(57)【要約】  本発明は、プロゲストゲン、例えばドロスピレノン；エストロゲン、例えばエチニルエストラジオール；テトラヒドロ葉酸又は医薬として許容されるその塩、例えば５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウム；及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤又は担体を含む、固体医薬組成物、特に経口避妊薬に関する。本発明の組成物は、その中に存在するエストロゲン及びプロゲストゲンの迅速かつ信頼性の高い放出をなおも確保しながら、保管時のテトラヒドロ葉酸の優れた安定性を提供する。
2009542591.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロゲストゲン、エストロゲン、テトラヒドロ葉酸又医薬として許容されるその塩、及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤又は担体を含む固体医薬組成物。
【請求項２】
プロゲストゲンが、レボ−ノルゲストレル、ノルゲストレル、ノルエチンドロン（ノルエチステロン）、酢酸ノルエチンドロン（ノルエチステロン）、ジエノゲスト、二酢酸エチノジオール、ジドロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチノドレル、アリルエストレノール、リネストレノール、酢酸キンゲスタノール、メドロゲストン、ノルゲストリエノン、ジメチステロン、エチステロン、酢酸クロルマジノン、メゲストロール、プロメゲストン、デソゲストレル、３−ケト−デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、チボロン、酢酸シプロテロン及びドロスピレノンからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
プロゲストゲンがドロスピレノンである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
エストロゲンが、エチニルエストラジオール、エストラジオール、スルファミン酸エストラジオール、吉草酸エストロジオール、安息香酸エストラジオール、エストロン、メストラノール及びエストロン硫酸からなる群から選択されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
エストロゲンがエチニルエストラジオールである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
プロゲストゲンがドロスピレノンであり、エストロゲンがエチニルエストラジオールである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
エストロゲンがエストロゲン−シクロデキストリン複合体の形態である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
シクロデキストリンが、α−シクロデキトリン、β−シクロデキトリン、γ−シクロデキトリン及びその誘導体からなる群から選択されている、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
シクロデキトリンがβ−シクロデキトリン又はその誘導体である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
プロゲストゲンが微粉化されている、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
エストロゲンが微粉化されている、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
エストロゲン−シクロデキトリン複合体が微粉化されている、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
テトラヒドロ葉酸が５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸又医薬として許容されるその塩である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸の塩がカルシウム塩である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のカルシウム塩が結晶形態である請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
結晶形態がＩ型結晶形態である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
組成物が粒状組成物である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
プロゲストゲンのインビトロ溶解が、溶解媒質として３７℃で水又は０．１ＮのＨＣｌを用い撹拌速度として５０ｒｐｍを用いるＵＳＰ  ＸＸＩＸパドル方法ＩＩにより決定された場合に、組成物から少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％が３０分以内に溶解するようなものである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
エストロゲンのインビトロ溶解が、溶解媒質として３７℃で水又は０．１ＮのＨＣｌを用い撹拌速度として５０ｒｐｍを用いるＵＳＰ  ＸＸＩＸパドル方法ＩＩにより決定された場合に、組成物から少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％が３０分以内に溶解するようなものである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
２５℃で６０％の相対湿度で２４ヵ月間閉鎖容器内に貯蔵した後、組成物中に初期量の少なくとも８０％のテトラヒドロ葉酸が存在するような安定性を有している、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
２５℃で６０％の相対湿度で１２ヵ月間閉鎖容器内に貯蔵した後、組成物中に初期量の少なくとも９０％のテトラヒドロ葉酸が存在するような安定性を有している、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
微結晶性セルロースを含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
組成物の１０〜９９重量％の量、好ましくはその５０〜９９重量％の量、より好ましくはその７５〜９９重量％の量、さらに一層好ましくはその８０〜９７重量％の量、最も好ましくはその８５〜９７重量％の量で微結晶性セルロースを含んでいる、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
ラクトース一水和物を含む、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
組成物の１０〜９９重量％の量、好ましくはその５０〜９９重量％の量、より好ましくはその７５〜９９重量％の量、さらに一層好ましくはその８０〜９７重量％の量、最も好ましくはその８５〜９７重量％の量でラクトース一水和物を含んでいる、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
微結晶性セルロース及びラクトース一水和物を含む、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
組成物の２０〜８０重量％の量の微結晶性セルロース及び組成物の２０〜８０重量％の量のラクトース一水和物、好ましくはその２０〜６０重量％の量の微結晶性セルロース及びその４０〜８０重量％の量のラクトース一水和物、より好ましくはその２０〜４５重量％の量の微結晶性セルロース及びその４０〜７０重量％の量のラクトース一水和物、最も好ましくはその２５〜３６重量％の微結晶性セルロース及びその５２〜６３重量％の量のラクトース一水和物を含んでいる、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
ビタミンＢ６及び／又はビタミンＢ１２などのビタミンＢを含有していない、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２９】
組成物の２重量％未満のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、好ましくはその１重量％未満のＰＶＰ、より好ましくはその０．５重量％未満のＰＶＰを含有する、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の組成物を含む固体経口剤形。
【請求項３１】
単位剤形である、請求項３０に記載の固体経口剤形。
【請求項３２】
固体経口投薬量単位が錠剤、カプセル又はサシェの形態である、請求項３１に記載の固体経口剤形。
【請求項３３】
固体経口投薬量単位が錠剤の形態である、請求項３２に記載の固体経口剤形。
【請求項３４】
錠剤がコーティングされている、請求項３３に記載の固体経口剤形。
【請求項３５】
錠剤がフィルムコーティングされている、請求項３４に記載の固体経口剤形。
【請求項３６】
０．２５〜４ｍｇの治療的に同等量のドロスピレノンに対応する量のプロゲストゲンを含む、例えば１〜４ｍｇの治療的に同等量のドロスピレノンに対応する量で、例えば２〜４ｍｇの治療的に同等量のドロスピレノンに対応する量で、好ましくは２．５〜３．５ｍｇの治療的に同等量のドロスピレノンに対応する量で、最も好ましくは約３ｍｇの治療的に同等量のドロスピレノンに対応する量でプロゲストゲンを含む、請求項３０〜３５のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項３７】
０．００５〜０．０５ｍｇの治療的に同等量のエチニルエストラジオールに対応する量のエストロゲンを含む、例えば０．０１〜０．０５ｍｇの治療的に同等量のエチニルエストラジオールに対応する量で、好ましくは０．０１５〜０．０３５ｍｇの治療的に同等量のエチニルエストラジオールに対応する量で、最も好ましくは約０．０２ｍｇ又は約０．０３ｍｇの治療的に同等量のエチニルエストラジオールに対応する量でエストロゲンを含む、請求項３０〜３６のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項３８】
０．２５〜４ｍｇのドロスピレノン及び０．００５〜０．０５ｍｇのエチニルエストラジオール、例えば１〜４ｍｇのドロスピレノン及び０．００５〜０．０５ｍｇのエチニルエストラジオール、例えば２〜４ｍｇのドロスピレノン及び０．０１〜０．０５ｍｇのエチニルエストラジオール、好ましくは２．５〜３．５ｍｇのドロスピレノン及び０．０１５〜０．０３５ｍｇのエチニルエストラジオール、より好ましくは約３ｍｇのドロスピレノン及び約０．０３ｍｇのエチニルエストラジオール、又は約３ｍｇのドロスピレノン及び約０．０２ｍｇのエチニルエストラジオールを含む、請求項３０〜３７のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項３９】
０．１〜５ｍｇの量、例えば０．１〜２．５ｍｇの量、例えば０．２〜０．８ｍｇの量、好ましくは０．３〜０．７ｍｇの量、より好ましくは０．４〜０．６ｍｇの量、最も好ましくは０．４２〜０．４９ｍｇの量で、テトラヒドロ葉酸を含む、請求項３０〜３８のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項４０】
１０〜８０ｍｇの量、好ましくは４０〜８０ｍｇの量、より好ましくは６０〜８０ｍｇの量、さらに一層好ましくは６５〜８０ｍｇの量、最も好ましくは６５〜７７ｍｇの量で微結晶性セルロースを含む、請求項３０〜３９のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項４１】
１０〜８０ｍｇの量、好ましくは４０〜８０ｍｇの量、より好ましくは６０〜８０ｍｇの量、さらに一層好ましくは６５〜８０ｍｇの量、最も好ましくは６５〜７７ｍｇの量でラクトース一水和物を含む、請求項３０〜４０のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項４２】
１５〜６５ｍｇの量の微結晶性セルロース及び１５〜６５ｍｇの量のラクトース一水和物、好ましくは１５〜５０ｍｇの量の微結晶性セルロース及び２５〜６５ｍｇの量のラクトース一水和物、より好ましくは１５〜３５ｍｇの量の微結晶性セルロース及び３０〜５５ｍｇの量のラクトース一水和物、最も好ましくは、２０〜３０ｍｇの量の微結晶性セルロース及び４０〜５０ｍｇの量のラクトース一水和物を含む、請求項３０〜４１のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
【請求項４３】
（ｉ）プロゲストゲン、エストロゲン及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を造粒プロセスに供し、
（ｉｉ）工程（ｉ）で形成された顆粒とテトラヒドロ葉酸又はその塩を混合し、及び
（ｉｉｉ）場合により、造粒プロセスを続行し、及び／又は、
（ｉｖ）場合により、顆粒を収集する
工程を含む、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の組成物の製造プロセス。
【請求項４４】
造粒工程が流動床造粒により実施される、請求項４３に記載のプロセス。
【請求項４５】
請求項４３又は４４に記載のプロセスによって得られる顆粒。
【請求項４６】
（ｉ）請求項４３又は４４に定義されるプロセスに従って顆粒を調製し、
（ｉｉ）顆粒を固体経口剤形に製剤化する
工程を含む、請求項３０〜４２のいずれか１項に記載の固体経口剤形の製造プロセス。
【請求項４７】
請求項４６に記載のプロセスにより得られる固体経口剤形。
【請求項４８】
女性の避妊のための請求項１〜２９のいずれか１項に記載の組成物の使用又は請求項３０〜４２のいずれか１項に記載の固体経口剤形の使用。
【請求項４９】
女性の排卵阻害のための請求項１〜２９のいずれか１項に記載の組成物の使用又は請求項３０〜４２のいずれか１項に記載の固体経口剤形の使用。
【請求項５０】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の組成物又は請求項３０〜４２のいずれか１項に記載の固体経口剤形を女性に投与する工程を含む、女性の避妊方法。
【請求項５１】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の組成物又は請求項３０〜４２のいずれか１項に記載の固体経口剤形を女性に投与する工程を含む、女性の排卵阻害方法。
【請求項５２】
女性における内因性エストロゲンレベル欠乏に付随する疾病、身体状態又は症候の治療用の薬剤の製造を目的とした、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の組成物の使用又は請求項３０〜４０のいずれか１項に記載の固体経口剤形の使用。
【請求項５３】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の組成物又は請求項３０〜４２のいずれか１項に記載の固体経口剤形を女性に投与する工程を含む、女性における内因性エストロゲンレベル欠乏に付随する疾病、身体条件又は症候の治療方法。
【請求項５４】
包装単位内に入れられた請求項３０〜４２のいずれか１項に記載の２１、２２、２３又は２４個の、個別に包装され単独に取出すことのできる固体経口投薬量単位及び包装単位内に入れられた単一の活性作用物質としてテトラヒドロ葉酸を含有する７、６、５又は４個の、個別に包装され単独に取出すことのできる固体経口投薬量単位で基本的に構成されている医薬調製物又はキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウムなどのテトラヒドロ葉酸を含む固体医薬組成物、特に経口避妊薬に関する。本発明によって提供される組成物は、組成物中に存在するエストロゲン及びプロゲストゲンの迅速でかつ信頼性の高い放出をなおも確保しながら保管時のテトラヒドロ葉酸優れた安定性を可能にする。
【背景技術】
【０００２】
妊婦において、低い葉酸塩血清レベルを矯正するのに少なくとも２ヵ月かかり、備蓄は数週間しかもたない。従って公衆衛生局の勧告によると、妊婦し得る全ての女性は、出生異常の危険性を低減させるため一日４００μｇの葉酸を摂取しなくてはならない。（ＭＭＷＲ  Ｍｏｒｂ．Ｍｏｒｔａｌ．Ｗｋｌｙ，Ｒｅｐ．１９９２年；４１（ＲＲ−１４）：１−７）。経口避妊薬の使用を中断する直前又は妊娠テスト陽性結果が出た直後に葉酸を補完するのでは、発達する胎児を適正に防御するには不充分であるかもしれない。さらに、経口避妊薬を飲む女性についての多数の研究が、負の対照に比べた葉酸塩血清レベルの減少を示している。この現象について報告された仮定機序としては、ポリグルタメートの吸収増加、葉酸の排出増加、葉酸塩結合タンパク質の産生増加及び、葉酸塩依存性肝ミクロゾーム酵素の誘発が含まれる。かくして、経口避妊薬ユーザーの間での葉酸塩血清レベルの減少は、使用の中断から３ヵ月〜６ヵ月以内に妊娠するユーザーについてさらなる危険性をもたらす。
【０００３】
従って、受胎前後の期間中の適切な葉酸摂取は、神経管欠損症例えば二分脊椎（脊髄及び脊柱の不完全閉鎖）、無脳症（脳の重度発育不全）及び脳ヘルニア（脳組織が頭がい骨中の異常な開口から外側へ皮膚まで突出している場合）を含めた数多くの先天性形成異常に対し防御する一助となることから、理想的には経口避妊薬に葉酸を添加すべきである。これらの欠陥は全て、妊娠の最初の２８日間に発生し、通常女性が自ら妊娠していることを知らないうちにさえ発生する。
【０００４】
しかしながら、経口避妊薬中への葉酸の取込みは、それが貧血症などのビタミンＢ１２欠乏症の症候を抑制するという点で、重大な健康上の危険性をもたらし得る。例えば、葉酸はビタミンＢ１２欠乏症に付随する貧血を是正し得るが、残念ながら葉酸はビタミンＢ１２欠乏症の結果としてもたらされる神経系の変化を是正することはない。従って、ビタミンＢ１２欠乏症が治療されない場合、永続的な神経損傷が発生する可能性がある。従って本発明者は、経口避妊薬中に、プロドラッグ葉酸のかなり複雑な異化経路内で形成される天然葉酸誘導体、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸などのテトラヒドロ葉酸を取込むことを提案した。経口避妊薬中への５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸などのテトラヒドロ葉酸の取込みは、葉酸に付随するあらゆる有益な効果を提供し得、しかも、ビタミンＢ１２欠乏症による貧血を隠ぺいするという潜在的な欠点は無い。
【０００５】
しかしながら、テトラヒドロ葉酸は極めて不安定であり、酸化及び湿気を非常に受けやすい。従って、経口避妊薬などの固体経口調合薬中へのテトラヒドロ葉酸の取込みは、処方の観点からみて大きな挑戦を表わしている。結果として得られる医薬組成物は、保管時に満足のいく安定性（テトラヒドロ葉酸に関して）を示すべきであるのみならず、製造プロセス中における酸化性賦形剤、湿気及び／又は外気に対する曝露はテトラヒドロ葉酸の分解をひき起こすものと予想され従って回避されるべきであることから、組成物の製造そのものに問題が多いとみなされている。その上、本書で提供されている実施例から明らかとなるように、テトラヒドロ葉酸の安定化が数多くのケースにおいて驚くべきことに組成物のその他の活性作用物質の不充分な放出をひき起こすことが判明しているため、テトラヒドロ葉酸の安定化の問題は分離して解決できないものである。
【０００６】
さらに、経口避妊薬中でテトラヒドロ葉酸は有効成分とみなされる。従って、過量摂取及びより広い仕様限界などの、ビタミン補助製品中で標準的に使用される標準的安定化措置は、経口避妊薬に関しては利用できない。ビタミン補助製品中の標準的な過量摂取は最高２５％であり、一部のビタミン補助製品内のＭｅｔａｆｏｌｉｎ（登録商標）用量は、推奨される日用量（０．４５ｍｇ）より０．６〜５．６ｍｇ高いものである。低濃度で医薬組成物中に取込まれた場合には安定性の問題がさらに顕著であることから、低い投薬量のテトラヒドロ葉酸を含有する安定した医薬組成物の調製は、それ自体取り組みがいのある仕事である。
【０００７】
それでも、本発明人は驚くべきことに、重要な賦形剤及び／又は製造プロセスを入念に選択することで、一方ではテトラヒドロ葉酸に関して満足のいく安定性を示し他方では組成物中に存在するエストロゲン及びプロゲストゲンの放出ひいては生物学的利用能に関する必要条件をなおも満たす経口避妊薬の調製に成功した。
【０００８】
ＷＯ０３／０７０２５５は、１つ以上のステロイド、例えばエストロゲン及びプロゲストゲン；１つ以上のテトラヒドロ葉酸塩成分；およびビタミンＢ１２を含有する避妊及びホルモン補充療法用キットについて記述している。
【０００９】
米国特許第６，１９０，６９３号は、経口避妊薬として又はホルモン補充療法において適切な、葉酸を含有する医薬組成物に向けられている。
【００１０】
米国特許第６，０１１，０４０号は、ホモシステインレベルに影響を及ぼすため、特にホモシステインの再メチル化を補助するためのテトラヒドロ葉酸塩の使用に関する。
【００１１】
米国特許第６，４４１，１６８号は、５−メチルテトラヒドロ葉酸の安定した結晶塩について記述している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
第１の態様では、本発明は、プロゲストゲン、エストロゲン、テトラヒドロ葉酸又はそれらの塩、及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤又は担体を含む固体医薬組成物に関する。
【００１３】
もう１つの態様では、本発明は、本発明に従った組成物を含む固体経口剤形に関する。
【００１４】
本発明のその他の態様は、以下の開示及び添付のクレームから明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】実施例１に記されている通りに調製された錠剤中の５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウムの安定性を示す。Ｙ軸は、保管後に残る５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウムの百分率ならびに分解産物の合計を示す。Ｘ軸は、月数で表わした保管時間を示す。●２５℃／６０％ＲＨ（閉鎖容器）；◆４０℃／７５％ＲＨ（閉鎖容器）；黒四角２５℃／６０％のＲＨ（閉鎖容器）；黒三角４０℃／７５％ＲＨ（閉鎖容器）。
【図２】実施例１で調製された錠剤からのドロスピレノン、エチニルエストラジオール及び５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウムの溶解を示す。Ｙ軸は溶解した量を表わし、Ｘ軸は、分単位の溶解試験時間を表わす。黒三角ドロスピレノン；黒四角エチニルエストラジオール；◆５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウム。
【図３】実施例中で調製された錠剤からのドロスピレノンの溶解を示す。Ｙ軸は、溶解した量を表わし、Ｘ軸は分単位の溶解試験時間を表わす。◆実施例１；黒四角  実施例４；黒三角  実施例５；Ｘ実施例６；△Ｙａｓｍｉｎ（登録商標）；□Ｙａｚ（登録商標）。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
「エストロゲン」は、エストロゲン活性を示す全ての化合物（天然又は合成、ステロイド系又は非ステロイド系化合物）を包含するように意図されている。かかる化合物はなかでも抱合エストロゲン、エストロゲン受容体特異的アゴニスト及び、エストロゲン活性を示す非ステロイド系化合物を包含する。この用語はさらに、水和物、溶媒和物、塩及び複合体例えばシクロデキストリンとの複合体などの複合体を含めたエストロゲンの全ての異性体形態及び物理的形態を包含するように意図されている。より具体的には、エステロゲンは、エチニルエストラジオール、エストラジオール、スルファミン酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストロン、メストラノール、エストリオール、コハク酸エストリオール及び抱合ウマエストロゲン例えばエストロン硫酸、１７β−エストラジオール硫酸、１７α−エストラジオール硫酸、エキリン硫酸、１７β−ジヒドロエキリン硫酸、１７α−ジヒドロエキリン硫酸、エキレニン硫酸、１７β−ジヒドロエキレニン硫酸及び１７α−ジヒドロエキレニン硫酸を含めた抱合エストロゲンからなる群から選択され得る。特に有利なエストロゲンは、エチニルエストラジオール、エストラジオール、スルファミン酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストロン、メストラノール及びエストロン硫酸からなる群から選択される。より好ましくは、エストロゲンは、エチニルエストラジオール、エストラジオール及びメストラノールからなる群から選択される。最も好ましいエストロゲンはエチニルエストラジオールである。
【００１７】
本明細書の文脈中では、「プロゲストゲン」（「ゲスタゲン」と呼ばれることもある）なる用語は、抗エストロゲン（体内でエストロゲンの効果に対抗する）及び抗ゴナドトロピン（性ステロイド及び生殖腺の産生を阻害する）特性を示す合成ホルモン化合物を網羅する。プロゲストゲンの具体的な例としては、レボ−ノルゲストレル、ノルゲストレル、ノルエチンドロン（ノルエチステロン）、ジエノゲスト、酢酸ノルエチンドロン（ノルエチステロン）、二酢酸エチノジオール、ジドロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチノドレル、アリルエストレノール、リネストレノール、酢酸キンゲスタノール、メドロゲストン、ノルゲストリエノン、ジメチステロン、エチステロン、酢酸クロルマジノン、メゲストロール、プロメゲストン、デソゲストレル、３−ケト−デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、チボロン、酢酸シプロテロン及びドロスピレノンからなる群から選択されたプロゲストゲンが含まれるがこれらに制限される訳ではない。特定の好ましいプロゲストゲンはドロスピレノンである。
【００１８】
「治療的に同等量のエチニルエストラジオール」なる用語は、規定量のエチニルエストラジオールが発生させるのと同じ治療上の効果を発生させる量でその他のエストロゲンが投与されることを意味する。同様にして、「治療的に同等量のドロスピレノン」なる用語は、規定量のドロスピレノンが発生させるのと同じ治療上の効果を発生させる量でその他のプロゲストゲンが投与されることを意味する。エチニルエストラジオール及び／又はドロスピレノンの有効用量が既知である場合、かかるその他のエストロゲン及び／又はプロゲストゲンの治療的に同等量又は同等投与量を決定することは当業者にとって日常的な作業である。例えば、Ｔｉｍｍｅｒ及びＧｅｕｒｔｓの論文は、いかにして同等用量を決定できるかの指針を提供している（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，２４（１）：４７〜５３，１９９９年内の「閉経後の女性における３つの異なるエストラジオール調合物の開放ランダム化単回投与３元交差での生物学的同等性評価」を参照のこと）。その上、一方では治療的に同等量のエチニルエストラジオール及びエストラジオールそして他方では様々なプロゲストゲンの詳細な記述を提供する欧州特許第１，２５３，６０７号（ＥＰ１２５３６０７）への参照が指示される。様々なエストロゲン及びプロゲストゲンの用量同等物の決定に関するさらなる詳細については、「Ｐｒｏｂｌｅｍｅ  ｄｅｒ  Ｄｏｓｉｓｆｉｎｄｕｎｇ：Ｓｅｘｕａｌｈｏｒｍｏｎｅ」（用量設定の問題：性ホルモン）；Ｆ，Ｎｅｕｍａｎｎら、「Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ」（医薬品研究）２７，２ａ、２９６〜３１８（１９７７年）中、ならびに「Ａｋｔｕｅｌｌｅ  Ｅｕｔｗｉｃｋｌｕｎｇｅｎ  ｉｎ  ｄｅｒ  ｈｏｒｍｏｎａｌｅｎ  Ｋｏｎｔｒａｚｅｐｔｉｏｎ」（現在のホルモン避妊開発）；Ｈ，Ｋｕｈｌ，Ｇｙｎａｌｃｏｌｏｇｅ［婦人科医］２５：２３１〜２４０（１９９２年）を参照されたい。
【００１９】
本明細書中で使用される「微粉化された」という用語は、粒度分布が、粒子の少なくとも９０％が（球形粒子という推定下で体積分布曲線から計算された）３０μｍ未満の粒径を有するようなものすなわち最大３０μｍのｄ９０値であることを意味している。従って、本明細書中で「粒度分布」、「粒径」、「ｄ９０」などという用語が使用される場合、それに関連して使用される特定の値又は範囲をつねに球形粒子という推定の下で体積分布から決定することが意図されていると理解すべきである。
【００２０】
本明細書中に規定されている実施例を含めた本開示からわかるように、エストロゲンならびにプロゲストゲンが中性又は酸性条件下で迅速かつ信頼性の高い要領で放出されることが最も重要である。かくして、本明細書の文脈中では、「速放性」又は「即放性」なる用語は、「エストロゲン」なる用語に関連して使用された場合、撹拌速度として５０ｒｐｍそして溶解媒質として３７℃の水又は０．１ＮのＨＣｌを用いてＵＳＰ  ＸＸＩＸパドル方法ＩＩにより決定したとき、３０分以内で例えばエチニルエストラジオールなどのエストロゲンの少なくとも７０％が組成物から溶解することを意味する。本発明の好ましい実施形態においては、エストロゲン例えばエチニルエストラジオールの少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、さらに一層好ましくは少なくとも８５％が、上述のとおりに検定された時点で３０分以内に組成物から溶解する。
【００２１】
類似の要領で、プロゲストゲンという用語と関連して「速放性」又は「即放性」という用語が使用された場合、これはつねに、撹拌速度として５０ｒｐｍそして溶解媒質として３７℃の水又は０．１ＮのＨＣｌを用いてＵＳＰ  ＸＸＩＸパドル方法ＩＩにより決定したとき、３０分以内で例えばドロスピレノンなどのプロゲストゲンの少なくとも７０％が組成物から溶解することを意味する。本発明の好ましい実施形態においては、プロゲストゲン例えばドロスピレノンの少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、さらに一層好ましくは少なくとも８５％が、上述のとおりに検定された時点で３０分以内に組成物から溶解する。
【００２２】
同様にして、テトラヒドロ葉酸という用語と関連して「速放性」又は「即放性」という用語が使用された場合、これはつねに撹拌速度として５０ｒｐｍそして溶解媒質として３７℃の０．０３％のアスコルビン酸水溶液（０．０５Ｍのリン酸緩衝液でｐＨ３．５として調整されたもの）を用いてＵＳＰ  ＸＸＩＸパドル方法ＩＩにより決定したとき、３０分以内で例えばドロスピレノンなどのプロゲストゲンの少なくとも７０％が組成物から溶解することを意味する。本発明の好ましい実施形態においては、テトラヒドロ葉酸例えば５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウムの少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、さらに一層好ましくは少なくとも８５％が、上述のとおりに検定された時点で３０分以内に組成物から溶解させられる。
【００２３】
「粒状組成物」という用語は、粉末の粒度が液体による加工時点か又は圧縮によって増大させられる粉末の組成物を意味する。液体はあらゆる種類の適切な水性又は有機溶媒又はそれらの混合物であってよく、任意にはさらに結合剤を含む。かくして、「粒状組成物」という用語は、少なくとも約１００μｍの平均粒度（ｄ５０）が形成されるように粉末の造粒、ペレット化又は圧縮により形成された、顆粒、ペレット及び圧縮粉末又はあらゆる粒子を網羅する。
【００２４】
「造粒する」及び「造粒」という用語は、有効成分（単複）及び賦形剤を含む粉末を、未加工の粉末に比べて大きい粒度をもつ粒子及び／又は顆粒へと部分的に凝集させる機械的プロセスとして理解される。１つの実施形態においては、粉末状の混合物は、結合剤を含有し得る造粒液体と接触され、膨張され、造粒液体内に部分的に溶解又は完全に溶解させられる。造粒液体は、適切なあらゆる溶媒であってよいが、一般に水溶液又は単なる水が利用可能である。１つの実施形態では、流動床機器などの湿式造粒用の適切な機器を用いて造粒液体と粉末状混合物が接触させられる。さらに、流動床造粒の代りに、高せん断造粒を使用することができる。
【００２５】
「エストロゲン−シクロデキストリン複合体」又は「シクロデキトリンと複合化されたエストロゲン」という用語は、エストロゲンとシクロデキトリンの間の複合体を意味するように意図されており、ここでエストロゲン分子は、シクロデキトリン分子の空洞内に少なくとも部分的に挿入されている。エストロゲンとシクロデキトリンの間のモル比は、あらゆる所望の値に調整可能である。本発明の有利な実施形態においては、エストロゲンとシクロデキトリンの間のモル比は、約２：１〜１：１０、好ましくは約１：１〜１：５、最も好ましくは約１：１〜１：３、例えば１：１又は１：２である。さらに、エストロゲン分子は、少なくとも部分的に、２つ以上のシクロデキトリン分子の空洞内に挿入され得、例えば、単一のエストロゲン分子を２つのシクロデキトリン分子の中に挿入してシクロデキトリンとエストロゲンの間の２：１の比率を提供することができる。同様にして、複合体は、単一のシクロデキトリン分子内に少なくとも部分的に挿入された２つ以上のエストロゲン分子を含有していてよく、例えば２つのエストロゲン分子を少なくとも部分的に単一のシクロデキトリン分子内に挿入して、シクロデキトリンとエストロゲンの間に１：２という比率を提供することができる。エストロゲンとシクロデキトリンの間の複合体は、例えば米国特許第５，７９８，３３８号及び欧州特許第１３５３７００号の中で記述されているような当該技術分野において既知の方法により得ることができる。
【００２６】
「エチニルエストラジオール−β−シクロデキトリン複合体」という用語は、エチニルエストラジオールとβ−シクロデキトリンの間のあらゆるモル比の複合体を意味するように意図されている。しかしながら、本書で記述されたエチニルエストラジオール−β−シクロデキトリン複合体は、標準的に、エチニルエストラジオールの１分子とβ−シクロデキトリンの２分子の間の複合体、すなわち１：２エチニルエストラジオール−β−シクロデキトリン複合体である。
【００２７】
「プロゲストゲン−シクロデキトリン複合体」又は「シクロデキトリンと複合化されたプロゲストゲン」という用語は、プロゲストゲン分子が少なくとも部分的にシクロデキトリン分子の空洞内に挿入されているプロゲストゲンとシクロデキトリンの間の複合体を意味するように意図されている。プロゲストゲンとシクロデキトリンの間のモル比は、任意の所望の値に調整可能である。本発明の有利な実施形態においては、プロゲストゲンとシクロデキトリンの間のモル比は、約２：１〜１：１０、好ましくは約１：１〜１：５、最も好ましくは約１：１〜１：３である。さらに、プロゲストゲン分子は、少なくとも部分的に、２つ以上のシクロデキトリン分子の空洞の中に挿入され得、例えば、単一のプロゲストゲン分子を２つのシクロデキトリン分子の中に挿入して、シクロデキトリンとプロゲストゲンの間に２：１の比率を提供することができる。同様にして、複合体は、単一のシクロデキトリン分子内に少なくとも部分的に挿入された２つ以上のプロゲストゲン分子を含有していてよく、例えば２つのプロゲストゲン分子を少なくとも部分的に単一のシクロデキトリン分子内に挿入して、シクロデキトリンとプロゲストゲンの間に１：２という比率を提供することができる。プロゲストゲンとシクロデキトリンの間の複合体は、例えば米国特許第６，６１０，６７０号及びその他の参考文献の中で記述されているような当該技術分野において既知の方法により得ることができる。
【００２８】
米国特許第６，６１０，６７０号に記述されているように、「ドロスピレノン−β−シクロデキトリン複合体」という用語は、ドロスピレノンとβ−シクロデキトリンの間のあらゆるモル比の複合体を意味するように意図されている。しかしながら、ドロスピレノン−β−シクロデキトリン複合体は、標準的に、ドロスピレノンの１分子とβ−シクロデキトリンの３分子の間の複合体すなわち１：３ドロスピレノン−β−シクロデキトリン複合体である。
【００２９】
「シクロデキトリン」という用語は、シクロデキトリン又はその誘導体、ならびに様々なシクロデキトリンの混合物、様々なシクロデキトリン誘導体の混合物、及び様々なシクロデキトリン及びその誘導体の混合物を意味するように意図されている。シクロデキトリンはα−シクロデキトリン、β−シクロデキトリン、γ−シクロデキトリン及びその誘導体からなる群から選択されてよい。シクロデキトリンは、大員環の一次又は二次ヒドロキシ基の一部分又は全てがアルキル化されるか又はアシル化されるような形態で修飾され得る。これらのヒドロキシ基を修飾する方法は、当業者にとっては周知であり、このような修飾されたシクロデキトリンが数多く市販されている。かくして、シクロデキトリンのヒドロキシ基の一部又は全ては、Ｏ−Ｒ基又はＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基で置換されている可能性があり、ここでＲは任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ２−６アルケニル、任意に置換されたＣ２−６アルキニル、任意に置換されたアリール又はヘテロアリール基である。かくして、Ｒはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシル基であってよく、すなわちＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｒは酢酸塩であり得る。その上、ヒドロキシル基は大員環の１面のみで過ベンジル化、過ベンゾイル化、ベンジル化又はベンゾイル化され得、すなわち、１、２、３、４、５又は６個のヒドロキシ基のみがベンジル化又はベンゾイル化され得る。当然のことながら、ヒドロキシ基は同様に大員環の１面のみで過アルキル化又は過アシル化、例えば過メチル化又は過アセチル化、アルキル化又はアシル化例えばメチル化又はアセチル化され得、すなわち、１、２、３、４、５又は６個のヒドロキシル基がアルキル化又はアシル化、例えばメチル化又はアセチル化され得る。
【００３０】
理解されるように、本発明の固体組成物は、少なくとも１つ、例えば１個の以上で定義された通りのエストロゲンを含有する。エストロゲンは、その微粉化された形態を含めた、エチニルエストラジオール、エストラジオール、スルファミン酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストロン、メストラノール及びエストロン硫酸からなる群から選択され得る。本発明の非常に好ましい実施形態においては、エストロゲンはエチニルエストラジオール、特に微粉化されたエチニルエストラジオールである。本発明の１実施形態においては、エストロゲン、特にエチニルエストラジオールは、欧州特許第１，３５３，７００号で記述されているようなシクロデキトリンと複合化される。シクロデキトリンは標準的には、α−シクロデキトリン、β−シクロデキトリン、γ−シクロデキトリン及びその誘導体からなる群から選択される。本発明の特に有利な実施形態においては、シクロデキトリンはβ−シクロデキトリン又はその誘導体である。エストロゲン−シクロデキトリン複合体は有利には微粉化された形態をしていてよい。
【００３１】
さらに、本発明の固体組成物は、少なくとも１つ、例えば１個の以上で定義された通りのプロゲストゲンを含有する。プロゲストゲンは、レボ−ノルゲストレル、ノルゲストレル、ノルエチンドロン（ノルエチステロン）、酢酸ノルエチンドロン（ノルエチステロン）、ジエノゲスト、二酢酸エチノジオール、ジドロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチノドレル、アリルエストレノール、リネストレノール、酢酸キンゲスタノール、メドロゲストン、ノルゲストリエノン、ジメチステロン、エチステロン、酢酸クロルマジノン、メゲストロール、プロメゲストン、デソゲストレル、３−ケト−デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、チボロン、酢酸シプロテロン及びドロスピレノンからなる群から選択され得る。本発明の好ましい実施形態においては、プロゲストゲンは、レボ−ノルゲストレル、ノルゲストレル、ノルエチンドロン（ノルエチステロン）、酢酸ノルエチンドロン（ノルエチステロン）、ジエノゲスト、二酢酸エチノジオール、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、酢酸シプロテロン及びドロスピレノンからなる群から選択される。本発明の非常に好ましい実施形態においては、プロゲストゲンはドロスピレノン、特に微粉化されたドロスピレノンである。
【００３２】
従って、本発明の好ましい実施形態においては、組成物はレボ−ノルゲストレル及びエチニルエストラジオール、ノルゲストレル及びエチニルエストラジオール、ノルエチンドロン（ノルエチステロン）及びエチニルエストラジオール、酢酸ノルエチンドロン（ノルエチステロン）及びエチニルエストラジオール、ジエノゲスト及びエチニルエストラジオール、二酢酸エチノジオール及びエチニルエストラジオール、デソゲストレル及びエチニルエストラジオール、ノルゲスチメート及びエチニルエストラジオール、ゲストデン及びエチニルエストラジオール、酢酸シプロテロン及びエチニルエストラジオール、及びドロスピレノン及びエチニルエストラジオールを含む。本発明の特に好ましい実施形態においては、組成物はドロスピレノン及びエチニルエストラジオール、より好ましくは微粉化ドロスピレノン及び微粉化エチニルエストラジオール、例えば、微粉化ドロスピレノン及び微粉化エチニルエストラジオール−シクロデキトリンシクロデキトリン複合体、例えば微粉化ドロスピレノン及び微粉化エチニルエストラジオール−β−シクロデキトリン複合体を含む。
【００３３】
エストロゲンとプロゲストゲンに加えて、本発明の組成物はさらにテトラヒドロ葉酸又はその塩を含む。かかるテトラヒドロ葉酸の具体的例としては、医薬として許容されるその塩及びそのグルタミル誘導体を含めた５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸、（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸、１０−ホルミル−（６Ｒ）−テトラヒドロ葉酸、５、１０−メチレン−（６Ｒ）−テトラヒドロ葉酸、５、１０−メテニル−（６Ｒ）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルミミノ（ｆｏｒｍｉｍｉｎｏ）−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸がある。本発明の好ましい実施形態においては、テトラヒドロ葉酸は５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸又は医薬として許容されるその塩である。本発明のさらに好ましい実施形態においては、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸の塩は、アルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩である。５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のカルシウム塩などの塩は、好ましくは米国特許第６，４４１，１６８号の中で記述されているＩ型結晶形態などの結晶形態であるべきである。５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウムのＩ型結晶形態は、Ｍｅｔａｆｏｌｉｎ（登録商標）という商標でＭｅｒｃｋ  ＫＧａＡ社から市販されている。本発明の組成物がその他のビタミンを含有しないこと、特に本発明の組成物が、ビタミンＢ６及び／又はビタミンＢ１２などのビタミンＢを含有していないことが好ましい。従って、本発明の好ましい実施形態においては、組成物は唯一のビタミン成分としてテトラヒドロ葉酸を含有する。
【００３４】
本発明の固体医薬組成物は、１つ以上の医薬として許容される賦形剤を含有する。これらの賦形剤は例えば、以下のものであってよい：
【００３５】
−  不活性希釈剤又は充填剤、
例えばスクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、デンプン、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、例えばラクトース一水和物又はそれらの組合せ。不活性希釈剤又は充填剤は標準的に、組成物の１０〜９９重量％の量で存在する。好ましくは、不活性希釈剤又は充填剤は、組成物の５０〜９９重量％の量、より好ましくはその７５〜９９重量％の量、さらに一層好ましくはその８０〜９７重量％の量、最も好ましくはその８５〜９７重量％の量で存在する。本書で提供されている実施例から分かるように、非常に好ましい不活性充填剤はラクトース、特にラクトース一水和物、そして微結晶性セルロースである。
【００３６】
かくして、好ましい経口避妊薬においては、本発明の組成物は、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース又はラクトース一水和物と微結晶性セルロースの組合せを上述の量で含んでいる。従って、本発明の１つの有利な実施形態においては、組成物は微結晶性セルロースを含む。微結晶性セルロースは標準的には組成物の１０〜９９重量％の量、好ましくはその５０〜９９重量％の量、さらに好ましくはその７５〜９９重量％の量、さらに一層好ましくはその８０〜９７重量％の量、最も好ましくはその８５〜９７重量％の量で存在する。微結晶性セルロースは組成物中に存在する唯一の又は単一の充填剤であり得、すなわち本発明の組成物は微結晶性セルロース以外の充填剤を含んでいなくてよい。本発明のもう１つの有利な実施形態においては、組成物はラクトース一水和物を含む。ラクトース一水和物は標準的には組成物の１０〜９９重量％の量、好ましくはその５０〜９９重量％の量、さらに好ましくはその７５〜９９重量％の量、さらに一層好ましくはその８０〜９７重量％の量、最も好ましくはその８５〜９７重量％の量で存在する。ラクトース一水和物は組成物中に存在する唯一の又は単一の充填剤であり得、すなわち本発明の組成物はラクトース一水和物以外の充填剤を含んでいなくてよい。本発明のきわめて好ましい実施形態においては、組成物は微結晶性セルロースとラクトース一水和物を含む。微結晶性セルロースは標準的には組成物の２０〜８０重量％の量で、又ラクトース一水和物は組成物の２０〜８０重量％の量で存在する。本発明のこの態様の１実施形態においては、微結晶性セルロースが、微結晶性セルロース−ラクトース一水和物充填剤系の大部分を構成している。すなわち組成物は、その２０〜６０重量％の量のラクトース一水和物とその４０〜８０重量％の量の微結晶性セルロース、例えばその２０〜４５重量％の量のラクトース一水和物とその４０〜７０重量％の量の微結晶性セルロース、例えばその２５〜３６重量％の量のラクトース一水和物とその５２〜６３重量％の量の微結晶性セルロースを含む。ラクトース一水和物と微結晶性セルロースは組成物中に存在する唯一の充填剤であってよい、すなわち本発明の組成物は微結晶性セルロース及びラクトース一水和物以外の充填剤を含まなくてよい。本発明のこの態様のもう１つの現在好ましい実施形態においては、ラクトース一水和物が、微結晶性セルロース−ラクトース一水和物充填剤系の大部分を構成している、すなわち組成物は、その２０〜６０重量％の量の微結晶性セルロースとその４０〜８０重量％の量のラクトース一水和物を含む。より好ましくは、組成物は、その２０〜４５重量％の量の微結晶性セルロースとその４０〜７０重量％の量のラクトース一水和物を含む。最も好ましくは、組成物はその２５〜３６重量％の量の微結晶性セルロースとその５２〜６３重量％の量のラクトース一水和物を含む。微結晶性セルロース及びラクトース一水和物は組成物中に存在する唯一の充填剤であってよい、すなわち本発明の組成物は、微結晶性セルロース及びラクトース一水和物以外の充填剤を含まなくてよい。
【００３７】
微結晶性セルロースは、異なる粒度及び水分グレードで市販されている。市販の微結晶性セルロース調製物の例としては、ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ社製のＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−シリーズ、Ｐｅｎｗｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏ．  製のＥｍｃｏｃｅｌ（登録商標）Ｍ−シリーズ及びＲｅｔｔｅｎｍａｉｅｒ  ＆  Ｓｏｈｎｅ  ＧｍｂＨ製のＶｉｖａｐｕｒ（登録商標）シリーズが含まれる。本書に記述されている目的で使用すべき特に好ましい市販の製品は、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−１０１である。同様にして、粒度分布及び流量特性などの異なる物理的特性を有する様々なラクトース一水和物が市販されている。ラクトース一水和物のグレードは、調製すべき特定の剤形に応じて変動し得る。例えば、直接圧縮グレードのラクトース一水和物、例えばＴａｂｌｅｔｔｏｓｅ（登録商標）（凝集されたもの）又は粉末配合物用グレード、例えばＰｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）ＤＣＬ１１（噴霧乾燥されたもの）は、より優れた流量特性を有し、粉末化又は結晶質ラクトース一水和物よりもさらに圧縮性が高い。かかるラクトース一水和物調製物は、本明細書で記述されている目的に特に好ましいわけではない。むしろ、粉末化又は結晶質ラクトース一水和物、特に粒子の９０％が０．１ｍｍ未満の直径を有する結晶質ラクトース一水和物などの、より細かいグレードのラクトース一水和物調製物が好まれる。
【００３８】
−  結合剤、
例えばスクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、部分アルファー化デンプン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣナトリウム）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、酢酸ポリビニル又はポリエチレングリコール。結合剤は標準的に、組成物の０．１〜１０重量％の量で存在する。好ましくは、結合剤は、組成物の０．２〜５重量％の量、例えばその０．５〜５重量％の量、より好ましくはその１〜３重量％の量で存在する。本発明の好ましい実施形態においては、結合剤はＨＰＣである。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が数多くの状況下で「最適な結合剤」であるが、特に造粒プロセスに関連して、本発明の組成物内へのＰＶＰの取込みはこの賦形剤の潜在的酸化力に起因して望ましくない。実際、当該発明人は、ＰＶＰが５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸の分解を加速することを発見した。
【００３９】
かくして、酸化感応性テトラヒドロ葉酸の分解に起因して、本発明の組成物中のＰＶＰの量は絶対最小限に保たれるべきであり、好ましくは回避されるべきである。かくして、本発明の組成物は、標準的にその２重量％未満のＰＶＰ、好ましくはその１重量％未満のＰＶＰ、より好ましくはその０．５重量％未満のＰＶＰを含有する。最も好ましくは、本発明の組成物は基本的にＰＶＰを含まない。
【００４０】
−  流動促進剤及び付着防止剤を含めた潤滑剤、
例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油又はタルク。潤滑剤は標準的に組成物の０．１〜１０重量％の量で存在する。好ましくは潤滑剤は、組成物の０．２〜５重量％、例えばその０．５〜５重量％の量、より好ましくはその１〜３重量％の量で存在する。本発明の好ましい実施形態においては、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００４１】
−  崩壊剤、
例えばデンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、架橋ポビドン、又はカルボキシメチルセルロースベースの崩壊剤。カルボキシメチルセルロースベースの崩壊剤は遊離酸として存在し得るが、好ましくは塩の形、例えばアルカリ金属塩例えばカリウム塩又はナトリウム塩、特にナトリウム塩の形、又は２価の金属イオンの塩例えばマグネシウム塩、カルシウム塩又は亜鉛塩、特にカルシウム塩の形をしている。カルボキシメチルセルロースベースの崩壊剤は架橋されていてもよいし、されていなくてもよい。好ましい非架橋のカルボキシメチルセルロースベースの崩壊剤の具体的例としては、カルボキシメチルセルロースカルシウム（カルメロースカルシウム）及びカルボキシメチルセルロースナトリウム（カルメロースナトリウム）、特にカルボキシメチルセルロースカルシウムが含まれる。本発明の非常に好ましい実施形態においては、カルボキシメチルセルロースベースの崩壊剤は架橋されている。好ましい架橋されたカルボキシメチルセルロースベースの崩壊剤の１具体例は、架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）である。クロスカルメロースナトリウムは、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、Ｅｘｐｌｏｃｅｌ（登録商標）及びＳｏｌｕｔａｂ（登録商標）という商標で市販されている。崩壊剤は標準的に、組成物の０．１〜１０重量％の量で存在する。好ましくは、崩壊剤は、組成物の０．２〜５重量％、例えばその０．５〜５重量％の量、より好ましくはその１〜４重量％の量で存在する。
【００４２】
−  表面活性剤及び潤滑剤、
例えば天然に発生するホスファチド、例えばレシチン又は大豆レシチン；酸化エチレンと例えば脂肪酸、長鎖脂肪アルコール又は脂肪酸から誘導された部分エステル及びヘキシトール又はヘキシトール無水物との縮合生成物例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど；又は長鎖脂肪族ホスフェートの塩、例えばラウリル硫酸ナトリウム。
【００４３】
本発明の固体医薬組成物内に取込まれ得るその他の医薬として許容さえる賦形剤の例としては、着色剤、芳香剤、可塑化剤、保湿剤、緩衝剤などである。
【００４４】
製剤処方が固体経口剤形の形、特に固体単位剤形（例えば錠剤、サシェ又はカプセル、特に錠剤）の形をしている場合、この剤形は経口投与のために適合されており、フィルムコート、糖衣などのコーティングが具備されていてよい。かくして、本発明に従った剤形のための適切なコーティングは、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アクリル酸重合体（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））、ポリエチレングリコール又はポリビニルピロリドンという成分のうちの１つ以上のものに基づいた糖衣又はフィルムコートであり得る。
【００４５】
本発明のきわめて好ましい実施形態においては、剤形は錠剤、好ましくはコーティング錠、より好ましくはフィルムコート錠の形をしている。
【００４６】
コーティングされていない錠剤は標準的に５０〜１５０ｍｇの範囲内、例えば６０〜１２５ｍｇの範囲内、例えば６０〜１００ｍｇの範囲内、好ましくは７０〜９０ｍｇの範囲内、例えば約８０ｍｇの重量を有する。
【００４７】
剤形は標準的には、０．２５〜４ｍｇの治療的に同等量のドロスピレノンに対応する量のプロゲストゲンを含有し、例えば１〜４ｍｇの治療的に同等量のドロスピレノンに対応する量で、例えば２〜４ｍｇの治療的に同等量のドロスピレノンに対応する量で、好ましくは２．５〜３．５ｍｇの治療的に同等量のドロスピレノンに対応する量で、最も好ましくは約３ｍｇの治療的に同等量のドロスピレノンに対応する量でプロゲストゲンを含有する。上述の通り、プロゲストゲンをシクロデキトリンと複合化することが可能である。
【００４８】
その上、固体経口剤形は標準的には、０．００５〜０．０５ｍｇの治療的に同等量エチニルエストラジオールに対応する量のエストロゲンを含有し、例えば０．０１〜０．０５ｍｇの治療的に同等量のエチニルエストラジオールに対応する量で、好ましくは０．０１５〜０．０３５ｍｇの治療的に同等量のエチニルエストラジオールに対応する量で、最も好ましくは約０．０２ｍｇ又は約０．０３ｍｇの治療的に同等量のエチニルエストラジオールに対応する量でエストロゲンを含有する。前述の通り、エストロゲンをシクロデキトリンと複合化することが可能である。
【００４９】
かくして、本発明の特に有利な実施形態においては、剤形は、０．２５〜４ｍｇのドロスピレノン及び０．００５〜０．０５ｍｇのエチニルエストラジオール、例えば１〜４ｍｇのドロスピレノン及び０．００５〜０．０５ｍｇのエチニルエストラジオール、例えば２〜４ｍｇのドロスピレノン及び０．０１〜０．０５ｍｇのエチニルエストラジオール、好ましくは２．５〜３．５ｍｇのドロスピレノン及び０．０１５〜０．０３５ｍｇのエチニルエストラジオール、より好ましくは約３ｍｇのドロスピレノン及び約０．０３ｍｇのエチニルエストラジオール、又は約３ｍｇのドロスピレノン及び約０．０２ｍｇのエチニルエストラジオールを含む。
【００５０】
好ましいプロゲストゲンはドロスピレノンであるものの、その他のプロゲストゲンの取込みも実際本発明の範囲内に入る。より具体的には、剤形は、０．０５〜０．５ｍｇ、好ましくは０．０７５〜０．２５ｍｇ例えば０．１ｍｇ、０．１２５ｍｇ又は０．１５ｍｇの量のデソゲストレル；０．２５〜２ｍｇ、好ましくは０．７５〜１．５ｍｇ例えば１ｍｇの量の二酢酸エチノジオール；０．０２５〜０．３ｍｇ、好ましくは０．０７５〜０．２５ｍｇ、例えば０．１ｍｇ又は０．１５ｍｇのレボ−ノルゲストレル；０．２〜１．５ｍｇ、好ましくは０．３〜１．２５ｍｇ例えば０．４ｍｇ、０．５ｍｇ又は１ｍｇの量のノルエチンドロン（ノルエチステロン）；０．５〜２ｍｇ、好ましくは１〜１．５ｍｇ例えば１ｍｇ又は１．５ｍｇの量の酢酸ノルエチンドロン（ノルエチステロン）；０．１〜１ｍｇ、好ましくは０．２５〜０．７５ｍｇ、例えば０．３ｍｇ又は０．５ｍｇの量のノルゲストレル；０．１〜０．５ｍｇ、好ましくは０．１５〜０．３ｍｇ例えば０．１８ｍｇ、０．２１５ｍｇ又は０．２５ｍｇの量のノルゲスチメート；１〜２ｍｇ好ましくは２ｍｇの量の酢酸シプロステロン；２〜３ｍｇ、好ましくは２ｍｇの量のジエノゲスト；０．０５〜０．１ｍｇ、好ましくは０．０６〜０．０７５ｍｇ例えば０．０７５ｍｇの量のゲストデン；及び２〜３ｍｇ例えば２．５ｍｇの量のチボロンを含み得る。同様にして、好ましいエストロゲンはエチニルエストラジオールであるが、その他のエストロゲンの取込みも実際本発明の範囲内に入る。より具体的には、剤形は、１〜４ｍｇの量のエストラジオール又は０．０１〜０．１ｍｇ、好ましくは０．０２５〜０．０７５ｍｇ例えば０．０５ｍｇのメストラノールを含んでいてよい。好ましい投薬量を含め、プロゲストゲン−エストロゲン組合せの具体例が下表に記されている：
【００５１】
【表１Ａ】
2009542591.tif 000003
【００５２】
【表１Ｂ】
2009542591.tif 000004
【００５３】
【表１Ｃ】
2009542591.tif 000005
【００５４】
固体経口剤形は標準的には、０．１〜５ｍｇの量、例えば０．１〜２．５ｍｇの量、例えば０．２〜０．８ｍｇの量、好ましくは０．３〜０．７ｍｇの量、より好ましくは０．４〜０．６ｍｇの量、最も好ましくは０．４２〜０．４９ｍｇの量でテトラヒドロ葉酸を含有する。以上で説明されている通り、テトラヒドロ葉酸は、好ましくは５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸又は医薬として許容されるその塩、例えばアルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩である。５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のカルシウム塩などの塩は好ましくは結晶形態、例えば米国特許第６，４４１，１６８号（ＵＳ６，４４１，１６８）中で記述されているＩ型結晶形態であるべきである。
【００５５】
様々な賦形剤を、以上で示された量で本発明の剤形の中に取込むことができる。しかしながら本発明の１つの有利な実施形態においては、剤形は、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物又は微結晶性セルロースとラクトース一水和物の組合せを含む。従って、本発明の１つの有利な実施形態においては、剤形は、５〜８０ｍｇ、例えば１０〜８０ｍｇの量で微結晶性セルロースを含む。好ましくは、剤形は、４０〜８０ｍｇの量で微結晶性セルロースを含む。より好ましくは、剤形は６０〜８０ｍｇの量で微結晶性セルロースを含む。さらに一層好ましくは、剤形は、６５〜８０ｍｇの量で微結晶性セルロースを含む。最も好ましくは、剤形は６５〜７７ｍｇの量で微結晶性セルロースを含む。微結晶性セルロースは、剤形中に存在する唯一の又は単一の充填剤であり得、すなわち本発明の剤形は微結晶性セルロース以外の充填剤を含んでいなくてよい。本発明のもう１つの有利な実施形態においては、剤形は、５〜８０ｍｇ例えば１０〜８０ｍｇの量でラクトース一水和物を含む。好ましくは、剤形は４０〜８０ｍｇの量でラクトース一水和物を含む。より好ましくは、剤形は６０〜８０ｍｇの量でラクトース一水和物を含む。さらに一層好ましくは、剤形は、６５〜８０ｍｇの量でラクトース一水和物を含む。最も好ましくは、剤形は、６５〜７７ｍｇの量でラクトース一水和物を含む。ラクトース一水和物は剤形中に存在する唯一の又は単一の充填剤であり得、すなわち本発明の剤形はラクトース一水和物以外の充填剤を含んでいなくてよい。本発明のきわめて有利な実施形態においては、剤形は１５〜６５ｍｇの量の微結晶性セルロース及び１５〜６５ｍｇの量のラクトース一水和物を含む。本発明のこの態様の１実施形態においては、微結晶性セルロースが微結晶性セルロース−ラクトース一水和物充填剤系の大部分を構成している。すなわち剤形は、１５〜５０ｍｇの量のラクトース一水和物及び２５〜６５ｍｇの微結晶性セルロースを含む。さらに一層好ましくは、剤形は１５〜３５ｍｇの量のラクトース一水和物及び３０〜５５ｍｇの量の微結晶性セルロースを含む。最も好ましくは、剤形は２０〜３０ｍｇの量のラクトース一水和物及び４０〜５０ｍｇの量の微結晶性セルロースを含む。本発明のこの態様のもう１つの現在好ましい実施形態においては、ラクトース一水和物が微結晶性セルロース−ラクトース一水和物充填剤系の大部分を構成している。すなわち剤形は、１５〜５０ｍｇの量の微結晶性セルロースと２５〜６５ｍｇの量のラクトース一水和物を含む。さらに一層好ましくは、剤形は、１５〜３５ｍｇの量の微結晶性セルロースと３０〜５５ｍｇの量のラクトース一水和物を含む。最も好ましくは、剤形は２０〜３０ｍｇの量の微結晶性セルロースと４０〜５０ｍｇの量のラクトース一水和物を含む。
【００５６】
本発明者は驚くべきことに、テトラヒドロ葉酸の安定性に関する問題ならびに直接的圧縮により調製される錠剤からのプロゲストゲンの速放性を得ることに付随する問題が、実際には、造粒を用いて組成物を調製することによって少なくとも部分的に解決できるものであることを発見した。すなわち好ましい実施形態においては、本発明の組成物は粒状組成物である；造粒プロセス中の機械的応力及び湿気に対する曝露に起因して、当業者は、このような製造条件下では空気及び湿気に感応するテトラヒドロ葉酸が著しく分解するものと予想することから、造粒によるテトラヒドロ葉酸含有組成物の調製を企図しないと思われる。それでも、本発明者は、この偏見に抗して、賦形剤の適切な選択と造粒を組合わせることにより、エストロゲンとプロゲストゲンの速放性に関する必要条件を同時に満たす（テトラヒドロ葉酸との関係において）安定した粒状組成物を得ることができるということを発見した。
【００５７】
かくして、上記の論述ならびに本明細書中で提供されている実施例から理解できるように、本発明の組成物は好ましくは造粒プロセスを用いて調製される。すなわち適切な賦形剤と共にＴＨＦを含めた製剤原料は造粒プロセス、好ましくは湿式造粒プロセス、例えば流動床造粒プロセスに付される。従って、好ましい実施形態においては、本発明の組成物は、粒状組成物である。造粒プロセスの後、顆粒はさらに最終的剤形へと加工され得る。本発明の１つの実施形態においては、顆粒をサシェ又はカプセル、例えば硬ゼラチンカプセル中に充填することができる。しかしながら、本発明の好ましい実施形態においては、顆粒は圧縮により錠剤へと加工され、その後フィルムコートされる。ここでわかるように、テトラヒドロ葉酸は、本発明の１実施形態においては、造粒プロセスの前又は途中で添加され得る。この場合、テトラヒドロ葉酸は、それがそのまま顆粒の一部を形成することから「内部相」成分とみなすことができる。本発明のもう１つの実施形態においては、テトラヒドロ葉酸は、造粒プロセスの終りで顆粒に添加されるか又は、造粒プロセスが完了した後に添加される。すなわちテトラヒドロ葉酸は「外部成分」とみなすことができる。かくして、テトラヒドロ葉酸は、顆粒の中に「内部相」成分として、「外部相」成分として、又はその組合せとして取込むことができる。本発明の好ましい実施形態においては、テトラヒドロ葉酸は「外部相」成分として存在する。
【００５８】
従って、本発明は同様に、
（ｉ）プロゲストゲン、エストロゲン及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を造粒プロセスに供し、
（ｉｉ）工程（ｉ）で形成された顆粒とテトラヒドロ葉酸又はその塩を混合し、及び
（ｉｉｉ）場合により、造粒プロセスを続行し、及び／又は、
（ｉｖ）場合により、顆粒を収集する
工程を含む、本発明従った組成物の製造プロセスにも向けられている。
【００５９】
工程（ｉ）においては、プロゲストゲン、エストロゲン及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤、例えばラクトース一水和物、微結晶性セルロース又はその組合せが造粒機、好ましくは流動床造粒機の中に投入される。標準的にはＨＰＣなどの結合剤を含有する造粒用液体がその後適用され、流動床造粒の場合には、流動床の空気流を加熱する一方で、流動床上に造粒用液体を連続的に噴霧する。造粒プロセス中にテトラヒドロ葉酸が分解するのを回避するため、テトラヒドロ葉酸又はその塩を造粒プロセスの終了時点、終了近く又はプロセス後に、工程（ｉ）で形成させた顆粒と混合させることが好ましい。しかしながら、所望の場合には、造粒プロセスを、テトラヒドロ葉酸の添加後に続行してもよい。標準的には、テトラヒドロ葉酸と共に工程（ｉ）で形成させた顆粒を壊剤及び潤滑剤と混合させる。
【００６０】
上述のプロセスによって得ることができる顆粒は、圧縮により、例えば錠剤などの所望の剤形へとさらに加工することができる。かくして、更なる態様においては、本発明は同様に、
（ｉ）本発明に従ったプロセスに従って顆粒を調製し、
（ｉｉ）  顆粒を固体経口剤形に製剤化する
工程を含む、本発明に従った固体経口剤形の製造プロセスにも向けられている。
【００６１】
本発明の組成物は好ましくは、後で所望の剤形へと加工できる粒状組成物の形をしているが、低用量プロゲストゲン剤形が調製される場合には、この有効成分に付随する速放性問題は、剤形中により高い用量のプロゲストゲン、特にドロスピレノンが必要とされる場合ほど顕著ではないものと企図されている。従って、本発明は同様に、プロゲストゲン、エストロゲン、テトラヒドロ葉酸又は医薬として許容されるその塩、及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤又は担体を含み、プロゲストゲンの量が０．０２５〜１．５ｍｇ例えば０．０２５〜１ｍｇ、０．０５〜１ｍｇ、０．０７５〜０．７５ｍｇ又は０．１〜０．５ｍｇである錠剤、特に直接的圧縮により調製された錠剤にも関する。以上で行なわれた供述の全て、特に好ましい賦形剤、好ましいプロゲストゲン、好ましいエストロゲン、好ましいテトラヒドロ葉酸ならびにこのような成分の適切な量が、必要な変更を加えて、本発明のこの態様にあてはまるということを理解すべきである。
【００６２】
さらに、本発明の組成物は好ましくはプロゲストゲンならびにエストロゲンを含むものの、組成物及び剤形を本発明に従って、ただし、かかる組成物及び剤形がエストロゲンを含むことなく調製することもできるということを理解すべきである。このような剤形の１例は、０．０３ｍｇのレボ−ノルゲストレルを含有しエストロゲンを全く含まない（「ミニ・ピル」としても知られている）Ｍｉｃｒｏｌｕｔ（登録商標）である。従って、さらなる実施形態においては、本発明は、プロゲストゲン、テトラヒドロ葉酸又は医薬として許容されるその塩、及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤又は担体を含む固体医薬組成物に関する。ここでわかるように、以上で行なわれた供述の全て、特に好ましい賦形剤、好ましいプロゲストゲン、好ましいテトラヒドロ葉酸ならびにこのような成分の適切な量が、必要な変更を加えて、本発明のこの態様にあてはまる。
【００６３】
テトラヒドロ葉酸の安定性に関しては、有効成分の通常の仕様限界を適用しなければならない。適切な参考文献は、ＵＳＰ  ＸＸＩＸモノグラフ「葉酸錠剤」であり、そこでは製品中に申告された量の９０〜１１５％の含有量の葉酸が同定されなくてはならないと規定されている。本発明によって提供される組成物及び剤形は、上述の規制基準を満たしている。喚言すると、本発明の組成物又は錠剤は、２５℃及び相対湿度６０％で２４時間閉鎖容器内に保管した後、組成物又は剤形中に初期量の少なくとも８０％のテトラヒドロ葉酸が存在するような形の安定性を有する。さらに、又は代替的には、本発明の組成物又は剤形は、２５℃及び相対湿度６０％で１２ヵ月閉鎖容器内で保管した後、初期量の少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％のテトラヒドロ葉酸が中に存在するような形の安定性を有する。本書では、「初期含有量」という用語は、テトラヒドロ葉酸に関連して使用される場合、組成物又は剤形の製造の直後又は代替的には、２５℃及び相対湿度６０％で５日以内の時間だけ閉鎖容器内で保管した後に決定されたテトラヒドロ葉酸の測定量を意味する。かくして、「初期量」という用語は、テトラヒドロ葉酸の申告量でもなく、（添加された）テトラヒドロ葉酸の理論的量でもなく、むしろ、その製造の直後又は上述の通り短時間保管した後に決定された組成物又は剤形中に存在するテトラヒドロ葉酸の測定量を意味する。
【００６４】
もう１つの実施形態においては、本発明の組成物又は剤形は、２５℃及び相対湿度６０％で２４ヵ月閉鎖容器内に保管した後、組成物内又は剤形内に申告量の少なくとも８０％のテトラヒドロ葉酸が存在するような形の安定性を有する。さらに、又は代替的には、本発明の組成物又は剤形は、２５℃及び相対湿度６０％で１２ヵ月閉鎖容器内に保管した後、申告量の少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％のテトラヒドロ葉酸が中に存在するような形の安定性を有する。この文脈中において「申告量」なる用語は、組成物又は剤形の中に存在するテトラヒドロ葉酸の正式に申告された量を意味する。テトラヒドロ葉酸の申告量は、小冊子の形で提供される情報から通常明らかになる。
【００６５】
さらにもう１つの実施形態においては、本発明の組成物又は剤形は、２５℃及び相対湿度６０％で６ヵ月又は１２ヵ月間、閉鎖容器内で保管した後テトラヒドロ葉酸分解産物の合計が、最大１０％、好ましくは最大８％、より好ましくは最大６％、さらに一層好ましくは最大５％、最も好ましくは最大４％であるような形の安定性を有する。テトラヒドロ葉酸分解産物の合計は、本明細書中の「分解産物の決定」という題の節で記述されているように決定され得る。
【００６６】
さらにもう１つの実施形態においては、本発明の組成物又は剤形は、４０℃及び７５％の相対湿度で１ヵ月、２ヶ月又は３ヵ月間、閉鎖容器内で保管した後テトラヒドロ葉酸分解産物の合計が、最大１０％、好ましくは最大８％、より好ましくは最大６％、さらに一層好ましくは最大５％、最も好ましくは最大４％であるような形の安定性を有する。テトラヒドロ葉酸分解産物の合計は、本明細書中の「分解産物の決定」という題の節で記述されているように決定され得る。
【００６７】
本明細書中の開示から明らかであるように、本発明の組成物又は剤形は、女性における排卵の阻害のため、すなわち女性の避妊を提供するために適している。さらに、テトラヒドロ葉酸又はその塩の存在のため、本発明の組成物及び剤形は、同様に、貧血症及び出血を含めた葉酸塩欠乏症の治療又は予防のためにも有用である。
【００６８】
さらなる特定の実施形態においては、本発明は、包装単位内に入れられた本発明に従った２１、２２、２３又は２４個、特に２１個又は２４個の、個別に包装され単独に取出すことのできる固体経口投薬量単位及び包装単位内に入れられた単一の活性作用物質としてテトラヒドロ葉酸を含有する７、６、５又は４個、特に７個又は４個の、個別に包装され単独に取出すことのできる固体経口投薬量単位で基本的に構成されている医薬調製物又はキットに関する。
【００６９】
単一の活性作用物質としてテトラヒドロ葉酸を含有する剤形は、テトラヒドロ葉酸がなお本明細書中で論述されている安定性基準を満たす限りにおいて、当該技術分野において公知の任意の方法により調製され得る。１つの実施形態においては、単一の活性作用物質としてテトラヒドロ葉酸を含有する剤形は、本明細書中に記述された剤形と基本的に同一であるが、プロゲストゲンは全く含まれずエストロゲンが含まれている。
【００７０】
調製物（又はキット）は、１相性調製物、すなわちプロゲストゲン及びエストロゲンの量が２１日、２２日、２３日又は２４日の期間にわたり恒常にとどまっている調製物であってよい。代替的には、活性作用物質（すなわちプロゲストゲン及びエストロゲン）のいずれか又は両方の量が２１日、２２日、２３日又は２４日の期間にわたり変動して多相性調製物、例えば米国特許第４，６２１，０７９号（ＵＳ４，６２１，０７９）に記述されているような２相性又は３相性調製物を生成してもよい。かくして調製物は１相性又は多相性調製物であり得るものの、テトラヒドロ葉酸の量は好ましくは、全サイクル全体にわたり、すなわち２８日間全体にわたり一定にとどまる。
【００７１】
上述の剤形を含む包装単位は、その他の経口避妊薬を作る要領と類似の要領で調製可能である。これは、例えば従来のブリスタ包装又はこの目的で公知の任意のその他の形態、例えば厚紙（ｃａｒｄｂｏａｒｄ）、板紙（ｐａｐｅｒｂｏａｒｄ）、箔又はプラスチック裏張りを伴い適切なカバーで閉鎖された密封ブリスタ包装内に適当な数の投薬量単位（この場合は標準的に２８又は２８の倍数）を含むパックであり得る。
【００７２】
同様にして、本発明の組成物又は剤形は、女性におけるエストロゲンの内因性レベルの欠乏に付随する疾病、身体条件又は症候の治療にも適している。この場合、上述のプロゲストゲンは好ましくは、エストラジオール、スルファミン酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、安息香酸エストラジオールからなる群から選択されたエストロゲンと組合わされる。好ましい剤形の具体例としては、０．２５〜３ｍｇのドロスピレノン及び０．５〜２ｍｇのエストラジオール、例えば１〜３ｍｇのドロスピレノン及び０．５〜２ｍｇのエストラジオール、好ましくは１．５〜２．５ｍｇのドロスピレノン及び０．５〜１．５ｍｇのエストロゲン、より好ましくは約２ｍｇのドロスピレノン及び約１ｍｇのエストロゲン（Ａｎｇｅｌｌｑ  （登録商標））がある。その他の例としては、吉草酸エストロゲンと酢酸シプロステロン、吉草酸エストロゲンとジエノゲスト、エチニルエストラジオールとゲストデン、及びエチニルエストラジオールとレボ−ノルゲストレルがある。エストロゲンレベルの欠乏は様々な理由で発生し得る。例えば、エストロゲンレベルの欠乏は、例えば自然閉経、閉経前後、閉経後、性腺機能低下症、去勢又は原発性卵巣障害などによりひき起こされる可能性がある。低レベルのエストロゲンは、原因の如何に関わらず、女性にとって全体的な生活の質の低下を導く。症候、疾病及び身体条件は、単なる不自由から生命を脅かすものまでの範囲にわたる。本明細書中で記述されている組成物及び剤形はエストロゲン欠乏の全ての生理学的及び心理的兆候の有効な軽減を提供する。血管運動兆候及び心理的症候などの過渡的症候は確かに、治療の領域において確実に具現化される。血管運動兆候には、ホットフラッシュ、発汗発作例えば寝汗及び動悸が含まれるがこれらに制限される訳ではない。
【００７３】
エストロゲン欠乏の心理的症候としては、不眠症及びその他の睡眠条件、記憶力貧困、信認低下、情緒の変化、不安、性欲減弱、集中力欠如、決断力の欠如、エネルギー低下及び活力低下、興奮性及び号泣が含まれるがこれらに制限される訳ではない。上述の症候の治療は、女性の人生の閉経前後期、又は閉経の後、時としてはるか後の期間に結びつけられる可能性がある。本明細書中に記述されている組成物及び剤形は、閉経前後期、閉経期又は閉経後期の間のこれらの及びその他の過渡的症候に適用可能である。その上、上述の症候は、エストロゲン欠乏の原因が性腺機能低下症、去勢又は原発性卵巣障害にある場合、軽減可能である。本発明のもう１つの実施形態においては、本書に記述された組成物又は剤形は、エストロゲン欠乏の永続的影響の治療のために使用される。永続的影響としては、泌尿生殖器萎縮、胸部萎縮、心臓血管疾患、毛髪分布の変化、毛髪の濃さの変化、皮膚状態の変化及び骨粗鬆症が含まれる。泌尿生殖器萎縮及びそれに付随する身体条件、例えば膣の乾燥、膣のｐＨの増加及びその後の細菌叢変化又はこのような萎縮を導く事象、例えば脈管質の減少、弾性繊維の断片化、コラーゲン繊維の融合又は細胞体積の減少は、本明細書中で記述されている組成物又は剤形で治療するのに特に適切なものと考えられている症候である。さらに、本明細書中で記述されている組成物又は剤形は、エストロゲン欠乏に付随するその他の泌尿生殖器変化、粘液産生の減少、細胞集団の変化、グリコーゲン産生の減少、乳酸菌成長の減少又は連鎖球菌、ブドウ球菌又は大腸菌の成長の増加に適切であると考えられている。本明細書中に記述されている組成物又は剤形を投与することで予防可能であると考えられているその他の付随する変化は、膣を傷害又は感染例えば惨出性分泌、膣炎、及び性交疼痛を受けやすいものにし得る変化である。さらに、尿道の感染及び失禁は、エストロゲンレベルの低下に付随するその他の一般的な症候である。本発明のその他の実施形態には、エストロゲン欠乏に付随するその他の身体的変化、例えば皮膚の変化、毛髪分布の変化、毛髪の濃さの変化、胸部委縮又は骨粗鬆症の予防又は軽減が含まれる。骨粗鬆症、特に閉経後の骨粗鬆症の予防及び管理は、本発明の特に有利な実施形態である。さらに、骨の脱塩、骨量及び骨密度の減少、小柱の菲薄化及び中断及び／又はその結果としての骨折又は骨変形の増加が特に関連すると考えられている。骨粗鬆症の予防的治療は、本発明の組成物又は剤形の１つの有利な治療的応用である。本発明の特に有利な実施形態は、ホットフラッシュ、発汗発作、動悸、睡眠条件、情緒変化、神経質、不安、記憶力貧困、信認低下、性欲減弱、集中力欠如、エネルギー低下及び活力低下、興奮性、泌尿生殖器萎縮、胸部萎縮、心臓血管疾患、毛髪分布の変化、毛髪の濃さの変化、皮膚状態の変化、及び骨粗鬆症（その予防も含む）、とりわけホットフラッシュ、発汗発作、動悸、睡眠条件、情緒変化、神経質、不安、泌尿生殖器萎縮、胸部萎縮の頻度、残留感覚持続時間及び／又は重症度の低減ならびに骨粗鬆症の予防又は管理に向けられている。本発明のもう１つの有利な実施形態は、ホットフラッシュ、発汗発作、動悸、睡眠条件、情緒変化、神経質、不安、記憶力貧困、信認低下、性欲減弱、集中力欠如、エネルギー低下及び活力低下、興奮性、泌尿生殖器萎縮、胸部萎縮、心臓血管疾患、毛髪分布の変化、毛髪の濃さの変化、皮膚状態の変化、及び骨粗鬆症（その予防も含む）、とりわけホットフラッシュ、発汗発作、動悸、睡眠条件、情緒変化、神経質、不安、泌尿生殖器萎縮、胸部の委縮の治療、ならびに骨粗鬆症の予防又は管理に向けられている。
【００７４】
本発明はさらに、以下の制限的意味のない実施例により例示される。
【００７５】
材料と方法
分解産物の決定
５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウムならびにその分解についての分離及び定量化を、外部の較正基準を用いて逆相カラム上のＨＰＬＣ（Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．２．９、ＵＳＰ＜６２１＞、ＪＰＮｏ．２７）により行なう。試料は、遅延なく分析されなくてはならない。
【００７６】
【表２】
2009542591.tif 000006
【００７７】
【表３】
2009542591.tif 000007
【００７８】
溶解：
エチニルエストラジオール及びドロスピレノンの溶解は、溶解媒質として３７℃の水をそして撹拌速度として５０ｒｐｍを用いてＵＳＰ  ＸＸＩＸパドル方法ＩＩにより調査された。
【００７９】
５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウムの溶解は、溶解媒質として３７℃の０．０３％のアスコルビン酸水溶液（０．０５Ｍのリン酸緩衝液でｐＨ３．５に調整されたもの）を用い、撹拌速度として５０ｒｐｍを用いてＵＳＰ  ＸＸＩＸパドル方法ＩＩにより調査された。
【実施例】
【００８０】
実施例１−直接的圧縮；微結晶性セルロース
以下の組成を有する８０ｍｇの錠剤コアを直接的圧縮により調製した。
【００８１】
【表４】
2009542591.tif 000008
【００８２】
様々な条件下で保管した場合の５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウムの安定性をテストした。それぞれ２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで保管した場合に以下の安定性データ（下表１及び２を参照）を得た。開放容器ならびに閉鎖容器内で安定性をテストした。
【００８３】
【表５】
2009542591.tif 000009
【００８４】
【表６】
2009542591.tif 000010
【００８５】
これを見ればわかるように、２５℃で、錠剤が外気にさらされている条件下でさえ、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウムの満足のいく安定性が得られた。さらに、４０℃（閉鎖容器）で満足のいく安定性が得られたのに対し、４０℃でかつ同時に外気にさらされた状態で錠剤を保管した場合、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウムの有意な分解が見られた。上述の安定性データは図１でも描かれている。
【００８６】
溶解プロファイルは図２に示されている。図２からわかるように、エチニルエストラジオール及び５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウムは直ちに錠剤組成物から放出されたのに対し、ドロスピレノンの溶解は、不満足であるほどに緩慢であった。この発見事実は、特に使用された条件下で錠剤が５分以内で崩壊したことから、驚くべきものであった。
【００８７】
実施例２−直接的圧縮；Ｃｅｌｌａｃｔｏｓｅ（登録商標）（ラクトース一水和物／セルロース粉末）
以下の組成を有する８０ｍｇの錠剤コアを直接的圧縮により調製した。
【００８８】
【表７】
2009542591.tif 000011
【００８９】
様々な条件下で保管した場合の５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウムの安定性をテストした。それぞれ２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで保管した場合に以下の安定性データ（下表３及び４を参照）を得た。開放容器ならびに閉鎖容器内で安定性をテストした。
【００９０】
【表８】
2009542591.tif 000012
【００９１】
【表９】
2009542591.tif 000013
【００９２】
これを見ればわかるように、２５℃で、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウムの満足のいく安定性が得られた。しかしながら、実施例１の場合と同様に、ドロスピレノンの溶解は、不満足であるほどに緩慢であった。
【００９３】
実施例３−直接的圧縮；Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ（登録商標）（ラクトース一水和物）
以下の組成を有する８０ｍｇの錠剤コアを直接的圧縮により調製した。
【００９４】
【表１０】
2009542591.tif 000014
【００９５】
５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウムの安定性は、それぞれ２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで保管された場合に満足のいくものでないことがわかった。実施例１及び２の場合と同様、ドロスピレノンの溶解は、不満足であるほどに緩慢であった。
【００９６】
実施例４−直接的圧縮；微結晶性セルロース／ラクトース一水和物
ドロスピレノンの溶解を増大させることができたか否かを調べるため、実施例１に従って錠剤を調製することが決定されたが、ここでは、微結晶性セルロースの約３分の１を（実施例２及び３を見ればわかるような５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウムに対するラクトース一水和物の不安定化作用にも関わらず）ラクトース一水和物で置換した。
【００９７】
かくして以下の組成を有する８０ｍｇの錠剤コアを直接的圧縮により調製した。
【００９８】
【表１１】
2009542591.tif 000015
【００９９】
様々な保管条件で５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウムの満足のいく安定性が観察された。
【０１００】
溶解プロファイルは図３に示されており、図３からわかるように、ドロスピレノンの溶解は不満足であるほどに緩慢で、ほとんど実施例１で調製された錠剤について得られた放出プロファイルと同一であった。
【０１０１】
実施例５−流動床造粒：微結晶性セルロース／ラクトース一水和物
以下の組成をもつ８０ｍｇの錠剤コアを調製した。
【０１０２】
【表１２】
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【０１０３】
ドロスピレノン、エチニルエストラジオール、ラクトース一水和物、微結晶性セルロースを流動床造粒機に充填し流動床を活動状態にすることにより、粒状調製物を調製した。流動床の空気流を加熱することで乾燥させる一方で、結合剤水溶液（ＨＰＣ）を連続的に流動床上に噴霧した。プロセスの終了時に、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウム、クロスカルメロース及びステアリン酸マグネシウムを造粒機内に吸引し、流動床を維持することで顆粒と混合させた。結果として得た粒状物を、錠剤プレスを用いて錠剤コアへと圧縮した。
【０１０４】
様々な保管条件で５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウムの満足のいく安定性が観察された。
【０１０５】
さらに、図３を見ればわかるように、ドロスピレノンの即放性プロファイルが観察された。すなわち、ドロスピレノンの溶解は、ドロスピレノン含有経口避妊薬Ｙａｓｍｉｎｅ（登録商標）の溶解プロファイルに匹敵していた。
【０１０６】
実施例６−流動床造粒：微結晶性セルロース
以下の組成をもつ８０ｍｇの錠剤コアを調製した。
【０１０７】
【表１３】
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【０１０８】
粒状調製物は、実施例５で記述されている通りに調製した。様々な保管条件で、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウムの満足のいく安定性が観察された。
【０１０９】
図３を見ればわかるように、ドロスピレノンは、実施例５において調製された錠剤に比べてこの錠剤からさらに緩慢に放出された。しかしながら、ドロスピレノン放出はなお満足のいくものであり、ドロスピレノン含有経口避妊薬Ｙａｚ（登録商標）に匹敵していた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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