(57)【要約】本発明は、肥満、強迫観念的／強迫性の障害、うつ病及び不安などの、５−ＨＴ２Ｃに関連する障害の治療のための、選択的５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしての、式（Ｉ）で表される６−置換２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを提供する2009507037.tif 000066（Ｉ）［式中、Ｒ６は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、−ＣＨ＝ＣＲ１１Ｒ１１’又はアルキル部分が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい−（Ｃ０−Ｃ８）アルキル−Ａｒ2、並びに明細書において定義される他の置換基である］。
2009507037.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される選択的５−ＨＴ２Ｃアゴニスト化合物
【化１】
2009507037.tif 000061
（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は水素、フッ素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立に水素、メチル又はエチル基であり；
Ｒ５は水素、フッ素、メチル又はエチル基であり；
Ｒ６は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、−ＣＨ＝ＣＲ１１Ｒ１１’、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分を任意に置換されてもよい−（Ｃ０−Ｃ８）アルキル−Ａｒ2、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分を任意に置換されてもよい−（Ｃ０−Ｃ８）アルキル−Ｈｅｔ１又は１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分を任意に置換されてもよい−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２基であり；
Ｒ７は水素、ハロ基、シアノ基、１〜６個のフルオロ置換基よって任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル基又は１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基であり；
Ｒ８は水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ又は−ＳＣＦ３基であり；
Ｒ９は水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＣＦ３又は１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシル基であり；
Ｒ１０は１〜６個のフッ素置換基でアルキル部分を任意に置換されてもよいＨｅｔ１−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、アルキル部分が１〜６個のフッ素置換基で任意に置換されてもよいＲ１２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、アルキル部分が１〜６個のフッ素置換基で任意に置換されてもよいＲ１４Ｒ１５ＮＣ（Ｏ）−ＮＲ１３−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、アルキル部分が１〜６個のフッ素置換基で任意に置換されてもよいＲ１４Ｒ１５ＮＣ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、アルキル部分が１〜６個のフッ素置換基で任意に置換されてもよいＲ１４Ｒ１５ＮＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、アルコキシ及びアルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、アルコキシ及びアルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＰｈ３−（Ｃ０−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、アルコキシ及びアルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＡｒ4−（Ｃ０−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、各アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、各アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＰｈ３−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、各アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＡｒ4−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、各アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、各アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＰｈ３−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、各アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置���基で任意に置換されてもよいＡｒ4−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、各アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、各アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＰｈ３−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、又は、各アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＡｒ4−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基であり；
Ｒ１１は１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分を任意に置換されてもよいＡｒ1−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分を任意に置換されてもよいＰｈ２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分を任意に置換されてもよいＲ１２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基又は１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分を任意に置換されてもよいＨｅｔ１−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基であり；
Ｒ１１’は水素又はメチル基であり；
Ｒ１２は１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、アルコキシ及びアルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、各アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、アルキル部分が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＰｈ３−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、又は、アルキル部分が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＡｒ4−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基であり；
Ｒ１３は１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり；
Ｒ１４は１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、アルコキシ及びアルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいアルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルチオ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、アルキル部分が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＰｈ３−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、又は、アルキル部分が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＡｒ4−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基であり；
Ｒ１５は水素若しくは１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、又はＲ１４及びＲ１５はそれらが結合する窒素原子と共にＨｅｔ２を形成してもよく；
Ａｒ1はピロリルフラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル及びピリジルからなる群から選択される芳香族複素環置換基であり、各々独立にハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシル、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ及び−ＳＣＦ３基からなる群から選択される１〜３個の置換基によって任意に置換されてもよく、式中、Ａｒ1がピリジル基であるとき、当該ピリジル基が択一的若しくは任意に、ｉ）独立に選択される１〜４個のハロ置換基、又はｉｉ）ハロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、−ＣＦ３及びメトキシ基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基、又はｉｉｉ）ハロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、−ＣＦ３及びメトキシ基からなる群から独立に選択される０、１又は２個の置換基で置換されてもよく、更に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アルコキシ及びアルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルチオ（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、ア���キル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、及びアルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）からなる群から選択される１つの置換で更に置換され；
Ａｒ2は炭素原子を介して結合したフェニル、ナフチル、ピロリル、１，２，３−トリアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル及びピリジル基からなる群から独立に選択され、それらのいずれも、１〜５個の独立に選択されたハロ置換基で任意に置換されてもよいか、又は、ハロ、シアノ、フェニル、ヒドロキシ、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル基、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が更に任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、及び１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が更に任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されてもよい芳香族基であり；
Ａｒ3は１〜４つの独立に選択されたハロ置換基によって任意に置換されてもよいか、又は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＣＦ３、１〜６個のフルオロ置換基によって更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び１〜６個のフルオロ置換基によって更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換されてもよいピリジル基であり；  Ａｒ4は１〜４つの独立に選択されたハロ置換基によって任意に置換されてもよいか、又は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル基、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換されてもよいピリジル基であり；
Ｈｅｔ１は、炭素原子又は窒素原子を介して結合するピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピラジニル、ヘキサヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、ジヒドロピリミジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニルインダゾリル、インダゾリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリニル、ベンゾキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、ベンゾキサジニル、ベンゾチアジニル、ベンズアゼピニル及びベンゾキサゼピニルからなる群から選択される複素環であって、それらのいずれも１〜２個のオキソ置換基で複素環の炭素原子上で置換され、独立に、複素環の炭素原子又は窒素原子上で、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分を更に任意に置換されてもよいＰｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、アルキル部分が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＡｒ3−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で任意にされてもよいか、又は２つの隣接する置換基が、それらが結合する複素環上の原子と共に飽和若しくは部分的に飽和した５員環又は６員環を形成し；
Ｈｅｔ２はピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル及びピペラジンからなる群から選択される飽和、窒素含有複素環置換基であり、それらのいずれも１〜６個のフルオロ置換基によって任意に置換されてもよいか、又は、各々１〜３個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい１〜２個のメチル置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキル基によって任意に置換されてもよく；
Ｐｈ１は１〜５個の独立に選択されたハロ置換基によって任意に置換されてもよいか、又は、独立にハロ、シアノ、−ＳＣＦ３、ヒドロキシ、１〜６個のフルオロ置換基によって更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び１〜６個のフルオロ置換基によって更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル基からなる群から選択される１〜３個の置換基によって任意に置換されてもよいフェニル基であり；
Ｐｈ２はフェニル基であり、任意に、ｉ）独立に選択される１〜５個のハロ置換基、又はｉｉ）ハロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基、又はｉｉｉ）ハロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される０、１又は２個の置換基で置換されてもよく、更に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アルコキシ及びアルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルチオ（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、及びアルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）からなる群から選択される１つの置換で更に置換され；
Ｐｈ３は１〜５つの独立に選択されるハロ置換基で任意に置換されてもよいか、又は、ハロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル基、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル機、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換されてもよいフェニル基である）
又はそれらの薬理学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
式Ｉａで表される化合物
【化２】
2009507037.tif 000062
（式中、Ｒ７ａはハロゲン基であり；
Ｒ９ａは水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又は−ＣＦ3であり；
Ｒ１０は請求項１記載の式（Ｉ）で定義したのと同義である）
またはその薬理学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項３】
式Ｉｂで表される化合物
【化３】
2009507037.tif 000063
（式中、
Ｒ７ａはハロゲン基であり；
Ｒ９ａは水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又は−ＣＦ3であり；
Ｒ１１及びＲ１１’は請求項１記載の式（Ｉ）で定義したのと同義である）
又はその薬理学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項４】
式Ｉｃで表される化合物
【化４】
2009507037.tif 000064
（式中、
Ｒ７ａはハロゲン（特にクロロ）であり；
Ｒ９ａは水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又は−ＣＦ3であり；
Ａｒ2は請求項１記載の式（Ｉ）で定義したのと同義である）
又はその薬理学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項５】
式Ｉｄで表される化合物
【化５】
2009507037.tif 000065
（式中、
Ｒ７ａはハロゲン（特にクロロ）であり；
Ｒ９ａは水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又は−ＣＦ３であり；
Ｒ１６は−Ｈｅｔ１又は−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２であり；
Ｈｅｔ１、Ｒ１３及びＲ１２は請求項１記載の式（Ｉ）の定義と同様である）
又はその薬理学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項６】
薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は添加剤と組合せて、有効成分として請求項１から５のいずれか１項記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項７】
治療に用いられる、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
哺乳類の肥満の治療方法であって、かかる処理を必要とする哺乳類に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項９】
前記哺乳類がヒトである、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
哺乳類の強迫性障害の治療方法であって、かかる処理を必要とする哺乳類に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１１】
前記哺乳類がヒトである、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
哺乳類のうつ病の治療方法であって、かかる処理を必要とする哺乳類に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１３】
前記哺乳類がヒトである、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
哺乳類の不安の治療方法であって、かかる処理を必要とする哺乳類に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１５】
前記哺乳類がヒトである、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
医薬としての使用ための、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
哺乳類の肥満の治療における使用のための、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
哺乳類の強迫観念的／強迫性の障害の治療における使用のための、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
哺乳類のうつ病の治療における使用のための、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
哺乳類の不安の治療における使用のための、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
前記哺乳類がヒトである、請求項２７から３０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
肥満、過食症、強迫観念的／強迫性の障害、うつ病、不安、物質濫用、睡眠障害、ほてり及び／又は性機能低下から選択される障害の治療のための医薬の製造における、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２３】
肥満、強迫観念的な／強迫性の障害、不安又はうつ病から選択される障害の治療のための医薬の製造における、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２４】
１つ以上の薬理学的に許容できる添加剤、担体又は希釈剤と組み合わせて、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物を含んでなる、肥満の治療用の医薬組成物。
【請求項２５】
１つ以上の薬理学的に許容できる添加剤、担体又は希釈剤と組み合わせて、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物を含んでなる、強迫観念的／強迫性の障害の治療用の医薬組成物。
【請求項２６】
１つ以上の薬理学的に許容できる添加剤、担体又は希釈剤と組み合わせて、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物を含んでなる、うつ病の治療用の医薬組成物。
【請求項２７】
１つ以上の薬理学的に許容できる添加剤、担体又は希釈剤と組み合わせて、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物を含んでなる、不安の治療用の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
神経伝達物質セロトニン（セロトニン、５−ＨＴ）は、少なくとも異なる７つのクラスの受容体から産生される、高い薬理学的効果を生じさせる物質である。セロトニン５−ＨＴ２クラスは更に少なくとも３つのサブタイプに分けられ、それぞれ５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ及び５−ＨＴ２Ｃとして示される。５−ＨＴ２Ｃ受容体はすでに単離、同定され（Julius, et al., U.S. Patent No. 4,985,352）、また５−ＨＴ２Ｃ受容体を欠損するトランスジェニックマウスでは食品の過剰消費をもたらす発作及び摂食障害を示すことが報告されている（Julius et al., U.S. Patent No. 5,698,766）。５−ＨＴ２Ｃ受容体はまた、肥満（Vickers et al., Psychopharmacology, 167: 274-280 (2003)）、過食症（Tecott et al., Nature, 374: 542-546 (1995)）、強迫性障害（Martin et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 71: 615 (2002); Chou-Green et al., Physiology & Behavior, 78: 641-649 (2003)）、うつ病（Leysen, Kelder, Trends in Drug Research II, 29: 49-61 (1998)）、不安（Curr. Opin. Invest. Drugs 2(4), p. 317 (1993)）、物質濫用、睡眠障害（Frank et al., Neuropsychopharmacology 27: 869-873 (2002)）、ほてり（EP 1213017 A2）、癲癇（Upton et al., Eur. J. Pharmacol., 359: 33 (1998); Fitzgerald, Ennis, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 37: 21-30 (2002)）及び性機能低下（Curr. Opin. Invest. Drugs 2(4), p. 317 (1993)）など、他の様々な神経障害と関連することも報告されている。
【０００２】
特定の置換型２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン化合物は有用な治療薬として報告されており、例えば：
US 4,265,890では、特定の置換型の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン化合物を、特に抗精神病薬及び制吐剤としてのドーパミン作用性受容体アンタゴニストとして使用することに関して記載している。
EP 0 285 287では、特定の置換型の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン化合物を、特に胃腸運動障害の治療薬として使用することに関して記載している。
WO 93/03015およびWO 93/04686では、特定の置換型の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン化合物を、高血圧及び特に血管抵抗の変化を必要とする心血管疾患の治療薬としてのαアドレナリン作動性受容体アンタゴニストとして使用することに関して記載している。
WO 02/074746 A1は、特定の置換型の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン化合物を、特に性機能低下、肥満、過食症、懸念、うつ病、睡眠障害の治療用の５−ＨＴ２Ｃアゴニストとして使用することに関して記載している。
WO 03/006466 A1は、５−ＨＴリガンドとしての、特定の置換型の三環ヘキサヒドロアゼピノインドール及びインドリン化合物、並びに５−ＨＴ活性の調節が必要な疾患の治療におけるそれらの有用性に関して記載している。
WO 05/019180は、６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを、なかでも、肥満、心配、うつ病及び強迫性障害の治療における強力かつ選択的な５−ＨＴ２Ｃアゴニストとして使用することに関して記載している。
【０００３】
高親和性５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、肥満、過食症、強迫性の障害、うつ病、心配、物質濫用、睡眠障害、ほてり及び性機能低下などの、上記の５−ＨＴ２Ｃ受容体に関連する障害の治療に有用な治療効果を提供する。５−ＨＴ２Ｃ受容体に特異的な高親和性５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストはまた、現在行われている治療により生じる望ましくない逆作用を生じさせることなく、治療効果を提供する。５−ＨＴ２Ｃアゴニストの設計の際、５−ＨＴ２Ｃ受容体の特異性を高めることは、５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｂ受容体の場合よりも困難であることがわかっている。５−ＨＴ２Ａ受容体アゴニストは、望ましくない幻覚を生じさせる逆作用と関係することが報告されている（Ｎｅｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．  Ｐｈａｒｍ．，  ３５９：  １−６  （１９９９））。また５−ＨＴ２Ｂ受容体アゴニストは、心血管関連の逆作用（例えば弁膜症）と関係することが報告されている（V. Setola et al., Mol. Pharmacology, 63: 1223-1229 (2003)及びその中の引用文献）。
【０００４】
治療効果を有する置換型の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン化合物に関する過去の参考文献では、それらのαアドレナリン作用性及び／又はドーパミン作用性調節物質としての使用に関して主に記載している。すなわちアドレナリン作用の調節物質は、心血管疾患の治療にしばしば使用される（Frishman, Kotob, Journal of Clinical Pharmacology, 39: 7-16 (1999)）。またドーパミン作用性受容体は、統合失調症及びパーキンソン病の治療における主要な標的とされる（Seeman, Van Tol, Trends in Pharmacological Sciences, 15: 264-270 (1994)）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
これらの受容体、及び他の生理的に重要な受容体に対する選択性が上記の５−ＨＴ２Ｃに関連する障害の特異的な治療にとり好ましい特徴であることは、当業者にとり明らかである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式Ｉで表される選択的な５−ＨＴ２Ｃアゴニスト化合物
【化１】
2009507037.tif 000003
（式中、Ｒ１は水素、フッ素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立に水素、メチル又はエチル基であり、Ｒ５は水素、フッ素、メチル又はエチル基であり、Ｒ６は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、−ＣＨ＝ＣＲ１１Ｒ１１’、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分を任意に置換されてもよい−（Ｃ０−Ｃ８）アルキル−Ａｒ2、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分を任意に置換されてもよい−（Ｃ０−Ｃ８）アルキル−Ｈｅｔ１又は１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分を任意に置換されてもよい−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２基であり、Ｒ７は水素、ハロ基、シアノ基、１〜６個のフルオロ置換基よって任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル基又は１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基であり、Ｒ８は水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ又は−ＳＣＦ３基であり、Ｒ９は水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＣＦ３又は１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシル基であり、Ｒ１０は１〜６個のフッ素置換基でアルキル部分を任意に置換されてもよいＨｅｔ１−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、アルキル部分が１〜６個のフッ素置換基で任意に置換されてもよいＲ１２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、アルキル部分が１〜６個のフッ素置換基で任意に置換されてもよいＲ１４Ｒ１５ＮＣ（Ｏ）−ＮＲ１３−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、アルキル部分が１〜６個のフッ素置換基で任意に置換されてもよいＲ１４Ｒ１５ＮＣ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、アルキル部分が１〜６個のフッ素置換基で任意に置換されてもよいＲ１４Ｒ１５ＮＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、アルコキシ及びアルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、アルコキシ及びアルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＰｈ３−（Ｃ０−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、アルコキシ及びアルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＡｒ4−（Ｃ０−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、各アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される���換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、各アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＰｈ３−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、各アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＡｒ4−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、各アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、各アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＰｈ３−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、各アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＡｒ4−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、各アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、各アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＰｈ３−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、又は、各アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＡｒ4−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基であり、Ｒ１１は１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分を任意に置換されてもよいＡｒ1−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分を任意に置換されてもよいＰｈ２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分を任意に置換されてもよいＲ１２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基又は１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分を任意に置換されてもよいＨｅｔ１−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基であり、Ｒ１１’は水素又はメチル基であり、Ｒ１２は１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、アルコキシ及びアルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、各アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、アルキル部分が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＰｈ３−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、又は、アルキル部分が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＡｒ4−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基であり、Ｒ１３は１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、Ｒ１４は１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、アルコキシ及びアルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいアルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル
基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルチオ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、アルキル部分が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＰｈ３−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、又は、アルキル部分が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＡｒ4−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基であり、Ｒ１５は水素若しくは１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、又はＲ１４及びＲ１５はそれらが結合する窒素原子と共にＨｅｔ２を形成してもよく、Ａｒ1はピロリルフラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル及びピリジルからなる群から選択される芳香族複素環置換基であり、各々独立にハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシル、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ及び−ＳＣＦ３基からなる群から選択される１〜３個の置換基によって任意に置換されてもよく、式中、Ａｒ1がピリジル基であるとき、当該ピリジル基が択一的若しくは任意に、ｉ）独立に選択される１〜４個のハロ置換基、又はｉｉ）ハロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、−ＣＦ３及びメトキシ基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基、又はｉｉｉ）ハロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、−ＣＦ３及びメトキシ基からなる群から独立に選択される０、１又は２個の置換基で置換されてもよく、更に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アルコキシ及びアルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルチオ（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、及びアルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）からなる群から選択される１つの置換で更に置換され、Ａｒ2は炭素原子を介して結合したフェニル、ナフチル、ピロリル、１，２，３−トリアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル及びピリジル基からなる群から独立に選択され、それらのいずれも、１〜５個の独立に選択されたハロ置換基で任意に置換されてもよいか、又は、ハロ、シアノ、フェニル、ヒドロキシ、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル基、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が更に任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−（Ｃ��−Ｃ３）アルキル基、及び１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が更に任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＲ１３−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されてもよい芳香族基であり、Ａｒ3は１〜４つの独立に選択されたハロ置換基によって任意に置換されてもよいか、又は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＣＦ３、１〜６個のフルオロ置換基によって更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び１〜６個のフルオロ置換基によって更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換されてもよいピリジル基であり、Ａｒ4は１〜４つの独立に選択されたハロ置換基によって任意に置換されてもよいか、又は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル基、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換されてもよいピリジル基であり、Ｈｅｔ１は、炭素原子又は窒素原子を介して結合するピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピラジニル、ヘキサヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、ジヒドロピリミジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニルインダゾリル、インダゾリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリニル、ベンゾキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、ベンゾキサジニル、ベンゾチアジニル、ベンズアゼピニル及びベンゾキサゼピニルからなる群から選択される複素環であって、それらのいずれも１〜２個のオキソ置換基で複素環の炭素原子上で置換され、独立に、複素環の炭素原子又は窒素原子上で、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分を更に任意に置換されてもよいＰｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、アルキル部分が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＡｒ3−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基からなる群から独立に選択される１〜２個��置換基で任意にされてもよいか、又は２つの隣接する置換基が、それらが結合する複素環上の原子と共に飽和若しくは部分的に飽和した５員環又は６員環を形成し、Ｈｅｔ２はピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル及びピペラジンからなる群から選択される飽和、窒素含有複素環置換基であり、それらのいずれも１〜
６個のフルオロ置換基によって任意に置換されてもよいか、又は、各々１〜３個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい１〜２個のメチル置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキル基によって任意に置換されてもよく、Ｐｈ１は１〜５個の独立に選択されたハロ置換基によって任意に置換されてもよいか、又は、独立にハロ、シアノ、−ＳＣＦ３、ヒドロキシ、１〜６個のフルオロ置換基によって更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び１〜６個のフルオロ置換基によって更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル基からなる群から選択される１〜３個の置換基によって任意に置換されてもよいフェニル基であり、Ｐｈ２はフェニル基であり、任意に、ｉ）独立に選択される１〜５個のハロ置換基、又はｉｉ）ハロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基、又はｉｉｉ）ハロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択される０、１又は２個の置換基で置換されてもよく、更に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アルコキシ及びアルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルチオ（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、アルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）、アルキル部分が独立に１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、及びアルキル部分が任意に１〜６個のフルオロ置換基で置換されてもよく、シクロアルキル部分が、フルオロ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される置換基１〜６個で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基（但しシクロアルキル部分の置換基の３つ以上がアルキル基でない）からなる群から選択される１つの置換で更に置換され、Ｐｈ３は１〜５つの独立に選択されるハロ置換基で任意に置換されてもよいか、又は、ハロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル基、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル機、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換されてもよいフェニル基である）又はそれらの薬理学的に許容できる塩又は溶媒和物を提供する。
【０００７】
本発明はまた、薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は添加剤と組み合わせた、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０００８】
本発明の別の態様は、哺乳類の５−ＨＴ２Ｃ受容体の活性を増加させる方法であって、かかる活性化を必要とする哺乳類に有効量の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０００９】
本発明はまた、哺乳類の肥満を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に有効量の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００１０】
本発明はまた、哺乳類の強迫観念的／強迫性の障害を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に有効量の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００１１】
更に本発明は、哺乳類のうつ病を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に有効量の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００１２】
更に本発明は、哺乳類の不安を治療する方法であって、かかる処理を必要とする哺乳類に有効量の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００１３】
式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を利用する上記治療方法の好ましい実施態様では、当該哺乳類はヒトである。
【００１４】
本発明の別の態様は、５−ＨＴ２Ｃ受容体の選択的な活性増加に使用でき、及び／又は５−ＨＴ２Ｃ受容体の活性減少と関連する様々な障害の治療に使用できる式Ｉの化合物を提供する。本発明の本態様の好ましい実施態様は、肥満、過食症、強迫観念的／強迫性の障害、うつ病、不安、物質濫用、睡眠障害、ほてり及び／又は性機能低下の治療のための、式Ｉの化合物の使用に関する。特に本発明の上記態様に係る好ましい実施態様は、肥満、強迫観念的／強迫性の障害、うつ病及び／又は不安の治療が挙げられる。
【００１５】
本発明の別の態様は、哺乳類の５−ＨＴ２Ｃ受容体の活性化用薬剤の製造への、１つ以上の式Ｉの化合物の使用に関する。本発明の上記態様に係る好ましい実施態様は、肥満、過食症、強迫観念的／強迫性の障害、うつ病、不安、物質濫用、睡眠障害、ほてり及び／又は性機能低下の治療用薬剤の製造への、１つ以上の式Ｉの化合物の使用法を提供する。特に本発明の上記態様に係る好ましい実施態様は、肥満、強迫観念的／強迫性の障害、うつ病及び／又は不安の治療用薬剤の製造への、１つ以上の式Ｉの化合物の使用法を提供する。
【００１６】
更に本発明は、肥満治療用の、又は強迫観念的／強迫性の障害の治療用の、又はうつ病の治療用の、又は不安の治療用の医薬製剤であって、薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は添加剤と組み合わせて式Ｉの化合物を含有する医薬製剤を提供する。
【００１７】
５−ＨＴ２Ｃアゴニストによって治療できる障害が、確立され一般に認められた分類において公知である例においては、それらの分類は様々な情報源から調べることができる。例えば、精神疾患診断統計マニュアル（ＤＳＭ−ＩＶ（商標））（１９９４、アメリカ精神医学会、ワシントンＤ．Ｃ．）の第４版には、本願明細書に記載の多数の障害を確認する診断ツールが記載されている。また、国際疾病分類（第１０版（ＩＣＤ−１０））には、本願明細書に記載の多数の障害に関する分類がなされている。当業者であれば、ＤＳＭ−ＩＶ及びＩＣＤ−１０にて説明されるものを含む、本願明細書に記載の障害に関する他の命名法、疾病分類及び分類システムが存在することを認識し、また、その用語及び分類システムは医学、科学の発展によって変化しうることを認識する。
【００１８】
本願明細書で使用する化学用語は、それらの通常の意味を有する。例えば、用語「アルキル」とは、分岐を有する又は有しない飽和炭化水素を指す。用語「ｎ−アルキル」とは、分枝を有さないアルキル基を指す。例としては、限定されないが用語「（Ｃ１−Ｃ２）アルキル」とはメチル及びエチル基を指す。用語「（Ｃ１−Ｃ３）ｎ−アルキル」とは、メチル、エチル及びプロピル基を指す。用語「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピル基を指す。用語「（Ｃ１−Ｃ４）ｎ−アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチル基を指す。用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル基を指す。用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する分岐を有する又は有さないあらゆるアルキル基を指す。用語「（Ｃ３−Ｃ６）アルキル」とは、３〜６個の炭素原子を有する分岐を有する又は有さないあらゆるアルキル基を指す。用語「（Ｃ２−Ｃ６）アルキル」とは、２〜６個の炭素原子を有する分岐を有する又は有さないあらゆるアルキル基を指す。
【００１９】
他の置換基との関係において、「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」の表記を用いて、その置換基に結合する分岐を有する若しくは有さない飽和炭化水素リンカーを示すこともある。ここで、ｘ及びｙは当該リンカー部分において許容される範囲内での炭素原子数を示す。例としては、限定されないが−（Ｃ０−Ｃ１）アルキル基は、単結合又はメチレンリンカー部分を指し、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基には更に、トリメチレン、α−又はβメチルエチレン、ジメチルメチレン又はエチルメチレン基が包含される。−（Ｃ０−Ｃ８）アルキルは、単結合又は１〜８個の炭素原子を有する分岐を有するか若しくは有さないアルキレンリンカーを指す。−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル及び−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル基とは、１〜３、４、５、又は６個の炭素原子を有する分岐を有するか若しくは有さないアルキレンリンカーを指し、一方、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基とは、２〜６個の炭素原子を有する分岐を有するか若しくは有さないアルキレンリンカーを指す。
【００２０】
用語「アルケニル」とは、分岐を有するか若しくは有さない不飽和炭化水素を指す。例としては、限定されないが、用語「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子及び１つ以上の炭素原子−炭素原子間の二重結合を有する、分岐を有するか若しくは有さない炭化水素を指す。アリル基とは、プロピル−２−エヌ−１−イル部分（ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−）を指す。
【００２１】
「（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル基を指す。シクロアルキルアルキルの例としては、限定されないが、分岐を有するか若しくは有さないアルキレンリンカー（例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−など）と結合するシクロアルキル部分を指す。（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ１、２又は３）アルキルとは、単結合（すなわちＣ０−アルキル）又はアルキレンリンカーと結合したシクロアルキル基を指す。本願明細書に開示されるように、アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキル基は各々任意に置換されてもよい。
【００２２】
用語「アルコキシ」、「シクロアルキルオキシ」及び「スルホニルオキシ」はそれぞれ、酸素原子を介して結合するアルキル基、シクロアルキル基又はスルホニル基を指す。
【００２３】
用語「アルキルチオ」、「トリフルオロメチルチオ」、「シクロアルキルチオ」、「シクロヘキシルチオ」、「フェニルチオ」及び「フラニルチオ」はそれぞれ、硫黄原子を介して結合するアルキル基、トリフルオロメチル基、シクロアルキル基、シクロヘキシル基、フェニル基又はフラニル基を指す。
【００２４】
用語「アルキルカルボニル」、「シクロアルキルカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「フェニルカルボニル」及び「フェニルオキシカルボニル」とは、カルボニル部分を介して結合するアルキル、シクロアルキル、アルコキシル、フェニル又はフェニルオキシ基を指す。
【００２５】
用語「アルキルスルホニル」（ｔ−ブチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルなど）は、スルホニル基部分（−ＳＯ２−）を介して結合する任意に置換されたアルキル基を指す。
【００２６】
用語「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード基を指す。好ましいハロ基はフルオロ、クロロ及びブロモ基である。より好ましいハロ基はフルオロ及びクロロである。
【００２７】
本願明細書における用語「アミノ保護基」とは、化合物上の他の官能基における反応中に、アミノ官能基をブロック又は保護するために通常使用される置換基を指す。かかるアミノ保護基の例としては、ホルミル基、トリチル基、アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ブロモアセチル基及びヨードアセチル基、カルバモイル−タイプの基（例えばベンジルオキシカルボニル基、９−フルオロエニルメトキシカルボニル基（「ＦＭＯＣ」）、ｔ−ブトキシカルボニル基（ｔ−ＢＯＣ）などのアミノ保護基が挙げられる。誘導体化されたアミノ基が分子の他の位置における次の反応条件下で安定で、かつ分子の部分に影響を与えずに適当な時点で除去できる限りにおいて、使用されるアミノ保護基の種類は特に限定されない。アミノ保護基の選択及び使用（添加及びその後の除去）は、当業者に公知である。上記の用語で示される基の更なる実施態様に関しては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９，ｃｈａｐｔｅｒ  ７（以下「Ｇｒｅｅｎ」と記載する）に記載されている。
【００２８】
用語「医薬」又は「薬理学的に許容できる」とは、形容詞として本願明細書に使用される場合は、実質的に非毒性及び実質的に受容者に悪影響を与えないことを意味する。
【００２９】
用語「医薬組成物」は更に、担体、溶媒、添加剤及び／又は塩が組成物中の有効成分（例えば式Ｉの化合物）と適合性を持たなければならないことを意味する。用語「医薬製剤」及び「医薬組成物」は通常、当業者にとり交換可能な意味として理解され、本発明の用途に同様に使用される。
【００３０】
用語「有効量」とは５−ＨＴ２Ｃ受容体を活性化させ、及び／又は所定の薬理学的効果を引き出すのに十分な、式Ｉの化合物の量を意味する。
【００３１】
用語「適切な溶媒」とは、反応物質を十分に溶解させ、所望の反応を進行させることを可能にするための、進行中の反応にとり不活性な、あらゆる溶媒又は溶媒の混合物を指す。
【００３２】
本発明の化合物は、立体異性体として存在してもよいことが理解される。すなわち、全ての鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及びそれらの混合物が本発明の範囲内に包含される。本発明で特異的な立体化学として同定されるときは、立体異性体に関する、カーン−プレローグ−アンゴルド命名法の（Ｒ）−及び（Ｓ）−の表記、並びにｃｉｓ及びｔｒａｎｓの表記を用いて、特異的な異性体を表示することとする。周知の旋光度は（＋）及び（−）によって示し、それぞれ右旋性及び左旋性を表す。キラル化合物としてその異性体に分裂する場合、絶対的な立体配座又は旋光度を決定を決定することができないため、便宜上異性体を異性体１、異性体２などと表記する。全ての鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及びそれらの混合物が本発明に包含されるが、好ましい実施態様は１つの鏡像異性体及び１つのジアステレオマーである。
【００３３】
医薬組成物に使用される化合物を、ルーチン的にその塩の形態に変換することにより、取扱い特性、安定性、薬物動態及び／又は生物学的利用能などの特徴が最適化される場合があることは当業者にとり自明である。化合物を所定の塩の形態に変換する方法は公知技術である（Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ，ｉｇｈｌｅｙ，Ｌ．Ｄ．，ａｎｄ  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｄ．Ｃ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１（１９７７）を参照）。本発明の化合物がアミンであり、ゆえに塩基性であるという点で、それらは容易に多種多様な薬理学的に許容できる有機酸及び無機酸と反応し、薬理学的に許容できる酸付加塩が形成される。かかる塩類も本発明の実施態様に包含される。
【００３４】
かかる塩類の調製に用いる典型的な無機酸としては、塩化水素、臭化水素、ヒドロヨウ素酸、硝酸、硫酸、リン酸、亜リン酸、メタリン、ピロリン酸などが挙げられる。有機酸に由来する塩類としては、例えば脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸及びヒドロキシアルカンジオン酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸及び芳香族スルホン酸などを使用できる。かかる薬理学的に許容できる塩としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１，４−ジカルボン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸エステル、グリコール酸塩、ヘプタノン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸、コハク酸塩、スベリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エチルスルホン酸塩、２ヒドロキシエチルスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩（メシル酸塩）、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ナフタレン−１，５−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩及び酒石酸塩などが挙げられる。
【００３５】
かかる化合物は、様々なモル比で酸と反応させ、例えばヘミ酸、一酸塩、二酸塩などの塩類を調製できることが公知である。塩の形成工程では、他の分析方法で確認できないときは酸を特異的な化学量論的比率で添加してもよく、確かではないが、そのモル比において塩が形成されたと推定される。用語「（酸）ｘ」とは、形成される塩のモル比が公知でなく、推定できないことを意味し、例えば限定されないが（ＨＣｌ）ｘ及び（メタンスルホン酸）ｘなどと表記する。本願明細書において用いられる略語は、以下の通り定義される。「２Ｂ−３エタノール」とはトルエンによって変性するエタノールを意味する。「計算値」とは算出に基づく分析値を意味する。「Ｂｏｃ」又は「ｔ−Ｂｏｃ」はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を意味する。「ｂｐ」とは沸点を意味する。「塩水」とは飽和塩化ナトリウム水溶液を意味する。「ＣＶ」とは酸素の発熱量を意味する。「ＤＣＭ」とはジクロロメタン（すなわちメチレンクロライド、ＣＨ２Ｃｌ２）を意味する。「ＤＭＥ」とは１，２−ジメトキシエタンを意味する。「ＤＭＦ」とはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。「ＤＭＳＯ」とはジメチルスルホキシドを意味する。「ＤＯＩ」とは（＋）−１−（２，５−ジメトキシ−４−［１２５Ｉ］−ヨードフェニル）−２−アミノプロパンを意味する。「ＤＰＰＡ」とはジフェニルホスホリルアジ化物を意味する。「ＤＰＰＰ」とは１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを意味する。「ＥＤＴＡ」とはエチレンジアミン四酢酸を意味する。「ＥＥ」とはエネルギー支出を意味する。「ＥｔＯＡｃ」とは酢酸エチルを意味する。「ＧＣ−ＭＳ」とはガスクロマトグラフィ−質量分析を意味する。「ＧＤＰ」とはグアノシン二リン酸を意味する。「ＧＴＰ」とはグアノシン三リン酸を意味する。「ＧＴＰγ［３５Ｓ］」とは酸素の代わりに３５Ｓによって置換される末端リン酸塩を有するグアノシン三リン酸を意味する。「ＨＰＬＣ」とは高圧液体クロマトグラフィを意味する。「ＩＲ」とは赤外線を意味する。「ＩＳＰＡ」とは免疫吸着シンチレーション近傍アッセイを意味する。「ｍ−ＣＰＢＡ」とはメタ−クロロ過酸化安息香酸を意味する。「ｍｐ」とは融点を意味する。化学構造中の「ＭＳ」とはメタンスルホニル部分（−ＳＯ２ＣＨ３）を意味する。「ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）」とは光気圧化学イオン化を使用した質量分析を意味する。「ＭＳ（ＥＳ＋）」とはエレクトロスプレーイオン化反応を使用した質量分析を意味する。「ＭＴＢＥ」とはメチルｔ−ブチルエーテルを意味する。「ＮＭＲ」とは核磁気共鳴法を意味する。「Ｐｄ／Ｃ」とは活性炭上のパラジウムを意味する。「ｐｓｉ」とは平方インチ当りのポンドを意味する。「ＲＱ」とは呼吸商を意味する。「ＳＣＸクロマトグラフィ」とはＳＣＸカラム又はカートリッジ上のクロマトグラフィを意味する。本明細書で用いられる「ＳＣＸカラム」又は「ＳＣＸカートリッジ」とはＶａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔｅ（登録商標）シリカベースの強力な陽イオン交換樹脂カラム若しくは使い捨てカートリッジなどを意味する。「スーダンＩＩＩ」とは１−［フェニルアゾ（４−フェニルアゾ）］−２−ナフタレノールを意味する。化学構造中の「Ｔｆ」とはトリフルオロメタンスルホニル部分（ＳＯ２ＣＦ３）を意味する。「ＴＦＡ」とはトリフルオロ酢酸を意味する。「ＴＨＦ」とはテトラヒドロフランを意味する。「ＴＬＣ」とは薄層クロマトグラフィを意味する。
【００３６】
本発明の化合物の全てが５−ＨＴ２Ｃアゴニストとして有用であるが、特定の化合物群が特に好ましく、例えば以下に列挙する置換基を有するいずれかの化合物が挙げられる。すなわち、当該化合物は、１）Ｒ７がハロ基である。２）Ｒ７がクロロである。３）Ｒ７がフルオロ基である。４）Ｒ７が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である。５）Ｒ７が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基である。６）Ｒ７が−ＣＦ３である。７）Ｒ７が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル基である。８）Ｒ７が（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル基である。９）Ｒ７がシアノ基である。１０）Ｒ１−５が各々水素である。１１）Ｒ５がメチル又はエチル基である。１２）Ｒ５がメチル基である。１３）Ｒ３がメチル基である。１４）Ｒ８が水素である。１５）Ｒ９が水素である。１６）Ｒ９が（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシル基である。１７）Ｒ９がメトキシ基である。１８）Ｒ９がハロ基である。１９）Ｒ９がクロロである。２０）Ｒ９がシアノ基である。２１）Ｒ９が−ＣＦ3である。２２）Ｒ６が−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０基である。２３）Ｒ１０の近位アルキレンリンカーが（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。２４）Ｒ１０の近位アルキレンリンカーが（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基である。２５）Ｒ１０の近位アルキレンリンカーが（Ｃ２−Ｃ３）アルキル基である。２６）Ｒ１０がＨｅｔ１−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基である。２７）Ｒ１０がＨｅｔ１−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、Ｈｅｔ１が任意に更に置換されてもよい２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル基である。２８）Ｒ１０がＨｅｔ１−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、Ｈｅｔ１が２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル基である。２９）Ｒ１０がＨｅｔ１−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、Ｈｅｔ１が任意に更に置換されてもよい２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル基である。３０）Ｒ１０がＨｅｔ１−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、Ｈｅｔ１が２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル基である。３１）Ｒ１０がＲ１２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基である。３２）Ｒ１０がＲ１２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、Ｒ１３が水素である。３３）Ｒ１０がＲ１２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基であり、Ｒ１３が水素であり、Ｒ１２が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基である。３４）Ｒ１０がＲ１２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基であり、Ｒ１３が水素であり、Ｒ１２が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基である。３５）Ｒ１０がＲ１２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基であり、Ｒ１３が水素であり、Ｒ１２が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいアルコキシ（Ｃ０−Ｃ３）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）基である。３６）Ｒ１０がＲ１２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基であり、Ｒ１３が水素であり、Ｒ��２が１〜６個のフルオロ置換基によって任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基（すなわち（Ｃ０−Ｃ３）アルキルがＣ０アルキル（単結合）である）である。３７）Ｒ１０が、アルキル部分が１〜６個のフッ素置換基で任意に置換されてもよいＲ１４Ｒ１５ＮＣ（Ｏ）−ＮＲ１３−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基である。３８）Ｒ１０がＲ１４Ｒ１５ＮＣ（Ｏ）−ＮＲ１３−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基であり、Ｒ１３が水素である。３９）Ｒ６が−ＣＨ＝Ｃ−Ｒ１１Ｒ１１’基である。４０）Ｒ１１’が水素である。４１）Ｒ１１’がメチル基である。４２）Ｒ１１が、アルキル部分が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＡｒ1−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基である。４３）Ｒ１１がＡｒ1−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基であり、Ａｒ1が任意に置換されてもよいピロリル基である。４４）Ｒ１１がＡｒ1−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基であり、Ａｒ1が任意に置換されてもよいピリジル基である。４５）Ｒ１１がＡｒ1−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基であり、Ａｒ1が任意に置換されてもよいチオフェニル基である。４６）Ｒ１１がＨｅｔ１−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基である。４７）Ｒ１１がＨｅｔ１−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基であり、Ｈｅｔ１が任意に置換されたジヒドロイミダゾリル基である。４８）Ｒ１１がＨｅｔ１−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基であり、Ｈｅｔ１が任意に置換されてもよい２−オキソ−ジヒドロイミダゾル−１−イル基である。４９）Ｒ１１がＲ１２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基である。５０）Ｒ１１がＲ１２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、Ｒ１３が水素である。５１）Ｒ１１がＲ１２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、Ｒ１３が水素であり、Ｒ１２が任意に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基である。５２）Ｒ１１が、アルキル部分が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＰｈ２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基である。５３）Ｒ１１が、Ｐｈ２−がハロ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１〜３個の置換基によって置換されてもよいフェニル基である、Ｐｈ２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基である。５４）Ｒ１１が、Ｐｈ２−がハロ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基から選択される１〜３個の置換基によって置換されてもよいフェニル基である、Ｐｈ２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基である。５５）Ｒ１１が、Ｐｈ２−が１〜３個のハロ置換基によって置換されてもよいフェニル基であるＰｈ２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基である。５６）Ｒ６が−（Ｃ０−Ｃ８）アルキル−Ａｒ2であり、アルキル部分が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい。５７）Ｒ６が−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ａｒ2である。５８）Ｒ６が−エチル−Ａｒ2（すなわち−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルがＣ２−アルキルとして選択される）である。並びに、５９）Ｒ６がＡｒ2（すなわち−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルがＣ０−アルキル基（単結合）として選択される）である。上記の化合物群を組み合わせて更なる好ましい化合物群を形成できることが理解されよう。
【００３７】
その典型的な組合せを以下に列記するが、これらに限定されるものではない。６０）実施態様２２）から５９）のいずれか１つの好ましい実施態様（Ｒ６の好ましい選択）と、実施態様１）から９）のいずれか１つの好ましい実施態様（Ｒ７の好ましい選択）の組合せ。６１）実施態様２２）から５９）のいずれか１つの好ましい実施態様（Ｒ６の好ましい選択）であって、式中、Ｒ７がハロゲンである。６２）実施態様２２）から５９）のいずれか１つの好ましい実施態様（Ｒ６の好ましい選択）であって、式中、Ｒ７がクロロである。６３）実施態様６０）、６１）又は６２）のいずれか１つの好ましい実施態様であって、式中、Ｒ１−５及びＲ８が各々水素である。６４）実施態様６０）、６１）又は６２）のいずれか１つの好ましい実施態様であって、式中、Ｒ１−５（Ｒ８及びＲ９）が各々水素である。６５）実施態様１０）から２１）のいずれか１つの好ましい実施態様であって、式中、Ｒ７が水素以外の基である。６６）実施態様１０）から１４）のいずれか１つの好ましい実施態様であって、式中、Ｒ９が水素である。６７）実施態様１０）から１４）のいずれか１つの好ましい実施態様であって、式中、Ｒ７が水素以外であり、Ｒ９が水素である。６８）実施態様１０）から１４）のいずれか１つの好ましい実施態様であって、Ｒ７がクロロであり、Ｒ９が水素である。６９）実施態様２２）から５９）（Ｒ６のための好ましい実施態様）のいずれか１つの好ましい実施態様であって、式中、Ｒ１−５及びＲ８−９が各々水素である。７０）実施態様２２）から３８）（Ｒ６が−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０であるときの選択における好ましい実施態様）のいずれか１つの好ましい実施態様であって、式中、Ｒ１−５及びＲ８−９が各々水素である。７１）実施態様３９）から５５）（Ｒ６が−ＣＨ＝Ｃ  Ｒ１１Ｒ１１’であるときの選択における好ましい実施態様）のいずれか１つの好ましい実施態様であって、式中、Ｒ１−５及びＲ８−９が各々水素である。７２）実施態様５６）から５９）（Ｒ６が（Ｃ０−Ｃ８）アルキル−Ａｒ2であるときの選択における好ましい実施態様）のいずれか１つの好ましい実施態様であって、式中、Ｒ１−５及びＲ８−９が各々水素である。７３）実施態様４２）から５５）であって、式中、Ｒ１１’が水素である。
【００３８】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ６が−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、−ＣＨ＝ＣＲ１１Ｒ１１’、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分を任意に置換されてもよい−（Ｃ０−Ｃ８）アルキル−Ａｒ2又は１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分を任意に置換されてもよい−（Ｃ０−Ｃ８）アルキル−Ｈｅｔ１である。より好ましい化合物は、式中、Ｒ６が−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、−ＣＨ＝ＣＲ１１Ｒ１１’、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分を任意に置換されてもよい−（Ｃ０−Ｃ８）アルキル−Ａｒ2である。
【００３９】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ７がハロゲン、特にＲ７がクロロである。
【００４０】
別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ９が水素である。
【００４１】
別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ９が（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシル基（好ましくはメトキシ基）であるか、又はハロ基（好ましくはクロロ）である。
【００４２】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ７が水素以外の基でＲ９が水素であり、特に、式中、Ｒ７がクロロでＲ９が水素である。
【００４３】
別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ３が水素又はメチル基であり、特に、式中、Ｒ３が水素である。
【００４４】
別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ１−５及びＲ８−９が各々水素である。
【００４５】
本発明の化合物の好ましい一群は、以下の式（Ｉａ）で表される化合物、及びその薬理学的に許容できる塩及び溶媒和物である。
【化２】
2009507037.tif 000004
式中、Ｒ７ａはハロゲン（特にクロロ）であり、Ｒ９ａは水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又は−ＣＦ3であり、Ｒ１０は式（Ｉ）で定義したのと同義である。
【００４６】
式Ｉａの好ましい実施態様は、式中、Ｒ６が−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０である、上記で列挙した化合物である。
【００４７】
本発明の化合物の好ましい一群は、以下の式（Ｉｂ）で表される化合物、及びその薬理学的に許容できる塩類及び溶媒和物である。
【化３】
2009507037.tif 000005
式中、Ｒ７ａはハロゲン（特にクロロ）であり、Ｒ９ａは水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又は−ＣＦ3であり、Ｒ１１及びＲ１１’は式（Ｉ）で定義したのと同義である。
【００４８】
式Ｉｂの好ましい実施態様は、式中、Ｒ１１がテトラヒドロベンザゼピン・コア構造に対してシス形態を採る化合物である。他の好ましい実施態様は、式中、Ｒ６が−ＣＨ＝Ｃ−Ｒ１１Ｒ１１’である、上記で列挙した化合物である。
【００４９】
本発明の化合物の更に別の好適な一群は、以下の式（Ｉｃ）で表される化合物、及びその薬理学的に許容できる塩類及び溶媒和物である。
【化４】
2009507037.tif 000006
式中、Ｒ７ａはハロゲン（特にクロロ）であり、Ｒ９ａは水素、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシル基、好ましくは水素、クロロ又はメトキシ基、特に好ましくは水素であり、Ａｒ2は式（Ｉ）で定義したのと同義である。
【００５０】
式Ｉｃの実施態様は、式中Ｒ６がアルキル−Ａｒ2である、上記で列挙した化合物である。
【００５１】
本発明の化合物の更に別の好適な一群は、以下の式（Ｉｄ）で表される化合物、及びその薬理学的に許容できる塩及び溶媒和物である。
【化５】
2009507037.tif 000007
式中、Ｒ７ａはハロゲン（特にクロロ）であり、Ｒ９ａは水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又は−ＣＦ３であり、Ｒ１６は−Ｈｅｔ１又は−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２であり、Ｈｅｔ１、Ｒ１３及びＲ１２は請求項１で式（Ｉ）に関して定義するのと同様である。
【００５２】
本発明の特異的な好ましい化合物は本願明細書に実施例として記載されているものであり、そのフリーの塩基、及びその薬理学的に許容できる塩及び溶媒和物が包含される。
【００５３】
本願明細書に詳述される様々な置換基の好ましい定義は、それ単独で、又はそれらの組合せで採用してもよく、また、特に明記しない限り、一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物のみならず、好ましい式（Ｉａ）（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）で表される化合物に採用してもよいことが理解される。
【００５４】
本発明の化合物は、公知の従来法を用いて、以下の合成経路に従って調製することができる。これらの反応式で採用される適切な反応条件は公知であり、溶媒及び添加試薬の適切な置換は当業者の技量の範囲内である。同様に、必要に応じて様々な公知技術によって合成中間体を単離及び／又は精製することができ、また、様々な中間体をしばしば直接的に、ほとんど精製を行わずに次の合成処理に使用することができることは、当業者にとり自明である。更に、当業者であれば若干の状況において、材料を導入する順番は決定的でないことを認識するであろう。当業者にとっては自明であるが、式Ｉの化合物を生産するのに必要となる処理工程の具体的な順序は、合成される特定の化合物、出発化合物及び置換された部分の有する性向に依存する。アルキンのアルケン又はアルカンへの還元（オペレータの選択次第）及びアルケンのアルカンへの還元は、当業者の通常の技量の範囲内である。適当な触媒、溶媒及び反応条件下の例は、以下「Ｒｙｌａｎｄｅｒ」と記載する、Ｐ．Ｒｙｌａｎｄｅｒ，”Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ”，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９８５，ｃｈａｐｔｅｒｓ２及び３までに記載されている。全ての置換基は、特に明記しない限り上記で定義したものであり、全ての試薬は公知の、従来技術で使用されているものである。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物で、式中、Ｒ６がアルキンと結合した置換基である当該化合物は、反応式Ｉに示すように調製することができ、反応式中、Ｐｇは、限定されないが２，２，２−トリフルオロアセチル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などの第２級アミノ基の適切な保護基であり、また変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は上記で定義したものである。
反応式Ｉ
【化６】
2009507037.tif 000008
【００５６】
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（ａ）の６−トリフレートを、通常はＤＭＦである溶媒中、適切に置換されたアセチレン、好適なパラジウム／銅触媒混合物と、トリエチルアミンを塩基として使用して混合し、加熱して所望の化合物（ｂ）を得る。脱保護反応並びに標準抽出及びクロマトグラフィー技術で、所望の化合物（Ｉａ）を得る。アセチレン類は市販のものであるか、又は当業者に周知の方法により調製してもよい。
【００５７】
代わりに、化合物（ｂ）をアルコール（ｄ）から以下の反応式ＩＩに示すように調製してもよい。
反応式ＩＩ
【化７】
2009507037.tif 000009
【００５８】
所望の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン類（ａ）の６−トリフレートを、通常はＤＭＦである溶媒中、適切なアセチレンアルコール（ｃ）、好適なパラジウム／銅触媒混合物と、トリエチルアミンを塩基として使用して混合し、加熱して所望の化合物（ｄ）を得る。当業者に周知の方法を用い、アルコールをスルホン酸エステル又はハロゲン化物への変換によって活性化し、その後、アミン、アルコール、チオールなどの好適な求核試薬、又はＨｅｔ１（前記定義のとおり）などのヘテロ環と、通常はアセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトン等である適切な溶媒中の好適な塩基の存在下にカップリングさせて化合物（ｂ）を得る。代わりに、Ｈｅｔ１（前記定義のとおり）などの適切なヘテロ環、トリフェニルホスフィンなどのホスフィン試薬、及び例えばＴＨＦなどの無水溶媒中のジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）又は１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジンとの、化合物（ｄ）のミツノブ反応によって化合物（ｂ）を得ることができる。アセチルアルコール類（ｃ）は、市販のものであるか、又は当業者に周知の方法により調製してもよい。
【００５９】
代わりに、反応式ＩＩＩに示すようにアミン類（ｆ）から化合物（ｂ）を調製してもよい。
反応式ＩＩＩ
【化８】
2009507037.tif 000010
【００６０】
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン類（ａ）の６−トリフレートを、通常はＤＭＦである溶媒中、適切に保護したアセチルアミン（ｅ）、好適なパラジウム／銅触媒混合物と、トリエチルアミンを塩基として使用して混合し、加熱して所望の化合物（ｆ）を得る。アミンの脱保護、及びカルボン酸、ハロゲン化アシル、酸無水物、アルキルクロロホルメート又はアルキルイソシアネートとのカップリングで、当業者に周知の方法により所望の化合物（ｂ）を得る。保護したアセチルアミン類（ｅ）は市販のものであるか、又は当業者に周知の方法により調製してもよい。
【００６１】
Ｒ６が、アルケン又はアルカン結合置換基である式Ｉの化合物は、反応式ＩＶに示すようにアルキン類（ｂ）から調製してもよい。
反応式ＩＶ
【化９】
2009507037.tif 000011
【００６２】
当業者に周知の方法による化合物（ｂ）の部分還元で、アルケン（ｇ）を得る。（Ｒｙｌａｎｄｅｒ、第３章参照）。脱保護反応並びに標準抽出及びクロマトグラフィー技術で、所望の化合物（Ｉｂ）を得る。当業者に周知の方法による化合物（ｂ）の完全還元で、アルカン（ｈ）を得る。（Ｒｙｌａｎｄｅｒ、第２及び３章参照）。脱保護反応並びに標準抽出及びクロマトグラフィー技術で、所望の化合物（Ｉｃ）を得る。代わりに、当業者に周知の方法を用いて、還元によりアルケン（ｇ）からアルカン（ｈ）を得てもよい。（Ｒｙｌａｎｄｅｒ、第２章参照）。
【００６３】
Ｒ６がアルケン結合置換基である式Ｉの化合物を、反応式Ｖに示すようにトリフレート（ａ）から、代わりに調製してもよい。（Ｒ１１及びＲ１１’は、前記定義のとおり。）
反応式Ｖ
【化１０】
2009507037.tif 000012
【００６４】
６−トリフレート被保護２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン類（ａ）は、Ｈｅｃｋ条件下に適切なアルケン（ｉ）又は（ｊ）での処理によって、不活性の雰囲気下、通常はトルエン、ＤＭＦ又は１，４−ジオキサンである好適な溶媒中の塩基、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）又は酢酸パラジウム（ＩＩ）などの効果的なパラジウム触媒とトリフェニルホスフィンの存在下に、化合物（ｇ）又は（ｋ）に変換できる。脱保護反応並びに標準抽出及びクロマトグラフィー技術で、所望の化合物（Ｉｂ）及び（Ｉｄ）を得る。アルケン類（ｉ）及び（ｊ）は市販のものであるか、又は当業者に周知の方法により調製してもよい。
【００６５】
Ｒ６がアルカン結合置換基である式Ｉの化合物は、反応式ＶＩに示すようにアルケン類（ｋ）から調製してもよい。
【００６６】
当業者に周知の方法によるアルケン類（ｋ）の還元で、アルカン（ｌ）を得る。（Ｒｙｌａｎｄｅｒ、第２章参照）。脱保護反応並びに標準抽出及びクロマトグラフィー技術で、所望の化合物（Ｉｅ）を得る。
反応式ＶＩ
【化１１】
2009507037.tif 000013
【００６７】
代わりに、Ｒ６がアルカン結合置換基である式Ｉの化合物は、反応式ＶＩＩに示すようにトリフレート（ａ）から調製してもよい。
反応式ＶＩＩ
【化１２】
2009507037.tif 000014
【００６８】
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン類（ａ）の６−トリフレートを、通常はＤＭＦである溶媒中、適切に置換されたアセチレン（ｍ）、好適なパラジウム／銅触媒混合物と、トリエチルアミンを塩基として使用して混合し、加熱して所望の化合物（ｎ）を得る。上記の当業者に周知の方法によるアルキン類（ｎ）の還元で、アルカン（ｏ）を得る。脱保護反応並びに標準抽出及びクロマトグラフィー技術で、所望の化合物（Ｉｆ）を得る。アセチレン類（ｍ）は市販のものであるか、又は当業者に周知の方法により調製してもよい。代わりに、６−トリフレート被保護２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン類（ａ）を、Ｈｅｃｋ条件下に適切なアルケン（ｐ）での処理によって、不活性の雰囲気下、通常はトルエン、ＤＭＦ又は１，４−ジオキサンである好適な溶媒中の塩基、及び効果的なパラジウム触媒の存在下に、アルケン（ｑ）に変換できる。当業者に周知の前記方法によるアルケン類（ｑ）の還元で、アルカン（ｏ）を得る。脱保護反応並びに標準抽出及びクロマトグラフィー技術で、所望の化合物（Ｉｆ）を得る。アルケン類（ｐ）は市販のものであるか、又は当業者に周知の方法により調製してもよい。
【００６９】
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン類（ａ）の適切な６−トリフレートは、反応式ＶＩＩＩに記載のとおりに調製してもよい。化合物（ａ）は、１−ナフトールから調製してもよい。１−ナフトールは、低温でアンモニア及びリチウム金属を用い、バーチ還元によって５−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロナフタレン（ｒ）に変換できる。６−ヒドロキシ基のメチル化で、化合物（ｓ）を得る。化合物（ｓ）のオゾン分解と、次いでホウ化水素ナトリウムを用いた還元で、ジオール（ｔ）を提供する。２つのヒドロキシル基を２つの良好な脱離基、例えばメタンスルホネートに変換した後、加圧下にアンモニア水を用いて化合物（ｕ）を６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン類（ｖ）に環化する。環の窒素を種々のハロゲン化アルキル、酸塩化物、又は無水トリフルオロ酢酸などの無水物で保護して化合物（ｗ）を得る。次いで、ジクロロメタン中でＢＢｒ３を用い、又は文献に周知のその他の方法［例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  ｓｏｎｓ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ＩＩＩ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）参照］で、メチルエーテル（ｗ）をフェノール（ｘ）に変換する。
【００７０】
置換基Ｒ１−５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９を導入して芳香環を官能化することは、当該技術分野で良く知られており、望まれる置換によって相違する。次いで６−ヒドロキシ体（ｙ）のトリフルオロメタンスルホニル化で、所望の６−トリフルオロメチル−スルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン類（ａ）を得る。
反応式ＶＩＩＩ
【化１３】
2009507037.tif 000015
【００７１】
以下の調製及び実施例は、本発明の化合物の合成に有用な方法の例示である。例示した化合物もやはり、本発明の特に好ましい化合物である。
【００７２】
一般手順１−１
適切に置換された３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを、アンモニア／メタノール溶液（１−７Ｍ）に溶解する。別途明記しない限り室温で、１〜１６時間攪拌する。揮発分を真空中で除去する。必要であれば、ジクロロメタン中１〜２０％の２Ｍアンモニア／メタノールで溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーによって、又はメタノール、次いでメタノール中１．０〜７．０Ｍのアンモニアで溶出を行うＳＣＸクロマトグラフィーによって精製する。
【００７３】
一般手順１−２
適切に置換された３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．０当量）をメタノールに溶解する。炭酸カリウム（４．０当量）の０．５Ｍ水溶液を添加して、室温で６時間攪拌する。真空中で濃縮して、残渣を水とジクロロメタンの間に分配する。水相をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空中で濃縮する。必要であれば、ジクロロメタン中１〜２０％の２Ｍアンモニア／メタノールで溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーによって、又はメタノール、次いでメタノール中１．０〜７．０Ｍのアンモニアで溶出を行うＳＣＸクロマトグラフィーによって精製する。
【００７４】
一般手順１−３
適切に置換された３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを、４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液又は１Ｍ塩化水素ジエチルエーテル溶液に溶解し、混合液を別途明記しない限り室温で、２〜１６時間攪拌する。真空中で溶媒を除去する。固体が得られれば、その固体をエーテルで洗浄して真空下に濾過し、所望の塩酸塩を得る。オイルが得られれば、そのオイルを最少容積のジクロロメタン、メタノール又はＥｔＯＡｃで溶解し、エーテルを添加して固体を沈積させる。真空中で溶媒を除去し、固体をエーテルで洗浄して濾過する。固体を真空中で、又は窒素気流下に乾燥する。
【００７５】
一般手順１−４
適切に置換された３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：０から１：１０までの比）の混合液に溶解し、その反応液を室温で１〜１６時間攪拌する。真空中で濃縮して、残渣をＳＣＸクロマトグラフィーにかけるか、又は飽和ＮａＨＣＯ３水とジクロロメタン又はＥｔＯＡｃの間に残渣を分配する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮する。必要であれば、ジクロロメタン中１〜２０％の２Ｍアンモニア／メタノールで溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィー又は逆相ＨＰＬＣの何れかによって精製する。
【００７６】
一般手順２−１
精製した遊離塩基（１当量）をアセトン、エーテル又はメタノールに溶解し、最少容積のアセトン又はメタノール中のコハク酸（１当量）の溶液を添加する。室温で１時間攪拌する。オイルにまで濃縮し、最少容積のジクロロメタン及びエチルエーテルを添加して塩を沈積させる。或いは、塩を沈積させるのに、反応混合液を１〜１６時間、室温、４℃又は１０℃で放置して、エーテル又はヘキサンを添加する。固体を濾過し、エーテル又はヘキサンで洗浄してコハク酸塩を得る。或いは、溶媒を真空中で蒸発させて、固体をエーテルで洗浄し、溶媒を濾過又はデカントして、コハク酸塩を固体として得る。固体を真空中で、又は窒素気流下に乾燥する。
【００７７】
一般手順２−２
精製した遊離塩基（１当量）を、最少容積のアセトン、ジオキサン、メタノール又はジクロロメタンに溶解し、過剰の４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液又は塩化水素のジエチルエーテル１Ｍ溶液を添加する。１時間攪拌し、溶媒を蒸発させて、塩を固体として得る。或いは、反応混合液を室温で１〜１６時間放置し、エーテル又はヘキサンを添加して塩を沈積させる。固体を濾過し、エーテル又はヘキサンで洗浄し、塩を固体として得る。或いは、溶媒を真空中で蒸発させて、固体をエーテルで洗浄し、溶媒を濾過又はデカントして塩酸塩を固体として得る。固体を真空中で、又は窒素気流下に乾燥する。
【００７８】
一般手順２−３
精製した遊離塩基（１当量）を、最少容積のジクロロメタン、エーテル、メタノール又はクロロホルムに溶解し、最少容積のメタノール中、（Ｌ）−酒石酸（１当量）の溶液を添加する。混合液を室温で１０分〜１６時間放置し、溶媒を蒸発させて塩を固体として得る。或いは、エーテル又はヘキサンを添加して、固体を沈積させる。固体を真空中で、又は窒素気流下に乾燥する。或いは、溶媒を蒸発させて、得られるオイルをアセトニトリル／水（２：１）、及び水（最終溶液が過剰の水を有するように）で溶解し、その溶液を凍結乾燥する。
【００７９】
一般手順３
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１当量）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３当量）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．３当量）を、トリエチルアミン／ＤＭＦ（１：５）に溶解する。混合液を室温で５分間撹拌し、適切に置換されたアセチレン（２当量）を添加して、７０℃で４〜１４時間、密封したチューブの中で加熱する。反応混合液を室温に冷却し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で希釈して、水で洗浄する。ＭｇＳＯ４で有機相を乾燥し、濾過して真空中で濃縮する。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合液で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーによって、粗混合物を精製する。
【００８０】
調製１
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
【化１４】
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【００８１】
５−メトキシ−１，４−ジヒドロナフタレン：粉末の炭酸カリウム（１９３．１ｇ、１．３９７モル）を、５−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロナフタレン［６８．０８ｇ、１Ｈ−ＮＭＲに基づく力価９０％、０．４６５７モル、Ｓｏｃｉｅｔａ  Ｉｔａｌｉａｎａ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌａ  Ｓｃａｎｄｉｃｃｉ、ｓ．ｒ．ｌ．、Ｒｅｇｇｅｌｌｏ（フィレンツェ）、イタリア］のエタノール（７００ｍＬ）溶液に添加する。溶液を氷／水で０℃に冷却し、硫酸ジメチル（８８．１ｇ、６６．１ｍＬ、０．６９９モル）を滴加して、５℃から１０℃の間に温度を維持する。その後、ＴＬＣ（１０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で出発物質が確認されなくなるまで（約２時間）、反応混合液を４０℃に加熱する。減圧濾過によって固体を濾去し、真空中で溶媒を除去する。残渣の褐色オイルをジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、１０％ＮＨ４ＯＨ水（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、鹹水（５００ｍＬ）で洗浄して、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空中で濃縮して粗産物を褐色オイル（７３ｇ）として得る。短経路蒸留により真空下（沸点１２０〜１３０℃／５Ｔｏｒｒ）に粗産物を精製して、所望の中間体を透明なオイル（６９．０ｇ、９２．５％補正力価）（幾分かの１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシナフタレン不純物として含有）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ７．１５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．９）、６．７２（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．７、７．９）、５．９３−５．８８（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．４２−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２８（ｍ、２Ｈ）；１０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃでの溶出時Ｒｆ＝０．５８。
【００８２】
２，３−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−１−メトキシベンゼン：オーバーヘッド撹拌機、還流冷却器、熱電対、及びガス分散装置を取り付けた四つ口５Ｌフラスコに、ＤＣＭ（１．３Ｌ）及び２Ｂ−３エタノール（１Ｌ）中、５−メトキシ−１，４−ジヒドロナフタレン（２６４．５４ｇ、１Ｈ−ＮＭＲに基づく力価８９．５％、１．４７８モル）を入れる。スダンＩＩＩ（１０ｍｇ）を添加して淡い赤色にする。溶液を−６５℃以下に冷却し、その後溶液が淡黄色に変わってＴＬＣ（１０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＫＭｎＯ４染色）で出発物質が確認されなくなるまで（約３０時間）、Ｏ３を溶液に通す。氷／水中で冷却した２Ｂ−３エタノール（５００ｍＬ）中のＮａＢＨ４（９７．８ｇ、２．５９モル）のスラリー内に、カニューレを介して溶液を移す。オゾニドが完全にジオールに還元されるのを確実にするため、移し替えの間ずっと、温度を０℃以上、例えば０℃から１０℃の間に維持することが重要である。移し替えが完了した後、溶液を外界温度まで加温して約３０分間攪拌する。スラリーを氷／水で０℃に冷却し、その後ゆっくりとアセトン（５４０ｍＬ、７．４モル）を添加して過剰のＮａＢＨ４を除去する。固体が全て溶解した後、真空中で溶媒を除去する。黄色固体を、ＤＣＭ（１Ｌ）及び水（１Ｌ）に溶解し、層を分離させてＤＣＭ（７５０ｍＬ）で水層を抽出する。合わせた有機層を鹹水（１．５Ｌ）で洗浄し、トルエン（７５０ｍＬ）を添加して真空中で溶媒を除去する。固体をＤＣＭ（５００ｍＬ）に加熱溶解し、その後トルエン（７５０ｍＬ）を添加してその溶液を真空中で濃縮し、所望の中間体を淡黄色固体（２８３．７ｇ、８９％補正力価、融点：８２〜８３℃）（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシナフタレンを不純物として含有（８．６％））として得る。さらに、７５℃、５Ｔｏｒｒで終夜真空乾燥することにより産物を精製して、微量であるが１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシナフタレン不純物を全て除去する。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ７．１６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２、７．６）、６．８３（ｓ、１Ｈ、Ｊ＝７．０）、６．７６（ｓ、１Ｈ、Ｊ＝８．２）、３．８５−３．７７（ｍ、７Ｈ）、３．０１−２．９１（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ１５７．５、１３８．９、１２６．５、１２５．２、１２２．０、１０８．４、６２．１、６０．５、５５．３、３６．１、２９．６；ＩＲ（ＫＢｒ）：３００６、２９６０、２８８６、２８２９、１５８３、１４６１、１４４０、１２６４、１０９１、１０４１ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１７８（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１１Ｈ１６Ｏ３に対して計算される分析値：Ｃ、６７．３２；Ｈ、８．２２；Ｎ、０。実測値：Ｃ、６７．２６、Ｈ、８．１０、Ｎ、０．２１；９５：５ＤＣＭ／メタノールでの溶出時Ｒｆ＝０．２３。
【００８３】
２，３−ビス−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１−メトキシベンゼン：０℃のＤＣＭ（５００ｍＬ）中、トリエチルアミン（７８．３ｇ、０．７７４モル、３当量）及び２，３−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−１−メトキシベンゼン（５０．６ｇ、０．２５８モル、１当量）のスラリーに、塩化メタンスルホニル（６５．０ｇ、０．５６７モル、２．２当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を４５分かけて滴加する。添加は発熱性であり、塩化メタンスルホニルは温度を１０℃未満に保つような速度で添加する。添加が完了した後、反応液を外界温度まで加温する。溶液を、水（２×５００ｍＬ）、次いで鹹水（７５０ｍＬ）で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥し、濾過して真空中で濃縮し、所望の中間体を暗黄色オイル（８７．４ｇ、９６．２％）として得て、これをさらに精製することなく次の反応に用いる。分析試料は、１００％ジエチルエーテルで溶出を行うフラッシュカラムクロマトグラフィーによって得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ７．２０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．９）、６．８２（ｓ、１Ｈ、Ｊ＝７．２）、６．８０（ｓ、１Ｈ、Ｊ＝８．２）、４．４１−４．３４（ｍ、４Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．１６−３．０９（ｍ、４Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ１５８．０７、１３６．５５、１２８．２６、１２３．３４、１２２．３９、１０９．２４、６９．８８、６９．０８、５５．５５、３７．３５、３７．１４、３２．５７、２６．４７；１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ  １５７．５８、１３６．７９、１２７．８１、１２２．９１、１２２．００、１０９．３３、７０．１９、６８．８８、５５．５５、３６．４９、３６．４７、３１．５６、２５．７２；ＩＲ（ＫＢｒ）：１５８６．８、１４６９．４、１３５８．５１、１２６７．３、１１７３．９、１１０５．４、９７２．４、９５４．６、９１４．３ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１３Ｈ２０Ｏ７Ｓ２に対して計算される分析値：Ｃ、４４．３１；Ｈ、５．７２；Ｎ、０。実測値：Ｃ、４４．２２、Ｈ、５．６８、Ｎ、０．１３；９５：５ＤＣＭ／メタノールでの溶出時Ｒｆ＝０．７２。
【００８４】
６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：２，３−ビス−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１−メトキシベンゼン（４７４．４ｇ、１．３４６モル）をアセトニトリル（７Ｌ）に溶解し、混合液を２つの等しいロットに分ける。２つの別々のランで、濃ＮＨ４ＯＨ水（３．５Ｌ）を添加し、溶液を圧力容器（ＰＡＲＲ装置）に入れる。閉止容器の中で溶液を２０分間にわたり１００℃に加熱し（内圧は約１００ｐｓｉに達する）、反応が完了するまで１００℃で維持する（約１時間、ＨＰＬＣでモニター）。反応混合液を外界温度にまで冷ます。２つのロットを合わせて、真空中で溶媒を除去する。残渣を、ＭＴＢＥ（３．５Ｌ）及び水（３．５Ｌ）に溶解する。２Ｍ  ＮａＯＨ水又は１Ｍ  ＨＣｌ水を適宜に用いて、ｐＨを６．５に調整する（通常ｐＨは約５．１であり、調整には約５０ｍＬの２Ｍ  ＮａＯＨ水を要する）。有機層を廃棄し、５０％ＮａＯＨ（約１５０ｍＬ）を用いて水層をｐＨ＝１３に調整する。ＭＴＢＥ（２×３．５Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を鹹水（３．５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空中で濃縮して、放置すれば固化する粗黄色オイルとして標記化合物（１７９．３ｇ）を得る。この物質を、さらに精製することなく次の工程に使用する。２つのクーゲルロール蒸留装置による精製で分析試料を調製し、放置すれば固化して融点４４．３〜４５．０℃となる透明なオイルを得る。１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ１５６．１、１４４．４、１３０．３、１２６．２、１２１．５、１０８．９、５５．５、４８．２、４７．９、３９．９、２９．１；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１６３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１１Ｈ１５ＮＯに対して計算される分析値：Ｃ、７４．５４；Ｈ、８．５３；Ｎ、７．９０。実測値：Ｃ、７４．２８、Ｈ、８．６２、Ｎ、７．８６。
【００８５】
６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩：粗６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３５．１ｇ、０．１９８モル）を２Ｂ−３エタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、溶液を加熱して還流し、そしてエタノール中２Ｍ  ＨＣｌ（１０８．９ｍＬ、０．２１８モル、１．１当量）を添加する。１０分かけてヘプタン（７００ｍＬ）をゆっくりと添加し、その後マントルヒーターを取り除き、溶液を外界温度まで冷まして、最後は氷／水混合液で冷却し続ける。得られた固体を減圧濾過によって収集して、冷エタノール：ヘプタン（１：２）（３×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下に１５分間風乾して、その後さらに産物を真空オーブン中で６０℃にて１時間乾燥して、所望の中間体を白色顆粒状固体（３５．５３ｇ、６３％）として得る：融点２４６．６〜２４６．９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ９．８２（ｂｒｏａｄ  ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６、７．９）、６．８８（ｄ、１Ｈ  Ｊ＝８．２）、６．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．００（ｍ、８Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ１５６．２、１４１．３、１２７．４、１２７．２、１２１．６、１０９．７、５５．７、４４．９、４４．７、３１．６、２１．７；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１７８（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮＯに対して計算される分析値：Ｃ、６２．１２；Ｈ、７．１１；Ｎ、６．５９。実測値：Ｃ、６１．９５、Ｈ、７．６４、Ｎ、６．５８。
【００８６】
６−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：氷／水で０℃に冷却したＤＣＭ（３００ｍＬ）中、トリエチルアミン（６９．１ｍＬ、０．４９６モル、３当量）及び６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩（３５．３ｇ、０．１６５モル、１当量）のスラリーに、無水トリフルオロ酢酸（２５．７ｍＬ、０．１８２モル、１．１当量）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を３０分かけて、但し１０℃未満の温度を維持する速度で滴加する。添加が完了した後、反応混合液を外界温度まで加温し、反応が完了するまで（９：１ＣＨ２Ｃｌ２：メタノールを用いた約２時間のＴＬＣによって確認）攪拌する。溶液を、水（２×３５０ｍＬ）、及びその後鹹水（３５０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空中で濃縮して、所望の中間体を放置すれば固化する黄色オイル（４４．９ｇ、９６％）として得る。その物質を、さらに精製することなく次の工程に使用する。ヘキサン中４０％ジエチルエーテルで溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーによって分析試料を調製する。融点：７４〜７６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ７．１６−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．８１−６．７４（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７９−３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．１１−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９９−２．９５（ｍ、２Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ７．１３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５、７．０）、７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５）、６．８８−６．７４（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６７−３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．０４−２．９２（ｍ、４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ１５６．４３、１５６．３８、１５５．０６、１５５．００、１５４．６０、１５４．５４、１５４．１４、１５４．０８、１４１．３１、１４１．０４、１２７．４４、１２７．１８、１２７．０５、１２７．０１、１２２．２７、１２１．９４、１２１．９０、１１８．４６、１１４．６４、１１０．８０、１０９．５２、１０９．４１、５５．６３、５５．６１、４７．１１、４７．０７、４６．６７、４６．６３、４５．６１、４５．１６、３５．９０、３４．６５、２６．１８、２４．９１；Ｃ１３Ｈ１４Ｆ３ＮＯ２に対して計算される分析値：Ｃ、５７．１４；Ｈ、５．１６；Ｎ、５．１３。実測値：Ｃ、５７．１７、Ｈ、５．２７、Ｎ、５．０８。
【００８７】
６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：氷水浴で０℃に冷却したＢＢｒ３の１Ｍ溶液（１．１Ｌ、１．６当量）に、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の６−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１８７ｇ、０．６８４モル）を、温度を０℃から１０℃の間に維持しながら１時間かけて添加する。反応混合液を外界温度に加温し、ＨＰＬＣにより反応の完了が示されるまで（約２時間）攪拌する。溶液を０℃に冷却し、これをカニューレを介して氷／水溶液（１．２Ｌ）に移すことで産物を白色固体として沈殿させる。ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）を添加して沈殿のほとんどを溶解し、層を分離させて有機層を真空中で濃縮する。水層をＥｔＯＡｃで３回（２×２Ｌ、１×１Ｌ）抽出する。合わせた有機層を、水（２Ｌ）、及びその後鹹水（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空中で濃縮して所望の中間体を淡黄色固体（１６６．３ｇ、９４％）として得る。さらに精製することなく、産物を次の工程に使用する。ヘキサン中４０％ジエチルエーテルで溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーによって分析試料を調製する。融点：１８３．０−１８５．２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ９．３９（ｓ、１Ｈ）、６．９４−６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．７２−６．６８（ｍ、１Ｈ）、６．６１−６．５７（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．３２（ｍ、４Ｈ）、２．９９−２．８６（ｍ、４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ１５４．５０、１４１．４７、１４１．１８、１２６．７７、１２６．６４、１２５．７７、１２５．３３、１２０．３８、１２０．３２、１１８．４９、１１４．６７、１１３．６４、１１３．４７、４７．３１、４７．２７、４７．００、４６．９６、４５．８３、４５．４９、３６．１７、３４．９３、２６．４６、２５．１８、２０．６６、１４．００；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１２Ｈ１２Ｆ３ＮＯ２に対して計算される分析値：Ｃ、５５．６０；Ｈ、４．６７；Ｎ、５．４０。実測値：Ｃ、５５．５１、Ｈ、４．７１、Ｎ、５．２９。
【００８８】
７−クロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１２０ｇ、０．４６２９モル）とトルエン（１４．４Ｌ）の混合液を、出発物質のほとんどが溶解するまで、７０℃に４５分間加熱する。ジイソブチルアミン（１．１９７ｇ、１．６２ｍＬ、９．２６ミリモル）を添加し、次いでトルエン（３６０ｍＬ）中の塩化スルフリル（６２．４８ｇ、３７．１９ｍＬ、０．４６３モル）を２０分かけて添加する。反応混合液を５０分間撹拌し、その後さらに塩化スルフリル純品（４．５３６ｇ、２．７０ｍＬ、０．０３３６モル）を添加して反応混合液を７０℃で１５分攪拌する。反応混合液を３０分かけて２４℃に冷まし、その後１Ｎ塩酸（２．００Ｌ）を添加する。有機層を分離して飽和ＮａＨＣＯ３水（２．００Ｌ）、鹹水（２．００Ｌ）で洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。濾過して、溶媒系の上での乾燥と自己種晶化を充分に防ぐよう気相を維持するために効果的な最低の真空度を用いて、これらの条件下に結晶化が起こるのを防ぎながらロータリーエバポレータで７０℃にて約６７２．５ｇが残留するまで溶媒を除去する。７０℃に加熱したトルエンを使用して、撹拌機を備えた予備加熱した（７０℃）三つ口フラスコに、淡黄色溶液を移す。１時間かけて温度を５８℃に下げる。入手できれば、予め合成したものからの７−クロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの結晶で溶液を種晶して結晶化を促進する。３０分後に、さらに温度を５５℃に下げて、結晶化プロセスの開始を観察する。温度を５５℃に２時間、次いで４５℃に４時間保持し、その後加熱をやめて混合液をゆっくりと２４℃（外界温度）に達するようにする。加熱せずに８時間攪拌した後、混合液を０℃に２時間冷却し、その後−１０℃で２時間冷却する。−１０℃での減圧濾過により、得られた高密度の白色顆粒状結晶を収集する。結晶を冷（−１０℃）トルエンで２度濯ぎ、５０℃、５Ｔｏｒｒで１２時間真空乾燥して、所望の中間体を白色固体（１２０．７ｇ、純度９９．５％、８８．８％）：融点１３３〜１３４℃として得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＦ３ＮＯ２に対して計算される分析値：Ｃ、４９．０８；Ｈ、３．７８；Ｎ、４．７７；Ｃｌ、１２．０７。実測値：Ｃ、４９．０１；Ｈ、３．６３；Ｎ、４．７２；Ｃｌ、１２．３２。
【００８９】
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：７−クロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６０ｇ、０．２０４モル）、トリエチルアミン（６２．６ｍＬ、０．４４８モル、２．２当量）、及びＤＣＭ（５９０ｍＬ）の溶液を氷浴で冷却し、７０分かけてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４３．５ｍＬ、０．２５８モル、１．２６当量）を滴加する。氷浴を取り除いて、反応混合液を２時間攪拌する。反応混合液を、水（５００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、及び鹹水（５００ｍＬ）で順次洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して粗産物を褐色固体（９０ｇ）として得る。固体を加温トルエン（２００ｍＬ）に溶解する。ヘキサン（１Ｌ）、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１、１Ｌ）、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１、１Ｌ）、及びヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３、９Ｌ）で順次溶出を行うシリカゲル（５００ｇ）のプラグ濾過クロマトグラフィーでさらに精製する。溶離液を集めて溶媒を蒸発させ、産物を黄褐色固体（８６．３ｇ）として得る。固体を加温ＥｔＯＡｃ（８６ｍＬ）に溶解し、その後ヘキサン（７００ｍＬ）を加える。入手できれば、予め合成したものからの７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの結晶で溶液を種晶して結晶化を促進する。混合液を外界温度に３０分間放置する。混合液を約−１０℃で２時間冷却し、濾過して、結晶を冷（−１０℃）ヘキサン／ＥｔＯＡｃで濯ぎ、フィルター上で真空下に風乾して、標記化合物を結晶の第一クロップ（７３．５４ｇ）として得る。母液を濃縮して固体（１２．７ｇ）を得る。その固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５ｍＬ：１２１ｍＬ）の混合液で再結晶化してさらなる標記化合物（７．６５ｇ、総収率：８１．１９ｇ、９３％）を得る。
【００９０】
調製２
６−ブロモメチル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
【化１５】
2009507037.tif 000017
【００９１】
７−クロロ−６−（メトキシカルボニル）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３ｇ、７．１ミリモル）、トリエチルアミン（３．２ｍＬ、１６．２ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５２ｍｇ、０．２３ミリモル）、及びＤＰＰＰ（９２ｍｇ、０．２３ミリモル）を、圧力容器中の無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）及びメタノール（７ｍＬ）に添加する。混合液に一酸化炭素を５０ｐｓｉで３回流す。混合液に５０ｐｓｉにて一酸化炭素を加えて、６０℃で１２時間加熱する。混合液を室温に冷却して、水及びＥｔＯＡｃで希釈する。水相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を水及び鹹水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空中で濃縮する。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１及び１：１）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーによって粗混合物を精製し、所望の中間体を透明なオイル（２．１９ｇ、８８％）として得る。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３０４（Ｍ−ＭｅＯＨ＋Ｈ）＋。
【００９２】
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ヒドロキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：７−クロロ−６−（メトキシカルボニル）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２．６２ｇ、７．８ミリモル）を窒素下に無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解して、ＴＨＦ（２２．０５ｍＬ）中１Ｍの水素化リチウムアルミニウムを添加する。反応液を３５℃に加温して、３．５時間攪拌する。反応液を０℃に冷却して、水（０．８５ｍＬ）、１５％  ＮａＯＨ水（０．８５ｍＬ）、及び水（２．６ｍＬ）を順次添加する。不溶性塩を濾過して、ＴＨＦで洗浄する。真空中で濃縮して白色固体（１．９２ｇ）を得る。固体をジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁させる。ジーｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（２．２６ｇ、１０．３ミリモル）、及びトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．６ミリモル）を加える。室温で１２時間攪拌し、反応液をジクロロメタンで希釈して、水、次いで鹹水で洗浄する。ＭｇＳＯ４で有機相を乾燥し、濾過して真空中で濃縮して黄色オイルを得る。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、所望の中間体を白色固体（１．５２ｇ、６２％）として得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２１２（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
【００９３】
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−クロロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：塩化メタンスルホニル（１．１ｇ、９．６３ミリモル；或いは２．３６ｇ、２０．７ミリモル）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ；或いは６０ｍＬ）中、トリエチルアミン（２．２ｍＬ、１６．０６ミリモル；或いは４．３ｍＬ、３０．８ミリモル）及び３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ヒドロキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２．５ｇ、８．０３ミリモル；或いは３．２ｇ、１０．３ミリモル）に０℃で添加する。混合液を室温に加温して、１時間、或いは１６時間攪拌する。反応液をＤＣＭで希釈して、有機相を水で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空中で濃縮して、標記化合物を透明なオイルとして得て、さらに何ら精製することなく直ちに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２７４［Ｍ−（ｔ−Ｂｕ）＋Ｈ］＋。
【００９４】
６−ブロモメチル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中で３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−クロロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３．１７ｇ、８．１４ミリモル）と臭化リチウム（０．９８ｇ、１１．３ミリモル）を合わせて、室温で１時間攪拌する。真空中で濃縮して、残渣をジクロロメタン／水間に分配する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空中で濃縮する。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０及び１０：１）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、標記化合物を白色固体（２．６ｇ、８５％）として得る。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２７４（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
【００９５】
調製３
３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
【化１６】
2009507037.tif 000018
【００９６】
６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２ｇ、７．７２ミリモル）、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０．１ミリモル）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）の溶液を、−３０℃に設定した低温浴において冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．７ｍＬ、１０．１ミリモル）を２０分かけて滴加する。−３０℃で２時間攪拌し、その後外界温度に終夜加温する。反応混合液を、水（１００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水（１００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、及び鹹水（２００ｍＬ）で順次洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、精製せず使用するのに好適な無色ないし淡黄色のオイル（２．７ｇ、８９％）として標記化合物を得る。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーによって分析試料を取得し、標記化合物を灰白色ロウ状固体として得る。ＧＣ−ＭＳｍ／ｚ：３９１（Ｍ＋）。
【００９７】
調製４
７−クロロ−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び７−クロロ−６−（２−ピリジン−２−イル−ビニル）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
【化１７】
2009507037.tif 000019
【００９８】
７−クロロ−６−ピリジン−２−イルエチニル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：一般手順３と同様の方法を用い、トリエチルアミン／ＤＭＦ（２、１０ｍＬ）中で７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４２５ｍｇ、１ミリモル）と、２−エチニル−ピリジン（０．２ｍＬ、２ミリモル）をカップリングさせる。密封したチューブの中で８０℃にて２時間加熱する。イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０から１：１までの４０分に亘る濃度勾配）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、所望の中間体（３４２ｍｇ、９０％）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９９】
７−クロロ−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び７−クロロ−６−（２−ピリジン−２−イル−ビニル）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：７−クロロ−６−ピリジン−２−イルエチニル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２０２ｍｇ、０．５３ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１、２００ｍｇ）の懸濁液に加え、その後酢酸（０．５ｍＬ）を加える。６８〜７０ｐｓｉで１０時間水素化し、その後Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して触媒を濾過し、真空中で濃縮する。イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０から１：１までの４０分に亘る濃度勾配）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、７−クロロ−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン［（１０３ｍｇ、５１％）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋Ｈ）＋］と７−クロロ−６−（２−ピリジン−２−イル−ビニル）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン［（８０ｍｇ、４０％）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８１（Ｍ＋Ｈ）＋］の混合物を得る。
【０１００】
調製５〜１１
調製５〜１１の化合物は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適切に置換されたアルキンを使用することによって、基本的に調製４に記載した通りに調製してもよい。全体の収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【０１０１】
【表１】
2009507037.tif 000020
【０１０２】
調製１２
７−クロロ−６−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び７−クロロ−６−（２−ピリジン−３−イル−ビニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
【化１８】
2009507037.tif 000021
【０１０３】
７−クロロ−６−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び７−クロロ−６−（２−ピリジン−３−イル−ビニル）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：７−クロロ−６−ピリジン−３−イルエチニル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２８３ｍｇ、０．７５ミリモル）のエタノール（１５ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１、３２０ｍｇ）の懸濁液に添加し、その後酢酸（０．７５ｍＬ）を添加する。６８〜７０ｐｓｉで１６時間水素化する。１０％Ｐｄ／Ｃ（ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１、２００ｍｇ）、及び酢酸（１ｍＬ）を添加し、その後３時間水素化する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、真空中で濃縮する。イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０から１：１までの４０分に亘る濃度勾配）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、所望の中間体（１９５ｍｇ、６８％）の混合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８３及び３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
７−クロロ−６−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び７−クロロ−６−（２−ピリジン−３−イル−ビニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：一般手順１−２と同様の方法を用いて、７−クロロ−６−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンと７−クロロ−６−（２−ピリジン−３−イル−ビニル）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１９５ｍｇ、０．５１１ミリモル）の混合物を脱保護する。ＳＣＸカラムに通して溶出し、その後ＨＰＬＣ［Ｌｕｎａ−ＣＮ−（３７１７）カラム；流速：１ｍＬ／分；ヘプタン／エタノール／イソプロピルアミン（９０：１０：０．２）で１５分かけて溶出］によって分離して、７−クロロ−６−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを褐色固体［（５３ｍｇ、３４％）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋Ｈ）＋］として、及び７−クロロ−６−（２−ピリジン−３−イル−ビニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを淡褐色オイル［（３１ｍｇ、２０％）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋Ｈ）＋］として得る。
【０１０５】
調製１３
１−ブチ−３−イニル−イミダゾリジン−２−オン
【化１９】
2009507037.tif 000022
【０１０６】
１−ブチ−３−イニル−３−（２−クロロ−エチル）−ウレア：イソシアン酸クロロエチル（５．２５ｇ、５０ミリモル）を、ブト３−イニル−アミン（３．４ｇ、５０ミリモル）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８７，４３，５１４５に記載の手順に従うことより調製）のエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液に滴加する。懸濁液を３０分攪拌し、固体を濾過して所望の中間体（８．７ｇ、１００％）を得る。
【０１０７】
１−ブチ−３−イニル−イミダゾリジン−２−オン：１−ブチ−３−イニル−３−（２−クロロ−エチル）−ウレア（５ｇ、２８．７ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム（１．８２ｇ、５．６５ミリモル）、及び水酸化カリウム（２．０１ｇ、３５．９ミリモル）を添加する。得られた懸濁液を７５℃で７２時間加熱して、室温まで冷ます。混合液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）、及び１Ｎ  ＨＣｌ水（１００ｍＬ）で洗浄する。ＭｇＳＯ４で有機相を乾燥し、濾過して真空中で濃縮して、標記化合物を白色粉末（８１６ｍｇ、２１％）として得る。
【０１０８】
調製１４
３−プロピ−２−イニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化２０】
2009507037.tif 000023
【０１０９】
ヒダントイン（１０ｇ、１００ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム（４ｇ、１２．３ミリモル）、水酸化カリウム（５．６ｇ、１００ミリモル）と、次いで臭化プロパルギル（１１．９ｇ、１００ミリモル）を添加する。混合液を７５℃に１８時間加熱する。混合液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）、及び１Ｎ  ＨＣｌ水（１００ｍＬ）で洗浄する。ＭｇＳＯ４で有機相を乾燥し、濾過して真空中で濃縮して、標記化合物を黄色粉末（８．３ｇ、６０％）として得る。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を用いて固体を粉砕して、標記化合物を白色結晶性固体（７．８ｇ、５６％）として得る。
【０１１０】
調製１５
調製１５の化合物は、ヒダントイン及び５−クロロ−１−ペンチンを使用することによって、基本的に調製１４に記載した通りに調製してもよい。ジエチルエーテル／メタノール（１：０から９５：５まで）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製する。収率を以下の表に示す。
【０１１１】
【表２】
2009507037.tif 000024
【０１１２】
調製１６
ブチ−３−イニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２１】
2009507037.tif 000025
【０１１３】
トリエチルアミン（３ｍＬ）を４−ペンチン酸（１．９６ｇ、２０ミリモル）のｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍＬ）溶液に０℃で添加し、その後ジフェニルホスホリルアジド（注：反応は添加後短時間で激烈に開始する）を添加する。反応混合液を窒素下に、８５℃で終夜加熱する。真空中で濃縮し、ジクロロメタンで溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーによって粗混合物を精製し、標記化合物を白色固体（１．８１ｇ、５３％）として得る。
【０１１４】
調製１７
調製１７の化合物は、５−ヘキシン酸を使用することによって、基本的に調製１６に記載した通りに調製してもよい。収率を以下の表に示す。
【０１１５】
【表３】
2009507037.tif 000026
【０１１６】
調製１８
Ｎ−ブチ−３−イニル−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【化２２】
2009507037.tif 000027
【０１１７】
ブチ−３−イニルアミン塩酸塩：ＤＣＭ（５ｍＬ）にブチ−３−イニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８１ｇ、０．１ミリモル）を溶解し、５Ｎ  ＨＣｌ水（５ｍＬ）を添加する。室温で終夜、激しく攪拌する。真空中で最少量の容積に濃縮し、その後凍結乾燥して所望の物質を白色固体（８０９ｍｇ、７９％）として得る。
【０１１８】
Ｎ−ブチ−３−イニル−２，２−ジメチル−プロピオンアミド：トリエチルアミン（３ｍＬ）を、ブチ−３−イニルアミン塩酸塩（２００ｍｇ、２．１ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）懸濁液に添加し、室温で窒素下に１０分攪拌する。その後、塩化ピバロイル純品（２８４．９μＬ、２．３１ミリモル）を添加して、室温で窒素下に終夜、攪拌する。真空中で濃縮して、メタノールに残渣を取り出し、ＳＣＸ−２カートリッジに通して濾過してメタノールで溶出して標記化合物（２６５ｍｇ、６５％）を得る。
【０１１９】
調製１９〜２２
調製１９〜２２の化合物は、ブチ−３−イニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル又はペント−３−イニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び対応する酸塩化物を使用することによって、基本的に調製１８に記載した通りに調製してもよい。収率を以下の表に示す。
【０１２０】
【表４】
2009507037.tif 000028
【０１２１】
調製２３
Ｎ−プロピ−２−イニル−シクロペンチルカルボキサミド
【化２３】
2009507037.tif 000029
【０１２２】
プロパルギルアミン（１．５ｇ、２８．０７ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（７．８３ｍＬ、５６．１５ミリモル）を添加して混合液を０℃に冷却する。シクロペンタンカルボニル塩化物（２．５ｇ、１８．７２ミリモル）を添加して室温に加温する。反応混合液を１８時間攪拌する。混合液を、水（３×５０ｍＬ）及び塩酸（２Ｎ、５０ｍＬ）で洗浄して、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥する。真空中で溶媒を除去し、イソ−ヘキサンを用いて固体を粉砕して、標記化合物を微小白色粉末（１．５１ｇ、５３％）として得る。
【０１２３】
調製２４
４−［（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−メチル］−フェニル−ボロン酸
【化２４】
2009507037.tif 000030
【０１２４】
４−アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩（１．０ｇ、５．３４ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．６４ｍＬ、１１．７４ミリモル）を添加して、混合液を０℃に冷却する。シクロペンタンカルボニル塩化物（７７８ｍｇ、５．７８ミリモル）を添加して、室温に加温する。反応混合液を１８時間攪拌して濾過し、固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄して、標記化合物を微小白色粉末（１．１ｇ、８３％）として得る。
【０１２５】
調製２５
３−［（２，２，２−トリフルオロエチル−アミノ）−メチル］−フェニル−ボロン酸
【化２５】
2009507037.tif 000031
【０１２６】
３−ホルミルフェニルボロン酸塩酸塩（２．５ｇ、１６．６７ミリモル）、及び２，２，２，−トリフルオロエチルアミン（２．９７ｇ、３０．０１ミリモル）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解する。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１０．６ｇ、５０．０２ミリモル）を１０分かけて少量づつ添加し、得られた溶液を７２時間攪拌する。その後、水で急冷する（５０ｍＬ）。有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して真空中で濃縮する。ジクロロメタン：メタノール（１：０〜１９：１）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を無色オイル（１．４１ｇ、３６％）として得る。
【０１２７】
実施例１
６−（ビフェニル−３−イル）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート
【化２６】
2009507037.tif 000032
【０１２８】
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２００ｍｇ、０．４７ミリモル）、３−ビフェニルボロン酸（２８０ｍｇ、１．４ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５４ｍｇ、０．０４７ミリモル）、及びフッ化セシウム（１４４ｍｇ、０．９４ミリモル）を、無水ＤＭＥ（８ｍＬ）中で合わせて、混合液を３時間還流する。反応混合液を冷却して、鹹水とＥｔＯＡｃの間に分配する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空中で濃縮する。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０から７：３までの濃度勾配）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、６−（ビフェニル−３−イル）−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得る。一般手順１−１及び２−１と同様の方法を用いて、標記化合物（１２０ｍｇ、５６％）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
実施例２
７−クロロ−６−（２−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート
【化２７】
2009507037.tif 000033
【０１３０】
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び２−メトキシフェニルボロン酸を使用することによって、基本的に実施例１に記載した通りに標記化合物を調製してもよい。収率５８％ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
実施例３〜５
実施例３〜５は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適切なアリールボロン酸を使用することによって、基本的に実施例１に記載した通りに調製してもよい。一般手順１−１及び２−２と同様の方法を用いて、標記化合物を得る。全体の収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【０１３２】
【表５】
2009507037.tif 000034
【０１３３】
実施例６
７−クロロ−６−（２−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩
【化２８】
2009507037.tif 000035
【０１３４】
７−クロロ−６−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：ジクロロメタン中、三臭化ホウ素（３．５ｍＬ、１Ｍのジクロロメタン溶液）を０℃で冷却し、７−クロロ−６−（２−メトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（８４０ｍｇ、２．１９ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴加する。室温で６時間攪拌する。氷冷水とＥｔＯＡｃの間に分配する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空中で濃縮して、所望の中間体を白色固体（８００ｍｇ、９９％）として得る。
【０１３５】
７−クロロ−６−（２−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：７−クロロ−６−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（８００ｍｇ、２．１６ミリモル）をジクロロメタンに０℃で溶解し、ピリジン（０．３５ｍＬ、４．３３ミリモル）、及びゆっくりとトリフルオロメタンスルホン酸無水物（７３２ｍｇ、２．１６ミリモル）を添加する。混合液を室温で２時間攪拌し、その後、水に注いでジクロロメタンで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空中で濃縮する。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０から４：１までの濃度勾配）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、所望の中間体（９００ｍｇ、８３％）を得る。
【０１３６】
７−クロロ−６−（２−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩：一般手順１−１と同様の方法を用い、７−クロロ−６−（２−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１００ｍｇ、０．２ミリモル）を使用して、７−クロロ−６−（２−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得る。一般手順２−２と同様の方法を用いて、標記化合物（６０ｍｇ、２工程で６８％）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
実施例７
７−クロロ−６−（４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート
【化２９】
2009507037.tif 000036
【０１３８】
７−クロロ−６−フェネチルニル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：一般手順３と同様の方法を用い、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１ｇ、２．３４ミリモル）と、フェニルアセチレン（０．５１ｍＬ、４．６８ｍＬ）とを無水ＤＭＦ（２９ｍＬ）中でカップリングさせる。７０℃で４時間加熱する。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０から３：２までの濃度勾配）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、所望の中間体（０．８１ｇ、９２％）を得る。メタノール中、アンモニアでアリコートを処理して、マススペクトルを記録する。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２８２（Ｍ−ＴＦＡ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−フェネチルニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：一般手順１−１と同様の方法を用い、７−クロロ−６−フェネチルニル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１４０ｍｇ、０．３７ミリモル）を使用して、７−クロロ−６−フェネチルニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを黄色オイル（１２４ｍｇ）として得る。７−クロロ−６−フェネチルニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１２４ｍｇ、０．３７ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ジーｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（０．ｌｇ、０．４５ミリモル）を添加して室温で１時間攪拌する。溶媒を除去して、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０から７：３までの濃度勾配）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーによって粗混合物を精製し、所望の中間体を黄色オイル（１３０ｍｇ、９２％）として得る。
【０１４０】
７−クロロ−６−（４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート：トリメチルアミン−Ｎ−オキシド（４４ｍｇ、０．５９ミリモル）を無水ＴＨＦ（７ｍＬ）に懸濁させて、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−フェネチルニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１５０ｍｇ、０．３９ミリモル）を添加する。反応混合液を０℃に冷却し、ＴＨＦ中の１．５Ｍリチウムジイソプロピルアミドをゆっくりと添加して、０℃で１時間攪拌する。反応混合液を室温に加温し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈して水で洗浄する（２×１０ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空中で濃縮する。一般手順１−４と同様の方法を用いて、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護する。ＳＣＸカラムに通して粗混合物を溶出し、７−クロロ−６−（４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを黄色オイルとして得る。一般手順２−１と同様の方法を用い、標記化合物を白色固体（４０ｍｇ、３０％）として得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
実施例８
７−クロロ−６−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩
【化３０】
2009507037.tif 000037
【０１４２】
７−クロロ−６−（５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：７−クロロ−６−フェニルエチニル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１００ｍｇ、０．２６ミリモル）、及びアジ化ナトリウム（６９ｍｇ、１．０６ミリモル）を無水ＤＭＳＯ（５．３ｍＬ）中で５．５時間加熱する。混合液を冷却し、鹹水を添加してジクロロメタンで１０回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、シリカゲル上に蒸発させる。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０から２：３までの濃度勾配）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、所望の中間体（４３ｍｇ、３９％）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
７−クロロ−６−（５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩（ＰＲ２−Ａ０７２４２−０３１）：７−クロロ−６−（５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４３ｍｇ、０．１ミリモル）を、７Ｍアンモニアのメタノール（１０ｍＬ）中で１６時間攪拌する。混合液を真空中で濃縮し、ＳＣＸクロマトグラフィーによって残渣を精製する。一般手順２−２と同様の方法を用いて、所望の中間体（３５ｍｇ、９７％）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：７−クロロ−６−（５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩（２７ｍｇ、０．０７ミリモル）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水（２ｍＬ）に溶解する。ジーｔ−ブチル−ジカーボネート（３３ｍｇ、０．１５ミリモル）を添加して室温で２時間攪拌する。有機層を分離してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空中で濃縮する。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０から１：１までの濃度勾配）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーによって粗混合物を精製し、所望の中間体（２４ｍｇ、８６％）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（５−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２４ｍｇ、０．０６ミリモル）をアセトン（１．４ｍＬ）に溶解する。炭酸カリウム（４１ｍｇ、０．３ミリモル）、及びヨードメタン（７．４μＬ、０．１２ミリモル）を添加して、室温で１６時間攪拌する。濾過して、混合液をフリットガラス漏斗に通し、濾液を蒸発させる。シリカゲルのクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、所望の中間体を、３種のメチル化異性体のうちの第一異性体（７．８ｍｇ、２５％）として得る。
【０１４６】
７−クロロ−６−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩：３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７．８ｍｇ、１８μモル）を、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中で室温にて５時間攪拌する。真空中で濃縮して、ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−フェニルカラム、２１．２×２５０ｍｍ；流速：２２ｍＬ／分；０．１％トリフルオロ酢酸水中、１０から９０％までのアセトニトリルで溶出）によって残渣を精製する。真空中で濃縮して、ＳＣＸカラムに通して残渣を溶出させる。一般手順２−２と同様の方法を用い、凍結乾燥によって蒸発させて、標記化合物（６ｍｇ、１００％）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
実施例９
７−クロロ−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩
【化３１】
2009507037.tif 000038
【０１４８】
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２７ｍｇ、０．０２４ミリモル）、フッ化セシウム（１４３ｍｇ、０．９４２ミリモル）、及び５−メチル−チオフェン−２−イル−ボロン酸（１３４ｍｇ、０．９４２ミリモル）を、無水ＤＭＥ（８ｍＬ）中の７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２００ｍｇ、０．４７１ミリモル）の撹拌溶液に室温で添加する。９０℃で終夜加熱する。反応混合液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して水で洗浄する。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空中で濃縮する。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０及び１９：１）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、７−クロロ−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１２４ｍｇ、７０％）を得る。
【０１４９】
一般手順１−２と同様の方法を用い、７−クロロ−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１００ｍｇ、０．２６８ミリモル）を使用して、７−クロロ−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンをオイル（７４ｍｇ、１００％）として得て、これはさらに精製することなく使用した。一般手順２−２と同様の方法を用い、標記化合物を固体（７０ｍｇ、８３％）として得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
実施例１０〜１１
実施例１０〜１１は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適切に置換されたチオフェン−２−イル−ボロン酸を使用することによって、基本的に実施例９に記載した通りに調製してもよい。全体の収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【０１５１】
【表６】
2009507037.tif 000039
【０１５２】
実施例１２
７−クロロ−６−ピリジン−３−イルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート
【化３２】
2009507037.tif 000040
【０１５３】
６−ブロモメチル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７００ｍｇ、１．８９ミリモル）、ピリジン−３−ボロン酸（２７３ｍｇ、２．２２ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１ｇ、０．９５ミリモル）、及び炭酸ナトリウム（６００ｍｇ、５．６６ミリモル）を、トルエン（１４ｍＬ）、エタノール（３．５ｍＬ）、及び水（０．７ｍＬ）の混合液中で合わせる。混合液を６０℃に１２時間、窒素下で加熱する。反応液を冷却して、真空中で濃縮する。ヘキサン及びヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１、５：１及び１：１）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ピリジン−３−イルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを灰白色固体（４１０ｍｇ、５９％）として得る。一般手順１−３と同様の方法を用いて、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ピリジン−３−イルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４１０ｍｇ、１．１ミリモル）を脱保護する。ＳＣＸカラムに通して粗混合物を溶出し、７−クロロ−６−ピリジン−３−イルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２６５ｍｇ、８８％）を得る。一般手順２−１と同様の方法を用い、標記化合物を白色固体（３５０ｍｇ、６５％）として得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
実施例１３
７−クロロ−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート
【化３３】
2009507037.tif 000041
【０１５５】
一般手順１−２と同様の方法を用いて、７−クロロ−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１０３ｍｇ、０．２７ミリモル）を脱保護する。ＳＣＸクロマトグラフィー、次いでＵＶ誘導逆相ＨＰＬＣ［Ｓｕｐｅｌｃｏ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｃ１８カラム、２１．２×１００ｍｍ、５μｍ充填；流速：２０ｍＬ／分；水／アセトニトリル／酢酸の１５分に亘る濃度勾配で溶出、画分収集はＵＶ検出器（２２０及び２５４ｎｍ）を用いて誘発］によって精製し、７−クロロ−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５６ｍｇ、７２％）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。一般手順２−１と同様の方法を用い、標記化合物を白色固体（８１ｍｇ、１００％）として得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
実施例１４〜１７
実施例１４〜１７は、基本的に実施例１３に記載した通りに調製してもよい。ＳＣＸクロマトグラフィー、及び／又はＵＶ誘導逆相ＨＰＬＣ［Ｓｕｐｅｌｃｏ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｃ１８カラム、２１．２×１００ｍｍ、５μｍ充填；流速：２０ｍＬ／分；水／アセトニトリル／酢酸の１５分に亘る濃度勾配で溶出、画分収集はＵＶ検出器（２２０及び２５４ｎｍ）を用いて誘発］によって精製する。全体の収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【０１５７】
【表７】
2009507037.tif 000042
【０１５８】
実施例１８
７−クロロ−６−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート
【化３４】
2009507037.tif 000043
【０１５９】
一般手順２−１と同様の方法を用い、７−クロロ−６−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを使用して、標記化合物を白色固体（７０ｍｇ、１００％）として得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
実施例１９
実施例１９は、７−クロロ−６−（２−ピリジン−３−イル−ビニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを使用することによって、基本的に実施例１８に記載した通りに調製してもよい。全体の収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【０１６１】
【表８】
2009507037.tif 000044
【０１６２】
実施例２０
７−クロロ−６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−タートレート
【化３５】
2009507037.tif 000045
【０１６３】
一般手順１−１と同様の方法を用いて、７−クロロ−６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−ビニル］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護する。一般手順２−３と同様の方法を用い、標記化合物を固体（１０４ｍｇ、全体の収率７７％）として得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
実施例２１〜２３
実施例２１〜２３は、基本的に実施例２０に記載した通りに調製してもよい。全体の収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【０１６５】
【表９】
2009507037.tif 000046
【０１６６】
実施例２４
（Ｚ）−６−（２−フェニル−ビニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩
【化３６】
2009507037.tif 000047
【０１６７】
６−フェニルエチニル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：トリエチルアミン（０．６７ｍＬ）を含有するＤＭＦ（３．３ｍＬ）中で、３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３００ｍｇ、０．７５ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（５４ｍｇ、０．０８ミリモル）、ヨウ化銅（４２ｍｇ、０．２３ミリモル）、及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（８３０ｍｇ、２．２５ミリモル）を合わせて、混合液を室温で５分間撹拌する。フェニルアセチレン（０．１７ｍＬ、１．５ミリモル）を添加して、混合液を７０℃に１６時間、窒素雰囲気下で加熱する。反応液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１、２５０ｍＬ）で希釈する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してスラリーを濾過する。濾液を水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空中で濃縮する。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１９：１〜９：１）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、６−フェニルエチニル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２５１ｍｇ、９８％）を黄色オイルとして得る。
【０１６８】
（Ｚ）−６−（２−フェニル−ビニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩：６−フェニルエチニル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１０４ｍｇ、０．３０ミリモル）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のリンドラー触媒（５０ｍｇ）のスラリーに添加する。３５ｐｓｉの水素に加圧して、室温で１時間攪拌する。濾過して真空中で濃縮する。粗残渣（１０８ｍｇ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解する。５Ｎ  ＮａＯＨ水（５ｍＬ）を添加して、反応液を室温で２時間攪拌する。反応混合液を真空中で濃縮して、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空中で濃縮する。メタノール中、ＤＣＭ／２Ｍアンモニア（１：０から１９：１までの濃度勾配）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、真空中で濃縮する。残渣をＤＣＭに溶解して、ジエチルエーテル中の過剰の２Ｍ塩化水素を添加する。真空中で濃縮して、残渣を真空下に乾燥し、標記化合物を黄褐色のガラス（４７ｍｇ、５５％）として単離する。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２４９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
実施例２５
７−クロロ−６−（２−チアゾール−２−イル−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−タートレート
【化３７】
2009507037.tif 000048
【０１７０】
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（チアゾール−２−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：２−ブロモ−チアゾール（０．０９ｍＬ、０．９６ミリモル）をイソプロピルアミン（１０ｍＬ）に室温で窒素下に溶解し、次いで塩化ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）（３７ｍｇ、０．０９６ミリモル）、トリフェニルホスフィン（５０ｍｇ、０．１９ミリモル）、及びヨウ化銅（Ｉ）（１８ｍｇ、０．０９６ミリモル）を添加する。溶液を脱気して、窒素をパージし、その後３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−エチニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１４８ｍｇ、０．４８ミリモル）を添加する。反応容器を密封し、室温で３０分間、次いで７５℃で４時間攪拌する。真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで溶解して２Ｍ  ＨＣｌ水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して真空中で濃縮する。イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０から４：１までの３０分に亘る濃度勾配）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、所望の中間体（１６５ｍｇ、８９％）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（２−チアゾール−２−イル−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（チアゾール−２−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１６０ｍｇ、０．４１ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１、１６０ｍｇ）の懸濁液に添加し、次いで酢酸（０．５ｍＬ）を添加する。７時間水素化し（６８〜７０ｐｓｉ）、その後Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して触媒を濾過し、真空中で濃縮する。イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０から４：１までの４０分に亘る濃度勾配）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、所望の中間体（１６ｍｇ、１０％）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
７−クロロ−６−（２−チアゾール−２−イル−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−タートレート：一般手順１−４と同様の方法を用いて、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（２−チアゾール−２−イル−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１４ｍｇ、０．０３６ミリモル）を脱保護する。ＳＣＸクロマトグラフィーによって精製して、７−クロロ−６−（２−チアゾール−２−イル−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得る。一般手順２−３と同様の方法を用い、標記化合物を固体（１４ｍｇ、８８％）として得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
実施例２６
７−クロロ−６−［３−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−プロピ−１−イニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−タートレート
【化３８】
2009507037.tif 000049
【０１７４】
一般手順３と同様の方法を用い、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２１２ｍｇ、０．５ミリモル）と、２，２−ジメチル−Ｎ−プロピ−２−イニル−プロピオンアミド（１３９ｍｇ、１ミリモル）（Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．２００４、６、３５９３に記載の手順に従って調製）とをＤＭＦ／トリエチルアミン（５：１、６ｍＬ）中でカップリングさせる。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１から７：３までの濃度勾配）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、７−クロロ−６−［３−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−プロピ−１−イニル］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１２０ｍｇ、５８％）を得る。
【０１７５】
一般手順１−２と同様の方法を用い、７−クロロ−６−［３−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−プロピ−１−イニル］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１２０ｍｇ、０．２９ミリモル）を使用して、７−クロロ−６−［３−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−プロピ−１−イニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得る。一般手順２−３と同様の方法を用いて、標記化合物（７５ｍｇ、２工程で５５％）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
実施例２７〜３０
実施例２７〜３０は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適切に置換されたアルキンを使用することによって、基本的に実施例２６に記載した通りに調製してもよい。全体の収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【０１７７】
【表１０】
2009507037.tif 000050
【０１７８】
実施例３１
７−クロロ−６−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ブチ−１−イニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
【化３９】
2009507037.tif 000051
【０１７９】
一般手順３と同様の方法を用いて、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４２５ｍｇ、１ミリモル）を、Ｎ−ブチ−３−イニル−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（３０６ｍｇ、２ミリモル）とＤＭＦ（１０ｍＬ）中でカップリングさせる。シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５：１５から０：１００までの濃度勾配）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、７−クロロ−６−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ブチ−１−イニル］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンをオイル（４３７ｍｇ、９９％）として得る。
【０１８０】
一般手順１−１と同様の方法を用い、メタノール／水／ＴＨＦ（１０：１：１の比）中、７Ｎアンモニアを溶媒として使用し、７−クロロ−６−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ブチ−１−イニル］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６２ｍｇ、０．１４ミリモル）を脱保護し、標記化合物をオイル（４４ｍｇ、９１％）として得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
実施例３２〜３７
実施例３２〜３７は、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適切に置換されたアルキンを使用することによって、基本的に実施例３１に記載した通りに調製してもよい。全体の収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。実施例３２は、一般手順２−３に記載の手順に基本的に従うことにより、（Ｌ）−タートレートとして調製した。
【０１８２】
【表１１】
2009507037.tif 000052
【０１８３】
実施例３８
７−クロロ−６−［４−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ブチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
【化４０】
2009507037.tif 000053
【０１８４】
７−クロロ−６−［４−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ブチ−１−イニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−タートレート（３３ｍｇ、０．０７ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）溶液を、ＳＣＸ−２カートリッジ（２ｇ）に通して濾過し、７Ｎアンモニアのメタノール（１０ｍＬ）溶液で溶出して、遊離塩基を得る。真空中で濃縮して、残渣を無水ＤＣＭに溶解する。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（１８ｍｇ、０．０８ミリモル）をこの溶液に添加して、室温で３時間攪拌する。７ＮアンモニアのＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加して、さらに１時間攪拌し、真空中で濃縮して、さらに精製せずに使用するのに好適な３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［４−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ブチ−１−イニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２３ｍｇ）を得る。
【０１８５】
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［４−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ブチ−１−イニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２３ｍｇ、０．０６ミリモル）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中１０％Ｐｄ／Ｃ（ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１）の不均一な混合液に添加する。１５ｐｓｉの水素下に室温で３０分間、混合液を水素化する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で反応混合液を濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いで真空中で濃縮して、（Ｚ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［４−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ブテ−１−エニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンと、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［４−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ブチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの混合物として黄色オイルを得る。
【０１８６】
混合物を、さらに精製することなく粗物質のままで用いる。ＴＦＡ（５ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を添加して、室温で２時間攪拌する。粗混合液を真空中で濃縮して、ＵＶ誘導ＨＰＬＣ（ＵＶ  Ｆｌｅｘ）によって精製して（Ｚ）−７−クロロ−６−［４−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ブテ−１−エニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１９ｍｇ）、及び７−クロロ−６−［４−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ブチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン［１．５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３２２（Ｍ＋Ｈ）＋］を得る。
【０１８７】
実施例３９〜４１
実施例３９〜４１は、適切に置換された６−（アルキ−１−イニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを使用することによって、基本的に実施例３８に記載した通りに調製してもよい。全体の収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データを以下の表に示す。
【０１８８】
【表１２】
2009507037.tif 000054
【０１８９】
実施例４２
７−クロロ−６−［５−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−ペンチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−タートレート
【化４１】
2009507037.tif 000055
【０１９０】
７−クロロ−６−［５−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−ペント−１−イニル］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：オーブン乾燥したフラスコの中で窒素ガスを２時間、穏やかに泡入することによってＤＭＦ（２０ｍＬ）を脱気する。その後７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．０ｇ、２．３５ミリモル）、Ｎ−ペント−４−イニル−シクロペンチルカルボキサミド（８４２ｍｇ、４．７ミリモル）、ヨウ化銅（１３４ｍｇ、０．７０５ミリモル）、トリエチルアミン（４．７ｍＬ）、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２．６ｇ、７．０５ミリモル）、及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１６５ｍｇ、０．２３５ミリモル）を添加して、得られた混合液を終夜、攪拌しながら８０℃で窒素雰囲気下に加熱する。混合液を真空中で濃縮し、その後Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の短パッドに通し、ＥｔＯＡｃで溶出して濾過する。ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（３：５：１）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望の中間体をオイル（７２６ｍｇ、６８％）として得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
７−クロロ−６−［５−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−ペント−１−エニル］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：７−クロロ−６−［５−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−ペント−１−イニル］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７２６ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解する。１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａタイプ、１００ｍｇ）を添加し、次いで１５ｐｓｉの水素下に１０分間、混合液を攪拌する。反応が完了しないので、さらなる触媒（１４７ｍｇ）を添加して、１５ｐｓｉの水素下にさらに１５分間、攪拌する。反応混合液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の短パッドに通して濾過し、真空中で濃縮して所望の中間体を得、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
７−クロロ−６−［５−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−ペント−１−エニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：前工程で得た粗物質を、７Ｎアンモニアのメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、その後水（１５ｍＬ）、及びＴＨＦ（１５ｍＬ）を添加して室温で終夜撹拌する。真空中で濃縮し、次いで残渣を分取用ＨＰＬＣで精製して、所望の中間体をオイル（２４６ｍｇ、最後の２工程で４３％）として得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝３６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［５−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−ペント−１−エニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：７−クロロ−６−［５−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−ペント−１−エニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２７９ｍｇ、０．７７ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、次いでジーｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（１６８ｍｇ、０．７７ミリモル）を添加する。室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用するのに好適な所望の中間体を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４８３．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１９４】
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［５−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−ペンチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：前工程で得られる３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［５−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−ペント−１−エニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａタイプ、２００ｍｇ）を添加する。その後、激しく振盪しながら７０ｐｓｉの水素の圧力を付す。粗混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の短パッドに通して濾過し、真空中で濃縮する。得られた物質を分取用ＨＰＬＣにより精製し、所望の中間体を透明なオイル（３１１ｍｇ、前の２工程で８７％）として得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４８５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１９５】
７−クロロ−６−［５−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−ペンチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−タートレート：３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［５−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−ペンチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３１１ｍｇ、０．６７ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解して、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加する。反応液を１時間攪拌する。真空中で濃縮して分取用ＨＰＬＣによって残渣を精製し、７−クロロ−６−［５−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−ペンチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１３５ｍｇ）をオイルとして得る。そのオイルをメタノール（５ｍＬ）に溶解し、（Ｌ）−酒石酸（５６ｍｇ、０．３７ミリモル）を添加する。混合液を真空中で濃縮し、その後水（５ｍＬ）を添加する。得られた溶液は次いで、終夜凍結乾燥し、標記化合物を白色固体（１８４ｍｇ、５５％）として得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝３６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
実施例４３
７−クロロ−６−［３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−プロピ−１−イニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−タートレート
【化４２】
2009507037.tif 000056
【０１９７】
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１ｇ、２．３５ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．０３当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０６当量）、及びトリフェニルホスフィン（０．２５当量）をトリエチルアミン／ＤＭＦ（３：１、４ｍＬ）に溶解する。混合液を外界温度で５分間撹拌し、Ｎ−プロピ−２−イニル−シクロペンチルカルボキサミド（４３０ｍｇ、２．８２ミリモル）を添加して、密封チューブの中で７０℃にて１８時間加熱する。反応混合液を外界温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で希釈して水で洗浄する。有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して真空中で濃縮する。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１〜７：３）で溶出を行うシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、７−クロロ−６−［３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−プロピ−１−イニル］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５００ｇ、５０％）を得る。
【０１９８】
一般手順１−２と同様の方法を用い、７−クロロ−６−［３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−プロピ−１−イニル］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１６７ｍｇ、０．３９ミリモル）を使用して、７−クロロ−６−［３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−プロピ−１−イニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得る。一般手順２−３と同様の方法を用いて、標記化合物（１４５ｍｇ、７８％）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
実施例４４
７−クロロ−６−［（Ｚ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−プロペニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−タートレート
【化４３】
2009507037.tif 000057
【０２００】
７−クロロ−６−［３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−プロピ−１−イニル］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１７０ｍｇ、０．４ミリモル）をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、その混合液を１５ｐｓｉで１０分間、１０％Ｐｄ／Ｃ（８５ｍｇ）上で水素化に付す。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して混合液を濾過し、濾液を濃縮して７−クロロ−６−［（Ｚ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−プロペニル］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを黄白色固体（１７０ｍｇ）として得る。
【０２０１】
一般手順１−２と同様の方法を用い、７−クロロ−６−［（Ｚ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−プロペニル］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１７０ｍｇ、０．３９ミリモル）を使用して、７−クロロ−６−［（Ｚ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−プロペニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得る。一般手順２−３と同様の方法を用いて、標記化合物（９３ｍｇ、７０％）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
実施例４５
７−クロロ−６−｛４−［（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−タートレート
【化４４】
2009507037.tif 000058
【０２０３】
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４２５ｍｇ、１ミリモル）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）、４−［（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−メチル］−フェニル−ボロン酸（４９０ｍｇ、２．０ミリモル）、及び炭酸ナトリウム（２当量）をＴＨＦ／水（２：１、１５ｍＬ）に溶解し、混合液を８０℃で６時間加熱する。反応混合液を外界温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して水で洗浄する。有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して真空中で濃縮して、さらに精製せずに使用するのに好適な７−クロロ−６−｛４−［（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得る。
【０２０４】
一般手順１−２と同様の方法を用い、７−クロロ−６−｛４−［（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６０２ｍｇ、１．２６ミリモル）を使用して、７−クロロ−６−｛４−［（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得る。一般手順２−３と同様の方法を用いて、標記化合物（３４０ｍｇ、７０％）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
実施例４６
７−クロロ−６−｛３−［（２，２，２−トリフルオロエチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−タートレート
【化４５】
2009507037.tif 000059
【０２０６】
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４２５ｍｇ、１ミリモル）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）、３−［（２，２，２−トリフルオロエチル−アミノ）−メチル］−フェニル−ボロン酸（４６５ｍｇ、２．０ミリモル）、及び炭酸ナトリウム（２当量）を、ＴＨＦ／水（２：１、１５ｍＬ）に溶解し、混合液を８０℃で６時間加熱する。反応混合液を外界温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して水で洗浄する。有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して真空中で濃縮して、さらに精製せずに使用するのに好適な７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−｛３−［（２，２，２−トリフルオロエチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得る。
【０２０７】
一般手順１−２と同様の方法を用い、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−｛３−［（２，２，２−トリフルオロエチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５２８ｍｇ、１．１４ミリモル）を使用して、７−クロロ−６−｛３−［（２，２，２−トリフルオロエチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得る。一般手順２−３と同様の方法を用いて、標記化合物（２４０ｍｇ、５７％）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
本発明の化合物は５−ＨＴ２Ｃ受容体に対して相対的に選択的である。本発明の化合物は特に、その他の５−ＨＴ受容体サブタイプ、特に、５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｂ受容体に対する場合と比較して、５−ＨＴ２Ｃ受容体に対して相対的に選択的である。この選択性は、以下のアゴニスト活性アッセイ及び受容体結合アッセイにおいて示される。
【０２０９】
アゴニスト活性アッセイ（Ｇαｑ−ＧＴＰγ［３５Ｓ］結合アッセイ）
５−ＨＴ２受容体は特定のＧ−タンパク質と機能的に結合している。５−ＨＴ２  Ｇ−タンパク質結合受容体のアゴニストによる活性化は、Ｇ−タンパク質のα−サブユニット  （Ｇαｑ又はＧαｉ）からのＧＤＰの放出と続くＧＴＰの結合をもたらす。安定的アナログであるＧＴＰγ［３５Ｓ］の結合は、受容体活性化（すなわち、アゴニスト活性）の指標である。
【０２１０】
Ｇαｑ−ＧＴＰγ［３５Ｓ］結合アッセイは、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、及び５−ＨＴ２Ｃ受容体での試験化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける効力（ＥＣ５０）及び最大有効性（Ｅｍａｘ、５−ＨＴの反応に対して正規化されている）を測定するために使用される。また、用量反応曲線下面積（ＡＵＣ）が、各受容体サブタイプについて測定され、５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｂ受容体に対する場合と比較して、５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する試験化合物の選択性を調べるために使用され、この選択性は選択比として表される（それぞれ、ＡＵＣ  ２Ｃ／２Ａ及びＡＵＣ  ２Ｃ／２Ｂ）。選択比は効力及び有効性に基づく選択性の評価を可能にする。５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｂ受容体に対する場合と比較した、５−ＨＴ２Ｃ受容体における効力及び有効性の両方を組み入れている選択性の測定は、５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｂアゴニスト活性（序論部分参照）に関連する有害事象を理由に、重要と考えられる。
【０２１１】
膜の調製：懸濁させたヒト５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、又は５−ＨＴ２Ｃ受容体を安定導入したＡＶ１２細胞を増殖させ、遠心分離により回収し、次に、リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４で細胞ペレットを洗浄し、細胞を再びペレット化して、上清を除去し、ドライアイス上で細胞ペレットを凍結させ、−７０°Ｃにて保存する。保存している細胞ペレットを解凍して、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，  ｐＨ  ７．４中で再び懸濁し、１〜２  ｍＬの容量のアリコートに分け、以後のアッセイのために−７０°Ｃにて再び凍結させる。（当技術分野において理解されているように、アリコートあたり使用される最適な細胞量は、使用される個々のトランスフェクトされた細胞系によって異なり得る。一実施形態において、５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｃトランスフェクト細胞は、通常、アリコートあたり約６  ｘ  １０８個の細胞が使用されるのに対して、５−ＨＴ２Ｂ細胞は、通常、アリコートあたり約７．５  ｘ  １０８個の細胞が使用される）。
【０２１２】
アッセイ当日、膜を解凍して、アッセイバッファー（５０  ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  （ｐＨ  ７．４），  １０  ｍＭ  ＭｇＣｌ２，  １００  ｍＭ  ＮａＣｌ，  及び  ０．２  ｍＭ  ＥＤＴＡ）で膜を洗浄し、アッセイバッファー中に再懸濁し、次に、残存している内在性の５−ＨＴを加水分解させるために１０分間、３７℃にてインキュベートする。膜をアッセイバッファーで再び洗浄し、ウェルあたり約１〜４ｘ１０６個の細胞均等物のアリコートとなるような濃度のアッセイバッファー中に再び懸濁する（通常、５−ＨＴ２Ａ又は５−ＨＴ２Ｃ受容体のアッセイに対しては約１〜２  ｘ  １０６個の細胞均等物、並びに、５−ＨＴ２Ｂ受容体アッセイに対しては約３〜４  ｘ  １０６個の細胞均等物である）。細胞を組織グラインダーでホモジナイズし、得られたホモジネートを、以下に記載するアッセイにおいて直接使用する。
【０２１３】
Ｇαｑ−ＧＴＰγ［３５Ｓ］結合アッセイ：Ｇαｑに対する［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの結合の免疫吸着シンチレーション近接アッセイ（ＩＳＰＡ）は、公開されている条件（ＤｅＬａｐｐ  ｅｔ  ａｌ，  ＪＰＥＴ  ２８９  （１９９９）  ９４６−９５５）から改変される。試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、濃度反応曲線を得るために一定範囲の濃度となるように、アッセイバッファーで希釈する。９６ウェルマイクロタイタープレートのウェル中で、希釈試験化合物、ＧＤＰ（最終濃度０．１μＭ）、及び［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（最終濃度０．５〜１．０  ｎＭ）を混合する。膜アリコートをインキュベーション混合物に添加し、アゴニストによるヌクレオチド交換への刺激が始まるようにプレートを混ぜ合わせる（最終容量２００μL）。マイクロタイタープレートを室温にて３０分間インキュベートする。インキュベート物を、ＩＧＥＰＡＬ（登録商標）  ＣＡ−６３０  界面活性剤（最終濃度０．２７％）を用いてクエンチする。アフィニティー精製されたポリクローナルウサギ抗Ｇ  α  ｑ  抗体（ウェルあたり約１〜２μg）、及び抗ウサギＩｇシンチレーション近接アッセイビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ；  ウェルあたり約１．２５ｍｇ；  最終容量３００μL）を添加する。プレートを密封し、混合物を３時間、室温にてインキュベートする。ビーズをペレット化させるためにマイクロタイタープレートを短時間遠心分離にかける。マイクロタイタープレートシンチレーション分光分析（Ｗａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（商標）シンチレーションカウンター）により、ＧＴＰγ［３５Ｓ］の結合を定量する。
【０２１４】
データ分析：    所定の受容体における試験化合物の各濃度の反応曲線について、ＭｉｃｒｏＳｏｆｔ  Ｗｉｎｄｏｗｓ  ＯＳ（登録商標）によるパーソナルコンピュータ上で起動させるＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（商標）ソフトウェア（ｖ３．０２；  ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ）により、ＥＣ５０及びＥｍａｘ（５−ＨＴ対照曲線に対して正規化される）を測定するために非線形回帰分析曲線適合を用いてデータを分析する。アゴニスト濃度反応曲線下面積（ＡＵＣ）を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（商標）を用いて台形法により測定する。
【０２１５】
選択比を計算するために、まず初めに、上記した各受容体サブタイプについて試験化合物のＡＵＣを測定する。２番目に、その受容体において５−ＨＴについて測定したＡＵＣと比較して、各受容体サブタイプにおけるＡＵＣを正規化する。所定の受容体における試験化合物の正規化されたＡＵＣは、したがって、その受容体における５−ＨＴについて測定されたＡＵＣのパーセンテージとして表される。例えば：
【数１】
2009507037.tif 000060
第３に、以下のように試験化合物について選択比を計算する：
５−ＨＴ２Ｃ受容体／５−ＨＴ２Ａ受容体ついての選択比（ＡＵＣ  ２Ｃ／２Ａ）＝ｃ／ａ
５−ＨＴ２Ｃ受容体／５−ＨＴ２Ｂ受容体についての選択比（ＡＵＣ  ２Ｃ／２Ｂ）＝ｃ／ｂ
【０２１６】
参照目的のために、５−ＨＴについてのＡＵＣ  ２Ｃ／２Ａ及びＡＵＣ  ２Ｃ／２Ｂはそれぞれ１．０である。同様に、ｍＣＰＰ  （ｍｅｔａ−クロロフェニルピペラジン）に対する比を試験し、それぞれ、２．１及び２．１であることがわかった。
【０２１７】
本発明の代表的化合物を、本質的に上記したような５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、及び５−ＨＴ２Ｃ受容体に対するＧαｑ−ＧＴＰγ［３５Ｓ］アッセイにおいて試験したところ、通常、２００ｎＭ以下のＥＣ５０と、１．５より大きいＡＵＣ  ２Ｃ／２ＡとＡＵＣ  ２Ｃ／２Ｂ比を有する、５−ＨＴ２Ｃ受容体の非常に強力かつ選択的なアゴニストであることがわかった。好ましい化合物は、１００ｎＭ以下のＥＣ５０と、２．０より大きいＡＵＣ  ２Ｃ／２ＡとＡＵＣ  ２Ｃ／２Ｂ比を有するものである。より好ましいのは、５０ｎＭ以下のＥＣ５０と、３．０より大きいＡＵＣ  ２Ｃ／２ＡとＡＵＣ  ２Ｃ／２Ｂ比を有するものである。
【０２１８】
リガンド結合アッセイ
５−ＨＴ２Ｃ受容体サブタイプに対する本発明の化合物のリガンド結合親和性は、本質的にはＷａｉｎｓｃｏｔｔ（Ｗａｉｎｓｃｏｔｔ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ２７６：７２０−７２７  （１９９６））に記載されているようにして測定される。ＤｅＬｅａｎ  （ＤｅＬｅａｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ２１，  ５−１６  （１９８２））らにより記載された４パラメーターのロジスティック方程式を用いた濃度反応曲線における非線形回帰分析により、データが分析される。ＩＣ５０値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｃｈｅｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２２，  ３０９９−３１０８  （１９７３））を用いてＫｉ値へと変換される。
【０２１９】
本発明の代表的化合物は、原則的に上述のように試験され、５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する優れた親和性を有し、通常約２００ｎＭ以下のＫｉを有することが見出される。好ましい化合物は、約１００ｎＭ以下のＫｉを有するものである。より好ましくは、５０ｎＭ以下のＫｉを有するものである。
【０２２０】
その他の受容体サブタイプに関する親和性は、５−ＨＴ２Ｃ受容体サブタイプによりトランスフェクトされた細胞の代わりに所望の受容体によりトランスフェクトされた細胞及び、好適な放射性リガンドを用いた、上述の放射性リガンド受容体結合アッセイのわずかな変法により、決定することができる。各種の受容体に関する本発明の代表的化合物の結合親和性はこのようなアッセイにおいて決定され、その化合物が５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する驚くべき高い親和性を有することが見出される。５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する親和性は、その他の５−ＨＴ受容体  サブタイプに対して顕著により高いことが見出され、５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｂ受容体サブタイプよりも特筆すべく高い。好ましい化合物は、α１及びα２アドレナリン作動性受容体に対し３００ｎＭ以上、Ｄ１及びＤ２ドーパミン作動性受容体に対し５００ｎＭ以上のＩＣ５０を有するものである。より好ましい化合物は、α１及びα２アドレナリン作動性受容体、及びＤ１及びＤ２ドーパミン作動性受容体に対し１０００ｎＭ以上のＩＣ５０を有するものである。さらにより好ましい化合物は、α１及びα２アドレナリン作動性受容体、及びＤ１及びＤ２ドーパミン作動性受容体に対し３０００ｎＭ以上のＩＣ５０を有するものである。
【０２２１】
上記ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおいて、例示的化合物はアッセイされ、５０ｎＭ以下のＥＣ５０又はＫｉ値のいずれかと、２．０以上のＡＵＣ  ２Ｃ／２ＡとＡＵＣ  ２Ｃ／２Ｂ比を有することがわかる。例示的化合物はアッセイされ、３００ｎＭ以上のα１及びα２アドレナリン作動性受容体ＩＣ５０と、５００ｎＭ以上のＤ１及びＤ２ドーパミン作動性受容体ＩＣ５０を有することがわかる。
【０２２２】
ラット摂食
アッセイ本発明の化合物の肥満を処置する能力は、短期及び長期のラット摂食アッセイにおいて試験することにより示される。
【０２２３】
動物：
約１００日齢、離乳（ＴＤ９５２１７、脂肪由来のカロリー４０％、Ｔｅｋｌａｄ、マディソン、ＷＩ）以来カロリーリッチな餌料で生育させたオスのロングエバンスラット（ハーラン・スピローグ−ドーリー、インディアナポリス、ＩＮ）を得た。個々のラットを明１２時間：暗１２時間の条件化で収容し（１０：００頃〜２２：００頃まで照明する）、約１〜２週、ラットを水及び餌料（ＴＤ  ９５２１７）を自由に摂取させ、ラットを環境に順応させた。少なくとも１日（通常は１〜２日）に１回、ビヒクル（０．１５％のサッカリンを有する１０％のアカシア）と共に経口的にラットに薬物投与し、ラットを当該方法に順応させた。各群において同程度の平均体重となるように、ラット群をランダム化した。
【０２２４】
熱量測定急性の供給アッセイ：
アッセイの日８：００頃に各ラットの体重を量り、個々をオープンサーキットの熱量測定システム（Ｏｘｙｍａｘ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ）のチャンバーに移し、餌料（予め重量測定）及び水を自由に摂取させ、ＶＯ２及びＶＣＯ２の測定を開始した。１０：００頃に、ラットにビヒクル又は試験化合物を経口投与し、個々の熱量測定チャンバーに戻し、一定の時間間隔（約１時間ごと）でＶＯ２及びＶＣＯ２の測定を継続した。翌日の８：００頃にラットの体重を測定し、食餌を継続的に摂取させ、食品の重量の変化を、消費された食品の量に等しいものとした。基本的にＣｈｅｎ，Ｙ．及びＨｅｉｍａｎ，Ｍ．Ｌ．，Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，９２：１１３−１１９（２０００）の記載に従い、２４時間におけるエネルギー支出（ＥＥ）及び呼吸商（ＲＱ）を算出した。明期間のＥＥは静止代謝速度を表し、ＲＱは動物が利用するエネルギー源（純粋な炭水化物代謝では約１．０のＲＱ、純粋な脂肪代謝では０．７のＲＱ、炭水化物及び脂肪の混合代謝では中間の値のＲＱを示す）を表す。体重（ｋｇ）当りの発熱量（ＣＶ）の生成及びＶＯ２としてＥＥを算出する。式中、ＣＶ＝３．８１５＋１．２３２＊ＲＱで、ＲＱは、消費される（ＶＯ２）Ｏ２に対する、生成される（ＶＣＯ２）ＣＯ２の比率を表す。カロリー摂取量は、体重（ｋｇ）当りの（２４ｈの食物摂取の量（ｇ））×（餌料中の生理的エネルギー値（ｋｃａｌ／ｇ））として算出する。
【０２２５】
選択的な５−ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニストによる、急速摂食アッセイ：
上記の測定急速摂食による熱量アッセイを、以下のように改良して実施した。オープンサーキットの熱量測定システムを使用せず、２４時間の定期的な食物摂取及び体重測定だけを実施した。３つのラット群を用いた。第１群では、ビヒクルの経口的投与の約１５分前に、生理食塩水（０．５ｍＬ）の皮下投与を行った。第２群では、ビヒクル中の試験化合物の経口投与の約１５分前に、生理食塩水（０．５ｍＬ）の皮下投与を行った。第３群では、ビヒクル中の試験化合物の経口投与の約１５分前に選択的な５−ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニスト、６−クロロ−５−メチル−Ｎ−｛２−［（２−メチルピリジン−３−イル−オキシ）ピリジン−５−イル］アミノカルボニル｝−２，３−ジヒドロインドール（０．５ｍＬ、３ｍｇ／Ｋｇ（３５％のシクロデクストリン））皮下投与を行った。
【０２２６】
慢性供給アッセイ：
アッセイ日の８：００頃〜１０：００日に体重を測定し、各ラットにビヒクル又は試験化合物を経口投与し、ケージに動物を戻し、餌料（予め重量測定）及び水を自由に摂取させた。２〜１５日において毎日、８：００頃〜１０：００頃にラットの体重を計量し、その２４時間で消費された食品の重量を計量し、試験化合物又はビヒクルを経口投与した。２〜１５日において、全脂肪量及び筋肉量を、ＥｃｈｏＭＲＩ（商標）システム（Ｅｃｈｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ヒューストン・テキサス）を使用して核磁気共鳴法（ＮＭＲ）によって測定した（Ｆｒａｎｋ  Ｃ．Ｔｉｎｓｌｅｙ，Ｇｅｒｓｈ  Ｚ．Ｔａｉｃｈｅｒ，ａｎｄ  Ｍａｒｋ  Ｌ．Ｈｅｉｍａｎ，”Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｎｅｗ  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  （ＱＭＲ）  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｍｏｕｓｅ  Ｗｈｏｌｅ  Ｂｏｄｙ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ”，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ  Ｍａｙ  １，２００３．を参照）。
【０２２７】
本発明の代表的な化合物を、基本的に上記の通り、急性及び慢性供給アッセイにおいて試験した。急性アッセイでは、上記化合物が２４時間の食物取り込みを著しく減少させ、その効果は、５−ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニストの前投与によって阻害された。上記化合物はまた、明期間において著しくエネルギー支出を補償することなく、用量依存的にＲＱを減少させた。すなわち、当該化合物は、静止代謝率を顕著に変化させることなく、カロリー取り込みを減少させ、脂肪の利用により生じる燃料の比率を上昇させることが明らかとなった。慢性アッセイでは、当該化合物が、対照の動物と比較して、投与量依存的に、累積的な食物取り込み及び累積的な体重変化を著しく減少させることが明らかとなった。体重の減少が、筋肉の減少ではなく、脂肪組織の減少によるものであることが明らかとなった。
【０２２８】
強迫観念的／強迫性の障害の治療における本発明の５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの性能を、以下に示す様々なインビボアッセイによって試験した。
【０２２９】
ガラス玉覆い隠しアッセイ
マウスのガラス玉覆い隠し（Ｍａｒｂｌｅ  ｂｕｒｙｉｎｇ）アッセイは、挙動の動物行動学的な検討（例えばＧｙｅｒｔｙａｎ  Ｉ．”Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍａｒｂｌｅ  ｂｕｒｙｉｎｇ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ：Ｍａｒｂｌｅｓ  ｓｅｒｖｅ  ｔｏ  ｍｅａｓｕｒｅ  ｄｉｇｇｉｎｇ  ｒａｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  ｅｖｏｋｅ  ｂｕｒｙｉｎｇ”，Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ６：２４−３１，（１９９５））、及び臨床用スタンダードによる医薬的効果（ｃ．ｆ．，Ｎｊｕｎｇ’Ｅ  Ｋ．Ｈａｎｄｌｅｙ  ＳＬ．”Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｒｂｌｅ−ｂｕｒｙｉｎｇ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ａｓ  ａ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ａｎｘｉｅｔｙ”，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｅｈａｖｉｏｒ．３８：６３−６７，（１９９１））；Ｂｏｒｓｉｎｉ  Ｆ．，Ｐｏｄｈｏｒｎａ  Ｊ．，及びＭａｒａｚｚｉｔｉ，Ｄ．”Ｄｏ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ａｎｘｉｅｔｙ  ｐｒｅｄｉｃｔ  ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ？”，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １６３：１２１−１４１，（２００２））を評価するさいの、強迫性障害（ＯＣＤ）などの不安障害モデルとして使用されている。すなわち、ＯＣＤの治療に用いる化合物（例えばフルオキセチンのようなＳＳＲＩ）と同様に、ヒト（例えばベンゾジアゼピン）の一般的な不安の治療に使用される薬剤により覆い隠し行動が減少する。
【０２３０】
実験的にナイーブなオスの、ＮＩＨスイスマウス（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）（１２群、２８〜３５ｇの体重）を、１２時間の明暗周期の条件下で、試験前の少なくとも３日間にわたり維持した。薄暗い照明の実験室において、明期中に実験を行った。マウスにビヒクル又は試験化合物を投与し、特定の処理前間隔（通常３０分）の後、各マウスを６回転／分の速度で回転する回転棒（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ７６５０）に配置し、その落下の様子を観察した。回転棒上に２分置いた後、各マウスを、５ｍｍの高さにおがくずを敷き詰めた１７×２８×１２ｃｍのプラスチック桶に入れた。その中心には２０個の青いガラス玉（１．５ｃｍの直径）が配置されている。３０分後に、隠された（２／３がおがくずで覆われた）ガラス玉の数を数えた。ダネットの試験を用いてガラス玉の覆い隠しに対する試験化合物の効果を評価し、またフィッシャーの試験によって回転棒における行動への効果を評価した。
【０２３１】
臨床的に有効な標準化合物は、回転棒試験において運動阻害効果を有さない程の投与量で、ガラス玉覆い隠し行動を抑制した。５ＨＴ２Ｃ受容体における５ＨＴ２Ｃ化合物のインビボ有効性は、５ＨＴ２Ｃの受容体アンタゴニスト（６−クロロ−５−メチル−Ｎ−｛２−［（２−メチルピリジン−３−イル−オキシ）ピリジン−５−イル］アミノカルボニル｝−２，３−ジヒドロインドール）との共同投与による、ガラス玉覆い隠しに対する５ＨＴ２Ｃアゴニストの作用の妨害によって確認される。
【０２３２】
本発明の代表的な化合物は基本的に上記のガラス玉覆い隠しアッセイにおいて試験することができ、試験マウスの埋め行動を驚くほどに減少させることが明らかとなった。覆い隠し行動の減少が、５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストの共同投与によって妨害されることが明らかとなった。本発明の化合物とは対照的に、不安緩解薬クロルジアゼポキシド及び抗精神病薬クロルプロマジンでは、回転棒における行動を崩壊させる程の投与量でなければ、ガラス玉覆い隠し行動が減少しなかった。
【０２３３】
Ｎｅｓｔｌｅｔ  Ｓｈｒｅｄｄｉｎｇ（巣作り）試験
マウスは本来、それらの生活環境において利用可能な材料から、巣作りをする。この挙動は強迫観念的な性質であるため、ＯＣＤのモデルとして用いられている。（Ｘｉａ  Ｌｉ，Ｄｅｎｉｓｅ  Ｍｏｒｒｏｗ  ａｎｄ  Ｊｅｆｆｒｅｙ  Ｍ．Ｗｉｔｋｉｎ，”Ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｉｎ  ｎｅｓｔｌｅｔ  ｓｈｒｅｄｄｉｎｇ  ｏｆ  ｍｉｃｅ  ｂｙ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  ｍａｒｂｌｅ  ｂｕｒｙｉｎｇ”，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ  Ｊｕｌｙ  １４，２００３）。実験的にナイーブなオスの、ＮＩＨスイスマウス（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）（１２群、２８〜３５ｇの体重）を、１２時間の明暗周期の条件下で、試験前の少なくとも３日間にわたり維持した。通常の天井型の蛍光灯を用いて実験室の明期を設定し、実験を行った。マウスにビヒクル又は試験化合物を投与し、特定の処理前間隔（通常３０分）の後、各マウスを、５ｍｍの高さにおがくずを敷き詰め、更に事前に計量したガーゼパッド（５１ｍｍ平方）を入れた１７×２８×１２ｃｍのプラスチック桶に移した。３０分後に、マウスによって除去されなかったガーゼパッドの残り分を計量した。その数値で減算し、巣の構築に使用されたガーゼの重量を測定した。ダネット試験により、試験化合物で処理されたマウスの結果を、ビヒクルで処理されたコントロールマウスの結果と比較した。
【０２３４】
ＯＣＤの治療に臨床的に有効な標準化合物は、回転棒試験において運動阻害効果を有さない程の投与量で、巣作り行動を抑制した。５ＨＴ２Ｃ受容体における５ＨＴ２Ｃ化合物のインビボ有効性は、５ＨＴ２Ｃの受容体アンタゴニスト（６−クロロ−５−メチル−Ｎ−｛２−［（２−メチルピリジン−３−イル−オキシ）ピリジン−５−イル］アミノカルボニル｝−２，３−ジヒドロインドール）との共同投与による、巣作り試験における５ＨＴ２Ｃアゴニストの作用の妨害によって確認される。
【０２３５】
本発明の代表的な化合物は基本的に上記のように試験したが、回転棒試験で測定される運動阻害効果を示さない程度の投与量で、試験マウスの巣作り行動を顕著に減少させることが分かった。
【０２３６】
本発明の化合物とは対照的に、不安緩解薬クロルジアゼポキシド及び精神運動刺激薬ｄ−アンフェタミンは、運動機能における副作用（それぞｚれ低下又は刺激）をもたらす投与量でないと巣作り行動が減少しなかった。
【０２３７】
スケジュール誘発多飲症
食餌を断続的にか与えられない欠食ラットは、一度に全ての食餌が与えられたとき、通常の１日当り摂取量をはるかに上回る量の水を飲み、またそれらの取り込み量も増加する（Ｆａｌｋ  ＪＬ．”Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｌｙｄｉｐｓｉａ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｒａｔｓ  ｂｙ  ａｎ  ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ  ｆｏｏｄ  ｓｃｈｅｄｕｌｅ”，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １３３：１９５−１９６，（１９６１））。この過剰な挙動は持続的であり、ＯＣＤのモデルとして用いられている。
【０２３８】
水を自由摂取させた以外は、ウィスター・ラットを食餌制限（自由摂取に対して８５重量％に維持）下に置いた。一定の間隔内で食餌ペレットを受けるためにレバーを押すよう、行動試験室においてラットを訓練した。そこでは、ラットがレバーを最初に押してから１２０秒の間隔が経過した後で、その代償として４５ｍｇの食餌ペレットを受けることができる。ついで間隔を１２０秒にリセットし、更にその操作を繰り返させる。すなわち、９０分の試験セッションの間にラットは最高４５回ペレットを得ることができる。行動試験室にはまた、セッションの前後で消費される水量を測定するための給水器も装備した。
【０２３９】
火曜日及び金曜日に試験化合物を投与した。木曜日をコントロール（対照）行動の日とした。試験セッション開始の６０分前に経口的に、あるいは試験セッション開始の２０分前に皮下的に化合物を投与した。試験化合物処理後のセッション中の各動物の行動と、コントロールにおけるセッション中の動物の行動とで、レバー押し及び水消費の比率を比較し、コントロール比率に対するパーセンテージとして表した。投与量ごとにコントロール比率のパーセンテージを平均し、その平均値の標準誤差を算出した。
【０２４０】
臨床的に有効なＯＣＤ治療用の標準化合物（例えばクロミプラミン、フルオキセチン）は、翌日の運動パターン、食餌摂取又は挙動の顕著な変化をもたらすことなく、計画的に誘発される多飲症を抑制した。５ＨＴ２Ｃ受容体における５ＨＴ２Ｃ化合物のインビボ有効性は、５ＨＴ２Ｃの受容体アンタゴニスト（６−クロロ−５−メチル−Ｎ−｛２−［（２−メチルピリジン−３−イル−オキシ）ピリジン−５−イル］アミノカルボニル｝−２，３−ジヒドロインドール）との共同投与による、多飲における５ＨＴ２Ｃアゴニストの作用の妨害によって確認される。
【０２４１】
本発明の代表的な化合物は基本的に上記の計画的誘発による多飲症アッセイにおいて試験し、翌日の運動パターン、食餌取り込み又は行動に影響を与えない程度の投与量で、スケジュール誘発多飲症を抑制することが明らかとなった。行動抑制は、５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストの共同投与によって妨害される。
【０２４２】
本発明の化合物とは対照的に、精神興奮剤のｄ−アンフェタミンは行動を刺激する投与量でないと多飲を減少させることができず、またこれらの効果は５ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニストによって抑制されない。
【０２４３】
本発明の方法で使用される化合物は、製剤化せずに直接投与することも可能であるが、当該化合物は通常、薬理学的に許容できる添加剤、及び少なくとも１つの式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物の形で投与される。これらの組成物は経口、直腸、皮内、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内などの様々な経路から投与できる。本発明の方法で使用される化合物は、注射用組成物及び経口投与用組成物としての使用が効果的である。かかる組成物は周知製薬方法で調製される。例えばＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ（第１６版、１９８０）を参照のこと。
【０２４４】
本発明において使用される組成物の調製において、有効成分は、通常少なくとも１つの添加剤を混合するか、少なくとも１つの添加剤で希釈するか、又はカプセル、サシェ、ペーパー又は他のコンテナなどの形態の担体中に包含される。添加剤が希釈剤として機能する場合、それは固体、部分的な固体又は液体材料であってもよく、それは賦形剤、担体、又は有効成分の媒体として機能する。すなわち、当該組成物は錠剤、丸剤、粉剤、トローチ剤、袋剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体又は液体媒質中）、例えば１０重量％まで活性化合物を含有する軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌済み注射溶液、並びに滅菌済みパック中の粉末の形体であってもよい。
【０２４５】
製剤の調製において、他の成分と混合する前に、化合物を機械処理して適当な粒径とする必要があると考えられる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、通常２００メッシュ未満の粒径に機械処理される。活性化合物が実質的に水溶性である場合、ミリングによって、実質的に同一の粒径分布（例えば約４０メッシュ）の製剤となるように調節する。
【０２４６】
適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキトロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ及びメチルセルロースなどが挙げられる。更に製剤中に、潤滑剤（例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム及びミネラルオイル）、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、保存料（例えばメチル−及びプロピルヒドロキシ安息香酸）、甘味料及び香料を添加してもよい。本発明の組成物は、公知の方法を使用して、患者への投与の後に有効成分が速く放出、持続的に放出又は遅延放出されるように処方してもよい。
【０２４７】
組成物は単位投与形態において処方されるのが好ましく、各投与量中に有効成分が通常約０．０５〜約１００ｍｇ、好ましくは１．０〜約３０ｍｇ含有される。「単位投与形態」という用語は、被験者及びその他の哺乳類への一体的投与に適切な物理的に別々の単位のことを指し、当該単位は、適切な医薬賦形剤と組み合わせて、所望の治療効果を得る十分であると算出された所定量の活性成分を含有する。
【０２４８】
当該化合物は通常、広い投与量範囲において効果的である。例えば、１日あたりの投与量は約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。ヒト成人の治療の場合、単回若しくは分割された投与形態で、約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲が特に好ましい。しかしながら、投与される化合物の量は実際には、治療しようとする症状、選択された投与経路、実際に投与される化合物、年齢、体重及び個々の患者の反応、関連する症状及び患者の症状の重症度を考慮して医師によって決定されることが理解されよう。したがって、上記の投与量範囲はいかなる形であれ本発明の範囲を限定するものではない。若干の例においては、上記の範囲の下限以下の投与量で十分過ぎることもありえ、一方それ以上の投与量が使用されることもありえる。
【０２４９】
本発明の方法で使用される他の好ましい製剤では、経皮的輸送手段（「パッチ」）が使用される。かかる経皮パッチは、本発明の化合物を制御された量において、連続的又は断続的に輸送するために使用できる。経皮パッチの作製及び医薬品輸送のための使用法は公知技術である。米国特許第５０２３２５２号（１９９１年６月１１日に出願、本願明細書に援用される）を参照のこと。かかるパッチは医薬組成物の連続的、パルス的又はオンデマンド輸送用に調製してもよい。
【０２５０】
ある条件下では、直接又は間接的に脳に医薬組成物を導入することが望ましいあるいは必要であることもある。直接的な方法としては通常、血脳関門をバイパスするために宿主の脳室系へ薬剤輸送用カテーテルを挿入することが行われる。生物学的因子を体内の特異的な解剖学的領域へ輸送する際に使用されるかかる移植可能なデリバリーシステムは米国特許５０１１４７２号（１９９１年４月３０日出願）に記載されており、参照によって本願明細書に援用される。
【０２５１】
間接的な方法（通常こちらが好ましい）としては通常、親水性薬剤から脂溶性の薬剤又はプロドラッグへ転換することによって薬剤潜伏化がなされる態様で組成物を調製することが行われる。潜伏化は通常、薬剤に存在するヒドロキシ基、カルボニル基、硫酸基及び第一級アミン基のブロッキングによって得られ、それにより薬物が脂溶性となり、血液脳関門を通過できるようになる。あるいは、血液脳関門を一時的に開かせることができる高張液を動脈内注入して親水性薬剤の輸送を促進してもよい。
【０２５２】
本発明の方法で使用される化合物の投与に採用される製剤のタイプは、使用される具体的な化合物、投与経路との関係で要求される薬物動態プロフィールのタイプ及び患者の状態によって適宜変更できる。
【国際調査報告】
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