(57)【要約】  本発明は、エストロゲン受容体モジュレーターである式Ｉの薬理活性物質の医薬製剤および錠剤組成物、ならびにそれらの調製プロセスに関する。  【化４】2009529061.tif 000024
2009529061.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬製剤であって、
（ａ）式Ｉを有する、治療有効量の活性薬物またはその医薬的に許容される塩
【化１】
2009529061.tif 000023
（式中、
Ｒ1は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6トリフルオロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6トリフルオロアルコキシ、Ｃ1-6チオアルキル、Ｃ1-6スルホキソアルキル、Ｃ1-6スルホノアルキル、Ｃ6-10アリール、−ＮＯ2、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｎ（Ｒ5）ＣＯＲ6、−ＣＮ、−ＣＨＦＣＮ、−ＣＦ2ＣＮ、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ2-7アルケニル、またはＯ、ＮおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有する５もしくは６員複素環であり、前記アルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシ、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6またはＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6で場合によっては置換され；
Ｒ2およびＲ2aは、それぞれ、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ1-6トリフルオロアルキルまたはＣ1-6トリフルオロアルコキシであり、前記アルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシ、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6またはＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6で場合によっては置換され；
Ｒ3、Ｒ3aおよびＲ4は、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、炭素原子数２〜７のアルケニル、Ｃ2-7アルキニル、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-6トリフルオロアルキルまたはＣ1-6トリフルオロアルコキシであり、前記アルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシ、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6またはＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6で場合によっては置換され；
Ｒ5、Ｒ6は、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ6-10アリールであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7であり；および
Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ6-10アリール、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5または−ＳＯ2Ｒ5である）；および
（ｂ）担体または賦形剤系（これは、
（ｉ）前記製剤の約３０重量％から約９５重量％含まれる第一希釈剤／フィラー成分；
（ｉｉ）存在する場合には、前記医薬製剤の約４０重量％以下含まれる任意の第二希釈剤／フィラー成分；
（ｉｉｉ）前記医薬製剤の約０．５重量％から約２０重量％含まれる崩壊剤成分；
（ｉｖ）前記医薬製剤の約０．５重量％から約１０重量％含まれる結合剤成分；
（ｖ）前記医薬製剤の約０．５重量％から約８重量％含まれる湿潤剤成分；および
（ｖｉ）存在する場合には、前記医薬製剤の約０．０１重量％から約５重量％含まれる任意の滑沢剤成分
を含む）
を含む、前記医薬製剤
（但し、前記医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、およびドクセートナトリウムから選択される１つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計が、前記医薬製剤の約８重量％を超えないことを条件とする）。
【請求項２】
前記活性薬物が、前記医薬製剤の約０．０１％から約８０％含まれる、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
（ａ）前記第一希釈剤／フィラー成分が、前記医薬製剤の約４０重量％から約８０重量％を含み；
（ｂ）前記任意の第二希釈剤／フィラー成分が、存在する場合には、前記医薬製剤の約２０重量％以下を含み；
（ｃ）前記崩壊剤成分が、前記医薬製剤の約１重量％から約１０重量％含まれ；
（ｄ）前記結合剤成分が、前記医薬製剤の約１重量％から約８重量％含まれ；
（ｅ）前記湿潤剤成分が、前記医薬製剤の約１重量％から約７重量％含まれ；
（ｆ）前記任意の滑沢剤成分が、存在する場合には、前記医薬製剤の約０．１重量％から約５重量％含まれ；および
（ｇ）前記活性薬剤が、前記医薬製剤の約０．１重量％から約５０重量％含まれる、
請求項１または請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
（ａ）前記第一希釈剤／フィラー成分が、前記医薬製剤の約４０重量％から約８０重量％含まれ；
（ｂ）前記任意の第二希釈剤／フィラー成分が、存在する場合には、前記医薬製剤の約１０重量％から約２０重量％含まれ；
（ｃ）前記崩壊剤成分が、前記医薬製剤の約１重量％から約７重量％含まれ；
（ｄ）前記結合剤成分が、前記医薬製剤の約１重量％から約５重量％含まれ；
（ｅ）前記湿潤剤成分が、前記医薬製剤の１．３重量％から約５重量％含まれ；
（ｆ）前記任意の滑沢剤成分が、存在する場合には、前記医薬製剤の約０．１重量％から約２重量％含まれ；および
（ｇ）前記活性薬剤が、前記医薬製剤の約０．１重量％から約５０重量％含まれる、
請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項５】
（ａ）前記第一希釈剤／フィラー成分が、前記医薬製剤の約４０重量％から約８０重量％含まれ；
（ｂ）前記任意の第二希釈剤／フィラー成分が、存在する場合には、前記医薬製剤の約１０重量％から約２０重量％含まれ；
（ｃ）前記崩壊剤成分が、前記医薬製剤の約３重量％から約５重量％含まれ；
（ｄ）前記結合剤成分が、前記医薬製剤の約１重量％から約３重量％含まれ；
（ｅ）前記湿潤剤成分が、前記医薬製剤の１．５重量％から約４重量％含まれ；
（ｆ）前記任意の滑沢剤成分が、存在する場合には、前記医薬製剤の約０．１重量％から約１重量％含まれ；および
（ｇ）前記活性薬剤が、前記医薬製剤の約０．１重量％から約４０重量％含まれる、
請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項６】
（ａ）前記第一希釈剤／フィラー成分が、前記医薬製剤の約６０重量％から約８０重量％含まれ；
（ｂ）前記任意の第二希釈剤／フィラー成分が、存在する場合には、前記医薬製剤の約１０重量％から約２０重量％含まれ；
（ｃ）前記崩壊剤成分が、前記医薬製剤の約４重量％含まれ；
（ｄ）前記結合剤成分が、前記医薬製剤の約２重量％含まれ；
（ｅ）前記湿潤剤成分が、前記医薬製剤の約２重量％含まれ；
（ｆ）前記任意の滑沢剤成分が、存在する場合には、前記医薬製剤の約０．１重量％から約１重量％含まれ；および
（ｇ）前記活性薬剤が、前記医薬製剤の約１重量％から約１０重量％含まれる、
請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項７】
（ａ）前記第一希釈剤／フィラー成分が、前記医薬製剤の約４０重量％から約６０重量％含まれ；
（ｂ）前記任意の第二希釈剤／フィラー成分が、存在する場合には、前記医薬製剤の約１０重量％から約２０重量％含まれ；
（ｃ）前記崩壊剤成分が、前記医薬製剤の約４重量％含まれ；
（ｄ）前記結合剤成分が、前記医薬製剤の約２重量％含まれ；
（ｅ）前記湿潤剤成分が、前記医薬製剤の約２重量％含まれ；
（ｆ）前記任意の滑沢剤成分が、存在する場合には、前記医薬製剤の約０．１重量％から約１重量％含まれ；および
（ｇ）前記活性薬剤が、前記医薬製剤の約１０重量％から約３０重量％含まれる、
請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項８】
（ａ）前記第一希釈剤／フィラー成分が、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、αデンプン、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物または金属アルミノケイ酸塩のうちの１つまたはそれ以上を含み；
（ｂ）前記第二の任意の希釈剤／フィラー成分が、存在する場合には、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、αデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物または金属アルミノケイ酸塩のうちの１つまたはそれ以上を含み；
（ｃ）前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、イオン交換樹脂、食物酸とアルカリ炭酸塩成分に基づく発泡系、クレー、タルク、デンプン、αデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロック、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸カルシウム、金属炭酸塩、重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウムまたはリン酸カルシウムのうちの１つまたはそれ以上を含み；
（ｄ）前記結合剤成分が、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋ポリ（アクリル酸）、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴム、レシチン、カゼイン、ポリビニルアルコール、ゼラチンまたはカオリンのうちの１つまたはそれ以上を含み；
（ｅ）前記湿潤剤成分が、金属ラウリル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、リノレオイルマクロゴールグリセリド、オレオイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシル化植物油、ポリエトキシル化ステロール、ポリエトキシル化コレステロール、ポリエトキシル化グリセロール脂肪酸エステル、ポリエトキシル化脂肪酸エステル、スルホスクシネート、タウレート、またはドクセートナトリウムのうちの１つまたはそれ以上を含み；および
（ｆ）前記任意の滑沢剤成分が、存在する場合には、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、グリセリルベヘナート、鉱油、植物油、パラフィン、ロイシン、シリカ、ケイ酸、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリアルキレングリコールまたは塩化ナトリウムのうちの１つまたはそれ以上を含む、
請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
（ｄ）前記結合剤成分が、ポリビニルピロリドン、コポビドン、架橋ポリ（アクリル酸）、レシチン、カゼイン、ポリビニルアルコールまたはゼラチンのうちの１つまたはそれ以上を含み；および
（ｅ）前記湿潤剤成分が、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、リノレオイルマクロゴールグリセリド、オレオイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシル化植物油、ポリエトキシル化グリセロール脂肪酸エステル、ポリエトキシル化脂肪酸エステル、またはドクセートナトリウムのうちの１つまたはそれ以上を含む、
請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
（ａ）前記第一希釈剤／フィラー成分が、マンニトールを含み；
（ｂ）前記第二の任意の希釈剤／フィラー成分が、存在する場合には、微結晶性セルロースを含み；
（ｃ）前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウムを含み；
（ｄ）前記結合剤成分が、ポリビニルピロリドンを含み；
（ｅ）前記湿潤剤成分が、ラウリル硫酸ナトリウムを含み；および
（ｆ）前記任意の滑沢剤成分が、存在する場合には、ステアリン酸マグネシウムを含む、
請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
医薬製剤であって、
（ａ）請求項１に記載の式Ｉを有する、治療有効量の活性薬物またはその医薬的に許容される塩；および
（ｂ）担体または賦形剤系（これは、
（ｉ）前記製剤の約３８重量％から約９５重量％含まれる第一希釈剤／フィラー成分；
（ｉｉ）存在する場合には、前記医薬製剤の約５重量％から約２５重量％含まれる任意の第二希釈剤／フィラー成分；
（ｉｉｉ）前記医薬製剤の約０．５重量％から約２０重量％含まれる崩壊剤成分；
（ｉｖ）前記医薬製剤の約０．５重量％から約５重量％含まれる結合剤成分；
（ｖ）前記医薬製剤の１．３重量％から約５重量％含まれる湿潤剤成分；および
（ｖｉ）存在する場合には、前記医薬製剤の約０．０１重量％から約５重量％含まれる任意の滑沢剤成分
を含む）
を含む、前記医薬製剤
（但し、前記医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、およびドクセートナトリウムから選択される１つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計が、前記医薬製剤の約５重量％を超えないことを条件とする）。
【請求項１２】
（ａ）前記第一希釈剤／フィラー成分が、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、αデンプン、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物または金属アルミノケイ酸塩のうちの１つまたはそれ以上を含み；
（ｂ）前記第二の任意の希釈剤／フィラー成分が、存在する場合には、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、αデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物または金属アルミノケイ酸塩のうちの１つまたはそれ以上を含み；
（ｃ）前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、イオン交換樹脂、食物酸とアルカリ炭酸塩成分に基づく発泡系、クレー、タルク、デンプン、αデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロック、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸カルシウム、金属炭酸塩、重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウムまたはリン酸カルシウムのうちの１つまたはそれ以上を含み；
（ｄ）前記結合剤成分が、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋ポリ（アクリル酸）、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴム、レシチン、カゼイン、ポリビニルアルコール、ゼラチンまたはカオリンのうちの１つまたはそれ以上を含み；
（ｅ）前記湿潤剤成分が、金属ラウリル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、リノレオイルマクロゴールグリセリド、オレオイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシル化植物油、ポリエトキシル化ステロール、ポリエトキシル化コレステロール、ポリエトキシル化グリセロール脂肪酸エステル、ポリエトキシル化脂肪酸エステル、スルホスクシネート、タウレート、またはドクセートナトリウムのうちの１つまたはそれ以上を含み；および
（ｆ）前記任意の滑沢剤成分が、存在する場合には、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、グリセリルベヘナート、鉱油、植物油、パラフィン、ロイシン、シリカ、ケイ酸、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリアルキレングリコールまたは塩化ナトリウムのうちの１つまたはそれ以上を含む、
請求項１１に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
（ｄ）前記結合剤成分が、ポリビニルピロリドン、コポビドン、架橋ポリ（アクリル酸）、レシチン、カゼイン、ポリビニルアルコールまたはゼラチンのうちの１つまたはそれ以上を含み；および
（ｅ）前記湿潤剤成分が、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、リノレオイルマクロゴールグリセリド、オレオイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシル化植物油、ポリエトキシル化グリセロール脂肪酸エステル、ポリエトキシル化脂肪酸エステル、またはドクセートナトリウムのうちの１つまたはそれ以上を含む、
請求項１１または請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
（ａ）前記第一希釈剤／フィラー成分が、マンニトールを含み；
（ｂ）前記第二の任意の希釈剤／フィラー成分が、存在する場合には、微結晶性セルロースを含み；
（ｃ）前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウムを含み；
（ｄ）前記結合剤成分が、ポリビニルピロリドンを含み；
（ｅ）前記湿潤剤成分が、ラウリル硫酸ナトリウムを含み；および
（ｆ）前記任意の滑沢剤成分が、存在する場合には、ステアリン酸マグネシウムを含む、
請求項１１に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
前記活性薬物が、前記医薬製剤の約０．０１％から約８０％含まれる、請求項１１から１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
医薬製剤であって、
（ａ）請求項１に記載の式Ｉを有する、治療有効量の活性薬物またはその医薬的に許容される塩；および
（ｂ）担体または賦形剤系（これは、
（ｉ）前記製剤の約３８重量％から約９５重量％含まれる第一希釈剤／フィラー成分；
（ｉｉ）存在する場合には、前記医薬製剤の約５重量％から約２５重量％含まれる任意の第二希釈剤／フィラー成分；
（ｉｉｉ）前記医薬製剤の約０．５重量％から約２０重量％含まれる崩壊剤成分；
（ｉｖ）前記医薬製剤の約１重量％から約３重量％含まれる結合剤成分；
（ｖ）前記医薬製剤の約１．３重量％から約４重量％含まれる湿潤剤成分；および
（ｖｉ）存在する場合には、前記医薬製剤の約０．０１重量％から約５重量％含まれる任意の滑沢剤成分
を含む）
を含む、前記医薬製剤
（但し、前記医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、およびドクセートナトリウムから選択される１つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計が、前記医薬製剤の約４重量％を超えないことを条件とする）。
【請求項１７】
（ａ）前記第一希釈剤／フィラー成分が、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、αデンプン、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物または金属アルミノケイ酸塩のうちの１つまたはそれ以上を含み；
（ｂ）前記第二の任意の希釈剤／フィラー成分が、存在する場合には、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、αデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物または金属アルミノケイ酸塩のうちの１つまたはそれ以上を含み；
（ｃ）前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、イオン交換樹脂、食物酸とアルカリ炭酸塩成分に基づく発泡系、クレー、タルク、デンプン、αデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロック、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸カルシウム、金属炭酸塩、重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウムまたはリン酸カルシウムのうちの１つまたはそれ以上を含み；
（ｄ）前記結合剤成分が、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋ポリ（アクリル酸）、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴム、レシチン、カゼイン、ポリビニルアルコール、ゼラチンまたはカオリンのうちの１つまたはそれ以上を含み；
（ｅ）前記湿潤剤成分が、金属ラウリル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、リノレオイルマクロゴールグリセリド、オレオイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシル化植物油、ポリエトキシル化ステロール、ポリエトキシル化コレステロール、ポリエトキシル化グリセロール脂肪酸エステル、ポリエトキシル化脂肪酸エステル、スルホスクシネート、タウレート、またはドクセートナトリウムのうちの１つまたはそれ以上を含み；および
（ｆ）前記任意の滑沢剤成分が、存在する場合には、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、グリセリルベヘナート、鉱油、植物油、パラフィン、ロイシン、シリカ、ケイ酸、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリアルキレングリコールまたは塩化ナトリウムのうちの１つまたはそれ以上を含む、
請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
（ｄ）前記結合剤成分が、ポリビニルピロリドン、コポビドン、架橋ポリ（アクリル酸）、レシチン、カゼイン、ポリビニルアルコールまたはゼラチンのうちの１つまたはそれ以上を含み；および
（ｅ）前記湿潤剤成分が、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、リノレオイルマクロゴールグリセリド、オレオイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシル化植物油、ポリエトキシル化グリセロール脂肪酸エステル、ポリエトキシル化脂肪酸エステル、またはドクセートナトリウムのうちの１つまたはそれ以上を含む、
請求項１６または請求項１７に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
（ａ）前記第一希釈剤／フィラー成分が、マンニトールを含み；
（ｂ）前記第二の任意の希釈剤／フィラー成分が、存在する場合には、微結晶性セルロースを含み；
（ｃ）前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウムを含み；
（ｄ）前記結合剤成分が、ポリビニルピロリドンを含み；
（ｅ）前記湿潤剤成分が、ラウリル硫酸ナトリウムを含み；および
（ｆ）前記任意の滑沢剤成分が、存在する場合には、ステアリン酸マグネシウムを含む、
請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
前記活性薬物が、前記医薬製剤の約０．０１％から約８０％含まれる、請求項１６から１９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
前記活性薬物が、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の医薬製剤を含む錠剤。
【請求項２３】
（ａ）活性薬物と、第一希釈剤／フィラー成分、崩壊剤成分および存在する場合には任意の第二フィラー／希釈剤成分とを混合して、初期混合物を形成すること；および
（ｂ）湿潤剤成分を含む水溶液を用いて前記初期混合物を造粒して、粒状混合物を形成すること
を含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の医薬製剤の調製プロセス。
【請求項２４】
（ａ）が、
（ｉ）前記活性薬物と、前記第一希釈剤／フィラー成分の少なくとも一部分とを混合して、第一混合物を形成すること；および
（ｉｉ）前記第一混合物と、存在する場合、前記第一希釈剤／フィラー成分の残り、前記崩壊剤成分および存在する場合には前記任意の第二フィラー／希釈剤成分とを混合して、前記初期混合物を形成すること
を含む、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記水溶液が、結合剤成分をさらに含む、請求項２３または請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
（ｉ）前記粒状混合物を乾燥させて、乾燥粒状混合物を形成すること；および
（ｉｉ）存在する場合には任意の滑沢剤と、前記乾燥粒状混合物とを混合して、最終混合物を形成すること
をさらに含む、請求項２３から２５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２７】
（ｉｉ）が
（ａ）存在する場合には前記任意の滑沢剤と、前記乾燥粒状混合物の一部分とを混合すること；および
（ｂ）（ｉ）からの混合物と、前記乾燥粒状混合物の残りとを混合すること
を含む、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
（ｂ）が、ブレンダーの中で行われる、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
（ｉ）前記活性薬物と、前記第一希釈剤／フィラー成分の少なくとも一部分とを混合して、第一混合物を形成すること；
（ｉｉ）前記第一混合物と、存在する場合、前記第一希釈剤／フィラー成分の残り、前記崩壊剤成分および存在する場合には前記任意の第二フィラー／希釈剤成分とを混合して、前記初期混合物を形成すること；
（ｉｉｉ）湿潤剤成分を含む水溶液を用いて前記初期混合物を造粒して、粒状混合物を形成すること；
（ｉｖ）前記粒状混合物を乾燥させて、乾燥粒状混合物を形成すること；
（ｖ）存在する場合には任意の滑沢剤と、前記乾燥粒状混合物の少なくとも一部分とを混合すること；および
（ｖｉ）（ｖ）からの混合物と、存在する場合、前記乾燥粒状混合物の残りとを混合すること
を含む、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記水溶液が、結合剤成分をさらに含む、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３１】
（ｉ）前記第一希釈剤／フィラー成分、存在する場合には前記任意の第二希釈剤／フィラー成分、前記崩壊剤成分、前記結合剤成分、前記湿潤剤成分および前記活性薬物を混合して、第一混合物を形成すること；および
ｉｉ）場合によっては、前記第一混合物を造粒すること
を含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の医薬製剤を製造するためのプロセス。
【請求項３２】
前記第一混合物が、任意の滑沢剤成分をさらに含む、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３３】
請求項２３から３２のいずれか一項に記載のプロセスの製品。
【請求項３４】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の医薬製剤を圧縮することを含む、錠剤を製造するためのプロセス。
【請求項３５】
前記医薬製剤を前記医薬製剤の圧縮の前に磨砕することをさらに含む、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記圧縮が、直接圧縮である、請求項３４または請求項３５に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エストロゲン受容体モジュレーターである薬理活性物質の医薬製剤、およびそれらを調製するためのプロセスに関する。本発明は、さらに、本発明の医薬製剤を含む医薬組成物およびそれらを調製するためのプロセスに関する。
【０００２】
発明の背景
哺乳動物組織におけるエストロゲンの多面発現効果は、十分に文献に記載され、エストロゲンが多くの器官系に作用することは今では認められている（Mendelsohn and Karas, New England Journal of Medicine 340: 1801-1811 (1999)、Epperson, et al., Psychosomatic Medicine 61: 676-697 (1999)、Crandall, Journal of Women's Health & Gender Based Medicine 8: 1155-1 166 (1999)、Monk and Brodaty, Dementia & Geriatric Cognitive Disorders 11: 1-10 (2000)、Hurm and Macrae, Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 20: 631-652 (2000)、Calvin, Maturitas 34: 195-210 (2000)、Finking, et al., Zeitschrift fur Kardiologie 89: 442-453 (2000)、Brincat, Maturitas 35: 107-1 17 (2000)、Al-Azzawi, Postgraduate Medical Journal 77: 292-304 (2001)（これらのそれぞれは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる））。エストロゲンは、いくつかの方法で組織に対する作用を発揮することができ、その最もよく特性付けされている作用メカニズムは、遺伝子転写の改変をもたらす、エストロゲン受容体とそれらの相互作用である。エストロゲン受容体は、リガンド活性化転写因子であり、核ホルモン受容体スーパーファミリーに属する。このファミリーの他のメンバーとしては、プロゲステロン、アンドロゲン、糖質コルチコイドおよび鉱質コルチコイド受容体が挙げられる。リガンドに結合すると、これらの受容体は、二量体化し、ならびにＤＮＡ上の特異的配列（応答要素として知られている）に直接結合することによって、または他の転写因子（例えば、ＡＰ１）と相互作用し、そしてまたそれが特異的ＤＮＡ配列に直接結合するよって、遺伝子転写を活性化することができる（Moggs and Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001)、Hall, et al., Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001)、McDonnell, Principles of Molecular Regulation 351-361 (2000)（これは、その全体が、本明細書に参照により組み込まれる））。「共調節」タンパク質クラスも、リガンド結合受容体と相互作用することができ、およびさらにその転写活性を調節することができる（McKenna, et al., Endocrine Reviews 20: 321-344 (1999)（これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる））。エストロゲン受容体は、リガンド依存的様式ででも、リガンド非依存的様式ででも、ＮＦκＢ媒介転写を抑制することができることも証明された（Quaedackers, et al., Endocrinology 142: 1156-1166 (2001)、Bhat, et al., Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 67:233-240 (1998)、Pelzer, et al., Biochemical & Biophysical Research Communications 286: 1153-7 (2001)（これらのそれぞれは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる））。
【０００３】
エストロゲン受容体は、リン酸化によっても活性化され得る。このリン酸化は、ＥＧＦなどの成長因子によって媒介され、リガンド不在下で遺伝子転写の変化を生じさせる（Moggs and Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001)、Hall, et al., Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001)（これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる））。
【０００４】
エストロゲンが細胞に作用し得る、さほど十分に特性付けされていない手段は、いわゆる膜受容体によるものである。このような受容体の存在は、議論の余地があるが、エストロゲンが細胞から非常に迅速な非ゲノム性応答を惹起し得ることは、十分に文献に記載されている。これらの作用の伝達の全責任を負う分子は明確には単離されていないが、それがエストロゲン受容体の核形態に少なくとも関連していることを示唆する証拠はある（Levin, Journal of Applied Physiology 91: 1860-1867 (2001)、Levin, Trends in Endocrinology & Metabolism 10: 374-377 (1999)（これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる））。
【０００５】
今日までの２つのエストロゲン受容体が発見されている。第一のエストロゲン受容体は、約１５年前にクローニングされ、現在はＥＲαと呼ばれている（Green, et al., Nature 320: 134-9 (1986)（これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる））。エストロゲン受容体の第二の形態は、比較的最近発見されたものであり、ＥＲβと呼ばれている（Kuiper, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93: 5925-5930 (1996)（これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる））。ＥＲβに関する初期の研究は、様々なリガンドに対するその親和性を定めることに集中し、実際、ＥＲαとの多少の相違が見られた。ＥＲβの組織分布は、齧歯動物において十分にマッピングされ、それはＥＲαと一致しない。マウスおよびラットの子宮などの組織は、主としてＥＲαを発現し、これに対して、マウスおよびラットの肺は、主としてＥＲβを発現する（Couse, et al., Endocrinology 138: 4613-4621 (1997)、 Kuiper, et al., Endocrinology 138: 863-870 (1997)（これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる））。同じ器官内であっても、ＥＲαおよびＥＲβの分布は、区画分けすることができる。例えば、マウスの卵巣内では、ＥＲβは顆粒膜細胞において高度に発現され、ＥＲαは包膜および間質細胞に限定される（Sar and Welsch, Endocrinology 140: 963-971 (1999)、Fitzpatrick, et al., Endocrinology 140: 2581-2591 (1999)（これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる））。とはいえ、受容体が共発現される例があり、ならびにＥＲαおよびＥＲβがヘテロ二量体を形成し得るというインビトロ研究からの証拠がある（Cowley, et al., Journal of Biological Chemistry 272: 19858-19862 (1997)（これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる））。
【０００６】
１７β−エストラジオールの活性を模倣または遮断する多数の化合物が記載されている。１７β−エストラジオール、最も効力ある内在性エストロゲン、とほぼ同じ生物学的作用を有する化合物は、「エストロゲン受容体作動薬」と呼ばれる。１７β−エストラジオールと併用で与えられたとき、その効果を遮断するものは、「エストロゲン受容体拮抗薬」と呼ばれる。現実には、エストロゲン受容体作動薬活性とエストロゲン受容体拮抗薬活性の間には連続性が存在し、実際、一部の化合物は、ある組織ではエストロゲン受容体作動薬として動作し、他ではエストロゲン受容体拮抗薬として動作する。混合活性を有するこれらの化合物は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭＳ）と呼ばれ、治療に有用な物質である（例えば、ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））（McDonnell, Journal of the Society for Gynecologic Investigation 7: S10-S15 (2000)、Goldstein, et al., Human Reproduction Update 6: 212-224 (2000)（これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる））。同じ化合物が細胞特異的作用を有することができる正確な理由は、解明されていないが、受容体コンフォメーションの相違、および／または共調節タンパク質の環境の相違が提案されている。
【０００７】
リガンドに結合したときにエストロゲン受容体が異なるコンフォメーションを採ることが、暫くの間、知られていた。しかし、これらの変化の因果関係および微細な区別が、最近、明らかになった。ＥＲαおよびＥＲβの三次元構造は、様々なリガンドとの共結晶化によって解明され、それらは、受容体−共調節タンパク質相互作用に必要なタンパク質配列を立体的に障害するエストロゲン受容体拮抗薬の存在下でヘリックス１２の位置変更を明瞭に示す（Pike, et al., EMBO 18: 4608-4618 (1999), Shiau, et al., Cell 95: 927-937 (1998)（これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる））。加えて、ファージディスプレイの技術を用いて、異なるリガンドの存在下でエストロゲン受容体と相互作用するペプチドが同定された（Paige, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 96: 3999-4004 (1999)（これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる））。例えば、完全エストロゲン受容体作動薬である１７β−エストラジオールおよびジエチルスチルベストロールに結合したＥＲαを区別するペプチドが同定された。別のペプチドは、ＥＲαに結合したクロミフェンとＥＲβに結合したクロミフェンとを区別することが示された。これらのデータは、それぞれのリガンドが、異なる生物学的活性を有する可能性が高い固有の予測不能なコンフォメーションで受容体を配置する可能性を秘めていることを示している。
【０００８】
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール（ＥＲＢ−０４１）を含む例示的ＥＲβ選択的リガンドの調製は、米国特許第６，７９４，４０３号（その全体が本明細書に参照により組み込まれる）に記載されている。
【０００９】
上で述べたように、エストロゲンは、多種多彩な生体プロセスに作用する。加えて、性による相違が記載されている場合（例えば、疾病頻度、チャレンジへの応答など）、その説明は、雌雄間のエストロゲンレベルの相違を含む可能性がある。医薬としてのこれらの化合物の重要性からして、化合物の送達に有効な製剤は、非常に重要であると見ることができる。本発明は、これらならびに他の重要な目的に関する。
【００１０】
発明の概要
本発明は、
医薬製剤であって、
（ａ）式Ｉを有する、治療有効量の活性薬物またはその医薬的に許容される塩
【化２】
2009529061.tif 000003
（式中、
Ｒ1は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6トリフルオロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6トリフルオロアルコキシ、Ｃ1-6チオアルキル、Ｃ1-6スルホキソアルキル、Ｃ1-6スルホノアルキル、Ｃ6-10アリール、−ＮＯ2、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｎ（Ｒ5）ＣＯＲ6、−ＣＮ、−ＣＨＦＣＮ、−ＣＦ2ＣＮ、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ2-7アルケニル、またはＯ、ＮおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有する５もしくは６員複素環であり、この場合、前記アルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシ、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6またはＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6で場合によっては置換され；
Ｒ2およびＲ2aは、それぞれ、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ1-6トリフルオロアルキルまたはＣ1-6トリフルオロアルコキシであり、この場合、前記アルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシ、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6またはＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6で場合によっては置換され；
Ｒ3、Ｒ3aおよびＲ4は、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、炭素原子数２〜７のアルケニル、Ｃ2-7アルキニル、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-6トリフルオロアルキルまたはＣ1-6トリフルオロアルコキシであり、この場合、前記アルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシ、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6またはＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6で場合によっては置換され；
Ｒ5、Ｒ6は、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ6-10アリールであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7であり；および
Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ6-10アリール、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5または−ＳＯ2Ｒ5である）；および
（ｂ）担体または賦形剤系（これは、
（ｉ）その製剤の約３０重量％から約９５重量％含まれる第一希釈剤／フィラー成分；
（ｉｉ）存在する場合には、その医薬製剤の約４０重量％以下含まれる任意の第二希釈剤／フィラー成分；
（ｉｉｉ）その医薬製剤の約０．５重量％から約２０重量％含まれる崩壊剤成分；
（ｉｖ）その医薬製剤の約０．５重量％から約１０重量％含まれる結合剤成分；
（ｖ）その医薬製剤の約０．５重量％から約８重量％含まれる湿潤剤成分；および
（ｖｉ）存在する場合には、その医薬製剤の約０．０１重量％から約５重量％含まれる任意の滑沢剤成分
を含む）
を含む、前記医薬製剤を提供するが、但し、該医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、およびドクセートナトリウムから選択される１つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計が、その医薬製剤の約８重量％を超えないことを条件とする。
【００１１】
本発明は、
医薬製剤であって、
（ａ）上記式Ｉを有する、治療有効量の活性薬物またはその医薬的に許容される塩；および
（ｂ）担体または賦形剤系（これは、
（ｉ）その製剤の約３８重量％から約９５重量％含まれる第一希釈剤／フィラー成分；
（ｉｉ）存在する場合には、その医薬製剤の約５重量％から約２５重量％含まれる任意の第二希釈剤／フィラー成分；
（ｉｉｉ）その医薬製剤の約０．５重量％から約２０重量％含まれる崩壊剤成分；
（ｉｖ）その医薬製剤の約０．５重量％から約５重量％含まれる結合剤成分；
（ｖ）その医薬製剤の１．３重量％から約５重量％含まれる湿潤剤成分；および
（ｖｉ）存在する場合には、その医薬製剤の約０．０１重量％から約５重量％含まれる任意の滑沢剤成分
を含む）
を含む、前記医薬製剤をさらに提供するが、但し、該医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、およびドクセートナトリウムから選択される１つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計が、その医薬製剤の約５重量％を超えないことを条件とする。
【００１２】
本発明は、
医薬製剤であって、
（ａ）上記式Ｉを有する、治療有効量の活性薬物またはその医薬的に許容される塩；および
（ｂ）担体または賦形剤系（これは、
（ｉ）その製剤の約３８重量％から約９５重量％含まれる第一希釈剤／フィラー成分；
（ｉｉ）存在する場合には、その医薬製剤の約５重量％から約２５重量％含まれる任意の第二希釈剤／フィラー成分；
（ｉｉｉ）その医薬製剤の約０．５重量％から約２０重量％含まれる崩壊剤成分；
（ｉｖ）その医薬製剤の約１重量％から約３重量％含まれる結合剤成分；
（ｖ）その医薬製剤の約１．３重量％から約４重量％含まれる湿潤剤成分；および
（ｖｉ）存在する場合には、その医薬製剤の約０．０１重量％から約５重量％含まれる任意の滑沢剤成分
を含む）
を含む、前記医薬製剤をさらに提供するが、但し、該医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、およびドクセートナトリウムから選択される１つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計が、その医薬製剤の約４重量％を超えないことを条件とする。
【００１３】
本発明は、本発明の医薬製剤を作製するためのプロセスをさらに提供し、この方法は、
（ａ）活性薬物と、前記第一希釈剤／フィラー成分、崩壊剤成分および存在する場合には任意の第二希釈剤／フィラー成分とを混合して、初期混合物を形成すること；および
（ｂ）湿潤剤成分を含む水溶液を用いてその初期混合物を造粒して、粒状混合物を形成すること
を含む。
【００１４】
本発明は、本発明の医薬製剤を作製するためのプロセスをさらに提供し、この方法は、
（ｉ）活性薬物と、第一希釈剤／フィラー成分の少なくとも一部分とを混合して、第一混合物を形成すること；
（ｉｉ）その第一混合物と、存在する場合、その第一希釈剤／フィラー成分の残り、崩壊剤成分および存在する場合には任意の第二希釈剤／フィラー成分とを混合して、初期混合物を形成すること；
（ｉｉｉ）湿潤剤成分を含む水溶液を用いてその初期混合物を造粒して、粒状混合物を形成すること；
（ｉｖ）その粒状混合物を乾燥させて、乾燥粒状混合物を形成すること；
（ｖ）存在する場合には任意の滑沢剤と、その乾燥粒状混合物の少なくとも一部分とを混合すること；および
（ｖｉ）（ｖ）からの混合物と、存在する場合、その乾燥粒状混合物の残りとを混合すること
を含む。
【００１５】
本発明は、本発明の医薬製剤を作製するためのプロセスをさらに提供し、この方法は、
（ｉ）第一希釈剤／フィラー成分、存在する場合には任意の第二希釈剤／フィラー成分、崩壊剤成分、結合剤成分、湿潤剤成分および活性薬物を混合して、第一混合物を形成すること；および
ｉｉ）場合によっては、その第一混合物を造粒すること
を含む。
【００１６】
本発明は、本発明の医薬製剤を含む錠剤をさらに提供する。
【００１７】
本発明は、本発明の医薬製剤を圧縮することを含む、本発明の錠剤を製造するためのプロセスをさらに提供する。
【００１８】
本発明は、本発明のプロセスの製品をさらに提供する。
【００１９】
一部の実施形態において、前記活性薬物は、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール、またはその医薬的に許容される塩である。
【００２０】
詳細な説明
本発明は、
医薬製剤であって、
（ａ）式Ｉを有する、治療有効量の活性薬物またはその医薬的に許容される塩
【化３】
2009529061.tif 000004
（式中、
Ｒ1は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6トリフルオロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6トリフルオロアルコキシ、Ｃ1-6チオアルキル、Ｃ1-6スルホキソアルキル、Ｃ1-6スルホノアルキル、Ｃ6-10アリール、−ＮＯ2、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｎ（Ｒ5）ＣＯＲ6、−ＣＮ、−ＣＨＦＣＮ、−ＣＦ2ＣＮ、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ2-7アルケニル、またはＯ、ＮおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有する５もしくは６員複素環であり、この場合、前記アルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシ、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル（例えば、Ｃ1-Ｃ6トリフルオロアルキル）、トリフルオロアルコキシ（例えば、Ｃ1-Ｃ6トリフルオロアルコキシ）、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6またはＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6で場合によっては置換され；
Ｒ2およびＲ2aは、それぞれ、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ1-6トリフルオロアルキルまたはＣ1-6トリフルオロアルコキシであり、この場合、前記アルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシ、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル（例えば、Ｃ1−Ｃ6トリフルオロアルキル）、トリフルオロアルコキシ（例えば、Ｃ1−Ｃ6トリフルオロアルコキシ）、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6またはＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6で場合によっては置換され；
Ｒ3、Ｒ3aおよびＲ4は、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、炭素原子数２〜７のアルケニル、Ｃ2-7アルキニル、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-6トリフルオロアルキルまたはＣ1-6トリフルオロアルコキシであり、この場合、前記アルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシ、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル（例えば、Ｃ1−Ｃ6トリフルオロアルキル）、トリフルオロアルコキシ（例えば、Ｃ1−Ｃ6トリフルオロアルコキシ）、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6またはＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6で場合によっては置換され；
Ｒ5、Ｒ6は、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ6-10アリールであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7であり；および
Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ6-10アリール、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5または−ＳＯ2Ｒ5である）；および
（ｂ）担体または賦形剤系（これは、
（ｉ）その製剤の約３０重量％から約９５重量％含まれる第一希釈剤／フィラー成分；
（ｉｉ）存在する場合には、その医薬製剤の約４０重量％以下含まれる任意の第二希釈剤／フィラー成分；
（ｉｉｉ）その医薬製剤の約０．５重量％から約２０重量％含まれる崩壊剤成分；
（ｉｖ）その医薬製剤の約０．５重量％から約１０重量％含まれる結合剤成分；
（ｖ）その医薬製剤の約０．５重量％から約８重量％含まれる湿潤剤成分；および
（ｖｉ）存在する場合には、その医薬製剤の約０．０１重量％から約５重量％含まれる任意の滑沢剤成分
を含む）
を含む、前記医薬製剤を提供するが、但し、該医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、およびドクセートナトリウムから選択される１つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計が、その医薬製剤の約８重量％を超えないことを条件とする。
【００２１】
本発明は、
医薬製剤であって、
（ａ）上記式Ｉを有する、治療有効量の活性薬物またはその医薬的に許容される塩；および
（ｂ）担体または賦形剤系（これは、
（ｉ）その製剤の約３８重量％から約９５重量％含まれる第一希釈剤／フィラー成分；
（ｉｉ）存在する場合には、その医薬製剤の約５重量％から約２５重量％含まれる任意の第二希釈剤／フィラー成分；
（ｉｉｉ）その医薬製剤の約０．５重量％から約２０重量％含まれる崩壊剤成分；
（ｉｖ）その医薬製剤の約０．５重量％から約５重量％含まれる結合剤成分；
（ｖ）その医薬製剤の１．３重量％から約５重量％含まれる湿潤剤成分；および
（ｖｉ）存在する場合には、その医薬製剤の約０．０１重量％から約５重量％含まれる任意の滑沢剤成分
を含む）
を含む、前記医薬製剤をさらに提供するが、但し、該医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、およびドクセートナトリウムから選択される１つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計が、その医薬製剤の約５重量％を超えないことを条件とする。
【００２２】
本発明は、
医薬製剤であって、
（ａ）上記式Ｉを有する、治療有効量の活性薬物またはその医薬的に許容される塩；および
（ｂ）担体または賦形剤系（これは、
（ｉ）その製剤の約３８重量％から約９５重量％含まれる第一希釈剤／フィラー成分；
（ｉｉ）存在する場合には、その医薬製剤の約５重量％から約２５重量％含まれる任意の第二希釈剤／フィラー成分；
（ｉｉｉ）その医薬製剤の約０．５重量％から約２０重量％含まれる崩壊剤成分；
（ｉｖ）その医薬製剤の約１重量％から約３重量％含まれる結合剤成分；
（ｖ）その医薬製剤の約１．３重量％から約４重量％含まれる湿潤剤成分；および
（ｖｉ）存在する場合には、その医薬製剤の約０．０１重量％から約５重量％含まれる任意の滑沢剤成分
を含む）
を含む、前記医薬製剤をさらに提供するが、但し、該医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、およびドクセートナトリウムから選択される１つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計が、その医薬製剤の約４重量％を超えないことを条件とする。
【００２３】
本発明は、
「クラスＢ」医薬製剤であって、
（ａ）上記式Ｉを有する、治療有効量の活性薬物またはその医薬的に許容される塩；および
（ｂ）担体または賦形剤系（これは、
（ｉ）その製剤の約３８重量％から約９５重量％含まれる第一希釈剤／フィラー成分；
（ｉｉ）存在する場合には、その医薬製剤の約２５重量％以下含まれる任意の第二希釈剤／フィラー成分；
（ｉｉｉ）その医薬製剤の約０．０１重量％から約２０重量％含まれる崩壊剤成分；
（ｉｖ）その医薬製剤の約０．０１重量％から約２０重量％含まれる結合剤成分；
（ｖ）その医薬製剤の約０．０１重量％から約２０重量％含まれる湿潤剤成分；および
（ｖｉ）存在する場合には、その医薬製剤の約０．０１重量％から約１０重量％含まれる任意の滑沢剤成分
を含み、
前記結合剤成分対前記湿潤剤成分の比は、約２：１から約１：１であり、ならびに
前記崩壊剤成分対前記結合剤成分の比は、約５：１から１：１である）
を含む、前記医薬製剤をさらに提供する。これらの特定の医薬製剤に「クラスＢ」医薬製剤という名を付けて、本発明の他の医薬製剤と区別する。
【００２４】
本発明の一定の特徴は、本明細書中の実施形態にて説明する。明確にするために本明細書中で別個の実施形態に関連して説明する本発明の一定の特徴が、特にそれ以外の指定がなければ、単一の実施形態の中で組み合わせて提供される場合もあることを強調する。逆に、簡潔にするために単一の実施形態に関連して説明する本発明の様々な特徴は、特にそれ以外の指定が無ければ、別個に提供される場合もあり、または任意の適する副次的組み合わせで提供される場合もある。例えば、本明細書中の一部の実施形態には、医薬製剤中のそれぞれの成分についての個々の重量百分率が記載され、その一方で本明細書中の他の実施形態には、医薬製剤の成分の化学組成が記載されている。これらの実施形態は、特にそれ以外の指定が無ければ、任意の適する組み合わせまたは副次的組み合わせで提供される場合もあり、ならびに単一の実施形態に別個に提供される場合もある。
【００２５】
一部の実施形態において、Ｘは、Ｏである。
【００２６】
一部の実施形態において、Ｒ1は、炭素原子数２〜３のアルケニルであり、これは、ヒドロキシ、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6またはＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6で場合によっては置換されている。
【００２７】
一部の実施形態において、活性薬物は、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール、またはその医薬的に許容される塩である。
【００２８】
一部の実施形態において、活性薬物は、本医薬製剤の約０．０１重量％から約８０重量％の２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールまたはその医薬的に許容される塩を含む。
【００２９】
本明細書中の様々な箇所において、本発明の化合物の置換基が群でまたは範囲で開示されている。具体的には、本発明はそのような群および範囲の構成員のそれぞれのおよびすべての個々の副次的組み合わせを含むと解釈される。例えば、用語「Ｃ1-6アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、Ｃ3アルキル、Ｃ4アルキル、Ｃ5アルキルおよびＣ6アルキルを個々に開示するためのものである。
【００３０】
用語「ｎ員の」（この場合のｎは、整数である）は、環構成原子の数がｎである部分における環構成原子の数を典型的に述べるものである。例えば、ピペリジニルは、６員ヘテロシクロアルキル環の一例であり、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは、１０員シクロアルキル基の一例である。
【００３１】
本明細書で用いる場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる、用語「アルキルは、直鎖であるまたは分枝している場合がある飽和炭化水素基を指す。一部の実施形態において、アルキル基は、１から６個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例としては、化学基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル；高級同族体、例えば、２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
本明細書で用いる場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる、用語「アルキレン」は、二価アルキル連結基を指す。アルキレン基の例としては、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，３−ジイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
本明細書で用いる場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる、用語「アルケニル」は、１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓ−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、アルケニル部分は、２から７個の炭素原子を含有する。
【００３４】
本明細書で用いる場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる、用語「アルキニル」は、１つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、ピロピン−１−イル、プロピン−２−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、アルキニル部分は、２から７個の炭素原子を含有する。
【００３５】
本明細書で用いる場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる、用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの基を指す。一部の実施形態において、アルコキシ基は、１から６を含有する。一部の実施形態において、アルコキシ基は、１から４個の炭素原子を含有する。
【００３６】
本明細書で用いる場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる、用語「アリール」は、単環式または多環式（例えば、２、３もしくは４個の縮合環もしくは二重結合で連結された環を有する）芳香族炭化水素部分、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなど（しかし、これらに限定されない）を指す。一部の実施形態において、アリール基は、６から１０個の炭素原子を含有する。
【００３７】
本明細書で用いる場合、用語「カルボキシル」は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨの基を指す。
【００３８】
本明細書で用いる場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる、用語「シクロアルキル」は、１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重または三重結合をその環構造の一部として場合によっては含有することがある、非芳香族環状炭化水素部分を指す。シクロアルキル基は、単または多環式（例えば、２、３もしくは４個の縮合環もしくは共有結合で連結された環を有する）環系を含むことがある。シクロアルキル環に融合した（すなわち、シクロアルキル環と結合を共有する）１個またはそれ以上の芳香族環を有する部分、例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサンなどのベンゾ誘導体も、シクロアルキルの定義に含まれる。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、３から８個の炭素原子を含有する。シクロアルキル基の１個またはそれ以上の環構成炭素原子が酸化されてカルボニル結合を形成することがある。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサンジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００３９】
本明細書で用いる場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる、用語「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード、好ましくはフルオロを指す。
【００４０】
本明細書で用いる場合、用語「複素環」は、酸素、窒素または硫黄から選択される１から４個のヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和または芳香族環を指す。適する複素環の例としては、フラニル、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チオキサゾリル、チエニルまたはピペリジニル環が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、複素環は、５から６の環員を有する。
【００４１】
本明細書で用いる場合、用語「ヒドロキシル」は、式−ＯＨの基を指す。
【００４２】
本明細書で用いる場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる、用語「スルホキソアルキル」は、硫黄原子と酸素原子が二重結合によって結合している、式−Ｓ（Ｏ）−アルキルの基を指す。一部の実施形態において、スルホキソアルキル基は、１から６個の炭素原子を含有する。
【００４３】
本明細書で用いる場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる、用語「スルホノアルキル」は、硫黄原子が２個の酸素原子に二重結合によって結合している、式−Ｓ（Ｏ）2−アルキルの基を指す。一部の実施形態において、スルホノアルキル基は、１から６個の炭素原子を含有する。
【００４４】
本明細書で用いる場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる、用語「チオアルキル」は、式−Ｓ−アルキルの基を指す。一部の実施形態において、チオアルキル基は、１から６個の炭素原子を含有する。
【００４５】
本明細書で用いる場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる、用語「トリフルオロアルキル」は、３個のフッ素原子によって置換されているアルキル基を指す。一部の実施形態において、トリフルオロアルキル部分は、１から６個の炭素原子を含有する。一部の実施形態において、トリフルオロアルキル基は、トリフルオロメチルである。
【００４６】
本明細書で用いる場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる、用語「トリフルオロアルコキシ」は、その部分のアルキル部が３個のフッ素原子によって置換されている、式−Ｏ−アルキルの基を指す。一部の実施形態において、トリフルオロアルコキシ基は、１から６個の炭素原子を含有する。
【００４７】
本明細書で用いる場合、用語「場合によっては置換されている」は、同じであるまたは異なることがある１個またはそれ以上の置換基での（例えば、１、２または３個の置換基による）任意の置換を指す。アルキルまたはアルケニル部分が置換されているとき、それらは、同じであるまたは異なることがある上記で定義したとおりの１個またはそれ以上の置換基で（例えば、１、２または３個の置換基で）置換されていることがある。
【００４８】
一部の実施形態において、
（ａ）第一希釈剤／フィラー成分は、本製剤の約３８重量％から約９５重量％含まれ；
（ｉｉ）任意の第二希釈剤／フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約５重量％から約２５重量％含まれ；
（ｉｉｉ）崩壊剤成分は、本医薬製剤の約０．５重量％から約２０重量％含まれ；
（ｉｖ）結合剤成分は、本医薬製剤の約０．５重量％から約１０重量％含まれ；
（ｖ）湿潤剤成分は、本医薬製剤の約０．５重量％から約８重量％含まれ；および
（ｖｉ）任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約０．０１重量％から約５重量％含まれる。
【００４９】
一部の実施形態において、
（ａ）第一希釈剤／フィラー成分は、本製剤の約４０重量％から約８０重量％含まれ；
（ｂ）任意の第二希釈剤／フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約２０重量％以下含まれ；
（ｃ）崩壊剤成分は、本医薬製剤の約１重量％から約１０重量％含まれ；
（ｄ）結合剤成分は、本医薬製剤の約１重量％から約８重量％含まれ；
（ｅ）湿潤剤成分は、本医薬製剤の約１重量％から約７重量％含まれ；
（ｆ）任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約０．１重量％から約５重量％含まれ；および
（ｇ）活性薬物は、本医薬製剤の約０．１重量％から約５０重量％含まれる。
【００５０】
一部の実施形態において、
（ａ）第一希釈剤／フィラー成分は、本医薬製剤の約４０重量％から約８０重量％含まれ；
（ｂ）任意の第二希釈剤／フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約５重量％から約２５重量％含まれ；
（ｃ）崩壊剤成分は、本医薬製剤の約１重量％から約１０重量％含まれ；
（ｄ）結合剤成分は、本医薬製剤の約１重量％から約８重量％含まれ；
（ｅ）湿潤剤成分は、本医薬製剤の約１重量％から約７重量％含まれ；
（ｆ）任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約０．１重量％から約５重量％含まれ；および
（ｇ）活性薬物は、本医薬製剤の約０．０１重量％から約５０重量％含まれる。
【００５１】
一部の実施形態において、
（ａ）第一希釈剤／フィラー成分は、本医薬製剤の約４０重量％から約８０重量％含まれ；
（ｂ）任意の第二希釈剤／フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約１０重量％から約２０重量％含まれ；
（ｃ）崩壊剤成分は、本医薬製剤の約１重量％から約７重量％含まれ；
（ｄ）結合剤成分は、本医薬製剤の約１重量％から約５重量％含まれ；
（ｅ）湿潤剤成分は、本医薬製剤の１．３重量％から約５重量％含まれ；
（ｆ）任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約０．１重量％から約２重量％含まれ；および
（ｇ）活性薬物は、本医薬製剤の約０．１重量％から約５０重量％含まれる。
【００５２】
一部の実施形態において、
（ａ）第一希釈剤／フィラー成分は、本医薬製剤の約４０重量％から約８０重量％含まれ；
（ｂ）任意の第二希釈剤／フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約１０重量％から約２０重量％含まれ；
（ｃ）崩壊剤成分は、本医薬製剤の約３重量％から約５重量％含まれ；
（ｄ）結合剤成分は、本医薬製剤の約１重量％から約３重量％含まれ；
（ｅ）湿潤剤成分は、本医薬製剤の１．５重量％から約４重量％含まれ；
（ｆ）任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約０．１重量％から約１重量％含まれ；および
（ｇ）活性薬物は、本医薬製剤の約０．１重量％から約４０重量％含まれる。
【００５３】
一部の実施形態において、
（ａ）第一希釈剤／フィラー成分は、本医薬製剤の約６０重量％から約８０重量％含まれ；
（ｂ）任意の第二希釈剤／フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約１０重量％から約２０重量％含まれ；
（ｃ）崩壊剤成分は、本医薬製剤の約３重量％から約５重量％含まれ；
（ｄ）結合剤成分は、本医薬製剤の約１重量％から約３重量％含まれ；
（ｅ）湿潤剤成分は、本医薬製剤の１．５重量％から約４重量％含まれ；
（ｆ）任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約０．１重量％から約１重量％含まれ；および
（ｇ）活性薬物は、本医薬製剤の約１重量％から約１０重量％含まれる。
【００５４】
一部の実施形態において、
（ａ）第一希釈剤／フィラー成分は、本医薬製剤の約４０重量％から約６０重量％含まれ；
（ｂ）任意の第二希釈剤／フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約１０重量％から約２０重量％含まれ；
（ｃ）崩壊剤成分は、本医薬製剤の約３重量％から約５重量％含まれ；
（ｄ）結合剤成分は、本医薬製剤の約１重量％から約３重量％含まれ；
（ｅ）湿潤剤成分は、本医薬製剤の１．５重量％から約４重量％含まれ；
（ｆ）任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約０．１重量％から約１重量％含まれ；および
（ｇ）活性薬物は、本医薬製剤の約１重量％から約１０重量％含まれる。
【００５５】
一部の実施形態において、
（ａ）第一希釈剤／フィラー成分は、本医薬製剤の約６０重量％から約８０重量％含まれ；
（ｂ）任意の第二希釈剤／フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約１０重量％から約２０重量％含まれ；
（ｃ）崩壊剤成分は、本医薬製剤の約４重量％含まれ；
（ｄ）結合剤成分は、本医薬製剤の約２重量％含まれ；
（ｅ）湿潤剤成分は、本医薬製剤の約２重量％含まれ；
（ｆ）任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約０．１重量％から約１重量％含まれ；および
（ｇ）活性薬物は、本医薬製剤の約１重量％から約１０重量％含まれる。
【００５６】
一部の実施形態において、
（ａ）第一希釈剤／フィラー成分は、本医薬製剤の約４０重量％から約６０重量％含まれ；
（ｂ）任意の第二希釈剤／フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約１０重量％から約２０重量％含まれ；
（ｃ）崩壊剤成分は、本医薬製剤の約４重量％含まれ；
（ｄ）結合剤成分は、本医薬製剤の約２重量％含まれ；
（ｅ）湿潤剤成分は、本医薬製剤の約２重量％含まれ；
（ｆ）任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約０．１重量％から約１重量％含まれ；および
（ｇ）活性薬物は、本医薬製剤の約１０重量％から約３０重量％含まれる。
【００５７】
一部の実施形態において、
（ａ）第一希釈剤／フィラー成分は、本医薬製剤の約４０重量％から約８０重量％含まれ；
（ｂ）任意の第二希釈剤／フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約５重量％から約２０重量％含まれ；
（ｃ）崩壊剤成分は、本医薬製剤の約０．５重量％から約１０重量％含まれ；
（ｄ）結合剤成分は、本医薬製剤の約０．５重量％から約１０重量％含まれ；
（ｅ）湿潤剤成分は、本医薬製剤の０．５重量％から約１０重量％含まれ；
（ｆ）任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約０．１重量％から約５重量％含まれ；および
（ｇ）活性薬物は、本医薬製剤の約０．１重量％から約５０重量％含まれる。
【００５８】
一部の実施形態において、
（ａ）第一希釈剤／フィラー成分は、本医薬製剤の約４０重量％から約８０重量％含まれ；
（ｂ）任意の第二希釈剤／フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約５重量％から約２０重量％含まれ；
（ｃ）崩壊剤成分は、本医薬製剤の約３重量％から約５重量％含まれ；
（ｄ）結合剤成分は、本医薬製剤の約１重量％から約３重量％含まれ；
（ｅ）湿潤剤成分は、本医薬製剤の１重量％から約３重量％含まれ；
（ｆ）任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約０．１重量％から約２重量％含まれ；および
（ｇ）活性薬物は、本医薬製剤の約１重量％から約３５重量％含まれる。
【００５９】
一部の実施形態において、活性薬物は、本医薬製剤の約０．０１重量％から約８０重量％含まれる。一部の実施形態において、活性薬物は、本医薬製剤の約０．０１重量％から約７５重量％含まれる。一部の実施形態において、活性薬物は、本医薬製剤の約０．０１重量％から約５０重量％含まれる。一部の実施形態において、活性薬物は、本医薬製剤の約０．１重量％から約５０重量％含まれる。一部の実施形態において、活性薬物は、本医薬製剤の約０．１重量％から約４０重量％含まれる。一部の実施形態において、活性薬物は、本医薬製剤の約０．１重量％から約３０重量％含まれる。一部の実施形態において、活性薬物は、本医薬製剤の約０．１重量％から約２０重量％含まれる。一部の実施形態において、活性薬物は、本医薬製剤の約１重量％から約４０重量％含まれる。一部の実施形態において、活性薬物は、本医薬製剤の約１重量％から約３５重量％含まれる。一部の実施形態において、活性薬物は、本医薬製剤の約１重量％から約２５重量％含まれる。一部の実施形態において、活性薬物は、本医薬製剤の約１重量％から約１０重量％含まれる。一部の実施形態において、活性薬物は、本医薬製剤の約１０重量％から約３０重量％含まれる。一部の実施形態において、活性薬物は、本医薬製剤の約１０重量％から約３５重量％含まれる。一部の実施形態において、活性薬物は、本医薬製剤の約５重量％含まれる。一部の実施形態において、活性薬物は、本医薬製剤の約２５重量％含まれる。
【００６０】
一部の実施形態において、第一希釈剤フィラー成分は、本医薬製剤の約３０重量％から約９５重量％含まれる。一部の実施形態において、第一希釈剤フィラー成分は、本医薬製剤の約３８重量％から約９５重量％含まれる。一部の実施形態において、第一希釈剤フィラー成分は、本医薬製剤の約４０重量％から約８０重量％含まれる。一部の実施形態において、第一希釈剤フィラー成分は、本医薬製剤の約４０重量％から約６０重量％含まれる。一部の実施形態において、第一希釈剤フィラー成分は、本医薬製剤の約６０重量％から約８０重量％含まれる。一部の実施形態において、第一希釈剤フィラー成分は、本医薬製剤の約４５重量％から約５５重量％含まれる。一部の実施形態において、第一希釈剤フィラー成分は、本医薬製剤の約６５重量％から約７５重量％含まれる。一部の実施形態において、第一希釈剤フィラー成分は、本医薬製剤の約５１．５重量％含まれる。一部の実施形態において、第一希釈剤フィラー成分は、本医薬製剤の約７１．５重量％含まれる。
【００６１】
一部の実施形態において、任意の第二希釈剤フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約４０重量％以下含まれる。一部の実施形態において、任意の第二希釈剤フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約３０重量％以下含まれる。一部の実施形態において、任意の第二希釈剤フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約２０重量％以下含まれる。一部の実施形態において、任意の第二希釈剤フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約２５重量％以下含まれる。一部の実施形態において、任意の第二希釈剤フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約１０重量％から約２０重量％含まれる。一部の実施形態において、任意の第二希釈剤フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約５重量％から約２５重量％含まれる。一部の実施形態において、任意の第二希釈剤フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約５重量％から約２０重量％含まれる。一部の実施形態において、任意の第二希釈剤フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約１５重量％含まれる。一部の実施形態において、任意の第二希釈剤フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約５重量％含まれる。一部の実施形態において、任意の第二希釈剤フィラー成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約２５重量％含まれる。
【００６２】
一部の実施形態において、崩壊剤成分は、本医薬製剤の約０．５重量％から約２０重量％含まれる。一部の実施形態において、崩壊剤成分は、本医薬製剤の約０．０１重量％から約２０重量％含まれる。一部の実施形態において、崩壊剤成分は、本医薬製剤の約１重量％から約１０重量％含まれる。一部の実施形態において、崩壊剤成分は、本医薬製剤の約０．５重量％から約１０重量％含まれる。一部の実施形態において、崩壊剤成分は、本医薬製剤の約１重量％から約８重量％含まれる。一部の実施形態において、崩壊剤成分は、本医薬製剤の約１重量％から約７重量％含まれる。一部の実施形態において、崩壊剤成分は、本医薬製剤の約１重量％から約５重量％含まれる。一部の実施形態において、崩壊剤成分は、本医薬製剤の約３重量％から約５重量％含まれる。一部の実施形態において、崩壊剤成分は、本医薬製剤の約２重量％から約６重量％含まれる。一部の実施形態において、崩壊剤成分は、本医薬製剤の約４重量％含まれる。一部の実施形態において、崩壊剤成分は、本医薬製剤の約２重量％含まれる。一部の実施形態において、崩壊剤成分は、本医薬製剤の約６重量％含まれる。
【００６３】
一部の実施形態において、結合剤成分は、本医薬製剤の約０．５重量％から約１０重量％含まれる。一部の実施形態において、結合剤成分は、本医薬製剤の約０．０１重量％から約２０重量％含まれる。一部の実施形態において、結合剤成分は、本医薬製剤の約０．５重量％から約１０重量％含まれる。一部の実施形態において、結合剤成分は、本医薬製剤の約０．５重量％から約５重量％含まれる。一部の実施形態において、結合剤成分は、本医薬製剤の約１重量％から約８重量％含まれる。一部の実施形態において、結合剤成分は、本医薬製剤の約１重量％から約７重量％含まれる。一部の実施形態において、結合剤成分は、本医薬製剤の約１重量％から約６重量％含まれる。一部の実施形態において、結合剤成分は、本医薬製剤の約１重量％から約５重量％含まれる。一部の実施形態において、結合剤成分は、本医薬製剤の約１重量％から約３重量％含まれる。一部の実施形態において、結合剤成分は、本医薬製剤の約２重量％含まれる。一部の実施形態において、結合剤成分は、本医薬製剤の約１重量％含まれる。一部の実施形態において、結合剤成分は、本医薬製剤の約３重量％含まれる。
【００６４】
一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約０．５重量％から約８重量％含まれる。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約０．０１重量％から約１０重量％含まれる。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約０．０１重量％から約２０重量％含まれる。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約０．１重量％から約２０重量％含まれる。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約０．１重量％から約１０重量％含まれる。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約１．３重量％から約５重量％含まれる。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約１．３重量％から約４重量％含まれる。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約１．５重量％から約５重量％含まれる。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約１．５重量％から約４重量％含まれる。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約１．３重量％から約５重量％含まれる。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約１重量％から約８重量％含まれる。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約１重量％から約７重量％含まれる。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約１重量％から約６重量％含まれる。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約１重量％から約３重量％含まれる。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約２重量％含まれる。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約１重量％含まれる。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約３重量％含まれる。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約４重量％含まれる。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、本医薬製剤の約５重量％含まれる。
【００６５】
一部の実施形態において、任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約０．０１重量％から約１０重量％含まれる。一部の実施形態において、任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約０．０１重量％から約５重量％含まれる。一部の実施形態において、任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約０．０１重量％から約２重量％含まれる。一部の実施形態において、任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約０．０１重量％から約１重量％含まれる。一部の実施形態において、任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約０．１重量％から約５重量％含まれる。一部の実施形態において、任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約０．１重量％から約２重量％含まれる。一部の実施形態において、任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約０．１重量％から約１重量％含まれる。一部の実施形態において、任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、本医薬製剤の約０．５重量％含まれる。
【００６６】
本明細書において開示する本医薬製剤の成分について示した重量百分率は、錠剤コーティングまたはカプセルなどの任意の表面外皮を考慮せず、最終医薬製剤に対して各成分が構成するパーセンテージであることは、理解される。最終製剤の残部は、活性薬物からなる。
【００６７】
一部の実施形態において、本医薬製剤は、約１ｍｇから約２００ｍｇの活性薬剤を含む。一部の実施形態において、本医薬製剤は、約１ｍｇから約１０ｍｇの活性薬剤を含む。一部の実施形態において、本医薬製剤は、約１０ｍｇから約５０ｍｇの活性薬剤を含む。一部の実施形態において、本医薬製剤は、約５０ｍｇから約１００ｍｇの活性薬剤を含む。一部の実施形態において、本医薬製剤は、約１００ｍｇから約２００ｍｇの活性薬剤を含む。
【００６８】
一部の実施形態において、本医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、およびドクセートナトリウムから選択される１つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計は、その医薬製剤の約１５重量％を超えない。
【００６９】
一部の実施形態において、本医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、およびドクセートナトリウムから選択される１つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計は、その医薬製剤の約１０重量％を超えない。
【００７０】
一部の実施形態において、本医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、およびドクセートナトリウムから選択される１つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計は、その医薬製剤の約８重量％を超えない。
【００７１】
一部の実施形態において、本医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、およびドクセートナトリウムから選択される１つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計は、その医薬製剤の約５重量％を超えない。
【００７２】
一部の実施形態において、本医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、およびドクセートナトリウムから選択される１つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計は、その医薬製剤の約４重量％を超えない。
【００７３】
一部の実施形態において、本医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、およびドクセートナトリウムから選択される１つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計は、その医薬製剤の約７重量％または約６重量％を超えない。
【００７４】
一部の実施形態において、本医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシル化植物油およびドクセートナトリウムから選択される１つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計は、その医薬製剤の約１５重量％を超えない。
【００７５】
一部の実施形態において、本医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシル化植物油およびドクセートナトリウムから選択される１つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計は、その医薬製剤の約１０重量％を超えない。
【００７６】
一部の実施形態において、本医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシル化植物油およびドクセートナトリウムから選択される１つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計は、その医薬製剤の約８重量％を超えない。
【００７７】
一部の実施形態において、本医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシル化植物油およびドクセートナトリウムから選択される１つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計は、その医薬製剤の約７重量％または約６重量％を超えない。
【００７８】
一部の実施形態において、本医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシル化植物油およびドクセートナトリウムから選択される１つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計は、その医薬製剤の約５重量％を超えない。
【００７９】
一部の実施形態において、本医薬製剤が、金属ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、金属アルキル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシル化植物油およびドクセートナトリウムから選択される１つまたはそれ以上の成分を含む場合には、それらの成分の量の合計は、その医薬製剤の約４重量％を超えない。
【００８０】
一部の実施形態において、崩壊剤成分対結合剤成分の比は、約５：１から約１：１である。一部の実施形態において、崩壊剤成分対結合剤成分の比は、約５：１から約１．５：１、約５：１から約２：１、約５：１から約２．５：１、または約５：１から約３：１である。一部の実施形態において、崩壊剤成分対結合剤成分の比は、約４：１から約１．５：１、約４：１から約２：１、約４：１から約２．５：１、または約４：１から約３：１である。一部の実施形態において、崩壊剤成分対結合剤成分の比は、約３：１から約１：１である。一部の実施形態において、崩壊剤成分対結合剤成分の比は、約２：１から約１：１である。一部の実施形態において、崩壊剤成分対結合剤成分の比は、約３：１から約１．５：１、約３：１から約２：１、約２．５：１から約１：１、または約２．５：１から約１．５：１である。一部の実施形態において、崩壊剤成分対結合剤成分の比は、約６：１から約１：６、約６：１から約５：１、約６：１から約４：１、約６：１から約３：１、約６：１から約２：１、または約６：１から約１：１である。一部の実施形態において、崩壊剤成分対結合剤成分の比は、約５：１、約４：１、約３：１、または約２：１である。
【００８１】
一部の実施形態において、結合剤成分対湿潤剤成分の比は、約３：１から約１：３である。一部の実施形態において、結合剤成分対湿潤剤成分の比は、約３：１から約１：１である。一部の実施形態において、結合剤成分対湿潤剤成分の比は、約２：１から約１：１である。一部の実施形態において、結合剤成分対湿潤剤成分の比は、約３：１から約１：２、約３：１から約１．５：１、または約２．５：１から約１．５：１である。一部の実施形態において、崩壊剤成分対結合剤成分の比は、約１：１から約１：３、約１：１．５から約１：３、約１：２から約１：３、または約１：２．５：約１：３である。一部の実施形態において、結合剤成分対湿潤剤成分の比は、約１：１、約２：１、約３：１、または約１：３である。
【００８２】
一部の実施形態において、崩壊剤成分対結合剤成分対湿潤剤成分比は、約６：１：１から約１：１：１である。一部の実施形態において、崩壊剤成分対結合剤成分対湿潤剤成分比は、約５：１：１である。一部の実施形態において、崩壊剤成分対結合剤成分対湿潤剤成分比は、約４：１：１である。一部の実施形態において、崩壊剤成分対結合剤成分対湿潤剤成分比は、約３：１：１である。一部の実施形態において、崩壊剤成分対結合剤成分対湿潤剤成分比は、約２：１：１である。
【００８３】
一部の実施形態において、湿潤剤成分対結合剤成分の比は、３：１またはそれ未満であり；または本医薬製剤は、少なくとも約５％の微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、αデンプン、金属アルミノケイ酸塩もしくは金属炭酸塩を含む。一部の実施形態において、湿潤剤成分対結合剤成分の比は、２：１またはそれ未満であり；または本医薬製剤は、少なくとも約５％の微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、αデンプン、金属アルミノケイ酸塩もしくは金属炭酸塩を含む。一部の実施形態において、湿潤剤成分対結合剤成分の比は、１：１またはそれ未満であり；または本医薬製剤は、少なくとも約５％の微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、αデンプン、金属アルミノケイ酸塩もしくは金属炭酸塩を含む。比率の用語に関連して用いられる場合、用語「未満」は、より低い比率を指す（すなわち、２：１は、３：１未満である）。
【００８４】
一部の実施形態において、それぞれの任意成分が本製剤中に存在する。
【００８５】
一部の実施形態において、それぞれの成分は、１つの材料のみを含む。
【００８６】
一部の実施形態において、それぞれの成分は、異なる材料を含む。
【００８７】
本明細書で用いる場合、用語「第一希釈剤／フィラー成分」は、活性薬物を所望の用量に希釈する役割を果す、および／または活性薬物のための担体としての役割を果す、１つまたはそれ以上の物質を指す。一部の実施形態において、第一希釈剤／フィラー成分は、１つまたはそれ以上のフィラー物質を含む。一部の実施形態において、第一希釈剤／フィラー成分は、１つまたはそれ以上の希釈物質を含む。一部の実施形態において、第一希釈剤／フィラー成分は、希釈剤およびフィラーである１つまたはそれ以上の物質である。一部の実施形態において、第一希釈剤／フィラー成分は、本発明の医薬組成物の機械的強度および／または圧縮性を向上させる少なくとも１つの物質を含む。
【００８８】
一部の実施形態において、第一希釈剤／フィラー成分は、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、αデンプン、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物または金属アルミノケイ酸塩のうちの１つまたはそれ以上を含む。
【００８９】
一部の実施形態において、第一希釈剤／フィラー成分は、マンニトールまたはラクトースを含む。
【００９０】
一部の実施形態において、第一希釈剤／フィラー成分は、マンニトールを含む。
【００９１】
本明細書で用いる場合、用語「第二希釈剤／フィラー成分」は、活性薬物を所望の用量に希釈する役割を果す、および／または活性薬物のための担体としての役割を果す、１つまたはそれ以上の物質を指す。一部の実施形態において、第二希釈剤／フィラー成分は、１つまたはそれ以上のフィラー物質を含む。一部の実施形態において、第二希釈剤／フィラー成分は、１つまたはそれ以上の希釈物質を含む。一部の実施形態において、第二希釈剤／フィラー成分は、希釈剤およびフィラーである１つまたはそれ以上の物質である。一部の実施形態において、第二希釈剤／フィラー成分は、本発明の医薬組成物の機械的強度および／または圧縮性を向上させる少なくとも１つの物質を含む。
【００９２】
一部の実施形態において、第二の任意の希釈剤／フィラー成分は、存在する場合には、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、αデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物または金属アルミノケイ酸塩のうちの１つまたはそれ以上を含む。
【００９３】
一部の実施形態において、第二の任意の希釈剤／フィラー成分は、存在する場合には、微結晶性セルロースを含む。
【００９４】
本明細書で用いる場合、用語「崩壊剤成分」は、本発明の医薬製剤を含む医薬組成物の水（または流体を含有する水）中での崩壊を促進する１つまたはそれ以上の物質を指す。一部の実施形態において、崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、イオン交換樹脂、食物酸とアルカリ炭酸塩成分に基づく発泡系、クレー、タルク、デンプン、αデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロック、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸カルシウム、金属炭酸塩、重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウムまたはリン酸カルシウムのうちの１つまたはそれ以上を含む。
【００９５】
一部の実施形態において、崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウムを含む。
【００９６】
本明細書で用いる場合、用語「結合剤成分」は、本発明の医薬製剤を含む医薬組成物の機械的強度および／または圧縮性を増大させる１つまたはそれ以上の物質を指す。一部の実施形態において、結合剤成分は、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋ポリ（アクリル酸）、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴム、レシチン、カゼイン、ポリビニルアルコール、ゼラチンまたはカオリンのうちの１つまたはそれ以上を含む。
【００９７】
一部の実施形態において、結合剤成分は、ポリビニルピロリドンを含む。
【００９８】
一部の実施形態において、結合剤成分は、ポビドンＫ１２、Ｋ１７、Ｋ２５、Ｋ３０、Ｋ６０、Ｋ９０またはＫ１２０を含む。
【００９９】
一部の実施形態において、結合剤成分は、ポビドンＫ２５を含む。
【０１００】
一部の実施形態において、結合剤成分は、カオリンを含まない。一部の実施形態において、結合剤成分は、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まない。
【０１０１】
クラスＢ医薬製剤のみについての一部の実施形態において、結合剤成分は、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋ポリ（アクリル酸）、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴム、レシチン、カゼイン、ポリビニルアルコール、ゼラチン、カオリン、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ケイ化微結晶性セルロース、デンプン、マルトデキストリン、デキストリン、微結晶性セルロース、またはソルビトールのうちの１つまたはそれ以上を含む。
【０１０２】
本明細書で用いる場合、用語「湿潤剤成分」は、本発明の医薬製剤を含む医薬組成物の透水性を増大させる１つまたはそれ以上の物質を指す。もう１つの態様において、用語「湿潤剤成分」は、水（または流体を含有する液体）への活性薬物の溶解を増加させる１つまたはそれ以上の物質を指す。さらにもう１つの態様において、用語「湿潤剤成分」は、本発明の医薬組成物および製剤の投与後、その活性薬物のバイオアベイラビリティを増大させる１つまたはそれ以上の物質を指す。
【０１０３】
一部の実施形態において、湿潤剤成分は、金属ラウリル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシル化植物油、ポリエトキシル化ステロール、ポリエトキシル化コレステロール、ポリエトキシル化グリセロール脂肪酸エステル、ポリエトキシル化脂肪酸エステル、スルホスクシネート、タウレート、またはドクセートナトリウムのうちの１つまたはそれ以上を含む。
【０１０４】
一部の実施形態において、湿潤剤成分は、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、リノレオイルマクロゴールグリセリド、オレオイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシル化植物油、ポリエトキシル化グリセロール脂肪酸エステル、ポリエトキシル化脂肪酸エステル、またはドクセートナトリウムのうちの１つまたはそれ以上を含む。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、金属アルキル硫酸塩を含む。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、金属ラウリル硫酸塩を含む。一部の実施形態において、湿潤剤成分は、ラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【０１０５】
本明細書で用いる場合、用語「滑沢剤成分」は、加工中の本医薬製剤の装置への粘着の防止に役立つ、および／または加工中の本製剤の粉体の流れを改善する、１つまたはそれ以上の物質を指す。一部の実施形態において、任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、グリセリルベヘナート、鉱油、植物油、パラフィン、ロイシン、シリカ、ケイ酸、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリアルキレングリコールまたは塩化ナトリウムのうちの１つまたはそれ以上を含む。一部の実施形態において、任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、金属スエアリン酸塩を含む。一部の実施形態において、任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸ナトリウムのうちの１つまたはそれ以上を含む。一部の実施形態において、任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、ステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１０６】
一部の実施形態において、
（ａ）第一希釈剤／フィラー成分は、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、αデンプン、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物または金属アルミノケイ酸塩のうちの１つまたはそれ以上を含み；
（ｂ）第二の任意の希釈剤／フィラー成分は、存在する場合には、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、αデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物または金属アルミノケイ酸塩のうちの１つまたはそれ以上を含み；
（ｃ）崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、イオン交換樹脂、食物酸とアルカリ炭酸塩成分に基づく発泡系、クレー、タルク、デンプン、αデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロック、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸カルシウム、金属炭酸塩、重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウムまたはリン酸カルシウムのうちの１つまたはそれ以上を含み；
（ｄ）結合剤成分は、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋ポリ（アクリル酸）、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴム、レシチン、カゼイン、ポリビニルアルコール、ゼラチンまたはカオリンのうちの１つまたはそれ以上を含み；
（ｅ）湿潤剤成分は、金属ラウリル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、リノレオイルマクロゴールグリセリド、オレオイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシル化植物油、ポリエトキシル化ステロール、ポリエトキシル化コレステロール、ポリエトキシル化グリセロール脂肪酸エステル、ポリエトキシル化脂肪酸エステル、スルホスクシネート、タウレート、またはドクセートナトリウムのうちの１つまたはそれ以上を含み；および
（ｆ）任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、グリセリルベヘナート、鉱油、植物油、パラフィン、ロイシン、シリカ、ケイ酸、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリアルキレングリコールまたは塩化ナトリウムのうちの１つまたはそれ以上を含む。
【０１０７】
一部の実施形態において、
（ａ）第一希釈剤／フィラー成分は、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、αデンプン、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物または金属アルミノケイ酸塩のうちの１つまたはそれ以上を含み；
（ｂ）第二の任意の希釈剤／フィラー成分は、存在する場合には、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、αデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物または金属アルミノケイ酸塩のうちの１つまたはそれ以上を含み；
（ｃ）崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、イオン交換樹脂、食物酸とアルカリ炭酸塩成分に基づく発泡系、クレー、タルク、デンプン、αデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロック、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸カルシウム、金属炭酸塩、重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウムまたはリン酸カルシウムのうちの１つまたはそれ以上を含み；
（ｄ）結合剤成分は、ポリビニルピロリドン、コポビドン、架橋ポリ（アクリル酸）、レシチン、カゼイン、ポリビニルアルコールまたはゼラチンのうちの１つまたはそれ以上を含み；
（ｅ）湿潤剤成分は、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、リノレオイルマクロゴールグリセリド、オレオイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシル化植物油、ポリエトキシル化グリセロール脂肪酸エステル、ポリエトキシル化脂肪酸エステル、またはドクセートナトリウムのうちの１つまたはそれ以上を含み；および
（ｆ）任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、グリセリルベヘナート、鉱油、植物油、パラフィン、ロイシン、シリカ、ケイ酸、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリアルキレングリコールまたは塩化ナトリウムのうちの１つまたはそれ以上を含む。
【０１０８】
一部の実施形態において、
（ａ）第一希釈剤／フィラー成分は、マンニトールを含み；
（ｂ）第二の任意の希釈剤／フィラー成分は、存在する場合には、微結晶性セルロースを含み；
（ｃ）崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウムを含み；
（ｄ）結合剤成分は、ポリビニルピロリドンを含み；
（ｅ）湿潤剤成分は、ラウリル硫酸ナトリウムを含み；および
（ｆ）任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、ステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１０９】
クラスＢ医薬製剤のみについての一部の実施形態において、
（ａ）第一希釈剤／フィラー成分は、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、αデンプン、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物または金属アルミノケイ酸塩のうちの１つまたはそれ以上を含み；
（ｂ）第二の任意の希釈剤／フィラー成分は、存在する場合には、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、αデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物または金属アルミノケイ酸塩のうちの１つまたはそれ以上を含み；
（ｃ）崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、イオン交換樹脂、食物酸とアルカリ炭酸塩成分に基づく発泡系、クレー、タルク、デンプン、αデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロック、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸カルシウム、金属炭酸塩、重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウムまたはリン酸カルシウムのうちの１つまたはそれ以上を含み；
（ｄ）結合剤成分は、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋ポリ（アクリル酸）、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴム、レシチン、カゼイン、ポリビニルアルコール、ゼラチン、カオリン、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ケイ化微結晶性セルロール、デンプン、マルトデキストリン、デキストリン、微結晶性セルロースまたはソルビトールのうちの１つまたはそれ以上を含み；
（ｅ）湿潤剤成分は、金属ラウリル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪エステルのグリセリド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、リノレオイルマクロゴールグリセリド、オレオイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシル化植物油、ポリエトキシル化ステロール、ポリエトキシル化コレステロール、ポリエトキシル化グリセロール脂肪酸エステル、ポリエトキシル化脂肪酸エステル、スルホスクシネート、タウレート、またはドクセートナトリウムのうちの１つまたはそれ以上を含み；および
（ｆ）任意の滑沢剤成分は、存在する場合には、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、グリセリルベヘナート、鉱油、植物油、パラフィン、ロイシン、シリカ、ケイ酸、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリアルキレングリコールまたは塩化ナトリウムのうちの１つまたはそれ以上を含む。
【０１１０】
正しく認識されるが、本発明の医薬製剤の一部の成分は、多数の機能を有することができる。例えば、所与の成分は、希釈剤／フィラーと崩壊剤の両方として作用することができる。一部のそのような場合において、所与の成分の機能は、たとえその特性が多数の機能性を可能にすることができたとしても、単一のものとみなされる場合がある。
【０１１１】
本明細書で用いる場合、用語「アルギン酸」は、様々な種の海草から得られる天然親水性コロイド状多糖類、またはその合成により修飾された多糖類を指す。
【０１１２】
本明細書で用いる場合、用語「アルギン酸ナトリウム」は、アルギン酸のナトリウム塩を指し、水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムなどのナトリウム含有塩基とアルギン酸の反応によって形成することができる。本明細書で用いる場合、用語「アルギン酸カリウム」は、アルギン酸のカリウム塩を指し、水酸化カリウムまたは炭酸カリウムなどのカリウム含有塩基とアルギン酸の反応によって形成することができる。本明細書で用いる場合、用語「アルギン酸カルシウム」は、アルギン酸のカルシウム塩を指し、水酸化カルシウムまたは炭酸カルシウムなどのカルシウム含有塩基とアルギン酸の反応によって形成することができる。適するアルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウムおよびアルギン酸カリウムとしては、R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed.（これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる）に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。適するアルギン酸ナトリウムとしては、Ｋｅｌｃｏｓｏｌ（ＩＳＰから入手可能）、Ｋｅｌｆｏｎｅ  ＬＶＣＲおよびＨＶＣＲ（ＩＳＰから入手可能）、Ｍａｎｕｃｏｌ（ＩＳＰから入手可能）およびＰｒｏｔａｎｏｌ（ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１３】
本明細書で用いる場合、用語「ケイ酸カルシウム」は、カルシウムのケイ酸塩を指す。
【０１１４】
本明細書で用いる場合、用語「リン酸カルシウム」は、一塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウムまたは三塩基性リン酸カルシウムを指す。
【０１１５】
セルロース、セルロースフロック、粉末セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびカルボキシメチルセルロースカルシウムとしては、R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed.（これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる）に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。本明細書で用いる場合、セルロースは、天然セルロースを指す。用語「セルロース」は、分子量および／または分枝に関して修飾された、特に、より低い分子量へと修飾されたセルロースも指す。さらに、用語「セルロース」は、化学的に修飾して、化学的官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキレンまたはカルボキシアルキレン基を付けたセルロースを指す。本明細書で用いる場合、用語「カルボキシアルキレン」は、式−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨの基またはその塩を指す。本明細書で用いる場合、用語「ヒドロキシアルキレン」は、式−アルキレン−ＯＨの基を指す。
【０１１６】
本発明での使用に適する粉末セルロースとしては、Ａｒｂｏｃｅｌ（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａから入手可能）、Ｓａｎａｃｅｌ（ＣＦＦ  ＧｍｂＨから入手可能）およびＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｉｂｅｒ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
適する微結晶性セルロースとしては、Ａｖｉｃｅｌ  ｐＨシリーズ（ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒから入手可能）、Ｃｅｌｅｘ（ＩＳＰから入手可能）、Ｃｅｌｐｈｅｒｅ（旭化成株式会社（Ａｓａｈｉ  Ｋａｓｅｉ）から入手可能）、Ｃｅｏｌｕｓ  ＫＧ（旭化成株式会社から入手可能）およびＶｉｖａｐｕｒ（ＪＳＰ  Ｐｈａｒｍａから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
本明細書で用いる場合、用語「ケイ化微結晶性セルロース」は、二酸化ケイ素と微結晶性セルロースの相乗的均質物理的混合物を指す。適するケイ化微結晶性セルロースとしては、ＰｒｏＳｏｌｖ（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
本明細書で用いる場合、用語「カルボキシメチルセルロースナトリウム」は、式Ｎａ+ -Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−のペンダント基がエーテル結合によってセルロースに付いている、セルロースエーテルを指す。適するカルボキシメチルセルロースナトリウムポリマーとしては、Ａｋｕｃｅｌｌ（Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌから入手可能）、Ａｑｕａｓｏｒｂ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓから入手可能）、Ｂｌａｎｏｓｅ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓから入手可能）、Ｆｉｎｎｆｉｘ（Ｎｏｖｉａｎｔから入手可能）、Ｎｙｍｅｌ（Ｎｏｖｉａｎｔから入手可能）およびＴｙｌｏｓｅ  ＣＢ（Ｃｌａｒｉａｎｔから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
本明細書で用いる場合、用語「カルボキシメチルセルロースカルシウム」は、式−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ- １／２Ｃａ2+のペンダント基がエーテル結合によってセルロースに付いている、セルロースエーテルを指す。
【０１２１】
本明細書で用いる場合、用語「カルボキシメチルセルロース」は、式ＨＯ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−のカルボキシメチルペンダント基がエーテル結合によってセルロースに付いている、セルロースエーテルを指す。適するカルボキシメチルセルロースカルシウムポリマーとしては、Ｎｙｍｅｌ  ＺＳＣ（Ｎｏｖｉａｎｔから入手可能）が挙げられるが、これに限定されない。
【０１２２】
本明細書で用いる場合、用語「カルボキシエチルセルロース」は、式ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−のカルボキシメチルペンダント基がエーテル結合によってセルロースに付いている、セルロースエーテルを指す。
【０１２３】
本明細書で用いる場合、用語「ヒドロキシエチルセルロース」は、式ＨＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−のヒドロキシエチルペンダント基がエーテル結合によってセルロースに付いている、セルロースエーテルを指す。適するヒドロキシエチルセルロースとしては、Ｃｅｌｌｏｓｉｚｅ  ＨＥＣ（ＤＯＷから入手可能）、Ｎａｔｒｏｓｏｌ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓから入手可能）およびＴｙｌｏｓｅ  ＰＨＡ（Ｃｌａｒｉａｎｔから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
本明細書で用いる場合、用語「メチルヒドロキシエチルセルロース」は、式ＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−のメチルオキシエチルペンダント基がエーテル結合によってセルロースに付いている、セルロースエーテルを指す。適するメチルヒドロキシエチルセルロースとしては、Ｃｕｌｍｉｎａｌ  ＭＨＥＣシリーズ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓから入手可能）およびＴｙｌｏｓｅシリーズ（信越化学工業株式会社（Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ）から入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
本明細書で用いる場合、用語「ヒドロキシプロピルセルロース」または「ヒポメロース」は、ヒドロキシプロポキシペンダント基を有するセルロースを指し、高置換ヒドロキシプロピルセルロースと低置換ヒドロキシプロピルセルロースの両方を含む。一部の実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約５％から約２５％のヒドロキシプロピル基を有する。適するヒドロキシプロピルセルロースとしては、Ｋｌｕｃｅｌシリーズ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓから入手可能）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌシリーズ（Ｄｏｗから入手可能）、Ｎｉｓｓｏ  ＨＰＣシリーズ（Ｎｉｓｓｏから入手可能）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅシリーズ（信越化学工業株式会社から入手可能）およびＬＨシリーズ（ＬＨＲ−１１、ＬＨ−２１、ＬＨ−３１、ＬＨ−２０、ＬＨ−３０、ＬＨ−２２およびＬＨ−３２を含む）（信越化学工業株式会社から入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
本明細書で用いる場合、用語「メチルセルロース」は、メトキシペンタン基を有するセルロースを指す。適するメチルセルロースとしては、Ｃｕｌｍｉｎａｌ  ＭＣ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓから入手可能）が挙げられるが、これに限定されない。
【０１２７】
本明細書で用いる場合、用語「エチルセルロース」は、エトキシペンダント基を有するセルロースを指す。適するエチルセルロースとしては、Ａｑｕａｌｏｎ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓから入手可能）が挙げられるが、これに限定されない。
【０１２８】
本明細書で用いる場合、用語「カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド」は、カプリン酸とカプリル酸の混合物から、または主としてカプリン酸とカプリル酸の混合物より誘導された化合物から、主として合成されたポリグリコール化グリセリドを指すが、この合成には他の脂肪酸または他の脂肪酸から誘導された化合物も使用することができる。適するカプリロカプロイルマクロゴールグリセリドとしては、Ｌａｂｒａｓｏｌ（商標）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手可能）が挙げられるが、これに限定されない。
【０１２９】
本明細書で用いる場合、「カルメロースカルシウム」は、カルボキシメチルセルロースカルシウムの架橋ポリマーを指す。
【０１３０】
本明細書で用いる場合、用語「コポビドン」は、ビニルピロリドンとビニルアセテートのコポリマーを指し、この場合のビニルアセテートモノマーは、部分的に加水分解されていることがある。適するコポビドンポリマーとしては、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４（ＢＡＳＦから入手可能）、Ｌｕｖｉｓｋｏｌ  ＶＡ（ＢＡＳＦから入手可能）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｓ−６３０（ＩＳＰから入手可能）、Ｍａｊｓａｏ  ＣＴ（Ｃｏｇｎｉｓから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３１】
本明細書で用いる場合、用語「クロスカルメロースナトリウム」は、カルボキシメチルセルロースナトリウムの架橋ポリマーを指す。
【０１３２】
本明細書で用いる場合、用語「クロスポビドン」は、ポリビニルピロリドンの架橋ポリマーを指す。適するクロスポビドンポリマーとしては、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ−１０（ＩＳＰから入手可能）ならびにＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬおよびＣＬ−Ｍ（ＢＡＳＦから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
本明細書で用いる場合、用語「架橋ポリ（アクリル酸）」は、架橋されたアクリル酸のポリマーを指す。この架橋ポリマーは、アクリル酸に加えて他のモノマーを含有することがある。加えて、この架橋ポリマー上のカルボキシペンダント基を部分的にまたは完全に中和して、このポリマーの医薬的に許容される塩を形成することができる。一部の実施形態において、架橋ポリ（アクリル酸）は、アンモニアまたは水酸化ナトリウムによって中和される。適する架橋ポリ（アクリル酸）ポリマーとしては、Ｃａｒｂｏｐｏｌシリーズ（Ｎｏｖｅｏｎから入手可能）が挙げられるが、これに限定されない。
【０１３４】
本明細書で用いる場合、用語「食物酸とアルカリ炭酸塩成分に基づく発泡系」は、投与されたときに二酸化炭素ガスを放出する、食物酸とアルカリ炭酸塩の複合賦形剤を指す。適する発泡系は、食物酸（例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、エリソルビン酸、グルタミン酸、およびコハク酸）およびアルカリ炭酸塩成分（例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウムなど）を利用するものである。
【０１３５】
本明細書で用いる場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる、用語「脂肪酸」は、飽和されている、または不飽和である、脂肪酸を指す。一部の実施形態において、脂肪酸は異なる脂肪酸の混合物である。一部の実施形態において、脂肪酸は、平均で約８個から約３０個の間の炭素を有する。一部の実施形態において、脂肪酸は、平均で約８個から約２４個の炭素を有する。一部の実施形態において、脂肪酸は、平均で約１２個から約１８個の炭素を有する。適する脂肪酸としては、ステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチル酸、エルカ酸、パルミチン酸、パルミトレン酸、カプリン酸、カプリル酸、オレイン酸、リノール酸、リノレイン酸、ヒドロキシステアリン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、セトステアリン酸、イソステアリン酸、セスキオレイン酸、セスキ−９−オクタデカン酸、セスキイソオクタデカン酸、ベヘン酸、イソベヘン酸およびアラキドン酸、またはこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３６】
本明細書で用いる場合、用語「脂肪酸エステル」は、脂肪酸とヒドロキシル含有化合物とで形成された化合物を指す。一部の実施形態において、脂肪酸エステルは、脂肪酸の糖エステルである。一部の実施形態において、脂肪酸エステルは、脂肪酸のグリセリドである。一部の実施形態において、脂肪酸エステルは、エトキシル化脂肪酸エステルである。
【０１３７】
本明細書で用いる場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる用語「脂肪アルコール」は、飽和されている、または不飽和である、脂肪族のアルコールを指す。一部の実施形態において、脂肪アルコールは異なる脂肪アルコールの混合物である。一部の実施形態において、脂肪アルコールは、平均で約８個から約３０個の間の炭素を有する。一部の実施形態において、脂肪アルコールは、平均で約８個から約２４個の炭素を有する。一部の実施形態において、脂肪アルコールは、平均で約１２個から約１８個の炭素を有する。適する脂肪アルコールとしては、ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、パルミチルアルコール、パルミトイル酸、セチルアルコール、カプリルアルコール、カプリリルアルコール、オレイルアルコール、リノレニルアルコール、アラキドン酸アルコール、ベヘニルアルコール、イソベヘニルアルコール、セラキルアルコール、キミルアルコールおよびリノレイルアルコール、またはこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３８】
本明細書で用いる場合、用語「ゼラチン」は、動物の骨、腱および／もしくは皮膚の煮沸から得られる任意の材料、または海草から得られる、寒天として知られている材料を指す。用語「ゼラチン」は、天然ゼラチンの任意の合成修飾物も指す。適するゼラチンとしては、Ｂｙｃｏ（Ｃｒｏｄａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能）ならびにＣｒｙｏｇｅｌおよびＩｎｓｔａｇｅｌ（Ｔｅｓｓｅｎｄｅｒｌｏから入手可能）、ならびにR. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed.（これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
本明細書で用いる場合、用語「脂肪酸のグロセリド」は、脂肪酸のモノ、ジまたはトリグリセリドを指す。脂肪酸のグリセリドは、スルホン酸基で場合によっては置換されていることがあり、またはそれらの医薬的に許容される塩であることもある。脂肪酸のグリセリドを誘導するために適する脂肪酸としては、本明細書に記載するものが挙げられるが、それらに限定されない。本発明において有用な脂肪酸のグリセリドとしては、グリセリルモノミリステート：Ｎｉｋｋｏｌ（商標）ＭＧＭ（日光ケミカルズ株式会社（Ｎｉｋｋｏ）から入手可能）；グリセリルモノオレエート：Ｐｅｃｅｏｌ（商標）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手可能）、Ｈｏｄａｇ（商標）ＧＭＯ−Ｄ、Ｎｉｋｋｏｌ（商標）ＭＧＯ（日光ケミカルズ株式会社）；グリセロールモノオレエート／リノレエート、Ｏｌｉｃｉｎｅ（商標）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手可能）；グリセロールモノリノレエート、Ｍａｉｓｉｎｅ（商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、ＭＹＶＥＲＯＬ（商標）１８−９２、Ｍｙｖｅｒｏｌ（商標）１８−０６（Ｅａｓｔｍａｎから入手可能）；グリセリルリシノレエート、Ｓｏｆｔｉｇｅｎ（商標）７０１（Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔから入手可能）、Ｈｏｄａｇ（商標）ＧＭＲ−Ｄ（Ｃａｌｇｅｎｅから入手可能）、Ａｌｄｏ（商標）ＭＲ（Ｌｏｎｚａから入手可能）；グリセリルモノラウレート：ＡＬＤＯ  ＭＬＤ（Ｌｏｎｚａから入手可能）、Ｈｏｄａｇ（商標）ＧＭＬ（Ｃａｌｇｅｎｅから入手可能）；グリセロールモノパルミテート：Ｅｍａｌｅｘ（商標）ＧＭＳ−Ｐ（日本エマルジョン株式会社（Ｎｉｈｏｎ）から入手可能）；グリセリルベヘナート、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（商標）８８８  ＡＴＯ（Ｇａｔｔｅｓｆｏｓｓｅ）；グリセリルモノオレエート：Ａｌｄｏ  ＭＯ（Ｌｏｎｚａから入手可能）、Ａｔｌａｓ（商標）Ｇ−６９５（Ｕｎｉｑｅｍａから入手可能）、Ｍｏｎｏｍｕｌｓ（商標）９０−Ｏ１８（Ｃｏｇｎｉｓから入手可能）、Ｐｅｒｃｅｏｌ（商標）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手可能）、Ｓｔｅｐａｎ（商標）ＧＭＯ（Ｓｔｅｐａｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手可能）、Ｒｙｌｏ（商標）シリーズ（Ｄａｎｉｓｃｏから入手可能）、Ｄｉｍｏｄａｎ（商標）シリーズ（Ｄａｎｉｓｃｏから入手可能）、Ｅｍｕｌｄａｎ（商標）（Ｄａｎｉｓｃｏから入手可能）、ＡＤＭ（商標）ＤＭＧ−４０、７０および１００（ＡＤＭから入手可能）；グリセロールモノステアレート：Ｉｍｗｉｔｏｒ（商標）（Ｓａｓｏｌから入手可能）、Ｌｉｐｏ（商標）ＧＭＳ  ４１０、４５０および６００（Ｌｉｐｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能）、Ｒｉｔａ（商標）ＧＭＳ（Ｒｉｔａ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）、Ｓｔｅｐａｎ（商標）ＧＭＳ（Ｓｔｅｐａｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手可能）、Ｔｅｇｉｎ（商標）（Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔから入手可能）、Ｋｅｓｓｃｏ（商標）ＧＭＳ（Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌから入手可能）、Ｃａｐｍｕｌ（商標）ＧＭＳ（Ａｂｉｔｅｃから入手可能）、Ｍｙｖａｐｌｅｘ（商標）（Ｅａｓｔｍａｎから入手可能）、Ｃｕｔｉｎａ（商標）ＧＭＳ，Ａｌｄｏ  ＭＳ（Ｌｏｎｚａから入手可能）、Ｎｉｋｋｏｌ（商標）ＭＧＳシリーズ（日光ケミカルズ株式会社から入手可���）；グリセリルパルミトステアレート：Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（商標）ＡＴＯ  Ｊ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手可能）；グリセリルモノジオレエート：Ｃａｐｍｕｌ（商標）ＧＭＯ−Ｋ（Ａｂｉｔｅｃから入手可能）；パルミチン酸／ステアリン酸グリセリル：Ｃｕｔｉｎａ（商標）ＭＤ−Ａ、ＥＳＴＡＧＥＬ−Ｇ１８；グリセリルアセテート：Ｌａｎｅｇｉｎ（商標）ＥＥ（Ｇｒｕｎａｕ  ＧｍｂＨから入手可能）；グリセリルラウレート、Ｍｏｎｏｍｕｌｓ（商標）９０−４５（Ｃｏｇｎｉｓから入手可能）、Ａｌｄｏ（商標）ＭＬＤ（Ｌｏｎｚａから入手可能）；グリセリルシトレート／ラクテート／オレエート／リノレエート；グリセリルカプリレート：Ｃａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭＣ８（Ａｂｉｔｅｃから入手可能）；グリセリルカプリレート／カプレート：Ｃａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭ（Ａｂｉｔｅｃから入手可能）；カプリル酸モノ、ジグリセリド；カプリル酸／カプリン酸グリセリド；モノおよびジアセチル化モノグリセリド、Ｍｙｖａｃｅｔ（商標）９−４５、９−４０おおび９−０８（Ｅａｓｔｍａｎから入手可能）、Ｌａｍｅｇｉｎ（商標）（Ｂｒｅｎｎｔａｇから入手可能）；グリセリルモノステアレート、Ａｌｄｏ（商標）ＭＳ（Ｌｏｎｚａから入手可能）、Ｌｉｐｏ（商標）ＧＭＳ（Ｌｉｐｏ  Ｃｈｅｍ．）；Ｍｙｖａｐｌｅｘ（商標）（Ｅａｓｔｍａｎから入手可能）；モノ、ジグリセリドの乳酸エステル、Ｌａｍｅｇｉｎ（商標）ＧＬＰ（Ｂｒｅｎｎｔａｇから入手可能）；グリセリルジラウレート：Ｃａｐｍｕｌ  ＧＤＬ（Ａｂｉｔｅｃから入手可能）；グリセリルジオレエート：Ｃａｐｍｕｌ（商標）ＧＤＯ（Ａｂｉｔｅｃから入手可能）；ならびに脂肪酸のグリセロールエステル：Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）３９／０１、３３／０１および４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。脂肪酸の他の適するグリセリドとしては、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノイソステアレート、グリセリルモノミリステート、グリセリルモノオレエート、ジグリセリルモノステアレート、グリセリルベヘナート、およびジグリセリルモノイソステアレートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
本明細書で用いる場合、用語「アラビアゴム」は、天然の、または合成的に修飾された、アラビアゴムを指す。本明細書で用いる場合、用語「トラガカントゴム」は、天然の、または合成的に修飾された、トラガカントゴムを指す。本明細書で用いる場合、「アカシアゴム」は、天然の、または合成的に修飾された、アカシアゴムを指す。本明細書で用いる場合、用語「カゼイン」は、天然の、または合成的に修飾された、カゼインを指す。本明細書で用いる場合、用語「カオリン」は、天然の、または合成的に修飾された、カオリンクレーを指す。適するアラビアゴム、トラガカントゴム、アカシアゴム、カゼインおよびカオリンとしては、R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed.（これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる）に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４１】
本明細書で用いる場合、用語「イオン交換樹脂」は、医薬的に許容されるイオン交換樹脂であって、弱酸性、弱塩基性、強酸性または強塩基性であり得るイオン交換樹脂を指す。適するイオン交換樹脂としては、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲＰ６４、ＩＲＰ８８およびＩＲＰ６９（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓから入手可能）およびＤｕｏｌｉｔｅ（商標）ＡＰ１４３（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、イオン交換樹脂は、アクリル酸、メタクリル酸もしくはポリスチレンスルホン酸またはそれらの塩を含む架橋ポリマー樹脂である。一部の実施形態において、イオン交換樹脂は、ポリアクリレックス樹脂、ポリアクリリンカリウム樹脂、またはコレスチラミン樹脂である。
【０１４２】
本明細書で用いる場合、用語「ラウロイルマクロゴールグリセリド」は、ラウリン酸から、または主としてラウリン酸より誘導された化合物から、主として合成されたポリグリコール化グリセリドを指すが、この合成には他の脂肪酸または他の脂肪酸から誘導された化合物も使用することができる。適するラウロイルマクロゴールグリセリドとしては、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手可能）が挙げられるが、これに限定されない。
【０１４３】
本明細書で用いる場合、用語「レシチン」は、天然または合成レシチン、すなわちリン脂質を指し、これは、適切に精製されていることがある。適するレシチンとしては、卵または大豆ホスファチドから誘導されたレシチン、例えば、卵レシチン、卵ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、植物モノガラクトシルジグリセリド（水素化されているもの）または植物ジガラクトシルジグリセリド（水素化されているもの）などが挙げられるが、これらに限定されない。他の有用なレシチンとしては、ホスファチジルコリンおよびその誘導体、ホスファチジルエタノールアミンおよびその誘導体、ホスファチジルセリンおよびその誘導体、または親水性ポリマーが脂質頭基にコンジュゲートしている高分子脂質が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる適するレシチンとしては、ジヘキサノイル−Ｌ−α−レシチン、ジオクタノイル−Ｌ−α−レシチン、ジデカノイル−Ｌ−α−レシチン、ジドデカノイル−Ｌ−α−レシチン、ジテトラデカノイル−Ｌ−α−レシチン、ジヘキサデカノイル−Ｌ−α−レシチン、ジオクタデカノイル−Ｌ−α−レシチン、ジオレオイル−Ｌ−α−レシチン、ジリノレオイル−Ｌ−α−レシチン、α−パルミト，β−オレオイル−Ｌ−α−レシチン、Ｌ−α−グリセロホスホリルコリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。本発明において有用な市販のレシチンとしては、ＬＳＣ  ５０５０および６０４０（Ａｖａｔａｒ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）、Ｐｈｏｓａｌ（商標）５０  ＰＧおよび５３  ＭＣＴ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｌｅｃｉｔｈｉｎ，Ｉｎｃ．から入手可能）、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（商標）１００Ｈ、９０Ｇ、９０Ｈおよび８０（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｌｅｃｉｔｈｉｎ，Ｉｎｃ．から入手可能）、ヒマワリ系レシチン、Ｌｅｃｉｓｔａｒ（商標）Ｓｕｎ  １００および２００（ＳｔｅｒｎＣｈｅｍｉｅから入手可能）、ダイズ（soybean）系レシチン、Ｇｒｅｅｎｃｉｔｈｉｎ（商標）（ＳｔｅｒｎＣｈｅｍｉｅから入手可能）、および大豆（soy）系レシチンＹｅｌｌｏｔｈｉｎ（商標）（ＳｔｅｒｎＣｈｅｍｉｅから入手可能）、ならびにR. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed.（これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４４】
本明細書で用いる場合、用語「リノレオイルマクロゴールグリセリド」は、リノール酸から、または主としてリノール酸より誘導された化合物から、主として合成されたポリグリコール化グリセリドを指すが、この合成には他の脂肪酸または他の脂肪酸から誘導された化合物も使用することができる。適するリノレオイルマクロゴールグリセリドとしては、Ｌａｂｒａｆｉｌ（商標）Ｍ  ２１２５  ＣＳ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手可能）が挙げられるが、これに限定されない。
【０１４５】
適するマンニトールとしては、ＰｈａｒｍＭａｎｎｉｄｅｘ（Ｃａｒｇｉｌｌから入手可能）、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（Ｒｏｑｕｅｔｔｅから入手可能）、およびＭａｎｎｏｇｅｍ（ＳＰＩ  Ｐｏｌｙｏｌｓから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４６】
本明細書で用いる場合、用語「金属アルキル硫酸塩」は、無機塩基とアルキルスルフェート化合物とで形成された金属塩を指す。一部の実施形態において、金属アルキル硫酸塩は、約８個の炭素から約１８個の炭素を有する。一部の実施形態において、金属アルキル硫酸塩は、金属ラウリル硫酸塩である。一部の実施形態において、金属アルキル硫酸塩は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
【０１４７】
本明細書で用いる場合、用語「金属アルミノケイ酸塩」は、アルミノケイ酸マグネシウムを含む（しかし、これに限定されない）アルミノシリケートの任意の金属塩を指す。適するアルミノケイ酸マグネシウムとしては、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（富士化学工業株式会社（Ｆｕｊｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）から入手可能）、Ｐｈａｒｍｓｏｒｂ（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄから入手可能）、およびＶｅｅｇｕｍ（Ｒ．Ｔ．Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．から入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、金属アルミノケイ酸塩は、ベントナイトである。
【０１４８】
本明細書で用いる場合、用語「金属炭酸塩」は、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムおよび炭酸亜鉛を含む（しかし、これらに限定されない）任意の金属炭酸塩を指す。
【０１４９】
本明細書で用いる場合、用語「金属酸化物」は、酸化カルシウムまたは酸化マグネシウムを含む（しかし、これらに限定されない）任意の金属酸化物を指す。
【０１５０】
本明細書で用いる場合、用語「金属ステアリン酸塩」は、ステアリン酸の金属塩を指す。一部の実施形態において、金属ステアリン酸塩は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、またはステアリン酸マグネシウムである。一部の実施形態において、金属ステアリン酸塩は、ステアリン酸マグネシウムである。
【０１５１】
本明細書で用いる場合、用語「鉱油」は、未精製のおよび精製された鉱油（軽油）を指す。適する鉱油としては、Ａｖａｔｅｃｈ（商標）グレード（Ａｖａｔａｒ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）、Ｄｒａｋｅｏｌ（商標）グレード（Ｐｅｎｒｅｃｏから入手可能）、Ｓｉｒｉｕｓ（商標）グレード（Ｓｈｅｌｌから入手可能）、およびＣｉｔａｔｉｏｎ（商標）グレード（Ａｖａｔｅｒ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５２】
本明細書で用いる場合、用語「オレオイルマクロゴールグリセリド」は、オレイン酸から、または主としてオレイン酸より誘導された化合物から、主として合成されたポリグリコール化グリセリドを指すが、この合成には他の脂肪酸または他の脂肪酸から誘導された化合物も使用することができる。適するオレオイルマクロゴールグリセリドとしては、Ｌａｂｒａｆｉｌ（商標）Ｍ  １９４４  ＣＳ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手可能）が挙げられるが、これに限定されない。
【０１５３】
本明細書で用いる場合、用語「ポリエトキシル化ヒマシ油」は、ポリエチレングリコールの少なくとも１本の鎖をヒマシ油に共有結合させるヒマシ油のエトキシル化から形成された化合物を指す。ヒマシ油は、水素化されているまたは水素化されていない場合がある。ポリエトキシル化ヒマシ油の同義語としては、ポリオキシルヒマシ油、水素化ポリオキシルヒマシ油、マクロゴールグリセロリリシノレアス（macrogolglyceroli ricinoleas）、マクロゴールグリセロリヒドロキシステアラス（macrogolglyceroli hydroxystearas）、ポリオキシル３５ヒマシ油、およびポリオキシ４０水素化ヒマシ油が挙げられるが、これらに限定されない。適するポリエトキシル化ヒマシ油としては、Ｎｉｋｋｏｌ（商標）ＨＣＯシリーズ（日光ケミカルズ株式会社から入手可能）、例えば、Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−３０、ＨＣ−４０、ＨＣ−５０およびＨＣ−６０（ポリエチレングリコール−３０水素化ヒマシ油、ポリエチレングリコール−４０水素化ヒマシ油、ポリエチレングリコール−５０水素化ヒマシ油およびポリエチレングリコール−６０水素化ヒマシ油）、Ｅｍｕｌｐｈｏｒ（商標）ＥＬ−７１９（Ｓｔｅｐａｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手可能である、ヒマシ油４０モル−エトキシレート）；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ（商標）シリーズ（ＢＡＳＦから入手可能）（これは、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ  ＲＨ４０、ＲＨ６０およびＥＬ３５（それぞれ、ポリエチレングリコール−４０水素化ヒマシ油、ポリエチレングリコール−６０水素化ヒマシ油、およびポリエチレングリコール−３５水素化ヒマシ油）を含む）、およびＥｍｕｌｇｉｎ（登録商標）ＲＯおよびＨＲＥシリーズ（Ｃｏｇｎｉｓ  ＰｈａｒｍａＬｉｎｅから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。他の適するポリオキシエチレンヒマシ油誘導体としては、R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed.（これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５４】
本明細書で用いる場合、用語「ポリエトキシル化コレステロール」は、コレステロールのエトキシル化から形成された化合物またはその混合物を指す。一部の実施形態において、前記化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約２から約２００のオキシエチレン単位を有する。一部の実施形態において、前記化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約２から約１００のオキシエチレン単位を有する。一部の実施形態において、前記化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約２から約５０のオキシエチレン単位を有する。一部の実施形態において、前記化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約５から約３０のオキシエチレン単位を有する。
【０１５５】
本明細書で用いる場合、用語「ポリエトキシル化脂肪酸エステル」は、脂肪酸のエトキシル化から誘導されたモノエステルもしくはジエステルまたはその混合物を指す。ポリエトキシル化脂肪酸エステルは、遊離脂肪酸およびポリエチレングリコールも含有することがある。ポリエトキシル化脂肪酸エステルの形成に有用な脂肪酸としては、本明細書に記載するものが挙げられるが、それらに限定されない。適するポリエトキシル化脂肪酸エステルとしては、Ｅｍｕｌｐｈｏｒ（商標）ＶＴ−６７９（Ｓｔｅｐａｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手可能である、ステアリン酸８．３モルエトキシレート）、Ａｌｋａｓｕｒｆ（商標）ＣＯシリーズ（Ａｌｋａｒｉｌから入手可能）、マクロゴール１５ヒドロキシステアレート、Ｓｏｌｕｔｏｌ（商標）ＨＳ１５（ＢＡＳＦから入手可能）、およびR. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed.（これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる）に列挙されているポリオキシエチレンステアレートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５６】
本明細書で用いる場合、用語「ポリエトキシル化ソルビタンエステル」は、ソルビタンエステルのエトキシル化から誘導された化合物またはその混合物を指す。本明細書で用いる場合、用語「ソルビタンエステル」は、ソルビトールおよび少なくとも１つの脂肪酸のエステル化から誘導された化合物またはその混合物を指す。ポリエトキシル化ソルビタンエステルの誘導に有用な脂肪酸としては、本明細書に記載するものが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、前記化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約２から約２００のオキシエチレン単位を有する。一部の実施形態において、前記化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約２から約１００のオキシエチレン単位を有する。一部の実施形態において、前記化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約４から約８０のオキシエチレン単位を有する。一部の実施形態において、前記化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約４から約４０のオキシエチレン単位を有する。一部の実施形態において、前記化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約４から約２０のオキシエチレン単位を有する。適するポリエトキシル化ソルビタンエステルとしては、Ｔｗｅｅｎ  ２０（ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウレート）、２１（ＰＯＥ（４）ソルビタンモノラウレート）、４０（ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノパルミテート）、６０（ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノステアレート）、６０Ｋ（ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノステアレート）、６１（ＰＯＥ（４）ソルビタンモノステアレート）、６５（ＰＯＥ（２０）ソルビタントリステアレート）、８０（ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレエート）、８０Ｋ（ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレエート）、８１（ＰＯＥ（５）ソルビタンモノオレエート）および８５（ＰＯＥ（２０）ソルビタントリオレエートを含む、Ｔｗｅｅｎ（商標）シリーズ（Ｕｎｉｑｅｍａから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いる場合、略語「ＰＯＥ」は、ポリオキシエチレンを指す。略語ＰＯＥの後の数は、その化合物中のオキシエチレン繰り返し単位の数を指す。他の適するポリエトキシル化ソルビタンエステルとしては、R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed.（これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる）に列挙されているポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが挙げられる。
【０１５７】
本明細書で用いる場合、用語「ポリエトキシル化ステロール」は、ステロール分子のエトキシル化から誘導された化合物または化合物の混合物を指す。適するポリエトキシル化ステロールとしては、ＰＥＧ−２４コレステロールエーテル、Ｓｏｌｕｌａｎ（商標）Ｃ−２４（Ａｍｅｒｃｈｏｌから入手可能）；ＰＥＧ−３０コレスタノール、Ｎｉｋｋｏｌ（商標）ＤＨＣ（日光ケミカルズ株式会社から入手可能）；Ｐｈｙｔｏｓｔｅｒｏｌ、ＧＥＮＥＲＯＬ（商標）シリーズ（Ｈｅｎｋｅｌから入手可能）；ＰＥＧ−２５植物ステロール、Ｎｉｋｋｏｌ（商標）ＢＰＳＨ−２５（日光ケミカルズ株式会社から入手可能）；ＰＥＧ−５大豆ステロール、Ｎｉｋｋｏｌ（商標）ＢＰＳ−５（日光ケミカルズ株式会社から入手可能）；ＰＥＧ−１０大豆ステロール、Ｎｉｋｋｏｌ（商標）ＢＰＳ−１０（日光ケミカルズ株式会社から入手可能）；ＰＥＧ−２０大豆ステロール、Ｎｉｋｋｏｌ（商標）ＢＰＳ−２０（日光ケミカルズ株式会社から入手可能）；およびＰＥＧ−３０大豆ステロール、Ｎｉｋｋｏｌ（商標）ＢＰＳ−３０（日光ケミカルズ株式会社から入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いる場合、用語「ＰＥＧ」は、ポリエチレングリコールを指す。
【０１５８】
本明細書で用いる場合、用語「ポリエトキシル化植物油」は、ポリエチレングリコールの少なくとも１本の鎖を植物油に共有結合させる植物油のエトキシル化から形成された化合物または化合物の混合物を指す。一部の実施形態において、前記脂肪酸は、約１２個から約１８個の間の炭素を有する。一部の実施形態において、エトキシル化の量は、エチレングリコール繰り返し単位数が約２から約２００、約５から１００、約１０から約８０、約２０から約６０、または約１２から約１８まで様々である。前記植物油は、水素化されているまたは水素化されていない場合がある。適するポリエトキシル化植物油としては、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ（商標）ＥＬまたはＲＨシリーズ（ＢＡＳＦから入手可能）、Ｅｍｕｌｐｈｏｒ（商標）ＥＬ−７１９（Ｓｔｅｐａｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手可能）、およびＥｍｕｌｐｈｏｒ（商標）ＥＬ−６２０Ｐ（ＧＡＦから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５９】
本明細書で用いる場合、用語「ポリエチレングリコール」は、式−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−のエチレングリコールモノマー単位を含有するポリマーを指す。適するポリエチレングリコールは、そのポリマー分子のそれぞれの末端に遊離ヒドロキシル基を有することがあり、または低級アルキル、例えばメチル基でエーテル化された１つまたはそれ以上のヒドロキシル基を有することがある。エステル化可能なカルボキシ基を有するポリエチレングリコールの誘導体も適する。本発明において有用なポリエチレングリコールは、いずれの鎖長または分子量のポリマーであってもよく、ならびに分枝を含むこともある。一部の実施形態において、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約２００から約９０００である。一部の実施形態において、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約２００から約５０００である。一部の実施形態において、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約２００から約９００である。一部の実施形態において、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約４００である。適するポリエチレングリコールとしては、ポリエチレングリコール−２００、ポリエチレングリコール−３００、ポリエチレングリコール−４００、ポリエチレングリコール−６００、およびポリエチレングリコール−９００が挙げられるが、これらに限定されない。名称の中のダッシュの後の数は、そのポリマーの平均分子量を指す。一部の実施形態において、ポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコール−４００である。適するポリエチレングリコールとしては、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）およびＣａｒｂｏｗａｘ（商標）Ｓｅｎｔｒｙシリーズ（Ｄｏｗから入手可能）、Ｌｉｐｏｘｏｌ（商標）シリーズ（Ｂｒｅｎｎｔａｇから入手可能）、Ｌｕｔｒｏｌ（商標）シリーズ（ＢＡＳＦから入手可能）、およびＰｌｕｒｉｏｌ（商標）シリーズ（ＢＡＳＦから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６０】
本明細書で用いる場合、用語「ポリグリコール化グリセリド」は、ポリエチレングリコール、グリセロールおよび脂肪酸のエステル化、グリセリドおよびポリエチレングリコールのエステル交換反応、または脂肪酸のグリセリドのエトキシル化から形成された生成物を指す。本明細書で用いる場合、用語「ポリグリコール化グリセリド」は、代替的にまたは加えて、モノグリセリド、ジグリセリドおよび／またはトリグリセリドとポリエチレングリコールのモノエステルおよび／またはジエステルの混合物を指す。ポリグリコール化グリセリドは、本明細書に記載する脂肪酸、脂肪酸のグリセリド、およびポリエチレングリコールから誘導することができる。グリセリド、モノエステルまたはジエステルの脂肪エステル側鎖は、いずれの鎖長のものであってもよく、および飽和されているまたは不飽和である場合がある。ポリグリコール化グリセリドは、不純物または副生成物として他の材料、例えば、ポリエチレングリコール、グリセロールおよび脂肪酸を含有する場合がある。
【０１６１】
一部の実施形態において、ポリグリコール化グリセリドは、ラウロイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、リノレオイルマクロゴールグリセリド、オレオイルマクロゴールグリセリド、またはカプリロカプロイルマクロゴールグリセリドである。
【０１６２】
本明細書で用いる場合、用語「ポリオキシエチレン−アルキルエーテル」は、ポリオキシエチレンのモノアルキルもしくはジアルキルエーテル、またはそれらの混合物を指す。一部の実施形態において、ポリオキシエチレン−アルキルエーテルは、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルである。
【０１６３】
本明細書で用いる場合、用語「ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル」は、ポリエチレングリコールと脂肪アルコールとで形成されたモノエーテルもしくはジエーテルまたはそれらの混合物を指す。ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルの誘導に有用な脂肪アルコールとしては、本明細書において定義するものが挙げられるが、それらに限定されない。一部の実施形態において、前記分子のポリオキシエチレン部分は、約２から約２００のオキシエチレン単位を有する。一部の実施形態において、前記分子のポリオキシエチレン部分は、約２から約１００のオキシエチレン単位を有する。一部の実施形態において、前記分子のポリオキシエチレン部分は、約４から約５０のオキシエチレン単位を有する。一部の実施形態において、前記分子のポリオキシエチレン部分は、約４から約３０のオキシエチレン単位を有する。一部の実施形態において、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルは、エトキシル化ステアリルアルコール、セチルアルコール、およびセチルステアリルアルコール（セテアリールアルコール）を含む。適するポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルとしては、Ｂｒｉｊ  ３０、３５、５２、５６、５８、７２、７６、７８、９３Ｖｅｇ、９７、９８および７２１を含むＢｒｉｊ（商標）シリーズの界面活性剤（Ｕｎｉｑｅｍａから入手可能）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  Ａ６、Ａ２０およびＡ２５を含むＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）Ａシリーズ（ＢＡＳＦから入手可能）、Ｅｍｕｌｇｅｎ  １０４Ｐ、１２３Ｐ、２１０Ｐ、２２０、３２０Ｐおよび４０９Ｐを含むＥｍｕｌｇｅｎ（商標）シリーズ（花王株式会社（Ｋａｏ  Ｃｏｒｐ．）から入手可能）、Ｅｔｈｏｓｐｅｒｓｅ  １Ａ４、１Ａ１２、ＴＤＡａ６、Ｓ１２０およびＧ２６を含むＥｔｈｏｓｐｅｒｓｅ（商標）（Ｌｏｎｚａから入手可能）、Ｅｔｈｙｌａｎ  Ｄ２５２、２５３、２５４、２５６、２５７、２５１２および２５６０を含むＥｔｈｙｌａｎ（商標）シリーズ（Ｂｒｅｎｎｔａｇから入手可能）、Ｐｌｕｒａｆａｃ  ＲＡ２０、ＲＡ３０、ＲＡ４０、ＲＡ４３およびＲＡ３４０を含むＰｌｕｒａｆａｃ（商標）シリーズ（ＢＡＳＦから入手可能）、Ｒｉｔｏｌｅｔｈ（商標）およびＲｉｔｏｘ（商標）シリーズ（Ｒｉｔａ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）、Ｖｏｌｐｏ  Ｎ１０、Ｎ２０、Ｓ２、Ｓ１０、Ｃ２、Ｃ２０、ＣＳ１０、ＣＳ２０、Ｌ４およびＬ２３を含むＶｏｌｐｏ（商標）シリーズ（Ｃｒｏｄａから入手可能）、ならびにＴｅｘａｆｏｒ  Ａ１Ｐ、ＡＰ、Ａ６、Ａ１０、Ａ１４、Ａ３０、Ａ４５およびＡ６０を含むＴｅｘａｆｏｒ（商標）シリーズが挙げられるが、これらに限定されない。他の適するポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルとしては、ポリエチレングリコール（１３）ステアリルエーテル（ステアレス−１３）、ポリエチレングリコール（１４）ステアリルエーテル（ステアレス−１４）、ポリエチレングリコール（１５）ステアリルエーテル（ステアレス−１５）、ポリエチレングリコール（１６）ステアリルエーテル（ステアレス−１６）、ポリエチレングリコール（１７）ステアリルエーテル（ステアレス−１７）、ポリエチレングリコール（１８）ステアリルエーテル（ステアレス−１８）���ポリエチレングリコール（１９）ステアリルエーテル（ステアレス−１９）、ポリエチレングリコール（２０）ステアリルエーテル（ステアレス−２０）、ポリエチレングリコール（１２）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１２）、ポリエチレングリコール（１３）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１３）、ポリエチレングリコール（１４）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１４）、ポリエチレングリコール（１５）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１５）、ポリエチレングリコール（１６）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１６）、ポリエチレングリコール（１７）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１７）、ポリエチレングリコール（１８）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１８）、ポリエチレングリコール（１９）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１９）、ポリエチレングリコール（２０）イソステアリルエーテル（イソステアレス−２０）、ポリエチレングリコール（１３）セチルエーテル（セテス−１３）、ポリエチレングリコール（１４）セチルエーテル（セテス−１４）、ポリエチレングリコール（１５）セチルエーテル（セテス−１５）、ポリエチレングリコール（１６）セチルエーテル（セテス−１６）、ポリエチレングリコール（１７）セチルエーテル（セテス−１７）、ポリエチレングリコール（１８）セチルエーテル（セテス−１８）、ポリエチレングリコール（１９）セチルエーテル（セテス−１９）、ポリエチレングリコール（２０）セチルエーテル（セテス−２０）、ポリエチレングリコール（１３）イソセチルエーテル（イソセテス−１３）、ポリエチレングリコール（１４）イソセチルエーテル（イソセテス−１４）、ポリエチレングリコール（１５）イソセチルエーテル（イソセテス−１５）、ポリエチレングリコール（１６）イソセチルエーテル（イソセテス−１６）、ポリエチレングリコール（１７）イソセチルエーテル（イソセテス−１７）、ポリエチレングリコール（１８）イソセチルエーテル（イソセテス−１８）、ポリエチレングリコール（１９）イソセチルエーテル（イソセテス−１９）、ポリエチレングリコール（２０）イソセチルエーテル（イソセテス−２０）、ポリエチレングリコール（１２）オレイルエーテル（オレス−１２）、ポリエチレングリコール（１３）オレイルエーテル（オレス−１３）、ポリエチレングリコール（１４）オレイルエーテル（オレス−１４）、ポリエチレングリコール（１５）オレイルエーテル（オレス−１５）、ポリエチレングリコール（１２）ラウリルエーテル（ラウレス−１２）、ポリエチレングリコール（１２）イソラウリルエーテル（イソラウレス−１２）、ポリエチレングリコール（１３）セチルステアリルエーテル（セテアレス−１３）、ポリエチレングリコール（１４）セチルステアリルエーテル（セテアレス−１４）、ポリエチレングリコール（１５）セチルステアリルエーテル（セテアレス−１５）、ポリエチレングリコール（１６）セチルステアリルエーテル（セテアレス−１６）、ポリエチレングリコール（１７）セチルステアリルエーテル（セテアレス−１７）、ポリエチレングリコール（１８）セチルステアリルエーテル���セテアレス−１８）、ポリエチレングリコール（１９）セチルステアリルエーテル（セテアレス−１９）、ポリエチレングリコール（２０）セチルステアリルエーテル（セテアレス−２０）が挙げられるが、これらに限定されない。「ポリエチレングリコール」という語の後の数は、その化合物中のオキシエチレン繰り返し単位の数を指す。ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルと他の材料のブレンドも本発明において有用である。適するブレンドの非限定的な例は、Ａｒｌａｃｅｌ（商標）１６５または１６５  ＶＥＧ（Ｕｎｉｑｅｍａから入手可能）、グリセロールモノステアレートとポリエチレングリコール−１００ステアレートのブレンド、である。他の適するポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルとしては、R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed.（これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる）に列挙されているものが挙げられる。
【０１６４】
本明細書で用いる場合、用語「ポリオキシエチレン−グリセロール脂肪エステル」は、グリセリンのエトキシル化脂肪酸エステルまたはその混合物を指す。一部の実施形態において、前記分子のポリオキシエチレン部分は、約２から約２００のオキシエチレン単位を有する。一部の実施形態において、前記分子のポリオキシエチレン部分は、約２から約１００のオキシエチレン単位を有する。一部の実施形態において、前記分子のポリオキシエチレン部分は、約４から約５０のオキシエチレン単位を有する。一部の実施形態において、前記分子のポリオキシエチレン部分は、約４から約３０のオキシエチレン単位を有する。適するポリオキシエチレン−グリコール脂肪エステルとしては、ＰＥＧ−２０グリセリルラウレート、Ｔａｇａｔ（商標）Ｌ（Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ）；ＰＥＧ−３０グリセリルラウレート、Ｔａｇａｔ（商標）Ｌ２（Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ）；ＰＥＧ−１５グリセリルラウレート、Ｇｌｙｃｅｒｏｘ（商標）Ｌシリーズ（Ｃｒｏｄａ）；ＰＥＧ−４０グリセリルラウレート、Ｇｌｙｃｅｒｏｘ（商標）Ｌシリーズ（Ｃｒｏｄａ）；ＰＥＧ−２０グリセリルステアレート、Ｃａｐｍｕｌ（商標）ＥＭＧ（ＡＢＩＴＥＣ）、Ａｌｄｏ  ＭＳ−２０  ＫＦＧ（Ｌｏｎｚａ）；ＰＥＧ−２０グリセリルオレエート、Ｔａｇａｔ（商標）０（Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ）；ＰＥＧ−３０グリセリルオレエート、Ｔａｇａｔ（商標）０２（Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６５】
本明細書で用いる場合、用語「ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー」は、オキシエチレンモノマー単位とオキシプロピレンモノマー単位の両方を有するコポリマーを指す。本発明における使用に適するポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーは、いずれの鎖長または分子量のものであってもよく、および分枝を含む場合がある。鎖末端は、遊離ヒドロキシル基を有することがあり、または低級アルキルもしくはカルボキシ基でエーテル化された１個またはそれ以上のヒドロキシル基を有することがある。ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーは、共重合された、およびその骨格の一部を構成する他のモノマーを含む場合もある。例えば、ブチレンオキシドをエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドと共重合させて、本発明において有用なポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを形成することができる。一部の実施形態において、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーは、あるブロックがポリオキシエチレンであり、他のブロックがポリオキシプロピレンである、ブロックコポリマーである。適するポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーとしては、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）シリーズの界面活性剤（ＢＡＳＦから入手可能）、ならびにＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １０８、１２４、１８８、２１７、２３７、２３８、２８８、３３８、４０７、１０１、１０５、１２２、１２３、１２４、１８１、１８２、１８３、１８４、２１２、２３１、２８２、３３１、４０１、４０２、１８５、２１５、２３４、２３５、２８４、３３３、３３４、３３５および４０３というＣＴＦＡ名で呼ばれる界面活性剤の群からなるものが挙げられるが、これらに限定されない。他の適するポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーとしては、ＤｏｗＦａｘ（登録商標）非イオン性界面活性剤（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから入手可能）、ＤｏｗＦａｘ（登録商標）Ｎ−シリーズ界面活性剤（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから入手可能）、Ｌｕｔｒｏｌ（商標）界面活性剤（ＢＡＳＦから入手可能）、およびＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（商標）界面活性剤（Ｕｎｉｑｅｍａから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６６】
本明細書で用いる場合、用語「ポリビニルアルコール」は、ポリビニルアセテートの部分または完全加水分解によって形成されたポリマーを指す。適するポリビニルアルコールとしては、Ａｉｒｖｏｌシリーズ（Ａｉｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手可能）、Ａｌｃｏｔｅｘシリーズ（Ｓｙｎｔｈｏｍｅｒから入手可能）、Ｅｌｖａｎｏｌシリーズ（ＤｕＰｏｎｔから入手可能）、Ｇｅｌｖａｔｏｌシリーズ（Ｂｕｒｋａｒｄから入手可能）、およびＧｏｈｓｅｎｏｌシリーズ（Ｇｏｈｓｅｎｏｌから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６７】
本明細書で用いる場合、用語「ポリビニルピロリドン」は、ビニルピロリドンのポリマーである。一部の実施形態において、ポリビニルピロリドンは、１つまたはそれ以上の追加の重合モノマーを含有する。一部の実施形態において、前記追加の重合モノマーは、カルボキシ含有モノマーである。一部の実施形態において、ポリビニルピロリドンは、ポビドンである。一部の実施形態において、ポリビニルピロリドンは、２，５００と３，０００，０００の間の分子量を有する。一部の実施形態において、ポリビニルピロリドンは、ポビドンＫ１２、Ｋ１７、Ｋ２５、Ｋ３０，Ｋ６０、Ｋ９０またはＫ２３０である。一部の実施形態において、ポリビニルピロリドンは、ポビドンＫ２５である。適するポリビニルピロリドンポリマーとしては、Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ（商標）シリーズ（ＢＡＳＦから入手可能）およびＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）シリーズ（ＩＳＰから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６８】
本明細書で用いる場合、用語「プロピレングリコール脂肪酸エステル」は、プロピレングリコールまたはポリプロピレングリコールと脂肪酸の間で形成されたモノエーテルもしくはジエステルまたはそれらの混合物を指す。プロピレングリコール脂肪アルコールエーテルの誘導に有用である脂肪酸としては、本明細書において定義するものが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、前記モノエステルまたはジエステルは、プロピレングリコールから誘導される。一部の実施形態において、前記モノエステルまたはジエステルは、約１から約２００のオキシプロピレン単位を有する。一部の実施形態において、前記分子のプロピレングリコール部分は、約２から約１００のオキシプロピレン単位を有する。一部の実施形態において、前記モノエステルまたはジエステルは、約４から約５０のオキシプロピレン単位を有する。一部の実施形態において、前記モノエステルまたはジエステルは、約４から約３０のオキシプロピレン単位を有する。適するプロピレングリコール脂肪酸エステルとしては、プロピレングリコールラウレート：Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標）ＦＣＣおよび９０（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手可能）；プロピレングリコールカプリレート：Ｃａｐｒｙｏｌ（商標）ＰＧＭＣおよび９０（Ｇａｔｅｆｏｓｓｅから入手可能）；およびプロピレングリコールジカプリロカプレート：Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）ＰＧ（Ｇａｔｅｆｏｓｓｅから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６９】
本明細書で用いる場合、用語「第四アンモニウム化合物」は、少なくとも１つの第四アンモニウム基を含有する化合物を指す。特に有用な第四アンモニウム化合物は、疎水性材料を水に乳化、可溶化または懸濁させることができるものである。本発明において有用な他の四級アンモニウム化合物は、患者に投与されたとき本活性薬物のバイオアベイラビリティを向上させることができるものである。適する第四アンモニウム化合物としては、１，２−ジオレイル−３−トリメチルアンモニウムプロパン、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロマイド、Ｎ−［１−（１，２−ジオレイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロライド、１，２−ジオレイル−３−エチルホスホコリン、または３−β−［Ｎ−［（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）エタン］カルバモイル］コレステロールが挙げられるが、これらに限定されない。他の適する第四アンモニウム化合物としては、Ｓｔｅｐａｎｑｕａｔ（商標）５ＯＮＦおよび６５ＮＦ（Ｓｔｅｐａｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手可能である、ｎ−アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロライド）が挙げられるが、これに限定されない。
【０１７０】
適するソルビトールとしては、ＰｈａｒｍＳｏｒｂｉｄｅｘ  Ｅ４２０（Ｃａｒｇｉｌｌから入手可能）、Ｌｉｐｏｎｉｃ  ７０−ＮＣおよび７６ＮＣ（Ｌｉｐｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから入手可能）、Ｎｅｏｓｏｒｂ（Ｒｏｑｕｅｔｔｅから入手可能）、Ｐａｒｔｅｃｈ  ＳＩ（Ｍｅｒｃｋから入手可能）およびＳｏｒｂｏｇｅｍ（ＳＰＩ  Ｐｏｌｙｏｌｓから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７１】
デンプン、デンプルグリコール酸ナトリウムおよびαデンプンとしては、R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed.（これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる）に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１７２】
本明細書で用いる場合、用語「デンプン」は、トウモロコシデンプン（maize starch）（コーンスターチまたはトウモロコシデンプン（maydis amylum）としても知られている）、バレイショデンプン（potate starch）（バレイショデンプン（solani amylum）として知られている）、コメデンプン（rice starch）（コメデンプン（oryzae amylum）としても知られている）、コムギデンプン（wheat starch）（コムギデンプン（tritici amylum）としても知られている）およびタピオカデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。用語「デンプン」は、分子量および分枝に関して修飾されたデンプンも指す。さらに、用語「デンプン」は、化学的に修飾して、化学官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキレンまたはカルボキシアルキレン基を付けたデンプンを指す。本明細書で用いる場合、用語「カルボキシアルキレン」は、式−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨの基またはその塩を指す。本明細書で用いる場合、用語「ヒドロキシアルキレン」は、式−アルキレン−ＯＨの基を指す。
【０１７３】
適するデンプングリコール酸ナトリウムとしては、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａから入手可能）、Ｇｌｙｃｏｌｙｓ（Ｒｏｑｕｅｔｔｅから入手可能）、Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（ＤＭＶ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから入手可能）、およびＶｉｖａｓｔａｒ（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７４】
適するαデンプンとしては、Ｌｙｃａｔａｂ  ＣおよびＰＧＳ（Ｒｏｑｕｅｔｔｅから入手可能）、Ｍｅｒｉｇｅｌ（Ｂｒｅｎｎｔａｇから入手可能）、Ｎａｔｉｏｎａｌ  ７８−１５５１（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈから入手可能）、Ｓｐｒｅｓｓ  Ｂ８２０（ＧＰＣから入手可能）、およびＳｔａｒｃｈ  １５００（Ｃｏｌｏｒｃｏｎから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７５】
本明細書で用いる場合、用語「ステアロイルマクロゴールグリセリド」は、ステアリン酸から、または主としてステアリン酸より誘導された化合物から、主として合成されたポリグリコール化グリセリドを指すが、この合成には他の脂肪酸、または他の脂肪酸より誘導された化合物も使用することができる。適するステアロイルマクロゴールグリセリドとしては、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手可能）が挙げられるが、これに限定されない。
【０１７６】
本明細書で用いる場合、用語「脂肪酸の糖エステル」は、脂肪酸と炭水化物または糖分子とで形成されたエステル化合物を指す。一部の実施形態において、前記炭水化物は、グルコース、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルトデキストリンなどである。脂肪酸の適する糖エステルとしては、スクロース脂肪酸エステル（例えば、三菱化学株式会社（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）から入手可能なもの）が挙げられるが、これに限定されない。
【０１７７】
本明細書で用いる場合、用語「スルホスクシネート」は、式Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＳＯ3- Ｍ+）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒのジアルキルスルホコハク酸金属塩を指し、式中のＲは、アルキルまたはシクロアルキルであり、この場合のアルキルおよびシクロアルキルは、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基で場合によっては置換されていることがあり、ならびにＭは、ナトリウムおよびカリウムなどの金属である。一部の実施形態において、Ｒは、イソブチル、アミル、ヘキシル、シクロヘキシル、オクチル、トリデシル、または２−エチルヘキシルである。適するスルホスクシネートは、Ａｅｒｏｓｏｌ（商標）シリーズのスルホスクシネート界面活性剤（Ｃｙｔｅｃから入手可能）である。
【０１７８】
本明細書で用いる場合、用語「タウレート」は、式Ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＯ3- Ｍ+のアルキルタウリン酸金属塩を指し、式中のＲおよびＲ’は、アルキルまたはシクロアルキルであり、この場合のアルキルおよびシクロアルキルは、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基で場合によっては置換されていることがあり、ならびにＭは、ナトリウムおよびカリウムなどの金属である。一部の実施形態において、Ｒは、ココイルまたはオレイルである。一部の実施形態において、Ｒ’は、メチルまたはエチルである。適するタウレートとしては、Ｇｅｒｏｐｏｎ（商標）ＴＣ  ４２およびＴ  ７７を含むＧｅｒｏｐｏｎ（商標）Ｔシリーズ（Ｒｈｏｄｉａから入手可能）、およびＨｏｓｔａｐｏｎ（商標）Ｔシリーズ（Ｃｌａｒｉａｎｔから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７９】
本明細書で用いる場合、用語「植物油」は、トリグリセリドを含む、精製、分留または水素化されていることがある天然または合成油を指す。適する植物油としては、ヒマシ油、水素化ヒマシ油、ごま油、トウモロコシ油、落花生油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、大豆油、ベンジルベンゾエート、ごま油、綿実油、およびパーム油が挙げられるが、これらに限定されない。他の適する植物油としては、市販の合成油、例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８１０および８１２（スウェーデンのＤｙｎａｍｉｔ  Ｎｏｂｅｌ  Ｃｈｉａｌｓから入手可能）、Ｎｅｏｂｅｅ（商標）Ｍ５（Ｄｒｅｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）、Ａｌｏｆｉｎｅ（商標）（Ｊａｒｃｈｅｍ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから入手可能）、Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）シリーズ（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａから入手可能）、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（商標）（Ａｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）、Ｓｏｆｔｉｓａｎ（商標）１５４（Ｓａｓｏｌから入手可能）、Ｃｒｏｄｕｒｅｔ（商標）（Ｃｒｏｄａから入手可能）、Ｆａｎｃｏｌ（商標）（Ｆａｎｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）、Ｃｕｔｉｎａ（商標）ＨＲ（Ｃｏｇｎｉｓから入手可能）、Ｓｉｍｕｌｓｏｌ（商標）（ＣＪ  Ｐｅｔｒｏｗから入手可能）、ＥｍＣｏｎ（商標）ＣＯ（Ａｍｉｓｏｌ  Ｃｏ．から入手可能）、Ｌｉｐｖｏｌ（商標）ＣＯ、ＳＥＳおよびＨＳ−Ｋ（Ｌｉｐｏから入手可能）、およびＳｔｅｒｏｔｅｘ（商標）ＨＭ（Ａｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）（しかし、これらに限定されない）が挙げられる。ごま油、ヒマシ油、トウモロコシ油および綿実油を含む他の適する植物油としては、R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed.（これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる）に列挙されているものが挙げられる。
【０１８０】
医薬成分の定義において、一定の製剤成分が、本明細書における定義の１つより多くの分類に属することがあることは、当業者には理解される。例えば、脂肪酸の糖エステルは、脂肪酸エステルと見なすこともできる。
【０１８１】
本発明は、本発明の医薬製剤を製造するためのプロセスにも関する。１つの態様において、本プロセスは、本発明の医薬製剤を製造するために直接ブレンド法を利用する。もう１つの態様において、本プロセスは、本発明の医薬製剤を製造するために湿式造粒法を利用する。さらなる態様において、本発明は、本発明の医薬製剤を製造するための乾式造粒プロセスに関する。医薬製剤の造粒は、当業者に公知のいずれの造粒法よって遂行してもよい。例えば、乾式造粒法としては、ローラー圧密による、または強力錠剤成形機での「スラッギング」による、高圧下での混合粉末の圧縮が挙げられるが、これらに限定されない。湿式造粒法としては、高剪断造粒、シングルポット加工、トップスプレー造粒、ボトムスプレー造粒、流動スプレー造粒、押出／球状化、および回転造粒が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８２】
従って、本発明は、
（ａ）活性薬物と、第一希釈剤／フィラー成分、崩壊剤成分および存在する場合には任意の第二希釈剤／フィラー成分とを混合して、初期混合物を形成すること；および
（ｂ）湿潤剤成分を含む水溶液を用いてその初期混合物を造粒して、粒状混合物を形成すること
を含む、本発明の医薬製剤を調製するためのプロセスをさらに提供する。
【０１８３】
一部の実施形態において、（ａ）は、
（ｉ）活性薬物と、第一希釈剤／フィラー成分の少なくとも一部分とを混合して、第一混合物を形成すること；および
（ｉｉ）その第一混合物と、存在する場合、その第一希釈剤／フィラー成分の残り、崩壊剤成分および存在する場合には任意の第二フィラー／希釈剤成分とを混合して、初期混合物を形成すること
を含む。
【０１８４】
一部の実施形態において、前記水溶液は、結合剤成分をさらに含む。
一部の実施形態において、本プロセスは、
（ｉ）前記粒状混合物を乾燥させて、乾燥粒状混合物を形成すること；および
（ｉｉ）存在する場合には任意の滑沢剤と、その乾燥粒状混合物とを混合して、最終混合物を形成すること
をさらに含む。
【０１８５】
一部の実施形態において、（ｉｉ）は、
（ａ）存在する場合には任意の滑沢剤と、前記乾燥粒状混合物の一部分とを混合すること；および
（ｂ）（ｉ）からの混合物と、その乾燥粒状混合物の残りとを混合すること
を含む。
【０１８６】
一部の実施形態において、（ｉｉ）（ｂ）は、ブレンダーの中で行われる。
【０１８７】
本発明は、
（ｉ）活性薬物と、第一希釈剤／フィラー成分の少なくとも一部分とを混合して、第一混合物を形成すること；
（ｉｉ）その第一混合物と、存在する場合、その第一希釈剤／フィラー成分の残り、崩壊剤成分および存在する場合には任意の第二希釈剤／フィラー成分とを混合して、初期混合物を形成すること；
（ｉｉｉ）湿潤剤成分を含む水溶液を用いてその初期混合物を造粒して、粒状混合物を形成すること；
（ｉｖ）その粒状混合物を乾燥させて、乾燥粒状混合物を形成すること；
（ｖ）存在する場合には任意の滑沢剤と、その乾燥粒状混合物の少なくとも一部分とを混合すること；および
（ｖｉ）（ｖ）からの混合物と、存在する場合、その乾燥粒状混合物の残りとを混合すること
を含む、本発明の医薬製剤を調製するためのプロセスをさらに提供する。
【０１８８】
一部の実施形態において、前記水溶液は、結合剤成分をさらに含む。
【０１８９】
本発明は、
（ｉ）第一希釈剤／フィラー成分、存在する場合には任意の第二希釈剤／フィラー成分、崩壊剤成分、結合剤成分、湿潤剤成分および活性薬物を混合して、第一混合物を形成すること；および
ｉｉ）場合によっては、その第一混合物を造粒すること
を含む、本発明の医薬製剤を製造するためのプロセスをさらに提供する。
【０１９０】
一部の実施形態において、前記第一混合物は、任意の滑沢剤成分をさらに含む。
【０１９１】
本明細書に記載するプロセスは、本明細書に記載する医薬製剤のいずれか、ならびにそれらの任意の組み合わせおよび副次的組み合わせを調製するために、用いることができる。
【０１９２】
本発明は、本発明の医薬製剤を含む錠剤をさらに提供する。本明細書に記載する医薬製剤のいずれか、ならびにそれらの任意の実施形態の組み合わせおよび副次的組み合わせを用いて、本発明の錠剤を調製することができる。
【０１９３】
本発明は、本発明の医薬製剤を錠剤へと圧縮することを含む、本発明の錠剤を製造するためのプロセスをさらに提供する。
【０１９４】
一部の実施形態において、前記圧縮は、直接圧縮である。
【０１９５】
一部の実施形態において、前記圧縮は、約７Ｋｐから約１３Ｋｐの硬度の錠剤を生じさせる。一部の実施形態において、本錠剤は、約７Ｋｐから約１３Ｋｐの硬度を有する。
【０１９６】
本明細書に記載する錠剤を製造するためのプロセスは、本明細書に記載する医薬製剤のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせもしくは副次的組み合わせの錠剤を調製するために用いることができる。
【０１９７】
本発明は、本発明のそれぞれのプロセスの製品をさらに提供する。
【０１９８】
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールを含む、本発明の活性薬物は、米国特許第６，７９４，４０３号（その全体が本明細書に参照により組み込まれる）に記載されている方法によって製造することができる。
【０１９９】
本発明の活性薬物は、医薬的に許容される塩も含み得る。本明細書で用いる場合、用語「医薬的に許容される塩」は、本明細書に開示する化合物への医薬的に許容される酸または塩基の付加によって形成される塩を指す。本明細書で用いる場合、「医薬的に許容される」という語句は、毒物学的観点から医薬用途における使用に許容される物質であって、活性成分と有害に相互作用しない物質を指す。一および二塩を含む、医薬的に許容される塩としては、有機酸および無機酸、例えば、酢酸、乳酸、クエン酸、ケイ皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピバル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸および同様に公知の許容される酸（しかし、これらに限定されない）から誘導されたものが挙げられるが、それらに限定されない。適する塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1418およびJournal of Pharmaceutical Sicence, 66, 2 (1977)（これらのそれぞれは、それら全体が本明細書に参照により組み込まれる）において見出すことができる。
【０２００】
本活性薬物は、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールの２つの結晶形、無水物形態および一水和物形態のうちの１つである場合もある。これらの結晶形は、様々な適する手段のいずれによって調製してもよい。一部の実施形態において、本発明の一水和物を調製するためのプロセスは、水を含有する溶液からその一水和物を沈殿させることを含む。前記溶液は、１つまたはそれ以上の溶媒、例えば、水と混和性の溶媒をさらに含有することがある。一部の実施形態において、前記溶液は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノールを含有する。一部の実施形態において、前記アルコールは、エタノールである。前記溶液は、アルコールまたは水を任意の適する含有率で含有することができる。一部の実施形態において、アルコール対水の重量比は、約１：１から約３：１、約１．５：１から約２．５：１、または約２：１である。前記溶液は、水および場合によっては溶媒中で２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールを混合することによって調製することができる。前記溶液を場合によっては加熱および／または攪拌して、化合物の溶解を助長してもよい。沈殿は、その溶液の冷却、その溶液への貧溶媒の添加、もしくはその溶液のｐＨの変更、またはこれらの組み合わせを含む、いずれの適する手段によって達成してもよい。一部の実施形態では、前記溶液を約６５℃から約９５℃、約７０℃から約９０℃、または約７５℃から約８０℃の温度から、約−２０℃から約５０℃、約０℃から約２０℃、約０℃から約１０℃、または約０℃から約５℃の温度に冷却する。一部の実施形態では、前記溶液を約７５から約８０℃の温度から、約０℃から約５℃の温度に冷却する。一部の実施形態では、前記溶液を、最終冷却温度に達するまでの期間、中温で保持する。一部の実施形態において、前記中温は、約４０℃から約６０℃、約４５℃から約５５℃、または約５０℃である。
【０２０１】
代替実施形態において、前記一水和物は、水を含有する溶液からその溶液のｐＨを調整することによって沈殿させることができる。例えば、溶液のｐＨを上昇させ、それによって一水和物の沈殿を誘導することができる。一部の実施形態では、前記ｐＨを約７（またはそれ以下）から約９またはそれ以上に上昇させる。ｐＨは、水酸化物（例えば、ＮａＯＨ）などの塩基の添加などの常例的方法に従って調整することができる。２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールを溶解する溶液に貧溶媒を添加することによって、その一水和物を沈殿させることもできる。適する貧溶媒としては、水またはその種の他の液体が挙げられる。適する溶媒としては、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物、または他の水混和性溶媒が挙げられる。水または水含有溶媒（例えば、エタノール／水混合物）中で２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールの無水化合物をスラリー化することによって、その一水和物を調製することもできる。
【０２０２】
一部の実施形態において、前記無水結晶形は、無水溶媒からの沈殿によって調製することができる。無水溶媒は、約１％未満、約０．５％未満、約０．２％未満、約０．１％未満、約０．０５％未満、または約０．０１％未満の水を含有し得る。無水結晶形を沈殿させるために適する溶媒としては、炭化水素、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど、エーテル、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン、芳香族化合物、例えばベンゼンまたはトルエンなど、塩素化炭化水素、例えばジクロロメタンなど、および他の有機溶媒、例えば酢酸エチルなど、ならびにこれらの混合物が挙げられる。一部の実施形態において、前記無水物は、酢酸エチルを含有する溶媒から沈殿させる。一部の実施形態において、前記溶媒は、ヘプタンなどの炭化水素をさらに含有する。さらなる実施形態において、酢酸エチルの炭化水素に対する重量比は、約３：１から約１：１、約１：１から約１：１、または約１．５：１である。
【０２０３】
前記無水物の沈殿は、様々な周知沈殿方法のいずれによって誘導してもよい。例えば、溶液の冷却または貧溶媒の添加によって沈殿を誘導することができる。一部の実施形態では、溶液を約６０℃から約９０℃、約７０℃から約８５℃、または約７５℃から約８０℃の温度から、約−２０℃から約３０℃、約０℃から約１０℃、または約０℃から約５℃の温度に冷却する。冷却プロセスの間、場合によってはその温度を一定の期間、中温、例えば、約４０℃から約６０℃（例えば、約４５℃から約５０℃）で保持してもよい。貧溶媒法は、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールが溶解する溶媒への適する貧溶媒、例えば炭化水素（例えば、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールがあまり溶解しないペンタン、ヘキサン、ヘプタン）の添加を含み得る。適する溶媒としては、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールを少なくとも部分的に溶解するもの、例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
【０２０４】
前記２つの結晶形は、例えば、示差走査熱分析（ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）および他の固相法に関しては、それらの固有の固相符号によって同定することができる。これらの結晶形の水または溶媒含有率に関するさらなる特性付けは、様々な常例的方法、例えば熱重量分析（ＴＧＡ）、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）、ＤＳＣおよび他の技法のいずれによって評価してもよい。ＤＳＣの場合、観察される温度が、温度変化速度ならびに利用されるサンプル作成法および個々の計器に依存するであることは公知である。従って、ＤＳＣサーモグラムに関して本明細書に報告する値は、プラスまたはマイナス約４℃変動し得る。ＸＲＰＤの場合、ピークの相対強度は、利用されるサンプル調製法、サンプル固定手順および特定の計器に依存して変動し得る。さらに、計器の差および他の因子が、多くの場合、２−θ値に影響を及ぼし得る。従って、回折パターンのピーク帰属は、プラスまたはマイナス約０．２°変動し得る。これらの無水物結晶形と一水和物結晶形を区別する物理的特性およびＸ線データを表１および２にまとめる。
【０２０５】
結晶形の含水率に関する表２のデータは、ＴＧＡに従って、一水和物結晶形が、理論量に近い６．２３重量％の水を含有すると決定されたことを示す（例えば、図３参照）。ＤＳＣによって、一水和物中の水の存在が確認され、これは、約１００℃（これは、サンプルによって異なる。例えば、図２参照）で脱水事象を示す。対照的に、無水物は、本質的に水を一切含有せず（ＴＧＡは０．０２％未満を示す（図５））、ＤＳＣでは脱水吸熱がない（図５）。
【０２０６】
ＤＳＣおよびＴＧＡ分析によって提供される顕著な特徴に従って、一水和物は、脱水吸熱を含む示差走査熱分析トレースを有する。一部の実施形態において、一水和物は、約９５℃から約１２０℃、約９８℃から約１１８℃、または約９５℃から約１１５℃で開始する脱水吸熱を含む示差走査熱分析トレースを有する。一部の実施形態において、一水和物は、脱水吸熱と約２５０℃で開始する融解吸熱の両方をさらに含むＤＳＣを特徴とする。さらなる実施形態において、一水和物は、実質的に図２に示すとおりの示差走査熱分析トレースを有する。一部の実施形態において、一水和物は、約６０℃から約１５０℃までに約５．０％から約７．０％、約５．５％から約６．５％、または約５．９％から約６．４％の減量を示す、熱重力分析プロフィールを有する。さらなる実施形態において、一水和物は、実質的に図３に示すとおりの熱重量分析プロフィールを有する。
【０２０７】
無水結晶形は、約２５０℃で開始する融解吸熱を含み、脱水事象に対応する吸熱が実質的にない、示差走査熱分析トレースを有する。一部の実施形態において、無水結晶形は、実質的に図４に示すとおりの示差走査熱分析トレースを有する。さらなる実施形態において、無水結晶形は、約６０から約１５０℃までに約１％未満、約０．５％未満、約０．２％未満、約０．１％未満、または約０．０５％未満の減量を示す、熱重力分析プロフィールを有することがある。尚、さらなる実施形態において、無水結晶形は、実質的に図５に示すとおりの熱重量分析プロフィールを有することがある。
【０２０８】
表２のＤＶＳデータ（図６および７参照）は、両方の結晶形についてほとんど増量を示さず、これは、一水和物形態と無水物形態の両方が主として非吸湿性であることを示している。対照的に、表２に示すこれら２つの形の水溶性は、明らかに異なり、一水和物は無水物より有意に低い溶解性を有する。
【０２０９】
これら２つの結晶形（例えば、図１参照）は、異なるＸＲＰＤパターンを有し、これが、固有スペクトル符号に基づくそれぞれの形態の特性付けを可能にする。従って、一部の実施形態において、一水和物は、２θで、約９．２°および約１２．２°でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。一部の実施形態において、一水和物は、２θで、約９．２°、約１２．２°および約１５．２°でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらなる実施形態において、一水和物は、２θで、約９．２°、約１２．２°、約１５．２°および約２４．３°でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。尚、さらなる実施形態において、一水和物は、２θで、約９．２°、約１２．２°、約１５．２°、約２４．３°、約２５．４°および約２８．０°でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。尚、さらなる実施形態において、一水和物は、実質的に図１（上方）に示すとおりのＸ線粉末回折パターンを有する。
【０２１０】
【表１】
2009529061.tif 000005
2009529061.tif 000006
2009529061.tif 000007
【０２１１】
【表２】
2009529061.tif 000008
【０２１２】
一部の実施形態において、無水結晶形は、２θで、約８．２°、約１０．３°および約１４．６°でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。一部の実施形態において、その結晶形は、２θで、約８．２°、約１０．３°、約１４．６°、約１５．１°および約１６．３°でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。一部の実施形態において、その結晶形は、２θで、約８．２°、約１０．３°、約１４．６°、約１５．１°、約１６．３°、約２２．３°、約２４．８°および約２６．７°でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらなる実施形態において、その結晶形は、実質的に図１（下方）に示すとおりのＸ線粉末回折パターンを有する。
【０２１３】
本発明の製剤における活性薬物は、無水または一水和物結晶形の２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールを含むことがある。一部の実施形態において、本医薬製剤は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％、少なくとも約９９．１重量％、少なくとも約９９．２重量％、少なくとも約９９．３重量％、少なくとも約９９．４重量％、少なくとも約９９．５重量％、少なくとも約９９．６重量％、少なくとも約９９．７重量％、少なくとも約９９．８重量％、少なくとも約９９．９重量％の無水結晶形または一水和物結晶形いずれかの２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールを含む。一部の実施形態において、本発明の医薬製剤は、一水和物結晶形と無水結晶形の混合物を含有する。一部の実施形態において、本医薬製剤は、プロゲスチンなどの追加の活性成分をさらに含む。
【０２１４】
一般に、本発明の製剤における活性薬物は、医薬的に有効な量で存在する。「医薬的に有効な量」という語句は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が探求している、組織、系、動物、個体、患者またはヒトにおける生体または薬物反応を惹起する活性薬物の量を指す。所望の生体または薬物反応としては、患者における疾患の予防（例えば、その疾患の素因を有するかもしれないが、その疾患の病状または総合的症状をまだ経験または表示していない患者におけるその疾患の予防）を挙げることができる。所望の生体または薬物反応としては、その疾患の病状または総合的症状を経験または表示している患者におけるその疾患の抑制（すなわち、その病状および／または総合的症状のさらなる進展の阻止または遅速）も挙げることができる。所望の生体または薬物反応としては、その疾患の病状または総合的症状を経験または表示している患者におけるその疾患の改善（すなわち、その疾患の病状または総合的症状の後退）も挙げることができる。
【０２１５】
特定の疾患の予防または治療の際に与えられる医薬的に有効な量は、治療する特定の状態、その患者のサイズ、年齢および応答パターン、その疾患の重症度、掛かりつけの医師の判断などによって変化し得る。一般に、１日当たりの経口投与についての有効量は、約０．０１から１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．５から５００ｍｇ／ｋｇであり得、非経口投与についての有効量は、約０．１から１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．５から５０ｍｇ／ｋｇであり得る。
【０２１６】
一般に、本医薬製剤およびそれらの組成物は、任意の経路によって、例えば経口的に、投与することができる。本固体分散体を含有する経口製剤は、錠剤、カプセル、バッカル剤形、トローチ、ロゼンジ、経口液および懸濁液などを含む任意の従来的に使用されている経口形態を含むことができる。本医薬製剤を含有するカプセルまたは錠剤は、他の活性化合物または不活性フィラーおよび／または希釈剤の混合物と併用することもできる。ここで用いられる経口製剤は、標準的な遅効性または持効性製剤またはスパンスルを利用することがある。
【０２１７】
本製剤に伴う有用なフィルムコーティングは、当分野において公知であり、一般に、ポリマー（通常はセルロースタイプのポリマー）、着色料および可塑剤からなる。追加の成分、例えば、湿潤剤、糖、矯味矯臭薬、油および滑沢剤をフィルムコーティング用配合物に含み、そのフィルムコートに一定の特性を付与することができる。ここに本組成物および製剤も合わせ、固体として加工し、その後、ゼラチンカプセルなどのカプセル形の中に配置してもよい。
【０２１８】
ここでの医薬製剤は、アスコルビン酸などの抗酸化物質または抗酸化物質の混合物を含有することもある。使用することができる他の抗酸化物質としては、場合によっては一定量のアスコルビン酸と併用での、アスコルビン酸ナトリウムおよびアスコルビン酸パルミテートが挙げられる。抗酸化物質についての範囲の例は、約０．０５重量％から約１５重量％、約０．５重量％から約１５重量％、または約０．５重量％から約５重量％である。一部の実施形態において、本医薬製剤は、実質的に抗酸化物質を含有しない。
【０２１９】
本発明の製剤との併用に適するさらなる非常に多数の様々な賦形剤、剤形、分散剤などが当分野において公知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985（これは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる）に記載されている。
【０２２０】
ここに開示する本発明をさらに有効に理解するために、下に実施例を提供する。これらの実施例は、説明のみを目的とするものであり、いかなる点においても本発明を限定するものと解釈すべきではないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０２２１】
本明細書で用いる場合、用語「Ｃmax」は、投薬後に達した患者の血漿中の活性薬物の最大濃度を指す。本明細書で用いる場合、用語「ｔmax」は、活性薬物が投薬後に患者の血漿中のその最大濃度に達するためにかかる時間を指す。本明細書で用いる場合、用語「ｔ1/2」は、血漿半減期、すなわち、患者の血漿中の活性薬物の濃度がＣmaxの半分に低減するためにかかる時間を指す。
【０２２２】
本明細書で用いる場合、用語「ＡＵＣ」は、時間の関数としての血漿薬物濃度の曲線下面積を指す。本明細書で用いる場合、用語「ＡＵＣt」は、時間点「ｔ」までの血漿薬物濃度の曲線下面積を指す。本明細書で用いる場合、用語「ＡＵＣ0→∞」は、無限時間までの全曲線下面積を指す。
【０２２３】
実施例１
無水結晶形の２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールの調製
固体２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール（１７０ｇ、０．６２７ｍｏｌ）を７５〜８０℃で酢酸エチル（３９４６ｇ、２３容量）に溶解した。得られた溶液を７５〜８０℃でチャコール（１７ｇ）で処理した。その後、その濾液を大気圧で７容量に濃縮し、７５〜８０℃に維持しながらそのスラリーにヘプタン（７９３ｇ、６容量）を添加し、その後、４５〜５０℃に冷却し、０．５時間保持し、その後、０〜５℃に冷却し、１時間保持した。固体を濾過して除去し、５５〜６５℃、５〜１０ｍｍＨｇで乾燥させて、８７％の回収率および９９．４％の純度を得た。
【０２２４】
実施例２
一水和物結晶形の２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールの調製
攪拌機、冷却器および温度プローブを有する３Ｌ多数口フラスコに２７４ｇの２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールおよび１３７５ｍＬの予め濾過したエタノールを充填した。その混合物を７５〜８０℃に加熱して、１０分後溶液を形成した。水（６８８ｍＬ）を７５〜８０℃で０．５時間かけてその溶液に添加した。その後、その溶液を０．５時間かけて５０℃に冷却し、その後、さらに０．５時間、５０℃で保持した（７４℃付近で結晶が出現し始めた）。その後、その得られた懸濁液を０．５時間にわたって０〜５℃に冷却し、１時間、０〜５℃で保持した。固体を濾過によって回収し、そのケークを、予め０〜５℃に冷却しておいた２×３００ｍＬ  エタノール：水（２：１ｖ／ｖ）で洗浄した。洗浄したケークを３２〜３８℃、２０〜２５ｍｍＨｇで２０時間乾燥させて、２８１．８ｇ（９６．１１％の収率）の最終一水和物生成物を得た。含水率（ＫＦ）−６．５％；ＴＧＡ−６．３５％水；ＤＳＣおよびＸＲＰＤは一水和物と一致した。
【０２２５】
実施例３
無水物から一水和物結晶形への転化
ｐＨ法
無水２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール（７１ｍｇ）を２ｍＬの水に添加し、その混合物を１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１０にｐＨ調整し、この時点でその溶液は透明になった。２時間後、その溶液は、薄黄色なり、濁ってきた。その溶液を遠心分離し、上清をデカントし、沈殿を空気乾燥させ、その後、真空乾燥させた。その生成物のＸＲＰＤおよびＴＧＡは、一水和物と一致した。
【０２２６】
溶媒／貧溶媒法
無水２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール（約１００ｍｇ）を３ｍＬのエタノールに溶解し、その後、４ｍＬの水を、その溶液が濁ってくるまで添加した。この溶液を遠心分離し、上清をデカントし、沈殿を空気乾燥させ、その後、真空乾燥させた。その生成物のＸＲＰＤおよびＴＧＡは、一水和物と一致した。
【０２２７】
水性懸濁法
無水２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール（８４ｍｇ）を４．２ｍＬの水に懸濁させ、室温で４０時間攪拌した。その溶液を遠心分離し、上清をデカントし、沈殿を空気乾燥させ、その後、真空乾燥させた。ＸＲＰＤおよびＴＧＡは、無水物と一水和物の混合物と一致した（ＴＧＡにより、２．４％の含水率）。
【０２２８】
実施例４
２つの結晶形の安定性の研究
短期
ＸＲＰＤ研究により、一水和物は、７０℃で１時間、安定しているが、９０℃では半時間後に部分的に脱水し、９０℃で１時間後には完全に脱水することが明らかになった。
【０２２９】
中期
一水和物のサンプルを室温、５６℃および７０℃で１週間保管した。室温では湿度を０％ ＲＨで維持した。より高い温度については湿度を制御しなかった。
【０２３０】
ＸＲＰＤおよびＴＧＡによってサンプルを分析した。室温および５６℃で保管したサンプルは、１週間後、明らかな脱水を示さなかった。７０℃でのサンプルは、１日後には明らかな水和を示さなかったが、４日後、そのサンプルは部分的に脱水してきた。７日後、７０℃でのサンプルは、ほぼ脱水した。
【０２３１】
長期
一水和物および無水物の非微粉化サンプルを４０℃／７５％ ＲＨで３ヶ月間保管した。一水和物は、４０℃で湿度無制御ででも保管した。その３ヶ月の間、それらのサンプルを２週間後、１ヵ月後、２ヵ月後および３ヵ月後に確認した。ＸＲＰＤおよびＴＧＡは、一水和物と無水物の両方が、３ヵ月後に変形せず、ＨＰＬＣは、それらのサンプルが試験条件下で化学的に安定していることを示した。
【０２３２】
別の研究において、無水物の微粉化サンプルは、２５℃／６０％ ＲＨでの３ヶ月間の保管後、一水和物にならなかったが、微粉化サンプルは、４０℃／７５％ ＲＨで１ヶ月後、部分的に一水和物になったことが、ＸＲＰＤによって明らかになった。対照的に、同じ条件（４０℃／７５％ ＲＨ）下で保管した無水物の非微粉化サンプルは、明らかな変形を一切示さなかった。
【０２３３】
実施例５
２つの結晶形についてのＸ線粉末回折データの収集
Ｘ線データ（例えば、図１および表１参照）は、次のパラメータを有するＸ線粉末回折計（カリフォルニア州、キューパーティーノのＳｃｉｎｔａｇ  Ｉｎｃ．）を使用して収集した。電圧 ４５ｋＶ、電流 ４０．０ｍＡ、出力 １．８０ｋＷ、スキャン範囲（２θ）３から４０°、スキャンステップサイズ ０．０２°、総スキャン時間 ２２．６分。
【０２３４】
実施例６
２つの結晶形についての示差走査熱分析データの収集
示差走査熱分析データ（図２および３参照）は、次のパラメータでＤＳＣ（コネチカット州、ノーウォークのＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して収集した。２０ｍＬ／分 パージガス（Ｎ2）、スキャン範囲 ２５から３００℃、スキャン速度 １０℃／分。
【０２３５】
実施例７
２つの結晶形についての熱重量分析データの収集
熱重量分析データ（図４および５参照）は、次のバラメータでＴＧＡ装置（コネチカット州、ノーウォークのＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して収集した。２０ｍＬ／分 パージガス（Ｎ2）、スキャン範囲 ２５から３００℃、スキャン速度 １０℃／分。
【０２３６】
実施例８
２つの結晶形についての動的水蒸気吸着データの収集
動的水蒸気吸着（Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｖａｐｏｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ）（ペンシルバニア州、アレンタウン）を使用して、本発明の無水物および一水和物の吸湿性を測定した（図６および７）。ステップ条件は、０％、３０％、５２．５％、７５％および９０％ ＲＨでそれぞれ３時間、全サイクル２回であった。
【０２３７】
実施例９
湿潤造粒プロセスによる７５ｍｇの２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールを含有する顆粒および錠剤の調製
表３に示す成分の重量／重量百分率（％  ｗｔ／ｗｔ）を用いて、下の手順の段階１〜７により、医薬製剤を調製した。錠剤は、下の手順の段階８〜１０によって調製した。それぞれの錠剤は、表３に示す単位用量を含有した。
【０２３８】
１．精製水中のポリビニルピロリドン（ポビドンＫ２５）およびラウリル硫酸ナトリウムの水溶液を調製した。
２．無水結晶形の２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールをマンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ２００ＳＤ）の一部分と混合し、適切な篩に通し、高剪断ミキサーボールに入れた。
３．マンニトールの残り、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ｐＨ１１３）およびクロスカルメロースナトリウムを適切な篩に通してそのミキサーボールに入れ、混合した。
４．段階１の溶液を使用して、段階３からのブレンドを造粒した。
５．段階４の造粒物を乾燥させ、適切な篩に通した。
６．ステアリン酸マグネシウムを適切な篩に通した。
７．そのステアリン酸マグネシウムを等分の段階５におけるブレンドと予備混合し、その後、その予備混合物を段階５の材料の残りに添加し、ブレンダーで混合した。
８．錠剤成形機を使用して、段階７からの最終ブレンドを錠剤に圧縮した。
９．Ｏｐａｇｌｏｓ  ２の７．５％固体溶液を調製した。
１０．乾燥錠剤重量で３．０％  ｗｔ／ｗｔの増加をもたらすために十分な量のコーティング溶液をそれらの錠剤に塗布した。
【０２３９】
【表３】
2009529061.tif 000009
【０２４０】
実施例１０
湿式造粒プロセスによって製造した２５重量％の２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールを含有する製剤および錠剤
表４に示す成分の重量／重量百分率（％  ｗｔ／ｗｔ）を用いて、実施例９の手順の段階１〜７により、医薬製剤を調製した。錠剤は、実施例９の手順の段階８〜１０によって調製した。
【０２４１】
【表４】
2009529061.tif 000010
【０２４２】
実施例１１
湿式造粒プロセスによって製造した２５重量％の２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールを含有する製剤および錠剤
表５に示す成分の重量／重量百分率（％  ｗｔ／ｗｔ）を用いて、実施例９の手順の段階１〜７により、医薬製剤を調製した。錠剤は、実施例９の手順の段階８〜１０によって調製した。
【０２４３】
【表５】
2009529061.tif 000011
【０２４４】
実施例１２
湿式造粒プロセスによって製造した２５重量％の２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールを含有する製剤および錠剤
表６に示す成分の重量／重量百分率（％  ｗｔ／ｗｔ）を用いて、実施例９の手順の段階１〜７により、医薬製剤を調製した。錠剤は、実施例９の手順の段階８〜１０によって調製した。
【０２４５】
【表６】
2009529061.tif 000012
【０２４６】
実施例１３
湿式造粒プロセスによって製造した２５ｍｇの２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールを含有する製剤および錠剤
表７に示す成分の重量／重量百分率（％  ｗｔ／ｗｔ）を用いて、実施例９の手順の段階１〜７により、医薬製剤を調製した。錠剤は、実施例９の手順の段階８〜１０によって調製した。それぞれの錠剤は、表７に示す単位用量を含有した。
【０２４７】
【表７】
2009529061.tif 000013
【０２４８】
実施例１４
湿式造粒プロセスによって製造した５ｍｇの２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールを含有する製剤および錠剤
表８に示す成分の重量／重量百分率（％  ｗｔ／ｗｔ）を用いて、実施例９の手順の段階１〜７により、医薬製剤を調製した。錠剤は、実施例９の手順の段階８〜１０によって調製した。それぞれの錠剤は、表８に示す単位用量を含有した。
【０２４９】
【表８】
2009529061.tif 000014
【０２５０】
実施例１５
湿式造粒プロセスによって製造した１５０ｍｇの２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールを含有する製剤および錠剤
表９に示す成分の重量／重量百分率（％  ｗｔ／ｗｔ）を用いて、実施例９の手順の段階１〜７により、医薬製剤を調製した。錠剤は、実施例９の手順の段階８〜１０によって調製した。それぞれの錠剤は、表９に示す単位用量を含有した。
【０２５１】
【表９】
2009529061.tif 000015
【０２５２】
実施例１６
７５ｍｇの２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールを含有する錠剤
本実施例の医薬製剤および錠剤は、Ｏｐａｇｌｏｓ  ２，グリーンの代わりにＯｐａｄｒｙ  ＡＭＢ，イエローを用いて、実施例９の方法によって調製した。
【０２５３】
実施例１７
５ｍｇの２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールを含有する錠剤
本実施例の医薬製剤および錠剤は、Ｏｐａｇｌｏｓ  ２，グリーンの代わりにＯｐａｄｒｙ  ＡＭＢ，イエローを用い、実施例１３についての成分の重量／重量百分率（％  ｗｔ／ｗｔ）を用いて、実施例９の方法によって調製した。
【０２５４】
実施例１８
２５ｍｇの２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールを含有する錠剤
本実施例の医薬製剤および錠剤は、Ｏｐａｇｌｏｓ  ２，グリーンの代わりにＯｐａｄｒｙ  ＡＭＢ，イエローを用い、実施例１４についての成分の重量／重量百分率（％  ｗｔ／ｗｔ）を用いて、実施例９の方法によって調製した。
【０２５５】
実施例１９
１５０ｍｇの２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールを含有する錠剤
本実施例の医薬製剤および錠剤は、Ｏｐａｇｌｏｓ  ２，グリーンの代わりにＯｐａｄｒｙ  ＡＭＢ，イエローを用い、実施例１５についての成分の重量／重量百分率（％  ｗｔ／ｗｔ）を用いて、実施例９の方法によって調製した。
【０２５６】
実施例２０
直接ブレンド法によって作製した２５ｍｇの２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールを含有する錠剤
本実施例の医薬製剤および錠剤は、表１０に示す重量／重量百分率量（％  ｗｔ／ｗｔ）を用いて、下の手順によって調製した。
【０２５７】
１．無水ラクトース、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ｐＨ１１２）、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化ケイ素（Ｓｙｌｏｉｄ  ２４４）、および無水結晶形の２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールをＰＫブレンダーに添加し、５から１０分間、ブレンドした。
２．段階１の混合物にステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに２分間、ブレンドした。
３．その後、錠剤成形機を使用して、段階２のブレンドを錠剤に圧縮した。
【０２５８】
【表１０】
2009529061.tif 000016
【０２５９】
実施例２１
直接ブレンド法によって調製した２５重量％の２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールを含有する錠剤
本実施例の医薬製剤および錠剤は、表１１に示す重量／重量百分率量（％  ｗｔ／ｗｔ）を用いて、下の手順によって調製した。
【０２６０】
１．無水ラクトース、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ｐＨ  １１２）、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化ケイ素（Ｓｙｌｏｉｄ  ２４４）、炭酸ナトリウムおよび無水結晶形の２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールをＰＫブレンダーに添加し、５から１０分間、ブレンドした。
２．段階１の混合物にステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに２分間、ブレンドした。
３．その後、錠剤成形機を使用して、段階２のブレンドを錠剤に圧縮した。
【０２６１】
【表１１】
2009529061.tif 000017
【０２６２】
実施例２２〜３９
湿式造粒プロセスによる２５重量％の２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールを含有する顆粒および錠剤の調製
実施例２２〜３９の顆粒および錠剤は、表１２に示すとおりの重量／重量百分率のラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、クロスカルメロースナトリウム（Ｃｒｏｓ．Ｎａ）および微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １１３）を使用して、次の手順により、３００．０ｇバッチサイズで調製した。実施例２２〜３９のそれぞれにおける２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールの百分率は、２５．０％  ｗｔ／ｗｔであった。これらの顆粒および錠剤中のステアリン酸マグネシウムの重量百分率は、０．５％であった。マンニトールの百分率は実施例ごとに異なり、そのバッチ中のＳＬＳ、ＰＶＰ、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムの百分率を１００％から引くことによって計算した。それぞれの成分の重量値は、合計３００．０ｇバッチサイズにその重量／重量百分率を掛けることによって計算した。
【０２６３】
１．３００グラムバッチのために、マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ２００  ＳＤ）、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１１３）、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（ポビドンＫ２５）、ステアリン酸マグネシウムおよび２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールを独立して計り取った。
２．精製水にラウリル硫酸ナトリウムを溶解し、その後、ポリビニルピロリドンを溶解することによって、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ２５）の１０％溶液を調製した。
３．７３ｇのマンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ２００ＳＤ）を＃１６メッシュの篩に通して、直接、Ｄｉｏｓｎａ造粒機に入れた。
４．２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールを３６ｇのマンニトールとバッグブレンドした。
５．段階４の混合物を＃１６メッシュの篩に通して、直接、その造粒機に入れた。
６．残りのマンニトールを＃１６メッシュの篩に通して、直接、Ｇｒａｌ造粒機に入れた。
７．微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１１３）を＃１６メッシュの篩に通して、直接、その造粒機に入れた。
８．クロスカルメロースナトリウムを＃１６メッシュの篩に通して、直接、その造粒機に入れた。
９．プラウを低速にセットして、それらの材料を２分間、乾式ブレンドした。
１０．プラウを低速におよびチョッパーをオフにセットし、ポンプを使用して、３分間にわたって段階２の溶液でそのブレンドを造粒した。
１１．造粒に必要な水の百分率は、次の方程式を使用して計算した。
％水＝水（ｇ）×１００／（水（ｇ）＋段階１の成分の重量（ｇ））
１２．造粒が完了した後、プラウを低速におよびチョッパーをオンにセットして、その造粒物をさらに３０秒間、混合した。
１３．Ｃｏｍｐｕｔｒａｃ水分分析計を使用して１００℃で分析したサンプルについて１〜２％未満のＬＯＤが得られるまで、下記の表に示すとおりの注入口温度での温度で、その造粒物を流動層乾燥させた。
１４．Ｃｏｍｉｌを使用して、段階１３の乾燥造粒物を磨砕した。
１５．段階１４の材料をＰＫブレンダーに移し入れ、増速バーを作動させずに、５分間、ブレンドした。
１６．段階１５における収量に基づき、最終ブレンドに必要なステアリン酸マグネシウムの量を計算した（３ｋｇバッチ用の理論量は、１．５ｇのステアリン酸マグネシウムであった）。
１７．そのステアリン酸マグネシウムを＃２０メッシュの篩に通し、ほぼ等量の段階１４のブレンドと予備混合した。
１８．その予備混合物を段階１５のＰＫブレンダーに移し入れ、増感バーを作動させずに、２分間、ブレンドした。
１９．段階１８のブレンドは、圧縮を行うことができるまで、光および水分から保護して乾燥剤と共に冷蔵庫で保管した。
２０．錠剤圧縮に必要な量の段階２０の最終ブレンドを計り取った。
２１．所望の錠剤を製造するために、０．２２５’’×０．６’’改良型キャプレット成形用具を装備した回転式プレス機を使用し、必要に応じてそのプレス機を下に与える本明細書に合わせて、段階２０のブレンドを圧縮した。
【０２６４】
錠剤特性
錠剤重量：目標 ３００ｍｇ±３．７５％（２８８．７５〜３１１．２５ｍｇ）
平均（ｎ＝１０）±１．８７５％（２９４３．７５〜３０５６．２５ｍｇ）
錠剤硬度：目標 １０Ｋｐ（範囲 ７〜１３Ｋｐ）
【０２６５】
【表１２】
2009529061.tif 000018
2009529061.tif 000019
【０２６６】
実施例４０
１５０ｍｇの実施例１０、２０および２１の単回投与後のイヌにおける薬物動態パラメータの測定
９匹の１２歳雌イヌ（７．０〜１１．８ｋｇ）を３つのグループに１グループ当たり３匹で割り付けた。それらのイヌに１５０ｍｇの２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールの単回用量を投与した。この用量は、医薬製剤の３つの可能な選択肢（（１）実施例１０の錠剤；（２）実施例２０の錠剤；または（３）実施例２１の錠剤）のうちの１つの２×７５ｍｇとして、それら９匹のイヌのそれぞれに与えた。投薬前一晩、それらのイヌを絶食させた。血液サンプルは、投薬後、０（投薬前）、０．５、１、２、３、４、６、８、１２および２４時間の時点で採取し、血漿を分離し、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール含量についてアッセイした。２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールの測定平均血漿濃度を投薬後の時間の関数としてプロットした（図８参照）。
【０２６７】
個々のイヌ血漿２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール濃度時間プロフィールを非区画薬物動態分析（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ，Ｍｏｄｅｌ  ２００）に付した。その後、それぞれのイヌについて、それらの薬物血漿濃度時間プロフィールから、薬物動態パラメータ（ＡＵＣ0-∞、Ｃmax、ｔmaxおよびｔ1/2）を決定した（表１３参照）。
【０２６８】
【表１３】
2009529061.tif 000020
【０２６９】
実施例４１
実施例９（７５ｍｇの２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール）についてのヒトバイオアベイラビリティ試験における薬物動態パラメータの測定
絶食状態で３つの製剤を投与する３０人の女性における３期無作為化交差試験、それに続いて、それら３つの製剤のうちの１つと高脂肪朝食を摂取する（１／３が実施例９の錠剤を摂取する）ように被検者を無作為に割り付ける第四期である。個々の血漿２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール濃度−時間プロフィールを非区画薬物動態分析に付し、それぞれの女性についての薬物動態パラメータ（ＡＵＣ0-∞、Ｃmax、ｔmaxおよびｔ1/2）を決定した（表１５参照）。結果を表１４にまとめる。
【０２７０】
【表１４】
2009529061.tif 000021
【０２７１】
実施例４２
実施例１０、２０および２１についての溶解プロフィール
０．２５％ Ｔｗｅｅｎ  ８０を含有する０．１Ｎ 塩酸の溶解媒質を使用して５０ＲＰＭでＵＳＰ法ＩＩ（パドル）によりインビトロ溶解プロフィールを生じさせた。サンプルを１５、３０、４５、６０、９０、１２０および１５０分の時点で薬物濃度についてアッセイした。結果を図９にまとめる。
【０２７２】
実施例４３
実施例１０、１１および１２についての溶解プロフィール
０．２５％ Ｔｗｅｅｎ  ８０を含有する０．１Ｎ 塩酸の溶解媒質を使用して５０ＲＰＭでＵＳＰ法ＩＩ（パドル）によりインビトロ溶解プロフィールを生じさせた。サンプルを１５、３０、４５、６０、９０、１２０および１５０分の時点で薬物濃度についてアッセイした。結果を図１０にまとめる。
【０２７３】
実施例４４
実施例１０、１１および１２についての圧縮プロフィール
圧縮プロフィールは、錠剤形成中、様々な圧縮力で硬度値を測定することにより生じさせた。自動インターフェース（Ｋｏｒｓｃｈ  ＰＭＡ）と錠剤成形機（Ｋｏｒｓｃｈ  ＸＬ  １００）を使用して、錠剤形成実行期間全体を通して圧縮データを収集した。様々な圧縮力で製造した錠剤を、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ  ８Ｅ硬度試験機を使用して、硬度について評価した。結果を図１１にまとめる。
【０２７４】
実施例４５
２５℃および４０℃での１から３ヶ月の保管中の実施例９についての溶解プロフィール
実施例９の錠剤を２５℃および６０％相対湿度で１ヶ月および３ヶ月、ならびに４０℃および７５％相対湿度で１ヶ月、２ヶ月および３ヶ月保管した。保管後、それらの錠剤の溶解プロフィールを研究した。０．２５％ Ｔｗｅｅｎ  ８０を含有する０．１Ｎ 塩酸の溶解媒質を使用して５０ＲＰＭでＵＳＰ法ＩＩ（パドル）によりインビトロ溶解プロフィールを生じさせた。サンプルを１５、３０、４５、６０、９０、１２０および１５０分の時点で薬物濃度についてアッセイした。結果を図１２にまとめる。
【０２７５】
実施例４６
実施例２２〜３９の顆粒についての幾何平均粒径の測定
ＵＳＰ手順７８６を用いて、実施例２２〜３９のそれぞれの粒状医薬製剤の粒径を錠剤圧縮前に測定した。医薬製剤のバッチごとに２回の粒径についての試験を行った。結果を表１５に示す。
【０２７６】
【表１５】
2009529061.tif 000022
【０２７７】
実施例４７
実施例２２〜３９の顆粒についての圧縮指数の測定
圧縮指数は、注入かさ密度およびタップ密度から計算した。かさ密度は、メスシリンダーに既知重量の粉末を注入し、その粉末ブレンドが占める体積を測定することによって計算した。タップ密度は、所定の回数、タップして粉末を圧密した後の同様の計算値を表す。結果を表１５にまとめる。
【０２７８】
実施例４８
実施例２２〜３９の錠剤についての溶解速度（Ｑ１５）の測定
０．２５％ Ｔｗｅｅｎ  ８０を含有する０．１Ｎ 塩酸の溶解媒質を使用し、５０ＲＰＭで、ＵＳＰパドル法を用いて、実施例２２〜３９の錠剤の溶解プロフィールを生じさせた。安定性表示ＨＰＬＣ法を用いて、１５分の時点でサンプルをアッセイした。Ｑ１５は、１５分後に溶解した薬物の量を表す。結果を表１５にまとめる。
【０２７９】
実施例４９
実施例２２〜３９の錠剤についての摩損度の測定
実施例２２〜３９の錠剤の摩損度は、ＵＳＰ手順１２１６を用いて測定し、実施例ごとに３回測定した。結果を表１５に示す。
【０２８０】
本出願は、２００６年３月６日出願の米国特許仮出願第６０／７８０，０４５号、および２００６年５月４日出願の同第６０／７９７，５０３号の優先権の恩典を請求するものであり、前記仮出願のそれぞれは、その全体が本明細書に参照により組み込まれる。
【０２８１】
上述の説明から、当業者には、本明細書において説明したものに加えて、本発明の様々な変形がわかる。そのような変形も添付のクレームの範囲に入ると解釈される。特許、公開特許および機関紙論文を含む、本出願に引用したそれぞれの参考文献は、その全体が本明細書に参照により組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０２８２】
【図１】一水和物結晶形（上方）および無水物結晶形（下方）の活性薬物、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール、についてのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図２】一水和物結晶形の２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールの示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図３】一水和物結晶形の２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【図４】無水結晶形の２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールの示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図５】無水物結晶形の２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【図６】一水和物結晶形の２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールの動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）等温プロットを示す。
【図７】無水物結晶形の２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールの動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）等温プロットを示す。
【図８】２×７５ｍｇ 製剤の単回経口投与後のイヌにおける２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールの平均血漿レベルを示す。
【図９】直接ブレンドおよび湿式造粒法によって製造したＥＲＢ−０４１錠剤製剤の溶解を示す。
【図１０】異なる量の湿潤薬剤成分を含む湿式造粒法によって製造されたＥＲＢ−０４１錠剤の溶解を示す。
【図１１】ＥＲＢ−０４１錠剤の圧縮プロフィールを示す。
【図１２】１から３ヶ月の保管後のＥＲＢ−０４１錠剤製剤の溶解を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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