(57)【要約】  式（Ｉ）：【化１】2009507039.tif 000177 ［式中の各記号は、明細書記載と同意義である。］からなる群より選ばれる化合物を含む、グルコキナーゼとの使用のための化合物、薬学的組成物、キット及び方法が提供される。【選択図】なし
2009507039.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009507039.tif 000170
［式中、
環Ａは置換されていてもよいフェニル基を；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、それぞれ水素原子または置換基を示す］
で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有してなるグルコキナーゼ活性化剤。
【請求項２】
式（Ｉｐ）：
【化２】
2009507039.tif 000171
(Ip)
［式中、
ｍは１、２又は３であり；
各Ｌは、独立して、存在しないか、または、Ｒ７とＬが結合する環との間の、１、２、３、４、５若しくは６原子の分離を提供するリンカーであって、該分離を提供するリンカーの原子は、炭素、酸素、窒素及び硫黄からなる群より選ばれ；
Ｒ１は水素原子又はインビボで水素へと変換可能な置換基であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立して水素原子又は置換基であり；かつ
各Ｒ７は独立して、水素、（Ｃ１−３）アルキル、アリール（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−３）アルキル、アリール及びヘテロアリール（それぞれ置換又は無置換）からなる群より選ばれる］
で表される化合物、その塩又はそのプロドラッグを含有してなる、グルコキナーゼ活性化剤。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化３】
2009507039.tif 000172
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、それぞれ水素原子または置換基を；
Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、それぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（但し、該アルキル基がＣ１−２アルキル基の場合、該Ｃ１−２アルキル基は置換されていてもよい環状基で置換されている）を示す］
で表される化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１が水素原子である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素原子である、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、
（１）  水素原子；
（２）
（ａ）  ハロゲン原子、
（ｂ）  １〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｃ）  Ｃ１−６アルコキシ基、及び
（ｄ）  ヒドロキシ基
より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（３）
（ａ）
（ｉ）  Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基、カルボキシル基及びＣ１−６アルコキシ−カルボニル基より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、及び
（ｉｉ）  Ｃ７−１３アラルキル基
より選ばれる１又は２の置換基により置換されていてもよいアミノ基；並びに
（ｂ）  ヒドロキシ基
より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（４）  置換されていてもよい芳香族複素環基；
（５）  ホルミル基；
（６）  カルボキシル基；
（７）  Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；又は
（８）  ハロゲン原子
である、請求項３記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、
（１）  水素原子；
（２）
（ａ）  ヒドロキシ基、
（ｂ）  カルボキシル基、
（ｃ）  Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｄ）  ハロゲン原子、及び
（ｅ）  シアノ基
より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（３）  シアノ基；
（４）  カルボキシル基；又は
（５）  Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
である、請求項３記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５及びＲ６が、同一又は異なって、それぞれ
（１）
（ａ）  Ｃ６−１４アリール基、
（ｂ）  Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（ｃ）  ５若しくは６員の芳香族複素環基、及び
（ｄ）  ５若しくは６員の非芳香族複素環基
より選ばれる１〜３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基
（該（ａ）〜（ｄ）はそれぞれ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、チオール基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ基、モノ−若しくはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；又は
（２）  Ｃ１−６アルコキシ基並びにシアノ基及びハロゲン原子より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基より選ばれる１〜３個の置換基により置換されていてもよいＣ３−６アルキル基；
である、請求項３記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉｑ）：
【化４】
2009507039.tif 000173
(Iq)
［式中、
Ｒ１は水素原子又はインビボで水素へと変換可能な置換基であり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立して水素原子又は置換基であり；かつ
Ｒ８は、それぞれ置換又は無置換の、（Ｃ１−３）アルキル、アリール（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれる］
で表される化合物又はその塩。
【請求項１０】
式（Ｉｒ）：
【化５】
2009507039.tif 000174
(Ir)
［式中、
Ｒ１は水素原子又はインビボで水素へと変換可能な置換基であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び各Ｒ１１は独立して水素又は置換基であり；
Ｒ５は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；かつ
ｎは０、１、２、３、４又は５である］
で表される化合物又はその塩。
【請求項１１】
式（Ｉｓ）：
【化６】
2009507039.tif 000175
(Is)
［式中、
Ｒ１は水素原子又はインビボで水素へと変換可能な置換基であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立して水素又は置換基であり；
各Ｒ１１は独立して、置換又は無置換の、（Ｃ１−３）アルキル、アリール（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ；かつ
ｎは０、１、２、３、４又は５である］
で表される化合物又はその塩。
【請求項１２】
式（Ｉｔ）：
【化７】
2009507039.tif 000176
(It)
［式中、
Ｒ１は水素原子又はインビボで水素へと変換可能な置換基であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立して水素又は置換基であり；かつ
Ｒ９及びＲ１０は独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、アシル若しくはスルホニル基である］
で表される化合物又はその塩。
【請求項１３】
２−［５−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（３−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−イソプロポキシ−５−（３−フェニルプロポキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−イソプロポキシ−５−フェネトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−（ベンジルオキシ）−５−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−（ベンジルオキシ）−５−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）フェニル）−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−２−（３−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）−５−（２−（チオフェン−３−イル）エトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２イル）メトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−クロロ−２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−（２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）プロパン−１−オール；
（Ｒ）−２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
（Ｒ）−６−クロロ−２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
（Ｒ）−６−ブロモ−２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
（Ｓ）−３−（２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル；
（Ｓ）−２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
（Ｓ）−２−（３−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−２−（２−フェノキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
（Ｅ）−２−（２−イソプロポキシ−５−スチリルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｎ−（３−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミノ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
２−（５−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル）−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−２−（２−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；及び
（Ｅ）−２−（２−メトキシ−５−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
からなる群より選ばれる化合物。
【請求項１４】
請求項３〜請求項１３のいずれか１項に記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１５】
請求項３〜請求項１３のいずれか１項に記載の化合物又はそのプロドラッグを含有してなる医薬。 
【請求項１６】
グルコキナーゼ活性化を必要とする哺乳動物中でのグルコキナーゼ活性化方法であって、該哺乳動物に、請求項１〜請求項１３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくはプロドラッグを投与する工程を含む、方法。
【請求項１７】
グルコキナーゼ活性化剤の製造のための、請求項１〜請求項１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩若しくはプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルコキナーゼ活性化作用を有し、糖尿病等の治療剤として有用なイミダゾピリジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルコキナーゼ（本明細書中、ＧＫと略称することがある）（ＥＣ２．７．１．１）は、哺乳類において見出される４種類のヘキソキナーゼの１つであり、ヘキソキナーゼＩＶとも呼ばれる。ＧＫは解糖系の最初のステップであるグルコースのグルコース−６−リン酸への変換を触媒する酵素である。ＧＫは主に膵臓β細胞と肝臓に存在し、膵臓β細胞ではグルコース刺激インスリン分泌を規定する細胞外グルコース濃度のセンサーとして働き、肝臓ではＧＫの酵素反応が律速となり、グリコーゲン合成や解糖が調節される。ＧＫ以外の３つのヘキソキナーゼ（Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ）は１ｍＭ以下のグルコース濃度で酵素活性が最大に達するのに対し、ＧＫはグルコースに対して低い親和性を持ち、そのＫｍ値は８−１５ｍＭと生理的な血糖値に近い。従って、正常血糖（５ｍＭ）から食後過血糖（１０−１５ｍＭ）の血糖変化に対応して、ＧＫを介した細胞内グルコース代謝の亢進が起こる。
【０００３】
Matschinskyらが１９８４年に提唱した、ＧＫが膵臓β細胞および肝細胞内でグルコースセンサーとして機能するという仮説は、近年のグルコキナーゼ遺伝子操作マウスでの解析により実証された（非特許文献１;非特許文献２;非特許文献３;非特許文献４;及び非特許文献５参照）。
【０００４】
即ち、ＧＫヘテロ欠損マウスは、高血糖状態を呈し、さらに糖刺激によるインスリン分泌反応が障害されていた。ＧＫホモ欠損マウスでは、生後まもなく著明な高血糖と尿糖を呈して死亡する。一方、ＧＫ過剰発現マウス（ヘテロ型）では、血糖値の低下、血中グルコースクリアランス速度の増加、肝グリコーゲン含量増大等が認められた。これらの知見から、ＧＫは全身のグルコースホメオスタシスに重要な働きを担うことが明らかとなった。即ち、ＧＫ活性の低下によりインスリン分泌不全と肝糖代謝の低下が起こり、耐糖能異常や糖尿病を発症し、逆にＧＫの活性化あるいは過剰発現によるＧＫ活性の増加は、インスリン分泌促進と肝糖代謝亢進を引き起こし、全身の糖利用が増加して耐糖能の向上をもたらす。
【０００５】
また、ヒトにおいてもＧＫはグルコースセンサーとして働き、グルコース恒常性に重要な役割を果たしていることが、ＭＯＤＹ２(Maturity Onset Diabetes of the Young)と呼ばれる若年発症成人型糖尿病の家系を中心にＧＫ遺伝子異常症が報告され、その解析から明らかとなった（非特許文献６参照）。
【０００６】
ＧＫ遺伝子異常症では、ＧＫのグルコースに対する親和性の低下（Ｋｍ値上昇）やＶｍａｘ低下により、インスリン分泌の血糖閾値が上昇してインスリン分泌能は低下している。肝臓では、ＧＫ活性の低下で、グルコース取り込みの低下、糖新生亢進、グリコーゲン合成の低下および肝インスリン抵抗性が認められる。一方、ＧＫ活性を上昇させる突然変異を持つ家系も見つかっており、このような家系では血漿インスリン濃度の上昇を伴う絶食低血糖症状がみられる（非特許文献７参照）。
【０００７】
上記のように、ＧＫはヒトを含む哺乳類においてグルコースセンサーとして機能し、血糖調節に重要な役割を果たしている。一方、多くの２型糖尿病患者において、ＧＫのグルコースセンサーシステムを利用して、血糖をコントロールすることは新しい糖尿病治療の道を開くものと考えられる。特に、ＧＫ活性化物質は、膵臓β細胞におけるインスリン分泌促進作用と肝臓における糖取り込み促進および糖放出抑制作用が期待できるので、２型糖尿病の予防・治療薬として有用と考えられる。
【０００８】
最近、膵臓β細胞型グルコキナーゼがラット脳の摂食中枢（Ventromedial Hypothalamus：ＶＭＨ）に限局して発現していることが明らかにされた。ＶＭＨに存在する一部の神経細胞は、グルコースレスポンシブニューロンと言われ、体重コントロールに重要な役割を果たす。電気生理学的実験からこのニューロンは生理的なグルコース濃度変化（５−２０ｍＭ）に呼応して活性化されるが、このＶＨＭのグルコース濃度感知システムには膵臓β細胞のインスリン分泌と同様にグルコキナーゼを媒介としたメカニズムが想定されているため、膵臓β細胞、肝臓と別に、ＶＨＭのグルコキナーゼ活性化を行う薬剤は血糖是正効果のみではなく、肥満をも改善できる可能性を有する。
【０００９】
このように、ＧＫ活性化を行う薬剤は、糖尿病および網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化症等の糖尿病慢性合併症の予防・治療薬、さらには肥満の予防・治療薬として有用である。
【００１０】
一方、イミダゾピリジン化合物としては、式：
【００１１】
【化１】
2009507039.tif 000003
【００１２】
［式中、Ｘ、Ｘ１〜Ｘ４は、それぞれＣまたはＮを；Ａ環は５〜６員の含窒素芳香族複素環（フェニルまたはピリジルと縮合してもよい）を；Ｒ１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい４〜１０員の複素環を；Ｘ５は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、単結合または−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−を；ｑおよびｍは０−２を；Ｒ２はヒドロキシ基、ホルミル基等を；Ｒ３はＣ１−６アルキル基等を示す］で表される化合物が、グルコキナーゼ活性化剤であり、糖尿病、合併症、肥満等の治療に有用であることが報告されている（特許文献１参照）。
【００１３】
しかし、上記の文献には、下記式（Ｉ）で表される化合物がグルコキナーゼ活性化作用を有することは開示されていないし、また、下記式（ＩＩ）で表される化合物も開示されていない。
【００１４】
【特許文献１】国際公開第２００５／０６３７３８号パンフレット
【非特許文献１】ザ  ジャーナル  オブ  バイオロジカル  ケミストリー(J Biol. Chem.)１９９５年、２７０巻、３０２５３−３０２５６頁
【非特許文献２】ザ  ジャーナル  オブ  バイオロジカル  ケミストリー(J Biol. Chem.)  １９９７年、２７２巻、２２５６４−２２５６９頁
【非特許文献３】ザ  ジャーナル  オブ  バイオロジカル  ケミストリー(J Biol. Chem.)１９９７年、２７２巻、２２５７０−２２５７５頁
【非特許文献４】日本臨床、２００２年、６０巻、５２３−５３４頁
【非特許文献５】セル(Cell)１９９５年、８３巻、６９−７８頁
【非特許文献６】ネイチャー(Nature)１９９２年、３５６巻、７２１−７２２頁
【非特許文献７】ニュー  イングランド  ジャーナル  メディスン(New England Journal Medicine)１９９８年、３３８巻、２２６−２３０頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明は、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用なグルコキナーゼ活性化剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、種々鋭意検討を重ねた結果、以下の式（Ｉ）、（ＩＩ）で表される化合物が、予想外にも優れたグルコキナーゼ活性化作用を有し、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、安全でかつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
【００１７】
即ち、本発明は、
［１］  式（Ｉ）：
【００１８】
【化２】
2009507039.tif 000004
【００１９】
［式中、
環Ａは置換されていてもよいフェニル基を；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、それぞれ水素原子または置換基を示す］
で表される化合物、その塩（以下、これらを化合物（Ｉ）と略称する場合がある）またはそのプロドラッグを含有してなるグルコキナーゼ活性化剤；
［２］  式（Ｉｐ）：
【００２０】
【化３】
2009507039.tif 000005
(Ip)
【００２１】
［式中、
ｍは１、２又は３であり、特に、ｍは２であり；
各Ｌは、独立して、存在しないか、または、Ｒ７とＬが結合する環との間の、１、２、３、４、５若しくは６原子の分離を提供するリンカーであって、この分離を提供するリンカーの原子は、炭素、酸素、窒素及び硫黄からなる群より選ばれ、特に、上記リンカーは、−（Ｃ１−３）アルキル−、−（Ｃ２−３）アルケニル−、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−及び−Ｓ−からなる群より選ばれ；
Ｒ１は水素原子又はインビボで水素へと変換可能な置換基であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立して水素原子又は置換基であり；かつ
各Ｒ７は独立して、水素、（Ｃ１−３）アルキル、アリール（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−３）アルキル、アリール及びヘテロアリール（それぞれ置換又は無置換）からなる群より選ばれ、特に、Ｒ７は、それぞれ置換又は無置換の、メチル、エチル、プロピル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、イミダゾリル及びフラニルからなる群より選ばれる］
で表される化合物又はその塩（以下、これらを化合物（Ｉｐ）と略称する場合がある）又はそのプロドラッグを含有してなる、グルコキナーゼ活性化剤；
［３］  式（ＩＩ）：
【００２２】
【化４】
2009507039.tif 000006
【００２３】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、それぞれ水素原子または置換基を；
Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、それぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（但し、該アルキル基がＣ１−２アルキル基の場合、該Ｃ１−２アルキル基は置換されていてもよい環状基で置換されている）を示す］
で表される化合物またはその塩（以下、これらを化合物（ＩＩ）と略称する場合がある）；
［４］  Ｒ１が水素原子である化合物（ＩＩ）；
［５］  Ｒ２が水素原子である化合物（ＩＩ）；
［６］  Ｒ３が、
（１）  水素原子；
（２）
（ａ）  ハロゲン原子、
（ｂ）  １〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｃ）  Ｃ１−６アルコキシ基、及び
（ｄ）  ヒドロキシ基
より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（３）
（ａ）
（ｉ）  Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基、カルボキシル基及びＣ１−６アルコキシ−カルボニル基より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、及び
（ｉｉ）  Ｃ７−１３アラルキル基
より選ばれる１又は２の置換基により置換されていてもよいアミノ基、並びに
（ｂ）  ヒドロキシ基
より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（４）  置換されていてもよい芳香族複素環基；
（５）  ホルミル基；
（６）  カルボキシル基；
（７）  Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；又は
（８）  ハロゲン原子
である化合物（ＩＩ）；
［７］  Ｒ４が、
（１）  水素原子；
（２）  
（ａ）  ヒドロキシ基、
（ｂ）  カルボキシル基、
（ｃ）  Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｄ）  ハロゲン原子、及び
（ｅ）  シアノ基
より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（３）  シアノ基；
（４）  カルボキシル基；又は
（５）  Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；
である化合物（ＩＩ）；
［８］  Ｒ５及びＲ６が、同一又は異なって、それぞれ、
（１）
（ａ）  Ｃ６−１４アリール基、
（ｂ）  Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（ｃ）  ５若しくは６員の芳香族複素環基、及び
（ｄ）  ５若しくは６員の非芳香族複素環基
より選ばれる１〜３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基
（上記（ａ）〜（ｄ）はそれぞれ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、チオール基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ基、モノ−若しくはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；又は
（２）  Ｃ１−６アルコキシ基並びにシアノ基及びハロゲン原子より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基より選ばれる１〜３個の置換基により置換されていてもよいＣ３−６アルキル基；
である化合物（ＩＩ）；
［９］  式（Ｉｑ）：
【００２４】
【化５】
2009507039.tif 000007
(Iq)
【００２５】
［式中、
Ｒ１は水素原子又はインビボで水素へと変換可能な置換基であり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立して水素原子又は置換基であり；かつ
Ｒ８は、それぞれ置換又は無置換の、（Ｃ１−３）アルキル、アリール（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれる］
で表される化合物又はその塩（以下、これらを化合物（Ｉｑ）と略称する場合がある）；
［１０］  式（Ｉｒ）：
【００２６】
【化６】
2009507039.tif 000008
(Ir)
【００２７】
［式中、
Ｒ１は水素原子又はインビボで水素へと変換可能な置換基であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び各Ｒ１１は独立して水素又は置換基であり；
Ｒ５は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；かつ
ｎは０、１、２、３、４、５である］
で表される化合物又はその塩（以下、これらの化合物（Ｉｒ）と略称する場合がある）；
［１１］  式（Ｉｓ）：
【００２８】
【化７】
2009507039.tif 000009
(Is)
【００２９】
［式中、
Ｒ１は水素原子又はインビボで水素へと変換可能な置換基であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立して水素又は置換基であり；
各Ｒ１１は独立して、それぞれ置換又は無置換の、（Ｃ１−３）アルキル、アリール（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ；かつ
ｎは０、１、２、３、４又は５である］
で表される化合物又はその塩（以下、化合物（Ｉｓ）として略称する場合がある）；
［１２］  式（Ｉｔ）：
【００３０】
【化８】
2009507039.tif 000010
(It)
【００３１】
［式中、
Ｒ１は水素原子又はインビボで水素へと変換可能な置換基であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立して水素又は置換基であり；かつ
Ｒ９及びＲ１０は独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、アシル若しくはスルホニル基である］
で表される化合物又はその塩（以下、これらを化合物（Ｉｔ）と略称する場合がある）；
［１３］
２−［５−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（３−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−イソプロポキシ−５−（３−フェニルプロポキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−イソプロポキシ−５−フェネトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−（ベンジルオキシ）−５−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−（ベンジルオキシ）−５−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）フェニル）−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−２−（３−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）−５−（２−（チオフェン−３−イル）エトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２イル）メトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−クロロ−２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−（２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）プロパン−１−オール；
（Ｒ）−２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
（Ｒ）−６−クロロ−２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
（Ｒ）−６−ブロモ−２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
（Ｓ）−３−（２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル；
（Ｓ）−２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
（Ｓ）−２−（３−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−２−（２−フェノキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
（Ｅ）−２−（２−イソプロポキシ−５−スチリルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｎ−（３−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミノ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
２−（５−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル）−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−２−（２−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；及び
（Ｅ）−２−（２−メトキシ−５−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
からなる群より選ばれる化合物。
［１４］  上記［３］〜［１３］のいずれか１つに記載の化合物のプロドラッグ；
［１５］  上記［３］〜［１３］のいずれか１つに記載の化合物又はそのプロドラッグを含有してなる医薬；
［１６］  グルコキナーゼ活性化を必要とする哺乳動物中でのグルコキナーゼ活性化方法であって、該哺乳動物に、上記［１］〜［１３］のいずれか１つに記載の化合物又はその塩若しくはプロドラッグを投与する工程を含む、方法；並びに
［１７］  グルコキナーゼ活性化剤の製造のための、上記［１］〜［１３］のいずれか１つに記載の化合物、又はその塩若しくはプロドラッグの使用；
等に関する。
【発明の効果】
【００３２】
本発明のグルコキナーゼ活性化剤は、優れた活性を有し、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
【００３４】
本明細書中の「Ｃ１−３アルキレンジオキシ基」は、特に断りのない限り、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ等を意味する。
【００３５】
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を意味する。
【００３６】
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。
【００３７】
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を意味する。
【００３８】
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。
【００３９】
以下、式（Ｉ）および（ＩＩ）で用いられる各記号の定義について詳述する。
【００４０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、それぞれ水素原子または置換基を示す。
【００４１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基」としては、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいチオール基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「シアノ基」、「ニトロ基」、「アシル基」、「ハロゲン原子」等が挙げられる。
【００４２】
前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基等が挙げられる。
【００４３】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
【００４４】
Ｃ２−１０アルケニル基としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。
【００４５】
Ｃ２−１０アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。
【００４６】
Ｃ３−１０シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。
【００４７】
Ｃ３−１０シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。
【００４８】
Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。
【００４９】
上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
【００５０】
Ｃ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が好ましい。
【００５１】
Ｃ７−１３アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。
【００５２】
Ｃ８−１３アリールアルケニル基としては、例えば、スチリル等が挙げられる。
【００５３】
Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基としては、例えば、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。
【００５４】
前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ２−１０アルキニル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
【００５５】
このような置換基としては、例えば、
（1）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、チオール基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくはメチルスルホニル）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（好ましくはフェニルオキシ、ナフチルオキシ）及びモノ−若しくはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、チオール基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくはメチルスルホニル）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（好ましくはフェニルオキシ、ナフチルオキシ）及びモノ−若しくはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（3）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、チオール基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくはメチルスルホニル）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（好ましくはフェノキシ、ナフチルオキシ）及びモノ−若しくはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノリル、インドリル）；
（4）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、チオール基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくはメチルスルホニル）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（好ましくはフェノキシ、ナフチルオキシ）及びモノ−若しくはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル、チアゾリジニル）；
（5）Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、カルボキシル基およびＣ１−６アルコキシーカルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）；Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）；Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル）；Ｃ７−１３アラルキル−カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル）；Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、１−ナフタレンスルホニル、２−ナフタレンスルホニル）；およびＣ７−１３アラルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニル）；から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
（6）アミジノ基；
（7）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（8）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（9）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
（10）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）および芳香族複素環−Ｃ１−６アルキル基（例、フルフリル）から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（11）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（12）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（13）カルボキシル基；
（14）ヒドロキシ基；
（15）ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（16）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（17）Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）；
（18）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（19）シアノ基及びハロゲン原子より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（20）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（21）チオール基；
（22）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（23）Ｃ７−１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（24）Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（25）スルホ基；
（26）シアノ基；
（27）アジド基；
（28）ニトロ基；
（29）ニトロソ基；
（30）ハロゲン原子；
（31）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
（32）オキソ基；
（33）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルオキシ基（例、シクロプロピルメチルオキシ）；
（34）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００５６】
また、前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基およびＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
【００５７】
このような置換基としては、例えば、
（1）前記したＣ１−１０アルキル基等の置換基として例示した基；
（2）ハロゲン原子、カルボキシル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）、カルバモイル基および非芳香族複素環基（例、ピペリジノ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（3）ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；及び
（4）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００５８】
前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
【００５９】
ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４〜７員の単環式芳香族複素環基と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員環、１個の硫黄原子を含む５員環またはベンゼン環等とが１ないし２個縮合した基等が挙げられる。
【００６０】
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、1H−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。
【００６１】
非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４〜７員の単環式非芳香族複素環基と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員環、１個の硫黄原子を含む５員環またはベンゼン環等とが１ないし２個縮合した基等が挙げられる。
【００６２】
非芳香族複素環基の好適な例としては、
ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル、ピラニル（例、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。
【００６３】
前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００６４】
前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、５または６員芳香族複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
【００６５】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基としては、それぞれ前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
【００６６】
５または６員芳香族複素環基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した「芳香族複素環基」のうち５または６員環基であるものが挙げられる。
【００６７】
前記したＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基および５または６員芳香族複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００６８】
Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ１−６アルキル−カルボニル基の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等の置換基として例示したものが挙げられる。
【００６９】
Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および５または６員芳香族複素環基の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
【００７０】
前記「置換されていてもよいチオール基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、５または６員芳香族複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいチオール基が挙げられる。
【００７１】
該置換基としては、前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」における置換基として例示したものが挙げられる。
【００７２】
前記「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基；アシル基等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
【００７３】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基としては、それぞれ前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
【００７４】
上記Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００７５】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基およびＣ２−１０アルケニル基の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等の置換基として例示したものが挙げられる。
【００７６】
Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等の置換基として例示したものが挙げられる。
【００７７】
「置換されていてもよいアミノ基」の置換基およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４で示される「置換基」として例示した「アシル基」としては、例えば、式：−ＣＯＲａ、−ＣＯ−ＯＲａ、−ＳＯ2Ｒａ、−ＳＯＲａ、−ＣＯ−ＮＲa’Ｒｂ’、−ＣＳ−ＮＲa’Ｒｂ’[式中、Ｒａは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。Ｒa’およびＲｂ’は、同一または異なってそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいはＲa’およびＲｂ’は、隣接する窒素原子と共に置換されていてもよい含窒素複素環を形成する]で表される基等が挙げられる。
【００７８】
Ｒａ、Ｒa’またはＲｂ’で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、それぞれＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
【００７９】
Ｒa’およびＲｂ’が隣接する窒素原子と共に形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよい５〜７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキソピペラジン等が挙げられる。
【００８０】
該含窒素複素環は、置換可能な位置に１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等の置換基として例示したものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００８１】
「アシル基」の好適な例としては、
(1)ホルミル基；
(2)カルボキシル基；
(3)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
(4)カルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
(5)Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
(6)ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（すなわち、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基）、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル）；
(7)カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）；
(8)カルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル；カルボキシベンジルオキシカルボニル；メトキシカルボニルベンジルオキシカルボニル；ビフェニリルメトキシカルボニル）；
(9)ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバモイル、Ｎ−メトキシエチル−Ｎ−メチルカルバモイル）；
(10)カルボキシル基、カルバモイル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、カルボキシメチルスルホニル）；
(11)Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
(12)チオカルバモイル基；
(13)Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）；
(14)Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（例、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノキサリニル）−カルボニル基（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、キノキサリニルカルボニル）；
(15)Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）；
(16)Ｃ７−１３アラルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニル）；
(17)芳香族ヘテロシクリルスルホニル基（例、チエニルスルホニル）；
等が挙げられる。
【００８２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、好ましくは、それぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、シアノ基、アシル基、ハロゲン原子等である。より好ましくは、
Ｒ１およびＲ２は、共に水素原子等であり、
Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、ハロゲン原子等であり、特に好ましくは、
(1)水素原子；
(2)(a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、臭素原子）、
(b)１〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(d)ヒドロキシ基
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）；
(3)(a)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシーカルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソブチル）、
(ii)Ｃ７−１３アラルキル基（好ましくは、ベンジル）
等から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、
(b)ヒドロキシ基
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）；
(4)置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル）；
(5)ホルミル基；
(6)カルボキシル基；
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）；
(8)ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、臭素原子）；
等であり、
Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、シアノ基、アシル基等であり、特に好ましくは、
(1)水素原子；
(2)(a)ヒドロキシ基、
(b)カルボキシル基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(d)ハロゲン原子(好ましくは、塩素原子)、
(e)シアノ基
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）；
(3)シアノ基；
(4)カルボキシル基；
(5)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）；
等である。
【００８３】
環Ａは、置換されていてもよいフェニル基を示す。
【００８４】
環Ａで示される「置換されていてもよいフェニル基」における「フェニル基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基」として例示したものが挙げられる。なかでも、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「ハロゲン原子」、「置換されていてもよいチオール基」、「ニトロ基」、「アシル基」等が好ましい。これら置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００８５】
好ましい置換基としては、
(1)−ＯＲ５又は−ＯＲ６［式中、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、それぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（但し、該アルキル基がＣ１−２アルキル基の場合、該Ｃ１−２アルキル基は置換されていてもよい環状基で置換されている）である］で表される基；
(2)ハロゲン原子；
(3)シアノ基及びハロゲン原子より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい１〜３個のＣ６−１４アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）；
(4)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）及びハロゲン原子より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル、ピリジル）；
(5) (a)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ）及びＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル）より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）；
(b)１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(c)Ｃ１−６アルキル基（好ましくはメチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ）及びハロゲン原子より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（好ましくはベンジル）；
(d)Ｃ１−６アルキル基（好ましくはメチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ）及びハロゲン原子より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい芳香族ヘテロシクリル（好ましくはイミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル）−Ｃ１−６アルキル基；
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
(f)１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（好ましくはベンゾイル）；
(g)Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル基（好ましくはベンジルカルボニル）；
(h)１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族ヘテロシクリルカルボニル基（好ましくはフリルカルボニル）；
(i)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくはメチルスルホニル）；
(j)Ｃ６−１４アリールスルホニル基（好ましくはフェニルスルホニル）；
(k)Ｃ７−１３アラルキルスルホニル基(好ましくはベンジルスルホニル);及び
(l)芳香族ヘテロシクリルスルホニル基（好ましくはチエニルスルホニル）；
より選択される置換基でモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノ基；
(6)Ｃ１−２アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）；
(7)１〜３個のＣ１−６アルキルスルホニル基（好ましくはメチルスルホニル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（好ましくはフェノキシ）；
(8)５又は６員の芳香族へテロシクリルオキシ基（好ましくはピリミジニルオキシ）；
(9)１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、５又は６員の芳香族ヘテロシクリルチオ基（好ましくはイミダゾリルチオ）；
(10)ニトロ基；
(11)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）及びＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）によりモノ−又はジ−置換されていてもよいカルバモイル基；
等であり、より好ましくは、−ＯＲ５又は−ＯＲ６［式中、Ｒ５およびＲ６は前記と同意義である］で表される基等である。
【００８６】
Ｒ５またはＲ６で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（但し、該アルキル基がＣ１−２アルキル基の場合、該Ｃ１−２アルキル基は置換されていてもよい環状基で置換されている）」における「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００８７】
好ましい置換基としては、C1-6アルコキシ基、置換されていてもよい環状基等が挙げられる。当該環状基としては、例えば、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、キノリル、インドリル）、非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル）等が挙げられる。
【００８８】
上記環状基は、好ましくは、Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル、ナフチル）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロヘキシル）、５または６員の芳香族複素環基（好ましくは、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル)）、5又は6員の非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル)等である。
【００８９】
上記環状基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、チオール基、C1-6アルキル-カルボニル基、C1-6アルキルスルホニル基(好ましくはメチルスルホニル)、C6-14アリールオキシ基(好ましくはフェニルオキシ、ナフチルオキシ)、モノ-若しくはジ-C1-6アルキル-アミノ基等が挙げられる。なかでも、ハロゲン原子が好ましい。これら置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００９０】
Ｒ５またはＲ６で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（但し、該アルキル基がＣ１−２アルキル基の場合、該Ｃ１−２アルキル基は置換されていてもよい環状基で置換されている）」は、好ましくは、(1)置換されていてもよい環状基で置換されたＣ１−６アルキル基、(2)C1-6アルコキシ基並びにシアノ基及びハロゲン原子より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基(例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ)から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６アルキル基等であり、より好ましくは、
(1)(a)Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル、ナフチル）、
(b)Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(c)５または６員の芳香族複素環基（好ましくは、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル）及び
(d)５又は６員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル）
（上記（ａ）〜（ｄ）は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、チオール基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくはメチルスルホニル）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（好ましくはフェニルオキシ、ナフチルオキシ）、モノ−若しくはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基より選ばれる１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい）
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル）；
(2)Ｃ１−６アルコキシ基並びにシアノ基及びハロゲン原子より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６アルキル基（好ましくは、イソプロピル）；
等である。
【００９１】
環Ａの置換基として、さらに好ましくは、−ＯＲ５又は−ＯＲ６［式中、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、それぞれ、
(1)置換されていてもよい環状基等で置換されたＣ１−６アルキル基、
(2)Ｃ１−６アルコキシ基並びにシアノ基及びハロゲン原子より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６アルキル基等である］で表される基等であり、特に好ましくは、−ＯＲ５又は−ＯＲ６［式中、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、それぞれ、
(1)(a)Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル、ナフチル）、
(b)Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(c)５または６員の芳香族複素環基（好ましくは、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル）及び
(d)５又は６員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル）  (上記(a)〜(d)の各々は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、チオール基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくはメチルスルホニル）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（好ましくはフェニルオキシ、ナフチルオキシ）、モノ−若しくはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基より選ばれる１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい）
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル）；
(2)Ｃ１−６アルコキシ基並びにシアノ基及びハロゲン原子より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６アルキル基（好ましくは、イソプロピル）；
等である］で表される基等である。
【００９２】
環Ａは、上記の置換基で置換されていることが好ましい。
【００９３】
化合物（Ｉ）の好ましい例としては、環Ａが、
(1)−ＯＲ５若しくは−ＯＲ６［式中、Ｒ５およびＲ６は前記と同意義である］により表される基；
(2)ハロゲン原子；
(3)シアノ基及びハロゲン原子より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい１〜３個のＣ６−１４アリールオキシ基（好ましくはフェノキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル）；
(4)Ｃ１−６アルキル基（好ましくはメチル）及びハロゲン原子より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくはピラゾリル、ピリジル）；
(5)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ）及びＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル）より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）；
(b)１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(c)Ｃ１−６アルキル基（好ましくはメチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ）及びハロゲン原子より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（好ましくはベンジル）；
(d)Ｃ１−６アルキル基（好ましくはメチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ）及びハロゲン原子より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい芳香族ヘテロシクリル（好ましくはイミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル）−Ｃ１−６アルキル基；
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
(f)１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（好ましくはベンゾイル）；
(g)Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル基（好ましくはベンジルカルボニル）；
(h)１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族ヘテロシクリルカルボニル基（好ましくはフリルカルボニル）；
(i)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくはメチルスルホニル）；
(j)Ｃ６−１４アリールスルホニル基（好ましくはフェニルスルホニル）；
(k)Ｃ７−１３アラルキルスルホニル基（好ましくはベンジルスルホニル）；及び
(l)芳香族ヘテロシクリルスルホニル基（好ましくはチエニルスルホニル）
より選ばれる置換基でモノ−若しくはジ−置換されていてもよいアミノ基；
(6)Ｃ１−２アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）；
(7)１〜３個のＣ１−６アルキルスルホニル基（好ましくはメチルスルホニル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（好ましくはフェノキシ）；
(8)５若しくは６員の芳香族へテロシクリルオキシ基(好ましくはヒ゜リミシ゛ニルオキシ);
(9)１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい５若しくは６員の芳香族ヘテロシクリルチオ基（好ましくはイミダゾリルチオ）；
(10)ニトロ基;
(11)Ｃ６−１４アリール基（例えば、フェニル）及びＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）によりモノ−若しくはジ−置換されていてもよいカルバモイル基；
等より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基である、化合物が挙げられる。
【００９４】
化合物（Ｉ）の好ましい例としては、更に、
環Ａが、
(1)−ＯＲ５又は−ＯＲ６［式中、Ｒ５およびＲ６は前記と同意義である］で表される基；
(2)ハロゲン原子；
(3)１〜３個のＣ６−１４アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）；
(4)１〜３個のＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル）；
(5)１〜３個のＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；および
(6)Ｃ１−２アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）；
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基である、化合物等が挙げられる。
【００９５】
化合物（Ｉ）は、より好ましくは、化合物（ＩＩ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）、（Ｉｔ）等である。
【００９６】
化合物（ＩＩ）としては、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、シアノ基、アシル基またはハロゲン原子であり；かつ
Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、それぞれ、
(1)置換されていてもよい環状基で置換されたＣ１−６アルキル基、または
(2)Ｃ１−６アルコキシ基並びにシアノ基及びハロゲン原子より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）より選ばれる１〜３個の置換基で置換されいてもよいＣ３−６アルキル基である、
化合物等が好ましい。
【００９７】
化合物（ＩＩ）の好ましい例としては、
Ｒ１およびＲ２が、共に水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基またはハロゲン原子、［好ましくは、
(1)水素原子；
(2)(a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、臭素原子）、
(b)１〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）および
(d)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）；
(3)(a)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）、カルボキシル基およびＣ１−６アルコキシーカルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソブチル）、および
(ii)Ｃ７−１３アラルキル基（好ましくは、ベンジル）
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）；
(4)置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル）；
(5)ホルミル基；
(6)カルボキシル基；
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）；または
(8)ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、臭素原子）］
であり；
Ｒ４が、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、シアノ基またはアシル基［好ましくは、
(1)水素原子；
(2)(a)ヒドロキシ基、
(b)カルボキシル基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(d)ハロゲン原子(好ましくは、塩素原子)および
(e)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）；
(3)シアノ基；
(4)カルボキシル基；または
(5)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）］であり；かつ
Ｒ５およびＲ６が、同一または異なって、それぞれ、
(1)(a)Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル、ナフチル）、
(b)Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(c)５員若しくは６員の芳香族複素環基（好ましくは、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル）及び
(d)５若しくは６員の非芳香族複素環基（例えば、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル）
(上記(a)〜(d)はそれぞれ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、チオール基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくはメチルスルホニル）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（好ましくはフェニルオキシ、ナフチルオキシ）、モノ−若しくはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい)
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル）；または
(2)Ｃ１−６アルコキシ基並びにシアノ基及びハロゲン原子より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６アルキル基（好ましくは、イソプロピル）；
である化合物等が挙げられる。
【００９８】
化合物（ＩＩ）の好ましい例としては、更に、
Ｒ１及びＲ２の両方が水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基又はハロゲン原子であり、好ましくは
(1)水素原子；
(2)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、臭素原子）、
(b)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル）、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ）、及び
(d)ヒドロキシ基
より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）；
(3)(a)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）、カルボキシル基及びＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル）より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル、エチル、イソブチル）、及び
(ii)Ｃ７−１３アラルキル基（好ましくはベンジル）
より選ばれる１又は２の置換基で置換されていてもよいアミノ基、並びに
(b)ヒドロキシ基
より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル）；
(4)置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくはピリジル）；
(5)ホルミル基；
(6)カルボキシル基；
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル）；又は
(8)ハロゲン原子（好ましくは塩素原子、臭素原子）であり；
Ｒ４が、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、シアノ基又はアシル基であり、好ましくは
(1)水素原子；
(2)(a)ヒドロキシ基、
(b)カルボキシル基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(d)ハロゲン原子（好ましくは塩素原子）、及び
(e)シアノ基
より選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル）；
(3)シアノ基；
(4)カルボキシル基；又は
(5)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル）であり；
かつ、
Ｒ５及びＲ６が、同一又は異なって、それぞれ
(1)(a)Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）
(b)Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくはシクロプロピル、シクロヘキシル）、及び
(c)５員若しくは６員の芳香族複素環基（好ましくは、チエニル、ピリ
ジル）
より選ばれる１〜３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）（上記(a)〜(c)の各々は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；又は
(2)Ｃ３−６アルキル基（好ましくは、イソプロピル）；
等である
化合物等が挙げられる。 
【００９９】
なお、化合物（Ｉ）のうち、化合物（ＩＩ）は新規な化合物である。
【０１００】
化合物（Ｉ）［以下、化合物（ＩＩ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び（Ｉｔ）を含む］における塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
【０１０１】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
【０１０２】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
【０１０３】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
【０１０４】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
【０１０５】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
【０１０６】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
【０１０７】
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
【０１０８】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【０１０９】
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ、125Ｉ）等で標識されていてもよい。
【０１１０】
さらに、化合物（Ｉ）は、無水物であっても、水和物であってもよい。
【０１１１】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
【０１１２】
ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
【０１１３】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
【０１１４】
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
【０１１５】
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
【０１１６】
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
【０１１７】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等が挙げられる。
【０１１８】
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
【０１１９】
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
【０１２０】
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖等が挙げられる。
【０１２１】
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
【０１２２】
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
【０１２３】
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
【０１２４】
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
【０１２５】
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。
【０１２６】
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
【０１２７】
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。
【０１２８】
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
【０１２９】
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
【０１３０】
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。
【０１３１】
本発明化合物は、優れたＧＫ活性化作用を有し、哺乳動物（例、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に対し、各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。また、本発明化合物は、選択的なＧＫ活性化作用を有するため、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、心毒性、癌原性、遺伝毒性）が低く、副作用も少ない。
【０１３２】
本発明化合物は、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病等）の予防・治療剤；高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症）の予防・治療剤；動脈硬化の予防・治療剤；耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired  Glucose Tolerance）］の予防・治療剤；および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。
【０１３３】
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
【０１３４】
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
【０１３５】
また、糖尿病の判定基準については、ＡＤＡ（米国糖尿病学会）およびＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
【０１３６】
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、あるいは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
【０１３７】
また、ＡＤＡおよびＷＨＯの上記報告によれば、耐糖能不全とは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１００ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯは、該ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）を空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態とし、ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycaemia）と呼ぶ。
【０１３８】
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）およびＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycaemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）またはＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycaemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。
【０１３９】
本発明化合物は、例えば、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、肥満、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、糖代謝異常、脂質代謝異常、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム（2型糖尿病、耐糖能異常あるいはインスリン抵抗性の内、少なくとも一つを有し、肥満、脂質代謝異常、高血圧あるいは微量アルブミン尿の内、少なくとも2つ以上を併せ持つ状態）、クッシング症候群、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む））、内臓肥満症候群等の予防・治療剤としても用いることができる。
【０１４０】
本発明化合物は、インスリン抵抗性の改善、インスリン分泌の促進または増加、内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、酸化ＬＤＬ産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防または治療、心不全合併症の予防または治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防または治療、多毛症の予防または治療、高アンドロゲン血症の予防または治療、膵（β細胞）機能改善、膵（β細胞）再生、膵（β細胞）再生促進等にも用いられる。
【０１４１】
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
【０１４２】
本発明化合物は、とりわけ２型糖尿病、肥満型糖尿病等の予防・治療剤として有用である。
【０１４３】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
【０１４４】
本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗痴呆剤、勃起不全改善剤、尿失禁・頻尿治療剤、排尿困難治療剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
【０１４５】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【０１４６】
なお、糖尿病治療剤としては、例えばインスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、ネトグリタゾン(Netoglitazone)、エダグリタゾン(Edaglitazone)(BM-13.1258)、リボグリタゾン(Rivoglitazone)(CS-011)、FK-614、WO01/38325に記載の化合物、テサグリタザール（Tesaglitazar）（AZ−242）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）（NN-622）、ムラグリタザール（Muraglitazar）（BMS-298585）、メタグリダセン(Metaglidasen)(MBX-102)、ナベグリタザール（Naveglitazar）（LY-519818）、MX-6054、LY-510929、バラグリタゾン(Balaglitazone)(NN-2344)、T-131またはその塩、THR-0921）、PPARγアゴニスト、PPARγアンタゴニスト、PPARγ/αデュアルアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、GPR40アゴニスト、GLP-1受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、NVP-DPP-278、PT-100、P32/98、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)(LAF-237)、P93/01、TS-021、シタグリプチン フォスフェート(Sitagliptin phosphate)(MK−431)、サクサグリプチン(Saxagliptin)(BMS-477118) 、E-3024、T-6666(TA-6666)、823093、825964、815541）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose  cotransporter）阻害剤（例、T-1095）、11β-HSD1阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（例、WO01/25228、WO03/42204、WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735に記載の化合物）等が挙げられる。
【０１４７】
糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、CT-112）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、神経再生促進薬（例、Y-128）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート(ruboxistaurin mesylate)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT946、ピマゲジン、N-フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ALT766）、ALT-711、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬が挙げられる。
【０１４８】
高脂血症治療剤としては、例えば、HMG−CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224に記載の化合物、例えば、Ｎ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)）等が挙げられる。
【０１４９】
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンII受容体拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL  0671、NIP-121）、クロニジン等が挙げられる。
【０１５０】
抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；MCH受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物）；ニューロペプチドY拮抗薬（例、CP-422935）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-147778）；グレリン拮抗薬）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ATL-962）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、CNTF（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、FPL-15849）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
【０１５１】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【０１５２】
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシルまたはその誘導体）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等が挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等が好ましい。
【０１５３】
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）等が挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等のインターロイキンが好ましい。
【０１５４】
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin  sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。
【０１５５】
骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカトニン（elcatonin）、サケカルシトニン（calcitonin  salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、リセドロン酸二ナトリウム（risedronate disodium）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate  disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate  sodium  hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate  disodium）等が挙げられる。
【０１５６】
抗痴呆剤としては、例えば、タクリン（tacrine）、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、ガランタミン（galanthamine）等が挙げられる。
【０１５７】
勃起不全改善剤としては、例えば、アポモルフィン（apomorphine）、クエン酸シルデナフィル（sildenafil  citrate）等が挙げられる。
【０１５８】
尿失禁・頻尿治療剤としては、例えば、塩酸フラボキサート（flavoxate  hydrochloride）、塩酸オキシブチニン（oxybutynin  hydrochloride）、塩酸プロピベリン（propiverine  hydrochloride）等が挙げられる。
【０１５９】
排尿困難治療剤としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）等が挙げられる。
【０１６０】
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体等も本発明化合物と併用することができる。
【０１６１】
併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）等である。
【０１６２】
上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
【０１６３】
本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）およびビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。
【０１６４】
以下、化合物（Ｉ）の製造法について、以下に説明する。
【０１６５】
化合物（Ｉ）は、自体公知の方法、例えば、コンプリヘンシブ  ヘテロサイクリックケミストリーＩＩ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ）第７巻、３１３−３１６頁（１９９６年）に記載の方法等により製造することができる。
【０１６６】
具体的には、化合物（Ｉ）は、例えば、以下の製造法１−ａ、１−ｂ、２、３、４−ａ、４−ｂ、５、６又は７により製造することができる。
製造法１−ａ
【０１６７】
【化９】
2009507039.tif 000011
【０１６８】
〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
【０１６９】
本法では、まず、化合物（ＩＩＩ）をニトロ基の還元反応に付すことにより、化合物（ＩＶ）を製造することができる。還元反応としては、慣用の方法、例えば、鉄粉と適当な酸（例えば、塩酸）との組み合わせによる還元、あるいはパラジウム触媒存在下で水素添加する接触還元等の方法が用いられる。
【０１７０】
鉄粉の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常約１モル〜１００モル、好ましくは約１０モル〜３０モルである。また、酸の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常約１モル〜１００モル、好ましくは約１０モル〜３０モルである。
【０１７１】
還元反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、エタノール）中で行われる。
【０１７２】
反応温度は、通常０℃から約１００℃である。反応時間は、通常３０分間から８時間である。なお、鉄を用いる還元反応においては、エタノール中、８０℃で数時間反応を行うことが望ましい。
【０１７３】
次いで、化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）とを縮合・環化反応に付すことにより、Ｒ１が水素原子である化合物（Ｉ）、すなわち化合物（Ｉａ）を製造することができる。
【０１７４】
縮合・環化反応は、例えば、１）ポリリン酸エステル（ＰＰＥ）中で攪拌しながら加熱する方法、２）メタンスルホン酸中、適当な量の五酸化二リンの存在下で加熱攪拌する方法、３）オキシ塩化リン中、攪拌しながら加熱する方法、等により行われる。
【０１７５】
化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、通常約１モル〜２モル、好ましくは約１モル〜１．１モルである。
【０１７６】
反応温度は、いずれも室温から１８０℃、好ましくは１００℃から１４０℃である。反応時間は、通常１時間から１２時間である。
【０１７７】
次いで、化合物（Ｉａ）と化合物（ＶＩ）とを、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基存在下で反応させることにより、化合物（Ｉ）を製造することができる。
【０１７８】
「反応に悪影響を及ぼさない溶媒」としては、例えば、エーテル類（例、エチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン）等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０１７９】
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化タリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；トリエチルアミン、ピリジン、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（ＢＥＭＰ）、ＢＥＭＰ樹脂等の有機塩基；等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（Ｉａ）１モルに対して、通常約１モル〜１０モル、好ましくは約１モル〜３モルである。
【０１８０】
化合物（ＶＩ）の使用量は、化合物（Ｉａ）１モルに対して、通常約１モル〜１０モル、好ましくは約１モル〜２モルである。
【０１８１】
反応温度は、０℃〜１００℃、好ましくは室温〜５０℃である。反応時間は、通常１時間〜２４時間である。
【０１８２】
なお、製造法１−ａにおいて原料化合物として用いられる化合物（ＩＩＩ）、化合物（Ｖ）および化合物（ＶＩ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
【０１８３】
化合物（Ｉａ）は、以下の製造法１−ｂにより製造することもできる。
製造法１−ｂ
【０１８４】
【化１０】
2009507039.tif 000012
【０１８５】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
【０１８６】
本法では、化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）とを、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、所望により塩基存在下で一般的な縮合反応に付し、ついで得られた化合物を環化反応に付すことにより、化合物（Ｉａ）を製造することができる。
【０１８７】
縮合反応においては、化合物（ＩＶ）はそのアミノ基における反応性誘導体として用いてもよく、「化合物（ＩＶ）のアミノ基における反応性誘導体」としては、例えば、化合物（ＩＶ）とカルボニル化合物（例、アルデヒド、ケトン）との反応によって生成するシッフ塩基型イミノまたはそのエナミン型互変異生体；化合物（ＩＶ）とシリル化合物（例、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（トリメチルシリル）尿素）との反応によって生成するシリル誘導体；化合物（ＩＶ）と三塩化リンまたはホスゲンとの反応によって生成する誘導体等が挙げられる。これらの反応性誘導体は、化合物（ＩＶ）の種類によって任意に選択することができる。
【０１８８】
化合物（Ｖ）はそのカルボキシル基における反応性誘導体として用いてもよく、「化合物（Ｖ）のカルボキシル基における反応性誘導体」としては、例えば、酸塩化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げられる。具体的には、酸塩化物；酸アジ化物；置換されたリン酸（例、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸（例、メタンスルホン酸）、脂肪族カルボン酸（例、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸）、芳香族カルボン酸（例、安息香酸）等から選ばれる酸との混合酸無水物、あるいはクロロ炭酸エステル（例、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル）との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化アミド；活性化エステル（例、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル）、またはＮ−ヒドロキシ化合物（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ−ル）とのエステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体は、化合物（Ｖ）の種類によって任意に選択することができる。
【０１８９】
化合物（Ｖ）をクロロ炭酸エステル（例、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル）との混合酸無水物とする場合、塩基（例、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）の存在下でこれらを反応させることにより行われる。
【０１９０】
化合物（Ｖ）の反応性誘導体を塩として用いてもよく、その場合の好適な塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩；等が挙げられる。
【０１９１】
「反応に悪影響を及ぼさない溶媒」としては、例えば、水、アルコ−ル類（例、メタノ−ル、エタノ−ル）、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０１９２】
「塩基」としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常約１モル〜１０モル、好ましくは約１モル〜３モルである。
【０１９３】
化合物（ＩＶ）の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
【０１９４】
反応温度は、通常−３０℃〜１００℃である。反応時間は、通常０．５〜２０時間である。
【０１９５】
本反応において、化合物（Ｖ）を遊離酸またはその塩の形態で使用する場合には、縮合剤の存在下で反応を行うのが望ましく、縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等のカルボジイミド類；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾ−ル）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；亜リン酸トリアルキル；ポリリン酸エチル、ポリリン酸イソプロピル等のポリリン酸アルキル；オキシ塩化リン；ジフェニルホスホリルアジド；塩化チオニル；塩化オキサリル；クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級アルキル；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩、２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内塩；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ−ル；Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リン等との反応によって調製したいわゆるビルスマイヤ−試薬；等が挙げられる。縮合剤の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常約１モル〜５モル、好ましくは約１モル〜２モルである。
【０１９６】
環化反応は、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸中、あるいはこれらの酸とアルコールとの混合溶媒中で加熱攪拌あるいはマイクロウエーブを照射する方法等により行われる。酸の使用量は、反応基質１ミリモルに対して、３ミリリットルである。
【０１９７】
反応温度は、通常約５０℃から約２００℃である。反応時間は、通常５分から２４時間である。
【０１９８】
以下の製造法２により、化合物（Ｉｂ）（化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１が水素原子であり、かつＲ２、Ｒ３またはＲ４のいずれか１つがハロゲン原子で、残りが水素原子である化合物）から、化合物（Ｉｃ）（化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１が水素原子であり、かつＲ２、Ｒ３またはＲ４のいずれか１つがＱ（Ｑは置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示す）で、残りが水素原子である化合物）を製造することができる。
【０１９９】
ここで、Ｑで示される「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」および「置換されていてもよい芳香族複素環基」としては、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」のうち、炭化水素基および複素環基がそれぞれＣ６−１４アリール基および芳香族複素環基であるものが挙げられる。
製造法２
【０２００】
【化１１】
2009507039.tif 000013
【０２０１】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
【０２０２】
本法では、化合物（Ｉｂ）と化合物（ＶＩＩ）とを、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）中、パラジウム触媒（例、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム）および塩基の存在下、不活性ガス雰囲気下で反応させることにより、化合物（Ｉｃ）を製造することができる。
【０２０３】
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化タリウム等の無機塩基；トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（Ｉｂ）１モルに対して、通常約２モル〜２０モル、好ましくは約５モル〜１２モルである。
【０２０４】
パラジウム触媒の使用量は触媒量である。
【０２０５】
化合物（ＶＩＩ）の使用量は、化合物（Ｉｂ）１モルに対して、１モルからやや過剰量が望ましい。
【０２０６】
反応温度は、通常室温から約１００℃である。反応時間は、通常１時間から１２時間である。
【０２０７】
なお、製造法２において原料化合物として用いられる化合物（ＶＩＩ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。また、化合物（Ｉｂ）は、例えば、上記した製造法１−ａまたは１−ｂにより製造することができる。
【０２０８】
化合物（Ｉｃ）は、以下の製造法３により製造することもできる。
製造法３
【０２０９】
【化１２】
2009507039.tif 000014
【０２１０】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
【０２１１】
本法では、化合物（ＩＩＩａ）と化合物（ＶＩＩ）とを、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、パラジウム触媒および塩基の存在下、不活性ガス雰囲気下で反応させることにより、化合物（ＩＩＩｂ）を製造することができる。本反応は、前記した製造法２と同様にして行われる。
【０２１２】
次いで、化合物（ＩＩＩｂ）をニトロ基の還元反応に付すことにより、化合物（ＩＶａ）を製造することができる。本反応は、前記した製造法１−ａにおける化合物（ＩＩＩ）の還元反応と同様にして行われる。
【０２１３】
次いで、化合物（ＩＶａ）と化合物（Ｖ）とを縮合・環化反応に付すことにより、化合物（Ｉｃ）を製造することができる。本反応は、前記した製造法１−ａにおける化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）の縮合・環化反応と同様にして行われる。
【０２１４】
なお、製造法３において原料化合物として用いられる化合物（ＩＩＩａ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
【０２１５】
化合物（Ｉｇ）（化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子であり、かつＲ４がカルボキシル基である化合物）は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（ジャーナル  オブ  アメリカン  ケミストリー  ソサイエティー）１２５巻、５７０７−５７１６頁（２００３年）に記載の方法；あるいは以下の製造法４により製造することができる。
製造法４−ａ
【０２１６】
【化１３】
2009507039.tif 000015
【０２１７】
〔式中、Ｙは置換されていてもよい炭化水素基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
【０２１８】
ここで、Ｙで示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基」して例示したものが挙げられる。中でもＣ１−６アルキル基が好ましい。
【０２１９】
本法では、まず、化合物（Ｉｄ）（化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子である化合物）を酸化反応に付すことにより、化合物（ＶＩＩＩ）を製造することができる。
【０２２０】
酸化反応は、例えば、ペルオキシド（例、過酸化水素水、過酢酸）、有機過酸（例、ｍ−クロロ過安息香酸）等の酸化剤を用いて行われる。酸化剤の使用量は、化合物（Ｉｄ）１モルに対して、通常約１モル〜５モル、好ましくは約１．５モル〜２モルである。
【０２２１】
反応温度は、通常−２０℃から５０℃、好ましくは０℃から室温である。反応時間は、通常１時間から２４時間である。
【０２２２】
次いで、化合物（ＶＩＩＩ）とシアノ化剤とを塩基存在下で反応させることにより、化合物（Ｉｅ）を製造することができる。
【０２２３】
「シアノ化剤」としては、例えば、トリメチルシリルシアニド、シアノリン酸ジエチル等が挙げられる。シアノ化剤の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、通常約１モル〜１０モル、好ましくは約１モル〜２モルである。
【０２２４】
「塩基」としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、通常約１モル〜５モル、好ましくは約２モル〜３モルである。
【０２２５】
反応温度は、通常０℃から１８０℃、好ましくは室温から１００℃である。反応時間は、通常１時間から２４時間である。
【０２２６】
次いで、化合物（Ｉｅ）と化合物（ＩＸ）とを酸存在下で反応させることにより、化合物（Ｉｆ）を製造することができる。
【０２２７】
「酸」としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物（Ｉｅ）１モルに対して、通常約２モル〜２００モル、好ましくは約５モル〜１００モルである。
【０２２８】
化合物（ＩＸ）の使用量は、化合物（Ｉｅ）１モルに対して、通常約１モル〜１０００モル、好ましくは約１０モル〜１０００モルである。
【０２２９】
反応温度は、通常０℃から１８０℃、好ましくは室温から１００℃である。反応時間は、通常１時間から２４時間である。
【０２３０】
次いで、化合物（Ｉｆ）を加水分解反応に付すことにより、化合物（Ｉｇ）を製造することができる。本反応は、通常、塩基または酸の存在下で行われる。
【０２３１】
「塩基」としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム）、アルカリ土類金属水酸化物（例、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム）、アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、アルカリ土類金属炭酸塩（例、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム）、アルカリ金属重炭酸塩（例、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム）、アルカリ金属酢酸塩（例、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム）、アルカリ土類金属リン酸塩（例、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム）、アルカリ金属水素リン酸塩（例、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム）等の無機塩基；トリアルキルアミン（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン）、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．２］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−７−ウンデセン等の有機塩基等が挙げられる。
【０２３２】
酸としては、例えば、塩酸、ギ酸、臭化水素酸、硫酸等が挙げられる。
【０２３３】
これらの塩基または酸の使用量は、化合物（Ｉｆ）１モルに対して、過剰量、具体的には２モル〜５０モル程度が好ましい。
【０２３４】
上記塩基を用いる場合、本反応は、通常、水または親水性有機溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で行ってもよい。親水性有機溶媒としては、アルコ−ル類（例、メタノ−ル、エタノ−ル）、ジオキサン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
【０２３５】
反応温度は、通常０℃から１８０℃、好ましくは室温から１００℃である。反応時間は、通常１時間から２４時間である。
【０２３６】
なお、製造法４−ａにおいて原料化合物として用いられる化合物（ＩＸ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。また、化合物（Ｉｄ）は、上記した製造法１−ａまたは１−ｂにより製造することができる。
【０２３７】
前記した化合物（Ｉｅ）は、以下の製造法４−ｂにより製造することもできる。
製造法４−ｂ
【０２３８】
【化１４】
2009507039.tif 000016
【０２３９】
〔式中、Ｘはハロゲン原子、Ｃ６−１４アリールオキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ１−６アルキルチオ基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
【０２４０】
本法では、まず、化合物（ＶＩＩＩ）と求核剤とを、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物（Ｉｈ）を製造することができる。
【０２４１】
「求核剤」としては、前記Ｘに対応するチオール、アルコール、ハロゲン化剤がそれぞれ挙げられる。求核剤の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、通常約０．５モル〜５モルである。
【０２４２】
「反応に悪影響を及ぼさない溶媒」としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類等が挙げられる。
【０２４３】
反応温度は、通常−２０℃から１５０℃、好ましくは０℃から１００℃である。反応時間は、通常１時間から１２時間である。
【０２４４】
次いで、化合物（Ｉｈ）とシアノ化剤とを塩基存在下で反応させることにより、化合物（Ｉｆ）を製造することができる。本反応は、前記した製造法４−ａにおける化合物（ＶＩＩＩ）とシアノ化剤との反応と同様にして行われる。
【０２４５】
以下の製造法５により、化合物（Ｉｆ’）（化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１が水素原子であり、かつＲ２、Ｒ３またはＲ４のいずれか１つが−ＣＯＯＹ（Ｙは前記と同意義を示す）で、残りが水素原子である化合物）から、化合物（Ｉｉ）（化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１が水素原子であり、かつＲ２、Ｒ３またはＲ４のいずれか１つがヒドロキシメチル基で、残りが水素原子である化合物）を製造することができる。
製造法５
【０２４６】
【化１５】
2009507039.tif 000017
【０２４７】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
【０２４８】
本法では、化合物（Ｉｆ’）を還元反応に付すことにより、化合物（Ｉｉ）を製造することができる。還元反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、還元剤を用いて行われる。
【０２４９】
「反応に悪影響を及ぼさない溶媒」としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類等が挙げられる。
【０２５０】
「還元剤」としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等が挙げられる。還元剤の使用量は、化合物（Ｉｆ’）１モルに対して、通常約１モル〜５モルである。
【０２５１】
反応温度は、通常−２０℃から１５０℃、好ましくは０℃から１００℃である。反応時間は、通常１時間から１２時間である。
【０２５２】
なお、製造法５において原料化合物として用いられる化合物（Ｉｆ’）は、例えば、上記した製造法１−ａ、１−ｂまたは４−ａにより製造することができる。
【０２５３】
以下の製造法６により、化合物（Ｉｉ）から、化合物（Ｉｋ）（化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１が水素原子であり、かつＲ２、Ｒ３またはＲ４のいずれか１つが−ＣＨ２Ｗ（Ｗは置換されていてもよいアミノ基を示す）で、残りが水素原子である化合物）を製造することができる。
【０２５４】
ここで、Ｗで示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基として例示した「Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基、カルボキシル基およびＣ１−６アルコキシーカルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；Ｃ７−１３アラルキル基；Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；Ｃ６−１４アリール−カルボニル基；Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル基；Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基；Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基；Ｃ７−１３アラルキル−カルバモイル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；Ｃ６−１４アリールスルホニル基；およびＣ７−１３アラルキルスルホニル基；から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基」が挙げられる。
製造法６
【０２５５】
【化１６】
2009507039.tif 000018
【０２５６】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
【０２５７】
本法では、まず、化合物（Ｉｉ）を酸化反応に付して、化合物（Ｉｊ）（化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１が水素原子であり、かつＲ２、Ｒ３またはＲ４のいずれか１つが−ＣＨＯで、残りが水素原子である化合物）を製造することができる。
【０２５８】
本反応は、通常の一級アルコールの通常の酸化反応に従って行われる。例えば、酸化クロムと硫酸との組み合わせを用いる方法、二酸化マンガンを用いる方法等が挙げられる。
【０２５９】
反応温度は、通常０℃から約１００℃である。反応時間は、通常３０分間から１２時間である。
【０２６０】
次いで、化合物（Ｉｊ）と化合物（Ｘ）とを還元剤存在下で反応させることにより、化合物（Ｉｋ）を製造することができる。
【０２６１】
「還元剤」としては、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。還元剤の使用量は、化合物（Ｉｊ）１モルに対して、通常約１モル〜５モルである。
【０２６２】
化合物（Ｘ）の使用量は、化合物（Ｉｊ）１モルに対して、通常約１モル〜１０モル、好ましくは、約１モル〜２モルである。
【０２６３】
反応温度は、通常０℃から約１００℃である。反応時間は、通常３０分間から１２時間である。
【０２６４】
なお、製造法６において原料化合物として用いられる化合物（Ｘ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
製造法７
【０２６５】
式Ｉで表される本発明の化合物を製造するための一般的な合成経路を、スキーム１に示す。化合物ＩＩは、化合物ＩＩＩ（ＨＢＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ）で処理され、続いて、マイクロ波を用いて環化される（１：１  ＥｔＯＨ−ＡｃＯＨ、１８０℃、３０分〜６０分）。化合物ＩＶを、塩基（即ち、１Ｎ  ＮａＯＨ又は１Ｎ  ＬｉＯＨ）で処理し、化合物ＩＩを得る。化合物ＶとアルコールＲ６−ＯＨとの間のミツノブ反応（即ち、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）及びＰＰｈ３）又は化合物ＶとハライドＲ６−Ｘとの間のアルキル化（即ち、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３若しくはＮａＨ）により、化合物ＩＶが提供される。化合物ＶＩとハライドＲ５−Ｘとの間のアルキル化（即ち、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３）により、化合物Ｖが提供される。
【０２６６】
【化１７】
2009507039.tif 000019
【０２６７】
上記の各製造法において、原料化合物または化合物（Ｉ）が、アミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基またはチオール基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、該保護基は各反応式の任意の工程において、通常の脱保護法により除去することができる。
【０２６８】
また、上記の各製造法により得られる本発明化合物は、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離精製することができる。また、上記の各製造法において用いられる各原料化合物は、前記と同様の公知の手段によって単離精製することができる。一方、これら原料化合物を単離することなく、そのまま反応混合物として、次の工程の原料として用いてもよい。
【０２６９】
化合物（Ｉ）の製造に際し、原料化合物が塩を形成し得る場合には、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが挙げられる。
【０２７０】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。
【０２７１】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
【０２７２】
化合物（Ｉ）の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
【０２７３】
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
【実施例】
【０２７４】
以下に参考例、実施例、試験例および製剤例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【０２７５】
ＬＣ−ＭＳ測定条件
下記の参考例および実施例においてHPLC-マススペクトル(LC-MS)は以下の条件により測定した。
測定機器：マイクロマス社  ZMD、およびアジレントテクノロジー社  HP1100
カラム： CAPCELL PAK C18UG120, S-3 μm, 1.5 X 35 mm
溶媒：A液；0.05%トリフルオロ酢酸含有水、
B液；0.04%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：0.00分(A液/B液=90/10), 2.00分(A液/B液=5/95), 2.75分(A
液/B液=5/95), 2.76分(A液/B液=90/10), 3.45分(A液/B液=90/10)
注入量：2 μl、流速：0.5 ml/min、検出法：UV 220 nm
イオン化法：電子衝撃イオン化法 (Electron Spray Ionization: ESI)
【０２７６】
分取ＨＰＬＣ条件
下記の参考例および実施例において分取HPLCによる精製は以下の条件により行った。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：YMC CombiPrep ODS-A, S-5 μm, 50 X 20 mm
溶媒：A液；0.1%トリフルオロ酢酸（あるいは0.1%ギ酸）含有水、B液；0.1%トリフルオロ酢酸（あるいは0.1%ギ酸）含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：0.00分(A液/B液=90/10), 1.00分(A液/B液=90/10), 4.00分(A液/B液=10/95), 8.50分(A液/B液=10/95), 8.60分(A液/B液=90/10), 8.70分(A液/B液=90/10)
流速：20 ml/min、検出法：UV 220 nm
【０２７７】
その他の条件
1H−NMRスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを用いてブルカー社製ＤＰＸ３００（３００ＭＨｚ）あるいはＡＶ−４００Ｍ（４００ＭＨｚ）で測定し、全δ値をppmで示した。混合溶媒において示した数値は、特に断らない限り各溶媒の容積混合比である。％は特に断らない限り重量パーセントを意味する。本明細書中における室温(常温)とは、約１０℃から約３５℃の温度を表す。また、マイクロ波反応装置はバイオタージ社製のエムリスオプティマイザーを使用した。
【０２７８】
参考例および実施例で用いる略号は、次の意義を有する。
ｓ    ：シングレット
ｂｒ  ：ブロード（幅広い）
ｄ    ：ダブレット
ｔ    ：トリプレット
ｑ    ：クワルテット
ｄｄ  ：ダブルダブレット
ｄｔ  ：ダブルトリプレット
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット
ｍ    ：マルチプレット
Ｊ    ：カップリング定数
Ｈｚ  ：ヘルツ
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【０２７９】
参考例１  
５−ベンジルオキシ−２−メトキシ安息香酸
（第一工程）
２，５−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル（１０．０ｇ）、炭酸カリウム（１２．３ｇ）およびアセトン（１００ｍｌ）の混合溶液に臭化ベンジル（７．４３ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。不溶物をろ別した後、母液を濃縮し得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＬＬ，バイオタージカートリッジ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９→１：５）にて精製し、５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル９．６３ｇ（６３％）を無色結晶として得た。
（第二工程）
５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（３．９１ｇ）および炭酸セシウム（６．４１ｇ）をアセトン（１００ｍｌ）に懸濁させた溶液にヨウ化メチル（１．４１ｍｌ）を加え、５０℃で６時間攪拌した。反応液を濃縮した後酢酸エチルに再溶解させ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（バイオタージカートリッジ４０＋Ｍ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１５：８５→１：４）にて精製し、５−ベンジルオキシ−２−メトキシ安息香酸メチルエステル３．７２ｇ（９０％）を無色結晶として得た。
（第三工程）
５−ベンジルオキシ−２−メトキシ安息香酸メチルエステル（３．７２ｇ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）とメタノール（３０ｍｌ）の混合溶媒に溶解させた。この混合溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２７．３ｍｌ）を加え、室温で２日間攪拌した後、１Ｎ塩酸水溶液（４０ｍｌ）を加え析出物をろ取した。これを水で洗浄し５−ベンジルオキシ−２−メトキシ安息香酸３．１０ｇ（８８％）を無色結晶として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 3.75 (3 H, s), 5.08 (2 H, s), 7.05 (1 H, d, J=9.05 Hz), 7.15 (1 H, dd, J=9.05, 3.18 Hz), 7.24 (1 H, d, J=3.18 Hz), 7.28 - 7.36 (1 H, m),7.36 - 7.42 (2 H, m), 7.42 - 7.47 (2 H, m), 12.71 (1 H, s).
【０２８０】
出発物質として市販のジヒドロキシ安息香酸エステルと各種のハライドを適宜選択し、参考例１の方法に準じて以下の参考例２〜８の化合物を得た。
【０２８１】
参考例２
５−ベンジルオキシ−２−イソプロポキシ安息香酸
Ｍ＋Ｈ：２８７
【０２８２】
参考例３
２，５−ジベンジルオキシ安息香酸
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 5.03 (2 H, s), 5.05 (2 H, s), 6.83 - 6.89 (1 H, m), 6.89- 6.95 (1 H, m, J=8.80 Hz), 6.98 - 7.06 (1 H, m, J=2.93 Hz), 7.23 - 7.53 (10 H,m).
【０２８３】
参考例４
５−（シクロプロピルメトキシ）−２−イソプロポキシ安息香酸
1H NMR (CDCl3) δ ppm 0.30 - 0.38 (2 H, m), 0.60 - 0.68 (2 H, m), 1.18 - 1.34 (1H, m), 1.45 (5 H, d, J=6.11 Hz), 3.82 (2 H, d, J=7.09 Hz), 4.77 (1 H, ddd, J=18.10, 12.10, 5.99 Hz), 6.99 (1 H, d, J=9.05 Hz), 7.13 (1 H, dd, J=9.05, 3.18 Hz),7.64 (1 H, d, J=3.18 Hz), 11.49 (1 H, s).
【０２８４】
参考例５
３−ベンジルオキシ−５−イソプロポキシ安息香酸
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.25 (6 H, d, J=6.11 Hz), 4.64 (1 H, ddd, J=17.97, 11.98, 5.99 Hz), 5.14 (2 H, s), 6.79 (1 H, t, J=2.20 Hz), 7.00 - 7.05 (1 H, m, J=1.71Hz), 7.07 - 7.14 (1 H, m), 7.30 - 7.37 (1 H, m), 7.37 - 7.43 (2 H, m), 7.43 - 7.48 (2 H, m), 13.02 (1 H, s).
【０２８５】
参考例６
３−シクロヘキシルメトキシ−5−イソプロポキシ安息香酸
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 0.94 - 1.12 (2 H, m), 1.12 - 1.33 (3 H, m), 1.26 (6 H, d, J=5.87 Hz), 1.57 - 1.86 (6 H, m), 3.79 (2 H, d, J=6.11 Hz), 4.55 - 4.70 (1 H, m), 6.61 - 6.70 (1 H, m), 6.97 - 7.04 (2 H, m).
【０２８６】
参考例７
３，５−ジイソプロポキシ安息香酸
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.26 (12 H, d, J=6.11 Hz), 4.64 (1 H, ddd, J=17.97, 11.98, 5.99 Hz), 6.67 (1 H, t, J=2.20 Hz), 6.99 (2 H, d, J=2.20 Hz), 12.98 (1 H, s).
【０２８７】
参考例８
４−ベンジルオキシ−２−イソプロポキシ安息香酸
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.25 (6H, d, J=5.87 Hz), 4.66 (1H, ddd, J=18.03, 11.92, 5.99), 5.17 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J=8.80, 2.20 Hz), 6.70 (1H, d, J=2.20 Hz), 7.30 - 7.37 (1H, m), 7.37 - 7.44 (2H, m), 7.44 - 7.50 (2H, m), 7.67 (1H, d, J=8.56Hz), 12.06 (1H, s).
【０２８８】
参考例９
３−イソプロポキシ−５−(３−ピリジン−３−イルプロポキシ)安息香酸
（第一工程）
５−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ安息香酸メチルエステル（２．０ｇ）と３−（ピリジン−３−イル）プロパノール（１．６ｇ）のＴＨＦ溶液（６０ｍｌ）に氷冷下１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２．９ｇ）とトリブチルホスフィン（２．８ｍｌ）を順次加えた後、室温で終夜攪拌した。反応液にｎ−ヘキサン（１００ｍｌ）を加え、析出した結晶をろ別した。ろ液を減圧下濃縮し残渣をカラムクロマトグラフィー（ＬＬ，バイオタージカートリッジ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１５：８５→１：４）にて精製し、３−イソプロポキシ−５−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）安息香酸メチルエステル２．７０ｇ（８６％）を無色油状物として得た。
（第二工程）
３−イソプロポキシ−５−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）安息香酸メチルエステル（２．７０ｇ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）とメタノール（３０ｍｌ）の混合溶媒に溶解させた。この混合溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した後、減圧下濃縮乾固した。これに１Ｎ塩酸水溶液（２５ｍｌ）を加え、析出した結晶をろ取した後、水で洗浄し３−イソプロポキシ−５−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）安息香酸１．５５ｇ（６０％）を無色結晶として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.26 (6 H, d, J=6.11 Hz), 1.97 - 2.12 (2 H, m), 2.76 (2 H, t, J=7.58 Hz), 4.00 (2 H, t, J=6.24 Hz), 4.51 - 4.74 (1 H, m), 6.60 - 6.76 (1H, m), 7.01 (2 H, s), 7.31 (1 H, dd, J=7.70, 4.77 Hz), 7.67 (1 H, d, J=7.83 Hz), 8.40 (1 H, d, J=4.65 Hz), 8.46 (1 H, s), 12.95 (1 H, s).
【０２８９】
参考例１０
３−イソプロポキシ−5−[２−（３−チエニル）エトキシ]安息香酸
参考例９の方法に準じて標記化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.23 (6 H, d, J=5.62 Hz), 3.02 (2 H, t, J=6.60 Hz), 4.15(2 H, t, J=6.60 Hz), 4.47 - 4.65 (1 H, m), 6.39 - 6.59 (1 H, m), 6.97 - 7.20 (3H, m), 7.28 (1 H, s), 7.39 - 7.51 (1 H, m).
【０２９０】
参考例１１
６−アミノ−５−ニトロニコチン酸
濃硫酸（７．５ｍｌ）と濃硝酸（７．５ｍｌ）の混合液を氷冷下、６−アミノニコチン酸（１５ｇ）の濃硫酸（３０ｍｌ）溶液に滴下した。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、氷水に注ぎ、３０分間攪拌した。析出した結晶をろ取、水洗した。得られた結晶を濃硫酸（６０ｍｌ）に懸濁し、１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を水酸化ナトリウムでｐＨ４とし、析出した結晶をろ取して、標記化合物を淡黄色結晶（７．２６ｇ、収率３６％）として得た。純度９４％。Ｍ＋Ｈ：１８４。
【０２９１】
参考例１２
エチル  ６−アミノ−５−ニトロニコチナート
６−アミノ−５−ニトロニコチン酸（１０ｇ）と濃硫酸（２０ｍｌ）のエタノール（２５０ｍｌ）溶液を１８時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、水で希釈後、炭酸水素ナトリウムでｐＨ８とした。析出した結晶をろ取し、水洗して、標記化合物を黄色結晶（８．５ｇ、収率７３％）として得た。純度８４％。Ｍ＋Ｈ：２１２。
【０２９２】
参考例１３
エチル  ５，６−ジアミノニコチナート
エチル  ６−アミノ−５−ニトロニコチナート（５．０ｇ）と６Ｎ塩化カルシウム水溶液（５０ｍｌ）のエタノール溶液（１５０ｍｌ）に加熱還流下、亜鉛粉末（７７ｇ）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流した後、亜鉛粉末をろ去した。ろ液を濃縮し、水で希釈した後酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して標記化合物を淡褐色結晶（３．８５ｇ、収率８９％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 1.37 (3H, t, J=7.0Hz), 4.38 (2H, q, J=7.1Hz), 4.95 (2H, s), 6.28 (2H, s), 7.15 (1H, d, J=2.1Hz), 7.94 (1H, d, J=2.1Hz).
【０２９３】
参考例１４
３−ニトロ−５−フェニルピリジン−２−アミン
５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１０ｇ）、フェニルボロン酸（８．３９ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．３ｇ）、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）およびジメトキシエタン（５００ｍｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、５時間加熱還流した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗結晶をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物を黄色結晶（４．５８ｇ、収率４６％）として得た。純度８０％。Ｍ＋Ｈ：２１６。
【０２９４】
参考例１５
５−フェニルピリジン−２，３−ジアミン
参考例１４で得た３−ニトロ−５−フェニルピリジン−２−アミンを用い、参考例１３の方法に準じて、標記化合物を褐色アモルファス状粉末（収率７４％）として得た。Ｍ＋Ｈ：１８６。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 4.81 (2H, s), 5.59 (2H, s), 7.02 (1H, d, J=1.3Hz), 7.19 - 7.51 (5H, m), 7.61 (1H, d, J=1.7Hz).
【０２９５】
参考例１６
２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン ４−オキシド
２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン（０．２ｇ）とｍ−クロロ過安息香酸（０．１５ｇ）のクロロホルム溶液（１０ｍｌ）を室温で１８時間攪拌した。反応混合液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して標記化合物を無色結晶として得た。純度８０％。Ｍ＋Ｈ：３７６。
【０２９６】
参考例１７
５−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１５６ａに関連して記載される手順と同様の手順を用いて調製した。
【０２９７】
参考例１８
３−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１５６ａに関連して記載される手順と同様の手順を用いて調製した。
【０２９８】
参考例１９
５−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１５６ａに関連して記載される手順と同様の手順を用いて調製した。
【０２９９】
参考例  ２０
３−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１５６ａに関連して記載される手順と同様の手順を用いて調製した。
【０３００】
参考例  ２１
４−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１５６ａに関連して記載される手順と同様の手順を用いて調製した。
【０３０１】
参考例  ２２
３−ヒドロキシ−５−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１６４に関連して記載される手順と同様の手順を用いて調製した。
【０３０２】
上記参考例１〜２２において製造した化合物の構造式を、表１に示す。
【０３０３】
【表１−１】
2009507039.tif 000020
【０３０４】
【表１−２】
2009507039.tif 000021
【０３０５】
【表１−３】
2009507039.tif 000022
【０３０６】
実施例１
２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
ピリジン−２,３−ジアミン（０．６ｇ）、５−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシ安息香酸（１．３１ｇ）、１−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物（０．９３ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．３２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍｌ）を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して淡褐色結晶を得た。得られた結晶を酢酸（２．５ｍｌ）−エタノール（２．５ｍｌ）に加え、封かん反応容器中１８０℃で４０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を濃縮し、析出した結晶をろ取し、エタノールで洗浄して標記化合物を無色結晶（０．５３ｇ、収率３２％）として得た。融点１６０〜１６２℃。純度９５％。Ｍ＋Ｈ：３６０。
1H NMR(CDCl3)δ: 1.50 (6H, d, J=6.2Hz), 4.64 - 4.85 (1H, m), 5.16 (2H, s), 6.95 - 7.56 (8H, m), 8.08 (1H, d, J=7.9Hz), 8.21 (1H, d, J=2.8Hz), 8.36 (1H, t, J=5.6Hz), 11.06 (1H, s).
【０３０７】
実施例１の方法に準じて以下の実施例２〜８の化合物を得た。
【０３０８】
実施例２
２−[３−(ベンジルオキシ)−５−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
無色結晶（収率１９％）。融点１３６〜１３７℃。純度９３％。Ｍ＋Ｈ：３６０。
1H NMR(CDCl3)δ: 1.40 (6H, d, J=6.0Hz), 4.51 - 4.81 (1H, m), 5.17 (2H, s), 6.72 (1H, t, J=2.2Hz), 7.02 - 7.64 (8H, m), 8.17 (1H, d, J=7.9Hz), 8.60 (1H, dd, J=5.0, 1.2Hz)．
【０３０９】
実施例３
２−｛３−イソプロポキシ−５−［２−（３−チエニル）エトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
無色結晶（収率２０％）。融点８２〜８３℃。純度９９％。Ｍ＋Ｈ：３８０。
1H NMR(CDCl3)δ: 1.40 (6H, d, J=6.2Hz), 3.19 (2H, t, J=6.7Hz), 4.30 (2H, t, J=6.7Hz), 4.56 - 4.84 (1H, m), 6.64 (1H, t, J=2.2Hz), 7.07 (1H, dd, J=4.9, 1.1Hz), 7.13 (1H, d, J=1.9Hz), 7.24 - 7.32 (2H, m), 7.43 (2H, dd, J=7.2, 1.9Hz), 8.17 (1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 8.54 (1H, dd, J=5.0, 1.2Hz).
【０３１０】
実施例４
２−[３−イソプロポキシ−５−(３−ピリジン−３−イルプロポキシ)フェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
無色結晶（収率１９％）。融点１１０〜１１２℃。純度９９％。Ｍ＋Ｈ：３８９。
1H NMR(CDCl3)δ: 1.41 (6H, d, J=6.2Hz), 2.00 - 2.37 (2H, m), 2.88 (2H, t, J=7.6Hz), 4.09 (2H, t, J=6.0Hz), 4.54 - 4.91 (1H, m), 6.62 (1H, t, J=2.1Hz), 7.12-7.37(2H, m), 7.40 - 7.47 (2H, m), 7.56 (1H, d, J=7.9Hz), 8.17 (1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 8.48 (1H, dd, J=4.8, 1.4Hz), 8.54 (1H, d, J=1.9Hz), 8.58(1H, dd, J=4.9, 1.1Hz).
【０３１１】
実施例５  
２−（５−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 3.19 (3 H, s), 4.35 and 4.39 (2 H, each s), 7.32 - 7.43 (1 H, m), 7.44 - 7.54 (2 H, m), 7.58 - 7.68 (2 H, m), 7.72 (2 H, d, J=7.09 Hz), 7.90 (1 H, dd, J=8.07, 2.45 Hz), 8.06 and 8.19 (1 H, each d, J=1.96 Hz), 8.55 and 8.64 (1 H, each d, J=1.96 Hz), 12.76 and 13.10 (1 H, each s).
【０３１２】
実施例６
６−ブロモ−２−（４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
1H NMR (CDCl3) δ ppm 1.47 (5 H, d, J=6.0 Hz), 2.10 (2 H, s), 4.77 (1 H, sept, J=6.0 Hz), 4.84 (1 H, s), 5.13 (2 H, s), 6.61 (1 H, d, J=2.1 Hz), 6.73 (1 H, dd,
J=8.9, 2.2 Hz), 7.34 - 7.47 (4 H, m), 8.00 (1 H, dd, J=11.6, 2.2 Hz), 8.24 (1 H, d, J=8.9 Hz), 9.67 (1 H, s).
【０３１３】
実施例７
６−ブロモ−２−（３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
1H NMR (CDCl3) δ ppm 1.43 (6 H, d, J=6.03 Hz), 4.62 - 4.74 (1 H, m), 5.17 (2 H,s), 6.73 (1 H, t, J=2.17 Hz), 7.35 - 7.46 (5 H, m), 7.48 - 7.52 (2 H, m), 8.28 (1 H, d, J=1.51 Hz), 8.65 (1 H, d, J=2.07 Hz), 13.66 (1 H, s).
【０３１４】
実施例８
６−ブロモ−２−（２，５−ジベンジルオキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
1H NMR (CDCl3) δ ppm 5.14 (2 H, s), 5.36 (2 H, s), 6.92 - 7.15 (2 H, m), 7.28 -7.56 (10 H, m), 8.17 (1 H, s), 8.23 (1 H, s), 8.34 (1 H, s), 11.64 (1 H, s).
【０３１５】
実施例９
エチル  ２−(２,５−ジイソプロポキシフェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−６−カルボキシラート・トリフルオロ酢酸塩
エチル  ５，６−ジアミノニコチナート（５０ｍｇ）、２，５−ジイソプロポキシ安息香酸（８０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物（８０ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンを加えて攪拌した。有機層をＰＴＦＥチューブ（ポリテトラフルオロエチレン膜加工チューブ）に通した後、窒素雰囲気下溶媒を留去した。生成物を酢酸（１．５ｍｌ）−エタノール（１．５ｍｌ）に加え、封かん反応容器中１８０℃で４０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して標記化合物を無色結晶（９．６ｍｇ、収率７％）として得た。純度８９％。Ｍ＋Ｈ：３８４。
1H NMR(DMSO-d6)δ: 1.30 (6H, d, J=6.0Hz), 1.35 - 1.42 (9H, m), 4.38 (2H, q, J=7.1Hz), 4.56 - 4.64 (1H, m), 4.68 - 4.76 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J=9.0, 3.2Hz), 7.23 (1H, d, J=9.2Hz), 7.76 (1H, d, J=3.2Hz), 8.59 (1H, d, J=2.1Hz),8.97 (1H, d, J=2.1Hz).
【０３１６】
実施例９の方法に準じて、以下に示す実施例１０〜１８および２９〜３７の化合物を得た。但し、目的物がトリフルオロ酢酸塩ではない実施例においては、反応終了後に析出する結晶をろ取することにより目的物を得た。
【０３１７】
実施例２３の方法に準じて、以下に示す実施例１９〜２２および２４〜２８の化合物を得た。但し、目的物がトリフルオロ酢酸塩である実施例においては、クエン酸による中和工程の後、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより目的物を得た。
【０３１８】
実施例１０
２−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル・トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度８７％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４８０。
【０３１９】
実施例１１
２−［４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル・トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９３％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４３２。
【０３２０】
実施例１２
２−（２，４−ジイソプロポキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル・トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度８９％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：３８４。
【０３２１】
実施例１３
２−［３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシフェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
ＨＰＬＣ純度９１％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４３２。
【０３２２】
実施例１４
２−（３，５−ジイソプロポキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
ＨＰＬＣ純度８８％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：３８４。
【０３２３】
実施例１５
２−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−５−イソプロポキシフェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
ＨＰＬＣ純度８５％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４３８。
【０３２４】
実施例１６
２−｛３−イソプロポキシ−５−［２−（３−チエニル）エトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
ＨＰＬＣ純度８５％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４５２。
【０３２５】
実施例１７
２−［３−イソプロポキシ−５−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル・２トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９１％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４６１。
【０３２６】
実施例１８
２−［３，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
ＨＰＬＣ純度８６％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４８０。
【０３２７】
実施例１９
２−（２，５−ジイソプロポキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
ＨＰＬＣ純度９６％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：３５６。
【０３２８】
実施例２０
２−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９５％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４５２。
【０３２９】
実施例２１
２−［４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
ＨＰＬＣ純度８８％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４０４。
【０３３０】
実施例２２
２−（２，４−ジイソプロポキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
ＨＰＬＣ純度８６％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：３５６。
【０３３１】
実施例２３
２−[３−(ベンジルオキシ)−５−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−６−カルボン酸
エチル  ２−(２,５−ジイソプロポキシフェニル)−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−６−カルボキシラート（４０ｍｇ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液を室温で４８時間攪拌した。反応混合物を１Ｎクエン酸でｐＨ４とし、析出した結晶をろ取し、水およびエタノールで洗浄して標記化合物を無色結晶（２７ｍｇ）として得た。純度９４％。Ｍ＋Ｈ：４０４。
1H NMR(DMSO-d6)δ: 1.32 (6H, d, J=6.0Hz), 4.70 - 4.78 (1H, m), 5.21 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7.32 - 7.53 (8H, m), 8.44 (1H, s), 8.92 (1H, s).
【０３３２】
実施例２４
２−（３，５−ジイソプロポキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
ＨＰＬＣ純度９６％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：３５６。
実施例２５
２−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−５−イソプロポキシフェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
ＨＰＬＣ純度９５％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４１０。
実施例２６
２−｛３−イソプロポキシ−５−［２−（３−チエニル）エトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
ＨＰＬＣ純度９５％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４２４。
実施例２７
２−［３−イソプロポキシ−５−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸・２トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９９％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４３３。
実施例２８
２−［３，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
ＨＰＬＣ純度９７％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４５２。
【０３３３】
実施例２９
２−［５−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン・トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９３％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４３６。
実施例３０
２−（２，５−ジイソプロポキシフェニル）−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン・トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９９％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：３８８。
実施例３１
２−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン・トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９３％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４８４。
実施例３２
２−［４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン・トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９１％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４３６。
実施例３３
２−（２，４−ジイソプロポキシフェニル）−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン・トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９０％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：３８８。
【０３３４】
実施例３４
２−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−５−イソプロポキシフェニル］−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９２％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４４２。
実施例３５
２−｛３−イソプロポキシ−５−［２−（３−チエニル）エトキシ］フェニル｝−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９７％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４５６。
実施例３６
２−［３−イソプロポキシ−５−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）フェニル］−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン・２トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９６％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４６５。
実施例３７
２−［３，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度８９％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４８４。
【０３３５】
実施例３８
２−（３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシフェニル）−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２−（３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシフェニル）−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．１１ｇ）、フェニルボロン酸（０．０５ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１ｇ）のジメトキシエタン（３．０ｍｌ）とエタノール（１ｍｌ）の混合溶媒に０．５Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、封かん反応容器中、マイクロ波を照射し１５０℃で４分間攪拌した。反応終了後、反応液に水（２ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下濃縮し得られた結晶をろ取し、イソプロピルエーテルで洗浄、乾燥し、標記化合物（０．１１ｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ ppm 1.33 (6 H, d, J=6.03 Hz), 4.59 - 4.71 (1 H, m), 5.19 (2 H,s), 6.70 (1 H, t, J=1.88 Hz), 7.35 - 7.50 (9 H, m), 7.58 (1 H, s), 7.70 (2 H, d, J=6.97 Hz), 8.37 (1 H, d, J=1.70 Hz), 8.86 (1 H, d, J=1.70 Hz), 14.11 (1 H, s).
【０３３６】
実施例３９
２−[２，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル]−６−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ[４、５−ｂ]ピリジン
後述の実施例４０の方法に準じて、標記化合物を無色粉末（収率４０％）として得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 5.17 (2 H, s), 5.32 (2 H, s), 7.09 (2 H, s), 7.32 - 7.38 (1 H, m), 7.37 - 7.55 (10 H, m), 7.86 - 7.99 (1 H, m), 8.25 (2 H, s), 8.50 - 8.59(1 H, m), 8.60 - 8.70 (1 H, m), 8.91 (1 H, s), 11.05 (1 H, s).
【０３３７】
実施例４０
２−［５−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２−（５−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル）−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．０６ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ボロン酸（０．０９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３μｍｏｌ）のジメトキシエタン（１．０ｍｌ）とエタノール（０．３ｍｌ）の混合溶媒に０．５Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．１２ｍｌ）を加え、封かん反応容器中、マイクロ波を照射し１５０℃で４分間攪拌した。反応終了後、反応液に水（２ｍｌ）、酢酸エチル（２ｍｌ）を加えしばらく攪拌した。有機層をＰＴＦＥチューブ（ポリテトラフルオロエチレン膜加工チューブ）に通して、目的化合物を含む溶液を得た。減圧下溶媒を留去した後、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、標記化合物を得た（９．５ｍｇ、ＬＣ−ＭＳ純度９８％）。
【０３３８】
実施例４０の方法に準じて、以下に示す実施例４１〜７３の化合物を得た。
【０３３９】
実施例４１
２−［５−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９９％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４５５。
実施例４２
２−［５−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９１％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４６７。
実施例４３
２−［５−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９８％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４７１。
実施例４４
２−［５−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９７％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４７１。
実施例４５
２−［５−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（２，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９９％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４９７。
【０３４０】
実施例４６
２−［５−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９７％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：５０５。
実施例４７
２−［５−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（２−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９７％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４５１。
実施例４８
２−［５−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４６７。
実施例４９
２−［５−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９９％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：５０５。
実施例５０
２−［４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９７％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４５５。
【０３４１】
実施例５１
２−［４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９７％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４６７。
実施例５２
２−［４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４７１。
実施例５３
２−［４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４７１。
実施例５４
２−［４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（２，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９９％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４９７。
実施例５５
２−［４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９６％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：５０５。
【０３４２】
実施例５６
２−［４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（２−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９９％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４５１。
実施例５７
２−［４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９９％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４６７。
実施例５８
２−［４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９６％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：５０５。
実施例５９
２−［４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（２，６−ジメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９９％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４６５。
実施例６０
２−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝フェノール
ＨＰＬＣ純度９９％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４５３。
【０３４３】
実施例６１
２−［３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシフェニル］−６−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９７％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４３７。
実施例６２
２−［３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシフェニル］−６−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９４％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４６６。
実施例６３
２−［３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシフェニル］−６−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９２％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４７０。
実施例６４
２−［３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシフェニル］−６−（２，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度８８％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４９６。
実施例６５
２−［３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシフェニル］−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９３％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：５０４。
【０３４４】
実施例６６
２−［３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシフェニル］−６−（２−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９７％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４５０。
実施例６７
２−［３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシフェニル］−６−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４６６。
実施例６８
２−［３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシフェニル］−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度８６％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：５０４。
実施例６９
２−｛２−［３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシフェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝フェノール
ＨＰＬＣ純度９５％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４５２。
実施例７０
２−［３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシフェニル］−６−（３−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９９％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４５４。
【０３４５】
実施例７１
２−［５−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（３−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９８％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４５４。
実施例７２
２−［４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９８％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４５４。
実施例７３
２−［４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−６−（３−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＰＬＣ純度９１％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４５４。
【０３４６】
実施例７４
エチル  ２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−カルボキシラート
実施例１の方法に準じて、標記化合物を無色結晶（収率２５％）として得た。融点１３８〜１４０℃。純度９０％。Ｍ＋Ｈ：４３２。
【０３４７】
実施例７５
２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−６−カルボン酸
エチル  ２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−カルボキシラート（０．１４ｇ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．５ｍｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ４とし、析出した結晶をろ取し、水およびエタノールで洗浄して標記化合物を無色結晶（０．１２ｇ、収率９３％）として得た。純度９６％。Ｍ＋Ｈ：４０４。
1H NMR(DMSO-d6)δ: 1.35 (6H, d, J=6.0Hz), 4.70 - 4.78 (1H, m), 5.19 (2H, s), 7.35 - 7.53 (8H, m), 8.44 (1H, s), 8.92 (1H, s).
【０３４８】
実施例７６
｛２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−６−イル｝メタノール
エチル  ２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−カルボキシラート（０．３６ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（４８ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗結晶をジエチルエーテルで洗浄し標記化合物を無色結晶（０．１２ｇ、収率３７％）として得た。融点１６７〜１６８℃。純度９８％。Ｍ＋Ｈ：３９０。
【０３４９】
実施例７７
２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−６−カルバルデヒド
｛２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−６−イル｝メタノール（１．０ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に過酸化マンガン（２．３ｇ）を加えて、室温で８時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。得られた粗結晶をジエチルエーテルで洗浄し標記化合物を無色結晶（０．７０ｇ、収率６９％）として得た。融点１７０〜１７１℃。純度８７％。Ｍ＋Ｈ：３８８。
1H NMR(CDCl3)δ: 1.52 (6H, d, J=6.0Hz), 4.76 - 4.85 (1H, m), 5.17 (2H, s), 7.03 - 7.07 (1H, m), 7.11 - 7.16 (1H, m), 7.31 - 7.52 (5H, m), 8.20 (1H, d, J=3.2Hz),8.53 (1H, s), 8.88 (1H, d, J=1.5Hz), 10.19 (1H, s).
【０３５０】
実施例７８
Ｎ−(｛２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−６−イル｝メチル)−２−メチルプロパン−１−アミン
２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−６−カルバルデヒド（５０ｍｇ）と２−メチルプロパン−１−アミン（１４ｍｇ）の１０％酢酸−ジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を室温で２０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５５ｍｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水洗後濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を濃縮し、標記化合物を無色結晶（３２ｍｇ、収率５６％）として得た。融点１０１〜１０３℃。純度９７％。Ｍ＋Ｈ：４４５。
1H NMR(CDCl3)δ: 0.92 (6H, dd, J=6.6, 1.7Hz), 1.49 (6H, dd, J=5.9, 1.6Hz), 1.70 - 1.85 (1H, m), 2.50 (2H, d, J=6.8Hz), 3.97 (2H, s), 4.71 - 4.78 (1H, m), 5.15 (2H, s), 6.98 - 7.08 (2H, m), 7.31 - 7.50 (5H, m), 8.05 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.33 (1H, s).
【０３５１】
実施例７８の方法に準じて、以下の実施例７９〜８２の化合物を得た。
【０３５２】
実施例７９
Ｎ−ベンジル−１−｛２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−６−イル｝メタンアミン
無色結晶（収率５２％）。融点９２〜９４℃。純度９９％。Ｍ＋Ｈ：４７９。
1H NMR(CDCl3)δ: 1.50 (6H, d, J=6.0Hz), 3.85 (2H, s), 3.97 (2H, s), 4.72 - 4.80 (1H, m), 5.17 (2H, s), 7.00 - 7.11 (2H, m), 7.32 - 7.50 (10H,m), 8.08 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=3.0Hz), 8.35 (1H, d, J=1.7Hz).
【０３５３】
実施例８０
Ｎ−(｛２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−６−イル｝メチル)−２−フェノキシエタンアミン
無色結晶（収率３７％）。融点６７〜６８℃。純度９１％。Ｍ＋Ｈ：５０９。
1H NMR(CDCl3)δ: 1.50 (6H, d, J=6.0Hz), 3.06 (2H, t, J=5.0Hz), 4.04 (2H, s), 4.11 (2H, d, J=5.0Hz), 4.72 - 4.80 (1H, m), 5.17 (2H, s), 6.89 - 7.11 (2H, m), 7.27- 7.50 (7H, m), 8.07 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=3.0Hz), 8.36 (1H, s).
【０３５４】
実施例８１
Ｎ−(｛２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−６−イル｝メチル)−２−メトキシエタンアミン
無色結晶（収率３０％）。融点８０〜８１℃。純度９９％。Ｍ＋Ｈ：４４７。
1H NMR(CDCl3)δ: 1.50 (6H, d, J=6.0Hz), 2.83 - 2.86 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.51 - 3.55 (2H, m), 3.98 (2H, s), 4.74 - 4.79 (1H, m), 5.17 (2H, s), 7.00 - 7.10 (2H, m), 7.32 - 7.50 (5H, m), 8.05 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=3.0Hz),8.34 (1H, s).
【０３５５】
実施例８２
メチル  Ｎ−(｛２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−６−イル｝メチル)グリシナート
無色結晶（収率３２％）。融点６９〜７１℃。純度９９％。Ｍ＋Ｈ：４６１。
1H NMR(CDCl3)δ: 1.50 (6H, d, J=6.0Hz), 3.46 (2H, s), 3.75 (3H, m), 3.98 (2H, s), 4.72 - 4.80 (1H, m), 5.17 (2H, s), 6.99 - 7.12 (2H, m), 7.29 - 7.51 (5H, m), 8.05 (1H, s), 8.19 (1H, d, J=3.0Hz), 8.34 (1H, s).
【０３５６】
実施例８３
Ｎ−(｛２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−６−イル｝メチル)グリシン
メチル  Ｎ−(｛２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−６−イル｝メチル)グリシナート（１５ｍｇ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を１Ｎクエン酸水溶液でｐＨ４とした。析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して標記化合物を無色結晶（９．７ｍｇ、収率６６％）として得た。融点１８２〜１８４℃。純度８６％。Ｍ＋Ｈ：４４７。
1H NMR(DMSO-d6)δ: 1.48 (6H, d, J=6.0Hz), 3.46 (2H, s), 3.98 (2H, s), 4.72 - 4.80 (1H, m), 5.17 (2H, s), 6.99 - 7.12 (2H, m), 7.29 - 7.51 (5H, m), 8.05 (1H, s),8.19 (1H, s), 8.34 (1H, s).
【０３５７】
実施例８４
２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル
２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン ４−オキシド、トリエチルアミン（０．１１ｇ）およびトリメチルシリルシアニド（０．２２ｇ）のアセトニトリル溶液（１０ｍｌ）を５時間加熱還流した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗結晶をジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物を無色結晶（０．１５ｇ、収率６９％）として得た。融点２１４〜２１５℃。純度９３％。Ｍ＋Ｈ：３８５。
1H NMR(CDCl3)δ: 1.53 (6H, d, J=6.0Hz), 4.77 - 4.85 (1H, m), 5.16 (2H, s), 7.06 (1H, d, J=9.0Hz), 7.12 - 7.18 (1H, m), 7.32 - 7.50 (5H, m), 7.66 (1H, d, J=8.1Hz), 8.12 (1H, d, J=8.1Hz), 8.20 (1H, d, J=3.0Hz).
【０３５８】
実施例８５
メチル  ２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−５−カルボキシラート
２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル（６０ｍｇ）の塩酸−メタノール（５ｍｌ）溶液を６時間加熱還流した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗結晶をメタノールで洗浄して、標記化合物を無色結晶（４０ｍｇ、収率６１％）として得た。純度９５％。Ｍ＋Ｈ：４１８。
1H NMR(CDCl3)δ: 1.50 (6H, d, J=6.2Hz), 4.06 (3H, s), 4.75 - 4.82 (1H, m), 5.17 (2H, s), 7.02 - 7.07 (1H, m), 7.10 - 7.15 (1H, m), 7.31 - 7.50 (5H, m), 8.12 - 8.22 (3H, m), 11.17 (1H, s).
【０３５９】
実施例８６
２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸
メチル  ２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−５−カルボキシラート（３５ｍｇ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍｌ）のメタノール溶液（２ｍｌ）を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ３とし、析出した結晶をろ取し、アセトニトリルで洗浄して、標記化合物を無色結晶（２２ｍｇ、収率６４％）として得た。純度９８％。Ｍ＋Ｈ：４０４。
1H NMR(DMSO-d6)δ: 1.37 (6H, d, J=5.0Hz), 4.67 - 4.72 (1H, m), 5.17 (2H, s), 7.16 - 7.52 (7H, m), 7.73 - 8.13 (3H, m).
【０３６０】
実施例８７
｛２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−５−イル｝メタノール
メチル  ２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−５−カルボキシラート（０．４５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に氷冷下、水素化アルミニウムリチウム（８２ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、水を加えた。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮して、標記化合物を無色結晶（０．２６ｇ、収率６１％）として得た。融点１６７〜１６８℃。純度９９％。Ｍ＋Ｈ：３９０。
1H NMR(CDCl3)δ: 1.52 (6H, d, J=6.0 Hz), 4.74 - 4.82 (1H, m), 5.16 (2H, s), 7.00- 7.50 (8H, m), 8.06 (1H, d, J=8.1Hz), 8.19 (1H, d, J=3.0Hz).
【０３６１】
実施例８８
２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−５−(クロロメチル)−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン
｛２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−５−イル｝メタノール（０．１１ｇ）と塩化チオニル（０．１ｇ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液を３時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して標記化合物を無色結晶（０．１１ｇ、収率９６％）として得た。純度８５％。Ｍ＋Ｈ：４０８。
1H NMR(CDCl3)δ: 1.51 (6H, d, J=6.0Hz), 3.97 - 4.15 (2H, m), 4.72 - 4.81 (1H, m), 5.16 (2H, s), 7.00 - 7.06 (1H, m), 7.07 - 7.12 (1H, m), 7.31 - 7.51 (6H, m), 8.07 (1H, d, J=7.9Hz), 8.20 (1H, s).
【０３６２】
実施例８９
｛２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−５−イル｝アセトニトリル
２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−５−(クロロメチル)−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン（０．１１ｇ）とシアン化カリウム（３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後ジクロロメタンで抽出した。抽出液を濃縮して、標記化合物を無色結晶（５６ｍｇ、収率５２％）として得た。純度９０％。Ｍ＋Ｈ：３９９。
【０３６３】
実施例９０
メチル  ｛２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−５−イル｝アセタート
｛２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−５−イル｝アセトニトリル（５０ｍｇ）と塩酸−メタノール（５ｍｌ）の混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して、標記化合物を無色結晶（２８ｍｇ、収率５０％）として得た。純度８０％。Ｍ＋Ｈ：４３２。
【０３６４】
実施例９１
｛２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−５−イル｝酢酸
メチル  ｛２−[５−(ベンジルオキシ)−２−イソプロポキシフェニル]−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−５−イル｝アセタート（２５ｍｇ）と１Ｎ水酸化ナトリウム（０．５ｍｌ）のメタノール（５ｍｌ）を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を１Ｎクエン酸でｐＨ４として、析出した結晶をろ取し、ジチルエーテルで洗浄し標記化合物を無色結晶（１４ｍｇ、収率５１％）として得た。純度９６％。Ｍ＋Ｈ：４１８。
1H NMR(CD3OD)δ: 1.45 (6H, d, J=6.0Hz), 4.06 (2H, s), 4.78 - 4.83 (1H, m), 5.16 (2H, s), 7.28 - 7.58 (8H, m), 7.84 (1H, d, J=2.8Hz), 8.28 (1H, d, J=8.3Hz).
【０３６５】
実施例９２
２−（５−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル）−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
実施例１の方法に準じて標記化合物を得た。
1H NMR(CD3OD)δ: 1.50 (6 H, d, J=6.11 Hz) 4.70 - 4.83 (1 H, m) 5.16 (2 H, s) 6.98 - 7.06 (1 H, m) 7.07 - 7.14 (1 H, m) 7.30 - 7.37 (1 H, m) 7.37 - 7.44 (2 H, m)7.44 - 7.51 (2 H, m) 8.16 (1 H, d, J=2.93 Hz) 8.20 (1 H, d, J=1.71 Hz) 8.39 (1 H, d, J=1.96 Hz) 11.13 (1 H, s).
【０３６６】
実施例９３：２−［５−（ベンジルオキシ）−２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩
５−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（５２ｍｇ）、炭酸セシウム（９８ｍｇ）及び（クロロメチル）シクロプロパン（２７ｍｇ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去した後、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を、得られた化合物のメタノール中の溶液（１．５ｍｌ）に添加した。混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、１Ｎの塩酸水溶液（０．７ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物の濃縮後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の得られた生成物、１−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物（４１ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５８ｍｇ）及びピリジン−２，３−ジアミン（３０ｍｇ）を、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を濃縮した。得られた生成物を、酢酸（１．５ｍｌ）−エタノール（１．５ｍｌ）に添加し、混合物を、密封反応容器中で、１８０℃にて４０分間、マイクロ波照射に供した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物（４．９ｍｇ、ＬＣ−ＭＳ純度９１％）を得た。Ｍ＋Ｈ：３７２。
【０３６７】
以下の実施例９４〜１５５の化合物を、実施例９３の方法に準じて得た。
【０３６８】
実施例９４：２−［２，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９９％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４０８。
【０３６９】
実施例９５：    ２−［５−（ベンジルオキシ）−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  ２トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９２％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４０９。
【０３７０】
実施例９６：２−［５−（ベンジルオキシ）−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  ２トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４０９。
【０３７１】
実施例９７：２−［５−（ベンジルオキシ）−２−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４０２。 
【０３７２】
実施例９８：２−［５−（ベンジルオキシ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９２％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４１６。
【０３７３】
実施例９９：２−［５−（ベンジルオキシ）−２−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  ２トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９３％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４２９。
【０３７４】
実施例１００：２−｛５−（ベンジルオキシ）−２−［（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：３８６。
【０３７５】
実施例１０１：２−｛５−（ベンジルオキシ）−２−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４３８。
【０３７６】
実施例１０２：２−｛５−（ベンジルオキシ）−２−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４２６。
【０３７７】
実施例１０３：２−［３−（ベンジルオキシ）−５−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９１％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：３７２。
【０３７８】
実施例１０４：２−［３，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９８％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４０８。
【０３７９】
実施例１０５：２−［３−（ベンジルオキシ）−５−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  ２トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４０９。
【０３８０】
実施例１０６：２−［３−（ベンジルオキシ）−５−（２−フェニルエトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９３％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４２２。
【０３８１】
実施例１０７：２−［３−（ベンジルオキシ）−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４０２。
【０３８２】
実施例１０８：２−［３−（ベンジルオキシ）−５−（１−ナフチルメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９９％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４５８。
【０３８３】
実施例１０９：２−｛３−（ベンジルオキシ）−５−［（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９５％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：３８６。
【０３８４】
実施例１１０：    ２−｛３−（ベンジルオキシ）−５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４２６。
【０３８５】
実施例１１１：    ２−［４−（ベンジルオキシ）−２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：３７２。
【０３８６】
実施例１１２：    ２−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４０８。
【０３８７】
実施例１１３：    ２−［４−（ベンジルオキシ）−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  ２トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４０９。
【０３８８】
実施例１１４：    ２−［４−（ベンジルオキシ）−２−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４０２。
【０３８９】
実施例１１５：    ２−［４−（ベンジルオキシ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９３％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４１６。
【０３９０】
実施例１１６：    ２−［４−（ベンジルオキシ）−２−（１−ナフチルメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９７％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４５８。
【０３９１】
実施例１１７：    ２−｛４−（ベンジルオキシ）−２−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４２６。
【０３９２】
実施例１１８：    ２−［５−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９６％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：３６０。
【０３９３】
実施例１１９：    ２−［２−イソプロポキシ−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  ２トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：３６１。
【０３９４】
実施例１２０：    ２−［２−イソプロポキシ−５−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  ２トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：３６１。
【０３９５】
実施例１２１：    ２−［５−（２−シクロヘキシルエトキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：３８０。
【０３９６】
実施例１２２：    ２−［２−イソプロポキシ−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９３％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：３８３。
【０３９７】
実施例１２３：    ２−（２−イソプロポキシ−５−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４３８。
【０３９８】
実施例１２４：    ２−｛５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−２−イソプロポキシフェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９９％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：３７８。
【０３９９】
実施例１２５：    ２−［３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシフェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９５％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：３６０。
【０４００】
実施例１２６：    ２−［３−イソプロポキシ−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  ２トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：３６１。
【０４０１】
実施例１２７：    ２−［３−イソプロポキシ−５−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  ２トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：３６１。
【０４０２】
実施例１２８：    ２−［３−イソプロポキシ−５−（２−フェニルエトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９３％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：３７４。
【０４０３】
実施例１２９：    ２−［３−（２−シクロヘキシルエトキシ）−５−イソプロポキシフェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：３８０。
【０４０４】
実施例１３０：    ２−［３−イソプロポキシ−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  ２トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：３８３。
【０４０５】
実施例１３１：    ２−｛３−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−イソプロポキシフェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  ２トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４２４。
【０４０６】
実施例１３２：    ２−［３−イソプロポキシ−５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  ２トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：３８１。
【０４０７】
実施例１３３：    ２−（３−イソプロポキシ−５−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４３８。
【０４０８】
実施例１３４：    ２−｛３−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−５−イソプロポキシフェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：３７８。
【０４０９】
実施例１３５：    ２−［４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９１％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：３６０。
【０４１０】
実施例１３６：    ２−［２−イソプロポキシ−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  ２トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：３６１。
【０４１１】
実施例１３７：    ２−［２−イソプロポキシ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  ２トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：３６１。
【０４１２】
実施例１３８：    ２−［４−（２−シクロヘキシルエトキシ）−２−イソプロポキシフェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：３８０。
【０４１３】
実施例１３９：    ２−（２−イソプロポキシ−４−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４３８。
【０４１４】
実施例１４０：    ２−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−２−イソプロポキシフェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度９８％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：３７８。
【０４１５】
実施例１４１：    ２−｛３−［（４−メチルベンジル）オキシ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  ２トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４２６。
【０４１６】
実施例１４２：    ２−｛３−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  ２トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４３０。
【０４１７】
実施例１４３：    ２−（３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ］−５−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  ２トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４９０。
【０４１８】
実施例１４４：    ２−｛３−［（２，６−ジフルオロベンジル）オキシ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  ２トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４４８。
【０４１９】
実施例１４５：    ２−｛３−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  ２トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４４８。
【０４２０】
実施例１４６：    ２−｛３−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロポキシ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  ２トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４７４。
【０４２１】
実施例１４７：    ２−［３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ］−５−（２−フェニルエトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  ２トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４２６。
【０４２２】
実施例１４８：    ２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  ２トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４４４。
【０４２３】
実施例１４９：    ２−｛３−［２−（４−メトキシフェニル）エトキシ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  ２トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４５６。
【０４２４】
実施例１５０：    ２−｛３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ］−５−［（３−フェノキシベンジル）オキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  ２トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：５０４。
【０４２５】
実施例１５１：    ２−［３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ］−５−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  ２トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４４０。
【０４２６】
実施例１５２：    ２−（３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ］−５−｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  ２トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：５２５。
【０４２７】
実施例１５３：    ４−（２−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ］フェノキシ｝エトキシ）ベンゾニトリル  ２トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４６７。
【０４２８】
実施例１５４：    ２−［３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ］−５−（｛２−［（Ｅ）−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  ２トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：５５９。
【０４２９】
実施例１５５：    １−［４−（２−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ］フェノキシ｝シクロプロピル）フェニル］エタノン  ２トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ純度１００％。ｍ／ｅ（Ｍ＋＋１）：４８０。
【０４３０】
上記実施例１〜１５５で製造した化合物の構造式を以下の表２に示す。
【０４３１】
【表２−１】
2009507039.tif 000023
【０４３２】
【表２−２】
2009507039.tif 000024
【０４３３】
【表２−３】
2009507039.tif 000025
【０４３４】
【表２−４】
2009507039.tif 000026
【０４３５】
【表２−５】
2009507039.tif 000027
【０４３６】
【表２−６】
2009507039.tif 000028
【０４３７】
【表２−７】
2009507039.tif 000029
【０４３８】
【表２−８】
2009507039.tif 000030
【０４３９】
【表２−９】
2009507039.tif 000031
【０４４０】
【表２−１０】
2009507039.tif 000032
【０４４１】
【表２−１１】
2009507039.tif 000033
【０４４２】
【表２−１２】
2009507039.tif 000034
【０４４３】
【表２−１３】
2009507039.tif 000035
【０４４４】
【表２−１４】
2009507039.tif 000036
【０４４５】
【表２−１５】
2009507039.tif 000037
【０４４６】
【表２−１６】
2009507039.tif 000038
【０４４７】
【表２−１７】
2009507039.tif 000039
【０４４８】
【表２−１８】
2009507039.tif 000040
【０４４９】
【表２−１９】
2009507039.tif 000041
【０４５０】
【表２−２０】
2009507039.tif 000042
【０４５１】
【表２−２１】
2009507039.tif 000043
【０４５２】
【表２−２２】
2009507039.tif 000044
【０４５３】
【表２−２３】
2009507039.tif 000045
【０４５４】
【表２−２４】
2009507039.tif 000046
【０４５５】
【表２−２５】
2009507039.tif 000047
【０４５６】
【表２−２６】
2009507039.tif 000048
【０４５７】
【表２−２７】
2009507039.tif 000049
【０４５８】
【表２−２８】
2009507039.tif 000050
【０４５９】
【表２−２９】
2009507039.tif 000051
【０４６０】
【表２−３０】
2009507039.tif 000052
【０４６１】
【表２−３１】
2009507039.tif 000053
【０４６２】
【表２−３２】
2009507039.tif 000054
【０４６３】
実施例１５６：２−（３−イソプロポキシ−５−（２−（チオフェン−３−イル）エトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン：
【０４６４】
【化１８】
2009507039.tif 000055
【０４６５】
炭酸カリウム（１０．３５ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の３，５−ジヒドロキシベンゾエート（５．０ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、続いて、臭化イソ−プロピル（４．０ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）を緩徐に３０分かけて添加し、１２時間撹拌した。この反応を、塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で、続いて水（２００ｍＬ）でクエンチした。水性懸濁液を、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（３０％から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、実施例９３ａ（２．８ｇ，３４％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−ｄ) δ ppm 1.32 (d, J=6.12 Hz, 6 H) 3.89 (s, 3H) 4.48 - 4.52 (m, 1 H) 6.61  (t, J=6.32 Hz, 1 H) 7.13 - 7.14 (m, 1 H) 7.15 - 7.16 (m, 1H). C11H15O4についてのMS (ES)[M+H]の計算値211.09;実測値211.30.
【０４６６】
ＤＩＡＤ（０．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、実施例１５６ａ（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−（チオフェン−３−イル）−エタノール（１９２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６５５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で滴下した。反応混合物を、室温にまで温め、１５時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を添加し、この混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、実施例１５６ｂ（２８５ｍｇ，67％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−ｄ) δ ppm 1.33 (d, J=6.12 Hz, 6 H) 3.13 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 3.91 (s, 3H) 4.19 (t, J=6.62 Hz, 2 H) 4.56 - 4.59 (m, 1 H) 6.63  (t, J=6.32 Hz, 1 H) 7.04 (dd, J=5.94, 2.6 Hz, 1 H) 7.09 - 7.12 (m, 1 H) 7.15 - 7.18 (m, 2H) 7.26-7.29 (m, 1 H).C17H21O4SについてのMS (ES) [M+H]の計算値321.11;実測値321.30.
【０４６７】
１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の実施例１５６ｂ（１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を８時間撹拌した。ＭｅＯＨを真空中で取り除き、得られた混合物のｐＨを、１Ｎの塩酸を添加することにより、２に調節した。得られた白色固形物を濾過し、実施例９３ｃ（９２４ｍｇ、７５％）を、白色固形物として得た。
C16H19O4SについてのMS (ES) [M+H]の計算値307.09；実測値307.14．
【０４６８】
ＨＢＴＵ（２．３ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例１５６ｃ（９１８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０４ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を１５分撹拌し、ピリジン−４，５−ジアミン（４９５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ−ＡｃＯＨ（１：１，２ｍＬ）中に溶かし、３０分間、１８０℃でのマイクロ波加熱に供した。得られた物質を、ＬＣＭＳ（アセトニトリル−水グラジエント）により精製し、標記化合物（８４０ｍｇ，７４％）を、白色固形物として得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 1.38(d,J=6.12Hz,6H)3.15(t,J=6.59Hz,2H)4.26(t,J=6.62Hz,2H)4.65-4.68(m,1H)6.62(s,1H) 7.04 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 7.10 (s, 1H) 7.23-7.28 (m, 2 H) 7.46 (d, J=6.94 Hz, 2 H) 8.16 (d, J=6.04 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=4.92 Hz, 1 H).C21H22N3O2Sについての、MS(ES)[M+H]の計算値380.14;実測値380.30.
【０４６９】
実施例１５７：５−（２−（３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−イソプロポキシフェノキシ）エチル）−４−メチルチアゾール：
【０４７０】
【化１９】
2009507039.tif 000056
【０４７１】
標記化合物を、２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エタノールを用いた点以外は実施例１５６に記載の手順と同様の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.35 (d, J=6.02 Hz, 6 H) 2.44 (s, 3H) 3.30 (t, J=6.29 Hz, 2 H) 3.97 (t, J=6.12 Hz, 2 H) 4.65 - 4.68 (m, 1 H) 6.32 (s, 1 H) 6.78 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 7.34-7.42 (m, 5 H).C21H23N4O2SについてのMS (ES) [M+H]の計算値395.15;実測値395.08.
【０４７２】
実施例１５８：２−（３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０４７３】
【化２０】
2009507039.tif 000057
【０４７４】
標記化合物を、臭化ベンジル及びＫ２ＣＯ３を例１５６ｂのアルキル化に用いた点以外は実施例１５６に記載の手順と同様の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.37 (d, J=6.12 Hz, 6 H) 4.62 - 4.70 (m, 1 H) 5.17 (s, 2 H) 6.75 (s, 1H) 7.34-7.50 (m, 8H) 8.32 - 8.34 (m, 2H).C22H22N3O2についてのMS (ES) [M+H]の計算値 360.16;実測値360.30.
【０４７５】
実施例１５９：２−（３−イソプロポキシ−５−（３−フェニルプロポキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０４７６】
【化２１】
2009507039.tif 000058
【０４７７】
標記化合物を、３−フェニルプロパンー１−オールを用いた点以外は実施例１５６に記載の手順と同様の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 1.38 (d, J=6.32 Hz, 6 H) 2.13 (t, J=6.09 Hz,2 H) 2.82 (t, J=6.21 Hz, 2 H) 4.04 (t, J=5.92 Hz, 2 H) 4.66 - 4.69 (m, 1 H) 6.62 (s, 1H) 7.18 - 7.24 (m, 3 H) 7.27-7.31 (m, 2H) 7.37 (d, J=6.92 Hz, 2 H) 7.45 (t, J=6.32 Hz, 1 H) 8.37 - 8.42 (m, 2H).  C24H25N3O2についてのMS (ES) [M+H]の計算値 388.19;実測値388.29.
【０４７８】
実施例１６０：２−（３−イソプロポキシ−５−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン：
【０４７９】
【化２２】
2009507039.tif 000059
【０４８０】
標記化合物を、２−（ピリジン−２−イル）エタノールを用いた点以外は実施例１５６に記載の手順と同様の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.38 (d, J=6.32 Hz, 6 H) 3.60 (t, J=5.92 Hz, 2 H) 5.22 - 5.27 (m, 1 H) 6.60 (s, 1H) 6.96 (d, J=6.92 Hz, 1 H) 7.14 - 7.24 (m, 1 H) 7.40-7.44 (m, 2H) 7.65 (t, J=6.92 Hz, 2 H) 8.21 (d, J=5.32 Hz, 1 H) 8.50 - 8.57 (m, 2H).  C22H23N4O2についてのMS (ES) [M+H]の計算値375.17;実測値375.16.
【０４８１】
実施例１６１：２−（３−イソプロポキシ−５−フェノキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【化２３】
2009507039.tif 000060
標記化合物を、２−フェニルエタノールを用いた点以外は実施例１５６に記載の手順と同様の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 1.33 (d, J=6.32 Hz, 6 H) 3.08 (t, J=5.92 Hz, 2 H) 4.18 (t, J=6.12 Hz, 2 H) 4.56 - 4.58 (m, 1 H) 6.41 (s, 1H) 7.13 - 7.22 (m, 3 H) 7.26 -7.31 (m, 5H) 7.98 - 8.17 (m, 2H).  C23H24N3O2についてのMS (ES) [M+H]の計算値374.18;実測値374.23.
【０４８２】
実施例１６２：２−（３−（ベンジルオキシ）−５−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【化２４】
2009507039.tif 000061
【０４８３】
臭化ベンジル及びＫ２ＣＯ３をメチル−３，５  ジヒドロキシベンゾエートのアルキル化に、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノールをミツノブ反応に用いた点以外は実施例１５６に記載の手順と同様の手順を用いて標記化合物を合成した。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.99 (s, 3H) 5.19 (s, 3H) 5.56 (s, 3H) 6.95 (t, J=5.12 Hz, 1 H) 7.30 - 7.41 (m, 3H) 7.48 - 7.51 (m, 2 H) 7.51 (d, J=5.12 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=6.12 Hz, 1H) 7.59 - 7.68 (m, 3H) 8.45 (d, J=6.42 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=6.12 Hz, 1 H).  C24H22N5O2についてのMS (ES) [M+H]の計算値412.17;実測値412.11.
【０４８４】
実施例１６３：２−（３−（ベンジルオキシ）−５−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）フェニル）−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０４８５】
【化２５】
2009507039.tif 000062
【０４８６】
標記化合物を、５−ブロモピリジン−２，３−ジアミンを用いた点以外は実施例１６２に記載の手順と同様の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 3.80 (s, 3H) 4.97 (s, 3H) 5.36 (s, 3H) 6.60 (s, 1H) 7.16 - 7.27 (m, 7H) 7.36 - 7.42 (m, 2 H) 7.96 (d, J=6.42 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=6.12 Hz, 1 H).  C24H21BrN5O2についてのMS (ES) [M+H]の計算値490.08;実測値490.20.
【０４８７】
実施例１６４：６−ブロモ−２−（３−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）−５−（２−（チオフェン−３−イル）エトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０４８８】
【化２６】
2009507039.tif 000063
【０４８９】
標記化合物を、ベンジル基を取り除き、かつ、２−（チオフェン−３−イル）エタノールをミツノブ反応に用いた点以外は実施例１６３に記載の手順と同様の手順を用いて合成した（以下を参照のこと）。
1H NMR(400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 3.12 (t, J=6.42 Hz, 2H) 3.82 (s, 3H) 4.30 (t, J=6.12 Hz, 2H) 5.41 (s, 2H) 6.89 (t, J=4.42 Hz, 1H) 7.50 (d, J=6.42 Hz, 1H) 7.32 - 7.38 (m, 2H) 7.46 - 7.54 (m, 4H) 8.30 (d, J=6.12 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=6.32 Hz, 1 H).  C23H21BrN5O2SについてのMS (ES) [M+H]の計算値510.05;実測値510.21.
【０４９０】
【化２７】
2009507039.tif 000064
【０４９１】
実施例１６５：２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２イル）メトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０４９２】
【化２８】
2009507039.tif 000065
【０４９３】
標記化合物を、臭化２−フルオロベンジルを用いた点以外は実施例１６２に記載の手順と同様の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 3.30 (s, 3H) 4.62 (s, 3H) 4.93 (s, 3H) 6.38 (t, J=6.42 Hz, 1 H) 6.48 - 6.58 (m, 2H) 6.71 - 6.78 (m, 1 H) 6.91 (t, J=6.42 Hz, 1 H) 6.95 - 7.20 (m, 5H) 7.78 (d, J=6.12 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=6.32 Hz, 1 H).  C24H21FN5O2についてのMS (ES) [M+H]の計算値430.16;実測値430.30.
【０４９４】
実施例１６６：６−クロロ−２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０４９５】
【化２９】
2009507039.tif 000066
【０４９６】
標記化合物を、５−クロロピリジン−２，３−ジアミンを用いた点以外は実施例１６４に記載の手順と同様の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 3.80 (s, 3H) 5.21 (s, 3H) 5.51 (s, 3H) 6.98 (t, J=6.42 Hz, 1 H) 7.21 - 7.32 (m, 2H) 7.46 - 7.54 (m, 2H) 7.61 - 7.68 (m, 4 H) 8.19 (d, J=6.12 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=6.32 Hz, 1 H).  C24H30ClFN5O2についてのMS (ES) [M+H]の計算値464.12;実測値464.59.
【０４９７】
実施例１６７：６−ブロモ−２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０４９８】
【化３０】
2009507039.tif 000067
【０４９９】
標記化合物を、５−ブロモピリジン−２，３−ジアミンを用いた点以外は実施例１６４に記載の手順と同様の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 3.74 (s, 3H) 5.25 (s, 3H) 5.30 (s, 3H) 6.98 (t, J=6.42 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1H) 7.28 - 7.34 (m, 3H) 7.41 - 7.48 (m, 1 H) 7.60 - 7.68 (m, 3H) 8.30 (d, J=6.12 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=6.32 Hz, 1 H).  -C24H30BrFN5O2についてのMS (ES) [M+H]の計算値508.07;実測値508.09.
【０５００】
実施例１６８：３−（２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）プロパン−１−オール
【０５０１】
【化３１】
2009507039.tif 000068
【０５０２】
標記化合物を、（５−ヨード−２−ニトロピリジン−３−アミンとプロパルギルアルコールとのシナゴシラカップリング（ｓｈｉｎａｇｏｓｈｉｒａ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ）反応、続いてパラジウム触媒水素化反応により調製した）３−（５，６−ジアミノピリジン−３−イル）プロパン−１−オールを用いた点以外は実施例１６２に記載の手順と同様の手順を用いて合成した（以下を参照のこと）。
1H NMR(400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 1.98 - 2.02(m, 2H) 3.04 (t, J=6.42 Hz, 2H) 3.68 (t, J=6.42 Hz, 2H) 4.04 (s, 3H) 5.33 (s, 2H) 5.64 (s, 3H) 7.10 (t, J=6.42 Hz, 1 H) 7.21 - 7.29 (m, 2H) 7.41 - 7.44 (m, 1 H) 7.56 - 7.64 (m, 1H) 7.66 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 7.68 - 7.70 (m, 3H) 8.41 (d, J=6.12 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=6.32 Hz, 1 H).  C27H27FN5O3についてのMS (ES) [M+H]の計算値488.20;実測値488.21.
【０５０３】
【化３２】
2009507039.tif 000069
【０５０４】
実施例１６９：２−（３，５−ビス（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン：
【０５０５】
【化３３】
2009507039.tif 000070
標記化合物を、メチル−３，５−ジヒドロキシベンゾエートのジアルキル化のために臭化２−フルオロベンジルを用いた点以外は実施例１５６に記載の手順と同様の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 4.29 (s, 4H) 5.95 (s, 1H) 6.28 - 6.38 (m, 5H) 6.48 - 6.51 (m, 2H) 6.62 - 6.70 (m, 4H) 7.08 (d, J=6.42 Hz, 1H) 7.40 (d, J=6.32 Hz, 1 H).  C26H20F2N2O3についてのMS (ES) [M+H]の計算値444.14;実測値444.18.
【０５０６】
実施例１７０：２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン：
【０５０７】
【化３４】
2009507039.tif 000071
【０５０８】
標記化合物を、ピリジン−２−イルメタノールを用いた点以外は実施例１６２に記載の手順と同様の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 3.86 (s, 2H) 4.19 (s, 2H) 5.64 (s, 1H) 5.75 - 5.86 (m, 2H) 5.90 - 5.98 (m, 1H) 6.00 - 6.26 (m, 5H) 6.48 (m, 1H) 6.98 (m, 2H) 7.14 (m, 2 H).  C25H20FN4O2についてのMS (ES) [M+H]の計算値427.15;実測値427.18.
【０５０９】
実施例１７１：２−（（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノキシ）メチル）チアゾール：
【０５１０】
【化３５】
2009507039.tif 000072
【０５１１】
標記化合物を、チアゾール−２−イルメタノールを用いた点以外は実施例１６２に記載の手順と同様の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 3.82 (s, 2H) 4.09 (s, 2H) 5.49 (s, 1H) 5.65 - 5.80 (m, 2H) 5.92 - 5.98 (m, 1H) 6.02 - 6.20 (m, 5H) 6.40 (s, 1H) 6.84 (d, J=6.42 Hz, 1H) 7.04 (d, J=6.32 Hz, 1 H).  C23H18FN4O2SについてのMS (ES) [M+H]の計算値433.11;実測値433.25.
【０５１２】
実施例１７２：（Ｒ）−２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５１３】
【化３６】
2009507039.tif 000073
標記化合物を、（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−オールを用いた点以外は実施例１６２に記載の手順と同様の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (d,J=6.78 Hz, 3 H) 3.42 (s, 3 H) 3.52 - 3.61 (m, 2 H) 4.61 - 4.65 (m, 1 H) 5.03 (s, 2 H) 6.54 (s, 1 H) 7.04 (t, J=12.21 Hz, 1 H) 7.12 (t, J=12.42 Hz, 1 H) 7.26  - 7.32 (m, 4 H) 7.44 (t, J=12.11 Hz, 1 H) 8.26 - 8.29 (m, 2 H).  C23H23FN3O3についてのMS (ES) [M+H]の計算値408.16;実測値408.21.
【０５１４】
実施例１７３：（Ｒ）−６−クロロ−２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５１５】
【化３７】
2009507039.tif 000074
【０５１６】
標記化合物を、５−クロロピリジン−２，３−ジアミンを用いた点以外は実施例１７２に記載の手順と同様の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 1.34 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 3.42 (s, 3 H) 3.52 - 3.65 (m, 2 H) 4.62 - 4.66 (m, 1 H) 5.03 (s, 2 H) 6.70 (s, 1 H) 7.09 (t, J=12.21 Hz, 1 H) 7.17 (t, J=12.42 Hz, 1 H) 7.30  - 7.38 (m, 3 H) 7.53 (t, J=12.11 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.45 (s, 1 H).  C23H22ClFN3O3についてのMS (ES) [M+H]の計算値442.13;実測値442.15．
【０５１７】
実施例１７４：（Ｒ）−６−ブロモ−２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５１８】
【化３８】
2009507039.tif 000075
【０５１９】
標記化合物を、５−ブロモピリジン−２，３−ジアミンを用いた点以外は実施例１７２に記載の手順と同様の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 1.36 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 3.44 (s, 3 H) 3.54 - 3.66 (m, 2 H) 4.64 - 4.68 (m, 1 H) 5.16 (s, 2 H) 6.70 (s, 1 H) 7.11 (t, J=12.21 Hz, 1 H) 7.19 (t, J=12.42 Hz, 1 H) 7.32  - 7.38 (m, 3 H) 7.55 (t, J=12.11 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.55 (s, 1H).  C23H22BrFN3O3についてのMS (ES) [M+H]の計算値486.08;実測値486.11.
【０５２０】
実施例１７５：（Ｓ）−６−ブロモ−２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン：
【０５２１】
【化３９】
2009507039.tif 000076
【０５２２】
標記化合物を、（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オールを用いた点以外は実施例１７４に記載の手順と同様の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 1.34 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 3.54 (s, 3 H) 3.55 - 3.63 (m, 2 H) 4.61 - 4.65 (m, 1 H) 5.09 (s, 2 H) 6.70 (s, 1 H) 7.11 (t, J=12.21 Hz, 1 H) 7.19 (t, J=12.42 Hz, 1 H) 7.32  - 7.38 (m, 3 H) 7.55 (t, J=12.11 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.55 (s, 1H).  C23H22BrFN3O3についてのMS (ES) [M+H]の計算値486.08;実測値486.13.
【０５２３】
実施例１７６：（Ｓ）−２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−６−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン：
【０５２４】
【化４０】
2009507039.tif 000077
【０５２５】
標記化合物を、（５−ヨードピリジン−２，３−ジアミンとピリジン−３−イルボロン酸とのスズキカップリング反応により調製した）３，３’−ビピリジン−５，６−ジアミンを用いた点以外は実施例１７５に記載の手順と同様の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 1.32 (d,J=6.78 Hz, 3 H) 3.34 (s, 3 H) 3.45 - 3.66 (m, 2 H) 4.51 - 4.55 (m, 1 H) 5.10 (s, 2 H) 6.57 (s, 1 H) 7.08 (t, J=12.21 Hz, 1 H) 7.18 (t, J=12.42 Hz, 1 H) 7.32  - 7.48 (m, 4 H) 7.61 (t, J=11.11 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.63 (s, 1H) 8.71 (s, 1H) 9.07 (s, 1H).  C28H25FN4O3についてのMS (ES) [M+H] の計算値485.19;実測値485.25.
【０５２６】
実施例１７７：（Ｓ）−３−（２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）プロパン−１−オール
【０５２７】
【化４１】
2009507039.tif 000078
【０５２８】
標記化合物を、実施例１６８に記載の手順と同様の手順を用いて、合成した。
1H NMR(400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 1.34 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 1.88 - 2.00 (m, 2H) 2.94 (t, J=6.42 Hz, 2H) 3. 43 (s, 3 H) 3.55 - 3.76 (m, 4 H) 4.61 - 4.65 (m, 1 H) 5.20 (s, 2 H) 6.79 (s, 1 H) 7.10 (t, J=12.21 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=12.42 Hz, 1 H) 7.32  - 7.41 (m, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 2 H) 8.17 (s, 1 H) 8.27 (s, 1H).  C26H29FN3O4についてのMS (ES) [M+H]の計算値466.21;実測値466.31.
【０５２９】
実施例１７８：（Ｓ）−２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル：
【０５３０】
【化４２】
2009507039.tif 000079
【０５３１】
ｍ−ＣＰＢＡ（７０％、５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を、緩徐に一部ずつ、ＣＨ２Ｃｌ２中の実施例１７８ａ（６１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、反応混合物を３時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてチオ硫酸ナトリウム溶液及び飽和食塩水で洗浄した。混合物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、実施例１７８ｂを得た。ＴＭＳＣＮ（０．８ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の実施例１７８ｂの溶液に添加し、続いてＥｔ３Ｎ（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２４時間還流し、室温にまで冷却し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３０％〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、標記化合物（２１６ｍｇ，５４％）を無色の油状物として得た。
1H NMR(400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 0.92 (d,J=6.78 Hz, 3 H) 3. 03 (s, 3 H) 3.15 - 3.26 (m, 2 H) 4.21 - 4.25 (m, 1 H) 4.81 (s, 2 H) 6.37 (s, 1 H) 6.64 (t, J=12.21 Hz, 1 H) 6.77 (t, J=12.42 Hz, 1 H) 6.92  - 6.98 (m, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.05 (s, 1H) 7.12 (t, J=9.21 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=6.21 Hz, 1 H) 7.69 (t, J=5.91 Hz, 1 H).  C24H22FN4O3についてのMS (ES) [M+H]の計算値433.16;実測値433.09.
【０５３２】
実施例１７９：（Ｓ）−メチル  ２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキシラート
【０５３３】
【化４３】
2009507039.tif 000080
【０５３４】
標記化合物を、実施例１７８の加水分解（ＨＣｌ−ＭｅＯＨ）により調製した。
1H NMR(400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 0.90 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 3. 00 (s, 3 H) 3.15 - 3.18 (m, 2 H) 3.60 (s, 3 H) 4.01 - 4.05 (m, 1 H) 4.61 (s, 2 H) 6.17 (s, 1 H) 6.58 (t, J=11.81 Hz, 1 H) 6.62 (t, J=11.94 Hz, 1 H) 6.79  - 6.82 (m, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.05 (s, 1H) 7.14 (t, J=9.21 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=6.21 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=5.91 Hz, 1 H).  C25H25FN3O5についてのMS (ES) [M+H]の計算値466.17;実測値466.09.
【０５３５】
実施例１８０：（Ｓ）−２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
【０５３６】
【化４４】
2009507039.tif 000081
【０５３７】
標記化合物を、実施例１７９の加水分解（１Ｎ  ＮａＯＨ−ＭｅＯＨ）により調製した。
1H NMR(400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 0.98 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 2.98 (s, 3 H) 3.18 - 3.20 (m, 2 H) 4.01 - 4.05 (m, 1 H) 4.81 (s, 2 H) 6.27 (s, 1 H) 6.68 (t, J=11.81 Hz, 1 H) 6.72 (t, J=11.94 Hz, 1 H) 6.84  - 6.89 (m, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.25 (s, 1H) 7.34 (t, J=9.21 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=6.21 Hz, 1 H) 7.74 (t, J=5.91 Hz, 1 H). C24H23FN3O5についてのMS (ES) [M+H]の計算値452.15;実測値452.05.
【０５３８】
実施例１８１：（Ｓ）−２−（３−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５３９】
【化４５】
2009507039.tif 000082
【０５４０】
１０％のＰｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１８１ａ（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を、１２時間、４０ｐｓｉで、Ｐａｒｒシェーカー中で水素化した。得られた懸濁液を、セライトベッドを通して濾過し、１：１のＥｔＯＨ−ＡｃＯＨ混合物で数回洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＨから結晶化して、実施例１８１ｂ（６８７ｍｇ、９５％）を得た。Ｃ１３Ｈ２１Ｏ５についてのＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］の計算値：２５７．１３；実測値２５７．２１。
【０５４１】
オーブン乾燥した丸底フラスコに、１８１ｂ（９６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（１．１３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を満たした。このフラスコを、窒素で３回パージし；トルエン（１０ｍＬ）を、隔壁（ｓｅｐｔｕｍ）を通して添加し、混合物を１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、酢酸エチルで希釈した。懸濁液を、飽和食塩水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（３０％〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、実施例１８１ｃ（９８２ｍｇ，６２％）を、白色固形物として得た。Ｃ２９Ｈ２２Ｏ７ＳについてのＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］の計算値：３９４．１１；実測値３９５．３０。
【０５４２】
標記化合物を、実施例１８１ｃを用いて、実施例１５６に記載の手順と同様の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.34 (d, J=6.18 Hz, 3 H) 3.11 (s, 3 H) 3.43 (s, 3 H) 3.65 - 3.70 (m, 2 H) 4.13 - 4.18 (m, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.20 (d, J=6.21 Hz, 2 H) 7.50 (t, J=6.01 Hz, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.91 (d, J=6.11 Hz, 2 H) 8.41 - 8.43 (m, 2H).  C23H24N3O5SについてのMS (ES) [M+H]の計算値454.14;実測値454.12.
【０５４３】
実施例１８２：２−（３−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−ニトロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５４４】
【化４６】
2009507039.tif 000083
【０５４５】
実施例１８２ａを、３−（メトキシカルボニル）−５−ニトロフェニルボロン酸（１．０ｇ，４．８ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロピリジン（５９２ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ），２−ジシクロへキシルホスフィノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１１８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１．８ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１０ｍＬ）から、実施例１８１ｃに記載の手順と同様の手順を用いることにより、調製した。C13H10ClN2O4についてのMS (ES) [M+H]の計算値293.03；実測値293.03．
【０５４６】
標記化合物を、実施例１５６に記載の手順と同様の手順を用いて、実施例１８２ａを用いて合成した。C17H11ClN5O2についてのMS (ES) [M+H]の計算値：352.05；実測値352.03．
【０５４７】
実施例１８３：３−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリン
【０５４８】
【化４７】
2009507039.tif 000084
ＳｎＣｌ２（４５０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の実施例１８２（１４０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた懸濁液を、１００℃で３時間加熱した。混合物を室温にまで冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）を、緩徐に添加した。得られた乳白色の懸濁液を、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空中で濃縮した。得られた物質を、ＬＣＭＳ（アセトニトリル−水グラジエント）により精製し、標記化合物（９０ｍｇ，７０％）を、白色固形物として得た。
1H NMR(400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 7.31 (t, J=5.21 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=7.21, 4.42, Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=5.27, 3.48 Hz, 1 H) 7.69 (t, J=5.11 Hz, 1 H) 7.86 (t, J=5.11 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J=9.21, 5.42, Hz, 1 H) 8.56 (d, J=5.91 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=5.91 Hz, 1 H).  C17H13ClN5についてのMS (ES) [M+H]の計算値322.01;実測値321.98.
【０５４９】
実施例１８４：３−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）アニリン：
【０５５０】
【化４８】
2009507039.tif 000085
【０５５１】
ＮａＣＮＢＨ４（１５．５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、酢酸ナトリウム（１２．３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びｐ−メチルベンズアルデヒド（１４．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の実施例１８３（３２．１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液中に、０℃で添加した。得られた懸濁液を一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）を緩徐に添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空中で濃縮した。得られた物質を、ＬＣＭＳ（アセトニトリル−水グラジエント）により精製し、標記化合物（２０ｍｇ、４５％）を、白色固形物として得た。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.27 (s, 3H) 4.3 (s, 2H) 7.01 (t, J=5.21 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=5.11 Hz, 2 H) 7.13 (dd, J=7.21, 4.42, Hz, 1 H) 7.25 (dd, J=5.27, 3.48 Hz, 1 H) 7.39 (t, J=5.11 Hz, 1 H) 7.46 (t, J=5.11 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=5.11 Hz, 2 H) 7.68 (dd, J=9.21, 5.42, Hz, 1 H) 8.76 (d, J=5.91 Hz, 1 H) 8.82 (d, J=5.91 Hz, 1 H).  C25H21ClN5についてのMS (ES) [M+H]の計算値426.14;実測値426.09.
【０５５２】
実施例１８５：Ｎ−（３−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド：
【０５５３】
【化４９】
2009507039.tif 000086
塩化メタンスルホニル（１０．０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の実施例１８３（３２．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、続いて、Ｅｔ３Ｎ（２０．０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空中で濃縮した。得られた物質を、ＬＣＭＳ（アセトニトリル−水グラジエント）により精製し、標記化合物（１５ｍｇ，３８％）を、白色固形物として得た。
1H NMR(400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 2.99 (s, 3H) 7.33 (dd, J=7.21, 4.42, Hz, 1 H) 7. 52 (dd, J=5.27, 3.48 Hz, 1 H) 7.83 (t, J=5.21 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=5.11 Hz, 2 H) 8.03 (t, J=5.11 Hz, 1 H) 8.21 (t, J=5.11 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=5.11 Hz, 2 H) 8.51 (d, J=5.42, Hz, 1 H) 8.56 (d, J=5.91 Hz, 1 H).  C18H15ClN5O2SについてのMS (ES) [M+H]の計算値400.06;実測値400.02.
【０５５４】
実施例１８６：Ｎ−（３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）フェニル）メタンスルホンアミド：
【０５５５】
【化５０】
2009507039.tif 000087
【０５５６】
１−メトキシプロパン−２−イル  メタンスルホネート（２４４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）中の実施例１８６ａ（３２．１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いて、Ｅｔ３Ｎ（０．３ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、一晩１００℃で加熱し、次いで、室温にまで冷却した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（３０％〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、実施例１８６ｂ（１７６ｍｇ，５６％）を、無色の油状物として得た。Ｃ１３Ｈ２１Ｎ２Ｏ５ＳについてのＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］の計算値３１７．１１；実測値３１７．３６．
【０５５７】
標記化合物を、実施例１５６に記載の手順と同様の手順を用いて、実施例１８６ｂを用いて合成した。
1H NMR(400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (d, J=5.11 Hz, 3 H) 3.07 (s, 3 H) 3.42 (s, 3 H) 3.46 - 3.49 (m, 2 H) 3.68 - 3.72 (m, 1H) 7. 99 (t, J=5.27 Hz, 1 H) 7.23 (t, J=5.21 Hz, 1 H) 7.87 (t, J=5.11 Hz, 1 H) 7.58 (t, J=5.11 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=5.11 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=5.11 Hz, 2 H).C17H22N5O3SについてのMS(ES)[M+H]の計算値376.14;実測値376.25.
【０５５８】
実施例１８７：２−（２，５−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５５９】
【化５１】
2009507039.tif 000088
【０５６０】
標記化合物を、実施例１５６に記載の１５６ｃから１５６までの手順と同様の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d) δ ppm 3.8-4.02 (dd, 6 H) 7.06-8.42 (m, 6H) 12.2 (d, 1H).  C14H14N3O2についてのMS (ES) [M+H]の計算値256.11;実測値256.25.
【０５６１】
実施例１８８：６−ブロモ−２−（２−フェノキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５６２】
【化５２】
2009507039.tif 000089
【０５６３】
標記化合物を、実施例１５６に記載の１５６ｃから１５６までの手順と同様の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d) δ ppm 6.52-7.56 (m, 6H) 8.22 (d, 1H) 8.28-8.32 (d, br., 1H) 8.46 (d, 1H) >11 (br, 1H).  C18H13BrN3OについてのMS (ES) [M+H]の計算値367.21;実測値367.27.
【０５６４】
実施例１８９：６−ブロモ−２−（３−フェノキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５６５】
【化５３】
2009507039.tif 000090
【０５６６】
標記化合物を、実施例１５６に記載の１５６ｃから１５６までの手順と同様の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d) δ ppm 6.84-7.58 (m, 5H) 7.82 (t, 1H) 8.02 (d,  1H) 8.28 (d, 1H) 8.46 (d, 1H) >11 (br, 1H).  C18H13BrN3OについてのMS (ES) [M+H]の計算値367.21;実測値367.27.
【０５６７】
実施例１９０：６−ブロモ−２−（３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５６８】
【化５４】
2009507039.tif 000091
【０５６９】
標記化合物を、実施例１５６に記載の１５６ｃから１５６までの手順と同様の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (なし, 18 H) 7.33 (t, J=4.80 Hz, 13 H) 7.42 (dd, J=7.58, 2.02 Hz, 10 H) 7.41 (s, 2 H) 7.66 (t, J=8.08 Hz, 12 H) 8.03 (d, J=2.02 Hz, 8 H) 8.03 (s, 3 H) 8.13 (d, J=7.83 Hz, 11 H) 8.30 (s, 10 H) 8.44 (d, J=2.27 Hz, 11 H) 8.70 (d, J=4.80 Hz, 21 H).  C16H11BrN5OについてのMS (ES) [M+H]の計算値369.21;実測値369.27.
【０５７０】
実施例１９１：２−（５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５７１】
【化５５】
2009507039.tif 000092
【０５７２】
出発物質１９１ａ（６０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、２，３−ジアミノピリジン１９１ｂ（２４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びシリカゲル上の塩化チオニル（７０ｍｇ，５０％）を添加した。得られた懸濁液を、５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物１９１を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.83 (s, 3 H) 5.19 (s, 2 H) 5.66 (s, 2 H) 7.26 (dd, J=9.09, 3.28 Hz, 1 H) 7.32 - 7.43 (m, 4 H) 7.46 - 7.51 (m, 2 H) 7.70 (s, 2 H) 7.83 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 8.43 (dd, J=4.80, 1.52 Hz, 1 H).  ESI-MS: m/z 412 (m + H)+
【０５７３】
実施例１９２：２−（５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）フェニル）−６−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５７４】
【化５６】
2009507039.tif 000093
【０５７５】
標記化合物を、実施例191に記載の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.86 (s, 3 H) 5.21 (s, 2 H) 5.69 (s, 2 H) 7.26 - 7.31 (m, 1 H) 7.32 - 7.45 (m, 4 H) 7.47 - 7.53 (m, 2 H) 7.74 - 7.78 (m, 2 H) 7.85 - 7.91 (m, 2 H) 8.49 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.59 - 8.65 (m, 1 H) 8.80 (dd, J=5.30, 1.26 Hz, 1 H) 8.86 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 9.21 (d, J=2.02 Hz, 1 H).ESI-MS: m/z 489 (m + H)+
【０５７６】
実施例１９３：２−（５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）フェニル）−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５７７】
【化５７】
2009507039.tif 000094
【０５７８】
標記化合物を、実施例１９１に記載の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.81 (s, 3 H) 5.19 (s, 2 H) 5.62 (s, 2 H) 7.25 (dd, J=9.09, 3.28 Hz, 1 H) 7.32 - 7.43 (m, 4 H) 7.46 - 7.51 (m, 2 H) 7.61 - 7.66 (m, 2 H) 7.83 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=2.02 Hz, 1 H).  ESI-MS: m/z 491 (m + H)+.
【０５７９】
実施例１９４：Ｎ−（３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−イソプロポキシフェニル）−２−フェニルアセトアミド
【０５８０】
【化５８】
2009507039.tif 000095
【０５８１】
標記化合物を、実施例１９１に記載の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 1.44 (d, J=6.06 Hz, 6 H) 3.81 (s, 2 H) 4.69 - 4.79 (m, 1 H) 6.93 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.25 - 7.38 (m, 5 H) 7.48 (t, J=6.82 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.35 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 8.76 (s, 1 H) 13.50 (br s, 1 H).  ESI-MS: m/z 387 (m + H)+.
【０５８２】
実施例１９５：２−（５−（ベンジルオキシ）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５８３】
【化５９】
2009507039.tif 000096
【０５８４】
標記化合物を、実施例１９１に記載の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 3.53 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 4.57 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 5.15 (s, 2 H) 7.21 - 7.38 (m, 5 H) 7.44 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 7.58 (t, J=6.69 Hz, 1 H) 7.61 - 7.67 (m, 1 H) 7.78 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 8.18 (td, J=7.83, 1.77 Hz, 1 H) 8.32 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1 H) 8.55 (dd, J=5.31, 1.26 Hz, 1 H) 8.81 - 8.85 (m, 1 H).  ESI-MS: m/z 423 (m + H)+
【０５８５】
実施例１９６：（Ｅ）−２−（２−イソプロポキシ−５−スチリルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５８６】
【化６０】
2009507039.tif 000097
【０５８７】
標記化合物を、実施例１９１に記載の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 1.50 (d, J=6.06 Hz, 6 H) 4.72 - 4.81 (m, 1 H) 6.82 - 7.00 (m, 3 H) 7.19 - 7.24 (m, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 2 H) 7.35 - 7.40 (m, 3 H) 7.51 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 8.30 - 8.36 (m, 2 H) 8.42 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1 H).  ESI-MS: m/z 356 (m + H)+
【０５８８】
実施例１９７：２−（２−イソプロポキシ−５−フェネチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５８９】
【化６１】
2009507039.tif 000098
【０５９０】
１９６（１２５ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（５ｍｌ）中に溶解し、次いで、Ｐｄ−Ｃ（１０％）を添加した。水素化を、２５℃で、１０時間で終了した。混合物を濾過し、濾液をＨＰＬＣにより精製し、標記実施例１９７を得た。
1H NMR(400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 1.55 (d, J=6.06 Hz, 6 H) 2.94 - 2.99 (m, 4 H) 4.81 - 4.91 (m, 1 H) 7.02 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.18 - 7.23 (m, 3 H) 7.27 - 7.33 (m, 3 H) 7.47 (t, J=6.69 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=5.30 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 12.54 (br s, 1 H).  ESI-MS: m/z 358 (m + H)+
【０５９１】
実施例１９８：Ｎ−（３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−イソプロポキシフェニル）−４−クロロベンズアミド
【０５９２】
【化６２】
2009507039.tif 000099
【０５９３】
標記化合物を、実施例１９１に記載の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 1.59 (d, J=6.06 Hz, 6 H) 4.88 - 4.98 (m, 1 H) 7.14 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.46 - 7.53 (m, 3 H) 8.09 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.29 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.93 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 9.36 (s,1 H).  ESI-MS: m/z 407 (m + H)+
【０５９４】
実施例１９９：Ｎ−（３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−イソプロポキシフェニル）−５−メチルフラン−２−カルボキサミド
【０５９５】
【化６３】
2009507039.tif 000100
【０５９６】
標記化合物を、実施例１９１に記載の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 1.53 (d, J=6.06 Hz, 6 H) 2.44 (s, 3 H) 4.78 - 4.89 (m, 1 H) 6.17 - 6.22 (m, 1 H) 7.04 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.47 (m, 1 H) 8.32 - 8.38 (m, 2 H) 8.44 (dd, J=5.05, 1.26 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.75 (s, 1 H).  ESI-MS: m/z 377(m + H)+
【０５９７】
実施例２００：３−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−ニトロ−Ｎ−フェニルベンズアミド
【０５９８】
【化６４】
2009507039.tif 000101
【０５９９】
標記化合物を、実施例１５６に記載の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.17 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=7.96 Hz, 2 H) 7.82 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 8.41 (s, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 8.93 (s, 1 H) 9.23 (d, J=1.77 Hz, 2 H) 10.80 (s, 1 H) 14.04 (s, 1 H).  ESI-MS: m/z 439 (m + H)+
【０６００】
実施例２０１：Ｎ−ベンジル−３−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−ニトロベンズアミド
【０６０１】
【化６５】
2009507039.tif 000102
【０６０２】
標記化合物を、実施例１５６に記載の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.57 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 7.25 - 7.30 (m, 1 H) 7.34 - 7.41 (m, 4 H) 8.33 - 8.48 (m, 1 H) 8.48 - 8.57 (m, 1 H) 8.87 (s, 1 H) 9.16 - 9.25 (m, 2 H) 9.65 (s, 1 H).  ESI-MS: m/z 453 (m + H)+
【０６０３】
実施例２０２：３−アミノ−Ｎ−ベンジル−５−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０６０４】
【化６６】
2009507039.tif 000103
【０６０５】
２０１（２８０ｍｇ，０．６１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ／ＭｅＯＨ＝１：１（４．０ｍｌ）中に溶解した。この溶液を、Ｚｎ粉塵（２．０ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（２．０ｍｍｏｌ）で、４０分間、２５℃で処理した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ＡｃＯＥｔ及び水で希釈し、その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）により精製し、標記実施例２０２を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.47 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 7.23 (d, J=9.85 Hz, 2 H) 7.34 (d, J=4.55 Hz, 4 H) 7.57 (s, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.41 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.94 - 9.03 (m, 1 H).  ESI-MS: m/z 423  (m + H)+
【０６０６】
実施例２０３：Ｎ−ベンジル−３−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミノ）ベンズアミド
【０６０７】
【化６７】
2009507039.tif 000104
【０６０８】
２０２（２５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．０ｍｌ）中に溶解し、次いで、アルデヒド（０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８時間、加熱還流した。この混合物を２５℃にまで冷却し、続いて、ＮａＢＨ４を添加した。得られた混合物を、２５℃で２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を、ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ ppm 3.88 (s, 3 H) 4.50 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 4.79 (d, J=4.55 Hz, 2 H) 6.83 - 6.93 (m, 1 H) 7.24 - 7.38 (m, 6 H) 7.54 - 7.64 (m, 2 H) 7.71 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.21 - 8.31 (m, 1 H) 8.44 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 9.07 (t, J=6.06 Hz, 1 H).  ESI-MS: m/z 517 (m + H)+
【０６０９】
実施例２０４：３−アミノ−５−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド
【０６１０】
【化６８】
2009507039.tif 000105
【０６１１】
標記化合物を、２０２に記載の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.08 - 7.14 (m, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.36 (t, J=7.71 Hz, 2 H) 7.64 (s, 1 H) 7.79 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.43 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 10.32 (s, 1 H).  ESI-MS: m/z 409 (m + H)+
【０６１２】
実施例２０５：Ｎ−ベンジル−３−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチルアミノ）ベンズアミド
【０６１３】
【化６９】
2009507039.tif 000106
【０６１４】
標記化合物を、２０３に記載の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.88 (s, 3 H) 4.35 - 4.54 (m, 4 H) 6.67 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.21 - 7.43 (m, 6 H) 7.59 - 7.68 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.41 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 9.03 (s, 1 H).  ESI-MS: m/z 544 (m + H)+
【０６１５】
実施例２０６：Ｎ−ベンジル−３−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルアミノ）ベンズアミド
【０６１６】
【化７０】
2009507039.tif 000107
【０６１７】
標記化合物を、２０３に記載の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 3.87 (s, 3 H) 4.46 (s, 2 H) 4.58 (s, 2 H) 6.70 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.21 - 7.29 (m, 2 H) 7.31 - 7.40 (m, 5 H) 7.62 (t, J=1.89 Hz, 1 H) 7.71 - 7.76 (m, 1 H) 8.18 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=1.77 Hz, 1 H).  ESI-MS: m/z 561 (m + H)+
【０６１８】
実施例２０７：３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミノ）−Ｎ−フェニルベンズアミド
【０６１９】
【化７１】
2009507039.tif 000108
【０６２０】
標記化合物を、２０３に記載の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 2.64 (s, 3 H) 3.97 (s, 2H) 7.16 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 7.34 - 7.40 (m, 3 H) 7.44 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.50 (m, 1 H) 7.56 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.68 - 7.72 (m, 3 H) 7.96 (s, 2 H) 8.05 - 8.10 (m, 1 H) 8.25 (dd, J=7.96, 1.14 Hz, 1 H) 8.45 - 8.51 (m, 1 H).  ESI-MS: m/z 424 (m + H)+
【０６２１】
実施例２０８：３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−Ｎ−フェニルベンズアミド
【０６２２】
【化７２】
2009507039.tif 000109
【０６２３】
標記化合物を、２０３に記載の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 4.48 (s, 2 H) 7.15 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 7.33 - 7.43 (m, 3 H) 7.51 (m, 1 H) 7.65 - 7.73 (m, 4 H) 7.94 (s, 1 H) 8.26 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=5.05 Hz, 1 H).  ESI-MS: m/z 489 (m + H)+
【０６２４】
実施例２０９：５−フルオロ−２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）アニリン
【０６２５】
【化７３】
2009507039.tif 000110
【０６２６】
４，５−ジフルオロ，２−ニトロ安息香酸（１．１６ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を、２，３−ジアミノピリジン（０．６２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１．３ｇ，６．８ｍｍｏｌ）と共に、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で１５時間、室温で撹拌した。反応混合物を、飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を更に飽和食塩水で一度洗浄し、乾燥及び濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中７０〜１００％の酢酸エチル）により、２０９ａが得られた。この２０９ａは、特徴付けも更なる操作せずに、次の段階へ進めた。
【０６２７】
実施例２０９ａ（１５８ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）をエタノール（４．５ｍＬ）及び酢酸（１．５ｍＬ）中に溶解し、そしてマイクロ波中で１５０℃で、１時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチルと１ＭのＫ２ＣＯ３との間で分配した。水層を、酢酸エチルで更に抽出した。合わせた有機物を乾燥して濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中４０〜６０％の酢酸エチル）により、２０９ｂ（３３ｍｇ，淡黄色固形物、２２％）が得られた。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 7.25 (m, 1 H) 8.1 (m, 2 H) 8.4 (m, 2 H) 13.6 (br s, 1 H).
【０６２８】
２０９ｂ（２５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を、１−メチル−２−チオイミダゾール（１１ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）と共に、ＤＭＡ（１ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（３０μＬ）中で、８０℃で４日間撹拌した。この混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機物を乾燥して濃縮した。残渣をエタノール（５ｍＬ）中に取り、ＳｎＣｌ２（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で、８０℃で２時間処理した。混合物を冷却し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ緩衝化水中１〜３０％のアセトニトリル）により、２０９（５ｍｇの黄色固形物、２段階で１５％）が得られた。
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 3.97 (s, 3 H) 6.77 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.60-7.56 (dd, J=5.63, 7.64 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=1.85 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=7.73 Hz, 2 H) 8.48 (m, 1 H). C16H13FN6Sについての[M+H]の計算値341;実測値341.
【０６２９】
実施例２１０ａ：５−（ベンジルオキシ）−２−（チオフェン−２−スルホンアミド）安息香酸メチルエステル
【０６３０】
【化７４】
2009507039.tif 000111
【０６３１】
５−（ベンジルオキシ）−２−（アミノ）安息香酸メチルエステル（［１１６０２７−１７−９］，１．３ｇ，５．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びピリジン（１．２ｍＬ）中で、０℃で撹拌した。チオフェン−２−スルホニルクロリド（１．０２ｇ，５．５６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、冷却浴を除去し、この反応系を一晩撹拌した。混合物を一度１０％ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機物を乾燥及び濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜４０％の酢酸エチル）により、標記化合物が得られた。Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ５Ｓ２についての［Ｍ＋Ｈ］の計算値４０４；実測値４０４．
【０６３２】
実施例２１０ｂ：５−（ベンジルオキシ）−２−（チオフェン−２−スルホンアミド）安息香酸
【０６３３】
【化７５】
2009507039.tif 000112
【０６３４】
２１０ａ（１．１４ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で撹拌した。ＬｉＯＨ（１Ｍ）を添加し、この混合物を５０℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルと１０％ＨＣｌとの間で分配した。有機層を、更に飽和食塩水で一度洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗製標記化合物を得た。Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ５Ｓ２についての［Ｍ＋Ｈ］の計算値３９０；実測値３９０．
【０６３５】
実施例２１０：Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）−２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
【０６３６】
【化７６】
2009507039.tif 000113
【０６３７】
標記化合物を、実施例１５６に関連して記載された手順と同様の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 5.15 (s, 2 H), 6.9 (dd, 1 H), 7.2-7.25 (dd, 1 H), 7.3-7.4 (m, 5 H), 7.65 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 8.1 (br s, 1 H), 8.4 (s, 1 H), 12.8 (br s, 1 H), 13.8 (br s, 1 H).  C23H18N4O3S2についての[M+H]の計算値463;実測値463.
【０６３８】
実施例２１１ａ：３−（メチルスルホンアミド）−５−ニトロ安息香酸メチルエステル
【化７７】
2009507039.tif 000114
【０６３９】
標記化合物を、３−アミノ−５−ニトロ安息香酸［２３２１８−９３−１］より出発して、２１０ａに関連して記載された手順と同様の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 3.15 (s, 3 H), 3.9 (s, 3 H), 8.15 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.3 (s, 1 H), 10.6 (s, 1 H).
【０６４０】
実施例２１１ｂ：３−アミノ−５−（メチルスルホンアミド）安息香酸メチルエステル
【０６４１】
【化７８】
2009507039.tif 000115
【０６４２】
２１１ａ（２．６８ｇ，９．７８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びＤＣＥ（２５ｍＬ）中に懸濁した。塩化スズ（ＩＩ）（９．３ｇ、４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃にまで加熱した。２．５時間後、混合物を冷却し、溶媒の大部分を真空中で除去した。残渣を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を更に一度飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して標記化合物を得た。
Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ４Ｓについての［Ｍ＋Ｈ］の計算値２４５；実測値２４５．
【０６４３】
実施例２１１ｃ：３−（メチルスルホンアミド）−５−（フェニルスルホンアミド）安息香酸
【０６４４】
【化７９】
2009507039.tif 000116
【０６４５】
標記化合物を、実施例２１０ａ及び２１０ｂに記載された手順と同様の手順を用いて合成した。
Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ６Ｓ２についての［Ｍ＋Ｈ］の計算値３７１；実測値３７１．
【０６４６】
実施例２１１：Ｎ−（３−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）ベンゼンスルホンアミド
【０６４７】
【化８０】
2009507039.tif 000117
【０６４８】
標記化合物を、実施例１５６に記載された手順と同様の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 2.91 (s, 3 H) 7.11 (s, 1 H) 7.478 (m, 3 H) 7.60 (m, 2 H) 7.75 (m, 2 H) 8.21 (br s, 1 H) 8.35 (d, J = 1.42 Hz, 1 H) 9.98 (s, 1 H) 10.55 (s, 1H) 13.9 (br s, 1H).  C19H16BrN5O4S2についての[M+H]の計算値522;実測値522.
【０６４９】
実施例２１２ａ：３−（メチルスルホンアミド）−５−（フェニルメチルスルホンアミド）安息香酸
【０６５０】
【化８１】
2009507039.tif 000118
【０６５１】
標記化合物を、実施例２１０ａ及び２１０ｂに記載された手順と同様の手順を用いて合成した。
【０６５２】
実施例２１２：Ｎ−（３−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
【０６５３】
【化８２】
2009507039.tif 000119
【０６５４】
標記化合物を、実施例１５６に記載された手順と同様の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 3.02 (s, 3 H) 4.48 (s, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 7.24 (m, 4 H) 7.67 (m, 2 H) 8.34 (d, J = 1.88 Hz, 1 H) 10.01 (s, 1 H) 10.09 (s, 1H).  C20H18BrN5O4S2についての[M+H]の計算値536;実測値536.
【０６５５】
実施例２１３ａ：３−ニトロ−５−（フェニルスルホンアミド）安息香酸
【０６５６】
【化８３】
2009507039.tif 000120
【０６５７】
標記化合物を、実施例２１０ｂに関連して記載された手順と同様の手順を用いて合成した。この物質は、精製することなく、次の段階で使用した。
【０６５８】
実施例２１３ｂ：Ｎ−（３−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−ニトロフェニル）ベンセンスルホンアミド
【０６５９】
【化８４】
2009507039.tif 000121
【０６６０】
実施例２１３ａより出発して、標記化合物を、実施例１５６に関連して記載された手順と同様の手順を用いて合成した。
Ｃ１８Ｈ１２ＢｒＮ５Ｏ４Ｓについての［Ｍ＋Ｈ］の計算値４７４；実測値４７４．
【０６６１】
実施例２１３ｃ：Ｎ−（３−アミノ−５−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド
【０６６２】
【化８５】
2009507039.tif 000122
【０６６３】
標記化合物を、実施例２１１ｂに関連して記載された手順と同様の手順を用いて合成した。
Ｃ１８Ｈ１４ＢｒＮ５Ｏ２Ｓについての［Ｍ＋Ｈ］の計算値４４４；実測値４４４．
【０６６４】
実施例２１３：Ｎ−（３−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミノ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド
【０６６５】
【化８６】
2009507039.tif 000123
【０６６６】
標記化合物を、１−メチル  イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）を用いた点以外は実施例１８４に関連して記載された手順と同様の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 3.86 (s, 3 H) 4.66 (s, 2 H) 6.60 (m, 1 H) 6.83 (br s, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.52 - 7.68 (m, 4 H) 7.72 (d, J = 1.94 Hz, 1 H) 7.77 (m, 2H) 8.25 (d, J = 2.06 Hz, 1H) 8.41 (d, J = 2.11 Hz, 1H) 10.42 (s, 1H) 14.25 (br s, 1H).  C23H20BrN7O2Sについての[M+H]の計算値538;実測値538.
【０６６７】
実施例２１４ａ：３−（メチルスルホンアミド）−５−ニトロ安息香酸
【０６６８】
【化８７】
2009507039.tif 000124
【０６６９】
実施例２１１１ａから出発して、標記化合物を、実施例２１０ｂに関連して記載された手順と同様の手順を用いて合成した。
Ｃ８Ｈ８Ｎ２Ｏ６Ｓについての［Ｍ＋Ｈ］の計算値２６１；実測値２６１．
【０６７０】
実施例２１４ｂ：Ｎ−（３−アミノ−５−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０６７１】
【化８８】
2009507039.tif 000125
【０６７２】
標記化合物を、実施例２１１ｂに関連して記載された手順と同様の手順を用いて合成した。
Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＮ５Ｏ２Ｓについての［Ｍ＋Ｈ］の計算値３８２；実測値３８２．
【０６７３】
実施例２１４：Ｎ−（３−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミノ）フェニル）メタンスルホンアミド
【０６７４】
【化８９】
2009507039.tif 000126
【０６７５】
標記化合物を、実施例２１３に関連して記載された手順と同様の手順を用いて合成した。
Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮ７Ｏ２Ｓについての［Ｍ＋Ｈ］の計算値４７６；実測値４７６．
【０６７６】
実施例２１５ａ：３−アセトアミド−５−ニトロ安息香酸メチルエステル
【０６７７】
【化９０】
2009507039.tif 000127
【０６７８】
３−アミノ−５−ニトロ安息香酸（［２３２１８−９３−１］，０．９９ｇ，５．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びピリジン（２ｍＬ）中で０℃で撹拌した。無水酢酸（１ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を、一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加した。沈殿物が生じ、濾過により収集した。
Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ５についての［Ｍ＋Ｈ］の計算値２３９；実測値２３９．
【０６７９】
実施例２１５ｂ：３−アセトアミド−５−ニトロ安息香酸
【０６８０】
【化９１】
2009507039.tif 000128
【０６８１】
実施例２１５ａから出発して、標記化合物を、実施例２１０ｂに関連して記載された手順と同様の手順を用いて合成した。
C9H8N2O5についての[M+H]の計算値225；実測値225．
【０６８２】
実施例２１５ｃ：Ｎ−（３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−ニトロフェニル）アセトアミド
【０６８３】
【化９２】
2009507039.tif 000129
【０６８４】
実施例２１５ｂから出発して、標記化合物を、実施例１５６に関連して記載された手順と同様の手順を用いて合成した。
C14H11N5O3についての[M+H]の計算値298；実測値298．
【０６８５】
実施例２１５：Ｎ−（３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミノ）フェニル）アセトアミド
【０６８６】
【化９３】
2009507039.tif 000130
【０６８７】
標記化合物を、実施例２１３に関連して記載された手順と同様の手順を用いて合成した。
C19H19N7Oについての[M+H]の計算値362；実測値362．
【０６８８】
実施例２１６：Ｎ−（３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミノ）フェニル）メタンスルホンアミド
【０６８９】
【化９４】
2009507039.tif 000131
【０６９０】
標記化合物を、２，３−ジアミノピリジンを用いた点以外は実施例２１４に関連して記載された手順と同様の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 3.04 (s, 3 H) 3.99 (s, 3H) 4.83 (s, 2 H) 6.81 (m, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.53 (m, 1 H) 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 8.26 (m, 1H) 8.49 (m, 1H).  C18H19N7O2Sについての[M+H]の計算値398;実測値398.
【０６９１】
実施例２１７ａ：３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−ヒドロキシベンズアルデヒド：
【０６９２】
【化９５】
2009507039.tif 000132
【０６９３】
清潔な、乾燥した１Ｌフラスコに、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ，７０．９ｍｍｏｌｅ、１当量）及び無水ＤＭＦ（７０．９ｍＬ）を添加した。窒素気体下で撹拌しながら、混合物を、ドライアイス／アセトン浴中で−７０℃にまで冷却した。ｔｅｒｔ−ブタノール（７０．９ｍＬ）中１Ｍのｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液を、緩徐に、３０分に亘って、この溶液に滴下し、その間、この混合物を、−３０℃に温めた。混合物を１０分間撹拌し、次いで、臭化２−フルオロベンジル（１３．７ｇ，７０．９ｍｍｏｌｅ，１当量）を、１０分間に亘って、−３０℃で添加した。混合物を、−１０℃で１時間撹拌し、その後、室温にまで温めた。この混合物を、２００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。これは発熱反応であり、この混合物は４５℃にまで温まった。混合物を、１５０ｍＬの粗フリットブフナー漏斗（ｃｏａｒｓｅ  ｆｒｉｔｔｅｄ  ｂｕｃｈｎｅｒ  ｆｕｎｎｅｌ）に吸引濾過した。濾液を漏斗上の物質に添加した。固形物を乾燥し、固形物は、黄褐色からオフホワイトの固形物（１３．０ｇ，収率７４．４％）であって、所望のモノ付加体（２１７ａ）：所望でないビス付加体（２１７ｂ）の１：１の混合物である。この物質を、１−ブタノールから再結晶すると、濾液中に純粋な生成物（２１７ａ）が得られる。或いは、純粋な生成物を得るために、フラッシュクロマトグラフィーが用いられ得る。所望の生成物（２１７ａ）である白色固形物（５．２％、全体収率３０％）を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.04 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.56 (dt, 1H, J = 2, 8Hz), 7.41 (m, 1H), 7.25 (dq, 2H, J = 2,8 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 1.1, 2.4 Hz), 6.92 (dd, 1H, J = 1.1, 2.4 Hz), 6.72 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 5.17 (s, H);C14H11FO3 (M+H+)についての計算値=247;実測値247.
【０６９４】
実施例２１７ｃ：３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（（３−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド：
【０６９５】
清潔な、乾燥した１００ｍＬフラスコに、３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（２１７ａ，０．３ｇ，１．２ｍｍｏｌｅ，１．０当量）、２−ヒドロキシメチル−３−メチルピリジン（０．１８ｇ，１．４６ｍｍｏｌｅ，１．２当量），トリフェニルホスフィン（０．６４ｇ，２．４ｍｍｏｌｅ，２．０当量），ＤＩＡＤ（０．４７ｍＬ，２．４ｍｍｏｌｅ，２．０当量）及びＴＨＦ（２ｍＬ）を添加した。混合物を、窒素気体下で１８時間、室温で迅速に撹拌した。混合物を、水と酢酸エチル（各々５ｍＬ）との間で分配し、有機層中に抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、留去した。生成物を、ヘキサン中５％の酢酸エチル中に取り、シリカゲル６０の小パッドを通して濾過した。黄色から白色の固形物の、６４．８ｍｇの化合物２１７ｃを単離した（収率１５％）；C21H18FNO3についての計算値(M+H+)＝352；実測値352．
【０６９６】
実施例２１７：６−ブロモ−２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（（３−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０６９７】
最終生成物（２１７）を、３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（（３−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（２１７ｃ）及び２，３−ジアミノ−５−ブロモピリジンを用いた点以外は実施例１９１に記載の手順を用いて得た。
1H NMR(400 MHz, 90% DMSO-d6; 10 % CDCl3) δ ppm 8.46 (br s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.16 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.08 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 6.79 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).C26H20BrFN4O2についての計算値; m/z  (M+2H+) = 521;実測値521.
【０６９８】
実施例２１８：６−ブロモ−２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０６９９】
【化９６】
2009507039.tif 000133
【０７００】
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.90 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.6 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.90 (br s, 1H), 2.57 (s, 3H).  C26H20BrFN4O2についての計算値; m/z  (M+2H+) = 521; 実測値521.
【０７０１】
実施例２１９：２−（（３−（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（２−フルオロベンジルオキシ）フェノキシ）−メチル）チアゾール
【０７０２】
【化９７】
2009507039.tif 000134
【０７０３】
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.94 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.22 (s, 1H,), 7.84 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.52 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.19 (s, 2H).  C23H16BrFN4O2Sについての計算値; m/z (M+2H+) = 513;実測値513.
【０７０４】
実施例２２０ａ：３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（チアゾール−４−イルメトキシ）ベンズアルデヒド．
【０７０５】
【化９８】
2009507039.tif 000135
【０７０６】
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.93 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.03 (s, 1H,), 7.58 (dt, 1H, J = 1.5, 8.0 Hz), 7.44 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.26 (q, 1H, J = 8.0 Hz), 7.22-7.20 (m, 3H), 7.07 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 5.50 (s, 2H), 5.20 (s, 2H);C18H14FNO3Sについての計算値; m/z (M+H+) = 344;実測値344.
【０７０７】
実施例２２０：４−（（３−（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（２−フルオロベンジルオキシ）フェノキシ）−メチル）チアゾール．
【０７０８】
【化９９】
2009507039.tif 000136
【０７０９】
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.94 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.22 (s, 1H,), 7.84 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.52 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.19 (s, 2H);C23H16BrFN4O2Sについての計算値; m/z (M+2H+) = 513;実測値 513.
【０７１０】
実施例２２１：５−（（３−（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（２−フルオロベンジルオキシ）フェノキシ）−メチル）チアゾール．
【０７１１】
【化１００】
2009507039.tif 000137
【０７１２】
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.85 (m, 1H), 8.68 (br s, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.15 (s, 1H,), 7.35 (m, 3H), 7.23 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 2.68 (br s, 1H).C23H16BrFN4O2Sについての計算値; m/z (M+2H+) = 513; 実測値 513.
【０７１３】
実施例２２２ａ：３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（ピラジン−２−イルメトキシ）ベンズアルデヒド．
【０７１４】
【化１０１】
2009507039.tif 000138
【０７１５】
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.93 (s, 1H), 8.84 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.69 (dd, 1H, J = 1.5, 2.5 Hz), 8.65 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.60 (dt, 1H, J = 1.5, 8.0 Hz), 7.57 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 4H), 7.11 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 5.36 (s, 2H), 5.23 (s, 2H);C19H15FN2O3についての計算値; m/z (M+H+) = 339;実測値339.
【０７１６】
実施例２２２：６−ブロモ−２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン．
【０７１７】
【化１０２】
2009507039.tif 000139
【０７１８】
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.85 (m, 1H), 8.68 (br s, 1H), 8.58 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H,), 7.35 (m, 5H), 7.23 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.25 (s, 2H).  C24H17BrFN5O2についての計算値; m/z (M+2H+) = 508; 実測値508.
【０７１９】
実施例２２３：３−（（３−（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（２−フルオロベンジルオキシ）フェノキシ）メチル）−５−メチルイソキサゾール．
【０７２０】
【化１０３】
2009507039.tif 000140
【０７２１】
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.50 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.73 (s, 1H,), 7.54 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.68 (br s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).  C24H18BrFN4O3についての計算値; m/z  (M+2H+) = 511;実測値511.
【０７２２】
実施例２２４ａ：３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル：
【０７２３】
【化１０４】
2009507039.tif 000141
【０７２４】
反応を３，５−ジヒドロキシ安息香酸で開始した点を除いて３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（２１７ａ）の合成に関して前に記載した実験条件と同一の実験条件を用いた。ＬＣ／ＭＳにより、計算値及び実測値（Ｍ＋Ｈ＋）＝２７７を得た。
【０７２５】
実施例２２４ｂ：３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸：
３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（２２４ａ）、１０ｍＬのメチルアルコール及び１０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨを周囲温度で４時間撹拌し、中性になるまで１ＮのＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して留去した。ＬＣ／ＭＳにより、計算値及び実測値（Ｍ＋Ｈ＋）＝２６３を得た。
【０７２６】
実施例２２４ｃ：３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノール：
【０７２７】
１８時間に亘るＤＭＦ（４０ｍＬ）中での３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸（３．９ｇ，１５ｍｍｏｌｅ，１．０当量）と５−ブロモ−２，３−ジアミノピリジン（５．６ｇ，３０ｍｍｏｌｅ，２当量）、ＨＢＴＵ（１１．３ｇ，３０ｍｍｏｌｅ、２当量）及びＴＥＡ（５．２ｍＬ）との反応により、アミド中間体（ＬＣ／ＭＳによれば、最終生成物の計算値及び実測値（Ｍ＋２Ｈ＋）＝４３４及び４１６）が得られた。この中間体を、反応混合物を４００ｇの氷水に注ぐこと及び後に形成された白色固形物を濾過することにより、単離した。固形物を徹底的に乾燥して６．２ｇにした後、この物質を次の段階にもってきた。固形物（２ｇ）を、１０ｍＬのエチルアルコール及び１０ｍＬの氷酢酸中に溶解し、そして３０分間、１８０℃でマイクロ波中に置いた。これをもう二回繰り返して、６．２ｇすべてを最終生成物に至らせた。この混合物を０℃で１０時間冷却した後、この生成物を、溶液からクラッシングし、褐色固形物として単離した。淡い黄褐色の固形物（５．６ｇ）のＬＣ／ＭＳは、計算値及び実測値（Ｍ＋Ｈ＋）＝４１６であった。
【０７２８】
実施例２２４ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート：
３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノール（２２４ｃ、１．６７ｇ，４ｍｍｏｌｅ，１当量）を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  カーボネート（ｂｏｃ無水物）（０．９７ｇ，４．４ｍｍｏｌｅ，１．１当量）、ＴＥＡ（ｏ．６２ｍＬ，４．４ｍｍｏｌｅ，１．１当量）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液に添加し、そして５時間迅速に撹拌した。得られた生成物を留去し、そして酢酸エチル−メタノールの１：１混合物から結晶化し、０．２８ｇの黄褐色固形物を得た（収率１４％）。ＬＣ／ＭＳによれば、計算値及び実測値（Ｍ＋２Ｈ＋）＝５１６であった。ＬＣ／ＭＳの試験は、出発物質、所望の生成物及びビス付加体の１：１：１混合物を示した。
【０７２９】
実施例２２４：５−（（３−（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（２−フルオロベンジルオキシ）フェノキシ）メチル）−４−メチルオキサゾール：
【０７３０】
【化１０５】
2009507039.tif 000142
【０７３１】
この生成物を、無水テトラヒドロフラン（０．０５ｍＬ）中で、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（２２４ｄ）（０．０３ｇ，０．０６ｍｍｏｌｅ，１当量）と４−メチルオキサゾール−５−メタノール（０．０６７ｇ，０．０６４ｍｍｏｌｅ，１．１当量）、トリフェニルホスフィン（０．１ｇ，０．１２ｍｍｏｌｅ，２当量）及びＤＩＡＤ（０．２ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌｅ，２当量）とを、周囲温度で反応させることにより、作製した。生成物を、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ中で４時間撹拌し、その後、ワークアップした（分取ＨＰＬＣを含む）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.56 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.25 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.48 (s, 3H);C24H18BrFN4O3についての計算値; m/z  (M+2H+) = 511;実測値511.
【０７３２】
実施例２２５：６−ブロモ−２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン．
【０７３３】
【化１０６】
2009507039.tif 000143
【０７３４】
この化合物を、２２４に記載した通りにして合成した。第二のエーテル形成反応を、
ジクロロメタン中の塩化チオニルと対応するアルコールとの反応により合成された５−クロロメチル−Ｎ−メチル−（１Ｈ）−イミダゾールを用いて実行した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.89 (s, 1H,), 7.64 (s, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.45 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.29 (s, 3H).  C24H19BrFN5O2についての計算値; m/z (M+H+) = 510; 実測値 510.
【０７３５】
実施例２２６：６−ブロモ−２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン．
【０７３６】
【化１０７】
2009507039.tif 000144
【０７３７】
この化合物を、上に記載の通りにして合成した。ミツノブ反応を、ｂｏｃ−保護化４−ヒドロキシメチル−５−メチル  イミダゾールを用いて実行した。ｂｏｃ保護基を、最後の段階で、ジオキサン中４ＮのＨＣｌを用いて室温で除去した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.52 (s, 1H,), 7.42 (s, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).  C24H19BrFN5O2についての計算値; m/z (M+H+) = 510;実測値510.
【０７３８】
実施例２２７：２−（３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−５−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン．
【０７３９】
【化１０８】
2009507039.tif 000145
【０７４０】
中間体（２２４ｃ）を、Ｎ−２−クロロエチルイミダゾール塩酸塩と、炭酸カリウム及びジメチルホルムアミドの存在下で反応させ、２２７を生成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (s, 1H,), 7.64 (s, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.45 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.89 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.57 (t, 2H, J = 7.0 Hz); C24H19BrFN5O2についての計算値; m/z (M+H+) = 510(計算値);510(実測値).
【０７４１】
実施例２２８：６−ブロモ−２−（３−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン．
【０７４２】
【化１０９】
2009507039.tif 000146
【０７４３】
３−ヒドロキシ安息香酸を、Ｎ−メチル−２−イミダゾイルクロリドと、ジメチルホルムアミド中炭酸カリウムの存在下で反応させ、示されたようにしてエーテル付加体を生成した。前に記載の通りの、５−ブロモ−２，３−ジアミノピリジンとのひきつづく反応、これに続くマイクロ波反応により、最終生成物を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.95 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.25 (s, 3H);C17H14BrN5Oについての計算値; m/z (M+2H+) = 385;実測値385.
【０７４４】
実施例２２９：２−（３−エトキシ−５−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン．
【０７４５】
【化１１０】
2009507039.tif 000147
【０７４６】
炭酸カリウム及びジメチルホルムアミドの存在下での、３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステルと臭化エチルとの１８時間の室温での反応により、モノエーテル付加体とビスエーテル付加体との１：１の混合物が得られた。これらの化合物を、クロマトグラフィーカラムにより分離した。このモノ付加体を、３−ピリジルメチルブロミドと、炭酸カリウム及びジメチルホルムアミドの存在下で反応させ、所望のビスエーテルを得た。このエーテルを、メタノール中で、水素化ナトリウムで加水分解し、酸性化し、そしてその後生じた酸を、ＨＢＴＵ、ＴＥＡ及びＤＭＦ中の２，３−ジアミノピリジンと反応させた。このアミドを、ｎ−ブタノール：氷酢酸（１：１）中で、マイクロ波中で３０分間、１８０℃で反応させることによりイミダゾピリジンに環化した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.54 (s, 1H), 8.41 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.30 (br s, 1H), 4.09 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.43 (t, 3H, J = 7 Hz); C20H18N4O2についての計算値; m/z (M+H+) = 347;実測値347.
【０７４７】
実施例２３０：２−（３−エトキシ−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン．
【０７４８】
【化１１１】
2009507039.tif 000148
【０７４９】
実施例２２９に記載の反応と同様の反応で、３−エトキシ−５−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルと４−ピリジルメチルブロミドとの、炭酸カリウム及びジメチルホルムアミドの存在下での反応により、ビスエーテルを得た。前に記載の通りの後の反応により、標記化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 (m, 2H), 8.43 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.33 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.15 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.09 (t, 3H, J = 7.0 Hz);C20H18N4O2についての計算値; m/z (M+H+) = 347; 実測値 347.
【０７５０】
実施例２３１：２−（３−エトキシ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン．
【０７５１】
【化１１２】
2009507039.tif 000149
【０７５２】
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.74 (m, 2H), 8.40 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.96 (m, 2H), 7.93 (m, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.33 (dd, 1H, J = 4.8, 8.0 Hz), 4.26 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.47 (t, 3H, J = 7.0 Hz);C19H16N4Oについての計算値; m/z  (M+H+)= 317;実測値317.
【０７５３】
実施例２３２：２−（３−エトキシ−５−（４−（メチルスルホニル）ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン．
【０７５４】
【化１１３】
2009507039.tif 000150
【０７５５】
３−エトキシ−５−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルと４−メチルスルホニルベンジルブロミドとの、炭酸カリウム及びジメチルホルムアミドの存在下での反応により、ビスエーテルを得た。前に記載の通りの後の反応により、標記化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.40 (br s, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.03 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.20 (br s, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.36 (t, 3H, J = 7.0 Hz); C22H21N3O4Sについての計算値 ; m/z (M+H+) = 424; 実測値 424.
【０７５６】
実施例２３３ａ：３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−５−（２−フルオロベンジルオキシ）安息香酸メチルエステル
【０７５７】
【化１１４】
2009507039.tif 000151
【０７５８】
３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（１．９ｇ，１．０当量，６．９ｍｍｏｌｅ）を、ｔｅｒｔ−ブチル  ブロモアセテート（１．６ｇ，１．２当量，８．３ｍｍｏｌｅ）と、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中炭酸カリウム（２．４ｇ，２．５当量，１７．３ｍｍｏｌｅ）の存在下で１８時間に亘って反応させた。生成物を、酢酸エチルと水性媒体との間で分配した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、留去して、２．４ｇの黄色油状物を得た（収率８９％）。ＬＣ／ＭＳは、予想通り、（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値及び実測値が３９１であった。
【０７５９】
実施例２３３ｂ：２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（メトキシカルボニル）フェノキシ）酢酸：
【０７６０】
２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（メトキシカルボニル）フェノキシ）酢酸（２３３ａ，２．４ｇ，６．２ｍｍｏｌｅ，１当量）及びジクロロメタン中４０％ＴＦＡ（２０ｍＬ）を、１８時間、周囲温度で撹拌した。炭酸水素ナトリウムでの中和に続いて、酢酸エチルへの抽出、硫酸マグネシウムでの乾燥、濾過及びエバポレーションにより、ＬＣ／ＭＳの計算値及び実測値＝３３５（＞９９％純度）の白色固形物が得られた。
【０７６１】
実施例２３３ｃ：３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルとＮ−メチル−２−プロピオニルヒドラジンカルボチオアミド（１：１）：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（メトキシカルボニル）フェノキシ）酢酸（２３３ｂ，３．１ｇ，９．５ｍｍｏｌｅ，１当量），４−メチル−３−チオセミカルバジド（１．２ｇ，１１．４ｍｍｏｌｅ，１．２当量），ＥＤＣ（２．９ｇ，１９ｍｍｏｌｅ，２当量）を合わせ、そして周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を氷水に添加し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、セライト及びシリカゲルを通して濾過し、留去した。この化合物を、ジクロロエタンから再結晶して、１．５ｇの黄褐色固形物を得た（収率３７％）。
1H NMR(400 MHz, MeOD-d3) δ ppm 7.48 (dt, 1H, J = 1.7, 8.0 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 1.1, 2.4 Hz), 7.33 (m, 1H), 7.31 (dd, 1H, J = 1.3, 2.3 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 1.3, 2.3 Hz), 7.16 (br s, 1H), 7.11 (dd, 1H, J = 1.3, 2.3 Hz), 7.09 (br s, 1H), 7.07 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 5.15 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.73 (s, 3H);C17H16FN3O4Sについての計算値; m/z (M+H+) = 422;実測値422.
【０７６２】
実施例２３３ｄ：３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ）安息香酸：
【０７６３】
３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルとＮ−メチル−２−プロピオニルヒドラジンカルボチオアミド（２３３ｃ，１．０ｇ，２．３ｍｍｏｌｅ，１当量）及び１０ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨを加熱還流し、３時間撹拌した。周囲温度にまで冷却した後、１ＭのＨＣｌを添加して中和した。この生成物を、酢酸エチル中に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、留去して、白色固形物（０．３ｇ、収率３３％）を得た。この白色固形物のＬＣ／ＭＳの計算値及び実測値＝３９０であった。
【０７６４】
実施例２３３：５−（（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノキシ）メチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール：
３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ）安息香酸（２３３ｄ，０．０３ｇ，０．０８ｍｍｏｌｅ，１当量）、２，３−ジアミノピリジン（０．０１７ｇ，０．１６ｍｍｏｌｅ，２当量），ＨＢＴＵ（０．０６ｇ，０．１６ｍｍｏｌｅ，２当量），ＴＥＡ（０．０２ｍＬ，２当量）及びＤＭＦ（４ｍＬ）を、室温で１８時間、前に記載のようにして撹拌した。５０ｇの氷水を添加し、続いて、酢酸エチルへと抽出し、これに続いてワークアップを行うことにより、褐色油状物が得られ、これを、１−ブタノール及び氷酢酸の各々０．８ｍＬ中に溶解した。この溶液を、１８０℃で３０分間、マイクロ波に供し、次いで、分取ＨＰＬＣによりワークアップした後、単離した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (br s, 2H), 8.44 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.5-7.3 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.70 (s, 3H); C23H19FN6O2Sについての計算値; m/z (M+H+) = 463;実測値463.
【０７６５】
実施例２３５ａ：３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ）安息香酸：
【０７６６】
ジクロロエタン（２ｍＬ）中の３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ）安息香酸（２３３ｄ）（０．２  ｇ，  ０．５  ｍｍｏｌｅ，  １当量）、過ヨウ素酸ナトリウム（０．４ｇ，１．７７ｍｍｏｌｅ，３．６当量）及びＴＥＡ（０．２ｍＬ）を合わせて、室温で１８時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ計算値及び実測値＝３５８であった。混合物を、１ＭのＨＣｌの添加により中和し、そして酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして留去して、定量的な量の白色固形物を得た。
【０７６７】
実施例２３３：５−（（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノキシ）メチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール：
【０７６８】
【化１１５】
2009507039.tif 000152
【０７６９】
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (br s, 2H), 8.44 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.5-7.3 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.70 (s, 3H);C23H19FN6O2Sについての計算値; m/z (M+H+) = 463; 実測値 463.
【０７７０】
実施例２３４：５−（（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノキシ）メチル）−Ｎ−メチル−１，２，４−チアジアゾール−３−アミン：
【０７７１】
【化１１６】
2009507039.tif 000153
【０７７２】
３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルとＮ−メチル−２−プロピオニルヒドラジンカルボチオアミド（２３３ｃ，０．８４ｇ，２ｍｍｏｌｅ，１当量），パラ−トルエンスルホン酸（０．３１ｇ，２ｍｍｏｌｅ，１当量）及びトルエン（３ｍＬ）を合わせ、１８時間還流撹拌した。１ＭのＮａＯＨを添加し、ｐＨを中和した。生成物を、水層と酢酸エチル有機層との間で分配した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして留去した。白色固形生成物（０．０６ｇ）を、分取ＨＰＬＣにより単離した。ＬＣ／ＭＳ計算値及び実測値＝４０４。前に記載の手順を用いて、メチルエステルを酸に加水分解した。続いて、この酸を２，３−ジアミノピリジンと反応させてアミドを形成し、このアミドを、前に記載の条件でマイクロ波中でイミダゾピリジンに環化した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.49 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.5-7.2 (m, 5H), 7.06 (m, 3H), 6.99 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 2.92 (s, 3H); C23H19FN6O2Sについての計算値; m/z (M+H+) = 463;実測値463.
【０７７３】
実施例２３５：２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン：
【０７７４】
【化１１７】
2009507039.tif 000154
【０７７５】
３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ）安息香酸（２３５ａ）（０．１８ｇ，０．５ｍｍｏｌｅ，１当量）を、前に記載の手順で、１８時間、ＤＭＦ中の２，３−ジアミノピリジン（０．１１ｇ，１ｍｍｏｌｅ、２当量）、ＨＢＴＵ（０．４ｇ、１ｍｍｏｌｅ、２当量）及びＴＥＡ（０．１４ｍＬ、１ｍｍｏｌｅ、２当量）と反応させてアミドを形成し、各０．８ｍＬの１−ＢｕＯＨ及び氷酢酸中に溶解させた後、アミド及び環化を、１８０℃で３０分間、マイクロ波中で環化し、イミダゾピリジンに変換した。最終生成物を、分取ＨＰＬＣにより単離した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (br s, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.5-7.3 (m, 4H), 7.06 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.70 (s, 3H);C23H19FN6O2についての計算値; m/z (M+H+) = 431;実測値431.
【０７７６】
実施例２３６ａ：３−ヒドロキシ−５−フェノキシ安息香酸メチルエステル
【０７７７】
【化１１８】
2009507039.tif 000155
【０７７８】
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル（２０ｇ，０．１２ｍｏｌｅ，１当量），フェニルボロン酸（３０ｇ，０．２５ｍｏｌｅ，２．１当量），酢酸銅（ＩＩ）（４５ｇ，０．２５ｍｍｏｌｅ，２．１当量），ＴＥＡ（９０ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌｅ，５．４当量）及び４オングストロームのモレキュラーシーブ（３５ｇ）を、周囲温度で２４時間、窒素気体下で撹拌した。反応混合物を、シリカゲル６０を通して濾過し、酢酸銅を除去して、８．８ｇ（収率３０％）の粗製生物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘキサン系中４０％の酢酸エチルで生成物が得られた。この生成物は、オフホワイトの固形物（２．０ｇ，収率７％）である。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d3) δ ppm 9.64 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.11-7.06 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 3.79s (s, 3H); C14H12O4についての計算値;  m/z (M+H+) = 245; 実測値 245.
【０７７９】
実施例２３６ｂ：３−（４−メチルスルホニル）ベンジルオキシ−５−フェノキシ安息香酸メチル：
３−ヒドロキシ−５−フェノキシ安息香酸メチル（２３６ａ，０．３２ｇ，１．３１ｍｍｏｌｅ，１当量），４−メチルスルホニルベンジルブロミド（０．６５ｇ，２．６ｍｍｏｌｅ，２当量），炭酸カリウム（１．１ｇ，７．８ｍｍｏｌｅ，６当量）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を、１８時間、周囲温度で撹拌した。反応混合物を、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして留去した。Ｃ２０Ｈ１２Ｏ６Ｓについての計算値；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４１３；実測値４１３．
【０７８０】
実施例２３６：２−（３−（４−（メチルスルホニル）ベンジルオキシ）−５−フェノキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０７８１】
３−（４−メチルスルホニル）ベンジルオキシ−５−フェノキシ安息香酸メチル（２３６ｂ）の酸への加水分解、これに続く、２，３−ジアミノピリジン及びマイクロ波を用いたイミダゾピリジンの形成を、前に記載の手順と同一の手順を用いて行った。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H, J = 3.0, 7.0 Hz), 7.21 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.27 (s, 3H); C26H21N3O4Sについての計算値;  m/z (M+H+) = 472; 実測値 472.
【０７８２】
実施例２３７：２−（３−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−５−フェノキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０７８３】
【化１１９】
2009507039.tif 000156
【０７８４】
この化合物の重要なカップリング段階を、フェニルボロン酸及び４−メチルスルホニルフェニルボロン酸を用いて、上記３−ヒドロキシ−５−フェノキシ安息香酸メチル（２３６ａ）の形成において記載したようにして実行した。残りの段階は、実施例２３６に記載のものと同一である。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.55 (dd, 1H, J = 3.0, 7.0 Hz), 7.21 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.27 (s, 3H); C25H19N3O4Sについての計算値;m/z (M+H+)=458;実測値458.
【０７８５】
実施例２３８：２−（４−（メチルスルホニル）−５−フェノキシビフェニル−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン．
【０７８６】
【化１２０】
2009507039.tif 000157
【０７８７】
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.80 (m, 3H), 7.64 (m, 3H), 7.47 (m, 3H), 7.07 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 3.27 (s, 3H); C25H19N3O3Sについての計算値; m/z (M+H+) = 442; 実測値 442.
【０７８８】
実施例２３９：２−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン．
【０７８９】
【化１２１】
2009507039.tif 000158
【０７９０】
ケミストリーは、４−ピリジルメチルブロミドを用いた点以外は、実施例２３６に記載のものと同一である。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 (m, 2H), 8.43 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.5-7.2 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 5.24 (s, 2H);C19H16N4Oについての計算値; m/z (M+H+) = 395; 実測値 395.
【０７９１】
実施例２４０ａ：３−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸メチル：
【０７９２】
【化１２２】
2009507039.tif 000159
【０７９３】
清潔な、乾燥１００ｍＬ丸底フラスコに、３−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸（１ｇ，５．５ｍｍｏｌｅ，１当量）を添加し、続いて、１０ｍＬのメタノール及び２ｍＬの濃硫酸を添加する。発熱反応混合物は６０℃に達し、その後、室温にまで冷却した。反応混合物を１８時間撹拌し、その後、酢酸エチルと水との間で分配した。抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして留去した。白色固形生成物が得られた（１ｇ、１００％）。Ｃ８Ｈ７ＮＯ５についての計算値；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝１９８；実測値１９８。
【０７９４】
実施例２４０ｂ：３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−ニトロ安息香酸メチル
【０７９５】
清潔な、乾燥１００ｍＬ丸底フラスコに、３−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸メチル（２４０ａ、０．４ｇ，２ｍｍｏｌｅ，１当量）、オルトフルオロベンジルブロミド（０．５７ｇ、３ｍｍｏｌｅ、１．５当量）、炭酸カリウム（０．５６ｇ、４ｍｍｏｌｅ、２当量）及びＤＭＦ（３ｍＬ）を添加する。反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、そして水及び酢酸エチルでクエンチした。生成物を有機層中に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して留去した。白色固形物が得られた（０．４９ｇ、収率８０％）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.59 (dt, 1H, J = 1.8, 8.0 Hz), 7.42 (m, 1H), 7.24 (dt, 1H, J = 1.0, 8.0 Hz), 7.22 (dt, 1H, J = 1.3, 8.0 Hz), 5.33 (s, 2H), 3.98 (s, 3H).  C15H12FNO5についての計算値; m/z (M+H+) = 306;実測値306.
【０７９６】
３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−ニトロ安息香酸：
【０７９７】
清潔な、乾燥１００ｍＬ丸底フラスコに、水（２０ｍＬ）中の３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−ニトロ安息香酸メチル（０．４９ｇ、１．６ｍｍｏｌｅ、１当量）、メタノール（５ｍＬ）及び１Ｍの水酸化ナトリウムを添加する。反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、次いで、１ＭのＨＣｌ及び酢酸エチルでクエンチした。生成物を有機層中に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して留去した。白色固形物を得た（０．４ｇ、収率８５％）。Ｃ１４Ｈ１０ＮＦＯ５についての計算値；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２９２；実測値２９２．
【０７９８】
実施例２４０：Ｎ−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド．
【０７９９】
【化１２３】
2009507039.tif 000160
【０８００】
ひきつづく段階は前に記載されており、３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−ニトロ安息香酸及び２，３−ジアミノピリジンからの、ＨＢＴＵ、ＴＥＡ及びＤＭＦを用いたアミド（ＬＣ／ＭＳ計算値及び実測値３８３）の形成と、これに続くイミダゾピリジン（ＬＣ／ＭＳ計算値及び実測値３６５）への環化を含み、このイミダゾピリジンへの環化は、１：１ＢｕＯＨ−氷酢酸中で、１８０℃で３０分間マイクロ波中でなされる。最終的に、還流エチルアルコール中で塩化スズ（ＩＩ）を用いてニトロ基をアミンに還元し（ＬＣ／ＭＳ計算値及び実測値３３５）、得られたアミンを、塩化２−チオフェンスルホニルと反応させ、スルホンアミド最終生成物を形成した（ＬＣ／ＭＳ計算値及び実測値４８１）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.5-7.2 (m, 5H), 7.06 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 5.16 (s, 2H); C23H17FN4O3S2についての計算値; m/z (M+H+) = 481; 実測値 481.
【０８０１】
実施例２４１：Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（４−メチルベンジルオキシ）フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド．
【０８０２】
【化１２４】
2009507039.tif 000161
【０８０３】
４−トルエニルブロミドを用いて３−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸メチル（２４０ａ）との反応によりエーテルを作製した点を除いて、例１７７に記載の実験を行った。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 (m, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.5-7.2 (m, 4H), 7.06-7.2 (m, 4H), 6.99 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.35 (s, 3H); C24H20N4O4S2についての計算値; m/z (M+H+) = 477; 実測値 477.
【０８０４】
実施例２４２ａ：３−（チオフェン−２−スルホンアミド）安息香酸メチル：
【０８０５】
【化１２５】
2009507039.tif 000162
【０８０６】
塩化２−チオフェニルチオニルを、ピリジン中の３−アミノ安息香酸メチルに添加し、１８時間撹拌した。生成物を、酢酸エチルと水との間で分配し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、留去して、（２４２ａ）を得た（収率８０％）。２４２ａのＬＣ／ＭＳ計算値及び実測値は、２９８であった。
【０８０７】
実施例２４２ｂ：３−（チオフェン−２−スルホンアミド）安息香酸：
３−（チオフェン−２−スルホンアミド）安息香酸メチル（２４２ａ）を、３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−ニトロ安息香酸の形成について記載したのと同様の様式で、酸に加水分解した。
【０８０８】
実施例２４２：Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド：
３−（チオフェン−２−スルホンアミド）安息香酸（２４２ｂ）を、２，３―ジアミノピリジン、ＨＢＴＵ及びＴＥＡと、ＤＭＦ中で反応させ、続いて、実施例２３５に関して前に記載したようにして、マイクロ波に供した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.74 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 8.11 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.61 (dd, 1H, J = 1.4, 3.7 Hz), 7.52 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 5.0, 7.8 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 1.3, 8.0 Hz), 7.12 (dd, 1H, J = 3.8, 5.0 Hz); C16H12N4O2S2についての計算値; m/z (M+H+) = 357; 実測値 357.
【０８０９】
実施例２４３：２−（５−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル）−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０８１０】
【化１２６】
2009507039.tif 000163
【０８１１】
標記化合物を、５−（ベンジルオキシ）−２−メトキシ安息香酸メチルを用いて実施例１に記載の手順と同様の手順を用いて合成した。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.05 (s, 3 H) 5.16 (s, 2H) 7.03 (t, J=11.29 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=4.12, 10.91 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=8.32 Hz, 2 H) 7.46 (d, J=6.72 Hz, 2 H) 8.20 (d, J=11.32 Hz, 2 H) 8.42 (s, 1 H).  C20H17BrN3O2についてのMS (ES) [M+H]の計算値410.04;実測値410.06.
【０８１２】
実施例２４４：６−ブロモ−２−（２−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０８１３】
【化１２７】
2009507039.tif 000164
【０８１４】
実施例２４５：６−ブロモ−２−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０８１５】
【化１２８】
2009507039.tif 000165
【０８１６】
実施例２４６：（Ｅ）−２−（２−メトキシ−５−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０８１７】
【化１２９】
2009507039.tif 000166
【０８１８】
出発物質２４６ａを、実施例１９１に記載の手順を用いて合成した。
【０８１９】
実施例２４６（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６．０ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１６ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）及び４−ビニルピリジン（１０４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、窒素で満たし、次いで、酢酸パラジウム（２５ｍｇ）で処理した。得られた混合物を、２時間、マイクロ波オーブン中で、１８０℃に加熱した。この反応混合物を濾過し、そして濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記実施例２４６を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)  ppm 4.10 (s, 3 H) 7.30 - 7.35 (m, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 2 H) 7.91 - 8.09 (m, 5 H) 8.42 - 8.43 (dd, J=4.67, 1.39 Hz, 1 H) 8.70 - 8.76 (m, 3 H).
ESI-MS: m/z 329 (m+H)+.
【０８２０】
参考例１Ａ  グルコキナーゼ（GK）発現ベクターの構築
ヒト肝臓型GKのアミノ末端にGST(Glutathione S-transferase)を付加したタンパク質(GST-hLGK1)を大腸菌で発現させるためのプラスミドDNAを以下のように作製した。
まず、ヒト肝臓cDNA(クローンテック社Marathon Ready cDNA)を鋳型として、2種類の合成DNA(5’-CAGCTCTCCATCCAAGCAGCCGTTGCT-3’［配列番号１］および5’- GGCGGCCTGGGTCCTGACAAG-3’［配列番号２］)を用いてPCRを行い、得られたDNA断片をTOPO TA Cloning Kit(インビトロジェン社)を用いてクローニングした。得られるプラスミドDNAを鋳型として、開始コドンの直前にBamHI siteを付加した合成DNA (5’-GGATCCATGCCCAGACCAAGATCCCAACTCCCACAACCCAACTCCCAGGTAGAGCAGATCCTGGCAGAG-3’［配列番号３］)および終止コドンの直後にEcoRI siteを付加した合成DNA (5’-GAATTCCTGGCCCAGCATACAGGC-3’ ［配列番号４］)を用いてPCRを行った。得られたDNA断片を、BamHIとEcoRIで切断したpGEX6P-2(アマシャムバイオサイエンス社)にサブクローニングし、ヒト肝GK発現用プラスミド(pGEX6P-2/hLGK1)を得た。
【０８２１】
参考例２Ａ  GST-hLGK1の発現と精製
参考例１Ａで得たpGEX6P-2/hLGK1を用いて形質転換したBL21株(ストラッタジーン社)を、100μg/mlアンピシリン含有LB培地50mlが入った200ml三角フラスコ中で、37℃で14時間振とう培養した。培養液25mlを100μg/mlアンピシリン含有LB培地225mlで希釈し、1L三角フラスコ中、37℃でさらに1時間振とう培養した。培養後の三角フラスコを氷上で冷却後、100mMのIsopropyl-Thio-β-D-Galactopyranoside(IPTG)125μLを添加し(終濃度50μM)、17℃で20時間培養した。培養液を遠心後、得られる菌体を超音波破砕し、上清からGlutathione Sepharose 4B(アマシャムバイオサイエンス社)を用いて目的とするタンパク（GST-hLGK1）を精製した。
【０８２２】
試験例１  GK活性化値の測定
384穴黒色プレート(ナルジェヌンク社)の各ウェルに試験化合物の50%ジメチルスルホキシド溶液5μLを添加した。次いで、各ウェルに、参考例２Ａで得たGST-hLGK1を測定用緩衝液(50mM HEPES(pH7.4)、200mM KCl、5mM MgCl2、2.5mM DTTおよび50μM 2'-(or-3')-O-(N-メチルanthraniloyl)adenosine 5'-triphosphate (Mant-ATP)(ジェナバイオサイエンス社)を含有)で6μg/mLとなるように希釈した液35μLを添加した。
各ウェルを37℃で10分間静置後、25mM D-glucose溶液10μLを添加することにより反応を開始した。
反応開始後の各ウェルを37℃で60分間静置後、反応停止液(200mM HEPES (pH7.4)、20mMMgCl2、200mM EDTA、 0.03% Triton-X 100、0.3% Coating 3 reagent (キャリパーライフサイエンス社)を含有)25μLを添加することにより反応を停止した。
反応停止後の各ウェルから、基質であるMant-ATPおよび反応生成物であるMant-ADPをマイクロチップ型キャピラリー電気泳動装置250HTS (キャリパーライフサイエンス社)により分離した。蛍光検出(励起波長355nm、測定波長460nm)された基質ピーク高および反応生成物ピーク高の比から反応率[(反応生成物のピーク高)/(反応生成物のピーク高＋基質のピーク高)×100(%)]を算出し、GK活性の指標とした。
対照群として、「試験化合物の50%ジメチルスルホキシド溶液」の代わりに「50%ジメチルスルホキシド溶液」を用いる以外は前記と同様にして、反応率を算出した。
試験化合物を添加したウェル（試験化合物添加群）の反応率から50%ジメチルスルホキシド溶液のみを添加したウェル（対照群）の反応率を除した百分率を試験化合物のGK活性化値とし、該活性値の最大値の50%を活性化するのに必要な試験化合物濃度をEC50値として表した。結果を表３に示す。
【０８２３】
【表３】
2009507039.tif 000167
【０８２４】
試験実施例２  ＧＫ活性化値の測定
【０８２５】
精製したグルコキナーゼは、以下のようにして得られ得る。ヒト酵素の全長配列の残基１２〜４６５をコードするＤＮＡを、ＰＣＲにより増幅し、ｐＦＬＡＧ−ＣＴＣ（Ｓｉｇｍａ）のＨｉｎｄＩＩＩ及びＥｃｏＲＩサイトにクローニングし得る。配列番号５は、グルコキナーゼの残基１２〜４６５に対応する。
【０８２６】
組換えグルコキナーゼタンパク質の発現は、ＤＨ１０ｂ−Ｔ１ｒ  Ｅ．ｃｏｌｉ細胞の形質転換及び上記（ｐＦＬＡＧ−ＣＴＣ）プラスミドを組み込んだＤＨ１０ｂ−Ｔ１ｒ  Ｅ．ｃｏｌｉ細胞のＬＢ培地での増殖により実行し得る。タンパク質発現は、この系において、ＩＰＴＧの培養液への添加により誘導し得る。
【０８２７】
組換えタンパク質は、Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  Ｑ  ＦａｓｔＦｌｏｗレジン（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に通すことにより、細胞抽出物から単離され得る。この部分的に精製されたＧＫ抽出物は、次いで、Ｐｏｒｏｓ  ＨＱ１０（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）に通すこと（２回目）により更に精製し得る。ＧＫの純度は、変性ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで決定し得る。精製したＧＫを、次いで、最終濃度が２０．０ｍｇ／ｍｌになるまで濃縮し得る。液体窒素中での瞬間凍結後、このタンパク質は、−７８℃で、２５ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、５０ｍＭのＮａＣｌ及び０．５ｍＭのＴＣＥＰを含有する緩衝液中で、保存できる。
【０８２８】
当業者に容易に理解されるように、種々の他の発現系及び宿主もまた、グルコキナーゼの発現に適切であることに留意するべきである。
【０８２９】
アッセイ反応は、以下のようにして開始し得る：４μｌの基質混合物（１２．５μＭ  ＡＴＰ及び１２．５ｍＭ  Ｇｌｕｃｏｓｅ）をプレートの各ウェルに添加し、続いて、１０％  ＤＭＳＯを含有する２μｌの活性化剤を添加した（各活性化剤に関して、１１のデータポイントについて２倍の段階希釈）。４μＬの１．２５ｎＭのＧＫ溶液を添加し、反応を開始し得る。次いで、反応混合物を、室温で６０分間インキュベートし、１０μＬのルシフェラーゼ試薬の添加によりクエンチ及び発色させ得る。得られた反応混合物の発光強度は、１０分の室温でのインキュベーション後に測定され得る。発光強度は、ＬＪＬ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製のＡｎａｌｙｓｔ  ＨＴを用いて、より測定され得る。
【０８３０】
ｐＫａｃｔ及び％ＡＣＴｍａｘ値は、化合物濃度及び発光強度の、標準阻害／活性化式への非線形フィッティングにより計算し得る。Ｋａｃｔは、飽和活性化剤濃度を用いて観測されたＧＫ活性の最大増加の５０％を示す濃度である。％Ａｃｔｍａｘは、化合物の飽和濃度点での、ＧＫ酵素活性の増加の計算上での最大値を表す。本発明の選択化合物のｐＫａｃｔ及び％ＡＣＴｍａｘ値を、表４に記載する。
【０８３１】
【表４−１】
2009507039.tif 000168
【０８３２】
【表４−２】
2009507039.tif 000169
【０８３３】
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物                                   ３０ mg
２）微粉末セルロース                                   １０ mg
３）乳糖                                               １９ mg
４）ステアリン酸マグネシウム                             １ mg
計  ６０ mg
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
【０８３４】
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物                                   ３０ g
２）乳糖                                               ５０ g
３）トウモロコシデンプン                               １５ g
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム               ４４ g
５）ステアリン酸マグネシウム                             １ g
１０００錠    計 １４０ g
１）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４gの４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０mgを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０８３５】
本発明のグルコキナーゼ活性化剤は、優れた活性を有し、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用である。
【０８３６】
本発明の化合物、組成物、キット及び方法において、本発明の精神からも範囲からも逸脱することなく、種々の改変及び変形がなされ得ることが、当業者に明らかになるであろう。従って、本発明の改変及び変形が、添付の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内であるならば、本発明はこれらを網羅することが企図される。 
【図１】
2009507039.tif 000178
【配列表】
2009507039000001.app
【国際調査報告】
2009507039.tif 000179
2009507039.tif 000180
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