(57)【要約】  ステント本体中に組み込まれた放射線不透過性金属粒子を含むポリマー製本体を備えるステントの多様な実施形態。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
複合材料から本質的に成る本体を備えるステントであって、
前記複合材料が、ポリマーと、前記ポリマー内に混合又は分散された放射線不透過性金属粒子とを含み、
前記ステントの前記本体が、前記ステントのための構造的支持の全て又は実質的に全てを提供し、及び
Ｘ線画像中で目に見える、ステント。
【請求項２】
前記放射線不透過性金属粒子が生体安定性金属粒子を含む、請求項１に記載のステント。
【請求項３】
前記放射線不透過性金属粒子が生体侵食性金属粒子を含む、請求項１に記載のステント。
【請求項４】
前記放射線不透過性金属粒子がタングステンを含む、請求項１に記載のステント。
【請求項５】
前記放射線不透過性金属粒子が、タングステンを含む合金、タングステン酸化物、タングステンを含む塩、タングステンを含む化合物、及びその組合せから成る群から選択される少なくとも１つの材料を含む、請求項４に記載のステント。
【請求項６】
前記放射線不透過性金属粒子がプラチナを含む、請求項１に記載のステント。
【請求項７】
前記放射線不透過性金属粒子が、プラチナを含む合金、プラチナ酸化物、プラチナを含む塩、プラチナを含む化合物、及びその組合せから成る群から選択される少なくとも１つの材料を含む、請求項６に記載のステント。
【請求項８】
前記ポリマーが生体安定性ポリマーを含む、請求項１に記載のステント。
【請求項９】
前記ポリマーが生分解性ポリマーを含む、請求項１に記載のステント。
【請求項１０】
前記放射線不透過性金属粒子がナノ粒子を含む、請求項１に記載のステント。
【請求項１１】
前記ステント本体が活性剤をさらに含む、請求項１に記載のステント。
【請求項１２】
活性剤を含むコーティングをさらに含む、請求項１に記載のステント。
【請求項１３】
放射線不透過剤を含むコーティングをさらに含む、請求項１に記載のステント。
【請求項１４】
前記金属粒子が、前記ステント本体の約２容量％〜約３６容量％を構成する、請求項１に記載のステント。
【請求項１５】
前記金属粒子が、前記ステント本体の約５容量％〜約３０容量％を構成する、請求項１に記載のステント。
【請求項１６】
前記放射線不透過性金属粒子が、前記粒子と前記ポリマーとの接着を高める接着促進剤をさらに含む、請求項１に記載のステント。
【請求項１７】
前記接着促進剤がカップリング剤を含む、請求項１６に記載のステント。
【請求項１８】
前記カップリング剤がシラン系カップリング剤を含む、請求項１７に記載のステント。
【請求項１９】
前記接着促進剤が、３−アミノプロピルトリメトキシシラン、３−アミノプロピルトリエトキシシラン及びアミノプロピルメチルジエトキシシラン、並びにその組合せから成る群から選択される、請求項１６に記載のステント。
【請求項２０】
前記放射線不透過性金属粒子が、前記ポリマー内に、実質的に均一に又は均一に分布されている、請求項１に記載のステント。
【請求項２１】
前記ステント本体が生体侵食性である、請求項１に記載のステント。
【請求項２２】
前記ステント本体が、Ｘ線放射線により画像化されるのに十分な放射線不透過性を、前記デバイスの有用寿命の全期又は大部分にわたって備える、請求項１に記載のステント。
【請求項２３】
ステントを製造する方法であって、
ポリマーと金属粒子とを、前記金属粒子が前記ポリマー中に混合又は分散されるように混合するステップと、
ポリマー／金属粒子の前記混合物又は分散物を利用してステントを作製するステップとを含み、
前記ステントがＸ線画像法を用いて目に見え、前記ステント本体が前記ステントのための構造的支持の全て又は実質的に全てを提供する、方法。
【請求項２４】
複合材料から本質的に成る本体を備えるステントであって、
前記複合材料が、ポリマーと、前記ポリマー内に混合又は分散された放射線不透過性金属粒子とを含み、
前記ステントの前記本体が、前記ステントのための構造的支持の全て又は実質的に全てを提供し、及び
前記ポリマーが、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）及びその組合せから成る群から選択され、及び
前記金属粒子が、タングステン、プラチナ及びその組合せから成る群から選択される金属を含む、ステント。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の背景］
［発明の分野］
本発明は、埋込み型医療デバイスの１種であるステントに関する。とりわけ、本発明は、放射線不透過性金属粒子を含有するポリマー製ステントに関する。
【０００２】
［背景］
本発明は、ステント、いくつかある用途の中でもとりわけアテローム性動脈硬化症の治療に使用されるステントに関する。アテローム性動脈硬化症は、動脈壁内に脂肪、コレステロール、カルシウム及び細胞残屑などの物質の蓄積（この蓄積はプラークと総称される）を生じさせる進行性の疾患である。動脈壁に沿ってプラークが蓄積される結果、動脈の硬化及びくびれが生じる。心臓に血液を供給する動脈が塞がれる結果、血液が流れなくなるか、又は心臓への血流が極端に減少し、心臓発作が起こる。脱落した動脈プラークが原因である可能性がある脳に通じる動脈中に生じる血塊は、脳卒中を引き起こす。アテローム性動脈硬化症が原因で起きることの多い、心臓に通じる動脈の硬化及び狭小化である冠動脈疾患は、米国においては男女共に主要死因である。
【０００３】
本発明は、体管腔中に埋め込むのに適応した、半径方向に拡張するエンドプロテーゼに関する。「エンドプロテーゼ」は、体の内側に留置される人工のデバイスに相当する。「管腔」は、血管などの管状器官の腔をいう。ステントは、そのようなエンドプロテーゼの一例である。ステントは、一般に円筒形状のデバイスであり、血管、又は、尿路及び胆管といった他の解剖学上の管腔の一部を開いた状態に保つように、時には拡張するように機能する。ステントは、血管におけるアテローム硬化性狭窄の治療で使用されることが多い。「狭窄」は、体の経路又は開口部の直径の狭小化又はくびれをいう。そのような治療においては、ステントは体管を補強し、血管系における血管形成術後の再狭窄を防止する。「再狭窄」は、血管又は心臓弁が外見上は首尾よく治療された後に（バルーン血管形成術、ステント留置術又は弁形成術などにより）、その中で狭窄が再発することをいう。
【０００４】
ステントの構造は、相互連結している構造要素又はストラットのパターン又は網状構造を含む足場から典型的に成る。この足場は、円筒形状に巻かれた材料の、ワイヤー、チューブ又はシートから形成できる。さらに、薬剤ステントは、金属製又はポリマー製の足場のいずれかの表面をポリマー担体でコーティングすることによって作製し得る。さらに、ポリマー製の足場は、活性作用剤又は活性薬剤の担体としても機能し得る。
【０００５】
ステントを用いた患部の治療における最初のステップは、典型的には管のＸ線画像を得ることによって、管中の病変の疑いのある部位など、治療が必要と考えられる領域を特定することである。画像を得るために、ヨウ素などの放射線不透過性物質を含有する造影剤を管中に注入する。「放射線不透過性の」とは、物質がＸ線を吸収する能力をいう。Ｘ線画像は管の内腔を描き出し、この画像から医師は、潜在的な治療領域を確認できる。次いで、この治療は、ステントの送達及び展開の両方を伴う。「送達」は、体管腔を通して、治療が必要な管中の領域にステントを導入及び輸送することをいう。「展開」は、治療領域にある管腔内でステントを拡張することに相当する。ステントの送達及び展開は、カテーテルの一方の末端周囲にステントを配置することと、カテーテルの末端を皮膚を通して体管腔中に挿入することと、体管腔中のカテーテルを所望の治療部位に進めることと、ステントを治療部位で拡張することと、カテーテルを管腔から取り出すこととによって達成される。バルーン拡張型ステントの場合は、カテーテル上に配置されたバルーンの周囲にステントを搭載する。ステントを搭載することは、ステントをバルーン上に圧縮又は圧着することを典型的に伴う。次に、バルーンを膨らませることによって、ステントを拡張する。次いで、バルーンをしぼませて、カテーテルを回収してよい。自己拡張型ステントの場合は、引戻し可能なシース（ｓｈｅａｔｈ）又はソック（ｓｏｃｋ）を介してステントをカテーテルに固定し得る。ステントが体の所望の部位にあるときにシースを回収してよく、これによりステントを自己拡張させる。
【０００６】
ステントは、多くの機械的要件を同時に満足させることができなくてはならない。まず、ステントは、管腔の壁を支持する際にステントにかかる構造的荷重、すなわち半径方向の圧縮力に耐える能力がなくてはならない。半径方向の適切な強度、又はより正しくはフープ強度を有することに加え、ステントは、蛇行している管路を通してステントを操作できるようにするために、また、直線状でないこともあれば屈曲部下にあることもある展開部位にステントを適合させることを可能にするために、長軸方向に柔軟であるべきである。ステントを構成する材料は、ステントを拡張に耐えさせなければならないが、拡張は通常、ステントの構造の局部の相当な変形を要する。ステントは、一旦拡張されたら、心臓の拍動によって生じる繰返し荷重など、ステント上に加わるようになると考えられる多様な力にかかわらず、その耐用年数にわたってその大きさ及び形状を維持しなくてはならない。最後に、ステントは、管の有害反応を一切誘発しないように、生体適合性でなければならない。
【０００７】
上述の機械的要件を満たすことに加え、ステントは、放射線不透過性であること、すなわち、Ｘ線下での蛍光透視法で目に見えることが望ましい。ステントの送達をリアルタイムで可視化することによって、正確なステント留置が容易になる。心臓専門医又は介入放射線科医は、患者の脈管構造を通して送達カテーテルを追跡し、病変部位にステントを正確に留置できる。このことは通常、蛍光透視法又はＸ線による同様の可視化法によって達成される。ステントを蛍光透視法で目に見えるようにするためには、ステントは、周辺組織に比べてＸ線吸収性が高くなければならない。ステント中の放射線不透過性材料により、ステントの直接的な可視化が可能になると考えられる。
【０００８】
多くの治療用途では、例えば、管開通性の維持及び／又は薬剤送達といった意図されたステントの機能が達成されるまでの限られた期間中、ステントは体内に存在する必要があると考えられる。したがって、生分解性、生体吸収性及び／又は生体侵食性の材料から作製されたステントは、その臨床上の必要性がなくなった後で完全に侵食されるように設計してよいので、こうした補助的な臨床上の必要性を満たすように構成してよい。生分解性ポリマー製のステントはとりわけ有望であるが、その理由の一部は、そうしたステントは所望の時間枠内で完全に侵食されるように設計できることである。
【０００９】
しかしながら、生分解性ポリマー（並びに、炭素、水素、酸素及び窒素から一般に成るポリマー）の重大な短所は、こうしたポリマーは放射線透過性であり、放射線不透過性が全くないことである。生分解性ポリマーは、体組織と同様のＸ線吸収率を有する傾向がある。
【００１０】
［概要］
本発明のいくつかの実施形態は、ポリマーと、本体内に混合又は分散された放射線不透過性金属粒子とを含む本体を備えるステントであって、該ステントの本体が該ステントのための構造的支持の全てを提供するか、又は該ステントのための構造的支持を実質的に提供し、該ステントがＸ線画像中で目に見える、ステントである。
【００１１】
本発明のさらなる実施形態は、ステントを製造する方法であって、この方法は、ポリマーと金属粒子とを、金属粒子がポリマー中に混合又は分散されるように混合するステップと、次いで、その結果得られるポリマー／金属粒子の混合物又は分散物を利用してステントを作製するステップとを含み、その結果得られるステントが、Ｘ線画像法を用いて目に見え、該ステント本体が、該ステントのための構造的支持の全てを提供するか、又は該ステントのための構造的支持を実質的に提供する、方法である。
【００１２】
本発明のいくつかの実施形態は、ポリ（Ｌ−ラクチド）と、本体内に混合又は分散された放射線不透過性金属粒子とを含む本体を備えるステントであって、該ステントの本体が、構造的支持を提供するか、又はステントのための構造的支持を実質的に提供し、この金属粒子がタングステン、タングステンを含む少なくとも１種の合金、少なくとも１種のタングステン酸化物、タングステンを含む少なくとも１種の化合物、プラチナ、プラチナを含む少なくとも１種の合金、少なくとも１種のプラチナ酸化物、プラチナを含む少なくとも１種の化合物、又はその組合せを含む、ステントである。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、例示的なステントを示す図である。
【図２】図２は、本発明の一実施形態、すなわち、ポリマーのポリ（Ｌ−ラクチド）中に１０％のタングステンを含むステントの、製造時の蛍光透視画像を示す図である。
【図３】図３は、本発明の一実施形態、すなわち、ポリマーのポリ（Ｌ−ラクチド）中に１０％のタングステンを含むステントの、アクリルプラスチックの上表面上に載った状態での蛍光透視画像を示す図である。
【図４】図４は、本発明の一実施形態、すなわち、ポリマーのポリ（Ｌ−ラクチド）中に５％のタングステンを含むステントの、製造時の蛍光透視画像を示す図である。
【図５】図５は、本発明の一実施形態、すなわち、ポリマーのポリ（Ｌ−ラクチド）中に５％のタングステンを含むステントの、アクリルプラスチックの上表面上に載った状態での蛍光透視画像を示す図である。
【００１４】
［発明の詳細な説明］
以下の論考では、本発明の多様な態様の複数形は単数形に含まれていることを一貫して示すのに必要な形式張った言葉を避けるために、単数形に言及する場合は常に、そうではないことが明白に述べられていない限り複数形の意味を含み、逆も同様である。例えば、「生物活性剤（ａ  ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）」又は「生物活性剤（ｔｈｅ  ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）」は、単数の生物活性剤又は複数の生物活性剤を指すものとし、「ポリマー（ａ  ｐｏｌｙｍｅｒ）」又は「ポリマー（ｔｈｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ）」は、単数のポリマー又は複数のポリマーを指すものとし、「放射線不透過性金属粒子（ｔｈｅ  ｒａｄｉｏｐａｑｕｅ  ｍｅｔａｌｌｉｃ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）」は、単数種の放射線不透過性金属粒子又は複数種の放射線不透過性金属粒子を指すものとする、など。
【００１５】
「要素」、「部材」、「デバイス」、「部分」、「部」、「ステップ」、「手段」などの用語及び同様の意味の単語は、本明細書で使用する場合、以下の特許請求の範囲が、具体的な構造を記載せずに特定の機能と共に「手段」という用語を、又は具体的な行為を記載せずに特定の機能と共に「ステップ」という用語を特に使用する場合を除き、合衆国法典３５巻１１２条６項の条項の発動対象として解釈されないものとする。
【００１６】
別に定義しない限り、本明細書で使用する全ての専門用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が普通に理解しているものと同じ意味を有する。
【００１７】
以下の用語及び定義は、本発明を目的として適用される。
【００１８】
「放射線不透過性の」とは、物質がＸ線を吸収する能力をいう。Ｘ線を１００％透過させる物質はほとんどないであろうし、Ｘ線を１００％吸収する物質もほとんどないと考えられる。本開示を目的とした場合、放射線不透過性の、とは、限定はされないが蛍光透視鏡などのＸ線画像化装置により画像化することが可能であるような物質又は材料を指すことになる。
【００１９】
「金属粒子」は、分子の物理的結合により結び付いた１個の物体であり、又は、粒子は、コロイド力及び／又は表面力により結び付いた粒子が凝集したもの（例えば、分子の物理的結合により結び付いた数個の物体）であってもよい。本開示を目的とした場合、粒子は、ナノメートルの１０分の１未満の大きさから数センチメートルの大きさの範囲のものとして定義されよう。さらに、粒子は、１種類又は複数種類の構成分子を含んでよく、分子の構成種又は構成種類の少なくとも１つは、金属、金属合金、金属酸化物、金属塩、又は金属を含む他の化合物である。ここでいう粒子は、電子、プロトン、ニュートリノといった原子未満の粒子のことではない。
【００２０】
本明細書で使用する「放射線不透過性金属粒子」は、金属を含む金属粒子（但し当該金属は放射線不透過性である）、又は金属合金（但し当該金属合金は放射線不透過性である）、又は金属の酸化物及び／又は塩（当該の金属の酸化物及び／又は塩が放射線不透過性である場合）、又は金属を含む別の化合物（但し当該化合物は放射線不透過性である）、或いは上述の任意の組合せである。
【００２１】
「造影剤」は、限定はされないがヨウ素などである、放射線不透過性物質を含む材料である。
【００２２】
「放射線不透過剤」は、放射線不透過性の材料であり、この分野には、放射線不透過性金属粒子、造影剤、及び、放射線不透過性の他の材料が含まれる。
【００２３】
「患者」は、疾患、病態の治療、疾患若しくは病態の症状の治療を必要とするか、又は医療ケア下にある、或いは、疾患、病態、又は疾患若しくは病態の症状のための治療又は医療ケアを求める、ヒトを含む動物（動物界に含まれる種の個体）である。
【００２４】
「複合材料」は、「それぞれがその独自の特徴的性質を有する２種以上の材料の組合せ」（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ａ．Ｆｌｉｎｎ及びＰａｕｌ  Ｋ．Ｔｒｏｊａｎ、Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、第２版、Ｈｏｕｇｈｔｏｎ  Ｍｉｆｆｌｉｎ  ｃｏｍｐａｎｙ、Ｂｏｓｔｏｎ、１９８１）をいう。
【００２５】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含むがそれに限定されない」ことを意味する。
【００２６】
本明細書で使用する場合、別に具体的に定義する場合を除き、限定しないが「約」、「本質的に」、「実質的に」などといった近似を表す一切の単語は、そのように修飾されている要素は、記載されたとおりのものである必要はなく、本発明の範囲を超えることなく記載から±１０％程度は変更できることを意味する。
【００２７】
「生体適合性の」とは、「材料が特定の用途において適切な宿主反応を伴って作用する能力」（Ｄ．Ｆ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ、「Ｔｈｅ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ」、ｃ．１９９９、ＩＳＢＮ  ０−８５３２３−９２１−５より）である。
【００２８】
［概説］
本発明の多様な実施形態は、ステントに、より一般には、限定はされないが自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、ステントグラフト、血管グラフト、又は概して管状の埋込み型医療デバイスなどの埋込み型医療デバイスに、適用し得る。他の特定の用途としては、一時閉塞用デバイス、小児科用途、シーラント及びグラフトが挙げられる。
【００２９】
上に概略を述べたように、ステントは血管におけるアテローム硬化性狭窄の治療に使用される。ステントは、限定はされないが血栓症、再狭窄、出血、血管解離又は血管穿孔、動脈瘤、慢性の完全閉塞症、跛行、吻合部での増殖、胆管閉塞及び尿管閉塞などである障害の治療又は防止に使用できる。上述の用途に加え、ステントは、患者の体内の特定の治療部位に治療剤を局所送達するために採用されることもある。実際、活性剤送達がステントの唯一の目的であることもあり、又は、ステントは、副次的な利益をもたらす薬剤送達を伴う、上で述べたような別の用途を主に意図されていることもある。
【００３０】
ステントは、中にステントを埋め込む体管腔と適合する、事実上任意の構造パターンを有することができる。典型的には、ステントは、円周方向及び長軸方向に伸長する、相互連結している構造要素又はストラットのパターン又は網状構造から成る。一般に、このストラットは、管の内腔壁に接触して管開通を維持するように設計されたパターンに配列される。特定の設計目的を達成するための無数のストラットパターンが、当技術分野では公知である。ステントの、より重要ないくつかの設計特徴は、半径方向強度又はフープ強度、拡張率又はカバー領域、及び長軸方向の柔軟性である。本発明は、事実上任意のステントデザインに適用可能であり、したがって、いかなる特定のステントのデザイン又はパターンにも限定されない。ステントパターンの一実施形態は、ストラットから成る円筒形のリングを含み得る。この円筒形のリングは、連結用のストラットによって連結できる。
【００３１】
ステントは、多くの機械的要件を同時に満足させることができなくてはならない。上で触れたように、ステントは、体管腔中で送達及び展開しなくてはならず、このことは、ステントを送達デバイスに搭載すること（ステントをカテーテルバルーン上に圧着することなどであるが、これに限定されない）により、典型的に実施される。したがって、ステントは、圧着又は他の搭載手順に起因する機械的応力に耐えなくてはならない。ステントは、蛇行している管路を通してステントを操作できるようにするために、また、直線状でないこともあれば屈曲部下にあることもある展開部位にステントを適合させることを可能にするために、長軸方向に柔軟であるべきである。展開のための上述の必要性から、ステントを構成する材料は、ステントを拡張に耐えさせなければならないが、拡張は通常、ステントの構造の局部の相当な変形を要する。ステントは、一旦拡張されたら、心臓の拍動によって生じる繰返し荷重など、ステント上に加わるようになると考えられる多様な力にかかわらず、その耐用年数にわたってその大きさ及び形状を維持しなくてはならない。使用に当り、ステントは、管腔の壁を支持する際にステントにかかる構造的荷重、すなわち半径方向の圧縮力に耐える能力がなくてはならない。これには、ステントが半径方向の適切な強度、又はより正しくはフープ強度を有することが必要である。最後に、ステントは生体適合性でなければならない。上に述べたように、本発明は、いかなる特定のステントのパターン又はデザインにも限定されない。
【００３２】
ステントを製造する方法は多数ある。いくつかの実施形態では、本発明のステントは、チューブにストラットのパターンをレーザーカットすることによって、チューブから形成し得る。このステントは、ポリマー製のシートをレーザーカットするステップと、このパターンを巻いて円筒形のステントの形状にするステップと、長軸方向の溶接を施してステントを形成することとによって形成してもよい。ステントを形成する他の方法は周知であり、ポリマー製のシートを化学エッチング処理するステップと、それを巻くステップとそれから溶接してステントを形成するステップとを含む。ステントを製造する他の手段としては、ワイヤー又は繊維を用いて足場又はコイルを作製することを挙げ得るが、これに限定されない。ステントは、ワイヤー及び／又は繊維から製造されているか、又はこれらを含む、織った状態の材料から作製してもよい。本発明の多様な実施形態が特定のステントのデザイン又は構造に限定されることはなく、本発明の多様な実施形態がいかなる特定の製造法に限定されることもない。
【００３３】
ステントの構造は、相互連結している構造要素又はストラットのパターン又は網状構造を含む足場から典型的に成るが、これに限定されるものではない。ステントの一例を図１に示す。図１は、結合用のストラット１２０によって連結されている円筒形のリング１１５を形成するストラット１１０を備える例示的なステント１００を示すものである。ステント１００のストラットの断面は、長方形状である。ステント本体は、図１に示すもののような、ステントの足場であってよい。デザインがらせん形状のステントもあり、そのようなケースでは、ステント本体は、体管腔を支持するらせん体であると考えられる。ストラットの断面は、例示したものに限定されず、したがって、本発明の実施形態には他の断面形状を適用できる。図１に例示するステント及びステントパターンは、本発明において使用し得るステント構造又はステントパターンの種類の一例であるが、本発明は、図１に例示するステント構造又はステントパターンに決して限定されない。本発明の実施形態には他のステントパターンを容易に適用できる。
【００３４】
一般に、ステントは、金属、ポリマー、及び／又は他の材料で製造し得る。本発明は、ポリマーから作製されるか、又はポリマーを含むステントに関する。上に概要を述べたように、体管腔中の部位に展開後のステントを可視化できることが望ましい。金属製ステントはＸ線可視化により検出できるが、上述のように、生分解性ポリマー（並びに、炭素、水素、酸素及び窒素から一般に成るポリマー）の重大な短所は、こうしたポリマーは放射線透過性であり、放射線不透過性が全くないことである。吸収率の程度は、周辺組織の吸収率とそれほど差がなく、その結果、ポリマーは一般にＸ線によって検出されない。そこで、本発明のいくつかの実施形態は、ポリマー内に混合又は分散された放射線不透過性金属粒子を含むポリマーから形成されたステント本体を含んでいる。このステント本体は、体管腔の壁に対する機械的支持の大部分又は全てを提供する。したがって、ステント又はステントストラットの厚さは、ステントがそのような体管腔を支持するに足る半径方向の強度を有するだけ十分に厚くてよい。さらに、完全な金属製のステントは、アーティファクトが発生してその周辺が見られなくなることから、磁気共鳴画像法（「ＭＲＩ」）においては問題があると考えられる。これに対し、放射線不透過性金属粒子を含むポリマーベースのステントは、検出される上にステント周囲の可視化も可能なように十分な放射線不透過性を有することが期待される。
【００３５】
本発明は、ポリマー、金属から製造され、場合により他の材料を含むステントの、多様な実施形態に関する。このステントは、ステントのポリマー製本体中に放射線不透過性金属粒子が組み込まれているため、Ｘ線により可視化できる。このようなステントは、場合によりさらにコーティングされていてもよく、及び／又は活性剤をさらに含んでもよい。このステントの放射線不透過性は、コーティング中に組み込まれている金属粒子又は他の材料ではなく、ステント本体の作製材料であるポリマー中に組み込まれている金属粒子によるものである。
【００３６】
［放射線不透過性金属粒子］
上述のように、本発明の多様な実施形態は、放射線不透過性金属粒子が組み込まれているため、Ｘ線により可視化し得る。本明細書で定義するように、放射線不透過性材料は、Ｘ線画像又は蛍光透視画像中で患者の周辺組織と区別できるような物質又は材料をいう。Ｘ線又は放射線は完全には遮断されないと考えられるが（Ｘ線又は他の放射線の透過性はいくらかあると考えられる）、一般論として、放射線不透過性材料は、Ｘ線又は他の種類の放射線に対して透過性でないような材料である。電子密度の高い材料は、Ｘ線とより多く相互作用する。原子番号の大きい材料ほど電子密度が高い。一般に、大部分の金属など高密度の材料は、放射線不透過性である。
【００３７】
Ｘ線は、イオン化、又は外殻電子の喪失を引き起こすのに十分なエネルギーを有する電磁放射線の一形態である。Ｘ線の一般的な放射源は、タングステンである。管内で、陰極、又は電気的に加熱されたフィラメントが電子を発生させ、この電子が高電圧により加速して陽極ターゲットに衝突するが、このターゲットは多くの場合タングステンである。電子がこのターゲットと相互作用すると、Ｘ線が放出される。
【００３８】
本発明の多様な実施形態における使用に好適と考えられる金属の一般的な２分野としては、耐熱性、耐摩耗性及び耐腐食性の高い金属である抵抗性金属と、経済的価値が高く、そして多くの場合一般に他の金属より化学的活性が低い金属である貴金属とが挙げられる。
【００３９】
タングステン（Ｗ）は、密度が高く質量吸収係数が比較的高いことから、とりわけ有利である。透過Ｘ線の強度は、以下の等式で得られる：Ｉ＝Ｉ０ｅｘｐ（−μｘ）＝Ｉ０ｅｘｐ（−μｍρｘ）、式中、ＩはＸ線ビームの透過強度を表し、Ｉ０はＸ線ビームの入射強度又は初期強度を表し、μは線吸収係数（ｃｍ−１）を表し、ｘはビームが透過する材料の厚さを表し、μｍは質量吸収係数（ｃｍ２／ｇ）を表し、ρは材料の密度を表す（Ｄｏｎａｌｄ  Ｒ．Ａｓｋｅｌａｎｄ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ、ｃ．１９８４、Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ、Ｂｅｌｍｏｎｔ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）。したがって、透過Ｘ線の強度が低くなるということは、その材料の単位質量当りの放射線不透過性が高くなることを示している。要するに、材料の密度が高まるにつれ、透過強度は低下し、材料の放射線不透過性は高くなる。同様に、μｍが高くなると結果として透過Ｘ線の強度は低下することから、μｍが高めの材料は放射線不透過性が高いことになる。
【００４０】
より具体的には、タングステンは密度（ρ）が１９．３ｇ／ｃｍ３でタングステンＸ線に対する質量吸収係数（μｍ）が２．８８ｃｍ２／ｇであるが、鉄は密度（ρ）が７．８７ｇ／ｃｍ３でタングステンＸ線に対する質量吸収係数（μｍ）が０．２６５ｃｍ２／ｇであり、モリブデンは密度（ρ）が１０．２ｇ／ｃｍ３でタングステンＸ線に対する質量吸収係数（μｍ）が０．２６５ｃｍ２／ｇである（Ａｓｋｅｌａｎｄ、上記を参照）。鉛（Ｐｂ）はタングステンより質量吸収係数（μｍ）が高く３．５ｃｍ２／ｇであるが、鉛の密度（ρ）は１１．３４ｇ／ｃｍ３密度で、これはタングステンの密度より低い（Ａｓｋｅｌａｎｄ、上記を参照）。したがって、Ｘ線強度を指定されたように低下させて、それにより、金属の量を減らしても埋込み型医療デバイスの可視化を可能にするには、タングステンの粒度を小さくすること及び／又は総質量を小さくすることが必要である。
【００４１】
タングステンは、他にも望ましい性質を備えている。タングステンは生体吸収性であるが、タングステンの侵食速度は他のいくつかの金属より遅く、放射線不透過性の期間を長くできる可能性がある。さらに、タングステンは良好な機械的性質を有する。タングステンは、弾性率が高く硬質の材料であり、したがって、加工中の変形に耐性がある。加えて、タングステンは質量吸収係数及び密度が高いため、粒子の総量又は総質量を低下させられる可能性があり、粒子画分を小さくすれば、ステント本体の機械的性質に与える影響が低下すると期待される。
【００４２】
プラチナ（Ｐｔ）も、その生体適合性により、とりわけ有利である。プラチナも放射線不透過性であり、タングステン同様、耐腐食性であるため、放射線不透過性の期間を長くすることが可能である。プラチナの原子量はタングステンの原子量より大きいが、鉛よりは小さい。
【００４３】
上述のように、本発明のいくつかの実施形態は、ステント本体中に混合された、若しくはその中に分散された、若しくはその中に別の形で組み込まれた、放射線不透過性金属粒子を備えたポリマーを含む、又はそのポリマーから作製された、ステント本体を含む。このステント本体は、体管腔を支持するか、又は体管腔に実質的な支持を提供する足場又は構造であってよい。いくつかの実施形態では、このステント本体は、複数の層を含んでよい。いくつかの実施形態では、このステント本体は、コーティングの塗布前に完全に作製されているデバイスである。
【００４４】
本発明の多様な実施形態では、ステントの放射線不透過性は、コーティング中に含有されているいかなる放射線不透過性金属粒子でも他の放射線不透過性材料でも造影剤でもなく、ステント本体の複合材料中の放射線不透過性金属粒子によるものである。ステントを作製するために使用されるブレンド又は分散物としては、ブレンド又は分散物は放射線不透過性金属粒子及びポリマーの両方を含み、放射線不透過性金属粒子の重量パーセントは、Ｘ線などの非限定的手段によりステントを可視化させるのに十分なものであってよい。さらに、ステント本体を作製するために使用される混合物又は分散物中の放射線不透過性金属粒子の重量パーセントは、そのブレンド若しくは分散物を加工することができないほど高かったり、又は材料の機械的性質に著しく影響を及ぼすほど高かったりしてはならない。
【００４５】
放射線不透過性金属粒子の高比率（％）は、あまりに高いとステントの機械的性質に悪影響を及ぼす可能性があると考えられる。そうした影響は、放射線不透過性金属粒子とポリマーマトリックスとの間の接着が乏しいことによるものと考えられる。充填剤を添加すること、とりわけ高めの弾性率を有する材料を添加することは、ポリマーの機械的性質を改善する周知の方法である（Ｆｅｒｄｉｎａｎｄ  Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｔａｙｌｏｒ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｃｉｓ、Ｂｒｉｓｔｏｌ、ＰＡ、１９９６）。一般に、複合材料中の連続的なポリマー相と不連続な放射線不透過性金属相との間の接着が良好だと、複合材料の機械的性能の改善が容易になる。充填剤とポリマーとの間の結合又は接着が乏しいと機械的性質が改善されないことも知られている（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ）。したがって、放射線不透過性金属粒子とポリマーマトリックスとの間の良好な結合により、充填剤添加が機械的性質に及ぼす影響が除かれるか又は少なくとも緩和されると期待される。例えば、放射線不透過性金属相がポリマーの強度、弾性率及び破断靭性に及ぼす悪影響は、ポリマーと金属粒子との間の良好な接着により軽減されるか、又は除かれる可能性がある。
【００４６】
ポリマーと金属粒子との間の接着を改善する一様式は、接着促進剤の添加によるものである。したがって、接着促進剤及び／又はカップリング剤を含ませることによって、機械的性質に及ぼす影響を限定的なものとしつつ、より高い濃度の放射線不透過性金属粒子をステント本体中に含ませることが可能になると期待される。接着促進剤は、ステント本体を作製するのに使用する予定のポリマー中にブレンド又は分散させる前に、放射線不透過性金属粒子に施用するか、又はこの粒子中に組み込んでよい。いくつかの実施形態では、接着促進剤は、金属粒子（放射線不透過性の有無を問わない）と、水分に曝露されると強度が失われることで医療デバイス又はステントの分解を可能にすると考えられるポリマーとの間の結合を形成することになる。例えば、カップリング剤の３−アミノプロピルトリメトキシシランは、金属粒子と生体吸収性ポリマーとの間の結合を高めると期待し得るが、形成された結合は水分存在下では強度が低下すると予想される。
【００４７】
放射線不透過性金属粒子と接着促進剤とを適切に組み合わせれば、放射線不透過性金属粒子を含まない医療デバイスと比較して機械的性質が向上した、ステントなどの医療デバイスを得ることができると考えられる。したがって、いくつかの実施形態では、ステントは、機械的強度、半径方向の強度、又は弾性率向上といった機械的性質が、放射線不透過性粒子を含まないステントと比較して向上していると考えられる。いくつかの実施形態では、機械的強度の向上により、ステントの足場を薄くすることができる。さらに他の実施形態では、ステントの放射線不透過性を考慮せず、又は、ステントに放射線不透過性を付与する金属粒子の影響を考慮せずに、機械的強度を高めるために金属粒子を加えてよい。したがって、いくつかの実施形態では、ステントを形成する複合材料は、放射線不透過性でない金属粒子を含んでよい。さらに他の実施形態では、ステントを形成する複合材料は、場合により放射線不透過性を有する金属粒子を、その濃度ではステントの放射線不透過性が達成されない濃度で含んでもよい。ステントが放射線不透過性でないか、又は実質的に放射線不透過性でないこのような実施形態では、放射線不透過性であるかそうでないかによらず金属粒子を含むことは、ステント又は医療デバイスの機械的強度を高める目的のためであってよい。
【００４８】
上に概略を述べたように、ステントは、多くの機械的要件を満足させなければならず、そのため、放射線不透過性金属粒子の比率（％）は、放射線不透過性金属粒子が所与の機械的性質に及ぼす可能性のある影響により、制限されることがある。したがって、ステント本体内に分散されるか、又はその本体中に混合される放射線不透過性粒子の重量パーセントは、放射線不透過性の必要性、放射線不透過性の時間枠、及び、放射線不透過性金属粒子がステントの強度に及ぼす可能性のある全ての影響を考慮の上で最適化してよい。放射線不透過性金属粒子の所与の重量パーセントでは厚めのステント又はステントストラットのほうが薄めのステント又はステントストラットよりも放射線不透過性が高いと考えられる場合には、放射線不透過性金属粒子の比率（％）を決定する上で、ステントの全体的な厚さ及び／又は形状も考慮要件である。先に記載のように、透過Ｘ線の強度はＩ＝Ｉ０ｅｘｐ（−μｘ）＝Ｉ０ｅｘｐ（−μｍρｘ）である（式中、ＩはＸ線ビームの透過強度を表し、Ｉ０はＸ線ビームの入射強度又は初期強度を表し、μは線吸収係数（ｃｍ−１）を表し、ｘはビームが透過する材料の厚さを表し、μｍは質量吸収係数（ｃｍ２／ｇ）を表し、ρは材料の密度を表す）。したがって、特定の材料の厚さが増すにつれ透過強度が低下する結果、その材料は、Ｘ線を用いて、より容易に可視化されるようになる。さらに、機械的強度を高めるために、放射線不透過性の有無にかかわらず金属粒子を加えるような場合には、機械的性質（場合によりステントの他の性質と併せて考慮する）が向上することが、ステントを形成する複合材料中に含まれる金属粒子の濃度の主要な決定要因であってよい。
【００４９】
ステントの特定のデザインは、所望の放射線不透過性を得るために必要な放射線不透過性金属粒子の比率（％）に影響を及ぼすと同時に、機械的強度又は他の機械的性質のための要件にも影響を及ぼすと考えられる。いくつかの実施形態では、ステント本体は、ポリマーと、本体中に混合又は分散された放射線不透過性金属粒子とから成り、放射線不透過性金属粒子の容量パーセントは約２％から約３６％である。好ましくは、ステント本体中の放射線不透過性金属粒子の容量パーセントは、約５％から約３０％、より好ましくは約５％から２０％の間である。本開示を目的とした場合、金属粒子の容量パーセントは、任意選択の何らかのコーティングの前に、ステント本体中の金属粒子の容量パーセントにより決定する。
【００５０】
本発明のいくつかの実施形態では、ステント本体中に混合又は分散された放射線不透過性金属粒子は、生体安定性であってよい。他の実施形態では、放射線不透過性金属粒子は、生体侵食性であってよい。さらに他の実施形態では、放射線不透過性金属粒子は、生体安定性金属及び生体侵食性金属の両方を含んでよい。さらに他の実施形態では、少なくとも１種の生体安定性の放射線不透過性金属粒子と少なくとも１種の生体侵食性の放射線不透過性金属粒子との組合せを利用してもよい。
【００５１】
いくつかの金属は、体液に曝露されると比較的速やかに侵食されるか、又は腐食する傾向があるため、生体侵食性とみなされる。生体安定性金属は、生体侵食性でない金属をいう。生体安定性金属は、体液に曝露された際の侵食率又は腐食率はきわめて低い。一般に、金属の侵食又は腐食は、金属表面とその環境との間での化学反応を伴う。脈管環境などの湿潤環境における侵食又は腐食の結果、金属表面から金属原子が除かれる。表面にある金属原子は電子を失って能動的に荷電したイオンとなり、これが金属を離れて溶液中で塩を形成する。したがって、侵食性金属は、ｉｎ  ｖｉｖｏ環境での自己溶解の性向を有する金属であり、ｉｎ  ｖｉｖｏ環境中で自己溶解を起こし、体液に曝されると腐食し、分解する金属である。生分解性、又は生体侵食性の金属の代表的な例としては、タングステン、マグネシウム、亜鉛及び鉄を挙げ得るが、これらに限定されない。ステントの材料としての使用に適した金属は、金属が、その金属が生体侵食性である場合は金属の一切の腐食生成物が、患者に対し悪影響をほとんど又は全く及ぼさないように、選択されることになる。
【００５２】
いくつかの実施形態では、放射線不透過性金属粒子は、生体安定性であると典型的にみなされる金属を含んでよいが、粒度により、体による吸収が可能になる。十分に小さい粒子はオプソニン化が可能であり、つまり、マクロファージにより貪食されて体の中に吸収され得る。粒子がオプソニン化されることを確実にするためには、粒子は約７から１０μｍより小さくなければならない。
【００５３】
いくつかの実施形態では、生体安定性の放射線不透過性金属粒子は、生分解性ポリマーと共に含まれることがある。そのような実施形態では、ステント本体が経時的に分解又は侵食されても、生体安定性の放射線不透過性金属粒子は後に残ることがある。残っている生体安定性の放射線不透過性金属粒子は、患者（又は、臨床試験若しくは実験的試験であれば被験者）の血管又は他の管腔中で「マーカー」として機能し、ステントが以前あった位置を医師が検出できることがある。そのようなマーカーにより、その部位における２回目のステント留置の際の展開が可能になり、及び／又は、病変部が治癒しているかしていないかを医師が追跡又は可視化しやすくなると考えられる。
【００５４】
いくつかの実施形態では、放射線不透過性金属粒子は生体安定性又は生体侵食性の金属の酸化物を含んでよく、他の実施形態では、放射線不透過性金属粒子は生体適合性の金属塩を含んでよい。生体適合性の金属塩は、体により安全に吸収され得る塩をいう。使用し得る代表的な生体適合性の金属塩としては、硫酸第一鉄、グルコン酸第一鉄、炭酸第一鉄、塩化第一鉄、フマル酸第一鉄、ヨウ化第一鉄、乳酸第一鉄、コハク酸第一鉄、硫酸バリウム、次炭酸ビスマス、酒石酸ビスマスカリウム、ヨウ化ビスマスナトリウム、酒石酸ビスマスナトリウム、ビスマスナトリウムトリグリコラメート（Ｔｒｉｇｌｙｃｏｌｌａｍａｔｅ）、次サリチル酸ビスマス、酢酸亜鉛、炭酸亜鉛、クエン酸亜鉛、ヨウ素酸亜鉛、ヨウ化亜鉛、乳酸亜鉛、リン酸亜鉛、サリチル酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、硫酸亜鉛、及びその組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
生体侵食性又は腐食性の金属粒子としては、放射線不透過性の有無にかかわらず、流電結合を利用してよい。いくつかの実施形態では、放射線不透過性金属粒子は、体液と接触すると材料が流電溶解を起こすように、流電結合を発生させるべく選択された２種以上の金属の組合せを含んでよい。所望の腐食速度を達成するために流電腐食に依存する場合は、十分に高い自然電位差を有する金属対を選択することが必要である。自然電位差は、例えば生理食塩水又はウマ血清など同じ種類の溶液中で、例えばＳｔａｎｄａｒｄ  Ｃａｌｏｍｅｌ  Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ（ＳＣＥ）又はＮａｔｕｒａｌ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ（ＮＨＥ）などの参照電極に対して測定した場合にそれぞれが単独に特定の自然電位を有する、２種の金属から生じる。この差から生じる、腐食に向かう駆動力を調整して、合わせた材料の分解速度を制御してもよい。例えば、約５００ｍＶの駆動力は一般に、１Ｖ以上の駆動力より遅い溶解をもたらすと考えられる。適切な金属対は、限定はされないがマグネシウム（Ｍｇ）、マンガン（Ｍｎ）、カリウム（Ｋ）、カルシウム（Ｃａ）、ナトリウム（Ｎａ）、亜鉛（Ｚｎ）、クロム（Ｃｒ）、鉄（Ｆｅ）、カドミウム（Ｃｄ）、アルミニウム（Ａｌ）、コバルト（Ｃｏ）、アンチモン（Ｓｂ）、バナジウム（Ｖ）、銅（Ｃｕ）、モリブデン（Ｍｏ）、タングステン（Ｗ）の元素の中から、及び、こうした元素を基にした合金から選択できる。
【００５６】
いくつかの実施形態では、放射線不透過性金属粒子は、生体安定性金属若しくは生体侵食性金属の両方を含んでよく、及び／又は、放射線不透過性金属粒子は、複数の異なる種類若しくは種の放射線不透過性金属粒子を含んでもよい。放射線不透過性金属粒子は、金属、及び／又は金属酸化物、金属塩、及び／又は、流電結合を形成する金属若しくは金属合金の組合せなどの多様な形態のいずれかをとる、１種又は複数種の金属を含んでもよい。金属を含む他の化合物を利用してもよいが、但し、当該金属が、利用される粒子の重量パーセントで、ステントに対し必要な放射線不透過性を与えるに足るものであることが条件である。
【００５７】
いくつかの実施形態では、放射線不透過性金属粒子の粒度は、そうした粒子がステント本体から放出されることによる血栓症のリスクを軽減するか又は除くだけ十分に小さくてよい。血栓症は、血管中で形成される血塊である。とりわけ、放射線不透過性金属粒子の粒度が低下すると、組成物が生体吸収性である場合、その吸収時間が短縮される。いくつかの実施形態では、放射線不透過性金属粒子の寸法は、１０〜１００μｍ、１００〜２００μｍ、又は２００μｍ超であってよい。いくつかの実施形態では、放射線不透過性金属粒子がマクロファージに貪食されないようにするために、粒度は約２０μｍ超であってよい。さらに他の実施形態では、放射線不透過性金属粒子の吸収率を高めるために、粒度は１ミクロン未満から最大約２０μｍの範囲であるべきである。
【００５８】
特定の実施形態では、放射線不透過性金属粒子は、１０μｍ未満であってよい。とりわけ、この粒子は、ナノ粒子であってよい。「ナノ粒子」は、寸法が約１ｎｍから約５００ｎｍの範囲の粒子をいう。大きめの粒子に勝る、ナノ粒子など小さめの粒子の別の顕著な利点は、ナノ粒子はポリマーマトリックス中により均一に分散することができ、その結果、放射線不透過性がより均一になることである。さらに、ポリマー材料の破断靭性は、複合材料中の不連続相又は補強相としてナノ粒子を使用することによって改善できることが示されている。Ｊ．ｏｆ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、９４（２００４）７９６〜８０２ページ。ナノ粒子を含む複合材料は、ポリマーの弾性率を１〜２桁の規模で高めることができると報告されている（Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ、Ｌａｗｒｅｎｃｅ  Ｅ．Ｎｉｅｌｓｅｎ及びＲｏｂｅｒｔ  Ｆ．Ｌａｎｄｅｌ、第２版、３８４〜３８５ページ（１９９３））。加えて、粒子は、ポリマーの非晶質領域中のポリマー鎖の動きを低減又は阻害できる「架橋」として作用することができ、これによりクリープ、応力緩和及び物理的老化を低減し、又はこれらが起こらないようにし得る。
【００５９】
本発明のいくつかの実施形態では、利用される放射線不透過性金属粒子は、いくつかの異なる粒度、又はある範囲の粒度のものを含んでよい。このような放射線不透過性金属粒子は、全てが同じ種類若しくは種の金属粒子であってもよく、又は、全てが異なる種類若しくは種のものであってもよい。金属粒子の種類又は種は、金属粒子の特定の組成をいう。金属粒子の種類又は種は、使用される放射線不透過性金属の種類、使用される放射線不透過性金属の形態（つまり、金属が使用されているか、それとも金属の酸化物、塩若しくは他の化合物が使用されているか）が異なっていてよく、粒子中には他の化合物が含まれていてもいなくてもよいが、仮に含まれている場合は、含まれている他の化学化合物（複数も）の種類（複数も）が異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、粒度の異なる放射線不透過性金属粒子は、ステントの異なる部分に使用することになる。
【００６０】
放射線不透過性粒子の放射線不透過性の程度に依存する場合は、粒度の選択が重要であると考えられる。小さめの粒子は一般に、より均一な分布を可能にすると考えられるが、いくつかの実施形態では、粒度がわずかに大きいほうが望ましいこともある。大きめの平均粒度を使用する結果、所与の比率（％）での充填粒子間の間隔が大きくなり、したがって配合中の加工性が維持される。このことから、いくつかの実施形態では、とりわけ、放射線不透過性金属粒子の容量パーセントが高い実施形態の場合は、平均粒度が少なくとも２ミクロンから１０ミクロンの範囲であり、最大粒度が約２０ミクロンである、粒度分布を利用してよい。要するに、粒度分布の選択は、特定の実施形態に依存することになる。
【００６１】
放射線不透過性金属粒子又は金属粒子の形状は変化させることができる。いくつかの実施形態では、この粒子は球形又は実質的に球形であってよい。いくつかの実施形態では、粒子は、円盤形状、円形又は不規則な形状であってよい。いくつかの実施形態において放射線不透過性金属粒子は、又はいくつかの実施形態において金属粒子は、延伸繊維及び細断繊維様の形状であってよい。いくつかの実施形態では、等軸形状の不連続な粒子を使用してよい。複数の粒子の凝集体など、不規則な形状の個々の粒子は、表面に悪影響を及ぼすことがあると考えられる。したがって、ステントの薄いストラットを所望の場合は、いくつかの実施形態は、同様の形状又は等軸形状の粒子を含んでよい。
【００６２】
特定の金属粉末を作製するプロセスは、個々の粒子の形状に対して大きな影響を与えると考えられる。金属のタングステンの場合、「回転式」、「プッシャー（ｐｕｓｈｅｒ）」又は「微粒化」加工のいずれかにより粉末酸化物を減らすことによって粉末を形成してよい。これらの加工のうち、「回転式」加工は、部分焼結が原因で、配合又は押出成形中には崩壊しない粗い塊が形成されるため、最も望ましくない形状及び粒度分布が生じることが見出されている。微粒化粉末は、「回転式」又は「プッシャー」加工した粉末を溶融及び再固化することにより再加工されており、その結果、一般に、等軸の不連続な粒子となる。均一の形状を所望の場合は、低コストであり、不連続で均一な形状の粒子であることから、「プッシャー」加工した粉末が好ましい。
【００６３】
いくつかの実施形態では、放射線不透過性金属粒子は、ポリマーの本体全体にわたって均一に、又は本質的に均一に分布される。他の実施形態では、放射線不透過性金属粒子は、ポリマーの本体全体にわたって非均一的な様式で分布される。いくつかの実施形態では、放射線不透過性金属粒子は、他に優先して高い濃度でステントの管腔側に分布されてよい。他の実施形態では、放射線不透過性金属粒子剤は、ステントの反管腔側に沿って存在するように、他に優先して高い濃度で分布されてよい。いくつかの実施形態では、放射線不透過性金属粒子は、他の何らかの非均一的な様式で分布されてよい。
【００６４】
［ポリマー］
いくつかの実施形態では、ステント本体のポリマーは、生体安定性ポリマー、生体吸収性ポリマー又はその両方であってよい。一般にポリマーは、生体安定性、生体吸収性、生分解性、生体侵食性、溶解性又は水溶性であってよい。生体安定性の、とは、生体吸収性でないポリマーをいう。生分解性の、生体吸収性の、生体侵食性の、及び生体溶解性の、並びに、分解性の、侵食性の、吸収性の、及び溶解性の、という用語は、血液などの体液に曝露されると完全に侵食又は吸収される能力があり、体によって徐々に再吸収、吸収及び／又は排除されることが可能なポリマーをいう。いくつかの実施形態では、生体吸収性ポリマーを利用すると、ごくわずかな痕跡又は残留物が残ることがある。
【００６５】
いくつかの生体吸収性ポリマーは、脈管環境中のように体液に曝露されるとポリマー中で生じる化学分解により吸収する。化学分解は、ポリマーと体液又は体液内の物質との化学反応によるポリマーの分解をいう。化学分解の結果、分子量の減少、機械的性質の低下、及び侵食による質量の減少が生じることがある。機械的性質は、ポリマーの強度及び弾性率に相当すると考えられる。ポリマーの機械的性質が低下すると、例えば管中で機械的支持を提供するといったステントの能力が低下する。化学分解は、加水分解、酸化、酵素性分解及び／又は代謝過程の結果であることがある。さらに、いくつかの生体吸収性ポリマーは水溶性である。水溶性ポリマーは、ポリマーの化学分解に加え、又はポリマーの化学分解が生じない場合であっても水中で溶解する能力があるポリマーに相当する。
【００６６】
さらに、ポリマーの侵食は、バルク侵食から表面侵食まで連続した範囲に及ぶ。バルク侵食は、体液に曝露されたポリマー部分のバルク全体にわたってポリマーが分解されることをいう。或いは、ポリマーは表面侵食であってもよい。表面侵食ポリマーは、比較的低い水分拡散率を典型的に有する。結果として、表面侵食は、体液に曝露されたポリマーの表面で、又はその近辺で分解及び侵食が生じる傾向がある、不均一な過程である。多様な性質の分解の時間枠は、ポリマーにおける水分拡散率などの性質、及びポリマーがバルク侵食であるか、又は表面侵食であるかに依存する。
【００６７】
いくつかの実施形態では、生体吸収性ポリマーは、水溶性ポリマーであってよい。例としては、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）及びポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
上に概略を述べたように、本発明の実施形態に関して「ａ  ｐｏｌｙｍｅｒ」又は「ｔｈｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ」を使用する場合は、単一のポリマーだけでなく複数のポリマーを含み、１つを超える種類のポリマーを意味する。「ａ  ｐｏｌｙｍｅｒ」及び「ｔｈｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ」という用語に包含されるのはポリマーの多様な組合せであり、化学組成が異なるポリマーの組合せを含むが、これに限定されない。さらに、ポリマーの組合せは、同じ化学組成又は本質的に同じ化学組成であるが、分子量（ポリマーについての何らかの平均として一般に表される）、分子量分布、結晶化度、及び／又は立体規則性が異なるポリマーの組合せ、又は他の何らかの変化形を包含する。ポリマーの組合せは、同じ又は同様の化学組成を有しても一方がランダムコポリマーであり他方がブロックコポリマーであるか、又は一方がグラフトコポリマーであるために別のものであるようなポリマーの組合せも包含する。ポリマーの組合せは、分枝ポリマー対直鎖ポリマー、分枝の程度により異なるポリマー同士、非架橋ポリマー対架橋ポリマー、及び／又は架橋の程度により異なるポリマー同士も包含する。ポリマーの組合せは、同じ又は本質的に同じ化学組成であるがポリマー骨格に沿った置換基の数、分布、及び／又は種類が異なるポリマーも包含する。ポリマーにおける前述の変化形のいずれかの多様な組合せは、本発明の範囲内に包含される。
【００６９】
いくつかの実施形態では、ステント本体全体が生体吸収性であってよい。いくつかの実施形態ではポリマーが生体吸収性であってよいが、他の実施形態では、ポリマーが生体吸収性であって放射線不透過性金属粒子が生体侵食性である。ステント又はステント本体の「分解時間」は、分解、侵食、吸収、溶解、及び／又は再吸収の過程が完了するまでの時間である。完全な分解の時点では、生体吸収性ステントの一切の部分が、若しくはステントの生体吸収性部分の全部がいずれも残らないか、又は、ステントのごくわずかな痕跡若しくは残留物が残る。生分解速度は、放射線不透過性金属粒子の種類及び重量パーセントだけでなく、ステント本体のポリマーの選択により制御し得る。上述のように、侵食の遅いポリマー、侵食の速いポリマー及び水溶性ポリマー、及び／又はその組合せを選択することにより、ステントの全体的な生分解速度を変化させることが可能になるであろう。ポリマーが侵食されるそのような実施形態の場合、生体吸収性ポリマーが侵食されるにつれ放射線不透過性金属粒子が放出され得る。上に概略を述べたように、放射線不透過性金属粒子は、侵食性であっても非侵食性であってもよい。或いは、ステント本体が侵食される前に放射線不透過性金属粒子が侵食されると考えられるので、ステント本体の作製材料であるポリマーが分解される際には、粒子はほとんど又は全く放出されない。
【００７０】
生体侵食性粒子は、ポリマーのバルク侵食によりステント本体から放出される前に、侵食されることがある。一般に、侵食性の放射線不透過性金属粒子は、ポリマーより寿命が短いと考えられる。侵食性の放射線不透過性金属粒子は、水分がポリマーマトリックス中に拡散した結果、侵食されることになる。放射線不透過性金属粒子が侵食されると、体の中の水分の平衡濃度が増し、それによりポリマーの分解速度が増す。したがって、放射線不透過性金属粒子を含ませれば、ステント本体の分解時間が短縮すると考えられる。放射線不透過性金属粒子の侵食を用いることは、ガラス質であるか又は体温を超えるガラス転移温度（Ｔｇ）を有する、いくつかの結晶性若しくは半結晶性ポリマーにとって、とりわけ有用である。そのようなポリマーは、生理的条件でのその強度及び剛性から、ステント材料としてとりわけ魅力的である。そうしたガラス質のポリマーは、非水溶性であることもあるが、加水分解などの化学分解により吸収されることが可能である。しかしながら、ガラス質であるか又は体温（ヒトでは約３７℃）を超えるガラス転移温度（Ｔｇ）を有するこのような結晶性若しくは半結晶性のポリマーは、分解速度が比較的低い。したがって、放射線不透過性金属粒子対ポリマーの比率を用いて、ステント本体の侵食速度を制御することができる。
【００７１】
ポリマー及び放射線不透過性金属粒子は侵食速度が異なることがあるため、ポリマー対放射線不透過性金属粒子の比率は、所望の侵食速度を得るために変化させてよい。ステントの生分解時間も、ポリマーと放射線不透過性金属粒子との比率を変えることにより制御できる。例えば、生体侵食性金属の侵食速度が生分解性ポリマーより速い場合は、放射線不透過性金属粒子に対するポリマーの比率を低下させることによりデバイスの侵食速度を増加させることができる。ステントの侵食速度を調節する上で利用し得る別の可変要素は、生体侵食性の放射線不透過性金属粒子の粒度であり、粒度が低下するに従い、表面積が大きくなる結果、分解速度は増す。ポリマーにも放射線不透過性金属粒子にも分類されない追加的な添加剤も、侵食速度に影響を及ぼすことができるので、侵食速度を調節するために使用してよい。
【００７２】
とりわけ、放射線不透過性金属粒子が流電結合を含むような実施形態の場合は、流電結合の選択が分解速度に影響することがある。分解速度は、約５００ｍＶ以上の駆動力を有する金属の組合せを選択することにより調整できる。一実施形態では、この駆動力は、約１Ｖ以上であると考えられる。例えば、Ｔｉはウマ血清中のＳＣＥに対して３．５Ｖの自然電位を有しており、他のほとんど全ての金属と対にした場合に、適当な駆動力が生じると考えられる。或いは、Ｎｂ−Ｃｒ（ウマ血清中のＳＣＥに対する自然電位差は１．１Ｖ）、Ｐｄ−Ｗ（ウマ血清中のＳＣＥに対する自然電位は１．２３Ｖ）、Ｃｒ−Ｗ（ウマ血清中のＳＣＥに対する自然電位差は６３０ｍＶ）、及びＩｒ−Ｚｎ（ウマ血清中のＳＣＥに対する自然電位差は８３０ｍＶ）の対も、適当な駆動力を生じると考えられる。
【００７３】
金属粒子の溶解速度に影響する別の因子は、粒子の多孔度又は表面積である。金属及び多孔度の程度を選択することにより、分解速度を用途の範囲に調整できる。微小セルを有する多孔性金属から放射線不透過性金属粒子を製造する場合は、金属のセルの大きさ及び多孔度といった、微小セルを有する多孔性金属の形態を制御できる。所望の多孔度は、焼結、発泡、押出成形、チクソ成形、半固体スラリー鋳造及び溶射を非限定的に含むさまざまな手法により達成可能である。しかしながら、多孔性の放射線不透過性金属粒子が放射線不透過性に及ぼす影響を考慮することは、デバイス全体の侵食速度に及ぶ影響と併せて金属粒子の種類及び濃度の選択を考慮することとは別である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、侵食時間を決定する上での因子として、ステントデザイン及び／又はステントの厚さも考慮し得る。ステントのパターン及びデザインは、侵食時間（完全な侵食、又は８５％から９０％超といった実質的に完全な侵食）にも影響することがある。したがって、いくつかの実施形態では、ステントパターンを変えること又は異なるステントパターンを使用することを用いて、分解時間又は分解速度を調節できる。
【００７５】
このようにして、ステントは、１カ月未満、１カ月から３カ月の間、３カ月から６カ月の間、６カ月から１年の間、又は１年超で完全に侵食されるか若しくは実質的に完全に侵食される（８５％から９０％超）ように設計してよい。先に記載のように、いくつかの実施形態では、生体吸収性ポリマーを利用すると、ごくわずかな痕跡又は残留物が残ることがある。
【００７６】
いくつかの実施形態では、ステントの有用寿命の継続期間は、治療に必要な継続期間とほぼ同じか、又はそれよりいくらか長い期間であるように設計してよい。いくつかの実施形態では、ステントの有用寿命は、ステントがステント本体中に、又はステントコーティングとして、又はステントコーティングの成分としてのいずれかで活性剤を含む場合の活性剤放出の継続期間と同じか、又はそれよりいくらか長い期間であると考えられる。ステントの有用寿命は、ステントが体管腔の壁に機械的支持を提供するといった意図されたその機能を発揮する間の時間枠である。要するに、経時的にステントが分解すると、どこかの時点で、限定はされないが体管腔に十分な支持を提供することなどであるその意図された機能をステントがそれ以上発揮できない程度まで、機械的性質又は他の性質が影響を受けることがある。この時点が、そのステントの有用寿命の終わりと定義されよう。
【００７７】
上述のように、ステントデザインだけでなく材料の種類及び比率を変化させることにより所望の侵食時間を得るために、多様な実施形態を用いてよい。このような全ての変化形は、本発明の範囲内にあるものとみなされる。
【００７８】
［医療デバイスの可視化］
いくつかの実施形態では、ステント本体が要する分解時間とステントの可視化の時間とが異なることがある。先に記載のように、デバイスの可視化は、ステント本体中の放射線不透過性金属粒子に主によるものであって、デバイスに塗布されたコーティング中の何らかの材料によるものではない。いくつかの実施形態では、ステントは、特定の期間を経て分解してよく、ステントの有用寿命の全期間、又は実質的に全期間（９０％以上）にわたってステントを可視化し得る。他の実施形態では、ステントは、特定の期間にわたって分解してよく、ステントの有用寿命の約８０％の期間、又はステントの有用寿命の約５０％若しくは６０％の期間、ステントを可視化し得る。
【００７９】
いくつかの実施形態では、ステント本体はポリマーを含んでよく、放射線不透過性金属粒子は侵食性であってよいので、可視化の時間枠は、ステントの有用寿命の時間枠よりはるかに短いことがある。いくつかの実施形態では、ステント本体はポリマーを含んでよく、放射線不透過性金属粒子は生体侵食性であってよいので、可視化の時間枠は、ステントが埋め込まれた状態で留まっている時間枠よりはるかに短いと考えられる。いくつかの実施形態では、ステントの有用寿命と予測される時間枠にかかわらず、可視化の時間枠は、埋込みの数時間後、１日後又は１週間後というように、埋込み後間もない期間だけでもよい。したがって、いくつかの実施形態では、ステントは１年をかけて分解する可能性があるが、ステントの可視化の時間枠は、１日、１週間、１カ月又は６カ月であってよい。
【００８０】
可視化の時間枠は、侵食性の放射線不透過性金属粒子の分解速度とステント本体のポリマーの分解速度との関数である。放射線不透過性金属粒子が非侵食性である場合、非侵食性ポリマーはステント本体のポリマーが侵食されるにつれステントから離れ、その結果、ステント中の放射線不透過性粒子が残り少なくなるにつれ、ステントの放射線不透過性が低下する。放射線不透過性金属粒子がステント本体のポリマーより速やかに侵食される場合は、可視化の時間枠は、放射線不透過性金属粒子の侵食速度により大部分が決定されることになる。
【００８１】
［任意選択の活性剤］
いくつかの実施形態では、ステントは、活性剤を含んでもよい。活性剤は、ステント本体中に組み込まれていてよい。いくつかの実施形態では、活性剤は、マイクロカプセル中に含まれていてもよい。コーティングが生体吸収又は再吸収される際に、及び／又は、コーティング全体にわたって活性剤が拡散することにより、活性剤を含むマイクロカプセル又はペレット（「マイクロカプセル」）は薬剤を放出し得る。いくつかの実施形態では、活性剤及び／又はマイクロカプセルはステント本体全体にわたって均一に又は本質的に均一に分布されていてよいのに対し、他の実施形態では、活性剤及び／又はマイクロカプセルの分布は均一ではない。いくつかの実施形態では、活性剤又はマイクロカプセルは、ステントの外表面に、又はその付近に比較的高い濃度で存在していてよいのに対し、他の実施形態では、活性剤及び／又はマイクロカプセルは、ステントの内部に比較的高い濃度で存在していてよい。いくつかの実施形態では、活性剤及び／又はマイクロカプセルは、ステントの管腔側に優先的に高濃度で分布されていてよい。いくつかの実施形態では、活性剤及び／又はマイクロカプセルは、ステントの反管腔側に優先的に高濃度で分布されていてよい。他の実施形態では、活性剤及び／又はマイクロカプセルは、他の何らかの非均一的な様式で分布されていてよい。
【００８２】
他の実施形態では、活性剤は、ステントの外表面上にコーティングしてもよく、その場合、活性剤は当技術分野で公知の手法によりステント上にコーティングする。以下の段落では、活性剤は、活性剤及び／又は活性剤のマイクロカプセルを指す。他の実施形態では、コーティングは、活性剤のみ、又は本質的に活性剤のみを含有できる。他の実施形態では、コーティングは、ポリマー担体内、及び、場合により他の担体、結合剤、充填剤又は他の添加剤内に分散された活性剤を含んでよい。いくつかの実施形態では、ステントの外部コーティングは、外表面全体のコーティングであってよいのに対し、他の実施形態では、外表面部分のいくらかは、コーティングされないままの状態であってもよい。いくつかの実施形態では、コーティングは、限定はされないが円筒形のデバイスの中心軸部分、又は、一方若しくは両方の末端などである、ステントの特定の部分のみに塗布してもよい。いくつかの実施形態では、ステントの反管腔側のみがコーティングされることになり、管腔側はコーティングされないか、又は実質的にコーティングされない（９０％以上がコーティングされない）。いくつかの実施形態では、ステントの管腔側のみをコーティングすることができ、反管腔側はコーティングされないか、又は実質的にコーティングされない（９０％以上がコーティングされない）。コーティング中にポリマーを使用する場合、コーティング中で使用し得るポリマーとしては、ステント本体中で使用する可能性のある上記のポリマーの全てが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
活性剤がステント本体中に組み込まれるか、又はコーティングが活性剤を含む、上述の実施形態の場合、活性剤は、ステント若しくはステントコーティングからの拡散、又はそれを介した拡散により放出されてよい。活性剤は、ステント若しくはステントコーティングの分解及び／又は溶解により放出されてもよい。他に可能性のある活性剤放出のメカニズムとしては、ステント若しくはステントコーティングの成分が分解及び／又は溶解する結果、活性剤が体液中に放出されることが挙げられる。活性剤は、ステント本体の拡散率を変化させた結果としての拡散により放出されてもよい。ステント本体中の活性剤の拡散率は、ポリマーが分解及び／又は溶解した結果として変化することもある。ポリマーを含むステント本体上のコーティング中の活性剤の拡散率において同様の変化が生じることもある。他に可能性のある活性剤放出メカニズムも可能である。いくつかの実施形態では、活性剤は、上述のメカニズムの任意の組合せにより放出されることになる。
【００８４】
いくつかの実施形態では、活性剤を放射線不透過性金属粒子中に組み込み、及び／又はその上にコーティングし、次いでその粒子をポリマーの本体内に混合又は分散させてもよい。放射線不透過性金属粒子上に活性剤をコーティングするそのような実施形態では、放射線不透過性金属粒子の表面を完全にコーティングしてもよく、又はこの表面を部分的にコーティングしてもよく、又は、表面がコーティングされていない放射線不透過性金属粒子、表面が完全にコーティングされている該粒子、及び表面が部分的にコーティングされている該粒子が任意に組み合わされていてもよい。放射線不透過性金属粒子が活性剤でコーティングされていてよい本発明のいくつかの実施形態では、コーティングは、限定はされないがポリマー、結合剤若しくは担体又はその任意の組合せなどである他の材料を場合により含んでもよい。活性剤の放出について可能性のある上述のメカニズムに加え、活性剤は、放射線不透過性金属粒子が放出される際に放出されてもよく、及び／又は、活性剤の放出は、放射線不透過性金属粒子の生体侵食と同時若しくはその後に生じてもよい。活性剤は、ステント本体又はコーティングからの放出に関して上に概略を述べた方法のいずれにより放出されてもよい。放射線不透過性金属粒子のコーティングが活性剤を含む実施形態の一例として、活性剤は、金属粒子上のコーティングから外へ拡散し、ステント本体を通って体液又は組織に拡散してもよく、及び／又はステント本体の分解の結果として放出されてもよい。
【００８５】
さらに他の実施形態では、ステント又はデバイスは多孔性に製造することもできる。こうすることで、ステント又はデバイスは、活性剤の溶液又は分散液中にデバイスを浸漬し、次いで流体又は液体を除去することにより活性剤を吸収できると考えられる。薬剤を穴に充填する別の様式は、真空を利用することであろう。
【００８６】
又、「活性剤（ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｅ）」又は「活性剤（ａ  ａｃｔｉｖｅ）」に言及している全ての実施形態では、そうした実施形態は、同じ速度で、又は本質的に同じ速度で、又は異なる速度で放出され得る１種の活性剤又は複数種の活性剤を包含する。さらに、複数の活性剤は、同じ又は異なる放出メカニズムにより放出されてよい。複数の活性剤は、本体中に、ステントコーティング中に、放射線不透過性金属粒子の中若しくは表面上に、又はその任意の組合せに組み込んでよい。一例として、いくつかの実施形態では、ステント本体中に１種の活性剤を組み込み、もう１種の活性剤をステントの外部コーティング中に組み込むことができる。
【００８７】
ステントが活性剤をさらに含む実施形態のいずれにおいても、活性剤は、上述の放出メカニズムの任意の１つ又は任意の組合せを非限定的に含む任意の数のメカニズムにより放出されてよく、限定はされないが浸透作用による放出などの、具体的に言及しないが当技術分野で公知の他のメカニズムにより、放出されてもよい。
【００８８】
［追加的な材料］
いくつかの実施形態では、放射線不透過性のステント本体は、外面上をコーティングしてよい。いくつかの実施形態では、外部コーティングは、放射線不透過剤又は造影剤を含んでよい。造影剤は、限定はされないがヨウ素などである放射線不透過性物質を含む材料である。いくつかの代表的なヨウ素系造影剤としては、アセトリオゼート（ａｃｅｔｒｉｏｚａｔｅ）、ジアトリオゼート（ｄｉａｔｒｉｏｚａｔｅ）、イオジミド（ｉｏｄｉｍｉｄｅ）、イオグリケート（ｉｏｇｌｉｃａｔｅ）、イオタラメート、イオキシタラメート（ｉｏｘｉｔｈａｌａｍａｔｅ）、セレクタン、ウロセレクタン、ジオドン、メトリゾエート、メトリザミド、イオヘキソール、イオキサグレート、イオジキサノール、リピジアール（ｌｉｐｉｄｉａｌ）、エチオドール、及びその組合せを挙げ得るが、これらに限定されない。造影剤としては、硫酸バリウムなどの生体適合性の金属塩も挙げられる。いくつかの実施形態では、放射線不透過性金属粒子は、コーティング中に含まれていてもよい。いくつかの実施形態では、外部コーティングは、ポリマー及び／又は他の添加剤を含有してもよく、場合により活性剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、外部コーティングは、造影剤、放射線不透過性金属粒子又は他の任意の放射線不透過剤を含んでいなくてもよく、活性剤を含んでいなくてもよい。外部コーティングは、美観上の理由で、挿入を補助するために、及び／又は保管寿命の安定性を高めるために、又は他の任意の理由で、塗布してもよい。
【００８９】
いくつかの実施形態では、２層以上の外部コーティング層があってもよく、そのいずれも、活性剤を含有してもしなくてもよく、及び／又は、放射線不透過性金属粒子及び造影剤を含む任意の放射線不透過剤を含有してもしなくてもよい。したがって、いくつかの実施形態では、１層の外部コーティングは活性剤を含有してよく、１層の外部コーティングは放射線不透過剤を含有してよい。いくつかの実施形態では、放射線不透過剤及び／又は放射線不透過性金属粒子及び活性剤は、１層の外部コーティング中に含まれていてよい。いくつかの実施形態は、活性剤も放射線不透過性物質も含有しない第２の外部コーティングをさらに含む。いくつかの実施形態では、放射線不透過剤又は造影剤は少なくとも１層のコーティング中に含まれていてよく、複数の活性剤は別々のコーティング中に含有されている各活性剤と一緒に送達されることになるのに対し、いくつかの実施形態では、１層のコーティング中に複数の活性剤が含まれていてよく、場合により、複数の活性剤を含有する複数層のコーティングを塗布してもよい。活性剤及び／又は放射線不透過剤の有無にかかわらず放射線不透過性金属粒子を含むコーティングの変化形は当業者には自明であろうし、そのような全ての変化形又は改変形は本発明の範囲に含まれる。
【００９０】
上に概略を述べたように、いくつかの実施形態では、接着促進剤はステント本体中に含まれることになる。粒子とポリマーマトリックスとの間の接着を改善するために、放射線不透過性金属粒子の表面修飾用に多様な接着促進剤を使用することができる。一実施形態では、接着促進剤は、カップリング剤を含むことができる。カップリング剤は、複合材料の金属粒子及びポリマーマトリックスの両方と反応することが可能な化学物質をいう。カップリング剤は、ポリマーと金属粒子との間の界面として作用し、この２つの間に化学的な橋かけをして接着を高める。
【００９１】
接着促進剤としては、シラン系及び非シラン系のカップリング剤を挙げ得るが、これに限定されない。例えば、接着促進剤としては、３−アミノプロピルトリメトキシシラン、３−アミノプロピルトリエトキシシラン、アミノプロピルメチルジエトキシシラン、オルガノトリアルコキシシラン、チタネート、ジルコネート、及び有機酸−塩化クロムの配位錯体を挙げ得る。シラン系カップリング剤の化学構造は、Ｙ−Ｓｉ−（ＯＲ）３として記載できる。−ＯＲはアルコキシ基を表し、この基は多様な放射線不透過性金属粒子と強力な化学結合を形成できるのに対し、Ｙ−はオルガノ官能基を表し、この基は、ポリマーマトリックスと強力な物理的又は化学な結合を形成できる。
【００９２】
特定のカップリング剤の３−アミノプロピルトリメトキシシランは、セラミック材料と生体吸収性ポリマーとの間の結合を高めるために使用されている。例えば、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、２５（２００４）２４８９〜２５００ページを参照のこと。カップリング剤の３−アミノプロピルトリメトキシシランは、金属粒子と生体吸収性ポリマーとの間の結合を高めると期待されよう。例えばＢｉｏＭｅｄｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ＯｎＬｉｎｅ、２００３、２、１５を参照のこと。この特定のカップリング剤３−アミノプロピルトリメトキシシランにより形成される金属粒子との結合は、水分の存在下では強度が弱まると期待される。したがって、いくつかの実施形態では、３−アミノプロピルトリメトキシシランは、ステント又はデバイスの経時的な分解を可能にするためのカップリング剤として使用される。
【００９３】
とりわけ、湿潤剤は、ポリマーによって各金属粒子を確実に封入するか又は取り囲むために必要な場合がある。そのような湿潤剤の１つは、無水マレイン酸グラフトポリオレフィン樹脂（ＭＡ−ｇ−ＰＯ）である。無水マレイン酸グラフトポリオレフィン樹脂の湿潤剤の具体例はＬＩＣＯＭＯＮＴ（商標）ＡＲ５０４（Ｃｌａｒｉａｎｔ  ＧｍｂＨ）であり、これは、無水マレイン酸とグラフト化して高度の極性を持たせた、化学修飾したポリプロピレンである。Ｌｉｃｏｍｏｎｔ  ＡＲ５０４の物理的及び化学的な性質は、軟化点が１５６℃、酸価が４１ｍｇＫＯＨ／ｇ、密度が９１ｇ／ｃｍ３、及び１７０℃での粘度が８００ｍＰａｓであることである。湿潤剤の別の具体例は、エチレンとアクリル酸エチルと無水マレイン酸とのランダムターポリマーのＬＯＴＡＤＥＲ（商標）８２００（Ａｒｋｅｍａ，Ｉｎｃ．）である。Ｌｏｔａｄｅｒ８２００の物理的及び化学的な性質は、アクリル酸エチル６．５％、無水マレイン酸２．８％で、溶融温度が１００℃、ＡＳＴＭ  Ｄ２２６４０−８５による硬度ショアＤが２６、ＡＳＴＭ  Ｄ７９０／ＩＳＯ１７８による曲げ弾性率が４０ＭＰａ、ＡＳＴＭ  Ｄ６３８／ＩＳＯ  Ｒ５２７による破断点引張強度が８ＭＰａ、及び、ＡＳＴＭ  Ｄ６３８／ＩＳＯ  Ｒ５２７による破断点伸度が４００％である。
【００９４】
具体的な湿潤剤の選択は、利用するポリマーの種類及び金属粒子の種類に依存することになる。とりわけ、グラフトコポリマー用のポリマー骨格の種類、又は２種以上のモノマーのコポリマー用に選択されるモノマーは、使用される各種ポリマーにより異なるであろう。例示的なポリマーとしては、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（ＤＬ−乳酸）、ポリ（ラクチド−コグリコリド）を挙げ得るが、これらに限定されない。したがって、湿潤剤又は接着促進剤は、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（ＤＬ−乳酸）、ポリ（ラクチド−コグリコリド）を形成するモノマーの１種以上が、ある種のコポリマーに組み込まれるか、及び／又は、グラフトコポリマーの骨格（又は側鎖の可能性もある）がポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（ＤＬ−乳酸）、ポリ（ラクチド−コグリコリド）のうち１つを含むように、選択されることになる。いくつかの実施形態では、湿潤剤又はカップリング剤は、それがポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（ＤＬ−乳酸）、ポリ（ラクチド−コグリコリド）と適合するように選択されることになる。金属及び／又は金属粒子とポリマー及び／又は他の材料との間の良好な接触を可能にする他の種類の湿潤剤を使用してもよい。
【００９５】
抗酸化剤が有用又は有益であることもある。いくつかの例としては、ＩＲＧＡＮＡＮＯＸ（登録商標）Ｂ２２５及びＩＲＧＡＮＯＸ（登録商標）１０１０（Ｃｉｂａ（登録商標）Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）が挙げられる。Ｉｒｇａｎｏｘ  Ｂ２２５は、ＩＲＧＡＦＯＳ（登録商標）１６８  ５０％とＩＲＧＡＮＯＸ（登録商標）１０１０  ５０％とを組み合わせたものである。Ｉｒｇａｎｏｘ１０１０は、Ｔｅｔｒａｋｉｓ、すなわち［メチレン（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシヒドロシナメート）］メタンの商品名であり、Ｉｒｇａｎｏｘ１０１０のＣＡＳ番号は６６８３−１９−８であると思われる。Ｉｒｇａｆｏｓ１６８の化学構造は、以下のとおりであると思われる。
【化１】
2009545380.tif 000003
【００９６】
Ｉｒｇａｎｏｘ１０１０の化学構造は、以下のとおりであると思われる。
【化２】
2009545380.tif 000004
【００９７】
ポリマー及び加工温度に適合する他の抗酸化剤を利用してもよい。他の抗酸化剤としては、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）及びブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）が挙げられる。他の市販製剤としては、ＤＵＲＡＮＤ  ＡＸ（Ｇｒｅａｔ  Ｌａｋｅｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、オルガノチンで触媒したペンタエリスリトールテトラキス（３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート）で錫フリー版のＥＨＴＡＮＯＸ（商標）３１０、ＥＴＨＡＮＴＯＸ（商標）３１０ＴＦ（Ａｌｂｅｍａｒｌｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、並びに、合成ブチルゴムに使用される抗酸化剤の、ＣＡＳ６１７８８−４４−１、一置換フェノール１２〜１８％、二置換フェノール４４〜４８％、三置換フェノール３４〜４２％、及びフェノール最大１．０％を有するＷＥＳＴＣＯ（商標）ＳＰ１２０  Ｓｔｙｒｅｎｔａｔｅｄ  Ｐｈｅｎｏｌ（Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｓｅｒｖｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｓｔｏｗ、Ｏｈｉｏ）が挙げられる。
【００９８】
全ての実施形態は、金属粒子（放射線不透過性の有無を問わない）の表面ぬれを高める湿潤剤、滑沢剤、充填剤、可塑剤、界面活性剤、希釈剤、離型剤、活性剤の担体若しくは結合剤として作用する作用剤、抗粘着剤、消泡剤、粘度調節剤、抗酸化剤、可能性として残留濃度の溶媒、並びに可能性として、材料の加工に役立つか、若しくはその加工において望ましい、及び／又は最終製品の成分として有用であるか若しくは望ましい他の任意の作用剤などの非限定的な追加成分を含んでもよい。ステントの全体的な侵食速度を制御する上での可変要素と考えられる他の作用剤を添加してもよい。
【００９９】
［製造法］
ステントは、さまざまな加工法により製造し得るが、ポリマー加工法はとりわけ適用可能である。ステントは、チューブ又はシートから製造し得る。放射線不透過性金属粒子をポリマー中にブレンド、混合又は分散させてから、その分散物又は混合物をさらに加工して、チューブ、シート又は他の形態を得ることができる。ブレンド又は分散は、押出機、Ｂａｎｂｕｒｙミキサー（Ｆｅｒｄｉｎａｎｄ  Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｔａｙｌｏｒ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｃｉｓ、Ｂｒｉｓｔｏｌ、ＰＡ、１９９６）中で、又は当技術分野で公知の他の手法を使用することにより実施してよい。とりわけ、そのポリマーが粘弾性である場合は、カーボンブラックをゴムに添加するための、ゴム業界で使用される手法（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ）を適用し得る。
【０１００】
ポリマーと放射線不透過性金属粒子との複合材料、又はポリマーと金属粒子との複合材料をブレンドする際には、著しい凝集を防止するよう注意しなければならない。このことは、ナノ粒子などの小さめの粒子に関してとりわけ問題である。さらに、記載のように粒子をポリマーメルトと混合することにより均一な分散物を得るということは、粒子が凝集するか又はクラスターを形成する可能性があるということである。金属粒子が凝集すると、粒子を複合材料内に分散させることが難しくなる。複合材料中に大きめのクラスターが存在すると、材料の性能の低下が生じる傾向がある。そのような大きめのクラスターが原因で複合材料製のデバイス中に空隙が形成されることがあり、こうした空隙は亀裂の発生及び破損が起こりやすい部位である。従来の単軸押出機中又はバッチ加工での機械的混合は、クラスターを崩壊させるには不十分で、放射線不透過性金属粒子とポリマーとの非均一的な混合物ができあがる可能性がある。
【０１０１】
複合材料中のポリマー内の放射線不透過性金属粒子の分散の均一性を高めるために、複合材料を形成する多様な実施形態を採用してよい。一連の実施形態は、放射線不透過性金属粒子とポリマー溶液との懸濁液から複合材料を形成することを含んでよい。懸濁液を用いて形成した複合材料は、上述の混合法と比較してより均一に分散された粒子を有する複合材料になると考えられる。
【０１０２】
埋込み型医療デバイスを形成する方法の特定の実施形態は、流体とポリマーと放射線不透過性金属粒子とを含む懸濁液を形成することを含んでよい。「懸濁液」は、流体中に粒子が懸濁しているか分散している混合物である。流体は、ポリマーが流体中で溶解するように、そのポリマーにとっての溶媒であってよい。粒子は、流体中でポリマーを溶解させる前又は後に、流体と混合してよい。懸濁液中に放射線不透過性粒子を分散させるには、例えば超音波ミキサーによる超音波を非限定的に含む、当業者に公知の多様な機械的混合法を用いてよい。次いで、溶媒を蒸発させることにより複合材料を形成し得る。
【０１０３】
他の実施形態では、ポリマーを析出させられる懸濁液に、ポリマーにとっての非溶媒を添加することによって、溶液からポリマーを析出させてもよく、放射線不透過性金属粒子の少なくともいくつかから析出させてもよい。懸濁液から複合材料が析出した後、加熱により、又は真空空間への曝露により、残留溶媒を除去してよい。溶液中又は懸濁液中のポリマー濃度を高くすると、ポリマーと共に析出する放射線不透過性金属粒子の比率（％）が高くなると考えられる。同様に、懸濁液の特定のポリマーの濃度又は粘度を超えて、より多くのポリマーを添加すると、粒子の分散又は分布が低下することになる。したがって、懸濁した放射線不透過性金属粒子の所与の濃度に対してのポリマー濃度（又は粘度）。
【０１０４】
所与の懸濁液は、粒子の種類と粒子濃度と溶媒との特定の組合せを有してよい。この所与の懸濁液については、析出したポリマーにおいて所望の粒子析出度及び粒子分散度の両方を得るために変化させることができる、ポリマーの重量パーセント又は粘度。したがって、析出したポリマーにおける所望の粒子析出度及び粒子分散度を実現できる、ポリマーの重量パーセント又は粘度の範囲があると考えられる。
【０１０５】
又、この懸濁液を貧溶媒と組み合わせる様式は、析出度及び分散度にも影響する可能性があると考えられる。例えば、小さな液滴の微細なミストを貧溶媒中に入れると、より容易に所望の析出度及び分散度を得ることができる。したがって、懸濁液を貧溶媒と組み合わせる様式は、所望の析出度及び分散度を実現するポリマーの重量パーセント又は粘度の範囲に影響する可能性がある。
【０１０６】
例示的なポリマーとしては、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（ＤＬ−乳酸）及びポリ（ラクチド−コグリコリド）を挙げ得るが、これらに限定されない。このようなポリマーにとっての代表的な溶媒としては、トルエン及びクロロホルムを挙げることができる。ポリマーを析出するのに使用し得る、このようなポリマーにとっての代表的な貧溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及び、ヘキサン又はヘプタンなどの多様なアルカンが挙げられる。
【０１０７】
別の一連の実施形態は、粒子間の表面エネルギーを低下させて複合材料中の粒子の分散を高めることにより、放射線不透過性金属粒子の凝集を低減させることを含んでよい。上に概略を述べた湿潤剤及び接着促進剤は、いくつかの実施形態においてとりわけ有用な可能性がある。
【０１０８】
さらに別の一連の実施形態では、粒子のクラスターの大きさを低下させるのに十分なせん断応力を粒子に加える機械的混合によって、凝集を低減できる。凝集を低減するための機械的手段の例としては、混練機、配合機又は二軸押出機が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
さらなる実施形態では、懸濁液溶液から形成された複合材料は、押出機中に流すことができる。この複合材料混合物は、ポリマーの溶融温度を超え放射線不透過性金属粒子の溶融温度を下回る温度で押し出すことができる。いくつかの実施形態では、乾燥した複合材料混合物を、例えば、細断又は粉砕などにより細かく砕いてよい。小片にした複合材料混合物を押し出すと、押出成形加工中にナノ粒子又は放射線不透過性金属粒子がより均一に分布される結果が得られると考えられる。
【０１１０】
他のいくつかの実施形態では、ジオメトリックブレンド（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ  ｂｌｅｎｄｉｎｇ）の一形態を使用し得る。金属粒子及び／又は放射線不透過性金属粒子を高濃度のポリマーと予めブレンドするか又は配合してから、追加のポリマーと共に押出機に加えることができる。予めブレンドする高容量の化合物中に使用するポリマーは、次のステップにおいて押出機に加えられるものと同じポリマーでも異なるポリマーでもよい。
【０１１１】
チューブ又はシートは、押出成形、射出成形、圧縮成形及びブロー成形、及び／又はその任意の組合せを非限定的に含むさまざまなプロセスにより、複合材料から形成してよい。チューブ又はシートは、細かく砕いた上で押し出した複合材料混合物から形成してもよい。ポリマー加工法又はブレンド法のいずれも、周囲温度より高い若しくは低い温度、又は周囲圧力より高い若しくは低い圧力を加えることを伴ってよい。異なる温度及び圧力を使用する上での限界は、ポリマー、金属粒子の性質、何らかの活性剤の存在、及び／又は他の可変要素に依存することになる。
【０１１２】
チューブ又はシートは、限定はされないがレーザーカット又は化学エッチングなどである当技術分野で公知の手順により、ステントパターンでカットしてよい。ステントパターンをカットするのに使用し得るレーザーの例としては、エキシマー、ＣＯ２又はＹＡＧ（イットリウムアルミニウムガーネット）が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、ポリマーと放射線不透過性金属粒子との混合物から紡糸などの手法により繊維を形成し、その繊維からステントを形成してよい。パターンを用いてカットするシートの場合は、溶接、又は、チューブを形成するための当技術分野で公知の他の手法によりチューブを接合してよい。具体的に言及しないが当技術分野で公知の他のプロセスを用いてステントを製造してもよい。
【０１１３】
ステントの外部コーティングは、限定はされないが塗装、スプレー又はディップコーティングといった当技術分野で公知の手順により達成し得る。コーティングは、乾燥粉末として、又は水溶液若しくは溶媒溶液として塗布してから、次いで水及び／又は溶媒を除去してよい。コーティングは、当技術分野で公知の他の手順により塗布してもよい。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、放射線不透過性金属粒子の表面は、ポリマーマトリックスと混合する前に接着促進剤で処理してもよい。一実施形態では、この金属粒子は、接着促進剤を含有する溶液で処理できる。この処理としては、接着促進剤又は接着促進剤を含む溶液での粒子のコーティング、浸漬又はスプレーを挙げ得るが、これらに限定されない。放射線不透過性金属粒子は、接着促進剤を含有する気体で処理することもできる。一実施形態では、放射線不透過性金属粒子の処理は、接着促進剤を蒸留水とエタノールなどの溶媒との溶液と混合してから金属粒子を加えることを含む。次いで、例えば遠心分離により放射線不透過性金属粒子を溶液から分離してよく、放射線不透過性粒子を乾燥させてよい。次に、放射線不透過性金属粒子を使用してポリマー複合材料を形成してよい。代替的な実施形態では、複合材料の形成中に接着促進剤を粒子に加えることができる。例えば、押出成形中に、接着促進剤を放射線不透過性金属／ポリマーの混合物又は分散物と共に混合し、又は分散させることができる。
【０１１５】
［使用法］
ステントは、血管におけるアテローム硬化性狭窄の治療に使用されることが多い。しかし、ステントはいくつか他の用途を有しており、上に概略も述べた。
【０１１６】
ステントを使用する典型的な方法では、ステントを用いた患部の治療における最初のステップは、典型的には管のＸ線画像を得ることによって、管中の病変の疑いのある部位など、治療が必要と考えられる領域を特定することである。画像を得る一手段は、ヨウ素などの放射線不透過性物質を含有する造影剤を管中に注入することである。Ｘ線画像は管の内腔を描き出し、この画像から医師は、潜在的な治療領域を確認できる。次いで、この治療は、ステントの送達及び展開の両方を伴う。ステントの送達及び展開は、カテーテルの一方の末端周囲にステントを配置することと、カテーテルの末端を皮膚を通して体管腔中に挿入することと、体管腔中のカテーテルを所望の治療部位に進めることと、治療部位でステントを拡張することと、カテーテルを管腔から取り出すこととによって達成されることが多い。バルーン拡張型ステントの場合は、カテーテル上に配置されたバルーンの周囲にステントを搭載する。ステントを搭載することは、ステントをバルーン上に圧縮又は圧着することを典型的に伴う。次に、バルーンを膨らませることによって、ステントを拡張する。次いで、バルーンをしぼませて、カテーテルを回収してよい。自己拡張型ステントの場合は、引戻し可能なシース（ｓｈｅａｔｈ）又はソック（ｓｏｃｋ）を介してステントをカテーテルに固定し得る。ステントが体の所望の部位にあるときにシースを回収してよく、これによりステントを自己拡張させる。
【０１１７】
ステントの送達をリアルタイムで可視化することは、正確なステント留置のために望ましいことであり、したがって、本発明のステントの実施形態の放射線不透過性により、治療部位でのステントの正確な留置が可能になる。心臓専門医又は介入放射線科医は、患者の脈管構造を通してデリバリーカテーテルを追跡し、病変部位にステントを正確に留置できる。このことは通常、蛍光透視法又はＸ線による同様の可視化法によって達成される。さらに、本発明のいくつかの実施形態により、展開後のある程度の期間にわたり、ステントの可視化が可能になると考えられる。
【０１１８】
本発明の実施形態を含むステントは、当技術分野で公知の他の手法によって、送達及び展開してもよい。
【０１１９】
［可能性のある材料の詳細なリスト］
本発明のステントの多様な実施形態のための放射線不透過性粒子を作製するのに使用し得る放射線不透過性金属の代表的な例としては、イリジウム（Ｉｒ）、プラチナ（Ｐｔ）、金（Ａｕ）、銀（Ａｇ）、ルテニウム（Ｒｕ）、レニウム（Ｒｅ）、オスミウム（Ｏｓ）、タングステン（Ｗ）、パラジウム（Ｐｄ）、レニウム（Ｒｈ）、タンタル（Ｔａ）、ハフニウム（Ｈｆ）、モリブデン（Ｍｏ）、鉄（Ｆｅ）、亜鉛（Ｚｎ）、及びマグネシウム（Ｍｇ）、アルミニウム（Ａｌ）、チタン（Ｔｉ）、ニッケル（Ｎｉ）、ニオブ（Ｎｂ）、ジルコニウム（Ｚｒ）、銅（Ｃｕ）、及びスズ（Ｓｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、限定はされないがマグネシウム／亜鉛、マグネシウム／鉄、亜鉛／鉄、及びマグネシウム／亜鉛／鉄といった多様な合金が使用できる。本発明の多様な実施形態のための放射線不透過性粒子を作製するのに使用でき、生体侵食性又は自己溶解性であるような代表的な金属としては、マグネシウム（Ｍｇ）、マンガン（Ｍｎ）、カリウム（Ｋ）、カルシウム（Ｃａ）、ナトリウム（Ｎａ）、亜鉛（Ｚｎ）、クロム（Ｃｒ）、鉄（Ｆｅ）、カドミウム（Ｃｄ）、アルミニウム（Ａｌ）、コバルト（Ｃｏ）、アンチモン（Ｓｂ）、錫（Ｓｎ）、バナジウム（Ｖ）、銅（Ｃｕ）、モリブデン（Ｍｏ）及びタングステン（Ｗ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
本発明のステント及びステント用コーティングの実施形態を作製するのに使用し得るポリマーの代表的な例としては、ポリ（Ｎ−アセチルグルコサミン）（キチン）、キトサン、ポリ（３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート）、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコリド）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリエステルアミド、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、コ−ポリ（エーテル−エステル）（例えばＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリホスファゼン、生体分子（フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン及びヒアルロン酸など）、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン及びエチレン−α−オレフィンコポリマー、アクリルのポリマー及びコポリマー、ハロゲン化ビニルのポリマー及びコポリマー（塩化ポリビニルなど）、ポリビニルエーテル（ポリビニルメチルエーテルなど）、ハロゲン化ポリビニリデン（塩化ポリビニリデンなど）、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族化合物（ポリスチレンなど）、ポリビニルエステル（酢酸ポリビニルなど）、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、ポリアミド（ナイロン６６及びポリカプロラクタムなど）、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリウレタン、レーヨン、レーヨントリアセテート、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロハン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル及びカルボキシメチルセルロース、並びにその組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
本明細書で開示する埋込み型医療デバイスの実施形態を作製する上での使用に特に好適と考えられるポリマーの追加的な代表例としては、エチレンビニルアルコールコポリマー（一般名のＥＶＯＨ又は商品名のＥＶＡＬで一般に知られている）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）（例えば、ＳＯＬＥＦ２１５０８、Ｓｏｌｖａｙ  Ｓｏｌｅｘｉｓ  ＰＶＤＦ、Ｔｈｏｒｏｆａｒｅ、ＮＪから入手可能）、フッ化ポリビニリデン（別名ＫＹＮＡＲとして知られ、ＡＴＯＦＩＮＡ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡから入手可能）、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリ（酢酸ビニル）、スチレン−イソブチレン−スチレントリブロックコポリマー及びポリエチレングリコールが挙げられる。本明細書に開示する埋込み型医療デバイスの実施形態を作製する上での使用にとりわけ好適と考えられるポリマーの追加的な代表例は、ポリ（Ｌ−ラクチド）である。
【０１２２】
上のリストにある１種又は複数種の任意のポリマーを含む、ランダムコポリマーでもグラフトコポリマーでもブロックコポリマーでも任意のコポリマー（及び／又は、上のリストにあるポリマーの構成モノマー）は、他のどのポリマー、ポリマー（複数）、又はモノマーがそのコポリマーを構成するかにかかわらず、そうした他のポリマー、ポリマー（複数）又はモノマーが具体的にここに掲載されているか否かにかかわらず、本発明に包含される。本発明の多様な実施形態は、非架橋ポリマー及び架橋ポリマーの両方を包含する。
【０１２３】
薬剤又は治療活性剤（複数も）は、抗炎症剤、抗増殖剤及び他の生物活性剤を含んでよい。
【０１２４】
抗増殖剤は、細胞毒又は合成分子などの天然のタンパク質剤であってよい。好ましくは、活性剤としては、アクチノマイシンＤなどの抗増殖物質、又はその誘導体及び類似体（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、１００１  Ｗｅｓｔ  Ｓａｉｎｔ  Ｐａｕｌ  Ａｖｅｎｕｅ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ５３２３３により製造、又はＭｅｒｃｋから入手可能なＣＯＳＭＥＧＥＮ）（アクチノマイシンＤの異名としては、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ１、アクチノマイシンＸ１及びアクチノマイシンＣ１が挙げられる）、タキソール、ドセタキセル、及びパクリタキセル、パクリタキセル誘導体など全てのタキソイド、マクロライド系抗生物質、ラパマイシン、エベロリムス、ラパマイシンの構造誘導体及び官能性類似体、エベロリムスの構造誘導体及び官能性類似体、ＦＫＢＰ−１２介在性ｍＴＯＲ阻害剤、バイオリムス、ペルフェニドン（ｐｅｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）など全てのオリムス（ｏｌｉｍｕｓ）薬剤、そのプロドラッグ、その補助薬剤、及びその組合せが挙げられる。代表的なラパマイシン誘導体としては、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピルラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチルラパマイシン又は４０−Ｏ−テトラゾールラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（Ａｂｂｏｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ａｂｂｏｔ  Ｐａｒｋ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ製のＡＢＴ−５７８）、そのプロドラッグ、その補助薬剤及びその組合せが挙げられる。一実施形態では、抗増殖剤は、エベロリムスである。
【０１２５】
抗炎症剤は、ステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤、又はその組合せであってよい。いくつかの実施形態では、抗炎症剤としては、アルクロフェナク、二プロピオン酸アルクロメタゾン、アルゲストンアセトニド、α−アミラーゼ、アムシナファル、アムシナフィド、アムフェナクナトリウム、塩酸アミプリロース、アナキンラ、アニロラク、アニトラザフェン、アパゾン、バルサラジド二ナトリウム、ベンダザク、ベノキサプロフェン、塩酸ベンジダミン、ブロメライン、ブロペラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クリプロフェン、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、クロピラク、プロピオン酸クロチカゾン、酢酸コルメタゾン、コルトドキソン、デフラザコルト、デソニド、デソキシメタゾン、二プロピオン酸デキサメタゾン、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、二酢酸ジフロラゾン、ジフルミドンナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドネート、ジフタロン、ジメチルスルホキシド、ドロシノニド、エンドリゾン、エンリモマブ、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラク、エトフェナメート、フェルビナク、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンドサール、フェンピパロン、フェンチアザク、フラザロン、フルアザコルト、フルフェナム酸、フルミゾール、酢酸フルニソリド、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、酢酸フルオロメトロン、フルクアゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン、プロピオン酸フルチカゾン、フラプロフェン、フロブフェン、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、酢酸ハロプレドン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダプ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール、イントラゾール、酢酸イソフルプレドン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、塩酸ロフェミゾール、ロモキシカム、エタボン酸ロテプレドノール、メクロフェナム酸ナトリウム、メクロフェナム酸、二酪酸メクロリゾン、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、モミフルメート（ｍｏｍｉｆｌｕｍａｔｅ）、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、塩酸パラニリン、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、フェンブタゾンナトリウムグリセレート、ピルフェニドン、ピロキシカム、ケイ皮酸ピロキシカム、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナゼート、プリフェロン、プロドリン酸、プロクアゾン、プロキサゾール、クエン酸プロキサゾール、リメキソロン、ロマザリト、サルコレックス、サルナセジン、サルサレート、塩化サンギナリウム、セクラゾン、セルメタシン、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルメート、タロサレート、テブフェロン、テニダップ、テニダップナトリウム、テノキシカム、テシカム、テシミド、テトリダミン、チオピナク、ピバル酸チキソコルトール、トルメチン、トル���チンナトリウム、トリクロニド、トリフルミデート、ジドメタシン、ゾメピラクナトリウム、アスピリン（アセチルサリチル酸）、サリチル酸、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、タクロリムス、ピメクロリムス、そのプロドラッグ、その補助薬剤、及びその組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、抗炎症剤はクロベタゾールである。
【０１２６】
或いは、抗炎症剤は、炎症誘発性シグナル伝達分子の生物阻害剤であってもよい。抗炎症性の生物剤としては、そのような炎症性シグナル伝達生体分子に対する抗体が挙げられる。
【０１２７】
又、薬剤又は活性剤は、抗増殖剤又は抗炎症剤以外であってもよい。このような活性剤は、治療剤、予防剤又は診断剤である任意の作用剤であってよい。いくつかの実施形態では、そのような作用剤は、抗増殖剤又は抗炎症剤と組み合わせて使用してよい。このような作用剤は、抗増殖性及び／又は抗炎症性を有していてもよく、又は、抗悪性腫瘍剤、抗血小板剤、抗凝血剤、抗フィブリン剤、抗血栓剤、抗有糸分裂剤、抗生剤、抗アレルギー剤、抗酸化剤、及び細胞分裂阻害剤といった他の特性を有していてもよい。適当な治療剤及び予防剤の例としては、治療活性、予防活性又は診断活性を有する、合成の無機化合物及び有機化合物、タンパク質及びペプチド、多糖類及び他の糖類、脂質、並びにＤＮＡ及びＲＮＡの核酸配列が挙げられる。核酸配列としては、遺伝子、相補的ＤＮＡに結合して転写を阻害するアンチセンス分子、及びリボザイムが挙げられる。他の生物活性剤のその他いくつかの例としては、抗体、受容体リガンド、酵素、接着ペプチド、血液凝固因子、ストレプトキナーゼ及び組織プラスミノーゲンアクチベーターなどの阻害剤又は血栓溶解剤、免疫化用抗原、ホルモン及び成長因子、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びリボザイムなどのオリゴヌクレオチド、並びに遺伝子療法で使用するためのレトロウイルスベクターが挙げられる。抗悪性腫瘍剤及び／又は抗有糸分裂剤の例としては、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ、Ｐｅａｐａｃｋ、Ｎ．Ｊ．製のＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））及びマイトマイシン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．、Ｓｔａｍｆｏｒｄ、Ｃｏｎｎ．製のＭｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））が挙げられる。先に述べた抗血小板剤、抗凝血剤、抗フィブリン剤及び抗トロンビン剤の例としては、ナトリウムヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン剤）、ジピリダモール、糖タンパクＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、組換えヒルジン、Ａｎｇｉｏｍａｘ  ａ（Ｂｉｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓ．）などのトロンビン阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤（ニフェジピンなど）、コルヒチン、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）拮抗剤、魚油（ω−３脂肪酸）、ヒスタミン拮抗剤、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤、コレステロール低下剤、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ製の商品名Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標））、モノクローナル抗体（血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的なものなど）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断剤、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦ拮抗剤）、一酸化窒素又は一酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミ��−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、エストラジオール、抗癌剤、多様なビタミンなどの栄養補助食品、並びにその組合せが挙げられる。先に述べた細胞分裂阻害物質の例としては、アンジオペプチン、カプトプリル（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．、Ｓｔａｍｆｏｒｄ、Ｃｏｎｎ．製のＣａｐｏｔｅｎ（登録商標）及びＣａｐｏｚｉｄｅ（登録商標））などのアンジオテンシン変換酵素阻害剤、シラザプリル又はリシノプリル（例えば、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ製のＰｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）及びＰｒｉｎｚｉｄｅ（登録商標））が挙げられる。抗アレルギー剤の一例は、ペミロラストカリウムである。適切と考えられる他の治療物質又は治療剤としては、α−インターフェロン及び遺伝子操作内皮細胞が挙げられる。前述の物質は、例として掲載するものであり、限定を意図したものではない。
【０１２８】
他の生物活性剤としては、抗ウイルス剤などの抗感染剤、鎮痛剤及び鎮痛剤配合剤；食欲抑制剤；駆虫剤；抗関節炎剤；抗喘息剤；抗痙攣剤；抗うつ剤；抗利尿剤；下痢止め剤；抗ヒスタミン剤；抗偏頭痛製剤；抗嘔吐剤；抗パーキンソン病剤；止痒剤；抗精神病剤；解熱剤；鎮痙剤；抗コリン剤；交感神経様作用剤；キサンチン誘導体；ピンドロール及び抗不整脈剤などのカルシウムチャネル遮断剤及びβ−遮断剤を含む心血管系の製剤；降圧剤；利尿剤；冠動脈全体、末梢及び脳を含む血管拡張剤；中枢神経系の刺激剤；うっ血除去剤を含む咳用及び風邪用の製剤；催眠剤；免疫抑制剤；筋弛緩剤；副交感神経遮断剤；精神刺激剤；鎮静剤；精神安定剤；天然由来の、又は遺伝子操作によるリポタンパク；並びに再狭窄減少剤を挙げ得る。現時点で入手可能な活性剤、又は将来的に開発される可能性のある他の活性剤は、等しく適用できる。
【実施例】
【０１２９】
以下に記載の実施例は、例証目的のためにすぎず、本発明を限定することは全く意図していない。以下の実施例は本発明を理解するのに役立つように提供するものであるが、本発明が実施例の特定の材料又は手順に限定されないことは理解されたい。
【０１３０】
実施例１：放射線不透過性ステントの製造及び可視化
単軸押出機中でポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）とタングステンとを一緒にブレンドして、ポリマー−金属複合材料の管材を作製した。この管材をブロー成形機中で拡張させた。フェムト秒レーザーを用いて、管材中にステントパターンをカットした。次に、蛍光透視鏡を用いてステントの放射線不透過性を試験した。２通りの濃度のタングステン、すなわち、ＰＬＬＡとブレンドした、容量比（名目上の理論容量）で５％及び１０％のタングステンを調査した。以下の等式により、理論上の容量％が得られる：タングステンの容量％＝１００＊｛（タングステンの質量／タングステンの密度）／［（タングステンの質量／タングステンの密度）＋（ポリマーの質量／ポリマーの密度）］｝、式中「＊」は掛け算を表す。このように、ここで調査する５容量％及び１０容量％は理論上の容量パーセントに基づいており、この計算は、ブレンドの際の容量の変化を一切考慮していない。
【０１３１】
又、ここに示すコンセプト実験を証明するために、加えるタングステンは、純粋でも実質的に純粋でもないタングステンとした。タングステンの入手源は、ショアデュロメーターが約４０Ｄのポリエーテルブロックポリアミドコポリマー（Ａｒｋｅｍａ，Ｉｎｃ．製のＰＥＢＡＸ（登録商標））とブレンドされた高容量パーセントのタングステンであった。Ｐｅｂａｘは、一般式
【化３】
2009545380.tif 000005
（式中、「ＰＡ」はポリアミドを表し、「ＰＥ」はポリエーテル部分を表し、ｎは繰返し単位の数である）のポリエーテルブロックポリアミドコポリマーである。ポリアミドは剛性部分であり、ポリエーテルは柔軟部分である。このケースでは、タングステンの重量パーセントはおよそ９２パーセントであり、残りは、以下に概略を述べるように、ＰＥＢＡＸ４０Ｄ、並びに、添加剤である湿潤剤Ｌｉｃｏｍｏｎｔ  ＡＲ５０４及び抗酸化剤ＩｒｇａｎｏｘＢ２２５であった。タングステンの粒度は、平均粒度の範囲が少なくとも２ミクロンから１０ミクロン、最大粒度が約２０ミクロンである、粒度分布内であった。
【０１３２】
高容量パーセントのタングステンの複合材料の化合物を製造するための組成及びプロセスは、米国特許出願公開第２００５／００６４２２４  Ａ１号明細書の第２９段落に概要が記されており、本質的にこれに従う。コンセプト実験の証明のために本発明の実施例１で使用する複合材料は、まずポリマー樹脂と湿潤剤と任意選択で抗酸化剤とをタンブル混合などによりブレンドし、その後、このようなブレンドを第１のフィーダーを介して二軸押出機中に導入することにより、好ましくは作製する。次いで放射線不透過剤と組み合わせる際に正確な充填率が確実に達成されるように、質量流速の点から、供給速度を慎重に制御する。押出機を通って流される際に材料が曝される熱によりポリマーが溶融し、それにより全ての成分を完全に均質化することが容易になる。次に、前述のようにその粒子形状が均一であり、粒度分布が制御されていることから選択された放射線不透過剤の粉末を、第２のフィーダーを介してメルト流中に導入するが、このときも目的の充填率が達成されるように慎重に制御した質量流速で行う。この固体粉末と溶融ポリマーと添加剤とは下流に流れる際に均質化され、型を通って溶融糸として吐出され、これを水中で冷却し、次いでペレット化する。単一の第１のフィーダーを通して全ての成分を導入するには著しく高い機械トルクが必要であり、結果としてスクリュー及びバレルが過度に磨耗することになると考えられるため、好ましい押出成形設備は２機の独立したフィーダーを用いる。この粉末フィーダーは、密封されたメインバレルの投入口を通して粉末を順次メルト流中に直接流すサイドフィーダー装置と連動して選択的に稼動する。好ましい組成物は、Ｐｅｂａｘ４０Ｄに対する充填率が少なくとも９０．８重量パーセントのタングステンを含む（Ｈ．Ｃ．ＳｔａｒｃｋのＫｕｌｉｔｅ  ＨＣ６００、ＨＣ１８０及びＫＭＰ−１０３ＪＰ）。Ｌｉｃｏｍｏｎｔ  ＡＲ５０４の形態の無水マレイン酸源を、およそ３ｐｐｈｒの速度でポリマー樹脂に最初に加える一方、Ｃｉｂａ  Ｇｅｉｇｙ  Ｉｒｇａｎｏｘ  Ｂ２２５の形態の抗酸化剤をおよそ２ｐｐｈｒ（樹脂に対する百分率）の速度で加える。押出機中で材料が曝される温度は、約２２１℃である。
【０１３３】
この実施例では、Ｐｅｂａｘ／タングステン／Ｉｒｇａｎｏｘ  Ｂ２２５／Ｌｉｃｏｍｏｎｔ  ＡＲ５０４の配合ブレンド又は複合材料は放射線不透過性の目的で加えたのではなく、この複合材料は、タングステンの手軽な入手源として使用した。湿潤剤及び恐らく抗酸化剤は、Ｐｅｂａｘが存在しなくてもブレンド又は複合材料中に含まれていたと考えられる。上に概略を述べたように、カップリング剤又は他の接着促進剤は最終的な組成物中では望ましい可能性があり、湿潤剤に加えて、又はその代わりに使用してもよい。
【０１３４】
又、この実験はＰｅｂａｘポリマーとＰＬＬＡポリマーとの密度間の差を事実上無視しているため、５％及び１０％の容量パーセントの値は、「名目上」のものである。言い換えれば、タングステン−ポリマーの押出成形物の質量は、タングステン９２重量％及びポリマー８重量％と推定されたが、ＰＬＬＡポリマー及びＰｅｂａｘポリマーの両方が占める容量を推測するために、ポリマーの理論上の容量％はＰＬＬＡの密度を利用した。言い換えれば、理論上の容量％＝（（タングステン化合物の質量＊タングステンの重量分率）／タングステンの密度）／［（（タングステン化合物の質量＊タングステンの重量分率）／タングステンの密度）＋（｛（ＰＬＬＡポリマーの質量）＋（化合物の質量＊Ｐｅｂａｘポリマーの重量分率）｝／ＰＬＬＡポリマーの密度）］。理論上のタングステンの容量パーセントは、ここに報告した５％及び１０％とは実際にはわずかに異なる。このブレンドは５％及び１０％とみなされることになるが、この数字は名目値を表すにすぎない。
【０１３５】
図２及び３は、１０容量％のタングステンを用いて製造したステントの蛍光透視画像である。図２は、製造時のステントの蛍光透視画像であり、図３は、アクリルプラスチックの厚さ８インチの層の上表面上に配置したステントの蛍光透視画像である。このアクリルプラスチックは、ステントを肥満者に埋め込んだ際に生じると考えられる強度低下を概算することを意図したものである。ステントはアクリルプラスチックの上表面上に配置されているが、検出前にＸ線は両物体を透過し、アクリルプラスチックは放射線不透過性ステントからのシグナルを弱める。同様に、図４及び５は、５容量％のタングステンを用いて製造したステントの蛍光透視画像であり、ここでは図４は製造時のステントの蛍光透視画像であり、図５は、アクリルプラスチックの厚さ８インチのシートの上表面上に配置したステントの蛍光透視画像である。図３及び５では、ステントの位置を強調するために、コンピューターソフトウェアを用いて、デジタル画像に楕円形を加えてある。図３及び５でわかるように、アクリルプラスチックにより、画像がいくらか薄くなっている。
【０１３６】
実施例２：（放射線不透過性金属粒子の表面修飾に関する展望的実施例）
この展望的実施例は、どのようにして放射線不透過性金属粒子の表面を修飾して、粒子と、ステント本体の作製材料であるポリマーとの間の接着を高めることができるかを例証するものである。
【０１３７】
上で論考したように、ポリマー／金属粒子複合材料の機械的性質は、境界面の接着を高めることにより改善できる。金属粒子と生分解性ポリマーとの間の接着は、金属粒子の表面の少なくとも一部を、３−アミノプロピルトリメトキシシラン及び３−アミノプロピルトリエトキシシランなどの接着促進剤でコーティングすることにより改善できる。
【０１３８】
ステップ１：蒸留水５０ｍｌをエタノール９５０ｍｌに加えて１５〜３０分間撹拌する。
ステップ２：３−アミノプロピルトリメトキシシラン１０ｇを水−エタノール混合物に加えて１時間撹拌する。
ステップ３：放射線不透過性金属粒子１０ｇを加えて２時間撹拌する。
ステップ４：修飾した放射線不透過性金属粒子を溶液から遠心分離する。
ステップ５：放射線不透過性金属粒子を７０℃の真空オーブン中で、一定重量まで乾燥させる。
【０１３９】
実施例３：（ポリマーと表面を修飾した放射線不透過性金属粒子との複合材料からのステント作製の予測的実施例）
この予測的実施例は、表面を修飾した放射線不透過性金属粒子を、ステントの作製においてどのように使用し得るかを例証するものである。
【０１４０】
ステップ１：ＰＬＬＡと、表面を修飾した放射線不透過性金属粒子との複合材料を、二軸押出機を用いて配合することにより調製する。
ステップ２：単軸押出機を用いてステップ１で形成された複合材料の押出成形により、ＰＬＬＡ／金属粒子複合材料の管材を得る。
ステップ３：管材の半径方向の強度をさらに高めるために、管材を１００℃のブロー成形機中で拡張させる。
ステップ４：超高速パルスレーザーを用いて、拡張した管材にステントパターンをカットする。
ステップ５：このステントを３０℃で圧着させる。圧着後、周辺温度未満の温度の電子ビーム放射線を用いて、ステントを滅菌する。
【０１４１】
上の実施例及び開示は、例証することを意図したものであり、包括的なものではない。こうした実施例及び記載は、当業者に多くの変化形及び代替案を示唆するであろう。「含む」という用語が「非限定的に含む」ことを意味する部分にはそのような全ての代替案及び変化形が包含されることを意図している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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