(57)【要約】システムまたは方法が、ＣＲＲＴ中に、血液濾過回路においてクエン酸塩抗凝血薬の補足を自動化および最適化する。プロセッサに基く制御システムが、血液濾過回路と調和して回路内への患者の血液の流入を検出し、血液フィルタを通しての流体損失を検出し、生命維持に欠かせない血流中の電解液濃度を検知し、かつこれに応答してクエン酸塩、代用流体、および電解液補足の追加を制御し、患者に戻される希釈後流れ中の血漿濃度の安定を保証する。コントローラは、選択され、検出され、かつ計算されたシステムパラメータの関数としての最適なクエン酸塩流速を計算するプロセス制御アルゴリズムとして具体化された方法を実行する。クエン酸塩が、別に、または代用溶液もしくは透析液の一部として追加され得る。
2009509584.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者のＣＲＲＴ中の血液濾過回路においてクエン酸塩抗凝血薬の補足を最適化するシステムであって、
該血液濾過回路の中に入るクエン酸塩溶液の流れを引き起こすクエン酸塩ポンプと、
該患者からの血流の中の電解液濃度を検出する電解液センサと、
該検出された電解液濃度の関数として該クエン酸塩ポンプからの流れを制御するコントローラと
を備えている、システム。
【請求項２】
前記コントローラは、
プロセッサと、
前記クエン酸塩ポンプ流れの流速を決定する、該プロセッサによって実行可能なソフトウエアと
をさらに備えている、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記プロセッサが、検出された前記電解液濃度を表示する入力を受信する、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記電解液センサが、重炭酸塩、カルシウム、塩化物、銅、ブドウ糖、鉄、マグネシウム、マンガン、燐酸塩、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛からなる群から選択される血流中のイオン濃度を検出する、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記コントローラは、前記クエン酸塩ポンプの流速Ｅを、
Ｅ（Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ）＝Ａｘ（Ｂ＋Ｄ）／Ｃに従って制御し、
ここで、Ａは、検出された血流流速であり、Ｂは、前記電解液センサによって検出されたカルシウムイオン濃度であり、Ｃは、前記クエン酸塩溶液の濃度であり、Ｄは、該電解液センサによって検出されたマグネシウムイオン濃度である、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記患者からの前記血液の流れを検出する血流検出器をさらに備え、そして前記コントローラは、前記検出された電解液濃度、該検出された血流、および前記クエン酸塩溶液の濃度の関数として前記クエン酸塩ポンプからの流れを制御する、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記クエン酸塩溶液は、選択されたクエン酸濃度、および選択されたクエン酸三ナトリウム濃度を有しており、前記コントローラは、前記検出された血流、前記検出された電解液濃度、該選択されたクエン酸濃度、および該選択されたクエン酸三ナトリウム濃度の関数として、前記クエン酸塩ポンプからの流れを制御する、請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記コントローラは、前記クエン酸塩ポンプの流速Ｅを、
Ｅ（Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｇ）＝Ａｘ（Ｂ＋Ｄ）／（Ｃ＋Ｇ）に従って制御し、
ここで、Ａは、前記検出された血流流速であり、Ｂは、前記電解液センサによって検出されたカルシウムイオン濃度であり、Ｃは、前記選択されたクエン酸濃度であり、Ｄは、該電解液センサによって検出されたマグネシウムイオン濃度であり、Ｇは、前記選択されたクエン酸三ナトリウム濃度である、請求項７に記載のシステム。
【請求項９】
前記患者からの前記血液の流れを検出する血流検出器と、
前記血液濾過回路における流体損失率を検出する手段と、
選択されたカルシウムイオン濃度および選択されたマグネシウムイオン濃度を有する電解質溶液と、
濾過後血流を補足する該電解液溶液の流れを引き起こす電解液ポンプと
をさらに備え、
前記コントローラは、該検出された血流、該検出された流体損失率、該選択されたカルシウムイオン濃度、および該選択されたマグネシウムイオン濃度の関数として、該電解液ポンプからの流れを制御する、請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
前記コントローラは、
プロセッサと、
該プロセッサによって実行可能であり、前記クエン酸塩ポンプの流速および前記電解液ポンプの流速を決定し、前記検出された流体損失率、該決定されたクエン酸塩ポンプ流速、および該決定された電解液ポンプ流速の関数として限外濾過流速を計算するソフトウエアと
をさらに備えている、請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
選択されたクエン酸三ナトリウム濃度を有する前記クエン酸塩溶液と、
選択されたナトリウム濃度を有する代用溶液と、
前記血流を補足する該代用溶液の流れを引き起こす代用溶液ポンプと、
該代用溶液流速を検出する手段と
をさらに備え、
前記コントローラは、前記検出された血流流速、該選択されたクエン酸三ナトリウム濃度、前記計算された限外濾過流速、該代用溶液の選択されたナトリウム濃度、および該検出された代用溶液流速の関数として希釈後流速をさらに決定する、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】
前記クエン酸塩溶液は、前記血液濾過回路において、血流を希釈前溶液として補足する、請求項１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記クエン酸塩溶液は、透析液と共に前記血液濾過回路に入る、請求項１に記載のシステム。
【請求項１４】
患者のＣＲＲＴ中の血液濾過回路において、クエン酸塩抗凝血薬補足を最適化する方法であって、
該血液濾過回路を通ってクエン酸塩溶液を流すステップと、
該患者からの血流において電解液濃度を検出するステップと、
該検出された電解液濃度の関数として、該クエン酸塩溶液が該血液濾過回路に流れ込むことを制御するステップと
を包含する、方法。
【請求項１５】
前記電解液濃度検出ステップは、重炭酸塩、カルシウム、塩化物、銅、ブドウ糖、鉄、マグネシウム、マンガン、燐酸塩、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛からなる群から電解質を検出する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記電解液濃度検出ステップは、カルシウムイオン濃度およびマグネシウムイオン濃度を検出することを包含する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者からの血流の流速を検出することをさらに包含する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記制御ステップは、前記クエン酸塩溶液の流速Ｅを、
Ｅ＝Ａｘ（Ｂ＋Ｄ）／Ｃに従って制御することを包含し、
ここで、Ａは、前記検出された血流流速、Ｂは、前記検出されたカルシウムイオン濃度、Ｃは、前記クエン酸塩溶液の濃度、およびＤは、前記検出されたマグネシウムイオン濃度である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記クエン酸塩溶液は、既知のクエン酸濃度および既知のクエン酸三ナトリウム濃度を有し、
前記制御ステップは、前記検出された血流、前記検出されたカルシウムイオン濃度、前記検出されたマグネシウムイオン濃度、該既知のクエン酸濃度、および該既知のクエン酸三ナトリウム濃度の関数として、該クエン酸塩溶液流速を制御することを包含する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記制御ステップは、前記クエン酸塩溶液流速Ｅを、
Ｅ＝Ａｘ（Ｂ＋Ｄ）／（Ｃ＋Ｇ）に従って制御することを包含し、
ここで、Ａは、前記検出された血流流速、Ｂは、前記検出されたカルシウムイオン濃度、Ｃは、前記既知のクエン酸濃度、Ｄは、前記検出されたマグネシウムイオン濃度、およびＧは、前記選択されたクエン酸三ナトリウム濃度である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記血液濾過回路において流体損失率を検出することと、
選択されたカルシウムイオン濃度および選択されたマグネシウムイオン濃度を有する電解液溶液を血流に追加することと、
該検出された流体損失率、該選択されたカルシウムイオン濃度、および該選択されたマグネシウムイオン濃度の関数として該電解液溶液が該血流の中に流れ込むことを制御することと
をさらに包含する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
コンピュータ判読可能な格納メディアであって、請求項１４のステップは、コンピュータプロセッサによって実行可能な一連の命令として具体化される、メディア。
【請求項２３】
前記クエン酸塩溶液は、希釈前代用溶液から流れる、請求項１４に記載の方法。
【請求項２４】
前記流すステップは、透析液と共に前記血液濾過回路を通って前記クエン酸塩溶液を流すことをさらに包含する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２５】
濾過の前に希釈前流れにより、および濾過の後に希釈後流れにより代用流体を追加する血液濾過回路において、患者のＣＲＲＴ中の希釈後流速を制御する方法であって、
患者からの血液の流速Ａを検出することと、
クエン酸三ナトリウムの濃度Ｇを選択することによって、血流を補足することと、
限外濾過流速Ｉを計算することと、
該希釈前流れにおける該代用流体に対してナトリウム濃度Ｐを選択することと、
該希釈前流れの流速Ｙを検出することと、
Ａ、Ｇ、Ｉ、ＰおよびＹの関数として、該希釈後流速を制御することと
を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（分野）
本発明は一般的に、血液濾過および継続的腎臓補充療法（ＣＲＲＴ）（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｒｅｎａｌ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ）に関する。さらに詳細には、本発明は、ＣＲＲＴ療法中の、クエン酸塩流速の自動制御および最適化、ならびに流体交換流速に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
自然な腎臓機能の喪失または損傷に苦しむ患者を治療するために普通使用される、多くの継続的な腎臓補充療法（ＣＲＲＴ）がある。通常のＣＲＲＴにおいて、血液は、患者から除去され、人工腎臓を含む体外回路をポンプで通される。人工腎臓は、血液フィルタまたは半透膜を含む。血液は、膜の１つの表面に沿って循環され、かつ透析流体は反対側の表面に沿って循環される。浸透性または圧力差によって、血液フィルタは、可溶性老廃物および水が膜を横断して血液から透析溶液の中に移動することを可能にする。濾過された血液は、次に患者に戻される。
【０００３】
一般的に、ＣＲＲＴ療法は、水および溶質を遅い安定した流速で長い期間にわたって除去し、血流力学的な安定性を保証する。ＣＲＲＴを受ける患者の一定の合計血液量を維持するために、代用流体が体外回路中の血流の中に導入される。使用されるＣＲＲＴのタイプに依存して、代用流体は、血液フィルタの上流または下流のいずれかに導入され得る。代用流体の組成、透析液の組成、血液および透析液の流速、膜を横切る圧力勾配、および膜の組成のすべてはＣＲＲＴ療法の有効性に貢献する。
【０００４】
今日使用される一部のより普通のＣＲＲＴ方法は、限外濾過、血液透析、血液濾過、および血液透析濾過を含む。限外濾過は、膜にかかる圧力勾配に起因して、水が半透膜を横断して血液から移動することに依存する。血液透析は、溶質が、半透膜を横断して血液からある量の透析液流れの中に対流拡散することを含む。透析液は、膜の一方の側において、膜の他方の側での血液の流れとは反対方向に流れるようにされ、膜にかかる濃度勾配を維持する。血液濾過は透析液なしで動作し、代わりに正の静水圧を利用し、比較的多孔性の膜を横断して水および溶質を駆動する。血液透析濾過は、血液透析方法および血液濾過方法の組み合わせである。文献において、これらの療法は、患者へのアクセスおよび戻り場所に従って、および流体移送特性、例えば継続的な静脈対静脈血液濾過（ＣＶＶＨ）、継続的な静脈対静脈血液透析（ＣＶＶＨＤ）、継続的な静脈対静脈血液透析濾過（ＣＶＶＨＤＦ）、大量血液濾過（ＨＶＨＦ）その他に従ってさらに詳細に定義され得る。
【０００５】
すべてのＣＲＲＴ療法に共通の１つの問題は、体外回路における、および主に人工腎臓内の膜にかかる血液凝固である。血液凝固を防ぐために、抗凝血薬が通常、血液フィルタの上流で体外回路中の血流に追加される。従来、ヘパリンが、好ましい抗凝血薬として使用され、さらに最近では、クエン酸三ナトリウムの形式でのクエン酸イオンが、抗凝血薬としてＣＲＲＴにおいて効果的であることが証明された。抗凝血薬としてクエン酸塩を使用する血液濾過で使用される代用流体、ならびにクエン酸塩抗凝血性およびＣＲＲＴ療法に関する追加的な背景が、特許文献１に開示され、参照により本明細書に完全に援用されている。
【０００６】
クエン酸塩を抗凝血薬として使用することから生じる１つの重要な関心事は、血液電解液レベルに対するその影響である。クエン酸イオンは、陽に荷電した電解質、例えばカルシウムおよびマグネシウムと結合し、従って、クエン酸塩が血液フィルタを通って透析液の中に入る任意の通路は、血流からこれらの電解質を枯渇させる。ＣＲＲＴ中に正しい電解液レベルが維持されない場合、最悪の場合では、低カルシウム血症または低マグネシウム血症が患者内に誘発され、生命を脅かす合併症を引き起こす。
【０００７】
ＣＲＲＴ中の血流流速の関数としてクエン酸塩流速を固定することに対して、従来方法論が提案された。しかしながら、結果は、大きく変化し、特定の場合において、必ずしも治療を最適化しないただの一般的なガイドラインを提供する。非特許文献１は、２００ｍｌ／ｍｉｎの血流流速（ＢＦＲ）に対して３５ｍｍｏｌ／ｈのクエン酸塩流速（ＣＦＲ）を推薦している。非特許文献２は、同じＢＦＲに対して、５２．５ｍｍｏｌ／ｈのＣＦＲを推薦している。２００ｍｌ／ｍｉｎＢＦＲに推定されたＳｔｒａｋｅ（入手可能な引用なし）は、３３．３ｍｍｏｌ／ｈのＣＦＲを推薦している。２００ｍｌ／ｍｉｎＢＦＲに推定された非特許文献３は、３８．１ｍｍｏｌ／ｈのＣＦＲを推薦している。２００ｍｌ／ｍｉｎＢＦＲに推定された非特許文献４は、４０ｍｍｏｌ／ｈＣＦＲを推薦している。２００ｍｌ／ｍｉｎＢＦＲに推定された非特許文献５は、２０．６ｍｍｏｌ／ｈのＣＦＲを推薦している。２００ｍｌ／ｍｉｎＢＦＲに推定された非特許文献６は、２８ｍｍｏｌ／ｈのＣＦＲを推薦している。２００ｍｌ／ｍｉｎＢＦＲに推定された非特許文献７は、４５．６ｍｍｏｌ／ｈのＣＦＲを推薦している。全体として見ると、入手可能な文献は、局所的なクエン酸塩抗凝血性を最適化することに対して何ら合意を提供していない。
【特許文献１】米国特許第６，７４３，１９１号明細書
【非特許文献１】Ｏｕｄｅｍａｎｓ−ｖａｎ  Ｓｔｒａａｔｅｎ，Ｈ．Ｍ．，“Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｖｅｎｏｖｅｎｏｕｓ  Ｈｅｍｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  （ＣＶＶＨ）”
【非特許文献２】Ｉｔａｌｉａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  （ＡＩＥＯＰ）その他によって促進された“Ｍｏｎｚａ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ”
【非特許文献３】Ｍｅｈｔａ，Ｒ．Ｌ．ら、“Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｃｉｔｒａｔｅ  Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ａｒｔｅｒｉｏｖｅｎｏｕｓ  Ｈａｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ  Ｉｌｌ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ，”  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．  １９９０，Ｖｏｌ．３８（５），ｐｐ．９７６−９８１
【非特許文献４】Ｋｕｔｓｏｇｉａｎｎｉｓ，Ｄ．Ｊ．ら、“Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｃｉｔｒａｔｅ  Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｖｅｎｏｖｅｎｏｕｓ  Ｈａｅｍｏｄｉａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ，”Ａｍ．Ｊ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ．２０００，Ｖｏｌ．３５（５），ｐｐ．８０２−８１１
【非特許文献５】Ｐａｌｓｓｏｎ，Ｒ．ら、“Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｃｉｔｒａｔｅ  Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｖｅｎｏｖｅｎｏｕｓ  Ｈａｅｍｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ  Ｉｌｌ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｈｉｇｈ  Ｒｉｓｋ  ｏｆ  Ｂｌｅｅｄｉｎｇ，”Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．１９９９，Ｖｏｌ．５３，ｐｐ．１９９１−１９９７
【非特許文献６】Ｔｏｌｗａｎｉ，Ａ．Ｊ．ら、“Ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ  Ｃｉｔｒａｔｅ  Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｒｅｎａｌ  Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｙ，”Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．２００１，Ｖｏｌ．６０，ｐｐ．３７０−３７４
【非特許文献７】Ｃｏｉｎｔａｕｔ，Ｏ．ら、“Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｃｉｔｒａｔｅ  Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｖｅｎｏｖｅｎｏｕｓ  Ｈａｅｍｏｄｉａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，”Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｄｉａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．，Ｊａｎ．  ２００４，Ｖｏｌ．１９（１），ｐｐ．１７１−１７８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＣＲＲＴの施行中、ＣＲＲＴのタイプおよびプロトコルにかかわりなく、血液濾過回路において複数のパラメータが、厳格な制御のもとに維持されることにより、患者の安定性を保証しなければならない。血液の化学的組成、血液および流体流速、透析液濃度、代用流体濃度、限外濾過流速、フィルタ圧低下、ならびに流体温度および圧力は、療法の正しい施行を保証するために注意深く監視されかつ調節されなければならない多くのパラメータのうちの一部である。患者の特定の血液の化学的組成および肉体的条件に依存して、様々な流速および濃度が、さらに微細に調節される必要がある。システムに導入されたクエン酸イオンのソースは、別の次元の複雑さを追加する。必要とされているのは、個々の患者のニーズに従って、これらのパラメータを制御するエキスパートのシステムである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（概要）
本発明は、ＣＲＲＴ中の血液濾過回路において、クエン酸塩抗凝血薬の補足を自動化しかつ最適化するシステムまたは方法を提供する。体外血液濾過回路、例えば透析機械において、本発明の一実施形態は、制御システムおよびそのような既存の機械と調和する関連コンポーネントを含み得、または体外流体メカニカル回路および付随する制御システム全体を含み得る。本発明による方法の一実施形態は、コンピュータプログラムに格納された一連のプロセスステップを含み得ることにより、システム、そのコンポーネント、および器具を制御し、または健康管理技師に手動制御を行なうための情報を提供する。
【００１０】
本発明の一実施形態によるシステムは、患者へのアクセス場所から血液濾過回路に中に入る血液の流れを検出する血流検知器、血流中に存在する様々な電解質の濃度を検出する電解液センサ、選択されたクエン酸塩濃度を有するクエン酸塩溶液のソース、クエン酸塩溶液を血液濾過回路の中に流し込むクエン酸塩ポンプ、およびクエン酸塩ポンプからの流れを制御するコントローラ、例えばメモリに結合されたコンピュータプロセッサを含み得る。一局面において、コントローラは、それぞれ入力信号としてコントローラに送信され得る、検出された血流、検知された電解液濃度、および選択されたクエン酸塩濃度の関数として最適なクエン酸塩流れを計算する制御アルゴリズムを実行することによってクエン酸塩ポンプ流れを引き起こす。
【００１１】
様々な実施形態において、電解液センサは、１つ以上の生命維持に欠かせない電解質、例えば濾過プロセスを通して患者の血漿から失われ得るカルシウムおよびマグネシウムイオンを検知し得る。システムの実施形態は、補足的は電解液溶液のソース、電解液ポンプ、および血液フィルタを通して失われる流体損失を検出し、電解溶液流れを制御する関連した器具でさらに構成され得る。システムの別の実施形態は、代用溶液、代用溶液ポンプ、関連器具、および代用溶液の希釈前および／または希釈後流れを血流に追加する制御アルゴリズムでさらに構成され得る。他の実施形態において、システムは、代用溶液の一部として、または透析液と共に、クエン酸塩を血流に追加し得る。選択され、検出され、または計算されたシステムパラメータに基づいて、コントローラは、クエン酸塩流、電解液流れ、希釈後流れ、および他のパラメータを最適化し、患者に戻る血漿の所望の質および流れを維持する。
【００１２】
本発明の一実施形態による方法は、プロセスステップの実行を通して、ＣＲＲＴ中の血液濾過回路におけるクエン酸塩抗凝血薬の補足を最適化する。これらのステップは、患者へのアクセス場所からの血液の流速を検出し、血流中の電解液濃度を検出し、既知のクエン酸濃度を有するクエン酸塩溶液の流れを血液濾過回路に追加し、検出された血流流速、検出された電解液濃度、および既知のクエン酸塩濃度の関数としてクエン酸塩溶液の流速を制御することを含み得る。他の実施形態は、生命維持に欠くことのできない特定の電解質を検出し、血液フィルタを通して失われる流体損失率を検出し、補足的な電解液溶液流速を検出し、代用流体流速を検出し、これに応答して、患者に戻る血漿の所望の質および流れを維持するために検知され、検出され、または計算されたシステムパラメータの関数としてシステム流速を制御する追加的なプロセスステップを含み得る。代替の実施形態として、一方法は、希釈前代用溶液の一部としての、または透析液の一部としてのクエン酸塩抗凝血薬の追加を制御し得る。方法ステップのうちの任意のものが、プロセッサによって実行可能なコンピュータ判読可能なメディアにおけるソフトウエアとして具体化され得、ＣＲＲＴシステムの自動制御をもたらす。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（詳細な記述）
図面との関連で受け取られたとき、本発明の特徴、目的、および利点が、以下に述べられた詳細な記述からさらに明らかとなる。
【００１４】
本発明の例示的な実施形態は、局所的なクエン酸塩抗凝血薬を使用するＣＲＲＴ療法を最適化する専門的方法またはシステムを提供する。本明細書に提示された方法の例示的な実施形態は、ＣＲＲＴの効果をもたらすために使用される体外流体メカニカル回路を通る様々な流体の導入または通過の最適な流速を計算する。流速計算は、回路全体で作用する固定されたまたは測定されたパラメータに相当する入力に依存する計算式を使用して遂行され得る。計算された結果は、結果を読み、しかるべく流速を調節する技師によって手動で送信され得るか、またはプロセッサ、計算ソフトウエア、および体外回路を含む本発明の実施形態に従って、システムにおける制御信号として中央プロセッサから自動的に送信され得る。
【００１５】
図１は、本発明による、システム１００の一実施形態の概略図を示す。システム１００は、他のＣＲＲＴ機器（例えば透析機械）との組み合わせで、使用され得、局所的クエン酸塩抗凝血性を提供する。従って、システム１００の一部のまたはすべてのコンポーネントは、体外回路の一体部品を形成し得る。中央コンピュータまたはコントローラ１１は、システム１００内における他のコンポーネントをユーザが手動で、または自動的に制御することを可能にする。基本的な形式において、これらは、血流検出器１３、電解液センサ１５、クエン酸塩溶液のソース１７、およびクエン酸ポンプ１９を含む。コントローラ１１は、信号ライン１２を介してこれらのコンポーネントの各々と通信する。信号ライン１２は、アナログまたはデジタル信号送信に好適な、１つ以上の電気的ケーブル、または電気ケーブルもしくは母線の集まりで作られ得る。別の実施形態において、母線１２は１つ以上の無線リンクを表す。
【００１６】
コントローラ１１は、ＣＰＵ２１を含み得るが、ＣＰＵ２１は、一般的目的のコンピュータ、パーソナルコンピュータ、または当技術分野で公知の他の好適なマイクロプロセッサを基本とするコンポーネントもしくはマイクロコントローラであり得る。ＣＰＵ２１によってアクセス可能なコンピュータが判読可能なメモリ２３は、ＣＰＵ２１と一体であり得るか、または別にそれと結合され得る。メモリ２３は、ＣＰＵ２１によって実行可能なソフトウエアを含み得ることにより、受信システム入力信号および送信出力制御信号を含んで様々なコントローラ機能をもたらす。メモリ２３は、基本的な計算動作に不可欠な任意の従来の動作システムソフトウエアも含み得る。コントローラ１１は、周辺デバイス、例えばディスプレーユニット２５およびユーザインターフェース２７をさらに含み得る。ディスプレーユニット２５およびユーザインターフェース２７は、システムの手動動作中にユーザを補佐する。例えば、コントローラ１１は、体外回路内の流速を決定する計算を遂行し得、かつ計算の結果をディスプレーユニット２５に表示し得る。これらの結果を読むユーザは、手動で回路コンポーネントを調節し得る。または、ユーザは、ユーザインターフェース２７上でのキーストロークの手動入力によって遠隔的にコンポーネントを調節し得る。
【００１７】
血流検出器１３は、ＣＲＲＴ中に患者アクセス場所から採取された血液の流れまたは流速を検知する。血流検出器１３は、当技術分野で公知であり、かつこの目的のために普通使用される任意の市販用検出器、例えば非侵襲性の赤外線または超音波Ｄｏｐｐｌｅｒ型検出器であり得る。一実施形態において、血流検出器１３は、血流を代表する信号の誘導のために、血流における２点間の圧力差を検出する圧力センサを含み得る。
【００１８】
電解液センサ１５は、特定の電解質、例えば重炭酸塩のイオン、カルシウム、塩化物、銅、ブドウ糖、鉄、マグネシウム、マンガン、燐酸塩、カリウム、ナトリウムまたは亜鉛の存在に対して、血液を分析することのできる任意のセンサまたは検出システムであり得る。例えば、電解液センサ１５は、電気化学センサ、例えば連続血液ガス分析器、イオン導電性セラミックセンサ、イオン導電性電極、またはイオン感応電界効果トランジスタを使用するセンサであり得る。あるいは、電解液センサ１５は、所定の時間間隔で血流から採取された不連続のサンプルを分析する質量分析計を含み得る。一実施形態において、電解液センサ１５は、カルシウムイオン濃度およびマグネシウムイオン濃度を感知する。
【００１９】
クエン酸塩溶液１７は、溶液中にある量のクエン酸イオンを含むための任意の適切な容器であり得る。選択された濃度のクエン酸またはクエン酸三ナトリウムの溶液を含む輸液または注入袋が、この目的で使用され得る。クエン酸塩ポンプ１９は、クエン酸塩溶液１７から流れを引くために接続され得ることにより、体外回路における血流を補足する。クエン酸塩ポンプ１９は、血液を汲み出すために医療分野で普通に使用されている任意の適切な市販用の入手可能なポンプ、例えば膜ポンプ、遠心ポンプ、または蠕動ポンプであり得る。
【００２０】
システム１００は、血流および電解液濃度をそれぞれ表示する、血流検出器１３および電解液センサ１５からの入力信号を受信するコントローラ１１によって動作する。コントローラ１１は次に、検出された血流の関数として最適なクエン酸塩流速、感知された電解液濃度、および選択されたクエン酸塩濃度を計算する。一実施形態において、ＣＰＵ２１は、メモリ２３に格納されたアルゴリズムを実行することによってこの計算を遂行する。コントローラ１１は次に、最適なクエン酸塩流速を表示する出力信号をクエン酸塩ポンプ１９に送信し、クエン酸塩ポンプ１９は、出力信号の受信に応答して、その流速を調節して最適な流速を達成する。
【００２１】
本発明によるシステムの一実施形態において、最適なクエン酸塩流速Ｅを計算するためのアルゴリズムは、Ｅ＝ｆ（Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ）であり、ここでＡは血流検出器１３によって検出された血流流速であり、Ｂは、電解液センサ１５によって検出されたカルシウムイオン濃度であり、Ｃは、クエン酸塩溶液１７に対して選択されたクエン酸塩濃度であり、Ｄは、電解液センサ１５によって検出されたマグネシウムイオン濃度である。一実施形態において、Ｅは：
Ｅ＝Ａｘ（Ｂ＋Ｄ）／Ｃ      （１）
として表現される。
【００２２】
別の実施形態において、クエン酸塩溶液１７は、選択されたクエン酸濃度および選択されたクエン酸三ナトリウム濃度を含み得る。この実施形態において、コントローラ１１は、最適なクエン酸塩流速を血流、電解液濃度、クエン酸濃度、およびクエン酸三ナトリウム濃度の関数として計算し得る。例えば、ＣＲＲＴ中に、クエン酸塩流速を最適化するために、コントローラ１１は、クエン酸塩ポンプ１９の流速Ｅ＝ｆ（Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｇ）を：
Ｅ＝Ａｘ（Ｂ＋Ｄ）／（Ｃ＋Ｇ）      （２）
に従って制御し得、ここで、Ａは、血流検出器１３によって検出された血流速、Ｂは、電解液センサ１５によって検出されたカルシウムイオン濃度であり、Ｃは、クエン酸塩溶液１７に対して選択されたクエン酸濃度であり、Ｄは、電解液センサ１５によって検出されたマグネシウムイオン濃度であり、Ｇは、クエン酸塩溶液１７に対して選択されたクエン酸三ナトリウム濃度である。
【００２３】
図２は、システム２００としての本発明の別の実施形態を示し、システム２００は、自動制御が装備され、クエン酸塩が希釈前抗凝血性溶液として加えられる。システム２００は、例えばＣＶＶＨまたはＨＶＨＦ  ＣＲＲＴ療法で使用され得る血液濾過作用または人工腎臓回路における追加的なコンポーネントも含み得る。
【００２４】
患者血液アクセス場所２９は、患者からの濾過されていない血液２０の流れを体外回路の中に引き込むためのソースを提供する。血液ポンプ３１は、血液の継続的な流れを維持するために必要とされる機械的な力を提供する。クエン酸塩ポンプ１９のように、血液ポンプ３１は、当医療技術分野で公知であり、かつ目的に対して適切な任意の従来のポンプ、例えば蠕動ポンプであり得る。血流検出器１３は、圧力センサまたは流量モニタであり得、血液ポンプ３１によって引かれた血液の流れを測定する。血流検出器１３は、血流を代表するフィードバック信号をコントローラ１１に送信し得る。クエン酸塩ポンプ１９は、クエン酸塩溶液１７からのクエン酸イオン抗凝血薬の流れ２２で血流２０を補足する。クエン酸塩溶液１７は、選択された濃度のクエン酸、クエン酸三ナトリウム、および／またはクエン酸イオンの別のソースを含み得る。
【００２５】
随意の抗凝血薬、例えばヘパリンが、ヘパリンポンプ３３を使用して血液フィルタ３９の上流に加えられ、血流２０の中に流れ２４を注入し得る。フィルタ前圧力センサ３５は、血液フィルタ３９の上流で血流２０における圧力を測定する。圧力センサ３５は、圧力または流量を表示する信号をコントローラ１１に送信し得る。また、血液フィルタ３９の上流で、希釈前ポンプ３７は、代用流体４３のソースからの流れ２６で、濾過されていない血流２０をさらに補足し得る。特に、ＨＦＨＶ療法に対して、代用流体４３は、患者の中で血漿の十分な量を維持するために必要であり得る。代用流体４３は、血漿と同様な電解液の濃度を有する任意の無菌の静脈内流体であり得る。
【００２６】
血液フィルタ３９は、血液から水および老廃溶質を移転させる。ＣＲＲＴ中に、血液フィルタ３９は、人工腎臓または透析フィルタの機能を遂行する。血液フィルタ３９は、半透膜によって、互いから分離した２つの流れ経路で構築され得る。１つの流れ経路は血流２０を通し、一方、第２の流れ経路３２は透析液を、好ましくは、血流２０の方向とは反対の方向に通し、拡散勾配を促進する。従来の透析システムにおけるように、透析液は、濾過されていない血流２０に見られる濃度よりも低い濃度の溶質の濃度を含む。半透膜にかかる浸透圧および／または圧力差を介して、血液フィルタ３９は、透析液流れ経路３２におけるエントレインメント（ｅｎｔｒａｉｎｍｅｎｔ）に対して、血流２０から不要な老廃物を除去する。
【００２７】
濾過ポンプ４９は、回路における他のポンプと構造において同様であり得、透析液を血液フィルタ３９から透析液流れ経路３２の中に引き込み、透析液コレクタ５１に通じている。流れ経路３２における濾過液圧センサが、透析液流速を検出するために、および透析液流速を表示するフィードバック信号をコントローラ１１に送信するために設置され得る。コレクタ５１に蓄積する透析液は、老廃物として処分され得る。
【００２８】
流れ経路３２における透析液は、血液漏れ検出器４６を通って回送され得、血液漏れ検出器４６は、透析液流れ経路３２における血漿の過剰な存在を検出すると警報を発するように設定され得る。血液漏れ検出器４６の１つの例は、Ｉｎｔｒｏｔｅｋ  Ｉｎｔｌ．  ｏｆ  Ｅｄｇｅｗｏｏｄ，  ＮＹによって製造された非侵襲性の光学センサである。Ｉｎｔｒｏｔｅｋ漏れ検出器は、光吸収の原理で動作する。透析液流れは、透明なプラスチック配管を通して漏れ検出器に回送され、透明なプラスチック配管の中に光線が導かれる。透析液によって吸収された光の特定の量は、較正されたプリセット閾値と比較される。血液フィルタ３９の膜における穴を通って流れ経路３２の中に漏れる血液があまりにも多く存在することが原因で、閾値が超過する場合、光学漏れ検出器は、アナログまたはデジタル警報信号を出力し、許容限度外の状態を示す。一実施形態において、コントローラ１１は、この警報を受信し得、これに応答して、血液ポンプ３１を閉鎖し、それによって血液フィルタ３９が、取り替えられ得るまでＣＲＲＴを中断する。
【００２９】
濾過された血液の流れ４０は、フィルタの下流側で血液フィルタ３９を出る。透析液センサ１５は、出口流れ４０に設置され得、様々な透析液レベルを検知し、これらのレベルを表示する信号をコントローラ１１に送信する。希釈後流れ２８は、血液フィルタ３９の下流で濾過された血流４０を補足し得る。希釈後ポンプ５３は、代用流体のソースから、流れ２８を引く。一実施形態において、ソース４３は、希釈前ポンプ３７および希釈後ポンプ５３両方に対して代用流体のソースを提供する。
【００３０】
図示された実施形態において、希釈前流れ２６および希釈後流れ２８は、ソース４３を出る代用流体の共通流れ３０から始まる。温度センサ５５およびヒータ５７は、代用流体の流れ経路において、好ましくは共通流れ３０の経路内に設置され得、代用流体温度を制御する。温度センサ５５は、代用流体温度を表示するアナログまたはデジタル信号をコントローラ１１に送信し得る。温度信号の受信に応答して、コントローラ１１は、ヒータ５７のスイッチを入れまたは切り得、またはそうでない場合は、例えばヒータ５７の電気加熱要素に電気を通じる電流の量を変化させる制御信号を送信することによって、ヒータ５７の出力を調節する。このようにして、濾過された血流４０の温度は、患者に返送されたとき、最適なレベルに維持され得る。
【００３１】
フィルタ後圧力センサ４１は、血流４０の経路の中におかれ得ることにより、血液フィルタ３９の下流で圧力および流量を測定する。圧力センサ４１は、圧力または流量を表示する信号をコントローラ１１に送信する。気泡トラップ６１が、不要な微小泡の除去のために血流４０の中に置かれ得る。
【００３２】
電解液ソース６３が提供されることにより、濾過によって枯渇したかも知れない電解質、例えば重炭酸塩、カルシウム、塩化物、銅、ブドウ糖、鉄、マグネシウム、マンガン、燐酸塩、カリウム、ナトリウム亜鉛で、血流４０を補充する。一実施形態において、電解液ソース６３は、例えば輸液または注入液の袋に含まれたカルシウムイオンおよびマグネシウムイオンを含む溶液を提供する。電解液ポンプ６５は、回路内の他のポンプと構造が同様であり得、電解液ソース６３からの電解質溶液を血流４０に補足する流れ３６の中に引き込む。
【００３３】
気泡検出器６７は、気泡トラップ６１の下流で血流４０の中に置かれ得、好ましくは回路内のすべてのポンプの下流に置かれ得、血流４０における気泡または空隙の望ましくない存在を検出する。当医療技術分野で公知の任意の気泡検出器、例えば超音波または赤外線検知技術で動作するものが、この目的で使用され得る。自動締め金６９が、気泡検出器６７と患者血液戻り場所７１との間に置かれ得る。一実施形態において、ソレノイドバルブが、自動締め金６９として使用され得る。別の実施形態において、気泡検出器６７および自動締め金６９は、コントローラ１１と電子的に連絡している。空隙または気泡の通過の検出に応答して、気泡検出器は、警報信号をコントローラ１１に送信し得る。警報信号の受信に応答して、コントローラ１１は、自動締め金６９に作動信号を出力し、血流を阻止させる。別の実施形態において、同じ作動信号は、血液ポンプ３１を遮断し得る。
【００３４】
図３は、本発明の実施形態に従って、局所的なクエン酸塩抗凝血性に対して最適化され得るＣＲＲＴ治療のための血液濾過回路の別の図である。この実施形態は、ＣＶＶＨ型療法に対して適切であり得る。図３に示されているシステム３００は、共通のソースから代用溶液および補足的電解液を提供するように構成され得る。
【００３５】
システム３００は、システム２００と同様に動作する。しかしながら、システム３００においては、代用流体が、希釈後ポンプ５３によって血液フィルタ３９の下流で希釈後流体としてのみ導入され得る。代用流体の希釈前流れは、提供されない。システム３００は、分離した電解液ポンプがないことによっても特徴付けられ得る。希釈後ポンプ５３は、代用流体および補足的電解質溶液の両方を提供し得、それによって、電解液ポンプの必要性をなくす。補足的電解液は、代用流体４４内に含まれ得、または電解液はポンプ５３に結合された分離したソースから提供され得る。一実施形態において、補足的な電解液は、カルシウムおよびマグネシウムイオンを含む塩化物を主成分とする溶液によって提供される。
【００３６】
図４は、本発明の実施形態に従って、局所的なクエン酸塩抗凝血性を利用してＣＲＲＴを最適化する別の血液濾過回路を示す。ＣＶＶＨまたはＣＶＶＨＤに適正なこの実施形態において、システム４００は、共通のソースから代用溶液およびクエン酸塩抗凝血薬を提供するように構成されている。共通のソースは接続されて、希釈前代用溶液を提供するか、または透析液溶液を提供する。
【００３７】
システム４００は、前に記述された血液濾過回路と同様に動作する。この回路において、クエン酸イオンのソースは、代用流体４５のソースと組み合わされ、かつ代用流体４５のソースから提供される。ポンプ５３は、流体４５を汲み上げて、２つの流れ経路２７および２９のうちの１つまたは両方に通す。流れ２７は、クエン酸塩抗凝血薬を有する希釈前補足を、血液フィルタ３９に入る血流２０に提供する。流れ２９は、クエン酸塩抗凝血薬を有する透析液を透析液流れ経路３２に提供する。このようにして、クエン酸塩抗凝血薬が、血液フィルタ膜の表面に沿って、希釈前代用流体として、または透析液として適用され得る。希釈前代用流体として提供されるとき、センサ、例えば圧力センサ７３は流れ２７、または希釈前ラインにおける流速、もしくは圧力を検出するために使用され得る。クエン酸塩がポンプ５３を介して追加され、従ってシステム４００はシステム２００の分離したクエン酸塩ポンプ１９も、クエン酸塩溶液１７のソースも必要とし得ないことにも留意されたい。別の実施形態では、クエン酸塩は、希釈後代用流体を介して追加され得る。
【００３８】
図５は、図２〜図４に示されたコンポーネントを制御する、本発明の別の実施形態によるシステム５００の例示的な概略図である。システム１００の実施形態におけるのと同様に、コントローラ１１は、信号ライン１２を介して血液濾過回路内のコンポーネントと通信する。この通信リンクを介して、計器類、例えば電解液センサ１５、血液漏れ検出器４６、温度センサ５５センサ、気泡検出器６７、ならびに圧力センサ１３、３５、４１、４７および７３は、検知または検出された入力のためのシステムパラメータを表示する信号をコントローラ１１に送信し得る。入力信号の受信に応答して、コントローラ１１は、信号ライン１２を介して制御信号を自動的に出力することにより、コンポーネント、例えばクエン酸塩ポンプ１９、血液ポンプ３１、ヘパリンポンプ３３、希釈前ポンプ３７、濾過ポンプ４９、希釈後ポンプ５３、電解液ポンプ６５、および自動締め金６９を作動させる。例えば、１つ以上の圧力センサは、ＰＩＤまたは状態空間の制御アルゴリズムへの入力のために、コントローラ１１に、流速を表示するフィードバックを提供し得る。コントローラ１１から自動的に出力される制御信号の形式は、メモリ２３に格納されかつＣＰＵ２１によって実行される制御アルゴリズムに従って決定され得る。あるいは、ＣＰＵ２１は、ディスプレー２５に計算された結果を表示することにより、システムパラメータは、ユーザインターフェース２７を介して手動で調節され得る。別の実施形態において、データは、システム制御信号を計算する際に使用されるために、メモリ２３の中に（例えば参照表として）格納され得る。
【００３９】
図６は、局所的なクエン酸塩抗血液凝固性を利用して、ＣＲＲＴ治療中にクエン酸塩ポンプ流速を制御する、本発明の実施形態による方法６００を示す流れ図である。方法６００のステップは、手動または自動で実行され得る。方法６００は、ステップ８１から始まる。この最初のステップにおいて、Ａで表記される血流流速は、ＣＲＲＴを受けている患者の中で検出され得る。血流検出器１３は、このステップを遂行するために使用され得る。血流検出器は、健康管理者によって手動的に、または本発明によるシステムの一体コンポーネントとして自動的に動作され得る。次のステップ８２は、別の検出ステップであり、このステップにおいて、カルシウム濃度Ｂが、患者からの血液サンプル中で検出される。ここでもやはり、このステップは、この目的に適切な電解液センサを使用してシステムによって自動的に、または健康管理者によって手動で操作され得る。
【００４０】
次のステップ８３において、クエン酸濃度Ｃは、療法のために選択され得る。クエン酸濃度は、希釈前代用流体、希釈後代用流体、または透析液溶液に対して選択され得る。次にステップ８４において、患者の血液サンプル中のマグネシウムの濃度Ｄが、適切な電解液センサを使用して、手動的にまたは自動的に検出され得る。順序として次のステップはステップ８５であり、このステップは、ステップ６１１の最終的な計算において方程式（１）、または方程式（２）いずれが使用されるかに依存して、随意的なステップである。方程式（１）が使用される場合、ステップ８５は遂行され得ない。方程式（２）が使用される場合、ステップ８５が、体外濾過回路において血流に補足するための抗凝血薬として、クエン酸三ナトリウム濃度Ｇを選択することによって遂行され得る。クエン酸三ナトリウム濃度Ｇは、希釈前代用流体、希釈後代用流体、または透析液溶液に対して選択され得る。
【００４１】
方法６００の最終ステップは、ステップ８６である。ステップ８６において、計算は、クエン酸塩流速Ｅを制御するために、または等価的に、クエン酸イオンのソースを提供するためにどのポンプが選択されたかに依存して、クエン酸塩ポンプ、代用ポンプ、もしくは透析液ポンプの流速Ｅを制御するために遂行され得る。随意的なステップ８５が遂行されなかった場合、ステップ８６が、方程式（１）に従ってクエン酸塩流速を制御する。随意的なステップ８５が遂行された場合、ステップ８６が図６に示されるように、方程式（２）に従ってクエン酸塩流速を制御する。いずれの場合においても、ステップ８６は、コントローラ、例えばコントローラ１１を使用して自動的に実行され得る。この場合、コントローラ１１は、該方法の前のステップに対応するパラメータＡ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＧに対する入力信号の受信に応答して、ステップ８６を遂行する。
【００４２】
あるいは、方法６００の１つ以上のステップは、システムパラメータの手動入力をクエン酸塩流速を計算する式の中に表示する。例えば、各ステップは、適正な計器類を使用して、手動で遂行され得る。そのとき、ステップ８６において、ユーザは、すべての前のステップの結果を、コントローラの中に入力する。ユーザインターフェースがこの目的で使用され得る。入力に応答して、コントローラは、適正な計算を使用して、クエン酸塩ポンプ流速を自動的に調節し得る。方法６００のステップ８１〜ステップ８５は、図示された順序で遂行される必要はないことを理解されるべきである。これらのステップの任意の順序、または同時の遂行は、最終ステップ８６において、所望の結果を生み出す。
【００４３】
図７は、局所的なクエン酸塩抗凝血性を使用するＣＲＲＴ治療中に電解液ポンプ流速を制御する、本発明の実施形態による方法７００を示す流れ図である。方法７００は、方法６００と関連して遂行され得る。方法７００において、電解液ポンプ（例えばポンプ６５）は、カルシウムイオン、およびマグネシウムイオンを提供し得、濾過処理で失われたこれらの電解質を補充する。
方法７００は、ステップ８７から始まり、このステップにおいて、カルシウムイオン濃度［Ｃａ］は、電解質溶液に対して選択され得る。同様に、ステップ８８において、マグネシウムイオン濃度［Ｍｇ］は、電解質溶液に対して選択され得る。一実施形態において、［Ｃａ］および［Ｍｇ］は、共通の塩化物を主成分とする溶液に対して選択される。
【００４４】
次のステップ８１において、血流流速Ａが、ＣＲＲＴを受けている患者に対して検出され得る。一実施形態において、このステップは、方法６００のステップ８１と同一であり得る。別の検出ステップは、ステップ８９において遂行され得る。ステップ８９において、流体損失率Ｓが、ＣＲＲＴ中に稼働している人工腎臓の半透膜を横切る血漿移動の流速を測定することによって検出され得る。流体損失率Ｓは、時間に渡っての血漿の容積測定によって、または血液フィルタの流出ライン（すなわち流れ経路３２）に置かれた適正な流量センサもしくは圧力センサ（例えばセンサ４７）によって検出され得る。透析液流れが存在する一例において、既知の透析液流速を血液フィルタ流出流速から差引くとＳに対する値が得られる。１つ以上のステップ８１、８７、８８および８９は、データ収集ステップまたはデータ入力ステップであり得、かつ同時に遂行され得るか、または任意の所望の順序で遂行され得る。
【００４５】
方法７００における最終的なステップは、ステップ９０であり、このステップは計算および制御ステップであり得る。このステップにおいて、計算が遂行され得ることによって電解液ポンプ流速Ｖを制御する。一実施形態において、ステップ９０は、Ｖを［Ｃａ］、［Ｍｇ］、Ａ、およびＳの関数として計算する。この計算結果は、入力制御信号として電解液ポンプに自動的にまたは手動的に送信され、濾過後に電解液が血流の中に導入されることを制御し得る。
【００４６】
図８は、局所的なクエン酸塩抗凝血性を使用するＣＲＲＴ治療中に限外濾過流速を計算する、本発明の別の実施形態による方法８００を示す流れ図である。方法８００は、方法６００および方法７００に関連して使用され得ることにより、全体的なＣＲＲＴプロセスを制御する。
【００４７】
方法８００は、３つのステップを含むことにより、その最終的な計算のための入力データを獲得する。これらのステップのうちの最初のステップは、ステップ８６でありクエン酸塩ポンプ流速Ｅを計算するためのステップである。このステップは、方法６００のステップ８６におけるのと同じように遂行され得る。第２のステップは、ステップ８９であり、このステップは、流体損失率Ｓを検出する検出ステップであり得る。このステップは、方法７００のステップ８９におけるのと同じように遂行され得る。第３のステップは、ステップ９０であり、電解液ポンプ流速Ｖを計算するためのステップである。ステップ９０は、方法７００のステップ９０におけるのと同じように遂行され得る。これら３つのステップから入力データが獲得されると、同時に、または任意の順序で、最終的な計算ステップ９１が実行され得る。ステップ９１において、限外濾過流速Ｉが、Ｅ、Ｓ、およびＶの関数として計算され得る。
【００４８】
図９は、局所的なクエン酸塩抗凝血性を使用するＣＲＲＴ治療中に希釈後流速を制御する、本発明の実施形態による方法９００を示す流れ図である、方法９００は、本発明によるＣＲＲＴシステムの包括的な制御に対して前に開示された方法と関連しても使用され得る。
【００４９】
図９の流れ図に示された最初の３つのステップは、前に記述されたステップと同じように、または同様の態様で遂行され得る。ステップ８１は、方法６００におけるように遂行され得、血流流速Ａを検出する。ステップ８５は、方法６００におけるように遂行され得、クエン酸三ナトリウム濃度Ｇを選択する。ステップ９１は、方法８００におけるように遂行され得、限外濾過流速Ｉを計算する。
【００５０】
次のステップ９２において、ナトリウム濃度Ｐは、体外回路における血流を補足するために使用される希釈前代用溶液に対して選択され得る。例えば、ステップ９２は、システム２００における代用流体ソース４３に対する適正なナトリウム濃度を特定することを含み得る。次のステップ９３は、希釈前流体の流速Ｙを検出する検出ステップであり得る。流量センサ、圧力センサ（例えば、センサ７３）または圧力センサの組み合わせが、希釈前流体の流れ経路、または回路中の他の場所に置かれ得、この流速を検出する。
【００５１】
方法９００の最終的なステップは、ステップ９４である。ステップ９４に先行するステップは、同時に、または任意の便利な順序で遂行され得る。ステップ９４において、先行する処理ステップの結果を入力として使用して計算が遂行され得、希釈後代用流体の流速Ｒを制御する出力値に到着する。つまり、ＲはＡ、Ｇ、Ｉ、ＰおよびＹの関数として計算され得る。一実施形態において、この計算は自動的に遂行され得、希釈後ポンプ５３によって与えられた出力流速を制御する。
【００５２】
図１０は、すべての前記方法に記述された様々な入力および出力のパラメータの相互依存性を示す、本発明による方法の実施形態の流れ図である。この図において、方法１０００は、方法６００、７００、８００および９００を単一の方法に組み合わせることにより、血液濾過回路のコンポーネントから出力パラメータを得、本発明に従って局所的なクエン酸塩抗凝血性を使用してＣＲＲＴ治療を自動化しかつ最適化する。
【００５３】
図１０の図に示された３つのタイプのプロセスブロックがある。長方形のブロックは、選択ステップを示し、プロセス入力パラメータ、例えば化学的濃度が選択され得る。菱形状ブロックは、検出ステップを示し、プロセス入力パラメータ、例えば流速が検出され得る。円形ブロックは、計算ステップを示し、プロセス入力パラメータまたはプロセス出力パラメータを生み出し得る。矢印は、プロセス入力ステップから始まり、プロセス出力ステップで終わる。図に示される計算ステップの各々は、流速を提供し、すべての流速は相互依存することにより、システム動作を最適化する。
【００５４】
このように、本発明に従って、クエン酸塩ポンプ流速Ｅは、血流流速Ａ、患者カルシウム濃度Ｂ、クエン酸濃度Ｃ、患者マグネシウムイオン濃度Ｄ、およびクエン酸三ナトリウム濃度Ｇの関数であり得る。
【００５５】
電解液ポンプ流速Ｖは、血流流速Ａ、カルシウム溶液濃度［Ｃａ］、マグネシウム溶液濃度［Ｍｇ］、および流体損失率Ｓの関数であり得る。
【００５６】
限外濾過流速Ｉは、クエン酸塩ポンプ流速Ｅ、流体損失率Ｓ、および電解液ポンプ流速Ｖの関数であり得る。
【００５７】
そして、希釈後ポンプ流速Ｒは、血流流速Ａ、クエン酸三ナトリウム濃度Ｇ、限外濾過流速Ｉ、希釈前代用溶液ナトリウム濃度Ｐ、および希釈前流速Ｙの関数であり得る。
【００５８】
次のセクションは、本発明の様々な実施形態によるＣＲＲＴ療法を最適化するために使用され得るアルゴリズムの追加的な開示を提供する。１つ以上のアルゴリズムが、下の表１に列挙された略号を使用し得る。表は、パラメータおよび各略号によって表示されたパラメータの定義の記述を含む。表はまた、パラメータが選択されたか、検出されたか、または計算されたかを最も右の欄において示す。寸法単位、例えば（ｍｌ／ｍｉｎ）は、例示的な目的でのみ提供されている。
【００５９】
【表１】
2009509584.tif 000003
2009509584.tif 000004
（クエン酸塩流速）
本明細書に記述されたシステムのうちの任意のものにおけるＣＲＲＴ中のクエン酸塩流速の自動調節が、次の表２に提供された規則に従ってインプリメントされ得る。
【００６０】
【表２】
2009509584.tif 000005
上の表に記述された規則の各々は、直接的に器具を操作することにより、健康管理者によって手動的に、または例えばシステム１００もしくはシステム５００において記述されたコントローラへのユーザインターフェースを介してインプリメントされ得る。同じ規則が、コントローラＣＰＵによって実行可能なメモリ内に一連の命令またはソフトウエアとして格納された調節アルゴリズムを実行するコントローラによって、自動的にインプリメントされ得る。
【００６１】
（濾過流速、Ｎ）
全体的な濾過流速Ｎが、回路内にナトリウムが存在することを考慮に入れることによって計算され得る。希釈後代用溶液を追加した後のナトリウムの量は、血液フィルタに入るナトリウムの量に、希釈後代用溶液によって導入されたナトリウムの量を足し、血液フィルタを通って失われたナトリウムの量を差し引いた量に等しい。これは代数的に、
【００６２】
【数１】
2009509584.tif 000006
としてとして表現され得るか、または、
【００６３】
【数２】
2009509584.tif 000007
として表現され得、ここで、Ｈ’は、血液フィルタを通って１時間当たりに循環する過剰クエン酸三ナトリウム分子の数を表示する。Ｈ’は、
【００６４】
【数３】
2009509584.tif 000008
によって与えられ得る。
【００６５】
（希釈後流速、Ｒ）
濾過流速Ｎは、希釈後流速Ｒ、希釈前流速Ｙ、クエン酸塩溶液流速Ｅ、Ｃａ／Ｍｇ溶液流速Ｖ、および流体損失率Ｓの和である。従って、希釈後代用流体流速Ｒは、
Ｒ＝Ｎ−（Ｅ＋Ｓ＋Ｖ＋Ｙ）      （６）
に従って計算され得る。
【００６６】
（カルシウム／マグネシウムポンプ流速、Ｖ）
最適なＣａ／Ｍｇポンプ流速Ｖを計算する本発明による方法は、体外回路に入る血液の合計カルシウム濃度は、回路の出口において患者に戻る合計カルシウム濃度と等価であることにより、安定したカルシウム血を維持するという仮定に基づき得る。従って、患者に戻るカルシウムは、血液フィルタ前のカルシウム含有量に、希釈後代用溶液からのカルシウム寄与を足し、Ｃａ／Ｍｇ電解質溶液からのカルシウム寄与を足し、血液フィルタを通して失われたカルシウムを差し引いた量と等価である。
【００６７】
Ｖを計算するために選ばれたアルゴリズムに影響を与える、２つの状況が起こり得る。第１の状況は、血流の中に導入されたクエン酸三ナトリウム分子が、血液フィルタの上流で循環する血液からのすべてのカルシウムおよびマグネシウムをキレート化合物にするためには十分ではないときに起きる。この場合、Ｃａ／Ｍｇポンプ流速Ｖは、
【００６８】
【数４】
2009509584.tif 000009
として計算され得る。
【００６９】
この最初の状況において、血液フィルタを通して濾過されるカルシウム分子の数を計算することは興味深い。１時間当たりに濾過されるカルシウム分子の数は、「Ｃａｆｉｌｔｒａｔｅｄ＿１」として表記され、
【００７０】
【数５】
2009509584.tif 000010
として計算され得る。
【００７１】
第２の状況においては、クエン酸三ナトリウム分子が、血液フィルタの上流で循環する血液からのすべてのカルシウムおよびマグネシウムをキレート化合物にするために十分である。この場合において、Ｃａ／Ｍｇポンプ流速Ｖは、
【００７２】
【数６】
2009509584.tif 000011
として計算され得る。
【００７３】
この第２の状況において、１時間当たりに濾過されるカルシウム分子の数は、「Ｃａｆｉｌｔｒａｔｅｄ＿２」として表記され、
【００７４】
【数７】
2009509584.tif 000012
として計算され得る。
【００７５】
方程式（８）および（１０）は、単にパラメータＢをＤで置き換えるだけで、血液フィルタを通して濾過されるマグネシウム分子の数を計算するためにも使用され得る。
【００７６】
（濾過された重炭酸塩）
局所的なクエン酸塩抗凝血性を使用する、ＣＲＲＴ中の血漿における重炭酸塩濃度も関心を引く。クエン酸塩抗凝血薬溶液（クエン酸およびクエン酸三ナトリウム）を介して体外回路に追加されたクエン酸塩は、クレブス回路からのトリカルボン回路（ｔｒｉ−ｃａｒｂｏｘｙｃｉｌｉｑｕｅ  ｃｙｃｌｅ）に従って患者の肝臓および筋肉によって重炭酸塩に後に変換される。本発明は、患者に戻された血漿中の最終的な重炭酸塩濃度を監視することによって、この態様で重炭酸塩に変換されたクエン酸塩も考慮に入れ得る。本発明は、２つの異なる場合のもとでの重炭酸塩分子も考慮に入れ得る。
【００７７】
第１の場合において、重炭酸塩分子の量ＢＩＣｏｕｔ＿１は、クエン酸塩溶液によって導入されたクエン酸塩分子の数が、血漿中に存在する総カルシウムと総マグネシウムとの和に等しいか、またはこれより少ない場合に計算され得る。この場合、次の方程式が使用され得る。
【００７８】
【数８】
2009509584.tif 000013
第２の場合において、重炭酸塩分子の量ＢＩＣｏｕｔ＿２は、クエン酸塩溶液によって導入されたクエン酸塩分子の数が、血漿中に存在する総カルシウムと総マグネシウムとの和よりも大きい場合に計算され得る。この場合、次の方程式が使用され得る。
【００７９】
【数９】
2009509584.tif 000014
方程式（１）〜方程式（１２）に対する証明は、米国仮出願第６０／７１９，７１８号において提供されている。
【００８０】
（治療制御）
本発明によるシステムまたは方法の実施形態は、ステップごとの態様で、ＣＲＲＴ回路における各電解液に関して血漿回路の組成を評価し得る。次の表は、様々な条件の下で、および回路の様々な点で、興味のある任意の電解液の分子の数または濃度を正確に計算するために漸進的に使用され得る計算式を提供する。表に示される計算式は、ＣＰＵ２１によって実行可能なソフトウエアとして、メモリ２３にアルゴリズムとして格納され得る。計算結果は多くの方面で使用され得る。例えば、結果は、メモリ２３に格納され得、他のアルゴリズムにおいて入力として使用され得、またはディスプレーユニット２５を介してユーザに表示され得る。
【００８１】
表３は、体外回路中を循環する各電解液の１時間当たりの分子の数を計算する式を提供する。
【００８２】
表４は、クエン酸塩追加後に循環する各電解液の１時間当たりの分子の数を計算する式を提供する。
【００８３】
表５は、希釈前代用溶液の追加後に循環する各電解液の１時間当たりの分子の数を計算する式を提供する。
【００８４】
表６は、血液フィルタを通して濾過される各電解液の１時間当たりの分子の数を計算する式を提供する。
【００８５】
表７は、血液フィルタの下流を通る特定の電解液に対する１時間当たりの分子の数を計算するために使用され得る式を提供する。
【００８６】
表８は、希釈後代用溶液の追加後に循環する各電解液の１時間当たりの分子の数を計算するために使用され得る式を提供する。
【００８７】
表９は、患者に戻る各電解液の分子の数を計算する式を提供する。
【００８８】
表１０は、患者に戻る各電解液の血漿濃度を計算する式を提供する。
【００８９】
【表３】
2009509584.tif 000015
表４において、クエン酸塩溶液中の特定の電解質の濃度は、用語「ｃｉｔｒａｔｅ」に先行する電解質に対する略語によって表記される。例えば、「Ｎａ＿ｃｉｔｒａｔｅ」は、クエン酸塩溶液中のナトリウムの濃度を表記する。
【００９０】
【表４】
2009509584.tif 000016
表５において、希釈前代用溶液中の特定の電解質の濃度は、用語「ｐｒｅ」に先行する電解質に対する略語によって表記される。例えば、「Ｃａ＿ｐｒｅ」は、希釈前代用溶液中のカルシウムの濃度を表記する。
【００９１】
【表５】
2009509584.tif 000017
表６において、特定の電解質に対するふるい係数は、電解質に対する略語に先行する用語「Ｓｉｅ」によって表記される。例えば、「Ｓｉｅ＿Ｋ」は、カリウムに対するふるい係数を表記する。
【００９２】
【表６】
2009509584.tif 000018
【００９３】
【表７】
2009509584.tif 000019
表８において、特定の電解質に対する希釈後代用溶液濃度は、用語「ｐｏｓｔ」に先行する電解質に対する略語によって表記される。例えば、「Ｋ＿ｐｏｓｔ」は、希釈後代用溶液中のカリウムの濃度を表記する。
【００９４】
【表８】
2009509584.tif 000020
表９において、特定の電解質に対するＣａ／Ｍｇ相補溶液濃度は、用語「Ｃｐ」に先行する電解質に対する略語によって表記される。例えば、「Ｂｉｃ＿Ｃｐ」は、重炭酸塩のＣａＭｇ相補溶液濃度を表記する。
【００９５】
【表９】
2009509584.tif 000021
【００９６】
【表１０】
2009509584.tif 000022
（結論）
背景セクションに引用された従来の方法論は、ＣＲＲＴ中にクエン酸塩流を制御して血流の中に入れる、不十分なガイダンスを提供する。２００ｍｌ／ｍｉｎの血流流速で、これらのソース間のクエン酸塩流に対する推薦は、２８〜５２．５ｍｍｏｌ／ｈの間を変動し、３６．６ｍｍｏｌ／ｈを平均値とする。しかしながら、引用された文献におけるシステムの各々に対して、本発明による方法を適用すると、３９．６ｍｍｏｌ／ｈの平均値が、２００ｍｌ／ｍｉｎ血流流速に対して達成された。この平均値は、０．００５という極小さい分散で達成された（米国仮出願６０／７１９，７１８参照）。従って、本発明は、ＣＲＲＴのタイプにかかわりなく、かつ選ばれた血流流速にかかわりなく、一定の結果を提供する。
【００９７】
本発明によって提供される更なる利点は、クエン酸塩が回路のどこに入るかにかかわりなく等しく良く機能することである。クエン酸塩は、希釈前溶液として、希釈前代用溶液の一部として、または電解液の一部として入り得る。別の利点は、本発明は即座に血流流速を制御し得、また血流流速が変化したときはいつでも自動的にクエン酸塩流流速を調節し得ることである。別の利点は、生命維持に欠かせない電解液の血漿濃度が、安全なレベルで患者に戻ることを、例えば患者に戻る血液の総血漿カルシウムおよびマグネシウム濃度は、体外回路に入る濃度と等価であることを本発明は確実なものにすることである。別の利点は、本発明は、過剰第三句塩酸ナトリウムが回路内に存在するか否かに従って、その制御アルゴリズムを調節することである。
【００９８】
別の利点は、本システムは、流速、血液の化学的組成、および電解液レベルに関する即座のデータを健康管理専門家に、便利なリアルタイムのディスプレーで提供することである。従って、技師は必要に従って、状態を評価し得、かつ治療パラメータの手動調節を開始し得る。本発明による制御システムを使用することによって、技師は、患者に戻る血液の血漿濃度に対して最適化された治療パラメータの結果を比較し得、またはソフトウエアによって制御された自動化された治療パラメータの結果を比較し得る。結果はシステムメモリ内にも記録され得、経歴データを収集することにより最適化を提供する。技師はまた、この態様で、特定の場合に対して治療を最適化し得る。例えば、パラメータは、手動で調節されるか、または自動制御システムに手動で入力される必要があり得、患者の体重、性、または他の肉体的な特徴もしくは欠陥に基いて治療を最適化する。
【００９９】
本発明は、例示的な様式で、開示された。従って、全体にわたって使用された用語は、限定的ではなく、例示的な態様で読まれるべきである。本発明の小さな変更が、当技術分野に精通した者に想到するであろうが、ここに是認された特許の範囲内に制限されるように意図されたことはすべて、ここに寄与された当技術分野への前進の範囲内に当然に入るような実施形態であり、その範囲は、添付された特許請求の範囲およびその均等物に照らした場合を除いて制限されてはならないことは理解されなければならない。
【図面の簡単な説明】
【０１００】
【図１】図１は、局所的なクエン酸塩抗凝血性を使用するＣＲＲＴ治療を最適化する本発明による、システムの概略図である。
【図２】図２は、発明によるシステムを使用する自働制御に対して装備された、ＣＲＲＴ治療のための血液濾過回路の図である。
【図３】図３は、共通のソースから代用溶液および補足的な電解液を提供するように構成された、ＣＲＲＴ治療のための血液濾過回路の別の図である。
【図４】図４は、共通のソースから代用溶液および抗凝血薬を提供するように構成された、ＣＲＲＴ治療のための血液濾過回路の別の図である。
【図５】図５は、図１〜図３に示されたコンポーネントを制御する本発明によるシステムの例示的な概略図である。
【図６】図６は、局所的なクエン酸塩抗凝血性を使用するＣＲＲＴ治療中にクエン酸塩ポンプ流速を制御する本発明による方法を示す流れ図である。
【図７】図７は、局所的なクエン酸塩抗凝血性を使用するＣＲＲＴ治療中に電解液ポンプ流速を制御する本発明による方法を示す流れ図である
【図８】図８は、局所的なクエン酸塩抗凝血性を使用するＣＲＲＴ治療中に限外濾過流速を計算する本発明による方法を示す流れ図である。
【図９】図９は、局所的なクエン酸塩抗凝血性を使用するＣＲＲＴ治療中に希釈後流速を制御する本発明による方法を示す流れ図である。
【図１０】図１０は、本発明によるＣＲＲＴ治療を自動化しかつ最適化するために、血液濾過回路のコンポーネントから得られた、入力および出力の相互依存性を示す流れ図である。
【図１】
2009509584.tif 000023
【図２】
2009509584.tif 000024
【図３】
2009509584.tif 000025
【図４】
2009509584.tif 000026
【図５】
2009509584.tif 000027
【図６】
2009509584.tif 000028
【図７】
2009509584.tif 000029
【図８】
2009509584.tif 000030
【図９】
2009509584.tif 000031
【図１０】
2009509584.tif 000032
【国際調査報告】
2009509584.tif 000033
2009509584.tif 000034
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