(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）のスルホンアミド誘導体に関し、ここで、塩基、酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態において、または鏡像異性体、ジアステレオ異性体、回転異性体、アトロボ異性体の形態もしくはこれらの混合物において、Ａｒ１は、１つまたはいくつかの基により場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロシクリル基を表し；Ｔは、−（ＣＨ２）ｎまたは基（Ａ）を表し；Ａｒ２は、１つまたはいくつかの基により場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロシクリル基を表し；Ａｒ３は、１つまたはいくつかの基により場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロシクリルを表し；Ｒは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；Ｒ’は、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；カルボン酸、（Ｃ１−Ｃ４）カルボキシレート、場合によって置換されているカルボキサミドを表す。本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法ならびに治療的使用にも関する。2009525312.tif 000020
2009525312.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の状態における、一般式（Ｉ）に対応する化合物
【化１】
2009525312.tif 000016
［式中、
Ｒは、
−水素原子；
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
を表し；
Ｒ’は、
−以下から選択される１つまたは複数の基により場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
ヒドロキシル基；
ハロゲン基；
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基；
アリールオキシ基（前記アリールは、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される１つまたは複数の基により置換されていることが可能である。）；
アリール基（前記アリールは、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される１つまたは複数の基により置換されていることが可能である。）；
−ＮＨ（ＣＯＯ）Ｒａ基（Ｒａは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）；
ＮＨ（ＣＯ）Ｒｂ基（Ｒｂは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはアリール基を表し、前記アリール基は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはカルボン酸から選択される。）；
−ＮＲｃＲｄ基（ＲｃおよびＲｄは、互いに独立に水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、またはこれらに結合している窒素原子とヘテロシクリルを形成する。）、
−ＮＲｆＲｇＲｈアンモニウム基（Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）；
ヘテロシクリル基；
ＣＯＯＲｅ基（Ｒｅは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すことができる。）、
ＣＯＮＲｃＲｄ基；
−ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはＣＯＮＲｃＲｄ
を表し；
Ａｒ１は、
−以下の基：ハロゲン原子、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから互いに独立に選択される１つまたは複数の基により場合によって置換されているアリール基；
−ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより場合によって置換されているヘテロシクリル基
を表し；
Ｔは、
−−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎ＝１または２）、
−基
【化２】
2009525312.tif 000017
を表し；
Ａｒ２は、
−以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから互いに独立に選択される１つまたは複数の基により場合によって置換されているアリール基；
−ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより場合によって置換されているヘテロシクリル基
を表し；
Ａｒ３は、
−以下の基：ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから互いに独立に選択される１つまたは複数の基により場合によって置換されているアリール基；
−ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフルオロ（Ｃｌ−Ｃ４）アルコキシにより場合によって置換されているヘテロシクリル基
を表す。］。
【請求項２】
塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の状態において、
Ｒが、
−水素原子；
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
を表し；
Ｒ’が、
−以下から選択される１つまたは複数の基により場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
ヒドロキシル基；
ハロゲン基；
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基；
アリールオキシ基（前記アリールは、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される１つまたは複数の基により置換されていることが可能である。）；
アリール基（前記アリールは、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される１つまたは複数の基により置換されていることが可能である。）；
−ＮＨ（ＣＯＯ）Ｒａ基（Ｒａは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）；
ＮＨ（ＣＯ）Ｒｂ基（Ｒｂはアリール基を表し、前記アリール基は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはカルボン酸から選択される１つまたは複数の基により場合によって置換されている。）；
−ＮＲｃＲｄ基（ＲｃおよびＲｄは、互いに独立に水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、またはこれらに結合している窒素原子とヘテロシクリルを形成する。）、
−ＮＲｆＲｇＲｈアンモニウム基（Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）；
ヘテロシクリル基；
ＣＯＯＲｅ基（Ｒｅは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すことができる）、
ＣＯＮＲｃＲｄ基
−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはＣＯＮＲｃＲｄ
を表し；
Ａｒ１が、
−以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから互いに独立に選択される１つまたは複数の基により場合によって置換されているフェニルまたはナフチル；
−ヘテロシクリル基（特に、ピリジニルまたはピリミジニル、前記ヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより場合によって置換されている。）
を表し；
Ｔが、
−−ＣＨ２−基
を表し；
Ａｒ２が、
−以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから互いに独立に選択される１つまたは複数の基により場合によって置換されているフェニルまたはナフチル；
−ヘテロシクリル基（特に、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより場合によって置換されているピリジニル）
を表し；
Ａｒ３が、
−以下の基：ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから互いに独立に選択される１つまたは複数の基により場合によって置換されているフェニルまたはナフチル；
−ヘテロシクリル基（特に、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより場合によって置換されているピリジニルまたはフラニル）
を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の状態において、
Ｒが、
−水素原子；
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
を表し；
Ｒ’が、
−以下から選択される１つまたは複数の基により場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
ヒドロキシル基；
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基；
アリールオキシ基（前記アリールは、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される１つまたは複数の基により置換されていることが可能である。）；
アリール基（前記アリールは、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される１つまたは複数の基により置換されていることが可能である。）；
ＮＨ（ＣＯ）Ｒｂ基（Ｒｂはアリール基を表し、１つまたは複数のカルボン酸基により場合によって置換されているアリール基を表す。）；
−ＮＲｃＲｄ基（ＲｃおよびＲｄは、互いに独立に水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、またはこれらに結合している窒素原子とヘテロシクリルを形成する。）、
ヘテロシクリル基；
ＣＯＯＲｅ基（Ｒｅは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すことができる。）、
ＣＯＮＲｃＲｄ基；
−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはＣＯＮＲｃＲｄ
を表し；
Ａｒ１が、
−以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから互いに独立に選択される１つまたは複数の基により場合によって置換されているフェニル基；
−ピリジニル基（前記ピリジニル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合によって置換されている。）
を表し；
Ｔが、
−−ＣＨ２−基
を表し；
Ａｒ２が、
−以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから互いに独立に選択される１つまたは複数の基により場合によって置換されているフェニル基；
−ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより場合によって置換されているピリジニル基
を表し；
Ａｒ３が、
−以下の基：ハロゲン原子またはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から互いに独立に選択される１つまたは複数の基により場合によって置換されているフェニル基；
−ピリジニルまたはフラニル基（前記基は、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基により場合によって置換されている。）
を表す、請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
式（Ｘ）のエポキシドが、塩基性媒体中で式（ＩＩ）の化合物と縮合することを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法
【化３】
2009525312.tif 000018
［式（Ｉ）、（ＩＩ）および（Ｘ）の化合物において、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ｔ、ＲおよびＲ’は、式（Ｉ）において定義された通りである。］。
【請求項５】
式（ＩＩ）の化合物が、塩基の存在下、式（Ｖ）の塩化スルホニルを用いた式（ＩＩＩ）の化合物のスルホニル化によって得られることを特徴とする、請求項５に記載の調製方法
【化４】
2009525312.tif 000019
［式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物において、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＴは、式（Ｉ）において定義された通りである。］。
【請求項６】
オレキシン２レセプターに関連する機能障害を含む任意の疾患の予防または治療を意図する薬物の調製における、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項７】
肥満、悪液質、拒食症もしくは過食症を含む食欲または味覚障害、糖尿病、メタボリック症候群、嘔吐および吐き気、うつ病および不安、依存症、気分および行動障害、統合失調症、睡眠障害、下肢静止不能症候群、学習および記憶障害、性的および性心理障害、疼痛、内臓性もしくは神経障害性の疼痛、痛覚過敏症、異痛症、消化器疾患、過敏性腸症候群、神経変性、虚血性もしくは出血性脳卒中、クッシング病、ギランバレー症候群、筋緊張性ジストロフィー、尿失禁、甲状腺機能亢進症、下垂体機能の障害、高血圧症または低血圧症などの病状の予防または治療を意図する薬物の調製における、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする薬物。
【請求項９】
請求項１から３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、および場合によって１つまたは複数の医薬として許容できる賦形剤を含む薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、スルホンアミド誘導体、これらの調製方法およびこれらの治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
オレキシンＡおよびＢ（すなわち、ヒポクレチン１および２）は、それぞれ視床下部ニューロペプチド３３および２８アミノ酸であり、オレキシン１および２レセプターと名付けられたツーセブンドメイン膜貫通レセプターの内在性リガンドとして最近確認された（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．、Ｃｅｌｌ、９２巻、５７３−５８５頁、１９９８；Ｄｅ  Ｌｅｃｅａ  Ｌ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９５巻、３２２−３２７頁、１９９８）。
【０００３】
オレキシン２レセプターは、オレキシンＡおよびＢの２つの形態を同等に認識する性質を有する。対照的に、オレキシン２レセプターと６４％相同性を有するオレキシン１レセプターは、より選択性であり、オレキシンＡをオレキシンＢよりも１０倍強く結合する（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．、Ｃｅｌｌ、９２巻、５７３−５８５頁、１９９８）。
【０００４】
オレキシンは、様々な中枢および末梢機能、特に食物および飲料の摂取、ある種の心血管系内分泌機能および覚醒／睡眠周期を、これらレセプターを介して制御する（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、８５巻、２５−３０頁、１９９９）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
あるスルホンアミド誘導体がオレキシン２レセプターに関して高い親和力を示し、これらレセプターの強力な拮抗薬であることが見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、本発明の主題は、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、回転異性体、アトロボ異性体またはこれらの混合物の形態における、塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の状態における一般式（Ｉ）に対応する化合物
【０００７】
【化５】
2009525312.tif 000003
［式中、
Ｒは、
−水素原子；
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
を表し；
Ｒ’は、
−以下から選択される１つまたは複数の基により場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
ヒドロキシル基；
ハロゲン基；
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基；
アリールオキシ基（前記アリールは、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される１つまたは複数の基により置換されていることが可能である。）；
アリール基（前記アリールは、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される１つまたは複数の基により置換されていることが可能である。）；
−ＮＨ（ＣＯＯ）Ｒａ基（Ｒａは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）；
ＮＨ（ＣＯ）Ｒｂ基（Ｒｂは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはアリール基を表し、前記アリール基は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはカルボン酸から選択される。）；
−ＮＲｃＲｄ基（ＲｃおよびＲｄは、互いに独立に水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、またはこれらに結合している窒素原子とヘテロシクリルを形成する。）、
−ＮＲｆＲｇＲｈアンモニウム基（Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）；
ヘテロシクリル基；
ＣＯＯＲｅ基（Ｒｅは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すことができる。）、
ＣＯＮＲｃＲｄ基；
−ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはＣＯＮＲｃＲｄ
を表し；
Ａｒ１は、
−以下の基：ハロゲン原子、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから互いに独立に選択される１つまたは複数の基により場合によって置換されているアリール基；
−ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより場合によって置換されているヘテロシクリル基
を表し；
Ｔは、
−−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎ＝１または２）、
−基
【０００８】
【化６】
2009525312.tif 000004
を表し；
Ａｒ２は、
−以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから互いに独立に選択される１つまたは複数の基により場合によって置換されているアリール基；
−ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより場合によって置換されているヘテロシクリル基
を表し；
Ａｒ３は、
−以下の基：ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから互いに独立に選択される１つまたは複数の基により場合によって置換されているアリール基；
−ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフルオロ（Ｃｌ−Ｃ４）アルコキシにより場合によって置換されているヘテロシクリル基
を表す。］である。
【０００９】
本発明の主題である化合物のうち、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、回転異性体、アトロボ異性体またはこれら混合物の形態において、塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の状態において、
Ｒが、
−水素原子；
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
を表し；
Ｒ’が、
−以下から選択される１つまたは複数の基により場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
ヒドロキシル基；
ハロゲン基；
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基；
アリールオキシ基（前記アリールは、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される１つまたは複数の基により置換されていることが可能である。）；
アリール基（前記アリールは、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される１つまたは複数の基により置換されていることが可能である。）；
−ＮＨ（ＣＯＯ）Ｒａ基（Ｒａは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）；
ＮＨ（ＣＯ）Ｒｂ基（Ｒｂはアリール基を表し、前記アリール基は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはカルボン酸から選択される１つまたは複数の基により場合によって置換されている。）；
−ＮＲｃＲｄ基（ＲｃおよびＲｄは、互いに独立に水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、またはこれらに結合している窒素原子とヘテロシクリルを形成する。）、
−ＮＲｆＲｇＲｈアンモニウム基（Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）；
ヘテロシクリル基；
ＣＯＯＲｅ基（Ｒｅは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すことができる）、
ＣＯＮＲｃＲｄ基
−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはＣＯＮＲｃＲｄ
を表し；
Ａｒ１が、
−以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから互いに独立に選択される１つまたは複数の基により場合によって置換されているフェニルまたはナフチル；
−ヘテロシクリル基（特に、ピリジニルまたはピリミジニル、前記ヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより場合によって置換されている。）
を表し；
Ｔが、
−−ＣＨ２−基
を表し；
Ａｒ２が、
−以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから互いに独立に選択される１つまたは複数の基により場合によって置換されているフェニルまたはナフチル；
−ヘテロシクリル基（特に、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより場合によって置換されているピリジニル）
を表し；
Ａｒ３が、
−以下の基：ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから互いに独立に選択される１つまたは複数の基により場合によって置換されているフェニルまたはナフチル；
−ヘテロシクリル基（特に、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより場合によって置換されているピリジニルまたはフラニル）
を表す、一般式（Ｉ）の化合物の第２グループを挙げることができる。
【００１０】
本発明の主題である化合物のうち、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、回転異性体、アトロボ異性体またはこれら混合物の形態において、塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の状態において、
Ｒが、
−水素原子；
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
を表し；
Ｒ’が、
−以下から選択される１つまたは複数の基により場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
ヒドロキシル基；
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基；
アリールオキシ基（前記アリールは、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される１つまたは複数の基により置換されていることが可能である。）；
アリール基（前記アリールは、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される１つまたは複数の基により置換されていることが可能である。）；
ＮＨ（ＣＯ）Ｒｂ基（Ｒｂはアリール基を表し、１つまたは複数のカルボン酸基により場合によって置換されているアリール基を表す。）；
−ＮＲｃＲｄ基（ＲｃおよびＲｄは、互いに独立に水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、またはこれらに結合している窒素原子とヘテロシクリルを形成する。）、
ヘテロシクリル基；
ＣＯＯＲｅ基（Ｒｅは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すことができる。）、
ＣＯＮＲｃＲｄ基；
−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはＣＯＮＲｃＲｄ
を表し；
Ａｒ１が、
−以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから互いに独立に選択される１つまたは複数の基により場合によって置換されているフェニル基；
−ピリジニル基（前記ピリジニル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより場合によって置換されている。）
を表し；
Ｔが、
−−ＣＨ２−基
を表し；
Ａｒ２が、
−以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから互いに独立に選択される１つまたは複数の基により場合によって置換されているフェニル基；
−ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより場合によって置換されているピリジニル基
を表し；
Ａｒ３が、
−以下の基：ハロゲン原子またはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から互いに独立に選択される１つまたは複数の基により場合によって置換されているフェニル基；
−ピリジニルまたはフラニル基（前記基は、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基により場合によって置換されている。）
を表す、一般式（Ｉ）の化合物の第３グループを挙げることができる。
【００１１】
Ａｒ２が、場合によって置換されているフェニル基の場合、一方ではＴ−Ａｒ２結合が、他方ではＡｒ２−Ｎ結合がオルト位にある。言い換えれば、窒素原子および置換基Ｔは２つの隣接する炭素原子上にある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の文脈において、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、飽和した、直鎖または分枝の、１から４個の炭素原子を含む、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどの脂肪族基を意味すると理解される。
【００１３】
場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、１つまたは複数の水素原子が置換基により置換されている、上で定義されたアルキル基を意味すると理解され、いくつかの水素原子がフッ素で置換されている場合、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、−ＣＦ３または−Ｃ２Ｆ５などのペルフルオロアルキルを意味すると理解される。
【００１４】
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−基（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、上で定義した通りである。）、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシを意味すると理解される。
【００１５】
ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味すると理解される。
【００１６】
アリール基は、例えばフェニルまたはナフチルなど、６個と１０個の間の炭素原子を含む単環式または二環式芳香族基を意味するものと理解され、アリール基は１、２、３または４個の置換基により場合によって置換されていることが可能である。
【００１７】
ヘテロシクリル基は、４個と７個の間の原子を含み、窒素、酸素または硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または芳香族の単環式基を意味すると理解される。例としては、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、ピリミジニル、フラニルまたはモルホリニルを挙げることができる。
【００１８】
一般式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の不斉炭素を含むことができる。これらは、鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在することができる。これら鏡像異性体またはジアステレオ異性体、およびラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明の範囲内である。
一般式（Ｉ）の化合物は、これらの構造によって、回転異性体の形態でも存在することができる。本発明の文脈において、「回転異性体」という用語は、同一の拡張式量を有するが固定空間配置が異なる化合物を意味すると理解される。これら化合物の固定空間配置の違いは、これら化合物に異なる物理化学的性質を、ある場合には、異なる生理活性さえ与えることができる。
【００１９】
一般式（Ｉ）の化合物は、アトロポ異性体の形態でも存在することができる。アトロポ異性体は、同一の拡張式量を有するが、単結合のいずれかの側の立体障害による単結合の周りの制限された回転の結果生ずる特定の空間配置を示す化合物である。アトロポ異性体は、不斉炭素などの立体成分の存在とは無関係である。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在することができる。かかる付加塩は本発明の範囲内である。
これら塩は、医薬として許容できる塩を用いて有利に調製されるが、例えば一般式（Ｉ）の化合物の精製または分離において使用される他の酸の塩も、本発明の範囲内である。
式（Ｉ）の化合物は、さらに、水和物または溶媒和物の形態、すなわち、１つまたは複数の水または溶媒の分子との組合せまたは会合の形態でも生ずる。かかる水和物および溶媒和物も本発明の範囲内である。
【００２１】
本発明の別の主題は、一般式（Ｉ）の化合物の調製方法である。
したがって、一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示す方法によって調製することができる。このスキームによれば、式（Ｉ）の化合物は、塩基性媒体において、式（Ｘ）のエポキシドの式（ＩＩ）の化合物との縮合により調製することができる。
【００２２】
【化７】
2009525312.tif 000005
【００２３】
使用する塩基はホスファゼンとすることができる。例として、１−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｐ，Ｐ−ジ（ピロリジン−１−イル）ホスホリミドリル］ピロリジンを挙げることができる。この反応は、Ｋａｒａｔ  Ｌ．Ｄ．他によって記述されている方法（Ｊ．Ａｐｐ１．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ、ＥＮ、６５、６．２、１９９２、１１３０−１１３３頁）の適合である。
【００２４】
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム２により、Ｓｔａｕｆｆｅｒ他によって記述されている方法（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００、ＥＮ８、６、１２９３−１３１６頁）によるピリジンなどの第３アミンから選択される塩基の存在下、式（Ｖ）の塩化スルホニルを用いた式（ＩＩＩ）の化合物のスルホニル化によって予め得られる。第３アミンとして、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン、または一部の例では第３アミンの混合物を使用することもできる。式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩｆ）の化合物の式（Ｖ）の塩化スルホニルとの反応によって得られる場合、得られた化合物のケトン官能基は、その後当業者に知られた方法により還元され、結果として式（ＩＩ）の化合物をもたらす。
【００２５】
式（Ｖ）の化合物は、市販されており、または例えば、Ａ．Ｊ．Ｐｒｉｎｓｅｎ他によって記述されている方法（Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ、１９６５、ＥＮ８４、２４）の適合によって得られる。
【００２６】
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物において、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＴは、式（Ｉ）において定義された通りである。
【００２７】
【化８】
2009525312.tif 000006
【００２８】
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）および（ＩＩＩｆ）の化合物は、スキーム３から５により調製される。
【００２９】
スキーム３により、式（ＶＩ）の２−ニトロベンズアルデヒド誘導体が、式（ＶＩＩ）の有機金属化合物（ここでＭは、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ、ＺｎＩまたはＬｉ基を表す）と反応して、結果として式（ＶＩＩＩ）の化合物をもたらす。式（ＶＩＩＩ）の化合物のニトロ官能基は、その後、例えば金属スズおよびエタノール中の濃縮塩酸の作用の下で水素化によって還元され、式（ＩＩＩｂ）の化合物を得る。式（ＩＩＩｂ）の誘導体は、水素化物、例えば、トリエチルシランおよびジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の混合物の作用によって還元され、結果として式（Ｉｌｌａ）の誘導体をもたらす。
【００３０】
式（ＶＩＩ）の有機金属化合物は市販されており、または文献に記載されている慣用の方法により生成される。
【００３１】
式（ＶＩ）のニトロベンズアルデヒドは、市販されており、または、例えばＪ．Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ｈｏｒｎｅｒ他によって記述されている方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９６８、ＩＩ、５、９４６）の適合により調製することができる。
【００３２】
【化９】
2009525312.tif 000007
【００３３】
一般式（ＩＩＩｂ）および（ＩＩＩｆ）の化合物を合成する他の可能性について、スキーム４に提示する。
【００３４】
【化１０】
2009525312.tif 000008
【００３５】
スキーム４によれば、式（ＩＸ）のアニリンは、Ｔ．Ｓｕｇａｓａｗａ他によって記述されている方法（Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．、１９７８、１００、４８４２）により、例えば、三塩化アルミニウムまたは三塩化ガリウムを有する三塩化ホウ素などのルイス酸の存在下、式（ＸＩＩ）のベンゾニトリルと縮合して式（ＩｌＩｆ）の化合物を生成する。式（ＩｌＩｆ）の化合物は、Ｒ．Ｆｒｙｅｒ他によって記述されている方法（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、Ｃｈｅｍ．、１９９１、ＥＮ２８、７、１６６１）により、アミノベンゾニトリル（ＸＩ）の有機金属誘導体（ＶＩＩ）との縮合、その後の酸加水分解によっても、またはＤ．Ｌｅｄｎｉｃｅｒによって記述されている方法（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、１９７１、９０３）の適合による中間体（ＸＩＶ）からも得ることができる。化合物（ＩＩＩｆ）のカルボニル官能基は、水素化物、例えばエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムの作用によって還元することができ、結果として式（ＩＩＩｂ）の化合物をもたらす。
【００３６】
式（ＩＩＩｂ）化合物の別の調製方法は、Ｔ．Ｔｏｙｏｄａ他によって記述されている方法（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、１９８０、２１、１７３）により、フェニルジクロロボランおよびトリエチルアミン存在下、式（ＩＸ）のアニリンの、式（ＸＩＩＩ）のベンズアルデヒド誘導体との縮合からなる。
【００３７】
式（ＩＩＩｆ）の化合物は、例えば、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸の作用の下、結果として式（ＩＩＩａ）の化合物をもたらすことに留意されたい。
【００３８】
Ａｒ１がヘテロアリールを表す一般式（ＩＩＩａ）の化合物の合成の別の可能性を、スキーム５に提示する。
【００３９】
【化１１】
2009525312.tif 000009
【００４０】
式（ＸＶＩＩ）のニトロフェニルが、Ｆｌｏｒｉｏ  Ｓ．他によって記述された方法（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００４、２１１８）により、塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、式（ＸＶＩＩＩ）の芳香族クロロメチルヘテロシクリルと縮合し、結果として誘導体（ＸＩＸ）をもたらし、この誘導体が、例えば、１２Ｍ塩酸の存在下、金属スズの作用によって還元され、結果として式（ＩＩＩａ）の誘導体をもたらす。
【００４１】
式（ＩＩＩｇ）の化合物は、スキーム６により調製される。ニトロベンズアルデヒド（ＶＩ）が、ウィッティング反応により、誘導体（ＸＶ）との縮合によって化合物（ＸＶＩ）をもたらす。これら誘導体は、例えばパラジウムを用いた接触水素化によって還元され、式（ＩＩＩｇ）の化合物を生成する。
【００４２】
【化１２】
2009525312.tif 000010
【００４３】
すべてのスキームにおいて、ならびに式（ＩＩ）から（ＸＩＸ）までのすべての化合物において、Ａｒ１、Ｔ、Ａｒ２、Ａｒ３およびＲ１の意味は、一般式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである。
【００４４】
１から６までのスキームにおいて、出発化合物および反応物質はこれらの調製方法が記載されていない場合でも、市販されているかまたは文献に記載されており、さもなければ文献に記載されているかまたは当業者に知られた方法で調製することができる。
【００４５】
化合物が反応性官能基、例えばヒドロキシル基を含む場合、反応の前に事前保護を必要とすることがある。当業者は、事前保護の必要性を決定することができる。
【００４６】
式（ＩＩ）から（ＸＩＸ）までの化合物は、一般式（Ｉ）の化合物の調製における合成中間体として使用され、本発明の肝要な部分を形成する。
【００４７】
以下の実施例は、本発明による化合物の調製を説明する。これら実施例は非限定的であり、本発明を説明する目的だけに使用される。
実施例中の化合物の番号は、表において与えられている化合物の番号を指す。微量元素分析、質量スペクトルおよびＮＭＲスペクトルが、得られた化合物の構造を確認する。
【００４８】
質量分析計ＬＣ／ＭＳと連結している液体クロマトグラフィーの分析条件は以下の通りである。
【００４９】
液体クロマトグラフィー部分に関して：カラムシンメトリーＣ１８（２．１×５０ｍｍ）３−５μｍ。溶離剤Ａは、Ｈ２Ｏ＋ＴＦＡ０．００５％、ｐＨ＝３．１４；溶離剤Ｂは、ＣＨ３ＣＮ＋ＴＦＡ０．００５％、勾配はＡの１００％からＢの９０％までを１０分間、次いでＢの９０％を５分間である。
【００５０】
質量分析計に関して：ポジティブエレクトロスプレーイオン化様式。
【００５１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルが回転異性体を実証する場合、主要な回転異性体に対応する解説だけが記述される。
【実施例１】
【００５２】
Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシフェニル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド（化合物番号１）
オキシラン−２−イルメタノール７４ｍｇを、Ｎ−［２−（２，６ジフルオロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド２２４ｍｇおよびテトラヒドロフラン５ｍｌ中の１−［Ｎ−（ｔｅｒｔブチル）−Ｐ，Ｐ−ジ（ピロリジン−１−イル）ホスホリミドイル］ピロリジン溶液２３４ｍｇに加える。周囲温度において７２時間後、媒体をシリカゲルのカラム上で直接クロマトグラフィー処理し、溶離を水＋トリフルオロ酢酸／アセトニトリル０．０５％＋トリフルオロ酢酸０．０５％の混合物で実施し、予想された生成物１０２ｍｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．２０（３Ｈ，２−ＯＭｅ）、３．４１（２Ｈ，１４−Ｈ２）、３．８０（１Ｈ，１３−Ｈ）、３．７２（３Ｈ，１７−ＯＭｅ）、３．８４／３．０３（２Ｈ，１２−Ｈ２）、３．８６（３Ｈ，１８−ＯＭｅ）、４．５０／４．３９（２Ｈ，７−Ｈ２）、４．６０（１Ｈ，１４−ＯＨ）、４．６２（１Ｈ，１３−ＯＨ）、６．１６（１Ｈ，５−Ｈ）、６．８１（１Ｈ，３−Ｈ）、７．０３（１Ｈ，１６−Ｈ）、７．１４（１Ｈ，１０／１０’−Ｈ）、７．１４（１Ｈ，１９−Ｈ）、７．１５（１Ｈ，４−Ｈ）、７．２５（１Ｈ，２０−Ｈ）、７．４２（１Ｈ，１１−Ｈ）。
【００５３】
【化１３】
2009525312.tif 000011
【００５４】
以下の表において、
−ＭＨ＋は、イオン化生成物の質量ピークを表す。
−保持時間は、分で表現する。
−ｎ．ｄ．は、「決定されず」を意味する。
−Ｍｅは、メチル基を表す。
−（Ｒ）および（Ｓ）は、炭素の不斉性を示す。
【００５５】
【化１４】
2009525312.tif 000012
【００５６】
【表１】
2009525312.tif 000013
2009525312.tif 000014
【００５７】
本発明による化合物は、これらの治療的活性物質としての利点が示されている、薬理学的な調査を主題としている。
【００５８】
本発明による化合物は、特にこれらの効能に関して試験した。さらに詳細には、本発明による化合物のオレキシン２に関する親和力を、以下に説明する技法による生体外結合性の試験において決定した。この方法は、ＣＨＯ細胞において発現した、ヒトのオレキシン２レセプターに結合した放射性ヨウ素化オレキシンＡの置き換えについて研究することから構成される。試験は、５０ｍＭヘペス、１ｍＭＭｇＣｌ２、２５ｍＭＣａＣ１２、０．０２５％ＮａＮ３、１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および１００ｐＭのリガンドのインキュベーションバッファー中の膜上で、２５℃において３０分間実施する。反応をろ過により停止し、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃフィルター上で洗浄する。非特異的結合を、ヒトのオレキシンＢの１０−６Ｍの存在下で測定する。ＩＣ５０値（放射性ヨウ素化オレキシンＡのこれのレセプターに対する結合を５０％阻止する濃度）は低く、３００ｎＭ未満、特別に１００ｎＭ未満そしてさらに詳細には３０ｎＭ未満である。
【００５９】
本発明による一部の化合物の、オキセリンレセプターに関する親和力を以下の表に示す。
【００６０】
【表２】
2009525312.tif 000015
【００６１】
生物学的結果は、本発明による化合物が、確かにオレキシン２レセプターの拮抗薬であることを示している。
【００６２】
したがって、本発明による化合物は、オレキシン２レセプターの拮抗薬として、これらレセプターに関連する機能障害を含む任意の疾患の予防および治療においても使用することができる。
【００６３】
本発明による化合物は、オレキシン２レセプターに関連する機能障害を含む任意の疾患の予防および治療、さらに詳細にはオレキシン２レセプター拮抗薬が治療的利益を提供する病状の予防および治療を目的とする薬物の調製において使用することができる。かかる病状には、例えば、肥満、悪液質、拒食症もしくは過食症を含む食欲または味覚障害（Ｓｍａｒｔ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００２、４４０、２−３、１９９−２１２頁）、糖尿病（Ｏｕｅｄｒａｏｇｏ他、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２００２、５２、１１１−１１７頁）、メタボリック症候群（Ｓａｋｕｒａｉ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｕｔｒ．Ｍｅｔａｂ．Ｃａｒｅ、２００３、６、３５３−３６０頁）、嘔吐および吐き気（ＵＳ６５０６７７４）、うつ病および不安（Ｓａｌｏｍｏｎ他、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２００３、５４、９６−１０４頁；Ｊａｓｚｂｅｒｅｎｙｉ他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、２０００、１２、１１７４−１１７８頁）、依存症（Ｇｅｏｒｇｅｓｃｕ他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００３、２３、８、３１０６−３１１１頁；Ｋａｎｅ他、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２０００、１４１、１０、３６２３−３６２９頁）、気分および行動障害、統合失調症（Ｎｉｓｈｉｎｏ他、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｒｅｓ．、２００２、１１０、１−７頁）、睡眠障害（Ｓａｋｕｒａｉ、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、２００２、１３、８、９８７−９９５頁）、下肢静止不能症候群（Ａｌｌｅｎ他、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２００２、５９、４、６３９−６４１）、学習および記憶障害（ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｐｏｌ他、２００２、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、５４１（１）、１６９−１８５頁；Ｊａｅｇｅｒ他、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、２００３、２３、１６８３−１６８８頁；ＴｅｌｅｇｄｙおよびＡｄａｍｉｋ、Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．、２００２、１０４、１０５−１１０頁）、性的および性心理障害（Ｇｕｌｉａ他、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００３、１１６、９２１−９２３頁）、疼痛、内臓性もしくは神経障害性の疼痛、痛覚過敏症、異痛症（ＵＳ６５０６７７４；Ｓｕｙａｍａ他、Ｉｎ  ｖｉｖｏ、２００４、１８、２、１１９−１２３頁）、消化器疾患（Ｔａｋａｋａｓｈｉ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、１９９９、２５４、６２３−６２７頁；Ｍａｔｓｕｏ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００２、１０５−１０９頁）、過敏性腸症候群（ＵＳ６５０６７７４）、神経変性（ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｐｏｌ、Ｎｅｕｒｏｎ、２０００、２７、４１５−４１８頁）、虚血性もしくは出血性脳卒中（Ｉｒｖｉｎｇ他．、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、２００２、３２４、５３−５６頁）、クッシング病、ギランバレー症候群（Ｋａｎｂａｙａｓｈｉ他、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｃｌｉｎ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００２、５６、３、２７３−２７４頁）、筋緊張性ジストロフィー（Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ他、Ｓｌｅｅｐ、２００３、２６、３、２８７−２９０頁）、尿失禁（Ｂｌａｃｋｓｔｏｎｅ他、ＡＧＳ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、ポスターＰ４９１、２００２）、甲状腺機能亢進症（Ｍａｌｅｎｄｏｗｉｃｚ他、Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．、２���０１、２２、５、２２９−２３３頁）、下垂体機能の障害（Ｖｏｉｓｉｎ他、Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．、２００３、６０、７２−７８頁）、高血圧症または低血圧症（Ｓａｍｓｏｎ他、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、１９９９、８３１、１−２、２４８−２５３頁）がある。
【００６４】
上述の病状を予防または治療することを目的とする薬物の調製における本発明による化合物の使用は、本発明の肝要な部分を構成する。
【００６５】
本発明の別の主題は、式（Ｉ）の化合物を含む薬物である。これらの薬物は、治療的に、特に上で示した病状の予防および治療に使用される。
【００６６】
本発明の別の態様によれば、本発明は、本発明による少なくとも１つの化合物を活性成分として含む薬剤組成物に関連する。これらの薬剤組成物は、本発明による化合物の有効用量および場合によって１つまたは複数の医薬として許容できる１つまたは複数の賦形剤を含む。
前記賦形剤は、薬剤形態および所望する投与方法に基づき、当業者に知られた通常の賦形剤から選択される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与のための本発明の薬剤組成物において、上記の式（Ｉ）の活性成分またはこの任意選択の塩、溶媒和物または水和物は、慣用の薬剤賦形剤との混合物として、単位投与形態で上記の障害または疾患の予防および治療のために、動物およびヒトに投与することができる。
【００６７】
適切な単位投与形態は、錠剤などの経口形態、軟質または硬質ゼラチンカプセル、粉末、顆粒、チューインガムおよび経口液剤または懸濁液、舌下、頬側、気管内、眼球内または鼻腔内投与のための形態、または吸入による投与、皮下、筋肉内または静脈内投与のための形態ならびに直腸または膣投与を含む。局所的適用のために、本発明による化合物はクリーム、軟膏またはローションにおいて使用することができる。
【００６８】
例えば、錠剤形態の固体組成物を調製する場合、主要な活性成分は、ゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどの薬剤賦形剤と混合される。錠剤は、蔗糖、セルロース誘導体または他の物質で表面を覆うことができる。錠剤は、直接打錠、乾式造粒、湿式造粒または熱溶融など、様々な技法により生産することができる。
【００６９】
所望する予防的または治療的効果を得るために、活性成分の用量は、１日に体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇと２００ｍｇの間で変えることができる。これらの当量は平均的状況の例であるが、これよりも多いまたは少ない用量が適切な特定の事例もあり得る。かかる用量も、本発明の範囲内である。通常の慣例により、各患者への適切な用量は、投与の方法、前記患者の体重および応答に基づき、医師によって決定される。
【００７０】
各単位用量は、１つまたは複数の薬剤賦形剤と組み合わせて、活性成分の０．１から１０００ｍｇ、好ましくは０．１から５００ｍｇを含むことができる。この単位用量は、０．５から５０００ｍｇ、好ましくは０．５から２５００ｍｇの１日の用量を投与するように、毎日１回から５回投与することができる。
【００７１】
本発明は、この別の態様によれば、本発明による化合物、前記化合物の医薬として許容できる塩、前記化合物の溶媒和物または前記化合物の水和物の投与を含む、上で示した病状を予防または治療するための方法にも関する。
【国際調査報告】
2009525312.tif 000021
2009525312.tif 000022
2009525312.tif 000023
2009525312.tif 000024