(57)【要約】  CCR-3のアゴニスト又はアンタゴニスト、又はその薬剤的に容認できる塩、特に式１の化合物を提供するための薬物を製造するための一般式１の化合物の使用。【化１】2009513517.tif 000038（式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｗ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ及びｍは明細書及び特許請求の範囲に定義される。）本発明の他の目的は薬剤的に容認できる担体及び治療上有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物又はその薬剤的に容認できる塩を含む医薬組成物を提供することである。
2009513517.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
CCR-3-受容体の活性が関与する疾患治療のための薬物を製造するための一般式１の化合物の使用。
【化１】
2009513517.tif 000033
（式中、
Ｒ1はアリール、ヘテ又はこれらの縮環種であり、縮環種はアリール-ヘテ-、ヘテ-アリール-又はヘテ-ヘテ-縮環を含み、前記アリール又はヘテはそれぞれ１、２又は３つのＲ2で置換されていてもよく、
Ｒ２はそれぞれ独立に-Ｃ1-6-アルキル、-Ｃ3-6-シクロアルキル、-Ｃ1-6-ハロアルキル、-Ｃ1-6-アラルキル、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＯＯＲ3、-ＣＯＲ3、-ＣＯＮＲ3Ｒ4、-ＮＲ3Ｒ4、-ＮＲ3ＣＯＲ4、-ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、-ＯＲ3、-ＮＯ2、-ＳＲ3、-ＳＯＲ3、-ＳＯ2Ｒ3又は-ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4であり、
Ｒ3はＨ、-Ｃ1-6-アルキル、-Ｃ3-8-シクロアルキル又は(-Ｃ3-8-シクロアルキル)-Ｃ1-6-アルキルであり、
Ｒ4はＨ、-Ｃ1-6-アルキル、-Ｃ3-8-シクロアルキル又は(-Ｃ3-8-シクロアルキル)-Ｃ1-6-アルキルであり、又は
Ｒ3及びＲ4は間にある窒素原子又は-Ｎ-ＳＯ2-基と一緒になって窒素含有複素環式３〜８員環を形成し、窒素含有複素環式３〜８員環は必要により置換されていてもよく、
Ｒ5は-Ｃ1-6-アルキル、-Ｃ1-6-アルコキシ、-Ｃ1-6-アシルオキシ、-Ｃ1-6-アラルキル、-Ｃ3-6-シクロアルキル、(-Ｃ3-6-シクロアルキル)-Ｃ1-6-アルキル、-Ｃ1-6-ハロアルキル、-Ｃ1-6-ハロアルコキシ、-Ｃ1-6-ハロアルキルチオ、-Ｃ1-6-チオアルキル、ハロゲン、-ＮＯ2、-ＯＨ、-ＣＮであり、
Ｒ6はそれぞれ独立に-Ｃ1-6-アルキル、-Ｃ1-6-アルコキシ、-Ｃ1-6-アシルオキシ、-Ｃ1-6-アラルキル、-Ｃ3-6-シクロアルキル、-Ｃ1-6-ハロアルキル、-Ｃ1-6-チオアルキル、ハロゲン、-ＯＲ3、-ＳＲ3、-ＣＮ、-ＮＯ2、-ＣＯＯＲ3、-ＣＯＲ3、-ＣＯＮＲ3Ｒ4、-ＮＲ3Ｒ4、-ＮＲ3ＣＯＲ4、-ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、-ＳＯＲ3、-ＳＯ2Ｒ3、-ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、アリール又はヘテであり、
Ａは-Ｃ2-8-アルキレンであり、必要によりハロゲン又は-ＯＨで置換されていてもよく、
Ｂはアリール又はヘテであり、
ＸはＮ、ＣＨ又はＣＲ6であり、
Ｙは-ＣＦ2-、-ＮＲ4-、-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)n-であり、
Ｗは-Ｃ1-3-アルキレン、-ＣＨ2-Ｚ-ＣＨ2-であり、
Ｚは-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＲ4-であり、
ｉ、ｊ、ｋ、ｌはそれぞれ独立に０、１又は２であって、２≦ｉ＋ｊ＋ｋ＋ｌ≦４であり、
ｎは０、１又は２であり、
ｍは０、１、２、３又は４である。）
【請求項２】
CCR-3-受容体の活性が関与する疾患治療のための薬物を製造するための一般式１ａの化合物の使用。
【化２】
2009513517.tif 000034
（式中、
Ｒ1はフェニルであり、必要により１、２又は３つのＲ2で置換されていてもよく、
Ｒ2はそれぞれ独立に-Ｃ1-6-アルキル、-Ｃ3-6-シクロアルキル、-Ｃ1-6-ハロアルキル、-Ｃ1-6-アラルキル、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＯＯＲ3、-ＣＯＲ3、-ＣＯＮＲ3Ｒ4、-ＮＲ3Ｒ4、-ＮＲ3ＣＯＲ4、-ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、-ＯＲ3、-ＮＯ2、-ＳＲ3、-ＳＯＲ3、-ＳＯ2Ｒ3又は-ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4であり、
Ｒ3はＨ、-Ｃ1-6-アルキル、-Ｃ3-8-シクロアルキル又は(-Ｃ3-8-シクロアルキル)-Ｃ1-6-アルキルであり、
Ｒ4はＨ、-Ｃ1-6-アルキル、-Ｃ3-8-シクロアルキル又は(-Ｃ3-8-シクロアルキル)-Ｃ1-6-アルキルであり、又は
Ｒ3及びＲ4は間にある窒素原子又は-Ｎ-ＳＯ2-基と一緒になって窒素含有複素環式３〜８員環を形成し、窒素含有複素環式３〜８員環は必要により置換されていてもよく、
Ｒ5は-Ｃ1-6-アルキル、-Ｃ1-6-アルコキシ、-Ｃ1-6-アシルオキシ、-Ｃ1-6-アラルキル、-Ｃ3-6-シクロアルキル、(-Ｃ3-6-シクロアルキル)-Ｃ1-6-アルキル、-Ｃ1-6-ハロアルキル、-Ｃ1-6-ハロアルコキシ、-Ｃ1-6-ハロアルキルチオ、-Ｃ1-6-チオアルキル、ハロゲン、-ＮＯ2、-ＯＨ、-ＣＮであり、
Ｒ6はそれぞれ独立に-Ｃ1-6-アルキル、-Ｃ1-6-アルコキシ、-Ｃ1-6-アシルオキシ、-Ｃ1-6-アラルキル、-Ｃ3-6-シクロアルキル、-Ｃ1-6-ハロアルキル、-Ｃ1-6-チオアルキル、ハロゲン、-ＯＲ3、-ＳＲ3、-ＣＮ、-ＮＯ2、-ＣＯＯＲ3、-ＣＯＲ3、-ＣＯＮＲ3Ｒ4、-ＮＲ3Ｒ4、-ＮＲ3ＣＯＲ4、-ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、-ＳＯＲ3、-ＳＯ2Ｒ3、-ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、アリール又はヘテであり、
Ａは-Ｃ2-8-アルキレンであり、必要によりハロゲン又は-ＯＨで置換されていてもよく、
Ｂはフェニルであり、
ＸはＮであり、
Ｙは-ＣＦ2-、-ＮＲ4-、-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)n-であり、
ｎは０、１又は２であり、
ｍは０、１、２、３又は４である。）
【請求項３】
一般式１ｂの化合物。
【化３】
2009513517.tif 000035
（式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｚ及びｍは請求項１又は２の通り定義される）
【請求項４】
Ｒ1がアリール又はヘテであり、いずれも必要により１、２又は３つのＲ2で置換されていてもよく、
Ｂがフェニルである、請求項３又は４記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がフェニルであり、必要により１、２又は３つのＲ2で置換されていてもよく、
Ｒ5が-Ｃ1-6-アシルオキシ、-Ｃ1-6-アラルキル、-Ｃ3-6-シクロアルキル、(-Ｃ3-6-シクロアルキル)-Ｃ1-6-アルキル、-Ｃ2-6-ハロアルキル又は-Ｃ1-6-チオアルキルである、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
Ａが-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-である、請求項３〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
一般式１ｃの化合物。
【化４】
2009513517.tif 000036
（式中、
Ｒ5は請求項５の通り定義され、
Ｒ2は-ＣＦ3又はハロゲンであり、
Ｈａｌはハロゲンである）
【請求項８】
Ｒ5が-Ｃ2-6-ハロアルキル、-Ｃ3-6-シクロアルキルである、請求項３〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1がフェニルであり、必要により１、２又は３つのＲ2で置換されていてもよく、
ｍが２、３又は４である、請求項３〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
一般式１ｄの化合物。
【化５】
2009513517.tif 000037
（式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ及びｍは請求項１の通り定義される）
【請求項１１】
Ｒ1がアリール又はヘテであり、いずれも必要により３つまでのＲ2で置換されていてもよく、
Ｂがフェニルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1がフェニルであり、必要により１、２又は３つのＲ2で置換されていてもよい、請求項１０又は１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-である、請求項１０〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
請求項３〜１３のいずれか１項記載の式１の１つ以上の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
技術分野
この発明は、一般に、新規トロパン-誘導体とケモカイン受容体活性のモジュレーターとしてのその使用、それを含んでいる医薬組成物、及び喘息とアレルギー疾患のような炎症性疾患、及び慢性関節リウマチ及びアテローム性動脈硬化症のような自己免疫の病理学の治療と予防のための薬剤としてのその使用方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
背景情報
ケモカインは分子量６〜15kDaの走化性サイトカインであり、種々の細胞によって放出されて、他の細胞タイプの中でも、マクロファージ、Ｔ及びＢリンパ球、好酸球、好塩基球及び好中球を誘引し、活性化する（Luster, New Eng. J Med., 338, 436-445 (1998)及びRollins, Blood, 90,909-928 (1997)に総説されている）。
ケモカインには、アミノ酸配列の最初の2つのシステインが単一アミノ酸によって分離される（CXC）か、又は隣接している（CC）かによるCXC及びCCの２つの主な種類がある。インターロイキン８（IL-8）、好中球活性化タンパク質-２（NAP2）及び黒色腫成長刺激活性タンパク質（MGSA）のようなCXCケモカインは好中球及びＴリンパ球のために主に走化性であり、RANTES、MIP-1a、MIP-1(3、単球走化性タンパク質（MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5）及びエオタキシン（-1、-2、and-3）のようなCCケモカインは他の細胞タイプの中でも、マクロファージ、Ｔリンパ球、好酸球、樹状細胞及び好塩基球のために走化性である。主要なケモカインサブファミリーのいずれにも該当しないケモカインリンホタクチン-１、ケモカインリンホタクチン-２（両方ともＣケモカイン）及びフラクタルカイン（CXXXCケモカイン）も存在する。
【０００３】
ケモカインは、Ｇタンパク質に連結した７つの膜内外-領域タンパク質のファミリーに属している特定の細胞表面受容体に結合し（Horuk, Trends Pharm. Sci., 15,159-165 (1994)に総説される）、「ケモカイン受容体」と呼ばれる。その同族のリガンドを結合する際、ケモカイン受容体は連合（associated）三量体Ｇタンパク質を通して細胞内の信号を変換し、そして、他の反応の中でも、細胞内のカルシウム濃度の急速な増加、細胞形の変化、細胞接着分子の発現の増加、脱顆粒及び細胞移動の促進を生じる。以下の特徴のあるパターンでCCケモカインと結合するか、又はそれに応答する少なくとも10のヒトのケモカイン受容体がある：CCR1 (すなわち「CKR-1」又は「CC-CKR-1」) [MIP-la, MCP-3, MCP-4, RANTES] (Ben-Barruch, et al., Cell, 72,415-425 (1993), Luster, New Eng. J. Med., 338,436-445 (1998)); CCR-2A及びCCR-2B (すなわち「CKR-2A」/「CKR-2B」又は「CC-CKR-2A」/「CC-CKR-2B」) [MCP-1, MCP2, MCP-3, MCP-4, MCP-5] (Charo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91,2752-2756 (1994), Luster, New Eng. J. Med., 338,436-445 (1998)); CCR-3 (すなわち「CKR-3」又は「CC-CKR-3」) [eotaxin-1, eotaxin-2, RANTES, MCP-3, MCP-4] (Combadiere, et al., J. Biol. Chem., 270,16491-16494 (1995), Luster, New Eng. J. Med., 338,436-445 (1998)); CCR-4 (すなわち「CKR-4」又は「CC-CKR-4」) [TARC, MIP-la, RANTES, MCP-1] (Power et al., J. Biol. Chem., 270,19495-19500 (1995), Luster, New Eng. J. Med., 338,436-445 (1998)); CCR-5 (すなわち「CKR-5」又は「CCCKR-5」) [MIP-la, RANTES, MIP-lp] (Sanson, et al., Biochemistry, 35,3362-3367 (1996)); CCR-6 (すなわち「CKR-6」又は「CC-CKR-6」) [LARC] (Baba et al., J. Biol. Chem., 272, 14893-14898 (1997)); CCR-7 (すなわち「CKR-7」又は「CC-CKR-7」) [ELC] (Yoshie et al., J. Leukoc. Biol. 62,634-644 (1997)); CCR-8 (すなわち「CKR-8」又は「CC-CKR-8」) [1-309, TARC, MIP-1p] (Napolitano et al., J. Immunol., 157,2759-2763 (1996), Bernardini et al., Eur. J. Immunol., 28,582-588 (1998));及びCCR-10 (すなわち「CKR-10」又は「CC-CKR-10」) [MCP-1, MCP-3] (Bonini et al, DNA and Cell Biol., 16,1249-1256 (1997))。
【０００４】
哺乳類のケモカイン受容体に加えて、哺乳類のサイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス及びポックスウイルスは、感染した細胞で、ケモカイン受容体の結合特性を有するタンパク質を発現することが示された（Wells and Schwartz, Curr. Opin. Biotech., 8, 741-748 (1997)によって総説される）。ヒトのCCケモカイン（例えば、RANTES及びMCP-3）は、これらのウイルスでコード化された受容体を通してカルシウムの迅速な動員を引き起こすことができる。受容体発現は、通常の免疫系サーベイランスを破壊することによって感染に関してウイルスの増殖を許容し、感染に応答する場合がある。さらに、ヒトのケモカイン受容体（例えば、CXCR-4、CCR-2、CCR-3、CCR-5とCCR-8）は、例えばヒト免疫不全ウイルス（HIV）と同様に微生物による哺乳類の細胞の感染症のための補助受容体として作用することができる。
ケモカイン受容体は炎症性、伝染性、免疫調節性障害及び疾患（例えば、喘息とアレルギー疾患（喘息とアレルギー疾患のような炎症性疾患、及び慢性関節リウマチ及びアテローム性動脈硬化症のような自己免疫の病理学などが挙げられる。）の重要なメディエータであるとして意味づけられている。例えば、ケモカイン受容体CCR-3は、好酸球をアレルギー性炎症の部位に引きつける際に、そして、その後これらの細胞を活性化する際に重要な役割を果たす。CCR-3のためのケモカインリガンドは、細胞内カルシウム濃度の急速な増加、細胞接着分子の発現の増加、細胞脱顆粒及び好酸球遊走の促進を誘発する。したがって、ケモカイン受容体を調整する薬剤は、そのような障害及び疾患に役立つ。さらに、ケモカイン受容体を調整する薬剤は、感染症に、例えばHIVによるCCR-3発現細胞の感染をブロックすることによって、又はサイトメガロウィルスのようなウイルスによって免疫細胞反応の操作を防ぐ際にも役立つ。
【０００５】
背景技術
−WO 02 096906は、すなわちうつ病又は恐怖の治療のための5-HT1b受容体の変調のためのアザビシクロ[3.2.1]オクタンを開示する。
−WO 01 66525は、すなわちHIV1、炎症性又は免疫調節性の治療のためのCCR5受容体の変調のための置換ベンズイミダゾール又はベンゾトリアゾールを開示する。開示された化合物は喘息又はCOPDの治療において可能性があるという仮定を記載中見つけることもできる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
発明の概要
したがって、本発明の目的の１つはCCR-3のアゴニスト又はアンタゴニスト、又はその薬剤的に容認できる塩、特に式１の化合物を提供することである。
【化１】
2009513517.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｗ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ及びｍは以下に定義される。）
本発明の他の目的は薬剤的に容認できる担体及び治療上有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物又はその薬剤的に容認できる塩を含む医薬組成物を提供することである。
これら及び他の目的は以下の詳細な説明により明らかとなるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の詳細な説明
本発明は、CCR-3-受容体の活性が関与する疾患治療のための薬物を製造するための一般式１の化合物の使用に関する。
【化２】
2009513517.tif 000004
【０００８】
（式中、
Ｒ1はアリール、ヘテ又はこれらの縮環種であり、縮環種はアリール-ヘテ-、ヘテ-アリール-又はヘテ-ヘテ-縮環を含み、前記アリール又はヘテはそれぞれ１、２又は３つのＲ2で置換されていてもよく、
Ｒ2はそれぞれ独立に-Ｃ1-6-アルキル、-Ｃ3-6-シクロアルキル、-Ｃ1-6-ハロアルキル、-Ｃ1-6-アラルキル、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＯＯＲ3、-ＣＯＲ3、-ＣＯＮＲ3Ｒ4、-ＮＲ3Ｒ4、-ＮＲ3ＣＯＲ4、-ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、-ＯＲ3、-ＮＯ2、-ＳＲ3、-ＳＯＲ3、-ＳＯ2Ｒ3又は-ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4であり、
Ｒ3はＨ、-Ｃ1-6-アルキル、-Ｃ3-8-シクロアルキル又は(-Ｃ3-8-シクロアルキル)-Ｃ1-6-アルキルであり、
Ｒ4はＨ、-Ｃ1-6-アルキル、-Ｃ3-8-シクロアルキル又は(-Ｃ3-8-シクロアルキル)-Ｃ1-6-アルキルであり、又は
Ｒ3及びＲ4は間にある窒素原子又は-Ｎ-ＳＯ2-基と一緒になって窒素含有複素環式３〜８員環を形成し、窒素含有複素環式３〜８員環は必要により置換されていてもよく、
Ｒ5は-Ｃ1-6-アルキル、-Ｃ1-6-アルコキシ、-Ｃ1-6-アシルオキシ、-Ｃ1-6-アラルキル、-Ｃ3-6-シクロアルキル、(-Ｃ3-6-シクロアルキル)-Ｃ1-6-アルキル、-Ｃ1-6-ハロアルキル、-Ｃ1-6-ハロアルコキシ、-Ｃ1-6-ハロアルキルチオ、-Ｃ1-6-チオアルキル、ハロゲン、-ＮＯ2、-ＯＨ、-ＣＮであり、
Ｒ6はそれぞれ独立に-Ｃ1-6-アルキル、-Ｃ1-6-アルコキシ、-Ｃ1-6-アシルオキシ、-Ｃ1-6-アラルキル、-Ｃ3-6-シクロアルキル、-Ｃ1-6-ハロアルキル、-Ｃ1-6-チオアルキル、ハロゲン、-ＯＲ3、-ＳＲ3、-ＣＮ、-ＮＯ2、-ＣＯＯＲ3、-ＣＯＲ3、-ＣＯＮＲ3Ｒ4、-ＮＲ3Ｒ4、-ＮＲ3ＣＯＲ4、-ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、-ＳＯＲ3、-ＳＯ2Ｒ3、-ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、アリール又はヘテであり、
Ａは-Ｃ2-8-アルキレンであり、必要によりハロゲン又は-ＯＨで置換されていてもよく、
Ｂはアリール又はヘテであり、
ＸはＮ、ＣＨ又はＣＲ6であり、
Ｙは-ＣＦ2-、-ＮＲ4-、-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)n-であり、
Ｗは-Ｃ1-3-アルキレン、-ＣＨ2-Ｚ-ＣＨ2-であり、
Ｚは-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＲ4-であり、
ｉ、ｊ、ｋ、ｌはそれぞれ独立に０、１又は２であって、２≦ｉ＋ｊ＋ｋ＋ｌ≦４であり、
ｎは０、１又は２であり、
ｍは０、１、２、３又は４である。）
【０００９】
本発明は、一般式１の化合物の使用及びＹがＳ又はＣＦ2である式１の新規化合物に関するものである。
本明細書に記載された化合物は不斉中心を有する場合がある。非対称に置換された原子を含んでいる本発明の化合物は、光学活性又はラセミ体で分離される場合がある。例えば、ラセミ体の分割又は光学活性を有する出発材料からの合成によって、光学活性体を製造する方法は、周知の技術である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体は、本明細書に記載される化合物に存在し、全てのそのような安定した異性体は本発明において考慮される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体は記載され、異性体の混合物として、又は分離された異性体として分離されるかもしれない。特定の立体化学又は異性体が特に示されない限り、構造の全てのキラルの、ジアステレオマー、ラセミ体及び全ての幾何異性体が意図される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
使用した用語及び定義
具体的に本明細書で定義されていない用語は、開示と前後関係を考慮して当業者によって与えられる意味を有するものとする。しかしながら、本明細書で用いられるように、これと異なる記載がない限り、以下の用語は示された意味を有し、以下の規則は厳守される。以下で定義される基、ラジカル又は部分において、炭素原子数は、しばしば基の前に記載され、例えば-Ｃ1-6アルキルは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。一般に、２つ以上のサブグループを含んでいる基について、最後の名をつけられた基はラジカルの結合点であり、例えば「チオアルキル」は式ＨＳ-Ａｌｋ-の一価のラジカルを意味する。以下に別段の定めがない限り、すべての式及び基において、用語の従来の定義が支配し、従来の安定した原子価が推定され、達成される。
一般に、特定の立体化学又は異性体形が特に化合物名又は構造で示されない限り、個々の幾何異性体又は光学異性体又は異性体のラセミ又は非ラセミ混合物に関わらず、化学構造又は化合物の全ての互変異性体及び異性体及び混合物が表される。
本明細書で使用される用語「置換された」は、示された原子の任意の１つ以上の水素が示された基からの選択物で置き換えられること（ただし、示された原子の通常の原子価を超えない）及び前記置換は安定な化合物を生じることを意味する。
用語「薬剤的に容認できる」は、それらの合成物、材料、組成物及び/又は、信頼できる医学判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答又は他の問題又は合併症がなく、相当な利益/危険率に相応して、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適している投薬形態を意味するために本明細書で使用される。
【００１１】
本明細書で使用される「薬剤的に容認できる塩」は、親化合物がその酸性又は塩基性塩を作ることによって修飾される、開示された化合物の誘導体を意味する。薬剤的に容認できる塩の例としては、これに限定されないが、塩基性残基（例えば、アミン）の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ又は有機塩などが挙げられる。薬剤的に容認できる塩としては、例えば、非毒性の無機又は有機酸から作られる親化合物の通常の非毒性の塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、前記通常の非毒性の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるもの及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩が挙げられる。
【００１２】
本発明の薬剤的に容認できる塩は、従来の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成できる。通常、そのような塩はこれらの化合物の遊離酸又は塩基形態を化学量論量の適切な塩基又は酸と水又は有機溶媒又はこれら２つの混合物中で反応させることによって調製できる。通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水媒体が好ましい。適した塩のリストはレミント（Remingto）において見出され、それは、そのようなプロドラッグが哺乳類の対象に投与される場合にインビボで本発明の活性な親薬剤を放出する。本発明のプロドラッグは、修飾が、単調な操作又はインビボにおいて、切断されて親化合物になるような方法で前記化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグとしては、ヒドロキシ、アミノ又はスルフヒドリル基が、本発明のプロドラッグが哺乳類の対象に投与される場合に、それが切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノ又は遊離スルフヒドリル基を形成する任意の基と結合される本発明の化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、これに限定されないが、本発明の化合物中のアルコール及びアミン官能基のアセテート、ホルマート及びベンゾアート誘導体が挙げられる。
【００１３】
本明細書で使用される用語「アリール」は、単独で、又は他の置換基と組み合わせて、炭素原子を含んでいる芳香族単環式系又は芳香族多環式系を意味する。例えば、アリールとしては、フェニル又はナフチル環系が挙げられ、アリールは一般に芳香族系、例えばフェニルを意味する。
本明細書で使用される用語「ヘテ」は、単独で、又は他の置換基と組み合わせて、炭素原子及び窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２、３又は４個の環へテロ原子を含む５、６又は７員飽和又は不飽和（芳香族を含む）複素環から水素を除去することによって誘導される１価の置換基を意味する。適した複素環の例としては、以下のものが挙げられる：テトラヒドロフラン、チオフェン、ジアゼピン、イソオキサゾール、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ピペラジン又は
【化３】
2009513517.tif 000005
一般に、用語「ヘテ」に含まれるが、本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、二重結合が芳香族系を形成する不飽和複素環を正確に定義する。複素芳香族系の適した例としては、以下のものが挙げられる：ピリジン、ピリミジン、
【化４】
2009513517.tif 000006
【００１４】
本明細書で使用される用語「アリール又はヘテの縮環種」は、単独で、又は縮環種がアリール-ヘテ（a）、ヘテ-アリール（b）又はヘテ-ヘテ（c）縮環として存在する他の置換基と組み合わせて、以下のものから１個の水素を除去することによって誘導される１価の置換基を意味する。
a）炭素原子を含む芳香族単環式系又は芳香族多環式系（炭素原子及び窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２、３又は４個の環へテロ原子を含む５、６又は７員飽和又は不飽和（芳香族を含む）複素環に縮環される）又は
b）炭素原子及び窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２、３又は４個の環へテロ原子を含む５、６又は７員飽和又は不飽和（芳香族を含む）複素環（炭素原子を含む芳香族単環式系又は芳香族多環式系に縮環される）又は
c）炭素原子及び窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２、３又は４個の環へテロ原子を含む５、６又は７員飽和又は不飽和（芳香族を含む）複素環（炭素原子及び窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２、３又は４個の環へテロ原子を含む５、６又は７員飽和又は不飽和（芳香族を含む）複素環に縮環される）
アリール又はヘテの縮環種の適した例としては、以下のものが挙げられる：キノリニル、1-インドイル、3-インドイル、5 インドイル、6-インドイル、インドリジニル、ベンズイミダジル又はプリニル。
【００１５】
本明細書で使用される用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選ばれるハロゲン置換基を意味する。
本明細書で使用される用語「-Ｃ1-6-アルキル」は、単独で、又は他の置換基と組み合わせて、１〜６個の炭素原子を含む非環式の、直鎖又は分岐鎖アルキル置換基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、1-メチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル又は1,1-ジメチルエチルが挙げられる。
本明細書で使用される用語「-Ｃ3-8-シクロアルキル」は、単独で、又は他の置換基と組み合わせて、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル置換基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用される用語「-Ｃ1-6-ハロアルキル」は、単独で、又は他の置換基と組み合わせて、１つ以上の水素がブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードから選ばれるハロゲンで置換された、６個までの炭素原子を含む非環式の、直鎖又は分岐鎖アルキル置換基を意味する。したがって、「-Ｃ2-6-ハロアルキル」は鎖が２〜６個の炭素原子を含むことを除いて、同じ意味を持つ。好ましくは、用語-Ｃ1-6-ハロアルキルは、2-フルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル又はペルフルオロエチルのような-Ｃ1-6-フルオロアルキルを表す。
【００１６】
本明細書で使用される用語「-Ｃ1-6-アルコキシ」は、単独で、又は他の置換基と組み合わせて、アルキルが上述の通り６個までの炭素原子を含む置換基-Ｃ1-6-アルキル-Ｏ-を意味する。アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、ブトキシ又は1,1-ジメチルエトキシが挙げられる。最後の置換基は、一般にt-ブトキシとして知られている。
本明細書で使用される用語「-Ｃ1-6-アシルオキシ」は、単独で、又は他の置換基と組み合わせて、アルキルが上述の通り６個までの炭素原子を含む置換基-Ｃ1-6-アルキル-(ＣＯ)Ｏ-を意味する。アシルオキシとしては、MeＣＯＯ-、EtＣＯＯ-、nPrＣＯＯ-、iPrＣＯＯ-、nBuＣＯＯ-、secBuＣＯＯ-又はtertBuＣＯＯ-が挙げられる。
本明細書で使用される用語「-Ｃ1-6-アラルキル」は、単独で、又は他の置換基と組み合わせて、アルキルが上述の通り６個までの炭素原子を含む置換基-アリール-Ｃ1-6-アルキル-を意味する。アラルキルとしては、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、1-フェニル-1-メチルエチル、フェニルブチル又は1-フェニル-1,1-ジメチルエトキシが挙げられる。
本明細書で使用される用語「-Ｃ1-6-チオアルキル」は、単独で、又は他の置換基と組み合わせて、６個までの炭素原子及び置換基としてチオール（ＨＳ）基を含む非環式の、直鎖又は分岐鎖アルキル置換基を意味する。チオアルキル基の例としては、チオプロピル、例えばＨＳ-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-が挙げられる。
本明細書で使用される用語「-Ｃ2-8-アルキレン」は、２〜８個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分岐鎖鎖脂肪族炭化水素の各末端から１つの水素原子を除去することによって誘導される２価のアルキル置換基を意味し、例えばＣＨ2ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ2ＣＨ2-が挙げられる。したがって、「-Ｃ1-3-アルキレン」は鎖が１〜３個の炭素原子を含むことを除いて、同じ意味を持つ。
【００１７】
好ましい実施態様
本願の化合物は、CCR-3-受容体の活性が関与する疾患治療のための薬物を製造するのに有用である。
好ましくは、喘息及びアレルギー疾患、病原菌（定義上、ウイルスを含む）による感染及び自己免疫の病理学（例えば、慢性関節リウマチ及びアテローム性動脈硬化症）を含む多種多様な炎症性、伝染性、免疫調節性障害及び疾患の治療のために薬物の製造である。
最も好ましくは、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏症肺疾患、過敏性肺臓炎、好酸球性蜂巣炎（例えば、ウエル症候群（Well's syndrome））、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、好酸球性筋膜炎（例えば、シャルマン症候群）、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、又は慢性関節リウマチ、全身性エリテマートーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎と関係しているＩＬＤ）のような呼吸器系アレルギー疾患；全身アナフィラキシー又は過敏症反応、薬剤アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対するもの）、汚染されたトリプトファンの摂取による好酸球増加・筋痛症候群、昆虫の刺傷アレルギー；慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマートーデス、重症筋無力症、若年型糖尿病のような自己免疫疾患；腎炎、自己免疫性甲状線炎、ベーチェット病；同種移植拒絶又は対宿主性移植片病を含む移植片拒絶（例えば、移植におけるもの）; クローン病及び潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞媒介乾癬を含む）及び皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹のような炎症性皮膚症；脈管炎（例えば、壊死性、皮膚、及び過敏性脈管炎）；好酸性筋炎、好酸性筋膜炎；皮膚又は器官の白血球浸潤による癌を含む、炎症性又はアレルギー疾患及び状態の治療のための薬物の製造である。
【００１８】
好ましくは、CCR-3-受容体の活性が関与する疾患治療のための薬物を製造するための一般式１ａの化合物の使用である。
【化５】
2009513517.tif 000007
（式中、
Ｒ1はフェニルであり、必要により１、２又は３つのＲ2で置換されていてもよく、
Ｒ2はそれぞれ独立に-Ｃ1-6-アルキル、-Ｃ3-6-シクロアルキル、-Ｃ1-6-ハロアルキル、-Ｃ1-6-アラルキル、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＯＯＲ3、-ＣＯＲ3、-ＣＯＮＲ3Ｒ4、-ＮＲ3Ｒ4、-ＮＲ3ＣＯＲ4、-ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、-ＯＲ3、-ＮＯ2、-ＳＲ3、-ＳＯＲ3、-ＳＯ2Ｒ3又は-ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4であり；好ましくは、-Ｃ1-6-アルキル、-Ｃ1-6-ハロアルキル、ハロゲン、-ＣＯＯＲ3、-ＣＯＲ3、-ＣＯＮＲ3Ｒ4、-ＮＲ3Ｒ4、-ＮＲ3ＣＯＲ4、-ＯＲ3、-ＮＯ2であり；より好ましくは、-Ｃ1-6-ハロアルキル、ハロゲン、-ＣＯＯＲ3、-ＣＯＲ3、-ＣＯＮＲ3Ｒ4、-ＮＲ3Ｒ4、-ＯＲ3であり；最も好ましくは、-ＣＦ3又はハロゲンであり、特にフッ素であり、
Ｒ3はＨ、-Ｃ1-6-アルキル、-Ｃ3-8-シクロアルキル又は(-Ｃ3-8-シクロアルキル)-Ｃ1-6-アルキルであり、
Ｒ4はＨ、-Ｃ1-6-アルキル、-Ｃ3-8-シクロアルキル又は(-Ｃ3-8-シクロアルキル)-Ｃ1-6-アルキルであり、又は
Ｒ3及びＲ4は間にある窒素原子又は-Ｎ-ＳＯ2-基と一緒になって窒素含有複素環式３〜８員環を形成し、窒素含有複素環式３〜８員環は必要により置換されていてもよく、
Ｒ5は-Ｃ1-6-アルキル、-Ｃ1-6-アルコキシ、-Ｃ1-6-アシルオキシ、-Ｃ1-6-アラルキル、-Ｃ3-6-シクロアルキル、(-Ｃ3-6-シクロアルキル)-Ｃ1-6-アルキル、-Ｃ1-6-ハロアルキル、-Ｃ1-6-ハロアルコキシ、-Ｃ1-6-ハロアルキルチオ、-Ｃ1-6-チオアルキル、ハロゲン、-ＮＯ2、-ＯＨ、-ＣＮであり；
好ましくは、-Ｃ1-6-アシルオキシ、-Ｃ1-6-アラルキル、-Ｃ3-6-シクロアルキル、(-Ｃ3-6-シクロアルキル)-Ｃ1-6-アルキル、-Ｃ2-6-ハロアルキル又は-Ｃ1-6-チオアルキルであり；特に-Ｃ3-6-シクロアルキル又は-Ｃ1-6-フルオロアルキルであり、
Ｒ6はそれぞれ独立に-Ｃ1-6-アルキル、-Ｃ1-6-アルコキシ、-Ｃ1-6-アシルオキシ、-Ｃ1-6-アラルキル、-Ｃ3-6-シクロアルキル、-Ｃ1-6-ハロアルキル、-Ｃ1-6-チオアルキル、ハロゲン、-ＯＲ3、-ＳＲ3、-ＣＮ、-ＮＯ2、-ＣＯＯＲ3、-ＣＯＲ3、-ＣＯＮＲ3Ｒ4、-ＮＲ3Ｒ4、-ＮＲ3ＣＯＲ4、-ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、-ＳＯＲ3、-ＳＯ2Ｒ3、-ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、アリール又はヘテであり；
好ましくは、-Ｃ1-6-アルキル、-Ｃ1-6-アルコキシ、-Ｃ3-6-シクロアルキル、-Ｃ1-6-ハロアルキル、ハロゲンであり；より好ましくは、ハロゲンであり、特にフッ素であり、
Ａは-Ｃ2-8-アルキレンであり、必要によりハロゲン又は-ＯＨで置換されていてもよく；好ましくは、-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-であり、
Ｂはフェニルであり、
ＸはＮであり、
Ｙは-ＣＦ2-、-ＮＲ4-、-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)n-であり、
ｎは０、１又は２であり、
ｍは０、１、２、３又は４であり、好ましくは、１又は２である。）
【００１９】
特に好ましくは、一般式１ｂの化合物である。
【化６】
2009513517.tif 000008
（式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ及びｍは上述の通り定義される。）
【００２０】
最も好ましくは、一般式１ｃの化合物である。
【化７】
2009513517.tif 000009
（式中、Ｒ5は上述の通り定義され、Ｒ2は-ＣＦ3又はハロゲンであり、Ｈａｌはハロゲンである。）
【００２１】
特に好ましくは、一般式１ｄの化合物である。
【化８】
2009513517.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｂ、Ｘ及びｍは上述の通り定義される。）
【００２２】
さらに好ましくは、一般式１、１ａ、１ｂ又は１ｄの化合物であり、Ｘは窒素原子を意味する。
式１ａ、１ｂ、１ｃ又は１ｄの化合物は、以下に記す反応及び技術を用いて製造できる。反応は使用される試薬及び材料に適し、達成される成分置換に適した溶媒中で行われる。分子上に存在する官能性が提案された成分置換と一致していなければならないことは、有機合成の当業者によってよく理解されている。これは、時々、本発明の望ましい化合物を得るために合成ステップの順序を修正するか、ある特定のプロセススキームを他のものに対して選ぶかの判断を要求する。また、この分野における任意の合成ルートのプランニングにおけるもう一つの主な重要な点が本発明において記述される化合物に存在する反応性官能基の保護のために使用される保護基の慎重な選択であることも認められる。多くの選択肢を当業者に説明している信頼すべき報告は、GreeneとWutsである（Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991）。
【００２３】
調製
Ｘが窒素原子である一般式１の化合物は、オルト位ににおいて、少なくとも１つのニトロ官能基及び適した脱離基（ＬＧは、すなわちＦ、Ｃｌ）で置換された環Ｂを付加することによって調製される。
【化９】
2009513517.tif 000011
【００２４】
カップリング反応の後、ニトロ官能基を白金/活性炭触媒の存在下で水素で還元してフリーのアミン基とする。
【化１０】
2009513517.tif 000012
【００２５】
反応の次工程で、得られたアミン官能基をＰＰＡの存在下で酸とカップリングしてペプチド官能基とする。
【化１１】
2009513517.tif 000013
【００２６】
Ｎ-アシル化反応の後、酸の存在下で環が閉じるのを促進する。
【化１２】
2009513517.tif 000014
（全プロセスにおいて、式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｂ、Ｗ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ及びｍは上述の通り定義される）
【００２７】
この後、８-アザ-ビサイクロ（bicyclus）の保護ベンジル基を除去し、好ましくは一般式２の化合物を一般式３の化合物と反応させることによって一般式１の化合物を調製する。
【化１３】
2009513517.tif 000015
【化１４】
2009513517.tif 000016
（式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｗ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ及びｍは上記一般式１について定義される通り定義される）
【００２８】
当業者によって理解されるように、本発明の多くの修正及び変更は上記教示に照らして可能である。したがって、特許請求の範囲に記載の範囲内で、本発明が本明細書に具体的に記載されているもの以外についても実施可能であることは理解されるべきである。
【実施例】
【００２９】
実施例１
文献（Dostert et al, Eur. J. Med. Chem., 19, 105-110 (1984)）に従って8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルアミンを得た。
【化１５】
2009513517.tif 000017
【００３０】
実施例２
N-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-4-フルオロ-ベンゼン-1-ニトロ-2-ジアミン
【化１６】
2009513517.tif 000018
10ｇの2-クロロ-5-フルオロ-ニトロベンゼン及び23.7ｇの8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルアミンを15時間150℃で攪拌した。冷却後、残渣を酢酸エチル及び水で処理し、有機層を水で３回抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣を95：５のＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨを用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製し、ＭｅＯＨから再結晶させた。収量：11.5ｇの有機結晶。
この反応は2,5-ジフルオロ-ニトロベンゼンでも行った。
【００３１】
実施例３
N-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-4-フルオロ-ベンゼン-1,2-ジアミン
【化１７】
2009513517.tif 000019
４ｇのN-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-4-フルオロ-ベンゼン-1-ニトロ-2-ジアミンを100mlのＴＨＦ及び50mlのＭｅＯＨに溶解し、10％Ｐｔ/Ｃで２時間水素化した。得られた3.8ｇの黄褐色の油を次の反応で直接使用した。
【００３２】
実施例４
シクロプロパンカルボン酸 [2-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルアミノ)-5-フルオロ-フェニル]-アミド
【化１８】
2009513517.tif 000020
1.9ｇのN-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-4-フルオロ-ベンゼン-1,2-ジアミン及び0.6ｇのトリエチルアミンを20mlのＴＨＦに溶解し、塩化シクロプロパノイルを10〜15℃で滴下して処理した。混合物を２時間攪拌し、酢酸エチル及び水で処理した。その後、有機層を水で２回抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ（＋ＮＨ3）を用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製し、1.25ｇの茶色がかった油を得、静置して結晶化させた。
【００３３】
実施例５
1-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-シクロプロピル-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール
【化１９】
2009513517.tif 000021
1.25ｇのシクロプロパンカルボン酸 [2-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルアミノ)-5-フルオロ-フェニル]-アミドを30mlの氷酢酸に溶解し、還流下で４時間加熱した。冷却後、水を加えて200mlの容量とし、アルカリ性反応まで溶液をＫ2ＣＯ3溶液で処理した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で処理し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。収量：1.0ｇの茶色がかった油。
【００３４】
実施例６
1-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-シクロプロピル-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール
【化２０】
2009513517.tif 000022
１ｇの1-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-シクロプロピル-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾールを30mlのＭｅＯＨに溶解し、10％Ｐｄ/Ｃにより60psi及び50℃で６時間水素化した。触媒を除去し、溶媒を蒸発させた。収量：0.75ｇの黄褐色の油。
【００３５】
実施例７
1-(3-ブロモ-プロピルスルファニル)-4-フルオロ-ベンゼン
【化２１】
2009513517.tif 000023
5.3mlの4-フルオロ-ベンゾチオール、15.3mlの1,3-ジブロモ-プロパン、14ｇのＫ2ＣＯ3及び100mlのＣＨ3ＣＮを３時間還流した。不溶性塩を除去し、溶媒を蒸発させ、残渣を70mlの酢酸エチルに溶解した。溶液を希ＮａＯＨ及び水で抽出し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣を蒸留した。150〜155℃の画分を回収して８ｇの純粋な生成物を得た。
【００３６】
実施例８
1-(4-ブロモ-1,1-ジフルオロ-ブチル)-4-フルオロ-ベンゼン
【化２２】
2009513517.tif 000024
【００３７】
実施例９
2-シクロプロピル-5-フルオロ-1-{8-[3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-プロピル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル} 1H-ベンゾイミダゾール
【化２３】
2009513517.tif 000025
0.74ｇの1-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-シクロプロピル-5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール、0.75ｇの1-(3-ブロモ-プロピルチオ)-4-フルオロ-ベンゼン及び0.83ｇのＫ2ＣＯ3を10mlのＤＭＦに懸濁した。４時間100℃で攪拌した後、混合物を室温に冷却し、次いで300mlの水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。分離した有機相を水で２回抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒の除去後、残渣をカラム（シリカゲル；98：２のＣＨ2Ｃｌ2/メタノール）で分離した。この後、生成物を含む画分を溶媒から分離し、アセトン/エタノール性塩酸に溶解し、ジエチルエーテルで希釈した。回収した沈殿は、その二塩酸塩が0.1ｇの収量で形成される生成物に相当する。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.29 ppm (m, 4H), 2.10-2.33 (m, 8H), 2.85 (m, 1H), 3.00-3.12 (m, 6H), 4.22 (br., 2H), 5.12 (hept, 1H), 7.15-7.29 (m, 3H), 7.48 (m, 3H), 8.87 (dd, 1H), 11.69 (br., 1H)。
実施例９に従って、以下の実施例１０〜１５を調製した。
【００３８】
実施例１０
2-エチル-5-フルオロ-1-{8-[3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-プロピル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-1H-ベンゾイミダゾール
【化２４】
2009513517.tif 000026
融点: 127-128℃ (化合物 * 2 HCl)。40〜45℃及び92〜94℃で相転移。1H-NMR (CDCl3): 1.42 ppm (t, 3H), 2.11-2.35 (m, 8H), 2.97-3.14 (m, 6H), 3.38 (q, 2H), 4.22 (br., 2H), 4.80 (hept, 1H), 7.20 (dt, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 9.11 (dd, 1H), 11.78 (br., 1H)。13C-NMR (DMSO-d6): δ = 10.07, 19.75, 23.83, 23.84, 30.70, 32.00, 48.01, 49.76, 115.23, 115.25, 131.05, 157.32 ppm。
MS: [M+H]+: 442。[M+HCO2]-: 476。
【００３９】
実施例１１
5-フルオロ-1-{8-[3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-プロピル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール
【化２５】
2009513517.tif 000027
融点: 240-241℃ (化合物 * 2 HCl)。1H-NMR (DMSO-d6):δ = 2.16-2.30 ppm (m, 8H), 2.97-3.15 (m, 6H), 3.00 (s, 3H), 4.24 (br., 2H), 4.82 (hept, 1H), 7.20 (dt, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H), 9.18 (dd, 1H), 11.89 (br., 1H)。MS: [M+H]+: 428。
【００４０】
実施例１２
5-フルオロ-1-{8-[3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-プロピル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール
【化２６】
2009513517.tif 000028
1H-NMR (CDCl3): 1.66-2.17 ppm (m, 8H), 2.64 (m, 4H), 3.09 (t, 2H), 3.38 (br., 2H), 3.80 (q, 2H), 4.54 (hept, 1H), 6.97-7.64 (m, 7H)。13C-NMR (CDCl3): 26.44 ppm, 28.78, 33.07, 33.30, 33.72, 34.14, 34.56, 36.22, 49.54, 51.17, 59.32, 76.74, 77.16, 77.59, 105.89, 106.21, 111.29, 111.64, 112.93, 113.06, 115.99, 116.29, 122.55, 126.23, 130.06, 131.76, 131.97, 132.08, 143.62, 143.79, 144.88, 157.70, 160.14, 160.86, 163.41。MS: [M+H]+: 495。
【００４１】
実施例１３
1-{8-[4,4-ジフルオロ-4-(4-フルオロ-フェニル)-ブチル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-5-フルオロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール
【化２７】
2009513517.tif 000029
【００４２】
実施例１４
1-{8-[4,4-ジフルオロ-4-(4-フルオロ-フェニル)-ブチル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-2-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール
【化２８】
2009513517.tif 000030
【００４３】
実施例１５
2-エチル-5,6-ジフルオロ-1-{8-[3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-プロピル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-1H-ベンゾイミダゾール
【化２９】
2009513517.tif 000031
融点: 1271-124oC (化合物 * HCl)。1H-NMR (DMSO-d6): 1.41 ppm (t, 3H), 2.12-2.31 (m, 8H), 2.93-3.16 (m, 6H), 3.35 (q, 2H), 4.22 (br., 2H), 4.78 (hept, 1H), 7.20 (t, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.88 (t, 1H), 9.38 (t, 1H), 11.81 (br., 1H)。13C-NMR (DMSO-d6): 10.62 ppm, 19.83, 23.61, 23.73, 30.62, 31.88, 38.87, 39.08, 39.29, 39.50, 39.71, 39.92, 40.13, 47.88, 49.60, 60.63, 103.6 (m), 116.0, 116.2, 126.4 (m), 129.3 (m), 130.8, 130.9, 131.5 (d), 146.5, 146.7, 148.9, 149.1, 157.8, 159.8, 162.2。MS: [M+H]+: 460, [M+Cl-]-: 494/6。
【００４４】
治療方法
したがって、本発明は、喘息及びアレルギー疾患、病原菌（定義上、ウイルスを含む）による感染を含む、多種多様な炎症性、感染性、及び免疫調節性障害及び疾患、及び慢性関節リウマチ及びアテローム性動脈硬化症のような自己免疫の病理学の治療に有用である化合物に関するものである。
例えば、哺乳類のケモカイン受容体（例えば、ヒトケモカイン受容体）の１つ以上の機能を阻害する本発明の化合物は、炎症又は感染症を抑制する（すなわち、低減又は防止する）ために投与してもよい。その結果、１つ以上の炎症性プロセス（例えば、白血球遊出、付着、化学走性、エキソサイトーシス（例えば、酵素（ヒスタミン）の）又は炎症性媒介物質放出）は阻害される。例えば、炎症性部位（例えば、喘息又はアレルギー性鼻炎における）への好酸性浸潤は、本発明の方法によって阻害できる。特に、以下の実施例の化合物は、前記アッセイにおいて適したケモカインを用いるCCR-3受容体を発現する細胞の移動をブロックする際に活性を有する。
同様に、哺乳類のケモカイン受容体（例えば、ヒトケモカイン）の１つ以上の機能を促進する本発明の化合物は、投与されて免疫又は炎症反応、例えば白血球遊出、付着、化学走性、エキソサイトーシス（例えば、酵素（ヒスタミン）の）又は炎症性媒介物質放出を刺激（誘導又は増強）し、炎症性プロセスの有益な刺激を生じる。例えば、好酸球を補充して寄生生物による感染症と戦う。さらに、上述の炎症性、アレルギー性及び自己免疫性疾患の治療は、ケモカイン受容体の内部移行の誘導又は細胞の遊走の誤った方向を生じる態様での化合物の送達により細胞における受容体発現の減少をもたらすのに十分な化合物の送達を考慮する場合、哺乳類のケモカイン受容体の１つ以上の機能を促進する本発明の化合物について考慮され得る。
ヒトのような霊長類に加えて、種々の他の哺乳類が本発明の方法に従って治療される。例えば、これに限定されないが、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又はウシ属、ヒツジ類、ウマ科、イヌ科、ネコ科、げっ歯類若しくはマウスの他の種などの哺乳類が治療され得る。しかしながら、本発明の方法は、また鳥類の種のような他の種においても実施できる。前記方法で治療される対象は、そのケモカイン受容体活性の変化が望まれる哺乳類（オス又はメス）である。本明細書で使用される「変化」は拮抗作用、活性作用（agonism）、部分拮抗作用及び/又は部分活性作用を含むことを意図する。
【００４５】
ケモカイン受容体機能の阻害剤によって治療され得るヒト又は他の種の疾患又は状態としては、以下のものが挙げられるが、これに限定されない：喘息、アレルギー性鼻炎、過敏症肺疾患、過敏性肺臓炎、好酸球性蜂巣炎（例えば、ウエル症候群（Well's syndrome））、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、好酸球性筋膜炎（例えば、シャルマン症候群）、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、又は慢性関節リウマチ、全身性エリテマートーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎と関係しているＩＬＤ）のような呼吸器系アレルギー疾患；全身アナフィラキシー又は過敏症反応、薬剤アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対するもの）、汚染されたトリプトファンの摂取による好酸球増加・筋痛症候群、昆虫の刺傷アレルギー；慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマートーデス、重症筋無力症、若年型糖尿病のような自己免疫疾患；腎炎、自己免疫性甲状線炎、ベーチェット病；同種移植拒絶又は対宿主性移植片病を含む移植片拒絶（例えば、移植におけるもの）; クローン病及び潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞媒介乾癬を含む）及び皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹のような炎症性皮膚症；脈管炎（例えば、壊死性、皮膚、及び過敏性脈管炎）；好酸性筋炎、好酸性筋膜炎；皮膚又は器官の白血球浸潤による癌を含む、炎症性又はアレルギー疾患及び状態。望ましくない炎症反応が阻害されるべきである他の疾患又は状態は治療され得、このような疾患又は状態としては、以下のものが挙げられるが、これに限定されない：再かん流損傷、アテローム性動脈硬化症、特定の血液学的な悪性、サイトカインによって誘発された毒性（例えば、敗血症性ショック、エンドトキシンショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎。ケモカイン受容体機能の阻害剤によって治療され得るヒト又は他の種の感染症又は状態としては、ＨＩＶが挙げられるがこれに限定されない。
【００４６】
ケモカイン受容体機能のプロモーターによって処置され得るヒト又は他の種の疾患又は状態としては、以下のものが挙げられるが、これに限定されない：免疫抑制、例えばＡＩＤＳ又は他のウイルス性感染症のような免疫不全症候群の個体、放射線療法、化学療法、自己免疫疾患の治療又は免疫抑制を引き起こす薬物療法（例えば、コルチコステロイド治療）を受けている個体におけるもの；受容体機能又は他の原因における先天性欠損による免疫抑制；及び感染症（例えば、寄生虫症）、蠕虫感染症（例えば、ネマトーダ（回虫））などが挙げられるが、これに限定されない；（鞭虫症、蟯虫症、回虫症、鉤虫症、糞線虫症、旋毛虫症、糸状虫症）；吸虫（吸虫類）（住血吸虫症、肝吸虫症）、条虫（条虫類）（包虫症、無鈎条虫症、嚢虫症）；内臓を冒す寄生虫、内臓幼虫移行症（例えば、トキソカラ属）、好酸球性胃腸炎（例えば、Anisaki sp.、Phocanema sp.）、皮膚幼虫移行症（ブラジル鉤虫、イヌ鉤虫）。したがって、本発明の化合物は、多種多様な炎症性、感染性、免疫調節性障害及び疾患の予防及び治療に有用である。さらに、上述の炎症性、アレルギー性及び自己免疫性疾患の治療は、ケモカイン受容体の内部移行の誘導又は細胞の遊走の誤った方向を生じる態様での化合物の送達により細胞における受容体発現の減少をもたらすのに十分な化合物の送達を考慮する場合、ケモカイン受容体機能のプロモーターについても考慮され得る。
【００４７】
別の態様において、本発明を使用して、Gタンパク質共役受容体の推定上の特定の作用薬又は拮抗薬を評価してもよい。本発明は、ケモカイン受容体の活性を調節する化合物のスクリーニングアッセイの調製及び実行においてこれらの化合物の使用に関するものである。さらに、本発明の化合物は、他の化合物のケモカイン受容体との結合部位を、例えば競合阻害によって証明又は決定するのに有用であり、又はその既知の活性を未知の活性を有する化合物と比較するアッセイにおいて参照用として有用である。新しいアッセイ又はプロトコールを開発する場合、本発明の化合物はその有効性をテストするために使用できた。
具体的には、前記化合物は、例えば前述の疾患に関係する医薬品研究で使用するための市販のキットにおいて提供してもよい。本発明の化合物は、またケモカイン受容体の推定上の特定のモジュレーターの評価にも有用である。さらに、結合しない化合物の例として、又は相互作用の具体的な部位を決めるのに有用であり得るこれらの受容体において活性である化合物の構造変異体として提供することによって、本発明の化合物を利用して、ケモカイン受容体であると考えられないGタンパク質共役受容体の特異性を検討することができる。
【００４８】
CCR-3受容体結合テストは、ヒトケモカイン受容体CCR-3（hCCR-3-C1）で形質移入したK562細胞系（白血病骨髄性芽細胞）に基づく。細胞膜は、hCCR-3で形質移入したK562細胞を窒素分解及び40000g（４℃で１時間）での遠心分離によって分裂させることによって調製した。-80℃でアリコートに保管するために、ウシ血清アルブミンなしで前記膜をSPAインキュベーションバッファに再懸濁した。
シンチレーション近接アッセイ（SPA）デザインで、放射性リガンド125Jodine-eotaxin-1を有するCCR-3受容体結合アッセイを行った。96ウエルマイクロタイタープレート（1450-401, Wallac）で、hCCR-3 C1細胞の細胞膜を適した濃度（0.5〜5ug タンパク質/ウエル）に希釈した。
60μlの膜懸濁液、0.4mgの濃度で80μlのコムギ胚芽凝集素コートPVTビーズ（organic scintillator, Amersham Pharmacia biotech）及び40μlの放射標識125J rhEotaxin（Amersham, IM290）を含むテストインキュベーション混合物を20μlのテスト化合物（DMSO希釈溶液に溶解）で２時間インキュベートした。SPAインキュベーションバッファは25mMのHEPES、25mMの MgCl2 6xH2O、1mMのCaCl2 2xH2O及び0.1％のウシ血清アルブミンを含んでいた。特異的結合（ディスプレーサを加えない）及び非特異的結合についてのコントロールは、非標識rhEotaxin（R&D Systems）又はテスト化合物を加えることによって含まれる。シンチレーションカウンター（Micro Beta "Trilux", Wallac）によって結合放射能を決定した。試験化合物のアフィニティーの決定（解離定数Ki）は、質量作用の法則に基づくプログラム「easy sys」（Schittkowski, Num Math 68, 129-142 (1994)）を用いる実験データの反復フィッティングによって計算した。
【００４９】
Ponath et al., J. Exp. Med., 183,2437-2448 (1996)及びUguccioni et al., J. Clin. Invest., 100,11371143 (1997)よって開示されるように、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての本発明の化合物の有用性は、当業界において知られる方法論（例えば、CCR-2とCCR-3リガンド結合のためのアッセイ）によって示すことができる。興味のある受容体を発現するための細胞系は、自然にケモカイン受容体を発現するもの（例えば、EOL-3又はTHP-1）、化学薬品又はタンパク質剤の添加によってケモカイン受容体の発現を誘導するもの（例えば、インターロイキン５を含む酪酸によって処置されるHL-60又はAML14.3D10細胞）、又は組み換え型ケモカイン受容体を発現するために操作された細胞（例えば、CHO又はHEK-293）などが挙げられる。最後に、Hansel et al., J. Immunol. Methods, 145,105-110 (1991)に記載されるような方法を用いて分離された血液又は組織細胞（例えば、ヒト末梢血好酸球）は、前記アッセイで利用できる。特に、本発明の化合物は、上述のアッセイにおいてCCR-3受容体との結合において活性を有する。本明細書で使用されるように、「活性」とは、上述のアッセイで測定された場合に、濃度において10MM以下のIC50を示す化合物を意味するものとする。前記結果は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとして、前記化合物の固有活性を示している。
【００５０】
結合定数Ki（CCR-3-受容体のEotaxin）：
2009513517.tif 000032
【００５１】
医薬組成物
本化合物は、治療上有効な量で哺乳類に投与される。「治療上有効な量」とは、単独で、又は付加的な治療薬と組み合わせて哺乳類に投与される場合に、CCR-3-受容体の活性が関与する疾患又は前記疾患の進行を予防又は回復させるのに有効である式１の化合物の量を意味する。
本発明の化合物は、錠剤、カプセル（それぞれは、徐放性（sustained release or timed release）製剤を含む）、丸薬、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ、懸濁剤、シロップ剤及び乳剤のような経口剤形で投与できる。それらは、静脈内（ボーラス又は注入）、腹腔内、皮下、又は筋肉内の形態でも投与でき、すべて当業者によく知られた剤形を用いる。それらは、単独で投与できるが、一般には選択された投与経路及び標準的な薬務に基づいて選択される医薬担体と一緒に投与される。
本発明の化合物のための投与計画は、もちろん、既知の要因（例えば、特定の薬剤とその様式及び投与経路の薬力学的特性）；レシピエントの種、年齢、性別、健康、医学状態及び体重；症状の性質及び程度；同時治療の種類；治療の頻度；投与経路、患者の腎臓及び肝臓機能及び所望の効果に依存して変わる。医者又は獣医は、障害の進行を防止する、押しとどめる又は阻止するために要求される有効量の薬剤を決定及び処方することができる。
【００５２】
一般的なガイダンスとして、表示された効果を狙って使用される場合に、各有効成分の１日の経口投与量は、体重１kg当たり約0.001〜1000mg、好ましくは約0.01〜100mg、最も好ましくは約1.0〜20mgの間で変動する。静注で、最も好ましい投与量は、定速注入の間、約１〜約10mg/kg/分で変動する。本発明の化合物は、１回の１日量で投与されてもよく、又は合計の１日量を１日２、３又は４回の分割量で投与してもよい。
本発明の化合物は、適した鼻腔内媒体の局所使用によって、又は経皮性皮膚用パッチ剤を用いて経皮経路によって鼻腔内に投与してもよい。経皮性デリバリシステムの形成において投与される場合に、もちろん、投与量投与は投与計画全体にわたって断続的よりも連続的である。
本化合物は、意図された投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップ剤などに関して好適に選択される適した医薬希釈剤、賦形剤又は担体（本明細書において、まとめて医薬担体と呼ばれる）と混合して典型的には投与され、従来の薬務と一致している。
【００５３】
例えば、錠剤又はカプセルの形態での経口投与について、活性薬成分は、ラクトース、スターチ、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどのような、非毒性の、経口の薬剤的に容認される不活性担体と組み合わせてもよく；液体形態での経口投与について、経口薬成分は、エタノール、グリセロール、水などのような、非毒性の経口の薬剤的に容認される不活性担体と組み合わせてもよい。さらに、所望の又は必要な場合には、適したバインダー、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤を混合物に加えてもよい。適したバインダーとしては、スターチ、ゼラチン、グルコース又はβラクトースのような天然糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウムのような天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形で使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊薬としては、スターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。本発明の化合物は、リポソームデリバリーシステム（例えば、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクル及び多重層ベシクル）の形態で投与できる。リポソームは、いろいろなリン脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリン）から生成できる。
【００５４】
本発明の化合物は、目標を定めることができる薬物担体として可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミデフェノール又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが挙げられる。
さらに、本発明の化合物は、薬（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシラート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマー）の徐放を達成するのに有用である生分解性ポリマー類に結合してもよい。
投与に適した剤形（医薬組成物）は投与量単位当たり約１ミリグラムから約100ミリグラムの有効成分を含んでもよい。
これらの医薬組成物において、有効成分は、組成物の合計重量に対して、約0.5〜95重量％の量で通常存在する。
【００５５】
ゼラチンカプセルは、有効成分と粉末担体（例えば、ラクトース、スターチ、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸など）を含んでもよい。類似の希釈剤は、圧縮錠剤を作るのに用いることができる。錠剤及びカプセルは、ともに数時間にわたって薬物の連続放出を与える徐放性生成物として製造できる。圧縮錠剤は、任意の不快な味覚をマスクし、錠剤を空気から保護するために糖コーティング又はフィルムコーティングされてもよく、又は消化管での選択的な崩壊のために腸溶性コーティングされてもよい。
経口投与用液体剤形は患者が受け入れやすいように着色剤及びフレーバーを含んでもよい。
一般に、水、適した油、塩類溶液、水性デキストロース（グルコース）及び関連した糖液及びプロピレングリコール又はポリエチレングリコールのようなグリコールは、非経口液のための適した単体である。非経口投与用溶液は、好ましくは有効成分の水溶性塩、適した安定化剤、及び必要に応じて、緩衝物質を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム又はアスコルビン酸のような酸化防止剤（単独又は組み合わせて）は適した安定化剤である。また、クエン酸及びその塩及びナトリウムEDTAが使用される。さらに、非経口液は、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、メチル又はプロピルパラベン及びクロロブタノール）を含んでもよい。
適した医薬担体は、この分野で定評のある参考書であるReminqton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companyに記載されている。
前述の第２治療薬のうちの２つ以上が式１の化合物とともに投与される場合、通常、典型的１日投与量における各成分の量及び典型的剤形は、単独で投与される場合の薬剤の常用量と比較して、組み合わせて投与される場合の治療薬の追加又は相乗効果によって減らすことができる。
【００５６】
特に、１回の投与量単位として提供される場合、組み合わせた有効成分間に化学的相互作用の可能性が存在する。この理由から、式１の化合物と第２治療薬が１回の投与量単位で組み合わされる場合、それらは、有効成分が１回の投与量単位で組み合わされるが、有効成分間の物理的接触は最小にされる（すなわち、低減される）ように処方される。例えば、１つの有効成分は腸溶性コーティングされてもよい。有効成分の１つの腸溶コーティングによって、組み合わせた有効成分間の接触を最小にすることが可能なことだけでなく、これらのか成分の１つが胃において放出されないが、腸において放出されるように、消化管でこれらの成分の１つの放出を制御することが可能である。有効成分の１つは、消化管全体で徐放となり、組み合わせた有効成分間の物理的接触を最小にするのに有用である材料でコートしてもよい。
さらに、この成分の放出が腸でのみ起こるように、徐放性成分をさらに腸溶性コーティングしてもよい。さらに別のアプローチは、１つの成分が徐放及び/又は腸内放出ポリマーでコートされ、さらに有効成分を分離するために、他の成分が低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）のようなポリマー又は当業界で知られる他の適した材料によってコートされる組み合わせ生成物の製剤に関する。ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対する追加の障壁を形成するのに有用である。
本発明の組み合わせ生成物の成分間の接触を最小にするこれらの方法及び他の方法は、１つの剤形で投与されるか、同じ方法によって同時に別々の形態で投与されるかに関係なく、この開示の下で当業者にとって極めて明らかであろう。
【国際調査報告】
2009513517.tif 000039
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