(57)【要約】  本発明は、ステロイド修飾されたソラトリオースおよびその合成ならびにステロイド修飾されたソラトリオースの合成のために有用な中間体化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)：
【化１】
2009513527.tif 000023
[式中、R1は、3位にヒドロキシル基を有し、かつ、さらなる未保護のヒドロキシル基を有さないステロイドまたはその誘導体を表し；R2は、直鎖または分岐C1-4アルキル基；または、ヒドロキシル基を表す。]
で表されるステロイド修飾ソラトリオースの製造方法であり、
該方法が、一般式(XIII)：
【化２】
2009513527.tif 000024
[式中、各R4は、独立に、ベンゾイル、アセチルまたはピボリル保護基を表し；R6は、ピボリル保護基を表し；R8は、クロロアセチル保護基を表し；R9は、ベンゾイル、アセチルまたはピボリル保護基を表し：Tfは、トルフレート脱離基を表す。]
で表される化合物を、一般式(XIV)：
HO-R1
式(XIV)
[式中、R1は、上記定義した通りである。]
で表される化合物と反応させて、一般式(XV)：
【化３】
2009513527.tif 000025
[式中、R1、R6、R8およびR9は、上記定義した通りである。]
で表される化合物を生成する工程を含む方法。
【請求項２】
請求項2に記載の方法であって、
ガラクトースと反応させて、エステルタイプの保護基で十分に保護されたガラクトースを生成させ、続いて、臭化水素または塩基水素で処理して、一般式(II)：
【化４】
2009513527.tif 000026
[式中、R3は、塩素または臭素原子を表し；R4は、請求項1で定義した通りである。]
で表される化合物を生成する工程を、さらに、含む方法。
【請求項３】
請求項1または2に記載の方法であって、
請求項2で定義した一般式(II)で表される化合物を、一般式(III)：
HS-R5
式(III) 
[式中、R5は、直鎖または分岐C1-14アルキル基；または、場合によっては、1つ以上のC1-4アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を表し；それによって、C1-14アルキル基は、好ましくは、メチル、エチルおよびプロピルから選択され、かつ、フェニル基は、好ましくは、フェニル、p-メチルフェニルおよびp-クロロフェニルから選択され；メチル、エチルおよびプロピルが特に好ましい。]
で表される化合物と反応させて、一般式(IV)：
【化５】
2009513527.tif 000027
[式中、R4は、請求項1で定義した通りであり、R5は、上記定義したとおりである。]
で表される化合物を生成する工程を、さらに、含む方法。
【請求項４】
請求項1〜3のいずれかに記載の方法であって、
請求項3で定義した一般式(IV)で表される化合物を脱保護して、一般式(V)：
【化６】
2009513527.tif 000028
[式中、R5は、請求項3で定義した通りである。]
で表される化合物を生成する工程を、さらに、含む方法。
【請求項５】
請求項1〜4のいずれかに記載の方法であって、
請求項4で定義した式(V)で表す化合物の6-位のOH基を、標準条件を使用して、ピボリルクロライドで選択的に保護して、一般式(VI)
【化７】
2009513527.tif 000029
[式中、請求項3のR5およびR6は、ピボリル、ベンゾイルまたは置換されたベンゾイル保護基であり；それによって、置換基が、メチルのようなアルキル基；Cl、Br、FおよびIのようなハロゲン原子；および、NO2から選択される。]
で表される化合物を生成する工程を、さらに、含む方法。
【請求項６】
請求項1〜5のいずれかに記載の方法であって、
3-および4-位のOH基を、標準条件を使用して、ケタールまたはアセタール保護タイプの保護基で選択的に保護して、一般式(VII)
【化８】
2009513527.tif 000030
[式中、R5およびR6は、請求項3および5で、それぞれ、定義した通りであり；R7は、ベンジリデン、4-ニトロベンジルデン、4-メトキシベンジリデンおよびイソプロピリジンからなる群より選択されるケタールまたはアセタールタイプの保護基を表す。]
で表される化合物を生成する工程を、さらに、含む方法。
【請求項７】
請求項1〜6のいずれかに記載の方法であって、請求項6に定義した一般式(VII)で表される化合物の2-位のOH基を、標準条件を使用して保護し、一般式(VIII)：
【化９】
2009513527.tif 000031
[式中、R5、R6およびR7は、それぞれ、請求項3、5および6で定義した通りであり；R8は、クロロアセチル保護基を表す。]
で表される化合物を生成する工程を、さらに、含む方法。
【請求項８】
請求項1〜7のいずれかに記載の方法であって、
一般式(VIII)で表される化合物の3-および4-位のOH基を、標準条件を使用して、選択的に脱保護して、一般式(IX)：
【化１０】
2009513527.tif 000032
[式中、R5、R6およびR8は、それぞれ、請求項3、5および7で定義した通りである。]
で表される化合物を生成する工程を、さらに、含む方法。
【請求項９】
請求項1〜8のいずれかに記載の方法であって、
一般式(IX)で表される化合物を、トリアルキルオルトアセテート、ベンゾエートまたはピボレートと反応させて、3,4-オルトエステルを形成させ、これを、続いて、酸性条件下、アクシャル4-位に転移させて、一般式(X)：
【化１１】
2009513527.tif 000033
[式中、R5、R6、R8およびR9は、それぞれ、請求項3、5、7および1で定義した通りである。]
で表される化合物を生成する工程を、さらに、含む方法。
【請求項１０】
請求項1〜9のいずれかに記載の方法であって、
請求項9で定義した一般式(X)で表される化合物の3-位のOH基を、一般式(XI)：
【化１２】
2009513527.tif 000034
[式中、R4は、請求項1で定義した通りであり；R10は、ハロゲン原子；トリクロロアセドイミジエート基；または、1〜14個の炭素原子を有するチオアルキル基を表す。]
で表される保護されたハロゲングルコース誘導体と反応させて、一般式(XII)：
【化１３】
2009513527.tif 000035
[式中、R4、R5、R6、R8およびR9は、それぞれ、請求項1、3、5、7および9で定義した通りである。]
で表される化合物を生成する工程を、さらに、含む方法。
【請求項１１】
請求項1〜10のいずれかに記載の方法であって、
過酸化水素を使用して、チオエーテル基をスルホキシドに酸化することによって、請求項10で定義した一般式(XII)で表される化合物を活性化し、続いて、生ずる中間体を無水トリフリック酸(triflic anhydride)で処理して、請求項1に定義した一般式(XIII)で表される化合物を生成する工程を、さらに、含む方法。
【請求項１２】
請求項1〜13のいずれかに記載の方法であって、
立体的に阻害された非求核性塩基の存在で、チオ尿素を使用して、請求項1で定義した一般式(XV)で表される化合物の2-位のOH基を選択的に脱保護し、続いて、生ずる中間体を、一般式(XVI)：
【化１４】
2009513527.tif 000036
[式中、R2、R4およびR10は、それぞれ、請求項1と10とで定義した通りである。]
で表される保護されたハロゲンランモース誘導体と反応させて、一般式(XVII)：
【化１５】
2009513527.tif 000037
[式中、R1、R2、R4、R6およびR9は、それぞれ、請求項1、5および9で定義した通りである。]
で表される化合物を生成する工程を、さらに含む方法。
【請求項１３】
請求項1〜12のいずれかに記載の方法であって、
請求項12で定義した一般式(XVII)で表される化合物を脱保護して、請求項1で定義した一般式(I)で表される化合物を生成する工程を、さらに、含む方法。
【請求項１４】
R1が、トマチジン-3-イル、デミシシジン-3-イル、ソラニジン-3-イルおよびソラソジン-3-イル基を表す、請求項1〜13のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
R2が、メチル基を表す、請求項1〜14のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
一般式(II)で表される化合物中のR3が、臭素原子を表す、請求項1〜15のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
一般式(II)で表される化合物中のR4が、アセチル保護基を表す、請求項1〜16のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
一般式(III)で表される化合物中のR5が、フェニル基を表す、請求項1〜17のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
一般式(VII)で表される化合物中のR7が、イソプロピリデン保護基を表す、請求項1〜18のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
一般式(XI)で表される化合物および/または一般式(XVI)で表される化合物中のR4が、ベンゾイル保護基を表す、請求項1〜19に記載の方法。
【請求項２１】
一般式(XIII)で表される化合物と一般式(XIV)で表される化合物との反応が、立体的に阻害された非求核性塩基の存在で行われる、請求項1〜20のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
立体的に阻害された非求核性塩基が、2,6-ルチジン、2,4,6-コリジンまたは2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルピリジンから選択される、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
R1が、トマチジン-3-イルまたはデミシジン-3-イル基を表す、請求項1または15で定義した一般式(I)で表されるステロイド修飾ソラトリオース。
【請求項２４】
請求項12または15で定義した一般式(XVII)で表される化合物。
【請求項２５】
請求項1および15で定義した一般式(XV)で表される化合物。
【請求項２６】
請求項9で定義した一般式(X)で表される化合物。
【請求項２７】
請求項10で定義した一般式(XII)で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルカロイドグリコシドの化学的合成、特に、ステロイド修飾ソラトリオースの合成に関する。さらに、本発明は、新規ステロイド修飾ソラトリオースおよびその合成のために有用な中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ソラソジンおよびそのグリコシドは、商業的かつ臨床的に多大の関心を有する。これらは、種々のステロイド薬の合成のための出発製品として広く使用されている。アグリコンソラソジンは、合成コルチゾンおよびプロゲステロンのための源である。
【０００３】
ある種の天然に産する共役ソラソジングリコシドが強力な抗新生物特性を有することがさらに十分に立証されている。トリグリコシドソラソニン、すなわち、(22R，25R)-スピロ-5-エン-3β-イル-L-ラムノピラノシル-(1->2 gal)-O-p-D-グルコピラノシル-(1-＞3 gal)-β-D-ガラクトピラノースが特に興味深い。このトリグリコシドの構造は、以下の通りである：
【０００４】
【化１】
2009513527.tif 000002
【０００５】
上記したトリグリコシドは、慣用的には、植物源からの抽出によって得られている。BEC(Drug Future，1988，vol．13.8，pages 714-716)と一般的に称されるS．sodomaeumの商業的に利用可能な抽出物は、ソラマルジン、ソラソニンおよびそれらの異性体ジグリコシドの粗製の混合物である。BECを製造するための抽出法は、大体積の酢酸中でS．sodomaeumのフルーツを均質化し、モスリンを介して液体を濾去し、続いて、グリコシドをアンモニアで沈殿させる工程を含む(Drugs of today(1990)，Vol.26 No.1，p．55-58，cancer letters(1991)，Vol．59，p.183-192)。ソラソジングリコシド混合物の収率は、非常に低い(ほぼ、1％)。さらに、個々のプロセス工程は、スケールアップ；収率、組成および生成物の品質が定義の定義に関してGMPに定義されている。
【０００６】
抗新生成物的に活性なトリグリコシドソラソニンを、ほとんどまたは全く不純物なしの高収率で提供するコスト有効的なプロセスについての大きな要望が存在する。
その他のステロイド環システムとは反対に、ソラソジンのステロイド骨格は、非常に不安定な窒素含有環を含有する。このことは、その他のアルカロイド、例えば、トマチジン、デミシジンまたはソラニジンのステロイド環システムに当てはまる。これらアグリコンは、ステロイド骨格を無傷に保ちながら、化学的に容易に修飾することができない。アグリコンソラソジンが容易に利用可能であるにもかかわらず、従来技術は、出発物質としてアグリコン物質を使用するソラソニンの合成を開示していない。
【０００７】
ソラソニンの合成は、比較的反応性に乏しいヒドロキシル基でのソラソジンの立体選択的グリコシレーションを必要とする。
ソラソジンは、慣用的なステロイドグリコシレーション技術に適合しないことが見出されている。グリコシレーションは、ソラソジンのテトラベンゾイルα-D-グルコピラノーシルトリクロロアセトイミデートとトリメチルシリルトリフレートまたはボロントリフルオライドジエーテラートによる処理に従っては観測されなかった(未公開の結果)。
【０００８】
本発明の基礎となる問題は、ソラソニンおよびソラソニン類縁体を高収率で製造するためのコスト有効的な方法を提供することである。
このような化合物は、細胞毒活性を示し、抗癌剤として使用することができる。さらに、このような化合物は、抗細菌、抗真菌および抗ウイルス活性を示す。
【発明の開示】
【０００９】
したがって、本発明は、一般式(I)：
【００１０】
【化２】
2009513527.tif 000003
【００１１】
[式中、R1は、3位にヒドロキシル基を有し、かつ、さらなる未保護のヒドロキシル基を有さないステロイドまたはその誘導体を表し；R2は、直鎖または分岐C1-4アルキル基；または、ヒドロキシル基を表す。]
で表されるステロイド修飾ソラトリオースの製造方法を提供する。
【００１２】
本発明の方法は、一般式(XIII)：
【００１３】
【化３】
2009513527.tif 000004
【００１４】
[式中、各R4は、独立に、ベンゾイル、アセチルまたはピボリル保護基を表し；R6は、ピボリル保護基を表し；R8は、クロロアセチル保護基を表し；R9は、ベンゾイル、アセチルまたはピボリル保護基を表し：Tfは、トルフレート脱離基を表す。]
で表される化合物を、一般式(XIV)：
HO-R1
式(XIV)
[式中、R1は、上記定義した通りである。]
で表される化合物と反応させて、一般式(XV)：
【００１５】
【化４】
2009513527.tif 000005
【００１６】
[式中、R1、R6、R8およびR9は、上記定義した通りである。]
で表される化合物を生成する工程を含む。
上記一般式(XV)の化合物は、当分野公知のいずれかの適当な方法により、一般式(I)で表される所望されるステロイド修飾ソラトリオースに変換することができる。特に好ましい処理法を以下に詳細に記載する。
【００１７】
さらに、本出願は、上記定義した一般式(I)で表されるステロイド修飾ソラトリオース化合物を提供し、R1は、トマチジン-3-イル、デミシジン-3-イル、ソラニジン-3-イルまたはソラソジン-3-イル基を表す。
【００１８】
本出願のさらなる目的は、上記定義した一般式(I)で表されるステロイド修飾ソラトリオースの合成に有用な中間体化合物：すなわち：
一般式(XVII)
【００１９】
【化５】
2009513527.tif 000006
【００２０】
[式中、R1、R2、R4、R6およびR9は、上記定義した通りである。]
で表される化合物；
上記定義した一般式(XV)で表される化合物；
一般式(X)：
【００２１】
【化６】
2009513527.tif 000007
【００２２】
[式中、R6、R8およびR9は、上記定義した通りであり；R5は、直鎖または分岐C1-14アルキル基；または、場合によっては、1つ以上のC1-4アルキル基、ハロゲン原子、例えば、Cl、F、BrまたはI；あるいは、NO2基で置換されていてもよいフェニル基を表す。]
で表される化合物；
一般式(XII)：
【００２３】
【化７】
2009513527.tif 000008
【００２４】
[式中、R4、R5、R6、R8およびR9は、上記定義した通りである。]
で表される化合物の提供である。
本出願のさらなる実施態様は、特許請求の範囲の従属請求項に記載する。
【００２５】
発明の詳細な説明
以下にて、好ましい実施態様を参考にして、本発明をさらに詳細に説明しよう。
ステロイド残基構成置換基R1は、一般式(I)で表される化合物中でα-グリコシディックヒドロキシル基として結合するために3-位のヒドロキシル基を有するステロイドまたはその誘導体である。ステロイド残基は、さらなる未保護ヒドロキシル基を有せず、好ましくは、逐次反応工程を受けないために、さらなるヒドロキシル基を全く有しない。本発明の好ましい実施態様にて、R1は、トマチジン-3-イル、デミシジン-3-イル、ソラニジン-3-イルおよびソラソジン-3-イル基から選択される。これらのステロイド基は、全て、不安定な窒素含有環を含有し、したがって、慣用的な方法により化学的に修飾することができない。さらに、上記ステロイド基は、全て、細胞毒性、抗細菌性、抗真菌性および抗ウイルス性化合物のための置換基を表す。
【００２６】
上記一般式(I)にて、各R2は、独立に、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基；または、ヒドロキシル基を表す。好ましい実施態様にて、R2は、メチル基を表す。
【００２７】
本発明の方法の好ましい実施態様に従えば、ガラクトースは、工程(A)にて、一般式(II)：
【００２８】
【化８】
2009513527.tif 000009
【００２９】
[式中、R3は、塩素または臭素原子を表し；各R4は、独立に、ベンゾイル、アセチルまたはピボリル保護基を表す。]
で表される化合物を生成する。好ましい実施態様にて、R3は、臭素原子を表す。もう1つの実施態様にて、R4は、アセチル保護基を表す。
【００３０】
工程(A)は、無水酢酸、塩化アセチル、塩化ベンゾイル、無水安息香酸またはピボリルクロライドのいずれかを使用して、塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミンまたはコリジンの存在で行い、十分にエステル化されたガラクトースを与える。エステル化されたD-ガラクトピラノースは、氷酢酸中、臭化水素または塩化水素で処理すると、一般式(II)で表される上記化合物を生成する。
【００３１】
特に好ましい実施態様にて、ガラクトースは、有機塩基、例えば、ピリジンに懸濁させ、0℃まで冷却し、この溶液に、無水酢酸、無水安息香酸または酸クロライドのいずれかを滴下する。添加が完了したら、溶液を+25℃(室温)まで温め、約16時間攪拌する。アルコールの添加により、反応をクエンチする。溶液は、有機溶剤、例えば、t-ブチルメチルエーテルもしくはジクロロメタンまたはトルエンで希釈し、冷1N HCl、水、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水およびブラインで洗浄し、ついで、生成物は、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下、濃縮乾固する。生成物は、さらに精製することなく使用することができるか、または、それは、再結晶することができる。乾燥溶剤、例えば、ジクロロメタン中で十分にエステル化したガラクトピラノースを、不活性雰囲気下で、0℃まで冷却する。この溶液に、典型的には、30%HBｒ含有氷酢酸中の臭化水素を加える。溶液を+25℃(室温)まで温め、ほぼ16時間攪拌する。溶液を、有機溶剤、例えば、ジクロロメタンで希釈し、ついで、氷冷却水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで素早く洗浄する。生成物は、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で、溶剤を除去する。生成物は、ペトロール(40-60)およびジエチルエーテルから結晶化させる。
【００３２】
工程(B)にて、一般式(II)で表される化合物は、一般式(III)：
HS-R5
式(III)
[式中、R5は、直鎖または分岐C1-14アルキル基；または、場合によっては、1つ以上のC1-4アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を表し；それによって、C1-4アルキル基は、好ましくは、メチル、エチルおよびプロピルから選択され、かつ、フェニル基は、好ましくは、フェニル、p-メチルフェニルおよびp-クロロフェニルから選択され；メチル、エチルおよびプロピルが特に好ましい。]
で表される化合物と反応させて、一般式(IV)：
【００３３】
【化９】
2009513527.tif 000010
【００３４】
[式中、R4およびR5は、上記定義した通りである。]
で表される化合物を生成する。
好ましくは、R5は、フェニル基である。
【００３５】
さらに、工程(C)にて、一般式(IV)で表される化合物は、脱保護されて、一般式(V)：
【００３６】
【化１０】
2009513527.tif 000011
【００３７】
[式中、R5は、上記定義した通りである。]
で表される化合物を生成する。
保護基の化学にて慣用的に使用されるいずれの適した脱保護条件も使用することができる。脱保護は、好ましくは、不活性有機溶剤、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、1〜4個の炭素原子を有するアルカリ金属アルコキシドおよびC1-4アルコールの存在か；または、水、アルカリ金属水酸化物およびC1-4アルコールの存在で行われる。特に好ましい実施態様にて、工程(C)における脱保護は、乾燥メタノール中、触媒量のナトリウムメトキシドで行われる。
【００３８】
続いて、6-位のOH基は、嵩高い保護基を使用して、工程(D)で選択的に保護されて、一般式(VI)：
【００３９】
【化１１】
2009513527.tif 000012
【００４０】
[式中、R5は、上記定義した通りであり；R6は、ピボリル、ベンゾイルまたは置換されたベンゾイル保護基であり、それによって、置換基は、例えば、メチルのようなアルキル基；Cl、Br、FおよびIのようなハロゲン原子；および、NO2から選択される。]
で表される化合物を生成する。好ましくは、R6は、ピボリル保護基を表す。
【００４１】
好ましい実施態様にて、反応は、乾燥ジクロロメタン中、ピリジンの存在で、ピボリルクロライドを使用して行うのがよい。
工程(E)にて、3-および4-位のOH基は、標準条件を使用して、ケタールまたはアセタール保護基で選択的に保護されて、一般式(VII)：
【００４２】
【化１２】
2009513527.tif 000013
【００４３】
[式中、R5およびR6は、上記定義した通りであり；R7は、ベンジリデン、4-ニトロベンジリデン、4-メトキシベンジリデンまたはイソプロピリデンから選択されるケタールまたはアセタールタイプの保護基である。]
で表される化合物を生成する。好ましい実施態様にて、R7は、イソプロピリデン保護基を表す。
【００４４】
反応は、好ましくは、双極性非プロトン性溶剤、例えば、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)またはアセトン中、2,2-ジアルキルオキシプロパン、または、場合によっては、置換されたジアルキルオキシベンジリデンを使用して、酸触媒、例えば、ｐ-トルエンスルホン酸またはカンファースルホン酸の存在で行われる。
【００４５】
適した反応温度範囲は、周囲温度から高温までである。好ましくは、反応は、25℃の温度で行われる。
さらに、2-位のOH基は、一般式(VII)で表される化合物をクロロアセチルクロライドと反応させることによって、工程(F)にて保護され、一般式(VIII)：
【００４６】
【化１３】
2009513527.tif 000014
【００４７】
[式中、R5、R7およびR8は、上記定義した通りであり；R8は、クロロアセチル保護基を表す。]
で表される化合物を生成する。
【００４８】
反応は、乾燥溶剤、例えば、ジクロロメタン中、塩基、例えば、ピリジンまたはトリエチルアミンと、0℃〜25℃の温度で行われる。
工程(G)にて、一般式(VIII)で表される化合物は、脱保護されて、一般式(IX)：
【００４９】
【化１４】
2009513527.tif 000015
【００５０】
[式中、R5、R6およびR8は、上記定義した通りである。]
で表される化合物を生成する。
脱保護は、酢酸水溶液、トリフルオロ酢酸水溶液または無機もしくはスルホン酸で処理することによって、酸性条件下で行うことができる。
【００５１】
工程(H)にて、一般式(IX)で表される化合物は、トリアルキルオルトアセテート、ベンゾエートまたはピボレートと反応させ、ここで、アルキル残基は、1〜4個の炭素原子を有するが、3,4-オルトエステルを形成し、これは、続いて、酸性条件下でアキシャル4-位に転移して、一般式(X)：
【００５２】
【化１５】
2009513527.tif 000016
【００５３】
[式中、R5、R6、R8は、上記定義した通りであり；R9は、アセチル、ベンゾイルまたはピボリル保護基である。]
で表される化合物を生成する。好ましい実施態様にて、R9は、アセテートまたはベンゾイル保護基を表し；これは、トリメチルまたはトリエチルオルトアセテートまたはベンゾエート、最も好ましくは、トリメチルオルトアセテートにより導入することができる。
【００５４】
工程(H)は、不活性有機溶剤、例えば、アセトニトリル中にて行うことができる。
好ましくは、反応は、触媒の存在で行われる。炭水化物の化学にて使用されるいずれの慣用的な触媒も使用することができる。特に好ましい触媒としては、p-トルエンスルホン酸またはカンファースルホン酸が挙げられる。最も好ましい触媒は、p-トルエンスルホン酸である。
【００５５】
反応は、好ましくは、無水条件下、水を減ずる手段、例えば、4Åmolシーブの存在で行うのがよい。
3-位の遊離のOH基は、工程(I)にて、一般式(XI)：
【００５６】
【化１６】
2009513527.tif 000017
【００５７】
[式中、R4は、上記定義した通りであり；R10は、ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素または臭素を表す。]
で表される保護されたハロゲングルコース誘導体と反応させて、一般式(XII)：
【００５８】
【化１７】
2009513527.tif 000018
【００５９】
[式中、R4、R5、R6、R8およびR9は、上記定義した通りである。]
で表される化合物を生成する。
反応は、好ましくは、促進剤、例えば、銀トリフレート、二塩化亜鉛、ボロントリフルオライドジエチルエーテラートまたはN-ヨードスクシンアミド/トリフリック酸(triflic acid)の存在で行われる。
【００６０】
好ましい実施態様にて、乾燥溶剤、例えば、ジクロロメタンを使用する。反応温度は、好ましくは、-20℃〜25℃の範囲である。
化合物(XII)の活性化は、工程(J)にて、チオエーテルのスルホキシドへの酸化および以降の一般式(XIII)で表されるアノマートリフレートの形成を通して達成することができ、これは、αトリフレートまたはαイオン対：
【００６１】
【化１８】
2009513527.tif 000019
【００６２】
[式中、R4、R5、R6、R8およびR9は、上記定義した通りである。]
のいずれかとして存在することができる。
反応は、好ましくは、過酸化水素を使用してのチオエーテル基のスルホキシドへの酸化、続く、生成する中間体のトリフリックアンハイドライド(triflic anhydride)による処理によって行うことができる。さらに、特に好ましい実施態様にて、立体的に阻害された非求核性塩基、例えば、2,6-ルチジン、2,4,6-コリジンまたは2,6-ジ-t-ブチル-4-メチル-ピリジンが存在する。最も好ましい立体的に阻害された塩基は、2,6-ジ-t-ブチル-4-メチル-ピリジンである。
【００６３】
工程(K)にて、一般式(XIII)で表される化合物の一般式(XIV)：
HO-R1
式(XIV)
[式中、R1は、上記定義した通りである。]
で表される化合物とのカップリングは、立体的に阻害された非求核性塩基、例えば、2,6-ルチジン、2,4,6-コリジンまたは2,6-ルチジンまたは2,6-ジ-t-ブチル-4-メチル-ピリジン、好ましくは、2,6-ジ-t-ブチル-4-メチル-ピリジンの存在で行うことができる。一般式(XV)：
【００６４】
【化１９】
2009513527.tif 000020
【００６５】
[式中、R1、R6、R8およびR9は、上記定義した通りである。]
で表される化合物を生成する。
反応は、好ましくは、無水条件下、水を減ずる手段、例えば、4Åmolシーブの存在中で行うのがよい。
【００６６】
好ましい実施態様にて、反応は、低温、例えば、0℃以下、さらに好ましくは、-10℃以下で行うのがよい。最も好ましい反応温度は、-20℃である。
工程(L)にて、R8で置換された2-位のOH基は、立体的に阻害された塩基、例えば、2,6-ルチジン、2,4,6-コリジンまたは2,6-ジ-t-ブチル-4-メチル-ピリジン、好ましくは、2,6-ルチジンの存在で、乾燥アルコール、例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール、好ましくは、エタノール中、チオ尿素を使用して、選択的に脱保護し、続いて、一般式(XVI)：
【００６７】
【化２０】
2009513527.tif 000021
【００６８】
[式中、R2およびR4は、上記定義した通りであり；R11は、ハロゲン原子、例えば、臭素、塩素またはフッ素、好ましくは、臭素を表す。]
で表される保護されたハロゲンランモース誘導体と反応させて、一般式(XVII)：
【００６９】
【化２１】
2009513527.tif 000022
【００７０】
[式中、R1、R2、R4、R6およびR9は、上記定義した通りである。]
で表される化合物を生成する。
工程(M)の脱保護は、工程(C)について上記したのと実質的に同等の条件下で行い、一般式(I)で表される化合物を生成する。好ましい実施態様にて、脱エステル化は、メタノール/ジクロロメタン混合物中、ナトリウムメトキシドを使用して、達成することができる。
【手続補正書】
【提出日】平成19年6月26日(2007.6.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)：
【化１】
2009513527.tif 000038
[式中、R1は、3位にヒドロキシル基を有し、かつ、さらなる未保護のヒドロキシル基を有さないステロイドまたはその誘導体を表し；R2は、直鎖または分岐C1-4アルキル基；または、ヒドロキシル基を表す。]
で表されるステロイド修飾ソラトリオースの製造方法であり、
該方法が、一般式(XIII)：
【化２】
2009513527.tif 000039
[式中、各R4は、独立に、ベンゾイル、アセチルまたはピボリル保護基を表し；R6は、ピボリル保護基を表し；R8は、クロロアセチル保護基を表し；R9は、ベンゾイル、アセチルまたはピボリル保護基を表し：Tfは、トルフレート脱離基を表す。]
で表される化合物を、一般式(XIV)：
HO-R1
式(XIV)
[式中、R1は、上記定義した通りである。]
で表される化合物と反応させて、一般式(XV)：
【化３】
2009513527.tif 000040
[式中、R1、R6、R8およびR9は、上記定義した通りである。]
で表される化合物を生成する工程を含む方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、
ガラクトースと反応させて、エステルタイプの保護基で十分に保護されたガラクトースを生成させ、続いて、臭化水素または塩基水素で処理して、一般式(II)：
【化４】
2009513527.tif 000041
[式中、R3は、塩素または臭素原子を表し；R4は、請求項1で定義した通りである。]
で表される化合物を生成する工程を、さらに、含む方法。
【請求項３】
請求項1または2に記載の方法であって、
請求項2で定義した一般式(II)で表される化合物を、一般式(III)：
HS-R5
式(III) 
[式中、R5は、直鎖または分岐C1-14アルキル基；または、場合によっては、1つ以上のC1-4アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を表し；それによって、C1-14アルキル基は、好ましくは、メチル、エチルおよびプロピルから選択され、かつ、フェニル基は、好ましくは、フェニル、p-メチルフェニルおよびp-クロロフェニルから選択され；メチル、エチルおよびプロピルが特に好ましい。]
で表される化合物と反応させて、一般式(IV)：
【化５】
2009513527.tif 000042
[式中、R4は、請求項1で定義した通りであり、R5は、上記定義したとおりである。]
で表される化合物を生成する工程を、さらに、含む方法。
【請求項４】
請求項1〜3のいずれかに記載の方法であって、
請求項3で定義した一般式(IV)で表される化合物を脱保護して、一般式(V)：
【化６】
2009513527.tif 000043
[式中、R5は、請求項3で定義した通りである。]
で表される化合物を生成する工程を、さらに、含む方法。
【請求項５】
請求項1〜4のいずれかに記載の方法であって、
請求項4で定義した式(V)で表す化合物の6-位のOH基を、標準条件を使用して、ピボリルクロライドで選択的に保護して、一般式(VI)
【化７】
2009513527.tif 000044
[式中、請求項3のR5およびR6は、ピボリル、ベンゾイルまたは置換されたベンゾイル保護基であり；それによって、置換基が、メチルのようなアルキル基；Cl、Br、FおよびIのようなハロゲン原子；および、NO2から選択される。]
で表される化合物を生成する工程を、さらに、含む方法。
【請求項６】
請求項1〜5のいずれかに記載の方法であって、
3-および4-位のOH基を、標準条件を使用して、ケタールまたはアセタール保護タイプの保護基で選択的に保護して、一般式(VII)
【化８】
2009513527.tif 000045
[式中、R5およびR6は、請求項3および5で、それぞれ、定義した通りであり；R7は、ベンジリデン、4-ニトロベンジリデン、4-メトキシベンジリデンおよびイソプロピリデンからなる群より選択されるケタールまたはアセタールタイプの保護基を表す。]
で表される化合物を生成する工程を、さらに、含む方法。
【請求項７】
請求項1〜6のいずれかに記載の方法であって、請求項6に定義した一般式(VII)で表される化合物の2-位のOH基を、標準条件を使用して保護し、一般式(VIII)：
【化９】
2009513527.tif 000046
[式中、R5、R6およびR7は、それぞれ、請求項3、5および6で定義した通りであり；R8は、クロロアセチル保護基を表す。]
で表される化合物を生成する工程を、さらに、含む方法。
【請求項８】
請求項1〜7のいずれかに記載の方法であって、
一般式(VIII)で表される化合物の3-および4-位のOH基を、標準条件を使用して、選択的に脱保護して、一般式(IX)：
【化１０】
2009513527.tif 000047
[式中、R5、R6およびR8は、それぞれ、請求項3、5および7で定義した通りである。]
で表される化合物を生成する工程を、さらに、含む方法。
【請求項９】
請求項1〜8のいずれかに記載の方法であって、
一般式(IX)で表される化合物を、トリアルキルオルトアセテート、ベンゾエートまたはピボレートと反応させて、3,4-オルトエステルを形成させ、これを、続いて、酸性条件下、アクシャル4-位に転移させて、一般式(X)：
【化１１】
2009513527.tif 000048
[式中、R5、R6、R8およびR9は、それぞれ、請求項3、5、7および1で定義した通りである。]
で表される化合物を生成する工程を、さらに、含む方法。
【請求項１０】
請求項1〜9のいずれかに記載の方法であって、
請求項9で定義した一般式(X)で表される化合物の3-位のOH基を、一般式(XI)：
【化１２】
2009513527.tif 000049
[式中、R4は、請求項1で定義した通りであり；R10は、ハロゲン原子；トリクロロアセトイミジエート基；または、1〜14個の炭素原子を有するチオアルキル基を表す。]
で表される保護されたハロゲングルコース誘導体と反応させて、一般式(XII)：
【化１３】
2009513527.tif 000050
[式中、R4、R5、R6、R8およびR9は、それぞれ、請求項1、3、5、7および9で定義した通りである。]
で表される化合物を生成する工程を、さらに、含む方法。
【請求項１１】
請求項1〜10のいずれかに記載の方法であって、
過酸化水素を使用して、チオエーテル基をスルホキシドに酸化することによって、請求項10で定義した一般式(XII)で表される化合物を活性化し、続いて、生ずる中間体を無水トリフリック酸(triflic anhydride)で処理して、請求項1に定義した一般式(XIII)で表される化合物を生成する工程を、さらに、含む方法。
【請求項１２】
請求項1〜13のいずれかに記載の方法であって、
立体的に阻害された非求核性塩基の存在で、チオ尿素を使用して、請求項1で定義した一般式(XV)で表される化合物の2-位のOH基を選択的に脱保護し、続いて、生ずる中間体を、一般式(XVI)：
【化１４】
2009513527.tif 000051
[式中、R2、R4およびR10は、それぞれ、請求項1と10とで定義した通りである。]
で表される保護されたハロゲンランモース誘導体と反応させて、一般式(XVII)：
【化１５】
2009513527.tif 000052
[式中、R1、R2、R4、R6およびR9は、それぞれ、請求項1、5および9で定義した通りである。]
で表される化合物を生成する工程を、さらに含む方法。
【請求項１３】
請求項1〜12のいずれかに記載の方法であって、
請求項12で定義した一般式(XVII)で表される化合物を脱保護して、請求項1で定義した一般式(I)で表される化合物を生成する工程を、さらに、含む方法。
【請求項１４】
R1が、トマチジン-3-イル、デミシジン-3-イル、ソラニジン-3-イルおよびソラソジン-3-イル基を表す、請求項1〜13のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
R2が、メチル基を表す、請求項1〜14のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
一般式(II)で表される化合物中のR3が、臭素原子を表す、請求項1〜15のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
一般式(II)で表される化合物中のR4が、アセチル保護基を表す、請求項1〜16のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
一般式(III)で表される化合物中のR5が、フェニル基を表す、請求項1〜17のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
一般式(VII)で表される化合物中のR7が、イソプロピリデン保護基を表す、請求項1〜18のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
一般式(XI)で表される化合物および/または一般式(XVI)で表される化合物中のR4が、ベンゾイル保護基を表す、請求項1〜19に記載の方法。
【請求項２１】
一般式(XIII)で表される化合物と一般式(XIV)で表される化合物との反応が、立体的に阻害された非求核性塩基の存在で行われる、請求項1〜20のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
立体的に阻害された非求核性塩基が、2,6-ルチジン、2,4,6-コリジンまたは2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルピリジンから選択される、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
R1が、トマチジン-3-イルまたはデミシジン-3-イル基を表す、請求項1または15で定義した一般式(I)で表されるステロイド修飾ソラトリオース。
【請求項２４】
請求項12または15で定義した一般式(XVII)で表される化合物。
【請求項２５】
請求項1および15で定義した一般式(XV)で表される化合物。
【請求項２６】
請求項9で定義した一般式(X)で表される化合物。
【請求項２７】
請求項10で定義した一般式(XII)で表される化合物。
【国際調査報告】
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