(57)【要約】本発明により、タンパク質の折り畳みおよび／もしくは凝集、ならびに／またはアミロイド形成、沈着、蓄積、もしくは固執の障害を含む、障害ならびに／あるいは疾患の処置において有用な薬物動態プロフィールを提供する、シクロヘキサン多価アルコール化合物を含む処方物、投薬形態、および処置が提供される。本発明の複数の態様においては、血漿、脳、および／または脳脊髄液の中に治療有効濃度の化合物を提供するための被験体への投与に適しているシクロヘキサン多価アルコール化合物の量と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む投薬形態が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
血漿、脳、および／または脳脊髄液中で化合物の治療有効濃度を提供するため、ならびに、タンパク質の折り畳みおよび／もしくは凝集、ならびに／あるいはアミロイド形成、沈着、蓄積、または固執の障害の兆候の予防、処置、あるいは制御において少なくとも１つの治療効果を提供するための、被験体への投与に適している量のシクロヘキサン多価アルコール化合物が含まれている投薬形態。
【請求項２】
血漿の中で治療有効濃度に前記化合物を維持する、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項３】
化合物の血漿濃度が少なくとも約０．０５μＭである、請求項２に記載の投薬形態。
【請求項４】
化合物の血漿濃度が、少なくとも約１から５０μＭ、１から２０μＭ、１から１０μＭ、１から６μＭ、または１から５μＭである、請求項１〜３のいずれかに記載の投薬形態。
【請求項５】
脳脊髄液（ＣＳＦ）の中で治療有効濃度に前記化合物を維持する、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項６】
前記化合物のＣＳＦ濃度が、少なくとも約０．０５μＭである、請求項５に記載の投薬形態。
【請求項７】
前記化合物のＣＳＦ濃度が、少なくとも約１から５０μＭ、１から２０μＭ、１から１０μＭ、１から６μＭ、または１から５μＭである、請求項６に記載の投薬形態。
【請求項８】
前記化合物の１日に３回以上の投薬形態によって生じるものと同等の、曲線下面積（ＡＵＣ）によって定義される吸収の程度を提供する、１用量の化合物が含まれている１日に１回または２回の投与のための、請求項１〜７のいずれかに記載の投薬形態。
【請求項９】
投与期間にわたり１日に２回以上投与される投薬形態を用いて得られるものとは統計的に有意には異ならない、化合物の最少濃度Ｃｍｉｎを提供する化合物の用量が含まれている、請求項１〜８のいずれかに記載の投薬形態。
【請求項１０】
１から３５時間のＴ１／２を提供する化合物の用量が含まれている、請求項１〜９のいずれかに記載の投薬形態。
【請求項１１】
ＡＵＣによって測定される場合、１日に１回の投薬形態の生体利用性の少なくとも５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、または９０％の生体利用性を有している、１日に２回の投与のための、請求項１〜１０のいずれかに記載の投薬形態。
【請求項１２】
前記シクロヘキサン多価アルコール化合物が、約４０：１、３５：１、３０：１、２５：１、２０：１、または１５：１、好ましくは２５：１のシクロヘキサン多価アルコール対アミロイドペプチドの化学量論的関係を提供する用量である、前記請求項のいずれかに記載の投薬形態。
【請求項１３】
血漿、脳、および／または脳脊髄液の中に化合物の治療有効濃度を提供するための被験体への投与に適している量のシクロヘキサン多価アルコール化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤が含まれている投薬形態であって、処方物が５００、１０００、２０００、３５００、５０００、または７０００ｍｇの該シクロヘキサン多価アルコールの用量が投与されると、それぞれ、４３±２０％、１３０±２０％、２１５±２０％、４６７±２０％、５０７±２０％、または８８５±２０％のμ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−ＩＮＦを有し、かつそれぞれ、５．８±２０％、１７±２０％、３３±２０％、７５±２０％、１１０±２０％、または１５５±２０％のμｍＬの平均Ｃｍａｘを有する平均血漿濃度プロフィールが得られる、投薬形態。
【請求項１４】
１日に１回または１日に２回の投与に適している、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項１５】
経口投与に適している、請求項１〜１４のいずれかに記載の投薬形態。
【請求項１６】
徐放型の投薬形態である、請求項１〜１５のいずれかに記載の投薬形態。
【請求項１７】
１日に１回または１日に２回の経口投与に適している、請求項１〜１６のいずれかに記載の投薬形態であって、ここで、処方物が好ましいまたは改善されたインビトロでの溶解プロフィールを示すために十分な量で前記化合物が存在する、投薬形態。
【請求項１８】
１日に１回の投与に適している、請求項１〜１７のいずれかに記載の投薬形態。
【請求項１９】
ゼロ次放出プロフィールまたはほぼゼロ次の放出プロフィールを提供する、請求項１〜１８のいずれかに記載の投薬形態。
【請求項２０】
１日に２回の投与に適している、請求項１〜１９のいずれかに記載の投薬形態。
【請求項２１】
投与期間にわたる第１の時点での投与のための第１の用量と、第２の時点での投与のための第２の用量を含むシクロヘキサン多価アルコール化合物が含まれている投薬形態であって、ここで、前記投薬形態には有用な薬物動態プロフィールを提供するために十分な量の化合物が含まれ、そして血漿、脳、またはＣＳＦ中の化合物の濃度またはピーク濃度は投与期間の間に有意には変化しない、投薬形態。
【請求項２２】
投与期間全体にわたる第１の時点での被験体への投与のための第１の用量と、第２の時点での被験体への投与のための第２の用量を含むシクロヘキサン多価アルコール化合物が含まれている投薬形態であって、ここで、該投薬形態には、第１の時点の後のＣｍｉｎよりも大きい、第２の時点の後の血漿、脳、またはＣＳＦ中のＣｍｉｎを提供するために十分な量の化合物が含まれる、投薬形態。
【請求項２３】
シクロヘキサン多価アルコール化合物がｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール化合物である、請求項１〜２２のいずれかに記載の投薬形態。
【請求項２４】
シクロヘキサン多価アルコール化合物がｅｐｉ−シクロヘキサンヘキソール化合物である、請求項１〜２３のいずれかに記載の投薬形態。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれかに記載の投薬形態をそれが必要な患者に投与する工程が含まれる、アルツハイマー病を処置するための方法。
【請求項２６】
ある量のシクロヘキサン多価アルコール化合物を、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と混合する工程が含まれ、該混合が、前記平均血漿濃度プロフィールを提供するように適応させられる、請求項１に記載の安定な投薬形態を調製する方法。
【請求項２７】
医薬品が５００、１０００、２０００、３５００、５０００、または７０００ｍｇの前記シクロヘキサン多価アルコールの用量で投与されると、それぞれ、４３±２０％、１３０±２０％、２１５±２０％、４６７±２０％、５０７±２０％、または８８５±２０％のμ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−ＩＮＦを有し、かつそれぞれ、５．８±２０％、１７±２０％、３３±２０％、７５±２０％、１１０±２０％、または１５５±２０％のμｍＬの平均Ｃｍａｘを有している平均血漿濃度プロフィールを提供し、それにより、タンパク質の折り畳みおよび／または凝集、ならびに／あるいは、アミロイド形成、沈着、蓄積、または固執の障害を予防ならびに／あるいは処置するための医薬品の調製のための、少なくとも１つのシクロヘキサン多価アルコール化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般的には、タンパク質凝集の障害の処置のためのシクロヘキサン多価アルコール化合物の有用な薬物動態プロフィールを生じるために適している処方物、投薬形態、薬物送達システム、または技術および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
シクロヘキサン多価アルコール化合物には、アルツハイマー病（ＡＤ）の予防維持処置（ｄｉｓｅａｓｅ  ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）としての可能性がある。アルツハイマー病（ＡＤ）のトランスジェニックマウスモデルに経口で投与されると、シクロヘキサンへキソール立体異性体は、脳の中でのアミロイドβ−ペプチド（Ａβ）の凝集を阻害し、このモデルにおいて、認知障害、シナプスの生理機能の変化、脳アミロイドβ、および致死率の加速を含む、いくつかのＡＤ様の表現形を緩和する。これらの作用は、化合物がＡＤ様の表現形の発症前に投与されるか、または発症の十分に後に投与されるかどうかにはかかわらず起こる。これらの化合物は、インビトロおよびインビボの両方でＡβの可溶性オリゴマーを優先的に標的化し、アミロイド前駆体タンパク質のプロセシングには影響は与えない（特許文献１を参照のこと）。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／０２０４３８７号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
発明の要旨
本発明は、一般的には、本明細書中に記載される障害ならびに／あるいは疾患（特に、タンパク質の折り畳みおよび／もしくは凝集、ならびに／またはアミロイド形成、沈着、蓄積、固執における障害）の処置ための、シクロヘキサン多価アルコール化合物（特に、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンへキソール化合物およびｅｐｉ−シクロヘキサンへキソール化合物）の有用な薬物動態プロフィールを生じる投薬形態、処方物、および方法に関する。
【０００４】
複数の態様において、本発明により、処置後に有用な薬物動態プロフィール（持続する薬物動態プロフィールを含むがこれに限定されない）を提供する、１つ以上のシクロヘキサン多価アルコール化合物（例えば、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンへキソール化合物またはｅｐｉ−シクロヘキサンへキソール化合物）を含む処方物が提供される。
【０００５】
本発明によってはまた、純粋であるかまたは実質的に純粋なシクロヘキサン多価アルコール化合物（特に、純粋であるかまたは実質的に純粋なｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンへキソール化合物あるいはｅｐｉ−シクロヘキサンへキソール化合物）を、状況に応じて１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、または媒体と共に含む、有用な薬物動態プロフィール（持続する薬物動態プロフィールを含むがこれに限定されない）を提供するための、被験体への投与が意図される処方物も提供される。
【０００６】
本発明によってはまた、有用な薬物動態プロフィール（持続する薬物動態プロフィールを含むがこれに限定されない）を提供する治療有効量のシクロヘキサン多価アルコール化合物（特に、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンへキソール化合物またはｅｐｉ−シクロヘキサンへキソール化合物）を、薬学的に許容される担体、賦形剤、または媒体の中に含む、本明細書中に開示される障害および／または疾患の処置のための処方物も提供される。
【０００７】
１つの態様においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物（特に、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンへキソール化合物またはｅｐｉ−シクロヘキサンへキソール化合物）を含む処方物が提供される。これは、本明細書中に開示される障害および／または疾患を処置するために有用な薬物動態プロフィール（持続する薬物動態プロフィールを含むがこれに限定されない）を提供するための、被験体に投与される形態であるか、あるいは、そのような被験体への投与に適応させられる。１つの実施形態においては、１つの投薬形態が提供され、その結果、本明細書中に開示される障害および／または疾患に罹患している被験体への投薬形態の投与によって、有用な薬物動態プロフィール（持続する薬物動態プロフィールを含むがこれに限定されない）が提供され、Ａβ原繊維のアセンブリまたは凝集；Ａβ毒素；異常なタンパク質の折り畳み、凝集、アミロイド形成、沈着、蓄積、または固執；ならびに／あるいは、アミロイド脂質相互作用；およびすでに形成された原繊維の分解の加速の１つ以上の阻害、軽減、または取り消しを含むがこれらに限定されない治療効果が、投与期間にわたって生じる。特に、組成物は、有用な薬物動態プロフィール（持続する薬物動態プロフィールを含むがこれに限定されない）を提供するように適応させられた形態であり、これは、投与期間全体にわたる長期間、被験体において以下の１つ以上を生じる：ＡβまたはＡβオリゴマーの凝集の解離；長期にわたる相乗作用の増大または回復；シナプス機能の維持；アミロイドβの脳での蓄積の減少；脳アミロイド斑の沈着の減少；脳中の可溶性Ａβオリゴマーの減少；グリア活性の低下；炎症の軽減、および／または認識衰退の軽減、もしくは認識能力の改善。
【０００８】
１つの態様においては、本発明は、タンパク質の折り畳みおよび／もしくは凝集、ならびに／またはアミロイド形成、沈着、蓄積、もしくは固執の障害の予防、処置、あるいはそれらの症状の制御において治療効果を生じる使用環境あるいは有効用量で、化合物の有効濃度（特に、治療有効濃度）を提供するための被験体への投与に適しているシクロヘキサン多価アルコール化合物の量を含む投薬形態に関する。複数の態様においては、使用環境は脳であり、特に、細胞外脳組織または間質性能組織である。他の態様においては、使用環境は血漿、および／または脳脊髄液（ＣＳＦ）である。
【０００９】
１つの態様においては、本発明は、タンパク質の折り畳みおよび／もしくは凝集、ならびに／またはアミロイド形成、沈着、蓄積、もしくは固執の障害の予防、処置、あるいはその症状の制御において治療効果を生じる有効濃度（特に、血漿、脳、および／または脳脊髄液中での化合物の治療有効濃度）または有効用量を提供するための被験体への投与に適している、シクロヘキサン多価アルコール化合物の量を含む投薬形態に関する。１つの態様においては、本発明により、血漿、脳、および／または脳脊髄液中での化合物の治療有効濃度または有効用量を提供するための、あるいは、タンパク質の折り畳みおよび／もしくは凝集、ならびに／またはアミロイド形成、沈着、蓄積、もしくは固執の障害の予防、処置、あるいはその症状の制御において少なくとも１つの治療効果を提供するための、被験体への投与に適しているシクロヘキサン多価アルコール化合物の量が含まれている投薬形態が提供される。
【００１０】
別の態様においては、本発明により、治療効果が、投与期間にわたる、Ａβ原繊維のアセンブリおよび／または凝集；Ａβ毒性；異常なタンパク質の折り畳み、異常なタンパク質の凝集、アミロイド形成、沈着、蓄積、および／または固執、アミロイド脂質相互作用；ならびに、すでに形成された原繊維の分解の加速の１つ以上の、被験体における阻害、軽減、または取り消しである、投与量が提供される。特定の態様においては、本発明の投薬形態は、被験体において治療効果が生じる有効血漿またはＣＳＦ濃度に化合物を維持する。
【００１１】
別の態様においては、本発明により、血漿、脳、および／または脳脊髄液の中で化合物の治療有効濃度を提供するための被験体への投与に適しているシクロヘキサン多価アルコール化合物の量と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤が含まれている投薬形態が提供される。ここでは、処方物が、５００、１０００、２０００、３５００、５０００、または７０００ｍｇの上記シクロヘキサン多価アルコールの用量で投与されると、それぞれ、４３±２０％、１３０±２０％、２１５±２０％、４６７±２０％、５０７±２０％、または８８５±２０％のμｇ・ｈ／ｍＬ中の平均ＡＵＣ０−ＩＮＦを有しており、それぞれ、５．８±２０％、１７±２０％、３３±２０％、７５±２０％、１１０±２０％、または１５５±２０％のμｇ／ｍＬ中の平均Ｃｍａｘを有している平均血漿濃度プロフィールが得られる。
【００１２】
別の態様においては、本発明は、シクロヘキサン多価アルコール化合物（特に、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンへキソール化合物またはｅｐｉ−シクロヘキサンへキソール化合物）を含む処方物に関する。これは、アミロイド沈着を特徴とする障害および／または疾患（より具体的には、アルツハイマー病）の処置において有用な薬物動態プロフィール（持続する薬物動態プロフィールを含むがこれに限定されない）を提供する。
【００１３】
１つの態様においては、本発明は、投与期間にわたり、有用な薬物動態プロフィール（持続する薬物動態プロフィールを含むがこれに限定されない）を提供するために有効な量の１つ以上のシクロヘキサン多価アルコール化合物を含む、被験体の本明細書中に開示される障害および／または疾患を処置するための１日１回または１日２回の投与に適している処方物あるいは投薬形態に関する。
【００１４】
別の態様においては、本発明により、被験体において治療効果を生じる有効血漿薬物濃度に化合物を維持するために有効な量の１つ以上のシクロヘキサン多価アルコール化合物（特に、１つ以上のｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンへキソール化合物またはｅｐｉ−シクロヘキサンへキソール化合物）が含まれている投薬形態が意図される。
【００１５】
さらなる態様においては、本発明により、被験体において治療効果を生じる有効ＣＳＦ薬物濃度に化合物を維持するために有効な量の１つ以上のシクロヘキサン多価アルコール化合物（特に、１つ以上のｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンへキソール化合物またはｅｐｉ−シクロヘキサンへキソール化合物）が含まれている投薬形態が提供される。
【００１６】
さらなる態様においては、本発明により、被験体において治療効果を生じる脳の有効薬物濃度に化合物を維持するために有効な量の１つ以上のシクロヘキサン多価アルコール化合物（特に、１つ以上のｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンへキソール化合物またはｅｐｉ−シクロヘキサンへキソール化合物）が含まれている投薬形態が提供される。
【００１７】
別の態様においては、本発明は、有用な薬物動態プロフィールを提供するシクロヘキサン多価アルコール化合物の徐放投薬形態に関する。
【００１８】
投薬形態の放出プロフィールは、様々な放出速度および期間を示す場合があり、持続的である場合も、また、周期的（ｐｕｌｓａｔｉｌｅ）である場合もある。持続的な放出プロフィールには、１つ以上の薬学的化合物の量が、一定速度または変動速度のいずれかの投与期間を通じて連続して放出される放出プロフィールが含まれる。周期的な放出プロフィールには、１つ以上の薬学的化合物の少なくとも２つの不連続な量が、様々な速度で、そして／または様々な時間枠で放出される放出プロフィールが含まれる。任意の特定の薬学的化合物またはそのような化合物の組み合わせについては、所定の投薬形態についての放出プロフィールによって患者において関係する血漿プロフィールが生じる。投薬形態の２つ以上の成分が異なる放出プロフィールを有している場合には、全体としての投薬形態の放出プロフィールは、個々の放出プロフィールの組み合わせであり、一般的には「多モード（ｍｕｌｔｉｍｏｄａｌ）」と記載することができる。個々の成分が異なる放出プロフィールを有している２成分投薬形態の放出プロフィールは、「２モード（ｂｉｍｏｄａｌ）」と記載することができ、それぞれの成分が異なる放出プロフィールを有している３成分投薬形態の放出プロフィールは「３モード（ｔｒｉｍｏｄａｌ）」と記載することができる。これらの投薬形態の全体的な効果は、実質的に持続性の放出プロフィールを提供することである。なぜなら、これらの投薬形態の全体としての放出プロフィールは、個々の放出プロフィールの組み合わせであるからである。
【００１９】
放出プロフィールに適用することができる変数と同様に、患者における関係する血漿プロフィールは、作用期間にわたり、薬学的化合物の一定のまたは変動する血液血漿濃度レベルを示す場合があり、持続的である場合も、また、周期的である場合もある。持続的な血漿プロフィールには、投薬形態の中に含まれる薬学的化合物の薬物動態に少なくとも一部依存して単一血漿濃度最大値を示すすべての速度および期間についての血漿プロフィールと、さらには投薬形態の個々の成分の放出プロフィールが含まれ、多モード放出プロフィール患者に投与されると持続的または周期的な血漿プロフィールのいずれかを生じ得る。周期的放出処方物による好ましい放出プロフィールは、実質的に持続性の放出プロフィールである。
【００２０】
本発明はまた、ゼロ次またはほぼゼロ次放出プロフィールを提供するシクロヘキサン多価アルコール化合物の投薬形態に関する。
【００２１】
加えて、本発明は、ゼロ次または一次速度論以外の機構（例えば、時間放出プロフィールの平方根もまた意図されるがこれに限定されない）にしたがう放出プロフィールを提供するシクロヘキサン多価アルコール化合物の投薬形態に関する。
【００２２】
別の態様においては、本発明は、上記放出プロフィールのうちの任意のものの組み合わせによって生じる放出プロフィールを提供するシクロヘキサン多価アルコール化合物の投薬形態に関する。
【００２３】
別の態様においては、本発明は、ゼロ次またはほぼゼロ次放出プロフィールを提供するシクロヘキサン多価アルコール化合物の投薬形態に関する。
【００２４】
加えて、本発明は、処置後に有用な薬物動態プロフィール（特に、持続する薬物動態プロフィール）を提供するように適応させられた、１つ以上のシクロヘキサン多価アルコール化合物（特に、１つ以上のｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンへキソール化合物またはｅｐｉ−シクロヘキサンへキソール化合物）が含まれている安定な処方物あるいは投薬形態を調製する方法に関する。さらなる態様においては、本発明により、シクロヘキサン多価アルコール化合物の量を、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と混合する工程が含まれている、安定な投薬形態を調製する方法が提供される。混合は、それぞれ、４３±２０％、１３０±２０％、２１５±２０％、４６７±２０％、５０７±２０％、または８８５±２０％のμｇ・ｈ／ｍＬ中の平均ＡＵＣ０−ＩＮＦと、それぞれ、５．８±２０％、１７±２０％、３３±２０％、７５±２０％、１１０±２０％、または１５５±２０％のμｇ／ｍＬ中の平均Ｃｍａｘを特徴とする平均血漿濃度プロフィールが提供されるように適応させられる。処方物が調製された後、これらは適切な容器の中に入れられ得、示される症状の処置のためにラベルされる。本発明の処方物の投与のためには、そのような標識には、投与量、頻度、および方法が含まれる。
【００２５】
別の態様においては、本発明により、シクロヘキサン多価アルコール化合物（特に、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンへキソール化合物またはｅｐｉ−シクロヘキサンへキソール化合物）を含む市販の処方物を作成するための方法が提供される。処方物によっては、本明細書中に開示される障害および／または疾患の処置において有用な薬物動態プロフィール（特に、持続する薬物動態プロフィール）が提供される。
【００２６】
別の態様においては、本発明により、本明細書中に開示される障害および／または疾患を予防および／または処置するための有用な薬物動態プロフィール（特に、持続する薬物動態プロフィール）を提供するための医薬品の調製のための、少なくとも１つのシクロヘキサン多価アルコール化合物（特に、少なくとも１つのｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンへキソール化合物またはｅｐｉ−シクロヘキサンへキソール化合物）の使用が意図される。
【００２７】
別の態様においては、本発明は、医薬品が５００、１０００、２０００、３５００、５０００、または７０００ｍｇの上記シクロヘキサン多価アルコールの用量で投与されると、それぞれ、４３±２０％、１３０±２０％、２１５±２０％、４６７±２０％、５０７±２０％、または８８５±２０％のμｇ・ｈ／ｍＬ中の平均ＡＵＣ０−ＩＮＦを有しており、それぞれ、５．８±２０％、１７±２０％、３３±２０％、７５±２０％、１１０±２０％、または１５５±２０％のμｇ／ｍＬ中の平均Ｃｍａｘを有している、平均血漿濃度プロフィールを提供し、それにより、タンパク質の折り畳みおよび／もしくは凝集、ならびに／またはアミロイド形成、沈着、蓄積、もしくは固執の障害を予防および／または処置する医薬品の調製のための少なくとも１つのシクロヘキサン多価アルコール化合物の使用に関する。
【００２８】
本発明の処方物は、本明細書中に開示される障害および／または疾患（特に、アミロイド形成、凝集、または沈着に関係している障害および／または疾患）を処置するために、治療的あるいは予防的に投与することができる。
【００２９】
したがって、本発明により、本発明の処方物または投薬形態の有効量を被験体に投与する工程が含まれている、被験体の本明細書中に開示される障害および／または疾患を処置および／または予防するための方法が提供される。
【００３０】
さらなる態様においては、本発明によってまた、被験体の障害および／または疾患を処置および／または予防するための方法が提供される。この方法には、被験体において治療効果を生じる有効血漿薬物濃度に化合物を維持するために有効な量の１つ以上のシクロヘキサン多価アルコール化合物（特に、１つ以上のｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンへキソール化合物またはｅｐｉ−シクロヘキサンへキソール化合物）が含まれている処方物の１つ以上（特に２つ）の投与量を被験体に投与する工程が含まれる。
【００３１】
さらなる態様においては、本発明によってはまた、被験体の障害および／または疾患を処置および／または予防するための方法が提供される。この方法には、被験体において治療効果を生じる有効ＣＳＦまたは脳薬物濃度に化合物を維持するために有効な量の１つ以上のシクロヘキサン多価アルコール化合物（特に、１つ以上のｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンへキソール化合物またはｅｐｉ−シクロヘキサンへキソール化合物）が含まれている処方物の１つ以上（特に２つ）の投与量を被験体に投与する工程が含まれる。
【００３２】
さらなる態様においては、本発明によってはまた、被験体の障害および／または疾患を処置および／または予防するための方法が提供される。この方法には、１つ以上のシクロヘキサン多価アルコール化合物（特に、１つ以上のｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンへキソール化合物またはｅｐｉ−シクロヘキサンへキソール化合物）の徐放投薬形態を投与する工程が含まれる。
【００３３】
さらなる態様においては、本発明により、被験体の障害および／または疾患を処置および／または予防するための方法が提供される。この方法には、ゼロ次またはほぼゼロ次の放出プロフィールを提供する１つ以上のシクロヘキサン多価アルコール化合物（特に、１つ以上のｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンへキソール化合物またはｅｐｉ−シクロヘキサンへキソール化合物）の投薬形態を投与する工程が含まれる。より一般的には、本発明により、その必要がある患者のアルツハイマー病を処置するための方法が提供される。この方法には、一定速度または変動速度のいずれかの持続的放出プロフィール、ならびに周期的放出プロフィールを提供する、１つ以上のシクロヘキサン多価アルコール化合物（特に、１つ以上のｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンへキソール化合物またはｅｐｉ−シクロヘキサンへキソール化合物）の投薬形態を投与する工程が含まれる。
【００３４】
さらなる態様においては、本発明により、有用な薬物動態プロフィール（特に、持続する薬物動態プロフィール）を提供するように適応させられた本発明の１つ以上のシクロヘキサン多価アルコール化合物（特に、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンへキソール化合物またはｅｐｉ−シクロヘキサンへキソール化合物）あるいは処方物が含まれているキットが提供される。１つの態様においては、本発明により、本明細書中に開示される障害および／または疾患の予防および／または処置のための、本発明の処方物または投薬形態、容器と、使用のための説明書が含まれているキットが提供される。
【００３５】
本発明のこれらおよび他の態様、特徴、および利点は、以下の図面と詳細な説明から当業者に明らかであるはずである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
用語解説
項目によって本明細書中で引用される数字の範囲にはその範囲の中の全ての数と有理数が含まれ、例えば、１から５には、１、１．５、２、２．７５、３、３．９０、４、および５が含まれる。全ての数およびその有理数は、用語「約」によって修飾されると推測されることも理解される。用語「約」は、引用される数のプラスマイマス０．１から５０％、５〜５０％、または１０〜４０％、好ましくは、１０〜２０％、より好ましくは、１０％または１５％を意味する。さらに、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」に、状況が他に明確に示されていない限りは、複数についての言及も含まれることが理解される。したがって。例えば、「化合物」を含む組成物には、２つ以上の化合物の混合物が含まれる。
【００３７】
用語「投与する」および「投与」は、本明細書中で意図される治療有効量の処方物または投薬形態が予防を含む処置の目的のために被験体に送達されるプロセスを意味する。組成物および処方物は、被験体の臨床的症状、年齢、性別、体重、および医師に公知の他の要因を考慮して、適正な医療行為にしたがって投与される。
【００３８】
用語「処置する」は、そのような用語が提供される本明細書中に開示される障害および／または疾患の進行、あるいは、そのような障害および／または疾患の１つ以上の症状を取り消す、緩和する、もしくは阻害することを意味する。被験体の症状に応じて、この用語はまた、疾患の予防をも意味し、これには、疾患の発症の予防、または疾患に関係する症状の予防も含まれる。処置は、緊急の方法または長期的な方法のいずれで行われる場合もある。この用語はまた、疾患に苦しむ前に、そのような疾患またはそのような疾患に関係している症状の重篤度を下げることをも意味する。苦しむ前の疾患のそのような予防または重篤度の低下は、疾患に苦しんでいる投与時間ではないときの、被験体への本発明の処方物または投薬形態の投与を意味する。「予防」はまた、そのような疾患、あるいはそのような疾患に関係している１つ以上の症状の再発を予防することをも意味する。用語「処置」および「治療的」は、「処置」が上記で定義されているので、処置の現場（ａｃｔ）を意味する。用語「処置する」および「予防する」はまた、それぞれ、障害および／もしくは疾患の進行または症状を取り消す、緩和する、または阻害する、あるいは、疾患の発症または症状を予防することを意味するように、本明細書中では別々に使用される場合もある。
【００３９】
用語「被験体」、「個体」、または「患者」は、本明細書中では互換的に使用され、本明細書中に開示される障害および／または疾患に罹患しているか、またはそれらを有していると疑われるか、またはその素因がある温血動物（例えば、哺乳動物）を含む動物を意味する。哺乳動物には、哺乳類の任意のメンバーが含まれるがこれらに限定されない。本発明の複数の態様においては、これらの用語はヒトを意味する。これらの用語にはまた、食用またはペットとして飼育されている家畜動物（ウマ、ウシ、ヒツジ、鳥類、魚類、ブタ、ネコ、イヌを含む）、動物園の動物、ヤギ、類人猿（例えば、ゴリラまたはチンパンジー）、ならびに齧歯類（例えば、ラットおよびマウス）も含まれる。処置についての典型的な被験体としては、本明細書中に開示される障害および／または疾患に罹患しやすい、罹患しているか、または罹患した人が挙げられる。被験体は、本明細書中に開示される障害および／または疾患（例えば、アルツハイマー病）について遺伝的素因を有している場合も、また有していない場合もある。本発明の複数の実施形態においては、被験体は、アルツハイマー病に罹患しやすいか、または罹患している。いくつかの態様においては、被験体は認識障害およびアミロイド斑の神経病理学の兆候を示す。
【００４０】
用語「有用な薬物動態プロフィール」は、血漿および／または脳脊髄液中のシクロヘキサン多価アルコール化合物のレベル、血漿および／または脳脊髄液中の化合物のレベルを提供するシクロヘキサン多価アルコール化合物の量または用量、あるいは、本明細書中に開示される疾患および／または症状の予防、処置、または兆候の制御において治療効果を生じる必要な用量を意味する。用語「持続する薬物動態プロフィール」は、本明細書中で使用される場合は、生物学的に活性なシクロヘキサン多価アルコール化合物の効果的なレベルがその使用環境下に存在する期間が長いことを意味する。１日に１回または２回の投与（好ましくは、１日に２回の投与）によって、本明細書中に開示される疾患および／または症状が適切に予防、処置、またはその兆候が制御される持続する薬物動態プロフィールが好ましい。有効な化合物のレベルが、血漿、脳、および／またはＣＳＦ中に、約１２時間から約３６時間、より好ましくは１２時間から約２４時間、そして最も好ましくは、約２０時間から約２４時間維持されることがまた好ましい。
【００４１】
「治療効果」は、本明細書中に開示される処方物、糖約形態、薬物送達技術または方法の効果を意味し、これには、生物学的活性および効力の改善が含まれる。治療効果は、投与期間（特に、持続する投与期間）にわたる実質的に一定の血漿、脳、および／またはＣＳＦ中のシクロヘキサン多価アルコール化合物の濃度と相関する、持続する治療効果であり得る。治療効果は、化合物を用いなかった場合の効果に対する、シクロヘキサン多価アルコール化合物（特に、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキサノール化合物またはｅｐｉ−シクロヘキサンヘキサノール）の効果の統計分析に関して、統計学的に有意な効果であり得る。「統計学的に有意」または「有意に異なる」効果またはレベルは、標準物よりも高いレベルを示す場合も、また低いレベルを示す場合もある。本発明の複数の実施形態においては、差は、シクロヘキサン多価アルコール化合物を用いなかった場合に得られる効果と比較して、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、または５０倍高い場合も、また低い場合もある。
【００４２】
１つの実施形態においては、疾患がアルツハイマー病である場合には、本発明の処方物、投薬形態、または方法の治療効果は、以下のうちの少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１２個、１３個、１４個、１５個、または全て（特に、以下のうちの５個または１０個またはそれ以上、さらに具体的には、以下のうちの１５個以上）を示すことができる：
ａ）アルツハイマー病の兆候を有している被験体への投与後の、本明細書中に開示される処方物または投薬形態を用いなかった場合のレベルと比較した、長期にわたる相乗作用の予防、増大または回復。本発明の複数の態様においては、処方物または投薬形態によって、被験体において長期間にわたる相乗作用の少なくとも約０．０５％、０．１％、０．５％、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、３３％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％の増大が誘導される。
【００４３】
ｂ）アルツハイマー病の兆候を有している被験体への投与後に、本明細書中に開示される処方物または投薬形態を用いなかった場合のシナプス機能のレベルと比較した、シナプス機能の予防、増大、または維持。本発明の複数の態様においては、処方物または投薬形態によって、被験体のシナプス機能の少なくとも約０．０５％、０．１％、０．５％、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、３３％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、または２００％の増大が誘導される。
【００４４】
ｃ）シナプトフィジンの増加。本発明の複数の態様においては、シナプトフィジンが少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、または２００％増加する。
【００４５】
ｄ）シナプトフィジン反応性神経線維末端および細胞体の増加。本発明の複数の態様においては、シナプトフィジン反応性神経線維末端および細胞体が、少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、または２００％、さらに具体的には、約１００〜１５０％、または１４０〜１５０％増加する。
【００４６】
ｅ）アルツハイマー病の兆候を有している被験体への投与後の炎症（特に、Ａβによって誘導される炎症応答）の症状の予防、軽減、または消滅。
【００４７】
ｆ）アルツハイマー病の兆候を有している被験体における、本発明の処方物または投薬形態を用いなかった場合に測定されたレベルと比較した、Ａβの脳での蓄積の予防、減少。本発明の複数の態様においては、処方物または投薬形態によって、Ａβの脳での蓄積の少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％の減少が誘導される。
【００４８】
ｇ）アルツハイマー病の兆候を有している被験体における、本発明の処方物または投薬形態を用いなかった場合に測定されたレベルと比較した、脳のアミロイド斑の沈着の予防、減少。本発明の複数の態様においては、処方物または投薬形態によって、脳でのアミロイド斑の沈着の少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％の減少が誘導される。
【００４９】
ｈ）プラークの数の減少。本発明の複数の態様においては、本発明の処方物または投薬形態によって、プラークの数の少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％の減少が誘導される。特定の態様においては、処方物または投薬形態によって、プラークの数の５〜１５％または１０〜１５％の減少が誘導される。
【００５０】
ｉ）プラークの大きさの縮小。本発明の複数の態様においては、本発明の処方物または投薬形態によって、プラークの大きさの少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％の縮小が誘導される。特定の態様においては、本発明の処方物または投薬形態によって、プラークの大きさの５〜１５％または１０〜１５％の縮小が誘導される。
ｊ）プラークに覆われる脳の面積の割合の低下。本発明の複数の態様においては、本発明の処方物または投薬形態によって、プラークに覆われる脳の面積の割合の少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％の縮小が誘導される。特定の態様においては、本発明の処方物または投薬形態によって、プラークに覆われる脳の面積の５〜１５％または１０〜１５％の縮小が誘導される。
【００５１】
ｋ）アルツハイマー病の兆候を有している被験体における、本発明の処方物または投薬形態を用いなかった場合に測定されたレベルと比較した、脳の中での可溶性Ａβオリゴマーの減少。本発明の複数の態様においては、本発明の処方物または投薬形態によって、可溶性Ａβオリゴマーの少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％の減少が誘導される。
【００５２】
ｌ）Ａβ４０の脳でのレベルの低下。本発明の複数の態様においては、本発明の処方物または投薬形態によって、Ａβ４０の少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％の低下が誘導される。特定の態様においては、本発明の処方物または投薬形態によって、Ａβ４０の脳でのレベルの１０〜５０％、２０〜４５％、または２５〜３５％の低下が誘導される。
【００５３】
ｍ）Ａβ４２の脳でのレベルの低下。本発明の複数の態様においては、本発明の処方物または投薬形態によって、Ａβ４２の少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％の低下が誘導される。特定の態様においては、本発明の処方物または投薬形態によって、Ａβ４２の脳でのレベルの１０〜５０％、１５〜４０％、または２０〜２５％の低下が誘導される。
【００５４】
ｎ）アルツハイマー病の兆候を有している被験体における、本発明の処方物または投薬形態を用いなかった場合に測定されたレベルと比較した、脳中でのグリア活性の低下。好ましくは、処方物または投与形態によって、グリア活性の少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％の低下が誘導される。
【００５５】
ｏ）処置後、長期（具体的には、少なくとも５週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間、１４週間、１６週間、２０週間、２４週間、３０週間、４０週間、５２週間、または７８週間、さらに具体的には、２〜４週間、２〜５週間、３〜５週間、２〜６週間、２〜８週間、２〜１０週間、２〜１２週間、２〜１６週間、２〜２０週間、２〜２４週間、２週間〜１２ヶ月間、または２週間から２４ヶ月間）にわたるほぼ正常なシナプス機能の維持。
【００５６】
ｐ）アルツハイマー病の被験体における疾患の進行速度の低下または遅延。特に、アルツハイマー病の被験体における認識低下の軽減または遅延。
【００５７】
ｑ）認知障害の予防、軽減、もしくは遅延、または認識能力の改善。
【００５８】
ｒ）アミロイド血管症の予防、軽減、または遅延。
【００５９】
ｓ）高い致死率の低下。
【００６０】
ｔ）アルツハイマー病の兆候を有している被験体における生存率の上昇。
【００６１】
本発明の複数の態様においては、本発明の処方物、投薬形態、または処置の治療効果は以下として現れ得る：（ａ）と（ｂ）；（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）；（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）、および（ｇ）；（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）から（ｈ）；（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）から（ｉ）；（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）から（ｊ）；（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）から（ｋ）；（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）から（ｌ）；（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）から（ｍ）；（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）から（ｎ）；（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）から（ｏ）；（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）から（ｐ）；（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）から（ｑ）；（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）から（ｒ）；（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）から（ｓ）；（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）から（ｔ）；（ａ）から（ｄ）；（ａ）から（ｅ）；（ａ）から（ｆ）；（ａ）から（ｇ）；（ａ）から（ｈ）；（ａ）から（ｉ）；（ａ）から（ｊ）；（ａ）から（ｋ）；（ａ）から（ｌ）；（ａ）から（ｍ）；（ａ）から（ｎ）；（ａ）から（ｏ）；（ａ）から（ｐ）；（ａ）から（ｑ）；（ａ）から（ｒ）；（ａ）から（ｓ）；ならびに（ａ）から（ｔ）。
【００６２】
「治療有効量」は、有用な薬物動態プロフィール（より具体的には、持続する薬物動態プロフィール）を提供するかまたは導くであろう処方物または投薬形態のシクロヘキサン多価アルコール化合物の量あるいは用量に関する。
【００６３】
「治療有効濃度」は、有用な薬物動態プロフィール（より具体的には、持続する薬物動態プロフィール）、または少なくとも１つの治療効果を提供するための、血漿、脳、および／または脳脊髄液中のシクロヘキサン多価アルコール化合物のレベルを意味する。
【００６４】
用語「純粋」は、一般的には、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％よりも純粋であることを意味し、そして「実質的に純粋」は、本発明の処方物または投薬形態について考慮される化合物に、従来の精製プロセスによっては無理なく容易に除去することができない不純物のみが含まれるように合成された化合物を意味する。
【００６５】
「シクロヘキサン多価アルコール化合物」は、本明細書中に記載される１つ以上の有用な効果を完全にまたは部分的に、直接的にまたは間接的に提供する任意の化合物を意味するように理解され、これには、本明細書中に記載される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶの化合物、またはそれらのアナログもしくは誘導体が含まれる。本発明の複数の態様においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物はイノシトールである。
【００６６】
シクロヘキサン多価アルコール化合物には、薬学的に許容される塩が含まれる。「薬学的に許容される塩（単数または複数）」は、薬学的に許容され、そして所望される薬物動態特性を有している塩を意味する。薬学的に供される塩によっては、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わない、被験体または患者の組織と接触させられる用途に適しており、合理的な利点／リスク比を有している釣り合いのとれたそのような塩が意味される。薬学的に許容される塩は、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６：１に記載されている。適切な塩としては、化合物中の酸性のプロトンが無機塩基または有機塩基と反応することができるように形成させることができる塩が挙げられる。適切な無機塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム、マグネシウム、カルシウム、およびアルミニウム）を用いて形成させられた塩が挙げられる。適切な有機塩としては、有機塩基（例えば、アミン塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）を用いて形成させられたものが挙げられる。適切な塩にはまた、無機酸（例えば、塩酸、および臭化水素酸）および有機酸（例えば、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、ならびにアルカン−およびアレン−スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸）を用いて形成させられた酸付加塩が挙げられる。２つの酸性基が存在する場合には、薬学的に許容される塩は、一酸一塩（ｍｏｎｏ−ａｃｉｄ−ｍｏｎｏ−ｓａｌｔ）または二塩（ｄｉ−ｓａｌｔ）であり得；そして同様に、２つ以上の酸性基が存在する場合には、そのような基のうちのいくつかまたは全てを塩化させる（ｓａｌｉｆｉｅｄ）ことができる。
【００６７】
シクロヘキサン多価アルコール化合物には機能性誘導体が含まれる。「機能性誘導体」は、本明細書中に開示される化合物の生物学的活性と実質的に類似している生物学的（機能的または構造的のいずれか）活性を有している化合物を意味する。用語「機能的誘導体」は、シクロヘキサン多価アルコール化合物の「変異体」、「アナログ」、または「化学的誘導体」を含むように意図される。用語「変異体」は、シクロヘキサン多価アルコール化合物またはその一部に対して、構造および機能が実質的に類似している分子をいうように意味される。分子は、両方の分子が実質的に類似する構造を有している場合、または両方の分子が類似する生物学的活性を有している場合に、シクロヘキサン多価アルコール化合物に対して「実質的に類似している」。用語「アナログ」は、シクロヘキサン多価アルコール化合物と機能が実質的に類似している分子をいう。用語「化学的誘導体」は、さらに別の化学的部分（これは通常は、塩基分子の一部ではない）が含まれている分子を記載する。
【００６８】
シクロヘキサン多価アルコール化合物には、多形として存在する可能性がある結晶形態が含まれる。水または一般的な有機溶媒を用いて形成された化合物の溶媒和物もまた、この用語に含まれるように意図される。加えて、化合物の水和物の形態とそれらの塩が本発明に含まれる。さらに、シクロヘキサン多価アルコール化合物の化合物のプロドラッグがこの用語に含まれる。
【００６９】
用語「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子との化合物の物理的会合物、あるいは、溶質（例えば、本発明の化合物）と溶媒（例えば、水、エタノール、または酢酸）によって形成された様々な化学量論の複雑な組み合わせを意味する。この物理的会合物には、様々な程度のイオン結合と共有結合（水素結合を含む）が含まれ得る。特定の場合には、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶状の固体の結晶格子の中に取り込まれている場合には、単離することができるであろう。一般的には、溶質の生物学的活性を妨害しない溶媒が選択される。溶媒和物には、溶液相の溶媒和物と分離可能な溶媒和物の両方が含まれる。代表的な溶媒としては、水和物、エタノール和物（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノール和物（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。本発明の化合物の脱水されたもの、共晶、無水物、または不定形の形態もまた含まれる。用語「水和物」は、溶媒分子（単数または複数）がＨ２Ｏである溶媒和物（その一水和物、二水和物、および様々な多水和物が含まれる）を意味する。溶媒和物は、当該分野で公知の様々な方法を使用して形成させることができる。
【００７０】
本発明の結晶化合物は、遊離の塩基、塩、または共晶の形態であり得る。遊離の塩基化合物は、溶媒和物を形成させるために適切な溶媒の存在下で結晶化させることができる。本発明の酸性塩化合物（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、安息香酸）もまた、溶媒和物の調製において使用することができる。例えば、溶媒和物は、酢酸またはエチル酢酸を使用することにより形成させることができる。溶媒和物分子は、水素結合、ファンデルワールス力、もしくは分散力、または任意の２つもしくは全ての力の組み合わせによって結晶構造を形成することができる。
【００７１】
溶媒和物を作成するために使用される溶媒の量は、日常的に行われる試験によって決定することができる。例えば、本発明の化合物の一水和物は、本発明の化合物各１等量あたり約１等量の溶媒（Ｈ２Ｏ）を有するであろう。しかし、さらに多量の溶媒またはより少ない溶媒が、所望される溶媒和物の選択に応じて使用される場合がある。
【００７２】
本発明の化合物は不定形である場合も、また、様々な溶媒和状態または水和状態で存在する可能性がある様々な結晶多形を有する場合もある。薬物の形態を変化させることにより、その物理的特性を変化させることができる。例えば、結晶の多形は、通常、互いに様々な溶解度を有しており、その結果、熱力学的により安定な多形は、熱力学的にあまり安定ではない多形よりも溶解度が低い。薬学的多形はまた、保存期間、生体利用性、形態、蒸気圧、密度、色、および圧縮率のような特性においても異なり得る。
【００７３】
用語「プロドラッグ」は、その薬理学的作用（単数または複数）を示す前に少なくともいくつかの生体内変化を受ける、もとの化合物または活性のある薬物物質の共有結合誘導体もしくは担体を意味する。一般的には、そのようなプロドラッグは代謝によって切断される基を有しており、例えば、血中での加水分解によって、もとの化合物を生じるようにインビボで迅速に変換され、そしてこれには一般的に、もとの化合物のエステルおよびアミドアナログが含まれる。プロドラッグは、化学的安定性の改善、患者にとっての受け入れやすさおよび承諾の改善、生体利用性の改善（例えば、さらに長い作用期間）、臓器選択性の改善、剤形の改善（例えば、高い水溶性）、ならびに／または副作用（例えば、毒性）の減少の目的をもって処方される。一般的には、プロドラッグ自体は生物学的活性が弱いかまたは活性はなく、通常の条件下では安定である。プロドラッグは、例えば、以下に記載されている方法のような当該分野で公知の方法を使用してもとの化合物から容易に調製することができる：例えば、Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編），Ｇｏｒｄｏｎ＆Ｂｒｅａｃｈ，１９９１，特に、第５章：「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」；Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｔｏｐｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｋ．Ｂ．Ｓｌｏａｎ（編），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，１９９８；Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら，（編），第４２巻，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５，特に、３０９−３９６頁；Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，第５版，Ｍ．Ｗｏｌｆｆ（編），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９５，特に、第１巻，１７２−１７８頁および９４９−９８２頁；Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ（編），Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７５；ならびに、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８７（これらのそれぞれは、それらの全体が引用により本明細書中に組み入れられる）。
【００７４】
プロドラッグの例としては、本発明の化合物上のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル、および安息香酸エステル誘導体）、カルバミン酸塩（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）などが挙げられるがこれらに限定されない。
【００７５】
一般的には、全ての天然の形態が本発明の範囲に含まれるように意図される。
【００７６】
本発明の複数の態様においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物には、式Ｉの基本構造を有している化合物（特に、実質的に純粋な式Ｉの化合物）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、またはプロドラッグが含まれる：
【００７７】
【化１】
2009529502.tif 000002
式中、Ｘは、シクロヘキサン、特に、ｍｙｏ−、ｓｃｙｌｌｏ−、ｅｐｉ−、ｃｈｉｒｏ−、またはａｌｌｏ−イノシトールラジカルであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの１つ以上が、独立して、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルキニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸塩、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸塩、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナート、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドである。本発明の複数の態様においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの４個または５個または全てがヒドロキシルである。本発明の特定の態様においては、Ｘがｓｃｙｌｌｏ−イノシトールまたはｅｐｉ−イノシトールのラジカルである式Ｉのシクロヘキサン多価アルコール化合物が使用される。
【００７８】
本発明の複数の態様では、式ＩＩのシクロヘキサン多価アルコール化合物のクラス（特に、単離された、および純粋な、特に、実質的に純粋な、式ＩＩの化合物）、あるいはそれらの薬学的に許容される塩が使用される：
【００７９】
【化２】
2009529502.tif 000003
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はヒドロキシルであるか、あるいは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの１つ以上が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルキニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸塩、スルホニル、スルフェニル、スルフィニル、スルホン酸塩、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナート、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの他のものはヒドロキシルである。
【００８０】
本発明の複数の態様においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの１つがアルキルまたはフッ素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６の他のもののうちの４個以下がヒドロキシルである、（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの１つがアミノまたはアジドであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの４個以下がヒドロキシルである、（ｃ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの２つがアミノであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの３個以下がヒドロキシルである、および（ｄ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの３個がアミノ、カルボキシル、カルバミル、スルホニル、イソキサゾリル、イミダゾリル、またはチアゾリルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの他のものは全てヒドロキシルではあり得ないという条件で、本明細書中で定義される式ＩまたはＩＩの実質的に純粋な化合物である。
【００８１】
本発明の複数の態様においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、実質的に純粋な式ＩＩＩの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩である：
【００８２】
【化３】
2009529502.tif 000004
式中、Ｘはシクロヘキサン環であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がヒドロキシルであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの少なくとも１つが、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アロイル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０複素環、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、＝ＮＲ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｓｉ（Ｒ７）３、−ＯＳｉ（Ｒ７）３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ７、オキソ、−ＰＯ３Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ７、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８から選択される。式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ１０複素環から選択され、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６の残りのうちの少なくとも１つがヒドロキシルである。本発明の特定の態様においては、式ＩＩＩの化合物の異性体（より具体的には、ｓｃｙｌｌｏ−異性体またはｅｐｉ−異性体）が利用される。
【００８３】
本発明の複数の態様においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、実質的に純粋な式ＩＶの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩である：
【００８４】
【化４】
2009529502.tif 000005
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は式ＩＩＩについて定義されたとおりである。
【００８５】
「アルキル」、「アルコキシ」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ヒドロキシル」などを含む、ラジカルについて本明細書中で使用される用語は、未置換のラジカルと置換されたラジカルの両方を意味する。用語「置換された」は、本明細書中で使用される場合は、指定された原子上の任意の１つ以上の部分（例えば、ヒドロキシル基）が、指定された原子の通常の価数を超えないという条件で、選択された基と置き換えられること、そしてこの置換によって安定な化合物が生じることを意味する。置換基および／またはラジカルの組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が生じる場合だけに可能である。「安定な化合物」は、反応混合物から有用な純度になるまでの単離と、効果的な治療薬への処方を生き延びるために十分に頑強である化合物をいう。
【００８６】
「アルキル」は、単独、または他の用語を伴うか（例えば、「アリールアルキル」）のいずれかで、１価の飽和した炭化水素ラジカルを意味し、これは直線状の鎖（すなわち、直鎖）である場合も、また分岐した鎖である場合もある。本発明の特定の態様においては、アルキルラジカルには、約１個から２４個、または１個から２０個の炭素原子、好ましくは、約１個から１０個、１個から８個、３個から８個、１個から６個、または１個から３個の炭素原子が含まれる。アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、アミル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−へプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ドシル、ｎ−テトラコシルなど、加えてそれらの分岐したバリエーションが挙げられる。本発明の特定の実施形態においては、アルキルラジカルはＣ１〜Ｃ６低級アルキルであり、これには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、アミル、トリブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルが含まれ、これらからなる群より選択される。アルキルラジカルは、状況に応じて、シクロヘキサン多価アルコール化合物の調製を有意に妨害することはなく、そしてこの化合物の効力を有意に低下させることのない位置で、置換基で置換することができる。アルキルラジカルは状況に応じて置換することができる。特定の態様においては、アルキルラジカルは、１個から５個の置換基で置換される。置換基には、ハロ、低級アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオ、アミノ、置換されたアミノ、カルボキシル、スルホニル、スルフェニル、スルフィニル、硫酸塩、スルホキシド、置換されたカルボキシル、ハロゲン化低級アルキル（例えば、ＣＦ３）、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、アリール（例えば、フェニルメチル（すなわち、ベンジル））、ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、および複素環（例えば、ピペリジニル、モルホリニル）が含まれる。
【００８７】
本発明の複数の態様においては、「置換されたアルキル」は、例えば、１個から５個の置換基、および好ましくは１個から３個の置換基（例えば、アルキル、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、シクロアルキル、アシル、アミノ、ヒドロキシアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシアミノ、アラルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバミル、カルボキシアルキル、ケト、チオケト、チオール、アルキルチオール、アリールチオ、アラルキルチオ、スルホンアミド、チオアルコキシ、およびニトロ）によって置換されたアルキル基をいう。
【００８８】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含む、不飽和の、非環式の分岐鎖または直鎖の炭化水素ラジカルをいう。アルケニルラジカルには、約２個から２４個、または２個から１０個の炭素原子、好ましくは、約３個から８個の炭素原子、より好ましくは、約３個から６個または２個から６個の炭素原子が含まれ得る。適切なアルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル（例えば、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル（アリル）、プロプ−２−エン−２−イル、ブテン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、へキセン−１−イル、３−ヒドロキシヘキセン−１−イル、ヘプテン−１−イル、およびオクテン−１−イルなどが挙げられる。好ましいアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソ−プロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）などが挙げられる。アルケニルラジカルは、アルキルと同様に状況に応じて置換することができる。
【００８９】
本発明の複数の態様においては、「置換されたアルケニル」は、例えば、１個から３個の置換基、好ましくは、１個から２個の置換基（例えば、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルバミル、ケト、チオケト、チオール、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、チオアルコキシ、アリール、ニトロなど）によって置換されたアルケニル基をいう。
【００９０】
用語「アルキニル」は、１つ以上の三重結合を含む、不飽和の、分岐鎖または直鎖の炭化水素ラジカルをいう。アルキニルラジカルには、約１個から２０個、１個から１５個、または２個から１０個の炭素原子、好ましくは、約３個から８個の炭素原子、より好ましくは、約３個から６個の炭素原子が含まれ得る。本発明の複数の態様においては、「アルキニル」は、１個から４個の三重結合を有している、２個から６個の炭素原子の、直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。適切なアルキニルラジカルの例としては、エテニル、プロピニル（例えば、プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル）、ブチニル（例えば、ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、およびブト−３−イン−１−イル）、ペンチニル（例えば、ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、および４−メトキシペンチン−２−イル、および３−メチルブチン−１−イル）、ヘキシニル（例えば、へキシン−１−イル、ヘキシン−２−イル、およびヘキシン−３−イル）、ならびに３，３−ジメチルブチン−１−イルラジカルなどが挙げられる。このラジカルは、アルキルと同様に状況に応じて置換することができる。用語「シクロアルキニル」は、環状のアルキニル基をいう。
【００９１】
本発明の複数の態様においては、「置換されたアルキニル」は、例えば、置換基（例えば、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルバミル、ケト、チオケト、チオール、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、チオアルコキシ、アリール、ニトロなど）で置換されたアルキニル基をいう。
【００９２】
用語「アルキレン」は、約１個から１０個、１個から８個、１個から６個、または２個から６個の炭素原子を有しており、そして２つ以上の共有結合のための結合点を有している、直鎖または分岐鎖のラジカルをいう。そのようなラジカルの例は、メチレン、エチレン、エチリデン、メチルエチレン、およびイソプロピリデンである。
【００９３】
用語「アルケニレン」は、約２個から１０個、２個から８個、または２個から６個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合を有しており、そして２つ以上の共有結合のための結合点を有している、直鎖または分岐鎖のラジカルをいう。そのようなラジカルの例は、１，１−ビニリデン（ＣＨ２＝Ｃ）、１，２−ビニリデン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、および１，４−ブタジエニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−）である。
【００９４】
本明細書中で使用される場合は、「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素、特に、フッ素または塩素をいう。
【００９５】
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は１つの−ＯＨ基をいう。
【００９６】
用語「シアノ」は、４個の共通結合のうちの３個が窒素原子（具体的には、−ＣＮ）によって共有されている炭素ラジカルをいう。
【００９７】
用語「アルコキシ」は、置換することができる、１個から約１０個の炭素原子のアルキル部分を有している、直鎖または分岐鎖の酸素を含むラジカルをいう。具体的なアルコキシラジカルは、約１個から６個、１個から４個、または１個から３個の炭素原子を有している「低級アルコキシ」ラジカルである。約１個から６個の炭素原子を有しているアルコキシとしては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−ラジカルが挙げられる。ここでは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは本明細書中に示される意味を有する。アルコキシラジカルの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられるがこれらに限定されない。「アルコキシ」ラジカルは、状況に応じて、本明細書中に開示される１つ以上の置換基（「アルキルアルコキシ」ラジカルを提供するためのアルキル原子（特に、低級アルキル）を含むもの；「ハロアルコキシ」ラジカル（例えば、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、およびフルオロプロポキシ）および「ハロアルコキシアルキル」ラジカル（例えば、フルオロメトキシメチル、クロロメトキシエチル、トリフルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシエチル、およびトリフルオロエトキシメチル）を提供するためのハロ原子（例えば、フッ素、塩素、または臭素）を含む）でさらに置換することができる。
【００９８】
用語「アシル」は、単独で、または組み合わせて、以下から選択されるラジカルに結合させられたカルボニルまたはチオカルボニル基を意味する：例えば、状況に応じて置換された、水酸化物、アルキル（例えば、ハロアルキル）、アルケニル、アルキニル、アルコキシ（「アシルオキシ」（アセチルオキシ、ブチリルオキシ、イソ−バレリルオキシ、フェニルアセチルオキシ、ベンゾイルオキシ、ｐ−メトキシベンゾイルオキシ、および置換されたアシルオキシ（例えば、アルコキシアルキルおよびハロアルコキシを含む））、アリール、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、スルフィニル（例えば、アルキルスルフィニルアルキル）、スルホニル（例えば、アルキルスルホニルアルキル）、シクロアルキル、シクロアルケニル、チオアルキル、チオアリール、アミノ（例えば、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ）、およびアラルコキシ。「アシル」ラジカルの代表的な例は、ホルミル、アセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、フタロイル、マロニル、ニコチニルなどである。
【００９９】
本発明の複数の態様においては、「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０をいい、式中、Ｒ１０は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルである。例として、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１００】
用語「シクロアルキル」は、約３個から１６個、または３個から１５個の炭素原子を有しており、１個、２個、３個、または４個の環を含むラジカルをいう。この場合、そのような環は、ぶら下がる様式で結合させられる場合も、また、縮合させられる場合もある。本発明の複数の態様においては、「シクロアルキル」は、１個から２個の環を含む、状況に応じて置換された飽和炭素環式システムをいい、１つの環あたり３個から７個の炭素が含まれており、これはさらに、不飽和Ｃ３〜Ｃ７炭素環と縮合させることができる。シクロアルキル基の例としては、単環構造（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロドデシルなど）、または多環構造（例えば、アダマンチルなど）が挙げられる。本発明の特定の態様においては、シクロアルキルラジカルは、約３個から１０個、３個から８個、３個から６個、または３個から４個の炭素原子を有している「低級シクロアルキル」ラジカルであり、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロへプチルである。用語「シクロアルキル」にはまた、シクロアルキルラジカルがアリールラジカルまたはヘテロシクリルラジカルに縮合させられたラジカルも含まれる。シクロアルキルラジカルは、状況に応じて置換することができる。
【０１０１】
本発明の複数の態様においては、「置換されたシクロアルキル」は、１個から５個（特に、１個から３個）の置換基（アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、ケト、チオケト、チオール、チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、およびニトロが含まれるがこれらに限定されない）を有しているシクロアルキル基をいう。
【０１０２】
用語「シクロアルケニル」は、約２個から１６個、４個から１６個、２個から１５個、２個から１０個、４個から１０個、３個から８個、３個から６個、または４個から６個の炭素原子、１つ以上の炭素−炭素二重結合と、１個、２個、３個、または４個の環を含むラジカルをいう。ここでは、そのような環は、ぶら下がる様式で結合させられる場合も、また、縮合させられる場合もある。本発明の特定の態様においては、シクロアルケニルラジカルは、３個から７個の炭素原子を有している「低級シクロアルケニル」ラジカルであり、具体的には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルである。シクロアルケニルラジカルは、状況に応じて本明細書中に開示される基で置換することができる。
【０１０３】
用語「シクロアルコキシ」は、酸素ラジカルに結合させられたシクロアルキルラジカル（具体的には、３個から１５個、３個から８個、または３個から６個の炭素原子を有しているシクロアルキルラジカル）をいう。シクロアルコキシラジカルの例としては、シクロヘキソキシおよびシクロペントキシが挙げられる。シクロアルコキシラジカルは、状況に応じて本明細書中に開示される基で置換することができる。
【０１０４】
用語「アリール」は、単独で、または組み合わせて、１個、２個、または３個の環を含む炭素環式芳香族システムをいう。ここでは、このような環は、ぶら下がる様式で結合させられる場合も、また、縮合させられる場合もある。用語「縮合させられた」は、第２の環の２つの隣接する原子が第１の環と共通しているか、２つの隣接する原子を第１の環と共有することによって存在する（すなわち、結合させられているかまたは形成される）ことを意味する。本発明の複数の態様においては、アリールラジカルには、４個から２４個の炭素原子、具体的には、４個から１０個、４個から８個、または４個から６個の炭素原子が含まれる。用語「アリール」には、芳香族ラジカル（例えば、フェニル、ナフチル、インデニル、ベンゾシクロオクテニル、ベンゾシクロヘプテニル、ペンタレニル、アズレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、ジフェニル、アセプチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニル、およびアントラセニル）が含まれるがこれらに限定はされず、好ましくは、フェニルである。アリールラジカルは、状況に応じて、１個から４個の置換基（例えば、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシなど）で置換することができる。置換基は、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、またはアラルキルでさらに置換することができる。本発明の複数の態様においては、アリールラジカルは、ヒドロキシル、アルキル、カルボニル、カルボキシル、チオール、アミノ、および／またはハロで置換される。用語「アラルキル」は、アルキル基（例えば、ベンジル）を介して直接結合させられた、アリールまたは置換されたアリール基をいう。置換されたアリールラジカルの他の具体的な例としては、クロロベンジル、およびアミノベンジルが挙げられる。
【０１０５】
用語「アリールオキシ」は、酸素原子に結合させられた、上記で定義されたアリールラジカルをいう。例示的なアリールオキシ基としては、ナフチルオキシ、キノリルオキシ、イソキノリジニルオキシなどが挙げられる。
【０１０６】
用語「アリールアルコキシ」は、本明細書中で使用される場合は、アルコキシ基に結合させられたアリール基をいう。アリールアルコキシの代表的な例としては、２−フェニルエトキシ、３−ナフト−２−イルプロポキシ、および５−フェニルペンチルオキシが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０７】
用語「アロイル」は、本明細書中で定義されるカルボニルラジカルに結合させられた、上記で定義されたアリールラジカルをいい、これには、ベンゾイルおよびトルオイルが含まれるがこれらに限定されない。アロイルラジカルは、状況に応じて本明細書中に開示される基で置換することができる。
【０１０８】
用語「ヘテロアリール」は、炭素、窒素、硫黄、および酸素から選択される３個から１５個、３個から１０個、５個から１５個、５個から１０個、または５個から８個の環メンバーを有している、完全に不飽和であるヘテロ原子を含む環形状の芳香族ラジカルをいう。ここでは、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である。ヘテロアリールラジカルには１個、２個、または３個の環が含まれ得、そして環は、ぶら下がる様式で結合させられる場合も、また、縮合させられる場合もある。「ヘテロアリール」ラジカルの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：１個から４個の窒素原子を含む不飽和の５から６員単環複素環（ｈｅｔｅｒｏｍｏｎｏｃｙｃｌｙｌ）基（具体的には、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリルなど）；１個から５個の窒素原子を含む不飽和の縮合させられた複素環基（具体的には、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニルなど）；ならびに、酸素原子を含む不飽和の３から６員単環複素環（ｈｅｔｅｒｏｍｏｎｏｃｙｃｌｉｃ）基（具体的には、２−フリル、３−フリルなど）；硫黄原子を含む不飽和の５から６員単環複素環基（具体的には、２−チエニル、３−チエニルなど）；１個から２個の酸素原子と１個から３個の窒素原子を含む不飽和の５から６員単環複素環基（具体的には、オキサゾリル、イソキサゾリル、およびオキサジアゾリル）；１個から２個の酸素原子と１個から３個の窒素原子を含む不飽和の縮合させられた複素環基（具体的には、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリルなど）；１個から２個の硫黄原子と１個から３個の窒素原子を含む不飽和の５から６員単環複素環基（例えば、チアゾリル、チアジアゾリルなど）；１個から２個の硫黄原子と１個から３個の窒素原子を含む不飽和の縮合させられた複素環基（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど）。この用語にはまた、複素環ラジカルがアリールラジカルと縮合させられたラジカル（具体的には、二環式ラジカル、例えば、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなど）も含まれる。ヘテロアリールラジカルは、状況に応じて本明細書中に開示される基で置換することができる。
【０１０９】
用語「複素環」は、炭素、窒素、硫黄、および酸素から選択される約３個から１５個、３個から１０個、５個から１５個、５個から１０個、または３個から８個の環メンバーを有している、飽和、および部分的に飽和したヘテロ原子を含む環形状のラジカルをいう。ここでは、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である。複素環ラジカルには、１個、２個、または３個の環が含まれ得、ここではそのような環は、ぶら下がる様式で結合させられる場合も、また、縮合させられる場合もある。飽和複素環ラジカルの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：１個から４個の窒素原子を含む飽和した３から６員単環複素環基（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、およびピペラジニル）；１個から２個の酸素原子と１個から３個の窒素原子を含む飽和した３から６員単環複素環基（例えば、モルホリニル）；および１個から２個の硫黄原子と１個から３個の窒素原子を含む飽和した３から６員単環複素環基（例えば、チアゾリジニル）など。部分的に飽和した複素環ラジカルの例としては、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、およびジヒドロチアゾールが挙げられるがこれらに限定されない。代表的な複素環ラジカルとしては、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリンジニル（ｐｙｒｒｏｌｉｎｄｉｎｙｌ）、１，３−ジオキソラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１０】
用語「硫酸塩」（単独で、または他の用語と連結されて使用される）は当該分野で理解されており、これには以下の式によって表すことができる基が含まれる：
【０１１１】
【化５】
2009529502.tif 000006
式中、Ｒ１６は電子対、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環、炭水化物、ペプチド、またはペプチド誘導体である。
【０１１２】
用語「スルホニル」（単独で、または他の用語と連結されて（例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル）使用される）は、２価のラジカル−ＳＯ２−をいう。Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６のうちの１つ以上がスルホニル基である本発明の複数の態様においては、スルホニル基は、置換されたかあるいは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、または複素環基、炭水化物、ペプチド、またはペプチド誘導体に結合させることができる。
【０１１３】
用語「スルホン酸塩」は当該分野で理解されており、これには以下の式によって表される基が含まれる：
【０１１４】
【化６】
2009529502.tif 000007
式中、Ｒ１６は電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、炭水化物、ペプチド、またはペプチド誘導体である。
【０１１５】
スルホン酸アルキル基の例としては以下が挙げられる：硫酸エチル、エタンスルホン酸、２−アミノエタン−１−オール硫酸、１−プロパンスルホン酸、２−プロパンスルホン酸、１，２−ジエタンジスルホン酸、１，２−エタンジオール二硫酸、１，３−プロパンジスルホン酸、１−プロパノール硫酸、１，３−プロパンジオール二硫酸、１−ブタンスルホン酸、１，４−ブタンジオール二硫酸、１，２−エタンジオール二硫酸、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸、３−ヒドロキシプロパンスルホン酸スルフェート、１，４−ブタンスルホン酸、１，４−ブタンジオール一硫酸、１−ペンタンスルホン酸、１，５−ペンタンジスルホン酸、１，５−ペンタンジオール硫酸、４−ヘプタンスルホン酸、１，３，５−ヘプタントリオールトリスルフェート、２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールトリスルフェート、２−ヒドロキシメチル−２−メチル−１，３−プロパンジオールトリスルフェート、１，３，５，７−ヘプタンテトラオールトリスルフェート、１，３，５，７，９−ノナンペンタスルフェート、１−デカンスルホン酸、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【０１１６】
スルホン酸シクロアルキル基の例としては、１，３−シクロヘキサンジオール二硫酸、および１，３，５−ヘプタントリオールトリスルフェートが挙げられる。
【０１１７】
スルホン酸アリール基の例としては、１，３−ベンゼンジスルホン酸、２，５−ジメトキシ−１，４−ベンゼンジスルホン酸、４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸、３，４−ジアミノ−１−ナフタレンスルホン酸、およびそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１１８】
複素環式のスルホン酸化化合物の例としては、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸およびテトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキサイド−３，４−ジスルホン酸、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１１９】
スルホン酸化された炭水化物の例は、スクロースオクタスルホネート、５−デオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−キシロフラノース−５−スルホン酸またはそのアルカリ土類金属塩、メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド２，３−ジスルフェート、メチル４−Ｏ−ベンジリデン−α−Ｄ−グルコピラノシド、２，３−ジスルフェート、２，３，４，３’，４’−スクロースペンタスルフェート、１，３：４，６−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−マンニトール２，５−ジスルフェート、Ｄ−マンニトール２，５−ジスルフェート、２，５−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−マンニトールテトラスルフェート、およびそれらの薬学的に許容される塩である。
【０１２０】
用語「スルフィニル」（単独で、または他の用語と連結されて（例えば、アルキルスルフィニル（すなわち、−Ｓ（Ｏ）−アルキル）またはアリールスルフィニル）使用される）は、２価のラジカル−Ｓ（Ｏ）−をいう。
【０１２１】
用語「スルホキシド」は、ラジカル−Ｓ＝Ｏをいう。
【０１２２】
用語「アミノ」は、単独で、または組み合わせて、一般的な化学式−ＮＲ１０Ｒ１１を有している、窒素原子（Ｎ）が、水素、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはシリルの任意の組み合わせである３つの置換基に結合させられているラジカルをいう。式中、Ｒ１０とＲ１１は、水素、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シリル、ヘテロアリール、または複素環の任意の組み合わせであり得、これらは置換されている場合も、また置換されていない場合もある。状況に応じて、窒素原子上の１つの置換基は、ヒドロキシルアミンとして知られているアミンを提供するためのヒドロキシル基（−ＯＨ）である場合がある。アミノ基の代表的な例は、アミノ（−ＮＨ２）、アルキルアミノ、アシルアミノ、シクロアミノ、アシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、および低級アルキルシリルアミノであり、具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、２−プロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、シクロプロピルアミノ、ベンジルアミノ、アリルアミノ、ヒドロキシルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ピペリジン、ベンジルアミノ、ジフェニルメチルアミノ、トリチルアミノ、トリメチルシリルアミノ、およびジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルアミノである。
【０１２３】
用語「チオール」は−ＳＨを意味する。
【０１２４】
用語「スルフェニル」はラジカル−ＳＲ９をいう。式中、Ｒ９は水素ではない。Ｒ９は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、シリル、複素環、ヘテロアリール、カルボニル、またはカルボキシルであり得る。
【０１２５】
用語「チオアルキル」は、単独で、または組み合わせて、硫黄原子（Ｓ）がアルキル（これは置換されている場合がある）に結合させられた化学的官能基をいう。チオアルキル基の例は、チオメチル、チオエチル、およびチオプロピルである。
【０１２６】
用語「チオアリール」は、単独で、または組み合わせて、一般的な化学式−ＳＲ１２を有している、硫黄原子（Ｓ）がアリール基に結合させられている化学的官能基をいう。式中、Ｒ１２はアリール基であり、これは置換されている場合がある。チオアリール基および置換されたチオアリール基の代表的な例は、チオフェニル、パラ−クロロチオフェニル、チオベンジル、４−メトキシ−チオフェニル、４−ニトロ−チオフェニル、およびパラ−ニトロチオベンジルである。
【０１２７】
用語「チオアルコキシ」は、単独で、または組み合わせて、一般的な化学式−ＳＲ１３を有している、硫黄原子（Ｓ）がアルコキシ基に結合させられている化学的官能基をいう。式中、Ｒ１３はアルコキシ基であり、これは置換されている場合がある。本発明の複数の態様においては、「チオアルコキシ基」は１〜６個の炭素原子を有しており、−Ｓ−（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基をいう。式中、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、上記で定義されたものと同じ意味を有する。Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシとしても知られている、１個から６個の炭素原子を有している直鎖または分岐鎖のチオアルコキシ基あるいはラジカルの代表的な例としては、チオメトキシおよびチオエトキシが挙げられる。
【０１２８】
用語「カルボニル」は、４個の共有結合のうちの２個を酸素原子と共有している炭素ラジカルをいう。
【０１２９】
用語「カルボキシル」は、単独で、または組み合わせて、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４をいう。式中、Ｒ１４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、チオール、アリール、ヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール、チオアルコキシ、または複素環であり、これは置換されている場合がある。本発明の複数の態様においては、カルボキシル基はエステル化された形態であり、これには、低級アルキル基をエステル化する基（ｅｓｔｅｒｉｆｙｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ  ｌｏｗｅｒ  ａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）として含まれる場合がある。本発明の特定の態様においては、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４により、エステルまたはアミノ酸誘導体が提供される。エステル化された形態は、本明細書中では特に「カルボン酸エステル」とも呼ばれる。本発明の複数の態様においては、「カルボキシル」は置換される場合があり、特に、アルキルで置換される場合がある。アルキルは、状況に応じて、アミノ、アミン、ハロ、アルキルアミノ、アリール、カルボキシル、または複素環の１つ以上で置換されている場合がある。本発明の特定の態様においては、カルボキシル基は、メトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−アルコキシカルボニル（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、アリールメトキシカルボニル（１つまたは２つのアリールラジカル（フェニル（状況に応じて、例えば、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、および／またはニトロで置換された）を含むがこれらに限定されない）を有している）（例えば、ベンジルオキシカルボニル、メトキシベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２−ブロモメトキシカルボニル、２−ヨードエトキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシ−カルボニル、ベンズヒドロキシカルボニル、ジ−（４−メトキシフェニル−メトキシカルボニル、２−ブロモエトキシカルボニル、２−ヨードエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、または２−トリフェニルシリルエトキシカルボニル）である。エステル化された形態のさらに別のカルボキシル基は、有機シリルオキシカルボニルを含むシリルオキシカルボニル基である。そのような化合物の中のケイ酸置換基は、低級アルキル（例えば、メチル）、アルコキシ（例えば、メトキシ）、および／またはハロ（例えば、塩素）で置換することができる。ケイ素置換基の例としては、トリメチルシリルおよびジメチルｔｅｒｔ−ブチルシリルが挙げられる。
【０１３０】
用語「カルボキサミド」は、単独で、または組み合わせて、カルボニル基の中の２つの非共有結合のうちの１つに結合させられた、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノシクロアルキルアミノ、アルキルシクロアルキルアミノ、およびジシクロアルキルアミノラジカルをいう。
【０１３１】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２−を意味する。
【０１３２】
シクロヘキサン多価アルコール化合物中のラジカルは、以下を含むがこれらに限定されない当業者に明らかである１つ以上の置換基で置換することができる：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルキレン、アルケニレン、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキレン、ハロアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アルキルアリール、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、複素環、ヘテロアリール、スルホニル、スルフェニル、アルキルスルホニル、スルフィニル、アルキルスルフィニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アミノ、オキシ、ハロ、アジド、チオ、シアノ、ヒドロキシル、ホスホナート、ホスフィナート、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアセトアミドイル、アリールオキシ、アロイル、アラルカノイル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、ハロアリールオキシアルキル、ヘテロアロイル、ヘテロアラルカノイル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルコキシアルキル、チオアリール、アリールチオアルキル、アルコキシアルキル、およびアシル基。本発明の複数の実施形態においては、置換基には、アルキル、アルコキシ、アルキニル、ハロ、アミノ、チオ、オキシ、およびヒドロキシが含まれる。
【０１３３】
シクロヘキサン多価アルコール化合物の広い定義が本発明での使用のために本明細書中に記載されるが、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの特定の化合物がさらに具体的に記載され得る。
【０１３４】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、単離された、具体的には純粋な、より具体的には実質的に純粋な式Ｉの化合物である。式中、Ｘは、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール、ｅｐｉ−イノシトール、またはそれらの立体異性体のラジカルである。式中、
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はヒドロキシルであるか、あるいは、
（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの１つ以上、２つ以上、または３つ以上が、独立して、状況に応じて置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸塩、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸塩、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナート、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの他のものがヒドロキシルである。
【０１３５】
本発明の複数の態様においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール化合物、具体的には、純粋であるか、または実質的に純粋なｓｃｙｌｌｏ−イノシトールである。化合物「ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール」はまた、本明細書中ではＡＺＤ−１０３またはＥＬＮＤ００５とも呼ばれる。
【０１３６】
「ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール化合物」には、以下の式ＶａまたはＶｂの構造を有している化合物が含まれる：
【０１３７】
【化７】
2009529502.tif 000008
複数の実施形態においては、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール化合物、その塩、または誘導体（具体的には、純粋であるか、または実質的に純粋なｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール化合物）が、本明細書中に開示される処方物、投薬形態、方法、および使用において使用される。ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール化合物には、式ＶａまたはＶｂの化合物が含まれる。ここでは、１個、２個、３個、または４個、好ましくは、１個、２個、または３個、より好ましくは、１個または２個のヒドロキシル基が、置換基（具体的には、１価の置換基）によって、立体配置を保持したまま置き換えられる。適切な置換基としては、水素、アルキル、アシル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、−ＮＨＲ１（式中、Ｒ１は、水素、アシル、アルキル、または−Ｒ２Ｒ３であり、式中、Ｒ２とＲ３は同じである場合も、異なる場合もあり、これらはアシルまたはアルキルを示す）、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＲ４（式中、Ｒ４は、水素、アルキル、または−Ｏ３Ｈである）；ならびに−ＯＲ３（式中、Ｒ３は、水素、アルキル、または−ＳＯ３Ｈである）が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の複数の態様においては、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール化合物には、１つ以上のリン酸基で置換されたｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールは含まれない。
【０１３８】
本発明の特定の態様では、式ＶａまたはＶｂのｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール化合物が利用される。式中、ヒドロキシル基の１つ以上は、アルキル、アシル、アルケニル、−ＮＨＲ１（式中、Ｒ１は、水素、アシル、アルキル、または−Ｒ２Ｒ３であり、式中、Ｒ２とＲ３は同じである場合も、異なる場合もあり、これらはアシルまたはアルキルを示す）、−ＳＲ４（式中、Ｒ４は、水素、アルキル、または−Ｏ３Ｈである）；ならびに−ＯＲ３（式中、Ｒ３は、水素、アルキル、または−ＳＯ３Ｈである）で、より具体的には、−ＳＲ４（式中、Ｒ４は、水素、アルキル、または−Ｏ３Ｈ）、あるいは、−ＳＯ３Ｈで置換されている。本発明の複数の実施形態においては、ｅｐｉ−シクロヘキサンヘキソール化合物、その塩または誘導体（特に、純粋であるか、または実質的に純粋なｅｐｉ−シクロヘキサンヘキソール化合物）が、本明細書中に開示される処方物、投薬形態、方法、および使用において使用される。
【０１３９】
本発明の複数の態様においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、ｅｐｉ−シクロヘキサンヘキソール化合物、特に、純粋であるか、または実質的に純粋なｅｐｉ−シクロヘキサンヘキソール化合物である。
【０１４０】
「ｅｐｉ−シクロヘキサンヘキソール化合物」には、以下の式ＶＩの基本構造を有している化合物が含まれる：
【０１４１】
【化８】
2009529502.tif 000009
ｅｐｉ−シクロヘキサンヘキソール化合物には、１個、２個、３個、または４個、好ましくは、１個、２個、または３個、より好ましくは、１個または２個のヒドロキシル基が、置換基（具体的には、１価の置換基）によって、立体配置を保持したまま置き換えられた、式ＶＩの化合物が含まれる。適切な置換基としては、水素、アルキル、アシル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、−ＮＨＲ１（式中、Ｒ１は、水素、アシル、アルキル、または−Ｒ２Ｒ３であり、式中、Ｒ２とＲ３は同じである場合も、異なる場合もあり、これらはアシルまたはアルキルを示す）、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＲ４（式中、Ｒ４は、水素、アルキル、または−Ｏ３Ｈである）；ならびに−ＯＲ３（式中、Ｒ３は、水素、アルキル、または−ＳＯ３Ｈである）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１４２】
本発明の特定の態様では、式ＶＩのｅｐｉ−シクロヘキサンヘキソール化合物が利用される。式中、ヒドロキシル基の１つ以上は、アルキル、アシル、アルケニル、−ＮＨＲ１（式中、Ｒ１は、水素、アシル、アルキル、または−Ｒ２Ｒ３であり、式中、Ｒ２とＲ３は同じである場合も、異なる場合もあり、これらはアシルまたはアルキルを示す）、−ＳＲ４（式中、Ｒ４は、水素、アルキル、または−Ｏ３Ｈである）；ならびに−ＯＲ３（式中、Ｒ３は、水素、アルキル、または−ＳＯ３Ｈである）で、より具体的には、−ＳＲ４（式中、Ｒ４は、水素、アルキル、または−Ｏ３Ｈ）、あるいは、−ＳＯ３Ｈで置換されている。
【０１４３】
本発明の複数の態様においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、ｅｐｉ−シクロヘキサンヘキソール（すなわち、ｅｐｉ−イノシトール）、具体的には、純粋であるか、または実質的に純粋なｅｐｉ−イノシトールである。
【０１４４】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、単離された、具体的には、純粋な、より具体的には、実質的に純粋な、式ＩＩの化合物である。式中、
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はヒドロキシルであるか、あるいは、
（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの１つ以上が、２つ以上、または３個以上が、独立して、状況に応じて置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸塩、スルホニル、スルフェニル、スルフィニル、スルホン酸塩、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナート、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの他のものはヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの他のものがヒドロキシルである。
【０１４５】
本発明の特定の態様においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物には、（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの１つがアルキルまたはフッ素である場合に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６の他のもののうちの４個以下がヒドロキシルである、（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの１つがアミノまたはアジドである場合に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの４個以下がヒドロキシルである、（ｃ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの２つがアミノである場合に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの３個以下がヒドロキシルである、および（ｄ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６がイソプロピリデンである、式ＩまたはＩＩの実質的に純粋な化合物は含まれない。
【０１４６】
本発明のいくつかの態様においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの１つ以上がアルキル、アルコキシ、またはハロであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの他のものが水素であるシクロヘキサン多価アルコール化合物が利用される。
【０１４７】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、式ＩまたはＩＩの１位、２位、３位、４位、５位、または６位のうちの１つ以上の水素が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６について本明細書中で開示されたラジカル（状況に応じて置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸塩、スルホニル、スルフェニル、スルフィニル、スルホン酸塩、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナート、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドが含まれ、特に、状況に応じて置換された、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アミノ、イミノ、チオール、ニトロ、シアノ、ハロ、またはカルボキシルが含まれる）で置換されている、式ＩまたはＩＩの化合物である。
【０１４８】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６の１つ以上、２つ以上、または３つ以上が、独立して、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、スルホニル、スルフェニル、スルフィニル、スルホン酸塩、スルホキシド、硫酸塩、ニトロ、シアノ、イソシアナート、チオアリール、チオアルコキシ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドであり、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの他のものがヒドロキシルである、式ＩまたはＩＩの化合物である。
【０１４９】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６の１つ以上、２つ以上、または３つ以上が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、アシルオキシ、スルホニル、スルフェニル、スルフィニル、スルホン酸塩、スルホキシド、硫酸塩、イソシアナート、チオアリール、チオアルコキシ、セレン、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アセチル、ヘテロアリール、複素環、アミノ、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｉ、またはＢｒ）、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの他のものはヒドロキシルである、単離された、具体的には純粋な、より具体的には、実質的に純粋な式ＩまたはＩＩの化合物である。特定の態様においては、（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの１つがアルキルまたはフッ素である場合には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６の他のもののうちの４個以下がヒドロキシルであり、（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの１つがアミノである場合には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの４個以下がヒドロキシルであり、（ｃ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの２つがアミノである場合には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの３個以下がヒドロキシルであり、そして（ｄ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６はイソプロピリデンではない。
【０１５０】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ２がエクアトリアル位にあるヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６の少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つが、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸塩、スルフェニル、スルホニル、スルホン酸塩、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナート、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドであり、特に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、アリールＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ、Ｉ、またはＢｒであり、そして、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの他のものはヒドロキシルである、式Ｉの化合物である。
【０１５１】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ２がエクアトリアル位にあるヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの少なくとも２つが、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸塩、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸塩、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナート、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドであり、特に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、アリールＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ、Ｉ、またはＢｒであり、そして、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの他のものはヒドロキシルである、式Ｉの化合物である。
【０１５２】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの少なくとも２つがヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６の他のもののうちの１つ、２つ、３つ、または４つ、またはそれ以上が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸塩、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸塩、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナート、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドであり、特に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、アリールＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ、Ｉ、またはＢｒである、式ＩまたはＩＩの化合物である。
【０１５３】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの少なくとも２つがヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６の他のもののうちの２つ以上が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環、アシル、またはアシルオキシ、スルホニル、スルフェニル、スルフィニル、アミノ、イミノ、シアノ、イソシアナート、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、ハロ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドであり、特に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、アリールＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ、Ｉ、またはＢｒである、式ＩまたはＩＩの化合物である。
【０１５４】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの少なくとも２つがヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６の他のもののうちの３つ以上が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸塩、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸塩、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、アジド、ニトロ、シアノ、イソシアナート、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドであり、特に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、アリールＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ、Ｉ、またはＢｒである、式ＩまたはＩＩの化合物である。
【０１５５】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの少なくとも３つがヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６の他のもののうちの１つ、２つ、または３つが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸塩、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸塩、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナート、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドであり、特に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、アリールＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ、Ｉ、またはＢｒである、式ＩまたはＩＩの化合物である。
【０１５６】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの少なくとも４つがヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６の他のもののうちの１つ、または２つが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸塩、スルホニル、スルホン酸塩、スルフェニル、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、アジド、ニトロ、シアノ、イソシアナート、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドであり、特に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、アリールＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ、Ｉ、またはＢｒである、式ＩまたはＩＩの化合物である。
【０１５７】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ３が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸塩、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸塩、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、アジド、ニトロ、シアノ、イソシアナート、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドである、式ＩまたはＩＩの化合物である。複数の実施形態においては、Ｒ３は、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、イミノ、ヘテロアリール、複素環、アシル、アシルオキシ、スルホニル、スルフェニル、スルフィニル、スルホン酸塩、硫酸塩、チオアルコキシ、チオアリール、カルボキシル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミド、特に、アルコキシ、スルホニル、スルフェニル、スルフィニル、スルホン酸塩、硫酸塩、チオアルコキシ、カルボキシル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドからなる群より選択される。特定の実施形態においては、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アセチル、ハロ、およびカルボン酸エステル、特に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、アリールＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ、Ｉ、またはＢｒからなる群より選択される。
【０１５８】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ２が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸塩、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸塩、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、アジド、ニトロ、シアノ、イソシアナート、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドである、式ＩまたはＩＩの化合物である。複数の実施形態においては、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アセチル、ハロ、およびカルボン酸エステルからなる群より選択される。
【０１５９】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの１個、２個、３個、４個、または５個がそれぞれ独立して以下である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である：
（ａ）１個から２４個の炭素原子（特に、１個から１０個、または１個から６個の炭素原子）を有しているアルキル：
（ｂ）３個から１６個の炭素原子（特に、３個から１０個、または３個から６個の炭素原子）を有しているシクロアルキル；
（ｃ）２個から２４個の炭素原子（特に、２個から１０個、または２個から６個の炭素原子）を有しているアルケニル；
（ｄ）４個から１６個の炭素原子（特に、４個から１０個、または４個から６個の炭素原子）を有しているシクロアルケニル；
（ｅ）４個から２４個の炭素原子（特に、４個から１０個、または４個から８個、または６個の炭素原子）を有しているアリール；
（ｆ）アラルキル、アルカリル、アラルケニル、またはアルケニルアリール；
（ｇ）３個から１０個（特に、３個から８個、または３個から６個）の環メンバーと、酸素、窒素、および硫黄からなる群より選択される少なくとも１つの原子を含む複素環基；
（ｈ）１個から６個の炭素原子、または１個から３個の炭素原子を有しているアルコキシ（具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、またはｔｅｒｔ−ブトキシ、特に、メトキシ）；あるいは、
（ｉ）ハロ（具体的には、フッ素、塩素、または臭素、特に、塩素）。
【０１６０】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ２がヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの１個、２個、３個、４個、または５個が、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、へプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、エイコシル、ドコシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、クロロ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビニル、アリル、プロペニル、オクタジエニル、オクテニル、デセニル、ドデセニル、テトラデセニル、ヘキサデセニル、オクタデセニル、オクタデカジエニル、ノナデセニル、オクタデカトリエニル、アラキドニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、フェニル、ビフェニル、テルペニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、ピリジル、フリル、またはチアゾリルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０１６１】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１がヒドロキシルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの１個、２個、３個、４個、または５個が、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、へプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、エイコシル、ドコシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、クロロ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビニル、アリル、プロペニル、オクタジエニル、オクテニル、デセニル、ドデセニル、テトラデセニル、ヘキサデセニル、オクタデセニル、オクタデカジエニル、ノナデセニル、オクタデカトリエニル、アラキドニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、フェニル、ビフェニル、テルペニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、ピリジル、フリル、またはチアゾリルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０１６２】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの１つまたは２つが、Ｎ原子を含むカルボキシル、カルバミル、スルホニル、または複素環（より具体的には、Ｎ−メチルカルバミル、Ｎ−プロピルカルバミル、Ｎ−シアノカルバミル、アミノスルホニル、イソキサゾリル、イミダゾリル、およびチアゾリル）である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０１６３】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、全てヒドロキシルであることはないという条件で、Ｒ２がヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アロイル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０複素環、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｒ８−、＝ＮＲ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｓｉ（Ｒ７）３、−ＯＳｉ（Ｒ７）３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ７、オキソ、−ＰＯ３Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ７、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ１０複素環から選択される）から選択される、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０１６４】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ２がヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの１つがヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの４つが独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アロイル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０複素環、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｒ８−、＝ＮＲ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｓｉ（Ｒ７）３、−ＯＳｉ（Ｒ７）３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ７、オキソ、−ＰＯ３Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ７、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ１０複素環から選択される）から選択される、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０１６５】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ２がヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの２つがヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの３つが独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アロイル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０複素環、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｒ８−、＝ＮＲ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｓｉ（Ｒ７）３、−ＯＳｉ（Ｒ７）３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ７、オキソ、−ＰＯ３Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ７、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ１０複素環から選択される）から選択される、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０１６６】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ２がヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの３つがヒドロキシルであり、そしてＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの２つが独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アロイル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０複素環、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｒ８−、＝ＮＲ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｓｉ（Ｒ７）３、−ＯＳｉ（Ｒ７）３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ７、オキソ、−ＰＯ３Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ７、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ１０複素環から選択される）から選択される、式ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０１６７】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ２がヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの４つがヒドロキシルであり、そしてＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの１つが、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アロイル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０複素環、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｒ８−、＝ＮＲ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｓｉ（Ｒ７）３、−ＯＳｉ（Ｒ７）３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ７、オキソ、−ＰＯ３Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ７、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ１０複素環から選択される）から選択される、式ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０１６８】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの１つが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、ハロ、オキソ、＝ＮＲ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＣＯ２Ｒ７、または−ＳＯ２Ｒ７（式中、Ｒ７Ｒ８は上記で定義されたとおりである）であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の残りのうちの４個以下がヒドロキシルである、式ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０１６９】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの２つが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、ハロ、オキソ、＝ＮＲ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＣＯ２Ｒ７、または−ＳＯ２Ｒ７（式中、Ｒ７Ｒ８は上記で定義されたとおりである）であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの３個以下がヒドロキシルである、式ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０１７０】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの３つが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、ハロ、オキソ、＝ＮＲ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＣＯ２Ｒ７、または−ＳＯ２Ｒ７（式中、Ｒ７Ｒ８は上記で定義されたとおりである）であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの２個以下がヒドロキシルである、式ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０１７１】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの１個、２個、３個、４個、または５個がヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの他のものが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸塩、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸塩、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナート、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドであり、特に、アルキル、アルコキシ、アセチル、ハロ、カルボン酸エステル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、ニトロ、チオアルコキシ、シアノ、またはハロであり、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アセチル、ハロ、またはカルボン酸エステルであり、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの少なくとも１つが、アルコキシ、具体的には、約１個〜６個の炭素原子を有しているアルコキシ、さらに具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシ（これは、アルキル、ハロ（例えば、フッ素）、置換されたアルキル（例えば、アルキルハロ、ハロアルキルハロ、アルキルハロアルキル）、シアノ、アミノ、ニトロ、またはシクロアルキル（さらに具体的には、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ２）３、または３〜４員のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル））で置換することができる）である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶに記載の化合物である。
【０１７２】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの２つがヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの他のものが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸塩、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸塩、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナート、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドであり、特に、アルキル、アルコキシ、アセチル、ハロ、カルボン酸エステル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、ニトロ、チオアルコキシ、シアノ、またはハロであり、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アセチル、ハロ、またはカルボン酸エステルであり、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの少なくとも１つが、アルコキシ、具体的には、約１個〜６個の炭素原子を有しているアルコキシ、さらに具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシ（これは、アルキル、ハロ（例えば、フッ素）、置換されたアルキル（例えば、アルキルハロ、ハロアルキルハロ、アルキルハロアルキル）、シアノ、アミノ、ニトロ、またはシクロアルキル（さらに具体的には、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ２）３、または３〜４員のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル））で置換することができる）である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶに記載の化合物である。
【０１７３】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの３個がヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの他のものが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸塩、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸塩、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナート、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドであり、特に、アルキル、アルコキシ、アセチル、ハロ、カルボン酸エステル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、ニトロ、チオアルコキシ、シアノ、またはハロであり、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アセチル、ハロ、またはカルボン酸エステルであり、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの少なくとも１つが、アルコキシ、具体的には、約１個〜６個の炭素原子を有しているアルコキシ、さらに具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシ（これは、アルキル、ハロ（例えば、フッ素）、置換されたアルキル（例えば、アルキルハロ、ハロアルキルハロ、アルキルハロアルキル）、シアノ、アミノ、ニトロ、またはシクロアルキル（さらに具体的には、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ２）３、または３〜４員のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル））で置換することができる）である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶに記載の化合物である。
【０１７４】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの４個がヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの他のものが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸塩、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸塩、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナート、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドであり、特に、アルキル、アルコキシ、アセチル、ハロ、カルボン酸エステル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、ニトロ、チオアルコキシ、シアノ、またはハロであり、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アセチル、ハロ、またはカルボン酸エステルであり、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの少なくとも１つが、アルコキシ、具体的には、約１個〜６個の炭素原子を有しているアルコキシ、さらに具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシ（これは、アルキル、ハロ（例えば、フッ素）、置換されたアルキル（例えば、アルキルハロ、ハロアルキルハロ、アルキルハロアルキル）、シアノ、アミノ、ニトロ、またはシクロアルキル（さらに具体的には、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ２）３、または３〜４員のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル））で置換することができる）である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶに記載の化合物である。
【０１７５】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの５個がヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの他のものが、アルコキシ、具体的には、約１個〜６個の炭素原子を有しているアルコキシ、さらに具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシ（これは、アルキル、ハロ（例えば、フッ素）、置換されたアルキル（例えば、アルキルハロ、ハロアルキルハロ、アルキルハロアルキル）、シアノ、アミノ、ニトロ、またはシクロアルキル（さらに具体的には、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ２）３、または３〜４員のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル））で置換することができる）である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶに記載の化合物である
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの１つ、２つ、または３つが、それぞれ独立して、−ＯＲ１５である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。式中、Ｒ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸塩、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸塩、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナート、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミド、または炭水化物である。１つの態様においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの１つ、２つ、または３つが、それぞれ独立して、−ＯＲ１５であり、式中、Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、最も具体的には、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【０１７６】
選択された、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶのシクロヘキサン多価アルコール化合物においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの少なくとも１つが、−ＯＲ２０であり、式中、Ｒ２０は、−ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ２）３、またはシクロプロピルである。
【０１７７】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、ヒドロキシルであり、Ｒ６がアルコキシ、具体的には、約１個〜６個の炭素原子を有しているアルコキシ、さらに具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシ（これは、アルキル、ハロ（例えば、フッ素）、置換されたアルキル（例えば、アルキルハロ、ハロアルキルハロ、アルキルハロアルキル）、シアノ、アミノ、ニトロ、またはシクロアルキル（さらに具体的には、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ２）３、または３〜４員のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル））で置換することができる）である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。本発明の特定の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、ヒドロキシルであり、そしてＲ６は−ＯＲ２０である。式中、Ｒ２０は、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ２）３、またはシクロプロピルである。本発明の別の特定の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はヒドロキシルであり、そしてＲ６はメトキシである。
【０１７８】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６が、ヒドロキシルであり、Ｒ５がアルコキシ、具体的には、約１個〜６個の炭素原子を有しているアルコキシ、さらに具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシ（これは、アルキル、ハロ（例えば、フッ素）、置換されたアルキル（例えば、アルキルハロ、ハロアルキルハロ、アルキルハロアルキル）、シアノ、アミノ、ニトロ、またはシクロアルキル（さらに具体的には、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ２）３、または３〜４員のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル））で置換することができる）である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。本発明の特定の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、ヒドロキシルであり、そしてＲ５は−ＯＲ２０である。式中、Ｒ２０は、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ２）３、またはシクロプロピルである。本発明の別の特定の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６はヒドロキシルであり、そしてＲ５はメトキシである。
【０１７９】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６が、ヒドロキシルであり、Ｒ４がアルコキシ、具体的には、約１個〜６個の炭素原子を有しているアルコキシ、さらに具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシ（これは、アルキル、ハロ（例えば、フッ素）、置換されたアルキル（例えば、アルキルハロ、ハロアルキルハロ、アルキルハロアルキル）、シアノ、アミノ、ニトロ、またはシクロアルキル（さらに具体的には、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ２）３、または３〜４員のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル））で置換することができる）である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。本発明の特定の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、ヒドロキシルであり、そしてＲ４は−ＯＲ２０である。式中、Ｒ２０は、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ２）３、またはシクロプロピルである。本発明の別の特定の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６はヒドロキシルであり、そしてＲ４はメトキシである。
【０１８０】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、ヒドロキシルであり、Ｒ３がアルコキシ、具体的には、約１個〜６個の炭素原子を有しているアルコキシ、さらに具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシ（これは、アルキル、ハロ（例えば、フッ素）、置換されたアルキル（例えば、アルキルハロ、ハロアルキルハロ、アルキルハロアルキル）、シアノ、アミノ、ニトロ、またはシクロアルキル（さらに具体的には、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ２）３、または３〜４員のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル））で置換することができる）である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。本発明の特定の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ヒドロキシルであり、そしてＲ３は−ＯＲ２０である。式中、Ｒ２０は、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ２）３、またはシクロプロピルである。本発明の別の特定の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はヒドロキシルであり、そしてＲ３はメトキシである。
【０１８１】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、ヒドロキシルであり、Ｒ２がアルコキシ、具体的には、約１個〜６個の炭素原子を有しているアルコキシ、さらに具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシ（これは、アルキル、ハロ（例えば、フッ素）、置換されたアルキル（例えば、アルキルハロ、ハロアルキルハロ、アルキルハロアルキル）、シアノ、アミノ、ニトロ、またはシクロアルキル（さらに具体的には、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ２）３、または３〜４員のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル））で置換することができる）である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。本発明の特定の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ヒドロキシルであり、そしてＲ２は−ＯＲ２０である。式中、Ｒ２０は、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ２）３、またはシクロプロピルである。本発明の別の特定の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はヒドロキシルであり、そしてＲ２はメトキシである。
【０１８２】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、ヒドロキシルであり、Ｒ１がアルコキシ、具体的には、約１個〜６個の炭素原子を有しているアルコキシ、さらに具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシ（これは、アルキル、ハロ（例えば、フッ素）、置換されたアルキル（例えば、アルキルハロ、ハロアルキルハロ、アルキルハロアルキル）、シアノ、アミノ、ニトロ、またはシクロアルキル（さらに具体的には、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ２）３、または３〜４員のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル））で置換することができる）である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。本発明の特定の実施形態においては、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ヒドロキシルであり、そしてＲ１は−ＯＲ２０である。式中、Ｒ２０は、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ２）３、またはシクロプロピルである。本発明の別の特定の実施形態においては、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はヒドロキシルであり、そしてＲ１はメトキシである。
【０１８３】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６のうちの２個、３個、４個、または５個がヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６のうちの少なくとも１つが、状況に応じて置換されたアルコキシであり、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６のうちの残りは、存在する場合には、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｒ８−、＝ＮＲ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＨ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｒ７、オキソ、−ＰＯ３Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ７、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ１０複素環から選択される）から選択される、式ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０１８４】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６のうちの５個がヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６のうちの１つがＣ１〜Ｃ６アルコキシである（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６のうちの１つがメトキシである）、式ＩＩＩまたはＩＶの化合物である。
【０１８５】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６のうちの２個、３個、または４個がヒドロキシルであり、Ｒ１が、状況に応じて置換されたアルコキシであり、そして、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６のうちの残りは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｒ８−、＝ＮＲ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＨ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｒ７、オキソ、−ＰＯ３Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ７、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ１０複素環から選択される）から選択される、式ＩＶの化合物である。
【０１８６】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、そして、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がヒドロキシルである（例えば、Ｒ１がメトキシである）、式ＩＶの化合物である。
【０１８７】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの５個がヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの他のものが、アルキル（具体的には、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、さらに具体的には、Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で置換された、アルコキシ、具体的には、約１個〜６個の炭素原子を有しているアルコキシ、さらに具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０１８８】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの５個がヒドロキシルであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの他のものが、ハロ（例えば、フッ素、塩素、または臭素）で置換された、アルコキシ、具体的には、約１個〜６個の炭素原子を有しているアルコキシ、さらに具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物であり、これらは置換されている場合がある。特定の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの５個がヒドロキシルであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの他のものは、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、またはフルオロプロポキシである。
【０１８９】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの５個がヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの他のものが、ハロアルコキシアルキル、具体的には、フルオロメトキシメチル、クロロメトキシエチル、トリフルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシエチル、またはトリフルオロエトキシメチルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０１９０】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がヒドロキシルであり、Ｒ６が、アルキル（具体的には、低級アルキル）で置換された、置換されたアルコキシ、具体的には、約１個〜６個の炭素原子を有しているアルコキシ、さらに具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０１９１】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ５が、アルキル（具体的には、低級アルキル、さらに具体的には、Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で置換された、置換されたアルコキシ、具体的には、約１個〜６個の炭素原子を有しているアルコキシ、さらに具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０１９２】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ４が、アルキル（具体的には、低級アルキル、さらに具体的には、Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で置換された、置換されたアルコキシ、具体的には、約１個〜６個の炭素原子を有しているアルコキシ、さらに具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０１９３】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ３が、アルキル（具体的には、低級アルキル、さらに具体的には、Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で置換された、置換されたアルコキシ、具体的には、約１個〜６個の炭素原子を有しているアルコキシ、さらに具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０１９４】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ２が、アルキル（具体的には、低級アルキル、さらに具体的には、Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で置換された、置換されたアルコキシ、具体的には、約１個〜６個の炭素原子を有しているアルコキシ、さらに具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０１９５】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ１が、アルキル（具体的には、低級アルキル、さらに具体的には、Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で置換された、置換されたアルコキシ、具体的には、約１個〜６個の炭素原子を有しているアルコキシ、さらに具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０１９６】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がヒドロキシルであり、Ｒ６が、ハロ（例えば、フッ素、塩素、または臭素）で置換されたアルコキシ、具体的には、約１個〜６個の炭素原子を有しているアルコキシ、さらに具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。特定の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はヒドロキシルであり、そしてＲ６は、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、およびフルオロプロポキシである。
【０１９７】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ５が、ハロ（例えば、フッ素、塩素、または臭素）で置換されたアルコキシ、具体的には、約１個〜６個の炭素原子を有しているアルコキシ、さらに具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。特定の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６はヒドロキシルであり、そしてＲ５は、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、およびフルオロプロポキシである。
【０１９８】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ４が、ハロ（例えば、フッ素、塩素、または臭素）で置換されたアルコキシ、具体的には、約１個〜６個の炭素原子を有しているアルコキシ、さらに具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。特定の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６はヒドロキシルであり、そしてＲ５は、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、およびフルオロプロポキシである。
【０１９９】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ３が、ハロ（例えば、フッ素、塩素、または臭素）で置換されたアルコキシ、具体的には、約１個〜６個の炭素原子を有しているアルコキシ、さらに具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。特定の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はヒドロキシルであり、そしてＲ３は、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、およびフルオロプロポキシである。
【０２００】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ２が、ハロ（例えば、フッ素、塩素、または臭素）で置換されたアルコキシ、具体的には、約１個〜６個の炭素原子を有しているアルコキシ、さらに具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。特定の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はヒドロキシルであり、そしてＲ２は、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、およびフルオロプロポキシである。
【０２０１】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ１が、ハロ（例えば、フッ素、塩素、または臭素）で置換されたアルコキシ、具体的には、約１個〜６個の炭素原子を有しているアルコキシ、さらに具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。特定の実施形態においては、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はヒドロキシルであり、そしてＲ１は、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、およびフルオロプロポキシである。
【０２０２】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、メチル−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールである：
【０２０３】
【化９】
2009529502.tif 000010
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの１個、２個、３個、４個、または５個がヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの他のものが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸塩、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸塩、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナート、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドであり、特に、アルキル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、ニトロ、チオアルコキシ、シアノ、またはハロであり、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アセチル、ハロ、またはカルボン酸エステルであり、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの少なくとも１つが、カルボン酸エステルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。本発明の複数の態様においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの少なくとも１つは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４である。式中、Ｒ１４は、状況に応じて置換された（特に、アルキル、アミノ、ハロ、アルキルアミノ、アリール、カルボキシル、アリール、または複素環の１つ以上で置換されたアルキルで置換された）、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、チオール、アリール、ヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール、チオアルコキシ、または複素環である。
【０２０４】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの２個がヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの他のものが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸塩、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸塩、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナート、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドであり、特に、アルキル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、ニトロ、チオアルコキシ、シアノ、またはハロであり、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アセチル、ハロ、またはカルボン酸エステルであり、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの少なくとも１つが、カルボン酸エステルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０２０５】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの３個がヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの他のものが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸塩、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸塩、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナート、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドであり、特に、アルキル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、ニトロ、チオアルコキシ、シアノ、またはハロであり、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アセチル、ハロ、またはカルボン酸エステルであり、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの少なくとも１つが、カルボン酸エステルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０２０６】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの４個がヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの他のものが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸塩、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸塩、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナート、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドであり、特に、アルキル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、ニトロ、チオアルコキシ、シアノ、またはハロであり、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アセチル、ハロ、またはカルボン酸エステルであり、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの少なくとも１つが、カルボン酸エステルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０２０７】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの５個がヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの他のものが、カルボン酸エステルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０２０８】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの少なくとも１つが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。式中、Ｒ１４は、状況に応じて置換された（特に、アルキル、アミノ、ハロ、アルキルアミノ、アリール、カルボキシル、アリール、または複素環の１つ以上で置換されたアルキルで置換された）、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、チオール、アリール、ヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール、チオアルコキシ、または複素環である。
【０２０９】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、ヒドロキシルであり、そしてＲ６が、カルボン酸エステルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。本発明の複数の態様においては、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４である。式中、Ｒ１４は、状況に応じて置換された（特に、アルキル、アミノ、ハロ、アルキルアミノ、アリール、カルボキシル、アリール、または複素環の１つ以上で置換されたアルキルで置換された）、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、チオール、アリール、ヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール、チオアルコキシ、または複素環である。
【０２１０】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６が、ヒドロキシルであり、そしてＲ５が、カルボン酸エステルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。本発明の複数の態様においては、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４である。式中、Ｒ１４は、状況に応じて置換された（特に、アルキル、アミノ、ハロ、アルキルアミノ、アリール、カルボキシル、アリール、または複素環の１つ以上で置換されたアルキルで置換された）、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、チオール、アリール、ヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール、チオアルコキシ、または複素環である。
【０２１１】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６が、ヒドロキシルであり、そしてＲ４が、カルボン酸エステルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。本発明の複数の態様においては、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４である。式中、Ｒ１４は、状況に応じて置換された（特に、アルキル、アミノ、ハロ、アルキルアミノ、アリール、カルボキシル、アリール、または複素環の１つ以上で置換されたアルキルで置換された）、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、チオール、アリール、ヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール、チオアルコキシ、または複素環である。
【０２１２】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、ヒドロキシルであり、そしてＲ３が、カルボン酸エステルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。本発明の複数の態様においては、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４である。式中、Ｒ１４は、状況に応じて置換された（特に、アルキル、アミノ、ハロ、アルキルアミノ、アリール、カルボキシル、アリール、または複素環の１つ以上で置換されたアルキルで置換された）、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、チオール、アリール、ヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール、チオアルコキシ、または複素環である。
【０２１３】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、ヒドロキシルであり、そしてＲ２が、カルボン酸エステルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。本発明の複数の態様においては、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４である。式中、Ｒ１４は、状況に応じて置換された（特に、アルキル、アミノ、ハロ、アルキルアミノ、アリール、カルボキシル、アリール、または複素環の１つ以上で置換されたアルキルで置換された）、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、チオール、アリール、ヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール、チオアルコキシ、または複素環である。
【０２１４】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、ヒドロキシルであり、そしてＲ１が、カルボン酸エステルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。本発明の複数の態様においては、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４である。式中、Ｒ１４は、状況に応じて置換された（特に、アルキル、アミノ、ハロ、アルキルアミノ、アリール、カルボキシル、アリール、または複素環の１つ以上で置換されたアルキルで置換された）、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、チオール、アリール、ヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール、チオアルコキシ、または複素環である。特定の実施形態においては、Ｒ１４は、アミノ酸誘導体またはエステル誘導体を提供するように選択される。本発明の好ましい実施形態においては、Ｒ１４は、以下のうちの１つである：
【０２１５】
【化１０】
2009529502.tif 000011
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの１つ、２つ、または３つが、それぞれ独立して：
【０２１６】
【化１１】
2009529502.tif 000012
（式中、Ｒ３０が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルキニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸塩、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸塩、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナート、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドである）であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの他のものがヒドロキシルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０２１７】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つがヒドロキシルであり、そしてＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの他のものが、アルキル、ハロ、アルコキシ、スルホニル、スルフィニル、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、カルボキシル、具体的には、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０２１８】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの４個または５個がヒドロキシルであるとの条件で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６が、それぞれ独立して、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｆ、Ｎ３、ＮＨ２、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳｅＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣＮである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０２１９】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの５個がヒドロキシルであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６のうちの１つ、さらに具体的には、Ｒ２またはＲ３が、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、Ｆ、ＳｅＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＣＮからなる群より選択される、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０２２０】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの４個がヒドロキシルであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの２つが、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、Ｆ、−ＮＯ２、ＳＨ、ＳｅＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＣＮからなる群より選択される、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０２２１】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６のうちの４個がヒドロキシルであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６のうちの１つが、それぞれ独立して、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＣＮからなる群より選択される、式ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０２２２】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６のうちの５個がヒドロキシルであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６のうちの１つが、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＣＮから選択される、式ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０２２３】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの４個がヒドロキシルであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの他の２つが、低級アルキル、特に、メチル、エチル、ブチル、またはプロピルであり、好ましくは、メチルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０２２４】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの４個がヒドロキシルであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの他の２つが、低級シクロアルキル、特に、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０２２５】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの２個、３個、４個、または５個がヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの他のものが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸塩、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸塩、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナート、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドであり、特に、アルキル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、ニトロ、チオアルコキシ、シアノ、またはハロであり、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アセチル、ハロ、またはカルボン酸エステルであり、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの少なくとも１つが、ハロ（具体的には、フッ素、塩素、または臭素、さらに具体的には、塩素）である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０２２６】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの２個がヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの他のものが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸塩、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸塩、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナート、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドであり、特に、アルキル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、ニトロ、チオアルコキシ、シアノ、またはハロであり、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アセチル、ハロ、またはカルボン酸エステルであり、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの少なくとも１つが、ハロ（具体的には、フッ素、塩素、または臭素、さらに具体的には、塩素）である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０２２７】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの３個がヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの他のものが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸塩、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸塩、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナート、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドであり、特に、アルキル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、ニトロ、チオアルコキシ、シアノ、またはハロであり、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アセチル、ハロ、またはカルボン酸エステルであり、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの少なくとも１つが、ハロ（具体的には、フッ素、塩素、または臭素、さらに具体的には、塩素）である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０２２８】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの４個がヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの他のものが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸塩、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸塩、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナート、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドであり、特に、アルキル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、ニトロ、チオアルコキシ、シアノ、またはハロであり、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アセチル、ハロ、またはカルボン酸エステルであり、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６のうちの少なくとも１つが、ハロ（具体的には、フッ素、塩素、または臭素、さらに具体的には、塩素）である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０２２９】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの２個、３個、４個、または５個がヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６のうちの少なくとも１つが、ハロであり、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６のうちの残りのものは、存在する場合には、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｒ８−、＝ＮＲ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＨ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｒ７、オキソ、−ＰＯ３Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ７、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ１０複素環から選択される）である、式ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０２３０】
なお別の態様においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの４個がヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６のうちの１つが、ハロであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６のうちの１つが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｒ８−、＝ＮＲ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＨ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｓｉ（ＲＰ７Ｐ）Ｂ３Ｂ、−ＣＯ２Ｒ７、オキソ、−ＰＯ３Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ７、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ１０複素環から選択される）から選択され、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６のうちの少なくとも１つがハロである、式ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０２３１】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの５個がヒドロキシルであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６のうちの他のものが、ハロ（具体的には、フッ素、塩素、または臭素、さらに具体的には、塩素）である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０２３２】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がヒドロキシルであり、そしてＲ６が、ハロ（具体的には、フッ素、塩素、または臭素、さらに具体的には、塩素）である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。本発明の特定の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はヒドロキシルであり、そしてＲ６は、塩素である。
【０２３３】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がヒドロキシルであり、そしてＲ５が、ハロ（具体的には、フッ素、塩素、または臭素、さらに具体的には、塩素）である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。本発明の特定の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６はヒドロキシルであり、そしてＲ５は、塩素である。
【０２３４】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がヒドロキシルであり、そしてＲ４が、ハロ（具体的には、フッ素、塩素、または臭素、さらに具体的には、塩素）である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。本発明の特定の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６はヒドロキシルであり、そしてＲ４は、塩素である。
【０２３５】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がヒドロキシルであり、そしてＲ３が、ハロ（具体的には、フッ素、塩素、または臭素、さらに具体的には、塩素）である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。本発明の特定の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はヒドロキシルであり、そしてＲ３は、塩素である。
【０２３６】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がヒドロキシルであり、そしてＲ２が、ハロ（具体的には、フッ素、塩素、または臭素、さらに具体的には、塩素）である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。本発明の特定の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はヒドロキシルであり、そしてＲ２は、塩素である。
【０２３７】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がヒドロキシルであり、そしてＲ１が、ハロ（具体的には、フッ素、塩素、または臭素、さらに具体的には、塩素）である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。本発明の特定の実施形態においては、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はヒドロキシルであり、そしてＲ１は、塩素である。
【０２３８】
本発明の複数の実施形態においては、シクロへキサン多価アルコール化合物は、１−クロロ−１−デオキシ−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールである。
【０２３９】
【化１２】
2009529502.tif 000013
本発明で利用されるシクロヘキサン多価アルコール化合物は、その知識と本出願の開示を考慮して、当業者に一般的に公知である反応と方法を使用して調製することができる。この反応は、使用される試薬と材料に対して適しており、そして行われる反応に適している溶媒の中で行われる。化合物について存在する機能性が提案される反応工程と一致しなければならないことは、有機合成の当業者に理解されるであろう。これには、多くの場合に、本発明の所望される化合物を得るためには、合成工程の順序の改良、または別のものを上回る１つの特定のプロセスの計画の選択が必要である。合成経路の開発における別の主要な考慮事項が、本発明に記載される化合物の中に存在する反応性官能基の保護のために使用される保護基の選択であることもまた理解されるであろう。当業者に対して多くの代案を記載している信頼できる報告は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）である。
【０２４０】
シクロヘキサン多価アルコール化合物の調製に使用される出発材料と試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆ．）、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、またはＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ，Ｎ．Ｈ．）のような商業的な供給業者から入手することができるか、あるいは、以下のような参考文献に記載されている手順にしたがって、当業者に周知に方法によって調製されるかのいずれかである：Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１〜１７巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９１；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，第１〜５巻および補遣、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第１〜４０巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９１；Ｍａｒｃｈ  Ｊ．：Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．；およびＬａｒｏｃｋ：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９。
【０２４１】
出発材料、中間体、およびシクロヘキサン多価アルコール化合物は、沈殿、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどの従来技術を使用して単離し、そして精製することができる。化合物は、物理定数、分光光度法を含む従来の方法を使用して、特に、ＨＰＬＣにおいて、特性決定することができる。
【０２４２】
自然な状態で塩基性であるシクロヘキサン多価アルコール化合物は、様々な無機酸および有機酸を用いて、多種多様な塩を形成することができる。実際、反応混合物から薬学的には許容されない塩としてシクロヘキサン多価アルコール化合物を最初に単離し、その後、アルカリ試薬での処理によって遊離の塩基化合物に変換させ、続いて、遊離の塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変換させることが所望される。塩基化合物の酸付加塩は、水性の溶媒媒体の中、または適切な有機溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）の中の、実質的に等量の選択された無機物または有機酸で塩基化合物を処理することによって、容易に調製される。溶媒を注意深く蒸発させると、所望される固体の塩が得られる。
【０２４３】
自然な状態で酸性であるシクロヘキサン多価アルコール化合物は、様々な薬学的に許容される陽イオンと共に塩基塩を形成することができる。これらの塩は、対応する酸性化合物を所望される薬学的に許容される陽イオンを含む水溶液で処理し、その後、得られた溶液を蒸発させて（好ましくは、減圧下で）乾燥させることによって、従来技術によって調製することができる。あるいは、これらは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望されるアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、その後、得られた溶液を、前と同じ様式で蒸発させて乾燥させることによって調製することもできる。いずれの場合も、試薬の化学量論は、通常、反応の完全性と、最大の生成物量を確保するように使用される。
【０２４４】
ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサン多価アルコール化合物は、従来のプロセスを使用して調製することができるか、またはこれらは、商業的な供給業者から入手することもできる。例えば、ｓｃｙｌｌｏ−へキサン多価アルコール化合物は、化学的プロセスおよび／または微生物的プロセスを使用して調製することができる。本発明の複数の態様においては、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールは、Ｍ．Ｓａｒｍａｈ  ａｎｄ  Ｓｈａｓｈｉｄｈａｒ，Ｍ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，３３８，９９９−１００，Ｈｕｓｓｏｎ，Ｃ．ら，Ｃａｒｂｏｈｙｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３０７（１９９８）１６３−１６５；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｒ．ａｎｄ  Ｅ．Ｓ．Ｗａｌｌｉｓ，Ｊ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＵＳ），１９４８，７０：２９３１−２９３５；Ｗｅｉｓｓｂａｃｈ，Ａ．，Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ（ＵＳ），１９５８，２３：３２９−３３０；Ｃｈｕｎｇ，Ｓ．Ｋ．ら，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９９９，７（１１）：２５７７−８９；あるいは、Ｋｉｅｌｙ  Ｄ．Ｅ．，ａｎｄ  Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｈ．Ｇ．，Ｊ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＵＳ）１９６８，９０：３２８９−３２９０によって記載されている；ＪＰ０９−１４０３８８、ＤＥ３，４０５，６６３（Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧＭＢＨ）、ＪＰ０４−１２６０７５、ＪＰ０５−１９２１６３、またはＷＯ０６１０９４７９に記載されている、あるいは、ＷＯ０５０３５７７、ＵＳ２００６０２４０５３４、ＥＰ１６７４５７８、ＪＰ９１４０３８８、ＪＰ０９１４０３８８、ＪＰ０２−１８４９１２、ＪＰ０３−１０２４９２（Ｈｏｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）に記載されているプロセスの工程を使用して生産される。本発明の組成物および方法の特定の態様においては、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールは、Ｈｕｓｓｏｎ，Ｃ．ら，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３０７（１９９８）１６３−１６５に記載されている化学的プロセスの工程を使用して調製される。本発明の組成物および方法の他の態様においては、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールは、ＷＯ０５０３５７７４（ＥＰ１６７４５７８およびＵＳ２００６０２４０５３４）、ＪＰ２００３１０２４９２、またはＪＰ０９１４０３８８（Ｈｏｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）に記載されている工程と同様の微生物的プロセスの工程を使用して調製される。誘導体は当業者に周知の方法を使用して、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールに導入するおとによって生産することができる。
【０２４５】
本発明の複数の態様においては、ｅｐｉ−イノシトールは、化学的および／または微生物的プロセスを使用して調製することができる。例えば、ｅｐｉ−イノシトールは、Ｖ．Ｐｉｓｔａｒa（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４１，３２５３，２０００）、Ｍａｇａｓａｎｉｋ  Ｂ．，およびＣｈａｒｇａｆｆ  Ｅ．（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９４８、１７４：１７３１８８）、米国特許第７，１５７，２６８号、またはＰＣＴ公開出願番号ＷＯ００７５３５５に記載されているプロセスによって調製することができる。誘導体は、当業者に周知の方法を使用して、ｅｐｉ−イノシトールに置換基を導入することによって生産することができる。
【０２４６】
シクロヘキサン多価アルコール化合物には、さらに、担体（ポリマー、炭水化物、ペプチド、またはそれらの誘導体の１つ以上が含まれるが、これらに限定されない）が含まれる場合がある。担体は、本明細書中に記載される置換基（１つ以上のアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、チオール、チオアルキル、硫酸塩、スルホニル、スルフェニル、スルフィニル、スルホキシド、ヒドロキシル基を含むがこれらに限定されない）で置換することができる。担体は、本発明の化合物に、直接または間接的に共有結合させることができる。本発明の複数の態様においては、担体は、アミノ酸であり、これには、アラニン、グリシン、プロリン、メチオニン、セリン、スレオニン、またはアスパラギンが含まれる。他の態様においては、担体はペプチドであり、これには、アラニル−アラニル、プロリル−メチオニル、またはグリシル−グリシルが含まれる。
【０２４７】
担体にはまた、本発明の化合物を特定の組織または臓器に対して標的化させる分子も含まれる。具体的には、担体は、本発明の化合物の、能動的輸送または受動的輸送のいずれかによる脳への輸送を容易にするかまたは促進することができる。
【０２４８】
「ポリマー」は、本明細書中で使用される場合は、同じ繰り返しサブユニットまたは異なる繰り返しサブユニットであり得る、２つ以上の単量体サブユニットを含む分子をいう。単量体には、一般的には、炭素を含む、簡単な構造の低分子量の分子が含まれる。ポリマーは、状況に応じて置換することができる。本発明において使用することができるポリマーの例は、ビニル、アクリル、スチレン、炭水化物誘導ポリマー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリオキシエチレン、ポリメチレングリコール、ポリ−トリメチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ならびに、それらのコポリマーおよび塩および誘導体である。本発明の特定の態様においては、ポリマーは、ポリ（２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸）；ポリ（２−アクリルアミド−２−メチル，−１−プロパンスルホン酸−コアクリロニトリル，ポリ（２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸−コ−スチレン），ポリ（ビニルスルホン酸）；ポリ（ナトリウム４−スチレンスルホン酸）；ならびに、それらに由来する硫酸塩およびスルホン酸塩；ポリ（アクリル酸），ポリ（メチルアクリル酸塩），ポリ（メチルメタクリレート）、およびポリ（ビニルアルコール）である。
【０２４９】
「炭水化物」は、は、本明細書中で使用される場合は、ポリヒドロキシアルデヒド、またはポリヒドロキシケトン、およびそれらの誘導体をいう。最も単純な炭水化物は、単糖であり、これは、多くのヒドロキシル基が付加されている（通常は、官能基を除くそれぞれの炭素上に１個）、小さい直鎖のアルデヒドおよびケトンである。単糖の例としは、エリスロース、アラビノース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、トレオース、キシロース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、アルドヘキソース、フルクトース、ケトヘキソース、リボース、およびアルドペントースが挙げられる。他の炭水化物は、単糖単位から構成され、これには、単糖単位の数に応じて、二糖、オリゴ糖、または多糖が含まれる。二糖は、共有グリコシド結合によって結合した２つの単糖単位からなる。二糖の例は、スクロース、ラクトース、およびマルトースである。オリゴ糖および多糖は、グリコシド結合によって互いに結合した単糖単位の長い鎖からなる。オリゴ糖には、一般的には、３個から９個の単糖単位が含まれ、多糖には、１０単位を超える単糖が含まれる。炭水化物基は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物に対して、結合部位以外の１つ、２つ、３つ、または４つの位置で置換することができる。例えば、炭水化物は、状況に応じて置換されている、１つ以上のアルキル、アミノ、ニトロ、ハロ、チオール、カルボキシル、またはヒドロキシル基で置換することができる。例示的な置換された炭水化物は、グルコサミンまたはガラクトサミンである。
【０２５０】
本発明の複数の態様においては、炭水化物は糖（具体的には、ヘキソースまたはペントース）であり、アルドースまたはケトースであり得る。糖は、Ｄ型のメンバーでも、また、Ｌ型のメンバーでもあり得、これには、アミノ糖、デオキシ糖、およびそれらのウロン酸誘導体が含まれ得る。炭水化物がヘキソースである本発明の複数の実施形態においては、ヘキソースは、グルコース、ガラクトース、またはマンノース、あるいは、アミノ糖残基のような置換されたヘキソース糖残基（例えば、ヘキソサミン、ガラクトサミン、グルコサミン、具体的には、Ｄ−グルコサミン（２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース）またはＤ−ガラクトサミン（２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトース）からなる群より選択される。適切なペントース糖としては、アラビノース、フコース、およびリボースが挙げられる。
【０２５１】
用語「炭水化物」にはまた、糖タンパク質（例えば、レシチン（例えば、コンカナバリンＡ）、コムギ胚芽凝集素、ピーナッツ凝集素、血清ムコイド、およびオロソムコイド）、ならびに糖脂質（例えば、セレブロシドおよびガングリオシド）も含まれる。
【０２５２】
本発明の実施において担体として使用される「ペプチド」としては、ペプチド結合によって共有結合された１個、２個、３個、４個、または５個以上のアミノ酸が挙げられる。ペプチドには、１つ以上の自然界に存在しているアミノ酸、ならびにそれらのアナログ、誘導体、およびコンジナー（ｃｏｎｇｅｎｅｒ）が含まれ得る。ペプチドは、その安定性、生体利用性、溶解度などを高めるために修飾することができる。「ペプチドアナログ」および「ペプチド誘導体」には、本明細書中で使用される場合には、ペプチドの化学構造を模倣し、ペプチドの機能的特性を保持している分子が含まれる。本発明の複数の態様においては、担体はアミノ酸であり、例えば、アラニン、グリシン、プロリン、メチオニン、セリン、スレオニン、ヒスチジン、またはアスパラギンである。他の態様においては、担体はペプチドであり、例えば、アラニル−アラニル、プロリル−メチオニル、またはグリシル−グリシルである。なお他の態様においては、担体はポリペプチドであり、例えば、アルブミン、抗トリプシン、マクログロブリン、ハプトグロビン、セルロプラスミン、トランスフェリン、またはα−もしくはβ−リポタンパク質、β−もしくはγ−グロブリンまたはフィブリノーゲンである。
【０２５３】
ペプチドアナログ、誘導体、および模倣物を設計するためのアプローチは当該分野で公知である。例えば、Ｆａｒｍｅｒ，Ｐ．Ｓ．ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（Ｅ．Ｊ．Ａｒｉｅｎｓ編）Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８０，第１０巻，ｐｐ．１１９−１４３；Ｂａｌｌ．Ｊ．Ｂ．ａｎｄ  Ａｌｅｗｏｏｄ，Ｐ．Ｆ．（１９９０）Ｊ  Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ３：５５；Ｍｏｒｇａｎ，Ｂ．Ａ．ａｎｄ  Ｇａｉｎｏｒ，Ｊ．Ａ．（１９８９）Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２４：２４３；ａｎｄ  Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒ，Ｒ．Ｍ．（１９８９）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１０：２７０を参照のこと。Ｓａｗｙｅｒ，Ｔ．Ｋ．（１９９５）”Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ”，Ｔａｙｌｏｒ，Ｍ．Ｄ．ａｎｄ  Ａｍｉｄｏｎ，Ｇ．Ｌ．編、Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ：Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，第１７章；Ｓｍｉｔｈ，Ａ．Ｂ．３ｒｄら（１９９５）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１７：１１１１３−１１１２３；Ｓｍｉｔｈ，Ａ．Ｂ．３ｒｄら（１９９４）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１６：９９４７−９９６２；ａｎｄ  Ｈｉｒｓｃｈｍａｎ，Ｒ．ら（１９９３）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１５：１２５５０−１２５６８もまた参照のこと。
【０２５４】
ペプチドアナログ、誘導体、およびペプチド模倣物の例としては、１つ以上のベンゾジアゼピン分子で置換されたペプチド（例えば、Ｊａｍｅｓ，Ｇ．Ｌ．ら（１９９３）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６０：１９３７−１９４２を参照のこと）、メチル化されたアミド結合を有しているペプチド、および「ｒｅｔｒｏ−ｉｎｖｅｒｓｏ」ペプチド（Ｓｉｓｔｏによる米国特許第４，５２２，７５２号を参照のこと）が挙げられる。
【０２５５】
ペプチド誘導体の例としては、その中のアミノ酸側鎖、ペプチド骨格、またはアミノ末端もしくはカルボキシ末端が誘導されているペプチド（例えば、メチル化されたアミド結合を有しているペプチド様化合物）が挙げられる。
【０２５６】
用語「模倣物」、具体的には、「ペプチド模倣物」は、等量式（ｉｓｏｔｅｒｅ）を含むように意図される。用語「等量式」は、第１の構造の立体配座が第２の構造に特異的な結合部位に適合するとの理由から、第２の化学構造に置換することができる化学構造をいう。この用語には、具体的に、当業者に周知のペプチド骨格の修飾（すなわち、アミド結合模倣物）が含まれる。このような修飾には、アミド窒素、α−炭素、アミドカルボニルの修飾、アミド結合の完全な置き換え、長さ（ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）、欠失、または骨格の架橋が含まれる。等量式の他の例としては、１つ以上のベンゾジアゼピン分子で置換されたペプチドが挙げられる（例えば、Ｊａｍｅｓ，Ｇ．Ｌ．ら（１９９３）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６０：１９３７−１９４２を参照のこと）。
【０２５７】
他の可能な修飾としては、Ｎ−アルキル（またはアリール）置換（［ＣＯＮＲ］）、ラクタムおよび他の環構造を構築するための骨格の架橋、化合物（「ｉｎｖｅｒｓｏ」化合物）の中での全てのＤ−アミノ酸のＬ−アミノ酸での置換、またはｒｅｔｒｏ−ｉｎｖｅｒｓｏアミノ酸の取り込み（［ＮＨＣＯ］）が挙げられる。「ｉｎｖｅｒｓｏ」によっては、配列のＬ−アミノ酸のＤ−アミノ酸での置き換えが意味され、そして「ｒｅｔｒｏ−ｉｎｖｅｒｓｏ」または［ｅｎａｎｔｉｏ−ｒｅｔｒｏ］によっては、アミノ酸配列の反転（「ｒｅｔｒｏ」）、およびＬ−アミノ酸のＤ−アミノ酸での置き換えが意味される。例えば、もとのペプチドが、Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｔｙｒである場合には、ｒｅｔｒｏ修飾型は、Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｔｈｒであり、ｉｎｖｅｒｓｏ型はｔｈｒ−ａｌａ−ｔｙｒであり、ｒｅｔｒｏ−ｉｎｖｅｒｓｏ型はｔｙｒ−ａｌａ−ｔｈｒである（小文字はＤ−アミノ酸を意味する）。もとのペプチドと比較して、ｒｅｔｒｏ−ｉｎｖｅｒｓｏペプチドは反転した骨格を有しているが、側鎖のもともとの空間的立体構造は実質的に保持しており、結果として、もとのペプチドに非常に似た位相幾何学を有しているｒｅｔｒｏ−ｉｎｖｅｒｓｏ異性体が生じる。Ｇｏｏｄｍａｎら「Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、ｐｐ．２８３−２９４（１９８１）を参照のこと。「ｒｅｔｒｏ−ｉｎｖｅｒｓｏ」ペプチドのさらなる詳細については、Ｓｉｓｔｏによる米国特許第４，５２２，７５２号もまた参照のこと。
【０２５８】
ペプチドは、特定のアミノ酸（例えば、セリン）の側鎖上にある官能基、または他の適切は官能基を介して本発明の化合物に結合させることができる。本発明の複数の実施形態においては、担体には、側鎖上の官能基を介して３個以上のアミノ酸に結合させられた基を有している４個以上のアミノ酸が含まれ得る。別の実施形態においては、担体は１つのアミノ酸であり、具体的には、アミノ酸のスルホン酸誘導体、例えば、システイン酸である。
【０２５９】
「障害および／または疾患」、「障害（単数または複数）」および「疾患（単数または複数）」は本明細書中で互換的に使用され、そしてこれらには、異常なタンパク質の折り畳みまたは凝集、あるいは、異常なアミロイド形成、沈着、蓄積、もしくは固執、あるいは、アミロイド脂質相互作用を特徴とする症状が含まれる。いくつかの態様においては、この用語には、異常なタンパク質の折り畳みまたは凝集、あるいは、アミロイド形成、沈着、蓄積、または固執を特徴とする症状が含まれる。特定の態様においては、疾患は、中枢神経系または末梢神経系、あるいは体系的組織の症状である。さらに具体的な態様においては、この用語には、アミロイドもしくはアミロイド原繊維（Ａβアミロイド、ＡＡアミロイド、ＡＬアミロイド、ＩＡＰＰアミロイド、ＰｒＰアミロイド、α２−ミクログロブリンアミロイド、トランスサイレチン、プレアルブミン、およびポロカルシトニン、特に、ＡβアミロイドおよびＩＡＰＰアミロイドが含まれるか、あるいはこれらからなる群より選択されるアミロイドタンパク質が含まれる）の形成、沈着、蓄積、または固執が関係している症状が含まれる。障害および／または疾患は、異常に凝集したタンパク質を解離させる、ならびに／あるいは、すでに形成したかまたは沈着したアミロイドもしくはアミロイド原繊維を溶解させるかまたは破壊することが望まれる症状であり得る。
【０２６０】
本発明の特定の態様においては、疾患はアミロイドーシスである。「アミロイドーシス」は、後天性または遺伝性の多様な疾患のグループをいい、アミロイドと呼ばれる類似する特性を有しているいくつかの異なるタイプのタンパク質原繊維のうちの１つの蓄積を特徴とする。アミロイドは、１つの臓器に蓄積することも、また、全身に分散する場合もある。この疾患は、罹患した領域（心臓、脳、腎臓、および消化管が含まれ得る）に深刻な問題を引き起こす可能性がある。アミロイドの沈着の繊維状組成物は、様々なアミロイド疾患を特定する特徴である。βアミロイドペプチド（β−ＡＰ）の繊維から主に構成される脳内および脳血管での沈着は、アルツハイマー病（家族性の形態および散発性の形態の両方）の特徴である。膵島アミロイドタンパク質ペプチド（ＩＡＰＰ：アミリン）は、ＩＩ型糖尿病に関係している膵島細胞アミロイド沈着の中の原繊維の特徴であり、そしてβ−２−ミクログロブリンは、長期にわたる血液透析での処置の結果として形成するアミロイドの沈着の主要な成分である。プリオンが関係している疾患（例えば、クロイツフェルトヤコブ病、スクレイピー、ウシ海綿状脳症など）は、プロテアーゼ耐性の形態のプリオンタンパク質（ＡＳｃｒまたはＰｒＰ−２７と指定されている）の蓄積を特徴とする。
【０２６１】
特定の複数の障害は、既存の疾患または同時に存在している疾患についての証拠のない原発性アミロイドーシスと考えられる。原発性アミロイドーシスは、通常、「アミロイド軽鎖型」（ＡＬ型）タンパク質原繊維の存在を特徴とする。続発性アミロイドーシスにおいては、慢性的な炎症または感染性疾患の状態（例えば、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、ライター症候群、成人発症スチル病、ベーチェット症候群、クローン病、慢性的な微生物感染（例えば、骨髄炎、結核症、およびハンセン病）、悪性新生物（例えば、ホジキンリンパ腫、腎臓ガン、胃ガン、肺ガン、および尿生殖路のガン、基底細胞ガン、および毛様細胞ガン））が根底にある。続発性アミロイドーシスは、血清アミロイドＡタンパク質（ＡｐｏＳＳＡ）に由来するＡＡ型原繊維の沈着を特徴とする。家族遺伝性アミロイドーシスは、ＡＴＴＲトランスフェリン型の、神経での、腎臓での、または心臓血管での沈着を伴う場合があり、これらには、様々なアミロイド成分を有している他の症候群（例えば、ＡＡ原繊維を特徴とする家族性地中海熱）が含まれる。アミロイドーシスの他の形態としては、単離された臓器の中に生じる、局所性の、多くの場合には腫瘍様の沈着を特徴とする、局所形態が挙げられる。加えて、アミロイドーシスは加齢に関係しており、心臓または脳の中でのプラークの形成を、通常は特徴とする。アミロイドーシスには、成人発症型の糖尿病（ａｄｕｌｔ−ｏｎｓｅｔ  ｄｉｓａｂｅｔｅｓ）のような全身性疾患、長期にわたる透析による合併症、および慢性的な炎症または血漿細胞の悪液質の結果が含まれる。
【０２６２】
本発明の化合物、組成物、および方法を使用して処置すること、ならびに／あるいは予防することができるアミロイド疾患としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アルツハイマー病、ダウン症、ボクサー認知症、多系統萎縮症、封入体筋炎、Ｄｕｔｃｈ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、Ｃ型ニーマン・ピック病、脳β−アミロイド血管症、皮質基部の変性を伴う認知症、２型糖尿病のアミロイドーシス、慢性的な炎症のアミロイドーシス、悪性家族性地中海熱のアミロイドーシス、多発性骨髄腫およびＢ細胞悪液質のアミロイドーシス、蕁麻疹と難聴を伴う腎症（Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群）、全身性炎症性疾患を伴うアミロイドーシス、骨髄腫またはマクロブリン血症を伴う特発性原発性アミロイドーシス、免疫細胞悪液質を伴うアミロイドーシス；単クローン性免疫グロブリン血；肉眼で発見できない悪液質；慢性炎症性疾患を伴う局所性結節状アミロイドーシス；いくつかの免疫細胞悪液質を伴うアミロイドーシス；家族性アミロイド多発性神経障害；アミロイドーシスアルツハイマー病を伴う遺伝性脳出血ならびに他の神経変性疾患、長期にわたる透析が関係しているアミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、インシュリノーマ、プリオン疾患のアミロイドーシス（伝染性海綿状脳症プリオン病）、クロイツフェルトヤコブ病、Ｇｅｒｓｔｍａｎｎ−Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ症候群、クル、およびスクレイピー、手根管症候群が関係しているアミロイドーシス、老人性心臓アミロイドーシス、家族性アミロイド神経障害、ならびに、内分泌腫瘍が関係しているアミロイドーシス、特に、アルツハイマー病、および２型糖尿病。
【０２６３】
本発明の複数の態様においては、障害および／または疾患には、アミロイド原繊維（特に、Ａβアミロイド、ＡＡアミロイド、ＡＬアミロイド、ＩＡＰＰアミロイド、ＰｒＰアミロイド、α２−ミクログロブリンアミロイド、トランスサイレチン、プレアルブミン、およびポロカルシトニン、特に、ＡβアミロイドおよびＩＡＰＰアミロイドからなる群より選択されるアミロイドタンパク質の原繊維）の形成、沈着、蓄積、または固執が関係している症状が含まれる。このような疾患の例としては、以下が挙げられる：アルツハイマー病、ダウン症、ボクサー認知症、多系統萎縮症、封入体筋炎、Ｄｕｔｃｈ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、Ｃ型ニーマン・ピック病、脳β−アミロイド血管症、皮質基部の変性を伴う認知症、２型糖尿病のアミロイドーシス、慢性的な炎症のアミロイドーシス、悪性家族性地中海熱のアミロイドーシス、多発性骨髄腫およびＢ細胞悪液質のアミロイドーシス、プリオン疾患のアミロイドーシス、クロイツフェルトヤコブ病、Ｇｅｒｓｔｍａｎｎ−Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ症候群、クル、およびスクレイピー、手根管症候群が関係しているアミロイドーシス、老人性心臓アミロイドーシス、家族性アミロイド神経障害、ならびに、内分泌腫瘍が関係しているアミロイドーシス、特に、アルツハイマー病、および２型糖尿病。
【０２６４】
本発明の他の態様においては、本発明の化合物、組成物、および方法を使用して処置すること、ならびに／あるいは予防することができる障害および／または疾患としては、β−プリーツシート、原繊維、および／または凝集物、もしくはオリゴマーの中にタンパク質、タンパク質断片、およびペプチドの沈着を生じる、中枢神経系もしくは末梢神経系、または体系的組織の症状が挙げられる。具体的には、疾患は以下である：アルツハイマー病（初老期の形態および老人性の形態）；アミロイド血管症；軽度認識障害；アルツハイマー病が関係している認知症（例えば、例えば、血管性認知症またはアルツハイマー型認知症）；タウパチー（例えば、嗜銀性グレイン認知症（ａｒｇｙｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｇｒａｉｎ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、大脳皮質基底核変性症、ボクサー認知症、石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病、パーキンソン病を伴う前頭側頭型痴呆、プリオン関連疾患、ハレルフォルデン・スパッツ病、筋硬直性ジストロフィー、Ｃ型ニーマン・ピック病、神経原繊維のもつれを伴う非グアム型運動神経疾患、ピック病、脳炎後のパーキンソン病、脳アミロイド血管症、進行性皮質下膠症、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、および神経原線維型老年認知症）、α−シヌクレイノパチー（α−ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｏｐａｔｈｙ）（例えば、Ｌｅｗｙ小体型痴呆、オリーブ橋小脳萎縮症を伴う多系統萎縮症、シャイ−ドレーガー症候群、脊髄小脳変性症（例えば、ＤＲＰＬＡまたはマシャド・ジョセフ（Ｍａｃｈａｄｏ−Ｊｏｓｅｐｈ）病）；線条体黒質変性症、オリーブ橋小脳萎縮症、Ｉ型の脳での鉄沈着を伴う神経変性、嗅覚の異常、および筋萎縮性側索硬化症）；パーキンソン病（例えば、家族性または非家族性）；筋萎縮性側索硬化症；痙性対麻痺（例えば、シャペロンおよび／またはトリプルＡタンパク質（ｔｒｉｐｌｅ  Ａ  ｐｒｏｔｅｉｎ）の機能障害を伴うもの）；ハンチントン病、脊髄小脳変性症、フリードライヒ運動失調症；細胞内および／または神経内での、ポリグルタミン、ポリアラニンを含むタンパク質の凝集、または対応する遺伝子の中での３個もしくは４個のヌクレオチドエレメントの病理学的伸張によって生じる他の繰り返しを伴う神経変性疾患；脳血管障害；ダウン症；アミロイドβペプチドの外傷後蓄積を伴う頭部外傷；プリオン関連疾患（クロイツフェルトヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、および変異型クロイツフェルトヤコブ病）；家族性認知症（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ）；家族性認知症（Ｄａｎｉｓｈ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ）；痙性失調症を伴う初老期痴呆；脳アミロイドアンギオパチー、Ｂｒｉｔｉｓｈ型；痙性失調症脳アミロイドアンギオパチーを伴う初老期痴呆、Ｄａｎｉｓｈ型；；家族性痴呆（Ｆａｍｉｌｉａｌ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ  ｗｉｔｈ  ｎｅｕｒｏｓｅｒｐｉｎ  ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ  ｂｏｄｉｅｓ）（ＦＥＮＩＢ）；家族性アミロイドポリニューロパシー（例えば、老人性アミロイドポリニューロパシーまたは全身性アミロイドーシス）；アミロイドβペプチドが原因である封入体筋炎；家族性およびＦｉｎｎｉｓｈ型アミロイドーシス；多発性骨髄腫を伴う全身性アミロイドーシス；家族性地中海熱；���性的な感染および炎症；ならびに、膵島アミロイドポリペプチドを伴うＩＩ型糖尿病（ＩＡＰＰ）。
【０２６５】
本発明の複数の態様（具体的には、併用療法）においては、障害および／または疾患は以下である：神経疾患（例えば、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、病原性精神病、統合失調症、食物摂取障害、睡眠−覚醒、エネルギー代謝の恒常性調節障害、自律神経機能の障害、ホルモンバランスの異常、調節障害、体液、高血圧、発熱、睡眠障害、食欲不振、不安神経症（ａｎｘｉｅｔｙ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（鬱病を含む）、発作（てんかんを含む）、薬物離脱、およびアルコール依存症、神経変性疾患（認知機能障害および認知症を含む）。
【０２６６】
本発明の化合物はまた、α−シヌクレイン／ＮＡＣ原繊維の形成を阻害するかまたは防ぐように、α−シヌクレイン／ＮＡＣ原繊維の成長を阻害するかまたは妨げるように、そして／あるいは、すでに形成されたα−シヌクレイン／ＮＡＣ原繊維およびα−シヌクレイン／ＮＡＣ結合タンパク質の沈着の解離、破壊、および／または脱凝集を引き起こすようにも作用し得る。本発明の化合物または組成物での処置に適しているシヌクレイン疾患またはシヌクレオパシー（ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｏｐａｔｈｉｅｓ）の例は、シヌクレイン原繊維（特に、α−シヌクレイン原繊維）の形成、沈着、蓄積、または固執が関係している疾患（パーキンソン病、家族性パーキンソン病、Ｌｅｗｙ小体型疾患（Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）、アルツハイマー病のＬｅｗｙ小体変異型、Ｌｅｗｙ小体が関係している認知症、多系統萎縮症、オリーブ橋小脳萎縮症、脳でのＩ型の鉄沈着を伴う神経変性、嗅覚の異常、および筋萎縮性側索硬化症）；グアム型のパーキンソニズム痴呆複合（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ−ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｏｆ  Ｇｕａｍ）が含まれるがこれらに限定されない）である。
【０２６７】
本発明の複数の態様においては、疾患は、以下である：原繊維、および神経線維、および／またはスーパーオキシドジスムターゼタンパク質の凝集が関係している運動ニューロン疾患、シャペロンおよび／またはトリプルＡタンパク質（ｔｒｉｐｌｅ  Ａ  ｐｒｏｔｅｉｎ）の機能障害を伴う痙性対麻痺、あるいは、脊髄小脳変性症（例えば、ＤＲＰＬＡまたはマシャド・ジョセフ（Ｍａｃｈａｄｏ−Ｊｏｓｅｐｈ）病。
【０２６８】
本発明の他の態様においては、疾患は、プリオン関連疾患（クロイツフェルトヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、および変異型クロイツフェルトヤコブ病を含む）、ならびに、アミロイドポリニューロパシー（老人性アミロイドポリニューロパシーまたは全身性アミロイドーシスを含む）である。
【０２６９】
本発明の複数の実施形態においては、疾患はアルツハイマー病またはパーキンソン病（家族性のタイプと非家族性のタイプが含まれる）である。
【０２７０】
アルツハイマー病（ＡＤ）には、米国だけでも約４５０万人の男性および女性が罹患している。アルツハイマー病の罹患率は年齢とともに高くなり、８５歳を超える人のうちの５０％までが罹患しており、このリスクは、通常、年齢とともに高くなる。したがって、患者または患者の集団がアルツハイマー病の処置および／または予防に適している宿主であるかどうかを評価する際に考慮されるリスクファクターの１つは、年齢である。もちろん、疾患の兆候または症状はなおすぐれた指標である。しかし、多くの場合には、アルツハイマー病の人の多くにおいては、脳の変化は、認知症の何らかの目に見える兆候または症状が現れるよりも１０年から２０年前に始まる場合がある。したがって、目に見える兆候の発症よりもさらに前の初期の処置はアルツハイマー病の処置および／または予防にポジティブな効果があるか、あるいは、その作用を少なくとも遅らせる、またはその重篤度を軽くするであろう。
【０２７１】
アルツハイマー病を有しているおよび／または発症している患者の可能性を評価することを助ける多くの診断試験を、医師は利用することができる。これらの試験としては、例えば、Ｍｉｎｉ−ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）、Ｃｌｏｃｋ  Ｄｒａｗｉｎｇ  Ｔｅｓｔ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  Ｒａｔｉｎｇ（ＣＤＲ）スケール、Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（例えば、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｔａｇｉｎｇ（ＦＡＳＴ）スケールを使用する）、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ−Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｓｕｂｓｃａｌｅ（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）、ならびに当該分野で公知の試験が挙げられる。多くの試験は、記憶、問題の解決、視運動神経（ｖｉｓｉｏｎ−ｍｏｔｏｒ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ）、注視、および抽象的思考（例えば、頭で簡単な計算を行うこと）の評価を焦点としている。医師は、診断を行うために、様々な評価および実験測定を使用する。
【０２７２】
ＡＤの個体の脳は、老人斑（またはアミロイド斑）、アミロイド血管症（血管内でのアミロイドの沈着）、および神経原繊維のもつれと呼ばれる特徴的な病変を示す。多数のこれらの病変（特に、アミロイド斑および神経原繊維のもつれ）は、一般的には、ＡＤ患者の記憶および認識機能にとって重要である人の脳のいくつかの領域に見られる。より限られた解剖学的分布にあるこれらの病変のうちの少数はまた、臨床的にはＡＤを有していない最も高齢の人の脳でも見られる。アミロイド斑およびアミロイド血管症はまた、２１トリソミー（Ｔｒｉｓｏｍｙ  ２１）（ダウン症）、およびＤｕｔｃｈ型アミロイドーシスを伴う遺伝性の脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）を有している個体の脳の特徴でもある。ＭＲＩ、ＣＴ、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴなどを使用するそのような病変の検出はまた、ＡＤの診断にも有用である。
【０２７３】
本発明の特定の態様においては、疾患はアミロイド生成性タンパク質またはペプチドによるマクロファージの存在が原因である炎症プロセスを特徴とする。本発明の方法には、マクロファージの活性化の阻害、および／または炎症プロセスの阻害が含まれる場合がある。１つの方法には、患者におけるマクロファージの浸潤または炎症の経過または程度を小さくする、遅らせる、緩和する、または取り消すことが含まれ得る。
【０２７４】
疾患は、本発明の化合物を用いて破壊すること、または溶解させることができる分子相互作用に関係している症状であり得る。「本発明の化合物を用いて破壊すること、または溶解させることができる分子相互作用」には、アミロイドタンパク質とタンパク質または糖タンパク質を含む相互作用が含まれる。アミロイドタンパク質を含む相互作用には、アミロイドタンパク質−アミロイドタンパク質相互作用、アミロイド−プロテオグリカン相互作用、アミロイド−プロテオグリカン／グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）相互作用、および／またはアミロイドタンパク質−グリコサミノグリカン相互作用が含まれる。相互作用しているタンパク質は、細胞表面にあるか、分泌されるか、または細胞外タンパク質である場合もある。
【０２７５】
本発明の化合物または組成物を使用して処置あるいは予防することができる疾患としては、アミロイドタンパク質を含む分子相互作用、およびタンパク質もしくは糖タンパク質を含む相互作用している化合物の破壊あるいは溶解によって利点を得る疾患である。本発明の化合物または組成物を使用して処置または予防することができる疾患の例としては、細菌、ウイルス、プリオン、および真菌によって引き起こされる感染性疾患が挙げられる。そのような障害および／または疾患の例は、以下を含む病原体が関係している障害および／または疾患である：単純ヘルペスウイルス、仮性狂犬病ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、クラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、ライム病ボレリア（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、ヒト型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカスミュータンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ）、ストレプトコッカススイス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｕｉｓ）、プラスモジウム・ファルシパラム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、リーシュマニア・アマゾネンシ（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ａｍａｚｏｎｅｎｓｉ）、トリパノゾーマ・クルジ（Ｔｒｙｐａｎｏｚｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）、リステリアモノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、マイコプラズマ・ニューモニアエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、超毒素原性大腸菌（ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｇｅｎｉｃ  Ｅ．ｃｏｌｉ）、尿路疾患性大腸菌（ｕｒｏｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  Ｅ．ｃｏｌｉ）、およびシュードモナス・アエルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）。
【０２７６】
本明細書中で使用される場合は、シクロヘキサン多価アルコール化合物に関して言及される「ｍｇＡ」または「ミリグラム活性量（ｍｉｌｌｉｇｒａｍｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｖｅ）」は、活性なシクロヘキサン多価アルコール化合物の量をいう。
【０２７７】
ｍｇ／ｋｇまたはｍｇＡ／ｈｒ／ｋｇとしての単位「ｋｇ」は、本明細書中で使用される場合には、被験体（好ましくは、哺乳動物）の体重１キログラムに関して意味する。
【０２７８】
「Ｃｍａｘ」は、本発明の処方物または投与形態の投与によって、あるいは、本発明の方法によって生じるシクロヘキサン多価アルコール化合物の使用環境における最大濃度をいう。用語「Ｃｍａｘ」は、「ピークレベル」と同義である。
【０２７９】
「Ｃｍｉｎ」は、本発明の処方物または投与形態の投与によって、あるいは、本発明の方法によって生じるシクロヘキサン多価アルコール化合物の使用環境における最少濃度をいう。用語「Ｃｍｉｎ」は、「トラフ濃度」と同義である。
【０２８０】
「ＩＲ」は、即時放出を意味する。
【０２８１】
「ｔｍａｘ」は、シクロヘキサン多価アルコール化合物の投与によって生じる観察される濃度の最大までの時間をいう。
【０２８２】
「総血液薬物暴露量（ｔｏｔａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｄｒｕｇ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ）」は、時間（Ｘ軸）に対して血漿（Ｙ軸）中の薬物濃度をプロットすることによって決定した、曲線下面積（「ＡＵＣ」）を意味する。ＡＵＣは、一般的には平均値であり、例えば、実験中の全ての被験体について平均される。ＡＵＣの決定は周知の手順であり、例えば、Ｐｅｔｅｒ  Ｗｅｌｌｉｎｇによる「Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ；Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ａｎｄ  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ」（ＡＣＳ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  １８５，Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｗａｓｈ．Ｄ．Ｃ．：１９８６）に記載されている。
【０２８３】
「ｂｉｄ」は、２４時間の間に２回の、処方物または投薬形態の投与を意味する。
【０２８４】
「ｑｄ」は、２４時間の間に１回の、処方物または投薬形態の投与を意味する。
【０２８５】
化合物の「放出の速度」または「放出速度」は、単位時間当たりに処方物または投薬形態から放出される化合物の量（例えば、１時間あたりに放出される活性のある薬物のミリグラム数（ｍｇＡ／ｈｒ））を意味する。投薬形態の放出速度は、通常、インビトロでの溶解速度として測定される、すなわち、単位時間あたりに投薬形態から放出された化合物の量が、適切な条件下で、そして適切な液体中で測定される。例えば、溶解試験を行うことができ、そしてインビトロでの溶解プロフィールを、当該分野で公知の方法を使用して調製することができる。
【０２８６】
「インビトロでの溶解プロフィール」は、放出されたシクロヘキサン多価アルコール化合物の全量が溶解試験のための従来の米国薬局方（ＵＳＰ）の装置を使用して測定される、溶解試験をいう。米国薬局方ＸＸＩＩＩ（ＵＳＰ）Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ  Ｃｈａｐｔｅｒ  ７１１、Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ２または３に記載されるＵＳＰ装置を参照のこと。複数の態様においては、ＵＳＰ装置は、３７±０．５℃で、ｐＨ４．０の酢酸緩衝液９００ｍｌを含み、そして０．７５Ｍの濃度のＮａＣｌを含む、ＵＳＰ−２装置である。投薬形態が徐放錠剤または崩壊しない徐放カプセルである場合には、ＵＳＰ装置には、通常、約５０ｒｐｍの攪拌羽が取り付けられる。投薬形態が多数の微粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）であり、錠剤ではない場合には、ＵＳＰ装置には、通常、約１００ｒｐｍの攪拌羽が取り付けられる。したがって、徐放投薬形態が多数の微粒子である態様においては、ＵＳＰ装置は、例えば、１００ｒｐｍの２型の装置（羽）、３７±０．５℃の温度、７５ｍＭのラウリル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｌａｕｒｅｌ  ｓｕｌｐｈａｔｅ）を含む０．０５Ｍのリン酸緩衝液の９００ｍｌの試験用液（ｐＨ５．５）である。
【０２８７】
インビトロでの溶解プロフィールは、医薬品の製造において日常的に使用されている。溶解プロフィールは、ｗｗｗ．ｕｓｆｄａ．ｇｏｖにおいてＦＤＡによって、そして米国薬局方（ＵＳＰ）第２３巻、ｐｐ１７９１−１７９３（１９９５）に概説されている手順を使用して行うことができる。本明細書中に開示される溶解パラメーターを満たす処方物または投薬形態によって、有用な薬物動態プロフィールが提供され得る。
【０２８８】
「投薬形態」は、シクロヘキサン多価アルコール化合物と、状況に応じて薬学的に許容される担体（単数または複数）、賦形剤（単数または複数）、または媒体を含む、組成物あるいはデバイスをいう。投薬形態は、即時放出型の投薬形態である場合も、また、徐放型の投薬形態である場合もある。
【０２８９】
「即時放出型の投薬形態」は、徐放のための成分（すなわち、活性のある化合物の崩壊または溶解を遅らせるための成分）が含まれていない投薬形態をいう。これらの投薬形態は、通常、有効成分の迅速な放出を行わせるための薬物マトリックスの組成に頼る。
【０２９０】
「徐放型の投薬形態」（「長期放出型の投薬形態」とも呼ばれる）によっては、何時間にもわたって活性のある化合物を放出する投薬形態が意味される。１つの態様においては、徐放投薬形態には、活性のある化合物の崩壊または溶解を遅らせるための成分が含まれる。本発明の複数の実施形態においては、投薬形態は、最初に遅延時間を設けるように、または最初には遅延時間がないように操作された徐放形態であり得る。徐放型の投薬形態は、１日に１回（ｑｄ）あるいは１日に２回（ｂｉｄ）の投与について、少なくとも２、４、６、もしくは８時間、またはそれ以上、好ましくは、約４８時間またはそれ以上までＴｍａｘ値を示し得る。徐放型の投薬形態は、少なくとも約４時間から６時間またはそれ以上、好ましくは、約８時間またはそれ以上、特定の実施形態においては、約１２時間またはそれ以上、約１２時間から２４時間、あるいは約２０時間から２４時間の継続する期間にわたって、持続して薬物を放出することができる。
【０２９１】
徐放型の投薬形態は、様々な物理的構造または形態（錠剤、トローチ剤、ゲルカップ、口腔パッチ（ｂｕｃｃａｌ  ｐａｔｃｈｅｓ）、坐剤、溶液剤、ゲル剤などが含まれるがこれらに限定されない）に処方することができる。本発明の複数の態様においては、徐放形態によって、１日量の最少の回数の投与（具体的には、１日に１回、２回、または３回、さらに具体的には、１日に２回（すなわち、ｂｉｄ））が生じる。
【０２９２】
用語「ゼロ放出プロフィール」または「ほぼゼロの放出プロフィール」は、特定の時間の間隔にわたって患者の使用環境（例えば、血漿、脳、またはＣＳＦ）中の特定の薬物の実質的に一定または変化しない量を意味する。対照的に、ほとんどの薬物処方物においては、薬物の放出速度は迅速に大きくなり、その後、放出速度は指数的に小さくなる。このタイプの薬物の放出は、一次放出として分類される。
【０２９３】
用語「時間放出プロフィールの平方根」は、放出された薬物の累積放出が時間の平方根に比例する場合をいう。
【０２９４】
本発明の複数の態様においては、ゼロ放出プロフィールは、１つの時間の間隔から次の時間の間隔までで、約３０％、２０％、１０％、または５％を超えない量で変化するであろう。１日に少なくとも２回、化合物が投与される本発明の複数の態様においては、ゼロ放出プロフィールは、投与期間の間の１つの投与時点から次の投与時点までに、３０％、２０％、１０％、または５％を超えない量で変化するであろう。
【０２９５】
用語「ゼロ次放出速度」は、薬物が実質的に一定の速度で標的である使用環境において溶解する、実質的に一定の放出速度を意味する。さらに具体的には、時間の関数として薬物の放出速度は、約３０％未満、好ましくは、約２０％未満、より好ましくは、約１０％未満、最も好ましくは、約５％未満までで変化し、この場合、測定は、累積放出が、好ましくは、投薬形態の中の薬物の全重量のうちの約２５％から約９０％の間にある期間に行われる。
【０２９６】
「多数の微粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）」は、複数の粒子を意味し、この場合、個々の粒子は、シクロヘキサン多価アルコール化合物の徐放を生じるように設計される。本発明の複数の態様においては、複数の微粒子の中の個々の粒子は、徐放の内蔵式（ｓｅｌｆ−ｃｏｎｔａｉｎｅｄ）単位を構成する。他の複数の態様においては、粒子は、より大きな単位を形成する。多数の微粒子には、好ましくは、それぞれに、製造および性能に必要なシクロヘキサン多価アルコール化合物と１つ以上の賦形剤が含まれる。個々の粒子は、通常、約４０マイクロメートルから約５ｍｍの間、例えば、約５０ｍｍから約３ｍｍの間、または別の例としては、約５０ｍｍから約１ｍｍの間、あるいは別の例としては、約５０ｍｍから約３００ｍｍの間であり得る。大きさの範囲の下方の端にある粒子から主に構成される多数の微粒子は、一般的には、粉末と呼ばれる。大きさの範囲の高いほうの端に近い粒子から主に構成される多数の微粒子は、一般的には、ビーズと呼ばれる。多数の微粒子を含む投薬形態としては、単位用量の小包または小袋、および経口懸濁液用の粉末が含まれる。複数の微粒子は、治療効果を提供するであろう放出プロフィールが得られるように、徐放ポリマーでコーティングすることができる。
【０２９７】
「マトリックスシステム」は、多くの場合には、圧縮された形態または押し出し成型された形態で、薬物が賦形剤と混合されている投薬形態をいう。その結果、この投薬形態からの薬物の放出は、浸食と拡散の組み合わせによって制御される。浸食による薬物送達の制御には、マトリックスから薬物を段階的に露出させ放出させるための、投与後のマトリックス材料のゆっくりとした除去が関係している。拡散による薬物送達の制御には、制御された様式でのマトリックス賦形剤からの可溶性薬物の拡散が含まれる。マトリックスシステムは、親水性である場合も、また疎水性である場合もある。マトリックスシステムの例は、米国特許出願公開番号２００３／０１８０３６０、および国際特許公開番号ＷＯ０５１０２２７２に記載されている。
【０２９８】
処方物／投薬形態
疾患状態の予防および処置における薬学的化合物の有効性は、患者への投薬形態からの化合物の送達速度と機関を含む、様々な要因に依存する。患者において所定の投薬形態によって示される送達速度と期間の組み合わせは、そのインビボでの放出プロフィールとして記載することができ、これは、投与される薬学的化合物に応じて、血漿プロフィールと呼ばれる血液の血漿中の薬学的化合物の濃度および期間と関係しているであろう。薬学的化合物は、生体利用性、吸収および排出速度のようなそれらの薬物動態特性が異なるので、放出プロフィールと得られる血漿プロフィールは、有効な治療の設計において考慮される重要な要素となる。
【０２９９】
本発明により、利点（具体的には、有用な薬物動態プロフィール、さらに具体的には、長期にわたる薬物動態プロフィール）を提供する投薬形態、処方物、および方法が提供される。シクロヘキサン多価アルコール化合物は、純粋な形態または実質的に純粋な形態で、その薬学的に許容される塩の形態で、そしてまた他の形態（無水物または水和形態を含む）でも、本発明の投薬形態において使用することができる。
【０３００】
本発明の複数の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物には、その薬学的に許容される共晶、共晶塩、多形、溶媒和物、誘導体、または混合物が含まれ得る。薬学的に許容される共晶は、過度の毒性、刺激、アレルギー性の反応を伴わずに被験体または患者の組織と接触させる用途に適しており、そして所望される薬物動態特性を有している共晶を意味する。
【０３０１】
用語「共晶」は、本明細書中で使用される場合は、室温で２種類以上の特有の固体（それぞれが、異なる物理的特性（例えば、構造、融点、および融解熱）を含む）から構成される結晶物質を意味する。共晶は、薬学的有効成分（ＡＰＩ）と共晶形成因子（ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌ  ｆｏｒｍｅｒ）によって、水素結合または他の非共有相互作用（例えば、π電子の重ね合わせ（ｐｉ  ｓｔａｃｋｉｎｇ）およびファンデルワールス相互作用）のいずれかによって形成させることができる。別の実施形態では、共晶形成因子が第２のＡＰＩである共晶が提供される。別の実施形態においては、共晶形成因子はＡＰＩではない。別の実施形態においては、共晶には、１つ以上の共晶形成因子が含まれる。例えば、２個、３個、４個、５個、またはそれ以上の共晶形成因子を、ＡＰＩを含む共晶の中に取り込ませることができる。薬学的に許容される共晶は、例えば、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第９５（３）巻、４９９−５１６頁、２００６に記載されている。共晶を作成するための方法は、米国特許出願番号２００７００２６０７８に記載されている。
【０３０２】
薬学的に許容される化合物でもなければならない共晶形成因子は、例えば、ベンゾキノン、テレフタルアルデヒド、サッカリン、ニコチンアミド、酢酸、ギ酸、酪酸、トリメシン酸、５−ニトロイソフタル酸、アダマンタン−１，３，５，７−テトラカルボン酸、ホルムアミド、コハク酸、フマル酸、酒石酸、リンゴ酸、酒石酸、マロン酸、ベンズアミド、マンデル酸、グリコール酸、フマル酸、マレイン酸、尿素、ニコチン酸、ピペラジン、ｐ−フタルアルデヒド、２，６−ピリジンカルボン酸、５−ニトロ磯フタル酸、クエン酸、ならびに、アルカン−およびアレン−スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸）であり得る。
【０３０３】
本発明の個々のプロセスにおいては、ＡＰＩを共晶形成因子と密接に結合させること（２種類の固体を一緒に粉砕すること、または一方もしくは両方の成分を融解させて、それらを再結晶させることを含む）が必要である。これにはまた、ＡＰＩを可溶化させ、そして共晶形成因子を加えること、または共晶形成因子を可溶化させて、ＡＰＩを添加することのいずれかが含まれ得る。結晶化条件は、ＡＰＩと共晶形成因子に適用される。これには、溶液の特性（例えば、ｐＨまたは温度）の変化が必然的に伴う場合があり、また、溶質の濃縮（通常は、溶媒の除去による、典型的には、溶液を乾燥させることによる）が必要な場合もある。溶媒の除去により、結晶化を促進するための、経時的なＡＰＩと共晶形成因子の両方の濃度の増大が生じる。
【０３０４】
有用な薬物動態プロフィール、具体的には、長期にわたる薬物動態プロフィールは、本明細書中に開示される障害および／または疾患を処置するための使用環境に対して必要な濃度または用量の化合物を提供するために十分な量で存在する、１種類以上のシクロヘキサン多価アルコール化合物を含む、１日に１回または２回、好ましくは、１日に１回の投与に適している処方物あるいは投薬形態の投与によって得ることができる。１つの態様においては、使用環境は脳であり、具体的には、細胞外または間質性の脳組織である。１つの態様においては、使用環境は、血漿および／またはＣＳＦである。
【０３０５】
有用な薬物動態プロフィール、具体的には、長期にわたる薬物動態プロフィールは、本明細書中に開示される障害および／または疾患を処置するために必要な血漿濃度またはＣＳＦ濃度もしくは用量（例えば、１日量）の化合物を提供するために十分な量で存在する、１種類以上のシクロヘキサン多価アルコール化合物を含む、１日に１回または２回、好ましくは、１日に１回の投与に適している処方物あるいは投薬形態の投与によって得ることができる。
【０３０６】
１つの態様においては、ＣＳＦ、脳、または血漿中のシクロヘキサン多価アルコール化合物の濃度は、少なくとも約０．０５μＭから少なくとも約１２５μＭである。
【０３０７】
本発明の投薬形態の実施形態においては、ＣＳＦ、脳、または血漿中の化合物の濃度は、約０．０５μＭから１００μＭ、０．０５μＭから９０μＭ、０．０５μＭから８０μＭ、０．０５μＭから７０μＭ、０．０５μＭから６０μＭ、０．０５μＭから５０μＭ、０．０５μＭから４０μＭ、０．０５μＭから３０μＭ、または０．０５μＭから２０μＭの間である。
【０３０８】
本発明の投薬形態の他の実施形態においては、ＣＳＦ、脳、または血漿中の化合物の濃度は、約０．１μＭから１００μＭ、０．１μＭから９０μＭ、０．１μＭから８０μＭ
、０．１μＭから７０μＭ、０．１μＭから６０μＭ、０．１μＭから５０μＭ、０．１μＭから４０μＭ、０．１μＭから３０μＭ、０．１μＭから２０μＭ、または０．１μＭから１０μＭの間である。
【０３０９】
本発明の投薬形態のさらなる実施形態においては、ＣＳＦ、脳、または血漿中の化合物の濃度は、約０．１２５から５０μＭ、０．１２５から５０μＭ、０．１２５から４０μＭ、０．１２５から３０μＭ、０．１２５から２０μＭ、または０．１２５から１０μＭの間である。
【０３１０】
本発明の投薬形態の実施形態においては、ＣＳＦ、脳、または血漿中の化合物の濃度は、約０．５から１００μＭ、０．５から５０μＭ、０．５から４０μＭ、０．５から３０μＭ、０．５から２０μＭ、または０．５から１０μＭの間である。
【０３１１】
本発明の投薬形態の実施形態においては、ＣＳＦ、脳、または血漿中の化合物の濃度は、約０．８から１００μＭ、０．８から５０μＭ、０．８から４０μＭ、０．８から３０μＭ、０．８から２０μＭ、または０．８から１０μＭの間である。
【０３１２】
本発明の投薬形態の実施形態においては、ＣＳＦ、脳、または血漿中の化合物の濃度は、約０．９から５０μＭ、０．９から４０μＭ、０．９から３０μＭ、０．９から２０μＭ、または０．９から１０μＭの間である。
【０３１３】
本発明の投薬形態の実施形態においては、ＣＳＦ、脳、または血漿中の化合物の濃度は、約１から５０μＭ、１から４０μＭ、１から３０μＭ、１から２０μＭ、または１から１０μＭ，または１から５μＭの間である。
【０３１４】
本発明の投薬形態の実施形態においては、ＣＳＦ、脳、または血漿中の化合物の濃度は、約１．２５から５０μＭ、１．２５から４０μＭ、１．２５から３０μＭ、１．２５から２０μＭ、１．２５から１０μＭ、または１．２５から５μＭの間である。
【０３１５】
特定の実施形態においては、ＣＳＦ、脳、または血漿中での濃度は、約１から５０μＭ、１から２０μＭ、１から１０μＭ、１から６μＭ、または１から５μＭの間である。
【０３１６】
他の特定の実施形態においては、ＣＳＦ、脳、または血漿中での濃度は、約２から６μＭ、３から６μＭ、または４から６μＭ、または約５μＭの間である。
【０３１７】
１つの態様においては、１日に１回、２回、もしくは３回、またはそれ以上投与されるシクロヘキサン多価アルコール化合物の必要量は、約１から１００ｍｇ／ｋｇ、１から９０ｍｇ／ｋｇ、１から８０ｍｇ／ｋｇ、１から７５ｍｇ／ｋｇ、１から７０ｍｇ／ｋｇ、１から６０ｍｇ／ｋｇ、１から５０ｍｇ／ｋｇ、１から４０ｍｇ／ｋｇ、１から３５ｍｇ／ｋｇ、２から３５ｍｇ／ｋｇ、２．５から３０ｍｇ／ｋｇ、３から３０ｍｇ／ｋｇ、３から２０ｍｇ／ｋｇ、または３から１５ｍｇ／ｋｇである。
【０３１８】
１つの態様においては、１日に１回または２回（特に、１回）投与されるシクロヘキサン多価アルコール化合物の必要量は、約１から１００ｍｇ／ｋｇ、１から９０ｍｇ／ｋｇ、１から８０ｍｇ／ｋｇ、１から７５ｍｇ／ｋｇ、１から７０ｍｇ／ｋｇ、１から６０ｍｇ／ｋｇ、１から５０ｍｇ／ｋｇ、１から４０ｍｇ／ｋｇ、１から３５ｍｇ／ｋｇ、２から３５ｍｇ／ｋｇ、２．５から３０ｍｇ／ｋｇ、３から３０ｍｇ／ｋｇ、３から２０ｍｇ／ｋｇ、または３から１５ｍｇ／ｋｇである。
【０３１９】
本発明の複数の実施形態においては、１日に２回投与される必要量は、約１から５０ｍｇ／ｋｇ、１から４０ｍｇ／ｋｇ、２．５から４０ｍｇ／ｋｇ、３から４０ｍｇ／ｋｇ、３から３５ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは、３から３０ｍｇ／ｋｇである。本発明の複数の実施形態においては、必要な１日量は、約１から８０ｍｇ／ｋｇの間であり、１から７０ｍｇ／ｋｇ、１から６５ｍｇ／ｋｇ、２から７０ｍｇ／ｋｇ、３から７０ｍｇ／ｋｇ、４から６５ｍｇ／ｋｇ、５から６５ｍｇ／ｋｇ、または６から６０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。
【０３２０】
有用な薬物動態プロフィールは、必要量の化合物を提供するために十分な量で存在する１種類以上のシクロヘキサン多価アルコール化合物が含まれている、１日に１回または２回の投与（好ましくは、１日に２回の投与）に適している処方物または投薬形態の投与によって得ることができる。１つの態様においては、１日に１回または２回投与される化合物の必要量は、約１から１００ｍｇ／ｋｇ、１から９０ｍｇ／ｋｇ、１から８０ｍｇ／ｋｇ、１から７５ｍｇ／ｋｇ、１から７０ｍｇ／ｋｇ、１から６０ｍｇ／ｋｇ、１から５０ｍｇ／ｋｇ、１から４０ｍｇ／ｋｇ、１から３５ｍｇ／ｋｇ、２から３５ｍｇ／ｋｇ、２．５から３０ｍｇ／ｋｇ、３から３０ｍｇ／ｋｇ、３から２０ｍｇ／ｋｇ、または３から１５ｍｇ／ｋｇである。
【０３２１】
本発明の複数の実施形態においては、１日に２回投与される必要量は、約１から５０ｍｇ／ｋｇ、約１から４０ｍｇ／ｋｇ、２．５から４０ｍｇ／ｋｇ、３から４０ｍｇ／ｋｇ、３から３５ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは、３から３０ｍｇ／ｋｇである。
【０３２２】
本発明の他の実施形態においては、必要な１日量は、約１から８０ｍｇ／ｋｇであり、そして１から７０ｍｇ／ｋｇ、１から６５ｍｇ／ｋｇ、２から７０ｍｇ／ｋｇ、３から７０ｍｇ／ｋｇ、４から６５ｍｇ／ｋｇ、５から６５ｍｇ／ｋｇ、または６から６０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。
【０３２３】
本発明の複数の態様においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物（例えば、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール化合物またはｅｐｉ−シクロヘキサンヘキソール化合物）の血漿および／または脳脊髄液の中でのピーク濃度とトラフ濃度の間の偏差を最少にする投薬形態と処方物が提供され、具体的には、持続する治療有効量のシクロヘキサン多価アルコール化合物が提供される。
【０３２４】
本発明の複数の態様は、投与期間（具体的には、２４時間の投与期間）にわたって治療有効量の化合物を生じる１種類以上のシクロヘキサン多価アルコール化合物（例えば、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール化合物またはｅｐｉ−シクロヘキサンヘキソール化合物）の量が含まれている処方物に関する。１つの実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物の治療有効量は、約１から１００ｍｇ／ｋｇ、１から９０ｍｇ／ｋｇ、１から８０ｍｇ／ｋｇ、１から７５ｍｇ／ｋｇ、１から７０ｍｇ／ｋｇ、１から６０ｍｇ／ｋｇ、１から５０ｍｇ／ｋｇ、１から４０ｍｇ／ｋｇ、１から３５ｍｇ／ｋｇ、２から３５ｍｇ／ｋｇ、２．５から３０ｍｇ／ｋｇ、３から３０ｍｇ／ｋｇ、３から２０ｍｇ／ｋｇ、または３から１５ｍｇ／ｋｇである。特定の態様においては、１日に２回の投与についての治療量は、約１から５０ｍｇ／ｋｇ、１から４０ｍｇ／ｋｇ、２．５から４０ｍｇ／ｋｇ、３から４０ｍｇ／ｋｇ、３から３５ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは、３から３０ｍｇ／ｋｇの間である。１つの実施形態においては、１日に２回投与されるシクロヘキサン多価アルコール化合物の治療有効量は、ｂｉｄで投与される約３から３０ｍｇ／ｋｇの間である。別の実施形態においては、１日に投与されるシクロヘキサン多価アルコール化合物の治療有効量は、約１から８０ｍｇ／ｋｇの間であり、１から７０ｍｇ／ｋｇ、１から６５ｍｇ／ｋｇ、２から７０ｍｇ／ｋｇ、３から７０ｍｇ／ｋｇ、４から６５ｍｇ／ｋｇ、５から６５ｍｇ／ｋｇ、または６から６０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。
【０３２５】
本発明のさらなる態様は、（２４時間を越える期間にわたって）１日あたり２回以上投与される投薬形態を用いて得られる化合物のピーク濃度とは統計学的に有意には異ならない化合物のピーク濃度Ｃｍａｘを提供する、１種類以上のシクロヘキサン多価アルコール化合物（例えば、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール化合物またはｅｐｉ−シクロヘキサンヘキソール化合物）を含む、１日に１回または２回の投与のための単位用量の処方物に関する。
【０３２６】
本発明の複数の実施形態は、約１から１２５μｇ／ｍｌ、１から１００μｇ／ｍｌ、１から９０μｇ／ｍｌ、１から８０μｇ／ｍｌ、１から７０μｇ／ｍｌ、１から６０μｇ／ｍｌ、１から５０μｇ／ｍｌ、１から４０μｇ／ｍｌ、１から３０μｇ／ｍｌ、１から２０μｇ／ｍｌ、１から１０μｇ／ｍｌ、１からμｇ／ｍｌ、５から１２５μｇ／ｍｌ、５から１００μｇ／ｍｌ、５から７０μｇ／ｍｌ、５から５０μｇ／ｍｌ、１０から１００μｇ／ｍｌ、１０から９０μｇ／ｍｌ、１０から８０μｇ／ｍｌ、１０から７０μｇ／ｍｌ、１０から６０μｇ／ｍｌ、１０から５０μｇ／ｍｌ、１０から４０μｇ／ｍｌ、１０から３０μｇ／ｍｌ、または１０から２０μｇ／ｍｌの間の化合物のピーク血漿濃度Ｃｍａｘを提供する、１種類以上のシクロヘキサン多価アルコール化合物（例えば、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール化合物またはｅｐｉ−シクロヘキサンヘキソール化合物）が含まれている投薬形態に関する。複数の実施形態においては、Ｃｍａｘは、約１〜１２５μｇ／ｍｌ、１〜１００μｇ／ｍｌ、５〜７０μｇ／ｍｌ、５〜５０μｇ／ｍｌ、１０〜１００μｇ／ｍｌ、１０〜９０μｇ／ｍｌ、１０〜８０μｇ／ｍｌ、１０〜７０μｇ／ｍｌ、１０〜６０μｇ／ｍｌ、１０〜５０μｇ／ｍｌ、または１０〜４０μｇ／ｍｌの間である。特定の実施形態においては、Ｃｍａｘは、約５から７０μｇ／ｍｌ、５〜６５μｇ／ｍｌ、５〜５０μｇ／ｍｌ、５〜４０μｇ／ｍｌ、５〜３０μｇ／ｍｌ、または５〜２０μｇ／ｍｌの間である。
【０３２７】
本発明の複数の実施形態は、投与後のピーク血漿濃度の約２０〜８０％、２５〜７５％、２５〜７０％、２５〜６５％、または３０〜６５％、好ましくは、約３０〜６０％である、化合物のピークＣＳＦ濃度Ｃｍａｘを提供する、１種類以上のシクロヘキサン多価アルコール化合物（例えば、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール化合物またはｅｐｉ−シクロヘキサンヘキソール化合物）が含まれている投薬形態に関する。
【０３２８】
本発明の複数の実施態様は、約１から１２５μｇ／ｍｌ、１から１００μｇ／ｍｌ、１から９０μｇ／ｍｌ、１から８０μｇ／ｍｌ、１から７０μｇ／ｍｌ、１から６０μｇ／ｍｌ、１から５０μｇ／ｍｌ、１から４０μｇ／ｍｌ、１から３０μｇ／ｍｌ、１から２０μｇ／ｍｌ、１から１０μｇ／ｍｌ、１から５μｇ／ｍｌ、５から１２５μｇ／ｍｌ、５から１００μｇ／ｍｌ、５から７０μｇ／ｍｌ、５から５０μｇ／ｍｌ、１０から１００μｇ／ｍｌ、１０から９０μｇ／ｍｌ、１０から８０μｇ／ｍｌ、１０から７０μｇ／ｍｌ、１０から６０μｇ／ｍｌ、１０から５０μｇ／ｍｌ、１０から４０μｇ／ｍｌ、１０から３０μｇ／ｍｌ、または１０から２０μｇ／ｍｌの間の化合物のピークＣＳＦまたは脳濃度Ｃｍａｘを提供する、１種類以上のシクロヘキサン多価アルコール化合物（例えば、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール化合物またはｅｐｉ−シクロヘキサンヘキソール化合物）が含まれている投薬形態に関する。特定の実施形態においては、Ｃｍａｘは、約５〜７０μｇ／ｍｌ、５〜６５μｇ／ｍｌ、５〜５０μｇ／ｍｌ、５〜４０μｇ／ｍｌ、５〜３０μｇ／ｍｌ、または５〜２０μｇ／ｍｌの間である。他の特定の実施形態においては、この化合物の用量によって、約１から７５μｇ／ｋｇ、１から７０μｇ／ｋｇ、１から６０μｇ／ｋｇ、１〜５５μｇ／ｋｇ、１〜５０μｇ／ｋｇ、１〜３０μｇ／ｋｇ、１〜２５μｇ／ｋｇ、１〜２０μｇ／ｋｇ、または１〜１５μｇ／ｍｌの間の化合物のピークＣＳＦ濃度Ｃｍａｘが提供される。
【０３２９】
さらなる態様においては、本発明は、１日に３回以上の化合物の投薬形態によって提供されるものと等しい曲線下面積（ＡＵＣ）として定義される吸収の程度を提供する、１種類以上のシクロヘキサン多価アルコール化合物（例えば、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール化合物またはｅｐｉ−シクロヘキサンヘキソール化合物）が含まれている１日に１回または２回投与される処方物あるいは投薬形態に関する。特定の態様においては、ＡＵＣ（具体的には、ＡＵＣ０−ｉｎｆ）は、約２０から６００μｇ．ｈ／ｍｌ、５０から６００μｇ．ｈ／ｍｌ、１００から６００μｇ．ｈ／ｍｌ、１００から３００μｇ．ｈ／ｍｌ、または１００から２５０μｇ．ｈ／ｍｌ、１５から１２５μｇ．ｈ／ｍｌ、２０から１３５μｇ．ｈ／ｍｌ、８０〜２７０μｇ．ｈ／ｍｌ、８０〜２００μｇ．ｈ／ｍｌ、８０〜１５０μｇ．ｈ／ｍｌ、８０〜１２５μｇ．ｈ／ｍｌ、または８０〜１００μｇ．ｈ／ｍｌの間である。
【０３３０】
本発明のさらなる態様は、約２０から６００μｇ．ｈ／ｍｌ、５０から６００μｇ．ｈ／ｍｌ、１００から６００μｇ．ｈ／ｍｌ、１００から３００μｇ．ｈ／ｍｌ、または１００から２５０μｇ．ｈ／ｍｌ、１５から１２５μｇ．ｈ／ｍｌ、または２０から１３５μｇ．ｈ／ｍｌ、８０〜２７０μｇ．ｈ／ｍｌ、８０〜２００μｇ．ｈ／ｍｌ、８０〜１５０μｇ．ｈ／ｍｌ、８０〜１２５μｇ．ｈ／ｍｌ、または８０〜１００μｇ．ｈ／ｍｌの血漿についてのＡＵＣを提供する、１種類以上のシクロヘキサン多価アルコール化合物（例えば、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール化合物またはｅｐｉ−シクロヘキサンヘキソール化合物）が含まれている処方物あるいは投薬形態に関する。
【０３３１】
本発明のなおさらなる態様は、血漿濃度についてのＡＵＣの、約４０〜７５％、４５〜７０％、５０〜７０％、５５〜７０％、５５〜６５％、または６０〜６５％、好ましくは、３０〜６０％のＣＳＦについてのＡＵＣを提供する、１種類以上のシクロヘキサン多価アルコール化合物（例えば、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール化合物またはｅｐｉ−シクロヘキサンヘキソール化合物）が含まれている処方物あるいは投薬形態に関する。
【０３３２】
本発明の他の態様は、（２４時間を越える期間にわたって）１日あたり２回以上投与される投薬形態を用いて得られる化合物の最少濃度とは統計学的に有意には異ならない化合物の最少濃度Ｃｍｉｎを提供する、１種類以上のシクロヘキサン多価アルコール化合物（例えば、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール化合物またはｅｐｉ−シクロヘキサンヘキソール化合物）が含まれている、１日に１回または２回の投与のための処方物あるいは投薬形態に関する。
【０３３３】
さらなる態様においては、本発明により、１から１００時間、１から８０時間、１から７０時間、１から５０時間、１から４２時間、１から３３時間、または３から５０時間、または１６から３２時間、５から３０時間、１０から３０時間、１から２８時間、１から２５時間、１０から２５時間、１から２４時間、１０から２４時間、１３から２４時間、１から２３時間、１から２０時間、１から１８時間、１から１５時間、１から１４時間、１から１３時間、１から１２時間、１から１０時間、１から８時間、１から７時間、１から５時間、１から４時間、１から３時間、または３から５時間の排泄ｔ１／２を提供する、１種類以上のシクロヘキサン多価アルコール化合物（例えば、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール化合物）が含まれている処方物あるいは投薬形態が提供される。
【０３３４】
さらなる態様においては、本発明により、１日に１回の投薬形態の生体利用性の少なくとも５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、または９０％の生体利用性、好ましくは、１日１回の投薬形態の生体利用性の７０％、７５％、８０％、８５％、または９０％のＡＵＣ０−ｉｎｆによって測定されるような相対的な生体利用性を有している、１種類以上のシクロヘキサン多価アルコール化合物（例えば、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール化合物）が含まれている１日２回の投薬形態が提供される。
【０３３５】
本発明の投薬形態および処方物によっては、ゼロ次速度論が続くシクロヘキサン多価アルコール化合物の放出が提供され得、すなわち、化合物の血漿、脳、および／またはＣＳＦの中での濃度は、送達期間を通じてほぼ一定（好ましくは、選択されたＣｍｉｎを上回る）に維持される。１つの態様においては、投薬形態は１日に２回のための投薬形態の投与であり、２回目の用量の投与後のＣｍｉｎは、１回目の用量の投与後のＣｍｉｎよりも大きい。したがって、複数の投薬形態、処方物、および方法によって、血漿、脳、またはＣＳＦの中での化合物のピーク濃度とトラフ濃度の間の偏差を最少にする、シクロヘキサン多価アルコール化合物のゼロ次放出速度が提供され得る。１つの態様においては、本発明によって、一旦、定常状態の濃度に達すると、原則として平坦な化合物の血漿、脳、またはＣＳＦでの濃度を生じるゼロ次放出プロフィールをもたらす、１種類以上のシクロヘキサン多価アルコール化合物（例えば、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール化合物）が含まれている処方物あるいは投薬形態が提供される。
【０３３６】
本発明のゼロ次またはほぼゼロ次放出投薬形態により、投与頻度を少なくすることができ、それによって被験体の一部についての投与のコンプライアンスが改善される。
【０３３７】
本発明は、投与期間にわたり、第１の時点での投与と第２の時点での投与のためのシクロヘキサン多価アルコール化合物が含まれている投薬形態に関する。ここでは、投薬形態には、血漿、脳、またはＣＳＦ中の化合物の濃度またはピーク濃度が投与期間の間に有意には異なることのない、有用な薬物動態プロフィールを提供するために十分な化合物の用量が含まれる。複数の態様においては、全投与期間は、約８、１２、１８、２０、２４、または４８時間である。この態様の複数の実施形態においては、第２の時点は、第１の時点後、約４から２０時間、４から１８時間、４から１２時間、４から１４時間、具体的には、６から１４時間、６から１２時間、６から８時間、８から１２時間、または８から１０時間である。別の態様においては、第２の時点での化合物の投与により、第１の時点の後の血漿、脳、またはＣＳＦ中での化合物の濃度あるいはピーク濃度から、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、３０％、２０％、１５％、２０％、５％、または３％を超えて変化することのない、血漿、脳、またはＣＳＦ中での化合物の濃度あるいはピーク濃度が生じる。１つの態様においては、有用な薬物動態プロフィールはゼロ次放出プロフィールであり、これは、第１の投与時点から第２の投与時点までの間に、約３０％、２０％、１０％、または５％を超えては変化しない。１つの態様においては、ゼロ次放出プロフィールは、第１の時点から、第２の時点の少なくとも２、４、６、８、１０、１２、１４、または１６時間後である第３の時点までの間に、約２０％、１０％、または５％を超えては変化しない。他の態様においては、化合物は、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール化合物である。特定の態様においては、化合物の用量は、約１から１００ｍｇ／ｋｇ、１から９０ｍｇ／ｋｇ、１から８０ｍｇ／ｋｇ、１から７０ｍｇ／ｋｇ、１から６０ｍｇ／ｋｇ、１から５０ｍｇ／ｋｇ、１から４０ｍｇ／ｋｇ、２．５から４０ｍｇ／ｋｇ、３から４０ｍｇ／ｋｇ、３から３５ｍｇ／ｋｇ、または３から３０ｍｇ／ｋｇの間である。
【０３３８】
本発明は、投与期間にわたり、第１の時点と第２の時点での被験体への投与のための、シクロヘキサン多価アルコール化合物が含まれている投薬形態に関する。ここでは、投薬形態には、第１の時点の後のＣｍｉｎよりも大きい、第２の時点の後での血漿、脳、またはＣＳＦ中でのＣｍｉｎを提供するために十分な化合物の用量が含まれる。１つの態様においては、第２の時点の後のＣｍｉｎは、第１の時点の後のＣｍｉｎよりも、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％大きい。１つの態様においては、全投与期間は、約８、１２、１８、２０、２４、または４８時間である。この態様の複数の実施形態においては、第２の時点は、第１の時点の約４から２０時間、４から１８時間、４から１４時間、４から１２時間、具体的には、６から１４時間、６から１２時間、６から８時間、８から１２時間、または８から１０時間である。特定の態様においては、化合物の用量は、約１から１００ｍｇ／ｋｇ、１から９０ｍｇ／ｋｇ、１から８０ｍｇ／ｋｇ、１から７０ｍｇ／ｋｇ、１から６０ｍｇ／ｋｇ、１から５０ｍｇ／ｋｇ、１から４０ｍｇ／ｋｇ、２．５から４０ｍｇ／ｋｇ、３から４０ｍｇ／ｋｇ、３から３５ｍｇ／ｋｇ、または３から３０ｍｇ／ｋｇの間である。本発明のこの態様の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、第１の時点の後、または第２の時点の後のＣｍｉｎ（好ましくは、第２の時点の後のＣｍｉｎ）と実質的に同じ、血漿、脳、またはＣＳＦ中でのＣｍｉｎを提供するために、第２の時点の後に（具体的には、第２の時点の１、２、３、４、５、６、７日後、またはそれより後に）被験体に定期的に投与することができる。
【０３３９】
本発明は、投与期間にわたり、第１の時点と第２の時点での被験体への投与のための、シクロヘキサン多価アルコール化合物が含まれている投薬形態に関する。ここでは、第２の時点の後での血漿、脳、またはＣＳＦ中でのＣｍｉｎが投薬形態には、第１の時点の後のＣｍｉｎよりも大きくなるように、被験体の中の化合物濃度を維持するために十分な化合物の用量が含まれる。１つの態様においては、第２の時点の後のＣｍｉｎは、第１の時点の後のＣｍｉｎよりも、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％大きい。１つの態様においては、全投与期間は、約８、１２、１８、２０、２４、または４８時間である。この態様の複数の実施形態においては、第２の時点は、第１の時点の約４から２０時間、４から１８時間、４から１４時間、４から１２時間、具体的には、６から１４時間、６から１２時間、６から８時間、８から１２時間、または８から１０時間である。特定の態様においては、化合物の用量は、約１から１００ｍｇ／ｋｇ、１から９０ｍｇ／ｋｇ、１から８０ｍｇ／ｋｇ、１から７０ｍｇ／ｋｇ、１から６０ｍｇ／ｋｇ、１から５０ｍｇ／ｋｇ、１から４０ｍｇ／ｋｇ、２．５から４０ｍｇ／ｋｇ、３から４０ｍｇ／ｋｇ、３から３５ｍｇ／ｋｇ、または３から３０ｍｇ／ｋｇの間である。本発明のこの態様の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、第１の時点の後、または第２の時点の後のＣｍｉｎ（好ましくは、第２の時点の後のＣｍｉｎ）と実質的に同じ、血漿、脳、またはＣＳＦ中でのＣｍｉｎを提供するために、第２の時点の後に（具体的には、第２の時点の１、２、３、４、５、６、７日後、またはそれより後に）被験体に定期的に投与することができる。
【０３４０】
本発明は、１日に１回または２回の投与（好ましくは、１日に２回の投与）に適している経口処方物の投与によって得られる有用な薬物動態プロフィールを有している処方物あるいは投薬形態に関し、これには、シクロヘキサン多価アルコール化合物の必要な血漿、脳、および／またはＣＳＦ薬物濃度、あるいは必要量（例えば、１日量）を提供するために十分な量で通常は存在するシクロヘキサン多価アルコール化合物（具体的には、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール化合物またはｅｐｉ−シクロヘキサンヘキソール化合物）が含まれており、結果としてこの処方物は、好ましい、または調節型のインビトロでの溶解プロフィールを示す。
【０３４１】
１つの態様においては、処方物あるいは投薬形態は、以下のインビトロでの溶解プロフィールを示す：
ａ）全化合物のうちの約１５％から約３０％が３時間の測定後に放出される；
ｂ）全化合物のうちの約５０％から約７０％が９時間の測定後に放出される；
ｃ）全化合物のうちの約６５％から約９５％が１２時間の測定後に放出される；および
ｄ）全化合物のうちの少なくとも８８％が１８時間の測定後に放出される。
【０３４２】
別の態様においては、処方物あるいは投薬形態は、以下のインビトロでの溶解プロフィールを示す：
ａ）全化合物のうちの約１５％から約２５％が装置の中での３時間の測定後に放出される；
ｂ）全化合物のうちの約４５％から約６９％が装置の中での９時間の測定後に放出される；
ｃ）全化合物のうちの約５９％から約９０％が装置の中での１２時間の測定後に放出される；および
ｄ）全化合物のうちの少なくとも９０％が装置の中での１８時間の測定後に放出される。
【０３４３】
１つの態様においては、処方物あるいは投薬形態は、以下のインビトロでの溶解プロフィールを示す：
ａ）全化合物のうちの約３５％から約５０％が３時間の測定後に放出される；
ｂ）全化合物のうちの約７０％から約９０％が９時間の測定後に放出される；
ｃ）全化合物のうちの約８０％から約９０％が１２時間の測定後に放出される；および
ｄ）全化合物のうちの少なくとも９９％が１８時間の測定後に放出される。
【０３４４】
本発明の１つの態様は、本明細書中に開示される溶解プロフィールを有しているｑｄまたはｂｉｄ形態に関する。本発明の経口投与形態によってはまた、シクロヘキサン多価アルコール化合物（具体的には、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール化合物）の完全な吸収が生じる場合もある。
【０３４５】
本発明の別の態様によっては、約４０：１、３５：１、３０：１、２５：１、２０：１、または１５：１、好ましくは、２５：１の、アミロイドペプチドに対するシクロへ遺産多価アルコール化合物の化学量論的関係を提供する量のシクロヘキサン多価アルコール化合物が含まれている投薬形態が提供される。
【０３４６】
本発明の投薬形態または処方物は、即時放出型の投薬形態、または非即時放出型の送達システム（遅延放出型または徐放型の投薬形態を含むがこれらに限定されない）であり得る。具体的には、投薬形態または処方物は、遅延型の放出を示し得、その後に、即時放出または徐放が続く。
【０３４７】
したがって、本発明により、経時的に実質的に一定のシクロヘキサン多価アルコール化合物の放出を提供することにより、薬物濃度のスパイクを軽減または排除しつつ、より持続する薬物の血漿、脳、またはＣＳＦ濃度応答が有利に得られる、シクロヘキサン多価アルコール化合物またはその薬学的に許容される塩の徐放型の投薬形態が提供される。
【０３４８】
１つの態様においては、徐放型の経口投薬形態が提供され、これには、１種類以上のシクロヘキサン多価アルコール化合物（具体的には、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール化合物）が、投与期間にわたって実質的に一定の放出速度で化合物の放出を提供する量で含まれており、結果として、実質的に一定の化合物の血漿濃度が得られる。実質的に一定の血漿濃度は、好ましくは、本明細書中に開示される１つ以上の治療効果と相関関係がある。複数の実施形態においては、血漿濃度は、約１から１２５μｇ／ｍｌ、１から１００μｇ／ｍｌ、１から９０μｇ／ｍｌ、１から８０μｇ／ｍｌ、１から７０μｇ／ｍｌ、１から６０μｇ／ｍｌ、１から５０μｇ／ｍｌ、１から４０μｇ／ｍｌ、１から３０μｇ／ｍｌ、１から２０μｇ／ｍｌ、１から１０μｇ／ｍｌ、１から５μｇ／ｍｌ、５から１２５μｇ／ｍｌ、５から１００μｇ／ｍｌ、５から７０μｇ／ｍｌ、５から５０μｇ／ｍｌ、１０から１００μｇ／ｍｌ、１０から９０μｇ／ｍｌ、１０から８０μｇ／ｍｌ、１０から７０μｇ／ｍｌ、１０から６０μｇ／ｍｌ、１０から５０μｇ／ｍｌ、１０から４０μｇ／ｍｌ、１０から３０μｇ／ｍｌ、または１０から２０μｇ／ｍｌの間である。特定の実施形態においては、血漿濃度は、約５から７０μｇ／ｍｌ、５〜６５μｇ／ｍｌ、５〜５０μｇ／ｍｌ、５〜４０μｇ／ｍｌ、５〜３０μｇ／ｍｌ、または５〜２０μｇ／ｍｌの間である。
【０３４９】
別の態様においては、徐放型の経口投薬形態が提供され、これには、１種類以上のシクロヘキサン多価アルコール化合物（具体的には、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール化合物）が、投与期間にわたって実質的に一定の放出速度で化合物の放出を提供する量で含まれており、結果として、実質的に一定の化合物の脳またはＣＳＦ濃度が得られる。実質的に一定のＣＳＦ濃度は、好ましくは、本明細書中に開示される１つ以上の治療効果、すなわち、長い治療期間全体にわたる化合物の実質的に一定の治療有効性と相関関係がある。
【０３５０】
徐放型の経口投薬形態の複数の実施形態においては、投薬形態によって、約１から１２５μｇ／ｍｌ、１から１００μｇ／ｍｌ、１から９０μｇ／ｍｌ、１から８０μｇ／ｍｌ、１から７０μｇ／ｍｌ、１から６０μｇ／ｍｌ、１から５０μｇ／ｍｌ、１から４０μｇ／ｍｌ、１から３０μｇ／ｍｌ、１から２０μｇ／ｍｌ、１から１０μｇ／ｍｌ、１から５μｇ／ｍｌ、５から１２５μｇ／ｍｌ、５から１００μｇ／ｍｌ、５から７０μｇ／ｍｌ、５から５０μｇ／ｍｌ、１０から１００μｇ／ｍｌ、１０から９０μｇ／ｍｌ、１０から８０μｇ／ｍｌ、１０から７０μｇ／ｍｌ、１０から６０μｇ／ｍｌ、１０から５０μｇ／ｍｌ、１０から４０μｇ／ｍｌ、１０から３０μｇ／ｍｌ、または１０から２０μｇ／ｍｌの間のＣＳＦ濃度が提供される。
【０３５１】
徐放型の経口投薬形態の複数の実施形態においては、投薬形態によって、約１から１２５μｇ／ｍｌ、１から１００μｇ／ｍｌ、１から９０μｇ／ｍｌ、１から８０μｇ／ｍｌ、１から７０μｇ／ｍｌ、１から６０μｇ／ｍｌ、１から５０μｇ／ｍｌ、１から４０μｇ／ｍｌ、１から３０μｇ／ｍｌ、１から２０μｇ／ｍｌ、１から１０μｇ／ｍｌ、１から５μｇ／ｍｌ、５から１２５μｇ／ｍｌ、５から１００μｇ／ｍｌ、５から７０μｇ／ｍｌ、５から５０μｇ／ｍｌ、１０から１００μｇ／ｍｌ、１０から９０μｇ／ｍｌ、１０から８０μｇ／ｍｌ、１０から７０μｇ／ｍｌ、１０から６０μｇ／ｍｌ、１０から５０μｇ／ｍｌ、１０から４０μｇ／ｍｌ、１０から３０μｇ／ｍｌ、または１０から２０μｇ／ｍｌの間の脳の中での化合物の濃度が提供される。
【０３５２】
徐放型の経口投薬形態の複数の実施形態においては、投薬形態によって、約１から１２５μｇ／ｍｌ、１から１００μｇ／ｍｌ、１から９０μｇ／ｍｌ、１から８０μｇ／ｍｌ、１から７０μｇ／ｍｌ、１から６０μｇ／ｍｌ、１から５０μｇ／ｍｌ、１から４０μｇ／ｍｌ、１から３０μｇ／ｍｌ、１から２０μｇ／ｍｌ、１から１０μｇ／ｍｌ、１から５μｇ／ｍｌ、５から１２５μｇ／ｍｌ、５から１００μｇ／ｍｌ、５から７０μｇ／ｍｌ、５から５０μｇ／ｍｌ、１０から１００μｇ／ｍｌ、１０から９０μｇ／ｍｌ、１０から８０μｇ／ｍｌ、１０から７０μｇ／ｍｌ、１０から６０μｇ／ｍｌ、１０から５０μｇ／ｍｌ、１０から４０μｇ／ｍｌ、１０から３０μｇ／ｍｌ、または１０から２０μｇ／ｍｌの間のＣｍａｘが提供される。特定の実施形態においては、Ｃｍａｘは、約５から７０μｇ／ｍｌ、５〜６５μｇ／ｍｌ、５〜５０μｇ／ｍｌ、５〜４０μｇ／ｍｌ、５〜３０μｇ／ｍｌ、または５〜２０μｇ／ｍｌの間である。
【０３５３】
別の態様においては、本発明は、被験体（具体的には、哺乳動物）への投与（例えば、経口投与）に適しているシクロヘキサンヘキソールの徐放型の投薬形態に関する。これにより、等用量の化合物が即時放出型の投薬形態の形態で被験体に投与された場合に決定したＣｍａｘの、約９５％、９０％、８５％、８０％、または７５％未満である、最大シクロヘキサン多価アルコール化合物のＣＳＦ濃度Ｃｍａｘが生じる。
【０３５４】
別の態様においては、本発明により、被験体（具体的には、哺乳動物）への投与（例えば、経口投与）に適しているシクロヘキサンヘキソールの徐放型の投薬形態が提供される。これにより、等用量の化合物が即時放出型の処方物の形態で被験体に投与された場合に決定したＣｍａｘの、約９５％、９０％、８５％、８０％、または７５％未満である、最大シクロヘキサン多価アルコール化合物の血漿濃度Ｃｍａｘが生じる。
【０３５５】
１つの実施形態においては、徐放型の投薬形態は、摂取後１時間以内に約７０重量％または８０重量％を超えないシクロヘキサン多価アルコール化合物を放出し、そして、少なくとも０．０１から５０ｍｇＡ／ｈｒ、０．１から５０ｍｇＡ／ｈｒ、０．１から４０ｍｇＡ／ｈｒ、０．１から３５ｍｇＡ／ｈｒ、０．１から３０ｍｇＡ／ｈｒ、０．１から２０ｍｇＡ／ｈｒ、０．１から１０ｍｇＡ／ｈｒ、０．１から５ｍｇＡ／ｈｒ、１から５０ｍｇＡ／ｈｒ、１から４０ｍｇＡ／ｈｒ、１から３５ｍｇＡ／ｈｒ、１から３０ｍｇＡ／ｈｒ、１から２０ｍｇＡ／ｈｒ、１から１０ｍｇＡ／ｈｒ、１から５ｍｇＡ／ｈｒ、２から５０ｍｇＡ／ｈｒ、２から４０ｍｇＡ／ｈｒ、２から３５ｍｇＡ／ｈｒ、２から３０ｍｇＡ／ｈｒ、２から２０ｍｇＡ／ｈｒ、２から１０ｍｇＡ／ｈｒ、２から５ｍｇＡ／ｈｒ、３から５０ｍｇＡ／ｈｒ、３から４０ｍｇＡ／ｈｒ、３から３５ｍｇＡ／ｈｒ、３から３０ｍｇＡ／ｈｒ、３から２０ｍｇＡ／ｈｒ、３から１０ｍｇＡ／ｈｒ、３から５ｍｇＡ／ｈｒ、１から３ｍｇＡ／ｈｒ、０．１から３０ｍｇＡ／ｈｒの速度で、好ましくは、０．０１、０．１、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５ｍｇＡ／ｈｒを超えない速度で、さらに好ましくは２０、２５、または３０ｍｇＡ／ｈｒを超えない速度で化合物を放出する。
【０３５６】
本発明の複数の態様は、投薬形態が（１）使用環境への投入後１時間以内にその中に含まれているシクロヘキサン多価アルコール化合物のうちの約７０重量％、８０重量％、または９０重量％までを放出し、そして（２）少なくとも約０．０１から４０ｍｇＡ／ｈｒ、０．１から４０ｍｇＡ／ｈｒ、１から４０ｍｇＡ／ｈｒ、２から４０ｍｇＡ／ｈｒ、３から４０ｍｇＡ／ｈｒ、３から４０ｍｇＡ／ｈｒ、３から３５ｍｇＡ／ｈｒ、３から３０ｍｇＡ／ｈｒ、３から２０ｍｇＡ／ｈｒ、３から１０ｍｇＡ／ｈｒ、３から５ｍｇＡ／ｈｒ、１から３ｍｇＡ／ｈｒ、０．１から３０ｍｇＡ／ｈｒの速度で、好ましくは、３、５、１０、１５、２０、２５、３０、または３５ｍｇＡ／ｈｒを超えない速度で、さらに好ましくは、２０、２５、または３０ｍｇＡ／ｈｒを超えない速度で、シクロヘキサン多価アルコール化合物を放出するとの条件で、使用環境（例えば、血漿、脳、またはＣＳＦ）にシクロヘキサン多価アルコール化合物を放出する投薬形態に関する。
【０３５７】
シクロヘキサン多価アルコール化合物の放出速度の遅い速度は、特に、体重が少ない、および／または高齢の患者について、本発明の範囲に含まれる。したがって、摂取後の約１、２、３、５、１０、１５、２０、２５、３０、または３５ｍｇＡ／ｈｒのシクロヘキサン多価アルコール化合物の放出速度は、本発明の１つの実施態様の範囲内のプロフィールを示す。この速度は、投薬形態が排泄される前に治療的に十分な量のシクロヘキサン多価アルコール化合物を送達するために十分であり得る。したがって、１つの実施形態においては、本発明の投薬形態は、少なくとも約３、５、１０、１５、２０、２５、または３０ｍｇＡ／ｈｒの速度でシクロヘキサン多価アルコール化合物を放出する。
【０３５８】
本発明により、被験体（具体的には、哺乳動物）への投与（例えば、経口投与）に適しているシクロヘキサンヘキソールの徐放型の投薬形態が提供され、これによっては、等用量のシクロヘキサン多価アルコール化合物が即時放出型の投薬形態で哺乳動物に投与された場合に決定したＣｍａｘの約８０％未満である、最大シクロヘキサン多価アルコール化合物の血漿またはＣＳＦ濃度Ｃｍａｘが生じる。１つの実施形態においては、徐放型の投薬形態は、（１）摂取後１時間以内にその中に含まれているシクロヘキサン多価アルコール化合物のうちの約７０重量％、８０重量％、または９０重量％未満を放出し、そして（２）少なくとも約３、５、１０、１５、２０、２５、３０、または３５ｍｇＡ／ｈｒの速度でシクロヘキサン多価アルコール化合物を放出する。
【０３５９】
１つの態様においては、本発明のシクロヘキサン多価アルコール化合物の投薬形態は、２４時間以内に、好ましくは、１８時間以内に、最も好ましくは、１６時間以内、８時間以内、または６時間以内に、その含まれているシクロヘキサン多価アルコール化合物のうちの少なくとも約６０重量％、７０重量％、８０重量％、または９０重量％を放出する。他の態様においては、本発明の投薬形態は、２４時間よりも十分に前に、約３、５、１０、１５、２０、２５、３０、または３５ｍｇＡ／ｈｒを超えない速度で、実質的に全てのそのシクロヘキサン多価アルコール化合物を放出する。
【０３６０】
１つの態様においては、本発明の制御放出型のシクロヘキサン多価アルコール化合物の１日２回の投薬形態は、４時間以内に、好ましくは、６時間以内に、最も好ましくは、８時間以内に、そられに含まれているシクロヘキサン多価アルコール化合物のうちの少なくとも約７０重量％、８０重量％、または９０重量％を放出する。
【０３６１】
１つの実施形態においては、本発明により、哺乳動物への経口投与に適しているシクロヘキサン多価アルコール化合物の徐放型の投薬形態が提供され、これによっては、１日に１回または２回の用量（好ましくは、１日に２回の用量）として投与された場合には、約１から１２５μｇ／ｍｌ、１から１００μｇ／ｍｌ、１から９０μｇ／ｍｌ、１から８０μｇ／ｍｌ、１から７０μｇ／ｍｌ、１から６０μｇ／ｍｌ、１から５０μｇ／ｍｌ、１から４０μｇ／ｍｌ、１から３０μｇ／ｍｌ、１から２０μｇ／ｍｌ、１から１０μｇ／ｍｌ、１から５μｇ／ｍｌ、５から１２５μｇ／ｍｌ、５から１００μｇ／ｍｌ、５から７０μｇ／ｍｌ、５から５０μｇ／ｍｌ、１０から１００μｇ／ｍｌ、１０から９０μｇ／ｍｌ、１０から８０μｇ／ｍｌ、１０から７０μｇ／ｍｌ、１０から６０μｇ／ｍｌ、１０から５０μｇ／ｍｌ、１０から４０μｇ／ｍｌ、１０から３０μｇ／ｍｌ、または１０から２０μｇ／ｍｌの最大シクロヘキサン多価アルコール化合物の血漿濃度Ｃｍａｘが生じる。特定の実施形態においては、Ｃｍａｘは、約５から７０μｇ／ｍｌ、５〜６５μｇ／ｍｌ、５〜５０μｇ／ｍｌ、５〜４０μｇ／ｍｌ、５〜３０μｇ／ｍｌ、または５〜２０μｇ／ｍｌの間である。
【０３６２】
１つの実施形態においては、本発明により、哺乳動物への経口投与に適しているシクロヘキサン多価アルコール化合物の徐放型の投薬形態が提供され、これによっては、１日に１回または２回の用量（好ましくは、１日に２回の用量）として投与された場合には、約１から１２５μｇ／ｍｌ、１から１００μｇ／ｍｌ、１から９０μｇ／ｍｌ、１から８０μｇ／ｍｌ、１から７０μｇ／ｍｌ、１から６０μｇ／ｍｌ、１から５０μｇ／ｍｌ、１から４０μｇ／ｍｌ、１から３０μｇ／ｍｌ、１から２０μｇ／ｍｌ、１から１０μｇ／ｍｌ、１から５μｇ／ｍｌ、５から１２５μｇ／ｍｌ、５から１００μｇ／ｍｌ、５から７０μｇ／ｍｌ、５から５０μｇ／ｍｌ、１０から１００μｇ／ｍｌ、１０から９０μｇ／ｍｌ、１０から８０μｇ／ｍｌ、１０から７０μｇ／ｍｌ、１０から６０μｇ／ｍｌ、１０から５０μｇ／ｍｌ、１０から４０μｇ／ｍｌ、１０から３０μｇ／ｍｌ、または１０から２０μｇ／ｍｌの最大シクロヘキサン多価アルコール化合物のＣＳＦ濃度Ｃｍａｘが生じる。
【０３６３】
別の実施形態においては、本発明により、哺乳動物への経口投与に適しているシクロヘキサン多価アルコール化合物の徐放型の投薬形態が提供され、これによっては、１日に１回または２回の用量（好ましくは、１日に２回の用量）として投与された場合には、約１から１２５μｇ／ｍｌ、１から１００μｇ／ｍｌ、１から９０μｇ／ｍｌ、１から８０μｇ／ｍｌ、１から７０μｇ／ｍｌ、１から６０μｇ／ｍｌ、１から５０μｇ／ｍｌ、１から４０μｇ／ｍｌ、１から３０μｇ／ｍｌ、１から２０μｇ／ｍｌ、１から１０μｇ／ｍｌ、１から５μｇ／ｍｌ、５から１２５μｇ／ｍｌ、５から１００μｇ／ｍｌ、５から７０μｇ／ｍｌ、５から５０μｇ／ｍｌ、１０から１００μｇ／ｍｌ、１０から９０μｇ／ｍｌ、１０から８０μｇ／ｍｌ、１０から７０μｇ／ｍｌ、１０から６０μｇ／ｍｌ、１０から５０μｇ／ｍｌ、１０から４０μｇ／ｍｌ、１０から３０μｇ／ｍｌ、または１０から２０μｇ／ｍｌの最大シクロヘキサン多価アルコール化合物の血漿濃度Ｃｍａｘが生じる。特定の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、４から１２時間、６から１２時間、または８から１２時間かけて放出される。
【０３６４】
別の実施形態においては、本発明により、哺乳動物への経口投与に適しているシクロヘキサン多価アルコール化合物の徐放型の投薬形態が提供され、これによっては、１日に１回または２回の用量（好ましくは、１日に２回の用量）として投与された場合には、約１から１２５μｇ／ｍｌ、１から１００μｇ／ｍｌ、１から９０μｇ／ｍｌ、１から８０μｇ／ｍｌ、１から７０μｇ／ｍｌ、１から６０μｇ／ｍｌ、１から５０μｇ／ｍｌ、１から４０μｇ／ｍｌ、１から３０μｇ／ｍｌ、１から２０μｇ／ｍｌ、１から１０μｇ／ｍｌ、１から５μｇ／ｍｌ、５から１２５μｇ／ｍｌ、５から１００μｇ／ｍｌ、５から７０μｇ／ｍｌ、５から５０μｇ／ｍｌ、１０から１００μｇ／ｍｌ、１０から９０μｇ／ｍｌ、１０から８０μｇ／ｍｌ、１０から７０μｇ／ｍｌ、１０から６０μｇ／ｍｌ、１０から５０μｇ／ｍｌ、１０から４０μｇ／ｍｌ、１０から３０μｇ／ｍｌ、または１０から２０μｇ／ｍｌの最大シクロヘキサン多価アルコール化合物のＣＳＦ濃度Ｃｍａｘが生じる。特定の実施形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物は、４から１２時間、６から１２時間、または８から１２時間かけて放出される。
【０３６５】
さらなる実施形態においては、本発明により、哺乳動物への経口投与に適しているシクロヘキサン多価アルコール化合物の徐放型の投薬形態が提供され、これによっては、約５から約１２５μｇ／ｍｌ、５から約１００μｇ／ｍｌ、５から約７０μｇ／ｍｌ、５から約５０μｇ／ｍｌ、１０から約１２０μｇ／ｍｌ、１０から約１００μｇ／ｍｌ、１０から約９０μｇ／ｍｌ、１０から約８０μｇ／ｍｌ、１０から約７０μｇ／ｍｌ、１０から約５０μｇ／ｍｌ、または１０から約４０μｇ／ｍｌの最大シクロヘキサン多価アルコール化合物の血漿濃度Ｃｍａｘが生じる。この場合、Ｃｍａｘでの血漿濃度は、投与後２４時間の血漿濃度の２倍を越えることはない。
【０３６６】
本発明の複数の態様においては、徐放型のシクロヘキサン多価アルコール化合物の投薬形態によって、等量のシクロヘキサン多価アルコール化合物が含まれている即時放出型の投薬形態についてのＣｍａｘと比較して低いＣｍａｘが提供される。特定の態様においては、徐放型の投薬形態は、即時放出型の中の等量のシクロヘキサン多価アルコール化合物によって提供されるＣｍａｘの約７０％、７５％、８０％、８５％、または９０％未満、あるいは約７０％、７５％、８０％、８５％、または９０％未満に等しいＣｍａｘを示す。
【０３６７】
本発明の投薬形態によってはさらに、即時放出型の投薬形態の中の等量のシクロヘキサン多価アルコール化合物と比較して、徐放型のＣｍａｘと同じ程度には比例的には減少しない、総血液薬物暴露量（ｔｏｔａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｄｒｕｇ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ）が提供され得る。１つの実施形態においては、徐放型のシクロヘキサン多価アルコール化合物の投薬形態は、即時放出型のシクロヘキサン多価アルコール化合物の投薬形態によって生じるＣｍａｘの５０％、５５％、６０％、６５％、または７０％であるＣｍａｘを示し、そして即時放出型の投薬形態によって提供されるものの６０％、６５％、７０％、７５％、または８０％を超えるＡＵＣを示す。
【０３６８】
投薬形態または処方物は、被験体への投与に適している任意の形態（経口、非経口、静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、皮下、または筋肉内投与に適した形態が含まれるがこれらに限定されない）であり得る。投薬形態または処方物は、その臨床的状況にはかかわらず、アミロイドの形成、沈着、蓄積、および／または固執の阻害のための、被験体によって消費される形態（例えば、丸剤、錠剤、カプセル剤、ソフトおよびハードゼラチンカプセル、トローチ剤、小袋、カプセル、ベジカップ（ｖｅｇｉｃａｐ）、液滴、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン、溶液剤、シロップ剤、エアゾール（固体の媒体中または液体の媒体中のものとして）、坐剤、滅菌の注射可能な溶液、および／または滅菌のパッケージされた粉末）であり得る。
【０３６９】
本発明の１つの態様においては、投薬形態または処方物は、経口投薬形態または処方物であり、これには、錠剤、カプセル剤、ソフトおよびハードゼラチンカプセル、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエマルジョンが含まれるが、これらに限定されない。本発明の別の態様においては、投薬形態または処方物は、滅菌の水性または非水性溶媒（例えば、水、等張性の生理食塩水、等張性のグルコース溶液、緩衝溶液、または非経口投与に通常使用される他の溶媒）の中に活性のある物質が含まれている（これらに限定されない）投薬形態または処方物は非経口投薬形態である。
【０３７０】
本発明の複数の態様においては、糖約形態は錠剤であり、これには、圧縮された錠剤、コーティングされた錠剤、浸透圧型の錠剤、および当該分野で公知の他の形態が含まれる。本発明の他の太陽においては、投薬形態は、当該分野で周知のカプセル剤である。本発明のなお別の態様においては、投薬形態は丸剤であり、これには、結合剤および他の賦形剤と混合された微粒子が含まれている、小さい丸型の固体の投薬形態が含まれる。［例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２１版，２００５，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（編），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）の中、および１９９９年に公開されたＴｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ  ２４  ＮＦ１９）の中の標準的なテキストを参照のこと。］
投薬形態および処方物は、有用な薬物動態プロフィール（具体的には、長期間にわたる薬物動態プロフィール）をもたらすための構造を得るために適している当該分野で公知の方法によって製造することができる。例えば、固体用量の経口用の即時放出型の投薬形態は、Ｃｉｍａ  Ｌａｂｓ，Ｆｕｉｓｚ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ．，Ｐｒｏｇｒａｐｈａｒｍ，Ｒ．Ｐ．Ｓｃｈｅｒｅｒ，ａｎｄ  Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ−Ｓｈａｋｌｅｅによって市販されている。徐放型の投薬形態は、以下に開示されている技術を含むがこれらに限定されない標準的な技術を使用して作成することができる：Ｋａｔｚｈｅｎｄｌｅｒらの米国特許第５，９８０，９４２号；Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ａ  Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｄｒｕｇ  Ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ  Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  ａｎｄ  Ｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ．Ｄａｓｂａｃｈ，Ｔら，Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｄｌａｎｄ，Ｍｉｃｈ．４８６７４；Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｖａｒｉｏｕｓ  Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｗｅｔ  Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ．Ｉｎｂａｓｅｋａｒａｎ  Ｐ．ａｎｄ  Ｂａｌｗｉｎｓｋｉ，Ｋ．Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｄｌａｎｄ  Ｍｉｃｈ．４８６７４；Ｄｉｒｅｃｔ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｌｉｃ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｔａｂｌｅｔｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  ａｎｄ  ＭＣＣ：Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａ  Ｌｕｂｒｉｃａｎｔ  Ｔ．Ｄ．Ｃａｂｅｌｋａ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｅｔｈｅｒｓ  Ｌａｒｋｉｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｄｌａｎｄ  Ｍｉｃｈ．４８６７４  ＵＳＡ；およびＬａｂ−Ｓｃａｌｅ  ｔｏ  Ｆｕｌｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  ａｎｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｄ  Ｕｓｉｎｇ  Ｒｏｌｌ  Ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｓｈｅｓｋｅｙｌ，Ｐ．ら，Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌａｒｋｉｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｉｄｌａｎｄ，Ｍｉｃｈ．４８６７４．２  Ｔｈｅ  Ｖｅｃｔｏｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｍａｒｉｏｎ，Ｉｏｗａ  ５２３０２。
【０３７１】
本発明の投薬形態または処方物には、通常、有効成分の有効性または活性を妨害しない、そして患者に対して毒性がない、薬学的に許容される担体、希釈剤、あるいは賦形剤が含まれる。担体、賦形剤、または媒体には、希釈剤、結合剤、接着剤、潤滑剤、崩壊剤、増量剤、湿潤剤、または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、および混合型の物質（例えば、有用な薬物動態プロフィールを提供するための本発明の処方物または投薬形態を製造あるいは送達するために必要であり得る吸収剤）が含まれるがこれらに限定されない。適切な担体、希釈剤、または賦形剤の例は以下で議論される。
【０３７２】
本発明の投薬形態または処方物の製造に有用な希釈剤としては、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ）（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤が添加されている微結晶性セルロースのグレード）、ワックス（例えば、パラフィン、変性植物油、カルワナロウ、硬化ヒマシ油、蜜ロウなど）、ならびにポリマー（例えば、セルロース、セルロースエステル、セルロースエーテル、ポリ（塩化ビニル）、ポリ（酢酸ビニル）、酢酸ビニルとエチレンのコポリマー、ポリスチレンなど）が挙げられる。本発明の複数の態様においては、微結晶性セルロースについての平均粒子径は、通常、約９０μｍから約２００μｍの範囲である。微結晶性セルロースは、約１０ｗｔ％から約７０ｗｔ％までの量で、具体的には、約３０〜７０ｗｔ％の量で存在し得る。
【０３７３】
本発明の投薬形態または処方物には、状況に応じて、水溶性結合剤または放出を調節する物質（糖、塩、水溶性ポリマー、例えば、セルロース（例えば、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）（ＰＶＰ）、ポリ（エチレンオキサイド）（ＰＥＯ）、ポリプロピルピロリドン、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール）、デンプン、天然のおよび合成のゴム（例えば、アカシア、アルギン酸塩、およびアラビアゴム（ｇｕｍ  ａｒａｂｌｅ））、ならびに他のそのような天然のおよび合成の材料、ならびにワックスが含まれる）が含まれ得る。適切な水溶性材料としては、ラクトース、スクロース、グルコース、およびマンニトール、ならびにＨＰＣ、ＨＰＭＣ、およびＰＶＰが挙げられる。
【０３７４】
錠剤の形態の本発明の投薬形態または処方物には、状況に応じて、錠剤または打抜剤（ｐｕｎｃｈｅｓ）への色素の付着を防ぐための潤滑剤が含まれる場合がある。潤滑剤の例としては、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化植物油、軽油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、およびステアリン酸亜鉛が挙げられる。潤滑剤は、例えば、約０．２５ｗｔ％から約４．０ｗｔ％の量で存在する。
【０３７５】
本発明の投薬形態または処方物には、状況に応じて、投薬形態を崩壊させ、そして環状の多価アルコール化合物を放出させるための崩壊剤が含まれる場合がある。崩壊剤の例としては、グリコール酸ナトリウムデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、粉末状セルロース、低級アルキルで置換されたヒドロキシプロピルセルロース、ポラクリリンカリウム、デンプン、アルファデンプン、およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。投薬形態に含まれる崩壊剤の量は、複数の要因（分散特性、および選択される崩壊剤の特性が含まれる）に応じて様々であろう。崩壊剤は、通常、投薬形態のうちの１ｗｔ％から１５ｗｔ％、好ましくは、１ｗｔ％から１０ｗｔ％で含まれ得る。
【０３７６】
本発明の投薬形態または処方物には、状況に応じて、シクロヘキサン多価アルコール化合物の放出速度を増大させる、放出されるシクロヘキサン多価アルコール化合物の全量を増やす、そして（特に、６時間以上の期間にわたってシクロヘキサン多価アルコール化合物を放出するマトリックス処方物からの）シクロヘキサン多価アルコール化合物の吸収を増大させることができ、結果として生体利用性を高めることができる、可溶化作用のある酸賦形剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ  ａｃｉｄ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）が含まれる場合がある。可溶化作用のある酸賦形剤の例としては、リンゴ酸、クエン酸、エリソルビン酸、アスコルビン酸、アジピン酸、グルタミン酸、マレイン酸、アコニチン酸、およびアスパラギン酸、ならびに、可溶化作用のある賦形剤（例えば、部分的なグリセリド、グリセリド、グリセリド誘導体、ポリエチレングリコールエステル、ポリプロピレングリコールエステル、多価アルコールエステル、ポリオキシエチレンエーテル、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、サッカリドエステル、リン脂質、ポリエチレンオキサイド−ポリプロピレンオキサイドブロックコポリマー、およびポリエチレングリコール）が挙げられる。
【０３７７】
本発明の徐放投薬形態または処方物には、状況に応じて、還元性の炭水化物が含まれる場合がある。還元性の炭水化物は、通常、電子供与基を通じて還元剤として作用することができる遊離のアルデヒド基またはケトン基を含む糖ならびにそれらの誘導体である。適切な還元性の炭水化物としては単糖および二糖が挙げられ、さらに具体的には、ラクトース、グルコース、フルクトース、マルトース、および他の類似する糖が挙げられる。投薬形態または処方物には、約２０重量％未満の還元性炭水化物が含まれ得る。
【０３７８】
本発明の投薬形態および処方物において使用することができる賦形剤としては、デンプン、マンニトール、カオリン、硫酸カルシウム、無機塩（例えば、塩化ナトリウム）、粉末状のセルロース誘導体、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポロキサマー（例えば、ポリエチレンオキサイドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）が挙げられる。
【０３７９】
本発明の投薬形態または処方物にはまた、水性媒体の中では不溶性であり、熱可塑性物質であるポリマー（すなわち、ポリマーに基づいて放出を制御する成分）も含まれる場合がある。そのようなポリマーの例としては、セルロースエーテル（例えば、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）が含まれる。
【０３８０】
シクロヘキサン多価アルコール化合物の徐放を実現するためのストラテジーは当該分野で公知であり、これには、標準的なテキスト（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２１版，２００５，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（編），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されているような、拡散システム（例えば、レザーバーデバイスおよびマトリックスデバイス）、溶解システム（例えば、カプセル化された溶解システム（例えば、極短時間型の丸剤（ｔｉｎｙ  ｔｉｍｅ  ｐｉｌｌｓ）））、ならびにマトリックス溶解システム、拡散／溶解システムの併用、浸透圧システム、およびイオン交換樹脂システムが含まれるが、これらに限定されない。
【０３８１】
徐放型の投薬形態のクラスには、多数の微粒子が含まれている、またはこれらが含まれていない錠剤が含まれる。錠剤には、結合剤、崩壊剤、または当該分野で公知の他の賦形剤と混合され、その後、圧縮力を使用して錠剤になるように成型された、多数の微粒子が含まれ得る。適切な結合剤としては、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、および糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、およびラクトース）が挙げられる。適切な崩壊剤としては、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。１つの実施形態においては、錠剤には、錠剤の崩壊を助けるために投与後に二酸化炭素を生じる発泡剤（酸をベースとする組み合わせ）が含まれる。複数の微粒子、結合剤、および他の賦形剤は、錠剤の形成の前に顆粒状にすることができる。周知の湿潤−または乾燥−顆粒化プロセス、直接的な圧縮、または非圧縮プロセスを、複数の顆粒を含む錠剤を作成するために使用することができる。
【０３８２】
徐放型の投薬形態はカプセルの形態であり得、これには、複数の微粒子と、状況に応じた賦形剤がハードまたはソフトである可溶性の容器または殻のいずれかに包み込まれている固体の投薬形態が含まれる。「カプセル」にはまた、使用環境にそれが留まる間、投薬形態の主部が実質的に完全なままであるための投薬形態も含まれる。投与されると、カプセルの殻は、通常、溶解するかまたは崩壊して、カプセルの内容物が放出される。カプセルは、当該分野で周知のプロセスを使用して生産することができる。
【０３８３】
徐放型の投薬形態は、丸剤（すなわち、結合剤および他の賦形剤と混合された複数の微粒子が含まれている小さい丸型の固体の投薬形態）でもあり得る。投与されると、丸剤は崩壊して、微粒子がその中に分散することができる。丸剤は、当該分野で周知のプロセスを使用して生産することができる。
【０３８４】
多構成要素の投薬形態
１つの実施形態においては、本発明により、パルス様式でシクロヘキサン多価アルコール化合物を送達し、結果として、即時放出型の投薬形態の２つの連続する用量と同様の血漿プロフィールを提供する、複数の粒子を含む調節型の放出組成物が提供される。
【０３８５】
なお別の実施形態においては、本発明により、持続様式でシクロヘキサン多価アルコール化合物を送達する、複数の粒子を含む調節型の放出組成物が提供される。
【０３８６】
なお別の実施形態においては、本発明により、シクロヘキサン多価アルコール化合物の第１の部分が投与されるとすぐに放出され、そしてシクロヘキサン多価アルコール化合物の１つ以上の後続する部分が、最初の時間遅れの後に放出される、複数の粒子を含む調節型の放出組成物が提供される。
【０３８７】
１つの実施形態においては、本発明により、所望される場合には、粒子に、調節型の放出コーティングおよび／または調節型の放出マトリックス材料を含めることができる、複数の粒子を含む調節型の放出組成物が提供される。
【０３８８】
本発明の１つの態様にしたがうと、有効成分が含まれている粒子を含む第１の構成要素と、有効成分が含まれている粒子を含む少なくとも１つの後続する構成要素を有しており、後続する構成要素のそれぞれが第１の構成要素とは異なる放出速度および／または期間を有しており、上記構成要素のうちの少なくとも１つにシクロへキサン多価アルコール化合物を含む粒子が含まれている薬学的組成物が提供される。薬物が含まれている粒子は、調節型の放出コーティングでコーティングすることができる。あるいはまたは加えて、薬物が含まれている粒子には、調節型の放出マトリックス材料が含まれる。経口送達後、組成物は、パルス様式でシクロヘキサン多価アルコール化合物を送達する。１つの実施形態においては、第１の構成要素によって、シクロヘキサン多価アルコール化合物の即時放出が提供され、１つ以上の後続する構成要素によってシクロヘキサン多価アルコール化合物の徐放が提供される。このような実施形態においては、即時放出構成要素は、投与から治療有効血漿濃度レベルに達するまでの時間を最短にすることによって作用の開始を早めるように作用し、そして１つ以上の後続する構成要素は、投与期間全体を通じて血漿濃度レベルのバリエーションを最小にし、そして／または治療有効血漿濃度を維持するように作用する。
【０３８９】
調節型の放出コーティングおよび／または調節型の放出マトリックス材料は、有効成分が含まれている粒子の第１の集団からの有効成分の放出と、有効成分が含まれている粒子の後続する集団からの有効成分の放出との間のタイムラグを引き起こす場合がある。有効成分が含まれている粒子の１つ以上の集団によって調節型の放出が提供される場合は、調節型の放出コーティングおよび／または調節型の放出マトリックス材料によって、有効成分が含まれている粒子の異なる集団からの有効成分の放出の間にタイムラグが生じる場合がある。これらのタイムラグの期間は、調節型の放出コーティングの組成および／または量を変化させることによって、ならびに／あるいは、利用される調節型の放出マトリックス材料の組成および／または量を変化させることによって変えることができる。したがって、タイムラグの期間は、即時放出型の処方物による１日に２回の投薬プロフィールのような、所望される血漿プロフィールを模倣するように設計することができる。
【０３９０】
投与された調節型の放出組成物によって生じる血漿プロフィールが、連続して投与された２つ以上の即時放出型の投薬形態の投与によって生じる血漿プロフィールに実質的に類似しているので、本発明の調節型の放出組成物は、シクロヘキサン多価アルコール化合物を投与するために特に有用である。したがって、本発明の別の態様においては、組成物は、連続して投与された２つ以上の即時放出型の投薬形態の投与に付随する血漿濃度レベルのバリエーションを最少にするかまたは排除する血漿プロフィールを生じるように設計することができる。そのような実施形態においては、投与から治療上有効な血漿濃度レベルに達するまでの時間を最小にすることによって作用の開始を早めるための即時放出型の構成要素と、投与期間全体を通じて治療上有効な血漿濃度レベルを有している持続放出型のプロフィールを維持するための少なくとも１つの調節型の放出構成要素を含む組成物が提供され得る。
【０３９１】
それぞれの構成要素の中の有効成分は同じである場合も、また異なる場合もある。例えば、組成物には、有効成分としてシクロヘキサン多価アルコールだけが含まれている構成要素が含まれる場合がある。あるいは、組成物には、シクロヘキサン多価アルコール化合物が含まれている第１の構成要素と、シクロヘキサン多価アルコール化合物との同時投与に適しているシクロヘキサン多価アルコール化合物以外の有効成分が含まれている少なくとも１つの後続する構成要素が、あるいは、シクロヘキサン多価アルコール化合物以外の有効成分が含まれている第１の構成要素と、シクロヘキサン多価アルコール化合物が含まれている少なくとも１つの後続する構成要素が含まれる場合がある。２種類以上の有効成分を、有効成分が互いに適合する場合は、同じ構成要素の中に取り込ませることができる。組成物の１つの成分の中に存在する有効成分には、その生体利用性または治療効果を調節するために、例えば、組成物の別の構成要素の中のエンハンサー化合物または増感剤化合物が付随する場合がある。
【０３９２】
本明細書中で使用される場合は、用語「エンハンサー」は、動物（例えば、ヒト）の消化管を通過する正味の輸送を促進することによって、有効成分の吸収および／または生体利用性を促進することができる化合物をいう。エンハンサーとしては、中鎖脂肪酸、塩、エステル、エーテル、およびそれらの誘導体（グリセリドおよびトリグリセリドを含む）；非イオン性界面活性剤（例えば、脂肪酸、脂肪アルコール、アルキルフェノール、またはソルビタン、またはグリセロール脂肪酸エステルと酸化エチレンを反応させることによって調製することができるもの）；チトクロームＰ４５０阻害剤、Ｐ−糖タンパク質阻害因子など；ならびにこれらの物質の２つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９３】
１つ以上のこれらの薬物が含まれている構成要素が存在するそのような実施形態においては、個々の構成要素の中に含まれるシクロヘキサン多価アルコール化合物の割合は、所望される投与レジュメに応じて同じである場合も、また異なる場合もある。第１の構成要素の中に存在しているシクロヘキサン多価アルコール化合物と、後続する構成要素の中に存在しているシクロヘキサン多価アルコール化合物は、治療上有効な血漿濃度レベル、好ましくは、一定のレベルを生じるために十分な任意の量であり得る。
【０３９４】
個々の構成要素からのシクロヘキサン多価アルコール化合物の送達についての時間放出特性は、個々の構成要素の組成を改良すること（存在する可能性がある賦形剤および／またはコーティングのいずれかを改良することを含む）によって変化させることができる。具体的には、シクロヘキサン多価アルコール化合物の放出は、粒子上の調節型の放出コーティングの組成および／または量を、そのようなコーティングが存在する場合には、変化させることによって制御することができる。１種類以上の調節型の放出構成要素が存在する場合には、これらの構成要素のそれぞれについての調節型の放出コーティングは、同じである場合も、また異なる場合もある。同様に、調節型の放出が、調節型の放出マトリックス物質を含めることによって促進される場合には、有効成分の放出は、利用される調節型の放出マトリックス物質の選択および量によって制御することができる。調節型の放出コーティングは、個々の構成要素の中に、個々の特定の構成要素について所望される遅延時間を得るために十分な任意の量で存在し得る。調節型の放出コーティングは、個々の構成要素の中に、所望されるタイムラグを複数の構成要素の間に生じさせるために十分な任意の量で存在し得る。
【０３９５】
個々の構成要素からのシクロヘキサン多価アルコール化合物の放出についてのタイムラグおよび／または遅延時間もまた、個々の構成要素の組成を改良すること（存在する可能性がある任意の賦形剤およびコーティングを改良することを含む）によって変化させることができる。例えば、第１の構成要素は、シクロヘキサン多価アルコール化合物が投与されるとすぐに放出される、即時放出型の構成要素であり得る。第２および後続する構成要素（単数または複数）は、例えば、シクロヘキサン多価アルコール化合物が、まさに記載されるような遅延時間型の即時放出構成要素、あるいは、シクロヘキサン多価アルコール化合物が長期間にわたって制御された様式で放出される遅延時間型の放出または長時間にわたる放出構成要素であり得る。
【０３９６】
当業者に明らかであろうように、血漿濃度曲線の実際の性質は、まさに記載されるこれらの要因の全ての組み合わせによって影響を受けるであろう。具体的には、送達と、シクロヘキサン多価アルコール化合物が含まれている個々の構成要素の中のシクロヘキサン多価アルコール化合物の吸収の開始との間のタイムラグは、個々の構成要素の組成およびコーティング（存在する場合には）を変化させることによって制御することができる。したがって、個々の構成要素の組成のバリエーション（有効成分（単数または複数）の量と性質が含まれる）によって、そしてタイムラグを変化させることによって、多数の放出および血漿プロフィールを得ることができる。個々の構成要素からのシクロヘキサン多価アルコール化合物の放出の間のタイムラグの期間と、個々の構成要素からのシクロヘキサン多価アルコール化合物の放出の性質（すなわち、即時放出、持続放出など）に応じて、血漿プロフィールは、持続的（すなわち、１つの最大値を有する）である場合も、あるいは、血漿プロフィールの中に複数のピークが分かれており、明確に定義することができる（例えば、タイムラグが長い場合）か、または即時放出型の投薬形態のｂｉｄ投薬スケジュールの場合にそうであるような程度に重ね合わさっている（例えば、タイムラグが短い）ような周期的なものである場合もある。
【０３９７】
本発明の組成物が含まれている１つの投薬単位の投与によって生じる血漿プロフィールは、２つの投薬単位の連続する投与には必要のない有効成分を２パルスで送達することが所望される場合に有効である。
【０３９８】
シクロヘキサン多価アルコール化合物の放出を調節する任意のコーティング物質を、所望される様式で使用することができる。具体的には、本発明の実施における使用に適しているコーティング物質としては、ポリマーコーティング物質、例えば、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリマレテート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ  ｔｒｉｍａｌｅｔａｔｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、登録商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳおよびＲＬとして市販されているもののようなアンモニオメタクリレート・コポリマー、登録商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＳおよびＬとして市販されているもののようなポリアクリル酸とポリアクリレートとメタクリレートコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、シェラック；ヒドロゲルとゲル形成物質、例えば、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、デンプン、およびセルロース系の架橋されたポリマー（この場合、架橋度は、水の吸着とポリマーマトリックスの膨張を容易にするほどに低い）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、架橋デンプン、微結晶性セルロース、キチン、アミノアクリル−メタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ−ＰＭ，Ｒｏｈｍ＆Ｈａａｓ）、プルラン、コラーゲン、カゼイン、寒天、アラビアゴム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、（膨潤することができる親水性ポリマー）ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）（分子量約５ｋ−５，０００ｋ）、ポリビニルピロリドン（分子量約１０ｋ−３６０ｋ）、陰イオン性および陽イオン性ヒドロゲル、少量の酢酸塩が残留しているポリビニルアルコール、寒天とカルボキシメチルセルロースとの膨潤することができる混合物、無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレン、またはイソブチレンとのコポリマー、ペクチン（分子量約３０ｋ−３００ｋ）、多糖類、例えば、寒天、アカシア、カラヤガム、トラガカント、アルギンおよびグアー、ポリアクリルアミド、Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ポリエチレンオキサイド（分子量約１００ｋ−５，０００ｋ）、ＡｑｕａＫｅｅｐ（登録商標）アクリレートポリマー、ポリグルカンのジエステル、架橋されたポリビニルアルコールおよびポリＮ−ビニル−２−ピロリドン、デンプングルコール酸ナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）；Ｅｄｗａｒｄ  Ｍａｎｄｅｌｌ  Ｃ．Ｌｔｄ．）；親水性ポリマー、例えば多糖類、メチルセルロース、ナトリウムもしくはカルシウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ニトロセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースエーテル、ポリエチレンオキサイド（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）、Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ）、メチ��エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースブチレート、セルロースプロピオネート、ゼラチン、コラーゲン、デンプン、マルトデキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、メタクリル酸とのコポリマー、他のアクリル酸誘導体、ソルビタンエステル、天然ゴム、レシチン、ペクチン、アルギン酸塩、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、プロピレングリコールアルギネート、寒天、およびゴム、例えばアラビアゴム、カラヤガム、イナゴマメ、トラガカント、カラギーン（ｃａｒｒａｇｅｅｎｓ）、グアー、キサンタンガム、スクレログルカンおよびこれらの混合物とブレンドが挙げられるがこれらに限定されない。当業者によって理解されるであろうように、賦形剤（例えば、可塑剤、滑沢剤、溶媒など）を、上記コーティングに加えることができる。適切な可塑剤としては、例えば、アセチル化モノグリセリド；ブチルフタリルグリコレート；酒石酸ジブチル；ジエチルフタレート；ジメチルフタレート；エチルフタリルエチルグリコレート；グリセリン；プロピレングリコール；トリアセチン；クエン酸塩；トリプロピオイン（ｔｒｉｐｒｏｐｉｏｉｎ）；ジアセチン；ジブチルフタレート；アセチルモノグリセリド；ポリエチレングリコール；ひまし油；クエン酸トリエチル；多価アルコール；グリセロール、酢酸エステル、グリセロールトリアセテート、アセチルトリエチルシトレート、ジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレート、ブチルオクチルフタレート、ジイソノニルフタレート、ブチルオクチルフタレート、ジオクチルアゼレート、エポキシ化タレート、トリイソオクチルトリメリテート、ジエチルヘキシルフタレート、ジ−ｎ−オクチルフタレート、ジ−ｉ−オクチルフタレート、ジ−ｉ−デシルフタレート、ジ−ｎ−ウンデシルフタレート、ジ−ｎ−トリデシルフタレート、トリ−２−エチルヘキシルトリメリテート、ジ−２−エチルヘキシルアジペート、ジ−２−エチルヘキシルセバケート、ジ−２−エチルヘキシルアゼレート、ジブチルセバケートが挙げられる。
【０３９９】
調節型の放出構成要素に調節型の放出マトリックス物質が含まれる場合には、任意の適切な調節型の放出マトリックス物質または調節型の放出マトリックス物質の適切な組み合わせが使用される場合もある。そのような物質は当業者に公知である。用語「調節型の放出マトリックス物質」には、本明細書中で使用される場合は、インビトロまたはインビボでのその中に分散したシクロヘキサン多価アルコール化合物の放出を調節することができる親水性ポリマー、疎水性ポリマーおよびこれらの混合物が含まれる。本発明の実施に適している調節型の放出マトリックス物質としては、微結晶性セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースのようなヒドロキシアルキルセルロース、ポリエチレンオキサイド、メチルセルロースおよびエチルセルロースのようなアルキルセルロース、ポリビニルピロリドン、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリアルキルメタクリレート、ポリビニルアセテート、ならびにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４００】
本発明の調節型の放出組成物は、パルス化様式での有効成分の放出を容易にする、任意の適切な投薬形態の中に組み入れることができる。１つの実施形態においては、投薬形態には、即時放出構成要素と調節型の放出構成要素を構成する、有効成分が含まれている粒子の異なる集団のブレンドが含まれ、このブレンドは、適切なカプセル（例えば、ハードもしくはソフトゼラチンカプセル）の中に充填される。あるいは、有効成分が含まれている粒子の異なる個々の集団を、（状況に応じて、他の賦形剤と共に）ミニ錠剤に圧縮成型することができ、これはその後、適切な割合でカプセル中に充填することができる。別の適切な投薬形態は、多層状錠剤の投薬形態である。この場合には、調節型の放出組成物の第１の構成要素を１つの層に圧縮成型し、その後、後続する構成要素を多層状錠剤の後続層として加えることができる。本発明の組成物を構成する錠剤の集団は、さらに、迅速に溶解する投薬形態（例えば、発泡性の投薬形態または迅速に融解する投薬形態）に含めることができる。
【０４０１】
１つの実施形態においては、組成物には、シクロヘキサン多価アルコール化合物が含まれている少なくとも２つの構成要素：第１の構成要素と１つ以上の後続する構成要素が含まれる。そのような実施形態においては、組成物の第１の構成要素は、第１の構成要素の中に含まれるシクロヘキサン多価アルコール化合物の実質的に全てが投薬形態が投与されると迅速に放出される、迅速に、ただし、遅延時間後に放出される（遅延放出）放出プロフィール、または長時間かけてゆっくりと放出されるプロフィールを含む、多様な放出プロフィールを示すことができる。１つのそのような実施形態においては、第１の構成要素の中に含まれるシクロヘキサン多価アルコール化合物は、患者に投与されると迅速に放出される。本明細書で使用される場合は、「迅速に放出される」としては、構成要素の有効成分の少なくとも約２０％〜６０％が投与後約１時間以内に放出される放出プロフィールが挙げられ、用語「遅延放出」としては、構成要素の有効成分が遅延時間後に（迅速またはゆっくりと）放出される放出プロフィールが挙げられ、用語「制御放出」および「延長放出」としては、構成要素の中に含まれる有効成分の少なくとも約４０％〜８０％がゆっくりと放出される放出プロフィールが挙げられる。
【０４０２】
このような実施形態の第２の構成要素も、即時放出プロフィール、遅延放出プロフィールまたは制御放出プロフィールを含む、多様な放出プロフィールを示すことができる。１つのそのような実施形態においては、第２の構成要素は、シクロヘキサン多価アルコール化合物が遅延時間後に放出される遅延放出型のプロフィールを示す。
【０４０３】
シクロヘキサン多価アルコール化合物またはシクロヘキサン多価アルコール化合物が含まれている微粒子を含む即時放出構成要素と、シクロヘキサン多価アルコール化合物またはシクロヘキサン多価アルコール化合物が含まれている微粒子を含む少なくとも１つの調節型の放出構成要素とを含む、本発明の投薬形態の投与によって生じる血漿プロフィールは、連続的に投与される２つ以上のＩＲ投薬形態の投与によって生じる血漿プロフィールに、または別々のＩＲ投薬形態と調節放出投薬形態の投与によって生じる血漿プロフィールに実質的に類似することが可能である。したがって、本発明の投薬形態は、薬物動態パラメーターの維持が所望されるが、これが複雑であり得る場合に、シクロヘキサン多価アルコール化合物を投与するために特に有用である可能性がある。
【０４０４】
１つの実施形態においては、上記組成物と組成物が含まれている固体の経口投薬形態は、第１の構成要素の中に含まれているシクロヘキサン多価アルコール化合物の実質的に全てが放出された後、少なくとも１つの後続する構成要素からシクロヘキサン多価アルコール化合物が放出されるように、シクロヘキサン多価アルコール化合物を放出する。第１の構成要素に、例えば、ＩＲ構成要素が含まれている場合には、ＩＲ構成要素の中の実質的に全てのシクロヘキサン多価アルコール化合物が放出されるまで、少なくとも１つの後続する構成要素からのシクロヘキサン多価アルコール化合物の放出が遅延されることが好ましい。少なくとも１つの後続する構成要素からのシクロヘキサン多価アルコール化合物の放出は、上記に詳細に記載されたように、調節型の放出コーティングおよび／または調節型の放出マトリックス物質の使用によって遅らせることができる。
【０４０５】
本明細書に記載されるように、本発明にはまた、シクロヘキサン多価アルコール化合物をパルス様式または持続様式のいずれかで送達することができる、様々なタイプの調節型の放出システムも含まれる。これらのシステムとしては、ポリマーマトリックス中にシクロヘキサン多価アルコール化合物またはシクロヘキサン多価アルコール化合物が含まれている微粒子を有しているフィルム（モノリシック構造のデバイス）；シクロヘキサン多価アルコール化合物またはそれが含まれている微粒子がポリマーにより含められているシステム（レザーバーデバイス）；レザーバーおよびマトリックスデバイスの形態のポリマーコロイド状粒子またはマイクロカプセル剤（マイクロ粒子、ミクロスフェアもしくはナノ粒子）；シクロヘキサン多価アルコール化合物またはそれが含まれている微粒子が、親水性および／または浸出可能な添加剤（例えば、第２のポリマー、界面活性剤、もしくは可塑剤など）によって含められて、多孔質デバイスまたはシクロヘキサン多価アルコール化合物の放出が浸透圧によって制御され得るデバイスを生じるポリマーによって含められているシステム（レザーバーおよびマトリックスデバイスの両方）；腸溶性コーティング（適切なｐＨでイオン化することができ、溶解する）；側鎖シクロヘキサン多価アルコール化合物分子が（共有結合により）付着した（可溶性）ポリマー、ならびに放出速度が動的に制御されるデバイス：例えば、浸透圧ポンプがあげられるが、これらに限定されない。
【０４０６】
徐放型のコーティングに使用されるポリマーは生体適合性でなければならず、理想的には生分解性である。自然界に存在しているポリマー（例えば、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｆｏｏｄ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＵＳＡ）（サブミクロンサイズの水性疑似ラテックス分散系に機械的に球状化したエチルセルロース））と、さらに合成のポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（Ｒoｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ）範囲のポリ（アクリル酸、メタクリル酸）コポリマー）の例は共に、当該分野で公知である。
【０４０７】
モノリシック構造のデバイス（マトリックスデバイス）
モノリシック構造の（マトリックス）デバイスは、薬物の放出を制御するために使用することができる。これは、これらがレザーバーデバイスと比較して加工することが比較的容易であり、そしてレザーバーデバイスの膜の破裂によって生じる可能性がある予想外の高用量の危険性がないという理由により可能である。そのようなデバイスにおいては、有効成分はポリマーマトリックスの中に分散物として存在し、そしてこれらは通常、ポリマー／薬物混合物の圧縮、あるいは溶解または融解によって形成される。モノリシックデバイスの投与量放出特性は、ポリマーマトリックス中の薬物の溶解度、または多孔質マトリックスの場合には、粒子の孔ネットワークの中のシンク溶液中での溶解度、および（フィルムの透過性よりも大きい程度の）ネットワークのねじれにもよって、薬物がポリマーの中に分散するかどうか、またはポリマーの中に溶解するかどうかに応じて変化し得る。低用量の薬物負荷（０から５％Ｗ／Ｖ）については、薬物は、溶液−拡散機構（孔が存在しない場合）により放出されるであろう。高用量の負荷（５から１０％Ｗ／Ｖ）については、放出機構は薬剤が失われるにつれてデバイスの表面近くに形成される空隙の存在により複雑になるであろう。このような空隙は環境に由来する流体で満たされて、薬剤の放出速度が高まる。
【０４０８】
透過性を高める手段として、マトリックス・デバイス（およびレザーバーデバイス）に可塑剤（例えば、ＰＥＧと略されるポリ（エチレングリコール））、界面活性剤、またはアジュバント（即ち、有効性を高める成分）が加えられることが一般的である（しかし、一方で、可塑剤は変化し易い場合があり、フィルム形成を助成するだけに役立ち、それ故、透過性（通常は、ポリマーペイント被膜により所望の性質）が低下する可能性がある）。
【０４０９】
（疎水性）マトリックスデバイスに対する界面活性剤の添加によっては、３つの可能性のある機構：（ｉ）可溶化の促進；（ｉｉ）溶解媒体に対する「湿潤性」の改良；（ｉｉｉ）界面活性剤浸出の結果としての孔形成により、薬物の放出速度を高まる場合がある。適切な界面活性剤の例としては、ソルビトールによって可塑化させらたＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、およびＲＳ１００のような、商標登録されている界面活性剤が挙げられる。放出に対する最大の影響は、マトリックス内に溶解媒体が接近することを可能にするマトリックスの破裂の形成が原因でさらに可溶性になる界面活性剤によって行われる。薬物が含まれていないポリマーの中にコーティングされたポリマー／薬物マトリックスからなる複合デバイスも存在する。このようなデバイスは、水性Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ラテックス（ｌａｔｔｉｃｅｓ）から構成され得、殻を介したコアからの薬物の拡散によって連続放出を提供することができる。同様に、薬物が含まれているポリマーコアが製造され、これは、胃液によって浸食される殻でコーティングされる。この殻からの薬物の放出速度は比較的直線的であり得（殻を介した律速拡散プロセスの関数）、殻の厚みに反比例し得るが、一方、記載されているように、殻のみからの放出は経時的に減少し得る。
【０４１０】
本発明によって意図される徐放型の投薬形態には、シクロヘキサンヘキサン多価アルコール化合物が、インビボでのシクロヘキサン多価アルコール化合物の放出を遅らせるように作用する別の物質のマトリックスの中に溶解させられた、包埋された、または分散させられたマトリックスシステムが含まれる。マトリックスシステムは、徐放の期間にわたり実質的に完全なまま維持されるマトリックス錠剤であり得る。マトリックス錠剤は、シクロヘキサン多価アルコール化合物の放出を遅らせるポリマーで部分的にコーティングすることができる。複数の投薬形態の製造に有用なマトリックス物質としては、希釈剤（例えば、微結晶セルロース（例えば、ＡｖｉｃｅｌｔＥ  ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ））が挙げられる。徐放型の投薬形態は、ヒドロゲルマトリックスの中にシクロヘキサン多価アルコール化合物が分散させられた、非浸食型のマトリックスシステムであり得る。ヒドロゲルを形成させための物質の例としては、親水性ビニルおよびアクリルポリマー、多糖類、例えば、アルギン酸カルシウム、およびポリ（エチレンオキサイド）、具体的には、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ならびに、それらの互いのコポリマーおよびそれらの疎水性モノマー（例えば、メチルメタクリレート、酢酸ビニルなど）とのコポリマー；ならびに、大きなポリ（エチレンオキサイド）ブロックを含む親水性ポリウレタンが挙げられる。ヒドロゲルには、ポリマーの互いに染み込み合うネットワークが含まれる場合があり、これは付加によって、または縮合重合によって形成させることができる。マトリックス錠剤は、当該分野で一般的である錠剤化の方法によって作成することができる。
【０４１１】
マトリックスシステムには、シクロヘキサン多価アルコール化合物が含まれている粒子を複数含む複数の粒子が含まれ得る。個々の粒子には、シクロヘキサン多価アルコール化合物の、水性媒体へのシクロヘキサン多価アルコール化合物の溶解速度を制限することができるマトリックスを形成するように選択された１種類以上の賦形剤との混合物が含まれる。適切なマトリックス物質としては、水不溶性物質、例えば、ワックス、セルロース、または他の水不溶性ポリマー、具体的には、微結晶性セルロースが挙げられる。マトリックスシステムにはまた、水溶性の放出を調節する物質、放出を調節する物質、可溶化酸（ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ  ａｃｉｄ）、または界面活性剤型の賦形剤なども含まれる場合がある。マトリックスの複数の粒子は、押し出し成型／球形化プロセス、または回転式顆粒化プロセスを含むがこれらに限定されない当該分野での方法を使用して、あるいは、化合物、マトリックスを形成する賦形剤、および他のマトリックス物質をシード核の上にコーティングすることによって；あるいは、ワックスの顆粒を形成させることによって生産することができる。一旦、形成すると、シクロヘキサン多価アルコール化合物マトリックスの複数の粒子は、圧縮可能な賦形剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウムなど）と混合することができ、そしてこのブレンドを錠剤の形態となるように圧縮することができる。崩壊剤もまた、マトリックスシステムにおいて使用される場合がある。この方法によって調製された錠剤は水性媒体の中に入れられると崩壊し、それによってシクロヘキサン多価アルコール化合物を放出する複数の粒子があらわになる。シクロヘキサン多価アルコール化合物マトリックスの複数の粒子はまた、カプセル（例えば、ハードゼラチンカプセル）の中に充填することもできる。１つの実施形態においては、マトリックスの拡散、浸食、または溶解、あるいはこれらの機構の組み合わせによってマトリックスからシクロヘキサン多価アルコール化合物を放出し、そして状況に応じて複数の粒子が含まれる、親水性マトリックス錠剤が提供される。
【０４１２】
マトリックスシステムの投薬形態は、シクロヘキサン多価アルコール化合物の放出速度を改善するために、コーティングまたは部分的にコーティングすることができる。１つの態様においては、マトリックス錠剤は不浸透性のコーティングでコーティングされ、そして錠剤の内容物がそこから暴露される空隙または開口部が提供される（例えば、Ｒａｎａｄｅ  ａｎｄ  Ｈａｎｓｓｏｎらの米国特許第４，７９２，４４８号、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７７（１９８８）３２２−３２４を参照のこと）。コーティング物質の例としては、フィルムを形成するポリマーおよびワックス、具体的には、熱可塑性ポリマー、例えば、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）、ポリ（塩化ビニル）、エチルセルロース、および酢酸セルロースが挙げられる。
【０４１３】
腸溶性フィルム
腸溶性コーティングは、当該分野で記載されているようなｐＨ感受性ポリマーからなる。典型的には、ポリマーはカルボキシル化され、低いｐＨでは水とほとんど相互作用せず、高いｐＨではポリマーはイオン化して、ポリマーの膨潤または溶解が起こる。したがって、胃の酸性環境中では完全な状態のままであり、この環境から薬物を保護するか、または胃を薬物から保護するかのいずれかであるが、より強いアルカリ性である腸環境中で溶解するように、コーティングを設計することができる。錠剤または投薬形態のコアは、薬物の放出速度が長時間にわたり維持されるように、徐放に適応させられる場合がある。
【０４１４】
レザーバーデバイス
本発明のシクロヘキサン多価アルコール化合物の徐放型の投薬形態としては、膜抑制型（ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｍｏｄｅｒａｔｅｄ）のシステムまたはレザーバーシステムを挙げることができる。ポリマーフィルムまたはコーティングの中に（例えば、コアとして）薬物を完全にカプセル化するかまたは含めることが、調節型の放出のための典型的なアプローチである（すなわち、マイクロカプセルまたはスプレー／パン（ｐａｎ）でコーティングされたコア）。レザーバーデバイスに容易に適用することができる様々な技術（例えば、添加剤の効果、ポリマー機能性（つまり、シンク溶液（ｓｉｎｋ−ｓｏｌｕｔｉｏｎ）のｐＨ）多孔質、フィルムキャスティング条件など）によって拡散プロセスを行うことができる。したがって、レザーバーデバイスの開発において最も考慮される事項は、ポリマーの選択でなければならない。関連する境界条件についての、シクロヘキサンヘキソールの輸送が溶液−拡散機構によるものであるレザーバーデバイス（およびモノリシック構造のデバイス）の放出特徴のモデル化。有効成分が飽和懸濁液の中に存在する場合には、デバイスが飽和状態でなくなるまで、放出のための駆動力は一定に維持され、実質的に持続する放出プロフィールが提供される。あるいは、放出−速度反応動力学は、脱離制御（ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）される場合もあり、時間の平方根の関数、別の調節型の放出であり得る。レザーバー投薬形態の例としては、膜でコーティングされた拡散ビーズカプセル、錠剤、または複数の粒子が含まれているシステムが挙げられる。この投薬形態においては、シクロヘキサン多価アルコール化合物のレザーバーは、律速膜によって取り囲まれる。シクロヘキサン多価アルコール化合物は物質輸送（ｍａｓｓ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ）機構（例えば、膜の中での溶解と、その後の膜を通過する拡散、または膜内の液体で満たされている孔を通過する拡散を含む機構）によって膜を通過する。個々のレザーバーシステムの投薬形態は、大きいもの（例えば、１つの大きなレザーバーが含まれている錠剤、または複数の粒子が含まれているシステム、例えば、複数のレザーバー粒子（それぞれ個別に膜でコーティングされている）が含まれている錠剤）であり得る。レザーバーシステムにおいて使用されるコーティングは、孔がなく、そしてシクロヘキサン多価アルコール化合物を透過させることができる（例えば、シクロヘキサン多価アルコールが膜を通過して直接拡散することができる）ものであり得るか、あるいは、これは孔のあるものでもあり得る。膜は、当該分野で公知の徐放型のコーティング（例えば、セルロースエステルまたはエーテル、アクリル系ポリマー、Ｅｕｄｒａｇｉｔの商標のポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ１００（登録商標））、またはポリマーの混合物）から調製することができる。
【０４１５】
本発明の１つの態様においては、レザーバーシステムは錠剤である。シクロヘキサン多価アルコール化合物が含まれている錠剤のコアは、薬学的産業において標準的である様々な技術によって作成することができる。コアは、レザーバーまたは錠剤のコアの中のシクロヘキサン多価アルコール化合物を、所望される速度でコーティングの外側に拡散させることができる、速度制御型のコーティングでコーティングすることができる。
【０４１６】
レザーバーシステムの別の例は、複数の粒子が含まれている投薬形態であり、それぞれの粒子は、シクロヘキサン多価アルコール化合物の徐放を提供するように設計されたポリマーでコーティングされる。個々の複数の粒子にはシクロヘキサン多価アルコール化合物と、成型および性能に必要な１種類以上の賦形剤が含まれる。当該分野で公知の徐放型のコーティング（特に、ポリマーコーティング）を、膜を調製するために使用することができる。膜コーティングはまた、当該分野で公知の可塑剤の添加によって改良することができる。
【０４１７】
浸透圧制御デバイス
シクロヘキサン多価アルコール化合物の徐放型の投薬形態には、浸透圧送達デバイスまたは「浸透圧ポンプ」が含まれる。浸透圧ポンプには、半透膜に囲まれている浸透圧作用型（ｏｓｍｏｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ）組成物が含まれているコアが含まれる。水は膜を通過するが、水の中に溶解した溶質は、水よりも有意に遅い速度でしか膜を通過することができない。水性の環境に入れられると、このデバイスはコア組成物の浸透圧作用によって水を取り込む。周囲の膜の半透性の性質の結果として、デバイスの内容物（シクロヘキサン多価アルコールと任意の賦形剤を含む）は膜の孔のない領域を通過することはできず、浸透圧によって、この投薬形態の開口部または通路を通じてデバイスに残るように導かれる。通路は、製造プロセスにおいてデバイスの中に組み込むことができ、浸透圧の影響下でのコーティングの中の意図的に組み込まれた弱い点の破裂によってインサイチュで形成させることができ、また、溶解と、コーティングの中に取り込ませた水溶性のｐｏｒｏｓｉｇｎｓの除去によってインサイチュで形成させることもできる。浸透圧作用のある組成物としては、一般的には、水溶性の種（コロイド状の浸透圧を生じる）および水によって膨張するポリマーが挙げられる。半透膜の形成に有用な物質の例としては、ポリアミド、ポリエステル、およびセルロース誘導体（好ましくは、セルロースエーテルおよびエステル）が挙げられる。好ましい物質は、製造の間または使用環境に入れられた場合のいずれかに、１つ以上の出口通路を自発的に形成するものであり、これには、製造の間の相の反転によって形成されたか、または膜の中に存在する水溶性構成分の溶解によって形成された孔を有しているポリマーが含まれる。浸透圧送達デバイスには、コーティングされた２層の錠剤、非対称性の膜でコーティングされたシクロヘキサン多価アルコール化合物の複数の粒子、または浸透圧カプセルが含まれ得る。放出速度は、水性の周辺環境の流入の関数として実質的に一定に保たれ、これにより取り込まれた溶媒の容量にほぼ等しい容量が送達される。
【０４１８】
コーティングされた膨張可能な錠剤
別のシクロヘキサン多価アルコール化合物の徐放型の投薬形態は、ＥＰ３７８４０４Ａ２またはＵＳ５７９２４７１に記載されているコーティングされた膨張可能な錠剤である。錠剤には、穴または孔（ここを通じて膨張性の物質を押し出し、シクロヘキサン多価アルコール化合物を持ち出す（ｃａｒｒｙ  ｏｕｔ）ことができる）が含まれている膜でコーティングされた、シクロヘキサン多価アルコール化合物と膨張性の物質（例えば、親水性ポリマー）が含まれている錠剤のコアが含まれる。あるいは、膜には、水性の環境で溶解する、ポリマー性または低分子量の水溶性のｐｏｒｏｓｉｇｅｎが含まれ得、これによって、膨張性の物質とシクロヘキサン型アルコール化合物を押し出すことができる孔が提供される。適切なｐｏｒｏｓｉｇｅｎとしては、グリセロール、スクロース、グルコース、および塩化ナトリウムのような低分子量の化合物、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のような水溶性ポリマーが挙げられる。穴または孔は、レーザーまたは他の機械的手段を使用してコーティングの中にドリルで穴をあけることによって、コーティングの中に形成させることができる。錠剤のコアの上に堆積させられた膜が孔を有するものであるか、または、水溶性のｐｏｒｏｓｉｇｅｎを含むか、または水の出口とシクロヘキサン多価アルコール化合物の放出のための肉眼で見ることができる穴を有するとの条件で、膜物質には、任意のフィルムを形成するポリマー（水透過性または不透過性であるポリマーが含まれる）を含めることができる。有孔性の、またはｐｏｒｏｓｉｇｅｎが含まれている膜でコーティングされた、シクロヘキサン多価アルコール化合物／膨張性物質のコアを有している複数の粒子（あるいはビーズ）もまた意図される。コーティングされた膨張することができる錠剤の投薬形態はまた、ＥＰ３７８４０４Ａ２またはＵＳ５７９２４７１に記載されているような多層のものでもあり得る。
【０４１９】
本発明によってはまた、徐放特性と即時放出特性の組み合わせを含む、混合型の投薬形態も意図される。例えば、本発明の処方物または投薬形態は、治療効果の迅速な開始を提供するシクロヘキサン多価アルコール化合物が含まれている即時放出部分と、比較的長期間にわたる治療効果を提供するシクロヘキサン多価アルコールの徐放部分が含まれている、経口用の錠剤の形態であり得る。（混合型の投薬形態は、例えば、米国特許公開出願番号２００３００９２７２および米国特許第６，９０８，６２６号にも記載されている。）
適用
本出願により、障害および／または疾患を処置する、具体的には、予防する、および／または疾患の重篤度、疾患の兆候、本明細書中に開示される障害および／または疾患の再発の期間を緩和するための、本発明の処方物あるいは投薬形態の使用が意図される。本発明によってはまた、哺乳動物において、本発明の処方物、投薬形態、または処置を使用して障害および／または疾患を予防ならびに／あるいは処置することも意図される。
【０４２０】
１つの態様においては、本発明により、有効量の本発明の処方物または投薬形態を投与することによる、健常な被験体の記憶、または加齢によって記憶が損傷した被験体の記憶を改善する方法が提供される。
【０４２１】
別の態様においては、本発明は、記憶（特に、短時間記憶）、および加齢のプロセスに伴う他の精神機能障害の改善のための方法に関する。この方法には、有効量の本発明の処方物または投薬形態を投与する工程が含まれる。
【０４２２】
１つの実施形態においては、記憶の改善が必要な哺乳動物を処置するための方法が提供される。ここでは、哺乳動物は、疾患、障害、慢性病（ｉｎｆｉｒｍｉｔｙ）、または記憶を損傷させるか別の方法で記憶を衰えさせることが公知である病気とは診断されていない。この方法には、哺乳動物に対して記憶を改善させるために有効な量の本発明の処方物または投薬形態を投与する工程が含まれる。
【０４２３】
本発明の別の態様においては、タンパク質の折り畳みまたは凝集の異常、あるいはアミロイド形成、沈着、蓄積、または固執が関係している、被験体の中枢もしくは末梢神経系または体系的組織の症状を処置するための方法が提供される。この方法には、被験体に対して、治療有効量の本発明の処方物または投薬形態を投与する工程が含まれる。
【０４２４】
さらなる態様においては、本発明により、アミロイド形成、沈着、蓄積、および／または固執を阻害し、そして／またはすでに存在しているアミロイドの溶解／崩壊を引き起こす本発明の処方物あるいは投薬形態を被験体に投与する工程が含まれる方法が提供される。したがって、本発明の処方物または投薬形態は、アミロイドの沈着が起こる障害においてアミロイドーシスを阻害するために使用することができる。
【０４２５】
別の態様においては、本発明により、シクロヘキサン多価アルコール化合物を用いて崩壊または溶解させることができるアミロイド相互作用に関係している被験体の症状を処置するための方法が提供される。この方法には、被験体に、治療有効量の本発明の処方物または投薬形態を投与する工程が含まれる。
【０４２６】
１つの態様においては、本発明により、被験体の中でのアミロイドタンパク質のアセンブリを予防する、取り消す、少なくする、または阻害する、アミロイドの沈着の除去を促進する、あるいは、アミロイドの沈着を遅らせるための方法が提供される。この方法には、本発明の処方物または投薬形態を投与する工程が含まれる。
【０４２７】
１つの態様においては、本発明により、被験体におけるアミロイド原繊維の形成、臓器特異的機能不全（例えば、神経変性）、または細胞毒性を予防する、取り消す、少なくする、または阻害するための方法が提供される。この方法には、被験体に対して、治療有効量の本発明の処方物または投薬形態を投与する工程が含まれる。
【０４２８】
別の態様においては、本発明により、動物の中での立体構造的に変化したタンパク質のアセンブリもしくは凝集を防ぐまたは取り消す方法が提供される。この方法には、立体構造的に変化したタンパク質に対して本発明の処方物または投薬形態を導入する工程が含まれる。
【０４２９】
本発明のなおさらなる態様においては、動物の中でのタンパク質のアセンブリまたは凝集の立体構造的変化を処置する方法が提供される。この方法には、治療有効量の本発明の処方物または投薬形態を投与する工程が含まれる。
【０４３０】
１つの態様においては、本発明により、被験体のシナプス機能を高めるまたは維持するための方法が提供される。この方法には、治療有効量の本発明の処方物または投薬形態を投与する工程が含まれる。
【０４３１】
本発明は、アミロイドの沈着（具体的には、アミロイドーシス、さらに具体的には、アルツハイマー病）を特徴とする障害および／または疾患の処置において特定の用途を有している。したがって、本発明は、治療有効量の本発明の処方物または投薬形態を投与する工程が含まれる処置の方法に関する。治療有効量の本発明の処方物または投薬形態は、アミロイドの沈着を特徴とする疾患（さらに具体的には、アルツハイマー病）の兆候を有している被験体に投与されると、有用な薬物動態プロフィール（具体的には、持続する薬物動態プロフィール）を生じる。１つの実施形態においては、処置は、以下の１つ以上によって証明される：凝集したＡβまたはＡβオリゴマーの崩壊；長期にわたる相乗作用の増強または回復；シナプス機能の維持または増強；Ａβの脳での蓄積の減少、脳でのアミロイド斑の沈着の減少；脳の中の可溶性Ａβオリゴマーの減少；グリア活性の低下；炎症の軽減：ならびに／あるいは、認識衰退の軽減または認識能力の改善。
【０４３２】
１つの態様においては、本発明によりそのような障害および／または疾患の進行を緩和するか、あるいは、そのような疾患（例えば、アルツハイマー病）に罹患している被験体の疾患の重篤度の段階の低下（ｌｅｓｓ  ｓｅｖｅｒｅ  ｓｔａｇｅ）を得るための方法が提供される。この方法には、治療有効量の本発明の処方物または投薬形態を投与する工程が含まれる。
【０４３３】
別の態様においては、本発明は、障害および／または疾患（例えば、アルツハイマー病）の進行を遅らせる方法に関する。この方法には、治療有効量の本発明の処方物または投薬形態を投与する工程が含まれる。
【０４３４】
さらなる態様においては、本発明は、障害および／または疾患に罹患している被験体の生存性を高める方法に関する。この方法には、治療有効量の本発明の処方物または投薬形態を投与する工程が含まれる。
【０４３５】
１つの実施形態においては、本発明は、障害および／または疾患（例えば、アルツハイマー病）に罹患している被験体の寿命を改善する方法に関する。この方法には、治療有効量の本発明の処方物または投薬形態を投与する工程が含まれる。
【０４３６】
１つの態様においては、本発明により、軽度認識障害（ＭＣＩ）を処置するための方法が提供される。この方法には、治療有効量の本発明の処方物または投薬形態を投与する工程が含まれる。
【０４３７】
１つの実施形態においては、本発明により、被験体における認識障害およびアミロイド斑神経障害の発症後に、アミロイドの沈着および神経障害を軽減する、または取り消す方法が提供される。この方法には、治療有効量の本発明の処方物または投薬形態を投与する工程が含まれる。
【０４３８】
別の実施形態においては、本発明により、被験体における認識障害およびアミロイド斑神経障害の発症後に、アミロイドの沈着および神経障害を軽減する、または取り消す方法が提供される。この方法には、認識障害およびアミロイド斑神経障害の発症後にアミロイドの沈着および神経障害を軽減するまたは取り消すために有効な本発明の処方物または投薬形態の量を、被験体に投与する工程が含まれる。
【０４３９】
１つの態様においては、本発明は、アルツハイマー病を処置するための方法に関する。この方法には、Ａβ、Ａβ凝集物、またはＡβオリゴマー（具体的には、Ａβ４０またはＡβ４０凝集物もしくはオリゴマー、ならびに／あるいは、Ａβ４２またはＡβ４２凝集物もしくはオリゴマー）を、被験体の中で、治療有効量の本発明の処方物または投薬形態と接触させる工程が含まれる。
【０４４０】
別の態様においては、本発明により、有用な薬物動態プロフィールを生じ、それによって、投与後、長期間にわたって凝集したＡβまたはＡβオリゴマーを崩壊させるために十分な量のシクロヘキサン多価アルコール化合物が含まれている本発明の処方物または投薬形態を提供することによる、アルツハイマー病を処置するための方法が提供される。
【０４４１】
さらなる態様においては、本発明により、有用な薬物動態プロフィールを生じ、それによって、長期間にわたる相乗作用の増強もしくは回復、および／またはシナプス機能の維持を生じるために十分な形態と量の本発明の処方物または投薬形態を個体に投与することによる、その必要がある被験体のアルツハイマー病を処置するための方法が提供される。別の態様においては、本発明により、有用な薬物動態プロフィールを生じさせ、それによって、Ａβの脳での蓄積、脳のアミロイド斑の沈着、脳の中の可溶性Ａβオリゴマー、グリア活性、および／または炎症の１つ以上を、投与後長期にわたって軽減するために、本発明の処方物または投薬形態を投与する（好ましくは、経口で、または全身的に）工程が含まれる、アルツハイマー病を処置するための方法が提供される。
【０４４２】
１つの実施形態においては、本発明により、アルツハイマー病を処置するための方法が提供される。この方法には、アルツハイマー病を処置するための有用な薬物動態プロフィールを生じ、それによって認識衰退を、特に、投与後長期間にわたって小さくするために十分な量の本発明の処方物または投薬形態を、それが必要な哺乳動物に投与する工程が含まれる。
【０４４３】
１つの実施形態においては、本発明により、アルツハイマー病を処置するための方法が提供される。この方法には、アルツハイマー病を処置するための有用な薬物動態プロフィールを生じ、それによって、特に、投与後長期間にわたってシナプス機能を増強またはするために十分な量の本発明の処方物または投薬形態が含まれている組成物を、それが必要な哺乳動物に投与する工程が含まれる。
【０４４４】
別の態様においては、本発明により、アルツハイマー病を予防および／または処置するための方法が提供される。この方法には、投与後長期間にわたって凝集したＡβまたはＡβオリゴマーを崩壊させるために十分な量の本発明の処方物または投薬形態が含まれている組成物を、それが必要な哺乳動物に投与する工程；および凝集したＡβまたはＡβオリゴマーの量を決定し、それによってアルツハイマー病を処置する工程が含まれる。凝集したＡβまたはＡβオリゴマーの量は、検出可能な物質で標識されたＡβまたはｓｃｙｌｌｏ−イノシトールに特異的な抗体を使用して測定することができる。
【０４４５】
１つの実施形態においては、本発明により、本明細書中に開示される疾患または障害（具体的には、タンパク質の折り畳みおよび／または凝集の異常、ならびに／あるいは、アミロイド形成、沈着、蓄積、または固執）を処置するための方法が提供される。この方法には、そのような処置が必要な哺乳動物（ヒト患者を含む）に、シクロヘキサン多価アルコール化合物またはその薬学的に許容される塩が含まれている徐放型の投薬形態（例えば、本明細書中に記載される放出速度にしたがってシクロヘキサン多価アルコール化合物を放出する経口投薬形態、例えば、本明細書中に記載される使用環境（例えば、血漿、脳、またはＣＳＦ）の中で約０．０１ｍｇＡ／ｈｒから約５０ｍｇＡ／ｈｒ）として治療有効量のシクロヘキサン多価アルコール化合物を経口投与する工程が含まれる。
【０４４６】
さらなる実施形態においては、本発明により、アルツハイマー病を処置するための方法が提供される。この方法には、そのような処置が必要な哺乳動物（ヒト患者を含む）に、シクロヘキサン多価アルコール化合物またはその薬学的に許容される塩が含まれている徐放型の投薬形態（例えば、本明細書中に記載される放出速度にしたがってシクロヘキサン多価アルコール化合物を放出する経口投薬形態、例えば、本明細書中に記載される使用環境（例えば、血漿、脳、またはＣＳＦ）の中で約０．０１ｍｇＡ／ｈｒから約５ｍｇＡ／ｈｒ）として治療有効量のシクロヘキサン多価アルコール化合物を経口投与する工程が含まれる。
【０４４７】
典型的には、本発明の方法での好ましい投与量範囲は、１日あたり約１ｍｇＡから５ｍｇＡのシクロヘキサン多価アルコール化合物であり、約７０ｋｇの体重を有している平均的な成人被験体については、１日あたり約３０から３５ｍｇＡのシクロヘキサン多価アルコール化合物のような高さの投与量範囲であり得る。例えば、投与量は、約１μｇ／ｋｇ／日から４０μｇ／ｋｇ／日の範囲である場合も、また、３μｇ／ｋｇ／日から３０μｇ／ｋｇ／日の間から構成される他の範囲内である場合もある。
【０４４８】
本発明は、本明細書中に開示される障害および／または疾患を処置ならびに／あるいは予防するための方法に関する。この方法には、投与期間の中の第１の時点と第２の時点で、シクロヘキサン多価アルコール化合物が含まれている投薬形態を投与する工程が含まれる。この場合、用量および／または第１の時点と第２の時点の間の間隔は、血漿、脳、またはＣＳＦ中での化合物の濃度またはピーク濃度が、投与期間の間に有意には変化しない、有用な薬物動態プロフィールを提供するために十分である。１つの態様においては、投与期間は、約１８、２０、または２４時間である。この態様の１つの実施形態においては、第２の時点は、第１の時点の約４から１４時間後、特に、６から１４時間、６から１２時間、または８から１２時間後である。別の態様においては、第２の時点での化合物の投与によって、第１の時点の後の血漿、脳、またはＣＳＦの中の化合物の濃度またはピーク濃度から３０％、２０％、１５％、２０％、５％、または３％より多くは変化しない、血漿、脳、またはＣＳＦ中での化合物の濃度またはピーク濃度が生じる。１つの態様においては、有用な薬物動態プロフィールはゼロ次放出プロフィールであり、これは、第１の投与時点から第２の投与時点までの間に、約２０％、１０％、または５％を超えては変化しない。１つの態様においては、ゼロ次放出プロフィールは、第１の時点から、第２の時点の少なくとも２、４、６、８、１０、１２、１４、または１６時間後である第３の時点までの間に、約２０％、１０％、または５％を超えては変化しない。他の態様においては、化合物は、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール化合物である。複数の実施形態においては、化合物の用量は、約１から５０ｍｇ／ｋｇ、１から４０ｍｇ／ｋｇ、２．５から４０ｍｇ／ｋｇ、３から４０ｍｇ／ｋｇ、３から３５ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは、３から３０ｍｇ／ｋｇの間である。
【０４４９】
本発明は、本明細書中に開示される障害および／または疾患を処置ならびに／あるいは予防するための方法に関する。この方法には、投与期間の中の第１の時点と第２の時点で、シクロヘキサン多価アルコール化合物が含まれている投薬形態を投与する工程が含まれる。この場合、用量および／または第１の時点と第２の時点の間の間隔は、第１の時点の後のＣｍｉｎよりも大きい、第２の時点の後での血漿、脳、またはＣＳＦ中でのＣｍｉｎを提供するために十分である。１つの態様においては、第２の時点の後のＣｍｉｎは、第１の時点の後のＣｍｉｎよりも、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％大きい。１つの態様においては、投与期間は、約１８、２０、または２４時間である。この態様の複数の実施形態においては、第２の時点は、第１の時点の約４から１４時間、具体的には、６から１４時間、６から１２時間、または８から１２時間である。特定の態様においては、化合物の用量は、約１から５０ｍｇ／ｋｇ、１から４０ｍｇ／ｋｇ、２．５から４０ｍｇ／ｋｇ、３から４０ｍｇ／ｋｇ、３から３５ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは、３から３０ｍｇ／ｋｇの間である。
【０４５０】
本発明は、本明細書中に開示される障害および／または疾患を処置ならびに／あるいは予防するための方法に関する。この方法には、投与期間の中の第１の時点と第２の時点で、シクロヘキサン多価アルコール化合物が含まれている投薬形態を投与する工程が含まれる。この場合、用量および／または第１の時点と第２の時点の間の間隔は、第１の時点の後のＣｍｉｎよりも大きい、第２の時点の後での血漿、脳、またはＣＳＦ中でのＣｍｉｎを提供するように、被験体の中での化合物濃度を維持するために十分である。１つの態様においては、第２の時点の後のＣｍｉｎは、第１の時点の後のＣｍｉｎよりも、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％大きい。１つの態様においては、投与期間は、約１８、２０、または２４時間である。この態様の複数の実施形態においては、第２の時点は、第１の時点の約４から１４時間、具体的には、６から１４時間、６から１２時間、または８から１２時間である。特定の態様においては、化合物の用量は、約１から５０ｍｇ／ｋｇ、１から４０ｍｇ／ｋｇ、２．５から４０ｍｇ／ｋｇ、３から４０ｍｇ／ｋｇ、３から３５ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは、３から３０ｍｇ／ｋｇの間である。
【０４５１】
本発明にはまた、以下のうちの１種類以上のさらに別の治療薬との併用療法における処方物、投薬形態、および方法の使用も含まれる：β−スクレターゼ阻害剤、γ−スクレターゼ阻害剤、ε−スクレターゼ阻害剤、β−シートの凝集／繊維形成／ＡＤＤＬ形成の他の阻害剤（Ａｌｚｈｅｍｅｄ）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（例えば、メマンチン）、非ステロイド系抗炎症性化合物（例えば、イブプロフェン（Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、抗酸化剤（例えば、ビタミンＥ）、ホルモン（例えば、エストロゲン）、栄養素および保健食品（例えば、Ｇｉｎｇｋｏ  ｂｉｌｏｂａ）、スタチンおよび他のコレステロールを低下させる薬物（例えば、ロバスタチン（Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）およびシムバスタチン（Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ））、アセチルコリンステラーゼ阻害剤（例えば、ドネゼピル）、ムスカリンアゴニスト（例えば、ＡＦ１０２Ｂ（セヴィメリン（Ｃｅｖｉｍｅｌｉｎｅ）、ＥＶＯＸＡＣ）、ＡＦ１５０（Ｓ）、およびＡＦ２６７Ｂ）、抗精神病薬（例えば、ハロペリドール、クロザピン、オランザピン）、抗鬱剤（三環系抗鬱剤を含む）、およびセロトニン再取り込み阻害剤（例えば、セルタリン（Ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）およびシタロプラム（Ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）Ｈｂｒ）、スタチン、および他のコレステロールを低下させる薬物（例えば、ロバスタチン（Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）およびシムバスタチン（Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ））、免疫治療薬およびＡβに対する抗体（例えば、ＥＬＡＮ  ＡＮ−１７９２）、ワクチン、ＴＡＵタンパク質（例えば、塩化リチウム）をリン酸化するキナーゼの阻害剤（ＣＤＫ５、ＧＳＫ３α、ＧＳＫ３β）、Ａβの生産を調節するキナーゼの阻害剤（ＧＳＫ３α、ＧＳＫ３β、Ｒｈｏ／ＲＯＣＫキナーゼ）（例えば、塩化リチウムおよびイブプロフェン）、ネプリリジン（Ａβを分解する酵素）をアップレギュレートする薬物；インシュリン分解酵素（Ａβを分解する酵素）をアップレギュレートする薬物、疾患によるかまたは疾患に付随する合併症の処置に使用される薬剤、あるいは、副作用を処置または予防する一般的な医薬品が含まれるがこれらに限定されない。本発明にはまた、ネプリリジン（Ａβを分解する酵素）をアップレギュレートするための遺伝子治療および／または薬物をベースとするアプローチ、インシュリン分解酵素（Ａβを分解する酵素）をアップレギュレートするための遺伝子治療および／または薬物をベースとするアプローチ、あるいは、幹細胞および他の細胞をベースとする治療が含まれるがこれらに限定されない１つ以上のさらに別の処置との併用療法において、本発明の処方物および投薬形態を使用する方法が含まれる。併用療法は、同時におよび／または連続して投与することができる。
【０４５２】
本発明の処方物または投薬形態とさらに別の治療薬または処置との組み合わせは、予想以上の相加的効果またはさらに大きな相化的効果（すなわち、相乗効果）を提供するように選択することができる。他の治療薬と治療法は、様々な機構によって作用することができ、そして本発明との相加的／相乗効果を有し得る。
【０４５３】
１つの態様においては、本発明により、障害および／または疾患の処置において、有用な薬物動態プロフィール（具体的には、持続する薬物動態プロフィール）を有している医薬品の調製のためのシクロヘキサン多価アルコール化合物の使用が意図される。本発明によってはさらに、障害および／または疾患の予防ならびに／あるいは処置のための医薬品の調製における本発明の処方物あるいは投薬形態の使用が提供される。
【０４５４】
１つの実施形態においては、アルツハイマー病の長期的処置または継続的処置のための医薬品の調製のための、本発明の処方物あるいは投薬形態の使用が提供される。
【０４５５】
さらなる実施形態においては、本発明により、異常なタンパク質の折り畳みおよび／または凝集、ならびに／あるいは、アミロイド形成、沈着、蓄積、または固執を特徴とする障害の処置のために経口投与によって使用される医薬品の調製のための本発明の処方物あるいは投薬形態の使用が提供される。
【０４５６】
本発明の処方物および投薬形態の治療効力および毒性は、例えば、ＥＤ５０（集団の５０％において治療上有効である用量）またはＬＤ５０（集団の５０％に対して致死である用量）統計データのような統計的パラメーターを計算することによって、細胞培養物の中で、または実験動物を用いて、標準的な薬学的手順によって決定することができる。治療指数は、毒性作用に対する治療効果の用量比であり、これは、ＥＤ５０／ＬＤ５０比として表すことができる。大きな治療指数を示す処方物および投薬形態が好ましい。治療効果のうちの１つ以上（具体的には、本明細書中に開示される持続する治療効果）は、被験体または疾患モデルにおいて明らかにすることができる。例えば、治療効果は、本明細書中の実施例に記載されるモデルにおいて明らかにすることができ、具体的には、アルツハイマー病の兆候を有しているＴｇＣＲＮＤ８マウスにおいて治療効果を明らかにすることができる。
【０４５７】
本発明の処方物または投薬形態は、約または少なくとも約１週間、２週間から４週間、２週間から６週間、２週間から８週間、２週間から１０週間、２週間から１２週間、２週間から１４週間、２週間から１６週間、２週間から６ヶ月間、２週間から１２ヶ月間、２週間から１８ヶ月間、または２週間から２４ヶ月間にわたり、定期的にあるいは継続して被験体に投与することができる。
【０４５８】
本発明は、特異的な実施例によってさらに詳細に記載されるであろう。以下の実施例は、説明の目的のために提供され、そしていかなる方法でも本発明を限定するようには意図されない。当業者は、原則として同じ結果が得られるように変化させるかまたは変更することができる様々な重要ではないパラメーターを容易に理解するであろう。
【実施例】
【０４５９】
（実施例１）
前臨床薬物動態および代謝
ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの経口投与の薬物動態を研究するために３つの実験を行った（表１）：
単回用量の薬物動態−ラット
ラットの中のｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの血漿薬物動態（ＰＫ）を、１５、５０、および１５０ｍｇ／ｋｇの単回の経口用量の後に評価した。時間に対する平均血漿濃度のプロットを図１に示す。導いたＰＫパラメーターを表２にまとめた。ラットにおいては単回の経口用量の後、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）と暴露（ＡＵＣ０−ｔ）値は、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの用量レベルに伴い比例的に増大した。他のパラメーターは、用量レベルによっては変化しなかった。ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールは迅速に吸収され、平均ｔｍａｘは投与後１．０から２．２時間の間に観察された。ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールは、２．１〜２．７時間の範囲の半減期（ｔ１／２）の推定値で、比較的迅速にクリアされた。平均残留時間（ＭＲＴ）の推定値は一定であった。分布容量（Ｖｄｓｓ）は大きく、ラットにおけるｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの広い分布を示していた。
【０４６０】
イヌ
２つの実験によって、イヌにおけるｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの経口投与についての単回用量のＰＫを研究した。１４日の実験で１８匹の動物を研究した。時間に対する平均血漿濃度のプロットを図２に示す。導いたＰＫパラメーターを表３にまとめた。この実験の１日目には、ＣｍａｘとＡＵＣ値は、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの用量レベルに伴い比例的に増大した。しかし、用量を正規化した暴露は、用量とともに増大する方向の傾向を示した。ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールは吸収され、迅速にクリアされて、ｔｍａｘは投与後１．２から２．２時間の間に観察され、ｔ１／２の推定値は１．７〜２．２時間の範囲であった。用量レベルは、ｔｍａｘまたはｔ１／２には影響を与えなかった。低い用量レベル（１５ｍｇ／ｋｇ）では、Ｖｄｓｓおよび全身はクリアランス（Ｃｌ／Ｆ）は、高用量で見られたよりも大きく、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの迅速な分布を強調していた。ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソースの広範囲の脳への浸潤（下記を参照のこと）は、この点で関係している可能性がある。
【０４６１】
ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンへキソールの単回の経口用量のＰＫもまた、５匹のビーグル犬での用量範囲を見出すための実験において前臨床様式で研究した。漸増用量を、交差デザイン（ｃｒｏｓｓ−ｏｖｅｒ  ｄｅｓｉｇｎ）（２０、８０、および２４０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．、８０および２４０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．）で投与した。導いたＰＫパラメーターを表４にまとめた。重ねて、ＡＺＤ−１０３は迅速に吸収され、経口投与後１．５から２時間の間でｔｍａｘが観察された。ＣｍａｘとＡＵＣ値は、用量に伴って比例的に増大し、より大きな実験での観察と一致していた。ｔ１／２の推定値は、２から５時間
の範囲であった。用量と投与経路はいずれも、ｔ１／２、ＭＲＴ、Ｃｌ／Ｆ、またはＶｄｓｓに対してまったく明確な作用を有していなかった。２種類の投与経路についてのＡＵＣ値は、かなり広範囲に及ぶ経口吸収を示唆しており、これには、無視できる程度の初回通過効果（ｆｉｒｓｔ−ｐａｓｓ  ｅｆｆｅｃｔ）があった。８０ｍｇ／ｋｇの用量レベルでは、経口での生体利用性は、＞９０％であると推定した（図３）。
【０４６２】
反復投与の薬物動態
ラット
ラットの中でのｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサン多価アルコール化合物の血漿ＰＫを、１５、５０、および１５０ｍｇ／ｋｇの経口用量の１日に２回の投与の２８日後に評価した。時間に対する平均血漿濃度のプロットを図４に示した。導いたＰＫパラメーターを表５にまとめた。投与の２８日後に、単回投与後に観察されたものと同様に、ＣｍａｘとＡＵＣ０−ｔ値は、５０から１５０ｍｇ／ｋｇの用量の間で比例的に上昇した。しかし、低い用量レベル（１５ｍｇ／ｋｇ）は、投与の２８日後に、単回用量と比較して、ＣｍａｘとＡＵＣ０−ｔ値の顕著な上昇を示した。実際、この用量レベルでは、Ｖｄｓｓ、クリアランス、および排除速度は、反復投与によって少なくなることが明らかであった。しかし、ＣｍａｘとＡＵＣ０−ｔの上昇はより高い用量レベルでは見られず、反復投与されたｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの蓄積を示唆する明らかな証拠はなかった。単回用量の場合と同様に、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールは迅速に吸収され、平均ｔｍａｘは投与後１．２から１．３時間の間で観察された。ｔ１／２値は単回用量よりもわずかに大きくなり、３．１〜４．４時間の範囲であった。ＭＲＴの推定値は一定であった。
【０４６３】
イヌ
イヌにおけるｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの血漿ＰＫを、１５、５０、および１５０ｍｇ／ｋｇの経口用量の１日に２回の投与の１４日後に評価した。時間に対する平均血漿濃度のプロットを図５に示した。導いたＰＫパラメーターを表６にまとめた。この実験の１日目には、ＣｍａｘとＡＵＣ値は、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの用量レベルに伴い比例的に増大した。しかし、用量を正規化した暴露は、用量とともに減少することが明らかになった。ポジティブな傾向とのこの対比は実際の暴露後に観察された。反復投与されたｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの蓄積を示唆する明らかな証拠はなかった。単回用量の場合と同様に、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールは迅速に吸収され、ｔｍａｘは投与後１．１から１．８時間の間で観察された。ｔ１／２値は単回用量よりもわずかに大きくなり、２．９〜４．７時間の範囲であった。ＭＲＴの推定値は一定であった。ＶｄｓｓとＣｌ／Ｆ値は、全ての用量レベルについて同様であった。
【０４６４】
脳への浸潤
単回用量実験（２０、８０、２４０ｍｇ／ｋｇの研究用量）において、イヌにカテーテルを取り付けて、脳脊髄液（ＣＳＦ）試料の連続的な採取を可能にした。ＣＳＦは中枢神経系を浸しており、血液脳関門の内側にある。中枢作用薬は、作用を発揮するためには脳組織に浸潤することがなおも必要であろうが、ＣＳＦ中の薬物の定量によって脳浸潤の全体的な推定値を提供することができる。２４０ｍｇ／ｋｇの経口投与後の平均ＣＳＦ濃度および血漿濃度のプロットを図６に示した。同じイヌから導いたＣＳＦについてのＰＫパラメーターと血漿についてのＰＫパラメーターを表７に示した。
【０４６５】
脳へのｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの浸潤は広範囲であり、迅速であった。ＣＳＦの中で観察されたｔｍａｘ値は２．８〜４．０時間の範囲であった。これらの値は、同じ動物から導いた血漿ｔｍａｘ値と非常に似ていた（２．３〜２．８時間）。このことは、血液脳関門を介するｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの極めて迅速な通過を示唆している。ＣＳＦ中の平均Ｃｍａｘ値は、同じ動物の中で観察された血漿Ｃｍａｘ値の２７〜６６％の範囲であった。同様に、ＣＳＦ中のＡＵＦ０−Ｉｎｆは平均して、同じ動物の血漿の中で観察された値の６２〜６５％の範囲であり、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールが高度に脳に浸潤したことを示唆していた。
【０４６６】
ＣＳＦをまた、剖検の際に、１４日の繰り返し実験の最後に、イヌから採取した（最後の用量を投与したおよそ２４時間後）。これらの試料中のｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの平均レベルを表８に列挙した。ＣＳＦ中のｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールのレベルは用量に伴って上昇し、血漿の中で観察されたプロフィールに追随した。
【０４６７】
薬物動態のまとめ
ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールのＰＫは、ラットとイヌとの間で強く一致していた。最大血漿濃度と暴露は、いずれの種においても広い範囲で用量に比例していた。１日に２回の１５０ｍｇ／ｋｇの経口投与の反復後、５７３および５２３μｇ／ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−ｔ値が、それぞれラットとイヌから得られた。いずれの種においても、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールは迅速に吸収され、短い半減期と極めて大きな容積の分布を有していた。線形性からの逸脱がいずれの種においても観察された。それぞれの場合において、これは、低い用量レベル（１５ｍｇ／ｋｇ）のｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの反復投与後のクリアランスの減少および分布の容積として現れた。このような変化は、いずれの種においてもより高い用量レベルでは観察されなかった。蓄積は、長期にわたる暴露後には観察されなかった。
【０４６８】
イヌにおける経口投与およびｉ．ｖ．投与後のＰＫプロフィールの比較は、極めて広範囲にわたる経口吸収を示唆しており、無視できる程度の初回通過効果があった。推定した生体利用性は＞９０％であった。したがって、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールは、臨床で経口投与される治療として十分に適している。ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの１日２回の投与が最も適している可能性があった。
【０４６９】
ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールは、イヌにおいては極めて効率よく血液脳関門を通過した。したがって、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールは、アルツハイマー病の患者において高い濃度でその作用部位に達する可能性があり、その標的である薬理学的効果を発揮することができるであろう。
【０４７０】
有効濃度／用量レベル
インビトロでの研究は、アミロイド種と効力に必要なｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールレベルとの間に化学量論的関係が存在する可能性を示していた。２５：１は、合成のＡβ原繊維に対して何らかの効果を有していることが観察された最も低い化学量論的関係（ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール：アミロイドペプチド）であった。自然界で発現されたオリゴマーを１〜２ｎＭ（ＡＤに関係していると考えられているレベル；Ｃｌｅａｒｙ，Ｊ．Ｐ．ら，（２００５），Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，８：７９−８４）で研究した場合には、何らかの効果を示すｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの最も低い濃度は１２５ｎＭであり、このことは、１００：１の関係がＡβのオリゴマープロフィールを変化させることについて有効であることを示唆していた。しかし、５μＭ（０．９μｇ／ｍＬ）では、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールは、この点で効果についての大きな一貫性を示した。
【０４７１】
さらなる複合システムにより、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの有効な局所濃度としての５μＭ（０．９μｇ／ｍＬ）についてのサポートが提供される。長期間の相乗作用の実験においては、５μＭは、最も低い最大有効用量レベルであった（重ねて、１〜２ｎＭのアミロイドオリゴマー濃度を伴う）。この濃度の有効性は、ラットにおける急性の認知機能障害の実験において確認した。
【０４７２】
臨床では、経口投与後に、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの有効局所濃度に達する必要があるであろう。これらの実験によって、経口投与後のｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの有効用量の範囲を試験した。若いＣＲＮＤ８マウス（兆候が新しくなった時点で、１２〜１６週齢で投与した）においては、３．３ｍｇ／ｋｇ／日によって、行動とＡβの蓄積に関して効力がもたらされた。わずかに高齢のＣＲＮＤ８マウス（５〜６ヶ月齢）においては、３０ｍｇ／ｋｇ／日が、プラークを減少させることについて最大の有効性を示した。Ａβオリゴマーのラットへの脳質内への注入（ｉｃｖ）においては、およそ３０ｍｇ／ｋｇ／日（経口投与した最も低い用量）によって、認識障害の効率的な緩和が提供された。したがって、２つの種、様々な動物の年齢、および様々な目的を考慮すると、３〜３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量レベルが一貫して効力を示した。
【０４７３】
これらの実験における動物の脳の中でのｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールのレベルは定量しなかった。しかし、イヌでの薬物動態実験は、脳へのｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの浸潤が広範囲であり、迅速であることを示した。ＣＳＦの中での平均ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−Ｉｎｆは血漿の中で観察された値の６０％の平均を示した。１４日間にわたり３０ｍｇ／ｋｇ／日のｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールを投与したイヌにおいては、ＣＳＦ中のｓｃｙｌｌｏ−シクロへキサンヘキソールのレベルは、血漿およびＣＳＦのいずれにおいても（最後の投与の１２時間後および２４時間後に）約４μｇ／ｍＬであった。一般的には、ラットとイヌの薬物動態プロフィールの間には大きな一致があった。２８日のラットでの実験の最後の投与の１２時間後のｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの平均血漿濃度は約６μｇ／ｍＬであった。したがって、上記で議論したラットでの効力の実験において３０ｍｇ／ｋｇ／日を投与した動物は、同様の範囲のＣＳＦレベルを有している可能性があった。ＣＳＦ中での薬物濃度と脳の中での作用部位との間には差が存在するであろうと予想した。それにもかかわらず、これらのレベルは、インビボでの最も低い有効濃度の推定値（０．９μｇ／ｍＬ）と広く一致していた。
【０４７４】
様々な前臨床実験をまとめて考慮すると、おそらく、ＡＤ患者において効力を提供するｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの可能性は、μｇ／ｍＬの範囲にＣＳＦ中の化合物のレベルを維持することによって最大となるであろうと見られる。３〜３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量レベルが、脳の中でμＭ濃度のｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールを得るために十分なはずである。
【０４７５】
（実施例２）
ＴｇＣＲＮＤ８マウスにおいては、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの投与によって、これらの動物が発現するアルツハイマー様の表現形を予防する、および制限することができる。ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールは、この点に関して、関連する立体異性体であるｍｙｏ−シクロヘキサンヘキソールよりも有効である。アルツハイマー病モデルにおけるｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの推定される作用部位は脳である。したがって、これらの分子の脳でのレベルに対するｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールまたはｍｙｏ−シクロヘキサンヘキソールを用いた処置の効果を研究した。未処置の動物においては、ｍｙｏ−シクロヘキサンヘキソールは脳およびＣＳＦの中でｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールよりも豊富であった。ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの随意投与によっては、脳およびＣＳＦ中でのこの分子のレベルの大きな上昇が提供された。対照的に、ｍｙｏ−イノシトールの投与によっては、この分子の脳でのレベルの小さな上昇しか提供されず、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの脳での暴露は有意に減少した。したがって、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールはマウスにおいては中枢作用型の医薬品としてのｍｙｏ−シクロヘキサンヘキソールよりも有意に大きな能力を有している。ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールは、脳の中のホスファチジルイノシトール脂質に取り込まれることはなく、他のイノシトールの取り込みには影響を与えない。このことは、シグナル伝達経路が影響を受けないはずであることを示唆している。
【０４７６】
目的
ＴｇＣＲＮＤ８マウスのＣＳＦおよび脳の中のイノシトールのレベルに対するｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールでの処置の効果についての情報を提供すること。
【０４７７】
材料と方法
材料
マウス：ＴｇＣＲＮＤ８；年齢：４ヶ月
実験薬物：
Ｈｏｋｋｏ（日本）によって提供されたｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール
Ｈｏｋｋｏ（日本）によって提供されたｍｙｏ−シクロヘキサンヘキソール
投与量：
実験薬物は３０ｍｇ／ｋｇの強制経口投与、または飲料水への溶解による随時投与のいずれかで投与した。飲料水の中での投与については、実験薬物を１０ｍｇ／ｍｌで溶解させた。ビンから摂取した水の量の平均は、１匹の動物について１日あたり３ｍｌであった。平均のマウスの体重は３３ｇであった。したがって、随時投与についての実験薬物の平均用量は、２４時間で９００ｍｇ／ｋｇに近づいた。
【０４７８】
方法
ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールおよびｍｙｏ−イノシトールの定量。ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールとｍｙｏ−シクロヘキサンヘキソールの脳およびＣＳＦの中でのレベルを、ガスクロマトグラフィー／質量スペクトル分析を使用して分析した。Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールを内部対照として使用した。なぜならこれは、これらの生物学的試料中には存在しないからである。
【０４７９】
誘導：これらの化合物の揮発性および熱安定性を高めるために、そして適切なピークの分離を可能にするためには、これらの試料は最初に誘導する必要があった。誘導は、以前に示されている方法から適応させた（Ｓｈｅｔｔｙ，ＨＵら，１９９５，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２２４：２７９−８５）。ここでは、シクロヘキサンヘキソールのヒドロキシル基をアセチル基で置換した。簡単に説明すると、マウスの脳の半分を２×２ｍｌのメタノールでホモジナイズした。得られた懸濁液を遠心分離し（５分間、５，０００×ｇ）、そして３０ｍｇの脳組織の等量を、Ｔｅｆｌｏｎ内層キャップ（Ｔｅｆｌｏｎ−ｌｉｎｅｄ  ｃａｐ）を有しているガラスチューブに入れた。同様に、５〜１５μｌのＣＳＦ試料を１ｍｌのメタノールと混合して、室温で５分間静置させた。得られた懸濁液を遠心分離し（５分間、５，０００×ｇ）、そして上清をガラスチューブ（Ｔｅｆｌｏｎ内層キャップ）に移した。いずれの場合にも、その後、Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールを設定した濃度でチューブに加えた（脳については５０ｎｇ／μｌ、ＣＳＦについては１ｎｇ／μｌ）。次いで、これらの試料を蒸発させて完全に乾燥させた（Ｓｐｅｅｄｖａｃ；６０℃）。残留物を１００μｌのピリジン試薬（ピリジン中の１ｍｇ／ｍｌの４−ジメチルアミノピリジン溶液）と１００μｌの無水酢酸で処理した。この混合物に乾燥窒素をフラッシュし、しっかりとキャップを閉め、そしてチューブを加熱した（８０℃；３０分）。
【０４８０】
分析：
誘導後、試料を冷却し（ＲＴ）、そして未反応のアセチル化剤を、窒素ガスの絶え間なく続く蒸気を使用して蒸発させた。誘導した産物を再度溶解させ（４ｍｌ；ヘキサン−酢酸エチル（８０：２０，ｖ／ｖ））、そして１ｍｌの５％の炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。ヴォルテックス（５分間）と遠心分離（３分間、１０００×ｇ）の後、有機層を別のチューブに移し、蒸発させた（Ｓｐｅｅｖａｃ；４０℃）。残留物を１００μｌの酢酸エチルの中で再構成させた。このうちの１μＬをＧＣ／ＭＳシステムに注入した。同様の手順を、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールとｍｙｏ−シクロヘキサンヘキソールのストック濃縮物を使用して続け、これをその後、濃度曲線を作成するために使用した（この場合、内部標準を別に導き、その後、加えた）。
【０４８１】
ＧＣ／ＭＳを、四重極質量分析計と電子イオン化装置を備えたＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＴｕｒｂｏＭａｓｓ  Ａｕｔｏｓｙｓｔｅｍ  ＸＬを使用して行った。ガスクロマトグラフィーは、３０ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５μｍのＺＢ５（５％のジフェニル／９５％のジメチルポリシロキサン）カラムを使用し、キャリアガスとしてヘリウム（１ｍｌ／分）を使用して行った。試料を、１分で５０、５分で０に設定したスプリットで注入した。注入装置の温度は３００℃に設定し、最初のオーブンの温度は８０℃に設定した。１分間の保持の後、温度を４５℃／分で１８７℃まで上昇させ、そこで１５分間維持した。その後、オーブンを４５℃／分で２９５℃まで上昇させ、１．５分間維持した。試料ピークを、脳およびＣＳＦの中のシクロヘキサンヘキソールレベルを決定するためにはｍ／ｚ１６８、そして血漿中のシクロヘキサンヘキソールを決定するためにはｍ／ｚ３７３を使用して、より大きなイオンの減少ノイズ（ｌａｒｇｅｒ  ｉｏｎ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｎｏｉｓｅ）をモニターすることと同時に、選択したイオンをモニターすることによって分析した。試料のピーク面積を濃度曲線に対して比較した。
【０４８２】
脂質の抽出と加水分解
脂質の単離および分析に使用した方法は、以前に示されている方法から採用した（Ｋｅｒｓｔｉｎｇ，ＭＣら，２００３，Ｊ．Ｅｕｋａｒｙｏｔ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．５０：１６４−１６８）。簡単に説明すると、マウスの脳の半分を２ｍｌのｄＨ２Ｏの中でホモジナイズし、そのホモジネートのうちの５００μｌを脂質の単離のために使用した。脂質とポリホスホイノシトールを単離するために、その５００μｌを、３．７５ｍｌのクロロホルム／メタノール／ｃｏｎｃ．ＨＣｌ（１０：２０：０．１、ｖ／ｖ）を含むガラス製のスクリューキャップがついたチューブに入れ、ヴォルテックスした。１．２５ｍｌのクロロホルムと１．２５ｍｌの０．１Ｍ  ＨＣＬを添加し、溶液を再びヴォルテックスした。その後、試料を遠心分離して（２００ｇ）相を分離させた。脂質が含まれている有機相を窒素ガス下で乾燥させ、２００μｌのクロロホルム／メタノール（６：１、ｖ／ｖ）に再度懸濁させ、そしてシリカゲルプレート上に画線した。プレートをヘキサン／エチルエーテル／酢酸（７０：３０：１、ｖ／ｖ）に入れた。溶媒がプレートの上端から１ｃｍ以内に移動したら、ＴＬＣタンクからプレートを取り出し、風乾させた。リン脂質が含まれている部分（ｏｒｉｇｉｎ）を回収し、４回の１ｍｌのクロロホルム／メタノール／ｃｏｎｃ．ＨＣｌ（２：１：０．１、ｖ／ｖ）での洗浄を使用して脂質を溶出させた。脂質を窒素ガス下で乾燥させて、１ｍｌの６ＮのＨＣｌの中に再度溶解させた。脂質を窒素ガス下で乾燥させ、１ｍｌの６ＮのＨＣｌに再度溶解させた。試料を酸で加水させて（１１０℃、５６ｈ）、イノシトールが含まれているリン脂質からイノシトールを解離させた。加水分解物を窒素ガス下で乾燥させ、誘導し（上記のとおり）、その後、ＧＣＭＳ分析を行った。試料のピークを、ｍ／ｚ１６８を使用して選択したイオンをモニターすることによって分析した。
【０４８３】
実験計画
ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールまたはｍｙｏ−シクロヘキサンヘキソールを１ヶ月間随時投与した後のｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールとｍｙｏ−イノシトールの脳ならびにＣＳＦでのレベル：マウスに、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールまたはｍｙｏ−シクロヘキサンヘキソールを１ヶ月間、随時投与し、その後、ＣＳＦ試料（ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールで処置した動物はｎ＝５、ｍｙｏ−シクロヘキサンへキソールで処置した動物はｎ＝１０）と脳試料（ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールで処置した動物はｎ＝５、ｍｙｏ−シクロヘキサンへキソールで処置したのは１５匹の動物）を得た。試料は、未処置の動物（ＣＳＦ；ｎ＝１０、脳；ｎ＝１７）からも得た。
【０４８４】
脳内のホスファチジルイノシトール脂質へのｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの取り込み：５匹のＴｇＣＲＮＤ８マウスに、１ヶ月間、随時投与を行った（随時投与後にＣＳＦ試料と脳試料を得た同じ動物；上記）。その後、脳組織を回収し、脂質について試験した。
【０４８５】
結果
１ヶ月間のｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールまたはｍｙｏ−シクロヘキサンヘキソールの随時投与後のｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールおよびｍｙｏ−シクロヘキサンヘキソールの脳ならびにＣＳＦでのレベル。マウスに、１ヶ月間、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールまたはｍｙｏ−シクロヘキサンヘキソールの随時投与（飲料水中の実験薬物）を投与した。その後、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールおよびｍｙｏ−シクロヘキサンヘキソールのレベルを、ＣＳＦおよび脳の中で決定した（図７）。未処置の動物においては、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールとｍｙｏ−シクロヘキサンヘキソールは、ＣＳＦおよび脳組織のいずれにおいても定量可能であった。ｍｙｏ−シクロヘキサンヘキソールは、いずれの場合においてもｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールよりも豊富に多く存在していた（脳の中では７倍多量、ＣＳＦの中では３倍多量）。これらの観察は、ヒトでの観察と一致していた（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ，１９９３）。１ヶ月間、随時ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールを投与した動物は、ＣＳＦ中（１０倍の増大；ｐ＜０．００１）、および脳中（７倍の増大；ｐ＜０．００１）のｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールのレベルが大幅に増大した。ｍｙｏ−シクロヘキサンヘキソールのＣＳＦレベルは、未処置の動物と有意には異ならなかった（ｐ＝０．７）。脳の中のｍｙｏ−シクロヘキサンヘキソールのレベルは、未処置の動物の中で観察されたレベルよりも有意に低かったが（ｐ＜０．００１）、この変化の大きさは小さかった（３０％の低下）。ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの投与後の観察とは対照的に、１ヶ月間、ｍｙｏ−シクロヘキサンヘキソールを随時投与した動物は、ＣＳＦ中のｍｙｏ−シクロヘキサンヘキソールのレベルにおいて有意な変化は全く示さなかった（ｐ＝０．３５）。脳中のｍｙｏ−シクロヘキサンヘキソールのレベルは有意に上昇したが（ｐ＜０．００１）、この変化の大きさは小さかった（２０％の上昇）。ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールのＣＳＦレベルは、未処置の動物とは有意には異ならなかった。脳中のｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールのレベルは、未処置の動物において観察されたレベルよりも８０％低かった（ｐ＝０．００８）。したがって、ｍｙｏ−シクロヘキサンヘキソールは、脳組織の中へのｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの分布を阻害した。
【０４８６】
ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールとｍｙｏ−シクロヘキサンヘキソールはいずれも、インビトロでアミロイド−βと相互作用し、アミロイド−βによって誘導される神経毒性を防ぐことができる。アルツハイマー病を処置するためのアミロイド−βを標的とする薬物についての最も有効な作用部位は脳である。図７は、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの投与により脳とＣＳＦの中でのこの薬物のレベルの大きな上昇が提供されることを示しており、したがって、この薬剤のさらなる開発をサポートしている。対照的に、ｍｙｏ−シクロヘキサンヘキソールの投与によっては、この分子の脳でのレベルのわずかな上昇しか提供されず、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの脳暴露は有意に減少した。これらの観察は、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールが、マウスの中枢作用性の治療薬として、ｍｙｏ−シクロヘキサンヘキソールを上回る有意に大きな可能性を有していることを示唆している。
【０４８７】
脳内のホスファチジルイノシトール脂質へのｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの取り込み
ホスファチジルイノシトール脂質は、シグナル伝達経路の不可欠な成分である。したがって、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールが取り込まれたかどうかを決定するために、ホスファチジルイノシトール脂質を、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの１ヶ月間の随時投与を投与したマウスの脳から単離した（図８）。未処置のマウスに由来するホスファチジルイノシトールには、有意な量のｃｈｉｒｏ−シクロヘキサンヘキソールとｍｙｏ−シクロヘキサンヘキソールが含まれていた。しかし、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールは検出されなかった。ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールを１ヶ月間随時投与によって投与したマウスに由来するホスファチジルイノシトール脂質のプロフィールを、未処置の動物に対して同定した。この分子は脳の中では高レベルで存在していたにもかかわらず、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールは脂質の中には取り込まれていなかった。さらに、脂質の中のｃｈｉｒｏ−シクロヘキサンヘキソールとｍｙｏ−シクロヘキサンヘキソールのレベルには影響はなかった。これらのデータは、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの投与が、ホスファチジルイノシトール脂質の構成成分に影響を与えることはなく、したがって、シグナル伝達経路は影響を受けないはずであることを示唆していた。
【０４８８】
結論
・未処置の動物においては、ｍｙｏ−シクロヘキサンヘキソールは、脳においてもＣＳＦにおいてもｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールよりも豊富に存在していた。
【０４８９】
・ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの随時投与によっては、脳およびＣＳＦ中のこの薬物のレベルの大きな上昇がもたらされた。対照的に、ｍｙｏ−シクロヘキサンヘキソールの投与によっては、この分子の脳でのレベルについてはごく小さな上昇しか提供されず、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの脳暴露は有意に減少した。したがって、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールは、マウスにおいては、中枢作用性の医薬品としてｍｙｏ−シクロヘキサンヘキソールよりも有意に大きな効力を有している。
【０４９０】
・ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールは脳の中のホスファチジルイノシトールには取り込まれず、他のイノシトールの取り込みにも影響は与えなかった。このことは、シグナル伝達経路に影響がないはずであることを示唆している。
【０４９１】
（実施例３）
まとめ
これまでに、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの予防的および治療的投与が、ＴｇＣＲＮＤ８マウスにおいて生じるアルツハイマー様の表現形を制限することにおいて有効であることが示された。１日に２回、強制経口投与によって投与した３．３ｍｇ／ｋｇ／日の用量は、認識機能障害の有意な緩和とプラーク負荷の減少を示した。対照的に、１．０ｍｇ／ｋｇ／日は部分的な有効性しか示さず、０．３ｍｇ／ｋｇ／日については、未処置の動物と比較して効果が観察されなかった。この実験においては、４ヶ月齢のＴｇＣＲＮＤ８マウスにおけるｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの最大有効用量レベルを同定するために、より高い用量レベルのｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールを投与した。３．３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルは全て、認識機能障害の有意な緩和を示した。プラーク負荷の評価は継続中である。この実験は、３．３ｍｇ／ｋｇ／日が、４ヶ月齢のＴｇＣＲＮＤ８マウスにおいてアルツハイマー様の病状を制限することにおける最大有効用量レベルであり得ることを示唆している。
【０４９２】
目的
４ヶ月例のＴｇＣＲＮＤ８マウスにおけるｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの最大有効用量レベルを決定すること。
【０４９３】
材料と方法
マウス：
詳細：ＴｇＣＲＮＤ８マウスは、ヒトのＡＤに関係している２つのミッセンス変異（ＫＭ６７０／６７１ＮＬとＶ７１７Ｆ）を有しているヒトアミロイド前駆体トランスジーン（ＡＰＰ６９５）を発現する。約３ヶ月齢で、ＴｇＣＲＮＤ８マウスは、脳のＡβレベルが上昇すること、そして脳の細胞外アミロイド斑の数が増加することの両方を伴う進行性の空間学習能力の障害を示す（Ｃｈｉｓｈｔｉ  ＭＡ，２００１，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：２１５６２−２１５７０）。６ヶ月齢までは、ＴｇＣＲＮＤ８マウスの脳の中でのＡβのレベルと、アミロイド斑の形態、密度、および分布は、十分に確立されたＡＤを有しているヒトの脳の中で見られるものと同様である。ヒトのＡＤ患者と同様に、マウスモデルの生化学的、行動的、および神経病理学的特徴は、致死率の増大を伴う。
【０４９４】
試料の数：
プラセボ              ｎ＝９
３．３ｍｇ／ｋｇ／日  ｎ＝５
１０ｍｇ／ｋｇ／日    ｎ＝８
３０ｍｇ／ｋｇ／日    ｎ＝９
年齢：投与の開始時点で３ヶ月齢
実験薬物：
Ｈｏｋｋｏ（日本）によって提供されたｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール
プラセボ（滅菌水）
投与量とスケジュール：
ＴｇＣＲＮＤ８マウスを、３から４ヶ月齢まで強制経口投与によってｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールで処置した。投与した用量レベルは、１日あたり２回の同じ用量として投与した、３．３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ／日、あるいはプラセボであった。動物を４ヶ月齢で評価した。
【０４９５】
方法
行動試験：Ｍｏｒｒｉｓ  Ｗａｔｅｒ  Ｍａｚｅ試験を以前に記載されたとおりに行った（Ｊａｎｕｓ  Ｃら，２０００，Ｎａｔｕｒｅ  ４０８：９７９−９８２）。非空間的な事前の訓練の後、マウスに、１日に４回の５日間にわたる場所識別訓練を行った。データについて、主観的要因の間での処置（未処置、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール）による偏差の反復測定分析（ＡＮＯＶＡ）を行った。
【０４９６】
脳のプラーク負荷。脳を取り出し、一方の半球を４％のパラホルムアルデヒドの中に固定し、そして中間の矢状面（ｍｉｄ  ｓａｇｉｔｔａｌ  ｐｌａｎｅ）の中のパラフィンロウの中に包埋した。全体の均一なランダムな切片のセットを作成するために、５μｍの連続する切片を、半球全体について回収した。５０μｍの間隔の切片のセットを分析に使用した（１０〜１４枚の切片／１セット）。プラークを、葉酸での抗原の検索、および一次抗Ａβ抗体（Ｄａｋｏ  Ｍ−０８７２）との、その後の二次抗体（Ｄａｋｏ  ＳｔｒｅｐｔＡＢＣｃｏｍｐｌｅｘ／ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈキット）とのインキュベーション後に同定した。最終産物をＤＡＢで視覚化し、ルキソール・ファストブルーで対比染色した。Ａβプラーク負荷を、Ｌｅｉｃａ顕微鏡とＨｉｔａｃｈｉ  ＫＰ−ＭＩＵ  ＣＣＤビデオカメラを接続したＬｅｃｏ  ＩＡ−３００１画像解析ソフトウェアを用いて評価した。その後、Ｏｐｅｎｌａｂ画像化ソフトウェア（Ｉｍｐｒｏｖｉｓｉｏｎ，Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）を使用して、プラーク数とプラーク面積の決定のために二値画像となるように写真を変換した。血管のＡβ負荷は、血管を起源とするかまたは血管を取り囲むＡβプラークとして定義し、そして同様に分析した。
【０４９７】
結果
空間的記憶のＭｏｒｒｉｓ  Ｗａｔｅｒ  Ｍａｚｅ試験：ＴｇＣＲＮＤ８マウスを、３．３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ／日のｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール、あるいは、プラセボで、３ヶ月例から４ヶ月齢まで処置した。処置期間の最後に、Ｍｏｒｒｉｓ  Ｗａｔｅｒ  Ｍａｚｅを使用して認識機能を評価した。このアッセイでは、動物を、連日、水面下にプラットフォームを備えたプールに入れた。隠されたプラットフォームを見つけるまでに泳いだ長さの距離の合計を評価した。毎日の実験が進むにともない、泳ぐ距離の長さは通常、短くなる。
【０４９８】
５日間の評価の後、泳いだ距離の長さは、プラセボを投与した動物と比較して、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール（全ての用量レベル）を投与した動物について有意に短くなった（図９、３．３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ／日についてそれぞれ、ｐ＝０．００３、０．００８、０．００２）。３．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルは、泳いだ距離の長さにおいて同等の効果を示した。したがって、３．３ｍｇ／ｋｇ／日が、試験した条件下（すなわち、４ヶ月齢の動物）でのこのアッセイによって評価した場合の最大有効用量レベルのようであった。この結果は、３．３ｍｇ／ｋｇ／日が、別の実験により随時処置した動物と同等の認識に関する利点を示した実験と一致した。
【０４９９】
結論
ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールは、４ヶ月齢のＴｇＣＲＮＤ８マウスにおいて観察した認識機能障害を緩和することにおいて有効であった。１日に２回経口投与した３．３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ／日のｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの用量レベルは、同様の効力を示した。３．３ｍｇ／ｋｇ／日とより高い用量レベルの間では効果の差を示唆するものは何もなかった。したがって、３．３ｍｇ／ｋｇ／日が、試験した条件下（すなわち、４ヶ月齢の動物）でこのアッセイによって評価した場合には、最大有効用量レベルのようであった。
【０５００】
（実施例４）
ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール化合物の単位投薬形態は、５０ｒｐｍで羽が攪拌している、３７℃の温度の、化合物を含む９００ｍｌの試験溶液が含まれている羽が取り付けられているＵＳＰ−２装置の中にそれを入れることによって試験した溶解液であり得る。投薬形態がカプセルである場合には、これは、試験溶液に０．１ｍｇ／ｍＬのトリプシンが含まれ得ることを除き、同じ様式で試験した。濾過した溶解媒体のアリコート（通常は、２または１０ｍＬ）を様々な時点で、または脈打つ場所（ｐｕｌｌ  ｐｏｉｎｔ）で採取した。アリコートを濾過し、そしてＨＰＬＣアッセイまたは他の適切なアッセイを利用してシクロヘキサン多価アルコール化合物の含有量についてアッセイした。データを、ｘ軸上の時間に対してｙ軸上に放出されたｍｇＡシクロヘキサン多価アルコール化合物（活性のあるシクロヘキサン多価アルコール化合物）（または放出された重量％シクロヘキサン多価アルコール化合物塩基）としてプロットした。選択した量（例えば、８０重量％）のシクロヘキサン多価アルコール化合物の用量が放出された時間を記録した。繰り返して別の溶解試験を行うべきであり、速度を決定し、そして平均した。記載した方法により、投薬形態からのシクロヘキサン多価アルコール化合物の放出機構とは無関係な薬物の放出速度の明確な試験が提供される。
【０５０１】
（実施例５）
用量実験
ＴｇＣＲＮＤ８マウス：治療用量
ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール化合物が十分に確立されたＡＤ様の表現形を取り消すことができるかどうかを決定するために、動物が通常、大量のＡβペプチドとプラーク負荷を伴う有意な認識機能障害を有する５ヶ月齢まで、処置を遅らせた。動物を、飲料水中のＡＺＤ−１０３（１０ｍｇ／ｍｌ、およその用量＝２４時間で９００ｍｇ／ｋｇ）で２８日間処置した。動物を、認識機能、アミロイドの蓄積、プラーク負荷、およびシナプス密度について６ヶ月で評価した。
【０５０２】
・認識機能の改善：処置によって、未処置の対照と比較して有意に良好な行動能力（Ｍｏｒｒｉｓ  Ｗａｔｅｒ  Ｍａｚｅにおける水泳距離の減少）が生じた（図１０、ｐ＝０．０１）。２８日間化合物で処置したＴｇＣＲＮＤ８マウスについての実際の水泳距離は、非トランスジェニックである同腹子と区別することはできなかった（ｐ＝０．１１）。
【０５０３】
・脳でのアミロイドの蓄積の減少：治療的な投与レジュメは、脳の中の不溶性のＡβ４０とＡβ４２のレベルの低下を伴った（表９、それぞれｐ＜０．０５）。
【０５０４】
・プラーク負荷の軽減：治療用の投与レジュメは、プラーク負荷の有意な低下を伴った（面積および大きさ、表９、それぞれｐ＜０．０５）。
【０５０５】
・シナプス密度の増大：治療用の投与レジュメには、シナプス密度の上昇が伴った（ｐ＜０．００１）。
【０５０６】
予防的投与の状況で行った観察を治療的状況にまで拡大した。これは、多数の理由から極めて重要である。第１に、認識機能障害の緩和と、アミロイドおよびプラーク負荷の軽減は、これらの疾患の特徴がすでに十分に進行している時点で得ることができる。第２に、治療的状況は、患者が一旦診断されてから処置されるであろうヒトの疾患とより関係している。第３に、アミロイドの蓄積とプラーク負荷の減少は、疾患の根底にある累積的な病状の制限を示す。したがって、この化合物は、症状に影響を与えるというよりはむしろ、疾患を調節する薬剤として作用する。
【０５０７】
ＴｇＣＲＮＤ８マウス：有効用量範囲
ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール化合物について可能な最も高い用量レベルを、ＣＲＮＤ８マウスモデルにおいて投与した。一旦、広範囲の臨床的に関係している活性を明らかにし、そして再現してから、その後、化合物の有効用量範囲を研究することができる。ＴｇＣＲＮＤ８マウスに、３から４ヶ月齢まで（すなわち、疾患の表現形が新しく確立される時間）２８日間投与した。この実験の計画は、実験の効力を高め（より初期での投与）そして得られる情報を最大化するために（変化が処置の効果を検出するために十分な大きさである時点での投与）選択した。動物には、０．３、１、または３．３ｍｇ／ｋｇ／日の合計の１日量、あるいは媒体を、１日に２回の等量で、強制経口投与によって投与した。認識機能とプラーク負荷を評価した。
【０５０８】
・認識機能の改善：動物を、４ヶ月でＭｏｒｒｉｓ  Ｗａｔｅｒ  Ｍａｚｅを使用して評価した（図１１）。３．３ｍｇ／ｋｇ／日の用量のグループは、未処置の動物と比較すると、５日目の訓練の際に有意に短い水泳距離を示した（ｐ＝０．０４）。この水泳距離は、飲料水中で随時化合物を投与したマウスでの以前の実験において観察した距離と同様であった。このことは、３．３ｍｇ／ｋｇ／日が、この終点によって評価した場合には、これらの実験条件下では最大効果に近づいている可能性があることを示唆している。対照的に、０．３ｍｇ／ｋｇ／日のコホートにおける水泳距離は、未処置の対照と区別することはできなかった。
【０５０９】
・プラーク負荷の減少：動物をプラーク負荷について評価した（プラーク数と脳のプラーク面積：図１１）。０．３ｍｇ／ｋｇ／日を投与した動物のプラークのパラメーターは、未処置の対照と区別することはできなかった。対照的にいずれのパラメーターも、１ｍｇ／ｋｇ／日（プラーク数ｐ＝０．０２、プラーク面積ｐ＝０．０１１）、および３．３ｍｇ／ｋｇ／日（プラーク数ｐ＜０．０００１、プラーク面積ｐ＜０．００１）での処置によっては有意に低下した。３．３ｍｇ／ｋｇ／日によっては、プラーク負荷の最大の減少がもたらされ、これは、１ｍｇ／ｋｇ／日によって提供されたよりも有意に大きかった（いずれのパラメーターについてもｐ＝０．０３）。したがって、明確な用量応答が観察された。
【０５１０】
したがって、３．３ｍｇ／ｋｇ／日の用量は、２つの別々の終点；認識、およびプラーク負荷の間で一致する、有意な活性を示した。したがって、この低い用量レベルを、初期疾患の動物モデルにおける最も低い有効用量と考えることができる。
【０５１１】
用量応答を、５〜６ヶ月齢で投与した動物においてさらに試験した。疾患は、このより遅い時点ではさらに進行し、結果としてさらに大きな臨床的関連性があり得る。研究した用量レベルは、１日に１回の５、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ、または媒体であった。Ａβ４２の蓄積を評価した。
【０５１２】
・脳でのアミロイドの蓄積の減少：脳のホモジネート中のＡβ４２のレベルをＥＬＩＳＡによって評価した。用量応答が示唆された。１０および３０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物はいずれも、媒体と比較して、脳での可溶性Ａβ４２のレベルの有意な低下をもたらし（図１２、１０ｍｇ／ｋｇ／日：ｐ＝０．０３；３０ｍｇ／ｋｇ／日：ｐ＝０．０２）、３０ｍｇ／ｋｇ／日は最も大きな効果を明らかに示していた。
【０５１３】
したがって、用量応答を定義し、そして２つの別々の研究にまたがって再現した。
【０５１４】
（実施例６）
イノシトールは単純なポリオールであり、８種類の立体異性体が自然界に存在している。Ｍｙｏ−イノシトール、Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール、およびｅｐｉ−イノシトールは、様々な疾患についての可能性のある治療薬として試験されており、好ましい結果が伴っていたが、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールでの処置はこれまでは研究されていなかった。ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールは、ＴｇＣＲＮＤ８マウスにおいて認識機能障害を阻害し、疾患の病状を有意に緩和することが示されており、このことは、これがアルツハイマー病（ＡＤ）の処置に有効であり得ることが示唆されている。この実験では、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールは、ＡＤ様の病状が進行した段階で動物を処置するための持続する能力を有することを示す。不溶性Ａβ４０、Ａβ４２とプラークの蓄積の有意な減少が、未処置のＴｇＣＲＮＤ８マウスに対して処置した脳において観察された。全ての大きさのプラークの増殖がｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの投与によって阻害された。ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの効果がＣＮＳ内にあることを明らかにするために、ガスクロマトグラフィー／質量スペクトル分析を使用して、経口投与後のｍｙｏ−イノシトールおよびｓｃｙｌｌｏ−イノシトール濃度を試験した。さらに、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールとｍｙｏ−イノシトールがＣＮＳの中でどのように緊密に相互調節（ｉｎｔｅｒ−ｒｅｇｕｌａｔｅ）されるか、そして、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールが、ＣＮＳ中で上昇すると、ホスファチジルイノシトール脂質に取り込まれるかどうかを試験した。ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの脳脊髄液レベルは、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールでの処置の後に上昇したが、ｍｙｏ−イノシトールでの処置の後には上昇しなかった。ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールでの処置によってもまた、脳の中のｓｃｙｌｌｏ−イノシトールのレベルの上昇が引き起こされた。ｓｙｃｌｌｏ−イノシトールは、高いレベルでもなお、脂質のホスファチジルイノシトールファミリーには取り込まれない。これらの総合した結果は、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールがＣＳＮの中に、内部から生じるレベルの１０倍にまで蓄積し、ホスファチジルイノシトール脂質の生産を妨害しないことを示している。
【０５１５】
実験の複数の目的のうちの１つは、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールでの処置が、散発性アルツハイマー病の末期と同等のアミロイドおよびＡβレベルでもなお有効であるかどうかを決定することである。第２の目的は、イノシトールの経口投与によって脳の中でのｓｃｙｌｌｏ−イノシトール濃度が上昇するかどうかを決定することである。ｍｙｏ−イノシトールは、ＣＮＳ中の浸透圧およびシグナル伝達経路の維持に重要であり、そして、脳の中でのイノシトールの生理学的濃度といくつかのその調節機構は理解されているものの、この理解ななおも極めて一般的である［１］。脳の中でのｍｙｏ−イノシトールとｓｃｙｌｌｏ−イノシトールとの間での相互変換はあまり研究されておらず、したがって、この実験を、このシステムがどのように注意深く調節されているかをさらに理解するために考えた。より具体的には、マウスでのｍｙｏ−イノシトールまたはｓｃｙｌｌｏ−イノシトールでの処置によって両方のポリオールのＣＮＳ濃度が変化するかどうか、そして一方の濃度の変化が他方に影響を及ぼし得るかどうかを試験した。加えて、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールは、ＣＮＳ濃度が上昇すると、脂質のホスファチジルイノシトールファミリーに取り込まれ、それによってシグナル伝達経路が変化するかどうかを試験した。
【０５１６】
以下の材料と方法を実験において使用した。
【０５１７】
材料と方法
マウス  ＴｇＣＲＮＤ８マウスをアウトブレッドＣ３Ｈ／Ｃ５７Ｂｌ６バックグランド（ｏｕｔｂｒｅｄ  Ｃ３Ｈ／Ｃ５７Ｂｌ６  ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ）で維持した［２］。これらのマウスは、Ｓｙｒｉａｎハムスタープリオン遺伝子プロオーターの制御下で、ＡＰＰ６９５転写物上に、シス位で、Ｓｗｅｄｉｓｈ（ＫＭ６７０／６７１ＮＬ）とＩｎｄｉａｎａ（Ｖ７１７Ｆ）ＡＰＰ変異を発現する。マウスの１つのグループを、５ヶ月齢で開始して２ヶ月間、彼らの飲料水から随時１０ｍｇ／ｍｌのｓｃｙｌｌｏ−イノシトールで処置し、Ａβとプラークのレベルに対する処置の効果を決定した。マウスの第２のグループは、ｍｙｏ−イノシトールまたはｓｃｙｌｌｏ−イノシトールのいずれかで随時処置し、イノシトールレベルの変化を定量した。個々のマウスは、通常は、１日あたり２．５〜３ｍｌの液体を消費し、これは、１匹の動物あたり２５〜３０ｍｇのｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの用量に等しい。全ての実験は、Ａｎｉｍａｌ  ＣａｒｅガイドラインのＣａｎａｄｉａｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌにしたがって行った。
【０５１８】
材料  全ての試薬は、特に明記しない限りは、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）またはＥＭＤ（Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールはＴｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）から入手した。
【０５１９】
脳のＡβ負荷  脳の一方の半球を４％のパラホルムアルデヒドの中に固定し、パラフィンロウの中に包埋した。５０μｍの間隔の切片のセットを分析に使用した（５枚の切片／１セット）。プラークを、一次Ａβ特異的抗体６Ｆ／３Ｄ（Ｄａｋｏ  Ｍ−０８７２）を使用して同定し、３，３−ジアミノベンジジン（ＤＡＢ）を使用して視覚化した。Ａβプラーク負荷を、Ｏｐｅｎｌａｂ画像化ソフトウェアを使用して評価した。顕微鏡写真を二値画像に変換し、プラークに覆われている脳領域の割合と、プラークの大きさの分布を決定した。
【０５２０】
血漿および脳のＡβ含有量  脳の半球試料を緩衝化スクロース溶液中、続いて、可溶性Ａβレベルを試験するためには０．４％のジエチルアミンと１００ｍＭのＮａＣｌ、あるいは全Ａβを試験するためには冷却したギ酸のいずれかで、ホモジナイズした。試料を中和し、希釈し、そして市販されているＥＬＩＳＡキット（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を使用してＡβ４０およびＡβ４２レベルについて分析した。試料は３連で分析した。同様の方法を血漿についても使用した。
【０５２１】
ｍｙｏ−イノシトールとｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの定量  脳、ＣＳＦ、および血漿中のｓｃｙｌｌｏ−イノシトールとｍｙｏ−イノシトールの濃度を、ガスクロマトグラフィー／質量スペクトル分析（ＧＳ／ＭＳ）を使用して定量した。これらの化合物の揮発性および熱安定性を高めるために、そしてピークの分離を可能にするためには、これらの試料を最初に誘導した。誘導プロトコールは、Ｓｈｅｔｔｙらから採用した［３］。簡単に説明すると、１つの脳の半球の重さを量り、２×２ｍｌのメタノールでホモジナイズした。得られた懸濁液を５，０００×ｇで５分間遠心分離した。３０ｍｇの脳組織と同等の上清の容量（ホモジネーションの前の組織の重量に基づく）を分析した。同様に、血漿とＣＳＦについても、１００μｌの血漿または５μｌのＣＳＦのいずれかを１ｍｌのメタノールと混合した。溶液を実時間で５分間静置させ、得られた懸濁液を５０００×ｇで５分間遠心分離し、そして上清を取り出した。全ての上清に、内部標準物としてのＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール（Ｗａｋｏ、大阪、日本）を、脳と血漿については５０ｎｇ／ｍｌ、そしてＣＳＦについては１ｎｇ／ｍｌで加えた。これらの試料を蒸発させて乾燥させた（Ｓｐｅｅｄｖａｃ；６０℃）。１００μｌのピリジン試薬（ピリジン中の１ｍｇ／ｍｌの４−ジメチルアミノピリジン溶液）と１００μｌの無水酢酸を加え、チューブに窒素をフラッシュし、そして８０℃で３０分間加熱した。誘導後、未反応のアセチル化剤を、窒素ガスの絶え間なく続く蒸気下で蒸発させた。誘導した産物を再度溶解させ（４ｍｌ；ヘキサン−酢酸エチル（８０：２０，ｖ／ｖ））、そして１ｍｌの５％の炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。ヴォルテックス（５分間）と遠心分離（３分間、１０００×ｇ）の後、有機層を蒸発させた（Ｓｐｅｅｖａｃ；４０℃）。残留物を再構成させ（１００μｌ；酢酸エチル）、このうちの１μＬをＧＣ／ＭＳシステムに注入した。同様の手順を、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールとｍｙｏ−イノシトールのストック濃縮物を使用して続け、これをその後、検量濃度曲線を作成するために使用した。
【０５２２】
ＧＣ／ＭＳを、四重極質量分析計と電子イオン化装置を備えたＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＴｕｒｂｏＭａｓｓ  Ａｕｔｏｓｙｓｔｅｍ  ＸＬを使用して行った。ＧＣは、３０ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５ｍｍのＺＢ５カラム（５％のジフェニル／９５％のジメチルポリシロキサン，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｍａｃｃｌｅｓｆｉｅｌｄ，ＵＫ）を使用し、キャリアガスとしてヘリウム（１ｍｌ／分）を使用して行った。試料を、１分で５０、５分で０に設定したスプリットで注入した。注入装置の温度は３００℃に設定し、最初のオーブンの温度は８０℃に設定した。１分間の保持の後、温度を４５℃／分で１８７℃まで上昇させ、そこで１５分間維持した。その後、温度を４５℃／分で２９５℃まで上昇させ、１．５分間維持した。試料ピークを、ｍ／ｚ１６８で選択したイオンをモニターすることによって分析した。試料のピーク面積を検量濃度曲線に対して比較した。
【０５２３】
脂質の抽出と加水分解  脂質の単離および分析野ための方法は、Ｋｅｒｔｓｉｎｇら［４］から適応させた。簡単に説明すると、脳の１つの半球を２ｍｌのｄＨ２Ｏの中でホモジナイズし、その５００μｌを脂質の単離のために使用した。脳の脂質の有機抽出を以下の手順によって行った：３．７５ｍｌのクロロホルム／メタノール／ＨＣｌ（１０：２０：０．１、ｖ／ｖ）、続いて、１．２５ｍｌのクロロホルムと１．２５ｍｌの０．１Ｍ  ＨＣＬを添加し、溶液をヴォルテックスした。その後、試料を遠心分離して（２００×ｇ）相を分離させた。脂質が含まれている有機相を窒素ガス下で乾燥させ、２００μｌのクロロホルム／メタノール（６：１、ｖ／ｖ）に再度懸濁させ、その後、シリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（ＥＭ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）上に画線した。プレートをヘキサン／エチルエーテル／酢酸（７０：３０：１、ｖ／ｖ）に入れた。溶媒がプレートの上端から１ｃｍ以内に移動したら、薄層クロマトグラフィータンクからプレートを取り出し、風乾させた。ホスファチジルイノシトール脂質が含まれている部分（ｏｒｉｇｉｎ）を回収し、脂質を４回の１ｍｌのクロロホルム／メタノール／濃ＨＣｌ（２：１：０．１、ｖ／ｖ）での洗浄を使用して脂質を溶出させた。脂質を窒素ガス下で乾燥させて、１ｍｌの６ＮのＨＣｌの中に再度溶解させ、酸で加水させた（１１０℃、５６ｈ）。加水分解物を窒素ガス下で乾燥させ、誘導し（上記のとおり）、その後、ＧＣ／ＭＳ分析を行った。試料のピークを、ｍ／ｚ１６８で選択したイオンをモニターすることによって分析した。
【０５２４】
統計分析  統計分析を、Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｐａｃｋａｇｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １１  ｆｏｒ  Ｍａｃ  ＯＳ  Ｘを使用して行った。複数のグループを一元ＡＮＯＶＡを使用して比較した。有意なＦスコアが観察された場合（ｐ＜０．０５）には、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ  ｐｏｓｔ  ｈｏｃ試験を使用して、Ｐ＜０．０５に設定した統計的有意性を用いて複数のグループを比較した。
【０５２５】
結果
ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールでの処置によりＡＤの病状が軽減する
ＡＤ様の病状の末期でのｓｃｙｌｌｏ−イノシトールでの処置の効果を決定するために、５ヶ月齢のＴｇＣＲＮＤ８マウスを、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールで随時、２ヶ月間処置した。この実験の終点では、散発性ＡＤのヒトの末期疾患と同等のＡβおよびアミロイド負荷がある［５〜７］。分析した結果の測定値は、未処置の対照と比較した、脳および血漿の中の可溶性ならびに不溶性Ａβ４０とＡβ４２、プラークに覆われている脳の領域の割合、そして処置した動物におけるプラークの大きさの分布であった。ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールでの処置によっては、年齢が適合する対照と比較した場合には、脳の中の不溶性Ａβ４０とＡβ４２のレベルの有意な低下が生じた（Ｆ１，１４＝１２．０１２；ｐ＜０．０５；表１０）。脳の中および血漿の中での可溶性Ａβ４０とＡβ４２のレベルはいずれも、処置後に有意な低下は示さなかった。ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールでの処置によってはまた、プラークに覆われている脳の領域の割合も有意に減少した（Ｆ１，１４＝３１．２８１；Ｐ＝０．０００１；図１３ａ）。低下したプラーク負荷が新しいプラークの形成の阻害および／または確立していたプラークの増殖の低下の結果であるかどうかを決定するために、処置の結果としてのプラークの分布を分析した。複数の知見は、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールでの処置があらゆる大きさのプラークの増殖の阻害に有効であることを示している（図１３ｂ）。
【０５２６】
イノシトールの定量
ｍｙｏ−イノシトールとｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの経口投与が２つの物質のＣＳＦの中および脳の中での濃度にどのように影響を与えるかを決定するために、ＧＣ／ＭＳを使用して、ＣＳＦおよび脳組織の中のｍｙｏ−イノシトールレベルとｓｃｙｌｌｏ−イノシトールレベルの変化を分析した。ナトリウムｍｙｏ−イノシトールトランスポーター１（ＳＭＩＴ−１）と水素ｍｙｏ−イノシトールトランスポーターはいずれも、インビトロでｓｃｙｌｌｏ−イノシトールを輸送することが知られている［１５、２５］。ＳＭＩＴ−１は構成的に活性化されることが知られており、ｍｙｏ−イノシトールとｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの両方に対して親和性を有しており、そして脈絡叢で発現される。したがって、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの経口投与は、ＣＮＳイノシトールレベルを変化させると予想される。ｍｙｏ−イノシトールの経口投与もまた、ＣＮＳイノシトールレベルを変化させると予想される。
【０５２７】
ｍｙｏ−イノシトールまたはｓｃｙｌｌｏ−イノシトールでの処置後のＣＳＦおよび脳のイノシトールレベルの上昇を試験した。少なくとも５μｌのマウスＣＳＦを、死亡する前に４つの脳室から日常的に行っているとおりに単離した。未処置の動物の中のｍｙｏ−イノシトールとｓｃｙｌｌｏ−イノシトールのＣＳＦレベルと脳レベルは、同腹子において以前に報告されたレベルと同等であった（図１４）。ｍｙｏ−イノシトール濃度は、脳の中では２から１５ｍＭの間であり、ＣＳＦの中では０．０８から０．３ｍＭの間であることが報告されており［１］、これは、観察された脳の中の３ｍＭ、およびＣＳＦの中の０．２１ｍＭと同等であった。ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール濃度は、ｍｙｏ−イノシトールレベルの８から２０％の間であり［８、９］、これは結果と十分に相関していた。さらに、未処置の非Ｔｇ同腹子のｍｙｏ−イノシトール濃度とｓｃｙｌｌｏ−イノシトール濃度は、未処置のＴｇＣＲＮＤ８マウスと相違なく（Ｐ＝０．９６）、このことは、その疾患の病状（例えば、脳血管アミロイド）がイノシトールレベルを変化させることがないことを示唆していた。
【０５２８】
脳の中でのｍｙｏ−／ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール平衡に対するイノシトールの投与の効果を比較するために、マウスに、１０ｍｇ／ｍｌの濃度で、飲料水中で随時、ｍｙｏ−イノシトールまたはｓｃｙｌｌｏ−イノシトールを投与した。ｍｙｏ−イノシトールおよびｓｃｙｌｌｏ−イノシトールでの処置は、未処置の対照との比較において、ＣＳＦのｍｙｏ−イノシトール濃度を有意に変化させることはなかった（それぞれ、Ｐ＝０．３５および０．７；図１４ａ）。しかし、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールでの処置によっては、ＣＳＦの中のｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの１６倍の増加が起こった（Ｆ２，２５＝６９．６１；Ｐ＜０．００１；図１３ａ）。ＣＳＦの中で検出されたｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの増加は、血漿からの直接の輸送と脳組織からの流出との間での平衡の変化を示している。
【０５２９】
脳全体のホモジネートを使用して、処置したマウスにおけるイノシトール濃度を評価した。ｍｙｏ−イノシトールの随時投与は、未処置の対照を上回る脳でのｍｙｏ−イノシトールレベルの１．２倍の上昇（Ｆ２，２２＝３６．０１；Ｐ＜０．００１）と、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールレベルの５．４倍の低下（Ｆ２，２３＝２４７．５７；Ｐ＝０．００８；図１４ｂ）を示した。ｍｙｏ−イノシトールでの処置の後に付随するｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの減少は、脳の恒常性を安定化させるための、イノシトール平衡の分解へ向かうシフトを示している可能性がある。ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの随時処置は、対照を上回るｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの７．６倍の増加（Ｆ２，２３＝２４７．６；Ｐ＜０．００１）と、脳の中でのｍｙｏ−イノシトールの０．７倍の減少（Ｐ＜０．００１；図１３ｂ）を示した。これらの結果は、持続するイノシトールの取り込みの増加が、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールが最も有意な変化を示すその後の脳での増加に反映されることを示唆している。ｍｙｏ−イノシトールにおける小さな変化は、ＣＮＳの中の浸透圧とシグナル伝達経路を維持するために不可欠な厳格な制御を反映している可能性がある。
【０５３０】
１日に１回の投与がＣＮＳのｓｃｙｌｌｏ−イノシトールレベルを上昇させるために十分であるかどうかを決定するために、随時のｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの投与を、１ヶ月間の１日に１回の１０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日での処置と比較した。最後の処置のおよそ８時間後、マウスをＣＳＦイノシトールレベルの分析のために屠殺した。ＣＳＦ分析は、対照マウスとの比較において、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの有意ではない用量依存性の増大を示した（図１５）。随時のｓｃｙｌｌｏ−イノシトールでの処置の後のｓｃｙｌｌｏ−イノシトールレベルは、任意の１用量のレジュメの後のレベルよりも有意に高かった（Ｆ４，１７＝３０．１；Ｐ＜０．００１）。これらの結果は、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの１用量の暴露によってＣＳＦレベルは増大することを示唆しているが、複数回の投与レジュメが、高いＣＮＳでのｓｃｙｌｌｏ−イノシトール濃度の持続には有利であり得ることを示唆している。
【０５３１】
ｍｙｏ−イノシトールは、脂質のホスファチジルイノシトールファミリー、さらにはシグナル伝達経路の不可欠な構成成分である。高いｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの脳での濃度の結果としてのｍｙｏ−イノシトールを上回るｓｃｙｌｌｏ−イノシトールのホスファチジルイノシトール脂質への取り込みを排除するために、脳のリン脂質を単離して、頭基の組成を分析した。ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールは、対照、およびｓｃｙｌｌｏ−イノシトールで処置したマウスの脳から単離したホスファチジルイノシトール脂質の中では検出することができなかった。ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールは１８．２分の溶出時間を有しており、そして１７から１９分の間でのシグナルのポイントごとの試験では、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールを同定することはできなかった。脳試料中でのｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの低い濃度を防ぐことはできなかったが、検出の下限は０．２５ｎｇ／ｍｌであった。これらの結果は、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールが、ＣＮＳの中で高い濃度で存在する場合には、ｍｙｏ−イノシトールに置き換わることがないことを示唆している。
【０５３２】
考察
脳の中のｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの内部から生じるレベルは多くの種について報告されている［８〜１１、２４］。ラット、ウサギ、およびウシの脳には、ｍｙｏ−イノシトールをｓｃｙｌｌｏ−イノシトールに変換するエピメラーゼが含まれる［１０、１２、２４］。さらに、女性でのｍｙｏ−イノシトールの投与は、血漿の中でのｓｃｙｌｌｏ−イノシトールへの１％の変換を明らかにしており［１３］、そしてラットでのｍｙｏ−イノシトールでの処置は、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールへの０．０６％の変換と、ｃｈｉｒｏ−イノシトールへの優先的な６０％の変換を示した［１４］。ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールは、ＳＭＩＴ−１を使用して脳に侵入することができる。ＳＭＩＴ−１は、ｍｙｏ−イノシトールとｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの両方を輸送し、インビトロではｍｙｏ−イノシトールに優先性があることが知られており［１５］、そして血液−ＣＳＦ関門である脈絡叢で発現される［１６］。この実験によって、ｍｙｏ−イノシトールとｓｃｙｌｌｏ−イノシトールが周囲からＣＮＳへと横断することを確認した。
【０５３３】
ＴｇＣＲＮＤ８マウスのｓｃｙｌｌｏ−イノシトールでの随時の処置によって、認識の改善、ＣＮＳ中の毒性のある可溶性Ａβ種の減少が生じることを、先に示した。認識および病状の結果の測定についての用量依存性の効果をさらに示す。ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールでの処置後の電流の結果は、プラークの形成の持続する阻害と、末期ＡＤでのヒトへのＡβ負荷と同等のマウスにおけるプラーク負荷の軽減を示す。この実験では、処置した動物と未処置の動物との間でのプラークの大きさの分布の変化を、プラークの形成および拡大を伴うｓｃｙｌｌｏ−イノシトール相互作用の機構の阻害に取り組むために、プラークに覆われている脳の領域の割合の変化と平衡して試験した。この比較により、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールが全ての大きさのプラークの増殖を効率よく、そして無差別に阻害するという重要な観察が明らかになった。したがって、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの投与により、プラークとＡβサブユニットの両方との構造的相互作用によりプラークの増殖が阻害される。プラークの増殖のｓｃｙｌｌｏ−イノシトールによる阻害について提案され得る、多数の仮説が存在している。インビトロでのデータは、Ａβ４２繊維の形成の阻害と、神経成長因子が分化した（ｎｅｒｖｅ−ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ）ＰＣ−１２細胞に対して毒性のない小さいＡβ配位異性体の安定化を示した［１７］。インビボでのデータは、付随するＡβ単量体と三量体の増加とともに、可溶性の高分子量のオリゴマーの減少を示した。２つの相互に排他的ではない機構が提案されている：第１に、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールは、成長しつつある凝集および繊維のβ−構造の間に入ることによってプラークの成長を阻害することができ、結果として、繊維の成長しつつある表面は、Ａβペプチドのさらなる付加を導くことができないか、または第２に、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールはさらなるアセンブリを阻害するためにＡβの凝集の縁の成長を「仕上げる」ことができる。ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールでの処置によっては、可溶性Ａβのレベルまたは血漿レベルにおける付随する増大は伴わずに、不溶性Ａβ４０とＡβ４２の減少が生じるというさらなる観察に基づき、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールでの処置のさらなる結果は、脳からの分解およびクリアランスの加速である。
【０５３４】
ＧＣ／ＭＳの知見に基づくと、随時の（しかし、１回ではない）ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールでの処置は、脳でのｓｃｙｌｌｏ−イノシトールレベルの有意な上昇を生じた。これらの知見は、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールが高いＣＮＳ生体利用性（ＡＤの処置の設計における重要な事項である）を示すことを示唆する。脳でのｓｃｙｌｌｏ−イノシトールのレベルの上昇がヒトのＡＤの処置ストラテジーとしてのｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの効力に不可欠であると仮定すると、複数回の投与レジュメが１日に１回の用量よりも好ましいであろう。なぜなら、これにより脳でのｓｃｙｌｌｏ−イノシトールレベルのより持続的な上昇が生じるであろうからである。この示唆のサポートにおいて、用量を見出すための実験が、同等の用量の１日に２回のｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの強制経口投与が、ＴｇＣＲＮＤ８マウスの認識機能障害を覆すことに関して、１日に１回の用量よりも有効であることを明らかにした。ｍｙｏ−イノシトールはインビトロでの効力とは無関係に、ＴｇＣＲＮＤ８マウスの処置に有効であることは示されていない［１７］。これは、血漿の中でのｍｙｏ−イノシトールのｓｃｙｌｌｏ−イノシトールおよびｃｈｉｒｏ−イノシトールへの相互変換と、脳のｍｙｏ−イノシトールレベルの低い倍数増加が原因であり得るか、あるいは、浸透圧とシグナル伝達経路に関係している化合物について予想されるような、ＣＮＳの中のｍｙｏ−イノシトールのより厳重な調節を示唆し得る。対照的に、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールは、脳の中のシグナル伝達経路に関与していることは知られておらず、有害な副作用の証拠はマウスにおいては見られない。
【０５３５】
ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールは、死後組織について報告されているレベルと同様のレベルで、プロトン核磁気共鳴分光計を使用してインビボでヒトの脳において検出することができる［９、１８］。これまでの研究では、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールはいくつかの脳腫瘍および疾患状態においては高く、そして星細胞腫応答に関係していることが示唆されている［９、１９、２０］。対照的に、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの高いレベルは、正常な神経学的状態を有している健常な被験体において観察された［８］。より一般的な１２：１の割合ではなく５：１のｍｙｏ−イノシトール対ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの割合であるにもかかわらず、この個体においては有害な副作用は観察されなかった［８］。この実験は、持続する高いｓｃｙｌｌｏ−イノシトール濃度が、処置された動物が認識に関するまたは病理学的副作用を示さなかったので有害ではないことをサポートしている。
【０５３６】
この実験のさらなる目的は、脳でのｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの増加が、ホスファチジルイノシトール脂質への、ｍｙｏ−イノシトールを上回るｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの優先的な取り込みと、それによるシグナル伝達経路に対する予想される２次的な効果を生じるかどうかを決定することである。今日までは、線毛虫類とオオムギ種子についてのみ、いずれも、暴露の増加と内因性の条件の結果として、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの脂質への取り込みが示されている。対照的に、哺乳動物での実験は、内因性のｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの脂質への取り込みは検出できていない［２１〜２３］。この実験により、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールがｓｃｙｌｌｏ−イノシトールでの随時処置後には脂質のホスファチジルイノシトールファミリーには取り込まれないことを確認した。結論として、結果は、経口投与したｓｃｙｌｌｏ−イノシトールがＣＳＦと脳のｓｃｙｌｌｏ−イノシトールレベルの両方を増大させ、これは、ＡＤのマウスモデルにおいては、疾患を調節する効果を生じることとを示している。
【０５３７】
（実施例７）
脳−血液関門を通過し、続いて定常状態の脳イノシトールレベルを増大させるイノシトール異性体の能力を研究した。
【０５３８】
目的：
１．イノシトールの濃度が末梢血管からの投与後に脳の中で変化するかどうかを決定すること。イノシトール立体異性体の末梢血管からの投与によっては、脳脊髄液と脳の中のこれらの化合物の濃度の増大が生じ得る。
【０５３９】
２．これがホスホイノシチドまたは脂質のホスファチジルイノシトールファミリーへの取り込みの増加を生じるかどうかを決定する。
【０５４０】
方法：この仮説を試験するために、ガスクロマトグラフィー／質量スペクトル分析を使用して、経口投与後の脳と脳脊髄液の中のイノシトールレベルを測定した。これらの化合物の揮発性と熱安定性を高めるため、そして適切なピークの分離を可能にするために、イノシトールのヒドロキシル基をアセチル基で誘導した（Ｓｈｅｔｔｙ，ＨＵら，１９９５，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２２４：２７９−２８５から採用した）。イノシトールの量の改善は、質量イオン１６８をモニターすることによって明らかであった。ホスファチジルイノシトール脂質とホスホイノシチドのイノシトールレベルは、薄層クロマトグラフィーと酸加水分解（Ｋｅｒｓｔｉｎｇら，２００３、Ｊ  Ｅｕｋａｒｙｏｔ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ）を使用したイノシトールの単離、その後のガスクロマトグラフィー／質量スペクトル分析によって定量した。
【０５４１】
結果：結果を、図１４と１６から２０に示す。抹消血管から投与したイノシトールは、放射標識したイノシトール化合物によってモニターした血漿イノシトールレベルの迅速な増大を示した。いくつかのイノシトールの連続投与により、脳およびＣＳＦの両方において濃度が増大した。イノシトールレベルの増大は、ホスホイノシチドレベルも、また末梢血管から投与したイノシトールの、脂質のホスファチジルイノシトールファミリーへの取り込みも変化させることはなかった。用量応答の増大が、最も有効なイノシトール異性体について観察された。
【０５４２】
結論：これらの結果は、末梢血管からの投与によって、脳の定常状態のイノシトールレベルが用量依存的に増大することを示している。
【０５４３】
（実施例８）
健常な男性のボランティアにおけるＡＺＤ−１０３の経口用量についての安全性、耐用性（ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）、および薬物動態プロフィールを評価するための、第１相の、１回の漸増用量、二重盲検、無作為化、プラセボ対照実験。
【０５４４】
目的：
１．健常な男性ボランティアに経口投与した場合のＡＺＤ−１０３の１回の漸増用量の安全性と耐用量を評価すること。
【０５４５】
２．健常な男性ボランティアに経口投与した場合のＡＺＤ−１０３の１回の漸増用量の薬物動態（ＰＫ）プロフィールを評価すること。
【０５４６】
実験計画：
ＡＺＤ−１０３（ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール）を、健常な男性ボランティアの６つの連続するコホート（ｃｏｈｏｒｔ）に投与した。それぞれのコホートには、様々な用量レベルのＡＺＤ−１０３を投与した。用量レベルは、コホートの間で段階的とし、結果、第１のコホートには最も低い用量レベルを投与し、中間のコホートには中間の用量レベルを投与し、そして最後のコホートには、提案した最も高い用量レベルを投与した。用量の段階は、予め投与したコホートからの安全性についてのデータの検討に応じた。
【０５４７】
４８人の健常な男性を、ＡＺＤ−１０３またはプラセボのいずれかを投与することについて、３：１の様式で無作為に割り当てた（３６人の被験体に活性のある薬物を投与し、１２人の被験体にはプラセボを投与した）。６種類の漸増用量のＡＺＤ−１０３を、それぞれの被験体に実験薬物を１用量だけ投与するようにして、６つの異なる被験体のコホートにおいて評価した。それぞれのコホートには８人の被験体を含め、そのうちの６人をＡＺＤ−１０３に、そして２人をプラセボに無作為に分けた。最も低い用量で投与を開始し、最も高い用量にまで段階的に増大させた。開始用量は５００ｍｇであり、続いて、１０００ｍｇ、２０００ｍｇ、３５００ｍｇ、５０００ｍｇ、および７０００ｍｇの計画した用量を続けた。
【０５４８】
被験体には、実験１日目（１日目）に、彼らの実験薬物を１用量投与した。１日目は、一日中、被験体を安全性についてモニターし、ＰＫ試料を採取した。２日目は、被験体を安全性についてモニターし、ＰＫ試料を採取した。被験体を、３日目、最後の安全性についてのモニターの後に退院させ、実験薬物のそれらの１用量の投与のおよそ４８時間後に、ＰＫのサンプリングを完了した。
【０５４９】
コホート１が完了した時点で、被験体の安全性についてのデータの総合的な安全性の検討が行われ、そしてコホート２についての用量は、Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ  ａｎｄ  Ｓｐｏｎｓｏｒによりまとめられた安全点（ｊｏｉｎｔ  ｓａｆｅｔｙ）を満たす場合にのみ、進められる。この手順によってはまた、その後のコホートの用量を進める前にも続けて行われる。
【０５５０】
実験集団：４８人の健常な男性ボランティア
実験処置：被験体には、プラセボまたはＡＺＤ−１０３カプセルのいずれかを投与する
安全性についての終点：ＡＥおよびＳＡＥの出現
・実験室での安全性についての試験（血液学、生化学、尿検査）
・バイタルサイン
・ＥＣＧ
ＰＫについての終点
・ＡＺＤ−１０３の血漿濃度（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、ｔ１／２、Ｋｅｌ）
結果：
平均のピーク暴露は、コホート１（５００ｍｇ）においては５．８２μｇ／ｍＬ、コホート２（１０００ｍｇ）においては１６．９９μｇ／ｍＬ、コホート３（２０００ｍｇ）においては３３．１１μｇ／ｍＬ、コホート４（３５００ｍｇ）においては７４．６２μｇ／ｍＬ、コホート５（５０００ｍｇ）においては１０９．５μｇ／ｍＬ、そしてコホート６（７０００ｍｇ）においては１５４．５６μｇ／ｍＬであった。６つのコホートの中の被験体の個々のプロフィールを見ると、平均のＡＺＤ−１０３  Ｔｍａｘ（±ＳＤ）は、経口投与後、４．００±１．５５ｈ（５００ｍｇ）、３．２５±１．４７ｈ（１０００ｍｇ）、２．７５±０．６１ｈ（２０００ｍｇ）、２．７５±０．６１ｈ（３５００ｍｇ）、２．４２±０．６６ｈ（５０００ｍｇ）、および２．４２±０．６７ｈ（７０００ｍｇ）であることが観察された。
【０５５１】
ＡＺＤ−１０３の排泄は２相のようであり、コホート６（７０００ｍｇ）で評価した場合には、１８．３７時間の平均の最終排泄半減期を有していた。
【０５５２】
ゼロ時から最後の予想した濃度までの曲線下面積の平均は、コホート１（５００ｍｇ）においては２９．８６μｇ・ｈ／ｍＬ、コホート２（１０００ｍｇ）においては１１１．８μｇ・ｈ／ｍＬ、コホート３（２０００ｍｇ）においては１９４．２１μｇ・ｈ／ｍＬ、コホート４（３５００ｍｇ）においては４４０．６３μｇ・ｈ／ｍＬ、コホート５（５０００ｍｇ）においては４９０．８４μｇ・ｈ／ｍＬ、そしてコホート６（７０００ｍｇ）においては８５９．８８μｇ・ｈ／ｍＬであった。
【０５５３】
コホート６（７０００ｍｇ）については、ゼロ時から無限時間までの曲線下面積の平均は８８５．３５μｇ・ｈ／ｍＬであり、平均の見かけの分布容積は２１３．９８Ｌ、そして平均の全身クリアランスは８．０８Ｌ／ｈであった。
【０５５４】
用量比例性を、薬物動態パラメーター（ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−ｔ）を用量で正規化することによって評価した。平均の用量で正規化したＣｍａｘ値は、５００ｍｇ、１０００、２０００、３５００、５０００、および７０００ｍｇの用量について、それぞれ、０．０１、０．０２、０．０２、０．０２、０．０２、および０．０２（μｇ／ｍＬ）／ｍｇであった。平均の用量で正規化したＡＵＣ０−ｔ値は、５００ｍｇ、１０００、２０００、３５００、５０００、および７０００ｍｇの用量について、それぞれ、０．０６、０．１１２、０．１、０．１３，０．１０、および０．１２（μｇ／ｍＬ）／ｍｇであった。これらの知見は、１０００から７０００ｍｇの経口用量の範囲でのＡＺＤ−１０３の用量比例性と一致している。
【０５５５】
表１１に示したように、ＰＫパラメーターは、３５００ｍｇまで（３５００ｍｇを含む）の漸増用量で比例的に増大するようである。ＣｍａｘとＡＵＣの増大は、５０００ｍｇの投与量では比例性を満たさず、このことは、吸収プロセスの飽和を示唆している。平均の排泄半減期（ｔ１／２）は１３〜２４時間の範囲である。しかし、血漿濃度対時間のプロフィール（図２１と２２）は、ＡＵＣのおよそ８０〜８５％を、最初の１２時間が占めることを示唆している。
【０５５６】
特異的な好ましい実施形態において本発明の原理を説明し、記載したが、本発明を、そのような原理から逸脱することなく順序および詳細において変更できることは当業者に理解されるはずである。本発明者らは、以下の特許請求の範囲の範囲に含まれるあらゆる変更を請求する。
【０５５７】
本明細書中で言及した全ての刊行物、特許、および特許出願は、それぞれの個々の刊行物、特許、または特許出願が、それらの全体が詳細に、かつ個別に、引用により本明細書中に組み入れられることが示されているかのように、同じ程度でそれらの全体が引用により本明細書中に組み入れられる。
【０５５８】
【表１】
2009529502.tif 000014
【０５５９】
【表２】
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【０５６０】
【表３】
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【０５６１】
【表４】
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【０５６２】
【表５】
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【０５６３】
【表６】
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【０５６４】
【表７】
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【０５６５】
【表８】
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【０５６６】
【表９】
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【０５６７】
【表１０】
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【０５６８】
【表１１】
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【０５６９】
【数１】
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【０５７０】
【数２】
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【図面の簡単な説明】
【０５７１】
本発明は、以下の図面を参照してさらに理解されるであろう。
【図１】図１は、ラットでの１５、５０、および１５０ｍｇ／ｋｇのｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール（ＡＺＤ１０３）の単回投与の対数血漿濃度を示しているグラフである。
【図２】図２は、イヌでの１５、５０、および１５０ｍｇ／ｋｇのｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール（ＡＺＤ１０３）の単回投与の対数血漿濃度を示しているグラフである。
【図３】図３は、イヌでの８０ｍｇ／ｋｇの経口投与および静脈内投与後のｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの対数血漿濃度を示しているグラフである。
【図４】図４は、ラットでの１日に２回の１５、５０、および１５０ｍｇ／ｋｇの投与の２８日後の、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの対数血漿濃度を示しているグラフである。
【図５】図５は、イヌでの１日に２回の１５、５０、および１５０ｍｇ／ｋｇの投与の１４日後の、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの対数血漿濃度を示しているグラフである。
【図６】図６は、イヌでの２４０ｍｇ／ｋｇの単回の経口投与後の、結晶およびＣＳＦ中でのｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの対数血漿濃度を示しているグラフである。
【図７】図７は、１ヶ月間のｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールまたはｍｙｏ−シクロヘキサンヘキソールの随意投与後の、および未処置の動物における、ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールおよびｍｙｏ−シクロヘキサンヘキソールのＣＳＦレベルおよび脳レベルを示しているグラフである。
【図８】図８は、１ヶ月間のｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの随意投与を行ったマウス、および未処置の動物の脳に由来するホスファチジルイノシトール脂質のイノシトール構成要素を検出するＧＣＭＳ分析の典型的な軌跡を示す。
【図９】図９は、ＴｇＣＲＮＤ８マウスの認識能力に対するｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールの用量応答効果を示しているグラフである。示した用量レベルを、３〜４カ月齢でマウスに投与した。
【図１０】Ａβ依存性認識機能障害はｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールによって治療的に緩和された。Ｍｏｒｒｉｓ  Ｗａｔｅｒ  Ｍａｚｅ試験における泳いだ経路の長さを、５ヶ月から６ヶ月の月齢の間に示した処置を受けさせたトランスジェニック（Ｔｇ）動物と非トランスジェニック動物（ｎＴｇ）において評価した。動物を６ヶ月で評価した。
【図１１】認識機能障害の救済とプラーク断面積（ｐｌａｑｕｅ  ｂｕｒｄｅｎ）におけるＳｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール用量応答。マウスを１２週から１６週の週齢で処置した。Ｍｏｒｒｉｓ  Ｗａｔｅｒ  Ｍａｚｅ試験における泳いだ経路の長さについて、随意投与のデータは歴史的（ｈｉｓｔｏｒｉｃ）であった。
【図１２】Ｓｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソール用量応答の確認：アミロイドの減少。ＴｇＣＲＮＤ８マウスを、示した用量レベルのＳｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールで、５〜６ヶ月の間に処置した。
【図１３】ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールでの処置によってはＴｇＣＲＮＤ８プラークのレベルが効率よく低下し、プラークの大きさについての選択性はなかった。ＴｇＣＲＮＤ８マウスに、５ヶ月齢で開始して、２ヶ月間のｓｃｙｌｌｏ−イノシトール処置を行った。（ａ）プラークに覆われている脳の断面積の割合は、対照グループと比較してｓｃｙｌｌｏ−イノシトールで処置した動物においては有意に低下した。＊＝ｐ＜０．０００１。（ｂ）ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールでの処置（灰色の棒）によっては、対照動物（黒色の棒）と比較すると、プラークの大きさとは無関係に、観察されたプラークの数が減少した。プラークは、＜１００、１００〜２５０、２５０〜５００、または＞５００μｍ２のいずれかの大きさであるとして分類した。
【図１４】処置していない、あるいはｍｙｏ−イノシトールまたはｓｃｙｌｌｏ−イノシトールで随意に処置したＣＳＦ（ａ）および脳（ｂ）の中のＭｙｏ−イノシトールおよびｓｃｙｌｌｏ−イノシトール濃度。Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールを、ＧＣ／ＭＳアッセイのための内部標準物として使用した。（ａ）随意のｍｙｏ−イノシトールでの処置によっては、ＣＳＦ中のｍｙｏ−イノシトール（黒色の棒）またはｓｃｙｌｌｏ−イノシトール（灰色の棒）のレベルのいずれにも有意な変化はなかった。しかし、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールでの処置によってはＣＳＦのｓｃｙｌｌｏ−イノシトールが有意に増大した。（ｂ）随意のｍｙｏ−イノシトールでの処置によって、未処置のグループと比較して、脳中のｓｃｙｌｌｏ−イノシトールのレベルは有意に低下した。対照的に、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールでの処置によっては、脳中のｓｃｙｌｌｏ−イノシトールレベルは有意に増大した。未処置のグループと比較して＊、
【０５７２】
【数３】
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＝ｐ＜０．００１。（処置あたりｎ３５匹の動物）
【図１５】未処置のマウス、または随意にｓｃｙｌｌｏ−イノシトールで処置したマウス、または１日に１回ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールで処置したマウスのＣＳＦ中のｓｃｙｌｌｏ−イノシトール濃度。１日に１回の処置は、強制経口投与により、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇのｓｃｙｌｌｏ−イノシトールとし、マウスを、最後の処置の８時間後に屠殺した。随意の処置によっては、ＣＳＦ中および脳中のいずれにおいても、全ての他のグループと比較してｓｃｙｌｌｏ−イノシトール濃度の有意な増大が生じた。全ての他のグループと比較して＊＝ｐ＜０．００１（処置あたりｎ＝４）。
【図１６】血漿および脳中でのｓｃｙｌｌｏ−イノシトール（実線）とｍｙｏ−イノシトール（点線）の生体利用性を、経口投与したトリチウム化したイノシトールの取り込み実験を使用して決定した。ｍｙｏ−イノシトールとｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの血漿レベルが迅速に増大して、それぞれ、投与の２時間後および１２時間後にピークを示した。脳レベルもまた迅速に増大して、それぞれ、８時間および３２時間で最大となった。
【図１７】ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの取り込みと競合させるためにｍｙｏ−イノシトールを用いた競合アッセイ、その後、単回の強制経口投与を試験した。（Ａ）０、５０、２００、または４００μｇのｍｙｏ−イノシトールとの同時投与後の血漿３Ｈ−ｓｃｙｌｌｏイノシトールレベル。ｍｙｏ−イノシトールの負荷は用量依存性様式での経口によるｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの取り込みの速度論を変化させることが明らかである。（Ｂ）ｍｙｏ−イノシトールの投与の４時間後のｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの脳レベル。ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールレベルは、ｍｙｏ−イノシトールの投与後、有意には変化しなかった。
【図１８】ＧＣ／ＭＳ。ｍｙｏ−、ｓｃｙｌｌｏ−、およびｃｈｉｒｏ−イノシトールの誘導および検出。
【図１９】未処置のマウス、随意にｓｃｙｌｌｏ−イノシトールで処置したマウス、または１日に１回ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールで処置したマウスの脳およびＣＳＦにおけるＳｃｙｌｌｏ−イノシトール濃度。１日に１回の処置は、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／Ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇのｓｃｙｌｌｏ−イノシトールのいずれかの強制経口用量とし、マウスを最後の処置の８時間後に屠殺した。随意の処置によっては、全ての他のグループと比較して、ＣＳＦおよび脳の両方の中でｓｃｙｌｌｏ−イノシトールレベルの有意な上昇が生じた。全ての他のグループと比較して＊＝ｐ＜０．００１。
【図２０】ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールで処置したマウス（Ｂ）に対する未処置のマウス（Ａ）中のホスファチジルイノシトールから単離したｍｙｏ−イノシトールおよびｓｃｙｌｌｏ−イノシトールのＧＣ／ＭＳプロフィール。イノシトール化合物を誘導し、ｃｈｉｒｏ−イノシトールを内部標準物として添加し、単一質量のイオンｍ／ｚ  １６８を使用してイノシトールを定量した。Ｍｙｏ−イノシトールは容易に検出されたが、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールは、いずれの試料中でも検出することができなかった。
【図２１】図２１は、健常な男性ボランティアにおけるＡＺＤ−１０３の経口用量を評価するための、１相単回漸増用量、二重盲検法、無作為化、プラセボコントロール実験についての平均濃度−時間プロフィールを示しているグラフである。
【図２２】図２２は、健常な男性ボランティアにおけるＡＺＤ−１０３の経口用量を評価するための、１相単回漸増用量、二重盲検法、無作為化、プラセボコントロール実験についての平均対数濃度−時間プロフィールを示しているグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【国際調査報告】
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