(57)【要約】  本発明は、活性成分としてレベチラセタムを含む医薬組成物に関し、本発明は、持続放出性の配合物に特に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としてレベチラセタムと、内核錠中の賦形剤として、内核錠の総重量に対し、５．０〜５９．０重量％の少なくとも１種の親水性マトリックス剤とを含む、錠剤の形態の医薬組成物。
【請求項２】
レベチラセタムと、親水性マトリックス剤として水分散性の速度制御ポリマーとを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
さらにコーティングされている、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
調合済みの形態の、例えばＯｐａｄｒｙ（商標）などの親水性ポリマーでさらにコーティングすることにより外観が改善されている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
２０．０〜３０．０重量％の親水性マトリックス剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
親水性マトリックス剤が、ヒドロプロピルメチルセルロースである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
レベチラセタムと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、ポビドンとを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
内核錠中の賦形剤として、少なくとも１種のグライディング剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
０．３〜３．０重量％のグライディング剤を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
グライディング剤がコロイド性無水シリカである、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
内核錠中の賦形剤として、少なくとも１種の滑沢剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
０．０〜５．５０重量％の滑沢剤を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１１又は１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
滑沢剤がマクロゴール６０００である、請求項１１又は１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
内核錠中の賦形剤として、少なくとも２種の滑沢剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム及びマクロゴール６０００である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
レベチラセタム５００ｍｇと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１９３．００ｍｇと、コロイド性無水シリカ３．５ｍｇと、ステアリン酸マグネシウム３．５０ｍｇとを含む、請求項１から１６までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
レベチラセタム５００ｍｇと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース９６．５０ｍｇと、ポリビニルアセテート及びポリビニルピロリジノンを含む混合物９６．５０ｍｇと、コロイド性無水シリカ３．５ｍｇと、ステアリン酸マグネシウム３．５０ｍｇとを含む、請求項１から１７までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
レベチラセタム５００ｍｇと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１５８．００ｍｇと、架橋結合したアクリル酸系ポリマー３５ｍｇと、コロイド性無水シリカ３．５ｍｇと、ステアリン酸マグネシウム３．５０ｍｇとを含む、請求項１から１８までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
レベチラセタム５００ｍｇと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１８７．７５ｍｇと、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）７ｍｇと、コロイド性無水シリカ３．５ｍｇと、ステアリン酸マグネシウム１．７５ｍｇとを含む、請求項１から１９までのいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２１】
ポリビニルアルコールでコーティングされた、請求項１７から２０までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
５．０〜５９．０重量％の親水性マトリックス剤と、
０．３〜３．０重量％のグライディング剤と、
５．５０重量％までの滑沢剤と
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
５．０〜５９．０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
３．０重量％までのコロイド性無水シリカと、
５．０重量％までのポリエチレングリコール６０００と、
１．０重量％までのステアリン酸マグネシウムと
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
８．０〜５０．０重量％の親水性マトリックス剤と、
０．３〜２．５重量％のグライディング剤と、
３．５重量％までの滑沢剤と
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
１５．０〜４０．０重量％の親水性マトリックス剤と、
０．４〜２．０重量％のグライディング剤と、
０．４〜１．３０重量％の滑沢剤と
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
２０．０〜３０．０重量％の親水性マトリックス剤と、
０．５重量％のグライディング剤と、
０．４〜１．３０重量％の滑沢剤と
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
５．０〜５９．０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
０．３〜２．５重量％のコロイド性無水シリカと、
０．５〜５．０重量％のポリエチレングリコール６０００と、
１．０重量％までのステアリン酸マグネシウムと
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
８．０〜５０．０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
０．３〜２．５重量％のコロイド性無水シリカと、
０．５〜１．５重量％のポリエチレングリコール６０００と、
０．５重量％までのステアリン酸マグネシウムと
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
１５．０〜４０．０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
０．４〜２．０重量％のコロイド性無水シリカと、
０．７〜１．５重量％のポリエチレングリコール６０００と、
０．１〜０．３重量％のステアリン酸マグネシウムと
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
２０．０〜３０．０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
０〜２５重量％の不活性又は親油性のマトリックス剤と、
０．５重量％のコロイド性無水シリカと、
１．０重量％のポリエチレングリコール６０００と、
０．２５重量％のステアリン酸マグネシウムと
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
２０．０〜３０．０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
０．５重量％のコロイド性無水シリカと、
１．０重量％のポリエチレングリコール６０００と、
０．２５重量％のステアリン酸マグネシウムと
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
てんかんの治療のための、請求項１から３１までのいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レベチラセタムを含む新規な医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
左旋性化合物である、レベチラセタム、すなわち（Ｓ）−（−）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドは、中枢神経系の低酸素性及び虚血性の侵襲の治療及び予防のための保護剤として、欧州特許第ＥＰ０１６２０３６Ｂ号で開示されており、以下の式を有する。
【化１】
2009542748.tif 000002
この化合物は、てんかんの治療にも有効であるが、てんかんの治療指標に対しては、この右旋性エナンチオマーである（Ｒ）−（＋）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドは、活性を完全に欠いていることが実証された（Ａ．Ｊ．Ｇｏｗｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２２２、１９９２、１９３〜２０３）。
【０００３】
２５０ｍｇ、５００ｍｇ又は１０００ｍｇのレベチラセタムを含有するフィルムコーティング錠が、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  Ｇｍｂｈの「ローテリスト（Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ）」２００３、２００２、ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ、Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ、ドイツに記載されている。その成分は、トウモロコシデンプン、ポビドンＫ３０、タルク、コロイド性無水シリカ、ステアリン酸マグネシウムであり、コーティングは、ヒプロメロース、マクロゴール４０００、二酸化チタンである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
経口投与できる医薬組成物の開発において現在探求されている目的の１つが、医薬活性物質の放出を制御することによって、これらの１日の投与回数を少なくする、理想的には１日１回にすることである。
【０００５】
実際、活性成分の放出を十分に持続させるためには、あまりにも多量の賦形剤が必要となることが証明できるので、剤形の生産が不可能になるか、又は費用がかかる恐れがある。さらにそのような場合、錠剤サイズが大きくなりすぎて、錠剤を飲み込むことができない。
【０００６】
実際のところ、レベチラセタムは、きわめて可溶性の高い活性成分であるので、放出を遅らせるのは困難である。さらに別の問題は、放出速度を下げながら、きわめて可溶性の高い活性成分の高い用量に対し妥当なサイズを保つことにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様によると本発明は、活性成分としてレベチラセタムと、内核錠中に賦形剤として、内核錠の総重量に対し、５．０〜５９．０重量％の少なくとも１種の親水性マトリックス剤とを含む、錠剤の形態の医薬組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書で使用する場合「活性成分」という用語は、治療効果のある物質として定義される。
【０００９】
本発明の医薬組成物中に存在する活性成分の量は、組成物が投与される哺乳動物及び治療する疾患によって変化し得る。
【００１０】
本明細書で使用する場合「内核錠」という用語は、コーティングを有しない医薬組成物として定義される。すべてのパーセンテージは、特に記載がない限り、内核錠の総重量あたりの重量が示される。
【００１１】
本明細書で使用する場合「親水性マトリックス剤」という用語は、水と接触するゲルを生成する、医薬的に許容可能な賦形剤として定義される。「親水性マトリックス剤」は、水分散性の速度制御ポリマーである材料である。３種類の水分散性の速度制御ポリマーが利用可能である。これらは親水性、疎水性及び不活性のポリマーである。
【００１２】
本発明に従って使用することができる親水性マトリックス剤の例としては、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースなど）；非セルロース多糖類（ガラクトマンナン、グァーガム、イナゴマメガム、アラビアゴム、ステルクリアガム、寒天、アルギネートなど）；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアセテート；アクリル酸ポリマー、例えば架橋したアクリル酸系ポリマーなど；及び前記薬剤のうちの２種以上の混合物がある。親水性マトリックス剤は、単一化合物の形態又は化合物の混合物の形態で存在し得る。本発明に従い好ましく使用される親水性マトリックス剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ又はＥなど；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアセテート；ポリビニルピロリドンとポリビニルアセテートとの混合物、例えばＫＯＬＬＩＤＯＮ  ＳＲ（登録商標）など；及び架橋したアクリル酸系ポリマー、例えばＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）である。より好ましくは、親水性マトリックス剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ又はＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｅである。
【００１３】
本発明の好ましい実施形態において、医薬組成物は、少なくとも２種の親水性マトリックス剤を含む。本発明のより好ましい実施形態において、医薬組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンとポリビニルアセテートとの混合物、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース及び架橋したポリアクリル酸のポリマーを含む。
【００１４】
通常、本発明による医薬組成物は、内核錠の総重量に対し、５．０〜５９．０重量％の親水性マトリックス剤を含む。
【００１５】
特に、本発明による医薬組成物は、８．０〜５０．０重量％の親水性マトリックス剤を含む。
【００１６】
好ましくは、本発明による医薬組成物は、内核錠の総重量に対し、１５．０〜４０．０重量％の親水性マトリックス剤、より好ましくは２０．０〜３０．０重量％の親水性マトリックス剤、最も好ましくは２５．０〜２８．０重量％の親水性マトリックス剤を含む。
【００１７】
さらに、親水性マトリックス剤（複数可）に加えて、不活性及び親油性マトリックス剤を加えることにより、水に対して非分散性及び水分散性のポリマーの組合せで構成される、混合したマトリックスを形成し得る。これらの不活性及び親油性の賦形剤は、内核錠の３５重量％未満で存在し得る。
【００１８】
その結果として本発明の医薬組成物は、内核錠中に賦形剤として不活性マトリックス剤も含み得る。本発明に従い使用することができる不活性マトリックス剤の例は、熱可塑性ポリマーの種類に本質的に属する賦形剤である。これらは、生物学的組織、並びに配合物中の他の賦形剤及び活性物質に対し不活性である。これらは、消化管液中で不溶性及び不消化性である。中でも、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、酢酸ビニル／塩化ビニルのコポリマー、ポリメチルメタクリレート、ポリアミド、ケイ素樹脂、エチルセルロース、ポリスチレンなどが挙げられ得る。本発明に従い使用する不活性マトリックス剤は、ＰＥＶＩＫＯＮ（登録商標）の商標で販売されている化合物などのポリ塩化ビニルが好ましい。
【００１９】
本発明による医薬組成物は、内核錠の総重量に対し、０．０〜３５．０重量％の不活性マトリックス剤を含み得る。本発明による該医薬組成物は、いかなる不活性マトリックス剤も含まないことが好ましい。
【００２０】
さらに、親水性マトリックス剤（複数可）に加えて、内核錠は、親油性マトリックス剤を含有することによって、水に対して非分散性及び水分散性のポリマーの組合せで構成される、混合したマトリックスを形成し得る。
【００２１】
本発明の医薬組成物は、賦形剤として親油性マトリックス剤も含み得る。本発明に従い使用することができる親油性マトリックス剤の例は、４種類の脂肪性賦形剤である賦形剤である。これらは、グリセリド（モノ、ｄ−又はトリグリセリド：ステアリン、パルミチン、ラウリン、ミリスチン、水素化したヒマシ油又は綿実油、グリセリルパルミトステアレート（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ）など）、脂肪酸及びアルコール（ステアリン酸、パルミチン酸又はラウリン酸、ステアリルアルコール、セチルアルコール又はセトステアリルアルコーなど）、脂肪酸エステル（プロピレングリコール及びショ糖のモノステアリン酸、ショ糖ジステアリン酸など）及びワックス（白色ワックス、マッコウクジラワックスなど）又はこれらのうちの２種以上の混合物である。本発明に従い使用する親油性マトリックス剤は、グリセリルパルミトステアレート、例えばＰｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）という商標で市販されている化合物などが好ましい。
【００２２】
本発明による医薬組成物は、内核錠の総重量に対し、０．０〜３５．０重量％の親油性マトリックス剤を含み得る。本発明による医薬組成物は、いかなる親油性マトリックス剤も含まないことが好ましい。
【００２３】
本発明の医薬組成物は、内核錠中の賦形剤として、グライディング剤も含み得る。
【００２４】
本明細書で使用する場合「グライディング剤」という用語は、粉末の流動度、したがって打錠の造粒装置の充填を改善する剤として定義される。グライディング剤は、単一化合物の形態又は化合物の混合物の形態で、医薬組成物中に存在し得る。
【００２５】
グライディング剤の例はタルク、デンプン、ステアリン酸及びコロイド性無水シリカである。本発明による好ましいグライディング剤は、コロイド性無水シリカ、例えばＡＥＲＯＳＩＬ２００（登録商標）などである。
【００２６】
通常、本発明による医薬組成物は、０．０〜３．０重量％のグライディング剤を含む。好ましくは、本発明による医薬組成物は、内核錠の総重量に対し、０．３〜２．５重量％のグライディング剤、より好ましくは０．４〜２．０重量％のグライディング剤、最も好ましくは０．５重量％のグライディング剤を含む。
【００２７】
本発明の医薬組成物は、内核錠中の賦形剤として滑沢剤も含み得る。
【００２８】
本明細書で使用する場合「滑沢剤」という用語は、穿孔機への粉末の付着及び粒子間の摩擦を減少することができる剤として定義される。滑沢剤は、単一化合物の形態又は化合物の混合物の形態で、医薬組成物中に存在し得る。
【００２９】
滑沢剤の例は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はマクロゴール（ポリエチレングリコール又はＰＥＧとも呼ばれる）である。
【００３０】
本発明による好ましい滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム及びマクロゴール６０００である。
【００３１】
当業者であれば理解している通り、このポリエチレングリコールの後の「６０００」という数は、ポリエチレングリコールの平均分子量を指している。
【００３２】
本発明の好ましい実施形態において、医薬組成物は少なくとも２種の滑沢剤を含む。本発明のより好ましい実施形態において、医薬組成物は、ステアリン酸マグネシウムとマクロゴール６０００とを含む。
【００３３】
通常、本発明による医薬組成物は、内核錠の総重量に対し、０．０〜５．５０重量％の滑沢剤を含む。
【００３４】
特に、本発明による医薬組成物は、内核錠の総重量に対し、０．０〜３．５０重量％の滑沢剤を含む。
【００３５】
好ましくは、本発明による医薬組成物は、内核錠の総重量に対し、０．４〜１．３０重量％の滑沢剤を含む。
【００３６】
通常本発明は、活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
５．０〜５９．０重量％の親水性マトリックス剤と、
０．３〜３．０重量％のグライディング剤と、
０．０〜５．５０重量％の滑沢剤と
を含む医薬組成物に関する。
【００３７】
特に本発明は、活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
８．０〜５０．０重量％の親水性マトリックス剤と、
０．３〜２．５重量％のグライディング剤と、
０．０〜３．５重量％の滑沢剤と
を含む医薬組成物に関する。
【００３８】
好ましくは本発明は、活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
１５．０〜４０．０重量％の親水性マトリックス剤と、
０．４〜２．０重量％のグライディング剤と、
０．４〜１．３０重量％の滑沢剤と
を含む医薬組成物に関する。
【００３９】
より好ましくは本発明は、活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
２０．０〜３０．０重量％の親水性マトリックス剤と、
０．５重量％のグライディング剤と、
０．４〜１．３０重量％の滑沢剤と
を含む医薬組成物に関する。
【００４０】
特定の実施形態において、本発明は、活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
５．０〜５９．０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
０．０〜３．０重量％のコロイド性無水シリカと、
０．０〜５．０重量％のポリエチレングリコール６０００と、
０．０〜１．０重量％のステアリン酸マグネシウムと
を含む医薬組成物に関する。
【００４１】
通常特定の実施形態において、本発明は、活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
５．０〜５９．０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
０．３〜２．５重量％のコロイド性無水シリカと、
０．５〜５．０重量％のポリエチレングリコール６０００と、
０．０〜１．０重量％のステアリン酸マグネシウムと
を含む医薬組成物に関する。
【００４２】
特に特定の実施形態において、本発明は、活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
８．０〜５０．０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
０．３〜２．５重量％のコロイド性無水シリカと、
０．５〜１．５重量％のポリエチレングリコール６０００と、
０．０〜０．５重量％のステアリン酸マグネシウムと
を含む医薬組成物に関する。
【００４３】
好ましくは特定の実施形態において、本発明は、活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
１５．０〜４０．０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
０．４〜２．０重量％のコロイド性無水シリカと、
０．７〜１．５重量％のポリエチレングリコール６０００と、
０．１〜０．３重量％のステアリン酸マグネシウムと
を含む医薬組成物に関する。
【００４４】
より好ましくは特定の実施形態において、本発明は、活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
２０．０〜３０．０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
０〜２５重量％の不活性又は親油性のマトリックス剤と、
０．５重量％のコロイド性無水シリカと、
１．０重量％のポリエチレングリコール６０００と、
０．２５重量％のステアリン酸マグネシウムと
を含む医薬組成物に関する。
【００４５】
より好ましくは特定の実施形態において、本発明は、活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
２０．０〜３０．０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
０．５重量％のコロイド性無水シリカと、
１．０重量％のポリエチレングリコール６０００と、
０．２５重量％のステアリン酸マグネシウムと
を含む医薬組成物に関する。
【００４６】
活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
２０．０〜３０．０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
０．５重量％のコロイド性無水シリカと、
１．０重量％のポリエチレングリコール６０００と、
０．２５重量％のステアリン酸マグネシウムと
からなる医薬組成物で最も良い結果が得られた。
【００４７】
さらに特定の実施形態において本発明は、内核錠の総重量に対し、３０．０〜８５．０重量％のレベチラセタムを含む医薬組成物に関する。
【００４８】
通常、さらにこの特定の実施形態において本発明は、内核錠の総重量に対し、３５．０〜８３．０重量％のレベチラセタムを含む医薬組成物に関する。
【００４９】
特に、さらにこの特定の実施形態において本発明は、内核錠の総重量に対し、３６．０〜８０．０重量％のレベチラセタムを含む医薬組成物に関する。
【００５０】
好ましくは、さらにこの特定の実施形態において本発明は、内核錠の総重量に対し、３８．０〜７８．０重量％のレベチラセタムを含む医薬組成物に関する。
【００５１】
より好ましくは、さらにこの特定の実施形態において本発明は、内核錠の総重量に対し、４５．０〜７５．０重量％のレベチラセタムを含む医薬組成物に関する。
【００５２】
一実施形態において本発明は、活性成分としてレベチラセタムを含む医薬組成物中に存在する親水性マトリックス剤と、グライディング剤と、滑沢剤との和が、内核錠の総重量に対し、７０．０重量％以下、好ましくは３５．０重量％以下、より好ましくは３０．０重量％以下である。
【００５３】
最も好ましくは、本発明によるレベチラセタムを含む医薬組成物中に存在するヒドロキシプロピルメチルセルロースと、コロイド性無水シリカと、ポリエチレングリコール６０００と、ステアリン酸マグネシウムとの和が、内核錠の総重量に対し、２８．６重量％未満である。
【００５４】
親水性マトリックス剤と、グライディング剤と、滑沢剤との和の最後の値は、活性成分の所定量に対しての医薬組成物のサイズ及び重量を減少させ、これによって患者への投与をさらに容易にするというさらなる利点を提示している。
【００５５】
本発明による医薬組成物は、経口投与することが好ましい。
【００５６】
本発明による医薬組成物は、固体の形態、より好ましくは錠剤の形態が好ましい。
【００５７】
錠剤は、コーティング剤でコーティングしていなくてもよく、又はしていてもよい。
【００５８】
一実施形態において、本発明による医薬組成物は、医薬組成物の総重量に対し、１．０〜６．０重量％のコーティング剤、好ましくは２．０〜５．０重量％のコーティング剤、より好ましくは２．５〜４．５重量％のコーティング剤、最も好ましくは２．９重量％のコーティング剤を含む。
【００５９】
コーティング剤の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール及びメタクリル酸／アルキルアクリレートのコポリマーである。
【００６０】
好ましいコーティング剤は、ポリビニルアルコールの水性分散液である。
【００６１】
本発明によるより好ましいコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）である。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）の例は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）８５Ｆ１８４２２である。
【００６２】
コーティング剤は、包装後の錠剤の滑りを確実に改善するコーティング剤であるポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含むことが好ましい。コーティング剤が、部分的に加水分解したポリビニルアルコールを含むのがより好ましい。
【００６３】
コーティング剤中のポリビニルアルコールの存在は、錠剤へのコーティングの接着をさらに改善することを確実にし得る。さらに、水性懸濁液中で高濃度のコーティング剤を使用することができる。
【００６４】
別の実施形態において、本発明による医薬組成物は、医薬組成物の総重量に対し、ポリビニルアルコールを含むコーティング剤１．０〜６．０重量％、好ましくはポリビニルアルコールを含むコーティング剤２．０〜５．０重量％、より好ましくはポリビニルアルコールを含むコーティング剤２．５〜４．５重量％、最も好ましくはポリビニルアルコールを含むコーティング剤２．９重量％を含む。
【００６５】
この実施形態において、ポリビニルアルコールは部分的に加水分解していることが好ましい。
【００６６】
本発明による特定の実施形態においては、活性成分としてレベチラセタムを含む医薬組成物に存在する親水性マトリックス剤と、グライディング剤と、滑沢剤とコーティング剤との和は、医薬組成物の総重量に対し、７０重量％以下、好ましくは３５重量％以下、より好ましくは３０重量％以下である。
【００６７】
上記に述べた医薬組成物において、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）は、ポリビニルアルコールを含むことが好ましい。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）が、部分的に加水分解したポリビニルアルコールを含むのがより好ましい。
【００６８】
別の特定な実施形態において、レベチラセタムを含む医薬組成物中のコロイド性無水シリカと、ポリエチレングリコール６０００と、ステアリン酸マグネシウムと、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）との和は、医薬組成物の総重量に対し、３２重量％未満である。
【００６９】
任意選択で、本発明による医薬組成物は、デンプンなどの希釈剤又は充填剤を含有してもよい。
【００７０】
任意選択で、本発明による医薬組成物は、ショ糖又はサッカリンなどの甘味剤、着色剤又は着香料を含有してもよい。
【００７１】
任意選択で、本発明による医薬組成物は、味覚マスキング剤を含んでもよい。
【００７２】
好ましくは、本発明による医薬組成物は、味覚マスキング特性を有するコーティング剤を含む。
【００７３】
本発明の医薬組成物は、当業者に知られた従来の方法に従い、任意の方法で製造することができる。方法の例には、直打法、乾式造粒法、湿式造粒法、溶融造粒法がある。
【００７４】
この方法は、水、好ましくは精製水をコーティング剤に加え、生成した懸濁液を内核錠上にスプレーする、さらなるコーティングのステップを含むことが好ましい。
【００７５】
好ましいコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）である。より好ましいコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）８５Ｆ１８４２２である。最も好ましいコーティング剤は、ポリビニルアルコールである。
【００７６】
具体的な配合は、以下の通りである：
レベチラセタム５００ｍｇと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＭｅｔｈｏｃｅｌＫ１５Ｍ  ＣＲＰ）１９３．００ｍｇと、コロイド性無水シリカ（例えばＡｅｒｏｓｉｌ２００）３．５ｍｇと、ステアリン酸マグネシウム３．５０ｍｇとを含む錠剤。
レベチラセタム５００ｍｇと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＭｅｔｈｏｃｅｌＫ１５Ｍ  ＣＲＰ）９６．５０ｍｇと、ポリビニルアセテート及びポリビニルピロリジノン（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＳＲ）を含む混合物９６．５０ｍｇと、コロイド性無水シリカ（例えばＡｅｒｏｓｉｌ２００）３．５ｍｇと、ステアリン酸マグネシウム３．５０ｍｇとを含む錠剤。
レベチラセタム５００ｍｇと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＭｅｔｈｏｃｅｌＫ１５Ｍ  ＣＲＰ）１５８．００ｍｇと、架橋結合したアクリル酸系ポリマー（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ７１Ｇ）３５ｍｇと、コロイド性無水シリカ（例えばＡｅｒｏｓｉｌ２００）３．５ｍｇと、ステアリン酸マグネシウム３．５０ｍｇと含む錠剤。
レベチラセタム５００ｍｇと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＭｅｔｈｏｃｅｌＫ１５Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲ／ＥＰ）１８７．７５ｍｇと、ＰＥＧ７ｍｇと、コロイド性無水シリカ（例えばＡｅｒｏｓｉｌ２００）３．５ｍｇと、ステアリン酸マグネシウム１．７５ｍｇとを含む錠剤。
【００７７】
上記４種の錠剤は、ポリビニルアルコール、例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）でコーティングすることが好ましい。
【００７８】
別の態様において本発明は、疾患の治療又は予防に有用なレベチラセタムを含む医薬組成物に関する。
【００７９】
「疾患」という用語は、てんかん発生、発作性疾患、痙攣、パーキンソン病、ドーパミン補充療法誘導によるジスキネジア、神経遮断薬の投与により誘導された遅発性ジスキネジア、ハンチントン舞踏病、及び双極性障害、躁病、うつ、不安、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を含めた他の神経学的障害、偏頭痛、三叉神経痛及び他の神経痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、脳虚血、心不整脈、ミオトニー、コカイン乱用、発作、ミオクローヌス、振戦、本態性振戦、シンプル又は複雑なチック、トゥーレット症候群、むずむず脚症候群及び他の運動異常症、新生児期の大脳出血、筋萎縮性側索硬化症、痙宿及び変性疾患、気管支喘息、喘息重積状態及びアレルギー気管支炎、喘息症候群、気管支過敏症及び気管支攣縮症候群並びにアレルギー性及び血管運動性の鼻炎及び鼻結膜炎からなる群から選択される疾患と理解される。
【００８０】
本明細書で使用する場合、「処置」という用語は、治療的処置と予防的処置とを含む。
【００８１】
「治療的」とは、障害又は状態の現在の徴候の発症を治療する上での効力を意味する。
【００８２】
「予防的」とは、障害又は状態の発生又は再発の予防を意味する。
【００８３】
本発明は、医薬組成物を用いた、ヒト患者の治療のための方法にも関する。
【００８４】
本発明は、前記疾患を治療するための薬物として使用するための医薬組成物にも関する。
【００８５】
本発明は、前記疾患の治療用途のための薬物製造のための医薬組成物の使用にも関する。
【００８６】
好ましくは前記疾患は、てんかん、パーキンソン病、ジスキネジア、偏頭痛、振戦、本態性振戦、双極性障害、慢性疼痛、神経因性疼痛、又は気管支、喘息若しくはアレルギーの状態から本質的になる群から選択される。より好ましくは前記疾患は、てんかんである。
【００８７】
本発明は、本発明による医薬組成物を使用することを特徴とする、前記疾患の治療用途向けの薬物を製造する方法にも関する。
【００８８】
本発明は、医薬組成物を投与することによって疾患を緩和するためにヒトを治療する方法も対象とする。
【００８９】
以下の実施例は、例示的目的のみで提供され、いかなる形でも本発明を限定することを意図せず、そのように解釈されるべきではない。本発明の趣旨又は範囲を超えることなく、以下の実施例に日常的な変更及び修正をなし得ることを、当業者であれば認識されよう。
【実施例】
【００９０】
（実施例１）
レベチラセタムの２４時間インビボ放出を有する配合物
本発明に従い、以下の内核の組成（表１）を用いて、直打法で錠剤Ａ、Ｂ、及びＣを調製する。内核は、ポリビニルアルコールセルロースの水性分散液でコーティングする。
表１  錠剤Ａ、Ｂ及びＣの内核組成
【表１】
2009542748.tif 000003
【００９１】
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）という商標で販売されているヒドロプロピルメチルセルロースを、親水性マトリックス剤として使用する。その化合物ＭｅｔｈｏｃｅｌＫ１５Ｍ（商品名）は、親水性ポリマーであるヒプロメロースとしても知られている。水中の２％（ｗ／ｗ）化合物ＭｅｔｈｏｃｅｌＫ１５Ｍの水溶液の粘度は、約１５０００ｍＰａ・ｓであり、ポリマーの水和反応速度を改善するには、グレードＫ（メトキシ及びヒドロキシプロピ含有）が好ましい。
【００９２】
Ｃａｒｂｏｐｏｌという商標で販売されているポリマーは、架橋したアクリル酸系ポリマーであり、親水性マトリックス剤として用いられている。その化合物Ｃａｒｂｏｐｏｌ７１Ｇは、架橋したポリアクリル酸ポリマーであり、Ｃａｒｂｏｍｅｒ（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）及びＣａｒｂｏｍｅｒ９４１（ＵＳＰ）としても知られている。
【００９３】
Ｋｏｌｌｉｄｏｎという商標で販売されている化合物は、ポリビニルピロリドン又はポビドンである。その化合物Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＳＲは、ポリ酢酸ビニル（８０％ｗ／ｗ＝親水性ポリマー）と、ポビドン（１９％ｗ／ｗ＝親水性ポリマー）と、約０．８％のラウリル硫酸ナトリウムと約０．６％のシリカとを含む。
【００９４】
コロイド性無水シリカは、Ａｅｒｏｓｉｌ２００という商標で販売されている。
【００９５】
錠剤Ａ、Ｂ及びＣは、２４時間にわたり活性成分を放出し、生物学的同等性を有する（表２）。
表２  錠剤Ａ、Ｂ、Ｃ及び即放性錠剤に対する主な薬物動態学的パラメータ
【表２】
2009542748.tif 000004
【００９６】
即放性錠剤＝持続放出性又は徐放性の薬物を得るために使用される特定の賦形剤を含有していない錠剤。
Ｔｍａｘ＝薬物投与後に、最大血漿中濃度を得るのに必要な時間
Ｃｍａｘ＝薬物投与後に観察された最大血漿中濃度
ＡＵＣ（Ｏ〜ｔ）＝０時間からｔ時間までの曲線下面積（薬物濃度対時間）
ＡＵＣ＝曲線下総面積
Ｔ１／２＝生物学的半減期：生体内に堆積された薬物の半分の含量を、正常な生物学的プロセスにより代謝又は排除するのに必要な時間
Ｆｒｅ１＝相対的な生物学的利用能：即放性の配合物と比較した場合の、薬物の生物学的利用能の尺度
Ｃ１２＝薬物投与から１２時間後の血漿中濃度
Ｃ２４＝薬物の投与から２４時間後の血漿中濃度
＊＝掛け算の符号
【００９７】
ＵＳＰ２４（装置ｎ°２、１００ｒｐｍ、水性媒体９００ｍＬ）に従い、１２時間という間隔にわたり、錠剤Ａ、Ｂ及びＣのインビトロでの水中溶解プロファイルを求めた。
【００９８】
溶解の割合は、以下の範囲内であった（表３）。
表３  錠剤Ａ、Ｂ及びＣから得たレベチラセタムの溶解の割合
【表３】
2009542748.tif 000005
【００９９】
したがって、表３に示した結果と同様の溶解プロファイルを有するすべての配合物は、錠剤Ａ、Ｂ及びＣと生物学的同等性を有することになる。
【０１００】
（実施例２）
例１に記載の錠剤Ａ、Ｂ及びＣの範囲内のレベチラセタムの１２時間のインビトロ放出を有する配合物
錠剤Ｄ１〜Ｄ１３は、以下の内核組成に基づき、直打法により調製する（表４）。
表４  錠剤Ｄ１〜Ｄ１３の内核組成
【表４−１】
2009542748.tif 000006
【表４−２】
2009542748.tif 000007
【０１０１】
Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）という商標で販売されている化合物は、グリセリルパルミトステアレート（１，２，３−プロパントリオールヘキサデカノアートオクタデカノアート）であり、親油性及び疎水性のマトリックスとして使用される。
【０１０２】
ＵＳＰ２４（装置ｎ°２、１００ｒｐｍ、水性媒体９００ｍＬ）に従い、１２時間という間隔にわたり、錠剤Ｄ１〜Ｄ１３のインビトロでの水中溶解プロファイルを求めた。
【０１０３】
すべての溶解の割合は、表３（実施例１）の範囲内にあった。
【０１０４】
（実施例３）
レベチラセタムの２４時間のインビボ放出を有するコーティング錠
表６は、乾式造粒法で製造した医薬組成物Ｆを示す。
表６  コーティング錠Ｆの組成
【表５】
2009542748.tif 000008
【０１０５】
ＵＳＰ２４（装置ｎ°２、１００ｒｐｍ、水性媒体９００ｍＬ）に従い、１２時間という間隔にわたり、錠剤Ｆのインビトロでの水中溶解プロファイルを求めた（表６）。
表６  錠剤Ｆからのレベチラセタムの溶解の割合
【表６】
2009542748.tif 000009
【０１０６】
すべての溶解の割合は、表３（実施例１）の範囲内であった。
（実施例４）
【０１０７】
表７は乾式造粒法で製造された、２種の医薬組成物Ｇ及びＨを示す。
表７  コーティング錠Ｇ及びＨの組成
【表７】
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【０１０８】
ＵＳＰ２４（装置ｎ°２、１００ｒｐｍ、水性媒体９００ｍＬ）に従い、１２時間という間隔にわたり、錠剤Ｇ及びＨのインビトロでの水中溶解プロファイルを求めた。すべての溶解の割合は、表３の範囲内であった。
【０１０９】
（実施例５）
本発明に従い、以下の内核の組成を用いて、直打法により錠剤Ｉを調製した（表７）。
表７  錠剤Ｉの組成
【表８】
2009542748.tif 000011
【０１１０】
すべての溶解の割合は、表３の範囲内であった。
【０１１１】
（実施例６）
本発明に従い、以下の内核の組成を用いて、直打法により錠剤Ｊ及びＫを調製した（表８）。
表８  錠剤Ｊ及びＫの組成
【表９】
2009542748.tif 000012
【０１１２】
すべての溶解の割合は、表３の範囲内であった。
【０１１３】
（実施例７）
以下の内核の組成を用いて、直打法により錠剤Ｌを調製した（表９）。
【表１０】
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【０１１４】
Ｐｅｖｉｋｏｎという商標で販売されている化合物は、ＰＶＣ樹脂である。
【０１１５】
すべての溶解の割合は、表３の範囲内であった。表３に示した結果と同様の溶解プロファイルを有する配合物は、錠剤Ａ、Ｂ及びＣと生物学的同等性を有する。
【国際調査報告】
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