキルで置換されている；および
（ii）R8はCNまたはCOOR200であり、ここでR200は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；かつR9は水素、アルキルまたはアルキルチオである；かつ
R10は水素であり；
ここでAr1、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ独立に無置換であるか、またはそれぞれQ1から独立に選択される一つもしくは複数の、一つの態様においては1、2もしくは3つの置換基で置換されている。
【０１６９】
いくつかの態様において、Ar1はフェニル、ナフチル、ピリジル、フリル、またはチエニルであり、かつ無置換であるか、またはアルキル、アルケニル、ハロ、偽ハロ、ジアルキルアミノ、アリールオキシ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、縮合ヘテロシクリル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合ヘテロアリール、もしくはCOORで置換されており、ここでRは水素またはアルキルである。
【０１７０】
いくつかの態様において、Ar1はメチル、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、ジメチルアミノ、フェノキシ、トリフルオロメチルまたはメトキシカルボニルで置換されている。
【０１７１】
いくつかの態様において、Ar1はフェニル、2-チエニル、3-チエニル、2-フリル、3-フリル、5-クロロ-2-チエニル、5-ブロモ-2-チエニル、3-メチル-2-チエニル、5-メチル-2-チエニル、5-エチル-2-チエニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-フルオロ-3-ブロモフェニル、2-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,4,5,-メトキシフェニル、2,4-メトキシフェニル、2-フルオロ-5-ブロモフェニル、4-ジメチルアミノフェニル、3-トリフルオロメチル、3-ブロモフェニル、2-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニル、3-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニル、2-フルオロ-3-クロロフェニル、3-ブロモ-4-フルオロフェニル、パーフルオロフェニル、3-ピリジル、4-ピリジル、4-ブロモフェニル、4-クロロフェニル、3-フェノキシフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2-クロロフェニル、2-フルオロ-6-クロロフェニル、1-ナフチル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、または4-メトキシカルボニルフェニルである。
【０１７２】
いくつかの態様において、R7は水素もしくはジアルキルアミノであるか、または水素もしくはジエチルアミノである。
【０１７３】
いくつかの態様において、R8およびR9はそれぞれ下記の（i）および（ii）から独立に選択される：
（i）R8およびR9はそれらが結合している原子と一緒になって縮合フェニル環を形成し、これは無置換であるか、またはメチル、クロロ、メトキシ、シクロペンチル、縮合シクロペンチル、もしくは別の縮合フェニル環で置換されており、これは無置換であるか、またはブロモで置換されている；および
（ii）R8はCNまたはCOOR200であり、ここでR200はメチル、ベンジル、エチル、4-メトキシベンジルまたは2-フェニルエチルであり；かつR9はメチル、メチルチオまたはフェニルアミノカルボニルメチルチオである。
【０１７４】
様々な態様において、化合物は下記の式IIb〜IIpの一つで表される。
2009525966.tif 000017
【０１７５】
式IIb〜IIpにおいて、変数は式IIおよびIIaについて本明細書で前述した値を有し、ここでX*およびY*は破線結合（---）の一方が一重結合であり、他方が二重結合であるように選択される。式Ibで表される様々な態様において、R8'およびR9'は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R110、ハロ、偽ハロ、OR111、S(D)aR112、NR115R116またはN+R115R116R117から独立に選択され；いくつかの態様において、R8'はCNまたはCOOR200であり、ここでR200は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；かつR9'は水素、アルキルまたはアルキルチオであり；かついくつかの態様において、R8'はCNまたはCOOR200であり、ここでR200はメチル、ベンジル、エチル、4-メトキシベンジルまたは2-フェニルエチルであり；かつR9'はメチル、メチルチオまたはフェニルアミノカルボニルメチルチオである。式IIh〜IIpの様々な態様において、Q1はそれぞれハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、CN、N3、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換カルボキシル（例えば、CO2-アルキル、CO2-ベンジル）、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立に選択されるか、または同じフェニルもしくは隣接する縮合フェニル環上の2つの隣接するQ1は一緒になってフェニルもしくは隣接する縮合フェニル環と縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する。式IIh〜IIpにおいて、Q1からの結合線はQ1がそれぞれ独立に結合線が交差する任意の環に結合しうることを示している。
【０１７６】
いくつかの態様において、化合物は下記の式IIq、IIr、およびIIsの1つで表される。
2009525966.tif 000018
【０１７７】
式IIq、IIr、およびIIsにおいて、Ar1、R7、およびR10は本明細書に列挙する値を有することができ；かつqはそれぞれ独立に0、1、または2であり；
nは0、1または2であり；
R'1、R'2、R'3、R'4、および各R18は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R110、ハロ、偽ハロ、OR111、S(D)aR112、NR115R116またはN+R115R116R117から独立に選択され、ここでA、R110、R111、D、a、R112、R115、R116およびR117の値は本明細書において前述したとおりに選択される。
【０１７８】
いくつかの態様において、化合物は表IIの化合物から選択される。特定の態様において、化合物は表IIの化合物II.1〜II.95から選択され；いくつかの態様において、化合物は表IIの化合物II.1〜II.69から選択される。いくつかの態様において、化合物は表IIの化合物II.1〜II.3およびII.70〜II.95から選択される。いくつかの態様において、化合物は表IIの化合物II.4〜II.69から選択される。
【０１７９】
C.  化合物の調製
本明細書において提供する組成物および方法で用いるための化合物は、商業的供給元（例えば、Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI）から入手してもよく、当業者には周知の方法で調製してもよく、または本明細書において示す方法で調製してもよい。当業者であれば、本明細書で用いるためのすべての化合物を、適当な出発原料を用い、これらの方法の日常的改変によって調製することができよう。
【０１８０】
本明細書において提供する特定の化合物は、下記の合成経路で調製してもよい。簡単に言うと、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンを、対応するニトリルを用いて1に変換する。化合物1はハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールから、対応するグアニジニウム塩を用いる様式を含む他の様式で合成することもできる。化合物1をハロゲン化アシルまたは酸無水物で処理して対応するアシル化化合物2を調製し、これをアンモニアとの反応により対応するアミド3に変換することができる。化合物1を、ジクロロメタン中の試薬10およびピリジンまたはジメチルアミノピリジンなどの適当な塩基により5員複素環化合物4に変換する。15fのような5員複素環化合物は、アリールアミンの化合物15aによるグアニジル化と、続く化合物15cおよび15eによるそれぞれ環化およびアシル化により生成することもできる。化合物1を、試薬11または試薬12および適当な塩基により6員複素環化合物5に変換する。化合物1を、試薬13および塩基により6員複素環化合物6に変換する。化合物1を、試薬14と適当な塩基および溶媒により6員複素環化合物7に変換する。
【０１８１】
アリールアミンまたはヘテロアリールアミンを、試薬14と適当な塩基および溶媒により化合物8に変換する。化合物8をさらにアンモニアで処理して対応するイミンとすることができ、これをアシル化して化合物9を得る。
2009525966.tif 000019
【０１８２】
本明細書において提供するさらなる化合物は、下記のスキームによって調製してもよい。簡単に言うと、アミン19を無水酢酸および塩基で処理してアシル化する。次いで、このアシル中間生成物を適当なアルデヒドおよびルイス酸またはプロトン酸で処理して、ラクタム20を合成する。ラクタム20の窒素を保護し、カルボニルの隣の炭素に標準の置換反応により官能基導入することができる。
2009525966.tif 000020
【０１８３】
本明細書において提供する他の化合物を、以下のスキームに従って合成してもよい。簡単に言うと、アルデヒド21および酢酸メチルを縮合反応にかけて不飽和エステルを得、これを適当な塩基で加水分解して対応する酸とする。次いで、酸をプロトン酸で処理して不飽和カルボニル23に直接変換することができる。酸は塩化チオニルで処理して対応する酸塩化物22に変換することもでき、次いでこの酸塩化物22を24によるフリーデル-クラフツのアシル化にかけて不飽和カルボニル23を生成することができる。
2009525966.tif 000021
【０１８４】
本明細書において提供するさらなる化合物を、下記のスキームに従って合成してもよい。簡単に言うと、ヒドラジン24をアミド28および塩基で処理してアミン25に変換する。アミン25を29によりアシル化して26とすることができる。ヒドラジン24をジカルボニル化合物30で処理してピロール27に変換する。
2009525966.tif 000022
【０１８５】
本明細書において提供するさらなる化合物を、下記のスキーム1〜5に従って合成してもよい。簡単に言うと、化合物19を塩基性酢酸無水物との反応および続くアルデヒドとの酸触媒反応により環化させ、環化合物20を得る。スキーム2のもう一つの例において、化合物19に対応するアミンを塩基カップリング剤を用いて酸または酸ハロゲン化物と反応させ、続いてルイス酸またはプロトン酸で環化させることができる。スキーム4は、2つのアルケンおよびAlCl3などのルイス酸を用いての環化を示す。スキーム6および7は、環化生成物を得るためのさらなる塩基カップリング反応を示す。スキーム3は、環窒素での脱保護反応を示す。スキーム5は、環式アミドのアミノイミンへの変換を示す。
2009525966.tif 000023
2009525966.tif 000024
【０１８６】
D.  薬学的組成物の製剤
本明細書において提供する薬学的組成物は、タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾病または疾患の一つまたは複数の症状の治療または改善において有用な本明細書において提供する一つまたは複数の化合物の治療的有効量と、薬学的に許容される担体とを含む。本明細書において提供する化合物の投与に適した薬学的担体には、特定の投与様式に適していることが当業者に公知の任意の担体が含まれる。
【０１８７】
加えて、化合物は組成物中の唯一の薬学的活性成分として製剤してもよく、または他の活性成分と組み合わせてもよい。
【０１８８】
組成物は本明細書において提供する一つまたは複数の化合物を含む。化合物を、一つの態様において、経口投与用、または非経口投与用の滅菌溶液もしくは懸濁液中、ならびに経皮パッチ製剤および乾燥粉末吸入器用の液剤、懸濁剤、錠剤、分散性錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放性製剤またはエリキシル剤などの適当な薬学的製剤に調合する。一つの態様において、前述の化合物を当技術分野において周知の技術および方法を用いて薬学的組成物に製剤する（例えば、Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Fourth Edition 1985, 126参照）。
【０１８９】
組成物中で、一つもしくは複数の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を適当な薬学的担体と混合する。化合物は前述の製剤前に対応する塩、エステル、エノールエーテルもしくはエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物またはプロドラッグとして誘導体化してもよい。組成物中の化合物の濃度は、投与後に、タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾病または疾患の一つまたは複数の症状を治療または改善する量の送達のために有効である。
【０１９０】
一つの態様において、組成物を1回用量投与のために製剤する。組成物を製剤するために、化合物の重量部分を選択した担体中に、治療する状態が軽減されるか、または一つもしくは複数の症状が改善されるような有効量で溶解、懸濁、分散、またはそれ以外で混合する。
【０１９１】
活性化合物を薬学的に許容される担体中に、治療する患者に望ましくない副作用なしで治療的に有用な効果を発揮するのに十分な量で含む。治療的有効濃度は、本明細書に記載の系で試験することにより経験的にもとめ（例えば、実施例1および2参照）、次いでそこからヒト用の用量について外挿してもよい。
【０１９２】
薬学的組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活化および排出速度、化合物の物理化学的特徴、投与計画、ならびに投与量および当業者には公知の他の因子に依存する。例えば、送達する量は本明細書に記載のタンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾病または疾患の一つまたは複数の症状を改善するのに十分である。
【０１９３】
一つの態様において、治療的有効用量は約0.1ng/mlから約50〜100μg/mlの活性成分の血清濃度を生じるべきである。もう一つの態様において、薬学的組成物は1日に体重1キログラムあたり化合物約0.001mgから約2000mgの用量を提供すべきである。薬学的用量単位剤形は、用量単位剤形1つにつき活性成分または基本的成分の組み合わせ約0.01mg、0.1mgまたは1mgから約500mg、1000mgまたは2000mg、一つの態様において、約10mgから約500mgを提供するよう調製する。
【０１９４】
活性成分は一度に投与してもよく、または間隔をおいて投与するいくつかの少ない用量に分割してもよい。正確な用量および治療期間は治療中の疾病に相関し、公知の試験プロトコルを用いて、またはインビボもしくはインビトロでの試験データからの外挿により、経験的にもとめてもよい。濃度および用量の値は軽減すべき状態の重症度によっても変動しうることに留意すべきである。任意の特定の対象のために、個人の必要性および組成物の投与を行っている、または監督している者の専門的判断に応じて具体的投与法を経時的に調節すべきであること、ならびに本明細書に示す濃度範囲は例示にすぎず、特許請求される組成物の範囲または実施を限定する意図はないことがさらに理解されるべきである。
【０１９５】
化合物が不十分な溶解性を示す場合、化合物の可溶化法を用いてもよい。そのような方法は当業者には公知で、ジメチルスルホキシド（DMSO）などの共溶媒の使用、TWEEN（登録商標）などの界面活性剤の使用、または炭酸水素ナトリウム水溶液への溶解が含まれるが、それらに限定されるわけではない。化合物のプロドラッグなどの化合物の誘導体も、有効な薬学的組成物の製剤において用いうる。
【０１９６】
化合物の混合または添加後、得られる混合物は溶液、懸濁液、乳濁液などであってもよい。得られる混合物の形態は、所期の投与様式および選択した担体または媒体中の化合物の溶解性を含む、いくつかの因子に依存する。有効な濃度は治療する疾病、疾患または状態の症状を改善するのに十分であり、経験的にもとめてもよい。
【０１９７】
薬学的組成物を、適当な量の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を含む、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤または懸濁剤、および経口液剤または懸濁剤、ならびに油-水乳剤などの単位用量剤形でヒトおよび動物に投与するために提供する。薬学的治療的活性化合物およびその誘導体を、一つの態様において、単位用量剤形または複数用量剤形で製剤し、投与する。本明細書において用いられる単位用量剤形とは、ヒトおよび動物対象に適し、当技術分野において公知のとおり個別に包装された、物理的に分離した単位を意味する。単位用量はそれぞれ、所望の治療効果を生じるのに十分なあらかじめ決められた量の治療的活性化合物を、必要な薬学的担体、媒体または希釈剤と共に含む。単位用量剤形の例には、アンプルおよびシリンジならびに個々に包装された錠剤またはカプセル剤が含まれる。単位用量剤形はその一部または複数を投与してもよい。複数用量剤形は、分離した単位用量剤形で投与する多数の同じ単位用量剤形を一つの容器に包装したものである。複数用量剤形の例には、バイアル、錠剤もしくはカプセル剤の瓶、またはパイントもしくはガロン瓶が含まれる。したがって、複数用量剤形は包装中で分離していない単位用量の複数である。
【０１９８】
液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、上で規定した活性化合物と任意の薬学的補助剤とを、例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなどの担体中で溶解、分散、またはそれ以外で混合することにより調製し、それにより液剤または懸濁剤を生成することができる。望まれる場合には、投与する薬学的組成物は、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、pH緩衝化剤など、例えば、酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン、および他のそのような物質などの少量の非毒性補助物質を含んでいてもよい。
【０１９９】
そのような剤形を調製する実際の方法は当業者には公知であるか、または明らかであると考えられ；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th Edition, 1975を参照されたい。
【０２００】
0.005％から100％の範囲の活性成分を含み、残りは非毒性担体でできた剤形または組成物を調製してもよい。これらの組成物の調製法は当業者には公知である。企図される組成物は0.001％〜100％の活性成分、一つの態様において0.1〜95％、もう一つの態様において、75〜85％の活性成分を含んでいてもよい。
【０２０１】
1.  経口投与用の組成物
経口薬学的剤形は固体、ゲルまたは液体のいずれかである。固体剤形は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、およびバルク散剤である。経口錠剤の型には、腸溶コーティング、糖衣またはフィルムコーティングされていてもよい、圧縮、咀嚼ロゼンジおよび錠剤が含まれる。カプセル剤はゼラチン硬または軟カプセルであってもよく、一方、顆粒剤および散剤は当業者には公知の他の成分と組み合わせての非発泡性または発泡性形態で提供してもよい。
【０２０２】
a.  経口投与用の固体組成物
特定の態様において、製剤は固体剤形、一つの態様において、カプセル剤または錠剤である。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチなどは一つまたは複数の下記の成分、または類似の性質の化合物を含むことができる：結合剤；滑沢剤；希釈剤；すべり剤；崩壊剤；着色剤；甘味剤；着香剤；湿潤剤；催吐コーティング；およびフィルムコーティング。結合剤の例には、微結晶セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム奬、ゼラチン溶液、糖蜜、ポリビニルピロリジン、ポビドン、クロスポビドン、ショ糖およびデンプンのりが含まれる。滑沢剤には、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、石松子およびステアリン酸が含まれる。希釈剤には、例えば、乳糖、ショ糖、デンプン、カオリン、塩、マンニトールおよびリン酸2カルシウムが含まれる。すべり剤には、コロイド状二酸化ケイ素が含まれるが、それに限定されるわけではない。崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天およびカルボキシメチルセルロースが含まれる。着色剤には、例えば、認可水溶性FDおよびC色素、その混合物；ならびにアルミナ水和物に懸濁された水不溶性FDおよびC色素のいずれもが含まれる。甘味剤には、ショ糖、乳糖、マンニトールおよびサッカリンなどの人口甘味剤、ならびに任意の数の噴霧乾燥香料が含まれる。着香剤には、果物などの植物から抽出した天然香料ならびにペパーミントおよびサリチル酸メチルなどであるが、それらに限定されるわけではない、快い感覚を生じる合成化合物混合物が含まれる。湿潤剤には、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコールおよびポリオキシエチレンラウラルエーテルが含まれる。催吐コーティングには、脂肪酸、脂肪、ろう、シェラック、アンモニアシェラックおよび酢酸フタル酸セルロースが含まれる。フィルムコーティングには、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000および酢酸フタル酸セルロースが含まれる。
【０２０３】
化合物、またはその薬学的に許容される誘導体を、胃の酸性環境から保護する組成物で提供することができた。例えば、組成物を、胃ではその完全性を維持し、腸内で活性化合物を放出する、腸溶コーティングで製剤することができる。組成物を、制酸剤または他のそのような成分との組み合わせで製剤してもよい。
【０２０４】
用量単位剤形がカプセル剤である場合、前述の型の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含むことができる。加えて、用量単位剤形は、用量単位の物理的形態を改変する様々な他の材料、例えば、糖および他の腸溶物質のコーティングを含むこともできる。化合物はエリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤、スプリンクル、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップ剤は、活性化合物に加えて、甘味剤としてのショ糖ならびに特定の保存剤、色素や着色剤および着香剤を含んでいてもよい。
【０２０５】
活性材料を、所望の作用を損なわない他の活性材料、または制酸剤、H2遮断薬、および利尿薬などの所望の作用を補助する材料と混合することもできる。活性成分は本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される誘導体である。約98重量％までの高い濃度の活性成分を含んでいてもよい。
【０２０６】
すべての態様において、錠剤およびカプセル剤製剤は、活性成分の溶解を改変または持続させるために、当業者には公知のとおりにコーティングしてもよい。したがって、例えば、これらの製剤をサリチル酸フェニル、ろうおよび酢酸フタル酸セルロースなどの通常の腸で消化可能なコーティングでコーティングしてもよい。
【０２０７】
b.  経口投与用の液体組成物
液体経口剤形には、水性の液剤、乳剤、懸濁剤、非発泡性顆粒から再構成した液剤および/または懸濁剤、ならびに発泡性顆粒から再構成した発泡性製剤が含まれる。水性液剤には、例えば、エリキシル剤およびシロップ剤が含まれる。乳剤は水中油または油中水のいずれかである。
【０２０８】
エリキシル剤は澄明で甘味の水アルコール製剤である。エリキシル剤で用いる薬学的に許容される担体には溶媒が含まれる。シロップ剤は糖、例えば、ショ糖の濃縮水溶液で、保存剤を含んでいてもよい。乳剤は一つの液体がもう一つの液体全体に小球の形で分散している二相系である。乳剤で用いる薬学的に許容される担体は非水性の液体、乳化剤、および保存剤である。懸濁剤は、薬学的に許容される懸濁化剤および保存剤を用いる。再構成して液体経口剤形とするための非発泡性顆粒で用いる薬学的に許容される物質には、希釈剤、甘味剤および湿潤剤が含まれる。再構成して液体経口剤形とするための発泡性顆粒で用いる薬学的に許容される物質には、有機酸および二酸化炭素の供給源が含まれる。着色剤および着香剤を前述の剤形のすべてで用いる。
【０２０９】
溶媒にはグリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップが含まれる。保存剤の例にはグリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウムおよびアルコールが含まれる。乳剤で用いる非水性の液体の例には、鉱油および綿実油が含まれる。乳化剤の例には、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカント、ベントナイト、およびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの界面活性剤が含まれる。懸濁化剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガムおよびアラビアゴムが含まれる。甘味剤には、ショ糖、シロップ、グリセリンおよびサッカリンなどの人口甘味剤が含まれる。湿潤剤には、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコールおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルが含まれる。有機酸には、クエン酸および酒石酸が含まれる。二酸化炭素供給源には炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが含まれる。着色剤には、認可水溶性FDおよびC色素、およびその混合物のいずれもが含まれる。着香剤には、果物などの植物から抽出した天然香料、ならびに快い味覚を生じる合成化合物混合物が含まれる。
【０２１０】
固体剤形のために、例えば、炭酸プロピレン、植物油またはトリグリセリド中の溶液または懸濁液を、一つの態様において、ゼラチンカプセルに封入する。そのような溶液、ならびにその調製および封入は、米国特許第4,328,245号；第4,409,239号；および第4,410,545号に開示されている。液体剤形のために、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液を十分な量の薬学的に許容される液体担体、例えば、水で希釈して、投与のための測定を容易にしてもよい。
【０２１１】
または、液体または半固体経口製剤は、活性化合物または塩を植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、炭酸プロピレン）および他のそのような担体中に溶解または分散し、これらの溶液または懸濁液をゼラチン硬または軟カプセルシェルに封入することにより調製してもよい。他の有用な製剤には、米国特許第RE28,819号および第4,358,603号に記載のものが含まれる。簡単に言うと、そのような製剤には、本明細書において提供する化合物；1,2-ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール-350-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-550-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-750-ジメチルエーテル（350、550および750はポリエチレングリコールのおおよその平均分子量を意味する）を含むが、それらに限定されるわけではない、ジアルキル化モノ-またはポリ-アルキレングリコール；ならびにブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、没食子酸プロピル、ビタミンE、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸およびそのエステルや、ジチオカルバメートなどの一つまたは複数の抗酸化剤を含有するものが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０２１２】
他の製剤には、薬学的に許容されるアセタールを含む水性アルコール溶液が含まれるが、それらに限定されるわけではない。これらの製剤で用いるアルコールは、プロピレングリコールおよびエタノールを含むが、それらに限定されるわけではない、一つまたは複数のヒドロキシル基を有する任意の薬学的に許容される水混和性溶媒である。アセタールには、アセトアルデヒドジエチルアセタールなどの低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタールが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０２１３】
2.  注射剤、液剤および乳剤
一つの態様において、皮下、筋肉内または静脈内のいずれかの注射によって特徴づけられる非経口投与も本明細書において企図される。注射剤は、液体溶液もしくは懸濁液、注射前に液体中の溶液もしくは懸濁液とするのに適した固体型、または乳濁液のいずれかとして通常の形態で調製することができる。注射剤、液剤および乳剤は、一つまたは複数の賦形剤も含む。適当な賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロールまたはエタノールである。加えて、望まれる場合には、投与する薬学的組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝化剤、安定剤、溶解性増強剤、ならびに例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、およびシクロデキストリンなどの他のそのような物質などの少量の非毒性補助物質を含んでいてもよい。
【０２１４】
一定レベルの用量が維持されるような徐放性または持続放出系の植え込み（例えば、米国特許第3,710,795号参照）も本明細書において企図される。簡単に言うと、本明細書において提供する化合物を、体液に不溶性の外部高分子膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレン共重合体、エチレン/アクリル酸エチル共重合体、エチレン/酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニル共重合体、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴム エピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコール共重合体、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、ならびにエチレン/ビニルオキシエタノール共重合体で取り囲まれた、固体内部マトリックス、例えば、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、炭酸シリコーン共重合体、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコールならびに部分的に水解された架橋ポリ酢酸ビニル中に分散する。化合物は放出速度制御段階で外部高分子膜中に拡散する。そのような非経口組成物中に含まれる活性化合物のパーセンテージはその固有の性質、ならびに化合物の活性および対象の必要性に強く依存する。
【０２１５】
組成物の非経口投与には、静脈内、皮下および筋肉内投与が含まれる。非経口投与用の製剤には、即時注射可能な滅菌液剤、皮下注射用錠剤を含む、使用直前に溶媒と即時混合可能な凍結乾燥散剤などの滅菌乾燥可溶性製剤、即時注射可能な滅菌懸濁剤、使用直前に媒体と即時混合可能な滅菌乾燥不溶性製剤、および滅菌乳剤が含まれる。液剤は水性または非水性のいずれであってもよい。
【０２１６】
静脈内に注射する場合、適当な担体には生理食塩水またはリン酸緩衝化食塩水（PBS）、ならびにグルコース、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールや、その混合物などの増粘および可溶化剤を含む溶液が含まれる。
【０２１７】
非経口製剤中で用いる薬学的に許容される担体には、水性媒体、非水性媒体、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁化および分散化剤、乳化剤、金属封鎖またはキレート化剤ならびに他の薬学的に許容される物質が含まれる。
【０２１８】
水性媒体の例には、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、等張デキストロース注射液、滅菌注射用蒸留水、デキストロースおよび乳酸加リンゲル液が含まれる。非水性非経口媒体には、植物起源の固定油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油および落花生油が含まれる。複数用量容器に包装された非経口製剤には静菌または静真菌濃度の抗菌剤を加えなければならず、これにはフェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルp-ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウムならびに塩化ベンゼトニウムが含まれる。等張剤には、塩化ナトリウムおよびデキストロースが含まれる。緩衝剤には、リン酸塩およびクエン酸塩が含まれる。抗酸化剤には硫酸水素ナトリウムが含まれる。局所麻酔薬には塩酸プロカインが含まれる。懸濁化および分散化剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが含まれる。乳化剤にはポリソルベート80（TWEEN（登録商標）80）が含まれる。金属イオンの金属封鎖またはキレート化剤にはEDTAが含まれる。薬学的担体には、水混和性媒体のためのエチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール；ならびにpH調節用の水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸が含まれる。
【０２１９】
薬学的活性化合物の濃度は、注射が所望の薬理効果を生じるのに十分な量を提供するように調節する。厳密な用量は、当技術分野において公知のとおり、患者または動物の年齢、体重および状態に依存する。
【０２２０】
単位用量非経口製剤をアンプル、バイアルまたは針付きシリンジに包装する。非経口投与用のすべての製剤は、当技術分野において公知であり、実施されているとおり、無菌でなければならない。
【０２２１】
例示的に、活性化合物を含む滅菌水性液剤の静脈内または動脈内注入は有効な投与様式である。もう一つの態様は、必要に応じて注射して所望の薬理効果を生じる、活性材料を含む滅菌水性または油性液剤または懸濁剤である。
【０２２２】
注射剤は局所および全身投与用に設計する。一つの態様において、治療的有効用量を、少なくとも約0.1重量％から約90重量％以上、特定の態様において、1重量％よりも高い濃度の活性化合物を治療する組織に含むために製剤する。
【０２２３】
化合物は微粉化または他の適当な形態で懸濁してもよく、またはより溶解性の高い活性生成物を得る、もしくはプロドラッグを生成するために誘導体化してもよい。得られる混合物の形態は、所期の投与様式および選択した担体または媒体中の化合物の溶解性を含むいくつかの因子に依存する。有効な濃度は状態の症状を改善するのに十分で、経験的にもとめうる。
【０２２４】
3.  凍結乾燥散剤
本明細書において同様に興味が持たれるのは凍結乾燥散剤で、これらは再構成して液剤、乳剤および他の混合物として投与することができる。これらは再構成して固体またはゲルとして製剤してもよい。
【０２２５】
滅菌凍結乾燥散剤は、本明細書において提供する化合物、またはその薬学的に許容される誘導体を適当な溶媒に溶解することにより調製する。溶媒は、散剤または散剤から調製する再構成溶液の安定性または他の薬理学的成分を改善する賦形剤を含んでいてもよい。用いうる賦形剤には、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、ブドウ糖、ショ糖または他の適当な物質が含まれるが、それらに限定されるわけではない。溶媒は、一つの態様において、ほぼ中性のpHで、緩衝剤、例えば、クエン酸塩、リン酸ナトリウムもしくはカリウムまたは当業者には公知の他のそのような緩衝剤を含んでいてもよい。その後、溶液を滅菌ろ過し、続いて当業者には公知の標準の条件下で凍結乾燥することにより、所望の製剤を得る。一つの態様において、得られる溶液を凍結乾燥のためのバイアルに分配する。各バイアルは化合物の1回用量または複数回用量を含むことになる。凍結乾燥散剤は、約4℃から室温などの適当な条件下で保存することができる。
【０２２６】
この凍結乾燥散剤を注射用の水で再構成して、非経口投与で用いるための製剤を得る。再構成のために、凍結乾燥散剤を滅菌水または他の適当な担体に加える。厳密な量は選択した化合物に依存する。そのような量は経験的にもとめることができる。
【０２２７】
4.  表面投与
表面投与用混合物を局所および全身投与について記載したとおりに調製する。得られる混合物は溶液、懸濁液、乳濁液などであってもよく、クリーム、ゲル、軟膏、乳剤、液剤、エリキシル剤、ローション、懸濁剤、チンキ剤、ペースト、フォーム、エアロゾル、洗浄剤、噴霧剤、坐剤、包帯、皮膚パッチまたは表面投与に適した任意の他の製剤として製剤する。
【０２２８】
化合物またはその薬学的に許容される誘導体は、吸入などによる表面適用のためのエアロゾルとして製剤してもよい（例えば、米国特許第4,044,126号、第4,414,209号、および第4,364,923号を参照されたく、これらは炎症疾患、特に喘息の治療にとって有用なステロイド送達用のエアロゾルを記載している）。これらの気道への投与用の製剤は、単独または乳糖などの不活性担体との組み合わせで、ネブライザー用のエアロゾルもしくは溶液、または通気法用の超微細粉末の形でありうる。そのような場合、製剤の粒子は、一つの態様において、50ミクロン未満、一つの態様において、10ミクロン未満の直径を有する。
【０２２９】
化合物は、ゲル、クリーム、およびローションの形での皮膚および眼内などの粘膜への表面適用などの局所または表面適用のために、ならびに眼への適用または槽内もしくは髄腔内適用のために製剤してもよい。表面投与は経皮送達および眼もしくは粘膜への投与用、または吸入療法用に企図される。活性化合物単独または他の薬学的に許容される賦形剤との組み合わせでの経鼻液剤を投与することもできる。
【０２３０】
これらの液剤、特に眼科的使用が意図されるものは、適当な塩を用いてpH約5〜7の0.01％〜10％等張溶液として製剤してもよい。
【０２３１】
5.  他の投与経路用の組成物
イオン導入および電気泳動装置を含む経皮パッチ、ならびに直腸投与などの他の投与経路用の組成物も本明細書において企図される。
【０２３２】
イオン導入および電気泳動装置を含む経皮パッチは当業者には周知である。例えば、そのようなパッチは米国特許第6,267,983号、第6,261,595号、第6,256,533号、第6,167,301号、第6,024,975号、第6,010715号、第5,985,317号、第5,983,134号、第5,948,433号、および第5,860,957号に開示されている。
【０２３３】
例えば、直腸投与用の薬学的剤形は全身効果のための直腸用坐剤、カプセル剤および錠剤である。本明細書において用いられる直腸坐剤とは、体温で融解または軟化して一つまたは複数の薬理学的または治療的活性成分を放出する、直腸に挿入するための固体を意味する。直腸坐剤で用いる薬学的に許容される物質は基剤または媒体および融点を上げる物質である。基剤の例には、カカオ脂（theobroma oil）、グリセリン-ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）ならびに脂肪酸のモノ-、ジ-、およびトリグリセリドの適当な混合物が含まれる。様々な基剤の組み合わせを用いてもよい。坐剤の融点を上げる物質には、鯨ろうおよびろうが含まれる。直腸坐剤は、圧縮法または成形のいずれかによって調製しうる。直腸坐剤の重量は、一つの態様において、約2から3gmである。
【０２３４】
直腸投与用の錠剤およびカプセル剤は、経口投与用の製剤と同じ薬学的に許容される物質を用い、同じ方法によって製造する。
【０２３５】
6.  標的指向製剤
本明細書において提供する化合物、またはその薬学的に許容される誘導体は、治療する対象の体の特定の組織、受容体、または他の領域を標的とするように製剤してもよい。多くのそのような標的指向法が当業者には周知である。そのような標的指向法はすべて、本発明の組成物において用いるために本明細書において企図される。標的指向法の非限定例については、例えば、米国特許第6,316,652号、第6,274,552号、第6,271,359号、第6,253,872号、第6,139,865号、第6,131,570号、第6,120,751号、第6,071,495号、第6,060,082号、第6,048,736号、第6,039,975号、第6,004,534号、第5,985,307号、第5,972,366号、第5,900,252号、第5,840,674号、第5,759,542号および第5,709,874号を参照されたい。
【０２３６】
一つの態様において、腫瘍標的指向リポソームなどの組織標的指向リポソームを含むリポソーム懸濁剤も薬学的に許容される担体として適当でありうる。これらは当業者には公知の方法に従って調製してもよい。例えば、リポソーム製剤は米国特許第4,522,811号に記載のとおりに調製してもよい。簡単に言うと、多重膜小胞（MLV）などのリポソームを卵ホスファチジルコリンおよび脳ホスファチジルセリン（モル比7：3）をフラスコの内側上で乾燥させることにより生成してもよい。二価のカチオンを含まないリン酸緩衝化食塩水（PBS）中の本明細書において提供する化合物の溶液を加え、脂質フィルムが分散するまでフラスコを振盪する。得られる小胞を洗浄して非封入化合物を除去し、遠沈によりペレット状とし、次いでPBSに再度懸濁する。
【０２３７】
7.  製造品
化合物または薬学的に許容される誘導体を、包装材料と、包装材料内の、タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾病または疾患の一つまたは複数の症状の治療または改善のために有効な、本明細書において提供する化合物またはその薬学的に許容される誘導体と、化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される誘導体はタンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾病または疾患の一つまたは複数の症状の治療または改善のために用いられることを示すラベルとを含む製造品として包装してもよい。
【０２３８】
本明細書において提供する製造品は、包装材料を含む。薬学的製品を包装する際に用いる包装材料は当業者には周知である。例えば、米国特許第5,323,907号、第5,052,558号および第5,033,252号を参照されたい。薬学的包装材料の例には、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、袋、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、ならびに選択した製剤や所期の投与様式および治療に適した任意の包装材料が含まれるが、それらに限定されるわけではない。タンパク質輸送の障害が症状または原因の介在因子または一因として関係している任意の疾病または疾患に対し、本明細書において提供する化合物および組成物の多様な製剤が、様々な治療と同様に企図される。
【０２３９】
8.  持続放出製剤
化合物を所望の標的（すなわち、脳または全身臓器）に高い循環レベル（10-9から10-4Mの間）で送達するための、持続放出製剤も提供する。タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患の治療のための特定の態様において、化合物の循環レベルは10-7Mまでで維持される。
【０２４０】
化合物レベルは望まれる一定の期間にわたって維持され、当業者であれば容易に定量しうることが理解される。一つの態様において、持続放出製剤の投与は、治療化合物の一定レベルが血清中10-8から10-6Mの間で、48から96時間維持されるように行う。
【０２４１】
そのような持続放出および/または持効性製剤は、当業者には周知の送達装置の持続放出手段により調製してもよく、これらは例えば、米国特許第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；第4,008,719号；第4,710,384号；第5,674,533号；第5,059,595号；第5,591,767号；第5,120,548号；第5,073,543号；第5,639,476号；第5,354,556号および第5,733,566号に記載されており、その開示はそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。これらの薬学的組成物は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他の高分子マトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェアなどを用いて一つまたは複数の活性化合物の遅延または持続放出を提供するために用いることができる。本明細書に記載のものを含む当業者には公知の適当な持続放出製剤は、本明細書において提供する薬学的組成物と共に用いるために容易に選択しうる。したがって、持続放出に適合させた、錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ、カプレット、散剤などであるが、それらに限定されるわけではない、経口投与に適した1回単位用量剤形が本明細書において企図される。
【０２４２】
一つの態様において、持続放出製剤は、微結晶セルロース、マルトデキストリン、エチルセルロース、およびステアリン酸マグネシウムなどであるが、それらに限定されるわけではない、活性化合物を含む。前述のとおり、開示する化合物の性質に適合性の公知の封入法はすべて本明細書において企図される。持続放出製剤は、本明細書において提供する薬学的組成物の粒子または顆粒を様々な厚さのゆっくり溶解する高分子でコーティングするか、またはマイクロカプセル化によって封入する。一つの態様において、哺乳動物への投与後約48時間から約72時間での薬学的組成物の溶解を可能にする様々な厚さ（例えば、約1ミクロンから200ミクロン）のコーティング材料で持続放出製剤を封入する。もう一つの態様において、コーティング材料は食品認可添加物である。
【０２４３】
もう一つの態様において、持続放出製剤は、薬物をゆっくり溶解する高分子担体と共に圧縮して錠剤とすることにより調製する、マトリックス溶解装置である。一つの態様において、コーティングした粒子は、米国特許第4,710,384号および第5,354,556号（その全体が参照により本明細書に組み入れられる）に開示されるとおり、約0.1から約300ミクロンのサイズ範囲を有している。粒子はそれぞれ、活性成分が高分子全体に均一に分布しているマイクロマトリックスの形態である。
【０２４４】
十分な柔軟性をもたせて圧縮中の実質的な破損を防ぐために、コーティング中の可塑剤のパーセンテージが比較的高い、米国特許第4,710,384号（その全体が参照により本明細書に組み入れられる）に記載のものなどの持続放出製剤を開示する。可塑剤の具体的な量はコーティングの性質および用いる特定の可塑剤に応じて変動する。量は、生成した錠剤の放出特性を試験することにより、経験的に容易にもとめることができる。薬剤の放出が速すぎる場合、より多くの可塑剤を用いる。放出特性はコーティングの厚さにも相関する。かなりの量の可塑剤を用いる場合、コーティングの持続放出能は減弱する。したがって、コーティングの厚さを可塑剤の量の増加を補うためにわずかに増やしてもよい。一般に、そのような態様における可塑剤はコーティング中の持続放出材料の約15から30％、一つの態様において、20から25％の量で含まれ、コーティングの量は活性材料の重量の10から25％、もう一つの態様において、活性材料の重量の15から20％である。任意の通常の薬学的に許容される可塑剤をコーティング中に組み込んでもよい。
【０２４５】
本明細書において提供する化合物は、持続放出および/または持効性製剤として製剤することができる。すべての薬学的持続放出製剤は、それらの非持続放出型で達成されるものに比べて薬物療法を改善するという共通のゴールがある。理想的には、薬物治療における最適に設計した持続放出製剤の使用は、状態を治癒または制御するために最小限の薬物を用いることで特徴づけられる。持続放出製剤の利点には下記が含まれうる：1）組成物の活性の延長、2）投与頻度の低下、および3）患者のコンプライアンスの増大。加えて、持続放出製剤は作用開始時、または組成物の血中レベルなどの他の特徴に影響をおよぼすために用いることができ、したがって、副作用の発生率に影響をおよぼすことができる。
【０２４６】
本明細書において提供する持続放出製剤は、最初は所望の治療効果を迅速に生じる量の治療組成物を放出し、次いで長期間にわたってこのレベルの治療効果を維持するために他の量の組成物を徐々に継続的に放出するよう設計する。体内でこの一定レベルを維持するために、治療組成物は剤形から、体から代謝および排出されている組成物に置き換わる速度で放出されなければならない。
【０２４７】
活性成分の持続放出は様々な誘導因子、例えば、pH、温度、酵素、水、または他の生理的条件もしくは化合物によって刺激されうる。
【０２４８】
経口投与用の製剤は、活性化合物の制御放出を行うために適当に製剤してもよい。一つの態様において、化合物を液体型に容易に製剤しうる分離した微粒子の制御放出散剤として製剤する。持続放出散剤は、活性成分と任意に賦形剤とを少なくとも一つの非毒性高分子と共に含む粒子を含む。
【０２４９】
散剤は液体媒体中に分散または懸濁させることができ、その持続放出特性を有用な期間維持することになる。これらの分散液または懸濁液は化学的安定性および溶解速度に関する安定性の両方を有する。散剤は高分子を含む賦形剤を含んでいてもよく、これは可溶性、不溶性、浸透性、不浸透性、または生分解性でありうる。高分子は重合体または共重合体でありうる。高分子は天然または合成高分子でありうる。天然高分子には、ポリペプチド（例えば、ゼイン）、多糖（例えば、セルロース）、およびアルギン酸が含まれる。代表的合成高分子には、米国特許第5,354,556号のカラム3、33〜45行に記載のもの（その全体が参照により本明細書に組み入れられる）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。特に適当な高分子には、米国特許第5,354,556号のカラム3、46行〜カラム4、8行に記載のもの（その全体が参照により本明細書に組み入れられる）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０２５０】
本明細書において提供する持続放出組成物は、非経口投与、例えば、筋肉内注射または皮下組織および様々な体腔への植え込み物ならびに経皮装置用に製剤してもよい。一つの態様において、筋肉内注射剤は水性または油性懸濁剤として製剤する。水性懸濁剤において、持続放出効果は、部分的には、複合体形成後の活性化合物の溶解性低下または溶解速度の低下による。油性懸濁剤および液剤でも類似のアプローチをとり、ここで活性化合物の放出速度は活性化合物を油から周囲の水性媒質に分配することによってもとめる。油溶性で望ましい分配特性を有する活性化合物のみが適当である。筋肉内注射剤で用いうる油には、ゴマ油、オリーブ油、落花生油、トウモロコシ油、扁桃油、ダイズ油、綿実油およびひまし油が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０２５１】
数日から数年の範囲の期間にわたって持続放出を付与する薬物送達の高度に発展した形態は、薬物負荷高分子装置を皮下または様々な体腔に植え込むことである。植え込み物で用いる高分子材料は生体適合性かつ非毒性でなければならず、これにはヒドロゲル、シリコーン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニル共重合体、または生分解性高分子が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０２５２】
E.  化合物の活性の評価
化合物のタンパク質輸送の調節物質としての活性は、タンパク質輸送の障害を救助する化合物の能力を評価する、本明細書に記載のアッセイで測定してもよい。例えば、酵母突然変異細胞株ypt1tsを、突然変異YPT1対立遺伝子の致死的表現型から細胞を救助する化合物を同定するために用いることができる（例えば、実施例およびSchmitt et al. (1988) Cell 53:635-47参照）。活性は、例えば、全酵母細胞アッセイで384穴スクリーニングプロトコルおよび任意の光学濃度測定を用いて測定してもよい。
【０２５３】
表IIIに酵母遺伝子YPT1およびSAR1のヒト相同分子種の詳細を示す。本明細書において詳細を示すとおり、タンパク質輸送に必要なタンパク質（例えば、表IIIのタンパク質）の発現または活性の低下を示す細胞（例えば、哺乳動物細胞または酵母細胞）を用いて、タンパク質輸送欠陥から細胞を救助する能力について候補物質をスクリーニングすることができる。
【０２５４】
（表ＩＩＩ）酵母遺伝子YPT1およびSAR1のヒト型
2009525966.tif 000025
2009525966.tif 000026
2009525966.tif 000027
【０２５５】
加えて、化合物の有効性を、前述の試験様式の前（時間的に先行して）、同時または後に、例えば、（i）輸送欠陥タンパク質の安定性の調節（例えば、改善）、（ii）輸送欠陥タンパク質の適当な生理的輸送の調節（例えば、改善）、または（iii）輸送欠陥タンパク質の一つまたは複数の機能の調節（例えば、回復）をモニターすることにより評価することができる。例えば、いくつかの場合には、タンパク質（例えば、ΔF508 CFTRなどのタンパク質突然変異体）は早期に分解する。したがって、所与の化合物のタンパク質輸送を調節する有効性を、化合物存在下でのタンパク質の安定性を化合物非存在下に比べてモニターすることにより判定することができる。例えば、輸送欠陥タンパク質を発現する（例えば、ΔF508 CFTRなどの輸送欠陥タンパク質をコードする導入遺伝子を内因的または外因的に発現する）細胞を化合物存在下または非存在下で少なくとも1時間（例えば、少なくとも2時間、少なくとも4時間、少なくとも6時間、少なくとも8時間、少なくとも12時間、少なくとも16時間、少なくとも24時間、少なくとも36時間、または少なくとも48時間）培養することができる。細胞溶解物を異なる細胞集団から調製し、レムリー（Laemmli）緩衝液（還元剤を含む、または含まない）に懸濁し、ドデシル硫酸ナトリウム-ポリアクリルアミドゲル電気泳動（SDS-PAGE）にかけることができる。輸送欠陥タンパク質（例えば、CFTR）を特異的に認識する抗体を用いて、化合物非存在下に比べて化合物存在下でのタンパク質の量をウェスタンまたはドットブロッティング法により定量することができる。化合物非存在下に比べて化合物存在下で輸送欠陥タンパク質の量が増加すれば、化合物が輸送欠陥タンパク質を調節（例えば、安定化）することがわかる（Vij et al. (2006) J. Biol. Chem. 281 (25):17369-17378）。タンパク質の改変状態（例えば、糖付加またはリン酸化）が安定性増大の指標となる場合、タンパク質の改変状態の変化を用いて、化合物が輸送欠陥タンパク質を安定化させるかどうかを判定することもできる。例えば、化合物存在下での糖付加CFTR（例えば、ΔF508 CFTR）の量を化合物非存在下に比べて評価することができる。タンパク質の糖付加型の増加は、化合物がCFTR（例えば、ΔF508 CFTR）を安定化させたことの指標となる。
【０２５６】
このアッセイを日常的に改変したものを用いて、任意の輸送欠陥タンパク質をモニターしうることが理解される。さらに、タンパク質の定常状態レベル（例えば、タンパク質代謝回転または分解速度）を化合物存在下および非存在下でモニターすることもできる（例えば、Van Goor et al. (2006) Am. J. Physiol. Lung. Cell Mol. Physiol. 290:L1117-L1130参照）。
【０２５７】
輸送欠陥タンパク質の調節を判定するもう一つの方法は、インサイチュー染色法である。例えば、タンパク質（例えば、ΔF508 CFTRまたはG601S-hERG）が細胞表面に達する前に早期に分解される場合、輸送欠陥タンパク質を調節する化合物の有効性はタンパク質の表面発現の量の変化（例えば増加）で判定することができる。したがって、化合物存在下での細胞表面におけるタンパク質発現量が化合物非存在下での表面発現に比べて増加すれば、化合物が輸送欠陥タンパク質を調節（例えば、安定化）することがわかる。免疫染色法は当業者には周知で、細胞がまだ生存している態様（例えば、哺乳動物細胞などの生存細胞の共焦点鏡検法）または固定細胞の染色（例えば、免疫組織化学）が含まれる。細胞は固体支持体（例えば、組織培養プレートまたはポリ-リジンでコーティングしたガラススライド）に結合するか、または溶液状態（例えば、蛍光表示式細胞分取（FACS）分析）でありうる。輸送欠陥タンパク質に特異的な一次抗体を細胞に適用する（例えば、投与、送達、接触）。一次抗体自体を検出可能な標識（例えば、異なる色の蛍光体（例えば、ローダミン、テキサス赤、FITC、緑色蛍光タンパク質、Cy3、Cy5）で標識することもできる。または、二次抗体などの二次物質を検出可能に標識し、一次抗体は非標識とすることもできる。一次抗体を結合対（例えば、ビオチンまたはストレプトアビジン）の一方に結合し、結合対の他方を検出可能に標識することもできる。適当な光学フィルターを備えた適当な顕微鏡（例えば、共焦点顕微鏡）を用いて、所与の細胞における標識抗体の位置を特定することもできる。細胞表面の検出可能な標識からのシグナルが増大すれば、細胞表面でより多くのタンパク質が発現されていることになる。当然のことながら、この方法は細胞の他の区画（例えば、核、リソソーム、ER、ゴルジ、またはミトコンドリア）に局在する輸送欠陥タンパク質に適用しうることが理解される。所与の対象となる区画に局在することが公知の別の対照タンパク質を同定するために、別の抗体または色素を用いることが有用でありうる。典型的には、第二のタンパク質を対象となる輸送欠陥タンパク質とは異なる検出可能な標識で標識する。次いで、両方の標識の位置を前述の方法で調べる。2つのタンパク質の位置をそれぞれ調べて（すなわち、抗体結合によって調べた細胞内のそれぞれの検出可能な標識の位置）、それらが同じ空間を占めることが判明すれば、2つのタンパク質は共存していると言い、したがって輸送欠陥タンパク質は細胞内の適当な位置に局在している（すなわち、2つのタンパク質は化合物非存在下では共存するが、化合物存在下では共存せず、これは化合物が2つのタンパク質間の相互作用を阻害したことを示しうる）。この方法の例は、例えば、Morello et al. (2000) J. Clin. Invest. 105(7):887-895およびLiu et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100(26):15824-15829に記載されている。任意に、細胞を、例えば、パラホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒドを用いて固定し、界面活性剤（例えば、トリトン-X100）を用いて透過化することもできる。
【０２５８】
輸送欠陥タンパク質を調節する化合物の有効性は、輸送欠陥タンパク質の活性の増大をモニターすることにより評価することもできる。例えば、ΔF508 CFTRはPKA調節塩素イオンチャネルで、したがってCFTRタンパク質の安定性の増大を、例えば、フォルスコリンへの膜電位応答またはcAMP仲介性の塩素イオン外向きフラックス誘導の増大によって調べることができる（例えば、Vij et al. (2006) J. Biol. Chem. 281(25):17369-17378およびVan Goor et al. (2006) Am. J. Physiol. Lung. Cell Mol. Physiol. 290:L1117-L1130参照）。ファブリー病における輸送欠陥タンパク質、α-ガラクトシダーゼ-Aは、特定の脂質を代謝する酵素である。したがって、α-ガラクトシダーゼ-Aを調節する化合物の有効性は、化合物存在下でのα-ガラクトシダーゼの細胞活性を化合物非存在下に比べて評価することにより判定することができる。化合物非存在下に比べて化合物存在下で活性が増大すれば、化合物がα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質を調節（例えば、安定化）することがわかる。細胞におけるα-ガラクトシダーゼ活性をモニターする方法は、例えば、Ioannou et al. (1998) Biochem. J. 332:789-797に見いだすことができる。CFTRおよびα-ガラクトシダーゼ-A以外の、タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患の原因となるそれぞれの輸送欠陥タンパク質のインビトロおよびインビボでの酵素活性をモニターする方法は当技術分野において公知である。
【０２５９】
タンパク質輸送（例えば、小胞体仲介性タンパク質輸送）はインビトロ（無細胞）法を用いて検出および測定することもできる。したがって、例えば、輸送欠陥タンパク質またはタンパク質輸送の様々な段階（例えば、COPII小胞の生成またはドッキング）を調節する化合物の有効性は、そのようなインビトロ法を用いて判定することができる。小胞体仲介性タンパク質輸送を検出または測定するのに適したインビトロ法は、例えば、Rexach et al. (1991) J Cell Biol. 114(2):219-229；Segev (1991) Science 252(5012):1553-1556；Balch et al. (1984) Cell 39(2 Pt 1):405-416；Wattenberg (1991) J Electron Microsc Tech 17(2):150-164；Beckers et al. (1989) J. Cell Biol. 108(4):1245-1256；およびMoreau et al. (1991) J Biol. Chem 266(7):4322-4328に記載されており、これらそれぞれの内容は全体が参照により本明細書に組み入れられる。例えば、対象となるタンパク質の小胞からゴルジへの移動を検出または測定することができる。まず、レポータータンパク質を細胞内で、例えば、35S-メチオニンを用いてタンパク質を代謝的に標識することにより、または検出可能に標識されたタンパク質を細胞内で発現させる（対象となるタンパク質と緑色蛍光タンパク質とを含む融合タンパク質）ことにより、標識する。小胞を含む「供与体」膜画分は、標識タンパク質を含む細胞から得ることができる。ゴルジ体を含む「受容体」膜画分は、標識タンパク質を含まない細胞から調製することができる。標識タンパク質の輸送は翻訳後修飾を伴う。しばしばレポータータンパク質は糖タンパク質で、その炭化水素鎖はERからゴルジへの輸送中に修飾される。受容体および供与体画分を混合し、必要な補助因子と共にインキュベートする。輸送を標識タンパク質の翻訳後修飾型の増加によりモニターする。翻訳後修飾された標識タンパク質の検出法を本明細書に記載しており、ウェスタン、ドットブロッティング、レクチン結合、およびグリコシダーゼに対する感受性が含まれうる。検出可能標識が蛍光または発光標識である場合、蛍光計または発光測定装置を用いることができる。検出可能標識が放射性標識である場合（下記参照）、シンチレーション計数器、X線フィルム、または放射計。タンパク質は検出可能に標識されている必要はないことが理解される。最初は供与体画分にある（例えば、供与体細胞集団で特異的に発現されるタンパク質）が、受容体画分にはないタンパク質を、例えば、ウェスタンブロッティング法を用いて識別することができる。
【０２６０】
タンパク質輸送（例えば、小胞体仲介性タンパク質輸送）を検出するインビトロ法は、小胞出芽、脱外被、繋留、またはゴルジ体とのドッキングもしくは融合の測定も含みうる（例えば、Rexach et al., supra、およびBonifacino et al. (2004) Cell 116:153-166参照）。
【０２６１】
化合物が小胞からゴルジへのタンパク質のインビトロ輸送（例えば、小胞からゴルジへのタンパク質の輸送の任意の段階）を調節するかどうかを判定するために、化合物をインキュベーションの前またはインキュベーション中に受容体画分、供与体画分、または両方と接触させることができる。膜画分を調製する前に、化合物を供与体または受容体細胞集団に加えることができた。本明細書に記載のとおり（例えば、実施例参照）、プロテアソーム（例えば、プロテオソーム発現または活性）を阻害する化合物を本明細書に記載のアッセイ（例えば、ypt1ts突然変異アッセイ）によりスクリーニングし、それらが小胞体仲介性輸送を救助するかどうかを判定することもできる。プロテアソーム活性を検出および/または測定するインビトロおよびインビボ（細胞による）法は当技術分野において公知で、例えば、Chuhan et al. (2006) Br. J. Cancer 95(8):961-965；Rubin et al. (1998) EMBO J. 17(17):4909-4919；Glickman et al. (1999) Mol. Biol. Rep. 26(1-2):21-8；およびGrimes et al. (2005) Int. J. Oncol. 27(4):1047-1052に記載されている。候補化合物がプロテアソーム、例えば、プロテアソーム活性を阻害するかどうかを調べるインビトロ法は、単離プロテアソーム複合体を候補化合物と接触させる段階と、候補化合物と接触させた単離プロテアソームの活性を測定する段階とを含みうる。化合物と接触させたプロテアソームの活性が化合物非存在下でのプロテアソーム活性に比べて低下すれば、候補化合物がインビトロでプロテアソーム活性を阻害することがわかる。候補化合物がプロテアソームを阻害するかどうかを調べるインビボ法は、例えば、細胞を候補化合物と接触させる段階と、細胞中のプロテアソームの活性を測定する段階とを含みうる。例えば、プロテアソームによって分解されることが公知のタンパク質の代謝回転を測定すること。化合物と接触させた細胞中のプロテアソームの活性が化合物非存在下での細胞中のプロテアソーム活性に比べて低下すれば、候補化合物がインビボでプロテアソーム活性を阻害することがわかる。プロテアソーム阻害剤の例には、例えば、MG132、MG15、LLnL、ALLnL、ボルテゾミブ/PS-341/Velcade（登録商標）、NPI-0052、エポキソミシン、およびラクタシスチンが含まれる（Myung et al. (2001) Med. Res. Reviews 21(4):245-273；Montagut et al. (2006) Clin Transl Oncol. 8(5):313-317；およびChuhan et al. (2006) Br. J. Cancer 95(8):961-965）。
【０２６２】
転写（例えば、mRNAの合成）を阻害する化合物を、本明細書に記載のアッセイ（例えば、ypt1ts突然変異アッセイ）によりスクリーニングして、それらが小胞体仲介性輸送を救助するかどうかを調べることもできる。mRNA転写を検出および/または評価するインビトロおよびインビボ（細胞による）法は当技術分野において公知で、例えば、RT-PCR、ノーザンブロッティング、遺伝子チップ分析、およびインサイチューハイブリダイゼーション法によるmRNAの量の測定が含まれる。候補化合物が転写を阻害するかどうかを調べる方法は、例えば、細胞を候補化合物と接触させる段階と、細胞中の対象となる遺伝子の転写を測定する段階とを含みうる。化合物と接触させた細胞中の遺伝子の転写量が化合物非存在下での細胞中の量に比べて低下すれば、候補化合物が転写を阻害することがわかる。転写阻害剤の例には、例えば、ラパマイシン、シクロスポリン、ドキソルビシン、およびアクチノマイシンDが含まれる。
【０２６３】
翻訳（例えば、mRNAのタンパク質への翻訳）を阻害する化合物を、本明細書に記載のアッセイ（例えば、ypt1ts突然変異アッセイ）によりスクリーニングして、それらが小胞体仲介性輸送を救助するかどうかを調べることもできる。翻訳を検出および/または評価するインビトロおよびインビボ（細胞による）法は当技術分野において公知で、例えば、ウェスタンブロッティング、ドットブロッティング、および酵素結合免疫吸着検定（ELISA）法を用いてのタンパク質発現の検出が含まれる。候補化合物が翻訳を阻害するかどうかを調べる方法は、例えば、細胞を候補化合物と接触させる段階と、細胞中の対象となるポリペプチドの量を測定する段階とを含みうる。化合物と接触させた細胞中のポリペプチドの量が化合物非存在下での細胞中の量に比べて低下すれば、候補化合物が翻訳を阻害することがわかる。翻訳阻害剤の例には、例えば、シクロヘキシミド、ドキソルビシン、アニソマイシン、シクロヘキシミド、エメチン、ハリングトニン、クロラムフェニコール、およびピューロマイシンが含まれる（例えば、Sah et al. (2003) J. Biol. Chem. 278(23):20593-20602参照）。化合物は翻訳を直接または間接的に阻害しうる、例えば、遺伝子の転写を阻害する化合物は間接的に翻訳の低下をきたすことが理解される。
【０２６４】
熱ショックタンパク質を阻害する（例えば、熱ショックタンパク質の活性を阻害する）化合物を、本明細書に記載のアッセイ（例えば、ypt1ts突然変異アッセイ）によりスクリーニングして、それらが小胞体仲介性輸送を救助するかどうかを調べることもできる。熱ショックタンパク質には、例えば、Hsp90、Hsp70、Hsp60、Hsp40、およびHsp27が含まれ、例えば、Lindquist et al. (1988) 22:631-677に記載されている。熱ショックタンパク質の活性を検出および/または評価する方法は当技術分野において公知で、例えば、pp60v-srcキナーゼなどの熱ショックタンパク質により調節されることが公知の標的タンパク質の安定性または活性を検出または評価することが含まれる（例えば、Xu et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90(15):7074-7078参照）。候補化合物が熱ショックタンパク質を阻害するかどうかを調べる方法は、例えば、細胞を候補化合物と接触させる段階と、細胞中の対象となるタンパク質の安定性または活性を測定する段階とを含みうる。化合物と接触させた細胞中のタンパク質の活性（または量）が化合物非存在下での細胞中の活性（または量）に比べて低下すれば、候補化合物が熱ショックタンパク質を阻害することがわかる。熱ショックタンパク質は特定のタイプのストレス、例えば、高温への曝露後、細胞の生存度も調節する。したがって、熱ショックタンパク質の阻害は、非処理細胞に比べて候補化合物で処理した細胞中の熱ショック誘導性細胞毒性の増大として評価することもできる。熱ショックタンパク質または熱ショックタンパク質mRNAの発現を低下させる化合物は、熱ショックタンパク質の阻害剤であるとも考えられる。熱ショックタンパク質阻害剤の例には、例えば、ノボビオシン、アナサマイシン、ゲルダナマイシン、ラディシコール、およびシェファーディンが含まれる（Cox et al. (2003) Mol. Pharmacol. 64(6):1549-1556およびXiao et al. (2006) Mini Rev. Med Chem. 6(10):1137-1143）。
【０２６５】
スフィンゴ脂質生合成を阻害する化合物（例えば、イノシトールホスホリルセラミドシンターゼの活性または発現を阻害する化合物）を、本明細書に記載のアッセイ（例えば、ypt1ts突然変異アッセイ）によりスクリーニングして、それらが小胞体仲介性輸送を救助するかどうかを調べることもできる。スフィンゴ脂質には、例えば、セラミド、スフィンゴミエリン、およびスフィンゴ糖脂質が含まれる。スフィンゴ脂質生合成（例えば、スフィンゴ脂質の生成または量）を検出および/または評価する方法は、例えば、Andreani et al. (2006) Anal Biochem. 358(2):239-46に記載されている。候補化合物がスフィンゴ脂質生合成を阻害するかどうかを調べる方法は、例えば、細胞を候補化合物と接触させる段階と、細胞中の対象となるスフィンゴ脂質の量を測定する段階とを含みうる。化合物と接触させた細胞中のスフィンゴ脂質の量が化合物非存在下での細胞中の量に比べて低下すれば、候補化合物がスフィンゴ脂質生合成を阻害することがわかる。スフィンゴ脂質の生合成に関与する具体的酵素の活性を化合物存在下および非存在下で測定することもできる。候補化合物存在下での酵素の活性が化合物非存在下での活性に比べて低下すれば、化合物が酵素を阻害するという指標となる。スフィンゴ脂質代謝に関与する酵素にはイノシトールホスホリルセラミドシンターゼが含まれるが、それに限定されるわけではない。
【０２６６】
糖付加を阻害する化合物（例えば、タンパク質グリコシラーゼの活性または発現を阻害する化合物）を、本明細書に記載のアッセイ（例えば、ypt1ts突然変異アッセイ）によりスクリーニングして、それらが小胞体仲介性輸送を救助するかどうかを調べることもできる。そのような化合物によって活性が阻害されうるグリコシラーゼには、GlcNAcトランスフェラーゼ、グルコシダーゼIおよびII、ならびにα-マンノシダーゼIおよびIIが含まれる。タンパク質糖付加を検出および/または評価する方法は当技術分野において公知で、例えば、Paulik et al. (1999) Archives of Biochem. Biophys. 367(2):265-273に記載されている。タンパク質糖付加の阻害剤には、例えば、ツニカマイシン、グルコサミン、およびスワインソニン、デオキシマンノジリマイシン、およびカサノスペルミンが含まれる（例えば、Mori et al. (1992) EMBO J 11(7):2583-93参照）。
【０２６７】
例えば、翻訳、転写、糖付加、スフィンゴ脂質生合成、またはプロテアソームを阻害する化合物の、適当ではあるが、網羅したわけではない、スクリーニング法を以下に提供する。
【０２６８】
F.  sec23tsおよびsar1ts突然変異表現型の抑制
表2および3は、本明細書において同定されたヒト遺伝子それぞれのヌクレオチドおよびタンパク質配列に対応するGenBank（商標）アクセッション番号を示す。以下の項に詳細を示すとおり、これらのヌクレオチドおよびタンパク質配列を用いて、遺伝子の発現またはコードされる遺伝子産物の活性を調節する化合物（核酸、ペプチド、抗体を含むが、それらに限定されるわけではない）を生成することができる。Sec23tsおよびSar1ts突然変異表現型（例えば、小胞体仲介性タンパク質輸送の障害）の調節因子として本明細書に記載の遺伝子は、以下の項（例えば、スクリーニングアッセイに関する）では「標的遺伝子」と呼び、コードされるタンパク質は「標的タンパク質」と呼ぶ。
【０２６９】
（表ＩＶ）Sec23およびSar1の過剰発現抑制因子
2009525966.tif 000028
【０２７０】
（表Ｖ）sec23tsの機能消失抑制因子
2009525966.tif 000029
【０２７１】
Bst1（またはヒトPGAP1）またはEmp24（またはヒトTMED2、TMED10、およびTMED7）の発現または活性を阻害する化合物は、小胞体仲介性タンパク質輸送の障害を救助すると予想される。SEC12（またはヒトSec12）、SED4、SEC16、HRD3（またはヒトSEL1LもしくはC20orf50）、IRE1（またはヒトIre1）、STS1、またはSEC24（またはヒトSec24A、Sec24B、Sec24C、もしくはSec24D）の発現または活性を増強する化合物は、小胞体仲介性タンパク質輸送の障害を救助すると予想される。
【０２７２】
本明細書に詳細を示すとおり、sar1tsおよびsec23ts酵母突然変異体は小胞体仲介性タンパク質輸送の障害を示す。いくつかの遺伝子はSAR1およびSEC23の機能消失突然変異の抑制因子であることが公知である。その結果、これらのsar1tsまたはsec23ts抑制遺伝子の発現または活性を増強する化合物も、小胞体仲介性タンパク質輸送の障害を救助すると予想される。
【０２７３】
スクリーニングアッセイ
本明細書に記載の方法には、選択した標的遺伝子またはそれらのタンパク質生成物の発現または活性を調節（すなわち、増大または低減）する化合物を同定する方法（本明細書において「スクリーニングアッセイ」とも呼ぶ）が含まれる。そのような化合物には、例えば、ポリペプチド、ペプチド、抗体、ペプチド模倣物、ペプトイド、無機小分子、非核酸有機小分子、核酸（例えば、アンチセンス核酸、siRNA、オリゴヌクレオチド、合成オリゴヌクレオチド）、炭水化物、または標的タンパク質に結合する、例えば、標的遺伝子の発現または標的タンパク質の活性に刺激または阻害作用を有する他の物質が含まれる。このように同定された化合物を用いて、治療プロトコルにおいて標的遺伝子または標的タンパク質の発現または活性を調節することができる。
【０２７４】
一般に、スクリーニングアッセイは、試験試料（すなわち、標的核酸または標的タンパク質を含む試料）中の標的核酸または標的タンパク質の発現または活性に対する試験物質の効果のアッセイを含む。試験化合物または物質存在下での発現または活性を、対照試料（すなわち、同じ条件下であるが、試験化合物なしでインキュベートした標的タンパク質を含む試料）における発現または活性と比べることができる。対照に比べての試験試料中の標的核酸または標的タンパク質の発現または活性における変化は、試験物質または化合物が標的核酸または標的タンパク質の発現または活性を調節し、したがって候補物質であることを示している。
【０２７５】
化合物を、本明細書に記載の標的タンパク質によって仲介される一つまたは複数の活性を調節する能力について試験することができる。例えば、表IVまたはVに示す遺伝子の発現またはタンパク質の活性を調節する化合物を、小胞体仲介性タンパク質輸送の障害を示す細胞における毒性を調節する能力について試験することができる。そのような活性について化合物をアッセイする方法は当技術分野において公知である（および本明細書において記載されている）。いくつかの場合において、化合物を、標的遺伝子発現または標的タンパク質への結合に直接影響をおよぼす（例えば、細胞中の標的RNAの量を減らす、または細胞中の標的タンパク質の量を減らすことにより）能力について試験し、標的タンパク質に関連する代謝効果を調節する能力について試験する。
【０２７６】
一つの態様において、細胞中の標的タンパク質またはその生物活性部分の基質である候補または試験分子をスクリーニングするためのアッセイを提供する。もう一つの態様において、アッセイは標的タンパク質に結合する、または標的タンパク質もしくはその生物活性部分の活性を調節する候補または試験化合物をスクリーニングするためである。そのような化合物には、標的タンパク質とそのリガンドとの間の相互作用を妨害するものが含まれる。
【０２７７】
この方法で用いる試験化合物は、生物学的ライブラリ；ペプトイドライブラリ（ペプチドの機能を有するが、新規の非ペプチド骨格を有する分子で、酵素分解に抵抗性であるが、それにもかかわらず生物活性を維持している分子のライブラリ；例えば、Zuckermann et al. (1994) J. Med. Chem. 37:2678）；空間的にアドレス可能な（spatially addressable）並列固相または液相ライブラリ；逆重畳積分を必要とする合成ライブラリ法；「1ビーズ1化合物」ライブラリ法；およびアフィニティクロマトグラフィ選択を用いる合成ライブラリ法を含む、コンビナトリアルライブラリ法を含む当技術分野における多くのアプローチのいずれを用いても得ることができる。生物学的ライブラリおよびペプトイドライブラリアプローチはペプチドライブラリに限定されるが、他の4つのアプローチはペプチド、非ペプチドオリゴマー、または小分子の化合物ライブラリに適用可能である（Lam (1997) Anticancer Drug Des. 12:145）。
【０２７８】
分子ライブラリの合成法の例は文献中、例えば下記に見いだすことができる：DeWitt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6909, 1993；Erb et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91:11422, 1994；Zuckermann et al., J. Med. Chem. 37:2678, 1994；Cho et al., Science 261:1303, 1993；Carrell et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 33:2059, 1994；Carell et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 33:2061, 1994；およびGallop et al., J. Med. Chem., 37:1233, 1994。
【０２７９】
化合物のライブラリは溶液中（例えば、Houghten, Bio/Techniques, 13:412421,1992）、またはビーズ（Lam, Nature, 354:82-84, 1991）、チップ（Fodor, Nature 364:555-556, 1993）、細菌（米国特許第5,223,409号）、胞子（米国特許第5,571,698号；第5,403,484号；および第5,223,409号）、プラスミド（Cull et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:1865-1869, 1992）またはファージ（Scott and Smith, Science, 249:386-390, 1990；Devlin, Science, 249:404-406, 1990；Cwirla et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87:6378-6382, 1990；およびFelici, J. Mol. Biol., 222:301-310, 1991）上で提供しうる。
【０２８０】
一つの態様において、標的タンパク質またはその生物活性部分を発現する細胞を試験化合物と接触させる、細胞によるアッセイを用いる。次いで、標的タンパク質の発現または活性を調節する試験化合物の能力を評価する。細胞は、例えば、酵母細胞または哺乳動物起源、例えば、ラット、マウス、またはヒトの細胞でありうる。
【０２８１】
標的タンパク質に結合する、または標的タンパク質の化合物、例えば、標的タンパク質基質への結合を調節する、試験化合物の能力を評価することもできる。これは、例えば、化合物、例えば、基質の標的タンパク質への結合を複合体中の標識化合物、例えば、基質を検出することにより評価しうるように、化合物、例えば、基質を放射性同位体または酵素標識と結合させることにより達成することができる。または、標的タンパク質を放射性同位体または酵素標識と結合させて、複合体中の標的タンパク質の標的タンパク質基質への結合を調節する試験化合物の能力をモニターすることができる。例えば、化合物（例えば、標的タンパク質基質）を125I、35S、14C、または3Hで直接または間接的いずれかで標識し、放射性同位体を放射能放出の直接計数により、またはシンチレーション計数により検出することができる。または、化合物を、例えば、セイヨウワサビペルオキシダーゼ、アルカリ性ホスファターゼ、またはルシフェラーゼで酵素標識し、酵素標識を適当な基質の生成物への変換を調べることにより検出することができる。
【０２８２】
任意の反応体を標識して、または非標識で、化合物（例えば、標的タンパク質基質）の標的タンパク質と相互作用する能力を評価することができる。例えば、マイクロフィジオメーターを用いて、化合物または標的タンパク質のいずれかに標識することなく、化合物の標的タンパク質との相互作用を検出することができる（McConnell et al., Science 257:1906-1912, 1992）。本明細書において用いられる、「マイクロフィジオメーター」（例えば、Cytosensor（商標））は、光アドレス可能電位差センサー（light-addressable potentiometric sensor：LAPS）を用いて、細胞がその環境を酸性化する速度を測定する分析機器である。この酸性化速度の変化を、化合物と標的タンパク質との間の相互作用の指標として用いることができる。
【０２８３】
さらにもう一つの態様において、標的タンパク質またはその生物活性部分を試験化合物と接触させ、試験化合物の標的タンパク質またはその生物活性部分に結合する能力を評価する、無細胞アッセイを提供する。一般に、本明細書に記載のアッセイで用いる標的タンパク質の生物活性部分には、他の分子との相互作用に関与する断片、例えば、表面への露出のしやすさ（surface probability）のスコアが高い断片が含まれる。
【０２８４】
無細胞アッセイは、標的タンパク質と試験化合物との反応混合物を、2つの成分が相互作用し、結合して、除去および/または検出可能な複合体を形成させるのに十分な条件および時間で調製する段階を含む。
【０２８５】
2つの分子間の相互作用を、蛍光エネルギー移動（FET）を用いて検出することもできる（例えば、Lakowicz et al.、米国特許第5,631,169号；Stavrianopoulos et al.、米国特許第4,868,103号参照）。第一の「供与体」分子上の蛍光体標識は、その放出蛍光エネルギーが第二の「受容体」分子上の蛍光標識によって吸収されるように選択し、この受容体分子は次いで吸収したエネルギーにより蛍光放出することができる。または、「供与体」タンパク質分子はトリプトファン残基の天然蛍光エネルギーを用いうる。「受容体」分子標識を「供与体」のものと区別しうるように、異なる波長の光を放出する標識を選択する。標識間のエネルギー移動の効率は分子を隔てる距離に相関するため、分子間の空間的関係を評価することができる。分子間で結合が起こる場合、アッセイ中の「受容体」分子標識の蛍光放出は最大となるべきである。FET結合事象を、当技術分野において周知の標準蛍光検出手段により（例えば、蛍光計を用いて）都合よく測定することができる。
【０２８６】
もう一つの態様において、標的タンパク質の標的分子に結合する能力を、リアルタイム生体分子相互作用解析（BIA）を用いて評価することができる（例えば、Sjolander et al., Anal. Chem., 63:2338-2345, 1991、およびSzabo et al., Curr. Opin. Struct. Biol., 5:699-705, 1995）。「表面プラズモン共鳴」または「BIA」は、いずれの反応体（例えば、BIAcore）も標識せずに、生物特異的相互作用をリアルタイムで検出する。結合表面の質量の変化（結合事象の指標）は表面近くの光の屈折率の変化（表面プラズモン共鳴（SPR）の光学的現象）を引き起こし、生体分子間の反応のリアルタイムな指標として用いうる検出可能なシグナルが生じる。
【０２８７】
これらの様々なアッセイにおいて、標的タンパク質または試験物質を固相に連結する。固相に連結した標的タンパク質/試験化合物複合体を、反応終了時に検出することができる。一般に、標的タンパク質を固体表面に連結し、試験化合物（連結されていない）を本明細書に記載の検出可能な標識で直接または間接的いずれかで標識することができる。
【０２８８】
標的タンパク質、抗標的タンパク質抗体、またはその標的分子のいずれかを固定して、タンパク質の一方または両方の複合型を非複合型から分離するのを容易にし、同様にアッセイの自動化に適応させることが望ましいと考えられる。試験化合物の標的タンパク質への結合、または試験化合物存在下および非存在下での標的タンパク質の標的分子との相互作用は、反応物を含むのに適した任意の容器中で行うことができる。そのような容器の例には、マイクロタイタープレート、試験管、およびマイクロ遠沈管が含まれる。一つの態様において、一方または両方のタンパク質のマトリックスへの結合を可能にするドメインを追加する融合タンパク質を提供することができる。例えば、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ/標的タンパク質融合タンパク質またはグルタチオン-S-トランスフェラーゼ/標的融合タンパク質をグルタチオンSepharose（商標）ビーズ（Sigma Chemical, St. Louis, Mo.）またはグルタチオン誘導体化マイクロタイタープレート上に吸着させることができ、次いでこれらを試験化合物と、または試験化合物およびいずれかの非吸着標識タンパク質と混合する。次いで、混合物を複合体形成を誘導する条件下（例えば、塩およびpHについて生理的条件下）でインキュベートする。インキュベーション後、ビーズまたはマイクロタイタープレートのウェルを洗浄して未結合成分があればそれを除去し、ビーズの場合にはマトリックスを固定し、複合体を、例えば、前述のとおりに直接または間接的いずれかで定量する。または、複合体をマトリックスから解離し、標的タンパク質の結合または活性のレベルを標準法を用いて定量することもできる。
【０２８９】
標的タンパク質をマトリックスに固定する他の技術には、ビオチンおよびストレプトアビジンの結合を用いる方法が含まれる。ビオチン化標的タンパク質をビオチン-NHS（N-ヒドロキシ-スクシンイミド）から、当技術分野において公知の技術（例えば、ビオチン化キット、Pierce Chemicals, Rockford, Ill.）を用いて調製し、ストレプトアビジンでコーティングした96穴プレート（Pierce Chemical）のウェルに固定することができる。
【０２９０】
アッセイを行うために、非固定成分を、連結成分を含むコーティング表面に加える。反応完了後、未反応の成分を生成した任意の複合体が固体表面上に固定されて残るような条件下で除去（例えば、洗浄により）する。固体表面に連結した複合体はいくつかの様式で検出することができる。あらかじめ非固定成分を標識している場合、表面に固定された標識があれば、複合体が形成されたことになる。あらかじめ非固定成分を標識していない場合、表面に連結された複合体を検出するために間接標識を用いることができる；例えば、固定成分に特異的な標識抗体を用いる（次いで、抗体を、例えば、標識抗Ig抗体で直接標識するか、または間接的に標識することができる）。
【０２９１】
いくつかの場合には、標的タンパク質と反応性であるが、標的タンパク質のその標的分子への結合を妨害しない抗体を用いてアッセイを実施する。そのような抗体をプレートのウェルに誘導体化し、未結合の標的タンパク質を抗体結合によりウェルに捕捉することができる。そのような複合体を検出する方法には、GST固定複合体について前述したものに加え、標的タンパク質または標的分子に反応性の抗体を用いての複合体の免疫検出、ならびに標的タンパク質に関連する酵素活性の検出に頼る酵素結合アッセイが含まれる。
【０２９２】
または、無細胞アッセイは液相中で行うこともできる。そのようなアッセイでは、下記を含むが、それらに限定されるわけではない、いくつかの標準法を用いて反応生成物を未反応の成分から分離する：分画遠沈法（例えば、Rivas and Minton, Trends Biochem. Sci., 18:284-7, 1993参照）；クロマトグラフィ（ゲルろ過クロマトグラフィ、イオン交換クロマトグラフィ）；電気泳動（例えば、Ausubel et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology 1999, J. Wiley: New York.）；および免疫沈降法（例えば、Ausubel et al., eds., 1999, Current Protocols in Molecular Biology, J. Wiley: New York参照）。そのような樹脂およびクロマトグラフィ技術は当業者には公知である（例えば、Heegaard, J. Mol. Recognit., 11: 141-148, 1998；Hage et al., J. Chromatogr. B. Biomed. Sci. Appl., 699:499-525, 1997）。さらに、本明細書に記載のとおり、複合体を溶液からそれ以上精製せずに結合を検出するため、蛍光エネルギー移動を都合よく用いてもよい。
【０２９３】
アッセイは、標的タンパク質またはその生物活性部分を標的タンパク質と結合する公知の化合物と接触させてアッセイ混合物を生成する段階と、アッセイ混合物を試験化合物と接触させる段階と、試験化合物の標的タンパク質と相互作用する能力を評価する段階とを含むことができ、ここで試験化合物の標的タンパク質と相互作用する能力を評価する段階は、試験化合物の標的タンパク質またはその生物活性部分に優先的に結合する能力、または標的分子の活性を調節する能力を、公知の化合物に比べて評価する段階を含む。
【０２９４】
標的タンパク質は、インビボで、一つまたは複数のタンパク質などの細胞内または細胞外高分子と相互作用しうる。この議論のために、そのような細胞内および細胞外高分子は本明細書において「結合パートナー」と呼ぶ。そのような相互作用を妨害する化合物は標的タンパク質の活性を調節するために有用である。そのような化合物には、抗体、ペプチド、および小分子などの分子が含まれうるが、それらに限定されるわけではない。一般に、相互作用を妨害する物質を同定する際に用いる標的タンパク質は本明細書において同定される標的タンパク質である。別の態様において、本発明は標的タンパク質の下流エフェクターの活性を調節することにより標的タンパク質の活性を調節する試験化合物の能力を評価する方法を提供する。例えば、本明細書に記載のとおり、適当な標的上のエフェクター分子の活性を評価することができ、または適当な標的へのエフェクターの結合を評価することができる。
【０２９５】
標的タンパク質とその結合パートナーとの間の相互作用を妨害する化合物を同定するために、標的タンパク質とその結合パートナーとを含む反応混合物を、2つの生成物に複合体を生成させるのに十分な条件および時間で調製する。阻害物質を試験するために、反応混合物を試験化合物存在下（試験試料）および非存在下（対照試料）で提供する。試験化合物は最初から反応混合物に含まれることもでき、または標的遺伝子およびその細胞内または細胞外結合パートナーの添加後に加えることもできる。対照反応混合物は試験化合物なしで、または対照化合物と共にインキュベートする。次いで、標的タンパク質と細胞内または細胞外結合パートナーとの間の複合体生成を検出する。対照反応において複合体が生成し、試験化合物を含む反応混合物中で複合体の生成が少なければ、化合物は標的タンパク質と相互作用性結合パートナーとの相互作用を妨害することがわかる。そのような化合物は、標的タンパク質の発現または活性を阻害するための候補化合物である。加えて、試験化合物および正常な標的タンパク質を含む反応混合物内での複合体生成を、試験化合物および突然変異標的遺伝子産物を含む反応混合物内での複合体生成と比較することもできる。この比較は、突然変異体の相互作用は妨害するが、正常な標的タンパク質は妨害しない化合物を同定することが望ましい場合に重要でありうる。
【０２９６】
結合アッセイは、液相または不均質様式で実施することができる。不均質アッセイ系の1つの型において、標的タンパク質または相互作用性細胞内もしくは細胞外結合パートナーのいずれかを固体表面（例えば、マイクロタイタープレート）に連結し、その一方で非連結種を直接または間接的いずれかで標識する。連結種は非共有または共有結合により固定することができる。または連結する種に特異的な固定抗体を用いてその種を固体表面に連結することもできる。
【０２９７】
アッセイを行うために、固定種のパートナーを試験化合物と共に、または試験化合物なしでコーティング表面に曝露する。反応完了後、未反応の成分を除去（例えば、洗浄により）し、生成した任意の複合体は固体表面上に固定されて残る。非固定種をあらかじめ標識している場合、表面に固定された標識が検出されれば、複合体が形成されたことになる。非固定種をあらかじめ標識していない場合、表面に連結された複合体を検出するために間接標識を用いることができる；例えば、最初は非固定種に特異的な標識抗体を用いる（次いで、抗体を、例えば、標識抗Ig抗体で直接標識するか、または間接的に標識することができる）。反応成分添加の順序に応じて、複合体生成を阻害する、または先に生成した複合体を分解する試験化合物を検出することができる。
【０２９８】
もう一つの態様において、標的発現（RNAまたはタンパク質）の調節物質を同定する。例えば、細胞または無細胞混合物を試験化合物と接触させ、標的mRNAまたはタンパク質の発現を試験化合物非存在下での標的mRNAまたはタンパク質の発現レベルに相対的に評価する。標的mRNAまたはタンパク質の発現が試験化合物非存在下よりも試験化合物存在下で多ければ、試験化合物は標的mRNAまたはタンパク質発現の刺激物質（候補化合物）と同定される。または、標的mRNAまたはタンパク質の発現が試験化合物非存在下よりも試験化合物存在下で少ない（統計学的有意に少ない）場合、試験化合物は標的mRNAまたはタンパク質発現の阻害剤（候補化合物）と同定される。標的mRNAまたはタンパク質発現のレベルは、標的mRNAまたはタンパク質を検出するための本明細書に記載の方法およびノーザンブロットまたはウェスタンブロットなどの当技術分野において公知の方法によりもとめることができる。
【０２９９】
もう一つの局面において、本明細書に記載の方法は本明細書に記載の複数のアッセイの組み合わせに関する。例えば、調節物質を細胞性または無細胞アッセイを用いて同定することができ、物質の標的タンパク質の活性を調節する能力をインビボで、例えば、嚢胞性線維症または本明細書に記載の任意の他の疾患などのタンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患の動物モデルなどの動物において確認することができる。
【０３００】
本発明はさらに前述のスクリーニングアッセイによって同定された新規物質に関する。したがって、本明細書に記載のとおりに同定された物質（化合物）（例えば、標的タンパク質調節物質、アンチセンス核酸分子、siRNA、標的タンパク質特異的抗体、または標的タンパク質結合パートナー）を、適当な動物モデルにおいてそのような物質による治療の有効性、毒性、副作用、または作用メカニズムを調べるためにさらに用いることは本発明の範囲内である。さらに、前述のスクリーニングアッセイによって同定された新規物質を本明細書に記載の治療のために用いることができる。
【０３０１】
標的タンパク質発現または活性を調節する化合物（標的タンパク質調節物質）を、それらの標的タンパク質、例えば、標的タンパク質の発現または活性低減に関連する代謝効果に影響をおよぼす能力について、当技術分野において公知の方法および本明細書に記載の方法を用いて試験することができる。例えば、化合物のα-シヌクレイン仲介性毒性を調節する能力を、嚢胞性線維症または本明細書に記載の任意の他の疾患などのタンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患のインビトロまたはインビボモデルを用いて試験することができる。
【０３０２】
標的タンパク質調節物質
標的タンパク質発現または活性を調節する方法は、標的核酸配列もしくはその断片、または標的タンパク質を標的とする核酸分子を含む様々な化合物を用いて達成することができる。標的タンパク質発現または活性を阻害するのに有用でありうる化合物には、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、非核酸有機小分子、無機小分子、抗体またはその断片、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、およびリボザイムが含まれる。そのような化合物の同定法を本明細書に記載する。
【０３０３】
RNA阻害（RNAi）
標的RNAを標的とする分子は本明細書に記載の方法、例えば、パーキンソン病などのシヌクレイノパチーを治療するための、例えば、標的タンパク質発現の阻害のために有用である。核酸の例にはsiRNAが含まれる。RNAiに関連するメカニズムを用いて機能する他のそのような分子も用いることができ、化学修飾したsiRNAおよびヘアピンRNAのベクター駆動発現が含まれ、それらは切断されてsiRNAとなる。本明細書に記載のとおり有用である核酸分子または作成物には、それぞれの鎖に16〜30、例えば、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30のヌクレオチドを含むdsRNA（例えば、siRNA）分子であって、鎖の一方がmRNAの標的領域と実質的に同一、例えば、少なくとも80％（またはそれ以上、例えば、85％、90％、95％、もしくは100％）同一であり、例えば、3、2、1、または0個のミスマッチヌクレオチドを有し、他の鎖は第一の鎖に相補的である分子が含まれる。dsRNA分子は化学的に合成することもでき、DNA鋳型からインビトロで転写することもでき、または例えば、shRNAからインビボで転写することもできる。dsRNA分子は当技術分野において公知の方法、例えば、Dharmacon.com（siDESIGN CENTER参照）またはインターネット上のmpibpc.gwdg.de/abteilunge- n/100/105/sirna.htmlで利用可能な「The siRNA User Guide」を用いて設計することができる。
【０３０４】
陰性対照siRNA（「スクランブル」）は一般に選択したsiRNAと同じヌクレオチド組成を有するが、適当なゲノムに対する重要な配列相補性を欠く。そのような陰性対照は選択したsiRNAのヌクレオチド配列を無作為にかきまぜる（scrambling）ことにより設計することができ；ホモロジー検索を行って確実に陰性対照が適当なゲノムにおける任意の他の遺伝子に対する相同性を欠くようにすることができる。対照は選択したsiRNA配列に適当な数の塩基ミスマッチを導入することにより設計することもできる。
【０３０５】
本明細書に記載の方法のために有用な核酸組成物には、siRNAおよび架橋siRNA誘導体の両方が含まれる。架橋は、組成物の薬物動態を変える、例えば、体内での半減期を延ばすために用いることができる。したがって、本発明は、2つの鎖が架橋されるような核酸の2つの相補鎖を有するsiRNAを含むsiRNA誘導体を含む。例えば、鎖の一方の3'OH末端を修飾することもでき、または2つの鎖を架橋し、3'OH末端を修飾することもできる。siRNA誘導体は1つの架橋（例えば、ソラーレン架橋）を含むことができる。いくつかの場合には、siRNA誘導体はその3'末端にビオチン分子（例えば、光切断可能なビオチン）、ペプチド（例えば、Tatペプチド）、ナノ粒子、ペプチド模倣物、有機化合物（例えば、蛍光色素などの色素）、またはデンドリマーを有する。このようにSiRNA誘導体を修飾することは、対応するsiRNAに比べて得られるsiRNA誘導体の細胞取り込みを改善する、もしくは細胞標的指向活性を増強することができる、細胞内のsiRNA誘導体を追跡するのに有用である、または対応するsiRNAに比べてsiRNA誘導体の安定性を改善する。
【０３０６】
本明細書に記載の核酸組成物は非結合型であることもでき、またはナノ粒子などの別の部分に結合して、組成物の性質、例えば、吸収、有効性、バイオアベイラビリティ、および/または半減期などの薬物動態パラメーターを増強することもできる。結合は、当技術分野において公知の方法、例えば、Lambert et al., Drug Deliv. Rev., 47, 99-112, 2001（ポリシアノアクリル酸アルキル（PACA）ナノ粒子にローディングした核酸を記載）；Fattal et al., J. Control Release, 53:137-143, 1998（ナノ粒子に結合した核酸を記載）；Schwab et al., Ann. Oncol., 5 Suppl. 4:55-8, 1994（挿入剤、疎水性基、ポリカチオンまたはPACAナノ粒子に連結した核酸を記載）；およびGodard et al., Eur. J. Biochem., 232:404-410, 1995（ナノ粒子に連結した核酸を記載）の方法を用いて達成することができる。
【０３０７】
核酸分子は当技術分野において公知の任意の方法を用いて標識することもできる；例えば、核酸組成物を蛍光体、例えば、Cy3、フルオレセイン、またはローダミンで標識することができる。標識はキット、例えば、SILENCER.TM. siRNA標識キット（Ambion）を用いて実施することができる。加えて、分子は、例えば、3H、32P、または他の適当な同位体を用いて放射性標識することもできる。
【０３０８】
合成siRNAはカチオンリポソーム形質移入および電気穿孔法により細胞内に送達することができる。それらの安定性を改善するよう修飾した配列を用いることができる。そのような修飾は当技術分野において公知の方法（例えば、siSTABLE（商標）、Dharmacon）を用いて行うことができる。そのような安定化分子は、標的タンパク質発現を低減するための対象への投与などのインビボ法にとって特に有用である。より長期の発現も、siRNA分子（または他の核酸）を発現するベクターを細胞、例えば、脂肪、肝、または筋細胞に送達することによって達成することができる。機能性二本鎖siRNAを発現可能な哺乳動物Pol IIIプロモーター系（例えば、HIまたはU6/snRNAプロモーター系（Tuschl, Nature Biotechnol., 20:440-448, 2002）を含む、組換えDNA作成物から細胞内でsiRNA二重鎖を発現するためのいくつかの方法は、細胞内でより長期の標的遺伝子発現の抑制を可能にする；（Bagella et al., J. Cell. Physiol., 177:206-1998；Lee et al., Nature Biotechnol., 20:500-505, 2002；Paul et al., Nature Biotechnol., 20:505-508, 2002；Yu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99(9):6047-6052, 2002；Sui et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99(6):5515-5520, 2002）。RNA Pol IIIによる転写停止はDNA鋳型の4つの連続するT残基で起こり、siRNA転写を特異的配列で終わらせるメカニズムを提供する。siRNAは標的遺伝子の5'-3'および3'-5'方向の配列に相補的で、siRNAの2本の鎖は同じ作成物または別の作成物中で発現されうる。H1またはU6 snRNAプロモーターによって駆動され、細胞内で発現されるヘアピンsiRNAは標的遺伝子発現を阻害しうる（Bagella et al., 1998, supra；Lee et al., 2002, supra；Paul et al., 2002, supra；Yu et al., 2002, supra；Sui et al., 2002, supra）。T7プロモーター制御下でsiRNA配列を含む作成物は、ベクター発現T7 RNAポリメラーゼと共に細胞内に同時形質移入すると、機能性siRNAを生成する（Jacque, Nature, 418:435-438, 2002）。
【０３０９】
動物細胞はマイクロRNA（miRNA）と呼ばれるおよそ22ヌクレオチドの一連の非翻訳RNAを発現し、動物発生中の転写後または翻訳後レベルで遺伝子発現を調節することができる。miRNAをおよそ70ヌクレオチドの前駆体RNAステム-ループから切除する。miRNA前駆体のステム配列を標的mRNAに相補的なmiRNA配列で置換することにより、哺乳動物細胞において特異的mRNA標的に対するRNAiを開始するために、新規miRNAを発現するベクター作成物を用いてsiRNAを生成することができる（Zeng, Mol. Cell, 9:1327-1333, 2002）。ポリメラーゼIIIプロモーターを含むDNAベクターによって発現される場合、マイクロRNAデザインのヘアピンは遺伝子発現をサイレンシングすることができる（McManus, RNA 8:842-850, 2002）。ウイルス仲介性送達メカニズムを用いてsiRNAの発現により、例えば、RNA Pol IIプロモーター転写制御下でsiRNAを有する組換えアデノウイルスを生成することにより、標的遺伝子の特異的サイレンシングを誘発することができる（Xia et al., Nat Biotechnol., 20(10): 1006-10, 2002）。
【０３１０】
組換えアデノウイルスベクターをsiRNAの標的遺伝子を発現する形質転換マウスに注射すると、インビボで標的遺伝子発現の低下が起こる。動物モデルにおいて、全胚電気穿孔は合成siRNAを移植後マウス胚に効率的に送達することができる（Calegari et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99:14236-14240, 2002）。成獣マウスにおいて、siRNAの効率的送達は「高圧」送達法、すなわち大量のsiRNA含有溶液を動物に尾静脈から急速注入（5秒以内）することで達成される（Liu, Gene Ther., 6:1258-1266, 1999；McCaffrey, Nature, 418:38-39, 2002；Lewis, Nature Genetics, 32:107-108, 2002）。ナノ粒子およびリポソームを用いてsiRNAを動物に送達することもできる。同様に、いくつかの態様において、ヒトにおいてウイルス遺伝子送達、直接注入、ナノ粒子仲介性注入、またはリポソーム注入を用いてsiRNAを発現してもよい。
【０３１１】
いくつかの場合には、siRNAのプールを用いて標的遺伝子の発現を調節する。プールは標的遺伝子を標的とする少なくとも2、3、4、5、8、または10の異なる配列からなる。
【０３１２】
標的タンパク質発現または活性を阻害するsiRNAまたは他の組成物は、標的RNAレベルが少なくとも25％、50％、75％、90％、または95％低下している場合、αシヌクレイン毒性に関連する疾患の望ましくない作用を改善するために有効である。いくつかの場合には、標的RNAレベルの低下が10％、25％、50％、または75％よりも大きくないことが望ましい。標的遺伝子発現のレベルを定量する方法は、当技術分野において公知の方法により評価することができる。例えば、標的RNAのレベルは細胞株または対象からの試料上でノーザンブロット検出を用いて定量することができる。標的タンパク質のレベルも、例えば、イムノアッセイ法を用いて測定することができる。
【０３１３】
アンチセンス核酸
アンチセンス核酸は、標的タンパク質を阻害するのに有用である。そのようなアンチセンス核酸分子、すなわちヌクレオチド配列が標的タンパク質をコードするmRNAのすべてまたは一部に相補的である核酸分子。アンチセンス核酸分子は標的タンパク質をコードするヌクレオチド配列のコード鎖の非翻訳領域のすべてまたは一部に対してアンチセンスでありうる。非翻訳領域（「5'および3'非翻訳領域」）は翻訳領域に隣接し、アミノ酸に翻訳されていない5'および3'配列である。
【０３１４】
本明細書において開示するヌクレオチド配列に基づき、当業者であれば本明細書に記載の遺伝子を標的とするための任意のいくつかの適当なアンチセンス分子を容易に選択し、合成することができる。例えば、核酸（例えば、標的核酸）の全長にわたり15〜30ヌクレオチドの一連のオリゴヌクレオチドを含む「遺伝子歩行」を調製し、その後遺伝子の発現阻害について試験することができる。任意に、合成し、試験するオリゴヌクレオチドの数を減らすためにオリゴヌクレオチド間に5〜10ヌクレオチドのギャップを残すこともできる。
【０３１５】
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば、約5、10、15、20、25、30、35、40、45、または50ヌクレオチド以上の長さでありうる。本明細書に記載のアンチセンス核酸を、当技術分野において公知の方法を用いての化学合成および酵素連結反応により作成することができる。例えば、アンチセンス核酸（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド）を天然ヌクレオチドを用いて化学合成することもでき、または分子の生物学的安定性を高めるため、もしくはアンチセンスおよびセンス核酸の間で形成される二重鎖の物理的安定性を高めるために設計された様々に修飾された核酸、例えば、ホスホロチオエート誘導体およびアクリジン置換ヌクレオチドを用いることもできる。アンチセンス核酸を生成するために用いうる修飾ヌクレオチドの例には、5-フルオロウラシル、5-ブロモウラシル、5-クロロウラシル、5-ヨードウラシル、ヒポキサンチン、キサンチン、4-アセチルシトシン、5-(カルボキシヒドロキシルメチル)ウラシル、5-カルボキシメチルアミノメチル-2-チオウリジン、5-カルボキシメチルアミノメチルウラシル、ジヒドロウラシル、β-D-ガラクトシルガラクトシルキューオシン、イノシン、N6-イソペンテニルアデニン、1-メチルグアニン、1-メチルイノシン、2,2-ジメチルグアニン、2-メチルアデニン、2-メチルグアニン、3-メチルシトシン、5-メチルシトシン、N6-アデニン、7-メチルグアニン、5-メチルアミノメチルウラシル、5-メトキシアミノメチル-2-チオウラシル、β-D-マンノシルキューオシン、5'-メトキシカルボキシメチルウラシル、5-メトキシウラシル、2-メチルチオ-N6-イソペンテニルアデニン、ウラシル-5-オキシ酢酸（v）、ワイブトキソシン、プソイドウラシル、キューオシン、2-チオシトシン、5-メチル-2-チオウラシル、2-チオウラシル、4-チオウラシル、5-メチルウラシル、ウラシル-5-オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル-5-オキシ酢酸（v）、5-メチル-2-チオウラシル、3-(3-アミノ-3-N-2-カルボキシプロピル)ウラシル、(acp3)w、および2,6-ジアミノプリンが含まれる。または、アンチセンス核酸を、核酸がアンチセンス方向にサブクローニングされている（すなわち、以下の下位項目で詳細に記載するとおり、挿入核酸から転写されたRNAが対象となる標的核酸に対してアンチセンス方向である）発現ベクターを用いて生物学的に生成することができる。
【０３１６】
新しいアンチセンス核酸分子を哺乳動物、例えば、ヒト患者に投与することができる。または、これらの分子が選択したポリペプチドをコードする細胞性mRNAおよび/またはゲノムDNAとハイブリダイズまたは結合し、それにより、例えば、転写および/または翻訳を阻害することにより発現を阻害するように、インサイチューでこれらの分子を生成することもできる。ハイブリダイゼーションは、安定な二重鎖を形成するための通常のヌクレオチド相補性によるか、または、例えば、DNA二重鎖に結合するアンチセンス核酸分子の場合、二重らせんの主溝における特異的相互作用を通してでありうる。本発明のアンチセンス核酸分子の投与経路の例には、組織部位での直接注射が含まれる。または、アンチセンス核酸分子を選択した細胞を標的とするように修飾し、次いで全身投与することもできる。例えば、全身投与のために、アンチセンス分子を、選択した細胞表面上で発現される受容体または抗原に特異的に結合するように、例えば、アンチセンス核酸分子を細胞表面受容体または抗原に結合するペプチドまたは抗体に連結することによって修飾することができる。アンチセンス核酸分子は本明細書に記載のベクターを用いて細胞に送達することもできる。例えば、アンチセンス分子の十分な細胞内濃度を得るために、アンチセンス核酸分子が強いpol IIまたはpol IIIプロモーターの制御下に置かれているベクター作成物を用いることができる。
【０３１７】
アンチセンス核酸分子はα-アノマー核酸分子でありうる。α-アノマー核酸分子は相補的RNAと特異的二本鎖ハイブリッドを形成し、ここで通常のβ-ユニットに反して鎖は互いに平行である（Gaultier et al., Nucleic Acids Res., 15:6625-6641, 1987）。アンチセンス核酸分子は2'-o-メチルリボヌクレオチド（Inoue et al., Nucleic Acids Res., 15:6131-6148, 1987）またはキメラRNA-DNA類縁体（Inoue et al., FEBS Lett., 215:327-330, 1987）も含みうる。
【０３１８】
本明細書に記載の標的遺伝子のすべてまたは一部に相補的なアンチセンス分子は、当技術分野において公知のハイブリダイゼーション法を用いてそのような遺伝子の発現をアッセイする際にも有用である。例えば、アンチセンス分子を標識（例えば、放射性分子で）することができ、過剰量の標識アンチセンス分子をRNA試料にハイブリダイズする。ハイブリダイズしていない標識アンチセンス分子を除去（例えば、洗浄により）し、ハイブリダイズしたアンチセンス分子の量を測定する。ハイブリダイズした分子の量を測定し、標的遺伝子の発現量を計算するために用いる。一般に、この目的のために用いるアンチセンス分子は、本明細書に記載のものなどのストリンジェンシーの高い条件下で標的遺伝子からの配列にハイブリダイズすることができる。cDNAを合成するためにRNA試料を最初に用いる場合、センス分子を用いることができる。二本鎖分子がハイブリダイゼーション前に十分に変性されているかぎり、そのようなアッセイにおいて二本鎖分子を用いることも可能である。
【０３１９】
リボザイム
標的核酸配列に特異性を有するリボザイムを用いて標的遺伝子発現を阻害することもできる。リボザイムは、それらの相補的領域を有する、mRNAなどの一本鎖核酸を切断可能なリボヌクレアーゼ活性を有する触媒RNA分子である。したがって、リボザイム（例えば、ハンマーヘッド型リボザイム（Haselhoff and Gerlach, Nature, 334:585-591, 1988に記載））を用いてmRNA転写物を触媒的に切断し、それによりmRNAによりコードされるタンパク質の翻訳を阻害することができる。リボザイムの設計および生成法は当技術分野において公知である（例えば、Scanlon, 1999, Therapeutic Applications of Ribozymes, Humana Press参照）。標的核酸分子またはその断片に特異性を有するリボザイムは、標的cDNAのヌクレオチド配列に基づいて設計することができる。例えば、活性部位のヌクレオチド配列が標的RNA中の切断するヌクレオチド配列に相補的なテトラヒメナL-19 IVS RNAの誘導体を作成することができる（Cech et al.米国特許第4,987,071号；およびCech et al.、米国特許第5,116,742号）。または、標的タンパク質またはその断片をコードするmRNAを用いてRNA分子のプールから特異的リボヌクレアーゼ活性を有する触媒RNAを選択することもできる（例えば、Bartel and Szostak, Science, 261:1411-1418, 1993参照）。
【０３２０】
三重らせん構造を形成する核酸分子を用いて標的タンパク質発現を調節することもできる。例えば、標的細胞中の遺伝子の転写を妨害する三重らせん構造を形成するためのポリペプチドをコードする遺伝子の調節領域（例えば、プロモーターおよび/またはエンハンサー）に相補的なヌクレオチド配列を標的とすることによって、標的タンパク質の発現を阻害することができる。一般には、Helene, Anticancer Drug Des., 6(6):569-84, 1991；Helene, Ann. N. Y. Acad. Sci., 660:27-36, 1992；およびMaher, Bioassays, 14(12):807-15, 1992参照。
【０３２１】
本明細書に記載のとおりに用いるための核酸分子を塩基部分、糖部分、またはリン酸骨格で修飾して、例えば、分子の安定性、ハイブリダイゼーション、または溶解性を改善することができる。例えば、核酸のリン酸デオキシリボース骨格を修飾して、ペプチド核酸を生成することができる（Hyrup et al., Bioorganic & Medicinal Chem., 4(1):5-23, 1996参照）。ペプチド核酸（PNA）は核酸様物質、例えば、DNA様物質で、リン酸デオキシリボース骨格が擬ペプチド骨格で置き換えられ、4つの天然核酸塩基のみが保持されている。PNAの中性骨格は低イオン強度の条件下でDNAおよびRNAへの特異的ハイブリダイゼーションを可能にする。PNAオリゴマーの合成は標準的固相ペプチド合成プロトコルを用いて、例えば、Hyrup et al., 1996, supra；Perry-O'Keefe et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:14670-675, 1996に記載のとおりに行うことができる。
【０３２２】
PNAは治療的および診断的適用において用いることができる。例えば、PNAは、例えば、転写もしくは翻訳停止を誘導する、または複製を阻害することにより、遺伝子発現の配列特異的改変のためのアンチセンスまたはアンチジーン剤として用いることができる。PNAは、例えば、PNA仲介PCRクランピングによる、例えば、遺伝子内の一塩基対突然変異の分析において；他の酵素、例えば、S1ヌクレアーゼとの組み合わせで用いる場合の人工制限酵素として（Hyrup, 1996, supra）；またはDNA配列およびハイブリダイゼーションのプローブもしくはプライマーとして（Hyrup, 1996, supra；Perry-O'Keefe et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93: 14670-675, 1996）用いることもできる。
【０３２３】
PNAは、例えば、PNAに親油性もしくは他のヘルパー基を結合することにより、PNA-DNAキメラの形成により、またはリポソームもしくは当技術分野において公知の薬物送達の他の技術を用いることにより、それらの安定性または細胞取り込みを増強するために修飾することができる。例えば、PNAおよびDNAの有利な性質を組み合わせうるPNA-DNAキメラを生成することができる。そのようなキメラは、DNA認識酵素、例えば、RNアーゼHおよびDNAポリメラーゼがDNA部分と相互作用する一方で、PNA部分は高い結合親和性および特異性を提供することを可能にする。PNA-DNAキメラは塩基スタッキング、核酸塩基間の結合の数、および配向に関して選択される適当な長さのリンカーを用いて連結することができる（Hyrup, 1996, supra）。PNA-DNAキメラの合成は、Hyrup, 1996, supra、およびFinn et al., Nucleic Acids Res., 24:3357-63, 1996に記載のとおりに実施することができる。例えば、DNA鎖を固体支持体上で標準的ホスホラミダイトカップリング化学および修飾ヌクレオシド類縁体を用いて合成することができる。5'-(4-メトキシトリチル)アミノ--5'-デオキシ-チミジンホスホラミダイトなどの化合物をPNAとDNAの5'末端との間のリンクとして用いることができる（Mag et al., Nucleic Acids Res., 17:5973-88, 1989）。PNAモノマーを次いで段階的様式でカップリングして、5'PNAセグメントと3'DNAセグメントとを有するキメラ分子を生成する（Finn et al., Nucleic Acids Res., 24:3357-63, 1996）。または、5'DNAセグメントと3'PNAセグメントとを有するキメラ分子を合成することもできる（Peterser et al., Bioorganic Med. Chem. Lett., 5:1119-11124, 1975）。
【０３２４】
標的核酸配列を標的とする核酸は、ペプチドなどの側鎖基（例えば、インビボで宿主細胞受容体を標的とするため）、または細胞膜（例えば、Letsinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86:6553-6556, 1989；Lemaitre et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:648-652, 1989；国際公開公報第88/09810号参照）もしくは血液脳関門（例えば、国際公開公報第89/10134号参照)を通過しての輸送を容易にする物質を含みうる。加えて、オリゴヌクレオチドをハイブリダイゼーション誘発切断部位（例えば、Krol et al., Bio/Techniques, 6:958-976, 1988参照）または挿入剤（例えば、Zon, Pharm. Res., 5:539-549, 1988参照）により修飾することもできる。このために、オリゴヌクレオチドを別の分子、例えば、ペプチド、ハイブリダイゼーション誘発架橋剤、輸送剤、またはハイブリダイゼーション誘発切断剤に結合してもよい。
【０３２５】
ポリペプチド
単離標的タンパク質、その断片、およびその変異体を本明細書において提供する。これらのポリペプチドは、例えば、抗体を産生させる免疫原として、スクリーニング法において、または例えば、標的タンパク質の投与により対象を治療する方法において用いることができる。「単離した」または「精製した」ポリペプチドまたはその生物活性部分は、タンパク質の誘導元である細胞もしくは組織供給源からの細胞性材料もしくは他の混入タンパク質を実質的に含まないか、または化学合成した場合には化学的前駆物質もしくは他の化学物質を実質的に含まない。「細胞性材料を実質的に含まない」なる語句は、対象となるポリペプチドが、単離または組換え産生元の細胞の細胞性成分から分離されている、ポリペプチドの製剤を含む。したがって、細胞性材料を実質的に含まないポリペプチドは、約30％、20％、10％、または5％（乾燥重量による）未満の異種タンパク質（本明細書において「混入タンパク質」とも呼ぶ）を有するポリペプチドの製剤を含む。一般に、ポリペプチドまたはその生物活性部分を組換えにより産生する場合、これは培地も実質的に含まず、すなわち培地はタンパク質製剤の量の約20％、10％、または5％未満である。一般に、ポリペプチドを化学合成により産生する場合、これは化学的前駆物質または他の化学物質を実質的に含まず、すなわちこれはポリペプチドの合成に含まれる化学的前駆物質または他の化学物質から分離されている。したがって、そのようなポリペプチドの製剤は約30％、20％、10％、または5％（乾燥重量による）未満の化学的前駆物質または対象となるポリペプチド以外の化合物を有する。
【０３２６】
標的タンパク質の発現をアッセイして発現量を定量することができる。タンパク質発現のアッセイ法は当技術分野において公知で、ウェスタンブロット、免疫沈降法、およびラジオイムノアッセイが含まれる。
【０３２７】
本明細書において用いられる標的タンパク質の「生物活性部分」は、標的タンパク質と非標的タンパク質との間の相互作用に関与する標的タンパク質の断片を含む。標的タンパク質の生物活性部分は、全長標的タンパク質よりも少ないアミノ酸を含み、標的タンパク質の少なくとも一つの活性を示す、標的タンパク質のアミノ酸配列に十分相同なアミノ酸配列を含むペプチドを含む。典型的には、生物活性部分は標的タンパク質の少なくとも一つの活性を有するドメインまたはモティーフを含む。標的タンパク質の生物活性部分は、例えば、長さがアミノ酸10、25、50、100、200またはそれ以上であるポリペプチドでありうる。標的タンパク質の生物活性部分は、標的タンパク質仲介性活性を調節する物質、例えば、標的タンパク質活性を阻害する化合物を開発するための標的として用いることができる。
【０３２８】
いくつかの態様において、標的タンパク質は本明細書に開示する配列（例えば、表IIIに示すGenBank（商標）アクセッション番号の下に見いだされるアミノ酸配列）と同じ配列を有する。他の有用なポリペプチドは本明細書に開示する配列（例えば、表IIIに示すGenBank（商標）アクセッション番号の下に見いだされるアミノ酸配列）と実質的に同じ（例えば、少なくとも約45％、55％、65％、75％、85％、95％、または99％同じ）配列を有し、かつ（a）標的タンパク質の機能活性は保持しているが、天然の対立形質変異もしくは突然変異生成によりアミノ酸配列が異なる、または（b）望まれる場合には変更された機能活性（例えば、ドミナントネガティブとして）を示す。本明細書において、アゴニスト（模擬物質）またはアンタゴニストのいずれかとして機能しうる、変更されたアミノ酸配列を有する変異体が提供される。変異体は突然変異生成、例えば、別個の点突然変異または切断によって生成することができる。アゴニストはポリペプチドの天然型の生物活性と実質的に同じ、またはそのサブセットを保持している。ポリペプチドのアンタゴニストはポリペプチドの天然型の一つまたは複数の活性を、例えば、ポリペプチドを含む細胞シグナリングカスケードの下流または上流メンバーに競合的に結合することにより、阻害することができる。したがって、特異的生物作用を、機能が限定されている変異体での治療によって誘発することができる。ポリペプチドの天然型の生物活性のサブセットを有する変異体での対象の治療は、ポリペプチドの天然型での治療に比べて、対象における副作用が少ない可能性がある。いくつかの態様において、変異体標的タンパク質は標的タンパク質のドミナントネガティブ型である。ドミナントネガティブは、例えば、標的タンパク質作用の阻害が望ましい方法において望ましい。
【０３２９】
同様に、本明細書においてキメラまたは融合タンパク質が提供される。
【０３３０】
配列の比較および2つの配列間の同一性パーセントの評価は数理アルゴリズムを用いて達成される。2つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、Needleman and Wunsch, J. Mol. Biol., 48:444-453, 1970）のアルゴリズム（GCGソフトウェアパッケージ（インターネット上のgcg.comで入手可能）のGAPプログラムに組み込まれている）により、Blossum 62行列またはPAM250行列のいずれか、およびギャップ重み16と長さ重み1を用いて決定する。2つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、GCGソフトウェアパッケージのGAPプログラム（同様にインターネット上のgcg.comで入手可能）により、NWSgapdna.CMP行列、ギャップ重み40、および長さ重み1を用いて決定する。
【０３３１】
一般に、本明細書において言及するアミノ酸配列間の同一性パーセントは、BLAST 2.0プログラム（インターネット上のncbi.nlm.nih.gov/BLASTで公開されている）を用いて決定する。配列比較を、ギャップなしアライメントと、デフォルトのパラメーター（Blossum 62行列、ギャップ存在コスト11、残基あたりのギャップコスト1、およびラムダ比0.85）を用いて行う。BLASTプログラムで用いる数理アルゴリズムはAltschul et al., Nucleic Acids Research 25:3389-3402, 1997に記載されている。
【０３３２】
「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられているものである。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは当技術分野において規定されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラゴン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β-分枝側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を有するアミノ酸が含まれる。したがって、標的タンパク質中の予想される可欠アミノ酸残基は一般に同じ側鎖ファミリーからの別のアミノ酸残基で置き換えられる。または、標的タンパク質コーディング配列のすべてまたは一部で、飽和突然変異生成などにより突然変異を無作為に導入することができ、得られる突然変異体を標的タンパク質生物活性についてスクリーニングして、活性を保持している突然変異体を同定することができる。コードされるタンパク質を組換えにより発現させることができ、タンパク質の活性を評価することができる。
【０３３３】
抗体
標的タンパク質、またはその断片を免疫原として用い、ポリクローナルおよびモノクローナル抗体調製のための標準的技術を用いて抗体を生成することができる。免疫原として全長ポリペプチドまたはタンパク質を用いることもでき、または抗原性ペプチド断片を用いることもできる。タンパク質の抗原性ペプチドは、標的タンパク質のアミノ酸配列の少なくとも8（例えば、少なくとも10、15、20、または30）アミノ酸残基を含み、ペプチドに対して生じた抗体がポリペプチドと特異的免疫複合体を形成するような、標的タンパク質のエピトープを含む。
【０３３４】
典型的には免疫原を用いて適当な対象（例えば、ウサギ、ヤギ、マウス、または他の哺乳動物）を免疫することにより抗体を調製する。適当な免疫原製剤は、例えば、組換えにより発現させた、または化学的に合成したポリペプチドを含みうる。製剤は、フロイントの完全もしくは不完全アジュバント、または類似の免疫刺激剤などのアジュバントをさらに含みうる。
【０３３５】
ポリクローナル抗体を前述のとおり適当な対象を免疫原としての標的タンパク質で免疫することにより調製することができる。免疫対象における抗体価を、固定ポリペプチドを用いての酵素結合免疫吸着検定（ELISA）法などの標準法により経時的にモニターすることができる。望まれる場合には、抗体分子を哺乳動物（例えば、血液から）から単離し、プロテインAクロマトグラフィなどの周知の方法によりさらに精製して、IgG分画を得ることができる。免疫後の適当な時点、例えば、特異的抗体価が最も高い時点で、抗体産生細胞を対象から得、Kohler and Milstein, Nature, 256:495-497, 1975によって最初に記載されたハイブリドーマ法、ヒトB細胞ハイブリドーマ法（Kozbor et al., Immunol. Today, 4:72, 1983）、EBV-ハイブリドーマ法（Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc., pp. 77-96, 1985）またはトリオーマ法などの標準的方法によりモノクローナル抗体を調製するために用いることができる。ハイブリドーマを産生するための方法は周知である（一般には、Current Protocols in Immunology, 30 1994, Coligan et al. (eds.) John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y.）。モノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞を、対象となるポリペプチドに結合する抗体について、例えば、標準のELISAアッセイを用いてハイブリドーマ培養上清をスクリーニングすることにより検出する。
【０３３６】
モノクローナル抗体分泌ハイブリドーマ調製の代替法として、組換えコンビナトリアル免疫グロブリンライブラリ（例えば、抗体ファージディスプレイライブラリ）を対象となるポリペプチドでスクリーニングすることにより、ポリペプチドに対するモノクローナル抗体を同定し、単離することができる。ファージディスプレイライブラリを生成し、スクリーニングするためのキットが市販されている（例えば、Pharmacia Recombinant Phage Antibody System, Catalog No. 27-9400-01；およびStratagene SurfZAP（商標）Phage Display Kit, Catalog No. 240612）。加えて、抗体ディスプレイライブラリを生成し、スクリーニングする際に用いるのに特に適用できる方法および試薬の例は、例えば、米国特許第5,223,409号；国際公開公報第92/18619号；国際公開公報第91/17271号；国際公開公報第92/20791号；国際公開公報第92/15679号；国際公開公報第93/01288号；国際公開公報第92/01047号；国際公開公報第92/09690号；国際公開公報第90/02809号；Fuchs et al., Bio/Technology, 9:1370-1372, 1991；Hay et al., Hum. Antibod. Hybridomas, 3:81-85, 1992；Huse et al., Science, 246:1275-1281, 1989；Griffiths et al., EMBO J., 12:725-734, 1993に見いだすことができる。
【０３３７】
加えて、ヒトおよび非ヒト部分を含む、キメラおよびヒト化モノクローナル抗体などの組換え抗体を本明細書において提供し、これらは標準的組換えDNA技術を用いて調製することができる。そのようなキメラおよびヒト化モノクローナル抗体は、当技術分野において公知の組換えDNA技術により、例えば、国際公開公報第87/02671号；欧州特許出願第184,187号；欧州特許出願第171,496号；欧州特許出願第173,494号；国際公開公報第86/01533号；米国特許第4,816,567号；欧州特許出願第125,023号；Better et al., Science, 240:1041-1043, 1988；Liu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:3439-3443, 1987；Liu et al., J. Immunol., 139:3521-3526, 1987；Sun et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:214-218, 1987；Nishimura et al., Canc. Res., 47:999-1005, 1987；Wood et al., Nature, 314:446-449, 1985；およびShaw et al., J. Natl. Cancer Inst., 80:1553-1559,  1988）；Morrison, Science, 229:1202-1207, 1985；Oi et al., Bio/Techniques, 4:214, 1986；米国特許第5,225,539号；Jones et al., Nature, 321:552-525, 1986；Verhoeyan et al., Science, 239:1534, 1988；およびBeidler et al., J. Immunol., 141:4053-4060, 1988.に記載の方法を用いて産生することができる。
【０３３８】
完全ヒト抗体はヒト患者の治療のために特に望ましい。そのような抗体は、内因性免疫グロブリン重鎖および軽鎖遺伝子を発現することができないが、ヒト重鎖および軽鎖遺伝子を発現することができる、トランスジェニックマウスを用いて産生することができる。トランスジェニックマウスを通常の様式で選択した抗原、例えば、標的タンパク質のすべてまたは一部で免疫する。抗原に対するモノクローナル抗体を、通常のハイブリドーマ技術で得ることができる。トランスジェニックマウスが有するヒト免疫グロブリン導入遺伝子はB細胞分化中に再編成し、続いてクラススイッチおよび体細胞突然変異を起こす。したがって、そのような技術を用いて、治療上有用なIgG、IgA、およびIgE抗体を産生することが可能である。ヒト抗体を産生するためのこの技術の概要については、Lonberg and Huszar (Int. Rev. Immunol., 13:65-93, 1995)を参照されたい。ヒト抗体およびヒトモノクローナル抗体を産生するためのこの技術の詳細ならびにそのような抗体を産生するためのプロトコルについては、例えば、米国特許第5,625,126号；米国特許第5,633,425号；米国特許第5,569,825号；米国特許第5,661,016号；および米国特許第5,545,806号を参照されたい。
【０３３９】
選択したエピトープを認識する完全ヒト抗体は、「誘導された選択（guided selection）」と呼ばれる技術を用いて生成することができる。このアプローチでは、選択した非ヒトモノクローナル抗体、例えば、マウス抗体を用いて、同じエピトープを認識する完全ヒト抗体の選択を誘導する。（Jespers et al., Biotechnology, 12:899-903, 1994）。
【０３４０】
標的タンパク質に対する抗体を用いて、ポリペプチド（例えば、細胞溶解物または細胞上清中）の存在量および発現パターンを評価するために検出することができる。抗体は、診断的に用いて、臨床試験法の一部として組織中のタンパク質レベルをモニターし、例えば、所与の治療法の有効性を評価することもできる。抗体を検出可能な物質にカップリングすることにより、検出を容易にすることもできる。検出可能な物質の例には、様々な酵素、補欠分子団、蛍光材料、発光材料、生物発光材料、および放射性物質が含まれる。適当な酵素の例にはセイヨウワサビペルオキシダーゼ、アルカリ性ホスファターゼ、β-ガラクトシダーゼ、またはアセチルコリンエステラーゼが含まれ；適当な補欠分子団複合体の例にはストレプトアビジン/ビオチンおよびアビジン/ビオチンが含まれ；適当な蛍光材料の例にはウンベリフェロン、フルオレセイン、イソチオシアン酸フルオレセイン、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、塩化ダンシルまたはフィコエリトリンが含まれ；発光材料の例にはルミノールが含まれ；生物発光材料の例にはルシフェラーゼ、ルシフェリン、およびエクオリンが含まれ、適当な放射性材料の例には125I、131I、35Sまたは3Hが含まれる。
【０３４１】
G.  タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患の治療法
酵母ypt1のホモログであるRab1などのGTP結合Rabタンパク質は、小胞輸送の包括的調節に関与している。本明細書の全体および実施例において詳細に示すとおり、yptts突然変異体回復スクリーニングアッセイにおいて同定された化合物は、輸送欠陥タンパク質を、例えば、Rab-ypt1経路を調節することにより安定化させるのに有用でありうる。したがって、本明細書において開示する化合物（およびそれを含む薬学的組成物）は、タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる様々な疾患の一つまたは複数の症状を治療するための方法において有用でありうる。実施例4に記載のとおり、ypt1ts突然変異体回復スクリーンを用いて同定された化合物はΔF508 CFTRを安定化させることもできる。したがって、本明細書に記載の化合物は嚢胞性線維症の一つまたは複数の症状を治療または予防する際に特に有用である。
【０３４２】
本明細書に記載の一つまたは複数の化合物（またはその薬学的組成物）の投与によって治療しうるタンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患のタイプには、例えば、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、眼-皮膚白皮症、プロテインC欠損症、I型遺伝性血管浮腫、先天性スクラーゼイソマルターゼ分解酵素欠損症、II型クリグラー-ナジャー病、ラロン症候群、遺伝性ミエロペルオキシダーゼ、原発性甲状腺機能低下症、先天性QT延長症候群、サイロキシン結合性グロブリン欠損症、家族性高コレステロール血症、家族性カイロミクロン血症、無β-リポ蛋白血症、低血漿リポタンパク質aレベル、肝傷害を伴う遺伝性気腫、先天性甲状腺機能低下症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、α1アンチキモトリプシン欠損症、腎原性尿崩症、神経下垂体性尿崩症、シャルコー-マリー-ツース症候群、ペリツェーウス-メルツバッヒャー病、IIA型ヴォン・ヴィレブランド病、複合第Vおよび第VIII因子欠損症、遅発性脊椎骨端異形成症、コロイデレミア、I細胞病、バッテン病、毛細血管拡張性運動失調、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄性白血病、ADPKD-常染色体優性多嚢胞腎、微絨毛封入体病、結節硬化症、ロウの眼脳腎症候群、筋萎縮性側索硬化症、骨髄異形成症候群、不全リンパ球症候群、タンジアー病、家族性肝内胆汁うっ滞、X連鎖副腎性白質ジストロフィー、スコット症候群、1型および2型ヘルマンスキー-パドラック症候群、ツェルヴェーガー症候群、四肢根部点状軟骨異形成症、常染色体劣性原発性高シュウ酸尿症、モーア-トラネブジャーグ症候群、球脊髄性筋萎縮症、原発性繊毛不動症候群（カルタゲナー症候群）、ミラー-ディッカー症候群、脳回欠損、運動ニューロン疾患、アッシャー症候群、ヴィスコット-オールドリッチ症候群、オプティズ症候群、ハンチントン病、遺伝性膵炎、抗リン脂質症候群、重複結合組織病、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、ブルガダ症候群、フィンランド型の先天性腎炎症候群、デュービン-ジョンソン症候群、X連鎖低リン酸血症、ペンドレッド症候群、新生児持続性高インスリン性低血糖症、遺伝性球状赤血球症、無セルロプラスミン血症、乳児型ニューロンセロイド脂褐素沈着症、偽軟骨形成不全および多発性骨端、シュタルガルト様黄斑ジストロフィー、X連鎖シャルコー-マリー-ツース病、常染色体優性網膜色素変性症、ウォルコット-ラリソン症候群、クッシング病、肢帯筋ジストロフィー、IV型ムコ多糖体症、フィンランド型の遺伝性家族性アミロイド症、アンダーソン病、肉腫、慢性骨髄単球性白血病、心筋症、顔面性器形成不全、捻転病、ハンチントンおよび脊髄小脳性運動失調、遺伝性高ホモシステイン血症、多発性神経障害、下位運動ニューロン病、色素性網膜炎、血清陰性多発性関節炎、間質性肺線維症、レイノー現象、ヴェグナー肉芽腫症、タンパク尿、CDG-Ia、CDG-Ib、CDG-Ic、CDG-Id、CDG-Ie、CDG-If、CDG-IIa、CDG-IIb、CDG-IIc、CDG-IId、エーラース-ダンロス症候群、多発性外骨症、グリシェリ症候群（1型または2型）、またはX連鎖非特異的精神発育遅滞が含まれうる。加えて、タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患には、ファブリー病、ファーバー病、ゴーシェ病、GM1-ガングリオシドーシス、テイ-サックス病、ザントホフ病��GM2活性化物質病、クラッベ病、異染性白質萎縮症、ニーマン-ピック病（A、B、およびC型）、フルラー病、シャイエ病、ハンター病、サンフィリポ病、モルキオ病、マロトー-ラミー病、ヒアルロニダーゼ欠損症、アスパルチルグルコサミン尿症、フコース蓄積症、マンノシドーシス、シンドラー病、1型シアリドーシス、ポーンプ病、濃化異骨症、セロイド脂褐素沈着症、コレステロールエステル貯蔵病、ウォルマン病、多発性スルファターゼ、ガラクトシアリドーシス、ムコリピドーシス（II、III、およびIV型）、シスチン蓄積症、シアル酸蓄積症、マリネスコ-シェーグレン症候群を伴うカイロミクロン蓄積症、ヘルマンスキー-パドラック症候群、チェディアック-東症候群、ダノン病、またはゲレオフィジック異形成症などであるが、それらに限定されるわけではない、リソソーム蓄積症も含まれる。
【０３４３】
タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患の症状は多数かつ広範で、例えば、貧血、疲労、容易に挫傷を生じる、低血小板数、肝腫脹、脾腫脹、骨格衰弱、肺損傷、感染（例えば、胸部感染または肺炎）、腎損傷、進行性脳損傷、発作、超粘稠胎便、咳、喘鳴、過度の唾液もしくは粘液産生、息切れ、腹痛、腸もしくは消化管閉塞、受精能の問題、鼻内ポリープ、手指/足指の爪および皮膚の太鼓撥指形成、手もしくは足の疼痛、、被角血管腫、発汗低下、角膜およびレンズ混濁、白内障、僧帽弁脱出および/もしくは逆流、心臓肥大、温度不耐性、歩行困難、嚥下困難、進行性視力損失、進行性聴力損失、低張、巨舌、反射消失、下背疼痛、睡眠時無呼吸、起座呼吸、傾眠、脊柱前彎、または脊柱側彎の一つまたは複数が含まれうる。輸送欠陥タンパク質およびそれによる疾病表現型（例えば、タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患）の多種多様性により、所与の疾患は一般にその特定の疾患に特徴的な症状のみを呈することが理解される。例えば、嚢胞性線維症の患者は、持続性の咳、過度の唾液および粘液産生、喘鳴、咳、息切れ、肝および/もしくは脾腫脹、鼻内ポリープ、糖尿病、受精能の問題、感染増大（例えば、肺炎などの呼吸器感染）、または消化管もしくは腸閉塞などであるが、それらに限定されるわけではない、前述の症状の特定のサブセットを呈しうる。
【０３４４】
疾患の具体的性質に応じて、患者はいかなる年齢でもこれらの症状を呈しうる。多くの場合に、症状は小児期または早期成人期に現れうる。例えば、嚢胞性線維症の症状は、新生児の消化管が超粘稠胎便で遮断されている場合、出生時に現れることが多い。
【０３４５】
一つまたは複数の開示する化合物（または薬学的組成物）を対象（例えば、ヒト患者）に投与した後、タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患の一つまたは複数の症状を改善する上での治療の有効性を、患者が示す一つまたは複数の症状の数および/または重症度を治療の前後で比較することにより評価することができる。または、化合物の投与をタンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患の発症を予防するために用いる場合、治療の有効性はタンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患の一つまたは複数の症状の発現遅延または発現失敗として評価することもできる。タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患の一つまたは複数の症状を改善する上での治療（例えば、本明細書に記載の化合物または組成物）の経時的有効性（例えば、進行性の改善）を、例えば、治療後の複数の時点における一つまたは複数の症状の数または重症度を評価することにより調べることができる。例えば、対象（例えば、患者）にその疾患の重症度（例えば、タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患の一つまたは複数の症状の数または重症度）の初期評価を行い、治療を投与し、次いで治療後に複数回（例えば、1週間および1ヶ月の時点；1ヶ月および2ヶ月の時点；2週間、1ヶ月、および6ヶ月の時点；または6週間、6ヶ月、および1年の時点）評価することができる。一つまたは複数の化合物または組成物を対象に限定された期間（例えば、あらかじめ決められた期間）または投与回数で投与する場合、タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患の一つまたは複数の症状を改善する上での治療の有効性を最終治療後の様々な時点で評価することができる。例えば、一つまたは複数の化合物の用量の最後の投与後、患者の症状の数または重症度を最後の治療後1ヶ月（例えば、2ヶ月、6ヶ月、1年、2年、5年またはそれ以後）の時点で評価することができる。
【０３４６】
タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患の一つまたは複数の症状に対する本明細書に記載の一つまたは複数の化合物（または組成物）による治療の有効性を、単剤療法として、または多剤療法の一部として評価することができる。例えば、化合物を、理学もしくは呼吸療法、抗生物質、抗喘息療法、コルチコステロイド、ビタミンサプリメント、パルモザイム治療、Cerezyme（登録商標）、Ceredase（登録商標）、Myozyme（登録商標）、インスリン、Fabryzyme（登録商標）、透析、移植（例えば、肝または腎）、便軟化剤もしくは緩下剤、抗ブロット凝固剤（抗凝固剤）、鎮痛剤、および/または血管形成を含むが、それらに限定されるわけではない、タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患に対する他の臨床上適当な治療と共に投与することができる。輸送欠陥タンパク質の活性は広範で、関連する疾患（例えば、ファブリー病、嚢胞性線維症、ゴーシェ病、ポーンプ病など）の臨床症状は広範であるため、「他の臨床上適当な治療」は前述のもの以外の治療も含みうることが理解される。例えば、嚢胞性線維症に対する他の、または追加の臨床上適当な治療には、例えば、抗生物質、パルモザイム治療、ビタミンサプリメント、便軟化剤もしくは緩下剤、嚢胞性線維症に関連する糖尿病のためのインスリン、抗喘息療法、またはコルチコステロイドが含まれる。
【０３４７】
本明細書に記載の化合物またはその薬学的組成物を対象に、別の治療（別の活性成分）、例えば、嚢胞性線維症またはリソソーム蓄積症などのタンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患の治療との併用療法として投与することもできる。例えば、併用療法は、嚢胞性線維症などのタンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患を有する、またはそれを発生するリスクが高い、（またはそれを有すると疑われる）対象（例えば、ヒト患者）に治療上の利益を提供する、一つまたは複数の追加の薬剤を対象に投与することを含みうる。したがって、化合物または薬学的組成物および一つまたは複数の追加の薬剤を同時に投与する。または、化合物を最初に投与し、一つまたは複数の追加の薬剤を二番目に投与することもできる。一つまたは複数の追加の薬剤を最初に投与し、化合物を二番目に投与することもできる。化合物を前にまたは現在投与している療法に置き換える、またはこれを増強することもできる（下記参照）。例えば、本発明の化合物で治療した後、一つまたは複数の追加の薬剤の投与を停止または減少する、例えば、より低いレベルで投与することもできる。以前の療法の投与を維持することもできる。いくつかの場合には、以前の療法を化合物のレベル（例えば、用量またはスケジュール）が治療効果を提供するのに十分なレベルに達するまで維持することもできる。2つの療法を併用して投与することもできる。
【０３４８】
以前の療法が特に有毒である（例えば、タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患の治療が著しい副作用特性を有する）または対象（例えば、患者）の耐容性が低い場合、化合物の投与を用いて以前の療法の量を、同じまたは改善された治療上の利点を提供するのに十分であるが、毒性はないレベルまで差し引く、および/または減らしうることが理解されよう。
【０３４９】
いくつかの場合に、対象に本発明の化合物または薬学的組成物を投与する際、第一の療法を停止する。対象を第一のあらかじめ選択した結果、例えば、本明細書に記載のもの（例えば、前記参照）のいずれかなどの、タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患の一つまたは複数の症状の改善についてモニターすることができる。いくつかの場合に、第一のあらかじめ選択した結果が観察されれば、化合物による治療を減らす、または停止する。次いで対象を、化合物による治療を停止した後の第二のあらかじめ選択した結果、例えば、タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患の症状の悪化についてモニターすることができる。第二のあらかじめ選択した結果が観察されれば、化合物の対象への投与を再開もしくは増やす、または第一の療法の投与を再開することができ、あるいは対象に化合物および第一の療法の両方、または化合物の増やした量および第一の治療法を投与する。
【０３５０】
療法（例えば、本発明の化合物または組成物）の効果を評価する方法は医学の技術分野において公知で、本明細書に記載のもの（前記参照）のいずれかなどの、タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患の一つまたは複数の症状の変化（例えば、改善）を評価することを含む。加えて、本発明はいかなる特定の理論または作用メカニズムによっても限定されないが、本明細書において同定された化合物は分子レベルでタンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患を矯正するよう機能しうるため、タンパク質輸送の障害によって特徴づけられる疾患を有する患者に対する療法の効果の評価は、例えば、（i）輸送欠陥タンパク質の安定性の改善、（ii）輸送欠陥タンパク質の適当な生理的輸送の改善、または（iii）輸送欠陥タンパク質の一つまたは複数の機能における回復を評価することによって行うことができる（前述の「E.  化合物の活性の評価」参照）。
【０３５１】
特に、嚢胞性線維症の治療（例えば、本明細書に記載の一つまたは複数の化合物または薬学的組成物の投与）の有効性を、例えば、治療の前後に「汗試験」を行うことによりモニターすることができる。汗試験は一般には内科医または医師が行う。無色無臭の化学物質を皮膚上に置き、これは発汗を引き起こし、装置で汗を回収する。汗試験は、対象の汗を回収するのにどれだけかかるかに応じて、30分から1時間かかることもある。対象の汗の塩化物レベルを測定し（例えば、Sweat-Chek（商標）Sweat Conductivity Analyzer, Discovery Diagnostics, Ontario, Canadaを用いて）、例えば、相対スコア＜40は正常を示し、スコア40〜59は中間範囲、スコア＞60は対象がまだ深刻な疾病を有することを示す。嚢胞性線維症の治療の有効性は、鼻電位差（NPD）試験を用いて評価することもできる。試験は、汗試験で評価して正常な塩化物レベルを有する対象（例えば、患者）で特に有用である。NPD試験は、Tholy-Medicap（登録商標）装置などの電圧計に接続した2つの電極を必要とし、1つは下鼻甲介の鼻粘膜上に設置し、他は前腕上の皮下に設置する。一般に、-40mV未満の値は異常と考えられる。したがって、NPD試験の値が-40mVよりも高い値まで改善した患者は、改善したと考えることができる（例えば、Domingo-Ribas et al. (2006) Arch Bronconeumol. 42:33-38参照）。
【０３５２】
H.  タンパク質産生法
本明細書に記載の化合物は小胞体仲介性輸送を増強し、したがって細胞におけるタンパク質産生を増強する方法において用いることができる。この方法によって産生したタンパク質は天然または非天然タンパク質でありうる。タンパク質は細胞によって天然に産生する（例えば、細胞のいかなる遺伝子操作もなしに）こともでき、細胞に導入された異種核酸によってコードすることもでき、またはタンパク質をコードする遺伝子の発現を調節する配列の挿入もしくは活性化後に細胞によって産生することもできる。
【０３５３】
「異種核酸」とは、組換え技術を用いて細胞に導入されたヌクレオチド配列を意味する。したがって、所与の細胞内にある「異種核酸」は細胞内に天然にあるものではなく（例えば、細胞のゲノムに対応する同じ配列を持たない）、かつ/または細胞内で対応する同じ配列が天然に存在する部位とは異なるところにある（例えば、ヌクレオチド配列は細胞のゲノム内の異なる部位にあるか、または細胞内にゲノムに組み込まれていない作成物としてある）。
【０３５４】
細胞によって産生された任意のタンパク質を本明細書に記載の方法において用いることができる。例えば、サイトカイン、リンホカイン、および/または成長因子などのタンパク質を産生することができる。そのようなタンパク質の例には、エリトロポエチン、インターロイキン1-α、インターロイキン1-β、インターロイキン-2、インターロイキン-3、インターロイキン-4、インターロイキン-5、インターロイキン-6、インターロイキン-7、インターロイキン-8、インターロイキン-9、インターロイキン-10、インターロイキン-11、インターロイキン-12、インターロイキン-13、インターロイキン-14、インターロイキン-15、リンホタクチン、リンホトキシンα、単球化学誘引タンパク質-1、単球化学誘引タンパク質-2、単球化学誘引タンパク質-3、メガポエチン、オンコスタチンM、スチール因子、トロンボポエチン、血管内皮細胞成長因子、骨形態形成タンパク質、インターロイキン-1受容体アンタゴニスト、顆粒球コロニー刺激因子、白血病阻害因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、マクロファージコロニー刺激因子、インターフェロンγ、インターフェロンβ、線維芽細胞成長因子、腫瘍壊死因子α、腫瘍壊死因子β、形質転換成長因子α、ゴナドトロピン、神経成長因子、血小板由来成長因子、マクロファージ炎症性タンパク質1α、マクロファージ炎症性タンパク質1β、およびファスリガンドが含まれるが、それらに限定されるわけではない。任意の前述のポリペプチドの非天然変異体も本明細書に記載の方法において用いることができる。
【０３５５】
前述のタンパク質に加えて、本明細書に記載の方法を用いて、細胞からの融合タンパク質の分泌を誘導するアミノ酸配列に融合した所与のタンパク質のすべてまたは一部を含む融合タンパク質を産生することもできる。いくつかの場合には、そのような融合タンパク質は細胞から典型的には分泌されないポリペプチド配列の分泌を可能にしうる。例えば、タンパク質（例えば、受容体または細胞内タンパク質などの膜関連タンパク質）のすべてまたは一部を免疫グロブリン分子の一部（例えば、ヒトIgG1重鎖のヒンジ部および定常部CH2およびCH3ドメイン）に融合することができる。
【０３５６】
本明細書に記載の方法で産生されるタンパク質は抗体または抗体の抗原結合断片でありうる。抗体は抗原、例えば、可溶性ポリペプチドまたは細胞表面受容体などのタンパク質抗原に対するものでありうる。例えば、抗体は免疫細胞活性化に関与する細胞表面受容体、疾病関連抗原、または病原体によって産生される抗原に対するものでありうる。「抗体」なる用語は免疫グロブリン分子またはその抗原結合部分を意味する。本明細書において用いられる「抗体」なる用語は、少なくとも1つ、例えば2つの重鎖可変部（「VH」）、および少なくとも1つ、例えば2つの軽鎖可変部（「VL」）を含むタンパク質を意味する。VHおよびVL部は、「フレームワーク部」（FR）と呼ぶ、より保存された領域と共に散在する、「相補性決定部」（「CDR」）と呼ぶ超可変部にさらに細分することができる。抗体は重鎖および軽鎖定常部をさらに含み、それによりそれぞれ免疫グロブリン重鎖および軽鎖を形成することができる。一つの態様において、抗体は2つの免疫グロブリン重鎖および2つの免疫グロブリン軽鎖の4量体で、ここで免疫グロブリン重鎖および軽鎖は、例えば、ジスルフィド結合により相互接続されている。重鎖定常部は3つのドメイン、CH1、CH2、およびCH3を含む。軽鎖定常部は1つのドメイン、CLを含む。重鎖および軽鎖の可変部は抗原と相互作用する結合ドメインを含む。
【０３５７】
タンパク質は完全ヒト抗体（例えば、ヒト免疫グロブリン配列から抗体を産生するよう遺伝子操作されたマウスで調製した抗体）、ヒト化抗体、または非ヒト抗体、例えば、齧歯類（マウスまたはラット）、ヤギ、もしくは霊長類（例えば、サル）抗体でありうる。
【０３５８】
下記は本発明の実施の例である。これらはいかなる様式でも本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【０３５９】
実施例
実施例1：ypt1ts突然変異体の成長を救助する化合物
酵母突然変異細胞株ypt1tsは、突然変異YPT1対立遺伝子の優性致死表現型を温度依存性様式で抑制する（Schmitt et al. (1988) Cell 53:635-47）。酵母突然変異細胞株ypt1tsは、2つの点突然変異、すなわち1つは121位のアスパラギンをイソロイシンに変え（N121I）、もう1つは161位のアラニンをバリンに変える（A161V）ものを有するYPT1の対立遺伝子を含む。N121I突然変異はそれ自体で優性致死を引き起こすが、致死性は第二の突然変異によって抑制され、制限温度で機能表現型の劣性消失を引き起こす。ypt1ts細胞は25℃までの温度で正常に成長するが、成長は37℃で停止する（Id.）。37℃の非許容温度で、ypt1ts突然変異体はER膜、小胞、および未処理のインベルターゼを蓄積し、細胞骨格欠陥およびカルシウム吸収の増強を示す（Id.）。ypt1ts突然変異細胞は細胞外カルシウムの提供により成長停止から救助することができる（Id.）。
【０３６０】
細胞をα-シヌクレイン毒性から救助する化合物をスクリーニングして、それらがypt1ts細胞の成長を救助する能力を評価した。化合物の効果を室温（許容温度）、37℃（非許容温度）、および35℃（半許容温度）で培養したypt1ts細胞で測定した。α-シヌクレイン毒性を救助する特定の化合物（およびその類縁体）はypt1ts毒性も救助することが判明した。
【０３６１】
試験化合物がypt1ts突然変異表現型を回復させうるかを判定するために、ypt1ts細胞を2％グルコースを補足した合成完全（SC）培地中、室温で終夜培養した。対数期の細胞をSC 2％グルコース培地中でOD 600=0.003まで希釈した。次いで、この培養物100μLを96穴平底マイクロタイタープレートの各ウェルに分注した。DMSOに溶解した試験化合物（5mM〜0.005mMの範囲の濃度）またはDMSO単独1μLを各ウェルに加えた（1％DMSO中の最終濃度50uM〜0.05uM）。プレートをボルテックスにかけて混合し、35℃および37℃でインキュベートした。ypt1ts温度感受性欠陥の化合物による回復を、培養物のOD600（600nmでの光学密度；細胞成長）を測定することにより評価した。35℃でインキュベートしたプレートをインキュベーション時間24および40時間で測定したが、37℃で培養したプレートはインキュベーション40時間後に測定した。
【０３６２】
ypt1ts突然変異体の回復をモニターするアッセイを、媒体、陽性対照（カルシウム）、α-シヌクレインスクリーンから得た活性化合物（Cpd.I.1およびCpd.II.1）、Cpd.I.1のα-シヌクレイン-活性類縁体（Cpd.I.2およびCpd.I.3）、およびCpd.I.1のα-シヌクレイン-不活性類縁体（Cpd.I.4およびCpd.I.5）を用いて実施した。
【０３６３】
予想通り、カルシウム（陽性対照）はypt1tsを35℃および37℃の両方で回復させた。加えて、Cpd.I.1およびCpd.II.1はいずれもypt1tsを35℃および37℃で救助することが判明した。Cpd.I.1の活性類縁体（Cpd.I.2およびCpd.I.3）もypt1機能消失を回復させたが、不活性Cpd.I.1類縁体（Cpd.I.4およびCpd.I.5）は回復させなかった。
【０３６４】
さらに、Cpd.II.3のypt1ts突然変異表現型を救助する能力についても試験した。ypt1ts細胞を5.0μM Cpd.II.3、2.0μM Cpd.I.3、または対照としてのDMSO存在下、37℃で40時間培養した。Cpd.II.3ならびにCpd.I.3はypt1ts表現型を回復させた（図2）。
【０３６５】
Cpd.I.7〜I.35、I.58〜I.75、II.4〜II.69、およびII.96〜II.134も前述のypt1ts回復アッセイで試験した。Cpd.I.7〜I.35およびII.4〜II.69はypt1ts表現型を回復させた。Cpd.I.58〜I.75およびII.96〜II.134は高濃度でypt1tsアッセイにおいて活性を示した。
【０３６６】
前述の化合物がypt1tsタンパク質輸送欠陥を回復させうるとの知見は、化合物を用いてタンパク質輸送の障害によって特徴づけられる様々な疾患を治療または予防しうることを示している。
【０３６７】
実施例2：ドキソルビシン、シクロヘキシミド、ハイグロマイシン、ノボビオシン、オーレオバシジン、およびツニカマイシンはypt1ts突然変異体の成長を救助する
実施例1に記載の化合物に加えて、他のいくつかの化合物もypt1ts成長スクリーンで試験した。これらのスクリーニングアッセイは、ドキソルビシン、シクロヘキシミド、ハイグロマイシン、ノボビオシン、オーレオバシジン、およびツニカマイシンをypt1機能消失の回復および、35℃および37℃でのypt1tsの成長の回復において有効であると同定した。これらの化合物がypt1tsタンパク質輸送欠陥を回復させうるとの知見は、化合物を用いてタンパク質輸送の障害によって特徴づけられる様々な疾患を治療または予防しうることを示している。
【０３６８】
実施例3：プロテオソーム阻害剤はypt1ts突然変異表現型を救助する
ボルテゾミブ（PS-341/Velcade）などのプロテアソーム阻害剤は、細胞による試験を用いて、ΔF508 CFTR突然変異体を安定化させ、その早期分解を予防し、細胞の塩素イオン外向きフラックスを救助することが明らかにされている（Vij et al. (2006) J. Biol. Chem. 281:17369-17378）。プロテアソーム阻害剤MG132（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO）を、ypt1ts突然変異表現型を救助するその能力について試験した。ypt1ts突然変異細胞を96穴組織培養プレートに播種し、様々な濃度のMG132（0.05〜50μMの範囲）存在下、37℃（非許容温度、前記参照）で40時間培養した（図1）。非許容温度で培養した細胞はMG132非存在下では重度の成長阻害を示したが、中程度の濃度の化合物はypt1ts機能消失を回復させた。
【０３６９】
これらのデータは、ypt1ts突然変異体スクリーニングアッセイが嚢胞性線維症を治療しうる化合物を同定する上で有用でありうることを示している。加えて、これらの結果は、ΔF508 CFTRを治療する上で（すなわち、一つの特定のタイプの輸送障害を治療する上で）有用な化合物は、本明細書に記載のもののいずれかなどのタンパク質輸送の障害によって特徴づけられる多様な疾患を治療する上で広範な活性を有することを示している。
【０３７０】
実施例4：ypt1ts突然変異体活性化合物はΔF508 CTFRを安定化させる
ypt1tsスクリーンで同定された選択化合物を、ΔF508 CTFRを安定化させる能力についてさらに試験した。CFBE細胞は嚢胞性線維症気管気管支細胞（ΔF508 CTFRホモ接合性）のSV40での形質転換により生成した細胞株で（Bruscia et al. (2002) Gene Ther. 9(11):683-685）、これを10μM Cpd.I.3、10μM Cpd.II.2、または10μM VRT-325と共に37℃で16時間培養した（VRT-325は、例えば、Van Goor et al. (2006) Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 290:L1117-L1130に記載されている）。細胞集団を対照としてのジメチルスルホキシド（DMSO）溶媒存在下でも培養した。
【０３７１】
インキュベーションの後、細胞を溶解し、レムリー緩衝液中で可溶化し、SDS-PAGEにかけた。CFTRタンパク質を、CFTRに特異的な抗体を用いてのウェスタンブロッティングにより可視化した。CFBE細胞をCpd.I.3またはCpd.II.2で培養すると、細胞のΔF508 CFTRタンパク質の量が増加した（図3Aのバンド「B」参照）。Cpd.I.3およびCpd.II.2はΔF508 CFTRの糖付加型の量も増加させ（図4Aのバンド「C」参照）、このタンパク質のゴルジ体を通しての輸送が増大したことを示している。Cpd.I.3またはCpd.II.2のΔF508 CFTR安定化に対する効果は公知のCFTR安定化剤VRT-325の効果に匹敵するか、またはそれよりも良好であった（図3B）。
【０３７２】
次に、異なる濃度のCpd.I.3およびCpd.II.2のΔF508 CFTRに対する効果を試験するために、用量反応実験を行った。CFBE細胞を、1、2.5、5、または10μM Cpd.I.3またはCpd.II.2存在下、37℃で16時間培養した。インキュベーション後、細胞溶解物を様々な処理細胞集団から調製し、細胞溶解物をレムリー緩衝液中で可溶化し、SDS-PAGEにかけた。糖付加（バンド「C」）および非糖付加（バンド「B」）ΔF508 CFTRタンパク質の相対量を前述のとおりウェスタンブロッティングにより可視化した（図4Aおよび4C）。バンド強度を走査および濃度測定により定量した。化合物非存在下でのタンパク質の量と比べて、両方の化合物の試験したすべての濃度（1〜10μM）で糖付加および非糖付加ΔF508 CFTRタンパク質の量の増加が見られた（図4Aおよび4C）。ウェスタンブロットデータから得た用量反応曲線は、このアッセイにおいて、有効性がCpd.I.3（図4B）およびCpd.II.2（図4D）でそれぞれ最大1〜2.5mMおよび2.5〜5mMに達することを示していた。
【０３７３】
まとめると、これらのデータは、ypt1ts突然変異体回復スクリーニングアッセイにおいて同定された化合物はΔF508 CFTRタンパク質を安定化させることができ、したがって嚢胞性線維症を治療する上で有用であることを示している。
【０３７４】
実施例5：sar1ts突然変異体の成長を救助する化合物
sar1ts突然変異酵母株（ATCC, Manassas, VA）はSAR1遺伝子の温度感受性突然変異対立遺伝子を有し、これは株が25℃で成長することを可能にするが、35℃以上では成長停止を起こす。35℃での突然変異Sar1tsタンパク質の不活化はERでの輸送小胞の形成を防止し、ERからゴルジ体輸送の遮断を起こす（Saito et al. (1998) J. Biochem. (Tokyo) 124(4):816-823）。
【０３７５】
sar1ts突然変異表現型を救助する化合物を同定するために、突然変異株をまず栄養のある培地中、25℃で終夜培養した。次いで、株を2％グルコースを含むSC培地中でOD600=0.004まで希釈し、2％グルコースを含むSC培地中の試験化合物の様々な希釈液（0.05から50μM）と混合した。次いで、細胞を25℃または35℃で72時間インキュベートした。sar1ts突然変異表現型の回復を、試験化合物非存在下で培養した細胞と比べて、試験化合物存在下で培養したOD600（酵母細胞の濃度）の増加として評価した。
【０３７６】
対照化合物のシクロヘキシミドおよびハイグロマイシンに加えて、下記の試験化合物を、sar1ts突然変異表現型を救助するための前述のアッセイを用いて評価した：Cpd.I.1、Cpd.I.3、Cpd.I.5、およびCpd.I.6。このアッセイでCpd.II.2、II.59、II.57、II.27、II.1、II.12、ドキソルビシン、およびオーレオバシジンでは活性は検出されなかった。
【０３７７】
実施例6：sec23ts突然変異体の成長を救助する化合物
sec23-2ts突然変異酵母株はSEC23遺伝子の温度感受性突然変異対立遺伝子を有し、これは株が25℃で正常に成長することを可能にするが、30℃以上では成長停止を起こす。制限温度でのSec23温度感受性突然変異タンパク質の不活化はERでの輸送小胞の形成を防止し、ERからゴルジ体輸送の遮断を起こす（例えば、Hicke et al. (1989) EMBO J. 8(6):1677-1684およびCastillo-Flores et al. (2005) J. Biol. Chem. 280(40):34033-34041参照）。
【０３７８】
sec23ts突然変異表現型を救助する化合物を同定するために、突然変異株をまず栄養のある培地中、25℃で終夜培養した。次いで、株を2％グルコースを含むSC培地中でOD600=0.004まで希釈し、2％グルコースを含むSC培地中の試験化合物の様々な希釈液（0.05から50μM）と混合した。次いで、細胞を25℃または30℃で24時間インキュベートした。sec23ts突然変異表現型の回復を、試験化合物非存在下で培養した細胞と比べて、化合物存在下で培養した細胞のOD600の増加として評価した。
【０３７９】
Cpd.I.1およびCpd.I.3はses23ts突然変異表現型を救助すると評価された。このアッセイでCpdI.5、II.2、I.6、II.59、II.57、II.27、II.1、II.12、シクロヘキシミド、ドキソルビシン、およびオーレオバシジンでは活性は検出されなかった。
【０３８０】
他の態様
本発明をその詳細な説明と共に記載してきたが、前述の記載は例示を意図しており、本発明の範囲を限定するものではないことが理解されるべきである。本発明の他の局面、利点、および改変は添付の特許請求の範囲の範囲内である。
【０３８１】
（表Ｉ）
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2009525966.tif 000031
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【０３８２】
（表ＩＩ）
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【図面の簡単な説明】
【０３８３】
【図１】プロテアソーム阻害剤MG132によるypt1ts突然変異表現型の回復を示す線グラフである。ypt1ts酵母細胞の600nmの光学密度（OD600）（細胞増殖の関数）をY軸に示す。X軸は細胞が曝露されたMG132の濃度を0から50μMの範囲で示す。
【図２】Cpd.I.3およびCpd.II.3によるypt1ts突然変異表現型の回復を示す棒グラフである。Y軸は細胞増殖の関数としてのypt1ts酵母細胞の600nmの光学密度（OD600）を示す。用いたCpd.I.3およびCpd.II.3の濃度はそれぞれ2.0μMおよび5.0μMであった。化合物を溶解した担体、ジメチルスルホキシド（DMSO）を対照として用いた。
【図３】図3Aおよび3Bは、Cpd.I.3、Cpd.II.2、およびVRT-325によるCFBE細胞中のΔF508 CFTRタンパク質の安定化を示すウェスタンブロットの写真である。図3AはCpd.I.3、Cpd.II.2、およびDMSO対照のデータを示す。CFBE細胞を37℃で10μMの化合物またはDMSOと共に16時間インキュベートした。評価は重複で行った。図3BはVRT-325およびDMSO対照のデータを示す。CFBE細胞を37℃で10μMの化合物またはDMSOと共に16時間インキュベートした。ΔF508 CFTRを、CFTRに特異的な抗体を用いて検出した。「C」および「B」はそれぞれタンパク質ゲル上のΔF508 CFTRの成熟型およびER型の相対的位置を示す。
【図４】図4Aは、CFBE細胞中のΔF508 CFTRの安定化に対するCpd.I.3の用量-反応効果を示すウェスタンブロットの写真である。CFBE細胞を化合物非存在下（「0」レーン）または様々な濃度の化合物（1、2.5、5、および10μM）存在下、37℃で16時間培養した。ΔF508 CFTRを、CFTRに特異的な抗体を用いて検出した。「C」および「B」はそれぞれタンパク質ゲル上のΔF508 CFTRの成熟型およびER型の相対的位置を示す。図4Bは、デンシトメトリーにより定量した図4Aからのバンド「B」または「C」の強度をプロットした線グラフである。Y軸は相対強度を示し、X軸はCpd.I.3の濃度を示す。上の線（曲線）（「バンドB」）は各濃度でのバンド「B」の強度を示す。下の線（曲線）（「バンドC」）は各濃度でのバンド「C」の強度を示す。図4Cは、CFBE細胞中のΔF508 CFTRの安定化に対するCpd.II.2の用量-反応効果を示すウェスタンブロットの写真である。CFBE細胞を化合物非存在下（「0」レーン）または様々な濃度の化合物（1、2.5、5、および10μM）存在下、37℃で16時間培養した。ΔF508 CFTRを、CFTRに特異的な抗体を用いて検出した。「C」および「B」はそれぞれゲル上のΔF508 CFTRの成熟型およびER型の相対的位置を示す。図4Dは、デンシトメトリーにより定量した図4Cからのバンド「B」または「C」の強度をプロットした線グラフである。Y軸は相対強度を示し、X軸はCpd.II.2の濃度を示す。上の線（曲線）（「バンドB」）は各濃度でのバンド「B」の強度を示す。下の線（曲線）（「バンドC」）は各濃度でのバンド「C」の強度を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【国際調査報告】
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