(57)【要約】【課題】５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを調製するための新規な方法の提供。【解決手段】本発明は、表題化合物である５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを調製するための方法に関する。この化合物は、ある種のチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンヌクレオシドの調製において有用な中間体である。上記チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンヌクレオシドは、免疫調節剤として実用できる可能性がある化合物である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
2009516709.tif 000011
の５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを調製するための方法であって、
（i）下記式： 
【化２】
2009516709.tif 000012
の２，４−ジアミノピリミジンをハロゲン化し、下記式：
【化３】
2009516709.tif 000013
（式中、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択されるハロゲン基を表す）
の２，４−ジアミノ−５−ハロ−ピリミジンを形成し、
（ii）前記２，４−ジアミノ−５−ハロ−ピリミジンを環縮合し、下記式：
【化４】
2009516709.tif 000014
の５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオンを形成し、
（iii）前記５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオンを酸化し、５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを形成する
方法。
【請求項２】
前記Ｘは、Ｂｒ、及び、Ｃｌから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＸはＢｒである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記環縮合の工程は、下記式：
【化５】
2009516709.tif 000015
（式中、
Ｍは金属カチオンを表し、Ｒ１はアルキル基である）
を有するキサントゲン酸塩化合物の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記Ｍは、カリウムカチオン、及び、ナトリウムカチオンから選択され、かつ、前記Ｒ１は、メチル基、及び、エチル基から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記Ｍはカリウムカチオンであり、かつ、前記Ｒ１はエチル基である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記酸化の工程は、塩基性条件下で前記の５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオンを酸化剤と反応させ、それに続き、酸加水分解させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記酸化剤は、過酸化水素、尿素過酸化水素、及び、次亜塩素酸ナトリウムから選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記酸化剤は過酸化水素である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ｘは、Ｃｌ、及び、Ｂｒから選択され、前記Ｍは、カリウムカチオン、及び、ナトリウムカチオンから選択され、前記Ｒ１は、メチル基、及び、エチル基から選択され、かつ前記酸化の工程は、塩基性条件下で前記５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオンを酸化剤と反応させ、それに続き、酸加水分解させることを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＸはＢｒであり、前記Ｍはカリウムカチオンであり、前記Ｒ１はエチル基であり、かつ、前記酸化剤は過酸化水素である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
下記式：
【化６】
2009516709.tif 000016
（式中、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択されるハロゲン基である）
の２，４−ジアミノ−５−ハロ−ピリミジンを環縮合し、下記式：
【化７】
2009516709.tif 000017
の５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオンを形成するための方法であって、
前記環縮合は、下記式：
【化８】
2009516709.tif 000018
（式中、
Ｍは金属カチオンであり、Ｒ１はアルキル基である）
を有するキサントゲン酸塩化合物の存在下で行われ、かつ、
前記反応は、不活性溶媒の存在下、前記反応物の溶液を加熱することを含む、
方法。
【請求項１３】
前記Ｘは、Ｂｒ、又は、Ｃｌから選択され、前記Ｍは、カリウムカチオン、及び、ナトリウムカチオンから選択され、前記Ｒ１は、メチル基、及び、エチル基から選択され、かつ、前記不活性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、及び、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＸはＢｒであり、前記Ｍはカリウムカチオンであり、前記Ｒ１はエチル基であり、かつ、前記不活性溶媒はＤＭＦである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記２，４−ジアミノ−５−ハロ−ピリミジンの前記キサントゲン酸塩化合物に対するモル比は、約１：１０〜１：１であり、温度は、約５０℃〜２００℃であり、かつ、前記２，４−ジアミノ−５−ハロ−ピリミジン１グラム当たりの前記不活性溶媒の体積は、約５ｍｌ〜１００ｍｌである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記２，４−ジアミノ−５−ハロ−ピリミジンの前記キサントゲン酸塩化合物に対するモル比は、約１：２〜１：１であり、温度は、約１４０℃〜１６５℃であり、かつ、前記２，４−ジアミノ−５−ハロ−ピリミジン１グラム当たりの前記不活性溶媒の体積は、約１０ｍｌ〜４０ｍｌである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
下記式：
【化９】
2009516709.tif 000019
の５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオンを酸化し、下記式：
【化１０】
2009516709.tif 000020
の５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを形成するための方法であって、
前記方法は、塩基性条件下で前記５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオンを酸化剤と反応させ、それに続き、酸加水分解させることを含む
方法。
【請求項１８】
前記塩基は、ＮａＯＨ、及び、ＫＯＨから選択され、かつ、前記酸化剤は、過酸化水素、尿素過酸化水素、及び、次亜塩素酸ナトリウムから選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記塩基はＮａＯＨであり、前記酸化剤は過酸化水素であり、かつ、前記酸はＨＣｌである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記酸化、及び、それに続く前記酸加水分解反応の温度は、約２０℃〜１００℃である、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、表題化合物である５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを調製するための方法に関する。この化合物は、ある種のチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンヌクレオシド（免疫調節剤として実用できる可能性がある）の調製において有用な中間体である。
【背景技術】
【０００２】
様々なＤ−及びＬ−プリンヌクレオシド類似体が、免疫調節剤として使用するために検討されている。そのような用途に実用できる可能性があるヌクレオシド類似体類としては、例えば、Ａｎａｄｙｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．が承継人である特許文献１で開示されている化合物等のチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンヌクレオシド類があり、その開示内容の全てを本願に引用して援用する。これらの化合物には、例えば、下記式の５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン等がある。
【０００３】
【化１】
2009516709.tif 000002
【０００４】
上記及び他のチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンヌクレオシドの調製において有用な中間体は、ピリミジン塩基、すなわち、下記式の５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンである。
【０００５】
【化２】
2009516709.tif 000003
【０００６】
この化合物を調製するための効率的かつ費用効果の高い方法を提供することが望ましい。本発明はそのような方法を提供する。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／００７０５５６号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを調製するための方法に関する。上記方法は、
（i）下記式：
【０００８】
【化３】
2009516709.tif 000004
【０００９】
の２，４−ジアミノピリミジンをハロゲン化し、下記式：
【００１０】
【化４】
2009516709.tif 000005
【００１１】
（式中、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択されるハロゲン基（ｈａｌｏ）を表す）
の２，４−ジアミノ−５−ハロ−ピリミジンを形成し、
（ii）上記２，４−ジアミノ−５−ハロ−ピリミジンを環縮合し、下記式：
【００１２】
【化５】
2009516709.tif 000006
【００１３】
の５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオンを形成し、
（iii）上記５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオンを酸化し、５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを形成する
方法である。
【００１４】
一実施形態では、本発明は、下記式：
【００１５】
【化６】
2009516709.tif 000007
【００１６】
（式中、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択されるハロゲン基（ｈａｌｏ）である）
の２，４−ジアミノ−５−ハロ−ピリミジンを環縮合し、５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオンを形成するための方法に関し、
上記環縮合は、下記式：
【００１７】
【化７】
2009516709.tif 000008
【００１８】
（式中、
Ｍは金属カチオンであり、Ｒ１はアルキル基である）
を有するキサントゲン酸塩化合物の存在下で行われ、かつ、
上記反応は、窒素雰囲気中、不活性溶媒の存在下、上記反応物を加熱することを含む。
【００１９】
別の実施形態では、本発明は、５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオンを酸化し、５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを形成するための方法に関し、上記方法は、塩基性条件下で５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオンを酸化剤と反応させ、それに続く酸加水分解により、所望の５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを得ることを含む。
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明は、５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン等の、チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンヌクレオシド類の調製において有用な中間体である）を製造し、精製するための新規な方法を提供する。上記方法は、２，４−ジアミノピリミジンを２，４−ジアミノ−５−ハロ−ピリミジンに変換し、環縮合により５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオンを得、続いて酸化により上記表題化合物を形成することを含む。
【００２１】
上記方法は、操作する上で簡単、効率的、かつ、確実性の高いものとすることができ、その結果、高総合収率かつ高処理能にすることが出来る。例えば、本発明の３工程から成る方法により、収率を５０％を超えるものにすることが出来る。その上、上記方法は、廃棄物全量が少なく、環境親和的なものとすることができる。さらに、上記方法は、使用される試薬が安価であり、クロマトグラフィーを使用することなく実施でき、かつ、修正を行いスケールアップすることができる。この点に関して、上記方法の出発物質、すなわち、２，４−ジアミノピリミジンは、比較的安価であり、かつ、バルクサイズで市販されている。
【００２２】
本願に使用される語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及び、ヨウ素を表し、語「ハロゲン基（ｈａｌｏ）」は、その置換基をいう。
【００２３】
本願に使用される語「アルキル」には、直鎖部分、分岐部分、若しくは、環状部分（縮合二環式部分、架橋二環式部分、及び、スピロ環状部分等）を有する、又は、上記部分を組み合わせて有する、１価の飽和炭化水素基等がある。アルキル基が環状部分を有するには、上記基に炭素原子が少なくとも３つ必要である。特筆すべきアルキル基には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等がある。
【００２４】
本発明の化合物は、互変異性現象を示し得る。本願の各化学式では、考えられる全ての互変異性体を明確に表現することはできないが、各化学式は、表現された化合物のいずれの互変異性体をも意味するものであることを理解されたい。また、本発明の化合物は、化学式で表現された特定の化合物構造だけに限定されない。例えば（下記参照）、下記化学式において、置換基がエノール型、又はケト型で表されるかどうかにかかわらず、それらは同じ化合物を意味することを理解されたい。
【００２５】
【化８】
2009516709.tif 000009
【００２６】
本願に使用される語「金属カチオン」は、陽イオンの金属イオンを表す。特筆すべき金属カチオンは、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）、及び、カリウム（Ｋ）のカチオン等の、周期表の１Ａ族の金属カチオンである。
【００２７】
本願に使用される語「不活性溶媒」は、溶解力を持つが、所定の反応、又は、反応系の反応物と著しく反応しない、任意の溶媒を表す。例えば、２，４−ジアミノ−５−ハロ−ピリミジンを環縮合し、５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオンを形成する反応において、好適な不活性溶媒には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、及び、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）等が含まれる。   
【００２８】
本願に使用される語「酸化剤」は、化学反応において電子を得る物質、又は、化学種を表す。例えば、５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオンを酸化し、５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを形成する反応において、好適な酸化剤には、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、尿素過酸化水素（ＮＨ２ＣＯＮＨ２．Ｈ２Ｏ２）、及び、次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ）等が含まれる。
【００２９】
本発明の範囲内に入る、方法の第一工程は、２，４−ジアミノピリミジンをハロゲン化し、２，４−ジアミノ−５−ハロ−ピリミジンを形成することを含む。この工程は、例えば、まず、２，４−ジアミノピリミジンを適当な溶媒に溶解し、次いで、ハロゲン化剤を反応混合物に添加することにより、行うことができる。
【００３０】
この工程の反応混合物の温度は、例えば、約−２０℃〜５０℃（約０℃〜室温（約２５℃）等）であればよい。さらに、２，４−ジアミノピリミジンのハロゲン化剤に対するモル比は、例えば、約１．０：１．５〜１．０：１．０（約１．０：１．１〜１．０：１．０等）であればよい。２，４−ジアミノピリミジン１グラム当たりの溶媒の体積は、例えば、約５ｍｌ〜１００ｍｌ（約１０ｍｌ〜３０ｍｌ等）であればよい。
【００３１】
好適な溶媒の例としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、メタノール、エタノール、水、及び、酢酸が挙げられる。好ましい溶媒としては、ＴＨＦ、及び、酢酸が挙げられる。ハロゲン化剤の例としては、Ｂｒ２、Ｃｌ２、Ｆ２、Ｉ２、及び、ピリジニウムトリブロミド（ＰｙＨＢｒ３）が挙げられる。好ましいハロゲン化剤としては、Ｂｒ２、及び、ＰｙＨＢｒ３が挙げられる。Ｂｒ２、又は、ＰｙＨＢｒ３がハロゲン化剤として使用される場合、この第一工程で生成する化合物は、２，４−ジアミノ−５−ブロモ−ピリミジンである。
【００３２】
この第一工程による反応生成物は、当業者に公知の任意の方法によって、反応混合物から単離できる。例えば、上記反応生成物は、ろ過、中和、ろ過と溶媒（例えば、水）による洗浄、及び／又は、これら操作の組み合わせにより、反応混合物から単離できる。
【００３３】
別の方法としては、この第一工程による反応生成物は、中和してもよく、濃縮してもよく、また、単離することなく次の工程に進めることもできる。
【００３４】
置換ピリミジン化合物をハロゲン化する他の方法は、例えば、Ｅｎｇｌｉｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ’ｙ，６８，４５３−５８（１９４６）に、開示されている。
【００３５】
本発明の範囲内に入る、方法の次の工程は、２，４−ジアミノ−５−ハロ−ピリミジンを環縮合し、５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオンを形成することを含む。この工程は、例えば、２，４−ジアミノ−５−ハロ−ピリミジン（２，４−ジアミノ−５−ブロモ−ピリミジン等）を下記一般式：
【００３６】
【化９】
2009516709.tif 000010
【００３７】
（式中、
Ｍは、金属カチオンを表し、Ｒ１は、アルキル基である）
を有するキサントゲン酸塩化合物と反応させることにより、行うことができる。このような反応は、例えば、窒素雰囲気中、指定時間の間、加熱しながら、上記両試薬を不活性溶媒に溶解させることにより、行うことができる。
【００３８】
この工程の反応溶液の温度は、例えば、約５０℃〜２００℃であればよい。別の実施形態において、この工程の上記温度は約１３０℃〜１８０℃である。さらに、２，４−ジアミノ−５−ハロ−ピリミジンのキサントゲン酸塩化合物に対するモル比は、例えば、約１：１０〜１：１（約１：２〜１：１等）であればよい。２，４−ジアミノ−５−ハロ−ピリミジン１グラム当たりの溶媒の体積は、例えば、約５ｍｌ〜１００ｍｌ（約１０ｍｌ〜４０ｍｌ等）であればよい。
【００３９】
好適な不活性溶媒の例としては、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡｃ（ジメチルアセトアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ジメチルスルホン、及び、スルホラン（テトラメチレンスルホン）が挙げられる。
【００４０】
キサントゲン酸塩化合物に関して、好適な金属カチオンの例としては、カリウム、及び、ナトリウムが挙げられる。アルキル基の例としては、メチル基、及び、エチル基が挙げられる。好ましいキサントゲン酸塩化合物は、エチルキサントゲン酸カリウムである。
【００４１】
この工程による反応生成物は、当業者に公知の任意の方法によって、反応混合物から単離できる。例えば、上記反応生成物は、水の添加、中和、ろ過、溶媒（例えば、水及び／又はエタノール）による洗浄、及び／又は、これら操作の組み合わせにより、反応混合物から単離できる。
【００４２】
本発明の範囲内に入る、方法の次の工程は、５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオンを酸化し、表題化合物である５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを形成することを含む。この工程は、例えば、塩基性条件下で５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオンを酸化剤と反応させ、それに続き、酸加水分解させることにより、行うことができる。
【００４３】
この工程の反応溶液の温度は、例えば、約０℃〜１００℃であればよい。別の実施形態においては、上記温度は約２０℃〜９０℃である。
【００４４】
さらに、５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオンの酸化剤に対するモル比は、例えば、約１：５〜１：１（約１：３〜１：２等）であればよい。５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオン１グラム当たりの溶媒の体積は、例えば、約５ｍｌ〜１００ｍｌ（約１０ｍｌ〜３０ｍｌ等）であればよい。
【００４５】
本発明の少なくとも１つの実施形態において、５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオンを酸化剤と反応させる塩基性条件は、まず、無機塩基等の塩基を水に溶解させ、続いて、得られる溶液に５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオンを添加することで得ることができる。次いで、酸化剤を上記溶液に添加する。塩基の５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオンに対するモル比は、例えば、約１：５〜１：１（約１：３〜１：１等）であればよい。
【００４６】
使用可能な塩基の例としては、ＮａＯＨ及びＫＯＨ等の無機塩基が挙げられるが、これらに限定されない。酸化剤の例としては、過酸化水素、尿素過酸化水素、及び、次亜塩素酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。加水分解に使用可能な酸としては、例えば、ＨＣｌ（濃ＨＣｌ等）等の任意の好適な酸が挙げられる。
【００４７】
この工程による反応生成物、すなわち、表題化合物は、当業者に公知の任意の方法によって、反応混合物から単離できる。例えば、上記反応生成物は、ろ過、塩基による中和、ろ過と溶媒（例えば、水及び／又はアセトニトリル）による洗浄、及び／又は、これら操作の組み合わせにより、反応混合物から単離できる。
【００４８】
本発明の１つの実施形態において、表題化合物は、本方法の３つの独立した各工程において、クロマトグラフィーによる分離法又は精製法を使用することなく形成することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４９】
下記の実施例により、本発明を説明するが、下記実施例は本発明を限定するものではない。
【００５０】
化合物の調製
下記の実施例において、特に明記しない限り、温度は全て摂氏温度で表され、部やパーセンテージは全て重量による。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、又は、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．等の市販の製造業者から購入し、特に明記しない限り、さらに精製することなく使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は、ＡｌｄｒｉｃｈからＳｕｒｅ  Ｓｅａｌ（登録商標）  ｂｏｔｔｌｅｓで購入し、そのまま使用した。
【００５１】
下記に示した反応は、通常、アルゴン又は窒素の陽圧下、外界温度（特に明記しない限り）、無水溶媒中で行われる。上記反応を、ＴＬＣ、及び／又は、ＬＣ−ＭＳにより分析し、出発物質が消費されたことを確認して反応を止めた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析を、ガラス板にシリカゲル６０Ｆ２５４を０．２ｍｍ塗布した薄層プレート（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ製）を用いて行い、紫外線（２５４ｎｍ）を当てて可視化した後、加熱した。
【００５２】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−ＶＸ４００機器（４００ＭＨｚで作動）において記録した。ＮＭＲスペクトルは、対照標準として、適宜、クロロホルム（７．２７ｐｐｍ及び７７．００ｐｐｍ）、ＣＤ３ＯＤ（３．４及び４．８ｐｐｍ並びに４９．３ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６、又は、内部標準であるテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を用い、ＣＤＣｌ３溶液として得た（ｐｐｍで報告されている）。必要に応じ、他のＮＭＲ溶媒を使用した。多重性のピークが記録される場合、以下の略語を使用する：ｓ（１重線）、ｄ（２重線）、ｔ（３重線）、ｑ（４重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広いピーク）、ｄｄ（２重線の２重線）、ｄｔ（３重線の２重線）。測定時に、結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で報告されている。
【００５３】
マススペクトルは、Ａｎａｄｙｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の分析化学部門によって行われた（＋）−ＥＳ又はＡＰＣＩ（＋）ＬＣ／ＭＳによる。
【００５４】
下記の合成経路及び実験手順に、以下のような、多くの一般的な化学略語を使用する：ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、Ｂｒ２（臭素）、Ｈ２Ｏ２（過酸化水素）。
【００５５】
実施例１
第一工程：ハロゲン化による２，４−ジアミノ−５−ブロモ−ピリミジンの形成
室温中、酢酸（３７５ｍｌ）に溶解した２，４−ジアミノピリミジン（２５ｇ、０．２３ｍｏｌ、１．０当量）の撹拌混合液に、Ｂｒ２（３６．３ｇ、０．２３ｍｏｌ、１．０当量）を添加した。得られた混合液を室温（約２５℃）で２時間撹拌し、次いで、ろ過した。得られた黄色固体を水（２５０ｍｌ）と混合し、得られた混合液のｐＨを、５０％ＮａＯＨ溶液を用いて、８〜９に調製した。室温で３０分間撹拌を続け、上記混合液をろ過し、水洗し、次いで、真空乾燥して、３８ｇ（８７％）の２，４−ジアミノ−５−ブロモ−ピリミジンを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ６．６０（ｓ，２Ｈ，ｅｘ．Ｄ２Ｏ），６．５０（ｂｒ，２Ｈ，ｅｘ．Ｄ２Ｏ），７．７６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（＋）−ＥＳ[Ｍ＋Ｈ]＋  ｍ／ｚ  １９１。
【００５６】
第二工程：環縮合による５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオンの形成
２，４−ジアミノ−５−ブロモ−ピリミジン（９．５ｇ、５０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びエチルキサントゲン酸カリウム（１６ｇ、１００ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（３００ｍｌ）に溶解させた溶液を加熱し、Ｎ２雰囲気中、１０時間、還流した。反応溶液を室温まで冷却し、水（６００ｍｌ）を添加した。次いで、上記溶液のｐＨを、Ｈ２ＳＯ４（２ｍｌ）を用いて、約５に調製し、得られた懸濁液を５０〜６０℃で３０分間撹拌し、約３０℃まで冷却し、ろ過し、及び、水洗した。生成物を５０〜６０℃で真空乾燥して、８．２ｇ（８９％）の５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオンを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ６．９１（ｓ，２Ｈ，ｅｘ．Ｄ２Ｏ），８．３４（ｓ，１Ｈ），１２．３（ｂｒ，１Ｈ，ｅｘ．Ｄ２Ｏ）；ＭＳ（＋）−ＥＳ[Ｍ＋Ｈ]＋  ｍ／ｚ  １８５。
【００５７】
第三工程：酸化による５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの形成
手順Ａ：ＮａＯＨ（０．６ｇ、１５ｍｍｏｌ、３当量）を水（２０ｍｌ）に溶解させた溶液に、５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオン（０．９２ｇ、５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。上記混合液が溶液になるまで撹拌した。Ｈ２Ｏ２（０．６８ｇ、２．３ｍｌ（３０％）、２０ｍｍｏｌ、４当量）の水溶液を上記溶液にゆっくりと滴加し、５０℃より低い温度に保持した。次いで、上記反応物を室温（約２５℃）まで冷却した。濃ＨＣｌ（３７％、６ｍｌ）を上記溶液に、ｐＨが１未満になるまで、添加した。上記混合液を室温で３０分間撹拌した。セライト（登録商標）（２ｇ）を懸濁液に添加し、この懸濁液をろ過し、水（１０ｍｌ）で洗浄した。ろ液に５０％ＮａＯＨ溶液を添加してｐＨを５〜５．５に調製し、３０分間撹拌し、ろ過し、水洗し、及び、５０℃で真空乾燥して、０．５２ｇ（６２％）の５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ６．７０（ｓ，２Ｈ，ｅｘ．Ｄ２Ｏ），８．２（ｓ，１Ｈ），１２．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ｅｘ．Ｄ２Ｏ）；ＭＳ（＋）−ＥＳ[Ｍ＋Ｈ]＋  ｍ／ｚ  １６９。
【００５８】
別の方法としては、第三工程の手順は、以下のように、過酸化水素の代わりに、尿素過酸化水素を使用して行うことができる。
【００５９】
手順Ｂ：ＮａＯＨ（０．６ｇ、１５ｍｍｏｌ、３当量）を水（２０ｍｌ）に溶解させた溶液に、５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオン（０．９２ｇ、５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。上記混合液を溶液になるまで撹拌した。尿素過酸化水素（２．８ｇ、３０ｍｍｏｌ、６当量）を上記溶液にゆっくりと滴加し、５０℃より低い温度に保持した。次いで、上記反応物を室温（約２５℃）まで冷却した。濃ＨＣｌ（３７％、６ｍｌ）を上記溶液に、ｐＨが１未満になるまで、添加した。上記混合液を室温で３０分間撹拌した。セライト（登録商標）（２ｇ）を溶液に添加し、この溶液をろ過し、水（１０ｍｌ）で洗浄した。ろ液に５０％ＮａＯＨ溶液を添加してｐＨを５〜５．５に調製した。上記溶液を５０〜６０℃まで３０分間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、ろ過し、及び、水洗し、５０℃で真空乾燥して、０．５６ｇ（６７％）の５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを淡黄色固体として得た。この生成物の１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、及び、ＬＣＭＳ分析は、上記実施例１の第二工程における手順Ａにより生成する上記生成物の分析方法と同一である。
【００６０】
実施例２
第一工程：ハロゲン化による２，４−ジアミノ−５−ブロモ−ピリミジンの形成
０℃で、２，４−ジアミノピリミジン（５．５ｇ、０．０５ｍｏｌ、１．０当量）とＴＨＦ（２００ｍｌ）の混合液に、ピリジニウムトリブロミド（１７．５ｇ、０．０５５ｍｏｌ、１．１当量）を３回に分けて添加した。得られた混合液を約０℃で２時間撹拌し、ろ過し、及び、ＴＨＦ（２０ｍｌ）で洗浄した。得られた黄色固体を水（１００ｍｌ）と混合し、得られた混合液を、ｐＨが約７になるまで、１０％ＮａＯＨ溶液を用いて中和した。室温で３０分間撹拌を続け、その後、上記混合液をろ過し、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、及び、５０℃で真空乾燥して、８．２ｇ（８７％）の２，４−ジアミノ−５−ブロモ−ピリミジンを白色固体として得た。この生成物の１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、及び、ＬＣＭＳ分析は、実施例１の第一工程における上記生成物の分析方法と同一である。
【００６１】
第二工程：環縮合による５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオンの形成
２，４−ジアミノ−５−ブロモ−ピリミジン（０．９５ｇ、５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びエチルキサントゲン酸カリウム（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ、２．０当量）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解させた溶液を加熱し、Ｎ２雰囲気中、１０時間、還流した。反応溶液を室温（約２５℃）まで冷却し、水（３０ｍｌ）を上記溶液に添加した。上記溶液のｐＨを、３．６Ｎ  Ｈ２ＳＯ４を用いて、約５に調製した。得られた混合液を５０〜６０℃まで１時間加熱し、室温まで冷却かつ２時間撹拌し、ろ過し、水（２０ｍｌ）とエタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、及び、乾燥して、０．８ｇ（８７％）の５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオンを黄色固体として得た。この生成物の１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、及び、ＬＣＭＳ分析は、実施例１の第二工程における上記生成物の分析方法と同一である。
【００６２】
第三工程：酸化による５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの形成
５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオン（０．２４ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、０．１ｇのＮａＯＨ（２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を含有する８ｍｌの水に、溶解した。得られた溶液を８０℃まで加熱した。次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ）（４．４ｍｌ、１０〜１３％溶液、５当量）の溶液を、約８０℃に保持した上記溶液にゆっくりと添加し、８０〜９０℃で３０分間撹拌を続けた。上記溶液を約７０℃まで冷却し、濃ＨＣｌ溶液（０．３ｍｌ、３７％、２．３当量）を添加し、その後、得られた溶液を８０〜９０℃まで１時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、セライト（登録商標）パッドを通してろ過した。ろ液のｐＨを、１０％ＮａＯＨ溶液を用いて、５〜５．５に調製した。得られた混合液を６０℃まで１時間加熱し、室温まで冷却し、かつ、少なくとも２時間撹拌し、ろ過し、水とアセトニトリルで洗浄して、０．０６ｇ（２７％）の５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを淡黄色固体として得た。この生成物の１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、及び、ＬＣＭＳ分析は、実施例１の第三工程における上記生成物の分析方法と同一である。
【００６３】
上記記載は、性質上例示的かつ説明的なものであり、本発明及びその好ましい実施形態を説明するものであることを理解されたい。当業者は、通例の実験法により、本発明の意図から外れることなく、明白な修正及び変形が可能であることを理解するであろう。このように、本発明は、上記記載によってではなく、本願の特許請求の範囲及びその均等物によって、定義されるものである。
【国際調査報告】
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