(57)【要約】第１の端部から第２の端部まで延びるリード本体と、リードの一部分に沿って配置された被覆を含む医療用リードであり、被覆が、少なくとも１つのマトリックス・ポリマー層、少なくとも１つの抗炎症薬および少なくとも１つの増殖抑制薬を含む。【選択図】図１
2009507577.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の端部から第２の端部まで延びるリード本体と、
前記リードの一部分に沿って配置された被覆とを含み、
前記被覆が、少なくとも１つのマトリックス・ポリマー層、少なくとも１つの抗炎症薬および少なくとも１つの増殖抑制薬を含む、医療用リード。
【請求項２】
前記被覆が少なくとも１つの電極に隣接する、請求項１に記載のリード。
【請求項３】
前記被覆が、厚さ約５から約１０ミクロンである、請求項１または２に記載のリード。
【請求項４】
前記被覆が、厚さ約１から約５０ミクロンである、請求項１または２に記載のリード。
【請求項５】
前記マトリックス・ポリマーが、ポリフッ化ビニリデン、室温加硫シリコンエラストマー、シリコン、エチレンビニルアルコール（Ｅ／ＶＡＬ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリカプロラクトン、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリウレタンまたはそれらの組合せを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載のリード。
【請求項６】
前記マトリックス・ポリマーが、ポリフッ化ビニリデン−ヘキサフルオロプロパン・コポリマーを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載のリード。
【請求項７】
前記抗炎症薬がステロイドを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載のリード。
【請求項８】
前記ステロイドが、クロベタゾール、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、それらの誘導体、類似物、塩またはそれらの組合せを含む、請求項７に記載のリード。
【請求項９】
前記増殖抑制薬が、パクリタキセル、ラパマイシン、エベロリムス、タクロリムス、アクチノマイシンＤ、それらの誘導体、類似物、塩またはそれらの組合せを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載のリード。
【請求項１０】
前記抗炎症薬が、デキサメタゾンまたはクロベタゾールを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載のリード。
【請求項１１】
前記増殖抑制薬が、パクリタキセル、ラパマイシンまたはエベロリムスを含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載のリード。
【請求項１２】
前記リードの表面の少なくとも一部分に下塗り層をさらに含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載のリード。
【請求項１３】
ホスホリルコリン（ＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ヒアルロン酸（ＨＡ）、ポリアクティブ、またはそれらの組合せからなる群から選択された少なくとも１つの上塗り層をさらに含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載のリード。
【請求項１４】
ヒドロキシアパタイト（ＨＡｐ）をさらに含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載のリード。
【請求項１５】
前記上塗り層が、治療薬である、少なくとも１つの追加の薬を含む、請求項１３または１４に記載のリード。
【請求項１６】
近位端部から遠位端部まで延びるリード本体と、
前記リード本体に沿って配置された電極と、
前記電極の少なくとも一部分と関連する被覆とを含み、
前記被覆が、ホスホリルコリン（ＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ヒアルロン酸（ＨＡ）、ポリアクティブまたはそれらの組合せの層を含む、医療用リード。
【請求項１７】
前記被覆に混合された少なくとも１つの治療薬をさらに含む、請求項１６に記載のリード。
【請求項１８】
前記電極と関連する層の上または下に積層された少なくとも１つの治療薬をさらに含む、請求項１６または１７に記載のリード。
【請求項１９】
ヒドロキシアパタイト（ＨＡｐ）をさらに含む、請求項１６から１８のいずれか一項に記載のリード。
【請求項２０】
ホスホリルコリン（ＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ヒアルロン酸（ＨＡ）、ポリアクティブまたはそれらの組合せからなる群から選択された第２の層をさらに含む、請求項１６から１９のいずれか一項に記載のリード。
【請求項２１】
少なくとも１つの治療薬が、前記第１の層と前記第２の層の間にあるか、少なくとも１つの層と混合されるか、またはそれらの組合せである、請求項２０に記載のリード。
【請求項２２】
前記治療薬が、抗炎症薬、増殖抑制薬、抗不整脈薬、抗転移薬、抗腫瘍薬、抗生物質、抗再狭窄薬、抗凝固薬、抗凝血薬、抗血栓薬、免疫抑制剤、ステロイドまたはそれらの組合せを含む、請求項１７から２１のいずれか一項に記載のリード。
【請求項２３】
前記治療薬が、パクリタキセル、クロベタゾール、ラパマイシン、エベロリムス、タクロリムス、アクチノマイシンＤ、デキサメタゾン、ビタミンＥ、ミコフェノール酸、シクロスポリン、ベクロメタゾン、それらの誘導体、類似物、塩またはそれらの組合せを含む、請求項１７から２２のいずれか一項に記載のリード。
【請求項２４】
少なくとも１つのマトリックス・ポリマー層、少なくとも１つの抗炎症薬および少なくとも１つの増殖抑制薬で医療用リードの一部分を被覆するステップと、
前記医療用リードを植込み位置に送るステップと、
少なくとも１つの抗炎症薬および少なくとも１つの増殖抑制薬を前記被覆から放出して、植込まれたリードの電極の近くにおいて線維性被膜の形成を減少させるステップとを含む方法。
【請求項２５】
植込み可能な医療用リードの一部分を少なくとも１つのマトリックス・ポリマー層、少なくとも１つの抗炎症薬および少なくとも１つの増殖抑制薬で被覆するステップを含み、
前記被覆が、少なくとも１つの抗炎症薬および少なくとも１つの増殖抑制薬を放出し、それにより、植込み可能なリードの電極の近くにおいて線維性被膜の形成を減少させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[関連出願]
本出願は、参照により本明細書に組み込まれる、２００５年９月８日出願の米国特許出願第１１／２２１５８８号からの優先権を主張するものである。
【０００２】
[技術分野]
本発明は、医療用リードの分野に関し、より詳細には、治療薬溶出被覆を有するリードに関する。
【背景技術】
【０００３】
心臓またはその周りに植込まれた電極を有するリードが、生命を脅かす不整脈を回復させるために、または心臓の収縮を刺激するために使用されている。心臓を正常なリズムに戻すために電気エネルギーが電極を介して心臓に加えられる。リードは、通常、心室または心房の上または中に配置され、リードの端子が、皮下に植込まれたペースメーカまたは除細動器に取り付けられる。
【０００４】
例えばペースメーカのリードに関する問題点は、植込み箇所で電極と生体組織の間の相互作用によって引き起こされる、急性と慢性両方の刺激閾値の上昇である。その閾値を低下させる手法は、デキサメタゾンを含有するシリコンゴム・ベースの薬剤カラーまたはプラグを含む。しかし、両方の場合で、リードの設計は、プラグまたはカラー・マトリックスの物理的な寸法を収容する必要がある。また、デキサメタゾンはあまり効かない。したがって、一般的に多く投薬する必要がある。さらに、それらの装置は、リードを植込む際の治癒反応に伴う生理学的プロセスの多くに対処することができない。したがって、最適な急性および慢性閾値を維持するために、より完全に治癒過程に対処するように構築されたリードおよび／または電極が必要である。
【発明の開示】
【０００５】
一実施形態は、第１の端部から第２の端部まで延びるリード本体と、リードの一部分に沿って配置された被覆とを含み、その被覆が、少なくとも１つのマトリックス・ポリマー層、少なくとも１つの抗炎症薬および少なくとも１つの増殖抑制薬を含む、医療用リードを提供する。
【０００６】
他の実施形態は、近位端部から遠位端部まで延びるリード本体と、リード本体に沿って配置された電極と、電極の少なくとも一部分と関連する被覆とを含み、その被覆が、ホスホリルコリン（ＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ヒアルロン酸（ＨＡ）、ポリアクティブまたはそれらの組合せの層を含む、医療用リードを提供する。
【０００７】
他の実施形態は、少なくとも１つのマトリックス・ポリマー層、少なくとも１つの抗炎症薬および少なくとも１つの増殖抑制薬で医療用リードの一部分を被覆するステップと、医療用リードを植込み位置に送るステップと、少なくとも１つの抗炎症薬および少なくとも１つの増殖抑制薬を前記被覆から放出して、植込まれたリードの電極の近くにおいて線維性被膜の形成を減少させるステップとを含む方法を提供する。
【０００８】
他の実施形態は、植込み可能な医療用リードの一部分を、少なくとも１つのマトリックス・ポリマー層と、少なくとも１つの抗炎症薬および少なくとも１つの増殖抑制薬など、少なくとも１つの薬剤で被覆するステップを含み、その被覆が、少なくとも１つの抗炎症
薬および少なくとも１つの増殖抑制薬など、少なくとも１つの薬剤を放出し、それにより、植込み可能なリードの電極の近くの線維性被膜の形成を減少させる方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下の詳細な説明では、本明細書の一部を成し、本発明を実施することができる特定の実施形態を図示する添付の図面を参照する。これらの実施形態は、当業者が本発明を実施することを可能にするのに十分詳細に説明され、他の実施形態を使用することができ、本発明の範囲から逸脱することなく構造上の変更を行うことができることを理解されたい。したがって、以下の詳細な説明は、限定する意味に取るべきではなく、本発明の範囲は、添付の請求項およびそれらの等価物によって定義される。
【００１０】
本発明の装置は、リードおよび／または電極の少なくとも一部分に塗布された、ポリマーおよび／または治療薬などの薬の薄い被覆を利用する。薄い被覆は、プラグおよびカラーの代わりに、ポリマーの負荷を減少させ、かつリードおよび／または電極上に効き目の強い治療薬を含む薬および／またはポリマーを均一に分配することを可能にする。さらに、薄い被覆は、より直径の小さいリードを作り出すことを可能にする（もはやプラグまたはカラーを収容する必要がない）。したがって、一実施形態は、薬と小型化された植込み可能な装置との組合せを提供する。被覆は、急性および／または慢性ペーシング閾値を低下させ、かつ／あるいはリードの感度を向上させることもできる。
【００１１】
用語「ｌｅａｄ（リード）」は、本明細書では幅広い意味で使用され、刺激リード、センシング・リードまたはそれらの組合せを含むがそれらに限定されない。一実施形態では、リードは能動固定のために適合される。他の実施形態では、リードは受動固定のために適合される。他の実施形態では、リードは両極性の刺激のために適合される。他の実施形態では、リードは除細動および／またはペーシング／センシングのために適合される。一実施形態では、リードは三極または四極である。
【００１２】
例えば、図１は、パルス発生器１５０に接続されたリード１００の図を示す。一実施形態では、リード１００は、心臓にペーシング・エネルギーを送るように適合される。いくつかの例では、心臓に除細動ショックを送る。パルス発生器１５０は、患者の胸部または他の望ましい位置の外科的に形成されたポケットに植込むことができる。パルス発生器１５０は、一般的に、信号の分析、処理および制御を行うために電子部品を含む。パルス発生器１５０は、ケースまたは容器１５１に収容された電池、コンデンサおよび他の構成要素などの電源を含むことができる。この装置は、細動、頻脈および除脈を含む心臓の不整脈に応答して、心室の除細動、電気除細動および心臓へのペーシングのための様々なエネルギー・レベルおよびタイミングの電気ショックおよびパルスを決定し送るように、処理および評価を行うマイクロプロセッサ含むことができる。
【００１３】
一実施形態では、リード１００は、リード本体１０５を含み、そのリード本体１０５は、近位端１０７から遠位端１０９まで延び中間部分１１１を有する。リード１００は、パルス発生器１５０から電極１２０へのエネルギーを導き、また心臓から信号を受けるために、コイル状の導体または他の導体など、１つまたは複数の導体を含む。リードはさらに、導体を絶縁するために外側絶縁体１１２を含む。導体は、電極１２０など、１つまたは複数の電極に接続される。リードの端子ピン１１３は、ヘッダー１５２でパルス発生器１５０に取り付けられる。このシステムは、ケースが電極として働く単極のシステムまたは遠位に配置された２つの電極の間にパルスを含む両極システムを含むことができる。いくつかの例では、パルス発生器の容器１５１は電極として使用することができる。いくつかの例では、ヘッダーの電極は、容器１５１のヘッダー１５２中またはその近くに配置することができる。
【００１４】
リードの被覆
図２は、一実施形態によるリード本体１０５の被覆２０を示す。被覆２０は概して、下塗り層、その中で混合された１つまたは複数の薬を含むことができるマトリックス・ポリマー層、その中で混合された１つまたは複数の薬を含むことができる上塗り層（例えば、生体に有益な（ｂｉｏ−ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ）上塗り）、ならびに／あるいはリード１００および／または電極１２０上の１つまたは複数の薬のうち少なくとも１つを含むことができる。１つまたは複数の薬は、層を通してまたはそこから溶出することもでき、（上に混合したまたは積み重ねた）層なしで提供することもできる。
【００１５】
Ａ、下塗り層
一実施形態は、下塗り層を提供する。任意選択の下塗り層は、層／被覆２０のリードへの接着性を改善するためにリードと他の層の間に塗布することができる。下塗りは、任意選択で１つまたは複数の薬と混合されたマトリックス・ポリマー層、任意選択で１つまたは複数の薬と混合された上塗り層、ならびに／あるいは薬（１つまたは複数）など、他の層を塗布する前に、例えば、リードおよび／または電極の表面に塗布される。
【００１６】
下塗りは、医療用接着剤、アクリル樹脂（例えば、ポリブチルメタクリレート（ＰＢＭＡ））および（被覆２０内の他の層または接着剤など、他の材料と接着することができるように、例えば、ポリマー（例えば、シリコン）の表面を変更する）酸素プラズマなどのプラズマによる、リードの表面（例えば、シリコン）の表面の変更を含むがそれらに限定されない。
【００１７】
Ｂ、マトリックス・ポリマー層
他の実施形態は、マトリックス・ポリマー層を提供する。マトリックス・ポリマー層で使用するためのポリマーは、Ｓｏｌｅｆ（登録商標）（例えば、Ｓｏｌｅｆ（登録商標）２１５０８ポリマー；Ｓｏｌｖａｙ社、ブリュッセル、ベルギー）、ＰＶＤＦ−ＨＦＰコポリマー（ＶＦ２−ＨＦＰ）、室温加硫（ＲＴＶ）シリコンエラストマー、シリコン（Ｒ２ＳｉＯの構造単位に基づく半無機ポリマーのグループのいずれか、ここでＲは有機基である）、エチレンビニルアルコール（Ｅ／ＶＡＬ、熱可塑性ポリマー）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリカプロラクトン、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）および／またはポリウレタンを含むがそれらに限定されない。例えば、一実施形態では、マトリックス・ポリマーは、ポリフッ化ビニリデン−ヘキサフルオロプロパンを含む。
【００１８】
Ｃ、上塗り層
他の実施形態は、上塗り層を提供する。生体に有益なポリマー上塗りなどの上塗り層は、ホスホリルコリン（ＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ヒアルロン酸（ＨＡ）、および／またはポリアクティブ（ｐｏｌｙａｃｔｉｖｅ）（ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）およびポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）からなるブロック・コポリマー）を含むがそれらに限定されない化合物から形成することができる。一実施形態では、上塗りは、上述のポリマー・マトリックス成分など、他の成分と混合する。他の実施形態では、上塗り層は、ポリマーまたは薬の層の上に塗布される。
【００１９】
上塗り層は、特に、電極１２０に使用されるときに有益である。電極１２０を上塗り層で被覆することにより、患者の免疫システムが、金属の電極１２０ではなく、不活性のポリマーに露出される。ホスホリルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）（エタノール中の溶液）の層が抗マクロファージ付着面（ａｎｔｉ−ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｓｕｒｆａｃｅ）として働き、ヒアルロン酸ナトリウム（ＨＡ）層が抗血小板付着面（ａｎｔｉ−ｐｌａｔｅｌｅｔ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｓｕｒｆａｃｅ）とし
て働くと考えられる。
【００２０】
一実施形態では、上塗り層は、ヒドロキシアパタイト（ＨＡｐ）を含むがそれに限定されない、増殖性である。ヒドロキシアパタイト（ＨＡｐ）は、電気的刺激の位置（例えば、電極１２０）において興奮性の心筋細胞の成長を促進することができる。電圧およびパルス幅を低減することが、興奮性の心筋細胞を刺激するために必要となる（刺激は非興奮性の線維性バリアに打ち勝つ必要はなくなる）。刺激の圧力およびパルス幅を低減することはまた、リードの先端部において極性を低下させることになり、それにより、刺激インピーダンスを低下させ、後電位を誤って心臓の活動として感知する可能性を低下させる。リード電極１２０において極性を低下させることはまた、電気化学的な腐食を改善しペースメーカの電池の消費を低下させる。一実施形態では、上塗り層は増殖性（例えば、ＨＡｐ）ではない。
【００２１】
一実施形態では、電極１２０の少なくとも一部分の上の上塗り層は、生分解性（例えば、生体溶解性（ｂｉｏ−ｄｉｓｓｏｌｖａｂｌｅ））である。生分解性上塗り層は、ＨＡ、ＰＶＡおよび／またはＰＶＰを含むがそれらに限定されないこのようなポリマーから形成することができる。一実施形態では、リード１００の少なくとも一部分は、生分解性上塗り層で被覆される。他の実施形態では、リード１００の少なくとも一部分は、生分解性ではないポリマーで被覆される。
【００２２】
Ｄ、薬
一実施形態は、少なくとも１つの治療薬を含む薬剤溶出リード１００を提供する。治療薬は、抗炎症薬、増殖抑制薬、抗不整脈薬、抗転移薬、抗腫瘍薬、抗生物質、抗再狭窄薬、抗凝固薬、抗凝血薬（例えば、ヘパリン、クマジン、アスピリン）、抗血栓薬もしくは免疫抑制剤、またはステロイド（例えば、グルココルチコステロイド）など、治癒を促進かつ／もしくは再内皮化（ｒｅ−ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ）を促進する薬あるいはそれらの組合せを含むがそれらに限定されない。
【００２３】
実質上、患者の中に放出するときに、有用な治療、予防またはさらに診断の機能を果たすことができる任意の薬剤または生物活性の薬を使用することができる。薬は、単独で、薬と組合せて、層と混合、あるいは被覆２０の層の上、下、またはそれらの間に塗布するように使用することができる。
【００２４】
より具体的には、治療薬は、パクリタキセル、クロベタゾール、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス、タクロリムス、アクチノマイシンＤ、デキサメタゾン（例えば、デキサメタゾンリン酸ナトリウムまたは酢酸デキサメタゾンナトリウム）、フランカルボン酸モメタゾン、ビタミンＥ、ミコフェノール酸、シクロスポリン、ベクロメタゾン（例えば、無水ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ  ａｎｈｙｄｒｏｕｓ））、それらの誘導体、類似物、塩またはそれらの組合せを含むことができるがそれらに限定されない。
【００２５】
一実施形態では、増殖抑制薬（例えば、エベロリムスまたはパクリタキセル）と抗炎症薬（例えば、デキサメタゾン、クロベタゾールまたはフランカルボン酸モメタゾン）の組合せを採り入れることができる。一実施形態では、デキサメタゾンとエベロリムスの組合せが採り入れられる。他の実施形態では、クロベタゾールとエベロリムスの組合せが採り入れられる。他の実施形態では、デキサメタゾンとパクリタキセルの組合せが採り入れられる。他の実施形態では、クロベタゾールとパクリタキセルの組合せが採り入れられる。他の実施形態では、デキサメタゾンとシロリムスの組合せが採り入れられる。一実施形態では、クロベタゾールとシロリムスの組合せが採り入れられる（例えば、クロベタゾールおよびシロリムスを含む、ＰＢＭＡの下塗りおよびＰＶＤＦ−ＨＦＰコポリマー・マトリ
ックスを含む）。
【００２６】
治療薬は、任意の効果的な量で存在することができる。「効果的な量」は概して、所望の局所的または全身の効果をもたらす量を意味する。例えば、効果的な薬用量は、有益または所望の臨床上の結果に影響を与えるのに十分な量である。効果的な薬用量と考えられるものの厳密な決定は、体格や年齢を含む各患者に個別の要因に基づくことができる。一実施形態では、治療薬は、約１００μｇ／ｃｍ２より低い濃度で存在する。例えば、薬は、約２から約１０μｇ／ｃｍ２、約１０から約２０μｇ／ｃｍ２、約２０から約３０μｇ／ｃｍ２、約３０から約４０μｇ／ｃｍ２、約４０から約５０μｇ／ｃｍ２、約５０から約６０μｇ／ｃｍ２、約６０から約７０μｇ／ｃｍ２、約７０から約８０μｇ／ｃｍ２、約８０から約９０μｇ／ｃｍ２および／または約９０から約１００μｇ／ｃｍ２の範囲で存在することができる。薬は、約１００μｇ／ｃｍ２より高い濃度で存在することもできる。
【００２７】
一実施形態では、薬溶出リードは、患者の体内の所望の位置に送ることができる。一度植込まれると、治療薬が、植込み片の表面から溶出し、隣接する組織に拡散することができる。このようにして、植込みおよび異物の存在に関連する炎症の過程および／または他の望ましくない生物学的過程が抑えられる（例えば、炎症および／または炎症反応の毒性を減少）。さらに、電極の周りの非興奮性の結合組織（例えば、被膜）の成長が低下し（例えば、線維性の被膜の厚さの減少を観察することができ）、したがって、刺激閾値の術後の上昇が小さくなり、それにより、急性および慢性両方の安定性のある低下した閾値がもたらされる。さらに、こうした装置および方法は、電極１２０の周り、その近くまたはその上の筋細胞の機能低下および／または壊死を防止することができ、それにより、低下した閾値をさらに安定させることができる。
【００２８】
一実施形態では、治療薬は、植込みのすぐ後および／または植込み中（損傷時）に利用可能である。他の実施形態では、植込み後約１から約５日など、数日以内に、薬がほぼ完全に溶出する。他の実施形態では、治療薬は、数時間から数日、数週間（例えば、約１から約５週間）溶出する。治療薬を、数か月など、溶出期間が長くなるように設計することもできる。さらに、リードは、ある治療薬は植込み時（損傷時）に放出され、他の治療薬はより遅く、例えば、植込み後、約数週間から約１か月または２か月にわたって放出するように設計することができる。一実施形態では、２つの治療薬が同じ治療薬でも異なる治療薬でもよい。
【００２９】
製造方法
一実施形態では、少なくとも１つの薬、ポリマーおよび／または上塗りが、例えば、溶媒と混合されて、溶液または混合物を提供する。一実施形態では、溶媒は薬の作用を妨害しない。こうした溶媒の例には、水、アルコール、シクロヘキサノン、アセトンおよびそれらの組合せが含まれる。溶液を、例えば、吹付け被覆によって、リード１００および／または電極１２０の少なくとも一部分または全てに塗布することができる。溶液中の溶媒が蒸発した後で、少なくとも１つの薬、ポリマーおよび／または上塗りを含む薄い層は、リード１００および／または電極１２０の表面に残る。そのプロセスを所望の回数だけ繰り返すことができる。あるいは、被覆２０を、リード１００および／または電極１２０に浸漬被覆によって塗布することができる。ブラシによる被覆を利用することもできる。ＲＦマグネトロン物理蒸着スパッタリング・プロセスを採り入れることもできる。吹付け、浸漬、スパッタリングおよび／またはブラシの組合せを利用して被覆２０を塗布することもできる。
【００３０】
一実施形態では、１つまたは複数の層を含む被覆２０は、厚さが約サブミクロンから約１０ミクロン、厚さ約１から約５０ミクロンまたは厚さ約５０から約１００ミクロンの範
囲である。他の実施形態では、被覆２０の厚さは、約１から約５、約５から約１０ミクロン、約１０から約１５、約１５から約２０、約２０から約３０、約３０から約４０、約４０から約５０、約５０から約６０、約６０から約７０、約７０から約８０、約８０から約９０、または約９０から約１００の範囲である。一実施形態では、１つまたは複数の層は、リード１００の遠位部分および／または電極１２０全体にわたって均一に分布される。一実施形態では、１つまたは複数の層は、リード本体１００の電極１２０に隣接する部分に塗布される。
【００３１】
図３は、下塗り層、その中に混合した１つまたは複数の薬を含むかまたは含まないポリマー・マトリックス層、その中に混合した１つまたは複数の薬を含むかまたは含まない上塗り層、ならびに／あるいは薬を、リードおよび／または電極の少なくとも一部分に塗布するために使用することができる装置を示す。シリンジ・ポンプ３０５（例えば、進歩したものはステップ・モータなどのモータによって制御される、流体を正確に測定することができる容積移送式ポンプ）に取り付けられた、（溶液でまたは溶媒の混合物として１つまたは複数の薬、ポリマーおよび／または上塗りあるいはそれらの混合物で満たされた）シリンジ、典型的には電動シリンジ３００が、皮下注射針ベースのノズル・アセンブリ４００に連結される。針から供給される流体は、ノズル３３５上で圧縮空気（空気入口３３０）を使用して霧状になり吹付けるか、またはリードおよび／または電極の少なくとも一部分を被覆するための圧縮空気を使用することなく単に浸漬することができる。このプロセス中にリードを回転させることができ、その結果装置の全ての側面が被覆される。
【００３２】
例えば、一実施形態は、吹付けおよび／または浸漬被覆方法を使用して、電極に近い（例えば、近位の）電気的に不活性なリード表面に塗布するための、アセトン中の溶液またはアセトンおよびシクロヘキサノン溶媒から、エベロリムス、クロベタゾールおよびＳｏｌｅｆ（登録商標）（ＰＶＤＦ−ＨＦＰコポリマー）の混合物を含む被覆を提供し、任意選択で、続いて、上塗り層が、例えば、吹付け被覆プロセスによって塗布される。
【００３３】
吹付け被覆のこうしたプロセスは、被覆の配置の優れた制御を可能にし、それにより、吹付け溶液／混合物でリードおよび／または電極の他の領域を汚染することなしに、リードおよび／または電極のある領域を選択的に被覆するように、より正確な配置が可能になる。吹付け被覆方法の他の利点は、被覆溶液／混合物の浪費の減少および装置上（例えば、リード本体に沿ってまたは電極上）の均一な被覆である。均一な厚さおよび正確な量は、被覆された装置の表面からの均一でありむらのない薬の溶出をもたらす。
【００３４】
さらに、リード１００および／または電極１２０の少なくとも一部分の被覆は、治療薬が広い表面領域から損傷した組織に提供されることを可能にする。さらに、薄い被覆および効き目の強い（化学的または医学的に効果的な）治療薬は、リード１００および／または電極１２０上のポリマーおよび治療薬負荷を減らし、その結果、リード１００の直径を縮小することが可能になる。例えば、クロベタゾールおよびエベロリムスなどの治療薬を、約１００μｇ／ｃｍ２など、低い（リード・カラーおよびプラグでデキサメタゾンのために使用されるよりずっと低い）薬用量で使用し、効果を非常に高めることができる。
【００３５】
層（下塗り、ポリマー・マトリックス層、上塗り層）および／または薬の任意の組合せが想定され、さらに、様々な構成要素（下塗り、ポリマー・マトリックス層、上塗り層、および／または薬）を、リード内に埋込むことができる。一実施形態では、１つまたは複数の層および／または薬（１つまたは複数）は、リード１００の電極１２０に隣接した少なくとも一部分に配置される。例えば、一実施形態では、薬（１つまたは複数）および／または層（１つまたは複数）は、リード１００および／または電極１２０の少なくとも一部分に直接塗布される。一実施形態では、リード１００および／または電極１２０の少なくとも一部分は、下塗りで被覆される。他の実施形態では、リード１００の少なくとも一
部分は、下塗り層および／またはポリマー・マトリックス層で被覆される。他の実施形態では、リード１００の少なくとも一部分は、下塗り、マトリックス・ポリマー層および／または上塗り層で被覆される。他の実施形態では、リード１００の少なくとも一部分は、マトリックス・ポリマー層で被覆される。他の実施形態では、リード１００の少なくとも一部分は、マトリックス・ポリマー層および／または上塗り層で被覆される。他の実施形態では、リード１００および／または電極１２０の少なくとも一部分は、上塗り層で被覆される。他の実施形態では、リード１００および／または電極１２０の少なくとも一部分は、薬（例えば、治療薬または薬剤）で被覆される。
【００３６】
一実施形態では、１つまたは複数の薬がリード１００および／または電極１２０の少なくとも一部分に直接塗布される。他の実施形態では、１つまたは複数の薬が、下塗り、ポリマー・マトリックス層および／または上塗り層の上に塗布される。他の実施形態では、１つまたは複数の薬が、ポリマー・マトリックス層および／または上塗り層と（例えば、その層の塗布の前に）混合される。他の実施形態では、１つまたは複数の薬が、マトリックス・ポリマーの２つ以上の層の間および／または上塗りの２つ以上の層の間に塗布される。層に混合された薬および／または層の上または間に塗布された薬は、同じにすることもでき、異なるようにすることもできる。例えば、一実施形態では、ポリマー・マトリックス層と混合された薬は、上塗り層と混合された薬とは異なる。
【００３７】
一実施形態は、リード１００の少なくとも一部分に単独で塗布され、下塗りの後に塗布され、薬の後に塗布され、かつ／あるいは１つまたは複数の薬と混合され、かつ／あるいはその後にポリマー・マトリックスおよび／または上塗り層または薬の他の層が続く、ポリマー・マトリックス層を提供する。他の実施形態は、ポリマー・マトリックス中にデキサメタゾンアセテートなどのデキサメタゾン、クロベタゾールおよびエベロリムスを含む、抗炎症薬と増殖抑制薬の１つまたは混合物の上に、生体に有益な上塗りを提供する。他の実施形態は、Ｓｏｌｅｆ（登録商標）（ＰＶＤＦ−ＨＦＰ）中にクロベタゾールおよび／またはエベロリムスを含む薬剤溶出ポリマー・マトリックス層の上に、生体に有益なポリマー上塗りを含む、リード１００を提供する。こうした組合せは、抗血栓薬の面を与え、適度であり制御された急性炎症反応をもたらす。
【００３８】
一実施形態では、上塗りは、１つまたは複数の薬と混合されるか、またはその薬は、上塗りの前または後で、あるいは上塗りの２つの層の間に塗布される。上塗りを、リード１００および／または電極１２０の少なくとも一部分に直接塗布することができる。上塗りはまた、ポリマー・マトリックス層に塗布するか、またはポリマー・マトリックス層と混合するか、または他の上塗り層の上に塗布することができる。
【００３９】
薬および／または層／被覆２０が電極１２０の少なくとも一部分の表面に配置されることに加えて、多孔質の電極（例えば、多孔質の白金電極）の隙間および／または電極の他のタイプのくぼみ（例えば、チャネル、溝、穿孔）内に薬を配置することができる。電極に構造を追加した結果、増加した量の薬、下塗り、ポリマー・マトリックスおよび／または上塗りを配置することができる。下塗り、ポリマー・マトリックス、上塗りおよび／または薬を、インクジェット装置または図３に示すシリンジ／針装置あるいは本明細書で説明した任意の他の方法によってチャネル中に塗布することができる。
【００４０】
一実施形態では、薬、下塗り、ポリマー・マトリックスおよび／または上塗りは、植込み時に組織と接触する電極１２０の少なくとも一部分に塗布される。一実施形態では、被覆２０および／または薬（１つまたは複数）は、リード１００および／または電極１２０の機能を妨害しない（例えば、電極１２０は、被覆２０および／または薬（１つまたは複数）を通してペーシングすることができる）。一実施形態では、薬、下塗り、ポリマー・マトリックスおよび／または上塗りは、リード１００の少なくとも一部分および電極１２
０の少なくとも一部分に塗布される。
【００４１】
さらに、下塗り、マトリックス・ポリマー、上塗りおよび／または薬を、化合し、型取りしてフィルム状にし、薬剤カラーとしてリード１００に取り付けるか、またはポリマー・プラグに形成することができる。例えば、細線電極などの電極の先端部（表面が研磨した白金、白金黒、白金／イリジウム、酸化イリジウム、窒化チタン、または他の適切な電極材料である、小円鋸歯状のドームからなる陰極）は、例えば、１つまたは複数の薬および少なくとも１つのポリマーまたは上塗りのポリマー・プラグを含むように構築することができる。一実施形態では、薬は、ステロイドおよびエベロリムスを含む。他の実施形態では、治療薬はエベロリムスを含む。一実施形態では、薬およびポリマーは混合される。他の実施形態では、それらは積層される。プラグを、予め作り電極に挿入することができ、またはシリンジの技術を使用して空間に配置することができる。
【００４２】
一実施形態では、デキサメタゾン（例えば、ＤＳＰまたはＤＡ）およびエベロリムスなどの増殖抑制薬は、シリコン・カラーおよび／またはプラグを通して送られる。他の実施形態では、ヒアルロン酸ナトリウム（ＨＡ）は、プラグおよび／またはカラーの抗炎症薬および／または増殖抑制薬のための薬剤送出手段として使用される。一実施形態では、リード・ヘリックス、リードおよび／または電極の少なくとも一部分は、ＨＡとＰＣの混合物またはＰＣ層で、続いてＨＡの層によって被覆される。他の実施形態は、ＨＡ／ＰＣ／エベロリムス／ＤＡの混合物を含むプラグを提供する。他の実施形態は、ＨＡおよびＰＣの層で被覆したＨＡ／ＰＣ／エベロリムス／ＤＡの混合物を含むカラーを提供する。
【００４３】
本明細書で使用されるように、電極に関する被覆は、電極の表面の層を含むがそれに限定されない。本明細書で説明される構成要素は、多孔質の電極（例えば、多孔質の白金電極）の隙間および／または電極の他のタイプのくぼみ（例えば、チャネル、溝、穿孔）ならびに薬剤プラグ内に存在することができる。
【００４４】
１つまたは複数の層を含む被覆２０は、任意の医療用リードに有用である。例えば、任意の医療用植込み可能なリードは、右側および左側心臓リード、治療薬が固定機構に配置される能動固定リード、治療薬が電極ヘリックスを含む固定機構に配置される能動固定リード、カテーテル送達システムを通して植込むために寸法設定された心外膜リード、被覆２０が放出制御治療薬送達技術を適当な位置に置くための選択肢である小型リード、電極／治療薬放出要素の正確な配置を必要とする神経刺激リード、被覆２０が高いインピーダンスを生成し薬を放出するために遮蔽することができる微細電極、複数の電極を被覆／マスキングによって特定の位置にもたらすことができる微細リードを含むがそれらに限定されない。
【００４５】
全ての刊行物、特許および特許出願が、参照により本明細書に組み込まれる。上記の説明が例示のためのものであり、限定するものではないことが理解される。他の多くの実施形態は、上記の説明を見直す際に当業者には明らかになるであろう。したがって、本発明の範囲は、このような特許請求の範囲が権利を与えられる等価物の全範囲と共に、添付の特許請求の範囲を参照して判断すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】少なくとも１つの実施形態によるリードおよびパルス発生器を示す図である。
【図２】少なくとも１つの実施形態による、被覆を有するリードの一部分を示す図である。
【図３】一実施形態による、被覆または薬をリードまたは電極に塗布するための装置を示す図である。
【図１】
2009507577.tif 000003
【図２】
2009507577.tif 000004
【図３】
2009507577.tif 000005
【手続補正書】
【提出日】平成19年7月9日(2007.7.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の端部から第２の端部まで延びるリード本体と、
前記リードの一部分に沿って配置された被覆とを含み、
前記被覆が、少なくとも１つのマトリックス・ポリマー層と、少なくとも一つの上塗り層を含み、少なくとも１つの抗炎症薬および少なくとも１つの増殖抑制薬が前記マトリックス・ポリマー層に混合され、前記上塗り層が、ホスホリルコリン（ＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ヒアルロン酸（ＨＡ）、ポリアクティブ、またはそれらの組合せからなる群から選択される、医療用リード。
【請求項２】
前記被覆が少なくとも１つの電極に隣接する、請求項１に記載のリード。
【請求項３】
前記被覆が、厚さ約５から約１０ミクロンである、請求項１または２に記載のリード。
【請求項４】
前記被覆が、厚さ約１から約５０ミクロンである、請求項１または２に記載のリード。
【請求項５】
前記マトリックス・ポリマーが、ポリフッ化ビニリデン、室温加硫シリコンエラストマー、シリコン、エチレンビニルアルコール（Ｅ／ＶＡＬ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリカプロラクトン、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリウレタンまたはそれらの組合せを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載のリード。
【請求項６】
前記マトリックス・ポリマーが、ポリフッ化ビニリデン−ヘキサフルオロプロパン・コポリマーを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載のリード。
【請求項７】
前記抗炎症薬がステロイドを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載のリード。
【請求項８】
前記ステロイドが、クロベタゾール、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、それらの誘導体、類似物、塩またはそれらの組合せを含む、請求項７に記載のリード。
【請求項９】
前記増殖抑制薬が、パクリタキセル、ラパマイシン、エベロリムス、タクロリムス、アクチノマイシンＤ、それらの誘導体、類似物、塩またはそれらの組合せを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載のリード。
【請求項１０】
前記抗炎症薬が、デキサメタゾンまたはクロベタゾールを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載のリード。
【請求項１１】
前記増殖抑制薬が、パクリタキセル、ラパマイシンまたはエベロリムスを含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載のリード。
【請求項１２】
前記リードの表面の少なくとも一部分に下塗り層をさらに含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載のリード。
【請求項１３】
ヒドロキシアパタイト（ＨＡｐ）をさらに含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載のリード。
【請求項１４】
前記上塗り層が、治療薬である、少なくとも１つの追加の薬を含む、請求項１に記載のリード。
【請求項１５】
近位端部から遠位端部まで延びるリード本体と、
前記リード本体に沿って配置された電極と、
前記電極の少なくとも一部分と関連する被覆とを含み、
前記被覆が、ホスホリルコリン（ＰＣ）、ヒアルロン酸（ＨＡ）、またはそれらの組合せの層を含む、医療用リード。
【請求項１６】
前記被覆に混合された少なくとも１つの治療薬をさらに含む、請求項１５に記載のリード。
【請求項１７】
前記電極と関連する層の上または下に積層された少なくとも１つの治療薬をさらに含む、請求項１５または１６に記載のリード。
【請求項１８】
ヒドロキシアパタイト（ＨＡｐ）をさらに含む、請求項１５から１７のいずれか一項に記載のリード。
【請求項１９】
ホスホリルコリン（ＰＣ）、ヒアルロン酸（ＨＡ）、またはそれらの組合せからなる群から選択された第２の層をさらに含む、請求項１５から１８のいずれか一項に記載のリード。
【請求項２０】
少なくとも１つの治療薬が、前記第１の層と前記第２の層の間にあるか、少なくとも１つの層と混合されるか、またはそれらの組合せである、請求項１９に記載のリード。
【請求項２１】
前記治療薬が、抗炎症薬、増殖抑制薬、抗不整脈薬、抗転移薬、抗腫瘍薬、抗生物質、抗再狭窄薬、抗凝固薬、抗凝血薬、抗血栓薬、免疫抑制剤、ステロイドまたはそれらの組合せを含む、請求項１６から２０のいずれか一項に記載のリード。
【請求項２２】
前記治療薬が、パクリタキセル、クロベタゾール、ラパマイシン、エベロリムス、タクロリムス、アクチノマイシンＤ、デキサメタゾン、ビタミンＥ、ミコフェノール酸、シクロスポリン、ベクロメタゾン、それらの誘導体、類似物、塩またはそれらの組合せを含む、請求項１６から２１のいずれか一項に記載のリード。
【請求項２３】
少なくとも１つのマトリックス・ポリマー層、および少なくとも一つの上塗り層で医療用リードの一部分を被覆するステップであって、少なくとも１つの抗炎症薬および少なくとも１つの増殖抑制薬が前記マトリックス・ポリマー層に混合され、前記上塗り層が、ホスホリルコリン（ＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ヒアルロン酸（ＨＡ）、ポリアクティブ、またはそれらの組合せからなる群から選択されるステップと、
前記医療用リードを植込み位置に送るステップと、
少なくとも１つの抗炎症薬および少なくとも１つの増殖抑制薬を前記被覆から放出して、植込まれたリードの電極の近くにおいて線維性被膜の形成を減少させるステップとを含む方法。
【請求項２４】
植込み可能な医療用リードの一部分を少なくとも１つのマトリックス・ポリマー層、および少なくとも一つの上塗り層で被覆するステップであって、少なくとも１つの抗炎症薬および少なくとも１つの増殖抑制薬が前記マトリックス・ポリマー層に混合され、前記上塗り層が、ホスホリルコリン（ＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ヒアルロン酸（ＨＡ）、ポリアクティブ、またはそれらの組合せからなる群から選択され、前記被覆が、少なくとも１つの抗炎症薬および少なくとも１つの増殖抑制薬を放出し、それにより、植込み可能なリードの電極の近くにおいて線維性被膜の形成を減少させるステップを含む方法。
【国際調査報告】
2009507577.tif 000006
2009507577.tif 000007
2009507577.tif 000008
2009507577.tif 000009
2009507577.tif 000010