(57)【要約】本発明は、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の有効量を含む組成物ならびにＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、反応性種への暴露による傷害、勃起障害、尿失禁、肺疾患、高酸素症、神経変性疾患、肝臓疾患、心筋保護中の心筋損傷、炎症状態、再潅流傷害、虚血状態、心疾患、糖尿病、糖尿病性合併症、癌、癌化学療法の副作用、もしくは放射線誘発傷害の治療または予防方法および酸化傾向のある化合物の半減期を延長する方法に関する。
2009510083.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）を有する化合物
【化１】
2009510083.tif 000084
［式中、Ｍは、ＦｅまたはＭｎであり、
ｆは０または１であり、
各Ｒは独立して、−Ｃ（Ｏ）（アミノ酸残基）または−ＳＯ２（アミノ酸残基）であり、
ｎは、式（Ａ）の化合物の帯電のバランスを取るのに充分な対イオンの数である］。
【請求項２】
式（Ｉ）を有する、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2009510083.tif 000085
【請求項３】
式（ＩＩ）を有する、請求項１に記載の化合物。
【化３】
2009510083.tif 000086
【請求項４】
式（ＩＩＩ）を有する、請求項１に記載の化合物。
【化４】
2009510083.tif 000087
【請求項５】
ｆが１であり、各対イオンが１価であり、ｎが５であり、各アミノ酸残基が帯電していない、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｆが１であり、前記対イオンが１価であり、ｎが１であり、各アミノ酸残基が、その唯一の帯電基として−ＣＯ２−部分を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＭがＦｅである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＭがＭｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｆが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｆが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
各対イオンがＣｌ−またはＢｒ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
対イオンがＭとともに結合を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
各対イオンが独立して、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＨＯ−、またはＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
各Ｒが−Ｃ（Ｏ）（アミノ酸残基）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
各Ｒが−ＳＯ２（アミノ酸残基）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ｎが５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
ｆが１であり、各対イオンがＣｌ−である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１９】
各Ｒが−Ｃ（Ｏ）（アミノ酸残基）である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
各Ｒが−ＳＯ２（アミノ酸残基）である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
前記アミノ酸残基のアミノ酸が、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、６−アミノヘキサン酸、５−アミノ吉草酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタミン酸、グリシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チロシン、またはＬ−バリンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物の有効量および生理学的に許容されるキャリヤまたはビヒクルを備える組成物。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、炎症状態の治療方法。
【請求項２４】
前記炎症状態が、関節の炎症状態、歯茎の慢性炎症状態、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、中枢神経系の炎症状態、眼の炎症状態、グラム陽性ショック、グラム陰性ショック、出血性ショック、アナフィラキシーショック、外傷性ショック、化学療法ショック、または炎症誘発性サイトカインの投与に対する応答で誘発されるショックである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、再潅流傷害の治療方法。
【請求項２６】
前記再潅流傷害が、脳卒中、心筋梗塞、または臓器移植によって生じる再酸素化傷害である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記臓器移植が心臓移植または腎臓移植である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、虚血性状態の治療方法。
【請求項２９】
前記虚血性状態が、心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、脳卒中、虚血性心臓疾患または脳虚血である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、放射線誘発傷害の治療方法。
【請求項３１】
前記放射線誘発傷害が急性放射線病である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、糖尿病の治療方法。
【請求項３３】
前記糖尿病が真性糖尿病である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記糖尿病がＩ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
請求項１に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、糖尿病性合併症の治療方法。
【請求項３６】
前記糖尿病性合併症が、糖尿病性神経障害、網膜症、神経障害、脈管障害、心筋症、または勃起障害である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
請求項１に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、心血管疾患の治療方法。
【請求項３８】
前記心血管疾患が、急性心不全、慢性心不全、虚血性心不全、薬剤誘発心不全、特発性心不全、アルコール性心不全、または心臓不整脈である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記心血管疾患が、バルーン誘発血管損傷、冠動脈ステント移植、アテローム性動脈硬化症、または再狭窄である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
請求項１に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、癌の治療方法。
【請求項４１】
前記癌が、結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、皮膚癌、白血病、リンパ腫、睾丸癌、膀胱癌、乳癌、前立腺癌、頭部および頸部癌または卵巣癌である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
請求項１に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、癌化学療法の副作用の治療方法。
【請求項４３】
前記癌化学療法が、対象に対して白金系化学療法剤を投与する工程を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記白金系化学療法剤がシスプラチンである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記放射線誘発傷害が、癌の治療のために対象に対して行われる放射線治療により引き起される、請求項３０に記載の方法。
【請求項４６】
請求項１に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、放射線誘発死の予防方法。
【請求項４７】
請求項１に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、放射線への暴露後の対象の生存時間を増加する方法。
【請求項４８】
請求項１に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、反応性種への暴露による傷害の治療または予防方法。
【請求項４９】
請求項１に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、炎症性皮膚疾患の治療または予防方法。
【請求項５０】
前記炎症性皮膚疾患が、接触性皮膚炎、紅斑症、または乾癬である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
請求項１に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、皮膚の皺、皮膚の老化、日焼け紅斑症、ＵＶ誘発皮膚損傷、またはＵＶ誘発皮膚疾患の治療または予防方法。
【請求項５２】
請求項１に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、勃起障害の治療または予防方法。
【請求項５３】
前記勃起障害が前立腺または結腸の外科手術に起因する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
請求項１に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、尿失禁の治療または予防方法。
【請求項５５】
請求項１に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、肺疾患の治療または予防方法。
【請求項５６】
前記肺疾患が、嚢胞性線維症、高酸素肺傷害、肺気腫、または成人呼吸窮迫症候群である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
請求項１に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、高酸素症による傷害の治療または予防方法。
【請求項５８】
前記高酸素症による傷害が、高酸素症誘発眼傷害または高酸素症誘発肺傷害である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
請求項１に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、神経変性疾患の治療または予防方法。
【請求項６０】
前記神経変性疾患が、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、または筋萎縮性側索硬化症である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
請求項１に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、肝臓疾患の治療または予防方法。
【請求項６２】
前記肝臓疾患が、肝炎、肝不全、または薬剤誘発肝臓傷害である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
心筋保護誘発剤および請求項１に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、心筋保護誘発方法のための方法。
【請求項６４】
ヒアルロン酸および請求項１に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、ｉｎ  ｖｉｖｏでのヒアルロン酸の半減期を延長する方法。
【請求項６５】
ヒアルロン酸および請求項１に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、変形性関節症の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体の開示を本願に援用する２００５年９月２８日出願の米国特許仮出願第６０／７２１３８８号の利益を主張する。
本発明は、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の有効量を含む組成物ならびにＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、反応性種への暴露による傷害、勃起障害、尿失禁、肺疾患、高酸素症、神経変性疾患、肝臓疾患、心筋保護中の心筋損傷、炎症状態、再潅流傷害、虚血状態、心疾患、糖尿病、糖尿病性合併症、癌、癌化学療法の副作用、もしくは放射線誘発傷害の治療または予防方法および酸化傾向のある化合物の半減期を延長する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
オキシダントは、細胞代謝の正常な副生成物である。しかしながら、反応性酸素種、例えば、超酸化物（「Ｏ２−」）およびＯ２−から形成される反応性中間体は、生物学的目標を損傷することが知られている。例えば、ジェイ  リーら（Ｊ．Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第１２０巻：７４９３〜７５０１ページ（１９９８年）は、反応性酸素および窒素種が、ミトコンドリア呼吸作用およびアポトーシスの調節および抑制で或る役割を演じることを開示している。
【０００３】
エス  クッツオクレアら（Ｓ．Ｃｕｚｚｏｃｒｅａ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｖ．、第５３巻：１３５〜１５９ページ（２００１年）は、酸素から誘導される生物学的に関連性のある遊離基は、Ｏ２−、ペルヒドロキシル基（「ＨＯ２−」）、および一酸化窒素（「ＮＯ」）を含むことを開示している。Ｏ２−の１つの源は、虚血後の再潅流中にＯ２−を産生する炎症誘発性サイトカンである。この参考文献は、ＮＯとＯ２−との反応が下記の反応により反応性ペルオキシ亜硝酸塩イオン（「ＯＮＯＯ−」）を形成することを開示している。この参考文献は、さらに、ＯＮＯＯ−の形成が、ＮＯおよびＯ２−の細胞傷害性潜在力を高めることを開示している。
【０００４】
ＮＯ＋Ｏ２−  →  ＯＮＯＯ−
動物においては、超酸化物ジスムターゼ（「ＳＯＤ」）はこれらの反応性種の効果に対抗する。ＳＯＤは、下記の反応によりＯ２−の過酸化水素および酸素への転換を触媒する金属酵素である。
【０００５】
２Ｏ２−＋２Ｈ＋  →  Ｈ２Ｏ２＋Ｏ２
或種の合成金属大員環（ｍｅｔａｌｌｏｍａｃｒｏｃｙｌｅ）もまた、反応種のさらに反応性の低い生成物への変換を触媒することを報告している。米国特許第６２０４２５９号（リリーら（Ｒｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．））は、Ｍｎ（ＩＩ）またはＭｎ（ＩＩＩ）金属を含むペンタアザ大員環が、Ｏ２−の酸素および過酸化水素への転換を触媒することができることを開示している。
【０００６】
スパソジェビックら（Ｓｐａｓｏｊｅｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４（５）：５２６〜５３３ページ（２０００年）は、マンガン（ＩＩ）およびマンガン（ＩＩＩ）のテトラキス−５，１０，１５，２０−（２−Ｎ−エチルピリジニウム）ポルフィリナト錯体が酸素の触媒的捕獲剤であることを開示している。
【０００７】
ジェイ  リーら（Ｊ．Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第１２０巻：７４９３〜７５０１ページ（１９９８年）は、Ｏ２−およびＯＮＯＯ−が、金属ポルフィリン５，１０，１５，２０−テトラキス（Ｎ−メチル−４−ピリジル）ポルフィナト鉄（ＩＩＩ）により分解されることを開示している。
【０００８】
リーら（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  第７巻：２９１３〜２９１８ページ（１９９７年）は、５，１０，１５，２０−テトラキス（Ｎ−メチル−４−ピリジニウム）ポルフィナトマンガン（ＩＩＩ）が、ビタミンＣ、グルチオネート、およびビタミンＥ等の生物学的耐酸化剤の存在下でＯＮＯＯ−の還元を触媒することを開示している。
【０００９】
米国特許第５６３０１３７号（ニューエンら（Ｎｇｕｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．））は、金属ポルフィリンとの組合せでＳＯＤを含む化粧品組成物を開示している。この組成物は、遊離基が原因の皮膚および毛髪障害を治療するのに有用であるとされている。この特許は、ＳＯＤの耐遊離基作用を強化するとされている天然産金属ポルフィリン、例えば、クロロフィル、クロロフィリンおよびヘモグロビン等の使用を開示している。
【００１０】
ドイツ特許公開ＤＥ１９６４７６４０Ａ１は、２つの金属ポルフィリン化合物が、ポルフィリン環のメソ位で共有結合する金属ポルフィリン二量体を開示している。この特許公開は、二量体が酸素−輸送方法を触媒するのに有用であると主張している。
【００１１】
国際公開第９９／５５３８８号パンフレットは、メソ置換基がエステル、アルキル、ハロゲン化アルキル、およびアミド基である、メソ置換金属ポルフィリン錯体を開示している。この公開公報は、さらに、その様な化合物が、オキシダントの細胞水準およびこれらのオキシダントが加わる経過を調節するのに有用であると主張している。
【００１２】
金属ポルフィリンはまた、二重螺旋（ｑｕａｄｒａｐｌｅｘ）ＤＮＡに結合することによりテロメラーゼ活性を阻害することが報告されている。例えば、シーら（Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第４４巻：４５０９〜４５２３ページ（２００２年）は、メソ−テトラキス（Ｎ−メチルピリジニウム）金属ポルフィリンのカチオン形態がＤＮＡの二重螺旋構造と相互作用することを開示している。
【００１３】
米国特許第６０８７４９３号明細書（ホイールハウスら（Ｗｈｅｅｌｈｏｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．））は、ピリジル環の窒素原子が、水素、アルキル、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、アルキルアセテートまたはアルキルスルフェート基で置換されたメソ−テトラキス（ピリジル）金属ポルフィリンを開示している。この特許は、その様な化合物がテロメラーゼ阻害剤として有用であると主張している。
【００１４】
米国特許第６２０４２５９号明細書（リリーら（Ｒｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．））は、Ｍｎ（ＩＩ）またはＭｎ（ＩＩＩ）金属を含むペンタアザ大員環が、炎症疾患状態および再潅流傷害の治療に有用であるとされていることを開示している。
【００１５】
米国特許第６１２７３５６号明細書（クラポら（Ｃｒａｐｏ  ｅｔ  ａｌ．））は、メソ置換基がアリール、置換アリール、シクロアルキル、４−ピリジルまたはＮ−置換４−ピリジル基である、メソ−置換金属ポルフィリンを開示している。この特許は、ピリジル環の窒素原子が、アルキル基、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、アルキルカルボキシレート、アルキルスルフェートまたはアルキルホスフェートで置換されたメソ−テトラキス（ピリジニウム）金属ポルフィリンをさらに開示している。この特許は、開示されている金属ポルフィリンがＳＯＤの模倣体として作用すると主張している。
【００１６】
ミスコら（Ｍｉｓｋｏ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２７３巻：１５６４６〜１５６５３ページ（１９９８年）は、５，１０，１５，２０−テトラキス（Ｎ−メチル−４−ピリジニウム）ポルフィナト鉄（ＩＩＩ）が、ＯＮＯＯ−の硝酸塩への転換を触媒することを開示している。この著者はまた、５，１０，１５，２０−テトラキス（Ｎ−メチル−４−ピリジニウム）ポルフィナト鉄（ＩＩＩ）が、炎症の部位の細胞損傷を低減するのに有用であるとされていることを開示している。
【００１７】
国際公開第００／７５１４４Ａ２号パンフレットは、ピリジル部分が、窒素原子に関わるピリジル環の２（「オルト」）、３（「メタ」）または４（「パラ」）位でポルフィリン環のメソ炭素原子に結合する、５，１０，１５，２０−テトラキス（Ｎ−アルキルピリジニウム）金属ポルフィリンを開示している。この公開公報は、メソ−テトラキス（Ｎ−アルキルピリジニウム）金属ポルフィリンが、関節炎、炎症性腸疾患および急性呼吸器疾患症候群を含む炎症性疾患を治療するため、および虚血再潅流傷害の治療のために有用であると主張している。
【００１８】
米国特許第５９９４３３９号明細書（クラポら（Ｃｒａｐｏ  ｅｔ  ａｌ．））は、ピリジル環の窒素原子が、アルキル、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、アルキルカルボキシレート、アルキルスルフェートまたはアルキルホスフェート基で置換された、Ｍｎ−、Ｆｅ−およびＣｕ−を基にした５，１０，１５，２０−テトラキス（Ｎ−アルキル−４−ピリジニウム）金属ポルフィリンを開示している。この特許は、また、５，１０，１５，２０−テトラキス（Ｎ−アルキル−４−ピリジニウム）金属ポルフィリンが、ＳＯＤの模倣体として、および炎症状態の治療にとって有用であることを主張している。
【００１９】
米国特許第６２４５７５８Ｂ１号明細書（スターンら（Ｓｔｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．））は、炎症疾患および虚血再潅流を含む障害を治療するとされている、５，１０，１５，２０−テトラキス（ピリジル）金属ポルフィリン、およびこの相当するＮ−アルキルピリジニウム塩の使用を開示している。金属ポルフィリンにおいて有用であると言われる金属としては、Ｍｎ、Ｆｅ、ＮｉおよびＶが挙げられる。
【００２０】
米国特許出願公開第２００２／００４２４０７号明細書（フリードビヒら（Ｆｒｉｄｏｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．））は、Ｏ２−等のオキシダントの細胞内または細胞外水準を調節するのに有用であると言われる５，１０，１５，２０−テトラキス（Ｎ−アルキルピリジニウム）金属ポルフィリンを開示している。金属ポルフィリンにおいて有用であると言われる金属としては、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｃｏ、ＮｉおよびＺｎが挙げられる。この公開公報は、また、皮膚および肺の炎症疾患、虚血再潅流傷害等の障害；緑内障、黄斑変性症および白内障等の眼障害；および中枢神経系の疾患を治療すると言われる、これらの５，１０，１５，２０−テトラキス（Ｎ−アルキルピリジニウム）金属ポルフィリンの使用方法を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
しかしながら、反応性種への暴露による傷害、勃起障害、尿失禁、肺疾患、高酸素症、神経変性疾患、肝臓疾患、心筋保護中の心筋損傷、炎症状態、再潅流傷害、虚血状態、心疾患、糖尿病、糖尿病性合併症、癌、癌化学療法の副作用、もしくは放射線誘発傷害を治療または予防するため、または酸化傾向のある化合物の半減期を延長するために有用であるための新しい化合物、組成物および方法に対する明らかな要望が依然として存在する。
【００２２】
本出願の（背景技術）における任意の参考文献の引用は、参考文献が本出願の先行技術であることの是認ではない。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明は、式（Ａ）を有する化合物に関する。
【００２４】
【化１】
2009510083.tif 000003
（式中、Ｍは、ＦｅまたはＭｎであり、
ｆは０または１であり、
各Ｒは独立して、−Ｃ（Ｏ）（アミノ酸残基）または−ＳＯ２（アミノ酸残基）であり、
ｎは、式（Ａ）の化合物の帯電のバランスを取るのに充分な対イオンの数である）
式（Ａ）の化合物（「Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物」）は、対象において、反応性種への暴露による傷害、勃起障害、尿失禁、肺疾患、高酸素症、神経変性疾患、肝臓疾患、心筋保護中の心筋損傷、炎症状態、再潅流傷害、虚血状態、心疾患、糖尿病、糖尿病性合併症、癌、癌化学療法の副作用、もしくは放射線誘発傷害（それぞれ「状態」である）を治療もしくは予防するため、または酸化傾向のある化合物の半減期を延長するために有用である。
【００２５】
本発明はまた、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の有効量、および生理学的に許容されるキャリヤまたはビヒクルを含む組成物に関する。この組成物は、対象において、状態の治療もしくは予防または酸化傾向のある化合物の半減期を延長するために有用である。
【００２６】
本発明はさらに、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、状態の治療または予防方法に関する。
本発明はさらに、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、酸化傾向のある化合物の半減期を延長するための方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明は、本発明の非限定的な実施形態を例示することを意図する以下の詳細な説明、図、および例示的実施例に対する参照によりさらに完全に理解されてもよい。
１．  式（Ａ）のＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物
上述したように、本発明は、下式を有するＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物を包含する。
【００２８】
【化２】
2009510083.tif 000004
（式中、Ｍ、ｆ、Ｒ、およびｎは、上で定義されている通りである）
一実施形態では、ｆは１であり、各対イオンは１価であり、ｎは５であり、各アミノ酸残基は帯電していない。
【００２９】
一実施形態では、ｆは１であり、対イオンは１価であり、ｎは１であり、各アミノ酸残基は、その唯一の帯電基として−ＣＯ２−部分を有する。
一実施形態では、ＭはＦｅである。
【００３０】
その他の実施形態では、ＭはＭｎである。
一実施形態では、ｆは１である。
その他の実施形態では、ｆは０である。
【００３１】
一実施形態では、各対イオンはＣｌ−またはＢｒ−である。
一実施形態では、各対イオンは、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、２−メチルベンゾエート、３−メチルベンゾエート、または４−メチルベンゾエートである。
【００３２】
一実施形態では、対イオンは、Ｍとともに結合を形成する。
一実施形態では、Ｍとともに結合を形成する対イオンは、Ｍとともに結合を形成しない対イオンと同じである。
【００３３】
一実施形態では、Ｍとともに結合を形成する対イオンは、Ｍとともに結合を形成しない対イオンと異なる。
一実施形態では、Ｍとともに結合を形成しない対イオンは、Ｍとともに結合を形成しないその他の対イオンと異なる。
【００３４】
その他の実施形態では、各対イオンは独立して、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＨＯ−、またはＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
一実施形態では、各Ｒは−Ｃ（Ｏ）（アミノ酸残基）である。
【００３５】
その他の実施形態では、各Ｒは−ＳＯ２（アミノ酸残基）である。
一実施形態では、ｎは０である。
一実施形態では、ｎは１である。
【００３６】
その他の実施形態では、ｎは５である。
一実施形態では、ＭはＦｅであり、ｆは１であり、各対イオンはＣｌ−である。
その他の実施形態では、ＭはＦｅであり、ｆは１であり、各対イオンはＣｌ−であり、Ｒの各存在は−Ｃ（Ｏ）（アミノ酸残基）である。
【００３７】
その他の実施形態では、ＭはＦｅであり、ｆは１であり、各対イオンはＣｌ−であり、Ｒの各存在は−ＳＯ２（アミノ酸残基）である。
一実施形態では、アミノ酸残基のアミノ酸は、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、６−アミノヘキサン酸、５−アミノ吉草酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタミン酸、グリシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チロシン、またはＬ−バリンである。
【００３８】
一実施形態では、各Ｒはオルト位にある。
一実施形態では、各Ｒはメタ位にある。
一実施形態では、各Ｒはパラ位にある。
【００３９】
一実施形態では、式（Ａ）のＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は単離されて精製された形態である。
Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は４つのピリジル基を有する。立体因子により、各ピリジル基の窒素原子は、（１）ポルフィリン環の平面より上に（この配置は、本願ではβ−位として参照される）；または（２）ポルフィリン環の平面より下に（この配置は、本願ではα−位として参照される）存在することができる。
【００４０】
或る実施形態では、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、以下の表に記載される様に異性体番号１〜８で示される以下の異性体の１つ、またはこれらの混合物で存在することができ、ピリジル基は式（Ａ）で示されるように１〜４の番号が付けられている：
【００４１】
【表１】
2009510083.tif 000005
前記表で、「α」はピリジル基の窒素原子がα−位にあることを表し、「β」はピリジル基の窒素原子がβ−位にあることを表す。
【００４２】
一実施形態では、Ｍとともに結合を形成する対イオンは、ポルフィリン環の平面より上に存在する。その他の実施形態では、Ｍとともに結合を形成する対イオンは、ポルフィリン環の平面より下に存在する。
【００４３】
一実施形態では、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、それ相当するその他の異性体が実質的に存在しない。
その他の実施形態では、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、２つ以上の異性体の混合物として存在する。
【００４４】
１．１  式（Ｉ）のＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物
一実施形態では、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は式（Ｉ）を有する。
【００４５】
【化３】
2009510083.tif 000006
（式中、Ｍ、ｆ、Ｒ、およびｎは、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物に対して上で定義されている通りである）
一実施形態では、ｆは１であり、各対イオンは１価であり、ｎは５であり、各アミノ酸残基は帯電していない。
【００４６】
一実施形態では、ｆは１であり、対イオンは１価であり、ｎは１であり、各アミノ酸残基は、その唯一の帯電基として−ＣＯ２−部分を有する。
一実施形態では、ＭはＦｅである。
【００４７】
その他の実施形態では、ＭはＭｎである。
一実施形態では、ｆは１である。
その他の実施形態では、ｆは０である。
【００４８】
一実施形態では、各対イオンはＣｌ−またはＢｒ−である。
一実施形態では、各対イオンは、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−または４−メチルベンゾエートである。
【００４９】
一実施形態では、対イオンは、Ｍとともに結合を形成する。
一実施形態では、Ｍとともに結合を形成する対イオンは、Ｍとともに結合を形成しない対イオンと同じである。
【００５０】
一実施形態では、Ｍとともに結合を形成する対イオンは、Ｍとともに結合を形成しない対イオンと異なる。
一実施形態では、Ｍとともに結合を形成しない対イオンは、Ｍとともに結合を形成しないその他の対イオンと異なる。
【００５１】
その他の実施形態では、各対イオンは独立して、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＨＯ−、またはＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
一実施形態では、各Ｒは−Ｃ（Ｏ）（アミノ酸残基）である。
【００５２】
その他の実施形態では、各Ｒは−ＳＯ２（アミノ酸残基）である。
一実施形態では、ｎは０である。
一実施形態では、ｎは１である。
【００５３】
その他の実施形態では、ｎは５である。
一実施形態では、ＭはＦｅであり、ｆは１であり、各対イオンはＣｌ−である。
その他の実施形態では、ＭはＦｅであり、ｆは１であり、各対イオンはＣｌ−であり、Ｒの各存在は−Ｃ（Ｏ）（アミノ酸残基）である。
【００５４】
その他の実施形態では、ＭはＦｅであり、ｆは１であり、各対イオンはＣｌ−であり、Ｒの各存在は−ＳＯ２（アミノ酸残基）である。
一実施形態では、アミノ酸残基のアミノ酸は、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、６−アミノヘキサン酸、５−アミノ吉草酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタミン酸、グリシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チロシン、またはＬ−バリンである。
【００５５】
一実施形態では、式（Ｉ）のＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、単離されて精製された形態である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＡ）の化合物である。
【００５６】
【化４】
2009510083.tif 000007
（式中、Ｘ−およびＹ−はそれぞれ独立して対イオンであり、Ｍは上記式（Ｉ）に対して示された通りである）
式（ＩＡ）の化合物の例示的な例が以下に示される。
【００５７】
【表２】
2009510083.tif 000008
式（ＩＡ）の化合物のさらなる例示的な例が以下に示される。
【００５８】
【表３】
2009510083.tif 000009
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＢ）の化合物である。
【００５９】
【化５】
2009510083.tif 000010
（式中、Ｘ−およびＹ−はそれぞれ独立して対イオンであり、Ｍは上記式（Ｉ）に対して示された通りである）
式（ＩＢ）の化合物の例示的な例が以下に示される。
【００６０】
【表４】
2009510083.tif 000011
式（ＩＢ）の化合物のさらなる例示的な例が以下に示される。
【００６１】
【表５】
2009510083.tif 000012
式（Ｉ）のＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は４つのピリジル基を有する。立体因子により、各ピリジル基の窒素原子は、（１）ポルフィリン環の平面より上に（この配置は、本願ではβ−位として参照される）；または（２）ポルフィリン環の平面より下に（この配置は、本願ではα−位として参照される）存在することができる。
【００６２】
或る実施形態では、式（Ｉ）のＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、以下の表に記載される様に異性体番号１〜８で示される以下の異性体の１つ、またはこれらの混合物で存在することができ、ピリジル基は式（Ｉ）で示されるように１〜４の番号が付けられている。
【００６３】
【表６】
2009510083.tif 000013
上記表で、「α」はピリジル基の窒素原子がα−位にあることを表し、「β」はピリジル基の窒素原子がβ−位にあることを表す。
【００６４】
一実施形態では、Ｍとともに結合を形成する対イオンは、ポルフィリン環の平面より上に存在する。その他の実施形態では、Ｍとともに結合を形成する対イオンは、ポルフィリン環の平面より下に存在する。
【００６５】
一実施形態では、式（Ｉ）のＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、それに相当するその他の異性体が実質的に存在しない。
その他の実施形態では、式（Ｉ）のＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、２つ以上の異性体の混合物として存在する。
【００６６】
１．２  式（ＩＩ）のＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物
一実施形態では、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は式（ＩＩ）を有する。
【００６７】
【化６】
2009510083.tif 000014
（式中、Ｍ、ｆ、Ｒ、およびｎは、式（Ａ）のＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物に対して上で定義されている通りである）
一実施形態では、ｆは１であり、各対イオンは１価であり、ｎは５であり、各アミノ酸残基は帯電していない。
【００６８】
一実施形態では、ｆは１であり、対イオンは１価であり、ｎは１であり、各アミノ酸残基は、その唯一の帯電基として−ＣＯ２−部分を有する。
一実施形態では、ＭはＦｅである。
【００６９】
その他の実施形態では、ＭはＭｎである。
一実施形態では、ｆは１である。
その他の実施形態では、ｆは０である。
【００７０】
一実施形態では、各対イオンはＣｌ−またはＢｒ−である。
一実施形態では、各対イオンは、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−または３−メチルベンゾエートである。
【００７１】
一実施形態では、対イオンは、Ｍとともに結合を形成する。
一実施形態では、Ｍとともに結合を形成する対イオンは、Ｍとともに結合を形成しない対イオンと同じである。
【００７２】
一実施形態では、Ｍとともに結合を形成する対イオンは、Ｍとともに結合を形成しない対イオンと異なる。
一実施形態では、Ｍとともに結合を形成しない対イオンは、Ｍとともに結合を形成しないその他の対イオンと異なる。
【００７３】
その他の実施形態では、各対イオンは独立して、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＨＯ−、またはＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
一実施形態では、各Ｒは−Ｃ（Ｏ）（アミノ酸残基）である。
【００７４】
その他の実施形態では、各Ｒは−ＳＯ２（アミノ酸残基）である。
一実施形態では、ｎは０である。
一実施形態では、ｎは１である。
【００７５】
その他の実施形態では、ｎは５である。
一実施形態では、ＭはＦｅであり、ｆは１であり、各対イオンはＣｌ−である。
その他の実施形態では、ＭはＦｅであり、ｆは１であり、各対イオンはＣｌ−であり、Ｒの各存在は−Ｃ（Ｏ）（アミノ酸残基）である。
【００７６】
その他の実施形態では、ＭはＦｅであり、ｆは１であり、各対イオンはＣｌ−であり、Ｒの各存在は−ＳＯ２（アミノ酸残基）である。
一実施形態では、アミノ酸残基のアミノ酸は、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、６−アミノヘキサン酸、５−アミノ吉草酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタミン酸、グリシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チロシン、またはＬ−バリンである。
【００７７】
一実施形態では、式（ＩＩ）のＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、単離されて精製された形態である。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩＡ）の化合物である。
【００７８】
【化７】
2009510083.tif 000015
（式中、Ｘ−およびＹ−はそれぞれ独立して対イオンであり、Ｍは上記式（ＩＩ）に対して示された通りである）
式（ＩＩＡ）の化合物の例示的な例が以下に示される。
【００７９】
【表７】
2009510083.tif 000016
式（ＩＩＡ）の化合物のさらなる例示的な例が以下に示される。
【００８０】
【表８】
2009510083.tif 000017
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩＢ）の化合物である。
【００８１】
【化８】
2009510083.tif 000018
（式中、Ｘ−およびＹ−はそれぞれ独立して対イオンであり、Ｍは上記式（ＩＩ）に対して示された通りである）
式（ＩＩＢ）の化合物の例示的な例が以下に示される。
【００８２】
【表９】
2009510083.tif 000019
式（ＩＩＢ）の化合物のさらなる例示的な例が以下に示される。
【００８３】
【表１０】
2009510083.tif 000020
式（ＩＩ）のＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は４つのピリジル基を有する。立体因子により、各ピリジル基の窒素原子は、（１）ポルフィリン環の平面より上に（この配置は、本願ではβ−位として参照される）；または（２）ポルフィリン環の平面より下に（この配置は、本願ではα−位として参照される）存在することができる。
【００８４】
或る実施形態では、式（ＩＩ）のＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、以下の表に記載される様に異性体番号１〜８で示される以下の異性体の１つ、またはこれらの混合物で存在することができ、ピリジル基は式（ＩＩ）で示されるように１〜４の番号が付けられている。
【００８５】
【表１１】
2009510083.tif 000021
上記表で、「α」はピリジル基の窒素原子がα−位にあることを表し、「β」はピリジル基の窒素原子がβ−位にあることを表す。
【００８６】
一実施形態では、Ｍとともに結合を形成する対イオンは、ポルフィリン環の平面より上に存在する。その他の実施形態では、Ｍとともに結合を形成する対イオンは、ポルフィリン環の平面より下に存在する。
【００８７】
一実施形態では、式（ＩＩ）のＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、それに相当するその他の異性体が実質的に存在しない。
その他の実施形態では、式（ＩＩ）のＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、２つ以上の異性体の混合物として存在する。
【００８８】
１．３  式（ＩＩＩ）のＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物
一実施形態では、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は式（ＩＩＩ）を有する。
【００８９】
【化９】
2009510083.tif 000022
（式中、Ｍ、ｆ、Ｒ、およびｎは、式（Ａ）のＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物に対して上で定義されている通りである）
一実施形態では、ｆは１であり、各対イオンは１価であり、ｎは５であり、各アミノ酸残基は帯電していない。
【００９０】
一実施形態では、ｆは１であり、対イオンは１価であり、ｎは１であり、各アミノ酸残基は、その唯一の帯電基として−ＣＯ２−部分を有する。
一実施形態では、ＭはＦｅである。
【００９１】
その他の実施形態では、ＭはＭｎである。
一実施形態では、ｆは１である。
その他の実施形態では、ｆは０である。
【００９２】
一実施形態では、各対イオンはＣｌ−またはＢｒ−である。
一実施形態では、各対イオンは、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−または２−メチルベンゾエートである。
【００９３】
一実施形態では、対イオンは、Ｍとともに結合を形成する。
一実施形態では、Ｍとともに結合を形成する対イオンは、Ｍとともに結合を形成しない対イオンと同じである。
【００９４】
一実施形態では、Ｍとともに結合を形成する対イオンは、Ｍとともに結合を形成しない対イオンと異なる。
一実施形態では、Ｍとともに結合を形成しない対イオンは、Ｍとともに結合を形成しないその他の対イオンと異なる。
【００９５】
その他の実施形態では、各対イオンは独立して、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＨＯ−、またはＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
一実施形態では、各Ｒは−Ｃ（Ｏ）（アミノ酸残基）である。
【００９６】
その他の実施形態では、各Ｒは−ＳＯ２（アミノ酸残基）である。
一実施形態では、ｎは０である。
一実施形態では、ｎは１である。
【００９７】
その他の実施形態では、ｎは５である。
一実施形態では、ＭはＦｅであり、ｆは１であり、各対イオンはＣｌ−である。
その他の実施形態では、ＭはＦｅであり、ｆは１であり、各対イオンはＣｌ−であり、Ｒの各存在は−Ｃ（Ｏ）（アミノ酸残基）である。
【００９８】
その他の実施形態では、ＭはＦｅであり、ｆは１であり、各対イオンはＣｌ−であり、Ｒの各存在は−ＳＯ２（アミノ酸残基）である。
一実施形態では、アミノ酸残基のアミノ酸は、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、６−アミノヘキサン酸、５−アミノ吉草酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタミン酸、グリシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チロシン、またはＬ−バリンである。
【００９９】
一実施形態では、式（ＩＩＩ）のＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、単離され精製された形態である。
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩＡ）の化合物である。
【０１００】
【化１０】
2009510083.tif 000023
（式中、Ｘ−およびＹ−はそれぞれ独立して対イオンであり、Ｍは上記式（ＩＩＩ）に対して示された通りである）
式（ＩＩＩＡ）の化合物の例示的な例が以下に示される。
【０１０１】
【表１２】
2009510083.tif 000024
式（ＩＩＩＡ）の化合物のさらなる例示的な例が以下に示される。
【０１０２】
【表１３】
2009510083.tif 000025
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩＢ）の化合物である。
【０１０３】
【化１１】
2009510083.tif 000026
（式中、Ｘ−およびＹ−はそれぞれ独立して対イオンであり、Ｍは上記式（ＩＩＩ）に対して示された通りである）
式（ＩＩＩＢ）の化合物の例示的な例が以下に示される。
【０１０４】
【表１４】
2009510083.tif 000027
式（ＩＩＩＢ）の化合物のさらなる例示的な例が以下に示される。
【０１０５】
【表１５】
2009510083.tif 000028
式（ＩＩＩ）のＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は４つのピリジル基を有する。立体因子により、各ピリジル基の窒素原子は、（１）ポルフィリン環の平面より上に（この配置は、本願ではβ−位として参照される）；または（２）ポルフィリン環の平面より下に（この配置は、本願ではα−位として参照される）存在することができる。
【０１０６】
或る実施形態では、式（Ｉ）のＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、以下の表に記載される様に異性体番号１〜８で示される以下の異性体の１つ、またはこれらの混合物で存在することができ、ピリジル基は式（ＩＩＩ）で示されるように１〜４の番号が付けられている：
【０１０７】
【表１６】
2009510083.tif 000029
上記表で、「α」はピリジル基の窒素原子がα−位にあることを表し、「β」はピリジル基の窒素原子がβ−位にあることを表す。
【０１０８】
一実施形態では、Ｍとともに結合を形成する対イオンは、ポルフィリン環の平面より上に存在する。その他の実施形態では、Ｍとともに結合を形成する対イオンは、ポルフィリン環の平面より下に存在する。
【０１０９】
一実施形態では、式（ＩＩＩ）のＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、それに相当するその他の異性体が実質的に存在しない。
その他の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、２つ以上の異性体の混合物として存在する。
【０１１０】
２．  定義
本願で使用される、上記および下記で使用される用語は以下の意味を有する。
本願で使用される「アミノ酸残基」という用語は、アミノ酸の末端アミノ基の水素原子が足りない、天然または非天然アミノ酸から誘導される基を意味する。例えば、アミノ酸残基のアミノ酸がグリシンである場合、アミノ酸残基は、式−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈを有する。したがって、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物においては、−Ｃ（Ｏ）（アミノ酸残基）はアミド基であり、−ＳＯ２（アミノ酸残基）はスルホンアミド基である。「アミノ酸残基」が誘導されるアミノ酸の一般的な例としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、Ｎ−アセチルリシン、β−アラニン、アミノアジピン酸、γ−アミノ酪酸、６−アミノヘキサン酸、５−アミノ吉草酸、アザセリン、Ｏ−ジアゾアセチルセリン、ベタイン、γ−カルボキシグルタミン酸、Ｌ−クロラムフェニコール、シトルリン、シクロセリン、エピネフィリン、ヒスタミン、ホモシステイン、ホモセリン、５−ヒドロキシリシン、４−ヒドロキシプロリン、Ｌ−ランチオニン、３−メシルヒスチジン、Ｎ−メチルアルギニン、Ｎ−メチルグリシン、ε−Ｎ−メチルリシン、ノルロイシン、オルニチン、ペニシラミン、Ｌ−フェニルセリン、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、ピログルタミン酸、セロトニン、およびチロキシンが挙げられるがこれらに限定されない。一実施形態では、アミノ酸の酸はＣ２〜Ｃ２０アルカン酸である。一実施形態では、アミノ酸は、アラニン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、６−アミノヘキサン酸、５−アミノ吉草酸、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリンである。一実施形態では、アミノ酸はラセミアミノ酸である。一実施形態では、アミノ酸はＬ−アミノ酸である。その他の実施形態では、アミノ酸はＤ−アミノ酸である。一実施形態では、アミノ酸はその双極イオン（中性）形態で存在する。
【０１１１】
本願で使用される「対象」という用語は、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットおよびヒトを含むがこれらに限定されない。一実施形態では、対象はヒトである。
【０１１２】
Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の帯電のバランスを取るのに充分な対イオンの数であるｎが１を超える場合は、各対イオンは同じか異なることができる。例示的な対イオンとしては、スルフェート、シトレート、アセテート、オキサレート、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、ナイトレート、ビスルフェート、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、酸性ホスフェート、イソニコチネート、ラクテート、サリチレート、酸性シトレート、タートレート、オレエート、タンネート、パントテネート、ビタートレート、アスコルベート、スクシネート、マレエート、ゲンチシネート、フマレート、グルコネート、グルカロネート、サッカレート、ホルメート、ベンゾエート、グルタメート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、パモエート（すなわち、１，１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））、カンファースルホネート、２−メチルベンゾエート、３−メチルベンゾエート、および４−メチルベンゾエート対イオンが挙げられるがこれらに限定されない。一実施形態では、対イオンは１価である。１価の対イオンの例としては、アセテート、塩化物、臭化物、ヨウ化物、ナイトレート、ビスルフェート、サリチレート、オレエート、ビタートレート、ホルメート、ベンゾエート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、カンファースルホネート、２−メチルベンゾエート、３−メチルベンゾエート、および４−メチルベンゾエート対イオンが挙げられる。その他の実施形態では、対イオンは２価である。
【０１１３】
Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物に関して使用される「有効量」とは、単独またはその他の予防もしくは治療薬との組合せで対象において状態を治療または予防するために、あるいは酸化傾向にある化合物の半減期を延長するために有効である量である。
【０１１４】
本願で使用される「単離され精製された」という用語は、反応混合物または天然源の他の成分から分離されていることを意味する。或る実施形態では、単離体は、単離体の重量当たり、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９８％のＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物を含む。一実施形態では、単離体は、単離体の重量当たり、少なくとも９５％のＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物を含む。
【０１１５】
本願で使用される「それに相当するその他の異性体が実質的に存在しない」とは、それに相当するその他の異性体の約１０重量％以下を有し、一実施形態では、約５重量％以下、その他の実施形態では、約２重量％以下、その他の実施形態では、約１重量％以下、その他の実施形態では、約０．１重量％以下の相当するその他の異性体を有することを意味する。
【０１１６】
本願で使用される「ＯＡｃ」はアセテートを意味し、「ＯＴｆ」はトリフレートを意味し、「ＯＭｓ」はメシレートを意味し、「ＯＴｓ」はトシレートを意味する。
Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物においては、正帯電基の数および負帯電基の数は、ｐＨを含めた因子により変動し得ることは理解されるべきである。
【０１１７】
本発明の範囲内の正帯電基の例としては、ｆが１である場合のＭ＋、および各Ｎ−ベンジル置換ピリジル基（１〜４）が挙げられる。幾つかの実施形態では、アミノ酸残基は、プロトン化アミノ基を有することができる。これらの実施形態では、各プロトン化アミノ基は正帯電基である。
【０１１８】
同様に、幾つかの実施形態では、アミノ酸残基は１つまたは複数のカルボキシレート基を有することができる。これらの実施形態では、各カルボキシレート基は負帯電基である。
【０１１９】
Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物が、２つのピロール窒素原子のそれぞれが金属Ｍに対する結合を形成する特定の構造を有するものとして表される場合、当業者は、ピロール窒素原子が、それぞれがピロール窒素原子と金属Ｍとの間にある４つの同等の結合を有する様に表される、４配位種も形成できることは理解されるべきである。本願で示されるＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の表示はまた、この４配位種を包含する。
【０１２０】
３．  Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の製造方法
Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物を、通常の有機合成または方法を使用して、あるいは以下のスキーム１〜３で示される例示的方法により作ることができる。
【０１２１】
以下のスキーム１は、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物を作るのに有用であるポルフィリン中間体１を合成するのに有用である手順を例示する。
【０１２２】
【化１２】
2009510083.tif 000030
ピリジン−２−カルボキシアルデヒドは、約１０％のキシレンまたはトルエンの存在下で、還流のため約１２０℃の温度で、例えば約１３０℃〜約１４０℃の範囲の温度でプロピオン酸およびピロールと反応してピリジルポルフィリン１を与えることができる。
【０１２３】
以下のスキーム２は、ｆが１であり、Ｍが、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物に対して上で定義されているＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物を作るために有用である、式（ＩＶ）のヒドロキシ金属ポルフィリン中間体を作るために有用な方法を例示する。
【０１２４】
【化１３】
2009510083.tif 000031
ポルフィリン中間体１は、塩酸還流中でメタル化剤と反応して、室温で水酸化物塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等で処理可能な金属化ポルフィリン錯体を形成し、式（ＩＶ）のヒドロキシ金属化ポルフィリン中間体を与えることができる。スキーム２の方法で有用なメタル化剤としては、塩化第一鉄、塩化第二鉄、硫酸第二鉄、酢酸第一鉄、硫酸アンモニウム第一鉄、酢酸マンガン（ＩＩＩ）、酢酸マンガン（ＩＩ）、および塩化マンガン（ＩＩ）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１２５】
以下のスキーム３は、ｎが４または５であり、Ｒ、Ｍ、およびｆがＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物に対して上で定義されている通りであるＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物を作るための方法を示す。
【０１２６】
【化１４】
2009510083.tif 000032
化合物３のヒドロキシ金属化ポルフィリン中間体のピリジル基は、高温（約５０℃〜１３０℃）で、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）中で、例えば過剰のα−ブロモベンジル化合物を使用してＮ−ベンジル化可能である。この方法は、Ｒ、Ｍ、ｆおよびｎがＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物に対して上で定義されている通りであるＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物を与える。
【０１２７】
スキーム３のα−ブロモベンジル化合物は、例えば２，６−ルチジンおよびＮＭＰの存在下で、相当するブロモメチル安息香酸クロライドまたはブロモメチルベンゼンスルホン酸クロライドをアミノ酸と反応させて調製可能である。あるいはまた、スキーム３のα−ブロモベンジル化合物は、例えば相当するブロモメチル安息香酸クロライドまたはブロモメチルベンゼンスルホン酸クロライドを、アミノ酸エステル、例えば、エチル、メチル、またはｔ−ブチル等と、場合によりその酸性塩として２，６−ルチジンおよびジクロロメタンの存在下で反応させ、次いで、相当する酸官能性を与えるためにエステルを、例えば加水分解で転換することにより調製可能である。
【０１２８】
スキーム３のその他のα−ハロベンジル化合物は、例えば相当するα−ブロモベンジル化合物から調製可能である。スキーム３のα−ＯＴｆ、α−ＯＭｓ、およびα−ＯＴｓベンジル化合物は、相当するα−ＯＨベンジル化合物と、例えばトリフルオロメタンスルホニルクロライド、メタンスルホニルクロラド、トルエンスルホニルクロライド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物、またはトルエンスルホン酸無水物とを反応させることにより調製可能である。
【０１２９】
必要に応じて、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、フラッシュカラムクロマトグラフィー、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）、分取用薄層クロマトグラフィー、アニオン交換クロマトグラフィー、および再結晶化を含むがこれらに限定されない当業者に公知の方法を使用して精製可能である。
【０１３０】
４．  Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の治療的使用
本発明によれば、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、状態の治療または予防あるいは酸化傾向のある化合物の半減期の延長を必要とする対象に投与されることができる。
【０１３１】
一態様では、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、状態を治療または予防し、あるいは対象の組織とイオン化放射線の相互作用によりｉｎ  ｖｉｖｏで発生する１つまたは複数の反応性種を捕獲もしくは中和することにより酸化傾向のある化合物の半減期を延長する。その様な反応性種としては、超酸化物および過酸化物を含む反応性酸素種；ならびに−ＯＮＯＯ、一酸化窒素を含む反応性窒素種、およびニトロキシル種、例えば、ＮＯ−、ＮＯＨ、またはＯＮＯ等が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１３２】
４．１  反応性種への暴露による傷害の治療または予防
Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、反応性種への暴露による細胞または組織損傷を治療または予防するために使用されることができる。一実施形態では、反応性種は、反応性酸素種、例えば超酸化物および過酸化物等、ならびに反応性窒素種、例えば−ＯＮＯＯ、一酸化窒素、およびニトロキシル種、例えばＮＯ−、ＮＯＨ、およびＯＮＯ等を含むがこれらに限定されないオキシダントまたは遊離基である。
【０１３３】
反応性種への暴露による損傷の例は、皮膚の皺、皮膚の老化、日焼け紅斑症、ＵＶ誘発皮膚損傷、およびＵＶ誘発皮膚疾患、例えば癌等である。
４．２  酸化傾向のある化合物の半減期の延長
Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで酸化傾向のある化合物の半減期を延長するために使用されることができる。その他の実施形態では、酸化傾向のある化合物、例えば変形性関節症を治療するのに有用なヒアルロン酸等が対象に投与される場合、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、酸化傾向のある化合物により引き起される酸化性損傷を治療または予防するために、あるいは劣化を阻害するために、したがって酸化傾向のある化合物の有効性を高めるために投与されることができる。一実施形態では、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物はヒアルロン酸の酸化性損傷を阻害する。その他の実施形態では、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、酸化傾向のある化合物の有効性を高める。
【０１３４】
４．３  勃起障害の治療または予防
Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、勃起障害を治療または予防するのに有用である。勃起障害としては、十分な勃起、特に性交を達成または維持するのに十分な勃起を達成または維持することの不能を含む。この不能はまた、完全な不能、不整合的能力、または短い勃起のみを維持するための傾向であることもできる。本願で説明される方法により治療可能なまたは予防可能な勃起障害としては、特発性勃起障害、ならびに例えば機械的外傷性傷害、特に、神経（例えば、前立腺摘除術中の）に対する外科手術の結果として生じる機械的外傷性傷害を含む外傷性傷害；真性糖尿病；アテローム性動脈硬化症を含む心疾患；放射線；または或種の薬剤から生じ得る障害が挙げられる。勃起障害はまた、年齢にも関係し得る。
【０１３５】
Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、外科手術により引き起される勃起障害を治療または予防するために使用されることができる。一実施形態では、外科手術は前立腺または結腸の外科手術である。
【０１３６】
さらなる実施形態では、勃起障害は前立腺神経損傷の結果として生じる。
４．４  尿失禁の治療または予防
Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、尿失禁を治療または予防するのにも有用である。本願で説明される方法により治療可能なまたは予防可能な尿失禁は、例えば機械的外傷性傷害、特に分娩中または神経（例えば、前立腺摘除術または婦人科外科手術中の）の外科手術の結果として生じる機械的外傷性傷害を含む外傷性傷害；真性糖尿病；アテローム性動脈硬化症を含む心疾患；放射線；または或種の薬剤から生じる障害の結果であり得る。尿失禁はまた、年齢にも関係し得る。
【０１３７】
一実施形態では、尿失禁治療または予防を必要とする対象は男性である。
一実施形態では、尿失禁治療または予防を必要とする対象は女性である。
４．５  肺疾患の治療または予防
Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、肺疾患を治療または予防するのに使用されることができる。一実施形態では、肺疾患は、嚢胞性線維症、高酸素肺傷害、肺気腫、または成人呼吸窮迫症候群である。
【０１３８】
４．６  高酸素症の治療または予防
Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、高酸素症による傷害を治療または予防するのに使用されることができる。一実施形態では、高酸素症による傷害は、高酸素症誘発眼傷害または高酸素症誘発肺傷害である。
【０１３９】
４．７  神経変性疾患の治療または予防
Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、神経変性疾患を治療または予防するのに使用されることができる。一実施形態では、神経変性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、または筋萎縮性側索硬化症である。
【０１４０】
４．８  肝臓疾患の治療または予防
Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、肝臓疾患を治療または予防するのに使用されることができる。一実施形態では、肝臓疾患は、肝炎、肝不全、または薬剤誘発肝不全である。
【０１４１】
４．９  心筋保護中の心筋損傷の治療または予防
一実施形態では、本発明は、心筋保護誘発剤およびＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、心筋保護を誘発または維持するための方法を提供する。本発明において有用な心筋保護誘発剤としては、塩化カリウム、プロカイン（ｐｒｏｃａｉｎｅ）、リドカイン（ｌｉｄｏｃａｉｎｅ）、ノボカイン（ｎｏｖｏｃａｉｎｅ）、ブピボカイン（ｂｕｐｉｖｏｃａｉｎｅ）、ニコランジル（ｎｉｃｏｒａｎｄｉｌ）、ピナシジル（ｐｉｎａｃｉｄｉｌ）、ハロタン（ｈａｌｏｔｈａｎｅ）、セント・トーマス溶液（Ｓｔ．Ｔｈｏｍａｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、フレメス溶液（Ｆｒｅｍｅｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、２，３−ブタンジオンモノオキシム、またはエスモロール（ｅｓｍｏｌｏｌ）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１４２】
一実施形態では、心筋保護誘発剤はリドカインである。
一実施形態では、心筋保護誘発剤およびＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は同じ組成物内に存在する。Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、心筋保護中に生起する心筋損傷を予防または最小化するのに有用である。
【０１４３】
その他の実施形態では、本発明は、（ａ）心筋保護誘発剤、および（ｂ）Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、心筋保護中の心筋損傷に対して対象の心臓を保護する方法を提供する。
【０１４４】
一実施形態では、心筋保護誘発剤は、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の投与前に投与される。
その他の実施形態では、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、心筋保護誘発剤の投与前に投与される。
【０１４５】
さらなる実施形態では、心筋保護誘発剤およびＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は同時に投与される。
さらなる実施形態では、心筋保護誘発剤およびＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は同じ組成物内に存在する。
【０１４６】
その他の実施形態では、心筋保護誘発剤およびＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物が心筋損傷に対する保護のその予防効果を発揮し、一方、心筋保護誘発剤がその心筋保護効果を発揮する様に投与される。
【０１４７】
一実施形態では、本発明は、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物および心筋保護誘発剤を含む組成物を提供する。
４．１０  炎症状態の治療または予防
Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、炎症状態を治療または予防するのに使用されることができる。炎症状態は、体の組織の炎症が存在する場合に生じる可能性がある。Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物を使用して治療可能なまたは予防可能な炎症状態の例としては、移植拒絶反応；関節の慢性炎症障害、例えば、関節炎、リウマチ様関節炎、変形性関節症および増加した骨吸収に関わる骨疾患等；炎症性腸疾患、例えば、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病等；炎症性肺疾患、例えば、喘息、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、および慢性閉塞性気道疾患等；眼の炎症性障害、例えば、角膜ジストロフィー、トラコーマ、回旋糸状虫症、ブドウ膜炎、交感性眼炎および眼内炎等；歯茎の慢性炎症性障害、例えば、歯肉炎および歯周炎等；結核症；ハンセン氏病；腎臓の炎症性疾患、例えば、尿毒症性合併症、糸球体腎炎およびネフローゼ等；皮膚の炎症性障害、例えば、硬化性皮膚炎、乾癬および湿疹等；中枢神経系の炎症性疾患、例えば、神経系の慢性脱髄性疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ随伴神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症およびウイルスまたは自己免疫脳炎等；自己免疫疾患、例えば、真性糖尿病、免疫複合血管炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）等；心臓の炎症性疾患、例えば、心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症等；ならびに種々の疾患、例えば、子癇前症、慢性肝不全、脳および脊髄損傷、および癌等から生じる炎症が挙げられるがこれらに限定されない。Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物はまた、炎症状態の進行を低減し、および／または炎症状態の症状を減少するための治療または予防に使用されることができる。一実施形態では、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、炎症状態に随伴した痛みを治療または予防するのに有用である。
【０１４８】
Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の有効量の投与により治療可能なまたは予防可能な炎症状態はまた、体の全身性炎症であることもできる。全身性炎症の例としては、グラム陽性またはグラム陰性ショック、敗血症、敗血症性ショック、出血性またはアナフィラキシー性ショック、（ＳＩＲＳ）、またはＩＬ−２、インターフェロン−γ、もしくはＧＭ−ＣＳＦ等の炎症誘発性サイトカインに対する応答での癌化学療法により誘発されるショックが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１４９】
一実施形態では、炎症状態は、循環ショック、敗血症、全身性炎症応答症候群、出血性ショック、心臓性ショック、またはＩＬ−２等の抗癌剤免疫療法により誘発される全身性炎症である。
【０１５０】
一実施形態では、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、炎症性皮膚疾患の治療または予防のために使用されることができる。一実施形態では、炎症性皮膚疾患は、接触性皮膚炎、紅斑、または乾癬である。
【０１５１】
一実施形態では、炎症状態は反応性種への暴露の結果である。
４．１１  再潅流傷害の治療または予防
再潅流傷害を、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の有効量の投与により治療または予防することができる。再潅流傷害は、自然発生的な出来事、例えば心筋梗塞、脳卒中、または外科手術中に血管中の血流が故意にまたは無意識に阻止されることにより引き起される結果である。
【０１５２】
Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の有効量の投与により治療または予防することができる再潅流傷害としては、腸管再潅流傷害、脳卒中、神経外傷、神経損傷、心筋梗塞、および心肺バイパス外科手術、臓器移植外科手術、胸腹部動脈瘤修復手術、頸動脈血管内膜切除外科手術、または出血性ショックの結果生じる再潅流傷害が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５３】
一実施形態では、再潅流傷害は、心肺バイパス外科手術、胸腹部動脈瘤修復手術、頸動脈血管内膜切除外科手術または出血性ショックの結果として生じる。
一実施形態では、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、心筋再潅流中に投与される。一実施形態では、再潅流は心肺バイパスから生まれる。その他の実施形態では、再潅流は心筋梗塞傷害を招く。
【０１５４】
一実施形態では、再潅流傷害は、外科手術、特に臓器移植外科手術の結果生じる再酸素化傷害である。
一実施形態では、臓器移植は、心臓移植または腎臓移植である。
【０１５５】
その他の実施形態では、臓器移植は、心臓移植、腎臓移植、肝臓移植、または肺移植である。
一実施形態では、再潅流傷害は反応性種への暴露の結果として生じる。
【０１５６】
４．１２  虚血状態の治療または予防
虚血状態を、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の有効量の投与により治療または予防することができる。
【０１５７】
Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の有効量の投与により治療または予防することができる虚血状態としては、安定狭心症、不安定狭心症、心筋虚血、肝虚血、腸間膜動脈虚血、腸管虚血、危急肢虚血、慢性危急肢虚血、脳虚血、急性心臓虚血、および中枢神経系の虚血疾患、例えば、脳卒中または脳虚血が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５８】
一実施形態では、虚血状態は、心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、脳卒中、虚血性心臓疾患または脳虚血である。
一実施形態では、虚血状態は反応性種への暴露の結果である。
【０１５９】
４．１３  心疾患の治療または予防
心疾患を、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の有効量の投与により治療または予防することができる。
【０１６０】
Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の有効量の投与により治療または予防することができる心疾患としては、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心不全、循環ショック、心筋症、心臓移植、心筋梗塞、および心臓不整脈、例えば、心房性細動、上室性頻拍症、心房粗動、および発作性心房頻拍症等が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６１】
一実施形態では、心疾患は、心臓不整脈、鬱血性心不全、循環ショックまたは心筋症である。
その他の実施形態では、心臓不整脈は心房性細動、上室性頻拍症、心房粗動または発作性心房頻拍症である。
【０１６２】
一実施形態では、心疾患は心不全である。
その他の実施形態では、心疾患は、バルーン誘発血管損傷、冠動脈ステント移植、アテローム性動脈硬化症、または再狭窄である。
【０１６３】
その他の実施形態では、心疾患は、急性心不全、慢性心不全、虚血性心不全、薬剤誘発心不全、特発性心不全、アルコール性心不全、または心臓不整脈である。
一実施形態では、心疾患は反応性種への暴露の結果である。
【０１６４】
４．１４  糖尿病または糖尿病性合併症の治療または予防
糖尿病または糖尿病性合併症を、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の有効量の投与により治療または予防することができる。
【０１６５】
Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の有効量の投与により治療または予防することができる糖尿病のタイプとしては、Ｉ型糖尿病（インスリン依存型真性糖尿病）、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型真性糖尿病）、妊娠糖尿病、異常インスリン症、膵臓病から生じる糖尿病、その他の内分泌疾患（例えば、クッシング症候群、末端肥大症、褐色細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、原発性アルドステロン症またはソマトスタチン産生腫瘍等）、Ａ型インスリン抵抗症候群、Ｂ型インスリン抵抗症候群、脂肪組織萎縮性糖尿病、およびβ−細胞毒素により誘発される糖尿病が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６６】
Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物はまた、糖尿病性合併症を治療または予防するのに使用されることができる。Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の有効量の投与により治療または予防することができる糖尿病性合併症の例としては、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症（例えば、微量アルブミン尿および進行性糖尿病性腎症等）、多発神経障害、足の壊疽、アテローム性冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、単発神経炎、自律性神経障害、皮膚または粘膜合併症（例えば、感染症、脛斑、カンジダ菌感染症または糖尿病性リポイド類壊死症等）、末梢血管疾患、高脂質血症、高血圧症、インスリン抵抗性症候群、冠動脈疾患、糖尿病性神経障害、単発神経炎、足の潰瘍、関節疾患、真菌感染症、細菌感染、神経障害、血管障害、心筋症、および勃起障害が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６７】
４．１５  癌化学療法の副作用の治療または予防
癌化学療法の副作用を、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の有効量の投与により治療または予防することができる。
【０１６８】
癌化学療法の副作用の例としては、吐き気、嘔吐、脱毛、骨髄抑制、食欲不振、神経障害、頭痛、疼痛、口渇、口のただれ、骨髄抑制、色素沈着過度、皮膚発疹、体液鬱滞、下痢、心臓毒性、過敏症、発熱および悪寒、白血球減少、血小板減少、無気力感、腎毒性、中毒性難聴、体のほてり、高血糖、および膵炎が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６９】
一実施形態では、癌化学療法は、白金系抗癌剤を投与する工程を含む。したがって、本発明は、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、白金系抗癌剤の投与の結果として生じる副作用を治療または予防する方法を包含する。白金系抗癌剤の投与の結果として生じる副作用は、上に列挙した癌化学療法の副作用のものである。或る実施形態では、白金系抗癌剤としては、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、アロプラチン（ａｒｏｐｌａｔｉｎ）、およびオキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１７０】
一実施形態では、癌化学療法は、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）またはシスプラチンを投与することを含む。
特定の実施形態では、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、ドキソルビシンの副作用の治療または予防の必要のある対象に投与される。
【０１７１】
その他の特定の実施形態では、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、シスプラチンの副作用の治療または予防の必要のある対象に投与される。
４．１６  放射線誘発傷害の治療または予防
放射線誘発傷害を、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の有効量の対象への投与により治療または予防することができる。
【０１７２】
本発明方法を使用して治療可能な、または予防可能な放射線誘発傷害の例としては、急性放射線症候群、例えば、脳症候群；胃腸症候群；造血症候群；急性放射能疾患；肺線維症；放射線直腸炎；神経障害；吐き気；嘔吐；脱毛；疼痛；頭痛；食道狭窄；胃潰瘍；放射線肺臓炎；心筋症；局所的に誇張された色素沈着、多孔質、細かな線、皺、拡大した孔、および脂腺における黒ずんだ充填物の発達；皮膚癌；日焼け；日光皮膚炎；光線アルルギー性皮膚炎；日焼け斑；老人斑；および日光中毒により特徴付けられる光損傷皮膚が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１７３】
一実施形態では、放射線誘発傷害を治療することは、放射線への暴露後の対象の生存時間を増加することを含む。
その他の実施形態では、死は、本発明により予防可能な放射線誘発傷害の一例である。
【０１７４】
Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物はまた、治療放射線の投与中の放射線誘発傷害からバイスタンダー（ｂｙｓｔａｎｄｅｒ）健全組織を保護するのに有用である。
放射線誘発傷害は、核兵器、例えば、原子爆弾、中性子爆弾、または「汚い爆弾」等；工業源、例えば、原子力発電所、原子力潜水艦、または核廃棄物処理場等；診断用または治療用医療もしくは歯科用途、例えば、Ｘ線、ＣＴスキャン、外部放射線治療、内部放射線治療（例えば、癌治療で使用される放射性「種」移植）を含むが、これらに限定されない多数の源からのイオン化放射線に対する対象の暴露の結果として生じてもよい。この傷害は、偶発事故、戦争またはテロ行為、家庭または仕事場での蓄積暴露、医学的診断または治療中の意図的暴露、あるいは紫外放射線、例えば日光への暴露の結果として生じてもよい。
【０１７５】
日光への暴露に起因する放射線誘発傷害の例としては、局所的に誇張された色素沈着、多孔質、細かな線、皺、拡大した孔、および脂腺における黒ずんだ充填物の発達；皮膚癌；日焼け；日光皮膚炎；光線アルルギー性皮膚炎；日焼け斑；老人斑；および日光中毒により特徴付けられる光損傷皮膚が挙げられるがこれらに限定されない。一実施形態では、日光への暴露が原因の放射線誘発傷害に対して治療される対象は、疾患によりまたは医薬品により（薬剤誘発感受性）日光に対して敏感であった。
【０１７６】
一実施形態では、この傷害は核兵器の放射線により誘発される。
その他の実施形態では、この傷害は原子力発電所の放射線により誘発される。
その他の実施形態では、この傷害は、対象が非放射線関連障害の治療で受ける放射線治療の放射線により誘発される。
【０１７７】
その他の実施形態では、この傷害は、対象が癌の治療で受ける放射線治療の放射線により誘発される。
一実施形態では、この傷害は、対象に対して暴露または投与された放射性物質の放射線により誘発される。
【０１７８】
一実施形態では、放射線誘発傷害は、反応性種への暴露の結果として生じる。
４．１７  癌の治療または予防
本発明は、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、癌の治療または予防方法を包含する。
【０１７９】
Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物を使用して治療または予防できる癌の例としては、表１において以下で説明される癌およびこの転移が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１８０】
【表１７】
2009510083.tif 000033
2009510083.tif 000034
2009510083.tif 000035
2009510083.tif 000036
一実施形態では、癌は、膵癌、結腸直腸癌、中皮腫、悪性胸水、腹膜癌症、腹膜肉腫症、腎細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、睾丸癌、膀胱癌、乳癌、頭部および頸部癌、または卵巣癌である。
【０１８１】
その他の実施形態では、治療または予防を必要とする対象は予め癌治療を受けている。その様な予備治療としては、事前の化学療法、放射線治療、外科手術または免疫治療、例えば、癌ワクチンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１８２】
Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物はまた、ウイルスが原因の癌の治療または予防に有用である。例えば、ヒト乳頭腫ウイルスは子宮頸癌をもたらす可能性があり（例えば、ヘルナンデス−アビラら（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ−Ａｖｉｌａ  ｅｔ  ａｌ．）、Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９７年）第２８巻：２６５〜２７１ページを参照されたい）、ＥＢウイルス（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ  ｖｉｒｕｓ（ＥＢＶ））はリンパ腫をもたらす可能性があり（例えば、ヘルマンら（Ｈｅｒｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ（２００３年）１９９（２）：１４０〜５ページを参照されたい）、Ｂ型またはＣ型肝炎ウイルスは肝癌をもたらす可能性があり（例えば、エル−セラグ（Ｅｌ−Ｓｅｒａｇ）、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ（２００２年）３５（５  Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ７２−８を参照されたい）、ヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ）−ＩはＴ細胞白血病をもたらす可能性があり（例えば、モルトロウクスら（Ｍｏｒｔｒｅｕｘ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２００３年）１７（１）：２６〜３８ページを参照されたい）、ヒトヘルペスウイルス８型感染症はカポジ肉腫をもたらす可能性があり（例えば、カドーら（Ｋａｄｏｗ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ（２００２年）３（１１）：１５７４〜９ページを参照されたい）、およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症は、免疫不全の結果として癌の発生に寄与する（例えば、ダル  マソら（Ｄａｌ  Ｍａｓｏ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ（２００３年）４（２）：１１０〜９ページを参照されたい）。
【０１８３】
Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物はまた、表１に列挙される癌を含むがこれらに限定されない癌の進行を阻止するために投与されることができる。その様な予防的使用は、腫瘍形成または癌に対して先行する進行が分かっているまたは疑わしい状態で、特に、非腫瘍性細胞成長が、異常増殖、化成からなる場合、または最も具体的には、形成異常が発生している場合に示される（その様な異常な成長状態の検討に対しては、ロビンスとエンジェル（Ｒｏｂｂｉｎｓ  ａｎｄ  Ａｎｇｅｌｌ）、Ｂａｓｉｃ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、６８〜７９ページ（第２版、１９７６年）を参照されたい）。異常増殖は、構造または機能において顕著な変性を伴わない、組織または臓器における細胞数の増加を含む制御された細胞増殖の一形態である。例えば、子宮内膜増殖症は多くの場合、子宮内膜癌に先行し、多くの場合、前癌結腸ポリープが癌性損傷へ変換する。化成は、成人のまたは完全に区別される細胞の１つのタイプが成人細胞のその他のタイプに置換わる、制御された細胞成長の一形態である。化成は、上皮細胞または結合組織細胞で生起することができる。一般的な化成としては、幾分無秩序な化成上皮組織が挙げられる。形成異常は多くの場合、癌の前兆であり、主に上皮で見出され、それは非腫瘍性細胞成長の殆ど無秩序な形態であり、個々の細胞の一様性および細胞の構造的方向性を失っている。形成異常細胞は多くの場合、異常に大きく、深く染色される核を有し、および多形性を示す。形成異常は、慢性的刺激または炎症が存在するところで特徴的に生起し、多くの場合、頸部、気道、口腔、および胆嚢において見出される。
【０１８４】
選択的にまたは異常増殖、化成、もしくは形成異常として特徴付けられる異常細胞成長の存在に加えて、対象からの細胞サンプルによりｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで示される形質転換表現型、または悪性表現型の１つまたは複数の特徴の存在は、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の予防的／治療的投与の望ましさを示すことができる。形質転換表現型のその様な特徴としては、形態学変化、緩んだ基層アタッチメント、接触阻止の損失、足場依存性の損失、プロテアーゼ放出、増加した糖輸送、減少した血清要求、胎児抗原の発現、２５０，０００ダルトンの細胞表面タンパク質の消失が挙げられる（また、形質転換または悪性表現型に関連した特徴に対しては、同文献８４〜９０ページを参照されたい）。
【０１８５】
特定の実施形態では、白板症、上皮の良性と思われる異常増殖もしくは形成異常損傷、またはボーエン病（Ｂｏｗｅｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、上皮内癌は、本発明により治療または予防できる新生物発生前の損傷である。
【０１８６】
その他の実施形態では、繊維嚢胞性疾患（例えば、嚢胞性過形成、乳腺異形成、特に腺疾患（良性上皮過形成））が、本発明により治療または予防可能である。
その他の実施形態では、悪性腫瘍に対する次の前処置要素の１つまたは複数を示す対象における癌を、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の有効量の投与により治療することができる：悪性腫瘍に随伴する染色体転座、例えば、慢性骨髄性白血病に対するフィラデルフィア染色体または濾胞性リンパ腫に対するｔ（１４；１８）；家族性ポリポーシスまたはガードナー症候群；良性モノクローナルガンマグロブリン異常症；メンデル性（発生）遺伝パターンを示す、癌または前癌疾患、例えば、家族性結腸ポリポーシス、ガードナー症候群、遺伝性外骨腫、多内分泌腺腫症、アミロイド産生を伴う髄様甲状腺癌および褐色細胞腫、ポイツ・ジェガース（Ｐｅｕｔｚ−Ｊｅｇｈｅｒｓ）症候群、フォン・レクリングハウゼン（Ｖｏｎ  Ｒｅｃｋｌｉｎｇｈａｕｓｅｎ）の神経線維腫症、網膜芽腫、頸動脈小体腫、皮膚悪性黒色腫、眼内悪性黒色腫、色素性乾皮症、毛細血管拡張性運動失調症、チェディアク−ヒガシ（Ｃｈｅｄｉａｋ−Ｈｉｇａｓｈｉ）症候群、白化症、ファンコニ（Ｆａｎｃｏｎｉ）再生不良性貧血、およびブルーム症候群（ロビンスとエンジェル（Ｒｏｂｂｉｎｓ  ａｎｄ  Ａｎｇｅｌｌ）、Ｂａｓｉｃ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１１２〜１１２ページ（第２版、１９７６年）を参照されたい）を有する人の一親等血縁；および発癌物質への暴露、例えば、喫煙および或種の化学品の吸入または接触。
【０１８７】
その他の特定の実施形態では、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、乳癌、結腸癌、卵巣癌、または子宮頸癌の進行を阻止するためにヒト対象に投与される。
５  本発明の治療的／予防的投与および組成物
これらの活性により、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、獣医およびヒト医学において都合よく有用である。上述の通り、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、それを必要とする対象において状態を治療または予防するのに、あるいは酸化傾向のある化合物の半減期を延長するのに有用である。
【０１８８】
対象に投与される場合、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、生理学的に許容されるキャリヤまたはビヒクルを含む組成物の成分として投与されることができる。Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物を含む本発明の組成物は、経口投与されることができる。Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物はまた、任意のその他の都合のよい経路、例えば注入または静脈内ボーラス、上皮または皮膚粘膜上皮を通しての吸収（例えば、経口、直腸、および腸粘膜）により投与されることができ、その他の生物学的活性剤とともに投与されることができる。投与は全身または局所であることができる。種々の送達システム、例えばリポソーム中のカプセル化、微粒子、マイクロカプセル、カプセルが公知であり、投与されることができる。
【０１８９】
投与方法としては、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、眼、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、大脳内、膣内、経皮、直腸、吸入による、または局所、特に、耳、鼻、眼、または皮膚が挙げられるこれらに限定されない。幾つかの例では、投与は、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の血流中への放出をもたらす。投与方式を医師の裁量に任せることができる。
【０１９０】
一実施形態では、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は経口投与される。
その他の実施形態では、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物を局所的に投与するのが望ましいことがある。これは、限定するものではないが、例えば、外科手術中の局所注入により、局所適用、例えば外科手術後の包帯とともに、注射により、カテーテルの手段により、坐薬または浣腸の手段により、あるいは移植手段により達成されることができ、前記移植は、シアラスチック（ｓｉａｌａｓｔｉｃ）膜等の膜を含む、多孔性、非多孔性、またはゼラチン状物質、あるいは繊維である。
【０１９１】
或る実施形態では、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物を、心室内、硬膜内、および硬膜外注入、ならびに浣腸を含む任意の適当な経路により中枢神経系または胃腸管中に導入するのが望ましいことがある。心室内注入を、心室内カテーテル、例えば、リザーバ、例えば、オンマヤ（Ｏｍｍａｙａ）リザーバ等に取り付けた心室内カテーテルで円滑にすることができる。
【０１９２】
肺投与はまた、例えば、噴霧器の吸入器の使用により、およびエアゾール化剤を伴う調剤により、またはフルオロカーボン・オールの合成肺表面活性剤での潅流により採用されることができる。或る実施形態では、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、従来のバインダーおよび賦形剤、例えばトリグリセリド等とともに坐薬として調剤されることができる。
【０１９３】
その他の実施形態では、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、小胞、特にリポソームで送達されることができる（ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  第２４９巻：１５２７〜１５３３ページ（１９９０年）およびＴｒｅａｔ  ｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  ３１７〜３２７ページおよび３５３〜３６５ページ（１９８９年）を参照されたい）。
【０１９４】
その他の実施形態では、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、制御された放出システムまたは持続放出システムで送達されることができる（例えば、グッドソン（Ｇｏｏｄｓｏｎ）、ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、ｓｕｐｒａ、第２巻、１１５〜１３８ページ（１９８４年）を参照されたい）。ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  第２４９巻：１５２７〜１５３３ページ（１９９０年）の展望で検討されているその他の制御されたまたは持続放出システムが使用可能である。一実施形態では、ポンプが使用可能である（ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  第２４９巻：１５２７〜１５３３ページ（１９９０年）；セフトン（Ｓｅｆｔｏｎ）、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．第１４巻：２０１ページ（１９８７年）；ブッフバルトら（Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｓｕｒｇｅｒｙ  第８８巻：５０７ページ（１９８０年）；およびシャウデックら（Ｓａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ  Ｍｅｄ．  第３２１巻：５７４ページ（１９８９年））。その他の実施形態では、ポリマー物質が使用可能である（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）およびワイズ（Ｗｉｓｅ）  ｅｄｓ．、１９７４年）：Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ、Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（スモーレン（Ｓｍｏｌｅｎ）およびボール（Ｂａｌｌ）  ｅｄｓ．、１９８４年）；ランガー（Ｒａｎｇｅｒ）およびペッパス（Ｐｅｐｐａｓ）、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．  第２巻：６１ページ（１９８３年）；レビーら（Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  第２２８巻：１９０ページ（１９３５年）；ダーリングら（Ｄｕｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒａｌ．第２５巻：３５１ページ（１９８９年）；およびハワードら（Ｈｏｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．第７１巻：１０５ページ（１９８９年）を参照されたい）。
【０１９５】
その他の実施形態では、制御されたまたは持続放出システムを、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の標的の近傍、例えば、脊柱、脳、皮膚、肺、甲状腺、結腸または胃腸管に置くことができ、したがって、全身投与量の画分だけを必要とする。
【０１９６】
本発明の組成物は、薬剤として許容される賦形剤の適当量を場合により含むことができ、そうすることにより対象に対して適切な投与の形態を準備することができる。
その様な薬剤としての賦形剤は、液体、例えば、水および、石油、動物、植物、または合成源、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油等を含む油等であることができる。薬剤としての賦形剤は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素等であることができる。さらに、助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤、および着色剤が使用可能である。一実施形態では、薬剤として許容される賦形剤は、対象に投与される場合に無菌である。水は、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物が静脈内投与される場合に特に有用な賦形剤である。生理食塩水溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液はまた、液体賦形剤として、特に、注射可能な溶液で使用可能である。好適な薬剤としての賦形剤としてはまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、ライス、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等が挙げられる。本発明の組成物は、必要に応じて、また少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含むことができる。
【０１９７】
本発明の組成物は、溶液、懸濁液、エマルション、錠剤、丸剤、ペレット、カプセル、液体含有カプセル、粉末、持続放出調剤、坐薬、エマルション、エアロゾル、スプレー、懸濁液の形態、または使用に適した任意のその他の形態を取ることができる。一実施形態では、組成物はカプセルの形態である（例えば、米国特許第５６９８１５５号明細書を参照されたい）。好適な薬剤としての賦形剤のその他の例は、本願に援用するＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １４４７〜１６７６ページ（アルフォンソ  アール  ジェナーロ（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄｓ．、第１９版１９９５年）に記載されている。
【０１９８】
一実施形態では、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、人間に対して経口投与に適合した組成物として通常の手順により調剤される。経口送達のための組成物は、錠剤、トローチ剤、水性もしくは油性懸濁液、顆粒、粉末、エマルション、カプセル、シロップ、または例えばエリキシル剤の形態であることができる。経口投与される組成物は、薬剤として口当たりのよい製剤を与えるために、１つまたは複数の作用薬、例えば、甘味剤、例えばフルクトース、アスパルテームまたはサッカリン等；芳香剤、例えばペパーミント、ウインターグリーンの油、またはチェリー等；着色剤；および保存剤を含むことができる。さらに、錠剤または丸剤形態である場合、組成物は、胃腸管での崩壊および吸収を遅らせるために被覆されることができ、それによって長期間にわたり持続した作用を与えることができる。浸透圧活性駆動のＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の周りを取り囲む選択的浸透性膜はまた、経口投与組成物にとって好適なものである。これらの後者のプラットフォームにおいては、カプセルを取り囲む環境からの液体が駆動化合物により吸収され、孔を通して作用薬または作用薬組成物を置き換えるために膨潤する。これらの送達プラットフォームは、即時放出調剤の強化形状に対して本質的にゼロ次送達形状を用意することができる。時間遅延物質、例えばグリセロールモノステアレートまたはグリセロールステアレート等も使用することができる。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウム等の標準賦形剤を含むことができる。一実施形態では、賦形剤は薬剤としての等級のものである。
【０１９９】
その他の実施形態では、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、静脈内投与のために調剤されることができる。一般的に、静脈内投与のための組成物は無菌の等張水性緩衝液を含む。必要に応じて、組成物はまた、可溶化剤を含むことができる。静脈内投与のための組成物は、注入部位での痛みを和らげるためにリグノカイン等の局所麻酔剤を場合により含むことができる。一般的に、成分は別々に供給され、または単位剤形で、例えば活性剤の量を指示するアンプルまたはサシェ（ｓａｃｈｅｔｔｅ）等の密封容器中の凍結乾燥粉末または無水濃縮物として一緒に混合される。Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物が注入により投与される場合は、これらは、例えば無菌の薬剤としての等級の水または生理食塩水を含む注入用ボトルで調剤されることができる。Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物が注射より投与される場合は、注射用の無菌水または生理食塩水のアンプルを用意して、成分を投与前に混合することができる。
【０２００】
Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、制御された放出または持続放出手段で、または当業者に良く知られた送達装置で投与されることができる。例としては、本願に援用する、米国特許第３８４５７７０号明細書、第３９１６８９９号明細書、第３５３６８０９号明細書、第３５９８１２３号明細書、第４００８７１９号明細書、第５６７４５３３号明細書、第５０５９５９５号明細書、第５５９１７６７号明細書、第５１２０５４８号明細書、第５０７３５４３号明細書、第５６３９４７６号明細書、第５３５４５５６号明細書、および第５７３３５５６号明細書に記載されているものが挙げられるがこれらに限定されない。その様な剤形は、種々の割合で所望の放出形状を用意するために、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、その他のポリマー物質、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、複数層コーティング、微粒子、リポソーム、微細球体、またはこれらの組合せを使用して、１つまたは複数の活性成分の制御された、または持続放出を与えるために使用されることができる。本願に記載されているものを含めて、当業者に公知の好適な制御された、または持続放出調剤は、本発明の活性成分とともに使用するために容易に選択されることができる。したがって、本発明は、経口投与に適した単独剤形、例えば錠剤、カプセル、ゲルキャップ、および制御された、または持続放出に適合したキャプレット（ｃａｐｌｅｔ）等が挙げられるがこれらに限定されない単独剤形を包含する。
【０２０１】
一実施形態では、制御された、または持続放出組成物は、状態の治療または予防のため、または最少量の時間で酸化傾向のある化合物の半減期を延長するためにＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の最少量を含む。制御された、または持続放出組成物の利点としては、薬剤の拡大された活性、減少された投与頻度、および増加した対象の承諾が挙げられる。さらに、制御された、または持続放出組成物は、作用またはその他の特徴、例えば、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の血中濃度等の始期に有利に影響を及ぼすことができ、したがって、逆の副作用の発生を減少させることができる。
【０２０２】
制御された、または持続放出組成物は、所望の治療的または予防的効果を即座に生み出すＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の量を最初に放出することができ、長期にわたり治療的または予防的効果のこの水準を維持するために残りの量のＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物を徐々に、連続して放出することができる。体においてＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の一定水準を維持するために、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物を、代謝されて体から排出されるＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の量を置き換える速度で剤形から放出することができる。活性成分の制御された、または持続放出は、ｐＨ変化、温度変化、酵素の濃度または利用可能性、水の濃度または利用可能性、あるいはその他の生理学的状態または化合物を含むがこれらに限定されない、種々の状態により促すことができる。
【０２０３】
状態の治療または予防のため、または酸化傾向のある化合物の半減期を延長するのに有効なＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の量を、標準の臨床方法で決定することができる。さらに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ分析を、最適投与量範囲を確認する手助けとして場合により使用することができる。使用される正確な投与量は、また、投与の経路、対象の放射線暴露時間、対象が暴露される放射線の量、または予防もしくは治療を受ける状態の重篤度に依存することができる。しかしながら、適当な有効投与量は４時間毎に約１０マイクログラム〜約５ｇの範囲であるが、これらは一般的には、４時間毎に約５００ｍｇ以下である。一実施形態では、有効投与量は、４時間毎に、約０．０１ｍｇ、０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１ｇ、約１．２ｇ、約１．４ｇ、約１．６ｇ、約１．８ｇ、約２．０ｇ、約２．２ｇ、約２．４ｇ、約２．６ｇ、約２．８ｇ、約３．０ｇ、約３．２ｇ、約３．４ｇ、約３．６ｇ、約３．８ｇ、約４．０ｇ、約４．２ｇ、約４．４ｇ、約４．６ｇ、約４．８ｇ、および約５．０ｇである。同等の投与量は、約２時間毎、約６時間毎、約８時間毎、約１２時間毎、約２４時間毎、約３６時間毎、約４８時間毎、約７２時間毎、約毎週、約２週間毎、約３週間毎、約毎月、および約２カ月毎を含むがこれらに限定されない種々の時間間隔で投与されてもよい。本願で説明されている有効投与量とは、投与された合計量を意味し、すなわち、１つより多いＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物が投与される場合は、有効投与量は投与された合計量に相当する。
【０２０４】
Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物が放射線誘発治療損傷の予防のために投与される場合、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、放射線暴露前の４８時間以内に投与されることができる。投与を、上で示された一定間隔で繰り返すことができる。
【０２０５】
一実施形態では、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の初期投与量は、以後の一定間隔で場合により投与される繰返し投与量を伴い、放射線暴露前の約５分〜約１時間で投与される。
【０２０６】
Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、ヒトでの使用に先立って、所望の治療的または予防的活性をｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで評価することができる。
【０２０７】
それを必要とする対象において状態の治療もしくは予防のため、または酸化傾向のある化合物の半減期を延長するための本発明の方法は、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物を投与されている対象にその他の治療薬を投与する工程をさらに含むことができる。一実施形態では、その他の治療薬は有効量で投与される。
【０２０８】
その他の治療薬の有効量は当業者には良く知られている。しかしながら、その他の治療薬の最適有効量の範囲を決めるのは当業者の権限内で十分である。本発明の一実施形態では、その他の治療薬が対象に投与される場合、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の有効量は、その他の治療薬が投与されない場合のその有効量よりも少ない。この場合は、理論にとらわれずに、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物およびその他の治療薬は、状態の治療もしくは予防のために、または酸化傾向のある化合物の半減期を延長するために相乗効果的に作用するものと考えられる。
【０２０９】
その他の治療薬は、抗炎症剤であることができる。有用な抗炎症剤の例としては、アドレノコルチコステロイド（ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ）、例えば、コルチゾール（ｃｏｒｔｉｓｏｌ）、コルチゾン（ｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、フルドロコルチゾン（ｆｌｕｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、６ａ−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、およびデキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）等；および非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、トルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎ）、ジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ケトロラク（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、フェノプロフェン（ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ）、オキサプロジン（ｏｘａｐｒｏｚｉｎ）、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、エトドラック（ｅｔｏｄｏｌａｃ）、およびニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）等が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２１０】
その他の治療薬は抗糖尿病薬であることができる。有用な抗糖尿病薬の例としては、グルカゴン（ｇｌｕｃａｇｏｎ）；ソマトスタチン（ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ）；ジアゾキシド（ｄｉａｚｏｘｉｄｅ）；スルホニル尿素、例えば、トルブトアミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、アセトヘキサミド（ａｃｅｔｏｈｅｘａｍｉｄｅ）、トラザミド（ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ）、クロロプロパミド（ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｙｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）、およびグリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）等；インスリン分泌促進薬、例えば、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、およびナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）等；ビグアナイド（ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）、例えば、メトフォルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）およびフェンフォルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）等；チアゾリジンジオン、例えば、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロジグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、およびトログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）等；およびα−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）およびミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）等が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２１１】
その他の治療薬は、抗心疾患薬であることができる。有用な抗心疾患薬の例としては、カルニチン（ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）；チアミン（ｔｈｉａｍｉｎｅ）；およびムスカリン性受容体拮抗剤、例えば、アトロピン（ａｔｒｏｐｉｎｅ）、スコポラミン（ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ）、ホマトロピン（ｈｏｍａｔｒｏｐｉｎｅ）、トロピカミド（ｔｒｏｐｉｃａｍｉｄｅ）、ピレンジピン（ｐｉｒｅｎｚｉｐｉｎｅ）、イプラトロピウム（ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ）、チオトロピウム（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）およびトルテロジン（ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２１２】
その他の治療薬は、免疫抑制剤であることができる。有用な免疫抑制剤の例としては、コルチコステロイド（ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ）、カルシノイリン（ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ）阻害剤、抗増殖剤、モノクローナル抗リンパ球抗体、ポリクローナル抗リンパ球抗体、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）、タクロリマス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、ミコフェノレートモフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ  ｍｏｆｅｔｉｌ）、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、ムロモナブ（ｍｕｒｏｍｏｎａｂ）−ＣＤ３、インターロイキン−２受容体拮抗剤、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、ウマの抗胸腺細胞グロブリン；およびウサギの抗胸腺細胞グロブリン等が挙げられるがこれらに限定されない。一実施形態では、臓器移植の結果生じる再酸素化損傷を治療または予防するための方法は、免疫抑制剤を投与する工程をさらに含む。
【０２１３】
その他の治療薬は抗嘔吐薬であることができる。有用な抗嘔吐薬の例としては、メトクロプロミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒｏｍｉｄｅ）、ドンペリドン（ｄｏｍｐｅｒｉｄｏｎｅ）、プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、プロメタジン（ｐｒｏｍｅｔｈａｚｉｎｅ）、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、ヒドロキシジン（ｈｙｄｒｏｘｙｚｉｎｅ）、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド（ａｌｉｚａｐｒｉｄｅ）、アザセトロン（ａｚａｓｅｔｒｏｎ）、ベンズキナミド（ｂｅｎｚｑｕｉｎａｍｉｄｅ）、ビエタナウチン（ｂｉｅｔａｎａｕｔｉｎｅ）、ブロモプリド（ｂｒｏｍｏｐｒｉｄｅ）、ブクリジン（ｂｕｃｌｉｚｉｎｅ）、クレボプリド（ｃｌｅｂｏｐｒｉｄｅ）、シクリジン（ｃｙｃｌｉｚｉｎｅ）、ジメンヒドリネート（ｄｉｍｅｎｈｙｄｒｉｎａｔｅ）、ジフェニドール（ｄｉｐｈｅｎｉｄｏｌ）、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）、メクリジン（ｍｅｃｌｉｚｉｎｅ）、メタラタール（ｍｅｔｈａｌｌａｔａｌ）、メトピマジン（ｍｅｔｏｐｉｍａｚｉｎｅ）、ナビロン（ｎａｂｉｌｏｎｅ）、オキシペルンジル（ｏｘｙｐｅｒｎｄｙｌ）、ピパマジン（ｐｉｐａｍａｚｉｎｅ）、スコポラミン、スルピリド（ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン（ｔｈｉｅｔｈｙｌｐｅｒａｚｉｎｅ）、チオプロペラジン（ｔｈｉｏｐｒｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、およびこれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２１４】
その他の治療薬は抗癌剤であることができる。Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物およびその他の抗癌剤は、付加的にまたは相乗効果的に作用することができる。Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物およびその他の抗癌剤の相乗作用的使用は、癌を伴う対象に対して、これらの作用薬の１つまたは複数の少ない投与量の使用および／または作用薬の少ない頻度での投与を可能にする。Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物および／またはさらなる抗癌剤の少ない投与量を利用する能力および／または作用薬を少ない頻度で投与する能力は、癌の治療において作用薬の有効性を減少させることなく対象への作用薬の投与に付随した毒性を減少させることができる。さらに、相乗作用効果は、癌の治療におけるこれらの作用薬の改善された有効性および／またはいずれかの作用薬単独の使用に付随した逆のまたは望まない副作用の低減をもたらすことができる。
【０２１５】
一実施形態では、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物および抗癌剤は、その様な作用薬が癌の治療で単一治療として使用される場合に一般的に使用される投与量で投与される場合に相乗作用的に作用することができる。その他の実施形態では、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物および抗癌剤は、その様な作用薬が癌の治療で単一治療として使用される場合に一般的に使用されるよりも少ない投与量での投与量で投与される場合に相乗作用的に作用することができる。
【０２１６】
一実施形態では、さらなる抗癌剤は、表２に列挙される薬剤であることができるがこれらに限定されない。
【０２１７】
【表１８】
2009510083.tif 000037
2009510083.tif 000038
2009510083.tif 000039
2009510083.tif 000040
2009510083.tif 000041
2009510083.tif 000042
2009510083.tif 000043
2009510083.tif 000044
本発明の組成物および方法で使用することのできるその他のさらなる抗癌剤としては、アシビシ、アクラルビシン、塩酸アコダゾール（ａｃｏｄａｚｏｌｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン（ａｍｂｏｍｙｃｉｎ）、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ（ａｚｅｔｅｐａ）、アゾトマイシン（ａｚｏｔｏｍｙｃｉｎ）、バチマスタト（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ビスナフィドジメシラート、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナルナトリウム、ブロピリン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン（ｃａｒｕｂｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロランブシル、シロレマイシン（ｃｉｒｏｌｅｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、クラドリビン、クリスナトールメシラート、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタブイン、デキソルマブラチン、デザグアニン、デザグアニンメシラート、ジアジコン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、ズアゾマイシン（ｄｕａｚｏｍｙｃｉｎ）、エダトレキサート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン（ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール（ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ）、塩酸エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン（ｅｔｏｐｒｉｎｅ）、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、インターロイキン２（組換え型インターロイキン２またはｒＩＬ２を含む）、インターフェロンα−２α、インターフェロンα−２β、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−Ｉα、インターフェロンγ−Ｉβ、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、メトプリン（ｍｅｔｏｐｒｉｎｅ）、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン（ｍｉｔｏｃａｒｃｉｎ）、ミトクロミン（ｍｉｔｏｃｒｏｍｉｎ）、マイトジリン、ミトマルシン（ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）、マイトマイシン、ミトスペル（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）、ミトー���ン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン（ｐｅｌｉｏｍｙｃｉｎ）、ペンタムスチン（ｐｅｎｔａｍｕｓｔｉｎｅ）、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニマスチン、塩酸プロカルバジン、ピューロマイシン、塩酸ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキソロン、テストラクトン、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン（ｔｒｅｓｔｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリポレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシナート、硫酸ビンレウロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン（ｖｉｎｒｏｓｉｄｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、硫酸ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、塩酸ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２１８】
本発明の方法および組成物で使用可能なさらなる抗癌剤としては、２０−ｅｐｉ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール（ａｄｅｃｙｐｅｎｏｌ）、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス（ａｍｉｄｏｘ）、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管形成阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、テベレリクス、抗活性化形態形成タンパク質１、抗アンドロゲン物質（前立腺癌）、抗エストロゲン薬、抗新生物薬、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィディコリングリシネート、アポトーシス遺伝子モジュレーター、アポトーシス調節因子、アプリン酸、ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１（ａｘｉｎａｓｔａｔｉｎ  １）、アキシナスタチン２（ａｘｉｎａｓｔａｔｉｎ  ２）、アキシナスタチン３（ａｘｉｎａｓｔａｔｉｎ  ３）、アザセトロン、アザトキシン（ａｚａｔｏｘｉｎ）、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体（ｂａｃｃａｔｉｎ  ＩＩＩ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、バラノール（ｂａｌａｎｏｌ）、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、βラクタム誘導体、β−アレチン、ベタクラマイシンＢ（ｂｅｔａｃｌａｍｙｃｉｎ  Ｂ）、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビサントレン、ビスアジリジニルスペルミン（ｂｉｓａｚｉｒｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、ビスナフィド（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ）、ビストラテンＡ、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルフォスチンＣ、カンプトセシン誘導体、キャナリーポックスＩＬ−２、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３、ＣＡＲＮ  ７００、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリクス、クロリン、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シスポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ（ｃｏｌｌｉｓｍｙｃｉｎ  Ａ）、コリスマイシンＢ（ｃｏｌｌｉｓｍｙｃｉｎ  Ｂ）、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クランベシジン８１６（ｃｒａｍｂｅｓｃｉｄｉｎ  ８１６）、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、キュラシンＡ（ｃｕｒａｃｉｎ  Ａ）、シクロペンタアントラキノン（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｔｈｒａｑｕｉｎｏｎｅｓ）、シクロプラタム（ｃｙｃｌｏｐｌａｔａｍ）、シペマイシン（ｃｙｐｅｍｙｃｉｎ）、シタラビンオクホスファート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ（ｄａｃｌｉｘｉｍａｂ）、デシタブイン、デヒドロジデムニンＢ（ｄｅｈｙｄｒｏｄｉｄｅｍｎｉｎ  Ｂ）、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシホスフアミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、デキスラゾキサン、デクスベラバミル、ジアジコン、ディデムニンＢ、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アシチジン（ｄｉｈｙｄｒｏ−５−ａｃｙｔｉｄｉｎｅ）、ジヒドロタキソール、ジオキサマイシン（ｄｉｏｘａｍｙｃｉｎ）、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロミチン（ｅｆｌｏｍｉｔｈｉｎｅ）、エレメン、エミテフル、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エクセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン（ｆｌｕａｓｔｅｒｏｎｅ）、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルニシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ホルフェニメクス、ホルメスタン、ホストリエシン、ホテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン（ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ  ｔｅｘａｐｈｙｒｉｎ）、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリクス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタット、イミダゾアクリドン（ｉｍｉｄａｚｏａｃｒｉｄｏｎｅｓ）、イミキモド、免疫賦活ペプチド、インスリン様成長因子−１レセプター阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、イポメアノール，４−、イロプラクト（ｉｒｏｐｌａｃｔ）、イルソグラジン、イソベンガゾール（ｉｓｏｂｅｎｇａｚｏｌｅ）、イソホモハリコンドリンＢ（ｉｓｏｈｏｍｏｈａｌｉｃｏｎｄｒｉｎ  Ｂ）、イタセトロン、ジャスプラキノリド（ｊａｓｐｌａｋｉｎｏｌｉｄｅ）、カハラリドＦ（ｋａｈａｌａｌｉｄｅ  Ｆ）、ラメラリン−Ｎトリアセテート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトルスタチン（ｌｅｐｔｏｌｓｔａｔｉｎ）、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球αインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、リュープロレリン、レバミゾール、リアロゾール、直鎖ポリアミン類似体、親油性二糖類ペプチド、親油性白金複合体、リッソクリンアミド７（ｌｉｓｓｏｃｌｉｎａｍｉｄｅ  ７）、ロバブラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、ルテチウムテクサフィリン、リソフィリン（ｌｙｓｏｆｙｌｌｉｎｅ）、細胞溶解性ペプチド、マイタンシン、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリライシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）、メテレリン、メチオニネース、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストーン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン類似体、ミトナフィド、マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクローナル抗体ヒト絨毛性生殖腺刺激ホルモン、モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ（ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ  ｌｉｐｉｄ  Ａ＋ｍｙｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｅｌｌ  ｗａｌｌ  ｓｋ）、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、多発性腫瘍抑制遺伝子１ベースの療法剤、マスタード抗癌剤、ミカペルオキシドＢ（ｍｙｃａｐｅｒｏｘｉｄｅ  Ｂ）、ミコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン（ｍｙｒｉａｐｏｒｏｎｅ）、Ｎ−アセチルジナリン（Ｎ−ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｌｉｎｅ）、Ｎ−置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチプ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン（ｎａｐａｖｉｎ）、ナフテルピン（ｎａｐｈｔｅｒｐｉｎ）、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン（ｎｉｓａｍｙｃｉｎ）、酸化窒素モジュレーター、窒素酸化物抗酸化剤、ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）、０６−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン（ｏｋｉｃｅｎｏｎｅ）、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン（ｏｒａｃｉｎ）、経口用サイトカイン誘導剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オギザウノマイシン、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、パラウアミン（ｐａｌａｕａｍｉｎｅ）、パルミトイルリゾキシン（ｐａｌｍｉｔｏｙｌｒｈｉｚｏｘｉｎ）、パミドロン酸、パナキシトリオール（ｐａｎａｘｙｔｒｉｏｌ）、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサンポリサルフェートナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール（ｐｅｎｔｒｏｚｏｌｅ）、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、酢酸フェニル、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プルアセチンＡ（ｐｌａｃｅｔｉｎ  Ａ）、プルアセチンＢ（ｐｌａｃｅｔｉｎ  Ｂ）、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター、白金複合体、白金複合体群、白金トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ’２、プロテアソーム阻害剤、プロテインＡベースの免疫調節剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤（微細藻類）、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン複合体、ｒａｆアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン、レニ��ムＲｅ１８６エチドロン酸、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチンアミド、ログレチミド、ロヒツキン（ｒｏｈｉｔｕｋｉｎｅ）、ロムルチド、ロキニメクス、ルビギノンＢ１（ｒｕｂｉｇｉｎｏｎｅ  Ｂ１）、ルボキシル（ｒｕｂｏｘｙｌ）、サフィンゴール、サイントピン（ｓａｉｎｔｏｐｉｎ）、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ（ｓａｒｃｏｐｈｙｔｏｌ  Ａ）、サルグラモスチム、Ｓｄｉ  Ｉ模倣体、セムスチン、老化誘導阻害剤１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達モジュレーター、単鎖抗原結合蛋白質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ボロカプタートナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン（ｓｏｎｅｒｍｉｎ）、スパルホス酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン（ｓｐｌｅｎｏｐｅｎｔｉｎ）、スポンギスタチン１（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  １）、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分割阻害剤、スチピアミド（ｓｔｉｐｉａｍｉｄｅ）、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン（ｓｕｌｆｉｎｏｓｉｎｅ）、超活性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）、スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム（ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロマイド、テニポシド、テトラクロロデカオキサイド、テトラゾミン（ｔｅｔｒａｚｏｍｉｎｅ）、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、チオコラリン（ｔｈｉｏｃｏｒａｌｉｎｅ）、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣体、サイマルファシン、チモポエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、スズエチルエチオプルプリン（ｔｉｎ  ｅｔｈｙｌ  ｅｔｉｏｐｕｒｐｕｒｉｎ）、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン（ｔｏｐｓｅｎｔｉｎ）、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメクス、泌尿生殖洞由来増殖阻害因子、ウロキナーゼレセプターアンタゴニスト、
バプレオチド、バリオリンＢ（ｖａｒｉｏｌｉｎ  Ｂ）、ベクター系（赤血球遺伝子治療）、ベラレソール、ベラミン（ｖｅｒａｍｉｎｅ）、ベルジン（ｖｅｒｄｉｎ）、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、バイタクシン、ボロゾール、ザノテロン（ｚａｎｏｔｅｒｏｎｅ）、ゼニプラチン、ジラスコルブ、および、ジノスタチンスチマラマーが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２１９】
別の一実施形態では、その他の抗癌剤はインターフェロン−αである。
その他の実施形態では、その他の抗癌剤はインターロイキン−２である。
一実施形態では、その他の抗癌剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、アルキルスルホネート、トリアゼン、または白金含有作用薬等のアルキル化剤である。
【０２２０】
一実施形態では、その他の抗癌剤はトリアゼンアルキル化剤である。
特定の実施形態では、その他の抗癌剤はテモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）である。
【０２２１】
テモゾロミドは、約６０ｍｇ／ｍ２（対象の体表面積）〜約２５０ｍｇ／ｍ２および約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で対象に投与されることができる。特定の実施形態では、テモゾロミドの投与量は、約１０ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１７０ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約１９０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２１０ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２、約２３０ｍｇ／ｍ２、約２４０ｍｇ／ｍ２、または約２５０ｍｇ／ｍ２である。
【０２２２】
特定の実施形態では、テモゾロミドは経口投与される。
一実施形態では、テモゾロミドは、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で対象に経口投与される。
【０２２３】
その他の実施形態では、テモゾロミドは、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で、５日連続で１日当たり１度対象に経口投与される。
特定の実施形態では、テモゾロミドは、１〜５日で約１５０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で、５日連続で１日当たり１度対象に経口投与され、次いで、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で、２８〜３２日で５日連続で１日当たり１度再度経口投与され、次いで、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で、５５〜５９日で５日連続で１日当たり１度再度経口投与される。
【０２２４】
特定の実施形態では、その他の抗癌剤はプロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）である。
プロカルバジンは、約５０ｍｇ／ｍ２（対象の体表面積）〜約１００ｍｇ／ｍ２および約６０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で対象に投与されることができる。特定の実施形態では、プロカルバジンの投与量は、約１０ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１７０ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約１９０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２１０ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２、約２３０ｍｇ／ｍ２、約２４０ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２約２６０ｍｇ／ｍ２、約２７０ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２、約２９０ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約３１０ｍｇ／ｍ２、約３２０ｍｇ／ｍ２、約３３０ｍｇ／ｍ２、約３４０ｍｇ／ｍ２、約３５０ｍｇ／ｍ２、約３６０ｍｇ／ｍ２、約３７０ｍｇ／ｍ２、約３８０ｍｇ／ｍ２、約３９０ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約４１０ｍｇ／ｍ２、約４２０ｍｇ／ｍ２、約４３０ｍｇ／ｍ２、約４４０ｍｇ／ｍ２、約４５０ｍｇ／ｍ２、約４６０ｍｇ／ｍ２、約４７０ｍｇ／ｍ２、約４８０ｍｇ／ｍ２、約４９０ｍｇ／ｍ２、または約５００ｍｇ／ｍ２である。
【０２２５】
特定の実施形態では、プロカルバジンは静脈内投与される。
一実施形態では、プロカルバジンは、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で対象に静脈内投与される。
【０２２６】
その他の実施形態では、プロカルバジンは、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で、５日連続で１日当たり１度、対象に静脈内投与される。
特定の実施形態では、プロカルバジンは、１〜５日で約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で、５日連続で１日当たり１度対象に静脈内投与され、次いで、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で、２８〜３２日で５日連続で１日当たり１度再度静脈内投与され、次いで、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で、５５〜５９日で５日連続で１日当たり１度再度静脈内投与される。
【０２２７】
その他の実施形態では、プロカルバジンは、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で対象に１度静脈内投与される。
特定の実施形態では、その他の抗癌剤はダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）である。
【０２２８】
ダカルバジンを、約６０ｍｇ／ｍ２（対象の体表面積）〜約２５０ｍｇ／ｍ２および約１５０ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で対象に投与することができる。特定の実施形態では、ダカルバジンの投与量は、約１０ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１７０ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約１９０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２１０ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２、約２３０ｍｇ／ｍ２、約２４０ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２約２６０ｍｇ／ｍ２、約２７０ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２、約２９０ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約３１０ｍｇ／ｍ２、約３２０ｍｇ／ｍ２、約３３０ｍｇ／ｍ２、約３４０ｍｇ／ｍ２、約３５０ｍｇ／ｍ２、約３６０ｍｇ／ｍ２、約３７０ｍｇ／ｍ２、約３８０ｍｇ／ｍ２、約３９０ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約４１０ｍｇ／ｍ２、約４２０ｍｇ／ｍ２、約４３０ｍｇ／ｍ２、約４４０ｍｇ／ｍ２、約４５０ｍｇ／ｍ２、約４６０ｍｇ／ｍ２、約４７０ｍｇ／ｍ２、約４８０ｍｇ／ｍ２、約４９０ｍｇ／ｍ２、または約５００ｍｇ／ｍ２である。
【０２２９】
特定の実施形態では、ダカルバジンは静脈内投与される。
一実施形態では、ダカルバジンは、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で対象に静脈内投与される。
【０２３０】
その他の実施形態では、ダカルバジンは、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で、５日連続で１日当たり１度対象に静脈内投与される。
特定の実施形態では、ダカルバジンは、１〜５日で約１５０ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で、５日連続で１日当たり１度対象に静脈内投与され、次いで、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で２８〜３２日で、５日連続で１日当たり１度再度静脈内投与され、次いで、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で５５〜５９日で、５日連続で１日当たり１度再度静脈内投与される。
【０２３１】
一実施形態では、ダカルバジンは、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で対象に１度静脈内投与される。
特定の実施形態では、その他の抗癌剤はドキソルビシンである。
【０２３２】
ドキソルビシンを、約５０ｍｇ／ｍ２（対象の体表面積）〜約１００ｍｇ／ｍ２および約６０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で対象に投与することができる。特定の実施形態では、ドキソルビシンの投与量は、約１０ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１７０ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約１９０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２１０ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２、約２３０ｍｇ／ｍ２、約２４０ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２約２６０ｍｇ／ｍ２、約２７０ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２、約２９０ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約３１０ｍｇ／ｍ２、約３２０ｍｇ／ｍ２、約３３０ｍｇ／ｍ２、約３４０ｍｇ／ｍ２、約３５０ｍｇ／ｍ２、約３６０ｍｇ／ｍ２、約３７０ｍｇ／ｍ２、約３８０ｍｇ／ｍ２、約３９０ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約４１０ｍｇ／ｍ２、約４２０ｍｇ／ｍ２、約４３０ｍｇ／ｍ２、約４４０ｍｇ／ｍ２、約４５０ｍｇ／ｍ２、約４６０ｍｇ／ｍ２、約４７０ｍｇ／ｍ２、約４８０ｍｇ／ｍ２、約４９０ｍｇ／ｍ２、または約５００ｍｇ／ｍ２である。
【０２３３】
特定の実施形態では、ドキソルビシンは静脈内投与される。
一実施形態では、ドキソルビシンは、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で対象に静脈内投与される。
【０２３４】
その他の実施形態では、ドキソルビシンは、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で、５日連続で１日当たり１度、対象に静脈内投与される。
特定の実施形態では、ドキソルビシンは、１〜５日で約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で、５日連続で１日当たり１度対象に静脈内投与され、次いで、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で、２８〜３２日で５日連続で１日当たり１度再度静脈内投与され、次いで、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で、５５〜５９日で５日連続で１日当たり１度再度静脈内投与される。
【０２３５】
その他の実施形態では、ドキソルビシンは、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で対象に１度静脈内投与される。
一実施形態では、その他の抗癌剤はトポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、９−アミノカンプトテシン（ａｍｉｎｏｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、カンプトテシン、またはクリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）等である。
【０２３６】
特定の実施形態では、その他の抗癌剤はイリノテカンである。
イリノテカンを、約５０ｍｇ／ｍ２（対象の体表面積）〜約１５０ｍｇ／ｍ２および約７５ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で対象に投与することができる。特定の実施形態では、イリノテカンの投与量は、約１０ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１７０ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約１９０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２１０ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２、約２３０ｍｇ／ｍ２、約２４０ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２約２６０ｍｇ／ｍ２、約２７０ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２、約２９０ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約３１０ｍｇ／ｍ２、約３２０ｍｇ／ｍ２、約３３０ｍｇ／ｍ２、約３４０ｍｇ／ｍ２、約３５０ｍｇ／ｍ２、約３６０ｍｇ／ｍ２、約３７０ｍｇ／ｍ２、約３８０ｍｇ／ｍ２、約３９０ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約４１０ｍｇ／ｍ２、約４２０ｍｇ／ｍ２、約４３０ｍｇ／ｍ２、約４４０ｍｇ／ｍ２、約４５０ｍｇ／ｍ２、約４６０ｍｇ／ｍ２、約４７０ｍｇ／ｍ２、約４８０ｍｇ／ｍ２、約４９０ｍｇ／ｍ２、または約５００ｍｇ／ｍ２である。
【０２３７】
特定の実施形態では、イリノテカンは静脈内投与される。
一実施形態では、イリノテカンは、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で対象に静脈内投与される。
【０２３８】
その他の実施形態では、イリノテカンは、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で、５日連続で１日当たり１度対象に静脈内投与される。
特定の実施形態では、イリノテカンは、１〜５日で約５０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で、５日連続で１日当たり１度対象に静脈内投与され、次いで、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で２８〜３２日で、５日連続で１日当たり１度再度静脈内投与され、次いで、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で、５５〜５９日で５日連続で１日当たり１度再度静脈内投与される。
【０２３９】
一実施形態では、その他の抗癌剤はＯ−６−ベンジルグアニンである。
その他の実施形態では、その他の抗癌剤はＯ−６−ベンジルグアニンおよびテモゾロミドである。
【０２４０】
その他の実施形態では、その他の抗癌剤はＯ−６−ベンジルグアニンおよびプロカルバジンである。
なおその他の実施形態では、その他の抗癌剤はＯ−６−ベンジルグアニンおよびダカルバジンである。
【０２４１】
５．１  癌の多重治療
Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物を、外科手術、放射線治療、または免疫療法、例えば、癌ワクチンの投与等を含むがこれらに限定されない１つまたは複数のさらなる抗癌治療を受けたことのある、現に受けている、または受けようとしている対象に投与することができる。
【０２４２】
癌を治療するための本発明方法は、外科手術、放射線治療、または免疫療法を行うことをさらに含むことができる。
一実施形態では、抗癌治療は免疫療法である。
【０２４３】
一実施形態では、免疫療法は癌ワクチンである。
一実施形態では、抗癌治療は放射線治療である。
その他の実施形態では、抗癌治療は外科手術である。
【０２４４】
特定の実施形態では、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、放射線治療と同時に投与される。その他の特定の実施形態では、さらなる抗癌治療は、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の投与前またはその後に行われ、一実施形態では、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の投与前またはその後の少なくとも１時間、５時間、１２時間、１日、１週間、１カ月、または数カ月（例えば、３カ月まで）で行われる。
【０２４５】
さらなる抗癌治療が放射線治療である場合、任意の放射線治療プロトコールを、治療または予防されるべき癌のタイプによって使用することができる。例えば、限定するものではないが、Ｘ線放射線を投与することができ、特に高エネルギーメガ電圧（１ＭｅＶエネルギーよりも大きい放射線）を深部癌に対して使用することができ、電子ビームおよび常用電圧Ｘ線放射線を皮膚癌に対して使用することができる。γ線を放射する放射性同位元素、例えば、ラジウム、コバルトおよびその他の元素の放射性同位元素もまた投与することができる。
【０２４６】
さらに、本発明は、化学療法または放射線治療が治療を受ける対象において負の副作用をもたらす化学療法または放射線治療に対する代替としてＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物を使用する癌の治療方法を提供する。治療を受ける対象は、場合により、その他の抗癌治療方法、例えば、外科手術、放射線治療、または免疫療法で治療することができる。
【０２４７】
Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物はまた、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏで、例えば、白血病およびリンパ腫を含むがこれらに限定されない或種の癌の治療等であって自家幹細胞移植を含む治療のために使用されることができる。これは、対象の自家造血幹細胞が刈り取られ、全ての癌細胞が取り除かれ、次いで、対象の残っている骨髄細胞集団が、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の投与および／または放射線治療により絶滅させられ、幹細胞グラフトが対象に注入されて戻される方法を含むことができる。
【０２４８】
Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物およびその他の治療薬は、付加的に、または一実施形態では相乗作用的に作用することができる。一実施形態では、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、その他の治療薬と同時に投与される。一実施形態では、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の有効量およびその他の治療薬の有効量を含む組成物が投与可能である。あるいはまた、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の有効量を含む組成物およびその他の治療薬の有効量を含む別の組成物が同時に投与可能である。その他の実施形態では、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の有効量は、その他の治療薬の有効量の投与前またはその後に投与される。この実施形態では、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、その他の治療薬がその治療効果を発揮する間に投与され、またはその他の治療薬は、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物が、状態の治療または予防のためにあるいは酸化傾向のある化合物の半減期を延長するためにその予防または治療効果を発揮する間に投与される。
【０２４９】
本発明の組成物は、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物および生理学的に許容されるキャリヤまたはビヒクルを混合する工程を含む方法により調製されることができる。混合工程は、化合物および薬剤として許容されるキャリヤまたはビヒクルを混合するために良く知られている方法を使用して遂行されることができる。一実施形態では、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物は、有効量で組成物に存在する。
【０２５０】
６  キット
本発明は、対象へのＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の投与を簡単にすることのできるキットを包含する。
【０２５１】
本発明の一般的なキットは、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の単位剤形を含む。一実施形態では、単位剤形は無菌であり得る容器内にあり、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物および生理学的に許容されるキャリヤまたはビヒクルの有効量を含む。キットは、状態の治療または予防あるいは酸化傾向のある化合物の半減期を延長するためのＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の使用を指示するラベルまたは印刷指示書をさらに含むことができる。キットはまた、その他の治療薬の単位剤形、例えば、その他の治療薬の有効量を含む容器をさらに含むことができる。一実施形態では、キットは、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の有効量およびその他の治療薬の有効量を含む容器を含む。その他の治療薬の例としては上で列挙されたものが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２５２】
本発明のキットは、単位剤形を投与するのに有用な装置をさらに含むことができる。その様な装置の例としては、シリンジ、点滴バッグ、傷当て、吸入器、および浣腸バッグが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２５３】
以下の実施例は本発明の理解の手助けのために示されるものであって、勿論、本願で説明され言及されている本発明を特に限定するものとして解釈されるべきものではない。
【実施例】
【０２５４】
（一般的方法）
プロトンＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ  ３００ＭＨｚ分光光度計を使用して取得し、化学シフト値（δ）は、１００万分の１（ｐｐｍ）で報告する。ＴＬＣを、シリカゲル  ６０  Ｆ−２５４で予め被覆したＴＬＣプレートを使用して行った。中間体および最終化合物を、１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳデータ、ＨＰＬＣ、および／または元素分析を基にして特徴付けた。
【０２５５】
（実施例１）
（化合物１の合成）
【０２５６】
【化１５】
2009510083.tif 000045
プロピオン酸（３０Ｌ）を含む５０Ｌの三つ口反応フラスコに２つの添加漏斗および還流冷却器を取り付けた。１つの添加漏斗に、トルエン（５８３ｍＬ）中のピロール（４１７ｍＬ、６．０モル）の溶液を入れ、２番目の添加漏斗に、トルエン（４３２ｍＬ）中の２−ピリジンカルボキシアルデヒド（５６８ｍＬ、６．０モル）の溶液を入れた。
【０２５７】
プロピオン酸を還流するために加熱し、次いで、プロピオン酸を還流するために勢いよく撹拌しながら、添加漏斗の内容物を２時間にわたってほぼ均等な速度で同時に添加した。得られた暗赤色−褐色反応混合物を１時間、還流で加熱し、次いで加熱源を取り除き、反応混合物を室温で約１８時間撹拌した。得られた黒色溶液を＃１濾紙で濾過し、真空で濃縮して黒色油状残渣を得た。黒色油状残渣をトルエン（５Ｌ）で希釈し、得られた溶液を１分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。この希釈／濃縮を３回繰り返し、得られた黒色固体残渣を酢酸エチル（５Ｌ）で希釈し、得られた溶液を室温で約１８時間撹拌した。得られた溶液を＃１濾紙で濾過し、集めた固体をジクロロメタン（２Ｌ）で希釈し、得られた溶液を、溶出液としてジクロロメタン：トリエチルアミン（９８：２、容量：容量）を使用してシリカゲル（１０ｋｇ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。関連画分を一緒にして真空で濃縮し、得られた黒色顆粒状固体を１０％水性水酸化アンモニウム（２Ｌ）で希釈し、得られた懸濁液を２時間、勢いよく撹拌した。得られた懸濁液を＃１濾紙で濾過し、集めた黒色固体を脱イオン水で洗浄した（４×１Ｌ）。洗浄した固体を、次いで酢酸エチル（２Ｌ）に懸濁し、得られた溶液を１時間撹拌し、次いで＃１濾紙で濾過した。集めたなす紺色の顆粒状固体を１，２−ジクロロエタン（１Ｌ）で希釈し、得られた溶液を２時間撹拌し、次いで＃１濾紙で濾過した。集めた固体を１，２−ジクロロエタン（４×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空で一晩中乾燥し、キラキラした深みのある金属性の紫色の固体として化合物１を得た。収量＝６４．２６ｇ（７％）。Ｒｆ＝０．５６（シリカ、９：１ジクロロメタン：メタノール中の７Ｎアンモニア）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．１４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ）、８．８７（Ｓ，８Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）、８．１０（ｄｔ，Ｊ１＝１．８Ｈｚ，Ｊ２＝７．８Ｈｚ，４Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ１＝５．１Ｈｚ，Ｊ２＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １６０．７、１４８．８、１３４．９、１３２．２、１３０．６、１２２．６、１２２．６、１１９．０；質量スペクトル（“ＭＳ”）ｍ／ｚ＝６１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５８】
（実施例２）
（化合物２の合成）
【０２５９】
【化１６】
2009510083.tif 000046
塩化第二鉄（１４．３ｇ、８８．８９ミリモル）を、１Ｎ塩酸（２４５ｍＬ、３当量）中の化合物１（５０．０ｇ、８０．３９ミリモル）の懸濁液に添加し、得られた反応混合物を還流のために加熱し、約１８時間撹拌した。得られた暗褐色反応混合物を室温まで冷却し、５Ｎ水酸化ナトリウム（１６０ｍＬ）を使用して塩基性とした。得られた沈殿物をＷｈａｔｍａｎ＃５０濾紙で真空濾過し、続いて脱イオン水（４×１．５Ｌ）およびジエチルエーテル（１．５Ｌ）で洗浄した。次いで、得られた暗紫色固体を真空で３日間１００℃で乾燥し、次いでジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、セライトの２．５４ｃｍ（１インチ）−パッドにより真空濾過した。セライトケーキを、９：１（容量：容量）ジクロロメタン：メタノールの溶液で、濾液がほぼ無色になるまで洗浄した。次いで濾液を真空で濃縮し、１水和物として暗紫色真珠光沢の粉末固体として化合物２を得た。収量＝２５．７４ｇ（４７％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝６７２（Ｍ＋）。Ｃ４０Ｈ２７ＦｅＮ８Ｏ２の分析計算値：６７．９１％Ｃ、３．８２％Ｈ、７．９０％Ｆｅ、１５．８５％Ｎ、４．５３％Ｏ。実測値：６７．８４％Ｃ、３．６３％Ｈ、７．７０％Ｆｅ、１５．９２％Ｎ。
【０２６０】
（実施例３）
（化合物３の合成）
【０２６１】
【化１７】
2009510083.tif 000047
化合物１（２００．０ｇ）を３．２Ｌの酢酸および８００ｍＬの脱イオン水に懸濁し、２５３．３ｇ（２．０当量）の硫酸アンモニウム第一鉄６水和物を添加した。反応混合物に空気をゆっくりとバブリングし、次いで一晩中還流した。温かい反応混合物を回転蒸発器に移し、溶剤を真空で除去した。得られた固体を、４Ｌの１０％水酸化アンモニウム中で勢いよく撹拌しながら３時間懸濁し、＃５０濾紙で真空濾過し、脱イオン水の１Ｌ部分で４回洗浄した。僅かに湿った固体を２４Ｌのエタノール中で１時間撹拌し、中位ガラス化漏斗で５００ｇのセライトで真空濾過した。濾液を回転蒸発器に移し、真空で濃縮した。得られた固体を真空および４０℃で１日乾燥して、１水和物として１６４．０ｇ（６８％）の深紫色固体の化合物３を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝６７２（Ｍ＋）。
【０２６２】
（実施例４）
（化合物４の合成）
【０２６３】
【化１８】
2009510083.tif 000048
化合物１（１．００ｇ）を１０ｍＬの酢酸に懸濁し、４４０ｍｇ（１．０１当量）の酢酸マンガン（ＩＩＩ）２水和物を添加した。反応混合物を一晩中還流し、室温まで冷却した。溶剤を蒸発器フラスコに移し、真空で除去した。水酸化アンモニウム（３０％水溶液、２０ｍＬ）を蒸発器フラスコに添加し、続いて真空で除去した。得られた固体をメタノール（２０ｍＬ）に２回溶解し、次いで蒸発させた。得られた黒色固体を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、セライトの３ｃｍ厚ベッドで真空濾過した。濾液を真空で濃縮し、得られた固体を一晩中乾燥して、１水和物として１．２８ｇ（９５％）の金属性黒色固体の化合物４を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝６７１（Ｍ＋）。
【０２６４】
（実施例５）
（化合物５の合成）
【０２６５】
【化１９】
2009510083.tif 000049
１００ｍＬの丸底フラスコ中の１０ｇの４−ブロモメチル安息香酸に、窒素雰囲気下で２５ｍＬの塩化チオニルを室温で添加した。撹拌懸濁液を４．５時間還流し、溶剤を真空で除去した。得られた油を５０ｍＬのトルエン中に２回溶解し、溶剤を真空で除去した。残留溶剤を真空で除去して、白っぽい固体として１０．９２ｇ（１００％）の化合物５を得た。
【０２６６】
（実施例６）
（化合物６の合成）
【０２６７】
【化２０】
2009510083.tif 000050
５０℃の、２．７４ｍＬ（１．１当量）の２，６−ルチジンおよび２１ｍＬのメチルピロリジノン中の３．５４ｇのＬ−フェニルアラニンの撹拌懸濁液に、５．００ｇ（１．０当量）の化合物５を添加した。懸濁液を、５０℃および窒素雰囲気下で１８時間撹拌し、１００ｍＬの急速に撹拌した１Ｎ  ＨＣｌ中に注入し、２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を、１Ｎ  ＨＣｌ、水、およびブラインのそれぞれ１００ｍＬで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して真空で濃縮した。得られたゴムを、ジクロロメタン中の５％酢酸１００ｍＬに溶解し、３００ｇのＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。カラムを、ジクロロメタン中の５％酢酸、７：３のジクロロメタン：酢酸エチル中の１％酢酸で、最後に、酢酸エチル中の１％酢酸のそれぞれ２Ｌで溶出した。６０ｍＬの画分が集まった。不純物をジクロロメタン中の５％酢酸中に溶出し、化合物６を酢酸エチルの添加で溶出した。化合物６含有画分を一緒にし、溶剤を真空で除去して黄色油を得た。得られた油を１００ｍＬの容量のトルエンに２回懸濁し、真空で濃縮して酢酸を除去した。得られた固体を、−２０℃で酢酸エチル／トルエンから結晶化した。結晶を真空濾過し、室温においてトルエンで洗浄し、真空で１８時間乾燥した。濾液を真空で濃縮し、結晶の２番目の収穫物を集めた。収穫物１は１．１４ｇの白色結晶を生成し、収穫物２は０．８６８ｇ（２６％全体）の化合物６を生成した。
【０２６８】
（実施例７）
（化合物７の合成）
【０２６９】
【化２１】
2009510083.tif 000051
Ｌ−チロシンメチルエステル塩酸塩（４．９６ｇ、２１．４ミリモル）を、撹拌しながら、２１ｍＬのジクロロメタンおよび５．２ｍＬ（２．１当量）の２，６−ルチジン中に窒素雰囲気下で懸濁した。懸濁液を０℃まで冷却し、化合物５（５．００ｇ、２１．４ミリモル）を添加した。懸濁液を周囲温度まで加温して１８時間撹拌した。懸濁液を１００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ中に注入し、分離漏斗で振盪した。得られた相を分離し、水性相を１００ｍＬの容量の酢酸エチルで２回抽出した。一緒にしたジクロロメタンおよび酢酸エチル有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、白っぽい固体として７．２２ｇ（８６％）の化合物７を得た。
【０２７０】
（実施例８）
（化合物８の合成）
【０２７１】
【化２２】
2009510083.tif 000052
化合物７（７．２０ｇ、１８．４ミリモル）を、撹拌しながら９２ｍＬのメタノール中に懸濁した。水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液、５５ｍＬ）を添加し、この懸濁液を１．５時間撹拌すると溶液となった。濃塩酸（４．６ｍＬ、３．０当量）を添加し、メタノールを真空で除去して、赤色−白色固体の濃縮水性懸濁液を得た。この懸濁液を氷浴で１５分間冷却し、次いで真空濾過した。得られた固体を１００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで、続いて１００ｍＬの脱イオン水で洗浄し、次いで真空において４０℃で１８時間乾燥して、６．２８ｇ（９０％）の化合物８を得た。
【０２７２】
（実施例９）
（化合物９〜１６の合成）
【０２７３】
【化２３】
2009510083.tif 000053
2009510083.tif 000054
2009510083.tif 000055
Ｌ−フェニルアラニンまたはＬ−チロシンメチルエステルＨＣｌに代えて、γ−アミノ酪酸（化合物９）、５−アミノ吉草酸（化合物１０）、Ｌ−アスパラギン酸メチルエステルＨＣｌ（化合物１１）、Ｌ−グルタミン酸（化合物１２）、グリシンエチルエステルＨＣｌ（化合物１３）、β−アラニンメチルエステルＨＣｌ（化合物１４）、Ｌ−バリンメチルエステルＨＣｌ（化合物１５）、およびＬ−グルタミン（化合物１６）を使用して、化合物９、１０、１１、１２、および１６を実施例６の手順に従って合成し、化合物１１、１３、１４、および１５を実施例７および８の手順に従って合成した。
【０２７４】
（実施例１０）
（化合物１７の合成）
【０２７５】
【化２４】
2009510083.tif 000056
還流冷却器を取り付けた１Ｌの丸底フラスコ中で、７３５ｍＬのクロロホルム中の１０．００ｇのｍ−トルイル酸および１４．３７ｇ（１．１当量）のＮ−ブロモスクシンイミドの撹拌懸濁液を窒素で０．５時間散布した。散布を中止し、撹拌懸濁液を、窒素雰囲気下で、５００Ｗ石英ハロゲンランプを使用して７５％出力で照射して固体を溶解し、反応を還流した。１．２５時間後に反応の赤色が透明となり、別の１４．３７ｇのＮ−ブロモスクシンイミドを添加した。反応混合物を撹拌し、窒素雰囲気下で、５００Ｗ石英ハロゲンランプを使用して７５％出力でさらに１．５時間照射し、この時点で溶液は透明であった。溶剤容量を真空で約１００ｍＬまで減少させ、次いで溶液を結晶が形成する−２０℃まで冷却した。得られた懸濁液を乾燥シリカのベッドで真空濾過し、次いで８００ｍＬのクロロホルムで溶出した。クロロホルムの濾液の容量を真空で約１００ｍＬまで減少させ、次いでクロロホルムを結晶が形成する−２０℃まで冷却した。結晶を真空濾過し、３０ｍＬのクロロホルムおよび５０ｍＬのヘキサンで洗浄し、次いで２５０ｍＬのクロロホルムに溶解し、分離漏斗を用いて、３×３００ｍＬ容量の水で、続いて３００ｍＬ容量のブラインで１回洗浄し、微量のスクシンイミドを除去した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濾過して真空で濃縮し、白色結晶粉末として９．５６ｇ（６１％）の化合物１７を得た。
【０２７６】
（実施例１１）
（化合物１８の合成）
【０２７７】
【化２５】
2009510083.tif 000057
化合物１７（１０ｇ、４６．５ミリモル）を２５ｍＬのＳＯＣｌ２に懸濁した。懸濁液をＮ２下で還流するために加熱し、懸濁液は透明な淡黄色溶液となった。４．５時間の還流後、反応混合物を冷却し、過剰の試薬を真空で除去した。残渣を５０ｍＬのトルエンで希釈することを２回繰り返して行い、真空でトルエンを除去することにより微量の塩化チオニルを除去した。淡黄色油を真空下で乾燥して、放置すると固化した淡黄色油として１０．８ｇ（定量収量）の化合物１８を得た。
【０２７８】
（実施例１２）
（化合物１９の合成）
【０２７９】
【化２６】
2009510083.tif 000058
２１ｍＬの乾燥塩化メチレン中の、グリシンエチルエステルＨＣｌ（２．９８ｇ、２１．４ミリモル）および２，６−ルチジン（５．７１ｍＬ、２．３当量）の溶液を、Ｎ２下で氷／水浴中で冷却した。化合物１８（５ｇ、２１．４ミリモル）を添加し、溶液を撹拌しながら一晩中室温まで加温した。反応混合物を１００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ中に注入した。得られた水溶液を２×１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して真空で濃縮し、５．９ｇ（収率９２％）の化合物１９を得た。
【０２８０】
（実施例１３）
（化合物２０〜２３および２５の合成）
【０２８１】
【化２７】
2009510083.tif 000059
2009510083.tif 000060
実施例１２の手順に従い、グリシンエチルエステルを、Ｌ−バリンメチルエステルＨＣｌ、Ｌ−チロシンメチルエステルＨＣｌ、メチル６−アミノヘキサノエートＨＣｌ、およびエチル４−アミノブチレートＨＣｌで置き換えて化合物２０〜２３を調製した（収率＞９０％）。
【０２８２】
グリシンエチルエステルＨＣｌをβ−アラニンメチルエステルで置き換えて実施例１２の手順に従い化合物２５を調製した。
（実施例１４）
（化合物２６の合成）
【０２８３】
【化２８】
2009510083.tif 000061
化合物１９（５．９ｇ、１９．７ミリモル）を９０ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解し、２７．６ｍＬ（１．４当量）の１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）を、定常流および室温で添加した。１０分後にＥｔＯＨを真空で除去し、得られた溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で酸性化した。重い白色沈殿物が観察され、この混合物を、さらに固体形成を促進するために氷／水浴で冷却した。固体を、真空濾過を使用して集め、真空オーブンで、４０℃で一晩中乾燥して２．７ｇの化合物２６を得た。固体の２番目の収穫物を、濾液をおよそ半分の容量まで濃縮し、溶液を氷／水浴で冷却することにより得た。真空濾過および乾燥により、さらに１．１ｇの化合物２６を得て合計収率は７１％であった。
【０２８４】
（実施例１５）
（化合物２７〜３０および３２の合成）
【０２８５】
【化２９】
2009510083.tif 000062
2009510083.tif 000063
実施例１４の手順に従い、化合物２７〜３０および３２を化合物２０〜２３および２５から調製した。
【０２８６】
（実施例１６）
（化合物３３の合成）
【０２８７】
【化３０】
2009510083.tif 000064
Ｌ−フェニルアラニン（３．５４ｇ、２１．４ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．５ｇ、０．２ミリモル）および２，６−ルチジン（２．７３ｍＬ、１．１当量）を２１ｍＬの無水ＮＭＰに懸濁し、５０℃に加温した。化合物１８を５０℃で添加して透明な黄色溶液を得た。Ｎ２下で一晩中撹拌を続け、白色沈殿物を有するオレンジ色の反応混合物を得た。反応混合物を１００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）に注入し、２５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を水で、次いでブラインで洗浄した。有機層を真空で濃縮してオレンジ色の油を得た。この油を５％酢酸／ジクロロメタンに溶解し、同じ溶剤で充填された３００ｇのシリカゲル上に載せた。カラムを、８００ｍＬの５％酢酸／塩化メチレン、１％酢酸を伴う２００ｍＬの７０：３０の塩化メチレン：酢酸エチル、および２×３００ｍＬの１％酢酸／酢酸エチルで溶出した。最後の２つの画分は化合物３３を含んでいた。濃縮および乾燥により、４．４ｇ（収率５７％）の化合物３３を白色発泡体として単離した。
【０２８８】
（実施例１７）
（化合物３４の合成）
【０２８９】
【化３１】
2009510083.tif 000065
還流冷却器を取り付けた１Ｌの丸底フラスコ中で、７３５ｍＬのクロロホルム中の１０．００ｇのｏ−トルイル酸および１９．５６ｇ（１．５当量）のＮ−ブロモスクシンイミドの撹拌懸濁液を窒素で０．５時間散布した。散布を中止し、撹拌懸濁液を、窒素雰囲気下で、５００Ｗ石英ハロゲンランプを使用して７５％出力で照射して固体を溶解し、反応を還流した。１．５時間後に反応の赤色が消滅し、別の６．５２ｇ（０．５当量）のＮ−ブロモスクシンイミドを添加した。反応混合物を撹拌し、窒素雰囲気下で、５００Ｗ石英ハロゲンランプを使用して７５％出力でさらに１．５時間照射し、この時点で溶液は透明であった。溶剤容量を真空で約１００ｍＬまで減少させ、次いで−２０℃まで冷却した。得られた懸濁液を、１５０ｍＬのガラス化漏斗で乾燥シリカの１ｃｍベッドを通して真空濾過した。シリカを２．５Ｌのクロロホルムで溶出した。クロロホルムの濾液を真空で約１Ｌまで減少させ、分離漏斗を用いて、３×１Ｌ容量の水で、続いて１Ｌ容量のブラインで１回洗浄して微量のスクシンイミドを除去し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥して真空濾過した。クロロホルムを、１気圧で、還流で２５０ｍＬまで真空で濃縮し、−２０℃で３日間冷却した。得られた結晶を真空濾過し、３０ｍＬのクロロホルムで、続いて５０ｍＬのヘキサンで洗浄し、次いで真空オーブンに室温で置き、一晩中完全な動的真空状態とし、白色結晶粉末として８．４８ｇ（５４％）の化合物３４を得た。
【０２９０】
（実施例１８）
（化合物３５の合成）
【０２９１】
【化３２】
2009510083.tif 000066
実施例１１の手順に従って、化合物３４を、その相当する酸塩化物の化合物３５へ転換した。
【０２９２】
（実施例１９）
（化合物３６の合成）
【０２９３】
【化３３】
2009510083.tif 000067
β−アラニンメチルエステルＨＣｌ塩（１．７９ｇ、１２．８ミリモル）を撹拌しながら、窒素雰囲気下で、１３ｍＬのジクロロメタンおよび３．１ｍＬ（２．１当量）の２，６−ルチジン中に懸濁した。４−ブロモメチルベンゼンスルホニルクロライド（３．４５ｇ、１．０当量）を添加した。懸濁液を１８時間撹拌し、１００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ中に注入し、５０ｍＬ容量のクロロホルムで２回抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、溶剤を真空で除去して、透明油として３．７４ｇ（８７％）の化合物３６を得た。
【０２９４】
（実施例２０）
（化合物３７の合成）
【０２９５】
【化３４】
2009510083.tif 000068
化合物３６（３．６６ｇ、１０．９ミリモル）を、撹拌しながら５４ｍＬのメタノールに溶解した。水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液、３３ｍＬ、３当量）を添加し、得られた懸濁液を４５分間撹拌した。塩酸（１Ｎ水溶液、４０ｍＬ）を添加し、メタノールを真空で除去して白色固体の濃縮水性懸濁液を得た。この懸濁液を氷浴で１５分間冷却し、次いで真空で濾過した。得られた固体を１００ｍＬの脱イオン水で洗浄し、次いで真空で、４０℃で１８時間乾燥し、２．６１ｇ（７４％）の化合物３７を得た。
【０２９６】
（実施例２１）
（化合物３８〜３９の合成）
【０２９７】
【化３５】
2009510083.tif 000069
メチル６−アミノヘキサノエートおよびグリシンエチルエステルＨＣｌでβ−アラニンメチルエステルＨＣｌ塩を置き換えて、実施例１９〜２０の手順に従い化合物３８〜３９を合成した。
【０２９８】
（実施例２２）
（化合物４０の合成）
【０２９９】
【化３６】
2009510083.tif 000070
１Ｌの丸底フラスコに、８６０ｍＬのベンゼン、２４．５０ｇ（１２８．５ミリモル）のｍ−トルエンスルホニルクロライド、および２５．１６ｇ（１．１当量）のＮ−ブロモスクシンイミドを入れた。窒素下で撹拌し、全出力の６０％に設定した５００ワット石英ハロゲンランプで照射し、還流するために反応を加熱した。６時間後に、さらにＮ−ブロモスクシンイミド（４．５７ｇ、０．２当量）を添加し、反応混合物を、還流で、さらに６．５時間照射した。照射を中止し、反応混合物を氷浴上で１時間冷却し、大量の沈殿物を形成させた。沈殿物を真空濾過し、１００ｍＬのトルエンで洗浄した。濾液を、６００ｍＬの容量の水で３回、続いて６００ｍＬのブラインで洗浄し、３０ｇの無水ＭｇＳＯ４および２３ｇのＳｉＯ２で乾燥した。得られたスラリーを、次いで１５０ｍＬの中位ガラス化漏斗で乾燥ＳｉＯ２の２ｃｍ厚ベッドを通して真空濾過した。濾過した固体を、漏斗を用いて２００ｍＬのトルエンで洗浄し、濾液を真空で濃縮し、白色結晶を伴う褐色油として３５．８ｇの化合物４０を得た。これを、さらなる精製なしで次の合成に使用した。
【０３００】
（実施例２３）
（化合物４１の合成）
【０３０１】
【化３７】
2009510083.tif 000071
１２ｍＬの塩化メチレン中の、グリシンエチルエステルＨＣｌ（１．５５ｇ、１１．１ミリモル）および２，６−ルチジン（２．９６ｍＬ、２．３当量）の懸濁液を氷／水浴で冷却した。化合物４０（５ｇ、１１．１ミリモル、〜６０％純度）を反応混合物に添加し、得られた暗褐色溶液を撹拌し、一晩中室温に加温した。ＴＬＣは出発物質の存在を示し、さらに０．７５ｇ（５．３７ミリモル）のグリシンエチルエステルＨＣｌを添加した。反応をさらに２時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌに注入し、得られた有機層を水およびブラインで洗浄した。真空での有機層の濃縮で、５．６ｇの褐色／オレンジ色油を得た。この油を１６０ｇのシリカで精製した。極性の低い不純物は塩化メチレンで溶出し、化合物４１は酢酸エチルで溶出した。化合物４１を含む画分の濃縮で、３．４６ｇの暗褐色油を得た。その１Ｈ  ＮＭＲは、化合物４１および〜２５％のジ−ブロモアミド不純物を示した。この混合物を、さらなる精製なしで次の反応に使用した。
【０３０２】
（実施例２４）
（化合物４２の合成）
【０３０３】
【化３８】
2009510083.tif 000072
化合物４１（１．６７ｇ、４．９６ミリモル）を２５ｍＬのエタノールに溶解し、７．５ｍＬ（１．５当量）の１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）を定常流で添加した。室温で一晩中撹拌後、さらに３ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）を添加した。撹拌を２時間続けた。反応混合物を真空で濃縮してエタノールを除去し、得られた水溶液を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた水性層を１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で酸性化して濃縮した。得られた濃縮物を酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄した。有機層を真空で濃縮して褐色油を得て、これをトルエンで摩砕し、黄褐色固体（０．９０３ｇ）を得た。この黄褐色固体は化合物４２および〜２５％のジ−ブロモ不純物を含んでいた。この混合物を、さらなる精製なしで次の反応に使用した。
【０３０４】
（実施例２５）
（化合物１３３の合成）
【０３０５】
【化３９】
2009510083.tif 000073
化合物３の１水和物（０．２００ｇ、０．２６７ミリモル）、化合物３９（１．７２ｇ、２０当量）、およびＮ−メチルピロリジノン（２ｍＬ）を一緒にして、１２０℃および窒素下で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、５０ｍＬのジクロロメタンを添加した。反応混合物を一晩中、室温および窒素下で撹拌し、次いで３０ｍＬの中位ガラス化漏斗でセライトの１ｃｍベッドを通して真空濾過した。濾過した固体を１００ｍＬのクロロホルムで洗浄し、黒色吸着物質を含むセライトの上層を１５０ｍＬのビーカーに移した。クロロホルム（１００ｍＬ）をビーカーに添加した。得られた懸濁液を還流で１５分間撹拌し、次いで中位ガラス化漏斗を通して真空で加熱濾過した。濾過した固体をビーカーに戻し、抽出を繰り返した。濾過した固体を、次いでガラス化漏斗を用いて、濾液およびセライトがほぼ無色になるまでメタノールで溶出した。一緒にした濾液を回転蒸発器で濃縮し、残った溶剤を真空で１８時間除去した。得られた黒色固体を５０ｍＬの４：１の水：メタノールに溶解し、１ｃｍ直径のカラムにおいて水中に充填された９．５ｇのＭＣＩ−ゲルのジビニルベンゼンポリマー樹脂を使用してクロマトグラフィーにより精製した。カラムを、２００ｍＬの、それぞれ４：１の水：メタノール、３：２の水：メタノール、および２：３の水：メタノールで溶出した。３０ｍＬの画分を集め、ＨＰＬＣを使用して分析した。同様の保持時間の化合物を含む画分を一緒にプールして、質量分析を使用して分析した。プールした画分は化合物１３３を含んでいた。化合物１３３を含む画分を、実施例２６．２の手順に従って、化合物１４８およびその個々の異性体を生成し単離するために分取用ＨＰＬＣを使用してさらに精製することができる。
【０３０６】
（実施例２６）
２６．１  化合物１０７の合成
【０３０７】
【化４０】
2009510083.tif 000074
化合物３の１水和物（０．２００ｇ、０．２６７ミリモル）、化合物１３（１．４５ｇ、２０当量）、およびＮ−メチルピロリジノン（２ｍＬ）を一緒にして、１２０℃および窒素下で、６．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、４０ｍＬのジクロロメタンを添加した。反応混合物を一晩中、室温および窒素下で撹拌し、次いで３０ｍＬの中位ガラス化漏斗を用いて、セライトの１ｃｍベッドを通して真空濾過した。濾過した固体を１００ｍＬのジクロロメタンで洗浄し、黒色吸着物質を含むセライトの上層を１５０ｍＬのビーカーに移した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）をビーカーに添加した。得られた懸濁液を還流で１５分間撹拌し、次いで中位ガラス化漏斗を通して真空で加熱濾過した。濾過した固体をビーカーに戻し、抽出を繰り返した。濾過した固体を、次いでガラス化漏斗で、濾液およびセライトがほぼ無色になるまでメタノールで溶出した。一緒にした濾液を回転蒸発器で濃縮し、残った溶剤を真空で１８時間除去した。得られた黒色固体を５０ｍＬの脱イオン水に溶解し、１ｃｍ直径のカラムにおいて水中に充填された９．５ｇのＭＣＩ−ゲルのジビニルベンゼンポリマー樹脂上でクロマトグラフに掛けた。カラムを、３００ｍＬの水で、次いで２００ｍＬの、それぞれ４：１の水：メタノール、３：２の水：メタノール、および２：３の水：メタノールで溶出した。３０ｍＬの画分を集め、ＨＰＬＣで分析した。同様の保持時間の化合物を含む画分を一緒にプールして、質量分析で分析した。溶剤を真空で除去し、異性体の混合物として２６４ｍｇの黒色固体を得た。プールした画分は化合物１０７を含んでいた。化合物１０７を含む画分を、分取用ＨＰＬＣでさらに精製した。
【０３０８】
２６．２  半分取用ＨＰＬＣを使用して化合物１０７の精製およびアニオン交換による化合物１２２の形成
【０３０９】
【化４１】
2009510083.tif 000075
２６．２．１  化合物１０７の粗混合物の半分取用クロマトグラフィー
２６．１の項で記載された方法により調製された化合物１０７の２４５ミリグラムの化合物を、０．１％トリフルオロ酢酸（容量／容量）を有する水７．５ｍＬに溶解し、少なくとも３０分間混合した。得られた溶液を、０．２２μｍのナイロン膜シリンジフィルターを通して濾過し、最終注入溶液容量は８ｍＬであった。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｓｙｎｅｒｇｉ、ＰＯＬＡＲ−ＲＰ、１０μｍの粒径、８０Ａ孔径の半分取用規模のカラムを使用した。カラムの寸法は２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ（直径）であり、製造業者により充填された。
【０３１０】
カラムを、注入前に、０．１％トリフルオロ酢酸（容量／容量）を伴う１００％の水
を使用して、２０ｍＬ／分の流量で３０分の最少期間で平衡にした。
濾過溶液をクロマトグラフに注入し（１０ｍＬの注入ループサイズを使用して）、クロマトグラフ分離を、０．１％（容量／容量）トリフルオロ酢酸を伴う水（「溶剤１」）および０．１％（容量／容量）トリフルオロ酢酸を伴うメタノール（「溶剤２」）の２つの成分系を使用して、以下の勾配条件下で行った。
【０３１１】
【表１９】
2009510083.tif 000076
画分収集は約２０分（注入点からのランタイム）で開始し、最初の主要化合物（すなわち、＞１０％閾値＠２５４ｎｍ）が溶出を開始した。採取された設定画分容量は１０ｍＬ（６０秒）であった。画分収集を約１００分で終了し（閾値は＜１０％＠２５４ｎｍである）最後の成分がカラムからの溶出を終えた。
【０３１２】
個々の画分をＨＰＬＣで分析した。９０面積％＠２５４ｎｍ以上の個々の成分を含むことを示した画分を、次の通りこれらのそれぞれのプールの中に一緒にした（「ＲＴ」は保持時間を意味する）。
【０３１３】
【表２０】
2009510083.tif 000077
上記プールの全てを真空で濃縮し、残渣を、回転蒸発器を使用して乾燥して残渣を得た。
【０３１４】
２６．２．２  化合物１２２を与えるための樹脂処理
プール１、プール２、およびプール３のそれぞれの残渣を水で希釈し、それぞれ３ｍＬの最終容量とした。それぞれの得られた溶液を、次いでＤＯＷＥＸ  Ｍａｒａｔｈｏｎ  １１（塩化物形態）の強力な塩基性アニオン交換樹脂（各それぞれのサンプルに対する固定樹脂の１ｍＬの水溶液）と４時間、室温でそれぞれに撹拌した。
【０３１５】
樹脂処理後、各プール溶液を、０．２２μｍのナイロン膜シリンジフィルターを通して濾過した。残った樹脂を、それぞれのサンプルに対して２ｍＬのメタノールで洗浄し、それらのメタノール洗浄のそれぞれを０．２２μｍのナイロン膜シリンジフィルターを通して濾過し、これらのそれぞれの溶液に添加した。
【０３１６】
２６．２．３  乾燥および最終生成物、化合物１２２異性体１〜３
それぞれの溶液を真空で濃縮し、高真空下で７０時間の最少期間で、室温で乾燥し、ペンタ−塩化物形態で固体として化合物１２２、異性体１（６ミリグラム、ＨＰＬＣにより９３面積％純度＠２５４ｎｍ）；ＲＴ  ２．６分ピーク；ペンタ−塩化物形態で固体として化合物１２２、異性体２（５ミリグラム、ＨＰＬＣにより９１面積％純度＠２５４ｎｍ）；ＲＴ  ３．２分ピーク；ペンタ−塩化物形態で固体として化合物１２２、異性体３（１５ミリグラム、ＨＰＬＣにより９３面積％純度＠２５４ｎｍ）；ＲＴ  ５．６分ピークを得た。
【０３１７】
（実施例２７）
実施例２５および実施例２６の２６．１で示される手順により、化合物３９に代えて化合物９、化合物１０、化合物６、化合物８、化合物１１、化合物１４、および化合物１５を使用し、式（ＩＡ）の、化合物１０１、１０２、１０６、１０８、１０９、１１２および１１３を合成した。
【０３１８】
実施例２５および実施例２６の２６．１で示される手順により、化合物３に代えて化合物４を使用し、化合物３９に代えて化合物１１、化合物１０、化合物１２、化合物１３、化合物１４、および化合物１６を使用し。式（ＩＡ）の、化合物１０３〜１０５、１１０、１１１、および１１４を合成した。
【０３１９】
【化４２】
2009510083.tif 000078
【０３２０】
【表２１】
2009510083.tif 000079
実施例２５および実施例２６の２６．１で示される手順により、化合物３９に代えて化合物３８および３７を使用して式（ＩＢ）の化合物１３１および１３２を合成した。
【０３２１】
【化４３】
2009510083.tif 000080
【０３２２】
【表２２】
2009510083.tif 000081
実施例２５および実施例２６の２６．１で示される手順により、化合物３９に代えて化合物２７、化合物２８、化合物３３、化合物２６、化合物２９、および化合物３０を使用し、式（ＩＩＡ）の化合物１６１〜１６３および１６５〜１６７を合成した。
【０３２３】
実施例２５および実施例２６の２６．１で示される手順により、化合物３に代えて化合物４を使用し、化合物３９に代えて化合物３２を使用し、式（ＩＩＡ）の化合物１６４を合成した。
【０３２４】
【化４４】
2009510083.tif 000082
【０３２５】
【表２３】
2009510083.tif 000083
（実施例２８）
（放射線誘発死に対するＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物のｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性）
（材料および方法）
以下の実験で使用したＢａｌｂ／ｃマウスは８週齢であり、雄または雌のいずれかであり、２４ｇの平均体重を有する。Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物を、０．１ｍＬの合計溶液容量で投与されるそれぞれの個々の投与量を伴う０．９％の通常の生理食塩水の溶液として、皮下処置された動物に投与する。処置されたマウスおよび対照マウスの両方を、Ｇａｍｍａｃｅｌｌ  ３０００  Ｅｌａｎ  Ｉｒｒａｄｉａｔｏｒ（ＭＤＳ  Ｎｏｒｄｉｏｎ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）から供給される、イオン化放射線の６Ｇｙ線量に暴露する。放射線線量を投与するために、６Ｇｙの線量を供給するためにおよそ１分間、密閉した放射線源のある放射線室のビーカーの中にマウスを置く。動物の「生存率」は、生き残りのマウスの数を照射したマウスの合計数で除して計算する。
【０３２６】
（動物の前放射線照射治療）
Ｂａｌｂ／ｃマウスを、対照グループおよび処置グループのそれぞれ約１０匹のマウスの２つのグループに分ける。対照グループの各マウスに、放射線照射２時間前に０．１ｍＬの生理食塩水を皮下投与し、続いて、その後１２時間毎に、０．１ｍＬの生理食塩水の皮下投与を繰り返す。治療グループの各マウスに、放射線照射２時間前にＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物（０．１ｍＬの生理食塩水中の）の２ｍｇ／ｋｇ投与量を皮下投与し、続いて、その後１２時間毎に、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物（０．１ｍＬの生理食塩水中の）の２ｍｇ／ｋｇ投与量の皮下投与を繰り返す。投薬を、対照グループのマウスの全ての死まで、対照および治療グループの両方の各動物で続ける。
【０３２７】
（マウスの後放射線照射治療）
Ｂａｌｂ／ｃマウスを、対照グループおよび治療グループのそれぞれ約１０匹のマウスの２つのグループに分ける。対照グループの各マウスに、放射線照射１０分後に０．１ｍＬの生理食塩水を皮下投与し、続いて、その後１２時間毎に、０．１ｍＬの生理食塩水の皮下投与を繰り返す。治療グループの各マウスに、放射線照射１０分後にＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物（０．１ｍＬの生理食塩水中の）の２ｍｇ／ｋｇ投与量を皮下投与し、続いて、その後１２時間毎に、同じＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物（０．１ｍＬの生理食塩水中の）の２ｍｇ／ｋｇ投与量の皮下投与を繰り返す。投薬を、対照グループのマウスの全ての死まで、対照および治療グループの両方の各動物で続ける。
【０３２８】
（マウスの後放射線照射治療）
Ｂａｌｂ／ｃマウスを、対照グループおよび治療グループのそれぞれ約１０匹のマウスの２つのグループに分ける。対照グループの各マウスに、放射線照射１０分後に０．１ｍＬの生理食塩水を皮下投与し、続いて、その後１２時間毎に、０．１ｍＬの生理食塩水の皮下投与を繰り返す。治療グループの各マウスに、放射線照射１０分後にＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物（０．１ｍＬの生理食塩水中の）の１０ｍｇ／ｋｇ投与量を皮下投与し、続いて、その後１２時間毎に、同じＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物（０．１ｍＬの生理食塩水中の）の１０ｍｇ／ｋｇ投与量の皮下投与を繰り返す。投薬を、対照グループのマウスの全ての死まで、対照および治療グループの両方の各動物で続ける。
【０３２９】
（種々の疾患についてのＮ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の効果）
（オキシダントまたは遊離基損傷における効果）
Ａ５４９ヒト上皮細胞およびＲＡＷマウスマクロファージを成長させ培養し、次いで、シー  サボら（Ｃ．Ｓｚａｂｏ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．、２００２年１０月；８（１０）：５７１〜８０ページの方法により、Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリンの種々の濃度の存在または不存在下でオキシダントまたは遊離基で処置した。例示的Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物を、マウスＲＡＷ細胞における細胞の生存可能性の抑制に対して投与量依存的に保護した（図１〜１２）。それぞれの例示的Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物の１０または１００μＭを、図１〜１２で示される通りに使用した。
【０３３０】
これらのデータは、化合物１６３、１６５、１６２、１６１、１６６、１６７、１３４、１０５、１０３、１２２異性体１、１２２異性体２、１２２異性体３、１０１、１０２、１０８、１１２、１１３、１３３、１３２、１３１、１０７、および１６５は状態の治療または予防のために、および酸化傾向のある化合物の半減期を延長するために有用であることを示す。
【０３３１】
（ネズミにおける心筋梗塞についての効果）
シー  ワイ  シャオら（Ｃ．Ｙ．Ｘｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．、２００４年８月；３１０（２）：４９８〜５０４ページにすでに記載されている様に、左前下行冠状動脈の閉塞および再潅流によりネズミを心筋梗塞に掛ける。Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物を、再潅流の５分前に、１、３、または６ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内投与する。
【０３３２】
（ネズミにおける出血ショックについての効果）
オー  ブイ  エブゲノフら（Ｏ．Ｖ．Ｅｖｇｅｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．、２００３年１０月；３１（１０）：２４２９〜３６ページにすでに記載されている様に、ネズミを２時間の出血に掛け、続いて蘇生させる。Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物を、蘇生の５分前に、６ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内投与する。ネズミを、４０ｍｍＨｇの平均ＢＰに達するまで出血させる。この平均ＢＰを２時間維持し、その後、２ｘ瀉血容量の容量時点で、生理食塩水で蘇生させる。次いで、ネズミを３時間観察して生存時間を記録する。Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物（６ｍｇ／ｋｇ）を蘇生開始前に静脈内投与する。蘇生後４０分から、２０分間、左心室収縮期圧（ＬＶＳＰ）、ｄＰ／ｄｔ、−ｄＰ／ｄｔを連続的にモニターする。Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物（６ｍｇ／ｋｇ）を蘇生開始前に静脈内投与する。蘇生後１時間で血液を採取する。Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物（６ｍｇ／ｋｇ）を、蘇生開始前に静脈内投与する。蘇生後１時間で血液を採取する。Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物（６ｍｇ／ｋｇ）を、蘇生開始前に静脈内投与する。
【０３３３】
（マウスにおける心不全についての効果）
シー  ワイ  シャオら（Ｃ．Ｙ．Ｘｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．、２００５年３月；３１２（３）：８９１〜８ページにすでに記載されている様に、マウスを大動脈緊縛により誘発した心不全に掛ける。Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物を、３ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で経口投与する。
【０３３４】
（異所心臓移植中の心臓の拒絶反応についての効果）
エイチ  ジャンら（Ｈ．Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、２００２年６月１５日；７３（１１）：１８０８〜１７ページにすでに記載されている様に、ネズミを異所心臓移植に掛ける。Ｎ−ベンジル置換ピリジルポルフィリン化合物を、１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で経口投与する。
【０３３５】
（血管外傷についての効果）
シー  チャンら（Ｃ．Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２００４年８月；２８７（２）：Ｈ６５９〜６６ページにすでに記載されている様に、ネズミを、頸動脈のバルーン誘発血管外傷に掛ける。
【０３３６】
（真性糖尿病についての効果）
ジェイ  ジー  マブレイら（Ｊ．Ｇ．Ｍａｂｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００１年７月；１３３（６）：９０９〜１９ページにすでに記載されている様に、マウスを、複数低投与量ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）糖尿病に掛ける。
【０３３７】
本発明は、本発明の２〜３の態様および機能的に均等であり本発明の範囲内にある任意の実施形態の例示として意図される実施例において開示されている特定の実施形態による範囲に限定されるべきものではない。事実、本願において示されかつ説明されたものに加えて本発明の種々の変更は当業者にとって明白であり、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。
【０３３８】
本願で引用された全ての参考文献はその全体において本願に援用される。
【図面の簡単な説明】
【０３３９】
【図１】２ｍＭ  Ｈ２Ｏ２（「Ｈ２Ｏ２」）に暴露したマウスＲＡＷ細胞の細胞生存可能性について、化合物１６３、１６５、１６２、１６１、１６６、１６７、および１３４の効果を示す図。
【図２】２ｍＭ  Ｈ２Ｏ２に暴露したマウスＲＡＷ細胞の細胞生存可能性について、化合物１０５、１０３、１２２異性体１、１２２異性体２、１２２異性体３、１０１、および１０２の効果を示す図。
【図３】２ｍＭ  Ｈ２Ｏ２に暴露したマウスＲＡＷ細胞の細胞生存可能性について、化合物１０８、１１２、１１３、１３３、１３２、１３１、１０７、および１６５の効果を示す図。
【図４】４ｍＭ  Ｈ２Ｏ２に暴露したマウスＲＡＷ細胞の細胞生存可能性について、化合物１６３、１６５、１６２、１６１、１６６、１６７、および１３４の効果を示す図。
【図５】４ｍＭ  Ｈ２Ｏ２に暴露したマウスＲＡＷ細胞の細胞生存可能性について、化合物１０５、１０３、１２２異性体１、１２２異性体２、１２２異性体３、１０１、および１０２の効果を示す図。
【図６】４ｍＭ  Ｈ２Ｏ２に暴露したマウスＲＡＷ細胞の細胞生存可能性について、化合物１０８、１１２、１１３、１３３、１３２、１３１、１０７、および１６５の効果を示す図。
【図７】４００μＭ  ＯＮＯＯ−に暴露したマウスＲＡＷ細胞の細胞生存可能性について、化合物１６３、１６５、１６２、１６１、１６６、１６７、および１３４の効果を示す図。
【図８】４００μＭ  ＯＮＯＯ−に暴露したマウスＲＡＷ細胞の細胞生存可能性について、化合物１０５、１０３、１２２異性体１、１２２異性体２、１２２異性体３、１０１、および１０２の効果を示す図。
【図９】４００μＭ  ＯＮＯＯ−に暴露したマウスＲＡＷ細胞の細胞生存可能性について、化合物１０８、１１２、１１３、１３３、１３２、１３１、１０７、および１６５の効果を示す図。
【図１０】８００μＭ  ＯＮＯＯ−に暴露したマウスＲＡＷ細胞の細胞生存可能性について、化合物１６３、１６５、１６２、１６１、１６６、１６７、および１３４の効果を示す図。
【図１１】８００μＭ  ＯＮＯＯ−に暴露したマウスＲＡＷ細胞の細胞生存可能性について、化合物１０５、１０３、１２２異性体１、１２２異性体２、１２２異性体３、１０１、および１０２の効果を示す図。
【図１２】８００μＭ  ＯＮＯＯ−に暴露したマウスＲＡＷ細胞の細胞生存可能性について、化合物１０８、１１２、１１３、１３３、１３２、１３１、１０７、および１６５の効果を示す図。
【図１】
2009510083.tif 000088
【図２】
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【図３】
2009510083.tif 000090
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2009510083.tif 000094
【図８】
2009510083.tif 000095
【図９】
2009510083.tif 000096
【図１０】
2009510083.tif 000097
【図１１】
2009510083.tif 000098
【図１２】
2009510083.tif 000099
【国際調査報告】
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