(57)【要約】【課題】強膜バックリングバンドとその製造方法を提供する。【解決手段】本強膜バックリングバンドは眼の手術で使用され、生体適合性があり、分解され吸収されうる材料で形成された細い円柱状の構造を有する。人体に移植した時、この強膜バックリングバンドは、免疫反応を引き起こすことなく人体によって分解・吸収される。患者が回復した後、この強膜バックリングバンを手術によって取り出す必要がない。また、本発明においては、人体内での強膜バックリングバンドの分解速度を、異なる患者の異なる回復速度に合わせて異なる調製方法によって制御することができる。また、本発明の強膜バックリングバンドは様々な薬剤を包含し、人体に移植後、分解され時間経過とともに特定の薬剤を放出する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼の網膜剥離手術で使用される強膜バックリングバンドであって、
生体適合性材料によって形成された細い円柱状の構造を有する強膜バックリングバンド。
【請求項２】
前記生体適合性材料は、コラーゲン、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸−グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトンポリオール（ＰＣＬ）、ヒアルロン酸（ＨＡ）、及びキトサンから成るグループから選択される請求項１に記載の強膜バックリングバンド。
【請求項３】
前記生体適合性材料は、コラーゲンである請求項１に記載の強膜バックリングバンド。
【請求項４】
該強膜バックリングバンドの強度は、コラーゲンの含有量と、架橋結合剤の種類及び架橋結合形態とに依って調整され、人体内での該強膜バックリングバンドの滞留時間を制御する請求項３に記載の強膜バックリングバンド。
【請求項５】
薬剤を更に包含する請求項１に記載の強膜バックリングバンド。
【請求項６】
時間経過とともに治療の異なる時期に放出される複数の特定の薬剤を更に包含する請求項１に記載の強膜バックリングバンド。
【請求項７】
前記特定の薬剤は抗細菌薬、抗炎症薬、誘導される組織成長因子、又は他の適当な薬である請求項６に記載の強膜バックリングバンド。
【請求項８】
生体適合性材料を調製することと、
該生体適合性材料を型に充填することと、
真空凍結乾燥処理を実行し該生体適合性材料内の水分を除去することと、
紫外線（ＵＶ）架橋結合処理を実行し所定の細い円柱状構造体を得ることと
を少なくとも含む強膜バックリングバンド製造方法。
【請求項９】
前記生体適合性材料は、コラーゲン、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ、ＰＣＬ、ＨＡ、及びキトサンから成るグループから選択される請求項８に記載の強膜バックリングバンド製造方法。
【請求項１０】
前記生体適合性材料は、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）の水溶液とコラーゲンのスラリーを混合し、その混合物を室温に置き水分の一部を取除いて、該コラーゲンの重量に対する該グリコサミノグリカンの比が約２重量％〜５重量％であるスラリー混合物を得ることで形成される請求項８に記載の強膜バックリングバンド製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、強膜バックリング（締結）バンドとその製造方法、特に眼の手術で使用される生体適合性を有し人体によって分解・吸収されうる強膜バックリングバンドに関する。
【背景技術】
【０００２】
網膜剥離は失明を引き起こす主要な原因と考えられる。網膜剥離によって、光受容細胞は脈絡膜から栄養を得ることができなくなる。剥離が長く続くと、網膜萎縮が起こり失明に至る。現在、網膜剥離を臨床的に治療するために使用される方法は、手術、レーザー、冷凍、又は空気式網膜復位術を含み、剥離した網膜を回復し網膜裂を治療し網膜と脈絡膜とをしっかり接着することを試みる。
【０００３】
網膜剥離を治療するための上記方法では、強膜バックリング手術が必要である。現在、その手術で使用される大多数の強膜バックリングバンド１’は、シリコーン又はヒドロゲルで作られている。しかし、このようなバックリング材料は人体によって分解・吸収されることがなく、拒絶反応さえ引き起こす。従って、患者が回復した時、強膜バックリングバンドは、手術によって取り出さなければならず、多くの不便と無駄が生じる。
【０００４】
従って、今日、人体に移植後、免疫反応を引き起こすことがなく、また拒絶反応の問題及び取り出すための手術が必要でない人体によって分解・吸収される強膜バックリングバンドが必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記の従来技術の問題を解決するために、本発明は眼の手術で使用される強膜バックリングバンドを提供する。本強膜バックリングバンドは、生体適合性があり分解され吸収されうる材料で形成された細い円柱状の構造を有する。人体に移植した後、この強膜バックリングバンドは、免疫反応を引き起こすことなく人体によって分解・吸収される。また、本発明は、薬剤を包含し、時間経過とともに治療の異なる時期に必要な特定の薬剤を放出する強膜バックリングバンドを提供する。
【０００６】
本発明は、薬剤を包含する強膜バックリングバンドを提供する。前記薬剤は抗細菌薬、抗炎症薬、誘導される組織成長因子、又は他の適当な薬を含む。この強膜バックリングバンドは複数の患者の異なる要求に応じて特定の薬剤を運び、薬剤の到達効率を高める。
【０００７】
本発明の強膜バックリングバンドは、様々な強度のコラーゲンを組み合わせることで作られ、様々な薬剤を包含する。異なる強度のコラーゲンは異なる分解速度を持ち、様々な薬剤が包含されているので、強膜バックリングバンドは、時間経過とともに治療の異なる時期に必要な特定の薬剤を放出する。従って、バリア効果を高め、傷治療効果と組織再生効果を向上させる。
また、本発明は強膜バックリングバンド製造方法を提供する。
【０００８】
上記目的を達成するために、本発明は、異なる強度のコラーゲンで作られた様々な強度の強膜バックリングバンドを提供する。異なる強度のコラーゲンは、コラーゲンの含有量と、架橋結合剤の種類及び架橋結合処理方法とに依って調製される。
【０００９】
眼の手術で使用される本発明の強膜バックリングバンドは、人体に移植した後、免疫反応を引き起こすことなく人体によって分解・吸収される。また、患者が回復した後、この強膜バックリングバンを手術によって取り出す必要がない。更にまた、異なる患者の異なる要求に応じて特定の薬剤を運び、薬剤の到達効率を向上させる。
【００１０】
本発明は、例示のための従って本発明を限定するものではない以下の詳細な説明からより完全に理解されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の主な技術的特徴及び機能をよく理解できるようにするために、添付の図面を参照しながら以下に本発明を詳細に説明する。
【００１２】
Ｉ型コラーゲンの調製
１．コラーゲンが豊富なウシの皮膚と腱を約０.５ｃｍ3の大きさの立方体にカットし、９５％アルコール１０Ｌに入れ、４℃で２４時間攪拌した。ウシの腱をその９５％アルコールから取り出し０.５Ｍ酢酸溶液１０Ｌに入れ、４℃で７２時間攪拌した。次にペプシン（SIGMA P7000, 4000 unit/ml）を加え、その溶液を４℃で２４時間連続的に攪拌した。
【００１３】
２．ステップ１の混合物をステンレス鋼製の網で濾過し、分解されていない残留物を取除いた。塩化ナトリウムをその濃度が１.０Ｍに達するまで連続的に加え、次にその溶液を４℃で３０分間攪拌し、回転速度１０,０００ｇで３０分間遠心分離機（Beckman Avanti J-20）にかけた。
【００１４】
３．上澄み液を取除いた後、５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７.４）１０Ｌを加え、４℃で３０分間攪拌した。次に再び塩化ナトリウムをその濃度が４.０Ｍに達するまで加えた。その溶液を４℃で３０分間攪拌した後、回転速度１０,０００ｇで３０分間遠心分離機にかけた。
【００１５】
４．上澄み液を取除いた後、５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７.４）１０Ｌを加え、４℃で３０分間攪拌した。次に再び塩化ナトリウムをその濃度が２.５Ｍに達するまで加えた。その溶液を４℃で３０分間攪拌した後、回転速度１０,０００ｇで３０分間遠心分離機にかけた。
【００１６】
５．上澄み液を取除いた後、イソプロパノールと純水の混合溶液（イソプロパノール：Ｈ2Ｏ＝１：４）５Ｌを加え、４℃で３０分間攪拌した後、回転速度１０,０００ｇで３０分間遠心分離機にかけた。このステップを２回実行した。
【００１７】
６．上澄み液を取除いた後、０.０５Ｍ酢酸溶液５Ｌを加え、完全に均一に攪拌した後、温度−９０℃に置き冷凍した。次に凍結物を凍結乾燥機で一定の重量に乾燥させた。得られた乾燥生成物はＩ型コラーゲンである。
【００１８】
強膜バックリングバンドの調製
１．Ｉ型コラーゲンを弱酸性水溶液（例えば、０.０５Ｍ酢酸水溶液）に加え、高速で攪拌し、約２重量％の濃度でＩ型コラーゲンを含有する均一なスラリー（slurry）を作った。次にグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）を弱酸性水溶液（例えば、０.０５Ｍ酢酸水溶液）に溶解し、約０.４重量％〜１.０重量％の濃度の水溶液を得た。
【００１９】
２．そのＧＡＧ水溶液をＩ型コラーゲンスラリーと混合し、Ｉ型コラーゲンの重量に対するＧＡＧの比が約２.０重量％〜５.０重量％の混合物を作り、次に室温に４８時間置き水分の一部を取除いて、より濃いスラリー混合物を得た。次に得られたスラリー混合物を、直径０.９ｍｍと０.５ｍｍの針先を通過させ均一にした。次にその混合物を強膜バックリングバンド製造用の型に充填した。続いて、真空凍結乾燥処理を３６時間行いその溶液中の水分を取除いた。次にその混合物を真空中で１０５℃で２４時間加熱して、熱的に脱水しクロスリンク（架橋結合）させた後、２６０ｎｍＵＶ架橋結合処理を行い所定の強膜バックリングバンドを得た。その後、天然架橋結合剤（genipin）又はグルタルアルデヒドを用いて架橋結合処理を行って、コラーゲンとＧＡＧを架橋結合させて、強膜バックリングバンドの機械的強度を増加させ、これによってその分解速度が制御された。最後に、強膜バックリングバンドを純水で洗浄し凍結乾燥して図１に示すような細い円柱状の構造を持った強膜バックリングバンドを得た。
【００２０】
強膜バックリングバンドの機械的特性試験
得られた強膜バックリングバンド（長さ５.０ｃｍ、直径０.２ｃｍ）を材料試験機のクランプに固定する。２つのクランプの間の強膜バックリングバンドの長さは３.０ｃｍである。次に強膜バックリングバンドが切れるまで引き伸ばすために力を印加する。その強膜バックリングバンドが切れた瞬間に印加されていた力を記録し、強膜バックリングバンドの抗張力を２.３７ＭＰａと計算した（図２参照）。
【００２１】
強膜バックリングバンドの顕微鏡による観察
得られた強膜バックリングバンドを走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察した。強膜バックリングバンドの平均間隙率は約１２０±４０μｍと計算された（図３参照）。
ポリマー材料は加工が容易で、高い機械的強度と望ましい生体適合性とを有しているので、使い捨て医療器具、移植可能な医用材料等の多数の医療品を開発するために過去十年間広く使用されてきた。
【００２２】
天然ポリマーは、コラーゲンと、ヒアルロン酸（ＨＡ）、キトサン等の多糖生体高分子とを含み、化学合成ポリマーは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、及びポリ乳酸−グリコール酸（ＰＬＧＡ）を含む。
【００２３】
ＰＬＡ、ＰＧＡ、及びＰＬＧＡは全て、望ましい生体適合性を有した生体吸収性ポリマー材料であり、それらのコポリマーは生体内で小さな分子鎖セグメントに分解され、代謝の継続につれて生体外へ排出される。従って、ＰＬＡ、ＰＧＡ、及びＰＬＧＡは、望ましい生体適合性と生体吸収性とを有し、代謝の継続につれて生体外へ排出されることが可能である。従って、緩分解性を有し様々なコーティングされた薬剤を放出可能な様々な移植可能医用材料に加工することができる。
【００２４】
ＨＡは多糖生体高分子であり、広く脊椎動物の結合組織、粘膜組織、眼球の水晶体、及び自然に存在する一部のバクテリアのきょう膜に存在する。その由来にかかわらず、ＨＡの化学的組成と構造は同じである。従って、ＨＡを医用ポリマー材料として使用する場合、免疫反応を引き起こすことなく生体によって分解・吸収されうる。近年、ＨＡは術後組織の癒着を防ぐ用途及び薬剤放出の用途のために徐々に開発されてきた。
【００２５】
キトサンは、自然の生物有機体から抽出することで調製される生体高分子であり、主に甲殻類動物に存在する。キトサンは、生物有機体の細胞との望ましい生体適合性を有し、毒性を持たず、生物有機体によって分解されうる。従って、薬剤放出のためのキャリアとして使用できる。
【００２６】
コラーゲンは、様々な細胞外基質を形成する高分子であり、動物の結合組織を構成する。コラーゲンは主に不溶性のフィブリンの形態で存在し、人体のタンパク質の約２５％〜３０％を占める。従って、コラーゲンは望ましい生体適合性を有し、人体が拒絶反応を起こすのを防ぎ、分解され組織によって吸収されうる。このコラーゲンは、生物組織から抽出され精製されることができる。また、コラーゲンの機械的強度は物理的又は化学的な架橋結合処理によって増加させることができ、一時的な組織充填材としての使用に適した多孔質構造体を作ることも、様々な人工組織の基材を作ることも可能である。
【００２７】
本発明によれば、強膜バックリングバンドを作る材料は、これらに限定されないが、コラーゲン、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ、ＰＣＬ、ＨＡ、キトサン、及び他のポリマー材料を含む。好ましくは、強膜バックリングバンドの材料はコラーゲンである。
【００２８】
本発明によれば、強膜バックリングバンドは様々な強度を有することができ、眼科医が手術時に、異なる強度の強膜バックリングバンドを選択することで、人体内での強膜バックリングバンドの滞留時間を異なる患者の異なる回復速度に合わせて制御してもよい。異なる強度を持ったコラーゲンを、コラーゲンの含有量と、架橋結合剤の種類及び架橋結合処理方法とに依って作ることができることは当業者に知られている。しかし、本発明は、コラーゲンの含有量と、架橋結合剤の種類及び架橋結合処理方法とを限定する意図はない。様々な強度を有するコラーゲンを作るための従来の方法の全てが本発明において強膜バックリングバンドを作るために使用できる。
【００２９】
図４と図５を参照すると、眼球のゆがみを時間経過とともに超音波検査法により測定した。手術で使用される従来の強膜バックリングバンドはシリコンで作られているので、それが人体内の酵素又は他の物質によって代謝・分解されることはなく、強膜バックリングバンドの移植後、強膜に働く締結効果は長期間続くことになる。このため、眼球はあるゆがみを維持し、その結果、視野が影響される。本発明の強膜バックリングバンドは、主にコラーゲンで作られており、体内の酵素によって代謝・分解される。このため、強膜バックリングバンドの移植後、強膜に働く締結効果は、時間経過とともに減少する。本発明の強膜バックリングバンドは、従来の強膜バックリングバンドの機能を実現するだけでなく、時間経過とともに眼球のゆがみを減少させる。これは、図６に示すように眼球が元の形に戻り、視野に何ら影響を与えないことを意味する。
【００３０】
本発明によれば、強膜バックリングバンドは、抗細菌薬、抗炎症薬、成長因子、又は他の適当な薬等の薬剤を包含してもよい。医用ポリマー材料の特徴として調製時に治療又は予防薬剤を包含させることは当業者に知られている。一般に医用材料は手術部位または傷に適用され、様々な患者の異なる要求に応じて特定の薬剤を運び、それにより薬剤の到達効率を増加させる。
【００３１】
本発明によると、強膜バックリングバンドは様々な強度のコラーゲンを組み合わせることで作られ、様々な薬剤を包含する。異なる強度のコラーゲンは異なる分解速度を持ち、様々な薬剤が包含されるので、強膜バックリングバンドは、時間経過とともに治療の異なる時期に必要な特定の薬剤を放出する。従って、バリア効果を高め、傷治療効果と組織再生効果を向上させる。
【００３２】
上記のように、本発明の強膜バックリングバンドは、その製造を工業化することが可能で、新規性と進歩性を有する。従って、特許要件を満たす。上記の説明は本発明の１つの好適な実施形態にすぎず、本発明の範囲を限定するよう意図されていない。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】本発明に係る強膜バックリングバンドの概略構造図である。
【図２】本発明に係る強膜バックリングバンドの抗張力試験結果の座標グラフである。
【図３】本発明に係る強膜バックリングバンドの微視的構造の写真を示す。
【図４】本発明に係る強膜バックリングバンドの動物実験の写真を示す。
【図５】従来の強膜バックリングバンドの動物実験の写真を示す。
【図６】本発明の強膜バックリングバンドの移植による眼球のゆがみと従来技術の場合とを比較した棒グラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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