(57)【要約】  本発明は、ａ５ｂ１機能を阻害する化合物、その調製のための方法、これを活性成分として含有する医薬組成物、医薬としてのその使用、及び固形腫瘍の治療のような有意な血管新生又は血管成分を有する疾病のヒトのような温血動物の治療において使用するための医薬の製造におけるその使用に関する。本発明は、更にａ５ｂ１を阻害し、そして更に他のインテグリンに対して適当な選択的（諸）特性を示す化合物にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2009516730.tif 000173
［式中：
Ｘは、Ｏ、Ｎ−Ｒ１又はＳ（Ｏ）ｘであり、ここにおいて、ｘは、０、１又は２であり；
ｍ及びｎは、それぞれ独立に０、１又は２であり；
以下の記号：
【化２】
2009516730.tif 000174
は、単結合又は非存在であり；
Ｙは、Ｃ又はＮであり、但し、以下の記号：
【化３】
2009516730.tif 000175
が単結合である場合、Ｙは、Ｃであることを条件とし；
Ｒ１は、Ｈ或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルから選択される所望により置換されていてもよい基であるか；或いはＲ１は、以下の式：
【化４】
2009516730.tif 000176
［式中、以下の記号：
【化５】
2009516730.tif 000177
は、接続の点を示し、そしてＺ１は、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレンであるか、又は非存在であり、そしてＲｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルから選択される所望により置換されていてもよい基である］
であるか；或いはＲ１は、以下の式：
【化６】
2009516730.tif 000178
［式中、以下の記号：
【化７】
2009516730.tif 000179
は、接続の点を示し、Ｚ２は、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレン、ＮＲ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり、ここにおいて、Ｒは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、或いは非存在であり、そしてＲｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はＮＲ’Ｒ’’から選択される所望により置換されていてもよい基であり、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立にＨ或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであるか、或いはこれらが接続している窒素と一緒に選択され、Ｒ’及びＲ’’は、所望により置換されていてもよい３、４、５、６又は７員の環を形成する］
であるか；或いはＲ１は、
Ｒ１ａＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり、ここにおいて、Ｒ１ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−、Ｒ１ｂＲ１ｃＮＣ（Ｏ）−であり、ここにおいて、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであるか、或いはこれらが接続している窒素原子と一緒に選択され、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、所望により置換されていてもよい３、４、５、６又は７員の環を形成し；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それぞれ独立にＨ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであるか、又はＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃの二つが同一炭素に接続している場合、これらはオキソを形成することができ；
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４の少なくとも一つはＮであり、そして他はＣであり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、それぞれ独立にＨ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであるか、又はＡ１−Ａ４のいずれかがＮである場合、非存在であり；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであり；そして
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロから選択される少なくとも一つの基でオルト置換されているアリールであり、そしてこれは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はハロから選択される１又は２個の基で所望により更に置換されていてもよく、但し、Ｘが、Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅである場合、Ｒ５は、以下の式
【化８】
2009516730.tif 000180
であることを条件とし、ここにおいて、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立にハロ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］
の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ又は水和物。
【請求項２】
ＹがＮであり、そして以下の記号：
【化９】
2009516730.tif 000181
が非存在である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＣである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＹがＣであり、そして以下の記号：
【化１０】
2009516730.tif 000182
が、単結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉ中の以下の式：
【化１１】
2009516730.tif 000183
の基が、以下の式：
【化１２】
2009516730.tif 000184
［式中、Ｘは、請求項１において定義したとおりである］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉ中の以下の式：
【化１３】
2009516730.tif 000185
の基が、以下の式：
【化１４】
2009516730.tif 000186
［式中、ｎは、１又は２であり；そしてＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｘ及びＲ１は、請求項１において定義したとおりである］
であり；そして式Ｉ中の以下の式：
【化１５】
2009516730.tif 000187
の基が、以下の式：
【化１６】
2009516730.tif 000188
［式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、それぞれ独立にＨ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉの化合物中の以下の式：：
【化１７】
2009516730.tif 000189
の基が、以下の式：
【化１８】
2009516730.tif 000190
［式中、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、それぞれ独立にＨ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである］
である、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＯである、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、Ｎ−Ｒ１であり、ここにおいて、Ｒ１は、アラルキル又はヘテロアラルキルから選択される所望により置換されていてもよい基であるか、或いは以下の式：
【化１９】
2009516730.tif 000191
［式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｚ１及びＺ２は、請求項１において定義したとおりであり、そして以下の記号：
【化２０】
2009516730.tif 000192
は、接続の点を示す］
である、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、Ｎ−Ｒ１であり、そしてＲ１が、以下の式：
【化２１】
2009516730.tif 000193
［式中、Ｒｘ及びＺ１は、請求項１において定義したとおりであり、そして以下の記号：
【化２２】
2009516730.tif 000194
は、接続の点を示す］
である、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚ１が非存在であり、そしてＲｘが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、アリール又はヘテロアリールから選択される所望により置換されていてもよい基である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが、Ｎ−Ｒ１であり、そしてＲ１が、以下の式：
【化２３】
2009516730.tif 000195
［式中、Ｒｙ及びＺ２は、請求項１において定義したとおりであり、そして以下の記号：
【化２４】
2009516730.tif 000196
は、接続の点を示す］
である、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚ２が非存在であり、そしてＲｙが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール又はヘテロアリールから選択される所望により置換されていてもよい基である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ＸがＮ−Ｒ１であり、そしてＲ１が、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択される所望により置換されていてもよい基である、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、所望により置換されていてもよいアラルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立にＨ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が、以下の式：
【化２５】
2009516730.tif 000197
［式中、Ｒ５ａは、クロロ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
そしてＲ５ｅは、Ｈクロロ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；そして
以下の記号：
【化２６】
2009516730.tif 000198
は、接続の点を示す］
の基である、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５ａ及びＲ５ｅが、両方ともクロロである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４がＨである、請求項１ないし１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
３−［１’−（Ｎ−アセチルグリシル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン、及び
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−｛５−［４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン
以外である、請求項１ないし１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（メチルスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（プロピルスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（２−チエニルスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−｛１’−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（３−フルオロベンゾイル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（４−フルオロベンジル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
３−（１’−ベンジル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（４−メチルベンジル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
３−［１’−（４−シアノベンジル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
３−［１’−（４−クロロベンジル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
３−（５−｛４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
３−［１’−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
３−［１’−（２，１−ベンゾイソオキサゾール−３−イルカルボニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（キノリン−４−イルカルボニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−｛１’−［（２，５−ジメチル−３−チエニル）カルボニル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル｝−Ｌ−アラニン；
３−［１’−（４−シアノ−２−メトキシベンゾイル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
３−［１’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルカルボニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−｛１’−［（２−メトキシピリジン−３−イル）カルボニル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（２，５−ジフルオロベンジル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−｛５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン；
３−［５−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−｛１’−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（１’−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル）−Ｌ−アラニン；
３−｛１’−［４−（アミノカルボニル）ベンジル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；及び
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
から選択される化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ又は水和物。
【請求項２２】
請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ又は水和物を、医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項２３】
癌の併用治療のための、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ又は水和物、及び更なる抗腫瘍剤を含んでなる医薬製品。
【請求項２４】
医薬として使用するための、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ又は水和物。
【請求項２５】
病理学的血管新生性疾病、血栓症、冠動脈心疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症、自己免疫性疾病、又は感染の治療のために有用なインテグリン阻害剤である、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ又は水和物。
【請求項２６】
ａ５ｂ１によって仲介される疾病又は症状の治療の方法であって、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ又は水和物を、このような治療を必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項２７】
癌の治療のための、このような治療を必要とする温血動物における、有効な量の請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ又は水和物を前記動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２８】
以下の工程を特徴とする、請求項１において定義したとおりの式（Ｉ）の化合物の調製のための方法：
方法（ａ）  ＹがＣであり、そして以下の記号：
【化２７】
2009516730.tif 000199
が単結合である式Ｉの化合物の調製のための、以下の式ＶＩ：
【化２８】
2009516730.tif 000200
［式中、Ｘ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、ｍ及びｎは、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりである］
の化合物又はそのエステルの、以下の式ＶＩＩ：
【化２９】
2009516730.tif 000201
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４及びＲ５は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりであり、
そしてＬｇは、脱離基である］
の化合物との、適した触媒の存在中のカップリング；或いは
方法（ｂ）  ＸがＮＲ１であり、そしてＲ１が式ＲｘＳ（Ｏ）２−の基である式Ｉの化合物の調製のための、以下の式Ｉａ：
【化３０】
2009516730.tif 000202
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｎは、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりである］
の式Ｉの化合物の、以下の式ＶＩＩＩ：
【化３１】
2009516730.tif 000203
［式中、Ｒｘは、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりであり、
そしてＬｇは、脱離基である］
の化合物との、塩基の存在中の反応；或いは
方法（ｃ）  ＸがＮＲ１であり、そしてＲ１が式ＲｙＣ（Ｏ）−の基である式Ｉの化合物の調製のための、方法（ｂ）に関連して定義したとおりの式Ｉａの式Ｉの化合物の、以下の式ＩＸ：
ＲｙＣＯＯＨ    〔式ＩＸ〕
［式中、Ｒｙは、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりである］
の化合物、又はその反応性の誘導体との、塩基の存在中のカップリング；或いは
方法（ｄ）  式Ｉの化合物中の以下の記号：
【化３２】
2009516730.tif 000204
が非存在である式Ｉの化合物の調製のための、以下の記号：
【化３３】
2009516730.tif 000205
が単結合である式Ｉの化合物の還元；或いは
方法（ｅ）  以下の式Ｘ：
【化３４】
2009516730.tif 000206
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｎは、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりである］
の化合物の、以下の式ＸＩ：
Ｒ５ＣＯＯＨ    〔式ＸＩ〕
［式中、Ｒ５は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりである］
の化合物、又はその反応性の誘導体とのカップリング；或いは
方法（ｆ）  ＸがＮＲ１であり、そしてＲ１が、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルである式Ｉの化合物の調製のための、方法（ｂ）に関連して定義したとおりの式Ｉａの式Ｉの化合物の、以下の式ＸＩＩ：
Ｒ１−Ｌｇ２    〔式ＸＩＩ〕
［式中、Ｒ１は、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、そして
Ｌｇ２は、脱離基である］
の化合物との、塩基の存在中の反応；或いは
方法（ｇ）  ＸがＮＲ１であり、そしてＲ１が、Ｒ’ＨＮＣ（Ｏ）−の基である式Ｉの化合物の調製のための、方法（ｂ）に関連して定義したとおりの式Ｉａの式Ｉの化合物の、以下の式ＸＩＩＩ：
Ｒ’Ｎ＝Ｃ（Ｏ）    〔式ＸＩＩＩ〕
［Ｒ’は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりである］
のイソシアン酸塩との反応；或いは
方法（ｈ）  ＸがＮＲ１であり、そしてＲ１が、アリール又はヘテロアリールである式Ｉの化合物の調製のための、方法（ｂ）に関連して定義したとおりの式Ｉａの式Ｉの化合物の、アリール又はヘテロアリールボロン酸、又はそのエステルとの、適した触媒の存在中のカップリング；或いは
方法（ｉ）  ＹがＣであり、そして以下の記号：
【化３５】
2009516730.tif 000207
が単結合である式Ｉの化合物の調製のための、以下の式ＸＩＶ：
【化３６】
2009516730.tif 000208
［式中、Ｘ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、ｍ及びｎは、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、本明細書中で先に定義したとおりであり、そしてＬｇは脱離基である］
の化合物の、以下の式ＸＶ：
【化３７】
2009516730.tif 000209
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４及びＲ５は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、本明細書中で先に定義したとおりであり、
そしてＬｇは、脱離基である］
の化合物、又はそのエステルとの、適した触媒の存在中のカップリング；或いは
方法（ｊ）  ＹがＮである式Ｉの化合物の調製のための、方法（ａ）に関連して本明細書中で先に定義したとおりの式ＶＩＩの化合物の、以下の式ＸＶＩ：
【化３８】
2009516730.tif 000210
［式中、Ｘ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、ｍ及びｎは、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、本明細書中で先に定義したとおりである］
の化合物との、適した遷移金属触媒及び塩基の存在中の反応；
であって、並びに、その後、必要ならば（任意の順序で）：
（ｉ）式Ｉの化合物を、もう一つの式Ｉの化合物に転換すること；
（ｉｉ）いずれもの保護基を除去すること；及び
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物の医薬的に受容可能な塩を形成すること；
を含んでなる方法。
【請求項２９】
請求項２８において定義したとおりの式ＶＩＩ、Ｘ及びＸＶの化合物から選択される化合物、又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
多くの生理学的及び疾病の過程は、細胞が他の細胞及び／又は細胞外基質と接触することが必要である。これらの接着現象は、増殖、遊走、分化又は生存のような各種の機能のために必要であることができる。細胞の接着相互作用は、セレクチン、カドヘリン、免疫グロブリン及びインテグリンを含むいくつかの異なったタンパク質のファミリーによって仲介される。このような接着現象が、しばしば疾病において本質的な役割を演じるために、細胞接着分子の生理学的破壊は、有効な治療戦略を提供することができる。接着分子のインテグリンのスーパーファミリーは、癌、炎症性疾病、脳卒中及び神経変性疾患のような多様な急性及び慢性の疾病状態において特に重要な役割を演じると信じられる。
【０００２】
インテグリンのスーパーファミリーは、α及びβサブユニットからなる非共有的に連結されたヘテロダイマーからなる、構造的及び機能的に関連する表面糖タンパク質から構成される。今日まで、１８個のα及びβサブユニットが哺乳動物において確認され、これらは、少なくとも２４個の異なった受容体を形成することが知られている。それぞれの個々のインテグリン分子は、多数の細胞外リガンドと特異的に相互作用することが可能であり、そしてコラーゲン、フィブロネクチン、フィブリノーゲン  ビトロネクチン等のような多くの数のこのようなリガンドが存在する。従って、インテグリンは、非常に複雑な生物学的分野を表す。
【０００３】
インテグリンα５β１（本明細書中で以下、ａ５ｂ１）は、α５（本明細書中で以下、ａ５）及びβ１（本明細書中で以下、ｂ１）サブユニットから構成される。ｂ１サブユニットのみが、ａ５と二量体化することができる。ａ５ｂ１インテグリンは、殆んどの組織中で広く発現するが、これは、短いアルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）モチーフを含有する特異的基質タンパク質への、細胞の接着を仲介するために重要である。このモチーフは、フィブロネクチン、フィブリン及びビトロネクチンのような各種の一時的細胞外基質成分中に見出される。然しながら、ａ５ｂ１は、一般的にフィブロネクチンに対してより選択的である。
【０００４】
ａ５ｂ１のフィブロネクチンとの相互作用が、生理病理学的血管新生及び血管の完全性において重要な役割を演じている抵抗しがたい証拠がある。内皮細胞は、各種のインテグリンを発現するが、ａ５ｂ１は、内皮細胞の一時的基質のフィブロネクチンへの接着のために、特に重要である。フィブロネクチンは、腫瘍組織及び創傷治癒において上方制御され、そしてフィブロネクチンのＥＤ−Ｂスプライス変種は、腫瘍組織の血管において優先的に発現される。更に、免疫組織学的解析は、ａ５ｂ１の発現が、腫瘍血管において上方制御されていることを示している。遺伝子導入的研究は、ａ５及びｂ１を持たないマウスが、胎生致死であることを示し、そして初期の血管系の発生の欠陥を示し、重要な機能的役割を明らかにしている。更に、ＲＧＤペプチドを遮断する又は抗体を中和するような薬剤を使用する機能的研究は、ａ５ｂ１のその同族のリガンドとの相互作用の破壊が、抗血管新生効果を有することを示している。
【０００５】
ａ５ｂ１に加えて、ａｖｂ３及びａｉｉｂｂ３のような他のインテグリンファミリーのメンバーも、更にＲＧＤを含有するリガンドと相互作用することができる。他のインテグリンは、非ＲＧＤ結合領域を経由してリガンドに結合することができる。他のインテグリンは、非ＲＧＤ結合領域を経由して、リガンドに結合することができる。特別な重要性及び関連性を持つ例は、ロイシン−アスパラギン酸−バリン（ＬＤＶ）モチーフを経由して、フィブロネクチンの接続セグメント−１域を含むリガンドに結合するａ４ｂ１である。ａ５ｂ１と同一リガンド又は結合領域を共有する各種のインテグリンが存在するために、ａ５ｂ１活性に対して選択的であり、そして従って他の種類のインテグリンの阻害から起こるいずれもの潜在的に有害な薬理学的影響を減少する治療剤を開発することは重要であるものである。然しながら、ａｖｂ３、ａｖｂ５及びａ４ｂ１のような他の内皮インテグリンも、更に潜在的病理学的現象に関係するために、ａ５ｂ１に加えてこのようなインテグリンを標的とする薬剤が、更なる治療的活性を有することができることが可能である。
【発明の開示】
【０００６】
以上をまとめると、発現及び機能のデータは、ａ５ｂ１機能の選択的阻害が、固形腫瘍の治療のような有意な血管新生又は血管の成分を有する疾病と戦うための魅力ある治療戦略を提供することを示唆する。従って、適当な薬物動態学的及び薬力学的薬物特性を持ち、そして更に、他のインテグリンに対して適当な選択的特性（諸特性）を示す、ａ５ｂ１を阻害する化合物を開発することに対する明白な必要性が存在する。
【０００７】
発明の概要
これら及び他の必要性は本発明によって解決され、本発明は、以下の式Ｉ：
【０００８】
【化１】
2009516730.tif 000002
【０００９】
［式中：
Ｘは、Ｏ、Ｎ−Ｒ１又はＳ（Ｏ）ｘであり、ここにおいて、ｘは、０、１又は２であり；
ｍ及びｎは、それぞれ独立に０、１又は２であり；
以下の記号：
【００１０】
【化２】
2009516730.tif 000003
【００１１】
は、単結合又は非存在であり；
Ｙは、Ｃ又はＮであり、但し、以下の記号：
【００１２】
【化３】
2009516730.tif 000004
【００１３】
が単結合である場合、Ｙは、Ｃであることを条件とし；
Ｒ１は、Ｈ或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルから選択される所望により置換されていてもよい基であるか；或いはＲ１は、以下の式：
【００１４】
【化４】
2009516730.tif 000005
【００１５】
［式中、以下の記号：
【００１６】
【化５】
2009516730.tif 000006
【００１７】
は、接続の点を示し、Ｚ１は、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレンであるか、又は非存在であり、そしてＲｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルから選択される所望により置換されていてもよい基である］
であるか；或いはＲ１は、以下の式：
【００１８】
【化６】
2009516730.tif 000007
【００１９】
［式中、以下の記号：
【００２０】
【化７】
2009516730.tif 000008
【００２１】
は、接続の点を示し、Ｚ２は、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレン、ＮＲ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり、ここにおいて、Ｒは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、或いは非存在であり、そしてＲｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はＮＲ’Ｒ’’から選択される所望により置換されていてもよい基であり、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立にＨ或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであるか、或いはこれらが接続している窒素と一緒に選択され、Ｒ’及びＲ’’は、所望により置換されていてもよい３、４、５、６又は７員の環を形成する］
であるか；或いはＲ１は、
Ｒ１ａＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり、ここにおいて、Ｒ１ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−、Ｒ１ｂＲ１ｃＮＣ（Ｏ）−であり、ここにおいて、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであるか、或いはこれらが接続している窒素原子と一緒に選択され、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、所望により置換されていてもよい３、４、５、６又は７員の環を形成し；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それぞれ独立にＨ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであるか、又はＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃの二つが同一炭素に接続している場合、これらはオキソを形成することができ；
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４の少なくとも一つはＮであり、そして他はＣであり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、それぞれ独立にＨ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであるか、又はＡ１−Ａ４のいずれかがＮである場合、非存在であり；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであり；そして
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロから選択される少なくとも一つの基でオルト置換されているアリールであり、そしてこれは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はハロから選択される１又は２個の基で所望により更に置換されていてもよく、但し、Ｘが、Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅである場合、Ｒ５は、以下の式
【００２２】
【化８】
2009516730.tif 000009
【００２３】
であることを条件とし、ここにおいて、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立にハロ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］
の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ又は水和物を対象とする。
【００２４】
更に提供されるものは、以下の式ＩＡ：
【００２５】
【化９】
2009516730.tif 000010
【００２６】
［式中、Ｙ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ−Ｒ３ｄ、Ａ１−Ａ４、Ｒ４及びＲ５は、式Ｉの化合物のために定義したとおりである］
の化合物である式Ｉの化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ又は水和物である。
【００２７】
更に提供されるものは、以下の式ＩＢ：
【００２８】
【化１０】
2009516730.tif 000011
【００２９】
［式中、Ｙ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ−Ｒ３ｄ、Ａ１−Ａ４、Ｒ４及びＲ５は、式Ｉの化合物のために定義したとおりであり；そして
Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、これらのそれぞれは、所望により置換されていてもよい］
の化合物である式Ｉの化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ又は水和物である。
【００３０】
更に提供されるものは、以下の式ＩＣ：
【００３１】
【化１１】
2009516730.tif 000012
【００３２】
［式中、Ｙ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ−Ｒ３ｄ、Ａ１−Ａ４、Ｒ４及びＲ５は、式Ｉの化合物のために定義したとおりであり、そしてここにおいて、Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルから選択される所望により置換されていてもよい基である］
の化合物である式Ｉの化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ又は水和物である。
【００３３】
更に提供されるものは、以下の式ＩＤ：
【００３４】
【化１２】
2009516730.tif 000013
【００３５】
［Ｙ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ−Ｒ３ｄ、Ａ１−Ａ４、Ｒ４及びＲ５は、式Ｉの化合物のために定義したとおりであり、そしてここにおいて、Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はＮＲ’Ｒ’’から選択される所望により置換されていてもよい基であり、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立にＨ或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであるか、或いはこれらが接続している窒素と一緒に選択され、所望により置換されていてもよい３、４、５、６又は７員の環を形成する］
の化合物である式Ｉの化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ又は水和物である。
【００３６】
更に提供されるものは：
【００３７】
【化１３】
2009516730.tif 000014
【００３８】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（メチルスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（プロピルスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（２−チエニルスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
【００３９】
【化１４】
2009516730.tif 000015
【００４０】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−｛１’−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（３−フルオロベンゾイル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
【００４１】
【化１５】
2009516730.tif 000016
【００４２】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（４−フルオロベンジル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
３−（１’−ベンジル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（４−メチルベンジル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
３−［１’−（４−シアノベンジル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
３−［１’−（４−クロロベンジル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
３−（５−｛４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
３−｛５−［４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
３−［１’−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
３−［１’−（２，１−ベンゾイソオキサゾール−３−イルカルボニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
３−［１’−（Ｎ−アセチルグリシル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（キノリン−４−イルカルボニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−｛１’−［（２，５−ジメチル−３−チエニル）カルボニル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル｝−Ｌ−アラニン；
３−［１’−（４−シアノ−２−メトキシベンゾイル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
３−［１’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルカルボニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−｛１’−［（２−メトキシピリジン−３−イル）カルボニル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（２，５−ジフルオロベンジル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−｛５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−｛５−［４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン；
３−［５−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−｛１’−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（４−メトキシベンジル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（１’−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル）−Ｌ−アラニン；
３−｛１’−［４−（アミノカルボニル）ベンジル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；及び
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン；
から選択される化合物である式Ｉの化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ又は水和物である。
【００４３】
更に提供されるものは、医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を伴った、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤの化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ又は溶媒和物（例えば水和物）である。
【００４４】
更に提供されるものは、病理学的血管新生性疾病、血栓症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、アテローム性動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症又は感染を制御するために有用なインテグリン阻害剤（特にａ５ｂ１インテグリン阻害剤）である、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤの化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ又は溶媒和物（例えば水和物）である。
【００４５】
更に提供されるものは、ａ５ｂ１によって仲介される疾病又は症状を治療する、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤの化合物或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ又は溶媒和物（例えば水和物）を、このような治療を必要とする患者に投与することを含んでなる方法である。
【００４６】
更に提供されるものは、本明細書中で以下に要約されるような、式Ｉの化合物の調製のための方法である。
【００４７】
発明の詳細な説明
他に記述しない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される用語は、以下の意味を有する。
【００４８】
定義
“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
“（Ｃ１−Ｃ６）アルキル”は、１ないし６個の炭素原子の直鎖の飽和の一価の炭化水素ラジカル、又は３ないし６個の炭素原子の分枝鎖の飽和の一価の炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、等を意味する。（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基上に存在することができる所望による置換基の例は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール（例えばフェニル）、ヘテロアリール（例えば本明細書中で以下に定義するような単環式ヘテロアリール基）、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＣＦ３、ハロ、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル及びＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−から選択される一つ又はそれより多い置換基を含み；ここにおいて、Ｒ６及びＲ７は、独立に水素、アルキル（例えば（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、特に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール（例えば本明細書中で以下に定義されるような単環式ヘテロアリール基）又はアリール（例えばフェニル）であるか、或いはＲ６及びＲ７は、これらが接続している窒素と一緒に、４−ないし７−員の環（例えば、本明細書中で定義する単環式窒素含有ヘテロシクロアルキル基のような、４−ないし７−員の窒素含有ヘテロシクロアルキル基、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニル）を形成する。特に、Ｒ６及びＲ７は、独立に水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は、これらが接続している窒素と一緒に、４−ないし７−員のヘテロシクロアルキル基、例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルを形成する。
【００４９】
“アルキレン”、“アルケニレン”、又は“アルキニレン”基は、二つの他の化学基間に位置し、そしてそれらを接続するために役立つアルキル、アルケニル又はアルキニル基である。従って、“（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン”は、１ないし６個の炭素原子の直鎖の飽和の二価の炭化水素ラジカル、又は１ないし６個の炭素原子の分枝鎖の飽和の二価の炭化水素ラジカル、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン等を意味する。（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのために与えたものから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることができる。
【００５０】
“（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン”は、エテニレン、２，４−ペンタジエニレン等のような、少なくとも一つの二重結合を含有する、２ないし６個の炭素原子の直鎖の二価の炭化水素ラジカル、又は３ないし６個の炭素原子の分枝鎖の二価の炭化水素ラジカルを意味する。（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレンは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのために与えたものから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることができる。
【００５１】
“（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン”は、例えば、エチニレン、プロピニレン等のような、少なくとも一つの三重結合を含有する、２ないし６個の炭素原子の直鎖の二価の炭化水素ラジカル、又は３ないし６個の炭素原子の分枝鎖の二価の炭化水素ラジカルを意味する。（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレンは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのために与えたものから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることができる。
【００５２】
“（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル”は、３ないし６個の炭素原子を含有する炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを意味する。可能な場合、シクロアルキル基は、二重結合を含有し、例えば３−シクロヘキセン−１−イルであることができる。シクロアルキル環は、非置換であるか、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのために与えた置換基から選択される１ないし３個の置換基によって置換されていることができ、或いは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基上の二つの隣接する置換基は、これらが接続している炭素原子と一緒に、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基に縮合したフェニル環を形成し、例えば、シクロペンチル環上の二つの隣接する置換基は、これらが接続している炭素原子と一緒にフェニル環を形成して、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２イル基を与える。例えば、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、非置換であるか、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ニトロ、ハロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ及びジ−［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］アミノ、ホルミル、カルボキシ、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アリール又はヘテロアリールから選択される１個又はそれより多い置換基によって置換されていることができ、ここにおいて、Ｒ６、アルキル、アリール及びヘテロアリールは、本明細書中で定義したとおりである。置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基の例は、フルオロシクロプロピル、２−ヨードシクロブチル、２，３−ジメチルシクロペンチル、２，２−ジメトキシシクロヘキシル及び３−フェニルシクロペンチルを含む。
【００５３】
“（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン”は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基に共有的に接続した（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を意味し、これらの両方は、本明細書中で定義されている。（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのために与えたように、所望により置換されていることができる。
【００５４】
“（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ”は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシを含む。（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのために与えたように、所望により置換されていることができる。
【００５５】
用語“ヘテロシクロアルキル”は、非芳香族の単環式、縮合、橋架け又はスピロの二環式の、飽和又は部分的に飽和の複素環系（類）を意味し、これは、アルキルのための置換基として先に列挙したものから選択される４個までの基で所望により置換されていることができる。単環式複素環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１ないし５個の異種原子を含む約３ないし１２個の環の原子、そして好ましくは３ないし７員の原子を環中に含有する。二環式のヘテロシクリルは、７ないし１７員の原子、好ましくは７ないし１２員の原子を環中に含有する。二環式のヘテロシクリルは、約７ないし約１７個の環の原子、好ましくは７ないし１２個の環の原子を含有する。二環式複素環（類）は、縮合、スピロ又は架橋環系であることができる。部分的に飽和のヘテロシクリルは、完全に飽和ではない複素環系であり、そして縮合環系の一つの環が芳香族であり、そして他方が非芳香族であることができるという意味において、部分的な芳香族環系、例えばインドリンを含む。複素環基の例は、エチレンオキシド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサンのような環式エーテル（オキシラン）及び置換された環式エーテルを含み、ここにおいて、置換基は、アルキル及びシクロアルキル基のために先に記載したものである。典型的な置換された環式エーテルは、プロピレンオキシド、フェニルオキシラン（スチレンオキシド）、ｃｉｓ−２−ブテン−オキシド（２，３−ジメチルオキシラン）、３−クロロテトラヒドロフラン、２，６−ジメチル−１，４−ジオキサン等を含む。窒素を含有するヘテロシクリルは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾールのような基及び３−アミノピロリジン、４−メチルピペラジン−１−イル等のような置換された基である。典型的な硫黄含有ヘテロシクリルは、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロ−１，３−ジチオール−２−イル及びヘキサヒドロチエピン−４−イルを含む。他の普通に使用されるヘテロシクリルは、ジヒドロ−オキサチオール−４−イル、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロ−オキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロ−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリル及びオクタヒドロベンゾチアゾリルを含む。硫黄を含有するヘテロシクリルにおいて、ＳＯ又はＳＯ２基を含有する酸化硫黄ヘテロシクリルも、更に含まれる。例は、テトラヒドロチオフェンのスルホキシド及びスルホンの形態を含む。“（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル”
“ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン”は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基に共有的に接続したヘテロシクロアルキル基を意味し、これらの両方は、本明細書中で先に定義したとおりである。（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのために与えたように所望により置換されていることができる。
【００５６】
用語“アリール”は、５ないし１２個の炭素原子を有する単環又は多環芳香族環を意味する。アリールは、非置換であるか、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのための置換基として先に列挙したものから選択される４個までの基で置換されているか、或いはアリール環上の二つの置換基は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンジオキシ基を形成することができ、例えば二つの隣接する置換基は、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を形成する。用語アリールは、一価の種及び二価の種の両方を含む。アリール基の例は、制約されるものではないが、フェニル、ビフェニル、ナフチルを含み、これらのそれぞれは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのための置換基として先に定義した一つより多い（例えば１ないし４個）の置換基で、所望により置換されていることができ、アリール基の例は、制約されるものではないが、フェニル、ビフェニル、ナフチルを含み、これらのそれぞれは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのための置換基として先に定義した一つより多い（例えば１ないし４個）の置換基で、所望により置換されていることができ、置換されたアリールの例は、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−アミノフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、４−アセチルアミノフェニル、３−ピロリジニルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、２−クロロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル等を含む。
【００５７】
アラルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基に共有的に接続したアリール基を意味し、これらの両方は、本明細書中で先に定義したとおりである。アラルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのために先に与えたように所望により置換されていることができる。アラルキル基の例は、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、２−ヒドロキシベンジル、３−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、２−アミノベンジル、２−シアノベンジル、３−シアノベンジル、４−シアノベンジル、４−メチルスルホニルベンジル、４−アセチルアミノベンジル、２−クロロ−３−メチルベンジル、２−クロロ−４−メチルベンジル、２−クロロ−５−メチルベンジル、３−クロロ−２−メチルベンジル、３−クロロ−４−メチルベンジル、４−クロロ−２−メチルベンジル、４−クロロ−３−メチルベンジル、５−クロロ−２−メチルベンジル、２，３−ジクロロベンジル、２，５−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２，３−ジメチルベンジル、３，４−ジメチルベンジル、等を含む。
【００５８】
用語“ヘテロアリール”は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される一つ又はそれより多い（例えば１ないし４個）異種原子が組込まれた、芳香族の単環、二環又は多環式環を意味する。ヘテロアリールは、不飽和であるか又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのための置換基として先に列挙したものから選択される４個までの基で置換されていることができる。用語ヘテロアリールは、一価の種及び二価の種の両方を含む。単環式ヘテロアリールの例は、制約されるものではないが、置換された又は非置換のチエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル或いはピリミジニルを含む。単環式ジヘテロアリール基（２個の異種原子を持つ単環式ヘテロ芳香族基）は、制約されるものではないが、１−、２−、４−又は５−イミダゾリル、１−、３−、４−又は５−ピラゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル、２−ピラジニル、２−、４−又は５−ピリミジニルを含む。３個又はそれより多い異種原子を持つ単環式ヘテロ芳香族基の例は、制約されるものではないが、１−、３−又は５−トリアゾリル、１−、２−又は３−テトラゾリル、１，２，５−チアジアゾール−３イル或いは１，２，３−チアジアゾール−５イル）を含む。二環式及び多環式ヘテロアリール基の例は、制約されるものではないが、１−、２−、３−、５−、６−、７−又は８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−又は７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−又は８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−又は９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニル、１−、４−、５−、６−、７−又は８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−又は６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−又は８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−又は８−シンノリニル、２−、４−、６−又は７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−又は９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−又は１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−又は９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−又は９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−又は１０−フェナトロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−又は９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−又は１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−又は１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−或いは１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−又は１０−ベンゾイソキノリニル、２−、３−、４又はチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−又は１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６−又は７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−又は８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−又は５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−又は５−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−又は８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−又は６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−又は９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−、１０又は１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−又は７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾイソオキサゾリル、４−又は５−（２，１，３−ベンゾイソオキサジアゾリル）、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチアゾゾリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾ［ｂ］フラニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−又は９−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−又は８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−又は１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンゾアザピニルを含む。典型的な縮合ヘテロアリール基は、制約されるものではないが、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチアゾリルを含む。
【００５９】
“ヘテロアラルキル”は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基に共有的に接続したヘテロアリール基を意味し、これらの両方は、本明細書中で先に定義されている。ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのために与えたように所望により置換されていることができる。ヘテロアリール基の例は、ピリジン−３−イルメチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピル、１，３−チアゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、１，２，４−トリアゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチル又はピラジニルメチル等を含む。
【００６０】
“ハロアルキル”は、一つ又はそれより多い同一の或いは異なったハロ原子で置換されたアルキル、例えば−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３等を意味する。
【００６１】
“所望により置換された”は、問題の基が本明細書中に与えられているように所望により置換されていてもよいことを意味する。
同一の分子式を有するが、しかしその原子の結合の特質及び配列、又は空間におけるその原子の配列が異なっている化合物は、“異性体”と呼ばれる。その原子の空間における配列の異なっている異性体は、“立体異性体”と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は、“ジアステレオ異性体”と呼ばれ、そして互いの重ね合わせ不可能な鏡像であるものは、“鏡像異性体”と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、これが四つの異なった基に結合している場合、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴づけることができ、そしてＣａｈｎ及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−順位則によって記載されるか、或いは分子が偏光面を旋回させる方法により、そして右旋性又は左旋性（即ち、それぞれ（＋）又は（−）異性体として）規定される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体として、又はこれらの混合物としてのいずれかとして存在することができる。等しい比率の鏡像異性体を含有する混合物は、“ラセミ混合物”と呼ばれる。
【００６２】
本発明の化合物は、一つ又はそれより多い不斉中心を保有することができる；従ってこのような化合物は、個々の（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体異性体として、又はこれらの混合物として製造することができる。例えば、式Ｉの化合物中のＲ２ａ及びＲ２ｂ置換基が同一炭素に接続し、そして異なっている場合、これらが接続している炭素は不斉中心であり、そして式Ｉの化合物は、この炭素に対して（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体異性体として存在することができる。他に示さない限り、本明細書及び特許請求の範囲中の特定の化合物の記載又は命名は、個々の鏡像異性体及びそのラセミ又は他の混合物の両方を含むことを意図している。立体構造の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当技術において公知である（“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１の第４章の考察を参照されたい）。
【００６３】
“医薬的に受容可能な賦形剤”は、医薬組成物の調製において有用である賦形剤を意味し、これは、一般的に安全で、非毒性で、そして生物学的に又は他の面のいずれにおいても好ましくないものではなく、そしてヒトの医薬的使用と同様に、獣医学的使用にも受容可能である賦形剤を含む。“医薬的に受容可能な賦形剤”は、本明細書及び特許請求の範囲中で使用される場合、一つ及び一つより多いこのような賦形剤の両方を含む。
【００６４】
“医薬的に受容可能な対イオン”は、これが伴われ、そして医薬的に受容可能である物質のそれと反対の電荷を有するイオンを意味する。代表的な例は、制約されるものではないが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩等を含む。
【００６５】
化合物の“医薬的に受容可能な塩”は、医薬的に受容可能であり、そして母体化合物の所望の薬理学的活性を保有する塩を意味する。このような塩は：
１．  塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸と形成された；或いは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−二スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコ酸等のような有機酸と形成された酸付加塩；或いは
２．  母体化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン又はアルミニウムイオンによって置換されるかのいずれかである場合に形成される；或いはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等のような有機塩基と配位した塩；
を含む。
【００６６】
“脱離基”は、合成有機化学においてこれに慣用的に伴われる、即ち、求核試薬によって置換されることが可能な原子又は基の意味を有し、そしてハロ（クロロ、ブロモ、ヨードのような）、アルカンスルホニルオキシ（メシルオキシ又はトリフルオロスルホニルオキシのような）又はアーレンスルホニルオキシ（トシルオキシのような）等を含む。脱離基は、当技術において公知であり、そして“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．”，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｗｅｔｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，１９９９）中に列記されている。
【００６７】
式Ｉの化合物は、ヒト又は動物の体内で分解して、式Ｉの化合物を与えるプロドラッグの形態で投与することができる。“プロドラッグ”は、このようなプロドラッグが哺乳動物の患者に投与された場合、ｉｎ  ｖｉｖｏで式Ｉによる活性な母体薬物を放出するいずれもの化合物である。式Ｉの化合物のプロドラッグは、式Ｉの化合物中に存在する官能基を、変更が、母体化合物を放出するためにｉｎ  ｖｉｖｏで開裂することができるような方法で変更することによって調製される。プロドラッグの例は、制約されるものではないが、式Ｉの化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸、ギ酸及び安息香酸誘導体）、カルバミン酸塩（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）；或いは式Ｉの化合物中のカルボキシ官能基のエステル；等を含む。
【００６８】
プロドラッグの各種の形態は、当技術において既知である。このようなプロドラッグ誘導体の例については：
１．  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
２．  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）；
３．  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）；
４．  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；
５．  Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ，３２，６９２（１９８４）；
６．  Ｋ．Ｂｅａｕｍｏｎｔ  ｅｔ．ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，４，４６１（２００３）；
を参照されたい。
【００６９】
カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物のｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解されて、母体酸又はアルコールを製造する医薬的に受容可能なエステルである。カルボキシのために適した医薬的に受容可能なエステルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルエステル、例えばエチル又はイソプロピルエステル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシメチルエステル例えばメトキシメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチルエステル例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルエステル例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルオキシエチルエステルを含む。
【００７０】
ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物のｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、エステル分解のｉｎ−ｖｉｖｏの加水分解の結果として、母体ヒドロキシ基／類を与える、リン酸エステル（ホスホルアミド酸環式エステルを含む）並びにα−アシルオキシアルキルエーテル及び関連する化合物のような無機エステルを含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシを含む。ヒドロキシのためのｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル形成基の選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを与える）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバミン酸エステルを与える）、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルを含む。
【００７１】
疾病の“治療すること”及び“治療”は：
１．  疾病を予防すること、即ち、疾病に曝され又はそれにかかり得るが、しかし疾病の症状を経験又は示していない哺乳動物において、疾病の臨床的症状を進行させないことを起こすこと；
２．  疾病を阻害すること；即ち、疾病の進行又はその臨床的症状を停止又は減少すること；又は
３．  疾病を軽減すること；即ち、疾病又はその臨床的症状の後退を起こすこと；
を含む。
【００７２】
“治療的に有効な量”は、疾病の治療のために哺乳動物に投与する場合、疾病に対するこのような治療を達成するために十分である化合物の量を意味する。“治療的に有効な量”は、化合物、疾病及びその重篤度、並びに治療される哺乳動物の年齢、体重等によって変化するものである。
【００７３】
式Ｉのある種の化合物が、例えば水和された形態のような溶媒和された、並びに溶媒和されていない形態で存在することができることは理解されることである。本発明が、ａ５ｂ１に対する阻害効果、例えば抗血管新生効果を示す全てのこのような溶媒和された形態を包含することは理解されることである。
【００７４】
式Ｉのある種の化合物が多形を示すことができ、そして本発明が、ａ５ｂ１に対する阻害効果、例えば抗血管新生効果を示す全てのこのような形態を包含することも更に理解されることである。
【００７５】
本発明が、ａ５ｂ１に対する阻害効果、例えば抗血管新生効果を示す式Ｉの化合物の全ての互変異性の形態に関することも更に理解されることである。
【００７６】
本発明の化合物
ここで、以下の式Ｉ：
【００７７】
【化１６】
2009516730.tif 000017
【００７８】
の化合物の説明に戻る。
本発明の態様において、式Ｉの化合物におけるＸは、Ｏ又はＮ−Ｒ１である。
もう一つの態様において、Ｙは、Ｃである。
【００７９】
もう一つの態様において、Ｙは、Ｎであり、そして以下の記号：
【００８０】
【化１７】
2009516730.tif 000018
【００８１】
は、非存在である。
もう一つの態様において、Ｙは、Ｃであり、そして以下の記号：
【００８２】
【化１８】
2009516730.tif 000019
【００８３】
は、単結合である。
もう一つの態様において、Ｙは、Ｃであり、以下の記号：
【００８４】
【化１９】
2009516730.tif 000020
【００８５】
は、単結合であり、そしてＸは、Ｎ−Ｒ１であり、ここにおいてＲ１は、本明細書中で定義した意義のいずれかを有する。
もう一つの態様において、Ｙは、Ｃであり、以下の記号：
【００８６】
【化２０】
2009516730.tif 000021
【００８７】
は非存在であり、そしてＸは、Ｎ−Ｒ１であり、ここにおいてＲ１は、本明細書中で定義した意義のいずれかを有する。
もう一つの態様において、Ｙは、Ｎであり、以下の記号：
【００８８】
【化２１】
2009516730.tif 000022
【００８９】
は非存在であり、そしてＸは、Ｎ−Ｒ１であり、ここにおいてＲ１は、本明細書中で定義した意義のいずれかを有する。
もう一つの態様において、Ｙは、Ｃであり、以下の記号：
【００９０】
【化２２】
2009516730.tif 000023
【００９１】
は単結合であり、そしてＸは、Ｏである。
もう一つの態様において、Ｙは、Ｃであり、以下の記号：
【００９２】
【化２３】
2009516730.tif 000024
【００９３】
は非存在であり、そしてＸは、Ｏである。
もう一つの態様において、Ｙは、Ｎであり、以下の記号：
【００９４】
【化２４】
2009516730.tif 000025
【００９５】
は非存在であり、そしてＸは、Ｏである。
もう一つの態様において、Ｘは、ＮＨである。
もう一つの態様において、Ｘは、ＮＲ１であり、そしてＲ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル；或いは
以下の式：
【００９６】
【化２５】
2009516730.tif 000026
【００９７】
［式中、以下の記号：
【００９８】
【化２６】
2009516730.tif 000027
【００９９】
は、接続の点を示し、そしてＺ１は、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレンであるか、又は非存在であり、そしてＲｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルから選択される所望により置換されていてもよい基である］；或いは
以下の式：
【０１００】
【化２７】
2009516730.tif 000028
【０１０１】
［式中、以下の記号：
【０１０２】
【化２８】
2009516730.tif 000029
【０１０３】
は、接続の点を示し、Ｚ２は、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレン、ＮＲ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり、ここにおいて、Ｒは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、或いは非存在であり、そしてＲｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はＮＲ’Ｒ’’から選択される所望により置換されていてもよい基であり、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立にＨ或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであるか、或いはこれらが接続している窒素と一緒に選択され、Ｒ’及びＲ’’は、所望により置換されていてもよい３、４、５、６又は７員の環を形成する］
から選択される所望により置換されていてもよい基であるか；或いは
Ｒ１は、Ｒ１ａＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり、ここにおいて、Ｒ１ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−、Ｒ１ｂＲ１ｃＮ−Ｃ（Ｏ）−であり、ここにおいて、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであるか、或いはこれらが接続している窒素原子と一緒に選択され、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、所望により置換されていてもよい３、４、５、６又は７員の環を形成する。
【０１０４】
本発明のもう一つの態様において、Ｘは、ＮＲ１であり、そしてＲ１は、所望により置換されていてもよいアラルキル、以下の式：
【０１０５】
【化２９】
2009516730.tif 000030
【０１０６】
［式中、以下の記号：
【０１０７】
【化３０】
2009516730.tif 000031
【０１０８】
は、接続の点を示し、そしてＲｘ、Ｒｙ、Ｚ１及びＺ２は、本明細書中で先に定義したとおりである］
から選択される。
【０１０９】
本発明のもう一つの態様において、Ｘは、ＮＲ１であり、そしてＲ１は、所望により置換されていてもよいアラルキル（例えばベンジル）、又は以下の式：
【０１１０】
【化３１】
2009516730.tif 000032
【０１１１】
［式中、以下の記号：
【０１１２】
【化３２】
2009516730.tif 000033
【０１１３】
は、接続の点を示し、Ｚ１は、非存在であり、そしてＲｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール及びヘテロアリールから選択される所望により置換されていてもよい基である］；或いは
以下の式：
【０１１４】
【化３３】
2009516730.tif 000034
【０１１５】
［式中、以下の記号：
【０１１６】
【化３４】
2009516730.tif 000035
【０１１７】
は、接続の点を示し、Ｚ２は、非存在であり、Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール及びヘテロアリールから選択される所望により置換されていてもよい基である］
から選択され；
そしてここにおいて、Ｒ１上に存在することができる所望による置換基は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、フェニル、ハロ、シアノ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７（例えば−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル又は−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）］２）、−ＮＨＣＯＲ６、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から独立に選択され；ここにおいて、Ｒ６及びＲ７は、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択されるか、或いはＲ６及びＲ７は、これらが接続している窒素と一緒に、４ないし６員のヘテロシクロアルキル基、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニル環を形成し；
或いは、Ｒ１基内のアリール基上の二つの隣接する置換基は、メチレンジオキシのような（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンジオキシ基を形成する。
【０１１８】
本発明のもう一つの態様において、Ｘは、ＮＲ１であり、そしてＲ１は、所望により置換されていてもよいベンジル；或いは
以下の式：
【０１１９】
【化３５】
2009516730.tif 000036
【０１２０】
［式中、以下の記号：
【０１２１】
【化３６】
2009516730.tif 000037
【０１２２】
は、接続の点を示し、そしてＺ１は、非存在であり、そしてＲｘは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、フェニル、チエニル、ピリジニル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル及びベンゾイソオキサゾリルから選択される所望により置換されていてもよい基である］；或いは
以下の式：
【０１２３】
【化３７】
2009516730.tif 000038
【０１２４】
［式中、以下の記号：
【０１２５】
【化３８】
2009516730.tif 000039
【０１２６】
は、接続の点を示し、そしてＺ２は、非存在であり、そしてＲｙは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、フェニル、チエニル、ピリジニル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル及びベンゾイソオキサゾリルから選択される所望により置換されていてもよい基である］
から選択され；
そしてここにおいて、Ｒ１上に存在することができる所望による置換基は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、シアノ、−ＯＨ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７  （例えば-ＮＨ２、-ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル又は-Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）］２、-ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される一つ又はそれより多い（例えば、１、２又は３個）置換基から選択され；ここにおいて、Ｒ６及びＲ７は、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され；
或いは、Ｒ１基内のフェニル又はヘテロアリール基上の二つの隣接する置換基は、メチレンジオキシのような（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンジオキシ基を形成する。
【０１２７】
本発明の一つの態様において、Ｘは、ＮＲ１であり、そしてＲ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択される所望により置換されていてもよい基である。
【０１２８】
本発明のもう一つの態様において、Ｘは、ＮＲ１であり、そしてＲ１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、-ＳＨ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、−ＣＯＯＲ６（例えば-ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＲ６Ｒ７（例えば、-ＮＨ２、-ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル又は-Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）］２、-ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣＯＲ６、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６及び−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される一つ又はそれより多い、例えば１、２又は３個の置換基を所望により保有していてもよいアラルキルから選択され；ここにおいて、Ｒ６及びＲ７は、本明細書中で先に定義したとおりであるか；或いは、Ｒ１基内のアラルキル基上の二つの隣接する置換基は、メチレンジオキシのような（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンジオキシ基を形成する。
【０１２９】
本発明のもう一つの態様において、Ｘは、ＮＲ１であり、そしてＲ１は、アラルキル（特にベンジル）であり、このアラルキル基は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、シアノ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７（例えば−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル又は−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）］２）、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される一つ又はそれより多い、例えば１、２又は３個の置換基を所望により保有していてもよく；ここにおいて、Ｒ６及びＲ７は、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される。
【０１３０】
本発明のもう一つの態様において、Ｘは、ＮＲ１であり、そしてＲ１は、ベンジルから選択され、これは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（例えばフルオロ、クロロ又はブロモ）、シアノ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］カルバモイル及び、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される一つ又はそれより多い、例えば１、２又は３個の置換基を所望により保有していてもよい。
【０１３１】
もう一つの態様において、Ｒ１は、ベンジルである。
本発明の一つの態様において、Ｒ１は、フェニルである。
もう一つの態様において、Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチルである。
【０１３２】
Ｒ１のための具体的な意義は、これが、所望により置換されていてもよいアルキル又は所望により置換されていてもよいアラルキルである場合、例えば以下の式：
【０１３３】
【化３９】
2009516730.tif 000040
【０１３４】
が挙げられる。
本発明のもう一つの態様において、Ｘは、ＮＲ１であり、そしてＲ１は、以下の式：
【０１３５】
【化４０】
2009516730.tif 000041
【０１３６】
［式中、Ｚ１は、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレンであるか、又は非存在であり、そしてＲｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルから選択される所望により置換されていてもよい基である］
である。
【０１３７】
本発明のもう一つの態様において、Ｘは、ＮＲ１であり、そしてＲ１は、以下の式：
【０１３８】
【化４１】
2009516730.tif 000042
【０１３９】
［式中、Ｚ１は、非存在であり、そしてＲｘは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、アリール又はヘテロアリールから選択される所望により置換されていてもよい基である］
であり；そして
ここにおいて、Ｒｘ上に存在することができる所望による置換基は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、シアノ、−ＯＨ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７（例えば-ＮＨ２、-ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル又は-Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）］２）、−ＮＨＣＯＲ６、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｃ（Ｏ）Ｒ６、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される一つ又はそれより多い、例えば１、２又は３個の基から独立に選択され；ここにおいて、Ｒ６及びＲ７は、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され；
或いは、Ｒ１基内のアリール基上の二つの隣接する置換基は、メチレンジオキシのような（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンジオキシ基を形成する。
【０１４０】
本発明のもう一つの態様において、Ｘは、ＮＲ１であり、そしてＲ１は、以下の式：
【０１４１】
【化４２】
2009516730.tif 000043
【０１４２】
［式中、Ｚ１は、非存在であり、そしてＲｘは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、フェニル或いは５又は６員の単環式ヘテロアリール基（例えばチエニル、チアゾリル、ピロリル、フラニル、イミダゾリル又はピリジニル）から選択される所望により置換されていてもよい基である］
であり；そしてここにおいて、Ｒｘ上に存在することができる所望による置換基は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、シアノ、−ＯＨ、-ＮＨ２、-ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル、-Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）］２、-ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１個又はそれより多い（例えば１、２又は３個）置換基から選択され；ここにおいて、Ｒ６及びＲ７は、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され；
以下の式：
【０１４３】
【化４３】
2009516730.tif 000044
【０１４４】
のための具体的な意義は、メチルスルホニルである。
以下の式：
【０１４５】
【化４４】
2009516730.tif 000045
【０１４６】
のためのもう一つの具体的な意義は、以下の式：
【０１４７】
【化４５】
2009516730.tif 000046
【０１４８】
である。以下の式：
【０１４９】
【化４６】
2009516730.tif 000047
【０１５０】
のための他の具体的な意義としては、例えば以下の式：
【０１５１】
【化４７】
2009516730.tif 000048
【０１５２】
が挙げられる。
本発明のもう一つの態様において、Ｘは、ＮＲ１であり、そしてＲ１は、以下の式：
【０１５３】
【化４８】
2009516730.tif 000049
【０１５４】
［式中、Ｚ２は、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレン、ＮＲ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり、ここにおいて、Ｒは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、或いは非存在である］
である。Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はＮＲ’Ｒ’’から選択される所望により置換されていてもよい基であり、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立にＨ或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであるか、或いはこれらが接続している窒素と一緒に選択され、Ｒ’及びＲ’’は、所望により置換されていてもよい３、４、５、６又は７員の環を形成する。
【０１５５】
本発明のもう一つの態様において、Ｘは、ＮＲ１であり、そしてＲ１は、以下の式：
【０１５６】
【化４９】
2009516730.tif 000050
【０１５７】
［式中、Ｚ２は、非存在であり；
Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール又はヘテロアリールから選択される所望により置換されていてもよい基である］
であり；そして
ここにおいて、Ｒｙ上に存在することができる所望による置換基は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、フェニル、ハロ、シアノ、−ＯＨ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７（例えば、-ＮＨ２、-ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル又は-Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）］２）、−ＮＨＣＯＲ６、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｃ（Ｏ）Ｒ６、 -Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される１個又はそれより多い、例えば１、２又は３個の基から独立に選択され；ここにおいて、Ｒ６及びＲ７は、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され；
或いは、Ｒ１基内のアリール基上の二つの隣接する置換基は、メチレンジオキシのような（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンジオキシ基を形成する。
【０１５８】
本発明のもう一つの態様において、Ｘは、ＮＲ１であり、そしてＲ１は、以下の式：
【０１５９】
【化５０】
2009516730.tif 000051
【０１６０】
［式中、Ｚ２は、非存在であり；
Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、フェニル、５又は６員の単環式ヘテロアリール基（例えばチオフェニル、チアゾリル、１，２，５−チアジアゾール、１，２，４−トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル）或いは二環式ヘテロアリール基（例えばキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾフラニル又は２，１，３−ベンゾオキサジアゾール）から選択される所望により置換されていてもよい基である］
であり；
ここにおいて、Ｒｙ上に存在することができる所望による置換基は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、フェニル、ハロ、シアノ、−ＯＨ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７（例えば、-ＮＨ２、-ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル又は-Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）］２）、−ＮＨＣＯＲ６、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｃ（Ｏ）Ｒ６、 -Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される１個又はそれより多い、例えば１、２又は３個の基から独立に選択され；ここにおいて、Ｒ６及びＲ７は、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される。
【０１６１】
本発明のもう一つの態様において、Ｘは、ＮＲ１であり、そしてＲ１は、以下の式：
【０１６２】
【化５１】
2009516730.tif 000052
【０１６３】
［式中、Ｚ２は、非存在であり；
Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、フェニル、チオフェニル及びピリジニルから選択される５又は６員の単環式ヘテロアリール基、或いはキノリニル、ベンゾイミダゾリル及びベンゾイソオキサゾリルから選択される二環式ヘテロアリール基から選択される所望により置換されて入れもよい基である］
であり；
ここにおいて、Ｒｙ上に存在することができる所望による置換基は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、フェニル、ハロ、シアノ、−ＯＨ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７（例えば、-ＮＨ２、-ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル又は-Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）］２）、−ＮＨＣＯＲ６、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｃ（Ｏ）Ｒ６、 -Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される１個又はそれより多い、例えば１、２又は３個の基から独立に選択され；ここにおいて、Ｒ６及びＲ７は、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される。例えば、Ｒｙは、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＯＨ、メチル、エチル、フェニル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、アセチルアミノ及びメチルスルホニルから選択される１、２又は３個の置換基を所望により保有していてもよい。更に特に、この態様において、Ｒｙは、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ及びエトキシから選択される１、２又は３個の置換基を所望により保有していてもよい。
【０１６４】
例えば、以下の式：
【０１６５】
【化５２】
2009516730.tif 000053
【０１６６】
のための具体的な意義は、以下の式：
【０１６７】
【化５３】
2009516730.tif 000054
【０１６８】
である。
以下の式：
【０１６９】
【化５４】
2009516730.tif 000055
【０１７０】
のための他の具体的な意義としては、例えば、以下の式：
【０１７１】
【化５５】
2009516730.tif 000056
【０１７２】
【化５６】
2009516730.tif 000057
【０１７３】
【化５７】
2009516730.tif 000058
【０１７４】
の基が挙げられる。
本発明のもう一つの態様において、Ｒ１は、Ｒ１ａＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり、ここにおいて、Ｒ１ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−、Ｒ１ｂＲ１ｃＮＣ（Ｏ）−であり、ここにおいて、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであるか、或いはこれらが接続している窒素原子と一緒に選択され、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、所望により置換されていてもよい３、４、５、６又は７員の環を形成する。例えば、Ｒ１ａは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである。この態様において、Ｒ１のための具体的な意義は、２−ヒドロキシエチルである。Ｒ１のためのもう一つの具体的な意義は、２−メトキシエチルである。
【０１７５】
本発明の一つの態様において、以下の式：
【０１７６】
【化５８】
2009516730.tif 000059
【０１７７】
のための具体的な意義は、以下の式：
【０１７８】
【化５９】
2009516730.tif 000060
【０１７９】
［式中、ｍ及びｎは、それぞれ独立に０、１又は２であり；
そしてＸ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、本明細書中で先に定義したとおりである］
である。
【０１８０】
もう一つの態様において、以下の式：
【０１８１】
【化６０】
2009516730.tif 000061
【０１８２】
の基は、以下の式：
【０１８３】
【化６１】
2009516730.tif 000062
【０１８４】
［式中、ｎは、それぞれ独立に０、１又は２であり；そして
Ｘ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、本明細書中で先に定義したとおりである］
である。
【０１８５】
もう一つの態様において、以下の式：
【０１８６】
【化６２】
2009516730.tif 000063
【０１８７】
は、以下の式：
【０１８８】
【化６３】
2009516730.tif 000064
【０１８９】
［式中、ｍ及びｎは、それぞれ独立に０、１又は２であり；
そしてＸ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、本明細書中で先に定義したとおりである］
から選択される。
【０１９０】
例えば、以下の式：
【０１９１】
【化６４】
2009516730.tif 000065
【０１９２】
は、以下の式：
【０１９３】
【化６５】
2009516730.tif 000066
【０１９４】
であり、これらのいずれもは、１、２又は３個の本明細書中で先に定義したとおりの置換基Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ又はＲ２ｃによって置換されていることができ；そしてここにおいて、Ｘは、本明細書中で先に定義したとおりである。
【０１９５】
これらの態様において以下の記号：
【０１９６】
【化６６】
2009516730.tif 000067
【０１９７】
は、適した結合である。
特別な態様において、以下の式
【０１９８】
【化６７】
2009516730.tif 000068
【０１９９】
の式Ｉの基は、以下の式：
【０２００】
【化６８】
2009516730.tif 000069
【０２０１】
［式中、Ｘは、本明細書中で先に定義したとおりであり、例えばＸは、ＮＲ１であり、ここにおいて、Ｒ１は、本明細書中で先に定義したとおりである］
である。
【０２０２】
一つの態様において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択される。
もう一つの態様において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから独立に選択される。
【０２０３】
もう一つの態様において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、全てＨである。
本発明のもう一つの態様において、以下の式：
【０２０４】
【化６９】
2009516730.tif 000070
【０２０５】
のための具体的な意義は、以下の式：
【０２０６】
【化７０】
2009516730.tif 000071
【０２０７】
である。
本発明のもう一つの態様において、以下の式：
【０２０８】
【化７１】
2009516730.tif 000072
【０２０９】
のための具体的な意義は、例えば以下の式：
【０２１０】
【化７２】
2009516730.tif 000073
【０２１１】
を含む。
これらの具体的な意義において、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、それぞれ独立にＨ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである。特にＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、それぞれ独立にＨ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ又はブロモである。更に特に、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、全てＨである。
【０２１２】
本発明の一つの態様において、Ｒ４は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
もう一つの態様において、Ｒ４のための具体的な意義は、Ｈである。Ｒ４のためのもう一つの具体的な意義は、Ｍｅである。
【０２１３】
式Ｉの化合物中に含まれるＲ５のための具体的な意義としては、例えば、以下の式：
【０２１４】
【化７３】
2009516730.tif 000074
【０２１５】
が挙げられる。
本発明のもう一つの態様において、Ｒ５は、以下の式：
【０２１６】
【化７４】
2009516730.tif 000075
【０２１７】
［式中、Ｒ５ａは、クロロ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ５ｅは、Ｈ、クロロ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ５ｂは、Ｈ、ハロ（例えばフルオロ、クロロ又はブロモ）、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
そして以下の記号：
【０２１８】
【化７５】
2009516730.tif 000076
【０２１９】
は、接続の点を示す］
の基である。この態様において、Ｒ５ａのための特別な意義は、クロロであり、そしてＲ５ｅは、クロロ及びメチルから選択される。この態様において、Ｒ５ｅのための特別な意義は、クロロ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。この態様において、Ｒ５ｂのための特別な意義は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、特にＲ５ｂは、Ｈ又はメトキシである。更に特にＲ５ｂは、Ｈである。例えばＲ５ａは、クロロであり、Ｒ５ｂは、Ｈであり、そしてＲ５ｃは、クロロ又はメチルである。もう一つの例において、Ｒ５ｂは、Ｈであり、そしてＲ５ａ及びＲ５ｅは、両方ともクロロである。
【０２２０】
もう一つの態様において、Ｒ５のための具体的な意義は、以下の式：
【０２２１】
【化７６】
2009516730.tif 000077
【０２２２】
［式中、以下の記号：
【０２２３】
【化７７】
2009516730.tif 000078
【０２２４】
は、接続の点を示す］
である。
式Ｉの化合物において、Ｒ５のためのもう一つの具体的な意義は、以下の式：
【０２２５】
【化７８】
2009516730.tif 000079
【０２２６】
である。
一つの態様において、Ｒ４及びＲ５が、前記段落のいずれかにおいて与えられたとおりであり、以下の式：
【０２２７】
【化７９】
2009516730.tif 000080
【０２２８】
の基が、以下の式：
【０２２９】
【化８０】
2009516730.tif 000081
【０２３０】
［式中、Ｘは、Ｏ、Ｎ−Ｒ１、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２；（特にＸは、ＮＲ１である）であり；
ｎは、１又は２であり；そしてＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ１は、本明細書中で先に定義したとおりである］
であり；そして以下の式：
【０２３１】
【化８１】
2009516730.tif 000082
【０２３２】
の基が、以下の式：
【０２３３】
【化８２】
2009516730.tif 000083
【０２３４】
［式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、それぞれ独立にＨ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（特にＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、独立にＨ又はメチル、更に特にＨである］
である化合物である式Ｉの化合物が提供される。
【０２３５】
本発明のこの態様において、以下の式：
【０２３６】
【化８３】
2009516730.tif 000084
【０２３７】
の基のための特別な意義は、以下の式：
【０２３８】
【化８４】
2009516730.tif 000085
【０２３９】
［式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、独立にＨ又はメチル、更に特にＨである］
である。
【０２４０】
もう一つの態様において、式Ｉの化合物は、Ｘ、Ｒ４及びＲ５が、前記の段落のいずれかにおいて与えられ、そしてＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが、それぞれ独立にＨ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであるか、又はＲ２ａ及びＲ２ｂの二つが同一炭素に接続している場合、これらは、オキソを形成することができる化合物である。特に、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それぞれ独立にＨ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである。更に特に、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、全てＨである。
【０２４１】
もう一つの態様において、式Ｉの化合物は、ＸがＯである化合物である。
もう一つの態様において、式Ｉの化合物は、ＸがＮＲ１である化合物であり、ここにおいて、Ｒ１は、アラルキル又はヘテロアラルキルから選択される所望により置換されていてもよい基であるか、或いは以下の式：
【０２４２】
【化８５】
2009516730.tif 000086
【０２４３】
［式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｚ１及びＺ２は、本明細書中で定義した意味のいずれかを有する］
である。
もう一つの態様において、式Ｉの化合物は、以下の式ＩＡ：
【０２４４】
【化８６】
2009516730.tif 000087
【０２４５】
［式中、Ｙ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４及びＲ５は、先に定義したとおりである］；
の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は水和物である。
【０２４６】
もう一つの態様において、式Ｉの化合物は、以下の式ＩＢ：
【０２４７】
【化８７】
2009516730.tif 000088
【０２４８】
［式中、Ｙ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ−Ｒ３ｄ、Ａ１−Ａ４、Ｒ４及びＲ５は、式Ｉの化合物のために定義したとおりであり、そしてＲ１ａは、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択される所望により置換されていてもよい基であり、ここにおいて所望による置換基は、本明細書中で先に定義したとおりである］
の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は水和物である。
【０２４９】
式ＩＢの化合物において、Ｒ１ａのための一つの特別な意義は、アリール又はヘテロアリールである。
式ＩＢの化合物において、Ｒ１ａのためのもう一つの意義は、所望により置換されていてもよいアラルキル、例えば、所望により置換されていてもよいベンジルである。例えば、Ｒ１ａは、アラルキル、特にベンジルであり、これは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、シアノ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）］２）、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基を所望により保有していてもよく；ここにおいて、Ｒ６及びＲ７は、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される。例えば、Ｒ１ａは、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ及びエトキシから選択される１、２又は３個の置換基によって所望により置換されていてもよいベンジルである。
【０２５０】
もう一つの態様において、式Ｉの化合物は、以下の式ＩＣ：
【０２５１】
【化８８】
2009516730.tif 000089
【０２５２】
［式中、Ｙ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ−Ｒ３ｄ、Ａ１−Ａ４、Ｒ４及びＲ５は、式Ｉの化合物のために定義したとおりであり、Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択される所望により置換されていてもよい基である］
の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は水和物である。
【０２５３】
この態様において、式ＩＣの化合物中のＲｘのための特別な意義は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、フェニル又は５又は６員の単環式ヘテロアリール基（例えばチオフェニル、チアゾリル、ピロリル、フラニル、イミダゾリル又はピリジニル）から選択される所望により置換されていてもよい基であり；そしてここにおいて、Ｒｘ上に存在することができる所望による置換基は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、シアノ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１個又はそれより多い（例えば１、２又は３個）置換基から選択され；ここにおいて、Ｒ６及びＲ７は、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される。例えば、Ｒｘは、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ及びエトキシから選択される１、２又は３個の置換基を所望により保有していてもよい。
【０２５４】
もう一つの態様において、式Ｉの化合物は、以下の式ＩＤ：
【０２５５】
【化８９】
2009516730.tif 000090
【０２５６】
［式中、Ｙ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ−Ｒ３ｄ、Ａ１−Ａ４、Ｒ４及びＲ５は、式Ｉの化合物のために定義したとおりであり、そしてＲｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はＮＲ’Ｒ’’から選択される所望により置換されていてもよい基であり、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立にＨ或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであるか、或いはこれらが接続している窒素と一緒に選択され、所望により置換されていてもよい３、４、５、６又は７員の環を形成する］
の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は水和物である。
【０２５７】
この態様において、式ＩＤの化合物中のＲｙの特別な意義は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、フェニル、チオフェニル及びピリジニルから選択される５又は６員の単環式ヘテロアリール基、或いはキノリニル、ベンゾイミダゾリル及びベンゾイソオキサゾリルから選択される二環式ヘテロアリール基から選択される所望により置換されて入れもよい基であり；
ここにおいて、Ｒｙ上に存在することができる所望による置換基は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、フェニル、ハロ、シアノ、−ＯＨ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７（例えば、-ＮＨ２、-ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は-Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）］２）、−ＮＨＣＯＲ６、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｃ（Ｏ）Ｒ６、 -Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される１個又はそれより多い、例えば１、２又は３個の基から独立に選択され；ここにおいて、Ｒ６及びＲ７は、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される。例えば、Ｒｙは、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ及びエトキシから選択される１、２又は３個の置換基を所望により保有していてもよい。
【０２５８】
本発明の更なる態様において、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ及びＩＤの化合物において：
Ｙは、Ｃであり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立にＨ又はメチル（特にＨ）であり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４の一つは、Ｎであり、そして他は、Ｃであり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、それぞれ独立にＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（特にＨ）であり、或いはＡ１−Ａ４のいずれかがＮである場合、非存在であり；
Ｒ４は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（特にＨ）であり；
以下の記号：
【０２５９】
【化９０】
2009516730.tif 000091
【０２６０】
は、単結合であるか、又は非存在（特に以下の記号：
【０２６１】
【化９１】
2009516730.tif 000092
【０２６２】
は単結合である）であり；
Ｒ５は、以下の式：
【０２６３】
【化９２】
2009516730.tif 000093
【０２６４】
［式中、Ｒ５ａ及びＲ５ｅは、独立にクロロ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（特にＲ５ａ及びＲ５ｅは、両方ともクロロである）であり；そして
以下の記号：
【０２６５】
【化９３】
2009516730.tif 000094
【０２６６】
は、接続の点を示す］
の基である。
本発明の更なる態様において、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ及びＩＤの化合物において：
Ｙは、Ｎであり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立にＨ又はメチル（特にＨ）であり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４の一つは、Ｎであり、そして他は、Ｃであり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、それぞれ独立にＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（特にＨ）であり、或いはＡ１−Ａ４のいずれかがＮである場合、非存在であり；
Ｒ４は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（特にＨ）であり；
以下の記号：
【０２６７】
【化９４】
2009516730.tif 000095
【０２６８】
は、非存在であり；そして
Ｒ５は、以下の式：
【０２６９】
【化９５】
2009516730.tif 000096
【０２７０】
［式中、Ｒ５ａ及びＲ５ｅは、独立にクロロ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（特にＲ５ａ及びＲ５ｅは、両方ともクロロである）であり；そして
以下の記号：
【０２７１】
【化９６】
2009516730.tif 000097
【０２７２】
は、接続の点を示す］
の基である。
もう一つの態様において、本発明の化合物は、以下の式ＩＩ：
【０２７３】
【化９７】
2009516730.tif 000098
【０２７４】
［式中：
Ｘは、Ｏ、Ｎ−Ｒ１又はＳ（Ｏ）ｘであり、ここにおいて、ｘは、０、１又は２であり；
ｍ及びｎは、それぞれ独立に０、１又は２であり；
以下の記号：
【０２７５】
【化９８】
2009516730.tif 000099
【０２７６】
は、単結合又は非存在であり；
Ｙは、Ｃ又はＮであり、但し、以下の記号：
【０２７７】
【化９９】
2009516730.tif 000100
【０２７８】
が単結合である場合、Ｙは、Ｃであることを条件とし；
Ｒ１は、（ａ）  Ｈ或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルから選択される所望により置換されていてもよい基であるか；或いはＲ１は、
（ｂ）  以下の式：
【０２７９】
【化１００】
2009516730.tif 000101
【０２８０】
［式中、以下の記号：
【０２８１】
【化１０１】
2009516730.tif 000102
【０２８２】
は、接続の点を示し、そしてＺ１は、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレンであるか、又は非存在であり、そしてＲｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルから選択される所望により置換されていてもよい基である］
であるか；或いはＲ１は、
（ｃ）  以下の式：
【０２８３】
【化１０２】
2009516730.tif 000103
【０２８４】
［式中、以下の記号：
【０２８５】
【化１０３】
2009516730.tif 000104
【０２８６】
は、接続の点を示し、そしてＺ２は、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレン、ＮＲ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり、ここにおいて、Ｒは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、或いは非存在であり、そしてＲｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はＮＲ’Ｒ’’から選択される所望により置換されていてもよい基であり、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立にＨ或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであるか、或いはこれらが接続している窒素と一緒に選択され、Ｒ’及びＲ’’は、所望により置換されていてもよい３、４、５、６又は７員の環を形成する］
であるか；或いはＲ１は、
（ｄ）  Ｒ１ａＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり、ここにおいて、Ｒ１ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ｂＲ１ｃＮＣ（＝Ｏ）−であり、ここにおいて、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであるか、或いはこれらが接続している窒素原子と一緒に選択され、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、所望により置換されていてもよい３、４、５、６又は７員の環を形成し；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それぞれ独立にＨ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであるか、或いはＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃの二つが、同一炭素に接続している場合、これらはオキソを形成することができ；
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４の少なくとも一つはＮであり、そして他はＣであり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、それぞれ独立にＨ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであるか、又はＡ１−Ａ４がＮである場合、非存在であり；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり；そして
Ｒ５ａは、ハロ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ５ｎは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される一つ又は二つの基であり、但し、Ｘが、Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅである場合、Ｒ５は、以下の式
【０２８７】
【化１０４】
2009516730.tif 000105
【０２８８】
［式中、Ｒ５ａ及びＲ５ｃは、それぞれ独立にハロ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］
であることを条件とする］
の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は水和物である。
【０２８９】
もう一つの態様において、本発明の化合物は、以下の式ＩＩＩ：
【０２９０】
【化１０５】
2009516730.tif 000106
【０２９１】
［式中：
Ｘは、Ｏ、Ｎ−Ｒ１又はＳ（Ｏ）ｘであり、ここにおいて、ｘは、０、１又は２であり；
ｍ及びｎは、それぞれ独立に０、１又は２であり；
以下の記号：
【０２９２】
【化１０６】
2009516730.tif 000107
【０２９３】
は、単結合又は非存在であり；
Ｙは、Ｃ又はＮであり、但し、以下の記号：
【０２９４】
【化１０７】
2009516730.tif 000108
【０２９５】
が単結合である場合、Ｙは、Ｃであることを条件とし；
Ｒ１は、（ａ）  Ｈ或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルから選択される所望により置換されていてもよい基であるか；或いはＲ１は、
（ｂ）  以下の式：
【０２９６】
【化１０８】
2009516730.tif 000109
【０２９７】
［式中、以下の記号：
【０２９８】
【化１０９】
2009516730.tif 000110
【０２９９】
は、接続の点を示し、そしてＺ１は、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレンであるか、又は非存在であり、そしてＲｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルから選択される所望により置換されていてもよい基である］
であるか；或いはＲ１は、
（ｃ）  以下の式：
【０３００】
【化１１０】
2009516730.tif 000111
【０３０１】
［式中、以下の記号：
【０３０２】
【化１１１】
2009516730.tif 000112
【０３０３】
は、接続の点を示し、そしてＺ２は、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレン、ＮＲ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり、ここにおいて、Ｒは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、或いは非存在であり、そしてＲｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はＮＲ’Ｒ’’から選択される所望により置換されていてもよい基であり、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立にＨ或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであるか、或いはこれらが接続している窒素と一緒に選択され、Ｒ及びＲ’’は、所望により置換されていてもよい３、４、５、６又は７員の環を形成する］
であるか；或いはＲ１は、
（ｄ）  Ｒ１ａＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり、ここにおいて、Ｒ１ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ｂＲ１ｃＮ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここにおいて、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであるか、或いはこれらが接続している窒素原子と一緒に選択され、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、所望により置換されていてもよい３、４、５、６又は７員の環を形成し；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それぞれ独立にＨ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであるか、又はＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃの二つが、同一炭素に接続している場合、これらはオキソを形成することができ；
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４の少なくとも一つはＮであり、そして他はＣであり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、それぞれ独立にＨ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであるか、又はＡ１−Ａ４がＮである場合、非存在であり；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであり；そして
Ｒ５ｅは、Ｈ、ハロ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ５ｎは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される一つ又は二つの基であり、但し、Ｘが、Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅである場合、Ｒ５は、以下の式
【０３０４】
【化１１２】
2009516730.tif 000113
【０３０５】
［式中、Ｒ５ａ及びＲ５ｅは、それぞれ独立にハロ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］
であることを条件とする］
の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は水和物である。
【０３０６】
もう一つの態様において、本発明の化合物は、以下の式ＩＶ：
【０３０７】
【化１１３】
2009516730.tif 000114
【０３０８】
［式中：
Ｘは、Ｏ、Ｎ−Ｒ１又はＳ（Ｏ）ｘであり、ここにおいて、ｘは、０、１又は２であり；
ｍ及びｎは、それぞれ独立に０、１又は２であり；
以下の記号：
【０３０９】
【化１１４】
2009516730.tif 000115
【０３１０】
は、単結合又は非存在であり；
Ｙは、Ｃ又はＮであり、但し、以下の記号：
【０３１１】
【化１１５】
2009516730.tif 000116
【０３１２】
が単結合である場合、Ｙは、Ｃであることを条件とし；
Ｒ１は、（ａ）  Ｈ或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルから選択される所望により置換されていてもよい基であるか；或いはＲ１は、
（ｂ）  以下の式：
【０３１３】
【化１１６】
2009516730.tif 000117
【０３１４】
［式中、以下の記号：
【０３１５】
【化１１７】
2009516730.tif 000118
【０３１６】
は、接続の点を示し、そしてＺ１は、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレンであるか、又は非存在であり、そしてＲｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルから選択される所望により置換されていてもよい基である］
であるか；或いはＲ１は、
（ｃ）  以下の式：
【０３１７】
【化１１８】
2009516730.tif 000119
【０３１８】
［式中、以下の記号：
【０３１９】
【化１１９】
2009516730.tif 000120
【０３２０】
は、接続の点を示し、そしてＺ２は、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレン、ＮＲ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり、ここにおいて、Ｒは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、或いは非存在であり、そしてＲｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はＮＲ’Ｒ’’から選択される所望により置換されていてもよい基であり、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立にＨ或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであるか、或いはこれらが接続している窒素と一緒に選択され、Ｒ及びＲ’’は、所望により置換されていてもよい３、４、５、６又は７員の環を形成する］
であるか；或いはＲ１は、
（ｄ）  Ｒ１ａＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり、ここにおいて、Ｒ１ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ｂＲ１ｃＮ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここにおいて、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであるか、或いはこれらが接続している窒素原子と一緒に選択され、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、所望により置換されていてもよい３、４、５、６又は７員の環を形成し；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それぞれ独立にＨ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであるか、又はＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃの二つが、同一炭素に接続している場合、これらはオキソを形成することができ；
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４の少なくとも一つはＮであり、そして他はＣであり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、それぞれ独立にＨ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであるか、又はＡ１−Ａ４がＮである場合、非存在であり；そして
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルである］
の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は水和物である。
【０３２１】
もう一つの態様において、本発明の化合物は、以下の式Ｖ：
【０３２２】
【化１２０】
2009516730.tif 000121
【０３２３】
［式中、Ｒ４は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（特にＲ４は、Ｈである）であり；
Ｘは、Ｏ、Ｎ−Ｒ１又はＳ（Ｏ）ｘであり、ここにおいて、ｘは、０、１又は２であり、そしてＲ１は、本明細書中で先に定義したとおりの意義のいずれかを有する］
の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は水和物である。特にＸは、Ｎ−Ｒ１であり、ここにおいて、Ｒ１は、本明細書中で先に定義したとおりの意義のいずれかを有する。
【０３２４】
もう一つの態様において、本発明の化合物は、以下の式Ｖａ：
【０３２５】
【化１２１】
2009516730.tif 000122
【０３２６】
［式中、Ｒ４は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（特にＲ４は、Ｈである）であり；そして
Ｒ１は、本明細書中で先に定義したとおりの意義のいずれかを有する］
の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は水和物である。
【０３２７】
式Ｖａの特別な化合物は、Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アラルキル（特にベンジル）又は以下の式：
【０３２８】
【化１２２】
2009516730.tif 000123
【０３２９】
［式中、Ｒｙ及びＺ２は、本明細書中で定義された意義のいずれかを有する］
から選択される所望により置換されていてもよい基を含む。
式Ｖａの化合物のもう一つの態様において、Ｒ１は、ベンジルであり、これは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、シアノ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７（例えば−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）］２）、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される一つ又はそれより多い、例えば１、２又は３個の置換基を所望により保有していてもよく；ここにおいて、Ｒ６及びＲ７は、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される。
【０３３０】
更なる態様において、式Ｖａの化合物において、Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、アラルキル（特にベンジル）又は以下の式：
【０３３１】
【化１２３】
2009516730.tif 000124
【０３３２】
［式中、Ｚ２は、非存在であり、そしてＲｙは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はベンジルオキシから選択される］
から選択され、ここにおいて、Ｒ１は、１、２又は３個のハロ置換基を、所望により保有していてもよい。
【０３３３】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、例えばスキーム１−４に与えるようにして調製することができる。スキーム中で、例えば以下の式：
【０３３４】
【化１２４】
2009516730.tif 000125
【０３３５】
の構造中で使用されるような“Ｐ”は、上記で参照したＧｒｅｅｎ中に見出されるような適した保護基を意味する。“Ｒ４ａ”は、メチル、エチル等のようなアルキル基、又はもう一つのカルボキシ保護基を表す。Ｒ８は、本明細書中で、方法（ａ）に関連して定義される。スキームは、ピペリジン環が組込まれる本発明の化合物の合成を描写するが、しかしピペラジン、モルホリン、ピロリジン又はアゼピン環等を含有するもののような相同の本発明の化合物にも、適当な環式アミン出発物質を使用することにとって容易に適合することができる。
【０３３６】
【化１２５】
2009516730.tif 000126
【０３３７】
【化１２６】
2009516730.tif 000127
【０３３８】
【化１２７】
2009516730.tif 000128
【０３３９】
スキーム４は、アゼチジン環を含有する本発明の化合物の可能な合成方法を描写する。
【０３４０】
【化１２８】
2009516730.tif 000129
【０３４１】
スキーム４は、所望により置換されていてもよいアルキル基によって置換されているアゼチジン化合物の調製を例示する。然しながら、他の“Ｒ１”基を持つ化合物は、本明細書中に記載し、そして上記スキーム１ないし３に例示したものと類似の方法を使用して調製することができることが理解可能であろう。
【０３４２】
本発明の化合物は、有機合成の公知の方法と類似の方法を使用する多くの方法で調製することができる。更に具体的には、本発明の新規な化合物は、本明細書中に記載される反応及び技術を使用して調製することができる。以下に説明される合成方法の記載において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間及び仕上げ方法を含む全ての提案される反応条件が、その反応のための標準的条件であるように選択されることは理解されることである。核の各種の部分に存在する官能基が、提案される試薬及び反応と適合性でなければならないことは有機合成の当業者によって理解されることである。反応条件と適合性ではない置換基に対する制約は、当業者にとって明白であるものであり、そしてその結果別の方法を使用されなければならない。
【０３４３】
以下の方法のあるものにおいて、ある種の置換基がその好ましくない反応を防止するための保護を必要とすることができることは認識されるものである。当業者は、このような保護が必要な事例、そして如何にこのような保護基を挿入し、そしてその後除去することができるかを認識するものである。
【０３４４】
保護基の例については、本題の多くの一般的な教本の一つ、例えば‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’ｂｙ  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎ（ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）を参照されたい。保護基は、文献中に記載されているような、又は当該保護基の除去のために適当であることが当業者にとって既知であるいずれもの好都合な方法によって除去することができ、このような方法は、保護基の除去が、分子の他の場所の基の最小の妨害を伴って行われるように選択される。
【０３４５】
従って、反応物が、例えばアミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を含む場合、本明細書中に記述される反応のいくつかにおいてその基を保護することが好ましいことであることができる。
【０３４６】
アミノ又はアルキルアミノ基のために適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチル基のようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、或いはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基のための脱保護条件は、保護基の選択により、必然的に変化する。従って、例えばアルカノイル又はアルコキシカルボニル基、或いはアロイル基のようなアシル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば塩酸、硫酸又はリン酸或いはトリフルオロ酢酸のような適した酸による処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって、又はルイス酸例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素による処理によって除去することができる。第一アミノ基のために適した別の保護基は、例えばフタロイル基であり、これはアルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンによる又はヒドラジンによる処理によって除去することができる。
【０３４７】
ヒドロキシ基のために適した保護基は、例えばアシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基のための脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化するものである。従って、例えばアルカノイル又はアロイル基のようなアシル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、ナトリウム又はアンモニアのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ベンジル基のようなアリールメチル基は、炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができる。
【０３４８】
カルボキシ基のために適した保護基は、例えばエステル化基、例えば水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解によって除去することができる、例えばメチル又はエチル基、或いは例えば酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処理によって除去することができる例えばｔ−ブチル基、或いは例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができる例えばベンジル基である。
【０３４９】
樹脂も更に保護基として使用することができる。
保護基は、合成のいずれもの好都合な段階で、化学技術において公知の慣用的な技術を使用して除去することができる。
【０３５０】
式Ｉの化合物或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は水和物は、化学的に関連する化合物の調製のために適用可能であるとして知られたいずれもの方法によって調製することができる。このような方法は、式Ｉの化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は水和物を調製するために使用された場合、本発明の更なる特徴として提供され、そして以下の代表的実施例によって例示される。必要な出発物質は、有機化学の標準的な方法によって得ることができる（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ），Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈを参照されたい）。このような出発物質の調製は、付属する非制約的実施例内に記載される。別の方法として、必要な出発物質は、有機化学の通常の技術内で例示されたものと類似の方法によって得ることが可能である。
【０３５１】
本発明は、更に、式Ｉの化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は水和物が、以下の（ａ）から（ｊ）の方法によって調製可能であることを提供する（ここにおいて、可変基は、他に規定しない限り、上記で定義したとおりである）：
方法（ａ）  Ｙが、Ｃであり、そして以下の記号：
【０３５２】
【化１２９】
2009516730.tif 000130
【０３５３】
が、単結合である式Ｉの化合物の調製のための、以下の式ＶＩ：
【０３５４】
【化１３０】
2009516730.tif 000131
【０３５５】
［式中、Ｘ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、ｍ及びｎは、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、本明細書中で定義したとおりである］
の化合物又はそのエステルの、以下の式ＶＩＩ：
【０３５６】
【化１３１】
2009516730.tif 000132
【０３５７】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４及びＲ５は、いずれもの官能基が必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で定義したとおりであり、
そしてＬｇは、脱離基である］
の化合物との適した触媒の存在中のカップリング；或いは
方法（ｂ）  ＸがＮＲ１であり、そしてＲ１が式ＲｘＳ（Ｏ）２−の基である式Ｉの化合物の調製のための、以下の式Ｉａ：
【０３５８】
【化１３２】
2009516730.tif 000133
【０３５９】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｎは、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、本明細書中で先に定義したとおりである］
の式Ｉの化合物の、以下の式ＶＩＩＩ：
【０３６０】
【化１３３】
2009516730.tif 000134
【０３６１】
［式中、Ｒｘは、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、本明細書中で先に定義したとおりであり、
そしてＬｇ１は、脱離基である］
の化合物との、好都合には適した塩基の存在中の反応；或いは
方法（ｃ）  ＸがＮＲ１であり、そしてＲ１が式ＲｙＣ（Ｏ）−の基である式Ｉの化合物の調製のための、方法（ｂ）に関連して本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉａの式Ｉの化合物の、以下の式ＩＸ：
ＲｙＣＯＯＨ
ＩＸ
の化合物又はその反応性の誘導体との、好都合には適した塩基の存在中のカップリング；或いは
方法（ｄ）  式Ｉの化合物中の以下の記号：
【０３６２】
【化１３４】
2009516730.tif 000135
【０３６３】
が非存在である式Ｉの化合物の調製のための、以下の記号：
【０３６４】
【化１３５】
2009516730.tif 000136
【０３６５】
が単結合である式Ｉの化合物の還元；或いは
方法（ｅ）  以下の式Ｘ：
【０３６６】
【化１３６】
2009516730.tif 000137
【０３６７】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｎは、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、本明細書中で先に定義したとおりである］
の化合物の、以下の式ＸＩ：
Ｒ５ＣＯＯＨ
ＸＩ
［式中、Ｒ５は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、本明細書中で先に定義したとおりである］
の化合物、又はその反応性の誘導体とのカップリング；或いは
方法（ｆ）  ＸがＮＲ１であり、そしてＲ１が、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルである式Ｉの化合物の調製のための、方法（ｂ）に関連して本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉａの式Ｉの化合物の、以下の式ＸＩＩ：
Ｒ１−Ｌｇ２
ＸＩＩ
［式中、Ｒ１は、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、そして
Ｌｇ２は、脱離基である］
の化合物との、好都合には適した塩基の存在中の反応；或いは
方法（ｇ）  ＸがＮＲ１であり、そしてＲ１が、Ｒ’ＨＮＣ（Ｏ）−の基である式Ｉの化合物の調製のための、方法（ｂ）に関連して本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉａの式Ｉの化合物の、以下の式ＸＩＩＩ：
Ｒ’Ｎ＝Ｃ（Ｏ）
ＸＩＩＩ
［式中、Ｒ’は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、本明細書中で先に定義したとおりである］
のイソシアン酸塩との反応；或いは
方法（ｈ）  ＸがＮＲ１であり、そしてＲ１が、アリール又はヘテロアリールである式Ｉの化合物の調製のための、方法（ｂ）に関連して本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉａの式Ｉの化合物の、アリール又はヘテロアリールボロン酸、又はそのエステルとの、適した触媒の存在中のカップリング；或いは
方法（ｉ）  ＹがＣであり、そして以下の記号：
【０３６８】
【化１３７】
2009516730.tif 000138
【０３６９】
が単結合である式Ｉの化合物の調製のための、以下の式ＸＩＶ：
【０３７０】
【化１３８】
2009516730.tif 000139
【０３７１】
［式中、Ｘ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、ｍ及びｎは、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、本明細書中で先に定義したとおりであり、そしてＬｇは脱離基である］
の化合物の、以下の式ＸＶ：
【０３７２】
【化１３９】
2009516730.tif 000140
【０３７３】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４及びＲ５は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、本明細書中で先に定義したとおりであり、
そしてＬｇは、脱離基である］
の化合物、又はそのエステルとの、適した触媒の存在中のカップリング；或いは
方法（ｊ）  ＹがＮである式Ｉの化合物の調製のための、方法（ａ）に関連して本明細書中で先に定義したとおりの式ＶＩＩの化合物の、以下の式ＸＶＩ：
【０３７４】
【化１４０】
2009516730.tif 000141
【０３７５】
［式中、Ｘ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、ｍ及びｎは、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、本明細書中で先に定義したとおりである］
の化合物との、適した遷移金属触媒及び塩基の存在中の反応；
並びに、その後、必要な場合（いずれもの順序で）：
（ｉ）式Ｉの化合物を、もう一つの式Ｉの化合物に転換すること；
（ｉｉ）いずれもの保護基を除去すること；及び
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物の医薬的に受容可能な塩を形成すること。
【０３７６】
上記の反応のための具体的な条件は、以下のとおりである。
方法（ａ）のための反応条件
Ｌｇは、ハロ（例えばブロモ）又はアルカンスルホニルオキシ（例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ）のような適した脱離基である。
【０３７７】
カップリングは、一般的にＳｕｚｕｋｉカップリング（Ａ．  Ｓｕｚｕｋｉ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（２００２），１，２４９−２６２．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙを参照されたい）として当技術において知られている。
【０３７８】
反応は、適当には、遷移金属触媒の存在中で行われる。Ｓｕｚｕｋｉカップリングにおいて一般的に有用である多くの遷移金属触媒、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体のようなパラジウム触媒が、当技術において知られている。
【０３７９】
適当には、反応は、好都合には適した塩基、例えば、例えば炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような炭酸塩の存在中で行われる。
反応は、適当には、適した不活性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在中で行われる。反応は、好都合には、例えば５０ないし１２０℃の範囲の温度のような高温で行われる。
【０３８０】
式ＶＩの化合物の適したエステルは、式ＶＩの化合物中のボロン酸のエステルである。適したボロン酸エステルは、以下の式ＶＩａ：：
【０３８１】
【化１４１】
2009516730.tif 000142
【０３８２】
［式中、Ｘ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、ｍ及びｎは、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、本明細書中で定義したとおりであり、そして
それぞれのＲ８は独立に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、又は二つのＯＲ８基は、これらが接続しているホウ素原子と一緒に、環を形成する］
の化合物を含む。式ＶＩの化合物の特別なエステル誘導体は、以下の式ＶＩｂ：
【０３８３】
【化１４２】
2009516730.tif 000143
【０３８４】
［式中、Ｘ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、ｍ及びｎは、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、本明細書中で定義したとおりである］
の化合物である。
【０３８５】
式ＶＩの化合物は、商業的に入手可能であるか、又は文献中で既知であるか、或いは反応スキーム１中に例示されているもののような当技術において既知の標準的方法によって調製することができる。例えば、Ｌｇが例えばトリフラート基（又は他の適した脱離基）である方法（ｉ）に関連して本明細書中で先に定義したとおりの式ＸＩＶの化合物を、ボロン酸又はビス（ピナコラト）ジボロンのようなボロン酸誘導体と反応させることによる。反応は、適当にはパラジウム、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体及び）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンのような適した遷移金属触媒の存在中で行われる。反応は、適当には、塩基の存在中で行われる。
【０３８６】
式ＶＩＩの化合物は、有機化学の当業者にとって公知の方法を使用して調製することができる。代表的な方法は、本明細書中に記載される実施例中に例示されている。
【０３８７】
方法（ｂ）のための反応条件
Ｌｇ１は、例えばクロロのようなハロである。
反応は、都合よくは、塩基の存在中で行われる。適した塩基は、例えば、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような有機アミン塩基、或いは例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩又は水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムである。別の方法として、このような塩基は、例えばアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、アルカリ金属又はアルカリ土類金属アミド、例えばナトリウムアミド又はナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド或いは十分に塩基性のアルカリ金属ハロゲン化物、例えばフッ化セシウム又はヨウ化ナトリウムである。
【０３８８】
反応は、ピリジンのような不活性溶媒中で行うために適している。
反応は、周囲温度で行うために適している。
式ＶＩＩＩの化合物は、商業的に入手可能であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって調製することができる。
【０３８９】
方法（ｃ）のための反応条件
カップリング反応は、酸及びアミンのカップリングのための標準的な方法を使用して行うことができる。カップリング反応は、好都合には、適したカップリング剤の存在中で行われる。当技術において既知の標準的なカップリング試薬、例えばテトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）又はヘキサフルオロ−リン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）或いは例えばカルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド及びＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを、所望によりジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン又は２−ヒドロキシ−ピリジン−Ｎ−オキシドのような触媒の存在中で、所望により塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン或いは２，６−ルチジン又は２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンのような２，６−ジ−アルキル−ピリジンの存在中で、適したカップリング試薬として使用することができる。反応は、好都合には適した不活性溶媒の存在中で行われる。適した溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む。カップリング反応は、好都合には−４０ないし４０℃の範囲の温度で行われる。
【０３９０】
式ＩＸの酸の“反応性の誘導体”は、式Ｉａのアミンと反応して対応するアミドを与えるものであるカルボン酸誘導体である。式ＩＸのカルボン酸の適した反応性の誘導体は、例えばアシルハロゲン化物、例えば酸及び無機酸塩化物、例えば塩化チオニルの反応によって形成されるアシル塩化物；混合酸無水物、例えば酸及びクロロギ酸イソブチルのようなクロロギ酸塩の反応によって形成された酸無水物；活性エステル、例えば酸及びペンタフルオロフェノールのようなフェノールの反応によって形成されたエステル、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルのようなエステル、或いはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなアルコール；或いはアシルアジ化物、例えば酸及びジフェニルホスホリルアジドのようなアジ化物の反応によって形成されたアジ化物；アシルシアン化物、例えば酸及びシアン化ジエチルホスホリルのようなシアン化物の反応によって形成されたシアン化物である。このようなカルボン酸の反応性誘導体のアミンとの反応は、当技術において公知であり、例えばこれらは、先に記載したもののような塩基の存在中で、そして先に記載したもののような適した溶媒中で反応させることができる。反応は、好都合には先に記載したような温度で行われる。
【０３９１】
式ＩＸの化合物は、商業的に入手可能であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって調製することができる。
【０３９２】
方法（ｄ）のための反応条件
還元は、例えば適した触媒、例えば炭素上の白金又はパラジウム触媒上の水素化によって行うことができる。
【０３９３】
方法（ｅ）のための反応条件
カップリングは、酸及びアミンのカップリングのために方法（ｃ）に関連して先に記載したものと類似の条件下で行うことができる。式ＸＩの化合物の適した反応性の誘導体は、本明細書中で先に記載した式ＩＸの化合物の反応性誘導体に関連して記載したもののようなカルボン酸誘導体である。
【０３９４】
式Ｘの化合物は、有機化学の当業者にとって公知の方法を使用して調製することができる。例えば本明細書中の反応スキーム２に例示するように。
式ＸＩに化合物は、商業的に入手可能であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって調製することができる。
【０３９５】
方法（ｆ）のための反応条件
Ｌｇ２は、脱離基、例えばクロロ又はブロモのようなハロである。
反応は、適当には、塩基、例えば方法（ｂ）に関連して記載された塩基の一つの存在中で行われる。
反応は、適当にはアセトニトリルのような不活性溶媒の存在中で行われる。
反応は、適当には周囲温度で行われる。
【０３９６】
方法（ｇ）のための反応条件
反応は、適当には、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランのようなエーテルの存在中で行われる。反応は、適当には、周囲温度で行われる。
【０３９７】
方法（ｈ）のための反応条件
この反応において使用するための適したアリール又はヘテロアリールボロン酸は、式Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２の化合物であり、ここにおいて、Ｒ１は、本明細書中で定義したとおりの所望により置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである。ボロン酸のエステル、例えば式Ｒ１Ｂ（ＯＲ９）２も更に使用することができ、ここにおいて、それぞれのＲ９は、独立に（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、又は二つのＯＲ９基は、これらが接続しているホウ素原子と一緒に、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルのような環を形成する。
【０３９８】
カップリング反応は、適当には、銅触媒、例えば酢酸銅のような遷移金属触媒の存在中で行われる。
反応は、適当には、塩基、例えば２，６−ルチジンの存在中で行われる。
反応は、好都合には、適した不活性溶媒、例えばジクロロメタンのような塩素化溶媒の存在中で行われる。反応は、周囲温度で行うことができる。
【０３９９】
方法（ｉ）のための反応条件
Ｌｇは、ハロ（例えばブロモ）又はアルカンスルホニルオキシ（例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ）のような適した脱離基である。
カップリング反応は、上記方法（ａ）に関連して記載したものと類似の条件を使用して行うことができる。
【０４００】
式ＸＶの化合物の適したエステルは、式ＸＶの化合物中のボロン酸のエステル、例えば方法（ａ）の式ＶＩａの化合物に関連して記載した式ＯＲ８の類似のエステル基であり、ここにおいて、ボロン酸のＯＨ基は、ＯＲ８である。
【０４０１】
式ＸＩＶの化合物は、商業的に入手可能であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって調製することができる。
【０４０２】
式ＸＶの化合物は、有機化学の当業者にとって公知の方法を使用して調製することができる。例えば、式ＸＶの化合物は、式ＶＩＩの化合物を、ボロン酸又はその誘導体と、方法（ａ）において式ＶＩの化合物の調製のために記載したものと類似の方法を使用して反応させることによって調製することができる。
【０４０３】
方法（ｊ）のための反応条件
反応は、公知のＢｕｃｈｗａｌｄ条件（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌ  Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｒｙｌａｍｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ａｒｙｌ  Ｅｔｈｅｒｓ  ｆｒｏｍ  Ａｒｙｌ  Ｈａｌｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｔｒｉｆｌａｔｅｓ：Ｓｃｏｐｅ  ａｎｄ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９８，３７，２０４６）を使用して行うことができる。
【０４０４】
適した遷移金属触媒は、例えばパラジウム及びリン触媒を含む反応のための触媒、例えばビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）及び９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンの反応から形成される触媒のようなパラジウム触媒である。
【０４０５】
反応において使用するために適した塩基は、炭酸塩、例えば炭酸セシウムを含む。
反応は、適当には、炭化水素溶媒、例えばトルエンのような不活性溶媒中で行われる。反応は、適当には、高温、例えば約１２０℃のような４０ないし１４０℃で行われる。
【０４０６】
式ＸＶＩの化合物は、商業的に入手可能であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって調製することができる。
【０４０７】
式Ｉの化合物は、更にもう一つの式Ｉの化合物或いは医薬的に受容可能なその塩又はプロドラッグ中の置換基を変更するか、又はそれに置換基を導入するかによって得ることもできる。適した化学的変換は、有機化学の当業者にとって公知である。例えば、式Ｉの化合物中のＲ４が、（１−６Ｃ）アルキルである場合、このアルキル基は、Ｒ４が水素であるもう一つの式Ｉの化合物を得るための式Ｉの化合物の加水分解によって、水素によって置換することができる。適当には、加水分解は、水酸化リチウムのような適した塩基の存在中で行われる。更なる代表的な変換は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基の、ＸがＮＲ１であり、そしてＲ１がアルコキシカルボニルである式Ｉの化合物からの除去を含む。このアルコキシカルボニル基は、式ｉの化合物を、適した酸、例えば塩酸で処理することによって除去することができる。
【０４０８】
本発明の化合物中の各種の環の置換基のあるものは、標準的な芳香族置換反応によって導入し、或いは慣用的な官能基の変更によって先に記述した方法の前又は直後のいずれかに発生することができ、そしてこのようなことが本発明の方法の側面に含まれることは認識されるものである。このような反応及び変更は、例えば芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化を含む。このような方法のための試薬及び反応条件は、化学技術において公知である。芳香族置換反応の特別な例は、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばアシルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデルクラフツ条件下で使用するアシル基の導入；アルキルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデルクラフツ条件下で使用するアルキル基の導入；及びハロ基の導入を含む。変更の特別な例は、例えばニッケル触媒による接触水素化又は加熱を伴う塩酸の存在中の鉄による処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化を含む。
【０４０９】
式Ｉの化合物の医薬的に受容可能な塩、例えば酸又は塩基付加塩が必要な場合、これは、例えば、慣用的な方法を使用する、式Ｉの化合物の適した酸又は塩基との反応によって得ることができる。医薬的に受容可能な塩の調製のための方法は、当技術において公知である。例えば、塩は、遊離塩基又は遊離酸の形態の生成物と、１当量又はそれより多い適当な酸又は塩基を、塩が不溶性である溶媒又は媒体中で、或いは水のような溶媒中で反応させることによって形成し、これを真空中で又は冷凍乾燥によって、或いは存在する塩のアニオンを適したイオン交換樹脂上のもう一つのアニオンと交換することによって除去することができる。
【０４１０】
化合物を、その調製中に、式Ｉの化合物の単離を容易にするために、医薬的に受容可能ではない塩の形態に調製することができる。次いで得られた塩は、慣用的な技術によって変更されて、化合物の医薬的に受容可能な塩を得ることができる。このような塩の変更の技術は、公知であり、そして例えばイオン交換技術、又は先に記載したような医薬的に受容可能な対イオンの存在中の溶液からの化合物の再沈澱を含み、例えば適した医薬的に受容可能な酸の存在中の再沈澱によって、必要な式Ｉの化合物の医薬的に受容可能な酸付加塩を得る。
【０４１１】
式Ｉの化合物の立体異性体は、慣用的な技術、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶化を使用して分離することができる。鏡像異性体は、ラセミ体の分別結晶化、分割又はＨＰＬＣによる分離によって単離することができる。ジアステレオ異性体は、ジアステレオ異性体の異なった物理的特性による分離によって、例えば分別結晶化、ＨＰＬＣ又はフラッシュクロマトグラフィーによって単離することができる。別の方法として、特別な立体異性体は、キラル出発物質から、ラセミ化又はエピマー化を起こさないものである条件下におけるキラル合成によって、或いはキラル試薬による誘導によって製造することができる。特定の立体異性体が単離される場合、これは、適当には実質的に他の立体異性体を含まずに、例えば２０％より少ない、特に１０％より少ない、そして更に特に５重量％より少ない他の立体異性体を含有して単離される。
【０４１２】
上記の合成の部において、表現“不活性溶媒”は、出発物質、試薬、中間体又は生成物と、所望の生成物の収率に不都合に影響するような様式で反応しない溶媒を指す。
本発明の化合物を別の、そしてある場合には更に好都合な方法で得るために、本明細書中で先に記述した個々の方法の工程を、異なった順序で行うことができ、及び／又は個々の反応を、全体の経路の異なった段階で行うことができる（即ち化学的転換は、本明細書中の前述の特定の反応に関連したものとは異なった中間体に行うことができる）ことを当業者は認識するものである。
【０４１３】
先に記載した方法において使用されたある種の中間体は、本発明の更なる特徴を形成する。従って、式ＶＩＩ、Ｘ及びＸＶの化合物、又は本明細書中で定義されるとおりのその塩或いはその塩から選択される化合物が提供される。
【０４１４】
式ＶＩＩの特別な化合物は、以下の式ＶＩＩａ：
【０４１５】
【化１４３】
2009516730.tif 000144
【０４１６】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ４は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、本明細書中で先に定義したとおりであり、
そしてＬｇは、ハロである（例えばＬｇはブロモである）］
の化合物、
又はその塩である。
【０４１７】
例えば、式ＶＩＩａの化合物は、３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｌ−アラニン酸メチル及び３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｌ−アラニン又はこれらの塩から選択される。
【０４１８】
式Ｘの特別な化合物は、以下の式Ｘａ：
【０４１９】
【化１４４】
2009516730.tif 000145
【０４２０】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４及びＸは、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、本明細書中で先に定義したとおりである］
の化合物、
又はその塩である。
【０４２１】
式Ｘａの特別な化合物は、ＸがＮＲ１であり、ここにおいて、Ｒ１は本明細書中で先に定義したとおりであり、Ａ４はＮであり、そしてＲ３ｄは非存在であるものである。
【０４２２】
医薬製剤
本発明の化合物は、経口、非経口、頬側、膣、直腸、吸入、通気、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹膜内、胸郭内、静脈内、硬膜外、髄孔内、脳室内的に、そして関節への注射によって投与することができる。
【０４２３】
投与量は、投与の経路、疾病の重篤度、患者の年齢及び体重並びに特定の患者のために最も適当であるような個々の管理及び投与量レベルを決定する場合に、担当医師によって通常考慮される他の因子に依存するものである。
【０４２４】
感染の治療において使用するための本発明の化合物の有効な量は、温血動物、特にヒトにおける疾病の症状を症候的に軽減し、疾病の進行を遅延し、又は疾病の症状を持つ患者が悪化する危険度を減少するために十分な量である。
【０４２５】
例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、例えば０．５ｍｇないし０．５ｇ（更に適当には、０．５ないし１００ｍｇ、例えば１ないし３０ｍｇ）の活性剤を、全組成物の約５ないし約９８重量パーセントで変化することができる適当な、そして好都合な量の賦形剤と配合されて一般的に含有するものである。
【０４２６】
式Ｉの化合物の治療又は予防目的のための投与量の大きさは、症状の特質および重篤度、動物又は患者の年齢及び性別並びに投与の経路によって、医学の公知の原理によって当然変化するものである。
【０４２７】
式Ｉの化合物を治療又は予防的目的に使用する場合、これは、一般的に例えば０．１ｍｇ／ｋｇないし７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の日量で投与されるように投与され、必要な場合分割投与で与えられるものである。一般的により低い投与量が非経口経路を使用する場合投与されるものである。従って、例えば静脈内投与において、例えば０．１ｍｇ／ｋｇないし３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量が、一般的に使用されるものである。同様に、吸入による投与において、例えば０．０５ｍｇ／ｋｇないし２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量が使用されるものである。然しながら、特に錠剤の形態の、経口投与が好ましい。典型的には、単位剤形は、約０．５ｍｇないし０．５ｇの本発明の化合物を含有するものである。
【０４２８】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、不活性な医薬的に受容可能な担体は、固体又は液体のいずれかであることができる。固体の形態の製剤は、散薬、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤及び座薬を含む。
【０４２９】
固体の担体は、一つ又はそれより多い物質であることができ、これは、更に希釈剤、芳香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤又は錠剤崩壊剤として作用することもでき；これは、更にカプセル化物質であることもできる。
【０４３０】
散薬において、担体は、微細に分割された固体であり、これは、微細に分割された活性成分との混合物中に存在する。錠剤において、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適した比率で混合され、そして所望の形状及び大きさに圧縮される。
【０４３１】
座薬組成物を調製するために、脂肪酸グリセリド及びココアバターの混合物のような低融点ワックスがまず溶融され、そして活性成分が、例えば撹拌によってその中に分散される。次いで溶融された均質な混合物が好都合な大きさの金型に注がれ、そして冷却させられ、そして固化する。
【０４３２】
適した担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等を含む。
【０４３３】
本発明のいくつかの化合物は、各種の無機及び有機酸並びに塩基と塩を形成することが可能であり、そしてこのような塩も、更に本発明の範囲内である。このような酸付加塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、コリン塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩及びウンデカン酸塩を含む。塩基塩は、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、アルミニウム、カルシウム、及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基との塩、並びにアルギニン、リシン  オルニチン等のようなアミノ酸との塩を含む。更に、塩基性窒素を含有する基は：メチル、エチル、プロピル及びブチルハロゲン化物のような低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルのようなジアルキル硫酸塩；硫酸ジアミル；デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルハロゲン化物のような長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルのようなアラルキルハロゲン化物等のような薬剤で第四化合物化することができる。非毒性の生理学的に受容可能な塩が好ましいが、他の塩も、生成物の単離又は精製中のように更に有用である。
【０４３４】
式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、ヒトを含む哺乳動物の治療的処置（予防的処置を含む）のために使用するために、これは、通常医薬的習慣によって医薬組成物として処方される。
【０４３５】
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物は、更に本明細書中で言及される一つ又はそれより多い疾病状態の治療において価値を有する薬理学的薬剤を含有し、又はそれと同時投与（同時又は連続）することができる。
【０４３６】
用語“組成物”は、活性成分又は医薬的に活性な塩の医薬的に受容可能な担体との製剤を含むことを意図している。例えば、本発明は、例えば錠剤、カプセル、水性又は油性溶液、懸濁液、乳液、クリーム、軟膏、ゲル、鼻腔噴霧剤、座薬、吸入のための微細に分割された粉末又はエアゾール或いはネブライザー、及び非経口使用（静脈内、筋肉内又は注入を含む）のための滅菌水性若しくは油性溶液又は懸濁液或いは滅菌乳液の形態に、当技術において既知の方法によって処方することができる。
【０４３７】
液体の形態の組成物は、溶液、懸濁液及び乳液を含む。活性化合物の滅菌水又は水−プロピレングリコール溶液を、非経口投与のために適した液体製剤の例として記述することができる。液体組成物は、更にポリエチレングリコール水溶液中の溶液中に処方することもできる。経口投与のための水溶液は、活性成分を水中の溶解し、そして適した着色剤、芳香剤、安定剤及び増粘剤を所望により加えることによって調製することができる。経口使用のための水性懸濁液は、微細に分割された活性成分を、水中に、天然  合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び医薬処方技術において既知の他の懸濁剤のような粘性の物質と一緒に分散することによって製造することができる。
【０４３８】
医薬組成物は、単位剤形であることができる。このような形態において、組成物は、適当な量の活性成分を含有する単位投与量に分割される。単位剤形は、包装済み製剤であることができ、この包装は、区分された量の製剤、例えば小分けされた錠剤、カプセル及びバイアル又はアンプル中の散薬を含有する。単位剤形は、更にカプセル、カシェ剤又は錠剤自体であることができ、又はこれは、適当な数のこれらの包装された形態のいずれかであることができる。
【０４３９】
組合せ
本明細書中で定義される抗癌治療は、単独の療法として適用することができるか、或いは本発明の化合物に加えて、慣用的な手術或いは放射線療法又は化学療法を含むことができる。このような化学療法は、一つ又はそれより多い以下の分類の抗腫瘍剤：
（ｉ）アルキル化剤（例えばシス−プラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えばゲムシタビン並びに５−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセートのような葉酸代謝拮抗剤、シトシンアラビニシド並びにヒドロキシ尿素）；抗腫瘍性抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；有糸分裂阻害剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド並びにポロキナーゼ阻害剤）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン並びにカンプトテシン）；のような、腫瘍内科学において使用されているような抗増殖性／抗悪性腫瘍性薬物及びこれらの組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）及びエキセメスタン）並びにフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤のような、細胞分裂阻害剤；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤（例えば４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）及びＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキシアミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，６６５８−６６６１）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリーの阻害剤及びマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤又はヘパラナーゼの抗体）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えばこのような阻害剤は、増殖因子抗体及び増殖因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチンＴＭ］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［エルビタックス、Ｃ２２５］及びＳｔｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００５，Ｖｏｌ．５４，ｐｐ１１−２９によって開示されたいずれもの増殖因子又は増殖因子受容体抗体）；このような阻害剤は、更にチロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）のようなＥＧＦＲファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤）、ラパチニブのようなｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブのような血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤のようなＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６））、ＭＥＫ及び／又はＡＫＴキナーゼによる細胞のシグナル伝達の阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えばＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８及びＡＸ３９４５９）並びにＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４阻害剤のようなサイクリン依存性キナーゼ阻害剤を含む；
（ｖ）血管内皮増殖因子の影響を阻害するもの［例えば抗血管内皮増殖因子抗体ベバシズマブ（アバスチンＴＭ）、及び４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１内の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）及びＳＵ１１２４８（スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４）のようなＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６及びＷＯ９８／１３３５４中に開示されているもののような化合物並びに他の機構によって作用する化合物（例えばリノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤及びアンジオスタチン）］のような、抗血管新生剤；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４及び国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４及びＷＯ０２／０８２１３中で開示されている化合物のような、血管傷害剤；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば抗ｒａｓアンチセンスＩＳＩＳ  ２５０３のような上記に収載した標的を指向するもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３或いは異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換える方法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素使用するもののようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）法、及び多剤耐性遺伝子療法のような化学療法又は放射線量法に対する患者の許容性を増加するための方法を含む、遺伝子療法的方法；並びに
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインによる形質移入のような患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加するためのｅｘ−ｖｉｖｏ及びｉｎ−ｖｉｖｏの方法、Ｔ細胞アネルギーを減少するための方法、サイトカインで形質移入された樹状細胞のような形質移入された免疫細胞を使用する方法、サイトカインで形質移入された腫瘍細胞系を使用する方法、及び抗イディオタイプ抗体を使用する方法を含む、免疫療法的方法；
を含むことができる。
【０４４０】
このような併用治療は、治療の個々の成分の同時、連続又は別個投与によって達成することができる。このような組合せ製品は、本明細書中で先に記載した範囲の投与量の本発明の化合物及びその認可された投与量の範囲の他の医薬的に活性な約剤を使用する。
【０４４１】
生物学的活性
以下のアッセイを、本発明の化合物のａ５ｂ１インテグリン阻害剤としての効果を測定するために使用することができる。
【０４４２】
（ａ）Ｉｎ  ｖｉｔｒｏの結合アッセイ
このアッセイは、α５β１インテグリンの同族のリガンド、ヒトフィブロネクチンの断片への結合を阻害する化合物の能力を決定した。アッセイは、化合物の活性を測定するためにＯｒｉｇｅｎ技術（ＩＧＥＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を使用した。簡単には、α５β１インテグリンを、エポキシ−常磁性ビーズ（Ｄｙｎａｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＵＫ，Ｂｒｏｍｂｏｒｏｕｇｈ，Ｗｉｒｒａｌ，ＣＨ６２  ３ＱＬ，ＵＫ，Ｃａｔａｌｏｇｕｅ  Ｎｏ  １４３．０２）上に被覆し、そしてビオチニル化フィブロネクチンリガンドを、ストレプトアビジン（ｓｔｒｅｐａｔｉｖｉｄｉｎ）で標識したＢＶタグ−ＮＨＳ−エステル（ＢｉｏＶｅｒｉｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗｉｔｎｅｙ，Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，ＯＸ２８  ４ＧＥ，ＵＫ，Ｃａｔａｌｏｇｕｅ  Ｎｏ  ＪＳＦ３９６）にカップリングした。レニウムで標識したＢＶタグは、刺激によって電気化学発光シグナルを放出し、これは、Ｏｒｉｇｅｎリーダーによって検出される。従って、インテグリン及びリガンドの相互作用は、ビーズ及びタグの結合を起こし、そして得られる電気化学発光シグナルは、インテグリンのフィブロネクチンとの相互作用のレベルを反映する。
【０４４３】
１２μｇの胎盤から精製されたヒトα５β１（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ，Ｃｈａｎｄｌｅｒｓ  Ｆｏｒｄ，Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ，ＳＯ５３  ４ＮＦ，ＵＫ，Ｃａｔａｌｏｇｕｅ  Ｎｏ  ＣＣ１０５５−Ｋ）を、ＰＢＳ及び１Ｍの硫酸アンモニウム中の表面を活性化された３ｍｇのエポキシ−常磁性ビーズ上に、製造業者の説明書に従って４℃で２４時間被覆した。次いで被覆されたビーズを、アッセイ緩衝液（ｐＨ７．４の２５ｍＭのＨｅｐｅｓ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ、１ｍＭのＭｎＣｌ、０．１％のＴｗｅｅｎ）で洗浄して、２０μｇのα５β１／ｍｌの最終濃度を得た。アッセイの直前に、ビーズを×４０倍にアッセイ緩衝液中で更に希釈して、０．５μｇのα５β１／ｍｌの濃度を得た。
【０４４４】
ヒトフィブロネクチン（Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ寄託番号Ｐ０２７５１）の領域９−１０（アミノ酸１３２５−１５０９）をコードするＤＮＡ断片を、標準的な分子生物学及びＰＣＲクローニング技術を使用して、ｃＤＮＡライブラリーから単離した。ｃＤＮＡ断片をＧＳＴ−エピトープタグを含有するｐＴ７３．３発現ベクター（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａで開発；Ｂａｇｎａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，２００３，２７：１−１１）中にサブクローンした。Ｅ．ｃｏｌｉの発現後、Ｆｎ９−１０と命名された発現したタンパク質を、ＧＳＴタグを使用して、標準的な精製技術を使用して精製した。その後、組換えＦｎ９−１０を、ＥＺ連結のスルホ−ＮＨＳ−ＬＣ−ビオチニル化キット（Ｐｅｒｂｉｏ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＫ  Ｌｔｄ．，Ｃｒａｍｌｉｎｇｔｏｎ，Ｎｏｒｔｈｕｍｂｅｒｌａｎｄ，ＮＥ２３  １ＷＡ，ＵＫ，Ｃａｔａｌｏｇｕｅ  Ｎｏ．２１３３５）を使用してビオチニル化し、そして概略１ｍｇ／ｍｌの最終濃度にさせた。ＢＶタグ−ＮＨＳ−エステルを、製造業者の説明書による室温のインキュベーションによってストレプトアビジンで標識し、そしてＰＢＳに緩衝液を交換して、０．５ｍｇ／ｍｌの濃度を得た。アッセイの直前に、ビオチニル化Ｆｎ９−１０及びストレプトアビジン標識ＢＶタグを、アッセイ緩衝液中で希釈して、それぞれ０．６ｕｇ／ｍｌ及び１．５ｕｇ／ｍｌの最終濃度を得た。次いでＦｎ９−１０及びＢＶタグ溶液を、等体積で一緒に混合し、そしてアッセイの前に氷上で少なくとも３０分間インキュベートした。
【０４４５】
試験化合物を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｔｄ，Ｇｉｌｌｉｎｇｈａｍ，Ｄｏｒｓｅｔ  ＳＰ８  ４ＸＴ  Ｃａｔａｌｏｇｕｅ  Ｎｏ．１５４９３８）中の１０ｍＭの原液として調製し、そして４％のＤＭＳＯで連続的に希釈して、必要な最終濃度×４の範囲の試験濃度を得た。それぞれの化合物の希釈物のアリコート（２０μｌ）を、３８４ウェルの丸底のポリプロピレンのプレート（Ｍａｔｒｉｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｗｉｌｍｓｌｏｗ，Ｃｈｅｓｈｉｒｅ，ＳＫ９  ３ＬＰ，Ｃａｔａｌｏｇｕｅ  Ｎｏ．４３４０  ３８４）のそれぞれのウェルに入れた。それぞれのプレートは、更に、対照ウェルを含有していた：最大シグナルは、２０μｌの４％ＤＭＳＯを含有するウェルを使用して発生させ、そして無結合に対応する最小シグナルは、２０μｌの８０ｍＭのＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｅ７８８９）を含有するウェルを使用して発生させた。
【０４４６】
アッセイのために、２０μｌのａ５ｂ１−ビーズ懸濁液及び４０μｌのＦｎ９−１０／ＢＶタグの予備インキュベートした溶液を、２０μｌの化合物又は対照溶液を含有するそれぞれのウェルに加えた。次いでアッセイプレートを室温で最低６時間インキュベートしてから、Ｏｒｉｇｅｎプレートリーダーで分析した。最小値を全ての値から差引き、そしてシグナルを、化合物濃度に対してプロットして、ＩＣ５０データを発生した。
【０４４７】
このアッセイにおいて、０．０１〜３００μＭ、例えば０．０１〜１００μＭの範囲のＩＣ５０値を示したものが本発明の化合物（複数）である。
【０４４８】
（ｂ）Ｉｎ  ｖｉｔｒｏの細胞接着アッセイ
このアッセイは、Ｋ５６２細胞の、リガンド、ヒトフィブロネクチン断片へのα５β１インテグリン仲介の接着を阻害する化合物の能力を決定した。ヒトＫ５６２赤白血病細胞系（ＬＧＣ  Ｐｒｏｍｏｃｈｅｍ，Ｔｅｄｄｉｎｇｔｏｎ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ，ＵＫ，Ｃａｔａｌｏｇｕｅ  Ｎｏ．ＣＣＬ−２４３）を、１０％の熱不活性化胎児ウシ血清（ＰＡＡ  ｌａｂ  ＧｍｂＨ，Ｐａｓｃｈｉｎｇ，Ａｕｓｔｒｉａ  Ｃａｔａｌｏｇｕｅ  Ｎｏ．ＰＡＡ−Ａ１５−０４３）及び１％のグルタマックス−１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｔｄ．Ｐａｉｓｌｅｙ，ＵＫ  Ｃａｔａｌｏｇｕｅ  Ｎｏ．３５０５０−０３８）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｔｄ，Ｇｉｌｌｉｎｇｈａｍ，Ｄｏｒｓｅｔ  ＳＰ８  ４ＸＴ，Ｃａｔａｌｏｇｕｅ  Ｎｏ．Ｒ０８８３）中に、５％ＣＯ２を伴う３７℃で、１×１０５及び１×１０６細胞／ｍｌ間の密度で日常的に維持した。
【０４４９】
ヒトフィブロネクチン（Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ寄託番号Ｐ０２７５１）の領域９−１０（アミノ酸１３２５−１５０９）をコードするＤＮＡ断片を、ｃＤＮＡライブラリーから標準的な分子生物学及びＰＣＲクローニング技術を使用して単離した。ｃＤＮＡ断片をＧＳＴ−エピトープタグを含有するｐＴ７＃３．３発現ベクター（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａで開発；Ｂａｇｎａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，２００３，２７：１−１１）中にサブクローンし、そして断片をＦｎ９−１０と命名した。Ｅ．ｃｏｌｉの発現後、発現したタンパク質を、ＧＳＴタグを使用して、標準的な精製技術を使用して精製した。
【０４５０】
接着アッセイのために、９６ウェルの平底のプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ  ｏｎｅ  ｌｔｄ．，Ｇｌｏｕｃｅｓｔｅｒ  ＧＬ１０  ３ＳＸ  Ｃａｔａｌｏｇｕｅ  Ｎｏ．６５５１０１）を、ダルベッコのＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ＃１４１９０−９４）中の１００μｌの２０μｇ／ｍｌのＦｎ９−１０リガンドで、４℃で一晩被覆した。次いでプレートを２回２００μｌのＰＢＳで洗浄し、そして１００μｌのＰＢＳ中の３％ＢＳＡ（ＳｉｇｍａＡ７８８８）で１時間３７℃で遮断した。次いでプレートを３回２００μｌのＰＢＳで再び洗浄し、そして空のままにした。
【０４５１】
試験化合物を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｔｄ，Ｇｉｌｌｉｎｇｈａｍ，Ｄｏｒｓｅｔ  ＳＰ８  ４ＸＴ  Ｃａｔａｌｏｇｕｅ  Ｎｏ．１５４９３８）中の１０ｍＭの原液として調製し、そしてＨＢＳＳ（ハンクス緩衝塩溶液（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔａｌｏｇｕｅ  Ｎｏ．１４１７０−０８８））／２％ＤＭＳＯで連続して希釈して、必要な最終濃度の２倍の範囲の試験濃度を得た。それぞれの化合物の希釈物のアリコート（５０μｌ）を、Ｆｎ９−１０被覆プレートのそれぞれのウェルに入れた。それぞれのプレートは、更に対照ウェルを含有していた：最大接着シグナルは、５０μｌのＨＢＳＳ／２％ＤＭＳＯを含有するウェルを使用して発生させ、そして無接着に対応する最小シグナルは、５０μｌのＨＢＳＳ／２％ＤＭＳＯ／２０ｍＭのＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔａｌｏｇｕｅ  Ｎｏ．Ｅ７８８９）を含有するウェルを使用して発生させた。
【０４５２】
Ｋ５６２細胞を、約１×１０６細胞／ｍｌまで培養し、そしてそれぞれの培養懸濁物をプールした。細胞を１２００ｒｐｍで２分間遠心し、そしてペレットをＨＢＳＳで、続いてＨＢＳＳ／５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔａｌｏｇｕｅ  Ｎｏ．Ｈ０８８７）で洗浄した。細胞のペレットを、プールし、そしてＨＢＳＳ／０．４ｍＭの塩化マンガン／５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ＭｎＣｌ；Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔａｌｏｇｕｅ  Ｎｏ．Ｍ１７８７）中に再懸濁して、４×１０６細胞／ｍｌの最終濃度を得た。
【０４５３】
アッセイを、５０μｌの細胞懸濁液のそれぞれの被覆されたウェルへの添加（２００，０００細胞／ウェル）によって開始し、このようにして最終の所望の化合物濃度及び０．２ｍＭの最終ＭｎＣｌ濃度を得た。プレートを、４５分間３７℃で５％ＣＯ２でインキュベートした。この時間後、溶液を廃棄物として払い落とし、そして残った細胞層を注意深く２回２００μｌのＰＢＳで洗浄し、そして次いで２００μｌの１００％エタノールで３０分間固定した。
【０４５４】
固定後、エタノールを廃棄物として払い落とし、そして１００μｌの０．１％のクリスタルバイオレット染色液をそれぞれのウェルに加え、そして周囲温度で１５分間インキュベートした。過剰の染色液を、約３回のゆっくり流れる冷水下の洗浄によって除去した。プレートを、ティッシューで拭き取り、次いで５０μｌの１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００（）の添加によって可溶化し、そして５００ｒｐｍで３０分間プレート震盪機上で震盪した。最後に、１００μｌの脱イオン水をそれぞれのウェルに加え、そして吸光度を分光光度計で５９０ｎＭで決定した。最小値を全ての値から差引き、そして吸光度のシグナルを化合物濃度に対してプロットして、ＩＣ５０データを発生した。
【０４５５】
このアッセイにおいて、本発明の化合物（複数）は、典型的には１μＭ〜１００μＭの範囲のＩＣ５０値を示した。
式Ｉの化合物の薬理学的特性は、予想されるように構造の変化に伴い変化するが、式Ｉの化合物によって保有される一般的な活性は、上記の試験（ａ）及び（ｂ）の一つ又はそれより多くにおいて証明することができる。
【０４５６】
例として、以下の本発明の化合物に対する活性データを例示する。
【０４５７】
【化１４５】
2009516730.tif 000146
【０４５８】
以下の化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの細胞接着アッセイにおいて１００μＭより少ないＩＣ５０を達成せず、それゆえに、本発明による好ましい化合物ではない：
３−［１’−（Ｎ−アセチルグリシル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；及び
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−｛５−［４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン。
【０４５９】
本発明の化合物は、特に、そのａ５ｂ１阻害特性に起因すると思われる、抗血管新生特性（抗癌特性のような）を保有することが予想される。理論によって束縛されることを望むものではないが、本発明による化合物は、ａ５ｂ１のフィブロネクチンへの結合に対してアンタゴニストとして作用することによって、ａ５ｂ１阻害効果を産生すると考えられる。本発明による化合物は、例えばａ５ｂ１促進の腫瘍の有効な治療のために有用であることができる。
【０４６０】
従って、本発明の化合物は、ａ５ｂ１インテグリンによって単独で又は部分的に仲介される疾病或いは医学的症状の治療において有用である、即ち、この化合物は、このような治療を必要とする温血動物においてａ５ｂ１阻害効果を産生するために使用することができることが予想される。従って、本発明の化合物は、ａ５ｂ１の阻害によって特徴づけられる悪性細胞の治療のための方法を提供する。特に、本発明の化合物は、ａ５ｂ１の阻害によって単独で又は部分的に仲介される抗血管新生及び／又は抗増殖及び／又は抗浸潤効果を産生するために使用することができる。特に、本発明の化合物は、例えば血管新生、増殖、これらの腫瘍細胞の増殖、浸潤、そして特に血管新生を促進するシグナル伝達工程に関係するａ５ｂ１の阻害に感受性である腫瘍の予防又は治療において有用であることが予想される。従って本発明の化合物は、乾癬、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄及び／又は癌を含む過剰増殖性疾患の治療において、抗増殖効果を提供することによって、特にａ５ｂ１感受性の癌の治療において有用であることができる。このような良性又は悪性腫瘍は、いずれもの組織に影響することができ、そして白血病、多発性骨髄腫又はリンパ腫のような非固形腫瘍、そして特に固形腫瘍、例えば胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結腸直腸、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮及び外陰部癌を含む。本発明の化合物は、病原性血管新生の治療又は予防において、例えば本明細書中で先に記載したような癌、及び不適当又は病原性血管新生が起こる他の疾病、例えば加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、特に滲出型ＡＭＤの治療において有用であることが予想される。本発明の化合物は、更に、ａ５ｂ１が関係することができる他の症状、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症又はアテローム性動脈硬化症を含む冠動脈心疾患、腫瘍、骨粗鬆症、過敏性腸症候群を含む炎症、多発性硬化症のような自己免疫性疾患、或いは感染症の治療又は予防においても有用であることができる。例えば、本発明による化合物は、以下の症状：
１．呼吸器：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘導性（アスピリン及びＮＳＡＩＤ誘発性を含む）及び粉塵誘発性喘息を含む間欠的及び持続性の両方の、そして全ての重篤度の喘息、並びに気道反応性亢進の他の原因を含む気道の閉塞性疾患；慢性閉塞性肺炎（ＣＯＰＤ）；感染性及び好酸球性気管支炎を含む気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺及び関連疾病；過敏性肺炎；特発性線維性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍剤療法に合併する線維症並びに結核及びアスペルギルス症並びに他の真菌感染を含む慢性感染症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺血管構造の血管炎及び血栓症、並びに肺高血圧症；気道の炎症及び分泌状態に伴う慢性の咳、及び医原性咳の治療を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎、及び血管運動性鼻炎を含む急性及び慢性鼻炎；神経性鼻炎（枯草熱）を含む通年性及び季節性アレルギー性鼻炎；鼻茸；風邪、及び呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳを含む）又はアデノウイルスによる感染を含む急性感染；或いは好酸球性食道炎；
２．骨及び関節：原発及び二次の両方の骨関節炎／変形性関節症、例えば先天的股関節異形成症に伴う又はそれを含む関節炎症；頚部及び腰部脊椎炎、並びに腰部及び頚部疼痛；骨粗鬆症；リウマチ様関節炎及びスティル病；剛直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎及び未分化脊椎関節症を含む血清反応陰性脊椎関節症；化膿性関節炎及び他の感染関連関節症並びにポット病及びポンセ症候群を含む結核症のような骨疾患；尿酸通風、ピロリン酸カルシウム沈積性疾病、及びカルシウムアパタイト関連腱、嚢状及び滑膜炎症を含む急性及び慢性の結晶性滑膜炎；ベーチェット病；原発及び二次シェーグレン症候群；全身性硬化症及び限局型全身性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合結合組織疾患、及び未分化結合組織疾患；皮膚筋炎及び多発性筋炎を含む炎症性筋症；リウマチ性多発筋症（ｐｏｌｙｍａｌｇｉａ）；関節の分布を問わない特発性炎症性関節炎及び付随する症候群、並びにリウマチ熱及びその全身性合併症を含む若年性関節炎；巨細胞性動脈炎、カタヤマ動脈炎、チャーグ−ストラウス症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、及びウイルス感染、過敏性反応、低温型グロブリン、及びパラプロテインに伴う血管炎を含む血管炎；腰痛症；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、及び家族性ヒバーニアン熱、キクチ病；薬物誘導関節痛（ａｒｔｈａｌｇｉａｓ）、腱炎（ｔｅｎｄｏｎｉｔｉｔｉｄｅｓ）、及び筋症；
３．傷害［例えばスポーツ傷害］又は疾病による筋骨格障害の疼痛及び結合組織再構築：関節炎症（例えばリウマチ様関節炎、骨関節炎、通風又は結晶性関節症）、他の関節疾患（椎間板変性症又は顎関節変性症のような）、骨再構築疾患（骨粗鬆症、パジェット病又は骨壊死のような）、多発性軟骨症、強皮症、混合結合組織疾患、脊椎関節症又は歯周病（歯周炎のような）；
４．皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎又は他の湿疹性皮膚炎、及び遅延型過敏症反応；植物性及び紫外線皮膚炎；脂蝋性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリトマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水泡症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、毒性紅斑症、皮膚好酸球増多症、円形脱毛症、男性型脱毛症、スウィート症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性及び非感染性の両方の蜂巣炎；脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非メラノーマ性皮膚癌及び他の形成異常病変；固定薬疹を含む薬物誘発性疾患；並びに
５．眼：眼瞼炎；通年性及び春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部及び後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性；網膜に影響する変性又は炎症性疾患；交感性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌及び細菌を含む感染；
の治療又は予防において有用であることができる。
【０４６１】
本発明のもう一つの側面において、医薬として使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの化合物或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は水和物が提供される。
【０４６２】
もう一つの態様において、本発明は、癌、例えば固形腫瘍を含む癌の治療又は予防において使用するための、式Ｉの化合物或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は水和物を提供する。
【０４６３】
もう一つの態様において、本発明は、乳房、卵巣、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌及び気管支肺胞上皮癌を含む）、結腸、直腸、前立腺、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸管組織、食道、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部、外陰部又は他の組織の癌腫、並びに白血病及びＣＬＬ及びＣＭＬを含むリンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、並びにメラノーマ、多発性骨髄腫、線維肉腫及び骨肉腫、並びに悪性の脳腫瘍のような他の腫瘍の種類のような腫瘍性疾病の治療又は予防において使用するための、式Ｉの化合物或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は水和物を提供する。
【０４６４】
なおもう一つの態様において、本発明は、病理学的に血管新生性の疾病、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症又はアテローム性動脈硬化症を含む冠動脈心疾患、腫瘍、骨粗鬆症、過敏性腸症候群を含む炎症、多発性硬化症のような自己免疫性疾患、或いは感染症の治療又は予防において使用するための、式Ｉの化合物或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は水和物を提供する。
【０４６５】
もう一つの態様において、本発明は、ａ５ｂ１活性の阻害において使用するための、式Ｉの化合物或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は水和物を提供する。
もう一つの態様において、本発明は、抗血管新生剤として固形腫瘍の治療において使用するための、式Ｉの化合物或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ又は水和物を提供する。
【０４６６】
もう一つの態様において、本発明は、癌、例えば固形腫瘍を含む癌の治療又は予防のための医薬の調製における、式Ｉの化合物或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は水和物の使用を提供する。
【０４６７】
もう一つの態様において、本発明は、乳房、卵巣、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌及び気管支肺胞上皮癌を含む）、結腸、直腸、前立腺、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸管組織、食道、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部、外陰部又は他の組織の癌腫、並びに白血病及びＣＬＬ及びＣＭＬを含むリンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、並びにメラノーマ、多発性骨髄腫、線維肉腫及び骨肉腫、並びに悪性の脳腫瘍のような他の腫瘍の種類のような腫瘍性疾病の治療又は予防のための医薬の調製における、式Ｉの化合物或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は水和物の使用を提供する。
【０４６８】
なおもう一つの態様において、本発明は、病理学的に血管新生性の疾病、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症又はアテローム性動脈硬化症を含む冠動脈心疾患、腫瘍、骨粗鬆症、過敏性腸症候群を含む炎症、多発性硬化症のような自己免疫性疾患、或いは感染症の治療又は予防のための医薬の調製における、式Ｉの化合物或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は水和物の使用を提供する。
【０４６９】
もう一つの態様において、本発明は、ａ５ｂ１活性の阻害において使用するための医薬の調製における、式Ｉの化合物或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ又は水和物の使用を提供する。
【０４７０】
もう一つの態様において、本発明は、固形腫瘍の治療において抗血管新生剤として使用するための医薬の製造における、式Ｉの化合物或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は水和物の使用を提供する。
【０４７１】
本発明の更なる側面において、ヒトのような温血動物におけるａ５ｂ１阻害効果の産生において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの化合物或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は水和物を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０４７２】
本発明の更なる側面において、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの化合物或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は水和物を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０４７３】
本発明の更なる側面において、固形腫瘍の治療における抗血管新生剤として使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの化合物或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は水和物を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０４７４】
本発明の更なる側面において、病理学的に血管新生性の疾病、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症又はアテローム性動脈硬化症を含む冠動脈心疾患、腫瘍、骨粗鬆症、過敏性腸症候群を含む炎症、多発性硬化症のような自己免疫性疾患、或いは感染症の治療又は予防において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの化合物或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は水和物を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０４７５】
もう一つの態様において、本発明は、ヒト又は動物における病原性血管新生を阻害する、治療的に有効な量の式Ｉの化合物或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は水和物を、前記ヒト又は動物に投与することを含んでなる方法を提供する。
【０４７６】
更なる態様において、本発明は、ａ５ｂ１を阻害する、治療的に有効な量の式Ｉの化合物或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は水和物を、前記阻害を必要とするヒト又は動物に投与することを含んでなる方法を提供する。
【０４７７】
更なる態様において、本発明は、ａ５ｂ１によって部分的に又は単独で仲介される疾病の予防又は治療の、治療的に有効な量の式Ｉの化合物或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は水和物を、前記阻害を必要とするヒト又は動物に投与することを含んでなる方法を提供する。
【０４７８】
もう一つの態様において、本発明は、癌にかかったヒト又は動物の治療の、治療的に有効な量の式Ｉの化合物或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は水和物を、前記ヒト又は動物に投与することを含んでなる方法を提供する。
【０４７９】
更なる態様において、本発明は、癌の予防又は治療の、治療的に有効な量の式Ｉの化合物或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は水和物を、このような治療を必要とするヒト又は動物に投与することを含んでなる方法を提供する。
【０４８０】
もう一つの態様において、本発明は、乳房、卵巣、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌及び気管支肺胞上皮癌を含む）、結腸、直腸、前立腺、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸管組織、食道、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部、外陰部又は他の組織の癌腫、並びに白血病及びＣＬＬ及びＣＭＬを含むリンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、並びにメラノーマ、多発性骨髄腫、線維肉腫及び骨肉腫、並びに悪性の脳腫瘍のような他の腫瘍の種類のような腫瘍性疾病にかかったヒト又は動物の治療の、治療的に有効な量の式Ｉの化合物或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は水和物を、前記ヒト又は動物に投与することを含んでなる方法を提供する。
【０４８１】
もう一つの態様において、本発明は、病理学的に血管新生性の疾病、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症又はアテローム性動脈硬化症を含む冠動脈心疾患、腫瘍、骨粗鬆症、過敏性腸症候群を含む炎症、多発性硬化症のような自己免疫性疾患、或いは感染症にかかったヒト又は動物の治療の、治療的に有効な量の式Ｉの化合物或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は水和物を、前記ヒト又は動物に投与することを含んでなる方法を提供する。
【実施例】
【０４８２】
本発明は、ここに以下の実施例に例示されるものであり、これらにおいて、一般的に：
（ｉ）操作は、周囲温度、即ち１７ないし２５℃の範囲で、そして他に記述しない限り、窒素又はアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で行った；
（ｉｉ）一般的に、反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）及び／又は分析用高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって追跡した；与えられた反応時間は、必ずしも達成可能な最小時間ではない；
（ｉｉｉ）必要な場合、有機溶液は無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、仕上げ方法は、伝統的な層分離技術又はＡＬＬＥＸＩＳ（ＭＴＭ）自動液体ハンドラーを使用して行い、蒸発は、真空中の回転蒸発器又はＧｅｎｅｖａｃ  ＨＴ−４／ＥＺ−２のいずれかを使用して行った；
（ｉｖ）与えられた場合、収率は、必ずしも得られる最大ではなく、そして必要な場合、大量の反応生成物が必要な場合、反応を繰り返した；
（ｖ）一般的に、式Ｉの最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び／又は質量スペクトル技術によって確認した；エレクトロスプレー質量スペクトルのデータを、正及び負の両方のイオンのデータを得るＷａｔｅｓ  ＺＭＤ又はＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＬＣ／質量分光計を使用して得て、一般的に、母体構造に関係するイオンのみ報告している；プロトンＮＭＲの化学シフト値は、デルタスケールで、３００ＭＨｚの磁場強度で操作されるＢｒｕｋｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｐｉｎ  ＤＰＸ３００分光計、４００ＭＨｚで操作されるＢｒｕｋｅｒ  Ｄｐｘ４００又は５００ＭＨｚで操作されるＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅのいずれかを使用して測定した。次の略語：ｓ、単一線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広線；が使用されている；
（ｖｉ）他に記述しない限り、不斉炭素及び／又は硫黄原子を含有する化合物は、分割しなかった；
（ｖｉｉ）中間体は、必ずしも十分に精製しなかったが、しかしその構造及び純度は、ＴＬＣ、分析用ＨＰＬＣ、赤外（ＩＲ）及び／又はＮＭＲ分析によって評価した；
（ｖｉｉｉ）他に記述しない限り、カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）及び中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）で行った；
（ｉｘ）分離用ＨＰＬＣは、Ｃ１８逆相シリカ、例えばＷａｔｅｒｓ‘Ｘｔｅｒｒａ’分離用逆相カラム（５ミクロンのシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）で、溶出剤として減少する極性混合物、例えば水（１％の酢酸又は１％の水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）を含有）及びアセトニトリルの減少する極性混合物を使用して行った；
（ｘ）次の分析用ＨＰＬＣ法を使用した；一般的に、逆相シリカを、毎分約１ｍｌ流量で使用し、そして検出はエレクトロスプレー質量分光法により、そして２５４ｎｍの波長におけるＵＶ吸光度によった；それぞれの方法において、溶媒Ａは水であり、そして溶媒Ｂはアセトニトリルであった；以下のカラム及び溶媒混合物を使用した：−
分離用ＨＰＬＣを、Ｃ１８逆相シリカで、Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ“Ｇｅｍｉｎｉ”分離用逆相カラム（５ミクロンのシリカ、１１０Ａ、２１．１ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）で、溶出剤として減少する極性の混合物を、例えば溶媒Ａとしての水（０．１％ギ酸又は０．１％アンモニアを含有）及び溶媒Ｂとしてのアセトニトリルの減少する極性の混合物を使用して行った；以下のいずれかの分離用ＨＰＬＣ法を使用した：
方法Ａ：毎分２５ｍｌにおける９．５分にわたる溶媒の勾配、８５：１５のそれぞれの溶媒Ａ及び溶媒Ｂの混合物から溶媒Ａ及び溶媒Ｂの５：９５の混合物へ。
方法Ｂ：毎分２５ｍｌにおける９．５分にわたる溶媒の勾配、６０：４０のそれぞれの溶媒Ａ及び溶媒Ｂの混合物から溶媒Ａ及び溶媒Ｂの５：９５の混合物へ。
（ｘｉ）ある種の化合物が酸付加塩、例えば一塩酸塩又は二塩酸塩として得られた場合、塩の化学量論は、化合物中の塩基性基の数および特質に基づき、一般的に、例えば元素分析データによる塩の正確な化学量論は決定していない；
（ｘｉｉ）以下の略語：−
ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＤＭＡ    Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＨＡＴＵ  ヘキサフルオロ−リン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＴＢＴＵ  テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
が使用されている。
【０４８３】
中間体：
３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン酸メチル
【０４８４】
【化１４６】
2009516730.tif 000147
【０４８５】
亜鉛末（７．２ｇ）を、アルゴン下のフラスコ中で加熱し、そして冷却させた。ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の１，２−ジブロモエタン（０．４７μｌ）を加え、そして懸濁液を９０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に冷却した。塩化トリメチルシリル（０．１３μｌ）を加え、そして反応物を３０分間撹拌し、続いてＤＭＦ（２４ｍｌ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨード−Ｌ−アラニン酸メチル（６ｇ）を加えた。反応物を３５℃で２時間加熱した。次いで２，５−ジブロモピリジン（５．６ｇ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．６９ｇ）を一度に加え、そして得られた反応混合物を７０℃で２時間加熱し、次いで冷却した。反応混合物を酢酸エチル及び水間に分配し、乾燥し、そして濃縮して、黄色の油状物を得て、これをクロマトグラフィーによって、イソ−ヘキサン−２５％酢酸エチルを溶出剤として使用して精製して、表題化合物を、黄色の油状物（３．５８ｇ、５５％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３０（９Ｈ，ｓ），３．０８（２Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．４９（１Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ），８．５０（１Ｈ，ｄ）；質量スペクトル  Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル＋＝３０３．３２。
【０４８６】
３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｌ−アラニン酸メチル二塩酸塩
【０４８７】
【化１４７】
2009516730.tif 000148
【０４８８】
濃ＨＣｌ（１ｍｌ）を、３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン酸メチル（０．５３ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）中の溶液に加え、そして得られた反応混合物を一晩撹拌し、次いで９０℃で３時間加熱し、そして冷却し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を、白色の結晶質の固体（０．４４ｇ、９０％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．３８（２Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．４４（１Ｈ，ｍ），５．０５（４Ｈ，ｂｒｓ），７．３６（２Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ），８．６１（１Ｈ，ｍ）；質量スペクトルＭ＋＝２５９．６０。
【０４８９】
３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン酸メチル
【０４９０】
【化１４８】
2009516730.tif 000149
【０４９１】
３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｌ−アラニン酸メチル二塩酸塩（２．９ｇ）及びトリエチルアミン（３．７８ｍｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中で１０分間室温で一緒に攪拌した。次いで溶液を氷で冷却し、そして塩化２，６−ジクロロベンゾイル（１．３９ｍｌ）を滴下により加え、そして溶液を室温まで温まらせ、そして２時間攪拌した。次いで溶液を水で抽出し、そして乾燥し、そして濃縮して、表題化合物を、明るい褐色の固体（３．７１ｇ、９８％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．１０−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），５．００−５．１０（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．４０−７．５０（３Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄｄ），８．６０（１Ｈ，ｍ），９．２０（１Ｈ，ｄ）；質量スペクトルＭＨ＋＝４３３．２０。
【０４９２】
４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４９３】
【化１４９】
2009516730.tif 000150
【０４９４】
ジ−イソ−プロピルアミン（２２ｍｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１２５ｍｌ）中に溶解し、そして−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（６２．５ｍｌ、２．５Ｍ）を滴下により加えた。溶液を１５分間撹拌し、次いでＴＨＦ（１００ｍｌ）中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８．３２ｇ）を滴下により加えた。反応混合物を１時間−７８℃で撹拌し、次いでＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（５３．８ｇ）を滴下により加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、そして室温まで温まらせ、そして一晩攪拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をエーテル（１０００ｍｌ）中に溶解した。これを水（５００ｍｌ）、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（３×５００ｍｌ）、水（５００ｍｌ）及び食塩水（５００ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物を、淡褐色の油状物（４５．３８ｇ、９６％）として得て、これを更なる精製なしに使用した；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４８（９Ｈ，ｓ），２．４４（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｔ），４．００（２Ｈ，ｑ），５．７０（１Ｈ，ｂｒｍ）。
【０４９５】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４９６】
【化１５０】
2009516730.tif 000151
【０４９７】
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３．３ｇ）を、４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５．３８ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２．２ｇ）、酢酸カリウム（４０．１ｇ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（３８ｇ）の脱ガスされた溶液に加えた。次いで反応混合物をアルゴン下の８０℃で３．５時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル（７５０ｍｌ）中に溶解した。これを水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして次いでセライトのパッドを通して濾過した。この溶液の濃縮により褐色の固体を得て、これをアセトニトリルで摩砕し、次いで濾過し、そして冷アセトニトリルで洗浄して、表題化合物を、白色の固体（１１．８５ｇ、２８％）として得た。濾液を真空中で濃縮して、褐色の油状物を得て、これをクロマトグラフィーによって、イソ−ヘキサン−１０％酢酸エチルを溶出剤として使用して精製して、更なる生成物（８．６ｇ、２０％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２６（１２Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．２２（２Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｔ），３．９５（２Ｈ，ｑ），６．４６（１Ｈ，ｂｒｍ）。
【０４９８】
実施例１
３−（５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン酸メチル
【０４９９】
【化１５１】
2009516730.tif 000152
【０５００】
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（９５ｍｇ）を、３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン酸メチル（１ｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７２ｇ）及び炭酸カリウム（１．６ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の溶液に加えた。反応混合物を８５℃で２時間加熱し、次いで冷却し、そして真空中で濃縮した。残渣を水及び酢酸エチル間に分配し、乾燥し、そして濃縮して、褐色の油状物を得て、これは、静置により結晶化した。これをクロマトグラフィーによって、ＤＣＭからＤＣＭ−５％メタノール／７Ｎアンモニアを溶出剤として使用して精製した。得られた固体をエーテルで摩砕して、表題化合物を、灰色／白色の粉末（４７２ｍｇ、３８％）として得た；質量スペクトルＭＨ＋＝５３５．４９。
【０５０１】
実施例２
３−（５−［１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン酸メチル二塩酸塩
【０５０２】
【化１５２】
2009516730.tif 000153
【０５０３】
濃ＨＣｌ（０．３５ｍｌ）を、３−（５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン酸メチル（１ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）中の溶液に加え、そして反応物を７０℃で一晩加熱した。溶液を冷却し、そして真空中で濃縮して、固体を得て、これを更なる精製なしに次の工程で使用した；質量スペクトルＭ−Ｈ＋＝４３４．４４。
【０５０４】
実施例３
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル）−Ｌ−アラニン酸メチル
【０５０５】
【化１５３】
2009516730.tif 000154
【０５０６】
３−（５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン酸メチル（１．０２ｇ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサンの１／５の溶液（２．５ｍＬ）を室温で加えた。５時間後、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を、続いて１ｍＬのＨＣｌ／ジオキサン溶液を加えた。３時間後、アンモニア−メタノールの溶液を加え、そして溶液を真空中で濃縮した。粗製の生成物をクロマトグラフィーによって、ＤＣＭからＤＣＭ−５％メタノール／３．５Ｎアンモニアを溶出剤として使用して精製して、表題化合物（７４６ｍｇ、９０％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：２．３２−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．９３−３．００（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄｄ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ），３．３９−３．４３（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），５．０２（ｄｄｄ，１Ｈ），６．２４（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．４２（ｓｍ  １Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），９．１６（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３４。
【０５０７】
実施例４
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（メチルスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン
【０５０８】
【化１５４】
2009516730.tif 000155
【０５０９】
３−（５−［１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン酸メチル二塩酸塩（８５ｍｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（９６ｍｇ）を、ピリジン（１ｍｌ）及びＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解して、透明な溶液を得た。塩化メタンスルホニル（２６μｌ）を一度に加え、そして反応物を室温で一晩攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、そして残渣をアセトニトリル（２ｍｌ）中に溶解し、そして水酸化リチウム（３７ｍｇ）の水（０．５ｍｌ）中の溶液を加えた。混合物を室温で一晩攪拌させた。更なる水酸化リチウム（１９ｍｇ）を加え、そして攪拌を一晩続けた。次いで反応物を真空中で濃縮し、そして残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を、固体（４４ｍｇ、５３％）として得た；質量スペクトルＭ＋＝４９８．５２。
【０５１０】
先に記載した反応を、３−（５−［１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン酸メチル二塩酸塩を、適当な塩化スルホニルと反応させることによって繰り返した。このようにして、以下の表１に記載した実施例を得た：
【０５１１】
【表１】
2009516730.tif 000156
【０５１２】
実施例５
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−｛１’−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル｝−Ｌ−アラニン
【０５１３】
【化１５５】
2009516730.tif 000157
【０５１４】
ＨＡＴＵ（８９ｍｇ）を、３−（５−［１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン酸メチル二塩酸塩（８５ｍｇ）、１−ヒドロキシ−１−シクロプロパンカルボン酸（２４ｍｇ）及びトリエチルアミン（３３μｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中の溶液に加え、そして一晩攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル及び水間に分配し、乾燥し、そして濃縮した。残渣をアセトニトリル（２ｍｌ）中に溶解し、そして水酸化リチウム（３７ｍｇ）の水（０．５ｍｌ）中の溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌させ、次いで真空中で濃縮し、そして残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を、固体（１５ｍｇ、１８％）として得た；質量スペクトルＭ＋＝５０４．４８。
【０５１５】
先に記載した反応を、３−（５−［１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン酸メチル二塩酸塩を、適当なカルボン酸と反応させることによって繰り返した。このようにして、以下の表２に記載した実施例を得た：
【０５１６】
【表２】
2009516730.tif 000158
【０５１７】
実施例６
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（４−フルオロベンジル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン
【０５１８】
【化１５６】
2009516730.tif 000159
【０５１９】
ＤＩＥＡ（５６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ、２当量）を、次いで臭化４−フルオロベンジル（１９μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、０．９５当量）を、３−（５−［１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン酸メチル（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（１ｍＬ）中の室温の溶液に加えた。反応をＬＣ／ＭＳによってモニターし、そして３０分後、ＬｉＯＨ（１３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２当量）の０．３ｍＬの水中の溶液を加えた。２時間後、粗製の反応混合物を直接逆相分離用ＬＣ／ＭＳによって、酸性の緩衝液を使用して精製した。ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ中の摩砕後、表題化合物を、白色の粉末（４８ｍｇ、５６％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：２．４４−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．６７（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｄｄ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），４．８７−４．９６（ｍ，１Ｈ），６．１８−６．２２（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．９４（ｂｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２８。
【０５２０】
先に記載した反応を、３−（５−［１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン酸メチルを、適当な臭化ベンジルと反応させることによって繰り返した。このようにして、以下の表３に記載した実施例を得た：
【０５２１】
【表３Ａ】
2009516730.tif 000160
【０５２２】
【表３Ｂ】
2009516730.tif 000161
【０５２３】
【表３Ｃ】
2009516730.tif 000162
【０５２４】
【表３Ｄ】
2009516730.tif 000163
【０５２５】
【表３Ｅ】
2009516730.tif 000164
【０５２６】
実施例７
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン
【０５２７】
【化１５７】
2009516730.tif 000165
【０５２８】
ＤＩＥＡ（５２μｌ、０．３ｍｍｏｌ）及び塩化４−フルオロ−３−メチルベンゾイル（３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、３−（５−［１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン酸メチル（８７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中の溶液に加えた。溶液を室温で２時間攪拌した。次いで２ＮのＬｉＯＨの溶液（２２０μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、粗製の混合物を濾過し、そして逆相クロマトグラフィーによって、炭酸アンモニウムを含有する（４ｇ／ｌ）水中のアセトニトリルの勾配を使用して精製した。蒸発及び塩化メチレン／エーテル中の摩砕後、表題化合物を、白色の固体（８３ｍｇ、７５％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＤ３ＣＯＯＤ，５００ＭＨｚ）二つのロータマー（殆んど５０／５０）が存在  ２．２９（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｂｓ，２Ｈ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，１Ｈ），３．５７（ｂｓ，１Ｈ），３．８７（ｂｓ，１Ｈ），４．１２（ｂｓ，１Ｈ），４．２８（ｂｓ，１Ｈ），４．９９（ｄｄ，１Ｈ），６．１５（ｂｓ，０．５Ｈ），６．３１（ｂｓ，０．５Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），７．２７−７．４６（ｍ，６Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５６。
【０５２９】
実施例８
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１’−（キノリン−４−イルカルボニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル］−Ｌ−アラニン
【０５３０】
【化１５８】
2009516730.tif 000166
【０５３１】
ＤＩＥＡ（５１μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）、４−キノリンカルボン酸（３３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（７４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、３−（５−［１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン酸メチル（８３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中の溶液に加えた。溶液を室温で４時間撹拌した。２ＮのＬｉＯＨの溶液（２１０μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌した後、粗製の混合物を濾過し、そして逆相クロマトグラフィーによって、炭酸アンモニウムを含有する（４ｇ／ｌ）水中のアセトニトリルの勾配を使用して精製した。蒸発及び塩化メチレン／エーテル中の摩砕後、表題化合物を、白色の固体（３３ｍｇ、６１％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＤ３ＣＯＯＤ，５００ＭＨｚ）：二つのロータマーが存在（殆んど５０／５０）２．３５（ｂｓ，１Ｈ），２．７１（ｂｓ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，１Ｈ），３．３７（ｂｓ，１Ｈ），３．６７−４．６０（ｂｓ，４Ｈ），４．９６（ｄｄ，１Ｈ），６．０４（ｂｓ，０．５Ｈ），６．３９（ｂｓ，０．５Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．８９（ｍ，４Ｈ），８．１０−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．５６−８．６２（ｍ，１Ｈ），８．９７−９．０３（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７５。
【０５３２】
先に記載した反応を、３−（５−［１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン酸メチルを、適当な酸とカップリングすることによって繰り返した。このようにして、以下の表４に記載した実施例を得た：
【０５３３】
【表４Ａ】
2009516730.tif 000167
【０５３４】
【表４Ｂ】
2009516730.tif 000168
【０５３５】
【表４Ｃ】
2009516730.tif 000169
【０５３６】
実施例９
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−｛５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン
【０５３７】
【化１５９】
2009516730.tif 000170
【０５３８】
ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（８１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ビフェニルホスフィノ）キサンテン（８１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４５２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び１−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン（１５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン酸メチル（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍｌ）中のアルゴン雰囲気下の溶液に加えた。混合物を１２０℃で８時間加熱し、そして次いで酢酸エチル及び水間に分配した。蒸発後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中のメタノール（０−３％）の勾配で溶出して精製して、泡状物を得て、これをアセトニトリル（２ｍｌ）中に再溶解した。この溶液にＨ２Ｏ（０．２ｍｌ）及びＬｉＯＨ（２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮し、そして逆相クロマトグラフィーによって、炭酸アンモニウムを含有（４ｇ／ｌ）する水中のアセトニトリルの勾配を使用して精製した。蒸発後、表題化合物を、白色の固体（３０ｍｇ、１０％）として得た；ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．９９（ｄｄ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ），３．２０−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．３１（ｍ，４Ｈ），４．７３（ｄｄｄ，１Ｈ），７．００−７．１１（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．３３−７．４４（ｍ，３Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ）。
【０５３９】
先に記載した反応を、３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン酸メチルを、適当な置換されたピペラジンと共に使用してカップリングすることによって繰り返した。このようにして、以下の表５に記載した実施例を得た：
【０５４０】
【表５Ａ】
2009516730.tif 000171
【０５４１】
【表５Ｂ】
2009516730.tif 000172
【国際調査報告】
2009516730.tif 000211
2009516730.tif 000212
2009516730.tif 000213
2009516730.tif 000214