(57)【要約】核磁気共鳴イメージングで使用する造影剤が開示される。造影剤は第１物質および第２物質を含む。第１物質は、分極帯磁方向を提供する非ゼロ核スピンを有する少なくとも１つの原子を含む。第２物質は第１物質に結合され、少なくとも１つの原子と他の原子および分子との間の物理的接触を阻止することによって、少なくとも１つの原子の分極帯磁方向のスピン緩和を抑制する。第１物質は、２９Ｓｉ、１３Ｃ、１９Ｆ、３１Ｐ、１２９Ｘｅおよび３Ｈｅのうちの少なくとも１つを含む。造影剤は粉末として固体で提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
分極帯磁方向を提供する非ゼロ核を有する少なくとも１つの原子を含む第１物質と、
該第１物質に結合され、少なくとも１つの原子と他の原子や分子との間の物理的接触を阻止することによって該少なくとも１つの原子の分極帯磁方向のスピン緩和を抑制する第２物質と
を含む、核磁気共鳴イメージングで使用するための造影剤。
【請求項２】
前記第１物質および前記第２物質は分子を形成する、請求項１に記載の造影剤。
【請求項３】
前記第１物質および前記第２物質は、約１０ｎｍ〜約１０μｍの粒子を形成する、請求項１に記載の造影剤。
【請求項４】
前記第１物質は、２９Ｓｉ、１９Ｆ、１３Ｃ、３１Ｐ、１２９Ｘｅおよび３Ｈｅのうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の造影剤。
【請求項５】
前記造影剤は固体として使用される、請求項１に記載の造影剤。
【請求項６】
前記造影剤は粉末として提供される、請求項１に記載の造影剤。
【請求項７】
前記造影剤は、２８Ｓｉまたは石英などのＳｉの酸化物のホスト中に２９Ｓｉを含む、請求項１に記載の造影剤。
【請求項８】
前記造影剤は１２Ｃのホスト中に１３Ｃを含む、請求項１に記載の造影剤。
【請求項９】
前記造影剤は、少なくとも１時間のスピン緩和（Ｔ１）時間を提供する、請求項１に記載の造影剤。
【請求項１０】
前記第１物質は過分極化される、請求項１に記載の造影剤。
【請求項１１】
非ゼロ核または電子スピンを有する少なくとも１つの原子を含む過分極第１物質と、
該第１物質に結合され、該第１物質を囲むことによって該過分極第１物質と他の材料との間の物理的接触を阻止し、それによって該過分極第１物質のスピン緩和を抑制する第２物質と
を含む、核磁気共鳴イメージングで使用するための造影剤。
【請求項１２】
前記第１物質および前記第２物質は分子を形成する、請求項１１に記載の造影剤。
【請求項１３】
前記第１物質および前記第２物質は、約１０ｎｍ〜約１０μｍの粒子を形成する、請求項１１に記載の造影剤。
【請求項１４】
前記第１物質は、２９Ｓｉ、１３Ｃ、１９Ｆ、３１Ｐ、１２９Ｘｅおよび３Ｈｅのうちの少なくとも１つを含む、請求項１１に記載の造影剤。
【請求項１５】
前記造影剤は固体として使用される、請求項１１に記載の造影剤。
【請求項１６】
前記造影剤は粉末として提供される、請求項１１に記載の造影剤。
【請求項１７】
前記造影剤は、２８Ｓｉのホスト中に２９Ｓｉの不純物を含む、請求項１１に記載の造影剤。
【請求項１８】
前記造影剤は、１２Ｃのホスト中に１３Ｃの不純物を含む、請求項１１に記載の造影剤。
【請求項１９】
前記造影剤は、少なくとも１時間のスピン緩和（Ｔ１）時間を提供する、請求項１に記載の造影剤。
【請求項２０】
複数の分子を含む、核磁気共鳴イメージングで使用するための造影剤であって、
該複数の分子の各分子は、
非ゼロ核または電子スピンを有する少なくとも１つの原子とともに２９Ｓｉ、１３Ｃ、１９Ｆ、３１Ｐ、１２９Ｘｅおよび３Ｈｅのうちの少なくとも１つの過分極化された第１物質と、
該第１物質に結合され、該第１物質を囲むことによって該過分極化された第１物質と他の材料との間の物理的接触を阻止し、それによって該過分極化された第１物質のスピン緩和を抑制する第２物質とを含む、
造影剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権）
本出願は、米国仮特許出願第６０／７２１，２９２（２００５年９月２８日出願）に対する優先権を主張する。
【０００２】
本発明は一般に核磁気共鳴法（ＮＭＲ）の分野に関し、特に磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＭＲＩシステムは一般に、印加された外部磁場における原子核の磁気モーメントの歳差運動を検出することによって、被写体内の部位の画像診断を提供する。造影を可能にする空間的選択性は、印加された無線周波数（ｒｆ）振動磁場の周波数を準静磁場における原子核の歳差運動周波数に一致させることによって得られる。制御された勾配を準静印加磁場に導入することによって、被写体の特定スライスを選択的に共鳴させることができる。複数方向のこれらの勾配を制御すると同様に、ｒｆ共鳴磁場のパルス印加を制御する種々の方法によって、核歳差運動の種々の特性を表す３次元画像を検知し、原子核の密度、それらの環境、および緩和プロセスに関する情報を提供することができる。印加された準静磁場の大きさおよびｒｆ周波数を適切に選択することによって、異なる原子核を造影できる。一般に、ＭＲＩの医療用途において、例えばプロトンなどの水素原子核が造影される。当然のことながら、可能性はこれだけではない。着目原子核を囲む環境に関する情報は、緩和プロセスを監視することによって得られる。それによって、原子核の歳差運動は、先端パルスに続いて準静磁場と一致するように戻る核モーメント方向の緩和（タイムスケールＴ１）、または印加されたｒｆ周波数に対して、比較的高速の歳差運動を生じさせる環境効果による歳差運動の離調（タイムスケールＴ２）によって減衰される。
【０００４】
ガドリニウム化合物に基づく造影剤など従来のＭＲＩ造影剤は、プロトンのＴ１またはＴ２緩和プロセスを局所的に変えることによって作用する。一般に、これはプロトンの局所磁場環境を変える造影剤の磁場特性に依存する。この場合、画像がこれらの緩和時間のいずれかを被写体における位置の関数として表示する場合、造影剤の位置は画像の上部に現れ、診断情報を提供する。
【０００５】
ＭＲＩ画像化の代替アプローチは、造影剤を被写体に導入することであり、その原子核自体が上述の技術によって造影される。つまり、体内のプロトンの局所環境に影響してプロトン画像にコントラストを提供するのではなく、造影剤自体が造影される。そのような造影剤は、３Ｈｅ、１２９Ｘｅ、３１Ｐ、２９Ｓｉ、１３Ｃなどの非ゼロ核スピンを有する物質を含む。これらの物質における原子核は、種々の方法（相当量の印加磁場を任意で含むか、または室温および低温で使用すること）によって分極化し、体内への導入に先立って、造影剤中で相当の割合を占める原子核を配向して（過分極化）、分極物質を体内に導入する。一旦体内に入ると、造影剤の高度分極化によって強力な画像信号が得られる。また造影剤は体内でプロトンを励起しない共鳴周波数を有するため、体からの小さなバックグラウンド信号のみが存在する。例えば、特許文献１は、ＭＲＩに対する過分極化貴ガスの使用について開示している。
【０００６】
過分極ＭＲＩに対して提案されている造影剤の多くは緩和（Ｔ１）時間が短いため、物質を過分極化装置から体内に素早く移行し、体内に導入した後、速やかに（多くの場合、タイムスケール数１０秒で）撮像する必要がある。いくつかの用途では、より長いＴ１時間を有する造影剤を使用することが望ましい。例えば、特許文献２は、数分（最長１６分（１０００秒））のＴ１時間を提供する過分極化ガスを使用して、磁気共鳴映像を提供する方法を開示している。ガスと比較して、固体または液体材料は、一般にその過分極を急速に失う。そのため過分極化物質は、一般にガスとして使用される。しかしながら、過分極化されたガスであっても、その帯磁方向を失わないよう保護することは、特定の用途において困難である。例えば、特許文献３は、接触誘発スピン緩和を最小限に抑えながら３Ｈｅおよび１２９Ｘｅを収集および輸送するための専用容器の使用について開示している。特許文献４は、体内に導入される１２９Ｘｅおよび３Ｈｅの超微粒気泡の提供について開示している。Ｔ１時間を増加させる目的で、ガスは超微粒気泡で提供される。しかし、そのようなガスの緩和時間は依然として制限される。
【０００７】
特許文献５は、濃縮水素を使用するホスト分子中に含まれる１３Ｃ、１５Ｎ、２９Ｓｉ、１９Ｆ、３Ｌｉ、１Ｈ、および３１Ｐなどの非ゼロ核スピン原子を使用するパラ水素標識造影剤の使用について開示している。そこで水素化された造影剤は、ＭＲＩ用液体または溶剤において水溶性の形態で採用され、好ましくは約１０００秒以上のＴ１時間を有することが開示されている。
【０００８】
特許文献６は、１９Ｆ、１３Ｃ、１５Ｎ、２９Ｓｉ、３１Ｐ、１２９Ｘｅおよび３Ｈｅなどの非ゼロ核スピン原子を含む微粒子造影剤の使用について開示している。微粒子組成は被写体の生理的状態に応答し、コントラスト特性を変えることによってより良い映像を提供することが開示されている。生理的状態に対する応答は、被写体の粘度または化学組成を融解または変更することを含むと開示されている。しかしながら、スピン緩和時間は一般に１秒未満である。
【０００９】
そのため、核磁気共鳴イメージング中の緩和時間の設定において優れた柔軟性を提供する造影剤が必要となる。
【特許文献１】米国特許第５，５４５，３９６号明細書
【特許文献２】米国特許第６，４５３，１８８号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００３／０００９１２６号明細書
【特許文献４】米国特許第６，４８８，９１０号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００４／００２４３０７号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００５／０１３６００２号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の実施形態に従って、第１物質および第２物質を含む核磁気共鳴イメージングで使用する造影剤が提供される。第１物質は、非ゼロ核スピンを有する少なくとも１つの原子を含む。第２物質は第１物質に結合され、第１物質を環境から保護し、第１物質の長い核スピン緩和を可能にすることによって、第１物質の少なくとも１つの原子を長い緩和時間で過分極化する。
【００１１】
種々の実施形態に従って、第１物質は、２９Ｓｉ、１３Ｃ、１９Ｆ、３１Ｐ、１２９Ｘｅおよび３Ｈｅのうちの少なくとも１つを含む。造影剤は粉末として固体で提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下の説明は、添付の図面を参照してさらに理解される。
【００１３】
これらの図面は説明の目的で示され、正確な縮尺ではない。
【００１４】
出願人は、液体および固体は一般に短い緩和時間を有するが、極めて長いＴ１時間をもたらす特定の固形物を製造できること、およびこれらの物質は優れた過分極造影剤となり得ることを発見した。出願人は、ホスト物質が核スピンを有さず、非ゼロ核スピンを有する不純物または添加物を含む材料を使用して、長いＴ１を有する過分極ＭＲＩ用造影剤を形成できること発見した。例えば、自然発生的なＳｉまたはＣは、それぞれゼロ核原子である２８Ｓｉおよび１２Ｃで主に構成されるが、同時に核スピン１／２を有する２９Ｓｉおよび１３Ｃをそれぞれ含む。ゼロ核スピンホスト中の非ゼロスピン構成要素の濃度は、種々の方法を用いて数％から８０‐９０％までの範囲で制御できる。また、非ゼロスピン物質は、ホスト中の添加材料、例えばＳｉ中の３１Ｐであってもよい。別の実施形態において、１２Ｃにおける１３Ｃの自然濃度または人工濃度がそのようなシステムを構成する。他の実施形態は、シリカまたは石英中に２９Ｓｉを含む。
【００１５】
これらの固形物に含まれる非ゼロ核構成要素の緩和時間（Ｔ１）は、ガスなどの他の過分極化された造影剤に比べて著しく長く、Ｔ１時間は室温で少なくとも３０分から１時間、さらには４時間以上であることが分かった。固形物は粉末として提供してもよく、粉末は液体に懸濁できる。粉末のサイズは、直径数ナノメータのナノ粒子から直径数ミクロン以上の粒子であってもよい。これらの材料は生体適合性を有すると考えられるが、粉末のサイズは生物系との適合性について慎重に考慮する必要がある。
【００１６】
図１の１０に示されるように、分子は２８Ｓｉまたは１２Ｃなどのゼロスピン物質の原子、あるいは２８ＳｉＯ２などの化合物に囲まれた２９Ｓｉ、１３Ｃ、３１Ｐ、１２９Ｘｅまたは３Ｈｅなどの非ゼロスピン物質の中心原子を含んでもよい。図２の１２に示されるように、本発明の別の実施形態に基づく分子は、ゼロスピン物質に囲まれた非ゼロスピン物質を含んでもよい。分子１４は、図３に示されるように、ゼロスピン原子１６および非ゼロスピン原子１８を含む。分子１４が回転（例えば９０度）すると、非ゼロスピン原子１８の帯磁方向は、図４に示されるように同一方向を保つ。
【００１７】
特定の結晶構造、例えばＳｉまたはＣ（ダイアモンド）において自然発生的に見られる結晶構造などの場合、非ゼロスピン構成要素の電子環境は等方性であり、電子の原子核への結合が弱いと好ましい配向性を有さないようになっている。これは、非ゼロスピン構成要素の核磁気モーメントの方向が材料の結晶軸、または材料の粒子にロックされないことを意味する。結果として、個別の粒子が混濁したとしても核磁気モーメントはその過分極方向を保持する。
【００１８】
別の実施形態において、固体造影剤粉末（ナノ粒子）の表面上に結合剤を含み、特異性を有する特定の生体物質と結合してもよい。例えば、好ましくは特定の癌細胞に接着する物質を用いてナノ粒子造影剤をコーティングすることによって、体内におけるこれら細胞の位置をＭＲＩによって造影できる。シリコン、ダイアモンド、またはシリカといった固形物のナノ粒子を表面上で官能化させて、長いＴ１時間を維持しながら種々の特定タンパク質、細胞、または器官に付着するようにしてもよい。これによって、特定の生物表面またはプロセスが過分極化材料によって標識される。
【００１９】
種々の技術を使用して、材料の過分極を行った後、生物系または医療患者に導入してもよい。これらは、光動力学的核分極、種々のオーバーハウザー技術（固体効果、熱硬化）および永久磁石で生成された磁場を含む高磁場および／または低温での分極を含むが、それらに限定されない。
【００２０】
長い（最大数時間）Ｔ１時間を有する過分極粉末の種々の潜在用途は、血管造影または血液脳関門における破裂を検査するための血流へのボーラス注入、例えば過分極化仮想結腸内視鏡および関連する診断を可能にする体管腔（口腔、鼻腔、消化管、食道、大腸、膣）への過分極物質の配置、および過分極化された吸入抗原（エアロゾル中１０‐１００ｎｍ粒子）を使用する肺造影を含む。
【００２１】
当業者であれば、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、上述の実施形態に多くの修正および変形を行ってもよいことが理解される。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、本発明の実施形態に基づく造影剤の分子の例示的な図を示す。
【図２】図２は、本発明の別の実施形態に基づく造影剤の分子の例示的な図を示す。
【図３】図３は、本発明の別の実施形態に基づく造影剤の粒子の例示的な図を示す。
【図４】図４は、図３に示される粒子を９０度回転させた例示的な図を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【手続補正書】
【提出日】平成20年5月28日(2008.5.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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