(57)【要約】本発明は２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロヌクレオシドとその中間体生成に関するより改善したプロセスに関する。本発明は純度が９８％以上のエリトロ鏡像異性体生成に関するプロセスを提供し、（３ＲＳ）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−（２，２−ジメチルオキソラン−４−イル）プロピオン酸エチルを、酢酸又はクロル酢酸、水及びアセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はトルエンを含む一群から選んだ有機溶媒混合物から選んだ加水分解試薬の存在下に加水分解するラクトン環の形成、３位と５位への置換ベンゾイル保護基の導入、及び該エリトロ鏡像異性体の再結晶を含む。更に本発明はαアノマー／βアノマー比が２：３の３’位と５’位が置換ベンゾイル基で保護された純度が９９％以上の２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロヌクレオシドのβアノマーを、選択的に生成するプロセスを提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式５で表されるエリトロラクトンとトリオラクトンの鏡像異性体混合物に関するプロセスで、以下の式４で表される２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（２，２−ジアルキルジオキソラン―４―イル）プロピオン酸アルキルの３Ｒ−鏡像異性体と３Ｓ−鏡像異性体混合物と、その保護誘導体を、酢酸又はクロル酢酸、水及びアセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はトルエンを含む一群から選んだ有機溶媒混合物から選択の加水分解試薬存在下に加水分解するプロセスであり、
2009519325.tif 000017
2009519325.tif 000018
ここでＲは
2009519325.tif 000019
又は水素原子、Ｘはそれぞれフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子及びニトロ基であり、Ｙはそれぞれ水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子及びニトロ基であり、Ｒ４とＲ５は独立にＣ１−Ｃ３アルキルであるプロセス。
【請求項２】
加水分解試薬としての酢酸又はクロル酢酸、水及び有機溶媒混合物が、重量比で１０−９５：５−９０：０−７０である請求項１のプロセス。
【請求項３】
以下の式６´のエリトロラクトンとトレオラクトンの鏡像異性体混合物から、以下の式６の２−デオキシ−２、２−ジフルオロ−３、５−ビス（置換ベンゾイルオキシ）−Ｄ−エリトロペントフラノース−１−ウロースを、純度約９８％以上で選択的に単離するプロセスで、以下の式６´のエリトロラクトンとトレオラクトンの鏡像異性体混合物の酢酸エチル溶液を含み、ヘキサンを添加し、その溶液を約０℃乃至−５℃範囲の温度に冷却し、沈殿エリトロ鏡像異性体を回収するプロセスであり、
2009519325.tif 000020
ここでＲは
2009519325.tif 000021
で、Ｘはそれぞれフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子及びニトロ基であり、Ｙはそれぞれ水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子及びニトロ基であり、更にＬはメタンスルホニルとｐ−トルエンスルホニルであるプロセス。
【請求項４】
酢酸エチルに溶解した鏡像異性体混合物溶液にヘキサン又はヘプタンを添加して、ヘキサン／酢酸エチル又はヘプタン／酢酸エチル溶媒混合物を提供する追加段階を含む請求項３のプロセス。
【請求項５】
α型のアノマーとβ型のアノマー混合物の以下の式９´の化合物から、再結晶により以下の式９の２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロシチジン−３’、５’−Ｄ−ビス（置換）安息香酸塩のβ型アノマー純度を９８％以上に精製するプロセスで、第一段階で塩基とシリル化剤とを反応してエノール化化合物を形成し、シリル化剤存在下に、又はシリル化剤除去後溶媒なしで、以下の式８の保護した炭水化物をエノール化化合物と加熱により反応し、式９´の化合物の得ることを含むプロセスであり、
2009519325.tif 000022
2009519325.tif 000023
ここでＲは
2009519325.tif 000024
で、Ｘはそれぞれフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子及びニトロ基であり、Ｙはそれぞれ水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子及びニトロ基であり更にＬはメタンスルホニルとｐ−トルエンスルホニルであるプロセス。
【請求項６】
反応をヘキサメチルジシラザン又はビストリメチルシリルアセトアミドのような溶媒を用いて行う請求項５のプロセス。
【請求項７】
反応温度が６０―１６０℃の範囲である請求項５のプロセス。
【請求項８】
再結晶プロセスが、メタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、クロロホルム及び塩化メチレンのような再結晶溶媒を用いて行う請求項５のプロセス。
【請求項９】
以下の式６の純度９８％以上のエリトロ化合物で、請求項３のプロセスで単離される化合物であり、
2009519325.tif 000025
ここでＲは
2009519325.tif 000026
であり、Ｘはそれぞれフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子及びニトロ基であり、Ｙはそれぞれ水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子及びニトロ基である化合物。
【請求項１０】
純度が９８％以上の以下の式９の２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロシチジン−３’、５’−Ｄ−（置換）安息香酸塩のβ型アノマーであり、
2009519325.tif 000027
ここでＲは
2009519325.tif 000028
であり、Ｘはそれぞれフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子及びニトロ基であり、Ｙはそれぞれ水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子及びニトロ基であるβ型アノマー。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は優れた抗腫瘍活性を示す以下の式１の２’、２’−ジフルオロヌクレオシドと、その中間体生成に関する新規プロセスに関する。
【０００２】
2009519325.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
上式１の２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロヌクレオシドは、ＥＰ特許出願番号１８４，３６５に開示され、腫瘍退縮性薬剤としての同化合物の使用が記載されている。現在この化合物が非小細胞肺ガン、膵ガン、膀胱癌及び転移性乳ガンの治療に有効なことが示された。
【特許文献１】ＥＰ特許出願番号１８４，３６５
【０００４】
米国特許番号４，５２６，９８８及び米国特許４，８０８，６１４には、以下の反応スキーム１で示すように、２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロヌクレオシドの生成が開示されている。
【特許文献２】米国特許番号４，５２６，９８８
【特許文献３】米国特許４，８０８，６１４
【０００５】
反応スキーム１
【０００６】
2009519325.tif 000003
【０００７】
ここでＲ４とＲ５は独立にＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｐは水酸基保護基であり、Ｌは脱離基である。
【０００８】
リボースの立体化学を有する炭水化物が、優れた生物活性を示す２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロヌクレオシドを提供するので好ましい。先行技術の中間体ラクトン化合物（ＩＩＩ）は、エリトロ立体異性体とトレオ立体異性体の混合物として得られる。
【０００９】
2009519325.tif 000004
（エリトロ）                                （トリオ）
【００１０】
先行技術により、このエリトロ鏡像異性体が天然に存在するリボースの立体化学を有する炭水化物を提供するので、好ましいことが開示された。
【００１１】
先行技術では又、先ず式ＩＶの化合物の３Ｒ−ヒドロキシ鏡像異性体と３Ｓ−ヒドロキシ鏡像異性体からなる２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（２，２−ジアルキルジオキソラン―４―イル）プロピオン酸アルキルを、３Ｓ−鏡像異性体約１部に対し３Ｒ−鏡像異性体約３部の割合で形成して、上述のエリトロ鏡像異性体の生成が開示された。
【００１２】
2009519325.tif 000005
【００１３】
先行技術により、又３Ｒ−ヒドロキシ鏡像異性体が所望のエリトロジアステレオマーを与える適切な立体化学を有し、３Ｒ−鏡像異性体と３Ｓ−鏡像異性体が高価で面倒なカラムクロマトグラフィー法により分離できることが記載されている。一旦この３Ｒ−ヒドロキシ鏡像異性体を単離すると、次いで酸性条件下に加水分解して非保護ラクトン、即ち、式ＩＩＩを有する２−デオキシ−２、２−ジフルオロ−Ｄ−エリトロペントフラノ−ス−１−ウロースを形成する。
【００１４】
式ＩＩのベータアノマー前駆体が、優れた生物活性を有する２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロヌクレオシドを提供するので好ましい。先行技術で具体的には保護基としてｔ−ブチルジメチルシリル基の使用が示された。
【００１５】
この保護基を２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロヌクレオシド合成に用いると、生成物は約４：１のαアノマー／βアノマー比からなる。この生成物は高価で面倒なカラムクロマトグラフィー法による精製が必要で、低収率で所望のβアノマーが単離される。
【００１６】
先行技術でより改善されたプロセスが韓国審査済み特許番号１９９７−２６５９に記載されている。この特許は、以下の反応スキーム２に示すように、高価なカラムクロマトグラフィー法精製の必要性を排除したエリトロで且つβ型の立体化学を有する２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロヌクレオシドを得るプロセスを提供する。
【特許文献４】韓国審査済み特許番号１９９７−２６５９
【００１７】
反応スキーム２
【００１８】
2009519325.tif 000006
ここでＲは水素原子又は
2009519325.tif 000007
であり、Ｂｚは
2009519325.tif 000008
であり、Ｒ４とＲ５は独立にＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００１９】
このプロセスは、エリトロラクトンとトレオラクトン混合物である式ＩＸの化合物を得るために、式ＩＶ化合物の加水分解に加水分解試薬として強酸が必要である。
【００２０】
それでもなお式ＩＸ化合物製造に関する上記プロセスが、７８℃で８時間加熱還流する方法が実施された。その結果、式ＩＸ化合物はこのストレス条件下で非常に不安定で低収率であった。
【００２１】
エリトロラクトンとトレオラクトン混合物は再結晶分離により、式ＶＩＩＩの純粋な化合物が生成されるが、エリトロラクトンの純度は９５％に限定される。従ってこの韓国特許は、好ましくない反応生成物の形成をもたらし、純粋な２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロヌクレオシドを得るのが困難になる。
【００２２】
更にこの韓国特許は、式ＶＩＩ化合物と適切な塩基Ｂ−Ｈとの反応、式ＶＩ化合物の形成、及び塩基との反応によるベンゾイル保護基の除去を含む２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロヌクレオシド生成のプロセスを提供する。
【００２３】
しかしこの韓国特許は、２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロヌクレオシドを１：１のαアノマー／βアノマー比から選択的に単離するプロセスを提供するが、不必要なαアノマーを５０％以上含有する。このプロセスは又、式ＶＩＩ化合物を塩基Ｂ−Ｈと反応する場合に、トリフルオロ酢酸トリメチルシリルのような高価な試薬を必要とする。
【００２４】
この韓国特許は、１：１のαアノマー／βアノマー混合物の塩酸塩を原料に用い、混合物を熱水に溶解し、アセトンを添加し、沈殿固体を数回回収して、おおよそ純度９９％のβ型の立体化学を有する２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロヌクレオシドを選択的に単離するプロセスを提供する。しかしこの精製プロセスは、より良い純度を保証するのに数回の再結晶プロセスが必要で、再結晶プロセスの繰り返し後の低収率により経済性が低い。
【００２５】
韓国登録済み特許番号４２４９９０は、２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロヌクレオシドの分離精製プロセスを提供する。
【特許文献５】韓国登録済み特許番号４２４９９０
【００２６】
このプロセスは塩基と炭水化物のグリコシル化プロセスで、α型のアノマー炭水化物、又はα型アノマーの富化炭水化物を用いる。
【００２７】
韓国登録済み特許番号３０２０８７では、αアノマーとβアノマーを有する炭水化物の低温での生成と、再結晶プロセスによるαアノマーの分離を含むα型のアノマー炭水化物生成に関するプロセスが提供される。
【特許文献６】韓国登録済み特許番号３０２０８７
【００２８】
しかしこのプロセスは３５．５乃至６８％の低収率で、再現性がないので経済的に実行できない。
【００２９】
βアノマーを富化したヌクレオシド混合物は、αアノマーを富化した炭水化物と塩基間のグルコシル化反応で入手できるが、高速液体クロマトグラフィ分析により、約４：６のαアノマー／βアノマー比が観察された。
【００３０】
これに関連して、α型のアノマー炭水化物を単離すると低収率（６８％）なため、いずれのグリコシル化反応も無益なように思われる。この反応を実施する場合、沸点１５４℃を有する有毒なアニソールを反応溶媒として用いる。アニソールは反応後容易に除去できないので、２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロヌクレオシドの純度は、この残留溶媒の影響をうける。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３１】
本発明の目的は、天然に存在するリボースの立体化学を有する純粋な中間体を用いて、以下の式１の２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロヌクレオシド生成に関するプロセスを提供することである。
【００３２】
本発明の別の目的は、保護基の除去により以下の式１の２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロヌクレオシドを９９．９％以上の純度で得るプロセスを提供することである。
【００３３】
2009519325.tif 000009
【課題を解決するための手段】
【００３４】
本発明は新規保護基として、置換ベンゾイル基を導入して新規中間体を生成するプロセスだけでなく、Ｎ−グリコシル化反応によりβアノマーを９９％以上の純度で得る精製プロセスを提供する。
【００３５】
更に本発明は、保護基の除去により式１の２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロヌクレオシド塩酸塩を９９．９％以上の純度で選択的に得るプロセスを提供する。
【００３６】
本発明を以下に示すようにより詳細に説明する。
【００３７】
本発明の製造法を以下の反応スキーム３に示すように簡単に示す。
【００３８】
反応スキーム３
【００３９】
2009519325.tif 000010
【００４０】
ここでＲは、
2009519325.tif 000011
又は水素原子で、Ｘはそれぞれフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子及びニトロ基であり、Ｙはそれぞれ水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子及びニトロ基であり、ＸとＹは３位又は５位で置換されたベンゾイル誘導体が好ましい。更にＬはメタンスルホニルとｐ−トルエンスルホニルであり、Ｒ４とＲ５は独立にＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００４１】
本発明は、新規保護基の置換ベンゾイル基を導入して、式４の化合物から新規中間体（式６の化合物）の合成プロセスを提供する。
【００４２】
式６のラクトン化合物は、加水分解試薬類として、強酸類の代わりに弱酸類又は比較的に強い酸類を用いて、温和な条件下に式４の化合物から得られる。
【００４３】
加水分解試薬として強酸類を用いて合成する式５の化合物は、強酸類下には不安定なため反応中に分解し、低収率ともたらす。
【００４４】
本発明に従うと、加水分解試薬類としての“弱酸類又は比較的に強い酸類”と言う用語は、酢酸又はクロル酢酸を意味する。
【００４５】
本発明の加水分解試薬類は、所定比の酢酸、水及び有機溶媒混合物を含んでも良い。
【００４６】
水混合の酢酸は、酢酸を１０乃至９５％含有する。有機溶媒は、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン及びトルエンを含む一群から選択できる。酢酸、有機溶媒及び水は、重量比１０−９５：０−７０：５−９０で混合できる。
【００４７】
高純度の２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロヌクレオシドを生成するために、本発明の目的は、天然に存在するリボースの立体化学を有する式６の純粋な中間体が得るのに必要な合成用プロセスを提供することである。
【００４８】
従って本発明は置換ベンゾイル保護基の導入により、エリトロラクトンとトレオラクトンの鏡像異性体混合物を有する以下の式６´の化合物を得るプロセスを提供する。
【００４９】
特に一旦上記のラクトン環の３位又は５位の非保護水酸基が、ベンゾイル基の代わりにハロゲン原子又はニトロ基（電子吸引基）のような置換ベンゾイル基で保護されると、エリトロ鏡像異性体が反応で迅速に単離できる。従って式６の化合物が、本発明の置換ベンゾイル基で容易に生成できる。
【００５０】
置換ベンゾイル基で保護したエリトロラクトンとトレオラクトンの鏡像異性体混合物を有する以下の式６´の化合物が再結晶プロセスで精製されると、式６のエリトロラクトンが、ベンゾイル基で保護した従来化合物に比して、選択的に高収率で単離できる。
【００５１】
本発明の再結晶溶媒として、酢酸エチルとヘキサン又はヘプタンが挙げられる。本発明は以下に示すように置換ベンゾイル基で保護した所望のエリトロラクトンを９８％以上の純度で得るプロセスを提供する。
【００５２】
2009519325.tif 000012
2009519325.tif 000013
【００５３】
ここでＲは、
2009519325.tif 000014
で、Ｘはそれぞれフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子及びニトロ基であり、Ｙはそれぞれ水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子及びニトロ基であり、ＸとＹは３位又は５位で置換されたベンゾイル誘導体が好ましい。更にＬはメタンスルホニル又はｐ−トルエンスルホニルである。
【００５４】
反応スキーム３に示したように、式６の化合物を当業者に周知のプロセスにより式８の化合物に変換する（シンセシス（Synthesis）、１９９２年、５６５頁）。それ故好ましい脱離基はメタンスルホン酸塩である。
【００５５】
更に本発明は、式９の保護炭水化物をトリメチルシリルやトリフルオロアセテートのような高価な試薬の不在下にシリル化塩基と反応するグルコシル化プロセスと、更にはアニソールのような高沸点溶媒の不在下に、αアノマー／βアノマー比１：１の炭水化物を用いる反応を実施するプロセスを提供する。
【００５６】
本発明に従うと、塩基の芳香性を増加するために、酸素原子は好ましくはシリル保護基でエノール化し、その結果グリコシル化反応で炭水化物がその塩基によりより容易に攻撃される。
【００５７】
グリコシル化反応でより高い選択性を保証するために、本発明は追加溶媒を用いたり、シリル化剤を除去することなしに、シリル化剤でシリル化した塩基への炭水化物の添加を含むαアノマー／βアノマー比が約２：３の式９化合物合成に関するプロセスを提供する。シリル化剤の例としては、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）とビストリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）が挙げられる。この反応は６０−１６０℃の範囲、好ましくは１２０−１４０℃の範囲の温度で行う。反応は実際には約４―７２時間で完了する。
【００５８】
更に本発明は、αアノマー／βアノマー比が２：３の２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロシチジン−３’、５’−Ｄ−（置換）安息香酸塩から、式９の２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロヌクレオシドのβアノマーを９９％以上の純度で得るプロセスを提供する。再結晶プロセスは、メタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、クロロホルム及び塩化メチレンのような再結晶溶媒を用いて実施できる。それ故酢酸エチルを用いるのがより好ましい。
【００５９】
2009519325.tif 000015
【００６０】
ここでＲは
2009519325.tif 000016
で、Ｘはそれぞれフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子及びニトロ基であり、Ｙはそれぞれ水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子及びニトロ基であり、ＸとＹは３位又は５位で置換されたベンゾイル誘導体が好ましい。更にＬはメタンスルホニルとｐ−トルエンスルホニルである。
【００６１】
それ故本発明は、純度９９．９％以上の２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロシチジン塩酸塩のβアノマーの選択的生成に関する新規プロセスを提供し、２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロシチジンのβアノマーを得るために、当業者に周知のプロセスによりアンモニアを用いる純粋な２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロシチジン−３’、５’−Ｄ−（置換）安息香酸塩の保護基の除去、この２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロシチジンのβアノマーの加熱によるエタノールへの溶解、及び等モルの強酸添加による２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロシチジン塩酸塩のβアノマーの取得を含む。
【発明の効果】
【００６２】
本発明は新規保護基として、置換ベンゾイル基を導入して新規中間体を生成するプロセスだけでなく、Ｎ−グリコシル化反応によりβアノマーを９９％以上の純度で得る精製プロセスを提供する。
【００６３】
更に本発明は、保護基の除去により式１の２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロヌクレオシド塩酸塩を９９．９％以上の純度で選択的に得るプロセスを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６４】
次いで本発明を以下の実施例と実験例を参照して説明するが、それらは説明にしか過ぎず、本発明の範囲を制限するものと解釈してはならない。
【００６５】
実施例１：２−デオキシ−２、２−ジフルオロ−１−オキソリボースの生成
【００６６】
（３Ｒ，Ｓ）−２、２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（２，２−ジメチルオキソラン−４−イル）プロピオン酸エチル（３０ｇ、０．１１８モル）に、アセトニトリル（１６５ｍＬ）、酢酸（６７．６ｍＬ）及び水（１１．７ｍＬ）を加えて混合した。混合物を攪拌しながら４時間加熱還流した。トルエン（１６５ｍＬ）を添加後、生成溶液を減圧下に濃縮した。アセトニトリル（１６５ｍＬ）を添加後、濃縮物をトルエン（３００ｍＬ）と共に蒸留し、減圧下に濃縮した。酢酸エチル（２００ｍＬ）をこの濃縮物に加えて希釈後、希釈溶液に活性炭（３ｇ）を加え、１０分間攪拌した。生成溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ケイ藻土によりろ過した。残留物を減圧下に濃縮すると、所望の２−デオキシ−２、２−ジフルオロ−１−オキソリボース（２０ｇ、１００％）を得た。
【００６７】
1H-NMR (DMSO-d6) δ:3.6-3.8 (m, 2H), 4.2-4.3 (m, 1H), 4.3-4.5 (m, 1H)
【００６８】
実施例２：２−デオキシ−２、２−ジフルオロ−Ｄ−エリトロ−３，５−ビス（３−フルオロベンゾイルオキシ）ペントフラノース−１−ウロースの生成
【００６９】
４−ジメチルアミノピリジン（２９ｇ）、ピリジン（２８ｇ）及び３−フルオロベンゾイルクロライド（２．５ｇ）の混合物を、２−デオキシ−２、２−ジフルオロ−１−オキソリボース（２０ｇ、０．１１９モル）の酢酸エチル（２００ｍＬ）溶液に加えた。混合物を６０℃で一夜攪拌した。反応完了後、混合物を稀塩酸溶液と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後減圧下に濃縮した。濃縮物を酢酸エチル（２３ｍＬ）で希釈し、ヘキサン（６８ｍＬ）添加後、０℃に冷却した。生成した結晶をろ過し、酢酸エチル：ヘキサン（体積／体積比、１：３）の混合溶液で洗浄し、乾燥して所望の２−デオキシ−２、２−ジフルオロ−Ｄ−エリトロ−３，５−ビス（３−フルオロベンゾイルオキシ）ペントフラノース−１−ウロース（２６．７ｇ、４６％）を得た。
【００７０】
1H-NMR (CDCl3) δ:4.69-4.73 (dd, J=1.2 Hz, 2H), 4.96 (q,1H), 5.72 (m, 1H), 7.24-7.49 (m, 4H), 7.66-8.86 (m,4H)
【００７１】
実施例３：２−デオキシ−２、２−ジフルオロ−３，５−ビス（３−フルオロベンゾイルオキシ）−Ｄ−リボフラノースの生成
【００７２】
２−デオキシ−２、２−ジフルオロ−Ｄ−エリトロ−３，５−ビス（３−フルオロベンゾイルオキシ）ペントフラノース−１−ウロース（２４ｇ、０．０５８モル）に、テトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）とヒドリドトリス（ｔ−ブトキシ）アルミン酸リチウム（２２．２ｇ、０．０８７モル）を加えた。溶液を室温で３０分間攪拌した。反応完了後、溶液を酢酸エチル（９６０ｍＬ）で希釈し、稀塩酸溶液、飽和炭酸ナトリウム溶液、水及び食塩水の順で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後減圧下に濃縮して、所望の２−デオキシ−２、２−ジフルオロ−３，５−ビス（３−フルオロベンゾイルオキシ）−Ｄ−リボフラノース（２４ｇ、１００％）を得た。
【００７３】
1H-NMR (CDCl3) δ:4.4-4.75 (m, 3H), 5.55 (d,1H), 5.4-5.7 (m, 1H), 7.23-7.45 (m, 4H), 7.70-7.89 (m,4H)
【００７４】
実施例４：２−デオキシ−２、２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノース−３，５−ビス（３−フルオロベンゾイルオキシ）−１−メタンスルホネートの生成
【００７５】
２−デオキシ−２、２−ジフルオロ−３，５−ビス（３−フルオロベンゾイルオキシ）−Ｄ−リボフラノース（２４ｇ、０．０５７モル）に塩化メチレン（２４０ｍＬ）とトリエチルアミン（９．８ｇ、０．０９７モル）を加え、５℃に冷却した。メタンスルホニルクロライド（７．８ｇ、０．０６８モル）を混合物と混合し、２時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を希塩酸と水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後減圧下に濃縮して所望の２−デオキシ−２、２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノース−３，５−ビス（３−フルオロベンゾイルオキシ）−１−メタンスルホネート（２８．５ｇ、１００％）を得た。
【００７６】
1H-NMR (CDCl3) δ:3.10 (s, 3H), 4.67-4.72 (m, 2H), 4.8 (m. 1H), 5.55 (dd,1H), 6.1 (d, 1H), 7.24-7.46 (m, 4H), 7.70-7.85 (m,4H)
【００７７】
実施例５：２’、２’−ジフルオロ−３’，５’−ビス（３−フルオロベンゾイルオキシ）−２’−デオキシシチジンの生成
【００７８】
シトシン（６３．２ｇ、０．５７モル）に、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（３１６ｍＬ）と硫酸アンモニウム（７．５ｇ、０．０５７モル）を加えた。混合物を２時間還流下に攪拌し、２−デオキシ−２、２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノース−３，５−ビス（３−フルオロベンゾイルオキシ）−１−メタンスルホネート（２８ｇ、０．０５７モル）を添加後、更に還流下に攪拌した。反応完了後、イソプロピルアルコール（６３．２ｍＬ）と弱臭素酸溶液を反応混合物に加え、６０℃で約１時間攪拌した。混合物を冷却し、遠心分離後、水とイソプロピルアルコールで洗浄した。形成された結晶を熱風で乾燥し、メタノール（１６０ｍＬ）に溶解した。３０％アンモニア水（２．７ｍＬ）添加後、混合物を減圧下に濃縮した。酢酸エチル（５００ｍＬ）をこの濃縮物に加えて懸濁し、水洗した。有機層を減圧下に濃縮し、次いで酢酸エチルで再結晶して、純度９９％以上の２’、２’−ジフルオロ−３’，５’−ビス（３−フルオロベンゾイルオキシ）−２’−デオキシシチジンのβアノマー（１０．４ｇ、３６％）を得た。
【００７９】
1H-NMR (CDCl3) δ:4.53 (m, 1H), 4.71-4.75 (m, 2H), 5.60 (m,1H), 5.71 (d, 1H), 6.60 (m, 1H), 7.24-7.87 (m, 8H)
【００８０】
実施例６：２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロシチジンの生成
【００８１】
２’、２’−ジフルオロ−３’，５’−ビス（３−フルオロベンゾイルオキシ）−２’−デオキシシチジン（１０．４ｇ、０．０２モル）に、メタノール（１０４ｍＬ）と３０％アンモニア水（２０．８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下に濃縮した。濃縮物を水（１０４ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回洗浄した。水層を減圧下に濃縮し、２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロシチジン（５．４ｇ、１００％）を得た。
【００８２】
1H-NMR (DMSO-d6) δ:3.60-3.64 (dd, J=3.6 Hz, 1H), 3.75-3.78 (dd, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 8.14 (d,1H), 8.89 (s, 1H), 10.04 (s, 1H)
【００８３】
実施例７：２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロシチジン塩酸塩の生成
【００８４】
２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロシチジン（５．４ｇ、０．０２モル）に、エタノール（５４ｍＬ）と強塩酸（１．８２ｍＬ）を加えた。混合物を還流下に３０分間攪拌した。反応混合物を冷却し、次いで形成した結晶をろ過した。濾別結晶をエタノールで洗浄し、熱風で１２時間乾燥し、純度９９．９％以上の２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロシチジン塩酸塩（５．５ｇ、９０％）を得た。
【００８５】
1H-NMR (DMSO-d6) δ:3.60-3.64 (dd, J=3.6 Hz, 1H), 3.75-3.78 (dd, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 8.14 (d,1H), 8.89 (s, 1H), 10.04 (s, 1H)
【国際調査報告】
2009519325.tif 000029
2009519325.tif 000030