(57)【要約】  イバンドロン酸ナトリウムの結晶形態、並びにこれらの調製のための方法を供する。
2009516004.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
５．３、１７．２、１７．８及び１８．４°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態。
【請求項２】
更に、１９．６及び２１．２°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられる、請求項１のイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態。
【請求項３】
更に、図３に示される粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、請求項１又は２に記載のイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態。
【請求項４】
約５００μｍ以下の最大粒径を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態。
【請求項５】
１−ブタノール、２−プロパノール、又は１−プロパノールを伴う溶媒和化合物の形態における、請求項１〜４のいずれか一項に記載のイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態。
【請求項６】
前記溶媒和化合物が、一溶媒和化合物である、請求項５に記載のイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態。
【請求項７】
５．３、１７．２、１７．８及び１８．４°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態を調製するための方法であって、４．７、５．０、１７．２、１８．３及び１９．５°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態を約２０℃〜約３０℃で約３ヶ月以上貯蔵することを含んで成る方法。
【請求項８】
４．７、５．０、１７．２、１８．３及び１９．５°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態が約２年間貯蔵される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
４．７、５．０、１７．２、１８．３及び１９．５°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態が、約４０％〜約８０％の相対湿度において貯蔵される、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
５．３、１７．２、１７．８及び１８．４°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態を調製するための方法であって、４．８、５．７、１７．３、１９．５及び２６．０°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態を約２０℃〜約３０℃で約３ヶ月以上貯蔵することを含んで成る方法。
【請求項１１】
４．８、５．７、１７．３、１９．５及び２６．０°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態が約２年間貯蔵される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
４．８、５．７、１７．３、１９．５及び２６．０°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態が、約４０％〜約８０％の相対湿度において貯蔵される、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
５．３、１７．２、１７．８及び１８．４°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態を調製するための方法であって、イバンドロン酸及び１−プロパノール又は２−プロパノールをスラリー化する工程；該スラリーを加熱する工程；該スラリーに、四ホウ酸ナトリウム及び酢酸ナトリウムから成る群から選択される塩基を添加する工程；そして該スラリーを冷却して、結晶イバンドロン酸ナトリウムの沈殿を得る工程を含んで成る方法。
【請求項１４】
前記スラリーが約還流温度に加熱される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記スラリーが約３０℃〜約５℃の温度に冷却される、請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
５．４、１１．４、１６．５及び１７．５°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態。
【請求項１７】
更に、１９．０及び２０．２°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられる、請求項１６に記載のイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態。
【請求項１８】
更に、図４に示される粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、請求項１６又は１７に記載のイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態。
【請求項１９】
約５００μｍ以下の最大粒径を有する、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載のイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態。
【請求項２０】
５．４、１１．４、１６．５及び１７．５°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態を調製するための方法であって、イバンドロン酸、水、及び塩基を混合して溶液を得る工程；及び該溶液をイソプロピルアルコールと混合してイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態を得る工程を含んで成り、ここで該塩基が、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、及び酢酸ナトリウムから成る群から選択される方法。
【請求項２１】
イバンドロン酸ナトリウム、水及び塩基の組み合わせが、溶液を得るために撹拌しながら加熱される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
イバンドロン酸ナトリウム、水、及び塩基の組み合わせが、約７０℃〜約８０℃の温度において加熱される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
イソプロピルアルコールが溶液と混合する前に冷却される、請求項２１又は２２に記載の方法。
【請求項２４】
イソプロピルアルコールが約０℃〜約−１０℃の温度に冷却される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
更に、前記溶液とイソプロピルアルコールの組み合わせを冷却し、イバンドロン酸ナトリウムの結晶形態を沈殿することを含んで成る、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記溶液とイソプロピルアルコールの組み合わせが、約−５℃〜約５℃の温度に冷却される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
５．０、１０．９、１３．８及び１７．７°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態。
【請求項２８】
更に、２７．９°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられる、請求項２７に記載のイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態。
【請求項２９】
更に、図１に示される粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、請求項２７又は２８に記載のイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態。
【請求項３０】
約５００μｍ以下の最大粒径を有する、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載のイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態。
【請求項３１】
５．０、１０．９、１３．８及び１７．７°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態を調製するための方法であって、６．２、２５．９、２６．７、３１．１及び３７．２°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態を２−ブタノール中でスラリー化する工程を含んで成る方法。
【請求項３２】
イバンドロン酸ナトリウムの結晶形態を得るために、前記スラリーが撹拌しながら約０〜約２４時間される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
更に、前記スラリーを加熱する工程を含んで成る、請求項３１又は３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記スラリーが約１００℃〜約１１０℃に加熱される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ａ）５．３、１７．２、１７．８及び１８．４°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態；
ｂ）５．４、１１．４、１６．５及び１７．５°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態；及び
ｃ）５．０、１０．９、１３．８及び１７．７°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態、
から成る群から選択される少なくとも１つのイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態、
並びに、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含んで成る医薬製剤。
【請求項３６】
医薬製剤を調製するための方法であって、
ａ）５．３、１７．２、１７．８及び１８．４°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態；
ｂ）５．４、１１．４、１６．５及び１７．５°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態；及び
ｃ）５．０、１０．９、１３．８及び１７．７°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態、
から成る群から選択される少なくとも１つのイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態を、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と組み合わせることを含んで成る方法。
【請求項３７】
骨格関連事象の治療又は予防の方法であって、
ａ）５．３、１７．２、１７．８及び１８．４°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態；
ｂ）５．４、１１．４、１６．５及び１７．５°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態；及び
ｃ）５．０、１０．９、１３．８及び１７．７°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態、
から成る群から選択される少なくとも１つのイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態の治療的有効量、並びに、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含んで成る医薬製剤を投与することを含んで成る方法。
【請求項３８】
前記骨格関連事象が骨粗鬆症である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
４．７、９．２、１７．４、１８．４及び１９．９°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態を調製するための方法であって、イバンドロン酸ナトリウムと溶媒を組み合わせて、結晶イバンドロン酸ナトリウムのスラリーを得る工程を含んで成り、ここで該溶媒がジメチルスルホキシド及びエタノールから成る群から選択される方法。
【請求項４０】
イバンドロン酸ナトリウムの結晶形態を得るために、前記スラリーが約２０時間〜約３０時間撹拌される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
約５００μｍ以下の最大粒径を有する、４．７、９．２、１７．４、１８．４及び１９．９°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態。
【請求項４２】
５．０、６．１、１７．２、２５．７及び３０．９°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態を調製するための方法であって、イバンドロン酸ナトリウムの結晶形態を約１５℃〜約３０℃で約３ヶ月以上貯蔵することを含んで成り、
ここで貯蔵されるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態が、４．９、６．２、２５．９、３１．０及び３７．１°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態；５．３、６．０、１７．２、１８．７及び２０．０°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態；及び４．８、５．１、５．３、５．４及び６．１°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態から成る群から選択される、方法。
【請求項４３】
前記イバンドロン酸ナトリウムの結晶形態が、約２年間貯蔵される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
６．２、２５．９、２６．７、３１．１及び３７．２°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態を調製するための方法であって、イバンドロン酸ナトリウムの結晶形態を約室温で約３ヶ月以上貯蔵することを含んで成り、
ここで貯蔵されるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態が、４．９、５．１、６．０、２０．０及び３６．４°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態；及び５．０、１０．９、１３．８及び１７．７°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態から成る群から選択される、方法。
【請求項４５】
前記イバンドロン酸ナトリウムの結晶形態が、約２年間貯蔵される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
６．２、２５．９、２６．７、３１．１及び３７．２°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態を調製するための方法であって、イバンドロン酸ナトリウムの結晶形態を約室温で約１週間、約６０〜１００％の相対湿度において貯蔵することを含んで成り、
ここで貯蔵されるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態が、５．０、６．１、１７．２、２５．７及び３０．９°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態；５．９、１７．１、１９．６、２０．２及び２１．３°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態；６．１、１７．２、１９．６、２０．３及び２１．４°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態；５．０、５．９、１７．２、２０．０及び２５．９°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態；及び５．１、６．２、１７．３、１９．７及び２０．１°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態から成る群から選択される、方法。
【請求項４７】
６．２、１５．７、２６．３、３２．６及び３５．６°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態を調製するための方法であって、アモルファスイバンドロン酸ナトリウムを約室温で約３ヶ月以上貯蔵することを含んで成る方法。
【請求項４８】
前記、アモルファスイバンドロン酸ナトリウムが約２年間貯蔵される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
６．１、１７．２、１９．６、２０．３及び２１．４°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態を調製するための方法であって、５．９、１７．１、１９．６、２０．２及び２１．３°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態を約室温で約３ヶ月以上貯蔵することを含んで成る方法。
【請求項５０】
前記アモルファスイバンドロン酸ナトリウムが、約２年間貯蔵される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
４．７、５．０、１７．２、１８．３及び１９．５°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態を調製するための方法であって、イバンドロン酸をｎ−ブタノール又は２−ブタノール中に懸濁する工程；該スラリーを加熱する工程；該スラリーに、四ホウ酸ナトリウム十水和物を添加してイバンドロン酸ナトリウムを得る工程；そして該スラリーを冷却して、イバンドロン酸ナトリウムの結晶形態の沈殿を得る工程を含んで成る方法。
【請求項５２】
前記懸濁液が、約８５℃〜約１１５℃の温度に加熱される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記懸濁液が、約３０℃〜約１０℃の温度に冷却される、請求項５１又は５２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イバンドロン酸ナトリウムの結晶形態、並びにその調製方法を包含する。
【背景技術】
【０００２】
本願は、その全てにおける参照により本明細書中に組み込まれる２００６年１１月１６日に出願された米国仮出願第６０／８５９，６８５号、２００６年１１月２７日に出願された米国仮出願第６０／８７７，５７２号、２００７年８月９日に出願された米国仮出願第６０／９５４，９５９号、及び２００７年１１月６日に出願された米国仮出願第６０／９８５，８３７号の利益を主張する。
【０００３】
イバンドロン酸ナトリウム、（１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン）ビスホスホン酸モノナトリウム塩、は、脂肪族第三級アミン側鎖により特徴付けられる第三世代窒素含有ビスホスフォネートである。イバンドロン酸ナトリウムは、典型的には白色の粉末である。イバンドロン酸ナトリウムは、実験式Ｃ9Ｈ22ＮＯ7Ｐ2Ｎａ及び以下の化学構造を有する。
【化１】
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【０００４】
イバンドロン酸ナトリウムは、現在、その一水和物形態において、ＢＯＮＩＶＡ（登録商標）の商品名でＨｏｆｆｍａｎｎ-ＬａＲｏｈｅにより米国で市販されている。ＢＯＮＩＶＡ（登録商標）は、閉経後の女性における骨粗鬆症の治療及び予防について意図される。ＢＯＮＩＶＡ（登録商標）は、乳癌及び骨転移を伴う患者における骨格関連事象の治療のためにＢＯＮＤＲＯＮＴ（登録商標）の商品名で欧州で市販されている。ＢＯＮＤＲＯＮＴ（登録商標）は、注入用の溶液のための１ｍｌの濃縮物を伴うアンプルにおいて入手でき、１ｍｌの溶液は、１ｍｇのイバンドロン酸に相等する１．１２５ｍｇのイバンドロン酸モノナトリウム塩一水和物が含有されていると報告されている。
【０００５】
イバンドロン酸塩、例えば、イバンドロン酸ナトリウムは、一般に、イバンドロン酸（「ＩＢＤ−Ａｃ」）から調製され、これは以下の化学構造を有する：
【化２】
2009516004.tif 000004
【０００６】
米国特許第4,927,814号は、二リン酸、例えば、イバンドロン酸、その誘導体、該酸及び誘導体を調製するための方法、及びこれらを含有する医薬組成物を開示する。
【０００７】
本発明は、イバンドロン酸ナトリウムの固体状態の物性に関する。これらの特性は、イバンドロン酸ナトリウムが固形において得られる条件を制御することにより影響されうる。固体状態の物性は、例えば、粉砕した固体の流動性を含む。流動性は、該物質が医薬製品に加工される間の取り扱いの容易さに影響する。粉末化化合物の粒子が、互いに容易に流動しない場合、製剤の専門家は、潤滑剤、例えば、コロイド性シリコンジオキシド、タルク、澱粉、又は三塩基性リン酸カルシウムの使用を必要とする。
【０００８】
他の重要な医薬化合物の固体状態の特性は、水溶液中のその溶解速度である。患者の胃液中の活性成分の溶解速度は、経口投与された活性成分が患者の血流に達成できる速度における上限を課すため、治療的な意義を有しうる。該溶解速度はまた、シロップ、エリキシル、及び他の液体医薬における処方において考慮される。化合物の固体形態はまた、緊密化及びその貯蔵安定性における挙動に影響しうる。
【０００９】
これらの実際的な物性は、単位胞中の分子の立体構造及び配向により影響され、これは物質の特定の多形を定義する。該多形は、アモルファス又は他の多形と異なる熱挙動を生じさせることができる。熱挙動は、実験室において、キャピラリー融点、熱重量分析（「ＴＧＡ」）、及び示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）により測定され、そしていくつかの多形と他とを区別するために使用することができる。特定の多形はまた、粉末Ｘ線結晶学、固体状態13Ｃ  ＮＭＲ分光法、及び赤外線分光法により検出することができる異なる分光特性を生じさせることができる。
【００１０】
一般に、結晶固体は、アモルファス形態及び低い結晶化度を伴う形態に対して改善した化学及び物理安定性を有する。結晶形態はまた、改善した溶解性、吸湿性、バルク特性、及び／又は流動性を示すことができる。
【００１１】
医薬的に有用な化合物の新規な多形の発見は、医薬製品のパフォーマンス特性を改善するための新たな機会を供する。これは、製剤学者が設計、例えば、標的放出特性又は他の所望の特徴を伴う薬物の医薬剤形について利用できる物質のレパートリーを拡大する。
【００１２】
ＰＣＴ公報ＷＯ2006/024024号は、イバンドロン酸ナトリウムのいくつかの結晶形態及びこれらの調製に関する。
【００１３】
当業界において、イバンドロン酸ナトリウムの更なる多形についての必要性が存在する。
【発明の開示】
【００１４】
本発明の概要
他の態様において、本発明は、形態Ｖと命名されるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態を包含する。形態Ｖは、５．３、１７．２、１７．８及び１８．４°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられる。該結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｖは、イバンドロン酸ナトリウム形態Ｃを約２０℃〜約３０℃で約３ヶ月以上貯蔵することを含んで成る方法により調製することができる。あるいは、該結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｖは、イバンドロン酸ナトリウム形態Ｈを約２０℃〜約３０℃で約３ヶ月以上貯蔵することを含んで成る方法により調製することができる。該結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｖはまた、イバンドロン酸及び１−プロパノール又は２−プロパノールをスラリー化する工程；加熱する工程；四ホウ酸ナトリウム及び酢酸ナトリウムから成る群から選択される塩基を添加する工程；そして冷却して、沈殿を得る工程を含んで成る方法により調製することができる。
【００１５】
さらに他の態様において、本発明は、形態Ｗと命名されるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態を包含する。形態Ｗは、５．４、１１．４、１６．５及び１７．５°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられる。該結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｗは、イバンドロン酸、水、並びに、水酸化ナトリウム、Ｎａ2ＣＯ3、及びＮａＯＡｃから成る群から選択される塩基を混合し溶液を得る工程；そして該溶液をイソプロピルアルコール（「ＩＰＡ」）と混合して結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｗを得る工程を含んで成る方法により調製できる。
【００１６】
ある態様において、本発明は、形態Ｌと命名されるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態を包含する。形態Ｌは、５．０、１０．９、１３．８及び１７．７°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられる。該結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｌは、２−ブタノール中でイバンドロン酸ナトリウムをスラリー化することを含んで成る方法により調製される。
【００１７】
さらに他の態様において、本発明は、結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｇを調製するための方法であって、イバンドロン酸ナトリウムと、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）及びエタノールから成る群から選択される溶媒を混合し、結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｇのスラリーを得ることを含んで成る方法を包含する。
【００１８】
ある態様において、本発明はまた、結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｑを調製するための方法であって、結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｑ２、形態Ｒ、又は形態Ｓを、約１５℃〜約３０℃の温度において約３ヶ月以上貯蔵することを含んで成る方法を包含する。
【００１９】
ある態様において、本発明は、結晶イバンドロン酸ナトリウム形態ＱＱを調製するための方法であって、結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｆ、又は形態Ｌを、およそ室温において約３ヶ月以上貯蔵することを含んで成る方法を包含する。
【００２０】
ある態様において、本発明は、結晶イバンドロン酸ナトリウム形態ＱＱを調製するための方法であって、結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｑ、形態Ｑ３、形態Ｑ４、形態Ｋ、又は形態Ｋ３を、およそ室温において約一週間、約６０〜１００％ＲＨで貯蔵することを含んで成る方法を包含する。
【００２１】
さらに他の態様において、本発明は、結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｔを調製するための方法であって、アモルファスイバンドロン酸ナトリウムを、およそ室温において約３ヶ月以上貯蔵することを含んで成る方法を包含する。
【００２２】
ある態様において、本発明は、結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｑ４を調製するための方法であって、結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｑ３を、およそ室温において約３ヶ月以上貯蔵することを含んで成る方法を包含する。
【００２３】
さらに他の態様において、本発明は、結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｃを調製するための方法であって、イバンドロン酸形態Ｓ１をｎ−ブタノール又は２−ブタノール中に懸濁する工程；該懸濁液を加熱する工程；該懸濁液に、四ホウ酸ナトリウム十水和物を添加してイバンドロン酸ナトリウムを得る工程；そして該懸濁液を冷却して、結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｃの沈殿を得る工程を含んで成る方法を包含する。
【００２４】
他の態様において、本発明は、約５００μｍ以下、より好ましくは約３００μｍ以下、さらにより好ましくは約２００μｍ以下、さらにより好ましくは約１００μｍ以下、そして最も好ましくは約５０μｍ以下の最大粒径を有する結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｌ、Ｇ、Ｖ、又はＷを包含する。
【００２５】
さらに他の態様において、本発明は、少なくとも１の上述の結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｖ、Ｗ、又はＬ、及び少なくとも１の医薬的に許容される賦形剤を含んで成る医薬製剤を包含する。
【００２６】
ある態様において、本発明、少なくとも１の上述の結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｖ、Ｗ、又はＬと少なくとも１の医薬的に許容される賦形剤を混合することを含んで成る医薬製剤を調製するための方法を包含する。
【００２７】
ある態様において、本発明は、医薬組成物の製造における上述の結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｖ、Ｗ、又はＬの使用を包含する。
【００２８】
他の態様において、本発明は、骨格関連事象（好ましくは該骨格関連事象が骨粗鬆症である）の治療又は予防における使用のための少なくとも１の上述の結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｖ、Ｗ、又はＬを包含する。
【００２９】
発明の詳細な説明
本発明は、イバンドロン酸ナトリウムの更なる結晶形態、並びにこれらの調製のための方法を供することにより、当業界における必要性に資する。本発明はまた、イバンドロン酸ナトリウムの既知の結晶形態を調製するための更なる方法を供する。
【００３０】
本発明に使用される場合、他に定義されない限り、「室温」の語は、約１５℃〜約３０℃の温度を意味する。
【００３１】
参考により本明細書に組み込まれているＰＣＴ公報第ＷＯ2006/024024号（「ＷＯ’０２４」）は、イバンドロン酸ナトリウムの以下の結晶形態：形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｋ２、形態Ｋ３、形態Ｑ、形態Ｑ１、形態Ｑ２、形態Ｑ３、形態Ｑ４、形態Ｑ５、形態Ｑ６、形態ＱＱ、形態Ｒ、形態Ｓ、形態Ｔ、並びにこれらの調製のための方法に関する。ＷＯ’０２４は、イバンドロン酸ナトリウムの各結晶形態についてのいくつかの特徴的な粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）反射を報告する。これらの特徴的な反射は以下の表１に概要される。
【００３２】
表１：イバンドロン酸ナトリウムの結晶形態についてＷＯ’０２４において報告される特徴的なＰＸＲＤ反射
【表１】
2009516004.tif 000005
【表２】
2009516004.tif 000006
【００３３】
本明細書において使用される場合、イバンドロン酸ナトリウムの形態Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｋ２、Ｋ３、Ｑ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、ＱＱ、Ｒ、Ｓ及びＴは、ＷＯ２００６０２４０２４において定義されるとおりであり、そして該文献に開示される方法により調製することができる。従って、本明細書において使用される場合、形態Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｋ２、Ｋ３、Ｑ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、ＱＱ、Ｒ、Ｓ及びＴは、上記表１の第２欄中に挙げられる「第１」ＰＸＲＤピークにより特徴付けられ、そして更に、上記表１の第３欄中に挙げられる「第２」ＰＸＲＤピークにより特徴付けることができる。
【００３４】
本発明は、形態Ｖ、Ｗ、及びＬと命名された、イバンドロン酸ナトリウムの更なる結晶形態を包含する。
【００３５】
本発明は、形態Ｖと命名された、イバンドロン酸ナトリウムの結晶形態を包含する。形態Ｖは、５．３、１７．２、１７．８及び１８．４°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられる。形態Ｖは更に、１９．６及び２１．２°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられる。図３は、形態Ｖの代表的なＸ線粉末解析ダイアグラムを表す。
【００３６】
当業者は、ＰＸＲＤ技術に固有のいくつかの実験誤差が存在することを知っている。例えば、参考として本明細書に組み込まれているU.S. HARMACOPEIA, 387-89 (30th ed. 2007)を参照のこと。個々のピークに関して、ピーク位置は、この実験誤差を計上するために±０．２°２θの範囲において報告した。これらの全体におけるＰＸＲＤに関して、特定の図中の「示されるとおり」の語は、該実験誤差、並びに、例えば、試料調製、計測手段、及び機器のオペレーターの技術といった要因によるピーク位置における変異を計上する。特定の図中の「示された」ＰＸＲＤパターンは、粉末Ｘ線回折技術に関する実験誤差を理解する当業者が、該ＰＸＲＤパターンが図中に示されるＰＸＲＤパターンとして、同じ結晶構造に対応することを決定することを意味する。
【００３７】
結晶イバンドロン酸ナトリウムナトリウム形態Ｖは、１−ブタノールの溶媒和化合物であってよく、そして熱重量分析（ＴＧＡ）により測定した場合、約１５重量％の１−ブタノールを含有することができる。該結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｖはまた、１−若しくは２−プロパノールの溶媒和化合物であってよく、ＴＧＡにより測定した場合、それぞれ約１６重量％の１若しくは２−プロパノールを含有することができる。該結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｖは、モノブタノレート、モノプロパノレート又はモノイソプロパノレートであってよい。
【００３８】
結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｖは、結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｃを約２０℃〜約３０℃において約３ヶ月以上貯蔵することを含んで成る方法により調製することができる。好ましくは、該温度はおよそ室温である。好ましくは、該イバンドロン酸ナトリウム形態Ｃは、約４０％〜約８０％、そしてより好ましくは約５０％〜約７０％の相対湿度で貯蔵することができる。
【００３９】
好ましくは、該結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｃは、約２年間貯蔵される。
【００４０】
あるいは、該結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｖは、結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｈを約２０℃〜約３０℃、そして好ましくはおよそ室温において約３ヶ月以上貯蔵することを含んで成る方法により調製することができる。好ましくは該結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｖは、約４０％〜約８０％、そしてより好ましくは約５０％〜約７０％の相対湿度で貯蔵することができる。好ましくは、イバンドロン酸ナトリウム形態Ｈは、約２年間貯蔵される。
【００４１】
あるいは、該結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｖは、イバンドロン酸及び１−プロパノール又は２−プロパノールをスラリー化する工程；該スラリーを加熱する工程；該スラリーに、四ホウ酸ナトリウム及び酢酸ナトリウムから成る群から選択される塩基を添加する工程；そして該スラリーを冷却して、結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｖの沈殿を得る工程を含んで成る方法により調製することができる。
【００４２】
加熱工程の前に、該スラリーは典型的に撹拌される。
【００４３】
好ましくは、該スラリーは、約７５℃〜約１００℃、より好ましくはおよそ還流温度に加熱される。該スラリーは、加熱の間、典型的に撹拌される。好ましくは該スラリーは、冷却工程の前に、加熱中約１時間〜約５時間撹拌される。
【００４４】
好ましくは該スラリーは、約３０℃〜約５℃、そしてより好ましくはおよそ室温に冷却される。該スラリーは冷却の間、典型的に撹拌される。好ましくは該スラリーは、冷却中約１０時間〜約２０時間、そして好ましくは〜約１６時間撹拌される。
【００４５】
沈殿した結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｖは、当業者に既知のいずれかの方法によりスラリーから回収することができる。好ましくは該結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｖは、濾過、沈殿の洗浄、及び沈殿の乾燥により、スラリーから結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｖの沈殿を収集することにより回収される。好ましくは該沈殿は、該方法で使用された同じ溶媒で洗浄される。好ましくは、該沈殿は、加熱しながら、好ましくは約３０℃〜約６０℃の温度において、そしてより好ましくは約５０℃において真空下で乾燥される。好ましくは、該乾燥は、約２０〜約３０ｍｂａｒの圧力下で行われる。該沈殿は、約１９時間〜約２５時間乾燥することができる。
【００４６】
本発明はまた、形態Ｗと命名されるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態を包含する。形態Ｗは、５．４、１１．４、１６．５及び１７．５°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられる。形態Ｗはまた、１９．０及び２０．２°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられる。図４は、形態Ｗの代表的なＸ線粉末回折ダイアグラムを表す。
【００４７】
該結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｗは、イバンドロン酸、水、及び水酸化ナトリウム、Ｎａ2ＣＯ3、及びＮａＯＡｃから成る群から選択される塩基を混合し溶液を得る工程；そして該溶液をイソプロピルアルコール（「ＩＰＡ」）と混合して結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｗを得る工程を含んで成る方法により調製できる。
【００４８】
好ましくは、溶液を得るために撹拌しながら、イバンドロン酸、水及び塩基の組み合わせを加熱する。好ましくは、イバンドロン酸、水及び塩基の組み合わせは、約７０℃〜約８０℃の温度、そしてより好ましくは約７２℃の温度において加熱される。
【００４９】
好ましくは、該溶液は、イソプロピルアルコールに該溶液を添加することにより、イソプロピルアルコールと混合する。典型的には、イソプロピルアルコールは、該溶液と混合する前に冷却される。好ましくは、イソプロピルアルコールは、約０℃〜約−１０℃、そしてより好ましくは約−２℃の温度に冷却される。
【００５０】
典型的には、該溶液とイソプロピルを混合することにより、結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｗの沈殿を含有する混合物を産生する。好ましくは、該混合物は、該混合物から結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｗを回収する前に冷却しながら撹拌される。好ましくは該混合物は、約１０時間〜約２４時間、より好ましくは約１５時間〜約２４時間、そして最も好ましくは約１７時間撹拌される。好ましくは、該混合物は、約−５℃〜約５℃の温度、そしてより好ましくは約０℃の温度に冷却される。
【００５１】
結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｗは、当業者に既知ないずれかの方法により混合物から回収することができる。好ましくは、結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｗは、濾過及び該沈殿の乾燥により、結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｗの沈殿を混合物から収集することにより回収する。好ましくは、該沈殿は、真空下において約５０℃〜約８０℃、そしてより好ましくは約５０℃の温度において、約２０時間〜約３０時間、そしてより好ましくは約２４時間乾燥させる。好ましくは、該乾燥は、約１０〜２００ｍｍＨｇの圧力下で行われる。
【００５２】
本発明はまた、イバンドロン酸ナトリウム形態Ｌの結晶形態を包含する。形態Ｌは、５．０、１０．９、１３．８及び１７．７°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられる。形態Ｌは更に、２７．９°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられる。図１は、代表的な形態ＬのＸ線粉末回折ダイアグラムを表す。
【００５３】
結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｌは、結晶イバンドロン酸ナトリウム形態ＱＱを２−ブタノール中でスラリー化することを含んで成る方法により調製される。
【００５４】
典型的には、２−ブタノール中のイバンドロン酸ナトリウムのスラリーは、撹拌しながら、結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｌを得るために十分な時間維持される。好ましくは、該スラリーは、撹拌しながら、約０〜約２４時間、そしてより好ましくは約２２時間、該結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｌを得るために維持される。好ましくは該スラリーは、約１００℃〜約１１０℃、そしてより好ましくはおよそ還流温度において維持される。
【００５５】
結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｌは、当業者に既知ないずれかの方法により該スラリーから回収することができる。好ましくは結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｌは、濾過、沈殿の洗浄、及び沈殿の乾燥により、スラリーから沈殿を収集することにより回収される。好ましくは、該沈殿は２−ブタノールで洗浄される。好ましくは、該沈殿は真空オーブン中で約５０℃〜約８０℃、そしてより好ましくは約５０℃の温度において乾燥される。好ましくは、該乾燥は、約１０ｍｍＨｇ〜２００ｍｍＨｇの圧力下で行われる。好ましくは、乾燥は、恒量が得られるまで行われる。より好ましくは、乾燥は、約１０時間〜約４８時間、そして好ましくは約２４時間行われる。
【００５６】
本発明はまた、ＷＯ’０２４中に言及される結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｇ、Ｑ、ＱＱ、Ｔ、Ｑ４及びＣを調製するための更なる方法を包含する。
【００５７】
本発明は、結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｇを調製するための方法であって、イバンドロン酸ナトリウム、及びジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）及びエタノールから成る群から選択される溶媒を混合し、結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｇのスラリーを得る工程を含んで成る方法を包含する。
【００５８】
典型的には、該スラリーは、好ましくは撹拌しながら、結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｇが得られるのに十分な時間維持される。好ましくは、該スラリーは、結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｇを得るために、撹拌しながら、約２０時間〜約３０時間、そしてより好ましくは約２４時間〜約２６時間維持される。好ましくは該スラリーは、およそ室温で維持される。
【００５９】
結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｇは、当業者に既知であるいずれかの方法により回収することができる。好ましくは結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｇは、濾過、沈殿の洗浄、及び沈殿の乾燥により、スラリーから沈殿を収集することにより回収される。好ましくは、該沈殿は、スラリーを調製するために使用された同じ溶媒で洗浄される。好ましくは該沈殿は、真空下で加熱しながら、好ましくは約５０℃〜約８０℃の温度、そしてより好ましくは約５０℃の温度で乾燥される。好ましくは、該乾燥は、約１０〜２００ｍｍＨｇの圧力下で行われる。
【００６０】
本発明はまた、結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｑを調製するための方法であって、結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｑ２、形態Ｒ又は形態Ｓを、約１５℃〜約３０℃の温度において、約３ヶ月以上貯蔵することを含んで成る方法を包含する。好ましくは該イバンドロン酸ナトリウムは、およそ室温で貯蔵される。好ましくは、該イバンドロン酸ナトリウムは約２年間貯蔵される。結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｑ２、形態Ｒ又は形態Ｓは、ＷＯ’０２４中に供される方法により調製することができる。
【００６１】
本発明はまた、結晶イバンドロン酸ナトリウム形態ＱＱを調製するための方法であって、結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｆ又は形態Ｌを、およそ室温において、約３ヶ月以上貯蔵することを含んで成る方法を包含する。好ましくは該イバンドロン酸ナトリウムは、およそ室温で貯蔵される。好ましくは、該イバンドロン酸ナトリウムは約２年間貯蔵される。結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｆは、ＷＯ’０２４中に供される方法により調製することができる。
【００６２】
本発明はまた、結晶イバンドロン酸ナトリウム形態ＱＱを調製するための方法であって、結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｑ、形態Ｑ３、形態Ｑ４、形態Ｋ又は形態Ｋ３を、およそ室温において、約一週間、約６０〜１００％の相対湿度で貯蔵することを含んで成る方法を包含する。結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｑ、形態Ｑ３、形態Ｑ４、形態Ｋ又は形態Ｋ３は、ＷＯ’０２４中に供される方法により調製することができる。
【００６３】
本発明はまた、結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｔを調製するための方法であって、アモルファスイバンドロン酸ナトリウムをおよそ室温において、約３ヶ月以上貯蔵することを含んで成る方法を包含する。好ましくは、イバンドロン酸ナトリウムは約２年間貯蔵される。アモルファスイバンドロン酸ナトリウムは、ＷＯ’０２４中に供される方法により調製することができる。
【００６４】
本発明はまた、結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｑ４を調製するための方法であって、結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｑ３を、およそ室温において、約３ヶ月以上貯蔵することを含んで成る方法を包含する。好ましくは、イバンドロン酸ナトリウムは約２年間貯蔵される。結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｑ３は、ＷＯ’０２４中に供される方法により調製することができる。
【００６５】
本発明はまた、結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｃを調製するための方法であって、イバンドロン酸形態Ｓ１をｎ−ブタノール又は２−ブタノール中に懸濁する工程；該懸濁液を加熱する工程；該懸濁液に、四ホウ酸ナトリウム十水和物を添加してイバンドロン酸ナトリウムを得る工程；そして該懸濁液を冷却して、結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｃの沈殿を得る工程を含んで成る方法を包含する。
【００６６】
イバンドロン酸形態Ｓ１は、参考として本明細書に組み込まれているＰＣＴ公報WO 2006/002348中に開示される方法により調製することができる。イバンドロン酸形態Ｓ１は、典型的には、８．２、１１．５、１１．９、１３．９、１８．６及び２２．２°２θ±０．２°２θにおけるＸ線粉末解析反射により特徴付けられる。
【００６７】
加熱工程の前に、懸濁液は典型的に撹拌される。好ましくは懸濁液は約８５℃〜約１１５℃の温度、そしてより好ましくは約１１４℃の温度に加熱される。懸濁液は、加熱しながら典型的に撹拌される。好ましくは、懸濁液は、冷却工程の前に加熱しながら約１時間〜約５時間撹拌される。
【００６８】
好ましくは、懸濁液は、約３０℃〜約１０℃の温度、そしてより好ましくはおよそ室温に冷却される。懸濁液は、冷却しながら典型的に撹拌される。好ましくは懸濁液は、冷却しながら、約１０時間〜約２４時間、そしてより好ましくは約１６時間撹拌される。
【００６９】
沈殿した結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｃは、当業者に既知ないずれかの方法により該懸濁液から回収することができる。好ましくは結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｃは、濾過、沈殿の洗浄、及び沈殿の乾燥により、懸濁液から結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｃの沈殿を収集することにより回収される。好ましくは、該沈殿はｎ−ブタノールで洗浄される。好ましくは、該沈殿は真空下で加熱しながら、好ましくは約８５℃〜約１１５℃の温度、そしてより好ましくは約５０℃の温度で乾燥される。沈殿は約１９時間〜約２０時間乾燥させることができる。好ましくは該乾燥は約１０〜２００ｍｍＨｇの圧力下で行われる。
【００７０】
以下の例７に記載するとおり、結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｄ、Ｊ、Ｅ、ＱＱ、Ｋ３、Ｑ４、Ｇ、Ｋ及びＱ６は、約１５℃〜約３０℃の温度において約３ヶ月以上安定であることが発見された。
【００７１】
本発明はまた、約５００μｍ以下、より好ましくは約３００μｍ以下、さらにより好ましくは約２００μｍ以下、さらにより好ましくは約１００μｍ以下、そして最も好ましくは約５０μｍ以下の最大粒径を有する結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｌ、Ｇ、Ｖ、又はＷを包含する。本明細書に使用される場合、他に定義されない限り、「最大粒径」の語は、結晶イバンドロン酸ナトリウムの試料を記載するために用いられる場合、試料中の９９％の粒子が最大粒径未満又は同等の粒径を有することを意味する。イバンドロン酸ナトリウム結晶形態の粒径は、例えば、篩、沈降、エレクトロゾーンセンシング（コールターカウンター）、顕微鏡法、及び／又は低角度レーザー光散乱（ＬＡＬＬＳ）といった方法により測定することができる。
【００７２】
本発明はまた、少なくとも１つの上述の結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｖ、Ｗ又はＬ、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含んで成る医薬製剤を包含する。
【００７３】
本発明はさらに、少なくとも１つの上述の結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｖ、Ｗ又はＬと少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を組み合わせることを含んで成る、医薬製剤を調製するための方法を包含する。
【００７４】
本発明はさらに、医薬組成物の製造における、上述の結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｖ、Ｗ又はＬの使用を包含する。
【００７５】
本発明の医薬製剤は、結晶イバンドロン酸ナトリウム、例えば、上述の形態の１つ、及び任意的に１又は複数の他のイバンドロン酸ナトリウムの形態を含有する。活性成分に加えて、本発明の医薬製剤は、１又は複数の賦形剤を含有することができる。賦形剤は、多様な目的のために製剤に添加される。
【００７６】
希釈剤は、固体医薬組成物の容積を増大し、そして取り扱う患者及び介護者に容易な組成物を含有する医薬剤形を作成することができる。固形組成物のための希釈剤は、例えば、結晶セルロース（例えば、AVICEL（登録商標））、超微粒セルロース、ラクトース、澱粉、アルファ化澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖質、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、EUDRAGIT（登録商標））、塩化カルシウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、及びタルクを含む。
【００７７】
剤形、例えば、錠剤に成形される固体医薬組成物は、活性成分及び他の賦形剤を圧縮後に結合することを助けることを含む機能を有する賦形剤を含む。固体医薬組成物のための結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、CARBOPOL（登録商標））、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーゴム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、KLUCEL（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、METHOCEL（登録商標））、液体グルコース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、KOLLIDON（登録商標）、PLASDONE（登録商標））、アルファ化澱粉、アルギン酸ナトリウム、及び澱粉を含む。
【００７８】
患者の胃における成形された固体医薬製剤の溶解速度は、該組成物に崩壊剤を添加することにより増大させることができる。崩壊剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、AC−DI−SOL（登録商標）、PRIMELLOSE（登録商標））、コロイド性二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、KOLLIDON（登録商標）、POLYPLASDONE（登録商標））、グアーゴム、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、メチルセルロース、結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、アルファ化澱粉、アルギン酸ナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム（例えば、EXPLOTAB（登録商標））、及び澱粉を含む。
【００７９】
滑走剤は、非成形固形組成物の流動性を改善するため、そして投薬の精度を改善するために添加することができる。流動促進剤として機能できる賦形剤は、コロイド性二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、澱粉、タルク、及び三塩基性リン酸カルシウムを含む。
【００８０】
剤形、例えば、錠剤が、粉末組成物の成型により製造される場合、当該組成物はパンチとダイの圧力にかけられる。いくつかの賦形剤及び活性成分は、パンチとダイの表面に接着する傾向を有し、圧痕及び他の表面の不規則さを有する製品の原因となりうる。潤滑剤は、ダイから当該製品の接着を減少させ、且つ容易に開放させるために組成物生物に添加してよい。潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、水素化ヒマシ油、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛を含む。
【００８１】
芳香剤及び芳香増強剤は、患者にとってより味のよい剤形を作る。本発明の組成物中に含むことができる医薬製品のための一般的な芳香剤及び芳香増強剤は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、及び酒石酸を含む。
【００８２】
固形及び液体組成物はまた、これらの外観を向上させ、及び／又は患者の製品及び単位投与量レベルの認識を促進するためにいずれかの医薬的に受容可能な着色料を使用して染色することができる。
【００８３】
本発明の固形組成物は、粉末、顆粒、凝集体、及び成型組成物を含む。当該剤形は、経口、頬側、直腸、非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）、吸入、及び眼投与に適当な剤形を含む。当該薬用量は、単位用量形態において慣習的に存在してよく、そして医薬業界に周知ないずれかの方法により調製される。
固形剤形は、錠剤、粉末、カプセル、座薬、包、トローチ、及びロゼンジ、並びに懸濁液を含む。
【００８４】
本発明の剤形は、該組成物を含有するカプセルであってよく、好ましくはハード又はソフトシェル中の本発明の粉末又は顆粒固形組成物である。該シェルはゼラチンから作ることができ、そして任意的に可塑剤、例えば、グリセリン、及びソルビトール、並びに不透明剤、又は着色料を含む。
【００８５】
活性成分及び賦形剤は、当業界に既知の方法に従い組成物及び剤形に処方することができる。
【００８６】
錠剤化又はカプセル充填のための組成物は、湿式造粒法により調製することができる。湿式造粒法において、粉末形態中のいくつか又は全ての活性成分及び賦形剤は、かき混ぜられ、それから液体、典型的には水の存在において更に混合され、顆粒にするための粉末を生じる。該顆粒はふるいにかけ、及び／又は粉砕され、乾燥させ、それから所望の粒子サイズにふるいにかけ及び／又は粉砕される。当該顆粒は錠剤化されてよく、あるいは他の賦形剤、例えば、滑走剤、及び／又は潤滑剤を錠剤化の前に添加することができる。
【００８７】
錠剤組成物は、乾式混合により慣習的に調製することができる。例えば、活性剤と賦形剤の混合組成物は、スラグ又はシートに成型し、それから成型顆粒に粉砕される。当該成型顆粒は続いて錠剤に圧縮することができる。
【００８８】
乾式顆粒化の代わりに、混合組成物は、直接的な圧縮技術を使用して直接成型剤形に圧縮することができる。直接的な圧縮は、顆粒のないより均一な錠剤を産生する。直接的な圧縮錠剤化に特に適当な賦形剤は、結晶セルロース、噴霧乾燥化ラクトース、リン酸二カルシウム二水和物、及びコロイド性シリカを含む。直接的な圧縮錠剤化におけるこれら及び他の賦形剤の適当な使用は、特に直接的な圧縮錠剤化の処方の試みにおいて経験と技術を有する当業者に既知である。
【００８９】
本発明のカプセル充填は、錠剤化の参考により説明された上述の混合物及び顆粒のいずれかを含んでよいが、これらは最終錠剤化工程にかけられない。
【００９０】
本発明はまた、骨格関連事象、例えば、骨粗鬆症の治療又は予防の方法であって、治療的有効量の少なくとも１の上述のイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態及び少なくとも１の医薬的に許容される賦形剤を含んで成る医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含んで成る方法を包含する。イバンドロン酸ナトリウムは、注射により、哺乳類、好ましくはヒトに投与するために処方することができる。結晶イバンドロン酸ナトリウムは、例えば、注射用懸濁液として処方することができる。該製剤は、１又は複数の溶媒を含有することができる。適当な溶媒は、多様なｐＨレベル、粘性（シリンジ能を許容する）、流動性、沸点、混和性及び純度における、溶媒の物理及び化学的安定性を考慮することにより選択することができる。適当な溶媒は、アルコールUSP、ベンジルアルコールNF、ベンジルベンゾエートUSP、及びヒマシ油USPを含む。更なる物質、例えば、特にバッファー、可溶化剤、及び抗酸化剤を製剤に添加することができる。例えば、参考として本明細書に組み込まれている、Ansel, H.C., et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery System (7th ed. 1999)を参照のこと。
【００９１】
製剤のための滑走剤として、BONIVA（登録商標）及び／又はBONDRONAT（登録商標）を使用することができる。BONIVA（登録商標）は、２〜３ヶ月毎に投与される静脈内注射及び経口用製剤として入手できる。BONDRONAT（登録商標）は、点滴用の溶液のために１ｍｌの濃縮物を伴うアンプル中で入手可能である。１ｍｌの溶液は、１ｍｇのイバンドロン酸に相当する、１．１２５ｍｇのイバンドロン酸モノナトリウム塩一水和物を含有する。
【００９２】
特定の好ましい態様に対する参考により本発明を記載され、当業者は、明細書中に開示されるとおり本発明の精神及び範囲を離れることなく記載され、かつ例示されるように本発明に対する改変を認識することができる。以下の例は、本発明を理解することを助けるために記載されているが、いずれの手段においても該範囲を制限することを意図するものでなく、そしてそのように構成されるべきではない。該例は、慣習的な方法の詳細な説明は含まない。このような方法は当業者に周知であり、そして多くの刊行物に記載されている。ガイダンスのために、Brittain, H.G., Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, vol.95 (Marcel Dekker, Inc. 1999)を使用することができる。本明細書中に言及される全ての参考は、全体において組み込まれている。
【実施例】
【００９３】
Ｘ線粉末回折：
Ｘ線粉末回析は、室温において、固体検出器を装備したＳｃｉｎｔａｇ  Ｘ線粉末回析計モデルＸ’ＴＲＡで行った。１．５４１８オングストロームの銅放射を使用した。ゼロバックグランドを伴う円形アルミニウムサンプルホルダーを使用した。走査パラメーター：２〜４０°２θ；走査モード：連続走査；工程サイズ：０．０５°；及び５°／分の割合とした。
【００９４】
熱重量分析
典型的に、熱重量分析（ＴＧＡ）により乾燥による損失（ＬＯＤ）を測定するために、分あたり約１０℃の加熱速度において試料を約２５℃〜約２５０℃に加熱し、その間、４０ｍｌ／分の流速において窒素ガスでパージした。
【００９５】
例１：結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｌを調製するための方法
イバンドロン酸ナトリウム（３．０ｇ）を２−ブタノール（３２ｍｌ）中、還流温度で２２時間撹拌した。スラリーを室温に冷却した。白色固形物を減圧濾過により単離し、２−ブタノール（２×２５ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中５０℃で２０時間乾燥させ、３．０ｇの結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｌを得た。
【００９６】
例２：結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｇを調製するための方法
イバンドロン酸ナトリウム（３．０ｇ）をＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中、室温で２６時間撹拌した。その後、ゼラチン状生成物を減圧濾過により単離し、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中５０℃で２４時間乾燥させ、３．３ｇの結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｇを得た。
【００９７】
例３：結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｇを調製するための方法
イバンドロン酸ナトリウム（３．０ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）中、室温で２５時間撹拌した。白色固形物を減圧ろかにより単離し、エタノール（２×５ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中５０℃で２４時間乾燥させ、３．４ｇの結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｇを得た。
【００９８】
例４：結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｇを調製するための方法
イバンドロン酸ナトリウム（３．０ｇ）をＤＭＳＯ（５ｍｌ）中、室温で２５時間撹拌した。その後、ゼラチン状生成物を減圧濾過により単離し、ＤＭＳＯ（６ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中５０℃で２４時間乾燥させ、３．２ｇの結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｇを得た。
【００９９】
例５：結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｖを調製するための方法
結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｃを室温で２年間貯蔵した。該試料を該貯蔵期間後に再試験し、そしてＸＲＤにより結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｖであることが解った。
【０１００】
例６：結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｖを調製するための方法
結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｈを室温で２年間貯蔵した。該試料を該貯蔵期間後に再試験し、そしてＸＲＤにより結晶イバンドロン酸ナトリウム形態ＨとＶの混合物であることが解った。
【０１０１】
例７：室温で２年間の貯蔵時におけるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態の安定性
結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｋ１、Ｄ、Ｊ、Ｈ、Ｅ、Ｑ２、ＱＱ、Ｋ３、Ｑ４、Ｌ、Ｇ、Ｃ、Ｓ、Ｒ、Ｑ３、Ｋ及びＱ６、並びにアモルファス形態の１ｇの試料を、それぞれ、分離ガラスビン中におき、その後これを密閉し、そして室温で２年間貯蔵した。
【０１０２】
表２は貯蔵前後の結果を概要する。
【表３】
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【表４】
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【０１０３】
上記表２に示されるとおり、形態Ｄ、Ｊ、Ｅ、ＱＱ、Ｋ３、Ｑ４、Ｇ、Ｋ、及びＱ６は、室温における２年間の貯蔵後もこれらの結晶形態を維持した。
【０１０４】
例８：０〜１００％相対湿度において貯蔵した場合におけるイバンドロン酸ナトリウムの結晶形態の安定性
結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｑ、Ｑ３、Ｑ４、Ｋ３、及びＫの０．５ｇの使用をそれぞれ分離容器中におき、その後これを室温、かつ０％、８０％及び１００％の相対湿度において１週間貯蔵した。
【０１０５】
表３は貯蔵前後の結果を概要する。
【表５】
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【０１０６】
例９：結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｗを調製するための方法
水（３７０ｍｌ）中イバンドロン酸（４０ｇ）及び水酸化ナトリウム（５．０５ｇ、固体）の溶液を７２℃で撹拌した。該溶液を冷ＩＰＡ[７４００ｍｌ；Ｔジャケット＝（−２℃）]中に注いだ。得られた沈殿を０℃で１７時間撹拌した。沈殿を減圧濾過により単離し、そして真空オーブン中、５０℃において２４時間乾燥させ、３２．７ｇの結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｗを得た。
【０１０７】
例１０：結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｃを調製するための方法
イバンドロン酸形態Ｓ１（５．０ｇ）をｎ−ブタノール（１００ｍｌ）中１１４℃で撹拌した。得られた部分溶液中に、四ホウ酸ナトリウム十水和物（３ｇ、液体）を添加した。得られたスラリーを１１４℃で３時間撹拌し、その後これを室温に冷却した。該スラリーを室温で１６時間撹拌した。沈殿を減圧濾過により単離し、ｎ−ブタノール（２×５ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中５０℃で１９．５時間乾燥させ、６．２ｇの結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｃを得た。
【０１０８】
例１１：結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｖを調製するための方法
イバンドロン酸（５．０ｇ）を１−プロパノール（１００ｍｌ）中還流温度で撹拌した。四ホウ酸ナトリウム（１．６ｇ、１／２当量）（例１１（ａ）及び１１（ｂ）に従い調製した）を添加した。スラリーを還流温度で４時間撹拌した。該スラリーを室温に冷却した。該スラリーを室温で１６時間撹拌した。沈殿を減圧濾過により単離し、１−プロパノール（２×５ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中５０℃で２４時間乾燥させ、６ｇの結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｖを得た。
【０１０９】
例１１（ａ）：四ホウ酸ナトリウム無水物を調製するための方法
四ホウ酸ナトリウム十水和物（Ardrich)（２０ｇ）及びトルエン（Tech)（１００ｍｌ）を機械スターラーで撹拌し、そしてディーンスターク機器による共沸蒸留のために還流温度に３時間加熱した。スラリーを室温に冷却し、そして乾燥するまで蒸発させ、１３．４５ｇの四ホウ酸ナトリウム無水物を得た。
【０１１０】
例１１（ｂ）：四ホウ酸ナトリウム無水物を調製するための方法
四ホウ酸ナトリウム十水和物（Ardrich)（５ｇ）及びトルエン（Tech)（５０ｍｌ）を機械スターラーで撹拌し、そしてディーンスターク機器による共沸蒸留のために還流温度に４時間加熱した。スラリーを室温に冷却し、そして室温で週末の間撹拌した。その後スラリーを乾燥するまで蒸発させ、３ｇの四ホウ酸ナトリウム無水物を得た。
【０１１１】
例１２：結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｖを調製するための方法
イバンドロン酸（５．０ｇ）を２−プロパノール（１００ｍｌ）中、還流温度で撹拌した。四ホウ酸ナトリウム（１．６ｇ、１／２当量）（例１２（ａ）に従い調製した）を添加した。スラリーを還流温度で４時間撹拌した。その後該スラリーを室温に冷却した。該スラリーを室温で１６時間撹拌した。沈殿を減圧濾過により単離し、２−プロパノール（２×１０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中５０℃で２４時間乾燥させ、２．１５ｇの結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｖを得た。
【０１１２】
例１２（ａ）：四ホウ酸ナトリウム無水物を調製するための方法
四ホウ酸ナトリウム十水和物（Ardrich)（２０ｇ）及びトルエン（Tech)（１００ｍｌ）を機械スターラーで撹拌し、そしてディーンスターク機器による共沸蒸留のために還流温度に３時間加熱した。スラリーを室温に冷却し、そして乾燥するまで蒸発させ、１３．４５ｇの四ホウ酸ナトリウム無水物を得た。
【０１１３】
例１３：結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｖを調製するための方法
イバンドロン酸（５．０ｇ）を２−プロパノール（１００ｍｌ）中還流温度で撹拌した。酢酸ナトリウム（１．３ｇ、液体）（例１３（ａ）に従い調製した）を添加した。スラリーを還流温度で４時間撹拌した。その後該スラリーを室温に冷却した。該スラリーを室温で１６時間撹拌した。沈殿を減圧濾過により単離し、２−プロパノール（２×５ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中５０℃で２４時間乾燥させ、６ｇの結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｖを得た。
【０１１４】
例１３（ａ）：酢酸ナトリウム無水物を調製するための方法
酢酸ナトリウム（１０ｇ）及びトルエン（Tech)（５０ｍｌ）を機械スターラーで撹拌し、そしてディーンスターク機器による共沸蒸留のために還流温度に２．５時間加熱した。スラリーを室温に冷却し、そして乾燥するまで蒸発させ、７．５ｇの酢酸ナトリウム無水物を得た。
【図面の簡単な説明】
【０１１５】
【図１】結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｌの特徴的なＸ線粉末ジフラクトグラムを表す。
【０１１６】
【図２】結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｇの特徴的なＸ線粉末ジフラクトグラムを表す。
【０１１７】
【図３】結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｖの特徴的なＸ線粉末ジフラクトグラムを表す。
【０１１８】
【図４】結晶イバンドロン酸ナトリウム形態Ｗの特徴的なＸ線粉末ジフラクトグラムを表す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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