(57)【要約】本発明は、それらの分解エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および医薬上許容される塩を含む、式（Ｉ）を含む化合物を提供する。さらに、本発明の化合物をＡＫＴタンパク質キナーゼ阻害剤として、および例えば癌などの過剰増殖性疾患を治療するために使用する方法もまた提供される。一つの実施形態において、本発明は、哺乳動物におけるＡＫＴタンパク質キナーゼの産生を阻害する方法であって、上記哺乳動物へ式Ｉの化合物、またはそれらの溶媒和物、代謝産物、もしくは医薬上許容される塩もしくはプロドラッグを、ＡＫＴタンパク質キナーゼの産生を阻害するための有効量で投与する工程を含む方法を提供する。2009542720.tif 000116
2009542720.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化９１】
2009542720.tif 000093
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２もしくはＣＨ２Ｆである；
Ｒ２は、ＨもしくはＭｅである；
Ｒ５は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、もしくはＣＦ３である；
Ａは、
【化９２】
2009542720.tif 000094
である；
Ｇは、１〜４個のＲ９基で必要に応じて独立して置換されたフェニルである；
Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−（ＣＨ２）、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−（ＣＨ２ＣＨ２）、Ｖ−（ＣＨ２）０−１（式中、Ｖは５〜６員のヘテロアリールである）、Ｗ−（ＣＨ２）１−２（式中、Ｗは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＦ３もしくはＭｅで必要に応じて置換されたフェニルである）、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、フルオロ−（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）フェニル、Ｆ、ＯＨ、シクロプロピルメチル、Ｃ１−Ｃ３アルキルもしくはＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）で必要に応じて置換された４〜６員の複素環、またはＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペリジニル、およびピロリジニルから独立して選択された１つまたは複数の基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルである、
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、および（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから独立して選択された１つまたは複数の基で必要に応じて置換された４〜６員の複素環式環を形成する；
ＲａおよびＲｂは、Ｈである、
またはＲａはＨであり、そしてＲｂおよびＲ６は、それらが結合している原子と一緒に、１または２個の環窒素原子を有する５〜６員の複素環式環を形成する；
ＲｃおよびＲｄは、ＨもしくはＭｅである、
またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している原子と一緒にシクロプロピル環を形成する；
Ｒ８は、Ｈ、Ｍｅ、もしくはＯＨである、
またはＲ８およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒に、１個の環窒素原子を有する５〜６員の複素環式環を形成する；
各Ｒ９は、独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、ＯＣＨ２−フェニル、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ピペリジン、ピロリジン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２である；および
ｍ、ｎおよびｐは、独立して０もしくは１である）の化合物、ならびにそれらの互変異性体、分解エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、代謝産物および塩。
【請求項２】
式Ｉ：
【化９３】
2009542720.tif 000095
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２もしくはＣＨ２Ｆである；
Ｒ２は、ＨもしくはＭｅである；
Ｒ５は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、もしくはＣＦ３である；
Ａは、
【化９４】
2009542720.tif 000096
である；
Ｇは、１〜４個のＲ９基で必要に応じて独立して置換されたフェニルである；
Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−（ＣＨ２）、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−（ＣＨ２ＣＨ２）、Ｖ−（ＣＨ２）０−１（式中、Ｖは５〜６員のヘテロアリールである）、Ｗ−（ＣＨ２）１−２（式中、Ｗは、Ｆ、ＣｌもしくはＭｅで必要に応じて置換されたフェニルである）、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、フルオロ−（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）フェニル、またはＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ピペリジニル、およびピロリジニルから独立して選択された１つまたは複数の基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルである、
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、および（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから独立して選択された１つまたは複数の基で必要に応じて置換された４〜６員の複素環式環を形成する；
ＲａおよびＲｂは、Ｈである、
またはＲａはＨであり、そしてＲｂおよびＲ６は、それらが結合している原子と一緒に、１または２個の環窒素原子を有する５〜６員の複素環式環を形成する；
ＲｃおよびＲｄは、ＨもしくはＭｅである、
またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している原子と一緒にシクロプロピル環を形成する；
Ｒ８は、Ｈ、Ｍｅ、もしくはＯＨである、
またはＲ８およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒に、１個の環窒素原子を有する５〜６員の複素環式環を形成する；
各Ｒ９は、独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、ＯＣＨ２−フェニル、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ピペリジン、ピロリジン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２である；および
ｍ、ｎおよびｐは、独立して０もしくは１である）の化合物、ならびにそれらの互変異性体、分解エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、代謝産物および塩。
【請求項３】
Ｒ１は、Ｈである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、メチルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、（Ｒ）配置にある、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、（Ｓ）配置にある、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２は、Ｈである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５は、Ｈもしくはメチルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５はメチルであり、前記Ｒ５は（Ｓ）配置にある、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｇは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＳＣＨ３、およびシクロプロピルから独立して選択された１〜３つの基で必要に応じて置換されたフェニルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｇは、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−チオメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモ−３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロ−４−クロロフェニル、２，３−ジフルオロ−４−クロロフェニル、２，５−ジフルオロ−４−クロロフェニル、３，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニルもしくは４−（ＣＨ２ＯＰｈ）−フェニルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｇは、フェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニルもしくは４−（ＣＨ２ＯＰｈ）−フェニルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが式：
【化９５】
2009542720.tif 000097
によって表されるように、ｍが１であり、ｎが０であり、そしてｐが０である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａは、配置：
【化９６】
2009542720.tif 000098
を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８は、ＨもしくはＯＨである、請求項１３または１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ＲｃおよびＲｄは、Ｈである、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している原子と一緒にシクロプロピル環を形成する、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロアリール−（ＣＨ２）、ヒドロキシ−（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、あるいはＯＨ、ＯＭｅ、およびＣＮから独立して選択された１つまたは複数の基で必要に応じて置換された（Ｃ１−６）−アルキルである、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−ペンチル、ＣＨ（イソプロピル）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２−ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＨ２−フェニル、ＣＨ２−（ピリド−２−イル）、ＣＨ２−（ピリド−３−イル）、ＣＨ２−（ピリド−４−イル）、４−ヒドロキシシクロヘキス−１−イル、またはＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）フェニルである、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ＮＲ６Ｒ７は、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨＰｒ、ＮＨｉＰｒ、ＮＨｔＢｕ、ＮＨ（ＣＨ２−シクロプロピル）、ＮＨ（ＣＨ２−シクロブチル）、ＮＨ（ＣＨ２−ｔブチル）、ＮＨ（シクロペンチル）、ＮＨ（シクロヘキシル）、ＮＨ（３−ペンチル）、ＮＨＣＨ（イソプロピル）２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＮ）、ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、ＮＭｅＰｒ、ＮＭｅ（ｉＰｒ）、ＮＭｅ（ＣＨ２−シクロプロピル）、ＮＭｅ（ＣＨ２−シクロブチル）、ＮＭｅ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＮＭｅ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＮＭｅ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、ＮＭｅ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、ＮＥｔ２、ＮＥｔＰｒ、ＮＥｔ（ｉＰｒ）、ＮＥｔ（ＣＨ２−シクロプロピル）、ＮＥｔ（ＣＨ２−シクロブチル）、ＮＥｔ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＮＥｔ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、
【化９７】
2009542720.tif 000099
である、請求項１３〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合しているＮと一緒に、１または２個の環窒素原子を有する４〜６員の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、ＯＨ、Ｆ、メチル、ＣＨ２ＣＦ３、およびオキソから独立して選択された１つまたは複数の基で必要に応じて置換さている、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合しているＮと一緒に、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリニルもしくはピペリジニル環を形成し、前記ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリニルもしくはピペリジニル環はＯＨ、Ｆ、メチル、ＣＨ２ＣＦ３、およびオキソから独立して選択された１つまたは複数の基で必要に応じて置換さている、請求項１３〜１７または請求項２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
ＮＲ６Ｒ７は、構造：
【化９８】
2009542720.tif 000100
から選択される、請求項２１または２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒に、１または２個の環窒素原子を有する５〜６員の複素環式環を形成する、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒にピロリジニルもしくはピペリジニル環を形成する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ａは：
【化９９】
2009542720.tif 000101
【化１００】
2009542720.tif 000102
から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａが式：
【化１０１】
2009542720.tif 000103
によって表されるように、ｍが１であり、ｎが１であり、そしてｐが０である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ａは、配置：
【化１０２】
2009542720.tif 000104
を有する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ８は、Ｈである、請求項２７または２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ＲｃおよびＲｄは、Ｈである、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
ＲｃおよびＲｄは、メチルである、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している原子と一緒にシクロプロピル環を形成する、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＣＨ２−シクロブチルである、
またはＲ６およびＲ７は、Ｎと一緒にピロリジニル、ピペリジニル、もしくはアゼチジニル環を形成する、
またはＲ６およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒にピペリジニルもしくはピロリジニル環を形成する、請求項２７〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
ＮＲ６Ｒ７は、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨＰｒ、ＮＨ（ｉＰｒ）、ＮＨ（ＣＨ２−シクロプロピル）、ＮＨ（ＣＨ２−シクロブチル）、ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、ＮＭｅＰｒ、ＮＭｅ（ｉＰｒ）、ＮＥｔ２、ＮＥｔＰｒ、もしくはＮＥｔ（ｉＰｒ）である、請求項２７〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
ＮＲ６Ｒ７は、構造：
【化１０３】
2009542720.tif 000105
から選択される、請求項２７〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ａは：
【化１０４】
2009542720.tif 000106
から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３７】
Ａが式：
【化１０５】
2009542720.tif 000107
によって表されるように、ｍが１であり、ｎが０であり、そしてｐが１である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ａは、配置：
【化１０６】
2009542720.tif 000108
を有する、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ８は、Ｈである、請求項３７または３８に記載の化合物。
【請求項４０】
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している原子と一緒にシクロプロピル環を形成する、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＣＨ２−シクロブチルである、請求項３７〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
ＮＲ６Ｒ７は、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨＰｒ、ＮＨ（ｉＰｒ）、ＮＨｔＢｕ、ＮＨ（ＣＨ２−シクロプロピル）、またはＮＨ（ＣＨ２−シクロブチル）である、請求項３７〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ａは：
【化１０７】
2009542720.tif 000109
である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
ＲａおよびＲ８はＨであり、そしてＲｂおよびＲ６は、それらが結合している原子と一緒に５〜６員の複素環式環を形成し、ここでその環原子の１つは窒素である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４５】
ＲｂおよびＲ６は、それらが結合している原子と一緒にピロリジニル環を形成する、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ７は、Ｈである、請求項４４または４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ａは：
【化１０８】
2009542720.tif 000110
から選択される、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ａが式：
【化１０９】
2009542720.tif 000111
によって表されるように、ｍが０であり、ｎが０であり、そしてｐが１である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ａは、配置：
【化１１０】
2009542720.tif 000112
を有する、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ８は、Ｈである、請求項４８または４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ６およびＲ７は、独立してＨまたはＭｅである、請求項４８〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ａは：
【化１１１】
2009542720.tif 000113
から選択される、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
請求項１または２に定義され、実施例１〜２９で命名された通りの化合物。
【請求項５４】
請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５５】
哺乳動物におけるＡＫＴ媒介性疾患もしくは障害を治療する方法であって、前記哺乳動物へ治療有効量の請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項５６】
前記疾患もしくは障害は、炎症性疾患、過剰増殖性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、婦人科疾患および皮膚科疾患である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
哺乳動物におけるＡＫＴタンパク質キナーゼの産生を阻害する方法であって、前記哺乳動物へ有効量の請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項５８】
ＡＫＴタンパク質キナーゼ媒介性状態の治療における医薬品として使用するための請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
ＡＫＴタンパク質キナーゼ媒介性状態の治療における医薬品の製造における請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６０】
ＡＫＴタンパク質キナーゼ媒介性状態を治療するためのキットであって：
ａ）請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物を含む第１医薬組成物と；および
ｂ）使用説明書と、を含むキット。
【請求項６１】
（ｃ）第２医薬組成物をさらに含み、前記第２医薬組成物は、ＡＫＴタンパク質キナーゼ阻害剤である第２化合物を含む、請求項６０に記載のキット。
【請求項６２】
前記方法は、式：
【化１１２】
2009542720.tif 000114
を有する化合物を、式：
【化１１３】
2009542720.tif 000115
を有する化合物と反応させる工程を含む、請求項１または２に記載の化合物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の優先権）
本出願は、２００６年７月６日に出願された米国仮出願第６０／８１８，８０７号の優先権を主張するものであり、この仮出願は参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ（例、ＡＫＴキナーゼおよび関連キナーゼ）の新規な阻害剤、前記阻害剤を含有する医薬組成物、およびこれらの阻害剤を調製するための方法に関する。前記阻害剤は、例えば哺乳動物における、例えば癌および炎症などの過剰増殖性疾患を治療するために有用である。
【背景技術】
【０００３】
（先行技術の説明）
タンパク質キナーゼ（ＰＫ）は、ＡＴＰからの末端（γ）リン酸塩の転移によってタンパク質のチロシン、セリンおよびトレオニン残基上のヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素である。シグナル伝達経路を通して、これらの酵素は細胞の成長、分化および増殖を変調する、即ち細胞の寿命の実質的に全状況は様々な点でＰＫ活性に左右される（Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ．ａｎｄ  Ｈａｎｋｓ，Ｓ．（１９９５）Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ．Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）。さらに、異常なＰＫ活性は、例えば乾癬などの比較的に生命を脅かさない疾患から例えばグリア芽腫（脳腫瘍）などの極めて悪性の疾患にまで及ぶ多数の障害と関連付けられてきた。タンパク質キナーゼは、治療的調節のための重要な標的クラスである（Ｃｏｈｅｎ，Ｐ．（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １：３０９）。
【０００４】
重要なことに、非定型のタンパク質のリン酸化および／または発現は、癌における異常な細胞増殖、転移および細胞生存の原因となる作用の１つであるとしばしば報告されている。数ある中で特にＡｋｔ、ＶＥＧＦ、ＩＬＫ、ＲＯＣＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、Ｂｃｌ、ＰＫＡ、ＰＫＣ、Ｒａｆ、Ｓｒｃ、ＰＤＫ１、ＥｒｂＢ２、ＭＥＫ、ＩＫＫ、Ｃｄｋ、ＥＧＦＲ、ＢＡＤ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２およびＧＳＫ３を含む様々なキナーゼの異常な調節および／または発現は、明確に癌に関係付けられてきた。
【０００５】
タンパク質キナーゼには、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）およびセリン−トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）の２つのクラスが含まれる。タンパク質キナーゼＢ／Ａｋｔ酵素は、様々なヒト腫瘍において過剰発現する１群のセリン／トレオニンキナーゼである。ＰＩ３Ｋ脂質生成物の最も明確に特性付けられた標的の１つは、シグナル伝達経路においてＰＩ３Ｋの下流にある５７ＫＤのセリン／トレオニンタンパク質キナーゼＡｋｔである（Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，Ｂ．Ａ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７５：６２８；Ｈａｙ  Ｎ．（２００５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ８：１７９−１８３）。Ａｋｔは、急性に形質転換するレトロウイルスＡＫＴ８の原腫瘍形成遺伝子ｖ−ａｋｔのヒトホモログである。タンパク質キナーゼＡおよびＣとの高度の配列相同性に起因して、Ａｋｔはタンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）ならびにＡおよびＣ関連酵素（ＲＡＣ）とも呼ばれる。Ａｋｔの３つのアイソフォーム、つまり８０％の総合相同性を示すＡｋｔ１、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３が存在することは公知である（Ｓｔａａｌ，Ｓ．Ｐ．（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８４：５０３４；Ｎａｋａｔａｎｉ，Ｋ．（１９９９）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５７：９０６；Ｌｉら、（２００２）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２：９３９−９７１；国際公開第２００５／１１３７６２号パンフレット）。Ａｋｔアイソフォームは、Ｎ末端でのプレクストリン相同ドメイン、キナーゼ触媒ドメイン、およびＣ末端での短い調節領域からなる共通ドメイン構成を共有している。さらに、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３はどちらもスプライス変異体を示す。ＰｔｄＩｎｄ（３，４，５）Ｐ３によって細胞膜へ動員されると、ＡｋｔはアイソフォームＡｋｔ１（ＰＫＢα）、Ａｋｔ２（ＰＫＢβ）およびＡｋｔ３（ＰＫＢγ）については各々Ｔ３０８、Ｔ３０９およびＴ３０５で、アイソフォームＡｋｔ１、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３については各々Ｓ４７３、Ｓ４７４およびＳ４７２でＰＤＫ１によってリン酸化（活性化）される。そのようなリン酸化は、今のところは未知のキナーゼ（推定名称：ＰＤＫ２）によって発生するが、ＰＤＫ１（Ｂａｌｅｎｄｒａｎ，Ａ．，（１９９９）Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．９：３９３）、自己リン酸化（Ｔｏｋｅｒ，Ａ．（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：８２７１）およびインテグリン結合キナーゼ（ＩＬＫ）（Ｄｅｌｃｏｍｍｅｎｎｅ，Ｍ．（１９９８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５：１１２１１）がこのプロセスに関係付けられている。Ａｋｔの活性化は、Ｃ末端疎水性モチーフ内の残基Ｓｅｒ  ４７３上でのＡｋｔのリン酸化を必要とする（Ｂｒｏｄｂｅｃｋら、（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：９１３３−９１３６；Ｃｏｆｆｅｒら、（１９９１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０１：４７５−４８１；Ａｌｅｓｓｉら、（１９９７）Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．７：２６１−２６９）。Ａｋｔの一リン酸化はこのキナーゼを活性化するが、最高キナーゼ活性のためにはビス（リン酸化）が必要とされる。
【０００６】
Ａｋｔは、アポトーシスを抑制し、血管形成および増殖の両方を増強することによって癌にその作用を行使すると考えられている（Ｔｏｋｅｒら、（２００６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６６（８）：３９６３−３９６６）。Ａｋｔは、結腸癌（Ｚｉｎｄａら、（２００１）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７：２４７５）、卵巣癌（Ｃｈｅｎｇら、（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：９２６７）、脳腫瘍（Ｈａａｓ  Ｋｏｇａｎら、（１９９８）Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．８：１１９５）、肺癌（Ｂｒｏｇｎａｒｄら、（２００１）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６１：３９８６）、膵臓癌（Ｂｅｌｌａｃｏｓａら、（１９９５）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ６４：２８０−２８５；Ｃｈｅｎｇら、（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９３：３６３６−３６４１）、前立腺癌（Ｇｒａｆｆら、（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：２４５００）および胃癌（Ｓｔａａｌら、（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８４：５０３４−５０３７）を含むがそれらに限定されない多数の形態のヒト癌において過剰発現する。
【０００７】
ラパマイシン（ｍＴＯＲ）経路のＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／哺乳動物標的は、標的小分子阻害剤療法について調査されてきた（Ｇｅｏｒｇａｋｉｓ，Ｇ．  ａｎｄ  Ｙｏｕｎｅｓ，  Ａ．（２００６）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．６（１）：１３１−１４０；Ｇｒａｎｖｉｌｌｅら、（２００６）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １２（３）：６７９−６８９）。ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナリングの阻害はアポトーシスを誘導し、Ａｋｔレベルを上昇させた腫瘍細胞の増殖を阻害する（Ｋｉｍら、（２００５）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  ６（１２）：１２５０−１２５８；Ｌｕｏら、（２００５）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．４（６）：９７７−９８６）。
【０００８】
異常に調節された経路を標的とし、最終的には疾患を生じさせるキナーゼ阻害剤の開発については、医学界や薬学界では極めて大きな倫理的および商業的関心が高い。（１）細胞膜へのＡｋｔの動員、（２）ＰＤＫ１もしくはＰＤＫ２による活性化、（３）基質のリン酸化、または（４）Ａｋｔの下流標的の１つを阻害する化合物は、単独療法として、または他の認定された手技と組み合わせてのいずれかで、貴重な抗癌剤となるであろう。
【０００９】
特許文献１は、特に、ＡＫＴ阻害剤として作用する様々な化合物について開示している。これらの化合物は、例えば癌などの過剰増殖性疾患の治療において有用であると言われている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／０１３０９５４号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要旨）
本発明は、ＡＫＴタンパク質キナーゼを阻害する新規な化合物を提供する。本発明の化合物は、ＡＫＴタンパク質キナーゼの阻害によって治療できる疾患および状態のための治療薬としての有用性を有する。より詳細には、本発明は、一般式Ｉ：
【００１２】
【化１】
2009542720.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＡは、本明細書に規定したとおりである）を有する化合物、ならびにそれらの互変異性体、分解エナンチオマー、分解ジアステレオマー、溶媒和物、代謝産物、塩および医薬上許容されるプロドラッグを含んでいる。
【００１３】
本発明は、式Ｉの化合物、またはそれらの溶媒和物、代謝産物、もしくは医薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物をさらに提供する。
【００１４】
また別の態様では、本発明は、哺乳動物におけるＡＫＴタンパク質キナーゼによって媒介される疾患もしくは医学的状態を治療する方法であって、前記哺乳動物へ式Ｉの１つまたは複数の化合物、またはそれらの溶媒和物、代謝産物、もしくは医薬上許容される塩もしくはプロドラッグを、前記障害を治療もしくは予防するために有効な量で投与する工程を含む方法を提供する。本発明の方法によって治療できるＡＫＴタンパク質キナーゼ媒介性状態には、炎症性疾患、過剰増殖性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、婦人科疾患、ならびに皮膚科疾患および障害が含まれるがそれらに限定されない。
【００１５】
また別の態様では、本発明は、哺乳動物におけるＡＫＴタンパク質キナーゼの産生を阻害する方法であって、前記哺乳動物へ式Ｉの化合物、またはそれらの溶媒和物、代謝産物、もしくは医薬上許容される塩もしくはプロドラッグを、ＡＫＴタンパク質キナーゼの産生を阻害するための有効量で投与する工程を含む方法を提供する。
【００１６】
さらに別の態様では、本発明は、ＡＫＴタンパク質キナーゼの活性を阻害する方法であって、前記キナーゼを式Ｉの化合物と接触させる工程を含む方法を提供する。
【００１７】
本化合物は、有益にも他の公知の治療薬と組み合わせて使用できる。したがって、本発明は、第２治療薬と組み合わせて、式Ｉの化合物、またはそれらの溶媒和物、代謝産物、もしくは医薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物をさらに提供する。
【００１８】
本発明は、ＡＫＴタンパク質キナーゼ媒介性状態の治療における医薬品として使用するための式Ｉの化合物、ならびにそれらの溶媒和物、代謝産物、そして医薬上許容される塩およびプロドラッグをさらに提供する。
【００１９】
本発明の追加の態様は、療法のための式Ｉの化合物、またはそれらの溶媒和物、代謝産物、もしくは医薬上許容される塩もしくはプロドラッグの使用である。１つの実施形態では、本療法は、ＡＫＴタンパク質キナーゼ媒介性状態の治療を含んでいる。
【００２０】
本発明は、ＡＫＴタンパク質キナーゼ媒介性疾患もしくは障害を治療するためのキットであって、式Ｉの化合物、またはそれらの溶媒和物、代謝産物、もしくは医薬上許容される塩もしくはプロドラッグ、容器、ならびに任意で治療を指示する添付文書もしくはラベルを含むキットをさらに提供する。本キットは、前記疾患もしくは障害を治療するために有用な第２医薬物質を含む第２化合物もしくは調製物をさらに含むことができる。
【００２１】
本発明は、本発明の化合物を調製する方法、分離する方法、および精製する方法をさらに含んでいる。
【００２２】
本発明の追加の利点および新規な特徴は、一部には以下の説明において記載されるが、さらに一部には以下の明細書を調査すれば当業者には明白になるであろう、または本発明の実践によって学習できるであろう。本発明の利点は、添付の特許請求項に詳細に指摘した手段、組み合わせ、組成物、および方法によって実現かつ達成することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
（発明の詳細な説明）
以下では、それらの例が添付の構造および式に例示されている本発明の所定の実施形態を詳細に参照する。本発明は列挙した実施形態と結び付けて説明するが、それらの実施形態に本発明を限定することが意図されていないことは理解されるであろう。これとは反対に、本発明は、請求項によって規定される本発明の範囲内に含まれる可能性があるすべての代替形態、変更形態および同等形態に及ぶことが意図されている。当業者であれば、本発明の実践において使用できる、本明細書に記載したものと類似もしくは同等である多数の方法および材料を認識するであろう。本発明は、決して、本明細書に記載した方法および材料に限定されない。規定された用語、用語の使用、記載した技術などを含むがそれらに限定されない組み込まれた参考文献および類似の方法の１つまたは複数が本出願と相違する、もしくは矛盾する場合は、本出願が優先される。
【００２４】
用語の定義
本明細書で使用する用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子の飽和直鎖状もしくは分枝状一価炭化水素ラジカルを意味しており、アルキルラジカルは、任意に以下に記載する１つまたは複数の置換基と独立して置換されてよい。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、２，２−ジメチルプロピル（ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチルなどが含まれるが、それらに限定されない。
【００２５】
本明細書で使用する用語「アルキレン」は、１〜１２個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝状飽和二価炭化水素ラジカルを意味しており、アルキレンラジカルは、任意に以下に記載する１つまたは複数の置換基と独立して置換されてよい。例には、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどが含まれるがそれらに限定されない。
【００２６】
本明細書で使用する用語「アルケニル」は、少なくとも１部位の不飽和、即ち炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を伴う２〜１２個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝状一価炭化水素ラジカルを意味しており、アルケニルラジカルは本明細書に記載した１つまたは複数の置換基で必要に応じて独立して置換されてよく、「シス」および「トランス」配置、または「Ｅ」および「Ｚ」配置を有するラジカルを含んでいる。例には、エチレニルもしくはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イルなどが含まれるがそれらに限定されない。
【００２７】
本明細書で使用する用語「アルキニル」は、少なくとも１部位の不飽和、即ち炭素−炭素、ｓｐ三重結合を伴う２〜１２個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝状一価炭化水素ラジカルを意味しており、アルキニルラジカルは本明細書に記載した１つまたは複数の置換基で必要に応じて独立して置換されてよい。例には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が含まれるがそれらに限定されない。
【００２８】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」、「炭素環」、「カルボシクリル」および「炭素環式環」は、互換的に使用され、３〜１２個の炭素原子を有する飽和もしくは部分不飽和環炭化水素ラジカルを意味する。用語「シクロアルキル」は、単環式および多環式（例、二環式および三環式）シクロアルキル構造を含んでおり、多環式構造は、飽和、部分不飽和もしくは芳香族シクロアルキルもしくは複素環式環に縮合した飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル環を必要に応じて含んでいる。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれるがそれらに限定されない。二環式炭素環には、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として、または例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、およびビシクロ［３．２．２］ノナンなどの架橋系として配列された７〜１２個の環原子を有するものが含まれる。シクロアルキルは、本明細書に記載した１つまたは複数の置換基で必要に応じて独立して置換されてよい。
【００２９】
本明細書で使用する「アリール」は、親芳香族環系の単一炭素原子からの１つの水素原子の除去によって引き出される６〜２０個の炭素原子の一価芳香族炭化水素ラジカルを意味する。アリールは、飽和、部分不飽和環、または芳香族炭素環式もしくは複素環式環に縮合した芳香族環を含む二環式ラジカルを含んでいる。代表的なアリール基には、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデン、インダン、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどに由来するラジカルが含まれるがそれらに限定されない。アリール基は、本明細書に記載した１つまたは複数の置換基で必要に応じて独立して置換されてよい。
【００３０】
本明細書で使用する用語「複素環」、「ヘテロシクリル」および「複素環式環」は互換的に使用され、少なくとも１つの環原子が窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣであり、このとき１つまたは複数の環原子は以下に記載する１つまたは複数の置換基で必要に応じて独立して置換されてよい３〜８個の環原子の飽和もしくは部分不飽和炭素環式ラジカルを意味する。ラジカルは、炭素ラジカルもしくはヘテロ原子ラジカルであってよい。用語「複素環」は、ヘテロシクロアルコキシを含んでいる。「ヘテロシクリル」は、複素環ラジカルが飽和、部分不飽和、または芳香族炭素環式もしくは複素環式環に縮合しているラジカルをさらに含んでいる。複素環式環の例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニルおよびＮ−ピリジルウレアが含まれるがそれらに限定されない。スピロ成分もまた、本定義の範囲内に含まれる。複素環は、そのようなことが可能である場合は、Ｃ−結合もしくはＮ−結合であってよい。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）もしくはピロール−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ−結合）もしくはイミダゾール−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）成分で置換されている複素環式基の例は、イソインドリン−１，３−ジオニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書の複素環基は、本明細書に記載した１つまたは複数の置換基で必要に応じて独立して置換されている。
【００３１】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」は、５、６、もしくは７員環の一価芳香族ラジカルを意味しており、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜１０個の原子の縮合環系（そのうちの少なくとも１つは芳香族である）を含んでいる。ヘテロアリール基の例には、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが含まれるがそれらに限定されない。スピロ成分もまた、本定義の範囲内に含まれる。ヘテロアリール基は、本明細書に記載した１つまたは複数の置換基で必要に応じて独立して置換されてよい。
【００３２】
例として、そして制限なく、炭素結合複素環およびヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５、もしくは６位、ピリダジンの３、４、５、もしくは６位、ピリミジンの２、４、５、もしくは６位、ピラジンの２、３、５、もしくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの２、３、４、もしくは５位、オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの２、４、もしくは５位、イソキサゾール、ピラゾール、もしくはイソチアゾールの３、４、もしくは５位、アジリジンの２もしくは３位、アゼチジンの２、３、もしくは４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、もしくは８位、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、もしくは８位で結合している。炭素結合複素環のまた別の例には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、もしくは５−チアゾリルが含まれる。
【００３３】
例として、そして制限なく、窒素結合複素環およびヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールもしくはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾールもしくはβ−カルボリンの９位で結合している。さらにより典型的には、窒素結合複素環には、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルが含まれる。
【００３４】
本明細書で使用する用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨードを意味する。
【００３５】
本明細書で使用する用語「１つの」は、１つまたは複数を意味する。
【００３６】
本明細書で使用する用語「本発明の化合物」および「式Ｉの化合物」は、式Ｉの化合物、ならびにそれらの互変異性体、分解エナンチオマー、分解ジアステレオマー、ラセミ混合物、溶媒和物、代謝産物、塩（医薬上許容される塩）および医薬上許容されるプロドラッグを含んでいる。
【００３７】
一般に、式Ｉの化合物の様々な成分もしくは官能基は、１つまたは複数の置換基によって必要に応じて置換されてよい。本発明のために適合する置換基の例には、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＰＯ３Ｈ２、およびＳＯ３Ｈ２（式中、Ｒ、Ｒ２およびＲ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールである）が含まれるがそれらに限定されない。
【００３８】
２つまたはそれ以上のラジカルが構造に結合した置換基を規定するために連続して使用される場合には、最初に指名されたラジカルは末端にあると見なされ、最後に指名されたラジカルは問題の構造に結合していると見なされると理解されたい。そこで、例えば、アリールアルキルラジカルは、アルキル基によって問題の構造に結合している。
【００３９】
ＡＫＴ阻害剤
本発明の式Ｉの化合物は、ＡＫＴタンパク質キナーゼを阻害するために有用である。式Ｉの化合物は、さらにまたＡＫＴに加えてチロシンキナーゼならびにセリンおよびトレオニンキナーゼの阻害剤としても有用な可能性がある。そのような化合物は、ＡＫＴタンパク質キナーゼシグナリング経路ならびにチロシンおよびセリン／トレオニンキナーゼ受容体経路の阻害によって治療できる疾患のための治療薬としての有用性を有する。
【００４０】
一般に、本発明は、式Ｉ：
【００４１】
【化２】
2009542720.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２もしくはＣＨ２Ｆである；
Ｒ２は、ＨもしくはＭｅである；
Ｒ５は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、もしくはＣＦ３である；
Ａは、
【００４２】
【化３】
2009542720.tif 000005
である；
Ｇは、１〜４個のＲ９基で必要に応じて独立して置換されたフェニルである；
Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−（ＣＨ２）、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−（ＣＨ２ＣＨ２）、Ｖ−（ＣＨ２）０−１（式中、Ｖは５〜６員のヘテロアリールである）、Ｗ−（ＣＨ２）１−２（式中、Ｗは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＦ３もしくはＭｅで必要に応じて置換されたフェニルである）、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、フルオロ−（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）フェニル、Ｆ、ＯＨ、シクロプロピルメチル、Ｃ１−Ｃ３アルキルもしくはＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）で必要に応じて置換された４〜６員の複素環、またはＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペリジニル、およびピロリジニルから独立して選択された１つまたは複数の基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルである、
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、および（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから独立して選択された１つまたは複数の基で必要に応じて置換された４〜６員の複素環式環を形成する；
ＲａおよびＲｂは、Ｈである、
またはＲａはＨであり、そしてＲｂおよびＲ６は、それらが結合している原子と一緒に、１または２個の環窒素原子を有する５〜６員の複素環式環を形成する；
ＲｃおよびＲｄは、ＨもしくはＭｅである、
またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している原子と一緒にシクロプロピル環を形成する；
Ｒ８は、Ｈ、Ｍｅ、もしくはＯＨである、
またはＲ８およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒に、１または２個の環窒素原子を有する５〜６員の複素環式環を形成する；
各Ｒ９は、独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、ＯＣＨ２−フェニル、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ピペリジン、ピロリジン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２である；および
ｍ、ｎおよびｐは、独立して０もしくは１である）の化合物、ならびにそれらの互変異性体、分解エナンチオマー、分解ジアステレオマー、溶媒和物、代謝産物、塩および医薬上許容されるプロドラッグを含んでいる。
【００４３】
また別の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−（ＣＨ２）、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−（ＣＨ２ＣＨ２）、Ｖ−（ＣＨ２）０−１（式中、Ｖは５〜６員のヘテロアリールである）、Ｗ−（ＣＨ２）１−２（式中、Ｗは、Ｆ、ＣｌもしくはＭｅで必要に応じて置換されたフェニルである）、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、フルオロ−（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）フェニル、またはＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ピペリジニル、およびピロリジニルから独立して選択された１つまたは複数の基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルである、
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、および（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから独立して選択された１つまたは複数の基で必要に応じて置換された４〜６員の複素環式環を形成する。
【００４４】
式ＩのＧ基に目を向けると、例には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＯＣＨ２Ｐｈおよびシクロプロピルから独立して選択された１つまたは複数のＲ９基で必要に応じて置換されたフェニルが含まれる。代表的な実施形態には、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２−イソプロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、４−イソプロピルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−チオメチルフェニル、３−チオメチルフェニル、４−チオメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−シクロプロピルフェニル、３−シクロプロピルフェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモ−３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロ−４−クロロフェニル、２，３−ジフルオロ−４−クロロフェニル、２，５−ジフルオロ−４−クロロフェニル、３，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニルおよび４−（ＯＣＨ２Ｐｈ）−フェニルが含まれるがそれらに限定されない。
【００４５】
式ＩのＲ６およびＲ７基に目を向けると、用語「（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）−（ＣＨ２）」には、例えばシクロプロピル−ＣＨ２、シクロブチル−ＣＨ２、シクロペンチル−ＣＨ２、およびシクロヘキシル−ＣＨ２などであるがそれらに限定されない基が含まれる。
【００４６】
式ＩのＲ６およびＲ７基に目を向けると、用語「Ｖ−（ＣＨ２）０−１」には、Ｖは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールである基が含まれる。代表的な基には、以下の構造：
【００４７】
【化４】
2009542720.tif 000006
が含まれるがそれには限定されない。
【００４８】
式ＩのＲ６およびＲ７基に目を向けると、用語「ヒドロキシ−（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）」には、以下の構造：
【００４９】
【化５】
2009542720.tif 000007
が含まれるがそれらに限定されない。
【００５０】
式ＩのＲ６およびＲ７基に目を向けると、語句「ＯＨ、ＯＭｅ、およびＣＮから独立して選択された１つまたは複数の基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル」には、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＭｅ）ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＭｅ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＯＭｅ）（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＣＮ）（ＣＨ３）２などが含まれるがそれらに限定されない。
【００５１】
式ＩのＲ６およびＲ７基に目を向けると、所定の実施形態では、用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択された１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールを意味する。
【００５２】
式ＩもしくはＩａのＲ６およびＲ７基に目を向けると、語句「Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒にＯＨ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、および（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから独立して選択された１つまたは複数の基で必要に応じて置換された４〜６員の複素環式環を形成する」には、以下の構造：
【００５３】
【化６】
2009542720.tif 000008
が含まれるがそれらに限定されない。
【００５４】
式ＩもしくはＩａのＲ６およびＲ７基に目を向けると、語句「Ｆ、ＯＨ、シクロプロピルメチル、Ｃ１−Ｃ３アルキルもしくはＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で必要に応じて置換された４〜６員の複素環式環」には、以下の構造：
【００５５】
【化７】
2009542720.tif 000009
が含まれるがそれらに限定されない。
【００５６】
式Ｉの１つの実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ１は、任意で（Ｒ）または（Ｓ）配置にある。式Ｉのまた別の実施形態では、Ｒ１はＨである。
【００５７】
式Ｉの１つの実施形態では、Ｒ２はＨである。
【００５８】
式Ｉの１つの実施形態では、Ｒ５はＨもしくはメチルである。また別の実施形態では、Ｒ５はメチルであり、Ｒ５は任意で（Ｓ）配置にある。
【００５９】
式Ｉの１つの実施形態では、Ｇは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＭｅ、ＯＭｅ、およびＯＣＨ２Ｐｈから独立して選択された１〜３つのＲ９基で必要に応じて置換されたフェニルである。例には、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−チオメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモ−３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロ−４−クロロフェニル、２，３−ジフルオロ−４−クロロフェニル、２，５−ジフルオロ−４−クロロフェニル、３，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニルおよび４−（ＯＣＨ２Ｐｈ）−フェニルが含まれるがそれらに限定されない。
【００６０】
特定の実施形態では、Ｇは、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニルもしくは４−（ＯＣＨ２Ｐｈ）−フェニルである。
【００６１】
所定の実施形態では、Ｇは、９員のヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｇは、インドールである。
【００６２】
特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立してＨである。
【００６３】
特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立して（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−（ＣＨ２）である。
【００６４】
特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立して（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−（ＣＨ２ＣＨ２）である。
【００６５】
特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立してＶ−（ＣＨ２）０−１（式中、Ｖは、５〜６員のヘテロアリールである）である。
【００６６】
特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立してＷ−（ＣＨ２）１−２（式中、Ｗは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＦ３もしくはＭｅで必要に応じて置換されたフェニルである）である。また別の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立してＷ−（ＣＨ２）１−２（式中、Ｗは、Ｆ、Ｃｌ、もしくはＭｅで必要に応じて置換されたフェニルである）である。
【００６７】
特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立してＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００６８】
特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立してヒドロキシ−（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）である。
【００６９】
特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立してフルオロ−（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）である。
【００７０】
特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立してＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）フェニルである。
【００７１】
特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立してＦ、ＯＨ、シクロプロピルメチル、Ｃ１−Ｃ３アルキルもしくはＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で必要に応じて置換された４〜６員の複素環である。
【００７２】
特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペリジニル、およびピロリジニルから独立して選択された１つまたは複数の基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルである。また別の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ピペリジニル、およびピロリジニルから独立して選択された１つまたは複数の基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【００７３】
特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は独立して、それらが結合している窒素と一緒に、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、および（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから独立して選択された１つまたは複数の基で必要に応じて置換された４〜６員の複素環式環を形成する。
【００７４】
式Ｉの１つの実施形態では、Ａが式１：
【００７５】
【化８】
2009542720.tif 000010
（式中、Ｇ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＲｃおよびＲｄは、本明細書に規定したとおりである）によって表されるように、ｍは１であり、ｎは０であり、ｐは０である。基Ａの所定の実施形態では、Ｒ８は、ＨもしくはＯＨである。所定の実施形態では、Ａは、以下の配置：
【００７６】
【化９】
2009542720.tif 000011
を有する。
【００７７】
式１を有するＡ基の所定の実施形態では、ＲｃおよびＲｄは、Ｈである。他の実施形態では、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している原子と一緒にシクロプロピル環を形成する。
【００７８】
式１を有するＡ基の所定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＯＨ、ＯＭｅ、およびＣＮから独立して選択された１つまたは複数の基で必要に応じて置換されたＨ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロアリール−（ＣＨ２）、ヒドロキシ−（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、もしくは（Ｃ１−６）−アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−ペンチル、ＣＨ（イソプロピル）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２−ｔ−ブチルシクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＨ２−フェニル、ＣＨ２−（ピリド−２−イル）、ＣＨ２−（ピリド−３−イル）、ＣＨ２−（ピリド−４−イル）、４−ヒドロキシシクロヘキス−１−イル、またはＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）フェニルである。
【００７９】
式１を有するＡ基の特定の実施形態では、ＮＲ６Ｒ７は、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨＰｒ、ＮＨｉＰｒ、ＮＨｔＢｕ、ＮＨ（ＣＨ２−シクロプロピル）、ＮＨ（ＣＨ２−シクロブチル）、ＮＨ（ＣＨ２−ｔブチル）、ＮＨ（シクロペンチル）、ＮＨ（シクロヘキシル）、ＮＨ（３−ペンチル）、ＮＨＣＨ（イソプロピル）２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＮ）、ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、ＮＭｅＰｒ、ＮＭｅ（ｉＰｒ）、ＮＭｅ（ＣＨ２−シクロプロピル）、ＮＭｅ（ＣＨ２−シクロブチル）、ＮＭｅ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＮＭｅ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＮＭｅ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、ＮＭｅ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、ＮＥｔ２、ＮＥｔＰｒ、ＮＥｔ（ｉＰｒ）、ＮＥｔ（ＣＨ２−シクロプロピル）、ＮＥｔ（ＣＨ２−シクロブチル）、ＮＥｔ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＮＥｔ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、
【００８０】
【化１０】
2009542720.tif 000012
ある。
【００８１】
式１を有するＡ基の他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合しているＮと一緒に、環窒素原子ならびにＮおよびＯから選択された第２環ヘテロ原子を有する４〜６員の複素環式環を形成するが、前記複素環式環は、ＯＨ、Ｆ、メチル、ＣＨ２ＣＦ３、およびオキソから独立して選択された１つまたは複数の基で必要に応じて置換さている。例えば、所定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合しているＮと一緒に、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリニルもしくはピペリジニル環を形成するが、前記ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリニルおよびピペラジニル環は、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ＣＨ２ＣＦ３、および（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから独立して選択された１つまたは複数の基で必要に応じて置換さている。式１を有するＡ基の特定の実施形態では、ＮＲ６Ｒ７は、構造：
【００８２】
【化１１】
2009542720.tif 000013
から選択される。
【００８３】
式１を有する基Ａの所定の実施形態では、Ｒ６およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒に、１または２個の環窒素原子を有する５〜６員の複素環式環を形成する。他の実施形態では、Ｒ６およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒にピロリジニルもしくはピペリジニル環を形成する。
【００８４】
特定の実施形態では、式１を有するＡ基は、式：
【００８５】
【化１２】
2009542720.tif 000014
から選択される。
【００８６】
所定の実施形態では、本発明の化合物は、式１Ｂ：
【００８７】
【化１３】
2009542720.tif 000015
（式中、Ｇ、Ｒ６およびＲ７は、本明細書に規定したとおりである）によって表される。
【００８８】
式Ｉのまた別の実施形態では、Ａが式２：
【００８９】
【化１４】
2009542720.tif 000016
（式中、Ｇ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＲｃおよびＲｄは、本明細書に規定したとおりである）によって表されるように、ｍは１であり、ｎは１であり、ｐは０である。所定の実施形態では、Ａ基は、以下の配置：
【００９０】
【化１５】
2009542720.tif 000017
を有する。
【００９１】
式２を有する基Ａの所定の実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。
【００９２】
式２を有する基Ａの所定の実施形態では、ＲｃおよびＲｄは、Ｈである。他の実施形態では、ＲｃおよびＲｄは、メチルである。他の実施形態では、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している原子と一緒にシクロプロピル環を形成する。
【００９３】
式２を有する基Ａの所定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＣＨ２−シクロブチルである。所定の実施形態では、式２のＮＲ６Ｒ７は、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＥｔ、ＮＨＰｒ、ＮＨ（ｉＰｒ）、ＮＨ（ＣＨ２−シクロプロピル）、ＮＨ（ＣＨ２−シクロブチル）、ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、ＮＭｅＰｒ、ＮＭｅ（ｉＰｒ）、ＮＥｔ２、ＮＥｔＰｒ、もしくはＮＥｔ（ｉＰｒ）である。特定の実施形態では、ＮＲ６Ｒ７は、ＮＨ２である。
【００９４】
式２を有する基Ａの所定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、Ｎと一緒に、環窒素原子および必要に応じて追加の環窒素原子を有する５〜６員の複素環式環を形成する。例えば、所定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、Ｎと一緒に、構造：
【００９５】
【化１６】
2009542720.tif 000018
から選択される複素環式環を形成する。
【００９６】
他の実施形態では、Ｒ６およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒にピペリジニルもしくはピロリジニル環を形成する。
【００９７】
式２の基Ａの代表的実施形態は、構造：
【００９８】
【化１７】
2009542720.tif 000019
を含んでいる。
【００９９】
所定の実施形態では、本発明の化合物は、式２Ｂ：
【０１００】
【化１８】
2009542720.tif 000020
（式中、Ｇ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ６およびＲ７は、本明細書に規定したとおりである）によって表される。
【０１０１】
式Ｉの他の実施形態では、Ａが式３：
【０１０２】
【化１９】
2009542720.tif 000021
（式中、Ｇ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、本明細書に規定したとおりである）によって表されるように、ｍは１であり、ｎは０であり、ｐは１である。所定の実施形態では、基Ａは、配置：
【０１０３】
【化２０】
2009542720.tif 000022
を有する。
【０１０４】
式３の基Ａの所定の実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。
【０１０５】
式３の基Ａの所定の実施形態では、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している原子と一緒にシクロプロピル環を形成する。
【０１０６】
式３を有する基Ａの所定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＣＨ２−シクロブチルである。所定の実施形態では、式３のＮＲ６Ｒ７は、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨＰｒ、ＮＨ（ｉＰｒ）、ＮＨｔＢｕ、ＮＨ（ＣＨ２−シクロプロピル）、またはＮＨ（ＣＨ２−シクロブチル）である。
【０１０７】
式３の基Ａの他の実施形態では、ＲａおよびＲ８はＨであり、そしてＲｂおよびＲ６は、それらが結合している原子と一緒に５〜６員の複素環式環を形成するが、環原子の１つは窒素である。所定の実施形態では、ＲｂおよびＲ６は、それらが結合している原子と一緒にピロリジニル環を形成する。所定の実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。
【０１０８】
特定の実施形態では、式３の基Ａは、構造：
【０１０９】
【化２１】
2009542720.tif 000023
から選択される。
【０１１０】
所定の実施形態では、本発明の化合物は、式３Ｂ：
【０１１１】
【化２２】
2009542720.tif 000024
（式中、Ｇ、Ｒ６およびＲ７は、本明細書に規定したとおりである）によって表される。
【０１１２】
式Ｉの他の実施形態では、Ａが式：
【０１１３】
【化２３】
2009542720.tif 000025
（式中、Ｇ、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、本明細書に規定したとおりである）によって表されるように、ｍは０であり、ｎは０であり、ｐは１である。所定の実施形態では、Ａは、以下の配置：
【０１１４】
【化２４】
2009542720.tif 000026
を有する。
【０１１５】
式４の基Ａの所定の実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。
【０１１６】
式４の基Ａの所定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立してＨもしくはＭｅである。
【０１１７】
特定の実施形態では、Ａは、構造：
【０１１８】
【化２５】
2009542720.tif 000027
から選択される。
【０１１９】
所定の実施形態では、本発明の化合物は、式４Ｂ：
【０１２０】
【化２６】
2009542720.tif 000028
（式中、ＧおよびＲ５は、本明細書に規定したとおりである）によって表される。
【０１２１】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有する可能性がある；そのような化合物は、このため個々の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体異性体として、またはそれらの混合物として生成することができる。他に指示されない限り、本明細書および特許請求項における特定の化合物についての記載もしくは命名は、個別エナンチオマーおよびジアステレオマーの両方、ならびにそれらのラセミもしくはその他の混合物を含むことが意図されている。したがって、本発明は、本発明の化合物のジアステレオマー混合物、純粋ジアステレオマーおよび純粋エナンチオマーを含むすべてのそのような異性体を含んでいる。用語「エナンチオマー」は、相互の重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を意味する。用語「ジアステレオマー」は、相互の鏡像ではない１対の光学異性体を意味する。ジアステレオマーは、相違する物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。
【０１２２】
本発明の化合物は、相違する互変異性体形で存在することもでき、すべてのそのような形態は本発明の範囲内に包含されている。用語「互変異性体」もしくは「互変異性体形」は、低エネルギー障壁を介して相互交換可能である相違するエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）には、例えばケト−エノールおよびイミン−エナミン異性体化などのプロトンの移動による相互変換が含まれる。原子価互変異性体には、結合電子の一部の再組織化による相互変換が含まれる。
【０１２３】
任意の特定キラル原子の立体化学が規定されていない本明細書に示した構造においては、すべての立体異性体が企図されており、本発明の化合物として含まれている。立体化学的配置が特定配置を表す楔形実線もしくは破線によって明記されている場合は、その立体異性体はそのように明記かつ規定されている。
【０１２４】
式Ｉの化合物には、そのような化合物の溶媒和物、医薬上許容されるプロドラッグおよび塩（医薬上許容される塩を含む）が含まれる。
【０１２５】
語句「医薬上許容される」は、その物質もしくは組成物が、調製物を含む他の成分、および／またはそれを用いて治療される哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合することを示している。
【０１２６】
「溶媒和物」は、１つまたは複数の溶媒分子および本発明の化合物の関連性もしくは錯体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが含まれるがそれらに限定されない。用語「水和物」は、溶媒分子が水である錯体を意味するためにも使用できる。
【０１２７】
「プロドラッグ」は、規定化合物もしくはそのような化合物の塩へ生理学的条件下または可溶媒分解によって変換させることのできる化合物である。プロドラッグには、アミノ酸残基、または２つまたはそれ以上（例、２、３もしくは４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシもしくはカルボン酸基へのアミドもしくはエステル結合を通して共有結合されている化合物が含まれる。アミノ酸残基には、３文字記号によって一般に指名される２０個の天然型アミノ酸が含まれるがそれらに限定されず、そしてさらにホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、γ−カルボキシグルタメート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、ｃｉｒｔｕｌｌｉｎｅ、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホンおよびｔｅｒｔ−ブチルグリシンが含まれる。
【０１２８】
追加のタイプのプロドラッグもまた包含されている。例えば、式Ｉの化合物の遊離カルボキシル基は、アミドもしくはアルキルエステルとして誘導体化できる。また別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、ヒドロキシ基をＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９６，１９，１１５に記載されたリン酸エステル、ヘミコハク酸塩、ジメチルアミノアセテート、またはホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などであるがそれらに限定されない基へ変換させることによってプロドラッグとして誘導体化することができる。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグもまた含まれており、同様にヒドロキシ基の炭酸塩プロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルも含まれる。アシル基がエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがそれらに限定されない基で必要に応じて置換されたアルキルエステルであってよい、またはアシル基は上述したアミノ酸エステルである、ヒドロキシ基の（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエステルとしての誘導体化もまた包含されている。このタイプのプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，１０に記載されている。より特異的な例には、アルコール基の水素原子と例えば（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、もしくはα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基との置換が含まれるが、このとき各α−アミノアシル基は、天然型Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２もしくはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシル基の除去の結果として生じるラジカル）から独立して選択される。
【０１２９】
式Ｉの化合物の遊離アミンは、アミド、スルホンアミドもしくはホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらの成分は全部、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがそれらに限定されない基を組み込むことができる。例えば、プロドラッグはアミン基内の水素原子とＲ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルなどの基との置換によって形成できるが、ＲおよびＲ’は各々独立して（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、もしくはベンジルである、またはＲ−カルボニルは天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ（式中、ＹはＨである）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはベンジル、−Ｃ（ＯＹ０）Ｙ１（式中、Ｙ０は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキル、または−Ｃ（Ｙ２）Ｙ３（式中、Ｙ２はＨもしくはメチルであり、そしてＹ３はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イルもしくはピロリジン−１−イルである）である。
【０１３０】
プロドラッグ誘導体の追加の例については、例えば、それらの各々が詳細に参照して本明細書に組み込まれる、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）およびＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，Ｋ．  Ｗｉｄｄｅｒら編、（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）；ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）；およびｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ，３２：６９２（１９８４）を参照されたい。
【０１３１】
または、もしくは追加して、本発明の化合物は十分な酸性基、十分な塩基性基、または両方の官能基を有していてよく、したがって塩を形成するために多数の無機もしくは有機の塩基もしくは酸のいずれかと反応することができる。塩の例には、本発明の化合物と鉱酸もしくは有機酸または無機塩基との反応によって調製される塩が含まれるが、そのような塩には例えば、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酢酸フェニル、プロピオン酸フェニル、酪酸フェニル、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩が含まれる。本発明の単一化合物は、２つ以上の酸性もしくは塩基性成分を含むことができるので、本発明の化合物は単一化合物中に一、ニもしくは三塩を含むことができる。
【０１３２】
本発明の化合物が塩基である場合は、所望の塩は、当分野において利用できる任意の適切な方法、例えば遊離塩基を酸性化合物、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、例えばグルクロン酸もしくはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、例えばクエン酸もしくは酒石酸などのαヒドロキシ酸、例えばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸などのアミノ酸、例えば安息香酸もしくは桂皮酸などの芳香族酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸による処理によって調製することができる。
【０１３３】
本発明の化合物が酸である場合は、所望の塩は、任意の適切な方法によって、例えば遊離酸と無機もしくは有機塩基との処理によって調製することができる。適切な無機塩の例には、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、バリウムおよびカルシウムなどのアルカリおよびアルカリ土類金属を用いて形成された塩が含まれる。適切な有機塩基塩の例には、例えば、アンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミンなどの塩が含まれる。酸性成分のその他の塩には、例えば、プロカイン、キニンおよびＮ−メチルグルコサミンを用いて形成された塩に加えて例えばグリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リシンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸を用いて形成された塩を含むことができる。
【０１３４】
所定の実施形態では、塩は、他に規定されない限り、規定された化合物の対応する遊離酸もしくは塩基の生物学的有効性を保持していて生物学的もしくはその他の点で所望ではないことはない塩を含む「医薬上許容される塩」である。
【０１３５】
式Ｉの化合物には、さらにまた必ずしも医薬上許容される塩ではない、そして式Ｉの化合物を調製および／または精製するため、および／または式Ｉの化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有用な可能性があるそのような化合物の他の塩が含まれる。
【０１３６】
本発明はさらに、１つ以上の原子が、天然において通常見いだされる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する原子によって置換されるという事実を除けば、本明細書に言及した化合物と同一である、本発明の同位体標識化合物を含んでいる。規定された任意の特定の原子もしくは元素の全同位体は、本発明の化合物、およびそれらの使用の範囲内に企図されている。本発明の化合物内に組み込むことのできる代表的な同位体には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが含まれる。本発明の所定の同位体標識化合物（例、３Ｈおよび１４Ｃを用いて標識された化合物）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（即ち、３Ｈ）および炭素−１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、調製および検出可能性の容易さのために有用である。さらに、例えばジューテリウム（即ち、２Ｈ）などのより重い同位体との置換は、より大きな代謝的安定性（例、増加したインビボ半減期もしくは減少した用量要件）の結果として生じる所定の治療的利点を付与することができ、そこで一部の状況においては好ましい可能性がある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質受容体占有度を試験するためのポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）のために有用である。本発明の同位体標識化合物は、同位体標識試薬を非同位体標識試薬と置換することによって、一般には本明細書の下記のスキームおよび／または実施例に開示した方法に類似する以下の方法によって調製することができる。
【０１３７】
式Ｉの化合物の代謝産物
さらにまた本明細書に記載した式Ｉの化合物もまたインビボ代謝産物の本発明の範囲内に含まれる。「代謝産物」は、特定化合物もしくはその塩の身体内での代謝を通して生成される薬理学的に活性な生成物である。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的開裂などの結果として生じることがある。したがって、本発明は、式Ｉの化合物の代謝産物であって、本発明の化合物を、その代謝産物を産生するために十分な期間にわたり哺乳動物と接触させる工程を含むプロセスによって生成される化合物を含む代謝産物が含まれる。
【０１３８】
代謝産物は、例えば、本発明の化合物の放射標識（例、１４Ｃもしくは３Ｈ）同位体を調製する工程と、それを検出可能な用量（例、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で、例えばラット、マウス、モルモット、サル、もしくはヒトへ投与する工程と、代謝を十分な時間にわたり発生させ（典型的には３０秒間〜３０時間）、そしてその変換産物を尿、血液もしくは他の生物学的サンプルから単離する工程とによって同定される。これらの生成物は、標識されているので、容易に単離される（その他の生成物は代謝産物中に残っているエピトープに結合できる抗体の使用によって単離される）。代謝産物の構造は、従来型方法で、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳもしくはＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者には周知である従来型薬物代謝試験と同一方法で実施される。代謝産物は、それらがさもなければインビボで見いだされない限り、本発明の化合物の治療投与についての診断アッセイにおいて有用である。
【０１３９】
式Ｉの化合物の合成
本発明の化合物は、特別には本明細書に含有された説明を参考にすると、化学技術において周知であるプロセスに類似するプロセスを含む合成経路によって合成できる。出発物質は、一般にはＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社（ワイオミング州ミルウォーキー）などの市販供給源から入手できる、または当業者には周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、一般にＬｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，‘Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，ｖ．１−１９，Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．（１９６７−１９９９  ｅｄ．）または補遺を含むＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎに記載された方法によって調製される）。
【０１４０】
式Ｉの化合物は、単独で、または少なくとも２、例えば５〜１，０００種の化合物、または１０〜１００種の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製できる。式Ｉの化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「分割および混合」アプローチによって、または当業者には公知の方法によって液相もしくは固相化学のいずれかを用いる多重パラレル合成によって調製することができる。そこで本発明のまた別の態様によると、式Ｉの少なくとも２つの化合物、またはそれらの医薬上許容される塩を含む化合物ライブラリーが提供される。
【０１４１】
例示する目的で、スキーム１およびスキームＡ〜Ｋは、個別のの化合物ならびに重要な中間体を調製するための一般的方法を示している。本発明の反応工程についてのより詳細な説明については、以下の実施例のセクションを参照されたい。当業者であれば、本発明の化合物を合成するためには他の合成経路を使用できることを理解するであろう。特定の出発物質および試薬についてはスキームに描出して以下で考察するが、様々な誘導体および／または反応条件を提供するために他の出発物質および試薬を容易に置換することができる。さらに、以下に記載する方法によって調製される多数の化合物は、当業者には周知の従来型化学を用いて本開示を参照することでさらに修飾することができる。
【０１４２】
【化２７】
2009542720.tif 000029
スキーム１は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、Ｍｅである）の化合物５７を調製する方法を示している。ケトエステル５３は、−２０℃〜１００℃の範囲内の温度で塩基性条件（例、ＮａＨ）下でヒドロキシエステル化合物５２および不飽和エステル８を使用する１工程で調製できる。ピリミジン化合物５４の形成は、ケトエステル５３をトルエンもしくはベンゼンなどの溶媒中で（例えば）酢酸ホルムアミジンとともに加熱（例、４０℃〜還流まで）することによって実施される。化合物５４は、ピリミジン−４−オールを任意の適切な離脱基へ活性化することによってさらに進行させることができる。例えば、化合物５５は、任意の数の代替法（例、還流させているジクロロエタン中のＰＯＣｌ３など）を用いることによって調製できる。その後の適切な温度（例、室温〜還流）で適切な溶媒（例えば、ＮＭＰ）中での塩基（ＮＥｔ３もしくはＤＩＰＥＡなど）の存在下での５５と適切な置換ピペラジン（例えば、Ｎ−Ｂｏｃピペラジン）とのＳＮＡｒ反応は、化合物５６の入手を提供する。より不良な離脱基、またはより干渉された試薬を用いる所定の場合には、例えば密閉チューブ装置もしくはマイクロ波化学の使用などの代替条件が必要になることがある。その後の保護基（ＰＧ）除去（例、Ｂｏｃ基のジオキサン媒介性除去における４Ｎ  ＨＣｌ；または、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓによる‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版第７章を参照されたい）、さらにその後の塩基（例、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、もしくはＤＢＵなど）の存在下における適切な酸塩化物を用いたアシル化、または適切な結合試薬（ＥＤＣＩ、ＣＤＩもしくはＨＡＴＵなど）を用いた塩基（例、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡもしくはＤＢＵなど）の存在下での酸の結合は、化合物５７を提供する。この酸単位内に含有される任意の保護基は、次に標準条件下で除去できる（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓによる‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版を参照されたい）。
【０１４３】
したがって、本発明のまた別の態様は、式Ｉの化合物を調製する方法であって：
式：
【０１４４】
【化２８】
2009542720.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５は、本明細書に規定されたとおりである）を有する化合物を式：
【０１４５】
【化２９】
2009542720.tif 000031
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｇ、ｎ、ｍおよびｐは本明細書に規定したとおりである）を有する化合物と反応させる工程とを含む方法を提供する。
【０１４６】
スキーム１に例示した式Ｉの化合物の合成において使用されるアミノ酸は、市販で入手できる、または本明細書に開示した方法によって調製できる。例えば、所定の実施形態では、式Ｉの化合物を調製するために使用されるアミノ酸には、式１Ａを有するβ−フェニルグリシンアミノ酸、式２Ａを有するγ−フェニルグリシンアミノ酸、式３Ａを有するβ−フェニルアラニンアミノ酸、および式４Ａを有するγ−フェニルアラニンアミノ酸が含まれる。
【０１４７】
【化３０】
2009542720.tif 000032
式１Ａ〜４Ａのアミノ酸を調製する方法は、スキームＡ〜Ｋに示されている。
【０１４８】
【化３１】
2009542720.tif 000033
スキームＡは、式１（式中、Ｒ８はＨであり、ＲｃおよびＲｄはＨであり、そしてＲ６、Ｒ９およびｔは本明細書に規定されたとおりであり、Ｒ７はＨもしくはアミン保護基である）の必要に応じて置換されたβ−フェニルグリシンアミノ酸２５および２６を調製する方法である。スキームＡによると、酸２０は、触媒量の濃Ｈ２ＳＯ４などの酸またはＤＣＣ／ＤＭＡＰなどの結合剤の存在下で適切なアルコール（例、ＭｅＯＨ）を用いた処理などの標準条件を用いて；または適切な温度（例、−２０℃〜１００℃）でＮＥｔ３／ＤＭＡＰなどの塩基の存在下で適切な求電子剤（例、ＭｅＩ、ＥｔＢｒ、ＢｎＢｒ）を用いた処理によってエステル２１（式中、Ｒ’はアルキルである）に変換させられる。エステルの適切な選択は、合成の終了時に酸を再形成するために必要とされる条件によって決定されるが、多数の適切な例および条件はＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓによる‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版第５章に列挙されている。化合物２２を提供するためのヒドロキシメチル基の導入は、適切な温度（例、−２０℃〜室温）でのＮａＯＥｔなどの塩基の存在下で適切なアルデヒド（例、ホルムアルデヒド）を用いた処理によって実行できる。離脱基（例、メシレート、トシレート、ハロゲン化物）を形成するための化合物２２のアルコール基の活性化は、例えば、適切な温度（例、−２０℃〜室温）でＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、もしくはＤＢＵなどの過剰な塩基の存在下で塩化メタンスルホニルを用いた処理によって実施できる。多くの場合に、オレフィン２４はこの方法から直接的に単離できる、他の場合には加温（３０℃〜１００℃）または追加の塩基（例、ハロゲン化物の場合にはＤＢＵ）は化合物２４を提供するために脱離を完了するために必要となることがある。活性化オレフィン２４は、アミノエステル中間体を生成するために適切な温度（例、−２０℃〜還流）で、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で所望の第１級アミン（例、エチルアミン）を用いて処理することができる。化合物２４が電子が豊富な芳香族環または電子の少ない／かさの大きな第１級アミンを有する場合には、加熱（例、密閉チューブ内で３０〜２４０℃）またはマイクロ波化学が必要になることがある。アミン基（例えば、Ｂｏｃ−基として）の保護は、Ｐｇが保護基である化合物２３を提供するための標準条件下でＢｏｃ２Ｏを用いて実施できる。また別の保護基を使用することができる、そして多数の適切な例は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓによる‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版第７章に列挙されている。保護されたアミノ酸２５を形成するためのエステル２３の鹸化は、エステルのために適切な条件を用いて実施できる（例、メチルエステルのための水性ＬｉＯＨ、ベンジルエステルのための水素添加、ｔ−ブチルエステルのための酸）。
【０１４９】
または、活性化オレフィン２４は、アミノエステル中間体（図示していない）を生成するために適切な温度（例、−２０℃〜還流）で、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で第２級アミン（例、ジエチルアミン）を用いて処理することができる。化合物２４が電子の豊富な芳香族環または電子の少ない／かさの大きな第２級アミンを有する場合には、加熱（例、密閉チューブ内で３０〜２４０℃）またはマイクロ波化学が必要になることがある。アミノ酸２６を形成するためのエステルの鹸化は、エステルのために適切な条件を用いて実施できる（例、メチルエステルのための水性ＬｉＯＨ、ベンジルエステルのための水素添加、ｔ−ブチルエステルのための酸など）。
【０１５０】
【化３２】
2009542720.tif 000034
スキームＢは、式１（式中、Ｒ８はＯＨであり、ＲｃおよびＲｄはＨであり、そしてＲ６、Ｒ９およびｔは本明細書に規定されたとおりであり、Ｒ７は本明細書に規定したとおり、もしくはアミン保護基である）の必要に応じて置換されたβ−フェニルグリシンアミノ酸３０および３１を調製する方法を示している。適切な温度（室温〜還流）でＭＣＰＢＡなどの標準酸化剤を用いる、不飽和エステル２４（式中、ｔは０〜４であり、Ｒ’はアルキルである）（スキームＡによって調製される）の酸化は、エポキシド中間体２８を提供する。中間体２８は、アミノアルコール２９もしくは３０を得るために、典型的には高温（例、５０〜３００℃）および高圧（例、密閉チューブもしくはボンベ中）で、適切なアミンを用いて処理できる。第２級アミンが（例えば化合物３０の調製において）使用される場合は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓによる‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版第５章に列挙された条件（例えば、メチルエステルのためにはＬｉＯＨ、ベンジルエステルのためには水素添加など）を用いたエステルの脱保護を使用できる。第１級アミンが（化合物２９の調製におけるように）使用される場合は、アミンの保護（例、Ｂｏｃ無水物を用いたＢｏｃ−基として）の後のエステルの（上記の条件を使用する）脱保護は、ヒドロキシル化アミノ酸３１を提供する。
【０１５１】
【化３３】
2009542720.tif 000035
スキームＣは、式１（式中、Ｒ８はメチルであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はアミン保護基であり、そしてＲ９およびｔは本明細書に規定したとおりである）の必要に応じて置換されたβ−フェニルグリシンアミノ酸３６を調製する方法を示している。エステル３２（式中、Ｒ’’’はアルキルである）は、アニオンを形成するための適切な温度（例、０℃〜還流）で塩基（例、ＮａＯｔＢｕ）を用いて処理することができ、その後に適切な温度（例、７８℃〜室温）で求電子剤（例、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート）を添加することでホモログ化エステル３３を得ることができる。化合物３３のｔ−ブチルエステルの適切な温度（例、０℃〜還流）でＴＦＡもしくはＨＣｌなどの適切な酸を用いた鹸化は、化合物３４を提供する。例えば適切な温度（例、０℃〜還流）でのＮＥｔ３などの弱塩基の存在下でＤＰＰＡを用いて、その後のより高温（例、４０〜２００℃）での任意でルイス酸（例、ＳｎＣｌ２）の存在下でのアルコール（例、ｔＢｕＯＨ）を用いた反応中間体の処理を行う化合物３４のＣｕｒｔｉｕｓ転位は、化合物３５（式中、Ｐｇはアミン保護基である）を提供する。化合物３５を調製するために使用されるアルコールの選択は、アミン保護基（例、ｔＢｕＯＨはＢｏｃ−アミンを提供する）を決定する。標準条件（例えば、保護基がメチルエステルである場合はＬｉＯＨ、ベンジルエステルのためには水素添加などを用いて）を用いた化合物３５のエステル基の脱保護は、酸化合物３６を生じさせる。
【０１５２】
【化３４】
2009542720.tif 000036
スキームＤは、式２の必要に応じて置換されたγ−フェニルグリシンアミノ酸４０（式中、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ９およびｔは、本明細書に規定したとおりであり、Ｒ６はＨであり、そしてＲ７は、Ｂｏｃなどのアミン保護基である）を調製する方法を示している。スキームＡによって調製された出発不飽和エステル２４は、ホモログ化付加物３７を得るために適切な温度（例、０℃〜室温）でＤＢＵなどの塩基の存在下で置換ニトロメタン誘導体（例、ニトロエタン）を用いて処理することができる。化合物３７のニトロ基は、適切な温度（例、室温〜還流）で標準条件（例、水素添加、Ｚｎ／酸など）を用いて還元させることができ、そして結果として生じる中間体を環化させるとラクタム中間体３８を得ることができる。化合物３９を提供するために例えばＢｏｃ−基を用いたアミンの保護は、標準条件下でＢｏｃ２Ｏを用いて実施できる。また別の保護基を使用することができ、そして多数の適切な例は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓによる‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版第７章に列挙されている。適切な温度（例、０℃〜１００℃）でＬｉＯＨもしくはＫＯＨなどの水性塩基を用いた化合物３９の処理は、適切に置換された保護アミノ酸化合物４０を得るためにラクタムの開環を実行する。
【０１５３】
【化３５】
2009542720.tif 000037
スキームＥは、式２（式中、Ｒ８はメチルであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はアミン保護基であり、そしてＲ９およびｔは本明細書に規定したとおりである）の必要に応じて置換されたγ−フェニルグリシンアミノ酸４４を調製する方法を示している。エステル３２（式中、Ｒ’’’はアルキルであり、ｔは０〜４である）は、アニオンを形成するための適切な温度（例、０℃〜還流）でＫＯｔＢｕなどの適切な塩基を用いて処理することができ、その後に−７８℃〜室温の範囲に及ぶ温度でアクリレート単位（例、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート）を添加することでホモログ化エステル４１を得ることができる。適切な温度（例、０℃〜還流）でＴＦＡもしくはＨＣｌなどの適切な酸を用いる処理による化合物４１のｔ−ブチルエステルの鹸化は、化合物４２を提供する。例えば適切な温度（例、０℃〜還流）でのＮＥｔ３などの弱塩基の存在下でＤＰＰＡを用いて、その後の任意で高温（例、４０〜２００℃）での任意でルイス酸（例、ＳｎＣｌ２）の存在下での適切なアルコール（例、ｔ−ＢｕＯＨ）を用いた反応中間体の処理による化合物４２のＣｕｒｔｉｕｓ転位は、化合物４３を提供する。アルコールの選択は、化合物４３のアミン保護基を決定する（例、ｔ−ＢｕＯＨはＢｏｃ−アミンを提供する）。標準条件（例えば、メチルエステルのためにはＬｉＯＨ、ベンジルエステルのためには水素添加など）を用いた化合物４３のエステル基の脱保護は、酸４４を生じさせる。
【０１５４】
スキームＥの代替法では、Ｒ８は、水素であってよい。
【０１５５】
【化３６】
2009542720.tif 000038
スキームＦは、式３（式中、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はアミン保護基であり、ＲｃおよびＲｄはＨであり、そしてＲ９およびｔは本明細書に規定したとおりである）の必要に応じて置換されたβ−フェニルアラニンアミノ酸４８、４９および５０を調製する方法を示している。適切に置換されたアルデヒド４５は、式ＣＮ−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’’’（式中、Ｒ’’’はアルキル（例、エチル２−シアノアセテート）である）のシアノアセテートを用いて適切な温度（例、室温〜還流）でピペリジンなどの適切な塩基の存在下で処理すると不飽和エステル４６が得られる。化合物４７を得るための化合物４６のオレフィンおよびニトリル基の還元は、多数の方法で実施できる。例えば、オレフィンは、ＮａＢＨ４などの１，４−還元を実行するために公知の任意の作用物質を用いて還元させることができる。ニトリルは、ＬｉＡｌＨ４もしくはＮａＢＨ４などの作用物質を用いてＢＦ３ＯＥｔ２もしくはＴＦＡなどのルイス酸の存在下で還元させることができる。Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，  ＡＣＳ  ｍｏｎｏｇｒａｐｈ、第２版第１８章による‘Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’に列挙された作用物質などの多数の代替還元剤を使用することができる。所望であれば、第１級アミン４７は、化合物４８および４９への中間体（図示していない）を提供するために標準条件（例、適切なアルデヒド、ルイス酸および還元剤を用いた還元的アミノ化）を用いてこの段階でモノアルキル化もしくはビスアルキル化することができる。第１級および第２級アミンを調製するために、保護は、例えば０℃〜室温でＢｏｃ無水物を用いてＢｏｃ−基として任意の数の保護基（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓによる‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版第７章）を用いて実行できる。アミノ酸４８、４９もしくは５０を形成するためのエステル基の開裂は、ＬｉＯＨもしくはＫＯＨなどの水性塩基、または上記の‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ’の本文に列挙された代替試薬（例えば、ベンジルエステルのための水素添加）のいずれかを用いて実行できる。
【０１５６】
【化３７】
2009542720.tif 000039
スキームＧは、式４（式中、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はアミン保護基であり、そしてＲ９およびｔは本明細書に規定したとおりである）の必要に応じて置換されたα−フェニルアラニンアミノ酸５４を調製する方法を示している。適切に置換された酸５１は、室温〜還流までの範囲に及ぶ温度で例えばＬｉＡｌＨ４を用いてベンジルアルコール５２へ還元させることができる。化合物５２のアルコール基は、例えば、ＰＢｒ３、ＭｓＣｌ／ＮＥｔ３などを用いて離脱基（例、ハロゲン化物、メシレートなど）として活性化できる。ＬＤＡ、ｎ−ＢｕＬｉなどの強塩基の存在下でエチル２−（ジフェニルメチレンアミノ）アセテートなどの保護グリシン誘導体を用いたこの離脱基の置換は、アミノエステル中間体５３を提供するが、Ｒ１はアルキルであり、Ｐｇは保護基である。適切な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓによる‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに列挙されている。アミン保護基は、例えば、Ｂｏｃ−基を導入するためにこの段階で変化させることができる。適切な温度（例、０℃〜還流）でのエステル５３（例、ベンジルエステルのためには３Ｎ  ＨＣｌ、ＬｉＯＨ、水素添加など）のその後の脱保護は、所望のＮ−保護アミノ酸５４を提供する。
【０１５７】
【化３８】
2009542720.tif 000040
スキームＨは、式２（式中、Ｒ６およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒にスピロ環式複素環式環を形成し、Ｒ７はアミン保護基であり、そしてＲ９およびｔは本明細書に規定したとおりである）の必要に応じて置換されたγ−フェニルグリシンアミノ酸５６を調製する方法を示している。スキームＨによると、不飽和エステル２４を適切な温度（例、室温〜還流）で乾燥条件（例、モレキュラーシーブを添加して）下で適切に保護されたグリシン誘導体（例、ベンジルグリシン）およびホルムアルデヒドを用いて処理すると化合物５５が生成される。標準条件（例、水素添加、１−クロロエチルホルメートなどによって）を用いて、その後にＢｏｃ−基などのアミン保護基の添加および標準条件（例、メチルエステルのためにはＬｉＯＨ、ｔ−ブチルエステルのためには酸など、０℃〜還流で）下でのエステルの開裂を行うと、Ｎ−保護アミノ酸５６が提供される。
【０１５８】
【化３９】
2009542720.tif 000041
スキームＩは、式３（式中、ＲｃおよびＲｄはＨであり、Ｒ６およびＲｂは、それらが結合している原子と一緒に複素環式環を形成し、そしてＲ７、Ｒ９およびｔは本明細書に規定したとおりである）の必要に応じて置換されたβ−フェニルアラニンアミノ酸６１および６２を調製する方法を示している。酸５７は、触媒酸（例、濃Ｈ２ＳＯ４もしくはＴＭＳＣｌ）または結合剤（例、ＤＣＣ／ＤＭＡＰ）の存在下で適切なアルコール（例、ＭｅＯＨ）を用いた処理などの標準条件を用いて；または適切な温度（例、−２０℃〜１００℃）でのＮＥｔ３／ＤＭＡＰなどの適切な塩基の存在下で適切な求電子剤（例、ＭｅＩ、ＥｔＢｒ、ＢｎＢｒ）を用いた処理によってエステル５８へ変換させられる。エステルの適切な選択は、合成の終了時に酸を再形成するために必要とされる条件によって決定されるが、多数の適切な例および条件はＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓによる‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版第５章に列挙されている。化合物５９を提供するための化合物５８の環化は、例えば、ＴＦＡの存在下でＮ−（メトキシメチル）（フェニル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミンを用いて達成できる。この特定セットの試薬は、例えば−２０℃〜５０℃での水素添加などの標準条件下または例えばＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓによる‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版第７章に列挙された条件などの他の標準条件下で化合物６０を提供するために開裂させることができるベンジルアミンを生成する。化合物６０の遊離アミンの上記の本文に列挙した例えばＢｏｃ−無水物などの試薬を用いて代替保護基（例、Ｂｏｃ）を用いた保護、その後のエステルのために適切な標準条件（例、メチルエステルのためには水性ＬｉＯＨ、ベンジルエステルのためには水素添加、ｔ−ブチルエステルのための酸）を用いたエステルの開裂は、酸化合物６１を提供する。または、遊離アミンはさらに（例、アルキル化、還元的アミノ化、またはアシル化条件を用いて）官能化させて、その後にエステル開裂させることによって、第３級アミノ酸化合物６２を生成できる。
【０１５９】
【化４０】
2009542720.tif 000042
β−アミノ酸のいずれかのエナンチオマーは、スキームＪに示したような方法を用いて調製することができる。アミノ酸のβ位置で所望の化学的性質を生成するために適切な立体化学を備える適切なキラル補助基（Ｒ＊）（例えば、Ｅｖａｎｓ補助基もしくはスルタム）と結合した２−フェニルアセテートは、イミンもしくはイミニウムイオンシントン（例、−１００℃〜５０℃でルイス酸（例、ＴｉＣｌ４）および適切に置換されたアルコキシメタンアミンもしくはＮ−（アルコキシメチル）アミド／カルバメートの存在下でインサイチューで調製される）を用いて処理することができる。不斉付加は、最高レベルの立体化学的誘導を生成するためにルイス酸（例、ＴｉＣｌ４）、アミン塩基（例、Ｈｕｎｉｇ塩基）および低温（例、−１００℃〜０℃）の存在を必要とすることがある。ジアステレオ選択性が必要とされるより低い場合は、別個のジアステレオマーをこの段階で（例えば）クロマトグラフィーもしくは結晶化によって分離させることができる。選択された補助基（例、Ｅｖａｎｓ補助基のためには−５０℃〜５０℃でＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ２）を開裂するために公知である方法を用いたキラル補助基の開裂は、次にβ位置で所望の立体化学を備える所望のＮ−保護β−アミノ酸を導く。さらに、Ｒ６もまた保護基（例、２，４−ジメトキシベンジル）である場合は、それはＢｏｃ−アミノ酸を得るためにＢｏｃ−基（例、水素添加もしくはＤＤＱなど）の存在下で除去することができ、Ｂｏｃ−基の除去後には第１級アミンが得られ、これはさらにアルキル化、アシル化もしくは還元的アミノ化（ピリミジン−ピペラジン単位との結合の前または後）によって官能化することができる。
【０１６０】
【化４１】
2009542720.tif 000043
スキームＫは、γアミノ酸の単一エナンチオマーを形成する代表的な方法を示しているが、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲ９は本明細書に規定したとおりであり、ｔは０〜４であり、Ｒ６はＨであり、そしてＲ７はＢｏｃなどのアミン保護基である。１つの可能性のある方法では、ラセミアミノ酸は、キラル固定相を用いるキラルクロマトグラフィー分離にかけられる。または、従来型クロマトグラフィー技術によって分離できようジアステレオマー混合物を調製できる。例えば、−２０℃〜５０℃での塩基性アミン（例、Ｈｕｎｉｇ塩基）の存在下でラセミアミノ酸（例、ＣＯＣｌ２、塩基）の活性化およびキラル補助基Ｒ＊（例、Ｅｖａｎｓのオキサゾリジノン）の導入は、ジアステレオマー混合物を生じさせる。この混合物を標準条件（例、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、ＳＦＣなど）を用いて分離させると個別ジアステレオマーを得ることができる。これらを−１５℃〜室温でキラル補助基の開裂（Ｅｖａｎｓ補助基の場合には、例えばＬｉＯＨ／ＨＯＯＨを用いる）によって所望の酸へ変換させると、γアミノ酸の単一エナンチオマーが得られる。温度は、新規に分離されたキラル中心のラセミ化を防止できるように低く維持する必要がある。
【０１６１】
式Ｉの化合物を調製する際には、中間体の遠隔官能基（例、第１級もしくは第２級アミンなど）の保護が必要になることがある。そのような保護の必要は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に依存して変動するであろう。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。そのような保護に対する必要は、当業者であれば容易に決定される。保護基およびそれらの使用に関する一般的説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。
【０１６２】
分離方法
式Ｉの化合物を調製する合成方法のいずれかでは、また別の材料、および／または出発材料から反応生成物を分離することが有益な場合がある。各工程もしくは一連の工程の所望の生成物は、当分野において一般的な技術によって所望の均質性まで分離および／または精製される。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、凝華もしくはクロマトグラフィーを含んでいる。クロマトグラフィーは、例えば：逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧および低圧液体クロマトグラフィー方法および装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）および分取的薄層もしくは厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む任意の数の方法を含むことができる。
【０１６３】
また別のクラスの分離方法には、所望の生成物、未反応出発材料に結合する、またはさもなければそれらを分離可能にさせるための試薬を用いた反応混合物の処理、生成物による反応などを含んでいる。そのような試薬には、例えば活性炭素、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体などの吸着剤もしくは吸収剤が含まれる。または、試薬は、塩基性材料の場合には酸、酸性材料の場合には塩基、抗体、結合タンパク質などの結合試薬、クラウン・エーテルなどの選択的キレート剤、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などであってよい。
【０１６４】
適切な分離方法の選択は、関係する材料の性質に左右される。例えば、蒸留および凝華における沸点および分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の存在の有無、多相抽出における酸性および塩基性媒体中の材料の安定性など。当業者であれば、所望の分離を達成するために最も可能性のある技術を適用するであろう。
【０１６５】
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別晶出などの、当業者には周知である方法によってそれらの物理化学的相違に基づいてそれらの個別ジアステレオマーへ分離させることができる。エナンチオマーは、適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコールもしくはＭｏｓｈｅｒの塩化酸などのキラル補助基）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物へ変換させ、ジアステレオマーへ分離させ、そして個別ジアステレオマーを対応する純粋エナンチオマーへ変換させる（例、加水分解する）ことによって分離させることができる。さらに、本発明の一部の化合物はアトロプ異性体（例、置換ビアリール）であってよく、本発明の一部であると見なされる。エナンチオマーは、さらにまたキラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離させることができる。
【０１６６】
単一立体異性体、例えばその立体異性体を含んでいないエナンチオマーは、例えば光学的に活性な溶解剤を用いるジアステレオマーの形成などの方法を用いたラセミ混合物の分解によって入手することができる（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，（１９７５）１１３（３）：２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は：（１）キラル化合物を用いたイオン性のジアステレオマー塩の形成および分別晶出もしくはその他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を用いたジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋立体異性体への変換、および（３）直接的にキラル条件下での実質的に純粋もしくは濃縮立体異性体の分離を含む任意の適切な方法によって分離および単離することができる。例えば、“Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，”Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．Ｗａｉｎｅｒ，Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９３）を参照されたい。
【０１６７】
方法（１）の下では、ジアステレオマー塩は、例えばブルシン、キニン、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などのエナンチオマー的に純粋なキラル塩基と例えばカルボン酸およびスルホン酸などの酸性官能基を有する不斉化合物との反応によって形成することができる。ジアステレオマー塩は、分別晶出もしくはイオンクロマトグラフィーによって分離させるために導入することができる。アミノ化合物の光学異性体を分離させるためには、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、もしくは乳酸などのキラルカルボン酸もしくはスルホン酸の添加はジアステレオマー塩の形成を生じさせることができる。
【０１６８】
または、方法（２）によって、分解すべき基質をキラル化合物の１つのエナンチオマーと反応させるとジアステレオマー対を形成する（Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を例えばメチル誘導体などのエナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させ、その後にジアステレオマーの分離および純粋もしくは濃縮エナンチオマーを産生するための加水分解によって形成することができる。光学純度を決定する方法は、例えばラセミ混合物のメンチルエステルなどのキラルエステル、例えば（−）メンチルクロロホルメートを塩基の存在下で、またはＭｏｓｈｅｒエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，（１９８２）４７：４１６５）を作成する工程と、および２種のアトロプ異性体であるエナンチオマーもしくはジアステレオマーの存在について１Ｈ  ＮＭＲを分析する工程とを含んでいる。アトロプ異性体化合物の安定性ジアステレオマーは、順相および逆相クロマトグラフィー、その後のアトロプ異性体ナフチルーイソキノリンを分離させるための方法によって分離および単離することができる（国際公開第９６／１５１１１号パンフレット）。方法（３）によって、２種のエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーによって分離させることができる（“Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ”（１９８９）Ｗ．Ｊ．  Ｌｏｕｇｈ，  Ｅｄ．，  Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，  Ｊ．  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，（１９９０）５１３：３７５−３７８）。濃縮もしくは精製エナンチオマーは、例えば旋光性および円偏光二色性などの不斉炭素原子を備える他のキラル分子を識別するために使用される方法によって識別できる。
【０１６９】
式Ｉの化合物を用いる治療方法
本発明の化合物は、ＡＫＴタンパク質キナーゼ、チロシンキナーゼ、追加のセリン／トレオニンキナーゼ、および／または二重特異性キナーゼの変調もしくは調節によって媒介される疾患もしくは障害を治療するための予防薬もしくは治療薬として使用できる。本発明の方法によって治療できるＡＫＴタンパク質キナーゼ媒介性状態には、炎症性疾患、過剰増殖性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、婦人科疾患、ならびに皮膚科疾患および障害が含まれるがそれらに限定されない。
【０１７０】
１つの実施形態では、前記医薬組成物は、以下のカテゴリー（１）心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；（２）肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌；（３）消化管：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、Ｋａｒｐｏｓｉ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；（４）尿生殖路：腎臓（腺癌、Ｗｉｌｍ腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；（５）肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；（６）骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性骨巨細胞腫、腫瘍脊索腫、ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；（７）神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多発性神経膠芽腫、乏突起細胞腫、シュワン鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；（８）婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、腫瘍前子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌］、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、Ｓｅｒｔｏｌｉ−Ｌｅｙｄｉｇ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（腎臓明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファローピウス管（癌）；（９）血液学：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；（１０）皮膚：進行性黒色腫、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、Ｋａｒｐｏｓｉ肉腫、形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；（１１）副腎：神経芽細胞腫；（１２）乳房：転移性乳癌；乳腺腺癌；（１３）結腸；（１４）口腔；（１５）毛様細胞性白血病；（１６）頭頸部；（１７）ならびに難治性転移性疾患；Ｋａｐｏｓｉ肉腫；Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群；および特に他の種類の過剰増殖性障害の中でもＣｏｗｄｅｎ病もしくはＬｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ病を含む難治性転移性疾患の癌を含む過剰増殖性障害を治療するためである。
【０１７１】
本発明の化合物および方法は、さらにまた関節リウマチ、骨関節症、クローン（Ｃｈｒｏｎ）病、血管線維腫、眼疾患（例、網膜血管化、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性、黄斑変性など）、多発性硬化症、肥満症、アルツハイマー病、再狭窄、自己免疫疾患、アレルギー、喘息、子宮内膜症、アテローム硬化症、静脈グラフト狭窄症、ｐｅｒｉａｎａｓｔｏｍａｔｉｃ人工血管狭窄症、前立腺肥大、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、組織修復術、瘢痕組織形成、多発性硬化症、炎症性腸疾患、感染症、特に細菌性、ウイルス性、レトロウイルス性もしくは寄生虫性感染症（アポトーシスを増加させることによって）に起因する神経学的損傷の阻害（および創傷治癒に役立つ可能性がある）、肺疾患、新生物、パーキンソン病、移植片拒絶反応（免疫抑制剤として）、敗血症性ショックなどの疾患および状態を治療するためにも使用できる。
【０１７２】
したがって、本発明のまた別の態様は、哺乳動物におけるＡＫＴタンパク質キナーゼによって媒介される疾患もしくは医学的状態を治療する方法であって、前記哺乳動物へ式Ｉの１つまたは複数の化合物、もしくは医薬上許容される塩もしくはプロドラッグを、前記障害を治療もしくは予防するために有効な量で投与する工程を含む方法を提供する。
【０１７３】
用語「有効量」は、そのような治療を必要とする哺乳動物へ投与された場合に、（ｉ）１つまたは複数のＡＫＴタンパク質キナーゼ、チロシンキナーゼ、追加のセリン／トレオニンキナーゼ、および／または二重特異性キナーゼの活性によって媒介される特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防するため、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つまたは複数の症状を減退、緩和、もしくは排除するため、または（ｉｉｉ）本明細書に記載した特定の疾患、状態、もしくは障害の１つまたは複数の症状の発生を予防もしくは遅延させるために有効である化合物の量を意味する。癌の場合には、有効量の薬物は癌細胞の数を減少させる；腫瘍のサイズを減少させる；周辺器官内への該細胞浸潤を阻害する（即ち、ある程度まで緩徐化させ、好ましくは停止させる）；腫瘍転移を阻害する（即ち、ある程度まで緩徐化させ、好ましくは停止させる）；腫瘍増殖をある程度まで阻害する；および／または癌に関連する１つまたは複数の症状をある程度まで緩和することができる。薬物が存在する癌細胞の増殖を防止する、および／または殺滅できる限りは、細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性である可能性がある。抗癌療法のためには、有効性は、例えば無増悪期間（ＴＴＰ）を評価すること、および／または奏効率（ＲＲ）を決定することによって測定できる。
【０１７４】
そのような量に相当するであろう式Ｉの化合物の量は、例えば特定の化合物、疾患の状態および重症度、治療を必要とする哺乳動物の識別（例、体重）などの因子に依存して変動するであろうが、それでも当業者であればルーチン的に決定することができる。
【０１７５】
「治療する工程」は、１つまたは複数のＡＫＴタンパク質キナーゼ、チロシンキナーゼ、追加のセリン／トレオニンキナーゼ、および／または二重特異性キナーゼの活性によって少なくとも一部には冒されている、例えばヒトなどの哺乳動物における疾患状態を少なくとも軽減することを意味することが意図されている。用語「治療する」および「治療」は、治療的処置および予防もしくは防止的手段の両方を意味しており、その目的は望ましくない生理学的変化もしくは障害を防止または緩徐化（低減）することである。本発明のためには、有益もしくは所望の臨床的結果には、検出可能もしくは検出不可能にかかわらず、症状の緩和、疾患の程度の減少、疾患の安定した（即ち、悪化していない）状態、疾患進行の遅延もしくは緩徐化、疾患状態の改善もしくは緩和、および（部分的もしくは完全のいずれであろうと）寛解が含まれるがそれらに限定されない。「治療」は、さらにまたは治療を受けない場合に予想される生存率に比較して生存率を延長させることも意味する場合がある。治療を必要とするものには、既にその状態もしくは障害を備えるものならびにその疾患状態を有するとはまだ診断されていないがそれを有する；その疾患状態を変調および／または阻害する素因があることが見いだされているものが含まれる。
【０１７６】
用語「治療する工程」、「治療する」、または「治療」は、防止的、即ち予防的、および緩和的処置の両方を含んでいる。
【０１７７】
本明細書で使用する用語「哺乳動物」は、本明細書に記載した疾患を有する、またはそれを発生するリスク状態にある温血動物を意味しており、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトを含む霊長類を含むがそれらに限定されない。
【０１７８】
本発明は、ＡＫＴタンパク質キナーゼ媒介性状態の治療において使用するための式Ｉの化合物をさらに提供する。
【０１７９】
本発明の追加の態様は、例えばＡＫＴタンパク質キナーゼ媒介性状態の治療または予防のためなどの、療法のための医薬品の調製における式Ｉの化合物の使用である。
【０１８０】
併用療法
本発明の化合物は、例えば以下に記載するような１つまたは複数の追加の薬物と併用することができる。第２薬物の用量は、臨床的に使用される用量に基づいて適切に選択することができる。本発明の化合物および第２薬物の比率は、投与される被験者、投与経路、標的疾患、臨床状態、組み合わせ、およびその他の因子にしたがって適切に決定することができる。投与被験者がヒトである場合には、例えば、第２薬物は本発明の化合物の重量で０．０１〜１００重量部の量で使用できる。
【０１８１】
医薬併用調製物もしくは投与レジメンの第２化合物は、好ましくはそれらが相互に有害な影響を及ぼさないように本発明の化合物への補助的活性を有する。そのような薬物は、適切には、所望の目的のために有効である量で組み合わされて存在する。したがって、本発明のまた別の態様は、例えば本明細書に記載したような第２薬と組み合わせて本発明の化合物を含む組成物を提供する。
【０１８２】
本発明の化合物および追加の医薬上活性な薬物は、単一の医薬組成物中で一緒に、または別個に投与することができ、そして別個に投与される場合は、これは相互に同時もしくは連続的に行われてよい。そのような連続的投与は、時間的に近くてよい、または時間的に離れていてよい。本発明の化合物および第２薬物の量ならびに投与の相対時機は、所望の結合された治療作用を達成するために選択されるであろう。
【０１８３】
併用療法は、「相乗作用」を提供し、「相乗作用」、即ち一緒に使用された活性成分が化合物を個別に使用した結果として生じた作用の合計より大きい場合に達成される作用を立証することができる。相乗作用は、有効成分が：（１）組み合わせた単位剤形調製物で共調製および同時に投与もしくは送達される；（２）別個の調製物として交互もしくは並行して；または（３）何らかの他のレジメンによって投与される場合に達成することができる。交互療法で送達される場合は、化合物が連続的に、例えば別個のシリンジ内での相違する注射によって連続的に投与もしくは送達される場合に相乗作用を達成することができる。一般に、交互療法中には、各有効成分の有効量は、連続的に、即ち順次的に投与されるが、他方併用療法では、２種以上の有効成分の有効量が一緒に投与される。
【０１８４】
「化学療法薬」は、作用機序とは無関係に、癌の治療において有用な化学的化合物である。化学療法薬には、「標的化療法」および従来型化学療法において使用される化合物が含まれる。
【０１８５】
化学療法薬の例には、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ社）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ社）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社）、スーテント（ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ社）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社）、イマチニブメシレート（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ社）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン、（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ社）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ社）、ロナファルニブ（ＳＣＨ  ６６３３６）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ社）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ社）およびゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１；Ｓｕｇｅｎ社）、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、イムプロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンを含むエチレンイミンおよびメチラメラミン；アセトゲニン（詳細にはブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成アナログであるトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシンの合成アナログを含む）；クリプトフィシン（特別にはクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログであるＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エレウゼロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチンなどのニトロソウレア；エンジイン系抗生物質（例、カリケアマイシン、詳細にはカリケアマイシンγｌＩおよびカリケアマイシンωＩ１（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６）などの抗生物質；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロネートなどのビスフォスフォネート；エスペラマイシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連クロモタンパク質エンジイン系抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オー��ラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの抗代謝産物；デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸アナログ；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリンアナログ；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジンアナログ；カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎薬；フロリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシンおよびアンサミトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントサチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社、オレゴン州ユージーン）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特別にはＴ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡおよびアンギジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（“Ａｒａ−Ｃ”）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ社、ニュージャージー州プリンストン）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（発色団無含有）、パクリタキセルのアルブミン加工ナノ粒子調製物（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ社、イリノイ州シャウムバーグ）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドキセタキセ��；Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ社、フランス国アントニー）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金アナログ；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチロールニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；ならびに上記のいずれかの医薬上許容される塩、酸、および誘導体が含まれる。
【０１８６】
さらにまた「化学療法薬」の定義には：（ｉ）例えばタモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフィン）を含む抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）などの腫瘍上でのホルモン作用を調節もしくは阻害するために作用する抗ホルモン剤；（ｉｉ）例えば４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ社）、ホルメスタン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ社）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社）などの副腎におけるエストロゲン産生を調節する、酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリンなどの抗アンドロゲン薬；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特別には例えばＰＫＣ−α、ＲａｌｆおよびＨ−Ｒａｓなどの異常細胞増殖に関係しているシグナリング経路における遺伝子の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチド；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤などのリボザイム；（ｖｉｉｉ）例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）のような遺伝子療法用ワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）などのトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社）などの抗血管形成薬；ならびに（ｘ）上記のいずれかの医薬上許容される塩、酸および誘導体が含まれる。
【０１８７】
「化学療法薬」の定義には、さらにまたアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ社）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ社）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ社）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ社）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ社）、および抗体薬コンジュゲート、ゲムツズマブ・オゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ社）などの治療用抗体が含まれる。
【０１８８】
本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて化学療法薬としての治療可能性を備えるヒト化モノクローナル抗体には：アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネウズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、テカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィブラズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、およびビシリズマブが含まれる。
【０１８９】
投与経路
本発明の化合物は、治療対象の状態に適切な任意の経路によって投与することができる。適切な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、クモ膜下および硬膜外）、経皮、直腸、経鼻、局所（経口腔および舌下を含む）、経膣、腹腔内、肺内および鼻腔内が含まれる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態に伴って変動する可能性があることは理解されるであろう。化合物が経口投与される場合は、医薬上許容される担体もしくは賦形剤を備えるピル剤、カプセル剤、錠剤などとして投与することができる。化合物が非経口投与される場合は、医薬上許容される非経口ビヒクルを用いて、そして以下に詳述するように単位用量注射剤形で調製することができる。
【０１９０】
医薬調製物
ヒトを含む哺乳動物の治療的治療（予防的治療を含む）のために本発明の化合物を使用するためには、通常は標準の医薬実践にしたがって医薬組成物として調製される。本発明のこの態様によると、本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。所定の実施形態では、本医薬組成物は、医薬上許容される希釈剤もしくは担体と結び付けて式Ｉの化合物を含んでいる。
【０１９１】
本発明の医薬組成物は、ある方法、即ち優れた医療実践と一致する投与の量、濃度、スケジュール、コース、ビヒクルおよび経路で調製され、投薬され、そして投与される。この状況における考察の因子には、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、作用物質の送達部位、投与方法、投与のスケジュール策定、および医療技術者には公知の他の因子が含まれる。投与すべき化合物の治療有効量は、そのような考察によって決定され、障害を予防する、緩和する、または治療するために必要な最小量である。本発明の化合物は、典型的には、薬物の容易に制御可能な用量を提供するため、そして患者の処方されたレジメンのコンプライアンスを可能にするために医薬製剤に調製される。
【０１９２】
この場合に使用するための組成物は、好ましくは無菌である。特別には、インビボ投与のために使用される調製物は無菌でなければならない。そのような滅菌は、例えば無菌濾過膜を通しての濾過によって容易に遂行される。本化合物は、通常は、固体組成物、凍結乾燥調製物もしくは水溶液として保存することができる。
【０１９３】
本発明の化合物の医薬調製物は、投与の様々な経路およびタイプのために調製できる。例えば、所望の純度を有する本発明の化合物は、任意で医薬上許容される希釈剤、担体、賦形剤もしくは安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）１６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．）と、凍結乾燥調製物、粉砕散剤、もしくは水溶液の形状で混合することができる。調製は、適切なｐＨでの周囲温度で、および所望の純度で、生理学的に許容される担体、即ち使用される用量および濃度でレシピエントにとって非毒性である担体と混合する工程によって実施できる。調製物のｐＨは、主として、特定の使用および化合物の濃度に左右されるが、約３〜約８の範囲に及んでよい。ｐＨ５にある酢酸バッファ中の調製物は、適切な実施形態である。調製物は、従来型溶解および混合方法を用いて調製することができる。例えば、バルク薬物物質（即ち、本発明の化合物もしくは本化合物の安定化形（例えば、シクロデキストリン誘導体もしくは他の公知の錯体形成剤）は、１つまたは複数の賦形剤の存在下で適切な溶媒中に溶解させられる。
【０１９４】
使用される特定の担体、希釈剤もしくは賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段および目的に依存するであろう。溶媒は、一般に、哺乳動物へ投与するのに安全であると当業者によって認識される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水および水溶性もしくは水と混和性であるその他の非毒性溶媒などの非毒性水性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）などおよびそれらの混合物が含まれる。容認できる希釈剤、担体、賦形剤および安定剤は、使用される用量および濃度でレシピエントにとって非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩およびその他の有機酸などのバッファ；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；保存料（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール；メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；例えば血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリシンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、ならびにグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート化剤；スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例、Ｚｎ−タンパク質錯体）；および／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤が含まれる。本調製物は、さらに１つまたは複数の安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、芳香剤、フレーバー剤ならびに薬物（即ち、本発明の化合物もしくはその医薬組成物）の洗練された体裁を提供するための他の公知の添加物または本医薬生成物（即ち、医薬品）の製造における助剤をさらに含むことができる。活性医薬成分は、例えば液滴形成技術によって、界面重縮合によって調製されたマイクロカプセル、例えばヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル各々の中に、コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）中またはマクロエマルジョン中に取り込むこともできる。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）の中に開示されている。「リポソーム」は、哺乳動物へ薬物（式Ｉの化合物、および任意で追加の治療薬など）を送達するために有用である様々なタイプの脂質、リン脂質および／または界面活性剤から構成される小胞である。リポソー���の成分は、生物学的膜の脂質配列に類似する二重層形成で一般に配列されている。
【０１９５】
本発明の化合物の徐放性調製物を調製できる。徐放性製剤の適切な例には、式Ｉの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれるが、そのマトリックスは、例えばフィルムなどの成形品、もしくはマイクロカプセルの形状にある。徐放性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシメチル−メタクリレート）、もしくはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号明細書）、Ｌ−グルタミン酸およびγ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、例えばＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドからなる注射用ミクロスフェア）およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸などの分解性乳酸−グリコール酸コポリマーが含まれる。
【０１９６】
本発明の化合物の医薬組成物は、例えば無菌注射用水性もしくは油性懸濁液などの無菌注射用製剤の形状にあってよい。この懸濁液は、公知技術によると適切な上記に言及した分散剤もしくは湿潤化剤および懸濁化剤を用いて調製することができる。無菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオールなどの非毒性非経口で容認できる希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射溶液もしくは懸濁液であってよい、または凍結乾燥粉末として調製することができる。使用できる許容できるビヒクルおよび溶媒は、特に水、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌固定油は、便宜的には溶媒もしくは懸濁媒として使用できる。このためには、合成モノグリセリドもしくはジグリセリドを含む任意のブランドの固定油を使用できる。さらに、例えばオレイン酸などの脂肪酸を同様に注射剤の調製において使用できる。
【０１９７】
非経口投与のために適切な調製物には、抗酸化剤、バッファ、静菌薬および調製物を所定のレシピエントの血液と等張性にさせる溶質を含有していてよい水性および非水性無菌注射溶液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含んでいてよい水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。
【０１９８】
本発明の組成物は、さらにまた経口使用（例えば、錠剤、ロゼンジ剤、硬質もしくは軟質カプセル、水性もしくは油性懸濁液、エマルジョン、分散性粉末もしくは顆粒剤、シロップ剤もしくはエリキシル剤）、局所使用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液）、吸入による投与（例えば、細粒もしくは液体エーロゾルとして）、吹送（例えば、細粒として）のために適切な形状にあってよい。
【０１９９】
錠剤製剤のために適切な医薬上許容される賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムもしくは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤、例えばコーンスターチもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの潤滑剤；例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはプロピルなどの保存料、ならびに例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、コーティングされていない、またはそれらの崩壊およびその後の消化管内での有効成分の吸収を修飾する、またはそれらの安定性および／または外観を改善するいずれかのために、いずれの場合でも従来型コーティング剤および当分野において周知の方法を用いてコーティングされてよい。
【０２００】
経口使用するための組成物は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル、または有効成分が水、もしくは例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などの油と混合されている軟質ゼラチンカプセルの形状にあってよい。
【０２０１】
水性懸濁液は、一般に、細粒形にある有効成分を、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガントガムおよびアカシアゴムなどの１つまたは複数の懸濁化剤；レシチンもしくは酸化アルキレンと脂肪酸（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）との縮合生成物、もしくは酸化エチレンと例えばヘプタデカエチレンオキセタノールのような長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、もしくは酸化エチレンと脂肪酸に由来する部分エステルもしくはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのヘキシトールとの縮合生成物などの分散剤もしくは湿潤化剤と一緒に含有している。水性懸濁液は、さらにまた１つまたは複数の保存料（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはプロピル、抗酸化剤（例、アスコルビン酸）、着色料、フレーバー剤、および／または甘味料（例、スクロース、サッカリンもしくはアルパルテーム）も含有することができる。
【０２０２】
油性懸濁液は、植物油（例、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油）または鉱物油（例、流動パラフィン）中に有効成分を懸濁させる工程によって調製することができる。油性懸濁液は、例えばミツロウ、固形パラフィンもしくはセチルアルコールなどの増粘剤をさらに含有していてよい。味のよい経口製剤を提供するために、上記に列挙したものなどの甘味料、およびフレーバー剤を添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【０２０３】
水の添加によって水性懸濁液の調製のために適切な分散性粉末および顆粒は、一般には有効成分を分散剤もしくは湿潤化剤、懸濁化剤および１つまたは複数の保存料と一緒に含有している。適切な分散剤もしくは湿潤化剤および懸濁化剤は、上記で既に言及したものによって例示される。例えば甘味料、フレーバー剤および着色料などの追加の賦形剤もまた存在してよい。
【０２０４】
本発明の医薬組成物は、さらにまた水中油エマルジョンの形態にあってもよい。油相は、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油などの植物油、または例えば流動パラフィンなどの鉱物油またはこれらのいずれかの混合物であってよい。適切な乳化剤には、例えば、アカシアゴムもしくはトラガンタゴムなどの天然型ゴム、大豆、レシチン、脂肪酸およびヘキシトール無水物（例えば、ソルビタンモノオレエート）に由来するエステルもしくは部分エステルなどの天然型ホスファチドならびに前記部分エステルと例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどの酸化エチレンとの縮合生成物であってよい。エマルジョンは、甘味料、フレーバー剤および保存料をさらに含有していてよい。
【０２０５】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームもしくはスクロースなどの甘味料を用いて調製することができ、そして粘滑薬、保存料、フレーバー剤および／または着色料をさらに含有していてよい。
【０２０６】
坐剤調製物は、有効成分を常温では固体であるが直腸温度では液体であり、このために直腸では融解して薬物を遊離させる適切な非刺激性賦形剤と混合する工程によって調製することができる。適切な賦形剤には、例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコールが含まれる。膣投与のために適切な調製物は、有効成分に加えて当分野において適切であることが公知であるそのような担体を含有する、ペッサリ、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォームもしくはスプレー調製物として提示されてよい。
【０２０７】
例えばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤および水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液などの局所調製物は、一般には、当分野において周知である従来方法を使用して、従来型の局所投与に適切なビヒクルもしくは希釈剤とともに有効成分を調製する工程によって入手できる。
【０２０８】
経皮投与するための組成物は、当業者には周知である経皮パッチの形状にあってよい。
【０２０９】
肺内もしくは鼻腔投与するために適切な調製剤は、鼻腔を通しての迅速な吸入または肺胞嚢に到達できるように口腔を通しての吸入によって投与される例えば０．１〜５００ミクロン（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどの増分ミクロンで０．１〜５００ミクロンの範囲内にある粒径を含む）の範囲内にある粒径を有する。適切な調製物には、有効成分の水性もしくは油性溶液が含まれる。エーロゾルもしくはドライパウダー投与のために適切な調製物は、従来型方法によって調製することができ、例えば以下に記載する障害の治療もしくは予防において従来より使用される化合物などの他の治療薬とともに送達することができる。
【０２１０】
適用のための医薬組成物（もしくは調製物）は、薬物を投与するために使用される方法に依存して様々な方法で包装することができる。例えば、分布させるための製品は、その中に適切な形状にある医薬調製物が沈着させられている容器を含むことができる。適切な容器は、当業者には周知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス）、小袋、アンプル、ポリ袋、金属円筒などの材料を含んでいる。容器は、包装の内容物への軽率な接近を防止するために不正開封防止集合体をさらに含むことができる。さらに、容器には、容器の内容物を記載するラベルがその上に配置されている。ラベルは、適切な警告をさらにまた含むことができる。本調製物は、単位用量もしくは複数回用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアル内に包装することもでき、そして例えば使用直前に注射するための例えば水などの無菌液体担体の添加だけを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。即時注射溶液および懸濁液は、以前に記載した種類の無菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位用量調製物は、有効成分の上記で記載したような１日量もしくは単位１日分割用量、またはその適切な画分を含有する調製物である。
【０２１１】
本発明は、そのための獣医学用担体と一緒に上記に規定した少なくとも１つの有効成分を含有する獣医学用組成物をさらに提供する。獣医学用担体は、本組成物を投与するために有用な材料であり、他の点では不活性もしくは獣医学分野において容認できる固体、液体もしくは気体材料であってよく、有効成分と適合性である。これらの獣医学用組成物は、非経口、経口または任意の他の所望の経路によって投与することができる。
【０２１２】
単回用量形を製造するために１つまたは複数の賦形剤と組み合わされる本発明の化合物の量は、必然的に治療される被験者、障害もしくは状態の重症度、投与経路、化合物の性質および処方する医師の裁量に依存して変動するであろう。１つの実施形態では、本発明の化合物の適切な量が、それを必要とする哺乳動物へ投与される。１つの実施形態での投与は、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約６０ｍｇ／ｋｇ（体重）の量で行われる。また別の実施形態では、投与は、１日当たり約０．５ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約４０ｍｇ／ｋｇ（体重）の量で行われる。一部の例では、上記の範囲の下限未満の用量レベルが十分以上である可能性があるが、他の場合には、１日を通して投与するために高用量が最初に数回の小用量に分割されることを前提に、有害な副作用を惹起せずにより高用量を使用できることがある。投与経路および用法・用量に関する詳細な情報については特別に参照して本明細書に組み込まれるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻第２５．３章を参照されたい。
【０２１３】
製造品
本発明のまた別の実施形態では、上記に規定した障害を治療するために有用な材料を含有する製造品、もしくは「キット」が提供される。１つの実施形態では、本キットは、本発明の化合物を含む容器を含んでいる。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが含まれる。容器は、例えばガラスもしくはプラスチックなどの様々な材料から形成できる。容器は、状態を治療するために有効である本発明の化合物もしくはその調製物を収納することができ、無菌アクセスポート（例えば、容器は、皮下注射針によって穿刺できるストッパーを有する静脈注射溶液バッグもしくはバイアル）を有することができる。
【０２１４】
本キットは、容器上もしくは容器に関連付けられたラベルもしくは包装添付文書をさらに含んでいてよい。用語「包装添付文書」は、治療用製品の商業包装に、そのような治療用製品の使用に関する適応、用法、用量、投与、禁忌および／または警告を含有する、習慣的に含まれる取扱説明書を意味するために使用される。１つの実施形態では、ラベルもしくは包装添付文書は、本発明の化合物を含む組成物を例えばＡＫＴキナーゼによって媒介される障害を治療するために使用できることを示している。ラベルもしくは包装添付文書は、本組成物が他の障害を治療するために使用できることもまた示すことがある。
【０２１５】
所定の実施形態では、キットは、例えば錠剤もしくはカプセル剤などの、本発明の化合物の固体経口形を送達するために適合する。そのようなキットには、好ましくは多数の単位製剤が含まれる。そのようなキットは、それらの所定の使用の順序で方向付けられた用量を有するカードを含むことができる。そのようなキットの例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装工業において周知であり、医薬単位製剤形を包装するために広く使用されている。所望であれば、例えば数、文字、もしくはその他のマーキングの形状で、または治療スケジュールにおけるその用量を投与できる日にちを指定しているカレンダーインサートを用いて記憶補助を用意することができる。
【０２１６】
また別の実施形態によると、キットは、（ａ）本発明の化合物がその中に含有されている第１容器；および（ｂ）第２医薬調製物がその中に含有されている第２容器を含んでいてよく、このとき第２医薬調製物はＡＫＴキナーゼによって媒介される障害を治療するために有用な第２医薬調製物を含んでいる。または、もしくは追加して、本キットは例えば注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩液、リンガー液およびデキストロース液などの医薬上許容されるバッファを含む第３容器をさらに含むことができる。本キットは、他のバッファ、希釈液、フィルタ、ニードル、およびシリンジを含む商業的および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含むことができる。
【０２１７】
本キットは、本発明の化合物を投与するための説明書、および存在する場合は、第２医薬調製物をさらに含むことができる。例えば、本キットが本発明の化合物および第２医薬調製物を含む第１組成物を含む場合は、本キットはそれを必要とする患者に第１および第２医薬組成物の同時、連続的もしくは個別に投与するための説明書をさらに含むことができる。
【０２１８】
キットが本発明の組成物および第２治療薬を含む所定の他の実施形態では、本キットは、分割されたボトルもしくは分割されたホイルパケットなどの個別の組成物を含有するための容器を含むことができるが、しかし個別の組成物は、単一の分割されていない容器内に含有されていてもよい。所定の実施形態では、本キットは、個別の成分を投与するための説明書を含んでいる。キットの形状は、別個の成分が好ましくは相違する剤形（例、経口および非経口）で投与される場合、相違する投与間隔で投与される場合、または処方する医師による組み合わせの個別成分の滴定が所望である場合には特に有益である。
【０２１９】
したがって、本発明のまた別の態様は、ＡＫＴキナーゼによって媒介される障害もしくは疾患を治療するためのキットを提供するが、前記キットは、ａ）本発明の化合物もしくはそれらの医薬上許容される塩を含む第１医薬組成物、およびｂ）使用説明書を含んでいる。
【０２２０】
所定の実施形態では、本キットは、（ｃ）第２医薬組成物をさらに含むが、このとき第２医薬組成物は、ＡＫＴキナーゼによって媒介される障害もしくは疾患を治療するために適合する第２化合物を含んでいる。第２医薬組成物を含む所定の実施形態では、本キットは、それを必要とする患者へ前記第１および第２医薬組成物を同時に、連続的もしくは別個に投与するための説明書をさらに含んでいる。所定の実施形態では、前記第１および第２医薬組成物は、別個の容器内に含有されている。他の実施形態では、前記第１および第２医薬組成物は、同一容器内に含有されている。
【０２２１】
式Ｉの化合物は主として哺乳動物において使用するための治療薬として価値があるが、それらはＡＫＴタンパク質キナーゼ、チロシンキナーゼ、追加のセリン／トレオニンキナーゼ、および／または二重特異性キナーゼを制御するために必要とされる場合には常に有用である。そこで、それらは新規な生物学的試験の開発において、および新規な生理学的物質についての探索において使用するための薬理学的標準物質として有用である。
【０２２２】
本発明の化合物の活性は、インビトロ、インビボ、または細胞系において、ＡＫＴタンパク質キナーゼ、チロシンキナーゼ、追加のセリン／トレオニンキナーゼ、および／または二重特異性キナーゼについてアッセイすることができる。インビトロアッセイには、キナーゼ活性の阻害を決定するアッセイが含まれる。また別のインビトロアッセイは、阻害剤がキナーゼに結合する能力を定量し、結合する前に阻害剤を放射標識し、阻害剤／キナーゼ複合体を単離し、結合した放射標識の量を決定すること、または新規な阻害剤が公知の放射リガンドとインキュベートされる競合実験を実施することのいずれかによって測定できる。これらやその他の有用なインビトロおよび細胞培養アッセイは、当業者に周知である。
【０２２３】
本発明を特殊性の所定の程度について記載して例示してきたが、本発明は例示するためにのみ開示されていること、そして当業者であれば、以下で請求するように、本発明の精神および範囲から逸脱せずに部分の組み合わせおよび配列における多数の変化を用いることができることを理解されたい。
【実施例】
【０２２４】
（生物学的実施例）
ＡＫＴ−１キナーゼアッセイ
本発明に記載した化合物の活性は、市販で入手できるＩＭＡＰキットを用いて全長ヒト組換え活性ＡＫＴ−１による蛍光標識ペプチドのリン酸化を蛍光偏光によって測定する、下記のキナーゼアッセイによって決定することができた。
【０２２５】
アッセイ材料は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社（カリフォルニア州サニーベール）製のＩＭＡＰ  ＡＫＴアッセイバルクキット（製品番号＃Ｒ８０５９）から入手した。キット材料にはＩＭＡＰ反応バッファ（５×）が含まれた。希釈１×ＩＭＡＰ反応バッファは、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．２）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％  ＢＳＡ、０．０５％  ＮａＮ３を含有していた。ＤＴＴは、使用直前に１ｍＭの最終濃度へルーチン的に加えた。さらにＩＭＡＰ結合バッファ（５×）、およびＩＭＡＰ結合試薬も含めた。結合溶液は、１×ＩＭＡＰ結合バッファ中へのＩＭＡＰカップリング試薬の１：４００希釈液として調製した。
【０２２６】
フルオレセイン標識ＡＫＴ基質（Ｃｒｏｓｓｔｉｄｅ）は、配列（Ｆｌ）−ＧＲＰＲＴＳＳＦＡＥＧを有した。２０μＭのストック溶液は、１×ＩＭＡＰ反応バッファ中で作製した。
【０２２７】
使用したプレートには、化合物を希釈するためおよび化合物−ＡＴＰ混合物を調製するために使用したＣｏｓｔａｒ  ３６５７（ポリプロピレンから製造され、白色のｖ−底部を有する３８２−ウエル）が含まれた。アッセイプレートは、Ｐａｃｋａｒｄ  ＰｒｏｘｙＰｌａｔｅ（商標）−３８４Ｆであった。
【０２２８】
使用したＡＫＴ−１は、ＰＤＫ１およびＭＡＰキナーゼ２を用いて活性化される全長ヒト組換えＡＫＴ−１から作製した。
【０２２９】
アッセイを実施するために、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭで化合物のストック溶液を調製した。ストック溶液およびコントロール化合物は、所望の投与範囲にわたって５０×希釈液を生じさせるために、ＤＭＳＯ中に１：２で９回にわたりＤＭＳＯ中へ連続的に希釈した（１０μＬの化合物＋１０μＬのＤＭＳＯ）。次に、ＤＭＳＯ中の化合物の２．１μＬのアリコートを、１ｍＭ  ＤＴＴを含有する１×ＩＭＡＰ反応バッファ中で５０μＬの１０．４μＭ  ＡＴＰを含有するＣｏｓｔａｒ  ３６５７プレートへ移した。完全に混合した後、２．５μＬのアリコートをＰｒｏｘｙＰｌａｔｅ（商標）−３８４Ｆプレートへ移した。
【０２３０】
アッセイは、２００ｎＭの蛍光標識下ペプチド基質および４ｎＭ  ＡＫＴ−１を含有する２．５−μＬのアリコートの添加によって開始した。プレートは１分間にわたり１，０００ｇで遠心し、周囲温度で６０分間にわたりインキュベートした。反応を次に１５μＬの結合溶液の添加によってクエンチし、再び遠心し、さらに３０分間にわたり周囲温度でインキュベートし、そして蛍光偏光を測定するように構成されたＶｉｃｔｏｒ  １４２０  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  ＨＴＳカウンタ上で読み取った。
【０２３１】
実施例１〜２９の化合物を上記のアッセイで試験すると、１０μＭ未満のＩＣ５０を有することが見いだされた。
【０２３２】
（調製実施例）
本発明を具体的に説明するために、以下の実施例を含めた。しかし、これらの実施例は本発明を限定しないこと、そして本発明を実施する方法を提案することだけが意図されていることを理解されたい。当業者であれば、本明細書に記載した化学反応は本発明の多数の他の化合物を調製するために容易に適合させることができる、および本発明の化合物を調製するための代替方法は本発明の範囲内に含まれると見なされることを認識するであろう。例えば、本発明によって例示されていない化合物の合成は、当業者には明白な変形形態によって、例えば干渉基を適切に保護することによって、本明細書に記載した試薬以外の当分野において公知の他の適切な試薬を利用することによって、および／または反応条件のルーチン的な修飾を行うことによって、良好に実施することができる。または、本明細書に開示した、もしくは当分野において公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適用可能性を有すると認識されるであろう。
【０２３３】
以下に記載する実施例では、他に特に指示しない限り、全温度は摂氏温度で記載されている。試薬は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ社、ＴＣＩ社もしくはＭａｙｂｒｉｄｇｅ社から購入し、他に特に指示しない限りそれ以上精製せずに使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエン、およびジオキサンは、確実な密封ボトル入りでＡｌｄｒｉｃｈ社から購入し、受領したまま使用した。
【０２３４】
以下に記載する反応は、一般に窒素もしくはアルゴンの陽圧下または無水溶媒中の乾燥管（他に規定しない限り）を用いて実施し、反応フラスコにはシリンジを介して基質および試薬を導入するために典型的にはゴム隔膜を装備した。ガラス製品はオーブン乾燥および／または加熱乾燥した。
【０２３５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで作動させたＶａｒｉａｎ機器上で記録した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、参照標準物質としてテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）もしくは残留溶媒（ＣＤＣｌ３：７．２５ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ；Ｄ２Ｏ：４．７９ｐｐｍ；ｄ６−ＤＭＳＯ：２．５０ｐｐｍ）を用いて、ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２Ｏもしくはｄ６−ＤＭＳＯ溶液として入手した（単位ｐｐｍで報告した）。ピーク多重度が報告される場合は、次の略語を使用した：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広域）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）。結合定数は、与えられる場合は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告した。
【０２３６】
（実施例１）
【０２３７】
【化４２】
2009542720.tif 000044
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩
工程１：無水エチルエーテル（２００ｍＬ）中の６０％  ＮａＨ（１１．６ｇ、２９１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を１０分間にわたり攪拌し、次にエチルエーテル（５０ｍＬ）中のグリコール酸メチル（２５．０ｇ、２７７．０ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間かけて滴下した。この懸濁液をＤＭＳＯ（２００ｍＬ）で希釈し、０℃へ冷却した。１００ｍＬのＤＭＳＯ中のｍｅｔｈｙｌ  ｃｒｏｔａｎａｔｅ（３３．３ｇ、３３３．０ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて滴下し、室温まで加温しながら一晩攪拌し続けた。水（２００ｍＬ）中への反応混合液の注入を緩徐化することによって反応をクエンチさせ、１Ｎ  ＨＣｌを添加して酸性度をｐＨ２〜３へ調整した。生じた混合液はエチルエーテル（３×５００ｍＬ）を用いて抽出し、結合有機相は食塩液で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、そして濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、透明な液体としてメチル２−メチル−４−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボキシレート（３２．３ｇ、７３％）が得られた。
【０２３８】
【化４３】
2009542720.tif 000045
工程２：メチル２−メチル−４−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボキシレート（８．３ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）、ホルムアミジン（７．０ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）およびトルエン（２００ｍＬ）の混合液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下で一晩にわたり還流させながら加熱した。この混合液を室温へ冷却させ、水で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３の添加によって中和した。有機相を分離し、水相はＥｔＯＡｃ（５×２００ｍＬ）によって抽出した。結合有機相は食塩液、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１００％  ＥｔＯＡｃから５％  ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、褐色固体として５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールが得られた。
【０２３９】
【化４４】
2009542720.tif 000046
工程３：アセトニトリル（５０ｍＬ）中の５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（１．２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の懸濁液にシリンジを介してＰＯＣｌ３（３．６ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を還流させながら３時間にわたり加熱した。この混合液を室温へ冷却するに任せ、その後濃縮した。残留物はＥｔＯＡｃを用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３中へ注入することによってクエンチさせた。有機相を分離し、水相はＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）によって抽出した。結合有機相を乾燥させて（ＭｇＳＯ４）濃縮すると淡褐色油として４−クロロ−５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．３ｇ、９６％）が得られたので、これをそれ以上精製せずに次の工程において使用した。
【０２４０】
【化４５】
2009542720.tif 000047
工程４：４−クロロ−５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．９７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃピペラジン（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．６ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（３ｍＬ）の混合液を４時間にわたり９０℃へ加熱した。この反応液を室温へ冷却し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、水相はＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）によって抽出した。結合有機相はＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、オフホワイトの固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、８３％）が得られた。
【０２４１】
【化４６】
2009542720.tif 000048
工程５：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２８ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。この混合液を室温で一晩攪拌し、次に濃縮させると、オフホワイトの固体として５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン二塩酸塩が得られた。
【０２４２】
【化４７】
2009542720.tif 000049
工程６：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＤ−Ｂｏｃ−４−クロロフェニルアニリン（０．０３３ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（０．０２９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（０．０４２ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を室温で一晩攪拌した。混合液を水とＤＣＭとの間に分配させ、有機相を分離した。水相は、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。結合有機相は食塩液で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、透明な油として結合中間体が得られた。材料をＤＣＭ（５ｍＬ）中に再溶解させ、これにジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。この混合液を室温で一晩攪拌し、次に濃縮させると、オフホワイトの固体（０．０３０ｍｇ、６０％）として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩が得られた。
【０２４３】
【化４８】
2009542720.tif 000050
（実施例２）
【０２４４】
【化４９】
2009542720.tif 000051
４−アミノ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−１−（４−（５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン二塩酸塩
工程１：メチル２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アクリレート（１．００ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）および２−ニトロプロパン（５０２μＬ、５．５９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１６ｍＬ）中に溶解させ、室温でＤＢＵ（８３５μＬ、５．５９ｍｍｏｌ）を用いて処理した。この混合液を完了するまで週末にかけて攪拌し続けた。この混合液を１Ｍ  ＨＣｌ溶液中へ注入し、酢酸エチル（２×）を用いて抽出した。結合した有機部分を水（１×）、次に食塩液で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空で濃縮するとメチル２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−４−ニトロペンタノエート（１．５１  ｇ）が産生した。
【０２４５】
工程２：メチル２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−４−ニトロペンタノエート（１．５１ｇ、４．９７μｍｏｌ）およびＺｎ粉末（６．５０ｇ、９９．４ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）中に溶解／懸濁させ、４０℃で濃ＨＣｌ（１．３７ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。この混合液を数時間にわたり完了するまで還流させながら加熱し、室温へ冷却するに任せた。この混合液を次により多くのエタノールとともにセライトプラグに通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、次に半飽和ＮａＨＣＯ３溶液中へ注入した。水性部分を酢酸エチルにより数回抽出し、有機相を結合した。有機部分は、水（１×）、次に食塩液で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮すると、固体としてほぼ純粋の生成物が得られた。この材料を最小量の酢酸エチル中に部分的に懸濁／溶解させ、ヘキサンを用いて希釈した。結果として生じた３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−オンは、真空濾過によって単離した（８２６ｍｇ、６９％）。
【０２４６】
工程３：３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−オン（８２６ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）は、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、窒素雰囲気下で−７８℃へ冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（３．７６ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）はシリンジを介して加え、この溶液を３０分間にわたり攪拌し続けた。この混合液は、シリンジを介してＢｏｃ２Ｏ（９４２μＬ、４．１０ｍｍｏｌ）の添加によりクエンチした。この混合液を２時間かけて室温へ緩徐に加温するに任せた。この反応液を０．５Ｍ  ＨＣｌ溶液中へ注入し、酢酸エチル（２×）を用いて抽出した。結合有機層を水（２×）、次に食塩液で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると無色油としてｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレートが得られた。
【０２４７】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（１．１６８ｇ、３．４２ｍｍｏｌ、理論値）をＴＨＦ、ＭｅＯＨ、水の各４ｍＬ中に溶解させた。ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（５７４ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）は攪拌溶液に１回で加えた。反応混合液は一晩かけて完了するまで攪拌し続けた。この反応混合液を濃縮し、残留物をエーテルおよび水の間に分配させた。水性部分はエーテルを用いて再度洗浄し（どちらも廃棄する）、次に約２〜約３のｐＨに到達するまで３Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いて処理した。水性部分をエーテルにより数回抽出し、有機相を結合した。有機部分を食塩液で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると白色固体（１．０６ｇ、８６％）として４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチルペンタン酸が得られた。
【０２４８】
工程５：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチルペンタン酸（０．０３８ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（０．０２９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（０．０４２ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を室温で一晩攪拌した。混合液を水とＤＣＭとの間に分配させ、有機相を分離した。水相は、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。結合有機相は食塩液で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、透明な油として結合中間体が得られた。材料をＤＣＭ（５ｍＬ）中に再溶解させ、これにジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。この混合液を室温で一晩攪拌し、次に濃縮させると、オフホワイトの固体（０．０３３ｍｇ、６１％）として４−アミノ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−１−（４−（５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン二塩酸塩が得られた。
【０２４９】
【化５０】
2009542720.tif 000052
（実施例３）
【０２５０】
【化５１】
2009542720.tif 000053
２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩
工程１：メチル２−（４−クロロフェニル）アクリレート（１．００ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）はＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の溶液としてＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｉ−ＰｒＮＨ２（６５０μＬ、７．６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。この反応液をＬＣＭＳ分析によって完了するまで一晩にわたり室温で攪拌し続けた。溶媒を減圧下で除去すると、メチル２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパノエート（ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋  ２５６．１、Ｒｔ：１．９７分間）が得られたので、これを室温でＤＣＭ（１５ｍＬ）中に再溶解させた。Ｂｏｃ２Ｏ（１．２９ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）をピペットを介して攪拌中のアミンに加え、その後に触媒量（１ｍｇ）のＤＭＡＰを加えた。反応液を混合液のＬＣＭＳおよびＴＬＣ分析による完了まで一晩にわたり攪拌し続けた。この溶液を真空で濃縮すると油性残留物としてメチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパノエートが得られたので（ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋  ２５６．１、Ｒｔ：４．１３分間）、これをＴＨＦ（１２．０ｍＬ）および水（４．０ｍＬ）中に再溶解させた。この溶液をＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１．０７ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）で処理し、ＬＣＭＳ分析による完了まで４時間にわたり攪拌し続けた。この溶液を水で希釈し、ジエチルエーテル（廃棄した）で洗浄した。水相は約２〜約３のｐＨが達成されるまで１Ｍ  ＨＣｌ溶液を用いて処理し、酢酸エチルを用いて数回抽出した。有機相を結合し、食塩液で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると油（１．０４ｇ、６０％）として３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（１．０４ｇ、６０％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋  ２４２．０。
【０２５１】
工程２：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．０３７ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（０．０２９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（０．０４２ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を室温で一晩攪拌した。混合液を水とＤＣＭとの間に分配させ、有機相を分離した。水相は、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。結合有機相は食塩液で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、透明な油として結合中間体が得られた。この油をＤＣＭ（５ｍＬ）中に再溶解させ、これにジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、この反応混合液を室温で一晩攪拌した。この反応混合液を濃縮させると、オフホワイトの固体（０．０３０ｍｇ、６０％）として２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩が得られた。
【０２５２】
【化５２】
2009542720.tif 000054
（実施例４）
【０２５３】
【化５３】
2009542720.tif 000055
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−３−メチル−４−（５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩
工程１：４−クロロ−５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．３４０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．４３９、２．１９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．５６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（３ｍＬ）の混合液を４時間にわたり９０℃へ加熱した。この反応液を室温へ冷却し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、水相はＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）によって抽出した。結合有機相はＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、オフホワイトの固体として（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−（５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．５９０ｇ、８９％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２３５  ［Ｍ−Ｃ５Ｈ９Ｏ２＋Ｈ＋］；Ｒｔ＝２．７１分間。この材料をＤＣＭ（５ｍＬ）中に再溶解させ、これにジオキサン（２ｍＬ）中の過剰の４Ｎ  ＨＣｌを加え、この反応液を室温で一晩攪拌し続けた。この反応液を濃縮させると、オフホワイトの固体として５−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（０．５４０ｇ、９３％）が得られた。
【０２５４】
【化５４】
2009542720.tif 000056
工程２：ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＤ−Ｂｏｃ−４−クロロフェニルアラニン（０．０３３ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、５−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（０．０３１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（０．０４２ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を室温で一晩攪拌した。混合液を水とＤＣＭとの間に分配させ、有機相を分離した。水相は、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。結合有機相は食塩液で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、透明な油として結合中間体であるｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−３−メチル−４−（５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ５１６［Ｍ＋Ｈ＋］；Ｒｔ＝３．１８分間）が得られた。この材料をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、これにジオキサン（２ｍＬ）中の過剰の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。この混合液を室温で一晩攪拌し、次に蒸発させた。この残留物を最小量のイソプロパノール中に溶解させ、エーテルを用いて滴定すると白色沈降物が形成されたので、これを濾過すると、オフホワイトの固体（０．０２５ｍｇ、５１％）として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−３−メチル−４−（５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩が得られた。
【０２５５】
【化５５】
2009542720.tif 000057
以下の化合物もまた、上述した方法を用いて調製した。
【０２５６】
（実施例５）
【０２５７】
【化５６】
2009542720.tif 000058
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（Ｒ）−５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
【０２５８】
【化５７】
2009542720.tif 000059
（実施例６）
２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（（Ｒ）−５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
【０２５９】
【化５８】
2009542720.tif 000060
（実施例７）
【０２６０】
【化５９】
2009542720.tif 000061
２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（（３Ｓ）−３−メチル−４−（５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＬＣＭＳ：４５８．１［Ｍ＋Ｈ＋］（ＡＰＣＩ＋）。
【０２６１】
（実施例８）
【０２６２】
【化６０】
2009542720.tif 000062
２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＬＣＭＳ：４７８．１［Ｍ＋Ｈ＋］（ＡＰＣＩ＋）。
【０２６３】
（実施例９）
【０２６４】
【化６１】
2009542720.tif 000063
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
【０２６５】
【化６２】
2009542720.tif 000064
（実施例１０）
【０２６６】
【化６３】
2009542720.tif 000065
２−（４−フルオロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＬＣＭＳ：４２８．２［Ｍ＋Ｈ＋］（ＡＰＣＩ＋）。
【０２６７】
（実施例１１）
【０２６８】
【化６４】
2009542720.tif 000066
２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
【０２６９】
【化６５】
2009542720.tif 000067
（実施例１２）
【０２７０】
【化６６】
2009542720.tif 000068
３−（イソプロピルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＬＣＭＳ：４４０．２［Ｍ＋Ｈ＋］（ＡＰＣＩ＋）。
【０２７１】
（実施例１３）
【０２７２】
【化６７】
2009542720.tif 000069
３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ｐ−トリルプロパン−１−オン
【０２７３】
【化６８】
2009542720.tif 000070
（実施例１４）
【０２７４】
【化６９】
2009542720.tif 000071
２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＬＣＭＳ：４６０．２［Ｍ＋Ｈ＋］（ＡＰＣＩ＋）。
【０２７５】
（実施例１５）
【０２７６】
【化７０】
2009542720.tif 000072
（Ｒ）−４−アミノ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン
ＬＣＭＳ：４６２［Ｍ＋Ｈ＋］（ＡＰＣＩ＋）。
【０２７７】
（実施例１６）
【０２７８】
【化７１】
2009542720.tif 000073
４−アミノ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−１−（（３Ｓ）−３−メチル−４−（５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン
ＬＣＭＳ：４７６．１［Ｍ＋Ｈ＋］（ＡＰＣＩ＋）。
【０２７９】
（実施例１７）
【０２８０】
【化７２】
2009542720.tif 000074
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
【０２８１】
【化７３】
2009542720.tif 000075
（実施例１８）
【０２８２】
【化７４】
2009542720.tif 000076
（Ｒ）−４−アミノ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−１−（４−（（Ｒ）−５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン
ＬＣＭＳ：４６２．１［Ｍ＋Ｈ＋］（ＡＰＣＩ＋）。
【０２８３】
（実施例１９）
【０２８４】
【化７５】
2009542720.tif 000077
２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＬＣＭＳ：４４４．１［Ｍ＋Ｈ＋］（ＡＰＣＩ＋）。
【０２８５】
（実施例２０）
【０２８６】
【化７６】
2009542720.tif 000078
（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＬＣＭＳ：４４４．１［Ｍ＋Ｈ＋］（ＡＰＣＩ＋）。
【０２８７】
（実施例２１）
【０２８８】
【化７７】
2009542720.tif 000079
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＬＣＭＳ：４４４．２［Ｍ＋Ｈ＋］（ＡＰＣＩ＋）。
【０２８９】
（実施例２２）
【０２９０】
【化７８】
2009542720.tif 000080
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（（Ｒ）−５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
【０２９１】
【化７９】
2009542720.tif 000081
（実施例２３）
【０２９２】
【化８０】
2009542720.tif 000082
（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（（Ｒ）−５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＬＣＭＳ：４４４．２［Ｍ＋Ｈ＋］（ＡＰＣＩ＋）。
【０２９３】
（実施例２４）
【０２９４】
【化８１】
2009542720.tif 000083
（３−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル）（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
ＬＣＭＳ：４２８．２［Ｍ＋Ｈ＋］（ＡＰＣＩ＋）。
【０２９５】
（実施例２５）
【０２９６】
【化８２】
2009542720.tif 000084
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
【０２９７】
【化８３】
2009542720.tif 000085
（実施例２６）
【０２９８】
【化８４】
2009542720.tif 000086
４−アミノ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−１−（４−（５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン
【０２９９】
【化８５】
2009542720.tif 000087
（実施例２７）
【０３００】
【化８６】
2009542720.tif 000088
２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
【０３０１】
【化８７】
2009542720.tif 000089
（実施例２８）
【０３０２】
【化８８】
2009542720.tif 000090
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−３−メチル−４−（５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
【０３０３】
【化８９】
2009542720.tif 000091
（実施例２９）
【０３０４】
【化９０】
2009542720.tif 000092
（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４４４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３０５】
上記の説明は、本発明の原理のみに関する例示と見なされる。さらに、当業者には多数の変形および変更は容易に明白であるので、上述したように正確な構造およびプロセスへ本発明を限定することは望ましくない。したがって、すべての適切な変形および同等物は、以下の特許請求項によって規定される本発明の範囲内に含まれると考察することができる。
【０３０６】
用語「含む」、「含んでいる」、「包含する」、および「包含している」は、本明細書および以下の特許請求の範囲において使用する場合には、規定された特徴、整数、成分、もしくは工程の存在を規定することが意図されているが、それらは１つまたは複数の他の特徴、整数、成分、工程、もしくは群の存在もしくは付加を排除しない。
【国際調査報告】
2009542720.tif 000117
2009542720.tif 000118
2009542720.tif 000119
2009542720.tif 000120