(57)【要約】  本発明は、特許請求項において特徴付けられる目的、すなわち、一般的な化学式（Ｉ）のＮ−アルキル基を有するペルフルオロアルキルを含む金属錯体、その生成方法、ならびに、ＮＭＲおよびＸ線診断、放射線診断および放射線治療、さらにＭＲＴリンパ系造影におけるその使用法に関する。
2009509915.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2009509915.tif 000159
［式中、
Ｒは、
場合によりペルアルキル化される、１−ＯＨを介して結合する単糖基またはオリゴ糖基
を表し、
この場合、Ｑは、
【化２】
2009509915.tif 000160
（式中、
ｎ''は１〜５の整数であり、かつ
ｍは１〜６の整数であり、かつ
δはリンカーＬへの結合部位を示し、かつ、εは基Ｒへの結合部位を表す）
から選択される基の意味をする；
あるいは、
Ｒは下記の意味の１つを有し、この場合、Ｑは直接結合の意味を有する：Ｒは、
・  一般式ＩＩ〜一般式ＶＩＩＩ'の錯体Ｋ（式中、この場合のＲ1は、水素原子、または、原子番号２０〜２９、原子番号３１〜３３、原子番号３７〜３９、原子番号４２〜４４、原子番号４９または原子番号５７〜８３の金属イオン等価体を意味し、かつ、基Ｒ2、基Ｒ3、基Ｒ4、基Ｕ、基Ｕ2および基Ｕ1は、下記で示される意味をする）、
または
・  −ＣＯ−、−ＮＲ6−、または、リンカーＬへの直接結合を介して結合する、１個〜３０個のＣ原子を有する炭素鎖であって、
−直鎖または分枝状の飽和または不飽和であってよく、
−かつ、１個〜１０個の酸素原子、１個〜５個の−ＮＨＣＯ基、１個〜５個の−ＣＯＮＨ基、１個〜２個の硫黄原子、１個〜５個の−ＮＨ基または１個〜２個のフェニレン基によって場合により中断され、前記基は、１個〜２個のＯＨ基、１個〜２個のＮＨ2基、１個〜２個の−ＣＯＯＨ基または１個〜２個の−ＳＯ3Ｈ基によって場合により置換されていてよく、
−かつ、１個〜１０個のＯＨ基、１個〜５個の−ＣＯＯＨ基、１個〜２個の−ＳＯ3Ｈ基、１個〜５個のＮＨ2基または１個〜５個のＣ1〜Ｃ4アルコキシ基によって場合により置換され、
Ｒ6がＨまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルを意味する、炭素鎖
から選択される極性基を意味する；
Ｒfは、式−ＣnＦ2nＥ（式中、Ｅは、末端のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子または水素原子を表し、かつ、ｎは４〜３０の数を表す）を有するペルフルオロ化された直鎖または分枝状の炭素鎖である；
Ｘは、下記の式（ＸＩ）：
【化３】
2009509915.tif 000161
の基を表し、
Ｇが−Ｏ−または−ＳＯ2−のいずれかを意味し、
ｓおよびｓ'が互いに独立して、１または２のいずれかを意味し、ｔが０または１のいずれかを意味し、かつ
ρがＬに対するＸの結合部位を表し、かつ、ζがＲfに対するＸの結合部位を表す；
Ｋは、下記の一般式ＩＩ：
【化４】
2009509915.tif 000162
（式中、
Ｒ1は、水素原子、または、原子番号２１〜２９、原子番号３１〜３３、原子番号３７〜３９、原子番号４２〜４４、原子番号４９または原子番号５７〜８３の金属イオン等価体を意味し、ただし、少なくとも２つのＲ1は金属イオン等価体を表す；
Ｒ2およびＲ3は互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ベンジル、フェニル、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ2ＯＣＨ3を表す；および
Ｕは、−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−ＣＨ2−ω−、―（ＣＨ2）1-5−ω、フェニレン基、−ＣＨ2−ＮＨＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＯＯＨ）−Ｃ6Ｈ4−ω−基、−Ｃ6Ｈ4−（ＯＣＨ2ＣＨ2）0-1−Ｎ（ＣＨ2ＣＯＯＨ）−ＣＨ2−ω基または１つまたは複数の酸素原子、１個〜３個の−ＮＨＣＯ基または１個〜３個の−ＣＯＮＨ基によって場合により中断され、および／または、１個〜３個の−（ＣＨ2）0-5ＣＯＯＨ基によって置換されるＣ1〜Ｃ12−アルキレン基または−（ＣＨ2）7-12−Ｃ6Ｈ4−Ｏ基を表し、
ωは、−ＣＯ−への結合部位を表す）の金属錯体、
または、下記一般式ＩＩＩ：
【化５】
2009509915.tif 000163
（式中、Ｒ1は上記の意味を有し、Ｒ4は、水素、または、Ｒ1のもとで述べられる金属イオン等価体を表し、かつ、Ｕ1は−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−ＣＨ2−ω−または基−（ＣＨ2）p’−を表し、ただし、ωは−ＣＯ−への結合部位を意味し、かつ、ｐ'は１〜４の間の整数である）の金属錯体、
または、下記の一般式ＩＶ：
【化６】
2009509915.tif 000164
（式中、Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有する）の金属錯体、
または、下記の一般式ＶＡまたは一般式ＶＢ：
【化７】
2009509915.tif 000165
（式中、Ｒ1は上記の意味を有する）の金属錯体、
または、下記の一般式ＶＩ：
【化８】
2009509915.tif 000166
（式中、Ｒ1は上記の意味を有する）の金属錯体、
または、下記の一般式ＶＩＩ：
【化９】
2009509915.tif 000167
（式中、Ｒ1およびＵ1は上記の意味を有する）の金属錯体、
または、下記の一般式ＶＩＩＩ：
【化１０】
2009509915.tif 000168
（式中、Ｒ1は上記の意味を有し；
および、Ｕ2は、イミノ基、フェニレン基、フェニレンオキシ基、フェニレンイミノ基、アミド基、ヒドラジド基、カルボニル基、エステル基、酸素原子、硫黄原子および／または窒素原子を場合により含有し、かつ、ヒドロキシ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、エステル基および／またはアミノ基によって場合により置換される直鎖または分枝状の飽和または不飽和のＣ1〜Ｃ20アルキレン基を表す）の金属錯体、
または、下記の一般式ＶＩＩＩ'：
【化１１】
2009509915.tif 000169
（式中、Ｒ1は上記の意味を有する）の金属錯体
を表し、かつ、
基Ｋに場合により存在する遊離酸基が有機塩基および／または無機塩基またはアミノ酸またはアミノ酸アミドの塩として場合により存在してよい；
および
Ｌは、下記の基ＩＸａ）〜基ＩＸｇ）：
【化１２】
2009509915.tif 000170
【化１３】
2009509915.tif 000171
（式中、
ｑ'は、１、２、３または４のいずれかである；および
αは錯体ＫへのＬの結合部位を意味し、βは基ＱへのＬの結合部位を意味し、かつ、γは式（Ｉ）のＮへのＬの結合部位を表す）から選択される基を表す；
および
Ａは、１個〜１０個の−ＯＨ基、１個〜５個の−ＣＯＯＨ基、１個〜２個の−ＳＯ3Ｈ基、１個〜５個の−ＮＨ2基または１個〜５個のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基によって場合により置換される直鎖または分枝状の飽和または不飽和のＣ1〜Ｃ15炭素鎖を表し、前記炭素鎖は、１個〜４個のＯ原子、１個〜３個の−ＮＨＣＯ基、１個〜３個の−ＣＯＮＨ基、１個〜２個の−ＳＯ2基、１個〜２個の硫黄原子、１個〜３個の−ＮＨ基または１個〜２個のフェニレン基によって中断されていてよく、前記基は、１個〜２個の−ＯＨ基、１個〜２個の−ＮＨ２基、１個〜２個の−ＣＯＯＨ基または１個〜２個の−ＳＯ3Ｈ基によって場合により置換されていてよい］のＮ−アルキル基を有するペルフルオロアルキル含有錯体。
【請求項２】
金属イオン等価体Ｒ1が、原子番号２１〜２９、原子番号３９、原子番号４２、原子番号４４または原子番号５７〜８３の元素であることを特徴とする、請求項１に記載の金属錯体。
【請求項３】
金属イオン等価体Ｒ1が、原子番号２７、原子番号２９、原子番号３１〜３３、原子番号３７〜３９、原子番号４３、原子番号４９、原子番号６２、原子番号６４、原子番号７０、原子番号７５および原子番号７７の元素である、請求項１に記載の金属錯体。
【請求項４】
Ｒが、５個〜６個のＣ原子を有する単糖基またはそのデスオキシ化合物を表し、好ましくは、グルコース、マンノースまたはガラクトースを表す、請求項１から３までのいずれか１項に記載の金属錯体。
【請求項５】
Ａが、下記の基：
【化１４】
2009509915.tif 000172
（式中、
ｓ''は１〜４の間の整数を表す；
ｓ'''は０〜４の間の整数を表す；
ｔ''は０または１である；および
Ｚは、−Ｈ、−ＯＨまたは−ＣＯＯＨのいずれかである）
を表す、請求項１から３までのいずれか１項に記載の金属錯体。
【請求項６】
Ｋが一般式ＩＩの金属錯体を表す、請求項１から５までのいずれか１項に記載の金属錯体。
【請求項７】
Ｒ2およびＲ3が互いに独立して、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを意味する、請求項６に記載の金属錯体。
【請求項８】
式−ＣnＦ2nＥにおけるＥがフッ素原子を意味する、請求項１から７までのいずれか１項に記載の金属錯体。
【請求項９】
一般式ＩにおけるＬがアミノ酸基（ＩＸａ）またはアミノ酸基（ＩＸｂ）を表す、請求項１から８までのいずれか１項に記載の金属錯体。
【請求項１０】
一般式ＩにおけるＬが、式（ＩＸｃ）、式（ＩＸｄ）、式（ＩＸｅ）または式（ＩＸｆ）の基を表す、請求項１から８までのいずれか１項に記載の金属錯体。
【請求項１１】
金属錯体ＫにおけるＵが−ＣＨ2または−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−ＣＨ2−ω（式中、ωは−ＣＯ−への結合部位を表す）を表す、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の金属錯体。
【請求項１２】
ＮＭＲ診断またはＸ線診断における使用のための造影剤を製造するための、請求項２に記載の金属錯体の使用。
【請求項１３】
梗塞および壊死を撮像するための造影剤を製造するための、請求項１２に記載の金属錯体の使用。
【請求項１４】
放射線診断および放射線治療における使用のための造影剤を製造するための、請求項３に記載の金属錯体の使用。
【請求項１５】
リンパ系における変化を診断するためのリンパ系造影用造影剤を製造するための、請求項２に記載の金属錯体の使用。
【請求項１６】
炎症性疾患を診断するための造影剤を製造するための、請求項２に記載の金属錯体の使用。
【請求項１７】
動脈硬化斑を可視化するための造影剤を製造するための、請求項２に記載の金属錯体の使用。
【請求項１８】
心臓血管疾患を診断するための造影剤を製造するための、請求項２に記載の金属錯体の使用。
【請求項１９】
腫瘍の撮像のための造影剤を製造するための、請求項２に記載の金属錯体の使用。
【請求項２０】
神経損傷を可視化するための造影剤を製造するための、請求項２に記載の金属錯体の使用。
【請求項２１】
請求項１から１１までのいずれか１項に記載される少なくとも１つの生理学的に適合し得る化合物を、場合により、ガレノス製剤において一般に使用される添加剤とともに含有する医薬剤。
【請求項２２】
一般式Ｉ：
【化１５】
2009509915.tif 000173
（式中、Ｋは、請求項１に記載の一般式ＩＩ〜一般式ＶＩＩＩの金属錯体の意味であり、かつ、Ｌ、Ｑ、Ｘ、ＲおよびＲfは、請求項１に記載の意味である）のＮ−アルキル基を有するペルフルオロアルキル含有錯体を製造する方法において、
下記の一般式ＩＩａ：
【化１６】
2009509915.tif 000174
（式中、Ｒ5は、原子番号２１〜２９、原子番号３１〜３３、原子番号３７〜３９、原子番号４２〜４４、原子番号４９または原子番号５７〜８３の金属イオン等価体、または、カルボキシル保護基を意味し、かつ、Ｒ2、Ｒ3およびＵは上記の意味を有する）のカルボン酸、
または、下記の一般式ＩＩＩａ：
【化１７】
2009509915.tif 000175
（式中、Ｒ4、Ｒ5およびＵ1は上記の意味を有する）のカルボン酸、
または、下記の一般式ＩＶａ：
【化１８】
2009509915.tif 000176
（式中、Ｒ5およびＲ2は上記の意味を有する）のカルボン酸、
または、下記の一般式Ｖａまたは一般式Ｖｂ：
【化１９】
2009509915.tif 000177
（式中、Ｒ5は上記の意味を有する）のカルボン酸、
または、下記の一般式ＶＩａ：
【化２０】
2009509915.tif 000178
（式中、Ｒ5は上記の意味を有する）のカルボン酸、
または、下記の一般式ＶＩＩａ：
【化２１】
2009509915.tif 000179
（式中、Ｒ5およびＵ1は上記の意味：
【化２２】
2009509915.tif 000180
（式中、Ｒ5は上記の意味を有する；
および、Ｕ2は、請求項１に記載されるように定義される）を有する）のカルボン酸、
を、場合により活性化された形態で、下記の一般式Ｘ：
【化２３】
2009509915.tif 000181
（式中、Ａ、Ｌ、Ｒ、Ｒf、ＱおよびＸは、請求項において上記で示される意味を有する）のアミンとカップリング反応において反応させ、場合により続いて、場合により存在する保護基を開裂して、一般式Ｉの金属錯体を形成させ、
または、
Ｒ5が保護基の意味を有するならば、当該技術分野において既知の様式でのその後の工程におけるこれらの保護基の開裂の後で、原子番号２１〜２９、原子番号３１〜３３、原子番号３７〜３９、原子番号４２〜４４、原子番号４９または原子番号５７〜８３の元素の少なくとも１つの金属酸化物または金属塩と反応させ、その後、所望されるならば、場合により存在する酸性水素原子を、無機塩基および／または有機塩基、アミノ酸またはアミノ酸アミドのカチオンによって置換することを特徴とする方法。
【請求項２３】
一般式Ｉ：
【化２４】
2009509915.tif 000182
（式中、Ｋは、請求項１に記載される一般式ＶＩＩＩ'の金属錯体の意味であり、かつ、Ｌ、Ｑ、Ｘ、ＲおよびＲfは、請求項１に記載の意味である）のＮ−アルキル基を有するペルフルオロアルキル含有錯体を製造する方法において、
下記の一般式ＶＩＩＩ'ａ：
【化２５】
2009509915.tif 000183
（式中、Ｒ5は、原子番号２１〜２９、原子番号３１〜３３、原子番号３７〜３９、原子番号４２〜４４、原子番号４９または原子番号５７〜８３の金属イオン等価体、または、カルボキシル保護基を意味する）のアミン
を、下記の一般式Ｘ'：
【化２６】
2009509915.tif 000184
（式中、Ａ、Ｌ、Ｒ、Ｒf、ＱおよびＸは、請求項において上記で示される意味を有する）の場合により活性化されたカルボン酸とカップリング反応において反応させ、場合により続いて、場合により存在する保護基を開裂して、一般式Ｉの金属錯体を形成させ、
または、
Ｒ5が保護基の意味を有するならば、当該技術分野において既知の様式でのその後の工程におけるこれらの保護基の開裂の後で、原子番号２１〜２９、原子番号３１〜３３、原子番号３７〜３９、原子番号４２〜４４、原子番号４９または原子番号５７〜８３の元素の少なくとも１つの金属酸化物または金属塩と反応させ、その後、所望されるならば、場合により存在する酸性水素原子を、無機塩基および／または有機塩基、アミノ酸またはアミノ酸アミドのカチオンによって置換することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特許請求の範囲において特徴付けられる主題、すなわち、一般的な化学式ＩのＮ−アルキル基を有するペルフルオロアルキル含有金属錯体、その生成方法、ならびに、ＮＭＲおよびＸ線診断、放射線診断および放射線治療、さらにＭＲＴリンパ系造影におけるその使用法に関する。ペルフルオロアルキル含有金属錯体は、様々な生理学的構造および病態生理学的構造を視覚化し、それにより、診断情報、すなわち疾患の位置限定および程度を改善し、目標治療の成功を選択および監視し、ならびに予防するために、核スピン共鳴断層撮影（ＭＲＴ）において使用される。
【０００２】
本発明による化合物は、リンパ系造影、腫瘍診断、ならびに梗塞および壊死の撮像について極めて特別な方式で適しており、優れた適合性によって区別される。
【０００３】
核磁気共鳴の分野では、撮像の領域において使用することができるいくつかのフッ素含有化合物が知られている。しかし、たいていの場合、そのような化合物は、フッ素−１９撮像における使用についてのみ提案され、この応用分野についてのみ適切である。そのような化合物は、たとえば、米国特許第４，６３９，３６４号（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）、ＤＥ４２０３２５４（Ｍａｘ−Ｐｌａｎｃｋ−Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ）、ＷＯ９３／０７９０７（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）、米国第４，５８６，５１１号（Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ）、ＥＰ３０７８６３（Ａｉｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、米国第４，５８８，２７９号（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）、およびＷＯ９４／２２３６８（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）に開示されている。
【０００４】
撮像に使用できるその他のフッ素含有化合物が、米国第５，３６２，４７８号（ＶＩＶＯＲＸ）、米国特許第４，５８６，５１１号、ＤＥ４００８１７９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＷＯ９４／０５３３５およびＷＯ９４／２２３６８（両方とも分子生物系）、ＥＰ２９２３０６（ＴＥＲＵＭＯ  Ｋａｂｕｓｈｉｋｉ  Ｋａｉｓｙａ）、ＥＰ６２８３１６（ＴＥＲＵＭＯ  Ｋａｂｕｓｈｉｋｉ  Ｋａｉｓｙａ）、ならびにＤＥ４３１７５８８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）に開示されている。
【０００５】
２つの核の間の相互作用は、フッ素およびヨウ素の元素を含む化合物では行われないが、集中的な相互作用が、フッ素および常磁性中心（遊離基、金属イオン）を含む化合物において行われ、前記集中的な相互作用は、フッ素核の緩和時間の短縮に現れる。この効果の程度は、金属イオンの不対電子の数（Ｇｄ3+＞Ｍｎ2+＞Ｆｅ3+＞Ｃｕ2+）、および常磁性イオンと19Ｆ原子の間の除去に依存する。
【０００６】
金属イオンの不対電子が増加し金属イオンがフッ素に近づくと、フッ素核の緩和時間は短縮する。
【０００７】
常磁性イオンからの間隔の関数としての緩和時間の短縮は、不均一なスピン数を有するすべての原子核において、したがって陽子の場合においても明らかになり、それにより、ガドリニウム化合物が、核スピン断層撮影において造影剤として広く使用されている（Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（登録商標）、Ｐｒｏｈａｎｃｅ（登録商標）、Ｏｍｎｉｓｃａｎ（登録商標）、およびＤｏｔａｒｅｍ（登録商標））。
【０００８】
しかし、1Ｈ−ＭＲ撮像（1Ｈ−ＭＲＩ）では、測定されて撮像に使用されるのは、陽子、すなわち主に水の陽子の緩和時間Ｔ1またはＴ2であり、フッ素核の緩和時間ではない。緩和時間の短縮の定量的な測定値は、緩和能である［Ｌ／ｍｍｏｌ．ｓ］。緩和時間を短縮するために、常磁性イオンの錯体が、上首尾に使用される。以下の表において、いくつかの市販の製剤の緩和能を示す。
【０００９】
【表１】
2009509915.tif 000003
【００１０】
これらの化合物では、陽子とガドリニウム・イオンの間の相互作用のみが行われる。したがって、約４［Ｌ／ｍｍｏｌ．ｓ］の緩和能が、水におけるこれらの造影剤について観測される。
【００１１】
フッ素核の短縮された緩和時間が使用されるフッ素−１９撮像用のフッ素化合物、および水の陽子の緩和時間が測定される非フッ素含有化合物の両方とも、ＭＲ撮像について上首尾に使用される。
【００１２】
陽子の撮像について使用された化合物と共に、ペルフルオロカーボン含有遊離基を常磁性造影剤に導入することにより、すなわちフッ素撮像化合物についてのみ適切であることが以前に既知であった特性を組み合わせることにより、驚くほど十分に、水の陽子に関する緩和能も迅速に増大する。この場合、上記の表のいくつの商用製品についてすでに引用されている３．５と３．８［Ｌ／ｍｍｏｌｓ］の間の値と比較して、１０〜５０［Ｌ／ｍｍｏｌｓ］の値に到達する。
【００１３】
ペルフルオロアルキル含有金属錯体は、ＤＥ１９６  ０３  ０３３．１、ＷＯ９９／０１１６１、ＤＥ１９９１４１０１、ＤＥ１００４０３８１、およびＤＥ１００４０８５８からすでに既知である。しかし、これらの化合物は、ほとんどの場合において適合性が不十分なため、申し分なく使用することはできない。したがって、優れた撮像特性を有し、かつ同時に非侵襲的診断方法の性質を得ることにおいて適合性に優れたＭＲＴ造影剤が依然として必要である。これは、たとえば腫瘍は、衛星転移を含めて診断されるべきであり、それにより身体全体にわたる造影剤の分布が達成されるべきである場合に重要である。
【００１４】
悪性腫瘍は、所属リンパ節においてクラスタで転移し、それにより、いくつかのリンパ節ステーションも含むことがある。したがって、リンパ節転移は、悪性腫瘍を有する全患者の約５０〜６９％に見られる（Ｅｌｋｅ，Ｌｙｍｐｈｏｇｒａｐｈｉｅ［Ｌｙｍｐｈｏｇｒａｐｈｙ］，ｉｎ：Ｆｒｏｍｍｈｏｌｄ，Ｓｔｅｎｄｅｒ，Ｔｈｒｎ（Ｅｄｓ．），Ｒａｄｉｏｌｏｇｉｓｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｋ  ｉｎ  Ｋｌｉｎｉｋ  ｕｎｄ  Ｐｒａｘｉｓ［Ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ａｎｄ  ｉｎ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ］，Ｖｏｌｕｍｅ  ＩＶ，Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，７ｔｈＥＤ．，４３４−４９６，１９８４）。リンパ節の転移攻撃の診断は、悪性疾患の治療および予後に関して非常に重要である。現在の撮像方法（ＣＴ、ＵＳ、およびＭＲＩ）では、悪性腫瘍のリンパ行性排出は、不十分にのみ検出されるが、その理由は、ほとんどの場合、リンパ節のサイズしか診断基準として使用することができないからである。したがって、非拡大リンパ節における小さい転移（＜２ｃｍ）は、悪性攻撃のないリンパ節過形成と区別することができない（Ｓｔｅｉｎｋａｍｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｎｏｇｒａｐｈｉｅ  ｕｎｄ  Ｋｅｒｎｓｐｉｎｔｏｍｏｇｒａｐｈｉｅ：Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｄｉａｇｎｏｓｔｉｋ  ｖｏｎ  ｒｅａｋｔｉｖｅｒ  Ｌｙｍｐｈｋｎｏｔｅｎ−ｖｅｒｇｒｏｅβｅｒｕｎｇ  ｕｎｄ  Ｌｙｍｐｈｋｎｏｔｅｎｍｅｔａｓｔａｓｅｎ  ａｍ  Ｈａｌｓ［Ｓｏｎｏｇｒａｐｈｙ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｓｐｉｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｌｙｍｐｈ  Ｎｏｄｅ  Ｅｎｌａｒｇｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｌｙｍｐｈ  Ｎｏｄｅ  Ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｎｅｃｋ］，Ｒａｄｉｏｌ．Ｄｉａｇｎ．３３：１５８，１９９２）。
【００１５】
特定の造影剤を使用するとき、転移攻撃を有するリンパ節と過形成リンパ節を区別することができることが望ましい。
【００１６】
直接Ｘ線リンパ系造影（準備したリンパ管に油性造影剤懸濁液を注入）が、観血法として知られているが、まれにしか使用されず、ごく少数のリンパ排出ステーションしか視覚化することができない。
【００１７】
蛍光標識デキストランも、間質投与後のリンパ排出を観測することができるように、動物実験において試験的に使用される。間質／皮内投与後、リンパ管およびリンパ節を視覚化するためのすべての一般的に使用されるマーカーは、共通して、特定の性質（「微粒子」、たとえばエマルジョンおよびナノ結晶懸濁液）を有する物質、または大きなポリマー（上記ＷＯ９０／１４８４６参照）であるという実態がある。しかし、前述の製剤は、局所的および全身的な適合性が不十分であり、さらにリンパ経路が小さく、それにより診断効率が不十分になるため、間接リンパ系造影には依然として最適ではない。
【００１８】
リンパ節の視覚化は、がん患者において転移攻撃を早期検出するために特に重要であるため、リンパ系の対応する変化を診断するために、非常に良好な適合性によって特徴付けられるリンパ特有造影剤製剤の必要性が高い。本発明の観点において、リンパ系は、リンパ節およびリンパ管の両方を含む。したがって、本発明の物質は、リンパ系の変化の診断、好ましくはリンパ節および／またはリンパ管の変化の診断、特にリンパ節における転移の診断に適している。
【００１９】
最も可能性の高い造影剤の濃度および高い安定性は、いくつかのリンパ・ステーションにわたる診断関連の最も均一な可能リンパ濃度と同様に望ましい。生体全体に対する負担は、造影剤を迅速かつ完全に排出することによって低く維持されるべきである。可能であれば造影剤の投与後数時間以内のように早期の迅速な開始は、放射線医学の実施に重要である。良好な全身的適合性が必要である。
【００２０】
最後に大切なこととして、原発腫瘍および可能性のあるリンパ節転移の両方が診断セッションにおいて視覚化されることを可能にする利用可能なリンパ特有造影剤を有することが望ましい。
【００２１】
医療における他の重要領域は、壊死または梗塞の検出、位置限定、および監視である。したがって、心筋梗塞は定常過程ではなく、延長期間（数週間から数か月）に及ぶ動力学過程である。疾患は、互いに厳密に分離されるのではなく、重複する約３つの段階においてその過程を進行する。第１段階は、心筋梗塞の発症であり、破壊がショック波（波面現象）のように心内膜下から心筋に進行する梗塞後の２４時間から成る。第２段階は、既に存在する梗塞であり、繊維形成（繊維化）が治癒プロセスとして行われる領域の安定化から成る。第３段階は、治癒した梗塞であり、すべての破壊された組織が繊維性瘢痕組織によって置き換わった後に開始する。この期間中、大規模な再構築が行われる。
【００２２】
これまで、生存患者の心筋梗塞の現行段階の診断を可能にする正確で信頼性のある方法は知られていない。心筋梗塞を評価するために、梗塞において失われた組織の部分がどの程度の大きさであるか、およびどの時点で失われたかを知ることは、治療のタイプがこの知識に依存するので、決定的に重要である。
【００２３】
梗塞は、心筋だけでなく、他の組織、特に脳でも起きる。
【００２４】
梗塞は、ある程度まで治癒することはできるが、局所的に限定された組織死である壊死の場合、生体の残りに有害な後遺症のみを防止または少なくとも軽減することができる。壊死は、多様な方式で発症する。損傷、化学物質、酸素不足、または放射線によって。梗塞の場合のように、壊死の範囲およびタイプに関する知識は、さらなる治療のために重要である。
【００２５】
したがって、シンチグラフィまたは核スピン断層撮影など、非侵襲プロセスにおいて造影剤を使用することにより梗塞および壊死の位置限定を改善する試験が以前、すでに実施されている。文献では、壊死撮像のためにポルフィリンを使用する試験は、大きなスペースを占める。しかし、達成される結果は、矛盾する像を描く。さらに、ポルフィリンは、皮膚に沈着する傾向があり、これにより感光性になる。感光性は、数日、さらに数週間続くことがある。これは、ポルフィリンを診断用薬として使用する際の、望ましくない副作用である。さらに、ポルフィリンの治療指数はきわめて小さいが、その理由は、たとえばＭｎ−ＴＰＰＳについて、わずかに０．２ｍｍｏｌ／ｋｇの投与量における作用が使用されるが、ＬＤ50は、すでに約０．５ｍｍｏｌ／ｋｇであるためである。ポルフィリン骨格から導出されない壊死および梗塞撮像用造影剤が、ＤＥ１９７４４００３（ＳｃｈｅｒｉｎｇＡＧ）、ＤＥ１９７４４００４（ＳｃｈｅｒｉｎｇＡＧ）、およびＷＯ９９／１７８０９（ＥＰＩＸ）に記載されている。しかし、これまで、梗塞および壊死の撮像において造影剤として申し分なく使用することができる化合物はまだ存在しない。
【００２６】
同じ問題が、血栓または動脈硬化班を診断するために使用できる化合物の領域に存在する。血栓または動脈硬化班を視覚化するために造影剤として申し分なく使用することができ、かつ同時に優れた適合性を特徴とする化合物は存在しない。
【００２７】
したがって、本発明の目的は、一方では、ＭＲＴ造影剤として優れた撮像特性を有し、特に腫瘍および壊死の撮像、および／またはリンパ系造影、および／または血液プール撮像、および／または血栓または動脈硬化班の視覚化に適しており、同時に優れた適合性によって区別される利用可能な造影剤を作成することであった。
【００２８】
本発明の課題は、一般的な化学式ＩのＮアルキル基を有するペルフルオロアルキル−含有錯体によって解決され、
【化１】
2009509915.tif 000004
【００２９】
式中、
Ｒは、１−ＯＨを介して結合される単糖遊離基またはオリゴ糖遊離基を表し、場合によりパーアルキル化され、この場合、Ｑは、以下から選択された基の意味を有し、
【化２】
2009509915.tif 000005
【００３０】
式中、
ｎ’’は、１から５の整数であり、
ｍは、１から６の整数であり、
式中、δは、リンカーＬへの結合部位を表し、εは、遊離基Ｒへの結合部位を表し、
あるいは、
Ｒは、以下の意味の１つを有し、その場合、Ｑは、直接結合の意味を有し、Ｒは、以下から選択された極性基を意味し、
・一般的な化学式ＩＩ〜ＶＶＩＩＩ’の錯体Ｋ、この場合、Ｒ1は、水素原子、または原子番号２０〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９、または５７〜８３の金属イオン等価体を意味し、
遊離基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｕ、およびＵ1は、以下に示される意味を有し、
または、
・−ＣＯ−、−ＮＲ6−、または直接結合を介してリンカーＬに結合される１〜３０のＣ原子を有する炭素鎖、
−これは、直線または分枝、飽和または不飽和とすることができ、
−１〜１０の酸素原子、１〜５の−ＮＨＣＯ基、１〜５の−ＣＯＮＨ基、１〜２の硫黄原子、１〜５の−ＮＨ基、または１〜２のフェニレン基によって場合により断続され、１〜２のＯＨ基、１〜２のＮＨ2基、１〜２の−ＣＯＯＨ基、または１〜２の−ＳＯ3Ｈ基によって場合により置換することができ、
−１〜１０の−ＯＨ基、１〜５の−ＣＯＯＨ基、１〜２の−ＳＯ3Ｈ基、１〜５のＮＨ2基、または１〜５のＣ1−Ｃ4−アルコキシ基によって場合により置換することができ、
式中、Ｒ6は、ＨまたはＣ1−Ｃ4−アルキルを意味し、
Ｒfは、化学式−ＣnＦ2nＥを有するパーフッ化直鎖または分枝の炭素鎖であり、Ｅは、末端のフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、または水素の原子を表し、ｎは、数４〜３０を表し、
Ｘは、化学式（ＸＩ）の基を表し、
【化３】
2009509915.tif 000006
【００３１】
Ｇは、−Ｏ−または−ＳＯ2−を意味し、
ｓおよびｓ’は、互いに独立に１または２を意味し、ｔは、０または１を意味し、および、
ρは、ＬへのＸの結合部位を表し、ζは、ＲｆへのＸの結合部位を表し、
Ｋは、一般的な化学式ＩＩの金属錯体を表し、
【化４】
2009509915.tif 000007
【００３２】
式中、
Ｒ1は、少なくとも２つのＲ1が金属イオン等価体を表すことを条件として、水素原子、または原子番号２１〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９、または５７〜８３の金属イオン等価体を意味し、
Ｒ2およびＲ3は、互いに独立に、水素、Ｃ1−Ｃ7−アルキル、ベンジル、フェニル、−ＣＨ2ＯＨ、またはＣＨ2ＯＣＨ3を表し、
Ｕは、１つまたは複数の酸素原子、１から３の−ＮＨＣＯ基、または１から３の−ＣＯＮＨ基によって場合により断続され、および／または１から３の−（ＣＨ2）0-5ＣＯＯＨ基によって置換される−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−ＣＨ2−ω−、−（ＣＨ2）1-5−ω、フェニレン基、−ＣＨ2−ＮＨＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＯＯＨ）−Ｃ6Ｈ4−ω−、−Ｃ6Ｈ4−（ＯＣＨ2ＣＨ2）0-1−Ｎ（ＣＨ2ＣＯＯＨ）−ＣＨ2−ω、またはＣ1−Ｃ12−アルキレン、または−（ＣＨ2）7-12−Ｃ6Ｈ4−Ｏ基を表し、
式中、ωは、−ＣＯ−への結合部位を表し、
あるいは、Ｋは、一般的な化学式ＩＩＩの金属錯体を表し、
【化５】
2009509915.tif 000008
【００３３】
式中、Ｒ1は、上述の意味を有し、Ｒ4は、Ｒ1で述べられた水素もしく金属イオン等価体を表し、Ｕ1は、−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−ＣＨ2−ω−または基−（ＣＨ2）p−を表し、この場合、ωは、−ＣＯ−への結合部位を表し、ｐ’は、１と４の間の整数であり、
あるいは、Ｋは、一般的な化学式ＩＶの金属錯体を表し、
【化６】
2009509915.tif 000009
【００３４】
式中、Ｒ1およびＲ2は、上述の意味を有し、
あるいは、Ｋは、一般的な化学式ＶＡまたはＶＢの金属錯体を表し、
【化７】
2009509915.tif 000010
【００３５】
この場合、Ｒ1は、上述の意味を有し、
あるいは、Ｋは、一般的な化学式ＶＩの金属錯体を表し、
【化８】
2009509915.tif 000011
【００３６】
式中、Ｒ1は、上述の意味を有し、
あるいは、Ｋは、一般的な化学式ＶＩＩの金属錯体を表し、
【化９】
2009509915.tif 000012
【００３７】
この場合、Ｒ1およびＵ1は、上述の意味を有し、この場合、ωは、−ＣＯ−への結合部位を意味し、
あるいは、Ｋは、一般的な化学式ＶＩＩＩの金属錯体を表し、
【化１０】
2009509915.tif 000013
【００３８】
式中、Ｒ1は、上述の意味を有し、
Ｕ2は、イミノ、フェニレン、フェニレンオキシ、フェニレンイミノ、アミド、ヒドラジド、カルボニル、エステル基、酸素、硫黄、および／または窒素の原子を場合により含み、かつヒドロキシ、メルカプト、オキソ、チオキソ、カルボキシ、カルボキシアルキル、エステルおよび／またはアミノ基によって場合により置換される直鎖または分枝の飽和または不飽和のＣ1−Ｃ20アルキレン基を表し、
あるいは、Ｋは、一般的な化学式ＶＩＩＩ’の金属錯体を表し、
【化１１】
2009509915.tif 000014
【００３９】
式中、Ｒ1は、上述の意味を有し、
遊離基Ｋに場合により存在する遊離酸基は、有機塩基および／または無機塩基またはアミノ酸あるいはアミノ酸アミドの塩として場合により存在することができ、
Ｌは、以下の遊離基ＩＸａ）〜ＩＸｇ）から選択される遊離基を表し、
【化１２】
2009509915.tif 000015
【００４０】
【化１３】
2009509915.tif 000016
【００４１】
式中、ｑ’は、１、２、３、または４であり、
式中、αは、錯体ＫへのＬの結合部位を意味し、βは、遊離基ＱへのＬの結合部位であり、γは、化学式（Ｉ）のＮへのＬの結合部位を表し、
Ａは、１〜４のＯ原子、１〜３の−ＮＨＣＯ基、１〜３の−ＣＯＮＨ基、１〜２の−ＳＯ2基、１〜２の硫黄原子、１〜３の−ＮＨ基、または１〜２のフェニレン基によって断続することができ、１〜２の−ＯＨ基、１〜２の−ＮＨ2基、１〜２の−ＣＯＯＨ基または１〜２の−ＳＯ3基によって場合により置換することができ、かつ１〜１０の−ＯＨ基、１〜５の−ＣＯＯＨ基、１〜２の−ＳＯ3Ｈ基、１〜５の−ＮＨ2基、または１〜５のＣ1−Ｃ4−アルコキシ基によって場合により置換される直線または分枝の飽和または不飽和のＣ１−Ｃ１５の炭素鎖を表す。
【００４２】
好ましい実施形態では、Ａは、遊離基であり、
【化１４】
2009509915.tif 000017
【００４３】
ｓ’’は、１と４の間の整数を表し、
ｓ’’’は、０と４の間の整数を表し、
ｔ’’は、０または１であり、
Ｚは、−Ｈ、−ＯＨ、または−ＣＯＯＨである。
【００４４】
好ましい実施形態では、Ｇは、基−Ｏ−を意味する。
【００４５】
他の好ましい実施形態では、Ｑは、以下の基の意味を有し、
【化１５】
2009509915.tif 000018
【００４６】
ｎ’’は、１から５の整数であり、好ましくは、ｎ’’は、１、２、または３に等しい。
【００４７】
好ましい実施形態では、−Ｏ−、−ＮＲ7−、または直接結合を介してリンカーＬに結合される、（Ｑは直接結合である）遊離基Ｒは、１〜１０の酸素原子によって断続される、および／または１〜１０の−ＯＨ基によって置換される１〜３０のＣ原子を有する炭素鎖である。特に好ましい実施形態では、Ｒは、１から８の酸素原子によって断続される、および／または１〜８のＯＨ基によって置換される、−ＣＯ−、−ＮＲ7−、または直接結合を介してＬに結合されるＣ1−Ｃ15炭素鎖である。
【００４８】
本発明の特に好ましい実施形態では、Ｒは、以下の遊離基の１つ、
【化１６】
2009509915.tif 000019
【００４９】
および化学式（ＩＩ）の錯体から選択され、Ｑは、直接結合の意味であり、
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＵは、化学式（ＩＩ）について上記で定義された通りであり、
ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、または９であり、
Ｒ’は、ＨまたはＣＨ3であり、Ｒ’’は、ＨまたはＣ1からＣ4−アルキル遊離基であり、
ｐは、好ましくは１、２、３、または４である。
【００５０】
この場合に示される極性基は、市販の製品であり、または、文献に記載されている方法により作成される。
【００５１】
Ｃａｓｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，５，８７５−８９６
Ｗｈｉｔｅｓｓｉｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＣＳ，１９９４，５０５７−５０６２
Ｖｏｅｇｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，８５８−８６２
Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００２，５９４
Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９８４，６９７−６９９
Ｂａｒｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，４０７６−４０７８
Ｋｅａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，２６４７〜２６５４
特に極めて好ましい実施形態では、Ｒは、−ＣＯ−を介してＬに結合される化学式−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｏ［（ＣＨ2）2Ｏ］pＲ’の遊離基であり、ｐおよびＲ’は、上記で示された意味であり、Ｒ’は、基ＣＨ3であることが特に好ましい。
【００５２】
本発明による化合物がＮＭＲ診断に使用されることを意図する場合、シグナリング基の金属イオンは、常磁性でなければならない。これらは、特に、原子番号２１〜２９、４２、４４、および５８〜７０の元素の２価イオンおよび３価イオンである。適切なイオンは、たとえば、クロミウム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、プラセオジウム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、およびイッテルビウム（ＩＩＩ）のイオンである。それらの強い磁気モーメントのために、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、およびマンガン（ＩＩ）のイオンが特に好ましい。
【００５３】
本発明による化合物を核医学（放射線診断および放射線療法）において使用するため、金属イオンは、放射性でなければならない。たとえば、原子番号２７、２９、３１〜３３、３７〜３９、４３、４９、６２、６４、７０、７５、および７７を有する元素の放射性同位体が適切である。テクネチウム、ガリウム、インジウム、レニウム、およびイットリウムが好ましい。
【００５４】
本発明による化合物がＸ線診断に使用されることを意図する場合、金属イオンは、Ｘ線の十分な吸収を達成するために、高次の原子番号の元素から導出されることが好ましい。この目的について、原子番号２５、２６、および３９、ならびに５７〜８３の元素の金属イオンを有する生理学的に適合性の錯塩を含む診断用薬が適切であることが判明している。
【００５５】
マンガン（ＩＩ）、鉄（ＩＩ）、鉄（ＩＩ）、プラセオジウム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、イッテルビウム（ＩＩＩ）、またはビスマス（ＩＩＩ）のイオン、特にジスプロシウム（ＩＩＩ）イオンおよびイットリウム（ＩＩＩ）のイオンが好ましい。
【００５６】
Ｒ’に場合により存在する酸性水素原子、すなわち中心イオンによって置換されていないものは、無機塩基および／または有機塩基またはアミノ酸あるいはアミノ酸アミドの陽イオンによって完全にまたは部分的に場合により置換することができる。
【００５７】
適切な無機陽イオンは、たとえば、リチウム・イオン、カリウム・イオン、カルシウム・イオン、特にナトリウム・イオンである。有機塩基の適切な陽イオンは、すなわち、１次、２次、または３次アミンのものであり、たとえば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミン、特にＮ−メチルグルカミンなどである。アミノ酸の適切な陽イオンは、たとえば、リジン、アルギニン、およびオルニチンの陽イオン、ならびにそうでない場合は酸性または中性のアミノ酸のアミド陽イオンである。
【００５８】
一般的な化学式Ｉの特に好ましい化合物は、一般的な化学式ＩＩの大環状化合物Ｋを有するものである。
【００５９】
金属錯体Ｋの遊離基Ｕは、−ＣＨ2−またはＣ6Ｈ4−Ｏ−ＣＨ2−ωを意味することが好ましく、この場合、ωは、−ＣＯ−への結合部位を表す。
【００６０】
好ましい実施形態では、Ｕ2は、１から２の−ＮＨＣＯ基および／または１から２のＯ原子によって場合により断続され、ならびに１から３の−ＯＨ基によって置換することができるＣ1−Ｃ6アルキレン鎖である。
【００６１】
金属錯体Ｋの遊離基Ｕ2は、以下を意味することが好ましい。
【００６２】
・１から６のＣ原子、特に２、３、または４のＣ原子を有する線形アルキレン基、あるいは、
・１から６のＣ原子、特に２、３、または４のＣ原子を有し、１つのＯ原子によって断続される線形アルキレン基、あるいは、
・１から６のＣ原子、特に２、３、または４のＣ原子を有し、−ＮＨＣＯ基を含む線形アルキレン基。
【００６３】
特に好ましい実施形態では、Ｕ2は、エチレン基である。
【００６４】
一般的な化学式ＩＩの大環状化合物のアルキル基Ｒ2およびＲ3は、直鎖または分枝とすることができる。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、および１，２−ジメチルプロピルを挙げることができる。Ｒ2およびＲ3は、互いに独立に、水素またはＣ1−Ｃ4−アルキルを意味することが好ましい。
【００６５】
極めて特に好ましい実施形態では、Ｒ2は、メチルを表し、Ｒ3は、水素を表す。
【００６６】
一般的な化学式ＩＩの大環状化合物Ｋのベンジル基またはフェニル基Ｒ2およびＲ3は、環において置換することもできる。
【００６７】
本発明の好ましい実施形態では、Ｒは、５または６のＣ原子を有する単糖遊離基であり、好ましくはグルコース、マンノース、ガラクトース、リボース、アラビノース、またはキシロース、またはたとえば６−デスオキシガラクトース（フコース）または６−デスオキシマンノース（ラムノース）などのそのデスオキシ糖、あるいはそのペルアルキル化誘導体などである。グルコース、マンノース、およびガラクトース、ならびにそのペルアルキル化誘導体、とりわけマンノースおよびペルアルキル化マンノースが特に好ましい。
【００６８】
ペルアルキル化単糖またはオリゴ糖は、同一または異なる線形または分枝のＣ１−Ｃ６−アルキル基でアルキル化することができる。これらは、パーメチル化されることが好ましい。
【００６９】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒは、
・−ＣＯ−、−ＮＲ6−、または直接結合を介してリンカーＬに結合される１〜１５のＣ原子を有する炭素鎖であって、
直線または分枝、飽和または不飽和とすることができ、１〜１０の酸素原子によって場合により中断され、１〜１０の−ＯＨ基で場合により置換され、
式中、Ｒ6がＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルを意味する炭素鎖と、
・化学式（ＩＩ）の錯体と、
から選択され、
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＵは、化学式（ＩＩ）について上記で定義された通りである。さらに、本発明による一般的な化学式Ｉの化合物について、Ｒfが−ＣnＦ2n+1を意味するものが好ましい。すなわち、化学式−ＣnＦ2nＥは、フッ素原子を意味する。ｎは、数４〜１５を表すことが好ましい。遊離基−Ｃ4Ｆ9、−Ｃ6Ｆ13、−Ｃ8Ｆ17、−Ｃ12Ｆ25、および−Ｃ14Ｆ29、ならびに例において述べられる化合物の遊離基が、特に極めて好ましい。
【００７０】
「骨格」を表す一般的な化学式Ｉの遊離基Ｌは、本発明の好ましい実施形態では、アミノ酸遊離基（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）を意味する。
【００７１】
他の好ましい実施形態では、一般的な化学式Ｉの遊離基Ｌは、化学式（ＩＸｃ）、（ＩＸｄ）、（ＩＸｅ）、または（ＩＸｆ）の遊離基を表す。
【００７２】
一般的な化学式ＩからＩＶの１つの金属錯体の意味のＫ、および上記で示された意味のＡ、Ｌ、Ｑ、Ｘ、Ｒ、Ｒfを有する一般的な化学式ＩのＮ−アルキル基を有するペルフルオロアルキル含有金属錯体は、
【化１７】
2009509915.tif 000020
一般的な化学式ＩＩａのカルボン酸によって生成され、
【化１８】
2009509915.tif 000021
【００７３】
この場合、Ｒ5は、原子番号２１〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９、または５７〜８３の金属イオン等価体、またはカルボキシル保護基を意味し、Ｒ2、Ｒ3、およびＵは、上述された意味を有し、
あるいは、一般的な化学式ＩＩＩａのカルボン酸によって生成され、
【化１９】
2009509915.tif 000022
【００７４】
式中、Ｒ4、Ｒ5、およびＵ1は、上述の意味を有し、
あるいは、一般的な化学式ＩＶａのカルボン酸によって生成され、
【化２０】
2009509915.tif 000023
【００７５】
式中、Ｒ5およびＲ2は、上述の意味を有し、
あるいは、一般的な化学式ＶａまたはＶｂのカルボン酸によって生成され、
【化２１】
2009509915.tif 000024
【００７６】
式中、Ｒ5は、上述の意味を有し、
あるいは、一般的な化学式ＶＩａのカルボン酸によって生成され、
【化２２】
2009509915.tif 000025
【００７７】
この場合、Ｒ5は、上述の意味を有し、
あるいは、一般的な化学式ＶＩＩａのカルボン酸によって生成され、
【化２３】
2009509915.tif 000026
【００７８】
式中、Ｒ5およびＵ1は、上述の意味を有し、
【化２４】
2009509915.tif 000027
【００７９】
式中、Ｒ5は、上述の意味を有し、
Ｕ2は、請求項１において定義され、
場合により活性化された形態において既知の方式で一般的な化学式Ｘのアミンと反応し、
【化２５】
2009509915.tif 000028
【００８０】
式中、Ａ、Ｌ、Ｒ、Ｒf、Ｑ、およびＸは、上記で示された意味を有し、カップリング反応、および場合により存在する保護基の場合によるその後の開裂において、一般的な化学式Ｉの金属錯体を形成し、
あるいは、
Ｒ5が保護基の意味を有する場合、これらの保護基の開裂後、当該技術分野において既知の方式でその後のステップにおいて原子番号２１〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の元素の少なくとも１つの金属酸化物または金属塩と反応し、次いで所望であれば、場合により存在する酸性水素原子が、無機塩基および／または有機塩基、アミノ酸、またはアミノ酸アミドの陽イオンによって置換される。
【００８１】
金属錯体カルボン酸アミドを生成するこの方法は、ＤＥ１９６５２３８６から既知である。
【００８２】
カップリング反応において使用される金属錯体カルボン酸からなる混合物は、保護形態の場合により存在するカルボキシ基および／またはヒドロキシ基、ならびに金属錯体カルボン酸に対して最高で５モル当量、好ましくは０．５〜２モル当量の量の少なくとも１つの可溶化物質を含み、両方とも上流反応段階において生成し、隔離することができ（たとえば、成分の水溶液または水混和溶液を蒸発、凍結乾燥、または噴霧乾燥によって濃縮することにより、あるいはそのような溶液から有機溶媒で沈殿させることにより）、次いで、ＤＭＳＯにおいて脱水試薬および場合により結合補助剤と反応させることができ、金属錯体カルボン酸、脱水試薬、および場合により結合補助剤のＤＭＳＯ懸濁液に可溶化物質を場合により追加することによってその場で形成することができる。
【００８３】
これらの方法のうちのひとつにより生成される反応溶液は、１から２４時間、好ましくは３から１２時間、０から５０℃、好ましくは室温において、前処置（酸活性化）のために保持される。
【００８４】
次いで、遊離基Ａ、Ｌ、Ｒ、Ｒf、Ｑ、およびＸが上記で示された意味を有する一般的な化学式Ｘのアミンが、
【化２６】
2009509915.tif 000029
溶媒を有さずに、あるいは、たとえばジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはその混合物などのアルコール、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、水、または列挙された溶媒の混合物、好ましくはジメチルスルホキシド、水、または水と混合された溶媒において、溶解形態において追加される。アミド結合では、そのように得られた反応溶液は、０から７０℃、好ましくは３０から６０℃の温度において、１から４８時間、好ましくは８から２４時間保持される。
【００８５】
いくつかの場合、反応において臭化水素酸塩または塩酸塩などの塩の形態でアミンを使用することが有利であることが証明されている。アミンを放出するために、たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、水酸化リチウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、または炭酸ナトリウムなどの塩基が追加される。
【００８６】
次いで、場合により依然として存在する保護基が、開裂される。
【００８７】
反応産物の隔離は、有機溶媒、好ましくはアセトン、２−ブタノン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、イソプロパノール、またはその混合物で好ましくは沈殿させることによって、当業者には既知の方法により実施される。たとえば、クロマトグラフィー、結晶化、または限外ろ過によって、追加の精製を実施することができる。
【００８８】
可溶化物質として、アルカリ塩、アルカリ土類塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩、尿素、Ｎ−ヒドロキシイミド、ヒドロキシアリルトリアゾール、置換フェノール、複素環アミンの塩が適切である。例として、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、スルホン酸リチウムメタン、スルホン酸ナトリウムメタン、リチウム−ｐ−トルエンスルホネート、ナトリウム−ｐ−トルエンスルホネート、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、塩化ナトリウム、臭化マグネシウム、塩化マグネシウム、ヨウ化マグネシム、テトラエチルアンモニウム−ｐ−トルエンスルホネート、テトラメチルアンモニウム−ｐ−トルエンスルホネート、ピリジウム−ｐ−トルエンスルホネート、トリエチルアンモニウム−ｐ−トルエンスルホネート、２−モルホリノエチルスルホン酸、４−ニトロフェノール、３，５−ジニトロフェノール、２，４−ジクロロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、尿素、テトラメチル尿素、Ｎ−メチルピロリドン、ホルムアミド、ならびに環状尿素を挙げることができ、最初に述べた５つが好ましい。
【００８９】
脱水剤として、当業者に既知であるすべての薬剤が使用される。例として、たとえば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドヒドロキシクロリド（ＥＤＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、好ましくはＤＣＣＩなど、カルボジイミドおよびオニウム試薬を挙げることができる。
【００９０】
文献において、たとえば、以下の適切な方法が記述されている：
・Ａｋｔｉｖｉｅｒｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｃａｒｂｏｎｓａｅｕｒｅｎ．Ｕｅｂｅｒｓｉｃｈｔ  ｉｎ  Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ．Ｓｕｒｖｅｙ  ｉｎ  Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＶ／２，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９７４（ａｎｄ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ）１９９６，３０２）
・Ａｋｔｉｖｉｅｒｕｎｇ  ｍｉｔ  Ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅｎ［Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅｓ］．Ｒ．Ｓｃｈｗｙｚｅｒ  ａｎｄ  Ｈ．Ｋａｐｐｅｌｅｒ，Ｈｅｌｖ．４６：１５５０（１９６３）
・Ｅ．Ｗｕｅｎｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｖｏｌ．１００：１７３（１９６７）
・Ａｋｔｉｖｉｅｒｕｎｇ  ｍｉｔ  Ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅｎ／Ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ［Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅｓ／Ｈｙｄｒｏｘｙ  Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ］：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８６：１８３９（１９６４）ａｓ  ｗｅｌｌ  ａｓ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５３：３５８３（１９８８）．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ４５３（１９７２）
・Ａｎｈｙｄｒｉｄｍｅｔｈｏｄｅ，２−Ｅｔｈｏｘｙ−１−ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｉｎｏｌｉｎ［Ａｎｈｙｄｒｉｄｅ  Ｍｅｔｈｏｄ，２−Ｅｔｈｏｘｙ−ｌ−ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ］：Ｂ．Ｂｅｌｌｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９０：１６５１（１９８６），Ｈ．Ｋｕｎｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．，２６：４９３（１９８５）ａｎｄ  Ｊ．Ｒ．Ｖｏｕｇｈｎ，Ａｍ．Ｓｏｃ．７３：３５４７（１９５１）
・Ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄ−Ｍｅｔｈｏｄｅ［Ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｅ  Ｍｅｔｈｏｄ］：Ｂ．Ｆ．Ｇｉｓｉｎ，Ｒ．Ｂ．Ｍｅｎｉｆｉｅｌｄ，Ｄ．Ｃ．Ｔｏｓｔｅｏｎ，Ａｍ．Ｓｏｃ．９１：２６９１（１９６９）
・Ｓａｅｕｒｅｃｈｌｏｒｉｄ−Ｍｅｔｈｏｄｅｎ，Ｔｈｉｏｎｙｌｃｈｌｏｒｉｄ［Ａｃｉｄ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｔｈｉｏｎｙｌ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ］：Ｈｅｌｖ．，４２：１６５３（１９５９）
・Ｏｘａｌｙｌｃｈｌｏｒｉｄ［Ｏｘａｌｙｌ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ］：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２９：８４３（１９６４）
場合により使用される結合補助剤として、当業者に既知のものすべてが適切である（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＶ／２，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９７４）。例として、４−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール、３，５−ジニトロフェノール、およびペンタフルオロフェノールを挙げることができる。４−ニトロフェノールおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドが好ましい。この場合、最初に挙げた試薬が特に好ましい。
【００９１】
保護基の開裂は、当業者に既知の方法により実施され、たとえば、加水分解、水素化分解、０℃から５０℃の温度の水性アルコール溶液におけるアルカリでのエステルのアルカリ鹸化、鉱酸での酸性鹸化、またはたとえばテルト−ブチルエステルの場合はトリフルオロ酢酸の補助での酸性鹸化［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９１］、ベンジルエーテルの場合は水素／パラジウム／炭素での酸性鹸化による。
【００９２】
一般的な化学式ＶＩＩＩ’の金属錯体の意味のＫ、および上記で示された意味のＡ、Ｌ、Ｑ、Ｘ、Ｒ、Ｒｆを有する本発明による一般的な化学式Ｉの化合物は、
【化２７】
2009509915.tif 000030
一般的な化学式ＶＩＩＩ’ａのアミンによって生成され、
【化２８】
2009509915.tif 000031
【００９３】
式中、Ｒ5は、原子番号２１〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９、または５７〜８３の金属イオン等価体、またはカルボキシル保護基を意味し、
一般的な化学式Ｘ’の場合により活性化されたカルボン酸と反応し、
【化２９】
2009509915.tif 000032
【００９４】
この場合、Ａ、Ｌ、Ｒ、Ｒf、Ｑ、およびＸは、上記で示された意味を有し、
カップリング反応、および場合により存在する保護基の場合によるその後の開裂において、反応して一般的な化学式Ｉの金属錯体を形成し、
あるいは、
Ｒ５が保護基の意味を有する場合、これらの保護基の開裂後、当該技術分野において既知の方式でその後のステップにおいて原子番号２１〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９、または５７〜８３の原子番号の元素の少なくとも１つの金属酸化物または金属塩と反応し、次いで、所望であれば、場合により存在する酸性水素原子が、無機塩基および／または有機塩基、アミノ酸、またはアミノ酸アミドの陽イオンによって置換される。
【００９５】
使用される一般的な化学式ＩＩａからＶＩＩａのカルボン酸は、既知の化合物であり、または例において記述される方法により生成される。ＤＥ１００４０３８１およびＤＥ１００４０８５８を参照。
【００９６】
このように、一般的な化学式ＩＩａのカルボン酸の生成は、ＤＥ１９６５２３８６から既知である。使用される一般的な化学式ＶＩＩＩａおよびＸＶＩＩＩ’ａのカルボン酸は、ＷＯ９５／１７４５１に記載されているように生成することができる。
【００９７】
一般的な化学式ＶＩＩＩ’のアミンは、既知の出発化合物である。
【００９８】
Ｒが単糖またはオリゴ糖であるときに開始物質として使用されるパーベンジル化糖酸は、Ｌｏｃｋｈｏｆｆ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．［Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍ．］１９９８，１１０Ｎｏ．２４，ｐ．３６３４ｆｆ．と同様に生成することができる。したがって、たとえば、パーベンジルグルコースから１−Ｏ−酢酸を生成することは、トリクロロアセトイミデート、ならびにヒドロキシ酢酸エチルエステル、ＴＨＦにおけるＢＦ3触媒、およびＭｅＯＨ／ＴＨＦにおけるＮａＯＨでのその後の鹸化を介して、２段階にわたって実施される。
【００９９】
ＤＥ１００４０３８１に記載されているより有利な方法では、開始物質として使用されるパーベンジル化糖酸は、パーベンジル化した１−ＯＨ糖を水混和性ではない有機溶媒に溶解させ、塩基および場合により相間移動触媒が存在する状態で、一般的な化学式ＸＩＩのアルキル化試薬と反応させることによって生成することもでき、
Ｎｕ−Ｌ−ＣＯＯ−Ｓｇ  （ＸＩＩ）
式中、Ｎｕは、脱離基を意味し、Ｌは、−（ＣＨ2）−n（ｎ＝１〜５）、−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−、または−ＣＨ（ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ）−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−であり、Ｓｇは保護基を表す。脱離基として、たとえば、遊離基−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ、−ＯＳＯ2ＣＦ3、−ＯＳＯ2Ｃ4Ｆ9、または−ＯＳＯ2Ｃ8Ｆ17を一般的な化学式ＸＩＩのアルキル化試薬に含むことができる。
【０１００】
保護基は、一般的な酸保護基である。これらの保護基は、当業者には周知である（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９１）。
【０１０１】
本発明による反応は、０〜５０℃、好ましくは０℃から室温の温度において実施することができる。反応時間は、１０分から２４時間、好ましくは２０分から１２時間である。
【０１０２】
塩基は、固体の形態で、好ましくは微粉末の形態で、または１０〜７０％、好ましくは３０〜５０％の水溶液で追加される。好ましい塩基として、ＮａＯＨおよびＫＯＨが使用される。
【０１０３】
有機非水混和性溶媒として、たとえば、トルエン、ベンゼン、ＣＦ３−ベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ＭＴＢ、またはその混合物を、本発明によるアルキル化方法において使用することができる。
【０１０４】
この目的について既知の第４アンモニウムまたはホスホニウム塩、またはたとえば［１５］−クラウン−５または［１８］−クラウン−６などのクラウンエーテルが、本発明による方法において相間移動触媒として使用される。メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルから選択される４つの同一または異なる炭化水素基を陽イオン上に有する第４アンモニウム塩が、適切であることが好ましい。陽イオン上の炭化水素基は、有機溶媒においてアルカリ化試薬の良好な可溶性を保証するのに十分なだけ大きくなければならない。
【０１０５】
Ｎ（ブチル）4+−Ｃｌ-、Ｎ（ブチル）4+−ＨＳＯ4-、しかしまたＮ（メチル）4+−Ｃｌ-が、本発明によれば使用されるのに特に好ましい。
【０１０６】
対応する末端保護ポリエチレングリコール酸も、同様に生成することができる。
【０１０７】
一般的な化学式（Ｘ）の化合物は、
【化３０】
2009509915.tif 000033
（Ｌは、以下の意味を有する）
【化３１】
2009509915.tif 000034
上述された親水性カルボン酸Ｒを当業者に既知のアミド形成方法により、一般的な化学式（ＸＩＩＩａ）のアミンと反応させることによって、
【化３２】
2009509915.tif 000035
または、上述された親水性アミンＲの場合、当業者に既知のアミド形成方法により、一般的な化学式（ＸＩＩＩｂ）のカルボン酸と反応させることによって生成され、
【化３３】
2009509915.tif 000036
Ｓｇは、保護基の意味であり、Ｌ、Ｘ、Ａ、およびＲfは、上記で示された意味である。
【０１０８】
保護基の開裂は、当業者に既知の方法により実施され、たとえば、加水分解、水素化分解、０℃から５０℃の温度の水性アルコール溶液におけるアルカリでのエステルのアルカリ鹸化、鉱酸での酸性鹸化、またはたとえばテルト−ブチルエステルの場合はトリフルオロ酢酸の補助での酸性鹸化［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１］、ベンジルエーテルの場合は水素／パラジウム／炭素での酸性鹸化による。
【０１０９】
一般的な化学式（ＸＩＩＩ）の化合物は、一般的な化学式（ＸＩＶ）の２ｘ−保護アミノ酸が、
【化３４】
2009509915.tif 000037
保護基の意味のＳｇおよびＳｇ’と反応することによって生成され、この場合、ＳｇおよびＳｇ’は、異なるように開裂することができ、上記で示された意味のＬ、Ｘ、Ａ、およびＲfが反応する。
【０１１０】
保護基の開裂は、当業者に既知の上述された方法により実施される。
【０１１１】
一般的な化学式（ＸＩＶ）の化合物は、一般的な化学式（ＸＶ）の２箇所保護アミノ酸が、
【化３５】
2009509915.tif 000038
当業者に既知のアミド形成方法により、一般的な化学式（ＸＶＩ）のアミドと反応することによって生成される。
【０１１２】
【化３６】
2009509915.tif 000039
【０１１３】
一般的な化学式（ＸＶ）のそのような２箇所保護アミノ酸は、市販の製品（Ｂａｃｈｅｍ）である。
【０１１４】
一般的な化学式（ＸＶＩ）のアミンは、以下の方法により得ることができる。一般的な化学式（ＸＶＩＩａ）の過フッ素含有アミンから、当業者に既知の一般的な化学式（ＸＶＩＩｂ）のアシル化剤と反応させ、その後、当該技術分野において既知の方式で、一般的な化学式（ＸＶＩＩｃ）の化合物をジボランまたは水素化リチウムアルミニウムで還元することによる。
【０１１５】
【化３７】
2009509915.tif 000040
【０１１６】
一般的な化学式（ＸＶＩＩａ）の過フッ素含有アミンは、市販の製品（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ，ＡＢＣＲ）であり、または、その生成は、以下の刊行物に記載されている。
【０１１７】
2009509915.tif 000041
【０１１８】
本発明による化合物は、ＮＭＲおよびＸ線診断、放射線診断ならびに放射線療法、またＭＲＴリンパ系造影に使用するのに特に適している。ペルフルオロアルキル含有金属錯体は、様々な生理学的構造および病態生理学的構造を視覚化し、それにより診断情報、たとえば疾患の位置限定および程度を改善し、目標治療の成功を選択および監視し、ならびに疾患および疾病を予防するために、核スピン共鳴断層撮影法（ＭＲＴ）に使用するのに特に適している。
【０１１９】
適切な疾患および疾病は、腫瘍疾患、特に、原発腫瘍、衛星転移、リンパ節転移ならびに壊死、心血管疾患、特に狭窄および動脈瘤などの脈管の直径の変化、動脈硬化班の検出による動脈硬化症、血栓塞栓症、梗塞、壊死、炎症、特に関節炎、骨髄炎、潰瘍性大腸炎、ならびに神経損傷の検出および特徴付けを含む。
【０１２０】
特に好ましい実施形態では、本発明による物質は、ＭＲＴリンパ系造影に使用される。
【０１２１】
別の得に好ましい実施形態では、本発明による物質は、血液プールの撮像に使用される。
【０１２２】
特に好ましい実施形態では、本発明による物質は、壊死または腫瘍の撮像に使用される。
【０１２３】
本発明の主題は、場合によりガレヌス製剤において一般的に使用される付加剤と共に、本発明による少なくとも１つの生理学的に適合する化合物を含む医薬品でもある。
【０１２４】
本発明の化合物は、優れた適合性、および同時に優れた撮像特性によって区別される。したがって、本発明の化合物は、ＭＲＴ、特にＭＲＴリンパ系造影および腫瘍撮像において全身に使用されるのに特によく適している。化合物は、優れた全身的適合性によって区別される。
【０１２５】
本発明による医薬品の生成は、本発明による錯体化合物（ガレヌス剤において一般的に使用される付加剤が場合により追加される）を水媒体に懸濁または溶解させ、次いで懸濁液または溶液を場合により殺菌することによって、当該技術分野において既知の方式で実施される。適切な付加剤は、たとえば、生理学的に無害な緩衝液（たとえば、トロメタミンなど）、錯化剤または弱い錯体の追加物（たとえば、ジエチレントリアミンペンタ酢酸、または本発明による金属錯体に対応するＣａ錯体）、または（必要であれば）たとえば塩化ナトリウムなどの電解質、あるいは（必要であれば）たとえばアスコルビン酸などの抗酸化剤である。
【０１２６】
水または生理食塩水における本発明による薬剤の懸濁液または溶液が、腸内投与または非経口投与について、あるいは他の目的で望ましい場合、ガレヌス製剤において一般的に使用される１つまたは複数の補助剤［たとえば、メチルセルロース、ラクトース、マニトール］、および／または界面活性剤［たとえば、レシチン、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｍｙｒｊ登録商標）］、および／または風味を整えるための矯味剤［たとえば、エーテル油］と混合される。
【０１２７】
原理的には、錯体を隔離せずに、本発明による医薬品を生成することも可能である。あらゆる場合において、毒性作用を有する非錯体金属イオンが本発明による錯体に実質的に存在しないようにキレート化を実施するために、特別な配慮がなされなければならない。
【０１２８】
これは、たとえば、キシレノール・オレンジなどの変色指示薬の補助で、生成プロセス中の制御滴定によって保証することができる。したがって、本発明は、錯体化合物およびその塩を生成する方法にも関する。最後の措置として、隔離された錯体の精製がある。
【０１２９】
本発明による製剤のｉｎ  ｖｉｖｏ投与において、製剤は、血清または生理食塩水などの適切なビヒクルと共に、およびたとえばヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）などの他のタンパク質と共に投与することができる。
【０１３０】
本発明による製剤は、通常、非経口的に好ましくは静脈内に投与される。身体の脈管または組織が調査されるべきであるかに応じて、血管内投与、または間質投与、または皮内投与することもできる。
【０１３１】
本発明による医薬品は、０．１μｍｏｌ〜２ｍｏ１／１の錯体を含むことが好ましく、一般的には、０．０００１〜５ｍｍｏｌ／ｋｇの用量で投与される。
【０１３２】
本発明による製剤は、核スピン断層撮影の造影剤として多くの適性要件を満たす。経口投与または非経口投与の後、信号強度を強めることによって核スピン断層撮影の補助で得られる像の情報値を向上させるのに極めてよく適している。また、可能な最小量の異物で身体に負荷をかけるために必要な優れた有効性、および非侵襲性の研究の性質を維持するのに必要な優れた適合性をも示す。
【０１３３】
本発明による製剤の良好な水溶性および低いオスモル濃度により、高度に濃縮された溶液を生成し、したがって妥当な限界内において循環系の容積負荷を維持し、かつ体液による希釈を相殺することが可能になる。さらに、本発明による薬剤は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの高い安定性だけでなく、ｉｎ  ｖｉｖｏの驚くほど高い安定性をも示し、それにより、錯体において本質的には毒性であり、かつ錯体に結合しているイオンの放出または交換が、新しい造影剤が再び完全に排出される時間内において極めて緩慢にのみ実施される。
【０１３４】
一般的には、本発明による薬剤は、０．０００１〜５ｍｍｏｌ／ｋｇ、好ましくは０．００５〜０．５ｍｍｏｌ／ｋｇの用量で、ＮＭＲ診断剤として投与される。
【０１３５】
本発明による錯体化合物は，ｉｎ  ｖｉｖｏＮＭＲ分光法の感受性試薬およびシフト試薬として有利に使用することもできる。
【０１３６】
薬剤に含まれる錯体化合物の有利な放射性特性および良好な安定性のために、本発明による薬剤は、放射性線断剤としても適切である。そのような使用法および投与の詳細が、たとえば、「Ｒａｄｉｏｔｒａｃｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ  Ｆｌｏｒｉｄａ）に記載されている。
【０１３７】
本発明による化合物および薬剤は、たとえば43Ｓｃ、44Ｓｃ、52Ｆｅ、55Ｃｏ、68Ｇａ、および86Ｙなど、陽電子放出同位体を使用する陽電子放出断層撮影において使用することもできる（Ｈｅｉｓｓ，Ｗ．Ｄ．；Ｐｈｅｌｐｓ，Ｍ．Ｅ．；Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  ｏｆ  Ｂｒａｉｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｂｅｒｌｉｎ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８３）。
【０１３８】
組織学的研究が、局所微小血管透過性増大を確認する。
【０１３９】
したがって、本発明による造影剤は、異常毛細血管浸透性を視覚化するために使用することもできる。
【０１４０】
本発明による化合物は、身体から完全に排除され、したがって耐用性良好であるという点で、主に区別される。したがって、優れた撮像特性を使用することができ、非侵襲性の診断の性質を維持することができる。
【０１４１】
本発明による物質は、悪性腫瘍において累積するので（健康な組織には拡散しないが、腫瘍脈管には高度に浸透する）、悪性腫瘍の放射線治療を支援することもできる。放射線治療は、使用される同位体の量およびタイプによってのみ、対応する診断から区別される。この場合の目的は、最小可能作用範囲を有する高エネルギー短波放射線による腫瘍細胞の破壊である。この目的では、錯体に含まれる金属（たとえば鉄またはガドリニウムなど）と電離放射線（たとえばＸ線）または中性子線との相互作用が使用される。この効果によって、金属錯体が見られる部位の（たとえば腫瘍において）局所的な放射線投与量は、著しく増大する。悪性組織において同じ放射線投与量を生成するために、そのような金属錯体が使用されるとき、健康組織の放射線暴露はかなり低減することができ、したがって、患者に負担な副作用を回避することができる。したがって、本発明による金属複素共役は、悪性腫瘍の放射線治療における放射線増感物質としても適切である（たとえば、メスバウア効果の使用、または中性子捕獲療法の場合において）。適切なβ放出イオンは、たとえば、46Ｓｃ、47Ｓｃ、48Ｓｃ、72Ｇａ、73Ｇａ、および90Ｙである。適切な短い半減期を示すα放出イオンは、たとえば、211Ｂｉ、212Ｂｉ、213Ｂｉ、および214Ｂｉであり、212Ｂｉが好ましい。適切な光子放出イオンおよび電子放出イオンは、158Ｇｄであり、これは、中性子捕獲によって157Ｇｄから得ることができる。
【０１４２】
本発明による薬剤を、Ｒ．Ｌ．Ｍｉｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，［Ｎａｔｕｒｅ  Ｖｏｌ．３３６，（１９８８），ｐ．７８７］によって提案される放射線治療の変形での使用を意図する場合、中心イオンは、たとえば57Ｆｅまたは151Ｅｕ等のメスバウアー同位元素に由来しなければならない。
【０１４３】
本発明による薬剤のｉｎ  ｖｏｖｏ投与では、後者は、たとえば、血清または生理的食塩水等の適切な媒体と共に、およびたとえば、ヒト血清アルブミン等の別のタンパク質と共に投与され得る。この場合の投与量は、細胞破壊の種類、使用される金属イオン、および撮像法の種類に依存する。
【０１４４】
本発明による薬剤は、通常、非経口で、好ましくは静脈内に投与される。すでに論じたように、薬剤を、身体の血管または組織が検査されるかどうかによって、血管内、または間質／皮内にも投与され得る。
【０１４５】
本発明による薬剤は、ヨウ素含有造影剤から知られているアナフィラキシー様反応の徴候が、生化学・薬理学的研究で全く検出されないことが、特に強調されるべきであり、Ｘ線造影剤として極めて適している。薬剤は、デジタルサブトラクション技術のためのより高い管電圧の範囲におけるそれらの有利な吸収特性のために特に有用である。
【０１４６】
一般に、本発明による薬剤は、０．１〜５ｍｍｏｌ／ｋｇ、好ましくは、０．２５〜１ｍｍｏｌ／ｋｇの用量で、たとえば、メグルミンジアトリゾエートと同じようにＸ線造影剤として使用するために投与される。
【０１４７】
この応用で使用されるように、用語「金属イオン等価体」は、一般的な用語であり、当該技術分野，錯体化学の分野で周知のものである。金属イオン等価体は，金属イオンの等価体の１つであり、たとえば、水素の代わりにカルボキシレート基に結合できる。たとえば、金属がガドリニウムである場合、Ｇｄ3+は３つのカルボキシレート基に結合し得る、すなわち、１／３Ｇｄ3+は化学式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）で金属イオン等価体Ｒ1に対応する。
【０１４８】
【表２】
2009509915.tif 000042
【０１４９】
【表３】
2009509915.tif 000043
【０１５０】
実施例１
ａ）（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチルアミン
蟻酸９．８ｍｌ（２６０ｍｍｏｌ）を０℃で無水酢酸１８．９ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）に滴下して加え、６０℃まで２時間加熱する。室温まで冷却した後、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシルアミン（Ｃａｍｂｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．，１９９４，１１５−１１８）２７．７８ｇ（６０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ溶液１５０ｍｌを滴下して加え、次いで室温で３時間撹拌する。反応液を真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をＴＨＦ１００ｍｌで溶解し、ボランジメチルスルフィド（ＴＨＦ中の）２０ｍｌ（１０Ｍ）で混合し、次いで５時間還流させる。それを０℃まで冷却し、メタノール１０ｍｌを滴下して加え、室温で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させて乾燥状態にする。残留物を、エタノール３００ｍｌ／塩酸５０ｍｌ（１Ｍ）の混合液に取り込み、４０℃で１４時間撹拌する。それを真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物を５％水酸化ナトリウム溶液５００ｍｌに取り込み、それぞれジクロロメタン３００ｍｌで３回抽出する。複合有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で蒸発させて乾燥状態にし、次いで残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール１０：１）。
【０１５１】
収量：無色の油状物２４．１ｇ（理論値の８４％）
元素分析：
2009509915.tif 000044
ｂ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド
ＥＥＤＱ（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）２４．７ｇ（１００ｍｍｏｌ）を０℃で、６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン（ＥＰ０１／０８４９８に従って生成）１８．８２ｇ（５０ｍｍｏｌ）および実施例１ａの表題化合物２３．８６ｇ（５０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ溶液２００ｍｌに加え、室温で１６時間撹拌する。それを真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
【０１５２】
収量：無色の粘性油状物３８．０ｇ（理論値の９１％）
元素分析：
2009509915.tif 000045
ｃ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド
アンモニアガスを、０℃で、実施例１ｂの表題化合物３７．５ｇ（４４．８８ｍｍｏｌ）を含むエタノール溶液２５０ｍｌに１時間導入し、次いで０℃で４時間撹拌する。それを真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物を水から吸収し、沈澱させる。固体を濾去し、５０℃で真空乾燥させる。
【０１５３】
収量：非晶質固体３２．２ｇ（理論値の９７％）
元素分析：
2009509915.tif 000046
ｄ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル）マンノピラノース］−Ｌ−リジン−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド
ジシクロヘキシルカルボジイミド１０．９９ｇ（５３．２５ｍｍｏｌ）を、０℃で、実施例１ｃの表題化合物３１．５ｇ（４２．６ｍｍｏｌ）および１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル）マンノピラノース（ＷＯ９９／０１１６０  Ａ１に従って生成）２５．５ｇ（４２．６ｍｍｏｌ）の溶液およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド４．９ｇ（４２．６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液２００ｍｌに加え、０℃で３時間撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌する。沈殿した尿素を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にし、次いで残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
【０１５４】
収量：無色の粘性油状物４８．５ｇ（理論値の８６％）
元素分析：
2009509915.tif 000047
ｅ）２−Ｎ−（１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチルマンノピラノース）−Ｌ−リジン−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ―ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド
パラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）４．０ｇを、実施例１ｄの表題化合物４７．５ｇ（３５．９８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液６００ｍｌに加え、それを室温で２４時間水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。
【０１５５】
収量：無色固体２９．６ｇ（定量的）
元素分析：
2009509915.tif 000048
ｆ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−（１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチルマンノピラノース）−Ｌ−リジン−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド、Ｇｄ錯体
実施例１ｅの表題化合物２５０ｇ（３０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド３．４９ｇ（３０．２８ｍｍｏｌ）、塩化リチウム２．５７ｇ（６０．５６ｍｍｏｌ）、および１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１９．０７ｇ（３０．２８ｍｍｏｌ）、Ｇｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、（実施例１））をジメチルスルホキシド２００ｍｌで僅かに加熱しながら溶解する。１０℃で、ジシクロヘキシルカルボジイミド７．８１ｇ（３７．８５ｍｍｏｌ）を加え、それを室温で１６時間撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌに注ぎ、さらに１０分間撹拌する。沈澱した固体を濾去し、次いでクロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルから成る勾配）
収量：無色固体３５．７ｇ（理論値の７７％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：６．４％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000049
【０１５６】
実施例２
ａ）（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロドデシル）−メチルアミン
蟻酸９．８ｍｌ（２６０ｍｍｏｌ）を、０℃で、無水酢酸１８．９ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）に滴下し加えて、６０℃まで２時間加熱する。室温まで冷却した後、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロドデシルアミン（Ｐａｌｏｍｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，２３６１−２３６４ ）３３．７９ｇ（６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１５０ｍｌを滴下して加え、室温で３時間撹拌する。反応液を真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をＴＨＦ１００ｍｌで溶解し、ボランジメチルスルフィド（ＴＨＦ中の）２０ｍｌ（１０Ｍ）と混合して、５時間還流させる。それを０℃まで冷却し、メタノール１００ｍｌを滴下して加え、室温で１時間撹拌する。次いで、真空で蒸発させて乾燥状態にする。残留物をエタノール３００ｍｌ／塩酸５０ｍｌ（１Ｍ）の混合液に取り込み、４０℃で１４時間撹拌する。それを真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物を５％水酸化ナトリウム溶液３００ｍｌに取り込み、それぞれジクロロメタン３００ｍｌで３回抽出する。複合有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール１０：１）。
【０１５７】
収量：無色油状物２６．７ｇ（理論値の７７％）
元素分析：
2009509915.tif 000050
ｂ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロドデシル）−メチル］−アミド
ＥＥＤＱ（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）２４．７ｇ（１００ｍｍｏｌ）を、０℃で、６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン（ＥＰ０１／０８４９８に従って生成）１８．８２ｇ（５０ｍｍｏｌ）および実施例２ａの表題化合物２８．８６ｇ（５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液２００ｍｌに加え、室温で１６時間撹拌する。それを真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
【０１５８】
収量：無色の粘性油状物４４．１ｇ（理論値の９４％）
元素分析：
2009509915.tif 000051
ｃ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロドデシル）−メチル］−アミド
アンモニアガスを、０℃で１時間、実施例２ｂの表題化合物４３．０ｇ（４５．９６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液２５０ｍｌに導入し、次いで、０℃で４時間撹拌する。それを真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物を水から吸収し、沈殿させる。固体を濾去し、５０℃で真空乾燥させる。
【０１５９】
収量：非晶質固体３６．５ｇ（理論値の９５％）
元素分析：
2009509915.tif 000052
ｄ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル）マンノピラノース］−Ｌ−リジン−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロドデシル）−メチル］−アミド
ジシクロヘキシルカルボジイミド１０．６９ｇ（５２．８ｍｍｏｌ）を、０℃で、実施例２ｃの表題化合物３５．５ｇ（４２．３ｍｍｏｌ）および１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル）マンノピラノース（ＷＯ９９／０１１６０  Ａ１に従って生成）２５．３ｇ（４２．３ｍｍｏｌ）の溶液ならびにＮ−ヒドロキシスクシンイミド４．９ｇ（４２．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２００ｍｌに加え、０℃で３時間、次いで、室温で１６時間撹拌する。沈殿した尿素を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
【０１６０】
収量：無色の粘性油状物５３．２ｇ（理論値の８９％）
元素分析：
2009509915.tif 000053
ｅ）２−Ｎ−（１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチルマンノピラノース）−Ｌ−リジン−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロドデシル）−メチル］−アミド
パラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）５０ｇを、実施例２ｄの表題化合物５２．０ｇ（３６．６２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液６００ｍｌに加えて、室温で２４時間水素化する。触媒を濾去し、次いで、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態する。
【０１６１】
収量：無色固体３３．４ｇ（定量的）
元素分析：
2009509915.tif 000054
ｆ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−（１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチルマンノピラノース）−Ｌ−リジン−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロドデシル）−メチル］−アミド、Ｇｄ錯体
実施例２ｅの表題化合物３０．０ｇ（３２．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド３．７３ｇ（３２．４１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム２．７５ｇ（６４．８２ｍｍｏｌ）、および１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル］−１，４，７，１０−テロラアザシクロドデカン２０．４１ｇ（３２．４１ｍｍｏｌ）、Ｇｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５、Ｓｃｅｒｉｎｇ、ＡＧ、（実施例１））をジメチルスルホキシド２００ｍｌに僅かに加熱しながら溶解する。ジシクロヘキシルカルボジイミド８．３６ｇ（４０．５１ｍｍｏｌ）を１０℃で加え、室温で１６時間撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌに注ぎ、さらに１０分間撹拌する。沈澱した固体を濾去し、次いで、クロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルから成る勾配）。
【０１６２】
収量：無色固体３４．１ｇ（理論値の６８％）
含水量（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：６．９％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000055
【０１６３】
実施例３
ａ）（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロオクチル）−メチルアミン
蟻酸９．８ｍｌ（２６０ｍｍｏｌ）を、０℃で無水酢酸１８．９ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）に滴下して加えて、６０℃まで加熱する。室温まで冷却した後に、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロオクチルアミン（Ｃａｍｂｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．，９９４，１１５−１１８）２１．７９ｇ（６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１５０ｍｌを滴下して加え、室温で３時間撹拌する。反応液を真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をＴＨＦ１００ｍｌに溶解し、ボランジメチルスルフィド（ＴＨＦ中の）２０ｍｌ（１０Ｍ）と混合させ、５時間還流させる。それを０℃まで冷却し、メタノール１００ｍｌを滴下して加え、室温で１時間撹拌する。次いで、真空で蒸発させて乾燥状態にする。残留物をエタノール３００ｍｌ／塩酸５０ｍｌ（１Ｍ）の混合液に取り込み、４０℃で１４時間撹拌する。それを真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物を５％の水酸化ナトリウム溶液３００ｍｌに取り込み、それぞれジクロロメタン３００ｍｌで３回抽出する。複合有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール１０：１）。
【０１６４】
収量：無色油状物２０．２ｇ（理論値の８９％）
元素分析：
2009509915.tif 000056
ｂ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロオクチル）−メチル］−アミド
ＥＥＤＱ（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）２４．７ｇ（１００ｍｍｏｌ）を、０℃で、６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン（ＥＰ０１／０８４９８に従って生成）１８．８２ｇ（５０ｍｍｏｌ）および実施例３ａの表題化合物１８．８６ｇ（５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液２００ｍｌに加え、室温で１６時間撹拌する。それを真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
【０１６５】
収量：無色の粘性油状物３３．２ｇ（理論値の９０％）
元素分析：
2009509915.tif 000057
ｃ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロオクチル）−メチル］−アミド
アンモニアガスを、０℃で１時間、実施例３ｂの表題化合物３２．７ｇ（４４．４６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液２５０ｍｌに導入し、０℃で４時間撹拌する。それを真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物を水から吸収し、沈殿させる。固体を濾去し、５０℃で真空乾燥させる。
【０１６６】
収量：非晶質固体２８．４ｇ（理論値の９９％）
元素分析：
2009509915.tif 000058
ｄ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル）マンノピラノース］−Ｌ−リジン−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロオクチル）−メチル］−アミド
ジシクロヘキシルカルボジイミド１１．２９ｇ（５４．７４ｍｍｏｌ）を、０℃で、実施例３ｃの表題化合物２８．０ｇ（４３．７９ｍｍｏｌ）および１−Ｏ−□−ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル）マンノピラノース（ＷＯ９９／０１１６０  Ａ１に従って生成）２６．２２ｇ（４３．７９ｍｍｏｌ）の溶液ならびにＮ−ヒドロキシスクシンイミド５．０４ｇ（４３．７９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液２００ｍｌに加え、０℃で３時間、次いで、室温で１６時間撹拌する。沈殿した尿素を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
【０１６７】
収率：無色の粘性油状物４３．８ｇ（理論値の８２％）
元素分析：
2009509915.tif 000059
ｅ）２−Ｎ−（１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチルマンノピラノース）−Ｌ−リジン−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルルオロオクチル）−メチル］−アミド
パラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）４．０ｇを、実施例３ｄの表題化合物４３．３ｇ（３５．４９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液６００ｍｌに加え、室温で２４時間水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。
【０１６８】
収量：無色固体２５．９ｇ（定量的）
元素分析：
2009509915.tif 000060
ｆ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−（１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチルマンノピラノース）−Ｌ−リジン−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロオクチル）−メチル］−アミド、Ｇｄ錯体
実施例３ｅの表題化合物２５．３ｇ（３４．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド４．０１ｇ（３４．８７ｍｍｏｌ）、塩化リチウム２．９６ｇ（６９．７４ｍｍｏｌ）、および１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２１．９６ｇ（３４．８７ｍｍｏｌ）、Ｇｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、（実施例１））をジメチルスルホキシド２００ｍｌに僅かに加熱しながら溶解する。１０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド８．９９ｇ（４３．５９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌに注ぎ、さらに１０分間撹拌する。沈澱した固体を濾去し、次いで、クロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルから成る勾配）。
【０１６９】
収量：無色固体３４．１ｇ（理論値の６９％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：５．９％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000061
【０１７０】
実施例４
ａ）（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロ−９−メチルデシル）−アミン
アジ化ナトリウム２０．８４ｇ（３２０．５ｍｍｏｌ）および塩化トリオクチルメチルアンモニウム４．０４ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を、水１００ｍｌに１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロ−９−メチルデシル）−ヨウ化物（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）１００ｇ（１６０．２５ｍｍｏｌ）を溶解させた懸濁液に加え、１００℃で１６時間撹拌する。室温まで冷却した後、有機相を分離し、水相をそれぞれジクロロメタン５０ｍｌで２回抽出する。複合有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で蒸発させて乾燥状態にする。残留物を、水５００ｍｌおよびＴＨＦ１００ｍｌから成る混合液に懸濁させ、ヒドラジン一水和物５ｇおよびラネーニッケル１１．８ｍｌ（２４０ｍｍｏｌ）と混合させ、８０℃まで４８時間加熱する。室温まで冷却した後、有機相を分離し、水相をそれぞれジエチルエーテル２００ｍｌで２回抽出する。複合有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で蒸発させて乾燥状態にする。残留物を１５ｍｂａｒ、１４０℃の浴温で真空蒸留する。９５℃の沸点で、無色の留出物を得る。それを室温でワックスのような形状に固める。
【０１７１】
収量：無色のワックス５８．５ｇ（理論値の７１％）
元素分析：
2009509915.tif 000062
ｂ）（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロ−９−メチルデシル）−メチルアミン
蟻酸９．８ｍｌ（２６０ｍｍｏｌ）を０℃で、無水酢酸１８．９ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）に滴下して加え、次いで、６０℃まで２時間加熱する。室温まで冷却した後、ＴＨＦ１５０ｍｌ中の実施例４ａの表題化合物３０．７９ｇ（６０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、室温で３時間撹拌する。反応液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。残留物をＴＨＦ１００ｍｌで溶解し、ボランジメチルスルフィド（ＴＨＦ中の）２０ｍｌ（１０Ｍ）と混合し、５時間還流させる。それを０℃まで冷却し、メタノール１００ｍｌを滴下して加える。室温で１時間撹拌し、次いで、真空で蒸発させて乾燥状態にする。残留物を、エタノール３００ｍｌ／塩酸５０ｍｌ（１Ｍ）から成る混合液に取り込み、４０℃で１４時間撹拌する。それを真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物を５％水酸化ナトリウム溶液３００ｍｌに取り込み、次いで、それぞれジクロロメタン３００ｍｌで３回抽出する。複合有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で蒸発させて乾燥状態にし、次いで、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール１０：１）。
【０１７２】
収量：無色油状物２５．６ｇ（理論値の８１％）
元素分析：
2009509915.tif 000063
ｃ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロ−９−メチルデシル）−メチル］−アミド
ＥＥＤＱ（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）２４．７ｇ（１００ｍｍｏｌ）を０℃で、ＴＨＦ２００ｍｌ中の６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン（ＥＰ０１／０８４９８に従って生成）１８．８２ｇ（５０ｍｍｏｌ）および実施例４ｂの表題化合物２６．３６ｇ（５０ｍｍｏｌ）に加え、室温で１６時間撹拌する。それを真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
【０１７３】
収量：無色の粘性油状物３７．３ｇ（理論値の８４％）
元素分析：
2009509915.tif 000064
ｄ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロ−９−メチルデシル）−メチル］−アミド
アンモニアガスを０℃で１時間、エタノール２５０ｍｌに実施例４ｃの表題化合物３６．５ｇ（４１．２２ｍｍｏｌ）から成る溶液に導入し、次いで０℃で４時間撹拌する。それを真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物を水から吸収し、沈殿させる。固体を濾去し、５０℃で真空乾燥させる。
【０１７４】
収量：非晶質固体３２．１ｇ（理論値の９９％）
元素分析：
2009509915.tif 000065
ｅ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル）マンノピラノース］−Ｌ−リジン−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロ−９−メチルデシル）−メチル］−アミド
ジシクロヘキシルカルボジイミド１０．１３ｇ（４９．０９ｍｍｏｌ）を０℃で、実施例４ｄの表題化化合物３１．０ｇ（３９．２７ｍｍｏｌ）および１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル）マンノピラノース（ＷＯ９９／０１１６０  Ａ１に従って生成）２３．５１ｇ（３９．２７ｍｍｏｌ）の溶液、ならびにジメチルホルムアミド２００ｍｌ中の、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド４．５２ｇ（３９．２７ｍｍｏｌ）に加えて、０℃で３時間撹拌し、次いで、室温で１６時間撹拌する。沈殿した尿素を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。次いで、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
【０１７５】
収量：無色の粘性油状物４７．５ｇ（理論値の８８％）
元素分析：
2009509915.tif 000066
ｆ）２−Ｎ−（１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチルマンノピラノース）−Ｌ−リジン−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロ−９−メチルデシル）−メチル］−アミド
パラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）４．０ｇをエタノール６００ｍｌの実施例４ｅの表題化合物４７．０ｇ（３４．３０ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、室温で２４時間水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。
【０１７６】
収量：無色固体３０．２ｇ（定量的）
元素分析：
2009509915.tif 000067
ｇ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−（１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチルマンノピラノース）−Ｌ−リジン−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロ−９−メチルデシル）−メチル］−アミド、Ｇｄ錯体
実施例４ｆの表題化合物２６．５ｇ（３０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド３．４９ｇ（３０．２７ｍｍｏｌ）、塩化リチウム２．５７ｇ（６０．５４ｍｍｏｌ）、および１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１９．０７ｇ（３０．２７ｍｍｏｌ）、Ｇｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、（実施例１））をジメチルスルホキシド２００ｍｌに僅かに加熱しながら溶解する。１０℃で、ジシクロヘキシルカルボジイミド７．８１ｇ（３７．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌する。溶液を、アセトン２０００ｍｌに注ぎ、さらに１０分間撹拌する。沈澱した固体を濾去し、次いでクロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルから成る勾配）。
【０１７７】
収量：無色油状物３０．４ｇ（理論値の６３％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：６．７％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000068
【０１７８】
実施例５
ａ）３，５−ジニトロ安息香酸−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド
ジクロロメタン１００ｍｌ中のジニトロベンゾイルクロリド１２．６８ｇ（５５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で実施例１ａの表題化合物２３．８６ｇ（５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１０．１ｇ（１００ｍｍｏｌ）に滴下して加え、ジクロロメタン２００ｍｌに溶解し、０℃で３時間撹拌する。それを塩酸２５０ｍｌ（０．５Ｍ）と混合させ、次いで、室温で１０分間撹拌する。有機相を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で蒸発させて乾燥状態にし、次いで、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ヘキサン／酢酸エチル３：１）。
【０１７９】
収量：無色固体２９．６ｇ（理論値の８８％）
元素分析：
2009509915.tif 000069
ｂ）  ３，５−ジアミノ安息香酸−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド
パラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）５．０ｇをエタノール４００ｍｌ中の実施例５ａの表題化合物２８．０ｇ（４１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に加え，次いで、室温で２４時間水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。
【０１８０】
収量：黄色みがかった固体２５．５ｇ（定量的）
元素分析：
2009509915.tif 000070
ｃ）５−アミノ−３−Ｎ−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセチル）−安息香酸−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド
ジシクロヘキシルカルボジイミド６．３３ｇ（３０．６８ｍｍｏｌ）を、０℃で実施例５ｂの表題化合物１５ｇ（２４．５４ｍｍｏｌ）および｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−酢酸（Ｖｏｅｇｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，８５８−８６２）５．４５ｇ（２４．５４ｍｍｏｌ）の溶液、ならびにジメチルホルムアミド２００ｍｌ中のＮ−ヒドロキシスクシンイミド２．８２ｇ（２４．５４ｍｍｏｌ）に加えて、０℃で３時間、次いで、室温で２４時間撹拌する。沈殿した尿素を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール１０：１）。
【０１８１】
収量：無色固体９．４ｇ（理論値の４７％）
元素分析：
2009509915.tif 000071
ｄ）３−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−５−Ｎ−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセチル）−安息香酸−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド、Ｇｄ錯体
実施例５ｃの表題化合物７．５ｇ（９．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１．０６ｇ（９．２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム７５８ｍｇ（１８．４ｍｍｏｌ）、および１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン５．８０ｇ（９．２ｍｍｏｌ）、Ｇｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、（実施例１））をジメチルスルホキシド２００ｍｌに僅かに加熱しながら溶解する。１０℃で、ジシクロヘキシルカルボジイミド２．３８ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、室温で４８時間撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌに注ぎ、さらに１０分間撹拌する。沈澱した固体を濾去し、次いで、クロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動相溶媒：水／アセトニトリルから成る勾配）。
【０１８２】
収量：無色固体８．３ｇ（理論値の５８％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：８．５％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000072
【０１８３】
実施例６
ａ）（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ−ペルフルオロウンデシル）−メチルアミン
蟻酸９．８ｍｌ（２６０ｍｍｏｌ）を、０℃で無水酢酸１８．９ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）に滴下して加え、次いで、６０℃まで２時間加熱する。室温まで冷却した後、ＴＨＦ１５０ｍｌ中の１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ−ペルフルオロウンデシルアミン（Ｓｚｌａｖｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．，２００１、７−１４）２８．６３ｇ（６０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、室温で３時間撹拌する。反応液を真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をＴＨＦ１００ｍｌで溶解し、ボランジメチルスルフィド（ＴＨＦ中の）２０ｍｌ（１０Ｍ）を混合して、５時間還流させる。それを０℃まで冷却して、メタノール１００ｍｌを滴下して加え、室温で１時間撹拌し、次いで、真空で蒸発させて乾燥状態にする。残留物をエタノール３００ｍｌ／塩酸５０ｍｌ（１Ｍ）から成る混合液に取り込み、４０℃で撹拌する。それを真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物を５％水酸化ナトリウム溶液３００ｍｌに取り込み、次いで、それぞれジクロロメタン３００ｍｌで３回抽出する。複合有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール１０：１）。
【０１８４】
収量：無色油状物２．９ｇ（理論値の８１％）
元素分析：
2009509915.tif 000073
ｂ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ−ペルフルオロウンデシル）−メチル］−アミド
ＥＥＤＱ（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）２４．７ｇ（１００ｍｍｏｌ）を０℃で、ＴＨＦ２００ｍｌの６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン（ＥＰ０１／０８４９８に従って生成）１８．８２ｇ（５０ｍｍｏｌ）および実施例６ａの表題化合物２４．５６ｇ（５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌する。それを真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
【０１８５】
収量：無色の粘性油状物３９．２ｇ（理論値の９２％）
元素分析：
2009509915.tif 000074
ｃ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ−ペルフルオロウンデシル）−メチル］−アミド
アンモニアガスを０℃で１時間、エタノール２５０ｍｌに実施例６ｂの表題化合物３８．５ｇ（４５．３２ｍｍｏｌ）から成る溶液に導入し、次いで、０℃４時間撹拌する。それを真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物を水から吸収し、沈殿させる。固体を濾去し、５０℃で真空乾燥させる。
【０１８６】
収量：非晶質固体３３．４ｇ（理論値の９８％）
元素分析：
2009509915.tif 000075
ｄ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル）−マンノピラノース］−Ｌ−リジン−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ−ペルフルオロウンデシル）−メチル］−アミド
ジシクロヘキシルカルボジイミド１０．７９ｇ（５３．１ｍｍｏｌ）を０℃で、実施例６ｃの表題化合物３２．０ｇ（４２．５ｍｍｏｌ）および１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル）マンノピラノース（ＷＯ９９／０１１６０  Ａ１に従って生成）２５．４ｇ（４２．５ｍｍｏｌ）の溶液、ならびにジメチルホルムアミド２００ｍｌ中のＮ−ヒドロキシスクシンイミド４．９ｇ（４２．５ｍｍｏｌ）に加え、０℃で３時間、次いで、室温で１６時間撹拌する。沈殿した尿素を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
【０１８７】
収量：無色の粘性油状物４８．７ｇ（理論値の８６％）
元素分析：
2009509915.tif 000076
ｅ）２−Ｎ−（１−Ｏ−α−カルボニルメチルマンノピラノース）−Ｌ−リジン−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ−ペルフルオロウンデシル）−メチル］−アミド
パラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）５．０ｇをエタノール６００ｍｌ中の実施例６ｄの表題化合物４８．０ｇ（３５．９８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次いで、室温で２４時間水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。
【０１８８】
収量：無色固体３０．５ｇ（定量的）
元素分析：
2009509915.tif 000077
ｆ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−（１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチルマンノピラノース）−Ｌ−リジン−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ−ペルフルオロウンデシル）−メチル］−アミド、Ｇｄ錯体
実施例６ｅの表題化合物３０．０ｇ（３５．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド４．１１ｇ（３５．７３ｍｍｏｌ）、塩化リチウム３．０３ｇ（７１．４６ｍｍｏｌ）、および１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２２．５０ｇ（３５．７３ｍｍｏｌ）、Ｇｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、（実施例１））を、ジメチルスルホキシド２００ｍｌに僅かに加熱しながら溶解する。１０℃で、ジシクロヘキシルカルボジイミド９．２１ｇ（４４．６６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、室温で１６時間撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌに注ぎ、さらに１０分間撹拌する。沈澱した固体を濾去し、次いで、クロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルから成る勾配）。
【０１８９】
収量：無色固体３３．３ｇ（理論値の６０％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：６．３％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000078
【０１９０】
実施例７
ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エチル｝−Ｌ−セリンメチルエステル
クロロホルム中の１０％三フッ化ホウ素エーテル溶液１０ｍｌを０℃で、ジクロロメタン１００ｍｌ中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アジリジンカルボン酸メチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ）１１．７６ｇ（５０ｍｍｏｌ）および２−［２−（２−メトキエトキシ）−エトキシ］−エタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）４．８５ｇ（２３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加え、室温で６時間撹拌する。反応液を真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール１０：１）。
【０１９１】
収量：無色油状物１５．４ｇ（理論値の７７％）
元素分析：
2009509915.tif 000079
ｂ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エチル｝−Ｌ−セリン
実施例７ａの表題化合物１５．０ｇ（３７．５５ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍｌおよび２Ｎ水酸化カリウム溶液５０ｍｌに溶解し、室温で１６時間撹拌する。それを２Ｎ塩酸で酸性化し、真空蒸発によって濃縮し、それぞれ酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出する。複合有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール１０：１）。
【０１９２】
収量：無色固体１２．９ｇ（理論値の８９％）
元素分析：
2009509915.tif 000080
ｃ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エチル｝−Ｌ−セリン−１−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド
ＥＥＤＱ（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル１４．８２ｇ（６０ｍｍｏｌ）を０℃で、実施例７ｂの表題化合物１２ｇ（３１．１３ｍｍｏｌ）および実施例１ａの表題化合物１４．８６ｇ（３１．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１００ｍｌに加え、室温で１６時間撹拌する。それを真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
【０１９３】
収量：無色の粘性油状物２２．３ｇ（理論値の８５％）
元素分析：
2009509915.tif 000081
ｄ）３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エチル｝−Ｌ−セリン−１−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド
パラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）２．０ｇを、実施例７ｃの表題化合物２０．０ｇ（２３．６８ｍｍｏｌ）のエタノール２００ｍｌに加え、室温で２４時間水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。
【０１９４】
収量：無色固体１６．８ｇ（定量的）
元素分析：
2009509915.tif 000082
ｅ）Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エチル｝−Ｌ−セリン−１−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド、Ｇｄ錯体
実施例７ｃの表題化合物１０．０ｇ（１４．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１．６２ｇ（１４．０８ｍｍｏｌ）、塩化リチウム１．１８ｇ（２８．１６ｍｍｏｌ）、および１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン９．８７ｇ（１４．０８ｍｍｏｌ）、Ｇｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、（実施例１））をジメチルスルホキシド２００ｍｌに僅かに加熱しながら溶解する。１０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド３．６３ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌに注ぎ、さらに１０分間撹拌する。沈澱した固体を濾去し、次いで、クロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動相溶媒：水／アセトニトリルから成る勾配）。
【０１９５】
収量：無色固体１２．９ｇ（理論値の６４％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：７．４％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000083
【０１９６】
実施例８
ａ）（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−メチルアミン
蟻酸９．８ｍｌ（２６０ｍｍｏｌ）を０℃で無水酢酸１８．９ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）に滴下して加え、６０℃まで２時間加熱する。室温まで冷却した後、（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシルｌ）アミン（ＥＰ０１／０８４９８に従って生成）３０．４３ｇ（６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１５０ｍｌを滴下して加え、室温で３時間撹拌する。反応液を真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をＴＨＦ１００ｍｌに溶解し、ボランジメチルスルフィド（ＴＨＦ中の）２０ｍｌ（１０Ｍ）と混合し、５時間還流させる。それを０℃まで冷却し、メタノール１００ｍｌを滴下して加え、室温で１時間撹拌し、次いで、真空で蒸発させて乾燥状態にする。残留物をエタノール３００ｍｌ／塩酸５０ｍｌ（１Ｍ）の混合液に取り込み、４０℃で１４時間撹拌する。それを真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物を５％水酸化ナトリウム溶液３００ｍｌに取り込み、それぞれジクロロメタン３００ｍｌで３回抽出する。複合有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール１０：１）。
【０１９７】
収量：無色固体２６．７ｇ（理論値の８５％）
元素分析：
2009509915.tif 000084
ｂ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−メチル］−アミド
ＥＥＤＱ（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）２４．７ｇ（１００ｍｍｏｌ）を０℃で、６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン（ＥＰ０１／０８４９８に従って生成）１８．８２ｇ（５０ｍｍｏｌ）および実施例８ａの表題化合物２６．０６ｇ（５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液２００ｍｌに加え、室温で１６時間撹拌する。それを真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
【０１９８】
収量：無色の粘性油状物３９．９ｇ（理論値の９１％）
元素分析：
2009509915.tif 000085
ｃ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−メチル］−アミド
アンモニアガスを０℃で１時間、実施例８ｂの表題化合物３９．０ｇ（４４．３４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液２５０ｍｌに導入し、０℃で４時間撹拌する。それを真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物を水から吸収し、沈殿させる。固体を沈澱させて取り、５０℃で真空乾燥させる。
【０１９９】
収量：非晶質固体３３．８ｇ（理論値の９７％）
元素分析：
2009509915.tif 000086
ｄ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル）マンノピラノース］−Ｌ−リジン−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−メチル］−アミド
ジシクロヘキシルカルボジイミド１０．８６ｇ（５２．６５ｍｍｏｌ）を０℃で、実施例８ｃの表題化合物３３．０ｇ（４２．１２ｍｍｏｌ）および１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル）マンノピラノース（ＷＯ９９／０１１６０  Ａ１に従って生成）２５．２２ｇ（４２．１２ｍｍｏｌ）の溶液、ならびにＮ−ヒドロキシスクシンイミド４．８５ｇ（４２．１２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２００ｍｌに加えて、０℃で３時間、次いで、室温で１６時間撹拌する。沈殿した尿素を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
【０２００】
収量：無色の粘性油状物４６．０ｇ（理論値の８０％）
元素分析：
2009509915.tif 000087
ｅ）２−Ｎ−（１−Ｏ−αカルボニルメチルマンノピラノース）−Ｌ−リジン−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−メチル］−アミド
パラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）５．０ｇを実施例８ｄの表題化合物４５．０ｇ（３２．９９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液６００ｍｌに加え、室温で２４時間水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。
【０２０１】
収量：無色固体２８．７ｇ（定量的）
元素分析：
2009509915.tif 000088
ｆ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−（１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチルマンノピラノース）−Ｌ−リジン−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−メチル］−アミド、Ｇｄ錯体
実施例８ｅの表題化合物２８．０ｇ（３２．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド３．７１ｇ（３２．２０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム２．７３ｇ（６４．４０ｍｍｏｌ）、および１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２０．２８ｇ（３２．２０ｍｍｏｌ）、Ｇｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、（実施例１））をジメチルスルホキシド２００ｍｌに僅かに加熱しながら溶解する。１０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド８．３０ｇ（４０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌに注ぎ、さらに１０分間撹拌する。沈澱した固体を濾去し、次いで、クロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルから成る勾配）。
【０２０２】
収量：無色固体３１．５ｇ（理論値の６１％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：７．１％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000089
【０２０３】
実施例９
ａ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸−５−ベンジルエステル−１−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド
ＥＥＤＱ（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）２４．７ｇ（１００ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸−５−ベンジルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）１６．８７ｇ（５０ｍｍｏｌ）および実施例１ａの表題化合物２３．８６ｇ（５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液２００ｍｌに加え、室温で１６時間撹拌する。それを真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
【０２０４】
収量：無色の粘性油状物３５．１ｇ（理論値の８８％）
元素分析：
2009509915.tif 000090
ｂ）Ｌ−グルタミン酸−５−ベンジルエステル−１−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド
トリフルオロ酢酸２５ｍｌを０℃で、実施例９ａの表題化合物２０．０ｇ（２５．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５０ｍｌに加え、室温で４時間撹拌する。それを真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール１０：１）。
【０２０５】
収量：非晶質固体１５．３ｇ（理論値の８７％）
元素分析：
2009509915.tif 000091
ｃ）Ｌ−グルタミン酸−５−ベンジルエステル−Ｎ−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセチル）−１−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド
ジシクロヘキシルカルボジイミド５．６８ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）を０℃で、実施例９ｂの表題化合物１３．９３ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）および｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−酢酸４．８８ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）（Ｖｏｅｇｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，８５８−８６２）の溶液、ならびにＮ−ヒドロキシスクシンイミド２．５４ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液２００ｍｌに加え、０℃で３時間、次いで、室温で１６時間撹拌する。沈殿した尿素を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
【０２０６】
収量：無色の粘性油状物１６．６ｇ（理論値の９２％）
元素分析：
2009509915.tif 000092
ｄ）Ｌ−グルタミン酸−Ｎ−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセチル）−１−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド
パラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）２．０ｇを実施例９ｃの表題化合物１６．０ｇ（１７．７７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液２００ｍｌに加え、室温で２４時間水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。
【０２０７】
収量：無色固体１４．４ｇ（定量的）
元素分析：
2009509915.tif 000093
ｅ）Ｌ−グルタミン酸−５−｛［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１、４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−イル）］−アミド｝−Ｎ−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセチル）−１−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド、Ｇｄ錯体
実施例９ｄの表題化合物１３．５ｇ（１６．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１．９２ｇ（１６．６６ｍｍｏｌ）、塩化リチウム１．４１ｇ（３３．３２ｍｍｏｌ）、および１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−［３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン９．５６ｇ（１６．６６ｍｍｏｌ）、Ｇｄ錯体（ＷＯ９５／１７４５１，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）を、ジメチルホルムアミド２００ｍｌに僅かに加熱しながら溶解する。１０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド４．３０ｇ（２０．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌに注ぎ、さらに１０分間撹拌する。沈澱した固体を濾去し、次いで、クロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動相溶媒：水／アセトニトリルから成る勾配）。
【０２０８】
収量：無色固体１３．３ｇ（理論値の５４％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：７．１％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000094
【０２０９】
実施例１０
ａ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸−１−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド
パラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）２．０ｇを実施例９ａの表題化合物２０．０ｇ（２５．１１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液２００ｍｌに加え、室温で２４時間水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。
【０２１０】
収量：無色固体１７．８ｇ（定量的）
元素分析：
2009509915.tif 000095
ｂ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸−５−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エチル）−アミド−１−［（１Ｈ，１Ｈ−２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド
ジシクロヘキシルカルボジイミド６．０２ｇ（２９．２０ｍｍｏｌ）を０℃で、実施例１０ａの表題化合物１６．５ｇ（２３．３６ｍｍｏｌ）および（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エチル）−アミン（Ｗｈｉｔｅｓｓｉｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＣＳ，１９９４，５０５７−５０６２）４．８５ｇ（２３．３６ｍｍｏｌ）、ならびにＮ−ヒドロキシスクシンイミド２．６９ｇ（２３．３６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２００ｍｌに加え、０℃で３時間、次いで、室温で１６時間撹拌する。沈殿した尿素を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール１０：１）。
【０２１１】
収量：無色の粘性油状物１６．４ｇ（理論値の７８％）
元素分析：
2009509915.tif 000096
ｃ）Ｌ−グルタミン酸−５−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エチル）−アミド−１−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド
ジクロロメタン５０ｍｌ中の実施例１０ｂの表題化合物１６．０ｇ（１７．８６ｍｍｏｌ）からなる溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸２５ｍｌを加えた後、室温で４時間撹拌する。これを真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール１０：１）。
【０２１２】
収量：非晶質固体１２．９ｇ（理論値の９１％）。
【０２１３】
元素分析：
2009509915.tif 000097
ｄ）Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−Ｌ−グルタミン酸−５−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エチル）−アミド−１−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド、Ｇｄ錯体
実施例１０ｃの表題化合物１２．０ｇ（１５．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１．７４ｇ（１５．０８ｍｍｏｌ）、塩化リチウム１．２８ｇ（３０．１６ｍｍｏｌ）及び１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５、ＳｃｈｅｒｉｎｇＡＧ、（実施例１））９．５０ｇ（１５．０８ｍｍｏｌ）を、僅かに加熱しながらジメチルスルホキシド２００ｍｌに溶解する。１０℃にて、ジシクロヘキシルカルボジイミド３．８９ｇ（１８．８５ｍｍｏｌ）を１０℃で加え、室温で１６時間撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌ中に注ぎ、更に１０分間撹拌する。沈殿した固体を濾去した後、クロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
【０２１４】
収量：無色固体１５．４ｇ（理論値の６８％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：６．４％
元素分析（無水物質に対する）
2009509915.tif 000098
【０２１５】
実施例１１
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−アミド
６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン（ＥＰ  ０１／０８４９８に従って製造）１８．８２ｇ（５０ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）アミン（ＥＰ０１／０８４９８に従って製造）２８．２６ｇ（５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２００ｍｌ溶液に、０℃でＥＥＤＱ（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）２４．７ｇ（１００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌する。これを真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
【０２１６】
収量：無色の粘性油状物４１．３ｇ（理論値の８９％）。
元素分析：
2009509915.tif 000099
ｂ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−アミド
エタノール２５０ｍｌ中の実施例１１ａの表題化合物４０．０ｇ（４３．３１ｍｍｏｌ）からなる溶液に、０℃でアンモニアガスを１時間導入した後、０℃で４時間撹拌する。これを真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物を水から吸収し、沈殿させる。固体を濾去し、真空で５０℃にて乾燥する。
【０２１７】
収量：非晶質固体３５．２ｇ（理論値の９８％）。
元素分析：
2009509915.tif 000100
ｃ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル）マンノピラノース］−Ｌ−リジンＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−アミド
実施例１１ｂの表題化合物３４．５ｇ（４１．６９ｍｍｏｌ）及び１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル）マンノピラノース（ＷＯ９９／０１１６０  Ａ１に従って製造）２４．９６ｇ（４１．６９ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド４．８０ｇ（４１．６９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２００ｍｌ溶液に、０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド１０．７５ｇ（５２．１１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間、続いて室温で１６時間撹拌する。沈殿した尿素を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
【０２１８】
収量：無色の粘性油状物４４．６ｇ（理論値の７６％）。
元素分析：
2009509915.tif 000101
ｄ）２−Ｎ−（１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチルマンノピラノース）−Ｌ−リジンＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−アミド
実施例１１ｃの表題化合物４４．０ｇ（３１．２４ｍｍｏｌ）のエタノール６００ｍｌ溶液に、パラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）５．０ｇを加え、室温で２４時間水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。
【０２１９】
収量：無色固体２８．７ｇ（定量的）。
元素分析：
2009509915.tif 000102
ｅ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−（１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチルマンノピラノース）−Ｌ−リジンＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−アミド、Ｇｄ錯体
実施例１１ｄの表題化合物２８．０ｇ（３０．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド３．５３ｇ（３０．６５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム２．６０ｇ（６１．３０ｍｍｏｌ）及び１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５、ＳｃｈｅｒｉｎｇＡＧ、（実施例１））１９．３０ｇ（３０．６５ｍｍｏｌ）を、僅かに加熱しながらジメチルスルホキシド２００ｍｌに溶解する。１０℃にて、ジシクロヘキシルカルボジイミド７．９０ｇ（３８．３１ｍｍｏｌ）を１０℃で加え、室温で１６時間撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌ中に注ぎ、更に１０分間撹拌する。沈殿した固体を濾去した後、クロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
【０２２０】
収量：無色固体３３．７ｇ（理論値の６７％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：７．０％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000103
【０２２１】
実施例１２
ａ）Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−アミン
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシルアミン（Ｃａｍｂｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．，１９９４，１１５−１１８）２７．７８ｇ（６０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム８．２８ｇ（６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２００ｍｌ溶液に、２−メトキシエチルブロミド８．３４ｇ（６０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１８時間撹拌する。反応溶液から不溶成分を濾去し、真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
収量：無色油状物２０．５ｇ（理論値の６５％）
元素分析：
2009509915.tif 000104
ｂ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−アミド
６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン（ＥＰ  ０１／０８４９８に従って製造）１８．８２ｇ（５０ｍｍｏｌ）及び実施例１２ａの表題化合物２６．０６ｇ（５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２００ｍｌ溶液に、０℃でＥＥＤＱ（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）２４．７ｇ（１００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌する。これを真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
収量：無色の粘性油状物４０．５ｇ（理論値の９２％）。
元素分析：
2009509915.tif 000105
ｃ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−アミド
エタノール２５０ｍｌ中の実施例１２ｂの表題化合物３９．５ｇ（４０．３６ｍｍｏｌ）からなる溶液に、０℃でアンモニアガスを１時間導入した後、０℃で４時間撹拌する。これを真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物を水から吸収し、沈殿させる。固体を濾去し、真空で５０℃にて乾燥する。
収量：非晶質固体３０．３ｇ（理論値の９６％）。
元素分析：
2009509915.tif 000106
ｄ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル）マンノピラノース］−Ｌ−リジンＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−アミド
実施例１２ｃの表題化合物２９．５ｇ（３７．６５ｍｍｏｌ）及び１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル）マンノピラノース（ＷＯ  ９９／０１１６０  Ａ１に従って製造）２２．５４ｇ（３７．６５ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド４．３３ｇ（３７．６５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２００ｍｌ溶液に、０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド９．７１ｇ（４７．０６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間、続いて室温で１６時間撹拌する。沈殿した尿素を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
収量：無色の粘性油状物４３．５ｇ（理論値の８２％）。
元素分析：
2009509915.tif 000107
ｅ）２−Ｎ−（１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチルマンノピラノース）−Ｌ−リジンＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−アミド
実施例１２ｄの表題化合物４２．５ｇ（３１．１５ｍｍｏｌ）のエタノール６００ｍｌ溶液に、パラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）５．０ｇを加え、室温で２４時間水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。
収量：無色固体２７．３ｇ（定量的）。
元素分析：
2009509915.tif 000108
ｆ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−（１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチルマンノピラノース）−Ｌ−リジンＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−アミド、Ｇｄ錯体
実施例１２ｅの表題化合物２６．０ｇ（２９．９０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド３．４２ｇ（２９．９０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム２．７１ｇ（５９．８０ｍｍｏｌ）及び１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル］−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカン、Ｇｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５、ＳｃｈｅｒｉｎｇＡＧ、（実施例１））１８．８２ｇ（２９．９０ｍｍｏｌ）を、僅かに加熱しながらジメチルスルホキシド２００ｍｌに溶解する。１０℃にて、ジシクロヘキシルカルボジイミド７．７１ｇ（３７．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌ中に注ぎ、更に１０分間撹拌する。沈殿した固体を濾去した後、クロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収量：無色固体２８．４ｇ（理論値の６０％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：６．２％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000109
実施例１３
ａ）（３−ベンジルオキシ−２，２−ビスベンジルオキシメチルプロポキシ）酢酸
トルエン５００ｍｌ中の３−ベンジルオキシ−２，２−ビスベンジルオキシメチルプロパン−１−オール（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．．，２００２，５９４）５０ｇ（１２３ｍｍｏｌ）及び微粉末水酸化カリウム１０．３５ｇ（１８４．５ｍｍｏｌ）並びに触媒量（１ｇ）のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩に、０℃でブロモ酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２９．９９ｇ（１５３．７５ｍｍｏｌ）を加え、この温度で２時間、及び室温で１２時間撹拌する。反応溶液を、酢酸エチル８００ｍｌ及び水５００ｍｌと混合する。有機相を分離し、水各５００ｍｌで２回洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で蒸発させて乾燥状態にする。残留物を、２：１比のメタノール及び０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液５００ｍｌからなる混合物中に懸濁させた後、６０℃まで１２時間加熱する。反応混合物を、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ  １２０（Ｈ＋型）−陽イオン交換樹脂と混合して中和することにより処理し、交換樹脂を濾去し、蒸発させて乾燥状態にし、シリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：酢酸エチルエステル／ヘキサン１：３）。
収量：無色油状物３５．３ｇ（理論値の６２％）
元素分析：
2009509915.tif 000110
ｂ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［（３−ベンジルオキシ−２，２−ビスベンジルオキシメチルプロポキシ）−アセチル］−Ｌ−リジン［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド
実施例１ｃの表題化合物３１．８３ｇ（４３．０５ｍｍｏｌ）及び実施例１３ａの表題化合物２０ｇ（４３．０５ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド４．９５ｇ（４３．０５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２００ｍｌ溶液に、０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド１１．１０ｇ（５３．８１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間、続いて室温で１６時間撹拌する。沈殿した尿素を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
収量：無色の粘性油状物４３．０ｇ（理論値の８４％）
元素分析：
2009509915.tif 000111
ｃ）２−Ｎ−［（３−ヒドロキシ−２，２−ジヒドロキシメチルプロポキシ）−アセチル］−Ｌ−リジン［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド
実施例１３ｂの表題化合物４２．０ｇ（３５．４１ｍｍｏｌ）のエタノール６００ｍｌ溶液に、パラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）４．０ｇを加え、室温で２４時間水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。
収量：無色固体２７．６ｇ（定量的）。
元素分析：
2009509915.tif 000112
ｄ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−［（３−ヒドロキシ−２，２−ジヒドロキシメチルプロポキシ）−アセチル］−Ｌ−リジン［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド、Ｇｄ錯体
実施例１３ｃの表題化合物２５．０ｇ（３１．９９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド３．６８ｇ（３１．９９ｍｍｏｌ）、塩化リチウム２．７１ｇ（６３．９８ｍｍｏｌ）及び１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル］−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカン、Ｇｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５、ＳｃｈｅｒｉｎｇＡＧ、（実施例１））２０．１５ｇ（３１．９９ｍｍｏｌ）を、僅かに加熱しながらジメチルスルホキシド２００ｍｌに溶解する。１０℃にて、ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（３９．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌ中に注ぎ、更に１０分間撹拌する。沈殿した固体を濾去した後、クロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収量：無色固体２９．８ｇ（理論値の６３％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：５．９％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000113
【０２２２】
実施例１４
ａ）１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−メチル）マンノピラノース
トルエン５００ｍｌ中のα−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−メチル）マンノピラノース（Ｇａｎｇｕｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６９，１４８８）２４．１ｇ（１０１．９４ｍｍｏｌ）及び微粉末の水酸化カリウム８．５８ｇ（１５２．９ｍｍｏｌ）並びに触媒量（１ｇ）のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩に、０℃でブロモ酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２４．８５ｇ（１２７．４３ｍｍｏｌ）を加え、この温度で２時間、及び室温で１２時間撹拌する。反応溶液を、酢酸エチルエステル８００ｍｌ及び水５００ｍｌと混合する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルエステル各２００ｍｌで２回洗浄し、一緒にした有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で蒸発させて乾燥状態にする。残留物を、２：１比のメタノール及び０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液５００ｍｌからなる混合物中に懸濁させた後、６０℃まで１２時間加熱する。反応混合物を、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ  １２０（Ｈ＋型）−陽イオン交換樹脂と混合して中和することにより処理し、交換樹脂を濾去し、蒸発させて乾燥状態にし、シリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール１０：１）。
収量：無色油状物１７．５ｇ（理論値の５８％）
元素分析：
2009509915.tif 000114
ｂ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−メチル）マンノピラノース］−Ｌ−リジン［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド
実施例１ｃの表題化合物３７．７ｇ（５０．９７ｍｍｏｌ）及び実施例１４ａの表題化合物１５ｇ（５０．９７ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド５．８７ｇ（５０．９７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２００ｍｌ溶液に、０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド１３．１５ｇ（６３．７１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間、続いて室温で１６時間撹拌する。沈殿した尿素を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール１０：１）。
【０２２３】
収量：無色の粘性油状物４２．１ｇ（理論値の８１％）。
元素分析：
2009509915.tif 000115
ｃ）２−Ｎ−［１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−メチル）マンノピラノース］−Ｌ−リジン［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド
実施例１４ｂの表題化合物４０ｇ（３９．３８ｍｍｏｌ）のエタノール６００ｍｌ溶液に、パラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）４．０ｇを加え、室温で２４時間水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。
収量：無色固体３４．５ｇ（定量的）。
元素分析：
2009509915.tif 000116
ｄ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−メチル）マンノピラノース］−Ｌ−リジン［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド、Ｇｄ錯体
実施例１４ｃの表題化合物３０．０ｇ（３４．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド３．９２ｇ（３４．０３ｍｍｏｌ）、塩化リチウム２．８９ｇ（６８．０６ｍｍｏｌ）及び１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル］−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカン、Ｇｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５、ＳｃｈｅｒｉｎｇＡＧ、（実施例１））２１．４３ｇ（３４．０３ｍｍｏｌ）を、僅かに加熱しながらジメチルスルホキシド２００ｍｌに溶解する。１０℃にて、ジシクロヘキシルカルボジイミド８．７８ｇ（４２．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌ中に注ぎ、更に１０分間撹拌する。沈殿した固体を濾去した後、クロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収量：無色固体３１．４ｇ（理論値の５８％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：６．０％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000117
【０２２４】
実施例１５
ａ）Ｌ−リジン［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド
実施例１ｃの表題化合物２０ｇ（２７．０５ｍｍｏｌ）のエタノール４００ｍｌ溶液に、パラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）２．０ｇを加え、室温で２４時間水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。
収量：無色固体１６．４ｇ（定量的）。
元素分析：
2009509915.tif 000118
ｂ）２，６−Ｎ，Ｎ−ビス−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−Ｌ−リジン［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド、Ｇｄ錯体
実施例１５ａの表題化合物１０．０ｇ（１６．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド３．８０ｇ（３３．０４ｍｍｏｌ）、塩化リチウム２．８９ｇ（６６．０８ｍｍｏｌ）及び１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル］−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカン、Ｇｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５、ＳｃｈｅｒｉｎｇＡＧ、（実施例１））２０．８１ｇ（３３．０４ｍｍｏｌ）を、僅かに加熱しながらジメチルスルホキシド２００ｍｌに溶解する。１０℃にて、ジシクロヘキシルカルボジイミド８．５２ｇ（４１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌ中に注ぎ、更に１０分間撹拌する。沈殿した固体を濾去した後、クロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収量：無色固体１４．３ｇ（理論値の４４％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：７．２％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000119
【０２２５】
実施例１６
ａ）２−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド、Ｇｄ錯体
実施例１ｃの表題化合物５０．０ｇ（６７．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド７．７８ｇ（６７．６２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム５．７３ｇ（１３５．２４ｍｍｏｌ）及び１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル］−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカン、Ｇｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５、ＳｃｈｅｒｉｎｇＡＧ、（実施例１））４２．５８ｇ（６７．６２ｍｍｏｌ）を、僅かに加熱しながらジメチルスルホキシド４００ｍｌに溶解する。１０℃にて、ジシクロヘキシルカルボジイミド１７．４４ｇ（８４．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌する。溶液をジエチルエーテル５０００ｍｌ中に注ぎ、更に１０分間撹拌する。沈殿した固体を濾去した後、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液１０：５：１）。
収量：無色固体６９．２ｇ（理論値の７１％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：６．０％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000120
ｂ）２−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−Ｌ−リジン［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド、Ｇｄ−錯体
実施例１６ｂの表題化合物６５ｇ（４５．２ｍｍｏｌ）のメタノール６００ｍｌ及び水１００ｍｌ中の溶液に、パラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）５．０ｇを加え、室温で２４時間水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。
収量：無色固体５７．９ｇ（定量的）。
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：４．５％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000121
ｃ）２−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−６−Ｎ−（１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチルマンノピラノース）−Ｌ−リジン［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド、Ｇｄ錯体
実施例１６ｂの表題化合物１５．７ｇ（１２．３２ｍｍｏｌ）及び１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル）マンノピラノース（ＷＯ９９／０１１６０  Ａ１に従って製造）７．３８ｇ（１２．３２ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．４２ｇ（１２．３２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１００ｍｌ溶液に、０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド３．１８ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間、続いて室温で１６時間撹拌する。沈殿した尿素を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。残留物をメタノール１００ｍｌに溶解し、パラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）２．０ｇと混合し、室温で２４時間水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。残留物を少量の水に取り、不溶成分を濾去した後、濾液をクロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収量：無色固体１３．２ｇ（理論値の６９％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：６．７％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000122
【０２２６】
実施例１７
ａ）２−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−６−Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−Ｌ−リジン［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド、Ｇｄ錯体
実施例１６ｂの表題化合物１２．７５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）及び２−ベンジルオキシ酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）１．８３ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．２７ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１００ｍｌ溶液に、０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド２．８４ｇ（１３．７５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間、続いて室温で１６時間撹拌する。沈殿した尿素を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。残留物をメタノール１００ｍｌに溶解し、パラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）２．０ｇと混合し、室温で２４時間水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。残留物を少量の水に取り、不溶成分を濾去した後、濾液をクロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収量：無色固体１０．６ｇ（理論値の７８％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：６．３％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000123
【０２２７】
実施例１８
ａ）２−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−６−Ｎ−（２−メトキシアセチル）−Ｌ−リジン［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド、Ｇｄ錯体
実施例１６ｂの表題化合物１２．７５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）及び２−メトキシ酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）０．９９ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．２７ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１００ｍｌ溶液に、０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド２．８４ｇ（１３．７５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間、続いて室温で１６時間撹拌する。沈殿した尿素を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。残留物を少量の水に取り、不溶成分を濾去した後、濾液をクロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収量：無色固体１１．３ｇ（理論値の８１％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：６．９％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000124
【０２２８】
実施例１９
ａ）２−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−６−Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）−アセチル］−Ｌ−リジン［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド、Ｇｄ錯体
実施例１６ｂの表題化合物１２．７５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）及び（２−メトキシエトキシ）−酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）１．４８ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．２７ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１００ｍｌ溶液に、０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド２．８４ｇ（１３．７５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間、続いて室温で１６時間撹拌する。沈殿した尿素を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。残留物を少量の水に取り、不溶成分を濾去した後、濾液をクロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収量：無色固体１０．８ｇ（理論値の７５％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：７．２％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000125
【０２２９】
実施例２０
ａ）２−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−６−Ｎ−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−アセチル｝−Ｌ−リジン［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド、Ｇｄ錯体
実施例１６ｂの表題化合物１２．７５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）及び［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）１．９６ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．２７ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１００ｍｌ溶液に、０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド２．８４ｇ（１３．７５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間、続いて室温１６時間撹拌する。沈殿した尿素を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。残留物を少量の水に取り、不溶成分を濾去した後、濾液をクロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収量：無色固体１１．６ｇ（理論値の７８％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：７．０％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000126
【０２３０】
実施例２１
ａ）２−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−６−Ｎ−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセチル）−Ｌ−リジン［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド、Ｇｄ錯体
実施例１６ｂの表題化合物１２．７５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）及び｛２−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−酢酸（ＷＯ２００００５６７２３に従って製造）３．２８ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．２７ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１００ｍｌ溶液に、０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド２．８４ｇ（１３．７５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間、続いて室温で１６時間撹拌する。沈殿した尿素を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。残留物をメタノール１００ｍｌに溶解し、パラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）２．０ｇと混合し、室温で２４時間水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。残留物を少量の水に取り、不溶成分を濾去した後、濾液をクロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収量：無色固体１０．９ｇ（理論値の７２％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：６．９％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000127
【０２３１】
実施例２２
ａ）２−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−６−Ｎ−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセチル）−Ｌ−リジン［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド、Ｇｄ錯体
実施例１６ｂの表題化合物１２．７５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）及び｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−酢酸（Ｖｏｅｇｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，８５８−８６２）２．４４ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．２７ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１００溶液に、０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド２．８４ｇ（１３．７５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間、続いて室温で１６時間撹拌する。沈殿した尿素を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。残留物を少量の水に取り、不溶成分を濾去した後、濾液をクロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収量：無色固体１１．２ｇ（理論値の７４％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：６．３％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000128
【０２３２】
実施例２３
ａ）２−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−６−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−アセチル］−Ｌ−リジン［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド、Ｇｄ錯体
実施例１６ｂの表題化合物１２．７５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）及び（２−ベンジルオキシエトキシ）−酢酸（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ｅｔａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９８４，６９７−６９９）２．３１ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．２７ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１００ｍｌ溶液に、０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド２．８４ｇ（１３．７５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間、続いて室温で１６時間撹拌する。沈殿した尿素を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。残留物をメタノール１００ｍｌに溶解し、パラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）２．０ｇと混合し、室温で２４時間水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。残留物を少量の水に取り、不溶成分を濾去した後、濾液をクロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収量：無色固体９．７ｇ（理論値の６８％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：７．１％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000129
【０２３３】
実施例２４
ａ）２−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−６−Ｎ−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エトキシ］−アセチル｝−Ｌ−リジン［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド、Ｇｄ錯体
実施例１６ｂの表題化合物１２．７５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）及び［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）−エトキシ］−酢酸２．３１ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）（Ｂａｒｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，４０７６−４０７８）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．２７ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１００ｍｌ溶液に、０℃ジシクロヘキシルカルボジイミド２．８４ｇ（１３．７５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間、続いて室温で１６時間撹拌する。沈殿した尿素を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。残留物をメタノール１００ｍｌに溶解し、パラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）２．０ｇと混合し、室温で２４時間水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。残留物を少量の水に取り、不溶成分を濾去した後、濾液をクロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収量：無色固体１０．２ｇ（理論値の７０％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：６．５％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000130
【０２３４】
実施例２５
ａ）２−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−６−Ｎ−［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチル］−Ｌ−リジン［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド、Ｇｄ錯体
実施例１６ｂの表題化合物１２．７５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）及び（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−酢酸（Ｖｅｇｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，８５８−８６２）２．９３ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．２７ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１００ｍｌ溶液に、０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド２．８４ｇ（１３．７５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間、続いて室温１６時間撹拌する。沈殿した尿素を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。残留物を少量の水に取り、不溶成分を濾去した後、濾液をクロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収量：無色固体１０．７ｇ（理論値の６８％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：６．７％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000131
【０２３５】
実施例２６
ａ）２−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−６−Ｎ−［２−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチル］−Ｌ−リジン［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド、Ｇｄ錯体
実施例１６ｂの表題化合物１２．７５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）及び（２−｛２−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−酢酸（Ｋｅａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，２６４７−２６５４）３．７７ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．２７ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１００ｍｌ溶液に、０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド２．８４ｇ（１３．７５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間、続いて室温で１６時間撹拌する。沈殿した尿素を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。残留物をメタノール１００ｍｌに溶解し、パラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）２．０ｇと混合し、室温で２４時間水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。残留物を少量の水に取り、不溶成分を濾去した後、濾液をクロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収量：無色固体１２．２ｇ（理論値の７９％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：６．２％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000132
【０２３６】
実施例２７
ａ）２−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−６−Ｎ−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エトキシ］−アセチル｝−Ｌ−リジン［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド、Ｇｄ錯体
実施例１６ｂの表題化合物１２．７５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）及び［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エトキシ］−酢酸（ＵＳ２７６９８３８に従って製造）３．４１ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．２７ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１００ｍｌ溶液に、０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド２．８４ｇ（１３．７５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間、続いて室温で１６時間撹拌する。沈殿した尿素を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。残留物を少量の水に取り、不溶成分を濾去した後、濾液をクロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収量：無色固体８．８ｇ（理論値の５４％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：７．１％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000133
【０２３７】
実施例２８
ａ）［１，３−ビス−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エトキシ）−プロパ−２−イル］−酢酸
トルエン２５０ｍｌ中の１，３−ビス−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エトキシ）−プロパン−２−オール（Ｃａｓｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，５，８７５−８９６）３０．０２ｇ（５０ｍｍｏｌ）及び微粉末水酸化カリウム５．６ｇ（１００ｍｍｏｌ）並びに触媒量（１ｇ）のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩に、０℃でブロモ酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４．６２ｇ（７５ｍｍｏｌ）を加え、この温度で２時間、及び室温で１２時間撹拌する。反応溶液を、酢酸エチル５００ｍｌ及び水３００ｍｌと混合する。有機相を分離し、水各３００ｍｌで２回洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で蒸発させて乾燥状態にする。残留物を、２：１比のメタノール及び０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液４００ｍｌからなる混合物中に懸濁させた後、６０℃まで１２時間加熱する。反応混合物を、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ  １２０（Ｈ＋型）−陽イオン交換樹脂と混合して中和することにより処理し、交換樹脂を濾去し、蒸発させて乾燥状態にし、シリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：酢酸エチルエステル／ヘキサン１：３）。
収量：無色ロウ状物２３．５ｇ（理論値の７１％）
元素分析：
2009509915.tif 000134
ｂ）２−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−６−Ｎ−｛［１，３−ビス−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エトキシ）−プロパ−２−イル］−アセチル｝−Ｌ−リジン［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド、Ｇｄ錯体
実施例１６ｂの表題化合物１２．７５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）及び実施例２８ａの表題化合物７．２５ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．２７ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１００ｍｌ溶液に、０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド２．８４ｇ（１３．７５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間、続いて室温で１６時間撹拌する。沈殿した尿素を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。残留物をメタノール１００ｍｌに溶解し、パラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）２．０ｇと混合し、室温で２４時間水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。残留物を少量の水に取り、不溶成分を濾去した後、濾液をクロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収量：無色固体１２．４ｇ（理論値の７７％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：６．７％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000135
【０２３８】
実施例２９
ａ）３，５−Ｎ，Ｎ’−ビス［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−安息香酸−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド、Ｇｄ錯体
実施例５ｂの表題化合物５．０ｇ（８．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１．８８ｇ（１６．３６ｍｍｏｌ）、塩化リチウム１．３９ｇ（３２．７２ｍｍｏｌ）及び１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル］−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカン、Ｇｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５、ＳｃｈｅｒｉｎｇＡＧ、（実施例１））１０．３０ｇ（１６．３６ｍｍｏｌ）を、僅かに加熱しながらジメチルスルホキシド２００ｍｌに溶解する。１０℃にて、ジシクロヘキシルカルボジイミド４．２２ｇ（２０．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌ中に注ぎ、更に１０分間撹拌する。沈殿した固体を濾去した後、クロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収量：無色固体１０．１ｇ（理論値の６１％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：８．９％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000136
【０２３９】
実施例３０
ａ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ブタノイル−４−（Ｒ）−カルボキシラト−４−イル）］−２−Ｎ−（１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチルマンノピラノース）−Ｌ−リジン［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド、Ｇｄ錯体モノナトリウム塩及び６−Ｎ−（｛１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（エタノ−［２−（Ｒ）−カルボキシラトエチル］−イル）｝−２−Ｎ−（１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチルマンノピラノース）−Ｌ−リジン［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド、Ｇｄ錯体モノナトリウム塩
実施例１ｅの表題化合物２．５ｇ（３．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３８８ｍｇ（３．７９ｍｍｏｌ）及び２−（Ｒ）−２−［４，７，１０−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル］ペンタンジカルボン酸モノペンタフルオロフェニルエステル、Ｇｄ錯体（ＷＯ２００５／００１４１５４、ＥＰＩＸ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ，  ＩＮＣ．，（実施例９：ＥＰ−２１０４−１５−Ｐｆｐ））３．０２ｇ（３．７９ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド５０ｍｌに溶解し、室温で１６時間撹拌する。溶液をアセトン１０００ｍｌ中に注ぎ、更に１０分間撹拌する。沈殿した固体を濾去した後、クロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。生成物を含む画分を蒸発させて濃縮し、水に溶解し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和した後、凍結乾燥する。
収量：３：２位置異性体混合物としての無色固体１．４３ｇ（理論値の２９％）。
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：９．２％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000137
【０２４０】
実施例３１
ａ）２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−リジン［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド
ＴＨＦ２００ｍｌ中の２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−リジン（Ｂａｃｈｅｍ）１９．０２ｇ（５０ｍｍｏｌ）及び実施例１ａの表題化合物２３．８６ｇ（５０ｍｍｏｌ）に、０℃でＥＥＤＱ（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）２４．７ｇ（１００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌する。これを真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
収量：無色の粘性油状物３６．５ｇ（理論値の８７％）。
元素分析：
2009509915.tif 000138
ｂ）２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド
ジクロロメタン１００ｍｌ中の実施例３１ａの表題化合物３５．０ｇ（４１．６９ｍｍｏｌ）からなる溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸５０ｍｌを加えた後、室温で４時間撹拌する。これを真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール１０：１）。
収量：非晶質固体２８．９ｇ（理論値の９４％）。
元素分析：
2009509915.tif 000139
ｃ）２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−Ｎ−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセチル）−Ｌ−リジン［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド
実施例３１ｂの表題化合物１０ｇ（１３．５２ｍｍｏｌ）及び｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−酢酸（Ｖｏｅｇｔｌｅ  ｅｔａｌ．，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，８５８−８６２）３．００ｇ（１３．５２ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．５６ｇ（１３．５２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２００ｍｌ溶液に、０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド３．４９ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間、続いて室温で１６時間撹拌する。沈殿した尿素を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
収量：無色の粘性油状物１０．５ｇ（理論値の８２％）。
元素分析：
2009509915.tif 000140
ｄ）６−Ｎ−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセチル）−Ｌ−リジン［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド
実施例３１ｃの表題化合物１０ｇ（１０．６０ｍｍｏｌ）のエタノール２００ｍｌ溶液に、パラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）２．０ｇを加え、室温で２４時間水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。
収量：無色固体８．６ｇ（定量的）。
元素分析：
2009509915.tif 000141
ｅ）２−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ブタノイル−４−（Ｒ）−カルボキシラト−４−イル）］−６−Ｎ−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセチル）−Ｌ−リジン［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド、Ｇｄ錯体モノナトリウム塩及び６−Ｎ−｛［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（エタノ−［２−（Ｒ）−カルボキシラトエチル］−イル｝−６−Ｎ−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセチル）−Ｌ−リジン［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド、Ｇｄ錯体モノナトリウム塩
実施例３１ｄの表題化合物２．５ｇ（３．０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４００ｍｇ（３．８６ｍｍｏｌ）及び２−（Ｒ）−２−［４，７，１０−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル］ペンタンジカルボン酸モノペンタフルオロフェニルエステル、Ｇｄ錯体（ＷＯ２００５／００１４１５４、ＥＰＩＸ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ，  ＩＮＣ．，（実施例９：ＥＰ−２１０４−１５−Ｐｆｐ））３．０８ｇ（３．８６ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド５０ｍｌに溶解し、室温で１６時間撹拌する。溶液をアセトン１０００ｍｌ中に注ぎ、更に１０分間撹拌する。沈殿した固体を濾去した後、クロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。生成物を含む画分を蒸発させて濃縮し、水に溶解し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和した後、凍結乾燥する。
収量：３：２位置異性体混合物としての無色固体１．６１ｇ（理論値の３３％）。
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：８．８％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000142
【０２４１】
実施例３２
ａ）２−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−６−Ｎ−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセチル）−Ｌ−リジン［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド、三ナトリウム塩
実施例２２ａの表題化合物１０ｇ（６．５９ｍｍｏｌ）を、水１００ｍｌ及びイソプロパノール３０ｍｌの混合物に溶解し、シュウ酸２．２５ｇ（２４．９６ｍｍｏｌ）と混合し、１００℃まで５時間加熱する。室温に冷却後、沈殿した固体を、続いてクロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。生成物を含む画分を蒸発させて濃縮し、水に溶解し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０に設定した後、凍結乾燥する。
収量：無色固体８．０８ｇ（理論値の８４％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：８．６％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000143
ｂ）２−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−６−Ｎ−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセチル）−Ｌ−リジン［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−メチル］−アミド、Ｄｙ錯体
実施例２５ａの表題化合物２．０ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）を、水５０ｍｌ及び酢酸１ｍｌに溶解し、塩化ジスプロシウム４０５ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃で６時間撹拌する。これをアンモニアで中和し、蒸発させて乾燥状態にした後、クロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収量：無色固体１．８６ｇ（理論値の８９％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：６．５％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000144
【０２４２】
実施例３３
ａ）２−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−６−Ｎ−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝アセチル）−Ｌ−リジン［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）メチル］アミド、Ｙｂ錯体
実施例２５ａの表題化合物２．０ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）を水５０ｍｌおよび酢酸１ｍｌに溶解し、塩化イッテルビウム４２１ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃で６時間撹拌する。これをアンモニアで中和し、蒸発させて乾燥状態にし、その後、クロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収量：無色固体１．６７ｇ（理論値の７９％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：７．０％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000145
【０２４３】
実施例３４
ａ）２−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−６−［Ｎ−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝アセチル）−Ｌ−リジン［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）メチル］アミド、Ｙ錯体
実施例２５ａの表題化合物２．０ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）を水５０ｍｌおよび酢酸１ｍｌに溶解し、塩化イットリウム２９４ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃で６時間撹拌する。溶液をアンモニアで中和し、蒸発させて乾燥状態にし、その後、クロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収量：無色固体１．６１ｇ（理論値の８１％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：６．２％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000146
【０２４４】
実施例３５
ａ）Ｌ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−アミノ−酪酸−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）メチル］アミド
ＥＥＤＱ（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）２４．７ｇ（１００ｍｍｏｌ）を、０℃で、２００ｍｌのＴＨＦにおけるＬ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−酪酸１７．６２ｇ（５０ｍｍｏｌ）（Ｂａｃｈｅｍ）および実施例１ａの表題化合物２３．８６ｇ（５０ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で１６時間撹拌する。反応液を真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をジクロロメタン８０ｍｌに溶解し、０℃でトリフルオロ酢酸４０ｍｌと混合し、その後、室温で４時間撹拌する。反応液を真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール、１０：１）。
収量：無色の粘性油状物２３．８ｇ（理論値の６７％）
元素分析：
2009509915.tif 000147
ｂ）Ｌ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝アセチル）アミノ−酪酸−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）メチル］アミド
ジシクロヘキシルカルボジイミド７．２５ｇ（３５．１４ｍｍｏｌ）を、０℃で、実施例３５ａの表題化合物２０ｇ（２８．１１ｍｍｏｌ）および｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝酢酸６．２４ｇ（２８．１１ｍｍｏｌ）（Ｖｏｅｇｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，８５８−８６２）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド３．２４ｇ（２８．１１ｍｍｏｌ）の２００ｍｌのジメチルホルアミドにおける溶液に加え、混合物を０℃で３時間、次いで、室温で１６時間撹拌する。沈殿した尿素を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール、２０：１）。
収量：無色の粘性油状物２０．８ｇ（理論値の８１％）
元素分析：
2009509915.tif 000148
ｃ）Ｌ−２−アミノ−４−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝アセチル）アミノ−酪酸−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）メチル］アミド
パラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）２．０ｇを、実施例３５ｂの表題化合物２０．０ｇ（２１．８４ｍｍｏｌ）をエタノール２００ｍｌに溶解した溶液に加え、混合物を室温で２４時間水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。
収量：無色固体１７．２ｇ（定量的）
元素分析：
2009509915.tif 000149
【０２４５】
ｄ）Ｌ−２−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−アミノ−４−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝アセチル）アミノ−酪酸−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）メチル］アミド、Ｇｄ錯体
実施例３５ｃの表題化合物１５．０ｇ（１９．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２．２１ｇ（１９．１９ｍｍｏｌ）、塩化リチウム１．６３ｇ（３８．３８ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタ−５−イル］−１，４，７，１−テトラアザシクロドデカン１２．０８ｇ（１９．１９ｍｍｏｌ）のＧｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ（実施例１））を、僅かに加熱しながらジメチルスルホキシド２００ｍｌに溶解する。１０℃で、ジシクロヘキシルカルボジイミド４．９５ｇ（２３．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌ中に注ぎ、更に１０分間撹拌する。沈殿した固体を濾去した後、クロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収量：無色固体１７．９ｇ（理論値の６３％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：６．０％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000150
【０２４６】
実施例３６
ａ）Ｌ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−アミノプロピオン酸−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）メチル］アミド
ＥＥＤＱ（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）２４．７ｇ（１００ｍｍｏｌ）を、０℃で、２００ｍｌのＴＨＦにおけるＬ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノプロピオン酸（Ｂａｃｈｅｍ）１６．９２ｇ（５０ｍｍｏｌ）およびの実施例１ａの表題化合物２３．８６ｇ（５０ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で１６時間撹拌する。反応液を真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をジクロロメタン８０ｍｌに溶解し、０℃で４０ｍｌのトリフルオロ酢酸と混合し、その後、室温で４時間撹拌する。反応液を真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール、１０：１）。
収量：無色の粘性油状物２０．５ｇ（理論値の５９％）
元素分析：
2009509915.tif 000151
ｂ）Ｌ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝アセチル）アミノプロピオン酸−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）メチル］アミド
ジシクロヘキシルカルボジイミド６．６６ｇ（３２．２６ｍｍｏｌ）を、０℃で、実施例５０ａの表題化合物１８ｇ（２５．８１ｍｍｏｌ）および｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝酢酸（Ｖｏｅｇｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，８５８−８６２）５．７３ｇ（２５．８１ｍｍｏｌ）およびのＮ−ヒドロキシスクシンイミド２．９７ｇ（２５．８１ｍｍｏｌ）の２００ｍｌのジメチルホルアミドにおける溶液に加え、混合物を０℃で３時間、続いて室温で１６時間撹拌する。沈殿した尿素を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール、２０：１）。
収量：無色の粘性油状物１７．５ｇ（理論値の７５％）
元素分析：
2009509915.tif 000152
ｃ）Ｌ−２−アミノ−３−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝アセチル）アミノプロピン酸−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）メチル］アミド
パラジウム触媒２．０ｇ（１０％Ｐｄ／Ｃ）を、実施例３６ｂの表題化合物１７．０ｇ（１８．８５ｍｍｏｌ）をエタノール２００ｍｌに溶解した溶液に加え、混合物を室温で２４時間水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空で蒸発させて乾燥状態にする。
収量：無色固体１４．５ｇ（定量的）。
元素分析：
2009509915.tif 000153
ｄ）Ｌ−２−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］アミノ−３−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝アセチル）アミノプロピオン酸−［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）メチル］アミド、Ｇｄ錯体
実施例３６ｃの表題化合物１３．０ｇ（１６．９４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１．９５ｇ（１６．９４ｍｍｏｌ）、塩化リチウム１．４４ｇ（３３．８８ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタ−５−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１０．６７ｇ（１６．９４ｍｍｏｌ）のＧｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ（実施例１））を、僅かに加熱しながらジメチルスルホキシド２００ｍｌに溶解する。１０℃で、ジシクロヘキシルカルボジイミド４．３７ｇ（２１．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌ中に注ぎ、更に１０分間撹拌する。沈殿した固体を濾去した後、クロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収量：無色固体１６．４ｇ（理論値の６６％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：５．８％
元素分析（無水物質に対する）：
実施例３７
2009509915.tif 000154
ａ）１０−（５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
水酸化ナトリウム８．３ｇ（２０７．６ｍｍｏｌ）を水５０ｍｌにおける１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（Ｄ０３Ａ）１２．０ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）に加える。５０ｍｌのｎ−ブタノール／５０ｍｌの２−プロパノールにおける５．０２ｇ（４３．２５ｍｍｏｌ）３−オキシラニルプロピオン酸（Ｄａｋｏｊｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９６，１０９７１−１０９７９）からなる溶液をさきの溶液に滴下して加え、その後、溶液を８０℃で２４時間加熱する。反応液を真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物を水３００ｍｌと混合し、３Ｎ塩酸により３のｐＨで設定する。その後、反応液をそれぞれｎ−ブタノール２００ｍｌで３回抽出し、一緒にしたブタノール相を真空で蒸発させて乾燥状態にし、残留物をクロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収量：無色固体１３．６ｇ（理論値の７９％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：１０．４％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000155
ｂ）１０−（５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体
実施例３７ａの表題化合物１２．０ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）を水１００ｍｌおよび酢酸１ｍｌに溶解し、酸化ガドリニウム４．３９ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃で６時間撹拌する。溶液を濾過し、蒸発させて乾燥状態にした後、クロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収量：無色固体１３．８ｇ（理論値の８９％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：６．５％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000156
【０２４７】
ｃ）２−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−４−ヒドロキシ−５−イル）］−６−Ｎ−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝アセチル）−Ｌ−リジン［（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）メチル］アミド、Ｇｄ錯体
実施例３１ｄの表題化合物３．０ｇ（３．７０ｍｍｏｌ）および実施例３７ｂの表題化合物３．３２ｇ（５．５５ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍｌに溶解し、５０℃で４８時間撹拌する。反応液を蒸発させて乾燥状態にした後、クロマトグラフィーで精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収量：無色固体３．９４ｇ（理論値の７１％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：６．０％
元素分析（無水物質に対する）：
2009509915.tif 000157
【０２４８】
実施例３８：緩和性
水および血漿（ウシ由来）のＴ１緩和時間およびＴ２緩和時間を、それに含有されるガドリニウム錯体（Ｉ〜ＸＩＩＩ）の濃度を増大させながら、０．４７ＴでのＮＭＲパルス分光計（Ｍｉｎｉｓｐｅｃ  ＰＣ２０）を使用して４０℃で求め、緩和性を求めた。結果が第１表に示される。
【０２４９】
実施例３９：マウスにおける１回の静脈内投与の後での急性毒性
ガドリニウム錯体（Ｉ〜Ｘ）のマウスにおける静脈内投与（ｎ＝３；注入速度：２ｍｌ／分）の後、急性の全身的適合性（ＬＤ50）を予備的に求めた。それぞれの場合において、７日の観察期間によるいくつかの投薬量を調べた。予想されるべき急性毒性を第１表に認めることができる。
【０２５０】
実施例４０：ラットにおける静脈内投与後の排出
体重１ｋｇあたり５０μｍｏｌの総ガドリニウムのガドリニウム錯体（Ｉ〜Ｘ）のラット（ｎ＝３）における静脈内投与の後、金属含有量を、尿および便の排泄媒体、同様にまた、体内（身体の残り）において原子発光分光法（ＩＣＰ−ＡＥＳ）によって投与後１４日までの画分で求めた。結果が第１表に示される。
【０２５１】
実施例４１：ラットにおける静脈内投与後の血漿での速度論
体重１ｋｇあたり５０μｍｏｌの総ガドリニウムのガドリニウム錯体（Ｉ〜Ｘ）のラット（ｎ＝３）における静脈内投与の後、血液サンプルを種々の時点（注入後８時間〜２４時間）で総頸動脈内のカテーテルにより採取し、金属含有量を原子発光分光法（ＩＣＰ−ＡＥＳ）によって求め、変換係数（０．６２５）によって血漿値に変換した。排出半減期を特別なソフトウエア（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ）によって血漿中濃度から計算した。結果が表１に示される。
【０２５２】
実施例４２：ＶＸ２腫瘍保有ウサギにおける造影剤の静脈内投与の後でのリンパ節転移物および原発性腫瘍の可視化（ＭＲＴ）
図１の写真は、筋肉内移植されたＶＸ２腫瘍を有するウサギにおいて、造影前の腸骨リンパ節、ならびに、体重１ｋｇあたり５０μｍｏｌのＧｄのガドリニウム錯体ＶＩＩＩ（実施例１６ｃの表題化合物）の静脈内投与の後の２４時間までの腸骨リンパ節のＭＲ画像を示す。Ｔ１加重ターボスピンエコー画像により、造影剤投与後の早い時点（注入後１５分〜６０分）での正常なリンパ節組織における強いシグナル上昇が例示される。リンパ節内におけるシグナル上昇が全く見られなかった帯域が転移として診断され、組織学的に確認された（リンパ節切片のＨ／Ｅ染色）。
【０２５３】
十分に驚くべきことに、投与直後ほどの早期で、原発性腫瘍における（特に、周縁部での）明瞭な増強もまた認めることができる。その後の時点（注入後２４時間）では、この増強はまた、腫瘍の中心部に向かって広がっている。
【０２５４】
実施例４３：ラットにおける造影剤の静脈内投与の後での動脈硬化斑のＭＲＴ可視化
図２の写真は、Ｗａｔａｎａｂｅウサギ（ＷＨＨＬウサギ、遺伝的に誘導される動脈硬化）、および、動脈硬化を有しないコントロール動物（シロニュージランドウサギ）において、体重１ｋｇあたり５０μｍｏｌまたは１００μｍｏｌのＧｄのガドリニウム錯体Ｉ（実施例１ｆの表題化合物）、ガドリニウム錯体ＩＶ（実施例１１ｅの表題化合物）およびガドリニウム錯体ＶＩＩＩ（実施例１６ｃの表題化合物）の静脈内投与の後の６時間または２４時間での大動脈のＭＲ画像を示す。Ｔ１加重反転回復画像（ＩＲ−ＴＦＬ、ＴＲ／ＴＥ／ＴＩ＝３００／４．０／１２０ｍｓ、α２０°）により、正常なコントロール動物の血管壁においてではなく、ＷＨＨＬウサギの動脈硬化斑における強いシグナル上昇が例示される。班の局在化（特に、大動脈弓ならびに血管通過部における班の局在化）がＳｕｄａｎ−３染色によって確認された。この試験に関して、本発明による化合物が動脈硬化斑のためのマーカーとして好適であることが示され得る。
【０２５５】
実施例４４：ラットにおける造影剤の静脈内投与の後での炎症性病変部および壊死性領域のＭＲＴ可視化
例として、図３の写真は、ラットにおいて、体重１ｋｇあたり５０μｍｏｌのＧｄのガドリニウム錯体ＸＩＶ（実施例４ｇの表題化合物）の静脈内投与の後での種々の時点での炎症性筋肉病変部ならびに壊死性領域のＭＲ画像を示す。炎症／壊死を、Ｒｏｓｅ  Ｂｅｎｇａｌの静脈内投与（２０ｍｇ／ｋｇ；造影剤投与前２４時間で）、および、それに続く、キセノンランプによる２０分間の照射によって誘導した。Ｔ１加重ターボスピンエコー画像（１．５Ｔ；シーケンス：Ｔ１−ＴＳＥ；ＴＲ  ４５１ｍｓ、ＴＥ  ８．７ｍｓ）により、炎症により変化した組織における（注入後６０分までの）早期での強いシグナル上昇、ならびに、中心の壊死部における注入後２４時間の時点での遅れたシグナル上昇が例示される。
【０２５６】
【表４】
2009509915.tif 000158
【図面の簡単な説明】
【０２５７】
【図１】図１の写真は、筋肉内移植されたＶＸ２腫瘍を有するウサギにおいて、造影前の腸骨リンパ節、ならびに、体重１ｋｇあたり５０μｍｏｌのＧｄのガドリニウム錯体ＶＩＩＩ（実施例１６ｃの表題化合物）の静脈内投与の後の２４時間までの腸骨リンパ節のＭＲ画像を示す。
【図２】図２の写真は、Ｗａｔａｎａｂｅウサギ（ＷＨＨＬウサギ、遺伝的に誘導される動脈硬化）、および、動脈硬化を有しないコントロール動物（シロニュージランドウサギ）において、体重１ｋｇあたり５０μｍｏｌまたは１００μｍｏｌのＧｄのガドリニウム錯体Ｉ（実施例１ｆの表題化合物）、ガドリニウム錯体ＩＶ（実施例１１ｅの表題化合物）およびガドリニウム錯体ＶＩＩＩ（実施例１６ｃの表題化合物）の静脈内投与の後の６時間または２４時間での大動脈のＭＲ画像を示す。
【図３】図３の写真は、ラットにおいて、体重１ｋｇあたり５０μｍｏｌのＧｄのガドリニウム錯体ＸＩＶ（実施例４ｇの表題化合物）の静脈内投与の後での種々の時点での炎症性筋肉病変部ならびに壊死性領域のＭＲ画像を示す。
【図１】
2009509915.tif 000185
【図２】
2009509915.tif 000186
【図３】
2009509915.tif 000187
【手続補正書】
【提出日】平成20年10月9日(2008.10.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2009509915.tif 000188
［式中、
Ｒは、
場合によりペルアルキル化される、１−ＯＨを介して結合する単糖基またはオリゴ糖基
を表し、
この場合、Ｑは、
【化２】
2009509915.tif 000189
（式中、
ｎ''は１〜５の整数であり、かつ
ｍは１〜６の整数であり、かつ
δはリンカーＬへの結合部位を示し、かつ、εは基Ｒへの結合部位を表す）
から選択される基の意味をする；
あるいは、
Ｒは下記の意味の１つを有し、この場合、Ｑは直接結合の意味を有する：Ｒは、
・  一般式ＩＩ〜一般式ＶＩＩＩ'の錯体Ｋ（式中、この場合のＲ1は、水素原子、または、原子番号２０〜２９、原子番号３１〜３３、原子番号３７〜３９、原子番号４２〜４４、原子番号４９または原子番号５７〜８３の金属イオン等価体を意味し、かつ、基Ｒ2、基Ｒ3、基Ｒ4、基Ｕ、基Ｕ2および基Ｕ1は、下記で示される意味をする）、
または
・  −ＣＯ−、−ＮＲ6−、または、リンカーＬへの直接結合を介して結合する、１個〜３０個のＣ原子を有する炭素鎖であって、
−直鎖または分枝状の飽和または不飽和であってよく、
−かつ、１個〜１０個の酸素原子、１個〜５個の−ＮＨＣＯ基、１個〜５個の−ＣＯＮＨ基、１個〜２個の硫黄原子、１個〜５個の−ＮＨ基または１個〜２個のフェニレン基によって場合により中断され、前記基は、１個〜２個のＯＨ基、１個〜２個のＮＨ2基、１個〜２個の−ＣＯＯＨ基または１個〜２個の−ＳＯ3Ｈ基によって場合により置換されていてよく、
−かつ、１個〜１０個のＯＨ基、１個〜５個の−ＣＯＯＨ基、１個〜２個の−ＳＯ3Ｈ基、１個〜５個のＮＨ2基または１個〜５個のＣ1〜Ｃ4アルコキシ基によって場合により置換され、
Ｒ6がＨまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルを意味する、炭素鎖
から選択される極性基を意味する；
Ｒfは、式−ＣnＦ2nＥ（式中、Ｅは、末端のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子または水素原子を表し、かつ、ｎは４〜３０の数を表す）を有するペルフルオロ化された直鎖または分枝状の炭素鎖である；
Ｘは、下記の式（ＸＩ）：
【化３】
2009509915.tif 000190
（式中、
Ｙは、直接結合、基−ＣＯ−または基−ＮＲ6−（式中、Ｒ6は、−Ｈまたは直鎖または分枝状、飽和または不飽和のＣ1〜Ｃ15炭素鎖を表し、該炭素鎖は、１個〜４個の酸素原子、１個〜３個の−ＮＨＣＯ基、１個〜３個の−ＣＯＮＨ基、１個〜２個の−ＳＯ2基、１個〜２個の硫黄原子、１個〜３個の−ＮＨ基または１個〜２個のフェニレン基によって中断されていてよく、１個〜２個のＯＨ基、１個〜２個のＮＨ2基、１個〜２個の−ＣＯＯＨ基または１個〜２個の−ＳＯ3Ｈ基によって場合により置換されていてよく、かつ、１個〜１０個のＯＨ基、１個〜５個の−ＣＯＯＨ基、１個〜２個の−ＳＯ3Ｈ基、１個〜５個のＮＨ2基、または１個〜５個のＣ1〜Ｃ4アルコキシ基によって場合により置換されていてよい）を意味する）
の基を表し、
Ｇが−Ｏ−または−ＳＯ2−のいずれかを意味し、
ｓおよびｓ'が互いに独立して、１または２のいずれかを意味し、ｔが０または１のいずれかを意味し、かつ
ρがＬに対するＸの結合部位を表し、かつ、ζがＲfに対するＸの結合部位を表す；
Ｋは、下記の一般式ＩＩ：
【化４】
2009509915.tif 000191
（式中、
Ｒ1は、水素原子、または、原子番号２１〜２９、原子番号３１〜３３、原子番号３７〜３９、原子番号４２〜４４、原子番号４９または原子番号５７〜８３の金属イオン等価体を意味し、ただし、少なくとも２つのＲ1は金属イオン等価体を表す；
Ｒ2およびＲ3は互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ベンジル、フェニル、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ2ＯＣＨ3を表す；および
Ｕは、−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−ＣＨ2−ω−、―（ＣＨ2）1-5−ω、フェニレン基、−ＣＨ2−ＮＨＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＯＯＨ）−Ｃ6Ｈ4−ω−基、−Ｃ6Ｈ4−（ＯＣＨ2ＣＨ2）0-1−Ｎ（ＣＨ2ＣＯＯＨ）−ＣＨ2−ω基または１つまたは複数の酸素原子、１個〜３個の−ＮＨＣＯ基または１個〜３個の−ＣＯＮＨ基によって場合により中断され、および／または、１個〜３個の−（ＣＨ2）0-5ＣＯＯＨ基によって置換されるＣ1〜Ｃ12−アルキレン基または−（ＣＨ2）7-12−Ｃ6Ｈ4−Ｏ基を表し、
ωは、−ＣＯ−への結合部位を表す）の金属錯体、
または、下記一般式ＩＩＩ：
【化５】
2009509915.tif 000192
（式中、Ｒ1は上記の意味を有し、Ｒ4は、水素、または、Ｒ1のもとで述べられる金属イオン等価体を表し、かつ、Ｕ1は−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−ＣＨ2−ω−または基−（ＣＨ2）p’−を表し、ただし、ωは−ＣＯ−への結合部位を意味し、かつ、ｐ'は１〜４の間の整数である）の金属錯体、
または、下記の一般式ＩＶ：
【化６】
2009509915.tif 000193
（式中、Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有する）の金属錯体、
または、下記の一般式ＶＡまたは一般式ＶＢ：
【化７】
2009509915.tif 000194
（式中、Ｒ1は上記の意味を有する）の金属錯体、
または、下記の一般式ＶＩ：
【化８】
2009509915.tif 000195
（式中、Ｒ1は上記の意味を有する）の金属錯体、
または、下記の一般式ＶＩＩ：
【化９】
2009509915.tif 000196
（式中、Ｒ1およびＵ1は上記の意味を有する）の金属錯体、
または、下記の一般式ＶＩＩＩ：
【化１０】
2009509915.tif 000197
（式中、Ｒ1は上記の意味を有し；
および、Ｕ2は、イミノ基、フェニレン基、フェニレンオキシ基、フェニレンイミノ基、アミド基、ヒドラジド基、カルボニル基、エステル基、酸素原子、硫黄原子および／または窒素原子を場合により含有し、かつ、ヒドロキシ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、エステル基および／またはアミノ基によって場合により置換される直鎖または分枝状の飽和または不飽和のＣ1〜Ｃ20アルキレン基を表す）の金属錯体、
または、下記の一般式ＶＩＩＩ'：
【化１１】
2009509915.tif 000198
（式中、Ｒ1は上記の意味を有する）の金属錯体
を表し、かつ、
基Ｋに場合により存在する遊離酸基が有機塩基および／または無機塩基またはアミノ酸またはアミノ酸アミドの塩として場合により存在してよい；
および
Ｌは、下記の基ＩＸａ）〜基ＩＸｇ）：
【化１２】
2009509915.tif 000199
【化１３】
2009509915.tif 000200
（式中、
ｑ'は、１、２、３または４のいずれかである；および
αは錯体ＫへのＬの結合部位を意味し、βは基ＱへのＬの結合部位を意味し、かつ、γは式（Ｉ）のＮへのＬの結合部位を表す）から選択される基を表す；
および
Ａは、１個〜１０個の−ＯＨ基、１個〜５個の−ＣＯＯＨ基、１個〜２個の−ＳＯ3Ｈ基、１個〜５個の−ＮＨ2基または１個〜５個のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基によって場合により置換される直鎖または分枝状の飽和または不飽和のＣ1〜Ｃ15炭素鎖を表し、前記炭素鎖は、１個〜４個のＯ原子、１個〜３個の−ＮＨＣＯ基、１個〜３個の−ＣＯＮＨ基、１個〜２個の−ＳＯ2基、１個〜２個の硫黄原子、１個〜３個の−ＮＨ基または１個〜２個のフェニレン基によって中断されていてよく、前記基は、１個〜２個の−ＯＨ基、１個〜２個の−ＮＨ2基、１個〜２個の−ＣＯＯＨ基または１個〜２個の−ＳＯ3Ｈ基によって場合により置換されていてよい］のＮ−アルキル基を有するペルフルオロアルキル含有錯体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
式中、
ｎ’’は、１から５の整数であり、
ｍは、１から６の整数であり、
式中、δは、リンカーＬへの結合部位を表し、εは、遊離基Ｒへの結合部位を表し、
あるいは、
Ｒは、以下の意味の１つを有し、その場合、Ｑは、直接結合の意味を有し、Ｒは、以下から選択された極性基を意味し、
・一般的な化学式ＩＩ〜ＶＶＩＩＩ’の錯体Ｋ、この場合、Ｒ1は、水素原子、または原子番号２０〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９、または５７〜８３の金属イオン等価体を意味し、
遊離基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｕ、およびＵ1は、以下に示される意味を有し、
または、
・−ＣＯ−、−ＮＲ6−、または直接結合を介してリンカーＬに結合される１〜３０のＣ原子を有する炭素鎖、
−これは、直線または分枝、飽和または不飽和とすることができ、
−１〜１０の酸素原子、１〜５の−ＮＨＣＯ基、１〜５の−ＣＯＮＨ基、１〜２の硫黄原子、１〜５の−ＮＨ基、または１〜２のフェニレン基によって場合により断続され、１〜２のＯＨ基、１〜２のＮＨ2基、１〜２の−ＣＯＯＨ基、または１〜２の−ＳＯ3Ｈ基によって場合により置換することができ、
−１〜１０の−ＯＨ基、１〜５の−ＣＯＯＨ基、１〜２の−ＳＯ3Ｈ基、１〜５のＮＨ2基、または１〜５のＣ1−Ｃ4−アルコキシ基によって場合により置換することができ、
式中、Ｒ6は、ＨまたはＣ1−Ｃ4−アルキルを意味し、
Ｒfは、化学式−ＣnＦ2nＥを有するパーフッ化直鎖または分枝の炭素鎖であり、Ｅは、末端のフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、または水素の原子を表し、ｎは、数４〜３０を表し、
Ｘは、化学式（ＸＩ）
【化３】
2009509915.tif 000201
（式中、
Ｙは、直接結合、基−ＣＯ−または基−ＮＲ6−（式中、Ｒ6は、−Ｈまたは直鎖または分枝状、飽和または不飽和のＣ1〜Ｃ15炭素鎖を表し、該炭素鎖は、１個〜４個の酸素原子、１個〜３個の−ＮＨＣＯ基、１個〜３個の−ＣＯＮＨ基、１個〜２個の−ＳＯ2基、１個〜２個の硫黄原子、１個〜３個の−ＮＨ基または１個〜２個のフェニレン基によって中断されていてよく、１個〜２個のＯＨ基、１個〜２個のＮＨ2基、１個〜２個の−ＣＯＯＨ基または１個〜２個の−ＳＯ3Ｈ基によって場合により置換されていてよく、かつ、１個〜１０個のＯＨ基、１個〜５個の−ＣＯＯＨ基、１個〜２個の−ＳＯ3Ｈ基、１個〜５個のＮＨ2基、または１個〜５個のＣ1〜Ｃ4アルコキシ基によって場合により置換されていてよい）を意味する）
の基を表し、
【国際調査報告】
2009509915.tif 000202
2009509915.tif 000203
2009509915.tif 000204
2009509915.tif 000205