(57)【要約】  本発明は、薬学的活性化合物、とりわけアリスキレンのようなレニン阻害剤の合成に有用な新規方法、新規工程および新規中間体に関する。とりわけ、本発明は、式III【化１】2009509990.tif 000085〔式中、Ｒ、Ｒ１、およびＲ'は明細書で定義の通りである。〕の化合物、またはその塩、および式IV【化２】2009509990.tif 000086〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ'は明細書で定義の通りである。〕の化合物、およびこれらの製造方法に関する。
2009509990.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式III
【化１】
2009509990.tif 000061
〔式中、
Ｒはアルキルであり；
Ｒ１はアルコキシアルキルであり；そして
Ｒ'は水素、アルキルまたはアラルキルである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、
式Ｉ
【化２】
2009509990.tif 000062
〔式中、ＲおよびＲ１は、式IIIの化合物について定義の通りである。〕
の化合物と、式II
【化３】
2009509990.tif 000063
〔式中、Ｒ'は、式IIIの化合物について定義の通りである。〕
のグリシン化合物を反応させて、イミン官能性を得ることを含む(好ましくはこの工程から成る)、方法。
【請求項２】
式III
【化４】
2009509990.tif 000064
〔式中、
Ｒはアルキルであり；
Ｒ１はアルコキシアルキルであり；
Ｒ'はアルキルまたはアラルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルフェニル、より好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルまたはベンジル、とりわけエチルである。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項３】
{[１−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−メト−(Ｅ)−イリデン]−アミノ}−酢酸エチルエステルの名である請求項２に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４】
レニン阻害剤の製造のための、式III
【化５】
2009509990.tif 000065
〔式中、
Ｒは水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチルであり；
Ｒ１は水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；
Ｒ'はアルキルまたはアラルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルフェニル、より好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルまたはベンジル、とりわけエチルである。〕
の化合物、またはその塩の使用。
【請求項５】
式IV
【化６】
2009509990.tif 000066
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ'は、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの化合物について定義の通りであり、Ｒ２はアルキルである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、請求項２または３に記載の式IIIの化合物を、式(Ｖ)
【化７】
2009509990.tif 000067
〔式中、Ｒ２は、上記式IVの化合物について定義の通りである。〕
のα,β−不飽和カルボニル種との付加環化反応に付すことを含む、方法。
【請求項６】
式IV
【化８】
2009509990.tif 000068
〔式中、
Ｒは水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチルであり；
Ｒ１は水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；
Ｒ２はアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ３−アルキル、とりわけメチルであり；
Ｒ'はアルキルまたはアラルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルＣ１−Ｃ３−アルキルフェニル、より好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルまたはベンジル、とりわけエチルである。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項７】
式IVＡ
【化９】
2009509990.tif 000069
の構造を有する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセチル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルの名である請求項６に記載の化合物、またはその塩。
【請求項９】
式VI
【化１０】
2009509990.tif 000070
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ'は、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの化合物について定義の通りであり、Ｒ２は請求項５から８のいずれかにおいて式IVの化合物について定義の通りであり、そしてＰＧはアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能な基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、アミノ保護基を、請求項６から８のいずれかに定義の式IVの化合物上のピロリジン窒素に導入することを含む、方法。
【請求項１０】
式VI
【化１１】
2009509990.tif 000071
〔式中、
Ｒは水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチルであり；
Ｒ１は水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；
Ｒ２はアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ３−アルキル、とりわけメチルであり；
Ｒ'はアルキルまたはアラルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルＣ１−Ｃ３−アルキルフェニル、より好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルまたはベンジル、とりわけエチルであり；
ＰＧはアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能な基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルである。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項１１】
式VIＡ
【化１２】
2009509990.tif 000072
の構造を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセチル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステルの名である請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
式VII
【化１３】
2009509990.tif 000073
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ'は、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの化合物について定義の通りであり、Ｒ２は請求項５から８のいずれかにおいて式IVの化合物の化合物について定義の通りであり、そしてＰＧは請求項９から１２のいずれかに定義の通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、請求項１０から１２のいずれかに定義の式VIの化合物のカルボニルをオレフィンに変換することを含む、方法。
【請求項１４】
式VII
【化１４】
2009509990.tif 000074
〔式中、
Ｒは水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチルであり；
Ｒ１は水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；
Ｒ２はアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ３−アルキル、とりわけメチルであり；
Ｒ'はアルキルまたはアラルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルＣ１−Ｃ３−アルキルフェニル、より好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルまたはベンジル、とりわけエチルであり；
ＰＧはアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能な基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルである。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項１５】
式VIIＡ
【化１５】
2009509990.tif 000075
の構造を有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−イソプロペニル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステルの名である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
式VIII
【化１６】
2009509990.tif 000076
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ'は、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの化合物について定義の通りであり、Ｒ２は請求項５から８のいずれかにおいて式IVの化合物について定義の通りであり、そしてＰＧは請求項９から１２において定義の通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、請求項１４から１６のいずれかに記載の式VIIの化合物のオレフィンの水素化を含む、方法。
【請求項１８】
式VIII
【化１７】
2009509990.tif 000077
〔式中、
Ｒは水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチルであり；
Ｒ１は水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルであり；
Ｒ２はアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ３−アルキル、とりわけメチルであり；
Ｒ'はアルキルまたはアラルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルＣ１−Ｃ３−アルキルフェニル、より好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルまたはベンジル、とりわけエチルであり；
ＰＧはアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能な基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルである。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項１９】
式VIIIＡ
【化１８】
2009509990.tif 000078
の構造を有する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−イソプロピル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステルの名である請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
式IX
【化１９】
2009509990.tif 000079
〔式中、ＲおよびＲ１は、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの化合物について定義の通りであり、Ｒ２は請求項５から８のいずれかにおいて式IVの化合物について定義の通りであり、そしてＰＧは請求項９から１２において定義の通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、請求項１８から２０のいずれかに記載の式VIIIの化合物のエステル部分をアルコールに還元することを含む、方法。
【請求項２２】
式XII
【化２０】
2009509990.tif 000080
〔式中、ＲおよびＲ１は、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの化合物について定義の通りであり、Ｒ２は請求項５から８のいずれかにおいて式IVの化合物について定義の通りであり、そしてＰＧは請求項９から１２において定義の通りである。〕
の化合物の製造方法であって、請求項１０から１２のいずれかに記載の式VIの化合物のエステル部分を酸に加水分解することを含む、方法。
【請求項２３】
式XIII
【化２１】
2009509990.tif 000081
〔式中、ＲおよびＲ１は、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの化合物について定義の通りであり、Ｒ２は請求項５から８のいずれかにおいて式IVの化合物について定義の通りであり、そしてＰＧは請求項９から１２において定義の通りである。〕
の化合物の製造方法であって、請求項１４から１６のいずれかに記載の式VIIの化合物のエステル部分を酸に加水分解することを含む、方法。
【請求項２４】
式XXIII
【化２２】
2009509990.tif 000082
〔式中、ＲおよびＲ１は、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの化合物について定義の通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、以下の工程の１個以上を個々にまたは任意の組み合わせで含む、方法：
−  請求項１の式IIIの化合物、またはその塩の製造、
−  請求項５の式IVの化合物、またはその塩の製造、
−  請求項９の式VIの化合物、またはその塩の製造、
−  請求項１３の式VIIの化合物、またはその塩の製造、
−  請求項１７の式VIIIの化合物、またはその塩の製造、および
−  請求項２１の式IXの化合物、またはその塩の製造。
【請求項２５】
−  請求項１の式IIIの化合物、またはその塩の製造、および／または
−  請求項５の式IVの化合物、またはその塩の製造
の工程を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
−  請求項５の式IVの化合物、またはその塩の製造、および／または
−  請求項１３の式VIIの化合物、またはその塩の製造
の工程を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
式XXIII
【化２３】
2009509990.tif 000083
〔式中、ＲおよびＲ１は、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの化合物について定義の通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、以下の工程の１個以上を個々にまたは任意の組み合わせで含む、方法：
−  請求項１の式IIIの化合物、またはその塩の製造、
−  請求項５の式IVの化合物、またはその塩の製造、
−  請求項９の式VIの化合物、またはその塩の製造、および
−  請求項２２の式XIIの化合物、またはその塩の製造。
【請求項２８】
式XXIII
【化２４】
2009509990.tif 000084
〔式中、ＲおよびＲ１は、請求項１から３のいずれかにおいて式IIIの化合物について定義の通りである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって、以下の工程の１個以上を個々にまたは任意の組み合わせで含む、方法：
−  請求項１の式IIIの化合物、またはその塩の製造、
−  請求項５の式IVの化合物、またはその塩の製造、
−  請求項９の式VIの化合物、またはその塩の製造、
−  請求項１３の式VIIの化合物、またはその塩の製造、および
−  請求項２３の式XIIIの化合物、またはその塩の製造。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、薬学的活性化合物、とりわけレニン阻害剤の合成に有用な、新規方法、新規工程および新規中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
レニンは腎臓を通って血管に入り、そこでアンギオテンシノーゲンの開裂に作用し、デカペプチドアンギオテンシンＩを放出し、それは次いで肺、腎臓および他の臓器で開裂されて、オクタペプチドアンギオテンシンIIを形成する。本オクタペプチドは、血圧を動脈血管収縮により直接的に、および副腎から、細胞外液(その増加がアンギオテンシンIIの作用に関与し得る)の容量の増加を伴うナトリウムイオン保持ホルモンアルドステロンの遊離により間接的に血圧を高める。レニンの酵素活性の阻害剤はアンギオテンシンＩの形成の減少に至り、そして結果的に少量のアンギオテンシンIIが産生される。その活性ペプチドホルモンの濃度の低下は、レニン阻害剤の血圧低下効果の直接の原因である。
【０００３】
(ＩＮＮ名で)アリスキレン((２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−Ｎ−(２−カルバモイル−２−メチルプロピル)−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)ベンジル]−８−メチルノナンアミド)のような化合物と共に、アンギオテンシンII生合成の開始点でレニン−アンギオテンシン系を妨害する新規抗高血圧剤が開発されている。
【０００４】
本化合物は４個のキラル炭素原子を含むため、エナンチオマー的に純粋な化合物の合成はかなり困難である。故に、この精巧なタイプの分子のより簡便な合成を可能にする改変された合成経路が歓迎される。
【０００５】
故に、本発明により解決すべき課題は、このクラスの化合物への簡便で効率的な接近を可能にする、新規合成経路および新規中間体の提供である。
【０００６】
アリスキレンのようなレニン阻害剤の製造のためのより簡便な方法の研究において、以下に示すピロリジン類およびそれらの誘導体が、このようなレニン阻害剤の合成において非常に有用な中間体であり得ることが判明した。
【０００７】
【化１】
2009509990.tif 000003
〔式中、
Ｒは水素、アルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ１は水素、アルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒｙは水素または好ましくはヒドロキシル保護基であり；
Ｒｚは水素または非置換もしくは置換アルキルであり；そして
ＰＧはアミノ保護基、とりわけ加水分解により除去可能な基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである。〕。
【０００８】
これらのピロリジン類およびレニン阻害剤の合成方法は、ＧＢ出願０５１１６８６.８およびそこから生じたＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００５３７０に詳述されている。ピロリジン環はその後の変換に関する立体化学を固定し、最終的に所望の立体化学のアミンおよびヒドロキシ部分を生じる。しかしながら、この方法は十分に働き、いくらかの利点を有するが、ピロリジン中間体は、以下の式
【化２】
2009509990.tif 000004
のアミノアルコール化合物から製造される。これらの化合物は、ピログルタミン酸から出発するかなり長い合成を使用して利用可能となる。このような化合物のケトンアミノ誘導体を製造し、それを各アミノアルコールに変換できる、ＷＯ２００６／０２４５０１として公開のＰＣＴ出願ＥＰ２００５／００９３４７を参照のこと。
【発明の開示】
【０００９】
発明の要約
本発明により、有用なピロリジン中間体がかなり短い経路を介して利用可能となり、故に、適当なレニン阻害剤を製造するための全工程数をかなり減らすことを発見した。
【００１０】
第一のおよび非常に関連する局面において、本発明は式III
【化３】
2009509990.tif 000005
〔式中、
Ｒは水素、アルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ１は水素、アルキルまたはアルコキシアルキルであり；そして
Ｒ'は水素、アルキルまたはアラルキルである。〕
の化合物、またはその塩の製造方法であって；
式Ｉ
【化４】
2009509990.tif 000006
〔式中、ＲおよびＲ１は、式IIIの化合物について定義の通りである。〕
の化合物と、式II
【化５】
2009509990.tif 000007
〔式中、Ｒ'は、式IIIの化合物について定義の通りであるのグリシン化合物を反応させて、イミン官能性を得ることを含む(好ましくはこの工程から成る)、方法に関する。この工程それ自体、ならびに式IIIの化合物(および後記のその好ましい態様)、またはその塩も本発明の態様を形成する。
【００１１】
式ＩおよびIIの試薬は両方ともAldrichまたはFlukaのような供給源から商業的に入手可能であるか、またはそれらは当分野で既知の方法により得ることができる。例えば式Ｉのアルデヒドは、Goeschke R. et al, Helv. Chimica Acta, 2003, 86(8), 2848およびGoeschke R. EP-A-678503に記載の方法に従い製造できる。
【００１２】
式IIIの化合物を得るために、イミン形成は任意の既知の方法により行う。好ましくは、本反応は塩基性または酸性条件、より好ましくは塩基性条件下で行う。適当な塩基は、有機または無機塩基、好ましくは有機塩基、より好ましくは窒素塩基、さらに好ましくは３級窒素塩基を含む。３級窒素塩基は、トリメチルアミン、ＤＢＵおよびトリエチルアミンジイソプロピルエチルアミンを含む。本反応は、任意の適当な溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒、例えば芳香族性またはハロゲン化溶媒、より好ましくは塩化メチレンまたはトルエン中で行い得る。適当には、本反応は、反応中に形成される全ての水が除去されるように行い、好ましくは水は同時に除去される。水を除去するための適当な手段は、乾燥剤、例えば硫酸マグネシウムもしくは硫酸ナトリウム、またはモレキュラー・シーブの包含、または共沸蒸留を含む。本反応時間および温度は、反応が、望ましくない副産物の精製なしに最短の時間で完了するように選択する。典型的に、本反応は０℃から還流で、好ましくは０から４０℃で、より好ましくは１５−３０℃で、例えば室温で、１時間から４８時間、好ましくは５時間から３６時間、最も好ましくは１７から３０時間、例えば２４時間行い得る。
【００１３】
他の重要な本発明の態様は、上記で定義の式IIIの化合物、またはその塩に関する。式IIIの化合物は、とりわけ、薬学的活性物質、好ましくは、とりわけ以下に記載の通りアリスキレンのようなレニン阻害剤の合成に、使用できる。
【００１４】
好ましいさらなる本発明の態様において、この合成は、さらなる工程または個別の合成として、ピロリジン環を形成するための式IV
【化６】
2009509990.tif 000008
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ'は、上記式IIIの化合物について定義の通りであり、そしてＲ２はアルキルである。〕
の化合物またはその塩の製造を含み、該製造は、とりわけ、前記工程で合成した式IIIの化合物を、式(Ｖ)
【化７】
2009509990.tif 000009
〔式中、Ｒ２は、上記式IVの化合物について定義の通りである。〕
のα,β−不飽和カルボニル種との付加環化反応に付すことを含む(好ましくはこの工程から成る)。この工程それ自体、ならびに式IVの化合物(および後記のその好ましい態様)、またはその塩も本発明の態様を形成する。
【００１５】
本付加環化は、典型的に１,３−双極性付加環化反応である。それは、式IVの化合物を得るための任意の既知の方法により行う。特に、付加環化反応を記載する以下の文献を参照する：Coldham I and Hufton R., Chem. Rev., 2005, 105, 2765 -2810, Husinec S and Savic, V., Tetrahedron Asymmetry 2005, 16, 2047-2061, Barr D. A. et al, Tetrahedron, 51, 273-294, Dikshit D. K. et al Tetrahedron Letters 2001, 42, 7891-7892, Nyerges M., et al Synthesis, 2002, 1823-1828, Garner, P. et al, Tetrahedron Letters, 2005, 46, 5181-5185(これら全て引用により本明細書に包含させる)。Coldham I and Hufton R. に関して、イミン出発物質を使用した種々の方法、特にプロトトロピーおよびメタレーションが記載されている３章を特に言及し、その中でメタレーションが好ましい。故に、３.２章に記載の全ての方法が特に適しており、引用により本明細書に包含させる。
【００１６】
好ましくは、本反応は塩基性条件下で行う。適当な塩基は、有機または無機塩基、好ましくは有機塩基、より好ましくは窒素塩基、さらに好ましくは３級窒素塩基を含む。３級窒素塩基の例は、トリエチルアミン、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミン、キニン、ＴＭＥＤＡおよびトリメチルアミンを含む。本反応は、何らかの適当な溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒、例えば芳香族性、エーテル性またはハロゲン化溶媒、より好ましくは塩化メチレン、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはトルエン中で行い得る。さらに、本反応は、好ましくは適当な触媒、例えば金属触媒の存在下で行う。適当な金属触媒は、上記の引用文献に記載されている。本金属触媒は、典型的に塩、好ましくはＬｉ、Ａｇ、Ｃｕ、Ｚｎ、ＣｏおよびＭｎ塩、例えばＬｉＩ、ＡｇＩ、ＣｕII、ＺｎII、ＣｏIIおよびＭｎII塩、より好ましくはＣｕまたはＡｇ塩である。アニオンは、当分野で既知の任意の適当なアニオン、例えば塩素およびフッ素を含むハライド、トリフルオロメタンスルホネート(トリフラートまたはＯＴｆ)およびアセテート(ＯＡｃ)であり得る。故に、適当な金属触媒は、ＡｇＦ、ＡｇＯＡｃ、ＡｇＯＴｆ、ＬｉＢｒ、Ｃｕ(ＯＴｆ)２、Ｚｎ(ＯＴｆ)２、Ｚｎ(ＯＡｃ)２、ＣｏＣｌ２、ＣｏＢｒ２、ＭｎＢｒ２、より好ましくはＡｇＯＡｃ、ＡｇＯＴｆ、Ｃｕ(ＯＴｆ)２およびＺｎ(ＯＴｆ)２、さらに好ましくはＡｇＦ、ＡｇＯＡｃまたはＡｇＯＴｆ、最も好ましくはＡｇＯＡｃを含む。反応時間および温度は、反応が、望ましくない副産物の精製なしに最短の時間で完了するように選択する。典型的に、本反応は−７０℃から還流で、好ましくは０から４０℃で、より好ましくは１５−３０℃で、例えば室温で、１５分から２４時間、好ましくは３０分から１２時間、最も好ましくは１時間から５時間、例えば３−４時間行い得る。本化合物を、各酸塩に、当分野で既知の方法により変換できる。典型的に選択した酸をアミンに添加する。本酸は任意の適当な有機または無機酸、好ましくは無機酸、例えばＨＣｌまたは有機酸、例えば酒石酸またはその誘導体、例えばジ−Ｏ−トルオイル酒石酸であり得る。
【００１７】
上記の反応工程を行うとき、得られた生成物はラセミ体であり、全置換基は互いに立体化学的にｃｉｓである。すなわち、Ｃ２位およびＣ５位上の配置が常にｃｉｓであり、Ｃ４の配置は、Ｃ２およびＣ５に対してｃｉｓである。好ましくは式IVの化合物は、以下の式IVＡに示す立体化学を有する。
【化８】
2009509990.tif 000010
【００１８】
キラリティーは、上記付加環化反応を、適当な添加剤での処理により形成したキラル触媒の存在下で行うことにより、誘導でき、引用により本明細書に包含するHusinec S and Savic, V., Tetrahedron Asymmetry 2005, 16, 2047-2061を参照のこと。故に、適当な添加剤は、キラルホスフィンおよびビスホスフィン、特にビスホスフィン、例えば、Husinec S and Savic, V.に記載の化合物２５、２９、３０、３１、３２、３３、３９、４６、４７、４８、キラルオキサゾリン、例えば、Husinec S and Savic, V.に開示の化合物５６および５７、エフェドリン由来リガンド、例えば、Husinec S and Savic, V.に開示の化合物１５および他のキラルリガンド、例えば、Husinec S and Savic, V.に開示の化合物２０、２１、２２および２３を含む。好ましくはHusinec S and Savic, V.に記載のように、またはSchreiber S. et al, J. Amer. Chem. Soc., 2003, 125, 10174により報告されているように、またはZhang X., et al J. Amer. Chem. Soc., 2002, 124, 13400により報告されているように、またはJorgensen K. A. et al, J. Org. Chem., 2003, 68, 2583により報告されているように、またはPfalz.A. et al Synthesis, 2005, 1431に記載のように、それぞれのリガンドをそれぞれの触媒と使用する。これらの引用文献に好ましいとして記載のリガンドはまた、本願においても最適なリガンドである。Schreiber S, et alまたはZhang et alに記載の通り、触媒の選択はまた環の２位、４位および５位の新たに形成された置換基の立体化学に影響することも既知である。両方の光学異性体が、故に、選択的に製造される。光学異性体はまた古典的分離法、例えば適当な塩の分別結晶により、またはキラルカラム上のクロマトグラフィーを用いる光学異性体のクロマトグラフィー分離により得ることができる。
【００１９】
先に記載の通り、キラル添加剤有りまたは無しで付加環化反応を行うとき、ピロリジン環のＣ４上の置換基の立体化学はＳＰＰ１００に必要なものの逆である。化合物Ｖ、特にメチルビニルケトンを付加環化工程に使用することにより、Ｃ２およびＣ４の置換基が区別される(文献は、通常この両方を異なるエステルとして有する)。これは、Ｃ４置換基の簡便な選択的操作を可能にする。
【００２０】
キラリティー誘発のためのさらなる選択肢は、工程をキラルにするキラルグリシンエステル、例えばＬまたはＤ−メチル(menthyl)エステルの使用を含み、式IVの化合物がエナンチオマー過剰で得られる。次いで、エナンチオマー富化(Enantioenrichment)を分別結晶により達成する。
【００２１】
他の重要な本発明の態様は、上記で定義の式IVの化合物、またはその塩に関する。式IVの化合物は、とりわけ、薬学的活性物質、好ましくは、とりわけ以下に記載の通りアリスキレンのようなレニン阻害剤の合成に、使用できる。
【００２２】
好ましいさらなる本発明の態様において、この合成は、さらなる工程または個別の合成として、式VI
【化９】
2009509990.tif 000011
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ'は、上記式IIIの化合物について定義の通りであり、Ｒ２は、上記式IVの化合物について定義の通りであり、そしてＰＧはアミノ保護基である。〕
の化合物、またはその塩の製造を含み、該方法は、とりわけ、前記工程で合成した式IVの化合物のピロリジン窒素上にアミノ保護基を導入することを含む(好ましくはこの工程から成る)。この工程それ自体、ならびに式VIの化合物(および後記のその好ましい態様)、またはその塩も本発明の態様を形成する。
【００２３】
好ましくは式VIの化合物は、以下の式VIＡに示す立体化学を有する。
【化１０】
2009509990.tif 000012
【００２４】
この変換は、標準条件下および例えば標準参考書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載の通り行う。
【００２５】
特にＰＧがカルバメートを形成するためのアルコキシカルボニル基であるとき、本反応は、好ましくは塩基性または酸性条件、より好ましくは塩基性条件下に行う。適当な塩基は、有機または無機塩基、好ましくは有機塩基、より好ましくは窒素塩基、さらに好ましくは３級窒素塩基を含む。３級窒素塩基の例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ＴＭＥＤＡおよびトリメチルアミンを含む。本反応は、任意の適当な溶媒、好ましくは極性溶媒、例えば酢酸エチルまたはハロゲン化溶媒、より好ましくは塩化メチレンまたは酢酸エチル中で行い得る。反応時間および温度は、反応が、望ましくない副産物の精製なしに最短の時間で完了するように選択する。典型的に本反応は０℃から還流で、好ましくは０から４０℃で、より好ましくは１５−３０℃で、例えば室温で、１０分から１２時間、好ましくは２０分から６時間、最も好ましくは３０分から４時間、例えば１時間行い得る。
【００２６】
他の重要な本発明の態様は、上記で定義の式VIの化合物、またはその塩に関する。式VIの化合物は、とりわけ、薬学的活性物質、好ましくは、とりわけ以下に記載の通りアリスキレンのようなレニン阻害剤の合成に、使用できる。
【００２７】
好ましいさらなる本発明の態様において、この合成は、さらなる工程または個別の合成として、式VII
【化１１】
2009509990.tif 000013
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ'は、上記式IIIの化合物について定義の通りであり、Ｒ２は、上記式IVの化合物について定義の通りであり、そしてＰＧはアミノ保護基である。〕
の化合物、またはその塩の製造を含み、該方法は、とりわけ前記工程で合成した式VIの化合物のカルボニルのオレフィンへの変換を含む(好ましくはこの工程から成る)。この工程それ自体、ならびに式VIIの化合物(および後記のその好ましい態様)、またはその塩も本発明の態様を形成する。
【００２８】
本変換は、当業者に既知の任意の方法で行い得る。好ましくは本反応は、WittigまたはWittigタイプの反応またはPetersonオレフィン化であるか、またはPetasis試薬との反応による。Wittig反応のための典型的試薬は、それぞれのホスホニウム塩および塩基から得られるリンイリドである。ホスホニウム塩は、好ましくはホスフィン、例えばアリールホスフィンまたはアルキルホスフィン、およびメチルハライド、例えばＭｅＢｒから得られる。トリフェニルホスフィンは、適切なホスフィンである。本イリドはまたホスフィンの代わりにホスホネート、ホスフィンオキシド、ホスホン酸ビスアミドおよびアルキルホスホノチエートからの製造できる。本文脈において、ホスホネートが好ましく、本反応は、Horner-Emmons反応と呼ばれる。本イリドの製造に使用するための塩基は、好ましくは用いる塩に依存して強塩基である。例は、水素化ナトリウム、ブチルリチウム、リチウムジ−イソプロピルアミド、ナトリウムアミド、またはナトリウムアルコキシド、好ましくは水素化ナトリウム、ブチルリチウムまたはリチウムジ−イソプロピルアミドを含む。好ましくは本イリドは、式VIの化合物の添加前に、その場で形成する。WittigまたはWittigタイプの反応は、好ましくは不活性溶媒中で、より好ましくはテトラヒドロフランまたはトルエン中で行う。反応時間および温度は、反応が、望ましくない副産物の精製なしに最短の時間で完了するように選択する。典型的に、本反応は、−７８℃から還流で、好ましくは−３０から３０℃で、より好ましくは−１５から１０℃で、例えば０℃で、１０分から１２時間、好ましくは２０分から６時間、最も好ましくは３０分から４時間、例えば１から２時間行い得る。
【００２９】
Peterson反応は、標準方法により行い得て、例えばPeterson D. J., J. Org. Chem. 1968, 33, 780を参照のこと。Petasis試薬の使用は、例えばPetsisi. N.A. et al J. Amer. Chem. Soc., 1990, 112, 6392, およびPetasis N. A., et al Tetrahedron Letters, 1995, 36, 2393およびPayack J, F., Org. Process Research & dev. 2004, 8, 256に見られる方法の使用により例示され得る。
【００３０】
Wittig反応の塩基性条件下で、Ｃ４置換基のエピマー化が観察され得る。故に、上記に示す式IVＡ由来の好ましいジアステレオマーを使用したとき、下記の式VIIＡに示す通りの望むおよび例えばアリスキレンの合成に必要な立体化学を得ることができる：
【化１２】
2009509990.tif 000014
【００３１】
他の重要な本発明の態様は、上記で定義の式VIIの化合物、またはその塩に関する。式VIIの化合物は、とりわけ、薬学的活性物質、好ましくは、とりわけ以下に記載の通りアリスキレンのようなレニン阻害剤の合成に、使用できる。
【００３２】
好ましいさらなる本発明の態様において、この合成は、さらなる工程または個別の合成として、式VIII
【化１３】
2009509990.tif 000015
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ'は、上記式IIIの化合物について定義の通りであり、Ｒ２は、上記式IVの化合物について定義の通りであり、そしてＰＧはアミノ保護基である。〕
の化合物、またはその塩の製造を含み、該方法は、とりわけ前記工程で合成した式VIIの化合物のオレフィンの水素化を含む(好ましくはこの工程から成る)。この工程それ自体、ならびに式VIIIの化合物(および後記のその好ましい態様)、またはその塩も本発明の態様を形成する。
【００３３】
好ましくは式VIIIの化合物は、以下の式VIIIＡに示す立体化学を有する。
【化１４】
2009509990.tif 000016
【００３４】
この反応は、好ましくは、分子上の他の官能性、特にアミノ保護基ＰＧをそのままに維持する条件下で行う。水素化は、典型的に均質な触媒または異質な触媒、例えばWilkinson触媒、好ましくは均質な触媒から選択される触媒の存在下で行う。触媒の例は、ラネイニッケル、パラジウム／Ｃ、ニッケルホウ化物、白金金属または白金金属酸化物、ロジウム、ルテニウムおよび亜鉛酸化物、より好ましくはパラジウム／Ｃ、白金金属または白金金属酸化物、最も好ましくはパラジウム／Ｃを含む。本触媒は、好ましくは１から２０％、より好ましくは５から１０％の量で使用する。本反応は大気圧または高圧で、例えば２−１０バール、例えば５バールの圧力で行ってよく、より好ましくは、本反応は、大気圧で行う。本水素化は、好ましくは不活性溶媒、より好ましくはテトラヒドロフランまたはトルエン中で行う。反応時間および温度は、反応が、望ましくない副産物の精製なしに最短の時間で完了するように選択する。典型的に本反応は０℃から還流で、好ましくは０から４０℃で、より好ましくは１５−３０℃で、例えば室温で、１０分から１２時間、好ましくは２０分から６時間、最も好ましくは３０分から４時間、例えば１から３時間行い得る。
【００３５】
他の重要な本発明の態様は、上記で定義の式VIIIの化合物、またはその塩に関する。式VIIIの化合物は、とりわけ、薬学的活性物質、好ましくは、とりわけ以下に記載の通りアリスキレンのようなレニン阻害剤の合成に、使用できる。
【００３６】
好ましいさらなる本発明の態様において、この合成は、さらなる工程または個別の合成として、式IX
【化１５】
2009509990.tif 000017
〔式中、ＲおよびＲ１は、上記式IIIの化合物について定義の通りであり、Ｒ２は、上記式IVの化合物について定義の通りであり、そしてＰＧはアミノ保護基である。〕
の化合物、またはその塩の製造を含み、該方法は、とりわけ前記工程で合成した式VIIIの化合物のエステル部分のアルコールへの還元を含む(好ましくはこの工程から成る)。この工程それ自体、ならびに式IXの化合物(および後記のその好ましい態様)、またはその塩も本発明の態様を形成する。
【００３７】
好ましくは式IXの化合物は、以下の式IXＡに示す立体化学を有する。
【化１６】
2009509990.tif 000018
【００３８】
この反応は、好ましくは、分子上の他の官能性、特にアミノ保護基ＰＧをそのままに維持する条件下で行う。このような反応は当業者に既知であり、例えばMethoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume IV/c, Reduction I & II. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。本反応は、典型的に、ＬｉＡｌＨ４、リチウムトリアルコキシアルミニウムハイドライド、例えば、リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシアルミニウムハイドライド、ＤＩＢＡＬＨ、Ｒｅｄ−Ａｌ、リチウムトリエチルボロハイドライド、ＢＨ３−ＳＭｅ２、ＬｉＢＨ４、トリアルキルアンモニウムボロハイドライドおよびＮａＢＨ４から選択される適当な還元剤の存在下に行う。本試薬の好ましい例は、その選択性のためにＮａＢＨ４である。
【００３９】
本還元は、好ましくは不活性溶媒、より好ましくはテトラヒドロフランまたはトルエン中で行う。反応時間および温度は、反応が、望ましくない副産物の精製なしに最短の時間で完了するように選択する。典型的に本反応は、−７８℃から還流で、好ましくは−３０から３０℃で、より好ましくは−１５から１０℃で、例えば０℃で、１０分から１２時間、好ましくは２０分から６時間、最も好ましくは３０分から４時間、例えば１から３時間行い得る。
【００４０】
次いで、式IXの化合物を、アリスキレンのようなレニン阻害剤の合成において種々の方法でさらに使用できる。好ましくは、本化合物を、以下に示す通り、ＧＢ出願０５１１６８６.８に詳細に記載の工程に付す。
【００４１】
故に、アリスキレンのようなレニン阻害剤の合成方法は、とりわけ前記工程で合成した、式IXの化合物を酸化して、式Ｘ
【化１７】
2009509990.tif 000019
〔式中、ＲおよびＲ１は、上記式IIIの化合物について定義の通りであり、Ｒ２は、上記式IVの化合物について定義の通りであり、そしてＰＧはアミノ保護基である。〕
のオキソ化合物を得ることを含む。
【００４２】
好ましくは式Ｘの化合物は、以下の式ＸＡに示す立体化学を有する。
【化１８】
2009509990.tif 000020
【００４３】
本反応は、とりわけヒドロキシ基からオキソ基への変換を可能にする慣用的条件下で行い、慣用的な酸化試薬(酸化剤)を使用する。この反応は、式IXの化合物から対応する式Ｘのアルデヒド、またはその塩への直接の変換を可能にする酸化剤を使用し得るし、またはそれは最初に酸化して、式XI
【化１９】
2009509990.tif 000021
〔式中、ＲおよびＲ１は、上記式IIIの化合物について定義の通りであり、Ｒ２は、上記式IVの化合物について定義の通りであり、そしてＰＧはアミノ保護基である。〕
のカルボキシル化合物を得て、次いで、還元剤で還元して、式Ｘのアルデヒドに至り得る。式Ｘのアルデヒドへの直接の反応は、例えば、式XIの酸の無用な形成を避けながら、アルコールからアルデヒドへの酸化を可能にする酸化剤の存在下で、例えばOppenauer条件下(例えばアルミニウムアルコラート、例えばアルミニウム−ｔｅｒｔ.−ブトキシアルコラートの存在下、酸化剤として、シクロヘキサノン、桂皮アルデヒドまたはアニスアルデヒドを使用して)、好ましくはクロム酸、ジクロメート／硫酸、ピリジニウム−クロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、硝酸、二酸化マンガンまたは二酸化セレンと、または触媒的脱水素化により、またはより好ましくは穏やかな反応条件下で有用な酸化剤を使用して、例えばＴＥＭＰＯ酸化(ＴＥＭＰＯ＝２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−ニトロキシル)と漂白剤、例えば塩化ナトリウムまたは次亜塩素酸カルシウムを、好ましくはブロマイド塩、例えばカリウムブロマイドの存在下、適当な溶媒、例えば塩化メチレンおよび／または水中、またはジアセトキシヨードベンゼンで、適当な溶媒、例えば塩化メチレン中、例えば０から５０℃の温度で；Swern条件下、例えば塩化オキサリルの存在下、ジメチルスルホキシドを使用して、例えば低温で、例えば−９０から０℃で、好ましくは３級窒素塩基、例えばトリエチルアミンの存在下；Corey-Kim条件下、例えばジメチルスルフィドをＮ−クロロ−スクシンイミドの存在下使用して；Moffat-Pfitzner条件、例えば、ジシクロヘキシル−カルボジイミドの存在下、ジメチルスルホキシドでの酸化を使用して；適当な溶媒、例えば、塩化メチレン中、例えば０から５０℃の温度でDess-Martinペルヨージナン(１,１,１−トリアセトキシ−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンズヨードキソル−３(１Ｈ)−オン)の存在下、Dess-Martin酸化；または塩化メチレンのような適当な溶媒の非存在下、または存在下、ジメチルスルホキシド中のＳＯ３／ピリジン複合体を、例えば−３０から３０℃の温度で使用して；またはあまり好ましくはないが、例えば銀、銅、銅、クロム酸化物または亜鉛酸化物の存在下、触媒的脱水素化を使用して、行い得る。必要であれば、化学量論量の酸化剤を、過酸化を避けるために適当に選択する。
【００４４】
式IXの化合物(または好ましくは上記の通りに得た式Ｘのアルデヒド化合物も)から式XIの化合物への変換は、例えば、Jones試薬(水性硫酸／アセトン中ＣｒＯ３)で、二酸化マンガンで、ピリジニウムジクロメートで、またはとりわけPinnick酸化条件下で、例えば塩基、好ましくはアルカリ金属リン酸二水素、例えばナトリウムリン酸二水素の存在下、適当な溶媒または溶媒混合物、例えばアルコール、例えばｔｅｒｔ−ブタノール、２−メチル−２−ブテンおよび／または水中、例えば０から５０℃の温度で、塩化ナトリウムまたは次亜塩素酸カルシウムでの酸化により行い得る。次いで、式XIの酸化合物の還元を、式Ｘのアルデヒドへの選択的還元を可能にする還元剤を使用して行い得る。本還元剤は、例えば、適当な錯体ハイドライド、例えばＢＨ３−ＳＭｅ２から選択でき、式XIの化合物をまた、例えば酸ハロゲニド、活性エステル、(例えば混合)無水物としての、またはその場での、例えば活性形態への活性化により、または式XIの化合物と以下に記載の式XIVの化合物のカップリングのための、下記の活性化により、活性化カルボキシル基を有する形で使用できる。例えば、式XIの化合物の酸クロライドの場合、式Ｘのアルデヒドへの還元は、適当な溶媒、例えば２−メトキシエチルエーテル(ジグライム)中、ＬｉＡｌＨ(ｔｅｒｔ−ブトキシ)３(リチウム−トリ(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アルミニウムハイドライド)で行うことができ、または水素化ホウ素ナトリウムまたはその複合体を使用できる。あるいは、本還元は、部分的に毒を添加した水素化触媒の存在下、例えば、適当な溶媒、例えば水、アルコール、例えばメタノールまたはエタノール、ジオキサン、酢酸アセチルまたは２種以上のこのような溶媒の混合物中、水素の存在下、慣用的な温度、例えば０から８０℃で、パラジウム／硫酸バリウムを使用した、例えばRosenmund還元条件下の水素化により行い得る。
【００４５】
あるいは、式Ｘの化合物を異なる方法で得ることができる。一つの方法は、さらなる工程または個別の合成として、式XII
【化２０】
2009509990.tif 000022
〔式中、ＲおよびＲ１は、上記式IIIの化合物について定義の通りであり、Ｒ２は、上記式IVの化合物について定義の通りであり、そしてＰＧはアミノ保護基である。〕
の化合物の製造を含み、該方法は、とりわけ前記工程で合成した、式VIの化合物のエステル部分の酸への加水分解を含む(好ましくはこの工程から成る)。
【００４６】
本反応は、好ましくは塩基性または酸性条件、より好ましくは塩基性条件下に行う。適当な塩基は、有機または無機塩基、好ましくは無機塩基、より好ましくはアルカリ金属の水酸化物または炭酸塩を含む。好ましい塩基の好ましい例は、ＬｉＯＨ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムを含む。本反応は、任意の適当な溶媒、好ましくは水性溶媒系、例えば水／テトラヒドロフラン、または水性アルコール、例えばメタノール、エタノール水混合物、より好ましくは水／テトラヒドロフラン中で行い得る。反応時間および温度は、反応が、望ましくない副産物の精製なしに最短の時間で完了するように選択する。典型的に本反応は０℃から還流で、好ましくは０から４０℃で、より好ましくは１５−３０℃で、例えば室温で、１時間から４８時間、好ましくは６時間から３６時間、最も好ましくは１２時間から３６時間、例えば２４時間行い得る。
【００４７】
加水分解条件下で、Ｃ４置換基のエピマー化が観察され得る。故に、上記に示す式IVＡ由来の好ましいジアステレオマーを使用するとき、下記の式XIIＡに示す通りの望むおよび例えばアリスキレンの合成に必要な立体化学を得ることができる：
【化２１】
2009509990.tif 000023
【００４８】
式XIIの化合物は、とりわけ、薬学的活性物質、好ましくは、とりわけ以下に記載の通りアリスキレンのようなレニン阻害剤の合成に、使用できる。
【００４９】
好ましいさらなる本発明の態様において、この合成は、さらなる工程または個別の合成として、上記の式Ｘの化合物の製造を含み、該方法は、式XIIの化合物を、当分野で既知のおよび例えば上記の通りの方法に従うケトンからオレフィンへの変換の工程に付し、そしてカルボン酸部分をアルデヒドに還元することを含む(好ましくはこの工程から成る)。
【００５０】
式Ｘの化合物へのさらなる方法は、さらなる工程または個別の合成として、式XIII
【化２２】
2009509990.tif 000024
〔式中、ＲおよびＲ１は、上記式IIIの化合物について定義の通りであり、Ｒ２は、上記式IVの化合物について定義の通りであり、そしてＰＧはアミノ保護基である。〕
の化合物の製造を含み、該方法は、とりわけ前記工程で合成した、式VIIの化合物のエステル部分の酸への加水分解を含む(好ましくはこの工程から成る)。
【００５１】
好ましくは式XIIIの化合物は、以下の式XIIIＡに示す立体化学を有する。
【化２３】
2009509990.tif 000025
【００５２】
この変換は、標準条件下および例えば標準参考書に記載の通り行う。
【００５３】
本反応は、好ましくは塩基性または酸性条件、より好ましくは塩基性条件下に行う。適当な塩基は、有機または無機塩基、好ましくは無機塩基を含む。好ましい塩基の例は、ＬｉＯＨ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムを含む。本反応は、任意の適当な溶媒、好ましくは水性溶媒系、例えば水／テトラヒドロフラン、または水性アルコール、例えばメタノール、エタノール水混合物、より好ましくは水／テトラヒドロフラン中で行い得る。反応時間および温度は、反応が、望ましくない副産物の精製なしに最短の時間で完了するように選択する。典型的に本反応は０℃から還流で、好ましくは０から４０℃で、より好ましくは１５−３０℃で、例えば室温で、１時間から４８時間、好ましくは６時間から３６時間、最も好ましくは１２時間から３６時間、例えば２４時間行い得る。
【００５４】
式XIIIの化合物は、とりわけ、薬学的活性物質、好ましくは、とりわけ以下に記載の通りアリスキレンのようなレニン阻害剤の合成に、使用できる。
【００５５】
好ましいさらなる本発明の態様において、この合成は、さらなる工程または個別の合成として、上記の式Ｘの化合物の製造を含み、該方法は、とりわけ前記工程で合成した、式XIIIの化合物のオレフィンの水素化、続くアルデヒドへの還元を含む(好ましくはこの工程から成る)。
【００５６】
本水素化反応は、好ましくは分子上の他の官能性、特にアミノ保護基ＰＧをそのままに維持する条件下で行う。水素化は、典型的には、均質な触媒または異質な触媒、例えばWilkinson触媒、好ましくは均質な触媒から選択される触媒の存在下で行う。触媒の例は、ラネイニッケル、パラジウム／Ｃ、ニッケルホウ化物、白金金属または白金金属酸化物、ロジウム、ルテニウムおよび亜鉛酸化物、より好ましくはパラジウム／Ｃ、白金金属または白金金属酸化物、最も好ましくはパラジウム／Ｃを含む。本触媒は、好ましくは１から２０％、より好ましくは５から１０％の量で使用する。本反応は大気圧または高圧で、例えば２−１０バール、例えば５バールの圧力で行ってよく、より好ましくは、本反応は、大気圧で行う。本水素化は、好ましくは不活性溶媒、より好ましくはテトラヒドロフランまたはトルエン中で行う。反応時間および温度は、反応が、望ましくない副産物の精製なしに最短の時間で完了するように選択する。典型的に本反応は０℃から還流で、好ましくは０から４０℃で、より好ましくは１５−３０℃で、例えば室温で、１０分から１２時間、好ましくは２０分から６時間、最も好ましくは３０分から４時間、例えば１から３時間行い得る。
【００５７】
式Ｘの化合物へのさらに別の方法は、さらなる工程または個別の合成として、とりわけ前記工程で合成した、式VIIIの化合物のエステル部分のアルデヒドへの還元を含む。
【００５８】
上記のいずれかの方法を単独で、または組み合わせて使用して式Ｘの化合物を得るための方法は、以下のスキーム１に要約する：
【化２４】
2009509990.tif 000026
【００５９】
次いで、式Ｘの化合物をアリスキレンのようなレニン阻害剤の合成において種々の方法でさらに使用できる。好ましくは、本化合物を、以下に示す通り、ＧＢ出願０５１１６８６.８に詳細に記載の工程に付す。簡便のために、変換は、イソプロピル置換基を得るためにＲ２がメチルである場合ついてのみ示す。本態様が好ましいが、本変換は、Ｒ２が何らかの他の定義を有する、上記で製造した化合物で、同様に等しく行い得る。以下に化合物の全てにおいて、メチルであるＲ２を担持する置換基(すなわちイソプロピル置換基となる)は、定義された立体化学、好ましくはＳ−配置を有する。
【００６０】
故に、アリスキレンのようなレニン阻害剤の合成方法は、直前に定義の式Ｘの化合物を、GrignardまたはGrignard様条件下、式XIV
【化２５】
2009509990.tif 000027
〔式中、Ｈａｌはハロ、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードであり、そしてＰＴはヒドロキシル保護基である。〕
の化合物と金属の反応により製造した試薬を反応させて、式XV
【化２６】
2009509990.tif 000028
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、式IIIの下に定義の通りであり、そしてＰＴはヒドロキシル保護基、好ましくは保護基ＰＧの除去無しに選択的に除去できる基、例えば１−フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばベンジルである。〕
の化合物またはその塩を得ることを含む。本反応のジアステレオ選択性は非常に高く、例えば９９：１より大きく、すなわち、他の可能なジアステレオ異性体が実質的に観察されない。これは、この変換のための、および故にまたアリスキレンのようなレニン阻害剤の合成における、ピロリジン環系の使用に高い利益を示す。
【００６１】
本反応は、好ましくは、対応する金属化合物、例えばリチウム、ナトリウム、鉄、亜鉛、錫、インジウム、マンガン、アルミニウムまたは銅金属化合物、またはＭｎＸ、(アルキル)３ＭｎＬｉ−、または−ＣｅＸ２(式中、Ｘは、Ｃｌ、ＩまたはＢｒのようなハロゲン、より好ましくはＢｒである)を得るための式VIの化合物と反応する金属で；またはGrignard様反応のためのGrignard様試薬を得るための金属組み合わせ、例えばＭｇ／Ｆｅ、またはさらにLewis酸、例えばＢＦ３・ジエチルエーテル複合体またはＭｇＢｒ２などと得られるさらなる試薬で、または対応するGrignard試薬と、Grignard反応のための金属としてマグネシウム(Ｍｇ)を得るためのマグネシウムと反応で、適当な溶媒、例えばエーテル、例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、アルキルエーテル、例えばジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、炭化水素、例えばトルエン、またはハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン中、例えば０から７０℃の範囲の温度で行う。GrignardまたはGrignard様試薬または有機リチウム化合物が好ましく、GrignardまたはGrignard様試薬が特に好ましい。
【００６２】
アリスキレンのようなレニン阻害剤の合成方法は、さらに、直前に定義の式XVの化合物の、ヒドロキシ保護基ＰＴを、例えば１−フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばベンジルのような水素化により除去できる保護基の場合、触媒的水素化により除去による脱保護により、式XVI
【化２７】
2009509990.tif 000029
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、上記式IIIの下に定義の通りである。〕
の化合物、またはその塩を得ることを含む。本脱保護は、標準条件下、例えば、水素での水素化による保護基の除去の場合、担体、例えば炭上に存在し得る触媒、例えば貴金属触媒、例えばパラジウムの存在下、保護基の適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールまたはエタノール、または非アルコール性溶媒、例えば(限定はしないが)トルエンまたは酢酸エチル中、例えば０から５０℃の適当な温度で行い得る。
【００６３】
アリスキレンのようなレニン阻害剤の合成方法は、さらに、式XVIの化合物を１級ヒドロキシ基を酸化して、式XVII
【化２８】
2009509990.tif 000030
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、上記式IIIの下に定義の通りである。〕
のアルデヒド化合物またはその塩を得て、次いで、それは自発的に環化して、式XVIII
【化２９】
2009509990.tif 000031
のラクトールを生じ、それを同じ反応混合物(その場で)中、または単離後、別の工程で酸化して、式XIX
【化３０】
2009509990.tif 000032
〔式XVIIIおよびXIX中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、上記式IIIの化合物について定義の通りである。〕
のラクトンを得ることを含む。式XVIIIのラクトールを得る式XVIの化合物の酸化は、好ましくは、式IXの化合物から式Ｘのアルデヒドへの酸化に好ましいとして記載の条件下で、例えば適当な溶媒、例えば、塩化メチレン中、ジメチルスルホキシドの存在下、好ましくは３級窒素塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、例えば−３０から５０℃の温度で、ＳＯ３／ピリジンを用いて行う。式XIXの化合物へのその後の酸化は、同じ反応条件下で、過剰の上記の試薬を用いて行ってよく、または、それを単離し、さらなる試薬、例えば上記のものを、より好ましくはＴＥＭＰＯ／ジアセトキシヨードベンゼンを使用して、酸化してよい。
【００６４】
あるいは、それを、例えば引用文献S. Ley et al. Synthesis, 639(1994)に従い、試薬ＴＰＡＰ(過ルテニウム酸テトラ−Ｎ−プロピルアンモニウム)で、２級アルコールを生じることなく、１級アルコールで化合物XIXに酸化できる。この方法が特に好ましい。
【００６５】
さらなる態様において、アリスキレンのようなレニン阻害剤の合成方法は、さらに、直前に定義の式XIXの化合物、またはその塩と、式XX
【化３１】
2009509990.tif 000033
のアミンまたはその塩を反応させ(ここで、アミド窒素を望むならば保護してよく、次いで保護基を対応する保護された式XXIの化合物で除去する)、式XXI
【化３２】
2009509990.tif 000034
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、式IIIの化合物について定義の通りである。〕
の化合物またはその塩を得ることを含む。
【００６６】
本反応は、好ましくは、ラクトンからアミドを形成するための標準条件下、例えば適当な溶媒または溶媒混合物、例えばエーテル、例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中、好ましくは弱酸性と弱塩基性基を有する二官能性触媒、例えば２−ヒドロキシピリジンまたはプロリンの存在下、適当な塩基、例えば３級窒素塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、０℃から反応混合物の還流温度までの範囲の適当な温度で、例えば０から８５℃で行う。
【００６７】
さらなる態様において、アリスキレンのようなレニン阻害剤の合成方法は、さらに、式XXIの化合物を、還元的開環により開環して、式XXII
【化３３】
2009509990.tif 000035
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、式IIIの化合物について定義の通りである。〕
の化合物、またはその塩を得ることを含む。
【００６８】
本還元的開環は、好ましくは還元剤としての適当な金属を用いる条件下、例えばアルカリ金属および液体アンモニアでの、例えば適当なさらなる溶媒または溶媒混合物、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン、および／またはアルコール、例えばエタノールの存在下または非存在下、低温で、例えば−９０から−２０℃で、例えば約−７８℃での液体アンモニア(ＮＨ３)の存在下、ナトリウムまたはリチウムでのBirch還元と同等な条件下で行う。液体アンモニアの使用および低温(＜−２０℃)を必要としない別の還元法、例えばｔｅｒｔ−ブタノール中カルシウムでの還元、アントラセン中、カルシウム、リチウム−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニリド、マグネシウムでの他の還元方法などが可能である。
【００６９】
さらなる態様において、アリスキレンのようなレニン阻害剤の合成方法は、さらに、式XXIIを脱保護して、薬学的に、とりわけレニン阻害剤として活性である、対応する式XXIII
【化３４】
2009509990.tif 000036
〔式中、ＲおよびＲ１は、式IIIの化合物について定義の通りである。〕
の化合物またはその塩を得て；そして望むならば、得られる遊離の式XXIIIの化合物を塩に、または得られる塩を遊離の式XXIIIの化合物もしくはその異なる塩に変換することを含む。例えば、ＰＧが(好ましいものであるが)Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであるとき、この除去は慣用の条件下、例えば酸、例えばハロゲン化水素酸の存在下、適当な溶媒、例えばジオキサン中、例えば０から５０℃の温度で、例えば室温で行い得る。
【００７０】
一つの局面において、式XXIIIの化合物、またはその塩の製造方法は、最初に、上記の式XXIの化合物を、それを選択的に還元することにより開環して、上記の式XXIIの化合物、またはその塩を得て、次いで脱保護して、式XXIIの化合物を対応する式XXIIIの化合物、またはその塩を得て、そして望むならば、得られる遊離の式XXIIIの化合物を塩に、または得られる塩を遊離の式XIIIの化合物もしくはその塩に変換することを含む。
【００７１】
あるいは、第二の態様として、アリスキレンのようなレニン阻害剤の合成方法は、上記の式XIの化合物(これは、上記の通りに得ることができるか、または、最初に式IXの化合物を酸化し、この反応は、対応する式Ｖのアルデヒド、またはその塩に至るような酸化剤を使用することができ、次いで、式Ｘのアルデヒドを、さらに、式XIの炭酸、またはその塩に、例えば上記と類似の方法で酸化することにより得ることができる)、またはその塩(好ましくは式XIの化合物の合成を最初に記載した箇所に記載の通りに得られる)〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、式IIIの化合物、またはその塩に関して上記で定義の通りである。〕と、カルボキシル基を活性化できる、とりわけそれを酸ハライドに変換できる試薬、混合酸無水物またはカルボニルイミダゾリドと反応させ、次いで、それを上記の式XIVの化合物の金属−有機誘導体、とりわけ亜鉛またはマグネシウム誘導体と反応させて、式XXIV
【化３５】
2009509990.tif 000037
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、式IIIの化合物について定義の通りであり、そしてＰＴは式XIVの化合物について定義の通りである。〕
の化合物、またはその塩を得ることを含む。
【００７２】
式XIの化合物のカルボキシル基の、その反応性誘導体を形成するための活性化は、好ましくは慣用の縮合条件下で行い、ここで、式XIの酸の可能な反応性誘導体の中で、反応性エステル(例えばヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)、ペンタフルオロフェニル、４−ニトロフェニルまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル)、イミダゾリド、酸ハロゲニド(例えば酸クロライドまたはブロマイド)または反応性無水物(例えば低級アルカン酸との混合無水物または対称性無水物)が好ましい。反応性炭酸誘導体はまたその場で形成できる。本反応は、式XIの化合物を適当な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、塩化メチレン、または２種以上のこのような溶媒の混合物に溶解し、そして、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)またはＮ−メチルモルホリンの添加により、そして、式IIの酸の反応性誘導体がその場で形成されたら、式XIの炭酸の好ましい反応性誘導体をその場で形成する適当なカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＤＣＣ／ＨＯＢＴ)；ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィニッククロライド(ＢＯＰＣｌ)；Ｏ−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ‘,Ｎ‘−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＰＴＵ)；Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＢＴＵ)；(ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ)−トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド／ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは／１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＥＤＣ／ＨＯＢＴまたはＥＤＣ／ＨＯＡｔ)またはＨＯＡｔを単独で、または(１−クロロ−２−メチル−プロペニル)−ジメチルアミンと共に添加することにより行う。反応混合物を、好ましくは約−２０から５０℃、とりわけ０℃から３０℃の間の温度で、例えば室温で撹拌する。本反応は、好ましくは不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン存在下で行う。
【００７３】
式XIVの化合物の金属−有機誘導体、とりわけ亜鉛またはマグネシウム誘導体、またはさらなるマンガン、アルミニウムまたは銅誘導体とのその後の反応を、好ましくは慣用的な条件下、例えば式XIVの化合物と式Ｘのアルデヒドの反応について上記のGrignardまたはGrignard様条件下で行う。
【００７４】
さらなる態様において、アリスキレンのようなレニン阻害剤の合成方法は、式XXIVの化合物を、立体選択的条件下で還元し、得られる化合物をヒドロキシ保護基ＰＴの除去したに脱保護して、上記の式XVIの化合物、またはその塩を得ることを含む。
【００７５】
立体選択的条件下の還元は、好ましくは立体選択的還元剤、例えばＬｉＡｌＨ(Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル)３、ＬｉＢＨ(ｓｅｃ−ブチル)３(Selectride(登録商標))、カリウムセレクトリド、またはボロハイドライド／オキサザボロリジン(Corey, BakshiおよびShibataの研究に基づく“ＣＢＳ−触媒”、その場でアミノアルコールおよびボランから合成可能)の存在下、または[Ｒｕ２Ｃｌ４((Ｓ−またはＲ−)ＢＩＮＡＰ)]ＮＥｔ３のような触媒の存在下で、立体選択的水素化により行う；本反応は慣用的な条件下、例えば適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、または２種以上のこのような溶媒の混合物中、例えば−８０から５０℃の温度で行う。(例えば、Rueeger et al., Tetrahedron Letters, 2000, 41, 10085参照。)
【００７６】
次いで、脱保護を標準条件下、例えばＰＴが、１−フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばベンジルのような水素化により除去できる保護基の場合、触媒的水素化により、例えば式XVの化合物の脱保護について記載のものに準じた条件下で、行う。
【００７７】
式XVIの化合物を、さらに上記の式XVIIIの化合物、またはその塩と反応させてよく、それを、次いで、上記に示す反応段階を介して反応させて、式XXIIIの化合物、またはその塩を形成できる。
【００７８】
あるいは、本発明の態様の第一または第二の態様のいずれかにより得られるまたは好ましくは得た式XVIの化合物、またはその塩を、さらに反応させて、ピロリジン環の還元的開環により、式XXV
【化３６】
2009509990.tif 000038
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、式IIIの化合物について定義の通りである。〕
の化合物またはその塩を得ることができる。本還元的開環は、好ましくは式XXIの化合物の開環について上記のような条件下で行う。
【００７９】
次いで、アリスキレンのようなレニン阻害剤の合成方法における該第一または第二の態様のさらなる態様において、式XXVの化合物を酸化して(式XVIの化合物と同様、式XVIIの化合物に類似の開環したピロリジン環を有するアルデヒドを介して、好ましくはその反応について記載の条件下)、式XXVI
【化３７】
2009509990.tif 000039
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、式IIIの化合物について定義の通りである。〕
のラクトール、またはその塩を得て、それを、次いで、同じ反応混合物中(その場で)または単離後酸化して、式XXVII
【化３８】
2009509990.tif 000040
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、式IIIの化合物について定義の通りである。〕
のラクトン、またはその塩を得て(ここで、この反応自体、また本発明の態様である)、本反応は、好ましくは式XVIIの化合物から式XIXの化合物への酸化について記載のものに準じた条件下で行う。
【００８０】
次いで、式XXVIの化合物を、アリスキレンのようなレニン阻害剤の合成方法における該第一または第二の態様のさらなる態様において、上記で定義の式XXの化合物(保護されている形であるならば、その後のアミド窒素の脱保護を伴う)と、好ましくはそこに記載のものに準じた反応条件下反応させて、上記の式XXIIの化合物、またはその塩を得る。次いで、後者を上記の通り脱保護して、上記の式XXIII、またはその塩を得ることができる。
【００８１】
第三の態様において、アリスキレンのようなレニン阻害剤の合成方法は、上記で定義の式XVの化合物、またはその塩(第一または第二の態様に従い得られる)を、還元的開環により反応させて、式XXVIII
【化３９】
2009509990.tif 000041
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、式IIIの化合物について定義の通りであり、そしてＰＴはヒドロキシ保護基である。〕
の化合物、またはその塩を得て、ここで、ＰＧがベンジルオキシカルボニルであり、そして、ＰＴがベンジルであるか、またはＰＧが水素であり、そしてＰＴがベンジルであるのが好ましい。本還元的開環は、好ましくは式XXIの化合物の開環について上記のような条件下に行う。次いで、式XXVIIIの化合物、またはその塩を、上記の式XXIの化合物に準じて、保護基の除去により反応させ、上記の式XXVの化合物、またはその塩を得て、それを、次いで、例えば化合物XXVIおよびXXVIIおよびXXIIを介して、および好ましくは類似の反応条件下、またはいずれの場合もそれらの塩を介して、上記の式XXIIIの化合物、またはその塩に変換できる。
【００８２】
第四の態様において、アリスキレンのようなレニン阻害剤の合成方法は、上記で定義の式XVIIIの化合物、またはその塩を還元的開環により反応させて、上記に示す式XIの化合物、またはその塩を得ることを含み、この反応自体また本発明の態様である。本還元的開環は、好ましくは式XXIの化合物の開環について上記のような条件下で行う。
【００８３】
該第四の態様のさらなる態様において、アリスキレンのようなレニン阻害剤の合成方法は、式XXVIの化合物、またはその塩を酸化して、上記の式XXVIIIのラクトン化合物、またはその塩を得ることを含み(好ましくは上記の式XVIIIの化合物から式XIXの化合物への酸化に準じた反応条件下)、これを、該本発明の第四の態様のさらなる態様において、次いで、上記の式XIIの化合物、またはその塩と、好ましくは式XIの化合物と式XXの化合物の反応について上記のものに準じた反応条件下反応させて、上記の式XXIIの化合物、またはその塩を得て、次いで、それを、該第四の態様のさらなる態様において、好ましくは式XXIIの化合物の脱保護について上記のものに準じた条件下で脱保護して、上記の式XXIIIの化合物、またはその塩を得てよい。
【００８４】
第五の態様において、アリスキレンのようなレニン阻害剤の合成方法は、上記の式XIXの化合物、またはその塩を還元的開環により反応させて、上記の式XXVIIの化合物、またはその塩を得ることを含む。本還元的開環は、好ましくは式XXIの化合物の開環について上記のような条件下で行う。
【００８５】
該第五の態様のさらなる態様において、アリスキレンのようなレニン阻害剤の合成方法は、式XXVIIの化合物、またはその塩と、上記の式XXの化合物、またはその塩を、好ましくは式XIXの化合物と式XXの化合物の反応について上記のものに準じた反応条件下反応させて、上記の式XXIIの化合物、またはその塩を得ることを含み、次いで、それを、該本発明の第五の態様のさらなる態様において、好ましくは、式XXIIの化合物の脱保護について上記のものに準じた反応条件下脱保護して、式XXIIIの化合物、またはその塩を得てよい。
【００８６】
第六の態様において、アリスキレンのようなレニン阻害剤の合成方法は、上記の式Ｘの化合物、またはその塩と、式XXIX
【化４０】
2009509990.tif 000042
〔式中、ＹはＰｈ３Ｐ＋または(ＡｌｋＯ)２Ｐ(Ｏ)であり、ここで、Ａｌｋは好ましくはアルキル、例えばＣ１−Ｃ７−アルキル(この両方とも、各々その場で製造できる)であり、そしてＲｘはヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アミノまたはＮＨ−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＯＮＨ２である。〕
の化合物を反応させて、式XXX
【化４１】
2009509990.tif 000043
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、式IIIの化合物について定義の通りであり、そしてＲｘは式XXIXの化合物について定義の通りである。〕
の化合物、またはその塩を得ることを含む。ここで、本反応は、適当な塩基、例えば、水素化ナトリウム、ブチルリチウム、ヘキシルリチウム、シクロヘキシルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドの存在下、適当な溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン、炭化水素、例えばトルエン、またはハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたは２種以上のこのような溶媒の混合物中、例えば−７８℃から１００℃の温度で行う。
【００８７】
該第六の態様のさらなる態様において、アリスキレンのようなレニン阻害剤の合成方法は、式XXXの化合物、またはその塩を、ピロリジン環の還元的開環下、および式XXXにおけるアジリジノ環の形成下反応させて、式XXXI
【化４２】
2009509990.tif 000044
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＰＧは、式IIIの化合物について定義の通りであり、そしてＲｘは式XXIXについて定義の通りである。〕
の化合物、またはその塩を得ることを含む。本還元的開環は、好ましくは式XXIの化合物の開環について上記のような条件下で行う。
【００８８】
該第六の態様のさらなる態様において、アリスキレンのようなレニン阻害剤の合成方法は、本式の化合物中のＲｘがＯＨであるならば(またはそれが保護ヒドロキシであり、ヒドロキシ保護基を最初に除去してＯＨを得るならば)、式XXXIの化合物、またはその塩を、開環下反応させて、式XXVIIの化合物、またはその塩を得る。本開環反応は、例えば、酸性または塩基性条件、好ましくは適当な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールまたはメタノール、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、炭化水素、例えばトルエン、またはハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン中、例えば０℃からそれぞれの反応混合物の還流温度までの間の温度で行い得る。次いで、式XXVIIの化合物、またはその塩を、本第六の態様のさらに好ましい態様において、それを、上記の式XXの化合物と、好ましくは、上記のものに準じた反応条件下、反応させて式XXIIの化合物を得ることにより式XXIIの化合物に変換してよく；それを、本第六の態様のさらに好ましい態様において、次いで、好ましくは、式XXIIの化合物の脱保護について上記のものに準じた条件下脱保護して、式XXIIIの化合物、またはその塩を得てよい。
【００８９】
該第六の態様のさらなる態様において、アリスキレンのようなレニン阻害剤の合成方法は、ＲｘがＮＨ−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＯＮＨ２である式XXXIの化合物、またはその塩を、開環下(好ましくは、前段落において記載のものに準じた条件で)反応させて、式XXIIの化合物、またはその塩を得ることを含む。次いで、後者を、第六の態様のこの変法の好ましい態様において、好ましくは、式XXIIの化合物の脱保護について上記のものに準じた条件下、脱保護して、式XXIIIの化合物、またはその塩を得てよい。
【００９０】
全てのこの異なる合成経路は、より効率的な方法で式Ｘの化合物を提供することにより、この中心となる中間体が、とりわけアリスキレンのようなレニン阻害剤の合成のための多くの可能な合成経路において、レニン阻害剤を得るために有用であることを示す。
【００９１】
以下に挙げるのは、本発明の新規中間体および合成工程を記載するために記載する種々の用語の定義である。これらの定義は、本明細書において使用されている一般的表現または記号の一つ、一つ以上、または全てを置き換えることにより、本発明の好ましい本発明の態様を生じ、好ましくはそれらが具体的態様において個々に、またはより大きな群の一部として特別な場合に他の方法で限定されていない限り、明細書を通してその用語が使用されている限り、適用する。
【００９２】
用語“低級”または“Ｃ１−Ｃ７−”は、最大７個まで(７個を含む)、とりわけ最大４個まで(４個を含む)の炭素原子を含む部分を定義し、該部分は分枝しているか(一箇所以上)または直鎖であり、末端または非末端炭素を介して結合している。低級またはＣ１−Ｃ７−アルキルは、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルまたは好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００９３】
ハロまたはハロゲンは、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである；ハロが記載されているとき、これは、例えばハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、２,２−ジフルオロエチルまたは２,２,２−トリフルオロエチルにおけるように、１個以上(例えば３個まで)のハロゲン原子が存在することを意味する。
【００９４】
アルキルは、好ましくは２０個までの炭素原子を有し、より好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルである。アルキルは直鎖または分枝鎖(１箇所、または必要に応じて、または可能であるならば一箇所以上)である。非常に好ましいのはメチルである。
【００９５】
アルコキシアルキルは、炭素、好ましくは末端炭素(ω位で)で、アルキルオキシ(＝アルコキシ)基(ここで、アルキルは上記で定義の通りである)、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシで置換されている、アルキル(これは、好ましくは直前に定義の通りである)である。アルコキシアルキルとして、３−メトキシプロピルがとりわけ好ましい。
【００９６】
保護基が存在してよく(“一般的方法条件”の下も参照のこと)、そして、関連する官能基を、望まない二次反応、例えばアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および類似の反応に対して保護しなければならない。それ自体容易に、すなわち望まない副次反応なしに、典型的に加溶媒分解、還元、光分解により、または、例えば生理学的条件に類似の条件下の酵素活性により除去され、そして、最終生成物に存在しないのが、保護基の特徴である。専門家は、どの保護基が、上記および下記の反応に適当であるか、知っているか、または容易に確立できる。好ましくは、ここに記載の一つの中間体に２個以上の保護基が存在するとき、それらは、１個の保護基の除去が必要であるとき、これを選択的に行えるように、例えば異なる条件で、例えば一つのクラスが穏やかな加水分解により、他のクラスが厳しい条件下での加水分解による、一つのクラスが酸の存在下での加水分解により、他のクラスが塩基の存在下での加水分解による、または一つのクラスが還元的開裂(例えば触媒的水素化による)により、他のクラスが加水分解によるなど、開裂可能な２個以上の異なる保護基を使用して選択する。
【００９７】
ヒドロキシル保護基として、ヒドロキシ基の可逆性保護に適当な全ての基、例えば“一般的方法条件”の下の標準的教科書に記載の基が可能である。ヒドロキシル保護基は、数例を記載するのみであるが、シリル保護基、とりわけジアリール−低級アルキル−シリル、例えばジフェニル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル、またはより好ましくはトリ−低級アルキルシリル、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはトリメチルシリル；アシル基、例えば低級アルカノイル、例えばアセチル；ベンゾイル；低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(Ｂｏｃ)、またはフェニル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル；テトラヒドロピラニル；非置換もしくは置換１−フェニル−低級アルキル、例えばベンジルまたはｐ−メトキシベンジル、およびメトキシメチルを含む(とりわけこれらから成る)群から選択され得る。Ｂｏｃ(加水分解により選択的に除去可能)およびベンジル(水素化により選択的に除去可能)がとりわけ好ましい。
【００９８】
アミノ保護基として、アミノ基の可逆性保護に適当な全ての基、例えば“一般的方法条件”の下の標準的教科書に記載の基が可能である。アミノ保護基は、数例を記載するのみであるが、アシル(とりわけそのカルボニル基を介して結合した有機炭酸、またはそのスルホニル基を介して結合した有機スルホン酸)、アリールメチル、エーテル化メルカプト、２−アシル−低級アルク−１−エニル、シリルまたはＮ−低級アルキルピロリジニリデンを含む(とりわけこれらから成る)群から選択され得る。好ましいアミノ−保護基は、低級アルコキシカルボニル、とりわけｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(Ｂｏｃ)、フェニル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、フルオレニル−低級アルコキシカルボニル、例えばフルオレニルメトキシカルボニル、２−低級アルカノイル−低級アルク−１−エン−２−イルおよび低級アルコキシカルボニル−低級アルク−１−エン−２−イルであり、最も好ましいのは、イソブチリル、ベンゾイル、フェノキシアセチル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシアセチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミジニル、Ｎ−メチルピロリジン−２−イリデンまたはとりわけｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００９９】
ヒドロキシまたは水素以外の基Ｘは、好ましくは脱離基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモまたはヨードであるか、または有機スルホン酸由来のアシルオキシ部分、例えばアルカンスルホニルオキシ、とりわけＣ１−Ｃ７−アルカンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、ハロアルカンスルホニルオキシ、とりわけハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルオキシ、例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ、または非置換もしくは置換アリールスルホニルオキシ、例えばトルオルスルホニルオキシ(トシルオキシ)である。
【０１００】
非置換もしくは置換アリールは、好ましくは６から２２個の炭素原子の単または多環式、とりわけ単環式、二環式または三環式アリール部分、とりわけフェニル(非常に好ましい)、ナフチル(非常に好ましい)、インデニル、フルオレニル、アセナフチレニル、フェニレニルまたはフェナントリルであり、非置換であるか、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルケニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、ハロ、とりわけフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／またはフェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル)−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、スルホ、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルおよびニトロから独立して選択される、１個以上、とりわけ１個から３個の部分により置換されている。
【０１０１】
塩は、とりわけ式XXIIIの化合物の薬学的に許容される塩、または一般にここに記載の中間体のいずれかの塩であり、ここで、塩は、当業者が容易に理解する化学的理由のために排除されない。塩形成基、例えば塩基性または酸性基が存在するときにそれらは形成され得、それは、例えば４から１０のｐＨ範囲で、水性溶液中、少なくとも一部解離した形で存在でき、またはとりわけ固体、とりわけ結晶形態で単離できる。
【０１０２】
このような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機または無機酸と、塩基性窒素原子(例えばイミノまたはアミノ)を有する式XXIIIの化合物またはここに記載の中間体のいずれかから形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、リン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
【０１０３】
負に荷電したラジカル、例えばカルボキシまたはスルホの存在下、塩はまた塩基と形成できる(例えば金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは適当な有機アミン、例えば３級モノアミン、例えばトリエチルアミンまたはトリ(２−ヒドロキシエチル)アミン、またはヘテロ環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンまたはＮ,Ｎ'−ジメチルピペラジンとアンモニウム塩)。
【０１０４】
塩基性基および酸基が同じ分子内に存在するとき、式XVの化合物またはここに記載の中間体のいずれかは、分子内塩も形成できる。
【０１０５】
式XXIIIの化合物または一般にここに記載の中間体のいずれかの単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療的使用のために、薬学的に許容される塩または遊離の式XXIIIの化合物のみを用い(適用可能であれば医薬製剤中に包含されて)、故に、これらが少なくとも式XXIIIの化合物の場合、好ましい。
【０１０６】
遊離形と、中間体として、例えば、本化合物またはその塩の精製もしくは同定において使用する塩を含むそれらの塩の形の化合物および中間体の間の密接な関係から、前記および後記の“化合物”、“出発物質”および“中間体”、とりわけ式XXIIIの化合物への何らかの言及は、適当であり、好都合である限り、そして他のことが明確に記載されていない限り、それらの１種以上の塩または対応する遊離化合物、中間体または出発物質とそれらの１種以上の塩の混合物も言及すると理解すべきである(この各々は、何らかの溶媒和物、式XXIIIの化合物のエステルまたはアミドのような代謝中間体、またはこれらの１種以上の何らかの塩を含むことを意図する)。異なる結晶形態も得ることができ、そのとき、それらも包含される。
【０１０７】
化合物、出発物質、中間体、塩、医薬製剤、疾患、障害などについて複数表現が使用されているとき、これは、１個(好ましい)またはそれ以上の単一の化合物、塩、医薬製剤、疾患、障害などを意味することを意図し、ここで、単数表現または不定冠詞が使用されているとき、これは、複数を除外する意図はなく、単に好ましくは“１個”を意味する。
【０１０８】
出発物質は、とりわけここに記載の式Ｉ、II、および／またはＶの化合物であり、中間体は、とりわけ式III、IV、VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XI、XIIおよび／またはXIIIの化合物である。
【０１０９】
本発明は、上記のとおり、それらの各前駆体からの上記の式III、IV、VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XI、XIIおよび／またはXIIIの中間体の合成方法に関する。本発明はまた、式XXIIIの化合物に至る連続反応の一工程、該合成の１つを越えるまたは全ての工程を伴う方法を含む、上記の通りの、それらの各前駆体からの上記の式III、IV、VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XI、XIIおよび／またはXIIIの中間体の合成方法、および／または式XXIIIの化合物に至る連続反応の一工程、該合成の１つを越えるまたは全ての工程を伴う方法を含む薬学的活性物質、とりわけレニン阻害剤、最も好ましくはアリスキレンおよび／または薬学的活性物質、および／または薬学的活性化合物、例えばレニン阻害剤、とりわけアリスキレンの合成におけるそれらの使用に関する。
【０１１０】
以下において、ここに記載の化合物の置換基の定義は、好ましい態様を含んで提供する。一つの置換基についての各定義、特に好ましい定義を、他の置換基の何らかの定義、特にそれらの好ましい定義と組み合わせてよい。
【０１１１】
Ｒは水素、アルキルまたはアルコキシアルキル、好ましくはアルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチルである。
【０１１２】
Ｒ１は水素、アルキルまたはアルコキシアルキル；好ましくはアルコキシアルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃｃ−アルキル、とりわけ３−メトキシプロピルである。
【０１１３】
Ｒ２はアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ３−アルキル、とりわけメチルである。あるいは、Ｒ２は、好ましくはキラルアルキル、例えばＤまたはＬ−メチル(menthyl)である。
【０１１４】
Ｒ'は、アルキルまたはアラルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルＣ１−Ｃ３−アルキルフェニル、より好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルまたはベンジル、とりわけエチルである。
【０１１５】
一般的方法条件
以下は、一つの反応における場合の可能な限定についての当業者の知識に従い、一般に、前記および後記の全ての方法に適用されるが、上記または下記に、とりわけ実施例に具体的に記載の反応条件が好ましい：
前記および後記の反応のいずれかにおいて、適当なまたは望むとき、これが具体的に記載されていないときでさえ、反応に参加することを意図しない官能基を保護するために保護基を使用してよく、それらは適当なまたは望む段階で導入および／または除去できる。保護基の使用を含む反応は、故に、保護および／または脱保護の具体的な記載が本明細書にない全ての反応において、可能な限り包含される。
【０１１６】
この開示の範囲内で、特記しない限り、望む式XXIIIの最終生成物の構成要素ではない、容易に除去できる基のみを“保護基”と呼ぶ。このような保護基での官能基の保護、保護基それら自体、ならびにそれらの導入および除去に適当な反応は、例えば標準参考書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。容易に(すなわち望まない二次反応なしに)、例えば加溶媒分解、還元、光分解またはあるいは生理学的条件下(例えば酵素的開裂により)除去できるのが、保護基の特徴である。異なる保護基を、それらが他方の保護基を完全に残したまま異なる工程で選択的に除去できるように、選択してよい。対応する代替物を、当業者は、上記の標準参考書に記載のものから、または以下の実施例の記載から、容易に選択し得る。
【０１１７】
上記の全ての工程は、それ自体既知の反応条件下で、好ましくは、具体的に記載のものの下、溶媒または希釈剤、好ましくは使用する溶媒に対して不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤の非存在下、または、伝統的に、存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、例えば、例えばＨ＋形態のカチオン交換体の存在下、または非存在下、反応および／または反応体に依存して、低温、常温、または高温で、例えば約−１００℃から約１９０℃、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０から−６０℃の範囲の温度で、室温で、−２０から４０℃で、または還流温度で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば圧力下、および／または不活性雰囲気中、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、行う。
【０１１８】
何れかの特定の反応に適当な溶媒をそこから選択し得る溶媒は、具体的に記載のもの、または、例えば、方法において特記しない限り、水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖状または分枝炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはこれらの混合物、例えば水性溶液、特記しない限りを含む。このような溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用できる。必要であればまたは望むとき、無水または完全な溶媒を使用できる。
【０１１９】
必要であれば、とりわけ、望む化合物または中間体を単離するための、反応混合物の後処理は、例えば抽出、中和、結晶化、クロマトグラフィー、蒸発、乾燥、濾過、遠心などを含むが、これらに限定しない群から選択される、慣用の方法および工程に従う。
【０１２０】
本発明はまた本方法の任意の段階で中間体として得られる化合物を出発物質として使用して、残りの工程を行うか、または出発物質を反応条件下で形成させるか、または誘導体の形で、例えば保護された形でまたは塩の形で使用するか、または本発明の方法に従い得られる化合物を製造し、さらにその場で処理する、工程の形にも関する。本発明の方法において、好ましいとして記載の式XVの化合物をもたらす出発物質を好ましくは使用する。実施例に記載のものの同一のまたは類似の反応条件が特に好ましい。本発明はまた、とりわけ、ここで好ましいとして記載の化合物に至る、ここに記載の新規出発化合物および中間体にも関する。
【０１２１】
本発明は、とりわけ、アリスキレン、または薬学的に許容されるその塩に至る、前記および後記の方法のいずれかに関する。
【０１２２】
以下の実施例は、範囲を限定することなく、本発明を説明するために提供するが、それらは、他方で反応工程、中間体および／またはアリスキレン、またはその塩の製造方法の好ましい態様を代表する。
実施例中で記載されているとき、“ｂｏｃ”はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味する。
【実施例】
【０１２３】
実施例：
以下のアミノ酸エステルが新規化合物である。
アミノ酢酸−４−ニトロベンジルエステルヒドロクロライド：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシアミノ酢酸(８.７６ｇ)の３.５mLのアセトニトリル溶液に、室温で８.４２ｇの４−ニトロベンジルアルコールを添加する。この透明溶液に、０.１８ｇのＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよび１１.８６ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドの１５mLのアセトニトリル溶液を１５分以内に、温度を２０℃に保ちながら添加する。得られる懸濁液を２時間室温で撹拌し、０℃に冷却し、濾過する。この固体を４０mLのアセトニトリルで、４回に分けて洗浄する。この濾液に、３８.５mLの酢酸エチル中塩酸の３.９Ｍ溶液を、２０分以内に、温度を室温に維持しながら添加する。得られる懸濁液を１時間室温で撹拌し、固体を濾過により回収する。この固体を８０mLのアセトニトリルで洗浄し、真空で乾燥させて、１１.９ｇの表題化合物を得る。1H-NMR, δ d6-DMSO:8.70-8.50(3H, Brs, NH3), 8.25(2H, m, Ph), 7.70(2H, m, Ph), 5.40(2H, s, CH2), 3.93(2H, s, CH2)。
【０１２４】
類似の方法で以下のグリシン(gylcine)エステルを製造できる。
アミノ酢酸{１(Ｒ)−ヒドロキシ−フェニル酢酸メチルエステル}エステルヒドロクロライド。1H-NMR, δ d6-DMSO:8.75-8.60(3H, Brs, NH3), 7.50-7.25(5H, m, Ph), 6.10(1H, s, CH), 4.25-4.00(2H, m, CH2N), 3.63(3H, s, CH3O)。
アミノ酢酸{１(Ｓ)−ヒドロキシ−フェニル酢酸メチルエステル}エステルヒドロクロライド。1H-NMR, δ d6-DMSO:8.75-8.60(3H, Brs, NH3), 7.50-7.25(5H, m, Ph), 6.10(1H, s, CH), 4.25-4.00(2H, m, CH2N), 3.63(3H, s, CH3O)。
アミノ酢酸ベンズヒドリルエステルヒドロクロライド。1H-NMR, δ d6-DMSO:8.50-8.30(3H, Brs, NH3), 7.50-7.30(10H, m, 2 x Ph), 6.95(1H, s, CH), 3.70-3.50(2H, Brs, CH2)。
アミノ酢酸アダマンタン−１−イルメチルエステルヒドロクロライド。1H-NMR, δ CDCl3:8.60-8.30(3H, Brs, NH3), 3.83(2H, s, CH2O), 3.78(2H, Brs, CH2), 2.00-1.50(15H, m)。
アミノ酢酸{２(Ｓ)−ヒドロキシフェニル(pheny)エチル}エステルヒドロクロライド。1H-NMR, δ d6-DMSO:8.55-8.35(3H, Brs, NH3), 7.45-7.25(5H, m, Ph), 5.95(1H, q, CH), 3.90-3-75(2H, m, CH2N), 1.50(3H, d, CH3)。
アミノ酢酸{２(Ｒ)−ヒドロキシフェニル(pheny)エチル}エステルヒドロクロライド。1H-NMR, δ d6-DMSO:8.55-8.35(3H, Brs, NH3), 7.45-7.25(5H, m, Ph), 5.95(1H, q, CH), 3.90-3-75(2H, m, CH2N), 1.50(3H, d, CH3)。
アミノ酢酸(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステルヒドロクロライド。1H-NMR, δ d6-DMSO:4.63(1H, td, CHO), 3.55(2H, s, NCH2), 1.85(2H, m, CH2), 1.65(2H, m, CH2), 1.55-1.25(2H, m, CH2), 1.15(2H, m, 2 x CH), 0.85(3H, d, Me), 0.46(6H, d, Me2)。
アミノ酢酸(１Ｓ,２Ｒ,５Ｓ)−５−メチル−２−(１−メチル−１−フェニル−エチル)−シクロヘキシルエステルヒドロクロライド。1H-NMR, δ d6-DMSO:8.60-8.30(3H, m, NH3), 7.30(3H, m, Ph), 7.10(2H, m, Ph), 4.80(1H, m, CHO), 3.33(2H, m, CH2N), 2.62(1H, d, CH), 2.05(1H, m, CH), 1.70-0.80(15H, m)。
アミノ酢酸(Ｓ)−１,７,７−トリメチル−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルエステルヒドロクロライド。1H-NMR, δ d6-DMSO:8.40-8.20(3H, Brs, NH3), 4.69(1H, m, CHO), 3.38(2H, s, CH2N), 3.30(4H, s, 2 x CH2), 1.80-0.80(12H, m)。
アミノ酢酸イソプロピルエステルヒドロクロライド。1H-NMR, δ d6-DMSO:8.60-8.40(3H, Brs, NH3), 5.00(1H, m, CHO), 4.37(2H, s, CH2N), 3.75(2H, Brs, CH2) 3.37(3H, s, MeO), 2.15(2H, m, CH2), 1.34(6H, d, 2 x Me)。
【０１２５】
【化４３】
2009509990.tif 000045
{[１−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−メト−(Ｅ)−イリデン]−アミノ}−酢酸エチルエステル、IIIａ：Ｒ２＝Ｅｔ
グリシンエチルエステル塩酸塩(６.９８ｇ、０.０５mol)を、１００mLの塩化メチレンに懸濁させる。この懸濁液に、１１.２ｇ(０.０５mol)の４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアルデヒドの１０mLの塩化メチレン、続いて０.５molの無水硫酸マグネシウムを添加する。トリエチルアミン(５.３１ｇ、０.０５２mol)を１５分以内に添加する。この懸濁液を２４時間室温撹拌し、濾過する。溶媒を真空で室温で除去し、残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに溶解し、２時間撹拌し、濾過する。溶媒を真空で室温で除去して、イミンIIIａを薄黄色油状物として得る。1H-NMR, δ CDCl3:8.10(1H, s), 7.40(1H, m), 7.15(1H, m), 6.78(1H, m), 4.28(2H, s), 4.18(2H, q), 4.10(2H, t), 3.82(3H, s), 3.50(2H, t), 3.25(3H, s), 2.05(2H, m), 1.10(3H, t)。
【０１２６】
{[１−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−メト−(Ｅ)−イリデン]−アミノ}−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、IIIａ：上記の通り製造。1H-NMR, δ CDCl3:8.18(1H, s), 7.50(1H, m), 7.22(1H, m), 6.90(1H, m), 4.30(2H, s), 4.20(2H, t), 3.92(3H, s), 3.59(2H, t), 3.37(3H, s), 2.14(2H, m), 1.52(9H, s)。
{[１−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−メト−(Ｅ)−イリデン]−アミノ}−酢酸(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステルIIIａ：上記の通り製造。1H-NMR, δ CDCl3:8.50(1H, s), 7.39(1H, m), 7.25(1H, m), 7.00(1H, m), 4.65(1H, td), 4.34(2H, ABq), 4.09(2H, t), 3.82(3H, s), 3.47(2H, t), 3.35(3H, s), 2.05-1.80(4H, m), 1.63(2H, m), 1.55-1.35(4H, m), 1.10-0.95(5H, m), 0.85(6H, d), 0.62(3H, d)。
{[１−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−メト−(Ｅ)−イリデン]−アミノ}−酢酸ベンジルエステルIIIａ：上記の通り製造。1H-NMR, δ CDCl3:8.20(1H, s, CH=N), 7.52(1H, m, Ph), 7.45-7.30(4H, m, Ph), 7.20(1H, m, Ph), 6.90(2H, m, Ph), 5.25(2H, s, CH2Ph), 4.45(2H, s, CH2N), 4.20(2H, t, CH2O), 3.93(3H, s, MeO), 3.60(2H, t, CH2O), 3.36(3H, s, MeO), 2.15(2H, m, CH2)。
{[１−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−メト−(Ｅ)−イリデン]−アミノ}−酢酸イソプロピルエステルIIIａ：上記の通り製造。1H-NMR, δ CDCl3:8.20(1H, s, CHN), 7.51(1H, m, Ph), 7.21(1H, m, Ph), 6.90(1H, s, Ph), 5.12(1H, m, CHO), 4.37(2H, s, CH2N), 4.18(2H, t, CH2O), 3.93(3H, s, MeO), 3.58(2H, t, CH2O) 3.37(3H, s, MeO), 2.15(2H, m, CH2), 1.28(6H, d, 2 x Me)。
{[１−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−メト−(Ｅ)−イリデン]−アミノ}−酢酸(１Ｓ,２Ｒ,５Ｓ)−５−メチル−２−(１−メチル−１−フェニル−エチル)−シクロヘキシルエステルIIIａ：上記の通り製造. 1H-NMR, δ CDCl3:8.00(1H, s, CH=), 7.45(2H, m, Ph), 7.35-7.25(5H, m, Ph), 7.18(2H, m, Ph), 7.00(1H, m, Ph), 6.88(2H, m, Ph), 4.40(1H, m, CHO), 4.20(4H, m, 2 x CH2O), 3.900(3H, m, MeO), 3.55(5H, m, CH2O + MeO), 3.35(3H, d, Me), 3.10(3H, q, CH3), 2.20-1.40(8H, m), 1.35(6H, s, 2 x Me), 0.90(3H, d, CH3)。
{[１−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−メト−(Ｅ)−イリデン]−アミノ}−酢酸(Ｒ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルエステルIIIａ：上記の通り製造。1H-NMR, δ CDCl3:8.18(1H, s, CH=N), 7.50(1H, m, Ph), 7.18(1H, m, Ph), 6.39(1H, m, Ph), 4.77(1H, dd, CHO), 4.37(2H, s, CH2), 4.19(2H, t, CH2O), 3.93(3H, s, MeO), 3.60(2H, t, CH2O), 3.38(3H, s, MeO), 3.10(1H, q, CH), 2.14(2H, m, CH2), 1.9-1.65(4H, m, 2 x CH2), 1.58(1H, m, CH), 1.42(2H, m, CH2), 1.31-1.5(2H, m, CH2), 1.00(3H, s), 0.85(6H, m, 2 x Me)。
{[１−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−メト−(Ｅ)−イリデン]−アミノ}−酢酸(Ｓ)−１−フェニル−エチルエステルIIIａ：上記の通り製造。1H-NMR, δ CDCl3:8.18(1H, s, CH=N), 7.49(1H, m, Ph), 7.90-7.25(4H, m, Ph), 7.19(1H, m, Ph), 6.90(1H, m, Ph), 6.00(1H, q, CHO), 4.40(2H, ABq, CH2N), 4.19(2H, t, CH2O), 3.93(3H, s, MeO), 3.60(2H, t, CH2O), 3.39(3H, s, MeO);3.10(1H, q, CHO), 2.15(2H, m, CH2O), 1.60(3H, d, CH3)。
{[１−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−メト−(Ｅ)−イリデン]−アミノ}−酢酸(Ｓ)−１−フェニル−エチルエステルIIIａ：上記の通り製造。1H-NMR, δ CDCl3:8.18(1H, s, CH=N), 7.49(1H, m, Ph), 7.90-7.25(4H, m, Ph), 7.19(1H, m, Ph), 6.90(1H, m, Ph), 6.00(1H, q, CHO), 4.40(2H, ABq, CH2N), 4.19(2H, t, CH2O), 3.93(3H, s, MeO), 3.60(2H, t, CH2O), 3.39(3H, s, MeO);3.10(1H, q, CHO), 2.15(2H, m, CH2O), 1.60(3H, d, CH3)。
{[１−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−メト−(Ｅ)−イリデン]−アミノ}−酢酸{(Ｓ)−マンデル酸メチルエステル}エステルIIIａ：上記の通り製造。1H-NMR, δ CDCl3:8.22(1H, s, CHN), 7.55-7.31(5H, m, Ph), 7.20(1H, m, Ph), 6.85(2H, m, Ph), 6.05(1H, s, CHO), 4.55(2H, s, CH2N), 4.15(2H, t, CH2O), 3.90(3H, s, MeO), 3.74(3H, s, MeO), 3.56(2H, t, CH2O), 3.35(3H, s, MeO), 2.15(2H, m, CH2)。
{[１−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−メト−(Ｅ)−イリデン]−アミノ}−酢酸４−ニトロベンジルエステルIIIａ：上記の通り製造。1H-NMR, δ CDCl3:8.31(1H, s, CHN), 8.23(2H, m, Ph), 7.40(2H, m, Ph), 7.40(1H, m, Ph), 7.28(1H, m, Ph), 7.03(1H, m, Ph), 5.32(2H, s, PhCH), 4.50(2H, s, CH2N), 4.05(2H, t, CH2O), 3.82(3H, s, MeO), 3.48(2H, t, CH2O) 3.21(3H, s, MeO), 1.95(2H, m, CH2)。
{[１−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−メト−(Ｅ)−イリデン]−アミノ}−酢酸４−ニトロベンジルエステルIIIａ：上記の通り製造。1H-NMR, δ CDCl3:8.20(1H, s, CHN), 7.51-7.20, 11H, 2 x Ph), 7.00(1H, s, CH), 6.90(2H, m, Ph), 4.51(2H, s, CH2N), 4.19(2H, t, CH2O), 3.93(3H, s, MeO), 3.58(2H, t, CH2O) 3.35(3H, s, MeO), 2.14(2H, m, CH2)。
{[１−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−メト−(Ｅ)−イリデン]−アミノ}−酢酸１−アダマンチルメチルエステルIIIａ：上記の通り製造。1H-NMR, δ CDCl3:8.20(1H, s, CHN), 7.51(1H, m, Ph), 7.21(1H, m, Ph), 6.90(2H, m, Ph), 4.41(2H, s, CH2N), 4.19(2H, t, CH2O), 3.91(3H, s, MeO), 3.80(2H. s. CH2O), 3.58(2H, t, CH2O) 3.38(3H, s, MeO), 2.14(2H, m, CH2), 2.00(3H, Brs, 3 x CH), 1.75-1.55(10H, m, 5 x CH2)。
【０１２７】
４−アセチル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル、IVａ：
【化４４】
2009509990.tif 000046
{[１−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−メト−(Ｅ)−イリデン]−アミノ}−酢酸エチルエステル、IIIａ(１４.９ｇ、０.０４８２mol)の１００mLのトルエン溶液を、３.０４ｇ(０.０４３４mol)のメチルビニルケトンで処理する。この混合物を０℃に冷却し、酢酸銀(１２.１ｇ)を添加する。溶液のトリエチルアミン(５.４ｇ、０.０５３mol)の１０mLのトルエン溶液を添加し、この混合物を室温に温める。反応物を３.５時間撹拌し、濾過する。溶媒を真空で除去して、油状物を得る。この油状物を、ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルで精製して、遊離ピロリジンIVａを得ることができる。1H-NMR, CDCl3:6.80-6.70(3H, m), 4.21(1H, d), 4.10(2H, t), 4.05(2H, t), 3.85(1H, t), 3.78(3H, s), 3.48(2H, t), 3.35(1H, m), 3.30(3H, s), 2.50-2.30(2H, m, D2O交換で1Hとなる), 2.21(1H, m), 2.05(2H, m), 1.50(3H, s), 1.10(3H, t)。
【０１２８】
４−アセチル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩、IVａ(ＨＣｌ)：
上記からの油状物を０℃に冷却した２００mLのトルエンに再溶解し、ＨＣｌガスの酢酸エチル(２５.３mLの４.０Ｍ溶液)溶液を滴下する。濃い白色懸濁液が形成され、それを３０分室温で撹拌する。この懸濁液を濾過し、固体を３００mLの酢酸エチルで３回に分けて洗浄する。この固体を、３０℃で２４時間、真空で乾燥させて、トリエチルアミンヒドロクロライドを含む塩酸塩を製造できる。1H-NMR(4.HCl塩の), CDCl3:6.85-6.75(3H, m), 5.35(1H, d), 4.70(1H, dd), 4.39(2H, m), 4.10(2H, t), 3.85(3H, s), 3.78(1H, m), 3.55(2H, t), 3.35(3H, s), 2.80-2.65(2H, m), 2.10(2H, m), 1.85(3H, s), 1.39(3H, t)。
【０１２９】
類似の方法で４−(Ｓ)−アセチル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、IVａをラセミ体として、{[１−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−メト−(Ｅ)−イリデン]−アミノ}−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造する。1H-NMR, δ CDCl3:6.85-6.80(3H, m, Ph), 4.53(1H, d, PhCHN), 4.10(2H, m, CH2O), 3.85-3.80(4H, m, MeO + NCH), 3.58(2H, t, CH2O), 3.41(1H, m, CHCO), 3.35(3H, s, MeO), 2.30(2H, m, CH2), 2.10(2H, m, CH2), 1.65(3H, s, Me), 1.54(9H, s, tBu)。４−アセチルエピマーもこの反応から単離できる：４−(Ｒ)−アセチル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、1H-NMR, δ CDCl3:6.85(3H, m, Ph), 4.70(1H, d, PhCHN), 4.10(3H, m, CH2O+PhCHN), 3.85(3H, s, MeO), 3.58(2H, t, CH2O), 3.36(4H, s, MeO +CH), 2.26(1H, m, CH), 2.15-2.00(3H, m, CH2 + CH), 1.63(3H, s, Me), 1.50(9H, s, tBu)。
【０１３０】
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセチル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル。
酢酸銀(０.０８５ｇ、０.５１mmol)および２６７.２mgの(Ｒ)−ＱＵＩＮＡＰを、３０mLの乾燥テトラヒドロフランに室温で懸濁させる。この混合物を暗所で２時間撹拌し、その後、透明な溶液が形成される。この触媒溶液を、次いで、６.４１ｇの{[１−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−メト−(Ｅ)−イリデン]−アミノ}−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの５５mLのテトラヒドロフラン溶液に、−３０℃で５から１０分以内に添加する。メチルビニルケトン(１.３３ｇ)およびヒューニッヒ塩基(０.２４６ｇ)を添加し、反応物を光の不存在下、５日間、−３０℃で撹拌する。
塩化アンモニウム(２０mL、２７％ｉｇ)溶液を添加し、混合物を室温に温める。酢酸エチル(１００mL)および水(１０mL)を添加し、この混合物を１５分室温で撹拌する。有機相を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、油状物を得る。
この油状物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよび酢酸エチルの１：１混合物に溶解し、室温で２４時間撹拌し、濾過し、溶媒を真空で除去する。残渣(７.５６ｇ)を次いで３０mLのジ−イソプロピルエーテルに溶解し、懸濁液を２時間室温で撹拌する。固体を濾過により回収し、２×９mLのジ−イソプロピルエーテルで洗浄し、３０℃で真空下、一晩乾燥させて、４ｇの望む化合物を７９％の％ｅｅで得る。ジ−イソプロピルエーテルからの２回目の再結晶は、％ｅｅを＞９７％に上げる。[α]ｄ＝＋４７.１°(１％ＣＨＣｌ３)。
【０１３１】
(Ｒ)−ＱＵＩＮＡＰの(Ｓ)−ＱＵＩＮＡＰでの置換により、他のエナンチオマー、(２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−アセチル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得る、[α]ｄ＝−４７.１°(１％ＣＨＣｌ３)。
【０１３２】
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセチル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−２−カルボン酸(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステルおよび(２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−アセチル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−２−カルボン酸(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル。１３.７ｇの{[１−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−メト−(Ｅ)−イリデン]−アミノ}−酢酸(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステルの５０mLのトルエン溶液を、２.１０ｇのメチルビニルケトンで室温で処理する。酢酸銀(０.１５ｇ)、トリフェニルホスフィン(０.２４ｇ)およびキニン(０.２９ｇ)を連続的に添加し、混合物を、光の不存在下、２４時間、室温で撹拌する。塩化アンモニウム(２５mL、２７％)溶液および１０mLの水を添加し、混合物を抽出する。有機相を分離し、溶媒を真空で除去して、半固体を得る。これを１５０mLのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中、室温で撹拌し、濾過し、固体を２×２０mLのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、４.６９ｇの望む化合物をジアステレオ異性体の混合物として得て、約７８％ｅｅの望む(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセチル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−２−カルボン酸(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステルが存在する。母液を蒸発させて、半固体を得て、それを５０mLのジ−イソプロピルエーテル中、２時間室温で撹拌した。濾過および乾燥により、約６５％ｅｅ他方のジアステレオ異性体を含む２.９２ｇの固体を得た。
【０１３３】
７８％ｅｅの(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセチル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−２−カルボン酸(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステルを含む固体(４.１０ｇ)を１２０mLのイソプロパノールに７０℃で溶解し、濾過する。固体を２×２０mLの熱イソプロパノールで洗浄し、濾液を４時間以内に室温に冷却し、さらに４時間撹拌する。固体を濾過により回収し、２回２０mLのイソプロパノールで洗浄する。２４時間、３５℃で真空で乾燥後、２.１９ｇの(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセチル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−２−カルボン酸(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステルを、９９％のｅｅに相当する、−６６°の比旋光度(クロロホルム中１％)および１３６.４℃のＭ.Ｐｔで得る。1H-NMR, δ CDCl3 6.90-6.80(3H, m, Ph), 4.90-4.79(1H, td, CHO), 4.53(1H, d, PhCHN), 4.12(2H, t, CH2O), 3.95-3.86(1H, m, NCHCO), 3.86(3H, s, MeO), 3.59(2H, t, CH2O), 3.44(1H, m, CHCO), 3.38(3H, s, MeO), 2.43-2.25(2H, m, CH2), 2.11(3H, m, CH2 + CH), 1.95(1H, m, CH), 1.72(2H, m, CH2), 1.66(3H, s, COCH3), 1.61-1.40(2H, m), 1.17-0.99(2H, m), 0.97-0.88(7H, m, iPr + CH), 0.82(3H, d, Me)。
【０１３４】
他方の異性体が、１００mLの熱ジ−イソプロピルエーテルからの６５％ｅｅ物質の再結晶により得られ得る。８７％の％ｅｅに相当する、比旋光度ｏｆ−１３.４°(クロロホルム中１％)の(２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−アセチル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−２−カルボン酸(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル、１.５３ｇ。1H-NMR, δ CDCl3 6.85(3H, m, Ph), 4.83(1H, td, J=11 & 4 Hz, CHO), 4.53(1H, d, J=8.1Hz, PhCHN), 4.11(1H, td, J=6.58 & 2.5Hz, CHO), 3.91(2H, t, CH2O), 3.86(3H, s, MeO), 3.59(2H, t, CH2O), 3.44(1H, m, CHCO), 3.38(3H, s, MeO), 2.95-2.50(1H, Brs, NH), 2.36(2H, ABq, CH2), 2.11(3H, m, CH2 + CH), 1.96(1H, m, CH), 1.72(2H, m, CH2), 1.67(3H, s, COCH3), 1.60-1.42(2H, m), 0.93(6H, m, iPr), 0.83(3H, d, Me)。
【０１３５】
類似の方法で４(Ｒ)−アセチル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル、IVａを、ラセミ体として、{[１−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−メト−(Ｅ)−イリデン]−アミノ}−酢酸ベンズヒドリルエステルから製造する。1H-NMR, δ CDCl3:7.45-7.25(10H, m, Ph), 7.01(1H, Brs, NH), 6.80(3H, m, Ph), 4.55(1H, d, NCHCO), 4.10-4.03(3H, m, CH2O), 3.45(1H, q, CHCO), 3.35(3H, s, MeO), 2.45(1H, dd, CH), 2.35(1H, dd, CH), 2.10-2.05(5H, m, CH2 + CH3), 1.65(3H, s, CH3)。４位でのエピマー、４(Ｓ)−アセチル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(1H-NMR, δ CDCl3:7.40-7.25(10H, m, Ph), 6.941(1H, Brs, NH), 6.80(3H, m, Ph), 4.68(1H, d, NCHCO),4.35(1H, dd, PhCHN), 4.10-4.03(3H, m, CH2O + CH), 3.85(3H, s, MeO), 3.8(2H, t, CH2C), 3.38-3.30(4H, m, MeO + CHCO), 2.75(2H, m, CH2), 2.08(5H, m, CH2 +CH3),1.58(3H, s, CH3))もまたこの反応から単離できる。
【０１３６】
同様の方法で、４−アセチル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル(1H-NMR, δ CDCl3:7.40(5H, m, Ph), 7.05(1H, m, Ph), 6.95(1H, m, Ph), 6.82(1H, m, Ph), 5.22(2H, m, PhCH2), 4.21(1H, d, PhCHN), 4.15-4.00(3H, m, CH2O + CHN), 3.86(3H, s, MeO), 3.57(2H, t, CH2O), 3.35(3H, s, MeO), 3.10(1H, m, CHCO), 2.75-2.25(3H, m, CH2 + NH), 2.12(2H, m, CH2), 2.00(3H, s, CH3))を製造できる。
【０１３７】
同様の方法で、４−アセチル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−２−カルボン酸アダマンタン−１−イルメチルエステル(1H-NMR, δ CDCl3)は形成しなかった。
【０１３８】
同様の方法で、４−アセチル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−２−カルボン酸(Ｓ)−１,７,７−トリメチル−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルエステルヒドロクロライド(1H-NMR, δ d6DMSO:9.50-9.20(2H, Brs NH+2), 7.45(1H, m, Ph), 7.25-7.10(2H, m, Ph), 4.95-4.70(3H, m, CHO + PhCHN + NCHCO), 4.20(2H, t, CH2O), 3.95(3H, s, MeO), 3.65(2H, t, CH2O), 3.51(3H, s, MeO), 3.25(2H, m, CH2), 3.09(2H, m, CH2), 2.30(3H, s, Me), 2.2(2H, m, CH2), 2.15(2H, m, CH2), 2.05-1.65(3H, m), 1.10(3H, s, Me), 0.95(3H, s, Me))を製造できる。
【０１３９】
同様の方法で、４−アセチル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−２−カルボン酸(Ｒ)−メトキシカルボニル−フェニル−メチルエステル(1H-NMR, δ d6DMSO:7.80-7.35(6H, m, NH+2 + Ph), 7.30-7.15(3H, m, Ph), 6.85(1H, m, Ph), 6.12(1H, s, CHO), 4.30-4.10(3H, m, CH2O+ PhCH), 3.90(3H, s, MeO), 3.81(3H, m, MeO), 3.60(2H, t, CH2O), 3.40(3H, s, MeO), 3.20(1H, m, CHCO), 2.20(2H, m, CH2))を製造できる。
【０１４０】
同様の方法で、４−アセチル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル、IVａを、ラセミ体として、{[１−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−メト−(Ｅ)−イリデン]−アミノ}−酢酸ベンジルエステルから製造する。1H-NMR, δ CDCl3:7.40(5H, m, Ph), 7.05(1H, m, Ph), 6.95(1H, m, Ph), 6.82(1H, m, Ph), 5.22(2H, m, PhCH2), 4.21(1H, d, PhCHN), 4.15-4.00(3H, m, CH2O + CHN), 3.86(3H, s, MeO), 3.57(2H, t, CH2O), 3.35(3H, s, MeO), 3.10(1H, m, CHCO), 2.75-2.25(3H, m, CH2 + NH), 2.12(2H, m, CH2), 2.00(3H, s, CH3)。
【０１４１】
類似の方法で(Ｒ)−ＱＵＩＮＡＰ、(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセチル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステル(1H-NMR, δ CDCl3:6.89-6.79(3H, m, Ph), 5.15(1H, m, CHO), 4.52(1H, d, PHCHN), 4.11(2H, t, CH2O), 3.85(3H, s, MeO), 3.60(2H, t, CH2O), 3.41(1H, m, CHCO), 3.48(3H, s, MeO), 2.39(1H, ddd, CH), 2.29(1H, ddd, CH), 2.12(2H, m, CH2), 1.30(6H, 2重複d, 2×Me))を製造できる。エピマー(２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−アセチル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステルも単離できる；1H-NMR, δ CDCl3:6.89-6.79(3H, m, Ph), 5.15(1H, m, CHO), 4.52(1H, d, PHCHN), 4.11(2H, t, CH2O), 3.85(3H, s, MeO), 3.60(2H, t, CH2O), 3.41(1H, m, CHCO), 3.48(3H, s, MeO), 2.39(1H, ddd, CH), 2.29(1H, ddd, CH), 2.12(2H, m, CH2), 1.30(6H, 2重複d, 2×Me)。
【０１４２】
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセチル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステルおよび(２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−アセチル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル：
【化４５】
2009509990.tif 000047
４−アセチル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩、IVａ(ＨＣｌ)(１７.７ｇ、０.０４２５mol)を２５０mLの酢酸エチルに室温で懸濁する。ヒューニッヒ塩基(１０.７ｇ、０.０８３mol)、続いて０.１ｇの４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンを滴下する。この混合物をＢｏｃ２Ｏ(９.２７ｇ、０.０４２５mol)の２０mLの酢酸エチル溶液で処理する。反応混合物を、１時間室温で撹拌し、２００mLの１０％水性クエン酸で処理する。有機相を分離し、２回、３００mLの１０mLの飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液含有水で洗浄し、続いて３００mL  水で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を、真空で３５℃で除去して、１６.２ｇの油状物を得る。この油状物を、酢酸エチル／ヘプタン混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る。1H-NMR, CDCl3:7.15(1H, m), 6.85(1H, m), 6.65(1H, m), 5.11 & 5.05(1H, d, ロータマー), 4.30-4.10(3H, m), 4.05(2H, t), 3.75(3H, s), 3.50(2H, t), 3.38(1H, m), 3.25(3H, s), 2.50(1H, m), 2.20(1H, m), 2.05(2H, m), 1.80 & 1.75(3H, s ロータマー), 1.25 & 1.15(9H, s, ロータマー), 1.25(3H, t)。
【０１４３】
１ｇのこの油状物の溶液を１２mLのヘキサン／エタノール／アセトニトリル(７／４／１)混合物に溶解し、Chiralpack AD-H  ３０×２５０mm  クロマトグラフィーカラムに欠け、ＣＯ２およびヘキサン／エタノール(８／２)の混合物で溶出する。カラムから最初に(２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−アセチル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル(保持時間、１.８３分、比旋光度＝＋１６.８°(クロロホルム中１％))、続いて(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセチル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル(保持時間、２.０２分、比旋光度＝−１７.６°(クロロホルム中１％))が溶出する。
【０１４４】
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセチル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ｔ−ブチルエステル。(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセチル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(１０.０ｇ、０.０２４５５mol)を１７５mLの酢酸エチルに室温で、続いて０.１ｇの４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンに懸濁する。この混合物をＢｏｃ２Ｏ(５.３６ｇ、０.０４２５mol)の２０mLの酢酸エチルで処理する。反応混合物を、１時間室温で撹拌し、２００mLの１０％水性クエン酸で処理する。有機相を分離し２回、３００mLの１０mLの飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液含有水で洗浄し、続いて３００mL  水で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を、真空で３５℃で除去して、１６.２ｇの油状物を得る。この油状物を、酢酸エチル／ヘプタン混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る。1H-NMR, CDCl3:7.18(1H, m, Ph), 7.04(1H, m, Ph), 6.79(1H, m, Ph), 5.32 & 5.13(1H, PhCHN, ロータマー), 4.22(1H, m, NCHCO2), 4.14(2H, t, CH2O), 3.84(3H, m, CH3O), 3.58(2H, t, CH2O), 3.44(1H, m, CH2O), 3.37(3H, s, MeO), 2.56(1H, m, CH), 2.31(1H, m, CH), 2.10(2H, m, CH2), 1.90 & 1.84(3H, s, Me ロータマー), 1.55(9H, s, tBu-エステル), 1.43 & 1.25(9H, s, tBu カルバメートロータマー)。比旋光度＋１３.４°(クロロホルム中１％)。
【０１４５】
同様の方法で(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセチル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルベンジルエステルを、４−アセチル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルから製造できる、1H-NMR, δ CDCl3:7.40(5H, m, Ph), 7.19(1H, m, Ph), 7.00 & 6.95(1H, m, Phロータマー), 6.80(1H, m, Ph), 5.45-5.15(3H, m, PhCH & PhCH2), 4.45 & 4.35(1H, m, NCHCO2-ロータマー), 4.10(2H, m, CH2O), 3.84(3H, s, MeO), 3.58(2H, t, CH2O), 3.49(1H, S, CHCO), 3.35(3H, s, MeO), 2.62(2H, m, CH2環), 2.30(2H, m, CH2), 2.09(3H, s, CH3), 1.35-1.20(9H, m, t-Buロータマー)。
【０１４６】
(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−イソプロペニル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステルVIIａ。
【化４６】
2009509990.tif 000048
０.１０４ｇ(０.００２６mol)の鉱油中６０％懸濁液の水素化ナトリウムの２０mLのテトラヒドロフラン懸濁液を、０.８９ｇ(０.００２５mol)のメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドで処理する。白色懸濁液を５０℃に加熱し、その温度で７時間撹拌する。赤色懸濁液を０℃に冷却し、５mLのテトラヒドロフランに溶解した(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセチル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル(０.６０ｇ、０.００１２５mol)の溶液を添加する。この混合物を１.５時間、０℃で撹拌し、２０mLのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで希釈する。１０％水性溶液のクエン酸(２５mL)を添加し、混合物を抽出する。水性相をさらに２０mLのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで再抽出し、有機相を合わせる。合わせた有機相を２０mLの１０mLの飽和水性炭酸水素ナトリウム含有水、続いて３０mLの水で洗浄する。有機相を乾燥させ、溶媒を真空で３０℃で除去して、粗生成物を油状物として得る。この油状物をヘプタン／酢酸エチル(４／１)で溶出するクロマトグラフィーに付し、望む生成物を得る。
1H-NMR, δ CDCl3:7.30(1H, m), 6.95(1H, m), 6.75(1H, m), 4.80 & 4.65(2H, オレフィンロータマー), 4.70 & 4.50(1H, d, PhCHN ロータマー), 4.39(1H, m, NCHCO2Et), 4.25(2H, m, エステルCH2), 4.15(2H, m), 3.82(3H, s), 3.55(2H, m), 3.30(3H, s), 2.80 & 2.65(1H, m, アリルCH ロータマー), 2.30-2.05(4H, m), 1.75 & 1.68/3H, s, アセチルCH3 ロータマー), 1.38 & 1.10(9H, Boc ロータマー), 1.25(3H, t, エステルCH3)。
【０１４７】
同様の方法で、(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−イソプロペニル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(1H-NMR, δ CDCl3:7.39 & 7.30(1H, m, Ph ロータマー), 7.05 & 7.00(1H, m, Ph ロータマー), 6.80(1H, Brm, Ph), 4.85 & 4.70(2H, オレフィンロータマー), 4.45 & 4.41(1H, d, PhCHN ロータマー), 4.15(2H, m, NCHCO2Et), 3.85(3H, s, MeO), 3.58(2H, m), 3.35(3H, s, MeO), 2.78 & 2.68(1H, m, アリルCH ロータマー), 2.25-2.05(4H, m), 1.75 & 1.68(3H, s, CH3 ロータマー), 1.38 & 1.10(9H, Boc ロータマー))を製造できる。
【０１４８】
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−イソプロピル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステルVIIIａ。
【化４７】
2009509990.tif 000049
(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−イソプロペニル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステルVIIａ(０.３ｇ)の１０mLのトルエン溶液を、５０mgの５％パラジウム炭素で処理する。この懸濁液を水素雰囲気下、２時間室温で撹拌し、濾過する。溶媒を真空で除去して、望む化合物を油状物として得る。
1H-NMR, δ CDCl3:7.30(1H, m), 6.95(1H, m), 6.75(1H, m), 4.70 & 4.50(1H, d, PhCHN ロータマー), 4.39(1H, m, NCHCO2Et), 4.25(2H, m, エステルCH2), 4.15(2H, m), 3.82(3H, s), 3.55(2H, m), 3.30(3H, s), 2.80 & 2.65(1H, m, アリルCH ロータマー), 2.30-2.05(5H, m), 1.95(1H, m), 1.38 & 1.10(9H, Boc ロータマー), 1.25(3H, t, エステルCH3), 0.95(6H,d イソプロピルCH3)。
【０１４９】
同様の方法で(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−イソプロピル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(1H-NMR, δ CDCl3:7.41 & 7.35(1H, m, Ph ロータマー), 7.05(1H, m, Ph), 6.80(1H, m, Ph), 4.60 & 4.38(1H, d, PhCHN ロータマー), 4.30(1H, m, NCHCO2Et), 4.18(2H, t, CH2O), 3.90 & 3.85(3H, s, MeO ロータマー), 3.82(3H, s), 3.71(1H, m), 3.58(2H, t, CH2O), 3.35(3H, s, MeO), 2.20-1.90(5H, m,), 1.60(1H, m), 1.50 & 1.40(9H, Boc ロータマー), 1.24 & 1.15(9H, m, tBu ロータマー), 0.95 & 0.88(6H,d イソプロピルCH3))を製造できる。
【０１５０】
(２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルIXａ。
【化４８】
2009509990.tif 000050
０.４８ｇの(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−イソプロピル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステルVIIIａの１０mLのテトラヒドロフラン溶液を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン溶液のリチウムボロハイドライド(１.０mLの２.０Ｍ溶液)を３０分以内に滴下する。この混合物をさらに２時間、０℃で撹拌し、０.２mLの氷酢酸の１０mLのテトラヒドロフラン溶液の添加によりクエンチする。この混合物を２０mLのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよび２０mLの水で希釈し、有機相を分離する。有機相を乾燥させ、溶媒を除去して、望む生成物を油状物として得る。1H-NMR δ(d6-DMSO/D2O, 300K)6.90-6.80(3H), 4.03-3.90(3H), 3.80(1H), 3.75(3H), 3.55-3.45(3H), 3.23(3H), 3.05(1H), 2.00-1.80(3H), 1.65(1H), 1.40(9H), 1.20(1H), 0.74(6H)。
【０１５１】
(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセチル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルXIIａ
【化４９】
2009509990.tif 000051
０.６０ｇの(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセチル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステルVIａの１０mLのテトラヒドロフラン溶液を、室温で２mLの２.０Ｍ溶液の水酸化リチウムで処理する。この溶液を２４時間室温で撹拌し、１０mLのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよび１０mLの水で希釈する。有機層を除去し、水性層を３mLの２.０Ｍ塩酸で処理する。有機相を分離し、２０mLの水で２回に分けて洗浄する。有機層を乾燥させ、溶媒を真空で３５℃で除去して、酸XIIａを白色固体として得る。1H-NMR δ(d6-DMSO):12.90(1H, Brs, exch D2O, CO2H), 7.45(1H, m, Ph), 7.05(1H, m, Ph), 6.90(1H. m. Ph), 5.05 & 4.80(1H, d, PhCHN ロータマー), 4.30 & 4.15(1H, m NCHCO2 ロータマー), 4.00(2H, m, CH2O), 3.78(3H, s, CH3O), 3.50(2H, s, CH2O), 3.33(3H, s, CH3O), 3.20(1H, m, CHCO), 2.40(1H, m, CH), 2.22 & 2.13(3H, s, Me ロータマー), 2.10(1H, m, CH), 1.95(2H, m, CH2),1.40 & 1.05(9H, s, tBu ロータマー)。
【０１５２】
４位での他の異性体を以下の通り製造できる：(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセチル−５−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルベンジルエステル(０.５８ｇ)の８mLのメタノール溶液を０.０５８ｇの１０％Ｐｄ／Ｃで処理し、水素雰囲気下、９０分、室温に置く。触媒を濾過により除去し、溶媒を完全に除去して、０.４４ｇの望む化合物を粘性油状物として得る。1H-NMR δ(d6-DMSO):12.90(1H, Brs, exch D2O, CO2H), 7.40(1H, m, Ph), 6.95(1H, m, Ph), 6.80(1H. m. Ph), 5.17(1H, d, PhCHN), 4.13(1H, m NCHCO2), 4.01(2H, m, CH2O), 3.73(3H, s, CH3O), 3.55-3.45(3H, m, CHCO + CH2O), 3.25(3H, s, CH3O), 2.40-2.15(2H, s, CH2環), 1.93(2H, m, CH2), 1.85(3H, s, Me), 1.28(9H, s, tBu)。
【０１５３】
(２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−ホルミル−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＸａの合成
【化５０】
2009509990.tif 000052
４.７ｇのアルコールIXａの５８mlの塩化メチレン溶液を３３mLのジメチルスルホキシドで処理し、５.６７ｇのトリエチルアミンを添加する。この混合物を０℃に冷却し、４６mLのジメチルスルホキシドに溶解した６.８４ｇのＳＯ３／ピリジン複合体を、２０分以内に滴下する。反応物を０℃で２時間撹拌し、１０５mLの水および１０５mLのヘプタンでクエンチする。有機層を分離し、２５mLの１０％水性硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を次いで１１０mLの水、続いて２５mLの飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。最後に有機相を水性溶液のｐＨが７になるまで水で洗浄する。溶媒を次いで除去して、アルデヒドＸａを油状物として得る。負の[ａ]ｄがｃ＝１、ＣＨＣｌ３で見られる。1H-NMR δ(d6-DMSO, 300K)9.75(1H), 6.90-6.80(3H), 4.63-4.30(3H), 4.00(2H), 3.75(3H), 3.50(3H), 3.23(3H), 2.10-1.90(4H), 1.85(1H), 1.60(1H), 1.05(9H), 0.85(6H)。
【０１５４】
(２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−((１Ｓ,３Ｓ)−３−ベンジルオキシメチル−１−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル)−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルXVａの合成：
【化５１】
2009509990.tif 000053
１.９８ｇのアルデヒドＸａの１５mLのテトラヒドロフラン溶液を１０℃に冷却し、１.２３ｇの((Ｓ)−２−ブロモメチル−３−メチル−ブトキシメチル)−ベンゼンを０.０４３ｇの１,２−ジブロモエタンを含むジエチルエーテル中、０.１２ｇのマグネシウムで４５℃で処理することにより製造したGrignard試薬で処理する。反応物を９０分室温で撹拌し、次いで２０mLの塩化アンモニウムの２５％水性溶液を添加し、続いて２０mLのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを添加する。有機相を分離し、２回２０mLの水で洗浄する。有機相を真空で濃縮して、粗アルコールXVａを油状物として得る。シリカゲルでの精製により、例えば０.９７ｇの純粋XVａを得る。負の[ａ]ｄが、ｃ＝１、ＣＨＣｌ３で見られる。
Ｍ＋＋Ｈ＝６２８、Ｍ＋＋Ｈ＋Ｎａ＝６５０。
【０１５５】
(２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−((１Ｓ,３Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシメチル−４−メチルペンチル)−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルXVIａの合成：
【化５２】
2009509990.tif 000054
０.４８ｇのXVａの１.５mLのメタノール溶液を、０.１ｇの１０％パラジウム炭で処理する。この懸濁液を、水素雰囲気下、取り込みが安定するまで撹拌する。この懸濁液を濾過し、固体を５mLのメタノールで２回に分けて洗浄する。真空での溶媒の除去により、アルコールXVIａを油状物として得る。負の[ａ]ｄ(例えば−３４.１、−３４,６)がｃ＝１、ＣＨＣｌ３で見られる。
【０１５６】
(２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−((２Ｓ,４Ｓ)−５−ヒドロキシ−４−イソプロピル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルXVIIIａの合成：
【化５３】
2009509990.tif 000055
ＳＯ３／ピリジンを用いる変法：０.２０ｇのアルコールXVIａの５mLの塩化メチレン溶液を、３mLのジメチルスルホキシドおよび０.２ｇのトリエチルアミンで０℃で処理する。０.２４ｇのＳＯ３／ピリジン複合体の４mLのジメチルスルホキシド溶液を、１５分以内に０℃で滴下する。反応物を４０分、０℃で撹拌し、次いで室温に温め、さらに２時間撹拌する。水(１０mL)およびヘプタン(１５mL)を添加し、得られた混合物を抽出する。有機相を１５mLの１０％水性溶液の硫酸水素ナトリウム、続いて水(１５mL)および１０％水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を真空で除去して、例えば０.１８ｇのラクトールXVIIIａ  Ｍ＋＋＝５３６を得る。
【０１５７】
(２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−イソプロピル−５−((２Ｓ,４Ｓ)−４−イソプロピル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルXIXａの合成：
【化５４】
2009509990.tif 000056
０.１６ｇのアルコールXVIａの３mLの塩化メチレン溶液を、０.００５ｇのＴＥＭＰＯで処理し、続いて０.２０ｇの(ジアセトキシヨード)ベンゼンを滴下する。この混合物を５時間室温で撹拌し、その後、ラクトールXVIIIａのみが検出され得る。さらに、０.２０ｇのジアセトキシヨードベンゼンを添加し、反応物をさらに２４時間室温で撹拌する。水性チオ硫酸ナトリウム溶液(５mLの１０％)および水(５mL)を添加し、相を分離する。有機相を１０mLの水で洗浄し、溶媒を真空で除去して、油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィーにより例えば０.１２ｇのXIXａを得る。
【０１５８】
(２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−[(１Ｓ,３Ｓ)−３−(２−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル)−１−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル]−３−イソプロピル−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルXXIａの合成：
【化５５】
2009509990.tif 000057
０.０２ｇのトリエチルアミンを含む０.３mLのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中の０.０８ｇのラクトンXIXａ、０.０５２ｇの３−アミノ−２,２−ジメチルプロピオンアミドおよび０.０１４ｇの２−ヒドロキシピリジンの溶液を１８時間、８３℃で撹拌する。次いで、この反応混合物を室温に冷却し、２mLのトルエンで希釈し、２mLの１０％水性硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、水で洗浄し、溶媒を真空で除去して、油状物を得る。この油状物を５mLのヘキサンに懸濁し、撹拌する。固体を濾過により除去し、ヘキサン真空で除去して、例えば０.０６ｇのアミドXXIａを泡状物として得る。Ｍ＋−Ｈ＝６４８。
【０１５９】
((１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−４−(２−カルバモイル−２−メチル−プロピル(propy)カルバモイル)−２−ヒドロキシ−１−{(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチルブチル}−５−メチル−ヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルXXIIａの合成：
【化５６】
2009509990.tif 000058
０.０３７ｇのアミドXXIａの溶液を１mLのテトラヒドロフランに溶解し、−７８℃に冷却する。液体アンモニア、続いて０.００４２ｇのリチウム金属を添加する。深青色溶液を２時間、−７８℃で撹拌し、次いで０.３５ｇのエタノールを添加し、この混合物を３０分、−７８℃で撹拌する。塩化アンモニウム(０.１５ｇ)を添加し、この混合物を室温に温める。有機相を水および酢酸エチルに分配する。有機相を分離し、溶媒を真空で除去する。残渣をヘプタンと撹拌し、濾過する。ヘプタンの除去により、確実なサンプルと同一のXXIIａを得る。Ｍ＋＋Ｈ＝６５２。
【０１６０】
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−Ｎ−(２−カルバモイル−２−メチルプロピル)−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)ベンジル]−８−メチルノナンアミド)
生成物XXIIａを４.０Ｍ塩酸のジオキサン中の混合物に溶解する。溶液を２４時間室温で撹拌し、固体重炭酸ナトリウムで中和する。この懸濁液を濾過し、溶媒を真空で除去して、生成物を泡状物として得る(特徴付けのために、例えばＥＰ０６７８５０３、実施例１３７を参照のこと)。
得られる遊離化合物または塩酸塩、例えば表題化合物のヘミフマル酸塩を、例えばＵＳ６,７３０,７９８、実施例Ｊ１に記載の通り製造でき(フマル酸との混合、エタノールへの溶解、濾過、得られる溶液の蒸発、残渣のアセトニトリルへの再溶解、少量の表題化合物のヘミフマル酸塩の接種および沈殿物質の単離を含む)、それは、ここに、とりわけこの塩形成反応について、引用により本明細書に包含させる。
【０１６１】
((１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−１−{(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル}−５−メチル−ヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物XXVの合成：
【化５７】
2009509990.tif 000059
１ｇ(１.５９mmol)の化合物XVａの１７mLのテトラヒドロフラン溶液を−７８℃に冷却し、１７mLのアンモニアを凝縮により添加する。ナトリウム金属(０.４３９ｇ、１９.０８mmol)を添加し、溶液を−７８℃で２４時間撹拌する。塩化アンモニウム(２.５６ｇ)を添加し、温度を室温に上げる。トルエン(４０mL)および酢酸(１.９ｇ)の混合物を添加し、溶液を１０分室温で撹拌する。水(２５mL)を添加し、有機相を分離する。水性相をトルエン(２５mL)で再抽出し、合わせた有機相を４回水および塩水１／１混合物(合計４８０mL)で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を真空で除去して、０.８６ｇの粗生成物。粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０.７１３ｇの純粋化合物を得る。1H-NMR(CDCl3)δ 6.75(2H, m, Ph), 6.71(1h, m, Ph), 4.68(1H, Brd, NH), 4.10(2H, t, CH2O), 3.83(3H, s, MeO), 3.59(5H, m), 3.43(1H, m, NCH), 3.36(3H, s, MeO), 2.77(1H, m, OH), 2.50(3H, m, PhCH2 + OH), 2.10(2H, m, CH2), 1.75-1.56(8H, m), 1.45(9H, s, t-Bu), 0.91-0.86(12H, m, 4×Me)。
【０１６２】
{(１Ｓ,３Ｓ)−１−((２Ｓ,４Ｓ)−４−イソプロピル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−３−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−４−メチル−ペンチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物XXVIの合成：
【化５８】
2009509990.tif 000060
化合物XXV(０.６７９ｇ、１.２６mmol)の１２mLのアセトニトリル溶液を、０.７ｇの粉末４Ａモレキュラー・シーブ、０.５９(５.０４mmol)のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドおよび０.０４４２ｇ(０.１２６mmol)の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムで室温で連続的に処理する。この混合物を２４時間室温で撹拌し、溶媒を真空で除去する。残渣を酢酸エチル(２０mL)に再溶解し、シリカゲルのベッドを通して濾過する。シリカゲルを酢酸エチル(９００mL)で洗浄し、合わせた有機溶液を蒸発乾固して、０.７２ｇの油状物を得る。この油状物を、ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクト孫留らフィーに付し、生成物フラクションを合わせ、溶媒を除去した後、０.５７４ｇの化合物XXVIを得る。1H-NMR(CDCl3)δ 6.80-6.65(3H, m, Ph), 4.39(1H, d, CHO-ラクトン), 4.10(2H, t, CH2O), 3.83-3.75(4H, m, MeO + NCH), 3.59(2H, m), 3.36(3H, s, MeO), 2.64(1H, dd, PhCH), 2.55(1H, m, CHCO-ラクトン), 2.40(1H, dd, PhCH), 2.21-2.05(7H, m), 1.68(4H, m), 1.45(9H, s, t-Bu), 1.05(3H, d, Me), 0.93(3H, d, Me), 0.83(6H, m, 2×Me)。
【０１６３】
化合物XXVIから化合物XXIIａへの変換。((１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−４−(２−カルバモイル−２−メチル−プロピル(propy)カルバモイル)−２−ヒドロキシ−１−{(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチルブチル}−５−メチル−ヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルXXIIａの合成：
７０mgのアミノジメチルプロピオンアミド、１９mgのジメチルアミノピリジンおよび２２mgのトリエチルアミンを含む０.４mLのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中の、化合物XXVI(０.１０８ｇ、０.２０１mmol)の溶液を、７３℃で２４時間加熱する。この反応混合物を次いで室温に冷却し、５mLの塩化メチレンで希釈する。有機溶液を１０％水性硫酸水素ナトリウムおよび２mLの水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥させ、溶媒を除去する。残渣を熱ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに再溶解し、ヘプタンを添加して、結晶化を誘発する。この懸濁液を０℃に冷却して、１時間撹拌し、その後濾過し、洗浄し、乾燥させる。単離されるのは白色固体としての８４.５mgの望む化合物XXIIａである。1H-NMR(dmso D6)δ 7.45(1H, Brt, NH), 7.15(1H, Brs, NH), 6.90-6.75(3H, m, Ph), 6.65(1H, d, NH), 6.25(1H, d, NH), 4.38(1H, d, OH), 3.96(2H, t, CH2O), 3.75(3H, s, MeO), 3.55-3.45(3H, m), 3.36-3.10(6H, m), 2.64(1H, dd, PhCH), 2.25(2H, m), 1.95(2H, m), 1.80-1.30(17H, m), 1.10(6H, s, 2×Me), 0.85(6H, d, Me), 0.78(6H, m, 2×Me)。回転(クロロホルム中1%)365nM, -46.9°, 436Nm, -32.7°, 546Nm, -20.6°, 578Nm, -18.1°, 589Nm, -17.5°。
【国際調査報告】
2009509990.tif 000087
2009509990.tif 000088