(57)【要約】  細胞内への分子のインビボ浸透をよくする装置であって、方形単極電気パルスの発生器と、発生器に電気結合された電極装置と、活性剤を組織内に注入する手段（８）とを備えた装置。発生器は、所要のパルスの形に従って、パルス幅変調（ＰＷＭ，Pulse Width Modulation）モードで低い定電圧で一連の方形パルスからなる信号（６１１）を発生させるようになっている。信号を使用して、直流電圧源（５３０）によって出力される定電圧電流（６３１）を分割し、所要の電圧（１３０）を有する電流（６４１）を発生させる。
2009525057.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト又は動物を被験対象とした組織の細胞内への活性剤分子のインビボ浸透を改善する装置において、
（ｉ）少なくとも一連の方形単極電気パルスを発生させるように構成されている単極電気パルスの発生器であって、
（ａ）各一連のパルスに対して所要の電圧（１３０）を入力する手段、
（ｂ）各一連のパルスに対して、パルスの数（１３３）、各パルスの持続時間（１３２）、及びパルス間の間隔（１３１）を入力する手段、
（ｃ）パルス幅変調（ＰＷＭ，Pulse Width Modulation）モードで、所要のパルスの形、すなわち所要の間隔（１３１）、持続時間（１３２）、数（１３３）に従って、低い一定電圧で一連の方形パルスからなる信号（６１１）を発生させる手段（５１０）、
（ｄ）前記パルスに対する最も高い所要の電圧（１３０）より大きい定電圧で電流（６３１）を発生させる直流電圧源（５３０）、及び
（ｅ）前記直流電圧源（５３０）によって出力された電流（６３１）を分割し、出力端子（５９０）で、前記所要の電圧（１３０）及び所要のパルスの形、すなわち間隔（１３１）、持続時間（１３２）、数（１３３）を有する電流（６４１）を発生させるのに前記信号（６１１）を使用する、少なくとも１つのパルス発生回路（１０００）を備えた発生器と、
（ii）出力端子（５９０）によって前記少なくとも１つのパルス発生回路（１０００）にされた少なくとも１つの電極装置であって、それぞれ
（ａ）前記パルス発生回路（１０００）の第１端子（５９０ｂ）に電気的に接続された少なくとも１本の電極（１０）を備えた第１セットの電極、及び
（ｂ）前記パルス発生回路（１０００）の第２端子（５９０ａ）に電気的に接続された少なくとも１本の電極（１１）を備えた第２セットの電極を備えた電極装置と、
（iii）前記組織内に前記活性剤を注入する手段（８）と
を備えた装置。
【請求項２】
一連の方形パルスからなる信号（６１１）を発生させるように構成されている手段（５１０）が、コンピュータ信号源（５１０ａ）を備えている、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
各パルス発生回路（１０００）が、
（ｉ）コレクタ（５４２）、ベース（５４３）、及びエミッタ（５４４）を有する少なくとも１つのトランジスタ（５４１）を備えた電力モジュール（５４０）と、
（ii）パルスに対して所要の電圧（１３０）を入力するように構成されている手段を備えており、一連の方形パルスからなる信号（６１１）から前記電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）の前記ベース（５４３）を供給する信号（６２１）を発生させるパルス増幅回路（５２０、５６０）であって、発生した前記信号（６２１）が、前記電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）の前記ベース（５４３）と前記エミッタ（５４４）の間の電圧差（Ｕ１３０ｂ）によって増加される前記所要の電圧（１３０）と等しい電圧（Ｕ１３０ａ）を有し、直流電圧源（５３０）が、前記電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）の前記コレクタ（５４２）に接続されている回路とを備え、
前記電力モジュール（５４０）が、前記エミッタ（５４４）を介して出力端子（５９０）に、信号（６１１）の一連のパルスに対応する形をしており、前記パルスに対して前記所要の電圧（１３０）に対応する電圧を有する電流（６４１）を結果的に伝送する、
請求項１に記載の装置。
【請求項４】
各パルス発生回路（１０００）が、出力端子（５９０）に伝送される電圧をそれに応じて変える可変抵抗を誘導することによって、前記出力端子（５９０）に伝送される各パルスの電流強度をリアルタイムで所定の閾値（１３５）に制限するように構成されている電流強度制御モジュール（５５０）を有する、請求項３に記載の装置。
【請求項５】
電流強度制御モジュールが、２本の電極間の強度が所定の閾値に到達すると、電流を遮断するように構成されている、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
電流強度制御モジュール（５５０）が、測定抵抗（測定レジスタ）（５５２）と、前記測定抵抗（５５２）上の電圧差によって制御されるコレクタ（５５１ａ）、ベース（５５１ｂ）及びエミッタ（５５１ｃ）を有する制御トランジスタ（５５１）とを備え、前記トランジスタが前記エミッタ（５５１ｃ）によって前記測定抵抗（５５２）の一端部に、前記コレクタ（５５１ａ）によって電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）のベース（５４３）に、また前記ベース（５５１ｂ）によって前記電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）のエミッタ（５４４）に接続され、さらに前記測定レジスタ（５５２）の他方の端部に接続され、前記電流強度制御モジュール（５５０）は、
（ｉ）電流強度（１３４）が閾値（１３５）を極めてわずかに超えるとすぐに、前記電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）の前記ベース（５４３）と前記エミッタ（５４４）の間に電流を発生させ、前記電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）の前記ベース（５４３）と前記エミッタ（５４４）の間の電圧減少は、前記電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）内の抵抗を誘導し、その結果、出力端子（５９０）間の電圧（１３０）を小さくする効果があり、及び
（ii）前記電流強度（１３４）が前記閾値（１３５）以下になった場合に、前記電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）の前記ベース（５４３）と前記エミッタ（５４４）の間にいかなる電流をも発生させないことによって発せられる電流強度を小さくするのに使用することができる、
請求項４に記載の装置。
【請求項７】
各電力モジュール（５４０）は、少なくとも１つのＩＧＢＴタイプのトランジスタ（５４１）を備えている、請求項３に記載の装置。
【請求項８】
各電力モジュール（５４０）は、少なくとも１つのＭＯＳＦＥＴタイプのトランジスタ（５４１）を備えている、請求項３に記載の装置。
【請求項９】
各パルス増幅回路（５２０、５６０）が、電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）のベース（５４３）に（Ｕ１３０ａ）の振幅で電圧（６６１）を発生させる直流電圧発生器（５６０）と、手段（５１０）によって発生される一連の方形パルスからなる信号（６１１）によって、前記電圧（６６１）を分割するのに使用される、所要の信号に対する発生回路（５２０）とを備えており、
前記発生回路が、
（ｉ）スイッチとして機能し、前記一連の方形パルスからなる前記信号（６１１）のパルスに従って、前記電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）の前記ベース（５４３）及びエミッタ（５４４）を短絡させるのに使用され、それによって２つのパルス間の期間（１３１）中に前記発生器の出力端子（５９０）で発せられる電流（１３４）をゼロにする光遮断器（５２１）と、
（ii）スイッチとして機能し、光遮断器（５２２）を通して反転して得られる前記一連の方形パルスからなる前記信号（６１１）の前記パルスに従って、前記電力モジュールの各トランジスタ（５４１）の前記ベース（５４３）の電圧をアース（５２６）に接続させるのに使用されるトランジスタ（５２３）と、
（iii）前記直流電圧発生器（５６０）とスイッチトランジスタ（５２３）の間に配置された、２０ＫΩ〜５６０ＫΩの抵抗（レジスタ）（５２４）と、
（iv）前記電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）の前記ベース（５４３）と前記スイッチトランジスタ（５２３）の間に配置された、１０ＫΩ〜４７０ＫΩまでの間の抵抗（５２５）との構成部品を備えている、
請求項３に記載の装置。
【請求項１０】
各パルス発生回路（１０００）が、発せられた信号及び電流に関する情報を収集し、異常又は最大電流強度閾値超過の場合に、
（ｉ）回路（５３８）を使用して、電力モジュール（５４０）への到達の前に電流を停止させる、
（ii）前記信号（６１１）の生成を停止させる、
（iii）エラー状態をオペレータに信号で伝える、
（iv）任意の予めプログラミングされた論理動作を行う
行動の１つを自動的に行うことができるコンピュータ手段（５１０ａ）にその情報を伝達するように構成されている制御手段（５７０）を有する、請求項３に記載の装置。
【請求項１１】
発生器の出力端子（５９０）で発せられたパルスが、
（ｉ）前記発せられたパルスの電圧（１３０）が、各パルスに対して等しく一定であり、５００Ｖ未満である、
（ii）前記発せられたパルス（１３１）間の間隔（１３１）の持続時間が、各パルス間で等しく、１〜１５０ｍｓである、
（iii）前記発せられたパルスの持続時間（１３２）が、各パルスに対して等しく、１〜１００ｍｓである、
（iv）各対の電極（１００、１０１）の間で発生する電界が、５〜５００Ｖ／ｃｍである、
（ｖ）電界が伝播されている間の各瞬間で伝送される電流強度（１３４）が、５アンペア未満である、
（vi）各一連に対する発せられたパルスの合計数（１３２）が、２５未満である、
（vii）同時に発せられた一連の数が、１６未満である、及び
（viii）発せられた一連の合計数が、３２未満であることを特徴としている、請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
電極装置（２３）が、
（ｉ）それぞれ、発生器の出力端子（５９０）に接続されている２本の侵襲性電極と、
（ii）中間深度で２本の侵襲性電極の中心に配置された注射針からなる、活性剤を注入する手段であって、電極及び前記注射針が非導電性支持体（４１）を使用して互いに平行であり、組み付けられ、また結合され、前記電極が同じ深度である手段、
とを備えた、請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
電極装置（２３）が、
（ｉ）中心侵襲性電極（１１）からなり、活性剤を注入する針として機能し、パルス発生回路（１０００）のゼロ端子（５９０ａ）に接続されている第１セットの電極と、
（ii）中心電極（１１）が中心に配置された、円上に配置された外部侵襲性電極からなる第２のセット（１０）であって、外部電極（１０）が互いに等距離にあり、各外部電極（１０）が前記パルス発生回路（１０００）の別の端子（５９０ｂ）に接続されている第２のセットとを備え、
２セットの前記電極が、非伝導性支持体（４１）を使用して、互いに平行であり、同じ深度であり、組み合わせられ、結合されている、請求項１に記載の装置。
【請求項１４】
第２セットの電極（１０）が、４本の侵襲性電極からなる、請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】
第２セットの電極（１０）が、３本の侵襲性電極からなる、請求項１３に記載の装置。
【請求項１６】
第２セットの電極（１０）が、２本の侵襲性電極からなり、装置の３本の電極が配列されている、請求項１３に記載の装置。
【請求項１７】
各電極装置（２３）の侵襲性電極が、非導電性支持体（４１）を使用して互いに結合され、各電極装置（２３）はまた、結合された電極を格納するのに使用される区画を有するハウジング（６）、活性剤を注入する手段、及び前記活性剤を入れたタンク（１）を備えており、前記ハウジングにより前記電極を正しく取り扱うことが可能で、電極の各セットとその出力端子（５９０ａ、５９０ｂ）の間に電気的な接続を提供する、請求項１に記載の装置。
【請求項１８】
ハウジング（６）が、侵襲性電極（１０、１１）を組織内に所定の中間深度まで連続して推進させる手段を有し、活性剤を停止位置で注入する手段を有する、請求項１７に記載の装置。
【請求項１９】
組織内に浸透する、各電極装置（２３）の侵襲性電極の上部は、電気絶縁体（１５）によって覆われている、請求項１に記載の装置。
【請求項２０】
単一の電極装置（２３）に接続された２つの端子（５９０）に単一の一連のパルスを同時に発する、パルス発生回路（１０００）を１つだけ備えている、請求項１に記載の装置。
【請求項２１】
ヒト又は動物を被験対象とした組織の細胞内への活性剤分子のインビボ浸透を改善するために、請求項１に記載の装置を使用する方法であって、
（１）電極の少なくとも１つのグループを前記組織と接触させて配置するステップであって、第１セットの電極（１０）の各電極がパルス発生器（２１）の端子（５９０ｂ）に電気的に接続されており、第２セットの電極（１１）の各電極がパルス発生器（２１）の別の端子（５９０ａ）に電気的に接続されているステップと、
（２）活性剤（３６）を前記組織内に注入するステップと、
（３）伝送される各一連のパルスに対してパルス数（１３３）、各パルスの持続時間（１３２）、及びパルス間の持続時間（１３１）を設定するステップと、
（４）伝送される各一連のパルスに対して所要の電圧（１３０）を設定するステップと、
（５）方形単極電気パルスを伝送するステップであって、各一連のパルスに対して、
（ｉ）信号（６１１）が、パルス幅変調（ＰＷＭ，Pulse Width Modulation）モードで低い一定電圧で生成され、前記信号は所要のパルスの形、すなわち、間隔（１３１）、持続時間（１３２）、及び数（１３３）に対応する、
（ii）前記信号（６１１）が、直流電圧源（５３０）によって出力された電流を分割し、正しい形、間隔（１３１）、持続時間（１３２）、及び数（１３３）で前記所要のパルスを発生させるのに使用され、発生した電流は前記所要の電圧（１３０）まで上げられるような方法で、前記電気パルスが前記発生器（２１）によって発生される、
ステップとを含む方法。
【請求項２２】
さらに、伝送される各一連のパルスに対する所要の電圧（１３０）、及びパルスの数（１３３）、持続時間（１３２）及び間隔（１３１）が、電極間の距離、及び前記電極の幾何形状により設定されるステップを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
方形単極電気パルスを伝送する前に、
（１）電極装置を組織内の中間深度に連続して推進させるステップであって、前記電極装置が、パルス発生回路（１０００）の端子にそれぞれ接続された少なくとも２本の侵襲性電極（１０、１１）を備え、活性剤を注入する手段を含んでいるステップと、
（２）前記電極装置を使用して、前記組織内の連続深度に前記活性剤を注入するステップであって、前記活性剤が前記装置の中心に注入されるステップと、
（３）前記侵襲性電極のすべてを所定の最終深度に推進させるステップであって、前記侵襲性電極が前記組織内の同じ深度に、同じ軸に沿って挿入されるステップが行われる、
請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
ヒト又は動物を被験対象とした組織の細胞内への活性剤分子のインビボ浸透を改善する装置であって、
（ｉ）少なくとも一連の方形単極電気パルスを発生するようになっている単極電気パルスの発生器であって、
（ａ）パルスが、各パルスに対する所要の電圧（Ｖ）の電圧変化（ｖ１、ｖ２）が前記所要の電圧（Ｖ）の５％未満であるように幾何的に規定され、また
（ｂ）前記パルスが、前記電圧がゼロ電圧から前記所要の電圧に到達するまでの持続時間（ｔ１）（各パルスの立ち上がり段階）及び前記電圧が前記所要の電圧からゼロ電圧に到達するまでの持続時間（ｔ２）（各パルスの立ち下がり段階）が前記パルスの持続時間の５％未満であるように幾何的に規定されている特徴を有する発生器と、
（ii）それぞれ、
（ａ）前記発生器の第１端子（５９０ｂ）に電気的に接続された少なくとも１本の電極（１０）を備えた第１セットの電極、及び
（ｂ）前記発生器の第２端子（５９０ａ）に電気的に接続された少なくとも１本の電極（１１）を備えた第２セットの電極を備えた、前記発生器の出力端子（５９０）に電気的に接続された少なくとも１つの電極装置と、
（iii）活性剤を前記組織内に注入する手段（８）とを備えた装置。
【請求項２５】
パルスは、前記各パルスに対する所要の電圧の電圧変化（ｖ１、ｖ２）が前記所要の電圧の１％未満であるように幾何的に規定され、前記パルスは、前記各パルスの立ち上がり段階の持続時間（ｔ１）及び前記各パルスの立ち下がり段階の持続時間（ｔ２）が前記パルスの持続時間の１％未満であるように幾何的に規定されている、請求項２４に記載の装置。
【請求項２６】
単極電気パルス発生器は、
（ｉ）各一連のパルスに対して所要の電圧（１３０）のパルスを入力する手段と、
（ii）各一連のパルスに対して、パルスの数（１３３）、各パルスの持続時間（１３２）、及びパルス間の間隔（１３１）を入力する手段と、
（iii）パルス幅変調（ＰＷＭ，Pulse Width Modulation）モードで、すなわち、所要のパルスの形、すなわち所要の間隔（１３１）、持続時間（１３２）、数（１３３）に従って、低い定電圧で一連の方形パルスからなる信号（６１１）を発生させる手段（５１０）と、
（iv）前記パルスに対する最も高い所要の電圧（１３０）より大きい定電圧で電流（６３１）を発生させる直流電圧源（５３０）と、
（vii）前記直流電圧源（５３０）によって出力された前記電流（６３１）を分割し、前記出力端子（５９０）で、前記所要の電圧（１３０）及び所要のパルスの形、すなわち間隔（１３１）、数（１３２）、持続時間（１３３）を有する電流（６４１）を発生させるのに前記信号（６１１）を使用する、少なくとも１つのパルス発生回路（１０００）とを備えている、請求項２４に記載の装置。
【請求項２７】
一連の方形パルスからなる信号（６１１）を発生させるように構成されている手段（５１０）が、コンピュータ信号源（５１０ａ）を備えている、請求項２６に記載の装置。
【請求項２８】
各パルス発生回路（１０００）が、
（ｉ）コレクタ（５４２）、ベース（５４３）、及びエミッタ（５４４）を有する少なくとも１つのトランジスタ（５４１）を備えた電力モジュール（５４０）と、
（ii）パルスに対して所要の電圧（１３０）を入力するように構成されている手段を備えており、一連の方形パルスからなる信号（６１１）から前記電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）の前記ベース（５４３）を供給する信号（６２１）を発生させるパルス増幅回路（５２０、５６０）であって、発生した前記信号（６２１）は、前記電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）の前記ベース（５４３）と前記エミッタ（５４４）の間の電圧差（Ｕ１３０ｂ）によって増加される所要の電圧（１３０）と等しい電圧（Ｕ１３０ａ）を有している回路とを備え、
直流電圧源（５３０）は、前記電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）の前記コレクタ（５４２）に接続され、
前記電力モジュール（５４０）が、前記エミッタ（５４４）を介して出力端子（５９０）に、信号（６１１）の一連のパルスに対応し、その電圧がパルスに対して前記所要の電圧（１３０）に対応する電流を結果的に伝送する、
請求項２６に記載の装置。
【請求項２９】
各パルス発生回路（１０００）が、出力端子（５９０）で伝送される電圧をそれに応じて変える可変抵抗を誘導することによって、前記出力端子（５９０）で伝送される各パルスの電流強度をリアルタイムで所定の閾値（１３５）に制限するようになっている電流強度制御モジュール（５５０）を有する、請求項２８に記載の装置。
【請求項３０】
電流強度制御モジュールが、２本の電極間の強度が所定の閾値に到達すると、電流を遮断するようになっている、請求項２９に記載の装置。
【請求項３１】
電流強度制御モジュール（５５０）が、測定抵抗（５５２）と、前記測定抵抗（５５２）にわたる電圧差によって制御されるコレクタ（５５１ａ）、ベース（５５１ｂ）及びエミッタ（５５１ｃ）を有する制御トランジスタ（５５１）とを備え、前記トランジスタが前記エミッタ（５５１ｃ）によって前記測定レジスタ（５５２）の一端部に、前記コレクタ（５５１ａ）によって電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）のベース（５４３）に、また前記ベース（５５１ｂ）によって前記電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）のエミッタ（５４４）に接続され、また前記測定レジスタ（５５２）の他端部に接続され、前記電流強度制御モジュール（５５０）は、
（ｉ）電流強度（１３４）が閾値（１３５）を極めてわずかに超えるとすぐに、前記電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）の前記ベース（５４３）と前記エミッタ（５４４）の間に電流を発生させ、前記電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）の前記ベース（５４３）と前記エミッタ（５４４）の間の電圧減少は、前記電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）内の抵抗を誘導する効果があり、したがって、出力端子（５９０）間の電圧（１３０）を小さくすること、及び
（ii）前記電流強度（１３４）が前記閾値（１３５）以下になった場合に、前記電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）の前記ベース（５４３）と前記エミッタ（５４４）の間にいかなる電流をももはや発生させないことによって発せられる電流強度を小さくするのに使用することができる、請求項２９に記載の装置。
【請求項３２】
各電力モジュール（５４０）が、少なくとも１つのＩＧＢＴタイプのトランジスタ（５４１）を備えている、請求項２８１に記載の装置。
【請求項３３】
各電力モジュール（５４０）が、少なくとも１つのＭＯＳＦＥＴタイプのトランジスタ（５４１）を備えている、請求項２８に記載の装置。
【請求項３４】
各パルス増幅回路（５２０、５６０）が、
（ｉ）電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）のベース（５４３）に振幅（Ｕ１３０ａ）で電圧（６６１）を発生させる直流電圧発生器（５６０）と、
（ii）手段（５１０）によって発生される一連の方形パルスからなる信号（６１１）によって、前記電圧（６６１）を分割するのに使用される、所要の信号に対する発生回路（５２０）であって、
（ａ）スイッチとして機能し、前記一連の方形パルスからなる信号（６１１）のパルスに従って、前記電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）の前記ベース（５４３）及びエミッタ（５４４）を短絡させるのに使用され、それによって２つのパルス間の期間（１３１）中に前記発生器の出力端子（５９０）で発せられる電流（１３４）をゼロにする光遮断器（５２１）、
（ｂ）スイッチとして機能し、光遮断器（５２２）を通して反転して得られる前記一連の方形パルスからなる信号（６１１）のパルスに従って、前記電力モジュールの各トランジスタ（５４１）の前記ベース（５４３）の電圧をアース（５２６）に接続させるのに使用されるトランジスタ（５２３）、
（ｃ）前記直流電圧発生器（５６０）とスイッチトランジスタ（５２３）の間に配置された、２０ＫΩ〜５６０ＫΩまでの抵抗（５２４）、及び
（ｄ）前記電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）の前記ベース（５４３）と前記スイッチトランジスタ（５２３）の間に配置された、１０ＫΩ〜４７０ＫΩの抵抗（５２５）の構成部品を備えている発生回路との構成部品を備えている、
請求項２８に記載の装置。
【請求項３５】
各パルス発生回路（１０００）が、発せられた信号及び電流に関する情報を収集し、異常又は最大電流強度閾値超過の場合に、
（ｉ）回路（５３８）を使用して、電力モジュール（５４０）への到達の前に電流を停止させる、
（ii）前記信号（６１１）の生成を停止させる、
（iii）エラー状態をオペレータに信号で伝える、
（iv）任意の予めプログラミングされた論理動作を行う行動の１つを自動的に行うことができるコンピュータ手段（５１０ａ）にその情報を伝達するように構成されている制御手段（５７０）を有する、
請求項２８に記載の装置。
【請求項３６】
発生器の出力端子（５９０）で発せられたパルスが、
（ｉ）発せられたパルスの電圧（１３０）が、等しく一定であり、５００Ｖ未満である、
（ii）発せられたパルス（１３１）間の間隔（１３１）の持続時間が、等しく、１〜１５０ｍｓである、
（iii）前記発せられたパルスの持続時間（１３２）が、等しく、１〜１００ｍｓである、
（iv）各対の電極（１００、１０１）の間で発生する電界が、５〜５００Ｖ／ｃｍである、
（ｖ）電界が伝播されている間の各瞬間で伝送される電流強度（１３４）が、５アンペア未満である、
（vi）各一連に対する発せられたパルスの合計数（１３２）が、２５未満である、
（vii）同時に発せられた一連の数が、１６未満である、及び
（viii）発せられた一連の合計数が、３２未満であることを特徴としている、請求項２６に記載の装置。
【請求項３７】
電極装置（２３）が、それぞれ、発生器の出力端子（５９０）に接続されている２本の侵襲性電極と、２本の侵襲性電極の中心に配置された中間深度の注射針とからなる活性剤を注入する手段であって、前記電極及び前記注射針が非導電性支持体（４１）を使用して互いに平行であり、組み付けられ、また結合され、前記電極が同じ深度である手段とを備えた、請求項２６に記載の装置。
【請求項３８】
電極装置（２３）が、
（ｉ）中心侵襲性電極（１１）からなり、活性剤を注入する針として機能する第１セットの電極であって、前記電極がパルス発生回路（１０００）のゼロ端子（５９０ａ）に接続されている第１セットと、
（ii）中心電極（１１）が中心に配置された、円上に配置された外部侵襲性電極からなる第２セット（１０）であって、外部電極（１０）が互いに等距離にあり、各外部電極（１０）が前記パルス発生回路（１０００）の別の端子（５９０ｂ）に接続されている第２セットとを備え、
２セットの前記電極が、非伝導性支持体（４１）を使用して、互いに平行であり、同じ深度であり、組み合わせられ、接続されている、
請求項２６に記載の装置。
【請求項３９】
第２セットの電極（１０）が、４本の侵襲性電極からなる、請求項３８に記載の装置。
【請求項４０】
第２セットの電極（１０）が、３本の侵襲性電極からなる、請求項３８に記載の装置。
【請求項４１】
第２セットの電極（１０）が、２本の侵襲性電極からなり、装置の３本の電極が位置合わせされている、請求項３８に記載の装置。
【請求項４２】
各電極装置（２３）の侵襲性電極が、非導電性支持体（４１）を使用して互いに結合され、各電極装置（２３）はまた、結合された電極を格納するのに使用される区画を有するハウジング（６）、活性剤を注入する手段、及び前記活性剤を入れたタンク（１）を備えており、前記ハウジングにより前記電極を正しく取り扱うことが可能になり、各セットの電極とその出力端子（５９０ａ、５９０ｂ）の間に電気的な接続を提供する、請求項２６に記載の装置。
【請求項４３】
ハウジング（６）が、侵襲性電極（１０、１１）を組織内に所定の中間深度まで連続して推進させる手段を有し、活性剤を停止位置まで注入する手段を有する、請求項４２に記載の装置。
【請求項４４】
組織内を貫通する、各電極装置（２３）の侵襲性電極の上部が、電気絶縁体（１５）によって覆われている、請求項２６に記載の装置。
【請求項４５】
単一の電極装置（２３）に接続された２つの端子（５９０）に単一の一連のパルスを同時に発する、パルス発生回路（１０００）を１つだけ備えている、請求項２６に記載の装置。
【請求項４６】
ヒト又は動物を被験対象とした組織の細胞内への活性剤分子のインビボ浸透を改善するために、請求項２４に記載の装置を使用して実施される方法であって、
（１）パルス発生器（２１）の第１端子に電気的に接続された少なくとも１本の電極、及び前記パルス発生器（２１）の第２端子に電気的に接続された少なくとも１本の電極を前記組織と接触させて配置し、活性剤（３６）を前記組織内に注入するステップと、
（２）前記発生器（２１）によって方形単極電気パルスを伝送するステップであって、前記パルスの振幅は、電極間に電界（１２）を生成するように電極間の距離に従って計算され、前記電気パルスの少なくとも一部は、
（ａ）各パルスに対する所要の電圧の電圧変化（ｖ１、ｖ２）が所要の電圧の５％未満であるように幾何的に規定され、また
（ｂ）前記パルスが、前記各パルスの立ち上がり段階の持続時間（ｔ１）及び各パルスの立ち下がり段階の持続時間（ｔ２）が前記パルスの持続時間の５％未満であるように幾何的に規定されているという特徴を有するステップとを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００５年１１月１４日出願のフランス特許出願第０５１１５３２号の優先権を主張するものである。
【０００２】
前述の出願、本明細書に又はその手続中に引用したすべての文献（「出願引用文献」）、出願引用文献で引用又は言及されたすべての文献、本明細書で引用又は言及されたすべての文献（「本明細書引用文献」）、本明細書引用文献で引用又は言及されたすべての文献は、本明細書中で又は本明細書に参照として援用したあらゆる文献に記載されたあらゆる製品に対するあらゆる製造者指示書、説明書、製品仕様書、及び製品シートと共に、本明細書に参照として援用し、本発明の実施の際に利用することができる。
【０００３】
本発明は、活性剤の注入を物理的過程に関連させることによって、インビボ組織内、及び前記組織の細胞内への物質の投与を改善する装置に関する。
【背景技術】
【０００４】
使用される物理的過程は、電界又は電流の管理である。これらの電界及び／又はこのような電流は、細胞を一時的に透過する、また組織内への活性剤の投与を改善する効果がある。
【０００５】
電子移動又は電子透過は、活性剤、すなわち化学分子又はヌクレオチドの組織内への注入、及び電流パルスの同時又はその後の管理が必要であり、それにより組織の壁面及び／又は細胞を透過し、したがって活性剤の流入が促進させる。
【０００６】
これは、活性剤上の電気泳動又はイオントフォレシス効果につながり、それにより活性剤の分子は電気対流によって、組織内、ヒト、動物、植物又は細菌細胞内、及び特定の場合は、細胞の核内に推進される。
【０００７】
本出願では、「電子移動」という用語は、生物組織への活性剤の投与を改善し、その効果を改善するのに電界又は電流を使用するこの方法を指す。「電界」という用語は、電界又は電磁界、或いは異なる電圧に曝された２本の電極間に伝達される（供給される）電流として使用される。
【０００８】
抗腫瘍化学療法は、腫瘍細胞内への化学分子の浸透が、「電気化学療法」により、治療活性に必要である一例である。
【０００９】
ＤＮＡ電子移動は、組織、及びＤＮＡの細胞内浸透を促進する効果を有する。プローモータ、遺伝子、及びポリアデニル化配列からなる治療発現カセットの電子移動により、遺伝子の発現を可能にすることができる。本出願では、「活性剤」という用語は、有益な効果を有する、又は画像化、機能などの分析目的に使用されるあらゆる分子、特に、すべてのペプチド又は核酸タイプの高分子を指す。これらの核酸のうち、合成によって生成されるプラスミド、又は直鎖状ＤＮＡ又はＲＮＡ鎖が好ましい。本発明はまた、あらゆる核酸、タンパク質、糖質、又は他の遺伝的又は化学的修飾生体分子、又はさらに当業者の方法により生成される、あらゆる完全合成分子に関する。
【００１０】
電子移動は、特に、遺伝子産物の発現につながる、ＤＮＡ、プラスミド、又はあらゆる他の形の遺伝物質（ＤＮＡ、ＲＮＡなど）の管理を増強するのに使用することができる。この産物は、特に筋肉、腫瘍、皮膚、神経系又は肝臓などの組織では、ＲＮＡ又はタンパク質であってもよい。
【００１１】
電子移動は、少なくとも電気パルスの発生器、及び電極装置を備えた装置が必要である。
【００１２】
米国特許第５，２７３，５２５号は、電極としても機能する２本の注射針を備えた注射器を記載している。
【００１３】
国際特許出願公開第９９／０１１５８号は、単極方形電界の使用によって行われる、筋肉内への核酸の移動の改良を記載している。
【００１４】
国際特許出願公開第９９／０１１５７号は、多細胞真核生物の細胞内への核酸の優れた移動を記載している。
【００１５】
国際特許出願公開第２００６／０１０８３７号は、無害性を改良し、本出願に記載された電子移動の毒性を低くする電極装置及び方法を記載している。
【００１６】
米国特許出願公開第２００４／１６７４５８号は、身体又は植物の組織の細胞内への高分子の導入を容易にする電極システムを記載している。
【００１７】
米国特許第６，２４１，７０１号は、インビボ電気穿孔治療装置を記載している。
【００１８】
米国特許第６，０１０，６１３号は、パルス化した電界で有機物質を処理する方法を記載している。
【００１９】
米国特許出願公開第２００５／００５２６３０号は、身体又は植物の組織の細胞内への高分子の導入を容易にするのに使用される電気穿孔装置を記載している。
【００２０】
米国特許第５，８６９，３２６号は、ユーザー指定パルス化計画により、電界を発生する及び加える電気穿孔装置を記載している。
【００２１】
国際特許出願公開第０３／０７５９７８号は、組織を通して拡散する組成物を注入するのと合わせて、生物組織に電気エネルギーを加えることを記載している。
【００２２】
方形パルス発生器が既に製造されている。方形パルス発生器を製造する例示的な方法は、高周波数でパルスを生成するようにマイクロコントローラを使用し、その後、信号を所要の電圧に増幅させる変圧器にパルスを伝送する必要がある。マイクロパルスの各バーストは、所要の最終パルスに対応し、全パルスはその後、図２６ａに示される、フィルタに伝達される。方形パルスがその後得られるが、パルスのピークは、図２６ｂに示すように、「鋸歯」形である、又はコンデンサの使用による小さな傾斜であってもよく、又はパルスは図２６ｃに示すように、大きな変化を有する電圧を有することもできる。
【００２３】
方形パルス発生器を製造する別の方法は、シリンダを使用することであり、シリンダの軸に沿ったストリップだけが導電しており、所要の電圧で直流を生成する回路に接続されている。このシリンダは、同軸上の第２中空シリンダ内で回転する。この第２中空シリンダは、発生器の端子の一方を形成する端子に接続された（もう一方の端子は、アースに接続されている）、内部導電性ストリップを有する。２つの金属ストリップは、回転により周期的に接触し、それによってパルスが生成される。パルスの持続時間、及び２つのパルスの間の周期は、回転速度による。この発生器の欠点は、機械ベースのシステムであり、デジタルシステムがより正確であるということである。
【００２４】
電子移動技術は最初、高圧状態、すなわち約数ミクロ秒でパルスに対して約２０００Ｖでの化学療法で使用された。また、核酸の電子移動に適用することもできる。
【００２５】
既存の発生器技術は、ほぼ方形パルスだけを提供し、電圧は各パルスで一定ではなく、各パルスの終わりで低下する。さらに、ゼロ電圧からパルスの電圧までの変化、及びその逆はかなり長いことが分かった。
【００２６】
ＤＮＡの電子移動は、深刻な、時に回復しない後遺症を生じる可能性がある、重大な、さらに我慢できない痛み、及び筋肉の収縮を誘発する可能性がある。筋肉収縮は、被験者に麻酔がかけられている場合でも起こることがある。さらに、多くの場合、被験者の弱い又は高齢の状態では、麻酔が禁忌となる。
【００２７】
本出願中のあらゆる文献の引用又は言及は、このような文献が本発明の従来技術として利用可能であるということの承認ではない。
【特許文献１】米国特許第５，２７３，５２５号公報
【特許文献２】国際特許出願公開第９９／０１１５８号公報
【特許文献３】国際特許出願公開第９９／０１１５７号公報
【特許文献４】国際特許出願公開第２００６／０１０８３７号公報
【特許文献５】米国特許出願公開第２００４／１６７４５８号公報
【特許文献６】米国特許第６，２４１，７０１号公報
【特許文献７】米国特許第６，０１０，６１３号公報
【特許文献８】米国特許出願公開第２００５／００５２６３０号公報
【特許文献９】米国特許第５，８６９，３２６号公報
【特許文献１０】国際特許出願公開第０３／０７５９７８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
本発明は、強力な単極電気パルス発生器を含むことができる。この発生器に関連して、本発明は、侵襲性及び非侵襲性電極装置、及び電子移動方法の効果及び無害性を改良し、その毒性及び筋肉収縮の規模を縮小する方法を提案することができる。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
本発明はまた、すべての組織内に活性剤溶液を最適に注入することを可能にすることができる。
【００３０】
本発明は、所定の特性を有する方形又は矩形電界又は電気パルスを使用して電子移動を行う、装置及び方法に関する。これ以下に示すように、これは、たぶん細胞内に導入される活性剤の量を増加することによって、電子移動の効果を改善する予期しない効果を有する。
【００３１】
本発明はまた、組織内への活性剤の浸透に特に適当である、方形又は矩形の電界の識別に関する。
【００３２】
したがって、本発明は特に最適化した電界配列（field sequences）で、被験者により耐性の高い電子移動装置及び方法を提供する。
【００３３】
本発明では、電子移動は低い電界状態で行われる。例えば、電圧は単極であり、より耐性があり、５００Ｖ未満である。
【００３４】
さらに、本発明は、細胞内への核酸、化学分子及び他の活性剤の電子移動の効果を亢進すると考えられる、特定の形の電圧のパルスを発生させるように構成されている発生器を提供する。
【００３５】
本発明の強力な装置及び方法は、無害性に関してより耐性がある電界状態を提供する。さらに、装置及び方法はより効果的であり、痛みを伴う電界状態を抑制する又は軽減するために、電界振幅の損失を補償することができる。
【００３６】
電界の「伝播」又は「伝播する」という用語は、本出願では、それによって、電極間に電流及び／又は電界を生成する、電極間の電位差の装置による生成を意味するために使用される。
【００３７】
本出願では、「セットの電極」という用語は、少なくとも１本の電極のセットを意味するように使用される。
【００３８】
効果の改善は、痛み及び筋肉収縮を生成するパラメータを小さくすることによって生じる、無害性の改善に関する。
【００３９】
したがって、本発明はヒト又は動物を被験対象とした組織の細胞内への活性剤分子のインビボ浸透を改善する装置に関し、
（ｉ）少なくとも一連の方形単極電気パルスを生成することができる単極電気パルスの発生器であって、
（ａ）各一連のパルスに対して所要の電圧を入力する手段、
（ｂ）各一連のパルスに対して、パルス数、各パルスの持続時間、及びパルス間の間隔を入力する手段、
（ｃ）パルス幅変調（ＰＷＭ，Pulse Width Modulation）モードで低い定電圧の一連の方形パルスからなり、所要のパルスの形に従った（すなわち、所要の間隔、持続時間、数を有する）信号を生成する手段、
（ｄ）パルスに対する最も高い所要の電圧より大きい定電圧で電流を発生させる直流電圧源、及び
（ｅ）直流電圧源によって出力された電流を分割し、出力端子で、一連のパルスに必要な所要の電圧及びパルス形状（すなわち、間隔、持続時間、数）特徴を有する電流を発生させるのに、前記信号を使用する少なくとも１つのパルス発生回路と
（ii）出力端子によって少なくとも１つのパルス発生回路に電気的に接続された少なくとも１つの電極装置であって、それぞれ
（ａ）パルス発生回路の第１端子に電気的に接続された少なくとも１本の電極を備えた第１セットの電極、及び
（ｂ）パルス発生回路の第２端子に電気的に接続された少なくとも１本の電極を備えた第２セットの電極を備えた装置と、
（iii）組織内に活性剤を注入する手段とを備えることができる。
【００４０】
一連の方形パルスからなる信号を発生させるように構成されている手段は、コンピュータ信号源を備えることができる。
【００４１】
この装置では、各パルス発生回路は、
（ｉ）コレクタ、ベース、及びエミッタを有する少なくとも１つのトランジスタを備えた電力モジュールと、
（ii）パルスに対して所要の電圧を入力するように構成される手段を備え、一連の方形パルスからなる信号から、電力モジュールの各トランジスタのベースを供給する信号を生成するパルス増幅回路であって、生成した信号は電力モジュールの各トランジスタのベースとエミッタの間の電圧差だけ増分された、所要の電圧に等しい電圧を有する回路とを備えることができる。またこの装置では、直流電圧源は、電力モジュールの各トランジスタのコレクタに接続させることができ、電気モジュールはしたがって、エミッタを介して出力端子に電流を伝送することができる。電流の形は、信号の一連のパルスに対応し、電流の電圧はパルスに対する所要の電圧に対応する。
【００４２】
各パルス発生回路は、出力端子に伝送される各パルスの電流強度をリアルタイムで所定の閾値に制限するように構成されている電流強度制御モジュールを有することができる。これは、出力端子における(出力端子に伝達された)電圧を当該電圧に従って（抵抗値を）変更させる可変抵抗を誘導すること（インデュースすること）によって生じる。
【００４３】
発生した電流強度を制限することにより、過負荷状況を防ぐことが可能になる。
【００４４】
電流強度制御モジュールは、２本の電極間の強度が所定の閾値に到達すると、電流を遮断するようにすることができる。
【００４５】
電流強度制御モジュールは、測定抵抗（測定レジスタ）と、測定抵抗にわたる電圧差によって制御されるコレクタ、ベース、及びエミッタを有する制御トランジスタとを備えることができる。トランジスタは、エミッタによって測定抵抗の一端部に、コレクタによって電力モジュールの各トランジスタのベースに、測定抵抗のもう一端部に接続されたベースによって電力モジュールの各トランジスタのエミッタに接続されている。さらに、電流強度モジュールを使用して、
（ｉ）電流強度が閾値を極めてわずかに超えるとすぐに、電力モジュールの各トランジスタのベースとエミッタの間に電流を生成させる手段であって、電力モジュールの各トランジスタのベースとエミッタの間の電圧減少が、電力モジュールの各トランジスタ内の抵抗を誘導する効果を有し、したがって出力端子間の電圧を小さくする手段、又は
（ii）電流強度が閾値以下になると、電力モジュールの各トランジスタのベースとエミッタの間にあらゆる電流を生成しない手段、
の一方を通して発せられる電流強度を小さくすることができる。
【００４６】
各電力モジュールは、少なくとも１つのＩＧＢＴタイプトランジスタ、又は少なくとも１つのＭＯＳＦＥＴタイプトランジスタを備えることができる。
【００４７】
各パルス増幅回路は、
（ｉ）電力モジュールの各トランジスタのベースに電圧を発生させる直流電圧発生器と、
（ii）前記手段によって生成された一連の方形パルスからなる信号により、電圧を分割するように使用される、所要の信号に対する発生回路であって、
（ａ）スイッチとして機能し、一連の方形パルスからなる信号のパルスによって、電力モジュールの各トランジスタのベース及びエミッタを短絡させるように使用され、それによって２つのパルス間の期間の間に発生器の出力端子において発せられる電流をゼロにする光遮断器、
（ｂ）またスイッチとして機能し、光遮断器を通して得られた一連の逆方形パルスからなる信号のパルスによって、電力モジュールの各トランジスタのベースの電圧をアースに接続させるのに使用されるトランジスタ、
（ｃ）直流電圧発生器とスイッチトランジスタの間に配置された、２０ＫΩ〜５６０ＫΩの間の抵抗器、及び
（ｄ）電力モジュールの各トランジスタのベースとスイッチトランジスタの間に配置された、１０ＫΩ〜４７０ＫΩの間の抵抗器からなる回路とを備えることができる。
【００４８】
各パルス発生回路は、発せられた信号及び電流に関する情報を収集し、異常又は最大電流強度閾値超過の場合に、
（ｉ）回路を使用して、電力モジュールへ到達する前に電流を停止させる、
（ii）信号の生成を停止させる、
（iii）エラー状態をオペレータに信号で伝える、
（iv）任意の予めプログラミングされた論理動作を行う、
行動の１つを自動的に行うことができるコンピュータ手段にその情報を伝達する制御手段を有することができる。
【００４９】
発生器の出力端子において発せられたパルスは、
（ｉ）発せられたパルスの電圧が、各パルスに対して等しく一定であり、５００Ｖ未満である、
（ii）発せられたパルス間の間隔の持続時間が、各パルス間で等しく、１〜５００ｍｓの間である、
（iii）発せられたパルスの持続時間が、各パルスに対して等しく、１〜１００ｍｓの間である、
（iv）各対の電極間で発生する電界が、５〜５００Ｖ／ｃｍの間である、
（ｖ）電界が伝播されている間の各瞬間で伝送される電流強度が、５アンペア未満である、
（vi）各一連に対する発せられたパルスの合計数が、２５未満である、
（vi）同時に発せられた一連の数が、１６未満である、及び
（viii）発せられた一連の合計数が、３２未満であることを特徴とすることができる。
【００５０】
電極装置は、それぞれ発生器の出力端子に接続される２本の侵襲性電極と、活性剤を注入する手段とを備えることができる。活性剤を注入する手段は、電極及び注射針が、非導電性支持体を使用して互いに平行であり、組み付けられ、また結合されるように、２本の侵襲性電極の中心に配置された中間深度の注射針からなる。電極は、同じ深度である。
【００５１】
変更形態では、電極装置は２セットの電極を備えることができる。第１セットの電極は、中心侵襲性電極からなり、活性剤を注入する針として機能することができる。電極は、パルス発生回路のゼロ端子に接続されている。第２セットの電極は、ほぼ円の上に配置された外部侵襲性電極からなっていてもよく、中心電極が中心に配置され、外部電極は互いに等距離にある。各外部電極は、パルス発生回路の別の端子に接続され、２セットの電極は非導電性支持体を使用して、同じ深度で互いに平行であり、組み付けられ、また結合される。
【００５２】
第２セットの電極は、４本、３本、又は２本の侵襲性電極からなっていてもよい。２本の侵襲性電極からなる第２セットの場合、両方のセットの電極が位置合わせされる。
【００５３】
各電極装置の侵襲性電極は、非導電性支持体を使用して、互いに結合することができる。各電極装置はまた、結合した電極を格納するのに使用される区画を有する格納手段と、活性剤を注入する手段と、活性剤を入れたタンクとを備えることができる。このハウジングにより、電極を正確に取り扱い、各セットの電極とその出力端子の間に電気的な接続を提供することが可能になる。
【００５４】
ハウジングは、侵襲性電極を組織内で所定の中間深度に連続的に推進させる手段と、停止位置で活性剤を注入する手段とを有することができる。
【００５５】
組織内に貫通する、各電極装置の侵襲性電極の上部は、電気絶縁体で覆うことができる。
【００５６】
この装置は、単一の電極装置に接続された２本の端子に単一の一連のパルスを同時に発する、パルス発生回路を１つだけ備えることができる。
【００５７】
本発明はさらに、ヒト又は動物を被験対象とした組織の細胞内への活性剤分子のインビボ浸透を改善するように、上に記載したような装置を使用する方法に関する。この方法は、
（１）電極の少なくとも１つのグループを組織と接触させて配置するステップであって、第１セットの電極の各電極はパルス発生器の端子に電気的に接続されており、第２セットの電極の各電極はパルス発生器の別の端子に電気的に接続されているステップと、
（２）活性剤を組織内に注入するステップと、
（３）伝送される各一連のパルスに対してパルス数、各パルスの持続時間、及びパルス間の持続時間を設定するステップと、
（４）伝送される各一連のパルスに対して所要の電圧を設定するステップと、
（５）方形単極電気パルスを伝送するステップであって、各一連のパルスに対して、
（ａ）信号が、パルス幅変調（ＰＷＭ，Pulse Width Modulation）モードで低い定電圧で生成され、信号は所要のパルスの形（すなわち、間隔、持続時間、及び数）に対応する、
（ｂ）前記信号が、直流電流源によって出力された電流を分割し、正しい形、間隔、持続時間、及び数で所要のパルスを発生させるのに使用され、発生した電流は所要の電圧まで上げられるような方法で、電気パルスが発生器によって生成される、
ステップとを含んでいる。
【００５８】
この方法はさらに、伝送される各一連のパルスに対して、パルスの所要の電圧、数、持続時間、及び間隔が、電極間の距離及び電極の幾何形状により設定されるステップを含むことができる。
【００５９】
方形単極電気パルスを伝送する前に、
（１）電極装置を組織内の中間深度に連続して推進させるステップであって、電極装置は、パルス発生回路の端子にそれぞれ接続された少なくとも２本の侵襲性電極を備えており、活性剤を注入する手段を含んでいるステップと、
（２）電極装置を使用して、組織内の連続した深度に活性剤を注入するステップであって、活性剤は装置の中心に注入されるステップと、
（３）侵襲性電極のすべてを所定の最終深度に推進させるステップであって、侵襲性電極は組織内の同じ深度に、同じ軸に沿って挿入されるステップと、
を行うことができる。
【００６０】
さらに、本発明は、ヒト又は動物を被験対象とした組織の細胞内への活性剤分子のインビボ浸透を改善する装置に関し、前記装置は、
（ｉ）少なくとも一連の方形単極電気パルスを生成するように構成されている単極電気パルスの発生器であって、パルスは、各パルスに対する所要の電圧の電圧変化が所要の電圧の５％未満であり、電圧がゼロ電圧から所要の電圧に到達するまでの持続時間（各パルスの立ち上がり段階）及び電圧が所要の電圧からゼロ電圧に到達するまでの持続時間（各パルスの立ち下がり段階）がパルスの持続時間の５％未満であるように幾何的に規定されている発生器と、
（ii）それぞれ、２つのセットの電極を備えた、発生器の出力端子に電気的に接続された少なくとも１つの電極装置であって、第１セットの電極は発生器の第１端子に電気的に接続された少なくとも１本の電極を備え、第２セットの電極は発生器の第２端子に電気的に接続された少なくとも１本の電極を備えた電極装置と、
（iii）組織内に活性剤を注入する手段と、
を備えている。
【００６１】
本発明の特定の実施形態では、パルスは、各パルスに対する所要の電圧の電圧変化が所要の電圧の１％未満であり、各パルスの立ち上がり段階及び立ち下がり段階の持続時間がパルスの持続時間の１％未満であるように幾何的に規定することができる。
【００６２】
本発明はまた、ヒト又は動物を被験対象とした組織の細胞内への活性剤分子のインビボ浸透を改善するように、このような装置を実施する方法を提供し、この方法は、
（１）パルス発生器の第１端子に電気的に接続された少なくとも１本の電極、及びパルス発生器の第２端子に電気的に接続された少なくとも１本の電極を組織と接触させて配置し、活性剤を組織内に注入するステップと、
（２）発生器によって方形単極電気パルスを伝送するステップであって、前記パルスの振幅は電極間の距離によって計算され、これは、電気パルスの少なくとも一部が各パルスに対する所要の電圧の電圧変化が所要の電圧の５％未満である、又は各パルスの立ち上がり段階及び立ち下がり段階の持続時間がパルスの持続時間の５％未満であるように幾何的に規定されるように、電極間に電界を生成するためであるステップと、
を含んでいる。
【００６３】
したがって、本発明の目的は、出願人が権利を保有し、ここにあらゆる前に知られている製品、過程、又は方法の権利放棄を開示するように、本発明内に、あらゆる前に知られている製品、製品を作る過程、又は製品を使用する方法を含まないことである。さらに、本発明は、出願人が権利を主張し、ここにあらゆる前に記載された製品、製品を作る過程、又は製品を使用する方法の権利放棄を開示するように、本発明の範囲内に、米国特許商標庁（米国特許法第１１２条、第１節）又はヨーロッパ特許庁（ヨーロッパ特許条約第８３条）の記載及び実施可能要件を満たさない、あらゆる製品、製品を作る過程、又は製品の使用方法を含むことを意図していないことに留意されたい。
【００６４】
本開示では、特に特許請求の範囲及び／又はパラグラフでは、”comprises” “comprised”, “comprising” (「備えている」)などの用語は、米国特許法における意味を有することができる、例えば、これは”includes”, “included”, “including”(「含んでいる」)などを意味することができる。また”consisting essentially of”及び “consists essentially of”（「基本的に〜なる」）などの用語は、米国特許法における意味を有することができる、例えば、明白に言及されていない要素を認めるが、従来技術で見られる、又は本発明の基本的又は新規特徴に影響を与える要素を除くものであることに留意されたい。
【００６５】
これら及び他の実施形態が開示される、又は以下の詳細な説明により自明でありこれに含まれる。
【００６６】
以下の詳細な説明は、例として挙げたものであり、記載した特定の実施形態のみに本発明を限定することを意図したものではなく、添付の図面と合わせて最もよく理解することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６７】
本発明は、生きているかどうかにかかわらず動物又はヒトのすべての組織内、より詳細には筋肉、腫瘍、関節、真皮及び表皮内に、また心臓を除くすべての器官、より詳細には膀胱、胃、腎臓、肺、及び特に脳、耳、目、喉を含む頭部のすべての器官内に活性剤溶液を注入し、組織に浸透する及び細胞内への活性剤の移動を促進するために電界を伝播するのに使用することができる。
【００６８】
本発明による装置は、方形単極電気パルス発生器と、発生器２１に接続された電極装置２３と、組織内に活性剤を挿入する手段とを備えている。発生器２１は、図２６ｄに示されたような全体的方形又は矩形形状を有する改良型タイプの電界又はパルスとして理解することができる、改良型方形電界又は方形パルスを発生させることができるようになっている。電界又はパルスに対する所要の電圧Ｖのｖ１からｖ２の間の電圧変化は、小さくなり、平均で及び／又は絶対等級で、低い割合の衝撃を超えない。パルスの変化は、持続時間Ｔ内で、すなわち電圧がパルスの最初に立ち上がり段階を終了する瞬間と、電圧がパルスの終わりに立ち下がり段階を開始する瞬間の間に考慮される。電圧の立ち上がり段階の持続時間ｔ１、すなわち実質的にはゼロ電圧から所要の電圧Ｖまで、及び電圧の立ち下がり段階の持続時間ｔ２、すなわち実質的には所要の電圧Ｖからゼロ電圧までは、小さくなり、パルスの持続時間Ｔの所定の割合を超えることはない。ここで、ｔ１は電圧がゼロ電圧から立ち上がり段階を開始する瞬間と、電圧が所要の電圧に到達し、立ち上がり段階を終了する瞬間の間の持続時間である。ｔ２は、電圧が所要の電圧Ｖ近くからの立ち下がり段階を開始する瞬間と、電圧がゼロ電圧に到達し、立ち下がり段階を終了する瞬間の間の持続時間である。
【００６９】
上記タイプの方形電界又は方形パルスはまた、電界又はパルスの一部だけが方形である、電界又は一連のパルスを一体化する。
【００７０】
特定の実施形態では、上記割合は５％未満の値を有することができる。したがって、パルスは、パルスに対する所要の電圧Ｖの電圧変化ｖ１及びｖ２が、所要の電圧Ｖの５％未満であり、持続時間ｔ１及びｔ２がパルスの持続時間Ｔの５％未満であるように幾何的に規定することができる。
【００７１】
さらに、上記割合は、パルスが電圧変化ｖ１及びｖ２で幾何的に規定することができ、所要の電圧の１％未満あり、持続時間ｔ１及びｔ２がパルスの持続時間の１％未満であるような、１％未満の値を有することができる。
【００７２】
このタイプの方形電界又は方形パルスは、ＤＣ電圧源によって発生される定電流をハッチングすることによって得ることができる。例えば、発生器は、電界及び定電流を根本的な方法で発生させることができ、前記電界は調整された規則的な間隔で突然遮断され、それによって少なくとも一連の方形単極電気パルスが発生される。この一連のものは、少なくとも１つの方形単極電気パルスを含んでいる。
【００７３】
より詳細には、発生器２１は、パルス幅変調（ＰＷＭ，Pulse Width Modulation）モードで所要のパルス形状で、低い定電圧信号を発生できるように構成されている。この信号はその後、直流電圧源の定電圧電流を所要の電圧１３０及び所要の形状に分割するのに使用することができる。
【００７４】
このような発生器２１は有利には、上記改善型タイプの方形パルス又は一連の方形パルスを発生させるのに使用することができる。
【００７５】
図１及び２ａに示すように、十分高い電圧での直流電流源５３０は、直流電流６３１を、これ以下電力モジュール５４０と呼ぶモジュールに発することができる。このモジュールは、それぞれコレクタ５４２、ベース５４３、及びエミッタ５４４を有する１つ又はいくつかのトランジスタを備えている。電流６３１は、並列に配置することができる、各トランジスタ５４１のコレクタ５４２に発することができる。同時に、一連の少なくとも１つの方形パルスからなる低電圧電気信号６１１は、ＰＷＭモードで生成することができる。コンピュータ手段５１０で生成させることもできる。
【００７６】
「コンピュータ手段」という用語は、プロセッサ、マイクロプロセッサ、コントローラ、マイクロコントローラ、その組合せ、及びすべての関連するメモリ及び電子部品を含む。その動作に有用である又は必要であるあらゆる装置も含まれる。一連の方形パルス６１１からなる信号はまた、電子回路によって生成することができるが、この装置は、コンピュータ手段解決法と比べて多くの欠点を有する。
【００７７】
パルスは、直流電圧発生器５６０と組み合わせて、所要の最終電圧１３０より大きい電圧Ｕ１３０ａでパルスを電力モジュール５４０の各トランジスタ５４１のベース５４３まで伝送し、所要の信号発生回路５２０に伝達することができる。その結果、所要のパルス６４１は、所要の電圧１３０で各トランジスタ５４１のエミッタによって発生させることができる。電圧Ｕ１３０ａは、そのエミッタ５４４で所要の電圧１３０を得るために使用される、トランジスタにより計算される。
【００７８】
電流調整器５５０はその後、電流が所定の電流強度閾値１３５を超えないようにするために使用することができる。パルス６４１はその後、電極間に電界を伝播するために活性剤が前に注入された、組織内に挿入された電極装置２３に伝達することができる。
【００７９】
このような発生器の主な機能は、少なくとも１つのパルスであるが規定の数のパルス１３３、所定のパルス持続時間１３２、及びパルス間の所定の間隔１３１を備えた一連の方形単極パルスを発することである。本発明の一実施形態では、各パルスの電圧は同一であってもよい。電圧は、ポテンシオメータ又は当業者に知られているあらゆる他の手段によって規定することができる。
【００８０】
図１に示すように、発生器は、所要の電流強度を得るように構成されている直流電圧源５３０を備えることができる。電圧は、電極装置２３に伝送されるパルス１３０に対する、所要の電圧の関数である最大電圧Ｕ１３０ａより大きいあらゆる値をとることができる。例えば、直流電圧源５３０の電圧は、２６９ＶのパルスＵ１３０ａに対する最大電圧を得るように２６５Ｖの値をとることができ、それによって２５０Ｖの所要の電圧１３０を得ることが可能になる。直流電流を生成する当業者に知られているすべての技術を使用することができる。
【００８１】
より詳細な方法では、発生器は、一定の低電圧でＰＷＭモードで発生される一連の方形パルス６１１からなる電気信号を発する、信号源を備えることができる。この電気信号は、パルス持続時間１３２及び２つの連続したパルス間の間隔１３１を有するいくつかのパルス１３３からなる。信号６１１の特徴は、パルスの発生をトリガする前に予め規定される。この信号を生成する当業者に知られているすべての技術を使用することができる。信号６１１は、コンピュータ手段によって発生させることができ、伝送される電圧はこのようなコンピュータ手段の特性によって規定される。したがって、電流技術により、電圧は２．７Ｖから５Ｖの間で変化することができる。５Ｖ信号（ＴＴＬパルス）の発生は、コンピュータ手段を他の装置にインターフェース接続するのにより適当である可能性がある。
【００８２】
信号６１１は、例えばポテンシオメータを使用してオペレータによって規定される電圧１３０により振幅Ｕ１３０ａで電圧を発生されるように構成されている直流電圧発生回路５６０と、回路５６０によって発せられる電圧をパルス信号６１１に応じてパルスに分割するように構成されている所要の信号発生回路５２０とを備えることができる、パルス増幅回路５２０、５６０を使用して、所要の電圧Ｕ１３０ａまで増幅させることができる。
【００８３】
パルス増幅回路５２０、５６０によって結果として出力される信号６２１信号６２１は、電力モジュール５４０の各トランジスタ５４１のベース５４３に発することができる。
【００８４】
電力モジュール５４０は、少なくとも１つのトランジスタ５４１を備えることができ、信号６２１によって制御されるスイッチとして使用される。直流電圧源５３０によって（電圧Ｕ１３０ａで）発生される電流６３１を所要のパルスに（電圧１３０で）分割するのに使用することができる。所要の最終の一連のパルス６４１はしたがって、すなわち、所要の電圧１３０で、直流電流源５３０によってサポートされる電流強度で増幅信号６２１の形で得ることができる。
【００８５】
本発明の一実施形態では、電力モジュール５４０によって使用されるトランジスタ５４１は、ＩＧＢＴタイプである。従来のトランジスタと比べて、ＩＧＢＴトランジスタに関連する多くの利点がある。例えば、基部５４３は非常に少ない電流で制御することができ、出力での電圧損失があまり生じず、それによってより正確になる。また、オープンベース（open base）が完全に絶縁される。最後に、ＩＧＢＴトランジスタは、導電モードで低い抵抗を特徴としており、したがって、溶融することなく特定の持続時間だけ高い電流強度に耐えることができる。
【００８６】
トランジスタのこれらの特徴は重要である。というのは、器具は最大５Ａ／パルスの電流強度をサポートすることに加えて、数百ボルトである可能性がある振幅で１００ヘルツ未満の低い周波数パルスを発生させる必要があるからである。
【００８７】
本発明の別の実施形態では、電力モジュール５４０のトランジスタ５４１はＭＯＳＦＥＴタイプであってもよいが、あまり適当ではない。
【００８８】
パルスを運びながら、過度に高い電流強度現象、短絡の制御を行うことができる。
【００８９】
実際、互いに近接した侵襲性電極が使用される場合、第１パルスを発することによって生じる、被験者の筋肉収縮が、針を変形させ、その距離をかなり短くする可能性がある。これはまた、被験者に対して極めて苦痛である、さらには毒性のある過剰に高い電流強度を生じる可能性がある。針の変形によりまた、短絡を生じ、トランジスタなどの発生器の特定の構成部品を崩壊させる可能性がある。というのは、従来のヒューズの反応時間は、損傷を受ける可能性がある発生器の電子回路に対して長すぎるからである。
【００９０】
痛み及び毒性の理由で、高電流強度現象及び短絡に関する反応時間は、ミリ秒にまですべきである。しかし、従来の電流遮断システムは、数ミリ秒より大きい反応時間を有する。その後、電流強度機能を実質的に瞬時の方法で制御し、電流遮断が起きるまで電流強度を制限するモジュールを有することが有用である可能性がある。
【００９１】
したがって、発生器は、発せられる電流強度１３４を制御するモジュール５５０を備えることができ、それによって図２ｂに示すように、リアルタイムで後者を所定の閾値１３５に制限することが可能になる。このモジュールは、閾値１３５に到達すると、組織の抵抗の減少に比例して出力電圧１３０を小さくするように構成されている。これは、電極間の電気パルスの電界値をほぼ一定に保持し、それによって所要の治療状態を維持する別の利点がある。
【００９２】
発生器はまた、発せられた電流強度の値を比較分析手段にリアルタイムで伝達することによって、発せられた電流を制御する手段５７０を備えることができる。比較分析手段は、特定の所定の値で受けた情報を迅速に比較する回路５７２を備えている。ゼロ電流強度又は特定の閾値より大きい電流強度などの異常の場合、又はトランジスタ５４１が損傷した場合、分析手段は情報をマイクロコントローラなどの低信号６１１発生器、又はいずれかの他のコンピュータ制御手段に伝達する。異常に関する情報を収集するあらゆる他の手段を実施して、情報をコンピュータ制御手段に送ることができる。分析手段を備えたこのような制御手段は、１００ミリ秒未満、さらには５０ミリ秒未満の反応時間を有することができる。
【００９３】
上記制御モジュール５５０及び制御手段５７０の接続により、１００ミリ秒未満で生じる可能性がある電流遮断での電流強度をリアルタイムでほぼ瞬時に制限することが可能になる。これにより、短絡現象又は強度の急激な増加による、痛み及び毒性の危険性に対して被験者を保証することができる。
【００９４】
好ましい一実施形態では、信号発生手段及び発生器のコンピュータ手段は、単一の構成部品、マイクロコンピュータ５１０内で組み合わせることができるが、信号発生手段及び発生器のコンピュータ手段は、独立した相互連結構成部品からなっていてもよい。
【００９５】
約１０分の１ミリ秒などの短い反応時間を有することができるマイクロコントローラ５１０は、適当な決定をとる。より詳細には、この方法でプログラムされた場合、電流の通過を止めることができる。これを行うため、電流源５３０を切断する（より詳細には、電力モジュール５４０の電力トランジスタ５４１が損傷し、エミッタとコレクタの間に短絡を生成する場合に）ように、低信号６１１の発生を停止する、及び／又は直流電流源５３０から電力モジュール５４０までの電流６３１の通過を制御するリレー５３８を開くことができる。
【００９６】
所要の最終パルス６４１は、電線によって電極に伝達することができる。第１セットの電極及び第２セットの電極を備えた各対の電極では、発生器は、実際、各シーケンスに対して、
（ｉ）発したパルスの電圧１３０が各パルスに対して等しく一定であり、５００Ｖ未満であること、
（ii）発したパルス１３１間の間隔の持続時間が、各パルスの間で等しく、１〜１５０ｍｓの間であること、
（iii）発したパルス１３２の持続時間が、各パルスに対して等しく、１〜１００ｍｓの間であること、
（iv）各対の電極１００と１０１の間で発生した電界が、５〜５００Ｖ／ｃｍであること、
（ｖ）電界が伝播されている各瞬間で伝送される電流強度１３４は、５アンペア未満であること、
（vi）各一連の発せられたパルス１３２の合計数が、２５未満であること、及び
（vii）発せられた一連の合計数が３２未満であることなどの特徴により、１つ又は複数の所定のシーケンスの電気パルスを生成することができる。
【００９７】
さらに、２つのパルスシーケンス間の持続時間は６００秒未満であってもよく、シーケンスの数は２５未満であってもよい。伝送される電流強度は、５アンペア未満であってもよい。
【００９８】
本発明の電極装置２３は、２セットの電極、及び活性剤３６を注入する手段からなっていてもよい。第１セットの電極１１は、少なくとも１本の電極からなり、電極は電気パルス発生器２１の端子に接続されている。第２セット電極１０は、少なくとも１本の電極からなり、電極は電気パルス発生器２１の別の端子に接続されている。したがって、第２セットの電極は、第１セットの電極とは異なる電圧を有する。
【００９９】
パルスは、同時に又は連続して、各対に発することができる。
【０１００】
活性剤を注入する手段は、１本又は複数本の針からなっていてもよい。活性剤を注入する手段はまた、例えば、圧力ガンを使用して、パッチによって、又は当業者に知られているあらゆる他の手段によって、圧力を受けて生じる可能性がある。
【０１０１】
本出願では、「電極」という表現は、あらゆるタイプの、より詳細には中実又は中空な侵襲性又は非侵襲性の電極を示す。「侵襲性電極」という用語は、組織内を貫通するように設計された電極、より詳細には、中実又は中空針（特に、医療用注射針）の形をとるあらゆる電極を示す。「非侵襲性電極」という用語は、組織の表面上に留まるように設計された電極を示す。
【０１０２】
２セットの電極１１、１０はそれぞれ、１本又は複数本の侵襲性電極及び／又は１本又は複数本の非侵襲性電極からなる。
【０１０３】
侵襲性及び非侵襲性電極は、好ましくは非酸化性及び医療用品質の金属材料で作ることができる。
【０１０４】
２本の侵襲性電極１０、１１を備えた例示的な装置が、図３ａ及び３ｂに記載されている。図３ｃは、２本の電極１０と１１の間に配置された活性剤領域３６を通過する電界１２０を示している。
【０１０５】
第２セットの電極が非侵襲性である場合、第２セットの電極は、活性剤が注入される部位で組織の表面上に位置決めすることができる。装置が複数本の侵襲性電極を有する場合、侵襲性電極はすべて同じ深度を有することができる。
【０１０６】
第１セットの電極１１を活性剤内に、好ましくはその中心に挿入することができ、第２セットの電極１０によって囲むことができる侵襲性電極装置が、輪郭で見られる２本の外部電極を備えた装置で図４に示されている。
【０１０７】
図５は、上から見た８本の外部電極を備えた装置を示している。
【０１０８】
本明細書ではこれ以下、そうでないと特定されない限り、第１セットの電極１１の電極は、中心電極と呼ばれる単一の侵襲性電極から構成されている。第２セットの侵襲性電極１０、１００、１０１はしばしば、「外部電極」と呼ばれる。
【０１０９】
細胞内への活性剤の移動の効果を改善するために、第２セットの電極１００〜１０７は均一に分配することができて、中心である中心電極１１で円を形成する。図６ａ及び６ｂは、第２セットの電極はそれぞれ、２本の電極１００、１０１及び４本の電極１００〜１０３からなる装置で電子移動された表面積を示している。
【０１１０】
電極間の距離３０は、２本の電極を備えた装置と比較して（図７）半分にすることができ、それによって、同じ値の電界を得るように、電圧及び電極間の距離を小さくすることによって、より許容性のある構成を提供することができる。図７に示す装置によると、注入手段８は、装置の中心に配置することができ、活性剤を２本の電極間に正しく配置することができるように２本の電極より小さい深度であってもよい。
【０１１１】
活性剤の中心に第１セットの電極を正確に位置決めするために、活性剤の注入針８及び電極１１、１００、１０１は、所定の幾何形状に保持するために使用することができる、１つ又は複数非導電性クランプ部４１を使用して、互いに対して固定することができる。これは、図８ａに例示されている。
【０１１２】
活性剤を３本の侵襲性電極を備えた装置上で、図７、８ａ及び８ｂに例示されるように電極間に正確に配置するために、（１本又は複数の）注入針８は、中心電極１１及び／又は外部電極１００、１０１より低い深度を有するべきである。
【０１１３】
中心電極はまた、注入針（図９ａ）として機能することができる。しかし、この装置の欠点は、活性剤のいくつかが中心針電極の下で拡散され、電界を通過しない（図９ａ）ことである。
【０１１４】
図９ｂ及び９ｃで例示した、本発明によって提案される方法は、組織５０内の１つ又は複数の中間深度で活性剤３６を注入する。電極装置２３は、活性剤を注入するために、組織内により深く各ステップで推進することができる。最終ステップでは、電極は、あらゆる活性剤を運ぶことなく、ガード内にまで推進させることができる。
【０１１５】
しかし、電界１２はまた、活性剤を含まない組織内に拡散される。これにより、不必要及び余分である、被験者内に毒性及び収縮又は痛みを引き起こす可能性がある。電気絶縁体１５は、組織を通過する電流量を制限するために、３本の侵襲性電極を備えた装置に対して図１０．１に例示するように、針１００、１０１、１１の上部に被覆することができる。発生器の単一の端子に取り付けられた針だけが絶縁される場合、迷走電流１２は、図１０．２に示すように、部分的に少なくなるだけである。したがって、１本又は複数本の非侵襲性電極を備えた装置に対して、侵襲性電極の上部を絶縁することが興味深い可能性がある（図１０．３に例示する）。
【０１１６】
針及び侵襲性又は非侵襲性電極は、互いに結合され結合され、剛性又はわずかに可撓性のある非導電性支持体４１によって固定することができる。したがって侵襲性構成要素は平行であることが可能である。侵襲性針１００、１０１を備えた装置に対する例が図１１に示されており、侵襲性電極は電気絶縁ブロック４１を通過し、電線７によって発生器２１に直接結合される。
【０１１７】
使い捨て及び経済的な電極装置のために、装置はまた、電極を発生器に接続することを可能にする、ハウジング６を備えることができる。このハウジングは、電極装置を取り扱うことを可能にし、それによってその後、簡単に操作することができ、操作者は電流から絶縁される。ハウジングはまた、注入手段及び活性剤用タンク１を組み込むことができる。
【０１１８】
さらに、ハウジング６は、例えば止め具２２を使用して、電極装置を所定の深度まで推進させることが可能である。その止め具システム２０、２２を備えたハウジング６の使い捨て電極装置２３の例は、図１２ａ、１２ｂ及び１２ｃに示されている。この例示的なハウジング６及び電極部２３及びその止め具を組み立てる方法が、図１３〜１５に示されており、本出願で後に記載する。
【０１１９】
止め具システムはまた、例えば５ｍｍの規定の厚さを有し、スリーブを備え、活性剤を注入する場合に組織から所定の距離で電極装置を維持するために、組織と電極装置の間に位置決めされた障害物からなっていてもよい。電極装置内でガードまで推進するために、活性剤を注入すると引き出すことができる。障害物は、馬蹄形状であってもよい。
【０１２０】
電子移動治療を容易にするために、ハウジング６は、指圧によって、パルスの生成をトリガする信号（電気、電磁、又は波動）を発する装置を含むことができる。
【０１２１】
侵襲性電極は、電界の伝播によって生じる筋肉収縮により、針で治療領域を傷つけないために、敏感な領域の治療に適応することができる。
【０１２２】
図１６ａ及び１６ｂに示す「カテーテル」電極は、カテーテル７０で覆われた侵襲性針７１からなる、侵襲性電極であってもよい。カテーテルは、薄く、可撓性があり、軸に沿った圧縮力に対する耐性がある材料、例えばシリコーンでできた管である。カテーテル内側に配置され、その端部で尖っている針７１を使用して、組織内に挿入するように設計することができる。カテーテルの表面は導電的にされ、特定の可撓性を維持することが可能になる。例えば、表面は、非導電性である可能性がある上部１５を除いて、金属フィルム又は編目７２であってもよい。カテーテル電極が組織内に挿入されると、針が装置から部分的に引っ込められる、又はさらには完全に引っ込められる。電極として機能するカテーテル７０はその後、組織を損傷することができない。カテーテル電極はまた、図１６ｃに例示されるように、絶縁的であるがオリフィス７８を備えたカテーテルによって形成することができる。ここで、導電性針は電界が運搬される瞬間に部分的にのみ引き出される。
【０１２３】
本発明の一実施形態では、第２セットの電極のすべて又はいくつかは、非侵襲性であり、第１セットに結合され、又はされず、活性剤を入れた領域を覆う（又は、これに近い）組織の表面上に位置決めすることができる。
【０１２４】
電界の伝播の瞬間に組織と接触する各非侵襲性電極の表面は、あらゆる寸法であってもよい。その端部でわずかに平らな点などの、極めて小さくてもよい。より大きくてもよく、それによって例えば、活性剤を含む組織の領域をより明らかに覆う、又ははるかに大きな領域を覆うことができる。あらゆる形状、矩形、三角形、半円形、円の弧、円盤形、楕円形などであってもよい。各電極は、図２０ａ（円形）及び図２０ｂ（馬蹄形）に例示するように、スリーブ及びオリフィス４３を有することができ、侵襲性電極が通過することを可能にする。図２０ｃは、いくつかの非一体型の平らな電極からなる非侵襲性電極の例を示している。
【０１２５】
侵襲性電極はまた、図１７及び図１８に示すように、活性剤を含む領域に到達するために、組織５０を通過することができる。侵襲性電極が組織を貫通する必要がある場所、及び／又は侵襲性電極の軸６９の貫通角度を正確に位置決めすることを可能にするように、ガイド４９を設けることができる（図１９に例示）。
【０１２６】
２セットの電極はまた、互いに結合された又は別々に維持された、非侵襲性電極によって形成することができる。電極は、互いに面する、又は組織５１の一方の同じ側に加えることができる。伝播された電界１２０はその後、図２１ａ及び２１ｂに例示するように、中間組織の層（皮膚、脂肪など）を通して電極間で伝播し、活性剤を含む組織を通過することができる。図２１ｃは、非侵襲性ワイヤ電極の例を示している。
【０１２７】
本発明による電極装置は、同じ領域内に配置された少なくとも２本の侵襲性電極のいくつかのグループを備えることができ、パルスは各グループに発生器によって交互に伝送される。それぞれ１対の２本の電極からなる、２つのグループ１２３、１２４を備えた装置に対する例が、図２２に図示されている。
【０１２８】
電極の各グループに交互にパルスを発することは、有利である可能性がある。例えば、これにより各対への周波数を大きくする（おそらく、効果の低下を生じる）ことなく、組織領域全体を通して全パルス周波数を高くする（無害性を改善する）ことが可能になる。
【０１２９】
さらに、各グループが２本の電極だけでなる場合、特に筋肉収縮により、各別個のセットの電極に発せられた各パルスの電界は、後者が変形された場合に維持することができる。これらは、特定の範囲で、最大閾値及び／又は最小閾値で維持することができる。電極間の抵抗は、電極間の平均距離に比例し、電極間のボルト／ｃｍで測定した平均電界は電極間の平均距離に反比例する。オームの法則 Ｖ ＝ＲＩに従って、電極が変位される間に発せられた電流強度１３４を維持することで、所定の電流強度閾値の限界内に電界をおおよそ維持させられる。
【０１３０】
しかし、電極が変位された場合に、通過した組織の性質（及び、したがって導電性）が変化する可能性があるので、近似値である。さらに、電流の通過は、時間の経過と共に組織の導電性をわずかに変える可能性がある。
【０１３１】
しかし、グループが電流強度制御モジュール５５０を通して１つの同じ電力モジュール５２０に接続された３本以上の電極を含む場合、電極間の距離が変化する１対の電極上に電流強度を維持することにより、他の対の電極上の電界に対する相当な電界の変化につながる。
【０１３２】
電流強度制御モジュール５５０は、強度を最大閾値の下及び／又は最小閾値の上に自動的にリアルタイムで維持するために、可変の直列抵抗を含み得る。これは、伝播された電界をほぼ一定に維持するために、電流強度閾値に到達すると、出力電圧１３０を比例的に変える効果を有する。より低い閾値に制限する場合、最大電圧は明らかな許容範囲の理由により特定の閾値電圧を超えないことが好ましい。したがって、この閾値電圧に到達した場合、抵抗は電圧を一定に保持するために、それ以上変化しないようにするべきである。代替形態は、直流電流源５３０を遮断し、この状況を信号化することによって、パルスの放射を止めることである。
【０１３３】
発生器は、いくつかの連続した一連のパルス（第１の一連のパルスと第２の一連のパルスとの間を所定の持続時間で）、又は同時の一連のパルスを発生することが可能になる。
【０１３４】
第１セットの電極１１は、アースに接続された発生器の端子に接続された、中心電極と呼ばれる単一電極に接続させることができ、他の電極及びグループの電極１０は、それぞれの端子に接続される。各端子は、その一連のパルスを発するために、その電力モジュール５４０に接続されている。したがって、特に図５〜６ｃ、８ａ〜１０．２、２４ａ及び２４ｂで前に記載した装置は、同時の一連のパルスを伝送することができ、中心電極１１が共通の端子５９０ａに接続され、外部電極はそれぞれの電力電極５９０ｂ、５９０ｃなどに個別又はグループで接続される。
【０１３５】
実際、同時に発せられた一連の数は１６未満であってもよい。
【０１３６】
パルスのプログラミング、すなわち電圧１３０、数１３３、持続時間１３２、及び間隔１３１は、
（ｉ）正しい電界値（Ｖ／ｃｍ）を設定するために、電極間の距離、
（ii）組織の性質及び所要の電界が筋肉と腫瘍の間で異なるという事実、
（iii）電極の幾何形状（侵襲性、非侵襲性電極、電極の形状及び数など）、
（iv）誘導反射移動が、伝播された電界が大きすぎる場合に、後遺症を生じる可能性があるので、馬に対して特に有効である電子移動に対する被験者の許容範囲、
（ｖ）特に組織の神経分布の程度による、パルスに曝された組織を含む領域の許容範囲、
（vi）発せられた強度が、特に燃焼する又は穿孔することによって、多くの細胞を崩壊する可能性があるので、治療された組織への治療の潜在的な毒性、及び
（vii）方法の効果、すなわち、特に注入される量による組織内に挿入される活性製品の量の要素のすべて又はいくつかを考慮することができる。
【０１３７】
発生器は、いくつかの機能モジュールからなっていてもよい。これは、図２３及び図２４に例示されている。
【０１３８】
例えば５Ｖの電圧を有する一連の少なくとも１つのＴＴＬ方形パルスからなる、ＰＷＭモードで発生された電気信号６１１を発する信号源５１０を備えることができる。電気信号６１１は、いくつかのパルス１３３、少なくとも１つのパルス、及び各パルスの持続時間１３２及びパルス間の持続時間１３１からなる。信号は、例えば８ＭＨｚで動作するＲＩＳＣ技術プロセッサを備えることができる、マイクロコントローラ５１０ａによって発生させることができる。ユーザインターフェースは、キーボード５１１を備えることができ、特にパルス１３３の数、パルス持続時間１３２、及びパルス間の間隔１３１などの信号の特徴を判断することが可能になる。加えて、インターフェースは、ボタン、スイッチ又はあらゆる他のユーザインターフェース手段を特徴とすることができ、画面５１２、表示ランプ５１４、又は音声表示器５１３などの、１つ又は複数の表示装置により情報を復元することができる。
【０１３９】
さらに、プログラミングされたパルスシーケンスは、その後に再利用するために、マイクロコントローラ内に組み込むことができるコンピュータメモリ内に記憶することができる。
【０１４０】
発生器は、オペレータに報告するために、パルスが発せられている間に警告音を発することができる。
【０１４１】
電気信号発生は、マイクロコントローラ５１０ａに接続されたボタン５１５を押すことによって、又はあらゆる他の手段（遠隔制御、波動、コンピュータなど）によってトリガされる。
【０１４２】
マイクロコントローラ５１０ａによって発せられる電気信号６１１は、２つの光遮断器５２１及び５２２を備えた制御回路５１８を通して所要の信号発生回路５２０に反転させることができる。この回路５２０は、この反転を考慮して、信号６１１を電圧Ｕ１３０ａまで増幅させるのに直流電圧発生回路５６０を使用することができる。電圧Ｕ１３０ａは、電力モジュール５４０の各電力トランジスタ５４１のベース５４３とエミッタ５４４の間の電圧差Ｕ１３０ｂにより計算されて、各電力トランジスタ５４１のエミッタ５４４で（規則Ｕ１３０ａ＝Ｕ１３０ｂ＋１３０により）正しい所要の電圧１３０を得る。
【０１４３】
所要の電圧１３０は、例えば、手動、電動又はプログラミング可能なポテンシオメータ５６１を使用して、オペレータによって設定することができる。電圧発生回路５６０は、ツェナーダイオード５６４、ポテンシオメータ５６１、及びトランジスタ５６２からなる、直列電圧安定器を備えることができる。
【０１４４】
パルス増幅回路５２０、５６０によって得られた出力信号６２１は、電力モジュール５４０の各トランジスタ５４１のベース５４３に伝達することができ、本出願で後に記載する方法で、電流６３１を分割するように電力モジュール５４０の開閉を制御することができる。
【０１４５】
電力モジュールの各トランジスタのコレクタ５４２は、直流電圧源５３０の定電圧電流６３１によって供給することができる。この電圧は、電源出力５０１を介してメインから生成することができる。電力供給ブロック５００は、ヒューズ５０３、例えば、６．３Ａスローブローヒューズ、及びスイッチ５０２を備えることができる。電圧は最初に、変圧器５３３を使用して１９０Ｖに変換し、整流器５３４を使用して２６５Ｖに整流し、最後に、少なくとも１つのコンデンサ５３７を使用してフィルタリングすることができる。
【０１４６】
電力モジュール５４０は、少なくとも２つのＩＧＢＴトランジスタ５４１を並列に備えることができる。実際、２つのトランジスタは、所要の高いパルスパラメータを考慮して、必要である可能性がある。これらは、直流電流６３１を許可又は停止するように、増幅回路５２０、５６０によって出力された増幅信号６２１によって制御されたスイッチとして使用することができ、それによって、前記直流電流６３１は分割されて増幅信号６２１の正確な形をとる。各トランジスタ５４１の出力では、所望のパルス６４１が所望の電圧１３０で得ることができ、アンペア数は出力端子５９０に接続された電極間の組織の抵抗による。
【０１４７】
電極によって発せられる大きすぎる電流強度の危険性を避けるために、ヒューズ５９１、例えば３．１５Ａを電力モジュール５４０の出力に配置することができる。
【０１４８】
しかし、この保護は、ゆっくり過ぎるので、多くの状況に対して不十分であり効力がない可能性がある。したがって、発生器は、低い抵抗力、例えば約２０Ωの抵抗５２２を有することができる、リアルタイム電流強度制御モジュール５５０と、コレクタ５５１ａ、ベース５５１ｂ及びエミッタ５５１ｃを有するトランジスタ５５１とを有することができる。このモジュール５５０は、電流強度を所定の電流強度に制限するのに使用することができる。過負荷及び過剰に高い電圧の場合に必要である。
【０１４９】
別の構成では、このモジュール５５０は、発せられた電流強度を制限する代わりに、例えばトランジスタの形でスイッチを作動させることができ、端子５９０に到達する前に発せられた電流６４１を遮断する、又は各電力トランジスタ５４１のコレクタ５４２に到達する前に直流電圧源５３０で電流６３１を遮断するリレーを使用することができる。
【０１５０】
図２４は、強度制御モジュール５５０の動作機関（手段）を記載している。これは、可変抵抗の機関に基づくものであり、その値は電流強度が所定の限界閾値に到達しない限りゼロである。この閾値に到達すると、可変抵抗は、電力モジュール５４０からの電流強度がこの閾値を超えようとするにつれて増加して、電流強度をこの閾値に固定する。この抵抗は実際、電力トランジスタ５４１自体によって形成することができる。
【０１５１】
したがって、パルス６４１の電流強度が所定の閾値に到達し、最大許容電流強度１３５としてみなされ、その後極めてわずかに超えると（約数千分の１アンペアの差）、これは抵抗５５２の各端部の間の低い電圧増加、及び電流強度制御トランジスタ５５１のベース５５１ｂとエミッタ５５１ｃの間の電圧の増加に反映される。この電圧が抵抗５５２で増加し、その後特定のトランジスタに対して約０．５Ｖなどの特定の振幅を超えると、これは電流強度制御トランジスタ５５１を開き、それによって電流強度がそのエミッタ５５１ｃとそのコントローラ５５１ａの間を通過することを可能にする効果を有する。したがって、各電力トランジスタ５４１のベース５４３とエミッタ５４４の間の電圧が小さくなり、これはそのコレクタ５４２とそのエミッタ５４４の間のトランジスタ５４１の抵抗の増加に対応する。これにより、電流強度１３４が降下することとなり、したがって所望の結果が生じる。
【０１５２】
したがって、抵抗５５２の抵抗率（resistivity）は電流強度１３４が閾値１３５を極めてわずかに超える瞬間に、抵抗の端子での電圧差が電流強度制御トランジスタ５５１の（例えば、約０．５Ｖの）開口閾値に対応するように計算することができる。
【０１５３】
逆に、得られる電流強度１３４（及び、したがって抵抗５５２での電圧）の降下が十分である瞬間に、閾値１３５で、電流強度制御トランジスタ５５１は閉じる。これにより、エミッタ５５１ｃとコレクタ５５１ａの間の電流が遮られ、電力トランジスタ５４１の抵抗が取り消される。発せられた電流１３４はその後、数千分の１アンペアだけ再び増加することができる。
【０１５４】
マイクロ遮断のこのような連続により、発せられた電流強度を制限することが可能になる。
【０１５５】
このような強度制御モジュールにより、マイクロ秒未満であるほぼ瞬時の反応性が可能になる。
【０１５６】
実際、各電力トランジスタ５４１のエミッタによって発せられる電圧、つまり、電圧Ｕ１３０ａは、端子５９０で電圧１３０を得るために、抵抗（レジスタ）５５２による電圧のわずかな損失を当初より考慮することができる。
【０１５７】
加えて、測定手段は、電流出力端子５９０の直前に配置された抵抗５９３を使用して、比較手段５７０に発せられた電流強度の値を提供する。この手段を使用して、特定の所定値を含んだ受信した情報をリアルタイムで比較することができ、異常が観察された場合にマイクロコントローラに情報を伝達する。したがって、例えば、
（ｉ） ゼロ電流強度、
（ii） 高い所定の値に到達する電流強度、
（iii）低い所定の値に到達する電流強度、及び
（iv）電力トランジスタ５４１又は別のトランジスタ或いは構成部品への動作異常、
などのイベントを伝達する。
【０１５８】
メッセージは、３つの光遮断器５１６を使用して、制御モジュール５７１を通してマイクロコントローラのインターフェース回路５１７に伝達することができる。
【０１５９】
約十分の１ミリ秒の反応時間を有することができるマイクロコントローラは、プログラミングされた適当な決定を行う。例えば、ゼロ電流強度は警告メッセージを表示することができる。所定の値に到達する電流強度は、オペレータの選択によって、パルスの放射を止める、又は一連のパルスを続けるために、低信号６１１の発生を止めることができる。さらに、電力トランジスタ５４１上の動作異常は、特にトランジスタ５４１がブロー(blow)した場合に、電流源５３０を遮断するために、回路５１９を通してリレー５３８を閉じることができる。
【０１６０】
これらの動作は、画面上のメッセージ、光及び／又は音声信号によって達成することができる。
【０１６１】
ＩＧＢＴトランジスタがパルスを発生させる方法が、図２４に例示されている。この方法及びこの装置は、方形パルスを得るのに使用することができる。最初に、装置は所要の電圧で直流電流を発生させる。そうするために、２６５Ｖでの直流電圧源５３０の定電圧電流６３１を使用して、最大２．５Ａまでの電流強度をサポートすることができ、各トランジスタ５４１のコレクタ５４２を供給することができる。この電圧はまた、直流電圧発生回路５６０によって使用することができる。この回路は、ツェナーダイオード５６４、ポテンシオメータ５６１、及びトランジスタ５６２、より詳細にはＭＯＳＦＥＴからなる直列電圧調整器を備えることができる。この回路は、抵抗５２４及び５２５を通して、ポテンシオメータ５６１を使用してオペレータによって規定される９から２５９Ｖまでの間の電圧Ｕ１３０ｂ（信号６６１）を伝送する。この電圧はその後、各ＩＧＢＴトランジスタ５４１のベース５４３に接続される。
【０１６２】
例示的な実施形態では、各トランジスタ５４１のエミッタ５４４とベース５４３の間の電圧差は、約９Ｖに固定することができ、電力トランジスタ５４１の特徴による。ここで、第２直列電圧調整器を有し、この場合、トランジスタ５４１で生成される電圧１３０を発生させる。
【０１６３】
この装置はまた、発せられた電流６３１を所要のパルスに分割するために、マイクロコントローラ５１０ａによって発せられる低信号６１１によって駆動されるパルス発生器として動作する。これを行うために、以下の所要の信号発生回路５２０が作り出された。
【０１６４】
マイクロコントローラは、光遮断器５２１及び５２２によって伝達及び反転される、一連のパルス６１１を発生させる。
【０１６５】
伝達及び反転されたゼロ信号が高くなると、光遮断器５２１は、電力トランジスタ５４１のベース５４３とそのエミッタ５４４の間に短絡を発生させ、これはトランジスタを閉じ、電流を遮断する効果を有する。したがって、残留電圧が残るので、出力電圧１３０はほぼゼロである。同時に、他の光遮断器５２２は、スイッチとして機能するトランジスタ５２３、好ましくはＭＯＳＦＥＴを開く。トランジスタはその後、トランジスタ５４１のベース５４３をアース５２６に接続し、これによりトランジスタ５４１が閉じ、２つの遮断の間のトランジスタ５４１からの残留電圧を使い切る。この機構はまた、（スイッチトランジスタ５２３及び電力トランジスタ５４１を高電圧で損傷させる可能性があるので）第１光遮断器５２１によって発生する短絡の時に特定の構成部品の破壊の危険を防ぐ。
【０１６６】
逆に、伝達及び反転された高い信号がほぼゼロになると、第１光遮断器５２２はトランジスタ５２３を閉じ、各電力トランジスタ５４１のベース５４３をアース５２６から絶縁する。第２光遮断器５２１は、電力トランジスタ５４１の接続とエミッタの間の接続を切断し、電圧Ｕ１３０ｂが再び確立される。
【０１６７】
この瞬間、信号６３１の電圧が電力トランジスタ５４１のベースに印加され、したがって、パルスが所要の電圧１３０で発生される。２つのパルスの間の持続時間１３１では、スイッチトランジスタ５２３がアース５２６に接続され、抵抗を実装する（組み込む）ことができる。というのは、これはトランジスタ５４１及び５２３を損傷する可能性がある短絡状況であり、負荷を吸収すべきであるからである。したがって、直流電圧発生器５６０とアース５２６の間の抵抗５２４、及び電力トランジスタ５４１のベース５４２とアース５２６の間の抵抗５２５を設けることができる。
【０１６８】
各抵抗の値は重要になることがある（となる可能性がある）。したがって、その後２つのパルス１３１の間の持続時間中に電流を効果的に吸収することができないので低すぎたり、又はパルス発生段階１３２の間の各電力トランジスタ５４１の効果を小さくしたりするので高すぎたりすべきではない。この値は、主に使用されるトランジスタの特徴により、抵抗５２４に対して２０ＫΩ〜５６０ＫΩの間で、抵抗５２５に対して１０ＫΩ〜４７０ＫΩの間で変更することができる。
【０１６９】
マイクロコントローラ５１０ａ及び所要の信号発生回路５２０は、整流器８１３、８２６によって、その後、フィルタ８１４、８２１、８２２、８２３によって供給される。
【０１７０】
所要の電圧発生モジュール５６０は、直流電圧源５３０から供給することができる。
【０１７１】
ダイオード５４９を使用して、電力モジュールのトランジスタ５４１を保護することもできる。
【０１７２】
さらに、オシロスコープ、コンピュータ又はその他などの表示分析器具に接続することができる出力５９２を使用して、出力端子５９０で発生された電流強度及び電圧を示す信号を復元することができる。
【０１７３】
発生器は、図１２ａ、１２ｂ及び１２ｃによって特定の実施形態で例示された、電極装置の電極を通して被験者に伝達される一連のパルスを伝送する。この発生器は、固定ハウジング６、及びまた図１０．１に例示された支持体によって組み立てられた１セットの３本の侵襲性電極からなる。
【０１７４】
ハウジングは、２つの半シリンダ３からなっていてもよく、全体はリング２２を使用して係止することができる。注入部２３は、位置合わせされ、平行で同じ深度である３本の電極を備えることができ、中心電極１１は２本の外部電極１００と１０１の間で等距離に配置され、活性剤を注入するのに使用される。中心電極１１によって注入される活性剤を入れる、注射器１を受けるオリフィスが設けられる。
【０１７５】
針は、１つ又は２つの非導電性締付ディスク４１を使用して組み立てることができる。合成材料１５でできた電気絶縁フィルムはまた、締付ディスク４１の下で電極の上部に被覆することができる。
【０１７６】
ハウジング６は、注入部２３に対する区画として機能することができる。また、注入部２３の電気端子及び発生器２１に接続された電線７との電気接続を提供することができる。注入部の２本の外部電極１００、１０１は、発生器５９０ｂの同じ端子に接続することができ、中心電極１１は他の端子５９０ａに接続することができる。
【０１７７】
ハウジング６は、組み立てられると、電極装置２３を容易に操作することを可能にする部品を備えることができる。ばね又は弾性部品によって、又はさらには可撓性金属ブレードによって、電極を押圧する金属型枠３８は作製される。ハウジング６はまた、注入部２３の２本の外部電極の間に注入される活性剤３６を入れた注射器１に対する区画として機能することができる。停止システム２０により、針電極を所定の深度まで推進させることが可能になる。図１３は、その区画内に位置決めされた、注射器及び組み立てられた注入部からなる、注入部を備えた装置の断面を示している。
【０１７８】
（各一連の）パルスを記載するプログラムが定義される、又は予め記録されたプログラムが選択され、これがより詳細には、１からいくつかまでの数、各パルスの持続時間、パルス間の間隔、シーケンスの同期、及び電極間に印加される電圧を規定する。
【０１７９】
注射器及びその活性製品は、電極部２３と組み合わされ、ハウジングの対応する区画内に配置される。その後、２つの半シリンダが組み立てられ、ハウジング６は係止シリンダ２２上を摺動することによって係止され（図１４）、止め具２０が挿入される（図１５）。電気端子７は、電気パルス発生器２１に接続され、保護キャップが針２４から取り除かれる。装置の準備ができ（図１５）、その後、注射器を備えた針を挿入するために通常実施される医療行為及び動作により、被験者の組織内に挿入することができる。停止装置は、所定の中間深度で装置を固定する。活性剤が注入され、止め具が取り除かれ、ハウジングはガードまで推進される。
【０１８０】
次に、（各）予めプログラミングした一連のパルスをトリガすることが可能である。
【０１８１】
その後、装置は被験者から取り外すことができ、ハウジングは係脱することができ、使い捨て製品（注射器１、注入部２３）を処分することができる。
【０１８２】
パルスはまた、各対に対して連続して発することができる。いくつかの手段が提案されている。
【０１８３】
例えば、発生器によって発せられるパルスの瞬間に、発生器の端子５９０ｂに各外部針で交互に接触することによって、発生器と同期した交流機モジュールを使用することが可能である。図２５ａ及び２５ｂに示した実施形態では、発生器は各パルスを交互に各対の電極、対１０１、１１及び１００、１１に伝送することができ、各対はその端子に接続されている。したがって、電極１００は端子５９０ｂに接続され、電極１０１は端子５９０ｃに接続され、電極１１は端子５９０ａに接続されている。
【０１８４】
ゼロ電圧であり、アースに接続された端子５９０ａは、複数対の電極に共通である。さらに、この例では、電極装置２３は、両方の対の電極に共通である中心電極１１からなっている。発生器は、２つのパルス発生回路１０００を有し、それぞれ回路５２０、５４０、５５０、５６０からなっている。直流電圧源５３０は共通であってもよい。低パルス発生手段５１０も共通であってもよく、パルスを発生回路１０００の一方又はもう一方に交互にパルスを提供することができる。分析回路５７０は、共通であってもよく、及び／又は各回路１０００の一部であってもよい。装置が３本以上の外部電極を備えている場合、回路１０００の数を増やすことができる。
【０１８５】
定電圧での一連のパルスが２本の侵襲性電極間で発せられ、後者が移動する場合、強度が所定の最大閾値１３５に到達すると、強度制御モジュール５５０は反応し、電流強度を維持するために電圧１３０を小さくする。これは、比例的に変わる電極間の抵抗で、２本の電極間に電界Ｖ／ｃｍを維持する効果を有する。
【０１８６】
前のタイプの少なくとも１つの単極電気方形パルスを発生させる発生器を備えた装置は、ヒト又は動物を被験対象とした組織の細胞内への活性剤分子のインビボ浸透を改善するように構成されている方法で、実施することができる。前記方法は、
（１）パルス発生器２１の第１端子に電気的に接続された少なくとも１本の電極、及びパルス発生器２１の第２端子に電気的に接続された少なくとも１本の電極を組織に接触させて配置し、活性剤３６を組織内に注入するステップと、
（２）発生器２１によって方形単極電気パルスを伝送するステップであって、前記パルスの振幅は電極間に電界１２を生成するように、電極間の距離により計算され、電気パルスの少なくとも一部は、各パルスに対する所望の電圧の電圧変化ｖ１、ｖ２が所要の電圧の５％未満であり、電圧がゼロ電圧から所要の電圧に到達するまでの持続時間ｔ１（各パルスの立ち上がり段階）、及び電圧が所要の電圧からゼロ電圧に到達するまでの持続時間ｔ２（各パルスの立ち下がり段階）が、パルスの持続時間の５％未満であるように幾何的に規定されたステップと、を含むことができる。
【０１８７】
パルスは、直流電圧源の電流をハッチングすることによって発生させることができる。
【０１８８】
この方法では、パルスは以下の通り発生させることができる。
（１）直流電圧源５３０は、パルスに対して最も高い所要の電圧１３０より大きい定電圧で、電流６３１を発生させる。
（２）直流電圧発生器５６０は、電力モジュール５４０の各トランジスタ５４１のベース５４３に、振幅Ｕ１３０ａで電圧６６１を発生させる。
（３）所要の信号５２０用の発生回路が、
（ｉ）スイッチとして機能し、一連の方形パルス６１１からなる信号のパルスに従って、電力モジュール５４０の各トランジスタ５４１のベース５４３及びエミッタ５４４を短絡させるのに使用され、それによって２つのパルス間の期間１３１中に発生器の出力端子５９０で発せられる電流１３４をゼロにする光遮断器５２１、
（ii）スイッチとして機能し、光遮断器５２２を通して反転して得られる一連の方形パルス６１１からなる信号のパルスに従って、電力モジュールの各トランジスタ５４１のベース５４３の電圧をアース５２６に接続させるのに使用されるトランジスタ５２３、
（iii）直流電圧発生器５６０とスイッチトランジスタ５２３の間に配置された、２０ＫΩ〜５６０ＫΩまでの間の抵抗５２４、及び
（iv）電力モジュール５４０の各トランジスタ５４１のベース５４３とスイッチトランジスタ５２３の間に配置された、１０ＫΩ〜４７０ＫΩまでの間の抵抗５２５などの構成部品により、手段５１０によって発生される一連の方形パルスからなる信号６１１に従って、電圧６６１を分割する。
【０１８９】
この方法により、大きすぎる強度によって生じる毒性及び痛みを小さくするために、強度は一定の値で電界を維持することによってリアルタイムで制限することができる。というのは、電極は電子移動中により近くなるからである。これは、強度制御モジュール５５０によって行うことができる。制御は、パルス発生器の出力端子５９０で伝送される電圧をそれに応じて変える、可変抵抗を誘導することによって行われる。発せられる電流強度は、電流強度１３４が特定の閾値１３５を極めてわずかに超えるとすぐに、電力モジュール５４０の各トランジスタ５４１のベース５４３とエミッタ５４４の間に電流を発生させることによって小さくなる。電力モジュール５４０の各トランジスタ５４１のベース５４３とエミッタ５４４の間の電圧減少は、電力モジュール５４０の各トランジスタ５４１内の抵抗を誘導する効果があり、したがって、出力端子５９０間の電圧１３０を小さくする。別の方法では、発せられる電流強度はまた、電流強度１３４が最大電流強度閾値１３５より下になった場合に、電力モジュール５４０の各トランジスタ５４１のベース５４３とエミッタ５４４の間にあらゆる電流を発生させないことによって小さくなる。強度制御モジュールは、ほぼ瞬時に、マイクロ秒未満で反応する。
【０１９０】
特定の実施形態では、電流の強度は２００マイクロ秒未満で遮断することができる。活性剤は、各一連のパルスに対して２０００Ｖ未満の一定の所要の電圧１３０、１から１０００マイクロ秒までの間の各パルスの持続時間１３２、及び１から１０００マイクロ秒までの間の２つのパルス間の間隔１３１を有する電界で投与することができる。
【０１９１】
さらに、上に記載したような装置により、ヒト又は動物を被験対象とした組織の細胞内への活性剤分子のインビボ浸透を改善する方法であって、
（１）少なくとも１つのグループの電極を治療される組織と接触して配置するステップであって、第１セットの電極１０の各電極はパルス発生器２１の端子５９０ｂに電気的に接続され、第２セットの電極１１の各電極はパルス発生器２１の別の端子５９０ａに電気的に接続されるステップと、
（２）治療される組織の領域内に活性剤３６を注入するステップと、
（３）伝送される各一連のパルスに対して、パルス１３３の数、各パルス１３２の持続時間、及びパルス１３１の間の持続時間を設定するステップと、
（４）伝送される各一連のパルスに対して、伝送される電気信号の電圧１３０の振幅を設定するステップと、
（５）方形単極電気パルスを伝送するステップであって、各一連のパルスに対して、
（ｉ）ＰＷＭで一定の低電圧で信号６１１が発生される（モード、所要のパルスの形、すなわち、間隔１３１、持続時間１３２、数１３３に応じた信号）、及び
（ii）この信号６１１を使用して、正しい形、間隔１３１、持続時間１３２、数１３３で所要のパルスを発生させるために、直流電流源５３０によって送られる定電圧電流を分割し、発生した電流は所要の電圧１３０まで上げられ、得られたパルスはその後、各対の電極の電極間で必要な電界１２０を発生させ、それによって組織の細胞内への活性剤の浸透が可能になる方法で、発生器２１によって電気パルスが発生されるステップと、
を含む方法を実施することが可能になる。
【０１９２】
さらに、運ばれる各一連のパルスに対して、伝送される電気信号の電圧１３０の振幅、及びパルスの持続時間１３２及び間隔１３１は、電極間の距離及び電極の幾何形状に従って設定することができる。
【０１９３】
これらの特徴はまた、組織の性質、電子移動に対する被験者の耐性、パルスに曝された組織を含む領域の耐性、及び治療されている組織上の治療の潜在的な毒性、及び所要の効果対象を考慮することができる。
【０１９４】
より詳細には、パルス６４１は以下のように発生させることができる。
（１）信号６１１は、コンピュータ方法を使用して発生される。
（２）前記信号６１１は、所要の電圧１３０より大きな電圧Ｕ１３０ａで、所要のパルス形状、すなわち間隔１３１、持続時間１３２、数１３３で信号６２１を得るように振幅される。
（３）所要のパルスを発生させるために、少なくとも１つのトランジスタ５４１を備えた電力モジュール５４０が使用され、電力モジュール５４０の各トランジスタ５４１のベース５４３が振幅した信号６２１で供給され、電力モジュール５４０を備えた各トランジスタ５４１のコレクタ５４２が直流電圧電流５３１で供給される。
【０１９５】
電力モジュール５４０はその後、各トランジスタのエミッタ５４４に電流６４１を運び、形及び電圧は所要のパルスの形及び電圧に対応する。
【０１９６】
パルスは、以下の方法で発生させることができる。
（１）直流電圧６６１は振幅Ｕ１３０ａで発生され、振幅は所要の振幅１３０プラス電力モジュール５４０の各トランジスタ５４１のベース５４３とエミッタ５４４の間の振幅Ｕ１３０ｂに等しく、この直流電圧６６１は電力モジュール５４１の各トランジスタのベース５４４に接続される。
（２）言及した電圧は、信号発生器によって発せられた信号６１１により分割され、２つのパルス１３１間の持続時間だけ電流を遮断するように、電圧Ｕ１３０ｂ、及び器具５９０の端子での出力電圧をゼロにするために、各電力トランジスタ５４１のベース５４３とエミッタ５４４の間に短絡が生成され、同時に、残留電圧を使い切るために、各電力トランジスタ５４１のベース５４３がアースに接続されており、逆に、各パルス１３２の持続時間に対して電流を通過させることを可能にするように、各電力トランジスタ５４１のベース５４３とエミッタ５４４の間の短絡が取り除かれ、それによって電圧差Ｕ１３ｂが復元され、各電力トランジスタ５４１のベース５４３が同時にアースから絶縁される。
【０１９７】
発生器は、この回路の端子５９０で送られる電流強度１３４が特定の閾値１３５を超えた場合、パルスの発生を同時及び迅速に停止するように設定することができる。
【０１９８】
直流電流源５３０は、変換され、その後、整流され、最後にフィルタリングされた、主交流エネルギー電力源５００に由来していてもよい。
【０１９９】
この方法では、電界を伝送する前に次のステップを行うことができる。すなわち、
（１）少なくとも２本の侵襲性電極１０、１１を備えた装置を中間深度で組織内に連続して推進させるステップであって、各電極はパルス発生回路１０００の端子に接続され、装置は活性剤を注入する手段を含んでいるステップ、
（２）装置を使用して連続深度で組織内に活性剤を注入するステップであって、活性剤は装置の中心で注入されるステップ、
（３）電界の伝播をトリガする前に、侵襲性電極のすべてを所定の最終深度まで推進させるステップであって、侵襲性電極が同じ軸に沿って組織内の同じ深度まで挿入されるステップ。
【０２００】
すべての侵襲性電極の上部は、電極間及び皮膚５１の表面と活性剤３６を含む組織領域の間に配置された量の組織内に迷走電流５２の通過を避けるために、電気絶縁することができる。
【０２０１】
この方法では、各パルスによって発せられた電流強度１３４は、関連する電極の端子５９０でパルスの電圧１３０を比例的にリアルタイムで小さくすることによって、所定の閾値１３５に制限することができる。
【０２０２】
この方法では、電流強度１３４は、電力モジュール５４０の各トランジスタ５４１で可変抵抗をリアルタイムで誘導することによって調整することができる。この抵抗は、電流強度１３４がプログラミングされた電流強度閾値１３５より極めてわずかに大きい閾値１３６を超えた場合、各電力トランジスタ５４１のベース５４３とエミッタ５４４の間に電圧低下を生じさせることによって発生される。
【０２０３】
この方法では、各トランジスタ５４１のベース５４３とエミッタ５４４の間の電圧低下は、測定抵抗により生じる。測定抵抗は、各トランジスタのベースとエミッタの間の電流の伝達の際のスイッチとして使用されるトランジスタ５５１を推進させる。電流強度１３４を特定の閾値１３５以上に大きくすることにより、トランジスタ５５１の開放につながり、それによって電流が各トランジスタ５４１のベース５４３とエミッタ５４４の間を通過することにつながる。逆に、強度１３４を閾値１３５以下に下げることにより、トランジスタ５５１の閉塞につながり、それによって各トランジスタ５４１の基部５４３とエミッタ５４４の間の電流の通過を停止させる。
【０２０４】
この方法の実施のために、パルス発生器１０００の各回路に接続された様々なセットの電極１０、１１は、活性剤を含む組織の領域に大まかに接触するができる。発生器２１は、電極を受ける領域全体にわたる２つのパルス間の間隔の持続時間よりも大きい、電極のグループにわたる２つのパルス間の間隔の持続時間を有することによって、電気パルスの無害性を改善するために、１つの同じ回路に関連する各グループの電極に電気パルスを交互に発するようにプログラミングすることができる。
【０２０５】
より詳細には、各パルス発生回路１０００は、単一の対の電極１０、１１に関連させることができ、発生器２１は各対の電極から電気パルスを交互に発するようにプログラミングすることができる。これは、電極間の距離が変化する場合に、各対の電極上の各パルスの電流強度を所定の閾値１３５に独立して制限することを可能にするために、起こる。これは、所定の電流強度閾値に到達すると、電極間で運ばれる電界Ｖ／ｃｍをほぼ一定に保持する効果を有する。
【０２０６】
ヌクレオチドの電界印加（アシスト）投与の多くの産業的応用例がある。本発明による装置はより詳細には、ヒト及び獣医薬剤内の薬剤、より詳細にはＤＮＡ系薬剤の投与を意図している。
【０２０７】
ヒト及び動物に対する治療応用例としては、より詳細には、排他的ではなく明らかに、腫瘍の治療、及び血漿タンパクの生成が挙げられる。
【０２０８】
血液中のタンパク質の生成は、エリスロポエチンの内因性生成による、血友病、成長障害、筋疾患、一般的にリソーム及び代謝疾病、慢性腎不適合及びβサラセミアの治療に関する。他の分野の応用例は、ニューロトロフィンに対するコーディングプラスミドの電子移動によって、ＩＬ−１０、ワクチン接種、アンチセンスオリゴヌクレオチドの使用などのサイトカインの予防効果、又はさらにはシスプラチンにより誘発される末梢神経障害の予防を使用した、血管新生、アテローム性動脈硬化に関連する。原時点では、ＩＬ−１０、抗ＴＮＦ又は他のサイトカインの保護効果を使用して、関節リウマチ多発性関節炎、又は一般に炎症病状における使用に特に強調が置かれている。成長因子の使用はまた、神経変性又は関節変性（関節症）疾病において潜在的に豊かである。
【０２０９】
さらに、関節炎の治療に対して関節内で分泌される抗炎症タンパク質、又はガンの治療に対する抗血管新生タンパク質などの分泌タンパク質の局所的発現により利益を得ることができる、すべての病理が関連している。同様に、成長因子の関節における生成は、関節症の治療のためであると考えることができる。末梢関節症の治療に対する局所的に分泌された血管形成タンパク質の使用も考えることができる。
【０２１０】
また、特にバイオテロ関連の病理の分野において、ヒト又は動物への積極的及び受動的ワクチン接種、ワクチンの生成、及び抗体の生成が関連している。また、多くの神経筋状態（筋疾患）、腫瘍などの、タンパク質の細胞内発現が必要である治療応用例を説明することも重要である。
【０２１１】
次に、本発明をさらに例示する、以下の非限定的な実施例によりさらに説明する。
［実施例］
【実施例１】
【０２１２】
従来技術の方法
本発明の発生器は、
（ｉ）各パルスの電圧が同一である、
（ii）各パルスの持続時間が同一である、及び
（iii）パルス間の間隔が同一である
という特徴を有する、各一連の所定数のパルスを発することができる。
【０２１３】
しかし一般に、これらの特徴は部分的に又は全体的に取り除くことができる。
【０２１４】
本出願に記載した発生器は、知られている発生器によって、又は上記の改良型タイプの方形パルスと異なるパルスを印加することによって得られるものの２倍である、筋細胞内の活性剤移動の効果を示す結果を提供することができる。
【０２１５】
したがって、上記タイプの発生器及び方形パルスは、組織内での、タンパク質及びプラスミド、及び上に定義したようなあらゆる活性剤、又はあらゆる化学分子の効果を改善することができる。
【０２１６】
例えば、プラズマ分泌型アルカリホスファターゼ（ＳｅＡＰ）の分析を、このタンパク質に対するプラスミドコーディングの電子移動と比較することができる。８００μｇのプラスミドの注入に対して、筋肉内電子移動と比較して得られるＳｅＡＰのプラズマ濃度は、（１）ＳｅＡＰに対して１８００ｎｇ／ｍｌ（RIETA and al., 2004, The Journal of Gene Medicine, 6, 111-118）、及び（２）ＳｅＡＰに対して２２００ｎｇ／ｍｌ（BETTAN and al., 2000）である。
【０２１７】
さらに、従来技術によると、電気穿孔プラスミドから発現した他の組換えタンパク質で得られるデータに基づき、ピークでの達成可能なプラズマ濃度は、０．２ｎｇ／ｍｌから１８００ｎｇ／ｍｌの範囲内であるべきである。さらに、ピークでの１０ｎｇ／ｍｌから１５ｎｇ／ｍｌは、筋肉内へのプラスミド電子移動によって得られるプラズマ濃度に対する合理的な目標であると考えるべきである。
【０２１８】
本出願の発生器によって、すなわち上記方形タイプの電界又はパルスを提供することによって、又は前記方形電界又はパルスを提供するのに有利に使用することができる直流電圧源の定電圧電流をハッチングすることによって、よりよい結果を得ることができる。
【０２１９】
研究４１６３１（図２７ａ）、研究４１６３３（図２７ｂ）、及び研究３５４１６（図２７ｃ）として言及されている一連の３つの研究が、以下の方法で行われた。
【実施例２】
【０２２０】
研究４１６３１、４１６３３、及び３５４１６による電子移動技術の応用例
研究４１６３１が、それぞれ約２５０ｇの重量である６匹の雄のSprague-Dawleyラットで行われた。
【０２２１】
Ｊ０の日に、４００μｇのプラスミドgWizSEAP（ALDEVERON社製）が、筋肉内注射により、すなわち前脛骨筋内に、各脚１００μｌ中２００μｇが６匹のラットに投与された。プラスミド注射後５分以内に、電子移動が行われた。
【０２２２】
Ｊ４の日に、４００μｇのプラスミドgWizSEAP（ALDEVERON社製）が、筋肉内注射により、すなわち半膜様筋内に、各脚１００μｌ中２００μｇが同じ６匹のラットに投与された。プラスミド注射後５分以内に、電子移動が行われた。
【０２２３】
電子移動は、
（ｉ）Ｔ１：２０ｍ秒（パルスの持続時間）、
（ii）Ｔ２：１４６ｍ秒（パルス間の間隔）、
（iii）周波数：６Ｈｚ、
（vi）パルスの数：８、
（ｖ）約０．８ｃｍ２の矩形電極、導電性ゲル（Sant' ANGELICA社によって製造されたUP LIFT）が剃髪した皮膚と電極の間に配置された、及び
（vi）電極の間の距離、０．８ｃｍを考慮して、１７５Ｖ／ｃｍの電界に相当する１４０Ｖの電圧、
以上の条件で実施された。
【０２２４】
血液検査が、Ｊ０、Ｊ４、Ｊ７及びＪ１１の日に行われ、ROCHE APPLIED SCIENCES社製のＳｅＡＰセットがＳｅＡＰの投与量に対して使用された。
【０２２５】
研究４１６３３が、それぞれ約２５０ｇの重量である６匹の雄のSprague-Dawleyラットで行われた。
【０２２６】
Ｊ０の日に、４００μｇのプラスミドgWizSEAP（ALDEVERON社製）が、筋肉内注射により、すなわち前脛骨筋内に、各脚１００μｌ中２００μｇが６匹のラットに投与された。プラスミド注射後５分以内に、電子移動が行われた。
【０２２７】
Ｊ３の日に、４００μｇのプラスミドgWizSEAP（ALDEVERON社製）が、筋肉内注射により、すなわち半膜様筋内に、各脚１００μｌ中２００μｇが同じ６匹のラットに投与された。プラスミド注射後５分以内に、電子移動が行われた。
【０２２８】
電子移動は、
（ｉ）Ｔ１：２０ｍ秒（パルスの持続時間）、
（ii）Ｔ２：１４６ｍ秒（パルス間の間隔）、
（iii）周波数：６Ｈｚ、
（vi）パルスの数：８、
（ｖ）約０．８ｃｍ２の矩形電極、導電性ゲル（Sant' ANGELICA社によって製造されたUP LIFT）が剃髪した皮膚と電極の間に配置された、及び
（vi）電極の間の距離、０．８ｃｍを考慮して、１７５Ｖ／ｃｍの電界に相当する１４０Ｖの電圧、
以上の条件で実施された。
【０２２９】
血液検査が、Ｊ０、Ｊ３、Ｊ６、Ｊ８、及びＪ９の日に行われた。
【０２３０】
研究３５４１６が、それぞれ約２５０ｇの重量である６匹の雄のSprague-Dawleyラットで行われた。
【０２３１】
Ｊ０の日に、８００μｇのプラスミドgWizSEAP（ALDEVERON社製）が、筋肉内注射により、すなわち前脛骨筋内に、各脚１００μｌ中４００μｇが６匹のラットに投与された。プラスミド注射後５分以内に、電子移動が行われた。
【０２３２】
電子移動は、
（ｉ）Ｔ１：２０ｍ秒（パルスの持続時間）、
（ii）Ｔ２：１４６ｍ秒（パルス間の間隔）、
（iii）周波数：６Ｈｚ、
（vi）パルスの数：８、
（ｖ）約０．８ｃｍ２の矩形電極、導電性ゲル（Sant' ANGELICA社によって製造されたUP LIFT）が剃髪した皮膚と電極の間に配置された、及び
（vi）電極の間の距離、０．８ｃｍを考慮して、１７５Ｖ／ｃｍの電界に相当する１４０Ｖの電圧、
以上の条件で行われた。
【０２３３】
血液検査が、Ｊ０、Ｊ１及びＪ５の日に行われた。
【０２３４】
グループ３及びグループ５に関する結果が、それぞれ図２７ｂ及び図２７ａに示されている。
【０２３５】
本発明の装置での筋肉内電子移動と比べて、６匹のラットのグループ内への４００μｇのプラスミドの注入により、１００００ｎｇ／ｍｌから４００００ｎｇ／ｍｌの間のＳｅＡＰのプラズマ濃度、すなわち、本発明のものに対して、パルスが制御されない、また発生器が本発明と同じ構造を有していない従来技術の結果と比較して、５００％より大きい増加が提供される。
【０２３６】
本発明の装置によってインビボで生成され、ラットの前脛骨筋内に印加された方形パルスの例が、図２８に示されている。この例では、方形パルスは、１％未満である余白において正確な方形パルスと異なる。
【０２３７】
本発明はさらに、以下の番号が付けられたパラグラフによって説明される。
【０２３８】
１．ヒト又は動物を被験対象とした組織の細胞内への活性剤分子のインビボ浸透を改善する装置であって、
（ｉ）少なくとも一連の方形単極電気パルスを発生させるように構成されている単極電気パルスの発生器であって、
（ａ）各一連のパルスに対して所要の電圧（１３０）を入力する手段、
（ｂ）各一連のパルスに対して、パルスの数（１３３）、各パルスの持続時間（１３２）、及びパルス間の間隔（１３１）を入力する手段、
（ｃ）パルス幅変調（ＰＷＭ，Pulse Width Modulation）モードで、すなわち、所要のパルスの形、すなわち所要の間隔（１３１）、持続時間（１３２）、数（１３３）に従って、低い定電圧で一連の方形パルスからなる信号（６１１）を発生させる手段（５１０）、
（ｄ）パルスに対する最も高い所要の電圧（１３０）より大きい定電圧で電流（６３１）を発生させる直流電圧源（５３０）、及び
（ｅ）直流電圧源（５３０）によって出力された電流（６３１）を分割し、出力端子（５９０）で、所要の電圧（１３０）及び所要のパルスの形、すなわち間隔（１３１）、持続時間（１３２）、数（１３３）を有する電流（６４１）を発生させるのに前記信号（６１１）を使用する、少なくとも１つのパルス発生回路（１０００）を備えた発生器と、
（ii）出力端子（５９０）によって少なくとも１つのパルス発生回路（１０００）に電気的に接続された少なくとも１つの電極装置であって、それぞれ
（ａ）パルス発生回路（１０００）の第１端子（５９０ｂ）に電気的に接続された少なくとも１本の電極（１０）を備えた第１セットの電極、及び
（ｂ）パルス発生回路（１０００）の第２端子（５９０ｂ）に電気的に接続された少なくとも１本の電極（１１）を備えた第２セットの電極を備えた電極装置と、
（iii）組織内に活性剤を注入する手段（８）と、
を備えた装置。
【０２３９】
２．一連の方形パルスからなる信号（６１１）を発生させるように構成されている手段（５１０）が、コンピュータ信号源（５１０ａ）を備えている、パラグラフ１に記載の装置。
【０２４０】
３．各パルス発生回路（１０００）が、
（ｉ）コレクタ（５４２）、ベース（５４３）、及びエミッタ（５４４）を有する少なくとも１つのトランジスタ（５４１）を備えた電力モジュール（５４０）と、
（ii）パルスに対して所要の電圧（１３０）を入力するように構成されている手段を備えており、一連の方形パルスからなる信号（６１１）から電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）のベース（５４３）を供給する信号（６２１）を発生させるパルス増幅回路（５２０、５６０）であって、発生した信号（６２１）が、電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）のベース（５４３）とエミッタ（５４４）の間の電圧差（Ｕ１３０ｂ）によって増加される所要の電圧（１３０）と等しい電圧（Ｕ１３０ａ）を有し、直流電圧源（５３０）が、電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）のコレクタ（５４２）に接続されている回路とを備え、
電力モジュール（５４０）が、エミッタ（５４４）を介して出力端子（５９０）に、信号（６１１）の一連のパルスに対応する形をしており、パルスに対して所要の電圧（１３０）に対応する電圧を有する電流（６４１）をその結果伝送する、パラグラフ１又は２に記載の装置。
【０２４１】
４．各パルス発生回路（１０００）が、出力端子（５９０）で伝送される電圧をそれに応じて変える、可変抵抗を誘導することによって、出力端子（５９０）で伝送される各パルスの電流強度をリアルタイムで所定の閾値（１３５）に制限するように構成されている電流強度制御モジュール（５５０）を有する、パラグラフ３に記載の装置。
【０２４２】
５．電流強度制御モジュールが、２本の電極間の強度が所定の閾値に到達すると、電流を遮断するように構成されている、パラグラフ４に記載の装置。
【０２４３】
６．電流強度制御モジュール（５５０）が、測定抵抗（５５２）と、測定抵抗（５５２）上の電圧差によって制御されるコレクタ（５５１ａ）、ベース（５５１ｂ）及びエミッタ（５５１ｃ）を有する制御トランジスタ（５５１）とを備え、トランジスタがエミッタ（５５１ｃ）によって測定抵抗（５５２）の一端部に、コレクタ（５５１ａ）によって電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）のベース（５４３）に、またベース（５５１ｂ）によって電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）のエミッタ（５４４）に接続され、さらに測定抵抗（５５２）の他方の端部に接続され、電流強度制御モジュール（５５０）は、
（ｉ）電流強度（１３４）が閾値（１３５）を極めてわずかに超えるとすぐに、電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）のベース（５４３）とエミッタ（５４４）の間に電流を発生させ、電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）のベース（５４３）とエミッタ（５４４）の間の電圧減少は、電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）内の抵抗を誘導し、その結果、出力端子（５９０）間の電圧（１３０）を小さくする効果があり、及び
（ii）、電流強度（１３４）が閾値（１３５）以下になった場合に、電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）のベース（５４３）とエミッタ（５４４）の間にいかなる電流をも発生させないことによって発せられる電流強度を小さくするのに使用することができる、パラグラフ４又は５に記載の装置。
【０２４４】
７．各電力モジュール（５４０）は、少なくとも１つのＩＧＢＴタイプのトランジスタ（５４１）を備えている、パラグラフ３から６のいずれかに記載の装置。
【０２４５】
８．各電力モジュール（５４０）は、少なくとも１つのＭＯＳＦＥＴタイプのトランジスタ（５４１）を備えている、パラグラフ３から６のいずれかに記載の装置。
【０２４６】
９．各パルス増幅回路（５２０、５６０）が、電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）のベース（５４３）に（Ｕ１３０ａ）の振幅で電圧（６６１）を発生させる直流電圧発生器（５６０）と、手段（５１０）によって発生される一連の方形パルス（６１１）からなる信号によって、電圧（６６１）を分割するのに使用される、所要の信号に対する発生回路（５２０）とを備えており、
発生回路が、
（ｉ）スイッチとして機能し、一連の方形パルス（６１１）からなる信号のパルスに従って、電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）のベース（５４３）及びエミッタ（５４４）を短絡させるのに使用され、それによって２つのパルス間の期間（１３１）中に発生器の出力端子（５９０）で発せられる電流（１３４）をゼロにする光遮断器（５２１）と、
（ii）スイッチとして機能し、光遮断器（５２２）を通して反転して得られる一連の方形パルスからなる信号（６１１）のパルスに従って、電力モジュールの各トランジスタ（５４１）のベース（５４３）の電圧をアース（５２６）に接続させるのに使用されるトランジスタ（５２３）と、
（iii）直流電圧発生器（５６０）とスイッチトランジスタ（５２３）の間に配置された、２０ＫΩ〜５６０ＫΩの抵抗（５２４）と、
（iv）電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）のベース（５４３）とスイッチトランジスタ（５２３）の間に配置された、１０ＫΩ〜４７０ＫΩまでの間の抵抗（５２５）などの構成部品を備えている、パラグラフ３から８のいずれかに記載の装置。
【０２４７】
１０．各パルス発生回路（１０００）が、発せられた信号及び電流に関する情報を収集し、異常又は最大電流強度超過の場合に、
（ｉ）回路（５３８）を使用して、電力モジュール（５４０）への到達の前に電流を停止させる、
（ii）信号（６１１）の生成を停止させる、
（iii）エラー状態をオペレータに信号で伝える、
（iv）任意の予めプログラミングされた論理動作を行う、
行動の１つを自動的に行うことができるコンピュータ手段（５１０ａ）にその情報を伝達するように構成されている制御手段（５７０）を有する、パラグラフ３から９のいずれかに記載の装置。
【０２４８】
１１．発生器の出力端子（５９０）で発せられたパルスが、
（ｉ）発せられたパルスの電圧（１３０）が、各パルスに対して等しく一定であり、５００Ｖ未満である、
（ii）発せられたパルス（１３１）間の間隔（１３１）の持続時間が、各パルス間で等しく、１〜１５０ｍｓである、
（iii）発せられたパルスの持続時間（１３２）が、各パルスに対して等しく、１〜１００ｍｓである、
（iv）各対の電極（１００、１０１）の間で発生する電界が、５〜５００Ｖ／ｃｍである、
（ｖ）電界が伝播されている間の各瞬間で伝送される電流強度（１３４）が、５アンペア未満である、
（vi）各一連に対する発せられたパルスの合計数（１３２）が、２５未満である、
（vii）同時に発せられた一連の数が、１６未満である、及び
（viii）発せられた一連の合計数が、３２未満であることを特徴としている、パラグラフ１から１０のいずれかに記載の装置。
【０２４９】
１２．電極装置（２３）が、
（ｉ）それぞれ、発生器の出力端子（５９０）に接続されている２本の侵襲性電極と、
（ii）中間深度で２本の侵襲性電極の中心に配置された注射針からなる、活性剤を注入する手段であって、電極及び注射針が非導電性支持体（４１）を使用して互いに平行であり、組み付けられ、また結合され、電極が同じ深度である手段と、
を備えた、パラグラフ１から１１のいずれかに記載の装置。
【０２５０】
１３．電極装置（２３）が、
（ｉ）中心侵襲性電極（１１）からなり、活性剤を注入する針として機能し、パルス発生回路（１０００）のゼロ端子（５９０ａ）に接続されている第１セットの電極と、
（ii）中心電極（１１）が中心に配置された、円上に配置された外部侵襲性電極からなる第２セット（１０）であって、外部電極（１０）が互いに等距離にあり、各外部電極（１０）がパルス発生回路（１０００）の別の端子（５９０ｂ）に接続されている第２セットとを備え、
２セットの電極が、非伝導性支持体（４１）を使用して、互いに平行であり、同じ深度であり、組み合わせられ、結合されている、パラグラフ１から１１のいずれかに記載の装置。
【０２５１】
１４．第２セットの電極（１０）が、４本の侵襲性電極からなる、パラグラフ１３に記載の装置。
【０２５２】
１５．第２セットの電極（１０）が、３本の侵襲性電極からなる、パラグラフ１３に記載の装置。
【０２５３】
１６．第２セットの電極（１０）が、２本の侵襲性電極からなり、装置の３本の電極が配列されている、パラグラフ１３に記載の装置。
【０２５４】
１７．各電極装置（２３）の侵襲性電極が、非導電性支持体（４１）を使用して互いに結合され、各電極装置（２３）はまた、結合された電極を格納するのに使用される区画を有するハウジング（６）、活性剤を注入する手段、及び活性剤を入れたタンク（１）を備えており、ハウジングにより電極を正しく取り扱うことが可能で、電極の各セットとその出力端子（５９０ａ、５９０ｂ）の間に電気的な接続を提供する、パラグラフ１から１７のいずれかに記載の装置。
【０２５５】
１８．ハウジング（６）が、侵襲性電極（１０、１１）を組織内に所定の中間深度まで連続して推進させる手段を有し、活性剤を停止位置で注入する手段を有する、パラグラフ１７に記載の装置。
【０２５６】
１９．組織内に浸透する、各電極装置（２３）の侵襲性電極の上部は、電気絶縁体（１５）によって覆われている、前述のパラグラフのいずれか１つに記載の装置。
【０２５７】
２０．単一の電極装置（２３）に接続された２つの端子（５９０）に単一の一連のパルスを同時に発する、パルス発生回路（１０００）を１つだけ備えている、パラグラフ１から１９のいずれか１つに記載の装置。
【０２５８】
２１．ヒト又は動物を被験対象とした組織の細胞内への活性剤分子のインビボ浸透を改善するために、パラグラフ１から２０のいずれかに記載の装置を使用する方法であって、
（１）電極の少なくとも１つのグループを組織と接触させて配置するステップであって、第１セットの電極（１０）の各電極がパルス発生器（２１）の端子（５９０ｂ）に電気的に接続されており、第２セットの電極（１１）の各電極がパルス発生器（２１）の別の端子（５９０ａ）に電気的に接続されているステップと、
（２）活性剤（３６）を組織内に注入するステップと、
（３）伝送される各一連のパルスに対してパルス数（１３３）、各パルスの持続時間（１３２）、及びパルス間の持続時間（１３１）を設定するステップと、
（４）伝送される各一連のパルスに対して所要の電圧（１３０）を設定するステップと、
（５）方形単極電気パルスを伝送するステップであって、各一連のパルスに対して、
（ｉ）信号（６１１）が、パルス幅変調（ＰＷＭ，Pulse Width Modulation）モードで低い定電圧で生成され、信号は所要のパルスの形、すなわち、間隔（１３１）、持続時間（１３２）、及び数（１３３）に対応する、
（ii）前記信号（６１１）が、直流電圧源（５３０）によって出力された電流を分割し、正しい形、間隔（１３１）、持続時間（１３２）、及び数（１３３）で所要のパルスを発生させるのに使用され、発生した電流は所要の電圧（１３０）まで上げられるような方法で、電気パルスが発生器（２１）によって発生される、
ステップとを含む方法。
【０２５９】
２２．さらに、伝送される各一連のパルスに対する所要の電圧（１３０）、及びパルスの数（１３３）、持続時間（１３２）及び間隔（１３１）が、電極間の距離、及び電極の幾何形状により設定されるステップを含む、パラグラフ２１に記載の方法。
【０２６０】
２３．方形単極電気パルスを伝送する前に、
（１）電極装置を組織内の中間深度に連続して推進させるステップであって、電極装置が、パルス発生回路（１０００）の端子にそれぞれ接続された少なくとも２本の侵襲性電極（１０、１１）を備え、活性剤を注入する手段を含んでいるステップと、
（２）電極装置を使用して、組織内の連続深度に活性剤を注入するステップであって、活性剤が装置の中心に注入されるステップと、
（３）侵襲性電極のすべてを所定の最終深度に推進させるステップであって、侵襲性電極が組織内の同じ深度に、同じ軸に沿って挿入されるステップと、
が行われる、パラグラフ２１又は２２に記載の方法。
【０２６１】
２４．ヒト又は動物を被験対象とした組織内への活性剤分子のインビボ浸透を改善する装置であって、
（ｉ）少なくとも一連の方形単極電気パルスを発生するように構成されている発生器であって、
（ａ）パルスが、各パルスに対する所要の電圧（Ｖ）の電圧変化（ｖ１、ｖ２）が所要の電圧（Ｖ）の５％未満であるように幾何的に規定され、また
（ｂ）パルスが、電圧がゼロ電圧から所要の電圧に到達するまでの持続時間（ｔ１）（各パルスの立ち上がり段階）及び電圧が所要の電圧からゼロ電圧に到達するまでの持続時間（ｔ２）（各パルスの立ち下がり段階）がパルスの持続時間の５％未満であるように幾何的に規定されている特徴を有する発生器と、
（ii）それぞれ、
（ａ）発生器の第１端子（５９０ｂ）に電気的に接続された少なくとも１本の電極（１０）を備えた第１セットの電極、及び
（ｂ）発生器の第２端子（５９０ａ）に電気的に接続された少なくとも１本の電極（１１）を備えた第２セットの電極を備えた、発生器の出力端子（５９０）に電気的に接続された少なくとも１つの電極装置と、
（iii）活性剤を組織内に注入する手段（８）とを備えた装置。
【０２６２】
２５．パルスは、各パルスに対する所要の電圧の電圧変化（ｖ１、ｖ２）が所要の電圧の１％未満であるように幾何的に規定され、パルスは、各パルスの立ち上がり段階の持続時間（ｔ１）及び各パルスの立ち下がり段階の持続時間（ｔ２）がパルスの持続時間の１％未満であるように幾何的に規定されている、パラグラフ２４に記載の装置。
【０２６３】
２６．単極電気パルス発生器は、
（ｉ）各一連のパルスに対して所要の電圧（１３０）のパルスを入力する手段と、
（ii）各一連のパルスに対して、パルスの数（１３３）、各パルスの持続時間（１３２）、及びパルス間の間隔（１３１）を入力する手段と、
（iii）パルス幅変調（ＰＷＭ，Pulse Width Modulation）モードで、すなわち、所要のパルスの形、すなわち所要の間隔（１３１）、持続時間（１３２）、数（１３３）に従って、低い定電圧（６１１）で一連の方形パルスからなる信号を発生させる手段（５１０）と、
（iv）パルスに対する最も高い所要の電圧（１３０）より大きい定電圧で電流（６３１）を発生させる直流電圧源（５３０）と、
（vii）直流電圧源（５３０）によって出力された電流（６３１）を分割し、出力端子（５９０）で、所要の電圧（１３０）及び所要のパルスの形、すなわち一連のパルスに対する間隔（１３１）、持続時間（１３２）、数（１３３）を有する電流（６４１）を発生させるのに前記信号（６１１）を使用する、少なくとも１つのパルス発生回路（１０００）とを備えている、パラグラフ２４又は２５に記載の装置。
【０２６４】
２７．一連の方形パルスからなる信号（６１１）を発生させるように構成されている手段（５１０）が、コンピュータ信号源（５１０ａ）を備えている、パラグラフ２６に記載の装置。
【０２６５】
２８．各パルス発生回路（１０００）が、
（ｉ）コレクタ（５４２）、ベース（５４３）、及びエミッタ（５４４）を有する少なくとも１つのトランジスタ（５４１）を備えた電力モジュール（５４０）と、
（ii）パルスに対して所要の電圧（１３０）を入力するように構成されている手段を備えており、一連の方形パルス（６１１）からなる信号から電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）のベース（５４３）を供給する信号（６２１）を発生させるパルス増幅回路（５２０、５６０）であって、発生した信号（６２１）は、電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）のベース（５４３）とエミッタ（５４４）の間の電圧差（Ｕ１３０ｂ）によって増加される所要の電圧（１３０）と等しい電圧（Ｕ１３０ａ）を有している回路とを備え、
直流電圧源（５３０）は、電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）のコレクタ（５４２）に接続され、
電力モジュール（５４０）が、エミッタ（５４４）を介して出力端子（５９０）に、信号（６１１）の一連のパルスに対応し、その電圧がパルスに対して所要の電圧（１３０）に対応する電流を結果的に伝送する、
パラグラフ２６又は２７に記載の装置。
【０２６６】
２９．各パルス発生回路（１０００）が、出力端子（５９０）で伝送される電圧をそれに応じて変える、可変抵抗を誘導することによって、出力端子（５９０）で伝送される各パルスの電流強度をリアルタイムで所定の閾値（１３５）に制限するように構成されている電流強度制御モジュール（５５０）を有する、パラグラフ２８に記載の装置。
【０２６７】
３０．電流強度制御モジュールが、２本の電極間の強度が所定の閾値に到達すると、電流を遮断するように構成されている、パラグラフ２９に記載の装置。
【０２６８】
３１．電流強度制御モジュール（５５０）が、測定抵抗（５５２）と、測定抵抗（５５２）にわたる電圧差によって制御されるコレクタ（５５１ａ）、ベース（５５１ｂ）及びエミッタ（５５１ｃ）を有する制御トランジスタ（５５１）とを備え、トランジスタがエミッタ（５５１ｃ）によって測定抵抗（５５２）の一端部に、コレクタ（５５１ａ）によって電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）のベース（５４３）に、またベース（５５１ｂ）によって電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）のエミッタ（５４４）に接続され、また測定抵抗（５５２）の他端部接続され、電流強度制御モジュール（５５０）は、
（ｉ）電流強度（１３４）が閾値（１３５）を極めてわずかに超えるとすぐに、電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）のベース（５４３）とエミッタ（５４４）の間に電流を発生させ、電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）のベース（５４３）とエミッタ（５４４）の間の電圧減少は、電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）内の抵抗を誘導する効果があり、したがって、出力端子（５９０）間の電圧（１３０）を小さくすること、及び
（ii）、電流強度（１３４）が閾値（１３５）以下になった場合になった場合に、電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）のベース（５４３）とエミッタ（５４４）の間にあらゆる電流を発生させないことによって発せられる電流強度を小さくするのに使用することができる、パラグラフ２９又は３０に記載の装置。
【０２６９】
３２．各電力モジュール（５４０）が、少なくとも１つのＩＧＢＴタイプのトランジスタ（５４１）を備えている、パラグラフ２８から３１のいずれかに記載の装置。
【０２７０】
３３．各電力モジュール（５４０）が、少なくとも１つのＭＯＳＦＥＴタイプのトランジスタ（５４１）を備えている、パラグラフ２８から３１のいずれかに記載の装置。
【０２７１】
３４．各パルス増幅回路（５２０、５６０）は、
（ｉ）電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）のベース（５４３）に振幅（Ｕ１３０ａ）で電圧（６６１）を発生させる直流電圧発生器（５６０）と、
（ii）手段（５１０）によって発生される一連の方形パルスからなる信号（６１１）によって、電圧（６６１）を分割するのに使用される、所要の信号に対する発生回路（５２０）であって、
（ａ）スイッチとして機能し、一連の方形パルスからなる信号（６１１）のパルスに従って、電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）のベース（５４３）及びエミッタ（５４４）を短絡させるのに使用され、それによって２つのパルス間の期間（１３１）中に発生器の出力端子（５９０）で発せられる電流（１３４）をゼロにする光遮断器（５２１）、
（ｂ）スイッチとして機能し、光遮断器（５２２）を通して反転して得られる一連の方形パルスからなる信号（６１１）のパルスに従って、電力モジュールの各トランジスタ（５４１）のベース（５４３）の電圧をアース（５２６）に接続させるのに使用されるトランジスタ（５２３）、
（ｃ）直流電圧発生器（５６０）とスイッチトランジスタ（５２３）の間に配置された、２０ＫΩ〜５６０ＫΩまでの間の抵抗（５２４）、及び
（ｄ）電力モジュール（５４０）の各トランジスタ（５４１）のベース（５４３）とスイッチトランジスタ（５２３）の間に配置された、１０ＫΩ〜４７０ＫΩまでの間の抵抗（５２５）などの構成部品を備えている発生回路などの構成部品を備えている、
パラグラフ２８から３３のいずれかに記載の装置。
【０２７２】
３５．各パルス発生回路（１０００）が、発せられた信号及び電流に関する情報を収集し、異常又は最大電流強度閾値超過の場合に、
（ｉ）回路（５３８）を使用して、電力モジュール（５４０）への到達の前に電流を停止させる、
（ii）信号（６１１）の生成を停止させる、
（iii）エラー状態をオペレータに信号で伝える、
（iv）あらゆる予めプログラミングされた論理動作を行う行動の１つを自動的に行うことができるコンピュータ手段（５１０ａ）にその情報を伝達するように構成されている制御手段（５７０）を有する、
パラグラフ２８から３４のいずれかに記載の装置。
【０２７３】
３６．発生器の出力端子（５９０）で発せられたパルスが、
（ｉ）発せられたパルスの電圧（１３０）が、等しく一定であり、５００Ｖ未満である、
（ii）発せられたパルス（１３１）間の間隔（１３１）の持続時間が、等しく、１〜１５０ｍｓの間である、
（iii）発せられたパルスの持続時間（１３２）が、等しく、１〜１００ｍｓである、
（iv）各対の電極（１００、１０１）の間で発生する電界が、５〜５００Ｖ／ｃｍである、
（ｖ）電界が伝播されている間の各瞬間で伝送される電流強度（１３４）が、５アンペア未満である、
（vi）各一連に対する発せられたパルスの合計数（１３２）が、２５未満である、
（vii）同時に発せられた一連の数が、１６未満である、及び
（viii）発せられた一連の合計数が、３２未満であることを特徴としている、パラグラフ２６から３５のいずれかに記載の装置。
【０２７４】
３７．電極装置（２３）が、それぞれ、発生器の出力端子（５９０）に接続されている２本の侵襲性電極と、２本の侵襲性電極の中心に配置された中間深度の注射針とからなる活性剤を注入する手段であって、電極及び注射針が非導電性支持体（４１）を使用して互いに平行であり、組み付けられ、また結合され、電極が同じ深度である手段とを備えた、パラグラフ２６から３６のいずれかに記載の装置。
【０２７５】
３８．電極装置（２３）が、
（ｉ）中心侵襲性電極（１１）からなり、活性剤を注入する針として機能する第１セットの電極であって、電極がパルス発生回路（１０００）のゼロ端子（５９０ａ）に接続されている第１セットと、
（ii）中心電極（１１）が中心に配置された、円上に配置された外部侵襲性電極からなる第２セット（１０）であって、外部電極（１０）が互いに等距離にあり、各外部電極（１０）がパルス発生回路（１０００）の別の端子（５９０ｂ）に接続されている第２セットとを備え、
２セットの電極が、非伝導性支持体（４１）を使用して、互いに平行であり、同じ深度であり、組み合わせられ、結合されている、
パラグラフ２６から３６のいずれかに記載の装置。
【０２７６】
３９．第２セットの電極（１０）が、４本の侵襲性電極からなる、パラグラフ３８に記載の装置。
【０２７７】
４０．第２セットの電極（１０）が、３本の侵襲性電極からなる、パラグラフ３８に記載の装置。
【０２７８】
４１．第２セットの電極（１０）が、２本の侵襲性電極からなり、装置の３本の電極が位置合わせされている、パラグラフ３８に記載の装置。
【０２７９】
４２．各電極装置（２３）の侵襲性電極が、非導電性支持体（４１）を使用して互いに結合され、各電極装置（２３）はまた、結合された電極を格納するのに使用される区画を有するハウジング（６）、活性剤を注入する手段、及び活性剤を入れたタンク（１）を備えており、ハウジングにより電極を正しく取り扱うことが可能になり、各セットの電極とその出力端子（５９０ａ、５９０ｂ）の間に電気的な接続を提供する、パラグラフ２６から４１のいずれかに記載の装置。
【０２８０】
４３．ハウジング（６）が、侵襲性電極（１０、１１）を組織内に所定の中間深度まで連続して推進させる手段を有し、活性剤を停止位置まで注入する手段を有する、パラグラフ４２に記載の装置。
【０２８１】
４４．組織内を貫通する、各電極装置（２３）の侵襲性電極の上部が、電気絶縁体（１５）によって覆われている、パラグラフ２６から４３のいずれかに記載の装置。
【０２８２】
４５．単一の電極装置（２３）に接続された２つの端子（５９０）に単一の一連のパルスを同時に発する、パルス発生回路（１０００）を１つだけ備えている、パラグラフ２６から４４のいずれかに記載の装置。
【０２８３】
４６．ヒト又は動物を被験対象とした組織の細胞内への活性剤分子のインビボ浸透を改善するために、パラグラフ２４から４５のいずれかに記載の装置を使用して実施される方法であって、
（１）パルス発生器（２１）の第１端子に電気的に接続された少なくとも１本の電極、及びパルス発生器（２１）の第２端子に電気的に接続された少なくとも１本の電極を組織と接触させて配置し、活性剤（３６）を組織内に注入するステップと、
（２）発生器（２１）によって方形単極電気パルスを伝送するステップであって、前記パルスの振幅は、電極間に電界（１２）を生成するように電極間の距離に従って計算され、電気パルスの少なくとも一部は、
（ａ）各パルスに対する所要の電圧の電圧変化（ｖ１、ｖ２）が所要の電圧の５％未満であるように幾何的に規定され、また
（ｂ）パルスが、各パルスの立ち上がり段階の持続時間（ｔ１）及び各パルスの立ち下がり段階の持続時間（ｔ２）がパルスの持続時間の５％未満であるように幾何的に規定されているという特徴を有するステップとを含む方法。
【０２８４】
このように、本発明の好ましい実施形態を説明したが、多くの明らかな変更形態が、本発明の精神又は範囲から逸脱することなく可能であり、上記パラグラフによって規定される発明は、上記説明に記載した特定の詳細に限らないことを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【０２８５】
【図１】所要の電圧で方形単極パルスを伝送する、パルス発生器の主モジュールを要約した図である。
【図２】図２ａは、例示的な一連の単極パルスを示す図である。図２ｂは、電流強度が閾値に到達し、電流強度制御モジュールによって制御される、例示的な一連の単極パルスを示す図である。
【図３】図３ａは、２本の電極を備えた装置を使用する、電子移動方法を示す略輪郭図である。図３ｂは、２本の電極を備えた装置を使用する、電子移動方法を示す略上面図である。図３ｃは、活性剤が電極間に配置される、電極移動方法を示す略上面図である。
【図４】第１セットの電極が活性剤の中心に位置決めされ、異種電荷（Opposite sign）を備えた他の２本の電極が活性剤の側面に位置する、例示的な装置の輪郭図である。
【図５】第１セットの電極が活性剤の中心に位置決めされ、異種電荷（Opposite sign）を備えた他の８本の電極が活性剤の側面に位置する、例示的な装置の上面図である。
【図６】図６ａは、異種電荷（Opposite sign）を備えた２本の外部電極間に配置された電極を備えた装置によって伝播される電界を示す図であって、外部電極が互いに等距離に配置された図である。図６ｂは、異種電荷（Opposite sign）を備えた４本の外部電極の間に配置された電極を備えた装置によって伝播される電界を示す図であって、外部電極が互いに等距離に配置された図である。図６ｃは、異種電荷（Opposite sign）を備えた３本の外部電極の間に配置された電極を備えた装置によって伝播される電界を示す図であって、外部電極が互いに等距離に配置された図である。
【図７】２本の電極が位置決めされて、活性剤の側面に配置する場合の例示的な装置を示し、注入手段８が装置の中心に配置され、電極１０、１１より小さい深度である略図である。
【図８】図８ａは、３本の電極、及び中間深度で装置の中心に位置決めされた１本の注射針を備えた例示的な装置を示す図である。図８ｂは、３本の電極、及び中間深度で装置の中心に位置決めされた２本の注射針を備えた例示的な装置を示す図である。
【図９】図９ａは、中心の注射針電極を特徴とする例示的な装置を示す図であって、電極が組織内に推進されると活性剤が運ばれる図である。図９ｂは、中心の注射針電極を特徴とする例示的な装置を示す図であって、電極が中間深度に運ばれると活性剤が運ばれる図である。図９ｃは、中心の注射針電極を特徴とする例示的な装置を示す図であって、電極がガードまで推進されると活性剤が運ばれる図である。
【図１０】図１０．１は、３本の侵襲性電極が、絶縁フィルムを使用して部分的に電気絶縁される、例示的な装置を示す図である。図１０．２は、中心電極が、絶縁フィルムを使用して部分的に電気絶縁される、例示的な装置を示す図である。図１０．３は、外部電極が非侵襲性であり、侵襲性電極がプラスチックフィルムを使用して部分的に電気絶縁される、例示的な装置を示す図である。
【図１１】電極が互いに結合される、ハウジングなしで使用されるように設計された例示的な装置を示す図である。
【図１２】図１２ａは、本発明による装置を形成する一部、すなわちハウジングの例を示す図である。図１２ｂは、本発明による装置を形成する一部、すなわち電極装置の例を示す図である。図１２ｃは、本発明による装置を形成する一部、すなわち端部停止システム（end-stop system）の例を示す図である。
【図１３】ハウジング区画内に配置された、例示的な注入部を示す図である。
【図１４】閉塞ハウジングに沿って摺動する、例示的な係止リングを示す図である。
【図１５】被験者に使用するように準備された例示的係止装置を示す図である。
【図１６】図１６ａは、カテーテル電極の例を示す図である。図１６ｂは、カテーテル電極の例を示す図である。図１６ｃは、カテーテル電極の例を示す図である。
【図１７】非侵襲性電極及び侵襲性電極からなる例示的な装置を示す図であって、組織領域に到達するために、侵襲性電極が組織上に配置された非侵襲性電極の平面とほぼ平面な軸に沿って組織を通過する図である。
【図１８】非侵襲性電極及び侵襲性電極からなる例示的装置を示す図であって、組織領域に到達するために、侵襲性電極が組織上に配置された非侵襲性電極の平面とほぼ垂直な軸に沿って組織を通過する図である。
【図１９】非侵襲性電極及び侵襲性電極からなる例示的な装置を示す図であって、侵襲性電極がオリフィスを通して非侵襲性電極を通過し、針の軸の位置と角度がガイド装置によって挿入される図である。
【図２０】図２０ａは、その中心にオリフィスを備えた円盤形状を有する例示的な非侵襲性電極を示す図である。図２０ｂは、馬蹄形状を有する例示的な非侵襲性電極を示す図である。図２０ｃは、いくつかの平面非一体型電極からなる、例示的な非侵襲性電極を示す図である。
【図２１】図２１ａは、平らである表面上で、ワイヤ又はスパイク形状の電極を備えた非侵襲性電極の間で、組織の表面の下に伝播する電界線を示す図である。図２１ｂは、丸みを帯びた表面上で、ワイヤ又はスパイク形状の電極を備えた非侵襲性電極の間で、組織の表面の下に伝播する電界線を示す図である。図２１ｃは、接着テープによって定位置で平行に保持される２本のワイヤ電極からなる例示的な装置を示す図である。
【図２２】２対の電極からなる装置に対して伝播される電界を示す図であって、パルス（又は、一連のパルス）が各対に交互に伝送される図である。
【図２３】所要の電圧で方形単極パルスを伝送する、本発明の好ましい実施形態の例示的な発生器を示す図である。
【図２４】本発明の好ましい実施形態の所要の電圧で正確に方形状波を生成する方法、及び電流強度制限回路を示す図である。
【図２５】図２５ａは、発生器上に３本の位置決めした電極及び３本の端子を備えた装置に対する発生器／電極接続を示す図であって、各電極はその端子に接続されている図である。図２５ｂは、３本の位置合わせした電極に、２つの回路を使用して一連の２つの同時パルスを発する発生器の主モジュールを要約した図であって、中心電極は各回路に共通してアースに接続されている図である。
【図２６】図２６ａは、高周波正弦波パルスからなるパルスの略図である。図２６ｂは、パルスの端部にピーク及び前進的傾斜を有するパルスの略図である。図２６ｃは、相当な電圧変化を有するパルスの略図である。図２６ｄは、本発明によるパルスの例の略図であって、電界の幾何的特性がパラメータｔ１、ｔ２、Ｔ及びＶ１〜Ｖ２によって規定される図である。
【図２７ａ】骨格筋内のＤＮＡ電子移動による、本発明の発生器の使用の結果を示す図である。
【図２７ｂ】骨格筋内のＤＮＡ電子移動による、本発明の発生器の使用の結果を示す図である。
【図２７ｃ】骨格筋内のＤＮＡ電子移動による、本発明の発生器の使用の結果を示す図である。
【図２８】本発明の発生器によって発生されるパルスの形を示す図である。
【図１】
2009525057.tif 000003
【図２】
2009525057.tif 000004
【図３】
2009525057.tif 000005
【図４】
2009525057.tif 000006
【図５】
2009525057.tif 000007
【図６】
2009525057.tif 000008
【図７】
2009525057.tif 000009
【図８】
2009525057.tif 000010
【図９】
2009525057.tif 000011
【図１０】
2009525057.tif 000012
【図１１】
2009525057.tif 000013
【図１２】
2009525057.tif 000014
【図１３】
2009525057.tif 000015
【図１４】
2009525057.tif 000016
【図１５】
2009525057.tif 000017
【図１６】
2009525057.tif 000018
【図１７】
2009525057.tif 000019
【図１８】
2009525057.tif 000020
【図１９】
2009525057.tif 000021
【図２０】
2009525057.tif 000022
【図２１】
2009525057.tif 000023
【図２２】
2009525057.tif 000024
【図２３】
2009525057.tif 000025
【図２４】
2009525057.tif 000026
【図２５】
2009525057.tif 000027
【図２６】
2009525057.tif 000028
【図２７ａ】
2009525057.tif 000029
【図２７ｂ】
2009525057.tif 000030
【図２７ｃ】
2009525057.tif 000031
【図２８】
2009525057.tif 000032
【国際調査報告】
2009525057.tif 000033
2009525057.tif 000034
2009525057.tif 000035
2009525057.tif 000036
2009525057.tif 000037