(57)【要約】  式(Ｉ)のアニリノピリミジン誘導体並びに、ポリエチレングリコール、カプリン酸のグリセリルエステル、又はそれらの混合物からなる群から選ばれる医薬として許容される賦形剤を含む液体充填組成物を含むカプセル剤形を含む経口医薬組成物に関する。当該液体充填組成物は、ハードゼラチンカプセルに剤形され、そして、癌、特にＡＭＬの治療用の医薬の製造のために使用できる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体充填組成物を含むカプセル剤形を含む経口医薬組成物であって、当該液体組成物が、活性成分として以下の式(Ｉ)：
【化１】
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で表されるアニリノピリミジン誘導体、並びにポリエチレングリコール、カプリン酸のグリセリルエステル、又はそれらの任意の混合物からなる群から選ばれる医薬として許容される賦形剤を含む、前記経口医薬組成物。
【請求項２】
前記医薬として許容される賦形剤が、液体形態で存在するように選択されることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ポリエチレングリコールが、４００〜８００で構成される平均分子量を有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ポリエチレングリコールが、５７０〜６３０で構成される平均分子量を有することを特徴とする、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物が、３０００〜５０００から構成される平均分子量を有する第二ポリエチレングリコールを含むことを特徴とする、請求項３又は４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記第二ポリエチレングリコールが、３５００〜４５００の平均分子量を有することを特徴とする、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物が、５％〜１５％の式(Ｉ)のアニリノピリミジン、３５００〜４５００の平均分子量を有する６５％〜８５％のポリエチレングリコール、そして５７０〜６３０の平均分子量を有する１０％〜２０％のポリエチレングリコールを含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬組成物が、１１％の式(Ｉ)のアニリノピリミジン、３５００〜４５００の平均分子量を有する７９％のポリエチレングリコール、及び５７０〜６３０の平均分子量を有する１０％のポリエチレングリコールを含むことを特徴とする、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
カプリン酸のグリセリルエステルが、モノカプリン酸グリセリルであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物が、ポリエチレングリコールとカプリン酸のグリセリルエステルとの等モル量の混合物を含むことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬組成物が、モノカプリン酸グリセリルと４００〜８００から構成される平均分子量を有するポリエチレングリコールとの等モル量の混合物を含むことを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物が、モノカプリン酸グリセリルと５７０〜６３０から構成される平均分子量を有するポリエチレングリコールとの等モル量の混合物を含むことを特徴とする、請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記カプセル剤形が、液体充填カプセルであることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記液体充填組成物が、熱可塑性懸濁物である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記熱可塑懸濁物が、充填後に固体となる、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記カプセル剤形が、ハードカプセルである、請求項１３〜１５のいずれか一向に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記カプセル剤形が、ハードゼラチンカプセルサイズ００である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
癌治療用の医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の経口医薬組成物の使用。
【請求項１９】
前記癌が、急性骨髄性白血病であることを特徴とする、請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下の式(I)：
【化１】
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で表されるアニリノピリミジンの誘導体の経口医薬組成物、及び癌、特に急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)を治療するための当該経口医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＣＴ ＷＯ０２／４６１７１は、一連のアニリノピリミジン誘導体を記載し、そしてその中で、以下の式：1-(４｛４-[４-(４-クロロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-ベンゾイル｝-ピペラジン-１-イル)-エタノン(上記式(Ｉ)を参照のこと)を有するアニリノピリミジン誘導体を記載する。
【０００３】
Frelinら(Blood、2005年1月15日、第105巻、第２号、804-811頁)は、ＡＳ６０２８６８、式Ｉの化合物に対応し、そして特許出願ＰＣＴ ＷＯ 02/46171によりカバーされるアニリノピリミジン誘導体、が急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)患者から得た新鮮な初代細胞培養の多くにおいて細胞死を誘導するということを示した。
【０００４】
急性骨髄白血病(ＡＭＬ)は、様々な成熟ステップで停止された白血病骨髄性芽細胞(leukemic myeloid blast)による骨髄の浸潤により特徴付けられる。ＡＭＬの異なるサブタイプの診断の進歩、及び治療アプローチの進歩にもかかわらず、現在の化学療法は、初回寛解しかもたらさない。再発がしばしば生じ、そしてＡＭＬは７０％を超える症例において最終的に致命的となる。悪性造血幹細胞／前駆細胞(白血病性幹細胞)の調節異常は、分化に不具合を有する芽細胞をもたらす。休眠しているか、又はゆっくりサイクルし、そうして化学療法に対して感受性の低いＬＳＣが、疾患の再発の原因であり、そして将来の革新的な治療の標的となる。
【０００５】
ＬＳＣは、表現型においても、生物学的にも通常の造血幹細胞(ＨＳＣ)に類似しており、識別及び標的化を難しくしている。１の興味深い差異は、ＬＳＣ及びＡＭＬブラストにおける核因子κＢ(ＮＦ-κＢ)転写因子の構成的活性化であり、ＨＳＣにおいては活性化されていない。このような異常な構成的ＮＦ-κＢ活性化は、他の造血系の２種の癌、ホジキンリンパ腫及び急性リンパ性白血病、並びに様々な固形癌において検出されてきた。ＮＦ-κＢファミリーの転写因子は、細胞増殖及び生存、並びに腫瘍形成プロセスに関連する幾つかの遺伝子の制御発現のレギュレーターである。
【０００６】
例えば、ＮＦ-κＢは、抗アポトーシスタンパク質(アポトーシスタンパク質の細胞性阻害因子１(ｃ-ＩＡＰ１)、ｃＩＡＰ２、ｂｆｌ-1及びｂｃｌ-ｘ１)をコードする遺伝子の発現を通して細胞の生存を促進する。ＮＦ-κＢは、増殖因子(インターロイキン-２(ＩＬ-２)、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ-ＣＳＦ))、または細胞周期レギュレーター(サイクリンＤ１及びｃ-ｍｙｃ)の誘導を介して細胞増殖を刺激することが知られている。ＮＦ-κＢは、多剤耐性(ＭＤＲ)タンパク質の発現後の治療に対する腫瘍細胞の抵抗性に寄与する。ＮＦ-κＢは、細胞外マトリクス変性酵素マトリクスメタロプロテイナーゼ９(ＭＭＰ９)及びウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター(ｕＰＡ)の誘導を介して転移を促進することができる。さらに、多くの実際の新生物治療薬は、ＮＦ-κＢも活性化してしまい、これは治療に干渉する事象である。
【０００７】
その結果、ＮＦ-κＢの阻害が、癌のアジュバント治療となりうるということが提案されてきた。ＮＦ-κＢダイマーは、ＩκＢファミリーの阻害サブユニットにより細胞質中で不活性に維持されている。広範囲の刺激により細胞が誘発されると、ＩκＢ分子は、骨格タンパク質ＩＫＫγ／ＮＦ-κＢ必須モジュレーター(ＮＥＭＯ)と一緒に、ＮＦ-κＢ活性化についてのシグナルを統合するＩＫＫ複合体を形成する２つの関連生の高い特異的キナーゼ、ＩＫＫ１、つまりＩＫＫα、及びＩＫＫ２、つまりＩＫＫβ、によって、２つの決定的なセリン残基上でリン酸化される。セリンリン酸化は、ＩκＢのポリユビキチン化及びそれに続くプロテオソームによる分解をもたらす。ＩκＢ-α阻害分子のスーパーリプレッサフォームのトランスフェクションがＮＦ-κＢを阻害するのに特異性が高いならば、その使用は細胞株に制限されている。
【０００８】
特許出願ＰＣＴ WO 02/46171によりカバーされるアニリノピリミジン誘導体を用いたＩＫＫ２キナーゼの薬物による阻害が、Ｊｕｒｋａｔ白血病細胞においてＴＮＦ-α誘導性ＮＦ-κＢ活性化を抑制したということが示され(Frelinら、Oncogene 2003 (22) pages 8187-8194)、その結果これらの誘導体が、癌(好ましくは当該癌は、大腸癌、ＡＭＬ、直腸癌、前立腺癌、肝臓癌、肺癌、気管支癌、膵臓癌、脳癌、頭部癌、頸部癌、胃癌、皮膚癌、腎臓癌、頸部癌、血液癌、喉頭癌、食道癌、口腔癌、咽頭癌、精巣癌、膀胱癌、卵巣癌又は子宮癌である)の治療においてアジュバントとして使用できるということが示された。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、ハードカプセル中に封入するのに適している活性成分として式(Ｉ)のアニリノピリミジン誘導体を含む医薬組成物、並びにその経口投与により癌を治療する方法に関する。従って、本発明はカプセル剤形用の式(Ｉ)のアニリノピリミジン誘導体の液体充填組成物を提供する。好ましい実施態様では、当該カプセルはハードカプセルである。当該医薬組成物は、患者に良好なコンプライアンスを提供し、そしてin vivoにおいて高い生物利用能を可能にする。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
液体充填組成物は、式(Ｉ)のアニリノピリミジン誘導体、及びポリエチレングリコール、カプリン酸のグリセリルエステル、又はそれらの混合物からなる群から選ばれる医薬として許容される賦形剤を含む。好ましい実施態様では、最終混合物、つまり式(Ｉ)のアニリノピリミジン誘導体及び賦形剤が液体形態となるように医薬として許容される賦形剤が選択される。液体充填組成物を封入するためのカプセル組成物は、ゼラチンでありうる。好ましい実施態様では、カプセルはハードカプセルであり、より好ましくはハードゼラチンカプセルサイズ００である。
【００１１】
好ましくは液体充填組成物は、熱可塑性物質であり、そして充填後に固体となる。
【００１２】
好ましい医薬として許容される賦形剤は、４００〜８００、より好ましくは５７０〜６３０から構成される平均分子量を有するポリエチレングリコール、例えばＬｕｔｒｏｌ Ｅ６００（登録商標）である。
【００１３】
液体充填組成物は、好ましくは３０００〜５０００、好ましくは３５００〜４５００から構成される平均分子量を有する第二ポリエチレングリコール、例えばＰＥＧ４０００(商標)をさらに含んでもよい。
【００１４】
本発明の好ましい実施態様では、液体充填組成物は、５％〜１５％の式(Ｉ)のアニリノピリミジン誘導体、６５％〜８５％の平均分子量３５００〜４５００を有するポリエチレングリコール、及び１０％〜２０％の平均分子量５７０〜６３０を有するポリエチレングリコールを含む。
【００１５】
より好ましくは、液体充填組成物は、１１％の式(Ｉ)のアニリノピリミジン誘導体、７９％の平均分子量３５００〜４５００を有するポリエチレングリコール、及び１０％の平均分子量５７０〜６３０を有するポリエチレングリコールを含む。
【００１６】
或いは、医薬として許容される賦形剤は、カプリン酸のグリセリルエステル、より好ましくはモノカプリン酸グリセリル、例えばＣａｐｍｕｌ ＭＣＭ(商標)から選ばれる。
【００１７】
さらに、本発明に記載の経口投与可能な医薬組成物は、式(Ｉ)のアニリニノピリミジン誘導体、及びポリエチレングリコールとカプリン酸のグリセリルエステルとの等モル混合物、好ましくはモノカプリン酸グリセリルと４００〜８００から構成される平均分子量を有するポリエチレングリコール、より好ましくは５７０〜６３０から構成される平均分子量を有するポリエチレングリコールとの等モル混合物を含んでもよい。
【００１８】
好ましくは、医薬組成物は、経口投与用の液体充填カプセルの形態に剤形される。
【００１９】
本発明の更なる態様によれば、癌、好ましくは急性骨髄性白血病の治療用の医薬の製造のための、本発明に記載の医薬組成物の使用が提供される。  
【００２０】
本発明の更なる特徴は、制限することなく、純粋に説明を目的として提供される幾つかの実施例についての以下の記載から明らかとなるであろう。
【実施例】
【００２１】
実施例１
式(Ｉ)のアニリノピリミジン誘導体の可溶性試験
粉砕された薬剤物質の異なるバッチを製造した。式(Ｉ)のアニリノピリミジン誘導体の異なるサンプルを、異なるノズル圧力及び送り込み速度を用いて、ジェットミルマイクロナイザーＰｉｌｏｔＭｉｌｌ-３で微粉化した。窒素を処理ガスとして用いた。表１は、各製造バッチについて使用された全ての処理条件、及び得られた粒子サイズ分布(ＬＬＳにより計測される)を要約する。
【００２２】
【表１】
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【００２３】
続いて、式(Ｉ)のアニリノピリミジンの可溶性を分析し、そして好ましい賦形剤を同定するために、バッチＦＤ０５０００７の１０の溶液、及び開始バッチ６１５６９-０２の１０の溶液を調製し、そして視覚可溶性試験で分析した。
【００２４】
式(Ｉ)のアニリノピリミジン誘導体の、異なる賦形剤中の見かけの可溶性についてのデーターサマリーを表２に与える。
【００２５】
【表２】
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【００２６】
表２に示される様に、式(Ｉ)のアニリノピリミジンは、粉砕したときに、特に粉砕し次にカプマルＭＣＭ Ｃ１０(Capmul MCM C10)、ルトロールＥ６００(Lutrol E600)中、及びカプマルＭＣＭ-ルトロールＥ６００(１：１)中に溶解したときに、より優れた可溶性を示した。
【００２７】
実施例２
式(Ｉ)の微紛化アニリノピリミジン誘導体を含む液体充填カプセルの製造
式(Ｉ)の微紛化アニリノピリミジン誘導体と、実施例１に開示される賦形剤の中から選択された賦形剤(つまり、カプマルＭＣＭ Ｃ１０、ルトロールＥ６００及びカプマル ＭＣＭ-ルトロールＥ６００(１：１))の熱可塑性懸濁物を、ホモジェナイズにより調製した。ハードゼラチンカプセルサイズ００を充填するために、熱可塑性懸濁物を用いた。
【００２８】
カプセルの製造後、熱可塑性懸濁物は固体となった。
【００２９】
異なる混合物を調製し、その組成を表３に示す(以下を参照のこと)。
【００３０】
【表３】
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【００３１】
実施例３
生物利用能の比較試験
実施例２に記載されるように、液体充填ハードゼラチンカプセル中のＦＤ０５０１２４組成物を、生物利用能について、トップスプレー顆粒形態及びスプレー乾燥ＣＤ複合体形態(これらの製法は以下に記載される)に剤形された式(Ｉ)のアニリノピリミジン誘導体と比較をした。
【００３２】
式(Ｉ)のアニリノピリミジン誘導体のトップスプレー顆粒の製法：
実施例１に得られるように、式(Ｉ)の微紛化アニリノピリミジン誘導体、バッチＦＥ０５０００７を用いて、流動層トップスプレー顆粒化により顆粒を製造した。トップスプレー顆粒プロセスにおいて、粉末粒子を気流中に流動化させ、そしてさらに、流動顆粒をノズルから粉体層にスプレーする。加熱しそしてフィルターを通した気体を管を通して噴きつけ粒子を流動化させ、そして粉末を混合させた。顆粒流体をリザーバーから、粒子層の上に位置するスプレーノズルへと送る。流体は、液滴及び粒子が衝突した際に、一次粉体粒子の接着を引き起こす。十分な液体がスプレーされて、必要とされるサイズの顆粒を生成し；次に当該スプレーをオフにするが、湿った顆粒を乾かすために加熱流動化気流はとどめておいた。ラクトース及び潤滑剤で最終希釈することは、良好な流動性を有する粉末を製造し、そしてサチェットの充填に進めるために必須であった。
【００３３】
最終顆粒組成を表４に示す(以下を参照のこと)。
【表４】
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【００３４】
式(Ｉ)のアニリノピリミジン誘導体のスプレー乾燥ＣＤ複合体の製造
スプレー乾燥によりさらに処理された液体ＣＤ-複合体を産生するため、実施例１で得られる式(Ｉ)の微紛化アニリノピリジン誘導体、バッチＦＤ０５０００７を用いた。
【００３５】
スプレー乾燥は、液体を加熱チャンバーに噴霧することにより、溶液又はスラリーを迅速に微粒子フォームへと乾燥させる。スプレー乾燥は、制御された条件の下で、水溶液系又は溶媒系を用いて行うことができる。原則的に、液体を蒸発させ、そして乾燥生成物を得るために、薬剤の溶液を高温及び高圧で密封容器にスプレーし、サイクロンを用いて乾燥生成物を回収した。サイクロンにおいて、乾燥生成物は処理ガスから分離される。当該技術の利点は、当該技術は、有効成分自体よりも可溶性の高い非結晶物質を得ることが可能であるという点である。
【００３６】
20.25ｍＭの式(Ｉ)のアニリノピリミジン誘導体及び５０ｍＭのＨＰ-β-ＣＤ(ヒドロキシ-プロピル-β-シクロデキストリン)(モル比１：２.５)を含む７５：２５のＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ溶液を、有効成分をＥｔＯＨに、そしてＨＰ-β-ＣＤを精製水中に溶解することにより調製した。
【００３７】
次に、２つの溶液を所望の比で混合して、７５：２５のＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏの溶液を得、そして２５０ｒｐｍで４８時間一定の速度で攪拌して、４０℃の恒温槽に配置した。全ての場合、沈殿物は観測されなかった。Buchi Mini スプレー乾燥機Ｂ-１９１中において、溶液をスプレー乾燥することによって当該バッチを製造した。使用される作動条件は以下のとおりである：
入口温度          １１０℃
出口温度          ６４℃
アスピレーション  １００％
空気流入速度      ７００ｍ3／ｈ
噴霧圧力          ７ｂａｒ
ポンプ速度        １５ｍｌ／分
ノズル            ０.７ｍｍ
【００３８】
サチェット充填に使用される物理的混合物を生成するために、さらなる混合ステップが必須であった。この更なる混合ステップから得られる混合物の組成を表５に要約する。
【００３９】
【表５】
2009542605.tif 000008
【００４０】
次にこの混合物を、一般的な医薬品製造慣習と同様に、例えばサチェット充填において使用される最終混合物を得る前に、充填し、続いて粉砕することによる２ステップの乾燥圧縮充填にかけた。
【００４１】
その結果、まずＣＤ複合体をタブレトース８０(Tablettose 80)の半量と混合し、そして１１ｍｍの錠剤に圧縮した。次に錠剤を０.５ｍｍスクリーンFitzpatrickミル(ＦＳ７５)に通して粉末化し、そして再び圧縮し、そしてスクリーニングした。最終的に、このようにして生成された乾燥顆粒を残りの半分のタブレトース８０及び潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムと混合した。
【００４２】
最終混合組成物を表６に示す(以下を参照のこと)。
【表６】
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【００４３】
生物利用能の比較：
ＩＣＨ条件化において貯蔵されたスプレー乾燥されたＣＤ-複合体、液体充填カプセル、及び顆粒は、最大４０℃±７５％ＲＨで６ヵ月後に安定であることが示された。
【００４４】
３つの製剤をラットにおいて経口試験した：
製剤(ａ)：スプレー乾燥されたＣＤ複合体の式(Ｉ)のアニリノピリミジン誘導体
製剤(ｂ)：顆粒形態の式(Ｉ)のアニリノピリミジン誘導体
製剤(ｃ)：液体充填カプセル中の式(Ｉ)のアニリノピリミジン誘導体。
【００４５】
表７に示されるように、液体充填カプセルはin vivoで最も高い暴露を与え；薬剤の相対生物利用能は他の２つの製剤、つまりトップスプレー顆粒及びシクロデキストリン複合体で得られる相対生物利用能よりも約２倍高く、そして微紛化された式(Ｉ)のアニリノピリミジン誘導体で得られた生物利用能よりも約２０％高いということが発見された。
【００４６】
【表７】
2009542605.tif 000010
【国際調査報告】
2009542605.tif 000012
2009542605.tif 000013
2009542605.tif 000014