(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）：【化１】2009509972.tif 000057で表されるテトラヒドロ−シクロペンチルピラゾール系カンナビノイドモジュレーター化合物そしてこれをカンナビノイド受容体媒介症候群，障害または病気の治療，改善または予防で用いる方法に向けたものである。
2009509972.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009509972.tif 000055
［式中、
式（Ｉ）中の位置２−３の間および位置３ａ−６ａの間の破線は、Ｘ１Ｒ１が存在する時に存在する２個の二重結合の各々の位置を表し；
式（Ｉ）中の位置３−３ａの間および位置６ａ−１の間の破線は、Ｘ２Ｒ２が存在する時に存在する２個の二重結合の各々の位置を表し；
式（Ｉ）中の位置６とＸ４Ｒ４の間の破線は二重結合の場所を表し；
Ｘ１は、存在しないか或は低級アルキレンであり；
Ｘ２は、存在しないか或は低級アルキレンであり；
ここで、Ｘ１Ｒ１およびＸ２Ｒ２の中の一方のみが存在し；
Ｘ３は、存在しないか或は低級アルキレン，低級アルキリデンまたは−ＮＨ−であり；
位置６とＸ４Ｒ４の間の破線が存在しない時にはＸ４が存在しないか或は低級アルキレンであり；
位置６とＸ４Ｒ４の間の破線が存在する時にはＸ４が存在せず；
Ｒ１は、水素，アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい），アリール，Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、ここで、アリール，Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１つ以上の位置がハロゲン，アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい），ヒドロキシまたはアルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素，アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい），アリール，Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、ここで、アリール，Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１つ以上の位置がハロゲン，アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい），ヒドロキシまたはアルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ５），−ＳＯ２−ＮＲ６−Ｚ２（Ｒ７）または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−Ｚ３（Ｒ９）であり；
位置６とＸ４Ｒ４の間の破線が存在しない時にはＸ４が存在しないか或は低級アルキレンでありそしてＲ４がヒドロキシ，低級アルコキシ，ハロゲン，アリール，Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり，ここで、アリール，Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１つ以上の位置がヒドロキシ，オキソ，アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい），アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）またはハロゲンで置換されていてもよく；
位置６とＸ４Ｒ４の間の破線が存在する時にはＸ４が存在せずそしてＲ４がＣＨ−アリールまたはＣＨ−ヘテロシクリルであり，ここで、アリールまたはヘテロシクリルは各々場合により１つ以上の位置がヒドロキシ，アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン
，ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい），アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）またはハロゲンで置換されていてもよくそしてＲ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ５）ではなく；
Ｒ５は、アリール，Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、これらは各々場合により１個以上のヒドロキシ，オキソ，ハロゲン，アミノ，アミノアルキル，アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい），アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい），カルボキシ，カルボニルアルコキシ，カルバモイル，カルバモイルアルキル，アリール，アリールオキシ，アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ７は、アリール，Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、これらは各々場合により１個以上のヒドロキシ，オキソ，ハロゲン，アミノ，アミノアルキル，アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい），アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい），カルボキシ，カルボニルアルコキシ，カルバモイル，カルバモイルアルキル，アリール，アリールオキシ，アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ９は、アリール，Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、これらは各々場合により１個以上のヒドロキシ，オキソ，ハロゲン，アミノ，アミノアルキル，アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい），アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい），カルボキシ，カルボニルアルコキシ，カルバモイル，カルバモイルアルキル，アリール，アリールオキシ，アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよく；
Ｚ１およびＺ２は、各々、存在しないか或はアルキルであり；そして
Ｚ３は、存在しないか、−ＮＨ−，−ＳＯ２−またはアルキル（ここで、アルキルは場合により更に１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシ，低級アルキル，低級アルコキシ，カルボキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）である；
で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項２】
Ｘ１が存在しないか或は低級アルキレンでありそしてＲ１が水素，アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい），アリール，Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、ここで、アリール，Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルが各々場合により１つ以上の位置がハロゲン，アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい），ヒドロキシまたはアルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１が存在せずそしてＲ１が水素，アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）またはアリールから選択され、ここで、アリールが場合により１つ以上の位置がハロゲン，アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい），ヒドロキシまたはアルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１が存在せずそしてＲ１が水素，アルキルまたはアリールから選択され、ここで、アリールが場合により１つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよい請求項１記載の化
合物。
【請求項５】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ５）であり；Ｘ３が存在しないか或は低級アルキリデンであり；Ｚ１が存在しないか或はアルキルであり；そしてＲ５が場合により１個以上のヒドロキシ，オキソ，ハロゲン，アミノ，アミノアルキル，アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい），アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい），カルボキシ，カルボニルアルコキシ，カルバモイル，カルバモイルアルキル，アリール，アリールオキシ，アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよいヘテロシクリルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５であり；Ｘ３が存在せず；そしてＲ５が場合によりアリールで置換されていてもよいヘテロシクリルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が−ＳＯ２−ＮＲ６−Ｚ２（Ｒ７）であり；Ｘ３が存在しないか或は低級アルキリデンであり；Ｒ６が水素または低級アルキルであり；Ｚ２が存在しないか或は低級アルキルであり；そしてＲ７がアリール，Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ２（Ｒ７）であり；Ｘ３が存在しないか或は低級アルキリデンであり；Ｚ２が存在しないか或は低級アルキルであり；そしてＲ７がアリール，Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−Ｚ３（Ｒ９）であり；Ｘ３が存在しないか或は低級アルキリデンであり；Ｒ８が水素または低級アルキルであり；Ｚ３が存在しないか或はアルキル（ここで、アルキルは場合により更に１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）であり；そしてＲ９がアリール，Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリル［これらは各々場合により１個以上のヒドロキシ，オキソ，ハロゲン，アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい），アルコキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい］である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ９）であり；Ｘ３が存在しないか或は低級アルキリデンであり；Ｚ３が存在しないか或はアルキル（ここで、アルキルは場合により更に１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）であり；そしてＲ９がアリール，Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリル（これらは各々場合により１個以上のヒドロキシ，オキソ，ハロゲン，アルキル，アルコキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ９）であり；Ｘ３が存在しないか或は低級アルキリデンであり；Ｚ３が存在しないか或はアルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）であり；そしてＲ９が場合により１個以上のヒドロキシまたはハロゲンで置換されていてもよいアリールである請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ９）であり；Ｘ３が存在しないか或は低級アルキリデンであり；Ｚ３が存在しないか或はアルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）であり；そしてＲ９が場合により１個以上のヒドロキシ，オキソ，アルキル，アルコキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキルである請
求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ９）であり；Ｘ３が存在しないか或は低級アルキリデンであり；Ｚ３が存在しないか或はアルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）であり；そしてＲ９が場合により１個以上のカルボニルアルコキシで置換されていてもよいヘテロシクリルである請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
位置６とＸ４Ｒ４の間の破線が存在せず，Ｘ４が存在しないか或は低級アルキレンでありそしてＲ４が場合によりアリールの１つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよいアリールである請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
位置６とＸ４Ｒ４の間の破線が存在せず，Ｘ４が存在しないか或は低級アルキレンでありそしてＲ４が場合により１つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよいアリールである請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
位置６とＸ４Ｒ４の間の破線が存在し，Ｘ４が存在せずそしてＲ４がＣＨ−アリールまたはＣＨ−ヘテロシクリル（ここで、アリールまたはヘテロシクリルは各々場合により１つ以上の位置がヒドロキシ，オキソ，アルキル，アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよい）でありそしてＲ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ５）ではない請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
位置６とＸ４Ｒ４の間の破線が存在し，Ｘ４が存在せずそしてＲ４がＣＨ−アリールまたはＣＨ−ヘテロシクリル（ここで、アリールまたはヘテロシクリルは各々場合により１つ以上の位置がアルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよい）でありそしてＲ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ５）ではない請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
位置６とＸ４Ｒ４の間の破線が存在し，Ｘ４が存在せずそしてＲ４がＣＨ−アリール（これは場合によりアリールの１つ以上の位置がアルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよい）でありそしてＲ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ５）ではない請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
式（Ｉａ）：
【化２】
2009509972.tif 000056
［式中、
Ｘ１は存在せず；Ｘ３は存在しないか或は低級アルキリデンであり；位置６とＸ４Ｒ４の間の破線が存在しない時にはＸ４が存在しないか或は低級アルキレンであり；位置６とＸ４Ｒ４の間の破線が存在する時にはＸ４が存在せず；Ｒ１は水素，アルキルまたはアリール（ここで、アリールは場合により１つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよい）から選択され；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ５），−ＳＯ２−ＮＲ６−Ｚ２（Ｒ７）または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−Ｚ３（Ｒ９）であり；位置６とＸ４Ｒ４の間の破線が存在しない時にはＸ４は存在しないか或は低級アルキレンでありそしてＲ４が場合によりアリールの１つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；位置６とＸ４Ｒ４の
間の破線が存在する時にはＸ４が存在せずそしてＲ４が場合によりアリールの１つ以上の位置がアルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよいＣＨ−アリールでありそしてＲ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ５）ではなく；Ｒ５は場合によりアリールで置換されていてもよいヘテロシクリルであり；Ｒ６は水素であり；Ｒ７はアリール，Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；Ｒ８は水素であり；Ｒ９はアリール，Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリル（これらは各々場合により１個以上のヒドロキシ，オキソ，ハロゲン，アルキル，アルコキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）であり；Ｚ１およびＺ２は各々存在しないか或は低級アルキルであり；そしてＺ３は存在しないか或はアルキル（ここで、アルキルは場合により更に１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）である］
で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項２０】
下記：
（２Ｅ）−２−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−（３−フルオロ−ベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−エテンスルホン酸［（１Ｓ）−１−フェニル−エチル］−アミド，
（２Ｅ）−２−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−（３−フルオロ−ベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−エテンスルホン酸［（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド，
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−（３−フルオロ−ベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド，
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−（３−フルオロ−ベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸［（２Ｓ）−１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−アミド，
（２Ｅ）−２−［６−（３−クロロ−ベンジル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−エテンスルホン酸［（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド，
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−（３−フルオロ−ベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル］−アミド，
（２Ｓ，３Ｒ）−３−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−（３−フルオロ−ベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル
（２Ｒ）−２−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−（３−フルオロ−ベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
（２Ｒ）−２−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−（３−フルオロ−ベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−（３−フルオロ−ベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸ベンジルアミド，
［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−（３−フルオロ−ベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン，
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−（３−フルオロ−ベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−１−フェニル−エチル］−アミド，
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−（３−フルオロ−ベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド，
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−（３−フルオロ−ベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド，
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−（３−フルオロ−ベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド，
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−（３−フルオロ−ベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド，または
（６Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−（４−フルオロ−ベンジリデン）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド．
から選択される化合物。
【請求項２１】
カンナビノイド受容体媒介症候群，障害または病気の治療，改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療，改善または予防する方法であって、前記被験体に請求項１記載の化合物を有効量で投与する段階を含んで成る方法。
【請求項２２】
前記カンナビノイド受容体がＣＢ１またはＣＢ２受容体でありそして請求項１記載の化合物が前記受容体の作動薬、拮抗薬または逆作動薬である請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記症候群，障害または病気が食欲，代謝，糖尿病，緑内障関連眼圧，社会的および気分障害，発作，薬物乱用，学習，認識または記憶，器官収縮または筋けいれん，腸障害，呼吸器障害，自発運動または運動障害，免疫および炎症障害，無秩序な細胞増殖，疼痛管理または神経保護作用に関係している請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
請求項１記載化合物の有効量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日である請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
更にＣＢ１受容体逆作動薬によって調節される食欲関連，肥満関連または代謝関連症候群，障害または病気の治療，改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療，改善または予防することも含んで成る請求項２１記載の方法であって、前記被験体に請求項１記載のＣＢ１逆作動薬化合物を有効量で投与する段階を含んで成る方法。
【請求項２６】
請求項１記載化合物の有効量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日である請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
更に前記被験体に有効量の請求項１記載化合物および治療薬を含有して成る組み合わせ製品および／または治療薬を投与する段階も含んで成る請求項２１記載の方法。
【請求項２８】
前記治療薬が抗けいれん薬または避妊薬である請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
前記抗けいれん薬がトピラメート，トピラメート類似物，カルバマゼピン，バルプロ酸，ラモトリジン，ガバペンチン，フェニトインなどおよびこれらの混合物または製薬学的に受け入れられる塩である請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
前記避妊薬がプロゲスチンのみの避妊薬，プロゲスチン成分とエストロゲン成分を有する避妊薬または場合により葉酸成分を有していてもよい経口避妊薬である請求項２８記載の方法。
【請求項３１】
被験体に避妊を施す方法であって、前記被験体に避妊薬および請求項１記載のＣＢ１受容体逆作動薬もしくは拮抗薬化合物を含有して成っていて当該被験体における喫煙衝動を低下させそして／または当該被験体の減量に役立つ組成物を投与する段階を含んで成る方法。
【請求項３２】
カンナビノイド受容体媒介症候群，障害または病気を治療，改善または予防するための薬剤の製造における請求項１記載化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は２００５年９月２３日付けで出願した米国仮特許出願連続番号６０／７２０，０２９（これは引用することによって全体があらゆる目的で本明細書に組み入れられる）の利点を請求するものである。
【０００２】
本発明は、テトラヒドロ−シクロペンチルピラゾール系カンナビノイド（ＣＢ）モジュレーター化合物およびそれをカンナビノイド受容体媒介症候群，障害または病気の治療，改善または予防で用いる方法に向けたものである。
【背景技術】
【０００３】
カンナビノイドＣＢ１およびＣＢ２受容体が発見されるまでは、大麻の生物学的活性成分を記述する目的で用語カンナビノイドが用いられていて、それらの中で最も豊富に存在する物質はデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびカンナビジオールである。
【０００４】
【化１】
2009509972.tif 000003
【０００５】
ＴＨＣは、ＣＢ１およびＣＢ２受容体の中程度の効力を示す部分作動薬であり、“古典的なカンナビノイド”であると見なされており、これは、三環式ジベンゾピランＴＨＣ中心部と構造的に関連している他の類似物および誘導体を指す目的で現在用いられている用語である。用語“非古典的カンナビノイド”は、カンナビジオールと構造的に関連したカンナビノイド作動薬を指す。
【０００６】
薬理学的調査はピラゾール構造の種類の選択的ＣＢ受容体モジュレーターに集中しており、それらにはＳＲ  １４１７１６Ａ（ＳＲ  １４１７１６の一塩酸塩）およびＳＲ  １４４５２８が含まれる。
【０００７】
【化２】
2009509972.tif 000004
【０００８】
ピラゾール系カンナビノイドモジュレーターは多種多様な構造種の中の１つであり、それらはＣＢ薬理学の進展に役立ち、カンナビノイド受容体が媒介する生物学的効果の測定に役立ち、現在の化合物のさらなる改良をもたらしかつ将来的には新規な化学種の源になるであろう。
【０００９】
元々は選択的拮抗薬であるとして分類分けされていた特定の化合物（ＳＲ  １４１７１６，ＳＲ  １４４５２８などを包含）は、現在では、純粋な拮抗薬ではなくむしろ“逆作動薬”として働くと考えられている。逆作動薬は、作動薬が受容体の所に結合することによって誘発される活性化を単に妨害するのではなく、作動薬が存在しない時に受容体の活性化の構成的レベルを低下させる能力を有する。ＣＢ受容体が示す構成的活性は重要な暗示である、と言うのは、ＣＢ１およびＣＢ２は両方ともが作動薬が存在しない時でもあるレベルで連続的にシグナルを伝達するからである。例えば、ＳＲ  １４１７１６ＡはＣＢ１蛋白質の濃度を増加させかつ細胞が作動薬の作用に対して示す感受性を高め、従って、このことは、逆作動薬はエンドカンナビノイド系およびＣＢ受容体によって活性化される下流のシグナル伝達経路をモジュレートする目的で使用可能な別の種類のリガンドであり得ることを示している。
【００１０】
ピラゾール誘導体がＣＢ１またはＣＢ２受容体作動薬として特許文献１に記述されている。
【００１１】
ＣＢおよびカンナビ模擬リガンドの合成が進展したことで受容体の薬理学が更に進展しかつ追加的カンナビノイド受容体サブタイプが存在する証拠がもたらされた。しかしながら、ＣＢ受容体がモジュレートするいろいろな症候群，障害および病気を治療する目的でＣＢ１またはＣＢ２受容体カンナビノイドモジュレーターを同定および開発する必要性は継続して存在したままである。
【特許文献１】ＰＣＴ出願ＷＯ２００６／０３０１２４
【発明の開示】
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は式（Ｉ）：
【００１３】
【化３】
2009509972.tif 000005
【００１４】
［式中、
式（Ｉ）中の位置２−３の間および位置３ａ−６ａの間の破線は、Ｘ１Ｒ１が存在する時に存在する２個の二重結合の各々の位置を表し；
式（Ｉ）中の位置３−３ａの間および位置６ａ−１の間の破線は、Ｘ２Ｒ２が存在する時に存在する２個の二重結合の各々の位置を表し；
式（Ｉ）中の位置６とＸ４Ｒ４の間の破線は二重結合の場所を表し；
Ｘ１は、存在しないか或は低級アルキレンであり；
Ｘ２は、存在しないか或は低級アルキレンであり；
ここで、Ｘ１Ｒ１およびＸ２Ｒ２の中の一方のみが存在し；
Ｘ３は、存在しないか或は低級アルキレン，低級アルキリデンまたは−ＮＨ−であり；
位置６とＸ４Ｒ４の間の破線が存在しない時にはＸ４が存在しないか或は低級アルキレンであり；
位置６とＸ４Ｒ４の間の破線が存在する時にはＸ４が存在せず；
Ｒ１は、水素，アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい），アリール，Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、ここで、アリール，Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１つ以上の位置がハロゲン，アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい），ヒドロキシまたはアルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素，アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい），アリール，Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、ここで、アリール，Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１つ以上の位置がハロゲン，アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい），ヒドロキシまたはアルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ５），−ＳＯ２−ＮＲ６−Ｚ２（Ｒ７）または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−Ｚ３（Ｒ９）であり；
位置６とＸ４Ｒ４の間の破線が存在しない時にはＸ４が存在しないか或は低級アルキレンでありそしてＲ４がヒドロキシ，低級アルコキシ，ハロゲン，アリール，Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり，ここで、アリール，Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１つ以上の位置がヒドロキシ，オキソ，アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい），アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）またはハロゲンで置換されていてもよく；
位置６とＸ４Ｒ４の間の破線が存在する時にはＸ４が存在せずそしてＲ４がＣＨ−アリールまたはＣＨ−ヘテロシクリルであり，ここで、アリールまたはヘテロシクリルは各々場合により１つ以上の位置がヒドロキシ，アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい），アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）またはハロゲンで
置換されていてもよくそしてＲ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ５）ではなく；
Ｒ５は、アリール，Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、これらは各々場合により１個以上のヒドロキシ，オキソ，ハロゲン，アミノ，アミノアルキル，アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい），アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい），カルボキシ，カルボニルアルコキシ，カルバモイル，カルバモイルアルキル，アリール，アリールオキシ，アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ７は、アリール，Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、これらは各々場合により１個以上のヒドロキシ，オキソ，ハロゲン，アミノ，アミノアルキル，アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい），アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい），カルボキシ，カルボニルアルコキシ，カルバモイル，カルバモイルアルキル，アリール，アリールオキシ，アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ９は、アリール，Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、これらは各々場合により１個以上のヒドロキシ，オキソ，ハロゲン，アミノ，アミノアルキル，アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい），アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい），カルボキシ，カルボニルアルコキシ，カルバモイル，カルバモイルアルキル，アリール，アリールオキシ，アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよく；
Ｚ１およびＺ２は、各々、存在しないか或はアルキルであり；そして
Ｚ３は、存在しないか、−ＮＨ−，−ＳＯ２−またはアルキル（ここで、アルキルは場合により更に１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシ，低級アルキル，低級アルコキシ，カルボキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）である；
で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体に向けたものである。
【００１５】
本発明の一例は、Ｘ１が存在しないか或は低級アルキレンでありそしてＲ１が水素，アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい），アリール，Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、ここで、アリール，Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルが各々場合により１つ以上の位置がハロゲン，アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい），ヒドロキシまたはアルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００１６】
本発明の一例は、Ｘ１が存在せずそしてＲ１が水素，アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）またはアリールから選択され、ここで、アリールが場合により１つ以上の位置がハロゲン，アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい），ヒドロキシまたはアルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００１７】
本発明の一例は、Ｘ１が存在せずそしてＲ１が水素，アルキルまたはアリールから選択
され、ここで、アリールが場合により１つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００１８】
本発明の一例は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ５）であり；Ｘ３が存在しないか或は低級アルキリデンであり；Ｚ１が存在しないか或はアルキルであり；そしてＲ５が場合により１個以上のヒドロキシ，オキソ，ハロゲン，アミノ，アミノアルキル，アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい），アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい），カルボキシ，カルボニルアルコキシ，カルバモイル，カルバモイルアルキル，アリール，アリールオキシ，アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよいヘテロシクリルである式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００１９】
本発明の一例は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５であり；Ｘ３が存在せず；そしてＲ５が場合によりアリールで置換されていてもよいヘテロシクリルである式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００２０】
本発明の一例は、Ｒ３が−ＳＯ２−ＮＲ６−Ｚ２（Ｒ７）であり；Ｘ３が存在しないか或は低級アルキリデンであり；Ｒ６が水素または低級アルキルであり；Ｚ２が存在しないか或は低級アルキルであり；そしてＲ７がアリール，Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルである式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００２１】
本発明の一例は、Ｒ３が−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ２（Ｒ７）であり；Ｘ３が存在しないか或は低級アルキリデンであり；Ｚ２が存在しないか或は低級アルキルであり；そしてＲ７がアリール，Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルである式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００２２】
本発明の一例は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−Ｚ３（Ｒ９）であり；Ｘ３が存在しないか或は低級アルキリデンであり；Ｒ８が水素または低級アルキルであり；Ｚ３が存在しないか或はアルキル（ここで、アルキルは場合により更に１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）であり；そしてＲ９がアリール，Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリル［これらは各々場合により１個以上のヒドロキシ，オキソ，ハロゲン，アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい），アルコキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい］である式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００２３】
本発明の一例は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ９）であり；Ｘ３が存在しないか或は低級アルキリデンであり；Ｚ３が存在しないか或はアルキル（ここで、アルキルは場合により更に１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）であり；そしてＲ９がアリール，Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリル（これらは各々場合により１個以上のヒドロキシ，オキソ，ハロゲン，アルキル，アルコキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）である式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００２４】
本発明の一例は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ９）であり；Ｘ３が存在しないか或は低級アルキリデンであり；Ｚ３が存在しないか或はアルキル（ここで、アルキルは場
合により１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）であり；そしてＲ９が場合により１個以上のヒドロキシまたはハロゲンで置換されていてもよいアリールである式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００２５】
本発明の一例は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ９）であり；Ｘ３が存在しないか或は低級アルキリデンであり；Ｚ３が存在しないか或はアルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）であり；そしてＲ９が場合により１個以上のヒドロキシ，オキソ，アルキル，アルコキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキルである式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００２６】
本発明の一例は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ９）であり；Ｘ３が存在しないか或は低級アルキリデンであり；Ｚ３が存在しないか或はアルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）であり；そしてＲ９が場合により１個以上のカルボニルアルコキシで置換されていてもよいヘテロシクリルである式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００２７】
本発明の一例は、位置６とＸ４Ｒ４の間の破線が存在せず，Ｘ４が存在しないか或は低級アルキレンでありそしてＲ４が場合によりアリールの１つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよいアリールである式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００２８】
本発明の一例は、位置６とＸ４Ｒ４の間の破線が存在せず，Ｘ４が存在しないか或は低級アルキレンでありそしてＲ４が場合により１つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよいアリールである式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００２９】
本発明の一例は、位置６とＸ４Ｒ４の間の破線が存在し，Ｘ４が存在せずそしてＲ４がＣＨ−アリールまたはＣＨ−ヘテロシクリル（ここで、アリールまたはヘテロシクリルは各々場合により１つ以上の位置がヒドロキシ，オキソ，アルキル，アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよい）でありそしてＲ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ５）ではない式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００３０】
本発明の一例は、位置６とＸ４Ｒ４の間の破線が存在し，Ｘ４が存在せずそしてＲ４がＣＨ−アリールまたはＣＨ−ヘテロシクリル（ここで、アリールまたはヘテロシクリルは各々場合により１つ以上の位置がアルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよい）でありそしてＲ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ５）ではない式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００３１】
本発明の一例は、位置６とＸ４Ｒ４の間の破線が存在し，Ｘ４が存在せずそしてＲ４がＣＨ−アリール（これは場合によりアリールの１つ以上の位置がアルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよい）でありそしてＲ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ５）ではない式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００３２】
本発明の一例は、式（Ｉａ）
【００３３】
【化４】
2009509972.tif 000006
【００３４】
［式中、
Ｘ１は存在せず；Ｘ３は存在しないか或は低級アルキリデンであり；位置６とＸ４Ｒ４の間の破線が存在しない時にはＸ４が存在しないか或は低級アルキレンであり；位置６とＸ４Ｒ４の間の範囲が存在する時にはＸ４が存在せず；Ｒ１は水素，アルキルまたはアリール（ここで、アリールは場合により１つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよい）から選択され；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ５），−ＳＯ２−ＮＲ６−Ｚ２（Ｒ７）または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−Ｚ３（Ｒ９）であり；位置６とＸ４Ｒ４の間の破線が存在しない時にはＸ４は存在しないか或は低級アルキレンでありそしてＲ４が場合によりアリールの１つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよいアリールであり；位置６とＸ４Ｒ４の間の破線が存在する時にはＸ４が存在せずそしてＲ４が場合によりアリールの１つ以上の位置がアルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよいＣＨ−アリールでありそしてＲ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ５）ではなく；Ｒ５は場合によりアリールで置換されていてもよいヘテロシクリルであり；Ｒ６は水素であり；Ｒ７はアリール，Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；Ｒ８は水素であり；Ｒ９はアリール，Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリル（これらは各々場合により１個以上のヒドロキシ，オキソ，ハロゲン，アルキル，アルコキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）であり；Ｚ１およびＺ２は各々存在しないか或は低級アルキルであり；そしてＺ３は存在しないか或はアルキル（ここで、アルキルは場合により更に１つ以上の位置がハロゲン，ヒドロキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）である］
で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００３５】
本発明の一例は、Ｘ１Ｒ１，Ｘ３Ｒ３およびＸ４Ｒ４が依存して下記から選択される式（Ｉａ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である：
【００３６】
【表１】
2009509972.tif 000007
【００３７】
式（Ｉ）で表される化合物およびこれらの製薬学的に受け入れられる形態物には、下記から選択される形態物が含まれる：
【００３８】
【化５】
2009509972.tif 000008
【００３９】
【化６】
2009509972.tif 000009
【００４０】
【化７】
2009509972.tif 000010
【００４１】
定義
下記の用語を本明細書で用いる場合、これらに以下の意味を持たせる：
用語“アルキル”は、炭素原子数が１０以下の飽和分枝または直鎖の一価炭化水素基を意味する。アルキルには、典型的に、これらに限定するものでないが、メチル，エチル，
プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，ｔ−ブチル，ペンチル，ヘキシル，ヘプチルなどが含まれる。
【００４２】
用語“低級アルキル”は、炭素原子数が４以下のアルキル基を意味する。結合点はアルキルまたは低級アルキルのいずれかの炭素原子上であり得、そしてさらなる置換基が存在する場合、置換基変項の場所はいずれかの炭素原子上であり得る。
【００４３】
用語“アルキレン”は、炭素原子数が１０以下の飽和分枝または直鎖の一価炭化水素連結基を意味し、ここで、この連結基は、２個の炭素原子の各々から水素原子が１個ずつ取り除かれることで生じる。アルキレンには、典型的に、これらに限定するものでないが、メチレン，エチレン，プロピレン，イソプロピレン，ｎ−ブチレン，ｔ−ブチレン，ペンチレン，ヘキシレン，ヘプチレンなどが含まれる。用語“低級アルキレン”は炭素原子数が４以下のアルキレン連結基を意味する。結合点はアルキレンまたは低級アルキレンの炭素原子のいずれか上であり得、そしてさらなる置換基が存在する場合、置換基変項の場所はいずれかの炭素原子上であり得る。
【００４４】
用語“アルキリデン”は、隣接して位置する２個の炭素原子の間に形成された二重結合を少なくとも１個有する炭素原子数が１から１０のアルキレン連結基を意味し、ここで、前記二重結合は２個の炭素原子各々から水素原子が１個ずつ取り除かれることで生じる。原子は前記二重結合の回りでシス（Ｅ）またはトランス（Ｚ）配置のいずれかで配向している可能性がある。アルキリデンには、典型的に、これらに限定するものでないが、メチリデン，ビニリデン，プロピリデン，イソ−プロピリデン，メタリレン，アリリデン（２−プロペニリデン），クロチレン（２−ブテニレン），プレニレン（３−メチル−２−ブテニレン）などが含まれる。用語“低級アルキリデン”は炭素原子数が１から４の基または連結基を意味する。結合点はアルキリデンまたは低級アルキリデンの炭素原子のいずれか上であり得、そしてさらなる置換基が存在する場合、置換基変項の場所はいずれかの炭素原子上であり得る。
【００４５】
用語“アルコキシ”は、酸素原子を通して結合している炭素原子数が１０以下のアルキル，アルキレンまたはアルキリデン基を意味し、結合点は、親基上のヒドロキサイド置換基から水素原子が取り除かれることで形成される。用語“低級アルコキシ”は、炭素原子数が４以下のアルキル，アルキレンまたはアルキリデン基を意味する。低級アルコキシには、典型的に、これらに限定するものでないが、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシなどが含まれる。さらなる置換基が存在する場合、置換基変項の場所はアルコキシのいずれかの炭素原子上であり得る。
【００４６】
用語“シクロアルキル”は、飽和または部分不飽和の単環式、多環式または橋状炭化水素環系基または連結基を意味する。炭素原子数が３から２０の環はＣ３−２０シクロアルキルで表示可能であり、炭素原子数が３から１２の環はＣ３−１２シクロアルキルで表示可能であり、炭素原子数が３から８の環はＣ３−８シクロアルキルで表示可能である、等々。
シクロアルキルには、典型的に、これらに限定するものでないが、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘキセニル，シクロヘプチル，シクロオクチル，インダニル，インデニル，１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル，５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレニル，６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル，５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテニル，フルオレニル，ビシクロ［２．２．１］ヘプチル，ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル，ビシクロ［２．２．２］オクチル，ビシクロ［３．１．１］ヘプチル，ビシクロ［３．２．１］オクチル，ビシクロ［２．２．２］オクテニル，ビシクロ［３．２．１］オクテニル，アダマンタニル，オクタヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−インデニル，オク
タヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレニル（またヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレニルとも呼ばれる）などが含まれる。さらなる置換基が存在する場合、置換基変項の場所は環のいずれかの炭素原子上であり得る。
【００４７】
用語“ヘテロシクリル”は、少なくとも１個の環炭素原子がＮ，ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子に置き換わっている飽和、部分不飽和または不飽和の単環式、多環式または橋状炭化水素環系基または連結基を意味する。ヘテロシクリル環系には、更に、窒素原子である環員を４個以下の数で有する環系または窒素原子である環員の数が０から３で酸素または硫黄原子である環員の数が１の環系も含まれる。有効原子価が許容する場合、隣接して位置する２個以下の環員がヘテロ原子であってもよく、この場合、一方のヘテロ原子が窒素でありそしてもう一方がＮ，ＯまたはＳから選択される。ヘテロシクリル基は、１個の炭素もしくは窒素環原子から水素原子が１個取り除かれることで生じる。ヘテロシクリル連結基は、炭素または窒素環原子のいずれかの各々から水素原子が２個取り除かれることで生じる。
【００４８】
ヘテロシクリルには、典型的に、これらに限定するものでないが、フリル，チエニル，２Ｈ−ピロール，２−ピロリニル，３−ピロリニル，ピロリジニル，ピロリル，１，３−ジオキソラニル，オキサゾリル，チアゾリル，イミダゾリル，２−イミダゾリニル（また４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも呼ばれる），イミダゾリジニル，２−ピラゾリニル，ピラゾリジニル，ピラゾリル，イソオキサゾリル，イソチアゾリル，オキサジアゾリル，トリアゾリル，チアジアゾリル，テトラゾリル，２Ｈ−ピラン，４Ｈ−ピラン，ピリジニル，ピペリジニル，１，４−ジオキサニル，モルホリニル，１，４−ジチアニル，チオモルホリニル，ピリダジニル，ピリミジニル，ピラジニル，ピペラジニル，アゼパニル，インドリジニル，インドリル，イソインドリル，３Ｈ−インドリル，インドリニル，ベンゾ［ｂ］フリル，ベンゾ［ｂ］チエニル，１Ｈ−インダゾリル，ベンゾイミダゾリル，ベンゾチアゾリル，プリニル，４Ｈ−キノリジニル，キノリニル，イソキノリニル，シンノリニル，フタルジニル，キナゾリニル，キノキサリニル，１，８−ナフチリジニル，プテリジニル，キヌクリジニル，ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル，１，３−ベンゾジオキソリル（また１，３−メチレンジオキシフェニルとしても知られる），２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル（また１，４−エチレンジオキシフェニルとしても知られる），ベンゾ−ジヒドロ−フリル，ベンゾ−テトラヒドロ−ピラニル，ベンゾ−ジヒドロ−チエニル，５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ（ｂ）チエニル，５，６，７−トリヒドロ−４Ｈ−シクロヘキダ（ｂ）チエニル，５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ（ｂ）チエニル，２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル，１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル，８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル，７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどが含まれる。
【００４９】
用語“アリール”は、炭素原子数が６，９，１０または１４の不飽和共役π電子単環式または多環式炭化水素環系基または連結基を意味する。アリール基は１個の炭素環原子から１個の水素原子が取り除かれることで生じる。アリーレン連結基は２個の炭素環原子の各々から２個の水素原子が取り除かれることで生じる。アリールには、典型的に、これらに限定するものでないが、フェニル，ナフタレニル，アズレニル，アントラセニルなどが含まれる。
【００５０】
用語“アミノ”は式−ＮＨ２で表される基を意味する。
【００５１】
用語“アミノアルキル”は式−ＮＨ−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）２で表される基を意味する。
【００５２】
用語“アリールアルコキシ”は式−Ｏ−アルキル−アリールで表される基を意味する。
【００５３】
用語“アリールオキシ”は式−Ｏ−アリールで表される基を意味する。
【００５４】
用語“カルバモイル”は式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で表される基を意味する。
【００５５】
用語“カルバモイルアルキル”は式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２で表される基を意味する。
【００５６】
用語“カルボニルアルコキシ”は式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルで表される基を意味する。
【００５７】
用語“カルボキシ”は式−ＣＯＯＨまたは−ＣＯ２Ｈで表される基を意味する。
【００５８】
用語“ハロ”または“ハロゲン”は、フルオロ，クロロ，ブロモまたはヨードを意味する。
【００５９】
用語“置換”は、中心分子上の１個以上の水素原子が１個以上の基または連結基に置き換わっていることを意味し、ここで、定義として、連結基もまた更に置換される。
【００６０】
用語“依存して選択”は、１個以上の置換基変項が指定組み合わせで存在することを意味する（例えば表のリストに通常示す置換基の群）。
【００６１】
本発明の開示で用いる置換基の命名法は、本分野の技術者に良く知られている命名規則を用いることに由来する命名法である（例えば、ＩＵＰＡＣ）。
【００６２】
製薬学的形態物
本発明の化合物は製薬学的に受け入れられる塩の形態で存在し得る。本発明の化合物の“製薬学的に受け入れられる塩”を薬剤として用いる場合、これは無毒の酸／アニオンまたは塩基／カチオン塩形態物を指す。
【００６３】
本発明の化合物の適切な製薬学的に受け入れられる塩には、例えば本発明に従う化合物の溶液を製薬学的に受け入れられる酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、こはく酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸または燐酸などの溶液を一緒に混合することなどで生じ得る酸付加塩が含まれる。
【００６４】
更に、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、それらの適切な薬学的に受け入れられる塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩など、および適切な有機配位子と一緒に生じる塩、例えば第四級アンモニウム塩などが含まれ得る。このように、代表的な製薬学的に受け入れられる塩には下記が含まれる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、カンシル酸塩（または樟脳スルホン酸塩）、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩。
【００６５】
本発明は本発明の化合物のプロドラッグおよび代謝産物を本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグおよび代謝産物は一般に生体内で容易に活性化合物に変化し得る本化合物の機能的誘導体である。
【００６６】
従って、本発明の治療方法における用語「投与する」は、具体的に開示した化合物または特定の本化合物として具体的には開示しなかったが明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう化合物またはこれのプロドラッグまたは代謝産物を用いて本明細書に記述する症候群、障害または病気を治療、改善または予防する手段を包含する。
【００６７】
用語「プロドラッグ」は、本発明の化合物（またはこれの塩）の機能的誘導体の薬学的に受け入れられる形態を意味し、このプロドラッグは、１）生体内で活性プロドラッグ成分に変化する比較的活性のある前駆体、２）生体内で活性プロドラッグ成分に変化する比較的不活性な前駆体、または３）生体内で利用可能になった後に治療的生物学的活性に貢献（即ち代謝産物として）する本化合物の活性が比較的低い成分であり得る。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集の「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５などに記述されている。
【００６８】
用語「代謝産物」は、本発明の化合物（またはこれの塩）の代謝誘導体の薬学的に受け入れられる形態を意味し、この誘導体は、生体内で利用可能になった後に治療的生物学的活性に貢献する本化合物の活性が比較的低い成分である。
【００６９】
本発明は、化合物のいろいろな異性体およびこれらの混合物を包含する。用語「異性体」は、組成および分子量は同じであるが物理的および／または化学的特性が異なる化合物を指す。そのような物質が有する原子の数および種類は同じであるが、構造は異なる。その構造の差は構成の差（幾何異性体）または偏光面回転性の差（立体異性体）であり得る。
【００７０】
用語「立体異性体」は、構成は同じであるが原子の空間配置が異なる異性体を指す。鏡像異性体およびジアステレオマーは、不斉置換されている炭素原子がキラル中心として働く立体異性体である。用語「キラル」は、分子が鏡像に重なり合わないことを指し、これは、対称軸および面または中心が存在しないことを意味する。用語「鏡像異性体」は、互いに鏡像であるが重なり合わない１対の分子種の中の一方を指す。用語「ジアステレオマー」は、鏡像に関係しない立体異性体を指す。記号「Ｒ」および「Ｓ」は、不斉炭素原子１個または２個以上の回りの置換基の配置を表す。記号「Ｒ＊」および「Ｓ＊」は、不斉炭素原子１個または２個以上の回りの置換基の相対的配置を表す。
【００７１】
用語「ラセミ化合物」または「ラセミ混合物」は、２種類の鏡像異性体種が等モル量で存在する化合物を指し、この化合物は光学活性を示さない。用語「光学活性」は、キラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転させる度合を指す。
【００７２】
用語「幾何異性体」は、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環または橋状二環式系に関して置換基の原子の配向が異なる異性体を指す。炭素−炭素二重結合の各側に位置する置換基の原子（Ｈ以外）はＥまたはＺ配置であり得る。「Ｅ」（相対する側）または「椅子形」配置の場合の置換基は炭素−炭素二重結合に関して相対する側に位置し、「Ｚ」（同じ側）または「舟形」配置の場合の置換基は炭素−炭素二重結合に関して同じ側に配向している。炭素環式環と結合している置換基の原子（Ｈ以外）はシスまたはトランス配置であり得る。「シス」配置の場合の置換基は環の面に関して同じ側に位置し、「トランス」配置の場合の置換基は環の面に関して相対する側に位置する。「シス」と「トランス」種の混合物を有する化合物を「シス／トランス」と表示する。橋状二環式系と結合している置換基の原子（Ｈ以外）は「エンド」または「エキソ」配置であり得る。「エンド」配置の場合の置換基は残りの２個のブリッジの中の大きい方に向かうブリッジ（ブリッジヘッドではない）地点に結合しており、「エキソ」配置の場合の置換基は残りの２個のブリッジの中の小さい方に向かうブリッジ地点に結合している。
【００７３】
本発明の化合物を調製する時に用いるいろいろな置換立体異性体、幾何異性体およびこれらの混合物は商業的に入手可能であるか、商業的に入手可能な出発材料を用いて合成的に調製可能であるか、或は異性体混合物として調製した後に本分野の通常の技術者に良く知られている技術を用いて分割した異性体として得ることができると理解されるべきである。
【００７４】
異性体記述子「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス、「トランス」、「エキソ」および「エンド」を本明細書に記述する場合、これらは、中心分子に関する原子配置を指しそしてそれらを文献（ＩＵＰＡＣ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ），Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０）に定義されている如く用いることを意図する。
【００７５】
本発明の化合物は異性体に特異的な合成を用いて個々の異性体として調製可能であるか或は異性体混合物から分割可能である。通常の分割技術には、光学的活性塩を用いて異性体対の各異性体の遊離塩基を生じさせ（続いて分別結晶化そして遊離塩基の再生を行い）、異性体対の各異性体のエステルまたはアミドを生じさせる（続いてクロマトグラフィーによる分離そしてキラル補助剤の除去を行う）か或は良く知られている調製用ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）またはキラルＨＰＬＣカラムを用いて出発材料または最終的化合物のいずれかの異性体混合物に分割を受けさせることが含まれる。
【００７６】
その上、本発明の化合物は１種以上の多形体または非晶質結晶形態も取り得、このように、それらも本発明の範囲内に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水と一緒に溶媒和物（即ち水化物）または通常の有機溶媒と一緒に溶媒和物を形成する可能性があり、それらもまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００７７】
本発明の化合物を生じさせる過程のいずれかを行っている間に、関係する分子のいずれかが有する敏感または反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ  編集、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｌｅｎｕｍ
Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記述されている如き保護基を用いて達成可能である。このような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【００７８】
治療的使用
ＣＢ１およびＣＢ２カンナビノイド受容体はＧ−蛋白質−共役受容体（ＧＣＰＲ）ファミリー，即ち７回膜貫通ドメインのパターンが独特である受容体スーパーファミリーに属し、これはＮ−型カルシウムチャンネルを阻害しそして／またはアデニレートシクラーゼを阻害することでＱ−型カルシウムチャンネルを阻害する。
【００７９】
ＣＢ１受容体はＣＮＳ内に存在し、主に記憶および運動に関連した脳領域、例えば海馬（記憶の貯蔵），小脳（運動機能、姿勢および均衡の調整），基底核（運動調節），視床下部（体温調節，神経内分泌物放出，食欲），脊髄（痛覚），大脳皮質（嘔吐）および抹消領域、例えばリンパ器官（細胞媒介および先天性免疫），血管平滑筋細胞（血圧），胃腸管（食道および胃腸の運動を調節する管および食道、十二指腸、空腸、回腸および結腸における先天性抗炎症），肺平滑筋細胞（気管支拡張），眼毛様体（眼圧）などの中に発現する。
【００８０】
ＣＢ２受容体は主にリンパ組織（細胞媒介および先天性免疫），抹消神経末端部（末端神経系），脾臓免疫細胞（免疫系の調節）および網膜（眼圧）内の末端に発現すると思われる。ＣＢ２  ｍＲＮＡはＣＮＳ内の小脳顆粒細胞（運動機能の調整）内に存在する。
【００８１】
薬理学的および生理学的証拠はまた他のカンナビノイド受容体サブタイプが存在することも示唆しているが、それらはまだクローン化も特徴付けも成されていない。
【００８２】
ＣＢ受容体を活性化または阻害することによっていろいろな症候群，障害または病気を調節することができると思われるが、臨床的用途の可能な領域には、これらに限定するものでないが、食欲の調節，代謝の調節，糖尿病，緑内障関連眼圧の低下，社会的および気分障害の治療，発作関連障害の治療，薬物乱用障害の治療，学習，認識および記憶の向上，器官収縮および筋けいれんの制御，腸障害の治療，呼吸器障害の治療，自発運動または運動障害の治療，免疫および炎症障害の治療，細胞増殖の調節，疼痛管理における使用，神経保護薬としての使用などが含まれる。
【００８３】
従って、本発明の式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物を包含するカンナビノイド受容体モジュレーターは、カンナビノイド受容体媒介症候群，障害または病気の治療，改善または予防で用いるに有用であり、それらには、これらに限定するものでないが、食欲の調節，代謝の調節，糖尿病，緑内障関連眼圧，痛み，社会的および気分障害，発作関連障害，薬物乱用障害，学習，認識および／または記憶障害，腸障害，呼吸器障害，自発運動障害，運動障害，免疫障害または炎症障害，器官収縮および筋けいれんの制御，学習，認識および／または記憶の向上，細胞増殖の調節，神経保護作用の供与などが含まれる。
【００８４】
本発明は、カンナビノイド受容体媒介症候群，障害または病気の治療，改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療，改善または予防する方法に向けたものであり、これは、前記被験体に式（Ｉ）で表される化合物を有効量で投与する段階を含んで成る。
【００８５】
本発明は、カンナビノイド受容体媒介症候群，障害または病気の治療，改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療，改善または予防する方法に向けたものであり、これは、前記被験体に式（Ｉａ）で表される化合物またはこれのプロドラッグ，代謝産物または組成物を有効量で投与する段階を含んで成る。
【００８６】
本発明は、カンナビノイド受容体媒介症候群，障害または病気の治療，改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療，改善または予防する方法に向けたものであり、これは、前記被験体に式（Ｉ）で表される化合物および治療薬を有効量で含有して成る組み合わせ製品および／または治療薬を投与する段階を含んで成る。
【００８７】
本発明は、カンナビノイド受容体媒介症候群，障害または病気の治療，改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療，改善または予防する方法に向けたものであり、これは、前記被験体に式（Ｉａ）で表される化合物および治療薬を有効量で含有して成る組み合わせ製品および／または治療薬を投与する段階を含んで成る。
【００８８】
本発明の組み合わせ製品および／または治療薬で用いることを意図する治療薬には、抗けいれん薬または避妊薬が含まれる。そのような抗けいれん薬には、これらに限定するものでないが、トピラメート，トピラメートの類似物，カルバマゼピン，バルプロ酸，ラモトリジン，ガバペンチン，フェニトインなどおよびこれらの混合物または製薬学的に受け入れられる塩が含まれる。避妊薬には、これらに限定するものでないが、例えばプロゲスチンのみの避妊薬およびプロゲスチン成分とエストロゲン成分の両方を含有する避妊薬な
どが含まれる。本発明は、更に、前記避妊薬が経口避妊薬でありそして前記避妊薬が場合により葉酸成分を含有していてもよい製薬学的組成物も包含する。
【００８９】
本発明は、また、被験体に避妊を施す方法も包含し、これは、前記被験体に避妊薬および式（Ｉ）または（Ｉａ）で表されるＣＢ１受容体逆作動薬もしくは拮抗薬化合物を含有して成っていて当該被験体における喫煙衝動を低下させそして／または当該被験体の減量に役立つ組成物を投与する段階を含んで成る。
【００９０】
本発明は、ＣＢ受容体媒介症候群，障害または病気の治療，改善または予防に有用なカンナビノイド受容体モジュレーターを包含する。本発明の化合物またはこれの組成物がＣＢモジュレーターとして有用であることは本明細書に開示する方法に従って決定可能である。そのような使用の範囲には、複数のＣＢ受容体媒介症候群，障害または病気の治療，改善または予防が含まれる。
【００９１】
本発明は、また、ＣＢ受容体媒介症候群，障害または病気の治療，改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療，改善または予防する方法にも向けたものであり、ここで、前記症候群，障害または病気は、食欲，代謝，糖尿病，緑内障関連眼圧，社会的および気分障害，発作，薬物乱用，学習，認識または記憶，器官収縮または筋けいれん，腸障害，呼吸器障害，自発運動または運動障害，免疫および炎症障害，無秩序な細胞増殖，疼痛管理，神経保護作用などに関連している。
【００９２】
ＣＢ受容体モジュレーターとして用いるに適した式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物には、ＣＢ受容体結合活性に関する平均阻害定数（ＩＣ５０）が約５０μＭから約０．０１ｎＭの範囲；約２５μＭから約０．０１ｎＭの範囲；約１５μＭから約０．０１ｎＭの範囲；約１０μＭから約０．０１ｎＭの範囲；約１μＭから約０．０１ｎＭの範囲；約８００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲；約２００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲；約１００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲；約８０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲；約２０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲；約１０ｎＭから約０．１ｎＭの範囲；または約０．１ｎＭの化合物が含まれる。
【００９３】
本発明のＣＢ受容体モジュレーターとして用いるに適した式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物には、ＣＢ１作動薬結合活性に関するＣＢ１作動薬ＩＣ５０が約５０μＭから約０．０１ｎＭの範囲；約２５μＭから約０．０１ｎＭの範囲；約１５μＭから約０．０１ｎＭの範囲；約１０μＭから約０．０１ｎＭの範囲；約１μＭから約０．０１ｎＭの範囲；約８００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲；約２００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲；約１００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲；約８０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲；約２０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲；約１０ｎＭから約０．１ｎＭの範囲；または約０．１ｎＭの化合物が含まれる。
【００９４】
本発明のＣＢ受容体モジュレーターとして用いるに適した式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物には、ＣＢ１拮抗薬結合活性に関するＣＢ１拮抗薬ＩＣ５０が約５０μＭから約０．０１ｎＭの範囲；約２５μＭから約０．０１ｎＭの範囲；約１５μＭから約０．０１ｎＭの範囲；約１０μＭから約０．０１ｎＭの範囲；約１μＭから約０．０１ｎＭの範囲；約８００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲；約２００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲；約１００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲；約８０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲；約２０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲；約１０ｎＭから約０．１ｎＭの範囲；または約０．１ｎＭの化合物が含まれる。
【００９５】
本発明のＣＢ受容体モジュレーターとして用いるに適した式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物には、ＣＢ１逆作動薬結合活性に関するＣＢ１逆作動薬ＩＣ５０が約５０μ
Ｍから約０．０１ｎＭの範囲；約２５μＭから約０．０１ｎＭの範囲；約１５μＭから約０．０１ｎＭの範囲；約１０μＭから約０．０１ｎＭの範囲；約１μＭから約０．０１ｎＭの範囲；約８００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲；約２００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲；約１００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲；約８０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲；約２０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲；約１０ｎＭから約０．１ｎＭの範囲；または約０．１ｎＭの化合物が含まれる。
【００９６】
本発明のＣＢ受容体モジュレーターとして用いるに適した式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物には、ＣＢ２作動薬結合活性に関するＣＢ２作動薬ＩＣ５０が約５０μＭから約０．０１ｎＭの範囲；約２５μＭから約０．０１ｎＭの範囲；約１５μＭから約０．０１ｎＭの範囲；約１０μＭから約０．０１ｎＭの範囲；約１μＭから約０．０１ｎＭの範囲；約８００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲；約２００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲；約１００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲；約８０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲；約２０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲；約１０ｎＭから約０．１ｎＭの範囲；または約０．１ｎＭの化合物が含まれる。
【００９７】
本発明のＣＢ受容体モジュレーターとして用いるに適した式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物には、ＣＢ２拮抗薬結合活性に関するＣＢ２拮抗薬ＩＣ５０が約５０μＭから約０．０１ｎＭの範囲；約２５μＭから約０．０１ｎＭの範囲；約１５μＭから約０．０１ｎＭの範囲；約１０μＭから約０．０１ｎＭの範囲；約１μＭから約０．０１ｎＭの範囲；約８００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲；約２００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲；約１００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲；約８０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲；約２０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲；約１０ｎＭから約０．１ｎＭの範囲；または約０．１ｎＭの化合物が含まれる。
【００９８】
本発明のＣＢ受容体モジュレーターとして用いるに適した式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物には、ＣＢ２逆作動薬結合活性に関するＣＢ２逆作動薬ＩＣ５０が約５０μＭから約０．０１ｎＭの範囲；約２５μＭから約０．０１ｎＭの範囲；約１５μＭから約０．０１ｎＭの範囲；約１０μＭから約０．０１ｎＭの範囲；約１μＭから約０．０１ｎＭの範囲；約８００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲；約２００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲；約１００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲；約８０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲；約２０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲；約１０ｎＭから約０．１ｎＭの範囲；または約０．１ｎＭの化合物が含まれる。
【００９９】
用語“カンナビノイド受容体”は、本発明のカンナビノイドモジュレーター化合物が結合し得る種類のカンナビノイド受容体の公知または今までに知られていないサブタイプのいずれか１つ、特にＣＢ１受容体およびＣＢ２受容体から成る群から選択されるカンナビノイド受容体を指す。用語“モジュレーター“は、更に、本発明の化合物をＣＢ受容体作動薬，拮抗薬または逆−作動薬として用いることを指す。
【０１００】
本発明は、ＣＢ受容体媒介症候群，障害または病気の治療，改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療，改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明の化合物またはこれの組成物を有効量で投与する段階を含んで成り、ここで、カンナビノイド受容体はＣＢ１またはＣＢ２受容体であり、そして本化合物は前記受容体の作動薬，拮抗薬または逆−作動薬である。
【０１０１】
本発明は、ＣＢ受容体媒介症候群，障害または病気の治療，改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療，改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明の化合物またはこれの組成物を治療薬、例えば抗けいれん約または避妊薬などと一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効量で投与する段階を含んで
成り、ここで、カンナビノイド受容体はＣＢ１またはＣＢ２受容体であり、そして本化合物は前記受容体の作動薬，拮抗薬または逆−作動薬である。
【０１０２】
組み合わせ製品および／または治療薬で用いるに適した避妊薬を経口避妊薬に限定するものでなく、それにまた他の通常利用可能な避妊薬、例えば経皮、注射または移植などで投与されるそれらも包含させると理解されるべきである。
【０１０３】
特に明記しない限り、“組み合わせ製品および／または治療薬”は式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物と１種以上の治療薬を含有して成る製薬学的組成物を意味する。式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物と１種以上の治療薬の投薬量をそれらが組み合わせた時に有効な量を達成するように調整する。
【０１０４】
本明細書で用いる如き用語“被験体”は、治療、観察または実験の対象でありかつＣＢ受容体媒介症候群，障害または病気を発症する危険性のある（または発症し易い）患者を指し、これは動物、好適には哺乳動物、最も好適にはヒトであり得る。
【０１０５】
用語“投与”は、本発明の方法に応じて解釈されるべきである。そのような方法には、本発明の組成物または薬剤を治療過程中のいろいろな時または組み合わせ形態の時には製品として同時に有効量で治療的または予防的に投与することを包含する。
【０１０６】
予防的投与を実施する時期はＣＢ受容体媒介症候群，障害または病気に特徴的な症状が現れる前であってもよく、その結果として、その症候群，障害または病気を治療するか、改善するか、予防するかまたは他の様式で進行を遅らせる。更に、本発明の方法は本分野の技術者が用いる治療的もしくは予防的な処置療法の全部を包含すると理解されるべきである。
【０１０７】
用語“有効量”は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織、系、動物またはヒトに生物学的または医薬的反応（治療すべき症候群，障害または病気の症状の軽減を包含）を引き出す量を指す。本発明の化合物の有効量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１０８】
本発明が式（Ｉ）で表される化合物と抗けいれん薬または避妊薬の組み合わせを投与することを意図する場合の用語“有効量”は、薬剤を一緒にした時の組み合わせ効果が所望の生物学的または医薬的反応を引き出す組み合わせた量を意味する。
【０１０９】
本分野の技術者が理解するであろうように、その組み合わせ製品を構成する成分の有効量を個別に最適に組み合わせることができかつそれらを組み合わせることで当該組み合わせ製品の成分を単独で用いた時にもたらされるであろう病状軽減よりも高い病状軽減をもたらす相乗的結果を達成することができる。
【０１１０】
例えば、式（Ｉ）で表される化合物とトピラメートを投与することを包含する組み合わせ製品および／または治療薬の有効量は、式（Ｉ）で表される化合物およびトピラメートを一緒にまたは逐次的に用いた時に有効な組み合わせ効果をもたらすそれらの量であろう。その上、本分野の技術者は、組み合わせ製品および／または治療薬を有効量で用いる場合の式（Ｉ）で表される化合物の量および／または抗けいれん薬（例えばトピラメート）の量はこの上に示した例の場合と同様に個別に有効量であってもよいか或は有効量でなくてもよいことも認識するであろう。
【０１１１】
本発明が組み合わせ製品および／または治療薬の投与に向けたものである場合、本化合物と抗けいれん薬または避妊薬を適切な任意手段で同時、逐次的または単一の製薬学的組
成物として共投与してもよい。本化合物１種または２種以上と抗けいれん薬または避妊薬成分を個別に投与する場合、１日に投与する各化合物１種または２種以上の投薬回数は必ずしも同じでなくてもよく、例えば一方の化合物が示す作用期間の方が長い場合などでは同じでなくてもよく、従って、投与頻度を少なくする。
【０１１２】
式（Ｉ）で表される化合物１種または２種以上と抗けいれん薬１種または２種以上または避妊薬１種または２種以上を同じまたは異なる投薬経路で投与してもよい。式（Ｉ）で表される化合物１種または２種以上と抗けいれん薬１種または２種以上または避妊薬１種または２種以上を同じまたは異なる投与経路で投与してもよい。
【０１１３】
投与方法の適切な例は経口、静脈内（ｉｖ），吸入内（ｉｍ）および皮下（ｓｃ）である。また、化合物を神経系に直接投与することも可能であり、それには、これらに限定するものでないが、脳内、心室内、脳室内、髄腔内、嚢内、脊髄内および／または頭蓋内または脊髄内針および／またはカテーテル（ポンプ装置の使用有り無し）を用いた送達による脊髄周囲投与経路が含まれる。
【０１１４】
式（Ｉ）で表される化合物１種または２種以上と抗けいれん薬１種または２種以上または避妊薬１種または２種以上を同時または交互療法に従って治療過程中の同じまたは異なる時間にか、分割してか或は単一形態で同時に投与してもよい。
【０１１５】
本分野の技術者は最適な投与量を容易に決定することができ、これは使用する個々の動物、投与様式、製剤の濃度および病気状態の進行度合に伴って変わるであろう。加うるに、治療すべき個々の患者に関連した要因によって結果として投薬量を調節する必要もあり、そのような要因には、患者の性、年齢、体重、食事、投与時間および付随する病気が含まれる。
【０１１６】
用語“ＣＢ受容体媒介症候群，障害または病気”は、不快または有機体に期待される寿命の低下をもたらすようにＣＢ受容体が媒介する生物学的反応に関連した症候群，障害または病気を指す。
【０１１７】
ＣＢ受容体媒介症候群，障害または病気は動物およびヒトの両方に起こり得、それらには食欲，代謝，糖尿病，肥満，緑内障関連眼圧，社会的，気分，発作，薬物乱用，学習，認識，記憶，器官収縮，筋けいれん，腸，呼吸器，自発運動，運動，免疫，炎症，細胞増殖，痛みまたは神経変性に関連した症候群，障害または病気が含まれる。
【０１１８】
食欲関連症候群，障害または病気には、肥満，体重過剰状態，拒食症，過食症，悪液質，食欲無調節などが含まれる。
【０１１９】
肥満関連症候群，障害または病気には、遺伝、食事、食物摂取量、代謝関性症候群、障害または病気，視床下部性障害または病気，加齢，活動低下，異常脂肪質量分布，異常脂肪画分分布などの結果として生じる肥満が含まれる。
【０１２０】
代謝関連症候群，障害または病気には、代謝症候群，脂質異常症，高血圧，糖尿病，インスリン感受性もしくは耐性，高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症，高トリグリセリド血症，アテローム性動脈硬化症，肝腫大，脂肪症，異常アラニンアミノトランスフェラーゼレベル，炎症，アテローム性動脈硬化症などが含まれる。
【０１２１】
糖尿病関連症候群，障害または病気には、糖調節異常，インスリン耐性，耐糖能異常，高インスリン血症，脂質異常症，高血圧，肥満などが含まれる。
【０１２２】
２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）は、糖調節異常およびインスリン耐性の結果として慢性の長期医学的合併症を青年および成年の両方にもたらすことで眼、腎臓、神経および血管に影響を与えかつ盲目、最終段階の腎疾患、心筋梗塞または手足切断をもたらす可能性のある代謝障害（即ち代謝関連症候群，障害または病気）である。糖調節異常には、インスリンを充分な量で産生することができないこと（異常インスリン分泌）およびインスリンを有効に用いることができないこと（標的器官および組織におけるインスリン作用に対する抵抗）が含まれる。２型糖尿病に苦しんでいる人は関連したインスリン欠乏を示す。即ち、そのような人では、血漿中インスリン濃度が絶対的意味で正常から高いが、存在する血漿中糖濃度で予測される濃度よりも低い。
【０１２３】
２型糖尿病は下記の臨床的兆候および症状で特徴づけられる：持続的に高い血漿中糖濃度または高血糖；多尿症；多渇症および／または多食症；慢性的微小血管合併症、例えば網膜症、腎症および神経障害など、および大血管合併症、例えば高脂血症および高血圧など。そのような微小および大血管合併症によって盲目、最終段階の腎疾患、手足切断および心筋梗塞がもたらされる可能性がある。
【０１２４】
インスリン抵抗症候群（ＩＲＳ）（またＸ症候群，代謝症候群またはＸ代謝症候群とも呼ばれる）は、２型糖尿病および心疾患を発症する危険因子を示す障害であり、それには、耐糖能異常、高インスリン血症、インスリン耐性、脂質異常（例えば高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロールなど），高血圧および肥満が含まれる。
【０１２５】
社会的または気分関連症候群，障害または病気には、鬱病、不安、精神病、社会的感情障害または認識障害などが含まれる。
【０１２６】
薬物乱用関連症候群，障害または病気には、薬物乱用、薬物離脱、アルコール中毒、アルコール離脱、ニコチン離脱、コカイン中毒、コカイン離脱、ヘロイン中毒、ヘロイン離脱などが含まれる。
【０１２７】
学習，認識または記憶関連症候群，障害または病気には、記憶喪失または加齢、病気、薬剤の副作用（有害事象）の結果として起こる障害が含まれる。
【０１２８】
筋けいれん症候群，障害または病気には、多発性硬化症、脳性麻痺などが含まれる。
【０１２９】
自発運動および運動症候群，障害または病気には、脳卒中，パーキンソン病，多発性硬化症、てんかんなどが含まれる。
【０１３０】
腸関連症候群，障害または病気には、腸運動不全関連障害（痛み、下痢または便秘に付随するか或は付随しない），過敏性腸症候群（および他の形態の腸運動不全など），炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎，クローン病など）およびセリアック病が含まれる。
【０１３１】
呼吸関連症候群，障害または病気には、慢性閉塞性肺疾患，気腫，喘息，気管支炎などが含まれる。
【０１３２】
免疫または炎症関連症候群，障害または病気には、アレルギー，関節リウマチ，皮膚炎，自己免疫病，免疫不全，慢性神経障害性痛などが含まれる。
【０１３３】
細胞増殖関連症候群，障害または病気には、哺乳動物細胞増殖異常調節、乳癌細胞増殖、前立腺癌細胞増殖などが含まれる。
【０１３４】
痛み関連症候群，障害または病気には、中枢および抹消路媒介痛，骨および関節の痛み
，片頭痛関連痛，癌痛，生理痛，陣痛などが含まれる。
【０１３５】
神経変性関連症候群，障害または病気には、パーキンソン病，多発性硬化症，てんかん，虚血または外傷による頭または脳傷害に付随する二次的な生化学的傷害、脳炎症，眼傷害または脳卒中などが含まれる。
【０１３６】
本発明は、カンナビノイド受容体作動薬によって調節される症候群，障害または病気の治療，改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療，改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のカンナビノイド作動薬化合物またはこれの組成物を有効量で投与する段階を含んで成る。
【０１３７】
本発明は、カンナビノイド受容体作動薬によって調節される症候群，障害または病気の治療，改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療，改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のカンナビノイド作動薬化合物またはこれの組成物を抗けいれん薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効量で投与する段階を含んで成る。
【０１３８】
本発明は、カンナビノイド受容体逆作動薬によって調節される症候群，障害または病気の治療，改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療，改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のカンナビノイド逆作動薬化合物またはこれの組成物を有効量で投与する段階を含んで成る。
【０１３９】
本発明は、カンナビノイド受容体逆作動薬によって調節される症候群，障害または病気の治療，改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療，改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のカンナビノイド逆作動薬化合物またはこれの組成物を抗けいれん薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効量で投与する段階を含んで成る。
【０１４０】
本発明は、カンナビノイド受容体逆作動薬によって調節される症候群，障害または病気の治療，改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療，改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のカンナビノイド逆作動薬化合物またはこれの組成物を１種以上の避妊薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効量で投与する段階を含んで成る。
【０１４１】
本発明は、カンナビノイド受容体拮抗薬によって調節される症候群，障害または病気の治療，改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療，改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のカンナビノイド拮抗薬化合物またはこれの組成物を有効量で投与する段階を含んで成る。
【０１４２】
本発明は、カンナビノイド受容体拮抗薬によって調節される症候群，障害または病気の治療，改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療，改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のカンナビノイド拮抗薬化合物またはこれの組成物を抗けいれん薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効量で投与する段階を含んで成る。
【０１４３】
本発明は、カンナビノイド受容体拮抗薬によって調節される症候群，障害または病気の治療，改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療，改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のカンナビノイド拮抗薬化合物またはこれの組成物を１種以上の避妊薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として治療的または予防的に有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１４４】
本発明は、ＣＢ１受容体作動薬によって調節される症候群，障害または病気の治療，改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療，改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ１作動薬化合物またはこれの組成物を有効量で投与する段階を含んで成る。
【０１４５】
本発明は、ＣＢ１受容体作動薬によって調節される症候群，障害または病気の治療，改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療，改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ１作動薬化合物またはこれの組成物を抗けいれん薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効量で投与する段階を含んで成る。
【０１４６】
本発明は、ＣＢ１受容体逆作動薬によって調節される症候群，障害または病気の治療，改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療，改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ１逆作動薬化合物またはこれの組成物を有効量で投与する段階を含んで成る。
【０１４７】
本発明は、ＣＢ１受容体逆作動薬によって調節される症候群，障害または病気の治療，改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療，改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ１逆作動薬化合物またはこれの組成物を抗けいれん薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効量で投与する段階を含んで成る。
【０１４８】
本発明は、ＣＢ１受容体逆作動薬によって調節される症候群，障害または病気の治療，改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療，改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ１逆作動薬化合物またはこれの組成物を１種以上の避妊薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効量で投与する段階を含んで成る。
【０１４９】
本発明は、ＣＢ１受容体逆作動薬によって調節される食欲関連肥満または代謝関連症候群，障害または病気の治療，改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療，改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ１逆作動薬化合物またはこれの組成物を有効量で投与する段階を含んで成る。
【０１５０】
本発明は、ＣＢ１受容体逆作動薬によって調節される食欲関連肥満または代謝関連症候群，障害または病気の治療，改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療，改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ１逆作動薬化合物またはこれの組成物を抗けいれん薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効量で投与する段階を含んで成る。
【０１５１】
本発明は、ＣＢ１受容体逆作動薬によって調節される食欲関連肥満または代謝関連症候群，障害または病気の治療，改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療，改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ１逆作動薬化合物またはこれの組成物を１種以上の避妊薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１５２】
食欲関連症候群，障害または病気には、肥満，体重過剰状態，拒食症，過食症，悪液質，食欲無調節などが含まれる。
【０１５３】
肥満関連症候群，障害または病気には、遺伝、食事、食物摂取量、代謝関性症候群、障
害または病気，視床下部性障害または病気，加齢，活動低下，異常脂肪質量分布，異常脂肪画分分布などの結果として生じる肥満が含まれる。
【０１５４】
代謝関連症候群，障害または病気には、代謝症候群，脂質異常症，高血圧，糖尿病，インスリン感受性もしくは耐性，高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症，高トリグリセリド血症，アテローム性動脈硬化症，肝腫大，脂肪症，異常アラニンアミノトランスフェラーゼレベル，炎症，アテローム性動脈硬化症などが含まれる。
【０１５５】
本発明は、ＣＢ１受容体拮抗薬によって調節される症候群，障害または病気の治療，改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療，改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ１拮抗薬化合物またはこれの組成物を有効量で投与する段階を含んで成る。
【０１５６】
本発明は、ＣＢ１受容体拮抗薬によって調節される症候群，障害または病気の治療，改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療，改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ１拮抗薬化合物またはこれの組成物を抗けいれん薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効量で投与する段階を含んで成る。
【０１５７】
本発明は、ＣＢ１受容体拮抗薬によって調節される症候群，障害または病気の治療，改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療，改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ１拮抗薬化合物またはこれの組成物を１種以上の避妊薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１５８】
本発明は、ＣＢ２受容体作動薬によって調節される症候群，障害または病気の治療，改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療，改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ２作動薬化合物またはこれの組成物を有効量で投与する段階を含んで成る。
【０１５９】
本発明は、ＣＢ２受容体作動薬によって調節される症候群，障害または病気の治療，改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療，改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ２作動薬化合物またはこれの組成物を抗けいれん薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効量で投与する段階を含んで成る。
【０１６０】
本発明は、ＣＢ２受容体逆作動薬によって調節される症候群，障害または病気の治療，改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療，改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ２逆作動薬化合物またはこれの組成物を有効量で投与する段階を含んで成る。
【０１６１】
本発明は、ＣＢ２受容体逆作動薬によって調節される症候群，障害または病気の治療，改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療，改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ２逆作動薬化合物またはこれの組成物を抗けいれん薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効量で投与する段階を含んで成る。
【０１６２】
本発明は、ＣＢ２受容体拮抗薬によって調節される症候群，障害または病気の治療，改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療，改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ２拮抗薬化合物またはこれの組成物を有効
量で投与する段階を含んで成る。
【０１６３】
本発明は、ＣＢ２受容体拮抗薬によって調節される症候群，障害または病気の治療，改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療，改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ２拮抗薬化合物またはこれの組成物を抗けいれん薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効量で投与する段階を含んで成る。
【０１６４】
本発明は、代謝関連症候群，障害または病気，食欲関連症候群，障害または病気，糖尿病関連症候群，障害または病気，肥満関連症候群，障害または病気または学習，認識または記憶関連症候群，障害または病気の治療，改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療，改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明の化合物またはこれの組成物を有効量で投与する段階を含んで成る。
【０１６５】
本発明は、代謝関連症候群，障害または病気，食欲関連症候群，障害または病気，糖尿病関連症候群，障害または病気，肥満関連症候群，障害または病気または学習，認識または記憶関連症候群，障害または病気の治療，改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療，改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明の化合物またはこれの組成物を抗けいれん薬との組み合わせ製品および／または治療薬として有効量で投与する段階を含んで成る。
【０１６６】
本発明は、本発明の化合物と任意の製薬学的に受け入れられる担体の混合物を含有して成る製薬学的組成物もしくは製剤を包含する。
【０１６７】
本発明は、本発明の２種以上の化合物と任意の製薬学的に受け入れられる担体の混合物を含有して成る製薬学的組成物もしくは製剤を包含する。
【０１６８】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物と抗けいれん薬と任意の製薬学的に受け入れられる担体の混合物を含有して成る製薬学的組成物もしくは製剤も包含する。
【０１６９】
そのような製薬学的組成物は、特に、代謝関連症候群，障害または病気，食欲関連症候群，障害または病気，糖尿病関連症候群，障害または病気，肥満関連症候群，障害または病気または学習，認識または記憶関連症候群，障害または病気に苦しんでいる被験体を治療する目的で用いるに有用である。
【０１７０】
式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物と組み合わせて本発明の方法および組成物で用いるに有用な抗けいれん薬には、これらに限定するものでないが、トピラメート，トピラメート類似物，カルバマゼピン，バルプロ酸，ラモトリジン，ガバペンチン，フェニトインなどおよびこれらの混合物または製薬学的に受け入れられる塩が含まれる。
【０１７１】
トピラメート、即ち２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−s−Ｄ−フラクトピラノーススルファメートは、単純および複雑部分てんかんにかかっている患者における発作および原発性または続発性全身発作にかかっている患者における発作を治療する目的で米国、ヨーロッパおよび世界中の他の大部分の市場で現在市販されている。トピラメートは経口投与用の活性薬剤含有量が２５ｍｇ，１００ｍｇまたは２００ｍｇの円形錠剤として現在入手可能でありかつ経口投与用の１５ｍｇおよび２５ｍｇのスプリンクルカプセル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ  ｃａｐｓｕｌｅｓ）としてホールカプセル（ｗｈｏｌｅ
ｃａｐｓｕｌｅｓ）または開放型（ｏｐｅｎｅｄ）としておよびスプリンクルドオンツーソフトフード（ｓｐｒｉｎｋｌｅｄ  ｏｎｔｏ  ｓｏｆｔ  ｆｏｏｄ）の状態で現在入手可能である。米国特許第４，５１３，００６号（引用することによって本明細書に組み入れられる）に、トピラメートおよびトピラメート類似物、それらの製造およびそれらをてんかんの治療で用いることが開示されている。加うるに、トピラメートの製造をまた米国特許第５，２４２，９４２号および５，３８４，３２７号（これらは引用することによって本明細書に組み入れられる）に開示されている方法を用いて実施することも可能である。本明細書で用いる如き用語“トピラメート類似物”は、式（Ｉ）で表されるスルファメート化合物を指し、これらは米国特許第４，５１３，００６号に開示されている（例えば米国特許第４，５１３，００６号のコラム１の３６−６５行を参照）。
【０１７２】
本発明の方法でトピラメート（またはトピラメート類似物）を式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物と組み合わせて用いる場合、それを１日当たり約１０から約１０００ｍｇの範囲、好適には１日当たり約１０から約６５０ｍｇの範囲、より好適には約１５から約３２５ｍｇの範囲の量で日に１または２回投与してもよい。
【０１７３】
カルバマゼピン、即ち５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドは抗けいれん薬および三叉神経痛用の特定の鎮痛薬であり、これは経口投与用の１００ｍｇのチュアブル錠、２００ｍｇの錠剤、１００，２００，および４００ｍｇのＸＲ（徐放）錠剤および１００ｍｇ／５ｍＬ（茶サジ一杯）の懸濁液として入手可能である；米国特許第２，９４８，７１８号（これは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）にカルバマゼピンおよびこれの使用方法が開示されている。
【０１７４】
本発明の方法で式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物と組み合わせてカルバマゼピンを用いる場合、これを約２００から約１２００ｍｇ／日の範囲、好適には約４００ｍｇ／日の量で投与してもよい。
【０１７５】
バルプロ酸、即ち２−プロピルペンタン酸またはジプロピル酢酸は抗てんかん薬であり、これはバルプロ酸含有量が２５０ｍｇの軟質弾性カプセルおよびバルプロ酸がナトリウム塩として５ｍＬ当たり２５０ｍｇに相当する量で入っているシロップとして商業的に入手可能である。バルプロ酸およびいろいろな製薬学的に受け入れられる塩が米国特許第４，６９９，９２７号（これは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に開示されている。
【０１７６】
本発明の方法で式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物と組み合わせてバルプロ酸を用いる場合、これを約２５０から約２５００ｍｇ／日の範囲、好適には約１０００ｍｇ／日の量で投与してもよい。
【０１７７】
ラモトリジン、即ち３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンは抗てんかん薬であり、これは経口投与用のラモトリジン含有量が２５ｍｇ，１００ｍｇ，１５０ｍｇおよび２００ｍｇの錠剤およびラモトリジン含有量が２ｍｇ，５ｍｇまたは２５ｍｇの分散性チュアブル錠として商業的に入手可能である。ラモトリジンおよびこれの使用が米国特許第４，４８６，３５４号（これは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に開示されている。
【０１７８】
本発明の方法で式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物と組み合わせてラモトリジンを用いる場合、これを１から２回の投与で約５０から約６００ｍｇ／日の範囲、好適には約２００から約４００ｍｇ／日、最も好適には約２００ｍｇ／日の量で投与してもよい。
【０１７９】
ガバペンチン、即ち１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸は、てんかんおよび成人におけるヘルペス後神経痛の補助療法の目的でガバペンチン含有量が１００ｍｇ，３００ｍｇおよび４００ｍｇのカプセル、ガバペンチン含有量が６００ｍｇおよび８００ｍｇの膜被覆錠剤およびガバペンチン含有量が２５０ｍｇ／５ｍＬの経口用溶液として商業的に
入手可能である。ガバペンチンおよびこれの使用方法が米国特許第４，０２４，１７５号および４，０８７，５４４号（これらは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に開示されている。
【０１８０】
本発明の方法で式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物と組み合わせてガバペンチンを用いる場合、これを２から３回に分割した投薬で約３００から約３６００ｍｇ／日の範囲、好適には約３００から約１８００ｍｇ／日、最も好適には約９００ｍｇ／日の量で投与してもよい。
【０１８１】
フェニトインナトリウム、即ち５，５−ジフェニルヒダントインのナトリウム塩は抗けいれん薬であり、これは経口投与の目的でフェニトインナトリウム含有量が１００ｍｇ，２００ｍｇまたは３００ｍｇのカプセルとして商業的に入手可能である。
【０１８２】
本発明の方法で式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物と組み合わせてフェニトインナトリウムを用いる場合、これを約１００から約５００ｍｇ／日の範囲、好適には約３００から約４００ｍｇ／日、最も好適には約３００ｍｇ／日の量で投与してもよい。
【０１８３】
本発明は、また、式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物と１種以上の避妊薬と任意の製薬学的に受け入れられる担体の混合物を含有して成る製薬学的組成物または製剤も包含する。
【０１８４】
組み合わせ製品および／または治療薬として用いるに適した避妊薬には、例えばＯＲＴＨＯ  ＣＹＣＬＥＮ（Ｒ），ＯＲＴＨＯ  ＴＲＩ−ＣＹＣＬＥＮ（Ｒ），ＯＲＴＨＯ  ＴＲＩ−ＣＹＣＬＥＮ  ＬＯ（Ｒ），およびＯＲＴＨＯ  ＥＶＲＡ（Ｒ）が含まれ、これらは全部Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．，Ｒａｒｉｔａｎ，ＮＪから入手可能である。また、本発明で用いるに適した避妊薬には葉酸成分を含有する避妊薬も含まれることも理解すべきである。
【０１８５】
喫煙および／または肥満は、経口避妊薬を服用している女性における危険因子であると識別されている。ＣＢ１受容体拮抗薬および逆作動薬は、喫煙衝動を低下させかつ摂食障害を有する患者の減量に役立つ有用な治療薬であることを見いだした。
【０１８６】
従って、本発明は、更に、避妊薬を服用している女性の喫煙および／または肥満に関連した危険因子を低下させる方法も包含し、ここでは、避妊薬を式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される少なくとも１種のＣＢ１受容体拮抗薬および／またはＣＢ１受容体逆作動薬化合物と一緒に共投与する。
【０１８７】
そのような化合物またはこれの製薬学的組成物または製剤を用いて、避妊薬を服用している患者の喫煙要望を低下させそして／または減量に役立たせる。
【０１８８】
製薬学的組成物
用語“組成物”は、指定材料を指定量で含有して成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も指す。本発明は、更に、本発明の１種以上の化合物と製薬学的担体を混合することも包含し、かつそのような方法の結果としてもたらされた組成物も包含する。意図する方法は伝統的および最新両方の製薬学的技術を包含する。
【０１８９】
別法としてか或は式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物に加えて、本発明の製薬学的組成物に、式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物の製薬学的に受け入れられる塩または前記化合物または塩のプロドラッグまたは製薬学的に活性な代謝産物を製薬学的に受
け入れられる担体との混合物として含有させる。
【０１９０】
用語“製剤”は、カンナビノイド受容体媒介症候群，障害または病気の治療，改善または予防で用いるに適した製品を指す。
【０１９１】
“製薬学的に受け入れられる担体”は、本発明の組成物の調製で用いるに充分な純度および品質を有しかつ動物またはヒトに適切に投与された時に副作用もアレルギー反応も他の有害な反応ももたらすことのない分子実体および組成物を意味する。
【０１９２】
臨床および獣医両方の使用を本発明の範囲内に等しく包含させることから、製薬学的に受け入れられる製剤には臨床または獣医用途のいずれの組成物も薬製剤も含まれるであろう。
【０１９３】
本発明は、本化合物のいずれかと製薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る組成物または製剤製造方法を包含し、かつそのような方法の結果としてもたらされた組成物または製剤も包含する。意図する方法は通常および通常ではない製薬学的技術の両方を包含する。他の例には、少なくとも２種類の本化合物を製薬学的に受け入れられる担体と一緒に含有する混合物を含んで成る組成物または製剤が含まれる。
【０１９４】
そのような組成物または製剤は、投与方法に応じて幅広く多様な投薬単位形態物として投与可能であり、そのような方法には、これらに限定するものでないが、製薬学的投与分野の通常の技術者に良く知られている適切な投薬形態物を用いた経口、舌下、鼻（吸入または吹送）、経皮、直腸、膣、局所（閉鎖の有り無し）、静脈内（ボーラスまたは輸液）または注射（腹腔内、皮下、筋肉内、腫瘍内または非経口）が含まれる。従って、用語“投薬単位“または“投薬形態物“をこれらに限定するものでないが錠剤、ピル、カプセル、溶液、シロップ、エリキシル、乳液、懸濁液、座薬、粉末、顆粒または無菌の溶液、乳液または懸濁液（アンプルを用いるか或は自己注入装置の如き装置を用いた注射、またはエーロゾル、スプレーまたは滴としての使用）を指す目的で互換的に用いる。その上、本組成物を週に１回または月に１回［例えば、筋肉内注射用持続製剤をもたらすに適した活性化合物の不溶塩（例えばデカン酸塩）などとして］投与するに適した形態で提供することも可能である。
【０１９５】
投薬形態物の調製では、主要な有効成分（例えば本発明の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩、ラセミ体、鏡像異性体またはジアステレオマーなど）を場合により１種以上の製薬学的担体（例えば澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、滑剤、流動促進剤、結合、崩壊剤など）、１種以上の不活性な製薬学的賦形剤（例えば水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤、シロップなど）、１種以上の通常の製錠用材料（例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウム、いろいろなゴムのいずれかなど）および希釈剤（例えば水など）と一緒に混合することで均一な組成物（有効成分が混合物全体に渡ってむらなく分散または懸濁している）を生じさせてもよく、これは容易に本発明の化合物を等しい量で含有する投薬単位に細分可能である。
【０１９６】
結合剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、ゼラチン、天然糖（例えばグルコース、ベータ−ラクトースなど）、コーン甘味料および天然および合成ゴム（例えばアカシア、トラガカント、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなど）が含まれる。崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。
【０１９７】
投与が容易なことから錠剤およびカプセルが有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には、固体状の製薬学的担体を用いる。必要ならば、錠剤に糖または膜被覆または腸溶性膜被覆を標準的技術で受けさせることも可能である。また、錠剤に被覆を受けさせるか或は他の様式のコンパウンド化を受けさせることで治療効果を長引かせることも可能である。例えば、投薬形態物に内側投薬成分と外側投薬成分を含有させて外側成分を内側成分を覆う膜の形態にする。更に、前記２成分を胃の中で起こる崩壊に抵抗し（例えば腸溶性層）かつ内側成分が無傷のまま十二指腸の中に入り込むことを可能にする層または放出を遅らせるか或は持続させる層で分離することも可能である。いろいろな腸溶性および非腸溶性層または被覆材料（例えば高分子酸、シェラック、アセチルアルコール、酢酸セルロースなど）またはこれらの組み合わせを用いてもよい。
【０１９８】
本発明の化合物を経口投与の目的で混合することが可能な液状形態物には、これらに限定するものでないが、水溶液、適切な風味のシロップ、水性もしくは油性懸濁液（適切な合成もしくは天然ゴムである分散もしくは懸濁剤、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチンなどを用いた）、風味を付けた乳液（例えば適切な食用油、例えば綿実油、胡麻油、ヤシ油、落花生油などを用いた）、エリキシルおよびいろいろな製薬学的に受け入れられる媒体を用いた同様な他の液状形態物が含まれる。
【０１９９】
また、本技術分野で公知のように、別法として、本化合物を注射で非経口投与することも可能である。非経口投与の場合、無菌の溶液または注射可能懸濁液が非経口媒体であり得、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いる。無菌の溶液が好適な非経口媒体である。静脈内投与が望まれる場合には、一般に適切な防腐剤を入れておいた等張性製剤を用いる。有効成分を適切な不活性液状担体に溶解または混合することで非経口製剤を構成させてもよい。受け入れられる液状担体は水性溶媒などおよび溶解性または防腐性を補助する他の任意の材料を含有して成る。そのような水性溶媒には、無菌水、リンゲル液または等張性食塩水溶液が含まれる。別法として、無菌の非揮発性油を溶媒作用剤として用いることも可能である。他の任意の材料には、植物油（例えば落花生油、綿実油、胡麻油など）、有機溶媒（例えばソルケタール、グリセロール、ホルミルなど）、防腐剤、等張剤、可溶化剤、安定剤、鎮痛剤などが含まれる。最終的投薬単位の有効成分含有量が０．００５から１０重量％になるように有効成分を液状担体に溶解または懸濁させることで非経口製剤の調製を実施する。
【０２００】
本発明の化合物を適切な鼻内媒体を用いて鼻内投与することも可能である。本発明の化合物を適切な局所経皮媒体または経皮パッチを用いて局所的に投与することも可能である。経皮送達系による投与では間欠的投与療法ではなく連続的投与が要求される。
【０２０１】
また、本発明の化合物を急速溶解もしくは徐放組成物によって投与することも可能であり、この場合、その組成物に急速に溶解するか或は徐放性の生分解性担体（例えば重合体担体など）および本発明の化合物を含有させる。急速に溶解するか或は徐放性の担体は本技術分野で良く知られていて、活性化合物１種または２種以上を中に捕捉しそして適切な環境（例えば水溶液、酸性、塩基性など）下で急速またはゆっくりと分解／溶解する複合体を生じさせる目的で用いられる。そのような粒子は体液中で分解／溶解することでそれに入っている活性化合物１種または２種以上を放出することから有用である。そのような組成物で用いる本発明の化合物、担体または任意の賦形剤の粒径を本分野の通常の技術者に公知の技術を用いて最適に調整してもよい。
【０２０２】
本発明は、本化合物またはこれのプロドラッグが症状の軽減を必要としている被験体に必要な予防的または治療的に有効な量で存在する組成物を包含する。
【０２０３】
本化合物またはこれのプロドラッグの予防的または治療的に有効な量は約０．００１ｍｇから約１ｇの範囲であり得、それを当該被験体に適するように選択した投与方法および療法に適したいずれかの形態に構築してもよい。
【０２０４】
そのような予防的または治療的に有効な量は、治療すべき被験体および病気に応じて、約７０ｋｇの平均的体重の人の場合、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【０２０５】
本分野の技術者は予防的または治療的に有効な最適な量および投与方法および療法を容易に決定することができ、これは治療すべき個々の患者に関連した要因（年齢、体重、食事および投与時間）、治療すべき状態のひどさ、用いる化合物および投薬単位、投与様式および製剤の濃度に応じて変わるであろう。
【０２０６】
１日当たり約１回から１日当たり約５回の計画で治療的または予防的に有効な量が達成されるように投薬単位１個または２個以上を投与してもよい。経口投与に好適な投薬単位は有効成分含有量が０．０１，０．０５，０．１，０．５，１．０，２．５，５．０，１０．０，１５．０，２５．０，５０．０，１００，１５０，２００，２５０または５００ｍｇの錠剤である。
【０２０７】
本明細書に記述する治療方法および製薬学的組成物で用いるに適した代表的化合物には下記から選択した化合物が含まれる：
【０２０８】
【表２】
2009509972.tif 000011
【０２０９】
合成方法
本発明の代表的化合物の合成は以下に記述する一般的合成スキームに従って実施可能であり、それらを以下に示す特定の合成実施例の中により詳細に例示する。そのような一般的スキームおよび具体的実施例は例として示すものであり、本発明をその示す化学的反応および条件で限定するとして解釈されるべきでない。本スキームおよび実施例で用いるいろいろな出発材料の製造方法は本分野の技術者の技術の充分に範囲内である。本実施例の反応のいずれで得る収率も最適にする試みは全く行わなかった。本分野の技術者は、反応時間、温度、溶媒および／または反応体を常規通り変えることでそのような収率を高くす
る方法を知っているであろう。
【０２１０】
本発明の記述で用いる用語は一般的に用いられている用語であり、本分野の技術者に公知である。以下の省略形および式を本明細書で用いる場合、これらにその示す意味を持たせる：
【０２１１】
【表３】
2009509972.tif 000012
【０２１２】
【化８】
2009509972.tif 000013
【０２１３】
窒素含有複素環式化合物（例えばピペリジンなど）とシクロペンタノン化合物Ａ１（溶媒、例えばベンゼンなど中）を不活性雰囲気（窒素などの如き気体を使用）下周囲温度で反応させることで、処理後に化合物Ａ２を得る。
【０２１４】
【化９】
2009509972.tif 000014
【０２１５】
化合物Ａ２（溶媒、例えばＴＨＦなど中）と反応体溶液（例えば溶媒、例えばＴＨＦなどに入っているＬＨＭＤＳ）を−７８℃で反応させる。化合物Ａ３の溶液（溶媒、例えばＴＨＦなどに入っており、ここで、Ｑ−Ｘｙは適切な反応基を表し、そして反応生成物と
してＱ−Ｘｙの特定部分がＸ４Ｒ４の中に取り込まれる）を滴下した後、その混合物を約２４時間撹拌しながら室温に温めることで、処理後に化合物Ａ４を得る。
【０２１６】
【化１０】
2009509972.tif 000015
【０２１７】
化合物Ａ４の溶液（溶媒、例えばＴＨＦなど中）を反応体溶液（例えば溶媒、例えば無水ＴＨＦなどに入っているＬＨＭＤＳ）に不活性雰囲気下−７８℃で滴下した後、−７８℃で約１時間撹拌する。化合物Ａ５の溶液（溶媒、例えば無水ＴＨＦなど中）を滴下した後、その混合物を約１５時間撹拌しながら室温に温めることで、処理後に化合物Ａ６を得る。
【０２１８】
【化１１】
2009509972.tif 000016
【０２１９】
反応体（例えばＫ２ＣＯ３など）および置換ヒドラジンの一もしくは二塩酸塩化合物Ａ７を化合物Ａ６の溶液（溶媒、例えばＭｅＯＨ，ＥｔＯＨ，ＣＨ２Ｃｌ２などの中の１種以上に入っている）に不活性雰囲気下約０ｏＣの温度で加える。その混合物を一晩撹拌しながら室温に温めることで、処理後に化合物Ａ８を得る。
【０２２０】
化合物Ａ７のＸａＲａ置換基部分は、異性体を分離した後に置換アミン基がＮ１位置にＸ１Ｒ１として存在するか或はＮ２位置にＸ２Ｒ２として存在し得る可能性を示している。化合物Ａ８は異性体混合物に相当し、Ｘ１Ｒ１とＸ２Ｒ２異性体の混合物が存在する。
【０２２１】
前記ヒドラジンの塩酸塩または二塩酸塩化合物Ａ７を本分野の技術者に公知の方法で遊離塩基に変化させることができる。本発明の実施例では、そのような遊離塩基をＫ２ＣＯ３との反応でインシトゥ（本スキームに例示の目的で示すように）または個別に生じさせる（次に反応混合物に添加する）。
【０２２２】
本スキームに例示するように、また、化合物Ａ７にいろいろなＸａＲａ置換基（本明細書の上で定義した如き）によるさらなる置換を受けさせることも可能である。多くの場合、そのような置換ヒドラジン化合物Ａ７は商業的に入手可能である。商業的に入手可能でない場合、特別に置換されている化合物Ａ７の調製を本分野の技術者に公知の方法を用いて実施してもよい。
【０２２３】
より具体的には、ハロゲン置換ＸａＲａ置換基部分と水加ヒドラジン溶液を還流下で反応させた後、さらなる精製無しに化合物Ａ７の代わりに用いる。
【０２２４】
【化１２】
2009509972.tif 000017
【０２２５】
化合物Ａ８の異性体混合物の分離をフラッシュクロマトグラフィー（適切な溶媒混合物、例えばヘキサンなど中約１０％から約３０％のＥｔＯＡｃなどを用いて溶離させる）で実施することで精製された主異性体である化合物Ａ９と精製された主要でない異性体である化合物Ａ１０を得る。その主要な異性体である化合物Ａ９はＮ１位がＸ１Ｒ１で置換されている（Ｘ２Ｒ２は必ずしも存在するとは限らない）。主要でない異性体である化合物Ａ１０はＮ２位がＸ２Ｒ２で置換されている（Ｘ１Ｒ１は存在しない）。
【０２２６】
【化１３】
2009509972.tif 000018
【０２２７】
酸（例えば３Ｎ  ＨＣｌなど）を化合物Ａ９の溶液（溶媒、例えばアセトンなど中）に不活性雰囲気下約０℃の温度で添加する。その混合物を約４時間撹拌しながら室温に温めることで、処理後に化合物Ａ１１を得る。
【０２２８】
【化１４】
2009509972.tif 000019
【０２２９】
反応体溶液（例えば溶媒、例えばＴＨＦなど中１Ｍのカリウムｔ−ブトキサド）を化合物Ａ１１の溶液（溶媒、例えば無水ＴＨＦなど中）に不活性雰囲気下約−７８℃の温度で滴下する。約４５分後に化合物Ａ１２の溶液（溶媒、例えばＴＨＦなどに入っており、ここで、Ｘｂは適切な反応基を表し、そしてＸｂＲｂの特定部分がＸ３Ｒ３に反応生成物として取り込まれる）を滴下する。その混合物を約１５時間反応させながら室温に温めることで、処理後に化合物Ａ１３を得る。
【０２３０】
本スキームの目的で、ＸｂＲｂはアルキルスルホニルアミノ部分またはアルキルカルバモイル部分であり、これらは各々更にアミノ部分が置換されている。
【０２３１】
一般に、化合物Ａ１２は商業的に入手可能な置換アミンである。商業的に入手可能でない場合、特別に置換されているアミン化合物Ａ１２の調製を本分野の技術者に公知の方法を用いて実施してもよい。
【０２３２】
【化１５】
2009509972.tif 000020
【０２３３】
化合物Ａ１０の溶液（溶媒、例えばアセトンなど中）を反応体溶液（例えばＪｏｎｅ試薬など）に不活性雰囲気下約０℃で滴下する。その反応混合物を一晩しながら室温に温めることで、処理後に化合物Ｂ１を得る。
【０２３４】
【化１６】
2009509972.tif 000021
【０２３５】
反応体溶液（例えばＥＤＣＩ，ＤＭＡＰなどの中の１種以上）および化合物Ｂ２（ここで、Ｘｃは適切な反応基を表し、そしてＸｃＲｃの特定部分がＸ３Ｒ３に反応生成物として取り込まれる）を化合物Ｂ１の溶液（溶媒、例えばＣＨ２ＣＬ２など中）に不活性雰囲気下約０℃で加える。その反応混合物を約６時間撹拌しながら室温に温めることで、処理後に化合物Ａ１３を得る。
【０２３６】
本スキームの目的で、Ｘｃは、場合により置換されていてもよいアミノ部分であり、それによって、化合物Ａ１３のＸ３Ｒ３置換基部分が化合物Ｂ１からＣ３置換基のＣ（Ｏ）部分およびＸｃＲｃからアミン部分を取り込む。
【０２３７】
【化１７】
2009509972.tif 000022
【０２３８】
化合物Ａ４の溶液（溶媒、例えばＥｔ２Ｏ，ＴＨＦなどまたはこれらの混合物中）を反応体溶液（例えば溶媒、例えばＥｔ２ＯまたはＴＨＦなどまたはここれらの混合物に入っているＬＨＭＤＳなど）に不活性雰囲気下−７８℃で滴下した後、約−７８℃で約４０分間撹拌する。化合物Ｃ１の溶液（溶媒、例えばＥｔ２Ｏなど中）を滴下し、その混合物を約−７８℃で約１時間撹拌した後、約２時間かけて室温に温めることでＣ２を粗生成物として得て、それをさらなる精製無しに次の段階で用いる。
【０２３９】
【化１８】
2009509972.tif 000023
【０２４０】
スキームＡの手順を用いかつ化合物Ｃ２を化合物Ａ５の代わりに用いて、それを化合物Ａ７と反応させることで、処理後に化合物Ｃ３を得る。
【０２４１】
【化１９】
2009509972.tif 000024
【０２４２】
スキームＡの手順を用いかつ化合物Ｃ３を化合物Ａ７の代わりに用いて、化合物Ｃ３の異性体混合物をフラッシュクロマトグラフィー（適切な溶媒混合物、例えば２０％または３０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンなどを用いた溶離）で分離することで主異性体である化合物Ｃ４と主要でない異性体である化合物Ｃ５を得る。
【０２４３】
【化２０】
2009509972.tif 000025
【０２４４】
その分離した主異性体化合物Ｃ４を反応体溶液（例えば溶媒、例えば水，ＭｅＯＨ，ＴＨＦなどまたはこれらの混合物に入っているＮａＯＨまたはＬｉＯＨの混合物）で処理した後、一晩撹拌することで、処理後に化合物Ｃ６を得る。
【０２４５】
【化２１】
2009509972.tif 000026
【０２４６】
反応体溶液（例えば溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２などに入っているＳＯＣｌ２など）を化合物Ｃ６に不活性な窒素雰囲気下周囲温度で加える。その反応混合物を還流下で約１５分間撹拌することで、処理後に化合物Ｃ７を得る。
【０２４７】
【化２２】
2009509972.tif 000027
【０２４８】
化合物Ｃ７の溶液（場合によりＴＥＡなどと混合しておいてもよい）を化合物Ｂ２の溶液（溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２など中）に不活性な窒素雰囲気下周囲温度で加える。その混合物を室温である時間撹拌することで、処理後に化合物Ａ１２を得る。
【０２４９】
本スキームの目的で、化合物Ａ１２のＸｂ部分は場合により置換されていてもよいアミノ部分であり、それによって、化合物Ａ１３のＸ３Ｒ３置換基部分が化合物Ａ１１のＣ３置換基のＣ（Ｏ）部分および化合物Ａ１２のＸｂＲｂに由来するＸｂ部分を取り込む。
【０２５０】
本明細書の以下に示す合成実施例に本発明の範囲内に包含させる個々の化合物の調製をより完全に記述する。
【実施例】
【０２５１】
実施例１
（２Ｅ）−２−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−（３−フルオロ−ベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−エテンスルホン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド（化合物４）
【０２５２】
【化２３】
2009509972.tif 000028
【０２５３】
シクロペンタノン化合物１ａ（４．０ｇ，４６．５０ミリモル）をベンゼン（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた周囲温度の溶液にＮ２雰囲気下でピペリジン（４．０ｇ，４６．９８ミリモル）を加えた。その混合物をＤｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置を用いて８０℃で５時間還流させた後、濃縮乾固させることで１−シクロペント−１−エニル−ピペリジン化合物１ｂ（７．０ｇ）を粗油として得て、それをさらなる精製無しに次の段階で用いた。
【０２５４】
【化２４】
2009509972.tif 000029
【０２５５】
ＬＨＭＤＳ（１Ｍ，５０ｍＬ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液に化合物１ｂ（７．０ｇ）を加えた。その混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、１−ブロモメチル−３−フルオロ−ベンゼン化合物１ｃ（８．８０ｇ，４６．５５ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れて滴下した。その混合物を２４時間撹拌しながら室温に温めた。その反応混合物の反応を１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で消滅させ、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、その有機層を食塩水で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過しそして真空下で濃縮することで粗油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）による精製で２−（３−フルオロ−ベンジル）−シクロペンタノン化合物１ｄ（５．２０ｇ，２７．０５ミリモル，５８％の収率）を黄色の油として得た。
【０２５６】
【化２５】
2009509972.tif 000030
【０２５７】
ＬＨＭＤＳ（１Ｍ，５０ｍＬ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液にＮ２雰囲気下で化合物１ｄ（５．００ｇ，２６．０ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れて滴下した。その混合物を−７８℃で６０分間撹拌した後、ジメトキシ−酢酸メチルエステル化合物１ｅ（３．５ｇ，２６．０ミリモル）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて滴下した。その混合物を１５時間撹拌しながら室温に温めた後、水（５ｍＬ）で反応を消滅させた。その有機層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した後、水そして食塩水で洗浄した。その有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過した。その結果として得た溶液に濃縮を真空下で受けさせることで粗油を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）で精製することで２−（２，２−ジメトキシ−アセチル）−５−（３−フルオロ−ベンジル）−シクロペンタノン化合物１ｆ（４．１０ｇ，５３％）を得た。
【０２５８】
【化２６】
2009509972.tif 000031
【０２５９】
化合物１ｆ（４．０ｇ，１３．６ミリモル）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＮ２雰囲気下でＫ２ＣＯ３（２．２５ｇ，１６．３ミリモル）および（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ヒドラジンの塩酸塩化合物１ｇ（２．９３ｇ，１６．３ミリモル）を加えた。その混合物を一晩撹拌しながら室温に温めた後、水（２０ｍＬ）で反応を消滅させそしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を用いた希釈を実施した。その有機層を水そして食塩水で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過しそして真空下で濃縮することで粗油を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）で精製することで１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−ジメトキシメチル−６−（３−フルオロ−ベンジル）−１，４，５，６−テトラヒド
ロ−シクロペンタピラゾール化合物１ｈ（３．２ｇ，６０％）を無色の油として得た。
【０２６０】
【化２７】
2009509972.tif 000032
【０２６１】
化合物１ｈ（３．０ｇ，７．４６ミリモル）をアセトン（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＮ２雰囲気下で３Ｎ  ＨＣｌ（１６ｍＬ）を加えた。その混合物を４時間撹拌しながら周囲温度に温めた後、水（２０ｍＬ）で反応を消滅させ、Ｋ２ＣＯ３でｐＨ７にした後、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈した。その有機層を水そして食塩水で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過しそして真空下で濃縮することで１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−（３−フルオロ−ベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボアルデヒド化合物１ｉ（２．６９ｇ，９５％）を無色の油として得た。
【０２６２】
【化２８】
2009509972.tif 000033
【０２６３】
（αＲ）−（α）−メチル−フェニル−メチルアミン化合物１ｊ１（２．１２ｇ，１７．４６ミリモル）の０℃の溶液にＮ２雰囲気下でトリエチルアミン（２．４３ｍＬ，１７．４６ミリモル）およびメタンスルホニルクロライド（２．０ｇ，１７．４６ミリモル）を加えた。その混合物を３時間撹拌しながら周囲温度に温めた後、水（５ｍＬ）で反応を消滅させた。その有機層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、水そして食塩水で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過しそして真空下で濃縮することでＮ−（αＲ）−（α）−メチル−フェニル−メタンスルホンアミド化合物１ｊ２を油として得た。
【０２６４】
【化２９】
2009509972.tif 000034
【０２６５】
化合物１ｊ２をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＮ２雰囲気下で炭酸ジ−ｔ−ブチルエステル（４．５７ｇ，２０．９５ミリモル）およびＤＭＡＰ（８ｍｇ）を加えた。その混合物を一晩撹拌しながら周囲温度に温めた後、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で反応を消滅させた。その有機層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、水そして食塩水で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過しそして真空下で濃縮することで粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）で精製することでＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（αＲ）−（α）−メチル−フェニル−メタンスルホンアミド化合物１ｊ（４．１８ｇ，７０％）を無色の油として得た（Ｔｏｚｅｒ，Ｍ．Ｊ．；Ｗｏｏｌｆｏｒｄ，Ａ．Ｊ．Ａ．；Ｌｉｎｎｅｙ，Ｉ．Ａ．Ｓｙｎｌｅｔｔ  １９９８，２，１８６−１８８から採用した手順）。
【０２６６】
【化３０】
2009509972.tif 000035
【０２６７】
化合物１ｊ（０．０７５ｇ，０．２５０ミリモル）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液にＮ２雰囲気下でＴＨＦ中１ＭのＫＯｔＢｕ溶液（０．７５ｍＬ，０．７５ミリモル）を滴下した。４５分後に化合物１ｉ（０．０８９ｇ，０．２５０ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）で希釈して滴下した。その混合物を１５時間反応させながら周囲温度に温めた後、水（５ｍＬ）で反応を消滅させた。その有機層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水そして食塩水で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過しそして真空下で濃縮することで粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）で精製することで化合物４（０．０９４ｇ，７０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ７．４７−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．１９（ｍ，５Ｈ），７．１２−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．６０（ｍ，５Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．３２（ｍ，５Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３８．２（Ｍ＋Ｈ）．
【０２６８】
実施例１の手順に従い、適切な出発材料、反応体および溶媒を代わりに用いることで下記の化合物を調製した（特に明記しない限り、ＭＳをＭ＋Ｈとして示す）：
【０２６９】
【表４】
2009509972.tif 000036
【０２７０】
実施例２
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−（３−フルオロ−ベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−１−フェニル−エチル］−アミド（化合物１８）
【０２７１】
【化３１】
2009509972.tif 000037
【０２７２】
化合物１ｉ（２．６０ｇ，７．３０ミリモル）をアセトン（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＮ２雰囲気下でＪｏｎｅ試薬（９．７３ｍＬ，１４．６ミリモル）を加えた。その懸濁液を一晩撹拌しながら周囲温度に温めた後、セライトの詰め物に通して濾過することで１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−（４−フルオロ−ベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸化合物２ａ（２．７０ｇ）をオフホワイトの固体として得て、それをさらなる精製無しに次の段階で用いた。
【０２７３】
【化３２】
2009509972.tif 000038
【０２７４】
化合物２ａ（０．１０ｇ，０．２７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＮ２雰囲気下でＥＤＣＩ（０．１５ｇ，０．８１ミリモル），ＤＭＡＰ（８ｍｇ）および化合物１ｊ１（０．０３２ｇ，０．２７ミリモル）を加えた。その混合物を６時間撹拌しながら室温に温めた後、真空下で濃縮しそしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃ）で精製することで化合物１８（０．０８ｇ，６５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．４２−７．２０（ｍ，６Ｈ），７．０９−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３３−５．２４（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５５（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６．１（Ｍ＋Ｈ）；４９８．１（Ｍ＋Ｎａ）．
【０２７５】
実施例２の手順に従い、適切な出発材料、反応体および溶媒を代わりに用いることで、下記の化合物を調製した：
【０２７６】
【表５】
2009509972.tif 000039
【０２７７】
【表６】
2009509972.tif 000040
【０２７８】
実施例３
（６Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−（４−フルオロ−ベンジリデン）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（化合物２８）
【０２７９】
【化３３】
2009509972.tif 000041
【０２８０】
ＫＯＨ（１．５ｇ，２６．７ミリモル）を水（２７ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を４−フルオロ−ベンズアルデヒド化合物３ａ（７．４５ｇ，６０．０ミリモル）とシクロペンタノン化合物１ａ（５．０ｇ，５９．４ミリモル）に加えた。その混合物を６５℃に加熱して６５℃で２４時間撹拌した。その反応混合物を周囲温度に冷却し、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ３に調整した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過しそして濃縮した。その結果として得た残留物をシリカゲルカラム（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）で精製することで（２Ｅ）−２−（４−フルオロ−ベンジリデン）−シクロペンタノン化合物３ｂ（２．６０ｇ，１３．７ミリモル）を得た。
【０２８１】
【化３４】
2009509972.tif 000042
【０２８２】
化合物３ｂ（１．１０ｇ，５．７８ミリモル）としゅう酸ジエチルエステル化合物３ｃ（０．８５ｇ，５．８ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた１０℃の溶液にＫＯｔＢｕ（１．３０ｇ，１１．５７ミリモル）を温度を１０℃に維持しながら５分かけて加えた。その混合物を徐々に室温に温めて室温で１．５時間撹拌した。その反応混合物を１ＮのＨＣｌで酸性にしてｐＨ３にした後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過しそして濃縮することで（３Ｅ）−［３−（４−フルオロ−ベンジリデン）−２−オキソ−シクロペンチル］−オキソ−酢酸エチルエステル化合物３ｄ（２．５ｇ）を得て、それをさらなる精製無しに次の段階で用いた。
【０２８３】
【化３５】
2009509972.tif 000043
【０２８４】
（２，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドラジン化合物３ｅ（０．３５ｇ，１．９８ミリモル）と化合物３ｄ（０．５２ｇ，２．０ミリモル）をトルエン（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＰＴＳＡ（０．２５ｇ）を加えた。その混合物を一晩還流させ、ＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥させた後、濾過しそして濃縮した。その結果として得た残留物をシリカゲルカラム（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）で精製することで（６Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−（４−フルオロ−ベンジリデン）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル化合物３ｆ（０．２５ｇ，２９．３％）を固体として得た。
【０２８５】
【化３６】
2009509972.tif 000044
【０２８６】
化合物３ｆ（０．２０ｇ，０．４６ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）とエタノール（１．１ｍＬ）の混合物に入れることで生じさせた溶液にＬｉＯＨ（０．０７ｇ，２．７９ミリモル）を水（３．５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した後、１ＮのＨＣｌで酸性にしてｐＨ３にした。その水溶液にＥｔＯＡｃを用いた抽出を受けさせた。その有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過しそして濃縮することで（６Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−（４−フルオロ−ベンジリデン）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸化合物３ｇ（０．１８ｇ）を得て、それをさらなる精製無しに次の段階で用いた。
【０２８７】
【化３７】
2009509972.tif 000045
【０２８８】
化合物３ｇ（０．１８ｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＳＯＣｌ２（０．４４ｇ，３．７０ミリモル）を加えた。その混合物を４０℃に温めて４０℃で３時間撹拌した後、周囲温度に冷却しそして濃縮することで（６Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−（４−フルオロ−ベンジリデン）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボニルクロライド化合物３ｈ（０．２ｇ）を得た。
【０２８９】
【化３８】
2009509972.tif 000046
【０２９０】
化合物３ｈ（０．１９ｇ，０．４６３ミリモル）をＤＣＭに入れることで生じさせた溶液にピペリジン−１−イルアミン化合物３ｉ（０．２３ｇ，２．３１ミリモル）を加えた。その混合物を室温で撹拌した後、ＤＣＭで希釈しそして１ＮのＨＣｌで洗浄した。その有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過しそして濃縮した。その結果として得た残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）で精製することで化合物２８を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ＋Ｈ）．
【０２９１】
本分野の技術者は、本方法で用いた可能な出発材料、反応体および条件のみを異ならせることで追加的化合物を本発明の合成方法に従って製造することができるであろう。
【０２９２】
生物学的実施例
以下の実施例では、本発明の化合物がカンナビノイド受容体媒介症候群，障害または病気の治療，改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療，改善または予防するに有用なＣＢ受容体モジュレーターであることを例示する。
【０２９３】
実施例１
ＣＢ１またはＣＢ２作動薬または逆作動薬の結合検定
ｐｃＤＮＡ３  ＣＢ−１（ヒト）またはｐｃＤＮＡ３  ＣＢ−２（ヒト）によるトランスフェクションを受けさせておいたＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞内でヒトＣＢ１およびＣＢ２受容体を安定に発現させた。前記細胞をＴ−１８０細胞培養フラスコ内で３７℃の標準的細胞培養条件下５％のＣＯ２雰囲気下で増殖させた。前記細胞をトリプシン処理で収穫し、ホモジナイゼーション（ｈｏｍｏｇｅｎｉｚａｔｉｏｎ）緩衝液（１０ｍＭのＴｒｉｓ，０．２ｍＭのＭｇＣｌ２，５ｍＭのＫＣｌに加えてプロテアーゼ阻害剤であるアプロチニン、ロイペプチン、ペプスタチンＡおよびバシトラシン）中で均一にした後、遠心分離（２０００ｇ）にかけた。次に、その上澄み液を２Ｍのスクロース（３１，３００ｇ）に入れて遠心分離にかけることで半精製膜沈澱物を生じさせた。その沈澱物をホモジナイゼーションに入れて再懸濁させた後、−８０℃で貯蔵した。
【０２９４】
検定日に前記沈澱物を氷上で解凍させた後、検定用緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ，５ｍＭのＭｇＣｌ２，２．５ｍＭのＥＤＴＡ，０．５ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（脂肪酸が入っていない）、ｐＨ７．５）で希釈した。その希釈した膜沈澱物を９６穴ポリプロピレン製プレートの穴に緩衝液、試験化合物または媒体標準のいずれかおよび放射性リガンド［Ｈ］３＋−ＣＰ−５５，９４０（０．２ｎＭ）と一緒に加えた。非特異的結合を測定する穴にはＷＩＮ  ５５，２１２（１０ｕＭ）を入れた。前記プレートにカバーを付けた後、３０℃で９０分間インキュベートした。次に、その内容物を吸引して０．５％のポリエチレンイミンで前以て湿らせておいたＰａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ  フィルターボトムプレート上に置いた。前記ポリプロピレン製プレートの穴を濯いだ後、０．９％食塩水−０．５％Ｔｗｅｅｎ  ２０溶液を用いた吸引を数回実施した。前記Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレートを乾燥させ、シンチレーションカクテルを各穴に加えた後、結合に相当するカウント数をＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターで量化した。
【０２９５】
ＣＢ１およびＣＢ２受容体結合の結果
試験を受けさせた化合物毎にＩＣ５０結合値をいろいろな試験濃度を用いた阻害パーセント検定で得た。その結合値を線形回帰で計算した。
【０２９６】
ＩＣ５０結合値を示さなかった化合物の場合、阻害パーセント（％）を（１）１μＭ，（２）０．２μＭ，（３）０．２５μＭの試験濃度で得、（４）示す値は平均阻害％である。
【０２９７】
【表７】
2009509972.tif 000047
【０２９８】
【表８】
2009509972.tif 000048
【０２９９】
実施例２
ＣＢ１またはＣＢ２作動薬および逆作動薬が細胞内アデニレートシクラーゼ活性に対して示す効果に関する細胞を基にした機能的検定
ＣＢ１およびＣＢ２受容体はＧ−蛋白質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、これはＧｉ−蛋白質を通して細胞の機能に影響を与える。そのような受容体は細胞内アデニレートシクラーゼの活性をモジュレートし、それによって細胞内シグナルメッセンジャー環状−ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）を生じさせる。
【０３００】
ベースライン、即ちリガンドが結合していない状態では、そのような受容体は構成的に活性がありかつ強力にアデニレートシクラーゼ活性を抑制する。作動薬が結合すると更に受容体が活性化されることでアデニレートシクラーゼ活性の追加的抑制がもたらされる。逆作動薬が結合すると前記受容体の構成的活性が抑制される結果としてアデニレートシクラーゼ活性が高くなる。
【０３０１】
細胞内アデニレートシクラーゼ活性を監視することで、化合物が作動薬または逆作動薬として働く能力を測定することができる。
【０３０２】
検定
試験化合物にＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を用いた評価を受けさせたが、この評価では、標準的なトランスフェクション手順を用いて、前記細胞にｐｃＤＮＡ３−ＣＲＥ  β−ｇａｌおよびｐｃＤＮＡ３  ＣＢ１受容体（ヒト）またはｐｃＤＮＡ３  ＣＢ２受容体（ヒト）のヒトｃＤＮＡによる安定なトランスフェクションを受けさせた。その細胞は、ＣＲＥ  β−ｇａｌを発現することで、ｃＡＭＰによるＣＲＥプロモーターの活性化に反応してβ−ガラクトシダーゼを産生した。ＣＲＥβ−ｇａｌおよびヒトＣＢ１またはＣＢ２受容体のいずれかを発現する細胞にＣＢ１／ＣＢ２作動薬による処理を受けさせるとβ−ガラクトシダーゼの産生量が少なくなり、ＣＢ１／ＣＢ２逆作動薬による処理を受けさせるとβ−ガラクトシダーゼ産生量が多くなる。
【０３０３】
細胞増殖
細胞を９６−穴プレートに入れて３７℃の標準的細胞培養条件下５％のＣＯ２雰囲気下で増殖させた。３日後に培地を除去した後、試験化合物を培地［この培地に２ｍＭのＬ−グルタミン，１Ｍのピルビン酸ナトリウム，０．１％の低脂肪ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）および抗生物質を補充しておいた］に入れて前記細胞に加えた。前記プレートを３７℃で３０分間インキュベートし、次に、前記プレートの細胞をホルスコリンで４−６時間処理した後、洗浄しそして溶解させた。β−ガラクトシダーゼの活性を市販キットの試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）およびＶｍａｘ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ）を用いて量化した。
【０３０４】
ＣＢ１受容体が媒介するＣＲＥ  β−ｇａｌ発現変化
ＣＲＥ  β−ｇａｌおよびＣＢ１受容体を発現する細胞では、ＣＢ１作動薬によってβ−ガラクトシダーゼの活性が用量依存様式で低下し、そしてＣＢ１逆作動薬によってβ−ガラクトシダーゼの活性が用量依存様式で高くなった。
【０３０５】
β−ガラクトシダーゼ活性の変化を媒体で処置した細胞が示す活性値を１００％に設定することで測定し、そして相当する化合物で処置した細胞で測定したβ−ガラクトシダーゼ活性を媒体処置細胞活性のパーセントとして表した。
【０３０６】
ＣＢ１受容体の結果
試験を受けさせた化合物が示した機能的活性のＥＣ５０値を線形回帰で計算し、そしていろいろな化合物濃度を用いた検定で得た。
【０３０７】
化合物１が示すＥＣ５０値が０．０４μＭであることは、それがＣＢ１受容体の機能的作動薬として機能的活性を示すことを表し、それをいろいろな化合物濃度を用いた検定で得た。
【０３０８】
試験化合物が示すＥＣ５０値が得られなかった場合、示す値（％）は機能的活性の変化を表し、これを１つの化合物濃度を用いた検定で得た。
【０３０９】
【表９】
2009509972.tif 000049
【０３１０】
【表１０】
2009509972.tif 000050
【０３１１】
ＣＢ２受容体が媒介するＣＲＥ  β−ｇａｌ発現変化
ＣＲＥ  β−ｇａｌおよびＣＢ２受容体を発現する細胞では、ＣＢ２作動薬によってβ−ガラクトシダーゼの活性が用量依存様式で低下し、そしてＣＢ２逆作動薬によってβ−ガラクトシダーゼの活性が用量依存様式で高くなる。
【０３１２】
β−ガラクトシダーゼ活性の変化を媒体で処置した細胞が示す活性値を１００％に設定することで測定し、そして相当する化合物で処置した細胞で測定したβ−ガラクトシダーゼ活性を媒体処置細胞活性のパーセントとして表す。
【０３１３】
実施例３
急性期治療（Ｏｂ／Ｏｂ  マウス）
本発明の化合物が急性期１回投与で示す効果をハイパーファジック（ｈｙｐｅｒｐｈａｇｉｃ）肥満ｏｂ／ｏｂマウスを用いて試験した。動物に試験化合物または媒体のいずれかを経口投与（強制）する。体重、血漿中トリグリセリドおよび血漿グルコースを監視する。
【０３１４】
試験化合物を投与した動物は体重、血漿中トリグリセリドおよび血漿グルコースが媒体を投与した動物に比べて相対的に用量に依存して低下すると期待する。
【０３１５】
実施例４
からし油誘発結腸炎モデル
からし油結腸炎モデルでは、遠位結腸が粘膜上皮障害、粘膜下浮腫、粘膜および粘膜下への炎症細胞（マクロファージ、好中球およびリンパ球を包含）の侵入、湿った状態の結腸重量の増加、結腸の長さの収縮、下痢および明らかな炎症の断続的パターンを示すことを特徴とする（Ｋｉｍｂａｌｌ  Ｅ．Ｓ．，Ｐａｌｍｅｒ  Ｊ．Ｍ．，Ｄ’Ａｎｄｒｅａ
Ｍ．Ｒ．，Ｈｏｒｎｂｙ  Ｐ．Ｊ．およびＷａｄｅ  Ｐ．Ｒ．，Ａｃｕｔｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｏｉｌ  ｏｆ  ｍｕｓｔａｒｄ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ｌａｔｅｒ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎ  ＩＢＳ−ｌｉｋｅ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ｕｐｐｅｒ  ＧＩ  ｔｒａｎｓｉｔ  ｉｎ  ｍｉｃｅ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００５，２８８：Ｇ１２６６−１２７３を参照）。
【０３１６】
結腸炎誘発
オスＣＤ−１マウスおよび新鮮なからし油（ＯＭ）（イソチオシアン酸アリル）を用いる。
【０３１７】
マウスにケタミン／キシラシンを用いた麻酔を短時間かけて、３０％エタノール中０．５％のＯＭ（５０μＬ）をシリンジ（先端がボールの２２  Ｇ  針が備わっている）で結腸内投与する（４ｃｍの深さに）。
【０３１８】
試験化合物を結腸炎誘発１日前に経口投与することで予防的療法を評価するか、或は誘
発１日後に経口投与することで治療的療法を評価する。その後、試験化合物を毎日経口投与する。ＯＭを投与してから２日後に最後の１回分の試験化合物を投与する。
【０３１９】
ＯＭを投与してから３日後の動物を屠殺する。結腸を切除し、炎症の兆候を検査し、糞便内容物を取り出した後に重量を測定し、盲腸の尾方端から肛門までの長さを測定する。糞便内容物を下痢兆候に関して検査する。１センチメートル目から４センチメートル目の間の遠位結腸を取り出した後、１０％の中性緩衝ホルマリンに入れて組織学的分析を実施する。
【０３２０】
巨視的観察および判断基準
結腸炎症の巨視的観察（結腸損傷の尺度），結腸の重量および長さおよび排泄物の粘ちょう度および外観にスコアを付けて、それらを用いて結腸炎のひどさを評価する。
【０３２１】
各結腸毎に４つの観察スコアを組み合わせ、組み合わせたスコアが０であることは結腸が正常であることに相当し、組み合わせたスコアが１５であることは結腸が最大限の影響を受けたことに相当する。統計学的分析をＡＮＯＶＡを用いたＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４．０で実施する。
【０３２２】
【表１１】
2009509972.tif 000051
【０３２３】
顕微鏡（組織学的）検査
組織の組織学的分析をパラフィン埋め込み組織断片をヘマトキシリン−エオシン色素で染色することで構成させる。サンプルグループを伏せておいた検査者が光顕微鏡で組織を検査する。
【０３２４】
組織学的観察および判断基準
上皮損傷の顕微鏡観察、細胞侵入および平滑筋構造の損傷または変化（筋肉損傷の尺度）にスコアを付けて、それらを用いて結腸炎のひどさを評価する。
【０３２５】
各結腸毎にスコアを組み合わせ、組み合わせたスコアが０であることは結腸が正常であることに相当し、組み合わせたスコアが９であることは結腸が最大限の影響を受けたことに相当する。統計学的分析をＡＮＯＶＡを用いたＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４．０で実施する。
判断基準および観察
【０３２６】
【表１２】
2009509972.tif 000052
【０３２７】
予防的および治療的結腸炎処置療法の結果
予防および治療療法における各処置グループに関する巨視的スコアおよび顕微鏡的スコアの結果の各々を組み合わせて平均スコアにして、結腸炎の抑制％（％Ｉｎｈ）として表す。
【０３２８】
実施例５
デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発結腸炎モデル
ＤＳＳ結腸炎モデルでは、遠位結腸が粘膜上皮損傷、粘膜および粘膜下への炎症細胞（マクロファージ、好中球およびリンパ球を包含）の侵入、湿った状態の結腸重量の低下、結腸の長さの収縮および下痢の断続的パターンを示すことを特徴とする（Ｂｌｕｍｂｅｒｇ  Ｒ．Ｓ．，Ｓａｕｂｅｒｍａｎｎ  Ｌ．Ｊ．およびＳｔｒｏｂｅｒ  Ｗ．，Ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｍｕｃｏｓａｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９９，１１巻：６４８−６５６；Ｅｇｇｅｒ  Ｂ．，Ｂａｊａｊ−Ｅｌｌｉｏｔｔ  Ｍ．，ＭａｃＤｏｎａｌｄ  Ｔ．Ｔ．，Ｉｎｇｌｉｎ  Ｒ．，Ｅｙｓｓｅｌｅｉｎ，Ｖ．Ｅ．およびＢｕｃｈｌｅｒ  Ｍ．Ｗ．，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ｍｕｒｉｎｅ  ｄｅｘｔｒａｎ  ｓｏｄｉｕｍ  ｓｕｌｐｈａｔｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ：Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ａｎｄ  ｄｏｓｅ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙ，Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ，２０００，６２巻：２４０−２４８；Ｓｔｅｖｃｅｖａ  Ｌ．，Ｐａｖｌｉ  Ｐ．，Ｈｕｓｂａｎｄ  Ａ．Ｊ．およびＤｏｅ，Ｗ．Ｆ．，Ｔｈｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｉｎｆｉｌｔｒａｔｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｃｕｔｅ  ｓｔａｇｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｅｘｔｒａｎ  ｓｕｌｐｈａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｏｌｉｔｉｓ：Ｂ  ｃｅｌｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｄｉｆｆｅｒｓ  ｄｅｐｅｎｄｉｎｇ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ  ｏｆ  ＤＳＳ  ｕｓｅｄ  ｔｏ  ｉｎｄｕｃｅ  ｉｔ，ＢＭＣ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００１，１巻：３−１３；およびＤｉａｚ−Ｇｒａｎａｄｏｓ，Ｈｏｗｅ  Ｋ．，Ｌｕ  Ｊ．およびＭｃＫａｙ  Ｄ．Ｍ．，Ｄｅｘｔｒａｎ  ｓｕｌｆａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｏｌｏｎｉｃ  ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，ｂｕｔ  ｎｏｔ  ａｌｔｅｒｅｄ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｉｏｎ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ，ｉｓ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０００，１５６巻：２１６９−２１７７を参照）。
【０３２９】
結腸炎誘発
メスＢａｌｂ／ｃマウスに水道水中５％のＤＳＳ（分子量４５  ｋＤ）溶液を７日間に
渡って随意与えた。ＤＳＳ溶液を毎日補充しそし消費量を測定する。
【０３３０】
マウスに試験化合物を結腸炎誘発日に経口投与した後、毎日投与する。最初にＤＳＳを投与してから６日後に最後の１回分の試験化合物を投与する。
【０３３１】
最初のＤＳＳを投与してから７日後の動物を屠殺する。結腸を切除し、炎症の兆候を検査し、糞便内容物を取り出した後に重量を測定し、盲腸の尾方端から肛門までの長さを測定する。糞便内容物を下痢兆候に関して検査する。１センチメートル目から４センチメートル目の間の遠位結腸を取り出した後、１０％の中性緩衝ホルマリンに入れて組織学的分析を実施する。
【０３３２】
巨視的観察および判断基準
結腸炎症の巨視的観察（結腸損傷の尺度），結腸の長さおよび排泄物の粘ちょう度および外観にスコアを付けて、それらを用いて結腸炎のひどさを評価する。
【０３３３】
各結腸毎に３つの観察スコアを組み合わせ、組み合わせたスコアが０であることは結腸が正常であることに相当し、組み合わせたスコアが１１であることは結腸が最大限の影響を受けたことに相当する。統計学的分析をＡＮＯＶＡを用いたＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４．０で実施する。
【０３３４】
【表１３】
2009509972.tif 000053
【０３３５】
顕微鏡（組織学的）検査
組織の組織学的分析をパラフィン埋め込み組織断片をヘマトキシリン−エオシン色素で染色することで構成させる。サンプルグループを伏せておいた検査者が光顕微鏡で組織を検査する。
【０３３６】
組織学的観察および判断基準
上皮損傷の顕微鏡観察、細胞侵入および平滑筋構造の損傷または変化（筋肉損傷の尺度）にスコアを付けて、それらを用いて結腸炎のひどさを評価する。
【０３３７】
各結腸毎にスコアを組み合わせ、組み合わせたスコアが０であることは結腸が正常であることに相当し、組み合わせたスコアが９であることは結腸が最大限の影響を受けたことに相当する。統計学的分析をＡＮＯＶＡを用いたＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４．０で実施する。
判断基準および観察
【０３３８】
【表１４】
2009509972.tif 000054
【０３３９】
結腸炎処置療法の結果
各処置グループ毎の巨視的スコアおよび顕微鏡的スコアの結果の各々を組み合わせて平均スコアにして、結腸炎の抑制％（％Ｉｎｈ）として表す。
【０３４０】
この上で行った本発明の説明およびいろいろな実施例は特定面を強調するものであると理解されるべきである。それにも拘らず、具体的な説明も考察も行わなかった他のいろいろな相当物も本発明または本請求項の精神および範囲内に入る可能性があり、それらを包含させることを意図する。
【国際調査報告】
2009509972.tif 000058
2009509972.tif 000059
2009509972.tif 000060
2009509972.tif 000061