(57)【要約】本出願は、ベンゾ−フェナントロリンコア構造化合物とニューロトロフィン受容体を発現する細胞を接触させることにより、ニューロトロフィン受容体を使用し神経成長因子とその前駆物質との相互作用を調節する方法を開示する。これらの方法に関与する化合物は、式（１６〜２２）の化合物である。式（１６〜２１）の特定の化合物も同様に特許請求しかつ開示する。このうち式（１６）および（２１）は、開示する化合物の化学的コアタイプ構造としてここに記載する。2009507860.tif 000046
2009507860.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニューロトロフィンおよびニューロトロフィン受容体の相互作用を調節する方法であって、下記式１６の化合物、およびその薬学的に許容される塩、光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ化合物の有効量を、ニューロトロフィン受容体を発現する細胞に接触させる段階を含む、方法：
2009507860.tif 000030
式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケン、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、Ｃ１−６−アルケン、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルからなる群より選択され、
アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基がさらに独立して、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケン、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、Ｃ１−６−アルケン、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルまたはアゼパニルと１回または複数回置換されてもよい。
【請求項２】
式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、およびＮ（Ｒ８）Ｒ９からなる群より選択され、式中Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して、−Ｈおよび−（Ｃ１−４アルキル）０−１Ｇからなる群より選択され、式中Ｇが−ＣＯＯＨ、−ＰＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−アリールからなる群より選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｒ１およびＲ１ａが（ＣＨ２）ｘＲ１３であり、
式中Ｒ１３が水素、Ｃ１−６−アルキル、アミノ、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、Ｃ１−６−アルケン、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、およびアゼパニルからなる群より選択され、
ｘが、０、１、２、３または４である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
式中、Ｒ１３が、−ＣＯＯＨ、イミダゾリル、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、モルホリノ、ピペラジニル、−ＰＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｃ１−４アルキルおよび−ＮＯ２からなる群より選択される、請求項３記載の方法。
【請求項５】
式中、Ｒ１３が、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯ−Ｎａ＋からなる群より選択される、請求項３記載の方法。
【請求項６】
式中、ｘが３であり、Ｒ１３がＣＯＯＨである、請求項３記載の方法。
【請求項７】
式中Ｒ１３がＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９またはＮ（Ｒ８）Ｒ９であり、式中Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して、−Ｈおよび−（Ｃ１−４アルキル）０−１Ｇからなる群より選択され、式中Ｇが−ＣＯＯＨ、−Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−アリールからなる群より選択されるか、
または、Ｎ（Ｒ８）Ｒ９が、ピロリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オン、ジメチルピロリル、イミダゾリル、モルホリノである、請求項３記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１３がＮＨ２またはＮ（ＣＨ３）２である、請求項３記載の方法。
【請求項９】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｒ１およびＲ１ａが
2009507860.tif 000031
であり、
式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１２がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、Ｃ１−６−アルケン、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルからなる群より選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
式中、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、メトキシ、モルホリノ、ピペラジニル、およびＣ１−Ｃ４−アルキル−エステルからなる群より選択され、Ｒ１２が水素である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
式中、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、水素、ＳＯ３Ｈ、クロロ、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯ−Ｎａ＋からなる群より選択され、
Ｒ１２が水素である、請求項９記載の方法。
【請求項１２】
式中、Ｒ６およびＲ１２が水素であり、Ｒ７が−ＣＯＯＨであるか；またはＲ６がクロロであり、Ｒ１２が水素であり、Ｒ７が−ＣＯＯＨであるか；またはＲ６およびＲ１２が水素であり、Ｒ７がＳＯ３Ｈである、請求項９記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｒ１が（ＣＨ２）ｘＲ１３であり、式中
Ｒ１３が水素、Ｃ１−６−アルキル、アミノ、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、Ｃ１−６−アルケン、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、およびアゼパニルからなる群より選択され、
ｘが、０、１、２、３または４であり、
Ｒ１ａが、
2009507860.tif 000032
であり、
式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１２がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、Ｃ１−６−アルケン、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルからなる群より選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
式中Ｒ１３がＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９またはＮ（Ｒ８）Ｒ９であり、式中Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して、−Ｈおよび−（Ｃ１−４アルキル）０−１Ｇからなる群より選択され、式中Ｇが−ＣＯＯＨ、−Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−アリールからなる群より選択されるか、
または、Ｎ（Ｒ８）Ｒ９が、ピロリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オン、ジメチルピロリル、イミダゾリル、モルホリノである、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１３がＮＨ２またはＮ（ＣＨ３）２である、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｒ１が（ＣＨ２）ｘＲ１３であり、
式中Ｒ１３が、−ＣＯＯＨ、イミダゾリル、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、モルホリノ、ピペラジニル、−ＰＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｃ１−４アルキルおよび−ＮＯ２からなる群より選択され、
ｘが、０、１、２、３または４であり、
Ｒ１ａが、
2009507860.tif 000033
であり、
式中Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、メトキシ、モルホリノ、ピペラジニル、およびＣ１−Ｃ４−アルキル−エステルからなる群より選択され、
Ｒ１２が水素である、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
式中ｘが３で、Ｒ１３がＣＯＯＨであり、Ｒ６およびＲ１２が水素で、Ｒ７が−ＣＯＯＨであるか；またはＲ６がクロロであり、Ｒ１２が水素であり、Ｒ７が−ＣＯＯＨであるか；またはＲ６およびＲ１２が水素であり、Ｒ７がＳＯ３Ｈである、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物が４−［７−（３−カルボキシ−プロピル）−１，３，６，８−テトラオキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｌｍｎ］［３，８］フェナントロリン−２−イル］−酪酸（１２）、３−［７−（３−カルボキシ−フェニル）−１，３，６，８−テトラオキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｌｍｎ］［３，８］フェナントロリン−２−イル］−４−安息香酸（１７）、３−［７−（１−クロロ−４−カルボキシ−フェニル）−１，３，６，８−テトラオキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｌｍｎ］［３，８］フェナントロリン−２−イル］−４−クロロ−安息香酸（１８）、４−（１，３，６，８−テトラオキソ−７−（４−ベンゼンスルホン酸）−３，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｌｍｎ］［３，８］フェナントロリン−２−イル）−ベンゼンスルホン酸（５４）、３−（１，３，６，８−テトラオキソ−７−（３−ベンゼンスルホン酸）−３，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｌｍｎ］［３，８］フェナントロリン−２−イル）−ベンゼンスルホン酸（５５）および３−［７−（３−カルボキシ−プロピル）−１，３，６，８−テトラオキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｌｍｎ］［３，８］フェナントロリン−２−イル］−４−クロロ−安息香酸（５９）からなる群より選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
ニューロトロフィンおよびニューロトロフィン受容体の相互作用を調節する方法であって、下記式１７の化合物、およびその薬学的に許容される塩、光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ化合物の有効量を、ニューロトロフィン受容体を発現する細胞に接触させる段階を含む、方法：
2009507860.tif 000034
式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ１２ａが、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケン、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルからなる群より選択される。
【請求項２０】
式中、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７およびＲ７ａがそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、メトキシ、モルホリノ、ピペラジニル、およびＣ１−Ｃ４−アルキル−エステルからなる群より選択され、
Ｒ１２およびＲ１２ａが水素である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
式中、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、水素、クロロ、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯ−Ｎａ＋からなる群より選択され、
Ｒ１２が水素であり、
Ｒ６ａが、水素、クロロ、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯ−Ｎａ＋からなる群より選択され、
Ｒ７ａおよびＲ１２ａが水素である、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
式中、Ｒ６がＣＯＯＨであり、Ｒ７がＣｌであり、Ｒ６ａが−Ｈ、ＮＯ２、ＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３またはＣｌであり、Ｒ７ａ、Ｒ１２およびＲ１２ａが水素である、請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
式中、Ｒ６およびＲ６ａがＣＯＯＨであり、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ１２およびＲ１２ａが水素である、請求項１９記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が２−（５−カルボキシ−２−クロロ−フェニル）−１，３，６−トリオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ベンゾ［ｌｍｎ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］［３，８］フェナントロリン−９−カルボン酸（９０）、２−（３−カルボキシ−フェニル）−１，３，６−トリオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ベンゾ［ｌｍｎ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］［３，８］フェナントロリン−９−カルボン酸（９３）、２−（５−カルボキシ−２−クロロ−フェニル）−１，３，６−トリオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ベンゾ［ｌｍｎ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］［３，８］フェナントロリン−９（９８）、２−（５−カルボキシ−２−クロロ−フェニル）−１，３，６−トリオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−９−クロロ−ベンゾ［ｌｍｎ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］［３，８］フェナントロリン（９９）、２−（５−カルボキシ−２−クロロ−フェニル）−１，３，６−トリオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−９−ニトロ−ベンゾ［ｌｍｎ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］［３，８］フェナントロリン（１００）、２−（５−カルボキシ−２−クロロ−フェニル）−１，３，６−トリオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−９−メトキシ−ベンゾ［ｌｍｎ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］［３，８］フェナントロリン（１０１）およびメチル−２−（５−カルボキシ−２−クロロ−フェニル）−１，３，６−トリオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ベンゾ［ｌｍｎ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］［３，８］フェナントロリン−９−カルボン酸エステル（１０２）からなる群より選択される、請求項１９記載の方法。
【請求項２５】
ニューロトロフィンおよびニューロトロフィン受容体の相互作用を調節する方法であって、下記式１８の化合物、およびその薬学的に許容される塩、光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ化合物の有効量を、ニューロトロフィン受容体を発現する細胞に接触させる段階を含む、方法：
2009507860.tif 000035
式中、Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ１２ａが、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケン、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルからなる群より選択され、
Ｒ１が（ＣＨ２）ｘＲ１３であり、式中Ｒ１３が水素、Ｃ１−６−アルキル、アミノ、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、Ｃ１−６−アルケン、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、およびアゼパニルからなる群より選択され、
ｘが、０、１、２、３または４である。
【請求項２６】
式中Ｒ１３が、−ＣＯＯＨ、イミダゾリル、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、モルホリノ、ピペラジニル、−ＰＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｃ１−４アルキルおよび−ＮＯ２からなる群より選択される、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
式中、ｘが３であり、Ｒ１３がＣＯＯＨである、請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
式中Ｒ１３がＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９またはＮ（Ｒ８）Ｒ９であり、式中Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して、−Ｈおよび−（Ｃ１−４アルキル）０−１Ｇからなる群より選択され、式中Ｇが−ＣＯＯＨ、−Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−アリールからなる群より選択されるか、
または、Ｎ（Ｒ８）Ｒ９が、ピロリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オン、ジメチルピロリル、イミダゾリル、モルホリノである、請求項２５記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ１３がＮＨ２またはＮ（ＣＨ３）２である、請求項２５記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物が２−（３−カルボキシ−プロピル）−１、３，６−トリオキソ−１、２、３、６−テトラヒドロ−ベンゾ［１ｍｎ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］［３，８］フェナントロリン−９−カルボン酸（９５）である、請求項２５記載の方法。
【請求項３１】
ニューロトロフィンおよびニューロトロフィン受容体の相互作用を調節する方法であって、下記式１９または２０の化合物、およびその薬学的に許容される塩、光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ化合物の有効量を、ニューロトロフィン受容体を発現する細胞に接触させる段階を含む、方法：
2009507860.tif 000036
式中、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａおよびＲ９ａが、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケン、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルからなる群より選択される。
【請求項３２】
式中Ｒ６ａおよびＲ８ａが水素であり、Ｒ７ａおよびＲ９ａがＣＯＯＮａであるか；またはＲ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａおよびＲ９ａが水素である、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
ニューロトロフィンおよびニューロトロフィン受容体の相互作用を調節する方法であって、下記式２１の化合物、およびその薬学的に許容される塩、光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ化合物の有効量を、ニューロトロフィン受容体を発現する細胞に接触させる段階を含む、方法：
2009507860.tif 000037
式中、Ｒ１、Ｒ８ａおよびＲ９ａが、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケン、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、Ｃ１−６−アルケン、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルからなる群より選択され、
アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基がさらに独立して、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケン、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、Ｃ１−６−アルケン、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルまたはアゼパニルと１回または複数回置換されてもよい。
【請求項３４】
式中Ｒ１が（ＣＨ２）ｘＲ１３であり、式中
Ｒ１３が水素、Ｃ１−６−アルキル、アミノ、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、Ｃ１−６−アルケン、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、およびアゼパニルからなる群より選択され、
ｘが、０、１、２、３または４である、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
式中Ｒ１３がＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９またはＮ（Ｒ８）Ｒ９であり、式中Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して、−Ｈおよび−（Ｃ１−４アルキル）０−１Ｇからなる群より選択され、式中Ｇが−ＣＯＯＨ、−Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−アリールからなる群より選択されるか、
または、Ｎ（Ｒ８）Ｒ９が、ピロリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オン、ジメチルピロリル、イミダゾリル、モルホリノである、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ１３がＮＨ２またはＮ（ＣＨ３）２である、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
式中、ｘが３であり、Ｒ１３がＣＯＯＨであり、Ｒ８ａがＨであり、Ｒ９ａがＣＯＯＨである、請求項３４記載の方法。
【請求項３８】
式中Ｒ１が、
2009507860.tif 000038
であり、
式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１２がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、Ｃ１−６−アルケン、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルからなる群より選択される、請求項３３記載の方法。
【請求項３９】
式中Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、メトキシ、モルホリノ、ピペラジニル、およびＣ１−Ｃ４−アルキル−エステルからなる群より選択され、
Ｒ１２が水素である、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
式中Ｒ６がＣＯＯＨであり、Ｒ７がＣｌであり、Ｒ１２がＨであり、Ｒ８ａがＨであり、Ｒ９ａがＣＯＯＨである、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
ニューロトロフィンおよびニューロトロフィン受容体の相互作用を調節する方法であって、下記式２２の化合物、およびその薬学的に許容される塩、光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ化合物の有効量を、ニューロトロフィン受容体を発現する細胞に接触させる段階を含む、方法：
2009507860.tif 000039
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケン、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、Ｃ１−６−アルケン、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルからなる群より選択され、
アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基がさらに独立して、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケン、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、Ｃ１−６−アルケン、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルまたはアゼパニルと１回または複数回置換されてもよい。
【請求項４２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり、それぞれのＲ１が（ＣＨ２）ｘＲ１３であり、
式中、Ｒ１３が水素、Ｃ１−６−アルキル、アミノ、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、Ｃ１−６−アルケン、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、およびアゼパニルからなる群より選択され、
ｘが、０、１、２、３または４である、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
式中Ｒ１３がＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９またはＮ（Ｒ８）Ｒ９であり、式中Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して、−Ｈおよび−（Ｃ１−４アルキル）０−１Ｇからなる群より選択され、式中Ｇが−ＣＯＯＨ、−Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−アリールからなる群より選択されるか、
または、Ｎ（Ｒ８）Ｒ９が、ピロリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オン、ジメチルピロリル、イミダゾリル、モルホリノである、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ１３がＮＨ２またはＮ（ＣＨ３）２である、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
式中、Ｒ１３が、−ＣＯＯＨ、イミダゾリル、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、モルホリノ、ピペラジニル、−ＰＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｃ１−４アルキルおよび−ＮＯ２からなる群より選択される、請求項４２記載の方法。
【請求項４６】
式中、Ｒ１３が、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯ−Ｎａ＋からなる群より選択される、請求項４２記載の方法。
【請求項４７】
式中、ｘが３であり、Ｒ１３がＣＯＯＨである、請求項４２記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり、それぞれのＲ１が
2009507860.tif 000040
であり、
式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１２がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、Ｃ１−６−アルケン、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルからなる群より選択される、請求項４１記載の方法。
【請求項４９】
式中、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、メトキシ、モルホリノ、ピペラジニル、およびＣ１−Ｃ４−アルキル−エステルからなる群より選択され、
Ｒ１２が水素である、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
式中、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、水素、クロロ、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯ−Ｎａ＋からなる群より選択され、
Ｒ１２が水素である、請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
式中、Ｒ６およびＲ１２が水素であり、Ｒ７が−ＣＯＯＨであるか；またはＲ６がＣｌであり、Ｒ１２が水素であり、Ｒ７が−ＣＯＯＨである、請求項４９記載の方法。
【請求項５２】
前記化合物が、３−（１，３，６，８−テトラオキソ−１，３，６，８−テトラヒドロ−２−オキサ−７−アザ−ピレン−７−イル）−安息香酸（４５）、４−クロロ−３−（１，３，６，８−テトラオキソ−１，３，６，８−テトラヒドロ−２−オキサ−７−アザ−ピレン−７−イル）−安息香酸（５８）およびテトラオキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−ピレン−７−イル）−酪酸（９４）である、請求項４１記載の方法。
【請求項５３】
前記ニューロトロフィンが、神経成長因子およびその前駆物質である、前記請求項のいずれか１項記載の方法。
【請求項５４】
前記ニューロトロフィン受容体が、ｐ７５ＮＴＲおよびＴｒｋＡからなる群より選択される、前記請求項のいずれか１項記載の方法。
【請求項５５】
前記ニューロトロフィン受容体がｐ７５ＮＴＲである、請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
前記ニューロトロフィン受容体がＴｒｋＡである、請求項５４記載の方法。
【請求項５７】
前記化合物がさらに、ＮＧＦおよび／またはＴｒｋＡを有するｐｒｏＮＧＦの相互作用を調節する、請求項５５記載の方法。
【請求項５８】
前記方法を必要としている対象におけるニューロトロフィン媒介性活性を調節するために適用される、前記請求項のいずれか１項記載の方法。
【請求項５９】
前記ニューロトロフィン媒介性活性が疼痛と関連する、請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
前記ニューロトロフィン媒介性活性が炎症性疾患と関連する、請求項５８記載の方法。
【請求項６１】
前記ニューロトロフィン媒介性活性が神経性疾患に関連する、請求項５８記載の方法。
【請求項６２】
前記疼痛が、皮膚痛、体性痛、内臓痛および神経障害性疼痛からなる群より選択される、請求項５９記載の方法。
【請求項６３】
前記疼痛が、急性疼痛または慢性疼痛である、請求項５９記載の方法。
【請求項６４】
前記皮膚痛が、皮膚、皮下組織、および関連器官の損傷、疾病、または疾患に関連する、請求項６２記載の方法。
【請求項６５】
前記皮膚、皮下組織、および関連器官の前記損傷、疾病、または疾患が、外傷、切り傷、裂傷、刺し傷、火傷、外科的切開、湿疹、皮膚炎、乾癬、感染、または急性炎症からなる群より選択される、請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
前記体性痛が、筋骨格系および結合組織系の損傷、疾病、または疾患に関連する、請求項６２記載の方法。
【請求項６７】
前記筋骨格系および結合組織系の損傷、疾病、または疾患が、捻挫、骨折、関節炎、乾癬、湿疹、および虚血性心疾患からなる群より選択される、請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
前記内臓痛が、循環器系、呼吸器系、胃腸系、もしくは泌尿生殖器系の損傷、疾病、または疾患に関連する、請求項６２記載の方法。
【請求項６９】
前記循環器系の疾病または疾患が、虚血性心疾患、アンギナ、急性心筋梗塞、心不整脈、静脈炎、間欠性跛行、拡張蛇行静脈、および痔核からなる群より選択される、請求項６８記載の方法。
【請求項７０】
前記呼吸器系の疾病または疾患が、喘息、呼吸器感染、慢性気管支炎、および肺気腫からなる群より選択される、請求項６８記載の方法。
【請求項７１】
前記胃腸系の疾病または疾患が、胃炎、十二指腸炎、過敏性腸症候群、結腸炎、クローン病、潰瘍、および憩室炎からなる群より選択される、請求項６８記載の方法。
【請求項７２】
前記泌尿生殖器系の疾病または疾患が、膀胱炎、尿路感染症、糸球体腎炎、多発性嚢胞腎、腎臓結石、および泌尿生殖器系の癌からなる群より選択される、請求項６８記載の方法。
【請求項７３】
前記体性痛が、関節痛、筋肉痛、慢性腰痛、幻肢痛、癌関連の疼痛、歯痛、線維筋痛、特発性疼痛性障害、慢性の非特定の疼痛、術後疼痛、および関連痛からなる群より選択される、請求項６２記載の方法。
【請求項７４】
前記神経障害性疼痛が、前記神経系の損傷、疾病、または疾患に関連する、請求項６２記載の方法。
【請求項７５】
前記神経系の損傷、疾病、または疾患が、神経痛、神経障害、頭痛、慢性頭痛、および脊髄損傷からなる群より選択される、請求項７４記載の方法。
【請求項７６】
前記炎症性疾患が、筋骨格系および結合組織系、呼吸器系、循環器系、泌尿生殖器系、胃腸系、または神経系の炎症性疾患から選択される、請求項６０記載の方法。
【請求項７７】
前記筋骨格系および結合組織系の炎症性疾患が、関節炎、乾癬、皮膚炎、および湿疹からなる群より選択される、請求項７６記載の方法。
【請求項７８】
前記呼吸器系の炎症性疾患が、喘息、気管支炎、静脈洞炎、咽頭炎、鼻炎、および呼吸器感染からなる群より選択される、請求項７６記載の方法。
【請求項７９】
前記循環器系の炎症性疾患が、脈管炎、アテローム性動脈硬化症、静脈炎、心臓炎、および冠状動脈性心疾患からなる群より選択される、請求項７６記載の方法。
【請求項８０】
前記胃腸系の炎症性疾患が、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、憩室炎、ウイルス感染、細菌感染、慢性肝炎、歯肉炎、口内炎、および胃炎からなる群より選択される、請求項７６記載の方法。
【請求項８１】
前記泌尿生殖器系の炎症性疾患が、膀胱炎、多発性嚢胞腎、腎炎症候群、尿路感染症、シスチン蓄積症、前立腺炎、卵管炎、子宮内膜症、および泌尿生殖器癌からなる群より選択される、請求項７６記載の方法。
【請求項８２】
前記神経疾患が、統合失調症、躁鬱病、鬱病、アルツハイマー病、てんかん、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、脳虚血、神経障害、網膜色素変性、緑内障、心不整脈、帯状疱疹、ハンチントン舞踏病、およびパーキンソン病からなる群より選択される、請求項６１記載の方法。
【請求項８３】
必要としている対象において疼痛を治療する方法であって、式１６、式１７、式１８、式１９、式２０、式２１、および式２２からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、もしくはラセミ化合物の有効量を前記対象に投与する段階を含む、方法。
【請求項８４】
前記疼痛が、皮膚痛、体性痛、内臓痛、および神経障害性疼痛からなる群より選択される、請求項８３記載の方法。
【請求項８５】
前記疼痛が、急性疼痛または慢性疼痛である、請求項８３記載の方法。
【請求項８６】
必要としている対象において炎症性疾患を治療する方法であって、式１６、式１７、式１８、式１９、式２０、式２１、および式２２からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、もしくはラセミ化合物の有効量を前記対象に投与する段階を含む、方法。
【請求項８７】
前記炎症性疾患が、筋骨格系および結合組織系、呼吸器系、循環器系、泌尿生殖器系、胃腸系、または神経系の炎症性疾患である、請求項８６記載の方法。
【請求項８８】
必要としている対象において神経疾患を治療する方法であって、式１６、式１７、式１８、式１９、式２０、式２１、および式２２からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、もしくはラセミ化合物の有効量を投与する段階を含む、方法。
【請求項８９】
前記神経疾患が、統合失調症、躁鬱病、鬱病、アルツハイマー病、てんかん、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、脳虚血、神経障害、網膜色素変性、緑内障、心不整脈、ハンチントン舞踏病、およびパーキンソン病からなる群より選択される、請求項８８記載の方法。
【請求項９０】
必要としている対象において泌尿生殖器系および／または胃腸系に関連する疾病または疾患を治療する方法であって、式１６、式１７、式１８、式１９、式２０、式２１、および式２２からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、もしくはラセミ化合物の有効量を前記対象に投与する段階を含む、方法。
【請求項９１】
前記胃腸系の疾病または疾患が、胃炎、十二指腸炎、過敏性腸症候群、結腸炎、クローン病、潰瘍、および憩室炎からなる群より選択される、請求項９０記載の方法。
【請求項９２】
前記泌尿生殖器系の疾病または疾患が、膀胱炎、尿路感染症、糸球体腎炎、多発性嚢胞腎、腎臓結石、および泌尿生殖器系の癌からなる群より選択される、請求項９０記載の方法。
【請求項９３】
追加の治療薬を前記対象に投与する方法を含む、前記請求項のいずれか１項記載の方法。
【請求項９４】
前記追加の治療薬が、鎮痛剤、抗炎症薬、麻酔薬、副腎皮質ステロイド、抗けいれん薬、抗うつ薬、吐き気止め、抗精神病薬、心血管作動薬、および癌治療薬からなる群より選択される、請求項９３記載の方法。
【請求項９５】
下記式１６の化合物、およびその薬学的に許容される塩、光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ化合物：
2009507860.tif 000041
式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケン、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、Ｃ１−６−アルケン、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルからなる群より選択され、
アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基がさらに独立して、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケン、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、Ｃ１−６−アルケン、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルまたはアゼパニルと１回または複数回置換されてもよい。
【請求項９６】
下記式１７の化合物、およびその薬学的に許容される塩、光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ化合物：
2009507860.tif 000042
式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ１２ａが、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケン、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルからなる群より選択される。
【請求項９７】
下記式１８の化合物、およびその薬学的に許容される塩、光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ化合物：
2009507860.tif 000043
式中、Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ１２ａが、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケン、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルからなる群より選択され、
Ｒ１が（ＣＨ２）ｘＲ１３であり、式中Ｒ１３が水素、Ｃ１−６−アルキル、アミノ、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、Ｃ１−６−アルケン、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、およびアゼパニルからなる群より選択され、
ｘが、０、１、２、３または４である。
【請求項９８】
下記式１９または２０の化合物、およびその薬学的に許容される塩、光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ化合物：
2009507860.tif 000044
式中、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａおよびＲ９ａが、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケン、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルからなる群より選択される。
【請求項９９】
下記式２１の化合物、およびその薬学的に許容される塩、光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ化合物：
2009507860.tif 000045
式中、Ｒ１、Ｒ８ａおよびＲ９ａが、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケン、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、Ｃ１−６−アルケン、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルからなる群より選択され、
アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基がさらに独立して、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケン、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、Ｃ１−６−アルケン、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルまたはアゼパニルと１回または複数回置換されてもよい。
【請求項１００】
２−（５−カルボキシ−２−クロロ−フェニル）−１，３，６−トリオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ベンゾ［１ｍｎ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］［３，８］フェナントロリン−９−カルボン酸（９０）および３−［７−（１−クロロ−４−カルボキシ−フェニル）−１，３、６，８−テトラオキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１ｍｎ］［３，８］フェナントロリン−２−イル］−４−クロロ−安息香酸（１８）からなる群より選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、受容体ＴｒｋＡおよび一般的なニューロトロフィン受容体ｐ７５ＮＴＲを使用して、神経成長因子とその前駆物質との相互作用を調節する組成物およびその使用方法に関する。
【０００２】
関連出願の記述
本願は、２００５年９月１５日申請付、代理人整理番号ＰＣＩ−０３０−１、「ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＭＯＤＵＬＡＴＩＮＧ  ＮＥＵＲＯＴＲＯＰＨＩＮ−ＭＥＤＩＡＴＥＤ  ＡＣＴＩＶＩＴＹ」と称される米国仮特許出願第６０／７１８，２５６号に対して優先権を主張する。本願に引用されるいずれの特許、特許申請書、および参考文献は、参照することにより本書の一部を構成する。
【背景技術】
【０００３】
背景
ニューロトロフィンは、構造的および機能的に関連するタンパク質ファミリーであり、神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン−４／５（ＮＴ−４／５）およびニューロトロフィン−６（ＮＴ−６）を含む。これらのタンパク質は、末梢神経系および中枢神経系の多様な神経細胞の生存および分化を助長し、多様な神経疾患の発病に関連する（Ｈｅｆｔｉ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．６：２１５５−２１６２（１９８６）；ＨｅｆｔｉおよびＷｅｉｎｅｒ、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２０：２７５−２８１（１９８６）；Ｌｅｖｉ−Ｍｏｎｔａｌｃｉｎｉ、ＥＭＢＯ  Ｊ．６：１１４５−１１５４（１９８７）；Ｂａｒｄｅ、Ｎｅｕｒｏｎ  ２：１５２５−１５３４（１９８９）；Ｌｅｉｂｒｏｃｋら、Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：１４９−１５２（１９８９）；Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４７：１４４６−１４５１（１９９０）；Ｒｏｓｅｎｔｈａｌら、Ｎｅｕｒｏｎ  ４：７６７−７７３（１９９０）；Ｈｏｈｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３４４：３３９−３４１（１９９０）；Ｇｏｔｚら、Ｎａｔｕｒｅ  ３７２：２６６−２６９（１９９４）；Ｍａｎｅｓｓら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．１８：１４３−１５９（１９９４）；Ｄｅｃｈａｎｔら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．５：１１３１−１１３６（２００２））。ニューロトロフィンによって刺激される生物活性の幅広いスペクトルは、２つの機能的に無関係な受容体、ｐ７５ニューロトロフィン受容体（ｐ７５ＮＴＲ）およびチロシンキナーゼのＴｒｋ受容体ファミリーの３つのメンバーを結合かつ活性させるニューロトロフィンの能力の結果である（Ｋａｐｌａｎら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．９：２１３−２２１（１９９７）；Ｆｒｉｅｄｍａｎら、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．２５３：１３１−１４２（１９９９）；Ｐａｔａｐｏｕｔｉａｎら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１１：２７２−２８０（２００１））。
【０００４】
ＮＧＦが有する神経細胞成長および生存における重要な役割が当初研究対象とされていたが、最近の報告書によればこのニューロトロフィンは呼吸器系、泌尿生殖器系および消化器系の炎症および疾患にも効果があることを示唆している。例えば消化器管で、ニューロトロフィンおよび神経栄養因子は、神経ペプチド発現を規制し、免疫調節細胞および上皮細胞と相互作用し、かつ炎症が起きている間に運動性を規制する（Ｒｅｉｎｓｈａｇｅｎ、Ｍ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ．２００２；３（４）：５６５−５６８）。ＮＧＦは、過活動膀胱（Ｌａｍｂ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｐａｉｎ．２００４；５（３）：１５０−１５６）、膀胱排尿障害（Ｋｉｍ，Ｊ．Ｃ．ら、ＢＪＵ  Ｉｎｔ．２００４；９４（６）：９１５−９１８）、膵臓癌（Ｓｈｉ，Ｘ．ら、Ｐａｎｃｒｅａｔｏｌｏｇｙ．２００１；１（５）：５１７−５２４）および腸炎（Ｌｉｎ，Ａ．ら、Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．２００５；１９１（２）：３３７−４３）において役割を果たすことが知られている。
【０００５】
ＮＧＦは、タンパク質分解的切断によって処理され成熟型神経栄養因子を生成する大きな前駆物質（以下「ｐｒｏＮＧＦ」と称され、また「ｐｒｅｐｒｏＮＧＦ」または「ｐｒｏ−ｐｅｐｔｉｄｅ  ＮＧＦ」として知られる）として合成される。プレプロ領域は、前駆物質分子のアミノ末端に位置し、ＮＧＦタンパク質の適切な折り畳みおよび選択に必須である。ＮＧＦの成熟型は、イシン残渣が自然発生的アルギニンおよび親水性スペーサー間に挿入されるカルボキシ末端でアルギニン残渣を有する。ｐｒｏＮＧＦの一次構造は、マウスのＮＧＦ  ｃＤＮＡのヌクレオチド配列から推定される（ＳｃｏｔｔらＮａｔｕｒｅ  ３０２：５３８（１９８３）；ＵｌｌｒｉｃｈらＮａｔｕｒｅ  ３０３：８２１（１９８３））。
【０００６】
一般的なニューロトロフィン受容体ｐ７５ＮＴＲは、腫瘍壊死因子およびＣＤ−４０受容体に構造的に関連する膜貫通糖タンパク質である（ＭｅａｋｉｎおよびＳｈｏｏｔｅｒ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１５：３２３−３３１（１９９２）、Ｒｙｄeｎ  ａｎｄ  Ｉｂanｅｚ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：５６２３−５６２７（１９９６））。全てのニューロトロフィンが類似した親和性を有するｐ７５ＮＴＲに結合すると（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ−Ｔeｂａｒら、Ｎｅｕｒｏｎ  ４：４８７−４９２（１９９０）；Ｈａｌｌｂｏｏｋら、Ｎｅｕｒｏｎ  ６：８４５−８５８（１９９１）；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ−Ｔeｂａｒら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１１：９１７−９２２（１９９２）；Ｉｂanｅｚ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．  １３：２１７−２２７（１９９５））、ニューロトロフィン特異性は従来、異なる神経細胞で違った形で発現されるＴｒｋ受容体の結合選択性によって付与されると考えられている（Ｉｂanｅｚ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．１３：２１７−２２７（１９９５））。しかし、ニューロトロフィン活性における蓄積された実験データによりｐ７５ＮＴＲの重要な機能的態様が明らかになる（Ｈｅｌｄｉｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：８９０５−８９１２（１９８９）；Ｊｉｎｇら、Ｎｅｕｒｏｎ  ９：１０６７−１０７９（１９９２）；Ｈｅｒｒｍａｎｎら、Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．  ４：１２０５−１２１６（１９９３）；Ｂａｒｋｅｒ  ａｎｄ  Ｓｈｏｏｔｅｒ、Ｎｅｕｒｏｎ  １３：２０３−２１５（１９９４）；Ｄｏｂｒｏｗｓｋｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６５：１５９６−１５９９（１９９４）、Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ５５：１７９８−１８０６（１９９５）；Ｍａｒｃｈｅｔｔｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ５６：２８５６−２８６３（１９９６）；Ｗａｓｈｉｙａｍａら、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈ．  １４８：９２９−９４０（１９９６））。一般的なニューロトロフィン受容体は、Ｔｒｋ受容体の機能を向上させ、かつＴｒｋ受容体の結合特異性を増加させる（ＢａｒｋｅｒおよびＳｈｏｏｔｅｒ、Ｎｅｕｒｏｎ  １３：２０３−２１５（１９９４）；Ｍａｈａｄｅｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  ２６９：６８８４−６８９１（１９９４）；ＣｈａｏおよびＨｅｍｐｓｔｅａｄ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  １８：３２１−３２６（１９９５）；Ｒｙｄeｎ  ａｎｄ  Ｉｂanｅｚ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  ２７１：５６２３−５６２７（１９９６））。さらに、ｐ７５ＮＴＲは、独自のニューロトロフィン依存性、Ｔｒｋ依存性のシグナル伝達特性を有し、その特性はスフィンゴミエリンサイクルの活性（Ｄｏｂｒｏｗｓｋｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６５：１５９６−１５９９（１９９４））、アポトーシス（細胞自然死）（Ｃａｓｓａｃｉａ−Ｂｏｎｎｅｆｉｌら、Ｎａｔｕｒｅ  ３８３：７１６−７１９  １９９６））、および転写因子ＮＦＫＢの活性（Ｃａｒｔｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７２：５４２−５４５（１９９６））を通してセラミド生成に関与する。
【０００７】
さらに、当初ニューロン研究に焦点が置かれていたが、ｐ７５ＮＴＲは血管生物学（ｖｏｎ  Ｓｃｈａｃｋら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ４：９７７−９７８，２００１；Ｗａｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．  １５７：１２４７−１２５８、２００１）、グリア生物学（Ｂｅｎｔｌｅｙら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２０：７７０６−７７１５，２０００；Ｓｙｒｏｉｄら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２０：５７４１−５７４７、２０００）、免疫システム（Ｔｏｋｕｏｋａら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １３４：１５８０−１５８６、２００１）および腫瘍生物学（Ｓａｋａｍｏｔｉら、Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．  ８：９７３−９８０、２００１；Ｄｅｓｃａｍｐｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  ２７６：１７８６４０１７８７０、２００１）においても重要な役割を果たすことが明らかになっている。例えば、ｐ７５ＮＴＲはヒトのメラノーマ進行への関与を示す（Ｈｅｒｒｍａｎｎら、Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．  ４：１２０５−１２１６（１９９３）；Ｍａｒｃｈｅｔｔｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ５６：２８５６−２８６３（１９９６））。さらに、ＮＧＦおよびＮＴ−３は転移性に関係する７０Ｗメラノーマ細胞によりヘパリンの生成を増加させる（Ｍａｒｃｈｅｔｔｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ５６：２８５６−２８６３（１９９６））。
【０００８】
ｐ７５ＮＴＲとは異なり、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣ）は特定ニューロトロフィンの選択性を呈する。（Ｋａｐｌａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５２：５５４−５５８（１９９１）；Ｋｌｅｉｎら、Ｃｅｌｌ  ６５：１８９−１９７（１９９１）；Ｋｌｅｉｎら、Ｎｅｕｒｏｎ  ８：９４７−９５６（１９９２）；Ｓｏｐｐｅｔら、Ｃｅｌｌ  ６５：８９５−９０３（１９９１）；Ｓｑｕｉｎｔｏら、Ｃｅｌｌ  ６５：８８５−８９３（１９９１）；Ｂｅｒｋｅｍｅｉｅｒ  ら、Ｎｅｕｒｏｎ  ７：８５７−８６６（１９９１）；Ｅｓｃａｎｄｏｎら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．  ３４：６０１−６１３（１９９３）；Ｌａｍｂａｌｌｅら、Ｃｅｌｌ  ６６：９６７−９７０（１９９１））。例えば、ＴｒｋＡがまずＮＧＦに結合し（Ｋａｐｌａｎら、１９９１；Ｋｌｅｉｎら、１９９１）、ＮＴ−３に結合するために送られる（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１（１０）：５６２３−７、１９９６）；ＴｒｋＢはＢＤＮＦおよびＮＴ−４／５と結合する（Ｓｏｐｐｅｔら、１９９１；Ｓｑｕｉｎｔｏら、１９９１；Ｂｅｒｋｅｍｅｉｅｒら、１９９１；Ｅｓｃａｎｄｏｎら、１９９３；Ｌａｍｂａｌｌｅら、１９９１；Ｋｌｅｉｎら、１９９２；ＶａｌｅおよびＳｈｏｏｔｅｒ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．  １０９：２１−３９（１９８５）；Ｂａｒｂａｃｉｄ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ８：２０３３−２０４２（１９９３））；そしてＴｒｋＣは単独でＮＴ−３に結合する（Ｌａｍｂａｌｌｅら、１９９１；ＶａｌｅおよびＳｈｏｏｔｅｒ、１９８５）。Ｔｒｋ受容体が通常のニューロトロフィン受容体ｐ７５ＮＴＲと共発現する時にとりわけ明らかとなる。（概説は、ＭｅａｋｉｎおよびＳｈｏｏｔｅｒ、１９９２；Ｂａｒｂａｃｉｄ、１９９３；Ｃｈａｏ、１９９４；Ｂｒａｄｓｈａｗら、１９９４；Ｉｂanｅｚ、１９９５参照）。
【０００９】
生物科学実験は、ニューロトロフィン受容体は少なくとも３種の異なる複合体で形成されると示唆する。すなわち、Ｔｒｋ受容体のホモ２量体、同形のｐ７５ＮＴＲ受容体およびＴｒｋとｐ７５ＮＴＲの複合体である。これらの複合体は細胞に共存し、生物化学平衡を通して結合する。機能的には、これらのシグナル伝達は独立的、相乗的または拮抗的であることが明らかになっている。細胞のニューロトロフィンへの反応は従って、受容体相補体の定量および定性的組成、併せて活性および不活性受容体のプール間の生物化学平衡（Ｄｅｃｈａｎｔ，Ｃｅｌｌ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｓ．  ３０５：２２９−２３８、（２００１））、さらにニューロトロフィン受容体の下流にあるその他の細胞および生物化学成分、例えばシグナル変換に関与するタンパク質、脂質および無機分子、によって決定される。
【００１０】
ＮＧＦとその前駆物質であるｐｒｏＮＧＦが、疼痛や炎症性、神経系、呼吸器系、泌尿生殖器系および消化器疾患など多様な疾病において同型および異型のニューロトロフィン受容体複合体に結合するために、ＮＧＦと通常のニューロトロフィン受容体ｐ７５ＮＴＲおよびＴｒｋ受容体ＴｒｋＡとの相互作用を調節するための医薬品および医薬品の使用方法が必要とされている。
【発明の開示】
【００１１】
発明の概要
ニューロトロフィン媒介性活性およびニューロトロフィン媒介性活性に関連する状態、疾病と疾患の処置および治療法の必要性がある。疼痛、炎症性疾患、神経疾患、呼吸器疾患、泌尿生殖器疾患および／または消化器疾患の１つ以上の症状の処置、防止または緩和に有益な化合物が必要とされている。さらに、本願に開示されている化合物を使用して、ＮＧＦ、ｐｒｏＮＧＦ、ｐ７５ＮＴＲおよび／またはＴｒｋＡの活性を調節する方法が必要である。
【００１２】
１つの態様において、本発明は式１６、式１７、式１８、式１９、式２０、式２１または式２２の化合物および表１の化合物を提供する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、本発明の効果的な量の化合物によりニューロトロフィン受容体を発現する細胞に接触する方法を含み、ニューロトロフィンおよびニューロトロフィン受容体の相互作用を調節する方法を提供する。
【００１４】
１つの実施態様において、ニューロトロフィンは神経成長因子および／またはその前駆物質である。別の実施態様において、ニューロトロフィン受容体はｐ７５ＮＴＲおよびＴｒｋＡからなる群より選択される。さらに別の実施態様において、ニューロトロフィン受容体はｐ７５ＮＴＲである。さらに別の実施態様において、ニューロトロフィン受容体はＴｒｋＡである。また別の実施態様において、化合物はさらにＮＧおよび／またはＴｒｋＡを有するｐｒｏＮＧＦの相互作用を調節する。
【００１５】
別の実施態様において、方法は必要とする対象のニューロトロフィン媒介性活性を調節するために適用される。また別の実施態様において、ニューロトロフィン媒介性活性は疼痛と関連する。さらにまた別の実施態様において、ニューロトロフィン媒介性活性は炎症性疾患と関連する。また別の実施態様において、ニューロトロフィン媒介性活性は神経性疾患に関連する。
【００１６】
別の実施態様において、本発明の化合物によって治療される疼痛は、皮膚痛、体性痛、内臓痛および神経障害性疼痛からなる群より選択される。別の実施態様において、疼痛は急性疼痛または慢性疼痛である。
【００１７】
また別の実施態様において、皮膚痛は皮膚、皮下組織および関連組織の損傷、疾病、疾患または新生物に関連する。また別の実施態様において、皮膚、皮下組織および関連組織の損傷、疾病または疾患は、外傷、切り傷、裂傷、刺し傷、火傷、外科的切開、感染、乾癬、湿疹および炎症（例、急性炎症）からなる群より選択される。
【００１８】
別の実施態様において、体性痛は筋骨格系および結合組織の損傷、疾病、疾患または新生物に関連する。別の実施態様において、筋骨格系および結合組織の損傷、疾病または疾患は、捻挫、骨折、関節炎、関節痛、筋肉痛、慢性腰痛、癌関連の疼痛、歯痛、線維筋痛、特発性疼痛性障害、慢性の非特定の疼痛、手術後の疼痛および関連痛からなる群より選択される。
【００１９】
別の実施態様において、内臓痛は循環器系、呼吸器系、泌尿生殖器系または消化器系の損傷、疾病、疾患または新生物に関連する。１つの実施態様において、本発明の化合物によって治療される循環器系の疾病または疾患は、虚血性心疾患、アンギナ、急性心筋梗塞、心不整脈、静脈炎、間欠性跛行、拡張蛇行静脈および痔核からなる群より選択される。１つの実施態様において、本発明の化合物によって治療される呼吸器系の疾病または疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、呼吸器感染、慢性気管支炎および肺気腫からなる群より選択される。１つの実施態様において、本発明の化合物によって治療される消化器系の疾病または疾患は、胃炎、十二指腸炎、過敏性腸症候群、結腸炎、クローン病、潰瘍、および憩室炎からなる群より選択される。１つの実施態様において、本発明の化合物によって治療される泌尿生殖器系の疾病または疾患は、膀胱炎、尿路感染症、糸球体腎炎、多発性嚢胞腎および腎臓結石からなる群より選択される。
【００２０】
別の実施態様において、神経障害性疼痛は神経系の損傷、疾病、疾患または新生物に関連する。また別の実施態様において、神経系の損傷、疾病または疾患は、神経痛、神経障害、頭痛、慢性頭痛、幻肢痛および脊髄損傷からなる群より選択される。
【００２１】
１つの実施態様において、本発明の化合物によって治療される炎症性疾患は、皮膚、皮下組織、筋骨格および結合組織系、呼吸器系、循環器系、泌尿生殖器系、消化器系または神経系の炎症性疾患から群から選択される。１つ実施態様において、皮膚、皮下組織の炎症性疾患は、乾癬、皮膚炎および湿疹からなる群より選択される。１つ実施態様において、筋骨格および結合組織系の炎症性疾患は、関節炎、痛風、筋炎、滑液包炎および滑膜炎からなる群より選択される。１つの実施態様において、本発明の化合物によって治療される呼吸器系の炎症性疾患は、喘息、気管支炎、静脈洞炎、咽頭炎、鼻炎および呼吸器感染からなる群より選択される。別の実施態様において、循環器の炎症性疾患は、脈管炎、アテローム性動脈硬化症、静脈炎、心臓炎および冠状動脈性心疾患からなる群より選択される。１つの実施態様において、本発明の化合物によって治療される消化器系の炎症性疾患は、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、憩室炎、ウイルス感染、細菌感染、慢性肝炎、歯肉炎、口内炎および胃炎からなる群より選択される。１つの実施態様において、本発明の化合物によって治療される泌尿生殖器系の炎症性疾患は、膀胱炎、腎炎症候群、糸球体腎炎、尿路感染症、前立腺炎、卵管炎、子宮内膜症およびシスチン蓄積症からなる群より選択される。
【００２２】
別の実施態様において、本発明の化合物によって治療される神経疾患が、統合失調症、躁鬱病、鬱病、アルツハイマー病、てんかん、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、脳虚血、神経障害、網膜色素変性、緑内障、心不整脈、帯状疱疹、ハンチントン舞踏病およびパーキンソン病からなる群より選択される。
【００２３】
別の態様において、本発明は、本発明の効果的な量の化合物を対象に投与する方法を含み、それを必要とする対象が訴える疼痛の治療方法を提供する。１つの実施態様において、疼痛は、皮膚痛、体性痛、内臓痛および神経障害性疼痛からなる群より選択される。別の実施態様において、疼痛は急性疼痛、突出痛または慢性疼痛である。
【００２４】
別の態様において、本発明は、本発明の効果的な量の化合物を対象に投与する方法を含み、それを必要とする対象が訴える痛炎症性疾患の治療方法を提供する。１つの実施態様において、炎症性疾患は、筋骨格および結合組織系、呼吸器系、循環器系、泌尿生殖器系、消化器系または神経系の炎症性疾患である。
【００２５】
別の態様において、本発明は、本発明の効果的な量の化合物を対象に投与する方法を含み、それを必要とする対象が訴える神経疾患の治療方法を提供する。１つの実施態様において、神経疾患は、統合失調症、躁鬱病、鬱病、アルツハイマー病、てんかん、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、脳虚血、神経障害、網膜色素変性、緑内障、心不整脈、ハンチントン舞踏病およびパーキンソン病からなる群より選択される。
【００２６】
別の態様において、本発明は、本発明の効果的な量の化合物を対象に投与する方法を含み、それを必要とする対象が訴える泌尿生殖器系および／または消化器系の疾病または疾患の治療方法を提供する。１つの実施態様において、消化器系の疾病または疾患は、胃炎、十二指腸炎、過敏性腸症候群、結腸炎、クローン病、潰瘍および憩室炎からなる群より選択される。別の実施態様において、泌尿生殖器系の疾病または疾患は、膀胱炎、尿路感染症、糸球体腎炎、多発性嚢胞腎、腎臓結石および泌尿生殖器系の癌からなる群より選択される。
【００２７】
別の態様において、本発明は併用する治療薬を対象に投与する方法を含む方法を提供する。１つの実施態様において、併用する治療薬は、鎮痛剤、抗炎症薬、麻酔薬、副腎皮質ステロイド、抗けいれん薬、抗うつ薬、吐き気止め／制吐薬、抗精神病薬、心・血管作動薬および癌治療薬からなる群より選択される。
【００２８】
発明の詳細な説明
本発明は、成熟型（例、ＮＧＦ）または前駆物質体（ｐｒｏＮＧＦ）のどちらかの形態にあるニューロトロフィンと、例えばニューロトロフィン受容体ｐ７５ＮＴＲおよび／またはＴｒｋ受容体などのニューロトロフィン受容体との相互作用を調節する化合物の発見に関する。これらの化合物は、ＮＧＦおよび／またはその前駆物質（例、ｐｒｏＮＧＦ）のｐ７５ＮＴＲへの相互作用を調節するために使用されるが、本発明で開示される化合物はＮＧＦおよび／またはｐｒｏＮＧＦとＴｒｋＡの相互作用の調節能力を備える。例えば、ＮＧＦまたはｐｒｏＮＧＦのｐ７５ＮＴＲへの結合を調節する化合物はさらにニューロトロフィンのＴｒｋＡへの結合を調節する。このような化合物は、ＮＧＦおよび／またはその前駆物質とｐ７５ＮＴＲおよび／またはＴｒｋＡとの相互作用により直接または間接的に媒介される、少なくとも１つの症状を有する状態にある対象の治療に適用される。
【００２９】
神経成長因子（以下、「ＮＧＦ」と称する）は、原型のニューロトロフィンであり、末梢感覚および交感神経ニューロンの発達に大きな役割を果たすことで知られている。ＮＧＦは、ニューロンのトランスゴルジネットワーク内のエンドプロテアーゼフリンによって開裂されるＮ末端に結合するプロドメインを含む高分子量前駆体（ｐｒｏ−ＮＧＦ）として生成される（Ｍｏｗｌａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  ２７６：１２６６０−１２６６６、２００１；Ｍｏｗｌａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  １９：２０６９−２０８０、１９９９）。Ｐｒｏ−ＮＧＦは、細胞自然死（例、神経細胞および乏突起膠細胞）を引き起こすことが可能である活性状態でＣＮＳへの傷害後、誘発および分泌されることが明らかにされており、ｐｒｏ−ＮＧＦおよびｐ７５ＮＴＲの相互作用の破壊は成熟ラットの損傷皮質脊髄ニューロンを修復することが示されている（例、Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎら、ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  １０１（１６）：６２２６−６２３０、２００４）。成熟型ＮＧＦは、動物の一生を通して、末梢神経ニューロンおよび特定のＣＮＳニューロン、とりわけ前脳基底部ニューロン、線条体およびコリン作動性ニューロンの表現型（例、細胞体およびデンドライトのサイズ、遺伝子発現および神経伝達物質の表現型）を規制する（Ｍｉｌｌｅｒら、Ｎｅｕｒｏｎ  ３２：７６７−７７０、２００１；Ｒｕｂｅｒｔｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２０（７）：２５８９、２０００；Ｃｈｅｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  １７（１９）：７２８８−９６、１９９７；Ｆａｇａｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  １７（２０）：７６４４−５４、１９９７）。ＮＧＦは、アルツハイマー病、てんかんおよび疼痛の発症の原因に関係があるとされている（Ｂｅｎ  ＡｒｉおよびＲｅｐｒｅｓａ、ＴＩＮＳ  １３：３１２−３１８（１９９０）；ＭｃＫｅｅら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．  ３０：１５６（１９９１）；Ｌｅｖｅｎ  ａｎｄ  Ｍｅｎｄｅｌ、ＴＩＮＳ  １６：３５３−３５９（１９９３）；ＷｏｏｌｆおよびＤｏｕｂｅｌｌ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  ４：５２５−５３４（１９９４）；Ｒａｓｈｉｄら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．  ９２：９４９５−９４９９（１９９５）；ＭｃＭａｈｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．  １：７７４−７８０（１９９５））。ＮＧＦとその受容体との相互作用は、第１級アミノ酸構造内の固有の配列によって決定される。ＮＧＦのいくつかの領域がＮＧＦ／ＴｒｋＡの相互作用に関与するが、突然変異に関する研究は、比較的多い主要残渣、すなわちＮＧＦアミノ末端およびカルボキシル末端に配列する残渣は主にＴｒｋＡへの高親和性結合に必須であると示唆する。
【００３０】
最近の研究報告によって、ＮＧＦは、呼吸器、泌尿生殖器および消化器系の炎症および疾患に大きく関与することが明らかになっている。例えば消化器管で、ニューロトロフィンおよび神経栄養因子は、神経ペプチド発現を規制し、免疫調節細胞および上皮細胞と相互作用し、かつ炎症が起きている間に運動性を規制する（Ｒｅｉｎｓｈａｇｅｎ、Ｍ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ．２００２；３（４）：５６５−５６８）。ＮＧＦは、過活動膀胱に対する起こりうる関連した治療目標であると呈されている（Ｌａｍｂ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｐａｉｎ．  ２００４；５（３）：１５０−１５６）。Ｋｉｍらの研究では、ＮＧＦの増加は膀胱排尿障害の改善から生じる刺激症状に関連すると示唆する（ＢＪＵ  Ｉｎｔ．２００４；９４（６）：９１５−９１８）。Ｓｈｉらは、ＮＧＦとその受容体は膵臓癌で過剰発現し、悪性の表現型に関与すると示唆する（Ｐａｎｃｒｅａｔｏｌｏｇｙ．２００１；１（５）：５１７−５２４）。腸炎が刺激経路と阻害経路間の終生非平衡を引き起こし、腸機能障害を来たすメカニズムに関与することから、腸壁神経系におけるＮＧＦの神経保護因子としての潜在性が呈される（Ｍａｒｕｃｃｉｏ、Ｌ．らＨｉｓｔｏｌ．Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ．２００４；１９（２）：３４９−３５６；Ｌｉｎ、Ａ．ら、Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．２００５；１９１（２）：３３７−４３）。ＮＧＦは、ラット卵巣の発達に重要な役割を果たすことが知られている（Ｒｏｍｅｒｏ，Ｃ．ら、２００２；１４３（４）：１４８５−１４９４）。データはさらに、ＮＧＦは喘息の炎症、気道過敏性および気道リモデリングにおいて役割を果たし、慢性炎症性気道疾患に関係する神経系と免疫系のクロストークの解明を助けることが示唆される（Ｆｒｏｓｓａｒｄ、Ｎ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４；５００（１−３）：４５３−４６５）。
【００３１】
マウスの顎下腺研究に基づき、生体内ＮＧＦは概してＮＧＦ成熟型であり、その成熟型ＮＧＦは分子の生物活性の起因となることが推測される。しかし最近になって、ｐｒｏＮＧＦは成熟型ＮＧＦが検出不可能である中枢神経系において豊富に存在することが明らかとなり、ｐｒｏＮＧＦは前駆物質としての役割とは相違する機能を有することが示唆される。さらに、このデータによれば、ｐｒｏＮＧＦは成熟型生体内ＮＧＦに通常起因する生体活性のいくつかに関与する（Ｆａｈｎｅｓｔｏｃｋ、Ｍ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００４；８９（３）：５８１−５９２；Ｆａｈｎｅｓｔｏｃｋ，Ｍ．ら、Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００４；１４６：１０７−１１０）。例えば、アルツハイマー病の発症前段階において、ｐｒｏＮＧＦレベルが上昇すると示唆される（Ｐｅｎｇ、Ｓ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．２００４Ｊｕｎ；６３（６）：６４１−９）。さらに、Ｂｅａｔｔｉｅらによる研究（Ｎｅｕｒｏｎ  ２００２  Ｏｃｔ  ２４；３６（３）：２７５−３８６）により、ｐｒｏＮＧＦは、脊髄損傷後ｐ７５ＮＴＲを通してアポトーシス機能を活性化させることにより損傷細胞を削除する役割を果たすことが示されている。
【００３２】
上述に基づき、神経成長因子およびその受容体と、受容体ＴｒｋＡおよび一般的なニューロトロフィン受容体ｐ７５ＮＴＲとの相互作用を調節する組成物およびその使用方法が必要とされている。
【００３３】
定義
本願で使用される用語「電気陰性原子」は、生理的状態で特定化合物に部分または完全不電荷を帯びる電子を指す。電気陰性原子は例えば、酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲン原子である。電気陰性原子は酸素原子であることが望ましい。本願で使用される用語「電気陰性官能基」は、少なくとも１つの電気陰性原子を含む官能基を指す。電気陰性官能基は、酸性官能基およびその他極性官能基を含む。例えば、適切な電気陰性官能基はカルボニル、チオカルボニル、エステル、イミノ、アミド、アミン、カルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、スルファミン酸、ホスホン酸、ボロン酸、硫酸エステル、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、シアン酢酸、チオシアン酢酸、イソシアン酢酸、イソチオシアン酢酸、炭酸塩、硝酸塩およびニトロ基を含むがこれに限らない。特に指示のない限り、本願で参照される酸性官能基は適切な陽イオンと併せて官能基の塩基も含むことを理解する。
【００３４】
本願で使用される用語「酸性」は水素イオンを別の化合物へ容易に提供できる置換基を指す。特に望ましい酸性官能基は、カルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、スルファミン酸、ホスホン酸およびボロン酸官能基を含む。
【００３５】
用語「アルキル」は、直鎖アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル（基）、ヘチシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等）を含む飽和脂肪族基、分枝鎖アルキル基（イソプロピル（基）、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル（基）等）、シクロアルキル（脂環式）基（シクロプロピル、シクロペンチル（基）、シクロヘチシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基を含む。用語「アルキル」は、アルケニル基およびアルキニル基を含む。さらに、ｘが１−５およびｙが２−１０である「Ｃｘ−Ｃｙ−アルキル」の表現は、炭素の特定領域の特定のアルキル基（直鎖または分枝鎖）を示す。例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキルの表現は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル（基）、ｔｅｒｔ−ブチルおよびイソブチル（基）を含むがこれに限らない。
【００３６】
用語「アルキル」はさらに、炭化水素基幹の１つ以上の炭素を置換する酸素、窒素、硫黄またはリン原子をさらに含むアルキル基を含む。１つの実施態様において、直鎖または分枝鎖アルキルは、その基幹に１０またはそれ以下の炭素原子を有するが（例、直鎖でＣ１−Ｃ１０、分枝鎖でＣ３−Ｃ１０）、６またはそれ以下の炭素を有することがより望ましい。同様に、望ましいシクロアルキルはその環状構造に４−７炭素原子を有するが、その環状構造に５または６炭素を有することがより望ましい。
【００３７】
さらに、アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル（基）、ヘチシル等）は「非置換アルキル」および「置換アルキル」を含み、置換アルキルは、炭化水素基幹の１つ以上の炭素に水素を置き換える置換基を有するアルキル構成成分を指し、その分子が所定の機能を果たすよう促す。用語「置換」は、例えば分子のＣ、ＯまたはＮなど１つ以上の原子に水素を置き換える置換基を有する構成成分を解説することを目的とする。このような置換基は例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酢酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酢酸、ホスホン酸、ホスホネート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酢酸、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホン、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、モルホリノ、フェノール、ベンジル、フェニル、ピペラジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピリジン、５Ｈ−テトラゾール、トリアゾール、ピペリジン、または芳香族またはヘテロ芳香族構成成分を含む。
【００３８】
本発明の置換基のさらなる実施例は本発明を制限するものではなく、直鎖または分枝鎖アルキル（望ましくはＣ１-Ｃ５）、シクロアルキル（望ましくはＣ３-Ｃ８）、アルコキシ（望ましくはＣ１-Ｃ６）、チオアルキル（望ましくはＣ１-Ｃ６）、アルケニル（望ましくはＣ２-Ｃ６）、アルキニル（望ましくはＣ２-Ｃ６）、複素環、炭素環、アリール（例、フェニル）、アリールオキシ（例、フェノキシ）、アラルキル（例、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例、フェニルオキシアルキル）、アリールアセトアミジル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルまたは他のこのようなアシル基、ヘテロアリールカルボニルまたはヘテロアリール基、（ＣＲ’Ｒ”）０-３ＮＲ’Ｒ”（例、 -ＮＨ２）、（ＣＲ’Ｒ”）０-３ＣＮ（例、 -ＣＮ）、-ＮＯ２、ハロゲン（例、-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、あるいは-Ｉ）、（ＣＲ’Ｒ”）０-３Ｃ（ハロゲン）３（例、 -ＣＦ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０-３ＣＨ（ハロゲン）２、（ＣＲ’Ｒ”）０-３ＣＨ２（ハロゲン）、（ＣＲ’Ｒ”）０-３ＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０-３（ＣＮＨ）ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０-３Ｓ（Ｏ）１-２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０-３ＣＨＯ、（ＣＲ’Ｒ”）０-３Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）０-３Ｈ、（ＣＲ’Ｒ”）０-３Ｓ（Ｏ）０-３Ｒ’（例、 -ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ）、（ＣＲ’Ｒ”）０-３Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）０-３Ｈ（例、-ＣＨ２ＯＣＨ３または-ＯＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０-３Ｓ（ＣＲ’Ｒ”）０-３Ｈ（例、 -ＳＨまたは -ＳＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０-３ＯＨ（ｅ．ｇ．， -ＯＨ）、（ＣＲ’Ｒ”）０-３ＣＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ”）０-３（置換または非置換フェニル）、（ＣＲ’Ｒ”）０-３（Ｃ３-Ｃ８ シクロアルキル）、（ＣＲ’Ｒ”）０-３ＣＯ２Ｒ’（例、 -ＣＯ２Ｈ）または（ＣＲ’Ｒ”）０-３ＯＲ’基、またはＲ’およびＲ”がそれぞれ独立して水素である自然発生的アミノ酸の側鎖、Ｃ１-Ｃ５アルキル、Ｃ２-Ｃアルケニル、Ｃ２-Ｃ５アルキニルまたはアリール基から選択される構成成分を含む。このような置換基は例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酢酸、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酢酸、ホスホン酸、ホスホネート、シアノ，アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、オキシム、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酢酸、サルフェート、スルホン、スルホン酢酸、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、または芳香族またはヘテロ芳香族構成成分を含む。特定の実施態様において、カルボニル構成成分（Ｃ＝Ｏ）はさらにオキシム構成成分を誘導し、例えばアルデヒド構成成分はオキシム（−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ）アナログとして誘導される。炭化水素鎖に置換される構成成分は適��であればそれ自体が置換可能であることは、当業者に理解される。シクロアルキルはさらに、上述の置換基などと置換される。「アラルキル」構成成分は、アリール（例、フェニルメチル（すなわち、ベンジル））と置換されるアルキルである。
【００３９】
用語「アルケニル」は、長さが類似し、上述のアルキルに置換可能な不飽和脂肪族基を含み、少なくとも１つの２重結合を含む。
【００４０】
例えば、用語「アルケニル」は、直鎖アルケニル基（例、エセニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等）、分枝鎖アルケニル基、シクロアルケニル（脂環式）基（シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。用語「アルケニル」はさらに、炭化水素基幹の１つ以上の炭素を置換する酸素、窒素、硫黄またはリン原子をさらに含むアルケニル基を含む。１つの実施態様において、直鎖または分枝鎖アルケニル基は、その基幹に６またはそれ以下の炭素原子を有する（例、直鎖でＣ２−Ｃ６、分枝鎖でＣ３−Ｃ６）。同様に、望ましいシクロアルキル基はその環状構造に３−７炭素原子を有するが、その環状構造に５または６炭素を有することがより望ましい。用語Ｃ２−Ｃ６は、２から６炭素原子を有するアルケニル基を含む。
【００４１】
さらに、用語アルケニルは、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」を含み、置換アルケニルは、炭化水素基幹の１つ以上の炭素に水素を置き換える置換基を有するアルケニル構成成分を指す。このような置換基は例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酢酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酢酸、ホスホン酸、ホスホネート、シアノ，アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酢酸、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホン、スルファモイル、スルホン酢酸、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族またはヘテロ芳香族構成成分を含む。
【００４２】
用語「アルケニル」は、長さが類似し、上述のアルキルに置換可能な不飽和脂肪族基を含み、少なくとも１つの２重結合を含む。
【００４３】
例えば、用語「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（例、エチニル、プロピニル、ブチルニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等）、分枝鎖アルキニル基およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基を含む。用語アルケニルはさらに、炭化水素基幹の１つ以上の炭素を置換する酸素、窒素、硫黄またはリン原子をさらに含むアルケニル基を含む。特定の実施態様において、直鎖または分枝鎖アルケニル基は、その基幹に６またはそれ以下の炭素原子を有する（例、直鎖でＣ２−Ｃ６、分枝鎖でＣ３−Ｃ６）。用語Ｃ２−Ｃ６は、２から６炭素原子を有するアルケニル基を含む。
【００４４】
さらに、用語アルケニルは、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」を含み、置換アルケニルは、炭化水素基幹の１つ以上の炭素に水素を置き換える置換基を有するアルケニル構成成分を指す。このような置換基は例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酢酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酢酸、ホスホン酸、ホスホネート、シアノ，アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酢酸、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホン、スルファモイル、スルホン酢酸、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族またはヘテロ芳香族構成成分を含む。
【００４５】
用語「アミン」または「アミノ」は、当業者が一般的に用いる分子、構成分子または官能基に幅広く適用されており、一級、二級または三級とある。用語「アミン」または「アミノ」は、窒素原子が少なくとも１つの炭素、水素またはヘテロ原子に共有結合している化合物を含む。用語は例えば、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「ジアリールアミノ」、「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」、「アリールアミノアルキル」「アルクアミノアルキル」、「アミド（ａｍｉｄｅ）」、「アミド（ａｍｉｄｏ）」および「アミノカルボニル」を含むがこれに限らない。用語「アルキルアミノ」は、窒素が少なくとも１つの付加アルキル基に結合する基および化合物を含む。用語「ジアルキルアミノ」は、窒素が少なくとも２つの付加アルキル基に結合する基を含む。用語「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」は、窒素が少なくとも１つまたは２つのアリール基にそれぞれ結合する基を含む。用語「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」は、少なくとも１つのアルキル基および少なくとも１つのアリール基に結合するアミノ基を指す。用語「アルクアミノアルキル」は、アルキル基に結合している窒素原子に結合するアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を指す。
【００４６】
用語「アミド（ａｍｉｄｅ）」、「アミド（ａｍｉｄｏ）」または「アミノカルボニル」は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合する窒素原子を含む化合物または構成成分を含む。用語は、カルボニル基に結合するアミノ基に結合するアルキル、アルケニル、アリールまたはアルキニルを含む「アルクアミノカルボニル」または「アルキルアミノカルボニル」を含む。それは、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合するアミノ基に結合するアリールまたはヘテロアリール構成成分を含むアリールアミノカルボニルおよびアリールカルボニルアミノを含む。用語「アルキルアミノカルボニル」、「アルケニルアミノカルボニル」、「アルキニルアミノカルボニル」「アリールアミノカルボニル」、「アルキルカルボニルアミノ」、「アルケニルカルボニルアミノ」、「アルキニルカルボニルアミノ」および「アリールカルボニルアミノ」は用語「アミド（ａｍｉｄｅ）」に含まれる。アミド（ａｍｉｄｅ）はまた、尿素基（アミノカルボニルアミノ）およびカルバメート（オキシカルボニルアミノ）を含む。
【００４７】
本発明の特定の実施態様において、用語「アミン」または「アミノ」は、式Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９およびＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９の置換基を指し、式中Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して−Ｈおよび-（Ｃ１−４アルキル）０−１Ｇからなる群より選択され、式中Ｇは−ＣＯＯＨ、−Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよび-Ｃ（Ｏ）−アリールからなる群より選択され、
またはＮ（Ｒ８）Ｒ９は、ピロリル、テトラゾニウム、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ジメチルピロリル、イミダゾリル、モルホリノ、もしくは
2009507860.tif 000003
である。
【００４８】
用語「アリール」は、０から４のヘテロ原子を含む５−および６−員環芳香族基を含む基を含み、例えば、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンおよびそれに類似するものが含まれる。さらに用語「アリール」は、３環系、２環系など多環アリール基を含み、例えばナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、アントリル、フェナントリル、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリンまたはインドリジンを含む。環状構造にヘテロ原子を有するこれらのアリール基はまた、「アリール複素環、ヘテロ環」、「複素環、ヘテロ環」、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族基」と称される。１つ以上の環位で上述された置換基と置換される芳香環は、例えば、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酢酸、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、リン酢酸、ホスホン酸、ホスホネート、シアノ，アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酢酸、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホン、スルファモイル、スルホン酢酸、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族またはヘテロ芳香族構成成分を含む。アリール基は、芳香族ではない脂環または複素環と縮合または架橋され、多環を形成できる（例、テトラリン）。
【００４９】
本発明の化合物のいくつかの構造は不済炭素原子を含むことを考慮する。それに従い、これらの不済炭素原子から生じた異性体（例、全ての光学異性体およびジアステレオマー）は本発明の範囲に含まれることを理解する。これらの異性体は、古典的分離法および立体化学による制御合成により実質上純型で獲得できる。さらに、本願で開示される構造、その他の化合物および構成成分はその全ての互変異性体を含む。本願に開示される化合物は当業者に公知の合成法により獲得される。
【００５０】
さらに、「そのいずれの組み合わせ」という表現は、列記される官能基および分子が組み合わされより大きな分子構造を形成することを暗示する。例えば、用語「フェニル」、「カルボニル」（または「＝Ｏ」）、「−Ｏ−」、「−ＯＨ」およびＣ１−６（すなわち、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）は組み合わされ３−メトキシ（基）−４−プロポキシ安息香酸置換基を形成し、または用語「酸」（すなわち、−ＣＯＯＨ）およびＣ１−６（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ３）は組み合わされエチルエステル置換基を形成する。官能基および分子が組み合わされより大きな分子構造を形成するとき、各原子の価数を充たすために水素が除去または添加されることを理解する。
【００５１】
本願で使用される通り、用語「薬学的に許容される塩」は、無機酸および有機酸を含む薬学的に許容される非毒性酸から調剤された本発明の塩を指す。適切な非毒性酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸および類似する酸等の無機酸および有機酸を含む。特に望ましい塩、本発明の化合物のナトリウム、リジンおよびアルゼンチン塩である。
【００５２】
本願で使用されるとおり、用語「神経栄養因子」または「ニューロトロフィン」（また、以下「ＮＴ」と称される）は、構造的にＮＧＦと相同する２量体型のタンパク質ファミリーを指す。用語は、前駆物質（ｐｒｏ−ニューロトロフィン、例ｐｒｏ−ＮＧＦ）および３つのヘアピン表面ループ、Ｐ鎖、およびＮとＣ末端を含む成熟型タンパク質を含む。例えばＵＳ２００２／０１６９１８２Ａ１およびＲｉｏｐｅｌｌｅら、Ｃａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈｙｓ．およびＰｈａｒｍ．６０：７０７（１９８２）；Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎら．ＰＮＡＳ  ＵＳＡ１０１（１６）：６２２６−６２３０、（２００４））に開示される検定を利用して決定されるとおり、ニューロトロフィンは脊椎動物のニューロン生存、分化および機能に関する生物活性の少なくとも１つを助長する。神経栄養因子は例えば、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ＮＧＦ、ニューロトロフィン３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン−４／５（ＮＴ−４／５）およびニューロトロフィン−６（ＮＴ６）を含む（Ｒ．Ｍ．Ｌｉｎｄｓａｙら：ＴＩＮＳ、ｖｏｌ．１７、ｐ．１８２（１９９４）およびＲ．Ｍ．Ｌｉｎｄｓａｙ：Ｐｈｉｌ．Ｔｒａｎｓ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｌｏｎｄ．Ｂ．ｖｏｌ．３５１、ｐ．３６５−３７３（１９９６））。さらに、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、グリア誘導神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、グリア細胞成長因子２（ＧＧＦ２）、中枢神経成長因子（ＡＦ−１）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）（Ａ．Ｅｂｅｎｓら、Ｎｅｕｒｏｎ、ｖｏｌ．１７、ｐ．１１５７−１１７２（１９９６））が、神経栄養因子と考えられる。さらに、バイオテクノロジーを用いて生産された上記神経栄養因子の製品は、従来の遺伝子工学技術を用いて一部置換、付加、削除または除去され派生したもので、またこれらの製品が自然発生的神経栄養因子の生物活性を示す限り本発明の神経栄養因子の範囲に含まれる。
【００５３】
本願で使用されるとおり、用語「ニューロトロフィン受容体」（また、以下「ＮＴＲ」と称される）は、ニューロトロフィンに結合する受容体を指す。特定の実施態様において、ニューロトロフィン受容体は一般的に「Ｔｒｋ」受容体または「Ｔｒｋｓ」と称される受容体のチロシン・キナーゼファミリーに属し、細胞表面に発現する。Ｔｒｋファミリーは、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣを含むがこれに限らない。特定の実施態様において、ニューロトロフィン受容体はＴｒｋＡである。別の実施態様において、ニューロトロフィン受容体はｐ７５ＮＴＲであり、ｐ７５、低親和性神経成長因子または共通ニューロトロフィン受容体とも称される。これらの受容体はニューロトロフィン受容体を発現する動物種（例、ヒト、ネズミ、ウサギ、豚、馬等）から得られ、完全長受容体、代替スプライシングおよび／または挿入によって生じた切断および異型、自然発生的対立遺伝子多型やこれらの受容体の官能的誘導体を含む。
【００５４】
「ニューロトロフィン媒介性活性」はニューロトロフィンの存在により直接または間接的に通常調節（例、抑制または助長）された生物活性である。ニューロトロフィン媒介性活性は、例えば、ｐ７５ＮＴＲ受容体へのニューロトロフィンの結合、Ｔｒｋ受容体（例、ＴｒｋＡ）の１つへのニューロトロフィンの結合、ニューロトロフィン受容体の二量化および／またはリン酸化の助長、ニューロン生存、ニューロン突起形成および突起伸長を含むニューロン分化、神経伝達および酸素誘導などの生物学的変化を含む。ＮＧＦまたはｐｒｏ−ＮＧＦなど特定のニューロトロフィンによって媒介される生物活性は、「ニューロトロフィン媒介性活性」という記述のように前記ニューロトロフィンを参照することにより参照される。（「ＮＧＦ媒介性活性」はまた「ｐｒｏＮＧＦ媒介性活性」を含むことに留意する。）ニューロトロフィン媒介性活性を抑制する化合物の能力を決定するために、従来の生体外および生体内分析が使用される。例えば、米国特許第２００２／０１６９１８２Ａ１号に開示される分析など受容体結合分析が使用され、化合物がニューロトロフィン／受容体結合を抑制するか評価される。神経突起の生存および伸長の抑制は、Ｒｉｏｐｅｌｌｅらｉｎ  ｔｈｅ  Ｃａｎ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈｙｓ．およびＰｈａｒｍ．、１９８２、６０：７０７によって開示される生体内分析を用いて決定される。ニューロトロフィン媒介性活性を抑制する化合物の能力を決定するために使用される生体外および生体内分析のその他の例は、本願の「発明の例証」項に開示される。
【００５５】
本願で使用される「神経伝達」とは、神経伝達物質と称される小さなシグナル伝達物質がニューロンから別の細胞へ規則的にかつ急速に移動するプロセスである。一般的に、活動電位に関連する減極後、神経伝達物質はシプナス神経末端から分泌される。神経伝達物質はシナプス間隙に拡散し、シナプス後細胞の特定の受容体に作用する。シナプス後細胞は多くの場合ニューロンであるが、別の細胞種の場合もある（神経筋接合部の筋繊維等）。神経伝達物質の活動は、刺激、シナプス後細胞の減極または抑制を含み、結果過分極となる。神経伝達は、シナプス前またはシナプス後に通常活動する神経修飾物質によって急速に増加または減少する。ニューロトロフィンファミリー（特に、ＮＧＦおよびＢＤＮＦ）は、多様な神経細胞に顕著な神経調節作用を与えることが明らかにされている（Ｌｏｈｏｆら、Ｎａｔｕｒｅ  ３６３（６４２７）：３５０−３（１９９３）；Ｌｉら、  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  １８（２４）：１０２３１−４０．（１９９８））。ＢＤＮＦは神経伝達物質と類似した活動をすることが示唆されており、ターゲット細胞に直接作用し特定のイオンチャンネルを素早くかつ直接開閉することによりその興奮性を修正する（Ｒｏｓｅら、Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ．２６（１１）：１１８５−９４．（２００４））。
【００５６】
神経伝達が研究されるいくつかの単純な方法がある。培養ニューロンからの神経伝達物質の放出は、ＨＰＬＣ、放射標識された神経伝達物質またはその他方法を用いて直接定量される。ＦＭ１−４３、シナプス小胞サイクリングの蛍光マーカーなどの色素によって測定される。さらに、ニューロン間の神経伝達は標準の電気生理学的方法を用いて直接観察され、イオンチャンネル電流に与えるニューロトロフィンの神経伝達物質のような効果を有する。ＢＤＮＦおよびＮＧＦなどニューロトロフィンが、神経伝達物質の放出および神経伝達に与える効果の研究に様々な方法が適用される。を与えることが明らかにされている（Ｌｏｈｏｆら；Ｌｉら；Ｒｏｓｅら）。
【００５７】
本願で使用される用語「接触」は、前記ターゲットと相互作用するなど直接的に、またはターゲットの触媒活性が依存性である別のターゲットを相互作用するなど間接的に、化合物がターゲットの活性に影響を与えるように、本発明の化合物およびターゲット、すなわちＮＧＦ、ＮＧＦ、ｐ７５ＮＴＲおよび／またはＴｒｋＡを接合することを指す。例えば、本発明の化合物は、ＴｒｋＡへ直接接触（例、結合）することでＴｒｋＡの活性に影響を与え、またはｐ７５ＮＴＲへ接触（例、結合）することでＴｒｋＡの活性に影響を与える。これらの「接触」は、テスト管、ペトリ皿またはそれに類似した「生体外で」またはマウス、ラットまたはヒトなど対象に投与するなど「生体内」で完了される。テスト管における接触は関連する化合物およびターゲットのみ、または細胞全体に影響を与える。細胞は、細胞培養皿で維持または成長し、その環境において化合物と接触する。「接触」とは、本発明の化合物が直接ターゲットに結合すること、またはターゲットに接近することを指す。
【００５８】
ニューロトロフィン媒介性活性の例は、疼痛（例、炎症性痛覚、急性疼痛、慢性癌性痛、慢性非癌性痛および神経障害性疼痛）、炎症性疾患、泌尿生殖器系および消化器系疾病および疾患、および神経疾患（例、神経変性障害または精神神経疾患）を含むがこれに限らない。
「疼痛」とは、実際のまたは起こりうる組織損傷に関連する不快な感覚および精神的な体験と定義され、またこれら損傷に関して記述される（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｐａｉｎ−ＩＡＳＰ）。疼痛は概して、持続期間（すなわち、急性的および慢性的疼痛）および／または根本的な病態生理学（すなわち、侵害受容性疼痛および神経障害性疼痛）に基づき分類される。
【００５９】
急性疼痛は、対応する組織損傷および疾病を引き起こし、防御機能の役割を果たす精神、認識および五感機能の不快な経験として表現される。急性疼痛は通常病状（例、損傷、手術、出産、医療措置、急性の疾病状態）に伴うもので、その疼痛は原因となる損傷の治癒と共に和らぐ。急性疼痛は多くの場合侵害受容性であるが、神経障害性の場合もある。
【００６０】
慢性疼痛は、治癒期間を超え、疼痛の存在、強度および／または範囲を説明するには低度または不十分な病変レベルを有する疼痛である。急疼痛とは異なり、慢性疼痛は適応目的を果たさない。慢性疼痛は、侵害受容性、神経障害性またはその両方であり、怪我（例、損傷または手術）、悪性疾患または多様な慢性疾患（例、関節炎、線維筋痛および神経障害）により引き起こされる。いくつかの場合、慢性疼痛は明確な原因無くとも新たに生じる。
【００６１】
「侵害受容性疼痛」は、組織または臓器への損傷からくる疼痛である。侵害受容性疼痛は、身体表部または深部組織で疼痛の受容体の継続的な活性により生じる。侵害受容性疼痛はさらに、「皮膚痛」、「深皮膚痛」および「内臓痛」を含む「体性痛」として特徴付けられる。
【００６２】
「体性痛」は、「皮膚痛」および「深皮膚痛」および「内臓痛」を含む。皮膚痛は皮膚、皮下組織および関連組織の損傷、疾病、疾患または新生物により引き起こる。皮膚痛に関連する状態の例は、切り傷、火傷、感染、裂傷、外傷および術後または外科治療による疼痛（例、切開部）を含むがこれに限らない。
【００６３】
「深部体性痛」は、靭帯、腱、骨、血管および結合組織を含む筋骨格組織の損傷、疾病、疾患または新生物により引き起こる。深部体性痛または深部体性痛に関連する状態の例は、捻挫、骨折、関節痛、脈管炎、筋肉痛および筋膜疼痛を含むがこれに限らない。関節痛は、損傷された（打撲、骨折または脱臼等）および／または炎症（例、関節炎）を引き起こしている関節の疼痛である。脈管炎は、疼痛を伴う血管の炎症を指す。筋肉痛は、筋肉から生じる疼痛である。筋膜疼痛は、筋膜および／または筋肉の損傷または炎症から引き起こる疼痛である。
【００６４】
内臓痛は循環器系、呼吸器系、泌尿生殖器系、消化器系、免疫系および耳鼻咽喉を含むがこれに限らない体器官および内部空洞の損傷、疾病、疾患または新生物に関連する。内臓痛は体器官および組織に影響を与える感染および寄生虫症に関連することもある。内臓痛を特定するのは非常に困難であり、内臓組織の損傷は関連痛に示され、これは損傷局部と完全に無関係な部位に疼痛を知覚する。例えば、心筋虚血（筋肉組織の一部への血流の損失）心臓は、参照した疼痛の良い例となりうる。締め付けられるような感覚が胸部上部に、また左側肩部、腕および手に疼痛を感じる。心筋虚血は、心筋虚血および四肢麻痺のヒトにより広く報告されている経験から物理的信号をもはや有さないまたは獲得しない四肢の疼痛である。
【００６５】
「神経障害性疼痛」または「神経原性疼痛」は、神経系の原発病変、機能障害または摂動により引き起こされるまたは生じる疼痛である。神経障害性疼痛は末梢神経系の（「末梢神経障害性疼痛」）および／または中枢神経系の損傷、炎症、疾病または新生物の結果生じる。例えば、神経障害性疼痛は、刺激を受けたり、閉じ込められたり、縮んだり、切断されたり、炎症を起こしたりする神経によって引き起こる（神経炎）。糖尿病性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛（「帯状疱疹」）、脳卒中後の疼痛および複合性局所疼痛症候群（反射性交感神経性ジストロフィーまたは「ＲＳＤ」および灼熱痛とも称される）など、多くの神経障害性疼痛症候群がある。
【００６６】
本願で使用される用語「炎症性疾病または疾患」は、関連する組織および器官において血流の増加、浮腫、免疫細胞の活性（例、拡散、サイトカイン酸性またはファゴサイトーシスの増強）、熱、赤み、腫れ、疼痛および機能損失によって一般的に特徴付けられる炎症によって部分的に引き起こされるまたは悪化する疾病または疾患を含む。炎症の原因は、身体的損傷、化学物質、微生物、組織壊死、癌またはその他媒介物に起因する。炎症性疾患は、急性炎症性疾患、慢性炎症性疾患および再発症性疾患を含む。急性炎症性疾患は比較的短期間の疾患で、数週間と長引くこともあるが、通常数分から１，２日間続く。急性炎症疾患の最大の特徴は、血流の増加、液体および血漿タンパク質（浮腫）の浸出、および好中球など白血球の移動を含む。慢性炎症性疾患は、数週間から数ヶ月、数年、さらにそれ以上と長期間にわたる疾患であり、リンパ球およびマクロファージの存在と血管および結合組織の拡散に組織的に関連する。再発症性疾患は、一定期間後に再発する疾患または定期的な発作を伴う疾患を含む。いくつかの疾患は１つ以上の分類に分けられる。
【００６７】
用語「神経疾患」および「神経変性障害」は、末梢神経系および中枢神経系を含む神経系の損傷、疾病および機能障害を指す。神経疾患および神経変性障害は、ニューロトロフィン媒介性生物活性に関連する疾病および疾患を含むがこれに限らない。神経疾患の例は、アルツハイマー病、てんかん、癌、神経筋障害、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、脳虚血、神経障害（例、化学療法による神経障害、糖尿病性神経障害）、網膜色素変性、ハンチントン舞踏病およびパーキンソン病および血管拡張性失調症を含むがこれに限らない。
【００６８】
本願で使用される「神経障害」は、脳および脊髄間で情報を伝達する神経の欠損により生じる１つ以上の疼痛、感覚の消失および筋肉制御不能と定義される。いつくかの場合、血管、腸およびその他器官を統制する神経の欠損は、異常な血圧、消化不良およびその他基本的な人体機能の消失を引き起こす。末梢神経障害は、単一神経または神経グループに損傷を与え単発神経炎また複数神経にも影響を与える（多発性神経障害）。
【００６９】
用語「治療された」、「治療する」および「治療」は、治療中の疼痛、炎症性疾患、神経疾患、泌尿生殖器疾患または消化器疾患（例、ニューロトロフィン媒介性活性に関連する、または該活性によって引き起こされる）の１つ以上の症状の消失または緩和を含む。特定の実施態様おいて、治療は化合物を調節するＮＧＦ／ＮＴＲなど化合物を調節するＮＴ／ＮＴＲによるニューロトロフィン（例、単量体または２量体）とその受容体の相互作用の調節を含み、その代わりにＮＴ／ＮＴＲは治療されるニュートロフィン媒介性活性に直接または間接的に関連するまたはそれにより引き起こされる１つ以上の症状を消失または和らげる。例えば、治療は疾患の１つまたは複数の症状の消失または疾患の完全な治癒を含む。
【００７０】
本願で使用された、化合物の「治療的有効量」は、疼痛、炎症性疾患、神経疾患、泌尿生殖器疾患または消化器疾患（例、ニューロトロフィン媒介性活性の多様な形態的および身体的症状の防止）の治療または防止に必要なまたは十分な量である。一例として、化合物の効果的な量とは、対象の疼痛、炎症、神経疾患、泌尿生殖器疾患または消化器疾患など、疾患の少なくとも１つ以上の症状を緩和するに十分な量である。
【００７１】
用語「対象」とは、ニューロトロフィン関連状態またはニューロトロフィン関連疾患または直接または間接的にニューロトロフィンシグナルに関与する疾患に苦しむまたは苦痛を感じる動物を含む。別の実施例において、対象とは、疼痛、炎症性疾患、神経疾患、呼吸器疾患、泌尿生殖器疾患または消化器疾患に苦しむ動物を含む。対象の例は、ヒト、犬、牛、馬、豚、羊、山羊、猫、マウス、ウサギ、ラットおよび遺伝子組み換えされたヒト以外の動物などの哺乳動物を含む。特定の実施態様において、疼痛、炎症性疾患、神経疾患、泌尿生殖器疾患または消化器疾患（例、ニューロトロフィン媒介性活性に関連）に苦しむ、苦しむ危険性がある、苦しむ可能性があるヒトなどのように、対象はヒトである。
【００７２】
用語「ＮＴ／ＮＴＲモジュレータ」は、ニューロトロフィンとニューロトロフィン受容体の相互作用を調節、すなわち抑制、助長もしくは変更する化合物を指す。    例えば、用語「ＮＧＦ／ＮＴＲモジュレータ」は、ＮＧＦ（またはｐｒｏＮＧＦ）とｐ７５ＮＴＲ、ＴｒｋＡまたはｐ７５ＮＴＲおよびＴｒｋＡの相互作用を調節、すなわち抑制、助長もしくは変更する化合物を指す。ＮＧＦ／ＮＴＲモジュレータの例は、式１６、１７、１８、１９、２０、２１および２２の化合物と、薬学的に許容される塩などその塩を含む。ＮＧＦ／ＮＴＲモジュレータの追加例は、表１の化合物、またはその誘導体および断片、薬学的に許容される塩などその塩を含む。式１６、１７、１８、１９、２０、２１および２２の化合物および表１の化合物、すなわち本発明のＮＴ／ＮＴＲモジュレータまたはＮＧＦ／ＮＴＲモジュレータもまた「本発明の化合物」として本願で参照される。特定の実施態様において、表１の化合物を含む本発明のＮＧＦ／ＮＴＲモジュレータは、必要とする対象の疼痛、炎症、神経疾患、呼吸器疾患、泌尿生殖器疾患または消化器疾患を治療するために使用される。別の実施態様において、表１の化合物を含む本発明の化合物は必要とする対象の炎症性疾患を治療するために使用される。
【００７３】
ニューロトロフィン／ニューロトロフィン受容体相互作用のモジュレータ
１つの態様において、本発明はニューロトロフィンとニューロトロフィン受容体の相互作用を調節する化合物を提供する。特定の実施態様において、化合物は、ニューロトロフィン受容体（ＮＴＲ）を使用し、神経成長因子（ＮＧＦ）および／またはその前駆物質との相互作用を調節する。別の実施態様において、化合物はｐ７５ＮＴＲ受容体を使用し、ＮＧＦおよび／またはその前駆物質との相互作用を調節する。また別の実施態様において、化合物はＴｒｋＡ受容体を使用し、ＮＧＦ（またはｐｒｏＮＧＦ）の相互作用を調節する。さらに別の実施態様において、化合物はｐ７５ＮＴＲおよびＴｒｋＡ受容体両方を使用し、ＮＧＦ（またはｐｒｏＮＧＦ）の相互作用を調節する。
【００７４】
別の態様において、本発明の化合物は、本発明の効果的な量の化合物を対象に投与する方法を含み、それを必要とする対象が訴える疼痛、炎症性疾患、神経疾患、呼吸器疾患、泌尿生殖器疾患または消化器疾患を治療する。
【００７５】
理論に制限されなければ、本発明の化合物の電気陰性原子、例えばＮＧＦ／ＮＴＲモジュレータは、生理学的状態にある時完全または部分負電荷を帯びるため、ＮＧＦリジン残渣の正電荷を帯びた側の鎖と静電的に相互作用すると考えられる。従って、例えば水素結合、イオン／イオン相互作用、イオン／双極子相互作用または双極子／双極子相互作用などの相互作用が生じる。ＮＧＦ／ＮＴＲモジュレータの疎水性領域または構成成分は、疎水的相互作用を通じて、ＮＧＦの疎水性領域と相互作用する。理論に制限されなければ、本発明の化合物はＮＧＦとｐ７５ＮＴＲおよび／またはＴｒｋＡの相互作用を妨げ、そこで調節することで、ＮＧＦと相互作用すると考えられる。
【００７６】
１つの実施態様において、本発明の化合物は一般的式１６で示され、
2009507860.tif 000004
式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素原子、−Ｎ（Ｈ）−、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、酸、シアノ、スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミド（ａｍｉｄｅ）、エステル、エーテル、チオエーテル、アルケン、フラン、チオフェン、チアゾール、ニトロ、アルケン、テトラゾール、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、アゼピンおよびそのいずれかの組み合わせからなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００７７】
式１６の別の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケン、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、Ｃ１−６−アルケン、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルからなる群より選択され、
ここで、アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基がさらに独立して１度以上Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケン、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、Ｃ１−６−アルケン、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルまたはアゼパニルと置換される。
【００７８】
式１６の別の実施態様において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨおよびＮ（Ｒ８）Ｒ９からなる群より選択され、式中Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して−Ｈおよび-（Ｃ１−４アルキル）０−１Ｇからなる群より選択され、式中Ｇは−ＣＯＯＨ、−ＰＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよび-Ｃ（Ｏ）−アリールからなる群より選択され、
【００７９】
式１６のさらに別の実施態様において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素であり、Ｒ１およびＲ１ａにおいてＲ１３は水素、Ｃ１−６−アルキル、アミノ、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、Ｃ１−６−アルケン、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、およびアゼパニルからなる群より選択され、またｘは０、１、２、３または４である。
【００８０】
式１６のさらに別の実施態様において、は−ＣＯＯＨ、イミダゾリル、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、モルホリノ、ピペラジニル、−ＰＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｃ１−４アルキルおよび-ＮＯ２である。
【００８１】
式１６の別の実施態様において、Ｒ１３はＣＯＯＨおよび-ＣＯＯ−Ｎａ＋からなる群より選択される。式１６の別の実施態様において、ｘ３であり、Ｒ１３はＣＯＯＨである。式１６の別の実施態様において、Ｒ１３はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９またはＮ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈおよび-（Ｃ１−４アルキル）０−１Ｇからなる群より選択され、式中Ｇは−ＣＯＯＨ、−Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＨ、-Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよび-Ｃ（Ｏ）−アリールからなる群より選択され、Ｎ（Ｒ８）Ｒはピロリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オン、ジメチルピロリル、イミダゾリル、モリホリノである。
【００８２】
式１６の別の実施態様において、Ｒ１３はＮＨ２またはＮ（ＣＨ３）２である。式１６の別の実施態様において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素であり、Ｒ１およびＲ１ａは
2009507860.tif 000005
であり、
式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、Ｃ１−６−アルケン、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルからなる群より選択される。
【００８３】
式１６の別の実施態様において、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、メトキシ（基）、モルホリノ、ピペラジニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキル−エステルからなる群より選択され、またはＲ１２水素である。
【００８４】
式１６の別の実施態様において、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ＳＯ３Ｈ、クロロ、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯ−Ｎａ＋からなる群より選択され、Ｒ１２水素である。式１７の別の実施態様において、Ｒ６およびＲ１２は水素で、Ｒ７は−ＣＯＯＨである、またはＲ６はクロロで、Ｒ１２水素で、Ｒ７は−ＣＯＯＨである、またはＲ６およびＲ１２は水素で、Ｒ７はＳＯ３Ｈである。
【００８５】
式１６の別の実施態様において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素で、Ｒ１が（ＣＨ２）ｘＲ１３であり、
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６−アルキル、アミノ、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、Ｃ１−６−アルケン、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、およびアゼパニルからなる群より選択され、またｘは０、１、２、３または４であり、
Ｒ１ａは
2009507860.tif 000006
であり、
式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、Ｃ１−６−アルケン、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルからなる群より選択される。
【００８６】
式１６の別の実施態様において、Ｒ１３はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９またはＮ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈおよび-（Ｃ１−４アルキル）０−１Ｇからなる群より選択され、式中Ｇは−ＣＯＯＨ、−Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよび-Ｃ（Ｏ）−アリールからなる群より選択され、Ｎ（Ｒ８）Ｒはピロリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オン、ジメチルピロリル、イミダゾリル、モリホリノである。また別の実施態様において、Ｒ１３はＮＨ２またはＮ（ＣＨ３）２である。
【００８７】
式１６のさらに別の実施態様において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素であり、Ｒ１は（ＣＨ２）ｘＲ１３であり、は−ＣＯＯＨ、イミダリル、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、モルホリノ、ピペラジニル、−ＰＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｃ１−４アルキルおよび-ＮＯ２であり、
ｘが、１、２、３または４であり、また
Ｒ１ａは
2009507860.tif 000007
であり、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、メトキシ（基）、モルホリノ、ピペラジニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキル−エステルからなる群より選択され、また
Ｒ１２が水素である。
【００８８】
式１６の別の実施態様において、ｘは３で、Ｒ１３はＣＯＯＨであり、Ｒ６およびＲ１２は水素で、Ｒ７は-ＣＯＯＨである、またはＲ６はクロロで、Ｒ１２は水素で、Ｒ７は-ＣＯＯＨである、またはＲ６およびＲ１２は水素で、Ｒ７はＳＯ３Ｈである。
【００８９】
１つの実施態様において、本発明の化合物は一般的式１７で示され、
2009507860.tif 000008
式中Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ１２ａは、水素原子、−Ｎ（Ｈ）−、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、酸、シアノ、スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミド（ａｍｉｄｅ）、エステル、エーテル、チオエーテル、アルケン、フラン、チオフェン、チアゾール、ニトロ、アルケン、テトラゾール、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、アゼピンおよびそのいずれかの組み合わせからなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００９０】
式１７の１つの実施態様において、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７およびＲ７ａはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、メトキシ（基）、モルホリノ、ピペラジニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキル−エステルからなる群より選択され、またＲ１２およびＲ１２ａは水素である。
【００９１】
式１７の別の実施態様において、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、クロロ、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯ−Ｎａ＋からなる群より選択され、Ｒ１２水素であり、Ｒ６は水素、クロロ、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯ−Ｎａ＋からなる群より選択され、Ｒ７ａよびＲ１２水素である。
【００９２】
式１７の別の実施態様において、Ｒ６がＣＯＯＨで、Ｒ７がＣｌで、Ｒ６ａが−Ｈ、ＮＯ２、ＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３またはＣｌであり、Ｒ７ａ、Ｒ１２およびＲ１２ａが水素である。式１７の別の実施態様において、Ｒ６およびＲ６ａはＣＯＯＨであり、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ１２およびＲ１２ａは水素である。
【００９３】
１つの実施態様において、本発明の化合物は一般的式１８で示され、
2009507860.tif 000009
式中、Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ１２ａはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケン、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルからなる群より選択され、また
Ｒ１は（ＣＨ２）ｘＲ１３であり、Ｒ１３は水素、Ｃ１−６−アルキル、アミノ、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、Ｃ１−６−アルケン、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、およびアゼパニルからなる群より選択され、また
ｘが、０、１、２、３または４である、化合物およびその薬学的に許容される塩、光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ化合物である。
【００９４】
式１８の１つの実施態様において、は−ＣＯＯＨ、イミダゾリル、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、モルホリノ、ピペラジニル、−ＰＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｃ１−４アルキルおよび-ＮＯ２である。式１８の別の実施態様において、ｘ３であり、Ｒ１３はＣＯＯＨである。式１８の別の実施態様において、Ｒ１３はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９またはＮ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈおよび-（Ｃ１−４アルキル）０−１Ｇからなる群より選択され、式中Ｇは−ＣＯＯＨ、−Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＨ、-Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよび-Ｃ（Ｏ）−アリールからなる群より選択され、Ｎ（Ｒ８）Ｒはピロリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オン、ジメチルピロリル、イミダゾリル、モリホリノである。式１８のまた別の実施態様において、Ｒ１３はＮＨ２またはＮ（ＣＨ３）２である。
【００９５】
１つの実施態様において、本発明の化合物は一般的式１９または２０で示され、
2009507860.tif 000010
式中、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａおよびＲ９ａはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケン、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルからなる群より選択される化合物およびその薬学的に許容される塩、光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ化合物である。
【００９６】
式１９または２０の１つの実施態様において、Ｒ６およびＲ８ａは水素で、Ｒ７ａおよびＲ９ａはＣＯＯＮａであり、またはＲ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａおよびＲ９ａが水素である。
【００９７】
１つの実施態様において、本発明の化合物は一般的式２１で示され、
2009507860.tif 000011
式中、Ｒ１、Ｒ８ａおよびＲ９ａはそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケン、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、Ｃ１−６−アルケン、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルからなる群より選択され、
アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基がさらに独立して１度以上Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケン、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、Ｃ１−６−アルケン、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルまたはアゼパニルと置換される化合物およびその薬学的に許容される塩、光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ化合物である。
【００９８】
式２１の１つの実施態様において、Ｒ１は（ＣＨ２）ｘＲ１３であり、
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６−アルキル、アミノ、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキルスルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、Ｃ１−６−アルケン、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、およびアゼパニルからなる群より選択され、また
ｘが、０、１、２、３または４である。
【００９９】
式２１の別の実施態様において、Ｒ１３はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９またはＮ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈおよび-（Ｃ１−４アルキル）０−１Ｇからなる群より選択され、式中Ｇは−ＣＯＯＨ、−Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよび-Ｃ（Ｏ）−アリールからなる群より選択され、
またＮ（Ｒ８）Ｒ９は、テトラゾリル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オン、ジメチルピロリル、イミダゾリル、モルホリノである。
【０１００】
式２１の別の実施態様において、Ｒ１３はＮＨ２またはＮ（ＣＨ３）２である。式２１の別の実施態様において、ｘは３であり、Ｒ１３はＣＯＯＨであり、Ｒ８ａはＨであり、Ｒ９ａはＣＯＯＨである。式２１の別の実施態様では、Ｒ１は
2009507860.tif 000012
であり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、Ｃ１−６−アルケン、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルからなる群より選択される。
【０１０１】
式２１の別の実施態様において、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、メトキシ（基）、モルホリノ、ピペラジニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキル−エステルからなる群より選択され、またはＲ１２水素である。式２１のさらに別の実施例において、Ｒ６はＨＣＯＯＨであり、Ｒ７はＣｌであり、Ｒ１２はＨであり、Ｒ８ａはＨであり、Ｒ９ａはＣＯＯＨである。
【０１０２】
１つの実施態様において、本発明の化合物は一般的式２２で示され、
2009507860.tif 000013
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキルエステル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケン、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、Ｃ１−６−アルケン、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルからなる群より選択され、
アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基がさらに独立して一回または複数回、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルケン、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、Ｃ１−６−アルケン、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルまたはアゼパニルと置換される化合物およびその薬学的に許容される塩、光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ化合物である。
【０１０３】
式２２の１つの実施態様において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素で、Ｒ１が（ＣＨ２）ｘＲ１３であり、
式中、Ｒ１３は水素、Ｃ１−６−アルキル、アミノ、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキルスルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、Ｃ１−６−アルケン、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、およびアゼパニルからなる群より選択され、
ｘが、０、１、２、３または４である。
【０１０４】
式２２の別の実施態様において、Ｒ１３はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９またはＮ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈおよび−（Ｃ１−４アルキル）０−１Ｇからなる群より選択され、式中Ｇは−ＣＯＯＨ、−Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよび-Ｃ（Ｏ）−アリールからなる群より選択され、
またはＮ（Ｒ８）Ｒ９は、ピロリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オン、ジメチルピロリル、イミダゾリル、モルホリノである。
【０１０５】
式２２のさらに別の実施態様において、Ｒ１３はＮＨ２またはＮ（ＣＨ３）２である。式２２のさらに別の実施態様において、は−ＣＯＯＨ、イミダリル、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、モルホリノ、ピペラジニル、−ＰＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｃ１−４アルキルおよび-ＮＯ２である。式２２のさらに別の実施態様において、Ｒ１３はＣＯＯＨおよび-ＣＯＯ−Ｎａ＋からなる群より選択される。式２２の別の実施態様において、ｘ３であり、Ｒ１３はＣＯＯＨである。
【０１０６】
式２２のさらに別の実施態様において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素で、Ｒ１は
2009507860.tif 000014
であり、
式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、ハロゲン、酸、シアノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アミド、Ｃ１−６−アルキル−エステル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ニトロ、Ｃ１−６−アルケン、テトラゾリル、スルホン、尿素、チオ尿素、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルからなる群より選択される。
【０１０７】
式２２の別の実施態様において、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、メトキシ（基）、モルホリノ、ピペラジニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキル−エステルからなる群より選択され、またはＲ１２水素である。
【０１０８】
式２２の別の実施態様において、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、クロロ、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯ−Ｎａ＋からなる群より選択され、Ｒ１２水素である。式２２の別の実施態様において、Ｒ６およびＲ１２は水素で、Ｒ７は−ＣＯＯＨである、またはＲ６はクロロで、Ｒ１２水素で、Ｒ７は−ＣＯＯＨである。
【０１０９】
前述した式１６、１７、１８、１９、２０、２１および２２の化合物は全て、各原子の価数を充たすために隣接する原子間に２重結合および／または水素を含むと理解される。すなわち、２重結合および／または水素が付加され、以下の各原子種に以下の結合数を提供する。炭素：４重結合；窒素：３重結合；酸素：２重結合；硫黄：２−６重結合。
【０１１０】
本発明の特定の実施態様において、式１６、１７、１８、１９、２０、２１および２２のＮＧＦ／ＮＴＲモジュレータは、表１の化合物またはその誘導体および断片であり、薬学的に許容される塩などその塩を含む。
【０１１１】
別の実施態様において、本発明は薬学的に許容される塩などその塩を含み、式１６、１７、１８、１９、２０、２１および２２のＮＧＦ／ＮＴＲモジュレータに関する。本発明の特定の実施例は、表１に列挙されている調整化合物またはその誘導体および薬学的に許容される塩などその塩に関する。
【０１１２】
さらに別の実施態様において、本発明は本願に開示される化合物を調節するＮＴ／ＮＴＲおよび薬学的に許容される担体を含む、薬剤組成物に関する。
【０１１３】
別の実施態様において、本発明は新規化合物または本願に開示される化合物を含む薬剤組成物を含む。例えば、化合物および本願に記載される化合物（例、表１）を含む薬剤組成物は、薬学的に許容される塩などその塩を含み、本発明の一部である。
【０１１４】
表１に記載されるＰＣ１２データ獲得の方法は、実施例１に記載される。各実験は少なくとも１回は各データポイントでｎ値を４で施行された。（ｎ／ａ＝獲得なし）
【表１】
2009507860.tif 000015
2009507860.tif 000016
2009507860.tif 000017
2009507860.tif 000018
2009507860.tif 000019
2009507860.tif 000020
2009507860.tif 000021
【０１１５】
本発明の１つの実施態様において、２−（５−カルボキシ−２−クロロ−フェニル）−１，３，６−トリオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ベンゾ［ｌｍｎ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］［３，８］フェナントロリン−９−カルボン酸（化合物９０）は、対象の疼痛を治療するために使用される。
【０１１６】
本発明の１つの実施態様において、２−（５−カルボキシ−２−クロロ−フェニル）−１，３，６−トリオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ベンゾ［ｌｍｎ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］［３，８］フェナントロリン−９−カルボン酸（化合物９０）は、対象の炎症を治療するために使用される。
【０１１７】
本発明の１つの実施態様において、３−［７−（１−クロロ−４−カルボキシ−フェニル）−１，３，６，８−テトラオキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｌｍｎ］［３，８］フェナントロリン−２−イル］−４−クロロ−安息香酸（化合物１８）は、対象の疼痛を治療するために使用される。
【０１１８】
本発明の別の実施態様において、３−［７−（１−クロロ−４−カルボキシ−フェニル）−１，３，６，８−テトラオキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｌｍｎ］［３，８］フェナントロリン−２−イル］−４−クロロ−安息香酸（化合物１８）は、対象の炎症を治療するために使用される。
【０１１９】
本発明の１つの実施態様において、本発明の調節する化合物はＮＧＦ、ｐ７５ＮＴＲおよびＴｒｋＡと化学的に相互作用する。用語「化学的相互作用」は、疎水性／親水性、イオン（例、クローン引力／反発力、イオン・双極子、電荷移動）、共有結合、ファンデルワールスおよび水素結合など可逆的相互作用を含むがこれに限らない。特定の実施態様において、化学的相互作用は可逆的マイケル付加である。特定の実施態様において、マイケル付加は少なくとも部分的に共有結合の形成に関与する。
【０１２０】
本発明の化合物は当技術分野には既知である標準有機合成手順に従って合成される。本発明の化合物の合成手順は、本願の「発明の例証」項に開示される。
【０１２１】
本発明の化合物の酸付加塩は薬学的に許容される酸から生成されることが最も適しており、また例えば塩酸、硫酸またはリン酸などの無機酸およびコハク酸、マレイン酸、酢酸またはフマル酸などの有機酸と生成されたものを含む。シュウ酸塩など薬学的に許容されないその他の塩は、例えば本発明の単離および実験室用の表１の化合物、または薬学的に許容される酸付加塩へのその後の転換に使用される。また、本発明の溶媒和物および水和物は本発明の範囲に含まれる。
【０１２２】
一定の化合物塩を望ましい化合物塩へ転換するには、一定の塩の水溶液を炭酸ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの塩基の溶液と処理し、エーテルなど適切な溶媒へその後抽出される遊離塩基を放出する標準的な手法が用いられる。遊離塩基はその後、水から分離、乾燥し、さらに必要な酸で処理することで、望ましい塩を提供する。特に望ましい塩は、本発明の化合物のナトリウム、リジンおよびアルゼンチン塩である。
【０１２３】
本発明の特定化合物の生体内加水分解型エステルまたはアミド（ａｍｉｄｅ）は、遊離ヒドロキシまたはアミノ官能基を含む化合物を塩化メチレンまたはクロロフォルムなど不活性溶媒内の塩基が存在する中で望ましいエステルの酸塩化物と処理することで生成される。適する塩基は、トリエチルアミンまたはピリジンを含む。逆に、本発明の化合物および遊離カルボキシ基を含む表１の化合物は、活性化とそれに続いて適切な塩基が存在する中で望ましいアルコールとの処理工程を含む標準的な状態を利用してエステル化される。
【０１２４】
分析
本発明はまた、ＮＧＦ（またはｐｒｏＮＧＦ）とｐ７５ＮＴＲおよび／またはＴｒｋＡなどニューロトロフィン受容体の相互作用を調節する方法に関する。特定の実施態様において、ｐ７５ＮＴＲおよびＴｒｋＡの存在下でＮＧＦおよび／またはその前駆物質ＮＧＦ／ＮＴＲモジュレータ化合物（すなわち、本発明の化合物）のＮＧＦ／ＮＴＲモジュレータ量に接触させ、ＮＧＦ（および／またはｐ７５ＮＴＲおよび／またはＴｒｋＡの相互作用を調節させる方法を含む。
【０１２５】
本発明の方法は例えば、直接的または間接的に受容体機能を調節する可能性のある化合物を選別する細胞培養スクリーニング検定など、生体内で実施することができる。そのような方法において、調節する化合物は、試料または培養物内のＮＧＦおよび／またはその前駆物質のいかなる機能または活性（例、受容体結合）と相互作用し、また取り除くことで機能することができる。調節する化合物はまた、神経細胞培養内のＮＧＦ活性を制御するために使用することもできる。本発明の範囲内の化合物のＮＧＦとｐ７５ＮＴＲおよび／またはＴｒｋＡの相互作用を調節する能力を決定するための生体外架橋検定は当技術分野では既知であり、本明細書における例示において開示される。対応受容体と化合物のＮＧＦの活性を調節する能力を決定する別の検定も、当業者には容易に行うことができる（Ｂａｒｋｅｒら、Ｎｅｕｒｏｎ  １３（１）：２０３−２１５；（１９９４）、Ｄｅｈａｎｔら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １１９：５４５−５５８（１９９３）および米国２００２／０１６９８２参照）。
【０１２６】
ヒトを含む異なる種からの組み換えおよび天然型ニューロトロフィンポリペプチドは、複数の販売源から市販されている（例、Ｐｒｏｍｅｇａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）。さらに、本願で開示される検定で使用されるニューロトロフィンポリペプチドは標準生物学的方法または化学合成によって簡単に生成できる。例えば、望ましいニューロトロフィンをコード化するヌクレオチド配列を含む発現ベクターに移入する宿主細胞は適切な状態で培養されペプチドの発現を引き起こすことができる。分泌されたペプチドはその後標準手法に従って分離されることがある。多数のニューロトロフィンのポリヌクレオチド、前駆物質およびプロモータのコード化は、ある哺乳類種のニューロトロフィンのコード配列を含み、公知である。例えば、ＧｅｎＢａｎｋ  Ｍ６１１７６はＢＤＮＦのコード配列を示す（ＸＭ．００６０２７も参照）。ＢＤＮＦ前駆物質はＢＦ４３９５８９で示され、ＢＤＮＦ特定プロモータはＥｏ５９３３で示される。ｐｒｏＮＧＦおよび成熟型ＮＧＦ（例、ＮＣＢＩ  ＡＣＣＥＳＳＩＯＮ  ＮＯ  Ｐ０１１３８およびＣＡＡ３７７０３）を含むその他のニューロトロフィン、ＮＴ−４／５およびＮＴ−３のコード配列の類似した範囲はまたＧｅｎＢａｎｋ、その他公的にアクセス可能なヌクレオチドおよびアミノ酸配列データベースで利用可能である。あるいは、ＮＧＦなどニューロトロフィンは、ニューロトロフィンを生成できる初代培養細胞または株化細胞を培養すること、およびその培養液（例、培養上清、培養細胞）から分離することで、獲得できる。
【０１２７】
例えばＮＧＦ（および／またはｐｒｏＮＧＦ）とｐ７５ＮＴＲの相互作用、および／またはＮＧＦとＴｒｋＡの相互作用により媒介される１つ以上のプロセスを調節するために、前記方法は生体内で実施される。ニューロトロフィン媒介性生物活性（例、疼痛、炎症性疾患、呼吸器疾患、神経疾患、消化器疾患および泌尿生殖器疾患）に関連するまたはそれにより引き起こされる疾患を治療する本発明の化合物の能力を決定する動物モデルは公知であり、当業者は容易に入手できる。
【０１２８】
例えば、神経（多くの場合、坐骨神経）を損傷した怪我による神経疼痛の動物モデルは、下記に開示されている：Ｚｅｌｔｓｅｒら、２０００、Ｐａｉｎ  ８９：１９−２４；Ｂｅｎｅｔｔら、１９８８、Ｐａｉｎ  ３３：８７−１０７；Ｓｅｌｔｚｅｒら、１９９０、Ｐａｉｎ  ４３：２０５−２１８；Ｋｉｍら、１９９２、Ｐａｉｎ  ５０：３５５−３６３；Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄら、２０００、Ｐａｉｎ  ８７：１４９−１５８およびＤｅｌｅｏら、１９９４、Ｐａｉｎ  ５６：９−１６。糖尿病性神経障害（ＳＴＺ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ−Ｃｏｕｒｔｅｉｘら、１９９４、Ｐａｉｎ  ５７：１５３−１６０）および薬物性神経障害（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ−Ａｌｅｙら、１９９６、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ７３：２５９−２６５；ｏｎｃｏｌｏｇｙ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ、ａｎｔｉ−ＧＤ２ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ−Ｓｌａｒｔら、１９９７、Ｐａｉｎ  ６０：１１９−１２５）のモデルもある。ヒトの急性疼痛は、マウスで化学刺激剤を用いて再生することができる：Ｍａｒｔｉｎｅｚら、Ｐａｉｎ８１：１７９−１８６；１９９９（ｔｈｅ  ｗｒｉｔｈｉｎｇ  ｔｅｓｔ−ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ  ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｎ  ｍｉｃｅ）、Ｃｏｄｅｒｒｅら、Ｐａｉｎ  １９９３、５４：４３−５０（Ｉｎｔｒａｐｌａｎｔａｒ  ｉｎｊｄｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｏｒｍａｌｉｎ）。急性疼痛モデルのその他の種類は、Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅら、２００４、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １４１：８５−９１（ｔｈｅ  ｉｎｃｉｓｉｏｎａｌ  ｍｏｄｅｌ、ａ  ｐｏｓｔ−ｓｕｒｇｅｒｙ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｐａｉｎ）およびＪｏｈａｎｅｋとＳｉｍｏｎｅ、２００４、Ｐａｉｎ  １０９：４３２−４４２（ａ  ｈｅａｔ  ｉｎｊｕｒｙ  ｍｏｄｅｌ）に記載されている。完全フロインドアジュバント（皮下注射）を用いた炎症性疼痛の動物モデルは、Ｊａｓｍｉｎら、１９９８、Ｐａｉｎ７５：３６７−３８２に記載される。３６７−３８２．刺激剤の嚢内注射（完全フロインドアジュバンド、ヨード酢酸、カプサイチン、尿酸結晶等）は動物の関節炎モデルの開発のために使用される（Ｆｅｒｎｉｈｏｕｇｈら、２００４、Ｐａｉｎ  １１２：８３−９３；ＣｏｄｅｒｒｅとＷａｌｌ、１９８７、Ｐａｉｎ  ２８：３７９−３９３；Ｏｔｕｓｋｉら、１９８６、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ、３６５：２３５−２４０）。  ３６５：２３５−２４０）．ストレスによる痛覚過敏症は、Ｑｕｉｎｔｅｒｏら、２０００、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ６７：４４９−４５８に記載される。さらに、疼痛の動物モデルはＷａｌｋｅｒら１９９９  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔｏｄａｙ  ５：３１９−３２１の論文で熟考され、急性疼痛、慢性／炎症性疼痛、および慢性／神経性疼痛などの異なる疼痛のモデルを行動兆候に基づき比較する。鬱病の動物モデルは、Ｅ．Ｔａｔａｒｃｚｙｎｓｋａら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３２（７）１４２３−１４３０（２００１）およびＰ．Ｊ．Ｍ．Ｗｉｌｌら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２２（７）：３３１−３７（２００１））に記載されており、不安神経症のモデルは、Ｄ．Ｔｒｅｉｔ，「Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ａｎｔｉ−ａｎｘｉｅｔｙ  Ａｇｅｎｔｓ：  Ａ  Ｒｅｖｅｉｗ」、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ９（２）：２０３−２２２（１９８５）に記載されている。疼痛に関する追加の動物モデルはまた本願の「発明の例示」項に開示される。
【０１２９】
泌尿生殖器モデルは、硫酸プロタミンおよび塩化カリウムを膀胱に注入することでテスト動物の膀胱容量を減少させる方法を含む（Ｃｈｕａｎｇ、Ｙ．  Ｃ．ら、  Ｕｒｏｌｏｇｙ  ６１（３）：  ６６４−６７０、２００３参照）。これらの方法は、Ｓａｓａｋｉら、（２００２）Ｊ．Ｕｒｏｌ．１６８：１２５９−６４に記載されるとおり、膀胱内投与の酢酸を用いた膀胱に関する尿管疾患の許容モデルの使用も含む。脊髄を損傷した患者の治療効能は、Ｙｏｓｈｉｙａｍａら、（１９９９）Ｕｒｏｌｏｇｙ  ５４：９２９−３３に記載される方法を用いて検査することができる
【０１３０】
消化器系モデルは、Ｇａｗａｄ，Ｋ．Ａ．ら、Ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｐＨ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｉｎ  ｐｉｇｓ，  Ｓｕｒｇ  Ｅｎｄｏｓｃ，（２００３）；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｓ．Ｅ．ら、Ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  Ａｃｉｄ  Ｃｌｅａｒａｎｃｅ  Ｔｅｓｔ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｄｏｇｓ，  Ｃａｎ．Ｊ．Ｖｅｔ．Ｒｅｓ．  ５３（２）：２４４−７（１９８９）；およびＣｉｃｅｎｔｅ，  Ｙ．ら、  Ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  Ａｃｉｄ  Ｃｌｅａｒａｎｃｅ：  Ｍｏｒｅ  Ｖｏｌｕｍｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｈａｎ  Ｍｏｔｉｌｉｔｙ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｐｉｇｌｅｔｓ，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｎｕｔｒ．  ３５（２）：１７３−９（２００２）に記載されている。多様な検定のモデルは、内臓運動および直腸拡張に対する疼痛を評価するために使用することができる。例えば、Ｇｕｎｔｅｒら、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．６９（３）：３７９−８２（２０００）、Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ａｎｄ  Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９４（３）：９８３−９９０（２０００）、Ｍｏｒｔｅａｕら、Ｆｕｎｄ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、８（６）：５５３−６２（１９９４）、Ｇｉｂｕｓｏｎら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（Ｓｕｐｐｌ．１）、１２０（５）：Ａ１９−Ａ２０（２００１）と、Ｇｓｃｈｏｓｓｍａｎｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏ．Ｈｅｐａｔ．１４（１０）：１０６７−７２（２００２）を参照することにより、その全体が本願に組み込まれる。
【０１３１】
消化器の運動性は、動物全体の腸の筋肉収集に関する機械的あるいは電気的事象の生体内レコーディング、または臓器浴の生体内で記録された分離された消化器の筋肉兵法の活性に基づき評価される（例えば、Ｙａｕｎら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｌ．１１２（４）：１０９５−１１００（１９９４）、Ｊｉｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８８（１）：９３−９７（１９９９）とＶｅｎｋｏｖａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３００（３）：１０４６−１０５２（２００２））。Ｔａｔｅｒｓａｌｌら、およびＢｏｕｎｔｒａら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２５０：（１９９３）Ｒ５および２４９：（１９９３）Ｒ３−Ｒ４およびＭｉｌａｎｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ、２７４（２）：９５１−９６１（１９９５）参照）。
【０１３２】
神経障害を検査する動物モデルは、Ｍｏｒｒｉｓら、（Ｌｅａｒｎ．Ｍｏｒｉｖ．１９８１；１２：２３９−６０およびＡｂｅｌｉｏｖｉｔｃｈら、Ｃｅｌｌ１９９３；７５：１２６３−７１）に記載されているものを含むがこれらに限定されない。例えば、脊髄損傷の研究を目的とした神経系モデルは、Ｙｏｓｈｉｙａｍａ、Ｍ．ら、Ｕｒｏｌｏｇｙ５４（５）：９２９−９３３（１９９９）に記載されている。
【０１３３】
疼痛および炎症の動物モデルのさらなる例示は、表２に列挙されているモデルを含むがこれらに限定されない。
【０１３４】
【表２】
2009507860.tif 000022
2009507860.tif 000023
【０１３５】
従って、本願で記載されている特定の物質（例、ＮＧＦ／ＮＴＲモジュレータ）は動物モデルにおいて、効能、毒性またはこれらの物質を使用した治療の副作用を決定するために適用することができる。
【０１３６】
従って、本発明は本願で開示されている治療の前述したスクリーニング検定により特定される新規物質の使用に関する。
【０１３７】
薬剤組成物
本発明は薬剤組成物も提供する。そのような組成物には、治療上（または予防上）有効な量のＮＧＦ／ＮＴＲモジュレータ、および好ましくは、上記記載の本発明の１つ以上の化合物、および薬学的に許容される担体または賦形剤が含まれる。適切な薬学的に許容される担体は、生理食塩水、緩衝生理食塩水、Ｄ型グルコース、水、グリセロール、エタノールおよびそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されない。担体および組成物は、無菌であることがある。処方は、投与方法に適したものである。
【０１３８】
用語「薬学的に許容される担体」とは、公認の技術であり、本発明の化合物の哺乳類への投与に適した薬学的に許容される物質、組成物または賦形剤を含む。担体は、１つの臓器または体の一部から、別の臓器または体の別の一部へと、対象の薬剤の運搬または輸送にかかわる、液体または固体フィラー、賦形剤、溶媒または封入材料を含む。各担体は、薬剤の別の成分に適合し、対象に有害ではないという意味において「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体となる物質のいくつかの例には、以下が含まれる。乳糖、グルコースおよびショ糖などの糖類、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンなどのデンプン、カルボキシメチルセルロールナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体、粉末トラガント、麦芽、ゼラチン、滑石、ココアバターおよび座剤ワックスなどの賦形剤、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油、大豆油などの油、プロピレンクリコールなどのグリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、寒天、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張生理食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール、リン酸エステル緩衝液、および、製剤処方に用いられる他の非毒性適合性物質。
【０１３９】
ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤、および潤滑剤、および着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香料添加剤、香料剤、防腐剤、および酸化防止剤も、組成物に存在する。
【０１４０】
薬学的に許容される酸化防止剤の例には、以下が含まれる。アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性酸化防止剤、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなどの油溶性酸化防止剤、および、クエン酸、エチレンジアミン４酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤。
【０１４１】
適切な薬学的に許容される担体は、水、食塩水（例：ＮａＣｌ）、アルコール、アラビアゴム、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、乳糖、アミロースまたはデンプンなどの炭水化物、シクロデキストリン、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ケイ酸、粘性パラフィン、香料油、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等を含むが、それらに限定されない。医薬品は、無菌であり、必要に応じて、例えば、活性化合物と有害に反応しない潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝液、着色、香料および／または芳香物質などの助剤と混合される。
【０１４２】
必要に応じて、組成物は、少量の湿潤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含んでもよい。組成物は、溶液、懸濁液、乳液、錠剤、ピル、カプセル、徐放性製剤、または粉末であってもよい。組成物は、トリグリセリドなどの従来の結合剤および担体により、座薬として調剤されることがある。経口製剤は、医薬品グレードのマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、サッカリン・ナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な担体を含んでもよい。
【０１４３】
組成物は、ヒトへ静脈内投与に適した薬剤組成物として、通常の手順に従って調剤することができる。一般的に、静脈内投与用の組成物は、等張水性緩衝液中の溶液である。必要に応じて、組成物は、可溶化剤および、注射部位の疼痛を緩和するための局所麻酔剤を含んでもよい。通常、成分は、例えば、凍結乾燥粉末または、アンプルなどの密閉容器、または活性剤の分量を示す小袋中の無水濃縮などの単位剤形に、個別に供給または混合される。組成物が注入により投与される場合、滅菌医薬品グレード水、生理食塩水またはブドウ糖／水を含んだ点滴ボトルにより投薬することができる。組成物が、注射により投薬される場合、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルは、投与前に成分が混ざるように、供給されることがある。
【０１４４】
本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物の放出を制御し、それにより定期的または持続的放出組成物を提供する薬剤を含んでもよい。
【０１４５】
本発明は、本願に開示される化合物のプロドラッグおよびそのようなプロドラッグを含む薬剤組成物に関する。例えば、酸官能基またはヒドロキシル基を有する本発明の化合物は、適切なアルコールまたは酸による対応エステルとして製造され投与することができる。エステルは、それから活性剤を生成するために、対象内の内因性酵素により開列することができる。
【０１４６】
本発明の製剤は、経口、経鼻、局所、経粘膜、経皮、口腔、舌下、直腸、膣内および／または非経口投与に適したものを含む。製剤は便利に単位剤形で提供され、薬学における当業者に周知のいかなる方法により製造されてもよい。単一剤形を製造するために、担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、一般的に治療的効果を生む化合物の量である。一般的に、この量は、１００％中約１％から約９０％の活性成分、好ましくは約５％から約７０％、最も好ましくは、約１０％から約３０％の範囲である。
【０１４７】
これらの製剤または組成物の製造方法は、本発明の化合物と、担体および、任意に１つ以上の副成分の結合をもたらす段階を含む。一般的に、薬剤は均一かつ密接に本発明の化合物と液体担体、および微分化した固定担体、またはその両方の結合をもたらし、それから必要に応じ生成物を生成して製造される。
【０１４８】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル、カシェー、丸薬、錠剤、（通常ショ糖およびアカシアまたはトラガントの香味料の主成分を用いた）トローチ剤、粉末、顆粒の形、または水性または非水性液体中の溶液または懸濁液、または、水中油型または油中水型液体乳剤、またはエリキシル剤またはシロップ、または（ゼラチンおよびグリセリンなどの不活性主成分、またはショ糖およびアカシアを用いた）パスティールおよび／または洗口剤であってもよく、それぞれ活性成分とする本発明の化合物の所定量を有してよい。本発明の化合物は、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与してもよい。
【０１４９】
経口投与（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒など）の本発明の固形剤形において、活性成分は、１つ以上のクエン酸ナトリウムまたはリン酸２カルシウム、および／または以下のいずれかを含む薬学的に許容される担体と組み合わされる。デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸などの充てん剤または増量剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および／またはアカシアなどの結合剤、グリセロールなどの保湿剤、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ粉デンプン、アルギン酸、特定のケイ酸、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、パラフィンなどの溶液緩染剤、４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物などの潤滑剤、および着色剤。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、薬剤組成物は、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固形組成物は、そのような賦形剤をラクトースまたは乳糖および高分子量のポリエチレングリコールなどとして使用し、軟および硬ゼラチンカプセル中の充てん剤として用いてもよい。
【０１５０】
錠剤は、任意に１つ以上の副成分で圧縮または成形により製造される。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性または分散剤を用いて製造することができる。粉末化合物の混合物を不活性希釈剤で湿らせる適切な機械により成形して製造することができる。
【０１５１】
本発明の薬剤組成物の錠剤および糖衣剤、カプセル、丸剤および顆粒などの他の固形剤形は、腸溶被覆剤および薬剤の調剤技術において周知の他の被覆剤などの被覆剤およびシェルで任意に分割または製造される。その中に含まれる活性成分の持続または制御放出を、例えば、所望の放出特性、別の重合体マトリクス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを提供するために、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、提供するために調剤される。それらは、例えば、細菌保持フィルターを介するろ過、または使用直前に、滅菌水または別の注入可能な溶剤中で溶解できる無菌の固体組成物の状態に滅菌剤を取り込むことにより殺菌される。これらの組成物は、乳白剤を任意に含み、消化管の特定の部分における活性成分のみ、または選択的に、任意に、遅延方法で放出する組成物であってもよい。使用可能な包埋組成剤の例には、重合体物質およびワックスが含まれる。活性成分は、適切な場合、１つ以上の上記記載の賦形剤を含む、マクロカプセル剤形であってもよい。
【０１５２】
本発明の化合物の経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含む。活性成分以外に、液体剤形は、例えば、水および別の溶液エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実、ラッカセイ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油）、グリセロール、４ヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンおよびその混合物の脂肪酸エステルなどの可溶化剤および乳化剤などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含む。
【０１５３】
不活性希釈剤以外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤などのアジュバント、甘味剤、香料添加剤、着色剤、香料剤、および防腐剤も含む。
【０１５４】
活性化合物以外に、懸濁液は、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガント、およびその混合物などの懸濁化剤を含む。
【０１５５】
直腸または膣内投与用の本発明の薬剤組成物の製剤は、本発明の１つ以上の化合物と、１つ以上の適切な刺激の少ない賦形剤または、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックスまたはサルチル酸塩を有する担体と組み合わせることにより製造され、室温で固体であるが、体温で液体になる座薬として提示され、腸または膣内で溶けて活性化合物を放出する。
【０１５６】
膣内投与に適した本発明の製剤は、適切であると当技術分野で知のそのような担体を有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、発泡体またはスプレー式を含む。
【０１５７】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、溶液、パッチ、および吸入を含む。活性化合物は、無菌状態下で、薬学的に許容される担体、および必要とされる、いかなる防腐剤、緩衝剤、または推進剤と混合されることがある。
【０１５８】
本発明の活性化合物以外に、軟膏、ペースト、クリームおよびジェルは、動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、滑石、および酸化亜鉛、またはその混合物などの賦形剤を含む。
【０１５９】
本発明の化合物以外に、粉末およびスプレーは、乳糖、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、および粉末ポリアミド、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含む。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素および、ブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素などの通例の促進剤を追加的に含んでもよい。
【０１６０】
経皮パッチは、本発明の化合物の制御送達を体へ提供する追加利点を有する。そのような剤形は、適切な媒体中の化合物を溶解または分散することで製造することができる。吸収増強剤もまた、皮膚上で化合物の流動を増加するため使用される。そのような流動率は、流率性する膜を提供する、または重合体マトリクスまたはジェル中の活性化合物を分散することにより制御される。
【０１６１】
眼科用製剤、眼軟膏剤、粉末、溶液などもまた、本発明の範囲内として企図される。
【０１６２】
非経口投与に適した本発明の薬剤組成物は、本発明の１つ以上の化合物と１つ以上の薬学的に許容される無菌の等張水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳液、または、使用前に、無菌注射可能な溶液または分散液中に再構成される無菌粉末の組み合わせを含み、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、対象の受容者の血液または懸濁液または増粘剤に等張な製剤を溶かす溶質液を含む。
【０１６３】
本発明の薬剤組成物に使用される適切な水性および非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール（フリセロール、プロプレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、および適切なその混合物、オリーブ油などの植物油、オレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルを含んでよい。例えば、適切な流動率は、レシチンなどのコーティング材の使用により、分散において要求される粒径の維持により、また、界面活性剤の使用により保つことができる。
【０１６４】
これらの組成物には、防腐剤、湿潤材、乳化材、および分散剤などのアジュバントも含んでもよい。微生物の作用の防止は、例えばパラベン、クロロブタノール、ソルビン酸フェノールなどの様々な抗菌剤および抗真菌剤を含有することにより保証されることがある。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含有させるすることも望ましい。また、注射可能な薬剤形の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなど、吸収を遅延する薬剤の含有によってもたらされる。
【０１６５】
ある場合において、薬の効果を持続するために、皮下または筋肉内注入によるその薬の吸収を遅くすることが望ましい。これは、難水溶性の結晶性または無定型物質の液体懸濁液の使用により行われる。次に、薬の吸収率は、言い換えると、結晶の大きさおよび結晶形態により異なる溶解率による。あるいは、非経口投与された剤形の遅延吸収は、油性溶媒中に薬を溶解するまたは懸濁することにより行われる。
【０１６６】
注射可能なデポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性高分子における対象化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することにより製造される。重合体に対する薬の比率および使用される特定の重合体の性質により、薬の放出率を制御することができる。別の生分解性高分子の例には、ポリ（オルソエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。注射可能なデポー製剤は、生体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中の薬を封入して調合される。
【０１６７】
投与方法
本発明は、対象内のＮＧＦ／ＮＲＴ相互作用に媒介される疼痛、炎症性疾患、呼吸器疾患、神経疾患、消化器疾患および泌尿生殖器疾患を含むがそれらに限定されない病状を治療する方法を提供する。方法は、治療効果量のＮＧＦ／ＮＴＲモジュレータを対象に投与する段階を含む。治療される病状は、少なくともある程度、ニューロトロフィン（例：ＮＧＦ）とニューロトロフィン受容体（例：ｐ７５ＮＴＲおよびＴｒｋＡ）の相互作用に媒介されるいかなる病状であってもよい。
【０１６８】
投与されるある化合物の量は、個々の基準で決定され、少なくともある程度、個々の体系、治療される症状の重度、および求められる結果を考慮して決定される。本願に記載されるＮＧＦ／ＮＴＲモジュレータは、単独に投与される、あるいは、モジュレータ、許容可能な担体または希釈剤、および任意に１つ以上の追加薬を有する薬剤組成物中に含まれて投与される。
【０１６９】
これらの化合物は、治療のために、いかなる適切な投与経路で、ヒトおよび他の動物に投与されてもよい。ＮＧＦ／ＮＴＲモジュレータは、吸入噴霧により、薬ポンプまたは、従来の非毒性、生理学的に許容可能な担体または溶媒を有する投薬製剤の埋め込みレザバーを介して皮下、静脈内、非経口、腹腔内、皮内、筋肉内、局所、経腸（例：経口）、直腸、経鼻、口腔、舌下、全身、経膣的に投与される。好ましい投与方法は、経口送達によるものである。投与される剤形（例：シロップ、エリキシル剤、カプセル、錠剤、溶液、発泡体、エマルジョン、ジェル、ゾル）は、部分的に、投与される経路により異なる。例えば、粘膜投与（例：口腔粘膜、直腸粘膜、腸粘膜、気管支粘膜）には、点鼻薬、エアロゾル、吸入剤、噴霧器、点眼薬または座薬を用いてよい。本発明の化合物および薬剤は、鎮痛剤（例：アヘン剤）、抗炎症剤（例：ＮＳＡＩＤｓ）、麻酔剤および１つ以上の症状またはＮＴＲに媒介される病状の原因を制御する他の薬剤などの他の生物学的活性物質と併用して投与することができる。
【０１７０】
特定の実施例において、本発明の薬剤を、治療を必要とする局所部位に、局所的に投与することが望ましい。例えば、これは、制限する目的ではなく、術中の局所注入局所使用、経皮パッチ、注射により、カテーテルを用いて、座薬を用いて、あるいはインプラトを用いて、シラスティック膜または繊維などの膜を含む、多孔質、非多孔質、またはゼラチン様物質の前記インプラントにより行うことができる。例えば、薬剤は、関節または膀胱内に注入することができる。
【０１７１】
本発明の化合物は、任意に、ＮＧＦｐ７５ＮＴＲまたはＴｒｋＡに媒介される病状の症状を治療および／または緩和することで知られる１つ以上の追加薬と組み合わせて投与することができる。追加薬は、本発明の化合物と同時あるいは連続して投与することができる。例えば、本発明の化合物は、少なくとも１つの鎮痛剤、抗炎症剤、麻酔剤、副腎皮質ステロイド（例：デキサメタゾン、ベクロメタゾン・ジプロプリオネート（ＢＤＰ）治療）、抗けいれん剤、抗うつ剤、抗嘔吐薬、抗精神薬、心血管作動薬（例：ベータ遮断薬）および癌治療法と組み合わせて投与することができる。特定の実施態様において、本発明の化合物は、疼痛止めと併用して投与することができる。本願に使用される「疼痛止め」は、鎮痛剤、抗炎症剤、麻酔剤、副腎皮質ステロイド、抗てんかん剤、バルビツレート剤、抗うつ剤、およびマリファナを示すことを目的とする。
【０１７２】
上記記載の併用療法は、本発明の化合物の投与前、同時、または投与後に開始することができる。したがって、本発明の方法は、病気または疾患のための、または別の治療の副作用を改善するための第２治療などの、第２治療を施す段階をさらに含む。そのような第２治療には、例えば抗炎症投薬、および疼痛を治療するために行われるいかなる治療が含まれる。その代わりに、またはそれに加えて、その後の治療には、病気をさらに治療するため、または望キまたは別の治療（例：抗嘔吐薬、抗炎症剤、抗うつ剤、抗精神薬、抗けいれん剤、心血管作用薬、および癌の化学療法薬）の副作用を治療するための投薬を含んでよい。
【０１７３】
本願に使用される「鎮痛剤」は、有意な意識障害または感覚認識なく疼痛を緩和し、副腎皮質ステロイド（例：抗炎症剤）のように、炎症を抑える薬剤である。鎮痛剤は、ＮＳＡＩＤｓ（非ステロイド性抗炎症剤）、麻薬性鎮痛剤、および非麻薬性鎮痛剤に分類することができる。ＮＳＡＩＤｓは、非選択的ＣＯＸ（シクロオキシゲナーゼ）阻害剤および選択的ＣＯＸ２阻害剤に、さらに分類することができる。オピオイド鎮痛剤は、自然、合成、または半合成オピオイド（麻酔性）鎮痛剤であり、例えば、モルヒネ、モルヒネ、コデイン、メペリジン、プロポキシフェン、オキシコドン、ヒドロモルホン、ヘロイン、トラマドールおよびフェンタニルが含まれる。非オピオイド鎮痛剤（非麻酔）鎮痛剤には、例えば、アセトアミノフェン、クロニジン、ＮＭＤＡ拮抗薬、およびカンナビノイドなどが含まれる。非選択的ＣＯＸ阻害剤は、アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ピロキシカム、エトドラクおよびブロムフェナックを含むがそれらに限定されない。選択的ＣＯＸ２阻害剤は、セレコクシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、およびエトリコキシブを含むがそれらに限定されない。
【０１７４】
本願に使用される「麻酔剤」は、投与部位付近の感覚認識を妨げる（局所麻酔）、または意識を変化または消失する（全身麻酔薬）薬剤である。局所麻酔は、リドカインおよびブビカインを含むがそれらに限定されない。
【０１７５】
抗てんかん薬の非制限例には、カルバマゼピン、フェニトイン、およびガバペンチンが含まれる。抗うつ剤の非制限例は、アミトリプチリンおよびデスメチルイミプリミンである。
【０１７６】
抗炎症薬の非制限例には、副腎皮膚ステロイド（例：ヒドロコルソチン、トリアムシノロン、フルプレドニソロン、ベタメタゾンおよびデキサメタゾン）、サリチル酸塩、抗ヒスタミン、およびＨ２受容体拮抗薬が含まれる。
【０１７７】
本願に使用される「非経口投与」および「経口で投与される」は、腸内および局所投与以外で、通常注射による投与方法をいい、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心腔内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内および胸骨内の注射および注入を含むがそれらに限定されない。
【０１７８】
本願に使用される「全身投与」、「全身に投与される」、「末梢投与」および「末梢に投与される」は、中枢神経系に直接取り入れられる以外で、対象の体系に取り入れられ、したがって代謝作用および皮下投与などの作用等の影響を受け易い化合物、薬または他の物質の投与を意味する。
【０１７９】
選択する投与方法に関わらず、適した水和物、および／または本発明の薬剤組成物に使用される本発明の化合物は、当業者に周知の従来の方法により、薬学的に許容される剤形に調剤することができる。
【０１８０】
本発明の薬剤組成物における活性成分の実際の投与量レベルは、対象に有害でなく、特定の対象、組成物、および投与方法において所望の治療反応を得るために効果的な活性成分の量を調達するために異なることがある。
【０１８１】
選択された投与量レベルは、使用される本発明の特定の化合物またはエステルの活性、その塩またはアミド、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排せつ率、治療器官、他の薬、使用される特定の化合物と併用して用いられる化合物および／または物質、治療を受ける対象の年齢、性別、体重、病状、一般的健康状態および過去の病歴、および医学分野で周知の因子などを含む、様々な要因により異なる。
【０１８２】
当業者である医師または獣医は、必要とされる薬剤組成物の有効量を容易に判断し、処方することができる。例えば、本発明の化合物の用量投与量は、治療する病状の動物モデルを用いた用量反応曲線に基づき決定される。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を得るために必要とされる量より少ないレベルで薬剤組成物に使用される本発明の化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで、徐々に増量してもよい。
【０１８３】
一般的に、本発明の化合物の１日の相当量は、治療効果を生むために効果的な最低投与量である化合物の量である。そのような効果的用量は、一般的に上記記載の要因による。一般的に、対象への本発明の化合物の静脈および皮下投与は、望ましい鎮痛剤効果に使用される場合、１日体重１ｋｇ当たり約０．０００１から約１００ｍｇ、さらに好ましくは１日体重１ｋｇ当たり約０．０１から約１００ｍｇ、さらに好ましくは１日体重１ｋｇ当たり約１．０から約５０ｍｇの範囲である。効果的な量は、ニューロトロフィンに関連した状態またはニューロトロフィン疾患を治療する量である。
【０１８４】
必要に応じ、活性化合物の効果的な１日量は、１日の間で適当な間隔で別々に投与される２回、２回３回，４回，５回，６回、またはより多くの副用量で投与してもよい。
【０１８５】
本発明の化合物の単独での投与が可能な場合、薬剤組成物としての化合物を投与することが望ましい。
【０１８６】
治療方法
上記の化合物は、疼痛、炎症疾患、神経疾患、および、少なくともある程度、直接、または間接的にニューロトロフィンに媒介された活性により変調された細胞、臓器または生理系の異常機能（それらに限定されない）に伴う、ニューロトロフィンに媒介された活性の調整のため、対象へ投与するために使用することができる。さらに、化合物は、本願に記載される病気または疾患の１つ以上の追加症状を緩和する、または治療すると理解される。
【０１８７】
したがって、１側面において、本発明の化合物は、急性、慢性、悪性および非悪性の体性痛（皮膚痛覚および深部の体性痛）、内臓痛、神経障害性疼痛を含む疼痛を治療するために用いることもできる。化合物は、疼痛および感覚欠損（例：痛覚過敏症、異痛、感覚異常、知覚過敏、痛覚過敏、錯感覚）の１つ以上の追加兆候および症状も、緩和または治療するとさらに理解される。
【０１８８】
本発明のこの側面でのある実施例において、本発明の化合物は、傷口、火傷、裂傷、刺し傷、切開、外科疼痛、術後疼痛、口腔歯科手術、乾癬、湿疹、皮膚炎、およびアレルギーを含むがそれらに限定されない、怪我、炎症、皮膚の病気および疾患、皮下細胞および関連臓器に関連した体性痛および皮膚痛覚の治療に用いることができる。本発明の化合物は、皮膚、皮下組織、および関連臓器の悪性および非悪性腫瘍（例：黒色腫、基底細胞癌）に関連した体性痛の治療に用いられる。
【０１８９】
本発明のこの側面の別の実施例において、本発明の化合物は、関節痛、筋肉痛、線維筋痛，筋膜痛症候群、歯痛、腰痛、陣痛および出産の疼痛、外科疼痛、術後疼痛、頭痛、特発性疼痛障害、捻挫、骨折、骨損傷、骨粗しょう症，重度の火傷、痛風、関節炎、骨関節炎、筋炎、および脊柱疾患（例：脊椎分離症、不全脱臼、坐骨神経痛および斜頸）を含むがそれらに限定されない、怪我、炎症、筋骨格および結合組織の病気および疾患に関連した深部の体性痛の治療に用いることができる。本発明の化合物は、筋骨格および結合組織の悪性および非悪性腫瘍（例：肉腫、横紋筋肉腫および骨肉腫）に関連した深部の体性痛の治療に用いられる。
【０１９０】
本発明のこの側面の別の実施例において、本発明の化合物は、怪我、炎症、循環器系、呼吸器系、非尿生殖系、消化器系、および目、耳鼻咽喉の病気または疾患に関連した内臓痛の治療に用いることができる。
【０１９１】
例えば、本発明の化合物は、虚血性障害、虚血性心臓病（例：狭心症、急性心筋梗塞、冠状動脈血栓症、冠不全）、血管およびリンパ管の障害（例：末梢血管障害、間欠性跛行、静脈瘤、痔核、血管の塞栓症または血栓症、静脈炎、静脈血栓症、リンパ節炎、リンパ管炎）および循環器系の悪性および非悪性腫瘍（例：リンパ腫、骨髄腫、ホジキン病）に関連した内臓痛を含むがそれらに限定されない、循環器系の損傷、炎症または疾患に関連した内臓痛の治療に用いることができる。
【０１９２】
別の実施例において、本発明の化合物は、上部呼吸器感染（例：鼻咽頭炎、静脈洞炎および鼻炎）、インフルエンザ、肺炎（例：細菌性、ウイルス性、寄生性、および真菌性）、下部呼吸器感染（例：気管支炎、細気管支炎、気管気管支炎）、管質性肺炎、肺気腫、気管支拡張症、喘息重積状態、喘息、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肋膜の障害、および呼吸器系の悪性および非悪性腫瘍（例：小細胞癌、肺癌、気管の腫瘍、喉頭の腫瘍）に関連した内臓痛を含むがそれらに限定されない、呼吸器系の損傷、炎症、障害および疾患に関連した内臓痛の治療に用いることができる。
【０１９３】
別の実施例において、本発明の化合物は、歯および口腔粘膜（例：埋伏歯、虫歯、歯周病、口瘡、歯髄炎、歯肉炎、歯周炎、および口内炎）、食道、胃、十二指腸（例：潰瘍、消化不良、食道炎、胃炎、十二指腸炎、憩室炎、および虫垂炎）、腸（例：クローン病、麻痺性レイウス、腸閉塞、過敏性腸症候群、神経性腸、巨大結腸、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、および消化器炎）、腹膜（例：腹膜炎）、肝臓（例：肝炎、肝臓の壊死、肝臓梗塞、肝静脈閉塞性疾患）、胆嚢、胆管および膵臓（例：胆石症、胆嚢結石症、総胆管結石症、胆嚢炎、および膵臓炎）の損傷、炎症、および障害、機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、消化器運動障害、および消化器系の悪性および非悪性腫瘍（例：食道、胃、小腸、大腸、肝臓および膵臓の腫瘍）に関連した内臓痛を含むがそれらに限定されない、消化器系の損傷、炎症、および疾患に関連した内臓痛の治療に用いることができる。
【０１９４】
別の実施例において、本発明の化合物は、腎臓（例：腎結石症、糸球体腎炎、腎炎、間質性腎炎、腎盂炎、腎盂腎炎）、尿道（例：尿石症、尿道炎、尿路感染症を含む）、膀胱（例：膀胱炎、神経障害性膀胱障害、神経障害性膀胱機能障害、過活動膀胱、膀胱頸部閉塞）、男性の外生殖器（例：前立腺炎、睾丸炎および精巣上体炎）、女性生殖器（例：骨盤内炎症性疾患、子宮内膜症、月経困難症、卵巣嚢胞）の損傷、炎症、および疾患、ならびに泌尿生殖系の悪性および非悪性腫瘍（例：膀胱、前立腺、胸、卵巣の腫瘍）に関連する疼痛を含むがそれらに限定されない、泌尿生殖系の損傷、炎症、障害、および疾患に関連した内臓痛の治療に用いることができる。
【０１９５】
本発明のこの側面のさらなる実施態様において、本発明の化合物は、中枢神経系および末梢神経系を含む神経系の損傷、炎症、障害および疾患に関連した神経痛の治療に使用される。神経痛に関連したそのような損傷、炎症、障害および疾患の例は、神経障害（例：糖尿病性神経障害、薬剤誘発神経障害、放射線誘発神経障害）、神経炎、神経根障害、神経根炎、神経変性疾患（例：筋ジストロフィー）、脊髄損傷、末梢神経損傷、癌に関連した神経損傷、モートン神経腫、頭痛（例：非器質性慢性頭痛、緊張性頭痛、群発性頭痛、偏頭痛）、複数の身体化症候群、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹）、三叉神経痛複合性局所疼痛症候群（灼熱痛または反射性交感神経性ジストロフィーとしても知られる）、脊髄根痛、幻肢痛、慢性頭部痛、神経幹痛、身体性疼痛障害、中心性疼痛、非心臓性胸痛、中心性脳卒中後疼痛を含むがそれらに限定されない。
【０１９６】
別の側面において、本発明の化合物は、皮膚、皮下組織、および関連臓器、筋骨格および結合組織系、呼吸器系、循環器系、泌尿生殖系、および消化器系の損傷、障害、または疾患に関連する炎症を治療するために用いることができる。
【０１９７】
本発明のこの側面のある実施態様において、本発明の化合物により治療することができる皮膚、皮下組織、および関連臓器の炎症状態、障害または疾患の例は、アレルギー、アトピー性皮膚炎、乾癬、湿疹、および皮膚炎を含むがそれらに限定されない。
【０１９８】
本発明のこの側面の別の実施態様において、本発明の化合物により治療することができる筋骨格および結合組織系の炎症状態、障害、または疾患は、関節炎、変形性関節炎、および筋炎を含むがそれらに限定されない。
【０１９９】
本発明のこの側面の別の実施態様において、本発明の化合物により治療することができる呼吸器系の炎症状態、障害、または疾患は、アレルギー、喘息、鼻炎、神経性炎症、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、鼻咽頭炎、静脈洞炎、および気管支炎を含むがそれらに限定されない。
【０２００】
本発明のこの側面の別の実施態様において、本発明の化合物により治療することができる循環器系の炎症状態、障害または疾患は、心内膜炎、心膜炎、心筋炎、静脈炎、リンパ節炎、および動脈硬化症を含むがそれらに限定されない。
【０２０１】
本発明のこの側面のさらなる実施態様において、本発明の化合物により治療することができる泌尿生殖系の炎症状態、障害、または疾患は、腎臓（例：腎炎、間質性腎炎）、膀胱（例：膀胱炎）、尿道（例：尿道炎）、男性の外生殖器（例：前立腺炎）、および女性の生殖器（例：骨盤内炎症性疾患）の炎症を含むがそれらに限定されない。
【０２０２】
本発明のこの側面のさらなる実施態様において、本発明の化合物により治療することができる消化器系の炎症状態、障害、または疾患は、胃炎、消化器炎、大腸炎（例：潰瘍性大腸炎）、炎症性腸疾患、クローン病、胆嚢炎、膵臓炎、および虫垂炎を含むがそれらに限定されない。
【０２０３】
本発明のこの側面のさらなる実施態様において、本発明の化合物により治療することができる炎症状態、障害、または疾患は、微生物感染（例：細菌、ウイルス、および真菌感染）、物理的要因（例：火傷、放射、外傷）、化学的要因（例：有害物質および腐食性物質）、組織壊死および様々な免疫反応および自己免疫疾患（例：紅斑性狼瘡）に関する炎症を含むがそれらに限定されない。
【０２０４】
本発明のこの側面の別の実施態様において、本発明の化合物により治療することができる神経系の損傷、障害または疾患は、神経変性疾患（例：アルツハイマー病、デュシューヌ病）、てんかん、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳梗塞、脳虚血、神経障害（例：化学療法誘発の神経障害、糖尿病性神経障害）、網膜色素変性、中枢神経系の外傷（例：脊髄損傷）、および神経系の癌（例：神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、脳腫瘍、および神経膠腫）、および他の特定の癌（例：黒色腫、膵臓癌）を含むがそれらに限定されない。
【０２０５】
本発明のさらなる側面において、本発明の化合物は、皮膚、皮下組織および関連臓器（例：脱毛）、呼吸器系（例：喘息）、循環器系（例：不整脈および心細動、および交感神経過剰支配）、泌尿生殖系（例：神経障害性膀胱機能障害および過活動膀胱）の別の疾患を治療するために用いることができる。
【０２０６】
本発明は、本発明の化合物の投与が有効である対象を治療する方法を提供する。ＮＧＦ／ＮＴＲモジュレータ（例：本発明の化合物）が有効であるいかなる治療的兆候は、本発明の方法により治療することができる。方法には、障害または疾患が治療されるよう、対象に本発明の化合物を投与する段階が含まれる。
【０２０７】
本発明は、対象において、本発明の化合物の投与により治療される障害または疾患を予防する方法を、さらに提供する。「リスクのある」対象は、発見可能な障害を持つあるいは持たない場合や、本願に記載される治療方法開始前に、発見可能な障害を呈したあるいは呈していない場合がある。「リスクのある」は、従来のリスク評価方法を基に症状を発展する可能性が高いと判断された個人、または、本発明の方法により治療される障害または疾患の発展に関係する１つ以上の危険因子を有する個人を意味する。例えば、危険因子には、家族歴、薬歴、および、病気のリスクを増大すると周知のあるいは疑わしい環境物質への暴露歴が含まれる。本願に記載される薬剤で治療することができる障害または病状のリスクがある対象は、例えば、当業者に周知の診断または予後分析のいずれかまたはその組み合わせにより特定される。予防薬の投与は、障害または疾患を予防またはその進行を遅らせるために、障害または疾患の特徴的症状の兆候前に行われる。
【０２０８】
発明の例証
本発明は、以下の実施例によってさらに示され、本発明の化合物のニューロトロフィン／ニューロトロフィン前駆結合阻害の検査に使用することができる。実施例は、さらに制限するものとして解釈するべきではない。実施例を通して使用する動物モデルは、容認された動物モデルであり、これらの動物モデルでの効果の証明は、ヒトにおける効果の予測となる。
【０２０９】
化合物合成
実施例１：ナフタルイミド誘導体の製造の基本手順
撹拌した氷酢酸中のナフタル酸無水物誘導体（１相当）溶液に、一級アミン（１相当）および酢酸ナトリウム（１相当）を、Ｎ２環境下で添加する。反応混合物は、還流させられる。還流は継続し、反応の進行は、ＴＬＣにより観察された。完了時点で、生成した溶液が透明である場合、溶剤は減圧下で蒸発され、残渣固体は、再沈殿および／または適切な溶剤から再結晶化された。最終混合物が沈殿物を含んでいた場合、混合物は室温で冷却され、固形物はろ過を通して採取され、蒸留水または希酸で洗浄され、さらに適切な溶剤から再沈殿および／または再結晶化された。ろ液は、さらなる生成物を採取するために、透明な溶液として回収され処理された。最終生成物は、２４〜４８時間真空乾燥された。
【０２１０】
実施例２：３−｛７−（１−クロロ−４−カルボキシーフェニル）−１、３、６，８−テトラオキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１、ｍ］［３，８］フェナントロリン−２イル｝−４−クロロ−安息香酸（化合物１８）
2009507860.tif 000024
この化合物は、実施例１に示された基本手順を用いて、１００ｍＬの氷酢酸中の１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸ニ無水物（１．３４ｇ、５ｍｍｏｌ）および３−アミノ−４−クロロ安息酸（１．７１ｇ、１０ｍｍｏｌ）から調製された。
2009507860.tif 000025
【０２１１】
実施例３：２−（５−カルボキシ−２−クロロ−フェニル）−１、３，６−トリオキソ−１、２、３、６−テトラヒドロ−ベンゾ［１ｍｎ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］［３，８］フェナントロリン−９−カルボン酸（化合物９０）
2009507860.tif 000026
この中間体化合物は、実施例１の基本手順を用いて、１００ｍＬの氷酢酸中の１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸ニ無水物（１．３４ｇ、５ｍｍｏｌ）および３−アミノ−４−クロロ安息酸（１．７１ｇ、１０ｍｍｏｌ）から調製された。
2009507860.tif 000027
【０２１２】
化合物９０は、実施例１の基本手順を用いて、中間体および２０ｍＬの氷酢酸中の３，４−ジアミノ安息香酸（０．１５ｇ、１ｍｍｏｌ）から調製された。
2009507860.tif 000028
【０２１３】
実施例４：１，３，６−トリオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロベンゾ［１ｍｎ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［２、１ｂ］［３，８］ジフェナントロリン−９−カルボン酸（化合物９１）
2009507860.tif 000029
この化合物は、実施例１に示された基本手順を用いて、１００ｍＬの氷酢酸中の１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸ニ無水物（１．３４ｇ、５ｍｍｏｌ）および３．４−アミノ−４−クロロ安息酸（１０ｍｍｏｌ）から調製された。
【０２１４】
生物活性
物質と方法
細胞培養
全ての細胞は、５％のＣＯ２で３７℃で培養された。ＰＣ１２細胞は、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むＰＲＭＩ−１６４０培地で培養された。Ａ８７５ヒトメラノーマ細胞は、１０％のＦＢＳを含むＤＭＥＭで培養された。ＨＥＫ２９３細胞は、ヒトＴｒｋＡプラスミド（以下参照）で安定して導入され、抽出用に、１０％のＦＢＳおよびＧ４１８（６００μｇ／ｍＬ）を含むＤＭＥＭで培養された。
【０２１５】
細胞トランスフェクション：
ＨＥＫ細胞におけるヒトＴｒｋＡの発現は、リポフェクタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）試薬を用いて、細胞を、ＴｒｋＡ発現ベクターに導入することで得られた。ＨＥＫ細胞は、１枚あたり１０６細胞の集積で、１００ｍｍペトリ皿内で培地された。翌日、１枚あたり１ｍＬのＯｐｉｔｉＭＥＮ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）に希釈されたＤＮＡ溶液が調製され、室温で１５分間培養された。同時に、４２μｌのリポフェクタミン試薬が、ＯｐｔｉＮｅｍ（１枚あたり１ｍＬ）で調製され、室温で１５分間培養された。それから、ＤＮＡおよびリポフェクタミン試薬溶液を混合し、さらに１５分間培養した。３０分間の培養中、細胞は、ＰｉｔｉＭＥＭで２度洗浄された。それから、ＯｐｔｉＭＥＭ中のＤＮＡ−リポフェクタミン溶液は、培養皿に添加され、その後、３時間培養器に入れられた。それから、この溶液は、吸引され、細胞はＤＭＥＭで洗浄された。この時点から、細胞は、通常の増殖培地であるＤＭＥＭ＋ＥＦＳ（１０％）で増殖した。安定した細胞株において、培養基には、細胞内のＴｒｋＡ発現を維持するための選択試薬である、Ｇ４１８（６００μｇ／ｍＬ）が含まれた。ＴｒｋＡの存在は、１２５Ｉ−ＮＧＦ結合（以下参照）およびＴｒｋＡｎｏ特定の抗血清といわれるウェスタンブロット法（以下参照）により、）で確認された。
【０２１６】
実施例１：ＮＧＦ結合
ＮＧＦ結合は、当業者に周知の方法を用いて評価される。つまり、１つまたは両方のＮＧＦ受容体（ＰＣ１２：ＴｒｋＡ＋ｐ７５；Ａ８７５：ｐ７５単独と、ＨＥＫ＿ＴｒｋＡ：ＴｒｋＡ単独）を発現する細胞は、培地をカルシウム・マグネシウム遊離平衡塩（Ｇｒｅｙｓ）溶液で置き換え、１５分間３７℃で培養することにより採取された。ＮＧＦ結合において、細胞は、ＨＥＰＥＳ−Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ（ＨＫＲ）バッファ（１０ｍＭＨＥＰＥＳ；１２５ｍＭ  ＮａＣｌ；４．８ｍＭ  ＫＣｌ；１．３ｍＭ  ＣａＣｌ２；１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４；  １．２ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４；１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ；１ｍｇ／ｍｌグルコース；ｐＨ７．４）中で、２×１０６細胞／ｍＬの濃度で再懸濁され、異なる濃度の化合物の存在下または欠乏において１２５Ｉ−ＮＧＦ（〜０．１ｎＭ）に暴露された。非特異的結合は、参照用に化合物が欠乏する場合の過度の非放射性ＮＧＦで、１２５Ｉ−ＮＧＦを培養して決定された。４℃で２時間の培養時間後、細胞に結合した１２５Ｉ−ＮＧＦＦは、ろ過またはグリセロール（ＨＫＲ中１０％）を介した遠心分離により、非結合ＮＧＦと分離後に、ガンマ放射線測定器で定量された。結合阻害は、特異的結合の割合（化合物を含まない過度の非放射性ＮＧＦの欠乏および存在下での１２５Ｉ−ＮＧＦ結合の差異として算出）で算出された。用量反応阻害曲線は、一般的に、ある化合物の７倍の濃度と、各濃度の３つの複製で生じた。ほとんどの化合物には、複数の用量反応曲線が生じた。
【０２１７】
図１に示されたＩＣ５０データは、ＰＣ１２細胞を使用して、本願に記載される手順を用いて得られた。この手順を用いた各実験からのＩＣ５０算出曲線の例は、図２Ａ、２Ｂ、３Ａ、４Ａ、および５に示され、化合物９０、９１、１８は、ＮＦＴｒｋＡおよび／またはｐ７５へのＮＧＦ結合を有効的に阻害することが示されている。
【０２１８】
実施例２：阻害剤とのＮＧＦの架橋結合
ＴｒｋＡおよびｐ７５とのＮＧＦ結合は、科学的架橋結合およびタンパク質の分離後にＳＤＳ−ＰＡＧＥの分子量により、質的に査定された。ＰＣ１２（ｐ７５およびＴｒｋＡ結合用）、ＨＥＫ＿ＴｒｋＡ（ＴｒｋＡのみ用）およびＡ８７５（ｐ７５のみ用）細胞は、Ｇｒｅｙｓの溶液を使用して回収され、遠心分離により沈殿され、ＨＫＲで懸濁された。‘１ｍＬの総量中で、２×１０６細胞／ｍＬは、化合物とまたは化合物なしで、〜０．１ｎＭの１２５Ｉ−ＮＧＦで４℃で２時間回転しながら培養された。結合反応の最後に、２０μＬ量のＢＳ３（ビス［スルホサクシンイミジル］スベリン酸）架橋剤は、最終濃度の０．４ｍＭに添加され、室温でさらに３０分ロッキングしながら培養された。細胞はＨＫＲ中で２度洗浄された。遠心分離後、ペレットは、ＳＤＳサンプルバッファで直接可溶化され、９５℃で１０分間加熱された。全てのサンプルは、６％のＳＤＳ−ＰＡＧＥジェルで電気泳動され、その後乾燥され、オートラジオグラフィーが行われた。ｐ７５−ＮＧＦ複合体およびＴｒｋＡ−ＮＧＦ複合体における適切な分子量での帯域は、乾燥ジェルを一晩フィルム（ＢｉｏＭａｘ、Ｋｏｄａｋ）に暴露することで可視化された。ＮＧＦ結合の化合物の修飾作用は、帯強度の変化により確定された。受容体へのＮＧＦの結合減少は、より明るい帯により示された。
【０２１９】
この定性的評価による結果は、実施例１の結合分析による定性的データと一致するものである。
【０２２０】
実施例３：Ｅｒｋリン酸化反応
この分析は、本発明の化合物が、官能性ＮＧＦ拮抗薬であって、受容体拮抗薬ではない（拮抗薬は、考えられる限りＮＧＦ結合を阻害するが実質的に受容体を活性化させる）と確証するために有用である。Ｅｒｋ１／２は、ＴｒｋＡの下流が活性化したキナーゼであり、ＮＧＦ誘発情報伝達カスケードのよく研究された員である。
【０２２１】
ＴｒｋＡおよびｐ７５を発現するＰＣ１２細胞は、化合物によりまたは化合物なしで前培養された（３０分、室温）５ｎｇ／ｍＬのＮＧＦに急性に暴露された（１５分、３７℃、５％ＣＯ２）。細胞は、Ｌａｅｍｍｌｉ試料バッファ（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ用）またはＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含んだ溶解バッファ（ＥＬＩＳＡ用）中で溶解された。以下のＳＤＳ−ＰＡＧＥタンパク質は、ニトロセルロースにエレクトロブロットされ、リン酸化Ｅｒｋ１および２の免疫検査された。免疫ブロットの阻害および一次抗体培養は、５％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）が添加されたトリス緩衝食塩水−Ｔｗｅｅｎ中（１０ｍＭトリス、ｐＨ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌおよび０．２％のＴｗｅｅｎ２０）で行われ、二次抗体培養は、５％（ｗ／ｖ）の乾燥脱脂乳粉末で行われた。免疫反応帯は、化学発光により検出された。
【０２２２】
化合物９０および９１のリン酸化Ｅｒｋ１／２ブロットの一般例は、化合物９０および９１は、ＰＣ１２細胞中のＮＧＦ誘発Ｅｒｋ１／２リン酸化を阻害することを示す図１および４Ａに示される。図６は、本手順を用いて得られた化合物９０の追加リン酸化Ｅｒｋ１／２ブロットを示し、化合物９０は、ＰＣ１２細胞中のＮＧＦ誘発Ｅｒｋ１／２リン酸化を抑制することを明示する。
【０２２３】
ＥＬＩＳＡによってリン酸化Ｅｒｋ１／２を検出するために、Ｒ＆Ｄ（ミネソタ州ミネアポリス）システムのキットが使用される。つまり、細胞はバッファ（１ｍＭＥＤＴＡ、０．５％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００、５ｍＭのＮａＦ、１Ｍ尿素、１０μｇ／ｍＬのロイペプチン、１００μＭ  ＰＭＳＦ、３μｇ／ｍＬのアプロチニン、２．５ｍＭピロリン酸ナトリウム、ＰＢＳ中の１ｍＭのオルトバナジウム酸ナトリウム、ｐＨ７．２〜７．４）内で融解する。溶解物は、抗Ｅｒｋ１／２捕捉抗体で被覆されたＥＬＩＳＡ培養基で４℃で一晩、培養される。それから、固定化Ｅｒｋ１／２は、リン酸化Ｅｒｋに特異的なビオチン化検出抗体に暴露される。リン酸化Ｅｒｋ１／２の質量は、基準ＨＲＰストレプトアビジン反応で発色的に定量化される。
【０２２４】
実施例４：神経突起伸長
本分析は、ＮＧＦ拮抗作用のさらなる機能的マーカーとして実施され、ＮＧＦによって誘発されるＰＣ１２細胞（神経突起伸長）の分化を活用する。ＰＣ１２細胞の培養物は、ポリ−Ｄ−リジンで事前に被覆されたＴｅｒａｓａｋｉ培地で培養された。細胞は、別に記載された［ＬＡ  Ｇｒｅｅｎｅ＆ＡＳ  Ｔｉｓｃｈｅｌｅｒ、Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｎｏｒａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｃｌｏｎａｌ  ｌｉｎｅ  ｏｆ  ｒａｔ  ａｄｒｅｎａｌ  ｐｈｅｏｃｈｒｏｍｏｃｙｔｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｗｈｉｃｈ  ｒｅｓｐｏｎｄ  ｔｏ  ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  米国  １９７６  ７月、７３（７）：２４２４−２４２８］、神経突起伸長を誘発するために、ＮＧＦ（１−５０（好ましくは５）ｎｇ／ｍｌ）に暴露された。２４２４-２４２８］．ＮＧＦ以外に、細胞は、異なる濃度の化合物または媒体に暴露された。化合物の存在下または欠乏下での、４日間のＮＧＦへの暴露後、神経突起伸長が定量された。神経突起は、複製起点から末端までのその内径がほぼ同等であり、長さが細胞体の直径と等長または１．５倍以上であった場合、評価された。生存細胞総数当たりの細胞を持つ神経突起数は、各状態で算出され、ＮＧＦ（化合物の暴露なし）の存在下における神経突起を有する細胞数は、ＮＧＦ誘発伸長における本発明の化合物の阻害効果が比較される、最大（１００％）伸長を示すものと考えられた。
【０２２５】
本実験の結果を、図３Ｂに示し、化合物９０は、容量依存形式で、５ｎｇ／ｍｌのＮＧＦにより誘発された神経障害性伸長を有効的に抑制することを明示する。Ｘ軸は、Ｍ中のｌｏｇ濃度を示す。
【０２２６】
実施例５：ホルマリンモデル−急性持続性疼痛モデル
オスのｓｐｒａｇｕｅ−ｄａｗｌｅｙラットは、２７ゲージシリンジ針を使用して、一本の後肢の足底面に５０μｌの２．５％ホルマリンが皮下注射され、侵害刺激反応が、その後６０分間測定される。化合物または媒体は、ホルマリン注射の１５〜４５分前に（ｉ．ｐまたはｓ．ｃ）投与された。侵害刺激度は、各５分単位で、各４つの行動分類で費やした時間を測定して、決定された。０、注入された後肢は、体側肢のそれと区別がつかない。１、注入された肢は、少しあるいは全く体重がかけられていない。２、注入された肢は挙上され、表面に接触していない。３、注入された肢を舐めた、噛んだまたは振った。０から３の加重侵害刺激度は、各カテゴリで費やした時間にカテゴリ重量を掛け、これらの生成物を加算し、各５分単位の時間の総使用時間で割って算出された。（Ｃｏｄｅｒｒｅら、Ｐａｉｎ１９９３；５４：４３）４３）。得られた反応パターンに基づき、侵害刺激行動の２段階は、特定され記録される：第１段階（Ｐ１；０〜５分）と第２段階（Ｐ２；１１〜４０分）。
【０２２７】
統計分析は、Ｐｒｉｓｍ（商標）４．０１ソフトウエアパッケージ（米国カルフォルニア州サンディエゴ、ＧｒａｐｈＰａｄ社）を用いて行われる。治療群および対照媒体群間における反応レベルの差異は、ＡＮＯＶＡ、続いてポストホックペアワイズ比較のＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉの方法を用いて分析される。Ａｐ値＜０．０５は有意であると考えられる。
【０２２８】
実施例６：ライジングテスト
酢酸下腹部収縮テスト（Ｍａｒｔｉｎｅｚら、Ｐａｉｎ１９９９；８１：１７９）が急性化学的内臓痛覚モデルにおいて異なる化合物の効果を測定するために使用された。マイスは、食塩水中の０．６％酢酸が２００μｌ腹腔内注射され、注入後３０分で呈した腹部収縮（ライジング）が観察された。化合物または媒体は、酢酸注射の１５〜４５分前に（ｉ．ｐ．またはｓ．ｃ．）投与された。ライジングの各発現は、随伴する背湾姿勢の胴体の縦方向の伸縮を特徴とする。
【０２２９】
統計分析は、Ｐｒｉｓｍ（商標）４．０１ソフトウエアパッケージ（米国カルフォルニア州サンディエゴ、ＧｒａｐｈＰａｄ社）を用いて行われた。治療群および対照媒体群間における反応レベルの差異は、ＡＮＯＶＡ、続いてポストホックペアワイズ比較のＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉの方法を用いて分析された。Ａｐ値＜０．０５は有意であると考えられた。
【０２３０】
本実験の結果を、図７に示す。動物は、本実施例に記載の通り、酢酸の足底内注射の１０〜２０分前に、媒体（ＶＥＨ）または化合物（５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．［ＣＭＰ１］；５０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．［ＣＭＰ２］）で、治療された。化合物９１は、科学的に誘発された腹部収縮（５８±４［ｎ＝６］から１６±９［ｎ＝６］）の減退に示されるように、有意な抗侵害効果（＊＊ｐ＜０．０１、媒体治療群と比較して）を呈した。
【０２３１】
実施例７：ＣＦＡモデル−慢性侵害（炎症性痛覚）痛覚モデル
ラットの後肢への完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ）の注入は、行動痛覚過敏および注入部位の異痛に関連する、長期に渡る炎症状態を引き起こすことが証明されている（Ｈｙｌｄｅｎら、Ｐａｉｎ１９８９；３７：２２９）。ラット（体重２００〜２５０ｇ）は、短時間のハロセン麻酔下で後肢の足底面にＣＦＡ（生理食塩水中の５０％、１００μｌシグマ）がｓ．ｃ．注射される。２４時間後、動物は、媒体または化合物（ｓ．ｃまたはｉ．ｐ）で治療され、治療後の異なる時点後（例：３０、６０または９０分）、Ｉｎｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ  Ｔｅｓｔｅｒ（例：英国Ｌｉｎｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ）を使用して評価されるとおり、反応を持つ後肢の重量が測定される（Ｚｈｕら、２００５）。装置は、各後肢に配分された動物の質量をそれぞれ測定するデュアルチャンネル重量を内蔵する。正常のラットは、２本の両足間に均等に体重を配分する（５０−５０）のに対し、損傷および非損傷の足における重量配分の不一致は損傷した足の不快レベルが自然に現れたものである。ラットは、各後肢が別々のトランスデューサーパットに乗るように設計されたプラスチックの箱に入れられる。５回以上の時間、トランスデューサーの荷重を記録するように設定され、表示された二桁は、グラム単位（ｇ）各足へのラットの体重量配分を示す。各ラットにおいて、それぞれの足から３つの測定値が得られ、それから平均化される。差異がある側の重量は、３つの試験から、２本の後肢間の差異の絶対値の平均として算出される（右足測定−左足測定）。
【０２３２】
実施例８：Ｓｅｌｔｚｅｒまたは神経部分損傷（ＰＮＬ）モデル（神経障害性疼痛モデル）
神経部分損傷（ＰＮＬ）モデル（Ｓｅｌｔｚｅｒら、Ｐａｉｎ１９９０；４３：２０５）は、慢性神経障害性疼痛を誘発するために使用される。オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは、イソフルレンで麻酔され、坐骨神経損傷は、腿中間の三叉部のすぐ隣にある坐骨神経の１／３から１／２周辺の堅固な結紮糸を結紮して回復する。動物は、温熱性および機械的痛覚過敏と、神経損傷後の長期に渡る自発性疼痛または感覚以上を発達する。
【０２３３】
機械的異痛テスト機械的異痛の損傷前後の基準および治療後の値（媒体または化合物により治療された動物）は、異なる剛性を持つＶｏｎＦｒｅｙフィラメント（米国イリノイ州ウッドデールのＳｔｏｅｌｔｉｎｇ社）を使用して評価される。動物は穿孔した金属台に乗せられ、試験前最低３０分間は環境に慣らされる。平均値および標準誤差（ＳＥＭ）は、各治療群の各肢に決定される（同側／損傷した肢および体側肢／非損傷肢）。この刺激剤は、通常疼痛を伴わないといわれるため、このテストにおいて、損傷による反応性の有意な増加は（例：より低い反応の基準点）は，機械的痛覚過敏の測度として解釈される。化合物の効果は損傷後２週間に評価される。化合物または媒体は（ｉ．ｐ．またはｓ．ｃ．）投与され、機械的痛覚過敏における効果は、投薬後異なる時間（例：３０、６０、および９０分）で測定される。
【０２３４】
データ分析：統計分析は、Ｐｒｉｓｍ（商標）４．０１（米国カルフォルニア州サンディエゴ、ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いて行われる。損傷した肢の機械的過敏性は、各時間における媒体群内での体側肢から同側肢値と比較して決定される。媒体および化合物の効果は、ＲＭ−ＡＮＯＶＡまたは一元ＡＮＯＶＡ、その後ポストホックペアワイズ比較（例：媒体対化合物）のＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉの方法を用いて損傷後ベースラインと、治療後値を比較して決定される。
【０２３５】
実施例９：Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄモデルまたは神経部分損傷モデル（ＳＮＩ）（神経障害性疼痛モデル）
神経部分損傷（ＳＮＩ）モデル（Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄら、Ｐａｉｎ２０００；８７：１４９）が慢性神経障害性疼痛を誘発するために使用された。オスＳｐａｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは、イソフランで麻酔され、坐骨神経（頚骨および総腓骨神経）の３つの末梢枝のうち２つは、残りの腓腹神経を損なわず、切断された。動物は、温熱性および機械的痛覚過敏と、神経損傷後の長期に渡る自発性疼痛または感覚以上を発達する。
【０２３６】
機械的異痛テスト機械的異痛の損傷前後の基準および治療後の値（媒体または化合物により治療された動物）は、異なる剛性を持つＶｏｎＦｒｅｙフィラメント（米国イリノイ州ウッドデールのＳｔｏｅｌｔｉｎｇ社）を使用して評価される。動物は穿孔した金属台に乗せられ、試験前最低３０分間は環境に慣らされる。平均値および標準誤差（ＳＥＭ）は、各治療群の各肢に決定される（同側／損傷した肢および体側肢／非損傷肢）。この刺激剤は、通常疼痛を伴わないといわれるため、このテストにおいて、損傷による反応性の有意な増加は（例：より低い反応の基準点）は，機械的痛覚過敏の測度として解釈される。化合物の効果は損傷後２週間に評価される。化合物または媒体は（ｉ．ｐ．またはｓ．ｃ．）投与され、機械的痛覚過敏における効果は、投薬後異なる時間（例：３０、６０、および９０分）で測定される。
【０２３７】
データ分析：統計分析は、Ｐｒｉｓｍ（商標）４．０１（米国カルフォルニア州サンディエゴ、ＧｒａｐｈＰａｄ社）を用いて行われる。損傷した肢の機械的過敏性は、各時間における媒体群内での体側肢から同側肢値と比較して決定される。媒体および化合物の効果は、ＲＭ−ＡＮＯＶＡまたは一元ＡＮＯＶＡ、その後ポストホックペアワイズ比較（例：媒体対化合物）のＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉの方法を用いて損傷後ベースラインと、治療後値を比較して決定される。
【０２３８】
実施例１０：Ｃｈｕｎｇまたは脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデル（神経障害性疼痛モデル）
脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデル（ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ、Ｐａｉｎ１９９２；５０：が慢性神経障害性疼痛を誘発するために使用された。オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（米国インディアナ州インディアナポリス、Ｈａｒｌａｎ社）はイソフルレンで麻酔され、左のＬ５横突起が除去され、Ｌ５およびＬ６脊髄は６−０綿縫合で固く結紮された。それから傷口は、内側縫合および外部ステープルで閉口された。
【０２３９】
機械的異痛テスト損傷前および後のベースライン、および非有毒機械的過敏性の治療後の値（媒体または化合物により治療された動物）は、アップダウン方法（Ｃｈａｐｌａｎら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９９４；５３：５５）により、異なる剛性の８Ｓｅｍｍｅｒｓ−Ｗｅｉｎｓフィラメント（米国イリノイ州ウッドデール、Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ社）を用いて評価された。動物は穿孔した金属台に乗せられ、試験前最低３０分間は環境に慣らされる。平均値および標準誤差（ＳＥＭ）は、各治療群の各肢に決定される。この刺激剤は、通常疼痛を伴わないといわれるため、このテストにおいて、損傷による反応性の有意な増加は（例：より低い反応の基準点）は，機械的痛覚過敏の測度として解釈される。化合物の効果は損傷後２週間に評価される。化合物または媒体は（ｉ．ｐ．またはｓ．ｃ．）投与され、機械的痛覚過敏における効果は、投薬後異なる時間（例：３０、６０、および９０分）で測定される。注入は、動物の試験に関与しない別の実験者により行われる。
【０２４０】
データ分析：統計分析は、Ｐｒｉｓｍ（商標）４．０１（米国カルフォルニア州サンディエゴ、ＧｒａｐｈＰａｄ社）を用いて行われる。損傷した肢の機械的過敏性は、各時間における媒体群内での体側肢から同側肢値と比較して決定される。媒体および化合物の効果は、ＲＭ−ＡＮＯＶＡまたは一元ＡＮＯＶＡ、その後ポストホックペアワイズ比較（例：媒体対化合物）のＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉの方法を用いて損傷後ベースライン（ＢＬ）と、治療後値を比較して決定される。
【０２４１】
同等物
当業者は、日常実験の域を出ずに、本願に記載の本発明の特定の実施態様に同等する多くを認識する、または究明することができるものである。そのような同等物は以下の特許請求により含まれることを目的とする。
【０２４２】
参照による組み込み
全ての特許明細書、公開特許出願および本願に引用される文献は、参照することによりその全体が本願に明確に組み込まれる。同日付に出願された、「ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＭＥＤＵＬＡＴＩＮＧ  ＮＥＵＲＯＴＲＯＰＨＩＮ−ＭＥＤＩＡＴＥＤ  ＡＣＴＩＶＩＴＹ」と称される、代理人整理番号ＰＣＩ−０３０、および、同日付に出願された、「ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＭＯＤＵＬＡＴＩＮＧ  ＮＥＵＲＯＴＲＯＰＨＩＮ−ＭＥＤＩＡＴＥＤ  ＡＣＴＩＶＩＴＹ」と称される、代理人整理番号ＰＣＩ−０４８の同時係属出願全ての内容は、本発明の化合物に適用することで、その全体が本願に明確に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０２４３】
【図１】実施例３に開示される通り、化合物９０の存在または不在でＮＧＦ刺激を受けたＰＣ１２細胞から抽出されたリン酸化Ｅｒｋタンパク質の免疫検出における、典型的なウェスタンブロット法を示す。これらの結果は、化合物９０がＰＣ１２細胞にあるＮＧＦに誘発されたＥｒｋ１／２のリン酸化反応を抑制することを示す。
【図２Ａ】実施例１に開示される通り、ＰＣ１２細胞の個別のＮＧＦ結合置換実験から得られた、化合物９０の用量反応曲線を示す。用量反応曲線は、化合物９０がＴｒｋＡおよびｐ７５を発現する細胞にＮＧＦが結合するのを効果的に防ぐことを示す。
【図２Ｂ】実施例１に開示される通り、Ａ８７５細胞の個別のＮＧＦ結合置換実験から得られた、化合物９０の用量反応曲線を示す。用量反応曲線は、化合物９０がｐ７５を発現する細胞にＮＧＦが結合するのを効果的に防ぐことを示す。
【図３Ａ】実施例１に開示される通り、ＨＥＫ＿ＴｒｋＡ細胞の個別のＮＧＦ結合置換実験から得られた、化合物９０の結合置換曲線を示す。用量反応曲線は、化合物９０がＴｒｋへのＮＧＦ結合を効果的に防ぐことを示す。
【図３Ｂ】実施例４に開示される通り、実験から得られた化合物９０の神経突起伸長阻害曲線を示す。曲線は、化合物９０がＮＧＦに誘発される神経突起伸長を効果的に抑制することを示す。
【図４Ａ】実施例１に開示される通り、ＰＣ１２細胞の個別のＮＧＦ結合置換実験から得られた、化合物９１の用量反応曲線を示す。用量反応曲線は、化合物９１がＴｒｋＡおよびｐ７５を発現する細胞にＮＧＦが結合するのを効果的に防ぐことを示す。
【図４Ｂ】実施例３に開示される通り、化合物９１の存在または不在でＮＧＦ刺激を受けたＰＣ１２細胞から抽出されたリン酸化Ｅｒｋ１／２タンパク質の免疫検出における、典型的なウェスタンブロット法を示す。これらの結果は、化合物９１がＰＣ１２細胞にあるＮＧＦに誘発されたＥｒｋ１／２のリン酸化反応を抑制することを示す。
【図５】実施例１に開示される通り、ＰＣ１２細胞の個別のＮＧＦ結合置換実験から得られた、化合物１８の用量反応曲線を示す。用量反応曲線は、化合物１８がＴｒｋＡおよびｐ７５を発現する細胞にＮＧＦが結合するのを効果的に防ぐことを示す。
【図６】実施例３に開示された手順により獲得された化合物９０におけるリン酸化Ｅｒｋ１／２ブロットを示し、ＰＣ１２細胞内にあるＮＧＦに誘発されたＥｒｋ１／２リン酸化反応を阻止することを呈する。
【図７】実施例６に開示される通り、ライジングテストにおける化合物９１の重要な抗侵害効果を図示する。
【図１】
2009507860.tif 000047
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【手続補正書】
【提出日】平成20年5月19日(2008.5.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】
表１に記載されるＰＣ１２データ獲得の方法は、実施例１に記載される。各実験は少なくとも１回は各データポイントでｎ値を４で施行された。（ｎ／ａ＝獲得なし）
【表１】
2009507860.tif 000054
2009507860.tif 000055
2009507860.tif 000056
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【国際調査報告】
2009507860.tif 000061
2009507860.tif 000062
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