(57)【要約】  （ａ）アルキルアクリレート又はメタクリレート、（ｂ）アルコキシアルキルアクリレート又はメタクリレート、及び（ｃ）親水性アクリレート又はメタクリレートのモノマー群のうち少なくとも２つの群に由来する単位を含むランダムコポリマー及びこれから形成される被覆が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）アルキルアクリレート又はメタクリレート、
（ｂ）アルコキシアルキルアクリレート又はメタクリレート、及び
（ｃ）親水性アクリレート又はメタクリレート
のモノマー群のうち少なくとも２つの群から誘導される単位を含み、
前記アルキルアクリレート又はメタクリレートの全モノマー中の重量比が約０〜約０．７であり、
前記アルコキシアルキルアクリレート又はメタクリレートの全モノマー中の重量比が約０〜約０．９であり、
前記親水性アクリレート又はメタクリレートの全モノマー中の重量比が約０〜約０．２である、
ランダムコポリマー。
【請求項２】
前記アルキルアクリレート又はメタクリレートモノマーが、Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０の分枝アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０の環状アルキル、又はＣ１〜Ｃ２０のアリールアルキル基を含み、
前記アルコキシアルキルアクリレート又はメタクリレートモノマーが、Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０の分枝アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０の環状アルキル、又はフェニル基を有するアルコキシ基を含み、
前記親水性アクリレート又はメタクリレートモノマーが、水酸基、カルボキシル基、スルホネート基、アミン基、チオール基、電荷を有する基、又は両性イオンを有する基を含む、
請求項１に記載のランダムコポリマー。
【請求項３】
前記電荷を有する基がコリン又はホスホリルコリンである、請求項２に記載のランダムコポリマー。
【請求項４】
数平均分子量（Ｍｎ）が約８０ｋＤａ〜約２５０ｋＤａの範囲である、請求項１に記載のランダムコポリマー。
【請求項５】
メチルメタクリレート（ＭＭＡ）約０〜０．７、
メトキシエチルメタクリレート（ＭＯＥＭＡ）約０〜０．９、及び
ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）約０〜０．２
を含む請求項１に記載のランダムコポリマー。
【請求項６】
Ｍｎが約８０ｋＤａ〜約２５０ｋＤａの範囲である、請求項５に記載のランダムコポリマー。
【請求項７】
前記ＨＥＭＡの水酸基に結合したペプチド、薬剤、活性化合物、又は親水性側鎖を更に含む、請求項５に記載のランダムコポリマー。
【請求項８】
水酸基又はアミノ基を介して中間ブロックに結合したペプチド、薬剤、活性化合物、又は親水性側鎖を更に含む、請求項７に記載のランダムコポリマー。
【請求項９】
請求項１に記載のランダムコポリマーを含む、医療デバイス上の被覆。
【請求項１０】
請求項２に記載のランダムコポリマーを含む、医療デバイス上の被覆。
【請求項１１】
請求項３に記載のランダムコポリマーを含む、医療デバイス上の被覆。
【請求項１２】
請求項４に記載のランダムコポリマーを含む、医療デバイス上の被覆。
【請求項１３】
請求項５に記載のランダムコポリマーを含む、医療デバイス上の被覆。
【請求項１４】
請求項６に記載のランダムコポリマーを含む、医療デバイス上の被覆。
【請求項１５】
請求項７に記載のランダムコポリマーを含む、医療デバイス上の被覆。
【請求項１６】
請求項８に記載のランダムコポリマーを含む、医療デバイス上の被覆。
【請求項１７】
生物活性薬剤を更に含む、請求項９に記載の被覆。
【請求項１８】
パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、１７−β−エストラジオール、一酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣物質、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、γ−ヒリダン、クロベタゾール、モメタゾン、ピメクロリムス、イマチニブメシレート、若しくはミドスタウリン、又はこれらのプロドラッグ、コドラッグ、又は組み合わせから選択される生物活性薬剤を更に含む、請求項９に記載の被覆。
【請求項１９】
親水性薬剤及び／又は疎水性薬剤を更に含み、前記被覆が該親水性薬剤及び／又は該疎水性薬剤の制御放出を提供する、請求項５に記載のランダムコポリマーを含む被覆。
【請求項２０】
前記親水性薬剤がペプチド又は電荷を有する薬剤である、請求項１９に記載の被覆。
【請求項２１】
前記親水性薬剤がＲＧＤ、ｃＲＧＤ、又はこれらの模倣物質である、請求項２０に記載の被覆。
【請求項２２】
前記疎水性薬剤がエベロリムスである、請求項１９に記載の被覆。
【請求項２３】
医療デバイスがステントである、請求項１９に記載の被覆。
【請求項２４】
医療デバイスが生体吸収性ステントである、請求項１９に記載の被覆。
【請求項２５】
請求項１７に記載の被覆を含む医療デバイスをヒトに埋め込むことを含む、病状を治療、予防、又は改善する方法であって、該病状がアテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管の解離又は穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、跛行、静脈及び人工移植片の吻合増殖、胆管閉塞、尿道閉塞、腫瘍閉塞、糖尿病性血管疾患、及びそれらの組み合わせから選択される方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は一般に、薬剤放出型ステントなどの埋込み可能デバイスを被覆するために用いられる、メタクリレート又はアクリレートのランダムコポリマーに関する。
【０００２】
［背景の説明］
血管の閉塞は通常、ステントを用いるなどして、罹患した血管における血流を機械的に増大させることにより処置される。ステントは、機械的介入のみならず、生物学的治療を提供するための媒体としても用いられる。ステントを用いた薬物治療において活性物質の制御放出をもたらすために、ステントを生体親和性ポリマーコーティングによって被覆することができる。該生体親和性ポリマーコーティングは薬剤の制御放出を可能にするための透過層又はキャリアとして機能しうる。
【０００３】
ステントは機械的には効果があるが、再狭窄及び、程度は少ないがステント血栓の長期的な問題が残っている。薬剤放出型ステントの形態の薬理学的治療はこれらの問題に対処する実現可能な手段であると思われる。ステント上に施されたポリマー被覆は、薬剤の貯蔵容器として働き、また薬剤の放出を制御することにも役立つ。商品として入手可能なポリマー被覆製品の１つとして、Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製のステントがある。たとえば、Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社に譲渡された米国特許第５８６９１２７号明細書、第６０９９５６３号明細書、第６１７９８１７号明細書、及び第６１９７０５１号明細書には、医療デバイスを被覆するための種々の組成物が記載されている。これらの組成物は、これらの特許に記載されたステントの生体親和性を向上し、また任意に生物活性薬剤を含有させることができる。Ｓｃｉｍｅｄ  Ｌｉｆｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社の米国特許第６２３１５９０号明細書には、生物活性薬剤、コラーゲン性材料、又は任意に他の生物活性薬剤を含む、若しくは生物活性薬剤により被覆された、コラーゲン性被覆を含む被覆用組成物が記載されている。
【０００４】
被覆用ポリマーの性質は、被覆層の表面性質を規定するのに重要な役割を果たす。たとえば、被覆層の一体性は、被覆層を形成するポリマーの性質に大きく依存する。たとえば、Ｔｇが非常に低い非晶質の被覆材は、クリンプやバルーンの膨張などの機械的摂動により、受け入れ難いレオロジー的挙動をすることがある。一方、Ｔｇが高い、すなわち高結晶性の被覆材は、ステントパターンの高度に緊張した領域では脆性破壊をもたらす。
【０００５】
したがって、医療デバイスの被覆における要求に合致するように調整できるポリマー材料の必要性がある。
【０００６】
本明細書で開示されるポリマー及び該ポリマーの製造方法は、上述の課題に対処するものである。
【０００７】
［発明の概要］
メタクリレート及びアクリレートのランダムコポリマーは記載されている。これらのランダムコポリマーは、医療デバイスの被覆に優れた物理的及び機械的性質（たとえば、被覆層の一体性）を付与することができる。さらに、これらのランダムコポリマーは、主鎖に疎水性単位及び親水性単位を含み、親水性生物活性薬剤、疎水性生物活性薬剤、又はそれらの両者を被覆層から制御放出することができる。したがって、これらのコポリマーは、埋込み可能デバイス上に被覆層を形成するために用いることができ、該被覆層に任意に生物活性薬剤を含有させることができる。
【０００８】
ある実施形態においては、前記疎水性生物活性薬剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、１７−β−エストラジオール、一酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼミミック（模倣物質）、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、γ−ヒリダン（γ−ｈｉｒｉｄｕｎ）、クロベタゾール、モメタゾン、ピメクロリムス、イマチニブメシレート、又はミドスタウリン、又はこれらのプロドラッグ、コドラッグ、又は組み合わせのいずれでもよい。ある実施形態においては、前記親水性生物活性薬剤は、ペプチド（たとえばＲＧＤ、ｃＲＧＤ、又はそれらの模倣物質）又は電荷を有する薬剤であってもよい。
【０００９】
ある実施形態においては、前記ランダムコポリマーにより親水性ペプチドを有機溶媒に溶解させることができる。この性質は該ペプチドを含む被覆層をスプレーコーティングによって形成するために重要である。
【００１０】
本明細書に記載した特徴を有するランダムコポリマーを含む被覆層を有する医療デバイスは、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管の解離又は穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、跛行、吻合増殖（静脈及び人工移植片の）、胆管閉塞、尿道閉塞、腫瘍閉塞、及びそれらの組み合わせ等の病状を治療、予防、又は改善するために用いることができる。
【００１１】
［発明の詳細な説明］
メタクリレート及びアクリレートのランダムコポリマーは記載されている。これらのランダムコポリマーは、医療デバイスの被覆に優れた物理的及び機械的性質（たとえば、被覆層の一体性）を付与することができる。さらに、これらのランダムコポリマーは、主鎖に疎水性単位及び親水性単位を含み、親水性生物活性薬剤、疎水性生物活性薬剤、又はそれらの両者を被覆層から制御放出することができる。したがって、これらのコポリマーは、埋込み可能デバイス上に被覆層を形成するために用いることができ、該被覆層に任意に生物活性薬剤を含有させることができる。
【００１２】
ある実施形態においては、前記疎水性生物活性薬剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、１７−β−エストラジオール、一酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼミミック（模倣物質）、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、γ−ヒリダン、クロベタゾール、モメタゾン、ピメクロリムス、イマチニブメシレート、又はミドスタウリン、又はこれらのプロドラッグ、コドラッグ、又は組み合わせのいずれでもよい。ある実施形態においては、前記親水性生物活性薬剤は、ペプチド（たとえばＲＧＤ、ｃＲＧＤ、又はそれらの模倣物質）又は電荷を有する薬剤であってもよい。
【００１３】
ある実施形態においては、前記ランダムコポリマーにより親水性ペプチドを有機溶媒に溶解させることができる。この性質は該ペプチドを含む被覆層をスプレーコーティングによって形成するために重要である。
【００１４】
本明細書に記載した特徴を有するランダムコポリマーを含む被覆層を有する医療デバイスは、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管の解離又は穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、跛行、吻合増殖（静脈及び人工移植片の）、胆管閉塞、尿道閉塞、腫瘍閉塞、及びそれらの組み合わせなどの病状を治療、予防、又は改善するために用いることができる。
【００１５】
ある実施形態においては、前記ランダムコポリマーは、（ａ）アルキルメタクリレート又はアクリレートから誘導される単位、（ｂ）アルコキシアルキルアクリレート又はメタクリレートから誘導される単位、（ｃ）親水性アクリレート又はメタクリレートから誘導される単位、のうち、少なくとも２つを含む。前記アルキルアクリレート又はメタクリレートは、任意のＣ１〜Ｃ２０の直鎖若しくは分枝アルキル、環状アルキル、又はアリールアルキル（たとえばフェニルアルキル）基を含んでもよい。前記アルコキシアルキルアクリレート又はメタクリレートは、Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖若しくは分枝アルキル、環状アルキル、又はフェニル基を有するアルコキシ基を含んでもよい。前記親水性アクリレート又はメタクリレートは、水酸基、カルボキシル基、スルホネート、アミン、若しくはチオール基、又はコリン若しくはホスホリルコリン等の電荷を有する基、又は両性イオンを有する基等の１つ又は複数の親水性基を有する任意の直鎖若しくは分枝アルキル、環状アルキル、又はアリール（たとえばフェニル）基を含んでもよい。
【００１６】
ある実施形態においては、前記ランダムコポリマーは、下記のモノマー重量比、すなわち、アルキルアクリレート又はメタクリレート約０〜０．７、アルコキシアルキルアクリレート又はメタクリレート約０〜０．９、及び親水性アクリレート又はメタクリレート約０〜０．２で、数平均分子量（Ｍｎ）が約８０ｋＤaないし約２５０ｋＤaの範囲にある分子式を有しうる。ある実施形態においては、前記ランダムコポリマーは、重量比で、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）約０〜０．７、メトキシエチルメタクリレート（ＭＯＥＭＡ）約０〜０．９、及びヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）約０〜０．２の単位を含み、Ｍｎが約８０ｋＤａ〜約２５０ｋＤａの範囲にある。
【００１７】
ある実施形態においては、前記ランダムコポリマーは、一般式（Ｒ１）（Ｒ２）Ｃ＝ＣＨ２を有する疎水性又は親水性のビニルモノマーから誘導される単位を有しうる。ここで、Ｒ１及びＲ２は水素でない基である。１つの実施形態においては、前記疎水性モノマーは、任意のメタクリレート又はフッ素化メタクリレートモノマーであってよい。或いは、前記疎水性モノマーは、アクリレート又はフッ素化アクリレートモノマーであってよい。その他の選択肢として、前記疎水性モノマーは、２−フェニルアクリレート又は２−フェニルアクリルアミドでもよい。これらの疎水性モノマー中のエステル基は、Ｃ１〜Ｃ６の短鎖アルキル基を有してもよい。フッ素化メタクリレートモノマーの例としては、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ヘプタデカフルオロデシルメタクリレート及び１Ｈ，１Ｈ，３Ｈ−ヘキサフルオロブチルメタクリレートが挙げられる。前記親水性モノマーは、１個又は複数の親水基を有する任意のビニルモノマー、メタクリルアミド、又はアクリルアミドであってよい。親水性基の例としては、ピロリドン基、カルボン酸基、スルホン基、スルホン酸基、アミノ基、アルコキシ基、アミド基、エステル基、酢酸エステル基（ａｃｅｔａｔｅ  ｇｒｏｕｐ）、ポリ（エチレングリコール）基、ポリ（プロピレングリコール）基、ポリ（テトラメチレングリコール）基、ポリ（アルキレンオキシド）基、水酸基、又は電荷及び／又はピロリドン基、カルボン酸基、スルホン基、スルホン酸基、アミノ基、アルコキシ基、アミド基、エステル基、酢酸エステル基、ポリ（エチレングリコール）基、ポリ（プロピレングリコール）基、ポリ（テトラメチレングリコール）基、ポリ（アルキレンオキシド）基、及び水酸基のうち任意の基を有する置換基が挙げられる。親水性モノマーの例としては、ビニルピロリドン、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、メチルビニルエーテル、アルキルビニルエーテル、ビニルアルコール、メタクリル酸、アクリル酸、アクリルアミド、Ｎ−アルキルアクリルアミド、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、酢酸ビニル、２−スルホエチルメタクリレート、３−スルホプロピルアクリレート、３−スルホプロピルメタクリレート、及びＰＥＧ−メタクリレートが挙げられる。電荷を有する置換基の例としては、たとえば、コリン、ホスホリルコリン、２−アミノエチルメタクリレート塩酸塩、Ｎ−（３−アミノプロピル）メタクリルアミド塩酸塩、２−Ｎ−モルホリノエチルメタクリレート、ビニル安息香酸、ビニルスルホン酸、及びスチレンスルホネート類が挙げられる。
【００１８】
本明細書に記載したランダムコポリマーは、当技術分野で知られた方法によって合成できる（たとえば、Ｄ．Ｂｒａｕｎ、他、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ、第３版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、２００１；Ｈａｎｓ．Ｒ．Ｋｒｉｃｈｅｌｄｏｒｆ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．、１９９２；Ｇ．Ｏｄｉａｎ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１を参照）。たとえば、フリーラジカル法をポリマー合成に用いることができる（たとえば、Ｄ．Ｂｒａｕｎ、他、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ、第３版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、２００１；Ｈａｎｓ．Ｒ．Ｋｒｉｃｈｅｌｄｏｒｆ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．、１９９２を参照）。
【００１９】
生体親和性ポリマー
上述のランダムコポリマーは、埋込み可能デバイス、たとえばステントに被覆層を形成するために使用できる。該ランダムコポリマーは単独或いは他のポリマーと組み合わせて用いることができる。そのような他のポリマーはホモ又はコポリマー（ランダム又はブロックコポリマー）でよく、また生体分解性（生体内被破壊性（ｂｉｏｅｒｏｄａｂｌｅ）若しくは生体吸収性の両者）又は非分解性であってもよい。生体親和性ポリマーの代表例としては、これらに限定されないが、ポリ（エステルアミド）、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、ポリ（３−ヒドロキシプロパノエート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリ（３−ヒドロキシヘプタノエート）、及びポリ（３−ヒドロキシオクタノエート）等のポリ（３−ヒドロキシアルカノエート）、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（４−ヒドロキシバレレート）、ポリ（４−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリ（４−ヒドロキシヘプタノエート）、及びポリ（４−ヒドロキシオクタノエート）等のポリ（４−ヒドロキシアルカノエート）、及び本明細書に記載された任意の３−ヒドロキシアルカノエート又は４−ヒドロキシアルカノエートモノマーを含むコポリマー又はそれらのブレンド物、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリグリコリド、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（オルソエステル）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（酸無水物）、ポリ（チロシンカーボネート）及びそれらの誘導体、ポリ（チロシンエステル）及びそれらの誘導体、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリシアノアクリレート、ポリ（イミノカーボネート）、ポリウレタン、ポリホスファゼン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン及びエチレン−αオレフィンコポリマー、アクリルポリマー及びコポリマー、ポリ塩化ビニル等のビニルハライドのポリマー及びコポリマー、ポリビニルメチルエーテル等のポリビニルエーテル、ポリ塩化ビニリデン等のポリビニリデンハライド、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリスチレン等のポリビニル芳香族、ポリ酢酸ビニル等のポリビニルエステル、エチレン−メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、及びエチレン−酢酸ビニルコポリマー等のビニルモノマー同士及びオレフィンとのコポリマー、Ｎｙｌｏｎ６６及びポリカプロラクタム等のポリアミド、アルキッド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリ（グリセリルセバケート）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｓｅｃ−ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルメタクリ���ート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、セルロースアセテート、セルロースブチレート、セルロースアセテートブチレート、セロファン、硝酸セルロース、セルロースプロピオネート、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）等のポリエーテル、コポリ（エーテル−エステル）（たとえばＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）等のポリアルキレンオキシド、ポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ホスホリルコリン、コリン、ポリ（アスピリン）、ＨＥＭＡ、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド等の水酸基含有モノマーのポリマー及びコポリマー、ＰＥＧアクリレート（ＰＥＧＡ）、ＰＥＧメタクリレート、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）、及びＮ−ビニルピロリドン（ＶＰ）、メタクリル酸（ＭＡ）及びアクリル酸（ＡＡ）等のカルボン酸を有するモノマー、アルコキシメタクリレート、アルコキシアクリレート、及び３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート（ＴＭＳＰＭＡ）、ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）−ＰＥＧ（ＳＩＳ−ＰＥＧ）、ポリスチレン−ＰＥＧ、ポリイソブチレン−ＰＥＧ、ポリカプロラクトン−ＰＥＧ（ＰＣＬ−ＰＥＧ）、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ポリ（メチルメタクリレート）−ＰＥＧ（ＰＭＭＡ−ＰＥＧ）、ポリジメチルシロキサン−ｃｏ−ＰＥＧ（ＰＤＭＳ−ＰＥＧ）、ポリ（ビニリデンフルオライド）−ＰＥＧ（ＰＶＤＦ−ＰＥＧ）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）界面活性剤（ポリプロピレンオキシド−ｃｏ−ポリエチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ヒドロキシ官能基を有するポリ（ビニルピロリドン）、コラーゲン、キトサン、アルギン酸塩、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸の断片及び誘導体、ヘパリン、ヘパリンの断片及び誘導体、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、ＧＡＧ誘導体、多糖類、エラスチン、キトサン、アルギン酸塩、又はそれらの組み合わせが挙げられる。ある実施形態においては、本明細書に記載した基材被覆は、上述したポリマーのいずれか１つを含まなくてもよい。
【００２０】
本明細書においては、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、及びポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）という用語は、それぞれ、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）又はポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）という用語と置換え可能に用いられる。
【００２１】
ある実施形態においては、基材被覆又は下被覆にはＳｏｌｅｆ（商標）ポリマー（たとえばＰＶＤＦ−ＨＦＰ）等のフッ素ポリマーを含ませることが好ましい。
【００２２】
ある実施形態においては、基材被覆には更に生体に有益な材料を含ませることができる。該生体に有益な材料はポリマーであっても、ポリマーでなくてもよい。該生体に有益な材料は、好ましくは実質的に非毒性、非抗原性、及び非免疫原性である。生体に有益な材料は、すべて薬理学的活性薬剤の放出に依存しない、非汚染性、血液親和性、能動的非血栓性、又は抗炎症性を有することによってデバイスの生体親和性を高めるものである。
【００２３】
生体に有益な材料の代表例としては、これらに限定されないが、ポリ（エチレングリコール）等のポリエーテル、コポリ（エーテル−エステル）（たとえばＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）等のポリアルキレンオキシド、ポリ（エーテルエステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ホスホリルコリン、コリン、ポリ（アスピリン）、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド等の水酸基含有モノマーのポリマー及びコポリマー、ポリ（エチレングリコール）アクリレート（ＰＥＧＡ）、ＰＥＧメタクリレート、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）及びＮ−ビニルピロリドン（ＶＰ）、メタクリル酸（ＭＡ）、アクリル酸（ＡＡ）等のカルボキシル基含有モノマー、アルコキシメタクリレート、アルコキシアクリレート、及び３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート（ＴＭＳＰＭＡ）、ポリ（スチレン−イソブチレン−スチレン）−ＰＥＧ（ＳＩＳ−ＰＥＧ）、ポリスチレン−ＰＥＧ、ポリイソブチレン−ＰＥＧ、ポリカプロラクトン−ＰＥＧ（ＰＣＬ−ＰＥＧ）、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ポリ（メチルメタクリレート）−ＰＥＧ（ＰＭＭＡ−ＰＥＧ）、ポリジメチルシロキサン−ｃｏ−ＰＥＧ（ＰＤＭＳ−ＰＥＧ）、ポリ（ビニリデンフルオライド）−ＰＥＧ（ＰＶＤＦ−ＰＥＧ）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）界面活性剤（ポリプロピレンオキシド−ｃｏ−ポリエチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、水酸基官能性ポリ（ビニルピロリドン）、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の断片及び誘導体、ヘパリン、ヘパリンの断片及び誘導体、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、ＧＡＧ誘導体、多糖類、エラスチン、キトサン、アルギン酸塩等の生体由来分子、シリコーン、ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）、及びこれらの組み合わせが挙げられる。ある実施形態においては、基材被覆は、上述したポリマーのいずれか１つを含まなくてもよい。
【００２４】
ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）という用語は、可塑性のあるポリ（エチレングリコール）ブロック及びポリ（ブチレンテレフタレート）ブロック（ＰＥＧＴ／ＰＢＴ）を有するブロックコポリマーを意味する。ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）は、ＰＥＧ及びＰＢＴのそのようなセグメント（たとえば、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧ））を有するＡＢ、ＡＢＡ、ＢＡＢコポリマーを含むことを意図している。
【００２５】
好ましい実施形態においては、上記生体に有益な材料は、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）又はポリアルキレンオキシド等のポリエーテルであってよい。
【００２６】
生物活性薬剤
ある実施形態においては、本明細書に記載したブロックコポリマーは任意に１つ又は複数の生物活性薬剤とともに使用して、医療デバイス上に被覆層を形成することができる。これらの生物活性薬剤は治療用、予防用、又は診断用の任意の薬剤でよい。これらの薬剤は、抗増殖性又は抗炎症性を有することができ、又は抗新生物性、抗血小板性、抗凝血性、抗フィブリン性、抗血栓性、抗有糸分裂性、抗生物質性、抗アレルギー性、又は抗酸化性等の他の性質を有しうる。さらに、これらの薬剤は、細胞増殖抑制剤、内皮細胞治癒促進剤、又は平滑筋細胞の増殖を抑制する一方で内皮細胞の付着、遊走、及び増殖を促進する薬剤であってよい。適切な治療用及び予防用薬剤の例としては、治療、予防、又は診断用の活性を有する合成無機及び有機化合物、タンパク及びペプチド、多糖類及び他の糖類、脂質、及びＤＮＡ及びＲＮＡの核酸配列が挙げられる。核酸配列としては遺伝子、相補的ＤＮＡに結合して転写を阻害するアンチセンス分子、及びリボザイムが挙げられる。生物活性薬剤の他の例としては、抗体、レセプターリガンド、酵素、接着ペプチド、血液凝固因子、阻害剤、又はストレプトキナーゼ及び組織プラスミノーゲンアクチベーター等の血栓溶解剤、免疫用抗原、ホルモン及び成長因子、アンチセンスオリゴヌクレオチド等のオリゴヌクレオチド、及びリボザイム、及び遺伝子治療に用いるレトロウイルスベクターがある。抗増殖性薬剤の例としては、ラパマイシン及びその機能的又は構造的誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）及びその機能的又は構造的誘導体、及びパクリタキセル及びその機能的及び構造的誘導体が挙げられる。ラパマイシン誘導体の例としては、ＡＢＴ−５７８、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンが挙げられる。パクリタキセル誘導体の例としては、ドセタキセルが挙げられる。抗新生物剤及び／又は抗有糸分裂剤の例としては、メトトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩（たとえばＰｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ社（Ｐｅａｐａｃｋ、Ｎ．Ｊ．）のＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、及びマイトマイシン（たとえばＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社（Ｓｔａｍｆｏｒｄ、Ｃｏｎｎ．）のＭｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））が挙げられる。前記抗血小板剤、抗凝血剤、抗フィブリン剤、及び抗トロンビン剤の例としては、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリン類縁体、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリンアナログ、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン）、ジピリダモール、グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜レセプターアンタゴニスト抗体、遺伝子組換えヒルジン、Ａｎｇｉｏｍａｘ（Ｂｉｏｇｅｎ社（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓ．））等のトロンビン阻害剤、カルシウムチャンネルブロッカー（ニフェジピン等）、コルヒチン、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト、魚油（オメガ３−脂肪酸）、ヒスタミンアンタゴニスト、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、コレステロール低下剤、商品名Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標、Ｍｅｒｃｋ社、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ））、モノクローナル抗体（血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）レセプター特異的抗体等）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニンブロッカー、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦアンタゴニスト）、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼミメティック（模倣物質）、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、エストラジオール、抗癌剤、種々のビタミン等の栄養補助食品、及びそれらの組み合わせが挙げられる。ステロイド及び非ステロイド抗炎症剤を含む抗炎症剤の例としては、バイオリマス（ｂｉｏｌｉｍｕｓ）、タクロリムス、デキサメタゾン、クロベタゾール、コルチコステロイド又はそれらの組み合わせが挙げられる。前記細胞増殖抑制剤の例としては、アンギオペプチン、カプトプリル（たとえばＣａｐｏｔｅｎ（登録商標）及びＣａｐｏｚｉｄｅ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社（Ｓｔａｍｆｏｒｄ、Ｃｏｎｎ））、シラザプリル、又はリシノプリル（たとえばＰｒｉｎｉｖｙｌ（登録商標）及びＰｒｉｎｚｉｄｅ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ社、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ））等のアンギオテンシン変換酵素阻害剤が挙げられる。抗アレルギー剤の例としては、ペルミロラストカリウムが挙げられる。他の適切な治療用物質又は薬剤としては、α−インターフェロン、ピメクロリムス、イマチニブメシレート、ミドスタウリン、及び遺伝子操作した上皮細胞が挙げられる。上記の物質はまた、それらのプロドラッグ又はコドラッグの形態でも用いられる。上記の物質はまた、それらの代謝物及び／又は代謝物のプロドラッグを含む。上記の物質は例として挙げたものであって、限定を意味するものではない。現在入手可能な、又は将来開発される他の活性物質は同様に応用可能である。
【００２７】
前記生物活性物質の、有益な治療効果を生じるために要求される投与量又は濃度は、該生物活性物質が毒性を表すレベルより低く、治療効果がないという結果が得られるレベルより高くあるべきである。前記生物活性物質の投与量又は濃度は、患者の特定の状況、疾患の本質、必要な治療の本質、投与された成分が血管の部位に留まる時間、及び、他の活性薬剤が使用される場合には物質又は物質の組み合わせの本質及び型等の因子に依存することがある。治療効果のある投与量は実験的に、たとえば適当な動物モデル系の血管内に注射して、免疫組織化学的、蛍光顕微鏡的、又は電子顕微鏡的方法を用いて薬剤及びその効果を検出することにより、又は適当なｉｎ  ｖｉｔｒｏの研究により、決定することができる。投与量を決める標準的薬理学的試験方法は、当業者には理解されている。
【００２８】
埋込み可能デバイスの例
本明細書においては、埋込み可能デバイスは、患者又は患畜に埋め込むことができる任意の適当な医療用基材であってよい。そのような埋込み可能デバイスの例としては、自己拡張性ステント、バルーン拡張性ステント、ステントグラフト、グラフト（たとえば大動脈グラフト）、心臓弁補綴物（たとえば人工心臓弁）又は血管移植片、脳脊髄液シャント、ペースメーカー電極、カテーテル、心臓内リード線（たとえばＧｕｉｄａｎｔ社（Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ）から入手可能なＦＩＮＥＬＩＮＥ及びＥＮＤＯＴＡＫ）及び吻合コネクター等の吻合補助用デバイスが挙げられる。デバイスの基礎構造は実質的にいかなる設計であってもよい。デバイスは、金属材料又は、これらに限定されないが、コバルトクロム合金（ＥＬＧＩＬＯＹ）、ステンレス鋼（３１６Ｌ）、高窒素ステンレス鋼、たとえばＢＩＯＤＵＲ  １０８、コバルトクロム合金Ｌ−６０５、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、ＥＬＡＳＴＩＮＩＴＥ（Ｎｉｔｉｎｏｌ）、タンタル、ニッケル−チタン合金、白金−イリジウム合金、金、マグネシウム、又はこれらの組み合わせ等の合金を含んでもよい。「ＭＰ３５Ｎ」及び「ＭＰ２０Ｎ」は、Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｐｒｅｓｓ  Ｓｔｅｅｌ社（Ｊｅｎｋｉｎｔｏｗｎ、ＰＡ）から入手可能なコバルト、ニッケル、クロム、及びモリブデンの合金の商標名である。「ＭＰ３５Ｎ」は、コバルト３５％、ニッケル３５％、クロム２０％、及びモリブデン１０％からなる。「ＭＰ２０Ｎ」は、コバルト５０％、ニッケル２０％、クロム２０％、及びモリブデン１０％からなる。本発明の実施形態においては、生体吸収性又は生体内安定性ポリマーから作られたデバイスも使用可能である。デバイスは、たとえば生体吸収性ステントであってもよい。
【００２９】
使用方法
本発明の実施形態に従えば、ここで用いられる医療デバイスは、たとえばステントであってよい。１つ又は複数の活性薬剤を含むデバイスにおいては、該薬剤はステント等のデバイス上に、デバイスの送達中及び拡張時に保持され、所望の速度で所定の持続時間の間、埋込み箇所に放出される。
【００３０】
好ましくは、該デバイスはステントである。本明細書に記載したステントは、例として挙げられる胆管、食道、気管／気管支、及び他の生物学的通路の腫瘍に起因する閉塞の治療を含む種々の医療処置に有用である。上記の被覆を有するステントは、平滑筋細胞の異常な若しくは不適切な遊走及び増殖、血栓、並びに再狭窄に起因する血管の閉塞領域の治療に特に有用である。ステントは動脈及び静脈の両方を含む広範囲の血管に配置することができる。配置箇所の代表例としては腸骨動脈、腎動脈、及び冠状動脈が挙げられる。
【００３１】
ステントの埋込みのため、まず血管造影を実施してステント治療の適切な位置決めを行う。通常、血管造影は、Ｘ線透視下に、動脈又は静脈に挿入したカテーテルを通して放射線不透過性造影剤を注射することにより実施する。次に、病変部又は予定された処置の場所を通してガイドワイヤを進める。ガイドワイヤの上に、つぶれた形態のステントを通路の中へ挿入することを可能にするための送達カテーテルを通す。送達カテーテルを経皮的に又は手術によって、大腿動脈、上腕動脈、大腿静脈、又は上腕静脈に挿入し、蛍光透視によるガイド下に血管系を通してカテーテルを操縦することにより適切な血管内に進めていく。次に、上述の被覆を有するステントを、所望の治療領域で拡張する。適切な位置決めができたかどうかを確認するため、挿入後血管造影を用いてもよい。
【実施例】
【００３２】
重量比でメチルメタクリレート（ＭＭＡ）約０〜０．７、メトキシエチルメタクリレート（ＭＯＥＭＡ）約０〜０．９、及びヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）約０〜０．２からなる単位を含み、Ｍｎが約８０ｋＤａ〜約２５０ｋＤａの範囲にある一連のランダムコポリマーを、Ｇｕｉｄａｎｔ社（Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ）から入手可能なＶｉｓｉｏｎステント（３×１８ｍｍ）に、上記コポリマー及び薬剤（Ｄ：Ｐ（薬剤：ポリマー比）＝１：５、１：３、１：２）の２重量％アセトン／ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４:１）溶液を用いたスプレーコート法によりスプレーコートした。湿潤時の拡張の前後における被覆層の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）観察により、すべての例において良好な被覆層の一体性が示された。ＭＯＥＭＡ及びＨＥＭＡの比率が高いポリマーにおいて最も良好な結果が得られた。これらの被覆について、放出速度、全含量、及び純度を試験した。ブタ血清への放出速度はＭＯＥＭＡ含量に比例し、埋込み３日後において１〜１０％の範囲で変動していた。
【００３３】
本発明の特定の実施形態を示し、記載したが、本発明のより広い様相において本発明から逸脱することなく変更及び修正することができることは、当業者には明白であろう。したがって、添付した請求項は、その範囲の中に、そのような変更及び修正のすべてを、本発明の真の精神及び範囲内に含まれるものとして、網羅するものである。
【国際調査報告】
2009542852.tif 000002
2009542852.tif 000003
2009542852.tif 000004