(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）【化１】2009513704.tif 000101（Ｉ）で表される化合物、前記化合物、それらの組成物、中間体および誘導体を製造する方法、そしてグルコキナーゼ媒介障害を治療する方法に関する。より詳細には、本発明の化合物は、これらに限定するものでないが、２型糖尿病を包含する障害の治療で用いるに有用なグルコキナーゼモジュレーターである。
2009513704.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009513704.tif 000091
（Ｉ）
｛式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキル［これは、場合により置換されていてもよいアリール，場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロシクリルで場合により置換されていてもよい］であり；
Ｒ２は、ハロ，-ＯＲ４，-ＳＲ４，-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ４，カルボキシ，ニトロ，ヒドロキシル，アミド，場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル，場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル，場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキニルおよびアミノ［これは、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル，場合により置換されていてもよいアリール，場合により置換されていてもよいＣ５−６ヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよいＣ５−８ヘテロシクリルで場合により置換されていてもよい］から独立して選択される０−３員であり、ここで、Ｒ４はＨ，Ｃ１−６アルキル，アリール，ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｂは、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロアリールは、環窒素に隣接して位置する環炭素原子を通してＮ（１）と連結しており、前記ヘテロシクリルは、環窒素と二重結合を形成している炭素原子を通してＮ（１）と連結しておりかつ追加的に前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはＯ，ＳおよびＮから選択される追加的ヘテロ原子を０から３個有し、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル中の１個以上の環窒素原子は場合によりＮ−オキサイド形態であってもよく、そして前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、更に場合により、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル，場合により置換されていてもよいＣ２−４アルケニル，ハロ，-ＣＮ，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクリル，-ＳＯ３Ｈ，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ１−４アルキル，-ＯＲ４，-ＳＲ４，-Ｃ（Ｏ）Ｒ４，-Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５），-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５），-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ４および-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）［ここで、Ｒ４およびＲ５は独立してＨ，Ｃ１−６アルキル，アリール，ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される］から選択される１または２員で置換されていてもよく；
Ｘは、場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；そして
Ｙは、-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-，-Ｎ（Ｈ）-Ｃ（Ｏ）-，-Ｃ（Ｏ）-または-Ｓ（Ｏ）２-［ここで、前記Ｃ（Ｏ）官能はＮ（１）に隣接して位置する］である｝
で表される化合物またはこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグまたは製薬学的に受け入れられる塩。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−６アルキル［これは、場合により置換されていてもよいＣ６アリールまたはＣ１０アリールで場合により置換されていてもよい］であり；
Ｒ２がハロから独立して選択される０−２員であり；
ＡがＣ６アリールまたはＣ１０アリールであり；
Ｂがヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロアリールが環窒素に隣接して位置する環炭素原子を通してＮ（１）と連結しており、前記ヘテロシクリルが環窒素と二重結合を形成している炭素原子を通してＮ（１）と連結しておりかつ追加的に前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルがＳおよびＮから選択される追加的ヘテロ原子を０から２個有し、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル中の１個以上の環窒素原子が場合によりＮ−オキサイド形態であってもよくそして前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、更に、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル，場合により置換されていてもよいＣ２−４アルケニル，ハロ，-ＣＮ，場合により置換されていてもよいＣ６-またはＣ１０-アリール，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ１−４アルキル，-ＯＲ４，-ＳＲ４，-Ｃ（Ｏ）Ｒ４，-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５），-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ４および-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）［ここで、Ｒ４およびＲ５は独立してＨ，Ｃ１−６アルキル，アリール，ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される］から選択される１または２員で場合により置換されていてもよく；
Ｘが場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；そして
Ｙが-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-，-Ｎ（Ｈ）-Ｃ（Ｏ）-，-Ｃ（Ｏ）-または-Ｓ（Ｏ）２-［ここで、前記Ｃ（Ｏ）官能はＢに隣接して位置する］である；
請求項１記載の化合物またはこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグまたは製薬学的に受け入れられる塩。
【請求項３】
Ｒ１がフェニルで置換されているメチルであり、ここで、前記フェニルが場合によりハロ，メトキシ，ジメトキシまたはピロリルで置換されていてもよい請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＦおよびＣｌから独立して選択される０−２員である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ａがフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが
【化２】
2009513704.tif 000092
から選択される場合により置換されていてもよい員である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｂがハロ，Ｃ１−４アルキル，置換Ｃ１−４アルキル，アリール，置換アリール，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｒ４，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ１−４アルキルおよび-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）から選択される０−２員で置換されている請求項６記載の化合物。
【請求項８】
ＢがＦ，Ｂｒ，-ＣＨ３，-ＣＦ３，-ＣＨ２-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）-ＣＨ３，-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ３，非置換フェニル，ハロ置換アリール，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-ＣＨ３，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ３および-Ｓ（Ｏ）２-ＮＨ２から選択される０−
２員で置換されている請求項６記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが非置換Ｃ１−３アルキレンである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘがメチレンまたはエチレンである請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが-Ｃ（Ｏ）-である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが-Ｎ（Ｈ）-Ｃ（Ｏ）-である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
（Ｓ）−６−｛３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル；
（Ｓ）−６−｛３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸；
６−｛３−［２−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸；
６−｛３−［４，７−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸；
６−｛３−［４−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸；
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド；
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド；
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−イソキノリン−３−イル−プロピオンアミド；
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド；
Ｎ−（５−アセチル−ピリジン−２−イル）−３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオンアミド；
６−｛３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸；
６−｛３−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸；
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−（５メトキシメトキシメチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
３−［７−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド；およ
び
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
【化３】
2009513704.tif 000093
【化４】
2009513704.tif 000094
【化５】
2009513704.tif 000095
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
ＢがＮ含有ヘテロアリールであり、ここで、環Ｂ中の環窒素が場合によりＮ−オキサイド形態であってもよい請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
【化６】
2009513704.tif 000096
である請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がフェニルで置換されているメチルであり、ここで、前記フェニルが場合によりハロ，メトキシ，ジメトキシ，ジメチルアミノまたはピロリルで置換されていてもよく；
Ｒ２がＦおよびＣｌから独立して選択される０−２員であり；
Ａがフェニルであり；
Ｂが
【化７】
2009513704.tif 000097
から選択される場合により置換されていてもよい員であり；そして
Ｘがメチレンまたはエチレンである、
請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｂがハロ，Ｃ１−４アルキル，置換Ｃ１−４アルキル，アリール，置換アリール，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｒ４，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ１−４アルキルおよび-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）から選択される０−２員で置換されている請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
ＢがＦ，Ｂｒ，-ＣＨ３，-ＣＦ３，-ＣＨ２-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）-ＣＨ３，-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ３，非置換フェニル，ハロ置換アリール，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-ＣＨ３，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ３および-Ｓ（Ｏ）２-ＮＨ２から選択される０−２員で置換されている請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１記載の少なくとも１種の化合物および少なくとも１種の製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物。
【請求項２２】
更にグルコキナーゼ媒介病を治療、改善または予防するための少なくとも１種の追加的薬剤，薬，医薬，抗体および／または阻害剤も含有して成る請求項２１記載の製薬学的組成物。
【請求項２３】
（Ｓ）−６−｛３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル；
（Ｓ）−６−｛３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸；
６−｛３−［２−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸；
６−｛３−［４，７−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸；
６−｛３−［４−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸；
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド；
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド；
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−イソキノリン−３−イル−プロピオンアミド；
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド；
Ｎ−（５−アセチル−ピリジン−２−イル）−３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオンアミド；
６−｛３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸；
６−｛３−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸；
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−（５メトキシメトキシメチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
３−［７−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド；および
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド
から選択される少なくとも１種の化合物を含有して成る請求項２１記載の製薬学的組成物。
【請求項２４】
【化８】
2009513704.tif 000098
【化９】
2009513704.tif 000099
【化１０】
2009513704.tif 000100
から選択される少なくとも１種の化合物を含有して成る請求項２１記載の製薬学的組成物。
【請求項２５】
グルコキナーゼ媒介病の治療または改善を必要としている被験体におけるそれを治療または改善する方法であって、前記被験体に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２６】
前記グルコキナーゼ媒介病が糖尿病，肥満およびこれらに関連した症状または合併症から選択される請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記グルコキナーゼ媒介病が肥満，ＩＤＤＭ，ＮＩＤＤＭ，ＩＧＴ，ＩＦＧ，Ｘ症候群，高血糖症，高血糖値およびインスリン抵抗性から選択される請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
前記被験体に（ａ）請求項１記載の少なくとも１種の化合物および（ｂ）グルコキナーゼモジュレーター，抗糖尿病薬，脂質低下薬，抗血栓症薬，直接的トロンビン阻害剤および血圧低下薬から選択した少なくとも１種の追加的薬剤を治療的に有効な量で投与することを含んで成っていて、前記投与をいずれかの順で実施する請求項２６または２７記載の方法。
【請求項２９】
前記追加的薬剤がグルコキナーゼモジュレーターである請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
グルコキナーゼ媒介病の予防または発症の抑制を必要としている被験体におけるそれを実施する方法であって、前記被験体に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項３１】
前記グルコキナーゼ媒介病が糖尿病，肥満およびこれらに関連した症状または合併症から選択される請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
前記グルコキナーゼ媒介病が肥満，ＩＤＤＭ，ＮＩＤＤＭ，ＩＧＴ，ＩＦＧ，Ｘ症候群，高血糖症，高血糖値およびインスリン抵抗性から選択される請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
前記被験体に（ａ）請求項１記載の少なくとも１種の化合物および（ｂ）グルコキナーゼモジュレーター，抗糖尿病薬，脂質低下薬，抗血栓症薬，直接的トロンビン阻害剤および血圧低下薬から成る群から選択した少なくとも１種の追加的薬剤を治療的に有効な量で投与することを含んで成っていて、前記共投与をいずれかの順で実施しかつそれらを組み
合わせた量が所望予防効果をもたらす量である請求項３１または３２記載の方法。
【請求項３４】
前記追加的薬剤がグルコキナーゼモジュレーターである請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
請求項１記載化合物のいずれかと製薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物製造方法。
【請求項３６】
請求項１記載化合物の治療的に有効な量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日である請求項２５記載の方法。
【請求項３７】
請求項１記載化合物の治療的に有効な量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日である請求項３０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝性障害を治療するための特定の新規な化合物、その化合物、組成物、中間体および誘導体の製造方法に関する。より詳細には、本発明の化合物は、代謝性障害、例えば糖尿病および肥満などの治療、改善または発症の抑制で用いるに有用なグルコキナーゼモジュレーターである。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、動物における炭水化物、脂肪および蛋白質の代謝に影響を与える慢性障害である。
【０００３】
１型糖尿病（これが全糖尿病症例の約１０％を構成している）は以前にはインスリン依存性糖尿病（“ＩＤＤＭ”）または若年発症糖尿病と呼ばれていた。この病気は膵臓のベータ細胞によるインスリン分泌機能が進行的に失われることを特徴とする。また、非突発性、即ち“二次性”糖尿病（これの源は膵臓病にある）もそのような特徴を有する。１型糖尿病は下記の臨床的兆候または症状を伴う：持続的に高い血糖値または高血糖症；多尿症；多渇症および／または過食症；慢性微小血管合併症、例えば網膜症、腎症および神経障害など；および大血管合併症、例えば高脂血症および高血圧など（これらによって盲目、最終段階の腎疾患、手足切断および心筋梗塞がもたらされる可能性がある）。
【０００４】
２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病または“ＮＩＤＤＭ”）は、糖代謝の調節異常およびインスリン感受性異常を伴う代謝性障害である。２型糖尿病を発症するのは一般に成人であり、これは体がインスリンを充分に利用または産生することができないことを伴う。後期２型糖尿病に苦しんでいる患者は、インスリン抵抗性が標的細胞に観察されることに加えて、相対的にインスリン非感受性を示す、即ちそのような患者のインスリン濃度は所定血糖値から予測される濃度より高い。２型糖尿病は下記の臨床的兆候または症状で特徴づけられる：持続的に高い血糖値または高血糖症；多尿症；多渇症および／または過食症；慢性微小血管合併症、例えば網膜症、腎症および神経障害など；および大血管合併症、例えば高脂血症および高血圧など（これらによって盲目、最終段階の腎疾患、手足切断および心筋梗塞がもたらされる可能性がある）。
【０００５】
肥満は、先進国ばかりでなく発展途上国のある領域で急速に主要な健康危機になりつつある。成人および子供に肥満症の患者数が驚くべき速度で増えていることを示す証拠を入手することができる。先進国で１９９９年に推定された数は、肥満成人数が約８８百万人でありそして１年間に２．８％の速度で増えていることを示している（非特許文献１）。肥満は数多くの健康問題および社会的問題、例えば冠動脈性心臓病、卒中、閉塞性睡眠時無呼吸、痛風、高脂血症，変形性関節症、低受精率および心理社会的機能障害などの原因になるか或はそれらを悪化させると考えられている。
【０００６】
肥満は自己管理が不足する結果として生じると言った幅広く受け入れられている意見はゆっくりと変化している。医者は肥満を空腹、満腹およびエネルギー消費の決定に関するシグナルを伴う様々な複雑なメッセージによって引き起こされる重大な病気であるとして認識し始めている。現在では、特定の環境信号、文化基準および遺伝的素因などの如き要因の全部が過度の体重上昇の一因になっていると認識されている。肥満治療の２つの主要な目的には、減量を適度に行った後に適切な体重維持を行うことに加えて罹病率および死亡率低下の最終的目標が含まれる。体重を５−１０％低くすると血圧、コレステロールおよび血糖値の臨床的に有意な改善たもたらされることが示されている。一般的開業医は一
般に現存の肥満治療に関して下記の３種類の懸念を述べている。そのような懸念には１）現在の治療の効力が限られていること、２）副作用プロファイルが劣ることおよび３）医療費が高いことが理由で承諾が得られないことが含まれる。肥満症研究者は肥満症の基本的原因の理解の点で大きな進展を成しはしたが、治療の研究の点で１）効力の向上，２）より良好な安全プロファイル，３）費用の低下および４）患者の承諾の改善に関して多くを行うべきままである。
【０００７】
米国では肥満症治療用製品が数種認可され、例えば食欲抑制剤であるデキソフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒアミン）（ｄ−ＦＦまたはＲＥＤＵＸＴＭ）およびフェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒアミン）［両方とも５−ＨＴ取込み阻害剤］および抗肥満薬であるシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒアミン）（ＭＥＲＩＤＩＡＴＭ），セロトニンおよびノルアドレナリン取込み阻害剤などが認可された。しかしながら、デキソフェンフルラミンおよびフェンフルラミンは、これらの薬剤を抗肥満薬であるフェンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）と組み合わせて用いるとノルエピネフリンの放出量が多くなることによってエクストラニューロンの（ｅｘｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌ）ノルエピネフリンが増加する結果として肺高血圧症および心臓弁膜症を包含する病気を発症させると報告されたことが基になって市場から撤退した（非特許文献２）。他方、食欲を低下させるシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒアミン）が使用されたのは適格な肥満患者の中の小人数のみである、と言うのは、抗肥満薬は安全でないと考えられていたからである。このように、数百万人に影響を与える障害を治療する目的で認可された薬剤の成功率はある程度のみである、と言うのは、それらは欠点を有すると幅広く認識されているからである。
【０００８】
グルコキナーゼ（“ＧＫ”または“ＧＬＫ”）は、グルコースからグルコース−６−ホスフェートを生じさせる変換、即ちグルコース代謝における第一段階に触媒作用を及ぼす律速酵素である。それは膵臓のβ−細胞および肝細胞（両方とも体全体の血糖恒常性に重要な役割を果たすことが知られている）の中に発現する。本発明の化合物はグルコキナーゼモジュレーターとして作用する。前記酵素がグルコースに対して示す親和性（Ｋｍ）およびそれの速度（Ｖｍａｘ）を向上させるモジュレーターは、両方の細胞型におけるグルコース代謝のフラックスを向上させるであろう。膵臓のグルコキナーゼのモジュレーション（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）はインスリン分泌の増加と関連していることから、モジュレーターは糖尿病、例えば２型糖尿病などの治療で用いるに有用であろう。
【０００９】
新規なグルコキナーゼモジュレーターが継続して求められているままである。また、これらに限定するものでないが、代謝性障害、例えば糖尿病および肥満症などを包含する病気の治療で用いるに有用なグルコキナーゼモジュレーターも求められている。
【非特許文献１】Ｄｅｃｉｓｉｏｎ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ  Ｒｅｐｏｒｔ（２０００），Ｍｏｓａｉｃ／Ｏｂｅｓｉｔｙ  ２０：１−１２６
【非特許文献２】Ｃｏｎｎｏｌｌｙ，Ｈ．Ｍ，Ｃｒａｒｙ，Ｊ．Ｍ．，ＭｃＧｏｏｎ，Ｍ．Ｄ．他、Ｖａｌｖｕｌａｒ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｆｅｎｆｌｕｒアミン−ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９７）３３７：５８１−５８８
【発明の開示】
【００１０】
発明の要約
本発明は、本発明のいろいろな態様において、例えばグルコキナーゼモジュレーターなどとして用いるに有用な新規な種類の化合物、前記化合物の製造方法、１種以上の前記化合物を含有して成る製薬学的組成物、前記１種以上の化合物を含有して成る製薬学的組成物を製造する方法、そして前記化合物または製薬学的組成物を用いてグルコキナーゼに関
連した１種以上の病気を治療、予防、抑制または改善する方法を提供する。
【００１１】
本発明の１つの面は、式（Ｉ）
【００１２】
【化１】
2009513704.tif 000003
【００１３】
｛式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキル［これは、場合により、場合により置換されていてもよいアリール，場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロシクリルで置換されていてもよい］であり；
Ｒ２は、ハロ，-ＯＲ４，-ＳＲ４，-ＳＯ２-Ｒ４，カルボキシ，ニトロ，ヒドロキシル，アミド，場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル，場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル，場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキニルおよびアミノ［これは、場合により、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル，場合により置換されていてもよいアリール，場合により置換されていてもよいＣ５−６ヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよいＣ５−８ヘテロシクリルで置換されていてもよい］から独立して選択される０−３員であり、ここで、Ｒ４はＨ，Ｃ１−６アルキル，アリール，ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｂは、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロアリールは、環窒素に隣接して位置する環炭素原子を通してＮ（１）と連結しており、前記ヘテロシクリルは、環窒素と二重結合を形成している炭素原子を通してＮ（１）と連結しておりかつ追加的に前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはＯ，ＳおよびＮから選択される追加的ヘテロ原子を０から３個有し、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル中の１個以上の環窒素原子は場合によりＮ−オキサイド形態であってもよく、そして前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、更に場合により、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル，場合により置換されていてもよいＣ２−４アルケニル，ハロ，-ＣＮ，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクリル，-ＳＯ３Ｈ，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ１−４アルキル，-ＯＲ４，-ＳＲ４，-Ｃ（Ｏ）Ｒ４，-Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５），-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５），-ＳＯ２-Ｒ４および-ＳＯ２-Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）［ここで、Ｒ４およびＲ５は独立してＨ，Ｃ１−６アルキル，アリール，ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される］から選択される１または２員で置換されていてもよく；
Ｘは、場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；そして
Ｙは、-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-，-Ｎ（Ｈ）-Ｃ（Ｏ）-，-Ｃ（Ｏ）-または-Ｓ（Ｏ）２-［ここで、前記Ｃ（Ｏ）官能はＮ（１）に隣接して位置する］である｝
で表される化合物またはこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグまたは製薬学的に受け入れられる塩を特徴とする。
【００１４】
本発明の別の面は、式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物および少なくとも１種の製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物を特徴とする。
【００１５】
本発明の１つの態様は、グルコキナーゼ媒介病の治療または改善を必要としている被験体におけるそれを治療または改善する方法であり、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。特に、本発明の１つの態様は、糖尿病，肥満およびこれらに関連した症状または合併症から選択される病気の治療または改善を必要としている被験体におけるそれを治療または改善する方法を提供することにあり、この方法は、前記被験体に（ａ）式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物および（ｂ）抗糖尿病薬，脂質低下薬，抗血栓症薬および血圧低下薬から選択した少なくとも１種の追加的薬剤を治療的に有効な量で投与することを含んで成り、ここで、前記共投与をいずれかの順で実施する。１つの態様における追加的薬剤はグルコキナーゼモジュレーターである。
【００１６】
本発明の別の態様は、グルコキナーゼ媒介病の予防または発症の抑制を必要としている被験体におけるそれを実施する方法であり、この方法は、前記被験体に（ａ）式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物および（ｂ）抗糖尿病薬，脂質低下薬，抗血栓症薬および血圧低下薬から選択される少なくとも１種の追加的薬剤を治療的に有効な量で投与することを含んで成り、ここで、前記共投与をいずれかの順で実施しかつそれらを組み合わせた量は所望の予防効果をもたらす量である。１つの態様における追加的薬剤はまたグルコキナーゼモジュレーターである。
【００１７】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）に従う化合物のいずれかと製薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物製造方法を提供することにある。
【００１８】
本発明の別の態様は、グルコキナーゼ媒介病、例えば糖尿病（（これらに限定するものでないが、ＩＤＤＭ，ＮＩＤＤＭ，ＩＧＴ（耐糖能異常），ＩＦＧ（空腹時血糖値異常）を包含），肥満症およびＸ症候群（または代謝症候群）などを治療または改善する方法である。本発明のさらなる態様は、糖尿病，肥満および／またはＸ症候群（これらに限定するものでないが、高血糖症，高血糖値およびインスリン抵抗性を包含）の関連した症状または合併症を治療または改善する方法である。
【００１９】
以下の詳細な考察、実施例および請求項から本発明の追加的態様および利点が明らかになるであろう。
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明は糖尿病，肥満およびこれらに関連した症状または合併症などの如き病気を治療または予防するための新規なグルコキナーゼモジュレーターおよびこれらの組成物に関する。
【００２１】
本発明の１つの面は、式（Ｉ）
【００２２】
【化２】
2009513704.tif 000004
【００２３】
｛式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキル［これは、場合により、場合により置換されていてもよいアリール，場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロシクリルで置換されていてもよい］であり；
Ｒ２は、ハロ，-ＯＲ４，-ＳＲ４，-ＳＯ２-Ｒ４，カルボキシ，ニトロ，ヒドロキシル，アミド，場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル，場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル，場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキニルおよびアミノ［これは、場合により、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル，場合により置換されていてもよいアリール，場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよいＣ５−８ヘテロシクリルで置換されていてもよい］から独立して選択される０−３員であり、ここで、Ｒ４はＨ，Ｃ１−６アルキル，アリール，ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｂは、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロアリールは、環窒素に隣接して位置する環炭素原子を通してＮ（１）と連結しており、前記ヘテロシクリルは、環窒素と二重結合を形成している炭素原子を通してＮ（１）と連結しておりかつ追加的に前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはＯ，ＳおよびＮから選択される追加的ヘテロ原子を０から３個有し、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル中の１個以上の環窒素原子は場合によりＮ−オキサイド形態であってもよく、そして前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、更に場合により、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル，場合により置換されていてもよいＣ２−４アルケニル，ハロ，-ＣＮ，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクリル，-ＳＯ３Ｈ，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ１−４アルキル，-ＯＲ４，-ＳＲ４，-Ｃ（Ｏ）Ｒ４，-Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５），-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５），-ＳＯ２-Ｒ４および-ＳＯ２-Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）［ここで、Ｒ４およびＲ５は独立してＨ，Ｃ１−６アルキル，アリール，ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される］から選択される１または２員で置換されていてもよく；
Ｘは、場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；そして
Ｙは、-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-，-Ｎ（Ｈ）-Ｃ（Ｏ）-，-Ｃ（Ｏ）-または-Ｓ（Ｏ）２-［ここで、前記Ｃ（Ｏ）官能はＮ（１）に隣接して位置する］である｝
で表される化合物またはこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグまたは製薬学的に受け入れられる塩を特徴とする。
【００２４】
特に、本発明は、
Ｒ１がＣ１−６アルキル［これは、場合により、場合により置換されていてもよいＣ６アリールまたはＣ１０アリールで置換されていてもよい］であり；
Ｒ２がハロから独立して選択される０−２員であり；
ＡがＣ６アリールまたはＣ１０アリールであり；
Ｂがヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロアリールが環窒素に隣接して位置する環炭素原子を通してＮ（１）と連結しており、前記ヘテロシクリルが環窒素と二重結合を形成している炭素原子を通してＮ（１）と連結しておりかつ追加的に前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルがＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を０から２個有し、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル中の１個以上の環窒素原子が場合によりＮ−オキサイド形態であってもよくそして前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、更に場合により、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル，場合により置換されていてもよいＣ２−４アルケニル，ハロ，-ＣＮ，場合により置換されていてもよいＣ６-１０-アリール，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ１−４アルキル，-ＯＲ４，-Ｃ（Ｏ）Ｒ４，-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ４および-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）［ここで、Ｒ４およびＲ５は独立してＨ，Ｃ１−６アルキル，アリール，ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される］から選択される１または２員で置換されていてもよく；Ｘが場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；そして
Ｙが-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-，-Ｎ（Ｈ）-Ｃ（Ｏ）-，-Ｃ（Ｏ）-または-Ｓ（Ｏ）２-［ここで、前記Ｃ（Ｏ）官能はＮ（１）に隣接して位置する］である；
式（Ｉ）で表される化合物またはこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグまたは製薬学的に受け入れられる塩を特徴とする。
【００２５】
特に、本発明は、Ｒ１がＣ１−６アルキル（これは場合により置換されていてもよいアリールで置換されている）である式（Ｉ）で表される化合物を特徴とする。より詳細には、Ｒ１がフェニルで置換されているメチルであり、ここで、前記フェニルは場合によりハロ，メトキシ，ジメトキシ、ジメチルアミノまたはピロリルで置換されていてもよい。
【００２６】
特に、本発明は、Ｒ２がＦおよびＣｌから独立して選択される０−２員である式（Ｉ）で表される化合物を特徴とする。
【００２７】
特に、本発明は、Ａがフェニルである式（Ｉ）で表される化合物を特徴とする。
【００２８】
特に、本発明は、Ｂが窒素原子を１−２個有するヘテロアリールである式（Ｉ）で表される化合物を特徴とする。特に、本発明は、Ｂが
【００２９】
【化３】
2009513704.tif 000005
【００３０】
から選択される場合により置換されていてもよいヘテロアリールである式（Ｉ）で表される化合物を特徴とする。より詳細には、１個以上の環窒素原子が場合によりＮ−オキサイド形態であってもよい。具体的には、本発明の１つの態様は
【００３１】
【化４】
2009513704.tif 000006
【００３２】
である。
【００３３】
特に、Ｂはハロ，Ｃ１−４アルキル，置換Ｃ１−４アルキル，アリール，置換アリール，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｒ４，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ１−４アルキルおよび-ＳＯ２-Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）から選択される０−２員で置換されており、ここで、Ｒ４およびＲ５はこの上で記述した通りである。特に、ＢはＦ，Ｂｒ，-ＣＨ３，-ＣＦ３，-ＣＨ２-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）-ＣＨ３，-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ３，非置換フェニル，ハロ置換アリール，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-ＣＨ３，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ３および-ＳＯ２-ＮＨ２から選択される０−２員で置換されている。
【００３４】
特に、本発明は、Ｘが非置換Ｃ１−３アルキレンである式（Ｉ）で表される化合物を特徴とする。
【００３５】
特に、本発明は、Ｙが-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-である式（Ｉ）で表される化合物を特徴とする。
【００３６】
特に、本発明は、Ｙが-Ｎ（Ｈ）-Ｃ（Ｏ）-である式（Ｉ）で表される化合物を特徴とする。
【００３７】
特に、本発明は、Ｙが-Ｃ（Ｏ）-である式（Ｉ）で表される化合物を特徴とする。
【００３８】
特に、本発明は、Ｙが-Ｓ（Ｏ）２-である式（Ｉ）で表される化合物を特徴とする。
【００３９】
より詳細には、本発明は、
Ｒ１がフェニルで置換されているメチルであり、ここで、前記フェニルが場合によりハロ，メトキシ，ジメトキシまたはピロリルで置換されていてもよく；
Ｒ２がＦおよびＣｌから独立して選択される０−２員であり；
Ａがフェニルであり；
Ｂが
【００４０】
【化５】
2009513704.tif 000007
【００４１】
から選択される場合により置換されていてもよい員であり；そして
Ｘが-ＣＨ２-または-ＣＨ２-ＣＨ２-である、
式（Ｉ）で表される化合物を特徴とする。
【００４２】
特に、Ｂは、ハロ，Ｃ１−４アルキル，置換Ｃ１−４アルキル，アリール，置換アリール，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｒ４，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ１−４アルキルおよび-ＳＯ２-Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）から選択される０−２員で置換されており、ここで、Ｒ４およびＲ５は上述した通りである。より詳細には、Ｂは、Ｆ，Ｂｒ，-ＣＨ３，-ＣＦ３，-ＣＨ２-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）-ＣＨ３，-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ３，非置換フェニル，ハロ置換アリール，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-ＣＨ３，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ３および-ＳＯ２-ＮＨ２から選択される０−２員で置換されている。例えば、ハロ置換アリールは
【００４３】
【化６】
2009513704.tif 000008
【００４４】
であり得る。
【００４５】
１つの面において、本発明は、下記：
（Ｓ）−６−｛３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル；
（Ｓ）−６−｛３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸；
６−｛３−［２−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸；
６−｛３−［４，７−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸；
６−｛３−［４−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸；
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド；
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド；
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−イソキノリン−３−イル−プロピオンアミド；
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド；
Ｎ−（５−アセチル−ピリジン−２−イル）−３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオンアミド；
６−｛３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸；
６−｛３−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸；
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−（５メトキシメトキシメチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
３−［７−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド；および
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド
から選択した式（Ｉ）で表される化合物を特徴とする。
【００４６】
別の面において、本発明は下記：
【００４７】
【化７】
2009513704.tif 000009
【００４８】
【化８】
2009513704.tif 000010
【００４９】
【化９】
2009513704.tif 000011
【００５０】
から選択した式（Ｉ）で表される化合物を特徴とする。
【００５１】
本発明の別の面は、式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物および少なくとも１種の製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物を特徴とする。本発明の別の面における本製薬学的組成物は、更に、グルコキナーゼ媒介病を治療、改善および／または予防するための少なくとも１種の追加的作用剤，薬，薬剤，抗体および／または阻害剤も含有して成る。本発明の製薬学的組成物の１つの態様における式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物は、
【００５２】
【化１０】
2009513704.tif 000012
【００５３】
【化１１】
2009513704.tif 000013
【００５４】
【化１２】
2009513704.tif 000014
【００５５】
から選択した化合物である。
【００５６】
別の態様における式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物は、
（Ｓ）−６−｛３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル；
（Ｓ）−６−｛３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸；
６−｛３−［２−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸；
６−｛３−［４，７−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸；
６−｛３−［４−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸；
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド；
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド；
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−イソキノリン−３−イル−プロピオンアミド；
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド；
Ｎ−（５−アセチル−ピリジン−２−イル）−３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオンアミド；
６−｛３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸；
６−｛３−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸；
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−（５メトキシメトキシメチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
３−［７−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド；および
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド
から選択した化合物である。
【００５７】
本発明の別の態様では、グルコキナーゼ媒介病の治療、予防または改善を必要としている被験体におけるそれを治療、予防または改善する方法を開示し、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。本発明の１つの態様は、糖尿病，肥満およびこれらに関連した症状または合併症から選択されるグルコキナーゼモジュレーターによって調整される病気の治療、予防または改善を必要としている被験体におけるそれを治療、予防または改善する方法を包含し、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００５８】
本発明のさらなる態様は、ＩＤＤＭ，ＮＩＤＤＭ，ＩＧＴ（耐糖能異常），ＩＦＧ（空腹時血糖値異常），Ｘ症候群（または代謝症候群），肥満症、高血糖症，高血糖値およびインスリン抵抗性から選択されるグルコキナーゼモジュレーターによって調整される病気の治療、予防または改善を必要としている被験体におけるそれを治療、予防または改善する方法であり、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００５９】
本発明の１つの態様は、糖尿病，肥満およびこれらに関連した症状または合併症を治療する方法である。
【００６０】
その上、グルコキナーゼモジュレーターをグルコキナーゼモジュレーター以外の２番目の薬剤と一緒に共投与することも可能であり、そのような２番目の薬剤は、例えば抗糖尿病薬，脂質低下薬，血圧低下薬，直接的トロンビン阻害剤（ＤＴＩ）および抗血栓症薬（例えばアスピリン，ヘパリン，糖蛋白質ＩＩｂ−ＩＩＩａ阻害剤またはＸａ因子阻害剤）などであってもよい。
【００６１】
特に、本発明の１つの態様では、糖尿病，肥満およびこれらに関連した症状または合併症から選択される病気の治療または改善を必要としている被験体におけるそれを治療または改善する方法を提供し、この方法は、前記被験体に（ａ）式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物および（ｂ）グルコキナーゼモジュレーター，抗糖尿病薬，脂質低下薬，抗血栓症薬および血圧低下薬から選択した少なくとも１種の追加的薬剤を治療的に有効な量で投与することを含んで成り、ここで、前記投与をいずれかの順で実施する。１つの態様における追加的薬剤は２番目のグルコキナーゼモジュレーターである。さらなる態様における追加的薬剤は抗糖尿病薬である。別の態様における追加的薬剤は脂質低下薬である。更に別の態様における追加的薬剤は抗血栓症薬である。更に別の態様における追加的薬剤は血圧低下薬である。
【００６２】
本発明の別の態様は、グルコキナーゼモジュレーターによって調整される病気の予防または発症の抑制を必要としている被験体におけるそれを実施する方法であり、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。本発明の別の態様は、糖尿病，肥満およびこれらに関連した症状または合併症から選択される病気の予防または発症の抑制を必要としている被験体におけるそれを実施する方法であり、この方法は、前記被験体に（ａ）式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物および（ｂ）グルコキナーゼモジュレーター，抗糖尿病薬，脂質低下薬，抗血栓症薬および血圧低下薬から成る群から選択した少なくとも１種の化合物を有効な量で投与することを含んで成り、ここで、前記共投与をいずれかの順で実施しかつそれらを組み合わせた量は所望予防効果をもたらす量である。
【００６３】
本発明のさらなる態様は、糖尿病、例えばＩＤＤＭおよびＮＩＤＤＭ，ＩＧＴ（耐糖能異常），ＩＦＧ（空腹時血糖値異常），Ｘ症候群（または代謝症候群），高血糖症，高血糖値およびインスリン抵抗性から選択される病気の予防または発症の抑制を必要としている被験体におけるそれを実施する方法であり、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を予防的に有効な量で投与することを含んで成る。１つの態様における追加的薬剤は２番目のグルコキナーゼモジュレーターである。さらなる態様における追加的薬剤は抗糖尿病薬である。別の態様における追加的薬剤は脂質低下薬である。更に別の態様における追加的薬剤は抗血栓症薬である。更に別の態様における追加的薬剤は血圧低下薬である。
【００６４】
本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）に従う化合物のいずれかと製薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物製造方法を提供する。
【００６５】
本発明のさらなる態様において、グルコキナーゼ媒介病の治療または改善を必要としている被験体におけるそれを治療または改善する方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成り、ここで、前記式（Ｉ）で表される化合物の治療的に有効な量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００６６】
本発明のさらなる態様において、グルコキナーゼ媒介病の予防または発症の抑制を必要としている被験体におけるそれを実施する方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成り、ここで、前記式（Ｉ）で表される化合物の治療的に有効な量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００６７】
本発明を以下に更に説明する。
【００６８】
Ａ）用語
いくつかの用語を以下および本開示の全体に渡る使用で定義する。
【００６９】
特に明記しない限り、本明細書で用いる如き“アルキル”は、単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、親アルカンの１個の炭素原子から１個の水素が取り除かれることで生じた一価の飽和もしくは不飽和の分枝、直鎖もしくは環式炭化水素基を指す。典型的なアルキル基には、これらに限定するものでないが、メチル；エチル、例えばエタニルなど；プロピル、例えばプロパン−１−イル，プロパン−２−イル，シクロプロパン−１−イルなど；ブチル、例えばブタン−１−イル，ブタン−２−イル，２−メチル−プロパン−１−イル，２−メチル−プロパン−２−イル，シクロブタン−１−イルなどが含まれる。好適な態様におけるアルキル基はＣ１−６アルキルであり、特にＣ１−３が好適である。“アルコキシ”基は、この上に記述した直鎖、分枝もしくは環式鎖アルキ
ル基から生じた酸素エーテルである。いくつかの態様におけるアルキルまたはアルコキシは、独立して、これらに限定するものでないが、オキソ，アミノ，アルコキシ，カルボキシ，ニトロ，ヒドロキシルおよびハロ（Ｆ，Ｃｌ，ＢｒまたはＩ）を包含する１から５個、好適には１から３個の基で置換されている。
【００７０】
用語“アルケニル”は、親アルケンの１個の炭素原子から１個の水素が取り除かれることで生じた一価の不飽和の分枝、直鎖もしくは環式炭化水素基を指し、これは炭素−炭素二重結合を少なくとも１個有する。この基の二重結合１個または２個以上の回りの配置はシスまたはトランスのいずれかであり得る。典型的なアルケニル基には、これらに限定するものでないが、エテニル；プロペニル、例えばプロポ−１−エン−１−イル，プロポ−１−エン−２−イル，プロポ−２−エン−１−イル，プロポ−２−エン−２−イル，シクロプロポ−１−エン−１−イル；シクロプロポ−２−エン−１−イルなど；ブテニル、例えばブト−１−エン−１−イル，ブト−１−エン−２−イル，２−メチル−プロポ−１−エン−１−イル，ブト−２−エン−１−イル，ブト−２−エン−１−イル，ブト−２−エン−２−イル，ブタ−１，３−ジエン−１−イル，ブタ−１，３−ジエン−２−イル，シクロブト−１−エン−１−イル，シクロブト−１−エン−３−イル，シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなどが含まれる。いくつか態様におけるアルケニルは、これらに限定するものでないが、アミノ，アルコキシ，カルボキシ，ニトロ，ヒドロキシルおよびハロを包含する１から５個、好適には１から３個の基で置換されている。
【００７１】
用語“アルキニル”は、親アルキンの１個の炭素原子から１個の水素が取り除かれることで生じた一価の不飽和の分枝、直鎖もしくは環式炭化水素基を指し、これは炭素−炭素三重結合を少なくとも１個有する。典型的なアルキニル基には、これらに限定するものでないが、エチニル；プロピニル、例えばプロポ−１−イン−１−イル，プロポ−２−イン−１−イルなど；ブチニル、例えばブト−１−イン−１−イル，ブト−１−イン−３−イル，ブト−３−イン−１−イルなどが含まれる。いくつか態様におけるアルキニルは、これらに限定するものでないが、アミノ，アルコキシ，カルボキシ，ニトロ，ヒドロキシルおよびハロを包含する１から５個、好適には１から３個の基で置換されている。
【００７２】
用語“アルキレン”は、直鎖Ｃ１−３アルキルジラジカルを表す。Ｃ２−３アルキルジラジカルの結合価は２つの末端に位置する。いくつかの態様におけるアルキレンは、場合により、これらに限定するものでないが、ハロを包含する１または２個の基で置換されていてもよい。
【００７３】
本明細書で用いる如き用語“シクロアルキル”は、環炭素を３から８個、好適には環炭素を５から７個含有する安定な飽和もしくは部分飽和の単環式もしくは二環式環系を指す。そのような環式アルキル環の例には、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが含まれる。いくつか態様におけるシクロアルキルは、これらに限定するものでないが、アミノ，カルボキシ，ニトロ，ヒドロキシルおよびハロを包含する１から５個、好適には１から３個の基で置換されている。
【００７４】
用語“オキソ”は、単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、炭素または硫黄原子のいずれかに対するＯ＝を指す。例えば、フタルイミドおよびサッカリンがオキソ置換基を有する化合物の例である。
【００７５】
本明細書で用いる如き用語“アリール”は芳香基を指し、これには、炭素原子で構成されている安定な６員の単環式または１０員の二環式または１４員の三環式芳香環系が含まれる。アリール基の例には、これらに限定するものでないが、フェニルまたはナフタレニルが含まれる。いくつかの態様における“アリール”は置換されている。例えば、“アリール”は、例えば場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル，Ｃ２−６アルケニ
ル，Ｃ２−６アルキニル，ハロ，ニトロ，ヒドロキシル，エチニル，-ＣＮ，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクリル，-ＳＯ３Ｈ，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ１−４アルキル，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”，−ＳＲ’，-ＯＲ’，-Ｃ（Ｏ）Ｒ’，-Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”），-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ’および-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）［ここで、Ｒ’およびＲ”は、独立して、Ｈ，Ｃ１−６−アルキル，アリール，ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルから選択される］などで置換されていてもよい。
【００７６】
用語“ヘテロアリール”は、親複素芳香環系の１個の原子から１個の水素原子が取り除かれることで生じた一価の複素芳香基を指す。典型的なヘテロアリール基には単環式および二環式系（一方または両方の環が複素芳香である）が含まれる。複素芳香環はＯ，ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を１-４個含有し得る。例には、これらに限定するものでないが、カルバゾール，イミダゾール，インダゾール，インドール，インドリジン，イソインドール，イソキノリン，イソチアゾール，イソオキサゾール，ナフチリジン，オキサジアゾール，オキサゾール，プリン，ピラジン，ピラゾール，ピリダジン，ピリジン，ピリミジン，ピロール，ピロリジン，キナゾリン，キノリン，キノリジン、キノキサリン，テトラゾール，チアジアゾール，チアゾール，チオフェン，トリアゾール，キサンテンなどから生じた基が含まれる。いくつか態様における“ヘテロアリール”は置換されている。例えば、“ヘテロアリール”は、例えば場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル，Ｃ２−６アルケニル，Ｃ２−６アルキニル，ハロ，ニトロ，ヒドロキシル，エチニル，-ＣＮ，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクリル，-ＳＯ３Ｈ，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ１−４アルキル，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”-ＯＲ’，−ＳＲ’-Ｃ（Ｏ）Ｒ’，-Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”），-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ’および-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）［ここで、Ｒ’およびＲ”は独立してＨ，Ｃ１−６−アルキル，アリール，ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルから選択される］などで置換されていてもよい。
【００７７】
用語“ヘテロシクリル”または“複素環”は、炭素原子を含有しかつＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から６個含有する３から８員の飽和もしくは部分飽和の単もしくは縮合環系である。このヘテロシクリル基は、結果として安定な構造が生じるようにいずれかのヘテロ原子または炭素原子の所で結合していてもよい。ヘテロシクリル基の例には、これらに限定するものでないが、２−イミダゾリン，イミダゾリジン；モルホリン，オキサゾリン，２−ピロリン，３−ピロリン，ピロリジン，ピリドン，ピリミドン，ピペラジン，ピペリジン，インドリン，テトラヒドロフラン，２−ピロリン，３−ピロリン，２−イミダゾリン，２−ピラゾリン，インドリノンが含まれる。“ヘテロシクリル”は部分不飽和環、例えば２−ピロリン，３−ピロリン，２−イミダゾリン，２−ピラゾリン，インドリノンなどであってもよい。“ヘテロシクリル”は、式（Ｉ）に示すように、環窒素と二重結合を形成している環炭素原子を通してＮ（１）と連結しており、それには、これらに限定するものでないが、４，５−ジヒドロチアゾール，３−プソイドインドロンおよびピリミドンが含まれる。いくつかの態様における“ヘテロシクリル”または“複素環”は独立して置換されている。例えば、“ヘテロシクリル”または“複素環”は、例えば場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル，Ｃ２−６アルケニル，Ｃ２−６アルキニル，ハロ，ニトロ，ヒドロキシル，エチニル，-ＣＮ，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクリル，-ＳＯ３Ｈ，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ１−４アルキル，Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”，-ＯＲ’，−ＳＲ’，-Ｃ（Ｏ）Ｒ’，-Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”），-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ’および-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）［ここで、Ｒ’およびＲ”は独立してＨ，Ｃ１−６−アルキル，アリール，ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルから選択される］などで置換されていてもよい。
【００７８】
用語“置換”は、１個以上の水素原子が各々独立して同じまたは異なる置換基１個または２個以上に置き換わっている基を指す。
【００７９】
置換基の言及に関して、用語「独立して」は、そのような置換基が２個以上可能な場合にそのような置換基が互いに同じまたは異なってもよいことを意味する。
【００８０】
用語「組成物」に指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
【００８１】
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。
【００８２】
ある分子内の個々の位置における如何なる置換基の定義または変項の定義も当該分子内の他の場所の定義から独立していることを意図する。本分野の通常の技術者は、化学的に安定でありかつ本技術分野で公知の技術ばかりでなく本明細書に示す方法を用いて容易に合成可能な化合物がもたらされるように本発明の化合物に持たせる置換基および置換パターンを選択することができると理解する。
【００８３】
本明細書で用いる如き用語“アロステリックモジュレーター”は、グルコキナーゼ蛋白質上の触媒部位から遠く離れた部位と結合することを通して前記蛋白質の配置または形態を安定化させる分子を指す。このような効果は当該蛋白質の触媒性質が変化することで明らかになり得る。実験的には、活性度を検査するか或はグルコキナーゼがモジュレーターの存在下でグルコースに燐酸化を受けさせることに関するＫｍまたはＶｍａｘを引き出すことでそのような効果を観察することができる。別法として、そのようなアロステリックモジュレーターの効果は、グルコキナーゼが細胞系または動物内の調節作用に対して安定化されることで明らかになり得る。
【００８４】
糖尿病，肥満および関連した症状または合併症には、ＩＤＤＭ，ＮＩＤＤＭ，ＩＧＴ（耐糖能異常），ＩＦＧ（空腹時血糖値異常），Ｘ症候群（または代謝症候群），高血糖症，高血糖値およびインスリン抵抗性などの如き状態が含まれる。ＩＧＴおよびＩＦＧはまた“前糖尿病状態”としても知られる。
【００８５】
開示する製薬学的組成物または開示する薬剤組み合わせを同じ組成物内に配合するか否かに拘わらず、それらを治療および予防目的で用いる時の有効量を決定する方法は本技術分野で公知である。用語“治療的に有効な量”を本明細書で治療の目的で用いる場合、これは研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している各活性化合物または薬剤が単独または組み合わせて組織系、動物またはヒトに生物学的または医薬的反応（治療すべき病気または障害の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。予防目的（即ち障害の発症または進行を抑制）の用語“治療的に有効な量”は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している各活性化合物または薬剤が単独または組み合わせて被験体における障害を治療するか或はそれの発症または進行を抑制する量を指す。従って、本発明は、（ａ）各薬を独立して治療的または予防的に有効な量で投与するか；（ｂ）組み合わせの中の少なくとも１種の薬を単独で投与した時には治療以下または予防以下の量であるが本発明に従う２番目または追加的薬剤と組み合わせて投与した時には治療的または予防的である量で投与するか；或は（ｃ）両方（またはそれ以上）の薬を単独で投与した時には治療以下または予防以下の量であるが一緒に投与した時には治療的または予防的である量で投与することなどで２種以上の薬を組み合わせることを提供する。
【００８６】
用語“製薬学的に受け入れられる塩”は無毒の製薬学的に受け入れられる塩を指す（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９８６，３３，２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９９７（１月），６６，１，１を参照）。しかしながら、本分野の技術者に良く知られている他の塩も本発明に従う化合物またはこれらの製薬学的に受
け入れられる塩を調製する時に用いるに有用であり得る。代表的な有機もしくは無機酸には、これらに限定するものでないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、しゅう酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸が含まれる。代表的な有機もしくは無機塩基には、これらに限定するものでないが、塩基性もしくはカチオン性塩、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が含まれる。
【００８７】
用語“保護基”は、官能基を隠す目的で用いられる本技術分野で公知の部分を指し、保護基は後で行う合成変換中または代謝もしくは他の生体内投与条件によって除去可能である。本発明の化合物を調製する工程のいずれかの過程で関係する分子のいずれかが有する敏感または反応性基を保護する必要がありそして／または保護するのが望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記述されている保護基などを用いて達成可能である。このような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
Ｂ）化合物
【００８８】
【表１】
2009513704.tif 000015
【００８９】
【表２】
2009513704.tif 000016
【００９０】
【表３】
2009513704.tif 000017
【００９１】
【表４】
2009513704.tif 000018
【００９２】
【表５】
2009513704.tif 000019
【００９３】
【表６】
2009513704.tif 000020
【００９４】
【表７】
2009513704.tif 000021
【００９５】
【表８】
2009513704.tif 000022
【００９６】
【表９】
2009513704.tif 000023
【００９７】
【表１０】
2009513704.tif 000024
【００９８】
Ｃ）合成
本発明は、開示する化合物の製造を伝統的な有機合成方法ばかりでなくマトリクスまたは組み合わせ合成方法に従って実施する方法を提供する。スキームＩからＩＶに提案する合成経路を記述する。本分野の技術者は、本スキーム、以下に示す指針および本実施例を用いて本発明の範囲内の所定化合物に適した類似または同様な方法を開発することができるであろう。そのような方法は合成スキームの代表例であり、本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきでない。
【００９９】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、生体内で必要な化合物に容易に変化し得る前記化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、具体的に開示した化合物を用いるか或は具体的には開示することができなかったが被験体に投与した後に生体内で指定化合物に変化する化合物を用いて記述したいろいろな疾患を治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５などに記述されている。
【０１００】
本発明に従う化合物がキラル中心を少なくとも１つ有する場合、相応して、それらは鏡像異性体として存在する可能性がある。本化合物がキラル中心を２つ以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとして存在する可能性もある。本発明に従う化合物を製造する過程で立体異性体の混合物が生じる場合には、それらの異性体を通常の技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどで分離することができる。本化合物はラセミ形態としてか或は立体特異的合成または分割のいずれかで個々の鏡像異性体またはジアステレオマーとして調製可能である。そのような化合物は例えば標準的技術を用いてそれらの成分である鏡像異性体またはジアステレオマーに分割することができ、例えば光学活性塩基を用いて塩を生じさせることで立体異性体対を生じさせた後に分別結晶化を行いそして遊離酸を再生させることなどでそれらを分割することも可能である。また、立体異性体エステルもしくはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーによる分離を行いそしてキラリティーを持つ補助剤を除去することでそのような化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラルＨＰＬＣカラムを用いてそのような化合物の分割を行うことも可能である。それらの立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体の全部を本発明の範囲内に包含させると理解されるべきである。
【０１０１】
その上、本化合物が示す結晶形態の数種は多形体として存在する可能性もあり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水との溶媒和物（即ち水化物）または通常の有機溶媒との溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【０１０２】
記述する合成経路の例には実施例１から５１およびスキームＩ−ＩＶが含まれる。本実施例の目標化合物に類似した化合物の製造も同様な経路に従って実施可能である。この開
示する化合物は次の章に記述する如き薬剤として用いるに有用である。
【０１０３】
本明細書に有用な省略形または頭字語には下記が含まれる：
ＡＩＢＮ（２，２’−アゾビスイソブチロニトリル）
Ｂｏｃ（カルバミン酸ｔ−ブチル）
ＢＯＰ（ヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム）
ＢｕＬｉ（ブチルリチウム）
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（水素化ジイソブチルアルミニウム）
ＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン）
ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）
ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）
ＤＭＰＵ（１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン）
ＤＭＳＯ（メチルスルホキサイド）
ＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）
ＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの塩酸塩）ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）
ＨＡＴＵ（ヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム）
ＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホルアミド）
ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの一水化物）
ＬＣＭＳ（マススペクトロメーター付き高圧液クロ）
ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）
ＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）
ＭＯＭ（メトキシメチル）
ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラジド）
ＮａＯｔＢｕ（ナトリウムｔ−ブトキサイド）
ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシニミド）
ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノン）
ＳＰＥ（固相抽出）
ＴＢＴＵ（ヘキサフルオロ燐酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム）
ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ，フリーラジカル）
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）
【０１０４】
一般的指針
【０１０５】
【化１３】
2009513704.tif 000025
【０１０６】
Ｒ３が
【０１０７】
【化１４】
2009513704.tif 000026
【０１０８】
を表しそしてＡ，Ｂ，Ｒ１およびＲ２が上述した通りである式Ｉａ，ＩｂおよびＩｃで表される化合物の調製は、スキームＩに示すようにして実施可能である。商業的に入手可能な式ｉｉで表されるフタルイミドにアルキル化剤、例えば置換ベンジルブロマイドなどおよび塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどを用いたアルキル化を溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはアセトンなど中で周囲温度から８０℃の範囲の温度で受けさせることで適切に置換されている式ｉｉｉで表されるフタルイミドを得ることができる。また、式ｉｉｉで表されるフタルイミドの調製を置換第一級アミンを商業的に入手可能な式ｉで表される置換無水フタル酸に酢酸を溶媒として用いるか或は共溶媒、例えばトルエンを用いて添加した後に８０℃から１００℃の範囲の温度に加熱することで実施することも可能である。次に、前記式ｉｉｉで表される置換フタルイミドに還元をホウ水素化ナトリウムをアルコール系溶媒中で用いてか或はホウ水素化リチウムをＴＨＦで用いて-３０℃から０℃の範囲の温度でルイス酸、例えば塩化セリウム（ＩＩＩ）の七水化物など
を存在させて受けさせることで式ｖで表される化合物を生じさせることができる。別法として、式ｖで表される化合物の調製を式ｉｖで表されるベンズアニリン［これは置換第一級アミンと容易に入手可能な置換安息香酸または酸クロライドの連成で合成可能である］に位置選択的リチウム化（ｎＢｕＬｉ）−親電子置換（Ｍｅ２Ｎ−ＣＨＯ）手順を受けさせることで実施することも可能である［Ｅｐｓｔａｊｎ，Ｊ．（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
１９９３，９２９）に記述されている如く］。エトキシカルボニルメチリデントリフェニルホスホランを用いたＷｉｔｔｉｇ型縮合に続くアルカリによる加水分解そして次に酸による処理［Ａ．Ｃｈｉｈａｂ−ＥｄｄｉｎｅおよびＢ．Ｄａｉｃｈ他、（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２００２，５８，４４９−４５６）に記述されている如き］によって、式ｖｉで表される酢酸中間体を生じさせる。式ｖｉで表される化合物を酸クロライドに塩化チオニルまたは塩化オクザリルなどの如き反応体を塩素化溶媒、例えばジクロロメタンなど中で用いて変化させた後、塩基、例えばピリジン，２，６−ルチジンまたはジイソプロピルエチルアミンなどおよび選択した式Ｒ３ＮＨ２で表される置換アミンを用いた処理を０℃から周囲温度の範囲の温度で実施することで式Ｉａで表される化合物を生じさせることができる。別法として、式ｖｉで表される化合物に連成剤、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの塩酸塩（ＥＤＣＩ）またはヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）を用いた処理を受けさせた後に式Ｒ３ＮＨ２で表される置換アミンおよび塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど添加することで式Ｉａで表される化合物を生じさせることができる。
【０１０９】
式ｖｉで表される化合物のホモロゲーション（Ｈｏｍｏｌｏｇａｔｉｏｎ）は、最初に当該カルボン酸にジボランを用いた還元を受けさせて式ｖｉｉで表される第一アルコールを生じさせた後にメタンスルホニルクロライドを用いた処理を塩素化溶媒（例えばジクロロメタン）中で塩基、例えばトリエチルアミンなどを存在させて実施することで中間体であるメシレートを生じさせることを通して達成可能である。その後、前記中間体をシアン化カリウムまたはシアン化ナトリウムのいずれかと一緒に溶媒、例えばＤＭＦまたは水和エタノールなど中で６０-７０℃に加熱することで式ｖｉｉｉで表される化合物を生じさせることができる。式ｖｉｉｉで表されるニトリルに加水分解をアルコール系溶媒中６Ｎの水酸化ナトリウムを用いた塩基性条件下でか或は６ＮのＨＣｌ水溶液を用いた酸性条件下で受けさせることで式ｉｘで表される化合物を生じさせる。
【０１１０】
別法として、式ｉｘで表される化合物の調製を最初に（１，３−ジオキソラン−２−イルエチル）マグネシウムブロマイドを式ｉｉｉで表される置換フタルイミドに付加させるグリニヤール付加を本技術分野で公知の標準的条件下で起こさせて式ｘｉで表される化合物を生じさせることで実施することも可能である。次に、前記手順に続いてトリエチルシラン／三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートを用いた還元を実施することで式ｘｉｉで表される化合物を生じさせた後、それに酸化をＪｏｎｅｓ試薬または亜塩素酸ナトリウム／次亜塩素酸ナトリウム溶液（ＴＥＭＰＯを触媒量で入れておいた）のいずれかを用いて溶媒、例えばアセトニトリルなど中で受けさせることで式ｉｘで表される化合物を生じさせることができる。
【０１１１】
式ｉｘで表される化合物の調製をまた式ｖで表される化合物を用いてこれにＬｕｚｚｉｏ  Ｆ．Ａ．他（Ｔｅｔｒａ．Ｌｅｔｔ．１９９８，２２８５）が確立した手順に修飾を受けさせた手順を受けさせることで実施することも可能である。式ｖで表されるヒドロキシラクタムにチオフェノールを用いた処理を溶媒、例えばジクロロメタンなどまたは共溶媒系、例えばジクロロメタン／ジメチルホルムアミドなど中で触媒量のｐ−トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸を用いて受けさせることでフェニルチオラクタムを生じさせることができ、次に、それに酸化をｍ−クロロ過安息香酸を用いてジクロロメタン中で受けさせることで相当する式ｘで表されるベンジル系スルホンを生じさせることができる
。式ｘで表される化合物に脱プロトンを塩基、例えばＮａＨまたはＬＤＡなどを用いてＴＨＦ／ＨＭＰＡ（４：１）中で受けさせることができる。式ｘで表される化合物から生じたアニオンにアクリル酸メチルを用いたミハエル付加を受けさせた後にラネーニッケルを用いた脱スルホニルをエタノール中で受けさせることでメチルエステルを生じさせ、次に、それに加水分解を受けさせることで相当する式ｉｘで表されるカルボン酸を生じさせることができる。式ＮＨ２Ｒ３で表される化合物を式ｉｘで表される化合物に上述した条件を用いて添加することで式Ｉｂで表される化合物を生じさせる。その上、式ｘｉｉで表される化合物に上述した如きホモロゲーションを受けさせることで式ｘｉｉｉで表される化合物を生じさせることができ、次に、それに式Ｒ３ＮＨ２で表される置換アミンを用いたさらなる処理を受けさせることで式Ｉｃで表される化合物を生じさせることができる。
【０１１２】
【化１５】
2009513704.tif 000027
【０１１３】
ｎが１-３でありそしてＡ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３が上述した通りである式Ｉｄで表される化合物の調製はスキームＩＩに示すようにして実施可能である。式ｘｖｉで表される化合物に還元を適切な塩基、例えばボランなどを用いてテトラヒドロフラン混合溶液中で０℃から周囲温度の範囲の温度で受けさせることで式ｘｘｉｉで表される化合物を生じさせることができるであろう。式ｖｉｉ，ｘｉｉまたはｘｘｉｉで表される化合物に式Ｒ３ＮＣＯで表されるイソシアネートを用いた直接的処理を溶媒、例えばトルエンなど中で還流温度で受けさせることで式Ｉｄで表される化合物を生じさせることができる。
【０１１４】
【化１６】
2009513704.tif 000028
【０１１５】
また、式ｖｉｉ，ｘｉｉまたはｘｘｉｉで表される化合物をｎが１-３でありそしてＡ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３が上述した通りである式Ｉｅで表される化合物にスキームＩＩＩに示すようにして変化させることも可能である。式ｖｉｉ，ｘｉｉまたはｘｘｉｉで表される化合物にメタンスルホニルクロライドを用いた処理を上述した方法を用いて受けさせることで式ｘｘｉｉｉで表されるメシレートを生じさせることができる。次に、式ｘｘｉｉｉで表される化合物から式ｘｘｉｖで表される第一級アミンを生じさせる変換を中間体であるアジドを本技術分野で公知の実験手順を用いて生じさせた後に還元段階をパラジウム触媒を用いた水添で実施することで起こさせることができる。そのような式ｘｘｉｖで表される第一級アミンに式Ｒ３ＮＣＯで表されるイソシアネートを用いた処理を上述した如く受けさせるか或は式Ｒ３ＮＨ２で表されるアミンを用いた処理をカルボニルジイミダゾールおよび塩基、例えばＤＭＡＰなどの存在下で６０から１００℃の範囲の温度で受けさせることで式Ｉｅで表される化合物を生じさせることができる。
【０１１６】
【化１７】
2009513704.tif 000029
【０１１７】
Ａ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３が上述した通りである式Ｉｆで表される化合物の調製はスキームＩＶに示すようにして実施可能である。式ｘｘｖで表される中間体であるメシレート［式ｖｉｉで表される化合物にメタンスルホニルクロライドを用いた処理を受けさせることで調製］に亜硫酸ナトリウムを用いた処理を水和エタノール中で周囲温度から８０℃の範囲の温度で受けさせることで式ｘｘｖｉで表されるスルホン酸を生じさせることができる。前記式ｘｘｖｉで表される化合物に塩化オクザリルを用いたさらなる処理を上述した如く受けさせた後、式Ｒ３ＮＨ２で表される置換アミンとの反応を起こさせることで式Ｉｆで表される化合物を生じさせることができる。
【０１１８】
［実施例］
【実施例１】
【０１１９】
３−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０１２０】
【化１８】
2009513704.tif 000030
【０１２１】
Ａ．（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−酢酸ベンジルエステル：
（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−酢酸（１００ｍｇ，０．５２ミリモル）を２ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させてＮ２下０℃で撹拌した。ＮａＨ（４４ｍｇ，１．１ミリモル）を加えて撹拌を０．５時間継続した。ベンジルブロマイド（０．１３ｍＬ，１．１ミリモル）を加えた後の混合物を室温に温めて３時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を２  Ｘ  １０ｍＬのＬｉＣｌ水溶液そして１０ｍＬの食塩水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（１０２ｍｇ，５３％）。
【０１２２】
Ｂ．２−ベンジル−３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン：
パートＡで得た生成物（８００ｍｇ，２．２ミリモル）を６ｍＬのメタノールに溶解させた。ＴＨＦ中２ＭのＬｉＢＨ４（６．５ｍＬ）を滴下した。その混合物を室温で０．５時間に続いて７０℃で１６時間撹拌した。その混合物を室温に冷却した後、１ＮのＨＣｌで希釈してｐＨ２にした。ＥｔＯＡｃを加え、その有機相を１Ｎ  ＨＣｌ，ＮａＨＣＯ３水溶液そして食塩水で洗浄した。その有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（５１０ｍｇ，８７％）。
【０１２３】
Ｃ．メタンスルホン酸２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−エチルエステル：
パートＢで得た生成物（２１８ｍｇ，０．８２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた後、０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．４５ｍＬ，３．２６ミリモル）およびメタンスルホニルクロライド（０．０６３ｍＬ，０．８２ミリモル）を加えた後の混合物を室温に温めて撹拌を０．５時間継続した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、１Ｎ  ＨＣｌそしてＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。その有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物を褐色の油として単離した（２８８ｍｇ，定量的）。
【０１２４】
Ｄ．３−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−プロピオニトリル：
パートＣで得た生成物（２８８ｍｇ，０．８３ミリモル）を２ｍＬのＤＭＦに溶解させた。ＫＣＮ（８１ｍｇ，１．２５ミリモル）およびＫ２ＣＯ３を加えた後の混合物を５０℃で１６時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した後、水，１０％のＬｉＣｌ水溶液そして食塩水で洗浄した。その有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（１５８ｍｇ，６９％）。
【０１２５】
Ｅ．３−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−プロピオン酸：
パートＤで得た生成物（５０ｍｇ，０．１８ミリモル）をエチレングリコールに溶解させた。６．６ＮのＮａＯＨ水溶液（０．１ｍｌ，０．６６ミリモル）を加えた後の混合物を１００℃で７時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した後、１Ｎ  ＨＣｌそして食塩水で洗浄した。その有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物を褐色の油として単離した（５０ｍｇ，９４％）。
【０１２６】
Ｆ．３−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド：
パートＥで得た生成物（５０ｍｇ，０．１７ミリモル）を１．５ｍＬのＤＭＦに入れてＨＯＢｔ（５２ｍｇ，０．３４ミリモル），ＥＤＣＩ（４８ｍｇ，０．２５ミリモル）および２−アミノチアゾール（２５ｍｇ，０．２５ミリモル）と一緒にして室温で１６時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、１０％のＬｉＣｌ水溶液そして食塩水で洗浄した。その有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（４０ｍｇ，６２％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１１．８４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３７８．
【実施例２】
【０１２７】
６−［３−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−プロピオニルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル
【０１２８】
【化１９】
2009513704.tif 000031
【０１２９】
実施例１のパートＥで得た生成物（２００ｍｇ，０．６８ミリモル）を５ｍＬのＤＭＦに溶解させた。ＨＯＢｔ（３１２ｍｇ，２．０４ミリモル）およびＥＤＣＩ（３４０ｍｇ，２．０４ミリモル）を加えた後の混合物を室温で０．５時間撹拌した。６−アミノニコチン酸メチルエステル（１５６ｍｇ，１．０２ミリモル）を加えた後の混合物を１６時間撹拌した。その混合物を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３の中に注ぎ込んだ後、ＥｔＯＡｃを用いた抽出を実施した。その有機相を一緒にして水そして食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（１０ｍｇ，３％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ９．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４３０．
【実施例３】
【０１３０】
３−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
【０１３１】
【化２０】
2009513704.tif 000032
【０１３２】
実施例１のパートＥで得た生成物（２００ｍｇ，０．６８ミリモル）および２−アミノピリジン（９５ｍｇ，１．０２ミリモル）を実施例２に記述した方法と同様な様式で表題の化合物に変化させた（１０ｍｇ，４％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ９．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３７２．
【実施例４】
【０１３３】
１−［２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−エチル］−３−チアゾール−２−イル−尿素
【０１３４】
【化２１】
2009513704.tif 000033
【０１３５】
Ａ．３−（２−アジドエチル）−２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン：
実施例１のパートＢで得た生成物（２．０ｇ，７．５ミリモル），アジ化ナトリウム（７３１ｍｇ，１１．２５ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（３．１ｇ，２２５ミリモル）を２０ｍＬのＤＭＦに入れて５０℃で１６時間撹拌した。その混合物を水の中に注ぎ込んだ後、ＥｔＯＡｃで洗浄した。その有機相を水そして食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（２．０４ｇ，９３％）。
【０１３６】
Ｂ．３−（２−アミノエチル）−２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン：
パートＡで得た生成物（３５０ｍｇ，１．２ミリモル），蟻酸アンモニウム（５２５ｍｇ）および１０％  Ｐｄ／Ｃ（６１６ｍｇ）を５ｍＬのＭｅＯＨに入れて４時間還流させた。その混合物を濾過した後、蒸発させた。表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（２５０ｍｇ，７８％）。
Ｃ．１−［２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−エチル］−３−チアゾール−２−イル−尿素：
パートＢで得た生成物（１２５ｍｇ，０．４７ミリモル）を４ｍＬのジクロロエタンに溶解させた。カルボニルジイミダゾール（７６ｍｇ，０．４７ミリモル）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）を加えた後の混合物を８０℃に２時間加熱した。その反応物を室温に冷却した後、２−アミノチアゾール（４２ｍｇ，０．４２ミリモル）を２ｍＬのジクロロエタンに入れた溶液として加えた。その混合物を８０℃に１６時間加熱した後、冷却しそして蒸発させた。表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（４４ｍｇ，２４％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｍ，６Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３９３．
【実施例５】
【０１３７】
６−［３−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−プロピオニルアミノ］−ニコチン酸
【０１３８】
【化２２】
2009513704.tif 000034
【０１３９】
実施例１のパートＥで得た生成物（３００ｍｇ，１．０２ミリモル）を４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた後、０℃に冷却した。塩化オクザリル（０．１ｍＬ，１．２２ミリモル）をゆっくり加えた後、撹拌を０．５時間継続した。６−アミノニコチン酸（２１１ｍｇ，１．５３ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ，１．５３ミリモル）のスラリーをゆっくり加えた後、撹拌を室温で１６時間継続した。濃ＨＣｌを３滴加えた後、その有機相を食塩水で洗浄した。その有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（１２ｍｇ，３％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ），５．４６（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４１６．
【実施例６】
【０１４０】
６−｛２−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸
【０１４１】
【化２３】
2009513704.tif 000035
【０１４２】
Ａ．（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−酢酸メチルエステル：
（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−酢酸（２．０ｇ，１０．４ミリモル）を１００ｍＬのメタノールに入れることで生じさせた溶液に２ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４を５分かけて加えた。その混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その粗油を２００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解させた後、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３そして２  Ｘ  ５０ｍＬの水で洗浄した。その有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。表題の化合物を黄色の油として単離した（２．１ｇ，９８％）。
【０１４３】
Ｂ．［２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−酢酸メチルエステル：
パートＡで得た生成物（１．０９ｇ，４．９ミリモル）を４０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させた後、Ｎ２下で０℃に冷却した。ＮａＨ（１４６ｍｇ，６．１ミリモル）を一度に加えた後、撹拌を０．５時間継続した。４−フルオロベンジルブロマイド（１．１５ｇ，６．１ミリモル）を加えた後、撹拌を室温で１６時間継続した。その反応物を０℃に冷却し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した後、１００ｍＬの氷水の中に注ぎ込んだ。その有機相に３  Ｘ  １００ｍＬの水を用いた抽出を受けさせ、それを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。表題の化合物を白色の固体として単離した（１．７７ｇ，低純度）。
【０１４４】
Ｃ．［２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−酢酸：
パートＢで得た生成物（２００ｍｇ，０．６４ミリモル）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた。ＬｉＯＨ（２００ｍｇ，８．３ミリモル）を５ｍＬの水に入れて加えた後の混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を１Ｎ  ＨＣｌで希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。表題の化合物を油として単離した（１６０ｍｇ，８４％）。
【０１４５】
Ｄ．６−｛２−［２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸：
パートＣで得た生成物（１４０ｍｇ，０．４７ミリモル）を１５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた。ＨＡＴＵ（２６７ｍｇ，０．７ミリモル）を加えた後、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ，１．９ミリモル）を加えた。その混合物を１時間撹拌すると黄色に変化した。６−アミノニコチン酸トリメチルシリル（１５０ｍｇ，０．７ミリモル）に続いてトリエチルアミン（０．２６ｍＬ，１．９ミリモル）を加えた後の混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで取り上げた後、２  Ｘ  １５ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌそして２  Ｘ  ５０ｍＬの水で洗浄した。その有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（６５ｍｇ，３３％）。６−｛２−［２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８９（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４２０．
【実施例７】
【０１４６】
６−｛３−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸
【０１４７】
【化２４】
2009513704.tif 000036
【０１４８】
Ａ．２−（４−フルオロベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン：
無水フタル酸（５ｇ，３４ミリモル）を２０ｍＬの氷酢酸に入れてこれに４−フルオロベンジルアミン（２０ｇ，１６０ミリモル）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２  に入れて加えた。その反応物を１００℃で４時間撹拌しながら水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップで集めた。溶媒を蒸発させた後、エタノールを用いた結晶化で生成物を得た（７．５ｇ，８７％）。
【０１４９】
Ｂ．３−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イルエチル）−２−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン：
Ｍｇ金属（８００ｍｇ，０．０３３ｇ・原子）および１−（２−ブロモエチル）−［１，３］ジオキソラン（４２６ｍｇ，２．４ミリモル）を５０ｍＬのＴＨＦに入れて乾燥させておいたフラスコ内で７０℃にマグネシウムの約半分が消費されるまで加熱した。パートＡで得た生成物（３．０ｇ，１１．８ミリモル）をＴＨＦ中の溶液として４０分かけて低下した。撹拌を２時間継続した後、塩化アンモニウム水溶液を添加することで反応を停止させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（３．１ｇ，８３％）。
【０１５０】
Ｃ．２−（４−フルオロベンジル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン：
パートＢで得た生成物（３．５ｇ，１０ミリモル）を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた後、Ｎ２下で０℃に冷却した。ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（３．１ｍＬ，１９ミリモル）に続いてトリエチルシラン（１．６ｍＬ，１９ミリモル）を滴下した。その反応物を２．５時間撹拌した。その反応物を氷の中に注ぎ込んだ後、２  Ｘ  １５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機相を一緒にして５０ｍＬの重炭酸塩水溶液，１５０ｍＬの水そして１００ｍＬの食塩水で洗浄した。その有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その粗反応生成物（１４ｇ）をさらなる精製無しに次の段階で用いた。
【０１５１】
Ｄ．３−［２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオン酸：
パートＣで得た粗生成物（５６０ｍｇ，１．９ミリモル）を５ｍＬのアセトンに溶解さ
せた後、０℃に冷却した。４ｍＬのＪｏｎｅｓ試薬を加えた後の混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物を１５ｍＬのエーテルで取り上げた後、氷水の中に注ぎ込んだ。その混合物に５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有機物を一緒にし、３  Ｘ  ５０ｍＬの水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させることで褐色の油を得た（５３０ｍｇ，９０％）。
【０１５２】
Ｅ．６−｛３−［２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸：
パートＤで得た生成物（３００ｍｇ，０．９６ミリモル）の溶液を１５ｍＬのＴＨＦに溶解させた後、Ｎ２下で撹拌した。ＨＡＴＵ（７２８ｍｇ，１．９ミリモル）を加えた後、撹拌を０．５時間継続した。６−アミノニコチン酸トリメチルシリル（１５０ｍｇ，０．７ミリモル）に続いてトリエチルアミン（０．５３ｍＬ，３．８ミリモル）を加えた後の混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで取り上げた後、３５ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌそして２  Ｘ  ５０ｍＬの水で洗浄した。その有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。最終的生成物をシリカゲルクロマトグラフィーそしてエタノールを用いた結晶化で単離した（１００ｍｇ，２４％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．６５（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４３４．
【実施例８】
【０１５３】
６−｛３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸
【０１５４】
【化２５】
2009513704.tif 000037
【０１５５】
Ａ．２−（４−メトキシベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン：
４−メトキシベンジルアミン（４．９ｇ，３６ミリモル）を１５ｍＬの氷酢酸に入れておいた無水フタル酸（４．５ｇ，３０ミリモル）に加えた。その反応物を１００℃で４時間撹拌しながら水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップで集めた。溶媒を蒸発させた後、生成物をエタノールを用いた結晶化で得た（７ｇ，８７％）。
【０１５６】
Ｂ．３−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン：
パートＡで得た生成物（４．６ｇ，１７．２ミリモル）を表題の化合物に実施例７のパートＢに記述した方法で変化させた（６．０ｇの粗生成物）。
【０１５７】
Ｃ．３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン：
パートＢで得た生成物（４ｇ，１０．８ミリモル）を表題の化合物に実施例７のパート
Ｃに記述した方法で変化させた（７００ｍｇ，２３％）。
【０１５８】
Ｄ．３−［２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオン酸：
パートＣで得た生成物（７００ｍｇ，２．３ミリモル）を表題の化合物に実施例７のパートＤに記述した方法で変化させた（６００ｍｇ，８２％）。
【０１５９】
Ｅ．６−｛３−［２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸：
パートＤで得た生成物（３００ｍｇ，０．９２ミリモル）を表題の化合物に実施例６のパートＤに記述した方法で変化させた（１００ｍｇ，２４％）。％）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），７．７３-７．４６（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．３９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４６．
【実施例９】
【０１６０】
６−｛３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル
【０１６１】
【化２６】
2009513704.tif 000038
【０１６２】
Ａ．Ｎ−（４−メトキシベンジル）フタルイミド：
無水フタル酸（１０ｇ，０．０６７ミリモル）および４−メトキシベンジルアミン（９．７ｍｌ，０．０７４）を氷酢酸（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を９０℃のオイルバス内で２時間半撹拌し、室温に冷却した後、余分な酢酸を減圧下で除去した。その残存する混合物を水（５０ｍｌ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍｌ）の中にゆっくり注ぎ込んだ。その混合物を室温で一晩撹拌し、沈澱物を濾過で集め、更に水で濯いだ。次に、その沈澱物を減圧下で乾燥させることで白色固体状の生成物を得た（１５．７ｇ）８７％。
【０１６３】
Ｂ．３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン：
パートＡで調製したフタルイミド（１１．７ｇ，０．０４４ミリモル）および塩化セリウム（ＩＩＩ）の七水化物を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を-３０℃に冷却（ＣＯ２／アセトニトリル浴）した後、ホウ水素化リチウム（２２ｍｌ，ＴＨＦ中２Ｍの溶液）を内部反応温度を-３０℃に維持しながら滴下した。滴下終了後の反応物を０℃に温めて０℃で４時間撹拌した。その反応混合物の反応を氷Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で消滅させ、ＴＨＦの大部分を真空下で除去した後、撹拌を一晩継続した。白色固体状沈澱物を集めた後、減圧下で乾燥させることで所望生成物を得た（１０ｇ）８５％。
【０１６４】
Ｃ．［２−（４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−酢酸：
パートＢで調製したヒドロキシイソインドロン（６．３ｇ，０．０２３ミリモル）および（カルボエトキシメチレン）−トリフェニルホスホラン（９．８ｇ，２８．１ミリモル）をトルエン（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を還流下で２４時間撹拌し、室温に冷却した後、真空下で蒸発させた。その結果として得た油をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（９０／３０ｍＬ）で希釈した後、炭酸カリウム（４．２ｇ，３０．４ミリモル）を加えた。その反応混合物を還流下で１６時間撹拌し、真空下で蒸発させ、水（１５０ｍＬ）で希釈した後、６Ｎ  ＨＣｌで酸性にしてｐＨ３にした。その水性混合物を室温で１６時間撹拌し、固体状沈澱物を集めた後、減圧下で乾燥させることで白色固体状生成物を得た（５．９５ｇ）８２％。
【０１６５】
Ｄ．３−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン：
パートＣで調製したカルボン酸（１．９８ｇ，６．４ミリモル）を無水テトラヒドロフランに入れることで生じさせた冷（０℃）の溶液にボランとテトラヒドロフランの錯体溶液（９．５ｍｌ，ＴＨＦ中１Ｍの溶液）を加えた。その結果として得た反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、氷Ｈ２Ｏ（６０ｍｌ）で反応を消滅させた。撹拌を３０分間継続した後、その水性混合物に酢酸エチル（１  ｘ  ６０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後に溶媒を除去することで所望生成物を淡黄色の油として得た（１，６５ｇ）８７％。
【０１６６】
Ｅ．メタンスルホン酸２−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−エチルエステル：
パートＤで調製したヒドロキシルエチルイソインドロン（１．３６ｇ，４．６ミリモル）およびトリエチルアミン（１．２７ｍＬ，９．１ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた冷（０℃）溶液にメタンスルホニルクロライドをゆっくり加えた。その結果として得た溶液を０℃で２時間半撹拌した後、氷水（４０ｍＬ）を加えた。ジクロロメタン（４０ｍＬ）を加えた後、層分離を起こさせた。そのＣＨ２Ｃｌ２層をＨ２Ｏそして食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で蒸発させることで所望生成物を得た（１．６９ｇ）９８％。
【０１６７】
Ｆ．３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニトリル：
パートＥで調製したメシレート（１．０９ｇ，２．９ミリモル）およびシアン化ナトリウム（０．２８ｇ，５．８ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を７０℃のオイルバス内で４時間撹拌し、氷水（８０ｍＬ）の中に注ぎ込んだ後、生成物を酢酸エチル（２  ｘ  ８０ｍＬ）で抽出した。その酢酸エチル抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ後、濾過した。溶媒を減圧下で除去することで所望生成物を黄褐色の油として得た（０．８２８ｇ）９３％。
【０１６８】
Ｇ．３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオン酸：
パートＦで調製したニトリル（０．２０３ｍｇ，０．６６ミリモル）をメタノール（１０ｍＬ）に入れてこれに６Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１．３ｍＬ）を加えた。その結果として得た溶液を還流下で一晩撹拌し、室温に冷却した後、メタノールを減圧下で除去した。水（６０ｍＬ）を加えた後の混合物に酢酸エチル（１  ｘ  ６０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせることで不純物を除去した。その水層を６Ｎ  ＨＣｌで酸性にした後、ＥｔＯＡｃ（１  ｘ  ６０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。そのＥｔＯＡｃ抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空下で蒸発させることで所望生成物を得た（０．２ｇ）９３％。
【０１６９】
Ｈ．６−｛３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル：
表題の化合物の調製をヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）（０．３２６ｇ，０．８６ミリモル）をパートＧで調製したカルボン酸（０．１８６ｇ，０．５７ミリモル）をジクロロメタン（４ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物に添加することを通して実施した。その混合物を室温で１５分間撹拌した後、６−アミノニコチン酸メチルエステル（０．０８７ｇ，０．５７ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２４ｍＬ，１．７ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を室温で２４時間撹拌し、真空下で蒸発させることでジクロロメタンを除去した。酢酸エチルを加えた後の混合物にＨ２Ｏ（３  ｘ  ２５ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。そのＥｔＯＡｃ抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空下で蒸発させることで粗半固体を得た。クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）による精製で所望生成物を得た（０．０８６ｇ）３２％。  １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ８．８２（ｓ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；８．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（幅広  ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４-７．３８（ｍ，３Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ  ２Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；５．２０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ）；４．３０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；２．５４-２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４５-２．３９（ｍ，１Ｈ）；１．９９-１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８３-１．７７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４６０．
【実施例１０】
【０１７０】
２−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−エタンスルホン酸チアゾール−２−イルアミド
【０１７１】
【化２７】
2009513704.tif 000039
【０１７２】
Ａ．２−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−エタンスルホン酸：
実施例９のパートＥで調製したメシレート（０．８ｇ，２．１ミリモル）をエタノール（６ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物に亜硫酸ナトリウム（１．２ｇ，９．６ミリモル）を水（１４ｍＬ）に溶解させることで生じさせた溶液を加えた。その結果として得た混合物を還流下で２時間撹拌し、室温に冷却した後、真空下で蒸発させることでＥｔＯＨを除去した。その水性混合物を酸性にしてｐＨ３にした後、ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（９：１）を用いた抽出を数回実施した。その有機抽出液を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空下で蒸発させることで所望生成物をオフホワイトの固体として得た（０．４８ｇ）６２．５％。
【０１７３】
Ｂ．２−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソインドール−１−イル］−エタンスルホン酸チアゾール−２−イルアミド：
パートＡで調製したスルホン酸（０．１５ｇ，０．４２ミリモル）をジクロロメタン（６ｍＬ）［無水ＤＭＦを２滴入れておいた］に入れることで生じさせた冷溶液に塩化オクザリル（０．３ｍＬ，０．６ミリモル，ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍの溶液）をゆっくり加えた。その反応混合物を室温に温めて４時間撹拌した。次に、２−アミノチアゾール（０．０４６ｇ，０．４５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１７ｍＬ，１．２ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を滴下した後、その結果として得た混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を用いて反応を消滅させた後、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を加えて層分離を起こさせた。ジクロロメタン層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空下で蒸発させることで粗半固体を得た。クロマトグラフィーによる精製で表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０６８ｇ）３７％。  １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４-７．４４（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；６．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．４６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；５．２６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１５．２２Ｈｚ，１Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；２．６５-２．５５（ｍ，２Ｈ）；２．４６-２．３９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４４．
【実施例１１】
【０１７４】
６−｛３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸
【０１７５】
【化２８】
2009513704.tif 000040
【０１７６】
Ａ．４−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン：
無水３−フルオロフタル酸（２０ｇ，１２０ミリモル）および４−フルオロベンジルアミン（２０ｇ，１６０ミリモル）の混合物を１５０ｍＬのトルエンに入れて撹拌した。氷酢酸（４ｍＬ）を滴下した後の反応物を１１０℃で撹拌した。水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップで１６時間捕捉させた。その反応物を０℃に冷却した。ヘキサンを用いた洗浄を実施した後に生成物を濾過でオフホワイトの固体として単離した。表題の化合物を得た（３４．３ｇ，定量的）。
【０１７７】
Ｂ．３−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−４−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン：
乾燥させておいたフラスコ内でＭｇ金属（１．０ｇ，０．０４１ｇ・原子）を５０ｍＬのＴＨＦに入れて還流に１０分間加熱した。１−（２−ブロモエチル）−［１，３］ジオキソラン（１ｍＬ，５．５ミリモル）を加えた後の混合物の撹拌をグリニヤールの生成が始まるまで実施した（温かい溶液）。追加的１−（２−ブロモエチル）−［１，３］ジオキソラン（９ｇ，５０ミリモル）を５０ｍＬのＴＨＦに入れて４０分かけて滴下した後、２時間撹拌した。パートＡで得た生成物を２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に入れた溶液として滴下した。撹拌を２時間継続した後、塩化アンモニウム水溶液を添加することで反応を停止
させた。位置異性体の分離をシリカゲルクロマトグラフィーで実施した。表題の化合物（３．１ｇ，４１％）および３−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−７−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（５００ｍｇ，６．５％）を得た。
【０１７８】
Ｃ．４−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン：
パートＢで得た生成物（１３．２ｇ，３５ミリモル）を３５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させて-７８℃に冷却した。トリエチルシラン（１１．９ｍＬ，１４０ミリモル）に続いてＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（５．６５ｍＬ，３５ミリモル）を滴下した。その混合物を０℃に温めて３時間撹拌した。その反応物を氷の中に注ぎ込んだ後、３  Ｘ  １００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機相を一緒にして２００ｍＬの重炭酸塩水溶液，２  Ｘ  ２００ｍＬの水そして２００ｍＬの食塩水で洗浄した。その有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その粗反応生成物（１４ｇ）をさらなる精製無しに次の段階で用いた。
【０１７９】
Ｄ．３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオン酸：
パートＣで得た粗生成物（３１７ｍｇ，１ミリモル）を５ｍＬのアセトンに溶解させた後、２ｍＬのＪｏｎｅｓ試薬に０℃で加えた。その混合物を室温で２．５時間撹拌し、０に冷却した後、イソプロパノールの滴下を青色／緑色が持続するまで実施した。その混合物を５０ｍＬの水で希釈した後、２  Ｘ  ６０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。その有機物を一緒にし、２  Ｘ  ３０ｍＬの水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させることで黄色の固体を得た。生成物をＣＨ２Ｃｌ２とエーテルを用いた結晶化で白色の固体として得た（１８０ｍｇ，５４％）。
【０１８０】
Ｅ．６−｛３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸：
パートＤで得た生成物（１３０ｍｇ，０．４ミリモル）を１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と１５ｍＬのＴＨＦに溶解させた。ＨＯＢｔ（６０ｍｇ，０．４ミリモル），ＨＡＴＵ（２２４ｍｇ，０．６ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．６ミリモル）を加えた後の混合物を１．５時間撹拌した。６−アミノニコチン酸トリメチルシリル（２００ｍｇ，０．９５ミリモル）を加えて撹拌を１６時間継続した。その混合物を１０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで希釈した後、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を２  Ｘ  ３０ｍＬの水そして２  Ｘ  ３０ｍＬの食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（４０ｍｇ，２２％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．０（幅広  ｓ，１Ｈ）；１０．５８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４５２．
【実施例１２】
【０１８１】
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
【０１８２】
【化２９】
2009513704.tif 000041
【０１８３】
実施例１１のパートＤで得た生成物（１００ｍｇ，０．３ミリモル）および２−アミノピリジン（４３ｍｇ，０．４５ミリモル）から表題の化合物を生じさせる変換を実施例７のパートＥに記述した方法と同様な方法で反応中にＣＨ２Ｃｌ２をＴＨＦの代わりに用いかつ処理中にＥｔＯＡｃを用いそして結晶化無しに実施した（３９ｍｇ，３２％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４０８．
【実施例１３】
【０１８４】
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド
【０１８５】
【化３０】
2009513704.tif 000042
【０１８６】
実施例１１のパートＤで得た生成物（１００ｍｇ，０．３ミリモル）およびピラジン−２−イルアミン（４３ｍｇ，０．４５ミリモル）から表題の化合物を生じさせる変換を実施例７のパートＥに記述した方法と同様な方法で反応中にＣＨ２Ｃｌ２をＴＨＦの代わりに用いかつ処理中にＥｔＯＡｃを用いそして結晶化無しに実施した（８ｍｇ，７％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝９，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４０９．
【実施例１４】
【０１８７】
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０１８８】
【化３１】
2009513704.tif 000043
【０１８９】
実施例１１のパートＤで得た生成物（１００ｍｇ，０．３ミリモル）および２−アミノ−５−フルオロピリジン（１１０ｍｇ，０．４５ミリモル）から表題の化合物を生じさせる変化を実施例７のパートＥに記述した方法に類似した様式で反応中に２；１のＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２をＴＨＦの代わりに用いかつ処理中にＥｔＯＡｃを用いそして結晶化無しに実施した（１２０ｍｇ，９３％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４２６．
【実施例１５】
【０１９０】
６−｛３−［４−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸
【０１９１】
【化３２】
2009513704.tif 000044
【０１９２】
Ａ．３−［４−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオン酸：
表題の化合物を３−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−７−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（実施例１１のパートＢ）から実施例１１のパートＣおよびＤに記述した方法に類似した様式で得た。
【０１９３】
Ｂ．６−｛３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸：
パートＡで得た生成物（９０ｍｇ，０．２７ミリモル）から表題の化合物を生じさせる変換を実施例１１のパートＥに記述した方法に類似した様式で実施した（４２ｍｇ，３５％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４５２．
【実施例１６】
【０１９４】
ピリジン−２−イル−カルバミン酸２−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−エチルエステル
【０１９５】
【化３３】
2009513704.tif 000045
【０１９６】
Ａ．４−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンおよび７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン：
実施例９のパートＡで無水３−フルオロフタル酸および４−フルオロベンジルアミンを無水フタル酸および４−メトキシベンジルアミンの代わりに用いて、それにパートＡからパートＤに記述した反応条件を受けさせることで所望生成物を位置異性体の混合物として得た。
【０１９７】
Ｂ．ピリジン−２−カルボニルアジド：
アジ化ナトリウム（０．５５ｇ，８．４ミリモル）をＨ２Ｏ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた冷（０℃）溶液に商業的に入手可能な塩化ピコリノイル塩酸塩（１ｇ，５．６ミリモル）を加えた。その混合物を０℃で１５分間に続いて室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加えた後の混合物に酢酸エチル（１  ｘ  ２５ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空下で蒸発させることで白色固体状のアシルアジドを得た（０．２６ｇ）２５％。
【０１９８】
Ｃ．ピリジン−２−イル−カルバミン酸２−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−エチルエステル：
パートＢで調製したアシルアジドを無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、還流に１時間加熱した後、室温に冷却した。次に、パートＡで調製した位置異性体（０．１２０ｇ，０．３９６ミリモル）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させることで生じさせた混合物を加えた。トルエン（１０ｍＬ）を加えた後の混合物を還流下で一晩撹拌した。その結果として得た反応混合物を室温に冷却した後、真空下で蒸発させることで位置異性体の粗混合物を得た。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で２種類の位置異性体、即ち表題の化合物および実施例１７の表題の化合物を得た。  １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ８．２２（ｍ  １Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２-７．６７（ｍ，２Ｈ）；７．４９-７．４４（ｍ，１Ｈ）；７．３１-７．１９（ｍ，４Ｈ）；７．０４-６．９９（ｍ，３Ｈ）；５．３４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．６６（ｍ，１Ｈ）；４．２１（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．００-３．９６（ｍ，１Ｈ）；３．９２−３．８８（ｍ，１Ｈ）；２．５８-２．５６（ｍ，１Ｈ）；２．４１-２．３６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４２３．
【実施例１７】
【０１９９】
ピリジン−２−イル−カルバミン酸２−［４−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−エチルエステル
【０２００】
【化３４】
2009513704.tif 000046
【０２０１】
実施例１６で調製した粗混合物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで表題の化合物を実施例１６の表題の化合物と一緒に得た。  １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ８．２２（ｍ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３-７．４６（ｍ，１Ｈ）；７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３２-７．２８（ｍ，２Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３-６．９７（ｍ，３Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．６６（ｍ，１Ｈ）；４．２５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．００-３．９６（ｍ，１Ｈ）；３．９２-３．８８（ｍ，１Ｈ）；２．５８-２．５６（ｍ，１Ｈ）；２．４１-２．３６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４２３．
【実施例１８】
【０２０２】
３−［４，７−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０２０３】
【化３５】
2009513704.tif 000047
【０２０４】
Ａ．３−［４，７−ジフルオロ−２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオン酸：
表題の化合物の合成を無水４，７−ジフルオロフタル酸を用いて実施例１１のパートＡ-Ｄに記述した方法と同様な様式で実施した。
【０２０５】
Ｂ．３−［４，７−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド：
パートＡで得た生成物（１００ｍｇ，０．２９ミリモル）から表題の化合物を生じさせる変換を実施例１１のパートＥに記述した方法と同様な様式で実施した（７０ｍｇ，４９％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２８
（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，３Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４９４．
【実施例１９】
【０２０６】
ピリジン−２−イル−カルバミン酸２−（４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルメチルエステル
【０２０７】
【化３６】
2009513704.tif 000048
【０２０８】
Ａ．２−エトキシカルボニルメチル−安息香酸エチルエステル：
ホモフタル酸（５．０７ｇ，２８．１ミリモル）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に炭酸カリウム（１３．６ｇ，９８．５ミリモル）およびヨウ化エチル（４．５ｍＬ，）を加えた。その結果として得た混合物を室温で一晩撹拌した後、氷水（１００ｍＬ）の中に注ぎ込んだ。撹拌を１５分間実施した後の水性混合物にジエチルエーテル（２ｘ）を用いた抽出を受けさせた。そのエーテル抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮することで所望のジエチルエステルを得た（３．７ｇ）。
【０２０９】
Ｂ．２−（ブロモ−エトキシカルボニル−メチル）−安息香酸エチルエステル：
パートＡで調製した化合物を四塩化炭素（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮ−ブロモスクシナミド（３．９ｇ，２２．２ミリモル）を加えた。触媒量のＡＩＢＮを加えた後の反応混合物を室温で１時間に続いて７０℃で１６時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、真空下で蒸発させた後、クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）にかけることで高純度の生成物を得た（３．８ｇ）。
【０２１０】
Ｃ．２−（４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸：
パートＢで調製した化合物（３．５ｇ，１１．１ミリモル）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた冷（０℃）溶液に４−メトキシベンジルアミン（２．９ｍＬ，２２．３ミリモル）をゆっくり加えた。その混合物を撹拌しながら１６時間かけて室温にゆっくり温めた。固体状沈澱物を濾過で除去した後、生成物が入っている母液に蒸発を減圧下で受けさせた。その残存する半固体をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１ｘ），飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ）に続いて食塩水で抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去することで所望のエステルを得た。前記エステルをＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮａＯＨ水溶液（２当量）を添加することでさらなる加水分解を起こさせた。撹拌を室温で３時間実施した後、エタノールを減圧下で除去した。その残存する半固体を水で希釈した後、ＥｔＯＡｃを用いた抽出を実施した。生成物が入っている水性抽出液を塩酸で酸性にした後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）を用いた抽出を実施した。そのＥｔＯＡｃ抽出液を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空下で蒸発させることで所望生成物を得た（２．７６ｇ）。
【０２１１】
Ｄ．３−ヒドロキシメチル−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソ
インドール−１−オン：
パートＣで調製したカルボン酸（２．７ｇ，９．１ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた冷（０℃）溶液にボランとテトラヒドロフランの錯体溶液（１８ｍｌ，ＴＨＦ中１Ｍの溶液）を加えた。その結果として得た反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、氷Ｈ２Ｏ（６０ｍｌ）で反応を消滅させた。撹拌を３０分間継続した後、その水性混合物に酢酸エチル（１  ｘ  ８０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後に溶媒を除去した後、クロマトグラフィーで精製することで所望生成物を得た（１．７５ｇ）６８％。
【０２１２】
Ｅ．ピリジン−２−イル−カルバミン酸２−（４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルメチルエステル：
実施例１６のパートＢで調製したアシルアジド（２６３ｇ，１．７７ミリモル）を無水テトラヒドロフランに溶解させた後、撹拌しながら還流下に１  １／２時間加熱した。次に冷却後、パートＤで調製した化合物（０．ｇ，０．３９６ミリモル）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させることで生じさせた溶液を加えた。その結果として得た反応混合物を還流下で２時間撹拌し、室温に冷却し、真空下で蒸発させた後、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけることで表題の化合物を得た（９０ｍｇ）６６％。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｍ，１Ｈ）；７．９１（ｍ，２Ｈ）；７．８２（幅広  ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｔ，７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７-７．４５（ｍ，３Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．９９-６．９６（ｍ，１Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；５．３０（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．６４-４．５９（ｍ，２Ｈ）；４．４８-４．４４（ｍ，１Ｈ）；４．３９（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４０４．
【実施例２０】
【０２１３】
６−｛３−［４，７−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸
【０２１４】
【化３７】
2009513704.tif 000049
【０２１５】
実施例１８のパートＡで得た生成物（１００ｍｇ，０．２９ミリモル）から表題の化合物を生じさせる変換を実施例１１のパートＥに記述した方法と同様な様式で実施した（５９ｍｇ，４３％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４７０．
【実施例２１】
【０２１６】
２−｛３−［４，７−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【０２１７】
【化３８】
2009513704.tif 000050
【０２１８】
実施例１８のパートＡで得た生成物（１００ｍｇ，０．２９ミリモル）および２−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルから表題の化合物を生じさせる変換を実施例７のパートＥに記述した同様な様式で結晶化無しに実施した（８０ｍｇ，５５％）。
【０２１９】
１Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，３Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）５０４．
【実施例２２】
【０２２０】
（２−｛３−［４，７−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸
【０２２１】
【化３９】
2009513704.tif 000051
【０２２２】
Ａ．（２−｛３−［４，７−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル：
実施例１８のパートＡで得た生成物（１００ｍｇ，０．２９ミリモル）および（２−アミノ−４−チアゾリル）酢酸エチルエステルから表題の化合物を生じさせる変換を実施例７のパートＥに記述した同様な様式で結晶化無しに実施した（７０ｍｇ，４７％）。
【０２２３】
Ｂ．（２−｛３−［４，７−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸：
パートＡで得た生成物（３０ｍｇ，０．０５８ミリモル）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた。ＬｉＯＨ（７ｍｇ，０．１８ミリモル）を５ｍＬの水に入れて加えた後の混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を１Ｎ  ＨＣｌで希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。表題の化合物を油として単離した（２０ｍｇ，７０％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）
δ１２．２７（ｓ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４９０．
【実施例２３】
【０２２４】
２−｛３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−イソニコチン酸エチルエステル
【０２２５】
【化４０】
2009513704.tif 000052
【０２２６】
実施例１１のパートＤで得た生成物（１００ｍｇ，０．３０ミリモル）および２−アミノイソニコチン酸エチルエステル（７５ｍｇ，０．４５ミリモル）から表題の化合物を生じさせる変換を実施例７のパートＥに記述した方法と同様な様式で結晶化無しに実施した（１２０ｍｇ，８３％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４８０．
【実施例２４】
【０２２７】
１−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルメチル］−３−ピリジン−２−イル−尿素
【０２２８】
【化４１】
2009513704.tif 000053
【０２２９】
Ａ．メタンスルホン酸２−（４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルメチルエステル：
実施例１９のパートＤで調製した化合物（１．７５ｇ，６．２ミリモル）およびトリエチルアミン（１．７ｍＬ，１２．４ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた冷（０℃）溶液にメタンスルホニルクロライド（０．５２ｍｌ，６．７ミ
リモル）をゆっくり加えた。その結果として得た溶液を０℃で２時間半撹拌した後、氷水（６０ｍＬ）を加えた。ジクロロメタン（６０ｍＬ）を加えた後、層分離を起こさせた。ＣＨ２Ｃｌ２層をＨ２Ｏそして食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で蒸発させることで所望生成物を得た（２．２ｇ）９９％。
【０２３０】
Ｂ．３−アジドメチル−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン：
パートＡで調製した化合物（２．３ｇ，６．３ミリモル）およびアジ化ナトリウム（０．８３ｇ，１２．７ミリモル）をＤＭＦ（８ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃のオイルバス内で２時間撹拌し、氷水（５０ｍＬ）の中に注ぎ込んだ後、酢酸エチル（２  ｘ  ５０ｍｌ）を用いた抽出を実施した。そのＥｔＯＡｃ抽出液を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた後、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけることで所望のアジドを得た（０．９８ｇ）５０％。
【０２３１】
Ｃ．３−アミノメチル−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン：
パートＢで調製したアジド（０．１０２ｇ，０．３３ミリモル）に水添を１０％  Ｐｄ／Ｃを用いてＨ−キューブ装置内で受けさせることで所望のアミンを得た（０．０６０ｇ）６４％。
【０２３２】
Ｄ．１−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルメチル］−３−ピリジン−２−イル−尿素：
実施例１６のパートＢで調製したアシルアジドを無水テトラヒドロフランに溶解させた後、撹拌しながら還流下に１  １／２時間加熱した。次に冷却後、パートＣで調製した化合物（０．０６０ｇ，０．２１ミリモル）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させることで生じさせた溶液を加えた。その結果として得た反応混合物を還流下で２時間撹拌し、室温に冷却し、真空下で蒸発させた後、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけることで表題の化合物を得た（９ｍｇ）１０％。  １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３７（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７７-７．７５（ｍ，１Ｈ）；７．５６-７．４７（ｍ，４Ｈ）；７．２８（ｍ，２Ｈ）；６．８４-６．７７（ｍ，３Ｈ）；６．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；５．３７（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．５７（ｍ，１Ｈ）；４．３１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）；４．０３（ｍ，１Ｈ）；３．８７（ｍ，１Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４０３．
【実施例２５】
【０２３３】
２−｛３−［４，７−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸
【０２３４】
【化４２】
2009513704.tif 000054
【０２３５】
実施例２１で得た生成物（３０ｍｇ，０．０５９ミリモル）から表題の化合物を生じさ
せる変換を実施例２２のパートＢに記述した方法と同様な様式で実施した（１５ｍｇ，５３％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４７６．
【実施例２６】
【０２３６】
６−｛３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル
【０２３７】
【化４３】
2009513704.tif 000055
【０２３８】
実施例１１のパートＤで得た生成物（３３１ｍｇ，１ミリモル）および２−アミノニコチン酸メチルエステル（３１６ｍｇ，２．１ミリモル）から表題の化合物を生じさせる変換を実施例７のパートＥに記述した方法と同様な様式で結晶化無しに実施した（２６９ｍｇ，５８％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４６６．
【実施例２７】
【０２３９】
Ｎ−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオンアミド
【０２４０】
【化４４】
2009513704.tif 000056
【０２４１】
表題の化合物の調製を実施例１１のパートＤで調製した中間体であるカルボン酸（０．１ｇ，０．３０２ミリモル）を無水ジクロロメタン溶液（４ｍＬ）［ＤＭＦを２滴入れておいた］に入れることで生じさせた冷溶液に塩化オクザリルの２Ｍ溶液をゆっくり加えることを通して実施した。撹拌を０℃で１  １／２時間継続した。溶媒を減圧下で除去した後、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）を反応温度を０℃に維持しながら加えた。次に、２−アミノ−５−ブロモチアゾール（０．０５４ｇ，０．３０２ミリモル）およびピリジン（０．１ｍＬ）を無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた後の反応混合物を室温に温めた。撹拌を更に３時間継続した後、氷水（２０ｍＬ）で反応を消滅させた。１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２ｍＬ）を加えた後の水性混合物に酢酸エチル（２  ｘ  ２５ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その酢酸エチル抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空下で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで表題の化合物を白色固体として得た（０．１２３ｇ）８３％。  １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ）；７．４９（ｍ，２Ｈ）；７．３１-７．２１（ｍ，３Ｈ）；７．０２-６．９７（ｍ，２Ｈ）；６．９１（ｓ，１Ｈ）；５．２４（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．７１（ｍ，１Ｈ）；４．１９（ｄ，Ｊ＝１５．０８，１Ｈ），２．６７-２．５２（ｍ，２Ｈ），２．０３-１．９９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４９２．
【実施例２８】
【０２４２】
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド
【０２４３】
【化４５】
2009513704.tif 000057
【０２４４】
実施例１１のパートＤで得た生成物（２００ｍｇ，０．６ミリモル）およびキノリン−２−イルアミン（１３１ｍｇ，０．９１ミリモル）から表題の化合物を生じさせる変換を実施例７のパートＥに記述した方法と同様な様式で反応中にＣＨ２Ｃｌ２をＴＨＦの代わりに用いかつ処理中にＥｔＯＡｃを用いそして結晶化無しに実施した（２２０ｍｇ，８０％）。  １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４５８．
【実施例２９】
【０２４５】
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−イソキノリン−３−イル−プロピオンアミド
【０２４６】
【化４６】
2009513704.tif 000058
【０２４７】
実施例１１のパートＤで得た生成物（２００ｍｇ，０．６ミリモル）およびイソキノリン−３−アミン（１３１ｍｇ，０．９１ミリモル）から表題の化合物を生じさせる変換を実施例７のパートＥに記述した方法と同様な様式で反応中にＣＨ２Ｃｌ２をＴＨＦの代わりに用いかつ処理中にＥｔＯＡｃを用いそして結晶化無しに実施した（９５ｍｇ，３５％）。  １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４５８．
【実施例３０】
【０２４８】
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−（５メトキシメトキシメチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０２４９】
【化４７】
2009513704.tif 000059
【０２５０】
Ａ．（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−メタノール：
６−アミノニコチン酸メチルエステル（０．５１１ｇ，３．３６ミリモル）および塩化セリウム（ＩＩＩ）の七水化物（１．２５ｇ，３．３６）を無水ＴＨＦに入れることで生じさせた冷（０℃）混合物にホウ水素化リチウム（８．４ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）を３０分かけてゆっくり加えた。その混合物を室温になるまで一晩かけて温めた後、氷水（２０ｍＬ）をゆっくり添加することで反応を消滅させた。撹拌を１時間実施した後の混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した後、層分離を起こさせた。その水層にＥｔＯＡｃ（１ｘ）を用いたさらなる抽出を受けさせた。そのＥｔＯＡｃ抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させることで粗半固体を得た。その白色固体状生成物をジエチルエーテルと一緒にして磨り潰し、濾過した後、減圧下で乾燥させた。
【０２５１】
Ｂ．５−メトキシメトキシメチル−ピリジン−２−イルアミン：
パートＡで調製した化合物（０．２２２ｇ，１．７９ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｍＬ，２．６８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）
に入れることで生じさせた冷（０℃）溶液にブロモメチルメチルエーテル（０．２５ｍＬ，３．０６ミリモル）を滴下した。その結果として得た混合物を０℃で２1/2時間撹拌し、水を加えた後、層分離を起こさせた。そのＣＨ２Ｃｌ２層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空下で蒸発させることで所望のＭＯＭ保護アミノピリジン生成物を得た。
【０２５２】
Ｃ．３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−（５−メトキシメトキシメチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド：
表題の化合物の調製を実施例１１のパートＤで調製したカルボン酸およびパートＢで調製したＭＯＭ保護アミノピリジンを用いて実施例２８に記述した手順と同じ手順を用いることで実施した。  １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｓ，１Ｈ）；８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５-７．６７（ｍ，２Ｈ）；７．４７（ｍ，１Ｈ）；７．３４-７．２９（ｍ，２Ｈ）；７．２４-７．１８（ｍ  １Ｈ）；７．０１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；５．２９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）；４．７１（ｓ，３Ｈ）；４．５４（ｓ，２Ｈ）；４．２６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）；３．４０（ｓ，３Ｈ）；２．５４（ｍ，２Ｈ）；１．９２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４８２．
【実施例３１】
【０２５３】
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０２５４】
【化４８】
2009513704.tif 000060
【０２５５】
実施例１１のパートＤで得た生成物（３３１ｍｇ，１ミリモル）および５−フェニルピリジン−２−イルアミン（２３０ｍｇ，０．６ミリモル）から表題の化合物を生じさせる変換を実施例７のパートＥに記述した方法と同様な様式で１：１  ＴＨＦ／ＣＨ３ＣＮをＴＨＦの代わりに用いそして結晶化無しに実施した（１０８ｍｇ，７４％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．３７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，６Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４８４．
【実施例３２】
【０２５６】
Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオンアミド
【０２５７】
【化４９】
2009513704.tif 000061
【０２５８】
実施例１１のパートＤで得た生成物（１５０ｍｇ，０．４５ミリモル）および５−ブロモピリジン−２−イルアミン（７８ｍｇ，０．４５ミリモル）から表題の化合物を生じさせる変換を実施例２７に記述した方法と同様な様式で実施した（１５１ｍｇ，６９％）。
【０２５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝９，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４８６（ＭＨ＋２）４８８．
【実施例３３】
【０２６０】
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド
【０２６１】
【化５０】
2009513704.tif 000062
【０２６２】
実施例５０で得た生成物（５０ｍｇ，０．１０ミリモル）を１０ｍＬのＤＭＥに溶解させた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ，０．０１ミリモル）に続いて４−フルオロフェニルホウ素酸（２９ｍｇ，０．２ミリモル）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）を加えた。その混合物を５０℃に４時間加熱した。表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーに続くエーテルを用いた結晶化で得た（２１ｍｇ，４１％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）５０２．
【実施例３４】
【０２６３】
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−（５−スルファモイル−ピリジン−２−イル
）−プロピオンアミド
【０２６４】
【化５１】
2009513704.tif 000063
【０２６５】
Ａ．６−アミノピリジン−３−スルホン酸アミド：
６−クロロピリジン−３−スルホン酸アミド（２００ｍｇ，１ミリモル）を密封型管に２ｍＬの２８％  ＮＨ４ＯＨ水溶液と一緒に入れて１１０℃に４時間加熱した。その混合物を食塩水で希釈した後、表題の化合物を固体として集めた（１２０ｍｇ，６７％）。
【０２６６】
Ｂ．３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−（５−スルファモイル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド：
パートＡで得た生成物（１１０ｍｇ，０．６３６ミリモル）および実施例１１のパートＤで得た生成物（２１１ｍｇ，０．６４ミリモル）から表題の化合物を生じさせる変換を実施例７のパートＥに記述した方法と同様な様式で１：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮをＴＨＦの代わりに用いそして結晶化無しに実施した（３０ｍｇ，１０％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．２１０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４８７．
【実施例３５】
【０２６７】
３−［４−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
【０２６８】
【化５２】
2009513704.tif 000064
【０２６９】
Ａ．４−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン：
４−クロロ−イソインドール−１，３−ジオン（２．７５ｇ，１５ミリモル）および４−フルオロベンジルアミン（１．８８ｇ，１５ミリモル）を氷酢酸（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波下で１５０℃に３０分間加熱した。室温に冷却した後の反応混合物を氷水の中に注ぎ込んだ後、白色の沈澱物を集めた。ＥｔＯＨを用いた再結晶化で表題の化合物を得た（３．８６ｇ，８９％）。
【０２７０】
Ｂ．メタンスルホン酸２−［４−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−エチルエステルおよびメタンスルホン酸２−［７−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−エチルエステル：
パートＡで得た生成物を表題の化合物に位置異性体の混合物として実施例９のパートＢ−Ｅに記述した方法と同様な様式で変化させた。
【０２７１】
Ｃ．３−［４−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニトリル：
パートＢで調製したメシレート（０．３３ｇ，０．８３ミリモル）およびシアン化ナトリウム（０．２０ｇ，４．１５ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）［１５−クラウン−６エーテルを２滴入れておいた］に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波下で７０℃に３０分間加熱し、室温に冷却した後、水／酢酸エチルを加えた。その有機抽出液を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮することで粗油を得た。クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）による精製で表題の化合物（１２０ｍｇ）および２種類の位置異性体の混合物（７７ｍｇ）を５６％の全体収率で得た。
【０２７２】
Ｄ．３−［４−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオン酸：
パートＣで得た生成物（１２０ｍｇ）を６Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）に入れて懸濁させ、マイクロ波下で１８０℃に３０分間加熱し、室温に冷却した後、酢酸エチルを用いた抽出を実施した。その有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した後、ジエチルエーテルと一緒にして磨り潰すことで表題の化合物を得た（８０ｍｇ）６３％。
【０２７３】
Ｅ．３−［４−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド：
パートＤで得た生成物（６０ｍｇ，０．１７ミリモル）から表題の化合物を生じさせる変換を実施例２７に記述した方法でＣＨ２Ｃｌ２をＴＨＦの代わりに用いて実施しそしてクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製を実施することで表題の化合物を得た（６０ｍｇ，８２％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ），８．２６-８．２４（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５-７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６０-７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４８-７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３９-７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１７-７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０６-７．０３（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８-４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．３７-２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０９-２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８４-１．０７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４２４．
【実施例３６】
【０２７４】
３−［７−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
【０２７５】
【化５３】
2009513704.tif 000065
【０２７６】
Ａ．３−［４−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニトリルおよび３−［７−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニトリル：
実施例３５のパートＢで調製したメシレート（０．４０ｇ，１．０ミリモル）およびシアン化カリウム（０．３３ｇ，５．０ミリモル）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波下で１００℃に１５分間加熱し、室温に冷却した後、真空下で蒸発させた。その粗混合物を水と酢酸エチルの間で分離させた。その有機抽出液を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮することで粗油を得た。クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）による精製で２種類の位置異性体、即ち３−［４−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニトリル（１３０ｍｇ）および３−［７−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニトリル（７０ｍｇ）を６１％の全体収率で得た。
【０２７７】
Ｂ．３−［７−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオン酸：
パートＡで得た生成物（７０ｍｇ，０．２１ミリモル）から表題の化合物を生じさせる変換を実施例３５のパートＤに記述した方法と同様な様式でクロマトグラフィー無しに実施した（７０ｍｇ，９５％）。
【０２７８】
Ｃ．３−［７−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド：
パートＢで得た生成物（５０ｍｇ，０．１４ミリモル）から表題の化合物を生じさせる変換を実施例２７に記述した方法と同様な様式でＣＨ２Ｃｌ２をＴＨＦの代わりに用いることで実施しそしてクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製を実施することで表題の化合物を得た（２７ｍｇ，４４％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．２５-８．２３（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３-７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０-７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１７-７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０５-７．０２（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１-４．６９（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６７-２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３３-２．４７（ｍ，１Ｈ），１．９９-１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７２-１．６４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４２４．
【実施例３７】
【０２７９】
Ｎ−（５−アセチル−ピリジン−２−イル）−３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオンアミド
【０２８０】
【化５４】
2009513704.tif 000066
【０２８１】
Ａ．１−（６−アミノピリジン−３−イル）−エタノン：
１−（６−クロロピリジン−３−イル）−エタノン（２３０ｍｇ，１．５ミリモル），１ｍＬの２８％  ＮＨ４ＯＨ水溶液および触媒量のＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏを密封型管内で１３０℃に５時間加熱した。その混合物を冷却し、２０ｍＬの水で希釈した後、２  Ｘ  ２５ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。その有機物を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで得た（１６３ｍｇ，８０％）。
【０２８２】
Ｂ．Ｎ−（５−アセチルピリジン−２−イル）−３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオンアミド：
パートＡで得た生成物（７０ｍｇ，０．５ミリモル）および実施例１１のパートＤで得た生成物（１７２ｍｇ，０．５ミリモル）から表題の化合物を生じさせる変換を実施例２７に記述した方法と同様な様式で実施した（９６ｍｇ，２１％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｍ，２Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝９，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１５，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４５０．
【実施例３８】
【０２８３】
Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−［４−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオンアミド
【０２８４】
【化５５】
2009513704.tif 000067
【０２８５】
実施例３５のパートＤで得た生成物（６５ｍｇ，０．１９ミリモル）から表題の化合物を生じさせる変換を実施例２７に記述した方法と同様な様式でＣＨ２Ｃｌ２をＴＨＦの代わりに用いることで実施しそしてクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製を実施することで表題の化合物を得た（７ｍｇ，７％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝２．１８，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６７，１Ｈ），７．８２-７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５３-７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３３-７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０６-７．０１（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６５-４．６３（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．８９-２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５７-２．５０（ｍ，１Ｈ），１．８５-１．７２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）５０２．
【実施例３９】
【０２８６】
３−［４，７−ジクロロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
【０２８７】
【化５６】
2009513704.tif 000068
【０２８８】
表題の化合物の調製を４，７−ジクロロ−イソインドール−１，３−ジオンおよび４−フルオロベンジルアミンを用いて実施例３５のパートＡ-Ｅに記述した手順と同様な手順で実施した。  １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０−７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．３９−７．３１３（ｍ，４Ｈ）；７．０６−７．００（ｍ，３Ｈ）；５．３０（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．５９（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．２１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）；２．９２-２．８１（ｍ，１Ｈ）；２．５９-２．４８（ｍ，１Ｈ）；１．９６-１．８６（ｍ，１Ｈ）；１．７９-１．６７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４５８．
【実施例４０】
【０２８９】
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０２９０】
【化５７】
2009513704.tif 000069
【０２９１】
表題の化合物の調製を実施例１１のパートＤで調製したカルボン酸および１−オキシ−ピリジン−２−イルアミンを用いて実施例２７に記述した手順と同様な手順で実施した。
【０２９２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），（ｔｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３-７．２１（ｍ，４Ｈ）；（ｍ，３Ｈ）；５．２６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．７０（ｍ，１Ｈ）；（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）；２．５６-２．５１（ｍ，２Ｈ）；２．１０-２．０３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４２４
【実施例４１】
【０２９３】
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０２９４】
【化５８】
2009513704.tif 000070
【０２９５】
実施例１１のパートＤで得た生成物（１２０ｍｇ，０．３６ミリモル）および５−メチルピリジン−２−イルアミン（３９ｍｇ，０．３６ミリモル）から表題の化合物を生じさせる変換を実施例２７に記述した方法と同様な様式で実施した（７８ｍｇ，５０％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４２２．
【実施例４２】
【０２９６】
３−［７−フルオロ−３−オキソ−２−（４−ピロール−１−イル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０２９７】
【化５９】
2009513704.tif 000071
【０２９８】
Ａ．３−［７−フルオロ−２−（４−ニトロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニトリル：
表題の化合物を無水４−フルオロフタル酸および４−ニトロベンジルアミンを用いて実施例９のパートＡからＦに記述したようにして得た。
【０２９９】
Ｂ．３−［２−（４−アミノベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニトリル：
パートＡで得た生成物（５１０ｍｇ，１．７ミリモル）を４０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解させた後、それに還元をＰｄを用いた接触水添で受けさせることで表題の化合物を得た。その化合物をさらなる精製無しに用いた（５１０ｍｇ，定量的）。
【０３００】
Ｃ．３−［７−フルオロ−３−オキソ−２−（４−ピロール−１−イル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニトリル：
パートＢで得た生成物（３００ｍｇ，０．９７ミリモル）および２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（０．１３ｍＬ，０．９７ミリモル）を３ｍＬのトルエンと３ｍＬの氷
酢酸に入れて還流に２．５時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、水で希釈した後、ＥｔＯＡｃで洗浄した。その有機相を水、ＮａＨＣＯ３水溶液そして食塩水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。この化合物をさらなる精製無しに用いた（２６０ｍｇ，７５％）。
【０３０１】
Ｄ．３−［７−フルオロ−３−オキソ−２−（４−ピロール−１−イル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオン酸：
パートＣで得た生成物（２６０ｍｇ，０．７２ミリモル）から表題の化合物を生じさせる変換を実施例９のパートＧに記述した方法と同様な様式で実施した（１５０ｍｇ，５５％）。
【０３０２】
Ｅ．３−［７−フルオロ−３−オキソ−２−（４−ピロール−１−イル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−プロピオンアミド：
パートＤで得た生成物（７５ｍｇ，０．２ミリモル）および５−フルオロピリジン−２−イルアミン（２２ｍｇ，０．２ミリモル）から表題の化合物を生じさせる変換を実施例２７に記述した方法と同様な様式で実施した（１４ｍｇ，１５％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４７３．
【実施例４３】
【０３０３】
Ｎ−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオンアミド
【０３０４】
【化６０】
2009513704.tif 000072
【０３０５】
実施例１１のパートＤで得た生成物（１５０ｍｇ，０．４５３ミリモル）および３−アミノ−６−クロロピリダジン（５７．３ｍｇ，０．４５３ミリモル）から表題の化合物を生じさせる変換を実施例２７に記述した方法と同様な様式で実施した（１１２ｍｇ，１８％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；７．０１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；５．２９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．６３-２．５２（ｍ，２Ｈ）；２．２９-２．１７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４３．
【実施例４４】
【０３０６】
Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオンアミド
【０３０７】
【化６１】
2009513704.tif 000073
【０３０８】
実施例１１のパートＤで得た生成物（１２０ｍｇ，０．４５ミリモル）および２−アミノ−５−クロロピリジン（５８ｍｇ，０．４５ミリモル）から表題の化合物を生じさせる変換を実施例２７に記述した方法と同様な様式で実施した（８５ｍｇ，４９％）。  １Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）；７．６９-７．６１（ｍ，３Ｈ）；７．４８-７．４３（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；５．２８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．５９-２．４８（ｍ，２Ｈ）；１．９８-１．９０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４３．
【実施例４５】
【０３０９】
３−（６−｛３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−アクリル酸エチルエステル
【０３１０】
【化６２】
2009513704.tif 000074
【０３１１】
実施例１１のパートＤで得た生成物（１３７ｍｇ，０．４１ミリモル）および３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸エチルエステル（８０ｍｇ，０．４１ミリモル）から表題の化合物を生じさせる変換を実施例２７に記述した方法と同様な様式で実施した（９０．８ｍｇ，４３％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）；７．８９-７．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９-７．４４（ｍ，１Ｈ）；７．３４（ｍ，２Ｈ）；７．２３（ｔ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；６．４４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）；５．２８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２９-４．２３（ｍ，３Ｈ）；２．５７-２．５０（ｍ，２Ｈ）；２．０４-１．９３（ｍ，２Ｈ）；１．３６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）  ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）５０６．
【実施例４６】
【０３１２】
６−｛３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸ベンジルエステル
【０３１３】
【化６３】
2009513704.tif 000075
【０３１４】
Ａ．６−アミノ−ニコチン酸ベンジルエステル：
６−アミノニコチン酸（１．０ｇ，７．２ミリモル）および炭酸カリウム（１．５ｇ，１０．８ミリモル）をＤＭＦ（４ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物に臭化ベンジル（０．８６ｍｌ，７．９ミリモル）を加えた。その混合物を室温で１６時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）で希釈した。その水性混合物に酢酸エチル（１ｘ）を用いた抽出を受けさせた。そのＥｔＯＡｃ層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濃縮することで固体状の粗生成物を得た。ジエチルエーテルを用いた再結晶化で表題の化合物を淡黄色の固体として得た（０．８８ｇ，５３％）。
【０３１５】
Ｂ．６−｛３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸ベンジルエステル：
実施例１１のパートＤで得た生成物（９４ｍｇ，０．２８ミリモル）およびパートＡのベンジルエステル（６５ｍｇ，０．２８ミリモル）から表題の化合物を生じさせる変換を実施例２７に記述した同様な様式で実施した（８１ｍｇ，５３％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８７（幅広  ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（幅広  ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８-７．２９（ｍ，９Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；５．２７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．６１-２．４５（ｍ，２Ｈ）；２．０４-１．９２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）５４２．
【実施例４７】
【０３１６】
Ｎ−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオンアミド
【０３１７】
【化６４】
2009513704.tif 000076
【０３１８】
実施例１１のパートＤで得た生成物（１１３ｍｇ，０．３４ミリモル）および２−アミ
ノ−５−シアノピリジン（４１ｍｇ，０．３４ミリモル）から表題の化合物を生じさせる変換を実施例２７に記述した同様な様式で実施した（６１ｍｇ，４１％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（幅広  ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（幅広  ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４９-７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；５．２４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．６１-２．５６（ｍ，１Ｈ）；２．５３-２．４６（ｍ，１Ｈ）；２．００-１．９５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４３３．
【実施例４８】
【０３１９】
３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−Ｎ−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０３２０】
【化６５】
2009513704.tif 000077
【０３２１】
実施例１１のパートＤで得た生成物（０．１７５ｇ，０．５２９ミリモル）および５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミン（９１ｍｇ，０．５２９ミリモル）から表題の化合物を生じさせる変換を実施例２７に記述した同様な様式で実施した（１５９ｍｇ，６２％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７４（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（幅広  ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；７．４９-７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．０４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；５．２５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ）；２．６１-２．５９（ｍ，１Ｈ）；２．５３-２．５０（ｍ，１Ｈ）；２．０４-１．９７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４８６．
【実施例４９】
【０３２２】
６−｛３−［２−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸
【０３２３】
【化６６】
2009513704.tif 000078
【０３２４】
Ａ．３−［２−（４−ジメチルアミノベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニトリル：
３Ｍの硫酸溶液（７ｍＬ）および３７％のホルムアルデヒド溶液（８．３ｍＬ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた冷（０℃）混合物を激しく撹拌した。次に、実施例４２のパートＢで調製した化合物（１．９ｇ，６．１５ミリモル）およびＮａＢＨ４（５ｇ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に入れることで生じさせたスラリーを分割して加えた（ホウ水素化ナトリウム溶液の半分を添加した時点で更に７ｍＬの３Ｍ  Ｈ２ＳＯ４を加えた）。その反応物を室温になるまで４時間かけて温めながら撹拌を継続した。水（５０ｍＬ）を加えた後、ＴＨＦを減圧下で除去した。５０％  ＫＯＨ溶液を加えて塩基性のｐＨにした後、その混合物にＥｔＯＡｃ（３ｘ）を用いた抽出を受けさせた。そのＥｔＯＡｃ抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空下で蒸発させることで粗生成物を得た。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で表題の化合物を得た（１．８５ｇ，８９％）。
【０３２５】
Ｂ．３−［２−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオン酸：
パートＡで調製した化合物（１．８５ｇ，５．４９ミリモル）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物に６．６ＮのＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）をゆっくり加えた。その結果として得た混合物を６５-７０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮し、水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性にした後、ジクロロメタン（３ｘ）で抽出した。そのＣＨ２Ｃｌ２抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空下で蒸発させることで表題の化合物を得た（０．６８ｇ）．
【０３２６】
Ｃ．６−｛３−［２−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−７フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸ベンジルエステル：
パートＢの生成物（０．６６ｇ，１．８５ミリモル）および実施例４６のパートＡで調製したベンジルエステル（０．４２ｇ，１．８５ミリモル）から表題の化合物（０．５１７ｇ，４９％）を生じさせる変換を実施例２７に記述した方法と同様な様式で実施した。
【０３２７】
Ｄ．６−｛３−［２−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸：
パートＣの生成物（０．５２ｇ，０．９１９ミリモル）をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２５ｍＬ／２５ｍＬ）［酢酸を１滴入れておいた］に入れて、これに水添を１０％  Ｐｄ／Ｃカートリッジが備わっているＨ−キューブ装置内で受けさせることで表題の化合物を淡黄色の固体として得た（３５８ｍｇ，８２％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８０（幅広  ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４-７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；６．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；５．０２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ）；２．５３（ｍ，２Ｈ）；２．０３-１．９９（ｍ，１Ｈ）；１．９４-１．８８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４７７．
【０３２８】
実施例５０−５１
実施例２６で調製した化合物の鏡像異性体にキラルパックＡＤ  ２５ｃｍカラムが用いられているキラルクロマトグラフィーを用いた分離を７０／３０のＣＨ３ＣＮ／ＥｔＯＨを可動相として用いて２２０ｎｍで受けさせることで下記の表題化合物を得た。
（Ｒ）−６−｛３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル
【０３２９】
【化６７】
2009513704.tif 000079
【０３３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．６０-２．５４（ｍ，１Ｈ）；２．５３-２．４７（ｍ，１Ｈ）；２．０９−１．９１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４６６．
（Ｓ）−６−｛３−［７−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル
【０３３１】
【化６８】
2009513704.tif 000080
【０３３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６７（幅広  ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６０-２．４９（ｍ，２Ｈ）；２．０９−１．９２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４６６．
【０３３３】
Ｄ）一般的投与、調合および投薬
本化合物はグルコキナーゼモジュレーターであり、従って、グルコキナーゼ媒介病、例えば代謝性障害［糖尿病，糖尿病，肥満およびこれらに関連した症状または合併症を包含］の治療、予防または進行の抑制で用いるに有用である。特に、グルコキナーゼ媒介病は例えば糖尿病、例えばＩＤＤＭおよびＮＩＤＤＭなど，肥満症，ＩＧＴ（耐糖能異常），ＩＦＧ（空腹時血糖値異常），Ｘ症候群（または代謝症候群）およびインスリン抵抗性から選択可能である。
【０３３４】
本発明はグルコキナーゼ媒介病にかかっている被験体を治療する方法を特徴とし、前記方法は、前記被験体に本発明の化合物を含有して成る製薬学的組成物を治療的に有効な量
で投与することを含んで成る。本発明は、また、被験体における糖尿病，肥満およびこれらに関連した症状または合併症を治療するか或はそれの進行を抑制する方法も提供し、この方法は、前記被験体に本発明の化合物を含有して成る製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【０３３５】
製薬学的に受け入れられる塩には、開示する化合物の治療的に活性のある無毒の塩が含まれる。後者を便利には塩基形態物を適切な酸で処理することで得ることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パルモン酸（ｐａｌｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）などが含まれる。用語“塩”は、また、開示する化合物ばかりでなくこれらの塩が形成し得る溶媒和物も包含する。そのような溶媒和物は、例えば水化物、アルコラートなどである。逆に、塩形態物をアルカリで処理することで遊離塩基形態物に変化させることも可能である。
【０３３６】
立体異性体形態物は、本発明の化合物が持ち得る可能な異性体形態物の全部を定義するものである。特に明記しない限り、化合物の化学的表示は可能なあらゆる立体化学異性体形態物の混合物を表し、前記混合物は基本的分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。より詳細には、立体中心は（Ｒ）配置または（Ｓ）配置を取り得、二価の環式飽和基上の置換基はシス配置またはトランス配置のいずれかを取り得る。本発明は立体化学異性体形態物を包含し、それらには、開示する化合物のジアステレオイソマーばかりでなく如何なる比率のそれらの混合物も含まれる。この開示する化合物はまた互変異性形態でも存在し得る。そのような形態を前記および以下の式に明確には示していないが、それらも本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【０３３７】
Ｅ）使用
本発明の化合物は、例えばグルコキナーゼモジュレーターなどとして製薬学的活性を示す。グルコキナーゼ媒介病の例には、糖尿病（例えばＩＤＤＭ，ＮＩＤＤＭ，ＩＧＴ，ＩＦＧ），肥満症およびＸ症候群（または代謝症候群）およびそのような病気に関連した状態、例えば高血糖症，高血糖値およびインスリン抵抗性などが含まれる。
【０３３８】
本発明の１つの面に従い、この開示する化合物および組成物は下記の状態および病気に関連した症状の改善、治療および予防で用いるに有用である：糖尿病、例えばＩＤＤＭおよびＮＩＤＤＭなど，肥満症，ＩＧＴ（耐糖能異常），ＩＦＧ（空腹時血糖値異常），Ｘ症候群（または代謝症候群），高血糖症，高血糖値およびインスリン抵抗性。
【０３３９】
本発明の１つの面に従い、この開示する化合物は、グルコキナーゼ媒介病および場合により追加的グルコキナーゼ媒介病を治療するか或はそれらの進行を抑制する方法で用いるに有用であり得、前記方法は、治療を必要としている被験体に本発明の組成物を製薬学的に有効な量で投与することを含んで成る。
【０３４０】
本発明は、また、製薬学的組成物も特徴とし、これは、これらに限定するものでないが、開示する１種以上の化合物および製薬学的に受け入れられる担体または賦形剤を含有する。
【０３４１】
１．投薬
グルコキナーゼが媒介する障害または病気の治療に関する技術者は、本明細書の以下に示す試験結果および他の情報から１日当たりの有効量を容易に決定することができるであ
ろう。正確な投薬量および投与頻度は、本分野の技術者に良く知られているように、使用する本発明の個々の化合物、治療すべき個々の病気、治療すべき病気のひどさ、個々の患者の年齢、体重および一般的身体状態ばかりでなく当該患者が服用している他の薬剤などに依存する。その上、前記１日当たりの有効量をその治療すべき患者の反応に応じそして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて少なくするか或は多くすることも可能であることも明らかである。従って、本明細書に記述する１日当たりの有効量の範囲は本発明を実施する時の単なる指針である。
【０３４２】
本明細書に示す製薬学的組成物、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射液、茶サジ１杯などの投薬単位当たりの有効成分含有量は、前記有効成分をこの上に記述した如き有効量で送達するに必要な量である。本明細書に示す製薬学的組成物、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射液、座薬、茶サジ１杯などの単位投薬１単位当たりの含有量を約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇ（好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、より好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ）にして、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日（好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、より好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約３０ｍｇ／ｋｇ／日、更により好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日）の投薬量で投与してもよい。本明細書で定義する如き化合物のいずれかを用いて本発明に記述する代謝性障害を治療する方法では、その投薬形態物に好適には製薬学的に受け入れられる担体を含有させ、それに本化合物を約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ、より好適には約５ｍｇから約５０ｍｇ含有させ、そしてそれを選択した投与様式に適した如何なる形態に構成してもよい。しかしながら、その投薬は当該被験体の要求、治療すべき状態のひどさおよび使用する化合物に応じて変わり得る。毎日の投与またはポストペリオディック（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ）投与のいずれの使用も利用可能である。
【０３４３】
本組成物を好適には経口、鼻孔内、舌下、眼内、経皮、非経口、直腸、膣、乾燥粉末の吸入または他の吸入または吹送手段による投与に適した単位投薬形態、例えば錠剤、ピル、カプセル、再構成または吸入用乾燥粉末、顆粒、ロゼンジ、無菌の非経口溶液もしくは懸濁液、定量エーロゾルもしくは液体スプレー、滴、アンプル、自己注射器または座薬などの形態にする。別法として、本組成物を週に１回または月に１回投与するに適した形態で提供することも可能であり、例えば本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などは経口注射用の持続性製剤を提供するに適し得る。
【０３４４】
固体状の製薬学的組成物、例えば錠剤などを調製する場合には、主要な有効成分を製薬学的担体、例えば通常の錠剤用材料、例えば希釈剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、滑剤、抗癒着剤およびギルダント（ｇｉｌｄａｎｔｓ）などと一緒に混合する。適切な希釈剤には、これらに限定するものでないが、澱粉（即ち、加水分解を受けさせておいてもよいトウモロコシ、小麦またはジャガイモ澱粉）、ラクトース（顆粒品、スプレー乾燥品または無水品）、スクロース、スクロースが基になった希釈剤（粉砂糖、スクロースに加えて約７から１０重量パーセントの転化糖、スクロースに加えて約３重量パーセントの改質デキストリン、スクロースに加えて転化糖、即ち約４重量パーセントの転化糖、約０．１から０．２重量パーセントのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウム）、デキストロース、イノシトール、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロース［即ちＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．から入手可能なＡＶＩＣＥＬ（商標）微結晶性セルロース］、燐酸ジカルシウム、硫酸カルシウム二水化物、乳酸カルシウム三水化物などが含まれる。適切な結合剤および接着剤には、これらに限定するものでないが、アカシアゴム、グアーゴム、トラガカントゴム、スクロース、ゼラチン、グルコース、澱粉およびセルロース系（即ちメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、水溶性もしくは分散性結合剤（即ちアルギン酸およびこれの塩、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ヒドロキシエチルセルロース［即ちＨｏｅｃｈｓｔ  Ｃｅｌａｎｅｓｅから入手可能なＴＹＬＯＳＥ（商標）］、ポリエチレングリコール、多糖酸、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、ポリメタアクリレートおよび前以てゼラチン状にしておいた澱粉）などが含まれる。適切な崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉（トウモロコシ、ジャガイモなど）、澱粉グリコール酸ナトリウム、前以てゼラチン状にしておいた澱粉、粘土（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）、セルロース（例えば架橋させたナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび微結晶性セルロース）、アルギネート、前以てゼラチン状にしておいた澱粉（即ちコーンスターチなど）、ゴム（即ちアガー、グアー、ロカストビーン、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントゴム）、架橋させたポリビニルピロリドンなどが含まれる。適切な滑剤および抗癒着剤には、これらに限定するものでないが、ステアリン酸塩（マグネシウム、カルシウムおよびナトリウム）、ステアリン酸、タルクワックス、ステアロウエット（ｓｔｅａｒｏｗｅｔ）、ホウ酸、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、カルボワックス４０００、カルボワックス６０００、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムなどが含まれる。適切な流動促進剤には、これらに限定するものでないが、タルク、コーンスターチ、シリカ［即ちＣａｂｏｔから入手可能ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（商標）シリカ、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ／Ｄａｖｉｓｏｎから入手可能なＳＹＬＯＩＤ（商標）シリカおよびＤｅｇｕｓｓａから入手可能なＡＥ��ＯＳＩＬ（商標）シリカ］などが含まれる。経口投薬形態物の風味を向上させる目的でかみ砕くことができる固体状投薬形態物に甘味剤および風味剤を添加してもよい。加うるに、薬剤の識別を容易にするか或は美的目的で着色剤およびコーティングを固体状投薬形態物に添加または付着させてもよい。このような担体を薬学的活性剤と一緒に調合することで正確で適切な用量の前記薬学的活性剤に治療的放出プロファイルを持たせる。
【０３４５】
一般的には、そのような担体を薬学的活性剤と一緒に混合して本発明の薬学的活性形態物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物を生じさせる。一般的には、３種類の一般的方法、即ち（ａ）湿式顆粒、（ｂ）乾式顆粒および（ｃ）乾式ブレンドの中の１つを用いて予備調合物を生じさせる。そのような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、前記組成物を等しく有効な投薬形態物、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように有効成分が前記組成物の全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、この固体状の予備調合組成物を細分して本発明の有効成分の含有量が約０．１ｍｇから約５００ｍｇの前記種類の単位投薬形態にする。本新規な組成物を含有させる錠剤またはピルをまた徐放製品または二重放出製品がもたらされるように多層錠剤またはピルの状態で調製することも可能である。例えば、二重放出錠剤またはピルに内部の投薬成分と外側の投薬成分を含めて後者が前者を封じ込めている形態にしてもよい。この２つの成分を腸溶性層［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗しかつ前記内部の成分が無傷のまま通過して十二指腸の中に入ることを可能にする働きするか或は放出を遅らせる働きをする］で分離してもよい。そのような腸溶性層または被膜としていろいろな材料を用いることができ、そのような材料にはいろいろな高分子量材料、例えばシェラック、酢酸セルロース（即ちセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート）、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、メタアクリレートおよびエチルアクリレート共重合体、メタアクリレートおよびメチルメタアクリレート共重合体などが含まれる。また、溶液に若干溶解または不溶な物質（湿式顆粒の場合には結合剤として働く）または低融点の固体を溶融形態（湿式顆粒の時に有効成分を取り込み得る）として用いた膜被覆または湿式顆粒によって徐放性錠剤を生じさせることも可能である。そのような材料には、天然および合成の重合体である蝋、水添油、脂肪酸およびアルコール（即ち蜜蝋、カルバウナ蝋、セチルアルコール、セチルステアリルアルコールなど）、脂肪酸エステル、金属石鹸、そして長時間放出もしくは徐放性製品が達成されるように顆粒、被覆、捕捉または他の様式で有効成分
の溶解度を制限する目的で使用可能で受け入れられる他の材料が含まれる。
【０３４６】
経口または注射による投与の目的で本発明の新規な組成物を混合することができる液状形態には、これらに限定するものでないが、水溶液、適切な風味のシロップ、水性もしくは油懸濁液および風味を付けた乳液（食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油などばかりでなくエリキシルおよび同様な製薬学的媒体を用いた）が含まれる。水性懸濁液で用いるに適した懸濁剤には、合成および天然ゴム、例えばアカシア、アガー、アルギネート（即ちプロピレンアルギネート、アルギン酸ナトリウムなど）、グアー、カラヤ、ロカストビーン、ペクチン、トラガカントおよびキサンタンゴムなど、セルロース系、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、そしてこれらの組み合わせなど、合成重合体、例えばポリビニルピロリドン、カルボマー（即ちカルボキシポリメチレン）およびポリエチレングリコールなど、粘土、例えばベントナイト、ヘクトライト、アタパルジャイトまたはセピオライトなど、そして他の製薬学的に受け入れられる懸濁剤、例えばレシチン、ゼラチンなどが含まれる。適切な界面活性剤には、これらに限定するものでないが、ナトリウムドキュセート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、オクトキシノール−９、ノノキシノール−１０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキサマー１８８、ポリオキサマー２３５およびこれらの組み合わせが含まれる。適切な脱凝集もしくは分散剤には製薬学的品質のレシチンが含まれる。適切な凝集剤には、これらに限定するものでないが、簡単な中性電解質（即ち塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）、高度に帯電した不溶重合体および高分子電解質種、水溶性の二価もしくは三価イオン［即ちカルシウム塩、みょうばんまたは硫酸塩、クエン酸塩および燐酸塩（これらは製剤の中でｐＨ緩衝剤および凝集剤として一緒に使用可能である）］が含まれる。適切な防腐剤には、これらに限定するものでないが、パラベン（即ちメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチル）、ソルビン酸、チメロサール、第四級アンモニウム塩、ベンジルアルコール、安息香酸、クロルヘキシジングルコネート、フェニルエタノールなどが含まれる。液状の薬学的投薬形態物で使用可能な液状媒体は数多く存在するが、しかしながら、個々の投薬形態物で用いる液状媒体は懸濁剤１種または２種以上と相溶すべきである。例えば、非極性の液状媒体、例えば脂肪エステルおよび油である液状媒体などの場合には、これを低いＨＬＢ［親水性−親油性バランス］を示す界面活性剤、ステアラルコニウムヘクトライト（ｓｔｅａｒａｌｋｏｎｉｕｍ  ｈｅｃｔｏｒｉｔｅ）、水に不溶な樹脂、水に不溶な膜を形成する重合体などの如き懸濁剤と一緒に最良に用いる。逆に、極性のある液体、例えば水、アルコール、ポリオールおよびグリコールなどの場合には、これをより高いＨＬＢを示す界面活性剤、粘土であるケイ酸塩、ゴム、水溶性セルロース、水溶性重合体などの如き懸濁剤と一緒に最良に用いる。非経口投与の場合には無菌の懸濁液���よび溶液が必要である。非経口投与に有用な液状形態物には、無菌の溶液、乳液および懸濁液が含まれる。静脈内投与が必要な時には、等張性製剤（これには一般に適切な防腐剤が入っている）を用いる。
【０３４７】
その上、本発明の化合物は、適切な鼻孔内媒体を局所的に用いることによる鼻孔内投薬形態でか或は経皮皮膚パッチを用いることでも投与可能であり、それの組成は本分野の通常の技術者に良く知られている。これを経皮送達システムの形態で投与すべき時には、勿論、投与する治療用量は投薬療法の全体に渡って断続的ではなくむしろ連続的であろう。
【０３４８】
また、本発明の化合物をリポソーム送達系、例えば小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクル、多層ベシクルなどの形態で投与することも可能である。いろいろな燐脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなどを用いてリポソームを生じさせることができる。
【０３４９】
本発明の化合物はグルコキナーゼ媒介障害の治療を要する被験体が要求する場合にはいつでもこの上に示した組成物および投薬療法のいずれかでか或は本技術分野で確立された組成物および投薬療法を用いて投与可能である。
【０３５０】
本発明の製薬学的組成物の１日当たりの投与量は成人一人当たり約０．７ｍｇから約５００ｍｇ／日の幅広い範囲に渡って多様であり得るが、その投与量を好適には成人一人当たり約０．７ｍｇから約１００ｍｇ／日の範囲内にし、その投与量を最も好適には成人一人当たり約０．７ｍｇから約５０ｍｇ／日の範囲内にする。経口投与の場合には、本組成物を、好適には、治療を受けさせる被験体への投薬量を症状に応じて調整して、本有効成分の含有量が０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの錠剤の形態で提供する。本薬剤の有効量は、通常、本薬剤が体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約３００ｍｇ／日の投薬レベルで供給されるような量である。本発明の化合物を有利には日に１回の投与で投与してもよいか、或はその日１日の全投薬量を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与してもよい。
【０３５１】
本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができるであろうが、それは使用する個々の化合物、投薬の様式、製剤の濃度および病気の進行状態に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせるべき個々の被験体に関連した要因の結果として用量を適切な治療レベルに調整する必要もあると思われ、そのような要因には、被験体の年令、体重、食事および投与時間が含まれる。
【０３５２】
２．調合
本発明の製薬学的組成物を調合する時、式（Ｉ）で表される１種以上の化合物またはこれの塩を有効成分として製薬学的担体と一緒に通常の製薬学的配合技術に従って密に混合するが、そのような担体は投与（例えば経口または非経口）で望まれる製剤の形態に応じて幅広く態様な形態を取り得る。適切な製薬学的に受け入れられる担体は本技術分野で良く知られている。そのような製薬学的に受け入れられる担体のいくつかの記述をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎが出版したＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見ることができる。
【０３５３】
本発明の化合物を投与の目的でいろいろな製薬学的形態に調合することができる。製薬学的組成物を調合する方法はいろいろな出版物、例えばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ，１−３巻，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ他編集；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，１−２巻，Ａｖｉｓ他編集；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１−２巻，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ他編集；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ出版などに記述されている。
【０３５４】
３．組み合わせ療法
本発明の化合物は１種以上の製薬学的活性薬剤と組み合わせて使用可能である。そのような薬剤には、他のグルコキナーゼモジュレーター、抗糖尿病薬、他の脂質低下薬、直接的トロンビン阻害剤（ＤＴＩ）ばかりでなく血圧低下薬、例えばスタチン薬およびフィブレート（ｆｉｂｒａｔｅｓ）などが含まれる。
【０３５５】
他のグルコキナーゼモジュレーターには下記が含まれる：
【０３５６】
【化６９】
2009513704.tif 000081
【０３５７】
抗糖尿病には、ＲＸＲ  モジュレーター、例えば：
（１）ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）［４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）エテニル）安息香酸（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ，ＴＡＲＧＲＥＴＹＮ，ＴＡＲＧＲＥＸＩＮとして知られ；またＬＧＤ
１０６９，ＬＧ  １０００６９，ＬＧ  １０６９，ＬＤＧ  １０６９，ＬＧ  ６９，ＲＯ  ２６４４５５としても知られる）］；
（２）９−シス−レチノイン酸；
（３）ＡＧＮ−４３２６（またＡＬＲＴ-４２０４，ＡＧＮ-４２０４，ＡＬＲＴ-３２６，ＡＬＲＴ−３２４またはＬＧＤ  １３２４としても知られる）；
（４）ＬＧＤ  １３２４（ＡＬＲＴ  ３２４）；
（５）ＬＧ  １００７５４；
（６）ＬＹ−５１０９２９；
（７）ＬＧＤ  １２６８（６−（１，１，４，４，６−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−７−イルシクロプロポ−１−イル）ニコチン酸［ＡＬＲＴ  ２６
８またはＬＧ  １００２６８としても知られる］）；
（８）ＬＧ  １００２６４；および
（９）置換複素環（ＰＣＴ公開ＷＯ  ０１／１６１２２およびＭａｘｉａのＷＯ  ０１／１６１２３に開示されている如き）。
【０３５８】
置換複素環の好適な一例はＭＸ−６０５４［これは２，４−チアゾリジンジオン，５−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタレニル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチレン］−，（５Ｚ）−（また３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−トリフルオロメトキシベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオンとも呼ばれ、下記の式：
【０３５９】
【化７０】
2009513704.tif 000082
【０３６０】
で表される）である］である。
【０３６１】
置換複素環の別の好適な例は２，４−チアゾリジンジオン，５−［［３−（１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−７−キノリニル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチレン］−，（５Ｚ）−であり、これは下記の式：
【０３６２】
【化７１】
2009513704.tif 000083
【０３６３】
で表される。
【０３６４】
好適な置換複素環は下記から選択される置換複素環である：
）−４−トリフルオロメトキシベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジリデン−２−チオキソ−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジリデン−２−チオキソ−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジリデン−２−チオキソ−２，４−イミダゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジリデン−２−チオキソ−２，４−イミダゾリジンジオン；４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジリデン−２，４−イミダゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジリデン−２，４−イミダゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジル−２−チオキソ−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジル−２−チオキソ−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジル−２−チオキソ−２，４−イミダゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジル−２−チオキソ−２，４−イミダゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジル−２，４−イミダゾリジンジオン；および４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジル−２，４−イミダゾリジンジオン。
【０３６５】
抗糖尿病薬には、また、チアゾリジンジオン系および非チアゾリジンジオン系インスリン抵抗性改善薬（これは標的器官および組織におけるインスリンの効果を高めることによって抹消インスリン抵抗性を低下させる）が含まれる。
【０３６６】
下記の薬剤は核受容体であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−ガンマ（ＰＰＡＲγ）（これは特定のインスリン反応性遺伝子の転写を向上させる）と結合してそれらを活性化させることが知られている。ＰＰＡＲ−ガンマ作動薬の例はチアゾリジンジオン、例えば：
（１）ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（２，４−チアゾリジンジオン，５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−，（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）または５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４-チアゾリジンジオン［ＡＶＡＮＤＩＡとして知られ；またＢＲＬ  ４９６５３，ＢＲＬ  ４９６５３Ｃ，ＢＲＬ  ４９６５３ｃ，ＳＢ  ２１０２３２またはロシグリタゾンマレエートとしても知られる］）；（２）ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（２，４−チアゾリジンジオン，５−（（４−（２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ）フェニル）メチル）−，一塩酸塩，（＋−）-または５−（（４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４-チアゾリジンジオン［ＡＣＴＯＳ，ＺＡＣＴＯＳまたはＧＬＵＳＴＩＮとして知られ；またＡＤ  ４８３３，Ｕ  ７２１０７，Ｕ  ７２１０７Ａ，Ｕ  ７２１０７Ｅ，ピオグリタゾン塩酸塩（ＵＳＡＮ）としても知られる］）；
（３）トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（５−（（４−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イ
ル）メトキシ）フェニル）メチル）−２，４-チアゾリジンジオン［ＮＯＳＣＡＬ，ＲＥＺＵＬＩＮ，ＲＯＭＯＺＩＮまたはＰＲＥＬＡＹとして知られ；またＣＩ  ９９１，ＣＳ
０４５，ＧＲ  ９２１３２，ＧＲ  ９２１３２Ｘとしても知られる］）；
（４）イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（（＋）−５−［［６−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−２−ナフタレニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンまたは５−（（６−（（２−フルオロフェニル）メトキシ）−２−ナフタレニル）メチル−２，４-チアゾリジンジオンまたは５−（６−（２−フルオロベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルメチル）チアゾリジン−２，４-ジオン［またＭＣＣ−５５５またはネオグリタゾン（ｎｅｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）としても知られる］）；および
（５）５−ＢＴＺＤ；
である。
【０３６７】
加うるに、インスリン抵抗性改善薬として作用する非チアゾリジンジオン系薬剤には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
（１）ＪＴ−５０１（ＪＴＴ  ５０１，ＰＮＵ−１８２７，ＰＮＵ−７１６−ＭＥＴ−００９６またはＰＮＵ  １８２７１６：イソオキサゾリジン−３，５−ジオン，４−（（４−（２−フェニル−５−メチル）−１，３−オキサゾリル）エチルフェニル−４）メチル−）；
（２）ＫＲＰ−２９７（５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミドまたは５−（（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル）−２−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ベンズアミド）；および
（３）ファルグリタザル（Ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）（Ｌ−チロシン，Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−ｏ−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル）-またはＮ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｏ−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル）−Ｌ-チロシンまたはＧＷ２５７０またはＧＩ−２６２５７０）。
【０３６８】
他の抗糖尿病薬もまたＰＰＡＲ  モジュレーター活性を有することが示されており、例えばＰＰＡＲガンマ，ＳＰＰＡＲガンマおよび／またはＰＰＡＲ  デルタ／ガンマが作動薬活性を有することが示されている。例を以下に示す：
（１）ＡＤ  ５０７５；
（２）Ｒ  １１９７０２  （（＋−）−５−（４−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル）チアゾリン−２，４−ジオン塩酸塩またはＣＩ  １０３７またはＣＳ  ０１１）；
（３）ＣＬＸ−０９４０（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ作動薬／ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ作動薬）；
（４）ＬＲ−９０（２，５，５−トリス（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−カルボン酸，ＰＰＡＲデルタ／γ作動薬）；
（５）Ｔｕｌａｒｉｋ（ＰＰＡＲ  γ作動薬）；
（６）ＣＬＸ−０９２１（ＰＰＡＲ  γ作動薬）；
（７）ＣＧＰ−５２６０８（ＰＰＡＲ  作動薬）；
（８）ＧＷ−４０９８９０（ＰＰＡＲ  作動薬）；
（９）ＧＷ−７８４５（ＰＰＡＲ  作動薬）；
（１０）Ｌ−７６４４０６（ＰＰＡＲ  作動薬）；
（１１）ＬＧ−１０１２８０（ＰＰＡＲ  作動薬）；
（１２）ＬＭ−４１５６（ＰＰＡＲ  作動薬）；
（１３）Ｒｉｓａｒｅｓｔａｔ（ＣＴ−１１２）；
（１４）ＹＭ  ４４０（ＰＰＡＲ  作動薬）；
（１５）ＡＲ−Ｈ０４９０２０（ＰＰＡＲ  作動薬）；
（１６）ＧＷ  ００７２（４−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−（ビス（フェニルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−ヘプチル−４−オキソ−３−チアゾリジニル）ブチル）安息香酸）；
（１７）ＧＷ  ４０９５４４（ＧＷ−５４４またはＧＷ−４０９５４４）；
（１８）ＮＮ  ２３４４（ＤＲＦ  ２５９３）；
（１９）ＮＮ  ６２２（ＤＲＦ  ２７２５）；
（２０）ＡＲ−Ｈ０３９２４２（ＡＺ−２４２）；
（２１）ＧＷ  ９８２０（フィブレート）；
（２２）ＧＷ  １９２９（Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｏ−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エチル）−Ｌ-チロシン［ＧＷ  ２３３１，ＰＰＡＲ  アルファ／γ作動薬としても知られる］）；
（２３）ＳＢ  ２１９９９４（（Ｓ）−４−（２−（２−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）−アルファ−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンプロピオン酸または３−（４−−（２−（Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）フェニル）−２（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピオン酸またはベンゼンプロピオン酸，４−（２−（２−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）−アルファ−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−，（アルファＳ）−，ＰＰＡＲ  アルファ／γ作動薬）；
（２４）Ｌ−７９６４４９（ＰＰＡＲ  アルファ／γ作動薬）；
（２５）フェノフィブレート（プロピオン酸，２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−，１−メチルエチルエステル［ＴＲＩＣＯＲ，ＬＩＰＣＯＲ，ＬＩＰＡＮＴＩＬ，ＬＩＰＩＤＩＬ  ＭＩＣＲＯ  ＰＰＡＲ  アルファ作動薬としても知られる］）；
（２６）ＧＷ−９５７８（ＰＰＡＲ  アルファ作動薬）；
（２７）ＧＷ−２４３３（ＰＰＡＲ  アルファ／γ作動薬）；
（２８）ＧＷ−０２０７（ＰＰＡＲ  γ作動薬）；
（２９）ＬＧ−１００６４１（ＰＰＡＲ  γ作動薬）；
（３０）ＬＹ−３００５１２（ＰＰＡＲ  γ作動薬）；
（３１）ＮＩＤ５２５−２０９（ＮＩＤ−５２５）；
（３２）ＶＤＯ−５２  （ＶＤＯ−５２）；
（３３）ＬＧ  １００７５４（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体作動薬）；
（３４）ＬＹ−５１０９２９（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体作動薬）；
（３５）ベキサロテン（４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）エテニル）安息香酸［ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ，ＴＡＲＧＲＥＴＹＮ，ＴＡＲＧＲＥＸＩＮとして知られ；またＬＧＤ  １０６９，ＬＧ  １０００６９，ＬＧ  １０６９，ＬＤＧ  １０６９，ＬＧ  ６９，ＲＯ  ２６４４５５としても知られる］）；および
（３６）ＧＷ−１５３６（ＰＰＡＲ  アルファ／γ作動薬）。
【０３６９】
他のインスリン抵抗性改善薬には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：（１）ＩＮＳ−１（Ｄ−チロイノシトールまたはＤ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロキシシクロヘキサン）；
（２）蛋白質チロシンホスファターゼ１  Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（３）グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；
（４）ベータ３アドレナリン受容体作動薬、例えばＺＤ  ２０７９（（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−（カルボキシメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェネチル）アンモニウムクロライド［またＩＣＩ  Ｄ  ２０７９としても知られる］）またはＡＺ  ４０１４０；
（５）グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；
（６）フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤；
（７）ピコリン酸クロム、硫酸バナジル（オキシ硫酸バナジウム）；
（８）ＫＰ  １０２（有機バナジウム化合物）；
（９）ポリニコチン酸クロム；
（１０）カリウムチャンネル作動薬  ＮＮ  ４１４；
（１１）ＹＭ  ２６８（５，５’−メチレン−ビス（１，４−フェニレン）ビスメチレンビス（チアゾリジン−２，４−ジオン）；
（１２）ＴＳ  ９７１；
（１３）Ｔ  １７４（（＋−）−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾール）；
（１４）ＳＤＺ  ＰＧＵ  ６９３（（＋）−トランス−２（Ｓ−（（４−クロロフェノキシ）メチル）-７アルファ−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロピロロ（２，１−ｂ）オキサゾール−５（６Ｈ）-オン）；
（１５）Ｓ  １５２６１（（−）−４−（２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルアセチル）アミノ）エチル）安息香酸２−（（２−メトキシ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）エチルエステル）；
（１６）ＡＺＭ  １３４（Ａｌｉｚｙｍｅ）；
（１７）ＡＲＩＡＤ；
（１８）Ｒ  １０２３８０；
（１９）ＰＮＵ  １４０９７５（１−（ヒドラジノイミノメチル）ヒドラジノ）酢酸；
（２０）ＰＮＵ  １０６８１７（２−（ヒドラジノイミノメチル）ヒドラジノ）酢酸；
（２１）ＮＣ  ２１００（５−（（７−（フェニルメトキシ）−３−キノリニル）メチル）−２，４-チアゾリジンジオン；
（２２）ＭＸＣ  ３２５５；
（２３）ＭＢＸ  １０２；
（２４）ＡＬＴ  ４０３７；
（２５）ＡＭ  ４５４；
（２６）ＪＴＰ  ２０９９３（２−（４−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ）ベンジル）−マロン酸ジメチルジエステル）；
（２７）Ｄｅｘｌｉｐｏｔａｍ（５（Ｒ）−（１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタン酸［また（Ｒ）−アルファリポ酸または（Ｒ）−チオクト酸としても知られる］）；
（２８）ＢＭ  １７０７４４（２，２−ジクロロ−１２−（ｐ−クロロフェニル）ドデカン酸）；
（２９）ＢＭ  １５２０５４（５−（４−（２−（５−メチル−２−（２−チエニル）オキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンゾチエン−７−イルメチル）チアゾリジン−２，４-ジオン）；
（３０）ＢＭ  １３１２５８（５−（４−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンゾチエン−７−イルメチル）チアゾリジン−２，４-ジオン）；
（３１）ＣＲＥ  １６３３６（ＥＭＬの１６３３６）；
（３２）ＨＱＬ  ９７５（３−（４−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ）フェニル）−２（Ｓ）−（プロピルアミノ）プロピオン酸）；
（３３）ＤＲＦ  ２１８９（５−（（４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル）メチル）チアゾリジン−２，４-ジオン）；
（３４）ＤＲＦ  ５５４１５８；
（３５）ＤＲＦ−ＮＰＣＣ；
（３６）ＣＬＸ  ０１００，ＣＬＸ  ０１０１，ＣＬＸ  ０９００またはＣＬＸ  ０９０１；
（３７）ＩｋａｐｐａＢ  Ｋｉｎａｓｅ（ＩＫＫ  Ｂ）阻害剤
（３８）分裂促進活性化蛋白質キナーゼ（ＭＡＰＫ）阻害剤
ｐ３８  ＭＡＰＫ刺激因子
（３９）ホスファチジル−イノシチドトリホスフェート
（４０）インスリン再利用受容体阻害剤
（４１）ブドウ糖輸送担体４  モジュレーター
（４２）ＴＮＦ−α  拮抗薬
（４３）血漿細胞分化抗原−１（ＰＣ−１）拮抗薬
（４４）脂肪細胞脂質結合蛋白質（ＡＬＢＰ／ａＰ２）阻害剤
（４５）ホスホグリカン
（４６）Ｇａｌｐａｒａｎ；
（４７）Ｒｅｃｅｐｔｒｏｎ；
（４８）島細胞成熟因子；
（４９）インスリン促進因子（ＩＰＦまたはインスリン促進因子−１）；
（５０）結合蛋白質と結合したソマトメジンＣ（またＩＧＦ−ＢＰ３，ＩＧＦ−ＢＰ３，ＳｏｍａｔｏＫｉｎｅとしても知られる）；
（５１）Ｄｉａｂ  ＩＩ（Ｖ−４１１として知られる）またはＧｌｕｃａｎｉｎ（Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｌｔｄ．またはＶｏｌｑｕｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌが製造）；
（５２）グルコース−６ホスファターゼ阻害剤；
（５３）脂肪酸グルコース輸送蛋白質；
（５４）グルココルチコイド受容体拮抗薬；および
（５５）グルタミン：フルクトース−６−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）モジュレーター。
【０３７０】
抗糖尿病薬には更にビグアニド（これは肝臓グルコース産生を減少させかつグルコースの吸収を増加させる）も含まれ得る。ビグアニドの例にはメトホルミン、例えば：
（１）１，１-ジメチルビグアニド（例えばメトホルミン-ＤｅｐｏＭｅｄ，メトホルミン−Ｂｉｏｖａｉｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎまたはメトホルミン  ＧＲ（メトホルミン胃貯留重合体））；および
（２）メトホルミン塩酸塩（Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミドの一塩酸塩（またＬＡ  ６０２３，ＢＭＳ  ２０７１５０，ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥまたはＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ  ＸＲとしても知られる））
が含まれる。
【０３７１】
加うるに、抗糖尿病薬にはアルファ−グルコシダーゼ阻害剤（これはアルファ−グルコシダーゼを阻害する）も含まれる。アルファ−グルコシダーゼはフルクトースをグルコースに変化させることによって炭水化物の消化を遅らせる。その未消化の炭水化物がその後に腸の中で分解することで食事後のグルコースピークが小さくなる。アルファ−グルコシダーゼ阻害剤の例には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
（１）アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）（Ｄ−グルコース，Ｏ−４，６−ジデオキシ−４−（（（１Ｓ−（１アルファ，４アルファ，５ベータ，６アルファ））−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−シクロヘキセン−１−イル）アミノ）−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｏ−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−［またＡＧ-５４２１，Ｂａｙ−ｇ−５４２，ＢＡＹ−ｇ−５４２，ＧＬＵＣＯＢＡＹ，ＰＲＥＣＯＳＥ，ＧＬＵＣＯＲ，ＰＲＡＮＤＡＳＥ，ＧＬＵＭＩＤＡまたはＡＳＣＡＲＯＳＥとしても知られる］）；
（２）Ｍｉｇｌｉｔｏｌ（３，４，５−ピペリジントリオール，１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｒ（２アルファ，３ベータ，４アルファ，５ベータ））-または（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル−３，４，５-ピペリジントリオール［またＢＡＹ  １０９９，ＢＡＹ  Ｍ  １０９９，ＢＡＹ−ｍ−１０９９，ＢＡＹＧＬＩＴＯＬ，ＤＩＡＳＴＡＢＯＬ，ＧＬＹＳＥＴ，ＭＩＧＬＩＢＡＹ，ＭＩＴＯＬＢＡＹ，ＰＬＵＭＡＲＯＬとしても知られ
る）；
（３）ＣＫＤ−７１１（０−４−デコキシ−４−（（２，３−エポキシ−３−ヒドロキシメチル−４，５，６−トリヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）アミノ）−アルファ−ｂ−グルコピラノシル−（１−４）−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｄ-グルコピラノース）；
（４）エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）（４−（２−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル）エトキシ）安息香酸エチルエステル［またＢＡＹ  ｏ  １２４８またはＭＫＣ  ５４２としても知られる］）；
（５）ＭＯＲ  １４（３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−，（２Ｒ−（２アルファ，３ベータ，４アルファ，５ベータ））−［またＮ−メチルデコキシノジリマイシンまたはＮ−メチルモラノリンとしても知られる］）；および
（６）Ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ（３，４−ジデオキシ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ）−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピ-イノシトールまたはＤ−エピ−イノシトール，３，４−ジデオキシ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ）−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−［またＡ  ７１１００，ＡＯ  １２８，ＢＡＳＥＮ，ＧＬＵＳＴＡＴ，ＶＯＧＬＩＳＴＡＴとしても知られる］。
【０３７２】
抗糖尿病薬には、また、インスリン、例えばレギュラーまたは短時間作用型、中時間作用型および長時間作用型インスリン、非注射型または吸入型インスリン、組織選択的インスリン、クルコホスホキニン（Ｄ−キロイノシトール）、インスリン類似物、例えば天然アミノ酸配列が若干異なるインスリン分子および低分子インスリン模擬物（インスリン模擬物）およびエンドソームモジュレーターなども含まれる。例には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
（１）Ｂｉｏｔａ；
（２）ＬＰ  １００；
（３）（ＳＰ−５−２１）−オキソビス（１−ピロリジンカルボジチオエート−Ｓ，Ｓ’）バナジウム，
（４）インスリンアスパルト（ヒトインスリン（２８Ｂ−Ｌ−アスパラギン酸）またはＢ２８−Ａｓｐ−インスリン［またインスリン  Ｘ１４，ＩＮＡ−Ｘ１４，ＮＯＶＯＲＡＰＩＤ，ＮＯＶＯＭＩＸまたはＮＯＶＯＬＯＧとしても知られる］）；
（５）インスリンデテミル（ｄｅｔｅｍｉｒ）（Ｈｕｍａｎ  ２９Ｂ−（Ｎ６−（１−オキソテトラデシル）−Ｌ−リシン）−（１Ａ−２１Ａ），（１Ｂ−２９Ｂ）-インスリンまたはＮＮ  ３０４）；
（６）インスリンリスプロ（”２８Ｂ−Ｌ−リシン−２９Ｂ−Ｌ−プロリンヒトインスリンまたはＬｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン類似物［またｌｙｓ−ｐｒｏ  インスリン，ＬＹ  ２７５５８５，ＨＵＭＡＬＯＧ，ＨＵＭＡＬＯＧ  ＭＩＸ  ７５／２５またはＨＵＭＡＬＯＧ  ＭＩＸ  ５０／５０としても知られる］）；
（７）インスリングラルジン（ヒト（Ａ２１−グリシン，Ｂ３１−アルギニン，Ｂ３２−アルギニン）インスリン  ＨＯＥ  ９０１［またＬＡＮＴＵＳ，ＯＰＴＩＳＵＬＩＮとしても知られる］）；
（８）インスリン亜鉛懸濁液，増量（Ｕｌｔｒａｌｅｎｔｅ）［またＨＵＭＵＬＩＮ  ＵまたはＵＬＴＲＡＬＥＮＴＥとしても知られる］；
（９）インスリン亜鉛懸濁液（Ｌｅｎｔｅ），７０％が結晶性で３０％が非晶質のインスリンの懸濁液［またＬＥＮＴＥ  ＩＬＥＴＩＮ  ＩＩ，ＨＵＭＵＬＩＮ  ＬまたはＮＯＶＯＬＩＮ  Ｌとしても知られる］；
（１０）ＨＵＭＵＬＩＮ  ５０／５０（５０％がイソフェンインスリンで５０％がインスリン注射液）；
（１１）ＨＵＭＵＬＩＮ  ７０／３０（７０％がイソフェンインスリン  ＮＰＨで３０％がインスリン注射液）［またＮＯＶＯＬＩＮ  ７０／３０，ＮＯＶＯＬＩＮ  ７０／３０
ＰｅｎＦｉｌｌ，ＮＯＶＯＬＩＮ  ７０／３０  Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄとしても知られる］；
（１２）インスリンイソフェン懸濁液、例えばＮＰＨ  ＩＬＥＴＩＮ  ＩＩ，ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｎ，ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｎ  ＰｅｎＦｉｌｌ，ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｎ  Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ，ＨＵＭＵＬＩＮ  Ｎ；
（１３）レギュラーインスリン注射液、例えばＩＬＥＴＩＮ  ＩＩ  Ｒｅｇｕｌａｒ，ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｒ，ＶＥＬＯＳＵＬＩＮ  ＢＲ，ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｒ  ＰｅｎＦｉｌｌ，ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｒ  Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ，ＨＵＭＵＬＩＮ  ＲまたはＲｅｇｕｌａｒ  Ｕ−５００（濃縮）；
（１４）ＡＲＩＡＤ；
（１５）ＬＹ  １９７５３５；
（１６）Ｌ−７８３２８１；および
（１７）ＴＥ−１７４１１。
【０３７３】
抗糖尿病薬には、また、インスリン分泌モジュレーター、例えば下記も含まれ得る：
（１）グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）およびこれの模擬物；
（２）グルコース−インスリン分泌促進ペプチド（ＧＩＰ）およびこれの模擬物；
（３）エキセンジン（ｅｘｅｎｄｉｎ）およびこれの模擬物；
（４）ジペプチルプロテアーゼ（ＤＰＰまたはＤＰＰＩＶ）阻害剤、例えば
（４ａ）ＤＰＰ−７２８またはＬＡＦ  ２３７（２−ピロリジンカルボニトリル，１−（（（２−（（５−シアノ−２−ピリジニル）アミノ）エチル）アミノ）アセチル）［ＮＶＰ−ＤＰＰ-７２８，ＤＰＰ−７２８Ａ，ＬＡＦ-２３７として知られる］）；
（４ｂ）Ｐ  ３２９８またはＰ３２／９８（ジ−（３Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンタノイル）−１，３−チアゾリジン）フマレート）；
（４ｃ）ＴＳＬ  ２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸）；
（４ｄ）バリンピロリジド（バルピル（ｖａｌｐｙｒ））；
（４ｅ）１−アミノアルキルイソキノリノン−４−カルボキシレートおよびこれの類似物；
（４ｆ）ＳＤＺ  ２７２−０７０（１−（Ｌ−バリル）ピロリジン）；
（４ｇ）ＴＭＣ−２Ａ，ＴＭＣ−２ＢまたはＴＭＣ−２Ｃ；
（４ｈ）ジペプチドニトリル（２−シアノピロロジド）；
（４ｉ）ＣＤ２６阻害剤；および
（４ｊ）ＳＤＺ  ２７４−４４４など；
（５）グルカゴン拮抗薬、例えばＡＹ−２７９９５５；および
（６）アミリン作動薬［これには、これらに限定するものでないが、プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）（ＡＣ−１３７，Ｓｙｍｌｉｎ，トリプロ−アミリンまたは酢酸プラムリンチド）が含まれる］。
【０３７４】
良く知られている抗糖尿病薬には、インスリン，スルホニル尿素，ビグアニド，メグリチニド，ＡＧＩ’ｓ（アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；例えばＧｌｙｓｅｔ），ＰＰＡＲ  アルファ作動薬およびＰＰＡＲ  ガンマ作動薬および二重ＰＰＡＲ  アルファ／ガンマ作動薬が含まれる。
【０３７５】
脂質低下薬の例には、胆汁酸抑制薬、フィブリン酸誘導体、ニコチン酸およびＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤が含まれる。具体例には、スタチン、例えばＬＩＰＩＴＯＲ（Ｒ），ＺＯＣＯＲ（Ｒ），ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（Ｒ），ＬＥＳＣＯＬ（Ｒ）およびＭＥＶＡＣＯＲ（Ｒ）など、およびピタバスタチン（ニスバスタチン）（Ｎｉｓｓａｎ，Ｋｏｗａ  Ｋ
ｏｇｙｏ，Ｓａｎｋｙｏ，Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびそれらの長時間放出形態物、例えばＡＤＸ−１５９（長時間放出型ロバスタチン）ばかりでなくＣｏｌｅｓｔｉｄ，Ｌｏｃｈｏｌｅｓｔ，Ｑｕｅｓｔｒａｎ，Ａｔｒｏｍｉｄ，ＬｏｐｉｄおよびＴｒｉｃｏｒが含まれる。
【０３７６】
血圧低下薬の例には、抗高血圧薬、例えばアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（Ａｃｃｕｐｒｉｌ，Ａｌｔａｃｅ，Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ，Ｌｏｔｅｎｓｉｎ，Ｍａｖｉｋ，Ｍｏｎｏｐｒｉｌ，Ｐｒｉｎｉｖｉｌ，Ｕｎｉｖａｓｃ，ＶａｓｏｔｅｃおよびＺｅｓｔｒｉｌ），アドレナリン遮断薬（例えばＣａｒｄｕｒａ，Ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｎｅ，Ｈｙｌｏｒｅｌ，Ｈｙｔｒｉｎ，ＭｉｎｉｐｒｅｓｓおよびＭｉｎｉｚｉｄｅ）アルファ／ベータアドレナリン遮断薬（例えばＣｏｒｅｇ，ＮｏｒｍｏｄｙｎｅおよびＴｒａｎｄａｔｅ），カルシウムチャンネル遮断薬（例えばＡｄａｌａｔ，Ｃａｌａｎ，Ｃａｒｄｅｎｅ，Ｃａｒｄｉｚｅｍ，Ｃｏｖｅｒａ−ＨＳ，Ｄｉｌａｃｏｒ，ＤｙｎａＣｉｒｃ，Ｉｓｏｐｔｉｎ，Ｎｉｍｏｔｏｐ，Ｎｏｒｖａｃｅ，Ｐｌｅｎｄｉｌ，Ｐｒｏｃａｒｄｉａ，Ｐｒｏｃａｒｄｉａ  ＸＬ，Ｓｕｌａ，Ｔｉａｚａｃ，ＶａｓｃｏｒおよびＶｅｒｅｌａｎ），利尿薬，アンギオテンシンＩＩ  受容体拮抗薬（例えばＡｔａｃａｎｄ，Ａｖａｐｒｏ，ＣｏｚａａｒおよびＤｉｏｖａｎ），ベータアドレナリン遮断薬（例えばＢｅｔａｐａｃｅ，Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ，Ｂｒｅｖｉｂｌｏｃ，Ｃａｒｔｒｏｌ，Ｉｎｄｅｒａｌ，Ｋｅｒｌｏｎｅ，Ｌａｖａｔｏｌ，Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ，Ｓｅｃｔｒａｌ，Ｔｅｎｏｒｍｉｎ，Ｔｏｐｒｏｌ−ＸＬおよびＺｅｂｅｔａ），血管拡張薬（例えばＤｅｐｏｎｉｔ，Ｄｉｌａｔｒａｔｅ，ＳＲ，Ｉｍｄｕｒ，Ｉｓｍｏ，Ｉｓｏｒｄｉｌ，Ｉｓｏｒｄｉｌ  Ｔｉｔｒａｄｏｓｅ，Ｍｏｎｏｋｅｔ，Ｎｉｔｒｏ−Ｂｉｄ，Ｎｉｔｒｏ−Ｄｕｒ，Ｎｉｔｒｏｌｉｎｇｕａｌ  Ｓｐｒａｙ，ＮｉｔｒｏｓｔａｔおよびＳｏｒｂｉｔｒａｔｅ）およびこれらの組み合わせ（例えばＬｅｘｘｅｌ，Ｌｏｔｒｅｌ，Ｔａｒｋａ，Ｔｅｃｚｅｍ，Ｌｏｔｅｎｓｉｎ  ＨＣＴ，Ｐｒｉｎｚｉｄｅ，Ｕｎｉｒｅｔｉｃ，Ｖａｓｅｒｅｔｉｃ，Ｚｅｓｔｏｒｅｔｉｃ）が含まれる。
【０３７７】
加うるに、この上のＢ）章に記述した如き２番目のグルコキナーゼモジュレーターをまた３番目の抗糖尿病薬として用いることも可能であるが、それが１番目のグルコキナーゼモジュレーターとは異なることを条件とする。
【０３７８】
Ｆ）生物学的実施例
グルコキナーゼ酵素検定
精製組換え型ヒト肝臓／膵臓酵素を用いた酵素グルコキナーゼ（ＧＫ）検定を用いて潜在的低分子モジュレーターが示す効果を評価した。
【０３７９】
この検定では、ＧＫがグルコースの燐酸化にＡＴＰの存在下で触媒作用を及ぼす。次に、この反応の生成物であるグルコース−６−ホスフェートに酸化を過剰量のグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼを用いて受けさせることでグルコネート−６−ホスフェートを生じさせることに付随させてニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）に還元を受けさせる。還元されたアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）が生じると結果として蛍光が増加し、このことを利用してＧＫの活性を監視する。ヒトＧＫ（肝臓／膵臓）を大腸菌内で（Ｈｉｓ）６−タグ付き融合蛋白質として発現させた後、金属キレート親和性クロマトグラフィーで精製した。この検定を紫外線吸収度が低い透明な９６穴プレート内で最終インキュベーション体積が８０μｌになるように実施した。そのインキュベーション混合物を２５ｍＭのＨＥＰＥＳ，２ｍＭのＭｇＳＯ４，１ｍＭのジチオトレオトール（ＤＴＴ），１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ），１ｍＭのＡＴＰ，１ｍＭのＮＡＤおよび１２ｍＭのグルコース，１ｍＬ当たり１０単位のグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼおよび１ｍＬ当たり＋／−３００ｎｇのＧＫで構成させた。親和性（Ｋｍ）およびＶｍａｘの測定では、０．５ｍＭから４０ｍＭの範囲のいろいろなグルコース濃度を検定で用いた［Ｇｒｉｍｓｂｙ，Ｊ．，Ｓａｒａｂｕ，Ｒ．；Ｇｒｉｐｐｏ，Ｊ．Ｆ．他；Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００３，３０１，３７０-３７３を参照］。還元されたＮＡＤ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）の産生量を９６穴プレート読み取り装置（Ｅｎｖｉｓｉｏｎモデル＃  ２１０１  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｐｌａｔｅ読み取り装置）を用いて３４０ｎｍの所の吸収度の変化として測定した。化合物の有効濃度が５０μＭであるとして、５０μＭにおける活性化％を媒体対照と比べた時のＧＫ活性向上％として計算した。ＥＣ５０％（μＭ）を媒体対照に比べて５０％の活性向上をもたらす有効化合物濃度であるとして計算しかつＥＣ１００％（μＭ）を媒体対照に比べて１００％の活性向上をもたらす有効化合物濃度として計算した。
【０３８０】
以下の表ＩＩおよびＩＩＩに示す化合物を前記検定１種または２種以上で試験した：
【０３８１】
【表１１】
2009513704.tif 000084
【０３８２】
【表１２】
2009513704.tif 000085
【０３８３】
【表１３】
2009513704.tif 000086
【０３８４】
【表１４】
2009513704.tif 000087
【０３８５】
【表１５】
2009513704.tif 000088
【０３８６】
【表１６】
2009513704.tif 000089
【０３８７】
【表１７】
2009513704.tif 000090
【０３８８】
この上に示した明細に説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。
【国際調査報告】
2009513704.tif 000102
2009513704.tif 000103