(57)【要約】  本発明は、下の構造式Ｉ  【化１】2009519221.tif 000326を有する新規な化合物：及びその医薬上許容しうる塩、有用な組成物及び方法に関する。これらの新規な化合物は、認知障害、アルツハイマー病、神経変性及び認知症の治療又は予防する。
2009519221.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基としての式Ｉ：
【化１】
2009519221.tif 000325
の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
式中、
R1は、水素、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアリール、C1-6アルキルヘテロアリール又はC1-6アルキルヘテロシクリルから選ばれ、ここにおいてC1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアリール、C1-6アルキルヘテロアリール又はC1-6アルキルヘテロシクリルは、１、２又は３個のAで場合により置換されており；
R2は、水素、ニトロ、シアノ、−Q−C1-6アルキル、−Q−C2-6アルケニル、−Q−C2-6アルキニル、−Q−C3-6シクロアルキル、−Q−C5-7シクロアルケニル、−Q−C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、−Q−アリール、−Q−ヘテロアリール、−Q−C1-6アルキルアリール、−Q−C1-6アルキルヘテロアリール、−Q−ヘテロシクリル、又は−Q−C1-6アルキルヘテロシクリルから選ばれ、ここにおいて−Q−C1-6アルキル、−Q−C2-6アルケニル、−Q−C2-6アルキニル、−Q−C3-6シクロアルキル、−Q−C5-7シクロアルケニル、−Q−C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、−Q−アリール、−Q−ヘテロアリール、−Q−C1-6アルキルアリール、−Q−C1-6アルキルヘテロアリール、−Q−ヘテロシクリル、又は−Q−C1-6アルキルヘテロシクリルは、１、２又は３個のR7によって場合により置換されており；
−Q−は、直接結合、−CONH−、−CO−、−CON(C1-6アルキル)−、−CON(C3-6シクロアルキル)−、−SO−、−SO2−、−SO2NH−、−SO2N(C1-6アルキル)−、−SO2N(C3-6シクロアルキル)−、−NHSO2−、−N(C1-6アルキル)SO2−、−NHCO−、−N(C1-6アルキル)CO−、−N(C3-6シクロアルキル)CO−又は−N(C3-6シクロアルキル)SO2−であり；
R3は、(C(R4)(R5))nR6、C2-4アルケニルR6、C2-4アルキニルR6、C5-7シクロアルケニルR6、ニトロ又はシアノであり、そしてn＞1の場合、各C(R4)(R5)は、相互に独立しており；
R4及びR5は、水素、C1-6アルキル、シアノ、ハロ又はニトロから独立して選ばれるか；
又はR4及びR5は、一緒になってオキソ、C3-6シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し；
R6は、メチル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから選ばれ、ここにおいて、メチル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ１〜4個のR7で場合により置換されており、そしてここにおいて、個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも４、５、６又は７員のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリル基と場合により縮合して二環式環系を形成することができ、ここで二環式環系は、１〜４個のAで場合により置換されており、但し、二環式環は、インダン、ベンゾ[1,3]ジオキソール又は2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]−ジオキシン環系ではなく；
R7は、ハロゲン、ニトロ、CHO、C0-6アルキルCN、OC1-6アルキルCN、C0-6アルキルOR8、OC2-6アルキルOR8、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C0-6アルキルNR8R9、OC2-6アルキルNR8R9、OC2-6アルキルOC2-6アルキルNR8R9、NR8OR9、C0-6アルキルCO2R8、OC1-6アルキルCO2R8、C0-6アルキルCONR8R9、OC1-6アルキルCONR8R9、OC2-6アルキルNR8(CO)R9、C0-6アルキルNR8(CO)R9、O(CO)NR8R9、NR8(CO)OR9、NR8(CO)NR8R9、O(CO)OR8、O(CO)R8、C0-6アルキルCOR8、OC1-6アルキルCOR8、NR8(CO)(CO)R8、NR8(CO)(CO)NR8R9、C0-6アルキルSR8、C0-6アルキル(SO2)NR8R9、OC1-6アルキルNR8(SO2)R9、OC0-6アルキル(SO2)NR8R9、C0-6アルキル(SO)NR8R9、OC1-6アルキル(SO)NR8R9、OSO2R8、SO3R8、C0-6アルキルNR8(SO2)NR8R9、C0-6アルキルNR8(SO)R9、OC2-6アルキルNR8(SO)R8、OC1-6アルキルSO2R8、C1-6アルキルSO2R8、C0-6アルキルSOR8、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリル、及びOC2-6アルキルヘテロシクリルから選ばれ、ここにおいて、すべてのC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリル、及びOC2-6アルキルヘテロシクリルは、１つ又はそれ以上のR14によって場合により置換されていてもよく、そしてここにおいて個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも４、５、６又は７員のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリル基と場合により縮合して二環式環系を形成することができ、ここで二環式環系は、１〜４個のAで場合により置換されており、但し、該二環式環系は、インダン、ベンゾ[1,3]ジオキソール又は2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]−ジオキシン環系ではなく；
R14は、ハロゲン、ニトロ、CHO、C0-6アルキルCN、OC1-6アルキルCN、C0-6アルキルOR8、OC1-6アルキルOR8、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C0-6アルキルNR8R9、OC2-6アルキルNR8R9、OC2-6アルキルOC2-6アルキルNR8R9、NR8OR9、C0-6アルキルCO2R8、OC1-6アルキルCO2R8、C0-6アルキルCONR8R9、OC1-6アルキルCONR8R9、OC2-6アルキルNR8(CO)R9、C0-6アルキルNR8(CO)R9、O(CO)NR8R9、NR8(CO)OR9、NR8(CO)NR8R9、OR8、O(CO)OR8、O(CO)R8、C0-6アルキルCOR8、OC1-6アルキルCOR8、NR8(CO)(CO)R8、NR8(CO)(CO)NR8R9、C0-6アルキルSR8、C0-6アルキル(SO2)NR8R9、OC2-6アルキルNR8(SO2)R9、OC0-6アルキル(SO2)NR8R9、C0-6アルキル(SO)NR8R9、OC1-6アルキル(SO)NR8R9、OSO2R8、OSO2R8R9、SO3R8、C0-6アルキルNR8(SO2)NR8R9、C0-6アルキルNR8(SO)R9、OC2-6アルキルNR8(SO)R8、OC1-6アルキルSO2R8、C1-6アルキルSO2R8、C0-6アルキルSOR8、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリル及びOC2-6アルキルヘテロシクリルから選ばれ、ここにおいて、すべてのC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリル及びOC2-6アルキルヘテロシクリルは、１〜４個のAによって場合により置換されていてもよく；
R8及びR9は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、リフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリル及びC0-6アルキルNR10R11から独立して選ばれ、ここにおいてC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール又はC0-6アルキルヘテロシクリルは、Aによって場合により置換されており；又は
R8及びR9は、一緒になってAによって場合により置換されたN、O又はSから選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員複素環式環を形成することができ；構造中に２個のR8基が生じる場合はいつでも、それらは一緒になってAによって場合により置換された、N、O又はSから選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む5又は6員複素環式環を場合により形成することができ；
R10及びR11は、水素、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロシクリル及びC0-6アルキルヘテロアリールから独立して選ばれ、ここにおいて、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリルは、Aによって場合により置換されており；又は
R10及びR11は、一緒になってAによって場合により置換されたN、O又はSから選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員複素環式環を形成することができ；
nは、0、1、2又は3であり；
Aは、オキソ、ハロゲン、ニトロ、CN、OR12、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルヘテロシクリル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、OC2-6アルキルNR12R13、NR12R13、CONR12R13、NR12(CO)R13、O(CO)C1-6アルキル、(CO)OC1-6アルキル、COR12、(SO2)NR12R13、NSO2R12、SO2R12、SOR12、(CO)C1-6アルキルNR12R13、(SO2)C1-6アルキルNR12R13、OSO2R12、SO3R12から選ばれ、ここにおいて、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリル及びC0-6アルキルC3-6シクロアルキル基は、ハロ、OSO2R12、SO3R12、ニトロ、シアノ、OR12、C1-6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシで場合により置換されることができ；
R12及びR13は、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立して選ばれ、ここにおいてC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、１、２又は３個のヒドロキシ、シアノ、ハロ又はC1-3アルキルオキシによって場合により置換されており；又は
R12及びR13は、一緒になってヒドロキシ、C1-3アルキルオキシ、シアノ又はハロによって場合により置換された、N、O又はSから選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員複素環式環を形成することができ；
但し、R1、R2又はR3中のアリール又はヘテロアリール基のいずれかは、OSO2R8、SO3R8、OSO2R12又はSO3R12基で置換されており；又は
R1、R2又はR3中の個々のアリール又はヘテロアリール基のいずれも、４、５、６又は７員のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリル基と縮合して二環式環系を形成し、ここで二環式環系は、１〜４個のAで場合により置換されているが、但し、該二環式環はインダン、ベンゾ[1,3]ジオキソール又は2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]−ジオキシン環系ではなく；又は
R1は、１、２又は３個のAで場合により置換されたC3-6アルキニル又はC5-7シクロアルケニルであり；又は
Qは、−NHSO2−、−N(C1-6アルキル)SO2−、−SO2NH−、−SO2N(C1-6アルキル)−又は−SO2N(C3-6シクロアルキル)−、−SO−、−SO2−又は−N(C3-6シクロアルキル)SO2−から選ばれ；又は
R3は、C2-4アルケニルR6、C2-4アルキニルR6、C5-7シクロアルケニルR6、ニトロ又はシアノから選ばれ；又は
R2は、ニトロ、シアノ、C2-6アルキニル、C5-7シクロアルケニル又はC2-6アルケニル基から選ばれ、ここでC2-6アルキニル、C5-7シクロアルケニル又はC2-6アルケニル基は、１、２又は３個のR7によって場合により置換されている。
【請求項２】
R1が、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアリール、C1-6アルキルヘテロアリール又はC1-6アルキルヘテロシクリルから選ばれ、ここにおいてC1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアリール、C1-6アルキルヘテロアリール又はC1-6アルキルヘテロシクリルは、１又は２個のAで場合により置換されており；
R2は、水素、シアノ、−Q−C1-6アルキル、−Q−C2-6アルケニル、−Q−C2-6アルキニル、−Q−C3-6シクロアルキル、−Q−C5-7シクロアルケニル、−Q−C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、−Q−アリール、−Q−ヘテロアリール、−Q−C1-6アルキルアリール、−Q−C1-6アルキルヘテロアリール、−Q−ヘテロシクリル、or−Q−C1-6アルキルヘテロシクリルから選ばれ、ここにおいて−Q−C1-6アルキル、−Q−C2-6アルケニル、−Q−C2-6アルキニル、−Q−C3-6シクロアルキル、−Q−C5-7シクロアルケニル、−Q−C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、−Q−アリール、−Q−ヘテロアリール、−Q−C1-6アルキルアリール、−Q−C1-6アルキルヘテロアリール、−Q−ヘテロシクリル、又は−Q−C1-6アルキルヘテロシクリルは、１、２又は３個のR7によって場合により置換されており；
−Q−は、直接結合、−CONH−、−CO−、−CON(C1-6アルキル)−、−CON(C3-6シクロアルキル)−、−NHCO−、−N(C1-6アルキル)CO−又は−N(C3-6シクロアルキル)CO−であり；
R3は、(C(R4)(R5))nR6、C2-4アルケニルR6、C2-4アルキニルR6又はC5-7シクロアルケニルR6であり、そしてn＞1である場合、各C(R4)(R5)は、相互に独立しており；
R4及びR5は、水素、C1-6アルキル、シアノ、又はハロから独立して選ばれるか；又は
R4及びR5は、一緒になってオキソ、C3-6シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し；
R6は、メチル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから選ばれ、ここにおいてメチル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ１〜４個のR7で場合により置換されており、そしてここにおいて、個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも４、５、６又は７員のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリル基と場合により縮合して二環式環系を形成することができ、ここで二環式環系は、１〜３個のAで場合により置換されているが、但し、二環式環は、インダン、ベンゾ[1,3]ジオキソール又は2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]−ジオキシン環系ではなく；
R7は、ハロゲン、ニトロ、C0-6アルキルCN、OC1-6アルキルCN、C0-6アルキルOR8、OC2-6アルキルOR8、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C0-6アルキルNR8R9、OC2-6アルキルNR8R9、OC2-6アルキルOC2-6アルキルNR8R9、NR8OR9、C0-6アルキルCO2R8、OC1-6アルキルCO2R8、C0-6アルキルCONR8R9、OC1-6アルキルCONR8R9、OC2-6アルキルNR8(CO)R9、C0-6アルキルNR8(CO)R9、O(CO)NR8R9、NR8(CO)OR9、NR8(CO)NR8R9、O(CO)R8、C0-6アルキルCOR8、OC1-6アルキルCOR8、NR8(CO)(CO)R8、NR8(CO)(CO)NR8R9、C0-6アルキルSR8、C0-6アルキル(SO2)NR8R9、OC1-6アルキルNR8(SO2)R9、OC0-6アルキル(SO2)NR8R9、C0-6アルキル(SO)NR8R9、OC1-6アルキル(SO)NR8R9、OSO2R8、SO3R8、C0-6アルキルNR8(SO2)NR8R9、C0-6アルキルNR8(SO)R9、OC2-6アルキルNR8(SO)R8、OC1-6アルキルSO2R8、C1-6アルキルSO2R8、C0-6アルキルSOR8、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリル、及びOC2-6アルキルヘテロシクリルから選ばれ、ここにおいて、すべてのC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリル、及びOC2-6アルキルヘテロシクリルは、１つ又はそれ以上のR14によって場合により置換されていてもよく、そしてここにおいて、個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも４、５、６又は７員のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリル基と場合により縮合して二環式環系を形成することができ、ここで二環式環系は、１〜３個のAで場合により置換されているが、但し、該二環式環系は、インダン、ベンゾ[1,3]ジオキソール又は2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]−ジオキシン環系ではなく；
R14は、ハロゲン、ニトロ、C0-6アルキルCN、OC1-6アルキルCN、C0-6アルキルOR8、OC1-6アルキルOR8、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C0-6アルキルNR8R9、OC2-6アルキルNR8R9、OC2-6アルキルOC2-6アルキルNR8R9、NR8OR9、C0-6アルキルCO2R8、OC1-6アルキルCO2R8、C0-6アルキルCONR8R9、OC1-6アルキルCONR8R9、OC2-6アルキルNR8(CO)R9、C0-6アルキルNR8(CO)R9、O(CO)NR8R9、NR8(CO)OR9、NR8(CO)NR8R9、OR8、O(CO)R8、C0-6アルキルCOR8、OC1-6アルキルCOR8、NR8(CO)(CO)R8、NR8(CO)(CO)NR8R9、C0-6アルキルSR8、C0-6アルキル(SO2)NR8R9、OC2-6アルキルNR8(SO2)R9、OC0-6アルキル(SO2)NR8R9、C0-6アルキル(SO)NR8R9、OC1-6アルキル(SO)NR8R9、OSO2R8、OSO2R8R9、SO3R8、C0-6アルキルNR8(SO2)NR8R9、C0-6アルキルNR8(SO)R9、OC2-6アルキルNR8(SO)R8、OC1-6アルキルSO2R8、C1-6アルキルSO2R8、C0-6アルキルSOR8、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリル及びOC2-6アルキルヘテロシクリルから選ばれ、ここにおいて、すべてのC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリル及びOC2-6アルキルヘテロシクリルは、１〜３個のAによって場合により置換されることができ；
R8及びR9は、水素、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリル、C0-6アルキルNR10R11及びC1-6アルキルNR10R11から独立して選ばれ、ここにおいて、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリルは、Aによって場合によって置換されており；又は
R8及びR9は、一緒になってAによって場合により置換されたN、O又はSから選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員複素環式環を形成することができ；構造中に２個のR8基が生じる場合はいつでも、一緒になってAによって場合により置換された、N、O又はSから選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む5又は6員複素環式環を形成することができ；
R10及びR11は、水素、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロシクリル及びC0-6アルキルヘテロアリールから独立して選ばれ、ここにおいて、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール又はC0-6アルキルヘテロシクリルは、Aによって場合により置換されており；又は
R10及びR11は、一緒になってAによって場合により置換されたN、O又はSから選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員複素環式環を形成することができ；
nは、0、1、又は2であり；
Aは、オキソ、ハロゲン、ニトロ、CN、OR12、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルヘテロシクリル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、OC2-6アルキルNR12R13、NR12R13、CONR12R13、NR12(CO)R13、O(CO)C1-6アルキル、(CO)OC1-6アルキル、COR12、(SO2)NR12R13、NSO2R12、SO2R12、SOR12、(CO)C1-6アルキルNR12R13、(SO2)C1-6アルキルNR12R13、OSO2R12、SO3R12から選ばれ、ここにおいて、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリル及びC0-6アルキルC3-6シクロアルキル基は、ハロ、OSO2R12、SO3R12、ニトロ、シアノ、OR12、C1-6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシで場合により置換されることができ；
R12及びR13は、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立して選ばれ、ここにおいてC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、１又は２個のヒドロキシ、シアノ、ハロ又はC1-3アルキルオキシによって場合により置換されており；又は
R12及びR13は、一緒になってヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキルオキシ又はハロによって場合により置換されたN、O又はSから選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員複素環式環を形成することができる；
遊離塩基としての請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項３】
R1が、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアリール、C1-6アルキルヘテロアリール又はC1-6アルキルヘテロシクリルから選ばれ、ここにおいて、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアリール、C1-6アルキルヘテロアリール又はC1-6アルキルヘテロシクリルは、１又は２個のAで場合により置換されており；
R2は、−Q−アリール及び−Q−ヘテロアリールから選ばれ、ここにおいて、−Q−アリール又は−Q−ヘテロアリールは、１、２又は３個のR7によって場合により置換されており；
−Q−は、直接結合、−CONH−、−CO−、−CON(C1-6アルキル)−、−CON(C3-6シクロアルキル)−、−NHCO−、−N(C1-6アルキル)CO−又は−N(C3-6シクロアルキル)CO−であり；
R3は、(C(R4)(R5))nR6であり；
R6は、アリール又はヘテロアリールから選ばれ、ここにおいて、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ１〜４個のR7で場合により置換されており、そしてここにおいて、個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも４、５、６又は７員のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリル基と場合により縮合して二環式環系を形成することができ、ここで二環式環系は、１〜３個のAで場合により置換されており、但し、該二環式環は、インダン、ベンゾ[1,3]ジオキソール又は2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]−ジオキシン環系ではなく；
R7は、ハロゲン、ニトロ、C0-6アルキルCN、OC1-6アルキルCN、C0-6アルキルOR8、OC2-6アルキルOR8、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、OSO2R8、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルヘテロアリールから選ばれ、ここにおいて、すべてのC0-6アルキルアリール又はC0-6アルキルヘテロアリールは、１つ又はそれ以上のR14によって場合により置換されることができ、そしてここにおいて、個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも４、５、６又は７員のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリル基と場合により縮合して二環式環系を形成することができ、ここで二環式環系は、１〜３個のAで場合により置換されており、但し、二環式環系は、インダン、ベンゾ[1,3]ジオキソール又は2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]−ジオキシン環系ではなく；
R14は、ハロゲン、ニトロ、C0-6アルキルCN、OC1-6アルキルCN、C0-6アルキルOR8、OC1-6アルキルOR8、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C0-6アルキルCO2R8、C0-6アルキルNR8(CO)R9、OR8、O(CO)R8、C0-6アルキルCOR8、OSO2R8、OSO2R8R9C1-6アルキルから選ばれ；
R8及びR9は、水素、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリル、C0-6アルキルNR10R11及びC1-6アルキルNR10R11から独立して選ばれ、ここにおいて、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリルは、Aによって場合により置換されており；又は
R8及びR9は、一緒になってAによって場合により置換されたN、O又はSから選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員複素環式環を形成することができ；構造中に2個のR8基が生じる場合はいつでも、それらは一緒になってAによって場合により置換された、N、O又はSから選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む5又は6員複素環式環を形成することができ；
R10及びR11は、水素又はC1-6アルキルから独立して選ばれ；又は
R10及びR11は、一緒になってAによって場合により置換されたN、O又はSから選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員複素環式環を形成することができ；
nは、0であり；
Aは、オキソ、ハロゲン、ニトロ、CN、OR12、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルヘテロシクリル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びCOR12から選ばれ；
R12及びR13は、水素及びC1-6アルキルから独立して選ばれる；
遊離塩基としての請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項４】
R1がC1-6アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
R2の−Q−が直接結合を表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
R2が−Q−アリールであり、該アリールは、R7で場合により置換されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
R2が−Q−ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、１、２又は３個のR7によって場合により置換されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
R7がOSO2R8及びC0-6アルキルアリールから選ばれ、そしてここにおいて、C0-6アルキルアリールは、１つ又はそれ以上のR14により場合により置換されることができ、そしてここにおいて、個々のアリール基は、いずれも４、５、６もしくは７員のシクロアルキル、５、６もしくは７員のシクロアルケニル又はヘテロシクリル基と場合により縮合して二環式環系を形成することができ、ここで二環式環系は、１〜３個のAで場合により置換されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
R7がハロゲン、ニトロ、C0-6アルキルCN、OC2-6アルキルOR8、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、OSO2R8、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルヘテロアリールから選ばれ、ここにおいてすべてのC0-6アルキルアリール又はC0-6アルキルヘテロアリールは、１つ又はそれ以上のR14によって場合により置換されており、そしてここにおいて、個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも４、５、６又は７員のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリル基と場合により縮合して二環式環系を形成することができ、ここで二環式環系は、１〜３個のAで場合により置換されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
C0-6アルキルアリールがフェニルを表す、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
R14がC0-6アルキルOR8又はOSO2R8を表す、請求項８又は１０に記載の化合物。
【請求項１２】
R14がハロゲン、ニトロ、C0-6アルキルCN、C0-6アルキルOR8、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C0-6アルキルCO2R8、C0-6アルキルNR8(CO)R9、OR8、O(CO)R8、C0-6アルキル
COR8、OSO2R8及びOSO2R8R9C1-6アルキルから選ばれる、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
R8がC1-6アルキル又はトリフルオロメチルを表す、請求項８、１０及び１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
R8及びR9が水素、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルNR10R11から独立して選ばれ、ここにおいてC1-6アルキル、又はC0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリルは、Aによって場合により置換されており；又は
R8及びR9は、一緒になってN、O又はSから選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員複素環式環を形成することができる、請求項９に記載の化合物。
【請求項１５】
nが0である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
AがOR12、C1-6アルキル及びCOR12から選ばれ；そしてR12がC1-6アルキルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
R6がアリールであり、ここにおいてアリールは、１〜４個のR7で場合により置換されており、そしてここにおいて、アリールは、４、５、６もしくは７員のシクロアルキル、５、６もしくは７員のシクロアルケニル又はヘテロシクリル基と場合により縮合して二環式環系を形成することができ、ここで二環式環系は、１〜３個のAで場合により置換されている、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
R7がOSO2R8及びC0-6アルキルアリールから選ばれ、そしてここにおいて、C0-6アルキルアリールは、１つ又はそれ以上のR14によって場合により置換されることができる、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
R14がC0-6アルキルOR8又はOSO2R8を表す、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２０】
アリールが５又は６員のヘテロシクリル基と場合により縮合して二環式環系を形成することができ、ここで二環式環系は、１〜３個のAで場合により置換されている、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
AがCOR12であり、そしてR12はC1-6アルキルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
R6がアリール又はヘテロアリールから選ばれ、ここにおいて、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ１〜４個のR7で場合により置換されており、そしてここにおいて、個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも４、５、６又は７員のシクロアルキル又はヘテロシクリル基と場合により縮合して二環式環系を形成することができ、ここで二環式環系は、１〜３個のAで場合により置換されている、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
R7がハロゲン、ニトロ、C0-6アルキルCN、OC2-6アルキルOR8、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、OSO2R8、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルヘテロアリールから選ばれ、ここにおいてすべてのC0-6アルキルアリール又はC0-6アルキルヘテロアリールは、１つ又はそれ以上のR14によって場合により置換されることができ、そしてここにおいて個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも４、５、６もしくは７員のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリル基と場合により縮合して二環式環系を形成することができ、ここで二環式環系は、１〜３個のAで場合により置換されている、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
R14がハロゲン、ニトロ、C0-6アルキルCN、C0-6アルキルOR8、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C0-6アルキルCO2R8、C0-6アルキルNR8(CO)R9、OR8、C0-6アルキルCOR8、OSO2R8及びOSO2R8R9C1-6アルキルから選ばれる、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
R8及びR9が水素、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルNR10R11から独立して選ばれ、ここにおいてC1-6アルキル又はC0-6アルキルアリールは、Aによって場合により置換されており；又は
R8及びR9は、一緒にN、O又はSから選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員複素環式環を形成することができる、請求項２３又は２４に記載の化合物。
【請求項２６】
R10及びR11が水素又はC1-6アルキルから独立して選ばれ；又は
R10及びR11は、一緒になってN、O又はSから選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員複素環式環を形成することができる、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
AがOR12、C1-6アルキル、及びCOR12から選ばれる、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
R12がC1-6アルキルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
遊離塩基としての以下の化合物のいずれか：
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−イミダゾール−4−オン；
5−[3−(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)フェニル]−2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
5−[3−(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)フェニル]−2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン塩酸塩；
5−[3−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)フェニル]−2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
5−[3−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)フェニル]−2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン塩酸塩；
2−アミノ−5−[3−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−[3−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン塩酸塩；
4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート塩酸塩；
4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩；
2−アミノ−5−(3'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)ビフェニル−3−イルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩；
2−アミノ−5−(2'−ヒドロキシ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)−5−メトキシビフェニル−2−イルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩；
3−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)フェニルメタンスルホネート塩酸塩；
2−アミノ−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
3−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)フェニルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩；
2−アミノ−5−(3−ブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(6−ヒドロキシ−3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
5−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)−3'−メトキシビフェニル−2−イルトリフルオロメタンスルホネート；
3−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩；
3−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート塩酸塩；
2−アミノ−5−[3−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−[3−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン塩酸塩；
2−アミノ−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン塩酸塩；
(R)−4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート塩酸塩；
(S)−4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート塩酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−[3−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)フェニル]−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3−メチル−5−[3−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)フェニル]−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン塩酸塩；
5−[3−(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)フェニル]−2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
5−[3−(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)フェニル]−2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン塩酸塩；
(R)−4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩；
(S)−4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン塩酸塩；
5−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン塩酸塩；
5−[3−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イル)フェニル]−2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン塩酸塩；
2−アミノ−5−[3−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン酢酸塩；
3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−ピリジン−4−イル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート；
3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート；
3'−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(1,3−チアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート；
3'−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(1,3−チアゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
4−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート0.25アセテート；
4−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−[2−アミノ−4−(5'−クロロ−2'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート0.25アセテート；
4−[2−アミノ−4−(5'−フルオロ−2'−メチルビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
メチル3'−(2−アミノ−1−メチル−4−｛4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェニル｝−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)ビフェニル−3−カルボキシレート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(1H−インドール−5−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート0.25アセテート；
4−[2−アミノ−4−(3'−シアノビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−[3'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−イル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(2−ホルミル−3−チエニル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(5−ホルミル−2−チエニル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(2−クロロピリジン−4−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
4−｛4−[3'−(アセチルアミノ)ビフェニル−3−イル]−2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート0.25アセテート；
4−[2−アミノ−1−メチル−4−(3'−ニトロビフェニル−3−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−[2−アミノ−4−(3'−シアノビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−[2−アミノ−4−(2',5'−ジメトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−[2−アミノ−4−(3'−エトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−[2−アミノ−4−(2'−フルオロ−3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−[2−アミノ−4−(2'−フルオロ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−[2−アミノ−4−(2',6'−ジフルオロ−3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−[2−アミノ−4−(3'−シアノ−4'−フルオロビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−[2−アミノ−4−(5'−シアノ−2'−フルオロビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(2−フルオロピリジン−4−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−[2−アミノ−1−メチル−4−(3'−ニトロビフェニル−3−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(3'−シアノビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(2',5'−ジメトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(3'−エトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(2'−フルオロ−3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(2'−フルオロ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(2',6'−ジフルオロ−3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(3'−シアノ−4'−フルオロビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(5'−シアノ−2'−フルオロビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
5−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−5−(3−フェノキシフェニル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
4−(2−アミノ−4−｛3'−メトキシ−5'−[(メチルスルホニル)オキシ]ビフェニル−3−イル｝−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−[2−アミノ−4−(4'−フルオロ−3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(4'−フルオロ−3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピラジン−2−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート0.25アセテート；
4−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピラジン−2−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート0.25アセテート；
(R)−4−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
(S)−4−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート塩酸塩；
3−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
3−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
3−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
3−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
3−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルプロパン−2−スルホネート；
3−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−2−スルホネート；
3−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルシクロプロパンスルホネート；
3−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルシクロプロパンスルホネート；
3−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルジメチルスルファメート；
3−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルジメチルスルファメート；
3−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルモルホリン−4−スルホネート；
3−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルモルホリン−4−スルホネート；
3−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルエタンスルホネート；
3−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルエタンスルホネート；
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
3−｛2−アミノ−4−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルエタンスルホネート0.75アセテート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート酢酸；
2−アミノ−5−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−5−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−5−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3−ヒドロキシフェニル)−5−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
3−｛2−アミノ−4−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩；
3−｛2−アミノ−4−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩；
(R)−3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート塩酸塩；
(S)−3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート塩酸塩；
4−[2−アミノ−4−(3',5'−ジクロロビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート塩酸塩；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−4,5−
ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−2−スルホネート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−2−スルホネート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−2−スルホネート；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−2−スルホネート；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネートアセテート；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルジメチルスルファメート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルジメチルスルファメート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルジメチルスルファメート；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルジメチルスルファメート；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルシクロプロパンスルホネート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルシクロプロパンスルホネート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルシクロプロパンスルホネート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルシクロプロパンスルホネート；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルシクロプロパンスルホネート；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルモルホリン−4−スルホネート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルモルホリン−4−スルホネート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルモルホリン−4−スルホネート；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルモルホリン−4−スルホネート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリミジン−2−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリミジン−2−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−2−スルホネート；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリミジン−2−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−2−スルホネート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルジメチルスルファメート；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリミジン−2−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルジメチルスルファメート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルシクロプロパンスルホネート；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリミジン−2−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルシクロプロパンスルホネート；
3−[2−アミノ−4−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル3−メトキシプロパン−1−スルホネート塩酸塩；
3−[2−アミノ−4−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート塩酸塩；
3−[2−アミノ−4−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−エトキシエタンスルホネート塩酸塩；
3−[2−アミノ−4−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート塩酸塩；
4−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−フェノキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート塩酸塩；
4−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−フェノキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート塩酸塩；
4−｛2−アミノ−4−[3−(3−メトキシフェノキシ)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート塩酸塩；
3−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−2−スルホネート塩酸塩；
2−アミノ−5−(3'−ヒドロキシ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)−5−メトキシビフェニル−3−イルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩；
4−｛2−アミノ−4−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート塩酸塩；
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−(6−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
5−(1−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)イミダゾリジン−4−オン；
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−メチルイミダゾリジン−4−オン；
2−アミノ−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−5−(6−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
2−アミノ−5−(2'−フルオロ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−5−(6−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
5−(1−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−2−アミノ−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
5−(1−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−2−アミノ−5−(2',5'−ジメトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
3'−[4−(1−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]ビフェニル−3−カルボニトリル；
3'−[4−(1−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−4−フルオロビフェニル−3−カルボニトリル；
5−(1−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−2−アミノ−5−(2'−フルオロ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
5−(1−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−2−アミノ−3−メチル−5−(3'−ニトロビフェニル−3−イル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
5−(1−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−2−アミノ−5−(2'−フルオロ−3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
5−(1−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−2−アミノ−5−[3−(3−フリル)フェニル]−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
3'−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−6−フルオロビフェニル−3−カルボニトリル；
2−アミノ−5−(2',5'−ジメトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−[3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]−3−メチル−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
2−アミノ−5−(3'−エトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
3'−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]ビフェニル−3−カルボニトリル；
3'−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−4−フルオロビフェニル−3−カルボニトリル；
2−アミノ−5−(2'−フルオロ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3−メチル−5−(3'−ニトロビフェニル−3−イル)−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(2'−フルオロ−3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−[3−(3−フリル)フェニル]−3−メチル−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
3'−[2−アミノ−4−(6−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート；
3'−[4−(1−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート；
3'−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート；
3'−[2−アミノ−4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート；
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン塩酸塩；
5−[3−(2−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)フェニル]−2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オンアセテート；
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−(3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−7−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−5−(3'−エトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
2−アミノ−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−5−(2',5'−ジメトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
2−アミノ−5−[3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
2−アミノ−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−5−(2'−フルオロ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
2−アミノ−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−5−(2'−フルオロ−3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
3'−[2−アミノ−4−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−6−フルオロビフェニル−3−カルボニトリル0.25アセテート；
2−アミノ−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−5−(3'−ニトロビフェニル−3−イル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
2−アミノ−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−5−[3−(3−フリル)フェニル]−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
2−アミノ−5−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)フェニル]−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
2−アミノ−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−5−[3'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−イル]−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
2−アミノ−5−(3'−クロロビフェニル−3−イル)−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オンx0.25アセテート；
2−アミノ−5−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
2−アミノ−5−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−5−(3'−エトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−5−(2',5'−ジメトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
2−アミノ−5−[3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]−5−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
2−アミノ−5−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−5−(2'−フルオロ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−5−(2'−フルオロ−3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
3'−[2−アミノ−4−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−4−フルオロビフェニル−3−カルボニトリル；
3'−[2−アミノ−4−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−6−フルオロビフェニル−3−カルボニトリル0.25アセテート；
2−アミノ−5−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−3−メチル−5−(3'−ニトロビフェニル−3−イル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
2−アミノ−5−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−5−[3−(3−フリル)フェニル]−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
2−アミノ−5−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)フェニル]−5−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−3−メチル−5−[3'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−イル]−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
2−アミノ−5−(3'−クロロビフェニル−3−イル)−5−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−7−イル)−5−(2'−フルオロ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
3'−[2−アミノ−4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−7−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−6−フルオロビフェニル−3−カルボニトリル0.25アセテート；
2−アミノ−5−(3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−7−イル)−5−[3−(3−フリル)フェニル]−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
3'−[2−アミノ−4−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート0.25アセテート；
3'−[2−アミノ−4−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート0.25アセテート；
3'−[2−アミノ−4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−7−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(3'−シアノ−6−フルオロビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(3'−シアノ−6−フルオロビフェニル−3−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(2',6−ジフルオロ−3'−メトキシビフェニル−3−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(2',6−ジフルオロ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(3'−シアノ−4',6−ジフルオロビフェニル−3−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(5'−シアノ−2',6−ジフルオロビフェニル−3−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(4−フルオロ−3−ピリジン−3−イルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[4−フルオロ−3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−3−イル)−4−フルオロフェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[4−フルオロ−3−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[4−フルオロ−3−(2−フルオロピリジン−4−イル)フェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4−フルオロフェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)−4−フルオロフェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)−4−フルオロフェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[6−フルオロ−3'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−イル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(3'−クロロ−6−フルオロビフェニル−3−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−フルオロフェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(4−フルオロ−3−ピリジン−4−イルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(4−フルオロ−3−ピリミジン−5−イルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(2−クロロ−5−メトキシピリジン−3−イル)−4−フルオロフェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(2−クロロ−5−メトキシピリジン−3−イル)−4−フルオロフェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
4−(2−アミノ−4−｛6−フルオロ−3'−メトキシ−5'−[(メチルスルホニル)オキシ]ビフェニル−3−イル｝−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)フェニルメタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[4−フルオロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(4−フルオロ−3−ピラジン−2−イルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(4−フルオロ−3−ピラジン−2−イルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
2−アミノ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート塩酸塩；
4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−2−スルホネート塩酸塩；
4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルジメチルスルファメート塩酸塩；
4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルモルホリン−4−スルホネート；及び
4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート塩酸塩；
又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項３０】
活性成分として請求項１〜２９に記載のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効量を医薬上許容しうる賦形剤、担体又は希釈剤と共に含む医薬製剤。
【請求項３１】
薬剤としての請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３２】
Aβ関連の病状を治療又は予防する薬剤としての請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
Aβ関連の病状を治療又は予防する薬剤としての請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、Aβ関連の病状が、ダウン症候群、β−アミロイドアンギオパチー、脳アミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、MCI(「軽度認知障害」)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管起始の痴呆、変性起始の痴呆、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する痴呆、進行性核上性麻痺又は皮質基底核変性症である、上記の使用。
【請求項３４】
Aβ関連の病状を治療又は予防する薬剤の製造における請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
Aβ関連の病状を治療又は予防する薬剤の製造における請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、Aβ関連の病状が、ダウン症候群、β−アミロイドアンギオパチー、脳アミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、MCI(「軽度認知障害」)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管起始の痴呆、変性起始の痴呆、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する痴呆、進行性核上性麻痺又は皮質基底核変性症である、上記の使用。
【請求項３６】
BACEを請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、BACE活性の阻害方法。
【請求項３７】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効量を患者に投与することを含む、哺乳動物におけるAβ関連の病状を治療又は予防する方法。
【請求項３８】
Aβ関連の病状が、ダウン症候群、β−アミロイドアンギオパチー、脳アミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、MCI(「軽度認知障害」)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管起始の痴呆、変性起始の痴呆、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する痴呆、進行性核上性麻痺又は皮質基底核変性症である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
哺乳動物がヒトである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
治療上有効量の請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物及び少なくとも１つの認知増強剤、記憶増強剤、又はコリンエステラーゼ阻害剤を患者に投与することを含む、哺乳動物におけるAβ関連の病状を治療する又は予防する方法。
【請求項４１】
Aβ関連の病状が、ダウン症候群、β−アミロイドアンギオパチー、脳アミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、MCI(「軽度認知障害」)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管起始の痴呆、変性起始の痴呆、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する痴呆、進行性核上性麻痺又は皮質基底核変性症である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
哺乳動物がヒトである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
以下のいずれかの化合物：
2−アセチル−7−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン；
2−アセチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン；
5−(3−ブロモ−フェニル)−3−メチル−5−フェニル−2−チオキソ−イミダゾリジン−4−オン；
1−アセチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インドリン；
6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン；
(4−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝フェニル)[2−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン−2−イル]メタノール；
1−(4−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝フェニル)−2−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)エタン−1,2−ジオン；
5−(4−ヒドロキシフェニル)−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
4−[4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
4−[4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート；
4−メトキシ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール；
1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−フェニルエタン−1,2−ジオン；
5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−5−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
メチル−5−オキソ−4−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル)フェニルメタンスルホネート；
3−ブロモ−4−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝ベンズアルデヒド；
3−ブロモ−4−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝フェニル)(2−フェニル−1,3−ジチアン−2−イル)メタノール；
1−(3−ブロモ−4−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝フェニル)−2−フェニルエタン−1,2−ジオン；
5−(3−ブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−5−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
2−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン；
(3−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝フェニル)[2−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン−2−イル]メタノール；
1−(3−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝フェニル)−2−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)エタン−1,2−ジオン；
5−(3−ヒドロキシフェニル)−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
3−[4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート；
3−[4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン；
2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル(2−フェニル−1,3−ジチアン−2−イル)メタノール；
1−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−フェニルエタン−1,2−ジオン；
5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−5−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
2−アセチル−5−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン；
2−アセチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン；
(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)(2−フェニル−1,3−ジチアン−2−イル)メタノール
1−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)−2−フェニルエタン−1,2−ジオン；
3−メチル−5−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)−5−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
6−ヨード−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン；
6−(フェニルエチニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン；
1−フェニル−2−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エタン−1,2−ジオン；
3−メチル−5−フェニル−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
1−アセチル−5−ヨードインドリン；
1−アセチル−5−(フェニルエチニル)インドリン；
1−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−2−フェニルエタン−1,2−ジオン；
5−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−3−メチル−5−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
1−アセチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インドリン；
8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)クロマン；
3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール；
3'−ヒドロキシ−5'−メトキシビフェニル−3−カルバルデヒド；
3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−カルバルデヒド；
tert−ブチル｛[3'−(1,3−ジチアン−2−イル)−5−メトキシビフェニル−3−イル]オキシ｝ジフェニルシラン；
[2−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン−2−イル](ピリジン−4−イル)メタノール；
1−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−2−ピリジン−4−イルエタン−1,2−ジオン；
5−(3'−ヒドロキシ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−ピリジン−4−イル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
5−メトキシ−3'−(1−メチル−5−オキソ−4−ピリジン−4−イル−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル)ビフェニル−3−イルメタンスルホネート；
[2−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン−2−イル](ピリジン−2−イル)メタノール；
1−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−2−ピリジン−2−イルエタン−1,2−ジオン；
5−(3'−ヒドロキシ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−ピリジン−2−イル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
5−メトキシ−3'−(1−メチル−5−オキソ−4−ピリジン−2−イル−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル)ビフェニル−3−イルメタンスルホネート；
[2−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン−2−イル](3−フリル)メタノール；
1−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−2−(3−フリル)エタン−1,2−ジオン；
5−(3−フリル)−5−(3'−ヒドロキシ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
3'−[4−(3−フリル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート；
3'−[2−アミノ−4−(3−フリル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート；
[2−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン−2−イル](1,3−チアゾール−5−イル)メタノール；
1−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−2−(1,3−チアゾール−5−イル)エタン−1,2−ジオン；
5−(3'−ヒドロキシ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−(1,3−チアゾール−5−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
5−メトキシ−3'−[1−メチル−5−オキソ−4−(1,3−チアゾール−5−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]ビフェニル−3−イルメタンスルホネート；
[2−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン−2−イル](1,3−チアゾール−4−イル)メタノール；
1−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−2−(1,3−チアゾール−4−イル)エタン−1,2−ジオン；
5−(3'−ヒドロキシ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−(1,3−チアゾール−4−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
5−メトキシ−3'−[1−メチル−5−オキソ−4−(1,3−チアゾール−4−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]ビフェニル−3−イルメタンスルホネート；
4−ブロモ−1−フルオロ−2−メトキシベンゼン；
2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
4−[(3−ブロモフェニル)エチニル]フェノール；
1−(3−ブロモフェニル)−2−(4−ヒドロキシフェニル)エタン−1,2−ジオン；
5−(3−ブロモフェニル)−5−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
4−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
4−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルメタンスルホネート；
3−[(3−ブロモフェニル)エチニル]フェノール；
1−(3−ブロモフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)エタン−1,2−ジオン；
5−(3−ブロモフェニル)−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
3−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
3−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン；
1−エチニル−3−(3−メトキシフェノキシ)ベンゼン；
3−[(4−メトキシフェニル)エチニル]フェノール；
4−｛[3−(3−メトキシフェノキシ)フェニル]エチニル｝フェノール；
1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)エタン−1,2−ジオン；
5−(3−ヒドロキシフェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−[3−(3−メトキシフェノキシ)フェニル]エタン−1,2−ジオン；
5−(4−ヒドロキシフェニル)−5−[3−(3−メトキシフェノキシ)フェニル]−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
1−(4−メトキシフェニル)−2−(3−フェノキシフェニル)エタン−1,2−ジオン；
5−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−5−(3−フェノキシフェニル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
3−メトキシプロパン−1−スルホニルクロリド；
3−[4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルプロパン−2−スルホネート；
3−[4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルモルホリン−4−スルホネート；
3−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルモルホリン−4−スルホネート塩酸塩；
6−ヨード−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン；
6−[(3−ブロモフェニル)エチニル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン；
1−(3−ブロモフェニル)−2−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エタン−1,2−ジオン；
5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルメチルエーテル；
[(6−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エチニル](トリメチル)シラン；
6−エチニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルメチルエーテル；
6−[(3−ブロモフェニル)エチニル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルメチルエーテル；
1−(3−ブロモフェニル)−2−(6−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エタン−1,2−ジオン；
5−(3−ブロモフェニル)−5−(6−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
1−アセチル−6−ヨード−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン；
1−アセチル−6−[(3−ブロモフェニル)エチニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン；
1−(1−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−2−(3−ブロモフェニル)エタン−1,2−ジオン；
5−(1−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
5−[(3−ブロモフェニル)エチニル]インダン；
1−(3−ブロモフェニル)−2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)エタン−1,2−ジオン；
5−(3−ブロモフェニル)−5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル[2−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン−2−イル]メタノール；
1−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)エタン−1,2−ジオン；
5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
2−アセチル−4−クロロイソインドリン；
5−[(3−ブロモフェニル)エチニル]−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン；
1−(3−ブロモフェニル)−2−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)エタン−1,2−ジオン；
5−(3−ブロモフェニル)−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
6−[(3−ブロモフェニル)エチニル]クロマン；
1−(3−ブロモフェニル)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)エタン−1,2−ジオン；
5−(3−ブロモフェニル)−5−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
(3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−7−イルエチニル)(トリメチル)シラン；
7−エチニル−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン；
7−[(3−ブロモフェニル)エチニル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン；
1−(3−ブロモフェニル)−2−(3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−7−イル)エタン−1,2−ジオン；
5−(3−ブロモフェニル)−5−(3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−7−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
4−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝ベンズアルデヒド；
tert−ブチル[4−(1,3−ジチアン−2−イル)フェノキシ]ジフェニルシラン；
(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)[2−(4−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝フェニル)−1,3−ジチアン−2−イル]メタノール；
1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2−(4−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝フェニル)エタン−1,2−ジオン；
5−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；及び
4−[4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルメタンスルホネート。
【請求項４４】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造における中間体としての請求項４３に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、その医薬組成物に関する。さらに、本発明は、Aβ−関連の病理、例えばダウン症候群及びβ−アミロイドアンギオパチー、例えば制限されるわけではないが脳アミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、例えば制限されるわけではないがMCI(「軽度認知障害)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病又は血管及び変性由来の混合型認知症、初老期認知症、老年認知症及びパーキンソン病に関連する認知症を含む認知症のような疾患に関連する神経変性、進行性核上性麻痺又は皮質基底核変性症を治療及び／又は予防するための治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
いくつかのグループは、β−セクレターゼ活性を有するアスパラギン酸プロテイナーゼを同定し、そして単離した(Hussain等，1999；Lin等，2000；Yan等，1999；Sinha等，1999 及び Vassar等，1999)。また、β−セクレターゼは、文献中でAsp2(Yan等，1999)、β部位APP切断酵素(Beta site APP Cleaving Enzyme)(BACE)(Vassar等，1999)又はメマプシン−2(Lin等，2000)としても知られている。BACEはESTデータベース分析(Hussain等，1999)；発現クローニング(Vassar等，1999)；予測された線虫タンパク質の公開データベースからヒト相同物の同定(Yan等，1999)及びヒト脳からタンパク質を精製するための阻害剤の最終的な使用(Sinha等，1999)ような多くの実験的なアプローチを用いて確認されている。従って、３つの異なる実験的なアプローチを用いる５つのグループが、同じ酵素を同定して、BACEがβ−セクレターゼである確実な事例を作った。特許文献：WO96/40885、EP871720、米国特許第5,942,400号及び同第5,744,346号、EP855444、US 6,319,689、WO99/64587、WO99/31236、EP1037977、WO00/17369、WO01/23533、WO0047618、WO00/58479、WO00/69262、WO01/00663、WO01/00665、US 6,313,268にも記載されている。
【０００３】
BACEは、N−末端触媒領域、膜貫通領域、及び小さな細胞質領域からなる成熟酵素であるペプシン様アスパラギン酸プロテイナーゼであることがわかった。BACEは、pH 4.0〜5.0で最適活性を有し(Vassar等，1999)、そしてペプスタチンのような標準ペプシン阻害剤によって僅かに阻害される。膜貫通及び細胞質領域を除いた触媒領域が基質ペプチドに対して活性を有することがわかっている(Lin等，2000)。BACEは、部分的に活性なプロ酵素として合成され、そして脳組織中で大量に発現される膜結合１型タンパク質である。それは、主要なβ−セクレターゼ活性を示すと考えられ、そしてアミロイド−β−タンパク質(Aβ)の製造における律速段階であると考えられる。従って、それは、アルツハイマー病の病理において、そしてアルツハイマー病を治療する薬物の開発において特に興味深い。
【０００４】
Aβすなわちアミロイド−β−タンパク質は、アルツハイマー病(Strooper等，1999)の特徴である脳プラークの主要成分である。Aβは、APP、すなわちアミロイド前駆体タンパク質と称するクラスＩ膜貫通タンパク質の特異的な切断によって形成された39〜42残基ペプチドである。Aβ−セクレターゼ活性は、残基Met671とAsp672(APPの770aaアイソフォーム番号)との間でこのタンパク質を切断してAβのN−末端を形成する。ペプチドの第２の切断は、γ−セクレターゼと関連しており、AβペプチドのC−末端を形成する。
【０００５】
アルツハイマー病(AD)は、世界中で２千万人を超える人々が苦しんでいると推定され、もっとも一般的な形の認知症であると考えられる。アルツハイマー病は、凝集したタンパク質分解生成物の大量の沈着物−アミロイドプラーク及び神経細線維もつれが脳内に蓄積される進行性の認知症である。アミロイドプラークは、アルツハイマー患者に見られる精神的退化の原因であると考えられる。
【０００６】
アルツハイマー病を発症する可能性は、年齢と共に高まり、世界中で発症した老年人口が高まるにつれてこの疾患はよりいっそう大きな問題になる。これに加えて、アルツハイマー病には家族性関連があり、その結果、スウェーデン変異(ここでは、突然変異したAPPがBACEについての著しく改善された基質を形成する)として知られているAPPの二重突然変異を有するすべての人は、ADを発症する可能性、そしてまた早期の年齢でそれを発症する可能性が非常に高い(また、APP−スウェーデンを含むトランスジェニック齧歯動物に関連するUS 6,245,964及びUS 5,877,399参照)。また、そのため、これらの人に予防的なやり方で使用できる化合物を開発する強い必要性がある。
【０００７】
APPをコードする遺伝子は、染色体21に見いだされ、それはダウン症候群において過剰複製(extra copy)として見いだされる染色体でもある。ダウン症候群の患者は、早期の年齢でアルツハイマー病になる傾向があり、40歳を超えるほとんどすべての者がアルツハイマー型の病理を示す(Oyama等，1994)。これは、これらの患者に見出されるAPP遺伝子の過剰複製によると考えられ、これによりAPPが過剰発現し、そのためAPPβのレベルが高められてこの個体群で見られるアルツハイマー病の高い有病率が生じる。従って、BACEの阻害剤は、ダウン症候群の患者におけるアルツハイマー型病理の軽減に有用でありうる。
【０００８】
従って、BACE活性を軽減又は遮断する薬物は、脳内又はAβ若しくはその断片が沈着する他の場所で、Aβレベル及びAβ断片のレベルを低下させ、従ってアミロイドプラークの形成及びAD又はAβ若しくはその断片の沈着を伴う他の疾患の進行を遅らせる(Yankner，1996；Strooper及びKonig，1999)。従ってBACEは、Aβ−関連の病理、例えばダウン症候群及びβ−アミロイドアンギオパチー、例えば制限されるわけではないが脳アミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、例えば制限されるわけではないがMCI(「軽度認知障害)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病又は血管及び変性由来の混合型認知症、初老期認知症、老年認知症及びパーキンソン病に関連する認知症を含む認知症のような疾患に関連する神経変性、進行性核上性麻痺又は皮質基底核変性症を治療及び／又は予防する薬物を開発するための重要な候補物質である。
【０００９】
従って、本明細書に記載された化合物のような阻害剤を通してBACEを阻害することによってAβ及びその部分の沈着を阻害することは有用である。
【００１０】
多くのグループが、Aβの沈着を阻害する治療上の可能性に刺激を受けてセクレターゼ酵素を単離して特徴づけ、そしてその潜在的阻害剤を同定した(例えば、WO01/23533 A2、EP0855444、WO00/17369、WO00/58479、WO00/47618、WO00/77030、WO01/00665、WO01/00663、WO01/29563、WO02/25276、US5,942,400、US6,245,884、US6,221,667、US6,211,235、WO02/02505、WO02/02506、WO02/02512、WO02/02518、WO02/02520、WO02/14264、WO05/058311、WO 05/097767、US2005/0282826参照)。
【００１１】
本発明の化合物は、当分野で知られている潜在的な阻害剤と比較して改善された性質、例えば改善されたhERG選択性を示す。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本明細書で提供されるのは、遊離塩基としての構造式Ｉの新規化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物又は塩の溶媒和物である。
【化１】
2009519221.tif 000003
【００１３】
式中、
R1は、水素、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアリール、C1-6アルキルヘテロアリール又はC1-6アルキルヘテロシクリルから選ばれ、ここにおいてC1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアリール、C1-6アルキルヘテロアリール又はC1-6アルキルヘテロシクリルは、１、２又は３個のAで場合により置換されており；
R2は、水素、ニトロ、シアノ、−Q−C1-6アルキル、−Q−C2-6アルケニル、−Q−C2-6アルキニル、−Q−C3-6シクロアルキル、−Q−C5-7シクロアルケニル、−Q−C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、−Q−アリール、−Q−ヘテロアリール、−Q−C1-6アルキルアリール、−Q−C1-6アルキルヘテロアリール、−Q−ヘテロシクリル、又は−Q−C1-6アルキルヘテロシクリルから選ばれ、ここにおいて前記−Q−C1-6アルキル、−Q−C2-6アルケニル、−Q−C2-6アルキニル、−Q−C3-6シクロアルキル、−Q−C5-7シクロアルケニル、−Q−C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、−Q−アリール、−Q−ヘテロアリール、−Q−C1-6アルキルアリール、−Q−C1-6アルキルヘテロアリール、−Q−ヘテロシクリル、又は−Q−C1-6アルキルヘテロシクリルは、１、２又は３個のR7によって場合により置換されており；
−Q−は、直接結合、−CONH−、−CO−、−CON(C1-6アルキル)−、−CON(C3-6シクロアルキル)−、−SO−、−SO2−、−SO2NH−、−SO2N(C1-6アルキル)−、−SO2N(C3-6シクロアルキル)−、−NHSO2−、−N(C1-6アルキル)SO2−、−NHCO−、−N(C1-6アルキル)CO−、−N(C3-6シクロアルキル)CO−又は−N(C3-6シクロアルキル)SO2−であり；
R3は、(C(R4)(R5))nR6、C2-4アルケニルR6、C2-4アルキニルR6、C5-7シクロアルケニルR6、ニトロ又はシアノであり、そしてn＞1の場合、各C(R4)(R5)は、相互に独立しており；
R4及びR5は、水素、C1-6アルキル、シアノ、ハロ又はニトロから独立して選ばれるか；又はR4及びR5は、一緒になってオキソ、C3-6シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し；
R6は、メチル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから選ばれ、ここにおいて、前記メチル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ１〜4個のR7で場合により置換されており、そしてここにおいて、個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも４、５、６又は７員のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリル基と場合により縮合して二環式環系を形成することができ、ここで二環式環系は、１〜４個のAで場合により置換されており、但し、二環式環は、インダン、ベンゾ[1,3]ジオキソール又は2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]−ジオキシン環系ではなく；
【００１４】
R7は、ハロゲン、ニトロ、CHO、C0-6アルキルCN、OC1-6アルキルCN、C0-6アルキルOR8、OC2-6アルキルOR8、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C0-6アルキルNR8R9、OC2-6アルキルNR8R9、OC2-6アルキルOC2-6アルキルNR8R9、NR8OR9、C0-6アルキルCO2R8、OC1-6アルキルCO2R8、C0-6アルキルCONR8R9、OC1-6アルキルCONR8R9、OC2-6アルキルNR8(CO)R9、C0-6アルキルNR8(CO)R9、O(CO)NR8R9、NR8(CO)OR9、NR8(CO)NR8R9、O(CO)OR8、O(CO)R8、C0-6アルキルCOR8、OC1-6アルキルCOR8、NR8(CO)(CO)R8、NR8(CO)(CO)NR8R9、C0-6アルキルSR8、C0-6アルキル(SO2)NR8R9、OC1-6アルキルNR8(SO2)R9、OC0-6アルキル(SO2)NR8R9、C0-6アルキル(SO)NR8R9、OC1-6アルキル(SO)NR8R9、OSO2R8、SO3R8、C0-6アルキルNR8(SO2)NR8R9、C0-6アルキルNR8(SO)R9、OC2-6アルキルNR8(SO)R8、OC1-6アルキルSO2R8、C1-6アルキルSO2R8、C0-6アルキルSOR8、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリル、及びOC2-6アルキルヘテロシクリルから選ばれ、ここにおいて、すべてのC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリル、及びOC2-6アルキルヘテロシクリルは、１つ又はそれ以上のR14によって場合により置換されていてもよく、そしてここにおいて個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも４、５、６又は７員のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリル基と場合により縮合して二環式環系を形成することができ、ここで二環式環系は、１〜４個のAで場合により置換されており、但し、前記二環式環系は、インダン、ベンゾ[1,3]ジオキソール又は2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]−ジオキシン環系ではなく；
R14は、ハロゲン、ニトロ、CHO、C0-6アルキルCN、OC1-6アルキルCN、C0-6アルキルOR8、OC1-6アルキルOR8、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C0-6アルキルNR8R9、OC2-6アルキルNR8R9、OC2-6アルキルOC2-6アルキルNR8R9、NR8OR9、C0-6アルキルCO2R8、OC1-6アルキルCO2R8、C0-6アルキルCONR8R9、OC1-6アルキルCONR8R9、OC2-6アルキルNR8(CO)R9、C0-6アルキルNR8(CO)R9、O(CO)NR8R9、NR8(CO)OR9、NR8(CO)NR8R9、OR8、O(CO)OR8、O(CO)R8、C0-6アルキルCOR8、OC1-6アルキルCOR8、NR8(CO)(CO)R8、NR8(CO)(CO)NR8R9、C0-6アルキルSR8、C0-6アルキル(SO2)NR8R9、OC2-6アルキルNR8(SO2)R9、OC0-6アルキル(SO2)NR8R9、C0-6アルキル(SO)NR8R9、OC1-6アルキル(SO)NR8R9、OSO2R8、OSO2R8R9、SO3R8、C0-6アルキルNR8(SO2)NR8R9、C0-6アルキルNR8(SO)R9、OC2-6アルキルNR8(SO)R8、OC1-6アルキルSO2R8、C1-6アルキルSO2R8、C0-6アルキルSOR8、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリル及びOC2-6アルキルヘテロシクリルから選ばれ、ここにおいて、すべてのC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリル及びOC2-6アルキルヘテロシクリルは、１〜４個のAによって場合により置換されていてもよく；
【００１５】
R8及びR9は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリル及びC0-6アルキルNR10R11から独立して選ばれ、ここにおいてC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール又はC0-6アルキルヘテロシクリルは、Aによって場合により置換されており；又は
R8及びR9は、一緒になってAによって場合により置換されたN、O又はSから選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員複素環式環を形成することができ；構造中に２個のR8基が生じる場合はいつでも、それらは一緒になってAによって場合により置換された、N、O又はSから選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む5又は6員複素環式環を場合により形成することができ；
R10及びR11は、水素、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C0-6アルキル
C3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロシクリル及びC0-6アルキルヘテロアリールから独立して選ばれ、ここにおいて、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリルは、Aによって場合により置換されており；又は
R10及びR11は、一緒になってAによって場合により置換されたN、O又はSから選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員複素環式環を形成することができ；
nは、0、1、2又は3であり；
Aは、オキソ、ハロゲン、ニトロ、CN、OR12、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルヘテロシクリル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、OC2-6アルキルNR12R13、NR12R13、CONR12R13、NR12(CO)R13、O(CO)C1-6アルキル、(CO)OC1-6アルキル、COR12、(SO2)NR12R13、NSO2R12、SO2R12、SOR12、(CO)C1-6アルキルNR12R13、(SO2)C1-6アルキルNR12R13、OSO2R12、SO3R12から選ばれ、ここにおいて、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリル及びC0-6アルキルC3-6シクロアルキル基は、ハロ、OSO2R12、SO3R12、ニトロ、シアノ、OR12、C1-6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシで場合により置換されることができ；
【００１６】
R12及びR13は、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立して選ばれ、ここにおいて前記C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、１、２又は３個のヒドロキシ、シアノ、ハロ又はC1-3アルキルオキシによって場合により置換されており；又は
R12及びR13は、一緒になってヒドロキシ、C1-3アルキルオキシ、シアノ又はハロによって場合により置換された、N、O又はSから選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員複素環式環を形成することができ；
但し、R1、R2又はR3中のアリール又はヘテロアリール基のいずれかは、OSO2R8、SO3R8、OSO2R12又はSO3R12基で置換されており；
又は
但し、R1、R2又はR3中の個々のアリール又はヘテロアリール基のいずれも、４、５、６又は７員のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリル基と縮合して二環式環系を形成し、ここで二環式環系は、１〜４個のAで場合により置換されており、但し、二環式環はインダン、ベンゾ[1,3]ジオキソール又は2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]−ジオキシン環系ではなく；
又は
但し、R1は、１、２又は３個のAで場合により置換されたC3-6アルキニル又はC5-7シクロアルケニルであり；
又は
但し、Qは、−NHSO2−、−N(C1-6アルキル)SO2−、−SO2NH−、−SO2N(C1-6アルキル)−又は−SO2N(C3-6シクロアルキル)−、−SO−、−SO2−又は−N(C3-6シクロアルキル)SO2−から選ばれ；
又は
但し、R3は、C2-4アルケニルR6、C2-4アルキニルR6、C5-7シクロアルケニルR6、ニトロ又はシアノから選ばれ；
又は
但し、R2は、ニトロ、シアノ、C2-6アルキニル、C5-7シクロアルケニル又はC2-6アルケニル基から選ばれ、ここでC2-6アルキニル、C5-7シクロアルケニル又はC2-6アルケニル基は、１、２又は３個のR7によって場合により置換されている。
【００１７】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物及び少なくとも1つの医薬上許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含んでなる組成物を提供する。
さらに、本発明は、BACEを式Ｉの化合物と接触させることからなるBACEの活性を調節する方法を提供する。
さらに、本発明は、式Ｉの化合物の治療上有効量を患者に投与することからなる、患者におけるAβ関連の病理を治療又は予防する方法を提供する。
さらに、本発明は、薬剤として使用するための本明細書に記載された化合物を提供する。
さらに、本発明は、薬剤を製造するための本明細書に記載された化合物を提供する。
【００１８】
本発明の一態様において、遊離塩基として式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物が提供される：式Ｉ中、
R1が、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアリール、C1-6アルキルヘテロアリール又はC1-6アルキルヘテロシクリルから選ばれ、ここにおいてC1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアリール、C1-6アルキルヘテロアリール又はC1-6アルキルヘテロシクリルは、１又は２個のAで場合により置換されており；
R2は、水素、シアノ、−Q−C1-6アルキル、−Q−C2-6アルケニル、−Q−C2-6アルキニル、−Q−C3-6シクロアルキル、−Q−C5-7シクロアルケニル、−Q−C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、−Q−アリール、−Q−ヘテロアリール、−Q−C1-6アルキルアリール、−Q−C1-6アルキルヘテロアリール、−Q−ヘテロシクリル、or−Q−C1-6アルキルヘテロシクリルから選ばれ、ここにおいて、前記−Q−C1-6アルキル、−Q−C2-6アルケニル、−Q−C2-6アルキニル、−Q−C3-6シクロアルキル、−Q−C5-7シクロアルケニル、−Q−C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、−Q−アリール、−Q−ヘテロアリール、−Q−C1-6アルキルアリール、−Q−C1-6アルキルヘテロアリール、−Q−ヘテロシクリル、又は−Q−C1-6アルキルヘテロシクリルは、１、２又は３個のR7によって場合により置換されており；
−Q−は、直接結合、−CONH−、−CO−、−CON(C1-6アルキル)−、−CON(C3-6シクロアルキル)−、−NHCO−、−N(C1-6アルキル)CO−又は−N(C3-6シクロアルキル)CO−であり；
R3は、(C(R4)(R5))nR6、C2-4アルケニルR6、C2-4アルキニルR6又はC5-7シクロアルケニルR6であり、そしてn>1である場合、各C(R4)(R5)は、相互に独立しており；
R4及びR5は、水素、C1-6アルキル、シアノ、又はハロから独立して選ばれ；又は
R4及びR5は、一緒になってオキソ、C3-6シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し；
R6は、メチル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから選ばれ、ここにおいて、前記メチル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ１〜４個のR7で場合により置換されており、そしてここにおいて、個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも４、５、６又は７員のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリル基と場合により縮合して二環式環系を形成することができ、ここで二環式環系は、１〜３個のAで場合により置換されており、但し、二環式環は、インダン、ベンゾ[1,3]ジオキソール又は2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]−ジオキシン環系ではなく；
【００１９】
R7は、ハロゲン、ニトロ、C0-6アルキルCN、OC1-6アルキルCN、C0-6アルキルOR8、OC2-6アルキルOR8、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C0-6アルキルNR8R9、OC2-6アルキルNR8R9、OC2-6アルキルOC2-6アルキルNR8R9、NR8OR9、C0-6アルキルCO2R8、OC1-6アルキルCO2R8、C0-6アルキルCONR8R9、OC1-6アルキルCONR8R9、OC2-6アルキルNR8(CO)R9、C0-6アルキルNR8(CO)R9、O(CO)NR8R9、NR8(CO)OR9、NR8(CO)NR8R9、O(CO)R8、C0-6アルキルCOR8、OC1-6アルキルCOR8、NR8(CO)(CO)R8、NR8(CO)(CO)NR8R9、C0-6アルキルSR8、C0-6アルキル(SO2)NR8R9、OC1-6アルキルNR8(SO2)R9、OC0-6アルキル(SO2)NR8R9、C0-6アルキル(SO)NR8R9、OC1-6アルキル(SO)NR8R9、OSO2R8、SO3R8、C0-6アルキルNR8(SO2)NR8R9、C0-6アルキルNR8(SO)R9、OC2-6アルキルNR8(SO)R8、OC1-6アルキルSO2R8、C1-6アルキルSO2R8、C0-6アルキルSOR8、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリル、及びOC2-6アルキルヘテロシクリルから選ばれ、ここにおいて、すべてのC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリル、及びOC2-6アルキルヘテロシクリルは、１つ又はそれ以上のR14によって場合により置換されていてもよく、そしてここにおいて、個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも４、５、６又は７員のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリル基と場合により縮合して二環式環系を形成することができ、ここで二環式環系は、１〜３個のAで場合により置換されており、但し、前記二環式環系は、インダン、ベンゾ[1,3]ジオキソール又は2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]−ジオキシン環系ではなく；
R14は、ハロゲン、ニトロ、C0-6アルキルCN、OC1-6アルキルCN、C0-6アルキルOR8、OC1-6アルキルOR8、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C0-6アルキルNR8R9、OC2-6アルキルNR8R9、OC2-6アルキルOC2-6アルキルNR8R9、NR8OR9、C0-6アルキルCO2R8、OC1-6アルキルCO2R8、C0-6アルキルCONR8R9、OC1-6アルキルCONR8R9、OC2-6アルキルNR8(CO)R9、C0-6アルキルNR8(CO)R9、O(CO)NR8R9、NR8(CO)OR9、NR8(CO)NR8R9、OR8、O(CO)R8、C0-6アルキルCOR8、OC1-6アルキルCOR8、NR8(CO)(CO)R8、NR8(CO)(CO)NR8R9、C0-6アルキルSR8、C0-6アルキル(SO2)NR8R9、OC2-6アルキルNR8(SO2)R9、OC0-6アルキル(SO2)NR8R9、C0-6アルキル(SO)NR8R9、OC1-6アルキル(SO)NR8R9、OSO2R8、OSO2R8R9、SO3R8、C0-6アルキルNR8(SO2)NR8R9、C0-6アルキルNR8(SO)R9、OC2-6アルキルNR8(SO)R8、OC1-6アルキルSO2R8、C1-6アルキルSO2R8、C0-6アルキルSOR8、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリル及びOC2-6アルキルヘテロシクリルから選ばれ、ここにおいて、すべてのC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリル及びOC2-6アルキルヘテロシクリルは、１〜３個のAによって場合により置換されることができ；
【００２０】
R8及びR9は、水素、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリル、C0-6アルキルNR10R11及びC1-6アルキルNR10R11から独立して選ばれ、ここにおいて、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリルは、Aによって場合によって置換されており；又は
R8及びR9は、一緒になってAによって場合により置換されたN、O又はSから選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員複素環式環を形成することができ；構造中に２個のR8基が生じる場合はいつでも一緒になってAによって場合により置換された、N、O又はSから選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む5又は6員複素環式環を形成することができる；
R10及びR11は、水素、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロシクリル及びC0-6アルキルヘテロアリールから独立して選ばれ、ここにおいて、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール又はC0-6アルキルヘテロシクリルは、Aによって場合により置換されており；又は
R10及びR11は、一緒になってAによって場合により置換されたN、O又はSから選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員複素環式環を形成することができ；
nは、0、1、又は2であり；
Aは、オキソ、ハロゲン、ニトロ、CN、OR12、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルヘテロシクリル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、OC2-6アルキルNR12R13、NR12R13、CONR12R13、NR12(CO)R13、O(CO)C1-6アルキル、(CO)OC1-6アルキル、COR12、(SO2)NR12R13、NSO2R12、SO2R12、SOR12、(CO)C1-6アルキルNR12R13、(SO2)C1-6アルキルNR12R13、OSO2R12、SO3R12から選ばれ、ここにおいて、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリル及びC0-6アルキルC3-6シクロアルキル基は、ハロ、OSO2R12、SO3R12、ニトロ、シアノ、OR12、C1-6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシで場合により置換されることができ；
R12及びR13は、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立して選ばれ、ここにおいて前記C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、１又は２個のヒドロキシ、シアノ、ハロ又はC1-3アルキルオキシによって場合により置換されており；又は
R12及びR13は、一緒になってヒドロキシ、シアノ、ハロ又はC1-3アルキルオキシによって場合により置換されたN、O又はSから選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員複素環式環を形成することができる。
【００２１】
遊離塩基としての式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物が提供される：式Ｉ中、
R1が、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアリール、C1-6アルキルヘテロアリール又はC1-6アルキルヘテロシクリルから選ばれ、ここにおいて、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアリール、C1-6アルキルヘテロアリール又はC1-6アルキルヘテロシクリルは、１又は２個のAで場合により置換されており；
R2は、−Q−アリール及び−Q−ヘテロアリールから選ばれ、ここにおいて、前記−Q−アリール又は−Q−ヘテロアリールは、１、２又は３個のR7によって場合により置換されており；
−Q−は、直接結合、−CONH−、−CO−、−CON(C1-6アルキル)−、−CON(C3-6シクロアルキル)−、−NHCO−、−N(C1-6アルキル)CO−又は−N(C3-6シクロアルキル)CO−であり；
R3は、(C(R4)(R5))nR6であり；
R6は、アリール又はヘテロアリールから選ばれ、ここにおいて、前記アリール又はヘテロアリールは、それぞれ１〜４個のR7で場合により置換されており、そしてここにおいて、個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも４、５、６又は７員のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリル基と場合により縮合して二環式環系を形成することができ、ここで二環式環系は、１〜３個のAで場合により置換されており、但し、二環式環は、インダン、ベンゾ[1,3]ジオキソール又は2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]−ジオキシン環系ではなく；
R7は、ハロゲン、ニトロ、C0-6アルキルCN、OC1-6アルキルCN、C0-6アルキルOR8、OC2-6アルキルOR8、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、OSO2R8、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルヘテロアリールから選ばれ、ここにおいて、すべてのC0-6アルキルアリール又はC0-6アルキルヘテロアリールは、１つ又はそれ以上のR14によって場合により置換されることができ、そしてここにおいて、個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも４、５、６又は７員のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリル基と縮合して二環式環系を形成することができ、ここで二環式環系は、１〜３個のAで場合により置換されており、但し、前記二環式環系は、インダン、ベンゾ[1,3]ジオキソール又は2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]−ジオキシン環系ではなく；
【００２２】
R14は、ハロゲン、ニトロ、C0-6アルキルCN、OC1-6アルキルCN、C0-6アルキルOR8、OC1-6アルキルOR8、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C0-6アルキルCO2R8、C0-6アルキルNR8(CO)R9、OR8、O(CO)R8、C0-6アルキルCOR8、OSO2R8、OSO2R8R9C1-6アルキルから選ばれ；
R8及びR9は、水素、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリル、C0-6アルキルNR10R11及びC1-6アルキルNR10R11から独立して選ばれ、ここにおいて、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリルは、Aによって場合により置換されており；又は
R8及びR9は、一緒になってAによって場合により置換されたN、O又はSから選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員複素環式環を形成することができ；構造中に2個のR8基が生じる場合はいつでも、それらは一緒になってAによって場合により置換された、N、O又はSから選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む5又は6員複素環式環を形成することができ；
R10及びR11は、水素又はC1-6アルキルから独立して選ばれ；又は
R10及びR11は、一緒になってAによって場合により置換されたN、O又はSから選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員複素環式環を形成することができ；
nは、0であり；
Aは、オキソ、ハロゲン、ニトロ、CN、OR12、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルヘテロシクリル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びCOR12から選ばれ；
R12及びR13は、水素及びC1-6アルキルから独立して選ばれる。
【００２３】
本発明の別の態様において、式Ｉ中、R1がisC1-6アルキルである、式Ｉの化合物が提供される。
【００２４】
式Ｉにおいて、R2中の−Q−が直接結合を表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【００２５】
本発明の別の態様において、式Ｉ中、R2が−Q−アリールであり、前記アリールはR7で場合により置換された、式Ｉの化合物が提供される。
【００２６】
本発明の別の態様において、式Ｉ中、R2が−Q−ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１、２又は３個のR7によって場合により置換された、式Ｉの化合物が提供される。
【００２７】
本発明の別の態様において、式Ｉ中、R7がOSO2R8及びC0-6アルキルアリールから選ばれ、そしてここにおいて、前記C0-6アルキルアリールは、１つ又はそれ以上のR14によって場合により置換されることができ、そしてここにおいて、個々のアリール基は、いずれも４、５、６又は７員のシクロアルキル、a5、6又は7員のシクロアルケニル又はヘテロシクリル基と場合により縮合して二環式環系を形成することができ、ここで二環式環系は、１〜３個のAで場合により置換された、式Ｉの化合物が提供される。
【００２８】
本発明の別の態様において、式Ｉ中、R7がハロゲン、ニトロ、C0-6アルキルCN、OC2-6アルキルOR8、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、OSO2R8、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルヘテロアリールから選ばれ、ここにおいてすべのC0-6アルキルアリール又はC0-6アルキルヘテロアリールは、１つ又はそれ以上のR14によって場合により置換されることができ、そしてここにおいて、個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも４、５、６又は７員のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリル基と場合により縮合して二環式環系を形成することができ、ここで二環式環系は、１〜３個のAで場合により置換されている、式Ｉの化合物が提供される。この態様の一実施態様において、式Ｉ中、前記C0-6アルキルアリールがフェニルを表す、式Ｉの化合物が提供される。
【００２９】
本発明の別の態様において、式Ｉ中、前記R14がC0-6アルキルOR8又はOSO2R8を表す、式Ｉの化合物が提供される。
【００３０】
本発明の別の態様において、式Ｉ中、前記R14が、ハロゲン、ニトロ、C0-6アルキルCN、C0-6アルキルOR8、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C0-6アルキルCO2R8、C0-6アルキルNR8(CO)R9、OR8、O(CO)R8、C0-6アルキルCOR8、OSO2R8及びOSO2R8R9C1-6アルキルから選ばれる、式Ｉの化合物が提供される。
【００３１】
本発明の別の態様において、式Ｉ中、前記R8がC1-6アルキル又はトリフルオロメチルを表す、式Ｉの化合物が提供される。
【００３２】
本発明の別の態様において、式Ｉ中、前記R8及びR9が水素、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルNR10R11から独立して選ばれ、ここにおいてC1-6アルキル、又はC0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリルは、Aによって場合により置換されており；又は
R8及びR9は、一緒になってN、O又はSから選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員複素環式環を形成することができる、式Ｉの化合物が提供される。
【００３３】
本発明の別の態様において、式Ｉ中、nが0である、式Ｉの化合物が提供される。
【００３４】
本発明の別の態様において、式Ｉ中、AがOR12、C1-6アルキル及びCOR12から選ばれ、そしてR12はC1-6アルキルである、式Ｉの化合物が提供される。
【００３５】
本発明の別の態様において、式Ｉ中、R6がアリールであり、ここにおいて前記アリールは、１〜４個のR7で場合により置換されており、そしてここにおいて前記アリールは、４、５、６又は７員のシクロアルキル、5、6又は7員のシクロアルケニル又はヘテロシクリル基と場合により縮合して二環式環系を形成することができ、ここで二環式環系は、１〜３個のAで場合により置換されている、式Ｉの化合物が提供される。
【００３６】
本発明の別の態様において、式Ｉ中、R7がOSO2R8及びC0-6アルキルアリールから選ばれ、そしてここにおいて、前記C0-6アルキルアリールは、１つ又はそれ以上のR14によって場合により置換されることができる、式Ｉの化合物が提供される、式Ｉの化合物が提供される。
【００３７】
本発明の別の態様において、式Ｉ中、前記R14がC0-6アルキルOR8又はOSO2R8を表す、式Ｉの化合物が提供される。
【００３８】
本発明の別の態様において、式Ｉ中、前記アリールが5又は6員ヘテロシクリル基と場合により縮合して二環式環系を形成することができ、ここで二環式環系は、１〜３個のAで場合により置換されている、式Ｉの化合物が提供される。
【００３９】
本発明の別の態様において、式Ｉ中、前記AがCOR12であり、そしてR12はC1-6アルキルである、式Ｉの化合物が提供される。
【００４０】
本発明の別の態様において、式Ｉ中、R6がアリール又はヘテロアリールから選らばれ、ここにおいて前記アリール又はヘテロアリールは、それぞれ１〜４個のR7で場合により置換されており、そしてここにおいて、個々のアリール又はヘテロアリール基は、４、５、６又は７員のシクロアルキル又はヘテロシクリル基と場合により縮合して二環式環系を形成することができ、ここで二環式環系は、１〜３個のAで場合により置換されている、式Ｉの化合物が提供される。
【００４１】
本発明の別の態様において、式Ｉ中、R7がハロゲン、ニトロ、C0-6アルキルCN、OC2-6アルキルOR8、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、OSO2R8、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルヘテロアリールから選ばれ、ここにおいてすべてのC0-6アルキルアリール又はC0-6アルキルヘテロアリールは、１つ又はそれ以上のR14によって場合により置換されることができ、そしてここにおいて、個々のアリール又はヘテロアリール基は、いずれも４、５、６又は７員のシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリル基と場合により縮合して二環式環系を形成することができ、ここで二環式環系は、１〜３個のAで場合により置換されている、式Ｉの化合物が提供される。
【００４２】
本発明の別の態様において、式Ｉ中、R14がハロゲン、ニトロ、C0-6アルキルCN、C0-6アルキルOR8、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C0-6アルキルCO2R8、C0-6アルキルNR8(CO)R9、OR8、C0-6アルキルCOR8、OSO2R8及びOSO2R8R9C1-6アルキルから選ばれる、式Ｉの化合物が提供される。
【００４３】
本発明の別の態様において、式Ｉ中、R8及びR9が水素、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルNR10R11から独立して選ばれ、ここにおいてC1-6アルキル又はC0-6アルキルアリールは、Aによって場合により置換されており；又は
R8及びR9は、一緒になってN、O又はSから選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員複素環式環を形成することができる、式Ｉの化合物が提供される。
【００４４】
本発明の別の態様において、式Ｉ中、R10及びR11が水素又はC1-6アルキルから独立して選ばれ；又は
R10及びR11は、一緒になってN、O又はSから選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む４〜６員複素環式環を形成することができる、式Ｉの化合物が提供される。
【００４５】
本発明の別の態様において、式Ｉ中、AがOR12、C1-6アルキル、及びCOR12から選ばれる、式Ｉの化合物が提供される。
【００４６】
本発明の別の態様において、式Ｉ中、R12がC1-6アルキルである、式Ｉの化合物が提供される。
【００４７】
本発明の別の実施態様は、以下からなる式Ｉの化合物を遊離塩基又は医薬上許容しうる塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物を提供する：
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−イミダゾール−4−オン；
5−[3−(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)フェニル]−2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
5−[3−(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)フェニル]−2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン塩酸塩；
5−[3−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)フェニル]−2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
5−[3−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)フェニル]−2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン塩酸塩；
2−アミノ−5−[3−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−[3−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン塩酸塩；
4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート塩酸塩；
4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩；
2−アミノ−5−(3'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)ビフェニル−3−イルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩；
2−アミノ−5−(2'−ヒドロキシ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
【００４８】
3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)−5−メトキシビフェニル−2−イルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩；
3−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)フェニルメタンスルホネート塩酸塩；
2−アミノ−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
3−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)フェニルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩；
2−アミノ−5−(3−ブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(6−ヒドロキシ−3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
5−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)−3'−メトキシビフェニル−2−イルトリフルオロメタンスルホネート；
3−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩；
3−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート塩酸塩；
2−アミノ−5−[3−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−[3−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン塩酸塩；
2−アミノ−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン塩酸塩；
【００４９】
(R)−4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート塩酸塩；
(S)−4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート塩酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−[3−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)フェニル]−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−3−メチル−5−[3−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)フェニル]−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン塩酸塩；
5−[3−(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)フェニル]−2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
5−[3−(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)フェニル]−2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン塩酸塩；
(R)−4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩；
(S)−4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン酢酸塩；
2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン塩酸塩；
5−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン塩酸塩；
5−[3−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イル)フェニル]−2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン塩酸塩；
2−アミノ−5−[3−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン酢酸塩；
【００５０】
3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−ピリジン−4−イル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート；
3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート；
3'−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(1,3−チアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート；
3'−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(1,3−チアゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
4−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート0.25アセテート；
4−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−[2−アミノ−4−(5'−クロロ−2'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート0.25アセテート；
4−[2−アミノ−4−(5'−フルオロ−2'−メチルビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
メチル3'−(2−アミノ−1−メチル−4−｛4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェニル｝−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)ビフェニル−3−カルボキシレート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
【００５１】
4−｛2−アミノ−4−[3−(1H−インドール−5−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート0.25アセテート；
4−[2−アミノ−4−(3'−シアノビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−[3'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−イル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(2−ホルミル−3−チエニル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(5−ホルミル−2−チエニル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(2−クロロピリジン−4−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
4−｛4−[3'−(アセチルアミノ)ビフェニル−3−イル]−2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート0.25アセテート；
4−[2−アミノ−1−メチル−4−(3'−ニトロビフェニル−3−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−[2−アミノ−4−(3'−シアノビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−[2−アミノ−4−(2',5'−ジメトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−[2−アミノ−4−(3'−エトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−[2−アミノ−4−(2'−フルオロ−3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
【００５２】
4−[2−アミノ−4−(2'−フルオロ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−[2−アミノ−4−(2',6'−ジフルオロ−3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−[2−アミノ−4−(3'−シアノ−4'−フルオロビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−[2−アミノ−4−(5'−シアノ−2'−フルオロビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(2−フルオロピリジン−4−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
【００５３】
4−｛2−アミノ−4−[3−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−[2−アミノ−1−メチル−4−(3'−ニトロビフェニル−3−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(3'−シアノビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(2',5'−ジメトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(3'−エトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(2'−フルオロ−3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(2'−フルオロ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(2',6'−ジフルオロ−3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(3'−シアノ−4'−フルオロビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
【００５４】
4−[2−アミノ−4−(5'−シアノ−2'−フルオロビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
5−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−5−(3−フェノキシフェニル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
4−(2−アミノ−4−｛3'−メトキシ−5'−[(メチルスルホニル)オキシ]ビフェニル−3−イル｝−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)フェニルプロパン−1−スルホネート；
【００５５】
4−｛2−アミノ−4−[3−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−[2−アミノ−4−(4'−フルオロ−3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(4'−フルオロ−3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピラジン−2−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート0.25アセテート；
4−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピラジン−2−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート0.25アセテート；
(R)−4−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
(S)−4−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート塩酸塩；
3−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
3−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
3−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
【００５６】
3−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
3−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルプロパン−2−スルホネート；
3−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−2−スルホネート；
3−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルシクロプロパンスルホネート；
3−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルシクロプロパンスルホネート；
3−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルジメチルスルファメート；
3−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルジメチルスルファメート；
3−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルモルホリン−4−スルホネート；
3−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルモルホリン−4−スルホネート；
3−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルエタンスルホネート；
3−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルエタンスルホネート；
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
3−｛2−アミノ−4−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルエタンスルホネート0.75
アセテート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート酢酸；
【００５７】
2−アミノ−5−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−5−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−5−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3−ヒドロキシフェニル)−5−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
3−｛2−アミノ−4−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩；
3−｛2−アミノ−4−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩；
(R)−3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート塩酸塩；
(S)−3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート塩酸塩；
4−[2−アミノ−4−(3',5'−ジクロロビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート塩酸塩；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
【００５８】
3−｛2−アミノ−4−[3−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−2−スルホネート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−2−スルホネート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−2−スルホネート；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−2−スルホネート；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
【００５９】
3−｛2−アミノ−4−[3−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネートアセテート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルジメチルスルファメート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルジメチルスルファメート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルジメチルスルファメート；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルジメチルスルファメート；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルシクロプロパンスルホネート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルシクロプロパンスルホネート；
−｛2−アミノ−4−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルシクロプロパンスルホネート；
【００６０】
3−｛2−アミノ−4−[3−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルシクロプロパンスルホネート；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネートアセテート；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルモルホリン−4−スルホネート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルモルホリン−4−スルホネート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルモルホリン−4−スルホネート；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルモルホリン−4−スルホネート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリミジン−2−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリミジン−2−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−2−スルホネート；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリミジン−2−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−2−スルホネート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
【００６１】
3−｛2−アミノ−4−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルジメチルスルファメート；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリミジン−2−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルジメチルスルファメート；
3−｛2−アミノ−4−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルシクロプロパンスルホネート；
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリミジン−2−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルシクロプロパンスルホネート；
3−[2−アミノ−4−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル3−メトキシプロパン−1−スルホネート塩酸塩；
3−[2−アミノ−4−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート塩酸塩；
3−[2−アミノ−4−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−エトキシエタンスルホネート塩酸塩；
3−[2−アミノ−4−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート塩酸塩；
4−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−フェノキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート塩酸塩；
4−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−フェノキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート塩酸塩；
4−｛2−アミノ−4−[3−(3−メトキシフェノキシ)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート塩酸塩；
3−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−2−スルホネート塩酸塩；
2−アミノ−5−(3'−ヒドロキシ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)−5−メトキシビフェニル−3−イルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩；
【００６２】
4−｛2−アミノ−4−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート塩酸塩；
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−(6−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
5−(1−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)イミダゾリジン−4−オン；
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−メチルイミダゾリジン−4−オン；
2−アミノ−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−5−(6−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
2−アミノ−5−(2'−フルオロ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−5−(6−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
5−(1−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−2−アミノ−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
5−(1−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−2−アミノ−5−(2',5'−ジメトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
3'−[4−(1−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]ビフェニル−3−カルボニトリル；
3'−[4−(1−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−4−フルオロビフェニル−3−カルボニトリル；
【００６３】
5−(1−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−2−アミノ−5−(2'−フルオロ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
5−(1−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−2−アミノ−3−メチル−5−(3'−ニトロビフェニル−3−イル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
5−(1−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−2−アミノ−5−(2'−フルオロ−3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
5−(1−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−2−アミノ−5−[3−(3−フリル)フェニル]−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
3'−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−6−フルオロビフェニル−3−カルボニトリル；
2−アミノ−5−(2',5'−ジメトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−[3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]−3−メチル−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
2−アミノ−5−(3'−エトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
3'−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]ビフェニル−3−カルボニトリル；
3'−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−4−フルオロビフェニル−3−カルボニトリル；
2−アミノ−5−(2'−フルオロ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
【００６４】
2−アミノ−3−メチル−5−(3'−ニトロビフェニル−3−イル)−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(2'−フルオロ−3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−[3−(3−フリル)フェニル]−3−メチル−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
3'−[2−アミノ−4−(6−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート；
3'−[4−(1−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート；
3'−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート；
3'−[2−アミノ−4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート；
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン塩酸塩；
5−[3−(2−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)フェニル]−2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オンアセテート；
【００６５】
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−(3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−7−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−5−(3'−エトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
2−アミノ−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−5−(2',5'−ジメトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
2−アミノ−5−[3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
2−アミノ−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−5−(2'−フルオロ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
2−アミノ−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−5−(2'−フルオロ−3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
3'−[2−アミノ−4−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−6−フルオロビフェニル−3−カルボニトリル0.25アセテート；
2−アミノ−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−5−(3'−ニトロビフェニル−3−イル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
2−アミノ−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−5−[3−(3−フリル)フェニル]−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
2−アミノ−5−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)フェニル]−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
2−アミノ−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−5−[3'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−イル]−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
【００６６】
2−アミノ−5−(3'−クロロビフェニル−3−イル)−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オンx0.25アセテート；
2−アミノ−5−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
2−アミノ−5−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−5−(3'−エトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−5−(2',5'−ジメトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
2−アミノ−5−[3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]−5−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
2−アミノ−5−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−5−(2'−フルオロ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−5−(2'−フルオロ−3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
3'−[2−アミノ−4−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−4−フルオロビフェニル−3−カルボニトリル；
3'−[2−アミノ−4−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−6−フルオロビフェニル−3−カルボニトリル0.25アセテート；
2−アミノ−5−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−3−メチル−5−(3'−ニトロビフェニル−3−イル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
2−アミノ−5−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−5−[3−(3−フリル)フェニル]−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
【００６７】
2−アミノ−5−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)フェニル]−5−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−3−メチル−5−[3'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−イル]−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
2−アミノ−5−(3'−クロロビフェニル−3−イル)−5−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
2−アミノ−5−(3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−7−イル)−5−(2'−フルオロ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
3'−[2−アミノ−4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−7−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−6−フルオロビフェニル−3−カルボニトリル0.25アセテート；
2−アミノ−5−(3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−7−イル)−5−[3−(3−フリル)フェニル]−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート；
3'−[2−アミノ−4−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート0.25アセテート；
3'−[2−アミノ−4−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート0.25アセテート；
3'−[2−アミノ−4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−7−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(3'−シアノ−6−フルオロビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(3'−シアノ−6−フルオロビフェニル−3−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
【００６８】
4−[2−アミノ−4−(2',6−ジフルオロ−3'−メトキシビフェニル−3−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(2',6−ジフルオロ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(3'−シアノ−4',6−ジフルオロビフェニル−3−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(5'−シアノ−2',6−ジフルオロビフェニル−3−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(4−フルオロ−3−ピリジン−3−イルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[4−フルオロ−3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−3−イル)−4−フルオロフェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[4−フルオロ−3−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[4−フルオロ−3−(2−フルオロピリジン−4−イル)フェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4−フルオロフェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)−4−フルオロフェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)−4−フルオロフェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[6−フルオロ−3'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−イル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
【００６９】
4−[2−アミノ−4−(3'−クロロ−6−フルオロビフェニル−3−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−フルオロフェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(4−フルオロ−3−ピリジン−4−イルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(4−フルオロ−3−ピリミジン−5−イルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(2−クロロ−5−メトキシピリジン−3−イル)−4−フルオロフェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[3−(2−クロロ−5−メトキシピリジン−3−イル)−4−フルオロフェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
4−(2−アミノ−4−｛6−フルオロ−3'−メトキシ−5'−[(メチルスルホニル)オキシ]ビフェニル−3−イル｝−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)フェニルメタンスルホネート；
4−｛2−アミノ−4−[4−フルオロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(4−フルオロ−3−ピラジン−2−イルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
4−[2−アミノ−4−(4−フルオロ−3−ピラジン−2−イルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
2−アミノ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン；
4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート塩酸塩；
4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−2−スルホネート塩酸塩；
4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルジメチルスルファメート塩酸塩；
4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルモルホリン−4−スルホネート；及び
4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート塩酸塩。
【００７０】
式Ｉのいくつかの化合物は、立体中心及び／又は幾何異性体中心(E及びZ異性体)を有することができ、そして本発明は、全てのこのような光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体及び幾何異性体を包含することを理解すべきである。
【００７１】
本発明は、先に定義された式Ｉの化合物と同様にその塩の使用に関する。医薬組成物に使用するための塩は、医薬上許容しうる塩であるが、他の塩は式Ｉの化合物の製造に有用でありうる。
【００７２】
本発明は、式Ｉの化合物のいずれか及びすべての互変異性体形態に関することは理解すべきである。
【００７３】
本発明の化合物は、薬剤として使用することができる。いくつかの実施態様において、本発明は、薬剤として使用するための式Ｉの化合物、又はその医薬上許容しうる塩、互変異性体若しくは生体内で加水分解可能な前駆体と提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、Aβ−関連の病理を治療又は予防する薬剤として使用するために本明細書に記載された化合物を提供する。いくつかのさらなる実施態様において、Aβ−関連の病理は、ダウン症候群、β−アミロイドアンギオパチー、脳アミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、MCI(「軽度認知障害」)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管由来の認知症(dementia of mixed vascular origin)、変性由来の認知症(dementia of degenerative origin)、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺又は皮質基底核変性症(cortical basal degeneration)である。
【００７４】
さらなる実施態様において、本発明の化合物は、薬剤として使用するため本明細書に列挙された式(I)又はその医薬上許容しうる塩によって表される。
【００７５】
さらなる実施態様において、本発明の化合物は、Aβ−関連の病理、例えば
ダウン症候群及びβ−アミロイドアンギオパチー、例えば制限されるわけではないが脳アミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、例えば制限されるわけではないがMCI(「軽度認知障害」)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病又は血管及び変性由来の混合型認知症、初老期認知症、老年認知症及びパーキンソン病に関連する認知症を含む認知症のような疾患に関連する神経変性、進行性核上性麻痺又は皮質基底核変性症、パーキンソン病、パーキンソン型の前頭側頭型認知症(Frontotemporal dementia Parkinson's Type)、グアム−パーキンソン認知症複合(Parkinson dementia complex of Guam)、HIV認知症、神経細線維もつれの病変に関連する疾患、ボクサー認知症、筋萎縮側索硬化症、大脳皮質基底核変性症(corticobasal degeneration)、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、脳卒中、頭部外傷及び他の慢性神経変性疾患、双極性疾患、情動障害、うつ病、不安、統合失調症、認知障害、脱毛症、避妊薬投薬、認知症前の状態(predemented states)、加齢に伴う記憶障害、加齢関連認知低下、認知症ではない認知障害、軽度認知低下、軽度神経認知低下、高齢期健忘症、記憶障害及び認知障害、血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症及び男性型脱毛症を治療又は予防する薬剤の製造において本明細書に列挙された式(I)又はその医薬上許容しうる塩によって表される。
【００７６】
さらなる実施態様において、本発明の化合物は、本明細書に定義された式(I)の化合物又はその医薬上許容しうる塩の治療上有効量をヒトに投与することからなる、Aβ−関連の病理、例えばダウン症候群及びβ−アミロイドアンギオパチー、例えば制限されるわけではないが脳アミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、例えば制限されるわけではないがMCI(「軽度認知障害」)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病又は血管及び変性由来の混合型認知症、初老期認知症、老年認知症及びパーキンソン病に関連する認知症を含む認知症のような疾患に関連する神経変性、進行性核上性麻痺又は皮質基底核変性症、パーキンソン病、パーキンソン型の前頭側頭型認知症、グアム−パーキンソン認知症複合、HIV認知症、神経細線維もつれの病変に関連する疾患、ボクサー認知症、筋萎縮側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、脳卒中、頭部外傷及び他の慢性神経変性疾患、双極性疾患、情動障害、うつ病、不安、統合失調症、認知障害、脱毛症、避妊薬投薬、認知症前の状態、加齢に伴う記憶障害、加齢関連認知低下、認知症でなはい認知障害、軽度認知低下、軽度神経認知低下、高齢期健忘症、記憶障害及び認知障害、血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症並びに男性型脱毛症の治療方法によって表される。
【００７７】
さらなる実施態様において、本発明の化合物は、本明細書に定義された式(I)の化合物又はその医薬上許容しうる塩の治療上有効量をヒトに投与することからなる、Aβ−関連の病理、例えばダウン症候群及びβ−アミロイドアンギオパチー、例えば制限されるわけではないが脳アミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、例えば制限されるわけではないがMCI(「軽度認知障害」)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病又は血管及び変性由来の混合型認知症、初老期認知症、老年認知症及びパーキンソン病に関連する認知症を含む認知症のような疾患に関連する神経変性、進行性核上性麻痺又は皮質基底核変性症、パーキンソン病、パーキンソン型の前頭側頭型認知症、グアム−パーキンソン認知症複合、HIV認知症、神経細線維もつれの病変に関連する疾患、ボクサー認知症、筋萎縮側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、脳卒中、頭部外傷及び他の慢性神経変性疾患、双極性疾患、情動障害、うつ病、不安、統合失調症、認知障害、脱毛症、避妊薬投薬、認知症前の状態、加齢に伴う記憶障害、加齢関連認知低下、認知症ではない認知障害、軽度認知低下、軽度神経認知低下、高齢期健忘症、記憶障害及び認知障害、血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症及び男性型脱毛症の予防方法によって表される。
【００７８】
さらなる実施態様において、本発明の化合物は、本明細書に定義された式(I)の化合物又は医薬上許容しうる塩及び認知及び／又は記憶増強剤をヒトに投与することからなる、Aβ−関連の病理、例えばダウン症候群及びβ−アミロイドアンギオパチー、例えば制限されるわけではないが脳アミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、例えば制限されるわけではないがMCI(「軽度認知障害」)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病又は血管及び変性由来の混合型認知症、初老期認知症、老年認知症及びパーキンソン病に関連する認知症を含む認知症のような疾患に関連する神経変性、進行性核上性麻痺又は皮質基底核変性症、パーキンソン病、パーキンソン型の前頭側頭型認知症、グアム−パーキンソン認知症複合、HIV認知症、神経細線維もつれの病変に関連する疾患、ボクサー認知症、筋萎縮側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、脳卒中、頭部外傷及び他の慢性神経変性疾患、双極性疾患、情動障害、うつ病、不安、統合失調症、認知障害、脱毛症、避妊薬投薬、認知症前の状態、加齢に伴う記憶障害、加齢関連認知低下、認知症ではない認知障害、軽度認知低下、軽度神経認知低下、高齢期健忘症、記憶障害及び認知障害、血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症並びに男性型脱毛症の治療方法によって表される。
【００７９】
さらなる実施態様において、本発明の化合物は、本明細書に定義された式(I)の化合物又はその医薬上許容しうる塩及びコリンエステラーゼ阻害剤又は抗炎症剤をヒトに投与することによる、Aβ−関連の病理、例えばダウン症候群及びβ−アミロイドアンギオパチー、例えば制限されるわけではないが脳アミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、例えば制限されるわけではないがMCI(「軽度認知障害」)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病又は血管及び変性由来の混合型認知症、初老期認知症、老年認知症及びパーキンソン病に関連する認知症を含む認知症のような疾患に関連する神経変性、進行性核上性麻痺又は皮質基底核変性症、パーキンソン病、パーキンソン型の前頭側頭型認知症、グアム−パーキンソン認知症複合、HIV認知症、神経細線維もつれの病変に関連する疾患、ボクサー認知症、筋萎縮側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、脳卒中、頭部外傷及び他の慢性神経変性疾患、双極性疾患、情動障害、うつ病、不安、統合失調症、認知障害、脱毛症、避妊薬投薬、認知症前の状態、加齢に伴う記憶障害、加齢関連認知低下、認知症ではない認知障害、軽度認知低下、軽度神経認知低下、高齢期健忘症、記憶障害及び認知障害、血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症並びに男性型脱毛症の治療方法によって表される。
【００８０】
さらなる実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び非定型抗精神病薬を哺乳動物(ヒトを含む)に投与することによる、Aβ−関連の病理、例えばダウン症候群及びβ−アミロイドアンギオパチー、例えば制限されるわけではないが脳アミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、例えば制限されるわけではないがMCI(「軽度認知障害」)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病又は血管及び変性由来の混合型認知症、初老期認知症、老年認知症及びパーキンソン病に関連する認知症を含む認知症のような疾患に関連する神経変性、進行性核上性麻痺又は皮質基底核変性症、又は本明細書に記載された他のいずれかの疾患、障害若しくは状態の治療又は予防方法を提供する。非定型抗精神病薬には、オランザピン(ジプレキサとして市販されている)、アリピプラゾール(アビリファイとして市販されている)、リスペリドン(リスパダールとして市販されている)、クエチアピン(セロクエルとして市販されている)、クロザピン(クロザリルとして市販されている)、ジプラシドン(ジオドンとして市販されている)及びオランザピン／フルオキセチン(シンビアックスとして市販されている)が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００８１】
さらなる実施態様において、本発明は、本発明の化合物で治療される哺乳動物又はヒトが、特定の疾患又は障害、例えば本明細書に記載されたものと診断された場合に提供される。これらの場合、治療される哺乳動物又はヒトは、このような治療を必要としている。しかしながら、診断を予め実施する必要はない。
【００８２】
本明細書に定義される抗認知症治療は、単独の治療として適用することができ、又は本発明の化合物に加えて、慣用の化学療法を伴うことができる。このような化学療法は、以下の分類の薬剤：アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗炎症剤、認知及び／又は記憶増強剤又は非定型抗精神病薬を1つ又はそれ以上含むことができる。
【００８３】
このような共同治療は、治療の個々の成分を、同時に、逐次的に又は別々に投与するやり方で実施することができる。このような組み合わせ生成物では、本発明の化合物が使用される。
【００８４】
認知増強剤、記憶増強剤及びコリンエステラーゼ阻害剤には、オネペジル(onepezil)(アリセプト)、ガランタミン(レミニール又はラザダイン)、リバスチグミン(エクセロン)、タクリン(コグネックス)及びメマンチン(ナメンダ、アクスラ又はエビクサ)が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００８５】
統合失調症及び他の精神病性障害としては、精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、及び全身性疾患による精神病性障害、2)認知症及び他の認知障害、3)広場恐怖を伴わないパニック障害、広場恐怖を伴うパニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖、特定恐怖症、社会恐怖、強迫性障害、ストレス関連障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害及び全身性疾患による全般性不安障害を含むがこれらに制限されない不安障害、4)以下のものを含むがこれらに制限されない気分障害、a)大うつ病性障害及び気分変調性障害を含むがこれらに制限されないうつ病性障害及びb)躁病、うつ病又は混合エピソードを有するものを含むがこれらに制限されない双極性I型、及び双極性II型を含むがこれらに制限されない双極性うつ病及び／又は双極性躁病、c)循環気質の障害(Cyclothymiac's Disorder)、d)全身性疾患による気分障害5)睡眠障害、6)精神遅滞、ダウン症候群、学習障害、運動技能障害、意思疎通障害、広汎発達障害、注意欠陥及び破壊的行動障害、乳児期又は幼児期の哺育及び摂食障害、チック障害、及び排泄障害を含むがこれらに制限されない乳児期、小児期、又は青年期に通常、最初に診断される障害、7)物質依存、物質乱用、物質中毒、物質離脱、アルコール関連障害、アンフェタミン(又はアンフェタミン様)−関連障害、カフェイン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚薬関連障害、吸入剤関連障害、ニコチン関連障害、オピオイド関連障害、フェンシクリジン(又はフェンシクリジン様)関連障害、及び鎮静剤、催眠薬又は抗不安薬関連障害を含むがこれらに制限されない物質関連障害、8)注意欠陥及び破壊的行動障害、9)摂食障害、10)強迫性人格障害を含むがこれに制限されない人格障害、11)衝動調節障害が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００８６】
神経変性障害には、アルツハイマー病、軽度認知障害、認知症、加齢に伴う記憶障害、加齢関連認知低下、神経細線維もつれの病理と関連する障害、アルツハイマー病による認知症、統合失調症による認知症、パーキンソン病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、脳卒中、頭部外傷、脊髄損傷、多発性硬化症、片頭痛、疼痛、全身痛、限局痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、尿失禁、性機能障害、早漏、運動障害、内分泌障害、胃腸障害、及び血管痙攣が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００８７】
上の状態及び障害の多くは、例えばthe American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision, Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000に定義されている。
【００８８】
また、本発明は、活性成分として、本明細書における1つ又はそれ以上の本発明の化合物を少なくとも1つの医薬上許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤と共に含んでなる医薬組成物を包含する。
【００８９】
本明細書に記載された定義は、本明細書を通して使用される用語を明らかにするものである。「ここで」なる用語は、明細書全体を意味する。
【００９０】
本明細書に使用されるように、ここで使用される「場合により置換された」なる用語は、置換が場合によるものであり、従って明記された原子又は部分が非置換でありうることを意味する。置換が望ましい場合、このような置換は、明記された原子又は部分におけるいずれかの数の水素が指示された群から選択されたもので置き換えられることを意味するが、但し、明記された原子又は部分の通常の原子価を超えることはなく、置換により安定な化合物が生成する。例えば、置換基がメチル(すなわちCH3)である時、炭素原子上の3個の水素は、置き換えられることができる。このような置換基の例としては、ハロゲン、CN、NH2、OH、SO、SO2、COOH、OC1-6アルキル、CH2OH、SO2H、C1-6アルキル、OC1-6アルキル、C(=O)C1-6アルキル、C(=O)OC1-6アルキル、C(=O)NH2、C(=O)NHC1-6アルキル、C(=O)N(C1-6アルキル)2、SO2C1-6アルキル、SO2NHC1-6アルキル、SO2N(C1-6アルキル)2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、NHC(=O)C1-6アルキル、NC(=O)(C1-6アルキル)2、C5-6アリール、OC5-6アリール、C(=O)C5-6アリール、C(=O)OC5-6アリール、C(=O)NHC5-6アリール、C(=O)N(C5-6アリール)2、SO2C5-6アリール、SO2NHC5-6アリール、SO2N(C5-6アリール)2、NH(C5-6アリール)、N(C5-6アリール)2、NC(=O)C5-6アリール、NC(=O)(C5-6アリール)2、C5-6ヘテロシクリル、OC5-6ヘテロシクリル、C(=O)C5-6ヘテロシクリル、C(=O)OC5-6ヘテロシクリル、C(=O)NHC5-6ヘテロシクリル、C(=O)N(C5-6ヘテロシクリル)2、SO2C5-6ヘテロシクリル、SO2NHC5-6ヘテロシクリル、SO2N(C5-6ヘテロシクリル)2、NH(C5-6ヘテロシクリル)、N(C5-6ヘテロシクリル)2、NC(=O)C5-6ヘテロシクリル、NC(=O)(C5-6ヘテロシクリル)2が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００９１】
本発明における種々の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態で存在することができる。本発明は、シス−及びトランス異性体、R−及びS−鏡像異性体、ジアステレオマー、(D)−異性体、(L)−異性体、そのラセミ混合物、並びにそれらの他の混合物、を含む全てのこのような化合物を考慮しており、これらは本発明の範囲内に包含される。アルキル基のような置換基では、さらなる不斉炭素原子が存在することができる。全てのこのような異性体と同様にそれらの混合物は、本発明に包含されるものとする。本明細書に記載された化合物は、不斉中心を有することができる。非対称的に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性な又はラセミ体の形態で単離することができる。ラセミ体の分割によるか又は光学活性な出発物質からの合成によるような光学活性な形態を製造する方法は当分野でよく知られている。必要に応じて、ラセミ体物質の分離は、当分野で知られている方法によって実施することができる。オレフィン、C=N二重結合、及びその他の多くの幾何異性体は、ここに記載された化合物に存在することができ、そして全てのこのような安定な異性体は、本発明に企図される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体は、記載されており、そして異性体の混合物として又は分離された異性体形態として単離することができる。特定の立体化学又は異性体形態が具体的に示されてなければ、構造の全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体の形態及び全ての幾何学的異性体形態が意図されている。
【００９２】
置換基への結合が、環中の2個の原子をつなぐ結合を交差して示されている場合、このような置換基は、環上のすべての原子に結合することができる。置換基が所定の式の化合物の残りの部分にどの原子を経て結合するか示されずに置換基が記載されている場合、このような置換基は、このような置換基中のすべての原子を経て結合することができる。置換基及び／又は変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定化合物を生じる場合のみ許容される。
【００９３】
本明細書に使用されるように、単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「アルキル」、「アルキレニル」又は「アルキレン」は、1〜12個の炭素原子を有するか又は特定の炭素原子数が提示されている場合、その特定の数を意図する分枝鎖及び直鎖脂肪族飽和炭化水素基の両方を含むものとする。例えば、「C1-6アルキル」は、1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有するアルキルを表す。アルキルの例としては、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。本明細書に使用されるように、「C1-3アルキル」は、末端置換基又は2個の置換基をつなぐアルキレン(又はアルキレニル)基であるにせよ、具体的には分枝鎖及び直鎖両方のメチル、エチル及びプロピルが含まれることが理解される。
【００９４】
本明細書に使用されるように、単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「アルケニル」は、2〜12個の炭素原子を有するか、又は特定の炭素原子数が提示されている場合、その特定の数が意図される脂肪族炭化水素基を含む分枝鎖及び直鎖両方のアルケン又はオレフィンを含むものとする。例えば「C2-6アルケニル」は、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有するアルケニルを表す。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−メチルブタ−2−エニル、3−メチルブタ−1−エニル、1−ペンテニル、3−ペンテニル及び4−ヘキセニルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００９５】
本明細書に使用されるように、単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「アルキニル」は、2〜12個の炭素原子を有するか、又は特定の炭素原子数が提示される場合、その特定の数を意図する脂肪族炭化水素基を含む分枝鎖及び直鎖両方のアルキンを含むものとする。例えば「C2-6アルキニル」は、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有するアルキニルを表す。アルキニルの例としては、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、3−ブチニル、−ペンチニル、ヘキシニル及び1−メチルペンタ−2−イニルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００９６】
本明細書に使用されるように、「芳香族」は、芳香族の特徴(例えば、4n＋2個の非局在化電子)を有し、約14個までの炭素原子を含む、１つ又はそれ以上の不飽和炭素環を有するヒドロカルボニル基のことである。さらに、「複素芳香族」は、炭素及び1つ又はそれ以上のヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄を含み、芳香族の特徴(例えば、4n＋2個の非局在化電子)を有する１つ又はそれ以上の不飽和環を有する基のことである。
【００９７】
本明細書に使用されるように、「アリール」なる用語は、5〜14個の炭素原子で構成された芳香族環構造のことである。5、6、7及び8個の炭素原子を含んでなる環構造は、単環芳香族基、例えばフェニルである。8、9、10、11、12、13又は14個を含んでなる環構造は、多環式、例えばナフチルである。芳香族環は、１つ又はそれ以上の環位置において上記のこのような置換基で置換されていてもよい。また、「アリール」なる用語には、２つ又はそれ以上の炭素が２つの近接環に共通し(環は「縮合環」である)、その際、環の少なくとも１つが芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクリルであることができる、２つ又はそれ以上の環式環を有する多環式環系が含まれる。オルト、メタ及びパラなる用語は、それぞれ、1,2−、1,3−及び1,4−二置換されたベンゼン誘導体に適用される。例えば、1,2−ジメチルベンゼンとオルト−ジメチルベンゼンの名称は、同義である。
【００９８】
本明細書に使用されるように、「シクロアルキル」なる用語は、特定の炭素原子数を有する飽和環基を含むものとする。これらは、縮合又は架橋された多環系を含むことができる。好ましいシクロアルキルは、その環構造中に3〜10個の炭素原子を有し、そしてより好ましくは、環構造中に3、4、5及び6個の炭素を有する。例えば、「C3-6シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルのような基を表す。
【００９９】
本明細書に使用されるように、「シクロアルケニル」は、環中に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、そして4〜12個の炭素原子を有する環を含むヒドロカルビル基のことである。
【０１００】
本明細書に使用されるように、「シクロアルキニル」は、環中に少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、そして7〜12個の炭素原子を有する環を含むヒドロカルビル基のことである。
【０１０１】
本明細書に使用されるように、「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードのことである。「対イオン」は、塩化物、臭化物、水酸化物、アセテート、スルフェート、トシレート、ベンゼンスルホネートなどのような小さな負に帯電した種類を表すのに用いられる。
【０１０２】
本明細書に使用されるように、「ヘテロシクリル」又は「複素環」又は「複素環」なる用語は、(特に明記しない限り)3〜20個の原子を含み、そのうちの1、2、3、4又は5個の環原子が窒素、硫黄又は酸素から選ばれ、それらは、特に明記しない限り、炭素又は窒素に結合しており、その際、CH2基は、場合により−C(O)−によって置き換えられており；そして特に明記しない限り、環窒素又は硫黄原子は場合により酸化されてN−オキシド又はS−オキシドを形成するか又は環窒素は、場合により四級化され；ここにおいて、環−NHは、アセチル、ホルミル、メチル又はメシルによって場合により置換され；そして環は１つ又はそれ以上のハロによって場合により置換される、飽和、不飽和又は部分的に飽和した単環式、二環式又は三環式環のことである。ヘテロシクリル中のS及びO原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子は、互いに隣接することはないと理解される。前記ヘテロシクリル基が二又は三環式である場合、環の少なくとも１つは、場合により複素芳香族又は芳香族環であることができるが、但し、環の少なくとも１つは非複素芳香族である。前記ヘテロシクリル基が単環式である場合、それは芳香族である。ヘテロシクリルの例としては、ピペリジニル、N−アセチルピペリジニル、N−メチルピペリジニル、N−ホルミルピペラジニル、N−メシルピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロフラニル及び2,5−ジオキソイミダゾリジニルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【０１０３】
本明細書に使用されるように、「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素又は窒素のような少なくとも１つのヘテロ原子の環員を有する複素芳香族複素環のことである。ヘテロアリール基には、単環式及び多環式(例えば、2、3又は4個の縮合環を有する)系が含まれる。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル(すなわちピリジニル)、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル(すなわちフラニル)、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、及びその他が含まれるが、これらに制限されるわけではない。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、1〜約20個の炭素原子を有し、そしてさらなる実施態様において、約3〜約20個の炭素原子を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、3〜約14個、4〜約14個、3〜約7個、又は5〜6個の環形成原子を含む。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、1〜約4個、1〜約3こ又は1〜2個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、1個のヘテロ原子を有する。
【０１０４】
本明細書に使用されるように、「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、酸素橋を通して結合された明記された炭素原子数を有する、上で定義されたアルキル基を表す。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、t−ブトキシ、n−ペントキシ、イソペントキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ及びプロパルギルオキシが含まれるが、これらに制限されるわけではない。同じように、「アルキルチオ」又は「チオアルコキシ」は、硫黄橋を通して結合された明記された炭素原子数を有する、上で定義されたアルキル基を表す。
【０１０５】
本明細書に使用されるように、「保護基」なる成句は、潜在的に反応性の官能基を望ましくない化学変化から保護する一時的な置換基を意味する。このような保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、並びにそれぞれアルデヒド及びケトンのアセタール及びケタールが含まれる。保護基化学の領域は、概説されている(Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; Wiley: New York, 1999)。
【０１０６】
本明細書に使用されるように、ここで使用される「医薬上許容しうる」は、安全な医学上の判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症なしにヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適しており、妥当なベネフィット／リスク比に相応したそれらの化合物、物質、組成物及び／又は剤形のことである。
【０１０７】
本明細書に使用されるように、「医薬上許容しうる塩」は、親化合物がその酸性又は塩基性塩を製造することによって改質された、開示された化合物の誘導体のことである。医薬上許容しうる塩の例としては、アミンのような塩基性残基の無機又は有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ又は有機塩；及び類似のものが含まれるが、これらに制限されるわけではない。医薬上許容しうる塩には、例えば非毒性無機又は有機酸から形成された親化合物の、慣用の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような慣用の非毒性塩には、塩酸、リン酸などのような無機酸から誘導されたもの；及び例えば乳酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、などのような有機酸から製造された塩が含まれる。
【０１０８】
本発明の医薬上許容しうる塩は、慣用の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、水中若しくは有機溶媒中、又は2つの混合物中でこれらの化合物の遊離酸又は塩基形態を化学量論量の適当な塩基又は酸と反応させることによって製造することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒体が使用される。
【０１０９】
本明細書に使用されるように、「生体内で加水分解可能な前駆体」は、カルボキシ又はヒドロキシ基を含む式Ia又は式Ibの化合物の生体内で加水分解可能な(又は切断可能な)エステルを意味する。例えばアミノ酸エステル、C1-6アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル；C1-6アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル；C3-8シクロアルコキシカルボニルオキシC1-6アルキルエステル、例えば1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、アセトキシメトキシ、又はリンアミド酸環式エステルである。
【０１１０】
本明細書に使用されるように、「互変異性体」は、水素原子の移動により生じる平衡が存在する他の構造異性体を意味する。例えば、生成した化合物がケトン及び不飽和アルコールの両方の性質を有するケト−エノール互換異性である。
【０１１１】
本明細書に使用されるように、「安定な化合物」及び「安定な構造体」は、反応混合物から有用な程度の純度に単離して、有効な治療剤へ処方する際に残存するのに十分に強い化合物を指すものとする。
【０１１２】
本発明の化合物は、水和物及び溶媒和物をさらに含む。
【０１１３】
本発明は、本発明の同位体的に標識化された化合物をさらに含む。「同位体的に」又は「放射性標識化された」化合物は、１つ又はそれ以上の原子が自然界で典型的に見出される(すなわち、自然に存在する)原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられた又は置換された本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込むことができる適切な放射性核種としては、2H(重水素としてDとも記される)、3H(トリチウムとしてTとも記される)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I及び131Iが含まれるが、これらに制限されるわけではない。本放射性標識化された化合物中に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識化された化合物の特異的な用途に左右される。例えば、生体外の受容体標識化及び競合アッセイでは、3H、14C、82Br、125I、131I、又は35Sを組み込む化合物が一般に最も有用である。放射性画像化の用途では、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br又は77Brが一般に最も有用である。
【０１１４】
「放射性標識化された化合物」は、組み込まれた少なくとも１つの放射性核種を有する化合物であると理解される。いくつかの実施態様において、放射性核種は、3H、14C、125I、35S及び82Brからなる群より選択される。
【０１１５】
本明細書に定義される抗認知症治療は、単独の治療として適用することができるし、又は本発明の化合物に加えて、慣用の化学療法を伴うことができる。このような化学療法は、以下の分類の薬剤：アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗炎症剤、認知及び／又は記憶増強剤又は非定型抗精神病薬を1つ又はそれ以上含むことができる。
【０１１６】
このような共同治療は、治療の個々の成分を同時に、逐次的に又は別々に投与することによって実施することができる。このような組み合わせ生成物では、本発明の化合物が使用される。
【０１１７】
本発明の化合物は、経口的に、非経口的に、口腔に、膣に、直腸に、吸入により、通気により、舌下に、筋内に、皮下に、局所的に、鼻腔内に、腹腔内に、胸腔内に、静脈内に、硬膜外に、クモ膜下腔内に、脳室内に及び関節への注射によって投与することができる。
【０１１８】
特定の患者に最も適当な個々の処方計画及び投与量レベルを決定する際、投与量は、投与経路、疾患のひどさ、患者の年齢及び体重及び主治医によって通常考えられる他の要因、に応じて左右される。
【０１１９】
認知症の治療に使用するための本発明の化合物の有効量は、温血動物、特にヒトにおいて認知症の症状を徴候的に緩和する、認知症の進行を遅らせる、又は認知症の症状を有する患者においてさらに悪化する危険性を軽減するのに十分な量である。
【０１２０】
本発明の化合物から医薬組成物を製造する際、不活性な医薬上許容しうる担体は、固体又は液体であることができる。固体形態の製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤が含まれる。
【０１２１】
固形担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤又は錠剤崩壊剤としても作用できる1つ又はそれ以上の物質であることができ；また、それは封入材料であることもできる。
【０１２２】
散剤では、担体は、微粉砕された活性成分との混合物中にある微粉固体である。錠剤では、活性成分は、必要な結着性を有する担体と適切な比率で混合され、そして所望の形状及びサイズで成形される。
【０１２３】
坐剤組成物を製造するには、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリド及びカカオ脂の混合物を最初に溶融し、そして例えば撹拌によって活性成分をその中に分散させる。次いで、溶融した均質混合物を、都合のよいサイズの型へ注ぎ、冷却して凝固させる。
【０１２４】
適切な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、砂糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂、などが含まれる。
【０１２５】
本発明のいくつかの化合物は、種々の無機及び有機酸並びに塩基と塩を形成することができ、そしてまた、このような塩は本発明の範囲内にある。例えば、このような慣用の非毒性塩としては、無機酸、例えば塩酸、リン酸などから誘導されたもの；及び有機酸、例えば乳酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸塩などから製造された塩が含まれる。
【０１２６】
いくつかの実施態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の治療処置(予防療法を含む)のための式Ia若しくは式Ibの化合物又はその医薬上許容しうる塩を提供し、それは、通常標準薬務に従って医薬組成物として処方される。  また、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、本明細書に言及された1つ又はそれ以上の疾患状態の治療において有益な１つ又はそれ以上の薬物を含むか又は併用投与(同時に又は逐次的に)することができる。
【０１２７】
組成物なる用語は、活性成分又は医薬上許容しうる塩と医薬上許容しうる担体との製剤を含むものとする。例えば、本発明では、当分野で知られている手段によって、例えば、錠剤、カプセル剤、水性又は油性液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、点鼻薬、坐剤、微粉砕された散剤又は吸入用のエアゾル若しくはネブライザー、及び非経口使用(静脈内、筋内又は注入を含む)のための滅菌水性若しくは油性の液剤又は懸濁剤又は滅菌乳剤の形態に処方することができる。
【０１２８】
液体形態の組成物としては、液剤、懸濁剤及び乳剤が含まれる。活性化合物の滅菌水又は水−プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体製剤の例として挙げることができる。また、液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の液剤に処方することができる。経口投与用の水性液剤は、活性成分を水に溶解し、そして所望の適切な着色剤、着香剤、安定剤及び濃厚化剤を加えることによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉砕された活性成分を水中で粘稠材料、例えば天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、及び医薬組成物分野に知られている他の懸濁化剤と共に分散することによって製造することができる。
【０１２９】
医薬組成物は単位剤形であることができる。このような形態では、組成物は、活性成分の適当な量を含む単位用量に分割される。単位剤形は、包装された製剤、製剤の個別量を含んでなるパッケージ、例えば、パケット状の錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の散剤であることができる。また、単位剤形は、カプセル、カシェ剤若しくは錠剤それ自体あることもでき、又はそれは適当な数のこれらの包装された形態のいずれかであることができる。
【０１３０】
組成物は、いずれかの適切な投与経路及び手段のために処方することができる。医薬上許容しうる担体又は希釈剤には、経口、直腸、鼻、局所(バッカル及び舌下を含む)、膣又は非経口(皮下、筋内、静脈内、皮内、くも膜下及び硬膜外を含む)投与に適した製剤中で使用されるものが含まれる。製剤は、単位剤形で都合よく存在することができ、そして、薬学の当分野でよく知られた方法のいずれかによって製造することができる。
【０１３１】
固形組成物については、慣用の非毒性固形担体が含まれ、例えば医薬グレードのマンニトール、ラクトース、セルロース、セルロース誘導体、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルク、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム、などを使用することができる。液体の医薬上投与可能な組成物は、例えば、上に定義された活性化合物及び場合により医薬補助剤を、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール、などのような担体中に溶解、分散などして、それによって溶液又は懸濁液を形成することによって製造することができる。また、所望により、投与される医薬組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば湿潤又は乳化剤、pH緩衝剤など、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、などを含むことができる。このような剤形を製造する実際の方法は、当業者に知られているか、又は明らかである；例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15th Edition, 1975参照。
【０１３２】
本発明の化合物は、種々のやり方で誘導体化することができる。本明細書に使用されるように、化合物の「誘導体」には、塩(例えば医薬上許容しうる塩)、すべての複合体(例えば包接複合体又は化合物とのクラスレート、例えばシクロデキストリン、又はMn2+及びZn2+のような金属イオンとの配位化合物)、エステル、例えば生体内で加水分解可能なエステル、遊離酸又は塩基、化合物の多形性形態、溶媒和物(例えば水和物)、プロドラッグ又は脂質、カップリングパートナー及び保護基が含まれる。「プロドラッグ」は、例えば生体内で生物活性化合物に転化されるすべての化合物を意味する。
【０１３３】
本発明の化合物の塩は、生理学上十分に許容され非毒性であることが好ましい。塩の多くの例は、当業者に知られている。全てのこのような塩は本発明の範囲内にあり、そして化合物への言及は、化合物の塩形態を含む。
【０１３４】
酸性基を有する化合物、例えばカルボキシレート、ホスフェート又はスルフェートは、アルカリ又はアルカリ土類金属、例えばNa、K、Mg及びCa、並びに有機アミン、例えばトリエチルアミン及びトリス(2−ヒドロキシエチル)アミンと塩を形成することができる。塩は、化合物と塩基性基、例えばアミン無機酸、例えば塩酸、リン酸若しくは硫酸又は有機酸、例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、フマル酸若しくは酒石酸との間で形成することができる。酸性及び塩基性基の両方を有する化合物は、内部塩を形成することができる。
【０１３５】
酸付加塩は、様々な酸、無機及び有機の両方を用いて形成することができる。酸付加塩の例としては、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸及びラクトビオン酸を用いて形成された塩が含まれる。
【０１３６】
化合物がアニオン性であるか、又はアニオン性となりうる官能基(例えば、−COOHはCOO-となりうる)を有する場合、塩は適切なカチオンを用いて形成することができる。適切な無機カチオンの例としては、アルカリ金属イオン、例えばNa+及びK+、アルカリ土類カチオン、例えばCa2+及びMg2+、並びに他のカチオン、例えばAl3+が含まれるが、これらに制限されるわけではない。適切な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン(すなわちNH4+)及び置換されたアンモニウムイオン(例えばNH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)が含まれるが、これらに制限されるわけではない。いくつかの適切な置換されたアンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミン、並びにアミノ酸、例えばリシン及びアルギニンから誘導されたものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの例は、N(CH3)4+である。
【０１３７】
化合物がアミン官能基を含む場合、これは、例えば、当業者によく知られている方法に従ってアルキル化剤との反応によって第四級アンモニウム塩を形成することができる。このような第四級アンモニウム化合物は、本発明の範囲内にある。
【０１３８】
また、アミン官能基を含む化合物は、N−オキシドを形成することができる。本明細書におけるアミン官能基を含む化合物に対する言及は、N−オキシドを含む。
【０１３９】
化合物がいくつかのアミン官能基を含む場合、１つ又は複数の窒素原子を酸化してN−オキシドを形成することができる。N−オキシドの特定の例は、第三級アミン又は窒素を含む複素環の窒素原子のN−オキシドである。
【０１４０】
N−オキシドは、対応するアミンを酸化剤、例えば過酸化水素又は過酸(例えばペルオキシカルボン酸)で処理することによって形成することができ、例えばJerry MarchによるAdvanced Organic Chemistry, 4th Edition, Wiley Interscience, pagesを参照のこと。より詳しくは、N−オキシドは、L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509−514)の手法によって製造することができ、ここでは、例えばジクロロメタンのような不活性溶媒中で、アミン化合物をm−クロロペルオキシ安息香酸(MCPBA)と反応させる。
【０１４１】
エステルは当分野でよく知られている技術を用いて化合物中に存在するヒドロキシル又はカルボン酸基と適当なカルボン酸又はアルコールの反応パートナーとの間で形成することができる。エステルの例は、基C(=O)ORを含む化合物であり、ここにおいて、Rはエステル置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、又はC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。エステル基の特定の例としては、−C(=O)OCH3、−C(=O)OCH2CH3、−C(=O)OC(CH3)3、及び−C(=O)OPhが含まれるが、これらに制限されるわけではない。アシルオキシ(リバースエステル)基の例は、−OC(=O)Rによって表され、ここにおいて、Rはアシルオキシ置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。アシルオキシ基の特定の例としては、−OC(=O)CH3(アセトキシ)、−OC(=O)CH2CH3、−OC(=O)C(CH3)3、−OC(=O)フェニル、及び−OC(=O)CH2Phが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【０１４２】
化合物のプロドラッグである誘導体は、生体内又は生体外で親化合物の一つに変換できる。典型的に、化合物の生物活性の少なくとも1つは、化合物のプロドラッグの形態中では軽減されており、そしてプロドラッグが転化されて化合物又はその代謝物を放出することによって活性化することができる。いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステルである(例えば生理学上許容しうる代謝的に不安定なエステル)。代謝の際、エステル基は(−C(=O)OR)を切断して活性薬物を生じる。このようなエステルは、例えば親化合物中のカルボン酸基(−C(=O)OH)のいずれかをエステル化によって形成することができ、必要に応じて、親化合物中に存在するすべての他の反応基を予め保護し、その後、必要に応じて脱保護する。
【０１４３】
このような代謝的に不安定なエステルの例としては、式−C(=O)OR、式中、Rは：C1-7アルキル(例えば、−Me、−Et、−nPr、−iPr、−nBu、−sBu、−iBu、−tBu)であるもの；C1-7アミノアルキル(例えば、アミノエチル；2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル；2−(4−モルホリノ)エチル)；及びアシルオキシ−C1-7アルキル(例えば、アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；1−アセトキシエチル；1−(1−メトキシ−1−メチル)エチル−カルボニルオキシエチル；1−(ベンゾイルオキシ)エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；1−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；1−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；1−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；(4−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシメチル；1−(4−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル；(4−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル；及び1−(4−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル)が含まれる。
【０１４４】
また、いくつかのプロドラッグは、酵素によって活性化されて活性化合物、又はさらなる化学反応により活性化合物を生成する化合物を生成する(例えば、ADEPT、GDEPT、LIDEPT、などのように)。例えば、プロドラッグは、糖誘導体又は他のグリコシド結合体であることができるし、又はアミノ酸エステル誘導体であることができる。
【０１４５】
他の誘導体としては、化合物のカップリングパートナーが含まれ、ここにおいて、化合物は、例えば、化合物と化学的にカップリングするか又は物理的に会合することによってカップリングパートナーと結合している。カップリングパートナーの例としては、標識化又はレポーター分子、支持基質(supporting  substrate)、担体又は輸送分子、エフェクター(effector)、薬物、抗体又は阻害剤が含まれる。カップリングパートナーは、化合物上の適当な官能基、例えばヒドロキシル基、カルボキシル基又はアミノ基を経て本発明の化合物と共有結合的に結合することができる。他の誘導体としては、リポソームを用いて化合物を処方することが含まれる。
【０１４６】
化合物がキラル中心を含む場合、化合物の全ての個々の光学的形態、例えば鏡像異性体、エピマー及びジアステレオ異性体、並びにラセミ混合物は、本発明の範囲内である。
【０１４７】
化合物は、多くの異なる幾何異性体及び互変異性体の形態で存在することができ、そして化合物に対する言及は、全てのこのような形態を含む。疑問を回避するため、ここで、化合物がいくつかの幾何異性体又は互変異性体形態の一つで存在することができ、一つしか具体的には記載又は示されていない場合、それでも、他の全てものは本発明の範囲によって包含される。
【０１４８】
投与する化合物の量は、治療する患者により変化し、そして１日当たり約100ng/kg体重、100mg/kg体重、そして好ましくは１日当たり10ng/kg〜10mg/kgで変化する。例えば、投与量は、本開示及び当分野の知識から当業者によって容易に確定することができる。従って、熟練技術者は、本発明の方法で投与すべき組成物中の化合物及び場合により添加剤、賦形剤及び／又は担体の量を容易に決定することができる。
【０１４９】
本発明の化合物は、生体外でβセクレターゼ(BACEを含む)活性を阻害することが示された。βセクレターゼの阻害剤は、Aβペプチドの形成又は凝集を抑止するのに有用であり、そのため、アルツハイマー病及びAβペプチドの高められたレベル及び／又は沈着と関連する他の神経変性疾患の治療において有益効果を有することが示された。従って、本発明の化合物は、アルツハイマー病及び認知症と関連する疾患の治療に使用することができると考えられる。このため、本発明及びそれらの塩の化合物は、加齢に伴う疾患、例えばアルツハイマー、並びに他のAβ関連の病理、例えばダウン症候群及びβ−アミロイドアンギオパチーに対して活性であることが期待される。本発明の化合物は、おそらく広い範囲の認知欠陥増強剤と組み合わせて使用されることが期待されるが、単一の薬剤としても使用することができる。
【０１５０】
本発明の多くの化合物は、式Ｉの化合物の製造における中間体として有用である。これらの化合物には、以下が含まれるがこれらに制限されるわけではない：
2−アセチル−7−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン；
2−アセチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン；
5−(3−ブロモ−フェニル)−3−メチル−5−フェニル−2−チオキソ−イミダゾリジン−4−オン；
1−アセチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インドリン；
6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン；
(4−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝フェニル)[2−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン−2−イル]メタノール；
1−(4−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝フェニル)−2−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)エタン−1,2−ジオン；
5−(4−ヒドロキシフェニル)−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
4−[4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
4−[4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート；
4−メトキシ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール；
1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−フェニルエタン−1,2−ジオン；
5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−5−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
メチル−5−オキソ−4−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル)フェニルメタンスルホネート；
3−ブロモ−4−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝ベンズアルデヒド；
3−ブロモ−4−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝フェニル)(2−フェニル−1,3−ジチアン−2−イル)メタノール；
1−(3−ブロモ−4−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝フェニル)−2−フェニルエタン−1,2−ジオン；
【０１５１】
5−(3−ブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−5−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
2−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン；
(3−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝フェニル)[2−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン−2−イル]メタノール；
1−(3−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝フェニル)−2−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)エタン−1,2−ジオン；
5−(3−ヒドロキシフェニル)−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
3−[4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート；
3−[4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン；
2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル(2−フェニル−1,3−ジチアン−2−イル)メタノール；
1−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−フェニルエタン−1,2−ジオン；
5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−5−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
2−アセチル−5−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン；
2−アセチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン；
(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)(2−フェニル−1,3−ジチアン−2−イル)メタノール
1−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)−2−フェニルエタン−1,2−ジオン；
3−メチル−5−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)−5−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
【０１５２】
6−ヨード−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン；
6−(フェニルエチニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン；
1−フェニル−2−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エタン−1,2−ジオン；
3−メチル−5−フェニル−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
1−アセチル−5−ヨードインドリン；
1−アセチル−5−(フェニルエチニル)インドリン；
1−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−2−フェニルエタン−1,2−ジオン；
5−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−3−メチル−5−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
1−アセチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インドリン；
8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)クロマン；
3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール；
3'−ヒドロキシ−5'−メトキシビフェニル−3−カルボアルデヒド；
3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−カルボアルデヒド；
tert−ブチル｛[3'−(1,3−ジチアン−2−イル)−5−メトキシビフェニル−3−イル]オキシ｝ジフェニルシラン；
[2−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン−2−イル](ピリジン−4−イル)メタノール；
1−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−2−ピリジン−4−イルエタン−1,2−ジオン；
5−(3'−ヒドロキシ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−ピリジン−4−イル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
5−メトキシ−3'−(1−メチル−5−オキソ−4−ピリジン−4−イル−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル)ビフェニル−3−イルメタンスルホネート；
【０１５３】
[2−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン−2−イル](ピリジン−2−イル)メタノール；
1−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−2−ピリジン−2−イルエタン−1,2−ジオン；
5−(3'−ヒドロキシ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−ピリジン−2−イル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
5−メトキシ−3'−(1−メチル−5−オキソ−4−ピリジン−2−イル−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル)ビフェニル−3−イルメタンスルホネート；
[2−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン−2−イル](3−フリル)メタノール；
1−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−2−(3−フリル)エタン−1,2−ジオン；
5−(3−フリル)−5−(3'−ヒドロキシ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
3'−[4−(3−フリル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート；
3'−[2−アミノ−4−(3−フリル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート；
[2−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン−2−イル](1,3−チアゾール−5−イル)メタノール；
1−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−2−(1,3−チアゾール−5−イル)エタン−1,2−ジオン；
5−(3'−ヒドロキシ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−(1,3−チアゾール−5−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
5−メトキシ−3'−[1−メチル−5−オキソ−4−(1,3−チアゾール−5−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]ビフェニル−3−イルメタンスルホネート；
[2−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン−2−イル](1,3−チアゾール−4−イル)メタノール；
1−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−2−(1,3−チアゾール−4−イル)エタン−1,2−ジオン；
【０１５４】
5−(3'−ヒドロキシ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−(1,3−チアゾール−4−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
5−メトキシ−3'−[1−メチル−5−オキソ−4−(1,3−チアゾール−4−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]ビフェニル−3−イルメタンスルホネート；
4−ブロモ−1−フルオロ−2−メトキシベンゼン；
2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
4−[(3−ブロモフェニル)エチニル]フェノール；
1−(3−ブロモフェニル)−2−(4−ヒドロキシフェニル)エタン−1,2−ジオン；
5−(3−ブロモフェニル)−5−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
4−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
4−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
4−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート；
3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルメタンスルホネート；
3−[(3−ブロモフェニル)エチニル]フェノール；
1−(3−ブロモフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)エタン−1,2−ジオン；
5−(3−ブロモフェニル)−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
3−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルメタンスルホネート；
3−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート；
2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン；
1−エチニル−3−(3−メトキシフェノキシ)ベンゼン；
【０１５５】
3−[(4−メトキシフェニル)エチニル]フェノール；
4−｛[3−(3−メトキシフェノキシ)フェニル]エチニル｝フェノール；
1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)エタン−1,2−ジオン；
5−(3−ヒドロキシフェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−[3−(3−メトキシフェノキシ)フェニル]エタン−1,2−ジオン；
5−(4−ヒドロキシフェニル)−5−[3−(3−メトキシフェノキシ)フェニル]−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
1−(4−メトキシフェニル)−2−(3−フェノキシフェニル)エタン−1,2−ジオン；
5−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−5−(3−フェノキシフェニル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
3−メトキシプロパン−1−スルホニルクロリド；
3−[4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルプロパン−2−スルホネート；
3−[4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルモルホリン−4−スルホネート；
3−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルモルホリン−4−スルホネート塩酸塩；
6−ヨード−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン；
6−[(3−ブロモフェニル)エチニル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン；
1−(3−ブロモフェニル)−2−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エタン−1,2−ジオン；
5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルメチルエーテル；
[(6−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エチニル](トリメチル)
シラン；
6−エチニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルメチルエーテル；
6−[(3−ブロモフェニル)エチニル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルメチルエーテル；
【０１５６】
1−(3−ブロモフェニル)−2−(6−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エタン−1,2−ジオン；
5−(3−ブロモフェニル)−5−(6−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
1−アセチル−6−ヨード−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン；
1−アセチル−6−[(3−ブロモフェニル)エチニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン；
1−(1−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−2−(3−ブロモフェニル)エタン−1,2−ジオン；
5−(1−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
5−[(3−ブロモフェニル)エチニル]インダン；
1−(3−ブロモフェニル)−2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)エタン−1,2−ジオン；
5−(3−ブロモフェニル)−5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル[2−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン−2−イル]メタノール；
1−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)エタン−1,2−ジオン；
5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
2−アセチル−4−クロロイソインドリン；
5−[(3−ブロモフェニル)エチニル]−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン；
1−(3−ブロモフェニル)−2−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)エタン−1,2−ジオン；
5−(3−ブロモフェニル)−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
6−[(3−ブロモフェニル)エチニル]クロマン；
1−(3−ブロモフェニル)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)エタン−1,2−ジオン；
【０１５７】
5−(3−ブロモフェニル)−5−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
(3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−7−イルエチニル)(トリメチル)シラン；
7−エチニル−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン；
7−[(3−ブロモフェニル)エチニル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン；
1−(3−ブロモフェニル)−2−(3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−7−イル)エタン−1,2−ジオン；
5−(3−ブロモフェニル)−5−(3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−7−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；
4−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝ベンズアルデヒド；
tert−ブチル[4−(1,3−ジチアン−2−イル)フェノキシ]ジフェニルシラン；
(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)[2−(4−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝フェニル)−1,3−ジチアン−2−イル]メタノール；
1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2−(4−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝フェニル)エタン−1,2−ジオン；
5−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン；及び
4−[4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルメタンスルホネート。
【０１５８】
製造方法
また、本発明は、遊離塩基又はその医薬上許容しうる塩として式Ｉの化合物の製造方法に関する。以下、このような方法の説明を通じて、有機合成の当業者によって容易に理解されるやり方で、必要に応じて、適切な保護基を加えて、続いて種々の反応体及び中間体から除去することが理解される。このような保護基を使用する慣用の手法及び適切な保護基の例は、例えば“Protective Groups in Organic Synthesis”, T.W. Greene, P.G.M Wutz, Wiley−Interscience, New York, 1999に記載されている。マイクロ波を反応混合物の加熱に使用できることは理解される。
【０１５９】
中間体の製造
方法は、以下からなり、式中、R1、R2、R3、R7、R8及びR14は、特に明記しない限り、上に定義された通りである。
【０１６０】
(i)式IIの化合物のアシル化による式IIIの化合物の生成であり、式中、Pは4、5、6又は7員の窒素含有ヘテロシクリル基を表し、そしてハロはハロゲン、例えばヨウ素、臭素又は塩素を表し、そしてR15はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールのような基である。
【化２】
2009519221.tif 000004
は、適切な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トルエン又はアセトニトリル中で、適切なアシル化試薬、例えば無水物、例えば無水酢酸又はアシルクロリド、例えば塩化アセチルを用いて、−20℃と還流の間の温度で反応させることによって実施することができる。反応は、塩基の存在によって都合よく実施される。適切な塩基は、有機アミン塩基、例えばピリジン、2,6−ルチジン、コリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N−メチルモルホリン、ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン若しくはテトラメチルグアニジン又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩若しくは水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムであることができる。反応は、4−ジメチルアミノピリジンの存在によって促進することができる。さらに、カルボン酸の活性化エステルを用いて標準アミドカップリング条件を使用することができる。
【０１６１】
(ii)式IVの化合物のシリル化による式Ｖの化合物の生成であり、式中、ハロはハロゲン、例えばヨウ素、臭素又は塩素を表し、そしてR16はアルキル又はアリールである。
【化３】
2009519221.tif 000005
は、適切な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド中、適切な塩基、例えば有機アミン塩基、例えばイミダゾール、ピリジン、2,6−ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N−メチルモルホリン、ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、テトラメチルグアニジン又はアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムの存在下で、適切な試薬、例えばトリアルキルシリルクロリド、例えばt−ブチルジフェニルシリルクロリド、トリメチルシリルクロリド又はトリイソプロピルシリルクロリド、又はトリアルキルシリルトリフルオロメタンスルホネート、例えばトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネートを用いて、0℃〜100℃の間の温度で実施することができる。反応は、4−ジメチルアミノピリジンによって促進することができる。
【０１６２】
(iii) 式VIa又はVIbの化合物の転化による式VIIa又はVIIbの化合物の生成であり、式中、R17及びR18は、厳密にはそれぞれR2及びR3について上に定義された通りであるか又は保護された変種のいずれかである。
【化４】
2009519221.tif 000006
は、適切な溶媒、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、クロロホルム、トルエン又はジエチルエーテル中、酸、例えば塩酸又はp−トルエンスルホン酸、又はルイス酸、例えば三フッ化ホウ素又は四塩化チタンの存在下で、適切な試薬、例えば1,3−プロパンジチオールを用いて−78℃から還流の間の温度で反応させることによって実施することができる。
【０１６３】
(iv) 式VIa又はVIbの化合物と式VIIa又はVIIbの化合物との反応による式VIIIa又はVIIIbの化合物の生成であり、式中、R17及びR18は、上の(iii)に定義された通りである。
【化５】
2009519221.tif 000007
は、VIを添加する前に、VIIを適切な塩基、例えばアルキルリチウム試薬、例えばn−ブチルリチウム又はt−ブチルリチウムで処理することによって実施することができる。反応は、溶媒、例えばテトラヒドロフラン若しくはジエチルエーテル、又はテトラヒドロフラン若しくはジエチルエーテルとヘキサンとの混合物中、−100℃〜0℃の間の温度で実施することができる。反応は、ヘキサメチルリン酸トリアミド又はN,N,N,N−テトラメチルエチレンジアミンのような試薬の存在によって促進することができる。
【０１６４】
(v) 式VIIIa又はVIIIbの化合物の酸化的脱保護による式IXの化合物の生成であり、式中、R17及びR18は、上の(iii)で定義された通りである。
【化６】
2009519221.tif 000008
は、以下によって実施することができる：
a) 適切な溶媒、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、クロロホルム、アセトン若しくは水又はそれらの混合物中、−5℃から40℃の間で、適切な試薬、例えば1,1,1−トリス(アセチルオキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンゾヨードキソール−3(1H)−オン、ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン、N−ブロモスクシンイミド、又はトリフルオロ酢酸と亜硝酸ナトリウム若しくはホルムアルデヒドのいずれかとの混合物と反応させる。反応は、t−ブタノールのようなアルコールの存在によって促進することができる。又は
b) 適切な溶媒、例えば水、アセトニトリル、メタノール、アセトン若しくはジエチルエーテル又はそれらの混合物中、−50℃〜50℃の間で、適切な試薬又は試薬の組み合わせ、例えばN−クロロスクシンイミド及び硝酸銀、N−ヨードスクシンイミド、3−クロロペルオキシ安息香酸、硝酸セリウム(IV)アンモニウム、硝酸タリウム(III)、塩化水銀(II)及び炭酸カルシウム、又は酢酸水銀(II)を用いて処理することによって加水分解し、その後又はその前に、適切な溶媒、例えばジクロロメタン、水、アセトニトリル、クロロホルム又はジメチルホルムアミド中、0℃から還流の間で、1,1,1−トリス(アセチルオキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンゾヨードキソール−3(1H)−オン、二酸化マンガン、過酸化水素、過マンガン酸カリウム、クロロクロム酸ピリジニウム、硫酸銅又は臭素のような試薬で
酸化する。
【０１６５】
(vi) 式Xの化合物の酸化による式IXの化合物の生成であり、式中、R17及びR18は、上の(iii)中のように定義される。
【化７】
2009519221.tif 000009
は、適切な溶媒、例えばジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、アセトニトリル、水、アセトン、クロロホルム又は四塩化炭素中、−78℃〜150℃の間の温度で、適切な試薬又は試薬の混合物、例えば過ヨウ素酸ナトリウム及び二酸化ルテニウム、ヨウ素及びジメチルスルホキシド、塩化パラジウム及びジメチルスルホキシド、オキソン、過酸化水素、酸素、過マンガン酸カリウム、四酸化ルテニウム又は二酸化セレンを用いて反応させることによって実施することができる。反応は、触媒、例えば塩化ルテニウム(III)又は塩化鉄(III)の存在によって促進することができる。
【０１６６】
(vii) 式IXの化合物の転化による式XIの化合物の生成であり、式中、R17及びR18は、上の(iii)に定義された通りであり、そしてR19は正確にR1について上に定義された通りであるか又は保護された変種のいずれかである。
【化８】
2009519221.tif 000010
は、適切な溶媒、例えば水、ジメチルスルホキシド、エタノール若しくはメタノール又はそれらの混合物中、適切な塩基、例えば水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムの存在下、20℃から還流の間で、適切にN−置換されたチオ尿素、例えばNメチルチオ尿素を用いた反応によって実施することができる。
【０１６７】
(viii) 式XIの化合物の転化による式XIIの化合物の生成であり、式中、R17、R18及びR19は、上の(iii)及び(vii)中のように定義され、但し、XIIは最終化合物ではない。
【化９】
2009519221.tif 000011
は、溶媒、例えばエタノール、メタノール若しくは水又はそれらの混合物中、0℃から50℃でアンモニア又はアンモニア同等物を、アルキルヒドロペルオキシド、例えばt−ブチルヒドロペルオキシドと共に用いて反応させることによって実施することができる。
【０１６８】
(ix) 式XIIIの化合物のホウ素化による式XIVの化合物の生成であり、式中、ハロはハロゲン、例えばヨウ素、臭素又は塩素を表し、R20は、スキームＩ
【化１０】
2009519221.tif 000012
に説明した基であることができ、ここにおいて、R21及びR22は、基、例えばOH、C1-6アルキルO又はC2-3アルキルOであり一緒になって縮合して5又は6員のホウ素含有複素環を形成し、そしてアルキル、シクロアルキル又はアリール部分は、場合により置換されていてもよく；R23は、水素又は上のR7によって包含されるそれらの定義を含み、但し、置換基は、クロスカップリング化学と適合しうるものである。また、フェニルに加えて、別の場合により置換された芳香族及び複素芳香族環系も、この方法の範囲内に包含される。
【０１６９】
【化１１】
2009519221.tif 000013
は、以下を用いた反応によって実施することができる：
a) アルキルリチウム、例えばブチルリチウム、又はマグネシウム及び適切なホウ素化合物、例えばホウ酸トリメチル又はホウ酸トリイソプロピル。反応は、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ヘキサン又はジクロロメタン中、−78℃〜＋20℃の間の温度範囲で実施することができる；又は
b)適切なホウ素種、例えばビスカテコラートジボロン、ビスピナコラートジボロン又はピナコールボロンを、適切なパラジウム触媒、例えばパラジウム(0)テトラキストリフェニルホスフィン、パラジウムジフェニルホスフィンフェロセンジクロリド又は酢酸パラジウム、適切なリガンド、例えば2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニルと共に又はなしで、及び適切な塩基、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン又は酢酸カリウムの存在下で使用することができる。反応は、溶媒、例えばジオキサン、トルエン、アセトニトリル、水、エタノール若しくは1,2−ジメトキシエタン又はそれらの混合物中、20℃〜＋160℃の間の温度で実施することができる。
【０１７０】
(x) 式XVの化合物から式XVIの化合物への転化であり、式中、ハロはハロゲン、例えば塩素、臭素又はヨウ素を表し、R19は、上の(vii)に定義された通りであり、R24は、厳密にR2若しくはR3について記載された通りであるか、又はその保護された変種のいずれかであり、そしてR25は、上の(ix)において式XIVの化合物について定義された通りであるが、R20の代わりの位置に付いており、但し、式XVIを有する生成した化合物は、最終化合物ではない。
【化１２】
2009519221.tif 000014
は、式XIVの適切な化合物を用いた脱ハロゲンカップリングによって実施することができる。反応は、式XVの化合物と式XIVの適当なアリールボロン酸又はボロン酸エステルとのカップリングによって実施することができる。反応は、適切なパラジウム触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、パラジウムジフェニルホスフィンフェロセンジクロリド若しくは酢酸パラジウムを、適切なリガンド、例えばトリ−tert−ブチルホスフィン若しくは2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニルと共に若しくはなしで使用して、又はニッケル触媒、例えば木炭上のニッケル又は1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンニッケルジクロリドを亜鉛及びナトリウムトリフェニルホスフィントリメタスルホネートと共に使用して実施することができる。適切な塩基、例えばフッ化セシウム、アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩若しくは水酸化物、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム若しくは水酸化ナトリウムは、反応に使用することができ、それは、適切な溶媒、例えばトルエン(テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、水、エタノール若しくはN,N−ジメチルホルムアミド)又はそれらの混合物中、＋20℃〜＋160℃の間の温度範囲で実施することができる。
【０１７１】
(xi) 式XVIIの化合物の転化による式XVIIIの化合物の生成であり、式中、R19及びR24は、上に定義された通りであり、そしてR26は、R8又はR12のいずれかによって包含されている。
【化１３】
2009519221.tif 000015
は、適切な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、トルエン、ジメチルホルムアミド又はピリジン中、適切な塩基、例えば有機アミン塩基、例えばピリジン、2,6−ルチジン、s−コリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、モルホリン、N−メチルモルホリン、ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン若しくはテトラメチルグアニジン、又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸カルシウム又はリン酸カリウムの存在下、−78℃から120℃の温度で、適切な試薬、例えばアルキルスルホニルクロリド、例えばメタンスルホニルクロリド、アルキルスルホン無水物、例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物又はスルホンアミド、例えばN−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミドを用いた反応によって実施することができる。4−ジメチルアミノピリジンは、反応を促進することができる。
【０１７２】
最終生成物の製造方法
本発明の別の目的は、一般的な式Ｉの化合物及びその塩の製造方法a、b又はcであり、式中、R1、R2及びR3は、特に明記しない限り、上に定義された通りである。酸性塩を得ることが望ましい場合、遊離塩基を、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、クロロホルム若しくはジクロロメタン又はそれらの混合物中、酸、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、硫酸、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸又はカルボン酸、例えば酢酸又はクエン酸で処理することができ、反応は、−30℃から＋50℃の間で実施することができる。
【０１７３】
これらの方法は、以下からなる；
(a) 式XIXの化合物の転化による式Ｉの化合物の生成。
【化１４】
2009519221.tif 000016
方法(a)の反応は、溶媒、例えばエタノール、メタノール若しくは水又はそれらの混合物中、0℃から50℃の温度で、アンモニア又はアンモニア同等物を、アルキルヒドロペルオキシド、例えばt−ブチルヒドロペルオキシドと共に用いて反応させることによって実施することができる。
【０１７４】
(b)式XXの化合物の転化による式I'の化合物の生成(ここで、I'は、式Ｉの化合物の一般的な定義の中に包含される)であり、式中、ハロはハロゲン、例えば塩素、臭素又はヨウ素を表し、環Bは、ハロがR7によって１回置換されたら生成した最終生成物I'が式Ｉの化合物によって包含されるように定義される。
【化１５】
2009519221.tif 000017
【０１７５】
方法(b)の反応は、式XIVの適切な化合物を用いた脱ハロゲンカップリングによって実施することができる。反応は、式XXの化合物と式XIVの適当なアリールボロン酸又はボロン酸エステルとのカップリングによって実施することができる。反応は、適切なパラジウム触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、パラジウムジフェニルホスフィンフェロセンジクロリド若しくは酢酸パラジウム(II)を、適切なリガンド、例えばトリ−tert−ブチルホスフィン又は2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニルと共に若しくはなしで使用して、又はニッケル触媒、例えば木炭上のニッケル若しくは1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンニッケルジクロリドを亜鉛及びナトリウムトリフェニルホスフィントリメタスルホネートと共に使用して実施することができる。適切な塩基、例えばフッ化セシウム、アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩若しくは水酸化物、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム又は水酸化ナトリウムを反応に使用することができ、これは、適切な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、水、エタノール若しくはN,N−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物中、＋20℃〜＋160℃の間の温度範囲で実施することができる。
【０１７６】
(c) 式XXIの化合物の転化による式I'の化合物の生成(ここでI'は、式Ｉの化合物の一般的な定義に包含される)であり、式中、環Cは、−OHが−OSO2R8又は−OSO2R12によって置き換えられた時に、生成した最終生成物I'が式Ｉの化合物によって包含されるように定義される。
【化１６】
2009519221.tif 000018
【０１７７】
方法(c)の反応は、適切な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、トルエン、ジメチルホルムアミド又はピリジン中、適切な塩基、例えば有機アミン塩基、例えばピリジン、2,6−ルチジン、s−コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、モルホリン、N−メチルモルホリン、ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン若しくはテトラメチルグアニジン、又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩若しくは水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸カルシウム若しくはリン酸カリウムの存在下、−78℃〜120℃の温度で適切な試薬、例えばアルキルスルホニルクロリド、例えばメタンスルホニルクロリド、アルキルスルホン酸無水物、例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物又はスルホンイミド、例えばN−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミドを用いて反応させることによって実施することができる。4−ジメチルアミノピリジンは、反応を促進することができる。
【０１７８】
実施例
本発明の化合物の多くの実施例は、以下の通りであるが、これらに制限されるわけではない。
【０１７９】
一般的な方法
使用した出発物質は、商業的な供給源から入手可能であるか又は文献の手法に従って製造した。
マイクロ波加熱は、2450MHzで連続的な照射を生じるCreator, Initiator 又は Smith Synthesizer Single−modeマイクロ波空洞中で実施した。
【０１８０】
1H NMRスペクトルは、特に明記しない限り、Z−勾配を有する3mmフローインジェクションSEI 1H/D−13Cプローブヘッドを備えた、Bruker av400 NMR分光計を使用して、試料注射用のBEST 215液体ハンドラを使用して、又はZ−勾配を有する4−核プローブヘッドを備えたBruker DPX400 NMR分光計を使用して指示された重水素化溶媒中、400MHzで記録した。600MHz 1H NMRは、Z−勾配を有する5mm TXI プローブヘッドを備えたBruker DRX600 NMR分光計を使用して記録した。化学シフトは、TMから低磁場及び高磁場のppmで得た。共鳴多重度は、一重線、二重線、三重線、四重線、多重線及びブロードについてそれぞれs、d、t、q、m及びbrで示した。
【０１８１】
LC−MS分析は、Waters X−Terra MS，C8−カラム(3.5μm，100mm×3.0mm i.d.)を備えたWaters LCMSで記録した。移動相系は、A：水/アセトニトリル(95:5)中の10mM酢酸アンモニウム及びB：アセトニトリルからなる。流速1.0mL/分で、4−5分で0％から100％Bへの直線勾配による運転を適用した。質量分析器は、エレクトロスプレーイオン源(ESI)を備えており、陽又は陰イオンモードで運転した。キャピラリー電圧は3kVであり、そして質量分析器はm/z 100−700の間で典型的に走査した。
【０１８２】
GCM分析は、化学イオン化(CI)モードで操作するAgilent 5973質量選択検出器に接続されたChrompack CP−Sil 5CBカラム(25m×0.25mm i.d. df = 0.25)を備えたAgilent 6890N GCで実施し、MSはm/z 50−500の間で走査した。
【０１８３】
HPLCアッセイは、Waters Xterra MS，C8カラム(3.0 x 100mm，3.5μm)を備えたAgilent HP1100 Series 系を使用して実施した。カラム温度は、40℃及び流速1.0mL/分に設定した。ダイオードアレー検出器は、200−300nmで走査した。4分で0％から100％Bまでの直線勾配を適用して運転した。移動相A：水/アセトニトリル(95:5)中10mM酢酸アンモニウム、移動相B：アセトニトリル。
【０１８４】
分取HPLCは、Waters Xterra MS C8カラム(19x300 mm，7μm)を使用してダイオードアレー検出器を備えたWaters自動精製HPLC−UV系で実施し、そして移動相Bの直線勾配を適用した。移動相A：水/アセトニトリル(95:5)中0.1M酢酸アンモニウム及び移動相B：アセトニトリル。流速：20mL/分。
【０１８５】
又は、分取クロマトグラフィは、オートサンプラーと組み合わせた自動化されたフラクションコレクター(Waters 2767)、勾配ポンプ(Waters 2525)、再生ポンプ(Waters 600)、調合ポンプ(Waters 515)、Waters活性スプリッター、カラムスイッチ(Waters CFO)、PDA(Waters 2996)及びWaters ZQ質量分析器を備えたWaters FractionLynx系で実施した。カラム;XBridgeTM Prep C8 5μm OBDTM 19 x 100mm、ガードカラム；XterraR Prep MS C8 10μm 19 x 10mm カートリッジ付き。LC−分離では、流速25ml/分で100％A(95％ MilliQ水中0.1M NH4OAc及び5％MeCN)から100％B(100％MeCN)への勾配を適用した。PDAは、210−350nmで走査した。ZQ質量分析器は、ESIを用いて正モードで運転した。キャピラリー電圧は、3kVであり、そしてコーン電圧は、30vであった。混合された引き金、UV及びMS信号、フラクションコレクターを測定した。
【０１８６】
薄層クロマトグラフィ(TLC)は、Merch TLC−プレート(シリカゲル60 F254)上で実施し、そしてスポットはUVで視覚化した。フラッシュクロマトグラフィは、メルクシリカゲル60(0.040−0.063mm)を使用して、又はRediSepTM標準相フラッシュカラムを用いるコンビフラッシュ（R) コンパニオンTM系を使用して実施した。
【０１８７】
化合物は、Advanced Chemistry Development, Inc. (ACD/Labs), Toronto ON, Canada,
www.acdlabs.com, 2004からのソフトウェアACD/Name、バージョン8.08を使用して命名した。
【０１８８】
実施例１
2−アセチル−7−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
【化１７】
2009519221.tif 000019
7−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(550mg，2.21mmol)、トリエチルアミン(0.68mL，4.87mmol)及びN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(27mg，0.22mmol)を乾燥ジクロロメタン(10mL)中に溶解し、アルゴン下で0℃に冷却した。無水酢酸(0.22mL，2.32mmol)を滴加し、生成した混合物をアルゴン下、周囲温度で15時間撹拌した。次いで、混合物を塩酸水溶液(1M，10mL)中注ぎ、そして有機相を分離し、塩酸水溶液(1M，10mL)、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して標題化合物556mg(収率99％)を得た。1H−NMR (DMSO−d6): δ 7.44−7.41, (m, 1 H), 7.37−7.33 (m, 1 H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 3.63 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 2.81 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 2.70 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 2.07 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 254 及び 256 [M＋1]+.
【０１８９】
実施例２
2−アセチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
【化１８】
2009519221.tif 000020
2−アセチル−7−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(150mg，0.59mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'−オクタメチル−2,2'−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(180mg，0.71mmol)、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドジクロロメタン付加物(15mg，0.018mmol)、酢酸カリウム(174mg，1.77mmol)及び1,2−ジメトキシエタン(4mL)を150℃で15分間マイクロ波に照射した。周囲温度にさまして、混合物を水(4mL)で希釈し、そしてジエチルエーテル(3×5mL)で抽出し。合わせた有機抽出物をシリカパッドに通した。生成物画分を集めて濃縮し、標題化合物125mg(収率70％)を得た。1H−NMR (DMSO−d6): δ 7.53−7.44 (m, 2 H), 7.21−7.16 (m, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 3.64 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.87 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 2.77 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 2.07 (s, 3 H), 1.28 (s, 6 H), 1.16 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 302 [M＋1]+.
【０１９０】
実施例３
5−(3−ブロモ−フェニル)−3−メチル−5−フェニル−2−チオキソ−イミダゾリジン−4−オン
【化１９】
2009519221.tif 000021
m−ブロモベンジル(10.99g，38mmol，Christy, M. E. et al. J. Med. Chem. 1977, 20, 421に記載)をジメチルスルホキシド(65mL)中に溶解した。N−メチルチオ尿素(6.85g，76mmol)を加えて溶液を100℃に加熱した。水酸化カリウムの水溶液(1.5M，26mL，38mmol)を加え、生成した溶液をこの温度で3分間撹拌し、さまして水(300mL)へ注いだ。生成したスラリーを激しく撹拌し、塩酸水溶液(12M，約4mL)を用いてpHを7より下に調整した。撹拌を20分続け、沈殿を濾過により集めた。濾過ケーキを水(150mL)で洗浄してから真空下で乾燥して標題化合物13.98g(収率100％)を得た。1H−NMR (DMSO−d6): δ 11.61 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.35−7.40 (m, 5 H), 7.26 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.14 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 359 及び 361 [M＋1]+.
【０１９１】
実施例４
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−イミダゾール−4−オン
【化２０】
2009519221.tif 000022
5−(3−ブロモ−フェニル)−3−メチル−5−フェニル−2−チオキソ−イミダゾリジン−4−オン(2.53g，7mmol)をメタノール(30mL)及びアンモニア水(25％，10mL)の混合物に加えた。水性t−ブチルヒドロペルオキシド(70％，12.5mL，105mmol)を加え、生成した混合物を35℃で2時間撹拌した。次いで、混合物を水(300mL)へ注ぎ、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を水(200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン：メタノール90:10(20mL)中に溶解し、シリカパッドを通して吸引濾過し、真空下で濃縮した。クロロホルムから再結晶して標題化合物1.48g(収率68％)を得た。1H−NMR (DMSO−d6): δ 7.61 (s, 1 H), 7.40−7.50 (m, 4 H), 7.22−7.32 (m, 4 H), 6.72 (s, 2 H), 2.98 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 344 及び 346 [M＋1]+
【０１９２】
実施例５
5−[3−(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)フェニル]−2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン
【化２１】
2009519221.tif 000023
2−アセチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(125mg，0.42mmol)、2−アミノ−5−(3−ブロモ−フェニル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−イミダゾール−4−オン(143mg，0.42mmol)、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドジクロロメタン付加物(17mg，0.021mmol)、炭酸セシウム(406mg，1.25mmol)及び溶媒(1,2−ジメトキシエタン：水：エタノール6:3:1 4mL)を150℃で15分間マイクロ波に照射した。周囲温度にさまして、混合物を水(5mL)で希釈し、ジエチルエーテル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、分取HPLCにより精製して標題化合物14mg(収率8％)を得た。MS (ESI) m/z 439 [M＋1]+.
【０１９３】
実施例６
5−[3−(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)フェニル]−2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン塩酸塩
【化２２】
2009519221.tif 000024
5−[3−(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)フェニル]−2−アミノ−3−メチル5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン(14mg，0.032mmol)をジクロロメタン(1mL)中に溶解し、そして塩酸(ジエチルエーテル中1.0M，33μL，0.033mmol)を加えた。生成した混合物を真空下で濃縮して乾燥状態にして標題化合物12mg(収率79％)を得た。1H−NMR (DMSO−d6): δ 9.60 (s, 2 H), 7.73−7.63 (m, 2 H), 7.58−7.50 (m, 1 H), 7.49−7.36 (m, 8 H), 7.30−7.26 (m, 1 H), 4.70 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.67 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 2.89 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 2.78 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 2.09 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 439 [M＋1]+.
【０１９４】
実施例７
1−アセチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インド
リン
【化２３】
2009519221.tif 000025
1−アセチル−5−ブロモインドリンから出発して収率85％で実施例2に記載したように標題化合物を合成した。1H−NMR (DMSO−d6): δ 8.04−8.00 (m, 1 H), 7.51−7.45 (m, 2 H), 4.09 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 3.12 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.27 (s, 6 H), 1.16 (s, 6 H); MS (CI) m/z 288 [M＋1]+.
【０１９５】
実施例８
5−[3−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)フェニル]−2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン
【化２４】
2009519221.tif 000026
2−アミノ−5−(3−ブロモ−フェニル)−3−メチル5−フェニル−3,5−ジヒドロ−イミダゾール−4−オン及び1−アセチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インドリンから出発して収率15％で実施例5に記載したように標題化合物を合成した。MS (ESI) m/z 425 [M＋1]+.
【０１９６】
実施例９
5−[3−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)フェニル]−2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン塩酸塩
【化２５】
2009519221.tif 000027
5−[3−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)フェニル]−2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オンから出発して収率93％で実施例6に記載したように標題化合物を合成した。 1H−NMR (DMSO−d6): δ 11.66 (s, 1 H), 9.62 (s, 2 H), 8.11−8.07 (m, 1 H), 7.75−7.63 (m, 2 H), 7.46−7.37 (m, 9 H), 4.13 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 3.42−3.30 (m, 2 H, 水のシグナルにより不明瞭になった), 3.21 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 425 [M＋1]+.
【０１９７】
実施例10
6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン
【化２６】
2009519221.tif 000028
6−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン(Song, Z. et al. Org. Lett. 2001, 3, 3357に記載)から出発して実施例2に記載したように標題化合物を合成した。ジクロロメタン及び1％アンモニア水入りのメタノールの勾配を用いて粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにかけて標題化合物を収率97％で得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 7.24 (m, 1 H), 7.16 (dd, J=7.3, 0.8 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 4.49 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 3.18 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 1.27 (s, 12 H); MS (CI) m/z 247 [M＋1]+.
【０１９８】
実施例11
2−アミノ−5−[3−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン
【化２７】
2009519221.tif 000029
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4オン及び6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフランから出発して実施例5に記載したように標題化合物を合成した。粗生成物を、ジクロロメタン及び1％アンモニア水入りのメタノールの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィ、続いて分取HPLCにかけて標題化合物を収率61％で得た。 1H NMR (DMSO−d6) δ 7.68 (s, 1 H), 7.51−7.42 (m, 4 H), 7.38−7.27 (m, 4 H), 7.24−7.18 (m, 1 H), 6.98 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 6.68 (br s, 2 H), 4.56 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 3.19 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 2.99 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 384 [M＋1]+.
【０１９９】
実施例12
2−アミノ−5−[3−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン塩酸塩
【化２８】
2009519221.tif 000030
2−アミノ−5−[3−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オンから出発して収率96％で実施例6に記載したように標題化合物を合成した。粗生成物を、ジクロロメタン及び1％アンモニア水入りのメタノールの勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィ、続いて分取HPLCにかけ、標題化合物を収率61％で得た。 1H NMR (DMSO−d6) δ 7.68 (s, 1 H), 7.51−7.42 (m, 4 H), 7.38−7.27 (m, 4 H), 7.24−7.18 (m, 1 H), 6.98 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 6.68 (br s, 2 H), 4.56 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 3.19 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 2.99 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 384 [M＋1]+.
【０２００】
実施例13
(4−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝フェニル)[2−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン−2−イル]メタノール
【化２９】
2009519221.tif 000031
2−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン(799mg，2.64mmol)を無水テトラヒドロフラン(10mL)中に溶解し、生成した混合物を−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M，1.82mL，2.91mmol)を加え、生成した溶液を2時間撹拌した後、テトラヒドロフラン(1.5mL)中に溶解した4−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝ベンズアルデヒド(1.00g，2.77mmol，Mullen, D. G.; Barany, G., J. Org. Chem. 53, 1988, 5240に記載)を加えた。生成した混合物を4時間で周囲温度に到達させた。飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加え、相を分離した。水層をジクロロメタンで３回抽出し、そして合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、真空下で濃縮して標題生成物1.80g(収率72％)を得、これをさらに精製することなく用いた。MS (ESI) m/z 645 [M−水]+.
【０２０１】
実施例14
1−(4−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝フェニル)−2−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)エタン−1,2−ジオン
【化３０】
2009519221.tif 000032
(4−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝フェニル)[2−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン−2−イル]メタノール(1.60g，2.41mmol)及びt−ブタノール(630mg，8.44mmol)をジクロロメタン(20mL)中に溶解した。1,1,1−トリス(アセチルオキシ)−1λ5,2−ベンゾヨードキソール−3(1H)−オン(2.56g，6.03mmol)を加え、生成した混合物を18時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)中のチオ硫酸ナトリウム(2.50g)、続いてジクロロメタン(20mL)を加え、相を分離した。水層をジクロロメタンで３回抽出し、そして合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(ヘプタン：酢酸エチル勾配溶出)により精製して標題化合物1.27g(収率74％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.16 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 7.92−7.87 (m, 1 H), 7.87−7.83 (m, 1 H), 7.80−7.76 (m, 2 H), 7.72−7.67 (m, 4 H), 7.55 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.48−7.42 (m, 2 H), 7.42−7.36 (m, 5 H), 7.19−7.14 (m, 1 H), 7.12−7.09 (m, 1 H), 6.96−6.92 (m, 1 H), 6.86−6.82 (m, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 1.11 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 571 [M＋1]+.
【０２０２】
実施例15
5−(4−ヒドロキシフェニル)−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン
【化３１】
2009519221.tif 000033
1−(4−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝フェニル)−2−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)エタン−1,2−ジオン(1.21g，2.12mmol)及びN−メチルチオ尿素(382mg，4.24mmol)をジメチルスルホキシド(6mL)中に溶解した。水酸化カリウム水溶液(1.2M，3.53mL，4.24mmol)を加え、生成した混合物をマイクロ波照射によって100℃に2分間加熱した。混合物を冷却した後、クロロホルム及び水で希釈し、塩酸水溶液(2M)を注意深く添加して水相のpHを〜４に調整した。相を分離し、水層をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水で３回、そしてブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(ヘプタン：酢酸エチル勾配溶出)により精製して標題化合物525mg(収率55％)を得た。 1H NMR (CDCl3) δ 8.11 (s, 1 H), 7.60−7.52 (m, 2 H), 7.44 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.36−7.31 (m, 2 H), 7.20−7.15 (m, 2 H), 7.12−7.08 (m, 1 H), 7.07−7.04 (m, 1 H), 6.92−6.88 (m, 1 H), 6.82−6.77 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 405 [M＋1]+.
【０２０３】
実施例16
4−[4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルメタンスルホネート
【化３２】
2009519221.tif 000034
5−(4−ヒドロキシフェニル)−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン(150mg，0.37mmol)をジクロロメタン(3mL)中に溶解し、0℃に冷却した。トリエチルアミン(52μL，0.37mmol)、続いてメタンスルホニルクロリド(32μL，0.41mmol)を加え、そして5分後、混合物を周囲温度に到達させた。2.5時間後、混合物を0℃に冷却し、そしてさらなるトリエチルアミン(10μL，0.07mmol)、続いてメタンスルホニルクロリド(7μL，0.09mmol)を加えた。混合物を周囲温度に加温させて2.5時間撹拌した。次いで、ジクロロメタンで希釈し、塩酸水溶液(1.2M)で洗浄した。水層をジクロロメタンで再抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(ヘプタン：酢酸エチル勾配溶出)により精製して標題化合物141mg(収率79％)を得た。 1H NMR (CDCl3) δ 8.23 (s, 1 H), 7.62−7.58 (m, 1 H), 7.51 (t, J=1.77 Hz, 1 H), 7.49−7.43 (m, 3 H), 7.37−7.28 (m, 4 H), 7.12−7.08 (m, 1 H), 7.06−7.03 (m, 1 H), 6.93−6.88 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.34 (m, 3 H), 3.17 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 483 [M＋1]+.
【０２０４】
実施例17
4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート
【化３３】
2009519221.tif 000035
フラッシュクロマトグラフィ(ヘプタン：酢酸エチル勾配溶出)により精製したことを除いて、実施例4に記載したように4−[4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルメタンスルホネートから標題化合物を合成して標題化合物87mg(収率64％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.70 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 7.61−7.55 (m, 2 H), 7.51−7.47 (m, 1 H), 7.46−7.42 (m, 1 H), 7.39−7.29 (m, 2 H), 7.22−7.16 (m, 2 H), 7.15−7.11 (m, 1 H), 7.10−7.06 (m, 1 H), 6.90−6.85 (m, 1 H), 5.56 (br s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 466 [M＋1]+.
【０２０５】
実施例18
4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート塩酸塩
【化３４】
2009519221.tif 000036
4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネートから収率88％で実施例6に記載したように標題化合物を合成した。MS (ESI) m/z 466 [M＋1]+.
【０２０６】
実施例19
4−[4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート
【化３５】
2009519221.tif 000037
5−(4−ヒドロキシフェニル)−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン(150mg，0.37mmol)をジクロロメタン(3mL)中に溶解し、0℃に冷却した。トリエチルアミン(57μL，0.41mmol)、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(69μL，0.41mmol)を加え、5分後、混合物を周囲温度に到達させた。2.5時間後、混合物をジクロロメタンで希釈して塩酸水溶液(1.2M)で洗浄した。水層をジクロロメタンで再抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(ヘプタン：酢酸エチル勾配溶出)により精製して標題化合物101mg(収率51％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.25 (s, 1 H), 7.63−7.58 (m,
1 H), 7.54−7.45 (m, 4 H), 7.38−7.27 (m, 4 H), 7.12−7.06 (m, 1 H), 7.05−7.02 (m, 1 H), 6.93−6.88 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 537 [M＋1]+.
【０２０７】
実施例20
4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート
【化３６】
2009519221.tif 000038
フラッシュクロマトグラフィ(ヘプタン：酢酸エチル勾配溶出)によって精製したことを除いて、4−[4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネートから実施例4に記載したように標題化合物を合成して標題化合物23mg(収率24％)を得た。1H NMR (CDCl3)
δ 7.70−7.64 (m, 3 H), 7.53−7.48 (m, 1 H), 7.46−7.41 (m, 1 H), 7.41−7.30 (m, 2 H), 7.23−7.18 (m, 2 H), 7.15−7.10 (m, 1 H), 7.09−7.06 (m, 1 H), 6.91−6.86 (m, 1 H), 5.08 (br s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.11 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 520 [M＋1]+.
【０２０８】
実施例21
4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩
【化３７】
2009519221.tif 000039
4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネートから出発して収率86％で実施例6に記載したように標題化合物を合成した。MS (ESI) m/z 520 [M＋1]+.
【０２０９】
実施例22
2−アミノ−5−(3'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン
【化３８】
2009519221.tif 000040
2−アミノ−5−(3−ブロモ−フェニル)−3−メチル5−フェニル−3,5−ジヒドロ−イミダゾール−4−オン及び3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールから出発して実施例5に記載したように標題化合物を合成した。反応後、溶媒を蒸発させ、溶離剤としてジクロロメタン/メタノールの勾配を用いて残留物をフラッシュクロマトグラフィによって精製して標題化合物を収率19％で得た。MS (ESI) m/z 357 [M＋1]+.
【０２１０】
実施例23
3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)ビフェニル−3−イルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩
【化３９】
2009519221.tif 000041
2−アミノ−5−(3'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン(76mg，0.21mmol)、N−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(76mg，0.21mmol)、無水炭酸カリウム(178mg，1.29mmol)及びテトラヒドロフラン(1mL)を混合し、120℃に6分間マイクロ波に照射した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、溶離剤としてジクロロメタン/メタノールの勾配を用いて残留物をフラッシュクロマトグラフィによって精製して塩基80mgを得た。塩基をジクロロメタン(3mL)及び塩酸(ジエチルエーテル中1M，0.36mL)に溶解した。混合物を室温で5分間撹拌し、溶媒を蒸発させて標題化合物86mg(収率77％)を得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 11.62 (br s, 1 H), 9.59 (br s, 2 H), 7.78 (m, 2 H), 7.74−7.67 (m, 3 H), 7.59 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.48−7.41 (m, 3 H), 7.41−7.37 (m, 3 H), 3.21 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 490 [M＋1]+.
【０２１１】
実施例24
4−メトキシ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール
【化４０】
2009519221.tif 000042
出発物質として2−ブロモ−4‐メトキシフェノールを使用して実施例2に記載したように標題化合物を合成した。生成物を精製することなく次の工程に使用した。
【０２１２】
実施例25
2−アミノ−5−(2'−ヒドロキシ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン
【化４１】
2009519221.tif 000043
出発物質として4−メトキシ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールを使用して実施例5に記載したように合成して標題化合物の収率43％を得た。MS (ES) m/z 388 [M＋1]+.
【０２１３】
実施例26
3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)−5−メトキシビフェニル−2−イルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩
【化４２】
2009519221.tif 000044
出発物質として2−アミノ−5−(2'−ヒドロキシ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オンを使用して実施例23に記載したように合成して標題化合物の収率47％を得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 11.44 (br s, 1 H), 9.55 (br s, 2 H), 7.63−7.54 (m, 2 H), 7.51−7.46 (m, 3 H), 7.46−7.40 (m, 3 H), 7.38−7.32 (m, 2 H), 7.12 (dd, J=9.3, 3.0 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.18 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 520 [M＋1]+.
【０２１４】
実施例27
1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−フェニルエタン−1,2−ジオン
【化４３】
2009519221.tif 000045
ジメチルスルホキシド(25mL)中の3−(フェニルエチニル)フェノール(1.80g，9.27mmol，Mohamed Ahmed, M. S.; Mori, A. Tetrahedron 2004, 60, 9977に記載)及び塩化パラジウム(II)(0.176g，0.992mmol)の溶液を140℃で5時間加熱した。溶媒を蒸発させ、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチルの勾配を用いて残留物をフラッシュクロマトグラフィにより精製して標題化合物1.057g(収率50％)を得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 10.08 (br s, 1 H), 7.90 (d, J=7.3 Hz, 2 H), 7.80 (m, 1 H), 7.63 (m, 2 H), 7.43 (m, 1 H), 7.30 (m, 2 H), 7.17 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 225 [M−1]-.
【０２１５】
実施例28
5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−5−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン
【化４４】
2009519221.tif 000046
出発物質として1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−フェニルエタン−1,2−ジオンを使用して実施例3に記載したように合成して標題化合物の収率99％を得た。1H NMR (DMSO−d6)
δ 11.56 (br s, 1 H), 9.60 (br s, 1 H), 7.45−7.36 (m, 3 H), 7.34 (m, 2 H), 7.20 (m, 1 H), 6.73 (m, 3 H), 3.17 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 297 [M−1]-.
【０２１６】
実施例29
3−(1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル)フェニル メタンスルホネート
【化４５】
2009519221.tif 000047
トリエチルアミン(0.38mL，2.73mmol)をジクロロメタン(4mL)中の5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−5−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン(0.165g，0.55mmol)の冷却した(0℃)溶液に加え、続いてメタンスルホニルクロリド(0.050mL，0.65mmol)を添加した。生成した混合物を0℃で1.5時間撹拌し、そして周囲温度に加温させた。ジクロロメタンを加え、有機相を塩酸水溶液(2M)及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、真空下で濃縮して標題化合物を得、これを精製することなく次に使用した。MS (ESI) m/z 375 [M−1]-.
【０２１７】
実施例30
3−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル メタンスルホネート塩酸塩
【化４６】
2009519221.tif 000048
出発物質として3−(1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル)フェニルメタンスルホネートを使用して実施例4に記載したように合成して塩基79mg，収率40％を得た。塩基をジクロロメタン中に溶解し、塩酸(ジエチルエーテル中1M，0.44mL)を加え、生成した混合物を周囲温度で10分間撹拌した。溶媒を蒸発させて標題化合物87mg(収率100％)を得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 11.73 (br s, 1 H), 9.69 (br s, 2 H), 7.59 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.50−7.40 (m, 5 H), 7.39−7.32 (m, 3 H), 3.41 (s, 3 H), 3.20 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 360.0 [M＋1]+.
【０２１８】
実施例31
2−アミノ−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン
【化４７】
2009519221.tif 000049
出発物質として5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−5−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オンを使用して実施例4に記載したように合成して標題化合物の収率80％を得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 10.73 (br s, 1 H), 9.29 (br s, 2 H), 7.42 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.22 (m, 1 H), 7.06 (m, 1 H), 6.85 (m, 2 H), 6.59 (m, 1 H), 2.97 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 282 [M＋1]+.
【０２１９】
実施例32
3−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート塩酸塩
【化４８】
2009519221.tif 000050
出発物質として2−アミノ−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オンを使用して実施例23に記載したように合成して標題化合物の収率35％を得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 11.70 (br s, 1 H), 9.72 (br s, 2 H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.50−7.42 (m, 4 H), 7.34 (m, 2 H), 3.20 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 414 [M＋1]+.
【０２２０】
実施例33
3−ブロモ−4−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝ベンズアルデヒド
【化４９】
2009519221.tif 000051
3−ブロモ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(505mg，2.51mmol)及びイミダゾール(342mg，5.02mmol)を窒素雰囲気下でジメチルホルムアミド(15mL)中に溶解した。tert−ブチル(クロロ)ジフェニルシラン(898mg，3.27mmol)を加えた。生成した反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。ジクロロメタン及び水を加えて相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(ヘプタン：酢酸エチル勾配溶出)によって精製して標題化合物501mg(収率45％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 9.76 (s, 1 H), 8.11 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.73 (m, 4 H), 7.51−7.37 (m, 7 H), 6.54 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 1.17 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 439 and 441 [M＋1]+.
【０２２１】
実施例34
3−ブロモ−4−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝フェニル)(2−フェニル−1,3−ジチアン−2−イル)メタノール
【化５０】
2009519221.tif 000052
2−フェニル−1,3−ジチアン(213mg，1.08mmol)及び3−ブロモ−4−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝ベンズアルデヒド(500mg，1.14mmol)から出発して実施例13に記載したように標題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(ヘプタン：酢酸エチル勾配溶出)によって精製して標題化合物633mg(収率92％)を得た。1H NMR
(DMSO−d6) δ ppm 7.65 (m, 4 H), 7.54−7.42 (m, 8 H), 7.25−7.21 (m, 3 H), 6.84 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.40 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H), 6.15 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.94 (br s, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 2.70 (m, 2 H), 2.47−2.31 (m, 2 H), 1.82 (m, 1 H), 1.67 (m, 1 H), 1.06 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 617及び619 [M＋1−water]+.
【０２２２】
実施例35
1−(3−ブロモ−4−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝フェニル)−2−フェニルエタン−1,2−ジオン
【化５１】
2009519221.tif 000053
3−ブロモ−4−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝フェニル)(2−フェニル−1,3−ジチアン−2−イル)メタノールから出発して実施例14に記載したように標題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(ヘプタン：酢酸エチル勾配溶出)によって精製して標題化合物80％を得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 8.19 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.92−7.86 (m, 2 H), 7.80− 7.73 (m, 1 H), 7.71−7.66 (m, 4 H), 7.64−7.56 (m, 3 H), 7.55−7.44 (m, 5 H), 7.41−7.36 (m, 1 H), 6.55 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 1.09 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 543及び545 [M＋1]+.
【０２２３】
実施例36
5−(3−ブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−5−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン
【化５２】
2009519221.tif 000054
生成物を酸性化後に水相からジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、真空下で濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィ(ヘプタン：酢酸エチル勾配溶出)によって精製したことを除いて、1−(3−ブロモ−4−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝フェニル)−2−フェニルエタン−1,2−ジオンから出発して実施例3に記載したように標題化合物を合成して標題化合物67％を得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 11.54 (s, 1 H), 10.58 (br s, 1 H), 7.44−7.35 (m, 4 H), 7.29 (m, 2 H), 7.16 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.17 (s, 3 H); MS (ESI) m/z  377及び379 [M＋1]+.
【０２２４】
実施例37
2−アミノ−5−(3−ブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン
【化５３】
2009519221.tif 000055
HPLCによって完了したと判断されるまで、反応混合物を35℃で撹拌したことを除いて、5−(3−ブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−5−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オンから出発して実施例4に記載したように標題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン：1％アンモニア水入りメタノールの勾配溶出)によって精製して標題化合物80％を得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 7.50 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 7.31−7.19 (m, 4 H), 6.87 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 2.97 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 360及び362 [M＋1]+.
【０２２５】
実施例38
2−アミノ−5−(6−ヒドロキシ−3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン
【化５４】
2009519221.tif 000056
2−アミノ−5−(3−ブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン及び(3−メトキシフェニル)ボロン酸から出発して実施例5に記載したように標題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン：1％アンモニア水入りメタノールの勾配溶出)によって精製して標題化合物27％を得た。MS (ESI) m/z 388 [M＋1]+.
【０２２６】
実施例39
5−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)−3'−メトキシビフェニル−2−イルトリフルオロメタンスルホネート
【化５５】
2009519221.tif 000057
2−アミノ−5−(6−ヒドロキシ−3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン(14mg，0.036mmol)、N−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(20mg，0.054mmol)、無水炭酸カリウム(30mg，0.216mmol)及びテトラヒドロフラン(1.5mL)を混合し、そして120℃に18分間マイクロ波照射した。追加分のN−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(40mg，0.018mmol)を加え、反応混合物を120℃に18分間マイクロ波照射して確実に転化を完了した。ジクロロメタンを加えて混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン：1％アンモニア水入りメタノールの勾配溶出)、続いて分取HPLCによって精製して標題化合物4mg(収率21％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.66 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.50−7.45 (m, 2 H), 7.37−7.29 (m, 5 H), 7.03 (m, 1 H), 6.99 (m, 1 H), 6.94 (ddd, J=8.3, 2.6, 1.0 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.13 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 520 [M＋1]+.
【０２２７】
実施例40
2−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン
【化５６】
2009519221.tif 000058
三フッ化ホウ素−ジエチルエーテラート(14mL，110mmol)をジクロロメタン(80mL)中の3'−メトキシビフェニル−3−カルバルデヒド(5.95g，28.0mmol，Mor, M. et al. J Med. Chem. 2004, 47, 4998に記載)、及び1,3−プロパンジチオール(2.8mL，28mmol)の冷却された(0℃)溶液に滴加した。生成した混合物を0℃で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水、水酸化カリウム水溶液(10％，及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して真空下で濃縮して標題化合物8.36g(収率99％)を得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 7.68 (s, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.49−7.35 (m, 3 H), 7.19 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 5.47 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.10 (m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 2.14 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 303 [M＋1]+.
【０２２８】
実施例41
(3−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝フェニル)[2−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン−2−イル]メタノール
【化５７】
2009519221.tif 000059
2−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン及び3−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝ベンズアルデヒド(Makela, T. et al. Tetrahedron 2000, 56, 1873に記載)から出発して実施例13に記載したように標題化合物を合成した。溶離剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル(20:1)を用いて粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製して標題化合物を収率39％で得た。1H NMR (DMSO−d6) ( 7.73 (br s, 1 H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.62−7.56 (m, 4 H), 7.51 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.47−7.29 (m, 8 H), 7.02 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.95−6.90 (m, 2 H), 6.81 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.45−6.39 (m, 2 H), 6.34 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.93 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 4.78 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.76−2.62 (m, 2 H), 2.49−2.35 (m, 2 H), 1.88−1.79 (m, 1 H), 1.73−1.60 (m, 1 H), 0.96 (s, 9 H).
【０２２９】
実施例42
1−(3−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝フェニル)−2−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)エタン−1,2−ジオン
【化５８】
2009519221.tif 000060
(3−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝フェニル)[2−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン−2−イル]メタノールから出発して実施例14に記載したように標題化合物を合成した。溶離剤としてジイソプロピルエーテルを用いて粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製して標題化合物1g(収率73％)を得た。1H NMR (DMSO−d6) ( 8.11−8.06 (m, 1 H), 7.98−7.94 (m, 1 H), 7.73−7.64 (m, 2 H), 7.60 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 4 H), 7.50−7.33 (m, 9 H), 7.25−7.18 (m, 3 H), 7.17−7.15 (m, 1 H), 7.02 (dd, J=8.0, 2.3 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 1.04 (s, 9 H).
【０２３０】
実施例43
5−(3−ヒドロキシフェニル)−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン
【化５９】
2009519221.tif 000061
生成物を精製することなく使用したことを除いて、1−(3−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝フェニル)−2−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)エタン−1,2−ジオンから出発して実施例15に記載したように標題化合物を合成した。生成物を真空室中35℃で一夜乾燥して標題化合物の収率77％を得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 11.63 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H), 7.71−7.66 (m, 1 H), 7.64− 7.61 (m, 1 H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.43−7.36 (m, 2 H), 7.24−7.12 (m, 3 H), 6.97 (dd, J=7.9, 2.1 Hz, 1 H), 6.77−6.72 (m, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.19 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 403 [M−1]-.
【０２３１】
実施例44
3−[4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート
【化６０】
2009519221.tif 000062
無水テトラヒドロフラン(3mL)中の5−(3−ヒドロキシフェニル)−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン(0.1g，0.24mmol)、1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−[(トリフルオロメチル)スルホニル]メタンスルホンアミド(0.088g，0.24mmol)、含水炭酸カリウム(0.21g，1.50mmol)の混合物をマイクロ波反応器中120℃で6分間加熱した。混合物を蒸発させて酢酸エチルを加え、未溶解物質を濾過によって除去した。溶液を蒸発させて標題化合物125mg(収率97％)を得た。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) ( 8.07 (s, 1 H), 7.61 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.53−7.44 (m, 4 H), 7.37−7.30 (m, 3 H), 7.28−7.25 (m, 1 H), 7.09 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.05−7.02 (m, 1 H), 6.91 (dd, J=8.3, 2.6 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.36 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 535.0 [M−1]-. 
【０２３２】
実施例45
3−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩
【化６１】
2009519221.tif 000063
t−ブチルヒドロペルオキシド(水中70％，0.40mL)をエタノール(5mL)及びアンモニア水(25％，2.5mL)中の3−[4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート(160mg，0.30mmol)の溶液に加えた。生成した混合物を35℃で一夜撹拌し、次いで水(5mL)へ注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。溶離剤としてアセトニトリル/トリエチルアミン(90:10)を用いてフラッシュクロマトグラフィにより残留物を精製して塩基35mgを得た。塩基をジクロロメタン中に溶解し、ジエチルエーテル中の塩酸(4M)で処理した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を真空室中45℃で一夜乾燥して標題化合物45mg(収率27％)を得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 11.79 (br s, 1 H), 9.73 (br s, 2 H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.63−7.58 (m, 3 H), 7.56−7.52 (m, 2 H), 7.42−7.34 (m, 2 H), 7.19−7.13 (m, 2 H), 6.97 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.20 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 518 [M−1]-.
【０２３３】
実施例46
3−[4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルメタンスルホネート
【化６２】
2009519221.tif 000064
5−(3−ヒドロキシフェニル)−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オンから出発して収率95％で実施例29に記載したように標題化合物を合成した。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) ( 7.96 (br s, 1 H), 7.60 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.49−7.45 (m, 3 H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.37−7.33 (m, 2 H), 7.32−7.30 (m, 1 H), 7.30−7.27 (m, 1 H), 7.10 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.06−7.03 (m, 1 H), 6.91 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 481 [M−1]-.
【０２３４】
実施例47
3−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート塩酸塩
【化６３】
2009519221.tif 000065
ジエチルエーテルの添加によって形成された塩酸塩を沈殿させ、生成物を濾過によって集めたことを除いて、3−[4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5オキソ2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルメタンスルホン酸塩から出発して実施例45に記載したように標題化合物を合成した。1H NMR (DMSO−d6) δ 11.71 (br s, 1 H), 9.67 (br s, 2 H), 7.73 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.65−7.57 (m, 2 H), 7.54 ( t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.48−7.42 (m, 2 H), 7.42−7.35 (m, 3 H), 7.20−7.14 (m, 2 H), 6.97 (dd, J=8.0, 2.3 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.41 (s, 3 H), 3.20 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 464.0 [M−1]-.
【０２３５】
実施例48
5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン
【化６４】
2009519221.tif 000066
5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフランから出発して収率99％で実施例2に記載したように標題化合物を合成した。1H−NMR (DMSO−d6): δ 7.52 (s, 1 H), 7.40−7.45 (m, 1 H), 6.75 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 4.53 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 3.16 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 1.26 (s, 6 H), 1.16 (s, 6 H); MS (CI) m/z 247 [M＋1]+.
【０２３６】
実施例49
2−アミノ−5−[3−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン
【化６５】
2009519221.tif 000067
2−アミノ−5−(3−ブロモ−フェニル)−3−メチル5−フェニル−3,5−ジヒドロ−イミダゾール−4−オン及び5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフランから出発して収率20％で実施例5に記載したように標題化合物を合成した。MS (ESI) m/z 384 [M＋1]+.
【０２３７】
実施例50
2−アミノ−5−[3−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン塩酸塩
【化６６】
2009519221.tif 000068
2−アミノ−5−[3−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オンから出発して収率99％で実施例6に記載したように標題化合物を合成した。1H NMR (DMSO−d6) δ 11.61 (s, 1 H), 9.61 (s, 2 H), 7.27−7.66 (m, 11 H), 6.85 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.56 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 3.23 (t, J=8.8 Hz, 2 H, 3.21のシグナルによって不明瞭になった), 3.21 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 384 [M＋1]+.
【０２３８】
実施例51
2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−yl(2−フェニル−1,3−ジチアン−2−イル)メタノール
【化６７】
2009519221.tif 000069
2−フェニル−[1,3]−ジチアン及び2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルバルデヒドから出発して実施例13に記載したように標題化合物を合成した。生成物をフラッシュクロマトグラフィ(n−ヘプタン/酢酸エチル)によって精製した。これにより標題化合物の収率82％を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.73 (ddd, J=6.38, 1.71, 1.52 Hz, 2 H), 7.28−7.36 (m, 3 H), 6.71 (s, 1 H), 6.51−6.60 (m, 2 H), 4.94 (s, 1 H), 4.53 (t, J=8.84 Hz, 2 H), 3.08 (t, J=8.72 Hz, 2 H), 2.65−2.77 (m, 4 H), 1.89−2.00 (m, 2 H).
【０２３９】
実施例52
1−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−フェニルエタン−1,2−ジオン
【化６８】
2009519221.tif 000070
(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−(2−フェニル−[1,3]ジチアン−2−イル)
−メタノールから出発して収率65％で実施例14に記載したように標題化合物を合成した。1H NMR (CDCl3) δ 7.96−8.02 (m, 2 H), 7.87 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J=8.46, 1.89 Hz, 1 H), 7.62−7.69 (m, 1 H), 7.48−7.55 (m, 2 H), 6.86 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 4.70 (t, J=8.84 Hz, 2 H), 3.27 (t, J=8.72 Hz, 2 H); MS (CI) m/z 253 [M＋1]+.
【０２４０】
実施例53
5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−5−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン
【化６９】
2009519221.tif 000071
以下の処理が異なることを除いて、1−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−フェニルエタン−1,2−ジオンから出発して実施例3に記載したように標題化合物を合成した：水(30mL)を加え、濃塩酸を用いてpHを５に調整した。生成物をジクロロメタン(3x30mL)で抽出した。合わせた有機相を真空下で濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィ(n−ヘプタン/酢酸エチル)により精製して標題化合物の収率71％を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.46 (s, 1 H), 7.33−7.42 (m, 5 H), 7.11 (s, 1 H), 7.02 (dd, J=8.34, 2.27 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 4.60 (t, J=8.72 Hz, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 3.19 (t, J=8.72 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 323 [M−1]-.
【０２４１】
実施例54
2−アミノ−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン
【化７０】
2009519221.tif 000072
反応を3時間実施したことを除いて、5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−5−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オンから出発して実施例4に記載したように標題化合物を合成した。生成物をフラッシュクロマトグラフィ(n−ヘプタン/酢酸エチル)によって精製した。これにより標題化合物の収率84％を得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.43−7.49 (m, 2 H), 7.28−7.36 (m, 3 H), 7.24 (s, 1 H), 7.18 (dd, J=8.34, 2.02 Hz, 1 H), 6.72 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 4.55 (t, J=8.72 Hz, 2 H), 3.16 (t, 2 H), 3.14 (s, 3H); MS (ESI) m/z 308 [M＋1]+.
【０２４２】
実施例55
2−アミノ−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン塩酸塩
【化７１】
2009519221.tif 000073
2−アミノ−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オンから出発して実施例6に記載したように標題化合物を合成した。
【０２４３】
実施例56及び57
(R)及び(S) 4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート塩酸塩
4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート塩酸塩の鏡像異性体のクロマトグラフ分離
【化７２】
2009519221.tif 000074
4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート塩酸塩(50mg)をエタノール(7mL)中に溶解し、生成した溶液を2等分に分割した。キラルHPLC分離は、Chiralpak ADカラム(21.2×250mm)において、溶離剤としてヘプタン：エタノール(70:30)を用いて12mL/分の流速で実施した。254nmで検出をモニターし、2つの異性体を集めて真空下で濃縮した。
【０２４４】
異性体1、実施例56、最初に溶出する鏡像異性体(23mg，50μmol)を、クロロホルム(1mL)中に溶解し、塩酸(ジエチルエーテル中1.0M，50μL，50μmol)で処理して塩酸塩を生成した。生成した混合物を濃縮して乾燥状態にして(S)4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート塩酸塩23mgを得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.71 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 7.64−7.61 (m, 2 H), 7.53−7.45 (m, 2 H), 7.42−7.32 (m, 2 H), 7.27−7.23 (m, 2 H), 7.16−7.13 (m, 1 H), 7.10−7.08 (m, 1 H), 6.91−6.88 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 3.12 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 466 [M＋1]+.
異性体2、実施例57、最後に溶出する鏡像異性体(25mg，55μmol)を異性体1と同じ方法で処理して(R) 4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート塩酸塩25mgを生成した。1H NMR (CDCl3) δ 7.72 (t, J=1.6 Hz, 1 H), 7.65−7.60 (m, 2 H), 7.54−7.45 (m, 2 H), 7.42−7.31 (m, 2 H), 7.27−7.23 (m, 2 H), 7.17−7.13 (m, 1 H), 7.10−7.08 (m, 1 H), 6.92−6.87 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 3.12 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 466 [M＋1]+.
【０２４５】
実施例58
2−アミノ−3−メチル−5−[3−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)フェニル]−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン
【化７３】
2009519221.tif 000075
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン及び4−メチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ2H−1,4−ベンゾオキサジンから出発して実施例5に記載したように標題化合物を合成した。ジクロロメタン及び1％アンモニア水入りのメタノールの勾配を用いて粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにかけて標題化合物を収率19％で得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 7.62 (s, 1 H), 7.48−7.19 (m, 8 H), 7.00−6.95 (m, 1 H), 6.85−6.83 (m, 1 H), 6.75 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 4.28−4.22 (m, 2 H), 3.27−3.23 (m, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 2.85 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 413 [M＋1]+.
【０２４６】
実施例59
2−アミノ−3−メチル−5−[3−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)フェニル]−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン塩酸塩
【化７４】
2009519221.tif 000076
2−アミノ−3−メチル−5−[3−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)フェニル]−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オンから出発して収率99％で実施例6に記載したように標題化合物を合成した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm 11.64 (s, 1 H), 9.63 (s, 2 H), 7.60 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 7.55−7.51 (m, 1 H), 7.48−7.36 (m, 6 H), 7.25 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=8.28, 2.26 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 4.27−4.20 (m, 2 H), 3.29−3.24 (m, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 2.86 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 413 [M＋1]+.
【０２４７】
実施例60
2−アセチル−5−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
【化７５】
2009519221.tif 000077
5−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから出発して収率100％で実施例1に記載したように標題化合物を合成した。1H NMR (DMSO−d6) δ ppm 7.32 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 7.26−7.17 (m, 2 H), 4.67−4.61 (m, 2 H), 3.70 (td, J=6.02, 2.51 Hz, 2 H), 2.86 (t, J=6.02 Hz, 1 H), 2.74 (t, J=6.02 Hz, 1 H), 2.10−2.07 (m, 3 H). MS (ESI) m/z 210 [M＋1]+.
【０２４８】
実施例61
2−アセチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
【化７６】
2009519221.tif 000078
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(21mg，0.02mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(26mg，0.09mmol)を1,2−ジメトキシエタン(4mL)中に溶解し、周囲温度で30分間撹拌した。2−アセチル−5−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(140mg，0.67mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'−オクタメチル−2,2'−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(188mg，0.74mmol)及び酢酸カリウム(99mg，1.01mmol)を加え、生成した混合物を150℃で2時間マイクロ波に照射した。周囲温度にさまして、混合物を水(4mL)で希釈し、ジエチルエーテル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をシリカパッドに通した。生成物画分は集め、濃縮して標題化合物(96mg，収率32％)を得た。MS (ESI) m/z 302 [M＋1]+.
【０２４９】
実施例62
5−[3−(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)フェニル]−2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン
【化７７】
2009519221.tif 000079
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン及び2−アセチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから出発して収率23％で実施例5に記載したように標題化合物を合成した。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.54−7.07 (m, 12 H), 4.77−4.59 (m, 2 H), 3.76−3.43 (m, 2 H), 3.16−3.06 (m, 3 H), 2.82−2.60 (m, 2 H), 2.22−2.08 (m, 3 H). MS (ESI) m/z 439 [M＋1]+.
【０２５０】
実施例63
5−[3−(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)フェニル]−2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン塩酸塩
【化７８】
2009519221.tif 000080
5−[3−(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)フェニル]−2−アミノ−3−メチル5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オンから出発して収率89％で実施例6に記載したように標題化合物を合成した。MS (ESI) m/z 439 [M＋1]+.
【０２５１】
実施例64及び65
(R)及び(S) 4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩
4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩の鏡像異性体のクロマトグラフ分離
【化７９】
2009519221.tif 000081
4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩(16mg)をイソプロピルアルコール(2mL)及びヘプタン(2mL)の混合物中に溶解した。キラルHPLC分離は、Chiralpak ADカラム(21.2×250mm)において、溶離剤としてヘプタン：イソプロピルアルコール(90:10)を用いて12mL/分の流速で実施した。254nmで検出をモニターし、2つの異性体を集めて真空下で濃縮した。
【０２５２】
異性体1、実施例64、最初に溶出する鏡像異性体：4.4mg。1H NMR (CDCl3) δ 7.70−7.64 (m, 3 H), 7.53−7.49 (m, 1 H), 7.46−7.36 (m, 2 H), 7.36−7.31 (m, 1 H), 7.25−7.20 (m, 2 H), 7.15−7.10 (m, 1 H), 7.09−7.06 (m, 1 H), 6.91−6.86 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 520 [M＋1]+.
異性体2、実施例65、最後に溶出する鏡像異性体：4.5mg。1H NMR (CDCl3) δ 7.71−7.64 (m, 3 H), 7.53−7.48 (m, 1 H), 7.45−7.38 (m, 2 H), 7.37−7.31 (m, 1 H), 7.25−7.19 (m, 2 H), 7.15−7.10 (m, 1 H), 7.09−7.05 (m, 1 H), 6.92−6.86 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.13 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 520 [M＋1]+.
【０２５３】
実施例66
(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)(2−フェニル−1,3−ジチアン−2−イル)メタノール
【化８０】
2009519221.tif 000082
2−フェニル−[1,3]−ジチアン(527mg，2,69mmol)を窒素下で乾燥テトラヒドロフラン15mL中に溶解して−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(1,18mL，2,5 M)をシリンジにより滴加した。溶液を−78℃で20分間撹拌し、次いでシリンジにより4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−カルバルデヒド(500mg，2,82mmol)で処理した。反応をさらに20分間撹拌し、次いで室温に到達させた。１時間後、塩化アンモニウム(飽和)20mLを反応に加え、次いでジクロロメタン2x20mLで抽出した。合わせた有機相を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル/n−ヘプタン)を用いて生成物を単離した。これにより標題290mgを得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。収率：14％；MS (ESI)：m/z 374 [M＋1]+.
【０２５４】
実施例67
1−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)−2−フェニルエタン−1,2−ジオン
【化８１】
2009519221.tif 000083
上の工程からの(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)(2−フェニル−1,3−ジチアン−2−イル)メタノール(590mg，0,79mmol)を窒素下でtert−ブタノール(204mg，2,76mmol)と共にジクロロメタン20mL中に溶解した。1,1,1−トリス(アセチルオキシ)−1λ5,2−ベンゾヨードキソール−3(1H)−オン(755mg，1,78mmol)を溶液に加え、反応は一夜撹拌した。反応をチオ硫酸ナトリウム水溶液(1M)10mL及び炭酸水素ナトリウム(飽和)10mLでクエンチし、そしてジクロロメタンで希釈した。層を分離し、有機相を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル/n−ヘプタン)を用いた精製により標題化合物150mgを得た。収率：34％；MS (CI)： m/z 282 [M＋1] +.
【０２５５】
実施例68
3−メチル−5−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)−5−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン
【化８２】
2009519221.tif 000084
1−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)−2−フェニルエタン−1,2−ジオン(150mg，0267mmol)及びN−メチルチオ尿素(48,1 mg，0533mmol)をジメチルスルホキシド7mL中に溶解し、100℃に加熱した。水酸化カリウム水溶液(455μl，1,2 M)をシリンジによりゆっくりと溶液に加えた。反応を100℃で5分間撹拌してから周囲温度にさました。溶液を水30mLで希釈し、濃塩酸を用いて注意深くpH 5に酸性化し、次いでジクロロメタン3x30mLで抽出した。合わせた有機相を真空下で濃縮し、分取分取HPLCを用いて生成物を単離した。集めた画分を、10mL 2M水酸化ナトリウムを使用して塩基性にし、ジクロロメタン20mLで抽出した。これにより標題化合物33mgを得た。収率：24％；MS
(ESI):m/z 354 [M＋1] +.
【０２５６】
実施例69
2−アミノ−3−メチル−5−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン酢酸塩
【化８３】
2009519221.tif 000085
3−メチル−5−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)−5−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン(22.1mg，0,0623mmol)を3:1メタノール/水酸化アンモニウム40mL中に希釈し、次いでt−ブチルヒドロペルオキシド(84,7mg，0,94mmol)で処理した。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで真空中に置き、容積の約50％が残るまで濃縮した。混合物を水30mL及びジクロロメタン40mLで希釈した。層を分離し、有機相を真空下で濃縮し、分取HPLCを用いて生成物を単離した。これにより酢酸塩として標題生成物4mgを得た。収率：16％； MS (ESI): m/z 337 [M＋1] +; 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.54−7.45 (m, 2 H), 7.36−7.28 (m, 3 H), 6.86−6.80 (m, 2 H), 6.59 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 4.27−4.17 (m, 2 H), 3.28−3.19 (m, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 2.85 (s, 3 H).
【０２５７】
実施例70
6−ヨード−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
【化８４】
2009519221.tif 000086
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(500mg，3,79mmol)及びヨウ素(961mg，3,79mmol)をジクロロメタン50mL中に溶解し、0℃に冷却した。撹拌しながら硝酸銀(644mg，3,79mmol)を少しずつ溶液に加えた。反応を室温に到達させ、3日間撹拌した。黄色の沈殿を濾過し、濾液を炭酸水素ナトリウム(飽和)3x30mLで洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、残った液体をクーゲルロール蒸留を用いて精製して標題化合物538mgを得た。収率：33％；MS (CI): m/z 258 [M＋1]+; 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.41 (s, 1 H), 7.39−7.37 (d, 1 H), 6.81−6.78 (d, 1 H), 2.76−2.64 (m, 4 H), 1.78−1.72 (m, 4 H).
【０２５８】
実施例71
6−(フェニルエチニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
【化８５】
2009519221.tif 000087
6−ヨード−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(1,2 g，2,79mmol)、エチニルベンゼン(475mg，4,65 mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(16mg，0023mmol)及びヨウ化銅(I)(4,4 mg，0.023mmol)を乾燥テトラヒドロフラン15mL及び乾燥トリエチルアミン15mL中に溶解し、窒素でフラッシュした。反応を窒素雰囲気下、室温で一夜撹拌した。2M塩酸30mL及びジクロロメタン30mLの添加によって反応をクエンチし、層分離した。有機相を真空下で濃縮し、ジメチルスルホキシドで希釈して1750μlの7つの画分へ分割し、これを分取HPLCを用いて精製して標題化合物540mgを得た。収率68％； MS (CI): m/z 233 [M＋1]+.
【０２５９】
実施例72
1−フェニル−2−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エタン−1,2−ジオン
【化８６】
2009519221.tif 000088
6−(フェニルエチニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(540mg，2,32mmol)及びパラジウム(II)ジクロリド(41mg，0,23mmol)をジメチルスルホキシド20mL中に溶解し、140℃に加熱して一夜撹拌した。反応を室温にさまして水50mL及びジクロロメタン30mLでクエンチした。層を分離し、有機相を水2x50mLで洗浄し、次いで真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル/n−ヘプタン)を用いて生成物を単離して標題化合物337mgを得た。収率：55％；MS (CI): m/z 263 [M−1] -; 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.03−7.95 (d, 2 H), 7.72−7.63 (m, 3 H), 7.51 (t, J=7.83 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 2.88−2.78 (m, 4 H), 1.82 (dt, J=6.57, 3.28 Hz, 4 H).
【０２６０】
実施例73
3−メチル−5−フェニル−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン
【化８７】
2009519221.tif 000089
1−フェニル−2−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エタン−1,2−ジオン(337mg，1,27mmol)及びN−メチルチオ尿素(230mg，2,55mmol)をジメチルスルホキシド10mL中に溶解して100℃に加熱した。水酸化カリウム水溶液(2,18mL，1,2 M)をシリンジによりゆっくりと溶液に滴加した。反応を100℃で5分間撹拌し、次いで室温にさました。溶液を水30mLで希釈し、濃塩酸を用いてpH 5に注意深く酸性化し、次いでジクロロメタン3x30mLで抽出し、水2x20mLで洗浄した。有機相を真空下で濃縮した。これにより標題化合物496mgを得た。MS (ESI): m/z 337 [M＋1] +; 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.40−7.32 (m, 5 H), 7.07−7.05 (d, 1 H), 7.01−6.97 (m, 2 H), 3.33 (s, 4 H), 2.74 (dd, J=6.44, 3.66 Hz, 4 H), 1.79 (ddd, J=6.44, 3.41, 3.28 Hz, 4 H)
【０２６１】
実施例74
2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン塩酸塩
【化８８】
2009519221.tif 000090
3−メチル−5−フェニル−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン(250mg，0743mmol)を3:1メタノール/水酸化アンモニウム40mL中に希釈し、次いでt−ブチルヒドロペルオキシド(1g，11,15mmol)で処理した。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで真空中に置き、容積の約50％が残るまで濃縮した。混合物を水30mL及びジクロロメタン40mLで希釈した。層を分離し、有機相を真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィ(33％水酸化アンモニウム/メタノール1:9)を用いて生成物を単離した。これにより固形物208mgを得た。分取HPLCを用いて生成物をさらに精製して生成物90mgを得、これをエーテル中の1M HCl 263μl 中に溶解し、最終的に塩酸塩として93mgを得た。収率：35％；MS (ESI): m/z 320 [M＋1] +; 1H NMR (DMSO−d6) δ ppm 7.46−7.35 (d, 2 H), 7.28 (t, J=7.45 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=7.07 Hz, 1 H), 7.16−7.09 (m, 2 H), 6.95 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 2.96 (s, 3 H), 2.64 (m, 4 H), 1.75−1.65 (m, 4 H).
【０２６２】
実施例75
1−アセチル−5−ヨードインドリン
【化８９】
2009519221.tif 000091
1−アセチル−5−ブロモインドリン(250mg，1,04mmol)、ヨウ化ナトリウム(624mg，4,16mmol)及びヨウ化銅(I)(40mg，0208mmol)を乾燥ジオキサン30mL及びトリエチルアミン500μl中に溶解した。N,N'−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(37mg‖0416mmol)は加え、反応を３日間還流した。短かいシリカ−プラグを通して溶液を濾過し、そして濃縮した。粗製物をジクロロメタン30mL及び水30mLで希釈し、そして層を分離した。有機相を真空下で濃縮し、これにより生成物247mgを得た。収率：62％； MS (CI): m/z 288 [M＋1] +.
【０２６３】
実施例76
1−アセチル−5−(フェニルエチニル)インドリン
【化９０】
2009519221.tif 000092
分取HPLCの代わりにフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル/n−ヘプタン)を用いて生成物を精製したことを除いて、1−アセチル−5−ヨードインドリンから出発して実施例71に記載したように標題化合物を合成した。収率：70％； MS (ESI): m/z 262 [M＋1]+.
【０２６４】
実施例77
1−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−2−フェニルエタン−1,2−ジオン
【化９１】
2009519221.tif 000093
1−アセチル−5(フェニルエチニル)インドリンから出発して実施例72に記載したように標題化合物を合成した。これにより生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。MS (ESI): m/z 293 [M＋1]+.
【０２６５】
実施例78
5−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−3−メチル−5−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン
【化９２】
2009519221.tif 000094
1−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−2−フェニルエタン−1,2−ジオンから出発して実施例73に記載したように標題化合物を合成した。これにより生成物80mgを得た。収率：55％；MS (ESI): m/z 366 [M＋1]+.
【０２６６】
実施例79
5−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン塩酸塩
【化９３】
2009519221.tif 000095
5−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−3−メチル−5−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オンから出発して実施例74に記載したように標題化合物を合成した。これにより塩酸塩として生成物23mgを得た。収率：29％ MS (ESI): m/z
349 [M＋1]+; 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.11 (d, 1H), 7.46−7.40  (d, 2 H), 7.33−7.22 (m, 5 H), 4.02 (t, J=8.59 Hz, 2 H), 3.14−3.09 (m, 5 H), 2.20 (s, 3 H)
【０２６７】
実施例80
1−アセチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インドリン
【化９４】
2009519221.tif 000096
1−アセチル−4−ブロモインドリン(Berrier, C. et al. New Journal of Chemistry 1987, 11(8−9), 605−9に記載)から出発して収率70％で実施例2に記載したように標題化合物を合成した。溶離剤としてアセトニトリルを用いてシリカゲルカラムにおいて精製した。1H−NMR (DMSO−d6): δ 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz,
1 H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.05 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.25 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.29 (s, 12 H); MS (ESI) m/z 288 [M＋1]+.
【０２６８】
実施例81
5−[3−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イル)フェニル]−2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン塩酸塩
【化９５】
2009519221.tif 000097
2−アミノ−5−(3−ブロモ−フェニル)−3−メチル5−フェニル−3,5−ジヒドロ−イミダゾール−4−オン及び1−アセチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インドリンから出発して実施例5に記載したように標題化合物を合成し、そして収率40％で実施例6に記載したように塩基の塩を製造した。フラッシュクロマトグラフィにおいて溶離剤としてアセトニトリル/トリエチルアミン((95/5))を用いて粗生成物を精製した。ジエチルエーテルを添加した後に形成された塩酸塩が沈殿した。1H−NMR (DMSO−d6): δ 11.62 (br s, 1 H), 9.58 (br s, 2 H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.56−7.52 (m, 2 H), 7.50−7.36 ( m, 7 H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1 H),  4.06 (t, J = 8.3 Hz, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 3.14−3.06 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 425 [M＋1]+.
【０２６９】
実施例82
8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)クロマン
【化９６】
2009519221.tif 000098
8−ブロモクロマン(Gerard H. Thomas et al. Tetrahedron Letters, 1998, 39, 2219−2222に記載)から出発して収率56％で実施例2に記載したように標題化合物を合成した。精製は、シリカゲルカラム上で溶離剤としてジクロロメタン/メタノール((95/5))を用いた。1H−NMR (DMSO−d6): δ 7.32 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1 H), 6.76 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.12 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.71 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 1.92−1.84 (m, 2 H), 1.25 (s, 12 H).
【０２７０】
実施例83
2−アミノ−5−[3−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル)フェニル]−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン酢酸塩
【化９７】
2009519221.tif 000099
2−アミノ−5−(3−ブロモ−フェニル)−3−メチル5−フェニル−3,5−ジヒドロイミダゾール−4−オン及び8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)クロマンから出発して実施例5に記載したように標題化合物を合成した。粗生成物を、酸/塩基抽出、続いて溶離剤としてアセトニトリル/トリエチルアミン((95/5))を用いたフラッシュクロマトグラフィ、次いで分取HPLCにかけ、凍結乾燥後、標題化合物を収率8％で得た。1H−NMR (600 MHz, DMSO−d6): δ 7.54 (s, 1 H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.33−7.26 (m, 4 H), 7.24−7.20 (m, 1 H), 7.03 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.86 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.06 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 2.78 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.93−1.88 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 398 [M＋1]+.
【０２７１】
実施例84
3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール
【化９８】
2009519221.tif 000100
3−クロロ−5−メトキシフェノール(1.59g，10.0mmol)、ビス(ピナコラト)二ホウ素(2.79g，11.0mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.28g，0.30mmol)、酢酸カリウム(1.47g，15.0mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.33g，1.2mmol)及び1,2−ジメトキシエタン(12mL)を150℃で2時間マイクロ波に照射した。反応を3時間実施し、合わせた反応混合物を水へ注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。クロロホルム中のメタノール(0〜3％)の勾配を用いてカラムクロマトグラフィによって精製して標題化合物6.61g(収率88％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 6.85 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 2.27 Hz, 1 H), 6.45 (t, J = 2.40 Hz, 1 H), 4.59 (br s, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 1.27 (s, 12 H); MS (ES) m/z 251 [M＋1]+.
【０２７２】
実施例85
3'−ヒドロキシ−5'−メトキシビフェニル−3−カルバルデヒド
【化９９】
2009519221.tif 000101
3−ブロモベンズアルデヒド(1.22g，6.6mmol)、3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(1.50g，6.0mmol)、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−パラジウム(II)クロリドジクロロメタン付加物(0.25g，0.30mmol)、炭酸セシウム(3.91g，12.0mmol)、1,2−ジメトキシエタン(9mL)、水(4.5mL)及びエタノール(1.5mL)を150℃で40分間マイクロ波に照射した。反応を3時間実施し、合わせた反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液及び水を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。ヘプタン/酢酸エチル3/1を用いてカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物2.47g(収率60％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 10.01 (s, 1 H), 8.00 (t, J = 1.64 Hz, 1 H), 7.72−7.83 (m, 2 H), 7.53 (t, J = 7.58 Hz, 1 H), 6.66−6.69 (m, 1 H), 6.61−6.64 (m, 1 H), 6.38 (t, J = 2.27 Hz, 1 H), 4.81 (br s, 1 H), 3.78 (s, 3 H); MS (ES) m/z 227 [M−1]-.
【０２７３】
実施例86
3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−カルバルデヒド
【化１００】
2009519221.tif 000102
ジクロロメタン(50mL)中の3'−ヒドロキシ−5'−メトキシビフェニル−3−カルバルデヒド(2.46g，10.8mmol)、トリエチルアミン(1.7mL，11.9mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(0.066g，0.54mmol)及びtert−ブチル(クロロ)ジフェニルシラン(3.1mL，11.9mmol)の溶液を一夜撹拌した。ジクロロメタンを加え、そして有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、そして濃縮した。ヘプタン/酢酸エチル9/1−6/1の段階的勾配を用いてカラムクロマトグラフィにより残留物を精製して標題化合物4.44g(収率88％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 10.02 (s, 1 H), 7.73−7.84 (m, 6 H), 7.58−7.63 (m, 1 H), 7.39−7.54 (m, 7 H), 6.69−6.72 (m, 1 H), 6.57−6.60 (m, 1 H), 6.39 (t, J = 2.15 Hz, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 1.17 (s, 9 H); MS (ES) m/z 467 [M＋1]+.
【０２７４】
実施例87
tert−ブチル｛[3'−(1,3−ジチアン−2−イル)−5−メトキシビフェニル−3−イル]オキシ｝ジフェニルシラン
【化１０１】
2009519221.tif 000103
三フッ化ホウ素−ジエチルエーテラート(4.8mL，38.0mmol)をジクロロメタン(50mL)中の3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−カルバルデヒド(4.44g，9.5mmol)、1,3−プロパンジチオール(0.91mL，9.0mmol)、4Åモレキュラーシーブ(8g)の混合物に0℃で滴加した。0℃で1.5時間反応を撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を水、10％水酸化カリウム溶液及び水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、そして濃縮した。ヘプタン/酢酸エチル6/1を用いてカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物4.52g(収率85％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.64−7.71 (m, 4 H), 7.28−7.41 (m, 8 H), 7.23 (t, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.14−7.19 (m, 1 H), 6.56−6.60 (m, 1 H), 6.51−6.54 (m, 1 H), 6.20 (t, J = 2.27 Hz, 1 H), 5.09 (s, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 2.95−3.06 (m, 2 H), 2.83−2.89 (m, 2 H), 2.08−2.16 (m, 1 H), 1.82−1.95 (m, 1 H), 1.06 (s, 9 H); MS (ES) m/z 557 [M＋1]+.
【０２７５】
実施例88
[2−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン−2−イル](ピリジン−4−イル)メタノール
【化１０２】
2009519221.tif 000104
n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M，3.3mL，5.3mmol)をテトラヒドロフラン中のtert−ブチル｛[3'−(1,3−ジチアン−2−イル)−5−メトキシビフェニル−3−イル]オキシ｝ジフェニルシラン(2.68g，4.8mmol)の−78℃の溶液に加えた。40分後、テトラヒドロフラン(5mL)中に4−ピリジンカルボキシアルデヒド(0.51mL，5.3mmol)の溶液を加え、−78℃で40分間、そして室温で1時間反応を撹拌した。反応を水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。クロロホルムを用いてカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物1.09g(収率34％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.11−8.18 (m, J = 6.57 Hz, 2 H), 7.58−7.63 (m, 1 H), 7.50−7.58 (m, J = 6.57 Hz, 5 H), 7.11−7.28 (m, 9 H), 6.97−7.02 (m, 1 H), 6.36−6.41 (m, 1 H), 6.28−6.32 (m, 1 H), 6.19 (t, J = 2.15 Hz, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 2.39−2.65 (m, 4 H), 1.68−1.78 (m, 2 H), 0.92 (s, 9 H); MS (ES) m/z 664 [M＋1]+.
【０２７６】
実施例89
1−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−2−ピリジン−4−イルエタン−1,2−ジオン
【化１０３】
2009519221.tif 000105
[2−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン−2−イル](ピリジン−4−イル)メタノール(1.09g，1.6mmol)、tert−ブタノール(0.39mL，4.1mmol))、デス−マーチンペルヨージナン(Dess−Martin periodinane)(1.73g，4.1mmol))の混合物を一夜撹拌し、炭酸水素ナトリウム及びチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液を加えた。0.5時間後、混合物をクロロホルムで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。クロロホルム/メタノール99/1を用いてカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物0.27g(収率29％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.86−8.94 (m, 2 H), 7.36−8.05 (m, 16 H), 6.64−6.68 (m, 1 H), 6.56−6.59 (m, 1 H), 6.37 (t, J = 2.27 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 1.16 (s, 9 H); MS (ES) m/z 572 [M＋1]+.
【０２７７】
実施例90
5−(3'−ヒドロキシ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−ピリジン−4−イル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン
【化１０４】
2009519221.tif 000106
1−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−2−ピリジン−4−イルエタン−1,2−ジオン(0.27g，0.47mmol)、N−メチルチオ尿素(0.085g，0.94mmol)及びジメチルスルホキシド(2mL)を100℃で5分間保持し、水酸化カリウムの溶液(1M，0.99mL)を加え、そして混合物を100℃でさらに5分間保持した。水を加え、続いて塩酸(1M)で中和した。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。クロロホルム/メタノール98/2を用いてカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物0.16g(収率85％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.81 (br s, 1 H), 8.50−8.55 (m, 2 H), 7.44−7.49 (m, 1 H), 7.33−7.37 (m, 2 H), 7.28−7.31 (m, 2 H), 7.20−7.24 (m, 1 H), 6.48−6.52 (m, 1 H), 6.45−6.47 (m, 1 H), 6.32 (t, J = 2.15 Hz, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.24 (s, 3 H); MS (ES) m/z 406 [M＋1]+.
【０２７８】
実施例91
5−メトキシ−3'−(1−メチル−5−オキソ−4−ピリジン−4−イル−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル)ビフェニル−3−イルメタンスルホネート
【化１０５】
2009519221.tif 000107
メタンスルホニルクロリド(0.034mL，0.44mmol)を、ジクロロメタン(3mL)中の5−(3'−ヒドロキシ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−ピリジン−4−イル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン(0.16g，0.40mmol)及びトリエチルアミン(0.073mL，0.52mmol)の0℃溶液に加えた。0℃で2時間後、水を加え、そして混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。これにより標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。MS (ES) m/z 484 [M＋1]+.
【０２７９】
実施例92
3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−ピリジン−4−イル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート
【化１０６】
2009519221.tif 000108
5−メトキシ−3'−(1−メチル−5−オキソ−4−ピリジン−4−イル−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル)ビフェニル−3−イルメタンスルホネート、メタノール(3mL)、水酸化アンモニウム(25％，0.4mL)及びt−ブチルヒドロペルオキシド(水中70％，0.58mL，6.0mmol)の混合物を一夜撹拌し、水(5mL)を加え、混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。クロロホルム/メタノール95/5−85/15の段階的勾配を用いてカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物0.069g(収率37％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.50−8.54 (m, 2 H), 7.70 (t, J = 1.64 Hz, 1 H), 7.53−7.59 (m, 1 H), 7.45−7.51 (m, 3 H), 7.39 (t, J = 7.71 Hz, 1 H), 7.01−7.07 (m, 2 H), 6.78 (t, J = 2.15 Hz, 1 H), 5.43 (br s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.13 (s, 3 H), 3.12 (s, 3 H); MS (ES) m/z 467 [M＋1]+.
【０２８０】
実施例93
[2−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン−2−イル](ピリジン−2−イル)メタノール
【化１０７】
2009519221.tif 000109
出発物質としてピリジン−2−カルボキシアルデヒドを使用して収率27％で実施例88に記載したように標題化合物を合成した。1H NMR (CDCl3) δ 8.37−8.44 (m, 1 H), 7.70−7.81 (m, 5 H), 7.58−7.63 (m, 1 H), 7.36−7.51 (m, 7 H), 7.27−7.35 (m, 1 H), 7.20−7.25 (m, 1 H), 7.11−7.17 (m, 1 H), 6.76−6.83 (m, 1 H), 6.49−6.52 (m, 1 H), 6.42−6.47 (m, 1 H), 6.31 (t, J = 2.15 Hz, 1 H), 5.15 (br s, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 2.55−2.89 (m, 4 H), 1.85−2.04 (m, 2 H), 1.15 (s, 9 H); MS (ES) m/z 664 [M＋1]+.
【０２８１】
実施例94
1−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−2−ピリジン−2−イルエタン−1,2−ジオン
【化１０８】
2009519221.tif 000110
[2−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン−2−イル](ピリジン−2−イル)メタノールから出発して収率57％で実施例89に記載したように標題化合物を合成した。MS (ES) m/z 572 [M＋1]+.
【０２８２】
実施例95
5−(3'−ヒドロキシ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−ピリジン−2−イル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン
【化１０９】
2009519221.tif 000111
1−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−2−ピリジン−2−イルエタン−1,2−ジオンから出発して収率76％で実施例90に記載したように標題化合物を合成した。MS (ES) m/z 406 [M＋1]+.
【０２８３】
実施例96
5−メトキシ−3'−(1−メチル−5−オキソ−4−ピリジン−2−イル−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル)ビフェニル−3−イルメタンスルホネート
【化１１０】
2009519221.tif 000112
5−(3'−ヒドロキシ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−ピリジン−2−イル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オンから出発して実施例91に記載したように標題化合物を合成した。MS (ES) m/z 484 [M＋1]+.
【０２８４】
実施例97
3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート
【化１１１】
2009519221.tif 000113
5−メトキシ−3'−(1−メチル−5−オキソ−4−ピリジン−2−イル−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル)ビフェニル−3−イルメタンスルホネートから出発して収率6％で実施例92に記載したように標題化合物を合成した。1H NMR (CDCl3) δ 8.44−8.51 (m, 1 H), 7.69−7.76 (m, 1 H), 7.49−7.65 (m, 3 H), 7.37−7.43 (m, 1 H), 7.33 (t, J = 7.71 Hz, 1 H), 7.11−7.17 (m, 1 H), 6.92−6.98 (m, 2 H), 6.74 (t, J = 2.15 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 3.07 (s, 3 H); MS (ES) m/z 467 [M＋1]+.
【０２８５】
実施例98
[2−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン−2−イル](3−フリル)メタノール
【化１１２】
2009519221.tif 000114
出発物質として3−フルアルデヒドを使用して収率84％で実施例88に記載したように標題化合物を合成した。1H NMR (CDCl3) δ 7.64−7.74 (m, 6 H), 7.28−7.40 (m, 6 H), 7.24 (t, J = 7.71 Hz, 1 H), 7.14−7.19 (m, 1 H), 7.04 (t, J = 1.64 Hz, 1 H), 6.98−7.01 (m, 1 H), 6.49−6.52 (m, 1 H), 6.44−6.46 (m, 1 H), 6.24 (t, J = 2.15 Hz, 1 H), 5.72−5.75 (m, 1 H), 4.85 (d, J = 3.79 Hz, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 2.53−2.71 (m, 4 H), 1.80−1.88 (m, 2 H), 1.06 (s, 9 H); MS (ES) m/z 653 [M＋1]+.
【０２８６】
実施例99
1−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−2−(3−フリル)エタン−1,2−ジオン
【化１１３】
2009519221.tif 000115
[2−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン−2−イル](3−フリル)メタノールから出発して収率67％で実施例89に記載したように標題化合物を合成した。1H NMR (CDCl3) δ 8.21−8.24 (m, 1 H),
8.07 (t, J = 1.52 Hz, 1 H), 7.93−7.98 (m, 1 H), 7.73−7.80 (m, 4 H), 7.53−7.63 (m, 2 H), 7.37−7.52 (m, 7 H), 6.96−6.99 (m, 1 H), 6.66−6.70 (m, 1 H), 6.58−6.62 (m, 1 H), 6.35 (t, J = 2.15 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 1.16 (s, 9 H); MS (ES) m/z 561 [M＋1]+.
【０２８７】
実施例100
5−(3−フリル)−5−(3'−ヒドロキシ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン
【化１１４】
2009519221.tif 000116
1−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−2−(3−フリル)エタン−1,2−ジオンから出発して収率84％で実施例90に記載したように標題化合物を合成した。1H NMR (CDCl3) δ 7.55−7.61 (m, 2 H), 7.44−7.52 (m, 3 H), 7.39−7.43 (m, 1 H), 6.65−6.69 (m, 1 H), 6.58−6.61 (m, 1 H), 6.44 (t, J = 2.15 Hz, 1 H), 6.36 (dd, J = 1.89, 0.88 Hz, 1 H), 4.81 (s, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.36 (s, 3 H); MS (ES) m/z 393 [M−1]-.
【０２８８】
実施例101
3'−[4−(3−フリル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート
【化１１５】
2009519221.tif 000117
5−(3−フリル)−5−(3'−ヒドロキシ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オンから出発して実施例91に記載したように標題化合物を合成した。MS (ES) m/z 471 [M−1]-.
【０２８９】
実施例102
3'−[2−アミノ−4−(3−フリル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート
【化１１６】
2009519221.tif 000118
3'−[4−(3−フリル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネートから出発して収率59％で実施例92に記載したように標題化合物を合成した。1H NMR (CDCl3) δ 7.76 (t, J = 1.64 Hz, 1 H), 7.58−7.64 (m, 1 H), 7.44−7.52 (m, 2 H), 7.34−7.42 (m, 2 H), 7.04 (d, J = 2.02 Hz, 2 H), 6.78 (t, J = 2.15 Hz, 1 H), 6.41 (dd, J = 1.77, 0.76 Hz, 1 H), 5.83 (br s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H); MS (ES) m/z 456 [M＋1]+.
【０２９０】
実施例103
[2−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン−2−イル](1,3−チアゾール−5−イル)メタノール
【化１１７】
2009519221.tif 000119
出発物質としてチアゾール−5−カルボキシアルデヒドを使用して収率54％で実施例88に記載したように標題化合物を合成した。1H NMR (CDCl3) δ 9.05 (s, 1 H), 7.71−7.82 (m, 5 H), 7.30−7.55 (m, 10 H), 6.62−6.65 (m, 1 H), 6.48−6.51 (m, 1 H), 6.41 (t, J = 2.15 Hz, 1 H), 5.36 (s, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 2.66−2.95 (m, 4 H), 1.94−2.06 (m, 2 H), 1.15 (s, 9 H); MS (ES) m/z 670 [M＋1]+.
【０２９１】
実施例104
1−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−2−(1,3−チアゾール−5−イル)エタン−1,2−ジオン
【化１１８】
2009519221.tif 000120
[2−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン−2−イル](1,3−チアゾール−5−イル)メタノールから出発して収率58％で実施例89に記載したように標題化合物を合成した。1H NMR (CDCl3) δ 9.17 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.09 (t, J = 1.77 Hz, 1 H), 7.96−8.02 (m, 1 H), 7.74−7.80 (m, 4 H), 7.60−7.66 (m, 1 H), 7.38−7.54 (m, 7 H), 6.66−6.70 (m, 1 H), 6.58−6.62 (m, 1 H), 6.36 (t, J = 2.15 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 1.16 (s, 9 H); MS (ES) m/z 578 [M＋1]+.
【０２９２】
実施例105
5−(3'−ヒドロキシ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−(1,3−チアゾール−5−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン
【化１１９】
2009519221.tif 000121
1−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−2−(1,3−チアゾール−5−イル)エタン−1,2−ジオンから出発して収率65％で実施例90に記載したように標題化合物を合成した。MS (ES) m/z 412 [M＋1]+.
【０２９３】
実施例106
5−メトキシ−3'−[1−メチル−5−オキソ−4−(1,3−チアゾール−5−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]ビフェニル−3−イルメタンスルホネート
【化１２０】
2009519221.tif 000122
5−(3'−ヒドロキシ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−(1,3−チアゾール−5−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−オンから出発して実施例91に記載したように標題化合物を合成した。MS (ES) m/z 490 [M＋1]+.
【０２９４】
実施例107
3'−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(1,3−チアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート
【化１２１】
2009519221.tif 000123
5−メトキシ−3'−[1−メチル−5−オキソ−4−(1,3−チアゾール−5−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]ビフェニル−3−イルメタンスルホネートから出発して収率22％で実施例92に記載したように標題化合物を合成した。1H NMR (DMSO−d6) δ 8.98 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.75−7.81 (m, 1 H), 7.57−7.65 (m, 2 H), 7.46 (t, J = 7.71 Hz, 1 H), 7.05−7.13 (m, 2 H), 6.98 (t, J =  2.15 Hz, 1 H), 6.94 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.44 (s, 3 H), 3.00 (s, 3 H); MS (ES) m/z 473 [M＋1]+.
【０２９５】
実施例108
[2−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン−2−イル](1,3−チアゾール−4−イル)メタノール
【化１２２】
2009519221.tif 000124
出発物質としてチアゾール−4−カルボキシアルデヒドを使用して収率66％で実施例88に記載したように標題化合物を合成した。MS (ES) m/z 670 [M＋1]+.
【０２９６】
実施例109
1−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−2−(1,3−チアゾール−4−イル)エタン−1,2−ジオン
【化１２３】
2009519221.tif 000125
[2−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン−2−イル](1,3−チアゾール−4−イル)メタノールから出発して収率63％で実施例89に記載したように標題化合物を合成した。MS (ES) m/z 578 [M＋1]+.
【０２９７】
実施例110
5−(3'−ヒドロキシ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−(1,3−チアゾール−4−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン
【化１２４】
2009519221.tif 000126
1−(3'−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−2−(1,3−チアゾール−4−イル)エタン−1,2−ジオンから出発して収率93％で実施例90に記載したように標題化合物を合成した。1H NMR (CDCl3) δ 8.92 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 7.62−7.59 (m, 1 H), 7.57−7.53 (m, 1 H), 7.47−7.43 (m, 1 H), 6.68−6.65 (m, 1 H), 6.61−6.58 (m, 1 H), 6.43 (t, J = 2.27 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.35 (s, 3 H); MS (ES) m/z 412 [M＋1]+.
【０２９８】
実施例111
5−メトキシ−3'−[1−メチル−5−オキソ−4−(1,3−チアゾール−4−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]ビフェニル−3−イルメタンスルホネート
【化１２５】
2009519221.tif 000127
5−(3'−ヒドロキシ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−(1,3−チアゾール−4−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−オンから出発して実施例91に記載したように標題化合物を合成した。MS (ES) m/z 490 [M＋1]+.
【０２９９】
実施例112
3'−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(1,3−チアゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート
【化１２６】
2009519221.tif 000128
5−メトキシ−3'−[1−メチル−5−オキソ−4−(1,3−チアゾール−4−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]ビフェニル−3−イルメタンスルホネートから出発して収率49％で実施例92に記載したように標題化合物を合成した。1H NMR (CDCl3) δ 8.75 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 7.93−7.86 (m, 1 H), 7.72−7.64 (m, 1 H), 7.51−7.45 (m, 1 H), 7.41−7.31 (m, 2 H), 7.04−7.00 (m, 2 H), 6.76 (t, J = 2.15 Hz, 1 H), 6.10 (br s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.11 (s, 3 H), 3.10 (s, 3 H); MS (ES) m/z 473 [M＋1]+.
【０３００】
実施例113
4−ブロモ−1−フルオロ−2−メトキシベンゼン
【化１２７】
2009519221.tif 000129
臭化水素酸水溶液(48％，2.41mL)を水(10mL)中の4−フルオロ−3−メトキシアニリン(1.0g，7.1mmol)に加え、そして生成した混合物を氷浴中で0℃に冷却した。0〜5℃に温度を維持しながら15分間で水(5mL)中の亜硝酸ナトリウム(538mg，7.8mmol)を滴加した。生成したジアゾニウム塩溶液を水(5mL)中の臭化銅(I)(1.12g，7.8mmol)の懸濁液に加え、それは75℃に予熱した。混合物を完全に振盪し、臭化水素酸水溶液(48％，12.07mL)を加え、溶液を周囲温度で16時間撹拌した。過剰の水を加え、そして生成物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して溶媒を真空下で蒸発させて標題化合物1.02g(収率70％)を得た：1H−NMR (DMSO−d6): δ 7.36 (dd, J = 7.78, 2.26 Hz, 1 H), 7.23−7.17 (m, 1 H), 7.14−7.09 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H); MS (EI) (m/z, ％) 204,206 (100), 189,191 (23), 161,163 (45)
【０３０１】
実施例114
2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
【化１２８】
2009519221.tif 000130
無水1,2−ジメトキシエタン(12mL)を4−ブロモ−1−フルオロ−2−メトキシベンゼン(1.02g，5.0mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(228mg，0.25mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(209mg，0.75mmol)、酢酸カリウム(732mg，7.5mmol)及び4,4,4',4',5,5,5',5'−オクタメチル−2,2'−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(1.14g，4.5mmol)に加え、そして混合物をアルゴン雰囲気下、150℃で1時間マイクロ波に照射した。周囲温度にさまして、混合物を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて油として標題化合物を得た： MS (EI) (m/z, ％) 252 (81), 237 (44), 166 (78), 152 (100)
【０３０２】
実施例115
4−[(3−ブロモフェニル)エチニル]フェノール
【化１２９】
2009519221.tif 000131
無水テトラヒドロフラン(34mL)中1−ブロモ−3−エチニルベンゼン(14.85g，82mmol)の溶液をテトラヒドロフラン/トリエチルアミンの2:1混合物(230mL)中の4−ヨードフェノール(14.43g，65.6mmol)、ヨウ化銅(I)(94mg，0.49mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(345mg，0.49mmol)の溶液に滴加した。反応をアルゴン雰囲気下、周囲温度で16時間撹拌した。さらなる4−ヨードフェノール(541mg，2.5mmol)を加え、そして混合物をさらに3時間撹拌して反応を完了させた。反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を水(400mL)中でスラリー化し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。溶離剤としてヘプタン中の25〜50％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィによって精製した。最終生成物を真空室中40℃で一夜乾燥して標題化合物15.25g(収率68％)を得た：MS (ES) m/z 271,273 [M−H]-.
【０３０３】
実施例116
1−(3−ブロモフェニル)−2−(4−ヒドロキシフェニル)エタン−1,2−ジオン
【化１３０】
2009519221.tif 000132
無水ジメチルスルホキシド(10mL)中の4−[(3−ブロモフェニル)エチニル]フェノール(972mg，3.6mmol)及びパラジウム(II)クロリド(68mg，0.38mmol)の溶液を油浴中、140℃で3時間加熱した。暖かい反応混合物を水/ジエチルエーテルへ注ぎ、そして水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。溶離剤としてヘプタン中5〜40％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィにより固形物を精製して標題化合物469mg(収率43％)を得た：1H−NMR (DMSO−d6): δ 10.93 (br s, 1 H), 8.02 (t, J = 1.63 Hz, 1 H), 8.00−7.97 (m, 1 H), 7.88−7.84 (m, 1 H), 7.83−7.79 (m, 2 H), 7.57 (t, J = 7.91 Hz, 1 H), 6.97−6.92 (m, 2 H); MS (ES) m/z 303,305 [M−H]-. 
【０３０４】
実施例117 
5−(3−ブロモフェニル)−5−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン
【化１３１】
2009519221.tif 000133
1−(3−ブロモフェニル)−2−(4−ヒドロキシフェニル)エタン−1,2−ジオン(10.20g，33.4mmol)及びN−メチルチオ尿素(6.03g，66.9mmol)を11個のマイクロ波バイアルに等しく分割した。ジメチルスルホキシド(10mL)及び水酸化カリウム(5.2mL，1,2 M)の水溶液を各バイアルに加えた。バイアルにふたをして100℃で9分間マイクロ波に照射した。周囲温度にさまして反応混合物を貯め、水(50mL)及びクロロホルム(60mL)を加え、そして塩酸の2M水溶液を用いてpHをpH 5に調整した。水相をクロロホルムで抽出し、そして合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、そして真空下で溶媒を減らした。水を加え、クロロホルムの代わりにジエチルエーテルで抽出物作業を繰り返した。生成した粗生成物を、溶離剤としてヘプタン中35％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィによって精製した。メタノールを加え、生成物が結晶化を開始するまで溶液を加熱した。スラリーを濾過し、結晶性生成物をメタノールですすぎ、そして最終的に真空室中、周囲温度で一夜乾燥して標題化合物10.95g(収率87％)を得た：1H−NMR (CDCl3): δ 7.78 (br s, 1 H), 7.55−7.50 (m, 2 H), 7.32−7.28 (m, 2 H), 7.17−7.12 (m, 2 H), 6.86−6.82 (m, 2 H), 5.31 (br s, 1 H), 3.35 (s, 3 H); MS (ES) m/z 375,377 [M−H]-.
【０３０５】
実施例118
4−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルメタンスルホネート
【化１３２】
2009519221.tif 000134
5−(3−ブロモフェニル)−5−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン(88mg，0.23mmol)及びトリエチルアミン(71mg，0.70mmol)のアルゴンでパージした溶液を0℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(27mg，0.23mmol)を加え、そして反応混合物を0℃で30分間、次いで周囲温度で一夜撹拌した。次の日、さらなるメタンスルホニルクロリド(13mg，0.12mmol)及びトリエチルアミン(35mg，0.35mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌して生成物に完全に転化させた。溶媒を真空下で蒸発させ、そして生成した粗生成物を、溶離剤としてヘプタン中2〜80％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物74mg(収率70％)を得た：1H−NMR (DMSO−d6): δ 11.71 (s, 1 H), 7.65−7.61 (m, 1 H), 7.54 (t, J = 1.77 Hz, 1 H), 7.46−7.37 (m, 6 H), 3.41 (s, 3 H), 3.18 (s, 3 H); MS (ES) m/z 453,455 [M−H]-.
【０３０６】
実施例119
4−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート
【化１３３】
2009519221.tif 000135
4−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルメタンスルホネートから出発して収率63％で実施例4に記載したように標題化合物を合成した。溶離剤として酢酸エチル：水酸化アンモニウム水溶液(33％)：メタノールそれぞれ94％：1％：5％を用いてカラムクロマトグラフィにより精製した：1H−NMR (DMSO−d6): δ 7.64 (t, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.56−7.51 (m, 2 H)は7.51−7.43 (m, 2 H)と重なっている, 7.33−7.26 (m, 3 H), 6.78 (br s, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.00 (s, 3 H); MS (ES) m/z 436,438 [M−H]-.
【０３０７】
実施例120
4−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート0.25アセテート
【化１３４】
2009519221.tif 000136
無水テトラヒドロフラン(3mL)中の4−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルメタンスルホネート(64mg，0.15mmol)、ピリジン−3−イルボロン酸(23mg，0.19mmol)、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドジクロロメタン付加物(12mg，0.015mmol)、炭酸カリウム(121mg，0.88mmol)の混合物をアルゴン雰囲気下、150℃で2時間マイクロ波に照射した。周囲温度にさまして、混合物を濾過し、ジメチルスルホキシド(500μL)を加えた。溶液を真空下で濃縮してテトラヒドロフランを除去し、そして分取HPLCにより精製して標題化合物10mg(収率12％)を得た：1H−NMR (DMSO−d6): δ 8.77 (d, J = 2.26 Hz, 1 H), 8.57 (dd, J = 4.77, 1.51 Hz, 1 H), 7.97−7.93 (m, 1 H), 7.79−7.77 (m, 1 H), 7.63−7.57 (m, 3 H), 7.54 (d, J = 8.28 Hz, 1 H), 7.51−7.41 (m, 2 H), 7.29 (d, J = 8.53 Hz, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.00 (s, 3 H), 1.90 (s, 0.67 H); MS (ES) m/z 435 [M−H]-.
【０３０８】
実施例121
4−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート
【化１３５】
2009519221.tif 000137
5−(3−ブロモフェニル)−5−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン及び2−メトキシエタンスルホニルクロリド)(Matlack A. S. J. Org. Chem. 1958, 23, 729−731に記載されている)から出発して収率71％で実施例118に記載したように標題化合物を合成した。溶離剤としてヘプタン中40％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィにより精製した：1H−NMR (DMSO−d6): δ 11.69 (s, 1 H), 7.65−7.61 (m, 1 H), 7.56−7.52 (m, 1 H), 7.45−7.37 (m, 6 H), 3.85−3.76 (m, 4 H), 3.28 (s, 3 H), 3.18 (s, 3 H); MS (ES) m/z 497,499 [M−H]-.
【０３０９】
実施例122
4−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート
【化１３６】
2009519221.tif 000138
4−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネートから出発して収率52％で実施例4に記載したように標題化合物を合成した。溶離剤として酢酸エチル：トリエチルアミン：メタノールそれぞれ94％：1％：5％の混合物を用いてカラムクロマトグラフィにより精製した：
1H−NMR (DMSO−d6): δ 7.63 (s, 1 H), 7.55−7.43 (m, 4 H), 7.32−7.24 (m, 3 H),
6.78 (br s, 2 H), 3.77 (s, 4 H), 3.28 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H); MS (ES) m/z 480,482 [M−H]-.
【０３１０】
実施例123
4−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート
【化１３７】
2009519221.tif 000139
5−(3−ブロモフェニル)−5−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン及びプロパン−1−スルホニルクロリドから出発して収率86％で実施例118に記載したように標題化合物を合成した。溶離剤としてジクロロメタン中5％アセトニトリルを用いてカラムクロマトグラフィにより精製した：1H−NMR (DMSO−d6): δ 11.70 (s, 1 H), 7.65−7.60 (m, 1 H), 7.55−7.51 (m, 1 H), 7.46−7.36 (m, 6 H), 3.55−3.48 (m, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 1.89−1.77 (m, 2 H), 1.03 (t, J = 7.40 Hz, 3 H); MS (ES) m/z 481,483 [M−H]-.
【０３１１】
実施例124
4−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート
【化１３８】
2009519221.tif 000140
4−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネートから出発して収率65％で実施例4に記載したように標題化合物を合成した。溶離剤としてアセトニトリル中5％トリエチルアミンを用いてカラムクロマトグラフィにより精製した：1H−NMR (DMSO−d6): δ 7.64−7.62 (m, 1 H), 7.55−7.43 (m, 4 H), 7.32−7.24 (m, 3 H), 6.79 (br s, 2 H), 3.50−3.44 (s, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 1.88−1.77 (m, 2 H), 1.02 (t, J = 7.40 Hz, 3 H); MS (ES) m/z 466,468 [M＋H]+.
【０３１２】
実施例125〜169
【化１３９】
2009519221.tif 000141
【０３１３】
【表１】
2009519221.tif 000142
【０３１４】
【表２】
2009519221.tif 000143
【０３１５】
【表３】
2009519221.tif 000144
【０３１６】
【表４】
2009519221.tif 000145
【０３１７】
【表５】
2009519221.tif 000146
【０３１８】
【表６】
2009519221.tif 000147
【０３１９】
【表７】
2009519221.tif 000148
【０３２０】
【表８】
2009519221.tif 000149
【０３２１】
【表９】
2009519221.tif 000150
【０３２２】
【表１０】
2009519221.tif 000151
【０３２３】
【表１１】
2009519221.tif 000152
【０３２４】
【表１２】
2009519221.tif 000153
【０３２５】
実施例170
3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルメタンスルホネート
【化１４０】
2009519221.tif 000154
0℃のジクロロメタン(3mL)中の3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(120mg，0.48mmol)の撹拌溶液にトリエチルアミン(58mg，0.58mmol)、続いてメタンスルホニルクロリド(71mg，0.62mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度に到達させて18時間撹拌し、生成した混合物を真空下で濃縮して乾燥状態にした。シリカゲルカラム上で溶離剤としてジクロロメタン/アセトニトリル(100/0〜90/10)の勾配を用いて精製した。1H−NMR (CDCl3): δ 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3 H), 3.16 (s, 3 H),1.35 (s, 12 H).
【０３２６】
実施例171
4−(2−アミノ−4−｛3'−メトキシ−5'−[(メチルスルホニル)オキシ]ビフェニル−3−イル｝−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)フェニルプロパン−1−スルホネート
【化１４１】
2009519221.tif 000155
無水テトラヒドロフラン(3mL)中の4−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4イル]フェニルプロパン−1−スルホネート(80mg，0.17mmol)、3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルメタンスルホネート(73mg，0.22mmol)、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドジクロロメタン付加物(14mg，0.017mmol)、炭酸カリウム(142mg，1.03mmol)の混合物をアルゴン雰囲気下150℃で2時間マイクロ波に照射した。周囲温度にさまして、混合物を濾過してジメチルスルホキシド(500μL)を加えた。溶液を真空下で濃縮してテトラヒドロフランを除去し、そして分取HPLCにより精製して標題化合物32mg(収率32％)を得た：1H−NMR (DMSO−d6): δ 7.74 (s, 1 H), 7.61−7.51 (m, 4 H), 7.43 (t, J = 7.78 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8.78 Hz, 2 H), 7.10−7.04 (m, 2 H), 6.96 (t, J = 2.13 Hz, 1 H), 6.75 (br s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.49−3.43 (m, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 3.00 (s, 3 H), 1.87−1.77 (m, 2 H), 1.01 (t, J = 7.40 Hz, 3 H); MS (ES) m/z 588 [M＋H]+.
【０３２７】
実施例172〜175
【化１４２】
2009519221.tif 000156
【０３２８】
【表１３】
2009519221.tif 000157
【０３２９】
実施例176
4−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピラジン−2−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート0.25アセ
テート
【化１４３】
2009519221.tif 000158
無水テトラヒドロフラン(3mL)を4−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル−2−メトキシエタンスルホネート(75mg，0.16mmol)、2−(トリブチルスタンニル)ピラジン(86mg，0.23mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(5.5mg，0.008mmol)に加え、そして混合物をアルゴン雰囲気下130℃で1時間マイクロ波に照射した。周囲温度にさまして、混合物を濾過して溶媒を真空下で蒸発させた。生成物を分取HPLCにより精製して標題化合物29mg(収率31％)を得た。1H−NMR (DMSO−d6): δ 9.16 (d, J = 1.51 Hz, 1 H), 8.73−8.70 (m, 1 H), 8.61 (d, J = 2.51 Hz, 1 H), 8.32−8.29 (m, 1 H), 8.01−7.97 (m, 1 H), 7.64−7.60 (m, 1 H), 7.57 (d, J = 8.78 Hz, 2 H), 7.49 (t, J = 7.78 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.78 Hz, 2 H), 6.76 (br s, 2 H), 3.77 (s, 4 H), 3.27 (s, 3 H), 3.00 (s, 3 H), 1.89 (s, 0.85 H); MS (ES) m/z 480 [M−H]-.
【０３３０】
実施例177
4−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピラジン−2−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート0.25アセテート
【化１４４】
2009519221.tif 000159
4−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4イル]フェニルプロパン−1−スルホネートから出発して収率36％で実施例176に記載したように標題化合物を合成した。分取HPLCにより精製した：1H−NMR (DMSO−d6): δ 9.16 (d, J = 1.51 Hz, 1 H), 8.73−8.70 (m, 1 H), 8.61 (d, J = 2.51 Hz, 1 H), 8.33−8.30 (m, 1 H), 8.02−7.97 (m, 1 H), 7.64−7.60 (m, 1 H), 7.60−7.55 (m, 2 H), 7.49 (t, J = 7.78 Hz, 1 H), 7.29−7.24 (m, 2 H), 6.76 (br s, 2 H), 3.49−3.44 (m, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 1.90 (s, 0.86 H), 1.87−1.76 (m, 2 H), 1.01 (t. J = 7.40 Hz, 3 H); MS (ES) m/z 464 [M−H]-.
【０３３１】
実施例178及び179
(R)−及び(S)−4−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート
4−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネートの鏡像異性体のクロマトグラフ分離
【化１４５】
2009519221.tif 000160
4−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート(7.5mg)をイソプロパノール(2mL)中に溶解し、生成した溶液をChiralpak ADカラム(21.2×250mm)に注射し、溶離剤としてイソプロパノール：ヘプタン(20:80)を16mL/分の流速で用いた。254nmで検出をモニターし、2つの異性体を集めて真空下で濃縮した。
異性体1、実施例178：未知の絶対配置を有する2.1mgを集めた： MS (ESI) m/z 435 [M−H]-.
異性体2、実施例179：未知の絶対配置を有する2.1mgを集めた：MS (ESI) m/z 435 [M−H]-.
【０３３２】
実施例180
3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート塩酸塩
【化１４６】
2009519221.tif 000161
2−アミノ−5−(3−ブロモ−フェニル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−イミダゾール−4−オン及び3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルメタンスルホネートから出発して実施例5に記載したように標題化合物を合成し、そして収率14％で実施例6に記載したように塩基の塩を製造した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ上で溶離剤としてアセトニトリル/トリエチルアミン(90/10)を用いて精製した。ジエチルエーテルを添加した後に形成された塩酸塩が沈殿した。1H−NMR (DMSO−d6): δ 11.67 (s, 1 H), 9.61 (br s, 1 H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.49−7.41 (m, 4 H), 7.41−7.35 (m, 2 H), 7.22−7.19 (m, 1 H), 7.17−7.15 (m, 1 H), 6.99 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.43 (s, 3 H), 3.20 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 466 [M＋1]+.
【０３３３】
実施例181
3−[(3−ブロモフェニル)エチニル]フェノール
【化１４７】
2009519221.tif 000162
無水テトラヒドロフラン(25mL)中の1−ブロモ−3−エチニルベンゼン(16.5g，90.9mmol，Wettergren, J., Minidis, A. B. E. Tetrahedron Letters. 2003, 44, 7611−7612に記載)の溶液をアルゴン雰囲気下、0℃で無水テトラヒドロフラン(125mL)中の3−ヨードフェノール(19g，86.4mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(383mg，0.55mmol)、ヨウ化銅(I)(104mg，0.55mmol)及びトリエチルアミン(75mL，538mmol)の溶液に加えた。混合物を0℃で10分間撹拌し、周囲温度に到達させて一夜撹拌した。溶媒を真空下で蒸発し、そして残留物をジクロロメタン(100mL)と水(100mL)との間で分配した。有機相を水(2x150mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、そして真空下で濃縮した。溶離剤としてヘプタン中50％ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィ、続いてジクロロメタン中の再結晶により精製して標題化合物17.16g(収率69％)得た： 1H NMR (DMSO−d6) δ 9.72 (s, 1 H), 7.77−7.74 (m, 1 H), 7.64−7.60 (m, 1 H), 7.57−7.54 (m, 1 H), 7.41−7.36 (m, 1 H), 7.26−7.20 (m, 1 H), 7.01−6.96 (m, 1 H), 6.94−6.91 (m, 1 H), 6.84 (ddd, J = 8.28, 2.51, 1.00 Hz, 1 H); MS (ES) m/z 271,273 [M−H]-.
【０３３４】
実施例182
1−(3−ブロモフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)エタン−1,2−ジオン
【化１４８】
2009519221.tif 000163
ジメチルスルホキシド(300mL)中の3−[(3−ブロモフェニル)エチニル]フェノール(17.16g，62.83mmol)及びパラジウム(II)ジクロリド(1.11g，6.28mmol)の溶液を140℃で5時間撹拌した。室温にさまして、混合物を水(900mL)で希釈し、そしてジエチルエーテル(3x200mL)で抽出した。合わせた有機物を水(400mL)及びブライン(400mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、そして濃縮して標題化合物19.4g(定量的収率)を得た： MS (ES) m/z 303,305 [M−H]-.
【０３３５】
実施例183
5−(3−ブロモフェニル)−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン
【化１４９】
2009519221.tif 000164
N−メチルチオ尿素(11.2g，124mmol)をジメチルスルホキシド(62mL)中の1−(3−ブロモフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)エタン−1,2−ジオン(19.4g，62mmol)の溶液に加え、そして100℃に加熱した。水酸化カリウム(1.5M，58mL，86.6mmol)の水溶液をゆっくりと加え、生成した溶液を100℃で10分間撹拌した。室温にさまし、混合物を水(300mL)で希釈し、6M塩酸(50mL)を加え、そして水相をクロロホルム(3x150mL)で抽出した。合わせた有機物を水(250mL)、ブライン(250mL)で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥して真空下で濃縮した。溶離剤としてヘプタン中25％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物16.33g(収率70％)を得た： MS (ES) m/z 375,377 [M−H]-.
【０３３６】
実施例184
3−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルメタンスルホネート
【化１５０】
2009519221.tif 000165
メタンスルホニルクロリド(0.39mL，4.97mmol)をアルゴン雰囲気下で無水ジクロロメタン(30mL)中の5−(3−ブロモフェニル)−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン(1.25g，3.31mmol)及びトリエチルアミン(1.4mL，9.94mmol)の冷却された(0℃)溶液に加えた。生成した混合物を周囲温度に到達させて1.5時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に溶解し、それによりトリエチルアミン塩の沈殿が生成した。塩を濾過して濾液を濃縮し、そして溶離剤としてヘプタン中5〜40％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物940mg(収率62％)を得た：1H NMR (DMSO−d6) δ 11.72 (s, 1 H), 7.65−7.61 (m, 1 H), 7.58 (t, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.45−7.39 (m, 2 H), 7.39−7.33 (m, 2 H), 7.30−7.26 (m, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 3.18 (s, 3 H); MS (ES) m/z 453,455 [M−H]-.
【０３３７】
実施例185
3−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート
【化１５１】
2009519221.tif 000166
t−ブチルヒドロペルオキシド(3mL，31mmol)の水溶液(70％)をメタノール(30mL)及び33％アンモニア(6mL)中の3−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルメタンスルホネート(940mg，2.06mmol)の溶液に加え、生成した混合物を室温で6時間撹拌した。メタノールを真空下で除去し、残留物を水(75mL)で希釈し、そしてクロロホルム(3x50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(75mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮して標題化合物890mg(99％)を得た：MS (ES) m/z 438, 440 [M＋H]+.
【０３３８】
実施例186
3−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート
【化１５２】
2009519221.tif 000167
反応混合物を1時間撹拌したことを除いて、5−(3−ブロモフェニル)−5(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン(及び2−メトキシエタンスルホニルクロリド(Matlack A. S. J. Org. Chem. 1958, 23, 729−731に記載されている)から出発して収率71％で実施例184に記載したように標題化合物を合成した：MS (ES) m/z
497,499 [M−H]-.
【０３３９】
実施例187
3−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート
【化１５３】
2009519221.tif 000168
3−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート、33％アンモニア及びt−ブチルヒドロペルオキシドから収率77％で実施例185に記載したように標題化合物を合成した。
MS (ES) m/z 482, 484 [M＋H]+.
【０３４０】
実施例188
3−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート
【化１５４】
2009519221.tif 000169
5−(3−ブロモフェニル)−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン及びプロパン−1−スルホニルクロリドから収率94％で実施例184に記載したように標題化合物を合成した： 1H NMR (DMSO−d6) δ 11.73 (s, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 7.66−7.55 (m, 2 H), 7.51−7.31 (m, 4 H), 7.27−7.22 (m, 1 H), 3.56−3.44 (m, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 1.89−1.75 (m, 2 H), 1.05−0.95 (m, 3 H); MS (ES) m/z 481,483 [M−H]-.
【０３４１】
実施例189
3−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート
【化１５５】
2009519221.tif 000170
3−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート、33％アンモニア及びt−ブチルヒドロペルオキシドから出発して収率94％で実施例185に記載したように標題化合物を合成した：MS (ES) m/z 466, 468 [M＋H]+.
【０３４２】
実施例190
3−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルプロパン−2−スルホネート
【化１５６】
2009519221.tif 000171
反応混合物を3時間撹拌したことを除いて、5−(3−ブロモフェニル)−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン及びプロパン−2−スルホニルクロリドから収率55％で実施例184に記載したように標題化合物を合成した：MS (ES) m/z 481,483 [M−H]-.
【０３４３】
実施例191
3−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−2−スルホネート
【化１５７】
2009519221.tif 000172
3−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルプロパン−2−スルホネート、33％アンモニア及びt−ブチルヒドロペルオキシドから出発して収率84％で実施例185に記載したように標題化合物を合成した：MS (ES) m/z 466, 468 [M＋H]+.
【０３４４】
実施例192
3−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルシクロプロパンスルホネート
【化１５８】
2009519221.tif 000173
反応混合物を23時間撹拌したことを除いて、5−(3−ブロモフェニル)−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン(及びシクロプロパンスルホニルクロリドから出発して収率60％で実施例184に記載したように標題化合物を合成した：MS (ES) m/z 479, 481 [M−H]-.
【０３４５】
実施例193
3−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルシクロプロパンスルホネート
【化１５９】
2009519221.tif 000174
3−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルシクロプロパンスルホネート、33％アンモニア及びt−ブチルヒドロペルオキシドから出発して収率93％で実施例185に記載したように標題化合物を合成した：MS (ES) m/z 462, 464 [M＋H]+.
【０３４６】
実施例194
3−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルジメチルスルファメート
【化１６０】
2009519221.tif 000175
反応混合物を週末にかけて撹拌したことを除いて、5−(3−ブロモフェニル)−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン及びジメチルスルファモイルクロリドから出発して収率72％で実施例184に記載したように標題化合物を合成した：MS (ES) m/z 482, 484 [M−H]-.
【０３４７】
実施例195
3−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルジメチルスルファメート
【化１６１】
2009519221.tif 000176
3−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルジメチルスルファメート、33％アンモニア及びt−ブチルヒドロペルオキシドから出発して収率93％で実施例185に記載したように標題化合物を合成した：MS (ES)
m/z 467, 469 [M＋H]+.
【０３４８】
実施例196
3−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルモルホリン−4−スルホネート
【化１６２】
2009519221.tif 000177
反応混合物を一夜撹拌したことを除いて、5−(3−ブロモフェニル)−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン及びモルホリン−4−スルホニルクロリドから出発して収率34％で実施例184に記載したように標題化合物を合成した：1H NMR (DMSO−d6) δ 11.75 (s, 1 H), 7.65−7.54 (m, 2 H), 7.54−7.47 (m, 1 H), 7.45−7.33 (m, 4 H), 7.32−7.26 (m, 1 H), 3.64−3.57 (m, 4 H), 3.27−3.22 (m, 4 H), 3.18 (s, 3 H); MS (ES) m/z 524, 526 [M−H]-.
【０３４９】
実施例197
3−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルモルホリン−4−スルホネート
【化１６３】
2009519221.tif 000178
3−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルモルホリン−4−スルホネート、33％アンモニア及びt−ブチルヒドロペルオキシドから出発して収率85％で実施例185に記載したように標題化合物を合成した：MS (ES) m/z 509, 511 [M＋H]+.
【０３５０】
実施例198
3−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルエタンスルホネート
【化１６４】
2009519221.tif 000179
5−(3−ブロモフェニル)−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン及びエタンスルホニルクロリドから出発して収率88％で実施例184に記載したように標題化合物を合成した：1H NMR (DMSO−d6) δ11.73 (s, 1 H), 7.64−7.61 (m, 1 H), 7.57 (t, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.50−7.48 (m, 1 H), 7.48−7.44 (m, 1 H), 7.42−7.32 (m, 3 H), 7.26 (t, J = 2.01 Hz, 1 H), 3.58−3.50 (m, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 1.37−1.29 (m, 3 H); MS (ES) m/z 467, 469 [M−H]-.
【０３５１】
実施例199
3−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルエタンスルホネート
【化１６５】
2009519221.tif 000180
3−[4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルエタンスルホネート、33％アンモニア及びt−ブチルヒドロペルオキシドから出発して収率87％で実施例185に記載したように標題化合物を合成した。溶離剤として10％メタノール中0.1Mアンモニア及び90％ジクロロメタンの混合物を用いてカラムクロマトグラフィにより精製した：1H NMR (DMSO−d6) δ7.62−7.58 (m, 1 H), 7.50−7.42 (m, 4 H), 7.42−7.38 (m, 1 H), 7.32−7.27 (m, 1 H), 7.25−7.20 (m, 1 H), 6.83 (br. s., 2 H), 3.50 (q, J = 7.28 Hz, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 1.37−1.31 (m, 3 H); MS (ES) m/z 450, 452 [M−H]-.
【０３５２】
実施例200
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン
【化１６６】
2009519221.tif 000181
5−(3−ブロモフェニル)−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン、33％アンモニア及びt−ブチルヒドロペルオキシドから出発して収率57％で実施例185に記載したように標題化合物を合成した。溶離剤として10％メタノール中0.1Mアンモニア及び90％ジクロロメタンの混合物を用いてカラムクロマトグラフィにより精製した：1H NMR (DMSO−d6) δ 9.33 (br. s., 1 H), 7.62−7.59 (m, 1 H), 7.49−7.39 (m, 2 H), 7.28 (m, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 6.86−6.81 (m, 2 H), 6.69 (br. s., 2 H), 6.63−6.58 (m, 1 H), 2.98 (s, 3 H); MS (ES) m/z 360, 362 [M＋H]+.
【０３５３】
実施例201
3−｛2−アミノ−4−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルエタンスルホネート0.75アセテート
【化１６７】
2009519221.tif 000182
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オンから出発して収率14％で実施例171に記載したように標題化合物を合成した。分取HPLC及び凍結乾燥により精製した：1H NMR (DMSO−d6) δ 8.34 (d, J = 1.76 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 2.76 Hz, 1 H), 7.71−7.74 (m, 1 H), 7.61 (d, J = 7.53 Hz, 1 H), 7.50−7.56 (m, 2 H), 7.42−7.48 (m, 4 H), 7.19−7.25
(m, 1 H), 6.82 (br. s., 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.46−3.53 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 1.91 (s, 1H), 1.34 (t, J = 7.28 Hz, 3 H); MS (ES) m/z 479 [M−H]-.
【０３５４】
実施例202
4−｛2−アミノ−4−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート酢酸
【化１６８】
2009519221.tif 000183
4−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4イル]フェニルメタンスルホネートから出発して収率16％で実施例171に記載したように標題化合物を合成した。分取HPLC及び凍結乾燥により精製した： 1H NMR (DMSO−d6) δ 8.34 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 2.76 Hz, 1 H), 7.79−7.76 (m, 1 H), 7.63−7.58 (m, 3 H), 7.56−7.52 (m, 1 H), 7.49−7.42 (m, 2 H), 7.31−7.27 (m, 2 H), 6.77 (br. s., 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.35 (s, 3 H), 3.00 (s, 3 H), 1.91 (s, 3 H); MS (ES) m/z 465 [M−H]-.
【０３５５】
実施例203
2−アミノ−5−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン
【化１６９】
2009519221.tif 000184
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オンから出発して収率67％で実施例171に記載したように標題化合物を合成した。溶離剤として10％メタノール中0.1Mアンモニア及び90％ジクロロメタンの混合物を用いてカラムクロマトグラフィにより精製した：1H NMR (DMSO−d6) δ 9.33 (s, 1 H), 8.28−8.23 (m, 1 H), 8.04−7.98 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.58−7.39 (m, 4 H), 7.13−7.05 (m, 1 H), 6.93−6.82 (m, 2 H), 6.65−6.59 (m, 1 H), 2.99 (s, 3 H); MS (ES) m/z 377 [M＋H]+.
【０３５６】
実施例204
2−アミノ−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−5−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン
【化１７０】
2009519221.tif 000185
ヒドロ−4H−イミダゾール−4−オンから出発して収率39％で実施例171に記載したように標題化合物を合成した。溶離剤として10％メタノール中0.1Mアンモニア及び90％ジクロロメタンの混合物を用いてカラムクロマトグラフィにより精製した：MS (ES) m/z 360 [M＋H]+.
【０３５７】
実施例205
2−アミノ−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−5−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン
【化１７１】
2009519221.tif 000186
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オンから出発して収率38％で実施例171に記載したように標題化合物を合成した。溶離剤として10％メタノール中0.1Mアンモニア及び90％ジクロロメタンの混合物を用いてカラムクロマトグラフィにより精製した：MS (ES) m/z 359 [M＋H]+.
【０３５８】
実施例206
2−アミノ−5−(3−ヒドロキシフェニル)−5−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン
【化１７２】
2009519221.tif 000187
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オンから出発して実施例171に記載したように標題化合物を収率19％で合成した。溶離剤として10％メタノール中0.1Mアンモニア及び90％ジクロロメタンの混合物を用いてカラムクロマトグラフィにより精製した：MS (ES) m/z 389 [M＋H]+.
【０３５９】
実施例207
3−｛2−アミノ−4−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩
【化１７３】
2009519221.tif 000188
無水テトラヒドロフラン(4mL)中の2−アミノ−5−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン(140mg，0.37mmol)、N−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(133mg，0.37mmol)、無水炭酸カリウム(310mg，2.22mmol)の混合物を120℃で7分間マイクロ波に照射した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、残留物を分取HPLCにより精製して塩基32mgを得た： 1H NMR (DMSO−d6) δ 8.29−8.19 (m, 2 H), 8.03−7.98 (m, 1 H), 7.70−7.67 (m, 2 H), 7.56−7.45 (m, 5 H), 7.40 (dd, J = 8.03, 2.01 Hz, 1 H), 6.85 (br. s., 2 H), 3.01−2.98 (m, 3 H).
塩基を無水ジクロロメタン(3mL)に溶解し、塩酸(ジエチルエーテル中1M，0.1mL)を加えた。混合物を室温で5分間撹拌し、そして溶媒を蒸発させて標題化合物91mg(収率45％)を得た：MS (ES) m/z 509 [M＋H]+.
【０３６０】
実施例208
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩
【化１７４】
2009519221.tif 000189
2−アミノ−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−5−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オンから出発して収率30％で実施例207に記載したように標題化合物を合成した：遊離塩基の1H NMR (DMSO−d6) δ 9.19 (s, 1 H), 9.00 (s, 2 H), 7.77−7.75 (m, 1 H), 7.73−7.66 (m, 2 H), 7.60−7.57 (m, 1 H), 7.57−7.48 (m, 3 H), 7.43−7.39 (m, 1 H), 6.86 (br. s., 2 H), 3.01 (s, 3 H); MS (ES) m/z 492 [M＋H]+.
【０３６１】
実施例209
3−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩
【化１７５】
2009519221.tif 000190
2−アミノ−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−5−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オンから出発して収率31％で実施例207に記載したように標題化合物を合成した：遊離塩基の1H NMR (DMSO−d6) δ 8.69 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 8.51 (dd, J = 4.77, 1.51 Hz, 1 H), 7.92−7.83 (m, 1 H), 7.69−7.60 (m, 2 H), 7.58−7.32 (m, 7 H), 6.83 (br. s., 2 H), 2.95 (s, 3 H); MS (ES) m/z 491 [M＋H]+.
【０３６２】
実施例210
3−｛2−アミノ−4−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩
【化１７６】
2009519221.tif 000191
2−アミノ−5−(3−ヒドロキシフェニル)−5−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オンから出発して収率34％で実施例207に記載したように標題化合物を合成した：遊離塩基の1H NMR (DMSO−d6) δ 8.32 (d, J = 15.66 Hz, 2 H), 7.73−7.61 (m, 3 H), 7.61−7.51 (m, 3 H), 7.51−7.41 (m, 3 H), 7.04 (br. s., 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H); MS (ES) m/z 521 [M＋H]+.
【０３６３】
実施例211及び212
(R)− 及び (S)− 3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート塩酸塩
3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネートの鏡像異性体のクロマトグラフ分離
【化１７７】
2009519221.tif 000192
3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネートの遊離塩基(1.02g)をメタノール(50mL)中に溶解し、生成した溶液をChiralcel OJカラム(4.6×250mm)上に注射(5回に分けて注射)し、溶離剤としてメタノールを0.8mL/分の流速で用いた。254,220及び280nmで検出をモニターし、そして2つの異性体を集めて真空下で濃縮した。 残留物を無水ジクロロメタン(4mL)中に溶解し、塩酸(ジエチルエーテル中1M，1mL)を加えた。生成した混合物を5分間撹拌し、窒素ブロー、続いて真空オーブンで一夜濃縮した。
異性体1、実施例211：未知の絶対配置を有する307mgを集めた：1H NMR (DMSO−d6) δ 11.73 (br. s., 1 H), 9.61 (br. s., 2 H), 7.76 (d, J = 7.78 Hz, 1 H), 7.72−7.69 (m, 1 H), 7.56 (t, J = 7.78 Hz, 1 H), 7.48−7.38 (m, 6 H), 7.22−7.20 (m, 1 H), 7.18−7.16 (m, 1 H), 7.00−6.97 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.43 (s, 3 H), 3.21 (s, 3 H). 
異性体2、実施例212：未知の絶対配置を有する404mgを集めた：1H NMR (DMSO−d6) δ 11.75 (br. s., 1 H), 9.63 (br. s., 2 H), 7.76 (d, J = 7.78 Hz, 1 H), 7.72−7.69 (m, 1 H), 7.56 (t, J = 7.78 Hz, 1 H), 7.48−7.38 (m, 6 H), 7.22−7.20 (m, 1 H), 7.18−7.16 (m, 1 H), 6.99 (t, J = 2.26 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.43 (s, 3 H), 3.21 (s, 3 H). 
【０３６４】
実施例213
4−[2−アミノ−4−(3',5'−ジクロロビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート塩酸塩
【化１７８】
2009519221.tif 000193
無水テトラヒドロフラン(3mL)中の4−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4イル]フェニルメタンスルホネート(100mg，0.23mmol)、2−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(81mg，0.3mmol)；Jian−Yang; Tse. et al. Science 2002, 295(5553), 305−308に記載)、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドジクロロメタン付加物(19mg，0.02mmol)、炭酸カリウム(189mg，1.37mmol)の混合物をアルゴン雰囲気下130℃で2時間マイクロ波に照射した。周囲温度にさまして、さらに2−(3,5−ジクロロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル1,3,2−ジオキサボロラン(50mg，0.18mmol)を加え、そして反応混合物をアルゴン雰囲気下130℃で3時間マイクロ波に照射した。周囲温度にさまして、混合物を濾過し、そして分取HPLCによって精製して酢酸塩を得た：1H NMR (DMSO−d6) δ 7.82−7.76 (m, 1 H), 7.65−7.55 (m, 7 H), 7.48−7.41 (m, 1 H), 7.33−7.26 (m, 2 H), 6.79 (br. s., 2 H), 3.35 (s, 3 H, obscured by H2O), 3.00 (s, 3 H), 1.91 (s, 3 H).
酢酸塩を無水ジクロロメタン(1mL)中に溶解し、そして塩酸(ジエチルエーテル中1M，35μL)を加えた。生成した混合物を窒素ブロー、続いて真空オーブンで一夜濃縮し、標題化合物18mg(収率14％)を得た：MS (ES) m/z 504,506 [M＋H]+.
【０３６５】
実施例214
2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン
【化１７９】
2009519221.tif 000194
1,2−ジメトキシエタン(16mL)及び水(1mL)中の2−ブロモピリミジン(760mg，4.78mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'−オクタメチル−2,2'−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(1.46g，5.74mmol)、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドジクロロメタン付加物(114mg，0.14mmol)、酢酸カリウム(1.41g，14.3mmol)の混合物を150℃で15分間マイクロ波に照射した。周囲温度にさまして、混合物を真空下で蒸発させて酢酸エチル中でスラリー化し、セライトを通して濾過し、シリカパッドを通過させて真空下で濃縮して標題化合物660mg(収率67％)を得た： MS (EI) m/z 207 [M＋1]+.
【０３６６】
実施例215〜246
【化１８０】
2009519221.tif 000195
【０３６７】
【表１４】
2009519221.tif 000196
【０３６８】
【表１５】
2009519221.tif 000197
【０３６９】
【表１６】
2009519221.tif 000198
【０３７０】
【表１７】
2009519221.tif 000199
【０３７１】
【表１８】
2009519221.tif 000200
【０３７２】
【表１９】
2009519221.tif 000201
【０３７３】
【表２０】
2009519221.tif 000202
【０３７４】
【表２１】
2009519221.tif 000203
【０３７５】
実施例247〜257
【化１８１】
2009519221.tif 000204
【０３７６】
【表２２】
2009519221.tif 000205
【０３７７】
【表２３】
2009519221.tif 000206
【０３７８】
【表２４】
2009519221.tif 000207
【０３７９】
速いXtime(5.2s)のため、芳香族の信号は、予想よりも低い強度を示す。
【０３８０】
実施例258
1−エチニル−3−(3−メトキシフェノキシ)ベンゼン
【化１８２】
2009519221.tif 000208
アセトニトリル(25mL)中の3−ヒドロキシエチニルベンゼン(0.2g，1.7mmol)、3−メトキシ−2−(トリメチルシリル)フェニルトリフルオロメタンスルホネート(0.54g，1.65mmol；Pena, D.; Perez, D.; Guitian, E.; Castedo, L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 5827−5828に記載)及びフッ化セシウム(0.78g，5.1mmol)を48時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、生成した残留物を酢酸エチル中に溶解し、そして飽和炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、標題化合物0.32g(収率87％)を得た： 1H NMR (DMSO−d6) δ 7.39 (t, J = 7.91 Hz, 1 H), 7.31 (t, J = 8.16 Hz, 1 H), 7.23−7.25 (m, 1 H), 7.03−7.08 (m, 2 H), 6.75−6.78 (m, 1 H), 6.62 (t, J = 2.38 Hz, 1 H) 6.56−6.59 (m, 1 H), 4.23 (s, 1H), 3.74 (s, 3 H).
【０３８１】
実施例259
3−[(4−メトキシフェニル)エチニル]フェノール
【化１８３】
2009519221.tif 000209
トリエチルアミン(10mL)を乾燥テトラヒドロフラン(30mL)中の3−ヨードフェノール(1.83g，8.3mmol)、4−エチンアニソール(1.08g，8.18mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(29mg，0.04mmol)及びヨウ化銅(I)(8mg，0.04mmol)の溶液に加えた。混合物を室温で一夜撹拌してから濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解し、塩酸(0.5M)及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン中の0〜15％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物0.78g(収率43％)を得た：1H NMR (DMSO−d6) δ 9.64 (s, 1 H), 7.46−7.49 (m, 2 H), 7.19 (t, J = 7.91 Hz, 1 H), 6.96−6.99 (m, 2 H), 6.92−6.95 (m, 1 H), 6.86−6.88 (m, 1 H), 6.77−6.81 (m, J = 8.28, 2.51, 1.00 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H).
【０３８２】
実施例260
4−｛[3−(3−メトキシフェノキシ)フェニル]エチニル｝フェノール
【化１８４】
2009519221.tif 000210
1−エチニル−3−(3−メトキシフェノキシ)ベンゼン(0.32g，1.44mmol)、4−ヨードフェノール(1.5mmol，0.33g)、ヨウ化銅(I)(1.5mg，0.007mmol)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(5mg，0.007mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(10mL)及びトリエチルアミン(3mL)中で16時間撹拌してから濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解し、塩酸(0.5M)及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン中0〜15％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物0.09g(収率19％)を得た：1H NMR (DMSO−d6) δ 9.92 (s, 1 H), 7.40−7.43 (m, 1 H), 7.29−7.39 (m, 3 H), 7.23−7.27 (m, 1 H), 7.02−7.06 (m, 2 H), 6.75−6.80 (m, 3 H), 6.63 (t, J = 2.38 Hz, 1 H) 6.57−6.61 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H).
【０３８３】
実施例261
1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)エタン−1,2−ジオン
【化１８５】
2009519221.tif 000211
ジメチルスルホキシド(35mL)中の3−[(4−メトキシフェニル)エチニル]フェノール(0.78g，3.47mmol)及び二塩化パラジウム(61mg，0.35mmol)を130℃で5時間加熱した。室温にさまして、水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して標題化合物0.9g(収率100％)を得た：1H NMR (DMSO−d6) δ 10.54 (s, 1 H), 8.35−8.39 (m, 2 H), 7.92 (t, J = 7.65 Hz, 1 H), 7.77−7.81 (m, 2 H), 7.64−7.68 (m, 3 H), 4.39 (s, 3 H).
【０３８４】
実施例262
5−(3−ヒドロキシフェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン
【化１８６】
2009519221.tif 000212
ジメチルスルホキシド(25mL)中の1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)エタン−1,2−ジオン(0.9g，3.5mmol)及びN−メチルチオ尿素(0.63g，7mmol)を100℃に加熱した。水酸化カリウム(水中1.2M，5.8mL，7mmol)を加え、そして混合物を100℃で30分間保持した。水を加え、そして塩酸(2M)を用いてpHを〜4に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン中20〜30％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物1.04g(収率90％)得た：1H NMR (DMSO−d6) δ 11.50 (s, 1 H), 9.57 (s, 1 H), 7.22−7.26 (m, 2 H), 7.19 (t, J = 7.78 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.78 Hz, 2 H), 6.68−6.75 (m, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.16 (s, 3 H).
【０３８５】
実施例263
1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−[3−(3−メトキシフェノキシ)フェニル]エタン−1,2−ジオン
【化１８７】
2009519221.tif 000213
ジメチルスルホキシド(3mL)中の4−｛[3−(3−メトキシフェノキシ)フェニル]エチニル｝フェノール(88mg，0.27mmol)及びパラジウム(II)ジクロリド(5mg，0.03mmol)を130℃で5時間加熱した。室温にさました後、水を加えて混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して標題化合物0.07g(収率76％)を得た：1H NMR (DMSO−d6) δ 10.90 (s, 1 H), 7.75−7.79 (m, 2 H), 7.55−7.63 (m, 2 H), 7.41−7.44 (m, 2 H), 7.33 (t, J = 8.16 Hz, 1 H), 6.91−6.95 (m, 2 H), 6.80 (dd, J = 8.28, 2.51 Hz, 1 H), 6.68 (t, J = 2.26 Hz, 1 H), 6.62−6.65 (m, J = 8.16, 2.13 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H).
【０３８６】
実施例264
5−(4−ヒドロキシフェニル)−5−[3−(3−メトキシフェノキシ)フェニル]−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン
【化１８８】
2009519221.tif 000214
ジメチルスルホキシド(5mL)中の1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−[3−(3−メトキシフェノキシ)フェニル]エタン−1,2−ジオン(71mg，0.2mmol)及びN−メチルチオ尿素(0.04g，0.4mmol)を100℃に加熱した。水酸化カリウム(水中1.2M溶液，0.3mL，0.4mmol)を加え、混合物を100℃で1時間保持した。水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、そして濃縮して標題化合物0.085g(収率100％)を得た：1H NMR (DMSO−d6) δ 7.43 (t, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.27 (t, J = 8.16 Hz, 1 H), 7.12−7.15 (m, 1 H), 7.01−7.08 (m, 3 H), 6.96−7.00 (m, 1 H), 6.74−6.78 (m, 2 H), 6.70−6.73 (m, 1 H), 6.52−6.57 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H).
【０３８７】
実施例265
1−(4−メトキシフェニル)−2−(3−フェノキシフェニル)エタン−1,2−ジオン
【化１８９】
2009519221.tif 000215
1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)エタン−1,2−ジオン(0.27g，1.05mmol)及びフッ化セシウム(0.48g，3.15mmol)をアセトニトリル(15mL)中に溶解した。2−(トリメチルシリル)フェニルトリフルオロメタンスルホネート(0.38mL，1.58mmol)を加えて混合物を一夜撹拌した。酢酸エチルを加え、そして有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、そして濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン中0〜15％酢酸エチルを用いてシリカクロマトグラフィにより標題化合物0.225g(収率64％)を得た：1H NMR (DMSO−d6) δ 7.86−7.89 (m, 2 H), 7.56−7.64 (m, 2 H), 7.42−7.47 (m, 4 H), 7.21−7.25 (m, 1 H), 7.09−7.16 (m, 4 H), 3.88 (s, 3 H).
【０３８８】
実施例266
5−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−5−(3−フェノキシフェニル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン
【化１９０】
2009519221.tif 000216
ジメチルスルホキシド(8mL)中の1−(4−メトキシフェニル)−2−(3−フェノキシフェニル)エタン−1,2−ジオン(0.22g，0.66mmol)及びN−メチルチオ尿素(0.12g，1.32mmol)を100℃で加熱した。水酸化カリウム(水中1.2M溶液，1.1mL，1.32mmol)を加えて混合物を100℃で30分間保持した。水を加えて混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、そして濃縮して標題化合物0.245g(収率91％)を得た：1H NMR (DMSO−d6) δ11.57 (s, 1 H), 7.36−7.44 (m, 3 H), 7.19−7.23 (m, 2 H), 7.11−7.17 (m, 2 H), 6.94−7.02 (m, 6 H), 3.74 (s, 3 H), 3.16 (s, 3 H).
【０３８９】
実施例267
5−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−5−(3−フェノキシフェニル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン
【化１９１】
2009519221.tif 000217
5−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−5−(3−フェノキシフェニル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン(0.245g，0.6mmol)をジクロロメタン(10mL)中に溶解して0℃に冷却した。三臭化ホウ素(0.08mL，0.8mmol)を加え、そして混合物を室温に到達させた。さらなる三臭化ホウ素(0.08mL，0.8mmol)を加えて混合物を6時間撹拌した。ブライン及び酢酸エチルを加え、有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して標題生成物0.24g(収率102％)を得た：1H NMR (DMSO−d6) δ 11.52 (s, 1 H), 9.67 (s, 1 H), 7.38−7.43 (m, 2 H), 7.11−7.15 (m, 2 H), 7.06−7.08 (m, 2 H), 6.94−7.03 (m, 5 H), 6.75−6.78 (m, 2 H), 3.15 (s, 3 H).
【０３９０】
スルホニルクロリドの一般的な製造方法
【化１９２】
2009519221.tif 000218
【０３９１】
実施例268
3−メトキシプロパン−1−スルホニルクロリド
【化１９３】
2009519221.tif 000219
水(25mL)中の1−ブロモ−3−メトキシプロパン(2.5g，16.34mmol)及び亜硫酸ナトリウム(2.06g，16.34mmol)の混合物を24時間還流で加熱した。溶媒を蒸発させ、そして形成された固形物をジエチルエーテル/トルエン(8:2)の混合物で洗浄し、そして真空下で乾燥した。固形物をオキシ塩化リン(25mL)に少しずつ加え、そして80℃で5時間、次いで100℃で2時間加熱した。混合物を室温にさまし、ジクロロメタンで希釈して濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチル、続いて氷を加えた。氷を融解させて有機相を集め、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して標題化合物2.8g(収率100％)を得た：3.35 (t, J = 6.53 Hz, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 2.44−2.49 (m, 2 H), 1.74−1.81 (m, 2 H).
【０３９２】
実施例269
3−[2−アミノ−4−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル3−メトキシプロパン−1−スルホネート塩酸塩
【化１９４】
2009519221.tif 000220
ジクロロメタン(5mL)中の5−(3−ヒドロキシフェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン(45mg，0.14mmol)、トリエチルアミン(28μL，0.2mmol)及び3−メトキシプロパン−1−スルホニルクロリド(35mg 0.2mmol)の溶液を一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を酢酸エチル中に溶解し、塩酸(0.1M)、水酸化ナトリウム水溶液(0.1M)及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、そして生成した残留物をメタノール(2mL)中に溶解した。水酸化アンモニウム水溶液(conc. 1mL)をt−ブチルヒドロペルオキシド(0.15mL，水中70％，1.5mmol)と共に加えた。混合物を35℃で4時間加熱し、そして生成物を分取HPLCによって単離した。画分を貯め、そしてアセトニトリルを蒸発させ、炭酸ナトリウム(飽和)水溶液を加え、そして混合物は酢酸エチルを抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、そして生成した残留物をジクロロメタン中に溶解した。塩酸(0.5mL，ジエチルエーテル中1M)を加え、そして溶媒を蒸発させて標題化合物28mg(収率41％)を得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 7.55−7.61 (m, 1 H), 7.39−7.43 (m, 2 H), 7.30−7.32 (m, 1 H), 7.21−7.25 (m, 2 H), 6.98−7.02 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.52−3.57 (m, 2 H), 3.41−3.45 (m, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 1.99−2.06 (m, 2 H).
【０３９３】
実施例270〜273
【化１９５】
2009519221.tif 000221
【０３９４】
【表２５】
2009519221.tif 000222
【０３９５】
実施例273
4−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−フェノキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート塩酸塩
【化１９６】
2009519221.tif 000223
5−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−5−(3−フェノキシフェニル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−オンから出発して収率39％で実施例269に記載したように標題化合物を合成した：1H NMR (DMSO−d6) δ 11.79 (br. s, 1 H), 9.75 (br. s, 2 H), 7.48−7.51 (m, 2 H), 7.37−7.46 (m, 5 H), 7.14−7.19 (m, 2 H), 7.10 (t, J = 1.89 Hz, 1 H), 6.98−7.03 (m, 3 H), 3.41 (s, 3 H), 3.19 (s, 3 H); MS (ES) m/z 450 [M−1]-.
【０３９６】
実施例274
4−[2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−(3−フェノキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート塩酸塩
【化１９７】
2009519221.tif 000224
5−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−5−(3−フェノキシフェニル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−オンから出発して収率39％で実施例269に記載したように標題化合物を合成した：1H NMR (DMSO−d6) δ 7.37−7.49 (m, 7 H), 7.14−7.18 (m, 2 H), 7.09 (t, J = 2.02 Hz, 1 H), 6.98−7.03 (m, 3 H), 3.50−3.55 (m, 2 H), 3.17 (s, 3 H), 1.80−1.89 (m, 2 H), 1.03 (t, J = 7.45 Hz, 3 H); MS (ES) m/z 478 [M−1]-.
【０３９７】
実施例275
4−｛2−アミノ−4−[3−(3−メトキシフェノキシ)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル｝フェニルメタンスルホネート塩酸塩
【化１９８】
2009519221.tif 000225
5−(4−ヒドロキシフェニル)−5−[3−(3−メトキシフェノキシ)フェニル]−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オンから出発して実施例269に記載したように標題化合物を収率14％で合成した。1H NMR (DMSO−d6) δ 7.42−7.50 (m, 5 H), 7.28 (t, J =
8.16 Hz, 1 H), 7.15−7.18 (m, 1 H), 7.08 (t, J = 2.13 Hz, 1 H), 7.02−7.06 (m, 1 H), 6.72−6.75 (m, 1 H), 6.53−6.58 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.41 (s, 3 H), 3.18 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 480 [M−1]-.
【０３９８】
実施例276
3−[4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルプロパン−2−スルホネート
【化１９９】
2009519221.tif 000226
5−(3−ヒドロキシフェニル)−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン及びプロパン2−スルホニルクロリドから出発して収率19％で実施例170に記載したように標題化合物を合成した。溶離剤としてジクロロメタン/アセトニトリル(95/5)を用いてカラムクロマトグラフィにより精製した： 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): ( 8.24 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.48−7.41 (m, 2 H), 7.38−7.27 (m, 5 H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.06−7.02 (m, 1 H), 6.90 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.48−3.39 (m, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 1.51 (dd, J = 6.8, 1.3 Hz, 6 H) ; MS (ES) m/z 511 [M＋1]+.
【０３９９】
実施例277
3−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−2−スルホネート塩酸塩
【化２００】
2009519221.tif 000227
水中30％のt−ブチルヒドロペルオキシド水(0.06mL，0.06mmol)をエタノール/水酸化アンモニウム水溶液(33％(2：1，3.8mL)中の3−[4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルプロパン−2−スルホネート(0.030g，0.059mmol)の溶液に加えた。生成した混合物を35℃で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水へ注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去して30mgを得た。溶離剤としてアセトニトリル/トリエチルアミン(100/0〜90/10)の勾配を用いてカラムクロマトグラフィにより精製して塩基35mgを得た。塩基をジクロロメタン中に溶解し、そして塩酸(4M，ジエチルエーテル中)で処理し、さらなるジエチルエーテル(30mL)を加えた。溶媒を蒸発させ、そして残留物を真空室中45℃で一夜乾燥して標題化合物45mg(収率27％)を得た：1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ 11.79 (br s, 1 H), 9.73 (br s, 2 H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.63−7.58 (m, 3 H), 7.56−7.52 (m, 2 H), 7.42−7.34 (m, 2 H), 7.19−7.13 (m, 2 H), 6.97 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.20 (s, 3 H); MS (ES) m/z 518 [M−1]-. 
【０４００】
実施例278
3−[4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルモルホリン−4−スルホネート
【化２０１】
2009519221.tif 000228
5−(3−ヒドロキシフェニル)−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン及びモルホリン−4−スルホニルクロリドから出発して実施例170に記載したように標題化合物を収率47％で合成した。粗生成物を水へ注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を真空下で蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン/アセトニトリル(95/5)を用いてカラムクロマトグラフィにより精製した：1H NMR (CDCl3, 400 MHz): ( 8.45 (s, 1 H), 7.59 ( d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 1.8 Hz, 1 H),  7.48−7.40 (m, 2 H), 7.38−7.28 (m, 5 H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.05−7.02 (m, 1 H), 6.89 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.73−3.68 (m, 4 H), 3.37−3.31 (m, 7 H) ; MS (ES) m/z 552 [M−1]-.
【０４０１】
実施例279
3−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルモルホリン−4−スルホネート塩酸塩
【化２０２】
2009519221.tif 000229
3−[4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルモルホリン−4−スルホネートから出発して収率41％で実施例277に記載したように標題化合物を合成した。溶離剤としてアセトニトリル/トリエチルアミン(95/5)を用いてカラムクロマトグラフィにより精製した：1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ 11.71 (s, 1 H), 9.67 (s, 2 H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63−7.51 (m, 3 H), 7.49−7.34 (m, 5 H), 7.20−7.12 (m, 2 H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.60−3.55 (m, 4 H), 3.26−3.21 (m, 4 H), 3.20 (s, 3 H); MS (ES) m/z 537 [M＋1]+.
【０４０２】
実施例280
2−アミノ−5−(3'−ヒドロキシ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン
【化２０３】
2009519221.tif 000230
2−アミノ−5−(3−ブロモ−フェニル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−イミダゾール−4オン及び3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールから出発して収率33％で実施例5に記載したように標題化合物を合成した。溶離剤として酢酸エチル/メタノール/水酸化アンモニウム水溶液(33％)(94/5/1)を用いてカラムクロマトグラフィにより精製した：1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ 9.56 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.49−7.42 (m, 4 H), 7.38−7.27 (m, 3 H), 7.25−7.19 (m, 1 H), 6.66 (br s, 2 H), 6.53−6.48 (m, 2 H), 6.33 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H); MS (ES) m/z 388 [M＋1]+.
【０４０３】
実施例281
3'−(2−アミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)−5−メトキシビフェニル−3−イルトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩
【化２０４】
2009519221.tif 000231
無水テトラヒドロフラン(3mL)中の2−アミノ−5−(3'−ヒドロキシ−5'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン(0.050g，0.13mmol)、1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−[(トリフルオロメチル)スルホニル]メタンスルホンアミド(0.046g，0.13mmol)、炭酸カリウム(0.110g，0.81mmol)の混合物を120℃で6分間マイクロ波に照射した。さらなる1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−[(トリフルオロメチル)スルホニル]メタンスルホンアミド(0.020g，0.05mmol)を加え、そして反応を120℃でさらに6分間マイクロ波に照射した。混合物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。溶離剤としてアセトニトリル/トリエチルアミン(95/5)を用いてカラムクロマトグラフィにより精製した。次いで、粗生成物を水へ注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。塩基をジクロロメタン中に溶解し、そしてジエチルエーテル中の4M塩酸で処理し、さらなるジエチルエーテル(20mL)を加えた。混合物を蒸発させ、そして残留物を真空室中室温で一夜乾燥して標題化合物18mg(収率25％)を得た：1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ 11.63 (br s, 1 H), 9.59 (br s, 2 H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1 H),7.68 (s, 1 H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.50−7.36 (m, 6 H), 7.32 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.16−7.12 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.20 (s, 3 H); MS (ES) m/z 520 [M＋1]+.
【０４０４】
実施例282
4−｛2−アミノ−4−[3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート塩酸塩
【化２０５】
2009519221.tif 000232
4−[2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4イル]フェニルプロパン−1−スルホネート及び3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンから出発して収率12％で実施例5に記載したように標題化合物を合成した。溶離剤として酢酸エチル/メタノール/水酸化アンモニウム水溶液(33％)(94/5/1)を用いてカラムクロマトグラフィにより精製した：1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ 11.92 (s, 1 H), 9.67 (s, 2 H), 8.59 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.89−7.82 (m, 3 H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.56−7.51 (m, 2 H), 7.47 (d, J = 8.0, 1 H), 7.44−7.39 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.55−3.49 (m, 2 H) H2Oにより不明瞭, 3.20 (s, 3 H), 1.90−1.78 (m, 2 H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3 H); MS (ES) m/z 494 [M＋1]+.
【０４０５】
実施例283
6−ヨード−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
【化２０６】
2009519221.tif 000233
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(6.10g，46.14mmol)、硝酸銀(7.84g，46.14mmol)及びヨウ化物(11.71g，46.14mmol)を、0℃に冷却したジクロロメタン(500mL)に少しずつ加え、そして反応を室温で70時間撹拌した。生成した沈殿を濾過し、濾液をチオ硫酸ナトリウム水溶液(1M)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして溶離剤としてn−ヘプタン中0〜5％酢酸エチルを用いて生成物をカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物5.0g(収率42％)を得た：1H NMR (CDCl3) δ 7.42−7.36 (m, 2
H), 6.79 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 2.68−2.64 (m, 4 H), 1.82−1.72 (m, 4 H); MS (EI)
m/z 258 [M]+・
【０４０６】
実施例284
6−[(3−ブロモフェニル)エチニル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
【化２０７】
2009519221.tif 000234
1−ブロモ−3−エチニルベンゼン(2.11g，11.63mmol)を無水テトラヒドロフラン(30mL)及びトリエチルアミン(15mL)中の6−ヨード−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(3.0g，11.63mmol)、ヨウ化銅(41mg，0.058mmol)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(11mg，0.058mmol)の溶液に加え、そして反応を室温で一夜撹拌した。塩酸(30mL，2M)を加えて水相をジクロロメタン(x3)で抽出した。合わせた有機相を蒸発させ、そして溶離剤としてn−ヘプタン中0〜5％酢酸エチルを用いて生成物をカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物3.0g(収率83％)を得た：1H NMR (CDCl3) δ 7.68 (m, 1 H), 7.50−7.410 (m, 2 H), 7.28−7.19 (m, 3 H), 7.05 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 2.78 (m, 4 H), 1.81 (m, 4 H); MS (EI) m/z 310, 312 [M]+・
【０４０７】
実施例285
1−(3−ブロモフェニル)−2−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エタン−1,2−ジオン
【化２０８】
2009519221.tif 000235
無水ジメチルスルホキシド(30mL)中の6−[(3−ブロモフェニル)エチニル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(3.0g，9.60mmol)及び塩化パラジウム(170mg，0.96mmol)の溶液を150℃で4時間加熱した。水を加えて水相をジクロロメタン(x3)で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、真空下で濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン中0〜20％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物2.24g(収率68％)を得た：1H NMR (CDCl3) δ 7.68 (dt, J=3.28, 1.64 Hz, 1 H), 7.50−7.41 (m, 2 H), 7.28−7.19 (m, 3 H), 7.05 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 2.78 (d, J=5.81 Hz, 4 H), 1.81 (ddd, J=6.44, 3.41, 3.28 Hz, 4 H); MS (ES) m/z 341, 343 [M−1]-. 
【０４０８】
実施例286
5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン
【化２０９】
2009519221.tif 000236
ジメチルスルホキシド(40mL)中の1−(3−ブロモフェニル)−2−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エタン−1,2−ジオン(2.24g，5.68mmol)及びN−メチルチオ尿素(1.02g，11.36mmol)の溶液を100℃に加熱し、そして水酸化カリウム(9.70ml、1.2M)を滴加した。添加後、反応を100℃で5分間撹拌し、次いで室温にさました。溶液を水で希釈し、濃塩酸を用いて酸性にし、続いてジクロロメタン(3x)で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、そして真空下で濃縮して標題化合物2.77g(収率117％)を得た；MS (ES) m/z 415, 417 [M＋1]+
【０４０９】
実施例287
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)イミダゾリジン−4−オン
【化２１０】
2009519221.tif 000237
tert−ブチルヒドロペルオキシド(9.0g，100mmol)をメタノール/水酸化アンモニウム(3：1，60mL)中の5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン(2.77g，6.67mmol)の溶液に加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで容積の約50％が残るまで濃縮した。水を加えて水相をジクロロメタン(x3)で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄、真空下で濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン中0〜10％水酸化アンモニウム/メタノール(1:9)を用いてカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物1.16g(収率44％)を得た：1H NMR (CDCl3) δ 7.69 (t, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.18 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.13−7.10 (m, 2 H), 7.01 (d, 1 H), 3.11 (s, 3 H), 2.76−2.69 (m, 4 H), 1.79−1.74 (m, 4 H); MS (ES) m/z 398, 400 [M＋1]+
【０４１０】
実施例288
6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルメチルエーテル
【化２１１】
2009519221.tif 000238
6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール(4.99g，21.98mmol；Tschaen, D. et al. J. Org. Chem. 1995, 60(14), 4324−4330に記載)を無水ジメチルスルホキシド(30mL)中の水酸化カリウム(4.93g，87.93mmol)の撹拌スラリーに加た。混合物を5分間撹拌してヨードメタン(6.24g，43.96mmol)を加えた。反応を室温で一夜撹拌し、ブラインで希釈し、そしてジクロロメタン(x3)で抽出した。合わせた有機相を水(x3)で洗浄し、そして真空下で濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン中0〜100％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物3.79g(収率72％)を得た：1H NMR (CDCl3) δ 7.251−7.21 (m, 2 H), 6.95 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 3.73−3.63 (m, 1 H), 3.43 (s, 3 H), 2.99−2.87 (m, 2 H), 2.79−2.70 (m, 2 H), 2.08−1.99 (m, 1 H), 1.90−1.80 (m, 1 H); MS (EI) m/z 240, 242 [M]+・
【０４１１】
実施例289
[(6−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エチニル](トリメチル)シラン
【化２１２】
2009519221.tif 000239
トリ−tert−ブチルホスフィン(190mg，0.94mmol)、イソプロピルアミン(1.91g，18.7mmol)及び(トリメチルシリル)アセチレン(1.73g，19.65mmol)をアルゴン雰囲気下でメタノール(40mL)中のビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)クロリド(180mg，0.47mmol)及びヨウ化銅(59mg，0.31mmol)の溶液に加えた。無水ジオキサン(10mL)中の6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルメチルエーテル(3.79g，15.72mmol)の溶液を加え、そして反応を室温で一夜撹拌した。短かいシリカプラグを通して反応混合物を濾過し、そして真空下で濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン中0〜20％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物3.93g(収率93％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.22 (t, J=7.58 Hz, 2 H), 7.03−6.94 (m, 1 H), 3.66 (ddd, J=10.99, 4.67, 2.78 Hz, 1 H), 3.42 (s, 3 H), 3.10−2.96 (m, 1 H), 2.96−2.84 (m, 1 H), 2.81−2.70 (m, 1 H), 2.11−1.99 (m, 1 H), 1.90−1.78 (m, 1 H), 0.27−0.18 (s, 9 H); MS (EI) m/z 258 [M]+・
【０４１２】
実施例290
6−エチニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルメチルエーテル
【化２１３】
2009519221.tif 000240
メタノール(40mL)中の[(6−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エチニル](トリメチル)シラン(3.93g，15.2mmol)及び炭酸カリウム(8.09g，58.55mmol)の溶液を還流で2時間加熱してから室温にさました。混合物を濾過し、そしてメタノールを真空下で蒸発させた。生成した残留物をクロロホルムで希釈し、ブライン(x3)で洗浄し、そしてセライトプラグを通して濾過した。溶離剤としてn−ヘプタン中0〜100％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物1.75g(収率80％)を得た；MS (EI) m/z 186 [M]+・
【０４１３】
実施例291
6−[(3−ブロモフェニル)エチニル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルメチルエーテル
【化２１４】
2009519221.tif 000241
無水テトラヒドロフラン(5mL)中の6−エチニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルメチルエーテル(1.75g，6.95mmol，HPLC純度74％)の溶液を無水テトラヒドロフラン(30mL)及びトリエチルアミン(15mL)中の1−ブロモ−5−ヨードベンゼン(1.97g，6.95mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(25mg，0.035mmol)及びヨウ化銅(7mg，0.035mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で週末にかけて撹拌した。2M塩酸を使用して混合物を酸性化し、そして水相をジクロロメタン(x3)で抽出した。溶離剤としてn−ヘプタン中0〜20％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物1.68g(収率71％)を得た；MS (EI) m/z 340, 342 [M]+・
【０４１４】
実施例292
1−(3−ブロモフェニル)−2−(6−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エタン−1,2−ジオン
【化２１５】
2009519221.tif 000242
6−[(3−ブロモフェニル)エチニル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルメチルエーテルから出発して収率11％で実施例285に記載したように標題化合物を製造した；MS (ES) m/z 371, 373 [M−1]-
【０４１５】
実施例293
5−(3−ブロモフェニル)−5−(6−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン
【化２１６】
2009519221.tif 000243
1−(3−ブロモフェニル)−2−(6−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エタン−1,2−ジオンから出発して収率104％で実施例286に記載したように標題化合物を製造した； MS (ES) m/z 443, 445 [M−1]-
【０４１６】
実施例294
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−(6−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン
【化２１７】
2009519221.tif 000244
5−(3−ブロモフェニル)−5−(6−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オンから出発して収率61％で実施例287に記載したように標題化合物を製造した；MS (ES) m/z 428, 430 [M＋1]+
【０４１７】
実施例295
1−アセチル−6−ヨード−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
【化２１８】
2009519221.tif 000245
1−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(Heyde C. et al. Eur. J. Org. Chem. 2000, 19, 3273−3278に記載)から出発して収率77％で実施例283に記載したように標題化合物を製造した：1H NMR (CDCl3) δ 7.56−7.47 (m, 2 H), 7.25−6.85 (m, 1 H), 3.82−3.73 (m, 2 H), 2.72 (dq, J=6.69, 6.44 Hz, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.01−1.91 (m, 2 H); MS (EI) m/z 301 [M]+・
【０４１８】
実施例296
1−アセチル−6−[(3−ブロモフェニル)エチニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
【化２１９】
2009519221.tif 000246
1−アセチル−6−ヨード−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンから出発して収率107％で実施例284に記載したように標題化合物を製造した；1H NMR (CDCl3) δ 7.68 (t, J=1.77 Hz, 1 H), 7.51−7.40 (m, 2 H), 7.39−7.30 (m, 2 H), 7.23 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.02−6.91 (m, 1 H), 3.81 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 2.75 (t, J=6.57 Hz, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.05−1.95 (m, 2 H); MS (ES) m/z 354, 356 [M＋1]+
【０４１９】
実施例297
1−(1−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−2−(3−ブロモフェニル)エタン−1,2−ジオン
【化２２０】
2009519221.tif 000247
1−アセチル−6−[(3−ブロモフェニル)エチニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンから出発して収率95％で実施例285に記載したように標題化合物を製造した：1H NMR (CDCl3) δ 8.13 (t, J=1.77 Hz, 1 H), 7.90 (dt, J=7.83, 1.26 Hz, 1 H), 7.82−7.75 (m, 2 H), 7.55 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.41 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.22−7.08 (m, 1 H), 3.86−3.78 (m, 2 H), 2.81 (t, J=6.57 Hz, 2 H), , 2.31 (s, 3 H), 2.05 −1.96 (m, 2 H); MS (ES) m/z 386, 388 [M＋1]+
【０４２０】
実施例298
5−(1−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン
【化２２１】
2009519221.tif 000248
1−(1−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−2−(3−ブロモフェニル)エタン−1,2−ジオンから出発して収率83％で実施例286に記載したように標題化合物を製造した；MS (ES) m/z 458, 460 [M＋1]+
【０４２１】
実施例299
5−(1−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン
【化２２２】
2009519221.tif 000249
5−(1−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オンから出発して収率50％で実施例287に記載したように標題化合物を製造した；MS (ES) m/z 441, 443 [M＋1]+
【０４２２】
実施例300
5−[(3−ブロモフェニル)エチニル]インダン
【化２２３】
2009519221.tif 000250
5−ヨードインダン(Walser, A. et al. J. Med. Chem. 1991, 34(4), 1440−1446に記載)から出発して収率93％で実施例284に記載したように標題化合物を製造した：1H NMR (CDCl3) δ 7.68 (t, J=1.64 Hz, 1 H), 7.45 (dt, J=7.89, 1.86 Hz, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.32 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.25−7.17 (m, 2 H), 2.92 (ddd, J=11.49, 7.71, 4.29 Hz, 4 H), 2.15−2.04 (m, 2 H); MS (EI) m/z 296, 298 [M]+・
【０４２３】
実施例301
1−(3−ブロモフェニル)−2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)エタン−1,2−ジオン
【化２２４】
2009519221.tif 000251
5−[(3−ブロモフェニル)エチニル]インダンから出発して収率101％で実施例285に記載したように標題化合物を製造した：1H NMR (CDCl3) δ 8.13 (t, J=1.77 Hz, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.83−7.73 (m, 3 H), 7.42−7.34 (m, 2 H), 3.02−2.92 (m, 4 H), 2.19−2.09 (m, 2 H); MS (ES) m/z 327, 329 [M−1]-
【０４２４】
実施例302
5−(3−ブロモフェニル)−5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン
【化２２５】
2009519221.tif 000252
1−(3−ブロモフェニル)−2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)エタン−1,2−ジオンから出発して収率115％で実施例286に記載したように標題化合物を製造した；MS (ES) m/z 401, 403 [M＋1]+
【０４２５】
実施例303
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−メチルイミダゾリジン−4−オン
【化２２６】
2009519221.tif 000253
5−(3−ブロモフェニル)−5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オンから出発して収率43％で実施例287に記載したように標題化合物を製造した：MS (ES) m/z 384, 386 [M＋1]+
【０４２６】
実施例304
2−アミノ−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−5−(6−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート
【化２２７】
2009519221.tif 000254
無水テトラヒドロフラン(3mL)中の2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−(6−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−メチル3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン(50mg，0.117mmol)、(3−メトキシフェニル)ボロン酸(23mg，0.152mmol)、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドジクロロメタン付加物(10mg，0.012mmol)、炭酸カリウム(102mg，0.738mmol)、水100μLを150℃で15分間マイクロ波に照射した。周囲温度にさまして、混合物を濾過し、そしてジメチルスルホキシド(500μL)を加えた。溶液を真空下で濃縮してテトラヒドロフランを除去し、そして分取HPLCによって精製して標題化合物12mg(収率22％)を得た：1H NMR (DMSO−d6) δ7.72 (s, 1 H), 7.52 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 7.44−7.48 (m, 1 H), 7.36−7.42 (m, 2 H), 7.16−7.21 (m, 2 H), 7.11 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 7.05−7.08 (m, J=2.26 Hz, 1 H), 6.93−7.02 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.57−3.65 (m, 1 H), 3.28 (s, 3 H,), 2.90−3.01 (m, 4 H), 2.71−2.80 (m, 1 H), 2.60−2.69 (m, 2 H), 1.89−1.97 (m, 1 H), 1.67−1.76 (m, 1 H); MS (ES) m/ z 456 [M＋1]+
【０４２７】
実施例305〜325
【化２２８】
2009519221.tif 000255
【０４２８】
【表２６】
2009519221.tif 000256
【０４２９】
【表２７】
2009519221.tif 000257
【０４３０】
【表２８】
2009519221.tif 000258
【０４３１】
【表２９】
2009519221.tif 000259
【０４３２】
【表３０】
2009519221.tif 000260
【０４３３】
【表３１】
2009519221.tif 000261
【０４３４】
実施例326
3'−[2−アミノ−4−(6−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート
【化２２９】
2009519221.tif 000262
無水テトラヒドロフラン(3mL)中の2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−(6−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン(50mg，0.117mmol)、3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルメタンスルホネート(50mg，0.152mmol)、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドジクロロメタン付加物(10mg，0.012mmol)、炭酸カリウム(102mg，0.738mmol)を130℃で2時間マイクロ波に照射した。周囲温度にさまして、混合物を濾過し、そしてジメチルスルホキシド(500μL)を加えた。溶液を真空下で濃縮してテトラヒドロフランを除去し、そして分取HPLCにより精製して標題化合物12mg(収率22％)を得た：1H NMR (DMSO−d6) δ 7.72 (s, 1 H) 7.47−7.62 (m, 2 H) 7.42 (t, J=7.65 Hz, 1 H) 7.16−7.21 (m, 2 H) 7.08−7.11 (m, 1 H) 7.05−7.07 (m, 1 H) 6.95−7.02 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.56−3.64 (m, 1 H) 3.43 (s, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 2.88−3.04 (m, 4 H) 2.58−2.81 (m, 3 H) 1.87−1.98 (m, 1 H) 1.66−1.76 (m, 1 H); MS (ES) m/ z 550 [M＋1]+
【０４３５】
実施例327〜329
【化２３０】
2009519221.tif 000263
【０４３６】
【表３２】
2009519221.tif 000264
【０４３７】
実施例330
2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル[2−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン−2−イル]メタノール
【化２３１】
2009519221.tif 000265
n−ブチルリチウム(0.94mL，2.5M)をアルゴン雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン(5mL)中の2−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン(327.4mg，2.21mmol)の冷却された(−78℃)溶液に滴加した。溶液を−78℃で20分間撹拌し、次いで4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−カルバルデヒド(500mg，2.82mmol)で処理した。反応をさらに20分間撹拌してから室温に到達させた。シリカゲルを加え、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、溶離剤としてn−ヘプタン中0〜30％酢酸エチルの勾配を用いてカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物426mg(収率43％)を得た： 1H NMR (CDCl3) δ7.88−7.79 (m, 2 H) 7.55−7.49 (m, 1 H) 7.43 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.99−6.93 (m, 1 H) 6.89 (dd, J=7.83, 2.27 Hz, 1 H) 6.70 (dd, J=8.34, 1.52 Hz, 1 H) 6.64 (s, 1 H) 6.59 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 4.98 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 4.49 (t, J=8.72 Hz, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.02 (t, J=8.59 Hz, 2 H) 2.88 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 2.77−2.67 (m, 4 H); MS (ES) m/ z 433 [M−water]+
【０４３８】
実施例331
1−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)エタン−1,2−ジオン
【化２３２】
2009519221.tif 000266
デス−マーチンペルヨージナン(903mg，2.13mmol)を窒素雰囲気下でジクロロメタン(20mL)中の2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル[2−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1,3−ジチアン−2−イル]メタノール(460mg，0.95mmol)及びtert−ブタノール(246mg，3.33mmol)の溶液に加え、そして混合物を一夜撹拌した。チオ硫酸ナトリウム(1M，10mL)及び炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(10mL)を加え、続いてジクロロメタンを添加した。相を分離し、そして有機相を真空下で濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン中0〜100％酢酸エチルの勾配を用いてカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物377mg(収率111％)を得た：1H NMR (CDCl3) δ 8.20 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 8.00−7.81 (m, 4 H) 7.58 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.23−7.16 (m, 1 H) 7.15−7.09 (m, 1 H) 6.94 (dd, J=6.95, 1.39 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 4.71 (t, J=8.84 Hz, 2 H) 3.88 (s, 3H) 3.27 (t, J=8.84 Hz, 2 H); MS (ES) m/ z 359 [M＋1]+
【０４３９】
実施例332
5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン
【化２３３】
2009519221.tif 000267
ジメチルスルホキシド(20mL)中の1−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)エタン−1,2−ジオン(377mg，1.05mmol)及びN−メチルチオ尿素(189mg，2.10mmol)の溶液を100℃に加熱した。水酸化カリウム(1.80mL，1.2M)を滴加し、そして反応を100℃で5分間撹拌し、次いで室温にさました。溶液を水30mLで希釈し、そして濃塩酸を用いてpH 5に注意深く酸性化し、そして水相をジクロロメタン(x 3)で３回抽出した。合わせた有機相を水で２回洗浄し、次いで真空下で濃縮して標題化合物540mg(収率100％)を得た；MS (ES) m/ z 431 [M＋1]+
【０４４０】
実施例333
2−アミノ−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン塩酸塩
【化２３４】
2009519221.tif 000268
tert−ブチルヒドロペルオキシド(1.43g，70％，15.9mmol)をメタノール/水酸化アンモニウム(3：1，40mL)中の5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン(455mg，1.06mmol)の混合物に加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、そして容積の約50％が残るまで真空下で減らした。混合物を水(30mL)及びジクロロメタン(40mL)で希釈した。相を分離し、そして有機相を真空下で濃縮した。分取HPLCにより精製した。塩基を塩酸(1M，ジエチルエーテル中)で処理して標題化合物110mg(収率23％)を得た：1H NMR (DMSO−d6) δ 7.72 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.54 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.48−7.36 (m, 2 H), 7.25−7.14 (m, 3 H), 7.07−6.96 (m, 2 H), 6.82 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 4.55 (t, J=8.72 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 3.25−3.14 (t, 2 H); MS (ES) m/z 414 [M＋1]+
【０４４１】
実施例334
2−アセチル−4−クロロイソインドリン
【化２３５】
2009519221.tif 000269
無水酢酸(115mg，1.13mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)中の4−クロロイソインドリン(136mg，0.89mmol，Clark, R. et al. J. Med. Chem. 1990, 33(2), 596−600に記載)、ジメチルアミノピリジン(14mg，0.113mmol)及びトリエチルアミン(228mg，2.26mmol)の冷却された(0℃)溶液に加え、そして反応混合物を室温で一夜撹拌した。水酸化ナトリウム(40mL，2M)を加えて相を分離した。有機相を真空下で濃縮し、そして残留物を、ジクロロメタン中0〜30％水酸化アンモニウム/メタノール(1:9)を用いてカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物126mg(収率73％)を得た；MS (ES) m/z 196, 198 [M＋1]+
【０４４２】
実施例335
5−[3−(2−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)フェニル]−2−アミノ−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オンアセテート
【化２３６】
2009519221.tif 000270
アルゴン雰囲気下、1,2−ジメトキシエタン(3mL)中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(17mg，0.019mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(25mg，0.090mmol)の溶液を室温で30分間撹拌した。2−アセチル−4−クロロイソインドリン(126mg，0.644mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'−オクタメチル−2,2'−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(180mg，0.71mmol)及び酢酸カリウム(95mg，0.966mmol)を加え、そして反応を150℃で1.5時間マイクロ波に照射した。反応混合物を水酸化ナトリウム(20mL，0.5M)で希釈し、そしてジクロロメタン(2x30mL)で抽出した。合わせた有機相を蒸発させ、そして残留物を1,2−ジメトキシエタン/水/エタノール(6：3：1，4mL)中に溶解し、そして2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−5−フェニル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン(58mg，0.17mmol)、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)]パラジウム(II)クロリドジクロロメタン(83mg，0.254mmol)及び炭酸セシウム(5mg，0.006mmol)を加えた。混合物を150℃で15分間マイクロ波に照射した。反応を水(20mL)で希釈し、そしてジクロロメタン(3x30mL)で抽出した。合わせた有機相を真空下で濃縮し、そして生成物を分取HPLCにより精製して標題化合物4mg(収率1％)を得た：1H NMR (CD3OD) δ 7.49−7.33 (m, 12 H), 3.20−3.17 (m, 4 H), 2.18 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H); MS (ES) m/z 425 [M＋1]+
【０４４３】
実施例336
5−[(3−ブロモフェニル)エチニル]−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン
【化２３７】
2009519221.tif 000271
無水テトラヒドロフラン(50mL)中のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(154mg，0.219mmol)及び銅ヨウ化物(42mg，0.219mmol)の混合物に、アルゴン雰囲気下でトリエチルアミン(15mL)、無水テトラヒドロフラン(10mL)中の5−エチニル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン(3.151g，21.86mmol；Walser A. et. al. J. Med. Chem. 1991, 34, 1440−46に記載)の溶液、そして最終的に1−ブロモ−3−ヨードベンゼン(6.18g，21.86mmol)を順次加えた。生成した溶液を室温で20時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチルで希釈し、1M塩酸、水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で順次洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて固形物質を得、これをヘキサン中で懸濁し、固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、そして真空下で乾燥して標題生成物(5.30g，収率81％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.66 (m, 1 H), 7.43 (m, 2 H), 7.37 (m, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.20 (t, J = 7.83 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 8.34, 1 H), 4.62 (t, J = 8.72 Hz, 2 H), 3.23 (t, J = 8.72 Hz, 2 H); MS (EI) m/z 298, 300 [M＋H]+.
【０４４４】
実施例337
1−(3−ブロモフェニル)−2−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)エタン−1,2−ジオン
【化２３８】
2009519221.tif 000272
ジメチルスルホキシド(75mL)中の5−[(3−ブロモフェニル)エチニル]−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン(5.30g，17.71mmol)及びパラジウム(II)ジクロリド(314mg，1.77mmol)をアルゴン雰囲気下150℃で6時間加熱した。室温にさました後、水を加えた。混合物をジクロロメタン(x3)で抽出した。合わせた抽出物は、1M塩酸、水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させた。溶離剤としてヘキサン中0〜30％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物4.37g(収率74％)を得た。1H NMR (CDCl3) 8.13 (m, 1 H), 7.89 (m, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 7.76−7.81 (m, 2 H), 7.39 (t, J = 7.96 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 4.71 (t, J = 8.84 Hz, 2 H), 3.28 (t, J = 8.72 Hz, 2 H); MS (ES) m/z 331.2, 333.2 [M＋H]+.
【０４４５】
実施例338
5−(3−ブロモフェニル)−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン
【化２３９】
2009519221.tif 000273
N−メチルチオ尿素(2.36g，26.21mmol)をジメチルスルホキシド(50mL)中の1−(3−ブロモフェニル)−2−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)エタン−1,2−ジオン(4.34g，13.11mmol)の溶液に加えた。溶液を100℃で5分間加熱し、そして1.2M水酸化カリウム水溶液(22.4mL，26.82mmol)を6〜7分かけて滴加した。混合物をさらに10分間加熱してから室温にさました。水を加え、そして1M塩酸の添加によりpHを5に調整した。混合物をジクロロメタン(x3)で抽出した。合わせた抽出物を水(x2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させて標題化合物5.48g(収率100％)を得た；1H NMR (CDCl3) δ 7.72 (br. s., 1 H), 7.49−7.53 (m, 2 H), 7.29−7.33 (m, 1 H), 7.24−7.28 (m, 1 H), 7.07−7.09 (m, 1 H), 6.97−7.01 (m, 1 H), 6.76 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 4.60 (t, J = 8.72 Hz, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 3.20 (t, J = 8.72 Hz, 2 H); MS (ES) m/z 401, 403 [M＋H]-.
【０４４６】
実施例339
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン
【化２４０】
2009519221.tif 000274
メタノール(100mL)中の5−(3−ブロモフェニル)−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン(5.48g，13.59mmol)の溶液に70％水性tert−ブチルヒドロペルオキシド(28mL，204mmol)及び33％アンモニア水(50mL)加えた。生成した混合物を室温で16時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、水性残留物をジクロロメタンの3つのアリコートで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン中0〜10％メタノールを用いて、最終的にメタノールをメタノール中0.1Mアンモニアに置き換えてカラムクロマトグラフィにより粗生成物を精製して標題化合物2.29g(収率44％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.66 (t, J = 1.77 Hz, 1 H), 7.38−7.43 (m, 2 H), 7.21−7.23 (m, 1 H),
7.14−7.20 (m, 2 H), 6.71 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 4.55 (t, J = 8.72 Hz, 2 H), 3.15 (t, J = 8.08 Hz, 2 H), 3.11 (s, 3 H); MS (ES) m/z 386.2, 388.2 [M＋H]+, 384.4, 386.4 [M−H]-.
【０４４７】
実施例340
6−[(3−ブロモフェニル)エチニル]クロマン
【化２４１】
2009519221.tif 000275
6−ヨードクロマン(Togo H. et.al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1997, 787−793に記載)から出発して実施例336に記載したように標題化合物を収率92％で製造した。溶離剤としてn−ヘプタン中0〜30％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィにより精製した。1H NMR (CDCl3) δ7.66 (t, J = 1.77 Hz, 1 H) 7.40−7.45 (m, 2 H) 7.23−7.27 (m, 2 H) 7.20 (t, J = 7.96 Hz, 1 H) 6.77 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 4.20−4.24 (m, 2 H) 2.79 (t, J = 6.57 Hz, 2 H) 1.99−2.06 (m, 2 H); MS (EI) m/z 312, 314 [M＋H]+.
【０４４８】
実施例341
1−(3−ブロモフェニル)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)エタン−1,2−ジオン
【化２４２】
2009519221.tif 000276
6−[(3−ブロモフェニル)エチニル]クロマンから出発して収率73％で実施例337に記載したように標題化合物を製造した：1H NMR (CDCl3) δ 8.12 (t, J = 1.64 Hz, 1 H), 7.89 (m, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.59, 2.27 Hz, 1 H), 7.69 (m, 1 H), 7.39 (t, J = 7.83 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 4.29 (m, 2 H), 2.83 (t, J = 6.44 Hz, 2 H), 2.05 (m, 2 H); MS (ES) m/z 345.2, 347.3 [M＋H]+.
【０４４９】
実施例342
5−(3−ブロモフェニル)−5−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン
【化２４３】
2009519221.tif 000277
1−(3−ブロモフェニル)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−クロマン−6−イル)エタン−1,2−ジオンから出発して収率100％で実施例338に記載したように標題化合物を製造した；1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (br. s., 1 H), 7.49−7.53 (m, 2 H), 7.28−7.32 (m, 1 H), 7.26 (t, J = 7.96 Hz, 1 H), 6.91−6.95 (m, 2 H), 6.76−6.80 (m, 1 H), 4.17−4.21 (m, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 2.75 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 1.97−2.04 (m, 2 H); MS (ES) m/z 415.3, 417.3 [M−H]-.
【０４５０】
実施例343
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン
【化２４４】
2009519221.tif 000278
5−(3−ブロモフェニル)−5−(3,4−ジヒドロ−2H−クロマン−6−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オンから出発して実施例339に記載したように標題化合物を収率75％で製造した；1H NMR (CDCl3) δ 7.66 (t, J = 1.89 Hz, 1 H), 7.38−7.44 (m, 2 H), 7.18 (t, J = 7.96 Hz, 1 H), 7.06−7.12 (m, 2 H), 6.73 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 4.14−4.18 (m, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 2.73 (t, J = 6.57 Hz, 2 H), 1.94−2.01 (m, 2 H); MS (ES) m/z 400.2, 402.2 [M＋H]+, 398.4, 400.4 [M−H]-.
【０４５１】
実施例344
(3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−7−イルエチニル)(トリメチル)シラン
【化２４５】
2009519221.tif 000279
アルゴンでフラッシュされており磁気撹拌棒及びゴム隔壁を備えた乾燥丸底フラスコにビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)ジクロリド(100mg，0.260mmol)及びヨウ化銅(I)(33mg，0.174mmol)を加えた。無水1,4−ジオキサン(20mL)、ヘキサン中の10質量％溶液としてトリ−tert−ブチルホスフィン(105mg，0.521mmol)、ジイソプロピルアミン(1.48mL，10.42mmol)、トリメチルシリルアセチレン(1.066g，10.85mmol)及び7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロマン(1.850g，8.682mmol，Unterhalt B. and Jostingmeier R., Pharmazie 1996, 51, 641−644に記載)をシリンジにより順次加えた。生成した黒ずんだ溶液を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1M塩酸、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、粗物質を、溶離剤としてn−ヘプタン中0〜15％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィにより精製した。標題化合物1.67g(収率84％)を単離した；1H NMR (CDCl3) δ 7.26 (m, 1 H) 7.12 (m, 1 H) 7.05 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) 4.73 (s, 2 H) 3.97 (t, J = 5.68 Hz, 2 H) 2.85 (t, J = 5.68 Hz, 2 H); MS (EI) m/z 230 [M＋H]+.
【０４５２】
実施例345
7−エチニル−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン
【化２４６】
2009519221.tif 000280
テトラヒドロフラン及びメタノールの混合物(1：2，60mL)中の(3,4−ジヒドロ−1H−イソクロマン−7−イルエチニル)(トリメチル)シラン及び粉末状炭酸カリウム(5.01g，36.25mmol)の混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を濾過して濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解して水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を除去した後、溶離剤としてn−ヘプタン中0〜10％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィにより粗生成物を精製して標題化合物0.93g(収率81％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.28−7.32 (m, 1 H), 7.14 (br. s., 1 H), 7.08 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 3.94−4.00 (m, 2 H), 3.03 (s, 1 H), 2.78−2.89 (m, 2 H); MS (EI) m/z 158 [M＋H]+.
【０４５３】
実施例346
7−[(3−ブロモフェニル)エチニル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン
【化２４７】
2009519221.tif 000281
7−エチニル−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメンから出発して収率65％で実施例336に記載したように標題化合物を製造した。n−ヘプタン中0〜30％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィにより精製した。1H NMR (CDCl3) δ 7.68 (dd, J = 2.02, 1.52 Hz, 1 H), 7.42−7.48 (m, 2 H), 7.31−7.35 (m, 1 H), 7.22 (t, J = 7.96 Hz, 1 H), 7.17 (br. s., 1 H), 7.12 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 3.99 (t, J = 5.81 Hz, 2 H), 2.88 (t, J = 5.68 Hz, 2 H); MS (EI) m/z 312, 314 [M＋H]+.
【０４５４】
実施例347
1−(3−ブロモフェニル)−2−(3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−7−イル)エタン−1,2−ジオン
【化２４８】
2009519221.tif 000282
7−[(3−ブロモフェニル)エチニル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメンから出発して収率100％で実施例337に記載したように標題化合物を製造した。生成物は、クロマトグラフィ精製することなく次の反応に使用した；MS (ESI) m/z 343.4, 345.5 [M−H]-.
【０４５５】
実施例348
5−(3−ブロモフェニル)−5−(3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−7−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン
【化２４９】
2009519221.tif 000283
1−(3−ブロモフェニル)−2−(3,4−ジヒドロ−1H−イソクロマン−7−イル)エタン−1,2−ジオンから出発して収率95％で実施例338に記載したように標題化合物を製造した；1H NMR (CDCl3) δ 7.78 (br. s., 1 H), 7.48−7.54 (m, 2 H), 7.24−7.30 (m, 2 H), 7.13−7.17 (m, 1 H), 7.04−7.08 (m, 1 H), 6.89−6.91 (m, J=2.02 Hz, 1 H), 4.72 (s, 2 H), 3.98 (t, J=5.81 Hz, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 2.86 (t, J=5.56 Hz, 2 H); MS (ES) m/z 415.4, 417.3 [M−H]-.
【０４５６】
実施例349
2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−(3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−7−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン
【化２５０】
2009519221.tif 000284
5−(3−ブロモフェニル)−5−(3,4−ジヒドロ−1H−イソクロマン−7−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オンから出発して収率17％で実施例339に記載したように標題化合物を製造した；1H NMR (CDCl3) δ 7.66 (t, J = 1.89 Hz, 1 H), 7.39−7.44 (m, 2 H), 7.22−7.26 (m, 1 H), 7.07−7.10 (m, 2 H), 4.74 (br. s., 2 H), 3.95 (t, J = 5.68 Hz, 2 H), 3.13 (s, 3 H), 2.83 (t, J = 5.43 Hz, 2 H); MS (ES) m/z 400.2, 402.2 [M＋H]+, 398.4, 400 [M−H]-.
【０４５７】
実施例350
2−アミノ−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−5−(3'−エトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン0.25アセテート
【化２５１】
2009519221.tif 000285
1,2−ジメトキシエタン、水及びエタノール(6：3：1，3mL)中の2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン(60mg，0.155mmol)、(3−エトキシフェニル)ボロン酸(33.5mg，0.202mmol)、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドジクロロメタン付加物(13mg，0.015mmol)、炭酸セシウム(151mg，0.465mmol)をアルゴン雰囲気下で130℃で15分間マイクロ波に照射した。周囲温度にさまして、混合物を濾過し、そしてジメチルスルホキシド(500μL)を加えた。溶液を真空下で濃縮し、反応溶媒を除去し、そして分取HPLCによって精製して標題化合物20.8mg(収率31％)を得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 7.69−7.71 (m, 1 H), 7.48−7.52 (m, 1 H), 7.43−7.46 (m, 1 H), 7.33−7.39 (m, 2 H), 7.27−7.30 (m, 1 H), 7.15−7.19 (m, 1 H), 7.06−7.10 (m, 1 H), 7.02−7.04 (m, 1 H), 6.90−6.94 (m, 1 H), 6.66 (d, J = 8.28 Hz, 1 H), 4.47 (t, J = 8.66 Hz, 2 H), 4.08 (q, J = 7.03 Hz, 2 H), 3.11 (t, J = 8.78 Hz, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 1.91 (s, 0.6 H), 1.35 (t, J = 6.90 Hz, 3 H); MS (ES) m/z 428.1 [M＋H]+.
【０４５８】
実施例351〜376
【化２５２】
2009519221.tif 000286
【０４５９】
【表３３】
2009519221.tif 000287
【０４６０】
【表３４】
2009519221.tif 000288
【０４６１】
【表３５】
2009519221.tif 000289
【０４６２】
【表３６】
2009519221.tif 000290
【０４６３】
【表３７】
2009519221.tif 000291
【０４６４】
【表３８】
2009519221.tif 000292
【０４６５】
【表３９】
2009519221.tif 000293
【０４６６】
【表４０】
2009519221.tif 000294
【０４６７】
【表４１】
2009519221.tif 000295
【０４６８】
実施例377
3'−[2−アミノ−4−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−5−メトキシビフェニル−3−イルメタンスルホネート0.25アセテート
【化２５３】
2009519221.tif 000296
無水テトラヒドロフラン(3mL)中の2−アミノ−5−(3−ブロモフェニル)−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン(60mg，0.155mmol)、｛3−メトキシ−5[(メチルスルホニル)オキシ]フェニル｝ボロン酸(50mg，0.202mmol)、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドジクロロメタン付加物(13mg，0.015mmol)、炭酸カリウム(107mg，0.465mmol)をアルゴン雰囲気下130℃で2時間マイクロ波に照射した。周囲温度にさまして、混合物を濾過し、そしてジメチルスルホキシド(500μL)を加えた。溶液を真空下で濃縮し、反応溶媒を除去し、そして分取HPLCにより精製して標題化合物32mg(収率41％)を得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 7.69−7.71 (m, 1 H), 7.52−7.56 (m, 1 H), 7.48−7.52 (m, 1 H), 7.40 (t, J = 7.78 Hz, 1 H), 7.27−7.29 (m, 1 H), 7.15−7.19 (m, 1 H), 7.06−7.08 (m, 1 H), 7.03−7.05 (m, 1 H), 6.95 (t, J = 2.26 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 4.47 (t, J = 8.66 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.42 (s, 3 H), 3.11 (t, J = 8.66 Hz, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 1.91 (s, 0.4 H); MS (ES) m/z 508 [M＋H]+.
【０４６９】
実施例378〜379
【化２５４】
2009519221.tif 000297
【０４７０】
【表４２】
2009519221.tif 000298
【０４７１】
実施例380
4−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝ベンズアルデヒド
【化２５５】
2009519221.tif 000299
イミダゾール(6.1g，90.0mmol)をジメチルホルムアミド(150ml)中の4−ヒドロキシベンズアルデヒド(10g，81.9mmol；George R. Pettit et al, J. Med. Chem, 2002, 45, 2534−2542に記載)の溶液に加えた。溶液を1時間撹拌し、tert−ブチルジフェニルシリルクロリド(23mL，79.0mmol)を滴加し、そして生成した混合物を48時間撹拌した。反応混合物を水へ注ぎ、酢酸エチル(x3)で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、ヘプタン/酢酸エチル(8:1)を用いてカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物26.8g(収率94％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.82 (s, 1 H), 7.72 (d, J=1.52 Hz, 2 H), 7.70 (d, J=1.52 Hz, 2 H), 7.64−7.68 (m, 2 H), 7.44−7.49 (m, 2 H), 7.37−7.42 (m, 4 H), 6.85−6.90 (m, 2 H), 1.13 (s, 9 H).
【０４７２】
実施例381
tert−ブチル[4−(1,3−ジチアン−2−イル)フェノキシ]ジフェニルシラン
【化２５６】
2009519221.tif 000300
三フッ化ホウ素−ジエチルエーテラート(25mL，199mmol)をジクロロメタン(150mL)中の4−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝ベンズアルデヒド(18.4g，51.0mmol；Mor, M. et al. J Med. Chem. 2004, 47 4998−5008 and Kojima, S et al. ITE Letters on Batteries, New technologies & Medicine 2002, 2(2), 241−244に記載)及び1,3−プロパンジチオール(5.1mL，51.0mmol)の冷却された(0℃)溶液に滴加した。生成した混合物を0℃で2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、そして水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水、水酸化カリウム水溶液(10％)及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(8:1〜2:1)を用いてカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物17.0g(収率74％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.71 (dd, J=7.96, 1.39 Hz, 4 H), 7.40−7.46 (m,
2 H), 7.35−7.40 (m, 4 H), 7.17−7.23 (m, 3 H), 6.68−6.75 (m, 2 H), 5.07 (s, 1 H), 2.98−3.08 (m, 2 H), 2.84−2.92 (m, 2 H), 2.10−2.20 (m, 1 H), 1.83−1.96 (m, 1 H), 1.09−1.12 (m, 9 H).
【０４７３】
実施例382
(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)[2−(4−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝フェニル)−1,3−ジチアン−2−イル]メタノール
【化２５７】
2009519221.tif 000301
テトラヒドロフラン(50mL)中のtert−ブチル[4−(1,3−ジチアン−2−イル)フェノキシ]ジフェニルシラン(2.0g，4.44mmol；Philip C. Bulman Page et al, Tetrahedron, 1992 48, 7265−7274に記載)の溶液に、−78℃でヘキサン(3.05mL，4.88mmol，1.6M)中のn−ブチルリチウムの溶液を加え、そして混合物を−78℃で2時間撹拌した。−78℃の生成したアニオンに、3−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒド(0.95g，4.66mmol)を加え、そして反応を一夜室温に到達させた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液へ注ぎ、そして水層をジクロロメタン(x3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(7:1〜5:1)を用いてカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物1.95g(収率67％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.74 (dd, J=6.82, 1.26 Hz, 4 H), 7.43−7.48 (m, 2 H), 7.37−7.43 (m, 4 H), 7.31−7.36 (m, 2 H), 7.10 (dd, J=6.69, 2.15 Hz, 1 H), 6.68−6.74 (m, 3 H), 6.54−6.61 (m, 1 H), 4.84 (s, 1 H), 2.61−2.76 (m, 4 H), 1.86−1.95 (m, 2 H), 1.09−1.17 (m, 9 H). HR MS (ES) m/z 635.0881, 637.0852 [M−18]+.
【０４７４】
実施例383
1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2−(4−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝フェニル)エタン−1,2−ジオン
【化２５８】
2009519221.tif 000302
デス−マーチンペルヨージナン(3.1g，7.23mmol)をアルゴン雰囲気下でジクロロメタン(40mL)中の(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)[2−(4−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝フェニル)−1,3−ジチアン−2−イル]メタノール(1.90g，2.91mmol)及びtert−ブタノール(0.93mL，10.2mmol)の溶液に加え、そして反応混合物を一夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)中に溶解したチオ硫酸ナトリウム(2.5g)を加え、そして生成した混合物を30分間撹拌した。さらなるジクロロメタンを加え、そして有機相を分離した。水相をジクロロメタン(x3)で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(9:1〜8:1)を用いてカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物1.54g(収率94％)を得た。HR MS (ES) m/z 561.0924, 563.0913 [M＋H]+.
【０４７５】
実施例384
5−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン
【化２５９】
2009519221.tif 000303
水酸化カリウム水溶液(1.2M，4.45mL，5.34mmol)を100℃でジメチルスルホキシド(10mL)中の1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2−(4−｛[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝フェニル)エタン−1,2−ジオン(1.50g，2.67mmol)及びメチル2−チオ尿素(0.48g，5.34mmol)の溶液に加え、そして1時間撹拌した後、反応混合物を室温にさました。反応混合物を水及びジクロロメタンで希釈し、塩酸水溶液(2M)の添加によりpHを3〜4に調整した。有機相を分離し、そして水相をジクロロメタン(x3)で洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(3:1〜2:1)を用いてカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物0.73g(収率69％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.75 (s, 1 H), 7.57 (dd, J=6.19, 2.15 Hz, 1 H), 7.22−7.39 (m, 1 H), 7.01−7.17 (m, 3 H), 6.78 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 3.33 (s, 3 H): MS (ES) m/z 392.97, 394.94 [M−H]-.
【０４７６】
実施例385
4−[4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルメタンスルホネート
【化２６０】
2009519221.tif 000304
メタンスルホニルクロリド(0.96mL，12.5mmol)をジクロロメタン(100mL)中の5−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン(3.98g，10.1mmol)及びトリエチルアミン(1.74mL，12.6mmol)の冷却された(0℃)溶液に加え、そして反応を8℃で一夜保持した。反応混合物を水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を蒸発させて標題化合物4.77g(収率9.7％)を得た。MS (ES) m/z 470.95, 472.95 [M−H]-.
【０４７７】
実施例386
4−[2−アミノ−4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート
【化２６１】
2009519221.tif 000305
tert−ブチルペルオキシド(23.4mL，151.5mmol，70質量％aq)をメタノール/水酸化アンモニウム(25mL：75mL)の混合物中の4−[4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−4−イル]フェニルメタンスルホネート(4.77g，10.1mmol)の溶液に加えた。反応を室温で3時間、そして8℃で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして残留物をクロロホルム中に溶解した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、溶離剤として酢酸エチル/メタノール(20:1＋1％トリエチルアミン)を用いてカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物2.6g(収率60％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.72 (dd, J=6.57, 2.27 Hz, 1 H), 7.49−7.56 (m, 2 H), 7.38−7.45 (m, 1 H), 7.19−7.25 (m, 2 H), 7.05 (t, J=8.46 Hz, 1 H), 3.11−3.14 (m, 3 H), 3.10 (s, 3 H): MS (ES) m/z 453.96, 455.98 [M−H]-.
【０４７８】
実施例387
4−[2−アミノ−4− (3'−シアノ−6−フルオロビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート
【化２６２】
2009519221.tif 000306
無水テトラヒドロフラン(3mL)中の4−[2−アミノ4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート(80mg，0.18mmol)、(3−シアノフェニル)ボロン酸(0.034g，0.23mol)、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドジクロロメタン付加物(0.014g，0.018mol)、炭酸カリウム(0.145mg，1.05mmol)をアルゴン雰囲気下130℃で2時間マイクロ波に照射した。周囲温度にさまして、混合物を濾過し、そしてジメチルスルホキシド(0.5mL)を加えた。溶液を真空下で濃縮してテトラヒドロフランを除去し、そして分取HPLCにより精製して標題化合物0.025g(収率30％)を得た：1H NMR (DMSO−d6) δ 7.94 (s, 1 H), 7.87−7.92 (m, 1 H), 7.78−7.84 (m, 1 H), 7.68−7.73 (m, 1 H), 7.65−7.68 (m, 1 H), 7.55−7.61 (m, 3 H), 7.30−7.36 (m, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 6.77 (s, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H): MS (ES) m/z 479.1 [M＋H]+.
【０４７９】
実施例388〜405
【化２６３】
2009519221.tif 000307
【０４８０】
【表４３】
2009519221.tif 000308
【０４８１】
【表４４】
2009519221.tif 000309
【０４８２】
【表４５】
2009519221.tif 000310
【０４８３】
【表４６】
2009519221.tif 000311
【０４８４】
実施例406
4−｛2−アミノ−4−[3−(2−クロロ−5−メトキシピリジン−3−イル)−4−フルオロフェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート
【化２６４】
2009519221.tif 000312
4−[2−アミノ−4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート(0.080g，0.18mmol)、3−メトキシ−5(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.054g，0.23mmol)、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドジクロロメタン付加物(0.014g，0.018mmol)、炭酸カリウム(0.145g，1.05mmol)及び無水テトラヒドロフラン(3mL)をアルゴン雰囲気下130℃で2時間マイクロ波に照射した。周囲温度にさまして、混合物を濾過し、そしてジメチルスルホキシド(0.5mL)を加えた。溶液を真空下で濃縮してテトラヒドロフランを除去し、そして分取HPLCにより精製して標題化合物0.009g(収率10％)を得た： 1H−NMR (DMSO−d6): δ 8.34 (d, J=2.76 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.65 (dd, J=7.53, 2.26 Hz, 1 H), 7.55−7.62 (m, 3 H), 7.42−7.45 (m, 1 H), 7.25−7.36 (m, 3 H), 6.76 (br. s., 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.35 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H); MS (ES) m/z 485.0 [M＋H]+.
【０４８５】
実施例407〜409
【化２６５】
2009519221.tif 000313
【０４８６】
【表４７】
2009519221.tif 000314
【０４８７】
実施例410
4−[2−アミノ−4− (4−フルオロ−3−ピラジン−2−イルフェニル)−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート
【化２６６】
2009519221.tif 000315
無水テトラヒドロフラン(3mL)中の4−[2−アミノ−4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルメタンスルホネート(0.080g，0.18mmol)、2−(トリブチルスタニル)ピラジン(0.097g，0.26mmol)、ビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)(0.006g，0.009mmol)をアルゴン雰囲気下130℃で3時間マイクロ波に照射した。周囲温度にさまして、混合物を濾過し、そしてジメチルスルホキシド(0.5mL)を加えた。溶液を真空下で濃縮してテトラヒドロフランを除去し、そして分取HPLCにより精製して標題化合物0.020g(収率25％)を得た：1H NMR (DMSO−d6) δ 9.01 (dd, J=2.91, 1.64 Hz, 1 H), 8.79−8.82 (m, 1 H), 8.66 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=7.45, 2.40 Hz, 1 H), 7.63−7.70 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.37 (dd, J=10.86, 8.84 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 6.80 (br. s., 2 H), 3.35 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H); (ES) m/z 454.08 [M−H]-.
【０４８８】
実施例411
【化２６７】
2009519221.tif 000316
【０４８９】
【表４８】
2009519221.tif 000317
【０４９０】
実施例412
2−アミノ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン
【化２６８】
2009519221.tif 000318
tert−ブチルペルオキシド(6.0mL，47.4mmol，70質量％aq)をメタノール/水酸化アンモニウム(5mL：15mL)の混合物中の5−(4−ヒドロキシフェニル)−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン(1.27g，3.16mmol)の溶液に加えた。生成した混合物を35℃で2.5時間加熱し、そして室温に到達させた。反応混合物を濃縮し、そして残留物をクロロホルム中に溶解した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、酢酸エチル/メタノール(10:1＋1％トリエチルアミン)を用いてカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物0.95g(収率78％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.64 (s, 1 H), 7.45 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.34−7.39 (m, 1 H), 7.30 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.24 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.02−7.12 (m, 4 H), 6.82 (dd, J=8.21, 2.15 Hz, 1 H), 6.62 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 6.02 (br. s., 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.00 (s, 3 H), MS (ES) m/z 386.14 [M−H]-.
【０４９１】
実施例413
4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−1−スルホネート塩酸塩
【化２６９】
2009519221.tif 000319
1−プロパンスルホニルクロリド(0.012mL，0.103mmol)をジクロロメタン(5mL)中の2−アミノ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン(0.040g，0.103mmol)及びトリエチルアミン(0.015mL，0.103mmol)の冷却された(0℃)溶液に加え、そして1.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして残留物を、溶離剤として酢酸エチル/メタノール(20:1)を用いてカラムクロマトグラフィにより精製して塩基0.031g(収率61％)を得た。塩基をジクロロメタン(0.5mL)に溶解し、そして塩酸(ジエチルエーテル中4.0M)で処理した。ジエチルエーテル(2mL)を添加した後、形成された塩酸塩を沈殿させて標題化合物0.013g(収率39％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 11.15 (s, 1 H), 9.94 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.58 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.50−7.56 (m, 2 H), 7.38−7.47 (m, 2 H), 7.25−7.34 (m, 3 H), 7.13 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J=8.34, 2.27 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.41 (s, 3 H), 3.18−3.23 (m, 2 H), 1.93−2.05 (m, 2 H), 1.11 (t, J=7.45 Hz, 3 H), MS (ES) m/z 493.17 [M−H]-.
【０４９２】
実施例414
4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルプロパン−2−スルホネート塩酸塩
【化２７０】
2009519221.tif 000320
2−プロパンスルホニルクロリド(0.012mL，0.103mmol)をジクロロメタン(5mL)中の2−アミノ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン(0.040g，0.103mmol)及びトリエチルアミン(0.015mL，0.103mmol)の冷却された(0℃)溶液に加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌した後、さらなるトリエチルアミン(0.006mL，0.043mmol)を加えた。反応混合物をさらに5時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、溶離剤として酢酸エチル/メタノール(30:1)を用いてカラムクロマトグラフィにより精製して塩基0.013g(収率26％)を得た。塩基をジクロロメタン(0.25mL)中に溶解し、そして塩酸(0.029mL，ジエチルエーテル中1.0M)で処理した。ジエチルエーテル(2mL)を添加した後、形成された塩酸塩を沈殿させて標題化合物0.012g(収率87％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 11.51 (s, 1 H), 9.68 (br. s., 1 H), 9.56 (br. s., 1 H), 7.70−7.78 (m, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.55 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.47−7.52 (m, 2 H), 7.34−7.45 (m, 4 H), 7.12−7.21 (m, 2 H), 6.98 (dd, J=7.83, 2.27 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.71−3.78 (m, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 1.43 (s, 3 H), 1.42 (s, 3 H); MS (ES) m/z 493.17 [M−H]-.
【０４９３】
実施例415
4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルジメチルスルファメート塩酸塩
【化２７１】
2009519221.tif 000321
N,N−ジメチルスルファモイルクロリド(0.017mL，0.154mmol)をジクロロメタン(5mL)中の2−アミノ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン(0.040g，0.103mmol)及びトリエチルアミン(0.022mL，0.0.154mmol)冷却された(0℃)溶液に加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌した後、さらなるトリエチルアミン(0.017mL，0.154mmol)及びN,N−ジメチルスルファモイルクロリド(0.017mL，0.154mmol)を加えた。反応混合物をさらに3時間撹拌し、次いで溶媒2mLが残るまで濃縮し、そしてさらに48時間撹拌した。残留物を、溶離剤として酢酸エチル/メタノール(40:1〜30:1)を用いてカラムクロマトグラフィにより精製した。貯めた生成物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、そして溶媒を蒸発させて塩基0.015g(収率29％)を得た。塩基をジクロロメタン(0.25mL)中に溶解し、そして塩酸(0.033mL，ジエチルエーテル中1.0M)で処理した。ジエチルエーテル(2mL)を添加した後、形成された塩酸塩を沈殿させて標題化合物0.010g(収率62％)を得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 11.54 (s, 1 H), 9.68 (br. s., 1 H), 9.57 (br. s., 1 H), 7.74 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.59−7.62 (m, 1 H), 7.55 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.34−7.52 (m, 6 H), 7.12−7.20 (m, 2 H), 6.98 (dd, J=8.08, 2.02 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.17−3.24 (m, 3 H), 2.91 (s, 6 H), MS (ES) m/z 494.99 [M＋H]+
【０４９４】
実施例416
4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニルモルホリン−4−スルホネート
【化２７２】
2009519221.tif 000322
モルホリン−4−スルホニルクロリド(0.029g，0.154mmol)をジクロロメタン(5mL)中の2−アミノ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン(0.040g，0.103mmol)及びトリエチルアミン(0.022mL，0.0.154mmol)の冷却された(0℃)溶液に加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌した後、さらなるトリエチルアミン(0.017mL，0.154mmol)及びN,N−ジメチルスルファモイルクロリド(0.017mL，0.154mmol)を加えた。反応混合物を48時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、溶離剤として酢酸エチル/メタノール(50:1〜40:1)を用いてカラムクロマトグラフィにより精製して塩基0.011g(収率20％)を得た。塩基をジクロロメタン(0.25mL)中に溶解し、そして塩酸(0.033mL，ジエチルエーテル中1.0M)で処理した。ジエチルエーテル(2mL)を添加した後、形成された塩酸塩を沈殿させて標題化合物0.009g(収率82％)を得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 11.46 (s, 1 H), 9.68 (br. s., 1 H), 9.54 (br. s., 1 H), 7.74 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.32−7.66 (m, 8 H), 7.11−7.21 (m, 2 H), 6.98 (dd, J=8.34, 2.02 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.60−3.70 (m, 4 H), 3.32−3.35 (m, 4 H), 3.20 (s, 3 H); MS (ES) m/z 537.01 [M＋H]+
【０４９５】
実施例417
4−[2−アミノ−4−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル2−メトキシエタンスルホネート塩酸塩
【化２７３】
2009519221.tif 000323
2−メトキシエタンスルホニルクロリド(0.036g，0.227mmol)をジクロロメタン(5mL)中の2−アミノ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−5−(3'−メトキシビフェニル−3−イル)−3−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−4−オン(0.080g，0.206mmol)及びトリエチルアミン(0.032mL，0.227mmol)の冷却された(0℃)溶液に加えた。反応混合物を1時間撹拌した後、濃縮した。残留物を、酢酸エチル/メタノール(40:1〜30:1＋ 1％トリエチルアミン)を用いてカラムクロマトグラフィにより精製した。貯めた生成物を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、そして溶媒を蒸発させて塩基0.026g(収率25％)を得た。塩基をジクロロメタン(0.25mL)中に溶解し、そして塩酸(0.033mL，ジエチルエーテル中1.0M)で処理した。ジエチルエーテル(2mL)を添加した後、形成された塩酸塩を沈殿させて標題化合物0.016g(収率58％)を得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 11.69 (s,
1 H), 9.68 (br. s., 2 H), 7.74 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.33−7.60 (m, 7 H), 7.14−7.22 (m, 2 H), 6.98 (dd, J=8.21, 1.89 Hz, 1 H), 3.73−3.90 (m, 7 H), 3.28 (s, 3 H), 3.20 (s, 3 H); MS (ES) m/z 509.97 [M＋H]+
【０４９６】
アッセイ
以下のアッセイの少なくとも一つで化合物を試験した：
β−セクレターゼ酵素
IGEN切断−、蛍光−、TR−FRET−及びBiaCoreアッセイに使用する酵素を、以下の通り記載する：
ヒトβ−セクレターゼ(AA 1−AA 460)の可溶性部分をASP2−Fc10−1−IRES−GFP−neoK哺乳動物発現ベクター中にクローニングした。遺伝子をIgG1(アフィニティー標識)のFc領域に融合し、HEK 293細胞中に安定にクローニングした。精製したsBACE−Fcをトリス緩衝液(pH 9.2)中に保存し、そして純度95％を有した。
【０４９７】
IGEN切断アッセイ
酵素を、40mM MES pH 5.0中で1:30に希釈した。保存基質(Stock substrate)を40mM MES pH 5.0中で12μMに希釈した。化合物をジメチルスルホキシド中で所望の濃度に希釈した(アッセイ中のジメチルスルホキシドの最終濃度は、5％である)。アッセイは、Greinerからの96穴PCRプレート(#650201)中で実施した。ジメチルスルホキシド(3μL)中化合物をプレートに加え、次いで酵素を加え(27μL)、そして化合物と共に10分間プレインキュベートした。基質(30μL)を用いて反応を開始した。酵素の最終的な希釈度は、1:60であり、そして基質の最終濃度は、6μMであった。室温で20分間反応させた後、反応混合物10μlを除去して、それを0.2M Trizma−HCl(pH 8.0)中で1:25に希釈することによって反応を停止した。化合物を希釈し、Biomek FXによって又は手作業によってプレートに加え、次いで液体の残り全ての処理をBiomek 2000機器で実施した。
【０４９８】
全ての抗体及びストレプトアビジンをコーティングしたビーズを、0.5％BSA及び0.5％Tween20を含むPBS中で希釈した。ネオエピトープ抗体の1:5000希釈溶液50μLを反応混合物の1:25希釈溶液50μLに加えることによって生成物を定量化した。次いで、0.2mg/ml IGENビーズ(Dynabeads M−280)を含むPBS(0.5％BSA，0.5％Tween20)100μL及びルテニウム化ヤギ抗ウサギ(Ru−GαR)抗体の1:5000希釈溶液を加えた。ネオエピトープ抗体の最終的な希釈度は、1:20,000であり、Ru−GARの最終的な希釈度は、1:10,000であり、そしてビーズの最終濃度は、0.1mg/mlであった。室温で振盪しながら2時間インキュベーションした後、Abbiochemialアッセイプログラムを備えたIGEN機器(BioVeris)で混合物を読取った。
【０４９９】
蛍光アッセイ
酵素を、40mM MES pH 5.0中で1:25に希釈した。保存基質(Dabcyl)を40mM MES pH 5.0中で30μMに希釈した。酵素及び基質保存溶液を、保存プレートに置くまで氷上に保持した。Biomek FX機器を使用して全ての液体処理を実施した。酵素(9μL)をジメチルスルホキシド中の化合物1μLと共にプレートに加え、そして10分間プレインキュベートした。化合物について用量応答曲線を試験する時、生のジメチルスルホキシド中で希釈を行った。基質(10μL)を加え、そして反応は、暗所にて室温で25分間進行した。アッセイは、丸底、低容積、非結合表面のCorning 384穴(Corning #3676)中で行った。酵素の最終希釈度は、1：50であり、そして基質の最終濃度は、15μM(Km 25μM)であった。生成物の蛍光は、標識化Edansペプチドについてのプロトコールを使用してVictor IIプレートリーダー上、励起波長360nm及び放射波長485nmで測定した。ジメチルスルホキシド対照により100％活性レベルを定め、そして0％活性は、酵素の排除によって定めた(代わりに40mM MES pH 5.0緩衝剤を使用する)。
【０５００】
TR−FRETアッセイ
反応緩衝液(NaAcetate，chaps，トリトンx−100，EDTA pH4.5)中で酵素(切断型)を6μg/mL(保存液1.3mg/ml)に、そして基質(ユウロピウム)CEVNLDAEFK(Qsy7)を200nM(保存液60μM)に希釈した。全ての液体処理でBiomek FXを使用し、そして酵素及び基質溶液は、Biomek FX中に置くまで氷上に保持した。酵素(9μl)をプレートに加え、次いでジメチルスルホキシド中の化合物1μlを加え、混合し、そして10分間プレインキュベートした。次いで、基質(10μl)を加え、混合し、そして反応は暗所にて室温で15分間進行した。停止液(7μl，NaAcetate pH 9)の添加により反応を停止した。生成物の蛍光は、Victor IIプレートリーダー上、励起波長340nm及び放射波長615nmで測定した。アッセイは、丸底、低容積、非結合表面のCostar 384穴(Corning #3676)中で実施した。酵素の最終濃度は、0.3nMであり；基質の最終濃度は、100nM(Km〜250nM)であった。ジメチルスルホキシド対照により100％活性レベルを定め、そして0％活性は、ペプチド基質のみの添加によって定めた。また、用量応答アッセイでは対照阻害剤を使用し、575nMのIC50を有した。
【０５０１】
β−セクレターゼ全細胞アッセイ
HEK293−APP695の生成
ヒト完全長APP695のcDNAをコードするpcDNA3.1プラスミドを、製造者(Invitrogen)のプロトコールに従ってリポフェクタミントランスフェクション試薬を使用してHEK−293細胞に安定にトランスフェクションした。コロニーは、0.1〜0.5mg/mlのゼオシンで選択した。限定希釈クローニングを実施して均質細胞系を生成した。社内で開発されたELISAアッセイを使用して条件培地中のAPP発現及び分泌されたAβのレベルによりクローンを特徴づけた。
【０５０２】
細胞培養
ヒト野生型APPを安定に発現するHEK293細胞(HEK293−APP695)を、4500g/Lグルコース、GlutaMAX及びピルビン酸ナトリウムを含み、10％FBS、1％非必須アミノ酸及び0.1mg/ml選択抗生剤ゼオシンで補充されたDMEM中で、37℃で成長させた。
【０５０３】
Aβ40放出アッセイ
細胞を80〜90％集密で収穫し、そして0.2x106 細胞/mL，100mL細胞懸濁液/穴の濃度で黒色透明な底面の96穴ポリ−D−リシンコーティングプレート上へシードした。37℃、5％CO2で一夜インキュベーションした後、細胞培地を、ペニシリン及びストレプトマイシン(それぞれ100U/mL，100μg/mL)を有し、そして1％の最終的なジメチルスルホキシド濃度で試験化合物を含む細胞培養培地で置き換えた。細胞を、37℃、5％CO2で24時間試験化合物に暴露した。放出されたAβの量を定量するため、100μL細胞培地を丸底ポリプロピレン96穴プレート(アッセイプレート)に移した。細胞プレートを下のATPアッセイに記載されたATPアッセイ用に保存した。0.5％BSA及び0.5％Tween−20入りのDPBS中にウサギ抗Aβ40抗体0.5μg/mL及びビオチン化モノクローナルマウス6E10抗体0.5μg/mLを含む一次検出溶液50μLをアッセイプレートの各穴に加え、そして4℃で一夜インキュベートした。次いで、ルテニウム化ヤギ抗ウサギ抗体0.5μg/mL及び0.2mg/mlのストレプトアビジンコーティングダイナビーズを含む二次検出溶液50μLを各穴に加えた。プレートを室温で1〜2時間勢いよく振盪した。次いで、IGEN M8分析器中で電気化学発光カウントについてプレートを測定した。Aβ標準曲線は、ペニシリン及びストレプトマイシン(それぞれ100U/mL，100μg/mL)入りの細胞培養培地中で濃度20、10、2及び0.2ngのAβ/mL)で標準を使用して得た。
【０５０４】
ATPアッセイ
上記のように、Aβ40検出のため細胞プレートから100μL培地を移した後、全細胞のATPを測定するCambrex BioScienceのViaLightTM Plus細胞増殖/細胞毒性キットを用いて、細胞毒性を分析するためにプレートを使用した。製造者のプロトコールに従ってアッセイを実施した。簡潔には、細胞溶解試薬50μLを各穴に加えた。プレートを室温で10分間培養した。再構成されたViaLightTM Plus ATP試薬100μLを添加して2分後、Wallac Victor2 1420マルチラベルカウンター中で発光を測定した。
【０５０５】
BACE Biacoreプロトコール
センサチップ製造：
BACEは、Biacore3000機器においてペプチド遷移状態同配体(TSI)又はペプチドTSIのスクランブルバージョン(scrambled version)のいずれかをBiacore CM5センサチップ表面に取り付けることによって検定した。CM5センサチップの表面は、ペプチドを結合するために使用できる4つの明確はチャネルを有する。スクランブルペプチドKFES−スタチン−ETIAEVENVをチャネル1に結合し、そしてTSI阻害剤KTEEISEVN−スタチン−VAEFを同じチップのチャネル2に結合した。2つのペプチドを20mM 酢酸Na pH 4.5中、0.2mg/mLで溶解し、次いで、溶液を14K rpmで遠心分離してすべての粒子を除去した。O.5M N−エチル−N'(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(EDC)及び0.5M N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)１対１混合物を5uL/分で7分間注射することによってデキストラン層上のカルボキシル基を活性化した。次いで、対照ペプチドの保存溶液を5uL/分で7分間チャネル1に注射し、次いで、1Mエタノールアミンを5uL/分で7分間注射することによって、残っている活性化カルボキシル基を遮断した。
【０５０６】
アッセイプロトコール
BACE Biacoreアッセイは、BACEをpH 4.5の酢酸Na緩衝液中で0.5μM希釈することによって行った(使用緩衝液からジメチルスルホキシドを除く)。希釈したBACEをジメチルスルホキシド又は5％ジメチルスルホキシド最終濃度でジメチルスルホキシド中に希釈した化合物と混合した。BACE/阻害剤混合物を4℃で1時間インキュベートし、次いで、CM5 Biacoreチップのチャネル1及び2上に20μL/分の速度で注射した。信号は、チップに結合したBACEとして応答単位(Ru)で測定した。チャネル2におけるTSI阻害剤に対するBACE結合からある種の信号を得た。BACE阻害剤が存在すると、BACEに結合してチップ上でペプチドTSIとの相互作用を阻害することによって信号が軽減された。チャネル1に対するすべての結合は、非特異的であり、チャネル2の応答から差し引いた。ジメチルスルホキシド対照を100％として定め、そして化合物の効果をジメチルスルホキシド対照のパーセント阻害として報告した。
【０５０７】
hERGアッセイ
細胞培養
(Persson, Carlsson, Duker, & Jacobson, 2005)によって記載されたhERG発現チャイニーズハムスター卵巣K1(CHO)細胞を、加湿環境(5％CO2)において、L−グルタミン、10％ウシ胎仔血清(FCS)及び0.6mg/ml ハイグロマイシン(全てSigma−Aldrich)を含むF−12ハム培地中、37℃で準集密に成長させた。使用前に、Versene 1:5,000(Invitrogen)の予備加温した(37℃)アリコート3mlを使用して単層を洗浄した。この溶液を吸引した後、インキュベーター中でさらに2mlのVersene 1:5,000 と共に37℃で6分間フラスコをインキュベートした。次いで、フラスコの底を穏やかに叩いて細胞を分離し、次いでカルシウム(0.9mM)およびマグネシウム(0.5mM)(PBS; Invitrogen)を含むダルベッコのリン酸塩緩衝食塩水10mlをフラスコに加え、そして遠心分離(50g，4分間)の前に15ml遠心分離管に吸引した。生成した上澄みを捨て沈殿物をPBS 3ml中で穏やかに再懸濁した。細胞懸濁液のアリコート0.5mlを除去し、そして細胞再懸濁容積をPBSで調整して所望の最終的な細胞濃度を得ることができるように、生細胞の数(トリパンブルー排除に基づく)を自動読取装置(Cedex; Innovatis)で測定した。それが、このパラメーターを参照する場合に引用したアッセイにおけるこの時点での細胞濃度である。イオンワークスTM HT(IonWorksTM HT)において電圧オフセットを調整するのに用いたCHO−Kv1.5細胞を、同じやり方で使用するために維持して調製した。
【０５０８】
電気生理学
この装置の原理及び操作は、(Schroeder, Neagle, Trezise, & Worley, 2003)に記載されている。簡潔には、技術は、位置への吸引を使用して各穴で記録を試みる384穴プレート(パッチプレートTM(PatchPlateTM))に基づいており、２つの単離された流体室を分離する小さな穴上に細胞を保持する。シーリングを行ってから、パッチプレートTMの下側の溶液を、アンホテリシンBを含むものに変える。これは、各穴の孔を覆っている細胞膜のパッチを透過することができ、そして実質的に穿孔全細胞パッチクランプ記録(perforated, whole−cell patch clamp recording)の作成ができる。
【０５０９】
Aβ−試験イオンワークスTMエッセンインストゥルメント(Essen Instrument)からのHTを使用した。この装置には溶液を暖める能力がないため、以下の通り室温(〜21℃)で操作した。「緩衝液」の位置のリザーバーに、PBS 4mlを装填し、そして「細胞」の位置のそれに上記のCHO−hERG細胞懸濁液を装填した。試験化合物(その最終試験濃度より3倍上で)を含む96穴プレート(V−bottom, Greiner Bio−one)を「プレート1」の位置に置き、そしてパッチプレートTMをパッチプレートTMの場所に固定した。各化合物のプレートを12本のカラム中に設置し( laid−out)、10本の8ポイント濃縮効果曲線を作成可能にし；プレート上の残りの2本のカラムは、アッセイベースラインを定めるためのビヒクル(vehicle)(最終濃度0.33％DMSO)及び100％阻害レベルを定めるための過最大遮断濃度のシサプリド(最終濃度10μM)で占められている。次いで、イオンワークスTM HTのフルイディックス−ヘッド(fluidics−head)(F−ヘッド)により、PBS 3.5μlをパッチプレートTMの各穴に加え、そしてその下側を、以下の組成(mM)：K−グルコネート100，KCl 40，MgCl2 3.2，EGTA 3及びHEPES 5(全てSigma−Aldrich; pH 7.25−7.30, 10M KOHを使用)を有する「内部」溶液で灌流させた。準備刺激及び脱バブリング後、エレクトロニクス−ヘッド(E−ヘッド)を、次いでパッチプレートTMの周囲に移動して孔試験(hole test)を実施した(すなわち、電圧パルスをかけて各穴の孔が開いているかどうかを測定する)。次いで、F−ヘッドにより、上記細胞懸濁液3.5μlをパッチプレートTMの各穴に分配し、細胞を200秒間、各穴の孔に到達させてシールした。この後、E−ヘッドをパッチプレートTMの周囲に移動させて各穴で得られたシール抵抗(seal resistance)を測定した。次に、パッチプレートTMの下側の溶液を以下の組成(mM)：KCl 140、EGTA 1、MgCl2 1及びHEPES 20(10M KOHを使用してpH 7.25−7.30)＋100μg/mlのアンホテリシンB(Sigma−Aldrich)を有する「アクセス」溶液に変えた。パッチ穿孔を9分間実施した後、同時にE−ヘッドをパッチプレートTM48穴の周囲に移動させてプレ−化合物hERG電流測定(pre−compound hERG current measurements)を得た。次いで、F−ヘッドにより、化合物プレートの各穴からの溶液3.5μlをパッチプレートTM上の4穴に加えた(最終的なDMSO濃度は、すべての穴で0.33％であった)。これは、化合物プレートの最も希釈された穴から最も濃縮された穴に移動してすべての化合物のキャリーオーバーの影響を最小限にすることによって達成した。約3.5分間インキュベーションした後に、次いでE−ヘッドをパッチプレートTMの全ての384−穴周辺に移動させてポスト−化合物hERG電流測定(post−compound hERG current measurements)を得た。このようにして、非累積的濃度−効果曲線を作成することができここで、受け入れ基準の提供は、穴の十分なパーセンテージで達成され(下記参照)、試験化合物の各濃度の効果は、1〜4個の細胞の記録に基づく。
【０５１０】
プレ−及びポスト−化合物hERG電流(pre−and post−compound hERG current)は、−70mVで20秒保持する期間、−60mVへ160ミリ秒の工程(リークの見積もりを得るため)、−70mVに戻す100ミリ秒の工程、＋40mV へ1秒の工程、−30mVへ2秒の工程、そして最終的に−70mVへ500ミリ秒の工程からなる単一電圧パルスによって誘起した。プレ−及びポスト−化合物電圧パルスの間に膜電位が固定されることはなかった。電流は、電圧パルスプロトコールの開始時の＋10mVステップ中に誘起された電流の見積もりに基づいてリークを差し引いた。イオンワークスTM HT中のすべての電圧オフセットは、2つのやり方の１つで調整した。化合物の効力を測定する場合、脱分極性電圧ランプをCHO−Kv1.5細胞に適用し、そして電流トレースにおける変曲点があった電圧を記した(すなわち、ランププロトコールでチャネル活性化が見られた点)。これが生じた電圧を、慣用の電気生理学における同じ電圧コマンドを使用して予め測定し、−15mV(示してないデータ)であることが見出され；従って、この値を参照点として用いて、潜在的オフセットをイオンワークスTM HTソフトウェアに入れることができた。hERGの基本的な電気生理学的性質を測定する場合、イオンワークスTM HT中でhERGテール電流逆転電位を測定し、それを慣用の電気生理学で見出されるものと比較し(−82mV；図1c参照)、次いで、イオンワークスTM HTソフトウェアで必要なオフセット調整を作ることよってすべてのオフセットを調整した。電流信号は、2.5kHzでサンプリングした。
【０５１１】
プレ−及びポスト−スキャンhERG電流の規模(Pre− and post−scan hERG current magnitude)は、イオンワークスTM HTソフトウェアによって−70mVでの最初の保持期間中の電流の40ミリ秒の平均をとり(ベースライン電流)そしてこれをテール電流応答のピークから差し引くことによって、リークからトレースを差し引いて自動的に測定した。各穴で誘起される電流についての許容基準は以下の通りである：プレ−スキャンシール抵抗>60MΩ、プレ−スキャンhERGテール電流振幅>150pA；ポスト−スキャンシール抵抗>60MΩ。hERG電流阻害の程度は、ポスト−スキャンhERG電流を各穴についてのそれぞれのプレ−スキャンhERG電流によって割ることで評価した。
【０５１２】
結果
本発明の化合物について典型的なKi値は、約1〜約100,000nMの範囲であった。実施例の2つにおける生物学データを、下の表１に示す。
【表４９】
2009519221.tif 000324
【国際調査報告】
2009519221.tif 000327
2009519221.tif 000328
2009519221.tif 000329
2009519221.tif 000330
2009519221.tif 000331
2009519221.tif 000332
2009519221.tif 000333
2009519221.tif 000334
2009519221.tif 000335