(57)【要約】  本発明は、糖尿病、及び脂質異常症の治療に有用なキシロカルパスから得た生物活性画分に関する。さらに、抗糖尿病薬、及び抗脂質異常症薬として有用な医薬組成物に関する。本発明の態様は、患者における糖尿病及び脂質異常症を治療する方法も議論する。さらに、本発明は、新規異性体キシロセンシン、及びその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病、及び脂質異常症の治療に有効な、キシロカルパス（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ）から得られる生物活性画分。
【請求項２】
前記画分が、キシロカルパス・グラネイタム（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ  ｇｒａｎａｔｕｍ）、キシロカルパス・モルセンシス（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ  ｍｏｌｌｕｃｃｅｎｓｉｓ）からなる群より選択される植物種から得られる、請求項１に記載の生物活性画分。
【請求項３】
前記画分が、キシラカルパス（Ｘｙｌａｃａｒｐｕｓ）のいずれかの植物部位から入手される、請求項１に記載の生物活性画分。
【請求項４】
前記画分が、アルコール画分、クロロホルム画分又はクロマト画分からなる群より選択される、請求項１に記載の生物活性画分。
【請求項５】
前記アルコール画分が、５０％アルコール画分（画分ａ）又は９５％アルコール画分（画分ｃ）のいずれかである、請求項４に記載の生物活性画分。
【請求項６】
前記５０％アルコール画分（画分ａ）が、灰分含有量２０％〜３５％、酸不溶性灰分含有量２％〜３％、酢酸エチル抽出物含有量２％〜５％、ｎ−ブタノール抽出物含有量５％〜１５％、マーカー｛ゲデュニン（Ｇｅｄｕｎｉｎ）｝含有量１％〜２．５％、及び未確認非分解画分を含む、請求項５に記載の生物活性画分。
【請求項７】
前記５０％アルコール画分（画分ａ）が、キシロカルパス・グラネイタム（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ  Ｇｒａｎａｔｕｍ）の外果皮から得られる、請求項６に記載の生物活性画分。
【請求項８】
前記５０％アルコール画分（画分ａ）が少なくとも２５０ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗糖尿病活性を示し、ここで糖値は２８．７％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである、請求項６に記載の生物活性画分。
【請求項９】
前記５０％アルコール画分（画分ａ）が少なくとも５００ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗脂質異常症活性を示し、ここで総グリセリド値は６０％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである、請求項６に記載の生物活性画分。
【請求項１０】
前記９５％アルコール画分（画分ｃ）が、キシロカルパス・モルセンシス（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ  ｍｏｌｌｕｃｃｅｎｓｉｓ）の全果実から入手され得る、請求項５に記載の生物活性画分。
【請求項１１】
前記９５％アルコール画分（画分ｃ）が少なくとも２５０ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗糖尿病活性を示し、ここで糖値は２５．５％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである、請求項１０に記載の生物活性画分。
【請求項１２】
前記９５％アルコール画分（画分ｃ）が少なくとも５００ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗脂質異常症活性を示し、ここで総グリセリド値は７９％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである、請求項１０に記載の生物活性画分。
【請求項１３】
前記クロロホルム画分（画分ｂ及び画分ｄ）が、５０％アルコール画分（画分ａ）又は９５％アルコール画分（画分ｃ）のいずれかから得られる、請求項４に記載の生物活性画分。
【請求項１４】
前記クロロホルム画分（画分ｂ）が、請求項６に記載の５０％アルコール画分（画分ａ）から得られる、請求項１３に記載の生物活性成分。
【請求項１５】
前記クロロホルム画分（画分ｂ）が、ゲデュニン（Ｇｅｄｕｎｉｎ）（１４．０〜１９．８％）、フォトゲデュニン（Ｐｈｏｔｏｇｅｄｕｎｉｎ）（１．０〜１．５％）、カラポリド（Ｃａｒａｐｏｌｉｄｅ）−Ａ（０．５〜０．９５９％）、カラポリド−Ｂ（０．０１〜０．２７９％）、キシロカルピン（Ｘｙｌｏｃａｒｐｉｎ）（０．００１〜０．１０％）、キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）−Ｈ（．０１〜１．７％）、キシロセンシン−Ｉ（１０．０〜１４．２２％）、キシロセンシン−Ｕ＆Ｆ（３．５〜６．７％）、パルミチン酸（１．２〜１．５％）、β−シトステロール−β−Ｄ−グルコシド（０．９〜１％）、β−シトステロール（２．０〜２．１％）、オキソゲデュニン（Ｏｘｏｇｅｄｕｎｉｎ）（．００１〜．０００１％）、加えて、キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）−Ｔ（３．５〜５．８％）、キシロセンシン−Ｐ７５８（４．０〜７．０６７％）＆６７４、キシロセンシン−Ｑ（１０．０〜１３．６５）、キシロセンシン−Ｒ＆キシロセンシン−Ｓ（２．０〜２．１％）、及び未確認非分解画分を含む、請求項１３に記載の生物活性画分。
【請求項１６】
前記クロロホルム画分（画分ｂ）が少なくとも１００ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗糖尿病活性を示し、ここで糖値は２２．３％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである、請求項１５に記載の生物活性画分。
【請求項１７】
前記クロロホルム画分（画分ｂ）が少なくとも１２５ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗脂質異常症活性を示し、ここで総グリセリド値は６３％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである、請求項１５に記載の生物活性画分。
【請求項１８】
前記クロロホルム画分（画分ｄ）が、請求項１０に記載の９５％アルコール画分（画分ｃ）から得られる、請求項１３に記載の生物活性画分。
【請求項１９】
前記クロロホルム画分（画分ｄ）が、キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）E（０．２〜０．３２％）、キシロセンシンＩ（０．２２〜０．３２％）、キシロセンシンＪ（０．５〜０．６０％）、新規キシロセンシンＸ＆Ｙ（０．８〜１．０％）、及びフラグマリンジアセテート（ｐｈｒａｇｍａｌｉｎ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ）（前記クロロホルム画分の５〜８％）、パルミチン酸（前記クロロホルム画分の１．０〜１．２％）、β−シトステロール（前記クロロホルム画分の１．５〜１．８％）、β−シトステロール−β−Ｄ−グルコシド（前記クロロホルム画分の０．１〜０．１５％）、プロトリモノイド（ｐｒｏｔｏｌｉｍｏｎｏｉｄ）（前記クロロホルム画分の０．０１〜０．０１５％）、未確認化合物（１．１〜１．２％）、及び未確認非分解画分を含む、請求項１８に記載の生物活性画分。
【請求項２０】
前記ゲデュニン（Ｇｅｄｕｎｉｎ）が前記画分（画分ｄ）に存在しない、請求項１９に記載の生物活性画分。
【請求項２１】
前記クロロホルム画分（画分ｄ）が少なくとも１００ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗糖尿病活性を示し、ここで糖値は１０．１％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである、請求項１９に記載の生物活性画分。
【請求項２２】
前記クロロホルム画分（画分ｄ）が少なくとも２５０ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗脂質異常症活性を示し、ここで総グリセリド値は８９％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである、請求項１９に記載の生物活性画分。
【請求項２３】
前記クロマト画分（画分ｅ）が、請求項１９に記載のクロロホルム画分（画分ｄ）から得られる、請求項４に記載の生物活性画分。
【請求項２４】
前記クロマト画分（画分ｅ）が、リモノイドの混合物を含む、請求項２３に記載の生物活性画分。
【請求項２５】
前記クロマト画分（画分ｅ）が少なくとも２５ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗糖尿病活性を示し、ここで糖値は５２．１％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである、請求項２４に記載の生物活性画分。
【請求項２６】
前記クロマト画分（画分ｅ）が少なくとも１００ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗脂質異常症活性を示し、ここで総グリセリド値は７５％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである、請求項２４に記載の生物活性画分。
【請求項２７】
糖尿病、及び脂質異常症の治療における、請求項１に記載のキシロカルパス（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ）から得られる生物活性画分の使用。
【請求項２８】
治療有効量の請求項１に記載の生物活性画分、場合により１又は複数の医薬として許容された担体、添加剤、滑剤、及び希釈剤を含む、抗糖尿病剤及び抗脂質異常症剤として有用な医薬組成物。
【請求項２９】
前記使用される希釈剤が、でんぷん、ラクトース、第２リン酸カルシウムからなる群より選択される、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記滑剤が、滑石、ステアリン酸マグネシウムを含む群より選択される、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記組成物が、灰分含有量２０％〜３５％、酸不溶性灰分含有量２％〜３％、酢酸エチル抽出物含有量２％〜５％、ｎ−ブタノール抽出物含有量５％〜１５％、マーカー｛ゲデュニン（Ｇｅｄｕｎｉｎ）｝含有量１％〜２．５％、及び未確認非分解画分を含むキシロカルパス・グラネイタム（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ  ｇｒａｎａｔｕｍ）の外果皮から得られる５０％アルコール抽出物（画分ａ）の治療有効量、場合により加えて１又は複数の医薬として許容される担体、添加剤、及び希釈剤をさらに含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記組成物の用量が、少なくとも２５０〜５００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で投与される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記組成物が２５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで前記糖値は２８．７％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記組成物が５００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで総グリセリド値が６０％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記組成物が、ゲデュニン（Ｇｅｄｕｎｉｎ）（１４．０〜１９．８％）、フォトゲデュニン（Ｐｈｏｔｏｇｅｄｕｎｉｎ）（１．０〜１．５％）、カラポリド（Ｃａｒａｐｏｌｉｄｅ）−Ａ（０．５〜０．９５９％）、カラポリド−Ｂ（０．０１〜０．２７９％）、キシロカルピン（Ｘｙｌｏｃａｒｐｉｎ）（０．００１〜０．１０％）、キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）−Ｈ（．０１〜１．７％）、キシロセンシン−Ｉ（１０．０〜１４．２２％）、キシロセンシン−Ｕ＆Ｆ（３．５〜６．７％）、パルミチン酸（１．２〜１．５％）、β−シトステロール−β−Ｄ−グルコシド（０．９〜１％）、β−シトステロール（２．０〜２．１％）、オキソゲデュニン（Ｏｘｏｇｅｄｕｎｉｎ）（．００１〜．０００１％）、加えてキシロセンシン−Ｔ（３．５〜５．８％）、キシロセンシン−Ｐ７５８（４．０〜７．０６７％）＆、６７４キシロセンシン−Ｑ（１０．０〜１３．６５）、キシロセンシン−Ｒ＆キシロセンシン−Ｓ（２．０〜２．１％）、及び未確認非分解画分を含む請求項６に記載の５０％アルコール抽出物（画分ａ）から得られたクロロホルム画分（画分ｂ）の治療有効量、場合により加えて１又は複数の医薬として許容される担体、添加剤、及び希釈剤をさらに含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記組成物の用量が、少なくとも２５〜２５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で投与される、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記組成物が１００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで糖値は２２．３％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記組成物が１２５ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで総グリセリド値は６３％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記組成物が、キシロカルパス・モルセンシス（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ  Ｍｏｌｌｕｃｃｅｎｓｉｓ）の全果実から得られた９５％アルコール抽出物（画分ｃ）の治療有効量、場合により加えて１又は複数の医薬として許容される担体、添加剤、及び希釈剤をさらに含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記組成物の用量が、少なくとも２５０〜５００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で投与される、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記組成物が２５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで糖値は２５．５％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記組成物が、５００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで総グリセリド値は７９％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記組成物が、キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）Ｅ（０．２〜０．３２％）、キシロセンシンＩ（０．２２〜０．３２％）、キシロセンシンＪ（０．５〜０．６０％）、新規キシロセンシンＸ＆Ｙ（０．８〜１．０％）、及びフラグマリンジアセテート（ｐｈｒａｇｍａｌｉｎ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ）（前記クロロホルム画分の５〜８％）、パルミチン酸（前記クロロホルム画分の１．０〜１．２％）、β−シトステロール（前記クロロホルム画分の１．５〜１．８％）、β−シトステロール−β−Ｄ−グルコシド（前記クロロホルム画分の０．１〜０．１５％）、プロトリモノイド（ｐｒｏｔｏｌｉｍｏｎｏｉｄ）（前記クロロホルム画分の０．０１〜０．０１５％）、未確認化合物（１．１〜１．２％）、及び未確認非分解画分を含む請求項１０に記載の９５％アルコール抽出物（画分ｃ）から得られたクロロホルム画分（画分ｄ）の治療有効量、場合により加えて１又は複数の医薬として許容される担体、添加剤、及び希釈剤をさらに含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記組成物の用量が少なくとも１００〜２５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で投与される、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記組成物が１００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで糖値は１０．１％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記組成物が２５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで総グリセリド値は８９％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
リモノイドの混合物を含む請求項１９に記載のクロロホルム画分（画分ｄ）から得られたクロマト画分（画分ｅ）の治療有効量、場合により加えて１又は複数の医薬として許可される担体、添加剤、及び希釈剤をさらに含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記組成物の用量が、少なくとも２５〜１００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で投与される、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記組成物が２５ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで糖値は５２．１％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記組成物が１００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで総グリセリド値は７５％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
請求項２８に記載の医薬組成物を患者に投与するステップを含む、患者の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法。
【請求項５２】
請求項５１に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法であって、灰分含有量２０％〜３５％、酸不溶性灰分含有量２％〜３％、酢酸エチル抽出物含有量２％〜５％、ｎ−ブタノール抽出物含有量５％〜１５％、マーカー｛ゲデュニン（Ｇｅｄｕｎｉｎ）｝含有量１％〜２．５％、及び未確認非分解画分を含むキシロカルパス・グラネイタム（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ  ｇｒａｎａｔｕｍ）の外果皮から得られた５０％アルコール抽出物（画分ａ）の治療有効量、場合により加えて１又は複数の医薬として許容される担体、添加剤、希釈剤を含む医薬組成物を患者に投与するステップをさらに含む、上記方法。
【請求項５３】
前記組成物が、少なくとも２５０〜５００ｍｇ／体重Ｋｇの用量で投与される、請求項５２に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法。
【請求項５４】
請求項５３に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法であって、前記組成物が２５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで糖値は２８．７％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである、上記方法。
【請求項５５】
請求項５３に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法であって、前記組成物が５００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで総グリセリド値は６０％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである、上記方法。
【請求項５６】
請求項５１に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法であって、ゲデュニン（Ｇｅｄｕｎｉｎ）（１４．０〜１９．８％）、フォトゲデュニン（Ｐｈｏｔｏｇｅｄｕｎｉｎ）（１．０〜１．５％）、カラポリド（Ｃａｒａｐｏｌｉｄｅ）−Ａ（０．５〜０．９５９％）、カラポリド−Ｂ（０．０１〜０．２７９％）、キシロカルピン（Ｘｙｌｏｃａｒｐｉｎ）（０．００１〜０．１０％）、キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）−Ｈ（．０１〜１．７％）、キシロセンシン−Ｉ（１０．０〜１４．２２％）、キシロセンシン−Ｕ＆Ｆ（３．５〜６．７％）、パルミチン酸（１．２〜１．５％）、β−シトステロール−β−Ｄ−グルコシド（０．９〜１％）、β−シトステロール（２．０〜２．１％）、オキソゲデュニン（Ｏｘｏｇｅｄｕｎｉｎ）（．００１〜．０００１％）、加えて、キシロセンシン−Ｔ（３．５〜５．８％）、キシロセンシン−Ｐ７５８（４．０〜７．０６７％）＆、６７４キシロセンシン−Ｑ（１０．０〜１３．６５）、キシロセンシン−Ｒ＆キシロセンシン−Ｓ（２．０〜２．１％）、及び未確認非分解画分を含む５０％アルコール抽出物（画分ａ）から得られるクロロホルム画分（画分ｂ）の治療有効量、場合により加えて１又は複数の医薬として許容される担体、添加剤及び希釈剤を含む医薬組成物を患者に投与するステップをさらに含む、上記方法。
【請求項５７】
前記組成物が少なくとも２５〜２５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で投与される、請求項５６に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法。
【請求項５８】
前記組成物が１００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで糖値は２２．３％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである、請求項５７に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法。
【請求項５９】
前記組成物が、１２５ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで総グリセリド値は６３％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである、請求項５７に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法。
【請求項６０】
請求項５１に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法であって、キシロカルパス・モルセンシス（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ  ｍｏｌｌｕｃｃｅｎｓｉｓ）の全果実から得られた９５％アルコール抽出物（画分ｃ）の治療有効量、場合により加えて１又は複数の医薬として許容された担体、添加剤、及び希釈剤を含む医薬組成物を患者に投与するステップをさらに含む、上記方法。
【請求項６１】
前記組成物が少なくとも２５０〜５００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で投与される、請求項６０に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法。
【請求項６２】
前記組成物が２５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで糖値は２５．５％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである、請求項６１に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法。
【請求項６３】
前記組成物が５００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで総グリセリド値は７９％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである、請求項６１に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法。
【請求項６４】
請求項５１に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法であって、キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）E（０．２〜０．３２％）、キシロセンシンＩ（０．２２〜０．３２％）、キシロセンシンＪ（０．５〜０．６０％）、新規キシロセンシンＸ＆Ｙ（０．８〜１．０％）、及びフラグマリンジアセテート（ｐｈｒａｇｍａｌｉｎ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ）（前記クロロホルム画分の５〜８％）、パルミチン酸（前記クロロホルム画分の１．０〜１．２％）、β−シトステロール（前記クロロホルム画分の１．５〜１．８％）、β−シトステロール−β−Ｄ−グルコシド（前記クロロホルム画分の０．１〜０．１５％）、プロトリモノイド（ｐｒｏｔｏｌｉｍｏｎｏｉｄ）（前記クロロホルム画分の０．０１〜０．０１５％）、未確認化合物（１．１〜１．２％）、及び未確認非分解画分、場合により加えて１又は複数の医薬として許容される担体、添加剤、及び希釈剤を含む医薬組成物を患者に投与するステップをさらに含む、上記方法。
【請求項６５】
前記組成物が、少なくとも１００〜２５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位投与量で、好ましくは投与される、請求項６４に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法。
【請求項６６】
前記組成物が１００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで糖値は１０．１％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである、請求項６５に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法。
【請求項６７】
前記組成物が２５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで総グリセリド値は８９％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである、請求項６５に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法。
【請求項６８】
リモノイドの混合物を含むクロロホルム画分（画分ｄ）から得られたクロマト画分（画分ｅ）の治療有効量、場合により加えて１又は複数の医薬として許容される担体、添加剤、及び希釈剤を含む医薬組成物を患者に投与するステップをさらに含む、請求項５１に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法。
【請求項６９】
前記組成物が少なくとも２５〜１００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で投与される、請求項６８に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法。
【請求項７０】
前記組成物が２５ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで糖値は５２．１％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである、請求項６９に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法。
【請求項７１】
前記組成物が１００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで総グリセリド値は７５％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである、請求項６９に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法。
【請求項７２】
前記使用される投与経路が経口である、請求項５１に記載の方法。
【請求項７３】
請求項１に記載のキシロカルパス（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ）から生物活性画分を製造する方法であって、以下のステップ：
ａ．キシロカルパス（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ）の空気乾燥された植物部位を粉末にし；
ｂ．水性アルコール溶媒中に前記粉末にされた植物部位を浸し、アルコール画分を入手するための慣習的な方法により当該溶媒を除去し；
ｃ．ステップｂから得られたアルコール画分をクロロホルムで解離させ、又は前記アルコール画分を固液抽出装置における抽出に供し、続いて、クロロホルム画分を得るための下方変位方法により２つの非混和性溶媒を使用する連続液液抽出器において分配し；
ｄ．ステップｃから得られたクロロホルム画分のＲＰ−１８カラムでのクロマトグラフィーにより前記クロマト画分を得る、
を含む、上記方法。
【請求項７４】
前記植物種が、キシロカルパス・グラネイタム（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ  ｇｒａｎａｔｕｍ）、キシロカルパス・モルセンシス（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ  ｍｏｌｌｕｃｃｅｎｓｉｓ）からなる群より選択される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記アルコール画分が、５０％アルコール画分（画分ａ）又は９５％アルコール画分（画分ｃ）のいずれかである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記５０％アルコール画分（画分ａ）が、灰分含有量２０％〜３５％、酸不溶性灰分含有量２％〜３％、酢酸エチル抽出物含有量２％〜５％、ｎ−ブタノール抽出物含有量５％〜１５％、マーカー｛ゲデュニン（Ｇｅｄｕｎｉｎ）｝含有量１％〜２．５％、及び未確認非分解画分を含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記５０％アルコール画分（画分ａ）が、キシロカルパス・グラネイタム（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ  ｇｒａｎａｔｕｍ）の外果皮から得られる、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記９５％アルコール画分（画分ｃ）が、キシロカルパス・モルセンシス（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ  ｍｏｌｌｕｃｃｅｎｓｉｓ）の全果実から得られる、請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
前記クロロホルム画分（画分ｂ、及び画分ｄ）が、５０％アルコール画分（画分ａ）又は９５％アルコール画分（画分ｃ）のいずれかから入手される、請求項７３に記載の方法。
【請求項８０】
前記クロロホルム画分（画分ｂ）が、５０％アルコール画分から得られる、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記クロロホルム画分（画分ｂ）が、ゲデュニン（Ｇｅｄｕｎｉｎ）（１４．０〜１９．８％）、フォトゲデュニン（Ｐｈｏｔｏｇｅｄｕｎｉｎ）（１．０〜１．５％）、カラポリド（Ｃａｒａｐｏｌｉｄｅ）−Ａ（０．５〜０．９５９％）、カラポリド−Ｂ（０．０１〜０．２７９％）、キシロカルピン（Ｘｙｌｏｃａｒｐｉｎ）（０．００１〜０．１０％）、キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）−Ｈ（．０１〜１．７％）、キシロセンシン−Ｉ（１０．０〜１４．２２％）、キシロセンシン−Ｕ＆Ｆ（３．５〜６．７％）、パルミチン酸（１．２〜１．５％）、β−シトステロール−β−Ｄ−グルコシド（０．９〜１％）、β−シトステロール（２．０〜２．１％）、オキソゲデュニン（Ｏｘｏｇｅｄｕｎｉｎ）（．００１〜．０００１％）、加えて、キシロセンシン−Ｔ（３．５〜５．８％）、キシロセンシン−Ｐ７５８（４．０〜７．０６７％）＆６７４、キシロセンシン−Ｑ（１０．０〜１３．６５）、キシロセンシン−Ｒ＆キシロセンシン−Ｓ（２．０〜２．１％）、及び未確認非分解画分を含む、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記クロロホルム画分（画分ｄ）が、９５％アルコール画分（画分ｃ）から得られる、請求項７９に記載の方法。
【請求項８３】
前記クロロホルム画分（画分ｄ）が、キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）Ｅ（０．２〜０．３２％）、キシロセンシンＩ（０．２２〜０．３２％）、キシロセンシンＪ（０．５〜０．６０％）、新規キシロセンシンＸ＆Ｙ（０．８〜１．０％）、及びフラグマリンジアセテート（ｐｈｒａｇｍａｌｉｎ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ）（当該クロロホルム画分の５〜８％）、パルミチン酸（当該クロロホルム画分の１．０〜１．２％）、β−シトステロール（当該クロロホルム画分の１．５〜１．８％）、β−シトステロール−β−Ｄ−グルコシド（当該クロロホルム画分の０．１〜０．１５％）、プロトリモノイド（ｐｒｏｔｏｌｉｍｏｎｏｉｄ）（当該クロロホルム画分の０．０１〜０．０１５％）、未確認化合物（１．１〜１．２％）、及び未確認非分解画分を含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８４】
前記クロマト画分（画分ｅ）が、前記クロロホルム画分（画分ｄ）から得られる、請求項７３に記載の方法。
【請求項８５】
前記クロマト画分（画分ｅ）が、リモノイドの混合物を含む、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
以下の一般構造式：
【化１】
2009507913.tif 000024
｛式中、以下：
【化２】
2009507913.tif 000025
である｝を有する、新規異性体キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）。
【請求項８７】
以下の一般構造式：
【化３】
2009507913.tif 000026
を有するキシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）Ｘの混合物である、請求項８６に記載の新規異性体キシロセンシン。
【請求項８８】
以下の一般構造式：
【化４】
2009507913.tif 000027
を有する、キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）Ｙ。
【請求項８９】
脂質異常症の治療に有用である、請求項８６に記載の新規異性体キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）。
【請求項９０】
少なくとも５０ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗脂質異常症活性を示し、ここで総グリセリド値は１９％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである、請求項８６に記載の新規異性体キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）。
【請求項９１】
少なくとも２５ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗脂質異常症活性を示し、ここで遊離脂肪酸値は４７％以下に下げられ、その重量パーセントは遊離脂肪酸の総重量におけるパーセントである、請求項８６に記載の新規異性体キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）。
【請求項９２】
脂質異常症の治療における、請求項８６に記載の新規異性体キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）の使用。
【請求項９３】
請求項８６に記載の新規異性体キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）の治療有効量、場合により加えて１又は複数の医薬として許容された担体、添加剤、滑剤、及び希釈剤をさらに含む、抗脂質異常症剤として有用な医薬組成物。
【請求項９４】
前記使用される希釈剤が、でんぷん、ラクトース、第２リン酸カルシウムからなる群より選択される、請求項９２に記載の医薬組成物。
【請求項９５】
前記滑剤が、滑石、ステアリン酸マグネシウムを含む群より選択される、請求項９２に記載の医薬組成物。
【請求項９６】
少なくとも１０〜１５ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で投与される、請求項９２に記載の医薬組成物。
【請求項９７】
少なくとも５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで総グリセリド値は１９％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである、請求項９５に記載の医薬組成物。
【請求項９８】
２５ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで遊離脂肪酸値は４７％以下に下げられ、その重量パーセントは遊離脂肪酸値の総重量におけるパーセントである、請求項９５に記載の医薬組成物。
【請求項９９】
請求項９２に記載の医薬組成物を患者に投与するステップを含む、当該患者の脂質異常症を治療する方法。
【請求項１００】
少なくとも１０〜５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で投与される、請求項９８に記載の脂質異常症を治療する方法。
【請求項１０１】
前記組成物が少なくとも５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで総グリセリド値は１９％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである、請求項９９に記載の脂質異常症を治療する方法。
【請求項１０２】
前記組成物が少なくとも２５ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで遊離脂肪酸値は４７％以下に下げられ、その重量パーセントは遊離脂肪酸の総重量におけるパーセントである、請求項９９に記載の脂質異常症を治療する方法。
【請求項１０３】
前記使用される投与経路が経口である、請求項９８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病、及び脂質異常症の治療のために有用なキシロカルパス（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ）から得られた生物活性画分に関する。
【０００２】
さらに、抗糖尿病剤、及び抗脂質異常症剤として有用な医薬組成物に関する。
【０００３】
特に、患者における糖尿病、及び脂質異常症を治療する方法に関する。
【０００４】
本発明は、新規異性体キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）、及びその使用にも関する。
【０００５】
さらに、治療有効量の新規異性体キシロセンシン、場合により加えて１又は複数の医薬として許容される担体、添加剤、滑剤、及び希釈剤をさらに含む、医薬組成物に関する。さらに、かかる医薬組成物を使用する脂質異常症を治療する方法に関する。
【０００６】
さらに、本発明は、キシロセンシンから前記生物活性画分を作製するための方法にも関する。
【背景技術】
【０００７】
キシロカルパス・グラネイタム・コエン（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ  ｇｒａｎａｔｕｍ  Ｋｏｅｎ）は、センダン科（Ｎａｔｕｒａｌ  Ｏｒｄｅｒ  Ｍｅｌｉａｃｅａｅ）に属する。それはマングローブであり、ヒンディー語で「ｐｕｓｓｕｒ」として一般的に知られる。それは、強化された茎基部を有する２０ｍ以下の高い木である。樹皮は、黄色がかった白色であり、紙の断片のようにはがせる。葉は小葉一対又は二対の小葉であり、小葉は卵形、平滑、全縁で、頂部で曲線的であり、基底で樹液を採集し、花は直径５〜７ｍｍであり、葉腋の密錐花においてやや赤い分泌線を有する白色であり、烈片のある４つのがく、花びら４枚を独立で有する。果実は、直径が３０〜４０ｃｍの大きさで、球形であり、セプタフラガル（ｓｅｐｔａ  ｆｒａｇａｌ）カプセルであり、４つのさく片に別れる。種は、コルクのような種皮を形成する総計１０〜１５のピラミッド形状であり、一年中花が咲き、実がなる。この種は、インドのマハラストラ（Ｍａｈａｒａｓｔｒａ）島やアンダマン（Ａｎｄａｍａｎ）島の東及び西沿岸領域に沿う干満のある森に生息する。
【０００８】
種のペーストは、乳がんの治療に使用されている｛Ｂａｎｅｒｊｅｅ，Ｌ．Ｋ．，Ｓａｓｔｒｙ，Ａ．Ｒ．Ｋ．及びＮａｙａｒ，Ｍ．Ｐ．（１９８９）Ｂ．Ｓ．Ｉ．Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ；（１９８９），５８−５９．；Ｃｈｏｐｒａ，Ｒ．Ｎ．，Ｎａｙａｒ，Ｓ．Ｌ．及びＣｈｏｐｒａ，Ｉ．Ｃ．Ｇｌｏｓｓｏｒｙ  ｏｆ  Ｉｎｄｉａｎ  Ｍｅｄ．Ｐｌａｎｔｓ．（１９５６），５１，ＣＳＩＲ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｄｅｌｈｉ，Ｉｎｄｉａを参照のこと｝。文献レビューにより、わずかな研究者のみがこの種の化学成分を単離しようと試みていることが明らかとなった。脂肪酸、ステロール、及び炭化水素がその葉から単離された｛Ｈｏｇｇ．Ｗ．Ｒ．及びＧｉｌｌａｎ，Ｔ．Ｆ．，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２３（１９８４）９３−９７を参照のこと｝。その根皮からアルカロイド８−アセチルジヒドロケレリスリンが単離された｛Ｋｒａｊｎｉａｋ，Ｅ．Ｒ．，Ｒｉｔｃｈｉｅ，Ｅ．及びＴａｙｌｏｒ，Ｗ．Ｃ．Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．２６（１９７３）６８７を参照のこと｝。７−α−アセトキシジヒドロノミリン（Ａｃｅｔｏｘｙｄｉｈｙｄｒｏｎｏｍｉｌｌｉｎ）（Ｃｎｅｏｒｉｎ−Ｇ）がこの植物から単離された｛Ｍａｒｃｅｌｌｅ，Ｇ．Ｂ．及びＭｏｏｔｏｏ，Ｂ．Ｓ．Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．（１９８１）５０５；Ａｈｍｅｄ  Ｆ．Ｒ．，Ａｎｇ．Ｓ．Ｎｇ及びＦａｌｌｉｓ，Ａ．G．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．５６（１９７８）１０２０を参照のこと｝。
【０００９】
キシロカルピン（Ｘｙｌｏｃａｒｐｉｎ）は前記植物の種から単離された｛Ｏｋｏｒｉｅ，Ｄ．Ａ．及びＴａｙｌｏｒ  Ｄ．Ａ．Ｈ．  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）（１９７０）２１１を参照のこと｝。他の文献において、キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）−Ｉ＆Ｊも当該種から単離された｛Ａｌｖｉ  Ｋ．Ａ．，Ｃｒｅｗ，Ｐ．，Ａａｌｓｂｅｒｓｂｅｒｇ，Ｂ及びＰｒａｓａｄ，R．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．，４７（１９９１）８９４３を参照のこと｝。さらに他の文献において、新たなリモノイドであるキシロセンシン−Ｋも当該種から単離された｛Ｋｏｋｐｏｌ，Ｕ．Ｗａｒｍｔｈｏｒｎ．Ｃ．，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔ，４１（３）（１９９６）９０３−５を参照のこと｝。６−α、１１−β−ジアセトキシゲデュニン（Ｇｅｄｕｎｉｎ）が、その果実から単離された｛Ｓａｘｅｎａ，Ｅ．及びＢａｂｕ，Ｕ．Ｖ．  Ｆｉｔｏｔｅｒａｐｉａ，７２（２）（２００１）１８６−８７を参照のこと｝。
【００１０】
キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）−Ｌ，Ｍ，Ｎ，Ｏ，Ｐ，Ｑ，Ｒ，Ｓ，Ｔ＆Ｕが中国の研究者らにより最近単離された｛Ｊｕｎ  Ｗｕ，Ｓｉ  Ｚｈａｎｇ，Ｑｉａｎｇ  Ｘｉａｎｇ，Ｑｉｎｇｘｉｎ  Ｌｉ，Ｊｉａｎｓｈｅ  Ｈｕａｎｇ，Ｌｉｊｕａｎ  Ｌｏｎｇ及びＬｉａｎｇｍｉｎ  Ｈｕａｎｇ，Ｔｅｔ  Ｌｅｔｔ．，４５（２００４）  ５９１−５９３；Ｊｕｎ  Ｗｕ，Ｓｉ  Ｚｈａｎｇ，Ｑｉａｎｇ  Ｘｉａｏ，Ｑｉｎｇｘｉｎ  Ｌｉ，Ｊｉａｎｓｈｅ  Ｈｕａｎｇ，Ｚｈｉｈｕｉ  Ｘｉａｏ及びＬｉｊｕａｎ  Ｌｏｎｇ，Ｚ．  Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ，５８ｂ，１２１６−１９（要約）、全内容刊行（２００４）、Ｊｕｎ  Ｗｕ，Ｘｉａｎｇ  Ｑ，Ｊｉａｎｓｈｅ  Ｈｕａｎｇ，Ｚｈｉｈｕｉ  Ｘｉａｏ，Ｓｈｕｈｕａ，Ｑｉ，Ｏｉｎｇｘｉｎ  Ｌｉ＆Ｓｉ  Ｚｈａｎｇ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．６（１１），１８４１−１８４４（２００４），Ｊｉａｎｘｉｎ  Ｃｕｉ，Ｚｈｉｗｅｉ  Ｄｅｎｇ，Ｊｕｎ  Ｌｉ，Ｈｏｎｇｚｈｅｎｇ  Ｆｕ，Ｐｅｔｅｒ  Ｐｒｏｋｓｃｈ＆Ｗｅｎｈａｎ  Ｌｉｎ，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｉｙ，６６（１９），２３３４−２３３９，（２００５）、Ｗｕ  Ｊ．，Ｘｉａｏ  Ｑ．，Ｚｈａｎｇ  Ｓ．，Ｌｉ  Ｘ．，Ｘｉａｏ  Ｚ．Ｈ．，Ｄｉｎｇ  Ｈ．Ｘ．，Ｌｉ  Ｑ．Ｘ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６１，８３８２（２００５），Ｊｕｎ  Ｗｕ，Ｚｈｉｈｕｉ  Ｘｉａｏ，Ｙａｎｇ  Ｓｏｎｇ，Ｓｉ  Ｚｈａｎｇ，ｑｉａｎｇ  Ｘｉａｏ，Ｃｈａ  Ｍａ，Ｈａｉｘｉｎ  Ｄｉｎｇ及びＧｉｎｇｘｉｎ  Ｌｉ，Ｍａｇ．Ｒｅｓ．Ｃｈｅｍ．，４４，８７−８９（２００６）を参照のこと｝。
【００１１】
すべてのこれらの研究文献は学究的関心のものであり、単離化合物の生物活性における有用性についての文献はない。前記文献の内の１つにおいて、ゲデュニンは、抗糖尿病化合物として｛Ｇｏｎｚａｌｅｚ  Ｈ．，Ｓｉｅｒｒａ  Ｍ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ｓｙｍｐ（１９８９）｝、並びにＢ．ｐａｈａｎｇｉの成虫及びミクロフィラリアに対する抗フィラリア活性を有する植物として｛Ｗａｎ．Ｏ．Ａ．，Ｈａｓｈｉｍ，Ｙ．Ｏ．Ｓｕｌａｉｍ，Ｍ．Ｚ．及びＩｂｒａｈｉｍ  Ｊ．，Ｊ．Ｔｒｏｐｉｃａｌ  Ｆｏｒｅｓｔ  Ｐｒｏｄ．（１９９６）｝報告されている。
【００１２】
Ｘ．モルセンシス（Ｌａｍｋ）Ｍ．Ｒｏｅｍ．｛カラパ（Ｃａｒａｐａ）モルセンシス（Ｌａｍｋ）と同意語｝は、センダン科（Ｎａｔｕｒａｌ  Ｏｒｄｅｒ  Ｍｅｌｉａｃｅａｅ）に属する。それはマングローブであり、ｐｕｓｓｕｒとして一般的に知られ、ヒンディー語でＰｉｔａｋｕｒａである。それは１０〜１２ｍの高さの高い木であり、根底で直径６０ｃｍの幹、わずかに強化された茎基部を有する。樹皮は、厚いフラック（ｆｌａｃｋ）を有する赤色である。木は赤色であり、小葉は７〜１２×３〜６ｃｍであり、卵形、頂点で鋭角、底で斜角である。花は直径２〜３ｃｍであり、内側に赤腺を有する白色であり、おしべの歯は不明瞭であり、やくは歯を超えて広がり、柱頭はカップ状であり、果実は直径１０〜１５ｃｍの球形である。キシロカルパス（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ）のこの種は珍しく、ヘリチエラ・リテラリス（Ｈｅｒｉｔｉｅｒａ  ｌｉｔｔｅｒａｌｉｓ）と協力して成長する。開花及び果実の成熟は、６月から９月である。マハナディ（Ｍａｈａｎａｄｉ）デルタ領域、及びアンダマンで見つけられると主に報告される｛Ａｄｅｌｂｅｒｔ，Ａ．Ｇ．L（１９４８）Ｂｌｕｍａ，６（１）３１４；Ｈｉｅｒｎ，Ｗ．Ｐ．（１８７５），Ｊ．Ｄ．Ｈｏｏｋｅｒ，ｆｌ．Ｂｒｉｔ．Ｉｎｄｉａ，１，５６１；Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ，ＣＥ．（１９２３）Ｆｏｒ．Ｆｌ．Ａｎｄａｍａｎ  Ｉｓｌａｎｄｓ，ｐ−１１８；Ｗａｔｓｏｎ，ＪＧ（１９２８）Ｍａｌ．Ｆｏｒ．Ｒｅｃ．６を参照のこと｝。
【００１３】
文献レビューにより、いくつかの研究がこの植物に関して化学成分を単離することを実施していることが明らかとなった。キシロセンシン−Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，及びＦの如きリモノイドが単離されているわけではなく、当該植物の種や森林から特徴づけられた｛Ｃｏｎｏｌｌｙ，Ｊ．Ｄ．，Ｍａｃｌｅｌｌａｎ，Ｍ．Ｏ．，Ｄｏｍｉｎｇｏ，Ａ．，Ｔａｙｌｏｒ，Ｄ．Ａ．Ｈ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ  ｔｒａｎｓ−１（１９７６）１９，１９９３−６を参照のこと｝。キシロモリン（Ｘｙｌｏｍｏｌｌｉｎ）を単離し、その未熟果から特徴付けた｛Ｋｕｂｏ，Ｉ．Ｍｉｕｒａ，Ｉ．，Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，Ｋ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９７６）８（２１）６７０４−５を参照のこと｝。キシロセンシンＧ、Ｈ、及びＩは、Ｔａｙｌｏｒグループによりこの植物から単離され、構造も確立された。｛Ｔａｙｌｏｒ，Ｄ．Ａ．H．，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８３）２２（５）１２９７−９を参照のこと｝。少数の炭化水素、脂肪酸、及び脂肪アルコールが、植物のろうにおいて特定された｛ＳｉＩ，Ｐ．，Ｔｈａｋｕｒ，Ｓ．，Ｍａｚｕｍｄａｒ，Ｓ．Ｇ．，Ｔｕｒｎｅｒ，Ｅ．Ａ．，Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｒ．Ｊ．，Ｊ．Ｉｎｄ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８３）６０(５）５０８−１１｝。キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）Ｉ及びＪが、Ｋｈｉｓａｌらによってさらに単離された｛Ｋｈｉｓａｌ，Ａ．，Ａｌｖｉ，Ｐ．，Ｃｒｅｗｓ，Ｂ．Ａ．及びＲｅｇｉｎａ，Ｐ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９１）４７（４３）８９４３−８｝。Ｃｏｎｏｌｌｙらは、この植物からメキシカノリド（Ｍｅｘｉｃａｎｏｌｉｄｅ）を単離した｛Ｃｏｎｏｌｌｙ，Ｊ．Ｄ．、Ｃｒｉｎｄｌｅ，Ｒ．Ｍｃ．及びＯｖｅｒｔｏｎ，Ｋ．Ｈ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９６８）２４，１４８９−９７｝。新たな不飽和アリールケト酸、及びそのメチルエステルが、Ｂｅｒｃｉｃｈらにより、この種から単離された｛Ｂｅｒｃｉｃｈ，Ｍ．Ｇ．，Ｃａｍｂｉｅ，Ｒ．Ｃ．，ＬａＩ，Ａ．Ｒ．，Ｓｉｄｗｅｌｌ，Ｄ．，Ａｕｓｔ．Ｊ  Ｃｈｅｍ．（１９９８）５１（８）７９５−７９７を参照のこと｝。もう数個のリモノイド、すなわち、デチグロイル−６−デオキシスイエテニン（ｄｅｔｉｇｌｏｙｌ−６−ｄｅｏｘｙｓｗｉｅｔｅｎｉｎｅ）酢酸塩、フラガマリン（ｐｈｒａｇａｍａｌｉｎ）３，３０−二酢酸塩、及び２，３，３０−三酢酸は、アフリカのグループにより、この種からも報告された｛Ｍｕｌｈｏｌｌａｎｄ  Ｄ．Ａ．及びＴａｙｌｏｒ，Ｄ．Ａ．Ｈ．  （１９９２）  ３１  （１２）  ４１６３−４１６６を参照のこと｝。
【発明の開示】
【００１４】
本発明の目的
本発明の主な目的は、糖尿病、及び脂質異常症の治療に有用なキシロカルパス（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ）から得られる生物活性画分を提供することである。
【００１５】
本発明の他の目的は、抗糖尿病剤、及び抗脂質異常症剤として有用な医薬組成物を提供することである。
【００１６】
本発明のさらなる目的は、患者の糖尿病、及び脂質異常症を治療する方法を提供することである。
【００１７】
本発明のさらなる目的は、新規異性体キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）を提供することである。
【００１８】
本発明のさらなる目的は、新規異性体キシロセンシンの使用を提供することである。
【００１９】
本発明のさらなる目的は、治療有効量の新規異性体キシロセンシン、場合により加えて１又は複数の医薬として許容される担体、添加剤、滑剤、及び希釈剤をさらに含む、医薬組成物を提供することである。
【００２０】
本発明のさらなる目的は、かかる医薬組成物を使用する脂質異常症を治療する方法を提供することである。
【００２１】
本発明のさらなる目的は、キシロカルパスからの生物活性画分の製造方法を提供することである。
【００２２】
本発明の概要
本発明は、糖尿病及び脂質異常症の治療のために有用なキシロカルパス（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ）から得られる生物活性画分、糖尿病及び脂質異常症を治療する医薬組成物及び方法に関する。さらに、キシロカルパスからの当該生物活性画分の製造方法にも関する。
【００２３】
本発明は、新規異性体キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）（キシロセンシンＸ及びキシロセンシンＹ）、及びその使用も提供する。治療有効量の新規異性体キシロセンシン、場合により加えて１又は複数の医薬として許容される担体、添加剤、滑剤、及び希釈剤を含む医薬組成物、並びにかかる医薬組成物を使用して脂質異常症を治療する方法にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明の詳細説明
従って、本発明は、糖尿病及び脂質異常症の治療に有用な、キシロカルパスから得られる生物活性画分を提供する。
【００２５】
本発明のある態様において、前記画分は、キシロカルパス・グラネイタム（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ  ｇｒａｎａｔｕｍ）、及びキシロカルパス・モルセンシス（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ  ｍｏｌｌｕｃｃｅｎｓｉｓ）からなる群より選択される植物種から得られる。
【００２６】
本発明の他の態様において、前記画分は、キシラカルパス（Ｘｙｌａｃａｒｐｕｓ）のいずれかの植物部位から入手される。
【００２７】
さらに、本発明の態様において、前記画分は、アルコール画分、クロロホルム画分又はクロマト画分からなる群より選択される。
【００２８】
本発明のさらなる態様において、前記アルコール画分は、５０％アルコール画分（画分ａ）又は９５％アルコール画分（画分ｃ）のいずれかである。
【００２９】
本発明の他の態様において、前記５０％アルコール画分（画分ａ）は、灰分含有量２０％〜３５％、酸不溶性灰分含有量２％〜３％、酢酸エチル抽出物含有量２％〜５％、ｎ−ブタノール抽出物含有量５％〜１５％、マーカー｛ゲデュニン（Ｇｅｄｕｎｉｎ）｝含有量１％〜２．５％、及び未確認非分解画分を含む。
【００３０】
本発明の他の態様において、前記５０％アルコール画分（画分ａ）が、キシロカルパス・グラネイタム（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ  Ｇｒａｎａｔｕｍ）の外果皮から得られる。
【００３１】
本発明の他の態様において、前記５０％アルコール画分（画分ａ）は少なくとも２５０ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗糖尿病活性を示し、ここで糖値は２８．７％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである。
【００３２】
本発明の他の態様において、前記５０％アルコール画分（画分ａ）は少なくとも５００ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗脂質異常症活性を示し、ここで総グリセリド値は６０％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである。
【００３３】
本発明の他の態様において、前記９５％アルコール画分（画分ｃ）は、キシロカルパス・モルセンシスの全果実から入手され得る。
【００３４】
本発明の他の態様において、前記９５％アルコール画分（画分ｃ）は少なくとも２５０ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗糖尿病活性を示し、ここで糖値は２５．５％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである。
【００３５】
本発明の他の態様において、前記９５％アルコール画分（画分ｃ）は少なくとも５００ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗脂質異常症活性を示し、ここで総グリセリド値は７９％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである。
【００３６】
本発明の他の態様において、前記クロロホルム画分（画分ｂ及び画分ｄ）は、５０％アルコール画分（画分ａ）又は９５％アルコール画分（画分ｃ）のいずれかから得られる。
【００３７】
本発明の他の態様において、前記クロロホルム画分（画分ｂ）は、５０％アルコール画分（画分ａ）から得られる。
【００３８】
本発明の他の態様において、前記クロロホルム画分（画分ｂ）は、ゲデュニン（Ｇｅｄｕｎｉｎ）（１４．０〜１９．８％）、フォトゲデュニン（Ｐｈｏｔｏｇｅｄｕｎｉｎ）（１．０〜１．５％）、カラポリド（Ｃａｒａｐｏｌｉｄｅ）−Ａ（０．５〜０．９５９％）、カラポリド−Ｂ（０．０１〜０．２７９％）、キシロカルピン（Ｘｙｌｏｃａｒｐｉｎ）（０．００１〜０．１０％）、キシロセンシン−Ｈ（．０１〜１．７％）、キシロセンシン−Ｉ（１０．０〜１４．２２％）、キシロセンシン−Ｕ＆Ｆ（３．５〜６．７％）、パルミチン酸（１．２〜１．５％）、β−シトステロール−β−Ｄ−グルコシド（０．９〜１％）、β−シトステロール（２．０〜２．１％）、オキソゲデュニン（Ｏｘｏｇｅｄｕｎｉｎ）（．００１〜．０００１％）、加えて、キシロセンシン−Ｔ（３．５〜５．８％）、キシロセンシン−Ｐ７５８（４．０〜７．０６７％）＆、６７４キシロセンシン−Ｑ（１０．０〜１３．６５）、キシロセンシン−Ｒ＆キシロセンシン−Ｓ（２．０〜２．１％）、及び未確認非分解画分を含む。
【００３９】
本発明の他の態様において、前記クロロホルム画分（画分ｂ）が少なくとも１００ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗糖尿病活性を示し、ここで糖値は２２．３％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである。
【００４０】
本発明の他の態様において、前記クロロホルム画分（画分ｂ）は少なくとも１２５ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗脂質異常症活性を示し、ここで総グリセリド値は６３％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである。
【００４１】
本発明の他の態様において、前記クロロホルム画分（画分ｄ）は、９５％アルコール画分（画分ｃ）から得られる。
【００４２】
本発明の他の態様において、前記クロロホルム画分（画分ｄ）は、キシロセンシンＥ（０．２〜０．３２％）、キシロセンシンＩ（０．２２〜０．３２％）、キシロセンシンＪ（０．５〜０．６０％）、新規キシロセンシンＸ＆Ｙ（０．８〜１．０％）、及びフラグマリンジアセテート（ｐｈｒａｇｍａｌｉｎ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ）（前記クロロホルム画分の５〜８％）、パルミチン酸（前記クロロホルム画分の１．０〜１．２％）、β−シトステロール（前記クロロホルム画分の１．５〜８％）、β−シトステロール−β−Ｄ−グルコシド（前記クロロホルム画分の０．１〜０．１５％）、プロトリモノイド（ｐｒｏｔｏｌｉｍｏｎｏｉｄ）（前記クロロホルム画分の０．０１〜０．０１５％）、未確認化合物（１．１〜１．２％）、及び未確認非分解画分を含む。
【００４３】
本発明の他の態様において、前記ゲデュニン（Ｇｅｄｕｎｉｎ）は前記クロロホルム画分（画分ｄ）に存在しない。
【００４４】
本発明の他の態様において、前記クロロホルム画分（画分ｄ）は少なくとも１００ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗糖尿病活性を示し、ここで糖値は１０．１％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである。
【００４５】
本発明の他の態様において、前記クロロホルム画分（画分ｄ）は少なくとも２５０ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗脂質異常症活性を示し、ここで総グリセリド値は８９％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである。
【００４６】
本発明の他の態様において、前記クロマト画分（画分ｅ）は、クロロホルム画分（画分ｄ）から得られる。
【００４７】
本発明の他の態様において、前記クロマト画分（画分ｅ）は、リモノイドの混合物を含む。
【００４８】
本発明の他の態様において、前記クロマト画分（画分ｅ）は少なくとも２５ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗糖尿病活性を示し、ここで糖値は５２．１％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである。
【００４９】
本発明の他の態様において、前記クロマト画分（画分ｅ）は少なくとも１００ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗脂質異常症活性を示し、ここで総グリセリド値は７５％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである。
【００５０】
本発明は、糖尿病及び脂質異常症の治療における、キシロカルパス（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ）から得られる生物活性画分の使用も提供する。
【００５１】
本発明の他の態様において、前記５０％アルコール画分（画分ａ）は少なくとも２５０ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗糖尿病活性を示し、ここで糖値は２８．７％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである。
【００５２】
本発明の他の態様において、前記５０％アルコール画分（画分ａ）は少なくとも５００ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗脂質異常症活性を示し、ここで総グリセリド値は６０％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである。
【００５３】
本発明の他の態様において、前記９５％アルコール画分（画分ｃ）は少なくとも２５０ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗糖尿病活性を示し、ここで糖値は２５．５％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである。
【００５４】
本発明の他の態様において、前記９５％アルコール画分（画分ｃ）は少なくとも５００ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗脂質異常症活性を示し、ここで総グリセリド値は７９％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである。
【００５５】
本発明の他の態様において、前記クロロホルム画分（画分ｂ）は少なくとも１００ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗糖尿病活性を示し、ここで糖値は２２．３％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである。
【００５６】
本発明の他の態様において、前記クロロホルム画分（画分ｂ）は少なくとも１２５ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗脂質異常症活性を示し、ここで総グリセリド値は６３％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである。
【００５７】
本発明の他の態様において、前記クロロホルム画分（画分ｄ）は少なくとも１００ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗糖尿病活性を示し、ここで糖値は１０．１％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである。
【００５８】
本発明の他の態様において、前記クロロホルム画分（画分ｄ）は少なくとも２５０ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗脂質異常症活性を示し、ここで総グリセリド値は８９％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである。
【００５９】
本発明の他の態様において、前記クロマト画分（画分ｅ）は少なくとも２５ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗糖尿病活性を示し、ここで糖値は５２．１％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである。
【００６０】
本発明の他の態様において、前記クロマト画分（画分ｅ）が少なくとも１００ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗脂質異常症活性を示し、ここで総グリセリド値は７５％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである。
【００６１】
本発明は、糖尿病及び脂質異常症の治療における、キシロカルパス（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ）から得られる生物活性画分の使用も提供する。
【００６２】
さらに、本発明は、前記生物活性画分の治療有効量、場合により加えて１又は複数の医薬として許容された担体、添加剤、滑剤、及び希釈剤をさらに含む、抗糖尿病剤及び抗脂質異常症剤として有用な医薬組成物を提供する。
【００６３】
本発明の態様において、前記使用される希釈剤は、でんぷん、ラクトース、第２リン酸カルシウムからなる群より選択される。
【００６４】
本発明の他の態様において、前記滑剤は、滑石、ステアリン酸マグネシウムを含む群より選択される。
【００６５】
さらに、本発明の態様において、前記組成物は、灰分含有量２０％〜３５％、酸不溶性灰分含有量２％〜３％、酢酸エチル抽出物含有量２％〜５％、ｎ−ブタノール抽出物含有量５％〜１５％、マーカー｛ゲデュニン（Ｇｅｄｕｎｉｎ）｝含有量１％〜２．５％、及び未確認非分解画分を含むキシロカルパス・グラネイタム（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ  ｇｒａｎａｔｕｍ）の外果皮から得られた５０％アルコール抽出物（画分ａ）の治療有効量、場合により加えて１又は複数の医薬として許容される担体、添加剤、及び希釈剤をさらに含む。
【００６６】
本発明の他の態様において、前記組成物の用量は、少なくとも２５０〜５００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で投与される。
【００６７】
本発明の他の態様において、前記組成物は２５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで前記糖値は２８．７％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである。
【００６８】
本発明の他の態様において、前記組成物は５００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで前記総グリセリド値は６０％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである。
【００６９】
本発明の他の態様において、前記組成物は、ゲデュニン（１４．０〜１９．８％）、フォトゲデュニン（１．０〜１．５％）、カラポリド−Ａ（０．５〜０．９５９％）、カラポリド−Ｂ（０．０１〜０．２７９％）、キシロカルピン（０．００１〜０．１０％）、キシロセンシン−Ｈ（．０１〜１．７％）、キシロセンシン−Ｉ（１０．０〜１４．２２％）、キシロセンシン−Ｕ＆Ｆ（３．５〜６．７％）、パルミチン酸（１．２〜１．５％）、β−シトステロール−β−Ｄ−グルコシド（０．９〜１％）、β−シトステロール（２．０〜２．１％）、オキソゲデュニン（．００１〜．０００１％）、加えて、キシロセンシン−Ｔ（３．５〜５．８％）、キシロセンシン−Ｐ７５８（４．０〜７．０６７％）＆、６７４キシロセンシン−Ｑ（１０．０〜１３．６５）、キシロセンシン−Ｒ＆キシロセンシン−Ｓ（２．０〜２．１％）、及び未確認非分解画分を含む５０％アルコール抽出物（画分ａ）から得られるクロロホルム画分（画分ｂ）の治療有効量、場合により加えて１又は複数の医薬として許容される担体、添加剤、及び希釈剤をさらに含む。
【００７０】
本発明の他の態様において、前記組成物の用量は、少なくとも２５〜２５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で投与される。
【００７１】
本発明の他の態様において、前記組成物は１００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで糖値は２２．３％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである。
【００７２】
本発明の他の態様において、前記組成物は１２５ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで総グリセリド値は６３％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである。
【００７３】
本発明の他の態様において、前記組成物は、キシロカルパス・モルセンシスの全果実から得られた９５％アルコール抽出物（画分ｃ）の治療有効量、場合により加えて１又は複数の医薬として許容される担体、添加剤、及び希釈剤をさらに含む。
【００７４】
本発明の他の態様において、前記組成物の用量は、少なくとも２５０〜５００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で投与される。
【００７５】
本発明の他の態様において、前記組成物は２５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで糖値は２５．５％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである。
【００７６】
本発明の他の態様において、前記組成物は、５００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで総グリセリド値は７９％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである。
【００７７】
本発明の他の態様において、前記組成物は、キシロセンシンＥ（０．２〜０．３２％）、キシロセンシンＩ（０．２２〜０．３２％）、キシロセンシンＪ（０．５〜０．６０％）、新規キシロセンシンＸ＆Ｙ（０．８〜１．０％）、及びフラグマリンジアセテート（ｐｈｒａｇｍａｌｉｎ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ）（前記クロロホルム画分の５〜８％）、パルミチン酸（前記クロロホルム画分の１．０〜１．２％）、β−シトステロール（前記クロロホルム画分の１．５〜１．８％）、β−シトステロール−β−Ｄ−グルコシド（前記クロロホルム画分の０．１〜０．１５％）、プロトリモノイド（ｐｒｏｔｏｌｉｍｏｎｏｉｄ）（前記クロロホルム画分の０．０１〜０．０１５％）、未確認化合物（１．１〜１．２％）、及び未確認非分解画分を含む９５％アルコール抽出物（画分ｃ）から得られたクロロホルム画分（画分ｄ）の治療有効量、場合により加えて１又は複数の医薬として許容される担体、添加剤、及び希釈剤を含む。
【００７８】
本発明の他の態様において、前記組成物の用量は少なくとも１００〜２５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で投与される。
【００７９】
本発明の他の態様において、前記組成物は１００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで糖値は１０．１％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである。
【００８０】
本発明の他の態様において、前記組成物は２５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで総グリセリド値は８９％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである。
【００８１】
本発明の他の態様において、前記組成物は、リモノイドの混合物を含む前記クロロホルム画分（画分ｄ）から得られたクロマト画分（画分ｅ）の治療有効量、場合により加えて１又は複数の医薬として許可される担体、添加剤、及び希釈剤をさらに含む。
【００８２】
本発明の他の態様において、前記組成物の用量は、少なくとも２５〜１００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で投与される。
【００８３】
本発明の他の態様において、前記組成物は２５ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで糖値は５２．１％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである。
【００８４】
本発明の他の態様において、前記組成物は１００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで総グリセリド値は７５％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである。
【００８５】
さらに、本発明は、治療有効量の生物活性画分、場合により加えて医薬として許容される担体、添加剤及び希釈剤を含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む、当該患者の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法を提供する。
【００８６】
本発明の態様において、前記方法は、灰分含有量２０％〜３５％、酸不溶性灰分含有量２％〜３％、酢酸エチル抽出物含有量２％〜５％、ｎ−ブタノール抽出物含有量５％〜１５％、マーカーゲデュニン（Ｇｅｄｕｎｉｎ）含有量１％〜２．５％、及び未確認非分解画分を含むキシロカルパス・グラネイタムの外果皮から得られた５０％アルコール抽出物（画分ａ）の治療有効量、場合により加えて１又は複数の医薬として許容される担体、添加剤、希釈剤を含む医薬組成物を患者に投与するステップをさらに含む。
【００８７】
本発明の他の態様において、前記組成物は、少なくとも２５０〜５００ｍｇ／体重Ｋｇの用量で投与される。
【００８８】
さらに、本発明の他の態様において、前記組成物は２５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで糖値は２８．７％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである。
【００８９】
本発明のさらに他の態様において、前記組成物は５００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで総グリセリド値は６０％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである。
【００９０】
本発明の他の態様において、前記方法は、ゲデュニン（１４．０〜１９．８％）、フォトゲデュニン（１．０〜１．５％）、カラポリド−Ａ（０．５〜０．９５９％）、カラポリド−Ｂ（０．０１〜０．２７９％）、キシロカルピン（０．００１〜０．１０％）、キシロセンシン−Ｈ（．０１〜１．７％）、キシロセンシン−Ｉ（１０．０〜１４．２２％）、キシロセンシン−Ｕ＆Ｆ（３．５〜６．７％）、パルミチン酸（１．２〜１．５％）、β−シトステロール−β−Ｄ−グルコシド（０．９〜１％）、β−シトステロール（２．０〜２．１％）、オキソゲデュニン（．００１〜．０００１％）、加えてキシロセンシン−Ｔ（３．５〜５．８％）、キシロセンシン−Ｐ７５８（４．０〜７．０６７％）＆、６７４キシロセンシン−Ｑ（１０．０〜１３．６５）、キシロセンシン−Ｒ＆キシロセンシン−Ｓ（２．０〜２．１％）、及び未確認非分解画分を含む５０％アルコール抽出物（画分ａ）から得られるクロロホルム画分（画分ｂ）の治療有効量、場合により加えて１又は複数の医薬として許容される担体、添加剤、及び希釈剤を含む医薬組成物を患者に投与するステップをさらに含む。
【００９１】
本発明の他の態様において、前記組成物は、少なくとも２５〜２５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で投与される。
【００９２】
本発明の他の態様において、前記組成物は１００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで糖値は２２．３％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである。
【００９３】
本発明のさらに他の態様において、前記組成物は、１２５ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで総グリセリド値は６３％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである。
【００９４】
本発明のさらに他の態様において、前記方法は、キシロカルパス・モルセンシスの全果実から得られた９５％アルコール抽出物（画分ｃ）の治療有効量、場合により加えて１又は複数の医薬として許容された担体、添加剤、及び希釈剤を加えて含む医薬組成物を患者に投与するステップをさらに含む。
【００９５】
本発明のさらに他の態様において、前記方法は、少なくとも２５０〜５００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で投与される。
【００９６】
本発明の他の態様において、前記組成物は２５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで糖値は２５．５％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである。
【００９７】
本発明のさらに他の態様において、前記組成物は５００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで総グリセリド値は７９％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである。
【００９８】
本発明のさらに他の態様において、前記方法は、キシロセンシンＥ（０．２〜０．３２％）、キシロセンシンＩ（０．２２〜０．３２％）、キシロセンシンＪ（０．５〜０．６０％）、新規キシロセンシンＸ＆Ｙ（０．８〜１．０％）、及びフラグマリンジアセテート（前記クロロホルム画分の５〜８％）、パルミチン酸（前記クロロホルム画分の１．０〜１．２％）、β−シトステロール（前記クロロホルム画分の１．５〜１．８％）、β−シトステロール−β−Ｄ−グルコシド（前記クロロホルム画分の０．１〜０．１５％）、プロトリモノイド（ｐｒｏｔｏｌｉｍｏｎｏｉｄ）（前記クロロホルム画分の０．０１〜０．０１５％）、未確認化合物（１．１〜１．２％）、及び未確認非分解画分、場合により加えて１又は複数の医薬として許容される担体、添加剤、及び希釈剤を含む医薬組成物を患者に投与するステップをさらに含む。
【００９９】
本発明のさらに他の態様において、前記組成物は、少なくとも１００〜２５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位投与量で、好ましくは投与される。
【０１００】
本発明のさらに他の態様において、前記組成物は１００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで糖値は１０．１％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである。
【０１０１】
本発明の他の態様において、前記組成物は２５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで総グリセリド値は８９％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである。
【０１０２】
本発明の他の態様において、前記方法は、リモノイドの混合物を含むクロロホルム画分（画分ｄ）から得られたクロマト画分（画分ｅ）の治療有効量、場合により加えて１又は複数の医薬として許容される担体、添加剤、及び希釈剤を含む医薬組成物を、患者に投与するステップをさらに含む。
【０１０３】
本発明のさらに他の態様において、前記組成物は少なくとも２５〜１００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で投与される。
【０１０４】
本発明の他の態様において、前記組成物は２５ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで糖値は５２．１％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである。
【０１０５】
本発明の他の態様において、前記組成物は１００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで総グリセリド値は７５％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである。
【０１０６】
本発明の他の態様において、使用される投与経路は経口である。
【０１０７】
本発明は、アルコール画分、クロロホルム画分又はクロマト画分からなる群より選択されるキシロカルパス（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ）から生物活性画分を製造する方法であって、以下のステップ：
ａ．キシロカルパスの空気乾燥された植物部位を粉末にし；
ｂ．水性アルコール溶媒中に前記ステップａから得られた粉末にされた植物部位を浸し、アルコール画分を入手するための慣習的な方法により当該溶媒を除去し；
ｃ．ステップｂから得られたアルコール画分をクロロホルムで解離させ、又は前記アルコール画分を固液抽出装置における抽出に供し、続いて、クロロホルム画分を得るための下方変位方法により２つの非混和性溶媒を使用する連続液液抽出器において分配し；
ｄ．ＲＰ−１８カラムにおける、ステップｃから得られたクロロホルム画分のクロマトグラフィーにより前記クロマト画分を得る、
を含む、上記方法も提供する。
【０１０８】
本発明の態様において、前記植物種は、キシロカルパス・グラネイタム（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ  ｇｒａｎａｔｕｍ）、キシロカルパス・モルセンシス（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ  ｍｏｌｌｕｃｃｅｎｓｉｓ）からなる群より選択される。
【０１０９】
本発明の他の態様において、前記画分は、キシラカルパス（Ｘｙｌａｃａｒｐｕｓ）のいずれかの植物部位から作製される。
【０１１０】
さらに、本発明の態様において、前記アルコール画分は、５０％アルコール画分（画分ａ）か９５％アルコール画分（画分ｃ）のいずれかである。
【０１１１】
本発明の他の態様において、使用されるアルコール溶媒は、エタノール、メタノール又はそれらの混合物からなる群より選択される。
【０１１２】
本発明のさらに他の態様において、前記５０％アルコール画分（画分ａ）は、灰分含有量２０％〜３５％、酸不溶性灰分含有量２％〜３％、酢酸エチル抽出物含有量２％〜５％、ｎ−ブタノール抽出物含有量５％〜１５％、マーカー（ゲデュニン）含有量１％〜２．５％、及び未確認非分解画分を含む。
【０１１３】
本発明のさらに他の態様において、前記５０％アルコール画分（画分ａ）は、キシロカルパス・グラネイタム（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ  ｇｒａｎａｔｕｍ）の外果皮から得られる。
【０１１４】
本発明のさらに他の態様において、前記９５％アルコール画分（画分ｃ）は、キシロカルパス・モルセンシス（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ  ｍｏｌｌｕｃｃｅｎｓｉｓ）の全果実から得られる。
【０１１５】
本発明の他の態様において、前記クロロホルム画分（画分ｂ、及び画分ｄ）は、５０％アルコール画分（画分ａ）又は９５％アルコール画分（画分ｃ）のいずれかから入手される。
【０１１６】
本発明のさらに他の態様において、前記クロロホルム画分（画分ｂ）は、５０％アルコール画分から得られる。
【０１１７】
本発明の他の態様において、前記クロロホルム画分（画分ｂ）は、ゲデュニン（Ｇｅｄｕｎｉｎ）（１４．０〜１９．８％）、フォトゲデュニン（Ｐｈｏｔｏｇｅｄｕｎｉｎ）（１．０〜１．５％）、カラポリド（Ｃａｒａｐｏｌｉｄｅ）−Ａ（０．５〜０．９５９％）、カラポリド−Ｂ（０．０１〜０．２７９％）、キシロカルピン（Ｘｙｌｏｃａｒｐｉｎ）（０．００１〜０．１０％）、キシロセンシン−Ｈ（．０１〜１．７％）、キシロセンシン−Ｉ（１０．０〜１４．２２％）、キシロセンシン−Ｕ＆Ｆ（３．５〜６．７％）、パルミチン酸（１．２〜１．５％）、β−シトステロール−β−Ｄ−グルコシド（０．９〜１％）、β−シトステロール（２．０〜２．１％）、オキソゲデュニン（Ｏｘｏｇｅｄｕｎｉｎ）（．００１〜．０００１％）、加えて、キシロセンシン−Ｔ（３．５〜５．８％）、キシロセンシン−Ｐ７５８（４．０〜７．０６７％）＆、６７４キシロセンシン−Ｑ（１０．０〜１３．６５）、キシロセンシン−Ｒ＆キシロセンシン−Ｓ（２．０〜２．１％）、及び未確認非分解画分を含む。
【０１１８】
本発明のさらに他の態様において、前記クロロホルム画分（画分ｄ）は、９５％アルコール画分（画分ｃ）から得られる。
【０１１９】
本発明のさらに他の態様において、前記クロロホルム画分（画分ｄ）は、キシロセンシンＥ（０．２〜０．３２％）、キシロセンシンＩ（０．２２〜０．３２％）、キシロセンシンＪ（０．５〜０．６０％）、新規キシロセンシンＸ＆Ｙ（０．８〜１．０％）、及びフラグマリンジアセテート（ｐｈｒａｇｍａｌｉｎ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ）（当該クロロホルム画分の５〜８％）、パルミチン酸（当該クロロホルム画分の１．０〜１．２％）、β−シトステロール（当該クロロホルム画分の１．５〜８％）、β−シトステロール−β−Ｄ−グルコシド（当該クロロホルム画分の０．１〜０．１５％）、プロトリモノイド（ｐｒｏｔｏｌｉｍｏｎｏｉｄ）（当該クロロホルム画分の０．０１〜０．０１５％）、未確認化合物（１．１〜１．２％）、及び未確認非分解画分を含む。
【０１２０】
本発明の他の態様において、前記クロマト画分（画分ｅ）は、前記クロロホルム画分（画分ｄ）から得られる。
【０１２１】
本発明の他の態様において、前記クロマト画分（画分ｅ）は、リモノイドの混合物を含む。
【０１２２】
さらに、本発明は、以下の一般構造式：
【化１】
2009507913.tif 000002
｛式中、以下：
【化２】
2009507913.tif 000003
である｝を有する、新規異性体キシロセンシンも提供する。
【０１２３】
本発明の態様において、前記異性体キシロセンシンは、以下の構造式：
【化３】
2009507913.tif 000004
を有するキシロセンシンＸと、以下の構造式：
【化４】
2009507913.tif 000005
を有するキシロセンシンＹとの混合物である。
【０１２４】
本発明の他の態様において、前記キシロセンシンは、脂質異常症の治療のために有用である。
【０１２５】
さらに、本発明の態様において、前記キシロセンシンは少なくとも５０ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗脂質異常症活性を示し、ここで総グリセリド値は１９％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである。
【０１２６】
本発明のさらに他の態様において、前記キシロセンシンは少なくとも２５ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗脂質異常症活性を示し、ここで遊離脂肪酸値は４７％以下に下げられ、その重量パーセントは遊離脂肪酸の総重量におけるパーセントである。
【０１２７】
本発明は、脂質異常症の治療における、前記新規異性体キシロセンシンの使用も提供する。
【０１２８】
本発明の態様において、前記キシロセンシンは少なくとも５０ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗脂質異常症活性を示し、ここで総グリセリド値は１９％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである。
【０１２９】
本発明の他の態様において、前記キシロセンシンは少なくとも２５ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗脂質異常症活性を示し、ここで遊離脂肪酸値は４７％以下に下げられ、その重量パーセントは遊離脂肪酸の総重量におけるパーセントである。
【０１３０】
さらに、本発明は、新規異性体キシロセンシンの治療有効量、場合により加えて１又は複数の医薬として許容された担体、添加剤、滑剤、及び希釈剤を含む、抗脂質異常症剤として有用な医薬組成物も提供する。
【０１３１】
本発明の態様において、前記使用される希釈剤は、でんぷん、ラクトース、第２リン酸カルシウムからなる群より選択される。
【０１３２】
本発明の他の態様において、前記滑剤は、滑石、ステアリン酸マグネシウムを含む群より選択される。
【０１３３】
さらに、本発明の態様において、前記組成物の用量は、少なくとも１０〜１５ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で投与される。
【０１３４】
本発明のさらに他の態様において、前記組成物は５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで総グリセリド値は１９％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである。
【０１３５】
本発明のさらに他の態様において、前記組成物は２５ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで遊離脂肪酸値は４７％以下に下げられ、その重量パーセントは遊離脂肪酸値の総重量におけるパーセントである。
【０１３６】
さらに、本発明は、前記新規異性体キシロセンシンの治療有効量、場合により加えて１又は複数の医薬として許容された担体、添加剤、滑剤、及び希釈剤を含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む、当該患者の脂質異常症を治療する方法も提供する。
【０１３７】
本発明の態様において、前記組成物は、少なくとも１０〜１５ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で投与される。
【０１３８】
本発明の他の態様において、前記組成物は少なくとも５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで総グリセリド値は１９％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである。
【０１３９】
さらに、本発明の態様において、前記組成物は少なくとも２５ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで遊離脂肪酸値は４７％以下に下げられ、その重量パーセントは遊離脂肪酸値の総重量におけるパーセントである。
【０１４０】
本発明のさらに他の態様において、使用される投与経路は経口である。
【０１４１】
本発明は、キシロカルパス・グラネイタムの果実外果皮から抗糖尿病及び抗脂質異常症生物活性画分の単離のための方法、及び抗糖尿病薬としてのその使用に関する。本発明は、高次の活性を有する新たな標準化抗糖尿病及び抗脂質異常症画分を導く。前記画分は、標準化学マーカーを使用するＨＰＬＣを利用して標準化されている。
【０１４２】
キシロカルパス・グラネイタム（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ−ｇｒａｎａｔｕｍ）マングローブの果実を、１月に南アンダマンコースト（Ｓｏｕｔｈ  Ａｎｄａｍａｎ  Ｃｏａｓｔ）から回収した。標本サンプル（証拠標本番号３３２、３７３）を、インド、ラクナウ（Ｌｕｃｋｎｏｗ）の中央薬物研究所（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）の植物部の植物標本集に保存した。
【０１４３】
果実を陰干しし、３つの部分、例えば、当該果実の外果皮、種皮、及び種：
（ｉ）外果皮（部分Ａ）
（ｉｉ）種皮（部分Ｂ）
（ｉｉｉ）種（部分Ｃ）
に分離した。
【０１４４】
外果皮を抗糖尿病及び抗脂質異常症の画分の開発のために使用した。外果皮は総果実の約２５％だった。
【０１４５】
キシロカルパス・グラネイタムの前記果実−外果皮から標準化抗糖尿病及び抗脂質異常症の画分を単離するための方法は、以下のステップを含む。
（１）インド沿岸部からの果実の回収、陰干し、外果皮の手作業での仕分け、及びそれを叩いて粉砕。
（２）前記果実の粉末状の外果皮を５０％水性エタノールに何回も浸し、５０℃以下の減圧下濃縮し、暗褐色粉末とした（画分ａ）。
【０１４６】
（３）それは灰分含有量２０％〜３５％、酸不溶性灰分含有量２％〜３％、酢酸エチル抽出物含有量２％〜５％、ｎ−ブタノール抽出物含有量５％〜１５％、及びマーカー｛ゲデュニン（Ｇｅｄｕｎｉｎ）｝含有量１％〜２．５％（５０％水性ＥｔＯＨ抽出物において）を有するチョコレート色の吸湿性粉末である。ラットにおいて期待される抗糖尿病活性は、ステップ２で得られる５０％水性エタノール抽出物において示される。
【０１４７】
（４）ステップ２で得られた暗褐色粉末を、ヘキサン、クロロホルム、及びｎ−ブタノールに連続して浸し、各画分、及び残留非分解画分を得た。
（５）実験動物モデルにおける抗糖尿病活性及び抗脂質異常症活性についてのこれらの４つの画分の生体評価は、（半極性溶媒）クロロホルム抽出画分において期待の活性を示した。
【０１４８】
（６）クロロホルム画分（画分ｂ）に存在する主な化合物を、ステップ２において得られた生成物のＨＰＬＣ−ＭＳにより同定したところ、ゲデュニン（１４．０〜１９．８％）、フォトゲデュニン（１．０〜１．５％）、カラポリド−Ａ（０．５〜０．９５９％）、カラポリド−Ｂ（０．０１〜０．２７９％）、キシロカルピン（０．００１〜０．１０％）、キシロセンシン−Ｈ（．０１〜１．７％）、キシロセンシン−Ｉ（１０．０〜１４．２２％）、キシロセンシン−Ｕ及びＦ（３．５〜６．７％）、パルミチン酸（１．２〜１．５％）、β−シトステロール−β−Ｄ−グルコシド（０．９〜１％）、β−シトステロール（２．０〜２．１％）、オキソゲデュニン（Ｏｘｏｇｅｄｕｎｉｎ）（．００１〜．０００１％）、加えて、キシロセンシン−Ｔ（３．５〜５．８％）、キシロセンシン−Ｐ７５８（４．０〜７．０６７％）＆、６７４キシロセンシン−Ｑ（１０．０〜１３．６５）、キシロセンシン−Ｒ＆キシロセンシン−Ｓ（２．０〜２．１％）、並びに未確認非分解画分が含まれた。
【０１４９】
【化５】
2009507913.tif 000006
【０１５０】
これらは前記画分を標準化するためにマーカーとして使用される。クロロホルム画分を、ＲＰ−１８カラムを使用し、溶媒水−アセトニトリル（６：４ｖ／ｖ）を溶出し、２３０、２５４及び２７５ｎｍの波長でＵＶ検出器を使用して、ＨＰＬＣ分析により標準化した。
【０１５１】
（７）マーカーであるゲデュニンは、抗脂質異常症活性のハムスターモデルにおける活性、並びにＳＴＺモデルにおける活性を見出された。
【０１５２】
【表１】
2009507913.tif 000007
【０１５３】
果実のコレクションを、１９９９及び２００１年に作製した。両コレクションの種皮、外果皮、及び種の比率を以下に示す。
【表２】
2009507913.tif 000008
【０１５４】
Ｘ．モルセンシス（Ｘ．ｍｏｌｌｕｃｃｅｍｉｓ）の果実を、１９９９年１月、２００３年３月、２００４年３月にインドの南アンダマンコーストから回収し、各々の証拠標本番号は３３８、４２４、４３３とし、２００２年６月にオリッサコースト（Ｏｒｉｓｓａ  Ｃｏａｓｔ）から回収したものを証拠標本番号３９６とした。当該標本サンプルは、インド、ラクナウ（Ｌｕｃｋｎｏｗ）の中央薬物研究所（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、植物部の植物標本集で保存されている。
【０１５５】
回収後、果実を陰干しした。全果実を、前記Ｘ．モルセンシス（Ｘ．ｍｏｌｌｕｃｃｅｍｉｓ）の果実からの抗高血糖組成物、及び抗脂質異常症組成物の開発に使用した。当該組成物の製造は以下のステップを含む。
【０１５６】
１．インド沿岸部からの前記果実の回収、陰干し、及びそれを粉砕。
２．粉砕された果実を９５％水性アルコールに２４時間浸した。得られたアルコール抽出物を回収し、４５℃で減圧下濃縮した。このプロセスを４回繰り返し、暗緑色の粘性の塊を得た。
【０１５７】
３．ステップ２において得られたエタノール抽出物（画分ｃ）は、実験動物において、期待される抗高血糖活性及び抗脂質異常症活性を示した。
４．ステップ２で得られた緑色粘性の塊を、連続してヘキサン、クロロホルム、及びｎ−ブタノールに漬け込み、各々の画分、及び残留非溶解画分を得た。
【０１５８】
５．脂質異常症ハムスターにおける抗脂質異常症活性、並びにラット及びｄｂ−ｄｂマウスモデルにおける抗高血糖活性についてのこれらの４つの画分の生体評価は、クロロホルム画分（半極性有機溶媒）において期待された活性を示した。
６．クロロホルム画分（画分ｄ）に存在する主な化合物を、単離し、精製し、特徴づけ、そしてキシロセンシン（前記クロロホルム画分の５〜８％）、パルミチン酸（前記クロロホルム画分の１．０〜１．２％）、β−シトステロール（前記クロロホルム画分の１．５〜１．８％）、β−シトステロール−β−Ｄ−グルコシド（前記クロロホルム画分の０．１〜０．１５％）、プロトリモノイド（ｐｒｏｔｏｌｉｍｏｎｏｉｄ）（前記クロロホルム画分の０．０１〜０．０１５％）、数個の未確認化合物を含むステップ２で得られた生成物を生物検定した。
【０１５９】
７．これらは前記組成物の標準化のためのマーカーとして使用されている。当該組成物を、ＲＰ−１８カラム、溶出溶媒、水−アセトニトリル（６：４ｖ／ｖ）を使用して、波長２３０、２５４、２７５ｍｍでのＵＶ検出器を使用して、ＨＰＬＣ分析により標準化した。
８．マーカーである、キシロセンシン、パルミチン酸、β−シトステロール、β−シトステロールβ−Ｄ−グルコシド、及びプロトリモノイドを含むクロマト画分（画分ｅ）をＳＬＭ、ＳＴＺモデルで試験した。
【０１６０】
【化６】
2009507913.tif 000009
【０１６１】
【表３】
2009507913.tif 000010
【０１６２】
ＮＭＲによる同定
ＮＭＲスペクトルを、ｚ保護勾配を有する５ｍｍ多核逆プローブヘッドを装備したＢＲＵＫＥＲ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ  ３００ＭＨｚフーリエ変換ＮＭＲ分光計を使用して２９８Ｋで記録した。δスケールで与えられ、プロトンについて０．００ｐｐｍで及び炭素について０．００ｐｐｍでＴＭＳに言及するＣＤＣｌ３化学シフトにおいて全試験を実施した。
【０１６３】
ＩＤ測定において、（１Ｈ、１３Ｃ）３２Ｋデータ点をＦＩＤのために使用した。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、３．０〜３．５ｐｐｍのいずれかのシグナルの欠如によるサポートされるＣ−２位置で置換されたキシロセンシン・リモノイドの特性を明らかとした。詳細な１Ｈ及び１３Ｃの配置、並びに１及び２を表４に示す。５．５８及び５．６１ｐｐｍで共鳴する２つのＨ−３０プロトンの存在は、それらの両方が二次元相関スペクトル（ＣＯＳＹ）においていずれの交差ピークも示さなかったので、それが２つの混合物であることを明らかに示唆する。同様に、１３ＣＮＭＲスペクトルは、Ｃ−３及びＣ−３０メチン炭素についての、並びに側鎖エステル置換に属する全炭素ついてのシグナルの２つの異なるセットを提供し、前記混合物中における２つの似た型の化合物の存在を示す。これらの共鳴セットを０．１〜０．３ｐｐｍのみの範囲に分離した。これらの共鳴とは別に、当該２つの化合物の他の全てのシグナルはいずれの差異も示さず、当該シグナルは、炭素とプロトンのスペクトルから明らかなように、互いに重なった。
【０１６５】
さらに、１３Ｃスペクトルは６つの炭素ピークを示し、１６３．１ｐｐｍでのピークはＨＭＢＣ相関を通じて確認されたラクトンカルボニル（Ｃ−１６）に一致した。１７３．７ｐｐｍでの他のカルボニルは、３．６９ｐｐｍでのメトキシプロトンと、及びメチンプロトン（δＨ２．６７、ｂｒｄ、９．３Ｈｚ）と長距離相関を示し、Ｃ−７カルボニル炭素として指定した。これとは別に、１７５．０、１７５．４、１７６．９、及び１７７．１ｐｐｍでの４つの他のカルボニルシグナルは、側鎖のエステルカルボニル官能基に属する。ＨＳＱＣ相関は、５つのメチレン炭素の存在を示し、１４．９、２４．９、及び３１．８ｐｐｍで共鳴するその内の３つは、基本リモノイド骨格のＣ−１１、Ｃ−１２、及びＣ−６炭素として指定される。
【０１６６】
【表４】
2009507913.tif 000011
【表５】
2009507913.tif 000012
【表６】
2009507913.tif 000013
【０１６７】
以下の実施例は、本発明の例示として記載されるものであり、本発明の範囲を限定するよう解釈すべきではない。
【実施例】
【０１６８】
実施例１
乾燥キシロカルパス・グラネイタムの外果皮（２５ｇ）を粉末にし、エタノール−水（１：１、ｒ．ｔ．２５〜３０℃、４回×５０）に一晩（１８時間）、浸した。全抽出物を別の容器に移し、混合し、ろ過し、そして減圧下（２０〜５０ｍｍ／Ｈｇ）で濃縮した。その薄茶の半固体粉末状塊を、クロロホルム、メタノール、各々４×５０ｍｌで、連続して漬け込んだ（６．１ｇ、収率２４．４％）。クロロホルム不溶性濃縮メタノール可溶性抽出物を、再度、１−ブタノールに漬け込み、１−ブタノール可溶性画分を得た、１．１５ｇ、収率４．６％であり、不溶性のものは（１２．５ｇ、５０％）だった。それ故、標準化されたクロロホルム画分は、問題の活性の大部分を示し、収率８．５％で得た。
【０１６９】
実施例２
ＸＧ乾燥粉末状外果皮（２５ｇ）を、実施例１のようにエタノール−Ｈ２０（１：１）で抽出した。その薄茶色の粉末を、固液抽出器（ｓｏｘｈｌｅｔ）にかけ、１８時間、継続的に抽出した。そのようにして得たクロロホルム−メタノール抽出物（１００ｍｌ）を活性炭（１ｇ）で処理し、ろ紙を通じてろ過した。その薄茶色の抽出物を、乾燥まで真空下で濃縮し、この抽出物をクロロホルムに漬け込み、クロロホルム可溶性画分を得た。濃縮されて茶色がかった粉末、収率（４．５％）。
【０１７０】
実施例３
メタノール、エタノール−水抽出可溶性抽出物を、実施例２、及び実施例１のように得た。この抽出物をメタノール（２０ｍｌ）及び水（８０ｍｌ）中に溶解し、非混合性溶媒クロロホルムと混合した。当該クロロホルムを、激しい撹拌下、５ｍｌ／分で滴下添加した。２５０ｍｌのクロロホルムを滴下後、クロロホルム層を分離した。そのようにして得られたクロロホルム層を、５０ｍｌの蒸留水と共に再度振り、そしてそのようにして得られたクロロホルム層を濃縮して乾燥させた。そのようにして作製されたクロロホルム画分を、収率（４．２％）の収率で得た。
【０１７１】
実施例４
Ｘ．モルセンシス（２５ｇ）の乾燥果実を粉末化し、９５％エタノール（５０ｍｌ）に浸し、室温で一晩（１８時間）放置した。この過程を４回繰り返した。全抽出物（４×５−ｍｌ）を混合し、減圧下（２０〜５０ｍｍ／Ｈｇ）で濃縮し、半固体の塊を得た（収率、８．４９％）。その薄茶色の半固体粉末状の塊を、各々４×５０ｍｌ、ヘキサン（９．６６％）、クロロホルム（２６．５％）、メタノール（２２．５％）、及びメタノール不溶性部分（３９．１％）に連続して漬け込んだ。濃縮されたメタノールクロロホルム不溶性抽出物を、再度、１−ブタノールに漬け込み、１−ブタノール可溶性画分を得て（エタノール抽出物のメタノールクロロホルム不溶性画分の収率２８．３％）、そして不溶性画分（前記エタノール抽出物のメタノールクロロホルム不溶性画分の収率７０．１％）が残った。このように標準化されたクロロホルム画分は、問題となっている活性のほとんどを示し、そして前記エタノール抽出物の２６．５％の収率で得られた。そのようにして得られたクロロホルム画分を、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）のカラムで、そして最終的に逆相カラムＣ１８シリカベース、及びＵＶ検出器における２３０及び２５４ｎｍでのアセトニトリル−水（６：４、ｖ／ｖ）溶離剤を使用するＨＰＬＣにより、クロマトラフィーにかけた。キシロセンシン、及び他の化合物を、純粋形態で得た。
【０１７２】
実施例５
Ｘ．モルセンシス乾燥粉末状果実（２５ｇ）を、実施例４に記載のようにエタノールで抽出した。緑色で粘着性のある半固体状塊を固液抽出器（ｓｏｘｈｌｅｔ）に入れ、メタノールクロロホルムで１８時間、連続して抽出した。そのようにして得られたメタノールクロロホルム抽出物（１００ｍｌ）を活性炭（１ｇ）で処理し、ろ紙を通じてろ過した。この薄茶色の抽出物を真空下で濃縮し、乾燥させた（収率、前記エタノール抽出物の６１．５％）。この抽出物を、クロロホルムに漬け込み、クロロホルム可溶性画分を得て、それを濃縮し、茶色がかった粉末を得た（収率、前記エタノール抽出物の２５．４％）。この画分を、実施例１に記載のように標準化した。
【０１７３】
実施例６
メタノール可溶性抽出物を、実施例２〜４に記載のように得た。この抽出物を、メタノール（２０ｍｌ）及び水（８０ｍｌ）中に溶解し、非混合性溶媒クロロホルムと共に混合した。当該クロロホルム層を、激しい撹拌条件下、５ｍｌ／分で滴下した。２５０ｍｌのクロロホルムが通過した後、クロロホルム層を分離した。そのようにして得られたクロロホルム層を、５０ｍｌの蒸留水と共に再度振り、そのようにして得られたクロロホルム層を乾燥するまで濃縮した。クロロホルム画分を、前記エタノール抽出物の２３．６％の収率で得た。得られたクロロホルム画分を実施例４に記載のように標準化した。
【０１７４】
実施例７
抗高血糖活性の評価のために使用される試験モデル
［Ａ］Ｇ  Ｌ  Ｍ−モデル作製
体重１６０±２０ｇのＳｐａｒａｇｕｅ−Ｄａｕｌｅｙ［ＳＤ］株の雄アルビノラットを試験のために選択した。３つのケージ中の動物を、３〜４日間、標準実験条件下に保った。試験前、動物に標準ペレット食及び新鮮な飲料水を随意与えた。試験前０日目、動物を午後５時にフードペレットを排除することにより一晩飢餓状態に保った。６０〜８０ｍｇ／ｄｌの血糖値の正常ラットを試験のために選択した。
【０１７５】
グルコースを与える前、薬物メトホルマート（ｍｅｔｆｏｒｍａｔｅ）を３０分間投与した。対照ラットと薬物処理されたラットの両方における血糖値を、３０、６０、及び１２０分で評価した。グルコース投与後、すなわち３０分（薬物投与）である。０分（グルコース投与）、そして次いで血糖値を、グルコース投与後３０、６０、及び１２０分後で、抗高血糖活性を知るために評価した。統計的有意性をＡＵＣ方法により実施した。
【０１７６】
［Ｂ］（ｉ）ＳＴＺモデル作製
体重１６０±２０ｇのＳｐａｒａｇｕｅ−Ｄａｕｌｅｙ［ＳＤ］株の雄アルビノラットを試験のために選択した。３つのケージ中の動物を、試験前、７日間、標準実験条件下に保った。動物に標準ラットペレット食及び新鮮な水道水を随意与えた。試験前０日目、動物を午後５時にフードペレットを一晩飢餓状態に保った。１日目、ＳＴＺ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｏ．ＵＳＡ）をｐＨ４．５の１００ｍＭクエン酸塩緩衝剤に溶解し、６０ｍｇ／ｋｇ用量で全飢餓動物に腹腔内投与した。２日目、ラットを同じ条件のままとした。フードペレットを、最後から２番目の日の午後５時に排除することにより一晩飢餓状態に保った。３日目、午前９時３０分〜１０時に、全動物の血糖値を評価した。血液を、スタブ技術よりラットの尻尾からとり、「Ａｄｖａｎｔａｇｅ  Ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒ」（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  Ｃｏ，ＵＳＡ）を使用して評価した。１８０〜２７０ｍｇ／ｄｌのグルコース値を有する動物を、その日のうちに抗高血糖スクリーニングのために選択した。そのラットを、ほとんど同等のグルコース値を有する２つのグループに分けた（各グループ最小５匹）。グループＩは対照のためだけに保った（ＳＴＺのみの注入を実施した）。グループＩＩをＳＴＺ＋試験サンプルで処理した。この後、以下の方法を実施した。
【０１７７】
（ｉ）対照グループ、並びに薬物処理されたグループにおいて、０分、処理後６０、１２０、１８０、２４０、３００、３６０、４２０分、及び２４時間での観察。
（ｉｉ）抗糖尿病活性の存在を、グルコースチャレンジ後６０分間〜４２０分間の各間隔で前記薬物処理グループと対照グループとを比較することにより計算した。
【０１７８】
【数１】
2009507913.tif 000014
【０１７９】
活性の見つかった抽出物／画分／化合物を、統計的に分析し、時間に対する血糖値の値をプロットすることにより曲線下（ＡＵＣ）の面積を測定した。
【０１８０】
［Ｂ］（ｉｉ）ＳＴＺ作製
体重１６０±２０ｇのＳｐａｒａｇｕｅ−Ｄａｕｌｅｙ株の雄アルビノラットを試験のために選択した。ストレプトゾトシン（Ｓｉｇｍａ  Ｃｏ．ＵＳＡ）をｐＨ４．５の１００ｍＭクエン酸塩緩衝剤に溶解し、計算された量の新鮮な溶液を一晩絶食させた動物に投与した（腹腔内）（４５ｍｇ／ｋｇ）。血液をグルコーストリップ（ｇｌｕｃｏｓｅｔｒｉｐ）により４８時間後チェックし、そして１４４〜２７０ｍｇ／ｄｌの血糖値（８〜１５ｍＭ）を示す動物を試験に含み、糖尿病患者と称した。当該糖尿病動物を、各グループ５〜６匹からなるグループに分けた。試験グループのラットに、５０％水性エタノール抽出物又はクロロホルム画分の場合２５０ｍｇ／体重Ｋｇで、標準薬メトホルミン（Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）の場合１００ｍｇ／体重Ｋｇで、所望の試験サンプルの懸濁液（１．０％ガムアカシアで作製された）を経口投与した。対照グループの動物に等量の１％ガムアカシアを与えた。
【０１８１】
当該薬物投与３０分後、２．５ｇ／体重Ｋｇのスクロースを与えた。スクロース充填３０分後、各々３０、６０、９０、１２０、１８０、２４０、３００分後、及び２４時間でグルコストリップ（ｇｌｕｃｏｓｔｒｉｐ）により血糖値を再びチェックした。試験サンプルの処理後２４時間後で糖尿病がみられなかった動物を、検討せず計算から除外し、非応答と称した。グループ中で他のものは血糖プロフィールにおける減少を示したが血糖プロフィールにおいて何らの減少をも示さなかった動物も非応答とみなした。水以外の餌を、試験中、かごから引き上げた。試験グループと対照グループとのＡＵＣを比較することで、抗高血糖活性のパーセントを測定した。グループ間の統計的比較を、スチューデントｔ−検定により実施した。
【０１８２】
表５ａは、スクロースチャレンジされたストレプトゾトシン誘発性糖尿病ラットにおける、５０％水性エタノール抽出物、そのクロロホルム画分、及び標準薬メトホルミンの各々の抗高血糖活性プロフィールを示す。
【０１８３】
［Ｃ］ｄｂ／ｄｂマウス作製
ｄｂ／ｄｂマウスは、２型糖尿病のよく特徴づけられたモデルである。当該ｄｂ／ｄｂマウスの背景は、Ｃ５７ＢＬ／Ｋ株である。Ｃ５７ＢＬ．Ｋｓ  Ｂｏｍ−ｄｂマウスの主な欠損は、機能的レプチン受容体の欠落である。このことは、欠損レプチンシグナル伝達、及びレプチンからのフィードバックの完全な欠落を導く。視床下部ＮＰＹ含量、及び分泌物の両方を、結果として上昇させ、そしてこのことは、過食症及び減少エネルギー消費、肥満症、インスリン耐性、高インスリン血症、過血糖症、及び脂質異常症をもたらす。ｄｂ／ｄｂマウスは、１０週目あたりからＮＩＤＤＭを発現する。当該疾患は、２０週まで安定し、その際、血しょうインスリンの値の低減につれてすい臓β細胞の破壊が臨床的に認識され、非常に重篤な低血糖症となり得る。
【０１８４】
ｄｂ／ｄｂマウスは、最長で９〜１２ヶ月間の命である。実験目的のために雄マウスを使用する利点は、血しょうパラメーター中の変動が、エストロゲンサイクルが臨床的糖尿病に影響を与える雌よりも小さいことである。実験のために使用されるｄｂ／ｄｂマウスの最適な年齢は、１２〜１８週であろう、そのとき、糖尿病性脂質異常症を伴うＮＩＤＤＭが発症しているがすい臓に機能的β細胞がまだある。
【０１８５】
Ｃ５７ＢＬ／ＫｓＢｏｍ−ｄｂマウス、１２〜１８週、４０〜５０ｇを、ＣＤＲＩ、Ｌｕｃｋｎｏｗの動物ハウスで養育した。１０匹のマウスを（５匹の雄、及び５匹の雌）のグループで収容し、温度（２３±２．０℃）、１２／１２時間の明／暗サイクル（午前６時に点灯）に制御された部屋に５匹（同性）のグループを収容した。
【０１８６】
１日目〜１０日目の毎日、体重を測定した。全動物は、新鮮な水に自由に接し、食事プロトコールの日の後である６日目、及び１０日目のＯＧＴＴの前の一晩の絶食期間を除き、通常の餌に自由に接した。その動物は、実験期間中、常に水に接触していた。血糖を、５日目まで毎朝測定した。
【０１８７】
６日目、食事プロトコールを採用した、この方法において血糖を−０．５時間、及び０時間でチェックした。前記試験サンプルを処理グループに与え、一方、媒体はガムアカシア（１．０％）のみ受け入れた。血糖を、薬物処理試験後、１、２、３、４、及び６時間後、再度チェックした。
【０１８８】
８日目、血液を血清インシュリン及び脂質プロフィール測定のために回収し、そして最終的に１０日目に、一晩絶食後、経口的グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）を実施した。血糖を処理後０．０分で測定した。この際、グルコース溶液を、媒体を含む全グループに３ｇ／Ｋｇの用量で与えた。血糖プロフィールを、グルコース投与後、３０、６０、９０、及び１２０分間でチェックした。
【０１８９】
表５ａは、高血糖性及び高インスリン血症のｄｂ／ｄｂマウスにおける５０％水性ＥｔＯＨ抽出物、及び水性エタノール抽出物のクロロホルム可溶性画分、標準薬ロジグリタゾン（Ｒｏｚｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）の抗高血糖活性プロフィールを示す。ＧＬＭ、及びＳＴＺモデルにおける外果皮抽出物／画分／化合物の抗糖尿病評価の結果を表１に示す。
【０１９０】
【表７】
2009507913.tif 000015
【０１９１】
結果と考察
３つのコレクションの水性エタノール抽出物は、２５０ｍｇ／Ｋｇ用量で、ＳＴＺモデルにおいて期待通りの抗高血糖活性を示した。水性エタノール抽出物のメタノール可溶性画分も、同じ用量で、同じモデルにおいて期待通りの結果を示した。クロロホルム可溶性及び他の画分（表５−ａ）中の水性エタノール抽出物の更なる画分において、活性は、ＳＴＺモデルにおける１００ｍｇ／Ｋｇ用量で、クロロホルム可溶性画分のみの局所的なものだった。主要純粋化合物である、この画分から単離されたゲデュニン（Ｇｅｄｕｎｉｎ）も、１００ｍｇ／Ｋｇ用量で、ＳＴＺモデルにおいて、期待通りの活性を示した。
【０１９２】
【表８】
2009507913.tif 000016
【０１９３】
結果と考察
ＳＴＺモデルにおいて１００ｍｇ／Ｋｇ用量で試験されたとき、前記クロロホルム画分から単離された３つの化合物は、表１に示されるゲデュニンを除いて、いずれの活性も示さなかった。表５ｂのデータは、クロロホルム画分中に存在する化合物が相乗効果を示していることを示唆した。
【０１９４】
【表９】
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【０１９５】
【表１０】
2009507913.tif 000018
【０１９６】
抗高血糖活性の結果と考察
５０％水性エタノール抽出物の抗高血糖活性を観察した（２５０ｍｇ／Ｋｇの用量で１２．６％〜２２．３％、表５ａ）。一方、当該５０％水性エタノール抽出物のクロロホルム画分の場合、当該５０％水性エタノール抽出物と比較してより有望な結果が示された（１００ｍｇ／Ｋｇ用量で２２．３％の低下、表５ａ）。それ故、クロロホルム画分は、水性エタノール抽出物の２５０ｍｇ／Ｋｇと比較して、１００ｍｇ／Ｋｇの用量で血しょうから同パーセントの糖を低下することが明らかである。
【０１９７】
前記クロロホルム画分（画分ｂ）のＥＤ５０（この用量で半分の動物が応答する）は、前記５０％水性エタノール抽出物（画分ａ）の２４３ｍｇ／Ｋｇと比較して、６７ｍｇ／体重Ｋｇ（動物）である。それ故、当該クロロホルム画分（画分ｂ）は３倍超であり、水性エタノール抽出物（画分ａ）と比較してより有効である。当該クロロホルム画分の抗高血糖活性は、１００ｍｇ／Ｋｇの用量で１４．０〜２４．６％の範囲である。
【０１９８】
実施例８
キシロカルパス・グラネイタム（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ  ｇｒａｎａｔｕｍ）（５０％水性ＥｔＯＨ抽出物）の医薬組成物
各１５．０ｇのサシェは、賦形剤としての第２リン酸カルシウム、安息香酸ナトリウム、ソジウム・カルボメトキシ・セルロース、滑石粉末、及び香味成分、並びに第１相複数回投与臨床試験のために２．５、及び５％濃度の薬物を含む。２２５．０ｇの賦形剤組成物を以下に示す。
第２リン酸カルシウム      ２０４．００ｇ
安息香酸ナトリウム        ２．２５ｇ
ソジウムＣＭＣ            ６．００ｇ
滑石粉末                  １２．００ｇ
香味粉末                  ０．７５ｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−
総量    ２２５ｇ
【０１９９】
実施例９
抗脂質異常症活性の評価のために使用される試験モデル
体重１２０〜１３０ｇの雄ゴールデン・シリアン・ハムスターを、脂質異常症グループと脂質異常症プラス薬物処理グループとに分け、各グループを使用した。高脂肪食（ＮＯＶＯ−ＮＯＲＤＩＳＫ，デンマーク，カタログ製造番号、脂質異常症  Ｎｏ−９９１２２２１１）を与えた。脂質異常ハムスターは、試験中の１０日間、ＨＦＤ（高脂肪食）及び水に自由に随意アクセスした。このＨＦＤハムスターにおいて、４日目〜１０日目（７日間）、試験サンプルを２５０ｍｇ／ｋｇの用量で経口的に与えた。正常なハムスターに、ＨＦＤを与え、かつ薬物媒体のみを与え、対照動物とした。各動物の体重、及び各動物グループの食物摂取量を毎日記録し、食物摂取量及び当該動物の体重に関する薬物の効果をチェックした。試験の最後、すなわち１０日目、絶食なしの動物の血液を、１つのセットには１２０μｌＮａＦ（４．５ｍｇ／ｍｌ）が含まれるチューブ２セットに採血し、１５分後、冷却し、血しょうを分離した。ＮａＦなしの血しょうの生化学分析を、トリグリセリド（ＴＧ）、総コレステロール（ＴＣ）、ＨＤＬ−コレステロールについて、酵素診断キットを使用して同日に実施した。同様に、ＮａＦグルコースを含む血しょうを、Ｓｙｎｃｈｒｏｎ  ＣＸ−５臨床システム（Ｂｅｃｋｍａｎｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）において、グルコース、グリセロール、及び遊離脂肪酸（ＦＦＡ）について分析した。Ｐｒｉｓｍソフトウエアでデータをその優位性について分析した（表８）。
【０２００】
【表１１】
2009507913.tif 000019
【０２０１】
ＴＧ・・・トリグリセリド
ＣＨＯＬ・・・コレステロール
ＨＤＬ・・・高比重リポタンパク質
ＧＬＵ・・・グルコース
ＧＬＹ・・・グリセロール
ＦＦＡ・・・遊離脂肪酸
Ｈ／Ｃ・・・高比重リポタンパク質／コレステロール比率
ＮＣ・・・変化なし
ＨＦＤ・・・高脂肪食
【０２０２】
結果と考察
５０％水性エタノール抽出物（画分ａ）のＴＧ値の低下は、高脂肪食（ＨＦＤ）を与えた対照動物と比較して、５００ｍｇ／Ｋｇ用量で、６０％を示した。反対に、そのクロロホルム画分（画分ｂ）は、１２５ｍｇ／Ｋｇ用量で似たような低下（６３％）を示す。我々は、５０％水性エタノール抽出物の場合、ＨＤＬ／ＣＨＯＬ比率における変化なしも観察している。ここでＨＤＬ／ＣＨＯＬ比率は変化しないが、１２５ｍｇ／Ｋｇ用量で７８％まで増大した、このことは循環器疾患に有用である。クロロホルム画分（画分ｂ）の場合、遊離脂肪酸の低下も示され、健康に対するさらなる有利性ともなる。
【０２０３】
【表１２】
2009507913.tif 000020
【０２０４】
Ｘモルセンシスのエタノール抽出物は、ＳＬＭ、及びＳＴＺモデルにおいて、２５０ｍｇ／Ｋｇ用量で期待通りの抗糖尿病活性を示した（表９）。他の画分において、当該活性は、１００ｍｇ／Ｋｇ用量でクロロホルム画分に局在し、粗エタノール抽出物と比較してより期待できる。クロマトグラフィー画分、及び当該クロロホルム画分の再クロマトグラフィー画分について、抗糖尿病活性（表９）について、ＳＴＺモデルにおいて純粋単離化合物をより低い用量で試験したところ、不活性だった、ただしクロロホルム画分のクロマトグラフィーカラム画分を除き、それは２回繰り返した試験においてＳＴＺモデルにおいて２５ｍｇ／Ｋｇで期待された結果を示した。
【０２０５】
【表１３】
2009507913.tif 000021
【０２０６】
結果と考察
抗糖尿病効果のためにｄｂ／ｄｂマウスにおいて試験されたクロロホルム画分、及び当該クロロホルム画分のクロマト画分について、当該クロロホルム画分及びクロマト画分の両方は、１００ｍｆ／Ｋｇ用量で期待通りの結果を示した（表１０）。当該クロマト画分は、クロロホルム画分と比較してより活性があった。標準薬であるロジグルタゾン（ｒｏｚｉｇｌｕｔａｚｏｎｅ）は、１０ｍｇ／Ｋｇ用量で同程度の活性の低下を示した。
【０２０７】
【表１４】
2009507913.tif 000022
【０２０８】
【表１５】
2009507913.tif 000023
【０２０９】
結果と考察
クロロホルム画分のクロマトグラフィーに関して、単離されより低用量で試験された純粋化合物（表１１Ｂ）は、新たな２つのキシロセンシン混合物を除いて活性を示さず、異なる用量でＴＧ及びＦＦＡの低下を示した（表１１Ｂ）。
【０２１０】
有用性
本発明の主な有用性は以下である。
１．本発明の製剤は、糖尿病用の商業的に入手可能な薬物より安全である。
２．本発明の方法のステップは、単純であり、使用する植物性素材は容易に入手可能である。
【図面の簡単な説明】
【０２１１】
【図１】図１は、カラポリド（Ｃａｒａｐｏｌｉｄｅ）Ａを示す。
【図２】図２は、カラポリドＢを示す。
【図３】図３は、キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）Ｈを示す。
【図４】図４は、キシロセンシンＦを示す。
【図５】図５は、β−シトステロール−β−Ｄ−グルコシドを示す。
【図６】図６は、フォトゲデュニン（Ｇｅｄｕｎｉｎ）を示す。
【図７】図７は、β−シトステロールを示す。
【図８】図８は、パルミチン酸を示す。
【図９】図９は、キシロカルピン（Ｘｙｌｏｃａｒｐｉｎ）を示す。
【図１０】図１０は、ゲデュニンを示す。
【図１１】図１１は、新規異性体キシロセンシンを示す。
【図１２】図１２は、キシロセンシンＸを示す。
【図１３】図１３は、キシロセンシンＹを示す。
【図１４】図１４は、キシロセンシンＥ及びＥ誘導体を示す。
【図１５】図１５は、キシロセンシンＩ及びＪを示す。
【図１６】図１６は、キシロセンシンＰ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、及びＴを示す。
【図１７】図１７は、キシロセンシンＵを示す。
【図１８】図１８は、２３０ｎｍでのキシロカルパス（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ）グラネイタム（Ｇｒａｎａｔｕｍ）の生物活性画分（５０％水性エタノール抽出物）のＨＰＬＣクロマトグラフを示す。
【図１９】図１９は、混合物中のキシロセンシンＸ（１）及びキシロセンシンＹ（２）のＨ１ＮＭＲスペクトルを示す。
【図２０】図２０は、混合物中のキシロセンシンＹ（２）のＨ１ＮＭＲスペクトルの拡大領域を示す。
【図２１】図２１は、混合物中のキシロセンシンＸ（１）及びキシロセンシンＹ（２）のＣ１３ＮＭＲスペクトルを示す。
【図２２】図２２は、混合物中のキシロセンシンＸ（１）及びキシロセンシンＹ（２）のＣ１３ＮＭＲスペクトルの拡大領域を示す。
【図１】
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【図２】
2009507913.tif 000029
【図３】
2009507913.tif 000030
【図４】
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【図５】
2009507913.tif 000032
【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2009507913.tif 000037
【図１１】
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【図１２】
2009507913.tif 000039
【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【手続補正書】
【提出日】平成19年8月13日(2007.8.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病、及び脂質異常症の治療に有効な、シロカルパス（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ）から得られる生物活性画分。
【請求項２】
前記画分が、キシロカルパス・グラネイタム（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ  ｇｒａｎａｔｕｍ）、キシロカルパス・モルセンシス（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ  ｍｏｌｌｕｃｃｅｎｓｉｓ）からなる群より選択される植物種から得られる、請求項１に記載の生物活性画分。
【請求項３】
前記画分が、キシロカルパス（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ）のいずれかの植物部位から入手される、請求項１に記載の生物活性画分。
【請求項４】
前記画分が、アルコール画分、クロロホルム画分又はクロマト画分からなる群より選択される、請求項１に記載の生物活性画分。
【請求項５】
前記アルコール画分が、５０％アルコール画分（画分ａ）又は９５％アルコール画分（画分ｃ）のいずれかである、請求項４に記載の生物活性画分。
【請求項６】
前記５０％アルコール画分（画分ａ）が、灰分含有量２０％〜３５％、酸不溶性灰分含有量２％〜３％、酢酸エチル抽出物含有量２％〜５％、ｎ−ブタノール抽出物含有量５％〜１５％、マーカー｛ゲデュニン（Ｇｅｄｕｎｉｎ）｝含有量１％〜２．５％、及び未確認非分解画分を含む、請求項５に記載の生物活性画分。
【請求項７】
前記５０％アルコール画分（画分ａ）が、キシロカルパス・グラネイタム（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ  Ｇｒａｎａｔｕｍ）の外果皮から得られる、請求項６に記載の生物活性画分。
【請求項８】
前記５０％アルコール画分（画分ａ）が少なくとも２５０ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗糖尿病活性を示し、ここで糖値は２８．７％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである、請求項６に記載の生物活性画分。
【請求項９】
前記５０％アルコール画分（画分ａ）が少なくとも５００ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗脂質異常症活性を示し、ここで総グリセリド値は６０％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである、請求項６に記載の生物活性画分。
【請求項１０】
前記９５％アルコール画分（画分ｃ）が、キシロカルパス・モルセンシス（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ  ｍｏｌｌｕｃｃｅｎｓｉｓ）の全果実から入手され得る、請求項５に記載の生物活性画分。
【請求項１１】
前記９５％アルコール画分（画分ｃ）が少なくとも２５０ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗糖尿病活性を示し、ここで糖値は２５．５％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである、請求項１０に記載の生物活性画分。
【請求項１２】
前記９５％アルコール画分（画分ｃ）が少なくとも５００ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗脂質異常症活性を示し、ここで総グリセリド値は７９％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである、請求項１０に記載の生物活性画分。
【請求項１３】
前記クロロホルム画分（画分ｂ及び画分ｄ）が、５０％アルコール画分（画分ａ）又は９５％アルコール画分（画分ｃ）のいずれかから得られる、請求項４に記載の生物活性画分。
【請求項１４】
前記クロロホルム画分（画分ｂ）が、請求項６に記載の５０％アルコール画分（画分ａ）から得られる、請求項１３に記載の生物活性成分。
【請求項１５】
前記クロロホルム画分（画分ｂ）が、ゲデュニン（Ｇｅｄｕｎｉｎ）（１４．０〜１９．８％）、フォトゲデュニン（Ｐｈｏｔｏｇｅｄｕｎｉｎ）（１．０〜１．５％）、カラポリド（Ｃａｒａｐｏｌｉｄｅ）−Ａ（０．５〜０．９５９％）、カラポリド−Ｂ（０．０１〜０．２７９％）、キシロカルピン（Ｘｙｌｏｃａｒｐｉｎ）（０．００１〜０．１０％）、キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）−Ｈ（．０１〜１．７％）、キシロセンシン−Ｉ（１０．０〜１４．２２％）、キシロセンシン−Ｕ＆Ｆ（３．５〜６．７％）、パルミチン酸（１．２〜１．５％）、β−シトステロール−β−Ｄ−グルコシド（０．９〜１％）、β−シトステロール（２．０〜２．１％）、オキソゲデュニン（Ｏｘｏｇｅｄｕｎｉｎ）（．００１〜．０００１％）、加えて、キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）−Ｔ（３．５〜５．８％）、キシロセンシン−Ｐ７５８（４．０〜７．０６７％）＆６７４、キシロセンシン−Ｑ（１０．０〜１３．６５）、キシロセンシン−Ｒ＆キシロセンシン−Ｓ（２．０〜２．１％）、及び未確認非分解画分を含む、請求項１３に記載の生物活性画分。
【請求項１６】
前記クロロホルム画分（画分ｂ）が少なくとも１００ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗糖尿病活性を示し、ここで糖値は２２．３％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである、請求項１５に記載の生物活性画分。
【請求項１７】
前記クロロホルム画分（画分ｂ）が少なくとも１２５ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗脂質異常症活性を示し、ここで総グリセリド値は６３％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである、請求項１５に記載の生物活性画分。
【請求項１８】
前記クロロホルム画分（画分ｄ）が、請求項１０に記載の９５％アルコール画分（画分ｃ）から得られる、請求項１３に記載の生物活性画分。
【請求項１９】
前記クロロホルム画分（画分ｄ）が、キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）E（０．２〜０．３２％）、キシロセンシンＩ（０．２２〜０．３２％）、キシロセンシンＪ（０．５〜０．６０％）、新規キシロセンシンＸ＆Ｙ（０．８〜１．０％）、及びフラグマリンジアセテート（ｐｈｒａｇｍａｌｉｎ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ）（前記クロロホルム画分の５〜８％）、パルミチン酸（前記クロロホルム画分の１．０〜１．２％）、β−シトステロール（前記クロロホルム画分の１．５〜１．８％）、β−シトステロール−β−Ｄ−グルコシド（前記クロロホルム画分の０．１〜０．１５％）、プロトリモノイド（ｐｒｏｔｏｌｉｍｏｎｏｉｄ）（前記クロロホルム画分の０．０１〜０．０１５％）、未確認化合物（１．１〜１．２％）、及び未確認非分解画分を含む、請求項１８に記載の生物活性画分。
【請求項２０】
前記ゲデュニン（Ｇｅｄｕｎｉｎ）が前記画分（画分ｄ）に存在しない、請求項１９に記載の生物活性画分。
【請求項２１】
前記クロロホルム画分（画分ｄ）が少なくとも１００ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗糖尿病活性を示し、ここで糖値は１０．１％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである、請求項１９に記載の生物活性画分。
【請求項２２】
前記クロロホルム画分（画分ｄ）が少なくとも２５０ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗脂質異常症活性を示し、ここで総グリセリド値は８９％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである、請求項１９に記載の生物活性画分。
【請求項２３】
前記クロマト画分（画分ｅ）が、請求項１９に記載のクロロホルム画分（画分ｄ）から得られる、請求項４に記載の生物活性画分。
【請求項２４】
前記クロマト画分（画分ｅ）が、リモノイドの混合物を含む、請求項２３に記載の生物活性画分。
【請求項２５】
前記クロマト画分（画分ｅ）が少なくとも２５ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗糖尿病活性を示し、ここで糖値は５２．１％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである、請求項２４に記載の生物活性画分。
【請求項２６】
前記クロマト画分（画分ｅ）が少なくとも１００ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗脂質異常症活性を示し、ここで総グリセリド値は７５％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである、請求項２４に記載の生物活性画分。
【請求項２７】
糖尿病、及び脂質異常症の治療における、請求項１に記載のキシロカルパス（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ）から得られる生物活性画分の使用。
【請求項２８】
治療有効量の請求項１に記載の生物活性画分、場合により１又は複数の医薬として許容された担体、添加剤、滑剤、及び希釈剤を含む、抗糖尿病剤及び抗脂質異常症剤として有用な医薬組成物。
【請求項２９】
前記使用される希釈剤が、でんぷん、ラクトース、第２リン酸カルシウムからなる群より選択される、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記滑剤が、滑石、ステアリン酸マグネシウムを含む群より選択される、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記組成物が、灰分含有量２０％〜３５％、酸不溶性灰分含有量２％〜３％、酢酸エチル抽出物含有量２％〜５％、ｎ−ブタノール抽出物含有量５％〜１５％、マーカー｛ゲデュニン（Ｇｅｄｕｎｉｎ）｝含有量１％〜２．５％、及び未確認非分解画分を含むキシロカルパス・グラネイタム（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ  ｇｒａｎａｔｕｍ）の外果皮から得られる５０％アルコール抽出物（画分ａ）の治療有効量、場合により加えて１又は複数の医薬として許容される担体、添加剤、及び希釈剤をさらに含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記組成物の用量が、少なくとも２５０〜５００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で投与される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記組成物が２５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで前記糖値は２８．７％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記組成物が５００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで総グリセリド値が６０％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記組成物が、ゲデュニン（Ｇｅｄｕｎｉｎ）（１４．０〜１９．８％）、フォトゲデュニン（Ｐｈｏｔｏｇｅｄｕｎｉｎ）（１．０〜１．５％）、カラポリド（Ｃａｒａｐｏｌｉｄｅ）−Ａ（０．５〜０．９５９％）、カラポリド−Ｂ（０．０１〜０．２７９％）、キシロカルピン（Ｘｙｌｏｃａｒｐｉｎ）（０．００１〜０．１０％）、キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）−Ｈ（．０１〜１．７％）、キシロセンシン−Ｉ（１０．０〜１４．２２％）、キシロセンシン−Ｕ＆Ｆ（３．５〜６．７％）、パルミチン酸（１．２〜１．５％）、β−シトステロール−β−Ｄ−グルコシド（０．９〜１％）、β−シトステロール（２．０〜２．１％）、オキソゲデュニン（Ｏｘｏｇｅｄｕｎｉｎ）（．００１〜．０００１％）、加えてキシロセンシン−Ｔ（３．５〜５．８％）、キシロセンシン−Ｐ７５８（４．０〜７．０６７％）＆、６７４キシロセンシン−Ｑ（１０．０〜１３．６５）、キシロセンシン−Ｒ＆キシロセンシン−Ｓ（２．０〜２．１％）、及び未確認非分解画分を含む請求項６に記載の５０％アルコール抽出物（画分ａ）から得られたクロロホルム画分（画分ｂ）の治療有効量、場合により加えて１又は複数の医薬として許容される担体、添加剤、及び希釈剤をさらに含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記組成物の用量が、少なくとも２５〜２５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で投与される、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記組成物が１００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで糖値は２２．３％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記組成物が１２５ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで総グリセリド値は６３％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記組成物が、キシロカルパス・モルセンシス（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ  Ｍｏｌｌｕｃｃｅｎｓｉｓ）の全果実から得られた９５％アルコール抽出物（画分ｃ）の治療有効量、場合により加えて１又は複数の医薬として許容される担体、添加剤、及び希釈剤をさらに含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記組成物の用量が、少なくとも２５０〜５００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で投与される、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記組成物が２５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで糖値は２５．５％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記組成物が、５００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで総グリセリド値は７９％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記組成物が、キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）Ｅ（０．２〜０．３２％）、キシロセンシンＩ（０．２２〜０．３２％）、キシロセンシンＪ（０．５〜０．６０％）、新規キシロセンシンＸ＆Ｙ（０．８〜１．０％）、及びフラグマリンジアセテート（ｐｈｒａｇｍａｌｉｎ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ）（前記クロロホルム画分の５〜８％）、パルミチン酸（前記クロロホルム画分の１．０〜１．２％）、β−シトステロール（前記クロロホルム画分の１．５〜１．８％）、β−シトステロール−β−Ｄ−グルコシド（前記クロロホルム画分の０．１〜０．１５％）、プロトリモノイド（ｐｒｏｔｏｌｉｍｏｎｏｉｄ）（前記クロロホルム画分の０．０１〜０．０１５％）、未確認化合物（１．１〜１．２％）、及び未確認非分解画分を含む請求項１０に記載の９５％アルコール抽出物（画分ｃ）から得られたクロロホルム画分（画分ｄ）の治療有効量、場合により加えて１又は複数の医薬として許容される担体、添加剤、及び希釈剤をさらに含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記組成物の用量が少なくとも１００〜２５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で投与される、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記組成物が１００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで糖値は１０．１％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記組成物が２５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで総グリセリド値は８９％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
リモノイドの混合物を含む請求項１９に記載のクロロホルム画分（画分ｄ）から得られたクロマト画分（画分ｅ）の治療有効量、場合により加えて１又は複数の医薬として許可される担体、添加剤、及び希釈剤をさらに含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記組成物の用量が、少なくとも２５〜１００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で投与される、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記組成物が２５ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで糖値は５２．１％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記組成物が１００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで総グリセリド値は７５％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
請求項２８に記載の医薬組成物を患者に投与するステップを含む、患者の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法。
【請求項５２】
請求項５１に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法であって、灰分含有量２０％〜３５％、酸不溶性灰分含有量２％〜３％、酢酸エチル抽出物含有量２％〜５％、ｎ−ブタノール抽出物含有量５％〜１５％、マーカー｛ゲデュニン（Ｇｅｄｕｎｉｎ）｝含有量１％〜２．５％、及び未確認非分解画分を含むキシロカルパス・グラネイタム（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ  ｇｒａｎａｔｕｍ）の外果皮から得られた５０％アルコール抽出物（画分ａ）の治療有効量、場合により加えて１又は複数の医薬として許容される担体、添加剤、希釈剤を含む医薬組成物を患者に投与するステップをさらに含む、上記方法。
【請求項５３】
前記組成物が、少なくとも２５０〜５００ｍｇ／体重Ｋｇの用量で投与される、請求項５２に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法。
【請求項５４】
請求項５３に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法であって、前記組成物が２５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで糖値は２８．７％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである、上記方法。
【請求項５５】
請求項５３に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法であって、前記組成物が５００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで総グリセリド値は６０％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである、上記方法。
【請求項５６】
請求項５１に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法であって、ゲデュニン（Ｇｅｄｕｎｉｎ）（１４．０〜１９．８％）、フォトゲデュニン（Ｐｈｏｔｏｇｅｄｕｎｉｎ）（１．０〜１．５％）、カラポリド（Ｃａｒａｐｏｌｉｄｅ）−Ａ（０．５〜０．９５９％）、カラポリド−Ｂ（０．０１〜０．２７９％）、キシロカルピン（Ｘｙｌｏｃａｒｐｉｎ）（０．００１〜０．１０％）、キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）−Ｈ（．０１〜１．７％）、キシロセンシン−Ｉ（１０．０〜１４．２２％）、キシロセンシン−Ｕ＆Ｆ（３．５〜６．７％）、パルミチン酸（１．２〜１．５％）、β−シトステロール−β−Ｄ−グルコシド（０．９〜１％）、β−シトステロール（２．０〜２．１％）、オキソゲデュニン（Ｏｘｏｇｅｄｕｎｉｎ）（．００１〜．０００１％）、加えて、キシロセンシン−Ｔ（３．５〜５．８％）、キシロセンシン−Ｐ７５８（４．０〜７．０６７％）＆、６７４キシロセンシン−Ｑ（１０．０〜１３．６５）、キシロセンシン−Ｒ＆キシロセンシン−Ｓ（２．０〜２．１％）、及び未確認非分解画分を含む５０％アルコール抽出物（画分ａ）から得られるクロロホルム画分（画分ｂ）の治療有効量、場合により加えて１又は複数の医薬として許容される担体、添加剤及び希釈剤を含む医薬組成物を患者に投与するステップをさらに含む、上記方法。
【請求項５７】
前記組成物が少なくとも２５〜２５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で投与される、請求項５６に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法。
【請求項５８】
前記組成物が１００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで糖値は２２．３％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである、請求項５７に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法。
【請求項５９】
前記組成物が、１２５ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで総グリセリド値は６３％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである、請求項５７に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法。
【請求項６０】
請求項５１に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法であって、キシロカルパス・モルセンシス（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ  ｍｏｌｌｕｃｃｅｎｓｉｓ）の全果実から得られた９５％アルコール抽出物（画分ｃ）の治療有効量、場合により加えて１又は複数の医薬として許容された担体、添加剤、及び希釈剤を含む医薬組成物を患者に投与するステップをさらに含む、上記方法。
【請求項６１】
前記組成物が少なくとも２５０〜５００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で投与される、請求項６０に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法。
【請求項６２】
前記組成物が２５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで糖値は２５．５％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである、請求項６１に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法。
【請求項６３】
前記組成物が５００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで総グリセリド値は７９％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである、請求項６１に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法。
【請求項６４】
請求項５１に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法であって、キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）E（０．２〜０．３２％）、キシロセンシンＩ（０．２２〜０．３２％）、キシロセンシンＪ（０．５〜０．６０％）、新規キシロセンシンＸ＆Ｙ（０．８〜１．０％）、及びフラグマリンジアセテート（ｐｈｒａｇｍａｌｉｎ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ）（前記クロロホルム画分の５〜８％）、パルミチン酸（前記クロロホルム画分の１．０〜１．２％）、β−シトステロール（前記クロロホルム画分の１．５〜１．８％）、β−シトステロール−β−Ｄ−グルコシド（前記クロロホルム画分の０．１〜０．１５％）、プロトリモノイド（ｐｒｏｔｏｌｉｍｏｎｏｉｄ）（前記クロロホルム画分の０．０１〜０．０１５％）、未確認化合物（１．１〜１．２％）、及び未確認非分解画分、場合により加えて１又は複数の医薬として許容される担体、添加剤、及び希釈剤を含む医薬組成物を患者に投与するステップをさらに含む、上記方法。
【請求項６５】
前記組成物が、少なくとも１００〜２５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位投与量で、好ましくは投与される、請求項６４に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法。
【請求項６６】
前記組成物が１００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで糖値は１０．１％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである、請求項６５に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法。
【請求項６７】
前記組成物が２５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで総グリセリド値は８９％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである、請求項６５に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法。
【請求項６８】
リモノイドの混合物を含むクロロホルム画分（画分ｄ）から得られたクロマト画分（画分ｅ）の治療有効量、場合により加えて１又は複数の医薬として許容される担体、添加剤、及び希釈剤を含む医薬組成物を患者に投与するステップをさらに含む、請求項５１に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法。
【請求項６９】
前記組成物が少なくとも２５〜１００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で投与される、請求項６８に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法。
【請求項７０】
前記組成物が２５ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで糖値は５２．１％以下に下げられ、その重量パーセントは糖の総重量におけるパーセントである、請求項６９に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法。
【請求項７１】
前記組成物が１００ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで総グリセリド値は７５％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである、請求項６９に記載の糖尿病及び脂質異常症を治療する方法。
【請求項７２】
前記使用される投与経路が経口である、請求項５１に記載の方法。
【請求項７３】
請求項１に記載のキシロカルパス（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ）から生物活性画分を製造する方法であって、以下のステップ：
ａ．キシロカルパス（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ）の空気乾燥された植物部位を粉末にし；
ｂ．水性アルコール溶媒中に前記粉末にされた植物部位を浸し、アルコール画分を入手するための慣習的な方法により当該溶媒を除去し；
ｃ．ステップｂから得られたアルコール画分をクロロホルムで解離させ、又は前記アルコール画分を固液抽出装置における抽出に供し、続いて、クロロホルム画分を得るための下方変位方法により２つの非混和性溶媒を使用する連続液液抽出器において分配し；
ｄ．ステップｃから得られたクロロホルム画分のＲＰ−１８カラムでのクロマトグラフィーにより前記クロマト画分を得る、
を含む、上記方法。
【請求項７４】
前記植物種が、キシロカルパス・グラネイタム（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ  ｇｒａｎａｔｕｍ）、キシロカルパス・モルセンシス（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ  ｍｏｌｌｕｃｃｅｎｓｉｓ）からなる群より選択される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記アルコール画分が、５０％アルコール画分（画分ａ）又は９５％アルコール画分（画分ｃ）のいずれかである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記５０％アルコール画分（画分ａ）が、灰分含有量２０％〜３５％、酸不溶性灰分含有量２％〜３％、酢酸エチル抽出物含有量２％〜５％、ｎ−ブタノール抽出物含有量５％〜１５％、マーカー｛ゲデュニン（Ｇｅｄｕｎｉｎ）｝含有量１％〜２．５％、及び未確認非分解画分を含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記５０％アルコール画分（画分ａ）が、キシロカルパス・グラネイタム（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ  ｇｒａｎａｔｕｍ）の外果皮から得られる、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記９５％アルコール画分（画分ｃ）が、キシロカルパス・モルセンシス（Ｘｙｌｏｃａｒｐｕｓ  ｍｏｌｌｕｃｃｅｎｓｉｓ）の全果実から得られる、請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
前記クロロホルム画分（画分ｂ、及び画分ｄ）が、５０％アルコール画分（画分ａ）又は９５％アルコール画分（画分ｃ）のいずれかから入手される、請求項７３に記載の方法。
【請求項８０】
前記クロロホルム画分（画分ｂ）が、５０％アルコール画分から得られる、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記クロロホルム画分（画分ｂ）が、ゲデュニン（Ｇｅｄｕｎｉｎ）（１４．０〜１９．８％）、フォトゲデュニン（Ｐｈｏｔｏｇｅｄｕｎｉｎ）（１．０〜１．５％）、カラポリド（Ｃａｒａｐｏｌｉｄｅ）−Ａ（０．５〜０．９５９％）、カラポリド−Ｂ（０．０１〜０．２７９％）、キシロカルピン（Ｘｙｌｏｃａｒｐｉｎ）（０．００１〜０．１０％）、キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）−Ｈ（．０１〜１．７％）、キシロセンシン−Ｉ（１０．０〜１４．２２％）、キシロセンシン−Ｕ＆Ｆ（３．５〜６．７％）、パルミチン酸（１．２〜１．５％）、β−シトステロール−β−Ｄ−グルコシド（０．９〜１％）、β−シトステロール（２．０〜２．１％）、オキソゲデュニン（Ｏｘｏｇｅｄｕｎｉｎ）（．００１〜．０００１％）、加えて、キシロセンシン−Ｔ（３．５〜５．８％）、キシロセンシン−Ｐ７５８（４．０〜７．０６７％）＆６７４、キシロセンシン−Ｑ（１０．０〜１３．６５）、キシロセンシン−Ｒ＆キシロセンシン−Ｓ（２．０〜２．１％）、及び未確認非分解画分を含む、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記クロロホルム画分（画分ｄ）が、９５％アルコール画分（画分ｃ）から得られる、請求項７９に記載の方法。
【請求項８３】
前記クロロホルム画分（画分ｄ）が、キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）Ｅ（０．２〜０．３２％）、キシロセンシンＩ（０．２２〜０．３２％）、キシロセンシンＪ（０．５〜０．６０％）、新規キシロセンシンＸ＆Ｙ（０．８〜１．０％）、及びフラグマリンジアセテート（ｐｈｒａｇｍａｌｉｎ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ）（当該クロロホルム画分の５〜８％）、パルミチン酸（当該クロロホルム画分の１．０〜１．２％）、β−シトステロール（当該クロロホルム画分の１．５〜１．８％）、β−シトステロール−β−Ｄ−グルコシド（当該クロロホルム画分の０．１〜０．１５％）、プロトリモノイド（ｐｒｏｔｏｌｉｍｏｎｏｉｄ）（当該クロロホルム画分の０．０１〜０．０１５％）、未確認化合物（１．１〜１．２％）、及び未確認非分解画分を含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８４】
前記クロマト画分（画分ｅ）が、前記クロロホルム画分（画分ｄ）から得られる、請求項７３に記載の方法。
【請求項８５】
前記クロマト画分（画分ｅ）が、リモノイドの混合物を含む、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
以下の一般構造式：
【化１】
2009507913.tif 000050
｛式中、以下：
【化２】
2009507913.tif 000051
である｝を有する、新規異性体キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）。
【請求項８７】
以下の一般構造式：
【化３】
2009507913.tif 000052
を有するキシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）Ｘの混合物である、請求項８６に記載の新規異性体キシロセンシン。
【請求項８８】
以下の一般構造式：
【化４】
2009507913.tif 000053
を有する、キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）Ｙ。
【請求項８９】
脂質異常症の治療に有用である、請求項８６に記載の新規異性体キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）。
【請求項９０】
少なくとも５０ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗脂質異常症活性を示し、ここで総グリセリド値は１９％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである、請求項８６に記載の新規異性体キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）。
【請求項９１】
少なくとも２５ｍｇ／体重Ｋｇの好ましい単位用量で最適な抗脂質異常症活性を示し、ここで遊離脂肪酸値は４７％以下に下げられ、その重量パーセントは遊離脂肪酸の総重量におけるパーセントである、請求項８６に記載の新規異性体キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）。
【請求項９２】
脂質異常症の治療における、請求項８６に記載の新規異性体キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）の使用。
【請求項９３】
請求項８６に記載の新規異性体キシロセンシン（Ｘｙｌｏｃｃｅｎｓｉｎ）の治療有効量、場合により加えて１又は複数の医薬として許容された担体、添加剤、滑剤、及び希釈剤をさらに含む、抗脂質異常症剤として有用な医薬組成物。
【請求項９４】
前記使用される希釈剤が、でんぷん、ラクトース、第２リン酸カルシウムからなる群より選択される、請求項９２に記載の医薬組成物。
【請求項９５】
前記滑剤が、滑石、ステアリン酸マグネシウムを含む群より選択される、請求項９２に記載の医薬組成物。
【請求項９６】
少なくとも１０〜１５ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で投与される、請求項９２に記載の医薬組成物。
【請求項９７】
少なくとも５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで総グリセリド値は１９％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである、請求項９５に記載の医薬組成物。
【請求項９８】
２５ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで遊離脂肪酸値は４７％以下に下げられ、その重量パーセントは遊離脂肪酸値の総重量におけるパーセントである、請求項９５に記載の医薬組成物。
【請求項９９】
請求項９２に記載の医薬組成物を患者に投与するステップを含む、当該患者の脂質異常症を治療する方法。
【請求項１００】
少なくとも１０〜５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で投与される、請求項９８に記載の脂質異常症を治療する方法。
【請求項１０１】
前記組成物が少なくとも５０ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで総グリセリド値は１９％以下に下げられ、その重量パーセントは総グリセリドの総重量におけるパーセントである、請求項９９に記載の脂質異常症を治療する方法。
【請求項１０２】
前記組成物が少なくとも２５ｍｇ／体重Ｋｇの単位用量で好ましくは投与され、ここで遊離脂肪酸値は４７％以下に下げられ、その重量パーセントは遊離脂肪酸の総重量におけるパーセントである、請求項９９に記載の脂質異常症を治療する方法。
【請求項１０３】
前記使用される投与経路が経口である、請求項９８に記載の方法。
【国際調査報告】
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