(57)【要約】  本発明は一般式(I)【化１】2009510022.tif 000244（式中、R1、R2、R3及びR4は請求項１に定義されたとおりである）のCGRPアンタゴニスト、それらの互変異性体、異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及び塩、塩の水和物、特に、無機又は有機の酸及び塩基とのそれらの生理学上適合性の塩、１個以上の水素原子が重水素により置換されている一般式(I)のこれらの化合物、これらの化合物を含む薬物、その使用、及びそれらの製造方法に関する。
2009510022.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式ＩのCGRP-アンタゴニスト、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物、これらの塩又はこれらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。
【化１】
2009510022.tif 000163
［式中、
R1は
【化２】
2009510022.tif 000164
（式中、R1.1はＨ又はH3C-O-を表す）
から選ばれた基を表し、
R2は一般式II
【化３】
2009510022.tif 000165
（式中、
R2.1はHO、H3CO、H-C(O)-O又はH3C-C(O)-O-を表し、かつ
R2.2はC1-2-アルキル又はH3CO-を表す）
の基を表し、
R3はR4-C2-8-アルキレン-NH-を表し、かつ
R4はＨ、H2N、C1-3-アルキル-NH、(C1-3-アルキル)2-N又はC1-6-アルキル-O-C(O)-NH-を表し、又は
R3は一般式III
【化４】
2009510022.tif 000166
（式中、
R3.2はＨ又はC1-3-アルキルを表し、
R3.3は自由電子対又は酸素原子を表し、
R3.4はＨ又はC1-3-アルキルを表す）
の基を表し、かつ
R4はＨ、C1-6-アルキル、H2N-C2-6-アルキレン、C1-3-アルキル-NH-C2-6-アルキレン、(C1-3-アルキル)2-N-C1-6-アルキレン、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキレン、NH2、C1-3-アルキル-NHもしくは(C1-3-アルキル)2-Nを表し、又は
R4は
【化５】
2009510022.tif 000167
から選ばれた基を表し、或いは
R4は一般式IV
【化６】
2009510022.tif 000168
の基を表し、
式中、
ＸはＣを表し、かつ
R4.1はＨ、OHもしくはC1-3-アルキルを表し、又は
ＸはＮを表し、かつ
R4.1は自由電子対もしくは酸素原子を表し、
ＹはＸがＮである場合に、Ｏ、Ｓ、S(O)、S(O)2を表し、又は
ＹはＸがＣである場合に、Ｓ、S(O)、S(O)2を表し、
R4.2はＨ又はC1-3-アルキルを表し、
R4.3はＨ又はC1-3-アルキルを表し、
R4.4は自由電子対又は、R5.2がＨ又はC1-3-アルキル-C(O)-ではない場合には、酸素原子を表し、
R5.1はＨ、CN、OH、C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-C(O)-O、C1-3-アルキル-O、R5.1.1-O-C(O)、R5.1.1-O-C(O)-C2-4-アルキレン又はR5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-Oを表し、
R5.1.1はＨ、C1-6-アルキル、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、C1-3-アルキル-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-3-アルキル)2-N-C(O)-C1-3-アルキレン又はC1-3-アルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレンを表し、
R5.2はＨ、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキレン、C1-3-アルキル-C(O)、R5.2.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン又はR5.2.2-C2-4-アルキレン-O-C(O)-C1-3-アルキレンを表し、
R5.2.1はＨ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、C1-3-アルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレン、C3-7-シクロアルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレン、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、C1-3-アルキル-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-3-アルキル)2-N-C(O)-C1-3-アルキレン又はR5.2.1.1-C(O)-C1-3-アルキレンを表し、かつ
R5.2.1.1は
【化７】
2009510022.tif 000169
から選ばれた基を表し、又は
R5.2.1は
【化８】
2009510022.tif 000170
から選ばれた基を表し、
R5.2.2はH2N、C1-3-アルキル-NH、(C1-3-アルキル)2-N、C1-3-アルキル-OもしくはC1-3-アルキル-O-C2-4-アルキレン-Oを表し、又は
R5.2.2は
【化９】
2009510022.tif 000171
から選ばれた基を表し、
但し、R3及びR4はＮ原子を介して同時に互いに結合されないことを条件とする］
【請求項２】
R1が
【化１０】
2009510022.tif 000172
（式中、R1.1がＨ又はH3C-O-を表す）
から選ばれた基を表し、
R2が一般式II
【化１１】
2009510022.tif 000173
（式中、
R2.1がHO、H3CO、H-C(O)-O又はH3C-C(O)-O-を表し、かつ
R2.2がC1-2-アルキル又はH3CO-を表す）
の基を表し、
R3がR4-C2-8-アルキレン-NH-を表し、かつ
R4がH2N、C1-3-アルキル-NH、(C1-3-アルキル)2-N又はC1-6-アルキル-O-C(O)-NH-を表し、又は
R3が一般式III
【化１２】
2009510022.tif 000174
（式中、
R3.2がＨを表し、
R3.3が自由電子対又は酸素原子を表し、
R3.4がＨ又はC1-3-アルキルを表す）
の基を表し、
R4がＨ、C1-6-アルキル、H2N-C2-6-アルキレン、C1-3-アルキル-NH-C2-6-アルキレン、(C1-3-アルキル)2-N-C1-6-アルキレン、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキレン、H2N、C1-3-アルキル-NHもしくは(C1-3-アルキル)2-Nを表し、又は
R4が
【化１３】
2009510022.tif 000175
から選ばれた基を表し、或いは
R4が一般式IV
【化１４】
2009510022.tif 000176
の基を表し、
式中、
ＸがＣを表し、かつ
R4.1がＨ、OH、C1-3-アルキルを表し、又は
ＸがＮを表し、かつ
R4.1が自由電子対もしくは酸素原子を表し、
ＹはＸがＮである場合に、Ｏ、Ｓ、S(O)、S(O)2を表し、又は
ＹはＸがＣである場合に、Ｓ、S(O)、S(O)2を表し、
R4.2がＨを表し、
R4.3がＨ又はC1-3-アルキルを表し、
R4.4が自由電子対又は、R5.2がＨ又はC1-3-アルキル-C(O)-ではない場合には、酸素原子を表し、
R5.1がＨ、CN、OH、C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-C(O)-O、C1-3-アルキル-O、R5.1.1-O-C(O)、R5.1.1-O-C(O)-C2-4-アルキレン又はR5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-Oを表し、
R5.1.1がＨ、C1-6-アルキル、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、C1-3-アルキル-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-3-アルキル)2-N-C(O)-C1-3-アルキレン又はC1-3-アルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレンを表し、
R5.2がＨ、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキレン、C1-3-アルキル-C(O)、R5.2.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン又はR5.2.2-C2-4-アルキレン-O-C(O)-C1-3-アルキレンを表し、
R5.2.1がＨ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、C1-3-アルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレン、C3-7-シクロアルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレン、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、C1-3-アルキル-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-3-アルキル)2-N-C(O)-C1-3-アルキレン又はR5.2.1.1-C(O)-C1-3-アルキレンを表し、かつ
R5.2.1.1が
【化１５】
2009510022.tif 000177
から選ばれた基を表し、又は
R5.2.1が
【化１６】
2009510022.tif 000178
から選ばれた基を表し、
R5.2.2がH2N、C1-3-アルキル-NH、(C1-3-アルキル)2-N、C1-3-アルキル-OもしくはC1-3-アルキル-O-C2-4-アルキレン-Oを表し、又は
R5.2.2が
【化１７】
2009510022.tif 000179
から選ばれた基を表し、
但し、R3及びR4がＮ原子を介して同時に互いに結合されないことを条件とする、請求項１記載の一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物、これらの塩又はにこれらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。
【請求項３】
R1が
【化１８】
2009510022.tif 000180
から選ばれた基を表し、
R2が
【化１９】
2009510022.tif 000181
から選ばれた基を表し、
R3がR4-C2-8-アルキレン-NH-を表し、かつ
R4がＨ、H2N、(C1-3-アルキル)2-N又はC1-4-アルキル-O-C(O)-NH-を表し、又は
R3が
【化２０】
2009510022.tif 000182
から選ばれた基を表し、かつ
R4がＨ、C1-6-アルキル、(C1-3-アルキル)2-N-C1-6-アルキレン、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキレンもしくは(C1-3-アルキル)2-Nを表し、又は
R4が
【化２１】
2009510022.tif 000183
から選ばれた基を表し、或いは
R4が
【化２２】
2009510022.tif 000184
から選ばれた基を表し、
式中、
ＹがＯ、Ｓ、S(O)、S(O)2を表し、
R4.4が自由電子対又は、R5.2がＨ又はC1-3-アルキル-C(O)-ではない場合には、酸素原子を表し、
R5.1がＨ、CN、OH、C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-C(O)-O、C1-3-アルキル-O、R5.1.1-O-C(O)、R5.1.1-O-C(O)-C2-4-アルキレン又はR5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-Oを表し、
R5.1.1がＨ、C1-6-アルキル、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、C1-3-アルキル-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-3-アルキル)2-N-C(O)-C1-3-アルキレン又はC1-3-アルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレンを表し、
R5.2がＨ、C1-3-アルキル、シクロプロピル、シクロプロピル-メチレン、C1-3-アルキル-C(O)、R5.2.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン又はR5.2.2-C2-4-アルキレン-O-C(O)-C1-3-アルキレンを表し、
R5.2.1がＨ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、C1-3-アルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレン、(C1-3-アルキル)2-N-C(O)-C1-3-アルキレン又はR5.2.1.1-C(O)-C1-3-アルキレンを表し、かつ
R5.2.1.1が
【化２３】
2009510022.tif 000185
から選ばれた基を表し、又は
R5.2.1が
【化２４】
2009510022.tif 000186
から選ばれた基を表し、
R5.2.2が(C1-3-アルキル)2-N、C1-3-アルキル-OもしくはC1-3-アルキル-O-C2-4-アルキレン-Oを表し、又は
R5.2.2が
【化２５】
2009510022.tif 000187
から選ばれた基を表し、
但し、R3及びR4がＮ原子を介して同時に互いに結合されないことを条件とする、請求項１記載の一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物、これらの塩又はこれらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。
【請求項４】
R1が
【化２６】
2009510022.tif 000188
から選ばれた基を表し、
R2が
【化２７】
2009510022.tif 000189
から選ばれた基を表し、かつ
R3-R4が一緒になって
【化２８】
2009510022.tif 000190
【化２９】
2009510022.tif 000191
【化３０】
2009510022.tif 000192
【化３１】
2009510022.tif 000193
【化３２】
2009510022.tif 000194
【化３３】
2009510022.tif 000195
【化３４】
2009510022.tif 000196
【化３５】
2009510022.tif 000197
【化３６】
2009510022.tif 000198
から選ばれた基を表す、請求項１記載の一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物、これらの塩又はこれらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。
【請求項５】
R1が
【化３７】
2009510022.tif 000199
から選ばれた基を表し、
R2が
【化３８】
2009510022.tif 000200
から選ばれた基を表し、
R3-R4が一緒になって
【化３９】
2009510022.tif 000201
【化４０】
2009510022.tif 000202
【化４１】
2009510022.tif 000203
【化４２】
2009510022.tif 000204
から選ばれた基を表す、請求項１記載の一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物、これらの塩又はこれらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。
【請求項６】
下記の化合物
【化４３】
2009510022.tif 000205
【化４４】
2009510022.tif 000206
【化４５】
2009510022.tif 000207
【化４６】
2009510022.tif 000208
【化４７】
2009510022.tif 000209
【化４８】
2009510022.tif 000210
【化４９】
2009510022.tif 000211
【化５０】
2009510022.tif 000212
【化５１】
2009510022.tif 000213
【化５２】
2009510022.tif 000214
【化５３】
2009510022.tif 000215
【化５４】
2009510022.tif 000216
【化５５】
2009510022.tif 000217
【化５６】
2009510022.tif 000218
【化５７】
2009510022.tif 000219
【化５８】
2009510022.tif 000220
【化５９】
2009510022.tif 000221
【化６０】
2009510022.tif 000222
【化６１】
2009510022.tif 000223
【化６２】
2009510022.tif 000224
【化６３】
2009510022.tif 000225
【化６４】
2009510022.tif 000226
【化６５】
2009510022.tif 000227
【化６６】
2009510022.tif 000228
【化６７】
2009510022.tif 000229
【化６８】
2009510022.tif 000230
【化６９】
2009510022.tif 000231
【化７０】
2009510022.tif 000232
【化７１】
2009510022.tif 000233
【化７２】
2009510022.tif 000234
【化７３】
2009510022.tif 000235
【化７４】
2009510022.tif 000236
【化７５】
2009510022.tif 000237
【化７６】
2009510022.tif 000238
【化７７】
2009510022.tif 000239
【化７８】
2009510022.tif 000240
【化７９】
2009510022.tif 000241
である、請求項１記載の一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物、これらの塩又はこれらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。
【請求項７】
無機又は有機の酸又は塩基との請求項１から６の１項記載の化合物の生理学上許される塩。
【請求項８】
必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に請求項１から６の少なくとも一つに記載の化合物又は請求項７記載の生理学上許される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
頭痛、特に片頭痛、群発性頭痛及び緊張性頭痛の急の措置及び予防措置のための医薬組成物を調製するための請求項１から７の少なくとも一つに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
非インスリン依存性真性糖尿病(NIDDM)を治療するための医薬組成物を調製するための請求項１から７の少なくとも一つに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
心血管疾患、モルヒネトレランス、クロストリジウム毒素により生じる下痢、皮膚疾患、特に熱及び放射線誘発皮膚損傷（日焼け、苔せん、痒疹、痒疹性トキシデルミイズ及び重度のかゆみを含む）、炎症性疾患、例えば、関節の炎症性疾患、例えば、骨関節炎、慢性関節リウマチ又は神経性関節炎、汎発性軟組織リウマチ（線維筋痛症）、口粘膜の神経性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息及びCOPD、過度の血管拡張及びその結果としての組織への減少された血管血流により伴われる疾患、例えば、特にショック又は敗血症、慢性の痛み、例えば、糖尿病性神経障害、化学療法により誘発される神経障害、HIV誘発神経障害、ヘルペス後の神経障害、組織トラウマにより誘発される神経障害、三叉神経痛、側頭下顎骨機能不全、CRPS、背中痛、内蔵疾患、例えば、IBS（刺激性腸症候群）又は炎症性腸症候群の治療のため、一般の痛みを軽減するため、又は閉経期のエストロゲン不足婦人及び前立腺癌のホルモン治療患者並びに去勢した男性の血管拡張及び増大された血流により生じる顔面潮紅の症候の予防措置又は急の治療措置のための医薬組成物を調製するための請求項１から７の少なくとも一つに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
刺激性腸症候群(IBS)の治療のための医薬組成物を調製するための請求項１から７の少なくとも一つに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
エストロゲン欠乏婦人の顔面潮紅の予防及び急性治療措置のための医薬組成物を調製するための請求項１から７の少なくとも一つに記載の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１から７の少なくとも一つに記載の化合物を非化学的方法により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする、請求項８記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項１５】
(a)一般式Ｖ
【化８０】
2009510022.tif 000242
（式中、R1及びR2は請求項１に定義されたとおりである）
のカルボン酸を一般式VI
H-R3-R4
（式中、R3及びR4は請求項１に定義されたとおりであり、その連結はR3の窒素原子を介して形成される）
のアミンとカップリングし（その反応が行なわれる前に、式H-R3-R4のアミンの基中に存在するカルボン酸官能基、一級もしくは二級アミノ官能基又はヒドロキシ官能基が保護基により保護され、その反応が終了した後に、使用した保護基が再度開裂される）、又は
(b)一般式VII
【化８１】
2009510022.tif 000243
（式中、R1及びR2は請求項１に定義されたとおりであり、かつNuは脱離基を表す）
の化合物を一般式VI
H-R3-R4
（式中、全ての基は請求項１に定義されたとおりであり、その連結はアミンR3の窒素原子を介して形成される）
のアミンとカップリングし（その反応が行なわれる前に、一般式VIのアミンの基中に存在するカルボン酸官能基、一級もしくは二級アミノ官能基又はヒドロキシ官能基が保護基により保護され、その反応が終了した後に、使用した保護基が再度開裂される）、かつ／又は
こうして得られた化合物中に使用した前駆体官能基を変換し、かつ／又は
所望により、こうして得られた一般式Ｉの化合物をその立体異性体に分割し、かつ／又は
こうして得られた一般式Ｉの化合物をその塩、特に医薬用のためにその生理学上許される塩に変換することを特徴とする、請求項１から７の１項に記載の一般式Ｉの化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式Ｉ
【化１】
2009510022.tif 000003
（式中、R1、R2、R3、及びR4は請求項１に定義されたとおりである）
のCGRPアンタゴニスト、これらの互変異性体、異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの水和物、これらの混合物及びこれらの塩並びにこれらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩だけでなく、１個以上の水素原子が重水素により置換されている一般式Ｉのこれらの化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
片頭痛の治療のためのCGRPアンタゴニストは国際特許出願PCT/EP97/04862及びPCT/EP04/000087に既に記載されていた。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
上記一般式Ｉ中、第一の実施態様において、
R1は
【化２】
2009510022.tif 000004
【０００４】
（式中、R1.1はＨ又はH3C-O-を表す）
から選ばれた基を表し、
R2は一般式II
【化３】
2009510022.tif 000005
【０００５】
（式中、
R2.1はHO、H3CO、H-C(O)-O又はH3C-C(O)-O-を表し、かつ
R2.2はC1-2-アルキル又はH3CO-を表す）
の基を表し、
R3はR4-C2-8-アルキレン-NH-を表し、かつ
R4はＨ、H2N、C1-3-アルキル-NH、(C1-3-アルキル)2-N又はC1-6-アルキル-O-C(O)-NH-を表し、又は
R3は一般式III
【化４】
2009510022.tif 000006
【０００６】
（式中、
R3.2はＨ又はC1-3-アルキルを表し、
R3.3は自由電子対又は酸素原子を表し、
R3.4はＨ又はC1-3-アルキルを表す）
の基を表し、かつ
R4はＨ、C1-6-アルキル、H2N-C2-6-アルキレン、C1-3-アルキル-NH-C2-6-アルキレン、(C1-3-アルキル)2-N-C1-6-アルキレン、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキレン、NH2、C1-3-アルキル-NHもしくは(C1-3-アルキル)2-Nを表し、又は
R4は
【化５】
2009510022.tif 000007
【０００７】
から選ばれた基を表し、或いは
R4は一般式IV
【化６】
2009510022.tif 000008
【０００８】
の基を表し、
式中、
ＸはＣを表し、かつ
R4.1はＨ、OHもしくはC1-3-アルキルを表し、又は
ＸはＮを表し、かつ
R4.1は自由電子対もしくは酸素原子を表し、
ＹはＸがＮである場合に、Ｏ、Ｓ、S(O)、S(O)2を表し、又は
ＹはＸがＣである場合に、Ｓ、S(O)、S(O)2を表し、
R4.2はＨ又はC1-3-アルキルを表し、
R4.3はＨ又はC1-3-アルキルを表し、
R4.4は自由電子対又は、R5.2がＨ又はC1-3-アルキル-C(O)-ではない場合には、酸素原子を表し、
R5.1はＨ、CN、OH、C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-C(O)-O、C1-3-アルキル-O、R5.1.1-O-C(O)、R5.1.1-O-C(O)-C2-4-アルキレン又はR5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-Oを表し、
R5.1.1はＨ、C1-6-アルキル、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、C1-3-アルキル-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-3-アルキル)2-N-C(O)-C1-3-アルキレン又はC1-3-アルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレンを表し、又は
【０００９】
R5.2はＨ、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキレン、C1-3-アルキル-C(O)、R5.2.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン又はR5.2.2-C2-4-アルキレン-O-C(O)-C1-3-アルキレンを表し、
R5.2.1はＨ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、C1-3-アルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレン、C3-7-シクロアルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレン、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、C1-3-アルキル-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-3-アルキル)2-N-C(O)-C1-3-アルキレン又はR5.2.1.1-C(O)-C1-3-アルキレンを表し、かつ
R5.2.1.1は
【化７】
2009510022.tif 000009
【００１０】
から選ばれた基を表し、又は
R5.2.1は
【化８】
2009510022.tif 000010
【００１１】
から選ばれた基を表し、
R5.2.2はH2N、C1-3-アルキル-NH、(C1-3-アルキル)2-N、C1-3-アルキル-OもしくはC1-3-アルキル-O-C2-4-アルキレン-Oを表し、又は
R5.2.2は
【化９】
2009510022.tif 000011
【００１２】
から選ばれた基を表し、
但し、R3及びR4はＮ原子を介して同時に互いに結合されないことを条件とする。
これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩並びにこれらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩が本発明により含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の好ましい第一の実施態様は
R1、R2、R3及びR4が第一の実施態様に先に定義されたとおりであり、但し、下記の化合物が保護の範囲から除かれることを条件とする、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩並びにこれらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
(a) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(b) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(c) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-(1'-メチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(d) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(e) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(f) (R)-2-4,4'-ビピペリジニル-1-イル-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(g) (R)-2-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(h) (R)-2-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
【００１４】
(i) (R)-1-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(j) (R)-1-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(k) (R)-1-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-(1'-メチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(l) (R)-1-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(m) (R)-1-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
【００１５】
(n) (R)-2-4,4'-ビピペリジニル-1-イル-1-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(o) (R)-2-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-1-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(p) (R)-2-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-1-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(q) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(r) (R)-2-(4-シクロヘキシル-ピペラジン-1-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(s) (R)-2-(4.4-ジメチル-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(t) (R)-2-(4-ヒドロキシ-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(u) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-(4-ヒドロキシ-4-メチル-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(v) (R)-2-(4-エチル-4-ヒドロキシ-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(w) (R)-2-[4-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
【００１６】
(x) (R)-2-(1'-エトキシカルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(y) (R)-2-(1'-カルボキシメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(z) (R)-2-[4-(4-エトキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(aa) (R)-2-[4-(4-カルボキシメチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(ab) (R)-2-[4-(1-エトキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(ac) (R)-2-[4-(1-カルボキシメチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
【００１７】
(ad) (R)-2-[1'-(2-エトキシカルボニル-エチル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(ae) (R)-2-[1'-(2-カルボキシ-エチル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(af) (R)-2-{4-[1-(2-エトキシカルボニル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル}-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(ag) (R)-2-{4-[1-(2-カルボキシ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル}-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(ah) (R)-2-{4-[4-(2-エトキシカルボニル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(ai) (R)-2-{4-[4-(2-カルボキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート。
上記一般式Ｉ中、第二の実施態様において、
R1が
【化１０】
2009510022.tif 000012
【００１８】
（式中、R1.1がＨ又はH3C-O-を表す）
から選ばれた基を表し、
R2が一般式II
【化１１】
2009510022.tif 000013
【００１９】
（式中、
R2.1がHO、H3CO、H-C(O)-O又はH3C-C(O)-O-を表し、かつ
R2.2がC1-2-アルキル又はH3CO-を表す）
の基を表し、
R3がR4-C2-8-アルキレン-NH-を表し、かつ
R4がH2N、C1-3-アルキル-NH、(C1-3-アルキル)2-N又はC1-6-アルキル-O-C(O)-NH-を表し、又は
R3が一般式III
【化１２】
2009510022.tif 000014
【００２０】
（式中、
R3.2がＨを表し、
R3.3が自由電子対又は酸素原子を表し、
R3.4がＨ又はC1-3-アルキルを表す）
の基を表し、かつ
R4がＨ、C1-6-アルキル、H2N-C2-6-アルキレン、C1-3-アルキル-NH-C2-6-アルキレン、(C1-3-アルキル)2-N-C1-6-アルキレン、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキレン、H2N、C1-3-アルキル-NHもしくは(C1-3-アルキル)2-Nを表し、又は
R4が
【化１３】
2009510022.tif 000015
【００２１】
から選ばれた基を表し、或いは
R4が一般式IV
【化１４】
2009510022.tif 000016
【００２２】
の基を表し、
式中、
ＸがＣを表し、かつ
R4.1がＨ、OH、C1-3-アルキルを表し、又は
ＸがＮを表し、かつ
R4.1が自由電子対もしくは酸素原子を表し、
ＹはＸがＮである場合に、Ｏ、Ｓ、S(O)、S(O)2を表し、又は
ＹはＸがＣである場合に、Ｓ、S(O)、S(O)2を表し、
R4.2がＨを表し、
R4.3がＨ又はC1-3-アルキルを表し、
R4.4が自由電子対又は、R5.2がＨ又はC1-3-アルキル-C(O)-ではない場合には、酸素原子を表し、
R5.1がＨ、CN、OH、C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-C(O)-O、C1-3-アルキル-O、R5.1.1-O-C(O)、R5.1.1-O-C(O)-C2-4-アルキレン又はR5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-Oを表し、
R5.1.1がＨ、C1-6-アルキル、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、C1-3-アルキル-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-3-アルキル)2-N-C(O)-C1-3-アルキレン又はC1-3-アルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレンを表し、
【００２３】
R5.2がＨ、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキレン、C1-3-アルキル-C(O)、R5.2.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン又はR5.2.2-C2-4-アルキレン-O-C(O)-C1-3-アルキレンを表し、
R5.2.1がＨ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、C1-3-アルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレン、C3-7-シクロアルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレン、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、C1-3-アルキル-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-3-アルキル)2-N-C(O)-C1-3-アルキレン又はR5.2.1.1-C(O)-C1-3-アルキレンを表し、かつ
R5.2.1.1が
【化１５】
2009510022.tif 000017
【００２４】
から選ばれた基を表し、又は
R5.2.1が
【化１６】
2009510022.tif 000018
【００２５】
から選ばれた基を表し、
R5.2.2がH2N、C1-3-アルキル-NH、(C1-3-アルキル)2-N、C1-3-アルキル-OもしくはC1-3-アルキル-O-C2-4-アルキレン-Oを表し、又は
R5.2.2が
【化１７】
2009510022.tif 000019
【００２６】
から選ばれた基を表し、
但し、R3及びR4がＮ原子を介して同時に互いに結合されないことを条件とする。これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩並びにこれらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩がこの実施態様により含まれる。
本発明の第三の実施態様は
R1が
【化１８】
2009510022.tif 000020
【００２７】
から選ばれた基を表し、
R2が
【化１９】
2009510022.tif 000021
【００２８】
から選ばれた基を表し、
R3がR4-C2-8-アルキレン-NH-を表し、かつ
R4がＨ、H2N、(C1-3-アルキル)2-N又はC1-4-アルキル-O-C(O)-NH-を表し、又は
R3が
【化２０】
2009510022.tif 000022
【００２９】
から選ばれた基を表し、かつ
R4がＨ、C1-6-アルキル、(C1-3-アルキル)2-N-C1-6-アルキレン、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキレンもしくは(C1-3-アルキル)2-Nを表し、又は
R4が
【化２１】
2009510022.tif 000023
【００３０】
から選ばれた基を表し、或いは
R4が
【化２２】
2009510022.tif 000024
【００３１】
から選ばれた基を表し、
式中、
ＹがＯ、Ｓ、S(O)、S(O)2を表し、
R4.4が自由電子対又は、R5.2がＨ又はC1-3-アルキル-C(O)-ではない場合には、酸素原子を表し、
R5.1がＨ、CN、OH、C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-C(O)-O、C1-3-アルキル-O、R5.1.1-O-C(O)、R5.1.1-O-C(O)-C2-4-アルキレン又はR5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-Oを表し、
R5.1.1がＨ、C1-6-アルキル、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、C1-3-アルキル-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-3-アルキル)2-N-C(O)-C1-3-アルキレン又はC1-3-アルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレンを表し、
【００３２】
R5.2がＨ、C1-3-アルキル、シクロプロピル、シクロプロピル-メチレン、C1-3-アルキル-C(O)、R5.2.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン又はR5.2.2-C2-4-アルキレン-O-C(O)-C1-3-アルキレンを表し、
R5.2.1がＨ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、C1-3-アルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレン、(C1-3-アルキル)2-N-C(O)-C1-3-アルキレン又はR5.2.1.1-C(O)-C1-3-アルキレンを表し、かつ
R5.2.1.1が
【化２３】
2009510022.tif 000025
【００３３】
から選ばれた基を表し、又は
R5.2.1が
【化２４】
2009510022.tif 000026
【００３４】
から選ばれた基を表し、
R5.2.2が(C1-3-アルキル)2-N、C1-3-アルキル-OもしくはC1-3-アルキル-O-C2-4-アルキレン-Oを表し、又は
R5.2.2が
【化２５】
2009510022.tif 000027
【００３５】
から選ばれた基を表し、
但し、R3及びR4がＮ原子を介して同時に互いに結合されないことを条件とする、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩並びにこれらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第四の実施態様は
R1が
【化２６】
2009510022.tif 000028
【００３６】
から選ばれた基を表し、
R2が
【化２７】
2009510022.tif 000029
【００３７】
から選ばれた基を表し、
R3-R4が一緒になって
【化２８】
2009510022.tif 000030
【００３８】
【化２９】
2009510022.tif 000031
【００３９】
【化３０】
2009510022.tif 000032
【００４０】
【化３１】
2009510022.tif 000033
【００４１】
【化３２】
2009510022.tif 000034
【００４２】
【化３３】
2009510022.tif 000035
【００４３】
【化３４】
2009510022.tif 000036
【００４４】
【化３５】
2009510022.tif 000037
【００４５】
【化３６】
2009510022.tif 000038
【００４６】
から選ばれた基を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩並びにこれらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第五の実施態様は
R1が
【化３７】
2009510022.tif 000039
【００４７】
から選ばれた基を表し、
R2が
【化３８】
2009510022.tif 000040
【００４８】
から選ばれた基を表し、
R3-R4が一緒になって
【化３９】
2009510022.tif 000041
【００４９】
【化４０】
2009510022.tif 000042
【００５０】
【化４１】
2009510022.tif 000043
【００５１】
【化４２】
2009510022.tif 000044
【００５２】
から選ばれた基を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩並びにこれらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第六の実施態様は
R1が基
【化４３】
2009510022.tif 000045
【００５３】
を表し、かつR2、R3及びR4が第一の実施態様に先に定義されたとおりである、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩並びにこれらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第七の実施態様は
R1が基
【化４４】
2009510022.tif 000046
【００５４】
を表し、かつR2、R3及びR4が第一の実施態様に先に定義されたとおりである、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩並びにこれらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第八の実施態様は
R1が基
【化４５】
2009510022.tif 000047
【００５５】
を表し、かつR2、R3及びR4が第一の実施態様に先に定義されたとおりであり、但し、下記の化合物が保護の範囲から除かれる、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩並びにこれらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
(a) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(b) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(c) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-(1'-メチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(d) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(e) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(f) (R)-2-4,4'-ビピペリジニル-1-イル-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(g) (R)-2-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(h) (R)-2-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
【００５６】
(i) (R)-1-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(j) (R)-1-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(k) (R)-1-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-(1'-メチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(l) (R)-1-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(m) (R)-1-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(n) (R)-2-4,4'-ビピペリジニル-1-イル-1-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(o) (R)-2-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-1-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
【００５７】
(p) (R)-2-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-1-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(q) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(r) (R)-2-(4-シクロヘキシル-ピペラジン-1-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(s) (R)-2-(4.4-ジメチル-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(t) (R)-2-(4-ヒドロキシ-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(u) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-(4-ヒドロキシ-4-メチル-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(v) (R)-2-(4-エチル-4-ヒドロキシ-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート, 
(w) (R)-2-[4-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(x) (R)-2-(1'-エトキシカルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
【００５８】
(y) (R)-2-(1'-カルボキシメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(z) (R)-2-[4-(4-エトキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(aa) (R)-2-[4-(4-カルボキシメチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(ab) (R)-2-[4-(1-エトキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(ac) (R)-2-[4-(1-カルボキシメチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(ad) (R)-2-[1'-(2-エトキシカルボニル-エチル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(ae) (R)-2-[1'-(2-カルボキシ-エチル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
【００５９】
(af) (R)-2-{4-[1-(2-エトキシカルボニル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル}-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(ag) (R)-2-{4-[1-(2-カルボキシ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル}-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(ah) (R)-2-{4-[4-(2-エトキシカルボニル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート,
(ai) (R)-2-{4-[4-(2-カルボキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート。
下記の化合物が上記一般式Ｉの最も特に好ましい化合物の例として挙げられる。
【００６０】
【化４６】
2009510022.tif 000048
【００６１】
【化４７】
2009510022.tif 000049
【００６２】
【化４８】
2009510022.tif 000050
【００６３】
【化４９】
2009510022.tif 000051
【００６４】
【化５０】
2009510022.tif 000052
【００６５】
【化５１】
2009510022.tif 000053
【００６６】
【化５２】
2009510022.tif 000054
【００６７】
【化５３】
2009510022.tif 000055
【００６８】
【化５４】
2009510022.tif 000056
【００６９】
【化５５】
2009510022.tif 000057
【００７０】
【化５６】
2009510022.tif 000058
【００７１】
【化５７】
2009510022.tif 000059
【００７２】
【化５８】
2009510022.tif 000060
【００７３】
【化５９】
2009510022.tif 000061
【００７４】
【化６０】
2009510022.tif 000062
【００７５】
【化６１】
2009510022.tif 000063
【００７６】
【化６２】
2009510022.tif 000064
【００７７】
【化６３】
2009510022.tif 000065
【００７８】
【化６４】
2009510022.tif 000066
【００７９】
【化６５】
2009510022.tif 000067
【００８０】
【化６６】
2009510022.tif 000068
【００８１】
【化６７】
2009510022.tif 000069
【００８２】
【化６８】
2009510022.tif 000070
【００８３】
【化６９】
2009510022.tif 000071
【００８４】
【化７０】
2009510022.tif 000072
【００８５】
【化７１】
2009510022.tif 000073
【００８６】
【化７２】
2009510022.tif 000074
【００８７】
【化７３】
2009510022.tif 000075
【００８８】
【化７４】
2009510022.tif 000076
【００８９】
【化７５】
2009510022.tif 000077
【００９０】
【化７６】
2009510022.tif 000078
【００９１】
【化７７】
2009510022.tif 000079
【００９２】
【化７８】
2009510022.tif 000080
【００９３】
【化７９】
2009510022.tif 000081
【００９４】
【化８０】
2009510022.tif 000082
【００９５】
【化８１】
2009510022.tif 000083
【００９６】
【化８２】
2009510022.tif 000084
【００９７】
これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩並びにこれらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。
使用される用語及び定義
特にことわらない限り、全ての置換基は互いに独立である。例えば、一つの基中に置換基として複数のC1-6-アルキル基がある場合、三つのC1-3-アルキル置換基の場合には、互いに独立に、一つがメチルを表してもよく、一つがn-プロピルを表してもよく、また一つがtert-ブチルを表してもよい。
この出願の範囲内で、可能な置換基の定義において、これらはまた構造式の形態で表されてもよい。存在する場合、置換基の構造式中のアステリスク（*）は分子の残部への結合位置であると理解されるべきである。
本発明の主題はまた一つ以上の水素原子、例えば、１個、２個、３個、４個又は５個の水素原子が重水素により置換されている、本発明の化合物（これらの塩を含む）を含む。
“C1-2-アルキル”（その他の基の部分であるものを含む）という用語は１個又は２個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、“C1-3-アルキル”という用語は１〜３個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味し、また“C1-6-アルキル”という用語は１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味する。例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル又はヘキシルが挙げられる。下記の略号がまた必要により上記基について使用されてもよい：Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等。特にことわらない限り、定義プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピルはn-プロピル及びイソ-プロピルを含み、ブチルはイソ-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等を含む。
【００９８】
“C1-3-アルキレン”（その他の基の部分であるものを含む）という用語は１〜３個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味し、また“C2-4-アルキレン”という用語は２〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味し、また“C1-6-アルキレン”という用語は１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味し、また“C2-6-アルキレン”という用語は２〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味し、また“C1-8-アルキレン”という用語は１〜８個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。例として、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、ペンチレン、1,1-ジメチルプロピレン、2,2-ジメチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、1,3-ジメチルプロピレン、ヘキシレン、ヘプチレン又はオクチレンが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン及びオクチレンは同じ数の炭素を有する全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピレンはまた1-メチルエチレンを含み、またブチレンは1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレンを含む。
また、本発明の範囲内で、用語“アルキレン”及び“アルキレニル”は同義語として使用されることが挙げられるべきである。
“C3-6-シクロアルキル”（その他の基の部分であるものを含む）という用語は３〜６個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味し、また“C3-7-シクロアルキル”という用語は３〜７個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。これらの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルが挙げられる。特にことわらない限り、環状アルキル基はメチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい。
【００９９】
一般式Ｉの化合物は酸基、主としてカルボキシル基、及び／又は塩基性基、例えば、アミノ官能基を有してもよい。それ故、一般式Ｉの化合物は内部塩として、医薬上使用できる無機酸、例えば、臭化水素酸、リン酸、硝酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸又は有機酸、例えば、リンゴ酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸との塩として、又は医薬上使用できる塩基、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、又は炭酸塩、アンモニア、亜鉛或いは水酸化アルミニウム又は有機アミン、例えば、とりわけジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミンとの塩として存在してもよい。
本発明の化合物はそれらが唯一のキラル元素を有することを条件として、ラセミ体として存在してもよいが、また純粋な鏡像体として、即ち、(R)形態又は(S)形態で得られてもよい。ラセミ体又は(R)形態として存在する化合物が好ましい。
しかしながら、本件出願はまた鏡像体の個々のジアステレオマーの対又はこれらの混合物（これらは一般式Ｉの化合物中に一つより多いキラル元素がある場合に得られる）だけでなく、個々の光学活性鏡像体（それらの上記ラセミ体が構成される）を含む。
本発明は、必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、互変異性体の形態だけでなく、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸又は有機酸、例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸との酸付加塩の形態の当該化合物に関する。
【０１００】
調製方法
一般式Ｉの化合物は原則として知られている方法により調製される。下記の方法が本発明の一般式Ｉの化合物を調製するのに特に有益と判明した。
(a) 一般式Ｉ（式中、全ての基が先に定義されたとおりである）の化合物を調製するために、
一般式Ｖ
【化８３】
2009510022.tif 000085
【０１０１】
（式中、R1及びR2は先に定義されたとおりである）
のカルボン酸を一般式VI
H-R3-R4
（式中、R3及びR4は先に定義されたとおりであり、その結合はR3の窒素原子を介して起こる）
のアミンとカップリングする。
その反応が行なわれる前に、式H-R3-R4のアミンの基中に存在するカルボン酸官能基、一級もしくは二級アミノ官能基又はヒドロキシ官能基が通常の保護基により保護されてもよく、その反応が行なわれた後に使用された保護基は当業者によく知られている方法を使用して再度開裂されてもよい。
そのカップリングはペプチド化学（例えば、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 15/2巻を参照のこと）から知られている方法を使用して、例えば、カルボジイミド、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)もしくはエチル-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)又はテトラフルオロボレート(TBTU)或いは1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)を使用して行なわれることが好ましい。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)又は3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン(HOObt)を添加することにより、反応速度が増大し得る。そのカップリングは等モル量のカップリング成分だけでなく、カップリング試薬を用いて溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン(NMP)又はこれらの混合物中で-30℃〜+30℃、好ましくは-20℃〜+25℃の温度で通常行なわれる。必要により、N-エチル-ジイソプロピルアミン（ヒューニッヒ塩基）が付加的な補助塩基として使用されることが好ましい。
【０１０２】
所謂“酸無水物方法”が一般式Ｉの化合物を合成するための更なるカップリング方法として使用される（また、M. Bodanszky,“ペプチド化学”, Springer-Verlag 1988, 58-59頁；M. Bodanszky,“ペプチド合成の原理”, Springer-Verlag 1984, 21-27頁を参照のこと）。“混合酸無水物方法”のVaughan別法が好ましく（J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)）、その場合、一般式Ｖのカルボン酸の混合酸無水物（これがカップリングされるべきである）及びモノイソブチルカーボネートが、塩基、例えば、4-メチルモルホリン又は4-エチルモルホリンの存在下でイソブチルクロロカーボネートを使用して得られる。この混合酸無水物の調製及び一般式VIのアミンとのカップリングがワンポット方法で、上記溶媒を使用して-20〜+25℃、好ましくは０℃〜+25℃の温度で行なわれる。
(b) 一般式Ｉ（式中、全ての基が先に定義されたとおりである）の化合物を調製するために、
一般式VII
【化８４】
2009510022.tif 000086
【０１０３】
（式中、R1及びR2は先に定義されたとおりであり、かつNuは脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、アルキル部分中に１〜10個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基又はナフチルスルホニルオキシ基（必要により塩素原子もしくは臭素原子、メチル基又はニトロ基により一置換、二置換又は三置換されていてもよく、置換基が同じであってもよく、また異なっていてもよい）、1H-イミダゾール-1-イル基、1H-ピラゾール-1-イル基（必要により炭素骨格中で１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい）、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル基、1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル基、1H-1,2,3,4-テトラゾール-1-イル基、ビニル基、プロパルギル基、p-ニトロフェニル基、2,4-ジニトロフェニル基、トリクロロフェニル基、ペンタクロロフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、ピラニル基又はピリジニル基、ジメチルアミニルオキシ基、2(1H)-オキソピリジン-1-イル-オキシ基、2,5-ジオキソピロリジン-1-イルオキシ基、フタルイミジルオキシ基、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ基又はアジド基を表す）
の化合物を一般式VI
H-R3-R4
（式中、全ての基は先に定義されたとおりであり、その結合はアミンR3の窒素原子を介して行なわれる）
のアミンとカップリングする。
その反応が行なわれる前に、一般式VIのアミンの基中に存在するカルボン酸官能基、一級もしくは二級アミノ官能基又はヒドロキシ官能基が通常の保護基により保護されてもよく、反応が起こった後に使用された保護基は当業者によく知られている方法を使用して再度開裂されてもよい。
【０１０４】
その反応はショッテン-バウマン条件又はアインホルン条件下で行なわれ、即ち、成分が少なくとも１当量の補助塩基の存在下で-50℃〜＋120℃、好ましくは-10℃〜+30℃の温度で必要により溶媒の存在下で反応させられる。使用される補助塩基はアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、アルカリ金属酢酸塩、例えば、酢酸ナトリウム又は酢酸カリウムだけでなく、三級アミン、例えば、ピリジン、2,4,6-トリメチルピリジン、キノリン、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-エチル-ジシクロヘキシルアミン、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン又は1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エンであることが好ましく、使用される溶媒は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-ピロリドン又はこれらの混合物であってもよく、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属炭酸塩又は酢酸塩が補助塩基として使用される場合、水がまた補助溶媒として反応混合物に添加されてもよい。
【０１０５】
本発明の一般式Ｉの新規化合物は１個以上のキラル中心を含む。例えば、２個のキラル中心が存在する場合、化合物はジアステレオマー鏡像体の二つの対の形態で生じ得る。本発明は個々の異性体だけでなく、これらの混合物を含む。
ジアステレオマーはそれらの異なる物理化学的性質に基づいて、例えば、好適な溶媒からの分別結晶化、キラル又は好ましくは非キラルの静止相を使用する、高圧液体クロマトグラフィー又はカラムクロマトグラフィーにより分離し得る。
一般式Ｉにより包含されるラセミ体は、例えば、好適なキラル静止相（例えば、キラルAGP、キラルパックAD）によるHPLCにより分離されてもよい。塩基性又は酸性官能基を含むラセミ体はまた光学活性酸、例えば、(+)又は(-)-酒石酸、(+)又は(-)-ジアセチル酒石酸、酒石酸(+)又は(-)-モノメチル又は(+)又は(-)-ショウノウスルホン酸、或いは光学活性塩基、例えば、(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン又は(S)-ブルシンと反応させると生成されるジアステレオマーの光学活性塩を経由して分離し得る。
異性体を分離する通常の方法によれば、一般式Ｉの化合物のラセミ体が溶媒中で等モル量の上記光学活性酸又は塩基の一種と反応させられ、得られるその結晶性のジアステレオマーの光学活性塩がそれらの異なる溶解性を使用して分離される。この反応はあらゆる型の溶媒中で行なわれてもよく、但し、それが塩の溶解性に関して充分に異なることを条件とする。メタノール、エタノール又は、例えば、50:50の容積比のこれらの混合物が使用されることが好ましい。次いで光学活性塩の夫々が水に溶解され、塩基、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、又は好適な酸、例えば、希塩酸もしくはメタンスルホン酸水溶液で慎重に中和され、この方法で相当する遊離化合物が(+)又は(-)形態で得られる。
【０１０６】
一般式Ｉにより包含される(R)もしくは(S)鏡像体単独又は２種の光学活性ジアステレオマー化合物の混合物がまた(R)又は(S)配置の好適な反応成分を用いて上記合成を行なうことにより得られてもよい。
出発化合物として必要とされる一般式Ｖのカルボン酸は
一般式VIII
【化８５】
2009510022.tif 000087
【０１０７】
（式中、R1は先に定義されたとおりである）
のピペリジンを一般式IX
【化８６】
2009510022.tif 000088
【０１０８】
（式中、Y1及びY2は核脱離基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）、好ましくは塩素原子、p-ニトロフェノキシ基又はトリクロロメトキシ基を表す）
のカルボン酸誘導体、及び一般式Ｘ
【化８７】
2009510022.tif 000089
【０１０９】
（式中、R2は先に定義されたとおりであり、かつZ1はカルボキシ基の保護基、例えば、C1-6-アルキル基又は必要により置換されていてもよいベンジル基を表し、そのアルキル基は直鎖又は分岐であってもよく、またベンジル基は１個又は２個のメトキシ基により置換されていてもよい）
の化合物と反応させることにより得られてもよい。
Z1はメチル基、エチル基、tert-ブチル基又はベンジル基を表すことが好ましい。その反応が行なわれる前に、式VIの化合物の基R2中に存在するヒドロキシ官能基が通常の保護基により保護されてもよく、反応が完結した後に使用された保護基が当業者によく知られている方法を使用して再度開裂されてもよい。
【０１１０】
第一工程では、一般式VIIIの化合物が溶媒、例えば、ジクロロメタン、THF、ピリジン又はこれらの混合物中で、-20℃〜50℃の温度で塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン又はエチルジイソプロピルアミンの存在下で一般式IXのカルボン酸誘導体と反応させられる。こうして生成された中間体は精製されてもよく、又は精製しないで更に反応させられてもよい。これらの中間体と一般式Ｘの化合物の反応はまた上記溶媒の一種中で、先に明記された温度で、塩基、例えば、トリエチルアミン又はピリジンの存在下で、活性化試薬、例えば、4-ジメチルアミノピリジンを添加して、又は添加しないで行なわれる。それらを活性化するために、一般式Ｘの化合物はまた金属水素化物、例えば、NaH又はKHを使用して脱プロトン化されてもよく、この場合には、塩基又は活性化試薬が存在することは必要ではない。
式VIII及びIXの化合物は商業上入手でき、文献により知られており、又は文献から知られている方法を使用して調製されてもよい。
一般式Ｘの化合物を得る一つの方法は一般式XI
【化８８】
2009510022.tif 000090
【０１１１】
（式中、R2は先に定義されたとおりである）のアルデヒドを溶媒としての無水酢酸中でアルカリ金属酢酸塩、好ましくは酢酸ナトリウム又は酢酸カリウムの存在下で、好適な温度、好ましくは80-130℃でN-アセチルグリシンと反応させることを含む。
主生成物として得られたアズラクトンが単離されないで加水分解されて一般式XII
【化８９】
2009510022.tif 000091
【０１１２】
（式中、R2は先に定義されたとおりである）の化合物を生成する。
また、一般構造式XIII
【化９０】
2009510022.tif 000092
【０１１３】
（式中、R2は先に定義されたとおりである）のエナミドは、一般式XIV
Hal-R2
（式中、R2は先に定義されたとおりであり、かつHalは臭素原子又はヨウ素原子を表す）の化合物と、メチル2-アセチルアミノアクリレートのカップリング反応により得られてもよい。
その反応は好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、1,4-ジオキサン又はアセトニトリル、好ましくはアセトニトリル中で、周囲温度〜120℃、好ましくは50℃〜80℃の温度で、好適な補助塩基、例えば、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミン、好ましくはトリエチルアミン、及び好適な触媒系の存在下で行なわれる。好適な触媒系はパラジウム種、例えば、酢酸パラジウム(II)又はビス（アセトニトリル）-パラジウム-ジクロリド、好ましくは酢酸パラジウム(II)と、好適なホスファンリガンド、例えば、トリフェニル-又はトリス-o-トリル-ホスファン、好ましくはトリス-o-トリル-ホスファンの組み合わせを構成する。
無機酸水溶液、例えば、硫酸、リン酸又は塩酸、好ましくは塩酸の存在下の一般式XII及びXIIIの化合物の更なる反応により、一般式XV
【化９１】
2009510022.tif 000093
【０１１４】
（式中、R2は先に定義されたとおりである）の化合物が得られる。
次いでこれらが好適な還元剤で一般式XVI
【化９２】
2009510022.tif 000094
【０１１５】
（式中、R2は先に定義されたとおりである）の化合物に変換される。
好適な還元剤はアルカリ金属ホウ水素化物、例えば、ホウ水素化ナトリウム又はカリウムである。その他の好適な還元剤はクロロジアルキルボラン、例えば、クロロジシクロヘキシルボランである。キラルのクロロジアルキルボラン、例えば、B-クロロジイソピノカンフェリルボランが使用される場合、一般式XIVの化合物が鏡像体上純粋な形態で単離されてもよい。一般式XIVの化合物から一般式Ｘの化合物を生成する更なる反応はアルコール媒体、好ましくはメタノール又はエタノール中で、好適な酸、例えば、塩酸の存在下で行なわれる。また、その反応はアルコール溶媒、好ましくはメタノール中で塩化チオニルとの反応により行なわれてもよい。
一級もしくは二級アミノ官能基、ヒドロキシ官能基又はヒドロキシカルボニル官能基を含む一般式Ｉの全ての化合物は保護基を備えた前駆体から得られることが好ましい。アミノ官能基の保護基の例として、ベンジルオキシカルボニル基、2-ニトロベンジルオキシカルボニル基、4-ニトロベンジルオキシカルボニル基、4-メトキシ-ベンジルオキシカルボニル基、2-クロロ-ベンジルオキシカルボニル基、3-クロロ-ベンジルオキシカルボニル基、4-クロロ-ベンジルオキシカルボニル基、4-ビフェニリル-α,α-ジメチル-ベンジルオキシカルボニル基もしくは3,5-ジメトキシ-α,α-ジメチル-ベンジルオキシカルボニル基、アルキル部分中に合計１〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、1-メチルプロポキシカルボニル基、2-メチルプロポキシカルボニル基もしくはtert-ブチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロ-(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル基又は9-フルオレニルメトキシカルボニル基或いはホルミル基、アセチル基又はトリフルオロアセチル基が挙げられる。
【０１１６】
ヒドロキシ官能基の保護基の例として、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピル基、tert-ブチルジメチルシリル基もしくはtert-ブチルジフェニルシリル基、tert-ブチル基、ベンジル基、4-メトキシベンジル基又は3,4-ジメトキシベンジル基が挙げられる。
ヒドロキシカルボニル官能基の保護基の例として、合計１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、tert-ブチル基、アリル基、2,2,2-トリクロロエチル基、ベンジル基又は4-メトキシベンジル基が挙げられる。
得られた一般式Ｉの化合物は、それらが好適な塩基性官能基を含む場合には、特に医薬用のために無機酸又は有機酸とのそれらの生理学上許される塩に変換し得る。好適な酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
更に、式Ｉの新規化合物は、それらがカルボン酸官能基を含む場合には、無機塩基又は有機塩基とのそれらの付加塩、特に医薬用のために、それらの生理学上許される付加塩に変換し得る。これに適した塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
本発明は一般式Ｉの化合物が唯一のキラル元素を有する場合にはラセミ体に関する。しかしながら、本件出願はまた一般式Ｉの化合物中に１個より多いキラル元素がある場合に得られる鏡像体の個々のジアステレオマー対又はこれらの混合物だけでなく、上記ラセミ体が構成される個々の光学活性鏡像体を含む。
また、１個以上の水素原子、例えば、１個、２個、３個、４個又は５個の水素原子が重水素により置換されている、本発明の化合物（これらの塩を含む）が本発明の主題に含まれる。
一般式Ｉの新規化合物及びそれらの生理学上許される塩は、それらの選択的CGRP-拮抗特性に基づいて、有益な薬理学的性質を有する。更に、本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製に関する。
上記新規化合物及びそれらの生理学上許される塩はCGRP-拮抗特性を有し、CGRP受容体結合研究で良好なアフィニティーを示す。これらの化合物は以下に記載される薬理学的試験系でCGRP-拮抗特性を示す。
下記の実験を行なってヒトCGRP-受容体に関する上記化合物のアフィニティー及びそれらの拮抗特性を実証した。
【０１１７】
A.SK-N-MC細胞（ヒトCGRP受容体を発現する）による結合研究
SK-N-MC細胞を“ダルベッコ改良イーグル培地”中で培養する。培地を集密培養物から除去する。細胞をPBS緩衝液（ギブコ041-04190M）で２回洗浄し、0.02％のEDTAと混合したPBS緩衝液の添加により脱着し、遠心分離により単離する。“平衡塩溶液”[BSS（単位mM）：NaCl 120, KCl 5.4, NaHCO3 16.2, MgSO4 0.8, NaHPO4 1.0, CaCl2 1.8, D-グルコース5.5, HEPES 30, pH 7.40]20ml中の再懸濁後に、細胞を100xgで２回遠心分離し、BSS中で再懸濁させる。細胞の数を測定した後、ウルトラ-タラックスを使用して細胞を均一にし、10分間にわたって3000xgで遠心分離する。上澄みを捨て、ペレットを１％のウシ血清アルブミン及び0.1％のバシトラシンで濃縮されたトリス緩衝液（10mM トリス, 50mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM EDTA, pH 7.40）中で再度遠心分離し、再懸濁させる（1ml/1000000細胞）。均質にされた産物を-80℃で凍結する。膜製剤はこれらの条件下で６週間以上にわたって安定である。
解凍後に、均一にされた産物をアッセイ緩衝液（50mM トリス, 150mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM EDTA, pH 7.40）で1:10に希釈し、ウルトラ-タラックスで30秒間にわたって均一にする。均一にされた産物230μlを180分間にわたって周囲温度で50pM 125I-ヨードチロシル-カルシトニン-遺伝子関連ペプチド（アメーシャム）及び次第に増大する濃度の試験物質とともに合計容積250μlでインキュベートする。インキュベーションを細胞ハーベスターを使用してポリエチレンイミン（0.1％）で処理されたGF/Bガラス繊維フィルターによる迅速な濾過により終了させる。ガンマカウンターを使用してタンパク質結合放射能を測定する。非特異的結合をインキュベーション中の１μMのヒトCGRP-アルファの存在後の結合放射能と定義する。
コンピュータ補助非線形曲線マッチングを使用して濃度結合曲線を分析する。
前記化合物は記載された試験でIC50値<10000nMを示す。
【０１１８】
B.SK-N-MC細胞中のCGRP拮抗作用
SK-N-MC細胞（百万の細胞）をインキュベーション緩衝液（ハンクスHEPES、1mM 3-イソブチル-1-メチルキサンチン、１％のBSA、pH 7.4）250μlで２回洗浄し、37℃で15分間プレインキュベートする。次第に増大する濃度（10-11〜10-6Ｍ）のアゴニストとしてのCGRP（10μl）、又は更に３〜４種の異なる濃度のその物質の添加後に、その混合物を更に15分間インキュベートする。
次いで細胞内のcAMPを1M HCl 20μlの添加及び遠心分離（2000xg、４℃、15分間）により抽出する。上澄みを液体窒素中で凍結し、-20℃で貯蔵する。
サンプルのcAMP含量をラジオイムノアッセイ（アメーシャム社）により測定し、拮抗作用物質のpA2値をグラフで測定する。
本発明の化合物は10-12〜10-5Ｍの用量範囲で、記載されたin vitro試験モデルでCGRP-拮抗特性を示す。
【０１１９】
指示
それらの薬理学的性質に鑑みて、本発明の化合物及び生理学上許される酸とのこれらの塩はこうして頭痛、特に片頭痛又は群発性頭痛及び緊張性頭痛の急な措置及び予防措置に適している。更に、本発明の化合物はまた下記の疾患に対し顕著な効果を有する：非インスリン依存性真性糖尿病(“NIDDM”)、心血管疾患、モルヒネトレランス、クロストリジウム毒素により生じる下痢、皮膚疾患、特に熱及び放射線誘発皮膚損傷（日焼け、苔せん、痒疹、痒疹性トキシデルミイズ(toxidermies)及び重度のかゆみを含む）、炎症性疾患、例えば、関節の炎症性疾患（骨関節炎、慢性関節リウマチ、神経性関節炎）、汎発性軟組織リウマチ（線維筋痛症）、口粘膜の神経性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、過度の血管拡張及びその結果としての組織への減少された血液供給により伴われる疾患、例えば、ショック及び敗血症、慢性の痛み、例えば、糖尿病性神経障害、化学療法により誘発される神経障害、HIV誘発神経障害、ヘルペス後の神経障害、組織トラウマにより誘発される神経障害、三叉神経痛、側頭下顎骨機能不全、CRPS（複合局所痛症候群）、背中痛及び内蔵疾患、例えば、刺激性腸症候群 (IBS)及び炎症性腸症候群。加えて、本発明の化合物は一般の痛み軽減効果を有する。閉経期のエストロゲン不足婦人及び前立腺癌のホルモン治療患者並びに去勢した男性の血管拡張及び増大された血流により生じる顔面潮紅の症候が予防措置能及び急の措置能で本件出願のCGRPアンタゴニストにより有利に影響され、この治療アプローチは副作用の不在によりホルモン置換とは区別される。
【０１２０】
本発明の化合物は片頭痛及び群発性頭痛の急の措置及び予防措置、刺激性腸症候群(IBS)の治療並びにエストロゲン不足婦人の顔面潮紅の予防措置及び急の措置に適していることが好ましい。
相当する効果を得るのに必要とされる用量は静脈内又は皮下に投与される場合には体重1kg当り都合良くは0.0001〜3mg、好ましくは体重1kg当り0.01〜1mgであり、また経口、鼻内又は吸入により投与される場合には体重1kg当り0.01〜10mg、好ましくは体重1kg当り0.1〜10mgであり、夫々の場合に１日１〜３回投与される。
CGRPアンタゴニスト及び／又はCGRP放出インヒビターによる治療が通常のホルモン置換の補充として施される場合、先に明記された用量を減少することが推奨でき、その場合、用量は上記下限の1/5から明記された上限の1/1までであってもよい。
更に、本発明は抗体の産生及び精製（アフィニティークロマトグラフィーによる）に有益なアジュバントとしての本発明の化合物の使用だけでなく、例えば、トリチウムによる接触水素化又はトリチウムによるハロゲン原子の置換による好適な前駆体のトリチウム化による好適な放射能標識後に、RIAアッセイ及びELISAアッセイにおける使用、及び神経伝達物質研究における診断又は分析アジュバントとしての使用に関する。
【０１２１】
組み合わせ
組み合わせに使用し得る活性物質のカテゴリーとして、例えば、制吐薬、消化管機能改善薬、神経弛緩薬、抗欝薬、ニューロキニンアンタゴニスト、抗痙攣薬、ヒスタミン-H1-受容体アンタゴニスト、β-ブロッカー、α-アゴニスト及びα-アンタゴニスト、エルゴットアルカロイド、軽鎮痛薬、非ステロイド抗炎症薬、コルチコステロイド、カルシウムアンタゴニスト、5-HT1B/1D-アゴニスト又はその他の抗片頭痛薬が挙げられ、これらは一種以上の通常の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの好適な混合物と一緒に通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、計量投薬エアロゾル又は座薬に製剤化されてもよい。
こうして、上記組み合わせに使用し得るその他の活性物質として、例えば、非ステロイド抗炎症薬アセクロフェナック、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン（パラセタモール）、アザチオプリン、ジクロフェナック、ジフルニサール、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、レフルノミド、ロルノキシカム、メタフェナム酸、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、ゾメピラック又はこれらの医薬上許される塩だけでなく、メロキシカム及びその他の選択的COX2-インヒビター、例えば、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ及びセレコキシブだけでなく、プロスタグランジン合成の先の段階又は後の段階を抑制する物質又はプロスタグランジン受容体アンタゴニスト、例えば、EP2-受容体アンタゴニスト及びIP-受容体アンタゴニストが挙げられる。
【０１２２】
また、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、メトクロプラミド、ドムペリドン、ジフェンヒドラミン、シクリジン、プロメタジン、クロルプロマジン、ビガバトリン、チモロール、イソメテプテン、ピゾチフェン、ボトックス、ガバペンチン、プレガバリン、デュロキセチン、トピラメート、リボフラビン、モンテルカスト、リシノプリル、ミカルジス、プロクロロペラジン、デキサメタゾン、フルナリジン、デクストロプロポキシフェン、メペリジン、メトプロロール、プロプラノロール、ナドロール、アテノロール、クロニジン、インドラミン、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロエート、アミトリプチリン、イミプラミン、ベンラファキシン、リドカイン又はジルチアゼム並びにその他の5-HT1B/1D-アゴニスト、例えば、アルモトリプタン、アビトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン及びゾルミトリプタンを使用することが可能である。
更に、CGRP-アンタゴニストはバニロイド受容体アンタゴニスト、例えば、VR-1アンタゴニスト、グルタメート受容体アンタゴニスト、例えば、mGlu5受容体アンタゴニスト、mGlu1受容体アンタゴニスト、iGlu5受容体アンタゴニスト、AMPA受容体アンタゴニスト、プリン受容体ブロッカー、例えば、P2X3アンタゴニスト、NO-シンターゼインヒビター、例えば、INOSインヒビター、カルシウムチャンネルブロッカー、例えば、PQ-型ブロッカー、N-型ブロッカー、カリウムチャンネルオープナー、例えば、KCNQチャンネルオープナー、ナトリウムチャンネルブロッカー、例えば、PN3チャンネルブロッカー、NMDA受容体アンタゴニスト、酸検知イオンチャンネルアンタゴニスト、例えば、ASIC3アンタゴニスト、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、例えば、B1受容体アンタゴニスト、カンナビノイド受容体アゴニスト、例えば、CB2アゴニスト、CB1アゴニスト、ソマトスタチン受容体アゴニスト、例えば、sst2受容体アゴニストとともに加えられてもよい。
これらの活性物質についての用量は適当に通常推奨される用量の1/5から通常推奨される用量の1/1まで、例えば、スマトリプタン20〜100mgである。
【０１２３】
製剤
本発明に従って調製された化合物は静脈内経路、皮下経路、筋肉内経路、動脈内経路、直腸内経路、鼻内経路、吸入、局所、経皮又は経口によりそれら自体で、又は必要により片頭痛の治療のためのその他の活性物質と組み合わせて投与されてもよく、エアロゾル製剤が吸入に特に適している。これらの組み合わせは同時又は逐次に投与されてもよい。
投与に適した形態は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、シロップ、エマルション又は吸入可能な粉末もしくはエアロゾルである。夫々の場合の一種以上の医薬有効化合物の含量は全組成物の0.1〜90重量％、好ましくは0.5〜50重量％の範囲、即ち、以下に明記される用量範囲を得るのに充分である量であるべきである。
製剤は錠剤の形態で、粉末、カプセル（例えば、硬質ゼラチンカプセル）中の粉末として、又は溶液もしくは懸濁液として経口で投与されてもよい。吸入により投与される場合、活性物質組み合わせは粉末、水性もしくは水-エタノール性溶液として、又は噴射剤ガス製剤を使用して投与されてもよい。
それ故、医薬製剤は上記好ましい実施態様の一種以上の式Ｉの化合物の含量を特徴とすることが好ましい。
式Ｉの化合物が経口投与されることが特に好ましく、それらが１日１回又は２回投与されることがまた特に好ましい。好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
【０１２４】
従って、被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を得、又は不適合性を阻止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップは更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。好適な座薬は、例えば、この目的に用意した担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成無機粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
経口投与のために、錠剤は、勿論、上記担体は別にして、種々の添加剤、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤製造方法に同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
また、式Ｉの化合物が吸入により投与されることが好ましく、それらが１日１回又は２回投与されることが特に好ましい。この目的のために、式Ｉの化合物は吸入に適した形態で入手できるようにされるべきである。吸入可能な製剤として、吸入可能な粉末、噴射剤を含む計量投薬エアロゾル又は無噴射剤の吸入可能な溶液（これらは必要により通常の生理学上許される賦形剤と混在してもよい）が挙げられる。
本発明の範囲内で、無噴射剤の吸入可能な溶液という用語はまた濃厚物又は無菌のすぐ使用できる吸入可能な溶液を含む。本発明に従って使用し得る製剤が明細書の次の部分に更に詳しく記載される。
【０１２５】
吸入可能な粉末
式Ｉの化合物が生理学上許される賦形剤と混在する場合、下記の生理学上許される賦形剤が本発明の吸入可能な粉末を調製するのに使用されてもよい：単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖及び多糖類（例えば、デキストラン）、ポリアルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの賦形剤の互いの混合物。単糖類又は二糖類が使用されることが好ましいが、ラクトース又はグルコースの使用がそれらの水和物の形態で特に好ましいが、排他的ではない。本発明の目的のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。粉砕及び微粉砕そして最後に成分を一緒に混合することによる本発明の吸入可能な粉末の調製方法は従来技術から知られている。
【０１２６】
噴射剤含有吸入可能なエアロゾル
本発明に従って使用し得る噴射剤ガスを含む吸入エアロゾルは噴射剤ガスに溶解された、又は分散された形態のＩを含み得る。吸入エアロゾルを調製するのに使用し得る噴射剤ガスは従来技術から知られている。好適な噴射剤ガスは炭化水素、例えば、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、例えば、好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体の中から選ばれる。上記噴射剤ガスはそれら自体で、又はこれらの混合物で使用されてもよい。特に好ましい噴射剤ガスはTG134a（1,1,1,2-テトラフルオロエタン）、TG227（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン）及びこれらの混合物から選ばれたフッ素化アルカン誘導体である。本発明の使用の範囲内で使用される噴射剤推進吸入エアロゾルはまたその他の成分、例えば、補助溶媒、安定剤、表面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びpH調節剤を含んでもよい。全てのこれらの成分が当業界で知られている。
【０１２７】
無噴射剤の吸入可能な溶液
式Ｉの化合物は無噴射剤の吸入可能な溶液及び吸入可能な懸濁液を調製するのに本発明に従って使用されることが好ましい。この目的に使用される溶媒として、水溶液又はアルコール溶液、好ましくはエタノール溶液が挙げられる。溶媒は水それ自体又は水とエタノールの混合物であってもよい。溶液又は懸濁液は好適な酸を使用して２〜７、好ましくは２〜５のpHに調節される。pHは無機酸又は有機酸から選ばれた酸を使用して調節されてもよい。特に好適な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。また、活性物質の一種と酸付加塩を既に生成した酸を使用することが可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望により、上記酸の混合物が、特にそれらの酸性化品質に加えて、例えば、風味料、酸化防止剤又は錯生成剤のようにその他の性質を有する酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合に、使用されてもよい。本発明によれば、塩酸を使用してpHを調節することが特に好ましい。
補助溶媒及び／又はその他の賦形剤が本発明の目的に使用される無噴射剤の吸入可能な溶液に添加されてもよい。好ましい補助溶媒はヒドロキシル基又はその他の極性基を含むもの、例えば、アルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この文脈中の賦形剤及び添加剤という用語は活性物質ではないが、活性物質製剤の定性的性質を改良するために薬理学上好適な溶媒中で一種以上の活性物質とともに製剤化し得るあらゆる薬理学上許される物質を表す。これらの物質は薬理学的効果を有さず、又は所望の治療に関して、認められる薬理学的効果を有さず、もしくは少なくとも望ましくない薬理学的効果を有しないことが好ましい。賦形剤及び添加剤として、例えば、表面活性剤、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、その他の安定剤、錯生成剤、酸化防止剤及び／又は防腐剤（これらは完成医薬製剤の貯蔵寿命を保証又は延長する）、風味料、ビタミン及び／又は当業界で知られているその他の添加剤が挙げられる。また、添加剤として、薬理学上許される塩、例えば、等張剤としての塩化ナトリウムが挙げられる。好ましい賦形剤として、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸（但し、それがpHを調節するのに既に使用されなかったことを条件とする）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び同様のビタミン又は人体中で生じるプロビタミンが挙げられる。防腐剤は病原体による汚染から製剤を保護するのに使用し得る。好適な防腐剤は当業界で知られているもの、特に従来技術から知られている濃度のセチルピリジニウムクロリド、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸塩、例えば、安息香酸ナトリウムである。
【実施例】
【０１２８】
原則として、IR、1H-NMR及び質量スペクトルを調製された化合物について得た。特にことわらない限り、チャンバー飽和を用いないで既製TLCシリカゲルプレート60F254（E.メルク、ダルムスタット、品目No.1.05714）を使用してRf値を測定する。
マチェリイ-ナゲル（デュレン、品目No.802021）製既製ポリグラム・アロックスN/UV254TLCフィルム（0.2mmの酸化アルミニウムで被覆された）を使用して見出しポリグラム-アロックスの下の測定されたRf値を得る。
溶離剤について示された比は特別な溶媒の容積による単位に関する。NH3について明記された容積による単位は水中のNH3の濃縮溶液に関する。
特にことわらない限り、反応溶液を処理するのに使用される酸、塩基及び塩溶液は明記された濃度の水系である。
ミリポア製シリカゲル（MATREXTM、35-70μｍ）をクロマトグラフィー精製に使用する。
ICNバイオメディカルズ（エシュウェーゲ、品目番号02090）製酸化アルミニウム（アロックス）をクロマトグラフィー精製に使用する。製造業者の指示に従って、必要とされる活性段階を使用前に得る。
示されたHPLCデータを下にリストされるパラメーターのもとに測定する。
方法Ａ：
【０１２９】
2009510022.tif 000095
分析カラム：ゾルバックスカラム（アギレント・テクノロジーズ）、SB（ステーブル・ボンド）C18；3.5μｍ；4.6x75mm；カラム温度：30℃；流量：0.8mL/分；注入容積：５μＬ；254nmにおける検出
方法Ｂ：
【０１３０】
2009510022.tif 000096
分析カラム：ゾルバックスカラム（アギレント・テクノロジーズ）、SB（ステーブル・ボンド）C18；3.5μｍ；4.6x75mm；カラム温度：30℃；流量：1.6mL/分；注入容積：５μＬ；254nmにおける検出
方法Ｃ：
【０１３１】
2009510022.tif 000097
分析カラム：ゾルバックスカラム（アギレント・テクノロジーズ）、SB（ステーブル・ボンド）C18；3.5μｍ；4.6x75mm；カラム温度：30℃；流量：1.6mL/分；注入容積：５μＬ；254nmにおける検出
方法Ｄ：
【０１３２】
2009510022.tif 000098
分析カラム：シンメトリイC8ウォーターズ−4.6X150mm；５ミクロン、流量：1.3ml/分、カラム温度：25℃、254nmにおける検出
分取HPLC精製では、原則として分析HPLCデータを集めるのに使用したのと同じ勾配を使用する。
生成物を質量制御のもとに集め、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥する。
配置に関する情報の不在では、純粋な鏡像体が含まれるか否か又は部分もしくは完全ラセミ化が起こったか否かは明らかではない。
【０１３３】
下記の略号を試験の記載に使用する。
Cyc     シクロヘキサン
DCM     ジクロロメタン
DIPE    ジイソプロピルエーテル
DMF     N,N-ジメチルホルムアミド
EtOAc   酢酸エチル
EtOH    エタノール
HATU    O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ-ホスフェート
AcOH    酢酸
i.vac.  真空で（真空下で）
MCPBA   m-クロロ過安息香酸
MeOH    メタノール
NaOAc   酢酸ナトリウム
PE      石油エーテル
RT      室温
【０１３４】
TBME    tert-ブチルメチルエーテル
TBTU    O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート
TFA     トリフルオロ酢酸
THF     テトラヒドロフラン
アミンA1
[1,4']ビピペリジニル-4-カルボニトリル
【化９３】
2009510022.tif 000099
【０１３５】
A1a)  tert.ブチル4-シアノ-[1,4']ビピペリジニル-1'-カルボキシレート
NaBH(OAc)3 6.09g（27.3ミリモル）をDCM400mL中のtert.ブチル4-オキソ-ピペリジン-1-カルボキシレート5.44g（27.3ミリモル）、4-シアノピペリジン3.00g（27.2ミリモル）及びAcOH1.6mL（28.0ミリモル）の、０℃に冷却した、懸濁液に回分添加し、その反応混合物を室温まで温めながら、一夜撹拌した。水400mLを添加し、その混合物をクエン酸で酸性にした。有機相を分離し、水相を飽和NaHCO3溶液でアルカリ性にし、DCMで徹底的に抽出した。合わせた有機相を真空で蒸発により濃縮した。残渣を少量のDIPEで結晶化した。
収量: 7.1 g (理論値の89%)
ESI-MS: (M+H)+ = 294
A1b)  [1,4']ビピペリジニル-4-カルボニトリル
TFA10mLをDCM100mL中のtert.ブチル4-シアノ-[1,4']ビピペリジニル-1'-カルボキシレート7.1g（24.2ミリモル）の懸濁液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その混合物を真空で蒸発させ、残渣を少量のEtOHに吸収させ、エーテル性HClと合わせた。沈殿した塩を濾過し、乾燥させた。生成物をビス塩酸塩として得た。
収量: 3.6 g (理論値の56%)
ESI-MS: (M+H)+ = 194
アミンA2
[1,4']ビピペリジニル-4-イルアセテート
【化９４】
2009510022.tif 000100
【０１３６】
A2a)  1'-ベンジル-[1,4']ビピペリジニル-4-オール
チタン(IV)-イソプロポキシド25.7mL（87.4ミリモル）を1-ベンジル-ピペリジン-4-オン１5.0mL（79.3ミリモル）及び4-ヒドロキシ-ピペリジン8.0g（79.3ミリモル）の混合物に滴下して添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。それをEtOH150mLで希釈し、NaBH3CNを回分添加した。添加が終了した後、その反応混合物を室温で70時間撹拌した。水60mLを添加し、不溶性成分をセライトにより濾別し、濾液を真空で蒸発させた。更なる精製をクロマトグラフィー（シリカゲル、DCM/MeOH/NH3 80:20:1）により行なった。
収量: 17.1 g (理論値の79%)
ESI-MS: (M+H)+ = 275
Rf =0.51 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 80:20:1)
A2b)  1'-ベンジル-[1,4']ビピペリジニル-4-イルアセテート
無水酢酸30mL中の1'-ベンジル-[1,4']ビピペリジニル-4-オール1.5g（5.47ミリモル）の溶液を１時間にわたって50℃（浴温度）に加熱した。その混合物を真空で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5）により精製した。
収量: 1.46 g (理論値の84%)
ESI-MS: (M+H)+ = 317
Rf =0.43 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
A2c)  [1,4']ビピペリジニル-4-イルアセテート
MeOH20mL中の1'-ベンジル-[1,4']ビピペリジニル-4-イル-アセテート1.4g（4.42ミリモル）及び10％のPd/C200mgの懸濁液を８時間にわたって室温で、そして３時間にわたって40℃で３バールの水素圧力で水素化した。次いで10％のPd/C更に200mgを添加し、その反応混合物を更に６時間にわたって水素化した。反応を完結するために、Pd(OH)2 200mgを添加し、その混合物を更に12時間にわたって水素化した。触媒を吸引濾過により除去し、濾液を蒸発させた。生成物を粘稠な油として得た。
収量: 1.00 g (理論値の100%)
ESI-MS: (M+H)+ = 227
保持時間 (HPLC-MS): 0.5 分 (方法 B)
アミンA3
4-メトキシ-[1,4']ビピペリジニル
【化９５】
2009510022.tif 000101
【０１３７】
A3a)  1'-ベンジル-4-メトキシ-[1,4']ビピペリジニル
窒素雰囲気下で、AcOH2.4mL（43.4ミリモル）をDCM200mL中の4-メトキシ-ピペリジン5.00g（43.4ミリモル）及び1-ベンジル-ピペリジン-4-オン9.30mL（52.1ミリモル）の、０℃に冷却された、溶液に添加し、その反応混合物をこの温度で２時間撹拌し、次いでNaBH(OAc)3 19.3g（91.2ミリモル）と回分式で合わせた。添加が終了した後、その混合物を室温で一夜撹拌し、その反応溶液を30％のK2CO3溶液でアルカリ性にし、DCM200mLと合わせた。有機相を分離し、15％のK2CO3溶液で洗浄し、真空で蒸発させた。油状残渣をメタノール性HCl（1.25M）で酸性にし、真空で蒸発により濃縮し、残渣をEtOHに吸収させ、沈殿した生成物を吸引濾過し、PEですり砕き、濾過し、乾燥させた。生成物をビス-塩酸塩として得た。
収量：  2.1g（理論値の13％）
A3b)  4-メトキシ-[1,4']ビピペリジニル
MeOH50mL及び水20mL中の1'-ベンジル-4-メトキシ-[1,4']ビピペリジニル2.1g（5.87ミリモル）及び10％のPd/C1.0gの懸濁液を８時間にわたって室温で３バールの水素圧力で水素化した。触媒を吸引濾過により除去し、濾液を真空で蒸発により濃縮し、残渣をジエチルエーテルですり砕き、吸引濾過し、乾燥させた。
収量: 1.50 g (理論値の94%)
ESI-MS: (M+H)+ = 199
アミンA4
1-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-ピペラジン
【化９６】
2009510022.tif 000102
【０１３８】
A4a)  1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1λ6-チオピラン-4-オン
EtOAc50mL中のテトラヒドロチオピラン-4-オン5.3g（45.6ミリモル）の溶液を50℃に加熱した。この温度で、過酢酸溶液（AcOH中30％）18.6mL（110ミリモル）を徐々に滴下して添加し、その間氷浴を使用してその温度を50-55℃に保った。添加が終了した後、その反応混合物を室温に冷却し、その時間中に沈殿を生成した。これを吸引濾過し、乾燥させた。生成物を精製しないで更に反応させた。
収量: 6.70 g (理論値の99%, 純度 80%)
EI-MS: (M)+ = 148
Rf =0.50 (シリカゲル, EtOAc)
A4b)  1-ベンジル-4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-ピペラジン
イソプロパノール140mL中の1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1λ6-チオピラン-4-オン5.1g（27.5ミリモル、純度80％）、1-ベンジル-ピペラジン7.0mL（40.3ミリモル）及びモレキュラーシーブA3 30gの懸濁液をスパチュラ先端の量のp-トルエンスルホン酸と合わせ、７時間還流した。モレキュラーシーブを濾別し、その反応溶液をNaBH(OAc)3 8.0g（37.7ミリモル）と合わせ、室温で一夜撹拌した。NaBH4 1gをその反応溶液に添加し、その混合物を２時間にわたって60℃に加熱し、水と混合し、次いで濾過した。濾液を4M HClで酸性にし、真空でイソプロパノールから除き、飽和NaHCO3溶液でアルカリ性にし、EtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発により濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（Alox、活性段階II-III、EtOAc）により精製した。
収量: 0.64 g (理論値の7%)
ESI-MS: (M+H)+ = 309
Rf =0.50 (ポリグラム-Alox, EtOAc)
【０１３９】
A4c)  1-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-ピペラジン
MeOH30mL中の1-ベンジル-4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-ピペラジン0.57g（1.85ミリモル）及び10％のPd/C300mgの懸濁液を50℃で3.5kg/cm2（50psi）の水素圧力で10時間にわたって水素化した。触媒を吸引濾過により除去し、濾液を真空で蒸発により濃縮した。生成物を精製しないで更に反応させた。
収量: 0.38 g (理論値の94%)
ESI-MS: (M+H)+ = 219
アミンA5
1-メチル-4-(4-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン
【化９７】
2009510022.tif 000103
【０１４０】
A5a)  1-ベンジル-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-4-カルボニトリル
MeOH50mL中の1-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-カルボニトリル10.0g（45.3ミリモル）及びN-メチル-ピペラジン6.0mL（53.6ミリモル）の溶液を６時間還流した。その混合物を真空で約25mLまで蒸発させ、その時間中に沈殿を生成した。氷水50mLを添加し、沈殿を濾過し、40℃で乾燥させた。
収量: 11.5 g (理論値の85%)
ESI-MS: (M+H)+ = 299
Rf =0.58 (ポリグラム-Alox, PE/EtOAc 1:1)
A5b)  1-(1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-4-イル)-4-メチル-ピペラジン
メチルマグネシウムクロリド溶液10mL（30ミリモル、THF中3M）を室温で乾燥THF50mL中の1-ベンジル-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-4-カルボニトリル3.0g（10.1ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を２時間撹拌した。それを飽和NH4Cl溶液と合わせ、10分間撹拌し、ジエチルエーテルで徹底的に抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をクロマトグラフィー（Alox、活性段階II-III、勾配DCM/MeOH100:1→50:1）により精製した。
収量: 1.01 g (理論値の33%)
ESI-MS: (M+H)+ = 288
【０１４１】
A5c)  1-メチル-4-(4-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン
MeOH25mL中の1-(1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-4-イル)-4-メチル-ピペラジン0.99g（3.27ミリモル）及び10％のPd/C200mgの懸濁液を50℃で3.5kg/cm2（50psi）の水素圧力で２時間水素化した。その反応を完結するために、触媒更に200mgを添加し、その反応混合物を更に22時間にわたって60℃で3.5kg/cm2（50psi）の水素圧力で水素化した。触媒を濾別し、濾液を蒸発、乾燥させた。生成物を精製しないで更に反応させた。
収量: 0.56 g (理論値の87%)
ESI-MS: (M+H)+ = 198
アミンA6
4-(4-メチル-ピペリジン-4-イル)-モルホリン
【化９８】
2009510022.tif 000104
【０１４２】
A6a)  1-ベンジル-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-4-カルボニトリル
MeOH30mL中の1-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-カルボニトリル5.25g（23.8ミリモル）及びモルホリン2.2mL（25.2ミリモル）の溶液を６時間還流した。その混合物を真空で蒸発、乾燥させ、その間に生成物を結晶の形態で得た。
収量: 6.9 g (理論値の100%)
ESI-MS: (M+H)+ = 286
A6b)  4-(1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-4-イル)-モルホリン
実施例A5bと同様にして1-ベンジル-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-4-カルボニトリル6.88g（23.6ミリモル）及びメチルマグネシウムクロリド溶液25mL（75ミリモル、THF中3M）から調製した。
収量: 3.0 g (理論値の44%)
ESI-MS: (M+H)+ = 275
Rf =0.6 (ポリグラム-Alox, DCM/MeOH 50:1)
【０１４３】
A6c)  4-(4-メチル-ピペリジン-4-イル)-モルホリン
MeOH50mL中の4-(1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-4-イル)-モルホリン3.0g（10.4ミリモル）及び10％のPd/C150mhの懸濁液を50℃で3.5kg/cm2（50psi）の水素圧力で２時間水素化した。濃HCl 1mLを添加し、その混合物を更に18時間にわたって50℃で3.5kg/cm2（50psi）の水素圧力で水素化した。触媒を濾別し、濾液を蒸発、乾燥させた。塩酸塩として得られた生成物を、精製しないで更に反応させた。
収量: 2.4 g (理論値の94%)
ESI-MS: (M+H)+ = 185
アミン７
エチル3-[4,4']ビピペリジニル-1-イル-プロピオネート
【化９９】
2009510022.tif 000105
【０１４４】
A7a)  tert.ブチル1'-(2-エトキシカルボニル-エチル)-[4,4']ビピペリジニル-1-カルボキシレート
エチルアクリレート4.4mL（40.6ミリモル）をEtOH100mL中のtert.ブチル[4,4']ビピペリジニル-1-カルボキシレート10.0g（37.3ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を２時間還流した。その反応を完結するために、エチルアクリレート更に1mL（9.2ミリモル）を添加し、その混合物を１時間還流し、室温で一夜放置した。溶媒を真空で除いた。粗生成物を精製しないで更に反応させた。
収量: 14.0 g (理論値の100%)
ESI-MS: (M+H)+ = 369
A7b)  エチル3-[4,4']ビピペリジニル-1-イル-プロピオネート
TFA28mLをDCM250mL中の実施例A7aの粗生成物14.0gの溶液に滴下して添加し、その反応混合物を室温で４時間撹拌した。その混合物を真空で蒸発させ、残渣をDCM200mLに吸収させ、この溶液を水120mL中のNa2CO3 20gの溶液に回分添加した。有機相を分離し、水相をDCMでもう２回抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣を乾燥させ、更に精製しないで反応させた。
収量: 8.8 g (理論値の88%)
ESI-MS: (M+H)+ = 269
アミンA8
エチル3-[1,4']ビピペリジニル-4-イル-プロピオネート
【化１００】
2009510022.tif 000106
【０１４５】
A8a)  tert.ブチル4-(2-メトキシカルボニル-エチル)-[1,4']ビピペリジニル-1'-カルボキシレート
THF50mL中のメチル3-ピペリジン-4-イル-プロピオネート（塩酸塩として使用した）4.00g（19.3ミリモル）及びtert.ブチル4-オキソ-ピペリジン-1-カルボキシレート3.85g（19.3ミリモル）の溶液をAcOHでpH5に調節し、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。NaBH(OAc)3 5.15g（24.3ミリモル）を冷却しながら回分添加し、その反応溶液を室温で一夜撹拌した。30％のK2CO3溶液90mLを滴下して添加し、その混合物をEtOAcで徹底的に抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、生成物を精製しないで更に反応させた。
収量: 5.4 g (理論値の79%)
ESI-MS: (M+H)+ = 355
Rf =0.63 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)
【０１４６】
A8b)  エチル3-[1,4']ビピペリジニル-4-イル-プロピオネート
エタノール性HCl（1.25M）150mL中のtert.ブチル4-(2-メトキシカルボニル-エチル)-[1,4']ビピペリジニル-1'-カルボキシレート5.4g（15.2ミリモル）の溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空で殆ど除き、生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。ビス-塩酸塩として得られた生成物を精製しないで更に反応させた。
収量: 2.3 g (理論値の44%)
ESI-MS: (M+H)+ = 269
保持時間 (HPLC-MS): 1.2 分 (方法 B)
アミンA9
エチル4-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブタノエート
【化１０１】
2009510022.tif 000107
【０１４７】
A9a)  エチル4-[4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタノエート
THF70mL中の1-ベンジル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン3.11g（12.0ミリモル）及び4-オキソ-ブタン酸7.5mL（12.0ミリモル、水中15％）の溶液をAcOHでpH5に調節し、室温で１時間撹拌した。氷で冷却しながら、NaBH(OAc)3 5.35g（24.0ミリモル）を回分添加し、次いでその混合物を室温で一夜撹拌した。30％のK2CO3溶液80mLを15分以内にその反応混合物に滴下して添加し、添加が終了した後に、この混合物をEtOAcで２回洗浄した。水相を真空で半分まで蒸発させ、1M KHSO4溶液で中和し、生成した沈殿を吸引濾過し、濾液をEtOAcで再度洗浄し、水相を真空で蒸発により濃縮した。エタノール性HCl（1.25M）150mLを添加し、その混合物を室温で一夜撹拌した。その混合物を真空で蒸発させ、残渣を少量の15％のK2CO3溶液に吸収させ、EtOAcで徹底的に抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣を精製しないで更に反応させた。
収量: 2.9 g (理論値の65%)
ESI-MS: (M+H)+ = 374
A9b)  エチル4-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブタノエート
MeOH60mL中のエチル4-[4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタノエート2.9g（7.76ミリモル）及び10％のPd/C300mgの懸濁液を室温で3.5kg/cm2（50psi）の水素圧力で24時間水素化した。触媒を濾別し、その混合物を真空で蒸発させ、残渣を少量のDIPE及びイソプロパノールに吸収させ、1,4-ジオキサン中の4M HClと合わせた。沈殿したビス-塩酸塩を分離し、乾燥させた。
収量: 2.5 g (理論値の90%)
ESI-MS: (M+H)+ = 284
保持時間 (HPLC-MS): 0.7 分 (方法 B)
アミンA10
エチル3-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-プロピオネート
【化１０２】
2009510022.tif 000108
【０１４８】
A10a) エチル3-[4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-プロピオネート
エチルアクリレート5.5mL（50.8ミリモル）を乾燥EtOH120mL中の1-ベンジル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン11.7g（44.9ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を１時間還流し、次いで室温で一夜撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をオイルポンプ真空下で１時間乾燥させた。粗生成物を精製しないで更に反応させた。
収量: 16.5 g (理論値の99%)
ESI-MS: (M+H)+ = 360
A10b) エチル3-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-プロピオネート
EtOH200mL中の実施例A10aからの粗生成物16.5g及び10％のPd/C1.6gの懸濁液を４時間にわたって50℃で3.5kg/cm2（50psi）の水素圧力で水素化した。触媒を吸引濾過により除去し、濾液を約120mLまで蒸発させ、エタノール性HCl（1.3M）72mLと合わせた。生成した沈殿を吸引濾過し、真空で乾燥させた。
生成物をビス-塩酸塩として得た。
収量: 12.6 g (理論値の83%)
ESI-MS: (M+H)+ = 270
アミンA11
エチル3-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-プロピオネート
【化１０３】
2009510022.tif 000109
【０１４９】
A11a) エチル3-[4-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-プロピオネート
エチルジイソプロピルアミン12.5mL（73.0ミリモル）及びエチルアクリレート5.0mL（46.1ミリモル）をEtOH40mL中の1-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン（ビス-塩酸塩として使用した）11.0g（33.2ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を３時間にわたって90℃（浴温度）に加熱した。冷却後に、その混合物を水と合わせ、EtOAcで徹底的に抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、DCM/EtOH/NH3 100:10:1）により精製した。
収量: 6.8 g (理論値の56%)
ESI-MS: (M+H)+ = 360
Rf =0.64 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 90:9:1)
A11b) エチル3-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-プロピオネート
EtOH100mL中のエチル3-[4-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-プロピオネート5.13g（14.3ミリモル）及び10％のPd/C1.0gの懸濁液を２時間にわたって50℃で3.5kg/cm2（50psi）の水素圧力で水素化した。触媒を濾別し、濾液を蒸発、乾燥させた。油状生成物を精製しないで更に反応させた。
収量: 3.6 g (理論値の93%)
ESI-MS: (M+H)+ = 270
アミンA12
エチル（[1,4']ビピペリジニル-4-イルオキシ）-アセテート
【化１０４】
2009510022.tif 000110
【０１５０】
A12a) ベンジル4-tert-ブトキシカルボニルメトキシ-[1,4']ビピペリジニル-1'-カルボキシレート
NaBH(OAc)3 2.90g（13.3ミリモル）をTHF30mL中のtert.ブチル4-オキソ-ピペリジン-1-カルボキシレート2.58g（11.1ミリモル）及びtert.ブチル（ピペリジン-4-イルオキシ）-アセテート2.80g（12.4ミリモル）の溶液に回分添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。1M NaOH 50mLを添加し、その混合物を室温で１時間撹拌し、EtOAcで徹底的に抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をクロマトグラフィー（Alox、活性段階II-III、DCM/MeOH100:1）により精製した。
収量: 3.1 g (理論値の65%)
ESI-MS: (M+H)+ = 433
A12b) tert.ブチル（[1,4']ビピペリジニル-4-イルオキシ）-アセテート
MeOH60mL中のベンジル4-tert-ブトキシカルボニルメトキシ-[1,4']ビピペリジニル-1'-カルボキシレート3.08g（7.12ミリモル）及び10％のPd/C300mgの懸濁液を50℃で3.5kg/cm2（50psi）の水素圧力で２時間にわたって水素化した。触媒を吸引濾過により除去し、濾液を蒸発、乾燥させた。残っている油を精製しないで更に反応させた。
収量: 2.15 g (理論値の99%)
ESI-MS: (M+H)+ = 299 
【０１５１】
A12c) エチル（[1,4']ビピペリジニル-4-イルオキシ）-アセテート
EtOH1mL中のtert.ブチル（[1,4']ビピペリジニル-4-イルオキシ）-アセテート100mg（0.33ミリモル）の溶液を加熱しながらエタノール性HCl 2mLと合わせ、その混合物を更に２時間還流し、室温で一夜放置した。生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。
収量: 71 mg (理論値の63%)
ESI-MS: (M+H)+ = 271 
実施例１
(R)-1-ヘプチルカルバモイル-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１０５】
2009510022.tif 000111
【０１５２】
1a) 2-ベンジルオキシ-5-ブロモ-1,3-ジメチルベンゼン
K2CO3 39.9g（286ミリモル）をDMF500mL中の2,6-ジメチル-4-ブロモフェノール50.0g（249ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を20分間撹拌した。次いで塩化ベンジル34.0mL（286ミリモル）を徐々に滴下して添加し、その反応混合物を３時間にわたって100℃の浴温度で撹拌した。反応が終了した後、その混合物を水500mLに注ぎ、EtOAcで徹底的に抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発により濃縮した。
収量:定量的
GC-MS: (M+) = 290/292 (Br)
Rf =0.87 (シリカゲル, Cyc/EtOAc 3:1)
1b) メチル2-アセチルアミノ-3-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-アクリレート
窒素雰囲気下で、トリエチルアミン420mL及びアセトニトリル200mL中の2-ベンジルオキシ-5-ブロモ-1,3-ジメチルベンゼン40.0g（137ミリモル）及びメチル2-アセチルアミノ-アクリレート24.1g（165ミリモル）の混合物をトリ-o-トリル-ホスフェート3.5g（11.2ミリモル）及びPd(OAc)2 2.5g（11.1ミリモル）と合わせ、80℃で18時間撹拌した。沈殿を吸引濾過し、濾液を真空で蒸発により濃縮し、DCM800mL及び水800mLと合わせた。有機相を分離し、Na2SO4で吸引濾過し、溶媒を真空で除き、残渣をEtOAcとともに撹拌し、吸引濾過し、真空で乾燥させた。
収量: 31.1 g (理論値の64%)
ESI-MS: (M+H)+ = 354
保持時間 (HPLC-MS): 8.6 分 (方法 A)
【０１５３】
1c) 3-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸
1,4-ジオキサン150mL中のメチル2-アセチルアミノ-3-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-アクリレート31.1g（88.1ミリモル）を4M HCl 125mLと合わせ、７時間還流し、室温で一夜撹拌した。沈殿を吸引濾過し、水洗し、真空乾燥カップボード中で45℃で乾燥させた。
収量: 14.3 g (理論値の54 %)
EI-MS: (M)+ = 298 
保持時間 (HPLC-MS): 9.0 分 (方法 A)
1d) (R)-3-(4-ベンゾイル-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸
窒素雰囲気下で、-35℃のTHF170mL中の3-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸14.3g（47.8ミリモル）及びトリエチルアミン8.3mL（59.8ミリモル）の溶液を30分以内にTHF70mL中の(1R)-B-クロロジイソピノカンフェリルボラン22.1（69.0ミリモル）の溶液と合わせた。添加が終了した後、冷却浴を除去し、その反応溶液を室温で一夜撹拌した。その反応混合物を０℃で1M NaOH70mLでアルカリ性にし、TBME100mLと合わせ、15分間撹拌し、相を分離した。有機相を水50mLで洗浄し、1M NaOH50mLで３回洗浄した。合わせた水相を半濃HClで酸性にし、EtOAcで徹底的に抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣を精製しないで更に反応させた。
収量: 14.0 g (理論値の98%)
ESI-MS: (M-H)- = 299
保持時間 (HPLC-MS): 7.9 分 (方法 A)
【０１５４】
1e) メチル(R)-3-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート
SOCl2 2.0mL（27.4ミリモル）をMeOH150mL中の(R)-3-(4-ベンゾイル-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸14.0g（23.3ミリモル）の、０℃に冷却された、溶液に滴下して添加し、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。その反応溶液を真空で蒸発により濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、Cyc/EtOAc3:1）により精製した。
収量: 5.7 g (理論値の78%)
ESI-MS: (M+NH4)+ = 332
保持時間 (HPLC-MS): 9.1 分 (方法 A)
1f) (R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
窒素雰囲気下で、4-ニトロフェニルクロロホルメート1.93g（9.58ミリモル）をピリジン50mL中の4-ジメチルアミノピリジン1.17g（9.58ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を室温で1.5時間撹拌し、メチル(R)-3-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート3.0g（9.58ミリモル）と合わせ、その混合物を室温で20分間撹拌した。次いで3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン2.35g（9.58ミリモル）を添加し、その混合物を室温で20時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発により濃縮し、残渣をEtOAcに吸収させ、有機相を10％のKHSO4及び飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配Cyc/EtOAc1:1→1:2）により精製した。
収量: 3.21 g (理論値の57%)
ESI-MS: (M+H)+ = 586
保持時間 (HPLC-MS): 10.4 分 (方法 A)
【０１５５】
1g) (R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
THF80mL中の(R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-メトキシ-カルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート3.21g（5.48ミリモル）の溶液を水40mL中のLiOH200mg（8.35ミリモル）の溶液と合わせ、その混合物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発により濃縮し、残渣を水100mLに吸収させ、2M HClで酸性にし、沈殿を吸引濾過し、真空カップボード中で40℃で乾燥させた。
収量:定量的
ESI-MS: (M+H)+ = 572
保持時間 (HPLC-MS): 9.2 分 (方法 A)
1h) (R)-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
DCM50mL中の(R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート3.72g（6.51ミリモル）を10％のPd/C300mgと合わせ、その反応が終了するまで室温で３バールの水素と振とうした。触媒を吸引濾過により除去し、溶媒を真空で蒸発により濃縮した。残渣をDIPEですり砕き、吸引濾過した。
収量: 2.41 g (理論値の77%)
ESI-MS: (M+H)+ = 482
保持時間 (HPLC-MS): 7.0 分 (方法 A)
【０１５６】
1i) (R)-1-ヘプチルカルバモイル-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
DMF1mL中の(R)-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.21ミリモル）、TBTU73mg（0.23ミリモル）及びトリエチルアミン36μL（0.18ミリモル）の溶液を室温で１時間撹拌した。次いでn-ヘプチルアミン26mg（0.23ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で５時間撹拌した。その反応溶液をシリンジフィルターにより濾過し、更に処理しないでHPLCにより直接精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 48 mg (理論値の40 %)
ESI-MS: (M-H)- = 577
保持時間 (HPLC-MS): 4.6 分 (方法 B)
同様にして、下記の化合物を夫々の場合に100mg（実施例1.1〜1.5）又は夫々の場合に80mg（実施例1.6〜1.8）の(R)-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート及び相当する量のアミンから調製した。
【０１５７】
【化１０６】
2009510022.tif 000112
【０１５８】
実施例1.9
(R)-1-(6-アミノ-ヘキシルカルバモイル)-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１０７】
2009510022.tif 000113
【０１５９】
1M HCl 1mL中の(R)-1-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ヘキシルカルバモイル)-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例1.8）55mg（0.08ミリモル）の溶液を室温で一夜撹拌した。その反応溶液を凍結乾燥し、残渣をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、再度凍結乾燥した。
収量: 4 mg (理論値の8 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 580
保持時間 (HPLC-MS): 2.6 分 (方法 B)
実施例1.10
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-4,4'-ビピリジニル-1-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１０８】
2009510022.tif 000114
【０１６０】
1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-[4,4']ビピリジニル67mg（0.42ミリモル）を室温でTHF10mL及びDMF2mL中の(R)-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート182mg（0.38ミリモル）、TBTU133mg（0.42ミリモル）及びトリエチルアミン66μL（0.47ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を２時間撹拌した。EtOAc20mLを添加し、有機相を半飽和NaHCO3溶液20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、蒸発させ、残渣を半飽和NaHCO3溶液でアルカリ性にし、EtOAc50mLで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をDIPEとともに撹拌し、吸引濾過し、乾燥させた。
収量: 145 mg (理論値の61 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 626
保持時間 (HPLC-MS): 3.1 分 (方法 B)
実施例1.11
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-ピペラジン-1-イル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１０９】
2009510022.tif 000115
【０１６１】
1.11a) (R)-1-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
THF10mL及びDMF2mL中の(R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例1g）1.54g（2.69ミリモル）、TBTU952mg（2.96ミリモル）及びトリエチルアミン0.47mL（3.37ミリモル）の溶液を室温で１時間撹拌した。次いで1-ベンジル-ピペラジン0.52mL（2.96ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で更に14時間撹拌した。EtOAc30mLを添加し、有機相を半飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc/Cyc95:5）により精製し、生成物を含む画分を合わせ、蒸発させ、残渣をDIPEですり砕き、吸引濾過し、乾燥させた。
収量: 1.62 g (理論値の82 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 730
保持時間 (HPLC-MS): 4.3 分 (方法 B)
【０１６２】
1.11b) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-ピペラジン-1-イル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
MeOH40mL中の(R)-1-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート1.62g（2.22ミリモル）を10％のPd/C150mgと合わせ、反応が終了するまで室温で３バールの水素で水素化した。触媒を吸引濾過により除去し、溶媒を真空で蒸発により濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc/MeOH/NH3 85:13.5:1.5）により精製した。
収量: 1.03 g (理論値の85%)
ESI-MS: (M+H)+ = 550
保持時間 (HPLC-MS): 2.7 分 (方法 B)
実施例1.12
(R)-2-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１１０】
2009510022.tif 000116
【０１６３】
THF/MeOH(2:1)2mL中の(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-ピペラジン-1-イル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.18ミリモル）、AcOH20μL（0.37ミリモル）及びシクロプロパンカルボアルデヒド41.6μL（0.55ミリモル）の溶液を室温で一夜撹拌した。０℃に冷却した後、その混合物をNaBH3CN24mg（0.36ミリモル）と合わせ、この温度で更に４時間撹拌し、次いで室温で一夜撹拌した。溶媒を除き、残渣をDMF1mLに吸収させ、HPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 45 mg (理論値の41%)
ESI-MS: (M+H)+ = 604
保持時間 (HPLC-MS): 3.1 分 (方法 B)
同様にして、下記の化合物を夫々の場合に100mgの(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-ピペラジン-1-イル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート及び相当する量のアルデヒド又はケトンから調製した。
【０１６４】
【化１１１】
2009510022.tif 000117
【０１６５】
実施例1.18
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(1'-オキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-4,4'-ビピリジニル-1-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１１２】
2009510022.tif 000118
【０１６６】
MCPBA77mg（0.46ミリモル）をクロロホルム10mL中の(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-4,4'-ビピリジニル-1-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例1.10）253mg（0.40ミリモル）の、０℃に冷却された、溶液に添加し、その反応混合物を２時間撹拌し、その時間中にそれを室温まで加熱した。その混合物を真空で蒸発させ、残渣を少量のDMFに吸収させ、HPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 107 mg (理論値の41%)
ESI-MS: (M+H)+ = 642
保持時間 (HPLC-MS): 3.4 分 (方法 B)
実施例1.19
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-(1'-メチル-1'-オキシ-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１１３】
2009510022.tif 000119
【０１６７】
1.19a) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-(1'-メチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例1iと同様にして(R)-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート150mg（0.31ミリモル）及び1-メチル-[4,4']ビピペリジニル62mg（0.34ミリモル）から調製した。
収量: 42 mg (理論値の21 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 646
保持時間 (HPLC-MS): 3.1 分 (方法 B)
【０１６８】
1.19b) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-(1'-メチル-1'-オキシ-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例1.18と同様にして(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-(1'-メチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート40mg（0.06ミリモル）及びMCPBA17mg（0.07ミリモル）から調製した。
収量: 17 mg (理論値の41 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 662
保持時間 (HPLC-MS): 3.2 分 (方法 B)
実施例1.20
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(4-オキシ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１１４】
2009510022.tif 000120
【０１６９】
1.20a) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例1iと同様にして(R)-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート70mg（0.15ミリモル）及び4-ピペリジン-4-イル-モルホリン25mg（0.15ミリモル）から調製した。
収量: 35 mg (理論値の38 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 634
保持時間 (HPLC-MS): 5.6 分 (方法 A)
【０１７０】
1.20b) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(4-オキシ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例1.18と同様にして(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート80mg（0.13ミリモル）及びMCPBA24mg（0.14ミリモル）から調製した。
収量: 36 mg (理論値の44 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 650
保持時間 (HPLC-MS): 4.1 分 (方法 C)
実施例1.21
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-(4-メトキシ-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１１５】
2009510022.tif 000121
【０１７１】
実施例1iと同様にして(R)-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート80mg（0.17ミリモル）、トリエチルアミン77μL（0.55ミリモル）及び4-メトキシ-[1,4']ビピペリジニル（ビス-塩酸塩として使用した）46mg（0.17ミリモル）から調製した。
収量: 74 mg (理論値の67 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 662
保持時間 (HPLC-MS): 6.1 分 (方法 A)
実施例1.22
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(1-オキソ-1λ4-チオモルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１１６】
2009510022.tif 000122
【０１７２】
実施例1.21と同様にして(R)-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート80mg（0.17ミリモル）、トリエチルアミン77μL（0.55ミリモル）及び4-ピペリジン-4-イル-チオモルホリン-1-オキサイド（ビス-塩酸塩として使用した）47mg（0.17ミリモル）から調製した。
収量: 45 mg (理論値の41 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 666
保持時間 (HPLC-MS): 5.7 分 (方法 A)
実施例1.23
(R)-2-[4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]- 1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１１７】
2009510022.tif 000123
【０１７３】
1.23a)(R)-1-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例1iと同様にして(R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例1g）150mg（0.26ミリモル）及び1-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-ピペラジン57mg（0.26ミリモル）から調製した。
収量: 49 mg (理論値の24%)
ESI-MS: (M+H)+ = 772
保持時間 (HPLC-MS): 3.9 分 (方法 B)
1.23b) (R)-2-[4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]- 1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
MeOH10mL中の(R)-1-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]- 2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート45mg（0.06ミリモル）の溶液を10％のPd/C10mgと合わせ、反応が終了するまで室温で３バールの水素圧力で水素化した。触媒を吸引濾過により除去し、残渣をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 23 mg (理論値の57%)
ESI-MS: (M+H)+ = 682
保持時間 (HPLC-MS): 3.1 分 (方法 B)
【０１７４】
実施例1.24
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-メチル-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１１８】
2009510022.tif 000124
【０１７５】
実施例1iと同様にして(R)-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例1h）80mg（0.17ミリモル）及び1-メチル-4-(4-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン36mg（0.18ミリモル）から調製した。
収量: 36 mg (理論値の32%)
ESI-MS: (M+H)+ = 661
保持時間 (HPLC-MS): 2.5 分 (方法 B)
実施例1.25
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-(4-メチル-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１１９】
2009510022.tif 000125
【０１７６】
4-(4-メチル-ピペリジン-4-イル)-モルホリン（塩酸塩として使用した、純度90％）55mg（0.22ミリモル）を室温でDMF1mL中の(R)-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例1h）90mg（0.19ミリモル）、TBTU70mg（0.22ミリモル）及びトリエチルアミン70μL（0.50ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を20時間撹拌した。その反応溶液を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、生成した沈殿を濾過し、乾燥させた。更なる精製をHPLCにより行ない、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 32 mg (理論値の26%)
ESI-MS: (M+H)+ = 648
保持時間 (HPLC-MS): 3.0 分 (方法 B)
実施例1.26
(R)-1-(4-ホルミルオキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１２０】
2009510022.tif 000126
【０１７７】
DCM3mL中の無水酢酸100μL及びギ酸1mLの溶液を室温で２時間撹拌した（混合酸無水物の生成）。次いで(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例1.20a）100mg（0.16ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その反応溶液を蒸発させ、残渣を再度その混合酸無水物の溶液に添加し、室温で一夜撹拌した。その混合物を真空で蒸発させた。残渣をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 77 mg (理論値の69%)
ESI-MS: (M+H)+ = 662
保持時間 (HPLC-MS): 3.1 分 (方法 B)
実施例２
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１２１】
2009510022.tif 000127
【０１７８】
2a) (R)-2 -(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例1fと同様にしてメチル(R)-3-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート（実施例1e）5.0g（15.9ミリモル）及び3-5-フェニル-2-ピペリジン-4-イル-2,4-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-3-オン（純度65％）5.98g（15.9ミリモル）から調製した。
収量: 4.96 g (理論値の53%)
ESI-MS: (M+H)+ = 585
保持時間 (HPLC-MS): 5.0 分 (方法 B)
2b) (R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
水30mL中のLiOH310mg（12.93ミリモル）の溶液をTHF50ml中の(R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-メトキシ-カルボニル-エチル4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート4.96g（8.48ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で７時間撹拌した。その溶液を-18℃で一夜貯蔵し、室温に加熱した後、LiOH更に310mgを添加して反応を完結した。１時間後、その反応溶液を真空で蒸発により濃縮し、残渣を水150mLに吸収させ、1M HClで酸性にした。沈殿を濾過し、40℃で乾燥させた。
収量: 4.75 g (理論値の98%)
ESI-MS: (M+H)+ = 571
保持時間 (HPLC-MS): 4.3 分 (方法 B)
【０１７９】
2c) (R)-1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-エチル4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
DCM50mL中の(R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート2.50g（4.38ミリモル）の溶液を10％のPd/C250mgと合わせ、室温で３バールの水素圧力で4.5時間にわたって水素化した。反応を完結するために、触媒更に250mgを添加し、その混合物を40℃で12時間にわたって水素化し、THF25mL及び触媒250mgと合わせ、更に12時間にわたって40℃で水素化した。触媒を吸引濾過により除去し、濾液を真空で蒸発により濃縮した。残渣をDIPEとともに撹拌し、吸引濾過し、乾燥させた。
収量: 1.87 g (理論値の89%)
ESI-MS: (M-H)- = 479
保持時間 (HPLC-MS): 3.5 分 (方法 B)
2d) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
DMF1mL中の(R)-1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-エチル4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.21ミリモル）、TBTU74mg（0.23ミリモル）及びトリエチルアミン35μL（0.26ミリモル）の溶液を室温で１時間撹拌した。次いで1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン39mg（0.21ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で更に５時間撹拌した。その反応溶液を更に処理しないでHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 40 mg (理論値の30 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 646
保持時間 (HPLC-MS): 2.7 分 (方法 B)
同様にして、下記の化合物を夫々の場合に100mg（実施例2.1〜2.7）又は150mg（実施例2.8）の(R)-1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-エチル4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート及び相当する量のアミンから調製した。
【０１８０】
【化１２２】
2009510022.tif 000128
【０１８１】
同様にして、下記の化合物を夫々の場合に250mgの(R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例2b）及び相当する量のアミンから調製した。
【化１２３】
2009510022.tif 000129
【０１８２】
実施例2.10
(R)-2-(4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１２４】
2009510022.tif 000130
【０１８３】
MeOH10mL中の(R)-2-(1'-ベンジル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例2.7）51mg（0.07ミリモル）の溶液を10％のPd/C5mgと合わせ、反応が終了するまで室温で３バールの水素圧力で水素化した。触媒を吸引濾過により除去し、残渣をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 15 mg (理論値の45 %)
ESI-MS: (M-H)- = 629
保持時間 (HPLC-MS): 2.5 分 (方法 B)
実施例2.11
(R)-2-(1'-エトキシカルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１２５】
2009510022.tif 000131
【０１８４】
EtOH5mL中の(R)-1-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)- 2-(1'-エトキシ-カルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例2.8）58mg（0.07ミリモル）の溶液を10％のPd/C10mgと合わせ、反応が終了するまで室温で３バールの水素圧力で水素化した。触媒を吸引濾過により除去し、残渣をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 23 mg (理論値の45 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 717
保持時間 (HPLC-MS): 3.1 分 (方法 B)
実施例2.12
(R)-2-(1'-カルボキシメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１２６】
2009510022.tif 000132
【０１８５】
水2mL中のLiOH1.2mg（0.05ミリモル）の溶液をTHF3mL中の(R)-2-(1'-エトキシカルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート21mg（0.03ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。THFを真空で蒸発させ、残渣を1M HClで酸性にし、再度真空で蒸発させた。残渣をHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 12 mg (理論値の58%)
ESI-MS: (M+H)+ = 689
保持時間 (HPLC-MS): 2.9 分 (方法 B)
実施例2.13
(R)-2-[4-(4-エトキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１２７】
2009510022.tif 000133
【０１８６】
実施例2.11と同様にして(R)-1-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(4-エトキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例2.9）47mg（0.06ミリモル）から調製した。
収量: 18 mg (理論値の43%)
ESI-MS: (M+H)+ = 718
保持時間 (HPLC-MS): 3.0 分 (方法 B)
実施例2.14
(R)-2-[4-(4-カルボキシメチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１２８】
2009510022.tif 000134
【０１８７】
実施例2.12と同様にして(R)-2-[4-(4-エトキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート38mg（0.05ミリモル）及びLiOH2.1mg（0.09ミリモル）から調製した。
収量: 20 mg (理論値の55%)
ESI-MS: (M+H)+ = 690
保持時間 (HPLC-MS): 2.7 分 (方法 B)
実施例３
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-{1'-[2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-エトキシカルボニル-メチル]-4,4'-ビピペリジニル-1-イル}-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１２９】
2009510022.tif 000135
【０１８８】
3a) (R)-1-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-(1'-エトキシカルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
エチル[4,4']ビピペリジニル-1-イル-アセテート0.99g（3.90ミリモル）を室温でTHF20mL及びDMF5mL中の(R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例1g）2.00g（3.50ミリモル）、TBTU1.25g（3.90ミリモル）及びエチルジイソプロピルアミン0.67mL（3.90ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を一夜撹拌した。15％のK2CO3溶液を添加し、その混合物をEtOAcで徹底的に抽出し、合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、生成物を得、これを精製しないで更に反応させた。
収量: 2.80 g (理論値の99 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 809
保持時間 (HPLC-MS): 4.1 分 (方法 B)
【０１８９】
3b) (R)-2-(1'-カルボキシメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
MeOH30mL中の(R)-1-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-(1'-エトキシカルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート2.80g（3.47ミリモル）を10％のPd/C300mgと合わせ、反応が終了するまで（24時間）室温で３バールの水素で水素化した。触媒を吸引濾過により除去し、溶媒を真空で蒸発により濃縮した。残渣をTHF30mLに溶解し、水10mL中のLiOH127mg（5.33ミリモル）の溶液と合わせ、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その混合物を真空で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配DCM→DCM/MeOH/NH3 70:30:3）により精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発により濃縮し、残渣をDIPEですり砕き、吸引濾過し、乾燥させた。
収量: 1.80 g (理論値の75%)
ESI-MS: (M+H)+ = 690
Rf =0.16 (シリカゲル, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
3c) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-{1'-[2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-エトキシカルボニル-メチル]-4,4'-ビピペリジニル-1-イル}-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
DMF1.2mL中の(R)-2-(1'-カルボキシメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート80mg（0.12ミリモル）、TBTU45mg（0.14ミリモル）及びトリエチルアミン32μL（0.23ミリモル）の溶液を室温で１時間撹拌した。次いで1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン-2-オン26mg（0.23ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その反応溶液を５滴のギ酸と混合し、シリンジフィルターにより濾過し、更に処理しないでHPLCにより直接精製した。生成物を含む画分を合わせ、EtOAc30mLで抽出し、有機相を５％のNaHCO3溶液でアルカリ性にし、分離し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をDIPEですり砕き、吸引濾過し、乾燥させた。
収量: 26 mg (理論値の28 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 801
保持時間 (HPLC-MS): 3.1 分 (方法 B)
【０１９０】
実施例3.1
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)- 2-[1'-(2-メトキシ-エトキシカルボニルメチル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１３０】
2009510022.tif 000136
【０１９１】
実施例3cと同様にして(R)-2-(1'-カルボキシメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート80mg（0.12ミリモル）及び2-メトキシ-エタノール18μL（0.23ミリモル）から調製した。
収量: 33 mg (理論値の38 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 748
保持時間 (HPLC-MS): 3.2 分 (方法 B)
実施例3.2
(R)-2-(1'-ヘキシルオキシカルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１３１】
2009510022.tif 000137
【０１９２】
DMF1.2mL中の(R)-2-(1'-カルボキシメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート80mg（0.12ミリモル）、TBTU45mg（0.14ミリモル）及びトリエチルアミン32μL（0.23ミリモル）の溶液を室温で１時間撹拌した。次いで1-ヘキサノール29μL（0.23ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で４日間撹拌した。その混合物を真空で蒸発させ、残渣をEtOAc30mLに吸収させ、有機相を５％のNaHCO3溶液20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配DCM/イソプロパノール95:5→DCM/イソプロパノール90:10）により精製した。生成物を含む画分を真空で蒸発により濃縮し、残渣をDIPEですり砕き、吸引濾過し、乾燥させた。
収量: 24 mg (理論値の27 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 774
保持時間 (HPLC-MS): 4.0 分 (方法 B)
実施例3.3
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-{1'-[2-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-エトキシカルボニル-メチル]-4,4'-ビピペリジニル-1-イル}-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１３２】
2009510022.tif 000138
【０１９３】
実施例3cと同様にして(R)-2-(1'-カルボキシメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート80mg（0.12ミリモル）及び1-(2-ヒドロキシエチル)-ピペリジン-2-オン33mg（0.23ミリモル）から調製した。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をDCMに吸収させ、再度クロマトグラフィー（シリカゲル、DCM/EtOH/NH3 95:5:0.5）により精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発により濃縮し、DIPEですり砕き、吸引濾過し、乾燥させた。
収量: 23 mg (理論値の24 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 815
保持時間 (HPLC-MS): 3.2 分 (方法 B)
実施例3.4
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[1'-(2-モルホリン-4-イル-エトキシカルボニルメチル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１３３】
2009510022.tif 000139
【０１９４】
実施例3cと同様にして(R)-2-(1'-カルボキシメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート80mg（0.12ミリモル）及び2-モルホリン-4-イル-エタノール17μL（0.14ミリモル）から調製した。HPLCによる精製後に、得られた生成物をDCM10mLに溶解し、５％のNaHCO3溶液5mLとともに撹拌した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をジエチルエーテルですり砕き、吸引濾過し、乾燥させた。
収量: 32 mg (理論値の34 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 803
保持時間 (HPLC-MS): 2.7 分 (方法 B)
実施例3.5
(R)-2-(1'-ジメチルカルバモイルメトキシカルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１３４】
2009510022.tif 000140
【０１９５】
実施例3cと同様にして(R)-2-(1'-カルボキシメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.15ミリモル）及び2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-アセトアミド16mg（0.16ミリモル）から調製した。HPLCによる精製後に、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 45 mg (理論値の40 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 775
保持時間 (HPLC-MS): 3.1 分 (方法 B)
実施例４
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-{1-[2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-エトキシカルボニル-メチル]-ピペリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１３５】
2009510022.tif 000141
【０１９６】
4a) (R)-1-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(1-エトキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
DMF30mL中の(R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例1g）2.80g（4.90ミリモル）、TBTU1.80g（5.61ミリモル）及びトリエチルアミン3.10mL（22.08ミリモル）の溶液を室温で１時間撹拌した。次いでエチル(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-アセテート2.00g（5.48ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、15％のK2CO3溶液150mLに注ぎ、EtOAc200mLで抽出した。有機相を10％のクエン酸溶液150mLで抽出し、水相を15％のK2CO3溶液でアルカリ性にし、EtOAc200mLで抽出した。有機相を真空で蒸発により濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOH）により精製した。
収量: 2.00 g (理論値の51 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 809
保持時間 (HPLC-MS): 3.9 分 (方法 B)
4b) (R)-2-[4-(1-エトキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
EtOH25mL中の(R)-1-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(1-エトキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート2.00g（2.47ミリモル）を10％のPd/C200mgと合わせ、反応が終了するまで室温で３バールの水素で水素化した。触媒を吸引濾過により除去し、溶媒を真空で蒸発により濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製しないで更に反応させた。
収量: 1.77 g (理論値の100%)
ESI-MS: (M+H)+ = 719
保持時間 (HPLC-MS): 2.6 分 (方法 B)
【０１９７】
4c) (R)- 2-[4-(1-カルボキシメチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
水5mL中のLiOH96mg（4.00ミリモル）の溶液を室温でTHF20mL中の(R)-2-[4-(1-エトキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート1.77g（2.46ミリモル）の溶液に添加し、その反応溶液を室温で一夜撹拌した。その混合物を真空で蒸発させ、残渣を水10mLに吸収させ、水相をEtOAc10mLで洗浄した。水相を1M HCl 4mLと合わせ、これを再度EtOAc10mLで洗浄した。水相を真空で蒸発により濃縮し、乾燥させた。LiClを含む生成物を精製しないで更に反応させた。
収量: 1.70 g (理論値の100%)
ESI-MS: (M+H)+ = 691
保持時間 (HPLC-MS): 2.7 分 (方法 B)
4d) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-{1-[2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-エトキシカルボニル-メチル]-ピペリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
TBTU58mg（0.18ミリモル）を室温でDMF1.5mL中の(R)-2-[4-(1-カルボキシメチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.15ミリモル）、1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン-2-オン18μL（0.16ミリモル）及びトリエチルアミン50μL（0.36ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。半飽和NaHCO3溶液10mLを添加し、生成した沈殿を濾過し、DMF1.5mLに溶解し、HPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 13 mg (理論値の11 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 802
保持時間 (HPLC-MS): 2.9 分 (方法 B)
同様にして、下記の化合物を夫々の場合に100mgの(R)-2-[4-(1-カルボキシメチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート及び相当する量のアルコール成分から調製した。
【０１９８】
【化１３６】
2009510022.tif 000142
【０１９９】
実施例4.4
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-(4-{1-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシカルボニルメチル]-ピペリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１３７】
2009510022.tif 000143
【０２００】
実施例4dと同様にして(R)-2-[4-(1-カルボキシメチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート70mg（0.10ミリモル）及び2-(2-メトキシ-エトキシ)-エタノール13μL（0.11ミリモル）から調製した。その反応溶液を更に処理しないでHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 54 mg (理論値の68 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 793
保持時間 (HPLC-MS): 2.8 分 (方法 B)
実施例4.5
(R)-2-[4-(1-ヘキシルオキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１３８】
2009510022.tif 000144
【０２０１】
実施例4dと同様にして(R)-2-[4-(1-カルボキシメチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート934mg（1.35ミリモル）及び1-ヘキサノール190μL（0.11ミリモル）から調製した。その反応溶液を半飽和NaHCO3溶液30mLと合わせ、EtOAc50mLで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1）により精製した。
収量: 199 mg (理論値の19 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 775
保持時間 (HPLC-MS): 3.6 分 (方法 B)
実施例５
(R)-2-[1'-(2-ジメチルカルバモイルメトキシカルボニル-エチル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１３９】
2009510022.tif 000145
【０２０２】
5a) (R)- 1-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[1'-(2-エトキシカルボニル-エチル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]- 2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例3aと同様にして(R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル（実施例1g）2.00g（3.50ミリモル）及び3-[4,4']-ビピペリジニル-1-イル-プロピオネートエチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート1.05g（3.90ミリモル）から調製した。
収量: 2.90 g (理論値の100 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 823
保持時間 (HPLC-MS): 4.0 分 (方法 B)
5b) (R)-2-[1'-(2-カルボキシ-エチル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例3bと同様にして(R)-1-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[1'-(2-エトキシカルボニル-エチル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]- 2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート2.90g（3.35ミリモル）、10％のPd/C300mg（水素化）及びLiOH128mg（エステル加水分解）から調製した。
収量: 1.70 g (理論値の71 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 704
Rf =0.20 (シリカゲル, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
【０２０３】
5c) (R)-2-[1'-(2-ジメチルカルバモイルメトキシカルボニル-エチル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例1iと同様にして(R)-2-[1'-(2-カルボキシ-エチル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.14ミリモル）及び2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-アセトアミド16mg（0.16ミリモル）から調製した。
収量: 35 mg (理論値の31 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 789
保持時間 (HPLC-MS): 3.6 分 (方法 B)
実施例６
エチル1'-{(R)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-1,4'-ビピペリジニル-4-カルボキシレート
【化１４０】
2009510022.tif 000146
【０２０４】
6a) エチル1'-{(R)-3-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-1,4'-ビピペリジニル-4-カルボキシレート
THF20mL中の(R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例1g）400mg（0.70ミリモル）、TBTU250mg（0.78ミリモル）及びトリエチルアミン0.12mL（3.73ミリモル）の溶液を室温で１時間撹拌した。次いでトリエチルアミン0.4mL（2.87ミリモル）及びエチル[1,4']ビピペリジニル-4-カルボキシレート（ビス-塩酸塩として使用した）270mg（0.86ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で24時間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をクロマトグラフィー（Alox活性段階II-III、勾配DCM/EtOH40:1→DCM/EtOH30:1）により精製した。
収量: 440 mg (理論値の79 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 794
保持時間 (HPLC-MS): 4.1 分 (方法 B)
【０２０５】
6b) エチル1'-{(R)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-1,4'-ビピペリジニル-4-カルボキシレート
EtOH10mL中のエチル1'-{(R)-3-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-1,4'-ビピペリジニル-4-カルボキシレート80mg（0.10ミリモル）を10％のPd/C30mgと合わせ、50℃で3.5kg/cm2（50psi）の水素で１時間水素化した。触媒を吸引濾過により除去し、溶媒を真空で蒸発により濃縮した。残渣をジエチルエーテルですり砕き、吸引濾過し、乾燥させた。
収量: 37 mg (理論値の52%)
ESI-MS: (M+H)+ = 704
保持時間 (HPLC-MS): 3.2 分 (方法 B)
実施例6.1
1'-{(R)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-1,4'-ビピペリジニル-4-カルボン酸
【化１４１】
2009510022.tif 000147
【０２０６】
6.1a) 1'-{(R)-3-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-1,4'-ビピペリジニル-4-カルボン酸
水3mL中のLiOH20mg（0.84ミリモル）の溶液をTHF15mL中のエチル1'-{(R)-3-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-1,4'-ビピペリジニル-4-カルボキシレート（実施例6a）350mg（0.44ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。それを少量の水で希釈し、THFを真空で除いた。酸性反応が得られるまで、4M HClを氷で冷却しながらその水溶液に添加した。混合物をDCMで徹底的に抽出し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をジエチルエーテルですり砕き、吸引濾過し、乾燥させ、その間に生成物を塩酸塩として得た。
収量: 310 mg (理論値の88%)
ESI-MS: (M+H)+ = 766
6.1b) 1'-{(R)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-1,4'-ビピペリジニル-4-カルボン酸
MeOH10mL中の1'-{(R)-3-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-1,4'-ビピペリジニル-4-カルボン酸100mg（0.13ミリモル）を10％のPd/C30mgと合わせ、50℃で３バールの水素で２時間にわたって水素化した。触媒を吸引濾過により除去し、溶媒を真空で蒸発により濃縮した。残渣をジエチルエーテルですり砕き、吸引濾過し、乾燥させた。
収量: 64 mg (理論値の72%)
ESI-MS: (M+H)+ = 676
保持時間 (HPLC-MS): 3.0 分 (方法 B)
【０２０７】
実施例6.2
ジメチルカルバモイルメチル1'-{(R)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-1,4'-ビピペリジニル-4-カルボキシレート
【化１４２】
2009510022.tif 000148
【０２０８】
6.2a) ジメチルカルバモイルメチル1'-{(R)-3-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-1,4'-ビピペリジニル-4-カルボキシレート
2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-アセトアミド30mg（0.29ミリモル）を室温でDMF1.8mL中の1'-{(R)-3-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-1,4'-ビピペリジニル-4-カルボン酸（実施例6.1a）200mg（0.25ミリモル）、TBTU90mg（0.28ミリモル）及びトリエチルアミン80μL（3.73ミリモル）の溶液に添加し、これを室温で20時間撹拌した。その反応混合物を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。更なる精製をHPLCにより行ない、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 100 mg (理論値の47%)
ESI-MS: (M+H)+ = 851
保持時間 (HPLC-MS): 3.9 分 (方法 B)
6.2b) ジメチルカルバモイルメチル1'-{(R)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-1,4'-ビピペリジニル-4-カルボキシレート
THF10mL中のジメチルカルバモイルメチル1'-{(R)-3-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-1,4'-ビピペリジニル-4-カルボキシレート95mg（0.11ミリモル）を10％のPd/C50mgと合わせ、50℃で3.5kg/cm2（50psi）の水素で６時間にわたって水素化した。触媒を吸引濾過により除去し、溶媒を真空で蒸発により濃縮した。残渣をジエチルエーテルですり砕き、吸引濾過し、乾燥させた。
収量: 52 mg (理論値の61%)
ESI-MS: (M+H)+ = 761
保持時間 (HPLC-MS): 3.1 分 (方法 B)
【０２０９】
実施例７
(R)-2-(4-エトキシカルボニルメトキシ-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3.5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１４３】
2009510022.tif 000149
【０２１０】
7a) (R)-1-(4-ベンジルオキシ-3.5-ジメチル-ベンジル)-2-(4-エトキシカルボニルメトキシ-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
エチル（[1,4']ビピペリジニル-4-イルオキシ）-アセテート（ビス-塩酸塩として使用した）220mg（0.64ミリモル）を室温でDMF3mL中の(R)-2-(4-ベンジルオキシ-3.5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例1g）330mg（0.58ミリモル）、TBTU200mg（0.62ミリモル）及びトリエチルアミン0.30mL（2.16ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を４時間撹拌した。その反応混合物を氷で冷却しながら飽和NaHCO3溶液と合わせ、沈殿を吸引濾過した。これを少量のDCM及びEtOHに溶解し、HPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 340 mg (理論値の72 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 824
保持時間 (HPLC-MS): 4.2 分 (方法 B)
7b) (R)-2-(4-エトキシカルボニルメトキシ-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3.5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
EtOH20mL中の(R)-1-(4-ベンジルオキシ-3.5-ジメチル-ベンジル)-2-(4-エトキシカルボニルメトキシ-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート340mg（0.41ミリモル）を10％のPd/C100mgと合わせ、50℃で3.5kg/cm2（50psi）の水素で２時間にわたって水素化した。触媒を吸引濾過により除去し、溶媒を真空で蒸発により濃縮した。
収量: 270 mg (理論値の89%)
ESI-MS: (M+H)+ = 734
保持時間 (HPLC-MS): 3.3 分 (方法 B)
【０２１１】
実施例7.1
(R)-2-(4-カルボキシメトキシ-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3.5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１４４】
2009510022.tif 000150
【０２１２】
水5mL中のLiOH15mg（0.63ミリモル）の溶液をTHF15mL中の(R)-2-(4-エトキシカルボニルメトキシ-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3.5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート180mg（0.25ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で４時間撹拌した。1M HCl 0.66mLを添加し、その混合物を真空で蒸発により濃縮した。残渣を少量のDCM/MeOH(7:3)に吸収させ、シリカゲルにより濾過した。濾液を真空で蒸発により濃縮し、残渣をジエチルエーテルですり砕き、吸引濾過し、乾燥させた。
収量: 173 mg (理論値の100%)
ESI-MS: (M+H)+ = 706
保持時間 (HPLC-MS): 2.9 分 (方法 B)
【０２１３】
実施例８
(R)-2-[4-(2-エトキシカルボニル-エチル)-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル]-1-(4-ヒドロキシ-3.5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１４５】
2009510022.tif 000151
【０２１４】
エチル3-[1,4']ビピペリジニル-4-イル-プロピオネート（ビス-塩酸塩として使用した）410mg（1.20ミリモル）を室温でDMF10mL中の(R)-2-(4-ヒドロキシ-3.5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例1h）500mg（1.04ミリモル）、TBTU385mg（1.20ミリモル）及びトリエチルアミン0.48mL（3.40ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を２時間撹拌した。その反応混合物を更に処理しないでHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発により濃縮した。残渣を飽和NaHCO3溶液とともに撹拌した。生成した沈殿を濾過し、乾燥させた。
収量: 310 mg (理論値の41 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 732
保持時間 (HPLC-MS): 2.4 分 (方法 B)
実施例8.1
(R)-2-[4-(2-カルボキシ-エチル)-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル]-1-(4-ヒドロキシ-3.5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１４６】
2009510022.tif 000152
【０２１５】
水1mL中のLiOH2.6mg（0.11ミリモル）の溶液をTHF3mL中の(R)-2-[4-(2-エトキシカルボニル-エチル)-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル]-1-(4-ヒドロキシ-3.5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート50mg（0.07ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で４時間撹拌した。THFを窒素流中で除き、粗生成物をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 32 mg (理論値の67 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 704
保持時間 (HPLC-MS): 3.1 分 (方法 B)
実施例９
(R)-2-{4-[1-(3-エトキシカルボニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル}-1-(4-ヒドロキシ-3.5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１４７】
2009510022.tif 000153
【０２１６】
実施例８と同様にして(R)-2-(4-ヒドロキシ-3.5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例1h）500mg（1.04ミリモル）及びエチル4-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブタノエート385mg（1.20ミリモル）から調製した。
収量: 85 mg (理論値の11 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 747
保持時間 (HPLC-MS): 2.8 分 (方法 B)
実施例9.1
(R)-2-{4-[1-(3-カルボキシ-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル}-1-(4-ヒドロキシ-3.5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１４８】
2009510022.tif 000154
【０２１７】
実施例8.1と同様にして(R)-2-{4-[1-(3-エトキシカルボニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル}-1-(4-ヒドロキシ-3.5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート50mg（0.07ミリモル）及びLiOH2.6mg（0.11ミリモル）から調製した。
収量: 24 mg (理論値の50％)
ESI-MS: (M+H)+ = 719
保持時間 (HPLC-MS): 2.7 分 (方法 B)
実施例10
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-メチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１４９】
2009510022.tif 000155
【０２１８】
10a)  4-ブロモ-2-メトキシ-6-メチル-フェノール
AcOH1700mL中のN-ブロモスクシンイミド56.2g（0.32モル）の溶液を5.5時間以内にAcOH450mL中の2-メトキシ-6-メチル-フェノール42.3g（0.31モル）の溶液に滴下して添加し、その混合物を室温で16時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発により濃縮した。残渣をDCMに吸収させた。有機相を５％のNaHCO3溶液及び飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発により濃縮した。その赤色の油を更に精製しないで次の反応工程で使用した。
収量: 65.9 g (理論値の66%)
Rf =0.32 (シリカゲル, ヘキサン/EtOAc 4:1)
保持時間 (HPLC-MS): 11.1 分 (方法 D)
10b)  2-ベンジルオキシ-5-ブロモ-1-メトキシ-3-メチル-ベンゼン
K2CO3 45.7g（0.33モル）及び臭化ベンジル40.3mL（0.33モル）の溶液を室温でDMF330mL中の4-ブロモ-2-メトキシ-6-メチル-フェノール65.9g（0.26モル）の溶液に添加し、その混合物を室温で18時間撹拌した。その混合物を濾過し、真空で蒸発により濃縮した。残渣をジエチルエーテルに吸収させた。有機相を水、５％のNa2CO3溶液及びNaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発により濃縮した。粗生成物を更に精製しないで次の反応工程で使用した。
収量: 92.2 g (理論値の81%)
Rf =0.56 (シリカゲル, ヘキサン/EtOAc 4:1)
保持時間 (HPLC-MS): 16.3 分 (方法 D)
【０２１９】
10c)  4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5-メチル-ベンズアルデヒド
n-ブチルリチウム（ヘキサン中2.5M）96mL（240ミリモル）を-75℃でTHF240mL中の2-ベンジルオキシ-5-ブロモ-1-メトキシ-3-メチル-ベンゼン61.2g（119.5ミリモル）の溶液に滴下して添加し、その混合物を-75℃で15分間撹拌した。THF30mL中のDMF31mL（402ミリモル）の溶液を滴下して添加し、その混合物を０℃に加熱し、更に２時間撹拌した。その反応液を飽和NH4Cl溶液と合わせ、水150mLで希釈し、相を分離した。水相をジエチルエーテルで徹底的に抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発により濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン/EtOAc85:15）にかけて黄色の油の形態の生成物を得た。
収量: 27.1 g (理論値の88%)
Rf =0.32 (シリカゲル, ヘキサン/EtOAc 4:1)
保持時間 (HPLC-MS): 13.3 分 (方法 D)
10d)  2-アセチルアミノ-3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5-メチル-フェニル)-アクリル酸
無水酢酸120mL中の4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5-メチル-ベンズアルデヒド27.0g（105.4ミリモル）、N-アセチルグリシン18.5g（158.0ミリモル）及びNaOAc12.96g（158.0ミリモル）の懸濁液を窒素雰囲気下で3.5時間にわたって115℃に加熱した。100℃で、水60mLを徐々に滴下して添加し、その混合物を１時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、水相をEtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発により濃縮した。残渣をイソプロパノールですり砕き、得られた固体をイソプロパノール、ジエチルエーテル及び少量のアセトンで洗浄し、真空で45℃で乾燥させた。
収量: 21.2 (理論値の57%)
Rf =0.24 (シリカゲル, ヘキサン/EtOAc 4:1)
保持時間 (HPLC-MS): 9.4 分 (方法 D)
【０２２０】
10e)  3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5-メチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸
実施例1cと同様にして2-アセチルアミノ-3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5-メチル-フェニル)-アクリル酸20.0g（56.3ミリモル）から出発して生成物を得た。粗生成物を更に精製しないで次の反応工程で使用した。
収量: 15.6 g (理論値の53%)
保持時間 (HPLC-MS): 11.9 分 (方法 D)
10f)  (R)-3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸
実施例1dと同様にして3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5-メチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸16.0g（50.90ミリモル）から出発して生成物を調製した。
収量: 7.63 g (理論値の47%)
保持時間 (HPLC-MS): 9.8 分 (方法 D)
10g)  メチル(R)-3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート
実施例1eと同様にして(R)-3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸7.6g（24.02ミリモル）から出発して生成物を調製した。
収量: 6.84 g (理論値の86%)
保持時間 (HPLC-MS): 11.7 分 (方法 D)
10h)  (R)-2-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5-メチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例1fと同様にしてアセトニトリル中でメチル(R)-3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート6.8g（20.6ミリモル）から出発して生成物を調製した。
収量: 8.16 g (理論値の66%)
ESI-MS: (M+H)+ = 602
保持時間 (HPLC-MS): 14.1 分 (方法 D)
【０２２１】
10i)  (R)-2-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5-メチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例1gと同様にして(R)-2-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5-メチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート8.16g（13.65ミリモル）から出発して生成物を調製した。
収量: 7.83 g (理論値の98%)
ESI-MS: (M+H)+ = 588
保持時間 (HPLC-MS): 12.2 分 (方法 D)
10j)  (R)-1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-メチル-フェニル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例1hと同様にして(R)-2-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5-メチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート7.80g（13.27ミリモル）から出発して生成物を調製した。
収量: 5.33 g (理論値の80%)
ESI-MS: (M+H)+ = 498
保持時間 (HPLC-MS): 8.4 分 (方法 D)
10k)  (R)-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-メチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
HATU84mg（0.22ミリモル）を室温で窒素雰囲気下でDMF5mL中の(R)-1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-メチル-フェニル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.20ミリモル）、エチルジイソプロピルアミン37.8μL（0.22ミリモル）及び1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)-ピペラジン44mg（0.24ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を３時間撹拌した。その反応混合物を真空で50℃で蒸発により濃縮し、粗生成物を分取HPLC-MSにより精製した。
収量: 89 mg (理論値の57%)
ESI-MS: (M+H)+ = 663
保持時間 (HPLC-MS): 5.6 分 (方法 D)
同様にして、夫々の場合に100mg（実施例10.1及び10.2）又は150mg（実施例10.3〜10.5）の(R)-1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-メチル-フェニル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート及び相当する量のアミンから下記の化合物を調製した。
【０２２２】
【化１５０】
2009510022.tif 000156
【０２２３】
実施例10.6
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１５１】
2009510022.tif 000157
【０２２４】
ギ酸3mL中の(R)-2-[4-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-メチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例10.4）220mg（0.29ミリモル）の溶液を室温で４時間撹拌し、次いで真空で40℃で蒸発により濃縮した。粗生成物を分取HPLC-MSにより精製した。
収量: 13 mg (理論値の6%)
ESI-MS: (M+H)+ = 649
保持時間 (HPLC-MS): 3.8 分 (方法 D)
実施例10.7
(R)-2-4,4'-ビピペリジニル-1-イル-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-メチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１５２】
2009510022.tif 000158
【０２２５】
実施例10.6と同様にしてtert.ブチル1'-{(R)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-メチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-4,4'-ビピペリジニル-1-カルボキシレート（実施例10.5）210mg（0.28ミリモル）から出発して生成物を調製した。
収量: 164 mg (理論値の77%)
ESI-MS: (M+H)+ = 648
保持時間 (HPLC-MS): 3.6 分 (方法 D)
実施例10.8
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１５３】
2009510022.tif 000159
【０２２６】
EtOH10mL及びMeOH6mL中の(R)- 2-[4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-メチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例10.3）222mg（0.30ミリモル）及び10％のPd/C60mgの懸濁液を4.2kg/cm2（60psi）で室温で72時間にわたって水素化した。触媒を濾別し、粗生成物をHPLC-MSにより精製した。
収量: 64 mg (理論値の28%)
ESI-MS: (M+H)+ = 649
保持時間 (HPLC-MS): 3.2 分 (方法 D)
実施例11
(R)-1-(3-エチル-4-ヒドロキシ-5-メチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１５４】
2009510022.tif 000160
【０２２７】
11a)  2-エチル-6-メチル-フェノール
濃HCl 19.4mL（0.23ミリモル）及び水（約70mL）中の亜硝酸ナトリウム16.1g（0.23ミリモル）の溶液をEtOH135mL中の2-エチル-6-メチル-アニリン30g（222ミリモル）の溶液に０℃で添加し、15分間撹拌した。この混合物を45℃で水300mL中の濃H2SO4 10.5mLの溶液に添加し、その添加の終了時に70℃に加熱した。水相を室温に冷却し、EtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機相を1M NaOH溶液で抽出した。水相をDCMで洗浄し、4N HCl溶液でpH1に酸性にし、DCMで抽出した。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発により濃縮した。粗生成物を更に精製しないでその後の反応工程で使用した。
収量: 12.0g（理論値の40％）
11b)  4-ブロモ-2-エチル-6-メチル-フェノール
クロロホルム10mL中の臭素12.7mL（247ミリモル）の溶液を室温でクロロホルム350mL中の2-エチル-6-メチル-フェノール33.6g（247ミリモル）の溶液に滴下して添加し、その混合物を２時間撹拌した。その反応混合物をNaHSO3水溶液と合わせ、20分間撹拌した。相を分離し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発により濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、Cyc/EtOAc9:1）にかけて生成物を得た。
収量: 39.8 g (理論値の75%)
ESI-MS: (M+H)+ = 214/216 (Br)
保持時間 (HPLC-MS): 6.3 分 (方法 D)
【０２２８】
11c)  2-ベンジルオキシ-5-ブロモ-1-エチル-3-メチル-ベンゼン
アセトニトリル450mL中の4-ブロモ-2-エチル-6-メチル-フェノール39.8g（185ミリモル）、K2CO3 63.9g（0.46ミリモル）及び臭化ベンジル22.0mL（185ミリモル）の懸濁液を３時間還流し、室温に冷却し、真空で蒸発により濃縮した。残渣をEtOAcと合わせ、有機相を水及び飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発により濃縮した。
収量: 54.5 g (理論値の96%)
ESI-MS: (M+H)+ = 304/306 (Br)
保持時間 (HPLC-MS): 9.4 分 (方法 D)
11d)  メチル(Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(4-ベンジルオキシ-3-エチル-5-メチル-フェニル)-アクリレート
実施例1bと同様にして2-ベンジルオキシ-5-ブロモ-1-エチル-3-メチル-ベンゼン50.4g（165.1ミリモル）及びメチル2-アセチルアミノ-アクリレート28.9g（198.2ミリモル）から調製した。
収量: 41.0 g (理論値の68%)
ESI-MS: (M+H)+ = 368
保持時間 (HPLC-MS): 4.5 分 (方法 B)
11e)  3-(4-ベンジルオキシ-3-エチル-5-メチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸
4M HCl 200mLを1,4-ジオキサン300mL中のメチル(Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(4-ベンジルオキシ-3-エチル-5-メチル-フェニル)-アクリレート41.0g（112ミリモル）の溶液に添加し、その反応溶液を７時間にわたって130℃（浴温度）に加熱した。有機相を熱時分離し、真空で蒸発により濃縮した。得られた残渣をトルエンから再結晶した。
収量: 9.6 g (理論値の28%)
ESI-MS: (M+H)+ = 312
保持時間 (HPLC-MS): 4.1 分 (方法 B)
【０２２９】
11f)  (R)-3-(4-ベンジルオキシ-3-エチル-5-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸
アルゴン雰囲気下で、THF25mL中の3-(4-ベンジルオキシ-3-エチル-5-メチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸9.59g（30.7ミリモル）の溶液をトリエチルアミン4.26mL（31.0ミリモル）と合わせ、５分間撹拌し、-30℃（内部温度）に冷却した。(1R)-B-クロロジイソピノカンフェリルボラン19.7g（61.0ミリモル）の35mLの溶液を滴下して添加し、添加が終了した後、その反応溶液を冷却しないで30分間撹拌した。4N NaOH 15mLを添加し（温度が20℃に上昇する）、その混合物を更に５分間撹拌し、０℃に冷却し、MTBE50mLと合わせ、20分間撹拌した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣を精製しないで更に反応させた。
収量: 10.3 g (理論値の100%)
ESI-MS: (M-H)- = 313
保持時間 (HPLC-MS): 4.2 分 (方法 B)
【０２３０】
11g)  メチル(R)-3-(4-ベンジルオキシ-3-エチル-5-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート
実施例1eと同様にして(R)-3-(4-ベンジルオキシ-3-エチル-5-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸10.3g（30.7ミリモル）及び塩化チオニル4.71mL（64.5ミリモル）から調製した。得られた粗生成物を精製しないで更に反応させた。
11h)  (R)-2-(4-ベンジルオキシ-3-エチル-5-メチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
THF30mL中の4-ニトロフェニル-クロロホルメート7.12g（34.3ミリモル）の溶液を60℃（浴温度）に加熱されたピリジン75mLの溶液に10分以内に添加し、その混合物を10分間撹拌し、次いでピリジン50mL中の実施例11gからの粗生成物10.0gの溶液を滴下して添加した。その混合物を更に１時間撹拌し、3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン6.72g（27.4ミリモル）と合わせ、浴温度を100℃に上昇させた（２時間）。生成した沈殿を濾過し、濾液を真空で蒸発により濃縮し、残渣をEtOAc150mLと合わせ、有機相を1M KHSO4溶液50mLで２回洗浄し、15％のK2CO3溶液50mLで10回洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc/Cyc2:1）により精製した。
収量: 2.28 g (理論値の14%)
ESI-MS: (M+H)+ = 600
保持時間 (HPLC-MS): 5.4 分 (方法 B)
【０２３１】
11i)  (R)-2-(4-ベンジルオキシ-3-エチル-5-メチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
水5mL中のLiOH50mg（2.09ミリモル）の溶液をTHF15mL中の(R)-2-(4-ベンジルオキシ-3-エチル-5-メチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート800mg（1.33ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を真空で蒸発させ、残渣を水50mLに吸収させ、酸性反応が得られるまで2M HClを添加した。生成した沈殿を濾過し、水洗し、乾燥させた。水150mLで蒸解し、濾過し、再度乾燥させることにより更なる精製を行なった。
収量:定量的
ESI-MS: (M+H)+ = 586
保持時間 (HPLC-MS): 4.8 分 (方法 B)
11k)  (R)-1-カルボキシ-2-(3-エチル-4-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
MeOH25mL中の(R)-2-(4-ベンジルオキシ-3-エチル-5-メチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート810mg（1.38ミリモル）を10％のPd/C80mgと合わせ、反応が終了するまで室温で３バールの水素で水素化した。触媒を吸引濾過により除去し、溶媒を真空で蒸発により濃縮した。残渣をDIPEですり砕き、吸引濾過し、乾燥させた。
収量: 639 mg (理論値の93%)
ESI-MS: (M+H)+ = 496
保持時間 (HPLC-MS): 3.7 分 (方法 B)
【０２３２】
11l)  (R)-1-(3-エチル-4-ヒドロキシ-5-メチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン33mg（0.18ミリモル）をDMF1mL中の(R)-1-カルボキシ-2-(3-エチル-4-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート80mg（0.16ミリモル）、TBTU57mg（0.18ミリモル）及びトリエチルアミン28μL（0.20ミリモル）の溶液に室温で添加し、その反応混合物を２時間撹拌した。その反応溶液を更に処理しないでHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 68 mg (理論値の64%)
ESI-MS: (M+H)+ = 661
保持時間 (HPLC-MS): 3.0 分 (方法 B)
同様にして、下記の化合物を80mg（実施例11.1）又は150mg（実施例11.2）の(R)-1-カルボキシ-2-(3-エチル-4-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート及び相当する量のアミンから調製した。
【０２３３】
【化１５５】
2009510022.tif 000161
【０２３４】
実施例11.3
(R)-2-[4-(1-カルボキシメチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-1-(3-エチル-4-ヒドロキシ-5-メチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１５６】
2009510022.tif 000162
【０２３５】
水3mL中のLiOH3.7mg（0.15ミリモル）の溶液をTHF5mL中の(R)-2-[4-(1-エトキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-1-(3-エチル-4-ヒドロキシ-5-メチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例11.2）73mg（0.10ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。THFを真空で除き、酸性反応が得られるまで1M HClを添加し、その混合物を再度真空で蒸発させた。残渣をDMFに吸収させ、HPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 39 mg (理論値の56%)
ESI-MS: (M+H)+ = 705
保持時間 (HPLC-MS): 2.9 分 (方法 B)
下記の実施例は活性物質として一般式Ｉのあらゆる所望の化合物を含む医薬製剤の調製を記載する。
【０２３６】
実施例Ｉ
活性成分1mgを含む粉末吸入用のカプセル
組成：
粉末吸入用の１個のカプセルは下記の成分を含む。
活性成分                    1.0mg
ラクトース                  20.0mg
硬質ゼラチンカプセル        50.0mg
71.0mg
調製の方法：
活性成分を吸入される物質に必要とされる粒子サイズに粉砕する。粉砕された活性成分をラクトースと均一に混合する。その混合物を硬質ゼラチンカプセルに移す。
実施例II
活性成分1mgを含むレスピマット（登録商標）用の吸入可能な溶液
組成：
１回のパフは下記の成分を含む。
活性成分                    1.0mg
塩化ベンザルコニウム        0.002mg
エデト酸二ナトリウム        0.0075mg
精製水添加                  15.0μl
調製の方法：
活性成分及び塩化ベンザルコニウムを水に溶解し、レスピマット（登録商標）カートリッジに移す。
【０２３７】
実施例III
活性成分1mgを含むネブライザー用の吸入可能な溶液
組成：
１個のバイアルは下記の成分を含む。
活性成分                    0.1g
塩化ナトリウム              0.18g
塩化ベンザルコニウム        0.002g
精製水添加                  20.0ml
調製の方法：
活性成分、塩化ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムを水に溶解する。
実施例IV
活性成分1mgを含む噴射剤ガス操作計量投薬エアロゾル
組成：
１回のパフは下記の成分を含む。
活性成分                    1.0mg
レシチン                    0.1％
噴射剤ガス添加              50.0μl
調製の方法：
微粉砕された活性成分をレシチン及び噴射剤ガスの混合物中で均一に懸濁させる。懸濁液を計量弁を備えた加圧容器に移す。
【０２３８】
実施例Ｖ
活性成分1mgを含む鼻スプレー
組成：
活性成分                    1.0mg
塩化ナトリウム              0.9mg
塩化ベンザルコニウム        0.025mg
エデト酸二ナトリウム        0.05mg
精製水添加                  0.1ml
調製の方法：
活性成分及び賦形剤を水に溶解し、好適な容器に移す。
実施例VI
5ml当り活性物質5mgを含む注射可能な溶液
組成：
活性物質                    5mg
グルコース                  250mg
ヒト血清アルブミン          10mg
グリコフロール              250mg
注射用の水添加              5ml
調製：
グリコフロール及びグルコースを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIで明記された容積まで補給し、窒素ガスのもとにアンプルに移す。
【０２３９】
実施例VII
20ml当り活性物質100mgを含む注射可能な溶液
組成：
活性物質                                  100mg
リン酸二水素一カリウム=KH2PO4              12mg
リン酸水素二ナトリウム=Na2HPO4*2H2O        2mg
塩化ナトリウム                            180mg
ヒト血清アルブミン                        50mg
ポリソルベート80                          20mg
注射用の水添加                            20ml
調製：
ポリソルベート80、塩化ナトリウム、リン酸二水素一カリウム及びリン酸水素二ナトリウムを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIで明記された容積まで補給し、アンプルに移す。
実施例VIII
活性物質10mgを含む凍結乾燥物
組成：
活性物質                    10mg
マンニトール                300mg
ヒト血清アルブミン          20mg
注射用の水添加              2ml
調製：
マンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIで明記された容積まで補給し、バイアルに移し、凍結乾燥する。
凍結乾燥物用の溶媒：
ポリソルベート80＝トゥイーン80      20mg
マンニトール                          200mg
注射用の水添加                        10ml
調製：
ポリソルベート80及びマンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、アンプルに移す。
【０２４０】
実施例IX
活性物質20mgを含む錠剤
組成：
活性物質                    20mg
ラクトース                  120mg
トウモロコシ澱粉            40mg
ステアリン酸マグネシウム    2mg
ポビドンK25                18mg
調製：
活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉を均一に混合し、ポビドンの水溶液を用いて造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤プレス中で圧縮する。錠剤の重量200mg。
実施例Ｘ
活性物質20mgを含むカプセル
組成：
活性物質                    20mg
トウモロコシ澱粉            80mg
高度に分散されたシリカ      5mg
ステアリン酸マグネシウム    2.5mg
調製：
活性物質、トウモロコシ澱粉及びシリカを均一に混合し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、その混合物をカプセル充填機中でサイズ３の硬質ゼラチンカプセルに詰める。
実施例XI
活性物質50mgを含む座薬
組成：
活性物質                                      50mg
硬質脂肪（アデプス・ソリダス）充分な量添加    1700mg
調製：
硬質脂肪を約38℃で融解し、粉砕された活性物質を融解された硬質脂肪中に均一に分散させ、約35℃に冷却した後、それを冷却金型に注入する。
【０２４１】
実施例XII
1ml当り活性物質10mgを含む注射可能な溶液
組成：
活性物質                    10mg
マンニトール                50mg
ヒト血清アルブミン          10mg
注射用の水添加              1ml
調製：
マンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIで明記された容積まで補給し、窒素ガスのもとでアンプルに移す。
【国際調査報告】
2009510022.tif 000245
2009510022.tif 000246
2009510022.tif 000247
2009510022.tif 000248