(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物、その製造方法、その医薬組成物、および療法における使用が提供される。2009542613.tif 000139
2009542613.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2009542613.tif 000129
またはその薬理学的に許容できる塩類
［式中：
Ｒ３は、水素、場合により置換されたＣ１−１２アルキル基、場合により置換されたＣ２−１２アルケニル基、場合により置換されたＣ２−１２アルキニル基、場合により置換されたＣ６−１４アリール基、場合により置換されたＣ３−１２シクロアルキル基、場合により置換されたＣ３−１２シクロアルケニル基、場合により置換されたＣ７−１２ポリシクロアルキル基、場合により置換されたＣ７−１２ポリシクロアルケニル基、場合により置換されたＣ５−１２スピロシクロアルキル基、１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された３−〜１２−員ヘテロシクロアルキル基、１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された４−〜１２−員ヘテロシクロアルケニル基、またはそれぞれ独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む、場合により置換されたヘテロアリール環を表わし；
Ｒ４は、それぞれ独立して−ＣＮ、ヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ハロゲン、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル基、場合により置換されたＣ２−６アルケニル基、場合により置換されたＣ２−６アルキニル基、場合により置換されたＣ１−５アルキルオキシ基、場合により置換されたＣ３−６シクロアルキルオキシ基、場合により置換されたＣ２−５アルケニルオキシ基、場合により置換されたＣ２−５アルキニルオキシ基、場合により置換されたＣ１−６アルキルチオ基、場合により置換されたＣ１−６アルキルスルホキソ基、または場合により置換されたＣ１−６アルキルスルホニル基、１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された３−〜１２−員ヘテロシクロアルキル基、または１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された３−〜１２−員ヘテロシクロアルコキシ基を表わし；
ＲＮは、水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ＝ＣＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ−１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルカルボニル、−ＣＨＯ、または−ＳＯ２Ｍｅを表わし；
ｐは、０、１または２であり；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｘ１）−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａ２Ｒｂ２、−（場合により置換されたＣ１−３アルキル）ｇ−ＮＲａ３Ｒｂ３、−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｒａ８、−Ｃ（＝Ｘ２）−ＯＲａ９、−ＯＲａ１０または−（場合により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、５−または６−員芳香族環またはヘテロ芳香族環）−Ｌｎ−Ｒ５ｍであり；
ｇは、０または１であり；
ｋは、０、１または２であり；
Ｒａは、Ｈまたは場合により置換されたＣ１−６アルキル基を表わし、かつＲｂは−Ｌｎ−Ｒ５ｍを表わし、あるいはＲａとＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により１〜２個の追加ヘテロ原子を含む３−〜７−員飽和または不飽和複素環式環を形成しており；
Ｒａ２は、Ｈまたは場合により置換されたＣ１−６アルキル基を表わし、かつＲｂ２は−Ｌｎ−Ｒ５ｍを表わし、あるいはＲａ２とＲｂ２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により１〜２個の追加ヘテロ原子を含む３−〜７−員飽和または不飽和複素環式環を形成しており；
Ｒａ３は、Ｈまたは場合により置換されたＣ１−６アルキル基を表わし、かつＲｂ３は、−Ｌｎ−Ｒ５ｍ、−ＳＯ２ＮＲａ４Ｒｂ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ５Ｒｂ５、−ＳＯ２Ｒａ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ７を表わし、あるいはＲａ３とＲｂ３は、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により１〜２個の追加ヘテロ原子を含む３−〜７−員飽和または不飽和複素環式環を形成しており；
Ｒａ４は、Ｈまたは場合により置換されたＣ１−６アルキル基を表わし、かつＲｂ４は−Ｌｎ−Ｒ５ｍを表わし、あるいはＲａ４とＲｂ４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により１〜２個の追加ヘテロ原子を含む３−〜７−員飽和または不飽和複素環式環を形成しており；
Ｒａ５は、Ｈまたは場合により置換されたＣ１−６アルキル基を表わし、かつＲｂ５は−Ｌｎ−Ｒ５ｍを表わし、あるいはＲａ５とＲｂ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により１〜２個の追加ヘテロ原子を含む３−〜７−員飽和または不飽和複素環式環を形成しており；
Ｒａ６は、−Ｌｎ−Ｒ５ｍを表わし；
Ｒａ７は、−Ｌｎ−Ｒ５ｍを表わし；
Ｒａ８は、−Ｌｎ−Ｒ５ｍを表わし；
Ｒａ９は、−Ｌｎ−Ｒ５ｍを表わし；
Ｒａ１０は、−Ｌｎ−Ｒ５ｍを表わし；
Ｌは、場合により置換されたＣ２−１０アルキル、場合により置換されたＣ２−１０アルケニル、場合により置換されたＣ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ２−４アルキル−Ｃ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキル、場合により置換されたＣ３−１２シクロアルキル、場合により置換されたＣ７−１２ポリシクロアルキル基、場合により置換されたＣ７−１２ポリシクロアルケニル基、場合により置換されたＣ５−１２スピロシクロアルキル基、および１または２個の窒素原子を含む、場合により置換されたヘテロアリールから選択されるリンカーを表わし；
ｎは、０または１であり；
ｍは、１または２であり；
Ｒ５は、水素、場合により置換されたモルホリニル、場合により置換されたピペリジニル、場合により置換されたピペラジニル、場合により置換されたピペラジニルカルボニル、場合により置換されたピロリジニル、場合により置換されたトロペニル、場合により置換されたジケトメチルピペラジニル、場合により置換されたスルホキソモルホリニル、場合により置換されたスルホニルモルホリニル、場合により置換されたチオモルホリニル、場合により置換されたアザシクロヘプチル、場合により置換されたグラナタン、場合により置換されたオキソグラナタンおよび−ＮＲ８Ｒ９から選択される基を表わし；
Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、水素または場合により置換されたＣ１−４アルキル基を表わし；
Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル、場合により置換された−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、場合により置換されたＣ３−１０シクロアルキル、場合により置換されたＣ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ１−４アルキル−Ｃ６−１４アリール、場合により置換されたピラニル、場合により置換されたピリジニル、場合により置換されたピリミジニル、場合により置換されたＣ１−４アルキルオキシカルボニル、場合により置換された、場合により置換されたＣ６−１４アリールカルボニル、場合により置換されたＣ１−４アルキルカルボニル、場合により置換されたＣ６−１４アリールメチルオキシカルボニル、場合により置換されたＣ６−１４アリールスルホニル、場合により置換されたＣ１−４アルキルスルホニル、場合により置換されたＣ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキルスルホニルを表わし、あるいはＲ８とＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により１〜２個の追加ヘテロ原子を含む３−〜７−員、架橋または非架橋、飽和または不飽和複素環式環を形成しており；
Ｘ１は、ＯまたはＳであり；
Ｘ２は、Ｏ、ＳまたはＨ２であり；
Ａｒは、場合により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、５−または６−員芳香族環またはヘテロ芳香族環を表わし；
Ａ１、Ａ２は、それぞれ独立してＮまたはＣＨを表わし；
式中：
Ｚ１がＣ＝Ｏであり、Ｚ２がＣＲｃＲｄまたはＮＲｅであり、かつＺ３がＣＲ１Ｒ２である場合：
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし、あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成しており；
Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし、あるいはＲｃとＲｄは、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成しており；
Ｒｅは、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし；あるいは
場合により、Ｒ１とＲ３、またはＲ２とＲ３、またはＲ１とＲｃ、またはＲ２とＲｄ、またはＲ１とＲｅのいずれかが一緒に、場合により１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ１−４アルキル橋を表わし；
あるいは、Ｚ２がＣ＝Ｏであり、Ｚ１がＣＲｆ２Ｒｇ２であり、かつＺ３がＣＲ１Ｒ２である場合：
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし、あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成しており；
Ｒｆ２、Ｒｇ２は、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし、あるいはＲｆ２とＲｇ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成しており；
場合により、Ｒ１とＲ３、またはＲ２とＲ３のいずれかが一緒に、場合により１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ１−４アルキル橋を表わし；
あるいは、Ｚ３がＣ＝Ｏであり、Ｚ２がＣＲｃ３Ｒｄ３またはＮＲｅ３であり、かつＺ１がＣＲｆ３Ｒｇ３である場合：
Ｒｃ３、Ｒｄ３は、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし、あるいはＲｃ３とＲｄ３は、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成しており；
Ｒｅ３は、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし；
Ｒｆ３、Ｒｇ３は、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし、あるいはＲｆ３とＲｇ３は、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成しており；
場合により、Ｒｃ３とＲｆ３、またはＲｄ３とＲｇ３、またはＲｅ３とＲｆ３のいずれかが一緒に、場合により１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ１−４アルキル橋を表わし；
あるいは、Ｚ１がＣＲｆＲｇであり、Ｚ２がＣＲｃＲｄまたはＮＲｅであり、かつＺ３がＣＲ１Ｒ２である場合：
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし、あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成しており；
Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし、あるいはＲｃとＲｄは、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成しており；
Ｒｅは、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし；
Ｒｆ、Ｒｇは、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし、あるいはＲｆとＲｇは、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成しており；
場合により、Ｒ１とＲ３、またはＲ２とＲ３、またはＲ１とＲｃ、またはＲ２とＲｄ、またはＲ１とＲｅ３のいずれかが一緒に、場合により１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ１−４アルキル橋を表わす］。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2009542613.tif 000130
またはその薬理学的に許容できる塩類
［式中：
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし、あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成しており；
Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし、あるいはＲｃとＲｄは、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成しており；
Ｒ３は、水素、場合により置換されたＣ１−１２アルキル基、場合により置換されたＣ２−１２アルケニル基、場合により置換されたＣ２−１２アルキニル基、場合により置換されたＣ６−１４アリール基、場合により置換されたＣ３−１２シクロアルキル基、場合により置換されたＣ３−１２シクロアルケニル基、場合により置換されたＣ７−１２ポリシクロアルキル基、場合により置換されたＣ７−１２ポリシクロアルケニル基、場合により置換されたＣ５−１２スピロシクロアルキル基、１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された３−〜１２−員ヘテロシクロアルキル基、または１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された４−〜１２−員ヘテロシクロアルケニル基を表わし；あるいは
場合により、Ｒ１とＲ３、またはＲ２とＲ３、またはＲ１とＲｃ、またはＲ２とＲｄのいずれかが一緒に、場合により１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ１−４アルキル橋を表わし；
Ｒ４は、それぞれ独立して−ＣＮ、ヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ハロゲン、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル基、場合により置換されたＣ２−６アルケニル基、場合により置換されたＣ２−６アルキニル基、場合により置換されたＣ１−５アルキルオキシ基、場合により置換されたＣ３−６シクロアルキルオキシ基、場合により置換されたＣ２−５アルケニルオキシ基、場合により置換されたＣ２−５アルキニルオキシ基、場合により置換されたＣ１−６アルキルチオ基、場合により置換されたＣ１−６アルキルスルホキソ基、または場合により置換されたＣ１−６アルキルスルホニル基、１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された３−〜１２−員ヘテロシクロアルキル基、または１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された３−〜１２−員ヘテロシクロアルコキシ基を表わし；
ＲＮは、水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ＝ＣＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ−１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルカルボニル、−ＣＨＯ、または−ＳＯ２Ｍｅを表わし；
ｐは、０、１または２であり；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｘ１）−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａ２Ｒｂ２、−（場合により置換されたＣ１−３アルキル）ｇ−ＮＲａ３Ｒｂ３、−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｒａ８、−Ｃ（＝Ｘ２）−ＯＲａ９、−ＯＲａ１０または−（場合により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、５−または６−員芳香族環またはヘテロ芳香族環）−Ｌｎ−Ｒ５ｍであり；
ｇは、０または１であり；
ｋは、０、１または２であり；
Ｒａは、Ｈまたは場合により置換されたＣ１−６アルキル基を表わし、かつＲｂは−Ｌｎ−Ｒ５ｍを表わし、あるいはＲａとＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により１〜２個の追加ヘテロ原子を含む３−〜７−員飽和または不飽和複素環式環を形成しており；
Ｒａ２は、Ｈまたは場合により置換されたＣ１−６アルキル基を表わし、かつＲｂ２は−Ｌｎ−Ｒ５ｍを表わし、あるいはＲａ２とＲｂ２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により１〜２個の追加ヘテロ原子を含む３−〜７−員飽和または不飽和複素環式環を形成しており；
Ｒａ３は、Ｈまたは場合により置換されたＣ１−６アルキル基を表わし、かつＲｂ３は、−Ｌｎ−Ｒ５ｍ、−ＳＯ２ＮＲａ４Ｒｂ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ５Ｒｂ５、−ＳＯ２Ｒａ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ７を表わし、あるいはＲａ３とＲｂ３は、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により１〜２個の追加ヘテロ原子を含む３−〜７−員飽和または不飽和複素環式環を形成しており；
Ｒａ４は、Ｈまたは場合により置換されたＣ１−６アルキル基を表わし、かつＲｂ４は−Ｌｎ−Ｒ５ｍを表わし、あるいはＲａ４とＲｂ４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により１〜２個の追加ヘテロ原子を含む３−〜７−員飽和または不飽和複素環式環を形成しており；
Ｒａ５は、Ｈまたは場合により置換されたＣ１−６アルキル基を表わし、かつＲｂ５は−Ｌｎ−Ｒ５ｍを表わし、あるいはＲａ５とＲｂ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により１〜２個の追加ヘテロ原子を含む３−〜７−員飽和または不飽和複素環式環を形成しており；
Ｒａ６は、−Ｌｎ−Ｒ５ｍを表わし；
Ｒａ７は、−Ｌｎ−Ｒ５ｍを表わし；
Ｒａ８は、−Ｌｎ−Ｒ５ｍを表わし；
Ｒａ９は、−Ｌｎ−Ｒ５ｍを表わし；
Ｒａ１０は、−Ｌｎ−Ｒ５ｍを表わし；
Ｌは、場合により置換されたＣ２−１０アルキル、場合により置換されたＣ２−１０アルケニル、場合により置換されたＣ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ２−４アルキル−Ｃ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキル、場合により置換されたＣ３−１２シクロアルキル、および１または２個の窒素原子を含む、場合により置換されたヘテロアリールから選択されるリンカーを表わし；
ｎは、０または１であり；
ｍは、１または２であり；
Ｒ５は、水素、場合により置換されたモルホリニル、場合により置換されたピペリジニル、場合により置換されたピペラジニル、場合により置換されたピペラジニルカルボニル、場合により置換されたピロリジニル、場合により置換されたトロペニル、場合により置換されたジケトメチルピペラジニル、場合により置換されたスルホキソモルホリニル、場合により置換されたスルホニルモルホリニル、場合により置換されたチオモルホリニル、場合により置換されたアザシクロヘプチル、場合により置換されたグラナタニル、場合により置換されたオキソグラナタニルおよび−ＮＲ８Ｒ９から選択される基を表わし；
Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、水素または場合により置換されたＣ１−４アルキル基を表わし；
Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル、場合により置換された−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、場合により置換されたＣ３−１０シクロアルキル、場合により置換されたＣ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ１−４アルキル−Ｃ６−１４アリール、場合により置換されたピラニル、場合により置換されたピリジニル、場合により置換されたピリミジニル、場合により置換されたＣ１−４アルキルオキシカルボニル、場合により置換された、場合により置換されたＣ６−１４アリールカルボニル、場合により置換されたＣ１−４アルキルカルボニル、場合により置換されたＣ６−１４アリールメチルオキシカルボニル、場合により置換されたＣ６−１４アリールスルホニル、場合により置換されたＣ１−４アルキルスルホニル、場合により置換されたＣ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキルスルホニルを表わし、あるいはＲ８とＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により１〜２個の追加ヘテロ原子を含む３−〜７−員、架橋または非架橋、飽和または不飽和複素環式環を形成しており；
Ｚ１は、Ｃ＝ＯまたはＣＲｆＲｇであり、ここでＲｆ、Ｒｇはそれぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし、あるいはＲｆとＲｇは、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成している］。
【請求項３】
ＲＮはＣ１−３アルキルを表わす、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＲＮはメチルまたはエチルを表わす、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑは−Ｃ（＝Ｘ１）−ＮＲａＲｂを表わし、ここでＸ１はＯまたは−ＣＨ２−ＮＲａ３Ｒｂ３を表わす、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＩａ）の化合物：
【化３】
2009542613.tif 000131
またはその薬理学的に許容できる塩類
［式中：
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし、あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成しており；
Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし、あるいはＲｃとＲｄは、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成しており；
Ｒ３は、水素、場合により置換されたＣ１−１２アルキル基、場合により置換されたＣ２−１２アルケニル基、場合により置換されたＣ２−１２アルキニル基、場合により置換されたＣ６−１４アリール基、場合により置換されたＣ３−１２シクロアルキル基、場合により置換されたＣ３−１２シクロアルケニル基、場合により置換されたＣ７−１２ポリシクロアルキル基、場合により置換されたＣ７−１２ポリシクロアルケニル基、場合により置換されたＣ５−１２スピロシクロアルキル基、１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された３−〜１２−員ヘテロシクロアルキル基、または１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された４−〜１２−員ヘテロシクロアルケニル基を表わし；あるいは
場合により、Ｒ１とＲ３、またはＲ２とＲ３、またはＲ１とＲｃ、またはＲ２とＲｄのいずれかが一緒に、場合により１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ１−４アルキル橋を表わし；
Ｒ４は、それぞれ独立して−ＣＮ、ヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ハロゲン、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル基、場合により置換されたＣ２−６アルケニル基、場合により置換されたＣ２−６アルキニル基、場合により置換されたＣ１−５アルキルオキシ基、場合により置換されたＣ３−６シクロアルキルオキシ基、場合により置換されたＣ２−５アルケニルオキシ基、場合により置換されたＣ２−５アルキニルオキシ基、場合により置換されたＣ１−６アルキルチオ基、場合により置換されたＣ１−６アルキルスルホキソ基、または場合により置換されたＣ１−６アルキルスルホニル基、１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された３−〜１２−員ヘテロシクロアルキル基、または１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された３−〜１２−員ヘテロシクロアルコキシ基を表わし；
ＲＮは、水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ＝ＣＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ−１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルカルボニル、−ＣＨＯ、または−ＳＯ２Ｍｅを表わし；
ｐは、０、１または２であり；
Ｌは、場合により置換されたＣ２−１０アルキル、場合により置換されたＣ２−１０アルケニル、場合により置換されたＣ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ２−４アルキル−Ｃ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキル、場合により置換されたＣ３−１２シクロアルキル、および１または２個の窒素原子を含む、場合により置換されたヘテロアリールから選択されるリンカーを表わし；
ｎは、０または１であり；
ｍは、１または２であり；
Ｒ５は、水素、場合により置換されたモルホリニル、場合により置換されたピペリジニル、場合により置換されたピペラジニル、場合により置換されたピペラジニルカルボニル、場合により置換されたピロリジニル、場合により置換されたトロペニル、場合により置換されたジケトメチルピペラジニル、場合により置換されたスルホキソモルホリニル、場合により置換されたスルホニルモルホリニル、場合により置換されたチオモルホリニル、場合により置換されたアザシクロヘプチル、場合により置換されたグラナタニル、場合により置換されたオキソグラナタニルおよび−ＮＲ８Ｒ９から選択される基を表わし；
Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、水素または場合により置換されたＣ１−４アルキル基を表わし；
Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル、場合により置換された−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、場合により置換されたＣ３−１０シクロアルキル、場合により置換されたＣ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ１−４アルキル−Ｃ６−１４アリール、場合により置換されたピラニル、場合により置換されたピリジニル、場合により置換されたピリミジニル、場合により置換されたＣ１−４アルキルオキシカルボニル、場合により置換された、場合により置換されたＣ６−１４アリールカルボニル、場合により置換されたＣ１−４アルキルカルボニル、場合により置換されたＣ６−１４アリールメチルオキシカルボニル、場合により置換されたＣ６−１４アリールスルホニル、場合により置換されたＣ１−４アルキルスルホニル、場合により置換されたＣ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキルスルホニルを表わし、あるいはＲ８とＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により１〜２個の追加ヘテロ原子を含む３−〜７−員、架橋または非架橋、飽和または不飽和複素環式環を形成しており；
Ｚ１は、Ｃ＝ＯまたはＣＲｆＲｇであり、ここでＲｆ、Ｒｇはそれぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし、あるいはＲｆとＲｇは、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成している］。
【請求項７】
Ｚ１は、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化４】
2009542613.tif 000132
またはその薬理学的に許容できる塩類
［式中：
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、水素、または場合により置換されたＣ１−６アルキル基を表わし、あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成しており；
Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし、あるいはＲｃとＲｄは、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成しており；
Ｒ３は、水素、場合により置換されたＣ１−１２アルキル基、場合により置換されたＣ２−１２アルケニル基、場合により置換されたＣ２−１２アルキニル基、場合により置換されたＣ６−１４アリール基、場合により置換されたＣ３−１２シクロアルキル基、場合により置換されたＣ３−１２シクロアルケニル基、場合により置換されたＣ７−１２ポリシクロアルキル基、場合により置換されたＣ７−１２ポリシクロアルケニル基、場合により置換されたＣ５−１２スピロシクロアルキル基、１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された３−〜１２−員ヘテロシクロアルキル基、または１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された４−〜１２−員ヘテロシクロアルケニル基を表わし；あるいは
場合により、Ｒ１とＲ３、またはＲ２とＲ３、またはＲ１とＲｃ、またはＲ２とＲｄのいずれかが一緒に、場合により１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ１−４アルキル橋を表わし；
Ｒ４は、それぞれ独立して−ＣＮ、ヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ハロゲン、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル基、場合により置換されたＣ２−６アルケニル基、場合により置換されたＣ２−６アルキニル基、場合により置換されたＣ１−５アルキルオキシ基、場合により置換されたＣ３−６シクロアルキルオキシ基、場合により置換されたＣ２−５アルケニルオキシ基、場合により置換されたＣ２−５アルキニルオキシ基、場合により置換されたＣ１−６アルキルチオ基、場合により置換されたＣ１−６アルキルスルホキソ基、または場合により置換されたＣ１−６アルキルスルホニル基、１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された３−〜１２−員ヘテロシクロアルキル基、または１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された３−〜１２−員ヘテロシクロアルコキシ基を表わし；
ｐは、０、１または２であり；
Ｌは、場合により置換されたＣ２−１０アルキル、場合により置換されたＣ２−１０アルケニル、場合により置換されたＣ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ２−４アルキル−Ｃ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキル、場合により置換されたＣ３−１２シクロアルキル、および１または２個の窒素原子を含む、場合により置換されたヘテロアリールから選択されるリンカーを表わし；
ｎは、０または１であり；
ｍは、１または２であり；
Ｒ５は、水素、場合により置換されたモルホリニル、場合により置換されたピペリジニル、場合により置換されたピペラジニル、場合により置換されたピペラジニルカルボニル、場合により置換されたピロリジニル、場合により置換されたトロペニル、場合により置換されたジケトメチルピペラジニル、場合により置換されたスルホキソモルホリニル、場合により置換されたスルホニルモルホリニル、場合により置換されたチオモルホリニル、場合により置換されたアザシクロヘプチル、場合により置換されたグラナタニル、場合により置換されたオキソグラナタニルおよび−ＮＲ８Ｒ９から選択される基を表わし；
Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、水素または場合により置換されたＣ１−４アルキル基を表わし；
Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル、場合により置換された−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、場合により置換されたＣ３−１０シクロアルキル、場合により置換されたＣ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ１−４アルキル−Ｃ６−１４アリール、場合により置換されたピラニル、場合により置換されたピリジニル、場合により置換されたピリミジニル、場合により置換されたＣ１−４アルキルオキシカルボニル、場合により置換された、場合により置換されたＣ６−１４アリールカルボニル、場合により置換されたＣ１−４アルキルカルボニル、場合により置換されたＣ６−１４アリールメチルオキシカルボニル、場合により置換されたＣ６−１４アリールスルホニル、場合により置換されたＣ１−４アルキルスルホニル、場合により置換されたＣ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキルスルホニルを表わし、あるいはＲ８とＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により１〜２個の追加ヘテロ原子を含む３−〜７−員、架橋または非架橋、飽和または不飽和複素環式環を形成している］。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２は水素である、請求項６〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＲｃまたはＲｄは水素である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＲｃまたはＲｄのうち一方は水素であり、他方はメチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＲｃおよびＲｄはメチルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
ＲｃとＲｄは一緒にエチレン橋を表わす、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
ＲｃとＲｄは同一でも異なってもよく、水素、または場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１個以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基を表わす、請求項９に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３はシクロペンチルまたはシクロヘキシルを表わす、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ｐが１である場合、Ｒ４はメトキシ、メチル、エトキシ、塩素またはフッ素を表わす、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
ｐが２である場合、それぞれのＲ４は同一でも異なってもよく、メトキシ、メチル、エトキシ、エチル、プロパルギルオキシ、塩素またはフッ素を表わす、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
ｐが２であり、かつそれぞれのＲ４が隣接している場合、両方のＲ４はそれらが結合している芳香族環原子と一緒に場合により１〜２個のヘテロ原子を含む４−〜７−員不飽和環を形成している、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
ｎが１である場合、Ｌは場合により置換されたＣ２−１０アルキル、または場合により置換されたＣ３−１２シクロアルキルリンカーを表わす、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
ｎが１である場合、Ｌはシクロヘキシル、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−を表わす、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ｎは０である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
ｍは１であり、Ｒ５は、水素、−ＮＲ８Ｒ９、またはピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、スルホキソモルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、トロペニル、グラナタニル、オキソグラナタニルまたはアザシクロヘプチルを表わし、これらはそれぞれ場合によりＲ８について定めた１個以上の基で置換されている、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５はピペリジニル、ピロリジニルまたはグラナタニルを表わし、これらはそれぞれ場合によりＲ８について定めた１個以上の基で置換されている、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ８はメチル、エチルまたはプロピルを表わし、および／またはＲ９はメチル、エチルまたはプロピルを表わす、請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３は、場合により置換されたＣ１−１０アルキル、場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されたＣ３−６ヘテロシクロアルキル、または場合により置換されたＣ６−１４アリール基を表わし；ｐは０または１であり；Ｒ４は、ＯＭｅ、ＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ＯＥｔ、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、Ｆ、ＣＬ、Ｂｒ、Ｏ−プロパルギル、Ｏ−ブチニル、ＣＮ、ＳＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨ２、エチニル、プロピニル、ブチニルまたはアリルを表わし；Ｌは、場合により置換されたＣ２−１０アルキル、場合により置換されたＣ２−１０アルケニル、場合により置換されたＣ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ２−４アルキル−Ｃ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキル、場合により置換されたＣ３−１２シクロアルキル、および１または２個の環窒素原子を含む、場合により置換されたヘテロアリールから選択されるリンカーを表わし；ｎは０または１を表わし；ｍは１または２を表わし；Ｒ５は、水素、またはＬに炭素原子を介して結合した、−ＮＲ８Ｒ９、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペラジニルカルボニル、トロペニル、モルホリニル、グラナタニル、オキソグラナタニルおよびアザシクロヘプチルから選択される基を表わし、これらはそれぞれ場合によりＲ８について定めた１個以上の基で置換されており；Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ６−１４アリール、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ６−１４アリールメチルオキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはＣ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキルスルホニルを表わし；Ｒ１、Ｒ２は、水素であり；Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔから選択され、あるいはＲｃとＲｄは一緒にエチレン橋を表わす、請求項８に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩類。
【請求項２６】
Ｒ３は、場合により置換されたＣ１−１０アルキル、場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されたＣ３−６ヘテロシクロアルキルを表わし；ｐは０、１または２であり；Ｒ４は、それぞれ独立してフルオロまたはＯＭｅを表わし；Ｌは、場合により置換されたＣ２−１０アルキルから選択されるリンカーを表わし；ｎは０または１を表わし；ｍは１または２を表わし；Ｒ５は、−ＮＲ８Ｒ９およびピペリジニルから選択される基を表わし、これらはそれぞれ場合によりＲ８について定めた１個以上の基で置換されており；Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立してＣ１−６アルキルを表わし；Ｒ１、Ｒ２は、水素であり；Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔから選択され、あるいはＲｃとＲｄは一緒にエチレン橋を表わす、請求項２５に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩類。
【請求項２７】
Ｒ３は、場合により置換されたＣ１−１０アルキル、場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されたＣ３−６ヘテロシクロアルキルを表わし；ｐは０、１または２であり；Ｒ４は、それぞれ独立してフルオロまたはＯＭｅを表わし；Ｌは、場合により置換されたＣ２−１０アルキルから選択されるリンカーを表わし；ｎは０または１を表わし；ｍは１または２を表わし；Ｒ５は、−ＮＲ８Ｒ９およびピロリジニルから選択される基を表わし、これらはそれぞれ場合によりＲ８について定めた１個以上の基で置換されており；Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立してＣ１−６アルキルを表わし；Ｒ１、Ｒ２は、水素であり；Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔから選択され、あるいはＲｃとＲｄは一緒にエチレン橋を表わす、請求項２５に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩類。
【請求項２８】
Ｒ３は、場合により置換されたＣ１−１０アルキル、場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されたＣ３−６ヘテロシクロアルキルを表わし；ｐは０、１または２であり；Ｒ４は、それぞれ独立してフルオロまたはＯＭｅを表わし；Ｌは、場合により置換されたＣ２−１０アルキルから選択されるリンカーを表わし；ｎは０または１を表わし；ｍは１または２を表わし；Ｒ５は、−ＮＲ８Ｒ９およびグラナタニルから選択される基を表わし、これらはそれぞれ場合によりＲ８について定めた１個以上の基で置換されており；Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立してＣ１−６アルキルを表わし；Ｒ１、Ｒ２は、水素であり；Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔから選択され、あるいはＲｃとＲｄは一緒にエチレン橋を表わす、請求項２５に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩類。
【請求項２９】
式（ＩＩＩａ）の化合物：
【化５】
2009542613.tif 000133
またはその薬理学的に許容できる塩類
［式中：
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、水素、または場合により置換されたＣ１−６アルキル基を表わし、あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成しており；
Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし、あるいはＲｃとＲｄは、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成しており；
Ｒ３は、水素、場合により置換されたＣ１−１２アルキル基、場合により置換されたＣ２−１２アルケニル基、場合により置換されたＣ２−１２アルキニル基、場合により置換されたＣ６−１４アリール基、場合により置換されたＣ３−１２シクロアルキル基、場合により置換されたＣ３−１２シクロアルケニル基、場合により置換されたＣ７−１２ポリシクロアルキル基、場合により置換されたＣ７−１２ポリシクロアルケニル基、場合により置換されたＣ５−１２スピロシクロアルキル基、１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された３−〜１２−員ヘテロシクロアルキル基、または１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された４−〜１２−員ヘテロシクロアルケニル基を表わし；あるいは
場合により、Ｒ１とＲ３、またはＲ２とＲ３、またはＲ１とＲｃ、またはＲ２とＲｄのいずれかが一緒に、場合により１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ１−４アルキル橋を表わし；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃは、それぞれ独立して−ＣＮ、ヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ハロゲン、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル基、場合により置換されたＣ２−６アルケニル基、場合により置換されたＣ２−６アルキニル基、場合により置換されたＣ１−５アルキルオキシ基、場合により置換されたＣ３−６シクロアルキルオキシ基、場合により置換されたＣ２−５アルケニルオキシ基、場合により置換されたＣ２−５アルキニルオキシ基、場合により置換されたＣ１−６アルキルチオ基、場合により置換されたＣ１−６アルキルスルホキソ基、または場合により置換されたＣ１−６アルキルスルホニル基、１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された３−〜１２−員ヘテロシクロアルキル基、または１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された３−〜１２−員ヘテロシクロアルコキシ基を表わし；
ｐは、水素ではないＲ４ａ、４ｂ、４ｃ基の数であり、０、１または２から選択され；
Ｌは、場合により置換されたＣ２−１０アルキル、場合により置換されたＣ２−１０アルケニル、場合により置換されたＣ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ２−４アルキル−Ｃ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキル、場合により置換されたＣ３−１２シクロアルキル、および１または２個の窒素原子を含む、場合により置換されたヘテロアリールから選択されるリンカーを表わし；
ｎは、０または１であり；
ｍは、１または２であり；
Ｒ５は、水素、場合により置換されたモルホリニル、場合により置換されたピペリジニル、場合により置換されたピペラジニル、場合により置換されたピペラジニルカルボニル、場合により置換されたピロリジニル、場合により置換されたトロペニル、場合により置換されたジケトメチルピペラジニル、場合により置換されたスルホキソモルホリニル、場合により置換されたスルホニルモルホリニル、場合により置換されたチオモルホリニル、場合により置換されたアザシクロヘプチル、場合により置換されたグラナタニル、場合により置換されたオキソグラナタニルおよび−ＮＲ８Ｒ９から選択される基を表わし；
Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、水素または場合により置換されたＣ１−４アルキル基を表わし；
Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル、場合により置換された−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、場合により置換されたＣ３−１０シクロアルキル、場合により置換されたＣ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ１−４アルキル−Ｃ６−１４アリール、場合により置換されたピラニル、場合により置換されたピリジニル、場合により置換されたピリミジニル、場合により置換されたＣ１−４アルキルオキシカルボニル、場合により置換された、場合により置換されたＣ６−１４アリールカルボニル、場合により置換されたＣ１−４アルキルカルボニル、場合により置換されたＣ６−１４アリールメチルオキシカルボニル、場合により置換されたＣ６−１４アリールスルホニル、場合により置換されたＣ１−４アルキルスルホニル、場合により置換されたＣ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキルスルホニルを表わし、あるいはＲ８とＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により１〜２個の追加ヘテロ原子を含む３−〜７−員、架橋または非架橋、飽和または不飽和複素環式環を形成している］。
【請求項３０】
Ｒ３は、場合により置換されたＣ１−１０アルキル、場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されたＣ３−６ヘテロシクロアルキルを表わし；Ｌは、場合により置換されたＣ２−１０アルキルから選択されるリンカーを表わし；ｎは０または１を表わし；ｍは１または２を表わし；Ｒ５は、−ＮＲ８Ｒ９およびピペリジニルから選択される基を表わし、これらはそれぞれ場合によりＲ８について定めた１個以上の基で置換されており；Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立してＣ１−６アルキルを表わし；Ｒ１、Ｒ２は、水素であり；Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔから選択され、あるいはＲｃとＲｄは一緒にエチレン橋を表わし；ｐは０、１または２であり；ｐが１である場合は、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは水素であり、かつＲ４ａはメトキシ、メチル、エトキシ、塩素またはフッ素を表わし；ｐが２である場合は、Ｒ４ｂは水素であり、かつＲ４ａおよびＲ４ｃは同一でも異なってもよく、メトキシ、メチル、エトキシ、塩素またはフッ素から選択されるか、あるいはＲ４ｃは水素であり、かつＲ４ａとＲ４ｂは一緒にＯＣＨ２Ｏを形成している、請求項２９に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩類。
【請求項３１】
Ｒ３は、場合により置換されたＣ１−１０アルキル、場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されたＣ３−６ヘテロシクロアルキルを表わし；Ｌは、場合により置換されたＣ２−１０アルキルから選択されるリンカーを表わし；ｎは０または１を表わし；ｍは１または２を表わし；Ｒ５は、−ＮＲ８Ｒ９およびピロリジニルから選択される基を表わし、これらはそれぞれ場合によりＲ８について定めた１個以上の基で置換されており；Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立してＣ１−６アルキルを表わし；Ｒ１、Ｒ２は、水素であり；Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔから選択され、あるいはＲｃとＲｄは一緒にエチレン橋を表わし；ｐは０、１または２であり；ｐが１である場合は、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは水素であり、かつＲ４ａはメトキシ、メチル、エトキシ、塩素またはフッ素を表わし；ｐが２である場合は、Ｒ４ｂは水素であり、かつＲ４ａおよびＲ４ｃは同一でも異なってもよく、メトキシ、メチル、エトキシ、塩素またはフッ素から選択されるか、あるいはＲ４ｃは水素であり、かつＲ４ａとＲ４ｂは一緒にＯＣＨ２Ｏを形成している、請求項２９に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩類。
【請求項３２】
Ｒ３は、場合により置換されたＣ１−１０アルキル、場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されたＣ３−６ヘテロシクロアルキルを表わし；Ｌは、場合により置換されたＣ２−１０アルキルから選択されるリンカーを表わし；ｎは０または１を表わし；ｍは１または２を表わし；Ｒ５は、−ＮＲ８Ｒ９およびグラナタニルから選択される基を表わし、これらはそれぞれ場合によりＲ８について定めた１個以上の基で置換されており；Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立してＣ１−６アルキルを表わし；Ｒ１、Ｒ２は、水素であり；Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔから選択され、あるいはＲｃとＲｄは一緒にエチレン橋を表わし；ｐは０、１または２であり；ｐが１である場合は、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは水素であり、かつＲ４ａはメトキシ、メチル、エトキシ、塩素またはフッ素を表わし；ｐが２である場合は、Ｒ４ｂは水素であり、かつＲ４ａおよびＲ４ｃは同一でも異なってもよく、メトキシ、メチル、エトキシ、塩素またはフッ素から選択されるか、あるいはＲ４ｃは水素であり、かつＲ４ａとＲ４ｂは一緒にＯＣＨ２Ｏを形成している、請求項２９に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩類。
【請求項３３】
Ｒ３はシクロペンチルまたはシクロヘキシルを表わす、請求項２５、２６、２７、２８、３０、３１または３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ８はメチル、エチルまたはプロピルを表わし、および／またはＲ９はメチル、エチルまたはプロピルを表わす、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
実施例のいずれかから選択される化合物またはその薬理学的に許容できる塩類。
【請求項３６】
実施例4、7、26、27、47、51、53、56、77、97、99、101、104、106、108、110、113、114、135、176、182、184、191、197、202、219、234、238、239、242、269、278、279、281、282、285、289、290、293、294、295、301、302、309、310、311、330、331、390、405、411、413、416、419、429、451、1、2、3、6、8、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、25、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、41、43、44、45、46、48、49、50、52、54、55、57、58、59、60、61、62、63、64、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、78、79、80、81、82、83、84、85、86、88、90、91、92、93、94、95、96、98、109、181、185、188、189、193、194、199、200、201、203、205、206、207、208、209、210、212、213、217、235、236、237、240、241、243、244、245、246、280、283、288、291、292、298、299、300、303、304、305、306、307、308、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、325、326、327、328、329、333、334、335、336、337、338、340、341、342、343、344、345、346、347、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、382、383、384、385、386、387、388、389、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、406、407、408、409、412、414、415、417、418、420、421、422、423、424、425、426、427、428、430、431、432、433、434、435、436、437、438、440、441、442、443、444、445、446および453のいずれかから選択される化合物、またはその薬理学的に許容できる塩類。
【請求項３７】
実施例1、2、3、6、8、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、25、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、41、43、44、45、46、48、49、50、52、54、55、57、58、59、60、61、62、63、64、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、78、79、80、81、82、83、84、85、86、88、90、91、92、93、94、95、96、98、109、181、185、188、189、193、194、199、200、201、203、205、206、207、208、209、210、212、213、217、235、236、237、240、241、243、244、245、246、280、283、288、291、292、298、299、300、303、304、305、306、307、308、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、325、326、327、328、329、333、334、335、336、337、338、340、341、342、343、344、345、346、347、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、382、383、384、385、386、387、388、389、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、406、407、408、409、412、414、415、417、418、420、421、422、423、424、425、426、427、428、430、431、432、433、434、435、436、437、438、440、441、442、443、444、445、446および453のいずれかから選択される化合物、またはその薬理学的に許容できる塩類。
【請求項３８】
一般式（ＩＩＩ）の化合物：
【化６】
2009542613.tif 000134
（式中：Ｒ１〜Ｒ５、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍ、ｎ、ｐおよびＬは前記に定めたものである）を製造するための方法であって：
一般式（ＩＶ）の化合物：
【化７】
2009542613.tif 000135
（式中：Ｒ１〜Ｒ３は前記に定めたものであり、Ａは脱離基である）を、場合により置換された一般式（Ｖ）の化合物：
【化８】
2009542613.tif 000136
（式中：ｐおよびＲ４は前記に定めたものであり；Ｒ１０はＯＨ、ＮＨ−Ｌｍ−Ｒ５ｎ、ＯＭｅ、ＯＥｔを表わす）と反応させ、
Ｒ１０がＯＨ、ＯＭｅまたはＯＥｔを表わす場合は、場合により予めエステル基−ＣＯＲ１０を加水分解した後、一般式（ＶＩ）のアミン：
ＮＨ２−Ｌｍ−Ｒ５ｎ
（ＶＩ）
（式中：Ｒ５は前記に定めたものである）と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることを含む方法。
【請求項３９】
一般式（ＸＩ）の化合物：
【化９】
2009542613.tif 000137
（式中：Ｒ１〜Ｒ５、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍ、ｎ、ｐおよびＬは前記に定めたものである）を製造するための方法であって：
一般式（ＸＩＩ）の化合物：
【化１０】
2009542613.tif 000138
を一般式（ＶＩ）のアミン：
ＮＨ２−Ｌｍ−Ｒ５ｎ
（ＶＩ）
（式中：ＬおよびＲ５は前記に定めたものである）と反応させることを含む方法。
【請求項４０】
請求項１〜３７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できる佐剤、希釈剤またはキャリヤーと共に含む、医薬組成物。
【請求項４１】
請求項１〜３７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できる佐剤、希釈剤またはキャリヤーと混合することを含む、請求項４０に記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項４２】
療法に使用するための、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項４３】
癌の処置のための医薬の製造における、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項４４】
ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）活性を調節するための医薬の製造における、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項４５】
癌を処置する方法であって、患者に療法有効量の請求項１〜３７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項４６】
ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）活性を調節する方法であって、その必要がある患者に療法有効量の請求項１〜３７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、ピリミジン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、医薬組成物の調節方法、ならびに療法およびポロ様キナーゼ（polo-like kinase）により仲介される状態の処置におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
細胞増殖性疾患、たとえば癌および乾癬に対する現在の処置計画の多くは、DNA合成を阻害する化合物を利用する。DNA合成を阻害する化合物は多くのタイプの細胞に対して有毒であることがしばしば証明されるであろう。しかし、そのような化合物の全身毒性を考慮すると、腫瘍細胞などの急速に分裂している細胞に対して顕著な毒作用は有益性をもたらすと思われる場合が多い。したがって、DNA合成阻害以外の機序により作用する別の抗増殖薬は、増殖している細胞の選択的ターゲティング能力をもたらすであろう。
【０００３】
サイクリン依存性キナーゼファミリー（Cdk）は以前から細胞周期の主要調節物質であるとみられていたが、細胞周期進行の重要な成分であることが明らかになった多様なプロテインキナーゼの数が次第に増加している。これらには、ポロ様キナーゼファミリー（Plk）、すなわち細胞周期の進行の調節において多数の役割を果たすセリン／トレオニンキナーゼが含まれる。ヒトにおいては４種類の異なるファミリーメンバーが同定されている。これらはPlk1、Plk2 (Snk)、Plk3 (Fnk、Prk)およびPlk4 (Sak)である。
【０００４】
最も良く特性解明されているファミリーメンバーはPlk1であり、これは酵母からヒトまで保存されており、G2-M移行に際してのCdc25CおよびCdk1/サイクリンBの活性化、中心体の成熟、紡錘体の形成および組立てを含む、多数の有糸分裂過程に関与することが示唆されている(Glover et al. 1998, Genes Dev. 12:3777-87; Barr et al 2004, Nat. Rev. Mol. Cell Biol 5:429-441)。有糸分裂の後期において、Plk1は姉妹染色分体の分離、後期-促進複合体の成分の活性化、および細胞質分裂に際してのセプチン（septin）調節に関与する(van Vugt & Medema 2005, Oncogene 24:2844-2859)。
【０００５】
Plk1は、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、非小細胞性肺癌および黒色腫を含む広範なタイプの癌において過剰発現する(Wolf et al. 1997, Oncogene 14:543-549; Knecht et al. 1999, Cancer Res. 59:2794-2797; Wolf et al. 2000, Pathol. Res. Pract. 196:753-759; Takahashi et al. 2003, Cancer Sci. 94:148-152)。Plk1の発現は、しばしば患者の予後不良と相関する。Plk1亢進が発癌の原因であって結果ではないという結論は、Plk1の過剰発現または構成性発現が哺乳動物細胞の悪性トランスフォーメーションを誘発し、その結果ヌードマウスにおいて腫瘍が形成されるということを証明する研究から得られた(Smith et al 1997, Biochem. Biophys. Res. Commun 234: 397-405)。
【０００６】
Plk1阻害の療法能力は、アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)および低分子RNA (siRNA)の両方を用いる研究において証明された。Plk1のレベルを低下させると、インビボおよびインビトロの両方で腫瘍細胞の増殖が阻害され、細胞生存性が失われるが、初代細胞の増殖は阻害されない(Spankuch-Schmitt et al 2002, Oncogene 21: 3162-3171; Elez et al 2003, Oncogene 22:69-80)。HeLa腫瘍細胞において、抗Plk1抗体のマイクロインジェクションにより有糸分裂破局が誘発された。これらの細胞はクロマチンおよび単星微小管の異常な分布を示したが、正常な線維芽細胞は単一の単核細胞として一時的に細胞周期のG2期に停止した(Lane & Nigg 1996 J.Cell Biol. 135:1701-1713)。これらの結果は、Plk1阻害はチェックポイント欠陥をもつ癌細胞を特異的にターゲティングするが、チェックポイント経路が無傷である細胞が受ける影響はより少ないことを示唆する。
【０００７】
他のファミリーメンバーの厳密な機能は依然としてほとんど分かっていないが、Plk2をタキソール（taxol）またはノコダゾール（nocodazole）の存在下でサイレンシングするとアポトーシスが有意に増大する；これは、Plk2が紡錘体損傷に伴う有糸分裂破局を阻止している可能性があることを示唆する(Burns et al. 2003, Mol Cell Biol 23: 5556-5571)。同様に、哺乳動物細胞においてPlk4サイレンシングはアポトーシスを誘発し(Li et al. 2005, Neoplasia 7: 312-323)、plk4ヌルマウス胚は停止して有糸分裂細胞およびアポトーシス細胞が増加する(Hudson et al. 2001, Curr Biol 11: 441-446)。
【０００８】
Plk3も有糸分裂に際して役割を果たすと思われ、これはPlk1と同様にCdc25Cをリン酸化し、微小管動態を調節し、中心体機能に関与すると報告されている。Plk3の過剰発現は乳癌および卵巣癌の両方にみられ、隣接する正常組織にはほとんどまたは全く発現しない。タンパク質レベル上昇は有糸分裂亢進と関連があり、患者の生存時間中央値の低下と有意に関係していた(Weichert et al. 2005, Virchows Arch 446: 442-450; Weichert et al. 2004 Br. J.Cancer 90:815-821)。
【０００９】
これらの所見は、Plkファミリーメンバーの薬理学的阻害薬が癌および肉腫などの充実性腫瘍ならびに白血病および悪性リンパ疾患を含む増殖性疾患の処置に療法的価値をもつことを示唆する。さらに、Plk阻害薬は無秩序な細胞増殖に関連する他の障害の処置に有用なはずである。
【００１０】
プテリジノン誘導体は抗増殖活性をもつ有効物質として先行技術から既知である。WO 01/019825およびWO 03/020722に、腫瘍性疾患の処置のためのプテリジノン誘導体の使用が記載されている。
【００１１】
多くのタイプの腫瘍細胞が耐性であることから、腫瘍に対処するための新たな医薬組成物の開発が求められている。
本発明の目的は、抗増殖活性をもつ新規化合物を提供することである。
【００１２】
本発明の第１観点によれば、式（Ｉ）の化合物：
【００１３】
【化１】
2009542613.tif 000003
【００１４】
またはその薬理学的に許容できる塩類が提供される：
式中：
Ｒ３は、水素、場合により置換されたＣ１−１２アルキル基、場合により置換されたＣ２−１２アルケニル基、場合により置換されたＣ２−１２アルキニル基、場合により置換されたＣ６−１４アリール基、場合により置換されたＣ３−１２シクロアルキル基、場合により置換されたＣ３−１２シクロアルケニル基、場合により置換されたＣ７−１２ポリシクロアルキル基、場合により置換されたＣ７−１２ポリシクロアルケニル基、場合により置換されたＣ５−１２スピロシクロアルキル基、１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された３−〜１２−員ヘテロシクロアルキル基、１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された４−〜１２−員ヘテロシクロアルケニル基、またはそれぞれ独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む、場合により置換されたヘテロアリール環を表わし；
Ｒ４は、それぞれ独立して−ＣＮ、ヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ハロゲン、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル基、場合により置換されたＣ２−６アルケニル基、場合により置換されたＣ２−６アルキニル基、場合により置換されたＣ１−５アルキルオキシ基、場合により置換されたＣ３−６シクロアルキルオキシ基、場合により置換されたＣ２−５アルケニルオキシ基、場合により置換されたＣ２−５アルキニルオキシ基、場合により置換されたＣ１−６アルキルチオ基、場合により置換されたＣ１−６アルキルスルホキソ基、または場合により置換されたＣ１−６アルキルスルホニル基、１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された３−〜１２−員ヘテロシクロアルキル基、または１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された３−〜１２−員ヘテロシクロアルコキシ基を表わし；
ＲＮは、水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ＝ＣＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ−１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルカルボニル、−ＣＨＯ、または−ＳＯ２Ｍｅを表わし；
ｐは、０、１または２であり；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｘ１）−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａ２Ｒｂ２、−（場合により置換されたＣ１−３アルキル）ｇ−ＮＲａ３Ｒｂ３、−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｒａ８、−Ｃ（＝Ｘ２）−ＯＲａ９、−ＯＲａ１０または−（場合により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、５−または６−員芳香族環またはヘテロ芳香族環）−Ｌｎ−Ｒ５ｍであり；
ｇは、０または１であり；
ｋは、０、１または２であり；
Ｒａは、Ｈまたは場合により置換されたＣ１−６アルキル基を表わし、かつＲｂは−Ｌｎ−Ｒ５ｍを表わし、あるいはＲａとＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により１〜２個の追加ヘテロ原子を含む３−〜７−員飽和または不飽和複素環式環を形成しており；
Ｒａ２は、Ｈまたは場合により置換されたＣ１−６アルキル基を表わし、かつＲｂ２は−Ｌｎ−Ｒ５ｍを表わし、あるいはＲａ２とＲｂ２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により１〜２個の追加ヘテロ原子を含む３−〜７−員飽和または不飽和複素環式環を形成しており；
Ｒａ３は、Ｈまたは場合により置換されたＣ１−６アルキル基を表わし、かつＲｂ３は、−Ｌｎ−Ｒ５ｍ、−ＳＯ２ＮＲａ４Ｒｂ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ５Ｒｂ５、−ＳＯ２Ｒａ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ７を表わし、あるいはＲａ３とＲｂ３は、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により１〜２個の追加ヘテロ原子を含む３−〜７−員飽和または不飽和複素環式環を形成しており；
Ｒａ４は、Ｈまたは場合により置換されたＣ１−６アルキル基を表わし、かつＲｂ４は−Ｌｎ−Ｒ５ｍを表わし、あるいはＲａ４とＲｂ４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により１〜２個の追加ヘテロ原子を含む３−〜７−員飽和または不飽和複素環式環を形成しており；
Ｒａ５は、Ｈまたは場合により置換されたＣ１−６アルキル基を表わし、かつＲｂ５は−Ｌｎ−Ｒ５ｍを表わし、あるいはＲａ５とＲｂ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により１〜２個の追加ヘテロ原子を含む３−〜７−員飽和または不飽和複素環式環を形成しており；
Ｒａ６は、−Ｌｎ−Ｒ５ｍを表わし；
Ｒａ７は、−Ｌｎ−Ｒ５ｍを表わし；
Ｒａ８は、−Ｌｎ−Ｒ５ｍを表わし；
Ｒａ９は、−Ｌｎ−Ｒ５ｍを表わし；
Ｒａ１０は、−Ｌｎ−Ｒ５ｍを表わし；
Ｌは、場合により置換されたＣ２−１０アルキル、場合により置換されたＣ２−１０アルケニル、場合により置換されたＣ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ２−４アルキル−Ｃ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキル、場合により置換されたＣ３−１２シクロアルキル、場合により置換されたＣ７−１２ポリシクロアルキル基、場合により置換されたＣ７−１２ポリシクロアルケニル基、場合により置換されたＣ５−１２スピロシクロアルキル基、および１または２個の窒素原子を含む、場合により置換されたヘテロアリールから選択されるリンカーを表わし；
ｎは、０または１であり；
ｍは、１または２であり；
Ｒ５は、水素、場合により置換されたモルホリニル、場合により置換されたピペリジニル、場合により置換されたピペラジニル、場合により置換されたピペラジニルカルボニル、場合により置換されたピロリジニル、場合により置換されたトロペニル、場合により置換されたジケトメチルピペラジニル、場合により置換されたスルホキソモルホリニル、場合により置換されたスルホニルモルホリニル、場合により置換されたチオモルホリニル、場合により置換されたアザシクロヘプチル、場合により置換されたグラナタン、場合により置換されたオキソグラナタンおよび−ＮＲ８Ｒ９から選択される基を表わし；
Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、水素または場合により置換されたＣ１−４アルキル基を表わし；
Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル、場合により置換された−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、場合により置換されたＣ３−１０シクロアルキル、場合により置換されたＣ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ１−４アルキル−Ｃ６−１４アリール、場合により置換されたピラニル、場合により置換されたピリジニル、場合により置換されたピリミジニル、場合により置換されたＣ１−４アルキルオキシカルボニル、場合により置換された、場合により置換されたＣ６−１４アリールカルボニル、場合により置換されたＣ１−４アルキルカルボニル、場合により置換されたＣ６−１４アリールメチルオキシカルボニル、場合により置換されたＣ６−１４アリールスルホニル、場合により置換されたＣ１−４アルキルスルホニル、場合により置換されたＣ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキルスルホニルを表わし、あるいはＲ８とＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により１〜２個の追加ヘテロ原子を含む３−〜７−員、架橋または非架橋、飽和または不飽和複素環式環を形成しており；
Ｘ１は、ＯまたはＳであり；
Ｘ２は、Ｏ、ＳまたはＨ２であり；
Ａｒは、場合により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、５−または６−員芳香族環またはヘテロ芳香族環を表わし；
Ａ１、Ａ２は、それぞれ独立してＮまたはＣＨを表わし；
式中：
Ｚ１がＣ＝Ｏであり、Ｚ２がＣＲｃＲｄまたはＮＲｅであり、かつＺ３がＣＲ１Ｒ２である場合：
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし、あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成しており；
Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし、あるいはＲｃとＲｄは、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成しており；
Ｒｅは、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし；あるいは
場合により、Ｒ１とＲ３、またはＲ２とＲ３、またはＲ１とＲｃ、またはＲ２とＲｄ、またはＲ１とＲｅのいずれかが一緒に、場合により１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ１−４アルキル橋を表わし；
あるいは、Ｚ２がＣ＝Ｏであり、Ｚ１がＣＲｆ２Ｒｇ２であり、かつＺ３がＣＲ１Ｒ２である場合：
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし、あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成しており；
Ｒｆ２、Ｒｇ２は、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし、あるいはＲｆ２とＲｇ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成しており；
場合により、Ｒ１とＲ３、またはＲ２とＲ３のいずれかが一緒に、場合により１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ１−４アルキル橋を表わし；
あるいは、Ｚ３がＣ＝Ｏであり、Ｚ２がＣＲｃ３Ｒｄ３またはＮＲｅ３であり、かつＺ１がＣＲｆ３Ｒｇ３である場合：
Ｒｃ３、Ｒｄ３は、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし、あるいはＲｃ３とＲｄ３は、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成しており；
Ｒｅ３は、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし；
Ｒｆ３、Ｒｇ３は、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし、あるいはＲｆ３とＲｇ３は、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成しており；
場合により、Ｒｃ３とＲｆ３、またはＲｄ３とＲｇ３、またはＲｅ３とＲｆ３のいずれかが一緒に、場合により１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ１−４アルキル橋を表わし；
あるいは、Ｚ１がＣＲｆＲｇであり、Ｚ２がＣＲｃＲｄまたはＮＲｅであり、かつＺ３がＣＲ１Ｒ２である場合：
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし、あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成しており；
Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし、あるいはＲｃとＲｄは、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成しており；
Ｒｅは、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし；
Ｒｆ、Ｒｇは、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし、あるいはＲｆとＲｇは、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成しており；
場合により、Ｒ１とＲ３、またはＲ２とＲ３、またはＲ１とＲｃ、またはＲ２とＲｄ、またはＲ１とＲｅ３のいずれかが一緒に、場合により１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ１−４アルキル橋を表わす。
【００１５】
用語アルキル基には、他の基の一部であるアルキル基を含めて、別途記載しない限り、１〜１２個の炭素原子をもつ分枝および非分枝アルキル基が含まれる。Ｃ１−１２アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびドデシル基が含まれる。別途記載しない限り、用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびドデシルには、すべての可能な異性形が含まれる。たとえば、用語プロピルには２つの異性体基ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルが含まれ、用語ブチルにはｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含まれ、用語ペンチルにはイソ−ペンチル、ネオペンチルなどが含まれる。
【００１６】
前記のアルキル基において、１個以上の水素原子が場合により他の置換基で交換されていてもよい。たとえば、アルキル基は下記の置換基で置換されていてもよい：＝Ｏ；ＯＨ；ＮＯ２；ＣＮ；−ＮＨ２；ハロゲン、たとえばフッ素または塩素；場合により置換されたＣ１−１０アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル；場合により置換された−ＯＣ１−３アルキル、たとえばＯＭｅ、ＯＥｔ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、たとえば−ＣＯＯＭｅもしくは−ＣＯＯＥｔ；または−ＣＯＮＨ２。”＝Ｏ”は二重結合により結合した酸素原子を表わす。アルキル基のすべての水素原子が場合により置換基で交換されていてもよい；たとえばトリフルオロメチル基は、すべての水素原子がフッ素原子で交換されたメチル基である。
【００１７】
用語アルキル橋には、別途記載しない限り、１〜５個の炭素原子をもつ分枝および非分枝アルキル架橋基、たとえばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびペンチレン橋が含まれる。別途記載しない限り、用語プロピレン、ブチレンおよびペンチレンには、すべての可能な異性形が含まれる。前記のアルキル橋において、場合により１または２個のＣ−原子が酸素、窒素または硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子で交換されていてもよい。
【００１８】
用語アルケニル基（他の基の一部であるものを含む）には、別途記載しない限り、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、２〜１０個の炭素原子をもつ分枝および非分枝アルキレン基が含まれる。Ｃ２−１０アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル基が含まれる。別途記載しない限り、前記の用語プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニルには、すべての可能な異性形も含まれる。たとえば用語ブテニルには、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニルおよび１−エチル−１−エテニルが含まれる。
【００１９】
前記のアルケニル基において、別途記載しない限り、１個以上の水素原子が場合により他の置換基で交換されていてもよい。たとえば、アルケニル基は下記の置換基で置換されていてもよい：＝Ｏ；ＯＨ；ＮＯ２；ＣＮ；−ＮＨ２；ハロゲン、たとえばフッ素または塩素；場合により置換されたＣ１−１０アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル；場合により置換された−ＯＣ１−３アルキル、たとえばＯＭｅ、ＯＥｔ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、たとえば−ＣＯＯＭｅもしくは−ＣＯＯＥｔ；または−ＣＯＮＨ２。”＝Ｏ”は二重結合により結合した酸素原子を表わす。アルケニル基のすべての水素原子が場合により交換されていてもよい；たとえばトリフルオロエチレン基は、すべての水素原子がフッ素原子で交換されたエチレン基である。
【００２０】
用語アルキニル基（他の基の一部であるものを含む）には、別途記載しない限り、少なくとも１つの三重結合を含む、２〜１０個の炭素原子をもつ分枝および非分枝アルキニル基が含まれる。Ｃ２−１０アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニルおよびデシニル基が含まれる。別途記載しない限り、用語プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニルおよびデシニルには、すべての可能な異性形も含まれる。たとえば用語ブチニルには、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニルおよび１−メチル−２−プロピニルが含まれる。
【００２１】
前記のアルキニル基において、別途記載しない限り、１個以上の水素原子が場合により他の置換基で交換されていてもよい。たとえば、アルキニル基は下記の置換基で置換されていてもよい：＝Ｏ；ＯＨ；ＮＯ２；ＣＮ；−ＮＨ２；ハロゲン、たとえばフッ素または塩素；場合により置換されたＣ１−１０アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル；場合により置換された−ＯＣ１−３アルキル、たとえばＯＭｅ、ＯＥｔ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、たとえば−ＣＯＯＭｅもしくは−ＣＯＯＥｔ；または−ＣＯＮＨ２。”＝Ｏ”は二重結合により結合した酸素原子を表わす。アルキニル基のすべての水素原子が場合により交換されていてもよい。
【００２２】
用語アリールには６〜１４個の炭素原子をもつ芳香族環系が含まれ、これらの芳香族環系は６〜１４個の環原子をもつ１以上の環を含み、その際、少なくとも１つの環が芳香族である。Ｃ６−１４アリール基の例には、フェニル（Ｃ６）、インデニル（Ｃ９）、ナフチル（Ｃ１０）、フルオレニル（Ｃ１３）、アントラシル（Ｃ１４）およびフェナントリル（Ｃ１４）が含まれる。前記のアリール基において、別途記載しない限り、１個以上の水素原子が場合により他の置換基で交換されていてもよい。たとえば、アリール基は下記の置換基で置換されていてもよい：ＯＨ；ＮＯ２；ＣＮ；ＮＨ２；ハロゲン、たとえばフッ素または塩素；場合により置換されたＣ１−１０アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピルもしくはＣＦ３；場合により置換された−ＯＣ１−３アルキル、たとえば−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯＣＨＦ２、もしくは−ＯＣＦ３；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、たとえば−ＣＯＯＭｅもしくは−ＣＯＯＥｔ；または−ＣＯＮＨ２。
【００２３】
１または２個の窒素原子を含むヘテロアリールという用語には、５〜１４個の環原子をもつヘテロ芳香族環系が含まれ、これらのヘテロ芳香族環系は５〜１４個の環原子をもつ１以上の環を含み、その際、少なくとも１つの環が芳香族であり、１または２個の環原子が窒素原子で交換されており、残りの環原子は炭素原子である。１つの環を含み、最高２個の炭素原子が１または２個の窒素原子で交換されたヘテロアリール基の例には、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニルおよびビリミジニル基が含まれる。前記のヘテロアリール環の例にはそれぞれ、場合により他の環、たとえばベンゼン環がアネレートしていてもよい。２つの環を含み、最高２個の炭素原子が１または２個の窒素原子で交換されたヘテロアリール基の例には、インドリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルが含まれる。前記のヘテロアリール基において、別途記載しない限り、１個以上の水素原子が場合により他の置換基で交換されていてもよい。たとえば、ヘテロアリール基は下記の置換基で置換されていてもよい：Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＯＨ；ＯＭｅ；Ｍｅ；Ｅｔ；ＣＮ；ＮＨ２；ＣＯＮＨ２；場合により置換されたフェニル；および場合により置換されたヘテロアリール、たとえば場合により置換されたピリジル。
【００２４】
それぞれ独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む、場合により置換されたヘテロアリール環という用語には、５〜１４個の環原子をもつヘテロ芳香族環系が含まれ、これらのヘテロ芳香族環系は５〜１４個の環原子をもつ１以上の環を含み、その際、少なくとも１つの環が芳香族であり、１、２または３個の環原子が窒素、酸素または硫黄原子で交換されており、残りの環原子は炭素原子である。１つの環を含み、最高３個の炭素原子が窒素、酸素または硫黄で交換されたヘテロアリール環の例には、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリル基が含まれる。前記のヘテロアリール環の例にはそれぞれ、場合により他の環、たとえばベンゼン環がアネレートしていてもよい。２つの環を含み、最高３個の炭素原子が窒素、酸素または硫黄原子で交換されたヘテロアリール基の例には、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルが含まれる。前記のヘテロアリール環において、別途記載しない限り、１個以上の水素原子が場合により他の置換基で交換されていてもよい。たとえば、ヘテロアリール基は下記の置換基で置換されていてもよい：Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＯＨ；ＯＭｅ；Ｍｅ；Ｅｔ；ＣＮ；ＮＨ２；ＣＯＮＨ２；場合により置換されたフェニル；および場合により置換されたヘテロアリール、たとえば場合により置換されたピリジル。
【００２５】
用語シクロアルキル基には、別途記載しない限り、３〜１２個の炭素原子をもつ１つの環を含むシクロアルキル基が含まれる。Ｃ３−１２シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルおよびドデシル基が含まれる。前記のシクロアルキル基において、別途記載しない限り、１個以上の水素原子が場合により他の置換基で交換されていてもよい。たとえば、シクロアルキル基は下記の置換基で置換されていてもよい：＝Ｏ；ＯＨ；ＮＯ２；ＣＮ；−ＮＨ２；ハロゲン、たとえばフッ素または塩素；場合により置換されたＣ１−１０アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル；場合により置換された−ＯＣ１−３アルキル、たとえばＯＭｅ、ＯＥｔ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、たとえば−ＣＯＯＭｅもしくは−ＣＯＯＥｔ；または−ＣＯＮＨ２。”＝Ｏ”は二重結合により結合した酸素原子を表わす。
【００２６】
用語シクロアルケニルには、別途記載しない限り、１つの環を含み、その環が少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、３〜１２個の炭素原子をもつシクロアルケニル基が含まれる。Ｃ３−１２シクロアルケニル基の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、シクロウンデセニルおよびシクロドデセニル基が含まれる。前記のシクロアルケニル基において、別途記載しない限り、１個以上の水素原子が場合により他の置換基で交換されていてもよい。たとえば、シクロアルケニル基は下記の置換基で置換されていてもよい：＝Ｏ；ＯＨ；ＮＯ２；ＣＮ；−ＮＨ２；ハロゲン、たとえばフッ素または塩素；場合により置換されたＣ１−１０アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル；場合により置換された−ＯＣ１−３アルキル、たとえばＯＭｅ、ＯＥｔ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、たとえば−ＣＯＯＭｅもしくは−ＣＯＯＥｔ；または−ＣＯＮＨ２。”＝Ｏ”は二重結合により結合した酸素原子を表わす。
【００２７】
用語ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルは、定義に際して別途記載しない限り、３−〜１２−員、たとえば５−、６−または７−員複素環を含み、これらは窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含むことができる。ヘテロシクロアルキルは、飽和複素環を表わし、ヘテロシクロアルケニル基は不飽和複素環を表わす。ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基の例には、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラノン、ガンマ−ブチロラクトン、アルファ−ピラン、ガンマ−ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ジヒドロチオフェン、チオラン、ジチオラン、ピロリン、ピロリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、テトラゾール、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、テトラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジアゼパン、オキサジン、テトラヒドロ−オキサジニル、イソチアゾールおよびピラゾリジンが含まれる。前記のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基において、別途記載しない限り、１個以上の水素原子が場合により他の置換基で交換されていてもよい。たとえば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は下記の置換基で置換されていてもよい：＝Ｏ；ＯＨ；ＣＮ；−ＮＨ２；ハロゲン、たとえばフッ素または塩素；場合により置換されたＣ１−４アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル；場合により置換された−ＯＣ１−３アルキル、たとえばＯＭｅ、ＯＥｔ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、たとえば−ＣＯＯＭｅもしくは−ＣＯＯＥｔ；または−ＣＯＮＨ２。”＝Ｏ”は二重結合により結合した酸素原子を表わす。
【００２８】
用語ポリシクロアルキルには、別途記載しない限り、３〜１２個の炭素原子を含み、２以上の環を含むシクロアルキル基が含まれる。ポリシクロアルキル基の例には、場合により置換された２、３、４または５環式シクロアルキル基、たとえばピナン、２，２，２−オクタン、２，２，１−ヘプタンまたはアダマンタンが含まれる。
【００２９】
用語ポリシクロアルケニルには、別途記載しない限り、７〜１２個の炭素原子を含み、２以上の環を含み、その際、少なくとも１つの環が炭素−炭素二重結合を含む、シクロアルケニル基が含まれる。ポリシクロアルケニル基の例は、場合により架橋および／または置換された２、３、４または５環式シクロアルケニル基、たとえば少なくとも１つの二重結合を含むビシクロアルケニルまたはトリシクロアルケニル基、たとえばノルボルネンである。
【００３０】
用語スピロシクロアルキルには、別途記載しない限り、５〜１２個の炭素原子を含み、２以上の環を含み、その際、２つの環がスピロ炭素中心で連結したスピロシクロアルキル基が含まれる。スピロシクロアルキル基の例には、スピロ［４．４］ノニルおよびスピロ［３．４］オクチルが含まれる。
【００３１】
場合により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、５−または６−員芳香族環またはヘテロ芳香族環という用語は、５または６個の原子を含み、それらのうち１個以上の環原子が場合により窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である、完全不飽和の芳香族単環式環である。場合により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、５−または６−員芳香族環またはヘテロ芳香族環の例には、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリル環が含まれる。
【００３２】
場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環という用語には、場合により置換されたＣ３−６シクロアルキルおよび場合により置換されたＣ３−６シクロアルケニル基、ならびにそれぞれ１または２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された３−〜６−員ヘテロシクロアルキルおよび場合により置換された３−〜６−員ヘテロシクロアルケニル基が含まれる。
【００３３】
用語ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が含まれる。
用語アルキルオキシ（−ＯＲ；ここでＲはアルキルである）、アルケニルオキシ（−ＯＲ；ここでＲはアルケニルである）、アルキニルオキシ（−ＯＲ；ここでＲはアルキニルである）、シクロアルキルオキシ（−ＯＲ；ここでＲはシクロアルキルである）、およびヘテロシクロアルコキシ（−ＯＲ；ここでＲはヘテロシクロアルキルである）は、−ＯＲを表わし、その際、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はそれぞれ前記に述べたものである。
【００３４】
用語アルキルチオ、アルキルスルホキソおよびアルキルスルホノは、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ基を表わし、ここでそれぞれｘ＝０、１または２であり、Ｒは前記に述べたアルキル基である。
【００３５】
用語−アルキル−アリールは、アリール置換基をもつアルキル基を表わす。用語−アルキル−シクロアルキルは、シクロアルキル置換基をもつアルキル基を表わす。用語−アリール−アルキルは、アルキル置換基をもつアリール基を表わす。用語アルコキシカルボニル（−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ）、アルキルカルボニル（−ＣＯＲ）、およびアリールカルボニル（−ＣＯＲ）は、アルコキシ、アルキルまたはアリール置換基をもつカルボニル基を表わす。
【００３６】
Ｒ５が置換されたモルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジニルカルボニル、ピロリジニル、トロペニル、ジケトメチルピペラジニル、スルホキソモルホリニル、スルホニルモルホリニル、チオモルホリニル、グラナタニル、オキソグラナタニルまたはアザシクロヘプチルを表わす場合、１以上の置換基が存在してもよく、それらはＲ８について前記に定めたとおりである。
【００３７】
Ｒ１〜Ｒ９の定義において述べたすべての基が、場合により分枝鎖であってもよく、および／または置換されていてもよい。
本発明の第２観点によれば、式（ＩＩ）の化合物：
【００３８】
【化２】
2009542613.tif 000004
【００３９】
またはその薬理学的に許容できる塩類が提供される：
式中：
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし、あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成しており；
Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし、あるいはＲｃとＲｄは、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成しており；
Ｒ３は、水素、場合により置換されたＣ１−１２アルキル基、場合により置換されたＣ２−１２アルケニル基、場合により置換されたＣ２−１２アルキニル基、場合により置換されたＣ６−１４アリール基、場合により置換されたＣ３−１２シクロアルキル基、場合により置換されたＣ３−１２シクロアルケニル基、場合により置換されたＣ７−１２ポリシクロアルキル基、場合により置換されたＣ７−１２ポリシクロアルケニル基、場合により置換されたＣ５−１２スピロシクロアルキル基、１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された３−〜１２−員ヘテロシクロアルキル基、または１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された４−〜１２−員ヘテロシクロアルケニル基を表わし；あるいは
場合により、Ｒ１とＲ３、またはＲ２とＲ３、またはＲ１とＲｃ、またはＲ２とＲｄのいずれかが一緒に、場合により１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ１−４アルキル橋を表わし；
Ｒ４は、それぞれ独立して−ＣＮ、ヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ハロゲン、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル基、場合により置換されたＣ２−６アルケニル基、場合により置換されたＣ２−６アルキニル基、場合により置換されたＣ１−５アルキルオキシ基、場合により置換されたＣ３−６シクロアルキルオキシ基、場合により置換されたＣ２−５アルケニルオキシ基、場合により置換されたＣ２−５アルキニルオキシ基、場合により置換されたＣ１−６アルキルチオ基、場合により置換されたＣ１−６アルキルスルホキソ基、または場合により置換されたＣ１−６アルキルスルホニル基、１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された３−〜１２−員ヘテロシクロアルキル基、または１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された３−〜１２−員ヘテロシクロアルコキシ基を表わし；
ＲＮは、水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ＝ＣＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ−１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルカルボニル、−ＣＨＯ、または−ＳＯ２Ｍｅを表わし；
ｐは、０、１または２であり；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｘ１）−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａ２Ｒｂ２、−（場合により置換されたＣ１−３アルキル）ｇ−ＮＲａ３Ｒｂ３、−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｒａ８、−Ｃ（＝Ｘ２）−ＯＲａ９、−ＯＲａ１０または−（場合により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、５−または６−員芳香族環またはヘテロ芳香族環）−Ｌｎ−Ｒ５ｍであり；
ｇは、０または１であり；
ｋは、０、１または２であり；
Ｒａは、Ｈまたは場合により置換されたＣ１−６アルキル基を表わし、かつＲｂは−Ｌｎ−Ｒ５ｍを表わし、あるいはＲａとＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により１〜２個の追加ヘテロ原子を含む３−〜７−員飽和または不飽和複素環式環を形成しており；
Ｒａ２は、Ｈまたは場合により置換されたＣ１−６アルキル基を表わし、かつＲｂ２は−Ｌｎ−Ｒ５ｍを表わし、あるいはＲａ２とＲｂ２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により１〜２個の追加ヘテロ原子を含む３−〜７−員飽和または不飽和複素環式環を形成しており；
Ｒａ３は、Ｈまたは場合により置換されたＣ１−６アルキル基を表わし、かつＲｂ３は、−Ｌｎ−Ｒ５ｍ、−ＳＯ２ＮＲａ４Ｒｂ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ５Ｒｂ５、−ＳＯ２Ｒａ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ７を表わし、あるいはＲａ３とＲｂ３は、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により１〜２個の追加ヘテロ原子を含む３−〜７−員飽和または不飽和複素環式環を形成しており；
Ｒａ４は、Ｈまたは場合により置換されたＣ１−６アルキル基を表わし、かつＲｂ４は−Ｌｎ−Ｒ５ｍを表わし、あるいはＲａ４とＲｂ４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により１〜２個の追加ヘテロ原子を含む３−〜７−員飽和または不飽和複素環式環を形成しており；
Ｒａ５は、Ｈまたは場合により置換されたＣ１−６アルキル基を表わし、かつＲｂ５は−Ｌｎ−Ｒ５ｍを表わし、あるいはＲａ５とＲｂ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により１〜２個の追加ヘテロ原子を含む３−〜７−員飽和または不飽和複素環式環を形成しており；
Ｒａ６は、−Ｌｎ−Ｒ５ｍを表わし；
Ｒａ７は、−Ｌｎ−Ｒ５ｍを表わし；
Ｒａ８は、−Ｌｎ−Ｒ５ｍを表わし；
Ｒａ９は、−Ｌｎ−Ｒ５ｍを表わし；
Ｒａ１０は、−Ｌｎ−Ｒ５ｍを表わし；
Ｌは、場合により置換されたＣ２−１０アルキル、場合により置換されたＣ２−１０アルケニル、場合により置換されたＣ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ２−４アルキル−Ｃ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキル、場合により置換されたＣ３−１２シクロアルキル、および１または２個の窒素原子を含む、場合により置換されたヘテロアリールから選択されるリンカーを表わし；
ｎは、０または１であり；
ｍは、１または２であり；
Ｒ５は、水素、場合により置換されたモルホリニル、場合により置換されたピペリジニル、場合により置換されたピペラジニル、場合により置換されたピペラジニルカルボニル、場合により置換されたピロリジニル、場合により置換されたトロペニル、場合により置換されたジケトメチルピペラジニル、場合により置換されたスルホキソモルホリニル、場合により置換されたスルホニルモルホリニル、場合により置換されたチオモルホリニル、場合により置換されたアザシクロヘプチル、場合により置換されたグラナタニル、場合により置換されたオキソグラナタニルおよび−ＮＲ８Ｒ９から選択される基を表わし；
Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、水素または場合により置換されたＣ１−４アルキル基を表わし；
Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル、場合により置換された−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、場合により置換されたＣ３−１０シクロアルキル、場合により置換されたＣ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ１−４アルキル−Ｃ６−１４アリール、場合により置換されたピラニル、場合により置換されたピリジニル、場合により置換されたピリミジニル、場合により置換されたＣ１−４アルキルオキシカルボニル、場合により置換された、場合により置換されたＣ６−１４アリールカルボニル、場合により置換されたＣ１−４アルキルカルボニル、場合により置換されたＣ６−１４アリールメチルオキシカルボニル、場合により置換されたＣ６−１４アリールスルホニル、場合により置換されたＣ１−４アルキルスルホニル、場合により置換されたＣ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキルスルホニルを表わし、あるいはＲ８とＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により１〜２個の追加ヘテロ原子を含む３−〜７−員、架橋または非架橋、飽和または不飽和複素環式環を形成しており；
Ｚ１は、Ｃ＝ＯまたはＣＲｆＲｇであり、ここでＲｆ、Ｒｇはそれぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし、あるいはＲｆとＲｇは、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成している。
【００４０】
本発明の第３観点によれば、式（ＩＩａ）の化合物：
【００４１】
【化３】
2009542613.tif 000005
【００４２】
またはその薬理学的に許容できる塩類が提供される：
［式中：
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし、あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成しており；
Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし、あるいはＲｃとＲｄは、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成しており；
Ｒ３は、水素、場合により置換されたＣ１−１２アルキル基、場合により置換されたＣ２−１２アルケニル基、場合により置換されたＣ２−１２アルキニル基、場合により置換されたＣ６−１４アリール基、場合により置換されたＣ３−１２シクロアルキル基、場合により置換されたＣ３−１２シクロアルケニル基、場合により置換されたＣ７−１２ポリシクロアルキル基、場合により置換されたＣ７−１２ポリシクロアルケニル基、場合により置換されたＣ５−１２スピロシクロアルキル基、１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された３−〜１２−員ヘテロシクロアルキル基、または１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された４−〜１２−員ヘテロシクロアルケニル基を表わし；あるいは
場合により、Ｒ１とＲ３、またはＲ２とＲ３、またはＲ１とＲｃ、またはＲ２とＲｄのいずれかが一緒に、場合により１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ１−４アルキル橋を表わし；
Ｒ４は、それぞれ独立して−ＣＮ、ヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ハロゲン、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル基、場合により置換されたＣ２−６アルケニル基、場合により置換されたＣ２−６アルキニル基、場合により置換されたＣ１−５アルキルオキシ基、場合により置換されたＣ３−６シクロアルキルオキシ基、場合により置換されたＣ２−５アルケニルオキシ基、場合により置換されたＣ２−５アルキニルオキシ基、場合により置換されたＣ１−６アルキルチオ基、場合により置換されたＣ１−６アルキルスルホキソ基、または場合により置換されたＣ１−６アルキルスルホニル基、１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された３−〜１２−員ヘテロシクロアルキル基、または１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された３−〜１２−員ヘテロシクロアルコキシ基を表わし；
ＲＮは、水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ＝ＣＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ−１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルカルボニル、−ＣＨＯ、または−ＳＯ２Ｍｅを表わし；
ｐは、０、１または２であり；
Ｌは、場合により置換されたＣ２−１０アルキル、場合により置換されたＣ２−１０アルケニル、場合により置換されたＣ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ２−４アルキル−Ｃ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキル、場合により置換されたＣ３−１２シクロアルキル、および１または２個の窒素原子を含む、場合により置換されたヘテロアリールから選択されるリンカーを表わし；
ｎは、０または１であり；
ｍは、１または２であり；
Ｒ５は、水素、場合により置換されたモルホリニル、場合により置換されたピペリジニル、場合により置換されたピペラジニル、場合により置換されたピペラジニルカルボニル、場合により置換されたピロリジニル、場合により置換されたトロペニル、場合により置換されたジケトメチルピペラジニル、場合により置換されたスルホキソモルホリニル、場合により置換されたスルホニルモルホリニル、場合により置換されたチオモルホリニル、場合により置換されたアザシクロヘプチル、場合により置換されたグラナタニル、場合により置換されたオキソグラナタニルおよび−ＮＲ８Ｒ９から選択される基を表わし；
Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、水素または場合により置換されたＣ１−４アルキル基を表わし；
Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル、場合により置換された−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、場合により置換されたＣ３−１０シクロアルキル、場合により置換されたＣ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ１−４アルキル−Ｃ６−１４アリール、場合により置換されたピラニル、場合により置換されたピリジニル、場合により置換されたピリミジニル、場合により置換されたＣ１−４アルキルオキシカルボニル、場合により置換された、場合により置換されたＣ６−１４アリールカルボニル、場合により置換されたＣ１−４アルキルカルボニル、場合により置換されたＣ６−１４アリールメチルオキシカルボニル、場合により置換されたＣ６−１４アリールスルホニル、場合により置換されたＣ１−４アルキルスルホニル、場合により置換されたＣ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキルスルホニルを表わし、あるいはＲ８とＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により１〜２個の追加ヘテロ原子を含む３−〜７−員、架橋または非架橋、飽和または不飽和複素環式環を形成しており；
Ｚ１は、Ｃ＝ＯまたはＣＲｆＲｇであり、ここでＲｆ、Ｒｇはそれぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし、あるいはＲｆとＲｇは、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成している。
【００４３】
本発明の第２観点の１態様において、Ｚ１はＣ＝ＯまたはＣＨ２である。
本発明の第４観点によれば、式（ＩＩＩ）の化合物：
【００４４】
【化４】
2009542613.tif 000006
【００４５】
またはその薬理学的に許容できる塩類が提供される：
式中：
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、水素、または場合により置換されたＣ１−６アルキル基を表わし、あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成しており；
Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし、あるいはＲｃとＲｄは、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成しており；
Ｒ３は、水素、場合により置換されたＣ１−１２アルキル基、場合により置換されたＣ２−１２アルケニル基、場合により置換されたＣ２−１２アルキニル基、場合により置換されたＣ６−１４アリール基、場合により置換されたＣ３−１２シクロアルキル基、場合により置換されたＣ３−１２シクロアルケニル基、場合により置換されたＣ７−１２ポリシクロアルキル基、場合により置換されたＣ７−１２ポリシクロアルケニル基、場合により置換されたＣ５−１２スピロシクロアルキル基、１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された３−〜１２−員ヘテロシクロアルキル基、または１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された４−〜１２−員ヘテロシクロアルケニル基を表わし；あるいは
場合により、Ｒ１とＲ３、またはＲ２とＲ３、またはＲ１とＲｃ、またはＲ２とＲｄのいずれかが一緒に、場合により１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ１−４アルキル橋を表わし；
Ｒ４は、それぞれ独立して−ＣＮ、ヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ハロゲン、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル基、場合により置換されたＣ２−６アルケニル基、場合により置換されたＣ２−６アルキニル基、場合により置換されたＣ１−５アルキルオキシ基、場合により置換されたＣ３−６シクロアルキルオキシ基、場合により置換されたＣ２−５アルケニルオキシ基、場合により置換されたＣ２−５アルキニルオキシ基、場合により置換されたＣ１−６アルキルチオ基、場合により置換されたＣ１−６アルキルスルホキソ基、または場合により置換されたＣ１−６アルキルスルホニル基、１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された３−〜１２−員ヘテロシクロアルキル基、または１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された３−〜１２−員ヘテロシクロアルコキシ基を表わし；
ｐは、０、１または２であり；
Ｌは、場合により置換されたＣ２−１０アルキル、場合により置換されたＣ２−１０アルケニル、場合により置換されたＣ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ２−４アルキル−Ｃ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキル、場合により置換されたＣ３−１２シクロアルキル、および１または２個の窒素原子を含む、場合により置換されたヘテロアリールから選択されるリンカーを表わし；
ｎは、０または１であり；
ｍは、１または２であり；
Ｒ５は、水素、場合により置換されたモルホリニル、場合により置換されたピペリジニル、場合により置換されたピペラジニル、場合により置換されたピペラジニルカルボニル、場合により置換されたピロリジニル、場合により置換されたトロペニル、場合により置換されたジケトメチルピペラジニル、場合により置換されたスルホキソモルホリニル、場合により置換されたスルホニルモルホリニル、場合により置換されたチオモルホリニル、場合により置換されたアザシクロヘプチル、場合により置換されたグラナタニル、場合により置換されたオキソグラナタニルおよび−ＮＲ８Ｒ９から選択される基を表わし；
Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、水素または場合により置換されたＣ１−４アルキル基を表わし；
Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル、場合により置換された−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、場合により置換されたＣ３−１０シクロアルキル、場合により置換されたＣ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ１−４アルキル−Ｃ６−１４アリール、場合により置換されたピラニル、場合により置換されたピリジニル、場合により置換されたピリミジニル、場合により置換されたＣ１−４アルキルオキシカルボニル、場合により置換された、場合により置換されたＣ６−１４アリールカルボニル、場合により置換されたＣ１−４アルキルカルボニル、場合により置換されたＣ６−１４アリールメチルオキシカルボニル、場合により置換されたＣ６−１４アリールスルホニル、場合により置換されたＣ１−４アルキルスルホニル、場合により置換されたＣ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキルスルホニルを表わし、あるいはＲ８とＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により１〜２個の追加ヘテロ原子を含む３−〜７−員、架橋または非架橋、飽和または不飽和複素環式環を形成している。
【００４６】
本発明の第５観点によれば、式（ＩＩＩａ）の化合物：
【００４７】
【化５】
2009542613.tif 000007
【００４８】
またはその薬理学的に許容できる塩類が提供される：
式中：
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、水素、または場合により置換されたＣ１−６アルキル基を表わし、あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成しており；
Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、または場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル基を表わし、あるいはＲｃとＲｄは、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により１〜２個のヘテロ原子を含む３−〜６−員飽和または不飽和環を形成しており；
Ｒ３は、水素、場合により置換されたＣ１−１２アルキル基、場合により置換されたＣ２−１２アルケニル基、場合により置換されたＣ２−１２アルキニル基、場合により置換されたＣ６−１４アリール基、場合により置換されたＣ３−１２シクロアルキル基、場合により置換されたＣ３−１２シクロアルケニル基、場合により置換されたＣ７−１２ポリシクロアルキル基、場合により置換されたＣ７−１２ポリシクロアルケニル基、場合により置換されたＣ５−１２スピロシクロアルキル基、１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された３−〜１２−員ヘテロシクロアルキル基、または１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された４−〜１２−員ヘテロシクロアルケニル基を表わし；あるいは
場合により、Ｒ１とＲ３、またはＲ２とＲ３、またはＲ１とＲｃ、またはＲ２とＲｄのいずれかが一緒に、場合により１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ１−４アルキル橋を表わし；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃは、それぞれ独立して−ＣＮ、ヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ハロゲン、場合により置換されたＣ１−６アルキル基、場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル基、場合により置換されたＣ２−６アルケニル基、場合により置換されたＣ２−６アルキニル基、場合により置換されたＣ１−５アルキルオキシ基、場合により置換されたＣ３−６シクロアルキルオキシ基、場合により置換されたＣ２−５アルケニルオキシ基、場合により置換されたＣ２−５アルキニルオキシ基、場合により置換されたＣ１−６アルキルチオ基、場合により置換されたＣ１−６アルキルスルホキソ基、または場合により置換されたＣ１−６アルキルスルホニル基、１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された３−〜１２−員ヘテロシクロアルキル基、または１もしくは２個のヘテロ原子を含む、場合により置換された３−〜１２−員ヘテロシクロアルコキシ基を表わし；
ｐは、水素ではないＲ４ａ、４ｂ、４ｃ基の数であり、０、１または２から選択され；
Ｌは、場合により置換されたＣ２−１０アルキル、場合により置換されたＣ２−１０アルケニル、場合により置換されたＣ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ２−４アルキル−Ｃ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキル、場合により置換されたＣ３−１２シクロアルキル、および１または２個の窒素原子を含む、場合により置換されたヘテロアリールから選択されるリンカーを表わし；
ｎは、０または１であり；
ｍは、１または２であり；
Ｒ５は、水素、場合により置換されたモルホリニル、場合により置換されたピペリジニル、場合により置換されたピペラジニル、場合により置換されたピペラジニルカルボニル、場合により置換されたピロリジニル、場合により置換されたトロペニル、場合により置換されたジケトメチルピペラジニル、場合により置換されたスルホキソモルホリニル、場合により置換されたスルホニルモルホリニル、場合により置換されたチオモルホリニル、場合により置換されたアザシクロヘプチル、場合により置換されたグラナタニル、場合により置換されたオキソグラナタニルおよび−ＮＲ８Ｒ９から選択される基を表わし；
Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、水素または場合により置換されたＣ１−４アルキル基を表わし；
Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ１−６アルキル、場合により置換された−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、場合により置換されたＣ３−１０シクロアルキル、場合により置換されたＣ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ１−４アルキル−Ｃ６−１４アリール、場合により置換されたピラニル、場合により置換されたピリジニル、場合により置換されたピリミジニル、場合により置換されたＣ１−４アルキルオキシカルボニル、場合により置換された、場合により置換されたＣ６−１４アリールカルボニル、場合により置換されたＣ１−４アルキルカルボニル、場合により置換されたＣ６−１４アリールメチルオキシカルボニル、場合により置換されたＣ６−１４アリールスルホニル、場合により置換されたＣ１−４アルキルスルホニル、場合により置換されたＣ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキルスルホニルを表わし、あるいはＲ８とＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により１〜２個の追加ヘテロ原子を含む３−〜７−員、架橋または非架橋、飽和または不飽和複素環式環を形成している。
【００４９】
１態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、基Ｒ１とＲ２は同一でも異なってもよく、水素、または場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基を表わす。
【００５０】
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、基Ｒ１とＲ２は同一でも異なってもよく、水素、またはメチルもしくはエチル基を表わす。
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、基Ｒ１とＲ２は異なり、Ｒ１またはＲ２のうち一方は水素を表わし、他方はメチルまたはエチル基を表わす。
【００５１】
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、基Ｒ１とＲ２は一緒に、場合により酸素または窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む２−〜５−員アルキル橋を表わし、場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている。
【００５２】
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、基Ｒ１とＲ２は一緒に、エチレンまたはプロピレン橋を表わす。
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、基ＲｃとＲｄは同一でも異なってもよく、水素、または場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基を表わす。
【００５３】
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、基ＲｃとＲｄは同一でも異なってもよく、水素、またはメチルもしくはエチル基を表わす。
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、基ＲｃとＲｄは異なり、ＲｃまたはＲｄのうち一方は水素を表わし、他方はメチルまたはエチル基を表わす。
【００５４】
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、基ＲｃとＲｄは一緒に、場合により酸素または窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む２−〜５−員アルキル橋を表わし、場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている。
【００５５】
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、基ＲｃとＲｄは一緒に、エチレン、プロピレンまたはブチレン橋を表わす。
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、Ｒ１、Ｒ２、ＲｃまたはＲｄのうち少なくとも１つは水素である。
【００５６】
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、Ｒ１、Ｒ２、ＲｃまたはＲｄのうち少なくとも２つは水素である。
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、Ｒ１およびＲ２は水素である。
【００５７】
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、Ｒ１およびＲ２は水素であり、ＲｃまたはＲｄのうち１つは水素である。
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、Ｒ１およびＲ２は水素であり、ＲｃまたはＲｄのうち一方は水素であり、他方はメチルである。
【００５８】
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、Ｒ１およびＲ２は水素であり、ＲｃおよびＲｄはメチルである。
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、Ｒ１およびＲ２は水素であり、ＲｃとＲｄは一緒にエチレン橋を表わす。
【００５９】
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、Ｒ３は下記のものを表わす：水素；Ｃ１−Ｃ１２アルキル、たとえばエチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、たとえばＣ５−Ｃ７アルケニル：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、たとえばＣ５−Ｃ７アルキニル：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；Ｃ６−Ｃ１４アリール、たとえばフェニル：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、たとえばシクロペンチルまたはシクロヘキシル：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、たとえばＣ５−Ｃ７シクロアルケニル：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；Ｃ７−Ｃ１２ポリシクロアルキル：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；Ｃ７−Ｃ１２ポリシクロアルケニル：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；Ｃ５−Ｃ１２スピロシクロアルキル：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；窒素、酸素または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含むＣ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、たとえばピラニルまたはピペリニル、ピロリジニル、ピラジニルまたはモルホリニル：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；ならびに窒素、酸素または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含むＣ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている。
【００６０】
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、Ｒ３はイソプロピル、イソブチル、イソペンチル、シクロペンチル、フェニルまたはシクロヘキシルを表わす。
【００６１】
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、Ｒ３はシクロペンチルまたはシクロヘキシルを表わす。
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、Ｒ１とＲ３、またはＲ２とＲ３は一緒に、場合により酸素または窒素から選択される１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ４アルキル橋を表わす。
【００６２】
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、ｐが１または２である場合、Ｒ４は下記のものから選択される基を表わす：−ＣＮ；ヒドロキシル；−ＮＲ６Ｒ７；ハロゲン、たとえば塩素またはフッ素；Ｃ１−Ｃ６アルキル、たとえばメチル、エチルまたはプロピル：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；Ｃ２−Ｃ６アルケニル、たとえばエテニルまたはプロペニル：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；Ｃ２−Ｃ６アルキニル、たとえばエチニル、プロピニルまたはブチニル：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；Ｃ１−Ｃ５アルキルオキシ、たとえばメトキシ、エトキシまたはプロパルギルオキシ：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；Ｃ２−Ｃ５アルケニルオキシ：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；Ｃ２−Ｃ５アルキニルオキシ：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホキソ：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；ならびにＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている。
【００６３】
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、ｐが１である場合、Ｒ４はメトキシ、メチル、エトキシ、塩素またはフッ素を表わす。
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、ｐが２である場合、各Ｒ４は同一でも異なってもよく、メトキシ、メチル、エトキシ、エチル、プロパルギルオキシ、塩素またはフッ素から選択される。
【００６４】
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、ｐが２であり、かつ各Ｒ４が隣接している場合、両方のＲ４はそれらが結合している芳香族環と一緒に場合により１〜２個のヘテロ原子を含む４−〜７−員不飽和環を形成している。
【００６５】
他の態様において、第５観点の化合物に関して、ｐが１である場合、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは水素であり、Ｒ４ａはメトキシ、メチル、エトキシ、塩素またはフッ素を表わす。
他の態様において、第５観点の化合物に関して、ｐが２である場合、Ｒ４ｂは水素であり、Ｒ４ａとＲ４ｃは同一でも異なってもよく、メトキシ、メチル、エトキシ、塩素またはフッ素から選択される。
【００６６】
他の態様において、第５観点の化合物に関して、ｐが２である場合、Ｒ４ｃは水素であり、Ｒ４ａとＲ４ｂは一緒にＯＣＨ２Ｏ橋を形成している。
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、Ｌは下記のものから選択されるリンカーを表わす：Ｃ２−Ｃ１０アルキル、たとえばエチル、プロピル、ブチルまたはペンチル：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；Ｃ６−Ｃ１４アリール、たとえばフェニル：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；−Ｃ２−Ｃ４アルキル−Ｃ６−Ｃ１４アリール：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；−Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、たとえばシクロヘキシル：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；ならびに１または２個の窒素原子を含むヘテロアリール：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている。
【００６７】
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、ｎが１である場合、Ｌは場合により置換されたＣ２−１０アルキルまたは場合により置換されたＣ３−１２シクロアルキルリンカーを表わす。
【００６８】
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、ｎが１である場合、Ｌはシクロヘキシル、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−を表わす。
【００６９】
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、ｎは０である。
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、ｍは１である。
【００７０】
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、Ｒ５は下記のものから選択される基を表わす：水素、場合により置換されたモルホリニル、場合により置換されたピペリジニル、場合により置換されたピペラジニル、場合により置換されたピペラジニルカルボニル、場合により置換されたピロリジニル、場合により置換されたトロペニル、場合により置換されたジケトメチルピペラジニル、場合により置換されたスルホキソモルホリニル、スルホニルモルホリニル、場合により置換されたチオモルホリニル、場合により置換されたグラナタニル、場合により置換されたオキソグラナタニル−ＮＲ８Ｒ９および場合により置換されたアザシクロヘプチル；その際、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジニルカルボニル、ピロリジニル、トロペニル、ジケトメチルピペラジニル、スルホキソモルホリニル、スルホニルモルホリニル、チオモルホリニル、−ＮＲ８Ｒ９およびアザシクロヘプチルはそれぞれ、場合により、Ｒ８について前記に定めた１以上の基で置換されている。
【００７１】
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、Ｒ５は水素、−ＮＲ８Ｒ９、またはピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、スルホキソモルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、トロペニル、グラナタニル、オキソグラナタニルまたはアザシクロヘプチルを表わし、これらはそれぞれ、場合により、Ｒ８について前記に定めた１以上の基で置換されている。
【００７２】
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、Ｒ５はピペリジニルを表わし、これは場合により、Ｒ８について前記に定めた１以上の基で置換されている。
【００７３】
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、Ｒ５はピロリジニルを表わし、これは場合により、Ｒ８について前記に定めた１以上の基で置換されている。
【００７４】
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、Ｒ５はグラナタニルを表わし、これは場合により、Ｒ８について前記に定めた１以上の基で置換されている。
【００７５】
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、基Ｒ６とＲ７は同一でも異なってもよく、水素またはＣ１−Ｃ４アルキル、たとえばメチルまたはエチルを表わす。
【００７６】
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、基Ｒ８とＲ９は同一でも異なってもよく、下記のものを表わす：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル、たとえばメチル、エチルまたはプロピル：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、たとえば−ＣＨ２−シクロプロピル：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；Ｃ６−Ｃ１４アリール、たとえばフェニル：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ６−Ｃ１４アリール、たとえばベンジル：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；ピラニル：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；ピリジニル：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；ピリミジニル：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；ピラニル：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシカルボニル：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；Ｃ６−Ｃ１４アリールカルボニル：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；Ｃ６−Ｃ１４アリールメチルオキシカルボニル：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；Ｃ６−Ｃ１４アリールスルホニル：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている；ならびにＣ６−Ｃ１４アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル：これらは場合によりＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１以上の置換基で置換されている。
【００７７】
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、Ｒ８はメチル、エチルまたはプロピルを表わす。
他の態様において、第１、第２、第３、第４、第５観点の化合物に関して、Ｒ９はメチル、エチルまたはプロピルを表わす。
【００７８】
他の態様において、式（Ｉ）の化合物に関して、ＲＮはＣ１−３アルキルを表わす。
他の態様において、式（Ｉ）の化合物に関して、ＲＮはメチルまたはエチルを表わす。
他の態様において、式（Ｉ）の化合物に関して、Ｚ１はＣ＝ＯまたはＣＲｆＲｇを表わす。
【００７９】
他の態様において、式（Ｉ）の化合物に関して、Ｚ１はＣ＝ＯまたはＣＲｆＲｇを表わし、Ｚ２はＣＲｃＲｄを表わす。
他の態様において、式（Ｉ）の化合物に関して、Ｚ１はＣ＝ＯまたはＣＨ２を表わす。
【００８０】
他の態様において、式（Ｉ）の化合物に関して、Ｑは−ＣＨ２−ＮＲａ３Ｒｂ３または−Ｃ（＝Ｘ１）−ＮＲａＲｂを表わし、ここでＸ１はＯである。
他の態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物に関して、ｎは１であり、Ｌは場合により置換されたＣ２−１０アルキルリンカーである。
【００８１】
他の態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物に関して、ｎは０である。
本発明の他の態様においては、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）の一組の化合物またはその薬理学的に許容できる塩類が提供される：式中：Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ６およびＲ７は前記に定めたものであり；Ｌは、場合により置換されたＣ２−１０アルキル、場合により置換されたＣ２−１０アルケニル、場合により置換されたＣ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ２−４アルキル−Ｃ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキル、場合により置換されたＣ３−１２シクロアルキル、および１または２個の環窒素原子を含む、場合により置換されたヘテロアリールから選択されるリンカーを表わし；ｎは１を表わし；ｍは１または２を表わし；Ｒ５は、水素、またはＬに炭素原子を介して結合した、場合により置換されたモルホリニル、場合により置換されたピペリジニル、場合により置換されたピペラジニル、場合により置換されたピロリジニル、場合により置換されたトロペニル、場合により置換されたジケトメチルピペラジニル、場合により置換されたスルホキソモルホリニル、場合により置換されたスルホニルモルホリニル、場合により置換されたチオモルホリニル、−ＮＲ８Ｒ９および場合により置換されたアザシクロヘプチルから選択される基を表わし；Ｒ８、Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ６−１４アリール、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ６−１４アリールメチルオキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはＣ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキルスルホニルを表わす。
【００８２】
本発明のさらに他の態様においては、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）の他の一組の化合物またはその薬理学的に許容できる塩類が提供される：式中：Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ６およびＲ７は前記に定めたものであり；Ｌは、場合により置換されたＣ２−１０アルキル、場合により置換されたＣ２−１０アルケニル、場合により置換されたＣ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ２−４アルキル−Ｃ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキル、場合により置換されたＣ３−１２シクロアルキル、および１または２個の環窒素原子を含む、場合により置換されたヘテロアリールから選択されるリンカーを表わし；ｎは０または１を表わし；ｍは１または２を表わし；Ｒ５は、水素、またはＬに炭素原子を介して結合した、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペラジニルカルボニル、トロペニル、モルホリニル、グラナタニル、オキソグラナタニルおよびアザシクロヘプチルから選択される基を表わし、これらはそれぞれ場合によりＲ８について定めた１個以上の基で置換されており；Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ６−１４アリール、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ６−１４アリールメチルオキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはＣ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキルスルホニルを表わす。
【００８３】
本発明の他の態様においては、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）の他の一組の化合物またはその薬理学的に許容できる塩類が提供される：式中：Ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ３〜Ｒ９、ＲｃおよびＲｄは前記に定めたものであり；Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒを表わし、あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に３−〜５−員シクロアルキル環を形成している。
【００８４】
本発明の他の態様においては、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）の他の一組の化合物またはその薬理学的に許容できる塩類が提供される：式中：Ｌ、ｍ、ｎ、ｐおよびＲ１〜Ｒ９は前記に定めたものであり；Ｒｃ、Ｒｄはそれぞれ独立して、水素、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒを表わし、あるいはＲｃとＲｄは、それらが結合している炭素原子と一緒に３−〜５−員シクロアルキル環を形成している。
【００８５】
本発明の他の態様においては、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）の他の一組の化合物またはその薬理学的に許容できる塩類が提供される：式中：Ｌ、ｍ、ｎ、ｐおよびＲ３〜Ｒ９は前記に定めたものであり；Ｒ１、Ｒ２、ＲｃまたはＲｄのうち少なくとも２つは水素である。
【００８６】
本発明の他の態様においては、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）の他の一組の化合物またはその薬理学的に許容できる塩類が提供される：式中：Ｌ、ｍ、ｎ、ｐおよびＲ３〜Ｒ９は前記に定めたものであり；Ｒ１およびＲ２は水素であり、ＲｃまたはＲｄのうちの１つは水素である。
【００８７】
本発明のさらに他の態様においては、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）の他の一組の化合物またはその薬理学的に許容できる塩類が提供される：式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍ、ｎおよびＲ５〜Ｒ８は前記に定めたものであり；Ｒ３は、場合により置換されたＣ１−１０アルキル、場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されたＣ３−６ヘテロシクロアルキルまたは場合により置換されたＣ６−１４アリール基を表わし、あるいはＲ１とＲ３、またはＲ２とＲ３は一緒に、場合により１または２個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ４アルキル橋を表わし；ｐは０または１であり；Ｒ４は、ＯＭｅ、ＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ＯＥｔ、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、Ｆ、ＣＬ、Ｂｒ、Ｏ−プロパルギル、Ｏ−ブチニル、ＣＮ、ＳＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨ２、エチニル、プルピニル、ブチニルまたはアリルを表わし；Ｌは、場合により置換されたフェニル、フェニルメチル、シクロヘキシルおよび分枝Ｃ１−６アルキルから選択されるリンカーを表わす。
【００８８】
本発明の他の態様においては、式（ＩＩＩ）の他の一組の化合物またはその薬理学的に許容できる塩類が提供される：式中：Ｒ３は、場合により置換されたＣ１−１０アルキル、場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されたＣ３−６ヘテロシクロアルキルまたは場合により置換されたＣ６−１４アリール基を表わし；ｐは０または１であり；Ｒ４は、ＯＭｅ、ＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ＯＥｔ、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、Ｆ、ＣＬ、Ｂｒ、Ｏ−プロパルギル、Ｏ−ブチニル、ＣＮ、ＳＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨ２、エチニル、プルピニル、ブチニルまたはアリルを表わし；Ｌは、場合により置換されたＣ２−１０アルキル、場合により置換されたＣ２−１０アルケニル、場合により置換されたＣ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ２−４アルキル−Ｃ６−１４アリール、場合により置換された−Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキル、場合により置換されたＣ３−１２シクロアルキル、および１または２個の環窒素原子を含む、場合により置換されたヘテロアリールから選択されるリンカーを表わし；ｎは０または１を表わし；ｍは１または２を表わし；Ｒ５は、水素、またはＬに炭素原子を介して結合した、−ＮＲ８Ｒ９、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペラジニルカルボニル、トロペニル、モルホリニル、グラナタニル、オキソグラナタニルおよびアザシクロヘプチルから選択される基を表わし、これらはそれぞれ場合によりＲ８について定めた１個以上の基で置換されており；Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ６−１４アリール、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ６−１４アリールメチルオキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはＣ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキルスルホニルを表わし；Ｒ１、Ｒ２は水素であり；Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔから選択され、あるいはＲｃとＲｄは一緒にエチレン橋を表わす。
【００８９】
本発明の他の態様においては、式（ＩＩＩ）の他の一組の化合物またはその薬理学的に許容できる塩類が提供される：式中：Ｒ３は、場合により置換されたＣ１−１０アルキル、場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されたＣ３−６ヘテロシクロアルキルを表わし；ｐは０、１または２であり；Ｒ４は、それぞれ独立してフルオロまたはＯＭｅを表わし；Ｌは、場合により置換されたＣ２−１０アルキルから選択されるリンカーを表わし；ｎは０または１を表わし；ｍは１または２を表わし；Ｒ５は、−ＮＲ８Ｒ９およびピペリジニルから選択される基を表わし、これらはそれぞれ場合によりＲ８について定めた１個以上の基で置換されており；Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルを表わし；Ｒ１、Ｒ２は水素であり；Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔから選択され、あるいはＲｃとＲｄは一緒にエチレン橋を表わす。
【００９０】
本発明の他の態様においては、式（ＩＩＩ）の他の一組の化合物またはその薬理学的に許容できる塩類が提供される：式中：Ｒ３は、場合により置換されたＣ１−１０アルキル、場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されたＣ３−６ヘテロシクロアルキルを表わし；ｐは０、１または２であり；Ｒ４は、それぞれ独立してフルオロまたはＯＭｅを表わし；Ｌは、場合により置換されたＣ２−１０アルキルから選択されるリンカーを表わし；ｎは０または１を表わし；ｍは１または２を表わし；Ｒ５は、−ＮＲ８Ｒ９およびピロリジニルから選択される基を表わし、これらはそれぞれ場合によりＲ８について定めた１個以上の基で置換されており；Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルを表わし；Ｒ１、Ｒ２は水素であり；Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔから選択され、あるいはＲｃとＲｄは一緒にエチレン橋を表わす。
【００９１】
本発明の他の態様においては、式（ＩＩＩ）の他の一組の化合物またはその薬理学的に許容できる塩類が提供される：式中：Ｒ３は、場合により置換されたＣ１−１０アルキル、場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されたＣ３−６ヘテロシクロアルキルを表わし；ｐは０、１または２であり；Ｒ４は、それぞれ独立してフルオロまたはＯＭｅを表わし；Ｌは、場合により置換されたＣ２−１０アルキルから選択されるリンカーを表わし；ｎは０または１を表わし；ｍは１または２を表わし；Ｒ５は、−ＮＲ８Ｒ９およびグラナタニルから選択される基を表わし、これらはそれぞれ場合によりＲ８について定めた１個以上の基で置換されており；Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルを表わし；Ｒ１、Ｒ２は水素であり；Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔから選択され、あるいはＲｃとＲｄは一緒にエチレン橋を表わす。
【００９２】
本発明の他の態様においては、式（ＩＩＩａ）の他の一組の化合物またはその薬理学的に許容できる塩類が提供される：式中：Ｒ３は、場合により置換されたＣ１−１０アルキル、場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されたＣ３−６ヘテロシクロアルキルを表わし；Ｌは、場合により置換されたＣ２−１０アルキルから選択されるリンカーを表わし；ｎは０または１を表わし；ｍは１または２を表わし；Ｒ５は、−ＮＲ８Ｒ９およびピペリジニルから選択される基を表わし、これらはそれぞれ場合によりＲ８について定めた１個以上の基で置換されており；Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルを表わし；Ｒ１、Ｒ２は水素であり；Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔから選択され、あるいはＲｃとＲｄは一緒にエチレン橋を表わし；ｐは０、１または２であり；ｐが１である場合、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは水素であり、Ｒ４ａはメトキシ、メチル、エトキシ、塩素またはフッ素を表わし；ｐが２である場合、Ｒ４ｂは水素であり、Ｒ４ａとＲ４ｃは同一でも異なってもよく、メトキシ、メチル、エトキシ、塩素またはフッ素から選択され、あるいはＲ４ｃは水素であり、Ｒ４ａとＲ４ｂは一緒にＯＣＨ２Ｏ橋を形成している。
【００９３】
本発明の他の態様においては、式（ＩＩＩａ）の他の一組の化合物またはその薬理学的に許容できる塩類が提供される：式中：Ｒ３は、場合により置換されたＣ１−１０アルキル、場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されたＣ３−６ヘテロシクロアルキルを表わし；Ｌは、場合により置換されたＣ２−１０アルキルから選択されるリンカーを表わし；ｎは０または１を表わし；ｍは１または２を表わし；Ｒ５は、−ＮＲ８Ｒ９およびピロリジニルから選択される基を表わし、これらはそれぞれ場合によりＲ８について定めた１個以上の基で置換されており；Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルを表わし；Ｒ１、Ｒ２は水素であり；Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔから選択され、あるいはＲｃとＲｄは一緒にエチレン橋を表わし；ｐは０、１または２であり；ｐが１である場合、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは水素であり、Ｒ４ａはメトキシ、メチル、エトキシ、塩素またはフッ素を表わし；ｐが２である場合、Ｒ４ｂは水素であり、Ｒ４ａとＲ４ｃは同一でも異なってもよく、メトキシ、メチル、エトキシ、塩素またはフッ素から選択され、あるいはＲ４ｃは水素であり、Ｒ４ａとＲ４ｂは一緒にＯＣＨ２Ｏ橋を形成している。
【００９４】
本発明の他の態様においては、式（ＩＩＩａ）の他の一組の化合物またはその薬理学的に許容できる塩類が提供される：式中：Ｒ３は、場合により置換されたＣ１−１０アルキル、場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されたＣ３−６ヘテロシクロアルキルを表わし；Ｌは、場合により置換されたＣ２−１０アルキルから選択されるリンカーを表わし；ｎは０または１を表わし；ｍは１または２を表わし；Ｒ５は、−ＮＲ８Ｒ９およびグラナタニルから選択される基を表わし、これらはそれぞれ場合によりＲ８について定めた１個以上の基で置換されており；Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルを表わし；Ｒ１、Ｒ２は水素であり；Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔから選択され、あるいはＲｃとＲｄは一緒にエチレン橋を表わし；ｐは０、１または２であり；ｐが１である場合、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは水素であり、Ｒ４ａはメトキシ、メチル、エトキシ、塩素またはフッ素を表わし；ｐが２である場合、Ｒ４ｂは水素であり、Ｒ４ａとＲ４ｃは同一でも異なってもよく、メトキシ、メチル、エトキシ、塩素またはフッ素から選択され、あるいはＲ４ｃは水素であり、Ｒ４ａとＲ４ｂは一緒にＯＣＨ２Ｏ橋を形成している。
【００９５】
本発明の他の観点においては、実施例のいずれかから選択される化合物またはその薬理学的に許容できる塩類が提供される。
本発明の他の観点においては、実施例4、7、26、27、47、51、53、56、77、97、99、101、104、106、108、110、113、114、135、176、182、184、191、197、202、219、234、238、239、242、269、278、279、281、282、285、289、290、293、294、295、301、302、309、310、311、330、331、390、405、411、413、416、419、429、451、1、2、3、6、8、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、25、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、41、43、44、45、46、48、49、50、52、54、55、57、58、59、60、61、62、63、64、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、78、79、80、81、82、83、84、85、86、88、90、91、92、93、94、95、96、98、109、181、185、188、189、193、194、199、200、201、203、205、206、207、208、209、210、212、213、217、235、236、237、240、241、243、244、245、246、280、283、288、291、292、298、299、300、303、304、 305、306、307、308、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、325、326、327、328、329、333、334、335、336、337、338、340、341、342、343、344、345、346、347、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、382、383、384、385、386、387、388、389、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、406、407、408、409、412、414、415、417、418、420、421、422、423、424、425、426、427、428、430、431、432、433、434、435、436、437、438、440、441、442、443、444、445、446および453のいずれかから選択される化合物またはその薬理学的に許容できる塩類が提供される。
【００９６】
本発明の他の観点においては、実施例1、2、3、6、8、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、25、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、41、43、44、45、46、48、49、50、52、54、55、57、58、59、60、61、62、63、64、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、78、79、80、81、82、83、84、85、86、88、90、91、92、93、94、95、96、98、109、181、185、188、189、193、194、199、200、201、203、205、206、207、208、209、210、212、213、217、235、236、237、240、241、243、244、245、246、280、283、288、291、292、298、299、300、303、304、 305、306、307、308、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、325、326、327、328、329、333、334、335、336、337、338、340、341、342、343、344、345、346、347、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、382、383、384、385、386、387、388、389、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、406、407、408、409、412、414、415、417、418、420、421、422、423、424、425、426、427、428、430、431、432、433、434、435、436、437、438、440、441、442、443、444、445、446および453のいずれかから選択される化合物またはその薬理学的に許容できる塩類が提供される。
【００９７】
本発明の第１、第２、第３、第４、第５観点による化合物は、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の形、ジアステレオマーまたはラセミ体の混合物の形、互変異性体の形、ならびに溶媒和物として、および／または遊離塩基の形、または薬理学的に許容できる酸との対応する酸付加塩、たとえばハロゲン化水素酸、たとえば塩酸もしくは臭化水素酸、または有機酸、たとえばシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸との酸付加塩、または金属塩、たとえばマグネシウム塩、カルシウム塩、ナトリウム塩もしくはカリウム塩の形で存在することができる。
【００９８】
前記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物は、その医薬的に許容できる塩、好ましくは酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩もしくはp-トルエンスルホン酸塩、またはアルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩もしくはカリウム塩に変換できる。
【００９９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の特定の化合物は、立体異性体の形で存在する可能性がある。本発明が式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物のすべての幾何異性体および光学異性体（アトロプ異性体を含む）、ならびにラセミ体を含めたその混合物の使用を含むことは理解されるであろう。互変異性体およびその混合物の使用も本発明の１観点を形成する。
【０１００】
本発明はまた、一般式（ＩＩＩ）の化合物：
【０１０１】
【化６】
2009542613.tif 000008
【０１０２】
（式中：Ｒ１〜Ｒ５、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍ、ｎおよびＬは前記に定めたものである）を製造するための、下記を含む方法に関する：
ａ）一般式（ＩＶ）の化合物：
【０１０３】
【化７】
2009542613.tif 000009
【０１０４】
（式中：Ｒ１〜Ｒ３は前記に定めたものであり、Ａは脱離基である）を、場合により置換された一般式（Ｖ）の化合物：
【０１０５】
【化８】
2009542613.tif 000010
【０１０６】
（式中：Ｒ４は前記に定めたものであり；Ｒ１０はＯＨ、ＮＨ−Ｌｍ−Ｒ５ｎ、ＯＭｅ、ＯＥｔを表わす）と反応させ、
Ｒ１０がＯＨ、ＯＭｅまたはＯＥｔを表わす場合は、場合により予めエステル基−ＣＯＲ１０を加水分解した後、一般式（ＶＩ）のアミン：
ＮＨ２−Ｌｍ−Ｒ５ｎ
（ＶＩ）
（式中：Ｒ５は前記に定めたものである）と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得る；
あるいは
ｂ）一般式（ＶＩＩ）の化合物：
【０１０７】
【化９】
2009542613.tif 000011
【０１０８】
（式中：Ｒ１〜Ｒ３は前記に定めたものである）を、場合により置換された一般式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【０１０９】
【化１０】
2009542613.tif 000012
【０１１０】
（式中：Ｙは脱離基であり、ｐおよびＲ４は前記に定めたものであり、Ｒ１０はＯＨ、ＮＨ−Ｌｍ−Ｒ５ｎ、ＯＭｅ、ＯＥｔを表わす）と反応させ、
Ｒ１０がＯＨ、ＯＭｅまたはＯＥｔを表わす場合は、場合により予めエステル基−ＣＯＲ１０を加水分解した後、一般式（ＶＩ）のアミン：
ＮＨ２−Ｌｍ−Ｒ５ｎ
（ＶＩ）
（式中：Ｒ５は前記に定めたものである）と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
【０１１１】
１態様において、Ｒ１０はＯＨ、ＮＨ２−ＬＲ５、−Ｏ−メチルおよび−Ｏ−エチルから選択される置換基である。
脱離基という用語には、たとえば−Ｏ−メチル、−ＳＣＮ、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニルなどの脱離基が含まれる。１態様において、脱離基Ａは塩素である。
【０１１２】
式（Ｖ）の化合物の製造方法はWO 04/076454およびWO 03/020722に記載されており、これらを本明細書に援用する。
Ａが塩素である式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物：
【０１１３】
【化１１】
2009542613.tif 000013
【０１１４】
を、たとえばパラジウムカップリングにより還元環化することにより得ることもできる。
式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物：
【０１１５】
【化１２】
2009542613.tif 000014
【０１１６】
を、たとえば適切なパラジウムカップリング化合物による触媒作用下で、適切な配位子および適切な塩基の存在下に環化することにより得ることもできる。
さらに、式（ＩＶ）の化合物は、Ｒ３が水素である一般式（ＩＶ）の他の化合物とハロゲン化アルキルを、極性溶媒、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で、強塩基、たとえば水素化ナトリウムの存在下に反応させることにより得ることができる。
【０１１７】
さらにまた、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１およびＲ２が水素である式（ＩＶ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物：
【０１１８】
【化１３】
2009542613.tif 000015
【０１１９】
とアミンを、塩基、たとえばトリエチルアミン、およびルイス酸、たとえばチタン（ＩＶ）テトラエトキシドの存在下で反応させることにより得ることができる。
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物：
【０１２０】
【化１４】
2009542613.tif 000016
【０１２１】
（式中：Ａは前記に定めたもの、ただし一般にクロロである）とアンモニアまたは適切に保護された均等物を反応させることにより得ることもできる。
Ａが塩素である式（ＩＸ）の化合物は、５−ニトロ−２，４−ジクロロピリミジン：
【０１２２】
【化１５】
2009542613.tif 000017
【０１２３】
と式（ＸＩＩ）のアミン：
【０１２４】
【化１６】
2009542613.tif 000018
【０１２５】
を、たとえば塩基、たとえば炭酸カリウムの存在下で、極性有機溶媒、たとえばアセトン中において加熱によって反応させることにより得ることもできる。
Ａが塩素である式（ＩＸ）の化合物は、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン：
【０１２６】
【化１７】
2009542613.tif 000019
【０１２７】
と式（ＸＩＩＩ）のアミン：
【０１２８】
【化１８】
2009542613.tif 000020
【０１２９】
を、たとえば塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下で、極性有機溶媒、たとえばアセトニトリル中において加熱によって反応させることにより得ることもできる。
式（ＸＩＩ）の化合物は、適切に置換された３−アミノ−プロパン酸（ＸＩＶ）：
【０１３０】
【化１９】
2009542613.tif 000021
【０１３１】
とケトンまたはアルデヒドを、適切な還元剤、たとえばナトリウムトリアセトキシボロハイドライドの存在下で反応させることにより得ることもできる。
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、プロペン酸アミド（ＸＶ）：
【０１３２】
【化２０】
2009542613.tif 000022
【０１３３】
とアミンを反応させることにより得ることもできる。
式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物：
【０１３４】
【化２１】
2009542613.tif 000023
【０１３５】
と式（ＸＶＩＩ）の化合物：
【０１３６】
【化２２】
2009542613.tif 000024
【０１３７】
（式中：Ｘは脱離基、一般にハロゲン、たとえばクロロである）を、たとえば塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下で、有機溶媒、たとえばジクロロメタン中において反応させることにより得ることもできる。
【０１３８】
式（ＸＶＩ）の化合物は、順に、５−ブロモウラシル：
【０１３９】
【化２３】
2009542613.tif 000025
【０１４０】
を、ｉ）メチルアミンと、極性溶媒、たとえばエタノール中で反応させ、そしてｉｉ）塩素化剤、たとえばオキシ塩化リンと反応させることにより得ることもできる；たとえばJournal of Medicinal Chemistry (1966), 9(1), 121-6に例示。
【０１４１】
本発明はまた、一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物：
【０１４２】
【化２４】
2009542613.tif 000026
【０１４３】
（式中：Ｒ１〜Ｒ５、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍ、ｎおよびＬは前記に定めたものである）を製造するための方法であって：
一般式（ＸＩＸ）の化合物：
【０１４４】
【化２５】
2009542613.tif 000027
【０１４５】
を一般式（ＶＩ）のアミン：
ＮＨ２−Ｌｍ−Ｒ５ｎ
（ＶＩ）
（式中：ＬおよびＲ５は前記に定めたものである）と反応させることを含む方法に関する。
【０１４６】
式（ＸＩＸ）の化合物は対応するエステルの加水分解により得ることができる。
一般式（ＸＸ）のエステル：
【０１４７】
【化２６】
2009542613.tif 000028
【０１４８】
は、前記に従って製造できる式（ＸＸＩ）の化合物：
【０１４９】
【化２７】
2009542613.tif 000029
【０１５０】
の還元により得ることができる。
本発明方法において、出発試薬または中間化合物中の特定の官能基、たとえばヒドロキシル基またはアミノ基を保護基で保護する必要があることは、当業者に認識されるであろう。したがって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物の製造は種々の段階で１以上の保護基の付加および除去を伴う可能性がある。
【０１５１】
官能基の保護および脱保護は、’Protective Groups in Organic Chemistry’, J.W.F. McOmie編, Plenum Press (1973)および’Protective Groups in Organic Synthesis’, 第3版, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley Interscience (19911999)および’Protecting Groups’, 第3版, P. J. Kocienski, Thieme (2005)に記載されている。
【０１５２】
本発明はさらに、医薬組成物として使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物に関する。
本発明の１態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物は抗増殖活性をもつ医薬組成物として有用である。
【０１５３】
本発明はさらに、癌、感染症、炎症および自己免疫疾患の治療および／または予防に用いる医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物の使用に関する。
【０１５４】
これらの所見は、Plkの薬理学的阻害薬が癌および肉腫などの充実性腫瘍ならびに白血病および悪性リンパ疾患を含む増殖性疾患の処置に療法的価値をもつことを示唆する。さらに、Plk阻害薬は無秩序な細胞増殖に関連する他の障害の処置に有用なはずである。
【０１５５】
したがって、本発明の１観点は、過剰または異常な細胞増殖を特徴とする障害の処置における、１種類以上の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物の使用に関する。
【０１５６】
そのような疾患には、たとえば下記のものが含まれる：ウイルス感染症、たとえばHIVおよびカポジ肉腫；炎症性疾患および自己免疫疾患、たとえば大腸炎、リウマチ性関節炎、アルツハイマー病、腎炎および創傷治癒；細菌、真菌および寄生虫感染症、たとえばマラリアおよび肺気腫；皮膚病、たとえば乾癬；骨疾患；心血管疾患、たとえば再狭窄および心筋障害。本発明化合物は、前記疾患の予防、短期治療または長期治療のために使用でき、同じ適応症に用いられる他の有効物質と組み合わせて使用することもできる。
【０１５７】
本発明はまた、患者に有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物を投与することを特徴とする、癌、感染症、炎症および自己免疫疾患を治療および／または予防する方法に関する。
【０１５８】
本発明はまた、有効物質として１種類以上の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）の化合物またはその生理的に許容できる塩類を、場合により一般的な賦形剤および／またはキャリヤーと組み合わせて含有する、医薬製剤に関する。
【０１５９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は医薬として、特にPlk活性の調節薬または阻害薬としての活性をもち、増殖性および過増殖性疾患／状態の処置に使用できる；その例には下記の癌が含まれる：
（１）癌：膀胱、脳、胸部、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、前立腺、胃、子宮頚、結腸、甲状腺および皮膚の癌を含む；
（２）リンパ系列の造血系腫瘍：急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞性白血病およびバーキットリンパ腫を含む；
（３）骨髄系列の造血系腫瘍：急性および慢性骨髄性白血病ならびに前骨髄性白血病を含む；
（４）間葉性腫瘍：線維肉腫および横紋筋肉腫を含む；ならびに
（５）他の腫瘍：黒色腫、精上皮腫、奇形癌、神経芽細胞腫および神経膠腫を含む。
【０１６０】
１態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は肺、胸部および前立腺の腫瘍の処置に有用である。
したがって本発明は、療法に使用するための、前記に定めた式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を提供する。
【０１６１】
他の観点において本発明は、療法に用いるための医薬の調製における、前記に定めた式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用を提供する。
【０１６２】
本明細書に関して、用語”療法”は、それに反する特定の指示がない限り、”予防”をも含む。用語”療法の”および”療法的に”もこれに応じて解釈すべきである。
本発明はまた、癌を処置する方法であって、その必要がある患者に療法有効量の前記に定めた式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１６３】
本発明はさらに、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）活性を調節する方法であって、その必要がある患者に療法有効量の前記に定めた式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１６４】
本発明はさらに、癌を処置するための医薬の調製における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用を提供する。
【０１６５】
本発明はさらに、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）活性を調節するための医薬の調製における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用を提供する。
【０１６６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物ならびにその医薬的に許容できる塩類はそれ自体で使用できるが、一般に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物／塩／溶媒和物（有効成分）を医薬的に許容できる佐剤、希釈剤またはキャリヤーと組み合わせた医薬組成物の形で投与されるであろう。投与様式に応じて、医薬組成物は好ましくは０．０５〜９９％ｗ（重量％）、より好ましくは０．０５〜８０％ｗ、よりさらに好ましくは０．１０〜７０％ｗ、さらにいっそう好ましくは０．１０〜５０％ｗの有効成分を含むであろう；重量％はすべて全組成物を基準とする。
【０１６７】
本発明はまた、前記に定めた式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を医薬的に許容できる佐剤、希釈剤またはキャリヤーと共に含む、医薬組成物を提供する。
【０１６８】
本発明はさらに、前記に定めた式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を医薬的に許容できる佐剤、希釈剤またはキャリヤーと混合することを含む、医薬組成物の調製方法を提供する。
【０１６９】
本発明の医薬組成物は、局所に（たとえば皮膚または肺および／または気道に）、たとえばクリーム剤、液剤、懸濁液剤、ヘプタフルオロアルカンエアゾール剤および乾燥粉末配合物の形で；または全身に、たとえば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤もしくは顆粒剤の形での経口投与により；または液剤もしくは懸濁液剤の形での非経口投与により；または皮下投与により；または坐剤の形での直腸投与により；または経皮的に投与することができる。
【０１７０】
本発明組成物は、当技術分野で周知の常法により、一般的な医薬賦形剤を用いて得ることができる。したがって、経口用組成物はたとえば１種類以上の着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有することができる。
【０１７１】
錠剤配合物用の医薬的に許容できる適切な賦形剤には、たとえば不活性希釈剤、たとえば乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム；造粒剤および崩壊剤、たとえばトウモロコシデンプンまたはアルゲン酸；結合剤、たとえばデンプン；滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク；保存剤、たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル；ならびに酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸が含まれる。錠剤配合物は、コーティングなしでもよく、あるいはそれらの崩壊性およびその後の消化管内における有効成分吸収を調節するために、あるいはそれらの安定性および／または外観を改善するために、コーティングしてもよく、いずれの場合も当技術分野で周知の一般的なコーティング剤および操作を採用する。
【０１７２】
経口用組成物は、有効成分を不活性固体希釈剤（たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合した硬ゼラチンカプセル剤の形であってもよく、あるいは有効成分を水または油（たとえばラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合した軟ゼラチンカプセル剤であってもよい。
【０１７３】
水性懸濁液剤は、一般に微粉末状の有効成分を１種類以上の下記のものと共に含有する：懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴムおよびアラビアゴム；分散剤または湿潤剤、たとえばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（たとえばポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとのとの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとのとの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとのとの縮合物、たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエート。水性懸濁液剤は、１種類以上の保存剤（たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル）、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸）、着色剤、着香剤、および／または甘味剤（たとえばショ糖、サッカリンまたはアスパルテーム）。
【０１７４】
油性懸濁液剤は、有効成分を植物油（たとえばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油）または鉱油（たとえば流動パラフィン）に懸濁させることにより配合できる。油性懸濁液剤は、増粘剤、たとえば密ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。美味な経口製剤を得るために、前記に示した甘味剤、および着香剤を添加してもよい。これらの組成物は、酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸の添加により保存することができる。
【０１７５】
水の添加により水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性の散剤および顆粒剤は、一般に有効成分を分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種類以上の保存剤と共に含有する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は既に前記に述べたものにより例示される。追加の賦形剤、たとえば甘味剤、着香剤および着色剤が存在してもよい。
【０１７６】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形であってもよい。油相は植物油、たとえばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、たとえば流動パラフィン、またはこれらのいずれかの混合物であってよい。適切な乳化剤は、たとえば天然ゴム、たとえばアラビアゴムまたはトラガントゴム、天然ホスファチド、たとえば大豆、レシチン、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステル（たとえばソルビタンモノオレエート）、ならびにこれらの部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。乳剤は甘味剤、着香剤および保存剤を含有してもよい。
【０１７７】
シロップ剤およびエリキシル剤には甘味剤、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはショ糖を配合することができ、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤が含有されてもよい。
【０１７８】
医薬組成物は無菌の注射用水性または油性懸濁液剤の形であってもよく、これらは既知の方法に従って、前記に述べた１種類以上の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて配合できる。無菌の注射用製剤は、非経口用として許容できる無毒性の希釈剤または溶剤中における無菌の注射用液剤または懸濁液剤、たとえば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。
【０１７９】
坐剤配合物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であるため直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と、有効成分を混合することにより調製できる。適切な賦形剤には、たとえばカカオ脂およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１８０】
局所配合物、たとえばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、および水性または油性の液剤または懸濁液剤は、一般に、有効成分に局所用として許容できる一般的なビヒクルまたは希釈剤を当技術分野で周知の常法により配合することによって得ることができる。
【０１８１】
吹入による投与のための組成物は、たとえば３０μまたはそれよりはるかに小さい平均直径の粒子を含む微細に分割した粉末の形であってもよい；粉末自体は有効成分のみを含むか、あるいは１種類以上の生理的に許容できるキャリヤー、たとえば乳糖で希釈されてもよい。次いでこの吹入用粉末を、たとえば既知薬剤クロモグリク酸ナトリウムの吹入に用いるようなターボインヘラー器具で使用するための、１〜５０ｍｇの有効成分を収容するカプセル内に保持させるのが好都合である。
【０１８２】
吸入による投与のための組成物は、微細に分割した固体または液滴を含有するエアゾールの形で有効成分を分配するように調整した、一般的な加圧エアゾール剤の形であってもよい。一般的なエアゾール噴射剤、たとえば揮発性のフッ素化炭化水素または炭化水素を使用でき、計量された量の有効成分を分配するようにエアゾール器具を調整するのが好都合である。
【０１８３】
配合物に関するさらに詳細な情報については、Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; 編集長), Volume 5, Chapter 25.2, Pergamon Press 1990を参照されたい。
【０１８４】
療法用の本発明化合物の投与量は、その状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路に従い、周知の医療原理に従って当然変更されるであろう。
【０１８５】
一般に本発明化合物は、たとえば体重ｋｇ当たり有効成分０．５〜７５ｍｇの一日量が受容されるように、必要ならば分割量で投与されるであろう。非経口経路を採用する場合、一般に低い方の用量が投与されるであろう。したがって、たとえば静脈内投与のためには、たとえば体重ｋｇ当たり０．５〜３０ｍｇの有効成分が一般に用いられるであろう。同様に、吸入による投与のためには、たとえば体重ｋｇ当たり０．５〜２５ｍｇの有効成分が一般に用いられるであろう。同様に、たとえばヒトに経口投与するための配合物は、一般に０．５ｍｇ〜２ｇの有効成分を含有するであろう。
【０１８６】
投与経路および投与計画に関するさらに詳細な情報については、Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; 編集長), Volume 5, Chapter 25.3, Pergamon Press 1990を参照されたい。
【０１８７】
前記に定めた抗癌処置を唯一の療法として適用してもよく、本発明化合物のほかに一般的な外科処置または放射線療法または化学療法を伴ってもよい。そのような化学療法には、下記のカテゴリーの抗腫瘍薬を１種類以上含むことができる：
（i）癌医療に用いられる他の抗増殖／抗新生物薬およびその組合わせ、たとえばアルキル化剤（たとえばシスプラチン（cisplatin）、オキサリプラチン（oxaliplatin）、カルボプラチン（carboplatin）、シクロホスファミド（cyclophosphamide）、ナイトロジェンマスタード（nitrogen mustard）、メルファラン（melphalan）、クロラムブシル（chlorambucil）、ブスルファン（busulphan）、テモゾラミド（temozolamide）およびニトロソ尿素（nitrosoureas））；代謝拮抗薬（たとえばゲムシタビン（gemcitabine）、および葉酸代謝拮抗薬、たとえばフルオロピリミジン類、たとえば5-フルオロウラシルおよびテガフル（tegafur）、ラルチトレキセド（raltitrexed）、メトトレキセート（methotrexate）、シトシンアラビノシド（cytosine arabinoside）、およびヒドロキシ尿素（hydroxyurea））；抗腫瘍性抗生物質（たとえばアントラサイクリン類、たとえばアドリアマイシン（adriamycin）、ブレオマイシン（bleomycin）、ドキソルビシン（doxorubicin）、ダウノマイシン（daunomycin）、エピルビシン（epirubicin）、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシン-C（mitomycin-C）、ダクチノマイシン（dactinomycin）およびミトラマイシン（mithramycin））；有糸分裂阻害薬（たとえばツルニチニチソウアルカロイド、たとえばビンクリスチン（vincristine）、ビンブラスチン（vinblastine）、ビンデシン（vindesine）およびビノレルビン（vinorelbine）、ならびにタキソイド類、たとえばタキソール（taxol）およびタキソテール（taxotere））；ならびにトポイソメラーゼ阻害薬（たとえばエピポドフィロトキシン、たとえばエトポシド（etoposide）およびテニポシド（teniposide）、アムサクリン（amsacrine）、トポテカン（topotecan）およびカンプトテシン（camptothecin））；
（ii）細胞増殖阻害薬、たとえば抗エストロゲン薬（たとえばタモキシフェン（tamoxifen）、フルベストラント（fulvestrant）、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene））、抗アンドロゲン薬（たとえばビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド（flutamide）、ニルタミド（nilutamide）および酢酸シプロテロン（cyproterone acetate））、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト（たとえばゴセレリン（goserelin）、ロイプロレリン（leuprorelin）およびブセレリン（buserelin））、プロゲストーゲン類（たとえば酢酸メゲストロール（megestrol acetate））、アロマターゼ阻害薬（たとえばアナストロゾール（anastrozole）、レトロゾール（letrozole）、ボラゾール（vorazole）およびエキセメスタン（exemestane））、ならびに5*-レダクターゼ阻害薬、たとえばフィナステリド（finasteride）；
（iii）抗浸潤薬（たとえばc-Srcキナーゼファミリー阻害薬、たとえば4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシキナゾリン（AZD0530；国際特許出願WO 01/94341）およびN-（2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-{6-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ}チアゾール-5-カルボキサミド（ダサチニブ（dasatinib）、BMS-354825；J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661）、ならびにメタロプロテイナーゼ阻害薬、たとえばマリマスタット（marimastat）、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害薬、またはヘパラナーゼに対する抗体）；
（iv）増殖因子機能の阻害薬：たとえばそれらの阻害薬には下記のものが含まれる：増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体（たとえば抗erbB2抗体トラスツヅマブ（trastuzumab）[Herceptin（商標）]、抗EGFR抗体パニツヅマブ（panitumumab）、抗erbB1抗体セツキシマブ（cetuximab）[Erbitux, C225]、およびStern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29に記載されたいずれかの増殖因子抗体または増殖因子受容体抗体）；それらの阻害薬には下記のものも含まれる：チロシンキナーゼ阻害薬、たとえば上皮増殖因子ファミリーの阻害薬（たとえばEGFRファミリーチロシンキナーゼの阻害薬、たとえばN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン（ゲフィチニブ（gefitinib）、ZD1839）、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン（エルロチニブ（erlotinib）、OSI 774）および6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)-キナゾリン-4-アミン（CI 1033）、erbB2チロシンキナーゼの阻害薬、たとえばラパチニブ（lapatinib）、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害薬、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害薬、たとえばイマチニブ（imatinib）、セリン／トレオニンキナーゼの阻害薬（たとえばRas/Rafシグナル伝達阻害薬、たとえばファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、たとえばソラフェニブ（sorafenib）（BAY 43-9006））、MEKおよび／またはAKTキナーゼによる細胞シグナル伝達の阻害薬、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害薬、c-kit阻害薬、ablキナーゼ阻害薬、IGF受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害薬；オーロラキナーゼ阻害薬（たとえばAZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528およびAX39459）、ならびにサイクリン依存性キナーゼ阻害薬、たとえばCDK2および／またはCDK4阻害薬；
（v）抗血管形成薬、たとえば血管内皮増殖因子作用を阻害するもの［たとえば抗-血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（bevacizumab）（Avastin（商標））、およびVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害薬、たとえば4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン（ZD6474；WO 01/32651の例2）、4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン（AZD2171；WO 00/47212の例240）、バタラニブ（vatalanib）（PTK787；WO 98/35985）およびSU11248 （sunitinib；WO 01/60814）、国際特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856およびWO 98/13354に開示された化合物、ならびに他の機序で作用する化合物（たとえばリノミド（linomide）、インテグリンavb3機能の阻害薬、およびアンギオスタチン（angiostatin））；
（vi）血管傷害薬、たとえばCombretastatin A4、ならびに国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434およびWO 02/08213に開示された化合物；
（vii）アンチセンス療法薬、たとえば前記に挙げた標的に対するもの、たとえばISIS 2503、抗rasアンチセンス；
（viii）下記を含む遺伝子療法：たとえば異常な遺伝子、たとえば異常なp53または異常なBRCA1もしくはBRCA2を置換する方法、GDEPT（gene directed enzyme pro drug therapy；遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）、たとえばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を用いる方法、および化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を高める方法、たとえば多剤耐性遺伝子療法；
（ix）下記を含む免疫療法：たとえば患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエクスビボおよびインビボ法、たとえばインターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させる方法、トランスフェクションした免疫細胞、たとえばサイトカイントランスフェクションした樹状細胞を用いる方法、および抗イディオタイプ抗体を用いる方法；ならびに
（x）他の細胞周期阻害薬、たとえばEg5、Chk1またはPARPの阻害薬。
【０１８８】
実施例
本発明はここで、下記の説明に役立つ実施例に関してさらに説明されるであろう；ここで、別途記載しない限り：
(i) 温度は摂氏温度(℃)で示される；操作は室温または周囲温度、すなわち、18〜25℃の範囲内の温度で行われた；
(ii)有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は減圧下(600〜4000パスカル; 4.5〜30mmHg)で60℃までの浴温でロータリーエバポレーターを用いて行われた；
(iii)クロマトグラフィーはシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；
(iv) SCX-2カートリッジはイオン交換SPEカラムで、固定相はポリマー状のプロピルスルホン酸である。これらはアミンを単離するために用いられる；
(v)通常、反応の過程の後にTLCまたはLCMSが続き、反応時間は説明のためだけに示される；
(vi)最終生成物は十分な陽子核磁気共鳴(NMR)スペクトルおよび/または質量スペクトルのデータを有していた；
(vii)収率は説明のためだけに示され、製造過程を念入りに発展させることにより得られる収率では必ずしもない；より多くの物質が必要な場合、製造が繰り返された；
(viii)NMRデータが示される場合、それは主要な判断の手がかりとなる陽子のデルタ値の形式をとっており、別途記載しない限り400 MHzまたは500MHzにおいて、CDCl3、DMSO-d6またはDMSO-d6＋d4-AcOH中で決定された、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で示される；
(ix)元素記号はそれらの通常の意味を持っている；SI単位および記号を使用する；
(x)溶媒比は体積：体積(v/v)換算で示される；および
(xi)質量スペクトル(MS)データはLCMS装置で作成され、ここでHPLC部分は通常Agilent 1100またはWaters Alliance HT (2790 & 2795)装置からなり、Phemonenex Gemini C18 5mm、50 x 2 mmカラム(またはそれと同様のもの)上で実施され、酸性溶離剤(例えば、0〜95%水/アセトニトリルの勾配および5%の50:50水:アセトニトリル(v/v)混合物中1%ギ酸を用いる；もしくはアセトニトリルの代わりにメタノールを使用する同等の溶媒系を用いる)、または塩基性溶離剤(例えば、0〜95%水/アセトニトリルの勾配および5%のアセトニトリル混合物中0.1% 880アンモニアを用いる)のいずれかで溶離した；MS部分は通常Waters ZQ質量分析計からなり、適切な質量範囲を走査した。エレクトロスプレー(ESI)ポジティブおよびネガティブの基準ピーク強度のクロマトグラム、ならびに220〜300nmのUV総吸収クロマトグラムを作成し、m/zの値を得る；通常、親質量(parent mass)を示すイオンのみを報告し、別途記載しない限り引用される値はポジティブイオンモードでは(M+H)+、ネガティブイオンモードでは(M-H)-である；
(xii)反応混合物のマイクロ波照射はEmrys Optimiser器械を用いて実施した；
(xiii)下記の略語を用いた：
AcOH    酢酸
CDCl3    重水素化クロロホルム
DCM    ジクロロメタン
DIPEA    N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA    N,N-ジメチルアセトアミド
DMF    N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO    ジメチルスルホキシド
DMSO-d6    6重水素化ジメチルスルホキシド
EtOH    エタノール
EtOAc    酢酸エチル
HATU    2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
HBTU    O-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェート
HPLC    高速液体クロマトグラフィー
MeCN    アセトニトリル
MeOH    メタノール
MeI    ヨウ化メチル
MS    質量分析
m/z    質量電荷比
NMR    核磁気共鳴
SCX-2    イオン交換SPEカラム(ポリマー状のプロピルスルホン酸固定相)
THF    テトラヒドロフラン
TFA    トリフルオロ酢酸
XANTPHOS    9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン。
【０１８９】
実施例１：
4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１; 99 mg, 0.34 mmol)、4-アミノ-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(WO06/018220; 93 mg, 0.35 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(167 mg, 0.88 mmol)を(R/S)-4-メチル-2-ペンタノール(8 mL)に溶解し、窒素ガスシール下で24時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、SCX-2カラムに入れ、次いでMeOH(15 mL)で洗浄した。粗化合物をSCX-2カラムからNH3 (40mL、MeOH中で7M)で溶離し、揮発性物質を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離剤の勾配: DCM中の0〜10% NH3 [MeOH中で7M])による精製により、表題化合物(159 mg, 89%)が固体として得られた；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δH 1.26 (t, 5H), 1.56 - 1.83 (m, 9H), 2.04 (s, 3H), 2.20 - 2.29 (m, 3H), 2.64 - 2.71 (m, 2H), 2.85 - 2.95 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.68 - 3.71 (m, 2H), 4.12 (q, 1H), 4.90 (五重線, 1H), 5.95 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.51 (d, 1H); MS m/z 508 [M+H]+。
【０１９０】
実施例２:
4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１; 86 mg, 0.31 mmol)、4-アミノ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(中間体４; 72 mg, 0.31 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(146 mg, 0.76 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(5 mL)に溶解し、窒素雰囲気下で18時間還流した。反応混合物をSCX-2カラムに入れ、次いでMeOH (15 mL)で洗浄した。粗化合物をSCX-2カラムからNH3 (40mL、MeOH中で7M)で溶離し、揮発性物質を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離剤の勾配: DCM中の0-10% NH3 [MeOH中で7M])により、次いで分取HPLC (Sunfire prep RP18、19 x 100 mmカラム、TFAのH2O中における0.1%溶液およびTFAのMeCN中における0.1%溶液の勾配により溶離)により精製した。次いで生成物の画分をSCX-2カラムに入れ、次いでMeOH (10 mL)で洗浄した。生成物をSCX-2カラムからNH3 (30mL、MeOH中で7M)で溶離し、揮発性物質を減圧下で除去すると表題化合物(38.5 mg, 26%)が固体として得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δH 1.58 - 1.78 (10H, m), 1.92 - 2.04 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.58 - 2.60 (2H, m), 2.79 - 2.83 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.60 - 3.65 (2H, m), 3.71 - 3.79 (1H, m), 4.81 - 4.89 (1H, m), 7.76 (2H, d), 7.82 (2H, d), 7.99 (1H, d), 8.09 (1H, s), 9.44 (1H, s); MS m/z 478 [M+H]+。
【０１９１】
実施例３:
4-[(4R/S)-(2-シクロペンチル-4,6-ジメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
(4R/S)-10-クロロ-2-シクロペンチル-4,6-ジメチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体５; 106 mg, 0.36 mmol)、4-アミノ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(WO06018220; 95 mg, 0.36 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(170 mg, 0.89 mmol)を(R/S)-4-メチル-2-ペンタノール(6 mL)に溶解し、窒素ガスシール下で24時間還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、SCX-2カラムに入れ、次いでMeOH (40 mL)で洗浄した。粗化合物をSCX-2カラムからNH3 (40mL、MeOH中で7M)で溶離し、揮発性物質を減圧下で除去した。次いで粗製物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離剤の勾配: DCM中の0-10% NH3 [MeOH中で7M])により、次いで分取HPLC (Sunfire prep RP18、19 x 100 mmカラム、TFAのH2O中における0.1%溶液およびTFAのMeCN中における0.1%溶液からなる勾配により溶離)により精製した。生成物の画分をSCX-2カラムに入れ、次いでMeOH (10 mL)で洗浄した。生成物をSCX-2カラムからNH3 (30mL、MeOH中で7M)で溶離し、揮発性物質を減圧下で除去すると表題化合物(43.9 mg, 23%)が固体として得られた；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 1.04 (d, 3H), 1.51 - 1.84 (m, 12H), 1.99 - 2.13 (m, 3H), 2.81 - 2.91 (m, 6H), 3.20 (s, 3H), 3.45 (q, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.08 (s, 1H), 4.75 (五重線, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.40 (d, 1H); MS m/z 522 [M+H]+。
【０１９２】
実施例４:
4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド 
4-[(9-シクロペンチル-5-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-2-イル)アミノ]-3-メトキシ安息香酸(中間体６; 240 mg, 0.60 mmol)およびN-[(ジメチルアミノ)(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メチレン]-N-メチルメタンアミニウム  ヘキサフルオロホスフェート(275 mg, 0.72 mmol)の、DMA (10 mL)中における溶液に、1-メチルピペリジン-4-アミン(82 mg, 0.72 mmol)およびDIPEA (210 uL, 1.20 mmol)を添加し、反応物を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物をSCX-2カラムに入れ、MeOH (20 mL)で洗浄した。次いで粗生成物をSCX-2カラムからNH3 (40mL、MeOH中で7M)で溶離し、揮発性物質を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離剤の勾配: DCM中の5〜10% MeOH)による精製により、表題化合物(160 mg, 54%)が固体として得られた；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 1.65 (m, 10H), 1.94 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.82 (d, 2H), 3.00 (t, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.86 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.46 (d, 1H); MS m/z 494 [M+H]+。
【０１９３】
実施例５:
4-[(2,6-ジメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
(R/S)-4-メチル-2-ペンタノール(6 mL)中の10-クロロ-2,6-ジメチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体９; 185 mg, 0.82 mmol)、4-アミノ-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(215 mg, 0.82 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(389 mg, 2.05 mmol)を、115℃で5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いでSCX-2カートリッジを通過させ、MeOH (40 mL)で洗浄した。粗生成物をSCX-2カートリッジからNH3 (40mL、MeOH中で7M)を用いて溶離した。分取HPLC (Gemini RP C18 30x100mm、勾配のある移動相: 10〜80% MeCN/水＋0.5% NH3)による精製により、表題化合物(180 mg, 48%)を泡状物質として得た；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 1.60 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.90 (tr, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.62 (tr, 2H), 2.79 (d, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.73 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.51 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.48 (d, 1H); MS m/z 454 [M+H]+。
【０１９４】
下記の実施例を、実施例５の製造で用いたものと類似した方法により、適切なピリミジン誘導体(中間体１０〜１３)を求電子剤として、4-アミノ-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(WO06/018220)をアニリンとして利用して製造した：
実施例６:
3-メトキシ-4-[(6-メチル-5-オキソ-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
実施例７:
3-メトキシ-4-[[6-メチル-2-(3-メチルブチル)-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル]アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
実施例８:
4-[(2-シクロヘキシル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
実施例９:
3-メトキシ-4-[[6-メチル-2-(オキサン-4-イル)-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル]アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
【０１９５】
【表１】
2009542613.tif 000030
【０１９６】
実施例１０:
4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピル)-3-メトキシ-ベンズアミド塩酸塩
10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１; 238 mg, 0.85 mmol)、4-アミノ-N-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピル)-3-メトキシ-ベンズアミド(中間体２２; 250 mg, 0.85 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(405 mg, 2.13 mmol)を、(R/S)-4-メチル-2-ペンタノール(4 mL)に溶解し、24時間加熱還流した。次いで反応混合物を冷却し、SCX-2カラムに入れ、次いでこれをMeOH (40 mL)で洗浄した。粗生成物をNH3 (50mL、MeOH中で7M)を用いてSCX-2カラムから洗い落とした。カラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離剤の勾配: DCM中の0〜10% NH3 [MeOH中で7M])による精製で淡黄色の油が得られた。黄色の油のDCM (5 mL)溶液に、HCl (0.43 uL、Et2O中で2N、0.85 mmol)を添加した。減圧下で濃縮し、表題化合物(188 mg, 40%)を固体として得た；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δH 1.00 (s, 6H), 1.60 - 1.84 (m, 6H), 2.02 - 2.34 (m, 2H), 2.37 (s, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.65 - 2.69 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.38 (d, 2H), 3.68 - 3.72 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.87 - 4.96 (m, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.14 (t, 1H); MS m/z 524 [M+H]+。
【０１９７】
実施例１１:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(1-シクロプロピル-4-ピペリジル)-3-メトキシ-ベンズアミド
4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-安息香酸(実施例１１１; 150 mg, 0.36mmol)、1-シクロプロピルピペリジン-4-アミン(中間体２４, 77 mg, 0.55mmol)およびHATU (208 mg, 0.55mmol)を、DMF (92ml)中で撹拌した。DIPEA (191 mL, 1.09mmol)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をSCXカラムに吸着させ、メタノールで洗浄し、メタノール中のアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を濃縮し、分取HPLCにより精製し、表題化合物を淡褐色の固体(127mg, 66%)として得た；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ0.29 (2H, s), 0.43 (2H, d), 1.48 - 1.81 (11H, m), 1.94 (2H, m), 2.24 (2H, t), 2.60 (2H, t), 2.96 (2H, d), 3.18 (3H, s), 3.63 (2H, t), 3.78 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.78 - 4.86 (1H, m), 7.46 - 7.51 (2H, m), 7.73 (1H, s), 8.04 (1H, d), 8.09 (1H, s), 8.39 (1H, d); MS m/z 534 [M+H]+。
【０１９８】
実施例１２:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-[2-(1-ピペリジル)エチル]ベンズアミド
HATU (147 mg, 0.385 mmol)のDMA (1 mL)中における溶液を、4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-安息香酸(実施例１１１; 144mg, 0.35 mmol)、DIPEA (183uL, 1.05 mmol)および2-(1-ピペリジル)エタンアミン(Aldrich, 56 mg 0.44 mmol)のDMA (1 mL)中における混合物に添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をSCXカラムに吸着させ、メタノールで洗浄し、メタノール中のアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を濃縮し、分取逆相HPLCにより精製し、表題化合物(86mg, 47% )を得た；
下記の実施例は、実施例１２の製造で用いたものと類似した方法により、実施例１１１に記載した酸および適切なアミンを利用して製造した。
【０１９９】
実施例１３:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド
実施例１４:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(2-ジメチルアミノエチル)-3-メトキシ-ベンズアミド
実施例１５:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-[(1-エチルピロリジン-2-イル)メチル]-3-メトキシ-ベンズアミド
実施例１６:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド
実施例１７:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(5-ジエチルアミノペンタン-2-イル)-3-メトキシ-ベンズアミド
実施例１８:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(2-ジエチルアミノエチル)-3-メトキシ-ベンズアミド
実施例１９:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-メトキシ-ベンズアミド
実施例２０:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]ベンズアミド
実施例２１:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(4-ジメチルアミノブチル)-3-メトキシ-ベンズアミド
実施例２２:
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-8-イル)-4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミド
実施例２３:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-[2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル]ベンズアミド
実施例２４:
N-(2-アセトアミドエチル)-4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミド
実施例２５:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)ベンズアミド
実施例２６:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(3-イミダゾール-1-イルプロピル)-3-メトキシ-ベンズアミド
実施例２７:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(2-イミダゾール-1-イルエチル)-3-メトキシ-ベンズアミド
実施例２８:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(1-ジメチルアミノプロパン-2-イル)-3-メトキシ-ベンズアミド
実施例２９:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-[1-(2-メトキシエチル)-4-ピペリジル]ベンズアミド
実施例３０:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(4-ジエチルアミノブチル)-3-メトキシ-ベンズアミド
実施例３１:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(4-イミダゾール-1-イルブチル)-3-メトキシ-ベンズアミド
実施例３２:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-[2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)エチル]ベンズアミド
実施例３３:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(4-ピロリジン-1-イルブチル)ベンズアミド
実施例３４:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]ベンズアミド
実施例３５:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル]-3-メトキシ-ベンズアミド
実施例３６:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-[2-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]エチル]-3-メトキシ-ベンズアミド
実施例３７:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-[2-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)エチル]-3-メトキシ-ベンズアミド
実施例３８:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)プロピル]ベンズアミド
実施例３９:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-3-ピペリジル)ベンズアミド
【０２００】
【表２−１】
2009542613.tif 000031
【０２０１】
【表２−２】
2009542613.tif 000032
【０２０２】
【表２−３】
2009542613.tif 000033
【０２０３】
【表２−４】
2009542613.tif 000034
【０２０４】
【表２−５】
2009542613.tif 000035
【０２０５】
下記の実施例は、実施例１２の製造で用いたものと類似した方法により、実施例１１１に記載した酸および適切なBOC保護されたアミンを利用して製造した。SCX精製の前に、反応混合物をジオキサン中の4N HCl(1 mL)で処理し、室温で24時間撹拌した。反応混合物をSCXカラムに吸着させ、メタノールで洗浄し、メタノール中のアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を濃縮し、分取HPLCにより精製して表題化合物を得た。
【０２０６】
実施例４０:
N-(4-アミノブチル)-4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミド
実施例４１:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(4-ピペリジル)ベンズアミド
実施例４２:
N-(3-アミノプロピル)-4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミド
実施例４３:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(2-メチルアミノエチル)ベンズアミド
実施例４４:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(3-メチルアミノプロピル)ベンズアミド
実施例４５:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-ピロリジン-3-イル-ベンズアミド
実施例４６:
N-(3-アミノ-2,2-ジメチル-プロピル)-4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミド
実施例４７:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-[[(3R)-ピロリジン-3-イル]メチル]ベンズアミド
【０２０７】
【表３−１】
2009542613.tif 000036
【０２０８】
【表３−２】
2009542613.tif 000037
【０２０９】
実施例４８:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-2-フルオロ-5-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１, 211 mg, 0.75 mmol)および4-アミノ-2-フルオロ-5-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(中間体２７, 211 mg, 0.75 mmol)を、4-メチル-2-ペンタノール(1 mL)中でp-TSA (357 mg, 1.88 mmol)と混合し、150℃に18時間加熱した。冷却した反応混合物をメタノールおよび水(約50 mL)で希釈し、50 g SCX-2カートリッジに入れ、メタノール(100 mL)で洗浄し、7Nメタノール性アンモニア(100 mL)で溶離した。濃縮された溶液を逆相HPLCにより精製した。表題化合物をベージュ色の固体として得た(178 mg, 45%)；
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 - 1.81 (m, 10H), 1.90 - 2.00 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.58 - 2.61 (m, 2H), 2.72 (br d, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.63 - 3.65 (m, 2H), 3.68 - 3.75 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.83 (五重線, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.79 - 7.82 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.33 (d, 1H); MS m/z 526 [M+H]+。
【０２１０】
実施例４９:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(1-プロパン-2-イル-4-ピペリジル)ベンズアミド
4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-安息香酸(実施例１１１; 100mg, 0.24 mmol)、N-イソプロピル-4-アミノピペリジン(ABCR, 42 mg, 0.29 mmol)、HATU (111 mg, 0.29mmol)およびDIPEA (127 uL, 0.73 mmol)およびDMF (3 mL) を混合し、室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCM (10 mL)および水(10 mL)の間で分配した。有機層をMeOH (2カラム体積)で予め湿らせた5g SCX-2カラムに添加し、MeOH (2 カラム体積)でフラッシュし、粗生成物をMeOH中の2Mアンモニアで溶離し、溶媒を蒸発させた。残留物をDCMに溶解し、シリカ上で、0〜5% MeOH / DCM の勾配、次に5%、次いで10%、そして最後に15% MeOH / DCMで溶離して精製した。生成物を含む画分を合わせ、蒸発させて表題化合物を白色固体として得た(45 mg, 35%)；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ0.99 (d, 6H), 1.55 - 1.73 (m, 8H), 2.00 (m, 4H), 2.27 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.92 (m, 4H), 4.83 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.43 (d, 1H); MS m/z 536 [M+H]+。
【０２１１】
実施例５０: 
tert-ブチル  4-[[4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-ベンゾイル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-安息香酸(実施例１１１; 113 mg, 0.27 mmol)、tert-ブチル  4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(ABCR, 50mg, 0.25 mmol )、HATU (114 mg, 0.3 mmol)およびDIPEA (130 uL, 0.75 mmol)およびDMF (3 mL)を混合し、室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCM (25 mL)および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(25 mL)の間で分配し、PTFEカップを通して重力濾過した。有機相をシリカのカラムに添加し、0〜10% MeOH / DCMの浅い勾配で溶離した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させると黄色のゴム状物質になり、これにエーテルを添加し、再蒸発させると表題化合物が橙色固体として得られた。(89mg, 55%)；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ1.37 (m, 11H), 1.53 - 1.71 (m, 6H), 1.97 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.05 (m, 3H), 4.83 (m, 1H), 5.83 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.44 (d, 1H); MS m/z 594 [M+H]+。
【０２１２】
実施例５１:
ベンジル  (1S,5R)-6-[[4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-ベンゾイル]アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート
4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-安息香酸(実施例１１１; 113 mg, 0.27 mmol)、ベンジル  (1S,5R)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(中間体３０; 50 mg, 0.25 mmol )、HATU (114 mg, 0.3 mmol)およびDIPEA (130 uL, 0.75 mmol)およびDMF (3 mL)を混合し、室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCM (2 mL)および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(2 mL)の間で分配し、PTFEカップを通して重力濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をDCMに溶解し、シリカ上で0〜5% MeOH / DCMの勾配で溶離して精製した。生成物を含む画分を合わせ、蒸発させた。得られた物質を逆相HPLCにより精製した； 
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ1.64 (m, 8H), 1.97 (m, 2H), 2.58 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.26 (m, 5H), 7.34 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.43 (d, 1H); MS m/z 626 [M+H]+。
【０２１３】
下記の実施例は、実施例５１の製造で用いたものと類似した方法により、実施例１１１に記載した酸および適切なアミンを利用して製造した。
実施例５２:
tert-ブチル  (3R)-3-[[4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-ベンゾイル]アミノ]ピロリジン-1-カルボキシレート
Chempacificから入手できるアミン
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ1.41 (s, 9H), 1.63 (m, 3H), 1.94 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 3.43 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.59 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 7.15 (m, 5H), 7.35 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.45 (d, 1H); MS m/z 580 [M+H]+。
【０２１４】
実施例５３:
tert-ブチル  (3S)-3-[[4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-ベンゾイル]アミノ]ピロリジン-1-カルボキシレート
Chempacificから入手できるアミン
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ1.41 (s, 9H), 1.64 (m, 6H), 1.93 (m, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 3.43 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.59 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.45 (d, 1H); MS m/z 580 [M+H]+。
【０２１５】
実施例５４:
ベンジル  4-[[4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-ベンゾイル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-安息香酸(実施例１１１, 350 mg, 0.85 mmol)、ベンジル  4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(ABCR, 219 mg, 0.94 mmol )、HATU (388 mg, 1.02 mmol)およびDIPEA (445 uL, 2.55 mmol)およびDMF (5 mL)を混合し、室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCM (2 mL)および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(2 mL)の間で分配し、PTFEカップを通して重力濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をDCMに溶解し、シリカ上で0〜5% MeOH / DCMの勾配で溶離して精製した。生成物を含む画分を合わせ、蒸発させた。表題化合物を橙色固体として得た；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ1.38 (m, 2H), 1.62 (m, 6H), 1.97 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.11 (m, 3H), 4.83 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.82 (d, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.27 (m, 5H), 7.34 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.44 (d, 1H); MS m/z 628 [M+H]+。
【０２１６】
実施例５５:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-[(3R)-ピロリジン-3-イル]ベンズアミド
tert-ブチル  (3R)-3-[[4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-ベンゾイル]アミノ]ピロリジン-1-カルボキシレート(630 mg, 1 mmol)をDCN (10 mL)に溶解し、TFA (10 mL)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物をMeOH (2カラム体積)で予め湿らせた10g SCX-2カラムに添加し、MeOH(2 カラム体積)でフラッシュし、次いで粗生成物をMeOH中の2Mアンモニアで溶離し、溶媒を蒸発させた。残留物をDCMに溶解し、シリカ上で、0〜10% MeOH中2Mアンモニア/ DCMの勾配、次いで10% MeOH中2Mアンモニア/ DCMで溶離して精製した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させるとゴム状物質となり、エーテルを添加して再蒸発させると表題化合物が固体として得られた。(300 mg, 74%)；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ1.62 (m, 8H), 1.98 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.53 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.43 (d, 1H); MS m/z 480 [M+H]+。
【０２１７】
下記の実施例は、実施例５６の製造で用いたものと類似した方法により、実施例５４に記載したBOC保護された物質を利用して製造した。
実施例５６:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-[(3S)-ピロリジン-3-イル]ベンズアミド
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ1.62 (m, 8H), 1.98 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.53 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.43 (d, 1H); MS m/z 480 [M+H]+。
【０２１８】
実施例５７:
N-[(1S,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミド
ベンジル  (1S,5R)-6-[[4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-ベンゾイル]アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(実施例５１, 357mg, 0.57 mmol)をMeOH (30 mL)に溶解し、H-cubeを50℃において完全水素モード(full hydrogen mode)で毎分1 mLで通過させた。溶液をMeOH (2カラム体積)で予め湿らせた10g SCX-2カラムに添加し、MeOH (2 カラム体積)でフラッシュし、粗生成物をMeOH中の2Mアンモニアで溶離した。塩基性画分を蒸発させ、残留物をDCMに溶解し、シリカ上で、0〜10% MeOH中2Mアンモニア/ DCMの勾配、次いで10% MeOH中2Mアンモニア/ DCMで溶離して精製した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させるとゴム状物質となり、これにエーテルを添加して再蒸発させると表題化合物がクリーム色の固体として得られた。(172 mg, 42%)；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ1.64 (m, 8H), 1.97 (m, 2H), 2.60 (m, 3H), 2.91 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.43 (d, 1H); MS m/z 492 [M+H]+。
【０２１９】
実施例５８:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(4-ジエチルアミノシクロヘキシル)-3-メトキシ-ベンズアミド
4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-安息香酸(実施例１１１, 100 mg, 0.24 mmol)、N,N-ジエチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(ABChem, 46 mg, 0.28 mmol)、HATU (111 mg, 0.29mmol)およびDIPEA (127 uL, 0.73 mmol)およびDMF (3 mL)を混合し、室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCM (2 mL)および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(2 mL)の間で分配し、PTFEカップを通して重力濾過し、溶媒を蒸発させ、残留物を逆相HPLCにより精製すると、表題化合物がクリーム色の固体として得られた(114mg, 83%)；
MS m/z 564 [M+H]+. 保持時間は2.20分。
【０２２０】
下記の実施例は、実施例５８の製造で用いたものと類似した方法により、適切なアミンを利用して製造した。
実施例５９:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル]ベンズアミド
Chontechから入手できるアミン
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.03 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.60 - 1.80 (m, 6H), 1.98 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.53 (m, 5H), 2.67 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.51 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 5.78 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.49 (d, 1H); MS m/z 548 [M+H]+。
【０２２１】
実施例６０:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(4-ジメチルアミノシクロヘキシル)-3-メトキシ-ベンズアミド
ABChemから入手できるアミン
MS m/z 536 [M+H]+.保持時間は1.92分。
【０２２２】
実施例６１:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-3-メトキシ-ベンズアミド
4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(4-ピペリジル)ベンズアミド(実施例４１; 80 mg, 0.16 mmol)、臭化エチル(ABCR, 13 uL, 0.18 mmol)、トリエチルアミン(0.45 uL, 0.32 mmol)およびDMF (3 mL)を混合し、マイクロ波照射により75℃で1時間、次いで80℃で30分間加熱した。反応混合物を逆相HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(56 mg, 66%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.10 (t, 3H), 1.53 - 1.80 (m, 8H), 2.09 (m, 6H), 2.44 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 4.00 (m, 4H), 4.90 (m, 1H), 5.90 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.50 (d, 1H); MS m/z 522 [M+H]+。
【０２２３】
実施例６２:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]ベンズアミド
THF (2 mL)に溶解した4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-[(3R)-ピロリジン-3-イル]ベンズアミド(実施例５５, 140 mg, 0.29 mmol)に、酢酸(17uL, 0.29 mmol)を、続いて水性ホルムアルデヒド(1 mL)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(100 mg, 0.47 mmol)を添加し、反応混合物をさらに2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を用いて中和し、DCM (2 x 5ml)で抽出し、PTFEカップを通して重力濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた物質を逆相HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(97mg, 67%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.60 - 1.80 (m, 7H), 2.05 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.69 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.50 (d, 1H); MS m/z 494 [M+H]+。
【０２２４】
下記の実施例は、実施例６２の製造で用いたものと類似した方法により、実施例５６からのピロリジン類似体を利用して製造した。
実施例６３:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-[(3S)-1-メチルピロリジン-3-イル]ベンズアミド
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.60 - 1.80 (m, 7H), 2.05 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.50 (d, 1H); MS m/z 494 [M+H]+。
【０２２５】
実施例６４:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-[(1S,5R)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]ベンズアミド
THF (2 mL)に溶解したN-[(1S,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミド(実施例５７, 114 mg, 0.23 mmol)に、酢酸(13 uL, 0.23 mmol)を添加し(溶液から物質が生じた)、続いて水性ホルムアルデヒドを添加した(0.5 mL、物質は再び全て溶解した)。反応混合物を室温で30分撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(100 mg, 0.47 mmol)を添加し、反応混合物をさらに2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を用いて中和し、DCM (15 mL)で抽出し、PTFEカップを通して濾過し、蒸発させた。得られた物質を逆相HPLCにより精製した； 
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.56 - 1.80 (m, 8H), 2.04 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.89 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.48 (d, 1H); MS m/z 506 [M+H]+。
【０２２６】
実施例６５:
メチル  (1S,3R)-3-[[4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-ベンゾイル]アミノ]シクロペンタン-1-カルボキシレート
4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-安息香酸(実施例１１１, 1.1 g, 2.7 mmol)、メチル  (1S,3R)-3-アミノシクロペンタン-1-カルボキシレート(中間体３１; 528 mg, 2.94 mmol )、HATU (1.22 g, 3.22 mmol)およびDIPEA (1.86 mL, 10.68 mmol)およびDMF (10 mL)を混合し、室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を飽和炭酸ナトリウムおよびDCMの間で分配し、次いでPTFEカップを通して重力濾過した。有機相をシリカのパッドを通過させ、EtOAcで溶離した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させると褐色のゴム状物質が得られ、これをMeOHに溶解し、MeOH (2カラム体積)で予め湿らせた50g SCX-2カラムに添加した。MeOH (2 カラム体積)でフラッシュし、生成物をMeOH中の2Mアンモニアで溶離した。溶媒を蒸発させると黄色いゴム状物質になり、エーテルを添加し、次いで再度蒸発させ、表題化合物を黄色の泡状物質として得た(1.21 g, 84%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.62 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.95 (m, 4H), 2.02 - 2.22 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.53 (d, 1H); MS m/z 537 [M+H]+。
【０２２７】
実施例６６:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-[2-(ジプロパン-2-イルアミノ)エチル]-3-メトキシ-ベンズアミド
4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-安息香酸(実施例１１１, 100 mg, 0.24 mmol)、DIPEA ( 0.127 mL, 0.73 mmol)およびHATU (120 mg, 0.32 mmol)のDMF (2 mL)中における溶液を、周囲温度で10分間撹拌した。淡褐色の溶液をN,N-ジプロパン-2-イルエタン-1,2-ジアミン(ABCR, 43 mg, 0.3 mmol)に添加し、得られた溶液を周囲温度で18時間撹拌した。反応溶液を逆相HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(43 mg, 33%)；MS m/z 538 [M+H]+. 保持時間は2.49分。
【０２２８】
下記の実施例は、実施例６６の製造で用いたものと類似した方法により、適切なアミンを利用して製造した。NMRデータは、示したように選んだ化合物において得た。
実施例６７:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-ピリジン-4-イル-ベンズアミド
実施例６８:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(3-ピロリジン-1-イルプロピル)ベンズアミド
実施例６９:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-[3-(1-ピペリジル)プロピル]ベンズアミド
実施例７０:
N-[3-(アゼパン-1-イル)プロピル]-4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミド
実施例７１:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-[(1S,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ベンズアミド
実施例７２:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(1,2,2,6,6-ペンタメチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
実施例７３:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-[1-(1-ピペリジル)プロパン-2-イル]ベンズアミド
実施例７４:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-ピリジン-3-イル-ベンズアミド
実施例７５:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-[2-メチル-2-(1-ピペリジル)プロピル]ベンズアミド
実施例７６:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(ピリジン-3-イルメチル)ベンズアミド
実施例７７:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(4-メトキシフェニル)ベンズアミド
実施例７８:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(3-ジエチルアミノプロピル)-3-メトキシ-ベンズアミド
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (t, 6H), 1.66 (m, 8H), 1.94 (m, 2H), 2.45 (m, 6H), 2.59 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.81 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.38 (d, 2H)。
【０２２９】
実施例７９:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]ベンズアミド
実施例８０:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(ピリジン-4-イルメチル)ベンズアミド
実施例８１:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(2-メチル-1-ピロリジン-1-イル-プロパン-2-イル)ベンズアミド
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (s, 6H), 1.67 (m, 10H), 1.94 (m, 2H), 2.60 (m, 6H), 2.78 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.80 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.36 (d, 1H)。
【０２３０】
実施例８２:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-[[(2S)-1-(シクロプロピルメチル)ピロリジン-2-イル]メチル]-3-メトキシ-ベンズアミド
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.01 (m, 2H), 0.34 (m, 2H), 0.80 (m, 1H), 1.59 (m, 10H), 1.84 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.50 (m, 3H), 2.64 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.71 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.12 (t, 1H), 8.28 (d, 1H)。
【０２３１】
実施例８３:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-[[1-(ピロリジン-1-イルメチル)シクロプロピル]メチル]ベンズアミド
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.29 (s, 2H), 0.51 (s, 2H), 1.66 (m, 10H), 1.94 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.51 (m, 4H), 2.59 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.37 (d, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.49 (t, 1H)。
【０２３２】
実施例８４:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-[(1-メチル-3-ピペリジル)メチル]ベンズアミド
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.73 (m, 10H), 1.94 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.64 (m, 5H), 3.15 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.81 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.32 (t, 1H), 8.38 (d, 1H)。
【０２３３】
実施例８５:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-[2-(1-メチル-2-ピペリジル)エチル]ベンズアミド
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (m, 14H), 1.95 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.81 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.35 (t, 1H), 8.38 (d, 1H)。
【０２３４】
【表４−１】
2009542613.tif 000038
【０２３５】
【表４−２】
2009542613.tif 000039
【０２３６】
【表４−３】
2009542613.tif 000040
【０２３７】
【表４−４】
2009542613.tif 000041
【０２３８】
実施例８６:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(1-tert-ブチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
N-[(1S,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミド(実施例５７, 250mg, 0.61mmol)、1-tert-ブチルピペリジン-4-アミン(Activate, 96mg, 0.61mmol)、HATU (349mg, 0.92mmol)およびDIPEA (321uL, 1.83mmol)のDMF (5 mL)中における溶液を、室温で一夜撹拌した。反応混合物を、メタノールで予め湿らせたSCX-3カラムに入れた。カラムをメタノールで、次いで2% 7Nアンモニア/メタノールで洗浄して粗生成物を溶離した。生成物を含む画分を蒸発させ、得られた物質を逆相HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(137mg, 40.8%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.04 (9H, s), 1.55 (2H, s), 1.62 - 1.63 (3H, m), 1.73 (3H, d), 1.80 (2H, d), 1.95 (2H, t), 2.10 (2H, t), 2.60 (2H, t), 3.01 (2H, d), 3.18 (3H, s), 3.62 -3.64 (2H, t), 3.72 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.79 - 4.84 (1H, m), 7.46 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.73 (1H, s), 8.02 (1H, d), 8.09 (1H, s), 8.39 (1H, d); MS m/z 549[M+H]+。
【０２３９】
実施例８７:
(1S,3R)-3-[[4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-ベンゾイル]アミノ]シクロペンタン-1-カルボン酸
メチル  (1S,3R)-3-[[4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-ベンゾイル]アミノ]シクロペンタン-1-カルボキシレート(実施例６５, 1.21 g, 2.25 mmol)の、4:1 THF /水(20 mL)中における溶液に、水酸化リチウム(472 mg, 11.25 mmol)を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で希釈した。1Mクエン酸を沈殿が生じなくなるまで(pH 3〜4)添加し、得られた懸濁液を20分間撹拌した。得られたクリーム色の沈殿を濾過し、水、続いてイソヘキサンで洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物を得た(1.08 g, 92%)；
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ1.62 - 1.95 (m, 12H), 2.07 (m, 1H), 2.59 (m, 3H), 2.72 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.28 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.85 (s, 1H); MS m/z 523 [M+H]+。
【０２４０】
実施例８８:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-[(1R,3S)-3-(ジメチルカルバモイル)シクロペンチル]-3-メトキシ-ベンズアミド
(1S,3R)-3-[[4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-ベンゾイル]アミノ]シクロペンタン-1-カルボン酸(実施例８７, 100 mg, 0.19 mmol)、HATU (80 mg, 0.21 mmol)およびDIPEA (100 uL, 0.73 mmol)の、DMF (3 mL)中における溶液を、室温で10分間撹拌した。THF (1 mL)中のジメチルアミン溶液を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた物質を逆相HPLCにより精製し、表題化合物を黄色固体として得た(80 mg, 86%)；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ1.62 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 2.06 (m, 6H), 2.67 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.31 (m, 4H), 3.69 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.51 (d, 1H); MS m/z 550 [M+H]+。
【０２４１】
実施例８９:
N-シクロヘキシル-4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ] ベンズアミド
4-アミノ-N-シクロヘキシル-ベンズアミド(TimTec, 108 mg, 0.5 mmol)、10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１, 140mg, 0.5mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(238mg, 1.25mmol)の4-メチル-2-ペンタノール(3ml)中における溶液を、140℃で3時間加熱した。混合物を放冷すると固体の形成が起こった。メタノールおよびDCMを添加して溶液にし、これをSCX-3カラムに吸着させ、メタノールで洗浄した。生成物をアンモニア/メタノールで溶離し、生成物を含む画分を濃縮した。分取、逆相クロマトグラフィー(注釈１)により精製し、表題化合物を白色固体として得た(35mg, 15%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.11 - 1.19 (1H, m), 1.26 - 1.37 (4H, m), 1.60 - 1.85 (11H, m), 1.97 - 2.01 (2H, m), 2.59 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.62 - 3.65 (2H, m), 3.72 - 1.76 (1H, m), 4.85 (1H, m), 7.75 - 7.81 (4H, m), 7.93 (1H, d), 8.09 (1H, s), 9.44 (1H, s); MS m/z 463 [M+H]+。
【０２４２】
実施例９０:
N-シクロヘキシル-4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミド
HATU (147 mg, 0.385 mmol)のDMA (1 mL)中における溶液を、4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-安息香酸(実施例１１１, 144mg, 0.35 mmol)、DIPEA (183 uL, 0.385 mmol)およびシクロヘキシルアミン(Aldrich, 44 mg, 0.44 mmol)のDMA (1 mL)中における混合物に添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をSCXカラムに吸着させ、メタノールで洗浄し、メタノール中のアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を真空濃縮した。得られた物質を分取逆相HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(7 mg, 4%)；
m/z 493 [M+H]+. 保持時間は2.57分。
【０２４３】
実施例９１:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド
4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-安息香酸(実施例１１１, 100mg, 0.24 mmol)、THF中の2Mメチルアミン(365 uL, 0.73 mmol)、HATU (111 mg, 0.29mmol)およびDIPEA (127 uL, 0.73 mmol)およびDMF (3 mL)を混合し、周囲温度で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCM (2 mL)および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(2 mL)の間で分配し、PTFEカップを通して重力濾過した。有機相をシリカのカラムに添加し、0〜10% MeOH / DCMの勾配で溶離し、生成物を含む画分から溶媒を蒸発させた。得られた物質を逆相HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(45 mg, 44 %)；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ1.62 (m, 6H), 1.98 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.95 (d, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.83 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.44 (d, 1H); MS m/z 454 [M+H]+。
【０２４４】
下記の実施例は、実施例９１の製造で用いたものと類似した方法により、塩化アンモニウムおよび追加の3当量のDIPEAを利用し、生成物をDCMおよび炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を用いた仕上げ処理で沈殿した固体として集めて製造した。
【０２４５】
実施例９２:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミド
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ1.73 (m, 6H), 2.00 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.86 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.44 (d, 1H); MS m/z 411 [M+H]+。
【０２４６】
下記の実施例は、実施例６６の製造で用いたものと類似した方法により、適切なアミンを利用して製造した。示されている場合には、化合物についてNMRデータを得た。
実施例９３:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-プロピル-ベンズアミド
実施例９４:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシ-ベンズアミド
実施例９５:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-プロパン-2-イル-ベンズアミド
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (d, 6H), 1.67 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.12 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.38 (d, 1H)。
【０２４７】
実施例９６:
N-ベンジル-4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミド
【０２４８】
【表５】
2009542613.tif 000042
【０２４９】
実施例９７:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]ベンズアミド
4-アミノ-N-シクロヘキシル-ベンズアミド(TimTec, 108 mg, 0.5 mmol)、10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１, 100mg, 0.36 mmol)、4-アミノベンズアミド(Aldrich, 59 mg, 0.43 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(137 mg, 0.72 mmol)を、4-メチル-2-ペンタノール(4ml)中で120℃において22時間共に加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、メタノールで予め湿らせた5g SCX-2カラムを通過させた。生成物を2M NH3/MeOHで溶離し、溶媒を蒸発させた。得られた物質を逆相HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(37 mg, 27%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (m, 6H), 1.97 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.79 (s, 4H), 8.08 (s, 1H), 9.46 (s, 1H); MS m/z 381 [M+H]+。
【０２５０】
下記の実施例は、実施例６６の製造で用いたものと類似した方法により、適切なアミンを利用して製造した。
実施例９８:
N-シクロブチル-4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミド
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (m, 8H), 1.95 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.43 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.41 (m, 2H); MS m/z 465 [M+H]+。
【０２５１】
実施例９９:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-フェニル-ベンズアミド
10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１, 100 mg, 0.36 mmol)、4-アミノ-3-メトキシ-N-フェニル-ベンズアミド(Apin, 104 mg, 0.43 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(137 mg, 0.72 mmol)をボルテックスし、4-メチル-2-ペンタノール(4 mL)中で100℃において24時間共に加熱した。粗反応混合物をMeOHで予め湿らせたSCX-2(5g)カラムに入れた。カラムをMeOHで洗浄し、生成物を2M NH3/MeOHで溶離した。溶媒を蒸発させ、得られた物質を逆相HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(64 mg, 36 %)。MS m/z 487 [M+H]+. 保持時間は3.81分。
【０２５２】
実施例１００:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-プロパン-2-イル-ベンズアミド
4-メチル-2-ペンタノール(4 mL)中の10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１, 134mg, 0.48mmol)、4-アミノ-N-プロパン-2-イル-ベンズアミド(Butt Park, 86 mg, 0.48 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(227 mg, 1.19 mmol)を、140℃で2時間加熱した。反応混合物をメタノールで予め湿らせたSCX-3カラムに入れた。カラムをメタノールで洗浄してp-トルエンスルホン酸一水和物を除去し、次いで2% 7Nアンモニア/メタノールで溶離した。生成物を含む画分を蒸発させ、得られた物質を逆相HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(121 mg, 60%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.17 (6H, d), 1.63 (4H, m), 1.74 (2H, m), 1.97 - 1.99 (2H, d), 2.58 - 2.61 (2H, t), 3.18 (3H, s), 3.62 - 3.65 (2H, t), 4.07 - 4.13 (1H, m), 4.85 (1H, m), 7.71 - 7.82 (4H, m), 7.95 - 7.97 (1H, d), 8.09 (1H, s), 9.44 (1H, s); MS m/z 423 [M+H]+。
【０２５３】
下記の実施例は、実施例１００の製造で用いたものと類似した方法により、適切なアニリンを利用して製造した。
実施例１０１:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-フェニル-ベンズアミド
Aldrichから入手できるアミン 
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.64 - 1.67 (4H, m), 1.72 - 1.75 (2H, m), 1.99 (2H, m), 2.60 (2H, t), 3.19 (3H, s), 3.63 (2H, t), 4.87 (1H, m), 7.09 (1H, t), 7.35 (2H, m), 7.76 - 7.79 (2H, d), 7.90 (4H, s), 8.11 (1H, s), 9.55 (1H, s), 10.00 (1H, s); MS m/z 423 [M+H]+。
【０２５４】
実施例１０２:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-メチル-ベンズアミド
TimTecから入手できるアミン
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.63 (4H, m), 1.70 - 1.74 (2H, m), 1.97 (2H, m), 2.58 - 2.61 (2H, t), 2.78 (3H, d), 3.18 (3H, s), 3.62 - 3.65 (2H, t), 4.84 (1H, m), 7.75 (2H, d), 7.81 (2H, d), 8.09 (1H, s), 8.20 (1H, d), 9.46 (1H, s); MS m/z 395 [M+H]+。
【０２５５】
実施例１０３:
6-シクロペンチル-9-[[2-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエチルアミノ)フェニル]アミノ]-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
4-メチル-2-ペンタノール(4 mL)中の10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１, 140 mg, 0.5 mmol)  2-メトキシ-N'-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンゼン-1,4-ジアミン(中間体３５, 141 mg, 0.6 mmol)、およびp-トルエンスルホン酸一水和物(227 mg, 1.19 mmol)を、マイクロ波照射により160℃で1時間加熱した。反応混合物をSCXカラムに吸着させ、メタノールで洗浄し、メタノール中のアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を濃縮し、生成した物質を順相クロマトグラフィーにより、0〜10%アンモニア/メタノールを用いて精製し、表題化合物を固体として得た(100 mg, 42 %)；
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 - 1.62 (4H, m), 1.68 - 1.75 (6H, m), 1.85 - 1.92 (2H, m), 2.54 - 2.56 (6H, m), 2.67 (2H, t), 3.15 - 3.19 (5H, m), 3.58 - 3.60 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.64 - 4.71 (1H, m), 4.87 (1H, t), 6.19 (1H, dd), 6.36 (1H, d), 7.12 (1H, s), 7.67 (1H, d), 7.93 (1H, s); MS m/z 480 [M+H]+。
【０２５６】
下記の実施例は、実施例１０３の製造で用いたものと類似した方法により、適切なアニリンを利用して製造した。得られた場合、NMRデータを記録した。
実施例１０４:
6-シクロペンチル-9-[[2-メトキシ-4-[メチル-(1-メチル-4-ピペリジル)アミノ]フェニル]アミノ]-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
実施例１０５:
6-シクロペンチル-9-[[2-メトキシ-4-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ]-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
実施例１０６:
6-シクロペンチル-9-[[2-メトキシ-4-[4-(1-ピペリジル)-1-ピペリジル]フェニル]アミノ]-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
実施例１０７:
6-シクロペンチル-9-[[4-(2-ジメチルアミノエチルアミノ)-2-メトキシ-フェニル]アミノ]-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.55 - 1.76 (7H, m), 1.99 - 2.02 (2H, m), 2.31 (6H, s), 2.60 - 2.66 (4H, m), 3.19 (2H, t), 3.27 (3H, s), 3.64 - 3.68 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.80 - 4.88 (1H, m), 6.23 - 6.26 (1H, m), 6.29 (1H, d), 7.09 (1H, s), 7.88 (1H, s), 8.03 (1H, d)。
【０２５７】
実施例１０８:
9-[[4-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-2-メトキシ-フェニル]アミノ]-6-シクロペンチル-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.10 - 1.37 (4H, m), 1.55 - 1.78 (8H, m), 1.81 - 1.89 (2H, m), 1.95 - 2.05 (4H, m), 2.44 (1H, s), 2.65 - 2.67 (2H, m), 2.85 (4H, s), 3.24 (4H, s), 3.28 (3H, s), 3.66 - 3.69 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.82 - 4.91 (1H, m), 6.54 - 6.57 (2H, m), 7.24 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.19 (1H, d)。
【０２５８】
実施例１０９:
6-シクロペンチル-9-[[2-メトキシ-4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)フェニル]アミノ]-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.53 - 1.78 (6H, m), 1.97 - 2.08 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.62 - 2.68 (4H, m), 2.75 - 2.78 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.50 (2H, t), 3.58 - 3.62 (2H, m), 3.64 - 3.67 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.81 - 4.88 (1H, m), 6.27 (1H, d), 6.28 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.88 (1H, m), 8.02 (1H, d)。
【０２５９】
実施例１１０:
6-シクロペンチル-9-[[2-メトキシ-4-(4-ピロリジン-1-イル-1-ピペリジル)フェニル]アミノ]-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
【０２６０】
【表６−１】
2009542613.tif 000043
【０２６１】
【表６−２】
2009542613.tif 000044
【０２６２】
実施例１１１:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-安息香酸
10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１, 10.62 g, 36 mmol)および4-アミノ-3-メトキシ安息香酸(Aldrich, 6.795 g, 40.7 mmol)のエタノール(150 mL)中における溶液に、水(450 mL)および濃塩酸96 mL, 72 mmol)を添加した。混合物を36時間加熱還流した。反応物を冷却すると褐色固体の沈殿が形成され、これを濾過し、冷アセトニトリルを用いて摩砕処理し、真空乾燥させて表題化合物を得た(10.1 g, 68 %)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.55 - 1.75 (6H, m), 1.87 - 1.95 (2H, m), 2.71 - 2.75 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.71 - 3.76 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.79 - 4.93 (1H, m), 7.58 - 7.62 (2H, m), 8.19 (1H, d), 8.19 (1H, s), 9.37 (1H, s); MS m/z 412 [M+H]+。
【０２６３】
実施例１１２:
6-シクロペンチル-2-メチル-9-[(2,4,6-トリメトキシフェニル)アミノ]-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
4-メチル-2-ペンタノール(4 mL)中の2,4,6-トリメトキシアニリン(Maybridge, 104 mg, 0.56 mmol)、10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体1, 150 mg, 0.56 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(268 mg, 1.41 mmol)を、140℃で2時間加熱した。反応溶液をメタノールで予め湿らせたSCX-3カラムに入れた。カラムをメタノールで洗浄してp-トルエンスルホン酸一水和物を除去し、次いで2% 7Nアンモニア/メタノールで洗浄して粗生成物を溶離した。生成物を含む画分を蒸発させ、得られた物質を逆相HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(140mg, 58%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.32 - 1.68 (8H, m), 2.46 - 2.48 (2H, t), 3.13 (3H, s), 3.50 (2H, t), 3.70 (6H, s), 3.79 (3H, s), 4.32 (1H, m), 6.25 (2H, s), 7.37 (1H, s), 7.85 (1H, s); MS m/z 429 [M+H]+。
【０２６４】
実施例１１３:
6-シクロペンチル-9-[[2-メトキシ-4-[(1-メチル-4-ピペリジル)オキシ]フェニル]アミノ]-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１, 150 mg, 0.53 mmol)、2-メトキシ-4-[(1-メチル-4-ピペリジル)オキシ]アニリン(中間体４３(124 mg, 0.53 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(255 mg, 1.34 mmol)を、4-メチル-2-ペンタノール(4 mL)中で140℃において2時間加熱した。反応溶液をメタノールで予め湿らせたSCX-2カラムに入れた。カラムをメタノールで洗浄してp-トルエンスルホン酸一水和物を除去し、次いで2% 7Nアンモニア/メタノールで洗浄して粗生成物を溶離した。生成物を含む画分を蒸発させ、得られた物質を逆相HPLCにより精製し、表題化合物を赤色のゴム状物質として得た(189 mg, 82 %)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.53 - 1.56 (4H, m), 1.60 (2H, d), 1.63 - 1.68 (4H, m), 1.84 (2H, d), 1.92 (2H, d), 2.20 (3H, s), 2.18 - 2.22 (2H, m), 2.63 (2H, t), 3.15 (3H, s), 3.56 - 3.59 (2H, t), 3.81 (3H, s), 4.33 (1H, m), 4.64 (1H, m), 6.49 - 6.52 (1H, m), 6.62 (1H, d), 7.51 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.98 (1H, s); MS m/z 481 [M+H]+。
【０２６５】
下記の実施例は、実施例１１３の製造で用いたものと類似した方法により、示したような適切なアニリンを利用して製造した。
実施例１１４:
6-シクロペンチル-9-[[2-メトキシ-4-(1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ-フェニル]アミノ]-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
出発アニリン - 2-メトキシ-4-(1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ-アニリン  中間体４５
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.54 (3H, d), 1.58 (1H, s), 1.66 (2H, s), 1.79 - 1.83 (2H, m), 1.85 (1H, s), 2.25 - 2.29 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.43 (1H, m), 2.53 - 2.56 (2H, t), 2.61 - 2.65 (1H, m), 2.66 - 2.68 (1H, m), 2.69 - 2.70 (1H, m), 2.81 - 2.85 (1H, m), 3.15 (3H, s), 3.56 - 3.59 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.65 (1H,m), 4.86 - 4.89 (1H, m), 6.41 - 6.44 (1H, m), 6.56 (1H, d), 7.51 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.98 (1H, s); MS m/z 467 [M+H]+。
【０２６６】
実施例１１５:
6-シクロペンチル-9-[[2-メトキシ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]アミノ]-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
出発アニリン - 2-メトキシ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)アニリン  中間体４７
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.55 (3H, d), 1.59 (1H, s), 1.67 (2H, s), 1.85 (2H, s), 2.48 (4H, d), 2.53 - 2.56 (2H, t), 2.69 (2H, t), 3.15 (3H, s), 3.59 (2H, d), 3.59 (4H, d), 3.83 (3H, s), 4.08 (2H, t), 4.67 (1H, s), 6.48 - 6.51 (1H, m), 6.63 (1H, d), 7.50 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.98 (1H, s); MS m/z 497 [M+H]+。
【０２６７】
実施例１１６:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１, 157 mg, 0.56 mmol)、4-アミノ-2-メチル-ベンゾニトリル(Aldrich, 95 mg, 0.51 mmol)および9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(27 mg, 0.05 mmol)を、1,4-ジオキサン(7.5 mL)に溶解した。炭酸セシウム(330 mg, 1.01 mmol)を添加し、混合物を窒素の気流で5分間パージした。トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(II) (28 mg, 0.03 mmol)を添加し、装置を排気して窒素を戻し充填し(x3)、次いで100℃で8時間加熱した。混合物を冷却し、濾過して濾液をSCX-3カラムに吸着させ、メタノールで洗浄し、生成物をメタノール中のアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を濃縮し、分種逆相クロマトグラフィーにより精製すると表題化合物が白色固体として得られた(21mg, 10%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.57 - 1.72 (6H, m), 1.92 - 2.00 (2H, m), 2.61 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.64 - 3.66 (2H, m), 4.82 - 4.90 (1H, m), 7.99 - 8.07 (2H, m), 8.16 (1H, s), 8.50 (1H, d), 10.15 (1H, s); MS m/z 431 [M+H]+。
【０２６８】
実施例１１７：
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド
4-アミノ-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド(Maybridge; 108 mg, 0.5 mmol)、10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１, 140 mg, 0.5 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(238 mg, 1.25 mmol)を、4-メチル-2-ペンタノール(3 mL)中で140℃において3時間加熱した。混合物を放冷すると固体の形成が起こった。メタノールおよびDCMを添加して溶液にし、これをSCX-3カラムに吸着させ、メタノールで洗浄した。生成物をアンモニア/メタノールで溶離し、生成物を含む画分を濃縮した。分取、逆相クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(122mg, 53%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.59 - 1.74 (6H, d), 1.96 - 2.01 (2H, m), 2.57 - 2.61 (2H, m), 2.78 (2H, q), 3.19 (3H, s), 3.35 - 3.40 (2H, m), 3.62 - 3.65 (2H, m), 4.63 (1H, t), 4.80 - 4.88 (1H, m), 7.33 (1H, t), 7.64 - 7.68 (2H, m), 7.90 - 7.94 (2H, m), 8.11 (1H, s), 9.65 (1H, s); MS m/z 461 [M+H]+。
【０２６９】
下記の実施例は、実施例１１７の製造で用いたものと類似した方法により、Aldrichから入手可能な適切なアニリンを利用して製造した。
実施例１１８:
6-シクロペンチル-9-[[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]アミノ]-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.55 - 1.71 (6H, m), 1.89 - 1.95 (2H, m), 2.22 (6H, s), 2.55 - 2.57 (2H, m), 2.61 (2H, t), 3.16 (3H, s), 3.58 - 3.61 (2H, m), 4.00 (2H, t), 4.72 - 4.81 (1H, m), 6.82 - 6.86 (2H, m), 7.56 - 7.60 (2H, m), 8.01 (1H, s), 8.95 (1H, s); MS m/z 425 [M+H]+。
【０２７０】
実施例１１９:
N-[4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]フェニル]アセトアミド
10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１, 100 mg, 0.36 mmol)、N-(4-アミノフェニル)アセトアミド(Aldrich, 64 mg, 0.43 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(137 mg, 0.72 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(4 mL)中で、120℃において22時間共に加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、メタノールで予め湿らせた5g SCX-2カラムを通過させた。生成物を2M NH3/MeOHで溶離し、溶媒を蒸発させた。得られた物質を逆相HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(22 mg, 16%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.64 (m, 6H), 1.94 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.56 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 8.02 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.74 (s, 1H); MS m/z 495 [M+H]+。
【０２７１】
下記の実施例は、実施例１１９の製造で用いたものと類似した方法により、適切な置換アニリンを利用して製造した。示されている場合、NMR分析を行った。
実施例１２０:
6-シクロペンチル-9-[(4-メトキシフェニル)アミノ]-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 (m, 6H), 1.92 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.76 (m, 1H), 6.83 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.93 (s, 1H)。
【０２７２】
実施例１２１:
6-シクロペンチル-2-メチル-9-[(4-モルホリン-4-イルフェニル)アミノ]-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.63 (m, 6H), 1.92 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 3.02 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.74 (m, 4H), 4.76 (m, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.89 (s, 1H); MS m/z 423 [M+H]+。
【０２７３】
実施例１２２:
6-シクロペンチル-9-[(4-ジメチルアミノフェニル)アミノ]-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
実施例１２３:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド
実施例１２４:
9-[(1-アセチル-2,3-ジヒドロインドール-5-イル)アミノ]-6-シクロペンチル-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
実施例１２５:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(2-メトキシエチル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (m, 6H), 1.96 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.83 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 8.10 (s, 1H), 9.64 (s, 1H)。
【０２７４】
実施例１２６:
9-[(3-クロロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)アミノ]-6-シクロペンチル-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
実施例１２７:
6-シクロペンチル-2-メチル-9-[(4-メチルスルホニルフェニル)アミノ]-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (m, 6H), 1.98 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.11 (s, 1H), 9.74 (s, 1H)。
【０２７５】
実施例１２８:
9-[[4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ]-6-シクロペンチル-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
【０２７６】
【表７−１】
2009542613.tif 000045
【０２７７】
【表７−２】
2009542613.tif 000046
【０２７８】
実施例１２９:
6-シクロペンチル-2-メチル-9-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
3,4,5-トリメトキシアニリン(Aldrich, 104 mg, 0.56 mmol)、10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１, 150 mg, 0.56 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(268 mg, 1.41 mmol)を、140℃で4-メチル-2-ペンタノール(4 mL)中において2時間加熱した。反応溶液をメタノールで予め湿らせたSCX-3カラムに入れた。カラムをメタノールで洗浄してp-トルエンスルホン酸一水和物を除去し、次いで2% 7Nアンモニア/メタノールで洗浄して粗生成物を溶離した。生成物を含む画分を蒸発させ、得られた物質を逆相HPLCにより精製し、表題化合物を紫色固体として得た(130mg, 54%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.50 - 1.52 (2H, m), 1.57 - 1.61 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.55 - 2.58 (2H, t), 3.17 (3H, s), 3.59 (2H, t), 3.63 (3H, s), 3.76 (6H, s), 4.86 (1H, d), 7.09 (2H, s), 8.04 (1H, s), 8.97 (1H, s); MS m/z 429 [M+H]+。
【０２７９】
下記の実施例は、実施例１２９の製造で用いたものと類似した方法により、示したように入手可能な適切な置換アニリンを利用して製造した。
実施例１３０:
6-シクロペンチル-2-メチル-9-[(2,3,4-トリメトキシフェニル)アミノ]-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
Apinから入手可能な置換アニリン
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.53 - 1.56 (2H, m), 1.58 (2H, d), 1.67 - 1.68 (2H, m), 1.88 (2H, t), 2.55 - 2.57 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.58 - 3.60 (2H, t), 3.79 (3H, s), 3.78 - 3.82 (6H, s), 4.69 (1H, m), 6.74 (1H, d), 7.70 (2H, t), 8.00 (1H, s); MS m/z 429 [M+H]+。
【０２８０】
実施例１３１:
9-[[4-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ]-6-シクロペンチル-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
Aldrichから入手可能な置換アニリン
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.60 (3H, d), 1.62 - 1.62 (1H, m), 1.67 (2H, d), 1.96 (2H, s), 2.53 - 2.59 (2H, t), 3.17 (3H, s), 3.60 - 3.63 (2H, t), 4.53 (2H, d), 4.88 (1H, m), 5.27 (1H, t), 7.24 (1H, d), 7.62 - 7.65 (1H, m), 7.96 (1H, d), 8.05 (1H, s), 9.31 (1H, s); MS m/z 402 [M+H]+。
【０２８１】
実施例１３２:
6-シクロペンチル-2-メチル-9-[(2-ピリジン-3-イル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)アミノ]-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１, 134 mg, 0.50 mmol)、2-ピリジン-3-イル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(Flurochem, 117 mg, 0.55 mmol)および炭酸セシウム(328 mg, 1.00 mmol)をジオキサン(4 mL)に添加し、懸濁液に窒素を10分間吹き込んだ。ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(28 mg, 0.03 mmol)および9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(27 mg, 0.05 mmol)を添加し、混合物を110℃に一夜加熱した。混合物を濾過し、濾液を5% メタノール中7Nアンモニア/DCM溶媒系を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させると表題化合物が固体として得られた(73 mg, 32 %)；
1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6 @ 373K) δ1.64 (4H, m), 1.73 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.53 - 2.56 (2H, t), 3.21 (3H, s), 3.62 - 3.65 (2H, t), 4.82 - 4.85 (1H, m), 7.53 - 7.55 (3H, m), 8.04 (2H, s), 8.45 (1H, d), 8.64 - 8.65 (1H, m), 8.71 (1H, s), 9.32 (1H, d), 12.51 (1H, s); MS m/z 455 [M+H]+。
【０２８２】
実施例１３３:
N-[[4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]フェニル]メチル]ピリジン-2-カルボキサミド
N-[(4-アミノフェニル)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド(中間体４９: 114mg, 0.5mmol)、10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１, 141 mg, 0.5 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(239 mg, 1.25 mmol)を、4-メチル-2-ペンタノール(3 mL)中で140℃において2時間加熱した。混合物を冷却し、メタノール/ DCMで希釈し、SCX-3カラムに吸着させ、メタノールで洗浄し、メタノール中のアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を濃縮し、分取逆相クロマトグラフィーにより精製すると表題化合物が白色固体として得られた(63mg, 27%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.54 - 1.71 (6H, m), 1.89 - 1.96 (2H, m), 2.56 - 2.58 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.59 - 3.61 (2H, m), 4.44 (2H, d), 4.79 (1H, m), 7.23 (2H, d), 7.60 - 7.63 (1H, m), 7.65 - 7.67 (2H, m), 7.99 - 8.08 (3H, m), 8.64 - 8.66 (1H, m), 9.13 (1H, s), 9.18 (1H, t); MS m/z 472 [M+H]+。
【０２８３】
下記の実施例は、実施例１３３の製造で用いたものと類似した方法により、ABCRから入手可能な適切な置換アニリンを利用して製造した。
実施例１３４:
6-シクロペンチル-2-メチル-9-[[4-(1-ピペリジルスルホニル)フェニル]アミノ]-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.34 - 1.39 (2H, m), 1.52 - 1.75 (10H, m), 1.94 - 2.00 (2H, m), 2.57 - 2.61 (2H, m), 2.87 (4H, t), 3.19 (3H, s), 3.62 - 3.65 (2H, m), 4.84 (1H, m), 7.59 (2H, d), 7.94 - 7.96 (2H, m), 8.11 (1H, s), 9.71 (1H, s); MS m/z 485 [M+H]+。
【０２８４】
実施例１３５:
6-シクロペンチル-2-メチル-9-[[4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]アミノ]-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.54 - 1.72 (6H, m), 1.89 - 1.95 (2H, m), 2.48 (4H, m), 2.66 - 2.70 (2H, m), 2.68 - 2.69 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.59 (6H, m), 4.05 (2H, t), 4.76 (1H, m), 6.84 - 6.87 (2H, m), 7.57 - 7.60 (2H, m), 8.01 (1H, s), 8.95 (1H, s); MS m/z 467 [M+H]+。
【０２８５】
実施例１３６:
tert-ブチル  N-[[3-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]フェニル]メチル]カルバメート
10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１, 155 mg, 0.55 mmol)、tert-ブチル  N-[(3-アミノフェニル)メチル]カルバメート(Chembasics, 111 mg, 0.50 mmol)および9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(27 mg, 0.05 mmol)を1,4-ジオキサン(7.5 mL)に溶解し、 炭酸セシウム(326 mg, 1.0 mmol)を添加し、混合物を窒素の気流で5分間パージした。トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(II) (28 mg, 0.03 mmol)を添加し、装置を排気して窒素を戻し充填し(x3)、次いで100℃で8時間加熱した。混合物を冷却し、濾過して濾液をSCX-3カラムに吸着させ、メタノールで洗浄し、生成物をメタノール中のアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を濃縮し、順相クロマトグラフィー(1%メタノール/DCM)により精製すると表題化合物が白色固体として得られた(57 mg, 24 %)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.41 (9H, s), 1.59 - 1.71 (6H, m), 1.96 (2H, m), 2.58 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.61 (2H, m), 4.09 (2H, d), 4.85 (1H, m), 6.80 (1H, d), 7.18 (1H, t), 7.30 (1H, t), 7.57 (1H, d), 7.62 (1H, s), 8.04 (1H, s), 9.16 (1H, s); MS m/z 467 [M+H]+。
【０２８６】
下記の実施例は、実施例１３６の製造で用いたものと類似した方法により、Flurochemから入手可能な適切な置換アニリンを利用して製造した。
実施例１３７:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-2-メチル-イソインドール-1,3-ジオン
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.61 - 1.77 (6H, m), 1.95 - 1.98 (2H, m), 2.61 - 2.63 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.65 - 3.68 (2H, m), 4.78 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.74 (1H, t), 8.16 (1H, s), 8.81 (1H, d), 9.14 (1H, s); MS m/z 421 [M+H]+。
【０２８７】
実施例１３８:
N-[2-[3-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-4-メトキシ-フェニル]エチル]アセトアミド
N-[2-(3-アミノ-4-メトキシ-フェニル)エチル]アセトアミド(化合物4- Organic Process Research & Development 2004, 8, 628-642, 108 mg, 0.5 mmol)、10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１, 140 mg, 0.5 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(238 mg, 1.25 mmol)を、140℃において4-メチル-2-ペンタノール(3 mL)中で3時間加熱した。混合物を放冷すると固体の形成が起こった。メタノールおよびDCMを添加して溶液にし、これをSCX-3カラムに吸着させ、メタノールで洗浄した。生成物をアンモニア/メタノールで溶離し、生成物を含む画分を濃縮した。分取、逆相クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(45 mg, 20 %)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.55 - 1.70 (6H, m), 1.79 (3H, s), 1.93 - 1.96 (2H, m), 2.56 - 2.59 (2H, m), 2.64 (2H, t), 3.17 (3H, s), 3.20 - 3.26 (2H, m), 3.61 - 3.63 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.85 (1H, m), 6.78 - 6.81 (1H, m), 6.95 (1H, d), 7.55 (1H, s), 7.86 (1H, t), 8.05 (1H, s), 8.12 (1H, d); MS m/z 453 [M+H]+。
【０２８８】
実施例１３９:
6-シクロペンチル-9-[(2-メトキシフェニル)アミノ]-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
2-メトキシアニリン(Aldrich, 22 mg, 0.18 mmol)、10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１, 50 mg, 0.18 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(84 mg, 0.44 mmol)を、4-メチル-2-ペンタノール(1 mL)中で135℃において24時間加熱した。混合物を冷却し、メタノール/ DCMで希釈し、SCX-3カラムに吸着させ、メタノールで洗浄し、メタノール中のアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を濃縮し、分取逆相クロマトグラフィーにより精製すると表題化合物が白色固体として得られた(42 mg, 64 %)。 MS m/z 368 [M+H]+, 保持時間は2.61分。
【０２８９】
下記の実施例は、実施例１３９の製造で用いたものと類似した方法により、示したように入手可能な適切な置換アニリンを利用して製造した。
実施例１４０:
6-シクロペンチル-9-[(2-エトキシフェニル)アミノ]-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
実施例１４１:
6-シクロペンチル-2-メチル-9-[(2-メチルスルファニルフェニル)アミノ]-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
実施例１４２:
6-シクロペンチル-9-[(2-ヒドロキシフェニル)アミノ]-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
実施例１４３:
6-シクロペンチル-9-[(2-エチルフェニル)アミノ]-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
実施例１４４:
9-[(2-ベンゾイルフェニル)アミノ]-6-シクロペンチル-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
実施例１４５:
2-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド
実施例１４６:
6-シクロペンチル-2-メチル-9-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
実施例１４７:
9-[(2-ブロモフェニル)アミノ]-6-シクロペンチル-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
実施例１４８:
6-シクロペンチル-2-メチル-9-[(2-フェニルフェニル)アミノ]-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
実施例１４９:
6-シクロペンチル-2-メチル-9-[(2-メチルスルホニルフェニル)アミノ]-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
実施例１５０:
6-シクロペンチル-2-メチル-9-[(2-プロパン-2-イルフェニル)アミノ]-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
実施例１５１:
9-[(2-ブチルフェニル)アミノ]-6-シクロペンチル-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
実施例１５２:
6-シクロペンチル-2-メチル-9-[[2-(1-ピペリジル)フェニル]アミノ]-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
実施例１５３:
6-シクロペンチル-2-メチル-9-[[2-(4-tert-ブチルフェノキシ)フェニル]アミノ]-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
実施例１５４:
2-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-エチル-ベンゼンスルホンアミド
実施例１５５:
2-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
実施例１５６:
6-シクロペンチル-2-メチル-9-[[2-(2-モルホリン-4-イルエチルアミノ)フェニル]アミノ]-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
実施例１５７:
9-[(2-ベンジルフェニル)アミノ]-6-シクロペンチル-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
実施例１５８:
6-シクロペンチル-2-メチル-9-[(2-ピロール-1-イルフェニル)アミノ]-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
実施例１５９：
6-シクロペンチル-2-メチル-9-[[2-(4-メチルフェノキシ)フェニル]アミノ]-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
実施例１６０:
6-シクロペンチル-2-メチル-9-[[2-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]アミノ]-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
【０２９０】
【表８−１】
2009542613.tif 000047
【０２９１】
【表８−２】
2009542613.tif 000048
【０２９２】
【表８−３】
2009542613.tif 000049
【０２９３】
【表８−４】
2009542613.tif 000050
【０２９４】
実施例１６１:
6-シクロペンチル-9-[(3-メトキシフェニル)アミノ]-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
3-メトキシアニリン(Aldrich, 22 mg, 0.18 mmol)、10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１, (50 mg, 0.18 mmol)、およびp-トルエンスルホン酸(84 mg, 0.44 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(1 mL)中で混合した。溶液を窒素ガスシール下で12時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、SCX-2カラムを通過させ、メタノールで洗浄した。粗生成物をメタノール中の7Nアンモニアで洗い落とし、次いで真空濃縮した。得られた物質を逆相HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(39 mg, 59%)。 MS m/z 368 [M+H]+, 保持時間は2.46分。
【０２９５】
下記の実施例は、実施例１６１の製造で用いたものと類似した方法により、示したように入手可能な適切な置換アニリンを利用して製造した。
実施例１６２:
6-シクロペンチル-9-[(3-エトキシフェニル)アミノ]-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
実施例１６３:
6-シクロペンチル-2-メチル-9-[(3-メチルスルファニルフェニル)アミノ]-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
実施例１６４:
3-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]ベンゾニトリル
実施例１６５:
9-[(3-アセチルフェニル)アミノ]-6-シクロペンチル-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
実施例１６６:
6-シクロペンチル-9-[(3-エチルフェニル)アミノ]-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
実施例１６７:
3-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]ベンズアミド
実施例１６８:
6-シクロペンチル-9-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
実施例１６９:
9-[(3-ベンゾイルフェニル)アミノ]-6-シクロペンチル-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
実施例１７０:
3-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド
実施例１７１:
6-シクロペンチル-2-メチル-9-[(3-フェニルフェニル)アミノ]-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
実施例１７２:
6-シクロペンチル-2-メチル-9-[(3-メチルスルホニルフェニル)アミノ]-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
実施例１７３:
6-シクロペンチル-9-[[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ]-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
実施例１７４:
6-シクロペンチル-2-メチル-9-[(3-プロパン-2-イルフェニル)アミノ]-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
実施例１７５:
N-[2-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]フェニル]ベンゼンスルホンアミド
【０２９６】
【表９−１】
2009542613.tif 000051
【０２９７】
【表９−２】
2009542613.tif 000052
【０２９８】
【表９−３】
2009542613.tif 000053
【０２９９】
実施例１７６:
N-[3-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-4-メトキシ-フェニル]アセトアミド
10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１, 100 mg, 0.36 mmol)、N-(3-アミノ-4-メトキシ-フェニル)アセトアミド(Aldrich, 77 mg, 0.43 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(137 mg, 0.72 mmol)を、4-メチル-2-ペンタノール(4ml)中で120℃において22時間共に加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、次いでメタノールで予め湿らせた5g SCX-2カラムを通過させた。カラムを2M NH3/MeOHで溶離し、溶媒を蒸発させた。得られた物質を逆相HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(46 mg, 30%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (m, 6H), 1.88 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.56 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.85 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.68 (s, 1H); MS m/z 425 [M+H]+。
【０３００】
下記の実施例は、実施例１７６の製造で用いたものと類似した方法により、Aldrichから入手可能な適切な置換アニリンを利用して製造した。
実施例１７７:
N-[3-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]フェニル]アセトアミド
MS m/z 395 [M+H]+. 保持時間は2.65分。
【０３０１】
実施例１７８:
6-シクロペンチル-9-[[5-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-フェニル]アミノ]-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
MS m/z 382 [M+H]+. 保持時間は2.76分。
【０３０２】
実施例１７９:
6-シクロペンチル-9-[[3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]アミノ]-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１, 134 mg, 0.48 mmol)、2-(3-アミノフェニル)エタノール(ABChem Inc, 92 mg, 0.48 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(227 mg, 1.19 mmol)を、140℃において4-メチル-2-ペンタノール(4 mL)中で2時間加熱した。反応溶液をメタノールで予め湿らせたSCX-3カラムに入れた。カラムをメタノールで洗浄してp-トルエンスルホン酸一水和物を除去し、次いで2% 7Nアンモニア/メタノールで洗浄して粗生成物を溶離した。生成物を含む画分を蒸発させ、得られた物質を逆相HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(92 mg, 50 %)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.59 - 1.60 (4H, m), 1.69 - 1.71 (2H, m), 1.96 - 1.98 (2H, m), 2.53 - 2.59 (2H, t), 2.69 (2H, t), 3.18 (3H, s), 3.60 (2H, t), 3.62 (2H, t), 4.62 (1H, s), 4.87 (1H, ms), 6.77 (1H, d), 7.14 (1H, t), 7.46 - 7.49 (1H, m), 7.66 (1H, t), 8.04 (1H, s), 9.10 (1H, s); MS m/z 382 [M+H]+。
【０３０３】
下記の実施例は、実施例１８３の製造で用いたものと類似した方法により、示したような入手元から入手可能な適切な置換アニリンを利用して製造した。
実施例１８０:
6-シクロペンチル-2-メチル-9-[[3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]アミノ]-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
ABCRから入手可能な置換アニリン
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.61 (4H, d), 1.71 (2H, s), 1.97 (2H, s), 2.48 (4H, m), 2.59 (2H, t), 2.68 (2H, t), 3.17 (3H, s), 3.59 (4H, m), 3.62 (2H, m), 4.05 (2H, t), 4.80 - 4.90 (1H, m), 6.49 - 6.52 (1H, d), 7.13 (1H, t), 7.20 (1H, d), 7.51 (1H, t), 8.05 (1H, s), 9.13 (1H, s); MS m/z 467 [M+H]+。
【０３０４】
実施例１８１:
3-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-4-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
置換アニリンの合成経路はWO06/018220から入手可能である
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.48 - 1.62 (8H, m), 1.71 - 1.77 (2H, d), 1.80 - 2.00 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.56 (2H, t), 2.77 (2H, d), 3.17 (3H, s), 3.59 (2H, t), 3.71 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.74 - 4.79 (1H, m), 7.05 (1H, d), 7.48 - 7.51 (1H, m), 7.69 (1H, s), 7.99 (1H, d), 8.04 (1H, s), 8.57 (1H, d); MS m/z 509 [M+H]+。
【０３０５】
実施例１８２:
6-シクロペンチル-9-[[5-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-2-メトキシ-フェニル]アミノ]-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１, 150 mg, 0.53 mmol)、1-(3-アミノ-4-メトキシ-フェニル)-N,N-ジメチル-ピロリジン-3-アミン(中間体５０; 141 mg, 0.53 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(255 mg, 1.34 mmol)を混合し、4-メチル-2-ペンタノール(4 mL)中で140℃において2時間加熱した。反応混合物をメタノールで予め湿らせた20g SCX-2カラムに入れた。カラムをメタノールで二回洗浄してp-トルエンスルホン酸を除去し、次いで2% 7Nアンモニア/メタノールで二回洗浄して粗生成物を溶離した。生成物を含む画分を蒸発させ、得られた物質を逆相HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(140mg, 51.6%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.48 - 1.62 (8H, m), 1.71 - 1.77 (2H, d), 1.80 - 2.00 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.56 (2H, t), 2.77 (2H, d), 3.17 (3H, s), 3.59 (2H, t), 3.71 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.74 - 4.79 (1H, m), 7.05 (1H, d), 7.48 - 7.51 (1H, m), 7.69 (1H, s), 7.99 (1H, d), 8.04 (1H, s), 8.57 (1H, d); MS m/z 508 [M+H]+。
【０３０６】
実施例１８３:
6-シクロペンチル-2-メチル-9-[(3-モルホリン-4-イルスルホニルフェニル)アミノ]-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１,150 mg, 0.53 mmol)、3-(モルホリノスルホニル)アニリン(Fluorochem; 130 mg, 0.53 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(255 mg, 1.34 mmol)を混合し、140℃において4-メチル-2-ペンタノール(4 mL)中で2時間加熱した。混合物を冷却し、メタノールおよびジクロロメタンを添加して形成された固体を溶解した。混合物をSCX-3カラムに吸着させ、メタノールで洗浄し、メタノール中のアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を濃縮すると白色の結晶質固体が得られた。これをメタノールに懸濁し、濾過し、140℃においてデシケーター中で真空乾燥させると、表題化合物が白色の結晶質固体として得られた(200mg, 77%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.57 - 1.70 (6H, m), 1.94 - 2.00 (2H, m), 2.57 - 2.60 (2H, m), 2.88 (4H, m), 3.18 (3H, s), 3.61 - 3.66 (6H, m), 4.91 (1H, m), 7.22 - 7.25 (1H, m), 7.53 (1H, t), 7.99 - 8.02 (1H, m), 8.09 (1H, s), 8.23 (1H, t), 9.57 (1H, s)
MS m/z 487 [M+H]+。
【０３０７】
実施例１８４:
3-クロロ-4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド
4-アミノ-3-クロロ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド(中間体５２, 100 mg, 0.35 mmol)、10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１, 124 mg, 0.44 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(168 mg, 0.88 mmol)を、140℃において4-メチル-2-ペンタノール(2.5 ml)中で3時間加熱した。混合物を放冷すると固体の形成が起こった。メタノールおよびDCMを添加して溶液にし、これをSCX-3カラムに吸着させ、メタノールで洗浄した。生成物のアンモニア/メタノールによる溶離、濃縮、およびカラムクロマトグラフィー(2%メタノール中7Nアンモニア/DCM)により物質が得られ、これを逆相HPLCによりさらに精製すると表題化合物が白色の泡状物質として得られた(87 mg, 47 %)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.54 - 1.69 (6H, m), 1.86 - 1.89 (2H, m), 2.44 (6H, m), 2.59 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.37 - 3.42 (2H, m), 3.57 - 3.63 (6H, m), 4.69 - 4.77 (1H, m), 7.78 - 7.81 (1H, m), 7.97 (1H, d), 8.09 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.40 (1H, t); MS m/z 528 [M+H]+。
【０３０８】
下記の実施例は、実施例１８４の製造で用いたものと類似した方法により、4-アミノ-3-クロロ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド  中間体５５を利用して製造した。
実施例１８５:
3-クロロ-4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.55 - 1.68 (8H, m), 1.77 (2H, s), 1.86 - 1.98 (4H, m), 2.18 (3H, s), 2.59 (2H, m), 2.78 (2H, d), 3.18 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.69 - 3.77 (1H, m), 4.73 (1H, m), 7.79 - 7.82 (1H, m), 8.00 (1H, d), 8.09 (1H, s), 8.19 (2H, d), 8.26 (1H, d); MS m/z 512 [M+H]+。
【０３０９】
実施例１８６:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-ヒドロキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
ピリジン(1 mL)に濃HCl (1 mL)を注意深く添加した。混合物を200℃で、水がそれ以上放出されなくなるまで加熱した。混合物を冷却し、4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(実施例１, 100 mg, 0.2 mmol)を添加し、溶液を再加熱して200℃で30分間撹拌した。溶液を冷却して水を添加し、続いてNaHCO3の添加によりpHを中性pHに調整した；
水溶液をMeOHで予め湿らせたSCX-3カラムに吸着させた。カラムをMeOHおよび水およびMeOHで洗浄した。NH3/MeOH (2N)の添加によりカラムから生成物を分離した。画分を合わせて蒸発させ、得られた物質を逆相HPLCにより精製すると表題化合物がゴム状物質として得られ、これをDCM /ヘキサンで摩砕処理すると非結晶の固体が得られた(17 mg, 17 % )；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.85 (m, 10H), 1.85-2.10 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.55-2.68 (m, 2H), 2.70-2.85 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.60-3.80 (m, 1H), 4.75-4.90 (m, 1H), 7.28-7.35 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.95-8.05 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.13-8.23 (d, 1H), 10.2-10.5 (bs, 1H); MS m/z 494 [M+H]+。
【０３１０】
実施例１８７:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-2,6-ジフルオロ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
10-アミノ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体５７， 75 mg, 0.29 mmol)、4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(中間体５８, 105 mg, 0.31 mmol)および炭酸セシウム(187 mg, 0.57 mmol)をジオキサン(3 mL)に添加し、懸濁液に窒素を10分間吹き込んだ。ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(16 mg, 0.028 mmol)および9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(15 mg, 0.026 mmol)を添加し、混合物を100℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却して濾過した。濾過ケーキをDCMで洗浄し、濾液をMeOH (2カラム体積)で予め湿らせた5g SCX-2カラムに添加し、MeOH (2 カラム体積)でフラッシュし、粗生成物をMeOH中の2Mアンモニアで溶離し、蒸発させると褐色のゴム状物質になった。得られた物質を逆相HPLCにより精製し、表題化合物をクリーム色の固体として得た(107 mg, 73%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.59 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 2.04 (m, 4H), 2.16 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.83 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.93 (s, 1H); MS m/z 514 [M+H]+。
【０３１１】
実施例１８８:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-2,5-ジフルオロ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１, 100 mg, 0.36 mmol)、4-アミノ-2,5-ジフルオロ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(中間体５９, 87 mg, 0.32 mmol)および炭酸セシウム(211 mg, 0.65 mmol)をジオキサン(3 mL)に添加し、懸濁液に窒素を10分間吹き込んだ。ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(11 mg, 0.019 mmol)および9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(17 mg, 0.029 mmol)を添加し、混合物を100℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをDCMで洗浄し、濾液をMeOH (2カラム体積)で予め湿らせた5g SCX-2カラムに添加し、MeOH (2 カラム体積)で洗浄し、粗生成物をMeOH中の2Mアンモニアで溶離して蒸発させると褐色のゴム状物質になった。得られた物質を逆相HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(34 mg, 19%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.60 (m, 4H), 1.75 (m, 4H), 2.05 (m, 4H), 2.17 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.46 (m, 1H); MS m/z 515 [M+H]+。
【０３１２】
下記の実施例は、実施例１８８の製造で用いたものと類似した方法により、4-アミノ-2-フルオロ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド  中間体６１を利用して製造した。
実施例１８９:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-2-フルオロ-N -(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.59 (m, 4H), 1.73 (m, 4H), 2.05 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.01 (m, 1H); MS m/z 496 [M+H]+。
【０３１３】
実施例１９０:
メチル  4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-ヒドロキシ-ベンゾエート
10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１; 180 mg, 0.64 mmol)およびメチル  3-ヒドロキシ-4-アミノベンゾエート(ABCR, 123 mg, 0.73 mmol)をエタノール(4 mL)および水(12 mL)に溶解した。これに濃塩酸(36%; 130 μl)を添加した。反応物を80℃に加熱し、一夜撹拌した。エタノールを蒸発させる前に反応物を一夜放置して放冷した。水性残留物を水で約30 mLまで希釈し、アンモニア水を数滴添加することにより溶液をpH 9まで塩基性化した。得られた混合物をDCM (2 x 50 mL)を用いて抽出した。相の境界に固体が残存した。この固体を吸引濾過により集め、乾燥させると表題化合物が紫色/灰色固体(64 mg)として得られた；
有機性抽出物を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると桃色/褐色固体となり、これを少量(約5 mL)のDCMに溶解し、5分間超音波処理した。次いで吸引濾過により固体を集め、乾燥させて表題化合物を黒ずんだ桃色の固体として得た(79 mg)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.56 - 1.75 (m, 6H), 1.94 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.53 (s, 1H); MS m/z 412 [M+H]+。
【０３１４】
実施例１９１:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド
4-アミノ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド(Buttpark; 108mg, 0.43mmol)のEtOH (2 mL)中における溶液を、10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１, 100 mg, 0.36 mmol)に添加した。水(6 mL)、続いて濃塩酸(36%, 70 ul)を添加し、溶液を80℃で28時間加熱し、次いで週末越しに放冷しておいた。反応混合物をメタノールで予め湿らせたSCX-2 (5g)カラムに入れた。生成物を2M NH3/MeOHで溶離した。溶媒を蒸発させると粗生成物がゴム状物質として得られ、これを逆相HPLCにより精製して表題化合物を白色固体として得た(71 mg, 40 %)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.68 (m, 6H), 1.97 (m, 2H), 2.44 (m, 6H), 2.59 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.63 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 7.77 (m, 4H), 8.08 (s, 1H), 8.16 (t, 1H), 9.45 (s, 1H); MS m/z 494 [M+H]+。
【０３１５】
実施例１９２:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(2-ジエチルアミノエチル)ベンズアミド
10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１, 100 mg, 0.36 mmol)、4-アミノ-N-(2-ジエチルアミノエチル)ベンズアミド(Timtec, 101 mg, 0.43 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(137 mg, 0.72 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(4 mL)中で100℃において24時間共に加熱した。粗反応混合物をMeOHで予め湿らせたSCX-2 (5g)カラムに入れた。カラムをMeOHで洗浄し、生成物を2M NH3/MeOHで溶離した。溶媒を蒸発させると物質が得られ、これを逆相HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(123 mg, 71 %)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (t, 6H), 1.66 (m, 6H), 1.96 (m, 2H), 2.52 (m, 6H), 2.59 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.12 (t, 1H), 9.45 (s, 1H); MS m/z 480 [M+H]+。
【０３１６】
実施例１９３:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メチル-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
4-アミノ-3-メチル-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(中間体６３, 53 mg, 0.214 mmol)、10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１, 60 mg, 0.214 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(102 mg, 0.535 mmol)の4-メチル-2-ペンタノール(4 mL)中における溶液を、100℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し(固体になった)、MeOHに溶解し、MeOH (2カラム体積)で予め湿らせた2g SCX-2カラムに添加した。カラムをMeOH (2 カラム体積)で洗浄し、次いで生成物をMeOH中の2Mアンモニアで溶離し、溶媒を蒸発させた。得られた物質をDCMに溶解し、シリカ上で、0〜10% MeOH / DCMの勾配、次いで10% MeOH / DCMで溶離して精製した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させると透明なゴム状物質となり、これにエーテルを添加して再蒸発させると白色固体となり、これを逆相HPLCによりさらに精製した。
【０３１７】
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.54 - 1.70 (m, 6H), 1.75 (m, 2H), 2.02 (m, 4H), 2.17 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.86 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.32 (d, 1H); MS m/z 492 [M+H]+。
【０３１８】
下記の実施例は、実施例１９３の製造で用いたものと類似した方法により、4-アミノ-3-フルオロ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド  中間体６５を利用して製造した。
実施例１９４:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-フルオロ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.53 - 1.80 (m, 8H), 2.03 (m, 4H), 2.16 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.85 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.57 (m, 1H); MS m/z 496 [M+H]+。
【０３１９】
実施例１９５:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-(2-メトキシエトキシ)-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-10-イル)アミノ]-3-(2-メトキシエトキシ)安息香酸(中間体６６, 55 mg, 0.12 mmol)のDMF (2 mL)中における懸濁液に、DIPEA (42 ul, 0.16 mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。得られた麦わら色の溶液にHATU (60 mg, 0.16 mmol)を添加した。溶液をさらに10分間撹拌した後、DMF (0.5 mL)中の4-アミノ-1-メチルピペリジン(18 mg, 0.16 mmol)を添加した。反応物を周囲温度で6時間撹拌し、粗反応混合物を逆相HPLCにより精製して表題化合物を白色固体として得た(50 mg, 76 %)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 - 1.83 (m, 10H), 1.89 - 2.10 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.73 - 3.81 (m, 3H), 4.26 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.42 (d, 1H); MS m/z 552 [M+H]+。
【０３２０】
下記の実施例は、実施例１９５の製造で用いたものと類似した方法により、THF中の2.0M メチルアミン溶液を利用して製造した。
実施例１９６:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-(2-メトキシエトキシ)-N-メチル-ベンズアミド
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.55 - 1.81 (m, 6H), 2.03 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.01 (d, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.52 (d, 1H) ; MS m/z 469。
【０３２１】
実施例１９７:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)-3-プロパン-2-イルオキシ-ベンズアミド
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-プロパン-2-イルオキシ-安息香酸(中間体６９; 49 mg, 0.11 mmol)のDMF (2 mL)中における溶液に、DIPEA (42 uL, 0.24 mmol)およびHATU (61 mg, 0.16 mmol)を添加した。4-アミノ-1-メチルピペリジン(ABCR, 16 mg, 0.14 mmol)を添加する前に、溶液を5分間撹拌した。反応混合物を周囲温度で一夜撹拌した；
粗反応混合物を逆相HPLCにより精製して表題化合物を白色固体として得た(29 mg, 49%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (d, 6H), 1.54 - 1.80 (m, 10H), 1.94 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 4.78 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.41 (d, 1H); MS m/z 536 [M+H]+。
【０３２２】
実施例１９８:
N-シクロヘキシル-4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-(2-ジメチルアミノエトキシ)ベンズアミド
メチル  4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-(2-ジメチルアミノエトキシ)ベンゾエート(中間体７２; 41 mg, 0.08 mmol)のエタノール(2 mL)中における撹拌溶液に、水酸化リチウム(8 mg, 0.33 mmol)の水(1 mL)中における溶液を添加した。反応物を100℃において、マイクロ波照射により、撹拌しながら30分間加熱し、冷却し、蒸発させて残留物を水(5 mL)で希釈した。得られた溶液を、pHを2〜3に合わせるために数滴の2M HCl (水性)で処理した。水溶液を蒸発乾固させるとカルボン酸が淡黄色のゴム状物質として得られ、これをDMF (1 mL)に溶解し、DIPEA (25 μL, 0.14 mmol)およびHATU (40 mg. 0.11 mmol)で処理した。シクロヘキシルアミン(11 μL, 0.10 mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度で一夜撹拌しておいた；
粗反応混合物を逆相HPLCにより精製し、表題化合物を灰白色固体として得た(14 mg, 32 %)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 - 1.37 (m, 6H), 1.55 - 1.99 (m, 12H), 2.28 (s, 6H), 2.59 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 4.21 (t, 2H), 4.80 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.41 (s, 1H); MS m/z 551 [M+H]+。
【０３２３】
実施例１９９:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
4-アミノ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(中間体７４, 104 mg, 0.33 mmol)  10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１, 91 mg, 0.32 mmol)の無水1,4-ジオキサン(4 mL)中における溶液に、炭酸セシウム(222 mg ,0.68 mmol)を添加した。反応混合物に窒素を10分間吹き込んだ後、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(II) (21 mg, 0.07 mmol)および9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(21 mg, 0.11 mmol)を添加した。反応物をマイクロ波照射により150℃で60分間加熱した。追加分9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(19 mg)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(II (25 mg)を添加し、混合物をホットプレート上で100℃において一夜加熱した。反応混合物を冷却し、DCMで10 mLに希釈した。不溶性の物質を濾過し、濾過ケーキをDCMで洗浄した。濾液を蒸発乾固させると褐色のゴム状物質が得られ、これをメタノールに溶解し、SCX-2カートリッジ(5g, Silicycle)に注いだ。カートリッジをメタノール(約75 mL)で洗浄した後、生成物をメタノール中の2Mアンモニア(約50 mL)で溶離した。アンモニア性の画分を蒸発させると褐色のゴム状物質が得られ、これを逆相HPLCにより精製して表題化合物を白色固体として得た(25 mg, 4 %)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 - 1.97 (m, 14H), 2.17 (s, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.57 (s, 1H) MS m/z 562 [M+H]+。
【０３２４】
実施例２００:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-エトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
HATU (63 mg, 0.165 mmol)のDMA (1 mL)中における溶液を、4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-エトキシ-安息香酸(中間体75, 64 mg, 0.15 mmol)、DIPEA (79 uL, 0.45 mmol)およびアミンのDMA (1 mL)中における混合物に添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をメタノールで予め湿らせたSCX-3カラムに添加し、メタノールで洗浄し、生成物をメタノール中のアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を蒸発させ、得られた物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM中の0〜10% 7Nメタノール性アンモニアで溶離すると、表題化合物が透明なガラス状物質として得られた(64 mg, 82 %)；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ1.51 (3H, t), 1.61 - 1.82 (8H, m), 2.03 - 2.09 (2H, m), 2.21 - 2.29 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.67 - 2.70 (2H, m), 2.90 - 2.93 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.70 - 3.73 (2H, m), 4.00 - 4.08 (1H, m), 4.22 (2H, q), 4.92 (1H, 五重線), 6.07 (1H, d), 7.27 (1H, dd), 7.42 (1H, d), 7.72 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.52 (1H, d); MS m/z 522 [M+H]+。
【０３２５】
下記の実施例は、実施例２００の製造で用いたものと類似した方法により、Aldrichから入手可能な適切なアミンを利用して製造した。
実施例２０１:
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-8-イル)-4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-エトキシ-ベンズアミド
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ1.51 (3H, t), 1.55 - 1.89 (10H, m), 2.06 - 2.03 (6H, m), 2.67 - 2.70 (2H, m), 2.84 - 2.97 (4H, m), 3.07 - 3.13 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.44 - 3.50 (1H, m), 3.70 - 3.73 (2H, m), 4.20 - 4.26 (1H, m), 4.22 (2H, q), 4.91 (1H, 五重線), 6.55 (1H, d), 7.34 (1H, dd), 7.47 (1H, d), 7.72 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.52 (1H, d); MS m/z 533 [M+H]+。
【０３２６】
実施例２０２:
4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(2-ジメチルアミノエチル)-3-エトキシ-ベンズアミド
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ1.52 (3H, t), 1.62 - 1.82 (6H, m), 2.04 - 2.09 (2H, m), 2.39 (6H, s), 2.64 - 2.71 (4H, m), 3.31 (3H, s), 3.58 - 3.62 (2H, m), 3.70 - 3.73 (2H, m), 4.24 (2H, q), 4.92 (1H, 五重線), 7.01 (1H, s), 7.38 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 7.71 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.52 (1H, d); MS m/z 494 [M+H]+。
【０３２７】
実施例２０３:
3-クロロ-4-[(2-メチル-3-オキソ-6-プロパン-2-イル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
10-クロロ-6-メチル-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体７６, 100mg, 0.39mmol)および4-アミノ-3-クロロ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(中間体７９; 127 mg, 0.47 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(3 mL)に懸濁し、p-トルエンスルホン酸一水和物(74 mg, 0.97 mmol)を添加した。混合物を140℃で4時間加熱した。混合物を冷却すると白色固体の形成が起こった。全混合物をMeOHで希釈して溶液にし、これをSCX-3カラムに吸着させ、メタノールで洗浄し、アンモニア/メタノールで溶離した。生成物を含む画分の濃縮およびカラムクロマトグラフィー(1〜2〜3〜5% MeOH中NH3/DCM)により、表題化合物を白色固体として得た(58mg, 31%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.23 (6H, d), 1.54 - 1.64 (2H, m), 1.75 - 1.78 (2H, m), 1.91 - 1.97 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.60 (2H, m), 2.78 (2H, d), 3.18 (3H, s), 3.61 (2H, m), 3.69 - 3.75 (1H, m), 4.72 - 4.78 (1H, m), 7.81 - 7.84 (1H, m), 7.99 (1H, d), 8.09 (2H, d), 8.21 (1H, d), 8.32 (1H, d); MS m/z 486 [M+H]＋。
【０３２８】
実施例２０４:
3-メトキシ-4-[(2-メチル-3-オキソ-6-プロパン-2-イル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-9-イル)アミノ]安息香酸
10-クロロ-6-メチル-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体７６; 739 mg, 2.9 mmol)、4-アミノ-3-メトキシ-安息香酸(Aldrich, 534 mg, 3.2 mmol)、4:1水/エタノール(6 mL)および濃塩酸水溶液(0.485 mL, 5.8 mmol)を混合し、窒素の下で一夜加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキを水、続いてジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を灰白色固体として、塩酸塩として得た(673 mg, 55 % )；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) : δH : 1.25 (d, 6H), 2.73(m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.89 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.20 (m, 2H), 9.55 (s, 1H); MS m/z 386 [M+H]+。
【０３２９】
実施例２０５:
3-メトキシ-4-[(2-メチル-3-オキソ-6-プロパン-2-イル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-9-イル)アミノ]-N-[2-(1-ピペリジル)エチル]ベンズアミド
3-メトキシ-4-[(2-メチル-3-オキソ-6-プロパン-2-イル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-9-イル)アミノ]安息香酸の塩酸塩(実施例２０４; 127 mg, 0.33 mmol)および1-(2-アミノエチル)ピペリジン(Aldrich, 54uL, 0.38 mmol)およびDIPEA(157 uL , 0.9 mmol)の無水DMA (10 mL)中における溶液に、室温、窒素の下でHATU (126 mg, 0.33 mmol)を固体で添加し、得られた溶液を室温で一夜撹拌した。反応混合物をメタノールで予め湿らせたSCX-3カラムに入れ、カラムをメタノールで洗浄した。カラムをメタノール中のアンモニアで溶離し、生成物を含む画分を蒸発させた。得られた物質をジクロロメタンに溶解し、2〜5〜10〜20% メタノール/ジクロロメタンを用いて、続いて7Nアンモニア/メタノールによりクロマトグラフィー処理した。生成物を含む画分を蒸発させると黄色の泡状物質が得られ、これを逆相HPLCにより精製し、表題化合物を灰白色のゴム状物質として得た(75 mg, 46 %)； 
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) : δH : 1.25 (d, 6H), 1.39 (m, 2H), 1.50 (m, 6H), 2.40 (m, 6H), 2.60 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.81 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.22 (tr, 1H), 8.41 (m, 1H); MS m/z 496 [M+H]+。
【０３３０】
下記の実施例は、実施例２０５の製造で用いたものと類似した方法により、AldrichまたはMatrixから入手可能な適切なアミンを利用して製造した。
実施例２０６:
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-8-イル)-3-メトキシ-4-[(2-メチル-3-オキソ-6-プロパン-2-イル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-9-イル)アミノ]ベンズアミド
実施例２０７:
N-(2-ジメチルアミノエチル)-3-メトキシ-4-[(2-メチル-3-オキソ-6-プロパン-2-イル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-9-イル)アミノ]ベンズアミド
実施例２０８:
N-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピル)-3-メトキシ-4-[(2-メチル-3-オキソ-6-プロパン-2-イル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-9-イル)アミノ]ベンズアミド
実施例２０９:
3-メトキシ-4-[(2-メチル-3-オキソ-6-プロパン-2-イル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(4-ピロリジン-1-イルブチル)ベンズアミド
【０３３１】
【表１０−１】
2009542613.tif 000054
【０３３２】
【表１０−２】
2009542613.tif 000055
【０３３３】
実施例２１０:
4-[(6-エチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
10-クロロ-2-エチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン  中間体８１; 180 mg, 0.75 mmol)、4-アミノ-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(WO06/018220, 198 mg, 0.75 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(357 mg, 1.88 mmol)を、4-メチル-2-ペンタノール(3 mL)中で140℃に18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、10 g SCX-2カートリッジに入れ、メタノール(10 mL)、水(10 mL)およびメタノール(10 mL)で洗浄した後、生成物を7 Nメタノール性アンモニアで溶離し、生成物を含む画分を蒸発させると褐色の油が得られ、これをフラッシュシリカクロマトグラフィー(Companion, 40 g, 0〜10% メタノール性アンモニア/DCM)により精製すると淡黄色のガラス状物質が得られ、これを逆相HPLCによりさらに精製して表題化合物を白色固体として得た(192 mg, 49 %)；
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, 3H), 1.60 (qd, 2H), 1.73 - 1.81 (m, 2H), 1.95 (td, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.62 - 2.64 (m, 2H), 2.79 (br d, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.62 (q, 2H), 3.70 - 3.79 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 7.49 - 7.53 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.05 - 8.08 (m, 2H), 8.41 (d, 1H); MS m/z 468 [M+H]+。
【０３３４】
実施例２１１:
3-メトキシ-4-[[2-メチル-6-(2-メチルプロピル)-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-9-イル]アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
10-クロロ-6-メチル-2-(2-メチルプロピル)-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体８４; 65 mg, 0.24 mmol)、4-アミノ-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(WO06/018220, 57 mg, 0.24 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(110 mg, 0.58 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(1 mL)に溶解し、マイクロ波照射により160℃に1時間加熱した。反応混合物をメタノール(5 mL)および水(2 mL)で希釈し、得られた溶液をSCX-3カートリッジ(2 g)に注いだ。カートリッジをメタノール(約30 mL)で洗浄した後、生成物を2Mアンモニアメタノール(約20 mL)で溶離した。アンモニア性の画分を蒸発させると琥珀色のゴム状物質が得られ、これを逆相HPLCにより精製して表題化合物を無色のガラス状物質として得た(掻き落として白色固体とした)(80 mg, 75 %)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (d, 6H), 1.60 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.50 (d, 2H), 3.68 - 3.79 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.49 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.34 (m, 1H); MS m/z 496 [M+H]+。
【０３３５】
下記の実施例は、実施例２１１の製造で用いたものと類似した方法により、示した適切なクロロピリミジンを利用して製造した。
実施例２１２Ａ:
4-[(6-ブタン-2-イル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
用いたクロロピリミジン - 2-ブタン-2-イル-10-クロロ-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン  中間体８７
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (t, 3H), 1.23 (d, 3H), 1.49 - 1.70 (m, 4H), 1.77 (m, 2H), 1.95 (t, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.55 - 2.68 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.63 (m, 1H), 7.48 - 7.52 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.05 - 8.08 (m, 2H), 8.38 (m, 1H); MS m/z 496 [M+H]+。
【０３３６】
実施例２１２Ｂ:
4-[(6-シクロブチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
用いたクロロピリミジン- 10-クロロ-2-シクロブチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン  中間体９０
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 - 1.80 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.52 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.45 (d, 1H); MS m/z 494 [M+H]+。
【０３３７】
実施例２１３:
4-[[6-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル]アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
用いたクロロピリミジン10-クロロ-2-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン  中間体９３
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.30 (m, 2H), 0.52 (m, 2H), 1.17 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.51 (d, 2H), 3.69 - 3.81 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.49 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.39 (m, 1H); MS m/z 494 [M+H]+。
【０３３８】
実施例２１４:
3-メトキシ-4-[(2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
10-クロロ-2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体９６; 80 mg, 0.23 mmol)、4-アミノ-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(WO06/018220; 52 mg, 0.20 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(110 mg, 0.58 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(1.5 mL)に溶解し、160℃でマイクロ波照射により1時間加熱した。反応混合物をメタノール(5 mL)および水(約5 mL)に溶解し、SCX-3カートリッジ(2 g)に直接注いだ。カートリッジをメタノール(約30 mL)で十分に洗浄した後、メタノール中の2Mアンモニア(約30 mL)で生成物を溶離した。アンモニア性の画分を蒸発させると褐色のゴム状物質が得られ、これを逆相HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(9 mg, 10 %)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.60 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 7.47 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.52 (m, 1H); MS m/z 440 [M+H]+。
【０３３９】
実施例２１５:
4-[(6-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
2-ベンジル-10-クロロ-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体９９; 42 mg, 0.14 mmol)、4-アミノ-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(WO06/018220; 33 mg, 0.13 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(54 mg, 0.28 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(1.5 mL)に溶解し、160℃でマイクロ波照射により1時間加熱した。反応混合物をメタノール(5 mL)および水(約5 mL)に溶解し、SCX-3カートリッジ(2 g)に直接注いだ。カートリッジをメタノール(約30 mL)で十分に洗浄した後、メタノール中の2Mアンモニア(約30 mL)で生成物を溶離した。アンモニア性の画分を蒸発させると琥珀色の薄膜が得られ、これを逆相HPLCにより精製し、表題化合物を灰白色固体として得た(33 mg, 48 %)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.59 - 3.77 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.87 (s, 2H), 7.24 - 7.38 (m, 6H), 7.43 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.15 (s, 1H); MS m/z 531 [M+H]+。
【０３４０】
実施例２１６:
3-メトキシ-4-[[2-メチル-6-[(2-メチル1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-9-イル]アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
10-クロロ-6-メチル-2-[(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体１０１; 58 mg, 0.18 mmol)、4-アミノ-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(WO06/018220; 49 mg, 0.19 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(70 mg, 0.37 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(2 mL)に溶解し、マイクロ波中でマイクロ波照射により160℃に1時間加熱した。反応混合物をメタノール(5 mL)および水(約5 mL)に溶解し、SCX-3カートリッジ(2 g)に直接注いだ。カートリッジをメタノール(約30 mL)で十分に洗浄した後、メタノール中の2Mアンモニア(約30 mL)で生成物を溶離した。アンモニア性の画分を蒸発させると琥珀色の薄膜が得られ、これを逆相HPLCにより精製し、表題化合物を灰白色固体として得た(43 mg, 26 %)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.68 - 3.77 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.13 (s, 1H); MS m/z 551 [M+H]+。
【０３４１】
下記の実施例は、実施例２１６の製造で用いたものと類似した方法により、示した適切なクロロピリミジンを利用して製造した。
実施例２１７:
4-[[6-(シクロブチルメチル)-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル]アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
用いたクロロピリミジン - 10-クロロ-2-(シクロブチルメチル)-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体１０２)
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.60 (m, 2H), 1.73 - 2.07 (m, 10H), 2.17 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.69 - 2.81 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.66 - 3.80 (m, 5H), 3.95 (s, 3H), 7.47 - 7.51 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.07 (m, 2H), 8.35 (d, 1H); MS m/z 509 [M+H]+。
【０３４２】
実施例２１８:
4-[(2-メチル-3-オキソ-6-プロパン-2-イル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド
4-アミノ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド(Buttpark; 188mg, 0.75mmol)および10-クロロ-6-メチル-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体７６; 160mg, 0.63mmol)を、1:3 EtOH:水(8 ml)中で濃塩酸(126ul)の存在下で24時間共に加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、次いでメタノールで予め湿らせたSCX-2 (5g)カラムに入れた。生成物を2M NH3/MeOHで溶離し、溶媒を蒸発させると生成物が褐色のゴム状物質として得られた。これを逆相HPLCにより精製して表題化合物を白色固体として得た(125 mg, 42 %)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (d, 6H), 2.44 (m, 6H), 2.59 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.59 (m, 6H), 4.85 (m, 1H), 7.78 (m, 4H), 8.06 (s, 1H), 8.15 (t, 1H), 9.42 (s, 1H); MS m/z 468 [M+H]+。
【０３４３】
下記の実施例は、実施例２１８の製造で用いたものと類似した方法により、示したような適切な置換アニリンおよびクロロピリミジンを利用して製造した。
実施例２１９:
3-メトキシ-4-[(2-メチル-3-オキソ-6-プロパン-2-イル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド
中間体７６および中間体４７から製造した；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (d, 6H), 2.49 (m, 6H), 2.52 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.65 (m, 6H), 4.00 (s, 3H), 4.87 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.32 (t,1H), 8.47 (d, 1H)。
【０３４４】
実施例２２０:
3-メトキシ-4-[(2-メチル-3-オキソ-6-フェニル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド
中間体１０３および中間体４７から製造した；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.44 (m, 5H), 2.83 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.47 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 8.16 (t, 1H), 8.29 (s, 1H)。
【０３４５】
実施例２２１:
3-メトキシ-4-[(2-メチル-3-オキソ-6-フェニル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
中間体１０３およびWO06/018220に記載されている中間体から製造した；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.80 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.48 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.29 (s, 1H)。
【０３４６】
実施例２２２:
N-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピル)-4-[(2-メチル-3-オキソ-6-プロパン-2-イル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-9-イル)アミノ]ベンズアミド
中間体７６および中間体２２から製造した；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (s, 6H), 1.25 (d, 6H), 2.18 (s, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.59 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.27 (t, 1H), 9.42 (s, 1H);
実施例２２３:
N-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピル)-4-[(2-メチル-3-オキソ-6-フェニル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]ベンズアミド
中間体１０３および中間体２２から製造した；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6)δ 0.87 (s, 6H), 2.18 (s, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.81 (m, 2H), 3.14 (d, 2H), 3.28 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 7.33 (m, 7H), 7.47 (m, 2H), 8.21 (t, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.52 (s, 1H)。
【０３４７】
実施例２２４:
4-[(2-メチル-3-オキソ-6-フェニル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
中間体１０３および中間体４から製造した；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.56 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.78 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 7.29 (m, 5H), 7.45 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.49 (s, 1H)。
【０３４８】
【表１１】
2009542613.tif 000056
【０３４９】
実施例２２５:
3-クロロ-N-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピル)-4-[(2-メチル-3-オキソ-6-フェニル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]ベンズアミド
4-アミノ-3-クロロ-N-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピル)ベンズアミド(中間体１０７; 99mg, 0.35mmol)、10-クロロ-6-メチル-2-フェニル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体１０３; 99 mg, 0.35 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(165 mg, 0.87 mmol)を、140℃で4-メチル-2-ペンタノール(2.5 mL)中で2時間加熱した。混合物を放冷すると暗橙色の透明な溶液になり、これをメタノールで予め湿らせたSCX-3カラムに入れた。カラムをメタノールで洗浄してp-TsOHを除去した。次いで2% 7Nアンモニア/メタノールで溶離すると粗生成物が得られ、これを逆相HPLCにより精製して表題化合物を白色固体として得た(15 mg, 8 %)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ0.88 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.28 (6H, s), 2.82 - 2.85 (2H, m), 3.16 (2H, d), 4.04 - 4.08 (2H, m), 7.21 - 7.24 (1H, m), 7.28 - 7.30 (1H, m), 7.32 - 7.35 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.48 - 7.50 (1H, m), 7.56 (1H, d), 7.82 (1H, d), 8.02 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.37 (1H, t); MS m/z 537 [M+H]+。
【０３５０】
下記の実施例は、実施例２２５の製造で用いたものと類似した方法により、適切な置換アニリン(中間体５２)を利用して製造した。
実施例２２６:
3-クロロ-4-[(2-メチル-3-オキソ-6-フェニル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ2.41 - 2.47 (6H, m), 2.84 (2H, t), 3.33 - 3.41 (2H, m), 3.59 (4H, t), 4.05 - 4.08 (2H, m), 7.24 - 7.27 (1H, m), 7.31 - 7.35 (3H, m), 7.49 (2H, t), 7.55 (1H, q), 7.85 (1H, d), 8.00 (1H, s), 8.31 (2H, s); MS m/z 537 [M+H]+。
【０３５１】
実施例２２７:
4-[(2-メチル-3-オキソ-6-フェニル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド
10-クロロ-6-メチル-2-フェニル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体１０３; 150 mg, 0.52 mmol)、4-アミノ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド(Buttpark; 130 mg, 0.52 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(248 mg, 1.30mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(3 mL)中で140℃において2時間加熱した。反応混合物を冷却し、メタノールで予め湿らせたSCX-3カラムに入れた。カラムをメタノールで洗浄してp-トルエンスルホン酸一水和物を除去し、次いで2% 7Nアンモニア/メタノールで洗浄して粗生成物を溶離した。生成物を含む画分を蒸発させ、得られた物質を逆相HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(81 mg, 32.2 %)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.41 - 2.44 (6H, m), 2.82 (2H, t), 3.35 (3H, s), 3.38 - 3.39 (2H, t), 3.59 (4H, t), 4.06 - 4.08 (2H, t), 7.26 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.31 - 7.35 (2H, m), 7.34 - 7.34 (1H, m), 7.40 - 7.42 (2H, m), 7.49 (2H, t), 8.05 (1H, t), 8.31 (1H, s), 9.53 (1H, s); MS m/z 503 [M+H]+。
【０３５２】
実施例２２８:
3-クロロ-4-[(2-メチル-3-オキソ-6-プロパン-2-イル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド
10-クロロ-6-メチル-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体７６ ;150 mg, 0.59 mmol)、4-アミノ-3-クロロ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド(中間体５２; 168 mg, 0.59 mmol)、およびp-トルエンスルホン酸一水和物(281 mg, 1.47 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(4 mL)中で140℃において2時間加熱した。反応混合物を冷却し、メタノールで予め湿らせたSCX-3カラムに入れた。カラムをメタノールで洗浄してp-トルエンスルホン酸一水和物を除去し、次いで2% 7Nアンモニア/メタノールで洗浄して粗生成物を溶離した。生成物を含む画分を蒸発させ、得られた物質を逆相HPLCにより精製し、表題化合物を橙色のゴム状物質として得た(46 mg, 15.6 %)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (6H, d), 2.42 - 2.43 (3H, m), 2.44 - 2.49 (2H, m), 2.60 (2H, t), 3.18 (4H, t), 3.39 (2H, q), 3.60 - 3.62 (6H, m), 4.75 (1H, m), 7.80 - 7.82 (1H, m), 7.96 (1H, d), 8.07 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.32 (1H, d), 8.40 (1H, t); MS m/z 503 [M+H]+。
【０３５３】
実施例２２９:
3-メトキシ-4-[[6-(2-メトキシエチル)-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル]アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
10-クロロ-2-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体１０９; 70 mg, 0.26 mmol)、4-アミノ-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(WO06/018220; 63 mg, 0.26 mmol)、およびp-トルエンスルホン酸一水和物(123 mg, 0.65 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(2 mL)中で混合し、100℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、MeOHに溶解し、MeOH (2カラム体積)で予め湿らせた2g SCX-2カラムに添加した。カラムをMeOH(2 カラム体積)で洗浄し、生成物をMeOH中の2Mアンモニアで溶離し、溶媒を蒸発させた。得られた物質をDCMに溶解し、シリカ上で、0〜10% MeOH / DCMの勾配、次いで10% MeOH / DCMで溶離して精製した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させると透明なゴム状物質となり、これにエーテルを添加して再度蒸発させ、得られた物質を逆相HPLCにより精製すると表題化合物が白色固体として得られた(40 mg, 31 %)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.58 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.87 (m, 4H), 4.00 (m, 4H), 5.90 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.42 (d, 1H); MS m/z 503 [M+H]+。
【０３５４】
実施例２３０:
3-メトキシ-4-[[6-(1-メトキシプロパン-2-イル)-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-9-イル]アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
10-クロロ-2-(1-メトキシプロパン-2-イル)-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体１１２ 60 mg, 0.21 mmol)、4-アミノ-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(WO06/018220; 56 mg, 0.21 mmol)、およびp-トルエンスルホン酸一水和物(100 mg, 0.53 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(2 mL)中で混合し、100℃で16時間加熱した。反応物を室温に冷却し、メタノールに溶解した。得られた溶液をMeOH (2カラム体積)で予め湿らせた5g SCX-3カラムに添加した。MeOH (2カラム体積)でフラッシュし、粗生成物をMeOH中の2Mアンモニアで溶離し、溶媒を蒸発させた。得られた残留物をDCMに溶解し、シリカ上で5〜15% MeOH / DCMの勾配で溶離して精製した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させると黄色いゴム状物質となり、これを塩基修飾した逆相HPLCにより精製して表題化合物をベージュ色の固体として得た。(35 mg, 32%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.32 (d, 3H), 1.58 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 4.00 (m, 4H), 5.00 (m, 1H), 5.90 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.47 (d, 1H); MS m/z 503 [M+H]+。
【０３５５】
実施例２３１:
4-[[6-(3-フリルメチル)-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル]アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
10-クロロ-2-(3-フリルメチル)-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン  オン(中間体１１６; 67 mg, 0.23 mmol)、4-アミノ-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(WO06/018220; 60 mg, 0.23 mmol)、およびp-トルエンスルホン酸一水和物(109 mg, 0.57 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(2 mL)中で混合し、100℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、メタノールに溶解した。得られた溶液をMeOH (2カラム体積)で予め湿らせた5g SCX-2カラムに添加した。MeOH (2カラム体積)でフラッシュし、粗生成物をMeOH中の2Mアンモニアで溶離し、溶媒を蒸発させた。得られた残留物をDCMに溶解し、シリカ上で0〜15% MeOH / DCMの勾配で溶離して精製した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させると黄色いゴム状物質となり、これを塩基修飾した逆相HPLCにより精製して表題化合物を黄色固体として得た。(50mg, 42%)；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ1.57 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.98 (m, 4H), 4.67 (s, 2H), 5.88 (d, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.45 (d, 1H); MS m/z 520 [M+H]+。
【０３５６】
実施例２３２:
4-[(6-シクロプロピル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
10-クロロ-2-シクロプロピル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体１１７ 42mg, 0.16 mmol)、4-アミノ-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(WO06/018220; 44 mg, 0.216 mmol)、およびp-トルエンスルホン酸一水和物(79 mg, 0.41 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(2 mL)中で混合し、100℃で16時間加熱した。反応物を室温に冷却し、メタノールに溶解した。得られた溶液をMeOH (2カラム体積)で予め湿らせた5g SCX-2カラムに添加した。MeOH (2カラム体積)でフラッシュし、粗生成物をMeOH中の2Mアンモニアで溶離し、溶媒を蒸発させた。得られた残留物をDCMに溶解し、シリカ上で0〜15% MeOH / DCMの勾配で溶離して精製した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させると黄色いゴム状物質となり、これを塩基修飾した逆相HPLCにより精製して表題化合物を白色固体として得た。(34 mg, 43%)；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ0.64 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.86 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 4.00 (m, 4H), 5.90 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.76 (d, 1H); MS m/z 503 [M+H]+。
【０３５７】
実施例２３３:
N-シクロヘキシル-3-メトキシ-4-[[2-メチル-6-(1-メチル-4-ピペリジル)-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-9-イル]アミノ]ベンズアミド
10-クロロ-6-メチル-2-(1-メチル-4-ピペリジル)-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体１１８; 39mg, 0.13 mmol)、4-アミノ-N-シクロヘキシル-3-メトキシ-ベンズアミド(中間体１１９; 31mg, 0.13 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(60 mg, 0.31 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(2 mL)中で混合し、100℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、メタノールに溶解し、MeOH (2カラム体積)で予め湿らせた5g SCX-3カラムに添加した。MeOH (2カラム体積)でフラッシュし、次いで粗生成物をMeOH中の2Mアンモニアで溶離し、溶媒を蒸発させた。得られた物質をDCMに溶解し、シリカ上で0〜10% MeOH / DCMの浅い(25カラム体積)勾配で溶離して精製した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させると黄色いゴム状物質となり、これを塩基修飾した逆相HPLCにより精製して表題化合物を白色固体として得た。(15 mg, 23%)；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.26 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.91 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.98 (m, 4H), 4.51 (m, 1H), 5.88 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.45 (d, 1H); MS m/z 522 [M+H]+。
【０３５８】
実施例２３４:
4-[(6-シクロペンチル-2,5-ジメチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
10-クロロ-2-シクロペンチル-3,6-ジメチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１２０; 25 mg, 0.42 mmol)および)、4-アミノ-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(WO06/018220; 112 mg, 0.42 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(1 mL)中でp-トルエンスルホン酸一水和物(202 mg, 1.06 mmol)と混合し、150℃で2時間加熱した。冷却した反応混合物をメタノール(約50 mL)で希釈し、50 g SCX-2カートリッジに入れ、メタノール(100 mL)で洗浄し、7 Nメタノール性アンモニア(100 mL)で溶離した。濃縮した溶液を塩基修飾した逆相HPLCにより精製して表題化合物を白色固体として得た (65 mg, 30%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.29 (d, 3H), 1.54 - 1.89 (m, 9H), 1.95 - 2.23 (m, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.56 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.84 (br d, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.00 - 4.07 (m, 1H), 4.63 - 4.71 (m, 1H), 5.91 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.47 (d, 1H); MS m/z 522 [M+H]+。
【０３５９】
実施例２３５:
4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
HATU (221 mg, 0.55 mmol)のDMA (10 mL)中における溶液を、4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-安息香酸(実施例２４２; 220 mg, 0.5 mmol)、DIPEA(261 uL, 1.5 mmol)および4-アミノ-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(WO06/018220; 72 mg, 0.62 mmol)のDMA (10 mL)中における混合物に添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いでSCXにより部分的に精製した。化合物をメタノール中の7Nアンモニアを用いてSCXカラムから回収し、次いで真空濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜10%アンモニア(メタノール中で7N)で溶離してさらに精製した。純粋な物質を橙色の油として回収し、これは高度な真空の下で泡立ち、凝固した。エーテルの下で摩砕処理すると表題化合物が淡黄色の非結晶の固体として得られた(154 mg, 58%)；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.56 - 1.63 (2H, m), 1.72 - 1.93 (6H, m), 1.99 - 2.03 (2H, m), 2.14 (2H, d), 2.41 - 2.45 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.06 - 3.09 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.40 (2H, s), 4.00 (3H, s), 4.10 - 4.14 (1H, m), 5.29 - 5.38 (1H, m), 6.12 (1H, d), 7.28 (1H, dd), 7.44 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.88 (1H, s), 8.52 (1H, d); MS m/z 536 [M+H]+。
【０３６０】
実施例２３６: 実施例２３７:
4-[[(4S)-2-シクロペンチル-4-エチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-10-イル]アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド 
および
4-[[(4R)-2-シクロペンチル-4-エチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-10-イル]アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
10-クロロ-2-シクロペンチル-4-エチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１２３; 186 mg, 0.6 mmol)、4-アミノ-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(WO06/018220; 159 mg, 0.6 mmol)を、4-メチル-2-ペンタノール(01 mL)中でp-トルエンスルホン酸一水和物(286 mg, 1.5 mmol)と混合し、115℃で一夜おいた。冷却した反応混合物をメタノールに溶解し、SCX-2カラムを通過させ、メタノールで洗浄した。生成物を7Nアンモニア/メタノールで溶離した。生成物を含む画分を蒸発させ、得られた物質を塩基修飾した逆相HPLCを用いて精製し、表題化合物の混合物を褐色の泡状物質として得た(110 mg)；
個々の鏡像異性体は、キラルカラムクロマトグラフィーにより白色の泡状物質として分離された；
鏡像異性体１(26 mg)
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) : δH: 0.89 (tr, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.50-1.90 (m, 12H), 2.11 (m, 2H), 2.36 (m, 5H), 2.61 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.79 (tr, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 8.12 (m, 2H), 8.39 (d, 1H); MS m/z 536 [M+H]+.
鏡像異性体２(26 mg)
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) : δH: 0.89 (tr, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.50-1.90 (m, 12H), 2.11 (m, 2H), 2.36 (m, 5H), 2.61 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.79 (tr, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 8.12 (m, 2H), 8.39 (d, 1H).; MS m/z 536 [M+H]+。
【０３６１】
実施例２３８: 実施例２３９:
4-[[(4S)-2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-4-プロピル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-10-イル]アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
および
4-[[(4R)-2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-4-プロピル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-10-イル]アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-4-プロピル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１２４; 194 mg, 0.6 mmol)、4-アミノ-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(WO06/018220; 159 mg, 0.6 mmol)を、4-メチル-2-ペンタノール(01 mL)中でp-トルエンスルホン酸一水和物(286 mg, 1.5 mmol)と混合し、115℃で一夜おいた。冷却した反応混合物をメタノールに溶解し、SCX-2カラムを通過させ、メタノールで洗浄した。生成物を7Nアンモニア/メタノールで溶離した。生成物を含む画分を蒸発させ、得られた物質を塩基性分取HPLCを用いて精製し、表題化合物の混合物を薄茶色の泡状物質として得た(65 mg)；
個々の鏡像異性体は、キラルカラムクロマトグラフィーにより白色の泡状物質として分離された；
鏡像異性体１(15 mg) 
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) : δ 0.84 (tr, 3H), 1.29 (m, 3H), 1.50-1.90 (m, 13H), 2.11 (m, 2H), 2.41 (m, 5H), 2.69 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.79 (tr, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.40 (d, 1H); MS m/z 550 [M+H]+.
鏡像異性体２(22 mg) 
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) : δ 0.84 (tr, 3H), 1.29 (m, 3H), 1.50-1.90 (m, 13H), 2.11 (m, 2H), 2.41 (m, 5H), 2.69 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.79 (tr, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.40 (d, 1H); MS m/z 550 [M+H]+。
【０３６２】
実施例２４０: 実施例２４１:
4-[[(4S)-2-シクロペンチル-4,6-ジメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-10-イル]アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
および
4-[[(4R)-2-シクロペンチル-4,6-ジメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-10-イル]アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
10-クロロ-2-シクロペンチル-4,6-ジメチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１２５; 674 mg, 2.29 mmol)、4-アミノ-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(WO06/018220; 602 mg, 2.29 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(1.09 g, 0.89 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(15 mL)に溶解し、窒素ガスシール下で24時間還流した。反応混合物を冷却し、SCX-2カラムを通過させ、メタノールで洗浄した。粗生成物をメタノール中の7Nアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を蒸発させ、得られた物質をカラムクロマトグラフィーにより、DCN中の0〜10 %アンモニアメタノール(7N)で溶離して精製した。得られた物質を塩基修飾した逆相HPLCにより精製し、表題化合物の混合物を白色固体として得た(480 mg, 40%)；
個々の鏡像異性体は、キラルカラムクロマトグラフィーにより白色のゴム状物質として分離され、これを別々にDCMに溶解し、次いでSCX-2カラムを通過させ、メタノールで洗浄した。生成物をメタノール中の7Nアンモニアを用いてカラムから溶離し、減圧下で濃縮して鏡像異性体を白色固体として得た；
鏡像異性体１(118 mg)
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (d, 3H), 1.51 - 1.84 (m, 12H), 1.99 - 2.13 (m, 3H), 2.81 - 2.91 (m, 6H), 3.20 (s, 3H), 3.45 (q, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.08 (s, 1H), 4.75 (五重線, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.40 (d, 1H); MS m/z 523 [M+H]+.
鏡像異性体２(59 mg)
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (d, 3H), 1.51 - 1.84 (m, 12H), 1.99 - 2.13 (m, 3H), 2.81 - 2.91 (m, 6H), 3.20 (s, 3H), 3.45 (q, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.08 (s, 1H), 4.75 (五重線, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.40 (d, 1H); MS m/z 523 [M+H]+。
【０３６３】
実施例２４２:
4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-安息香酸
10-クロロ-2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体１２６; 616 mg, 2. 0 mmol)および4-アミノ-3-メトキシ安息香酸(378 mg, 2.2 mmol)のエタノール(5 mL)中における溶液に、水(15 mL)および濃塩酸(0.335 mL)を添加した。混合物を36時間加熱還流した。反応物を冷却し、褐色の固体が沈殿した。これを濾過し、乾燥させ、冷アセトニトリルの下で摩砕処理し、次いで真空乾燥させると生成物が淡褐色固体として得られた(420 mg), 48%)；
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.15 (6H, s), 1.55 - 1.90 (8H, m), 3.19 (3H, s), 3.53 (2H, s), 3.95 (3H, s), 5.07 - 5.16 (1H, m), 7.59 - 7.61 (2H, m), 8.11 (1H, s), 8.13 (1H, d), 9.53 (1H, s); MS m/z 440 [M+H]+。
【０３６４】
実施例２４３:
4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-3-ピペリジル)ベンズアミド
HATU (126 mg, 0.33 mmol)のDMA (5 mL)中における溶液を、4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-安息香酸  酸(実施例２４２ 132 mg, 0.3 mmol)、DIPEA (261 uL, 1.5 mmol)および3-アミノN-メチルピペリジン二塩酸塩(71 mg, 0.375 mmol)のDMA (5 mL)中における混合物に添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いでSCXにより部分的に精製した。化合物をメタノール中の7Nアンモニアを用いてSCXカラムから溶離し、次いで真空濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜10 %アンモニア(メタノール中で7N)で溶離してさらに精製した。純粋な物質を橙色の油として回収し、これは高度な真空の下で泡立ち、凝固した。エーテルの下で摩砕処理すると表題化合物が淡黄色の非結晶の固体として得られた(65 mg, 41%)；
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ1.03 (6H, s), 1.34 - 1.87 (12H, m), 2.17 (5H, s), 2.41 (2H, s), 3.13 (3H, s), 3.20 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.19 (1H, s), 5.10 - 5.20 (1H, m), 7.09 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.34 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.68 (1H, s), 8.31 (1H, d); MS m/z 536 [M+H]+。
【０３６５】
実施例２４４:
4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-[1-(2-メトキシエチル)-4-ピペリジル]ベンズアミド
HATU (126 mg, 0.33 mmol)のDMA (5 mL)中における溶液を、4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-安息香酸  酸(実施例２４２ 132 mg, 0.3 mmol)、DIPEA (261 uL, 1.5 mmol)および4-アミノN-(2-メトキシエチル)ピペリジン(60 mg, 0.375)のDMA (5 mL)中における混合物に添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いでSCXにより部分的に精製した。化合物をメタノール中の7Nアンモニアを用いてSCXカラムから回収し、次いで真空濃縮し、DCM中の0〜10 %アンモニア(メタノール中で7N)を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。純粋な物質を橙色の油として回収し、これは高度な真空の下で泡立ち、凝固した。エーテルの下で摩砕処理すると淡黄色の非結晶の固体が得られた。(55 mg, 32%)；
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ1.13 (6H, s), 1.43 - 1.56 (2H, m), 1.58 - 1.74 (4H, m), 1.87 - 1.97 (4H, m), 2.04 (2H, d), 2.44 (2H, t), 2.76 (2H, t), 3.10 - 3.12 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.29 - 3.30 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.59 - 3.62 (2H, m), 3.90 (2H, s), 4.03 - 4.07 (1H, m), 5.20 - 5.28 (1H, m), 6.04 (1H, d), 7.17 - 7.20 (2H, m), 7.34 (1H, d), 7.55 (1H, s), 7.79 (1H, s), 8.42 (1H, d). MS m/z 580 [M+H]+。
【０３６６】
実施例２４５:
4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
HATU (126 mg, 0.33 mmol)のDMA (5 mL)中における溶液を、4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]安息香酸、(中間体１２９; 123 mg, 0.3 mmol)  DIPEA (261 uL, 1.5 mmol)および4-アミノN-メチルピペリジン(43 mg, 0.375)のDMA (5 mL)中における混合物に添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いでSCXにより部分的に精製した。化合物をメタノール中の7Nアンモニアを用いてSCXカラムから溶離し、次いで真空濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜10 %アンモニア(メタノール中で7N)で溶離してさらに精製した。純粋な物質を橙色の油として回収し、これは高度な真空の下で泡立ち、凝固した。エーテルの下で摩砕処理すると淡黄色の非結晶の固体が得られた。(100 mg, 66%)；
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ1.13 (6H, s), 1.43 - 1.53 (2H, m), 1.60 - 1.73 (4H, m), 1.83 - 1.95 (4H, m), 2.01 - 2.09 (2H, m), 2.37 - 2.42 (2H, m), 2.44 (3H, s), 3.06 (2H, d), 3.22 (3H, s), 3.30 (2H, s), 4.01 - 4.07 (1H, m), 5.16 - 5.25 (1H, m), 6.07 (1H, d), 6.99 (1H, s), 7.58 (2H, d), 7.65 (2H, d), 7.77 (1H, s); MS m/z 506 [M+H]+。
【０３６７】
実施例２４６:
4-(9'-シクロペンチル-5'-メチル-6'-オキソ-5',6',8',9'-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7'-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-2'-イルアミノ)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3-メトキシベンズアミド
2'-クロロ-9'-シクロペンチル-5'-メチル-8',9'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7'-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-6'(5'H)-オン(中間体１３０; 153 mg, 0.5 mmol)  4-アミノ-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(WO06/018220; 158 mg, 0.6 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(4 mL)中でp-トルエンスルホン酸一水和物(190 mg, 1.0 mmol)と混合し、マイクロ波照射により160℃で1時間加熱し、SCXにより部分的に精製し、次いでカラムクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜6 %メタノール性アンモニアで溶離して精製すると生成物が透明な油として得られ、これをエーテルで摩砕処理すると表題化合物が白色固体として得られた(160 mg, 60%)；
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.61 - 0.64 (2H, m), 1.09 - 1.12 (2H, m), 1.42 - 1.52 (2H, m), 1.61 - 1.76 (6H, m), 1.98 - 2.11 (4H, m), 2.23 (2H, t), 2.35 (3H, s), 2.89 (2H, d), 3.30 (3H, s), 3.47 (2H, s), 3.99 (3H, s), 3.99 - 4.10 (1H, m), 4.93 - 4.99 (1H, m), 5.99 (1H, d), 7.26 (1H, dd), 7.43 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.87 (1H, s), 8.53 (1H, d)MS m/z 534 [M+H]+。
【０３６８】
実施例２４７:
3-クロロ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-[(3-オキソ-6-フェニル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-9-イル)アミノ]ベンズアミド
4-アミノ-3-クロロ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド(中間体１０４; 104mg, 0.36mmol)、10-クロロ-2-フェニル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体５２; 100 mg, 0.36 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(174 mg, 0.91mmol)を、140℃において4-メチル-2-ペンタノール(2.5ml)中で4.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、SCXカラムに吸着させ、メタノールで洗浄し、メタノール中のアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を濃縮した後、メタノールを残留物に添加し、懸濁液を濾過すると表題化合物が灰白色固体として得られた(42 mg, 22%)； 
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.41 - 2.47 (6H, m), 2.89 (2H, m), 3.36 (2H, t), 3.59 (4H, m), 4.01 - 4.03 (2H, m), 7.19 - 7.22 (1H, m), 7.36 - 7.43 (3H, m), 7.51 - 7.55 (3H, m), 7.69 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.97 (1H, s), 8.27 (1H, t), 9.66 (1H, s); MS m/z 522 [M+H]+。
【０３６９】
下記の実施例は、実施例２５５の製造で用いたものと類似した方法により、4-アミノ-3-クロロ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド  中間体５５を利用して製造し、表題化合物を白色固体として得た(31 mg, 17%)。
【０３７０】
実施例２４８:
3-クロロ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)-4-[(3-オキソ-6-フェニル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]ベンズアミド
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.54 - 1.58 (2H, m), 1.74 (2H, d), 1.91 - 1.97 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.74 - 2.79 (2H, m), 2.89 (2H, m), 3.64 - 3.74 (1H, m), 4.00 - 4.03 (2H, m), 7.20 - 7.23 (1H, m), 7.35 - 7.41 (3H, m), 7.53 (3H, d), 7.68 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.96 (1H, s), 8.10 (1H, d), 9.65 (1H, s); MS m/z 506 [M+H]+。
【０３７１】
実施例２４９:
N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-[(3-オキソ-6-フェニル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-9-イル)アミノ]ベンズアミド
4-アミノ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド(Buttpark; 188mg, 0.75mmol)および10-クロロ-2-フェニル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体１０４; 160mg, 0.63mmol)を、EtOH:水(8ml, 1:3)中で濃塩酸(126ul)の存在下で24時間共に加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、次いでメタノールで予め湿らせたSCX-2(5g)カラムに入れた。生成物を2M NH3/MeOHで溶離し、溶媒を蒸発させると生成物が褐色のゴム状物質として得られ、これを塩基修飾した逆相HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(35 mg , 13%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (m, 4H), 2.88 (m, 3H), 3.34 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.99 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.53 (t, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.57 (s, 1H); MS m/z 488 [M+H]+。
【０３７２】
実施例２５０:
4-[(6-シクロペンチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド
4-アミノ-3-メトキシ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド(中間体１３５ 176 mg, 0.75 mmol)および10-クロロ-2-フェニル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体２ 168 mg, 0.63mmol)を、EtOH:水(8ml, 1:3)中で濃塩酸(126ul)の存在下で24時間共に加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、次いでメタノールで予め湿らせたSCX-2(5g)カラムに入れた。生成物を2M NH3/MeOHで溶離し、溶媒を蒸発させると生成物が褐色のゴム状物質として得られ、これを塩基修飾した逆相HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(154 mg, 54%)； 
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.73 (m, 8H), 2.45 (m, 6H), 2.62 (m, 2H), 3.39 (m, 4H), 3.58 (m, 6H), 3.94 (s, 3H), 5.09 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.38 (d, 1H), 9.41 (s, 1H); MS m/z 510 [M+H]+。
【０３７３】
実施例２５１:
3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)-4-[(3-オキソ-6-フェニル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]ベンズアミド
4-アミノ-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(WO06/018220; 173 mg, 0.66 mmol)および10-クロロ-2-フェニル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体１０４; 150mg, 0.55mmol)を、EtOH:水(8ml, 1:3)中で濃塩酸(110 ul)の存在下で24時間共に加熱した。p-トルエンスルホン酸一水和物(105 mg, 0.55 mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射により150度で3時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、メタノールで予め湿らせたSCX-2(5g)カラムに入れた。生成物を2M NH3/MeOHで溶離し、溶媒を蒸発させると褐色のゴム状物質が得られ、これを塩基修飾した逆相HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(73 mg, 27%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.84 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.01 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.39 (m, 6H), 7.53 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 9.60 (s, 1H); MS m/z 502 [M+H]+。
【０３７４】
実施例２５２:
N-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピル)-3-メトキシ-4-[(3-オキソ-6-フェニル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]ベンズアミド
4-アミノ-N-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピル)-3-メトキシ-ベンズアミド(中間体２２; 183mg, 0.66mmol)および10-クロロ-2-フェニル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体１０４; 150 mg, 0.55 mmol)を、EtOH:水(8ml, 1:3)中で濃塩酸(110 ul)の存在下で24時間共に加熱した。aid溶液にIPA/DMAを、続いてp-トルエンスルホン酸一水和物(52mg, 0.27mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射により150℃で1時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、メタノールで予め湿らせたSCX-2(5g)カラムに入れた。生成物を2M NH3/MeOHで溶離し、溶媒を蒸発させると生成物が褐色のゴム状物質として得られ、これを塩基修飾した逆相HPLCにより精製し、表題化合物をゴム状物質として得た(13 mg, 5%)；
ES+518 (M+H), ES- 516 (M-H)  保持時間は2.18分。
【０３７５】
実施例２５３:
4-[(6-シクロペンチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピル)ベンズアミド
4-アミノ-N-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピル)ベンズアミド(中間体１３６; 113mg, 0.45mmol)および10-クロロ-2-シクロペンチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体２; 120mg, 0.45mmol)を、EtOH:水 (8ml, 1:3)中で4-トルエンスルホン酸(214mg, 1.13mmol)の存在下で23時間共に加熱した。反応混合物をマイクロ波照射により150℃で20分間加熱し、周囲温度に冷却し、メタノールで予め湿らせたSCX-2(5g)カラムに入れた。生成物を2M NH3/MeOHで溶離し、溶媒を蒸発させると生成物がゴム状物質として得られ、これを塩基修飾した逆相HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(77 mg, 36%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (s, 6H), 1.61 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.19 (s, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.61 (m, 2H), 3.18 (d, 2H), 3.57 (m, 2H), 5.14 (m, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.30 (t, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.38 (s, 1H); MS m/z 480 [M+H]+。
【０３７６】
実施例２５４:
4-[(6-シクロペンチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
4-アミノ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(中間体４; 131mg, 0.56mmol)および10-クロロ-2-シクロペンチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体２; 150mg, 0.56mmol)を、4-メチル-2-ペンタノール(4ml)中でp-トルエンスルホン酸(266mg, 1.40mmol)の存在下で24時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、次いでメタノールで予め湿らせたSCX-2(5g)カラムに入れた。生成物を2M NH3/MeOHで溶離し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、これを塩基修飾した逆相HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(56 mg, 22%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 1.92 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.79 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.38 (s, 1H); MS m/z 464 [M+H]+。
【０３７７】
実施例２５５:
3-クロロ-4-[(6-シクロペンチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピル)ベンズアミド
4-アミノ-3-クロロ-N-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピル)ベンズアミド(中間体１０７; 118mg, 0.37mmol)、10-クロロ-2-シクロペンチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体２; 100mg, 0.37mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(179mg, 0.94mmol)を、140℃において4-メチル-2-ペンタノール中で2時間加熱した。LC-MSは、反応が完了しておらず混合物中の生成物が約50%であることを示した。SCX-3カラムをメタノールで洗浄し、次いで溶液をそれに入れた。カラムをメタノールで洗浄し、7Nアンモニア/メタノールで溶離して粗生成物を得た。混合物を濃縮し、得られた物質を塩基修飾した逆相HPLCにより精製し、表題化合物を灰白色固体として得た(24mg, 12.6%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ0.89 (6H, s), 1.56 (4H, m), 1.71 (2H, s), 1.83 - 1.85 (2H, m), 2.18 (2H, s), 2.27 (6H, s), 2.62 (2H, t), 3.18 - 3.20 (2H, s), 3.57 (2H, t), 5.03 (1H, m), 7.73 - 7.76 (1H, m), 7.80 (1H, s), 7.94 (1H, d), 8.03 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.46 (1H, s), 9.44 (1H, s); MS m/z 514 [M+H]+。
【０３７８】
実施例２５６:
4-[(6-シクロペンチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド
10-クロロ-2-シクロペンチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体２; 150mg, 0.56mmol)、4-アミノ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド(Buttpark ; 141mg, 0.56mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(268mg, 1.41mmol)を、140℃において4-メチル-2-ペンタノール(4 mL)中で2時間加熱した。反応混合物を、メタノールで予め湿らせたSCX-3カラムに入れた。カラムをメタノールで洗浄し、7Nアンモニア/メタノールで洗浄して粗生成物を溶離した。生成物を含む画分を蒸発させ、DMFに溶解し、塩基修飾した逆相HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(77 mg, 28.5%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.62 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.91 (2H, m), 2.43 - 2.46 (6H, m), 2.62 (2H, t), 3.38 (2H, q), 3.58 (6H, t), 5.12 - 5.16 (1H, m), 7.74 - 7.77 (3H, m), 7.77 (2H, d), 8.15 (1H, t), 9.33 (1H, s), 9.40 (1H, s); MS m/z 481 [M+H]+。
【０３７９】
下記の実施例は、実施例２５６の製造で用いたものと類似した方法により、4-アミノ-3-クロロ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド  中間体５０を利用して製造し、表題化合物を黄色固体として得た(44 mg, 15%)。
【０３８０】
実施例２５７:
3-クロロ-4-[(6-シクロペンチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.57 (4H, d), 1.68 - 1.72 (2H, m), 1.85 (2H, s), 2.43 (6H, m), 2.62 (2H, t), 3.39 (2H, q), 3.58 (6H, t), 5.03 (1H, m), 7.78 (2H, t), 7.95 (1H, d), 8.00 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.39 (1H, t), 9.44 (1H, s); MS m/z 515 [M+H]+。
【０３８１】
実施例２５８:
3-メトキシ-4-[[6-(1-メトキシプロパン-2-イル)-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-9-イル]アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
10-クロロ-2-(1-メトキシプロパン-2-イル)-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体１３７; 35 mg, 0.13 mmol) )、4-アミノ-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(WO06/018220; 34 mg, 0.13 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(61 mg, 0.32 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(2 mL)に溶解し、100℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、MeOHに溶解し、MeOH (2カラム体積)で予め湿らせた2g SCX-2カラムに添加した。MeOH (2カラム体積)でフラッシュし、生成物をMeOH中の2Mアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を蒸発させ、得られた物質を塩基修飾した逆相HPLCにより精製し、表題化合物をクリーム色の固体として得た(13 mg, 20%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.29 (d, 3H), 1.61 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.90 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.43 (d, 1H); MS m/z 498 [M+H]+。
【０３８２】
実施例２５９:
4-[(6-シクロペンチル-2-エチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
10-クロロ-2-シクロペンチル-6-エチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１３９; 221 mg, 0.75 mmol)、4-アミノ-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(WO06/018220; 198 mg, 0.75 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(357 mg, 1.88 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(3 mL)中で、140℃において18時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、10 g SCX-2カートリッジに入れ、メタノール(10 mL)、水(10 mL)およびメタノール(10 mL)で洗浄した後、生成物を7 Nメタノール性アンモニアで溶離し、生成物を含む画分を蒸発させて褐色の油を得た。得られた物質をフラッシュシリカクロマトグラフィー、0〜10%メタノール性アンモニア/DCMにより精製すると淡黄色のガラス状物質が得られ、これを塩基修飾した逆相HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(192 mg, 0.36 mmol, 49%)；
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (t, 3H), 1.55 - 1.82 (m, 12H), 1.91 - 1.98 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.79 (d, 2H), 3.60 - 3.63 (m, 2H), 3.69 - 3.79 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.74 (五重線, 1H), 7.48 - 7.51 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.39 (d, 1H); MS m/z 523 [M+H]+。
【０３８３】
下記の実施例は、実施例２５９の製造で用いたものと類似した方法により、10-クロロ-2-シクロペンチル-6-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１４２を利用して製造し、表題化合物を白色固体として得た(77 mg, 14%)。
【０３８４】
実施例２６０:
4-[(6-シクロペンチル-3-オキソ-2-プロパン-2-イル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (d, 6H), 1.54 - 1.81 (m, 12H), 1.92 - 1.98 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.79 (br d, 2H), 3.56 - 3.59 (m, 2H), 3.70 - 3.80 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.40 (七重線, 1H), 4.63 (五重線, 1H), 7.48 - 7.51 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.40 (d, 1H); MS m/z 536 [M+H]+。
【０３８５】
実施例２６１:
2-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１; 150 mg, 0.53 mmol)、2-アミノ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(中間体１４５; 123 mg, 0.48 mmol)および9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(26 mg, 0.04 mmol)を1,4-ジオキサン(4.5 mL)に溶解し、炭酸セシウム(315 mg, 0.97 mmol)を添加し、混合物を窒素の気流で5分間パージした。トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(II) (27mg, 0.03 mmol)を添加し、装置を排気して窒素を戻し充填し(三回)、次いで100℃で一夜加熱した。混合物を冷却し、濾過して濾液をSCXカラムに吸着させ、メタノールで洗浄し、生成物をメタノール中のアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を濃縮し、逆相分取クロマトグラフィーにより精製して表題化合物を淡褐色固体として得た(80 mg, 34%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.49 - 1.83 (10H, m), 1.99 - 2.05 (4H, m), 2.18 (3H, s), 2.61 (2H, t), 2.67 - 2.75 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.64 - 3.72 (3H, m), 5.00 (1H, m), 7.48 (1H, d), 7.66 (1H, s), 8.14 (1H, s), 11.28 (1H, s); MS m/z 485 [M+H]+。
【０３８６】
下記の実施例は、実施例２６１の製造で用いたものと類似した方法により、2-アミノ-4-メチル-N-(1-メチル-4-ピペリジル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド  中間体１４６を利用して製造した。SCXカラムの塩基性画分から沈殿した固体を濾過した。濾液を濃縮し、残留物にメタノールを添加するとさらに物質が沈殿し、これを濾過して最初の沈殿と合わせ、表題化合物を白色固体として得た(95mg, 40%)。
【０３８７】
実施例２６２:
2-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-4-メチル-N-(1-メチル-4-ピペリジル)1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.50 - 1.76 (10H, m), 1.90 - 2.03 (4H, m), 2.16 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.61 (2H, m), 2.74 (2H, d), 3.19 (3H, s), 3.60 - 3.67 (3H, m), 5.07 (1H, m), 7.60 (1H, d), 8.13 (1H, s), 11.33 (1H, s); 
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) +d4 AcOH δ1.63 - 1.90 (10H, m), 1.86 - 1.92 (2H, m), 2.01 (2H, s), 2.44 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.61 (2H, t), 3.08 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.65 (2H, m), 3.78 - 3.85 (1H, m), 5.05 (1H, d), 8.12 (1H, s); MS m/z 499 [M+H]+。
【０３８８】
実施例２６３:
2-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１; 148 mg, 0.53 mmol)、2-アミノ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(中間体１４７; 115 mg, 0.48 mmol)および9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(25 mg, 0.04 mmol)を1,4-ジオキサン(5 mL)に溶解し、炭酸セシウム(312 mg, 0.96 mmol)を添加し、混合物を窒素の気流で5分間パージした。トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(II) (27mg, 0.03 mmol)を添加し、装置を排気して窒素を戻し充填し(三回)、次いで100℃で一夜加熱した。混合物を冷却し、濾過して濾液をSCXカラムに吸着させ、メタノールで洗浄し、生成物をメタノール中のアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を濃縮し、順相クロマトグラフィー(5%メタノール中アンモニア/DCM)により精製すると黄色固体が得られ、これをDCMに懸濁し、濾過してフィルター上で乾燥させると、表題化合物が白色固体として得られた(48mg, 21%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.50 - 1.79 (10H, m), 1.90 - 2.04 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.62 (2H, t), 2.77 (2H, d), 3.19 (3H, s), 3.65 - 3.71 (3H, m), 5.09 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.07 (1H, d), 8.15 (1H, s), 11.45 (1H, s) ; MS m/z 485 [M+H]+。
【０３８９】
下記の実施例は、実施例２６３の製造で用いたものと類似した方法により、2-アミノ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)-1,3-オキサゾール-5-カルボキサミド  中間体１４８を利用して製造し、最終生成物を塩基修飾した逆相HPLCにより精製し、表題化合物を淡褐色固体として得た(25 mg, 41%)；
実施例２６４:
2-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)1,3-オキサゾール-5-カルボキサミド
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.48 - 1.76 (10H, m), 1.85 - 1.97 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.56 - 2.61 (2H, m), 2.76 (2H, d), 3.18 (3H, s), 3.59 - 3.68 (3H, m), 4.79 (1H, m), 7.63 (1H, s), 8.03 (1H, d), 8.07 (1H, s), 10.64 (1H, s); MS m/z 469 [M+H]+。
【０３９０】
実施例２６５:
2-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
2-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸(中間体１５０; 85 mg, 0.23 mmol)、HATU (131 mg, 0.34 mmol)および4-アミノ-1-メチルピペリジン(40 mg, 0.34 mmol)を、DMF (5 mL)中で撹拌し、DIPEA (120 μL, 0.68 mmol)を添加した。混合物を一夜撹拌し、SCXカラムに吸着させ、メタノールで洗浄し、メタノール中のアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を濃縮し、順相クロマトグラフィー(5%メタノール中アンモニア/DCM)により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた(66 mg, 61%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.50 - 1.74 (10H, m), 1.88 - 1.98 (4H, m), 2.16 (3H, s), 2.58 (2H, t), 2.82 (2H, d), 3.18 (3H, s), 3.60 - 3.63 (2H, m), 3.66 - 3.75 (1H, m), 4.71 - 4.80 (1H, m), 7.54 (1H, d), 8.06 (1H, s), 8.26 (1H, s), 10.46 (1H, s); MS m/z 469 [M+H]+。
【０３９１】
実施例２６６:
9-[(6-クロロピリジン-3-イル)アミノ]-6-シクロペンチル-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１; 157 mg, 0.56 mmol)、5-アミノ-2-クロロピリジン(65 mg, 0.51mmol)および9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(27 mg, 0.05 mmol)を1,4-ジオキサン(7.5 mL)に溶解した。炭酸セシウム(330 mg, 1.01 mmol)を添加し、混合物を窒素の気流で5分間パージした。トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(II) (28 mg, 0.03 mmol)を添加し、装置を排気して窒素を戻し充填し(三回)、次いで100℃で8時間加熱した。混合物を冷却し、濾過して濾液をSCXカラムに吸着させ、メタノールで洗浄し、生成物をメタノール中のアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を濃縮し、分取逆相クロマトグラフィーにより精製して表題化合物を白色固体として得た(14mg, 7%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.56 - 1.74 (6H, m), 1.93 - 1.98 (2H, m), 2.57 - 2.60 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.61 - 3.64 (2H, m), 4.79 (1H, m), 7.40 (1H, d), 8.09 (1H, s), 8.18 - 8.20 (1H, m), 8.75 (1H, d), 9.51 (1H, s); MS m/z 373 [M+H]+。
【０３９２】
適切な商業的に入手可能なアニリンを利用して、実施例２６６の製造で用いたものと類似した方法により、下記の実施例を製造した。
実施例２６７:
6-シクロペンチル-9-[(6-メトキシピリジン-3-イル)アミノ]-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.52 - 1.73 (6H, m), 1.89 - 2.08 (2H, m), 2.53 - 2.58 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.58 - 3.61 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.69 - 4.77 (1H, m), 6.75 (1H, d), 7.98 - 8.04 (2H, m), 8.39 - 8.40 (1H, m), 9.04 (1H, s); MS m/z 369 [M+H]+。
【０３９３】
実施例２６８:
6-シクロペンチル-2-メチル-9-(ピリジン-4-イルアミノ)-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-3-オン
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.61 - 1.78 (6H, m), 1.97 - 2.08 (2H, m), 2.59 - 2.62 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.63 - 3.66 (2H, m), 4.81 - 4.89 (1H, m), 7.76 - 7.78 (2H, m), 8.13 (1H, s), 8.34 (2H, d), 9.81 (1H, s) MS m/z 339 [M+H]+。
【０３９４】
実施例２６９:
6-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ピリジン-3-カルボキサミド
10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１; 100 mg, 0.36 mmol)、6-アミノ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ピリジン-3-カルボキサミド(中間体１５２; 76 mg, 0.32 mmol)および炭酸セシウム(211 mg, 0.65 mmol)をジオキサン(3 mL)に添加し、懸濁液に窒素を10分間吹き込んだ。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (18 mg, 0.02 mmol)および9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(17 mg , 0.03mmol)を添加し、混合物を100℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキをDCMで洗浄した。濾液をMeOH (2カラム体積)で予め湿らせた5g SCX-2カラムに添加した。MeOH (2カラム体積)でフラッシュし、粗生成物をMeOH中の2Mアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を蒸発させると褐色のガム質が得られ、これを塩基修飾した逆相HPLCにより精製して表題化合物を白色固体として得た(117 mg, 75%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.54 - 1.80 (m, 8H), 2.03 (m, 4H), 2.17 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 5.85 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.63 (m, 1H); MS m/z 479 [M+H]+。
【０３９５】
下記の実施例は、実施例２６９の製造で用いたものと類似した方法により、5-アミノ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ピリジン-2-カルボキサミド(中間体１５３)を利用して製造し、表題化合物を黄色固体として得た(104 mg, 61%)。
【０３９６】
実施例２７０:
5-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ピリジン-2-カルボキサミド
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.68 (m, 8H), 2.02 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.59 (d, 1H); MS m/z 479 [M+H]+。
【０３９７】
実施例２７１:
3-メトキシ-4-[(6-メチル-5-オキソ-2-プロパ-2-イニル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
9-クロロ-2-メチル-6-プロパ-2-イニル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-3-オン(中間体１５４; 53 mg, 0.21 mmol)、4-アミノ-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(WO06/018220; 66 mg, 0.25 mmol)  p-トルエンスルホン酸一水和物  酸(80 mg, 0.42 mmol)およびイソプロパノール(4 mL)を10 mLマイクロ波反応装置チューブ中で混合し、マイクロ波照射により150℃で80分間加熱した。試料をメタノールで予め湿らせたSCX (10 g)カートリッジに移し、メタノールで洗浄し、メタノール性アンモニアで溶離した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、得られた物質を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製して表題化合物を灰白色のゴム状物質として得た(4 mg, 3%)；
MS m/z 478 [M+H]+. 保持時間はモニター酸(Monitor Acid)で1.03分。
【０３９８】
実施例２７２:
3-メトキシ-4-[[6-メチル-2-[(4-メチルペンタン-2-イルオキシカルボンイミドイル)メチル]-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル]アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
2-(10-クロロ-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-2-イル)アセトニトリル(中間体１５５; 97 mg, 0.39 mmol)、4-アミノ-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(WO06/018220; 124mg,0.47mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(148 mg, 0.78 mmol)を、4-メチル-2-ペンタノール(4 mL)中で100℃において24時間共に加熱した。反応混合物を水およびメタノールで希釈し、溶液をメタノールで予め湿らせたSCX-2 (5 g)カラムに入れた。カラムをメタノールで洗浄し(x2)、2M NH3/MeOHで溶離した。溶媒およびニトリル基の付加生成物として確認される生成物を含む画分を合わせて蒸発させた。残留物に4-アミノ-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(WO06/018220 62 mg, 0.24 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(74 mg, 0.39 mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射によりイソプロパノール(4 mL)中で150℃において20分間加熱した。冷却した混合物をMeOHで予め湿らせたSCX-2 (5 g)カラムに入れた。カラムをMeOHで洗浄し、2M NH3/MeOHで溶離した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、得られた物質を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製して表題化合物を薄茶色固体として得た(21 mg, 9%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (m, 2H), 0.81 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 1.24 (m, 1H), 1.52 (m, 5H), 1.76 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.75 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.75 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.22 (s, 1H), 4.91 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.43 (d, 1H); MS m/z 582 [M+H]+。
【０３９９】
実施例２７３:
4-[[2-[(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)メチル]-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル]アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
9-クロロ-6-[(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)メチル]-2-メチル-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-3-オン(中間体１５６; 81 mg, 0.25 mmol)、4-アミノ-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(WO06/018220; 80 mg, 0.30 mmol)  p-トルエンスルホン酸一水和物  酸(96 mg, 0.5 mmol)およびイソプロパノール(4 mL)を10 mLマイクロ波反応装置チューブ中で混合し、マイクロ波照射により150℃で80分間加熱した。試料をメタノールで予め湿らせたSCX (20 g)カートリッジに移し、メタノールで洗浄し、メタノール性アンモニアで溶離した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、得られた物質を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製して表題化合物を灰白色のゴム状物質として得た(61 mg, 45%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.61 (2H, m), 2.78 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.53 (2H, m), 3.73 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.61 (2H, s), 7.49 (2H, m), 7.83 (1H, s), 8.05 (1H, d), 8.19 (1H, s), 8.35 (1H, d)。
【０４００】
実施例２７４:
4-[[2-(2-フルオロエチル)-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル]アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
10-クロロ-2-(2-フルオロエチル)-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体１５７; 86 mg, 0.33 mmol)、4-アミノ-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(WO06/018220; 104 mg,0.40 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(126 mg, 0.66 mmol)を、4-メチル-2-ペンタノール(4 mL)中で100℃において24時間共に加熱した。反応混合物を水およびメタノールで希釈し、メタノールで予め湿らせたSCX-2 (5 g)カラムに入れた。カラムをメタノールで洗浄し(x2)、生成物を2M NH3/MeOHで溶離した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させた。得られた物質を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製して表題化合物を黄色固体として得た(60 mg, 37%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.59 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.73 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.83 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.91 (d, 1H); MS m/z 466 [M+H]+-HF。
【０４０１】
実施例２７５:
N-シクロヘキシル-4-[[2-(2-ジメチルアミノエチル)-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミド
10-クロロ-2-(2-ジメチルアミノエチル)-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体１５８; 84 mg, 0.30 mmol)、4-アミノ-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(WO06/018220; 90 mg, 0.36 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(113 mg, 0.60 mmol)を、IPA (4 mL)中でマイクロ波照射により150℃において20分間共に加熱した。反応混合物をメタノールで予め湿らせたSCX-2 (5g)カラムに入れた；カラムをメタノールで洗浄し、生成物を2M NH3/MeOHで溶離した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させた。得られた物質を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製して表題化合物を白色固体として得た(59 mg, 40%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (m, 5H), 1.72 (m, 6H), 2.19 (s, 6H), 2.54 (t, 2H), 2.62 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.70 (t, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.35 (d, 1H); MS m/z 496 [M+H]+。
【０４０２】
実施例２７６:
N-シクロヘキシル-3-メトキシ-4-[[6-メチル-5-オキソ-2-[2-(1-ピペリジル)エチル]-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル]アミノ]ベンズアミド
10-クロロ-6-メチル-2-[2-(1-ピペリジル)エチル]-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体１５９; 90 mg, 0.28 mmol)、4-アミノ-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(WO06/018220; 83 mg, 0.34 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(107 mg, 0.56 mmol)を、IPA (4 mL)中でマイクロ波照射により150℃において20分間共に加熱した。反応混合物をメタノールで予め湿らせたSCX-2 (5g)カラムに入れた；カラムをメタノールで洗浄し、生成物を2M NH3/MeOHで溶離した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させた。得られた物質を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製して表題化合物を白色固体として得た(40 mg, 27%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (m, 1H), 1.34 (m, 6H), 1.47 (m, 4H), 1.72 (m, 6H), 2.35 (m, 4H), 2.54 (t, 2H), 2.62 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.49 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.33 (d, 1H); MS m/z 536 [M+H]+。
【０４０３】
実施例２７７:
N-シクロヘキシル-3-メトキシ-4-[[6-メチル-2-(2-モルホリン-4-イルエチル)-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル]アミノ]ベンズアミド
10-クロロ-6-メチル-2-(2-モルホリン-4-イルエチル)-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体１６０; 95 mg, 0.29 mmol)、-アミノ-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(WO06/018220; 86 mg, 0.35 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(110 mg, 0.58 mmol)を、IPA (4 mL)中でマイクロ波照射により150℃において20分間共に加熱した。反応混合物をメタノールで予め湿らせたSCX-2 (5g)カラムに入れた；カラムをメタノールで洗浄し、生成物を2M NH3/MeOHで溶離した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させた。得られた物質を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製して表題化合物を白色固体として得た(56 mg, 36%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (m, 1H), 1.32 (m, 4H), 1.72 (m, 6H), 2.39 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.55 (t, 4H), 3.73 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.30 (d, H); MS m/z 538 [M+H]+。
【０４０４】
実施例２７８:
4-[(2-シクロペンチル-4,4-ジメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル]ベンズアミド
10-クロロ-2-シクロペンチル-4,4-ジメチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体１２７; 62 mg, 0.21 mmol)および4-アミノ-3-メトキシ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル]ベンズアミド(中間体１６１; 63 mg, 0.21 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(2 mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(81 mg, 0.42 mmol)を添加した。反応混合物を160℃でマイクロ波照射により60分間加熱した。冷却した反応混合物をメタノールおよび水の混合物(5:2 v/v, 7 mL)で処理した。得られた溶液をメタノールで予め湿らせたSCX-3カートリッジ(5 g)に入れた。カートリッジをメタノール(約40 mL)で十分に洗浄した。次いで生成物をメタノール中の2Mアンモニア(約30 mL)で溶離した。アンモニア性の溶液を蒸発させ、得られた物質を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製して表題化合物を白色固体として得た(64 mg, 54%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 - 0.95 (2H, m), 1.14 (6H, s), 1.41 - 1.50 (3H, m), 1.54 - 1.68 (4H, m), 1.71 - 1.78 (2H, m), 1.83 - 1.96 (4H, m), 2.01 - 2.10 (1H, m), 2.15 - 2.23 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.95 - 3.01 (2H, m), 3.27 - 3.28 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.28 - 4.39 (1H, m), 5.23 (1H, 五重線), 7.45 - 7.49 (2H, m), 7.59 (1H, s), 7.88 - 7.90 (2H, m), 8.35 (1H, d), 9.45 (1H, s); MS m/z 562 [M+H]+。
【０４０５】
実施例２７９:
4-(9'-シクロペンチル-6'-オキソ-5',6',8',9'-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7'-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-2'-イルアミノ)-3-フルオロ-N-((1R,3r,5S)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)ベンズアミド
2'-クロロ-9'-シクロペンチル-8',9'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7'-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン]-6'(5'H)-オン(中間体１３１; 256 mg, 0.875 mmol)および4-アミノ-3-フルオロ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル]ベンズアミド(中間体１６２; 255 mg, 0.875 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(416 mg, 2.19 mmol)および4-メチル-2-ペンタノール(5 mL)を、マイクロ波照射により160℃で30分間加熱した。冷却した反応混合物をメタノール(50 mL)に溶解し、メタノールで予め湿らせたSCX-2カートリッジ(20 g)に入れた。カートリッジをメタノール(3 x 35 mL)で十分に洗浄し、生成物を7 N メタノール性アンモニア(約100 mL)で溶離した。アンモニア性の溶液を蒸発させ、得られた物質をシリカのカラムでDCM(20 mL)中の溶液として入れてDCM中の0〜10% 7N NH3/MeOHの線形勾配を用いて溶離して精製した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、得られた物質を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製し、ジエチルエーテルの下で摩砕処理した後、表題化合物を白色固体として得た(104 mg, 22%)；
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.77 - 0.80 (2H, m), 0.93 - 1.00 (2H, m), 1.17 - 1.30 (4H, m), 1.34 - 1.37 (2H, m), 1.47 (1H, s), 1.62 - 1.68 (4H, m), 1.88 - 1.93 (5H, m), 2.43 (3H, s), 2.40 - 2.49 (2H, m), 3.02 (2H, d), 3.27 (2H, s), 4.37 - 4.49 (1H, m), 4.98 - 5.07 (1H, m), 5.67 (1H, d), 7.11 (1H, d), 7.20 (1H, s), 7.41 - 7.44 (1H, m), 7.45 - 7.48 (1H, m), 7.63 (1H, s), 8.46 (1H, t); MS m/z 548 [M+H]+。
【０４０６】
実施例２８０:
4-(9'-シクロペンチル-6'-オキソ-5',6',8',9'-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7'-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-2'-イルアミノ)-3-メトキシ-N-((1R,3r,5S)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)ベンズアミド
2'-クロロ-9'-シクロペンチル-8',9'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7'-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン]-6'(5'H)-オン(中間体１３１; 293 mg, 1.0 mmol)および4-アミノ-3-メトキシ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル]ベンズアミド(中間体１６１; 303 mg, 1.0 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(476 mg, 2.5 mmol)および4-メチル-2-ペンタノール(10 mL)を混合し、120℃で撹拌しながら一夜加熱した。冷却した反応混合物をメタノール(60 mL)に溶解し、メタノールで予め湿らせたSCX-2カートリッジ(20 g)に入れた。カートリッジをメタノール(3 x 35 mL)で十分に洗浄し、生成物を7 N メタノール性アンモニア(約100 mL)で溶離した。アンモニア性の溶液を蒸発させ、得られた物質をシリカのカラムで、DCM(17 mL)中の溶液として入れてDCM中の0〜10% 2N NH3/MeOHの線形勾配を用いて溶離して精製した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、得られた物質をジエチルエーテルの下で摩砕処理した。得られた濾過された固体を温かいDMF(3 mL)およびアセトニトリル(8 mL)で処理し、氷/水浴中で冷却すると固体の沈殿が形成され、これを濾過して乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た(251 mg, 45%)；
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.77 - 0.79 (2H, m), 0.96 (2H, d), 1.19 - 1.33 (4H, m), 1.35 - 1.37 (2H, m), 1.44 - 1.48 (1H, m), 1.60 - 1.68 (4H, m), 1.85 - 1.98 (5H, m), 2.41 - 2.50 (2H, m), 2.43 (3H, s), 3.02 (2H, d), 3.25 (2H, s), 3.90 (3H, s), 4.41 - 4.46 (1H, m), 5.00 - 5.09 (1H, m), 5.75 (1H, d), 7.16 (1H, dd), 7.36 (1H, d), 7.55 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.75 (1H, s), 8.39 (1H, d); MS m/z 560 [M+H]+。
【０４０７】
実施例２８１:
3-エトキシ-4-[(6-メチル-5-オキソ-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
3-エトキシ-4-[(6-メチル-5-オキソ-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]安息香酸(中間体１６３; 80 mg, 0.20 mmol)、HATU (115 mg, 0.30 mmol)および4-アミノ-1-メチルピペリジン (Fluorochem; 35 mg, 0.30 mmol)のDMF (5 mL)中における撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(105 μl, 0.60 mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いでSCXカラムに吸着させ、メタノールで洗浄し、メタノール中のアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(5%メタノール中アンモニア/DCM)により精製すると、表題化合物が白色の泡状物質として得られた(87 mg, 88%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.26 (6H, d), 1.44 (3H, t), 1.55 - 1.65 (2H, m), 1.77 (2H, d), 1.92 - 1.98 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.60 (2H, m), 2.79 (2H, d), 3.18 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.70 - 3.78 (1H, m), 4.21 (2H, q), 4.78 - 4.85 (1H, m), 7.49 - 7.53 (2H, m), 7.67 (1H, s), 8.05 (2H, m), 8.41 (1H, d); MS m/z 496 [M+H]+。
【０４０８】
実施例２８２:
3-エトキシ-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-4-[(6-メチル-5-オキソ-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]ベンズアミド
表題化合物を、実施例２８１の製造と類似した方法により、0.2 mmolスケールで、4-アミノ-1-エチルピペリジン(Fluorochem; 39 mg, 0.3 mmol)を利用して、白色の泡状物質として製造した(67 mg, 66%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.01 (3H, t), 1.26 (6H, d), 1.44 (3H, t), 1.52 - 1.62 (2H, m), 1.77 - 1.80 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.34 (2H, q), 2.60 (2H, m), 2.89 (2H, d), 3.18 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.72 - 3.80 (1H, m), 4.21 (2H, q), 4.78 - 4.85 (1H, m), 7.48 - 7.52 (2H, m), 7.67 (1H, s), 8.05 (2H, m), 8.41 (1H, d); MS m/z 510 [M+H]+。
【０４０９】
実施例２８３:
3-エトキシ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル]-4-[(6-メチル-5-オキソ-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-10-イル)アミノ]ベンズアミド
表題化合物を、実施例２８１の製造と類似した方法により、0.2 mmolスケールで、エンド-9-メチル-9-アザビシクロ[3,3,1]ノナン-3-オン(Chempacific; 47 mg, 0.3 mmol)を利用して、白色の泡状物質として製造した(71 mg, 66%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ0.94 (2H, d), 1.27 (6H, d), 1.41 - 1.49 (6H, m), 1.89 - 1.96 (2H, m), 2.06 (1H, m), 2.15 - 2.23 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.61 (2H, m), 2.99 (2H, d), 3.18 (3H, s), 3.63 (2H, m), 4.22 (2H, q), 4.30 - 4.38 (1H, m), 4.78 - 4.85 (1H, m), 7.49 - 7.53 (2H, m), 7.67 (1H, s), 7.90 (1H, d), 8.07 (1H, s), 8.42 (1H, d); MS m/z 536 [M+H]+。
【０４１０】
実施例２８４:
3-エトキシ-4-[(6-メチル-5-オキソ-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]ベンズアミド
10-クロロ-6-メチル-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体１０; 100 mg, 0.39mmol)、4-アミノ-3-エトキシ-N-[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]ベンズアミド(中間体１６６; 104 mg, 0.39 mmol)および4-トルエンスルホン酸一水和物(187 mg, 0.98 mmol)を、4-メチル-2-ペンタノール(3 mL)中で140℃において3時間加熱した。冷却した反応混合物をSCXカラムに吸着させ、メタノールで洗浄し、メタノール中のアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を濃縮し、塩基修飾した分取逆相HPLCにより精製して表題化合物を白色固体として得た(114 mg, 61%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (6H, d), 1.44 (3H, t), 1.73 - 1.81 (1H, m), 2.12 - 2.20 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.37 - 2.46 (2H, m), 2.57 - 2.70 (4H, m), 3.18 (3H, s), 3.62 (2H, m), 4.21 (2H, q), 4.38 - 4.44 (1H, m), 4.78 - 4.85 (1H, m), 7.51 - 7.55 (2H, m), 7.67 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.41 (1H, d); MS m/z 482 [M+H]+。
【０４１１】
実施例２８５:
N-(4-ジメチルアミノシクロヘキシル)-3-エトキシ-4-[(6-メチル-5-オキソ-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]ベンズアミド
表題化合物を、実施例２８４の製造と類似した方法により、0.26 mmolスケールで、4-アミノ-N-((1s,4s)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-3-エトキシベンズアミド(中間体１６７; 66 mg, 0.36 mmol)を利用して、白色固体として製造した(39 mg, 29%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (6H, d), 1.42 - 1.54 (7H, m), 1.72 - 1.80 (2H, m), 1.86 - 1.90 (2H, m), 2.99 - 2.03 (1H, m), 2.19 (6H, s), 2.60 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.89 - 3.93 (1H, m), 4.21 (2H, q), 4.78 - 4.85 (1H, m), 7.51 - 7.56 (2H, m), 7.66 (1H, s), 8.00 (1H, d), 8.07 (1H, s), 8.41 (1H, d); MS m/z 525 [M+H]+。
【０４１２】
実施例２８６:
N-(4-ジメチルアミノシクロヘキシル)-3-エトキシ-4-[(6-メチル-5-オキソ-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]ベンズアミド
表題化合物を、実施例２８４の製造と類似した方法により、0.26 mmolスケールで、4-アミノ-N-((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-3-エトキシベンズアミド(中間体１６８; 66 mg, 0.26 mmol)を利用して、白色固体として製造した(80 mg, 59%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 - 1.39 (10H, m), 1.44 (3H, t), 1.83 - 1.91 (4H, m), 2.11 - 2.19 (7H, m), 2.60 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.71 - 3.75 (1H, m), 4.21 (2H, q), 4.78 - 4.85 (1H, m), 7.48 - 7.52 (2H, m), 7.67 (1H, s), 8.01 (1H, d), 8.07 (1H, s), 8.41 (1H, d); MS m/z 525 [M+H]+。
【０４１３】
実施例２８７:
5-エトキシ-2-フルオロ-4-[(6-メチル-5-オキソ-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
表題化合物を、実施例２８４の製造と類似した方法により、0.39 mmolスケールで、4-アミノ-5-エトキシ-2-フルオロ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(中間体１６９; 116mg, 0.39 mmol)を利用して、140℃で2時間加熱し、白色固体として製造した(73 mg, 37%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (6H, d), 1.42 (3H, t), 1.52 - 1.62 (2H, m), 1.78 (2H, d), 1.99 (2H, t), 2.17 (3H, s), 2.62 (2H, m), 2.74 (2H, d), 3.19 (3H, s), 3.64 (2H, m), 3.69 - 3.79 (1H, m), 4.18 (2H, q), 4.77 - 4.84 (1H, m), 7.20 (1H, d), 7.74 (1H, d), 7.79 - 7.82 (1H, m), 8.10 (1H, s), 8.35 (1H, d); MS m/z 515 [M+H]+。
【０４１４】
実施例２８８:
5-エトキシ-2-フルオロ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル]-4-[(6-メチル-5-オキソ-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]ベンズアミド
表題化合物を、実施例２８４の製造と類似した方法により、0.39 mmolスケールで、4-アミノ-5-エトキシ-2-フルオロ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル]ベンズアミド(中間体１７０; 132mg, 0.39 mmol)を利用して、140℃で2時間加熱し、白色固体として製造した(92 mg, 43%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (2H, d), 1.28 (6H, d), 1.39 - 1.46 (6H, m), 1.87 - 1.94 (2H, m), 1.99 - 2.10 (1H, m), 2.17 - 2.25 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.62 (2H, m), 2.98 (2H, d), 3.19 (3H, s), 3.64 (2H, m), 4.18 (2H, q), 4.26 - 4.34 (1H, m), 4.78 - 4.85 (1H, m), 7.22 (1H, d), 7.65 - 7.68 (1H, m), 7.75 (1H, d), 8.11 (1H, s), 8.36 (1H, d); MS m/z 555 [M+H]+。
【０４１５】
実施例２８９:
5-クロロ-2-フルオロ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)-4-[(4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]ベンズアミド
4-アミノ-5-クロロ-2-フルオロ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(中間体１７３; 91 mg, 0.32 mmol)、10-クロロ-4,4,6-トリメチル-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１７８; 100 mg, 0.35 mmol)およびXANTPHOS (17 mg, 0.03 mmol)を1,4-ジオキサン(7.5 mL)に溶解した。炭酸セシウム(225 mg, 0.64 mmol)を添加し、装置を窒素の気流で15分間パージした後トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(II) (18 mg, 0.02 mmol)を添加した。装置を排気して窒素を戻し充填し(x3)、次いで100℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、濾過して濾液をSCXカラムに吸着させ、これをメタノールで洗浄し、メタノール中のアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(2.5%メタノール中3.5Nアンモニア/DCM)により精製して表題化合物を白色固体として得た(96mg, 56%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (6H, s), 1.21 (6H, d), 1.50 - 1.60 (2H, m), 1.77 - 1.80 (2H, m), 1.93 - 2.00 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.74 (2H, d), 3.21 (3H, s), 3.38 (2H, s), 3.67 - 3.72 (1H, m), 5.07 - 5.14 (1H, m), 7.67 (1H, d), 8.03 - 8.08 (3H, m), 8.31 - 8.36 (1H, m); MS m/z 532 [M+H]+。
【０４１６】
実施例２９０:
5-クロロ-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-2-フルオロ-4-[(4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]ベンズアミド
表題化合物を、実施例２８９の製造と類似した方法により、0.39 mmolスケールで、4-アミノ-5-クロロ-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-2-フルオロ-ベンズアミド(中間体１７４; 96 mg, 0.32 mmol)を利用して、白色固体として製造した(67 mg, 38%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (3H, t), 1.12 (6H, s), 1.21 (6H, d), 1.48 - 1.58 (2H, m), 1.80 (2H, d), 1.96 (2H, t), 2.32 (2H, q), 2.84 (2H, d), 3.21 (3H, s), 3.38 (2H, s), 3.68 - 3.76 (1H, m), 5.07 - 5.14 (1H, m), 7.67 (1H, d), 8.03 - 8.07 (3H, m), 8.32 - 8.36 (1H, m); MS m/z 546 [M+H]+。
【０４１７】
実施例２９１:
5-クロロ-N-(4-ジメチルアミノシクロヘキシル)-2-フルオロ-4-[(4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]ベンズアミド
表題化合物を、実施例２８９の製造と類似した方法により、0.39 mmolスケールで、4-アミノ-5-クロロ-N-(4-ジメチルアミノシクロヘキシル)-2-フルオロ-ベンズアミド(中間体１７５; 100 mg, 0.32 mmol)を利用して、白色固体として製造した(109 mg, 61%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (6H, s), 1.17 - 1.37 (8H, m), 1.46 - 1.58 (2H, m), 1.68 - 1.94 (4H, m), 2.13 - 2.18 (7H, m), 3.20 (3H, s), 3.38 (2H, s), 3.64 - 3.71および3.91 - 4.95 (それぞれ0.5H, m), 5.08 - 5.15 (1H, m), 7.62 - 7.67 (1H, m), 7.98 - 8.04 (3H, m), 8.29 - 8.34 (1H, m); MS m/z 560 [M+H]+。
【０４１８】
実施例２９２:
2-フルオロ-5-メトキシ-N-[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]-4-[(4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]ベンズアミド
10-クロロ-4,4,6-トリメチル-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１７８; 100 mg, 0.35mmol)、4-アミノ-2-フルオロ-5-メトキシ-N-[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]ベンズアミド(中間体１８２; 95 mg, 0.35 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(169 mg, 0.88 mmol)を、4-メチル-2-ペンタノール(3 mL)中で140℃において3時間加熱した。混合物を冷却し、SCXカラムに吸着させ、これをメタノールで洗浄し、メタノール中のアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を濃縮し、塩基修飾した分取逆相HPLCにより精製して表題化合物を白色固体として得た(60 mg, 33%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (6H, s), 1.23 (6H, d), 1.68 - 1.76 (1H, m), 2.13 - 2.22 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.36 - 2.45 (2H, m), 2.59 - 2.64 (1H, m), 2.67 - 2.71 (1H, m), 3.20 (3H, s), 3.39 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.35 - 4.43 (1H, m), 5.09 - 5.16 (1H, m), 7.22 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.96 - 7.99 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.34 (1H, d); MS m/z 516 [M+H]+。
【０４１９】
実施例２９３:
3-エトキシ-N-[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]-4-[(4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]ベンズアミド
表題化合物を、実施例２９２の製造と類似した方法により、0.35 mmolスケールで、4-アミノ-3-エトキシ-N-[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]ベンズアミド(中間体１６６; 94 mg, 0.35 mmol)を利用して、白色固体として製造した(106 mg, 59%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6H, s), 1.23 (6H, d), 1.44 (3H, t), 1.74 - 1.80 (1H, m), 2.15 - 2.19 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.38 - 2.47 (2H, m), 2.61 - 2.71 (2H, m), 3.20 (3H, s), 3.38 (2H, s), 4.21 (2H, q), 4.39 - 4.43 (1H, m), 5.09 - 5.16 (1H, m), 7.51 - 7.54 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.38 (1H, d); MS m/z 511 [M+H]+。
【０４２０】
実施例２９４:
N-(4-ジメチルアミノシクロヘキシル)-3-エトキシ-4-[(4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]ベンズアミド
表題化合物を、実施例２９２の製造と類似した方法により、0.26 mmolスケールで、4-アミノ-N-((1s,4s)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-3-エトキシベンズアミド(中間体１６７; 80 mg, 0.26 mmol)を利用して、白色固体として製造した(91 mg, 59%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6H, s), 1.23 (6H, d), 1.40 - 1.55 (7H, m), 1.72 - 1.81 (2H, m), 1.86 - 1.90 (2H, m), 2.01 - 2.05 (1H, m), 2.19 (6H, s), 3.20 (3H, s), 3.38 (2H, s), 3.88 - 3.95 (1H, m), 4.21 (2H, q), 5.09 - 5.16 (1H, m), 7.51 - 7.55 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.97 - 8.01 (2H, m), 8.37 (1H, d); MS m/z 553 [M+H]+。
【０４２１】
実施例２９５:
N-(4-ジメチルアミノシクロヘキシル)-3-エトキシ-4-[(4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]ベンズアミド
表題化合物を、実施例２９２の製造と類似した方法により、0.26 mmolスケールで、4-アミノ-N-((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-3-エトキシベンズアミド(中間体１６８; 80 mg, 0.26 mmol)を利用して、白色固体として製造した(77 mg, 54%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6H, s), 1.23 (6H, d), 1.27 - 1.39 (4H, m), 1.44 (3H, t), 1.83 - 1.92 (4H, m), 2.15 - 2.21 (7H, m), 3.20 (3H, s), 3.38 (2H, s), 3.71 - 3.75 (1H, m), 4.21 (2H, q), 5.09 - 5.15 (1H, m), 7.48 - 7.51 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.98 - 8.02 (2H, m), 8.37 (1H, d); MS m/z 553 [M+H]+。
【０４２２】
実施例２９６:
5-エトキシ-2-フルオロ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)-4-[(4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]ベンズアミド
表題化合物を、実施例２９２の製造と類似した方法により、0.39 mmolスケールで、4-アミノ-5-エトキシ-2-フルオロ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(中間体１６９; 116 mg, 0.39 mmol)を利用して、白色固体として製造した(92 mg, 48%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (6H, s), 1.21 - 1.24 (6H, d), 1.42 (3H, t), 1.52 - 1.62 (2H, m), 1.77 - 1.80 (2H, m), 1.94 - 2.00 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.69 - 2.75 (2H, m), 3.20 (3H, s), 3.39 (2H, s), 3.69 - 3.76 (1H, m), 4.18 (2H, q), 5.07 - 5.14 (1H, m), 7.20 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.77 - 7.80 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.31 (1H, d); MS m/z 543 [M+H]+。
【０４２３】
実施例２９７:
5-エトキシ-2-フルオロ-N-[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]-4-[(4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]ベンズアミド
表題化合物を、実施例２９２の製造と類似した方法により、0.32 mmolスケールで、4-アミノ-5-エトキシ-2-フルオロ-N-[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]ベンズアミド(中間体１８６; 90 mg, 0.32 mmol)を利用して、白色の泡状物質として製造した(61 mg, 36%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (6H, s), 1.24 (6H, d), 1.42 (3H, t), 1.67 - 1.75 (1H, m), 2.13 - 2.22 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.34 - 2.47 (2H, m), 2.58 - 2.63 (1H, m), 2.66 - 2.70 (1H, m), 3.20 (3H, s), 3.39 (2H, s), 4.18 (2H, q), 4.34 - 4.43 (1H, m), 5.07 - 5.14 (1H, m), 7.21 (1H, d), 7.71 (1H, s), 7.95 - 7.98 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.31 (1H, d); MS m/z 529 [M+H]+。
【０４２４】
実施例２９８:
3-フルオロ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル]-4-[(4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-10-イル)アミノ]ベンズアミド
10-クロロ-4,4,6-トリメチル-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１７８； 43 mg, 0.15 mmol)および4-アミノ-3-フルオロ-N-(9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル)ベンズアミド(中間体１６２; 44 mg, 0.15 mmol)を、4-メチル-2-ペンタノール(1 mL)中でp-トルエンスルホン酸一水和物(72 mg, 0.38 mmol)と混合し、マイクロ波照射により160℃で50分間加熱した。冷却した反応混合物をメタノール(5 mL)で希釈し、メタノールで予め湿らせたSCX-3カートリッジ(2 g)に入れた。カートリッジをメタノール(2 x 3 mL)で洗浄し、生成物を7 Nメタノール性アンモニア(10 mL)で溶離した。塩基性の画分を蒸発させると黄色のゴム状物質が得られ、これを塩基修飾した逆相HPLCにより精製して表題化合物を白色固体として得た(46 mg, 57 %)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.9 (2H, d), 1.1 (6H, s), 1.15 (6H, d), 1.45 (4H, t), 1.9 (2H, m), 2.05 (1H, m), 2.2 (3H, m), 2.4 (3H, s), 2.95 (2H, d), 3.20 (3H, s), 3.3 (2H, s), 4.3 (1H, m), 5.1 (1H, m), 7.65 (2H, m), 7.95 (2H, m), 8.15 (2H, m), 8.15 (1H, t), 8.55 (1H, s); MS m/z 539 [M+H]+。
【０４２５】
実施例２９９:
3-メトキシ-N-[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]-4-[(4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]ベンズアミド
10-クロロ-4,4,6-トリメチル-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体１７８; 75 mg, 0.27 mmol)、4-アミノ-3-メトキシ-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)ベンズアミド(中間体１８７; 67 mg, 0.27 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(127 mg, 0.66 mmol)を140℃において4-メチル-2-ペンタノール(4 mL)中で2時間加熱した。反応混合物をメタノールで予め湿らせたSCX-3カラムに入れた。カラムをメタノールで洗浄し、2% 7Nアンモニア/メタノールで溶離した。生成物を含む画分を蒸発させ、残留物をDMFに溶解し、塩基修飾した逆相HPLCにより精製して表題化合物を白色固体として得た(23 mg, 17.5%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.08 (6H, s), 1.22 (6H, d), 1.78 (1H, m), 2.18 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.38 (1H, m), 2.41 (1H, m), 2.61 (1H, m), 2.64 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.37 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.41 (1H, m), 5.16 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.53 (1H, dd), 7.65 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.40 (1H, d); MS m/z 496 [M+H]+。
【０４２６】
実施例３００:
N-(1-エチル-4-ピペリジル)-3-メトキシ-4-[(4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]ベンズアミド
表題化合物を、実施例２９９の製造と類似した方法により、0.27 mmolスケールで、4-アミノ-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-3-メトキシ-ベンズアミド(中間体１９０; 74 mg, 0.27 mmol)を利用して、白色固体として製造した(31 mg, 22%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.00 (3H, t), 1.10 (6H. s), 1.22 (6H. d), 1.55 (2H, q), 1.78 (2H, d), 1.95 (2H, t), 2.31 (2H, q), 2.89 (2H, d), 3.17 (3H, s), 3.37 (2H, s), 3.75 (1H, m), 3.95 (3H, s), 5.16 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.53 (1H, dd), 7.65 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.40 (1H, d); MS m/z 524 [M+H]+。
【０４２７】
実施例３０１:
3-メトキシ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-4-[(4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]ベンズアミド
表題化合物を、実施例２９９の製造と類似した方法により、0.27 mmolスケールで、4-アミノ-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-3-メトキシ-ベンズアミド(中間体１９２; 70 mg, 0.27 mmol)を利用して、白色固体として製造した(52 mg, 38%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.10 (6H, s), 1.22 (6H, d), 1.68 (4H, m), 2.49 (4H, m), 2.60 (2H, t), 3.18 (3H, s), 3.38 (2H, s), 3.40 (2H, m), 3.95 (3H, s), 5.16 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.53 (1H, dd), 7.65 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.40 (1H, d); MS m/z 510 [M+H]+。
【０４２８】
実施例３０２:
N-(2-ジメチルアミノエチル)-3-メトキシ-4-[(4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]ベンズアミド
表題化合物を、実施例２９９の製造と類似した方法により、0.27 mmolスケールで、4-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)-3-メトキシ-ベンズアミド(中間体１９４; 63 mg, 0.27 mmol)を利用して、白色固体として製造した(38 mg, 30%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.10 (6H, s), 1.22 (6H, d), 2.18 (6H, s), 2.39 (2H, t), 3.18 (3H, s), 3.35 (2H, t), 3.37 (2H, s), 3.95 (3H, s), 5.16 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.53 (1H, dd), 7.65 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.40 (1H, d); MS m/z 510 [M+H]+。
【０４２９】
実施例３０３:
N-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-メトキシ-4-[(4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]ベンズアミド
表題化合物を、実施例２９９の製造と類似した方法により、0.27 mmolスケールで、4-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)-3-メトキシ-ベンズアミド(中間体１９６; 67 mg, 0.27 mmol)を利用して、白色固体として製造した(8 mg, 6%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.10 (6H, s), 1.22 (6H, d), 1.68 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.28 (2H, t), 3.17 (3H, s), 3.29 (2H, t), 3.37 (2H, s), 3.95 (3H, s), 5.16 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.53 (1H, dd), 7.65 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.40 (1H, d); MS m/z 498 [M+H]+。
【０４３０】
実施例３０４:
4-[(4,4-ジエチル-6-メチル-5-オキソ-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
10-クロロ-4,4-ジエチル-6-メチル-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体１９８; 100 mg, 0.322 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(153 mg, 0.81 mmol)および4-アミノ-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(WO06/018220; 84 mg, 0.322 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(7 mL)に添加した。反応物を120℃で週末越しで加熱した。反応混合物をメタノールで予め湿らせたSCXカラム(10 g)に入れ、メタノールで洗浄し、メタノール中のアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、得られた物質を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製し、70℃において真空乾燥させた後、表題化合物を白色固体として得た(97 mg, 56%)；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.84 (t, 6H), 1.25 (d, 6H), 1.63 - 1.49 (m, 4H), 1.70 (六重線, 2H), 2.07 - 2.04 (m, 2H), 2.19 - 2.13 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.84 - 2.81 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 4H), 5.32 (六重線, 1H), 5.93 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.48 (d, 1H); MS m/z 538 [M+H]+。
【０４３１】
実施例３０５:
4-[(4,4-ジエチル-6-メチル-5-オキソ-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-3-メトキシ-ベンズアミド
表題化合物を、実施例３０４の製造と類似した方法により、0.322 mmolスケールで、4-アミノ-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-3-メトキシ-ベンズアミド(中間体１９０; 89 mg, 0.322 mmol)を利用して、白色固体として製造した(89 mg, 30%)；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.84 (t, 6H), 1.10 (t, 3H), 1.25 (d, 6H), 1.63 - 1.49 (m, 4H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 4H), 2.44 (q, 2H), 2.93 - 2.90 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 4.05 - 3.97 (m, 4H), 5.32 (七重線, 1H), 5.91 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.47 (d, 1H); MS m/z 552 [M+H]+。
【０４３２】
実施例３０６:
4-[(4,4-ジエチル-6-メチル-5-オキソ-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル]ベンズアミド
表題化合物を、実施例３０４の製造と類似した方法により、0.322 mmolスケールで、4-アミノ-3-メトキシ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル]ベンズアミド(中間体２０２; 97 mg, 0.322 mmol)を利用して、白色固体として製造した(83 mg, 45%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (t, 6H), 1.22 (d, 6H), 1.60 - 1.40 (m, 6H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.29 (s, 4H), 3.41 (s, 2H), 3.69 - 3.57 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.70 - 4.52 (m, 1H), 5.24 - 5.18 (m, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.31 - 8.22 (m, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.27 - 9.18 (m, 1H); MS m/z 578 [M+H]+。
【０４３３】
実施例３０７:
4-[(4,4-ジエチル-6-メチル-5-オキソ-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-10-イル)アミノ]-2-フルオロ-5-メトキシ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル]ベンズアミド
表題化合物を、実施例３０４の製造と類似した方法により、0.322 mmolスケールで、4-アミノ-3-メトキシ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル]ベンズアミド(中間体２０４; 103 mg, 0.322 mmol)を利用して、白色固体として製造した(100 mg, 52%)；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.85 (t, 6H), 1.05 - 1.03 (m, 2H), 1.34 - 1.26 (m, 8H), 1.59 - 1.49 (m, 3H), 1.70 (六重線, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 3H), 2.57 - 2.50 (m, 5H), 3.10 - 3.07 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.57 - 4.46 (m, 1H), 5.30 (七重線, 1H), 6.55 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.38 (d, 1H); MS m/z 596 [M+H]+。
【０４３４】
実施例３０８:
4-[(4,4-ジエチル-6-メチル-5-オキソ-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-2-フルオロ-5-メトキシ-ベンズアミド
表題化合物を、実施例３０４の製造と類似した方法により、0.322 mmolスケールで、4-アミノ-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-2-フルオロ-5-メトキシ-ベンズアミド(中間体２０５; 95 mg, 0.322 mmol)を利用して、白色固体として製造した(87 mg, 48%)；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.85 (t, 6H), 1.10 (t, 3H), 1.27 (d, 6H), 1.75 - 1.49 (m, 6H), 2.08 - 2.06 (m, 2H), 2.20 - 2.14 (m, 2H), 2.44 (q, 2H), 2.88 - 2.85 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 5.33 - 5.26 (m, 1H), 6.68 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.38 (d, 1H); MS m/z 570 [M+H]+。
【０４３５】
実施例３０９:
4-[(4,4-ジエチル-6-メチル-5-オキソ-2-プロパン-2-イル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(2,2-ジメチル-3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-3-メトキシ-ベンズアミド
表題化合物を、実施例３０４の製造と類似した方法により、0.33 mmolスケールで、4-アミノ-N-(2,2-ジメチル-3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-3-メトキシ-ベンズアミド(中間体２０６; 100 mg, 0.33 mmol)を利用して、白色固体として製造した(76 mg, 40%)；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.84 (t, 6H), 1.01 (s, 6H), 1.24 (d, 6H), 1.53 (六重線, 2H), 1.71 (六重線, 2H), 1.86 - 1.81 (m, 4H), 2.57 (s, 2H), 2.72 - 2.68 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.40 - 3.39 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 5.34 (七重線, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 9.28 (s, 1H); MS m/z 5780 [M+H]+。
【０４３６】
実施例３１０:
(R)-5-クロロ-2-フルオロ-4-(9'-イソプロピル-5'-メチル-6'-オキソ-5',6',8',9'-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7'-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-2'-イルアミノ)-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)ベンズアミド
2'-クロロ-9'-イソプロピル-5'-メチル-8',9'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7'-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-6'(5'H)-オン(中間体２０８; 88 mg, 0.32mmol)、4-アミノ-5-クロロ-2-フルオロ-N-[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]ベンズアミド(中間体２０７; 101 mg, 0.36 mmol)およびXANTPHOS (17 mg, 0.03 mmol)を1,4-ジオキサン(7.5 mL)に溶解した。炭酸セシウム(229 mg, 0.65 mmol)を添加し、装置を窒素の気流で15分間パージした後、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(II) (18 mg, 0.02 mmol)を添加した。装置を排気して窒素を戻し充填し(x3)、次いで100℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、濾過して濾液をSCXカラムに吸着させ、これをメタノールで洗浄し、メタノール中のアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(2.5% MeOH中7Nアンモニア/DCM)により精製して表題化合物を淡黄色の泡状物質として得た(148 mg, 90%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ0.70 - 0.73 (2H, m), 0.94 - 0.96 (2H, m), 1.15 (6H, d), 1.67 - 1.75 (1H, m), 2.12 - 2.21 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.33 - 2.43 (2H, m), 2.56 - 2.62 (1H, m), 2.67 - 2.71 (1H, m), 3.19 (3H, s), 3.49 (2H, s), 4.31 - 4.40 (1H, m), 4.79 - 4.86 (1H, m), 7.69 (1H, d), 8.04 (2H, m), 8.23 - 8.25 (1H, m), 8.36 - 8.41 (1H, m); MS m/z 516 [M+H]+。
【０４３７】
実施例３１１:
5-クロロ-N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-フルオロ-4-(9'-イソプロピル-5'-メチル-6'-オキソ-5',6',8',9'-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7'-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-2'-イルアミノ)ベンズアミド
表題化合物を、実施例３１０の製造と類似した方法により、0.29 mmolスケールで、4-アミノ-5-クロロ-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-2-フルオロ-ベンズアミド(中間体１７４; 87 mg, 0.29 mmol)を利用して、塩基修飾した逆相分取HPLCによる精製の後、白色固体として製造した(98 mg, 62%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.72 (2H, m), 0.94 (2H, m), 1.00 (3H, t), 1.17 (6H, d), 1.51 - 1.57 (2H, m), 1.80 (2H, d), 1.96 (2H, t), 2.32 (2H, q), 2.84 (2H, d), 3.18 (3H, s), 3.49 (2H, s), 3.67 - 3.78 (1H, m), 4.79 - 4.86 (1H, m), 7.67 (1H, d), 8.02 - 8.07 (3H, m), 8.38 (1H, d); MS m/z 544 [M+H]+。
【０４３８】
実施例３１２:
4-(9'-イソプロピル-5'-メチル-6'-オキソ-5',6',8',9'-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7'-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-2'-イルアミノ)-3-メトキシ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ベンズアミド
表題化合物を、実施例２８４の製造と類似した方法により、0.36 mmolスケールで、4-アミノ-3-メトキシ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド(中間体１９２; 94 mg, 0.36 mmol)を利用して、140℃で2時間加熱し、白色固体として製造した(65 mg, 36%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ0.69 (2H, t). 0.93 (2H, t), 1.19 (6H, d), 1.69 - 1.72 (4H, s), 2.71 (4H, s), 2.80 (2H, s), 3.17 (3H, s), 3.39 - 3.41 (2H, t), 3.48 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.82 - 4.86 (1H, m), 7.49 (1H, d), 7.50 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.32 (1H, t), 8.43 (1H, d); MS m/z 509 [M+H]+。
【０４３９】
実施例３１３:
N-(3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル)-4-(9'-イソプロピル-5'-メチル-6'-オキソ-5',6',8',9'-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7'-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-2'-イルアミノ)-3-メトキシベンズアミド
表題化合物を、実施例２８４の製造と類似した方法により、0.36 mmolスケールで、4-アミノ-N-(2,2-ジメチル-3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-3-メトキシ-ベンズアミド(中間体２０６; 100 mg, 0.36 mmol)を利用して、140℃で2時間加熱し、白色固体として製造した(78 mg, 42%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ0.69 (2H, t), 0.89 (6H, s), 0.93 (2H, t), 1.18 (6H, d), 2.21 (2H, s), 2.25 (6H, s), 3.17 (3H, s), 3.21 (2H, d), 3.48 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.82 - 4.86 (1H, m), 7.49 (1H, d), 7.50 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.32 (1H, t), 8.43 (1H, d); MS m/z 525 [M+H]+。
【０４４０】
実施例３１４:
4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(1-プロピル-4-ピペリジル)ベンズアミド
4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-安息香酸(実施例１１１; 231 mg, 0.56 mmol)、DIPEA ( 0.3 mL, 1.68 mmol)およびHATU (283 mg, 0.75 mmol)を、DMA (4 mL)中で周囲温度において10分間共に撹拌した。4-アミノ-1-プロピルピペリジン(Fluorochem; 100 mg, 0.70 mmol)を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をMeOHで予め湿らせたSCX-2 (10g)カラムに入れた。カラムをMeOHで洗浄し(x2)、生成物を2M NH3/MeOHで溶離した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、残留物を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、表題化合物をゴム状物質として得た(194 mg, 65%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (t, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.66 (m, 10H), 1.94 (m, 4H), 2.24 (t, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.38 (d, 1H); MS m/z 536 [M+H]+。
【０４４１】
実施例３１５:
3-クロロ-4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(2-ジメチルアミノエチル)ベンズアミド
10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１; 80 mg, 0.285 mmol)および4-アミノ-3-クロロ-N-(2-ジメチルアミノエチル)ベンズアミド(中間体２１３; 69 mg, 0.285 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(136 mg, 0.713 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(2 mL)中で混合し、100℃で一夜加熱した。冷却した反応混合物にメタノールを添加し、溶液をMeOH (2カラム体積)で予め湿らせたSCX-3カラム(5 g)に入れた。カラムをMeOH (2カラム体積)でフラッシュし、MeOH中の2Mアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を蒸発させ、残留物を少量のMeOHと共にDCMに溶解した。得られた溶液をシリカのカラムで、0〜5% MeOH中2Mアンモニア/ DCMの勾配、次いで10% MeOH中2Mアンモニア/ DCMで溶離して精製した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、残留物を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製して表題化合物を白色固体として得た(21 mg, 15%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.56 - 1.79 (m, 6H), 2.02 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.53 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.63 (d, 1H); MS m/z 486 [M+H]+。
【０４４２】
実施例３１６:
3-クロロ-4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(1-エチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１; 80 mg, 0.285 mmol)および4-アミノ-3-クロロ-N-(1-エチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(中間体２１２; 76 mg, 0.285 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(136 mg, 0.713 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(2 mL)中で混合し、100℃で一夜加熱した。冷却した反応混合物にメタノールを添加し、溶液をMeOH (2カラム体積)で予め湿らせたSCX-3カラム(5 g)に入れた。カラムをMeOH (2カラム体積)でフラッシュし、MeOH中の2Mアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を蒸発させ、残留物を少量のMeOHを含むDCMに溶解した。得られた溶液をシリカのカラムで、0〜5% MeOH中2Mアンモニア/ DCMの勾配、次いで10% MeOH中2Mアンモニア/ DCMで溶離して精製した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、残留物を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製して表題化合物を白色固体として得た(22 mg, 15%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.11 (t, 3H), 1.54 - 1.79 (m, 8H), 2.08 (m, 6H), 2.44 (q, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.84 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.64 (d, 1H); MS m/z 526 [M+H]+。
【０４４３】
実施例３１７:
3-クロロ-4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(3-ジメチルアミノプロピル)ベンズアミド
表題化合物を、実施例３１６の製造と類似した方法により、0.356 mmolスケールで、4-アミノ-3-クロロ-N-(3-ジメチルアミノプロピル)ベンズアミド(中間体２１４; 91 mg, 0.356 mmol)を利用して、白色固体として製造した(31 mg, 17%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.55 - 1.80 (m, 8H), 2.03 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.53 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.63 (d, 1H); MS m/z 500 [M+H]+。
【０４４４】
実施例３１８:
3-クロロ-4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド
表題化合物を、実施例３１６の製造と類似した方法により、0.356 mmolスケールで、4-アミノ-3-クロロ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド(中間体２１５; 95 mg, 0.356 mmol)を利用して、白色固体として製造した(39 mg, 21%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.56 - 1.82 (m, 10H), 2.02 (m, 2H), 2.58 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.63 (d, 1H); MS m/z 512 [M+H]+。
【０４４５】
実施例３１９:
4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-[1-(シクロプロピルメチル)-4-ピペリジル]-3-メトキシ-ベンズアミド
表題化合物を、実施例３１４の製造と類似した方法により、0.24 mmolスケールで、1-(シクロプロピルメチル)-4-ピペリジンアミン二塩酸塩(Aldrich; 95 mg, 0.356 mmol)およびDIPEA (210 μL, 1.3 mmol)を利用して、周囲温度で24時間撹拌し、白色固体として製造した(85 mg, 64%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.00 (m, 2H), 0.38 (m, 2H), 0.75 (m, 1H), 1.60 (m, 10H), 1.90 (m, 4H), 2.11 (d, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.74 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.30 (d, 1H); MS m/z 548 [M+H]+。
【０４４６】
実施例３２０:
2-クロロ-4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-5-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
表題化合物を、実施例３１６の製造と類似した方法により、0.285 mmolスケールで、4-アミノ-2-クロロ-5-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(中間体２１６; 85 mg, 0.285 mmol)を利用して、白色固体として製造した(108 mg, 70%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.61 (m, 4H), 1.76 (m, 4H), 2.09 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.03 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.62 (s, 1H); MS m/z 542 [M+H]+。
【０４４７】
実施例３２１:
5-クロロ-4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-2-フルオロ-N-[(3R)-ピロリジン-3-イル]ベンズアミド
tert-ブチル  (3R)-3-[[5-クロロ-4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]アミノ]ピロリジン-1-カルボキシレート(実施例３２４; 175 mg, 0.29 mmol)を1,4-ジオキサン(5 mL)に溶解し、1,4-ジオキサン中の4M HCl(水溶液) (10 mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。TFA (2 mL)を添加し、反応物をさらに1時間撹拌した。反応物を濃縮し、DCM (10 mL)に溶解し、TFA (3 mL)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、濃縮して残留物をメタノールに溶解し、SCXカラムに吸着させ、メタノールで洗浄し、メタノール中のアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(メタノール/DCM中の7.5%アンモニア)により精製して表題化合物を白色の泡状物質として得た(112 mg, 77%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.58 - 1.77 (8H, m), 1.92 - 2.02 (3H, m), 2.60 - 2.77 (5H, m), 2.87 - 3.01 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.65 (2H, m), 4.23 - 4.31 (1H, m), 4.76 - 4.84 (1H, m), 7.70 (1H, d), 8.07 - 8.17 (3H, m), 8.33 (1H, d); MS m/z 502 [M+H]+。
【０４４８】
実施例３２２:
5-クロロ-4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-2-フルオロ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
5-クロロ-4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-2-フルオロ-安息香酸(中間体２１９; 100 mg, 0.23 mmol)、4-アミノ-1-メチルピペリジン(Fluorochem; 40 mg, 0.35 mmol)およびHATU (132 mg, 0.35 mmol)をDMF (3 mL)中で撹拌した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(121 μl, 0.69 mmol)を添加し、混合物を50℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、SCXカラムに吸着させ、続いてこれをメタノールで洗浄し、メタノール中のアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を濃縮し、残留物を塩基修飾した逆相分取クロマトグラフィーにより精製して表題化合物を白色固体として得た(58 mg, 48%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.50 - 1.80 (10H, m), 1.92 - 1.99 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.61 (2H, m), 2.74 (2H, d), 3.19 (3H, s), 3.63 - 3.74 (3H, m), 4.76 - 4.84 (1H, m), 7.67 (1H, d), 8.07 (1H, d) 8.14 (1H, m), 8.31 - 8.36 (1H, m); MS m/z 530 M+H]+。
【０４４９】
実施例３２３:
5-クロロ-4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-2-フルオロ-ベンズアミド
表題化合物を、実施例３２２の製造と類似した方法により、0.23 mmolスケールで、4-アミノ-1-エチルピペリジン(Fluorochem; 45 mg, 0.35 mmol)を利用して、白色固体として製造した(60 mg, 48%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.00 (3H, t), 1.59 (8H, d), 1.80 (2H, d), 1.93 - 1.98 (4H, m), 2.32 (2H, q), 2.61 (2H, m), 2.84 (2H, d), 3.19 (3H, s), 3.63 - 3.76 (3H, m), 4.76 - 4.84 (1H, m), 7.67 (1H, d), 8.08 (1H, d), 8.14 (2H, d), 8.31 - 8.36 (1H, m); MS m/z 544 [M+H]+。
【０４５０】
実施例３２４:
tert-ブチル  (3R)-3-[[5-クロロ-4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]アミノ]ピロリジン-1-カルボキシレート
表題化合物を、実施例３２２の製造と類似した方法により、0.46 mmolスケールで、boc-R-(3R)-アミノピロリジン(Aldrich; 130 mg, 0.75 mmol)を利用して、順相クロマトグラフィー(5% MeOH/DCM)により精製し、白色の泡状物質として製造した(179 mg, 65%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.42 (9H, s), 1.56 - 1.74 (7H, m), 1.87 - 1.97 (3H, m), 2.09 - 2.13 (1H, m), 2.60 - 2.64 (2H, m), 3.19 (4H, m), 3.37 - 3.44 (1H, m), 3.49 - 3.57 (1H, m), 3.63 - 3.67 (2H, m), 4.38 (1H, m), 4.80 (1H, m), 7.70 (1H, d), 8.09 - 8.25 (2H, m), 8.32 - 8.37 (1H, m), 8.44 (1H, d); MS m/z 602 [M+H]+。
【０４５１】
実施例３２５:
5-クロロ-4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-2-フルオロ-N-[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]ベンズアミド
5-クロロ-4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-2-フルオロ-N-[(3R)-ピロリジン-3-イル]ベンズアミド(実施例３２１; 95 mg, 0.19 mmol)を、37%ホルムアミド水溶液(1.1 mL)および酢酸(120 μl, 1.89 mmol)に溶解した。酢酸ナトリウム(156 mg, 1.89 mmol)を添加し、混合物を氷/水浴中で冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(12 mg, 0.19 mmol)を添加し、混合物を室温まで温まらせた。1時間撹拌した後、混合物をSCXカラムに吸着させ、続いてメタノールで洗浄し、メタノール中のアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(2%メタノール中7Nアンモニア/DCM)により精製して表題化合物を白色の泡状物質として得た(69mg, 70%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.58 - 1.73 (7H, m), 1.90 - 1.96 (2H, m), 2.12 - 2.21 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.38 - 2.43 (3H, m), 2.56 - 2.64 (3H, m), 2.67 - 2.71 (1H, m), 3.19 (3H, s), 3.63 - 3.67 (2H, m), 4.34 - 4.36 (1H, m), 4.80 (1H, m), 7.69 (1H, d), 8.14 (2H, m), 8.27 (1H, d), 8.33 (1H, d); MS m/z 516 [M+H]+。
【０４５２】
実施例３２６:
4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-[(3R)-1-エチルピロリジン-3-イル]-3-メトキシ-ベンズアミド
DMF (3 mL)中の4-[(6-シクロペンチル-2-メチル-3-オキソ-2,6,8,10-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-9-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-[(3R)-ピロリジン-3-イル]ベンズアミド(実施例５５; 100 mg, 0.21 mmol)に、トリエチルアミン(59 ul, 0.42 mmol)および臭化エチル(Acros; 24 ul, 0.31 mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射により90℃に1時間加熱した。冷却した反応混合物をSCX-3カートリッジ(5 g)に注ぎ、カートリッジをメタノール(40 mL)で十分に洗浄し、次いでメタノール中の2Mアンモニアで溶離した。アンモニア性の画分を合わせて蒸発させた。残留物を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、表題化合物を白色固体として得た(27 mg, 25%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (t, 3H), 1.51 - 1.75 (m, 7H), 1.87 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 2.32 - 2.68 (m, 8H), 3.10 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.31 (d, 1H); MS m/z 508 [M+H]+。
【０４５３】
実施例３２７:
4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-[(3R)-1-プロピルピロリジン-3-イル]ベンズアミド
表題化合物を、実施例３２６の製造と類似した方法により、0.21 mmolスケールで、n-プロピルブロマイド(Aldrich; 29 μL, 0.31 mmol)を利用して、90℃で45分間加熱して、灰白色のゴム状物質として製造した(63 mg, 58%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (t, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.56 - 1.82 (m, 7H), 1.95 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.61 (m, 3H), 2.74 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.39 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.38 (d, 1H); MS m/z 522 [M+H]+。
【０４５４】
実施例３２８:
4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-[(3R)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル]ベンズアミド
表題化合物を、実施例３２６の製造と類似した方法により、0.21 mmolスケールで、2-ブロモエチルメチルエーテル(Aldrich; 30 μL, 0.31 mmol)を利用して、90℃で45分間加熱して、灰白色のゴム状物質として製造した(57 mg, 50%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 - 1.82 (m, 7H), 1.95 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.52 (d, 2H)[DMSOにより不明瞭], 2.59 (m, 4H), 2.69 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.39 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.38 (d, 1H); MS m/z 538 [M+H]+。
【０４５５】
実施例３２９:
4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-10-イル)アミノ]-3-フルオロ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル]ベンズアミド
4-アミノ-3-フルオロ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル]ベンズアミド(中間体１６２; 1.0 g, 3.43 mmol)、10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１; 0.96 g, 3.43 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(1.63 g, 8.56 mmol)を、110℃において4-メチル-2-ペンタノール(30 mL)中で18時間、共に撹拌および加熱した。冷却した反応混合物を水およびメタノールで希釈し、溶液をMeOHで予め湿らせたSCX-2 (20g)カラムに入れた。カラムをMeOH (2カラム体積)で洗浄し、生成物を2M NH3/MeOH (2カラム体積)で溶離した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーにより、シリカのカラムでDCM中の10% 2M NH3-MeOHの0〜100%勾配を用いて溶離して精製した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させると泡状物質が得られ、これを酢酸エチルを用いて摩砕処理し、濾過すると、表題化合物が白色固体として得られた(473 mg, 26%)  536 (M+H), ES- 534 (M-H)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (m, 2H), 1.55 (m, 9H), 1.90 (m, 4H), 2.03 (m, 1H), 2.19 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.72 (s, 1H); MS m/z 536 [M+H]+。
【０４５６】
実施例３３０:
3,5-ジクロロ-4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-2-フルオロ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
3,5-ジクロロ-4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-2-フルオロ-安息香酸(中間体２２１; 85 mg, 0.18 mmol)、HATU (104 mg, 0.27 mmol)および4-アミノ-1-メチルピペリジン(32 mg, 0.27m mol)をDMF (3 mL)中で撹拌し、ジイソプロピルエチルアミン(95 μL, 0.54 mmol)を添加した。混合物を2時間撹拌し、SCXカラムに吸着させ、続いてこれをメタノールで洗浄し、メタノール中のアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(4%メタノール中アンモニア/DCM)により精製して表題化合物を白色固体として得た(67 mg, 66%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.26 - 1.65 (10H, m), 1.79 (2H, d), 1.98 (2H, t), 2.17 (3H, s), 2.55 (2H + DMSO, m), 2.73 (2H, d), 3.15 (3H, s), 3.53 - 3.55 (2H, m), 3.67 - 3.74 (1H, m), 4.37 (1H, t), 7.65 (1H, d), 7.96 (1H, s), 8.43 (1H, d), 9.01 (1H, s); MS m/z 564 [M+H]+。
【０４５７】
実施例３３１:
3,5-ジクロロ-4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(4-ジメチルアミノシクロヘキシル)-2-フルオロ-ベンズアミド
表題化合物を、実施例３３０の製造と類似した方法により、0.21 mmolスケールで、1-アミノ-4-ジメチルアミノシクロヘキサン(ABChem Inc.; 30 μL, 0.31 mmol)およびカラムクロマトグラフィーによるシス異性体の分離を利用して、白色固体として製造した(21 mg, 19%)；
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6) δ1.38 - 1.92 (16H, m), 2.04 - 2.08 (1H, m), 2.18 (6H, s), 2.55 (2H + DMSO, m), 3.15 (3H, s), 3.53 - 3.55 (2H, m), 3.9 1 -3.95 (1H, m), 4.39 (1H, m), 7.63 (1H, d), 7.95 (1H, s), 8.39 (1H, d), 9.00 (1H, s); MS m/z 592 [M+H]+。
【０４５８】
実施例３３２:
3,5-ジクロロ-4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(4-ジメチルアミノシクロヘキシル)-2-フルオロ-ベンズアミド
表題化合物を、実施例３３０の製造と類似した方法により、0.21 mmolスケールで、1-アミノ-4-ジメチルアミノシクロヘキサン(ABChem Inc.; 30 μL, 0.31 mmol)およびカラムクロマトグラフィーによるトランス異性体の分離を利用して、白色固体として製造した(42 mg, 39%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.22 - 1.68 (12H, m), 1.80 - 1.85 (2H, m), 1.90 - 1.95 (2H, m), 2.10 - 2.14 (1H, m), 2.18 (6H, s), 2.55 (2H + DMSO, m), 3.15 (3H, s), 3.53 - 3.56 (2H, m), 3.63 - 3.71 (1H, m), 4.33 - 4.42 (1H, m), 7.64 (1H, d), 7.95 (1H, s), 8.39 (1H, d), 9.01 (1H, s); MS m/z 592 [M+H]+。
【０４５９】
実施例３３３:
4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-2-フルオロ-5-メトキシ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド
10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１; 80 mg, 0.285 mmol)、4-アミノ-2-フルオロ-5-メトキシ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド(中間体２２８; 80 mg, 0.285 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(136 mg, 0.732 mmol)および4-メチル-2-ペンタノール(3 mL)を混合し、100℃で一夜加熱した。冷却した反応混合物をMeOH (2カラム体積)で予め湿らせたSCX-2カラム(5 g)に添加した。カラムをMeOH (2カラム体積)でフラッシュし、MeOH中の2Mアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、得られた物質を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、表題化合物をクリーム色の固体として得た(94 mg, 36%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.63 (m, 2H), 1.77 (m, 8H), 2.06 (m, 2H), 2.58 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.91 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.40 (d, 1H); MS m/z 526 [M+H]+。
【０４６０】
実施例３３４:
4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-2,5-ジフルオロ-N-[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]ベンズアミド
10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１; 100 mg, 0.356 mmol)、4-アミノ-2,5-ジフルオロ-N-[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]ベンズアミド(中間体２２９; 83 mg, 0.324 mmol)および炭酸セシウム(211 mg, 0.648 mmol)をジオキサン(3 mL)に添加し、懸濁液に窒素を10分間吹き込んだ。トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(II) (11 mg, 0.019 mmol)およびXANTPHOS (17 mg, 0.029 mmol)を添加し、混合物を100℃で一夜加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、濾過ケーキをDCMで洗浄し、濾液を蒸発させた。残留物をDCMに溶解し、シリカのカラムで30カラム体積を越える0〜5% MeOH中2Mアンモニア/ DCMの勾配で溶離して精製した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、得られた物質を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製して表題化合物を黄色固体として得た(91 mg, 56%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.64 (m, 2H), 1.75 (m, 5H), 2.05 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.41 (m, 4H), 2.67 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.45 (m, 1H); MS m/z 500 [M+H]+。
【０４６１】
実施例３３５:
4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-2,5-ジフルオロ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド
表題化合物を、実施例３３４の製造と類似した方法により、0.324 mmolスケールで、4-アミノ-2,5-ジフルオロ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド(中間体２３０; 87 mg, 0.324 mmol)を利用して、白色固体として製造した(117 mg, 70%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.63 (m, 2H), 1.77 (m, 8H), 2.05 (m, 2H), 2.57 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.46 (m, 1H); MS m/z 514 [M+H]+。
【０４６２】
実施例３３６:
2-クロロ-4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-5-メトキシ-N-[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]ベンズアミド
2-クロロ-4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-5-メトキシ-安息香酸(中間体２３１; 100mg, 0.224 mmol)、(3R)-1-メチルピロリジン-3-アミン二塩酸塩(中間体１８４; 40 mg, 0.235 mmol)、HATU (94 mg, 0.246 mmol)およびDIPEA (195 μL, 1.12 mmol)をDMF (3 mL)中で混合し、室温で一夜撹拌した。反応混合物をMeOH (2カラム体積)で予め湿らせたSCX-2カラム(5 g)に入れ、MeOH (2カラム体積)でフラッシュし、MeOH中の2Mアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、得られた物質を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製して表題化合物を白色固体として得た(76 mg, 64%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.62 (m, 2H), 1.78 (m, 5H), 2.11 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.42 (m, 4H), 2.69 (m, 4H), 2.90 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.61 (s, 1H); MS m/z 528 [M+H]+。
【０４６３】
実施例３３７:
2-クロロ-4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-5-メトキシ-ベンズアミド
表題化合物を、実施例３３６の製造と類似した方法により、0.224 mmolスケールで、4-アミノ-1-エチルピペリジン(Fluorochem; 32 mg, 0.246 mmol)を利用して、白色固体として製造した(97 mg, 79%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.11 (t, 3H), 1.60 (m, 4H), 1.75 (m, 4H), 2.09 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.06 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.61 (s, 1H); MS m/z 556 [M+H]+。
【０４６４】
実施例３３８:
2-クロロ-4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(4-ジメチルアミノシクロヘキシル)-5-メトキシ-ベンズアミド
表題化合物を、実施例３３６の製造と類似した方法により、0.224 mmolスケールで、1-アミノ-4-ジメチルアミノシクロヘキサン(ABChem Inc.; 35 mg, 0.246 mmol)を利用して、白色固体として製造した(84 mg, 66%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.26 - 1.76 (m, 11H), 1.94 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.30 (m, 6H), 2.68 (m, 2H), 3.29 (m, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.94 (m, 3.5H), 4.25 (m, 0.5H), 4.97 (m, 1H), 6.46 (d, 0.5H), 6.85 (d, 0.5H), 7.39 (s, 0.5H), 7.45 (s, 0.5H), 7.63 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.62 (m, 1H); MS m/z 570 [M+H]+。
【０４６５】
実施例３３９:
2-クロロ-4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-10-イル)アミノ]-5-メトキシ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル]ベンズアミド
表題化合物を、実施例３３６の製造と類似した方法により、0.224 mmolスケールで、エンド-9-メチル-9-アザビシクロ[3,3,1]-ノナン-3-アミン(Chempacific; 38 mg, 0.246 mmol)を利用して、白色固体として製造した(84 mg, 64%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.05 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.52 - 1.66 (m, 4H), 1.76 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.55 (m, 5H), 2.68 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.52 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.61 (s, 1H); MS m/z 582 [M+H]+。
【０４６６】
実施例３４０:
4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-[1-(2-メチルプロピル)-4-ピペリジル]ベンズアミド
表題化合物を、実施例３１６の製造と類似した方法により、0.49 mmolスケールで、1-イソブチルピペリジン-4-アミン塩酸塩(Ambinter; 96 mg, 0.61 mmol)およびDIPEA(340 μL, 1.6 mmol)を利用して、周囲温度で24時間撹拌して、白色固体として製造した(159 mg, 59%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (d, 6H), 1.68 (m, 11H), 1.94 (m, 4H), 2.04 (d, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.81 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.38 (d, 1H); MS m/z 550 [M+H]+。
【０４６７】
実施例３４１:
7-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド
7-アミノ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(中間体２２３; 60mg, 0.21mmol)、10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１; 60 mg, 0.21 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(102 mg, 0.53 mmol)を、4-メチル-2-ペンタノール(3 mL)中で140℃において2時間加熱した。冷却された反応混合物をSCXカラムに吸着させ、メタノールで洗浄し、メタノール中のアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を蒸発させ、残留物を順相クロマトグラフィー(2.5% 7N NH3メタノール/DCM)、次いで塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(35 mg, 32%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 - 1.60 (6H, m), 1.63 - 1.69 (2H, m), 1.79 - 1.83 (4H, m), 2.00 - 2.05 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.55 - 2.58 (2H, m), 2.67 - 2.70 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.59 (2H, m), 3.74 - 3.78 (1H, m), 4.69 - 1.77 (1H, m), 6.14 (2H, s), 7.23 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.48 - 7.51 (1H, m), 8.04 (1H, s), 8.60 (1H, s); MS m/z 522 [M+H]+。
【０４６８】
実施例３４２:
4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-3,4,4a,5,6,7,8,8a-オクタヒドロ-2H-キノリン-4-イル)ベンズアミド
表題化合物を、実施例３１４の製造と類似した方法により、0.49 mmolスケールで、1-メチル-3,4,4a,5,6,7,8,8a-オクタヒドロ-2H-キノリン-4-アミン(CBI Building Blocks; 103 mg, 0.61 mmol)およびDIPEA (260 μL, 1.47 mmol)を利用して、周囲温度で2時間撹拌して、未特定の立体化学の単独の異性体として、白色固体として製造した(52 mg, 19%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (6H, m), 1.66 (11H, m), 1.94 (2H, m), 2.07 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.59 (2H, m), 2.81 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.63 (3H, m), 3.95 (3H, s), 4.81 (1H, m), 7.49 (2H, m), 7.73 (1H, s), 7.97 (1H, d), 8.08 (1H, s), 8.37 (1H, d); MS m/z 562 [M+H]+。
【０４６９】
実施例３４３:
4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-3,4,4a,5,6,7,8,8a-オクタヒドロ-2H-キノリン-4-イル)ベンズアミド
表題化合物を、実施例３１４の製造と類似した方法により、0.49 mmolスケールで、1-メチル-3,4,4a,5,6,7,8,8a-オクタヒドロ-2H-キノリン-4-アミン(CBI Building Blocks; 103 mg, 0.61 mmol)およびDIPEA (260 μL, 1.47 mmol)を利用して、周囲温度で2時間撹拌して、未特定の立体化学の単独の異性体として、白色固体として製造した(102 mg, 37%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (1H, m), 1.21 (3H, m), 1.44 (2H, m), 1.66 (10H, m), 1.88 (3H, m), 2.10 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.59 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.63 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.17 (1H, m), 4.81 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.56 (1H, d), 7.75 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.37 (1H, d); MS m/z 562 [M+H]+。
【０４７０】
実施例３４４:
4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-10-イル)アミノ]-2-フルオロ-5-メトキシ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル]ベンズアミド
4-アミノ-2-フルオロ-5-メトキシ-N-(9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル)ベンズアミド(中間体２０４; 50 mg, 0.16 mmol)、10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体１; 45 mg, 0.16 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(76 mg, 0.40 mmol)を、110℃において4-メチル-2-ペンタノール(3 mL)中で18時間、共に撹拌および加熱した；
10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オンの追加分(中間体１; 20 mg, 0.07 mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射により150℃で1時間および30分間加熱した；
冷却した反応混合物をMeOHで予め湿らせたSCX-3(5 g)カラムに入れた。カラムをMeOH (2カラム体積)で洗浄し、2M NH3/MeOHで溶離した。生成物を含む画分を蒸発させ、残留物を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(48 mg, 53%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (m, 2H), 1.42 (m, 3H), 1.69 (m, 6H), 1.96 (m, 5H), 2.21 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.30 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.34 (d, 1H); MS m/z 566 [M+H]+。
【０４７１】
実施例３４５:
4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-3-フルオロ-ベンズアミド
10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体１; 212 mg, 0.75 mmol)、4-アミノ-N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-3-フルオロベンズアミド(中間体２２５; 200 mg, 0.75 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(0.335 mL, 1.88 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(5 mL)中で懸濁し、マイクロ波チューブの中に密封した。反応物をマイクロ波反応装置中で160℃に30分間加熱し、室温まで放冷した；
粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的の生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、純粋な画分を蒸発乾固させると粗生成物が橙色の油として得られ、これを塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製した。目的の化合物を含む画分を蒸発乾固させ、表題化合物を白色固体として得た(35 mg, 9%)；
1H NMR DMSO-d6 δ 0.65 (t, 2H), 0.9 (t, 2H), 1.0 (t. 3H), 1.5 (m, 7H), 1.6 (m, 2H), 1.9 (t, 2H), 2.3 (q, 2H), 2.9 (d, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.4 (s, 2H), 3.6 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.6 (s, 1H); MS m/z 510 [M+H]+。
【０４７２】
実施例３４６:
N-[4-(アゼチジン-1-イル)シクロヘキシル]-4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミド
10-クロロ-2-シクロペンチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体１; 70 mg, 0.17 mmol)のDMF (3 mL)中における溶液に、4-(アゼチジン-1-イル)シクロヘキサン-1-アミン(中間体２２６; 39 mg, 0.25 mmol)のDMF (1 mL)中における溶液を添加した。DIPEA (90 uL, 0.51 mmol)を、続いてHATU (98 mg, 0.26 mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で4時間撹拌した；
反応混合物を蒸発させ、残留物をDCM (5 mL)および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(5 mL)の間で分配した。有機相をPTFE濾過カップを通す重力溶離により分離し、蒸発させると琥珀色のゴム状物質となり、これを塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製すると表題化合物が白色固体として得られ(29 mg, 31%)、トランス異性体であると指定された；
シス異性体(実施例３４７)は黄褐色固体として単離された(32 mg, 34%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 - 1.00 (2H, m), 1.29 - 1.38 (2H, m), 1.57 - 1.99 (15H, m), 2.58 - 2.60 (2H, m), 3.07 (4H, t), 3.17 (3H, s), 3.61 - 3.65 (2H, m), 3.66 - 3.76 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.82 (1H, 五重線), 7.45 - 7.48 (2H, m), 7.72 (1H, s), 8.01 (1H, d), 8.08 (1H, s), 8.37 (1H, d); MS m/z 548 [M+H]+。
【０４７３】
実施例３４７:
N-[4-(アゼチジン-1-イル)シクロヘキシル]-4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミド
表題化合物は、上記の実施例３４６を生成する反応から、黄褐色固体として単離された(32 mg, 34%)。
【０４７４】
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 - 1.40 (2H, m), 1.43 - 1.50 (2H, m), 1.56 - 1.77 (10H, m), 1.86 - 1.98 (4H, m), 2.18 - 2.23 (1H, m), 2.58 - 2.60 (2H, m), 3.07 (4H, t), 3.18 (3H, s), 3.62 - 3.65 (2H, m), 3.77 - 3.87 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.82 (1H, 五重線), 7.50 - 7.54 (2H, m), 7.71 (1H, s), 8.04 (1H, d), 8.08 (1H, s), 8.37 (1H, d); MS m/z 548 [M+H]+。
【０４７５】
実施例３４８:
tert-ブチル  3-[[4-[(2-シクロペンチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-ベンゾイル]アミノ]アゼパン-1-カルボキシレート
表題化合物を、実施例３１４の製造と類似した方法により、0.30 mmolスケールで、tert-ブチル  3-アミノアゼパン-1-カルボキシレート(Anichem; 78 mg, 0.36 mmol)およびDIPEA (151 μL, 0.91 mmol)を利用して、周囲温度で19時間撹拌して、琥珀色のゴム状物質として製造した(153 mg, 83%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 - 1.46 (11H, m), 1.50 - 2.00 (14H, m), 2.57 - 2.61 (2H, m), 3.06 - 3.19 & 3.30 - 3.37 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.54 - 3.70 (3H, m), 3.95 (3H, s), 4.08 - 4.22 (1H, m), 4.75 - 4.87 (1H, m), 7.36 - 7.49 (2H, m), 7.74 (1H, s), 8.01 & 8.16 (2 x d, 1H), 8.09 (1H, s), 8.39 (1H, d); MS m/z 608 (M+H)+。
【０４７６】
実施例３４９:
4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(4-ピペリジル)ベンズアミド
10-クロロ-2-シクロペンチル-4,4-ジメチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１２７; 50 mg, 0.16 mmol)およびtert-ブチル  4-[(4-アミノ-3-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(中間体２３４; 85 mg, 0.24 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(1 mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(44 mg, 0.32 mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射により90℃で20分間、次いで150℃でさらに45分間加熱した；
反応混合物を水(3 mL)およびメタノール(3 mL)で希釈し、溶液をSCX-3 (2 g)カートリッジに直接注いだ。カートリッジをメタノール(30 mL)で洗浄し、次いでメタノール中の2Mアンモニアで溶離した。アンモニア性の画分を蒸発乾固させると琥珀色のゴム状物質が得られ、これを塩基修飾した逆相、分取HPLCにより精製して表題化合物を白色固体として得た(32 mg, 38%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (s, 6H), 1.43 (m, 2H), 1.55 - 1.79 (m, 10H), 1.89 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 5.19 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.36 (d, 1H); MS m/z 522 [M+H]+。
【０４７７】
実施例３５０:
4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-3-メトキシ-ベンズアミド
10-クロロ-2-シクロペンチル-4,4-ジメチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１２７; 115 mg, 0.37 mmol)および4-アミノ-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-3-メトキシ-ベンズアミド(中間体１９０; 104 mg, 0.37 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(3 mL)に溶解した。p-トルエンスルホン酸一水和物(142 mg, 0.74 mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射により160℃で1時間加熱した；
冷却した後、反応混合物をMeOH (5 mL)で希釈し、SCX-3 (2 g)カートリッジに直接注いだ。カートリッジをメタノール(40 mL)で洗浄し、メタノール中の2Mアンモニア(40 mL)で溶離した。アンモニア性の画分を蒸発乾固させると黄色のゴム状物質が得られ、これを塩基修飾した逆相、分取HPLCにより精製して表題化合物を白色固体として得た(125 mg, 61%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (t, 3H), 1.11 (s, 6H), 1.53 - 1.97 (m, 14H), 2.34 (q, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 5.20 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.37 (d, 1H); MS m/z 550 [M+H]+。
【０４７８】
実施例３５１:
4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピル)-3-メトキシ-ベンズアミド
表題化合物を、実施例３５０の製造と類似した方法により、0.24 mmolスケールで、4-アミノ-N-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピル)-3-メトキシ-ベンズアミド(中間体２２; 68 mg, 0.24 mmol)を利用して、白色の泡状物質として製造した(47 mg, 53%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (s, 6H), 1.11 (s, 6H), 1.62 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.21 (s, 2H), 2.29 (s, 6H), 3.21 (m, 5H), 3.40 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.20 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.44 (t, 1H); MS m/z 552 [M+H]+。
【０４７９】
実施例３５２:
4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-10-イル)アミノ]-2-フルオロ-5-メトキシ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル]ベンズアミド
表題化合物を、実施例３５０の製造と類似した方法により、0.31 mmolスケールで、4-アミノ-2-フルオロ-5-メトキシ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル]ベンズアミド(中間体２０４; 96 mg, 0.31 mmol)を利用して、マイクロ波照射により150℃で1時間加熱し、白色の泡状物質として製造した(47 mg, 53%)；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.16 - 1.23 (8H, m), 1.52 - 1.65 (4H, m), 1.73 - 1.83 (5H, m), 1.97 - 2.11 (5H, m), 2.54 - 2.65 (5H, m), 3.17 - 3.26 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.40 (2H, s), 3.96(3H, s), 4.51 - 4.62 (1H, m), 5.29 (1H, 五重線), 6.60 - 6.74 (1H, m), 7.57 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.88 (1H, s), 8.39 (1H, d); MS m/z 594 [M+H]+。
【０４８０】
実施例３５３:
4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-10-イル)アミノ]-3-フルオロ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル]ベンズアミド
表題化合物を、実施例３５０の製造と類似した方法により、0.34 mmolスケールで、4-アミノ-3-フルオロ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル]ベンズアミド(中間体１６２; 100 mg, 0.34 mmol)を利用して、マイクロ波照射により150℃で40分間加熱し、白色の泡状物質として製造した(52 mg, 27%)；
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 0.9 (2H, d), 1.1 (6H, s), 1.45 (3H, m), 1.55 (4H, m), 1.7 (2H, m), 1.8 (2H, m), 1.9 (2H, m), 2.05 (1H, m) 2.2 (2H, m), 2.40 (2H, s), 3.0 (2H, d), 3.2 (3H, s), 3.35 (2H, s) 4.3 (1H, m), 5.2 (1H, m), 7.65 (1H, d), 7.70 (1H, d), 8.0 (2H, m), 8.15 (1H, t), 8.65 (1H, s); MS m/z 564 [M+H]+。
【０４８１】
実施例３５４:
4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル]ベンズアミド
表題化合物を、実施例３５０の製造と類似した方法により、0.32 mmolスケールで、4-アミノ-3-メトキシ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル]ベンズアミド(中間体２０２; 99 mg, 0.32 mmol)を利用して、熱的に140℃で2時間加熱し、白色固体として製造した(104 mg, 56%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ0.94 (2H, d), 1.10 (6H, s), 1.42 - 1.49 (3H, m), 1.63 (4H, s), 1.75 (2H, s), 1.89 - 1.96 (3H, m), 1.92 - 1.95 (2H, m), 2.16 - 2.21 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.99 (2H, d), 3.20 (3H, s), 3.39 (2H, s), 3.96 (3H, s), 4.32 - 4.38 (1H, m), 5.21 (1H, m), 7.47 (1H,d), 7.50 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.92 (1H, d), 8.00 (1H, s), 8.38 (1H, d); MS m/z 576 [M+H]+。
【０４８２】
実施例３５５:
4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-2,5-ジフルオロ-ベンズアミド
10-クロロ-2-シクロペンチル-4,4-ジメチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１２７; 100mg, 0.32mmol)、4-アミノ-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-2,5-ジフルオロ-ベンズアミド(中間体２３５; 101 mg, 0.36 mmol)および炭酸セシウム(22 mg, 0.65 mmol)をジオキサン(5 mL)に添加し、懸濁液に窒素を10分間吹き込んだ。トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(II) (18 mg, 0.02 mmol)およびXANTPHOS (17 mg, 0.03 mmol)を添加し、混合物を110℃で一夜加熱した。混合物を濾過し、濾液をメタノールで予め湿らせたSCX (10 g)カートリッジに入れ、メタノールで洗浄し、メタノール性アンモニアで溶離した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、得られた物質を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を白色の結晶質固体として得た(97mg, 54%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.00 (3H, t), 1.11 (6H, s), 1.48 - 1.55 (2H, m), 1.60 (4H, d), 1.73 (2H, s), 1.77 - 1.82 (2H, m), 1.88 (2H, d), 1.93 - 1.99 (2H, m), 2.32 (2H, q), 2.83 (2H, d), 3.20 (3H, s), 3.39 (2H, s), 3.70 - 3.74 (1H, m), 5.21 (1H, m), 7.40 - 7.45 (1H, m), 7.95 - 7.98 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.20 - 8.25 (1H, m), 8.88 (1H, s); MS m/z 556 [M+H]+。
【０４８３】
実施例３５６:
4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-2,5-ジフルオロ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
表題化合物を、実施例３５５の製造と類似した方法により、0.32 mmolスケールで、4-アミノ-2,5-ジフルオロ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(中間体５９; 96 mg, 0.32 mmol)を利用して、白色固体として製造した(38 mg, 22%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.11 (6H, s), 1.54 - 1.58 (2H, m), 1.59 (3H, s), 1.74 (3H, d), 1.79 (2H, s), 1.87 (2H, s), 1.95 (1H, d), 1.99 (1H, s), 2.17 (3H, s), 2.75 (2H, d), 3.20 (3H, s), 3.37 (2H, s), 3.70 (1H, m), 5.22 (1H, m), 7.40 - 7.45 (1H, m), 7.95 - 7.98 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.20 - 8.25 (1H, m), 8.88 (1H, s); MS m/z 540 [M+H]+。
【０４８４】
実施例３５７:
4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-メトキシ-ベンズアミド
表題化合物を、実施例３５０の製造と類似した方法により、0.32 mmolスケールで、4-アミノ-N-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-メトキシ-ベンズアミド(中間体１９６; 82 mg, 0.32 mmol)を利用して、熱的に140℃で2時間加熱し、白色固体として製造した(84 mg, 50%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6H, s), 1.63 (2H, m), 1.65 - 1.71 (4H, m), 1.75 (2H, s), 1.86 - 1.89 (2H, t), 2.16 (6H, s), 2.28 - 2.34 (2H, t), 3.15 - 3.20 (3H, s), 3.28 - 3.31 (2H, m), 3.36 - 3.39 (2H, s), 3.95 (3H, s), 5.18 - 5.22 (1H, m), 7.47 - 7.50 (1H, m), 7.51 (1H, s), 7.68 (1H, s), 8.02 (1H, s). 8.37 (1H, s), 8.39 (1H, t); MS m/z 524 [M+H]+。
【０４８５】
実施例３５８:
4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド
表題化合物を、実施例３５０の製造と類似した方法により、0.32 mmolスケールで、4-アミノ-3-メトキシ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド(中間体１９２; 86 mg, 0.32 mmol)を利用して、熱的に140℃で2時間加熱し、白色固体として製造した(56 mg, 32%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6H, s), 1.63 (3H, m), 1.68 - 1.71 (3H, m), 1.74 (3H, d), 1.86 - 1.89 (3H, m), 2.48 (4H, m), 2.58 (2H, t), 3.18 (3H, s), 3.39 (4H, t), 3.92 - 3.98 (3H, s), 5.18 (1H, m), 7.47 - 7.50 (1H, m), 7.51 (1H, s), 7.68 (1H, s), 8.02 (1H, s). 8.29 (1H, 4), 8.39 (1H, d); MS m/z 536 [M+H]+。
【０４８６】
実施例３５９:
4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(2-ジメチルアミノエチル)-3-メトキシ-ベンズアミド
表題化合物を、実施例３５０の製造と類似した方法により、0.32 mmolスケールで、4-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)-3-メトキシ-ベンズアミド(中間体１９４; 77 mg, 0.32 mmol)を利用して、熱的に140℃で2時間加熱し、白色固体として製造した(37 mg, 22%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6H, s), 1.63 - 1.68 (4H, m), 1.75 (2H, m), 1.92 (2H, m), 2.15 (6H, s), 2.40 (2H, t), 3.19 (3H, s), 3.33 - 3.37 (4H, m), 3.95 (3H, s), 5.18 (1H, m), 7.47 - 7.50 (1H, m), 7.51 (1H, s), 7.68 (1H, s), 8.02 (1H, s). 8.29 (1H, 4), 8.39 (1H, d); MS m/z 510 [M+H]+。
【０４８７】
実施例３６０:
4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(4-ピロリジン-1-イルシクロヘキシル)ベンズアミド
4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-安息香酸(中間体２３６; 83 mg, 0.19 mmol)のDMF (3 mL)中における溶液に、4-ピロリジン-1-イルシクロヘキサン-1-アミン(中間体２３７; 78 mg, 0.46 mmol)の溶液を添加した。DIPEA (100 uL, 0.57 mmol)を、続いてHATU (107 mg, 0.28 mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させるとゴム状物質となり、これをDCM (20 mL)および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(20 mL)の間で分配した。有機相をPTFE濾過カップを通す重力溶離により分離し、蒸発させると琥珀色のゴム状物質となり、これを塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製すると表題化合物が灰白色固体として得られた(34 mg, 30%)；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.20 (s, 6H), 1.29 (m, 2H), 1.41 - 1.83 (m, 12H), 1.95 - 2.20 (m, 7H), 2.60 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 5.31 (m, 1H), 5.83 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.47 (d, 1H); MS m/z 590 [M+H]+。
【０４８８】
実施例３６１:
4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-2-フルオロ-5-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
表題化合物を、実施例３５０の製造と類似した方法により、0.49 mmolスケールで、4-アミノ-2-フルオロ-5-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(中間体２７; 144 mg, 0.51 mmol)を利用して、白色の泡状物質として製造した(66 mg, 24%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (s, 6H), 1.52 - 1.68 (m, 6H), 1.76 (m, 4H), 1.95 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.19 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.79 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.31 (d, 1H); MS m/z 554 [M+H]+。
【０４８９】
実施例３６２:
3-クロロ-4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(3-ジメチルアミノプロピル)ベンズアミド
表題化合物を、実施例３５５の製造と類似した方法により、0.34 mmolスケールで、4-アミノ-3-クロロ-N-(3-ジメチルアミノプロピル)ベンズアミド(中間体２１４; 98 mg, 0.38 mmol)を利用して、灰白色固体として製造した(27 mg, 15%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.10 (s, 6H), 1.50 - 1.74 (m, 8H), 1.83 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.27 (t, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 5.11 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.48 (t, 1H); MS m/z 528 [M+H]+。
【０４９０】
実施例３６３:
4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(4-ジメチルアミノシクロヘキシル)-3-メトキシ-ベンズアミド
表題化合物を、実施例３５０の製造と類似した方法により、0.49 mmolスケールで、4-アミノ-N-(4-ジメチルアミノシクロヘキシル)-3-メトキシ-ベンズアミド(中間体２３９; 144 mg, 0.51 mmol)を利用して、白色の泡状物質として製造した(39 mg, 14%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.10 (s, 6H), 1.21 - 2.04 (m, 16H), 2.10 - 2.21 (m, 7H), 3.19 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.72 & 3.92 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 5.19 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.36 (d, 1H); MS m/z 564 [M+H]+。
【０４９１】
実施例３６４:
4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-2-フルオロ-5-メトキシ-N-[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]ベンズアミド
表題化合物を、実施例３５０の製造と類似した方法により、0.32 mmolスケールで、4-アミノ-2-フルオロ-5-メトキシ-N-[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]ベンズアミド(中間体１８２; 77 mg, 0.32 mmol)を利用して、熱的に140℃で3時間加熱し、白色固体として製造した(84 mg, 49%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6H, s), 1.64 - 1.76 (7H, m), 1.87 - 1.94 (2H, m), 2.13 - 2.22 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.34 - 2.45 (2H, m), 2.58 - 2.64 (1H, m), 2.66 - 2.71 (1H, m), 3.20 (3H, s), 3.41 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.36 - 4.41 (1H, m), 5.15 - 5.24 (1H, m), 7.22 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.97 - 8.00 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.32 (1H, d); MS m/z 540 [M+H]+。
【０４９２】
実施例３６５:
4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-10-イル)アミノ]-2-フルオロ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル]ベンズアミド
表題化合物を、実施例３５５の製造と類似した方法により、0.32 mmolスケールで、4-アミノ-2-フルオロ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル]ベンズアミド(中間体２４１; 93 mg, 0.34 mmol)を利用して、灰白色固体として製造した(113 mg, 62%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ0.91 (2H, d), 1.11 (6H, s), 1.38 (1H, m), 1.42 (2H, m), 1.61 (2H, s), 1.64 (2H, t), 1.75 (1H, s), 1.84 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.03 (1H, m), 2.20 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.98 (2H, d), 3.17 (3H, s), 3.40 (2H, s), 4.28 (1H, m), 5.23 (1H, m), 7.38 (1H, d), 7.52 (1H, t), 7.64 (1H, m), 7.89 (1H, d), 8.01 (1H, s), 9.62 (1h, s); MS m/z 565 [M+H]+。
【０４９３】
実施例３６６:
5-クロロ-4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(4-ジメチルアミノシクロヘキシル)-2-フルオロ-ベンズアミド
表題化合物を、実施例３５５の製造と類似した方法により、0.29 mmolスケールで、4-アミノ-5-クロロ-N-(4-ジメチルアミノシクロヘキシル)-2-フルオロ-ベンズアミド(中間体１７５; 92 mg, 0.29 mmol)を利用して、110℃で3時間加熱し、灰白色固体として製造した(55 mg, 32%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6H, s), 1.25 - 1.37 (3H, m), 1.47 - 2.01 (13.5H, m), 2.13 (6.5H, d), 3.20 (3H, s), 3.40 (2H, s), 3.62 - 3.71および3.88 - 3.95 (それぞれ0.5H, m), 5.12 - 5.20 (1H, m), 7.65 - 7.68 (1H, m), 7.99 - 8.04 (2H, m), 8.10 (1H, d), 8.30 - 8.35 (1H, m); MS m/z 587 [M+H]+。
【０４９４】
実施例３６７:
3-クロロ-4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(2,2-ジメチル-3-ピロリジン-1-イル-プロピル)ベンズアミド
表題化合物を、実施例３５５の製造と類似した方法により、0.34 mmolスケールで、4-アミノ-3-クロロ-N-(2,2-ジメチル-3-ピロリジン-1-イル-プロピル)ベンズアミド(中間体２４４; 123 mg, 0.39 mmol)を利用して、110℃で3時間加熱し、灰白色固体として製造した(35 mg, 18%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (s, 6H), 1.10 (s, 6H), 1.49 - 1.85 (m, 12H), 2.42 (s, 2H), 2.60 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.21 (d, 2H), 3.36 (s, 2H), 5.09 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.69 (t, 1H); MS m/z 582 [M+H]+。
【０４９５】
実施例３６８:
4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(2,2-ジメチル-3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-3-メトキシ-ベンズアミド
表題化合物を、実施例３５０の製造と類似した方法により、0.33 mmolスケールで、4-アミノ-N-(2,2-ジメチル-3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-3-メトキシ-ベンズアミド(中間体２０６; 100 mg, 0.33 mmol)を利用して、熱的に120℃で3日間加熱し、白色固体として製造した(55 mg, 29%)；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.01 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.54 - 160 (m, 8H), 1.80 - 1.63 (m, 8H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.39 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 5.34 (五重線, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.16 - 9.10 (m, 1H); MS m/z 578 [M+H]+。
【０４９６】
実施例３６９:
4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-[(3R)-1-エチルピロリジン-3-イル]-3-メトキシ-ベンズアミド
表題化合物を、実施例３５０の製造と類似した方法により、0.22 mmolスケールで、4-アミノ-N-[(3R)-1-エチルピロリジン-3-イル]-3-メトキシ-ベンズアミド(中間体２４５; 70 mg, 0.26 mmol)を利用して、マイクロ波照射により160℃で1時間加熱し、白色固体として製造した(50 mg, 42%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (t, 3H), 1.10 (s, 6H), 1.55 - 1.93 (m, 9H), 2.15 (m, 1H), 2.43 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.40 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.37 (d, 1H); MS m/z 536 [M+H]+。
【０４９７】
実施例３７０:
4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-2-フルオロ-5-メトキシ-ベンズアミド
10-クロロ-2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体１２７; 52 mg, 0.17 mmol)、4-アミノ-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-2-フルオロ-5-メトキシ-ベンズアミド(中間体２０５; 50 mg, 0.17mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(81 mg, 0.43 mmol)を、4-メチル-2-ペンタノール(2 mL)中でマイクロ波照射により150℃で1時間、共に撹拌および加熱した。10-クロロ-2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オンの追加分(10mg)を添加し、反応をさらに1時間継続した。冷却した溶液をMeOHで予め湿らせたSCX-3 (5g)カラムに入れた。カラムをMeOH (2カラム体積)で洗浄し、2M NH3/MeOHで溶離した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、残留物を塩基修飾した逆相分取HPLにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(49 mg, 51%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (t, 3H), 1.11 (s, 6H), 1.74 (m, 12H), 2.32 (q, 2H), 2.83 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.19 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.31 (d, 1H); MS m/z 568 [M+H]+。
【０４９８】
実施例３７１:
4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-10-イル)アミノ]-3-フルオロ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
表題化合物を、実施例３５０の製造と類似した方法により、0.45 mmolスケールで、4-アミノ-3-フルオロ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(中間体６５; 114 mg, 0.45 mmol)を利用して、マイクロ波照射により160℃で30分間加熱し、白色固体として製造した(96 mg, 41%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.1 (s, 6H), 1.55 (m, 6H), 1.7 - 1.85 (m, 6H), 1.95 (t, 2H), 2.8 (d, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.85 (s, 1H); MS m/z 525 [M+H]+。
【０４９９】
実施例３７２:
4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(4-ジメチルアミノシクロヘキシル)-2-フルオロ-5-メトキシ-ベンズアミド
表題化合物を、実施例３５０の製造と類似した方法により、0.16 mmolスケールで、4-アミノ-N-(4-ジメチルアミノシクロヘキシル)-2-フルオロ-5-メトキシ-ベンズアミド(単独の定義されていない異性体)(中間体２４８; 50 mg, 0.16 mmol)を利用して、マイクロ波照射により150℃で1時間加熱し、白色固体として製造した(30 mg, 32%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6H, s), 1.63 (14H, m), 1.90 (2H, m), 2.07 (1H, m), 2.17 (6H, s), 3.20 (3H, s), 3.40 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.94 (1H, m), 5.19 (1H, m), 7.19 (1H, d), 7.71 (1H, m), 7.77 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.31 (1H, d); MS m/z 582 [M+H]+。
【０５００】
実施例３７３:
4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(4-ジメチルアミノシクロヘキシル)-2-フルオロ-5-メトキシ-ベンズアミド
表題化合物を、実施例３５０の製造と類似した方法により、0.16 mmolスケールで、4-アミノ-N-(4-ジメチルアミノシクロヘキシル)-2-フルオロ-5-メトキシ-ベンズアミド(単独の未特定の異性体)(中間体２４９; 50 mg, 0.16 mmol)を利用して、マイクロ波照射により150℃で1時間加熱し、白色固体として製造した(50 mg, 54%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6H, s), 1.30 (4H, m), 1.75 (12H,m), 2.12 (1H, m), 2.18 (6H, s), 3.20 (3H, s), 3.40 (2H, s), 3.69 (1H, m), 3.92 (3H, s), 5.18 (1H, m), 7.19 (1H, d), 7.73 (1H, m), 7.76 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.30 (1H, d); MS m/z 582 [M+H]+。
【０５０１】
実施例３７４:
N-[4-(アゼチジン-1-イル)シクロヘキシル]-4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミド
表題化合物を、実施例３４６の製造と類似した方法により、10-クロロ-2-シクロペンチル-4,4-ジメチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体１２７; 75 mg, 0.17 mmol)および4-(アゼチジン-1-イル)シクロヘキサン-1-アミン(中間体２２６; 39 mg, 0.25 mmol)を利用して、灰白色固体として製造し(35 mg, 36%)、トランス異性体であると指定された；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 - 1.00 (2H, m), 1.10 (6H, s), 1.29 - 1.39 (2H, m), 1.58 - 1.94 (15H, m), 3.07 (4H, t), 3.19 (3H, s), 3.38 (2H, s), 3.67 - 3.76 (1H, m), 3.94 (3H, s), 5.19 (1H, 五重線), 7.45 - 7.48 (2H, m), 7.67 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.00 (1H, d), 8.36 (1H, d); MS m/z 576 [M+H]+。
【０５０２】
実施例３７５:
N-[4-(アゼチジン-1-イル)シクロヘキシル]-4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミド
表題化合物は、上記の実施例３７４を生成する反応から、灰白色固体として単離され(35 mg, 36%)、シス異性体であると指定された；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 (6H, s), 1.24 - 1.31 (2H, m), 1.37 - 1.42 (2H, m), 1.50 - 1.70 (10H, m), 1.78 - 1.86 (4H, m), 2.12 - 2.16 (1H, m), 2.96 - 3.04 (4H, m), 3.12 (3H, s), 3.31 (2H, s), 3.69 - 3.79 (1H, m), 3.87 (3H, s), 5.12 (1H, 五重線), 7.42 - 7.46 (2H, m), 7.58 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.96 (1H, d), 8.28 (1H, d); MS m/z 576 [M+H]+。
【０５０３】
実施例３７６:
4-[(2-シクロペンチル-4,4-ジエチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(2,2-ジメチル-3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-3-メトキシ-ベンズアミド
10-クロロ-2-シクロペンチル-4,4-ジエチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体２５０; 111 mg, 0.33 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(155 mg, 0.81 mmol)および4-アミノ-N-(2,2-ジメチル-3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-3-メトキシ-ベンズアミド(中間体２０６; 100 mg, 0.33 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(7 mL)に添加した。反応物を120℃で週末を越えて加熱した。試料をメタノールで予め湿らせたSCXカートリッジ(10 g)に移し、次いでメタノールで洗浄し、メタノール性アンモニアで溶離した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、得られた物質を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(55 mg, 27%)；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.84 (t, 6H), 1.01 (s, 6H), 1.80 - 1.48 (m, 14H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.69 (s, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.39 (d, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 5.42 (五重線, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.14 (s, 1H); MS m/z 606 [M+H]+。
【０５０４】
実施例３７７:
4-[(2-シクロペンチル-4,4-ジエチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル]ベンズアミド
10-クロロ-2-シクロペンチル-4,4-ジエチル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体２５０; 100 mg, 0.30 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(142 mg, 0.75 mmol)および4-アミノ-3-メトキシ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル]ベンズアミド(中間体２０２; 91 mg, 0.30 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(7 mL)に添加した。反応物を120℃で週末を越えて加熱した。試料をメタノールで予め湿らせたSCXカートリッジ(10 g)に移し、次いでメタノールで洗浄し、メタノール性アンモニアで溶離した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、得られた物質を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(80 mg, 44%)；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.84 (t, 6H), 1.09 - 1.07 (m, 2H), 1.44 - 1.38 (m, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 6H), 1.80 - 1.66 (m, 6H), 2.03 - 1.94 (m, 3H), 2.56 - 2.49 (m, 4H), 3.14 - 3.11 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.58 - 4.47 (m, 1H), 5.42 - 5.32 (m, 1H), 5.94 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.47 (d, 1H); MS m/z 604 [M+H]+。
【０５０５】
実施例３７８:
4-[(2-シクロペンチル-4,4-ジエチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-10-イル)アミノ]-2-フルオロ-5-メトキシ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル]ベンズアミド
表題化合物を、実施例３７７の製造と類似した方法により、4-アミノ-2-フルオロ-5-メトキシ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル]ベンズアミド(中間体２０４; 96 mg, 0.30 mmol)を利用して、白色固体として製造した(25 mg, 13%)；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.84 (t, 6H), 1.07 - 1.04 (m, 2H), 1.36 - 1.30 (m, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 6H), 1.82 - 1.66 (m, 7H), 2.04 - 1.91 (m, 4H), 2.57 - 2.51 (m, 4H), 3.11 - 3.08 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.58 - 4.46 (m, 1H), 5.36 (五重線, 1H), 6.55 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.37 (d, 1H); MS m/z 622 [M+H]+。
【０５０６】
実施例３７９:
4-[(2-シクロペンチル-4,4-ジエチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-2-フルオロ-5-メトキシ-ベンズアミド
表題化合物を、実施例３７７の製造と類似した方法により、4-アミノ-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-2-フルオロ-5-メトキシ-ベンズアミド(中間体２０５; 89 mg, 0.30 mmol)を利用して、白色固体として製造した(35 mg, 20%)；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.84 (t, 6H), 1.10 (t, 3H), 1.62 - 1.49 (m, 6H), 1.81 - 1.65 (m, 6H), 2.08 - 1.98 (m, 4H), 2.19 - 2.13 (m, 2H), 2.43 (q, 2H), 2.89 - 2.86 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 5.34 (五重線, 1H), 6.68 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.37 (d, 1H); MS m/z 596 [M+H]+。
【０５０７】
実施例３８０:
4-[(2-シクロペンチル-4,4-ジエチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
表題化合物を、実施例３７７の製造と類似した方法により、4-アミノ-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(WO06/018220; 79 mg, 0.30 mmol)を利用して、白色固体として製造した(30 mg, 18%)；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.84 (t, 6H), 1.64 - 1.48 (m, 6H), 1.80 - 1.66 (m, 6H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 2.07 - 2.05 (m, 2H), 2.20 - 2.14 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.84 - 2.81 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 4.03 - 3.92 (m, 4H), 5.38 (五重線, 1H), 5.89 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.48 (d, 1H); MS m/z 564 [M+H]+。
【０５０８】
実施例３８１:
4-[(2-シクロペンチル-4,4-ジエチル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-3-メトキシ-ベンズアミド
表題化合物を、実施例３７７の製造と類似した方法により、4-アミノ-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-3-メトキシ-ベンズアミド(中間体１９０; 83 mg, 0.30 mmol)を利用して、白色固体として製造した(90 mg, 52%)；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.77 (t, 6H), 1.03 (t, 3H), 1.56 - 1.41 (m, 6H), 1.73 - 1.59 (m, 6H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 4H), 2.37 (q, 2H), 2.86 - 2.83 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.98 - 3.91 (m, 4H), 5.31 (五重線, 1H), 5.82 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.41 (d, 1H); MS m/z 578 [M+H]+。
【０５０９】
実施例３８２:
3-クロロ-4-(9'-シクロペンチル-5'-メチル-6'-オキソ-5',6',8',9'-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7'-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-2'-イルアミノ)-N-(1-エチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド
2'-クロロ-9'-シクロペンチル-5'-メチル-8',9'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7'-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-6'(5'H)-オン(中間体１３０; 108 mg, 0.35 mmol)  4-アミノ-3-クロロ-N-(1-エチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(中間体２１２; 118 mg, 0.42 mmol)、およびp-トルエンスルホン酸一水和物(133 mg, 0.7 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(4 mL)中で混合し、マイクロ波照射により160℃で1時間加熱した。反応混合物をメタノールで予め湿らせたSCXカートリッジ(10 g)に入れ、次いでメタノールで洗浄し、メタノール性アンモニアで溶離した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、得られた物質を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(38 mg, 20%)；
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.66 - 0.69 (2H, m), 0.90 - 0.93 (2H, m), 1.00 (3H, t), 1.41 - 1.70 (8H, m), 1.77 - 1.85 (4H, m), 1.90 - 1.96 (2H, m), 2.32 (2H, q), 2.88 (2H, d), 3.18 (3H, s), 3.47 (2H, s), 3.72 - 3.76 (1H, m), 4.74 - 4.82 (1H, m), 7.79 (1H, dd), 7.98 - 8.00 (2H, m), 8.08 (1H, s), 8.20 (1H, d), 8.30 - 8.34 (1H, m)
MS m/z 552 [M+H]+。
【０５１０】
実施例３８３:
4-(9’-シクロペンチル-5’-メチル-6’-オキソ-5’,6’,8’,9’-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7’-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-2’-イルアミノ)-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-3-メトキシ-ベンズアミド
2'-クロロ-9'-シクロペンチル-5'-メチル-8',9'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7'-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-6'(5'H)-オン(中間体１３０; 100 mg, 0.33 mmol)、4-アミノ-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-3-メトキシ-ベンズアミド(中間体１９０; 91 mg, 0.33 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(156 mg, 0.81 mmol)を、140℃において4-メチル-2-ペンタノール(4 mL)中で2時間加熱した。反応混合物をメタノールで予め湿らせたSCX-3カートリッジ(10 g)に入れ、次いでメタノールで洗浄し、2% 7Nアンモニア/メタノールで溶離した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、得られた物質を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(89 mg, 50%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ0.67 - 0.69 (2H, t), 0.90 - 0.93 (2H, t), 1.01 (3H, t), 1.51 - 1.51 (1H, m), 1.52 (1H, d), 1.56 - 1.62 (4H, m), 1.68 (1H, s), 1.70 (1H, d), 1.78 (1H, d), 1.81 (1H, s), 1.93 (4H, d), 2.33 (2H, q), 2.90 (2H, d), 3.19 (3H, s), 3.49 (2H, s), 3.61 - 3.65 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.86 (1H, m), 7.47 (1H, t), 7.50 (1H, d), 7.68 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.07 (1H, d), 8.40 (1H, d); MS m/z 549 [M+H]+。
【０５１１】
実施例３８４:
4-(9’-シクロペンチル-5’-メチル-6’-オキソ-5’,6’,8’,9’-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7’-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-2’-イルアミノ)-3-メトキシ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド
表題化合物を、実施例３８３の製造と類似した方法により、4-アミノ-3-メトキシ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド(中間体１９２; 86 mg, 0.30 mmol)を利用して、白色固体として製造した(20 mg, 11%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ0.67 - 0.69 (2H, t), 0.90 - 0.93 (2H, t), 1.52 (2H, d), 1.61 (2H, t), 1.65 - 1.71 (7H, m), 1.89 - 1.92 (3H, m), 2.58 (2H, t), 3.18 (3H, s), 3.20 (2H, t) - 水の下で見出された, 3.39 (2H, q), 3.49 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.86 (1H, s), 7.46 (1H, d), 7.48 - 7.51 (1H, m), 7.69 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.31 (1H, t), 8.40 - 8.42 (1H, m); MS m/z 535 [M+H]+。
【０５１２】
実施例３８５:
4-(9’-シクロペンチル-5’-メチル-6’-オキソ-5’,6’,8’,9’-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7’-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-2’-イルアミノ)-3-メトキシ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル]ベンズアミド
表題化合物を、実施例３８３の製造と類似した方法により、4-アミノ-3-メトキシ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル]ベンズアミド(中間体２０２; 99 mg, 0.30 mmol)を利用して、白色固体として製造した(114 mg, 61%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ0.67 - 0.70 (2H, t), 0.90 - 0.93 (2H, t), 0.95 (2H, s), 1.42 - 1.48 (2H, m), 1.43 - 1.49 (2H, m), 1.54 (2H, t), 1.60 - 1.63 (1H, m), 1.68 (1H, s), 1.70 (1H, d), 1.89 - 1.97 (4H, m), 2.08 (1H, d), 2.16 - 2.24 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.98 - 3.01 (2H, d), 3.18 (3H, s), 3.49 (2H, s), 3.97 (3H, s), 4.34 (1H, m), 4.87 (1H, m), 7.47 (1H, d), 7.50 (1H, t), 7.68 (1H, s), 7.92 (1H, d), 8.00 (1H, s), 8.40 (1H, d); MS m/z 575 [M+H]+。
【０５１３】
実施例３８６:
4-(9’-シクロペンチル-5’-メチル-6’-オキソ-5’,6’,8’,9’-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7’-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-2’-イルアミノ)-N-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピル)-3-メトキシ-ベンズアミド
表題化合物を、実施例３８３の製造と類似した方法により、4-アミノ-N-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピル)-3-メトキシ-ベンズアミド(中間体２２; 92 mg, 0.30 mmol)を利用して、白色固体として製造した(89 mg, 50%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ0.67 - 0.69 (2H, m), 0.89 (6H, s), 0.90 - 0.93 (2H, t), 1.51 (1H, d), 1.54 (1H, s), 1.58 (1H, d), 1.61 - 1.62 (1H, m), 1.69 (2H, d), 1.90 (2H, d), 2.21 (2H, s), 2.29 (6H, s), 3.19 (3H, s), 3.21 (2H, d), 3.48 (2H, s), 3.96 (3H, s), 4.86 (1H, m), 7.41 - 7.43 (1H, m), 7.47 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.41 (1H, d), 8.44 (1H, t); MS m/z 551 [M+H]+。
【０５１４】
実施例３８７:
4-(9’-シクロペンチル-5’-メチル-6’-オキソ-5’,6’,8’,9’-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7’-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-2’-イルアミノ)-N-(2-ジメチルアミノエチル)-3-メトキシ-ベンズアミド
表題化合物を、実施例３８３の製造と類似した方法により、4-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)-3-メトキシ-ベンズアミド(中間体１９４; 78 mg, 0.30 mmol)を利用して、白色固体として製造した(82 mg, 50%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ0.67 - 0.70 (2H, t), 0.92 (2H, t), 1.51 (1H, d), 1.55 (1H, d), 1.60 - 1.63 (2H, m), 1.70 (2H, t), 1.90 (2H, s), 2.19 (6H, s), 2.41 (2H, t), 3.18 (3H, s), 3.37 (2H, q), 3.49 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.86 (1H, m), 7.46 (1H, d), 7.48 - 7.51 (1H, d), 7.69 (1H, s), 7.99 (1H, d), 8.27 (1H, t), 8.39 - 8.42 (1H, m); MS m/z 509 [M+H]+。
【０５１５】
実施例３８８:
4-(9’-シクロペンチル-5’-メチル-6’-オキソ-5’,6’,8’,9’-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7’-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-2’-イルアミノ)-3-フルオロ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル]ベンズアミド
2'-クロロ-9'-シクロペンチル-5'-メチル-8',9'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7'-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-6'(5'H)-オン(中間体１３０; 108 mg, 0.35 mmol)および4-アミノ-3-フルオロ-N-(9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル)ベンズアミド(中間体１６２; 102 mg, 0.35 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(2 mL)中でp-トルエンスルホン酸一水和物(167 mg, 0.88 mmol)と混合し、マイクロ波照射により25分間、160℃で加熱した。冷却した反応混合物をメタノール(10 mL)で希釈し、メタノールで予め湿らせたSCX-3カートリッジ(5 g)に入れた。カートリッジをメタノール(2 x 5 mL)で洗浄し、7 Nメタノール性アンモニア(10 mL)で溶離した。生成物を含む画分を蒸発させ、得られた物質を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(54 mg, 28 %)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.65 (t, 2H), 0.9 (m, 4H), 1.5 (m. 7H), 1.65 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 2.2 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 3.0 (d, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 4.3 (m, 1H), 4.8 ( m, 1H) 7.65 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.15 (t, 1H), 8.65 (s, 1H); MS m/z 562 [M+H]+。
【０５１６】
実施例３８９:
5-クロロ-4-(9’-シクロペンチル-5’-メチル-6’-オキソ-5’,6’,8’,9’-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7’-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-2’-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
2'-クロロ-9'-シクロペンチル-5'-メチル-8',9'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7'-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-6'(5'H)-オン(中間体１３０; 85 mg, 0.30 mmol)、4-アミノ-5-クロロ-2-フルオロ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(中間体１７３; 101 mg, 0.33 mmol)およびXANTPHOS (16 mg, 0.03 mmol)を1,4-ジオキサン(7.5 mL)に溶解した。炭酸セシウム(210 mg, 0.59 mmol)を添加し、装置を窒素の気流で15分間パージした後、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(II) (17 mg, 0.02 mmol)を添加した。装置を排気して窒素を戻し充填し(x3)、次いで100℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、濾過して濾液をSCXカラムに吸着させ、続いてこれをメタノールで洗浄し、メタノール中のアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を濃縮し、塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(100 mg, 60%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ0.69 - 0.71 (2H, m), 0.92 - 0.95 (2H, m), 1.51 - 1.64 (6H, m), 1.66 - 1.71 (2H, m), 1.77 - 1.80 (2H, m), 1.85 - 1.99 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.74 (2H, d), 3.19 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.66 - 3.73 (1H, m), 4.80 - 4.88 (1H, m), 7.68 (1H, d), 8.04 - 8.09 (3H, m), 8.35 - 8.39 (1H, m); MS m/z 556 [M+H]+。
【０５１７】
実施例３９０:
3-クロロ-4-(9’-シクロペンチル-5’-メチル-6’-オキソ-5’,6’,8’,9’-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7’-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-2’-イルアミノ)-N-(2-ジメチルアミノエチル)ベンズアミド
2'-クロロ-9'-シクロペンチル-5'-メチル-8',9'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7'-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-6'(5'H)-オン(中間体１３０; 100 mg, 0.33 mmol)および4-アミノ-3-クロロ-N-(2-ジメチルアミノエチル)ベンズアミド(中間体２１３; 89 mg, 0.37 mmol)を1,4 ジオキサン(4 mL)に溶解し、炭酸セシウム(234 mg, 0.72 mmol)を添加した。反応混合物に窒素を15分間吹き込んだ後、トリス-ジベンジリデンアセトンジパラジウム (II) (19 mg, 0.02 mmol)、続いてXANTPHOS (19 mg, 0.03 mmol)を添加した。反応混合物を100℃で一夜加熱し、室温に冷却し、DCM (20 mL)で希釈した。得られた混合物を濾過し、濾液をSCX-3 (5 g)カートリッジに入れた。カートリッジをメタノール(50 mL)で十分に洗浄し、次いでメタノール中の2Mアンモニア(50 mL)で溶離した。アンモニア性の画分を蒸発させると琥珀色のゴム状物質が得られ、これを酸修飾した逆相分取HPLCにより精製した。得られた物質をMeOH/水に溶解し、SCX-3カートリッジ(2 g)に注ぎ、次いでカートリッジをメタノールで洗浄し、メタノール中の2Mアンモニアで溶離し、アンモニア性の溶液を蒸発させて表題化合物を固体として得た(7 mg, 3%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.67 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 1.41 - 1.69 (m, 6H), 1.83 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.41 (t, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.37 (t, 1H); MS m/z 512 [M+H]+。
【０５１８】
実施例３９１:
3-クロロ-4-(9’-シクロペンチル-5’-メチル-6’-オキソ-5’,6’,8’,9’-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7’-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-2’-イルアミノ)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド
表題化合物を、実施例３９０の製造と類似した方法により、4-アミノ-3-クロロ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド(中間体２１５; 97 mg, 0.36 mmol)を利用して、白色固体として製造した(7 mg, 3%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.67 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.67 (m, 6H), 1.83 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.42 (t, 1H); MS m/z 538 [M+H]+。
【０５１９】
実施例３９２:
3-クロロ-4-(9’-シクロペンチル-5’-メチル-6’-オキソ-5’,6’,8’,9’-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7’-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-2’-イルアミノ)-N-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピル)ベンズアミド
表題化合物を、実施例３９０の製造と類似した方法により、4-アミノ-3-クロロ-N-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピル)ベンズアミド(中間体１０７; 103 mg, 0.36 mmol)を利用して、白色固体として製造した(4 mg, 2%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.67 (m, 2H), 0.88 (s, 6H), 0.91 (m, 2H), 1.41 - 1.70 (m, 6H), 1.83 (m, 2H), 2.18 (s, 2H), 2.27 (s, 6H), 3.19 (m, 5H), 3.46 (s, 2H), 4.77 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.46 (t, 1H); MS m/z 554 [M+H]+。
【０５２０】
実施例３９３:
5-クロロ-4-(9’-シクロペンチル-5’-メチル-6’-オキソ-5’,6’,8’,9’-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7’-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-2’-イルアミノ)-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-2-フルオロ-ベンズアミド
表題化合物を、実施例３８９の製造と類似した方法により、4-アミノ-5-クロロ-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-2-フルオロ-ベンズアミド(中間体１７４; 90 mg, 0.30 mmol)を利用して、白色固体として製造した(102mg, 60%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.69 - 0.71 (2H, m), 0.92 - 0.95 (2H, m), 1.00 (3H, t), 1.49 - 2.01 (14H, m), 2.32 (2H, q), 2.84 (2H, d), 3.19 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.68 - 3.74 (1H, m), 4.82 - 4.88 (1H, m), 7.68 (1H, d), 8.04 - 8.08 (3H, m), 8.35 - 8.39 (1H, m); MS m/z 570 [M+H]+。
【０５２１】
実施例３９４:
5-クロロ-4-(9’-シクロペンチル-5’-メチル-6’-オキソ-5’,6’,8’,9’-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7’-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-2’-イルアミノ)-N-(4-ジメチルアミノシクロヘキシル)-2-フルオロ-ベンズアミド
表題化合物を、実施例３８９の製造と類似した方法により、4-アミノ-5-クロロ-N-(4-ジメチルアミノシクロヘキシル)-2-フルオロ-ベンズアミド(中間体１７５; 94 mg, 0.30 mmol)を利用して、白色固体として製造した(65 mg, 37%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.69 - 0.71 (2H, m), 0.92 - 0.95 (2H, m), 1.340 - 1.35(2H, m), 1.49 - 1.94 (14H, m), 2.25 - 2.30 (7H, m), 3.19 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.67 - 3.71および3.91 - 3.97 (それぞれ0.5H. m), 4.80 - 4.88 (1H, m), 7.65 - 7.68 (1H, m), 8.01 - 8.04 (2H, m), 8.08 (1H, d), 8.34 - 8.38 (1H, m); MS m/z 584 [M+H]+。
【０５２２】
実施例３９５:
4-(9’-シクロペンチル-5’-メチル-6’-オキソ-5’,6’,8’,9’-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7’-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-2’-イルアミノ)-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-2,5-ジフルオロ-ベンズアミド
2'-クロロ-9'-シクロペンチル-5'-メチル-8',9'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7'-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-6'(5'H)-オン(中間体１３０; 100 mg, 0.33 mmol)、4-アミノ-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-2,5-ジフルオロ-ベンズアミド(中間体２３５; 102 mg, 0.36 mmol)および炭酸セシウム(213 mg, 0.65 mmol)をジオキサン(5 mL)に添加し、懸濁液に窒素を10分間吹き込んだ。トリス-ジベンジリデンアセトンジパラジウム (II) (18 mg, 0.02 mmol)およびXANTPHOS (17 mg, 0.03 mmol)を添加し、混合物を110℃で一夜加熱した。混合物を濾過し、濾液をメタノールで予め湿らせたSCX-3カートリッジ(10 g)に入れ、次いでメタノールで洗浄し、メタノール中のアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、得られた物質を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製し、表題化合物を薄橙色のゴム状物質として得た(99 mg, 55%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ0.69 (2H, t), 0.93 (2H, t), 1.05 (3H, t), 1.52 - 1.58 (4H, m), 1.61 (2H, m), 1.65 - 1.67 (2h, m), 1.80 (2H, d), 1.85 (2H, d), 2.10 - 2.12 (2H, t), 2.41 (2h, q), 2.91 (2H, d), 3.17 (3H, s), 3.45 (2H, s), 3.75 (1H, m), 4.80 - 4.85 (1H, m), 7.40 (1h, dd), 7.95 (1h, d), 8.19 (1H, s), 8.25 (1H, dd), 8.84 (1h, s); MS m/z 554 [M+H]+。
【０５２３】
実施例３９６:
4-(9’-シクロペンチル-5’-メチル-6’-オキソ-5’,6’,8’,9’-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7’-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-2’-イルアミノ)-2,5-ジフルオロ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
表題化合物を、実施例３９５の製造と類似した方法により、4-アミノ-2,5-ジフルオロ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(中間体５９; 97 mg, 0.36 mmol)を利用して、灰白色固体として製造した(122 mg, 69%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ0.69 (2H, t), 0.93 (2H, t), 1.05 (3H, t), 1.52 - 1.58 (4H, m), 1.61 (2H, m), 1.65 - 1.67 (2h, m), 1.80 (2H, d), 1.85 (2H, d), 2.10 - 2.12 (2H, t), 2.22 (3H, s), 2.91 (2H, d), 3.17 (3H, s), 3.45 (2H, s), 3.75 (1H, m), 4.80 - 4.85 (1H, m), 7.40 (1h, dd), 7.95 (1h, d), 8.19 (1H, s), 8.25 (1H, dd), 8.84 (1h, s); MS m/z 540 [M+H]+。
【０５２４】
実施例３９７:
4-(9’-シクロペンチル-5’-メチル-6’-オキソ-5’,6’,8’,9’-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7’-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-2’-イルアミノ)-2,5-ジフルオロ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド
表題化合物を、実施例３９５の製造と類似した方法により、4-アミノ-2,5-ジフルオロ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド(中間体２３０; 97 mg, 0.36 mmol)を利用して、淡黄色のゴム状物質として製造した(121 mg, 69%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ0.69 (2H, t), 0.93 (2H, t), 1.48 - 1.55 (4H, m), 1.58 - 1.64 (6H, m), 1.85 - 1.92 (2H, m), 2.57 (4H, m), 2.68 (2H, t), 3.17 (3H, s), 3.40 (2H, m), 3.45 (2H, s), 4.80 - 4.85 (1H, m), 7.40 (1h, dd), 7.95 (1h, d), 8.19 (1H, s), 8.25 (1H, dd), 8.84 (1h, s); MS m/z 540 [M+H]+。
【０５２５】
実施例３９８:
4-(9’-シクロペンチル-5’-メチル-6’-オキソ-5’,6’,8’,9’-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7’-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-2’-イルアミノ)-2-フルオロ-5-メトキシ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド
2'-クロロ-9'-シクロペンチル-5'-メチル-8',9'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7'-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-6'(5'H)-オン(中間体１３０; 80 mg, 0.26 mmol)、4-アミノ-3-メトキシ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド(中間体１９２; 73 mg, 0.26 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(124 mg, 0.65 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(3 mL)中で混合し、100℃で18時間加熱した。冷却した反応混合物をMeOH (2カラム体積)で予め湿らせたSCX-2カラム(5 g)に入れ、MeOH (2カラム体積)でフラッシュし、次いでMeOH中の2Mアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、得られた物質を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(85 mg, 59%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ0.62 (m, 2H), 1.11 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.72 (m, 4H), 1.79 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 2.58 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.96 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.41 (d, 1H); MS m/z 552 [M+H]+。
【０５２６】
実施例３９９:
4-(9’-シクロペンチル-5’-メチル-6’-オキソ-5’,6’,8’,9’-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7’-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-2’-イルアミノ)-2-フルオロ-5-メトキシ-N-[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]ベンズアミド
2'-クロロ-9'-シクロペンチル-5'-メチル-8',9'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7'-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-6'(5'H)-オン(中間体１３０; 100 mg, 0.32 mmol)、4-アミノ-2-フルオロ-5-メトキシ-N-[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]ベンズアミド(中間体１８２; 87 mg, 0.32 mmol)および4-トルエンスルホン酸一水和物(154 mg, 0.81 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(3 mL)中で140℃において3時間加熱した。混合物を冷却し、SCXカラムに吸着させ、メタノールで洗浄し、メタノール中のアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を濃縮し、塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製して表題化合物を白色固体として得た(80 mg, 46%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.67 - 0.72 (2H, m), 0.91 - 0.96 (2H, m), 1.53 - 1.75 (7H, m), 1.87 - 1.96 (2H, m), 2.13 - 2.22 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.34 - 2.45 (2H, m), 2.57 - 2.64 (1H, m), 2.66 - 2.70 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.35 - 4.43 (1H, m), 4.83 - 4.92 (1H, m), 7.22 (1H, d), 7.77 (1H, s), 7.98 - 8.00 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.35 (1H, d); MS m/z 539 [M+H]+。
【０５２７】
実施例４００:
4-(9’-シクロペンチル-5’-メチル-6’-オキソ-5’,6’,8’,9’-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7’-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-2’-イルアミノ)-2,5-ジフルオロ-N-[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]ベンズアミド
2'-クロロ-9'-シクロペンチル-5'-メチル-8',9'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7'-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-6'(5'H)-オン(中間体１３０; 109 mg, 0.36 mmol)、アニリン(中間体２２９; 83 mg, 0.324 mmol)、および炭酸セシウム(211 mg, 0.648 mmol)をジオキサン(3 mL)に添加し、懸濁液に窒素を10分間吹き込んだ。トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(II) (11 mg, 0.019 mmol)およびXANTPHOS (17 mg, 0.029 mmol)を添加し、混合物を100℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して濾過し、濾過ケーキをDCMで洗浄し、濾液を蒸発させた。残留物をDCMに溶解し、シリカのカラムで30カラム体積を越える0〜5% MeOH中2Mアンモニア/ DCMの勾配で溶離して精製した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、残留物を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製して表題化合物を白色固体として得た(95 mg, 56%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ0.64 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.74 (m, 5H), 2.02 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.42 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.46 (m, 1H); MS m/z 526 [M+H]+。
【０５２８】
実施例４０１:
4-(9’-シクロペンチル-5’-メチル-6’-オキソ-5’,6’,8’,9’-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7’-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-2’-イルアミノ)-N-(2,2-ジメチル-3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-3-メトキシ-ベンズアミド
2'-クロロ-9'-シクロペンチル-5'-メチル-8',9'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7'-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-6'(5'H)-オン(中間体１３０; 101 mg, 0.33 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(155 mg, 0.81 mmol)および4-アミノ-N-(2,2-ジメチル-3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-3-メトキシ-ベンズアミド(中間体２０６; 100 mg, 0.33 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(7 mL)に添加した。反応物を120℃で週末越しに加熱した。試料をメタノールで予め湿らせたSCXカートリッジ(10 g)に移し、次いでメタノールで洗浄し、メタノール性アンモニアで溶離した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、得られた物質を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(34 mg, 18%)；
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.63 - 0.60 (m, 2H), 1.01 (s, 6H), 1.10 - 1.07 (m, 2H), 1.51 - 1.43 (m, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 4H), 1.83 - 1.76 (m, 4H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.39 (d, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.98 (五重線, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.15 (s, 1H); MS m/z 576 [M+H]+。
【０５２９】
実施例４０２:
3-クロロ-4-(9’-シクロペンチル-5’-メチル-6’-オキソ-5’,6’,8’,9’-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7’-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-2’-イルアミノ)-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル]ベンズアミド
4-[(2-シクロペンチル-4,4,6-トリメチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-クロロ-安息香酸(中間体２５３; 52 mg, 0.12 mmol)をDMF (4 mL)に懸濁した。DIPEA (62 ul, 0.35 mmol)を添加すると麦わら色の溶液となった。エンド-9-メチル-9-アザビシクロ[3,3,1]-ノナン-3-アミン(Chempacific; 26 mg, 0.16 mmol)、続いてHATU (67 mg, 0.17 mmol)を添加し、得られた混合物を周囲温度で一夜撹拌した；
反応混合物を蒸発させると琥珀色のゴム状物質となり、これをDCM (5 mL)および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(5 mL)の間で分配した。有機相をPTFE濾過カップを通す重力溶離により分離し、濾液を蒸発乾固させると琥珀色の油が得られ、これを塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製すると表題化合物が白色固体として得られた(46 mg, 56%)。
【０５３０】
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.68 (m, 2H), 0.92 (m, 4H), 1.39 - 1.70 (m, 9H), 1.80 - 2.08 (m, 5H), 2.19 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.32 (d, 1H); MS m/z 578 [M+H]+。
【０５３１】
実施例４０３:
4-(9’-シクロペンチル-5’-メチル-6’-オキソ-5’,6’,8’,9’-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7’-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-2’-イルアミノ)-N-[(3R)-1-エチルピロリジン-3-イル]-3-メトキシ-ベンズアミド
表題化合物を、実施例３５０の製造と類似した方法により、2'-クロロ-9'-シクロペンチル-5'-メチル-8',9'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7'-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-6'(5'H)-オン(中間体１３０; 75 mg, 0.24 mmol)および4-アミノ-N-[(3R)-1-エチルピロリジン-3-イル]-3-メトキシ-ベンズアミド(中間体２４５; 70 mg, 0.26 mmol)を利用して、マイクロ波照射により160℃で1時間加熱し、灰白色の泡状物質として製造した(50 mg, 39%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (t, 3H), 1.10 (s, 6H), 1.55 - 1.93 (m, 9H), 2.15 (m, 1H), 2.43 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.40 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.37 (d, 1H); MS m/z 536 [M+H]+。
【０５３２】
実施例４０４:
4-(9’-シクロペンチル-5’-メチル-6’-オキソ-5’,6’,8’,9’-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7’-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-2’-イルアミノ)-2-フルオロ-5-メトキシ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル]ベンズアミド
2'-クロロ-9'-シクロペンチル-5'-メチル-8',9'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7'-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-6'(5'H)-オン(中間体１３０; 55 mg, 0.17 mmol)、4-アミノ-2-フルオロ-5-メトキシ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル]ベンズアミド(中間体２０４; 53 mg, 0.17 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(82 mg, 0.43 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(3 mL)中で140℃において2時間加熱した。反応混合物を冷却し、SCXカラムに吸着させ、次いでこれをメタノールで洗浄し、メタノール中のアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を蒸発させ、残留物を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(35mg, 35%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.68 - 0.71 (2H, m), 0.91 - 0.94 (4H, m), 1.40 - 1.46 (3H, m), 1.51 - 1.73 (6H, m), 1.86 - 1.94 (4H, m), 1.99 - 2.09 (1H, m), 2.18 - 2.25 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.98 (2H, d), 3.19 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.27 - 4.35 (1H, m), 4.84 - 4.92 (1H, m), 7.22 (1H, d), 7.66 - 7.69 (1H, m), 7.77 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.35 (1H, d); MS m/z 592 [M+H]+。
【０５３３】
実施例４０５:
4-(9’-シクロペンチル-5’-メチル-6’-オキソ-5’,6’,8’,9’-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7’-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-2’-イルアミノ)-2-フルオロ-5-メトキシ-N-[[1-(ピロリジン-1-イルメチル)シクロプロピル]メチル]ベンズアミド
2'-クロロ-9'-シクロペンチル-5'-メチル-8',9'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7'-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-6'(5'H)-オン(中間体１３０; 70 mg, 0.23 mmol)、4-アミノ-2-フルオロ-5-メトキシ-N-[[1-(ピロリジン-1-イルメチル)シクロプロピル]メチル]ベンズアミド(中間体２５４; 70 mg, 0.22 mmol)、およびp-トルエンスルホン酸一水和物(136 mg, 0.71 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(3 mL)中で110℃において18時間、共に撹拌および加熱した；
冷却した反応溶液をMeOHで予め湿らせたSCX-3 (5g)カラムに入れた。カラムをMeOH (2カラム体積)で洗浄し、生成物を2M NH3/MeOHで溶離した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、残留物を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(38 mg, 29%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.34 (2H, m), 0.50 (2H, m), 0.69 (2H, m), 0.92 (2H, m), 1.61 (12H, m), 1.92 (2H, m), 2.44 (2H, s), 2.50 (2H, s), 3.18 (3H, s), 3.36 (2H, d), 3.51 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.89 (1H, m), 7.37 (1H, d), 7.80 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.37 (2H, d), 8.41 (1H, m); MS m/z 592 [M+H]+。
【０５３４】
実施例４０６:
4-(9’-シクロペンチル-5’-メチル-6’-オキソ-5’,6’,8’,9’-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7’-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-2’-イルアミノ)-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-3-フルオロ-ベンズアミド
2'-クロロ-9'-シクロペンチル-5'-メチル-8',9'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7'-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-6'(5'H)-オン(中間体１３０; 231 mg, 0.75 mmol)、4-アミノ-N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-3-フルオロベンズアミド(200 mg, 0.75 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(335 mg, 1.88 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(5 mL)中に懸濁し、マイクロ波チューブの中に密封した。反応物をマイクロ波反応装置中で160℃に30分間加熱し、室温まで放冷した；
粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。目的の生成物をカラムから7M NH3/MeOHを用いて溶離し、純粋な画分を蒸発乾固させると橙色/褐色の油となり、これを分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性がしだいに減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的の化合物を含む画分を蒸発乾固させ、表題化合物を白色固体として得た(48 mg, 12%)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.65 (t, 2H), 0.9 (t, 2H), 1.0 (t. 3H), 1.5 (m, 7H), 1.6 (m, 2H), 1.9 (t, 2H), 2.3 (q, 2H), 2.9 (d, 2H), 3.2 (s,3H), 3.4 (s, 2H), 3.6 ( m, 1H), 4.75 9m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.6 (s, 1H); MS m/z 537 [M+H]+。
【０５３５】
実施例４０７:
4-(9’-シクロペンチル-5’-メチル-6’-オキソ-5’,6’,8’,9’-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7’-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-2’-イルアミノ)-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-2-フルオロ-5-メトキシ-ベンズアミド
2'-クロロ-9'-シクロペンチル-5'-メチル-8',9'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7'-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-6'(5'H)-オン(中間体１３０; 121 mg, 0.39 mmol)および4-アミノ-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-2-フルオロ-5-メトキシ-ベンズアミド(中間体２０５; 116 mg, 0.39 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(4 mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(150 mg, 0.79 mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射により160℃で1時間加熱した。冷却した反応混合物をメタノールと水の混合物(5:2 v/v, 7 mL)に注入し、得られた溶液を、メタノールで予め湿らせたSCX-3カートリッジ(5 g)に入れた。カートリッジをメタノール(40 mL)で十分に洗浄し、メタノール中の2Mアンモニア(30 mL)で溶離した。アンモニア性の溶液を蒸発させると琥珀色のゴム状物質が得られ、これを塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製し、これをフラッシュクロマトグラフィーによりシリカのカラムでDCM中の2.5〜10%アンモニア/メタノールで溶離して再精製した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、残留物をジエチルエーテルを用いて摩砕処理し、得られた固体を真空下、60℃で3時間乾燥させ、表題化合物を綿状の白色固体として得た(86 mg, 39%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.67 - 0.70 (2H, m), 0.91 - 0.94 (2H, m), 1.00 (3H, t), 1.48 - 1.99 (14H, m), 2.32 (2H, q), 2.82 - 2.85 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.69 - 3.79 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.82 - 4.91 (1H, m), 7.20 (1H, d), 7.76 (1H, s), 7.79 - 7.82 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.34 (1H, d); MS m/z 566 [M+H]+。
【０５３６】
実施例４０８:
7-(9’-シクロペンチル-5’-メチル-6’-オキソ-5’,6’,8’,9’-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7’-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-2’-イルアミノ)-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド
4-メチル-2-ペンタノール(3 mL)中の2'-クロロ-9'-シクロペンチル-5'-メチル-8',9'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7'-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン]-6'(5'H)-オン(中間体１３０; 108 mg, 0.35 mmol)および7-アミノ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(中間体２２３; 98 mg, 0.35 mmol)に、p-トルエンスルホン酸一水和物(139 mg, 0.73 mmol)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射により160℃で1時間加熱した；
反応混合物を冷却した後、MeOH (5 mL)および水(2 mL)で希釈した。次いで混合物に、SCX-2カラム(10 g)を用いたイオン交換クロマトグラフィーを施した。メタノール(100 mL)を通して溶離した後、粗生成物をメタノール中の2Mアンモニア(50 mL)を用いてカラムから溶離し、蒸発させると褐色の残留物が得られ、これを分取HPLCにより、水(1% NH3を含む)およびMeCNの極性がしだいに減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。目的の化合物を含む画分を蒸発乾固させ、表題化合物を灰色固体として得た(43 mg, 22 %)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.57 - 0.59 (2H, m), 0.81 - 0.83 (2H, m), 1.31 - 1.60 (8H, m), 1.69 - 1.78 (4H, m), 1.92 - 1.97 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.58 - 2.65 (2H, m), 3.09 (3H, s), 3.36 (2H, s), 3.63 - 3.73 (1H, m), 4.71 (1H, 五重線), 6.07 (2H, s), 7.14 (1H, d), 7.22 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.87 (1H, s), 8.51 (1H, s); MS m/z 548 [M+H]+。
【０５３７】
実施例４０９:
4-(9'-シクロペンチル-5'-メチル-6'-オキソ-5',6',8',9'-テトラヒドロスピロ[シクロペンタン-1,7'-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-2'-イルアミノ)-3-メトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド
2'-クロロ-9'-シクロペンチル-5'-メチル-8',9'-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,7'-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-6'(5'H)-オン(中間体２５５; 80 mg, 0.24 mmol)、4-アミノ-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(WO06/018220; 63mg, 0.24mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(114 mg, 0.60 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(3 mL)中で140℃において3時間加熱した。混合物を冷却してSCXカラムに吸着させ、次いでこれをメタノールで洗浄し、メタノール中のアンモニアで溶離した。生成物を含む画分を蒸発させ、残留物をシリカのカラムで精製し(2%メタノール中7Nアンモニア/DCM)、表題化合物を白色固体として得た(70 mg, 52%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.31 - 1.37 (2H, m), 1.50 - 1.80 (14H, m), 1.89 - 2.06 (6H, m), 2.18 (3H, s), 2.79 (2H, d), 3.21 (3H, s), 3.43 (2H, s), 3.71 - 3.79 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.98 - 5.06 (1H, m), 7.47 - 7.51 (2H, m), 7.70 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.07 (1H, d), 8.38 (1H, d); MS m/z 562 [M+H]+。
【０５３８】
実施例４１０:
3-メトキシ-4-[[6-メチル-5-オキソ-2-(2-オキソシクロペンチル)-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル]アミノ]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
10-クロロ-6-メチル-2-(2-オキソシクロペンチル)-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体２６１; 58 mg, 0.19 mmol)、4-アミノ-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(WO06/018220; 53 mg, 0.20 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(80 mg, 0.42 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(2 mL)に溶解し、マイクロ波照射により150℃で30分間加熱した。冷却した後、反応混合物をメタノール(5 mL)および水(5 mL)に溶解し、SCX-3カートリッジ(5 g)に直接注いだ。カートリッジをメタノール(50 mL)で洗浄した後、生成物をメタノール中の2Mアンモニア(50 mL)で溶離した。アンモニア性の画分を蒸発させ、残留物を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製し、表題化合物を黄色固体として得た(11 mg, 7%)；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.60 (m, 2H), 1.73 - 2.09 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.67 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.18 (d, 1H); MS m/z 522 [M+H]+。
【０５３９】
実施例４１１: 
2-クロロ-4-[(2-シクロヘキシル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-5-フルオロ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
2-アミノ-9-シクロヘキシル-5-メチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン-6(7H)-オン(中間体２６３; 100 mg, 0.36 mmol)、4-ブロモ-2-クロロ-5-フルオロ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド(中間体２６２; 133 mg, 0.38 mmol)、xantphos (12.61 mg, 0.02 mmol)、酢酸パラジウム(II) (163 mg, 0.73 mmol)および炭酸セシウム(14.20 mg, 0.04 mmol)をジオキサン(10 mL)に添加し、103℃で一夜加熱した。得られた溶液を濾過し、5g SCX-3カラムを通過させた。得られた黄色の泡状物質を、熱い酢酸エチルを用いて摩砕処理し、黄色の固体を得た；
1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 - 1.08 (m, 1H), 1.43 - 1.35 (m, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 5H), 1.80 - 1.71 (m, 6H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.59 - 2.56 (m, 2H), 2.78 - 2.75 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.71 - 3.60 (m, 3H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.78 (s, 1H); MS m/z 544 [M+H]+。
【０５４０】
実施例４１２:
4-[(2-シクロヘキシル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-2,5-ジフルオロ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
10-クロロ-2-シクロヘキシル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-5-オン(中間体２６６; 33 mg, 0.113 mmol)、4-アミノ-2,5-ジフルオロ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(中間体５９; 29 mg, 0.108 mmol)および炭酸セシウムをジオキサン(3 mL)に添加し、懸濁液に窒素を10分間吹き込んだ。トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(II) (4 mg, 0.006 mmol)およびXANTPHOS (6 mg, 0.1 mmol)を添加し、混合物を100℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して濾過した。濾過ケーキをDCMで洗浄し、濾液を蒸発させた。残留物をDCMに溶解し、シリカのカラムで30カラム体積を越える0〜5% MeOH中2Mアンモニア/ DCMの勾配で溶離して精製した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させて固体にし、これをイソヘキサンを用いて摩砕処理し、次いで濾過し、乾燥させて表題化合物を淡黄色の固体として得た(46 mg, 81%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.18 (m, 1H), 1.57 (m, 6H), 1.78 (m, 1H), 1.91 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.38 (m, 1H); MS m/z 528 [M+H]+。
【０５４１】
実施例４１３:
4-[(2-シクロヘキシル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-2,5-ジフルオロ-N-[[1-(ピロリジン-1-イルメチル)シクロプロピル]メチル]ベンズアミド
表題化合物を、実施例４１１の製造と類似した方法により、4-アミノ-2,5-ジフルオロ-N-[[1-(ピロリジン-1-イルメチル)シクロプロピル]メチル]ベンズアミド(中間体２６９; 50 mg, 0.161 mmol)を利用して、最終生成物をジエチルエーテルで摩砕処理した後濾過および乾燥させ、白色固体として製造した(42 mg, 46%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ0.39 (m, 2H), 0.57 (m, 2H), 1.17 (m, 1H), 1.54 (m, 4H), 1.75 (m, 5H), 1.92 (m, 4H), 2.49 (s, 2H), 2.54 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.64 (m, 1H); MS m/z 569 [M+H]+。
【０５４２】
実施例４１４:
4-[(2-シクロヘキシル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-2,5-ジフルオロ-N-[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]ベンズアミド
表題化合物を、実施例４１１の製造と類似した方法により、4-アミノ-2,5-ジフルオロ-N-[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]ベンズアミド(中間体２２９; 41 mg, 0.161 mmol)を利用して、最終生成物をジエチルエーテルで摩砕処理した後濾過および乾燥させ、白色固体として製造した(49 mg, 59%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.18 (m, 1H), 1.54 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.91 (m, 4H), 2.29 (m, 1H), 2.42 (m, 4H), 2.68 (m, 4H), 2.90 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.37 (m, 1H); MS m/z 514 [M+H]+。
【０５４３】
実施例４１５:
4-[(2-シクロヘキシル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-2,5-ジフルオロ-ベンズアミド
表題化合物を、実施例４１１の製造と類似した方法により、4-アミノ-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-2,5-ジフルオロ-ベンズアミド(中間体２３５; 46 mg, 0.161 mmol)を利用して、最終生成物をジエチルエーテルで摩砕処理した後濾過および乾燥させ、白色固体として製造した(60 mg, 69%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.10 (t, 3H), 1.18 (m, 1H), 1.55 (m, 6H), 1.78 (m, 1H), 1.91 (m, 4H), 2.11 (m, 4H), 2.43 (q, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.38 (m, 1H); MS m/z 542 [M+H]+。
【０５４４】
実施例４１６:
4-[(2-シクロヘキシル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-2,5-ジフルオロ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド
表題化合物を、実施例４１１の製造と類似した方法により、4-アミノ-2,5-ジフルオロ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド(中間体２３０; 43 mg, 0.161 mmol)を利用して、最終生成物をジエチルエーテルで摩砕処理した後濾過および乾燥させ、白色固体として製造した(64 mg, 76%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.18 (m, 1H), 1.54 (m, 4H), 1.77 (m, 5H), 1.90 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.39 (m, 1H); MS m/z 526 [M+H]+。
【０５４５】
実施例４１７:
4-[(2-シクロヘキシル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-フルオロ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル]ベンズアミド
表題化合物を、実施例４１１の製造と類似した方法により、4-アミノ-3-フルオロ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル]ベンズアミド(中間体１６２; 150 mg, 0.515 mmol)を利用して、最終生成物をメタノール(1 mL)に溶解し、水で希釈して凍結乾燥させ、クリーム色の固体として製造した(201 mg, 71%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) d1.06 (m, 2H), 1.18 (m, 1H), 1.33 (m, 2H), 1.52 (m, 4H), 1.77 (m, 1H), 1.95 (m, 8H), 2.52 (m, 5H), 2.67 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 5.75 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.56 (m, 1H); MS m/z 550 [M+H]+。
【０５４６】
実施例４１８:
4-[(2-シクロヘキシル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-[(1R,5S)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル]ベンズアミド
表題化合物を、実施例４１１の製造と類似した方法により、4-アミノ-3-メトキシ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル]ベンズアミド(中間体２０２; 154 mg, 0.509 mmol)を利用して、最終生成物を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製し、白色固体として製造した(137 mg, 48%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) d1.04 (m, 2H), 1.19 (m, 1H), 1.31 (m, 2H), 1.53 (m, 6H), 1.79 (m, 1H), 1.96 (m, 6H), 2.54 (m, 5H), 2.67 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.50 (m, 2H), 5.77 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.49 (d, 1H); MS m/z 562 [M+H]+。
【０５４７】
実施例４１９:
4-[(2-シクロヘキシル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-2-フルオロ-5-メトキシ-N-[[1-(ピロリジン-1-イルメチル)シクロプロピル]メチル]ベンズアミド
表題化合物を、実施例４１１の製造と類似した方法により、4-アミノ-2-フルオロ-5-メトキシ-N-[[1-(ピロリジン-1-イルメチル)シクロプロピル]メチル]ベンズアミド(中間体２５４; 65 mg, 0.204 mmol)を利用して、最終生成物を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製し、白色固体として製造した(4 mg, 3%)；
MS m/z 580 [M+H]+. 保持時間は3.69分。
【０５４８】
実施例４２０:
4-[(2-シクロヘキシル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-2-フルオロ-5-メトキシ-N-[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]ベンズアミド
表題化合物を、実施例４１１の製造と類似した方法により、4-アミノ-2-フルオロ-5-メトキシ-N-[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]ベンズアミド(中間体１８２; 55 mg, 0.204 mmol)を利用して、最終生成物を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製し、白色固体として製造した(20 mg, 19%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.20 (m, 1H), 1.56 (m, 4H), 1.78 (m, 2H), 1.92 (m, 4H), 2.32 (m, 1H), 2.43 (m, 4H), 2.68 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.52 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.31 (d, 1H); MS m/z 526 [M+H]+。
【０５４９】
実施例４２１:
4-[(2-シクロヘキシル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]ベンズアミド
表題化合物を、実施例４１１の製造と類似した方法により、4-アミノ-3-メトキシ-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)ベンズアミド(中間体１８７; 51 mg, 0.204 mmol)を利用して、最終生成物を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製し、白色固体として製造した(37 mg, 36%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.22 (m, 1H), 1.52 (m, 4H), 1.77 (m, 2H), 1.94 (m, 4H), 2.23 (m, 1H), 2.44 (m, 4H), 2.56 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.51 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 6.48 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.49 (d, 1H); MS m/z 508 [M+H]+。
【０５５０】
実施例４２２:
4-[(2-シクロヘキシル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-2-フルオロ-5-メトキシ-ベンズアミド
表題化合物を、実施例４１１の製造と類似した方法により、4-アミノ-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-2-フルオロ-5-メトキシ-ベンズアミド(中間体２０５; 60 mg, 0.204 mmol)を利用して、最終生成物を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製し、白色固体として製造した(27 mg, 24%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.10 (t, 3H), 1.21 (m, 1H), 1.55 (m, 6H), 1.78 (m, 1H), 1.92 (m, 4H), 2.12 (m, 4H), 2.43 (q, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.32 (d, 1H); MS m/z 554 [M+H]+。
【０５５１】
実施例４２３:
4-[(2-シクロヘキシル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-3-メトキシ-ベンズアミド
表題化合物を、実施例４１１の製造と類似した方法により、4-アミノ-N-(1-エチル-4-ピペリジル)-3-メトキシ-ベンズアミド(中間体１９０; 57 mg, 0.204 mmol)を利用して、最終生成物を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製し、白色固体として製造した(61 mg, 56%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.11 (t, 3H), 1.21 (m, 1H), 1.54 (m, 6H), 1.78 (m, 1H), 1.94 (m, 4H), 2.12 (m, 4H), 2.44 (q, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.03 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 5.88 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.50 (d, 1H); MS m/z 536 [M+H]+。
【０５５２】
実施例４２４:
4-[(2-シクロヘキシル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-メトキシ-ベンズアミド
表題化合物を、実施例４１１の製造と類似した方法により、4-アミノ-N-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-メトキシ-ベンズアミド(中間体１９６; 51 mg, 0.204 mmol)を利用して、最終生成物を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製し、白色固体として製造した(50 mg, 48%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.22 (m, 1H), 1.54 (m, 4H), 1.76 (m, 3H), 1.95 (m, 4H), 2.30 (s, 6H), 2.51 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.53 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.50 (d, 1H); MS m/z 510 [M+H]+。
【０５５３】
実施例４２５:
4-[(2-シクロヘキシル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-2-フルオロ-5-メトキシ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド
表題化合物を、実施例４１１の製造と類似した方法により、4-アミノ-2-フルオロ-5-メトキシ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド(中間体２２８; 57 mg, 0.204 mmol)を利用して、最終生成物を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製し、白色固体として製造した(19 mg, 17%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.20 (m, 1H), 1.56 (m, 4H), 1.77 (m, 5H), 1.91 (m, 4H), 2.58 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.53 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.33 (d, 1H); MS m/z 540 [M+H]+。
【０５５４】
実施例４２６:
4-[(2-シクロヘキシル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-N-(2-ジメチルアミノエチル)-3-メトキシ-ベンズアミド
表題化合物を、実施例４１１の製造と類似した方法により、4-アミノ-N-(2-ジメチルアミノエチル)-3-メトキシ-ベンズアミド(中間体１９４; 48 mg, 0.204 mmol)を利用して、最終生成物を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製し、白色固体として製造した(31 mg, 31%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.22 (m, 1H), 1.54 (m, 4H), 1.76 (m, 1H), 1.94 (m, 4H), 2.29 (s, 6H), 2.54 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.51 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.50 (d, 1H); MS m/z 496 [M+H]+。
【０５５５】
実施例４２７:
4-[(2-シクロヘキシル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7,9,11-トリエン-10-イル)アミノ]-2-フルオロ-5-メトキシ-N-[(1R,5S)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル]ベンズアミド
表題化合物を、実施例４１１の製造と類似した方法により、4-アミノ-2-フルオロ-5-メトキシ-N-[(1S,5R)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル]ベンズアミド(中間体２０４; 65 mg, 0.204 mmol)を利用して、最終生成物を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製し、白色固体として製造した(52 mg, 44%)；
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ1.04 (m, 2H), 1.21 (m, 1H), 1.32 (m, 2H), 1.56 (m, 6H), 1.79 (m, 1H), 1.95 (m, 6H), 2.54 (m, 5H), 2.68 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.53 (m, 2H), 6.53 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.31 (d, 1H); MS m/z 580 [M+H]+。
【０５５６】
実施例４２８:
4-[(2-シクロヘキシル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-10-イル)アミノ]-2-フルオロ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
10-クロロ-2-シクロヘキシル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体２６７; 89 mg, 0.3 mmol)および4-アミノ-3-フルオロ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(中間体６１; 76 mg, 0.3 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(2 mL)中でp-トルエンスルホン酸一水和物(143 mg, 0.75 mmol)と混合し、マイクロ波照射により160℃で30分間加熱した。冷却した反応混合物をメタノール(10 mL)で希釈して濾過し、濾液をメタノールで予め湿らせたSCX-3カートリッジ(5 g)に入れた。カートリッジをメタノール(2 x 10 mL)で洗浄し、7 Nメタノール性アンモニア(20 mL)で溶離した。塩基性の画分を蒸発させると黄色固体が得られ、これを塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(55 mg, 37%)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.15 (m, 2H), 1.45 (m, 3H), 1.6 (m, 4H), 1.7 (m, 1H), 1.8 (m, 6H), 1.95 (t, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.6 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 4.4 (t, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 8.1 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); MS m/z 511 [M+H]+。
【０５５７】
実施例４２９:
4-[(2-シクロヘキシル-6-メチル-5-オキソ-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-10-イル)アミノ]-3-フルオロ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
10-クロロ-2-シクロヘキシル-6-メチル-2,6,9,11-テトラアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-5-オン(中間体２６７; 89 mg, 0.3 mmol)および4-アミノ-3-フルオロ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(中間体６５; 76 mg, 0.3 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(2 mL)中でp-トルエンスルホン酸一水和物(143 mg, 0.75 mmol)と混合し、マイクロ波照射により160℃で30分間加熱した  冷却した反応混合物をメタノール(10 mL)で希釈して濾過し、濾液をメタノールで予め湿らせたSCX-3カートリッジ(5 g)に入れた。カートリッジをメタノール(2 x 10 mL)で洗浄し、7 Nメタノール性アンモニア(20 mL)で溶離した。塩基性の画分を蒸発させると黄色のゴム状物質が得られ、これを塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(56 mg, 37 %)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.1 (m, 1H), 1.3 (q, 2H), 1.55 (m, 5H), 1.75 (m, 6H), 1.95 (t, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.6 (m, 2H), 2.75 (d, 2H), 3.2 (s, 3H), 2.6 (m, 2H), 2.75 (d, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.6 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.1 (m, 2H), 8.7 (s, 1H); MS m/z 511 [M+H]+。
【０５５８】
実施例４３０:
4-(9’-シクロヘキシル-5’-メチル-6’-オキソ-5’,6’,8’,9’-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7’-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-2’-イルアミノ)-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド
2'-クロロ-9'-シクロヘキシル-5'-メチル-8',9'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7'-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-6'(5'H)-オン(中間体２７０; 100 mg, 0.31 mmol)、4-アミノ-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジル)ベンズアミド(WO06/018220; 83 mg, 0.31 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(149 mg, 0.78 mmol)を4-メチル-2-ペンタノール(4 mL)中で2時間加熱した。反応混合物をメタノールで予め湿らせたSCX-3カラムに入れ、カラムをメタノールで洗浄し、2% 7Nアンモニア/メタノールで溶離した。アンモニア性の画分を蒸発させ、残留物を塩基修飾した逆相分取HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た(97 mg, 57%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ0.68 - 0.71 (2H, t), 0.92 - 0.95 (2H, t), 1.40 - 1.50 (4H, m), 1.59 - 1.63 (2H, m), 1.65 - 1.68 (1H, m), 1.77 (2H, s), 1.79 (4H, t), 1.86 (1H, s), 1.93 - 1.98 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.80 (2H, d), 3.17 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.70 - 3.76 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.45 (1H, m), 7.46 (1H, m), 7.48 - 7.51 (1H, d), 7.67 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.09 (1H, d), 8.39 (1H, d); MS m/z 547 [M+H]+。
【０５５９】
実施例４３１:
4-(9’-シクロヘキシル-5’-メチル-6’-オキソ-5’,6’,8’,9’-テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7’-ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン]-2’-イルアミノ)-N-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-メトキシ-ベンズアミド
表題化合物を、実施例４３０の製造と類似した方法により、4-アミノ-N-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-メトキシ-ベンズアミド(中間体１９６; 79 mg, 0.31 mmol)を利用して、白色固体として製造した(96 mg, 58%)；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ0.68 - 0.71 (2H, t), 0.92 - 0.95 (2H, t), 1.47 - 1.51 (2H, m), 1.68 (4H, q), 1.76 - 1.78 (4H, m), 1.85 (2H, d), 2.15 (6H, s), 2.28 (2H, t), 3.17 (3H, s), 3.25 (2H, t), 3.51 (2H, s), 3.96 (3H, s), 4.45 (1H, m), 7.45 - 7.47 (1H, m), 7.51 (1H, d), 7.67 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.40 (1H, d), 8.41 (1H, d); MS m/z 537 [M+H]