(57)【要約】  ＰＧＤ２アンタゴニストとして使用するための化合物は、構造式［１］（式中、Ａは１個または２個の窒素原子を含む完全に飽和しているかまたは部分的に不飽和の単環式５〜７員環を表し、Ｂは直接結合、必要に応じて置換されたメチレン基、必要に応じて置換された窒素原子、酸素またはＳ（Ｏ）ｎを表し、但しｎ＝０、１または２であり、Ｌは直接結合または必要に応じて置換されたアルキレンもしくはアルケニレン基を表し、Ｒ１は必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリール基、または必要に応じて置換されたアリール縮合ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール縮合シクロアルキル、ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキルもしくはアリール縮合シクロアルキル基を表し、Ｒ２は必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリール基、または必要に応じて置換されたアリール縮合ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール縮合シクロアルキル、ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキルもしくはアリール縮合シクロアルキル基を表し、Ｘはカルボン酸、テトラゾール、３−ヒドロキシイソオキサゾール、ヒドロキサム酸、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホンアミド、スルホン酸、または式Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＹもしくはＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙの基を表し、Ｙは必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリール基、または必要に応じて置換されたアルキルもしくはシクロアルキル基を表す）の化合物、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
2009507815.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式［１］の治療用化合物、
【化１】
2009507815.tif 000034
（式中、
Ａは１個または２個の窒素原子を含む完全に飽和しているかまたは部分的に不飽和の単環式５〜７員環を表し、
Ｂは直接結合、必要に応じて置換されたメチレン基、必要に応じて置換された窒素原子、酸素またはＳ（Ｏ）ｎを表し、但しｎ＝０、１または２であり、
Ｌは直接結合または必要に応じて置換されたアルキレンもしくはアルケニレン基を表し、
Ｒ１は必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリール基、または必要に応じて置換されたアリール縮合ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール縮合シクロアルキル、ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキルもしくはアリール縮合シクロアルキル基を表し、
Ｒ２は必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリール基、または必要に応じて置換されたアリール縮合ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール縮合シクロアルキル、ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキルもしくはアリール縮合シクロアルキル基を表し、
Ｘはカルボン酸、テトラゾール、３−ヒドロキシイソオキサゾール、ヒドロキサム酸、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホンアミド、スルホン酸、または式Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＹもしくはＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙの基を表し、
Ｙは必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリール基、または必要に応じて置換されたアルキルもしくはシクロアルキル基を表す）
またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ａが式（２）、（３）または（５）の基である、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2009507815.tif 000035
【請求項３】
Ｌが、結合であるか、または−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−から選択される二価の基である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが−ＣＯＯＨおよび５−テトラゾリルから選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｂが結合または−ＣＨ２−である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が必要に応じて置換されたフェニルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が必要に応じて置換されたフェニルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２におけるいずれかの必要に応じた置換基がＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノおよびモノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルアミノから選択される、請求項７または請求項８に記載の化合物。
【請求項９】
用途に関係なく、｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝酢酸を除外する、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１から８のいずれかに記載の化合物と担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
ヒト被験者におけるＰＧＤ２受容体により媒介された疾患の治療に有用な医薬品の製造のための請求項１から８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
前記疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎およびアトピー性皮膚炎から選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎、睡眠障害および癌から選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１から８のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、それを必要とする被験者におけるＰＧＤ２受容体により媒介された疾患を予防、治療または改善する方法。
【請求項１５】
前記疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎およびアトピー性皮膚炎から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎、睡眠障害および癌から選択される、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チアゾール化合物および治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満細胞は、ヒスタミン、ロイコトリエン、サイトカイン、プロスタグランジンＤ２などの複数のメディエーターの放出を介して、アレルギー応答および免疫応答において重要な役割を果たすことが知られている（Ｂｏｙｃｅ；Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｐｒｏｃ．、２００４年；２５、２７〜３０頁）。プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、アレルゲンチャレンジに応答して、肥満細胞により産生されるアラキドン酸の主要なシクロオキシゲナーゼ代謝産物である（Ｌｅｗｉｓ等；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８２年、１２９、１６２７〜１６３１頁）。全身性肥満細胞症（Ｒｏｂｅｒｔｓ；Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８０年、３０３、１４００〜１４０４頁）、アレルギー性鼻炎（Ｎａｃｉｅｒｉｏ等；Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．、１９８３年、１２８、５９７〜６０２；Ｂｒｏｗｎ等；Ａｒｃｈ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｏｌ．Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇ．、１９８７年、１１３、１７９〜１８３頁；Ｌｅｂｅｌ等；Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８８年、８２、８６９〜８７７頁）、気管支喘息（Ｍｕｒｒａｙ等；Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８６年、３１５、８００〜８０４頁；Ｌｉｕ等；Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．、１９９０年、１４２、１２６〜１３２頁；Ｗｅｎｚｅｌ等；Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９１年、８７、５４０〜５４８頁）およびじんましん（Ｈｅａｖｅｙ等；Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８６年、７８、４５８〜４６１頁）を有する患者においてＰＧＤ２の産生が増大することが分かっている。ＰＧＤ２はその効果を、２つの受容体、すなわちＰＧＤ２（またはＤＰ）受容体（Ｂｏｌｅ等；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、２７０、１８９１０〜１８９１６頁）と、Ｔｈ２（またはＣＲＴＨ２）において発現する化学誘引物質受容体−相同分子（Ｎａｇａｔａ等；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９９年、１６２、１２７８〜１２８９頁；Ｐｏｗｅｌｌ；Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｌｕｅｋｏｔ．Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ、２００３年、６９、１７９〜１８５頁）を介して媒介する。したがって、その受容体でＰＧＤ２の効果を拮抗する薬剤は、多くの病状において有利な効果を有すると考えられている。
【０００３】
重要なことであるが、ＰＧＤ２受容体を欠くトランスジェニックマウスは、野生型マウスと比較して、抗原チャレンジ後、より低濃度のＴｈ２サイトカインを産生し、気管支肺胞洗浄液中の好酸球およびリンパ球の蓄積の低下をもたらすことが分かっている（Ｍａｔｓｕｏｋａ等；Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００年、２８７、２０１３〜２０１７頁）。さらに、野生型マウスと比較した場合、ＰＧＤ２受容体欠損マウスでは、抗原チャレンジ後、ずっと低いアセチルコリンへの気道感受性が示された。他の実験では、ＰＧＤ２の合成に関与する酵素（ＰＧＤシンターゼ）を肺の中で過剰に発現するトランスジェニックマウスは、野生型マウスと比較した場合、高いレベルのＴｈ２サイトカインおよびケモカイン（ＩＬ−４、ＩＬ−５およびエオタキシン）と、気管支肺胞洗浄液中のリンパ球および好酸球の高い蓄積を示した（Ｆｕｊｉｔａｎｉ等；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００２年、１６８、４４３〜４４９頁）。ＰＧＤ２受容体アンタゴニスト分子Ｓ−５７５１（Ｍｉｔｓｕｍｏｒｉ等；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００３年、４６、２４３６〜２４４５頁）は、経口投与後でのモルモットにおける喘息モデルにおいて、初期（くしゃみ、粘膜血漿滲出および鼻閉塞により評価して）鼻反応と後期（好酸球浸潤により評価して）鼻反応の両方を阻害することも示されている（Ａｒｉｍｕｒａ等；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００１年、２９８、４１１〜４１９頁）。さらに、Ｓ−５７５１は、アレルギー性結膜炎モデルにおいて結膜内のアレルゲン誘発性血漿滲出を緩和し、モルモットでの喘息モデルにおいて肺の中への抗原誘発性好酸球浸潤を緩和した。最後に、プロスタグランジンＤ受容体遺伝子の障害性の発現での遺伝的変異は、喘息リスクの低下と関係している（Ｌｉｌｌｙ等；Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２００５年、３３、２２４〜２２６頁）。したがって、ＰＧＤ２受容体のアンタゴニストは、多くの疾患の治療において有用性があり得ることが期待される。
【０００４】
多くの化合物は、ＰＧＤ２受容体でのＰＧＤ２の効果を拮抗することが報告されている。例えば、上記のＳ−５７５１と、ビシクロヘプタニルおよびオキサビシクロヘプタニルのコア周りをベースとしたその関連化合物は、ＰＧＤ２受容体アンタゴニストとして記載されており、いくつかの場合、混合されたＰＧＤ２受容体およびトロンボキサン（ＴＸＡ２またはＴＰ）受容体アンタゴニストとして記載されている（米国特許第２００４／０１６２３２３号；ＷＯ２００２／０３６５８３；ＷＯ２００１／０９４３０９；ＷＯ２０００／０５３５７３；ＷＯ１９９９／１５５０２；ＷＯ１９９８／２５９１５；ＷＯ１９９８／２５９１９；ＷＯ１９９７／００８５３）。ＰＧＤ２受容体アンタゴニストと記載されている他の化合物には、プロスタグランジン様化合物（ＷＯ２００４／０７４２４０）、インドール類似体（ＷＯ２００４／０７８７１９；ＷＯ２００３／０２２８１３；ＷＯ２００３／０２２８１４；ＷＯ２００１／０６６５２０）および酸性官能基を有する縮合インドール環系（ＷＯ２００５／０５６５２７；ＷＯ２００４／１１１０４７；ＷＯ２００４／０３９８０７；ＷＯ２００３／０６２２００；ＷＯ２００２／０９４８３０；ＷＯ２００２／００８１８６；ＷＯ２００１／０７９１６９；ＷＯ２００４／０３９８０７）、フェニル酢酸類似体（ＷＯ２００５／０２８４５５；ＷＯ２００３／０７８４０９）ならびにヒダントインのコア周りをベースとした化合物（欧州特許第２８４２０２号）が含まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
驚くべきことに、本発明者らは、一般構造体式［１］のチアゾール化合物が新規なクラスのＰＧＤ２受容体アンタゴニストを表すことをここに発見した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一態様は、一般式［１］のチアゾール誘導体、
【０００７】
【化１】
2009507815.tif 000003
【０００８】
（式中、
Ａは１個または２個の窒素原子を含む完全に飽和しているかまたは部分的に不飽和の単環式５〜７員環を表し、
Ｂは直接結合、必要に応じて置換されたメチレン基、必要に応じて置換された窒素原子、酸素またはＳ（Ｏ）ｎを表し、但しｎ＝０、１または２であり、
Ｌは直接結合または必要に応じて置換されたアルキレンもしくはアルケニレン基を表し、
Ｒ１は必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリール基、または必要に応じて置換されたアリール縮合ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール縮合シクロアルキル、ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキルもしくはアリール縮合シクロアルキル基を表し、
Ｒ２は必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリール基、または必要に応じて置換されたアリール縮合ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール縮合シクロアルキル、ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキルもしくはアリール縮合シクロアルキル基を表し、
Ｘはカルボン酸、テトラゾール、３−ヒドロキシイソオキサゾール、ヒドロキサム酸、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホンアミド、スルホン酸、または式Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＹもしくはＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙの基を表し、
Ｙは必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリール基、または必要に応じて置換されたアルキルもしくはシクロアルキル基を表す）
ならびに、上記化合物の対応するＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグである。
【０００９】
本発明の第２の態様は、薬学的に許容される担体または賦形剤と混合して、式［１］の化合物、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む医薬組成物である。
【００１０】
本発明の第３の態様は、治療に使用するための式［１］の化合物、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
【００１１】
本発明の第４の態様は、ＰＧＤ２アンタゴニストが疾患の病理および／または症候を予防、阻害または改善することができる疾患の治療のための医薬品の製造における、式［１］の化合物、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用である。
【００１２】
本発明の第５の態様は、ＰＧＤ２アンタゴニストが疾患の病理および／または症候を予防、阻害または改善することができる患者の疾患を治療するための方法であって、治療有効量の式［１］の化合物、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを患者に投与することを含む方法である。
【００１３】
本発明の第６の態様は、式［１］の化合物、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを調製する方法である。
【００１４】
本発明の第７の態様は、式［１］の化合物、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、薬学的に許容される担体または賦形剤と混合することを含む医薬組成物の製造方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の目的では、本発明の説明を通して用いる以下の定義は、以下の意味を有することを理解されるべきである。
【００１６】
「本発明の化合物」とその等価表現は、文脈において許容される場合において、上記の一般式［１］の化合物、そのＮ−オキシド、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩およびその溶媒和物を包含することを意味する。
【００１７】
「患者」にはヒトと他の哺乳動物の両方が含まれる。
本発明の説明
本発明の目的では、上記および本発明の説明を通して用いる以下の化学用語は、別段の指定のない限り、以下の意味を有するものと理解される。
【００１８】
「アシル」はアルキル基が本明細書の記載通りである−ＣＯ−アルキル基を意味する。アシル基の例には−ＣＯＣＨ３および−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２が含まれる。
【００１９】
「アシルアミノ」は、Ｒおよびアシルが本明細書の記載通りである−ＮＲ−アシル基を意味する。アシルアミノ基の例には−ＮＨＣＯＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３が含まれる。
【００２０】
「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は、アルキルが以下の定義通りである−Ｏ−アルキル基を意味する。アルコキシ基の例にはメトキシ（ＯＣＨ３）およびエトキシ（ＯＣ２Ｈ５）が含まれる。
【００２１】
「アルコキシカルボニル」は、アルキルが以下の定義通りである−ＣＯＯ−アルキル基を意味する。アルコキシカルボニル基の例にはメトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが含まれる。
【００２２】
基または基の一部としての「アルキル」は、その鎖中に１〜１２個、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。アルキル基の例にはメチル、エチル、１−プロピルおよび２−プロピルが含まれる。
【００２３】
基または基の一部としての「アルケニル」は、その鎖中に１〜１２個、好ましくは１〜６個の炭素原子と１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。アルケニル基の例にはエテニル、１−プロペニルおよび２−プロペニルが含まれる。
【００２４】
「アルキルアミノ」は、アルキルが上記定義と同様である−ＮＨ−アルキル基を意味する。アルキルアミノ基の例にはメチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。
【００２５】
「アルキレン」は、アルキルが上記に定義通りである−アルキル−基を意味する。アルキレン基の例には−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−および−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２−が含まれる。
【００２６】
「アルケニレン」は、アルケニルが上記に定義通りである−アルケニル基を意味する。アルケニレン基の例には−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−が含まれる。
【００２７】
「アルキルスルフィニル(alkylsufinyl)」は、アルキルが上記定義と同様である−ＳＯ−アルキル基を意味する。アルキルスルフィニル基の例にはメチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルが含まれる。
【００２８】
「アルキルスルホニル」は、アルキルが上記定義と同様である−ＳＯ２−アルキル基を意味する。アルキルスルホニル基の例にはメチルスルホニルおよびエチルスルホニルが含まれる。
【００２９】
「アルキルチオ」は、アルキルが上記定義と同様である−Ｓ−アルキル基を意味する。アルキルチオ基の例にはメチルチオおよびエチルチオが含まれる。
【００３０】
「アミノアシル」は、Ｒが本明細書で記載の通りである−ＣＯ−ＮＲ２基を意味する。アミノアシル基の例には−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨＣＨ３が含まれる。
【００３１】
「アミノアルキル」は、アルキルが上記の通りであるアルキル−ＮＨ２基を意味する。アミノアルキル基の例には−ＣＨ２ＮＨ２が含まれる。
【００３２】
「アミノスルホニル」は、Ｒが本明細書で記載通りである−ＳＯ２−ＮＲ２基を意味する。アミノスルホニル基の例には−ＳＯ２ＮＨ２および−ＳＯ２ＮＨＣＨ３が含まれる。
【００３３】
基または基の一部としての「アリール」は、フェニルまたはナフチル、一実施形態では、好ましくはフェニルなどの６〜１４個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子の必要に応じて置換された単環式または多環式芳香族炭素環部分を表す。アリール基は１個または複数の置換基で置換されていてよい。
【００３４】
「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキル部分が上記通りであるアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアリールアルキル基はＣ１〜４アルキル部分を含む。アリールアルキル基の例にはベンジル、フェネチルおよびナフタレンメチルが含まれる。
【００３５】
「アリールアルキルオキシ」は、アリールおよびアルキルオキシ部分が上記通りであるアリール−アルキルオキシ−基を意味する。好ましいアリールアルキルオキシ基はＣ１〜４アルキル部分を含む。アリールアルキル基の例にはベンジルオキシが含まれる。
【００３６】
「アリール縮合シクロアルキル」は、アリールおよびシクロアルキルが上記通りである、シクロアルキル基と縮合したフェニルなどの単環式アリール環を意味する。アリール縮合シクロアルキル基の例にはテトラヒドロナフチルおよびインダニルが含まれる。アリールおよびシクロアルキル環は１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてよい。アリール縮合シクロアルキル基は、利用できる任意の炭素原子により、式［１］の化合物の残余と結合していてよい。
【００３７】
「アリール縮合ヘテロシクロアルキル」は、アリールおよびヘテロシクロアルキルが上記通りである、ヘテロシクロアルキル基と縮合したフェニルなどの単環式アリール環を意味する。アリール縮合ヘテロシクロアルキル基の例にはテトラヒドロキノリニル、インドリニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニルおよびイソインドロニルが含まれる。アリールおよびヘテロシクロアルキル環は１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてよい。アリール縮合ヘテロシクロアルキル基は、利用できる任意の炭素または窒素原子で式［１］の化合物の残余(reminder)と結合していてよい。
【００３８】
「アリールオキシ」は、アリールが上記通りである−Ｏ−アリール基を意味する。アリールオキシ基の例にはフェノキシが含まれる。
【００３９】
「環状アミン」は、環炭素原子のうちの１つが窒素で置き換えられており、Ｏ、ＳおよびＮＲ（Ｒは本明細書の記載通りである）から選択される他のヘテロ原子を必要に応じて含む必要に応じて置換された３〜８員の単環式シクロアルキル環系を意味する。環状アミンの例にはピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびＮ−メチルピペラジンが含まれる。環状アミン基は１個または複数の置換基で置換されていてよい。
【００４０】
「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜８個の炭素原子、より好ましくは３〜６個の炭素原子の必要に応じて置換された飽和の単環式または二環式環系を意味する。単環式シクロアルキル環の例にはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。シクロアルキル基は１個または複数の置換基で置換されていてよい。
【００４１】
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルおよびアルキル部分が上記通りであるシクロアルキル−アルキル基を意味する。単環式シクロアルキルアルキル基の例にはシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチルが含まれる。
【００４２】
「ジアルキルアミノ」は、アルキルが上記定義と同様である−Ｎ（アルキル）２基を意味する。ジアルキルアミノ基の例にはジメチルアミノおよびジエチルアミノが含まれる。
【００４３】
「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００４４】
「ハロアルコキシ」は、アルキルが１個または複数のハロゲン原子で置換されている−Ｏ−アルキル基を意味する。ハロアルキル基の例にはトリフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシが含まれる。
【００４５】
「ハロアルキル」は、１個または複数のハロ原子で置換されているアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例にはトリフルオロメチルが含まれる。
【００４６】
基または基の一部としての「ヘテロアリール」は、環原子のうちの１つまたは複数が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素またはイオウである、５〜１４個の環原子、好ましくは５〜１０個の環原子の必要に応じて置換された芳香族単環式または多環式の有機部分を表す。そうした基の例には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テロラゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、チエニルおよびトリアゾリル基が含まれる。ヘテロアリール基は１個または複数の置換基で置換されていてよい。ヘテロアリール基は、利用できる任意の炭素または窒素原子で式［１］の化合物の残余と結合していてよい。
【００４７】
「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキル部分が上記通りであるヘテロアリールアルキル基を意味する。好ましいヘテロアリールアルキル基は低級アルキル部分を含む。ヘテロアリールアルキル基の例にはピリジルメチルが含まれる。
【００４８】
「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、ヘテロアリールおよびアルキルオキシ部分が上記通りであるヘテロアリール−アルキルオキシ−基を意味する。好ましいヘテロアリールアルキルオキシ基は低級アルキル部分を含む。ヘテロアリールアルキルオキシ基の例にはピリジルメチルオキシが含まれる。
【００４９】
「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリールが上記通りであるヘテロアリールオキシ基を意味する。ヘテロアリールオキシ基の例にはピリジルオキシが含まれる。
【００５０】
「ヘテロアリール縮合シクロアルキル」は、ヘテロアリールおよびシクロアルキルが上記通りである、シクロアルキル基と縮合したピリジルまたはフラニルなどの単環式ヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリール縮合シクロアルキル基の例にはテトラヒドロキノリニルおよびテトラヒドロベンゾフラニルが含まれる。ヘテロアリールおよびシクロアルキル環は１個または複数の置換基で置換されていてよい。ヘテロアリール縮合シクロアルキル基は、利用できる任意の炭素または窒素原子で式［１］の化合物の残余と結合していてよい。
【００５１】
「ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルが上記通りである、ヘテロシクロアルキル基と縮合したピリジルまたはフラニルなどの単環式ヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキル基の例にはジヒドロジオキシノピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ジヒドロフラノピリジニルおよびジオキソロピリジニルが含まれる。ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環は１個または複数の置換基で置換されていてよい。ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキル基は、利用できる任意の炭素または窒素原子で式［１］の化合物の残余と結合していてよい。
【００５２】
「ヘテロシクロアルキル」は、（ｉ）Ｏ、ＳまたはＮＲから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む４〜８個の環員の必要に応じて置換されたシクロアルキル基；（ｉｉ）ＣＯＮＲおよびＣＯＮＲＣＯを含む４〜８個の環員のシクロアルキル基（そうした基の例にはスクシンイミジルおよび２−オキソピロリジニルが含まれる。）を意味する。ヘテロシクロアルキル基は１個または複数の置換基で置換されていてよい。ヘテロシクロアルキル基は、利用できる任意の炭素または窒素原子で式［１］の化合物の残余と結合していてよい。
【００５３】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキルおよびアルキル部分が上記通りであるヘテロシクロアルキル−アルキル−基を意味する。
【００５４】
「ヒドロキサメート」はＲが本明細書で記載通りである基−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲを意味する。基の例は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３である。
【００５５】
基としての「低級アルキル」は、別段の指定のない限り、鎖中に１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素基、すなわちメチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルまたはイソプロピル）またはブチル（ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）を意味する。
【００５６】
「ホスフィネート」は、Ｒが本明細書で記載通りである−Ｐ（Ｏ）Ｒ（ＯＲ）基を意味する。そうした基の例は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＣＨ３および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈである。
【００５７】
「ホスホネート」は、Ｒが本明細書で記載通りである−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ基を意味する。そうした基の例は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣ２Ｈ５である。
【００５８】
「ホスホンアミド」は、Ｒが本明細書で記載通りである−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２基を意味する。そうした基の例は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ２である。
【００５９】
「スルホネート」は、Ｒが本明細書で記載通りである−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ基を意味する。そうした基の例は−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ（スルホン酸）および−Ｓ（Ｏ）２ＯＣＨ３である。
【００６０】
「スルホニルアミノ」は、Ｒおよびスルホニルが本明細書で記載通りである−ＮＲ−スルホニル基を意味する。スルホニルアミノ基の例には−ＮＨＳＯ２ＣＨ３が含まれる。
【００６１】
「薬学的に許容される塩」は、生理学的または毒物学的に許容される塩を意味し、適切な場合、薬学的に許容される塩基付加塩および薬学的に許容される酸基付加塩が含まれる。例えば、（ｉ）本発明の化合物が１種または複数の酸性基、例えばカルボキシ基を含む場合、形成され得る薬学的に許容される塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアンモニウム塩、あるいは、ジエチルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ジエタノールアミンまたはアミノ酸（例えば、リジン）などの有機アミンとの塩が含まれ、（ｉｉ）本発明の化合物がアミノ基などの塩基性基を含む場合、形成され得る薬学的に許容される酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩などが含まれる。
【００６２】
本明細書で用いる場合、式［１］の化合物への言及は、その薬学的に許容される塩も含むことを意味することを理解されよう。
【００６３】
「プロドラッグ」は、インビボで、代謝的手段によって（例えば、加水分解、還元または酸化によって）、式［１］の化合物に転換できる化合物を意味する。例えば、ヒドロキシ基を含む式［１］の化合物のエステルプロドラッグは、インビボでの加水分解により親分子に転換させることができる。ヒドロキシ基を含む式［１］の化合物の適切なエステルは、例えば、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステルおよびキナ酸エステルである。別の例として、カルボキシ基を含む式［１］の化合物のエステルプロドラッグは、インビボでの加水分解により親分子に転換させることができる。エステルプロドラッグの例は、Ｆ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．、１９８７年、１８、３７９頁に記載されているものである。
【００６４】
本明細書で用いる場合、式［１］の化合物への言及は、プロドラッグの形態も含むことも意味することを理解されよう。
【００６５】
「飽和（した）」という用語は、炭素−炭素の二重結合または炭素−炭素の三重結合をまったく有していない化合物および／または基に関するものである。
【００６６】
上記の環状基、すなわち、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール縮合シクロアルキル、ヘテロアリール縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキルおよび環状アミンは１個または複数の置換基で置換されていてよい。適切な必要に応じた置換基には、アシル（例えば、−ＣＯＣＨ３）、アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、アルコキシカルボニル（例えば、−ＣＯＯＣＨ３）、アルキルアミノ（例えば、−ＮＨＣＨ３）、アルキルスルフィニル（例えば、−ＳＯＣＨ３）、アルキルスルホニル（例えば、−ＳＯ２ＣＨ３）、アルキルチオ（例えば、−ＳＣＨ３）、−ＮＨ２、アミノアルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）、アリールアルキル（例えば、−ＣＨ２Ｐｈまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｐｈ）、シアノ、ジアルキルアミノ（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）、ハロ、ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３または−ＯＣＨＦ２）、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、−ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＮＯ２、アリール（アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルで必要に応じて置換されている）、ヘテロアリール（アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルで必要に応じて置換されている）、ヘテロシクロアルキル、アミノアシル（例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３）、アミノスルホニル（例えば、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３）、アシルアミノ（例えば、−ＮＨＣＯＣＨ３）、スルホニルアミノ（例えば、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３）、ヘテロアリールアルキル、環状アミン（例えば、モルホリン）、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）およびヘテロアリールアルキルオキシが含まれる。
【００６７】
アルキレンまたはアルケニレン基は必要に応じて置換されていてよい。適切な必要に応じた置換基には、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、−ＮＨ２、アミノアルキル、アリールアルキル、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルキル、−ＯＨ、−ＣＨＯおよび−ＮＯ２が含まれる。
【００６８】
本発明の化合物は、これらに限定されないが、シスおよびトランスの形態、ＥおよびＺの形態、Ｒ、Ｓおよびメソ形態、ケトおよびエノールの形態を含む、１種または複数の幾何学的形態、光学的形態、鏡像異性的形態、ジアステレオマー形態および互変異性の形態で存在することができる。別段の言及のない限り、特定の化合物への言及は、そのラセミ混合物および他の混合物を含むそうしたすべての異性体を含む。適切な場合、そうした異性体は、公知の方法（例えば、クロマトグラフ技術や再結晶化技術）の適用または適応によってその混合物から分離することができる。適切な場合、そうした異性体は、公知の方法（例えば、不斉合成）を適用または適応して調製することができる。
【００６９】
上記の式［１］に関して、具体的な、かつ好ましい実施形態は以下に記す通りである。
【００７０】
一実施形態では、Ａは式［２］、［３］、［４］、［５］および［６］で表わされる基から選択される。
【００７１】
【化２】
2009507815.tif 000004
【００７２】
好ましい実施形態では、Ａは式［２］の基である。
【００７３】
他の好ましい実施形態では、Ａは式［３］の基である。
【００７４】
一実施形態では、Ｂは直接の結合または非置換メチレン基から選択される。
【００７５】
Ｌは、結合であるか、または例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−から選択することができる。ここでは、結合、−ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−が好ましい。
【００７６】
一実施形態では、Ｒ１は必要に応じて置換された単環式アリールまたはヘテロアリール基である。
【００７７】
好ましい実施形態では、Ｒ１は必要に応じて置換されたフェニル基である。
【００７８】
一実施形態では、Ｒ２は必要に応じて置換された単環式アリールまたはヘテロアリール基である。
【００７９】
好ましい実施形態では、Ｒ２は必要に応じて置換されたフェニル基である。
【００８０】
Ｒ１およびＲ２中の必要に応じた置換基は、例えば、メトキシおよびエトキシなどのＣ１〜Ｃ３アルコキシ、フルオロおよびクロロなどのハロ、シアノ、メチルおよびエチルなどのＣ１〜Ｃ３−アルキル、アセチルなどのＣ１〜Ｃ３−アシルアミノ、ならびにモノ−およびジ−アルキルアミノなどのモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルアミノ（但し、アルキル部分はメチルおよびエチルから独立に選択される）から選択することができる。
【００８１】
好ましい実施形態では、Ｘはカルボン酸基である。
【００８２】
他の好ましい実施形態では、Ｘは５−テトラゾリル基である。
【００８３】
一実施形態では、本発明の化合物は、
１．  ２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸；
２．  （Ｅ）−３−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝アクリル酸；
３．  ３−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝プロピオン酸；
４．  ［４−フェニル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル］酢酸；
５．  ｛２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝酢酸；
６．  ［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−イル］酢酸；
７．  Ｎ−｛２−［４−フェニル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル］アセチル｝メタンスルホンアミド；
８．  Ｎ−（３−｛２［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］４−フェニルチアゾール−５−イル｝プロピオニル）−ベンゼンスルホンアミド；
９．  Ｎ−（２−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝アセチル）−ベンゼンスルホンアミド；
１０．  Ｎ−｛２−［４−フェニル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル］アセチル｝ベンゼンスルホンアミド；
１１．  ４−フェニル−２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸；
１２．  ２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸；
１３．  １−（４−メトキシフェニル）−４−［４−フェニル−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン。
【００８４】
１４．  ｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝酢酸；
である。
本発明の有用性
本発明の化合物は、本明細書の生物学的方法の部に記載の試験によって、ＰＧＤ２受容体でプロスタグランジンＤ２の効果を拮抗することは分かっているが、化合物が作用するその機序は、本発明の実施形態を制限しない。例えば、本発明の化合物は、ＣＲＴＨ２受容体またはトロンボキサンＡ２受容体などの他のプロスタノイド受容体でも有利な効果を有することができる。
【００８５】
これらの化合物の治療用途は、ＰＧＤ２受容体の活性化によって少なくとも部分的に媒介されることが知られている任意の疾患に適している。そうした疾患の例には、これらに限定されないが、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、鼻閉塞、アトピー性皮膚炎、全身性肥満細胞症、クローン病および潰瘍性大腸炎が含まれる。ＰＧＤ２受容体アンタゴニストが有利である他の疾患には、睡眠障害および癌などの他の増殖性疾患が含まれる。
【００８６】
本発明は、これらの状態の治療、およびこれらの状態を治療するのに有用な医薬品を製造するための本発明の化合物の使用に関する。
併用
プロスタグランジン媒介疾患を予防し治療するために、式［１］の本発明の化合物と他の化合物を併用することができる。したがって、本発明は、治療有効量の式［１］の本発明の化合物と１種または複数の他の治療薬を含むＰＧＤ２媒介疾患を予防し治療するための医薬組成物にも関する。式［１］の化合物との併用療法に適した治療薬には、これらに限定されないが、（１）フルチカゾン、シクレソニドまたはブデソニドなどのコルチコステロイド、（２）サルメテロール、インダカテロールまたはフォルモテロールなどのβ２−アドレナリン受容体アゴニスト、（３）ロイコトリエン修飾物質、例えばモンテルカスト、ザフィルラスト（ｚａｆｉｒｕｌａｓｔ）またはプランルカストなどのロイコトリエンアンタゴニスト、ジロートンまたはＢＡＹ−１００５などのロイコトリエン生合成阻害剤、（４）抗コリン剤、例えば臭化チオトロピウムなどのムスカリン性−３（Ｍ３）受容体アンタゴニスト、（５）ロフルミラストまたはシロミラストなどのホスホジエステラーゼ−ＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤、（６）抗ヒスタミン、例えばフェキソフェナジン、シチリジン、ロラチジンまたはアステミゾールなどの選択的ヒスタミン−１（Ｈ１）受容体アンタゴニスト、（７）コデインまたはデキストロラモルファン（ｄｅｘｔｒａｍｏｒｐｈａｎ）などの鎮咳薬、（８）イブプロフェンまたはケトプロフェンなどの非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、（９）セレコキシブおよびロフェコキシブなどのＣＯＸ−２阻害剤、（１０）ＷＯ９７／０３０９４およびＷＯ９７／０２２８９に記載のものなどのＶＬＡ−４アンタゴニスト、（１１）ＴＡＣＥ阻害剤およびＴＮＦ−α阻害剤、例えばＲｅｍｉｃａｄｅやＣＤＰ−８７０などの抗ＴＮＦモノクローナル抗体、およびＥｎｂｒｅｌなどのＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子、（１２）マトリクスメタロプロテアーゼの阻害剤、例えばＭＭＰ１２、（１３）ＷＯ２００５／０２６１２４、ＷＯ２００３／０５３９３０およびＷＯ０６／０８２４１２に記載のものなどのヒト好中球エラスターゼ阻害剤、（１４）欧州特許第１０５２２６４号および同第１２４１１７６号に記載のものなどのＡ２ａアゴニスト、（１５）ＷＯ２００２／４２２９８に記載のものなどのＡ２ｂアンタゴニスト、（１６）ケモカイン受容体機能の修飾物質、例えばＣＣＲ３およびＣＣＲ８のアンタゴニスト、（１７）他のプロスタノイド受容体の作用を調節する化合物、例えばＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストまたはトロンボキサンＡ２アンタゴニスト、ならびに（１８）ＰＰＡＲアゴニストなどのＴｈ２機能を調節する薬剤が含まれる。
【００８７】
式（１）の化合物と第２の活性成分との重量比は様々であり、それは、各成分有効用量に依存する。一般にそれぞれの有効用量が用いられる。
製剤
本発明は、それらの化合物のうちの１つを活性成分として含む製剤にも関する。
【００８８】
化合物の予防または治療用量の程度は当業者に公知の適切な方法で決定することができる。しかし、任意の特定の患者のための具体的な量は、用いる具体的な化合物の活性、患者の年齢、体重、食事、全体的な健康および性別、投与時間、投与経路、排出速度、任意の他の薬物ならびに治療を受ける疾患の重篤度を含む様々な因子に依存することになる。
【００８９】
一般にその１日量は、単一用量または分割用量で、哺乳動物体重ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。他方、場合によってはこれらの範囲外の投与量を用いる必要があり得る。
【００９０】
静脈内投与用の組成物を用いる場合に使用するのに適した投与量範囲は、体重ｋｇ当たり１日に約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇ〜約１ｍｇ）の式［１］の化合物である。
【００９１】
経口用の組成物を用いる場合、適切な投与量範囲は、例えば１日当たり約０．０１ｍｇ〜約３００ｍｇの式［１］の化合物、好ましくは１日当たり約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇである。経口投与のためには、組成物は、治療する患者に症候の調節をもたらす投与量のために、０．０１〜１，０００ｍｇ、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０または１０００．０ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することが好ましい。
【００９２】
本発明の化合物は吸入により、体重ｋｇ当たり１日に０．０００５ｍｇ〜１０ｍｇ（好ましくは０．００５ｍｇ〜約０．５ｍｇ）の投与量範囲で投与することができる。
【００９３】
本発明の他の態様は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物のような、「組成物」という用語は、活性成分、および担体を構成する不活性成分（薬学的に許容される賦形剤）、ならびに、その成分のいずれか２つ以上の化合、錯化または凝集によるか、またはその成分の１つまたは複数の解離によるか、またはその成分の１つまたは複数の他の種類の反応または相互作用によって、直接または間接に得られる任意の生成物を含む産物を包含するものとする。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物、他の活性成分および薬学的に許容される賦形剤を混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
【００９４】
本発明の医薬組成物は、活性成分またはその薬学的に許容される塩として本発明の化合物を含み、かつ、薬学的に許容される担体および必要に応じた他の治療成分も含むことができる。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機の塩基または酸および有機の塩基または酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。
【００９５】
本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の治療、予防、抑制または改善に用いられる他の薬物と併用して用いることができる。そうした他の薬物は、通常用いられる経路および量で投与することができ、したがって、本発明の化合物と同時または逐次的に投与することができる。本発明の化合物を１種または複数の他の薬物と同時に用いる場合、本発明の化合物に加えてそうした他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１種または複数の活性成分も含有するものを含む。
【００９６】
哺乳動物、特にヒトに、有効量の本発明の化合物を提供するために、適切な任意の投与経路を用いることができる。治療用の使用において、活性化合物は、好都合な、適切なまたは効果的な任意の経路で投与することができる。組成物には当業者に知られている投与経路に適した組成物を含み、経口、静脈内、経直腸、非経口、局所、眼内、経鼻、バッカルおよび経肺が含まれる。その剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏、エアロゾルなどが含まれる。これらは、単位剤形中に好都合に存在させることができ、製薬技術分野でよく知られている方法のいずれかによって調製することができる。
【００９７】
吸入により送達するためには、活性化合物は微小粒子の形態であることが好ましい。それらは、噴霧乾燥、凍結乾燥および微粉化を含む様々な技術で作製することができる。エアロゾルの発生は、例えば圧力駆動式ジェットアトマイザーまたは超音波アトマイザーを用いて、好ましくは噴射剤駆動の定量エアロゾルを用いるか、または、例えば吸入カプセル剤もしくは他の「乾燥粉末」送達システムからの微粉化活性化合物の噴射剤非使用の投与により実施することができる。
【００９８】
例として、本発明の組成物は、噴霧器から送達するための懸濁剤として、または、例えば加圧定量式用量吸入器（ＰＭＤＩ）で使用するための液体噴射剤中のエアロゾルとして作製することができる。ＰＭＤＩで使用するための適切な噴射剤は、当業者に知られており、それらにはＣＦＣ−１２、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７、ＨＣＦＣ−２２（ＣＣｌ２Ｆ２）およびＨＦＡ−１５２（ＣＨ２Ｆ２）ならびにイソブタンが含まれる。
【００９９】
投与による送達のための微小粒子は、例えば噴射剤（例えば、定量式エアロゾルの場合のＦｒｉｇｅｎ）、界面活性物質、乳化剤、安定剤、保存剤、香味剤、充てん剤（例えば、粉末吸入器の場合のラクトース）、または適切な場合、他の活性化合物などの送達および放出を助ける賦形剤で処方することができる。
【０１００】
例えば、乾燥粉末処方物では、微小粒子は、ＤＰＩから肺の中への流れを支援する大きな担体粒子を用いて処方することができる。適切な担体粒子は知られており、それには、９０μｍを超える空気動力学的メジアン粒径を有するラクトース粒子が含まれる。
【０１０１】
エアロゾルをベースとした処方物の場合、好ましい組成物は、
本発明の化合物                        ２４ｍｇ／キャニスター
レシチン、ＮＦ  Ｌｉｑ．Ｃｏｎｃ  １．２ｍｇ／キャニスター
トリクロロフルオロメタン、ＮＦ    ４．０２５ｇ／キャニスター
ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ    １２．１５ｇ／キャニスター
である。
【０１０２】
吸入用には、患者に適した吸入手法を用いて、最適粒子サイズのエアロゾルを発生させ、投与することができる非常に多くのシステムが利用可能である。アダプター（スペーサー、エキスパンダー）および梨形容器（例えば、Ｎｅｂｕｌａｔｏｒ（登録商標）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（登録商標））ならびにパッファー噴霧を放出する自動式装置（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（登録商標））の使用に加えて、特に粉末吸入器の場合における定量式エアロゾルのためには、いくつかの技術的解決法を用いることができる（例えば、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）または例えば欧州特許第Ａ−０５０５３２１号に記載されているような吸入器）。
【０１０３】
実際の使用においては、式［１］の化合物は、通常の薬剤配合技術によって、薬剤用担体と密に混合させて活性成分として一緒にすることができる。担体は、投与、例えば経口または非経口（静脈内を含む）に適した調製形態に応じて様々な形態をとることができる。経口剤形用の組成物を調製するには、例えば懸濁剤、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合、通常の薬剤用媒体のいずれか、例えば水、グリコール、油類、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などを用いることができ、例えば粉剤、カプセル剤および錠剤などの経口固体製剤の場合、でんぷん、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができる。固体経口製剤が液体製剤より好ましい。投与が容易であるので、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投与単位形態である。その場合、固体薬剤用担体が用いられることは自明である。望むなら、錠剤は、標準的な水性または非水性の技術によりコーティングすることができる。
【０１０４】
上記の一般的な投与形態に加えて、式［１］の化合物は、米国特許第３８４５７７０号、同第３９１６８９９号、同第３５３６８０９号、同第３５９８１２３号、同第３６３０２００号および同第４００８７１９号に記載のものなどの制御放出手段および／または送達デバイスにより投与することもできる。
【０１０５】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、粉末もしくは顆粒として、または水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、非水溶液、水中油型エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして、それぞれが所定量の活性成分を含むカプセル剤、カシェ剤または錠剤などの分離した単位で存在することができる。そうした組成物は、その製薬方法のいずれによっても調製することができるが、どの方法も、活性成分を１種または複数の必要成分を構成する担体と一緒にするステップを含む。一般に、組成物は、活性成分を液体担体もしくは微粉化された固体担体またはその両方と均一かつ密に混合し、次いで必要なら、製品を所望の提示形状にすることによって調製する。例えば、錠剤は、必要に応じて１種または複数の補助成分と一緒に、圧縮または成型して作製することができる。圧縮錠剤は、必要に応じて結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表面活性または分散剤と混合した粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を、適切な機械中で圧縮して作製することができる。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿潤化した粉末状化合物の混合物を、適切な機械中で成型することによって作製することができる。各錠剤は約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含み、各カシェ剤またはカプセル剤は約１〜約５００ｍｇの活性成分を含むことが望ましい。
【０１０６】
以下は、式［１］の化合物のための代表的な医薬剤形の例である。
注入用懸濁剤（Ｉ．Ｍ．）：
式［１］の化合物              １０ｍｇ／ｍＬ
メチルセルロース            ５．０ｍｇ／ｍＬ
Ｔｗｅｅｎ８０              ０．５ｍｇ／ｍＬ
ベンジルアルコール          ９．０ｍｇ／ｍＬ
塩化ベンザルコニウム        １．０ｍｇ／ｍＬ
注入用に、合計容量が１ｍＬになるまで水を加える
５００ｍｇ錠剤：
式［１］の化合物              ２５ｍｇ／錠剤
微結晶性セルロース          ４１５ｍｇ／ｍＬ
ポビドン                  １４．０ｍｇ／ｍＬ
予備糊化されたでんぷん    ４３．５ｍｇ／ｍＬ
ステアリン酸マグネシウム    ２．５ｍｇ／ｍＬ
６００ｍｇカプセル剤：
式［１］の化合物              ２５ｍｇ／錠剤
ラクトース粉末          ５７３．５ｍｇ／錠剤
ステアリン酸マグネシウム    １．５ｍｇ／錠剤
合成方法
本発明は本発明の化合物の調製方法にも関する。
【０１０７】
本発明の式［１］の化合物は、適当な原料を用いて以下のスキームおよび実施例の手順により調製することができる。以下の具体的な実施例によりさらにそれを例示する。さらに、本明細書に含まれる開示で記載した手順を用いることにより、当業者は、本明細書で特許請求される本発明の他の化合物を容易に調製することができる。しかし、実施例で示した化合物は、本発明として考えられる類(genus)だけを形成するものと解釈されるべきものではない。これらの実施例は、本発明の化合物を調製するための詳細をさらに示す。当業者は、以下の調製手順の条件およびプロセスのよく知られている変更によって、これらの化合物を調製することができることを容易に理解されよう。
【０１０８】
式［１］の本発明の化合物は、本明細書で先に述べたものなどのその薬学的に許容される塩の形態で単離することができる。単離される塩に相当する遊離酸の形態は、酢酸や塩酸などの適切な酸を用いて酸性化し、遊離した遊離酸を有機溶媒中に抽出し、続いて蒸発させることによって生成させることができる。この方法で単離した遊離酸形態は、有機溶媒中に溶解し、続いて適当な塩基を加え、次いで蒸発、析出または結晶化させて他の薬学的に許容される塩にさらに転換させることができる。
【０１０９】
式［１］の化合物の調製において用いられる中間体の反応性官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ）を保護して、式［１］の化合物を生成させる反応における望ましくない関与を回避することが必要となることがある。通常の保護基、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９年に記載されているものなどを用いることができる。
【０１１０】
Ｌが直接結合または必要に応じて置換されたアルキレン基を表す式［１ａ］の本発明の化合物は、式［７］のチオアミド化合物を式［８］の化合物（Ｒ３は適切なエステル保護基を表す）と反応させて式［９］の化合物を得、続いて式［９］の化合物のエステル基Ｒ３を脱保護して式［１ａ］の所望のカルボン酸を得ることによって好都合に調製することができる。適切なエステル保護基には、例えばＲ３＝メチルまたはエチル（これは、酸または塩基の触媒作用による水性加水分解によって除去することができる）、Ｒ３＝ベンジル（これは、接触水素化によって除去することができる）またはＲ３＝ｔｅｒｔ−ブチル（これは、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン混合物などの強い非水性の酸、またはジオキサン中の塩化水素溶液で処理することによって除去することができる）が含まれる。
【０１１１】
【化３】
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【０１１２】
チオアミド基が窒素原子を介して基Ａと結合している式［７］の中間体化合物は、例えば、式［１０］の化合物を式［１１］のイソチオシアネート（Ｒ４は適切な保護基である）と反応させて調製することができる。Ｒ４の適切な保護基にはベンゾイルやトリメチルシリルが含まれ、そうした保護基は［１０］と［１１］の反応の間に自然に失われるか、または、それを除去するために、水性加水分解などの別個の脱保護ステップを必要とし得る。
【０１１３】
【化４】
2009507815.tif 000006
【０１１４】
チオアミド基が炭素原子を介して基Ａと結合している式［７］の中間体化合物は、例えば、式［１２］のニトリルと硫化水素の反応によって調製することができる。
【０１１５】
【化５】
2009507815.tif 000007
【０１１６】
式［８］の中間体化合物は、例えば、式［１３］のω−ケトエステルを適切な臭素化剤、例えば分子状臭素と反応させることによって調製することができる。
【０１１７】
【化６】
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【０１１８】
基Ａが窒素原子を介してチアゾール環と結合している式［１ｂ］の本発明の化合物（Ｘはカルボン酸基を表し、Ｌは直接結合または必要に応じて置換されたアルキレン基を表す）は、不活性溶媒中、通常高温下で、式［１０］の環状アミンを式［１４］のチアゾール類似体（Ｒ５は脱離基であり、Ｒ５の適切な脱離基にはクロロ、ブロモ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルが含まれる）と反応させることによって好都合に調製することができる。
【０１１９】
あるいは、中間体［１４］（Ｒ５はクロロまたはブロモなどのハロ基である）と式［１０］の環状アミン中間体の反応は、パラジウムビス（トリフルオロアセテート）とトリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンの混合物などのパラジウム触媒の存在下で実施することができる。
【０１２０】
【化７】
2009507815.tif 000009
【０１２１】
当業者は、中間体［１０］との反応による中間体［１４］の化合物［１ｂ］への転換を、カルボン酸の形態の［１４］（すなわち、このスキームでＲ３＝Ｈ）か、またはエステル（すなわち、Ｒ３＝例えばメチルまたはエチル）などの保護した形態の［１４］のいずれか最も好都合な形態で実施することができることを理解されよう。保護した形態の中間体［１４］を用いて反応を実施する場合、所望の本発明の化合物［１ｂ］を得るためには、適切な脱保護ステップが必要となることが理解されよう。
【０１２２】
Ｒ５がクロロまたはブロモなどのハロゲン原子である式［１４］の中間体は、式［８］の中間体ω−ケトエステルをチオ尿素と反応させて式［１５］の２−アミノチアゾールを得、続いて、２−アミノ基をジアゾ化して式［１４］の所要の中間体を得ることによって調製することができる。
【０１２３】
【化８】
2009507815.tif 000010
【０１２４】
あるいは、Ｒ５がアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルである式［１４］の中間体は、Ｒ５がクロロまたはブロモ原子である式［１４］の中間体を式［１６］のチオールと反応させて式［１７］の中間体を生成させ、続いて過酸化水素または３−クロロペルオキシ安息香酸などの適切な試薬で酸化して所要の中間体［１４］を得ることによって調製することができる。
【０１２５】
【化９】
2009507815.tif 000011
【０１２６】
基Ａが、Ｌが直接結合または必要に応じて置換されたアルキレン基を表す不飽和炭素原子（例えば、Ａは式［６］の基である）を介してチアゾール環と結合している式［１ｃ］の本発明の化合物は、Ｒ５がクロロまたはブロモなどのハロ原子である式［１４］の中間体と、Ｒ７がボロン酸エステルまたはトリアルキルもしくはトリアリールすずなどの適切な金属含有基である式［１８］の置換アルケンとのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどの適切なパラジウム触媒の存在下での反応によって好都合に調製することができる。
【０１２７】
【化１０】
2009507815.tif 000012
【０１２８】
当業者は、中間体［１８］との反応による中間体［１４］の化合物［１ｃ］への転換は、カルボン酸の形態の［１８］（すなわち、このスキームでＲ３＝Ｈ）か、または、エステル（すなわち、Ｒ３＝例えばメチルまたはエチル）などの保護された形態の［１８］のいずれか最も好都合な形態で実施することができることを理解されよう。保護した形態の中間体［１４］で反応を実施する場合、所望の本発明の化合物［１ｃ］を得るためには、適切な脱保護ステップが必要となることを理解される。
【０１２９】
基Ａが飽和炭素原子（例えば、Ａは式［５］の基である）を介してチアゾール環と結合している式［１ｄ］の本発明の化合物（Ｘはカルボン酸基を表し、Ｌは直接結合または必要に応じて置換されたアルキレン基を表す）は、例えば接触水素化により式［１ｃ］の化合物を還元することによって好都合に調製することができる。当業者は、［１ｃ］の［１ｄ］への転換は、カルボン酸の形態の［１ｃ］か、または、例えばエステルなどの保護した形の［１ｃ］のいずれかで好都合に実施することができることを理解されよう。保護した形態の化合物［１ｃ］で反応を実施する場合、化合物［１ｄ］を得るためには、脱保護ステップが必要となることを理解されたい。
【０１３０】
【化１１】
2009507815.tif 000013
【０１３１】
Ｘがカルボン酸基を表し、Ｌが必要に応じて置換されたアルキレン基を表し、基Ａが窒素原子を介してチアゾール環と結合している（例えば、基Ａは式［２］、［３］または［４］で表わされる）式［１ｅ］の本発明の化合物は、Ｒ３が適切なエステル保護基を表す式［１９］の置換ω−ケトエステル化合物をアンモニアと反応させ、続いてエステル基Ｒ３を脱保護して式［１ｅ］の所望のカルボン酸を得ることによって好都合に調製することができる。適切なエステル保護基には、例えばＲ３＝メチルまたはエチル（これは、酸または塩基の触媒作用による水性加水分解によって除去することができる）、Ｒ３＝ベンジル（これは、接触水素化によって除去することができる）またはＲ３＝１，１−ジメチルエチル（これは、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン混合物などの強い非水性の酸またはジオキサン中の塩化水素溶液で処理することによって除去することができる）が含まれる。
【０１３２】
【化１２】
2009507815.tif 000014
【０１３３】
式［１９］の中間体は、例えば、式［２０］のカルボチオイックアシッドと、Ｒ３が適切なエステル保護基を表す式［８］のω−ケトエステル化合物の反応によって調製することができる。
【０１３４】
【化１３】
2009507815.tif 000015
【０１３５】
Ｘがカルボン酸基を表し、Ｌが必要に応じて置換されたアルケニレン基（例えば、必要に応じて置換されたエチレン基）を表す式［１ｆ］の本発明の化合物は、Ｒ８が水素またはアルキル基である式［２１］のアルデヒドまたはケトンを、例えば適切なホスホランまたは適切なホスホン酸エステルのアニオンと反応させ、続いて、中間体［２２］中のＲ３のエステル基を脱保護して式［１ｆ］の所望の化合物を得ることによって好都合に調製することができる。さらに、当業者は、Ｘがカルボン酸基であり、Ｌが少なくとも２個の炭素原子の鎖を含む必要に応じて置換されたアルキレン基である式［１ｇ］の本発明の化合物は、式［１ｆ］の本発明の化合物を、例えば接触水素化により還元することによって調製できることを理解されよう。［１ｆ］の［１ｇ］への転換は、カルボン酸の形態の［１ｆ］か、または、例えばエステルなどの保護形態の［１ｆ］のいずれかで好都合に実施できることを理解されたい。保護した形態の化合物［１ｆ］で反応を実施する場合、式［１ｇ］の本発明の所望化合物を得るためには、適切な脱保護ステップが必要となることを理解されたい。
【０１３６】
【化１４】
2009507815.tif 000016
【０１３７】
Ｒ８＝Ｈである式［２１］の中間体は、例えば、Ｒ３が水素またはアルキル基である式［２３］の化合物を還元して式［２４］の中間体アルコールとし、続いて、中間体［２４］を式［２１］の所望化合物へ酸化することによって調製することができる。
【０１３８】
【化１５】
2009507815.tif 000017
【０１３９】
当業者は、本発明の化合物は、本発明の他の化合物を転換させることによって調製できることを理解されよう。例えば、式［１ｈ］の本発明の化合物は、式［１ａ］の化合物と式Ｙ−ＳＯ２ＮＨ２のスルホンアミドとの反応により調製することができる。この反応は、適切な縮合剤、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下で好都合に実施することができる。
【０１４０】
【化１６】
2009507815.tif 000018
【０１４１】
基Ａが窒素原子（例えば、基Ａは式［２］、［５］または［６］の基である）を介して基Ｒ２−Ｂと結合している式［１ｉ］の本発明の化合物は、式［２５］の中間体から好都合に調製することができる。例えば、Ｂが直接結合である場合、式［１ｉ］の化合物は、式［２５］の化合物と式Ｒ２−ハロゲンとの適切な化合物の反応により調製することができる。この反応は、適切なパラジウム触媒の存在下で実施するのが好都合であり、また、化合物Ｒ２−ハロゲンの正確な特性に応じて、熱的条件下でこの反応を実施することも好都合である。
【０１４２】
【化１７】
2009507815.tif 000019
【０１４３】
同様に、式［１ｉ］の基Ｂが非置換メチレン基を表す場合、式［１ｉ］の化合物は、例えば、ナトリウムシアノボロヒドリドなどの適切な還元剤の存在下での式［２５］の化合物と式Ｒ２−ＣＨＯのアルデヒドの反応により好都合に調製することができる。
【０１４４】
【化１８】
2009507815.tif 000020
【０１４５】
式［２５］の中間体化合物は、基Ｒ２−Ｂが適切な保護基を表す式［１ｉ］の化合物を作製し、続いて脱保護のステップを行って所要の中間体［２５］を生成させることにより好都合に調製することができる。Ｒ２−Ｂでの適切な保護基には、例えば、接触水素化により除去することができるベンジルか、あるいはトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン混合物などの強い非水性酸またはジオキサン中の塩化水素の溶液での処理により除去することができるｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルが含まれ得る。
生物学的方法
式［１］の本発明の化合物は、以下の生物学的試験方法を用いて試験して、ＰＧＤ２受容体からＰＧＤ２を取り外す能力と、全細胞系におけるＰＧＤ２受容体でのＰＧＤ２の機能的影響を拮抗するその能力を測定することができる。
ＬＳ１７４Ｔ膜を用いた放射性リガンド結合アッセイ
受容体結合アッセイは、放射性リガンドとして１ｎＭ［３Ｈ］−ＰＧＤ２（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＵＫ  Ｌｔｄ）を用いて、２００μｌの最終容積の結合緩衝液（１０ｍＭ  ＢＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ塩化マンガン、０．０１％ＢＳＡ）中で実施する。リガンドを、一定容積のＤＭＳＯ（容積で１％）を含むアッセイ緩衝液中に加える。容積で１％のアッセイ緩衝液中のＤＭＳＯを用いて全結合を測定し、１０μＭの非標識化ＰＧＤ２（ｓｉｇｍａ）を用いて非特異的結合を測定する。反応は１００μｇのＬＳ１７４Ｔ細胞膜を用いて開始させ、混合物を室温で９０分間インキュベートする。反応を、Ｐａｃｋａｒｄ細胞捕集器（Ｃｅｌｌ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）を用いて、ｂｒｉｊ３５（容積で１％）で予め湿潤させておいたＧＦ／Ｃフィルターで迅速にろ過して終結させ、フィルターを６００μｌ／ウェルの洗浄用緩衝液（１０ｍＭ  ＢＥＳ  ｐＨ７．４および１２０ｍＭ  ＮａＣｌ）で洗浄する。Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンタ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて、フィルターと結合している残留放射性リガンドを測定する。化合物のＩＣ５０値を、二組の半対数の化合物希釈系列で、６点の用量応答曲線を用いて決定した。ＩＣ５０の算出を、ＥｘｃｅｌおよびＸＬフィット（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を用いて実施し、この値を、チェン−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）式を用いて試験化合物のＫｌ値を測定するのに用いる。式［１］の本発明の化合物は、典型的にはこのシステムでは１０μＭ未満のＫｌ値を示す。
ＬＳ１７４Ｔ細胞での機能アッセイ
ＬＳ１７４Ｔ細胞を、アッセイ当日にコンフルエンスまで増殖させる。細胞をＰＢＳで洗浄し、細胞解離緩衝液中で５分間インキュベートし、３００ｇで５分間室温で遠心分離にかけて収集し、刺激用緩衝液（ｐＨ７．４に調整した、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ、０．２ｍＭホスホジエステラーゼ阻害剤（ＩＢＭＸ）を含むＨａｎｋｓ平衡塩類溶液）中に２×１０６／ｍｌで再懸濁させる。アッセイを、ＡＬＰＨＡＳｃｒｅｅｎ（増幅ルミネッセンス近接ホモジニアスアッセイ法）ｃＡＭＰアッセイキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて、３８４ウェルの不透明オプチプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）中、２５μｌの最終インキュベーション容積で実施した。アンタゴニストを検出し、化合物のＩＣ５０を測定するために、細胞を、そのＥＣ８０でのアゴニスト（２．５ｎＭ  ＰＧＤ２）の存在下室温で、化合物の濃度を増大させながら３０分間インキュベートする。化合物を、一定容積のＤＭＳＯ（容積で０．４％）を含む刺激用緩衝液中に加える。溶解緩衝液（ｐＨ７．４に調整した、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡおよび０．３％Ｔｗｅｅｎ−２０を含む蒸留水）を加えて反応を停止させ、Ｆｕｓｉｏｎ−α（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いてｃＡＭＰの量を測定する。化合物のＩＣ５０を、三組の半対数の化合物希釈系列で、８点の用量応答曲線を用いて測定した。２．５ｎＭ  ＰＧＤ２および１０μＭ  Ｓ−５１７５（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）それぞれの存在下で、ｃＡＭＰ産生の最大刺激および阻害を測定した。すべての化合物応答をこのパーセンテージで測定する。ＩＣ５０の算出を、ＥｘｃｅｌおよびＸＬフィット（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を用いて実施し、この値を、チェン−プルソフ式を用いて試験化合物のＫｌ値を測定するのに用いる。式［１］の本発明の化合物は、典型的にはこのシステムでは１０μＭ未満のＫｌ値を示す。
[実施例]
次に、以下の実施例を参照して本発明を詳細に説明する。本発明を例として説明するだけであって、本発明の範囲を逸脱することなく、その詳細の改変を行うことができることを理解される。
【０１４６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ２００（２００ＭＨｚ）分光計（方法Ａ）または三重共鳴５ｍｍプローブ分光計（方法Ｂ）を備えたＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）分光計を用いて周囲温度で記録した。化学シフトはテトラメチルシランに対するｐｐｍで表わす。以下の略語、すなわちｂｒ＝広幅シグナル、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｄｄ＝二重二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項を用いた。
【０１４７】
保持時間と関連質量イオンを測定するための質量分析（ＬＣＭＳ）実験を、Ｈｉｇｇｉｎｓ  Ｃｌｉｐｅｕｓ  Ｃ１８  ５□ｍ  １００×３．０ｍｍのカラムを用いて、２ｍＬ／分の流量で、陽イオンエレクトロスプレーと単一波長ＵＶ２５４ｎｍ検出部を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＴ分光計で実施した。初期の溶媒系は、最初の１分間は０．１％ギ酸（溶媒Ａ）を含有する９５％の水と０．１％ギ酸（溶媒Ｂ）を含有する５％のアセトニトリル、続いて１４分かけて５％の溶媒Ａと９５％の溶媒Ｂにする勾配とした。最後の溶媒系をさらに２分間一定に保持した。
【０１４８】
マイクロ波実験を、その両方が再現性と制御をもたらす単一モード共鳴装置と動的場調整を用いたＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（商標）を用いて実施した。４０〜２５０℃の温度が実現され、最大で２０バールまでの圧力に達することができる。この処理装置のためには、２つの種類のバイアル０．５〜２．０ｍＬと２．０〜５．０ｍＬを利用することができる。
【０１４９】
逆相分取ＨＰＬＣ精製は、長さ１０ｃｍ、内径２ｃｍのカラム中のＧｅｎｅｓｉｓ７ミクロンＣ−１８結合シリカ固定相を用いて実施した。アセトニトリルと水（どちらも０．１容積／容積％トリフルオロ酢酸で緩衝化されている）の混合物を移動相として用い、１０ｍＬ／分の流量で、３０〜４０分かけて４０％から９０％の有機改質剤とする典型的な勾配とした。所要の生成物を含有する画分（ＬＣ−ＭＳ分析により特定して）を集めて、蒸発により有機画分を除去し、残留する水性画分を凍結乾燥して最終生成物を得た。
【実施例１】
【０１５０】
２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸
【０１５１】
【化１９】
2009507815.tif 000021
【０１５２】
調製（１ａ）  ４−（４−メトキシフェニル）ピペラジンカルボチオイックアシッドアミド
４−（４−メトキシフェニル）ピペラジンカルボチオイックアシッドアミドを文献の手順（Ｎａｇａｒａｊａｎ等、Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、１９６９年、７、１１９５〜１１９７頁）に従って調製した。
調製（１ｂ）  エチル２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−カルボキシレート
４−（４−メトキシフェニル）ピペラジンカルボチオイックアシッドアミド（１．５ｇ）、エチル２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロピオネート（１．６ｇ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物を５分間加熱還流した。減圧下でエタノールを除去し、炭酸水素ナトリウム水溶液（水中に５重量／容積％の溶液、３０ｍＬ）を残留物に加えた。得られた沈殿物をろ取してエチル２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−カルボキシレートを白色粉末、２．１５ｇとして得た。
1H NMR (CDCl3; 方法Ａ): δ 1.16 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.94-3.32 (m, 4H), 3.47-3.76 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 4.09 (q, J=7.2Hz, 3H), 6.83 (d, J=8.2Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.25-7.54 (m, 3H), 7.54-7.89 (m, 2H).
調製（１ｃ）  ２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸
エチル２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−カルボキシレート（０．２ｇ）を、水（５．０ｍＬ）およびエタノール（５．０ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．５ｇ）の溶液で処理し、得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、酢酸を加えて溶液のｐＨを６に調整した。沈殿物をろ取して２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸を白色粉末、０．１５ｇとして得た。
1H NMR (DMSO-d6; 方法Ｂ): δ 3.15 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 6.85 (d, J=9.1Hz, 2H), 6.95 (d, J=9.1Hz, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.65-7.70 (m, 2H), 12.50 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）：３９６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．８分間。
【実施例２】
【０１５３】
（Ｅ）−３−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝アクリル酸
【０１５４】
【化２０】
2009507815.tif 000022
【０１５５】
調製（２ａ）  ｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝メタノール
エチル２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−カルボキシレート（調製（１ｂ）からの化合物、０．８０ｇ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１．６ｇ）の懸濁液に加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（５．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝メタノールを白色粉末、０．４３ｇとして得た。
1H NMR (CDCl3; 方法Ａ): δ 2.98-3.25 (m, 4H), 3.41-3.65 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 4.56 (d, J=5.2Hz, 2H), 5.45 (t, J=5.2Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.23-7.49 (m, 3H), 7.49-7.73 (m, 2H).
調製（２ｂ）  ２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−カルバルデヒド
｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝メタノール（０．４０ｇ）、二酸化マンガン（４．０ｇ）およびベンゼン（１５ｍＬ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をろ過し、溶媒を減圧下で除去して２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−カルバルデヒドを無色の油状物、０．３６ｇとして得た。
1H NMR (CDCl3; 方法Ａ): δ 2.98-3.36 (m, 4H), 3.63-3.83 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 6.83 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.41-7.65 (m, 3H), 7.65-7.89 (m, 2H), 9.65 (s, 1H).
調製（２ｃ）  メチル（Ｅ）−３−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝アクリレート
トリメチルホスホノアセテート（０．２０ｍＬ）をジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１３ｇ）の溶液に加え、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニル−チアゾール−５−カルバルデヒド（０．３３ｇ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物をろ取してメチル（Ｅ）−３−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝アクリレートを白色粉末、０．２５ｇとして得た。
1H NMR (CDCl3; 方法Ａ): δ 2.96-3.27 (m, 4H), 3.49-3.83 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 5.81 (d, J=15.6Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.45-7.63 (m, 5H), 7.61 (d, J=15.2Hz, 1H).
調製（２ｄ）  （Ｅ）−３−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝アクリル酸
メチル（Ｅ）−３−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝アクリル酸メチルエステル（０．２ｇ）を、水（５．０ｍＬ）およびエタノール（５．０ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．５ｇ）の溶液で処理し、得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、酢酸を加えて溶液のｐＨを６に調整した。沈殿物をろ取して（Ｅ）−３−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝アクリル酸を黄色粉末、０．１５ｇとして得た。
1H NMR (DMSO-d6; 方法Ｂ): δ 3.10 (m, 4H), 3.65 (m, 7H), 5.70 (d, J=15.2Hz, 1H), 6.80 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.90 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.20-7.55 (m, 6H), 12.20 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．６分。
【実施例３】
【０１５６】
３−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝プロピオン酸
【０１５７】
【化２１】
2009507815.tif 000023
【０１５８】
調製（３ａ）  メチル３−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝プロピオネート
メタノール（２０ｍＬ）中のメチル（Ｅ）−３−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝アクリレート（調製（２ｃ）の化合物、０．２３ｇ）の溶液を炭素上のパラジウム（１０重量／重量％、０．１０ｇ）で処理し、得られた混合物を水素雰囲気下（５バール）で４日間振とうさせた。触媒をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮してメチル３−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝プロピオネートを白色粉末、０．２１ｇとして得た。
1H NMR (CDCl3; 方法Ａ): δ 2.63 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.94-3.29 (m, 6H), 3.29-3.67 (m, 4H), 3.58 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 6.85 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.21-7.78 (m, 5H).
調製（３ｂ）  ３−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝プロピオン酸
メチル３−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝プロピオネート（０．２ｇ）を、水（５．０ｍＬ）およびエタノール（５．０ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．５ｇ）の溶液で処理し、得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、酢酸を加えて溶液のｐＨを６に調整した。沈殿物をろ取して３−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝プロピオン酸を白色粉末、０．１５ｇとして得た。
1H NMR (DMSO-d6; 方法Ｂ): δ 2.55 (t, J=7.4Hz, 2H), 3.00 (t, J=7.4Hz, 2H), 3.15 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 6.85 (d, J=9.1Hz, 2H), 6.95 (d, J=9.1Hz, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.55 (m, 2H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．８分。
【実施例４】
【０１５９】
［４−フェニル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル］酢酸
【０１６０】
【化２２】
2009507815.tif 000024
【０１６１】
調製（４ａ）  ４−フェニルピペラジン−１−カルボチオイックアシッドアミド
４−フェニルピペラジンカルボチオイックアシッドアミドを文献の手順（Ｎａｇａｒａｊａｎ等、Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、１９６９年、７、１１９５〜１１９７頁）に従って調製した。
調製（４ｂ）  ［４−フェニル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル］酢酸
エタノール（６．０ｍＬ）中の４−フェニルピペラジン−１−カルボチオイックアシッドアミド（０．２０ｇ）とメチル３−ブロモ−４−オキソ−４−フェニルブタノエート（０．２５ｇ）の溶液を４５分間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（５．０ｍＬ）およびメタノール（５．０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．１ｇ）の溶液で処理した。この混合物を３５℃で５時間撹拌し、次いでメタノールを減圧下で除去した。希塩酸を加えて残留物のｐＨを６に調整し、得られた沈殿物をろ取し、水で洗浄し、乾燥して［４−フェニル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル］酢酸を白色粉末、０．２４ｇとして得た。
1H NMR (DMSO-d6; 方法Ｂ): δ 3.20 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.50 (m, 2H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．８分。
【実施例５】
【０１６２】
｛２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝酢酸
【０１６３】
【化２３】
2009507815.tif 000025
【０１６４】
調製（５ａ）  ４−（２−メトキシフェニル）ピペラジンカルボチオイックアシッドアミド
４−（２−メトキシフェニル）ピペラジンカルボチオイックアシッドアミドを文献の手順（Ｎａｇａｒａｊａｎ等、Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、１９６９年、７、１１９５〜１１９７頁）に従って調製した。
調製（５ｂ）  メチル｛２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝アセテート
エタノール中の４−（２−メトキシフェニル）ピペラジンカルボチオイックアシッドアミド（０．１３ｇ）とメチル３−ブロモ−４−オキソ−４−フェニルブタノエート（０．１４ｇ）の溶液を３時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）中に溶解し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。油状の残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、石油エーテル、酢酸エチルおよびジクロロメタンの混合物（容積で３：１：１）で溶出させて精製してメチル｛２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝アセテートを白色泡状物、０．１８ｇとして得た。
調製（５ｃ）  ｛２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝酢酸
メチル｛２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝アセテート（０．１８ｇ）を、エタノール（３．０ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３０ｍｇ）の溶液に加え、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を低容積になるまで濃縮し、残留物を水（５．０ｍＬ）で処理し、続いて希塩酸を加えてｐＨ５．５〜６に酸性化した。得られた沈殿物を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンとメタノールの混合物（容積で２０：１）で溶出させて精製して｛２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝酢酸を白色泡状物、０．６０ｇとして得た。
1H NMR (DMSO-d6; 方法Ｂ): δ 3.05 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 6.80-6.95 (m, 4H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.50 (m, 2H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）：４１０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．５分。
【実施例６】
【０１６５】
［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−イル］酢酸
【０１６６】
【化２４】
2009507815.tif 000026
【０１６７】
調製（６ａ）  ４−ベンジルピペラジンカルボチオイックアシッドアミド
４−ベンジルピペラジンカルボチオイックアシッドアミドを文献の手順（Ｎａｇａｒａｊａｎ等、Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、１９６９年、７、１１９５〜１１９７頁）に従って調製した。
調製（６ｂ）  メチル［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−イル］アセテート臭化水素酸塩
エタノール（１０ｍＬ）中の４−ベンジルピペラジンカルボチオイックアシッドアミド（０．１７ｇ）とメチル３−ブロモ−４−オキソ−４−フェニルブタノエート（０．２０ｇ）の混合物を１時間加熱還流し、次いで室温に終夜静置した。混合物を２時間さらに加熱還流し、次いで室温に冷却した。得られた沈殿物をろ取し、無水エタノールで洗浄し、乾燥してメチル［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−イル］アセテート臭化水素酸塩を白色粉末、０．１８ｇとして得た。
1H NMR (CDCl3; 方法Ａ): δ: 3.32-3.55 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.16-4.48 (m, 6H), 7.37-7.58 (m, 8H), 7.60-7.74 (m, 2H).
調製（６ｃ）  ［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−イル］酢酸
メチル［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−イル］アセテート臭化水素酸塩（０．１７ｇ）を、水（２．０ｍＬ）およびエタノール（４．０ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．０３ｇ）の溶液で処理し、得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を室温で終夜静置し、次いでろ過した。ろ液を低容積になるまで濃縮し、希塩酸を加えて残留物のｐＨを６に調整した。得られた沈殿物をろ取し、水で洗浄し、乾燥して［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−フェニルチアゾール−５−イル］酢酸を白色粉末、０．１２ｇとして得た。
1H NMR (DMSO-d6; 方法Ｂ): δ 2.55-2.60 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 8H), 3.70 (s, 2H), 7.30-7.40 (m, 8H), 7.50 (m, 2H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間６．８分。
【実施例７】
【０１６８】
Ｎ−｛２−［４−フェニル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル］アセチル｝メタンスルホンアミド
【０１６９】
【化２５】
2009507815.tif 000027
【０１７０】
調製（７ａ）  Ｎ−｛２−［４−フェニル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル］アセチル｝−メタンスルホンアミド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の［４−フェニル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル］酢酸（調製（４ｂ）の化合物、０．０６０ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０３８ｇ）、メタンスルホンアミド（０．０１９ｇ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０２４ｇ）の混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンで溶出させ、続いて酢酸エチルで溶出させて精製して黄色固体を得た。水中のアセトニトリル（１０％〜９０％の有機改質剤）で３０分間にわたる勾配を用いて分取逆相ＨＰＬＣによりさらに精製してＮ−｛２−［４−フェニル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル］アセチル｝メタンスルホンアミドトリフルオロアセテート塩を白色粉末、０．０２８ｇとして得た。
1H NMR (DMSO-d6; 方法Ｂ): δ 3.25 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 12.00 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）：４５７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．２分。
【実施例８】
【０１７１】
Ｎ−（３−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝プロピオニル）ベンゼンスルホンアミド
【０１７２】
【化２６】
2009507815.tif 000028
【０１７３】
調製（８ａ）  Ｎ−（３−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］４−フェニルチアゾール−５−イル｝プロピオニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（３−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝プロピオニル）ベンゼンスルホンアミドを、調製（７ａ）に記載の方法を用いてベンゼンスルホンアミド（０．０１５ｇ）と３−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝プロピオン酸（調製（３ｂ）の化合物、０．０３３ｇ）から調製した。粗生成物を、水中のアセトニトリル（１０％〜９０％の有機改質剤）で３０分間にわたる勾配を用いて分取逆相ＨＰＬＣにより精製してＮ−（３−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝プロピオニル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート塩を淡黄色固体、０．０３１ｇとして得た。
1H NMR (DMSO-d6; 方法Ｂ): δ 2.55 (t, J=7.1Hz, 2H), 2.90 (t, J=7.1Hz, 2H), 3.20 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 6.85 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 12.20 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）：５６３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．９分。
【実施例９】
【０１７４】
Ｎ−（２−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝アセチル）ベンゼンスルホンアミド
【０１７５】
【化２７】
2009507815.tif 000029
【０１７６】
調製（９ａ）  Ｎ−（２−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝アセチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝アセチル）ベンゼンスルホンアミドを、調製（７ａ）に記載の方法を用いてベンゼンスルホンアミド（０．０１９ｇ）と｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝酢酸（０．０３９ｇ）から調製した。粗生成物を、水中のアセトニトリル（１０％〜９０％の有機改質剤）で３０分間にわたる勾配を用いて分取逆相ＨＰＬＣにより精製してＮ−２−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−イル｝アセチル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート塩を淡いピンク色の固体、０．０３３ｇとして得た。
1H NMR (DMSO-d6; 方法Ｂ): δ 3.10 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 6.80 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.60 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 12.40 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）：５４９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．７分。
【実施例１０】
【０１７７】
Ｎ−｛２−［４−フェニル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル］アセチル｝ベンゼンスルホンアミド
【０１７８】
【化２８】
2009507815.tif 000030
【０１７９】
調製（１０ａ）  Ｎ−｛２−［４−フェニル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル］アセチル｝ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−｛２−［４−フェニル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル］アセチル｝ベンゼンスルホンアミドを、調製（７ａ）に記載の方法を用いてベンゼンスルホンアミド（０．０３１ｇ）と［４−フェニル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル］酢酸（調製（４ｂ）の化合物、０．０６０ｇ）から調製した。粗生成物を、水中のアセトニトリル（１０％〜９０％の有機改質剤）で３０分間にわたる勾配を用いて分取逆相ＨＰＬＣにより精製してＮ−｛２−［４−フェニル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル］アセチル｝ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート塩を淡いピンク色の固体、０．０２７ｇとして得た。
1H NMR (DMSO-d6; 方法Ｂ): δ 3.20 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.60 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 12.35 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）：５１９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．６分。
【実施例１１】
【０１８０】
４−フェニル−２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸
【０１８１】
【化２９】
2009507815.tif 000031
【０１８２】
調製（１１ａ）  エチル２−クロロ−４−フェニルチアゾール−５−カルボキシレート
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４．４ｇ）を、アセトニトリル（４５０ｍＬ）中の塩化第二銅（ＩＩ）（１６ｇ）の撹拌懸濁液に加えた。混合物を６５℃に加温し、アセトニトリル（１５０ｍＬ）中のエチル２−アミノ−４−フェニルチアゾール−５−カルボキシレート（２５ｇ）の懸濁液を１時間かけて徐々に加えた。その間温度は６５℃に保持した。添加が完了したら混合物を６５℃でさらに３０分間撹拌した。室温に冷却後、混合物を１Ｍ塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮してエチル２−クロロ−４−フェニルチアゾール−５−カルボキシレートを橙色固体、２２ｇとして得た。
調製（１１ｂ）  ４−フェニル−２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のエチル２−クロロ−４−フェニルチアゾール−５−カルボキシレート（０．２５ｇ）、トリエチルアミン（０．６６ｍＬ）および４−フェニルピペリジン（０．１５ｇ）の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチルとヘキサンの勾配混合物（容積で３：７〜１：０）で溶出させて精製して白色固体を得た。この物質をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、水（１０ｍＬ）の中の水酸化ナトリウム（０．７５ｇ）の溶液で処理し、混合物を８０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水の中に溶解した。酢酸を加えてこの溶液のｐＨを約５に調整し、得られた沈殿物をろ取し、水で洗浄し、乾燥して４−フェニル−２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸を白色固体、０．２８ｇとして得た。
1H NMR (DMSO-d6; 方法Ｂ): δ 1.65-1.75 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.75-2.80 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 4H), 7.30-7.35 (m, 3H), 7.60-7.65 (m, 2H), 12.40 (br s, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）：３６５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．６分。
【実施例１２】
【０１８３】
２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸
【０１８４】
【化３０】
2009507815.tif 000032
【０１８５】
調製（１２ａ）  エチル２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のエチル２−クロロ−４−フェニルチアゾール−５−カルボキシレート（５．０ｇ）、トリエチルアミン（９．９ｍＬ）および２−メトキシフェニルピペラジン塩酸塩（５．３ｇ）の混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンで溶出させて精製してエチル２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−カルボキシレートを黄色の油状物、２．９ｇとして得た。
1H NMR (DMSO-d6; 方法Ｂ): δ 1.10 (t, J=7.1Hz, 3H), 3.05 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 4.10 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.80-7.00 (m, 4H), 7.35 (m, 3H), 7.65 (m, 2H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１４．６分。
調製（１２ｂ）  ２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸
エチル２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−カルボキシレート（０．２５ｇ）の混合物を水（５．０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．２４ｇ）の溶液に加え、得られた混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を低容積になるまで濃縮し、残留物を水中に溶解した。酢酸を加えて溶液のｐＨを約５に調整し、得られた沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥して２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸、０．２３ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6; 方法Ｂ): δ 3.00 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 6.80-7.00 (m, 4H), 7.30-7.35 (m, 3H), 7.65-7.70 (m, 2H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）：３９６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．４分。
【実施例１３】
【０１８６】
１−（４−メトキシフェニル）−４−［４−フェニル−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン
【０１８７】
【化３１】
2009507815.tif 000033
【０１８８】
調製（１３ａ）  ２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸アミド
２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸（調製（１ｂ）の化合物、３．０ｇ）、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）、塩化チオニル（０．８３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を２８％水酸化アンモニウム水溶液に注ぎ、室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過して集め２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸アミドを白色粉末、１．２５ｇとして得た。
1H NMR (DMSO-d6; 方法Ｂ): δ 3.15 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 6.85 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.60-7.65 (m, 2H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間９．９分。
調製（１３ｂ）  ２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−カルボニトリル
２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸アミド（調製（１３ａ）からの化合物、１．０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．５８ｍＬ）の混合物を１００℃で４時間加熱した。室温に冷却後、混合物を氷と水の混合物中に注いだ。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で溶液のｐＨを７に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルとジクロロメタンの混合物（容積で２０：１）で溶出させて精製して２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−カルボニトリルを淡黄色固体、０．５５ｇとして得た。
1H NMR (CDCl3; 方法Ｂ): δ: 3.20 (m, 4H), 3.80 (m, 7H), 6.85 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 3H), 8.05-8.10 (m, 2H).
調製（１３ｃ）  １−（４−メトキシフェニル）−４−［４−フェニル−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール−２−イル］ピペラジン
２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニルチアゾール−５−カルボニトリル（０．１５ｇ）、アジ化ナトリウム（０．１３ｇ）、塩化アンモニウム（０．１１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）の混合物をマイクロ波反応器中で、１００℃で９時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を、水の中のアセトニトリル（３０％〜７０％の有機改質剤）で３０分間にわたる勾配を用いて分取逆相ＨＰＬＣにより精製して１−（４−メトキシ−フェニル）−４−［４−フェニル−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン（５ｍｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6; 方法Ｂ): δ 3.10 (m, 4H), 3.60-3.65 (m, 7H), 6.80 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.50 (m, 2H).
ＭＳ：ＥＳＩ（−ｖｅ）：４１８（Ｍ−Ｈ）−、保持時間１０．７分。
【国際調査報告】
2009507815.tif 000036
2009507815.tif 000037
2009507815.tif 000038
2009507815.tif 000039