(57)【要約】【課題】新規な５−チオキシロピラノース誘導体の提供。【解決手段】本発明は、新規な５−チオキシロース化合物、好ましくは５−チオキシロピラノース型誘導体、またその調製プロセス、及び医薬品の活性成分としてのその使用、特に血栓症の治療又は予防を目的とする医薬品の活性成分としてのその使用に関する。上記化合物は、化学式（Ｉ）を有する。化学式（Ｉ）の式中、下記ペンタピラノシル基は無置換又は置換５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシル基を表し、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’がそれぞれ独立して水素原子、Ｃ２〜Ｃ６アシル基を表すか、又は、それらのうちの隣接した２つが１−メチルエチリデン橋かけ構造を形成し、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ炭素又は窒素原子を表し、Ｙ１及びＹ２はそれぞれ、互いに独立して、炭素、窒素、硫黄又は酸素原子を表すが、但し、Ｙ２が酸素又は硫黄原子の場合にはＹ１は炭素又は窒素原子を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素原子；−ＣＯＯＲ６基（式中、Ｒ６は水素原子若しくはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す）；フェニル環、ハロゲン原子若しくは−ＣＯＯＲ６基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；Ｃ２〜Ｃ６アシル基；ベンゾイル基；又は、フェニル環を表す。さらに、化学式（Ｉ）の化合物の付加塩、及び化学式（Ｉ）の化合物の活性代謝物も提供される。［化１］2009542784.tif 000030【選択図】なし
2009542784.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）下記化学式：
【化１】
2009542784.tif 000025
（式中、
・前記ペンタピラノシル基は、無置換又は置換５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシル基を表し、
・Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、それぞれ独立して水素原子若しくはＣ２〜Ｃ６アシル基を表すか、又は、それらのうちの隣接した２つが１−メチルエチリデン橋かけ構造を形成し、
・Ｘ１及びＸ２はそれぞれ炭素又は窒素原子を表し、
・Ｙ１及びＹ２はそれぞれ、互いに独立して、炭素、窒素、硫黄又は酸素原子を表すが、但し、Ｙ２が酸素又は硫黄原子の場合にはＹ１は炭素又は窒素原子を表し、
・Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素原子；−ＣＯＯＲ６基（式中、Ｒ６は水素原子若しくはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す）；フェニル環、ハロゲン原子若しくは−ＣＯＯＲ６基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；Ｃ２〜Ｃ６アシル基；ベンゾイル基；又は、フェニル環を表す）
の化合物；
ｂ）前記化学式Ｉの化合物の付加塩；
ｃ）前記化学式Ｉの化合物の活性代謝物
から選択される
ことを特徴とする、新規なチオキシロース化合物。
【請求項２】
前記化学式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素原子；フェニル環若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；Ｃ２〜Ｃ６アシル基；ベンゾイル基；又は、フェニル環を表すことを特徴とする、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化学式Ｉにおいて、Ｘ１及びＹ２は窒素原子を表し、かつＸ２及びＹ１は炭素原子を表すことを特徴とする、
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
前記化学式ＩにおけるＲ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、水素原子を表すことを特徴とする、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記化学式Ｉにおいて、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、ＣＯＣＨ３基を表すことを特徴とする、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ａ）下記化学式：
【化２】
2009542784.tif 000026
〔式中、
・Ｘ１及びＸ２はそれぞれ炭素又は窒素原子を表し、
・Ｙ１及びＹ２は炭素、窒素、硫黄又は酸素原子を表すが、但し、Ｙ２が酸素又は硫黄原子の場合にはＹ１は炭素又は窒素原子を表し、
・Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素原子；−ＣＯＯＲ６基（式中、Ｒ６は水素原子若しくはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す）；フェニル環、ハロゲン原子若しくは−ＣＯＯＲ６基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；Ｃ２〜Ｃ６アシル基；ベンゾイル基；又は、フェニル環を表す〕
の、フェノール性ヒドロキシル基を含む芳香族系を
下記化学式：
【化３】
2009542784.tif 000027
（式中、Ｈａｌはハロゲン、好ましくは臭素を表し、かつＲ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、Ｃ２〜Ｃ６アシル基、好ましくはアセチル基を表す）
の５−チオキシロピラノース誘導体と、
アセトニトリル又はトルエン等の非プロトン性溶媒中で、無水媒体中の銀塩、特に酸化銀若しくは銀イミダゾレートの存在下、又は無水媒体中の亜鉛塩（特にその酸化物、若しくはその塩化物）の存在下、２５〜１１０℃の温度で１〜１０時間反応させて、
下記化学式：
【化４】
2009542784.tif 000028
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記出発化合物と同じ意味である）
の化合物を得る
ステップと、
ｂ）必要であれば、前記で得られた化学式Ｉの化合物をメタノール中のアンモニア溶液と反応させて、前記チオキシロピラノシル残基の脱アシル化を行うことで前記アシル基を水素原子に置換し、下記化学式：
【化５】
2009542784.tif 000029
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記と同じ意味である）
の化合物を得る
ステップと、
ｃ）必要であれば、前記で得られた化合物Ｉ又はＩａのうちの１つを酸と、当業者に公知の方法に従って反応させて、対応する付加塩を得る
ステップと、
ｄ）必要であれば、前記で得られた化学式Ｉａの化合物を２−メトキシプロペンと、無水溶媒中及び酸性媒体中で反応させて、化学式Ｉ（式中、前記置換基Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’のうちの隣接した２つが１−メチルエチリデン橋かけ構造を表し、かつ残りの３つ目が水素原子を表す）の化合物を得る
ステップと
を含むことを特徴とする、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物の生成プロセス。
【請求項７】
薬理活性物質として使用するための、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
血栓症、特に静脈血栓症の予防又は治療において使用される医薬品の製剤のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な５−チオキシロース化合物、好ましくは５−チオキシロピラノース型誘導体、またその調製プロセス、及び医薬品の活性成分としてのその使用、特に血栓症の治療又は予防において使用される医薬品の活性成分としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｄ−キシロース誘導体は、例えば特許文献１〜４、又は非特許文献１により既に公知である。これらの公知化合物は、ヒトの静脈血栓症のリスクを低減するものとして推奨されている。これらの化合物の作用機構は、血漿中のグリコサミノグリカンにおける効果であると思われる（非特許文献２、３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】欧州特許第０５１０２３号明細書
【特許文献２】米国特許第４８７７８０８号明細書
【特許文献３】欧州特許第４２１８２９号明細書
【特許文献４】国際公開第０５／０３０７８５号パンフレット
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．３６  ｎ°  ７，ｐ８９８−９０３
【非特許文献２】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ  ２７０  ｎ°  ６  ｐ２６６２−６８
【非特許文献３】Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．１９９９，８１  ｐ９４５−９５０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
抗血栓活性が良好であり、かつ効率的に合成可能な、チオキシロースから誘導された新規化合物群が本発明において見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明に係る新規化合物は、
ａ）下記化学式：
【０００７】
【化１】
2009542784.tif 000003
（式中、
・上記ペンタピラノシル基は、無置換又は置換５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシル基を表し、
・Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、それぞれ独立して水素原子若しくはＣ２〜Ｃ６アシル基を表すか、又は、それらのうちの隣接した２つが１−メチルエチリデン橋かけ構造を形成し、
・Ｘ１及びＸ２はそれぞれ炭素又は窒素原子を表し、
・Ｙ１及びＹ２はそれぞれ、互いに独立して、炭素、窒素、硫黄又は酸素原子を表すが、但し、Ｙ２が酸素又は硫黄原子の場合にはＹ１は炭素又は窒素原子を表し、
・Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素原子；−ＣＯＯＲ６基（式中、Ｒ６は水素原子若しくはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す）；フェニル環、ハロゲン原子若しくは−ＣＯＯＲ６基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；Ｃ２〜Ｃ６アシル基；ベンゾイル基；又は、フェニル環を表す）
の化合物；
ｂ）上記化学式Ｉの化合物の付加塩；
ｃ）上記化学式Ｉの化合物の活性代謝物
から選択される
ことを特徴とする。
【０００８】
本発明はまた、薬理活性物質として使用するための、化学式Ｉの化合物にも関する。
【０００９】
特に、本発明は、医薬品の製剤のための、ヒト又は動物の治療における使用のための、又は血栓症、特に静脈血栓症の予防又は治療のための、化学式Ｉの化合物及び非毒性のその付加塩から選択される少なくとも１種の物質の使用に関する。本発明に係る化合物は、グリコサミノグリカン類が関与する作用機序に従って活性を示すので、上記化合物は、グリコサミノグリカン類が関与する他の疾病の治療又は予防において使用される医薬品の活性成分として有用な可能性もある。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
化学式Ｉにおいて、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」という用語は、１〜４つの炭素原子を含む、直鎖若しくは分枝鎖の飽和炭化水素鎖、又は部分的に環構造であるか、若しくは全体が環構造の飽和炭化水素鎖（この環部分は３つ若しくは４つの炭素原子を含む）を意味するものである。Ｃ１〜Ｃ４アルキル基の具体例としては、特にメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、１−メチルエチル基、１，１−ジメチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、シクロプロピル基又はシクロプロピルメチル基等が挙げられる。
【００１１】
「Ｃ２〜Ｃ６アシル基」という用語は、Ｒ−ＣＯ−基（式中、Ｒは、１〜５つの炭素原子を含む、上記で定義されたようなアルキル基を表す）を意味するものである。Ｃ２〜Ｃ６アセチル基の具体例としては、特にアセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基又はヘキサノイル基、さらにその同族体（分枝鎖であってもよい）が挙げられる。
【００１２】
「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基」という用語は、ＲＯ−基（式中、Ｒは、上記で定義されたような１〜４つの炭素原子を含むアルキル基である）を意味するものである。Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、１−メチルエトキシ基、１，１−ジメチルエトキシ基、１−メチルプロポキシ基、２−メチルプロポキシ基又はシクロプロピルメトキシ基等が挙げられる。
【００１３】
「付加塩」という用語は、化学式Ｉの化合物を鉱酸又は有機酸と反応させることで得られる付加塩を意味するものである。上記塩は薬学的に許容される付加塩であることが好ましい。化学式Ｉの化合物の、又は化学式Ｉの化合物の塩の水和物若しくは溶媒和物もまた、本発明の一部である。
【００１４】
化学式Ｉの塩基性化合物を塩化するのに好適な鉱酸の中では、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸及び硫酸が好ましい。化学式Ｉの塩基性化合物を塩化するのに好適な有機酸の中では、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸及びトリフルオロ酢酸が好ましい。
【００１５】
「活性代謝物」という用語は、生物学的環境において化学式Ｉの化合物から生成する化合物を意味するものであり、本願の明細書で説明しているように、上記「活性代謝物」は、化学式Ｉの化合物と同じ性質の薬理活性を有している。例えば、化学式Ｉの化合物（式中、Ｒ１はアシル基を表す）は、ケトン官能基のアルコール官能基（−ＣＨＯＨ−）への還元によって代謝されることで、化学式Ｉの化合物と同じ性質の薬理活性を保持する新規化合物（代謝物）を生じる。
【００１６】
本発明の化合物の実例としては、化学式Ｉのうち、以下のようなものが挙げられる。
上記化学式Ｉの式中、
・ペンタピラノシル基が、無置換の、若しくはアシル化された、好ましくはアセチル化された５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシル基を表すか、又は
・Ｘ１及びＹ２が窒素原子を表し、かつＸ２及びＹ１が炭素原子を表すか、又は
・Ｙ２が酸素原子を表し、かつＸ１、Ｘ２及びＹ１が炭素原子を表すか、又は
・Ｙ２が窒素原子を表し、かつＸ１、Ｘ２及びＹ１が炭素原子を表すか、又は
・Ｘ２が酸素原子を表し、Ｙ２が窒素原子を表し、かつＸ１及びＹ１が炭素原子を表すか、又は
・Ｘ２が硫黄原子を表し、Ｙ２が窒素原子を表し、かつＸ１及びＹ１が炭素原子を表すか、又は
・Ｘ２及びＹ２が窒素原子を表し、かつＸ１及びＹ１が炭素原子を表すか、又は
・Ｙ１が窒素原子を表し、Ｙ２が酸素原子を表し、かつＸ１及びＸ２が炭素原子を表すか、又は
・Ｙ１が酸素原子を表し、Ｙ２が窒素原子を表し、かつＸ１及びＸ２が炭素原子を表すか、又は
・Ｘ２、Ｙ１及びＹ２が窒素原子を表し、かつＸ１が炭素原子を表すか、又は
・Ｘ１、Ｘ２及びＹ２が窒素原子を表し、かつＹ１が炭素原子を表す。
【００１７】
本発明に係る化合物の中では、Ｘ１及びＹ２が窒素原子を表し、かつＸ２及びＹ１が炭素原子を表す化合物、さらにＸ１、Ｘ２及びＹ２が窒素原子を表し、かつＹ１が炭素原子を表す化合物が好ましい。
【００１８】
本発明に係る化合物の中では、Ｒが水素原子又は−ＣＯＣＨ３基である化合物が好ましい。
【００１９】
本発明に係る化学式Ｉの化合物は、当業者に公知のグリコシル化法、具体的には
ａ）書籍“Ｔｈｅ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ−Ｌｏｎｄｏｎ  １９７２，Ｖｏｌｕｍｅ  ＩＡ  ｐａｇｅｓ２９２−２９４に記載された、ルイス酸存在下で過アセチル化糖を芳香族ヒドロキシ複素環式化合物と縮合させることによるＨＥＬＦＥＲＩＣＨ法、
ｂ）シアン化水銀、銀イミダゾレート又はトリフルオロメチルスルホン酸銀等のプロトン受容体存在下でハロゲン化アシロース（ａｃｙｌｏｓｅ）をフェノール性ヒドロキシル基と縮合させることによるＫＯＥＮＩＧＳ−ＫＮＯＲＲ法（ｉｄｅｍ，ｐａｇｅｓ２９５−２９９）、
ｃ）アルキルアゾジカルボキシレート及びルイス塩基の存在下で、部分的にアセチル化されたアシロース、及び芳香族ヒドロキシ複素環式化合物を縮合させることによるＭＩＴＳＯＮＯＢＵ法（Ｄｕｙｎｓｔｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．３９（１９９８），ｐ．４１２９−４１３２）
等によって調製されてもよい。
【００２０】
化学式Ｉの化合物は、上記に参照したプロセスに由来する方法に従って調製されるのが好ましい。
【００２１】
第一の概括的なプロセスによれば、
ａ）下記化学式：
【００２２】
【化２】
2009542784.tif 000004
〔式中、
・Ｘ１及びＸ２はそれぞれ炭素又は窒素原子を表し、
・Ｙ１及びＹ２は炭素、窒素、硫黄又は酸素原子を表すが、但し、Ｙ２が酸素又は硫黄原子の場合にはＹ１は炭素又は窒素原子を表し、
・Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素原子；−ＣＯＯＲ６基（式中、Ｒ６は水素原子若しくはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す）；フェニル環、ハロゲン原子若しくは−ＣＯＯＲ６基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；Ｃ２〜Ｃ６アシル基；ベンゾイル基；又は、フェニル環を表す〕
の、フェノール性ヒドロキシル基を含む芳香族系を
下記化学式：
【００２３】
【化３】
2009542784.tif 000005
（式中、Ｈａｌはハロゲン、好ましくは臭素を表し、かつＲ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、Ｃ２〜Ｃ６アシル基、好ましくはアセチル基を表す）
の５−チオキシロピラノース誘導体と、
アセトニトリル又はトルエン等の非プロトン性溶媒中で、無水媒体中の銀塩、特に酸化銀若しくは銀イミダゾレートの存在下、又は無水媒体中の亜鉛塩（特にその酸化物、若しくはその塩化物）の存在下、２５〜１１０℃の温度で１〜１０時間反応させて、
下記化学式：
【００２４】
【化４】
2009542784.tif 000006
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記出発化合物と同じ意味である）
の化合物を得る
ステップと、
ｂ）必要であれば、上記で得られた化学式Ｉの化合物をメタノール中のアンモニア溶液と反応させて、上記チオキシロピラノシル残基の脱アシル化を行うことで上記アシル基を水素原子に置換し、下記化学式：
【００２５】
【化５】
2009542784.tif 000007
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記と同じ意味である）
の化合物を得る
ステップと、
ｃ）必要であれば、上記で得られた化合物Ｉ又はＩａのうちの１つを酸と、当業者に公知の方法に従って反応させて、対応する付加塩を得る
ステップと
が行われる。
【００２６】
上述したステップｂ）の変形として、０〜３０℃の温度で０．５〜２時間、メタノール中の金属アルコキシド、好ましくはナトリウムメトキシドを触媒量で作用させることにより、アシル基を水素原子へ置換して、化学式Ｉの化合物（式中、ＲはＣ２〜Ｃ６アシル基を表す）から化学式Ｉａの化合物を得てもよい。
【００２７】
第二のプロセスによれば、化学式Ｉの化合物は、以下のステップにより得ることができる。即ち、下記化学式：
【００２８】
【化６】
2009542784.tif 000008
（式中、Ａｃはアセチル基を表す）
のテトラ−Ｏ−アセチル−５−チオキシロピラノースを
下記化学式：
【００２９】
【化７】
2009542784.tif 000009
〔式中、
・Ｘ１及びＸ２はそれぞれ炭素又は窒素原子を表し、
・Ｙ１及びＹ２は炭素、窒素、硫黄又は酸素原子を表すが、但し、Ｙ２が酸素又は硫黄原子の場合にはＹ１は炭素又は窒素原子を表し、
・Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素原子；−ＣＯＯＲ６基（式中、Ｒ６は水素原子若しくはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す）；フェニル環、ハロゲン原子若しくは−ＣＯＯＲ６基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；Ｃ２〜Ｃ６アシル基；ベンゾイル基；又は、フェニル環を表す〕
の化合物に、
例えばジクロロメタン等の非プロトン性溶媒中で、四塩化スズ等のルイス酸型の触媒の存在下、２０〜６０℃の温度で１〜２時間作用させて、下記化学式：
【００３０】
【化８】
2009542784.tif 000010
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記出発化合物と同じ意味である）
の化合物を得る。
【００３１】
その後、化学式Ｉｂの化合物を、上記プロセス中で説明されたプロトコルに従って反応させて、化学式Ｉａの非置換のピラノシル化合物、及び／又は酸との塩を得ることができる。
【００３２】
上述の化学式ＩＩの化合物は、市販されているか、又は文献に記載される技術に従って当業者により容易に合成される製品である。
【００３３】
第三のプロセスによれば、本発明に係る化合物は、以下のプロセスに従って、直接グリコシル化により調製することもできる。即ち、フェノール性ヒドロキシル基を有する複素環式芳香族誘導体を２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−キシロピラノースと、ジエチルアゾジカルボキシレート等のアルキルアゾジカルボキシレート化合物、トリフェニルホスフィン等のルイス塩基、及びテトラヒドロフラン等の非プロトン性極性溶媒の存在下、−２０℃〜７０℃の温度で５分〜７２時間反応させて、対応するグリコシル化化合物を得る。
【００３４】
その後、上記化合物を、上記プロセス中で説明されたプロトコルに従って反応させて、化学式Ｉａの非置換のピラノシル化合物、及び／又は酸との塩を得てもよい。
【００３５】
また、下記化学式：
【００３６】
【化９】
2009542784.tif 000011
の、本発明に係る化合物（式中、Ｘ１及びＹ２は窒素原子を表し、かつＸ２及びＹ１は炭素原子を表す、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン群の誘導体）は、ピリジン環の窒素に対してオルト位にアミン基を有するグリコシル化ピリジンとカルボキシル化塩素化誘導体の環化により調製されてもよい（Ｊ．Ｊ．Ｋａｍｉｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２８（７），１９８５  ｐ８７６）。
【００３７】
上記プロセスによれば、
ａ）下記化学式：
【００３８】
【化１０】
2009542784.tif 000012
（式中、
Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、Ｃ２〜Ｃ６アシル基を表し、かつ
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立して、水素原子；フェニル環若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；Ｃ２〜Ｃ６アシル基；ベンゾイル基；又は、フェニル環を表す）
の化合物を
下記化学式：
【００３９】
【化１１】
2009542784.tif 000013
〔式中、
Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素又は臭素を表し、かつ
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素原子；−ＣＯＯＲ６基（式中、Ｒ６は水素原子若しくはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す）；フェニル環、ハロゲン原子若しくはＣＯＯＲ６基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；Ｃ２〜Ｃ６アシル基；ベンゾイル基；又は、フェニル環を表す〕
のα−ハロゲン化ケトンと、
エタノール等のプロトン性極性溶媒存在下、６０℃〜１３０℃の温度で５分〜４時間反応させて、
下記化学式：
【００４０】
【化１２】
2009542784.tif 000014
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記出発物質と同じ意味である）
の化合物を得る
ステップと、
ｂ）必要であれば、脱保護反応を行い、２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシル基を脱保護して、化学式Ｖの化合物（式中、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、水素原子を表す）を得る
ステップと
が行われる。
【００４１】
また、下記化学式：
【００４２】
【化１３】
2009542784.tif 000015
の、本発明に係る化合物（式中、Ｘ１、Ｘ２及びＹ２は窒素原子を表し、かつＹ１は炭素原子を表す、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン群の誘導体）は、グリコシル化Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−２−ピリジニルメタンイミドアミドとヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸の環化により調製されてもよい。
【００４３】
上記プロセスによれば、
ａ）下記化学式：
【００４４】
【化１４】
2009542784.tif 000016
（式中、
Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、Ｃ２〜Ｃ６アシル基を表し、かつ
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立して、水素原子；フェニル環若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；Ｃ２〜Ｃ６アシル基；ベンゾイル基；又は、フェニル環を表す）
の化合物を
下記ジメチルホルムアミドジアセタール：
【００４５】
【化１５】
2009542784.tif 000017
と、エタノール等のプロトン性極性溶媒存在下、６０℃〜１３０℃の温度で５分〜４時間反応させて、
下記化学式：
【００４６】
【化１６】
2009542784.tif 000018
（式中、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記出発物質と同じ意味である）
の化合物を得る
ステップと、
ｂ）上記化学式ＸＩの化合物をヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸と、例えばメタノール等の極性溶媒中で、ピリジン存在下、周囲温度の範囲内で１〜３時間反応させて、化学式ＶＩＩＩの［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシドを得る
ステップと、
ｃ）必要であれば、脱保護反応を行い、２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシル基を脱保護して、化学式ＶＩＩＩの化合物（式中、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、水素原子を表す）を得る
ステップと
が行われる。
【００４７】
本発明によれば、化学式Ｉの特定の化合物は、Ｒ’及びＲ’’が共に１−メチルエチリデン橋かけ構造を表しかつＲ’’’が水素原子を表すか、又は、Ｒ’’及びＲ’’’が共に１−メチルエチリデン橋かけ構造を表しかつＲ’が水素原子を表すといったものである。これらの化合物をそれぞれ、下記化学式：
【００４８】
【化１７】
2009542784.tif 000019
で表すこともできる。
【００４９】
これらの化合物は、化学式Ｉの化合物（式中、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、水素原子を表す）を出発物質として、２−メトキシプロペンを、例えばジメチルホルムアミド等の無水極性溶媒中で、カンファースルホン酸等の酸の存在下、１５〜７０℃の温度で２〜４８時間反応させることにより得ることもできる。その後、上記化合物は、当業者に公知の方法に従って、例えば結晶化によって、又はクロマトグラフィーによって、単離され精製される。
【００５０】
概して、β−Ｄ−５−チオキシロピラノース誘導体を得ようとする場合、２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−α−Ｄ−キシロピラノシルブロミド、又はテトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−α−Ｄ−キシロピラノースを使用するのが好ましい。
【００５１】
上述のグリコシル化反応により、通常、α及びβ配置の異性体の混合物が生成されることになるので、β配置異性体が有利な割合で得られるように、操作条件を最適化することが、通例必要である。また、上記と同じ理由から、純粋なβ−異性体が得られるように、再結晶化か、又はクロマトグラフィーのいずれかによって精製を行うことが必要となる場合もある。
【実施例】
【００５２】
以下の実施例の目的は、本発明を例証することであり、その範囲を限定することでは決してない。これらの実施例において、融点はコフラーベンチ又は毛細管で測定された。また、核磁気共鳴スペクトル値の特徴は、ＴＭＳに対して算出された化学シフトと、シグナルに関連するプロトンの数と、及びシグナルの形（ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線）で示してある。測定周波数及び使用した溶媒は化合物ごとに示してある。周囲温度は、２０℃±４℃である。
【００５３】
以下の省略形を使用している。
ｍＭは、ミリモル（１０−３モル）を示す。
ＣＨＣｌ３は、クロロホルムを表す。
ＣＨ３ＯＨは、メタノールを表す。
ＤＭＥは、ジメトキシエタンを表す。
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを表す。
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表す。
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表す。
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を表す。
【００５４】
調製１：
２−アミノ−３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
２−ニトロ−３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド１４．５ｇ（３５．４ｍＭ）をＴＨＦ２９０ｍｌに溶解させた溶液に１０％になるようパラジウム炭素１．４５ｇを添加する。混合液を水素雰囲気下、周囲温度で１５時間攪拌した後、濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。所望の生成物をベージュ色固体として、９８％の収率で得る。
Ｍｐ＝１４５℃
［α］３３Ｄ＝−６８°（ｃ＝０．４４；ＤＭＳＯ）
【００５５】
調製２：
５−［（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−キシロピラノシル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル
５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．７５ｇ（７．５１ｍＭ）をＴＨＦ２５ｍｌに溶解させた溶液と、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート２．７３ｇ（１３．５ｍＭ）と、トリフェニルホスフィン３．５４ｇ（１３．５ｍＭ）とを、２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−キシロピラノース２．８５ｇ（９．７５ｍＭ）をＴＨＦ５０ｍｌに溶解させた溶液に添加する。反応混合液を４５℃で３時間攪拌した後、減圧下で濃縮する。蒸発残留物を酢酸エチルに溶解させ、有機相を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で洗滌した後、濃塩化アンモニウム水溶液で洗滌する。その後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。アセトニトリル／水混液（７／３；ｖ／ｖ）を溶離液として、Ｃ１８グラフトシリカクロマトグラフィーにより蒸発残留物を精製する。所望の生成物を黄白色固体として、１１％の収率で得る。
Ｍｐ＝５８〜６２℃
【００５６】
調製３：
２−メチル−８−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
ジメチルカルバミン酸２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルエステル１．２７ｇ（５．８ｍＭ）をメタノール１５ｍｌに溶解させた溶液を、ナトリウム０．２ｇ（８．７ｍＭ）とメタノール２０ｍｌとから得られたナトリウムメトキシド溶液に添加する。反応混合液を１５時間還流させた後、冷却する。次に、２Ｎの硫酸溶液により媒体のｐＨを８．５にした後、減圧下で濃縮する。ジクロロメタン／メタノール混液（９／１；ｖ／ｖ）を溶離液として、シリカゲルクロマトグラフィーにより蒸発残留物を精製する。所望の生成物を褐色固体として、８７％の収率で得る。
Ｍｐ＝１５４℃
【００５７】
調製４：
２−メチル−６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
２−アミノ−５−メトキシピリジン０．５ｇ（ｍＭ）をエタノール１７ｍｌに溶解させた溶液にクロロアセトン０．７４ｇ（８．０４ｍＭ）を添加する。混合液を２０時間還流させた後、減圧下で濃縮する。酢酸エチルを蒸発残留物に添加し、有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗滌した後、塩化ナトリウム飽和溶液で洗滌する。その後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。トルエン／イソプロピルアルコール混液（９９／１；ｖ／ｖ）を溶離液として、ＮＨ２（アミノ基）グラフトシリカゲルクロマトグラフィーにより蒸発残留物を精製する。所望の生成物を橙色油状液体として、５４％の収率で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）δ＝８．１５（ｄ，１Ｈ）；７．５７（ｓ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，１Ｈ）；１６．９４（ｄｄ，１Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；２．２９（ｓ，３Ｈ）。
【００５８】
調製５：
２−メチル−６−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
２−メチル−６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１．９２ｇ（１１ｍＭ）と臭化水素酸ピリジニウム７．２６ｇ（４５ｍＭ）とから成る混合物を融点まで８時間加熱する。次に、混合物を冷却し、そこに水を添加する。水相を重炭酸ナトリウムで塩基性ｐＨにして、酢酸エチルで抽出を行う。有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。そのようにして、所望の生成物をベージュ色固体として、３０％の収率で得る。
Ｍｐ＝１７４℃
【００５９】
調製６：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［３−［（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシル）オキシ］−２−ピリジニル］−メタンイミドアミド
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール）０．３１ｇ（２．６ｍＭ）を、２−アミノ−３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（調製１）１ｇ（２．６ｍＭ）をエタノール１０ｍｌに溶解させた溶液に添加する。電子レンジにおいて、混合液を電子レンジ対応容器中、１２０℃で２０分間攪拌させながら加熱する。その後、反応混合液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を白色固体として、４６％の収率で得る。
Ｍｐ＝１２０℃
［α］３２Ｄ＝−８２°（ｃ＝０．１９；ＤＭＳＯ）
【００６０】
調製７：
２，１−ベンズイソオキサゾール−７−オル
三臭化ホウ素のジクロロメタン中１Ｍ溶液１８．５ｍｌを、７−メトキシ−２，１−ベンズイソオキサゾール１．３８ｇ（９．２５ｍＭ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解させ、−７８℃まで冷却した溶液に添加した後、混合液を周囲温度で一晩中攪拌する。反応媒体を水に注ぎ込み、炭酸ナトリウム溶液の添加により混合液をｐＨ＝７〜８にした後、ジクロロメタンで抽出を行う。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をメチルシクロヘキサン／酢酸エチル混液（勾配：１００／０から５０／５０；ｖ／ｖへ）を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を黄色固体として、１０％の収率で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）δ＝１０．４６（ｓ，１Ｈ）；９．６９（ｓ，１Ｈ）；７．１１（ｄ，１Ｈ）；６．８７（ｄｄ，１Ｈ）；６．５４（ｄ，１Ｈ）。
【００６１】
調製８：
３−メチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−オル
１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）エタノンオキシム１．９８ｇ（１２ｍＭ）及び水酸化カリウム１ｇ（１８ｍＭ）をメタノール／水混液（１００ｍｌ／１００ｍｌ）中で４日間還流する。その後、反応媒体を減圧下で濃縮して、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化した後、酢酸エチルで抽出を行う。得られた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（メチルシクロヘキサン／酢酸エチル勾配：７０／３０から３０／７０；ｖ／ｖへ）により蒸発残留物を精製する。所望の生成物を白色固体（０．３９ｇ）として、２２％の収率で得る。
Ｍｐ＝１２２〜１３６℃
【００６２】
実施例１：
２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン―８−イル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
プロセスＡ
調製１によって得られた２−アミノ−３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド３ｇ（７．８ｍＭ）をエタノール１５ｍｌに溶解させた溶液にクロロアセトン３．６ｇ（０．３９ｍＭ）を添加する。混合液を電子レンジ対応容器中、１２０℃で３０分間攪拌しながら加熱する。その後、反応混合液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を酢酸エチルに溶解させ、有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水、さらに塩化ナトリウム飽和溶液で連続的に洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。その後、有機相を濾過し、減圧下で濃縮する。３．８ｇの粗生成物を得る。該生成物をさらに精製することなく次のステップ（実施例２に記載）に直接使用する。
【００６３】
プロセスＢ
８−ヒドロキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン０．４４ｇ（３ｍＭ）と、トリフェニルホスフィン１．１８ｇ（４．５ｍＭ）と、ポリスチレン樹脂上に担持されたのジエチルアゾジカルボキシレート（１．３ｍＭ／ｇ）の３．４６ｇ（４．５ｍＭ）とを、２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノース１．３２ｇ（４．５ｍＭ）をＴＨＦ３０ｍｌに溶解させ、−１０℃まで冷却した溶液に添加する。反応混合液を−１０℃で３０分間攪拌した後、周囲温度で１５時間攪拌する。その後、反応混合液を濾過した後、減圧下で濃縮する。得られた残留物を酢酸エチルに溶解させ、有機相を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で洗滌した後、水洗する。その後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。水／アセトニトリル勾配の溶離液を用いて、Ｃ１８グラフトシリカでの逆相クロマトグラフィーにより蒸発残留物を精製する。所望の生成物を白色固体として、１４％の収率で得る。
Ｍｐ＝１８０℃
［α］２８Ｄ＝−８０°（ｃ＝０．２５；ＤＭＳＯ）
【００６４】
実施例２：
２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン―８−イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１によって得られた生成物をアンモニアのメタノール中７Ｍ溶液４０ｍｌに溶解させ、周囲温度で１５時間攪拌する。反応混合液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をジクロロメタン／メタノール混液（勾配：１００／０から８０／２０；ｖ／ｖへ）を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。得られた生成物を冷水２００ｍｌ中で攪拌した後、濾過する。所望の生成物を白色粉末として、５３％の収率で得る。
Ｍｐ＝１４５℃
［α］３０Ｄ＝−８９°（ｃ＝０．４０；ＤＭＳＯ）
【００６５】
実施例３：
２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン―８−イル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
２−クロロ−１−フェニルエタノンを出発物質として、実施例１のプロセスＡと同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物をエクルベージュ色固体として、５２％の収率で得る。
Ｍｐ＝２０５℃
［α］２９Ｄ＝−９４°（ｃ＝０．３８；ＤＭＳＯ）
【００６６】
実施例４：
２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン―８−イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例３で得られた生成物を出発物質として、実施例２と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、４２％の収率で得る。
Ｍｐ＝１７３℃
［α］２９Ｄ＝−７７°（ｃ＝０．４８；ＤＭＳＯ）
【００６７】
実施例５：
３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン―８−イル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
２−クロロプロパナールを出発物質として、実施例１のプロセスＡと同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、２４％の収率で得る。
Ｍｐ＝１５０℃
［α］２９Ｄ＝−８３°（ｃ＝０．２５；ＤＭＳＯ）
【００６８】
実施例６：
３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン―８−イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例５で得られた生成物を出発物質として、実施例２と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、５７％の収率で得る。
Ｍｐ＝１１９℃
［α］２９Ｄ＝−６９°（ｃ＝０．３８；ＤＭＳＯ）
【００６９】
実施例７：
２−アセチル−７−ベンゾフラニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
トルエン１３ｍｌ及びアセトニトリル１３ｍｌ中で、１．９３ｇ（１４．１ｍＭ）の無水塩化亜鉛と、１ｇ（５．７ｍＭ）の２−アセチル−７−ヒドロキシベンゾフランと、２．２ｇのモレキュラーシーブ１３Ｘとから成る混合物を攪拌した。混合液を９０℃にして、混合液の温度を９０℃に保ちつつ、トリエチルアミン１．４２ｇ（１４．１ｍＭ）と２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−キシロピラノシルブロミド２．２２ｇ（６．２７ｍＭ）とを添加する。次に、９０℃に保った混合液を２０分間攪拌する。その後、混合液を冷却し、０．５Ｎの水酸化ナトリウム溶液６５ｍｌを添加し、その結果得られた混合液を１時間攪拌する。媒体を濾過し、沈殿物を酢酸エチルで洗滌する。その後、濾液を沈降により分離させる。有機相を塩化アンモニウム飽和水溶液で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。シクロヘキサン／酢酸エチル混液（７／３；ｖ／ｖ）を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより蒸発残留物を精製する。所望の生成物を帯黄色固体として、３７％の収率で得る。
Ｍｐ＝２０８〜２０９℃
［α］２７Ｄ＝−７７°（ｃ＝０．４８；ＤＭＳＯ）
【００７０】
実施例８：
２−アセチル−７−ベンゾフラニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
メタノールにナトリウムメトキシドを１８．７重量％（０．４１ｍＭ）溶解させた溶液０．１１８ｍｌを、実施例７によって得られた生成物１．８５ｇ（４．１ｍＭ）をメタノール４０ｍｌに懸濁させた懸濁液に周囲温度で添加する。反応混合液を４０℃で７０分間攪拌する。次に、媒体を攪拌させつつ冷却した後、アンバーライト（登録商標）ＩＲ  １２０  Ｈ＋樹脂を添加する。その後、上記樹脂を濾別し、メタノール／テトラヒドロフラン混液で洗滌する。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をエーテル中ですりつぶし、濾過する。濾過後、得られた固体を乾燥させる。そのようにして、所望の化合物を黄色結晶として、７６％の収率で得る。
Ｍｐ＝１１６〜１２０℃
［α］２４Ｄ＝−７３°（ｃ＝０．５５；ＤＭＳＯ）
【００７１】
実施例９：
１Ｈ−インドール−５−イル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
アニソール０．０８９ｇ（０．８２ｍＭ）とトリフルオロ酢酸７ｍｌとを、調製２によって得られた生成物０．４２ｇ（０．８２ｍＭ）をジクロロメタン６０ｍｌに溶解させた溶液に添加する。反応混合液を１時間３０分の間、還流させながら攪拌し、次に、冷却後減圧下で濃縮する。トルエン／アセトン混液（９５／５；ｖ／ｖ）を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより蒸発残留物を精製する。所望の生成物を無色油状液体として、３０％の収率で得る。
【００７２】
実施例１０：
１Ｈ−インドール−５−イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例９で得られた生成物を出発物質として、実施例８と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、５３％の収率で得る。
ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１０．９５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｄ，１Ｈ），５．０４（ｄ，１Ｈ），４．９９（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．８８Ｈｚ），４．９４（ｄ，１Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ）。
【００７３】
実施例１１：
２−メチル−５−ベンゾチアゾリル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−キシロピラノシルブロミド及び２−メチル−５−ヒドロキシベンゾチアゾールを出発物質として、実施例７と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色結晶として、６％の収率で得る。
Ｍｐ＝１５８℃（イソプロピルアルコールから再結晶化された）
［α］２７Ｄ＝−２３°（ｃ＝０．４８；ＣＨ３ＯＨ）
【００７４】
実施例１２：
２−メチル−５−ベンゾチアゾリル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１１で得られた生成物を出発物質として、実施例８と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色結晶として、７３％の収率で得る。
Ｍｐ＝２１０〜２１１℃
［α］２７Ｄ＝−７９°（ｃ＝０．４１；ＣＨ３ＯＨ）
【００７５】
実施例１３：
５−アセチル−４，７−ジメトキシ−６−ベンゾフラニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−キシロピラノシルブロミド及び５−アセチル−４，７−ジメトキシ−６−ヒドロキシベンゾフランを出発物質として、実施例７と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を得る。事前に精製することなく次の脱保護ステップに直接使用する。
【００７６】
実施例１４：
５−アセチル−４，７−ジメトキシ−６−ベンゾフラニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１３で得られた生成物を出発物質として、実施例２と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、２５％の収率で得る。
Ｍｐ＝２０７〜２０９℃
［α］２６Ｄ＝−４０°（ｃ＝０．２９；ＤＭＳＯ）
【００７７】
実施例１５：
４−ベンゾオキサゾリル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−キシロピラノシルブロミド及び４−ヒドロキシベンゾオキサゾールを出発物質として、実施例７と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、４１％の収率で得る。
Ｍｐ＝１３９℃
［α］２９Ｄ＝−６１°（ｃ＝０．２３；ＤＭＳＯ）
【００７８】
実施例１６：
４−ベンゾオキサゾリル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１５で得られた生成物を出発物質として、実施例２と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物をオフホワイト色粉末として、６１％の収率で得る。
Ｍｐ＝１７２℃
［α］２９Ｄ＝−９４°（ｃ＝０．１９；ＤＭＳＯ）
【００７９】
実施例１７：
７−ベンゾフラニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−キシロピラノシルブロミド及び７−ヒドロキシベンゾフランを出発物質として、実施例７と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、１４％の収率で得る。
Ｍｐ＝１５２℃
［α］３０Ｄ＝−４７°（ｃ＝０．３２；ＤＭＳＯ）
【００８０】
実施例１８：
７−ベンゾフラニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１７で得られた生成物を出発物質として、実施例２と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、５０％の収率で得る。
Ｍｐ＝１６０℃
［α］３０Ｄ＝−８５°（ｃ＝０．２４；ＤＭＳＯ）
【００８１】
実施例１９：
３−ベンゾイル−５−ベンゾフラニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−キシロピラノシルブロミド及び３−ベンゾイル−５−ヒドロキシベンゾフランを出発物質として、実施例７と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、２０％の収率で得る。
Ｍｐ＝１８２℃
［α］２７Ｄ＝＋１°（ｃ＝０．２２；ＤＭＳＯ）
【００８２】
実施例２０：
３−ベンゾイル−５−ベンゾフラニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１９で得られた生成物を出発物質として、実施例２と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、４０％の収率で得る。
Ｍｐ＝１６３℃
［α］３０Ｄ＝−５２°（ｃ＝０．３３；ＤＭＳＯ）
【００８３】
実施例２１：
２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
８−ヒドロキシ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを出発物質として、実施例１のプロセスＢと同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、１１％の収率で得る。
Ｍｐ＝２１３℃
［α］２８Ｄ＝−１０３°（ｃ＝０．２３；ＤＭＳＯ）
【００８４】
実施例２２：
２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例２１で得られた生成物を出発物質として、実施例２と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、２６％の収率で得る。
Ｍｐ＝１２５〜１３０℃
［α］２８Ｄ＝−９９°（ｃ＝０．２２；ＤＭＳＯ）
【００８５】
実施例２３：
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
ブロモアセトアルデヒドを出発物質として、実施例１のプロセスＡと同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物をエクルベージュ色固体として、３５％の収率で得る。
Ｍｐ＝１３０℃
［α］２８Ｄ＝−７６°（ｃ＝０．５０；ＤＭＳＯ）
【００８６】
実施例２４：
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例２３で得られた生成物を出発物質として、実施例２と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、５３％の収率で得る。
Ｍｐ＝１０２℃
［α］２９Ｄ＝−５２°（ｃ＝０．２０；ＤＭＳＯ）
【００８７】
実施例２５：
２−（１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
２−メチル−４−ブロモ−３−ブタノンを出発物質として、実施例１のプロセスＡと同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、３１％の収率で得る。
Ｍｐ＝１８２℃
［α］３５Ｄ＝−７２°（ｃ＝０．２０；ＤＭＳＯ）
【００８８】
実施例２６：
２−（１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例２５で得られた生成物を出発物質として、実施例２と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、５５％の収率で得る。
Ｍｐ＝８３℃
［α］３５Ｄ＝−１２５°（ｃ＝０．２０；ＤＭＳＯ）
【００８９】
実施例２７：
２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−キシロピラノシルブロミド、及び、調製３によって得られた２−メチル−７−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジンを出発物質として、実施例７と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、３８％の収率で得る。得られた生成物を脱アセチル化ステップに直接使用する。
【００９０】
実施例２８：
２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例２７で得られた生成物を出発物質として、実施例２と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を薄桃色固体として、３５％の収率で得る。
Ｍｐ＝１７２℃
［α］３５Ｄ＝−１０７°（ｃ＝０．２０；ＤＭＳＯ）
【００９１】
実施例２９：
１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−キシロピラノシルブロミド及び４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールを出発物質として、実施例７と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、３８％の収率で得る。得られた生成物を脱アセチル化ステップに直接使用する。
【００９２】
実施例３０：
１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例２９で得られた生成物を出発物質として、実施例８と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を褐色固体として、７０％の収率で得る。
Ｍｐ＝１８０℃
［α］３２Ｄ＝−８７°（ｃ＝０．２０；ＤＭＳＯ）
【００９３】
実施例３１：
２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
１，３−ジクロロアセトンを出発物質として、実施例１のプロセスＡと同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、４２％の収率で得る。
Ｍｐ＝１６６℃
［α］２９Ｄ＝−７５°（ｃ＝０．２０；ＤＭＳＯ）
【００９４】
実施例３２：
２−（フェニルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
炭酸ナトリウム０．１０８ｇ（１．０２ｍＭ）を水２ｍｌに溶解させた溶液と、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン０．０５５ｇ（０．０６７８ｍＭ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，２，３−ジオキサボロラン０．２７７ｇ（１．３５ｍＭ）とを、実施例３１によって得られた２−クロロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−キシロピラノシド０．３１ｇ（０．６７８ｍＭ）をＤＭＥ４ｍｌに溶解させた溶液に添加する。反応混合液を１２０℃で３０分間マイクロ波加熱する。冷却後、水を添加し、結果として得られた混合液に対して酢酸エチルで抽出を行う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。ジクロロメタン／メタノール混液（９７／３；ｖ／ｖ）を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより蒸発残留物を精製した後、エーテルから結晶化させる。所望の生成物を白色固体として、４２％の収率で得る。
Ｍｐ＝１５２℃
［α］２９Ｄ＝−８３°（ｃ＝０．１９；ＤＭＳＯ）
【００９５】
実施例３３：
２−（フェニルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例３２で得られた生成物を出発物質として、実施例２と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、９０％の収率で得る。
Ｍｐ＝１１４℃
［α］２９Ｄ＝−８１°（ｃ＝０．２０；ＤＭＳＯ）
【００９６】
実施例３４：
２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−キシロピラノシルブロミド、及び、調製５によって得られた２−メチル−６−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを出発物質として、実施例７と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、１３％の収率で得る。
Ｍｐ＝８３℃
［α］２４Ｄ＝＋３５°（ｃ＝０．２０；ＤＭＳＯ）
【００９７】
実施例３５：
２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例３４で得られた生成物を出発物質として、実施例８と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、６６％の収率で得る。
Ｍｐ＝１９４℃
［α］３１Ｄ＝−２１°（ｃ＝１．００；ＤＭＳＯ）
【００９８】
実施例３６：
２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（実施例２）７２５ｍｇ（２．６６ｍＭ）と２−メトキシプロペン４０６ｍｇ（５．６３ｍＭ）とをＤＭＦ１．５ｍｌに溶解させた溶液を周囲温度で調製した後、−８℃まで冷却する。カンファースルホン酸７１０ｍｇ（３．０５ｍＭ）を上記溶液に添加し、結果として得られた混合液を周囲温度で２４時間攪拌し続ける。反応媒体を重炭酸ナトリウム溶液（０．５Ｎ）に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出を行う。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗滌した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残留物をジクロロメタン／メタノール混液（８８／１２；ｖ／ｖ）を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を白色粉末として、７％の収率で得る。
Ｍｐ＝１９６℃
［α］３０Ｄ＝−２５２°（ｃ＝０．２５；ＣＨＣｌ３）
【００９９】
実施例３７：
２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル３，４−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
上記化合物を実施例３６の化合物と同時に得る。シリカゲルでの精製中に２つの生成物を分離させる。所望の生成物を白色粉末として、１６．５％の収率で得る。
Ｍｐ＝１９０℃
［α］３０Ｄ＝−２５２°（ｃ＝０．２；ＣＨＣｌ３）
【０１００】
実施例３８：
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
ピリジン０．１ｍｌとヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸０．０６８ｇ（０．６ｍＭ）とを、調製６によって得られた化合物０．２２ｇ（０．５ｍＭ）をメタノール５ｍｌに溶解させた溶液に添加する。混合液を周囲温度で２時間攪拌し、白色沈殿物を得る。その後、反応混合液を減圧下で濃縮する。蒸発残留物をジクロロメタンに溶解させ、有機相を水洗する。その後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残留物をジクロロメタン／酢酸エチル混液（勾配：９０／１０から８０／２０；ｖ／ｖへ）を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物（前のステップの出発物質である生成物との混合物として）を白色固体として、３０％の収率で得る。その後、生成物をさらに精製することなく、次のステップに使用する。
【０１０１】
実施例３９：
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例３８で得られた生成物をアンモニアのメタノール中７Ｍ溶液５ｍｌに添加して成る混合液を周囲温度で３時間攪拌する。反応混合液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をジクロロメタン／メタノール混液（９７／３；ｖ／ｖ）を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。得られた生成物を冷水で洗滌した後、濾過し、乾燥させる。所望の生成物を白色固体として、３６％の収率で得る。
Ｍｐ＝１５５℃
［α］３２Ｄ＝−１０６°（ｃ＝０．２；ＤＭＳＯ）
【０１０２】
実施例４０：
２，１−ベンズイソオキサゾール−７−イル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
０．２５ｇ（１．８５ｍＭ）の無水塩化亜鉛と０．２２ｇのモレキュラーシーブ１３Ｘとをトルエン２ｍｌ及びアセトニトリル２ｍｌ中に添加して成る混合液を攪拌し、調製７によって得られた２，１−ベンズイソオキサゾール−７−オル０．１ｇ（０．７４ｍＭ）とトリエチルアミン０．１９ｇ（１．８５ｍＭ）とを添加する。混合液を９０℃にして、この温度を保ちつつ、２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−キシロピラノシルブロミド０．２９ｇ（０．８２ｍＭ）を添加する。９０℃に保った混合液をさらに２０分間攪拌する。その後、混合液を冷却し、濾過した後、減圧下で濃縮する。メチルシクロヘキサン／酢酸エチル混液（勾配：１００／０から５０／５０；ｖ／ｖへ）を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより蒸発残留物を精製する。所望の生成物をベージュ色固体として、３０％の収率で得る。
Ｍｐ＝１５７℃
［α］２５Ｄ＝−３８°（ｃ＝０．１４；ＤＭＳＯ）
【０１０３】
実施例４１：
２，１−ベンズイソオキサゾール−７−イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
メタノール５ｍｌに、実施例４０によって得られた生成物とメタノールにナトリウムメトキシドを８％で溶解させた溶液１０滴とを添加して成る混合液を周囲温度で３時間攪拌する。その後、反応媒体をＩＲ  １２０  Ｈ＋樹脂を用いてｐＨ＝５まで中和し、濾過して、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をジクロロメタン／メタノール混液（勾配：１００／０から８０／２０；ｖ／ｖへ）を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、準分取（ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ、Ａｔｌａｎｔｉｓ、１９Ｘ１００ｍｍ。溶離液：アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ勾配）により精製する。所望の生成物をベージュ色固体として、３２％の収率で得る。
Ｍｐ＝１１５℃
［α］２８Ｄ＝−１１６°（ｃ＝０．１１；ＤＭＳＯ）
【０１０４】
実施例４２：
８−［（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシル）オキシ］−イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−２−酢酸エチルエステル
２−アミノ−３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド及び４−クロロ−３−オキソブタン酸エチルエステルを出発物質として、実施例１のプロセスＡと同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、５４％の収率で得る。
Ｍｐ＝１２０℃
［α］３０Ｄ＝−７５°（ｃ＝０．２９；ＤＭＳＯ）
【０１０５】
実施例４３：
８−［（５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシル）オキシ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−酢酸のトリフルオロ酢酸との塩
実施例４２によって得られた化合物０．５５ｇ（１．１１ｍＭ）をＴＨＦ６ｍｌに溶解させた溶液に水６ｍｌを、次に水酸化リチウム０．２３ｇ（５．５５ｍＭ）を添加して、混合液を周囲温度で一晩中攪拌する。反応混合液を減圧下で濃縮した後、塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝３〜４まで酸性化し、凍結乾燥する。最後に、得られた生成物を準分取ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ、Ａｔｌａｎｔｉｓ、１９Ｘ１００ｍｍ。溶離液：アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ勾配）により精製する。所望の生成物をトリフルオロ酢酸との塩の形態で、白色綿様物質として、３１％の収率で得る。
Ｍｐ＝８６℃
［α］２７Ｄ＝−５４°（ｃ＝０．３３；ＤＭＳＯ）
【０１０６】
実施例４４：
２−メチル−６−ベンゾチアゾリル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
２−メチル−６−ヒドロキシベンゾチアゾールを出発物質として、実施例７と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物をエクルベージュ色固体として、２４％の収率で得る。
Ｍｐ＝１６０℃
［α］２８Ｄ＝−３°（ｃ＝０．３；ＤＭＳＯ）
【０１０７】
実施例４５：
２−メチル−６−ベンゾチアゾリル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例４４によって得られた生成物を出発物質として、実施例２と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、７０％の収率で得る。
Ｍｐ＝１８４℃
［α］２７Ｄ＝−４０°（ｃ＝０．３４；ＤＭＳＯ）
【０１０８】
実施例４６：
２−メチル−５−ベンゾオキサゾリル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
２−メチル−５−ヒドロキシベンゾオキサゾールを出発物質として、実施例７と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、２６％の収率で得る。
Ｍｐ＝１６８℃
［α］２８Ｄ＝−３０°（ｃ＝０．１２；ＤＭＳＯ）
【０１０９】
実施例４７：
２−メチル−５−ベンゾオキサゾリル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例４６によって得られた生成物を出発物質として、実施例２と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を２−プロパノールから結晶化させた後、白色固体として、６２％の収率で得る。
Ｍｐ＝１８７〜１８９℃
［α］２５Ｄ＝−８６°（ｃ＝０．２３；ＤＭＳＯ）
【０１１０】
実施例４８：
２−メチル−４−ベンゾオキサゾリル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
２−メチル−４−ヒドロキシベンゾオキサゾールを出発物質として、実施例７と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、９％の収率で得る。
Ｍｐ＝１４９〜１５１℃
［α］２５Ｄ＝−５５°（ｃ＝０．２７；ＤＭＳＯ）
【０１１１】
実施例４９：
２−メチル−４−ベンゾオキサゾリル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例４８によって得られた生成物を出発物質として、実施例２と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を水から結晶化させた後、白色固体として、９１％の収率で得る。
Ｍｐ＝１６４〜１６７℃
［α］２５Ｄ＝−７３°（ｃ＝０．５３；ＤＭＳＯ）
【０１１２】
実施例５０：
３−メチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−４−イル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
３−メチル−４−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾールを出発物質として、実施例７と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物をクリーム色固体として、１４％の収率で得る。
Ｍｐ＝１５５〜１５８℃（ＭｅＯＨ）
［α］２５Ｄ＝−８３°（ｃ＝０．７８；ＤＭＳＯ）
【０１１３】
実施例５１：
３−メチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−４−イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例５０によって得られた化合物を出発物質として、実施例２と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を水から結晶化させた後、白色固体として、８９％の収率で得る。
Ｍｐ＝１６５〜１６８℃
［α］２8Ｄ＝−７４°（ｃ＝０．１８；ＤＭＳＯ）
【０１１４】
実施例５２：
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾールを出発物質として、実施例７と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、１１％の収率で得る。
Ｍｐ＝８０℃
［α］２８Ｄ＝−９°（ｃ＝０．２６；ＤＭＳＯ）
【０１１５】
実施例５３：
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例５２によって得られた化合物を出発物質として、実施例２と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、６１％の収率で得る。
Ｍｐ＝２２０℃
［α］２５Ｄ＝−１１３°（ｃ＝０．２６；ＤＭＳＯ）
【０１１６】
実施例５４：
６−ベンゾチアゾリル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロ−ピラノシド
６−ヒドロキシベンゾチアゾールを出発物質として、実施例７と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、３０％の収率で得る。
Ｍｐ＝１６６℃
［α］２７Ｄ＝−２．４°（ｃ＝０．２；ＤＭＳＯ）
【０１１７】
実施例５５：
６−ベンゾチアゾリル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例５４によって得られた化合物を出発物質として、実施例２と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、７２％の収率で得る。
Ｍｐ＝１９２℃
［α］２７Ｄ＝−４８°（ｃ＝０．２５；ＤＭＳＯ）
【０１１８】
実施例５６：
６−［（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．６６ｇ（１１．４１ｍＭ）をＴＨＦ５０ｍｌに溶解させた溶液と、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート４．１６ｇ（２０．６ｍＭ）と、トリフェニルホスフィン５．３９ｇ（２０．６ｍＭ）とを、２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−キシロピラノース４．３４ｇ（１４．８４ｍＭ）をＴＨＦ１５０ｍｌに溶解させた溶液に添加する。反応混合液を５０℃で４時間攪拌した後、減圧下で濃縮する。蒸発残留物を酢酸エチルに溶解させ、有機相を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で洗滌した後、塩化アンモニウムの濃水溶液で洗滌する。その後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。メチルシクロヘキサン／酢酸エチル混液（勾配：９／１から７／３；ｖ／ｖへ）を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより蒸発残留物を精製する。その後、得られた画分をアセトニトリル／水混液（６／４；ｖ／ｖ）を溶離液としてＣ１８グラフトシリカクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を白色固体として、３％の収率で得る。
Ｍｐ＝１４７〜１５８℃
［α］２８Ｄ＝１４°（ｃ＝０．１１；ＤＭＳＯ）
【０１１９】
実施例５７：
１Ｈ−インドール−６−イル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
アニソール０．０９２ｇ（０．０８５ｍＭ）とトリフルオロ酢酸０．５ｍｌとを、実施例５６によって得られた化合物０．０４３ｇ（０．０８５ｍＭ）をジクロロメタン４．５ｍｌに溶解させた溶液に添加する。反応混合液を還流させながら３時間攪拌し、次に、冷却後減圧下で濃縮する。準分取ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ、Ａｔｌａｎｔｉｓ、１９Ｘ１００ｍｍ。溶離液：アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ勾配）により蒸発残留物を精製する。所望の生成物を灰白色固体として、１６％の収率で得る。
Ｍｐ＝１７２〜１７５℃
［α］２３Ｄ＝−１０°（ｃ＝０．１６  ＤＭＳＯ）
【０１２０】
実施例５８：
３−メチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
調製８によって得られた生成物を出発物質として、実施例７と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、１７％の収率で得る。
Ｍｐ＝１７０〜１８０℃
［α］２２Ｄ＝−７°（ｃ＝０．３３  ＤＭＳＯ）
【０１２１】
実施例５９：
３−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例５８によって得られた化合物を出発物質として、実施例４１と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、５３％の収率で得る。
Ｍｐ＝１４８〜１６１℃
［α］２３Ｄ＝−７９°（ｃ＝０．１３  ＤＭＳＯ）
【０１２２】
実施例６０：
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−オルを出発物質として、実施例７と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、６０％の収率で得る。
Ｍｐ＝１４３℃
［α］２４Ｄ＝３°（ｃ＝０．２  ＤＭＳＯ）
【０１２３】
実施例６１：
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例６０によって得られた生成物を出発物質として、実施例２と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を水から結晶化させた後、白色固体として、５１％の収率で得る。
Ｍｐ＝２１１℃
［α］２５Ｄ＝−８６°（ｃ＝０．２４；ＤＭＳＯ）
【０１２４】
実施例６２：
１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
１，２−ジメチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾールを出発物質として、実施例７と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物をベージュ色粉末として、４％の収率で得る。
Ｍｐ＝１９２℃
［α］２４Ｄ＝−１１°（ｃ＝０．１１  ＤＭＳＯ）
【０１２５】
実施例６３：
１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例６２によって得られた生成物を出発物質として、実施例２と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を褐色粉末として、２０％の収率で得る。
Ｍｐ＝１５３℃
［α］２６Ｄ＝−３７°（ｃ＝０．２；ＤＭＳＯ）
【０１２６】
上述の化学式Ｉの化合物の構造を繰り返し下記表に示す。
【化１８】
2009542784.tif 000020
【表１−１】
2009542784.tif 000021
【表１−２】
2009542784.tif 000022
【表１−３】
2009542784.tif 000023
【０１２７】
本発明に係る化合物の抗血栓活性を、静脈血栓症を発現させる試験に基づき、ラットにおいて、インビボで検討した。
【０１２８】
静脈血栓症は、文献：Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．１９９２，６７（１），１７６−１７９に記載されるプロトコルに従って誘発させた。経口投与による活性は、以下の操作プロトコルに従って調査した。
【０１２９】
それぞれ８〜１０個体から成る群に分けた雄のＷｉｓｔａｒラット（非絶食、体重：２５０〜２８０ｇ）に対して実験を行う。試験品は、メチルセルロース（水中０．５％）溶液を溶液又は懸濁液として経口的に（チューブにより）投与する。溶液を１０ｍｌ／ｋｇの量で経口的に吸収させるように、化合物の濃度を算出する。上記試験品の投与後、時間Ｔ（２時間〜８時間）で血栓症を誘発させ、形成された血栓を取り除き、秤量する。上記血栓症を誘発させるために、ＷＥＳＳＬＥＲにより述べられた技術（Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９５９，９４３−９４６）に従って、Ｂｉｏｇｅｎｉｃ社（モンペリエ）により供給された活性化因子Ｘ（Ｘａ）の溶液（濃度７．５ｎＫａｔ／ｋｇ）を過凝固剤として用いることで、過凝固と共に静脈うっ滞が生じる。静脈うっ滞は、過凝固剤の注射後、ちょうど１０秒で生じる。試験される化合物の活性を、様々な用量を投与して確認した。血栓症は、化合物を投与後、２時間〜８時間で誘発された。例として、本発明に係る化合物の幾つかについて上記の試験の結果を下記表にて報告する（活性は、本発明に係る化合物の非存在下で形成された血栓の重量と比較して、上記化合物の存在下で確認された血栓形成阻害率（％）によって表す。
【０１３０】
【表２】
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これらの結果は、本発明に係る化合物が抗静脈血栓症活性を有することを示す。
【０１３１】
従って、本発明の対象は、医薬品として使用するための本発明に係る化学式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容される、酸との塩、溶媒和物、及び水和物である。化学式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物は、特に静脈の循環状態の治療又は予防に使用するための、とりわけ、静脈中濃度の変化に敏感に反応する特定の血液パラメータを調整するための抗血栓剤の製造において使用してもよい。
【０１３２】
従って、本発明の対象は、化学式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を含有する薬学的組成物でもある。これらの薬学的組成物は通常、好適な賦形剤を含有する。上記賦形剤は、製剤形態、及び所望の投与経路（特に経口投与、又は注射による投与）に応じて選択される。
【０１３３】
これらの薬学的組成物は、当業者に公知の従来法に従って調製される。例えば、本発明に係る化合物を、生理学的に許容される賦形剤と共に処方することで、直接使用される注射剤型、用時調製される注射剤型、又は例えばゲルカプセル若しくは錠剤等の経口投与用の固形剤型を得てもよい。
【０１３４】
例として、注射剤型は、注射のため水を用時添加した際に等張液を得るのに必要かつ充分な量の可溶性賦形剤と、本発明に係る化合物とを含む濾過・滅菌済み溶液を凍結乾燥させることにより調製するのが好ましい場合がある。得られた溶液は、単回皮下若しくは筋肉内注射としてか、又は緩やかな灌流形態としてのいずれかで投与してもよい。経口投与用形態は、本発明の化合物を含有するゲルカプセル型であるのが好ましいだろう。この場合、本発明の化合物は、最終的に粉砕され、又はさらに好適には微粉砕されて、乳糖、α化（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ）澱粉、又はステアリン酸マグネシウム等の当業者に公知の賦形剤と混合される。
【０１３５】
所望の治療又は予防効果が得られるように、各投与単位は、本発明に係る少なくとも１種の化合物を１０〜５００ｍｇ含んでもよい。
【国際調査報告】
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