(57)【要約】  口腔内の着色を予防もしくは減少させるための美容法であって、下記化学式（Ｉ）で表されるモルホリノ化合物またはその薬学的に許容可能な塩に口腔を曝露させる工程を含むことを特徴とする該美容法。【化１】2009516732.tif 000006  式中、Ｒ１は、モルホリノ環の２位もしくは３位に存在し、８〜１６個の炭素原子を含む、直鎖型もしくは分岐鎖型アルキル基であり、Ｒ２は、２〜１０個の炭素原子を含み、かつα位を除きヒドロキシ基で置換されている、直鎖型もしくは分岐鎖型アルキル基である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
口内の着色を防止もしくは減少させるための美容法であって、口腔を下記化学式（Ｉ）で表されるモルホリノ化合物またはその薬学的に許容可能な塩に曝露させる工程を含むことを特徴とする該美容法。
【化１】
2009516732.tif 000005
式中、Ｒ１は、モルホリノ環の２位もしくは３位に存在し、８〜１６個の炭素原子を含む、直鎖型もしくは分岐鎖型アルキル基であり、Ｒ２は、２〜１０個の炭素原子を含み、かつα位を除きヒドロキシ基で置換されている、直鎖型もしくは分岐鎖型アルキル基である。
【請求項２】
前記モルホリノ化合物のＲ１基とＲ２基とにおける炭素原子の総和が、少なくとも１０個、好ましくは１０〜２０個であることを特徴とする、請求項１に記載の美容法。
【請求項３】
前記モルホリノ化合物のＲ２が前記ヒドロキシ基で終端することを特徴とする、請求項１もしくは２に記載の美容法。
【請求項４】
前記モルホリノ化合物が、３−（４−プロピル−ヘプチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンであることを特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の美容法。
【請求項５】
歯を美白することを特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の美容法。
【請求項６】
前記着色がクロルヘキシジンに起因することを特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の美容法。
【請求項７】
前記着色がニコチンに起因することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記着色が食品由来の汚れに起因することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
口腔をブラシで磨く工程をさらに含むことを特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
歯を美白するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
化学式（Ｉ）で表される前記化合物が、うがい薬、練り歯磨き、ガムもしくはジェル中にあることを特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
口腔内の着色汚れを除去するためのキットであって、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物と、前記化合物が口腔内の着色汚れを除去するために使用されるものである旨の説明書とを含むことを特徴とするキット。
【請求項１３】
歯を美白するためのキットであって、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物と、前記化合物が歯の美白のために使用されるものである旨の説明書とを含むことを特徴とするキット。
【請求項１４】
クロルヘキシジンと請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物とを含むことを特徴とするキット。
【請求項１５】
クロルヘキシジンに起因する着色を除去するための組成物の製造における、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
前記組成物が、練り歯磨き、うがい薬、ガムもしくはジェルであることを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内の着色の予防および除去に関する。
【背景技術】
【０００２】
口腔の見苦しい着色は予防することが好ましく、さらに、着色していない「白い歯」をもつことは特に望ましい。着色落とし製品や歯の美白製品およびテクニックは、数多く存在している。しかしながら、これらのうち、欠点がないものはなく、その多くが、専門技術者の介在を必要とし、高額でもある。
【０００３】
口腔、特に歯や舌を変色させる一般的作用物質としては、茶、コーヒーおよびタバコの煙（すなわち、タールによる着色）などがあげられる。歯肉炎などの口腔内感染症の治療に用いられている抗菌剤であるクロルヘキシジンは、時として重篤な変色や着色を引き起こすことが知られている。現在のところ、クロルヘキシジンによる着色は、専門の歯科衛生士の助けを借りないと、完全に除去できない（例えば、Ａｄｄｙ  ａｎｄ  Ｈｕｎｔｅｒ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ．１９８７  Ｍａｙ；１４（５）：２６７−７３を参照）。Ｇｅｒｌａｃｈら（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｄｅｎｔ．２００２；１３（１）：１０−４）には、クロルヘキシジンや茶による着色汚れの除去は、数週間にわたる除去処理を必要とすることが示されている。
【０００４】
デルモピノールは、歯石予防剤として有用なモルホリノ化合物である。いくつかの研究で、歯科医たちは、デルモピノールを（歯垢の治療もしくは予防に）長期間使用すると、一部の被検者で、歯に軽度の着色が生じることに言及している。
【０００５】
歯の変色と着色に関する概説はＷａｔｔｓおよびＡｄｄｙに示されている（ＢＤＪ：Ｍａｒｃｈ  ２４  ２００１，ｖｏｌｕｍｅ  １９０，ｎｏ．６，ｐａｇｅｓ  ３０９−３１６）。口腔内の着色、それも特に歯の着色を予防するさらなる方法や製品が必要であることは明らかである。専門技術者の介在を必要とせずに実施可能な、効果的な着色落としの方法が特に必要とされている。
【非特許文献１】Ａｄｄｙ  ａｎｄ  Ｈｕｎｔｅｒ、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ．１９８７  Ｍａｙ；１４（５）：２６７−７３
【非特許文献２】Ｇｅｒｌａｃｈ他、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｄｅｎｔ．２００２；１３（１）：１０−４
【非特許文献３】Ｗａｔｔｓ  ａｎｄ  Ａｄｄｙ、ＢＤＪ：Ｍａｒｃｈ  ２４  ２００１，ｖｏｌｕｍｅ  １９０，ｎｏ．６，ｐａｇｅｓ  ３０９−３１６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、デルモピノール（あるいはその誘導体もしくは塩）を含有する組成物が、口腔内の着色を抑えたり予防したりすることができるという驚くべき研究成果に基づいてなされたものである。特に、デモピノールは、歯を美白することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の第一の態様によれば、口腔内の着色を予防もしくは減少させるための美容法には、下記化学式（Ｉ）で表されるモルホリノ化合物またはその薬学的に許容可能な塩に口腔を曝露させる工程が含まれ、
【化１】
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式中、Ｒ１は、モルホリノ環の２位もしくは３位に存在し、８〜１６個の炭素原子を含む、直鎖型もしくは分岐鎖型アルキル基であり、Ｒ２は、２〜１０個の炭素原子を含み、かつα位を除きヒドロキシ基で置換されている、直鎖型もしくは分岐鎖型アルキル基である。好ましい塩は、塩酸塩（ＨＣｌ）である。
【０００８】
本発明の第二の態様によれば、口腔内の着色汚れを除去するためのキットには、化学式（Ｉ）で表される化合物と、前記化合物が口腔内の着色汚れを除去するために使用されるものである旨の説明書とが含まれている。
【０００９】
本発明の第三の態様によれば、歯を美白するためのキットには、化学式（Ｉ）で表される化合物と、前記化合物が歯の美白のために使用されるものである旨の説明書とが含まれている。
【００１０】
本発明の第四の態様によれば、キットには、クロルヘキシジンと、化学式（Ｉ）で表される化合物とが含まれている。
【００１１】
本発明の第五の態様によれば、化学式（Ｉ）で表される化合物は、クロルヘキシジンによる着色汚れを除去するための組成物の製造に使用される。
【発明の効果】
【００１２】
化学式（Ｉ）で表されるモルホリノ化合物は、口腔内の着色の除去および予防に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明によるモルホリノ化合物は、下記化学式（Ｉ）で表され、
【化２】
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式中、Ｒ１は、モルホリノ環の２位もしくは３位に存在し、８〜１６個の炭素原子を含む、直鎖型もしくは分岐鎖型アルキル基であり、Ｒ２は、２〜１０個の炭素原子を含み、かつα位を除きヒドロキシ基で置換されている、直鎖型もしくは分岐鎖型アルキル基である、該化合物であるか、またはその薬学的に許容可能な塩である。好ましい実施形態では、前記モルホリノ化合物のＲ１基とＲ２基とにおける炭素原子の総和は、少なくとも１０個、好ましくは１０個〜２０個である。別の好ましい実施形態では、Ｒ２基は、ヒドロキシ基で終端する。請求項に記載されているモルホリノ化合物そのものは、化合物として既知であり、既知のいずれかの方法、たとえば本明細書において参照として援用される、米国特許第５，０８２，６５３号および国際公開第９０／１４３４２号に開示されている方法により製造可能である。
【００１４】
本発明で使用するのに好ましいモルホリノ化合物は、デルモピノール（ＣＡＳ  Ｎｏ．７９８７４−７６−３）として周知の、３−（４−プロピル−ヘプチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンである。
【００１５】
モルホリン化合物は、遊離塩基の形態で、もしくは薬学的に許容可能な塩として使用され得る。薬学的に許容可能な塩類の例としては、酢酸、リン酸、ホウ酸、塩酸、マレイン酸、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、グルタル酸、ゲンチシン酸、吉草酸、没食子酸、β−レゾルシル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸、過塩素酸、バルビツール酸、スルファニル酸、フィチン酸、Ｐ―ニトロ安息香酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸などの各種酸の塩類があげられる。最も好ましい塩類は、塩酸の塩類である。好ましい化合物は、デルモピノール塩酸塩（ＣＡＳ  Ｎｏ．９８０９２−９２−３）である。
【００１６】
本明細書で使用される「口腔内の着色」という用語は、口腔内の見苦しい変色を意味する。特に、歯および舌の着色を表す。化学式（Ｉ）で表される化合物によって予防および／または除去される着色は、口腔内の表面、好ましくは舌および歯の表面、最も好ましくは他人に見える歯の表面に影響を与える着色作用物質によって生じる。これは一般に、「外因性の着色」と呼ばれている。当技術分野では、外因性の着色は、金属性もしくは非金属性であることが認識されている（たとえば、Ｗａｔｔｓ  ａｎｄ  Ａｄｄｙ  ２００１を参照）。金属性および非金属性の外因性の着色はいずれも、本発明の範囲内である。
【００１７】
好ましい実施形態では、化学式（Ｉ）で表される前記化合物は、歯から既存の着色汚れを除去するために使用される。
【００１８】
着色は、どのような着色作用物質によっても生じ得る。茶、コーヒー、コーラおよび赤ワインなど、多数の食品や飲料が、歯の着色の原因となりうる。このような食品や飲料に含まれる着色作用物質を、本明細書では「食品由来の」着色作用物質として表している。タバコやパイプの煙（すなわち、有煙タバコから生じる、水相のタール分）も着色の原因となることで知られている。さらに、無煙タバコもまた、歯や舌の着色の原因となるが、有煙タバコに比べれば、着色の度合いは低い。口内感染症の治療に使用されている抗菌剤のクロルヘキシジンも、歯の着色の原因となりうる。化学式（Ｉ）で表される化合物は、（とりわけ）これらの作用物質に起因する着色汚れを除去し、さらなる着色も予防できる。
【００１９】
「口腔の着色」という用語には、歯の着色、すなわち歯牙の着色が含まれることを理解すべきである。したがって、化学式（Ｉ）で表される化合物は、歯牙の着色を予防および除去するのに使用可能である。歯から（黒ずんだ）着色汚れを除去して、「以前より白い」外観を与えるようにすることを、本明細書では、歯の「美白」と表現している。
【００２０】
口腔内を、化学式（Ｉ）で表される化合物に曝露させる。化学式（Ｉ）で表される前記化合物は、所望の効果、すなわち口腔内の着色の減少もしくは予防を実現するのに好適ないずれかの形態または量で、従来の方法により口腔内に接触させてもよい。ただし、化学式（Ｉ）で表される前記化合物は、水性のうがい薬、練り歯磨き、ジェル、ガム、歯磨剤もしくは、当業者にとって明白であるような他の類似した調剤の形態とすることが好ましい。好ましい実施形態では、化学式（Ｉ）で表される化合物と口腔内とを接触させると同時に、あるいはその少し後、好ましくはその直後に、機械的撹拌、好もしくは歯、舌および歯肉のブラシがけを行う。ただし、化学式（Ｉ）で表される前記化合物は、歯を磨く前など、定期的（たとえば、毎日行う）口腔衛生に関する日課のはじめに、水性のうがい薬として利用するのがもっとも好ましい。さらに好ましい実施形態では、口腔内を別の着色落とし剤と接触させる少し前、好ましくは直前に、化学式（Ｉ）で表される化合物と接触させる。
【００２１】
化学式（Ｉ）で表される前記化合物は、既存の練り歯磨き、ガム、ジェルもしくはうがい薬の剤形に添加することができる。化学式Ｉ（Ｉ）で表される前記化合物は、着色を除去および／または予防することで知られている、少なくとも１種類の他の薬剤と併せて添加してもよい。該添加剤は、過酸化物含有美白剤もしくは漂白剤を含むことが好ましい。化学式（Ｉ）で表される化合物と、着色を除去および／または予防することで知られている他剤とを併用すると、前記薬剤を個別に使用したときに比べ、さらに効果的な着色汚れの除去、すなわち歯の美白、が可能になる驚くべき相乗効果を発揮する。
【００２２】
あるいは、化学式（Ｉ）で表される前記化合物は、口腔内に接触させる調剤中の唯一の活性着色落とし成分であってもよい。
【００２３】
さらなる好ましい実施形態では、化学式（Ｉ）で表される前記化合物は、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムおよびシリカのような、少なくとも１種類の研磨剤と併用して口腔内に添加される。
【００２４】
好ましい実施形態では、口腔と化学式（Ｉ）で表される化合物との接触は、定期的口腔衛生管理の最終工程ではない。好ましい実施形態では、化学式（Ｉ）で表される化合物は、磨きもしくはすすぎ工程の前に、口腔と接触させる。一部の被検者では、デルモピノールが軽度の着色の原因となりうることが報告されている。化学式（Ｉ）で表される前記化合物の利用を定期的口腔衛生管理の最終工程としないようにすることで、化学式（Ｉ）で表される前記化合物そのものが着色の原因となる可能性を軽減もしくは予防する。好適な口腔衛生管理の一例として、はじめに化学式（Ｉ）で表される化合物で口腔内をすすぐか磨き、その後で練り歯磨き、ジェルもしくは歯磨剤で歯を磨く方法があげられる。クロルヘキシジンを口腔衛生管理の一環として使用するときには、化学式（Ｉ）で表される前記化合物を、クロルヘキシジンによる処置の後、好ましくは歯を磨く前に口腔と接触させることが好適である。
【００２５】
化学式（Ｉ）で表される前記化合物は、当業者にとって明白な、どのような好適な濃度でも使用することができる。好ましい実施形態では、化学式（Ｉ）で表される前記化合物の濃度は、０．０１％（ｗ／ｖ）〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．２％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）もしくは３％（ｗ／ｖ）などの、０．１％（ｗ／ｖ）〜５％（ｗ／ｖ）である。
【００２６】
化学式（Ｉ）で表される化合物と、口腔内の着色性付着物の除去もしくは予防のために使用されるものである旨の説明書と、さらには着色性付着物の除去もしくは予防を目的として前記化合物が使用されるものである旨の説明書とを含むキットまたはパックは、本発明の対象となる。前記キットは、歯を美白することを目的とし、説明書には、その旨が記載されていることが好ましい。さらなる好ましい実施形態では、前記キットもしくはパックは、クロルヘキシジンに起因する着色汚れを除去することを目的としている。この実施形態では、前記キットは、化学式（Ｉ）で表される化合物とともにクロルヘキシジンを含有していてもよく、化学式（Ｉ）で表される前記化合物が使用されるものである旨の説明書は、クロルヘキシジンに起因する着色を除去もしくは予防することを目的としている。クロルヘキシジンと、化学式（Ｉ）で表される前記化合物とは、前記キットもしくはパックにおいて個別に包装されていることが好ましい。
【００２７】
下記の限定されない実施例を参照しながら、本発明についてさらに詳細に説明する。
【実施例】
【００２８】
被検者は、７日間にわたり、一日に２回、０．２％のクロルヘキシジンうがい薬で口をすすいだ。このクロルヘキシジンの使用に起因する歯の特徴的な着色が図１Ｂに示されており、この７日間にわたるクロルヘキシジンの使用により、図２Ｂに図示されているように、舌も着色されている。
【００２９】
（７日間にわたるクロルヘキシジンの使用後に）クロルヘキシジンにより口腔内が着色された被検者は、０．２％のデルモピノールうがい薬に浸漬した歯ブラシを用いて、１分間、歯を一回磨いた。その結果は、図３に示される。図１Ｂに示されるように、デルモピノールを使用した一回の歯磨きで、歯の着色が除去されることは明らかである。
【００３０】
別の対照としての被検者は、７日間にわたり、０．２％のデルモピノールうがい薬で、一日２回口をすすいだ。図１Ａおよび図２Ａにそれぞれ示されているとおり、歯もしくは舌に着色は認められなかった。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１のパネルＢは、７日間にわたり、一日２回、１分間ずつ、０．２％のクロルヘキシジンに接触させたときに生じた、歯の着色を示した図である（パネルＡは、７日間にわたり、一日２回、１分間ずつ、１０ｍＬの０．２％デルモピノールで口腔内をすすいだときの、対照を表した図である）。
【図２】図２のパネルＢは、７日間にわたり、一日２回、１分間ずつ、０．２％クロロヘキシジンに接触させたときに生じた、舌の着色をした図である（パネルＡは、７日間にわたり、一日２回、１分間ずつ、１０ｍＬの０．２％デルモピノールで口腔内をすすいだときの、対照を表した図である）。
【図３】図３は、０．２％のデルモピノールに浸漬させた歯ブラシで１分間歯を磨くことにより、図１（Ｂ）に認められるクロロヘキシジンに起因する着色の除去を示している図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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