(57)【要約】  本発明は、式(I-A)の化合物、それらを含有する医薬品、及びそれらの化合物の医薬活性物質としての使用に関する。これらの化合物は、Rafキナーゼインヒビターとしての活性を示し、その結果特に抗癌剤として、該キナーゼにより媒介された疾患の治療に有用であり得る。
2009507883.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I-A)の化合物、又はそれらの医薬として許容できる塩：
【化１】
2009507883.tif 000290
(式中、
R1は、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、-C(O)-NH-低級アルキル、-C(O)-NH-低級アルコキシ、オキソ及びNO2からなる群より選択され；
R3は、水素、低級アルキル、-OR4及び-NR4R5で置換された低級アルキルからなる群より選択され；
R4及びR5は、水素；低級アルキル；OH又は低級アルコキシで置換された低級アルキルから選択されるか；又は
R4及びR5は、それらが結合した窒素原子と一緒に、モルホリニルを形成し；
Qは、水素又は下記の基であり
【化２】
2009507883.tif 000291
R2は、同じ又は異なる低級アルケニル、低級アルキニル、メチルスルホニル、スルホンアミド、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、NO2、スルホニル尿素、アミド、エステル、カルバモイル、カルバメート、尿素、-NR4R5；及び、-OR4又は-NR4R5で置換された低級アルキルであってよく；
基-X-Y-は、-OCH2-、-CH2O-、-NHCO-、-CONH-、-O-、-OCH2CH2-、-CH2OCH2、-CH2CH2O-、-CF=CH-,-CH=CF-、-NH-、-NHCH2-、-CH2NH-、-SCH2-、-NHSO2、-SO2NH-、-CH2S-、-SOCH2-、-CH2SO-、-SO2CH2-、-CH2SO2-、-S-、-CH=CH-及び低級アルキルから選択され；
Wは、O又はNHであり；
nは、1又は2であり；
環Aは、アリール、ヘテロアリール又は置換されたヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロ環からなる群より選択され；並びに
環Bは、アリール、ヘテロアリール及び置換されたヘテロアリールからなる群より選択される。)。
【請求項２】
式(I)の化合物、又はそれらの医薬として許容できる塩：
【化３】
2009507883.tif 000292
(式中、
R1は、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルコキシ及びNO2からなる群より選択され；
R2は、低級アルケニル、低級アルキニル、メチルスルホニル、スルホンアミド、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、NO2；スルホニル尿素、アミド、エステル、カルバモイル、カルバメート、尿素、及び-OR4又は-NR4R5により置換された低級アルキルからなる群より選択され；
R3は、水素、低級アルキル、-OR4及び-NR4R5により置換された低級アルキルからなる群より選択され；
R4及びR5は、水素、低級アルキル、又は-OHもしくは低級アルコキシにより置換された低級アルキルから選択され；
X-Yは、-OCH2-、-CH2O-、-NHCO-、-CONH-、-O-、-OCH2CH2-、-CH2OCH2、-CH2CH2O-、-CF=CH-,-CH=CF-、-NH-、-NHCH2-、-CH2NH-、-SCH2-、-CH2S-、-SOCH2-、-CH2SO-、-SO2CH2-、-CH2SO2-、-S-、-CH=CH-及び低級アルキルからなる群より選択され；
Wは、-O-又は-NH-であり；
環Aは、アリール、ヘテロアリール又は置換されたヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロ環からなる群より選択され；並びに
環Bは、アリール、ヘテロアリール及び置換されたヘテロアリールからなる群より選択される。)。
【請求項３】
Qが、水素であり、残りの置換基は、請求項1記載の意味を有する、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
R1が、-0-CH3又は-C(O)-NH-CH3であり；
R3が、置換されない又は-OHにより1度置換されたエチルであり；
Wは、-O-又は-NH-であり；並びに
環Bは、フェニル又はピリジニルである、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
Qが、下記式の基であり
【化４】
2009507883.tif 000293
及び、残りの置換基及びnが、請求項1記載の意味を有する、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
環Aが、ピリミジニル、ピリジニル、ピペリジニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ-ピラニル、フェニル、ピラゾリル又はチオフェニルから選択され；及び
環Bが、ピリミジニル、2-オキソ-ピリミジニル又はフェニルである、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
環A及びBの両方が、フェニルである、請求項5記載の化合物。
【請求項８】
基-X-Y-が、-OCH2-、-CH2O-、-NHCO-及び-CONH-から選択される、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項９】
R1が、-CH3、-Cl及び-Fからなる群より選択される、請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
R2が、-Cl、-F、-CF3、-CONH2、アルコキシ、NR4R5、及び低級アルキルからなる群より選択される、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-(3-ベンジルオキシ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-(3-ベンジルオキシ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(3-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(3-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；及び
4-アミノ-3-(3-ベンジルスルファニル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル：からなる群から選択される、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項１２】
4-アミノ-3-(3-ベンジルスルファニル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-(3-フェニルメタンスルホニル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-(3-フェニルメタンスルホニル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(3-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(3-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド； 
4-アミノ-3-[3-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；及び
4-アミノ-3-(3-フェノキシ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル：からなる群から選択される、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項１３】
4-アミノ-3-(3-フェニルアミノ-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-(3-ベンジルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-(3-ベンジルアミノ-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸；
4-アミノ-3-[3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸；
4-アミノ-3-[3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドトリフルオロ酢酸塩；
3-(3-ベンジルオキシ-フェノキシメチル)-4-(2-ヒドロキシ-エトニルアミノ)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；及び
4-アミノ-3-(3-メトキシ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル：からなる群から選択される、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項１４】
4-アミノ-3-(3-メトキシ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-(3-ベンゾイルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-(3-ベンゾイルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-(3-ベンゾイルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド塩酸塩；
4-アミノ-3-(3-ベンゾイルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドトルエン-4-スルホン酸塩；
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(4-フルオロ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(4-フルオロ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸トリフルオロ-酢酸塩；及び
4-アミノ-3-[3-(3-クロロ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル：からなる群から選択される、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項１５】
4-アミノ-3-[3-(3-クロロ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸プロピルアミド；
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルアミド；
4-アミノ-3-｛3-[(4-クロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(5-メチル-ピリジン-2-イルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-｛3-[(4-クロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[5-(3-カルバモイル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-(2-メチル-5-フェニルカルバモイル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；及び
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミドトリフルオロ-酢酸塩：からなる群から選択される、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項１６】
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-｛3-[2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-｛3-[2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-メチルアミド；
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸メチルアミド；
3-[4-アミノ-7-(モルホリン-4-カルボニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-3-イルメトキシ]-N-(4-クロロ-フェニル)-ベンズアミド；
4-アミノ-3-(3-シクロヘキシルカルバモイル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；及び
4-アミノ-3-[3-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド：からなる群から選択される、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項１７】
4-アミノ-3-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-(3-フェニルアミノメチル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドトリフルオロ-酢酸塩；
4-アミノ-3-｛3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-｛3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミド塩酸塩；
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミド トルエン-4-スルホン酸塩；
4-アミノ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルオキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；及び
4-アミノ-3-(2,6-ジオキソ-3-フェネチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル：からなる群から選択される、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項１８】
4-アミノ-3-(2,6-ジオキソ-3-フェネチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[2-メトキシ-5-(3-メトキシ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[5-(3,5-ジメトキシ-フェニルカルバモイル)-2-メトキシ-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[5-(4-クロロ-3-メチル-フェニルカルバモイル)-2-メトキシ-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-(5-ベンジルカルバモイル-2-ニトロ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-(2-メチル-3-フェニルカルバモイル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(3,5-ジメトキシフェニルカルバモイル)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[2-ニトロ-5-(3-トリフルオロメトキシ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[2-メチル-3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(3-メタンスルホニル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(3-クロロ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；及び
4-アミノ-3-[2-メチル-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル：からなる群から選択される、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項１９】
4-アミノ-3-[3-(3,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(3,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(5-クロロ-チオフェン-2-イルメトキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(3-メチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(5-クロロ-チオフェン-2-イルメトキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(2,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；及び
4-アミノ-3-[3-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル：からなる群から選択される、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項２０】
4-アミノ-3-[3-(2,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-メチル-5-(4-メチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-メチル-5-(2-メチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(2-フルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(2-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-｛3-[3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンゾイルアミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-(3-メチルカルバモイル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-(3-シクロプロピルカルバモイル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-(3-シクロペンチルカルバモイル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；及び
4-アミノ-3-(3-シクロヘキシルカルバモイル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド：からなる群から選択される、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項２１】
4-アミノ-3-[3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-(3-メチルカルバモイル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-(3-シクロプロピルカルバモイル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-(3-シクロペンチルカルバモイル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-(5-メチルカルバモイル-ピリジン-3-イルオキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；及び
4-アミノ-3-(5-メチルカルバモイル-ピリジン-3-イルオキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド：からなる群から選択される、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項２２】
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸、
4-アミノ-3-[3-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
4-アミノ-3-[3-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
4-アミノ-3-[2-クロロ-5-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
4-アミノ-3-[2-クロロ-5-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
4-アミノ-3-｛3-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
4-アミノ-3-｛3-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；及び
4-アミノ-3-｛3-[(6-メチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル：からなる群から選択される、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項２３】
4-アミノ-3-｛3-[(6-メチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
4-アミノ-3-｛3-[(ピリジン-4-カルボニル)-アミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
4-アミノ-3-｛3-[(ピリジン-4-カルボニル)-アミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
4-アミノ-3-[5-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
4-アミノ-3-[5-(3-クロロ-4-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
4-アミノ-3-[5-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
4-アミノ-3-｛5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
4-アミノ-3-｛5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド トルエン-4-スルホン酸塩、
4-アミノ-3-｛5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ベンゾイルアミノ]-2-メチル-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；及び
4-アミノ-3-｛5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ベンゾイルアミノ]-2-メチル-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸アミド：からなる群から選択される、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項２４】
4-アミノ-3-[3-(2-フルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
4-アミノ-3-[3-(3,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
4-アミノ-3-[3-メチル-5-(2-メチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
4-アミノ-3-[3-(2,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
4-アミノ-3-[3-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
4-アミノ-3-[3-(2,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
4-アミノ-3-[3-メチル-5-(4-メチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
4-アミノ-3-[3-(3,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；及び
4-アミノ-3-[3-(2,3-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド：からなる群から選択される、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項２５】
癌、特に結腸直腸、乳房、肺、前立腺、膵臓、胃、膀胱、卵巣、メラノーマ、神経芽細胞腫、子宮頸部、腎臓又は腎性の癌、白血病又はリンパ腫の治療のための、請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２６】
請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物を、医薬として許容できる担体又は賦形剤と共に含有する医薬製剤。
【請求項２７】
癌、特に結腸直腸、乳房、肺、前立腺、膵臓、胃、膀胱、卵巣、メラノーマ、神経芽細胞腫、子宮頸部、腎臓又は腎性の癌、白血病又はリンパ腫の治療のための、請求項26記載の医薬製剤。
【請求項２８】
癌、特に結腸直腸、乳房、肺、前立腺、膵臓、胃、膀胱、卵巣、メラノーマ、神経芽細胞腫、子宮頸部、腎臓又は腎性の癌、白血病又はリンパ腫の治療のための医薬品製造に関する、請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物の使用。
【請求項２９】
実質的に請求項1〜28記載の新規化合物、プロセス及び使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
rasタンパク質はその正常な未変異型において、ほぼ全ての組織の増殖因子受容体により向けられたシグナル伝達カスケードの重要な要素である。
【０００２】
J. Avruchら、TIBS (19), 279-283 (1994)を参照されたい。生化学的に、rasは、グアニンヌクレオチド結合タンパク質であり、GTP-結合した活性型とGDP-結合した静止型の間の循環は、rasの内因性GTPase活性及び他の調節タンパク質により、厳密に制御される。癌細胞のras変異体において、内因性GTPase活性は活性化され、その結果このタンパク質は、構成的増殖シグナルを、酵素rafキナーゼのような下流のエフェクターへ送達する。このことは、これらの変異体を運搬する細胞の癌性増殖につながる。Magnusonら、Cancer Biology, 5, 247-253 (1994)。アンチセンスRNAの投与によるか、又は小型分子Rafキナーゼインヒビターにより、rafキナーゼシグナル伝達経路を阻害することにより、活性rasの作用を阻害することは、正常な増殖表現型への悪性転換された細胞の復帰につながることが示されている。Sridharら、Mol Cancer Ther., 2005, 4(4), 2005年4月、及びBollagら, Current Opinion in Investigational Drugs, 4, vol 12, 2003。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、小型分子Rafキナーゼインヒビターである、4-アミノ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸誘導体を提供する。これらの化合物は、Rafを阻害することに加え、ABL、BRAF、BRAF(V600E)変異体、EPHA、EPHB、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FLT3、FLT4、KIT、PDGFRA、PDGFRB、及びVEFGR-2を含む、いくつかの他の重要なキナーゼも阻害することができる。これらの化合物は、強力かつ選択的な抗癌剤、特に結腸直腸、乳房、肺、前立腺、膵臓、胃、膀胱、卵巣、メラノーマ、神経芽細胞腫、子宮頸部、腎臓又は腎性の癌、白血病又はリンパ腫の治療のための物質であることができる。
【０００４】
本発明は、少なくとも1種の式(I-A)の化合物、又はそれらの医薬として許容できる塩を提供する：
【化１】
2009507883.tif 000003
(式中、
R1は、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、-C(O)-NH-低級アルキル、-C(O)-NH-低級アルコキシ、オキソ及びNO2からなる群より選択され；
R3は、水素、低級アルキル、-OR4及び-NR4R5で置換された低級アルキルからなる群より選択され；
R4及びR5は、水素；低級アルキル；OH又は低級アルコキシで置換された低級アルキルから選択されるか；又は
R4及びR5は、それらが結合した窒素原子と一緒に、モルホリニルを形成し；
Qは、水素又は下記の基であり；
【化２】
2009507883.tif 000004
R2は、同じ又は異なる低級アルケニル、低級アルキニル、メチルスルホニル、スルホンアミド、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、NO2、スルホニル尿素、アミド、エステル、カルバモイル、カルバメート、尿素、-NR4R5；及び、-OR4又は-NR4R5で置換された低級アルキルであってよく；
基-X-Y-は、-OCH2-、-CH2O-、-NHCO-、-CONH-、-O-、-OCH2CH2-、-CH2OCH2、-CH2CH2O-、-CF=CH-,-CH=CF-、-NH-、-NHCH2-、-CH2NH-、-SCH2-、-NHSO2、-SO2NH-、-CH2S-、-SOCH2-、-CH2SO-、-SO2CH2-、-CH2SO2-、-S-、-CH=CH-及び低級アルキルから選択され；
Wは、O又はNHであり；
nは、1又は2であり；
環Aは、アリール、ヘテロアリール又は置換されたヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロ環からなる群より選択され；並びに
環Bは、アリール、ヘテロアリール及び置換されたヘテロアリールからなる群より選択される。)。
【０００５】
好ましい実施態様として、式(I)の4-アミノ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸誘導体、又はそれらの医薬として許容できる塩が提供される：
【化３】
2009507883.tif 000005
(式中、
R1は、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルコキシ及びNO2からなる群より選択され；
R2は、低級アルケニル、低級アルキニル、メチルスルホニル、スルホンアミド、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、NO2；スルホニル尿素、アミド、エステル、カルバモイル、カルバメート、尿素、及び-OR4又は-NR4R5により置換された低級アルキルからなる群より選択され；
R3は、水素、低級アルキル、-OR4及び-NR4R5により置換された低級アルキルからなる群より選択され；
R4及びR5は、水素、低級アルキル、又は-OHもしくは低級アルコキシにより置換された低級アルキルから選択され；
X-Yは、-OCH2-、-CH2O-、-NHCO-、-CONH-、-O-、-OCH2CH2-、-CH2OCH2、-CH2CH2O-、-CF=CH-,-CH=CF-、-NH-、-NHCH2-、-CH2NH-、-SCH2-、-CH2S-、-SOCH2-、-CH2SO-、-SO2CH2-、-CH2SO2-、-S-、-CH=CH-及び低級アルキルからなる群より選択され；
Wは、-O-又は-NH-であり；
環Aは、アリール、ヘテロアリール又は置換されたヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロ環からなる群より選択され；並びに
環Bは、アリール、ヘテロアリール及び置換されたヘテロアリールからなる群より選択される。)。
【０００６】
特に好ましいのは、-X-Y-が、-OCH2-、-CH2O-、-NHCO-及び-CONH-からなる群より選択される、式(I-A)又は(I)の化合物である。
【０００７】
同じく好ましいのは、R1が、-CH3、-Cl及び-Fからなる群より選択される、式(I-A)又は(I)の化合物である。
【０００８】
更に好ましいのは、R2が、-Cl、-F、-CF3、-CONH2、低級アルコキシ、-NR4R5、及び低級アルキルからなる群より選択される、式(I-A)又は(I)の化合物である。
【０００９】
更に別の好ましい実施態様は、Qが、水素であり、残りの置換基は、先に示された意味を有する、式(I-A)の化合物である。
【００１０】
更に別の好ましい実施態様は、Qが水素であり、及びここで：
R1が、-0-CH3又は-C(O)-NH-CH3であり；
R3が、置換されない又は-OHにより1度置換されたエチルであり；
Wは、-O-又は-NH-であり；並びに
環Bは、フェニル又はピリジニルである、式(I-A)の化合物である。
【００１１】
更に別の好ましい実施態様は、Qが、下記式の基であり；
【化４】
2009507883.tif 000006
；並びに、残りの置換基及びnが、先に示された意味を有する、式(I-A)の化合物である。
【００１２】
更に別の好ましい実施態様は、Qが、下記式の基であり；
【化５】
2009507883.tif 000007
；ここで、環Aが、ピリミジニル、ピリジニル、ピペリジニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ-ピラニル、フェニル、ピラゾリル又はチオフェニルから選択され；及び、
環Bが、ピリミジニル、2-オキソ-ピリミジニル又はフェニルから選択され；並びに、
残りの置換基が、先に示された意味を有する、式(I-A)の化合物である。
【００１３】
更に別の好ましい実施態様は、環A及びBの両方が、フェニルである、式(I-A)又は(I)の化合物である。
【００１４】
同じく好ましいのは、環Bが、フェニル又はピリジニルである、式(I-A)又は(I)の化合物である。
【００１５】
より好ましいのは、環Bが、2,5-二-置換されたフェニルである、式(I-A)又は(I)の化合物である。
【００１６】
同じくより好ましいのは、環Bが、3-ヒドロキシ-2,5-二置換されたピリジニルである、式(I-A)又は(I)の化合物である。
【００１７】
特に好ましいのは、以下の化合物である：
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-(3-ベンジルオキシ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-(3-ベンジルオキシ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(3-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(3-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-(3-ベンジルスルファニル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-(3-ベンジルスルファニル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-(3-フェニルメタンスルホニル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-(3-フェニルメタンスルホニル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(3-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(3-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-(3-フェノキシ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-(3-フェノキシ-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-(3-フェニルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-(3-フェニルアミノ-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-(3-ベンジルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-(3-ベンジルアミノ-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸；
4-アミノ-3-[3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸；
4-アミノ-3-[3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド トリフルオロ酢酸塩；
3-(3-ベンジルオキシ-フェノキシメチル)-4-(2-ヒドロキシ-エトニルアミノ)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-(3-メトキシ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-(3-メトキシ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-(3-ベンゾイルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-(3-ベンゾイルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-(3-ベンゾイルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド塩酸塩；
4-アミノ-3-(3-ベンゾイルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド トルエン-4-スルホン酸塩；
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(4-フルオロ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(4-フルオロ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸 トリフルオロ-酢酸塩；
4-アミノ-3-[3-(3-クロロ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(3-クロロ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸プロピルアミド；
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルアミド；
4-アミノ-3-｛3-[(4-クロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(5-メチル-ピリジン-2-イルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-｛3-[(4-クロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[5-(3-カルバモイル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-(2-メチル-5-フェニルカルバモイル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミドトリフルオロ-酢酸塩；
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-｛3-[2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-｛3-[2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-メチルアミド；
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸メチルアミド；
3-[4-アミノ-7-(モルホリン-4-カルボニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-3-イルメトキシ]-N-(4-クロロ-フェニル)-ベンズアミド；
4-アミノ-3-(3-シクロヘキシルカルバモイル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-(3-フェニルアミノメチル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド トリフルオロ-酢酸塩；
4-アミノ-3-｛3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル； 
4-アミノ-3-｛3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミド塩酸塩；
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミドトルエン-4-スルホン酸塩；
4-アミノ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルオキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-(2,6-ジオキソ-3-フェネチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-(2,6-ジオキソ-3-フェネチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[2-メトキシ-5-(3-メトキシ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[5-(3,5-ジメトキシ-フェニルカルバモイル)-2-メトキシ-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[5-(4-クロロ-3-メチル-フェニルカルバモイル)-2-メトキシ-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-(5-ベンジルカルバモイル-2-ニトロ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-(2-メチル-3-フェニルカルバモイル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(3,5-ジメトキシ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[2-ニトロ-5-(3-トリフルオロメトキシ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[2-メチル-3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(3-メタンスルホニル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(3-クロロ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[2-メチル-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(3,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(3,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(5-クロロ-チオフェン-2-イルメトキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(3-メチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(5-クロロ-チオフェン-2-イルメトキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(2,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(2,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-メチル-5-(4-メチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-メチル-5-(2-メチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(2-フルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-[3-(2-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-｛3-[3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンゾイルアミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-(3-メチルカルバモイル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-(3-シクロプロピルカルバモイル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-(3-シクロペンチルカルバモイル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-(3-シクロヘキシルカルバモイル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-(3-メチルカルバモイル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-(3-シクロプロピルカルバモイル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-(3-シクロペンチルカルバモイル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-(5-メチルカルバモイル-ピリジン-3-イルオキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；
4-アミノ-3-(5-メチルカルバモイル-ピリジン-3-イルオキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
4-アミノ-3-[3-(2-フルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
4-アミノ-3-[3-(3,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
4-アミノ-3-[3-メチル-5-(2-メチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
4-アミノ-3-[3-(2,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
4-アミノ-3-[3-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
4-アミノ-3-[3-(2,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
4-アミノ-3-[3-メチル-5-(4-メチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
4-アミノ-3-[3-(3,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
4-アミノ-3-[3-(2,3-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸、
4-アミノ-3-[3-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
4-アミノ-3-[3-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
4-アミノ-3-[2-クロロ-5-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
4-アミノ-3-[2-クロロ-5-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
4-アミノ-3-｛3-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
4-アミノ-3-｛3-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
4-アミノ-3-｛3-[(6-メチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
4-アミノ-3-｛3-[(6-メチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
4-アミノ-3-｛3-[(ピリジン-4-カルボニル)-アミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
4-アミノ-3-｛3-[(ピリジン-4-カルボニル)-アミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
4-アミノ-3-[5-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
4-アミノ-3-[5-(3-クロロ-4-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
4-アミノ-3-[5-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
4-アミノ-3-｛5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
4-アミノ-3-｛5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド トルエン-4-スルホン酸塩、
4-アミノ-3-｛5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ベンゾイルアミノ]-2-メチル-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル；及び
4-アミノ-3-｛5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ベンゾイルアミノ]-2-メチル-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸アミド。
【００１８】
本明細書において使用される下記の用語は、以下の定義を有することとする。
【００１９】
「アリール」は、単環又は二環の芳香族炭素環式炭化水素ラジカル、好ましくは6〜10員の芳香族環系を意味する。好ましいアリール基は、フェニル、ナフチル及びトリルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
「ヘテロアリール」は、最大2個の環を含む芳香族ヘテロ環系を意味する。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアキソリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンゾフラン及びテトラゾリルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
本明細書において使用される場合、特にR2において、用語：
(a)「アミド」は、下記式の置換基を意味し：
【化６】
2009507883.tif 000008
(b)「エステル」は、下記式の置換基を意味し：
【化７】
2009507883.tif 000009
(c)「カルバモイル」は、下記式の置換基を意味し：
【化８】
2009507883.tif 000010
(d)「カルバメート」は、下記式の置換基を意味し：
【化９】
2009507883.tif 000011
(e)「尿素」は、下記式の置換基を意味し：
【化１０】
2009507883.tif 000012
並びに、R4及びR5は、水素；低級アルキル；OH又は低級アルコキシで置換された低級アルキルから選択される。
【００２２】
「有効量」は、疾患の症状を予防、緩和もしくは改善するか、又は治療される対象の生存を延長するのに有効な量を意味する。
【００２３】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
【００２４】
「ヘテロ原子」は、N、O及びSから選択された原子を意味する。
【００２５】
「低級アルキル」は、単独で又は例えば低級アルキル-ヘテロ環のように他の用語と組合せて、1〜6個、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝した飽和脂肪族炭化水素を意味する。典型的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、2-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどである。
【００２６】
用語「アルコキシ」は、基-O-アルキル、好ましくは基-O-低級アルキルを意味し、ここで「低級アルキル」は、先に示された意味を有する。
【００２７】
用語「アルケニル」は、単独で又は他の基と組合せて、オレフィン系結合及び最大20個、好ましくは最大16個の炭素原子、より好ましくは最大10個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝した炭化水素残基を意味する。以下に説明されたように、低級-アルケニル基も、好ましいアルケニル基である。用語「低級-アルケニル」は、オレフィン系(二重)結合及び最大7個、好ましくは最大4個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝した炭化水素残基、例えば2-プロペニルを意味する。アルケニル又は低級-アルケニル基は、用語「アルキル」と組合せた先に説明されたような、置換パターンを有してもよい。
【００２８】
用語「アルキニル」は、単独で又は他の基と組合せて、三重結合及び最大20個、好ましくは最大16個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝した炭化水素残基を意味する。用語「低級-アルキニル」は、三重結合及び最大7個、好ましくは最大4個の炭素原子を含む直鎖又は分枝した炭化水素残基、例えば2-プロピニルを意味する。アルキニル又は低級-アルキニル基は、用語「アルキル」と組合せた先に説明されたような、置換パターンを有してもよい。
【００２９】
用語「シクロアルキル」は、3〜10個の炭素原子を含む、飽和した単環式又は二環式炭化水素を意味する。好ましくは、3〜6個の炭素原子を含む単環式炭化水素、例えばシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどを含む。
【００３０】
用語「ヘテロ環」は、先に規定された「シクロアルキル」を意味し、ここで1、2又は3個の炭素原子、好ましくは1又は2個の炭素原子は、N、S又はOから選択されるヘテロ原子により置換される。特に好ましいのは、5-及び6-員のヘテロ環である。そのようなヘテロ環の例は、ピペリジン、テトラヒドロ-ピラン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、ピラゾリジン、テトラヒドロ-チオフェン、イミダゾリジンなどである。
【００３１】
用語「医薬として許容できる塩」とは、式Iの化合物の生物学的有効性及び特性を維持し、かつ好適な無毒の有機酸もしくは無機酸又は有機塩基もしくは無機塩基から形成される、通常の酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。試料の酸-付加塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸などの無機酸に由来するもの、並びにp-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸に由来するものを含む。試料の塩基-付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム及び第4級アンモニウムの水酸化物、例えば水酸化テトラメチルアンモニウムなどに由来するものを含む。医薬化合物(すなわち薬物)の塩への化学修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解度を得るための、薬化学者に周知の技術である。例えば、H. Anselらの「Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems」(第6版、1995)の頁196及び1456-1457を参照されたい。
【００３２】
医薬として許容できる担体、賦形剤などの「医薬として許容できる」とは、医薬として許容でき、かつ特定の化合物が投与される対象に対し実質的に無毒であることを意味する。
【００３３】
本明細書において、例えば置換されたアルキル又は置換されたヘテロアリールにおいて使用される「置換された」とは、置換が、1つ又は複数の位置で生じ、並びに特に指定しない限りは、各置換位置での置換基は、特定された選択肢から独立して選択されることを意味する。
【００３４】
「治療的有効量」は、ヒト腫瘍細胞株を含む、ヒト腫瘍細胞の増殖を有意に阻害し及び/又は分化を防止する、少なくとも1種の式Iの化合物、又はそれらの医薬として許容できる塩もしくはエステルの量を意味する。
【００３５】
本発明の化合物又はそれらの医薬として許容できる塩及び治療的不活性担体を含有する医薬品は、それらの製造プロセスであるような本発明の目的であり、これは、1種又は複数の本発明の化合物及び/又は医薬として許容できる塩、及び望ましいならば1種又は複数の治療的不活性賦形剤/担体と共に、ガレヌス投与剤形への1種又は複数の他の治療的価値のある物質を含有する。
【００３６】
本発明に従い、本発明の化合物は、それらの医薬として許容できる塩と共に、疾患、特に癌のような、増殖性障害、より特定すると結腸直腸、乳房、肺、前立腺、膵臓、胃、膀胱、卵巣、メラノーマ、神経芽細胞腫、子宮頸部、腎臓又は腎性の癌、白血病、又はリンパ腫などの制御又は防止に有用である。それらのRafキナーゼ阻害活性及びそれらの抗増殖活性を基に、該化合物は、ヒト又は動物における癌のような疾患の治療及び対応する医薬品の製造に有用である。その用量は、投与様式、種、年齢及び/又は個々の健康状態などの、様々な要因に左右される。
【００３７】
本発明の化合物は、以下の反応スキーム及び一般的手順に従い、調製することができ、ここで特に別に明確に指定しない限りは、全ての置換基及び変動は、先に本明細書に示された意味を有する。全ての反応において特に本明細書において明確に指定しない限りは、反応条件、保護基に関する「PG」のような略号、及び物質は、当業者に公知である。
【００３８】
【化１１】
2009507883.tif 000013
【００３９】
中間体1
4-メチル-2-チオフェンカルボキシアルデヒド
【化１２】
2009507883.tif 000014
【００４０】
無水エーテル(600mL)中の3-メチルチオフェン(58.90g, 0.60mol)(Fluka)の溶液を攪拌し、氷-水浴中で冷却した。この溶液を、ペンタン中のn-ブチルリチウム(2M, 450mL, 0.90mol)(Aldrich)を15分かけて滴下し処理した。2時間室温で攪拌した後、混合液を、氷-水浴中で冷却し、N,N-ジメチルホルムアミド(48.24g, 0.66mol)(Fisher)を5分かけて滴下し処理し、引き続き室温で一晩攪拌した。混合液を、エーテル(600mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄した。乾燥後(硫酸ナトリウム)、エーテルを真空にしない回転蒸発器上で蒸発させ、赤色液体114gを得た。この液体を、シリカゲル60(1Kg, 70-230メッシュ)パッド上のクロマトグラフィーにより精製し、40％ジクロロメタン-ヘキサンで溶離した。真空にせずに蒸発させ、4-メチル-2-チオフェンカルボキシアルデヒドを明赤色油状物として得た(収量56.62g, 74.7％)。この生成物は少量のヘキサンを含んだ。
【００４１】
中間体2
3-(4-メチルチオフェン-2-イル)-アクリル酸
【化１３】
2009507883.tif 000015
【００４２】
ピリジン(550mL)中の4-メチル-2-チオフェンカルボキシアルデヒド(56.62g, 0.448mol)(前掲の中間体1より)、マロン酸(186.77g, 1.79mol)(Aldrich)及びピペリジン(1.90g, 0.022mol)(Fluka)の溶液を、攪拌しながら一晩還流加熱した。反応混合液を蒸発乾固した。得られた残渣を、ジクロロメタンに溶解し、3N塩酸、水及びブラインで連続して洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させ、3-(4-メチルチオフェン-2-イル)-アクリル酸を黄褐色固形物として得た(収量49.52g, 65.7％)。
【００４３】
中間体3
3-(4-メチルチオフェン-2-イル)-アクリロイルアジド
【化１４】
2009507883.tif 000016
【００４４】
アセトン(2000mL)中の3-(4-メチルチオフェン-2-イル)-アクリル酸(49.52g, 0.294mol)(前掲の中間体2より)及びトリエチルアミン(44.68g, 0.441mol) (Aldrich)の溶液へ、攪拌しかつ氷-水浴中で冷却しながら、クロロギ酸エチル(35.14g, 0.323mol)(Aldrich)を添加した。室温で20分間攪拌した後、アジ化ナトリウム(28.70g, 0.441mol)(Aldrich)を添加し、更に20分間室温で攪拌を継続した。その後アセトンを減圧下で蒸発させ、残渣を水で希釈した。これを、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、3-(4-メチルチオフェン-2-イル)-アクリロイルアジドを茶色固形物として得た(収量48.51g, 85.4％)。
【００４５】
中間体4
3-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン
【化１５】
2009507883.tif 000017
【００４６】
3-(4-メチルチオフェン-2-イル)-アクリロイルアジド(1.54g； 7.95mmol)(前掲の中間体3より)を、m-キシレン(16mL)に溶解した。この溶液を、油浴中で105〜115℃で30分間、窒素の蒸発が静まるまで加熱した。この時点で、この反応液へ、ヨウ素のわずかな結晶を添加し、油浴温度を145〜150℃に上昇した。反応液を6時間還流加熱した。冷却時に、固形物が溶液から沈殿した。濾過及び乾燥は、3-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オンを生じた(収量1.05g；80.1％)。HRMS(EI+) m/z：C8H7NOS [(M+)]の計算値：165.0248；実測値：165.0250。
【００４７】
中間体5
7-ヨード-3-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン
【化１６】
2009507883.tif 000018
【００４８】
ジメチルホルムアミド(1000mL)中の3-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン(24.27g, 0.146mol)(前掲の中間体4より)及びN-ヨードスクシンイミド(34.70g, 0.154mol)(Avocado)の溶液を、室温で一晩攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣をエーテル(1000mL)と共に0.5時間攪拌した。懸濁液を濾過し、エーテルで洗浄し、吸引乾燥し、7-ヨード-3-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オンを茶色固形物として得た(収量41.88g, 97.9％)。
【００４９】
中間体6
3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１７】
2009507883.tif 000019
【００５０】
エタノール(50mL)中の7-ヨード-3-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン(1.14g, 3.92mmol)(前掲の中間体5より)、トリエチルアミン(2.5mL, 17.94mmol)(Aldrich)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.14g, 0.2mmol)(Aldrich)の攪拌懸濁液を、アルゴンで脱気し、その後一酸化炭素で飽和した。混合液を、一酸化炭素のブランケット下で75℃の油浴で一晩加熱しながら攪拌した。冷却後、反応混合液を減圧下で濃縮し、エタノールの一部(約20％)を除去した。形成された固形物を、濾過により収集し、エタノール-ジエチルエーテル(1:1)、その後ジエチルエーテルで洗浄し、最後に真空下で乾燥し、3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量0.78g, 84.0％)。
HRMS(EI+) m/z：C11H11NO3S [(M+)]の計算値：237.0460；実測値：237.0451。
【００５１】
中間体7
4-クロロ-3-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１８】
2009507883.tif 000020
【００５２】
3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(2.43g, 10.24mmol)(前掲の中間体6より)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.4mL, 13.87mmol)(Fluka)の混合液を、氷-水浴で冷却しながら攪拌した。この混合液を、オキシ塩化リン(7.8mL, 83.68mmol)(Fluka)でゆっくり処理し、その後室温まで温めた。N,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL, 12.86mmol)をその後添加し、この混合液を70℃で30分間加熱しながら攪拌した。N,N-ジメチルホルムアミドの第二の部分(0.5mL, 6.43mmol)を添加し、この混合液を70℃で更に30分間加熱した。冷却後、この溶液へ氷を添加し、混合液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄した。水相を酢酸エチルで戻し洗浄した。酢酸エチル溶液を一緒にし、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。この残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Biotage 65M, 5:95酢酸エチル-ヘキサン)、4-クロロ-3-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量1.57g, 60.0％)。
HRMS(EI+) m/z：C11H10ClNO2S [(M+)]の計算値：255.0121；実測値：255.01 19。
【００５３】
中間体8
3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１９】
2009507883.tif 000021
【００５４】
四塩化炭素(250mL)中の4-クロロ-3-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(14.65g, 57.29mmol)(前掲の中間体7より)の溶液へ、N-ブロモスクシンイミド(12.24g, 68.75mmol)及び2,2'-アゾビスイソブチロニトリル(0.94g, 5.73mmol)を添加した。反応混合液を80℃で24時間加熱した。その後混合液を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し、3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを白色結晶として得た(収量11.73g)。母液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ジエチルエーテル-ヘキサン, 1:4, V/V)により精製し、第二のクロップ3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量4.39g, 全体で84％)。
【００５５】
【化２０】
2009507883.tif 000022
XのXIへの転換は、当該技術分野において周知のカップリング法により実現することもできる。
【００５６】
【化２１】
2009507883.tif 000023
【００５７】
【化２２】
2009507883.tif 000024
【００５８】
【化２３】
2009507883.tif 000025
【００５９】
【化２４】
2009507883.tif 000026
PGは、好適な保護基、例えばboc、momエーテル、samエーテルなどである。
【００６０】
【化２５】
2009507883.tif 000027
【００６１】
【化２６】
2009507883.tif 000028
【００６２】
【化２７】
2009507883.tif 000029
【００６３】
【化２８】
2009507883.tif 000030
【００６４】
スキーム8及び9において使用されるR”は、nが1又は2である下記式である。
【化２９】
2009507883.tif 000031
【００６５】
【化３０】
2009507883.tif 000032
【００６６】
【化３１】
2009507883.tif 000033
【００６７】
一般的手順1
XXXの合成
【化３２】
2009507883.tif 000034
【００６８】
化合物XXIX(18mmol)(スキーム10)を、N,N'-ジメチルホルムアミド(10容量)に溶解した。これに炭酸カリウム(1.2当量)、ヨウ化カリウム(1.0当量)及び3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(1.0当量)(前掲の中間体8より)を添加した。反応液を、70℃で16時間攪拌した。水(100mL)を添加し、粗反応混合液を酢酸エチル(4x50mL)で抽出した。一緒にした有機相を、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空内で除去した。粗固形物を、酢酸エチル(50mL)中に懸濁した。得られた懸濁液を濾過し、固形物を更なる酢酸エチル(20mL)のアリコートで洗浄し、粗生成物XXXを得た。
【００６９】
一般的手順2
XXXIの合成
【化３３】
2009507883.tif 000035
【００７０】
化合物XXX(8mmol)(前掲の一般的手順1より)を、アンモニアで飽和された2-プロパノール(10容量)に溶解した。この溶液を、マイクロウェーブ反応器内で160℃で20分間加熱した。反応溶媒を真空内で除去した。熱いメタノールを添加し、得られた懸濁液を濾過した。固形物(主に未反応の出発材料)を、マイクロウェーブ条件(前記)下で再処理し；必要な場合には溶解性を補助するために、ジオキサン(〜5mL)を添加した。所望の生成物は、この濾液に含まれ、これを蒸発乾固し、分析した。このプロセスを、出発材料の所望の生成物XXXIへの＞90％の転換が達成されるまで、繰り返した。
【００７１】
一般的手順3
XXXIIの合成
【化３４】
2009507883.tif 000036
【００７２】
化合物XXX1(6mmol)(前掲の一般的手順2より)を、ジクロロメタン中の20％トリフルオロ酢酸(10容量)に溶解した。反応混合液を、室温で1.5時間攪拌した。反応混合液を蒸発乾固し、生成物XXXIIを得た。
【００７３】
一般的手順4
XXXIIIの合成
【化３５】
2009507883.tif 000037
【００７４】
化合物XXXII(160μmol)(前掲の一般的手順3より)を、ジクロロエタン(3mL)及びDMF(1滴)に溶解した。塩化チオニル(3当量)を添加し、反応混合液を酸クロリド形成が完了するまで(LCMSによりモニタリング；〜16時間)、室温で激しく攪拌した。トリエチルアミン(6当量)を、引き続きアニリン(3当量)を、粗反応混合液へ添加した。反応混合液を40℃で16時間激しく攪拌し、その間沈殿が形成された。反応混合液を濾過し、濾液を1N HCl(2mL)で洗浄した。有機相を、MgSO4のフィルターを通過させ、その後反応混合液からの沈殿と一緒にした。溶媒を減圧下で除去し、得られた固形物をTHFで洗浄した。収集した固形物を、2-プロパノール/クロロホルム(1:1)の混合液中で懸濁し、分取TLCプレート上に装加した(20％メタノール-ジクロロメタンで流す)。所望の物質を、メタノールでの洗浄により、シリカから除去し、濃縮し、生成物XXXIIIを得た。
【００７５】
一般的手順5
XVIIの合成
【化３６】
2009507883.tif 000038
【００７６】
N,N-ジメチルホルムアミド(5容量)中に溶解した置換されたレゾルシノール(6.4mmol)(スキーム4)へ、炭酸セシウム(1.2当量)及びハロゲン化ベンジル(1当量)(スキーム4)を添加した。反応液を、室温で一晩攪拌した。粗反応混合液をジクロロメタン(20mL)に溶解し、1N HCl(2x20mL)で洗浄した。一緒にした水相を、ジクロロメタン(2x20mL)で抽出し、有機相を一緒にし、ブライン(20mL)で洗浄し、その後乾燥した(MgSO4)。所望の生成物を、クロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン、その後20％EtOAc/ヘプタンで溶離した。収率は典型的には30〜50％であった。
【００７７】
一般的手順6
XXVの合成
【化３７】
2009507883.tif 000039
【００７８】
N,N-ジメチルホルムアミド(5容量)に溶解したアルキル化されたレゾルシノールXVII(前掲の一般的手順5より)又は他の置換されたフェノールXXIV(スキーム8)へ、炭酸カリウム(1.2当量)、ヨウ化カリウム(1当量)及び3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(1.0当量)(前掲の中間体8より)を添加した。この反応液を、75℃で一晩攪拌した。粗反応混合液を、ジクロロメタン(20mL)に溶解し、1N HCl(20mL)で洗浄した。有機層を収集し、水層をジクロロメタン(20mL)で抽出した。一緒にした有機相を乾燥した(MgSO4)。所望の生成物を、クロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン、次に10％EtOAc/ヘプタンで溶離し、その後アセトニトリルから再結晶した。収率は典型的には25〜30％であった。
【００７９】
一般的手順7
XXVIの合成
【化３８】
2009507883.tif 000040
【００８０】
化合物XXV(前掲の一般的手順6より)を、アンモニアで飽和された2-プロパノール(10容量)に溶解した。この溶液を、マイクロウェーブ反応器中で140℃で3x30分間加熱した。形成されたあらゆる沈殿を濾過し、2-プロパノールで洗浄した。沈殿が形成されなかった場合は、溶媒を減圧下で除去し、得られた固形物を2-プロパノールで洗浄した。更なる精製は不要であった。収率は典型的には60〜75％であった。
【００８１】
一般的手順8
XXVIIの合成
【化３９】
2009507883.tif 000041
【００８２】
炉乾燥した容器へ、無水ジオキサン(25容量)中に溶解した化合物XXVI(前掲の一般的手順7より)を窒素下で添加した。トリメチルアルミニウム(ヘプタン中2.0M；4当量)を、窒素下室温で滴下し、その後反応混合液を10分間攪拌した。エタノールアミン(4当量)を滴下し、反応混合液を室温で更に10分間攪拌し、その後95℃に加熱し、一晩攪拌した。試薬2当量を使用する再処理が必要であることがある。ロッシェル塩(飽和溶液1容量)を、冷却した反応混合液へ添加し、1時間攪拌した。混合液をジクロロメタン(50mL)で希釈し、水(50mL)を添加した。有機層を除去し、水層を1:1 CHCl3:2-プロパノール(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機洗浄液を、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。分取HPLCを使用し、最終化合物を精製した。
【００８３】
中間体9
N-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-ベンズアミド
【化４０】
2009507883.tif 000042
【００８４】
無水酢酸(20mL)(Aldrich)中の3-ヒドロキシ安息香酸(16.2g, 117.3mmol) (Aldrich)の懸濁液を、5時間還流加熱した。加熱時に、透明な溶液が形成された。室温へ冷却後、混合液を氷-水(400mL)に注ぎ、攪拌した。白色結晶性物質が形成された。これを濾過により収集し、水で洗浄し、真空炉で乾燥し、3-アセトキシ安息香酸を白色結晶として、2クロップで得た(収量18.97g, 89.8％)。
【００８５】
N,N-ジメチル-ホルムアミド(3滴)及び塩化チオニル(3mL, 40mmol)(Aldrich)の混合液中の3-アセトキシ安息香酸(1.80g, 10mmol)の懸濁液を、90℃の湯浴中で2時間加熱した。冷却後、混合液をトルエン(20mL)で希釈し、減圧下で濃縮し、過剰な塩化チオニルを除去した。得られた油状物を、ジクロロメタン(10mL)に溶解し、ジクロロメタン(10mL)中の4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)アニリン(1.96g, 10mmol)(Aldrich)、4-ジメチルアミノ-ピリジン(0.1g, 0.08mmol)(Fluka)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.6g, 12.4mmol) (Aldrich)の溶液中に、氷-水浴で冷却しかつ磁気攪拌しながら、滴下した。添加が完了した時点で、冷却浴を取り外し、混合液を室温で2時間攪拌した。その後反応混合液を、水(50mL)とジクロロメタン(2x50mL)の間で分配した。有機相を一緒にし、濃縮乾固した。残渣を、THF(10mL)、メタノール(10mL)及び1N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)中に溶解し、室温で16時間攪拌した。黄色溶液を、水(100mL)及び酢酸(5mL)で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。酢酸エチル相を、飽和ブライン(100mL)で洗浄し、一緒にし、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し、N-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-ベンズアミドを無色の板状物として得た(収量2.54g, 80.4％)。
【００８６】
中間体10
4-クロロ-3-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化４１】
2009507883.tif 000043
【００８７】
N,N-ジメチルホルムアミド中のN-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-ベンズアミド(0.33g, 1.05mmol)(前掲の中間体9より)及び炭酸カリウム(0.16g, 1.15mmol)の懸濁液を、磁気攪拌しながら65℃で2時間加熱した。3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.33g, 1mmol)(前掲の中間体8より)を添加し、混合液を同じ温度で更に5時間加熱した。冷却後、混合液を酢酸エチル(2x50mL)と水(2x50mL)の間で分配した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、一緒にし、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル-ジクロロメタン-ヘキサンから再結晶し、4-クロロ-3-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを白色結晶性物質として得た(収量0.16g, 28.5％)。
【実施例】
【００８８】
下記実施例は、本発明の添付された「特許請求の範囲」に示された真の範囲の理解を助けるために提示される。
【００８９】
実施例1
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化４２】
2009507883.tif 000044
【００９０】
気体アンモニアを、ジオキサン(20mL)中の4-クロロ-3-[4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-カルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.1 1g, 0.19mmol)(前掲の中間体10より)の溶液中で20分間泡立てた。この混合液を、密閉した加圧容器内で165℃で1.5日間加熱した。冷却後、反応混合液を濃縮した。残渣を熱いメタノールで洗浄し、固形物を濾過した。溶液を濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の(40-100％)酢酸エチルで溶離し、4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量0.05g, 50％)。
HRMS (ES+) m/z：C25H19ClF3N3O4S+H [(M+H)+]の計算値：550.0810；実測値：550.0811。
【００９１】
中間体11
3-(3-ベンジルオキシ-フェノキシメチル)-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化４３】
2009507883.tif 000045
【００９２】
N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中の炭酸カリウム(0.16g, 1.17mmol)、3-(ベンジルオキシ)フェノール(0.21g, 1.07mmol)(TCI-US)及び触媒量の18-クラウン-6(Aldrich)の懸濁液を、65℃で2時間加熱した。その後3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.34g, 1.02mmol)(前掲の中間体8より)を添加した。加熱を18時間継続した。反応混合液を、酢酸エチルと水の間で分配した。水相を酢酸エチル(2x)で抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の10-20％酢酸エチルで溶離し、3-(3-ベンジルオキシ-フェノキシメチル)-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(収量0.14g, 30％)を得た。
HRMS (ES+) m/z：C24H20ClNO4S+H [(M+H)+]の計算値：454.0875；実測値：454.0876。
【００９３】
実施例2
4-アミノ-3-(3-ベンジルオキシ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化４４】
2009507883.tif 000046
【００９４】
気体アンモニアを、ジオキサン(20mL)中の3-(3-ベンジルオキシ-フェノキシメチル)-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.14g, 0.31mmol)(前掲の中間体11より)の溶液中で20分間泡立てた。混合液を密閉した加圧容器内で160℃で1日加熱した。反応混合液を濃縮した。残渣を、ジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中の5％酢酸エチルで溶離し、4-アミノ-3-(3-ベンジルオキシ-フェノキシメチル)-チエノ [3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(収量80mg, 62％)を得た。
HRMS (ES+) m/z：C24H22N2O4S+H [(M+H)+]の計算値：435.1373；実測値：435.1373。
【００９５】
実施例3
4-アミノ-3-(3-ベンジルオキシ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化４５】
2009507883.tif 000047
【００９６】
ジメチルスルホキシド(0.5mL)中の4-アミノ-3-(3-ベンジルオキシ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.07g, 0.16mmol)(前掲の実施例2より)の溶液を、エタノールアミン(2.0mL, 33.24mmol) (Aldrich)で処理し、マイクロウェーブ反応器内で130℃で2時間加熱した。形成された沈殿を濾過し、熱い酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、4-アミノ-3-(3-ベンジルオキシ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを白色固形物として得た(収量56mg, 80％)。
HRMS (ES+) m/z：C24H23N3O4S+H [(M+H)+]の計算値：450.1482；実測値：450.1483。
【００９７】
中間体12
3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノール
【化４６】
2009507883.tif 000048
【００９８】
アセトニトリル(60mL)中の炭酸カリウム(2.02g, 14.6mmol)及びレゾルシノール(16.08g, 0.146mol) (Aldrich)の懸濁液を、1時間還流加熱した。アセトニトリル (60mL)中の4-クロロベンジルブロミド(3.0g, 14.6mmol) (Aldrich)の溶液を添加した。反応混合液を2.5日間還流加熱した。溶液を濃縮した。残渣を、ジクロロメタンと水の間で分配した。水相をジクロロメタン(1x)で抽出した。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の20％酢酸エチルで溶離し、3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノールを得た(収量2.62g, 76％)。
【００９９】
中間体13
4-クロロ-3-[3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化４７】
2009507883.tif 000049
【０１００】
N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中の炭酸カリウム(0.16g, 1.17mmol)、3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノール(0.25g, 1.07mmol) (前掲の中間体12より)及び触媒量の18-クラウン-6 (Aldrich)の懸濁液を、65℃で2時間加熱した。3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.34g, 1.02mmol) (前掲の中間体8より)を添加した。加熱を10時間継続した。反応混合液を、酢酸エチルと水の間で分配した。水相を酢酸エチル(2x)で抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の10-20％酢酸エチルで溶離し、4-クロロ-3-[3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量0.14g, 28％)。
【０１０１】
実施例4
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化４８】
2009507883.tif 000050
【０１０２】
気体アンモニアを、ジオキサン(20mL)中の4-クロロ-3-[3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシ-メチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.14g, 0.29mmol) (前掲の中間体13より)の溶液中で20分間泡立てた。混合液を、密閉した加圧容器内で、160℃で1日加熱した。反応混合液を濃縮した。残渣を、熱いメタノールで洗浄し、濾過し、乾燥し、4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを、白色固形物として得た(収量0.13g, 100％)。
HRMS (ES+) m/z：C24H21ClN2O4S+H [(M+H)+]の計算値：469.0984；実測値： 469.0983。
【０１０３】
実施例5
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化４９】
2009507883.tif 000051
【０１０４】
ジメチルスルホキシド(0.5mL)中の4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.05g, 0.1 1mmol) (前掲の実施例4より)の溶液を、エタノールアミン(1.5mL)(Aldrich)で処理し、マイクロウェーブ反応器内で130℃で2時間加熱した。形成された沈殿を濾過し、熱い酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを白色固形物として得た(収量40mg, 77％)。
HRMS (ES+) m/z：C24H22ClN3O4S+H [(M+H)+]の計算値：484.1093；実測値：484.1096。
【０１０５】
中間体14
3-(3-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノール
【化５０】
2009507883.tif 000052
【０１０６】
アセトニトリル(60mL)中の炭酸カリウム(2.02g, 14.6mmol)及びレゾルシノール(16.08g, 0.146mol) (Aldrich)の懸濁液を、1時間還流加熱した。アセトニトリル(60mL)中の3-クロロベンジルブロミド(3.0g, 14.6mmol) (Aldrich)の溶液を添加した。還流加熱を、2.5日間継続した。冷却後、反応混合液を、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンと水の間で分配した。水相をジクロロメタン(1x)で抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の20％酢酸エチルで溶離し、3-(3-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノール(収量2.80g, 82％)を得た。
【０１０７】
中間体15
4-クロロ-3-[3-(3-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化５１】
2009507883.tif 000053
【０１０８】
N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中の炭酸カリウム(0.16g, 1.17mmol)、3-(3-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノール(0.25g, 1.07mmol)(前掲の中間体14より)及び触媒量の18-クラウン-6の懸濁液を、65℃で2時間加熱した。3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.34g, 1.02mmol) (前掲の中間体8より)を添加した。加熱を10時間継続した。反応混合液を、酢酸エチルと水の間で分配した。水相を酢酸エチル(2x)で抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の10〜20％酢酸エチルで溶離し、4-クロロ-3-[3-(3-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(収量0.13g, 26％)を得た。
【０１０９】
実施例6
4-アミノ-3-[3-(3-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化５２】
2009507883.tif 000054
【０１１０】
気体アンモニアを、ジオキサン(20mL)中の4-クロロ-3-[3-(3-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシ-メチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.13g, 0.27mmol)(前掲の中間体15より)の溶液中で20分間泡立てた。混合液を、密閉した加圧容器中で160℃で1日間加熱した。反応混合液を濃縮した。残渣を、メタノールから再結晶し、4-アミノ-3-[3-(3-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシ-メチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量0.11g, 92％)。
HRMS (ES+) m/z：C24H21ClN2O4S+H [(M+H)+]の計算値：469.0984；実測値：469.0983。
【０１１１】
実施例7
4-アミノ-3-[3-(3-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化５３】
2009507883.tif 000055
【０１１２】
ジメチルスルホキシド(0.5mL)中の4-アミノ-3-[3-(3-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.05g, 0.11mmol)(前掲の実施例6より)の溶液を、エタノールアミン(1.5mL)(Aldrich)で処理し、マイクロウェーブ反応器内で130℃で2時間加熱した。形成された沈殿を濾過し、熱い酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを白色固形物として得た(収量25mg, 48％)。
HRMS (ES+) m/z：C24H22ClN3O4S+H [(M+H)+]の計算値：484.1093；実測値：484.1095。
【０１１３】
中間体16
3-(3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェノール
【化５４】
2009507883.tif 000056
【０１１４】
アセトニトリル(60mL)中の炭酸カリウム(1.73g, 12.6mmol)及びレゾルシノール(13.87g, 0.126mol)(Aldrich)の懸濁液を、1時間還流加熱した。アセトニトリル(60mL)中の1-ブロモメチル-3-トリフルオロメチル-ベンゼン(2.3g, 12.6mmol)(Aldrich)の溶液を添加した。反応混合液を2.5日間還流加熱した。溶液を濃縮した。残渣を、ジクロロメタンと水の間で分配した。水相をジクロロメタン(1x)で抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の20％酢酸エチルで溶離し、3-(3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェノールを得た(収量2.29g, 68％)。
【０１１５】
中間体17
4-クロロ-3-[3-(3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化５５】
2009507883.tif 000057
【０１１６】
N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中の炭酸カリウム(0.16g, 1.17mmol)、3-(3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェノール(0.29g, 1.07mmol)(前掲の中間体16より)及び触媒量の18-クラウン-6(Aldrich)の懸濁液を、65℃で2時間加熱した。3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.34g, 1.02mmol)(前掲の中間体8より)を添加した。加熱を、10時間継続した。反応混合液を、酢酸エチルと水の間で分配した。水相を酢酸エチル(2x)で抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の10-20％酢酸エチルで溶離し、4-クロロ-3-[3-(3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量0.13g, 25％)。
【０１１７】
実施例8
4-アミノ-3-[3-(3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化５６】
2009507883.tif 000058
【０１１８】
気体アンモニアを、ジオキサン(20mL)中の4-クロロ-3-[3-(3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェノキシ-メチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.13g, 0.25mmol)(前掲の中間体17より)の溶液中で20分間泡立てた。混合液を、密閉した加圧容器内で160℃で1日加熱した。反応混合液を濃縮した。残渣を、熱いメタノールで洗浄し、4-アミノ-3-[3-(3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを白色粉末として得た(収量0.08g, 64％)。
HRMS (ES+) m/z：C25H21F3N2O4S+H [(M+H)+]の計算値：503.1247；実測値：503.1246。
【０１１９】
実施例9
4-アミノ-3-[3-(3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化５７】
2009507883.tif 000059
【０１２０】
ジメチルスルホキシド(0.5mL)中の4-アミノ-3-[3-(3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.05g, 0.10mmol)(前掲の実施例8より)の溶液を、エタノールアミン(1.5mL) (Aldrich)で洗浄し、マイクロウェーブ反応器内で130℃で2時間加熱した。形成された沈殿を濾過し、熱い酢酸エチルで処理し、乾燥し、4-アミノ-3-[3-(3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェノキシ-メチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを白色粉末として得た(収量28mg, 55％)。
HRMS (ES+) m/z：C25H22F3N3O4S+H [(M+H)+]の計算値：518.1356；実測値：518.1356。
【０１２１】
中間体18
3-ベンジルスルファニル-フェノール
【化５８】
2009507883.tif 000060
【０１２２】
臭化ベンジル(7.61g, 43.6mmol)(Fluka)を、メタノール(100mL)中の3-メルカプトフェノール(5.0g, 39.6mmol) (Aldrich)及び水酸化ナトリウム(1.78g, 43.6mmol)の溶液へ添加した。混合液を室温で一晩攪拌し、その後水(200mL)及び酢酸(10mL)で希釈し、濃縮し、有機溶媒を除去した。得られた沈殿を収集し、水で洗浄し、3-ベンジルスルファニル-フェノールを得た(収量7.40g, 86.3％)。
【０１２３】
中間体19
3-(3-ベンジルスルファニル-フェノキシメチル)-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化５９】
2009507883.tif 000061
【０１２４】
テトラヒドロフラン/N,N-ジメチルホルムアミド(5:1, 30mL)中の炭酸カリウム(0.48g, 3.44mmol)、3-ベンジルスルファニルフェノール(0.69g, 3.17mmol)(前掲の中間体18より)の懸濁液を、70℃で3時間加熱した。3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(1.0g, 2.99mmol)(前掲の中間体8より)を添加した。加熱を1日継続した。反応混合液を、酢酸エチルと水の間で分配した。水相を酢酸エチル(2x)で抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の10-20％酢酸エチルで溶離し、3-(3-ベンジルスルファニル-フェノキシメチル)-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量0.78g, 56％)。
【０１２５】
実施例10
4-アミノ-3-(3-ベンジルスルファニル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化６０】
2009507883.tif 000062
【０１２６】
気体アンモニアを、ジオキサン(20mL)中の3-(3-ベンジルスルファニル-フェノキシメチル)-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル (0.78g, 0.25mmol)(前掲の中間体19より)の溶液中で20分間泡立てた。混合液を、密閉した加圧容器内で160℃で1日加熱した。反応混合液をその後濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中の5％酢酸エチルで溶離し、4-アミノ-3-(3-ベンジルスルファニル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを白色粉末として得た(収量0.18g, 50％)。
HRMS (ES+) m/z：C24H22N2O3S2+H [(M+H)+]の計算値：451.1 145；実測値：451.1143。
【０１２７】
実施例11
4-アミノ-3-(3-ベンジルスルファニル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化６１】
2009507883.tif 000063
【０１２８】
ジメチルスルホキシド(0.5mL)中の4-アミノ-3-(3-ベンジルスルファニル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.05g, 0.10mmol)(前掲の実施例10より)の溶液を、エタノールアミン(1.5mL)(Aldrich)で処理し、マイクロウェーブ反応器内で130℃で2時間加熱した。形成された沈殿を濾過し、熱い酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、4-アミノ-3-(3-ベンジルスルファニル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを白色粉末として得た(収量23mg, 37％)。
HRMS (ES+) m/z：C24H23N3O3S2+H [(M+H)+]の計算値：466.1254；実測値：466.1255。
【０１２９】
実施例12
4-アミノ-3-(3-フェニルメタンスルホニル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化６２】
2009507883.tif 000064
【０１３０】
ジクロロメタン(10mL)中の4-アミノ-3-(3-ベンジルスルファニル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.10g, 0.22mmol)(前掲の実施例10より)の溶液へ、-10℃で、3-クロロ-ペルオキシ安息香酸(0.16g, 0.55mmol) (Aldrich)を添加した。反応混合液を0℃で3時間攪拌した。混合液を濃縮した。残渣を、C18カラムクロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリル-水で溶離し、4-アミノ-3-(3-フェニルメタンスルホニル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量0.05g, 45％)。
HRMS (ES+) m/z：C24H22N2O5S2+H [(M+H)+]の計算値：483.1043；実測値：483.1047。
【０１３１】
実施例13
4-アミノ-3-(3 フェニルメタンスルホニル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化６３】
2009507883.tif 000065
【０１３２】
ジメチルスルホキシド(0.5mL)中の4-アミノ-3-(3-フェニルメタンスルホニル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.04g, 0.08mmol) (前掲の実施例12より)の溶液を、エタノールアミン(1.5mL)(Aldrich)で処理し、マイクロウェーブ反応器内で130℃で2時間加熱した。粗材料を、C18カラムクロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリル-水で溶離し、4-アミノ-3-(3-フェニルメタンスルホニル-フェノキシ-メチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを得た(収量20mg, 49％)。
HRMS (ES+) m/z：C24H23N3O5S2+H [(M+H)+]の計算値：498.1152；実測値：498.1151。
【０１３３】
中間体20
3-(3-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェノール
【化６４】
2009507883.tif 000066
【０１３４】
アセトニトリル(60mL)中の炭酸カリウム(2.02g, 14.6mmol)及びレゾルシノール(16.08g, 0.146mol) (Aldrich)の懸濁液を、1時間還流加熱した。アセトニトリル(60mL)中の3-メトキシベンジルブロミド(2.94g, 14.6mmol) (Aldrich)の溶液を添加した。反応混合液を2.5日間還流加熱した。溶液を濃縮した。残渣をジクロロメタンと水の間で分配した。水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の20％酢酸エチルで溶離し、3-(3-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェノールを得た(収量2.43g, 72％)。
【０１３５】
中間体21
4-クロロ-3-[3-(3-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化６５】
2009507883.tif 000067
【０１３６】
テトラヒドロフラン-N,N-ジメチルホルムアミド(5:1, 30mL)中の炭酸カリウム(0.16g, 1.17mmol)、3-(3-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェノール(0.25g, 1.07mmol) (前掲の中間体20より)の懸濁液を、65℃で2時間加熱した。3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.34g, 1.02mmol)(前掲の中間体8より)を添加した。加熱を10時間継続した。反応混合液を、酢酸エチルと水の間で分配した。水相を酢酸エチル(2x)で抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン勾配中10-20％酢酸エチルで溶離し、4-クロロ-3-[3-(3-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量0.21g, 43％)。
【０１３７】
実施例14
4-アミノ-3-[3-(3-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化６６】
2009507883.tif 000068
【０１３８】
気体アンモニアを、ジオキサン(20mL)中の4-クロロ-3-[3-(3-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェノキシ-メチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.21g, 0.43mmol)(前掲の中間体21より)の溶液中で20分間泡立てた。混合液を、密閉した加圧容器で160℃で1日加熱した。反応混合液を濃縮した。残渣を、熱いメタノールで洗浄し、4-アミノ-3-[3-(3-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェノキシ-メチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを白色粉末として得た(収量0.15g, 75％)。
HRMS (ES+) m/z：C25H24N2O5S+H [(M+H)+]の計算値：465.1479；実測値：465.1479。
【０１３９】
実施例15
4-アミノ-3-[3-(3-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化６７】
2009507883.tif 000069
【０１４０】
ジメチルスルホキシド(0.5mL)中の4-アミノ-3-[3-(3-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.05g, 0.1 1mmol)(前掲の実施例14より)の溶液を、エタノールアミン(1.5mL) (Aldrich)で処理し、マイクロウェーブ反応器内で130℃で2時間加熱した。沈殿を濾過し、熱い酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、4-アミノ-3-[3-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを白色粉末として得た(収量34mg, 65％)。
HRMS (ES+) m/z：C25H25ClN3O5S+H [(M+H)+]の計算値：480.1588；実測値：480.1587。
【０１４１】
中間体22
3-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェノール
【化６８】
2009507883.tif 000070
【０１４２】
アセトニトリル(60mL)中の炭酸カリウム(3.53, 25.5mmol)及びレゾルシノール(28.12g, 0.26mol) (Aldriah)の懸濁液を、1時間還流加熱した。アセトニトリル(60mL)中の4-メトキシベンジルクロリド(4.0g, 25.5mmol)(Aldrich)の溶液を添加した。反応混合液を2.5日間還流加熱した。溶液を濃縮した。残渣を、ジクロロメタンと水の間で分配した。水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の20％酢酸エチルで溶離し、3-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェノールを得た(収量0.37g, 6％)。
【０１４３】
中間体23
4-クロロ-3-[3-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化６９】
2009507883.tif 000071
【０１４４】
テトラヒドロフラン-N,N-ジメチルホルムアミド(5:1, 30mL)中の炭酸カリウム(0.16g, 1.17mmol)、3-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェノール(0.25g, 1.07mmol)(前掲の中間体22より)の懸濁液を、65℃で2時間加熱した。3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.34g, 1.02mmol)(前掲の中間体8より)を添加した。加熱を10時間継続した。反応混合液を、酢酸エチルと水の間で分配した。水相を酢酸エチル(2x)で抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン勾配中の10-20％酢酸エチルで溶離し、4-クロロ-3-[3-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量0.16g, 33％)。
【０１４５】
実施例16
4-アミノ-3-[3-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化７０】
2009507883.tif 000072
【０１４６】
気体アンモニアを、ジオキサン(20mL)中の4-クロロ-3-[3-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェノキシ-メチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.16g, 0.43mmol)(前掲の中間体23より)の溶液中で20分間泡立てた。混合液を、密閉した加圧容器内で160℃で1日間加熱した。反応混合液を濃縮した。残渣を、熱いメタノールで洗浄し、4-アミノ-3-[3-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェノキシ-メチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを白色粉末として得た(収量0.10g, 67％)。
HRMS (ES+) m/z：C25H24N2O5S+H [(M+H)+]の計算値：465.1479；実測値：465.1477。
【０１４７】
実施例17
4-アミノ-3-[3-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化７１】
2009507883.tif 000073
【０１４８】
ジメチルスルホキシド(0.5mL)中の4-アミノ-3-[3-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル (0.05g, 0.1 1mmol)(前掲の実施例16より)の溶液を、エタノールアミン(1.5mL) (Aldrich)で処理し、マイクロウェーブ反応器内で130℃で2時間加熱した。反応混合液を、C18カラムクロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリル-水で溶離し、4-アミノ-3-[3-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを白色粉末として得た(収量34mg, 65％)。
HRMS (ES+) m/z：C25H25ClN3O5S+H [(M+H)+]の測定値：480.1588；実測値：480.1587。
【０１４９】
中間体24
3-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェノール
【化７２】
2009507883.tif 000074
【０１５０】
アセトニトリル(60mL)中の炭酸カリウム(1.44g, 10.4mmol)及びレゾルシノール(11.01g, 0.10mol) (Aldrich)の懸濁液を、1時間還流加熱した。アセトニトリル(60mL)中の4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)-ベンジルブロミド(2.8g, 10.4mmol) (Matrix)の溶液を添加した。反応混合液を2.5日間還流加熱した。溶液を濃縮した。残渣を、ジクロロメタンと水の間で分配した。水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の20％酢酸エチルで溶離し、3-(4-メトキシ-3-トリフルオロ-メチル-ベンジルオキシ)-フェノールを得た(収量0.99g, 32％)。
【０１５１】
中間体25
4-クロロ-3-[3-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化７３】
2009507883.tif 000075
【０１５２】
N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中の炭酸カリウム(0.16g, 1.17mmol)、3-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェノール(0.32g, 1.07mmol) (前掲の中間体24より)及び触媒量の18-クラウン-6(Aldrich)の懸濁液を、65℃で2時間加熱した。3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.34g, 1.02mmol)(前掲の中間体8より)を添加した。加熱を10時間継続した。反応混合液を、酢酸エチルと水の間で分配した。水相を酢酸エチル(2x)で抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の10-20％酢酸エチルで溶離し、4-クロロ-3-[3-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量0.12g, 21％)。
【０１５３】
実施例18
4-アミノ-3-[3-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化７４】
2009507883.tif 000076
【０１５４】
気体アンモニアを、ジオキサン(20mL)中の4-クロロ-3-[3-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチル-ベンジル-オキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.12g, 0.22mmol)(中間体25より)の溶液中で20分間泡立てた。混合液を、密閉した加圧容器内で160℃で1日加熱した。反応混合液を濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中の5％酢酸エチルで溶離し、4-アミノ-3-[3-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチル-ベンジル-オキシ)-フェノキシ-メチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを白色粉末として得た(収量0.065g, 54％)。
HRMS (ES+) m/z：C26H23F3N2O5S+H [(M+H)+]の計算値：533.1353；実測値：533.1352。
【０１５５】
実施例19
4-アミノ-3-[3-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化７５】
2009507883.tif 000077
【０１５６】
ジメチルスルホキシド(0.5mL)中の4-アミノ-3-[3-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.05g, 0.10mmol)(前掲の実施例18より)の溶液を、エタノールアミン(1.5mL)(Aldrich)で処理し、マイクロウェーブ反応器内で130℃で2時間加熱した。粗物質を、C18カラムクロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリル-水で溶離し、4-アミノ-3-[3-(4-メトキシ-3-トリフルオロ-メチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを白色粉末として得た(収量20mg, 39％)。
HRMS (ES+) m/z：C26H24F3N3O5S+H [(M+H)+]の計算値：548.1462；実測値：548.1463。
【０１５７】
中間体26
4-クロロ-3-(3-フェノキシ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化７６】
2009507883.tif 000078
【０１５８】
テトラヒドロフラン-N,N-ジメチルホルムアミド(5:1, 30mL)中の炭酸カリウム(0.16g, 1.17mmol)、3-フェノキシフェノール(0.2Og, 1.07mmol) (Aldrich)の懸濁液を、70℃で3時間加熱した。3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.34g, 1.02mmol)(前掲の中間体8より)を添加した。加熱を1日続けた。反応混合液を、酢酸エチルと水の間で分配した。水相を酢酸エチル(2x)で抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の10-20％酢酸エチルで溶離し、4-クロロ-3-(3-フェノキシ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量0.22g, 49％)。
【０１５９】
実施例20
4-アミノ-3-(3-フェノキシ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化７７】
2009507883.tif 000079
【０１６０】
気体アンモニアを、ジオキサン(20mL)中の4-クロロ-3-(3-フェノキシ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.22g, 0.25mmol)(前掲の中間体26より)の溶液中で20分間泡立てた。混合液を、密閉した加圧容器内で160℃で1日加熱した。反応混合液を濃縮した。残渣を、酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し、4-アミノ-3-(3-フェノキシ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを白色結晶として得た(収量0.10g, 48％)。
HRMS (ES+) m/z：C23H20N2O4S+H [(M+H)+]の計算値：421.1217；実測値：421.1216。
【０１６１】
実施例21
4-アミノ-3-(3-フェノキシ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化７８】
2009507883.tif 000080
【０１６２】
ジメチルスルホキシド(0.5mL)中の4-アミノ-3-(3-フェノキシ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.05g, 0.12mmol)(前掲の実施例20より)の溶液を、エタノールアミン(1.5mL)(Aldrich)で処理し、マイクロウェーブ反応器内で130℃で2時間加熱した。沈殿を濾過し、熱いメタノールで洗浄し、乾燥し、4-アミノ-3-(3-フェノキシ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを白色粉末として得た(収量40mg, 77％)。
HRMS (ES+) m/z：C23H21N3O4S+H [(M+H)+]の計算値：436.1326；実測値：436.1326。
【０１６３】
中間体27
4-クロロ-3-(3-フェニルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化７９】
2009507883.tif 000081
【０１６４】
テトラヒドロフラン-N,N-ジメチルホルムアミド(5:1, 30mL)中の炭酸カリウム(0.16g, 1.17mmol)、3-ヒドロキシジフェニルアミン(0.20g, 1.07mmol)(Alfa Aesar)の懸濁液を、70℃で3時間加熱した。3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.34g, 1.02mmol)(前掲の中間体8より)を添加した。加熱を1日継続した。反応混合液を、酢酸エチルと水の間で分配した。水相を酢酸エチル(2x)で抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の10-20％酢酸エチルで溶離し、4-クロロ-3-(3-フェニルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量0.16g, 36％)。
【０１６５】
実施例22
4-アミノ-3-(3-フェニルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化８０】
2009507883.tif 000082
【０１６６】
気体アンモニアを、ジオキサン(20mL)中の4-クロロ-3-(3-フェニルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.16g, 0.36mmol) (前掲の中間体27より)の溶液中で20分間泡立てた。混合液を、密閉した加圧容器中で160℃で1日加熱した。反応混合液を濃縮した。残渣をメタノールで洗浄し、乾燥し、4-アミノ-3-(3-フェニルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを白色粉末として得た(収量0.10g, 67％)。
HRMS (ES+) m/z：C23H21N3O3S+H [(M+H)+]の計算値：420.1377；実測値：420.1375。
【０１６７】
実施例23
4-アミノ-3-(3-フェニルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化８１】
2009507883.tif 000083
【０１６８】
ジメチルスルホキシド(0.5mL)中の4-アミノ-3-(3-フェニルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル (0.05g, 0.12mmol)(前掲の実施例22より)の溶液を、エタノールアミン(1.5mL)(Aldrich)で処理し、マイクロウェーブ反応器内で130℃で2時間加熱した。粗物質を、C18カラムクロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリル-水で溶離し、4-アミノ-3-(3-フェニルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを白色粉末として得た(収量30mg, 58％)。
HRMS (ES+) m/z：C23H22N4O3S+H [(M+H)+]の計算値：435.1486；実測値：435.1485。
【０１６９】
中間体28
安息香酸3-ベンゾイルアミノ-フェニルエステル
【化８２】
2009507883.tif 000084
【０１７０】
テトラヒドロフラン(15mL)中の塩化ベンゾイル(3.0g, 21.3mmol)(J. T. Baker)の溶液を、テトラヒドロフラン(30mL)中のm-アミノフェノール(1.09g, 10mmol) (Eastman Organic)、4-ジメチルアミノ-ピリジン(20mg)(Fluka)及びトリエチルアミン(2.54g, 25mmol)(Aldrich)の溶液へ、磁気攪拌しながら室温で滴下した。1時間攪拌した後、沈殿を濾過し、エーテルで洗浄した。一緒にした濾液を、減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン-ヘキサンから再結晶し、安息香酸3-ベンゾイルアミノ-フェニルエステルを黄褐色結晶固形物として得た(収量3.08g, 97.1％)。
【０１７１】
中間体29
3-ベンジルアミノ-フェノール
【化８３】
2009507883.tif 000085
【０１７２】
水素化リチウムアルミニウム溶液(19mL, テトラヒドロフラン中1M)(Aldrich)を、アルゴン大気下、無水テトラヒドロフラン(30mL)中の安息香酸3-ベンゾイルアミノ-フェニルエステル(2.0g, 6.3mmol)(前掲の中間体28より)の懸濁液へ磁気攪拌しながら室温でゆっくり添加した(発熱反応)。添加が完了した時点で、混合液を1時間還流加熱した。反応混合液を、室温に冷却し、15％塩化アンモニウム水溶液(100mL)及びエーテル(100mL)へゆっくり注ぐことにより反応を停止した。十分に攪拌した後、混合液を酢酸エチル(100mL)で希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過した。フィルターケーキを、酢酸エチルで十分に洗浄した。一緒にした濾液及び洗浄液を、減圧下で濃縮した。得られた油状物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Biotage 40Mシリカゲル、溶媒としてジクロロメタン、その後ジクロロメタン中の5％酢酸エチル)、粗生成物を、ベンジルアルコールを含有する茶色油状物として得た。この物質を更にフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Biotage 4OL シリカゲル、溶媒として15％その後30％のヘキサン中のアセトン)、3-ベンジルアミノ-フェノールを無色の油状物として得た(収量0.93g, 74.1％)。
【０１７３】
中間体30
3-(3-ベンジルアミノ-フェノキシメチル)-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化８４】
2009507883.tif 000086
【０１７４】
テトラヒドロフラン-N,N-ジメチルホルムアミド(5:1, 30mL)中の炭酸カリウム(0.32g, 2.31mmol)、3-ベンジルアミノ-フェノール(0.42g, 2.1 1mmol)(前掲の中間体29より)の懸濁液を、70℃で3時間加熱した。3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.68g, 2.03mmol)(前掲の中間体8より)を添加した。加熱を1日続けた。反応混合液を、酢酸エチルと水の間で分配した。水相を酢酸エチル(2x)で抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の20％酢酸エチルで溶離し、3-(3-ベンジル-アミノ-フェノキシメチル)-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量0.51g, 55％)。
【０１７５】
実施例24
4-アミノ-3-(3-ベンジルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化８５】
2009507883.tif 000087
【０１７６】
気体アンモニアを、ジオキサン(20mL)中の3-(3-ベンジルアミノ-フェノキシメチル)-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.51g, 0.25mmol)(前掲の中間体30より)の溶液中で20分間泡立てた。混合液を、密閉した加圧容器中、160℃で1日加熱した。反応混合液を濃縮した。残渣を、C18カラムクロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリル-水で溶離し、4-アミノ-3-(3-ベンジルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを白色粉末として得(収量0.064g, 13％)、出発材料を回収した。
HRMS (ES+) m/z：C24H23N3O3S+H [(M+H)+]の計算値：434.1533；実測値：434.1532。
【０１７７】
実施例25
4-アミノ-3-(3-ベンジルアミノ-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化８６】
2009507883.tif 000088
【０１７８】
ジメチルスルホキシド(0.5mL)中の4-アミノ-3-(3-ベンジルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.05g, 0.10mmol)(前掲の実施例24より)の溶液を、エタノールアミン(2.0mL)(Aldrich)で処理し、マイクロウェーブ反応器内で130℃で2時間加熱した。反応混合液を、C18カラムクロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリル-水で溶離し、4-アミノ-3-(3-ベンジルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを白色粉末として得た(収量22mg, 42％)。
HRMS (ES+) m/z：C24H24N4O3S+H [(M+H)+]の計算値：449.1642；実測値：449.1640。
【０１７９】
中間体31
4-(3-ヒドロキシ-フェノキシメチル)-ベンゾニトリル
【化８７】
2009507883.tif 000089
【０１８０】
アセトニトリル(60mL)中の炭酸カリウム(2.11g, 15.3mmol)及びレゾルシノール(16.85g, 0.153mol) (Aldrich)の懸濁液を、1時間還流加熱した。アセトニトリル(60mL)中の4-ブロモメチル-ベンゾニトリル(3.0g, 15.3mmol) (Aldrich)の溶液を添加した。反応混合液を2.5日間還流加熱した。溶液を濃縮した。残渣を、ジクロロメタンと水の間で分配した。水相をジクロロメタン(1x)で抽出した。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。残渣を、熱い塩化メチレンで洗浄した。固形物を濾過し、乾燥し、4-(3-ヒドロキシ-フェノキシメチル)-ベンゾニトリルを得た(収量1.77g, 51％)。
【０１８１】
中間体32
4-クロロ-3-[3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化８８】
2009507883.tif 000090
【０１８２】
テトラヒドロフラン-N,N-ジメチルホルムアミド(5:1, 18mL)中の炭酸カリウム(0.24g, 1.71mmol)、4-(3-ヒドロキシ-フェノキシメチル)-ベンゾニトリル(0.35g, 1.56mmol)(前掲の中間体31より)の懸濁液を、70℃で3時間加熱した。3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.50g, 1.49mmol)(前掲の中間体8より)を添加した。加熱を18時間継続した。反応混合液を、酢酸エチルと水の間で分配した。水相を酢酸エチル(1x)で抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中の0-5％酢酸エチルで溶離し、4-クロロ-3-[3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量0.38g, 54％)。
【０１８３】
実施例26
4-アミノ-3-[3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化８９】
2009507883.tif 000091
【０１８４】
気体アンモニアを、ジオキサン(20mL)中の4-クロロ-3-[3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.16g, 0.33mmol)(前掲の中間体32より)の溶液中で20分間泡立てた。混合液を、密閉した加圧容器中で160℃で1日加熱した。反応混合液を濃縮した。残渣を、熱いメタノールで洗浄し、濾過し、乾燥し、4-アミノ-3-[3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを白色粉末として得た(収量0.10g, 67％)。
HRMS (ES+) m/z：C25H21N3O4S+H [(M+H)+]の計算値：460.1326；実測値：460.1327。
【０１８５】
実施例27
4-アミノ-3-[3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸
【化９０】
2009507883.tif 000092
【０１８６】
水酸化ナトリウム水溶液(1.0N, 0.63mL, 0.63mmol)を、テトラヒドロフラン-メタノール(8mL, 3:1 )中の4-アミノ-3-[3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.17g, 0.37mmol)(前掲の実施例26より)の溶液へ添加し、この混合液を40℃で1日加熱した。反応混合液を濃縮し、トルエンと共沸した。固形残渣を、ジクロロメタンで摩砕した。その後固形物を、水中に懸濁し、塩酸(1N, 3mL)で処理した。30分間攪拌後、固形物を収集し、水、その後ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、4-アミノ-3-[3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸を白色固形物として得、これは少量の4-アミノ-3-[3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸メチルエステル(収量0.086g, 54％)が混入していた。
【０１８７】
実施例28
4-アミノ-3-[3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化９１】
2009507883.tif 000093
【０１８８】
4-アミノ-3-[3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(86mg, 0.13mmol)(前掲の実施例27より)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(43mg, 0.32mmol)(Aldrich)及び1,3-ジイソプロピルカルボジイミド(0.044mL, 0.29mmol)(Aldrich)を、テトラヒドロフラン-N,N-ジメチルホルムアミド(3.6mL, 5:1)中で攪拌しながら一緒にした。1時間後、エタノールアミン(36mg, 0.60mmol)(Aldrich)を添加した。混合液を室温で18時間攪拌し、その後濃縮した。残渣を、HPLCにより精製し、アセトニトリル-水で溶離し、4-アミノ-3-[3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを白色粉末として得た(収量65mg, 68％)。
HRMS (ES+) m/z：C25H22N4O4S+Na [(M+Na)+]の計算値：497.1254；実測値：497.1254。
【０１８９】
中間体33
3-(3-ヒドロキシ-フェノキシメチル)-ベンゾニトリル
【化９２】
2009507883.tif 000094
【０１９０】
アセトニトリル(60mL)中の炭酸カリウム(2.11g, 15.3mmol)及びレゾルシノール(16.85g, 0.153mol) (Aldrich)の懸濁液を、1時間還流加熱した。アセトニトリル(60mL)中の3-ブロモメチル-ベンゾニトリル(3.0g, 15.3mmol)(Aldrich)の溶液を、添加した。反応混合液を2.5日間還流加熱した。溶液を濃縮した。残渣を、ジクロロメタンと水の間で分配した。水相をジクロロメタン(1x)で抽出した。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の10〜20％酢酸エチルで溶離し、3-(3-ヒドロキシ-フェノキシメチル)-ベンゾニトリルを得た(収量2.89g, 84％)。
【０１９１】
中間体34
4-クロロ-3-[3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化９３】
2009507883.tif 000095
【０１９２】
テトラヒドロフラン-N,N-ジメチルホルムアミド(5:1, 18mL)中の炭酸カリウム(0.24g, 1.71mmol)、3-(3-ヒドロキシ-フェノキシメチル)-ベンゾニトリル(0.35g, 1.56mmol)(前掲の中間体33より)の懸濁液を、70℃で3時間加熱した。3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.50g, 1.49mmol)(前掲の中間体8より)を添加した。加熱を、18時間継続した。反応混合液を、酢酸エチルと水の間で分配した。水相を酢酸エチル(1x)で抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中の0〜5％酢酸エチルで溶離し、4-クロロ-3-[3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量0.43g, 61％)。
【０１９３】
実施例29
4-アミノ-3-[3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化９４】
2009507883.tif 000096
【０１９４】
気体アンモニアを、ジオキサン(20mL)中の4-クロロ-3-[3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-フェノキシ-メチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.14g, 0.29mmol)(前掲の中間体34より)の溶液中で20分間泡立てた。混合液を、密閉した加圧容器内で160℃で1日加熱した。反応混合液を濃縮した。残渣を熱いメタノールで洗浄し、濾過し、乾燥し、4-アミノ-3-[3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを白色粉末として得た(収量0.10g, 77％)。
HRMS (ES+) m/z：C25H21N3O4S+H [(M+H)+]の計算値：460.1326；実測値：460.1325。
【０１９５】
実施例30
4-アミノ-3-[3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸
【化９５】
2009507883.tif 000097
【０１９６】
水酸化ナトリウム水溶液(1.0 N, 0.63mL, 0.63mmol)を、テトラヒドロフラン-メタノール(8mL, 3:1)中の4-アミノ-3-[3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.17g, 0.37mmol) (前掲の実施例29より)の溶液へ添加し、この混合液を40℃で1日加熱した。反応混合液を濃縮し、トルエンと共沸した。固形残渣を、ジクロロメタンで摩砕した。その後固形物を水中に懸濁し、塩酸水溶液(1N, 3mL)で処理した。30分間攪拌後、固形物を収集し、水で、その後ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、4-アミノ-3-[3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸を白色粉末として得、これは少量の4-アミノ-3-[3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸メチルエステル(収量86mg, 54％)が混入していた。
【０１９７】
実施例31
4-アミノ-3-[3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドトリフルオロ酢酸塩
【化９６】
2009507883.tif 000098
【０１９８】
テトラヒドロフラン-N,N-ジメチルホルムアミド(3.6mL, 5:1)中で4-アミノ-3-[3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(86mg, 0.13mmol) (前掲の実施例30より)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(43mg, 0.32mmol) (Aldrich)及び1,3-ジイソプロピルカルボジイミド(0.044mL, 0.29mmol) (Aldrich)を、攪拌しながら一緒にした。1時間後、エタノールアミン(0.036g, 0.60mmol) (Aldrich)を添加した。混合液を室温で18時間攪拌し、その後濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、アセトニトリル-トリフルオロ酢酸含有水で溶離し、4-アミノ-3-[3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドトリフルオロ酢酸塩を白色粉末として得た(収量65mg, 68％)。
HRMS (ES+) m/z：C25H22N4O4S+H [(M+H)+]の計算値：475.1435；実測値：475.1434。
【０１９９】
実施例32
3-(3-ベンジルオキシ-フェノキシメチル)-4-(2-ヒドロキシ-エトニルアミノ)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化９７】
2009507883.tif 000099
【０２００】
ジメチルスルホキシド(1.0mL)中の3-(3-ベンジルオキシ-フェノキシメチル)-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.16g, 0.35mmol) (前掲の中間体11より)の溶液を、エタノールアミン(4.0mL)(Aldrich)で処理し、マイクロウェーブ反応器内で130℃で2時間加熱した。反応混合液を、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し、3-(3-ベンジルオキシ-フェノキシメチル)-4-(2-ヒドロキシエトニルアミノ)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを白色結晶として得た(収量0.06g, 35％)。
HRMS (ES+) m/z：C26H27N3O5S+H [(M+H)+]の計算値：494.1744；実測値：494.1746。
【０２０１】
中間体35
3-ヒドロキシ-安息香酸tert-ブチルエステル
【化９８】
2009507883.tif 000100
【０２０２】
3-ヒドロキシ安息香酸(5g, 36.2mmol)(Aldrich)を、無水ベンゼン(200mL)中に懸濁し、この混合液を還流加熱した。N,N’-ジメチルホルムアミドジ-t-ブチルアセタール(34.7mL, 0.14mol)(Aldrich)を滴下し、混合液を更に1時間還流加熱した。冷却した溶液を、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)及び濾過後、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中の25％ヘキサン及びジクロロメタン中の10％酢酸エチルで溶離し、3-ヒドロキシ-安息香酸tert-ブチルエステルを得た(収量3.47g, 49％)。
【０２０３】
中間体36
3-(3-tert-ブトキシカルボニル-フェノキシメチル)-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化９９】
2009507883.tif 000101
【０２０４】
N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中の炭酸カリウム(1.47g, 10.65mmol)、3-ヒドロキシ-安息香酸 tert-ブチルエステル(1.89g, 9.73mmol)(前掲の中間体35より)及び触媒量の18-クラウン-6(Aldrich)の懸濁液を、65℃で2時間加熱した。3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(3.10g, 9.26mmol)(前掲の中間体8より)を添加した。加熱を18時間継続した。反応混合液を、酢酸エチルと水の間で分配した。水相を酢酸エチル(2x)で抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の10〜20％酢酸エチルで溶離し、3-(3-tert-ブトキシカルボニル-フェノキシメチル)-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量2.5g, 60％)。
【０２０５】
中間体37
4-アミノ-3-(3-tert-ブトキシカルボニル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１００】
2009507883.tif 000102
【０２０６】
気体アンモニアを、ジオキサン(20mL)中の3-(3-tert-ブトキシカルボニル-フェノキシメチル)-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.62g, 1.38mmol)(前掲の中間体36より)の溶液中で30分間泡立てた。混合液を、密閉した加圧容器内、160℃で1日加熱した。反応混合液を濃縮した。残渣を熱い酢酸エチルで洗浄し、固形物を濾過し、乾燥し、4-アミノ-3-(3-tert-ブトキシカルボニル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.46g)を得た。溶液を濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の40％酢酸エチルで溶離し、生成物(0.13g)を得た(一緒にした収量0.59g, 100％)。
HRMS (ES+) m/z：C22H24N2O5S+H [(M+H)+]の計算値：429.1479；実測値：429.1480。
【０２０７】
中間体38
4-アミノ-3-(3-カルボキシ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１０１】
2009507883.tif 000103
【０２０８】
4-アミノ-3-(3-tert-ブトキシカルボニル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.13g, 0.30mmol)(前掲の中間体37より)を、トリフルオロ酢酸-ジクロロメタン(1:1, 4mL)中に溶解した。この混合液を、室温で1時間攪拌し、その後濃縮した。残渣を、飽和炭酸ナトリウム水溶液中に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。水相を、6N塩酸で酸性とした。形成された固形物を収集し、水で洗浄し、乾燥し、4-アミノ-3-(3-カルボキシ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを白色粉末として得た(収量0.11g, 100％)。
HRMS (ES+) m/z：C18H16N2O5S+H [(M+H)+]の計算値：373.0853；実測値：373.0853。
【０２０９】
中間体39
4-ヒドロキシ-安息香酸 tert-ブチルエステル
【化１０２】
2009507883.tif 000104
【０２１０】
4-ヒドロキシ安息香酸(5.29g, 38.3mmol)(Aldrich)を、無水ベンゼン(200mL)中に懸濁し、混合液を還流加熱した。N,N-ジメチルホルムアミドジ-t-ブチルアセタール(36.7mL, 0.15mol)(Aldrich)を滴下し、混合液を更に1時間還流加熱した。冷却した溶液を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)及び濾過後、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中の25％ヘキサン及びジクロロメタン中の10％酢酸エチルで溶離し、4-ヒドロキシ-安息香酸tert-ブチルエステルを得た(収量1.72g, 23％)。
【０２１１】
中間体40
3-(4-tert-ブトキシカルボニル-フェノキシメチル)-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１０３】
2009507883.tif 000105
【０２１２】
N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中の炭酸カリウム(1.34g, 9.70mmol)、4-ヒドロキシ-安息香酸tert-ブチルエステル(1.72g, 8.86mmol)(前掲の中間体39より)及び触媒量の18-クラウン-6(Aldrich)の懸濁液を、65℃で2時間加熱した。3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(2.82g, 8.43mmol)(前掲の中間体8より)を添加した。加熱を18時間継続した。反応混合液を、酢酸エチルと水の間で分配した。水相を酢酸エチル(2x)で抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の10〜20％酢酸エチルで溶離し、3-(4-tert-ブトキシカルボニル-フェノキシメチル)-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量2.65g, 70％)。
【０２１３】
中間体41
4-アミノ-3-(4-tert-ブトキシカルボニル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１０４】
2009507883.tif 000106
【０２１４】
気体アンモニアを、ジオキサン(60mL)中の3-(4-tert-ブトキシカルボニル-フェノキシメチル)-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(2.70g, 6.03mmol)(前掲の中間体40より)の溶液中で30分間泡立てた。混合液を、密閉した加圧容器内、160℃で1日加熱した。反応混合液を濃縮した。残渣を、酢酸エチルから再結晶し、固形物を濾過し、乾燥し、4-アミノ-3-(4-tert-ブトキシカルボニル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(1.3g)を得た。母液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の40％酢酸エチルで溶離し、生成物(0.8g)を得た(一緒にした収量2.1g, 81％)。
HRMS (ES+) m/z：C22H24N2O5S+H [(M+H)+]の計算値：429.1479；実測値：429.1480。
【０２１５】
中間体42
4-アミノ-3-(4-カルボキシ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１０５】
2009507883.tif 000107
【０２１６】
4-アミノ-3-(4-tert-ブトキシカルボニル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(2.1g, 4.9mmol)(前掲の中間体40より)を、トリフルオロ酢酸-ジクロロメタン(1:2, 60mL)中に溶解した。その後混合液を室温で3時間攪拌し、濃縮した。残渣を、飽和炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。水相を、6N塩酸水溶液で酸性とした。固形物を収集し、水で洗浄し、乾燥し、4-アミノ-3-(4-カルボキシ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量1.83g, 100％)。
HRMS (ES+) m/z：C18H16N2O5S+H [(M+H)+]の計算値：373.0853；実測値：373.0853。
【０２１７】
実施例33
4-アミノ-3-(3-メトキシ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１０６】
2009507883.tif 000108
【０２１８】
これは、前掲の実施例2に見出される手順に従い調製した：
HRMS (ES+) m/z：C18H18N2O4S+H [(M+H)+]の計算値：359.1060；実測値：359.1058。
【０２１９】
実施例34
4-アミノ-3-(3-メトキシ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化１０７】
2009507883.tif 000109
【０２２０】
これは、前掲の実施例3に見出される手順に従い調製した：
HRMS (ES+) m/z：C18H19N3O4S+H [(M+H)+]の計算値：374.1169；実測値：374.1169。
【０２２１】
実施例35
4-アミノ-3-(3-ベンゾイルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１０８】
2009507883.tif 000110
【０２２２】
これは、前掲の実施例1に見出される手順に従い調製した：
HRMS (ES+) m/z：C24H21N3O4S+H [(M+H)+]の計算値：448.1326；実測値：448.1325。
【０２２３】
実施例36
4-アミノ-3-(3-ベンゾイルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化１０９】
2009507883.tif 000111
【０２２４】
これは、前掲の実施例3に見出される手順に従い調製した：
HRMS (ES+) m/z：C24H22N4O4S+H [(M+H)+]の計算値：463.1435；実測値：463.1436。
【０２２５】
実施例36a
4-アミノ-3-(3-ベンゾイルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド塩酸塩
【化１１０】
2009507883.tif 000112
【０２２６】
これは、4-アミノ-3-(3-ベンゾイルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドの、塩酸1当量による処理により、調製した。
HRMS (ES+) m/z：C24H22N4O4S+H [(M+H)+]の計算値：463.1435；実測値：463.1437。
HRMS (ES+) m/z：C24H22N4O4S+Na [(M+Na)+]の計算値：485.1254；実測値：485.1256。
【０２２７】
実施例36b
4-アミノ-3-(3-ベンゾイルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド トルエン-4-スルホン酸塩
【化１１１】
2009507883.tif 000113
【０２２８】
これは、4-アミノ-3-(3-ベンゾイルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドの、トルエン-4-スルホン酸1当量による処理により、調製した。
HRMS (ES+) m/z：C24H22N4O4S+H [(M+H)+]の計算値：463.1435；実測値：463.1437。
HRMS (ES+) m/z：C24H22N4O4S+Na [(M+Na)+]の計算値：485.1254；実測値：485.1256。
【０２２９】
実施例37
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１１２】
2009507883.tif 000114
【０２３０】
DMF(5mL)中の4-アミノ-3-(3-カルボキシ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(49.2mg, 0.132mmol)(前掲の中間体38より)の懸濁液へ、ジイソプロピルエチルアミン(68mg, 0.528mmol)、HOBt(26.7mg, 0.198mmol) (Aldrich)及びHBTU(75.0mg, 0.198mmol) (Advanced ChemTech)を添加した。30分間攪拌した後、DMF(0.5mL)中の4-クロロアニリン(20.0mg, 0.158mmol) (Aldrich)を添加した。反応混合液を、室温で2時間攪拌し、その後EtOAc(80mL)で希釈し、1N HCl(10mL)、飽和Na2CO3水溶液(10mL)、ブライン(2x10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去、それに続くカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH, 98/2)は、4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを白色固形物として得た(収量34.1mg, 53.6％)。
HRMS (ES+) m/z：C24H20ClN3O4S+H [(M+H)+]の計算値：482.0936；実測値：482.0936。
【０２３１】
実施例38
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化１１３】
2009507883.tif 000115
【０２３２】
これは、前掲の実施例3に見出される手順に従い調製した：
HRMS (ES+) m/z：C24H21ClN4O4S+H [(M+H)+]の計算値：497.1045；実測値：497.1045。
【０２３３】
実施例39
4-アミノ-3-[3-(4-フルオロ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１１４】
2009507883.tif 000116
【０２３４】
これは、前掲の実施例1に見出される手順に従い調製した：
HRMS (ES+) m/z：C24H20FN3O4S+H [(M+H)+]の計算値：466.1232；実測値：466.1230。
【０２３５】
実施例40
4-アミノ-3-[3-(4-フルオロ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化１１５】
2009507883.tif 000117
【０２３６】
これは、前掲の実施例3に見出される手順に従い調製した：
HRMS (ES+) m/z：C24H21FN4O4S+Na [(M+Na)+]の計算値：503.1160；実測値：503.1158。
【０２３７】
実施例41
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸 トリフルオロ-酢酸塩
【化１１６】
2009507883.tif 000118
【０２３８】
これは、4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(前掲の実施例3より)の水酸化ナトリウム加水分解、それに続く溶媒としてアセトニトリル-0.1％トリフルオロ酢酸含有水を使用する、逆相クロマトグラフィーによる精製により調製した。
【０２３９】
実施例42
4-アミノ-3-[3-(3-クロロ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１１７】
2009507883.tif 000119
【０２４０】
これは、前掲の実施例1に見出される手順に従い調製した：
HRMS (ES+) m/z：C24H20ClN3O4S+H [(M+H)+]の計算値：482.0936；実測値：482.0937。
【０２４１】
実施例43
4-アミノ-3-[3-(3-クロロ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化１１８】
2009507883.tif 000120
【０２４２】
これは、前掲の実施例3に見出される手順に従い調製した：
HRMS (ES+) m/z：C24H21ClN4O4S+Na [(M+Na)+]の計算値：519.064；実測値：519.0864。
【０２４３】
実施例44
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミド
【化１１９】
2009507883.tif 000121
【０２４４】
これは、前掲の実施例27に見出される手順に従う対応するエチルエステル(前掲の実施例37より)の加水分解、及び得られた酸のアミノ1-プロパノールとのカップリングにより調製した。
HRMS (ES+) m/z：C25H23ClN4O4S+Na [(M+Na)+]の計算値：533.1021；実測値：533.1022。
【０２４５】
実施例45
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸プロピルアミド
【化１２０】
2009507883.tif 000122
【０２４６】
これは、前掲の実施例27に見出される手順に従う対応するエチルエステル(前掲の実施例37より)の加水分解、及び得られた酸のプロピルアミンとのカップリングにより調製した。
HRMS (ES+) m/z：C25H23ClN4O3S+Na [(M+Na)+]の計算値：517.1071；実測値：517.1072。
【０２４７】
実施例46
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルアミド
【化１２１】
2009507883.tif 000123
【０２４８】
これは、前掲の実施例27に見出される手順に従う対応するエチルエステル(前掲の実施例37より)の加水分解、及び得られた酸のエチルアミンとのカップリングにより調製した。
HRMS (ES+) m/z：C24H21ClN4O3S+Na [(M+Na)+]の計算値：503.0915；実測値：503.0917。
【０２４９】
実施例47
4-アミノ-3-｛3-[(4-クロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１２２】
2009507883.tif 000124
【０２５０】
これは、前掲の実施例1に見出される手順に従い調製した：
HRMS (ES+) m/z：C25H22ClN3O4S+H [(M+H)+]の計算値：496.1093；実測値：496.1088。
【０２５１】
実施例48
4-アミノ-3-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１２３】
2009507883.tif 000125
【０２５２】
これは、前掲の実施例3に見出される手順に従い調製した。
HRMS (ES+) m/z：C24H28N4O4S+H [(M+H)+]の計算値：469.1904；実測値：469.1900。
【０２５３】
実施例49
4-アミノ-3-[3-(5-メチル-ピリジン-2-イルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１２４】
2009507883.tif 000126
【０２５４】
これは、前掲の実施例1に見出される手順に従い調製した。
HRMS (ES+) m/z：C24H22N4O4S+H [(M+H)+]の計算値：463.1435；実測値：463.1430。
【０２５５】
実施例50
4-アミノ-3-[3-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１２５】
2009507883.tif 000127
【０２５６】
これは、前掲の実施例1に見出される手順に従い調製した。
HRMS (ES+) m/z：C24H28N4O6S2+Na [(M+Na)+]の計算値：555.1342；実測値：555.1332。
【０２５７】
実施例51
4-アミノ-3-｛3-[(4-クロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化１２６】
2009507883.tif 000128
【０２５８】
これは、前掲の実施例3に見出される手順に従い調製した。
HRMS (ES+) m/z：C25H23ClN4O4S+Na [(M+Na)+]の計算値：533.1021；実測値：533.1016。
【０２５９】
実施例52
4-アミノ-3-[5-(3-カルバモイル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１２７】
2009507883.tif 000129
【０２６０】
これは、前記一般的手順4に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C26H24N4O5S+H [(M+H)+]の計算値：505；実測値：505。
【０２６１】
実施例53
4-アミノ-3-(2-メチル-5-フェニルカルバモイル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１２８】
2009507883.tif 000130
【０２６２】
これは、前記一般的手順4に見出される手順に従い調製した。
【０２６３】
実施例54
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミド トリフルオロ-酢酸塩
【化１２９】
2009507883.tif 000131
【０２６４】
ジメチルスルホキシド(0.5mL)中の4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル (0.04g, 0.09mmol)(前掲の実施例4より)の溶液を、エタノールアミン(1.5mL)(Aldrich)で処理し、マイクロウェーブ反応器内で160℃で2時間加熱した。混合液を、HPLCにより精製し、アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸含有水で溶離し、4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミドトリフルオロ-酢酸塩を得た(収量9.0mg, 17％)。
HRMS (ES+) m/z：C25H24ClN3O4S+H [(M+H)+]の計算値：498.1249；実測値：498.1248。
【０２６５】
実施例55
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１３０】
2009507883.tif 000132
【０２６６】
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(19.2mL, 110mmol)(Aldrich)を、氷-水浴中で冷却しながら、ジクロロメタン(50mL)中の3-ヒドロキシベンズアルデヒド(12.21g, 100mmol)(Aldrich)の懸濁液へ添加した。その後クロロメチルメチルエーテル(15.19mL, 200mmol)(Aldrich)を滴下し、混合液を室温で3時間攪拌した。その後この混合液を、ブライン(30mL)及び水(30mL)の混合液、引き続き0.1N HCl(3x20mL)及びブライン(2x20mL)で洗浄した。水相は、ジクロロメタン(30mL)で戻し洗浄した。有機溶液は一緒にし、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル(Biotage 40M)を通して濾過し、ジクロロメタンで溶離した。画分を一緒にし、濃縮し、3-メトキシメトキシ-ベンズアルデヒドを淡黄色油状物として得た(収量13.94g, 83.9％)。
【０２６７】
ホウ化水素ナトリウム(1.14g, 30mmol)(Aldrich)を、メタノール(90mL)及び水(3mL)中の3-メトキシメチルオキシ-ベンズアルデヒド(4.99g, 30mmol)の溶液へ少しずつ添加した。混合液を室温で3時間攪拌し、その後水(50mL)で希釈した。混合液を減圧下で濃縮し、得られた水性懸濁液を、酢酸エチル(2x75mL)で抽出した。有機相を、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、その後一緒にし、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、粗(3-メトキシメトキシ-フェニル)-メタノールを無色の油状物として得た。これを更に精製することなく次工程で使用した(収量5.04g, 100％)。
【０２６８】
(3-メトキシメトキシ-フェニル)-メタノール(1.68g, 10mmol)、4-クロロフェノール(1.29g, 10mmol)(Aldrich)及びN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.06g, 10mmol) (Aldrich)の無希釈の混合液を、密閉したチューブ内で100℃で24時間加熱した。試料を室温へ冷却し、その後エーテルで摩砕した。ジシクロヘキシル尿素を、濾過により除去した。濾液を、1N塩酸水溶液及びブラインで洗浄した。水相を、エーテルで戻し洗浄した。一緒にしたエーテル相を、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を、Biotageフラッシュカートリッジ(40S, ジクロロメタンで溶離)を通して濾過し、(4-クロロフェノキシ-メチル)-3-メチルオキシメトキシ-ベンゼンを淡黄色油状物として得た(収量2.07g, 74.3％)。
【０２６９】
テトラヒドロフラン/2-プロパノール(1:1, 40mL)中の(4-クロロフェノキシ-メチル)-3-メチルオキシメトキシ-ベンゼン(2.07g, 7.43mmol)の溶液へ、ジオキサン(18.5mL) (Aldrich)中の4M HClを添加した。反応混合液を、室温で18時間攪拌した。溶液を濃縮した。残渣を、酢酸エチルで洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中20％酢酸エチルで溶離し、3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-フェノールを得た(収量1.72g, 99％)。
【０２７０】
テトラヒドロフラン/N,N-ジメチルホルムアミド(5:1, 18mL)中の炭酸カリウム(0.16g, 1.17mmol)、3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-フェノール(0.25g, 1.07mmol)の懸濁液を、70℃で3時間加熱した。3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.34g, 1.02mmol)(前掲の中間体8より)を添加した。加熱を、18時間継続した。反応混合液を、酢酸エチルと水の間で分配した。水相を酢酸エチル(1x)で抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の20％酢酸エチルで溶離し、4-クロロ-3-[3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量0.19g, 38％)。
【０２７１】
気体アンモニアを、ジオキサン(20mL)中の4-クロロ-3-[3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-フェノキシ-メチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.1 1g, 0.23mmol)の溶液中で20分間泡立てた。混合液を、密閉した加圧容器内で160℃で1日加熱した。反応混合液を濃縮した。残渣を、熱いメタノールで洗浄し、濾過し、乾燥し、4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを白色固形物として得た(収量0.087g, 79％)。
HRMS (ES+) m/z：C24H21ClN2O4S+H [(M+H)+]の計算値：469.0984；実測値：469.0984。
【０２７２】
実施例56
4-アミノ-3-｛3-[2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１３１】
2009507883.tif 000133
【０２７３】
水素化ナトリウム(油中60％, 1.0g, 25mmol)(Aldrich)を、無水DMF(15mL)中の4-クロロベンジルホスホン酸ジエチル(2.63g, 1.0mmol)(Alfa Aesar)、触媒量の18-クラウン-6(Aldrich)及びメタノール(0.8mL, 20mmol)の溶液へ、少しずつ添加した。5分間攪拌した後、無水DMF(5mL)中の3-メトキシメトキシ-ベンズアルデヒド(1.66g, 10mmol)を添加し、混合液を室温で1時間、その後120℃で5時間攪拌した。室温へ冷却後、混合液を水(100mL)で希釈し、エーテル(2x100mL)で抽出した。有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー(Biotage 40M, 溶媒としてヘキサン中20％、その後40％のジクロロメタン)により精製した。生成物を、ヘキサンから再結晶し、純粋なE-[2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-3-メチルオキシメトキシ-ベンゼンを白色結晶板状物として得た(収量2.74g, 100％)。
【０２７４】
テトラヒドロフラン/2-プロパノール(1:1, 40mL)中のE-[2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-3-メチルオキシメトキシ-ベンゼン(2.22g, 8.08mmol)の溶液へ、ジオキサン(15mL)(Aldrich)中の4M HClを添加した。反応混合液を、室温で18時間攪拌した。溶液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を、熱いジクロロメタンで洗浄し、乾燥し、3-[2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-フェノールを得た(収量0.81g, 44％)。
【０２７５】
テトラヒドロフラン/N,N-ジメチルホルムアミド(5:1, 18mL)中の炭酸カリウム(0.16g, 1.17mmol)、3-[2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-フェノール(0.25g, 1.07mmol)の懸濁液を、70℃で3時間加熱した。3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.34g, 1.02mmol)(前掲の中間体8より)を添加した。加熱を18時間継続した。反応混合液を、酢酸エチルと水の間で分配した。水相を酢酸エチル(1x)で抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の20％酢酸エチルにより溶離し、4-クロロ-3-｛3-[2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量0.31g, 63％)。
【０２７６】
気体アンモニアを、2-プロパノール/ジオキサン(1:1, 20mL)の混合液中の4-クロロ-3-｛3-[2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-フェノキシ-メチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.11g, 0.23mmol)の溶液中で20分間泡立てた。混合液を密閉した加圧容器内で160℃で1日加熱した。反応混合液を濃縮した。残渣を、熱いメタノールで洗浄し、濾過し、乾燥し、4-アミノ-3-｛3-[(E)-2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量0.093g, 96％)。
HRMS (ES+) m/z：C25H21ClN2O3S+H [(M+H)+]の計算値：465.1034；実測値：465.1034。
【０２７７】
実施例57
4-アミノ-3-｛3-[2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化１３２】
2009507883.tif 000134
【０２７８】
ジメチルスルホキシド(0.5mL)中の4-アミノ-3-｛3-[(E)-2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.05g, 0.11mmol)(前掲の実施例56より)の溶液を、エタノールアミン(1.5mL) (Aldrich)で処理し、マイクロウェーブ反応器内で160℃で2時間加熱した。形成された沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、4-アミノ-3-｛3-[(E)-2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-フェノキシ-メチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを白色粉末として得た(収量36.0mg, 69％)。
HRMS (ES+) m/z：C25H22ClN3O3S+H [(M+H)+]の計算値：480.1143；実測値：480.1144。
【０２７９】
実施例58
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化１３３】
2009507883.tif 000135
【０２８０】
ジメチルスルホキシド(0.5mL)中の4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.05g, 0.1 1mmol)(前掲の実施例55より)の溶液を、エタノールアミン(1.5mL) (Aldrich)で処理し、マイクロウェーブ反応器内で160℃で2時間加熱した。形成された沈殿を濾過し、熱いメタノールで洗浄し、乾燥し、4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-フェノキシ-メチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを白色固形物として得た(収量25.8mg, 50％)。
HRMS (ES+) m/z：C24H22ClN3O4S+H [(M+H)+]の計算値：484.1093；実測値：484.1096。
【０２８１】
実施例59
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-メチルアミド
【化１３４】
2009507883.tif 000136
【０２８２】
これは、前掲の実施例27に見出される手順に従う対応するエチルエステル(前掲の実施例37より)の加水分解、及び得られた酸の2-メチルアミノエタノールとのカップリングにより調製した。
HRMS (ES+) m/z：C25H23ClN4O4S+Na [(M+Na)+]の計算値：533.1021；実測値：533.1019。
【０２８３】
実施例60
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
【化１３５】
2009507883.tif 000137
【０２８４】
これは、前掲の実施例27に見出される手順に従う対応するエチルエステル(前掲の実施例37より)の加水分解、及び得られた酸の2-メトキシ-エチルアミンとのカップリングにより調製した。
HRMS (ES+) m/z：C25H23ClN4O4S+Na [(M+Na)+]の計算値：533.1021；実測値：533.1020。
【０２８５】
実施例61
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸メチルアミド
【化１３６】
2009507883.tif 000138
【０２８６】
これは、前掲の実施例27に見出される手順に従う対応するエチルエステル(前掲の実施例37より)の加水分解、及び得られた酸のメチルアミンとのカップリングにより調製した。
HRMS (ES+) m/z：C23H19ClN4O3S+H [(M+H)+]の計算値：467.0939；実測値：467.0941。
【０２８７】
実施例62
3-[4-アミノ-7-(モルホリン-4-カルボニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-3-イルメトキシ]-N-(4-クロロ-フェニル)-ベンズアミド
【化１３７】
2009507883.tif 000139
【０２８８】
これは、前掲の実施例27に見出される手順に従う対応するエチルエステル(前掲の実施例37より)の加水分解、及び得られた酸のモルホリンとのカップリングにより調製した。
HRMS (ES+) m/z：C26H23ClN4O4S+H [(M+H)+]の計算値：523.1202；実測値：523.1202。
HRMS (ES+) m/z：C26H23ClN4O4S+Na [(M+Na)+]の計算値：545.1021；実測値：545.1022。
【０２８９】
実施例63
4-アミノ-3-(3-シクロヘキシルカルバモイル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１３８】
2009507883.tif 000140
【０２９０】
これは、前掲の実施例1に見出される手順に従い調製した。
HRMS (ES+) m/z：C24H27N3O4S+H [(M+H)+]の計算値：454.1795；実測値：454.1797。
【０２９１】
実施例64
4-アミノ-3-[3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１３９】
2009507883.tif 000141
【０２９２】
これは、前掲の実施例1に見出される手順に従い調製した。
HRMS (ES+) m/z：C23H25N3O5S+H [(M+H)+]の計算値：456.1588；実測値：456.1590。
【０２９３】
実施例65
4-アミノ-3-[3-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化１４０】
2009507883.tif 000142
【０２９４】
これは、前掲の実施例3に見出される手順に従い調製した。
HRMS (ES+) m/z：C24H29N5O6S2+H [(M+H)+]の計算値：548.1632；実測値：548.1636。
HRMS (ES+) m/z：C24H29N5O6S2+Na [(M+Na)+]の計算値：570.1451；実測値：570.1453。
【０２９５】
実施例66
4-アミノ-3-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化１４１】
2009507883.tif 000143
【０２９６】
これは、前掲の実施例3に見出される手順に従い調製した。
HRMS (ES+) m/z：C24H29N5O4S+H [(M+H)+]の計算値：484.2013；実測値：484.2012。
【０２９７】
実施例67
4-アミノ-3-(3-フェニルアミノメチル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドトリフルオロ-酢酸塩
【化１４２】
2009507883.tif 000144
【０２９８】
N,N-ジメチルホルムアミド(3滴)及び塩化チオニル(3mL, 40mmol) (Aldrich)の混合液中の3-アセトキシ安息香酸(1.80g, 10mmol)の懸濁液を、90℃の浴で2時間加熱した。冷却後、混合液を、トルエン(20mL)で希釈し、減圧下で濃縮し、過剰な塩化チオニルを除去した。得られた油状物を、ジクロロメタン(10mL)に溶解し、ジクロロメタン(10mL)中のアニリン(0.93g, 10mmol)(Aldrich)、4-ジメチルアミノ-ピリジン(0.1g, 0.08mmol)(Fluka)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.6g, 12.4mmol)(Aldrich)の溶液へ磁気攪拌しながら滴下した。添加の完了時に、混合液を室温で更に2時間攪拌した。その後反応混合液を、水(50mL)とジクロロメタン(2x50mL)の間で分配した。有機相を一緒にし、濃縮乾固した。残渣を、THF(10mL)、メタノール(10mL)及び1N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)に溶解し、室温で16時間攪拌した。黄色溶液を、水(100mL)及び酢酸(5mL)で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。酢酸エチル相を、ブライン(100mL)で洗浄し、一緒にし、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、粗3-ヒドロキシ-N-フェニル-ベンズアミドを得、これを次工程で更に精製することなく使用した(収量2.20g, 103％)。
【０２９９】
水素化リチウムアルミニウム溶液(19mL, テトラヒドロフラン中1M)(Aldrich)を、無水テトラヒドロフラン(30mL)中の粗3-ヒドロキシ-N-フェニル-ベンズアミド (2.0g, 6.3mmol)の懸濁液へ、アルゴン大気下で、氷-水浴中で冷却しながら(発熱反応)、磁気攪拌しながらゆっくり添加した。添加が完了した時点で、混合液を1時間還流加熱した。反応混合液を、室温に冷却し、15％塩化アンモニウム水溶液(100mL)及びエーテル(100mL)へゆっくり注ぎ反応を停止した。十分に攪拌した後、混合液を、酢酸エチル(100mL)で希釈し、セライト（登録商標）通して濾過した。フィルターケーキは、酢酸エチルで十分に洗浄した。一緒にした濾液及び洗浄液を、減圧下で濃縮した。得られた油状物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Biotage 40Mシリカゲル、溶媒としてヘキサン中の20％酢酸エチル)、3-フェニルアミノメチル-フェノールを無色の油状物として得た(収量1.48g, 73.5％)。
【０３００】
テトラヒドロフラン/N,N-ジメチルホルムアミド(5:1, 18mL)中の炭酸カリウム(0.16g, 1.17mmol)、3-フェニルアミノメチル-フェノール(0.21g, 1.07mmol)の懸濁液を、70℃で3時間加熱した。3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.34g, 1.02mmol)(前掲の中間体8より)を添加した。加熱を、2日間継続した。反応混合液を、酢酸エチルと水の間で分配した。水相を酢酸エチル(1x)で抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の20％酢酸エチルで溶離し、4-クロロ-3-(3-フェニルアミノメチル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量0.15g, 33％)。
【０３０１】
気体アンモニアを、2-プロパノール/ジオキサン(1:1, 20mL)の混合液中の4-クロロ-3-(3-フェニルアミノメチル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.15g, 0.33mmol)の溶液中で20分間泡立てた。混合液を、密閉した加圧容器内で160℃で1日加熱した。反応混合液を濃縮した。粗物質を、HPLCにより精製し、アセトニトリル/水で溶離し、4-アミノ-3-(3-フェニルアミノメチル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量0.030g, 21％)。
【０３０２】
ジメチルスルホキシド(0.5mL)中の4-アミノ-3-(3-フェニルアミノメチル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.03g, 0.07mmol)の溶液を、エタノールアミン(1.5mL)(Aldrich)で処理し、マイクロウェーブ反応器内で160℃で2時間加熱した。反応混合液を、HPLCにより精製し、アセトニトリル/水で溶離し、4-アミノ-3-(3-フェニルアミノメチル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを白色固形物として得た(収量13.0mg, 33％)。
HRMS (ES+) m/z：C24H24N4O3S+H [(M+H)+]の計算値：449.1642；実測値：449.1645。
【０３０３】
実施例68
4-アミノ-3-｛3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１４３】
2009507883.tif 000145
【０３０４】
テトラヒドロフラン(80mL)中のDEAD(2.0g, 11.5mmol)(Aldrich)を、トリフェニルホスフィン(3.01g, 11.5mmol)(Aldrich)の攪拌溶液へ室温で添加した。10分間攪拌後、p-クロロフェネチルアルコール(1.40g, 8.9mmol)(Aldrich)を添加した。10分間攪拌後、テトラヒドロフラン(20mL)中のレゾルシノール(2.92g, 26.55mmol) (Aldrich)を迅速に添加し、混合液を更に18時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の20-40％酢酸エチルで溶離し、3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェノールを得た(収量1.44g, 65％)。
【０３０５】
テトラヒドロフラン/N,N-ジメチルホルムアミド(5:1, 18mL)中の炭酸カリウム(0.16g, 1.17mmol)、3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェノール(0.27g, 1.07mmol)の懸濁液を、70℃で3時間加熱した。3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.34g, 1.02mmol)(前掲の中間体8より)を添加した。加熱を18時間続けた。反応混合液を、酢酸エチルと水の間で分配した。水相を酢酸エチル(1x)で抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の20％酢酸エチルで溶離し、4-クロロ-3-｛3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量0.10g, 20％)。
【０３０６】
気体アンモニアを、2-プロパノール/ジオキサンの混合液(1:1, 20mL)中の4-クロロ-3-｛3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェノキシ-メチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.10g, 0.20mmol)の溶液中で20分間泡立てた。混合液を、密閉した加圧容器内で160℃で1日加熱した。反応混合液を濃縮した。残渣を熱いメタノールで洗浄し、濾過し、乾燥し、4-アミノ-3-｛3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを白色粉末として得た(収量0.093g, 96％)。
HRMS (ES+) m/z：C25H23ClN2O4S+H [(M+H)+]の計算値：483.1140；実測値：483.1143。
【０３０７】
実施例69
4-アミノ-3-｛3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化１４４】
2009507883.tif 000146
【０３０８】
ジメチルスルホキシド(0.5mL)中の4-アミノ-3-｛3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.04g, 0.08mmol)(前掲の実施例68より)の溶液を、エタノールアミン(1.5mL)(Aldrich)で処理し、マイクロウェーブ反応器内で160℃で2時間加熱した。形成された沈殿を濾過し、酢酸エチル及びメタノールで洗浄し、乾燥し、4-アミノ-3-｛3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェノキシ-メチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを白色粉末として得た(収量28.0mg, 70％)。
HRMS (ES+) m/z：C25H24ClN3O4S+H [(M+H)+]の計算値：498.1249；実測値：498.1249。
【０３０９】
実施例70
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１４５】
2009507883.tif 000147
【０３１０】
テトラヒドロフラン/N,N-ジメチルホルムアミド(5:2, 35mL)中の炭酸カリウム(0.74g, 5.39mmol)、4-クロロ-N-(3-ヒドロキシ-フェニル)-ベンズアミド(1.07g, 4.30mmol)(過剰な4-クロロベンゾイルクロリドの3-アミノフェノール及びN,N-ジイソプロピルエチルアミンとの反応、それに続く1N水酸化ナトリウムによる加水分解により調製)の懸濁液を、70℃で3時間加熱した。3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(1.20g, 3.59mmol)(前掲の中間体8より)を添加した。加熱を2日間継続した。反応混合液を、酢酸エチルと水の間で分配した。水相を酢酸エチル(1x)で抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を熱いジクロロメタンで洗浄し、乾燥し、4-クロロ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量0.99g, 55％)。
【０３１１】
気体アンモニアを、2-プロパノール/ジオキサン(1:1, 20mL)混合液中の4-クロロ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ-メチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.28g, 0.56mmol)の溶液中で20分間泡立てた。混合液を、密閉した加圧容器内で160℃で1日加熱した。反応混合液を濃縮した。残渣を熱いメタノールで洗浄し、濾過し、乾燥し、4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを白色粉末として得た(収量0.20g, 74％)。
HRMS (ES+) m/z：C24H20ClN3O4S+H [(M+H)+]の計算値：482.0936；実測値：482.0925。
【０３１２】
実施例71
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化１４６】
2009507883.tif 000148
【０３１３】
ジメチルスルホキシド(0.5mL)中の4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.05g, 0.10mmol)(前掲の実施例70より)の溶液を、エタノールアミン(1.5mL)(Aldrich)で処理し、マイクロウェーブ反応器内で160℃で2時間加熱した。形成された沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを白色粉末として得た(収量21.0mg, 40％)。
HRMS (ES+) m/z：C24H21ClN4O4S+Na [(M+Na)+]の計算値：519.0864；実測値：519.0858。
【０３１４】
実施例72
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミド
【化１４７】
2009507883.tif 000149
【０３１５】
ジメチルスルホキシド(0.5mL)中の4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル (0.05g, 0.10mmol)(前掲の実施例70より)の溶液を、3-アミノ-1-プロパノール(1.5mL)(Aldrich)で処理し、マイクロウェーブ反応器内で160℃で2時間加熱した。反応混合液を、C18カラムクロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリル/水で溶離し、4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイル-アミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミドを得た(収量22.0mg, 43％)。
HRMS (ES+) m/z：C25H23ClN4O4S+H [(M+H)+]の計算値：511.1202；実測値：511.1195。
【０３１６】
実施例72a
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミド塩酸塩
【化１４８】
2009507883.tif 000150
【０３１７】
メタノール(7.5mL)中の4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイル-アミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミド(0.05g, 0.10mmol)(前掲の実施例72より)の溶液を、ジエチルエーテル(0.15mL)中の1M HClで処理し、48℃で15分間加熱した。冷却後、ジエチルエーテル(30mL)を添加した。溶液を冷蔵庫内に一晩放置した。形成された固形物を濾過し、乾燥し、4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイル-アミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミド塩酸塩を得た(収量52.0mg, 96％)。
HRMS (ES+) m/z：C25H23ClN4O4S+H [(M+H)+]の計算値：511.1202；実測値：511.1203。
【０３１８】
実施例72b
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミド トルエン-4-スルホン酸塩
【化１４９】
2009507883.tif 000151
【０３１９】
メタノール(6mL)中の4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイル-アミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミド(0.05g, 0.10mmol)(前掲の実施例72より)の溶液を、トルエン-4-スルホン酸水和物(18.6mg, 0.10mmol) (Aldrich)で処理し、40℃で30分間加熱した。溶液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、水に溶解し、凍結乾燥し、4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイル-アミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミド トルエン-4-スルホン酸塩を得た(収量67.0mg, 100％)。
HRMS (ES+) m/z：C25H23ClN4O4S+H [(M+H)+]の計算値：511.1202；実測値：511.1202。
【０３２０】
実施例73
4-アミノ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルオキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１５０】
2009507883.tif 000152
【０３２１】
これは、前掲の実施例1に見出される手順に従い調製した。
HRMS (ES+) m/z：C23H22N4O4S+H [(M+H)+]の計算値：451.1435；実測値：451.1434。
【０３２２】
実施例74
4-アミノ-3-(2,6-ジオキソ-3-フェネチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１５１】
2009507883.tif 000153
【０３２３】
これは、前掲の実施例1に見出される手順に従い調製した。
HRMS (ES+) m/z：C23H22N4O4S+H [(M+H)+]の計算値：451.1435；実測値：451.1434。
【０３２４】
実施例75
4-アミノ-3-(2,6-ジオキソ-3-フェネチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化１５２】
2009507883.tif 000154
【０３２５】
これは、前掲の実施例3に見出される手順に従い調製した。
HRMS (ES+) m/z：C23H23N5O4S+H [(M+H)+]の計算値：466.1544；実測値：466.1548。
【０３２６】
実施例76
4-アミノ-3-[2-メトキシ-5-(3-メトキシ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１５３】
2009507883.tif 000155
【０３２７】
これは、前記一般的手順4に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C26H25N3O6S+H [(M+H)+]の計算値：508；実測値：508。
【０３２８】
実施例77
4-アミノ-3-[5-(3,5-ジメトキシフェニルカルバモイル)-2-メトキシ-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１５４】
2009507883.tif 000156
【０３２９】
これは、前記一般的手順4に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C27H27N3O7S+H [(M+H)+]の計算値：538；実測値：538。
【０３３０】
実施例78
4-アミノ-3-[5-(4-クロロ-3-メチル-フェニルカルバモイル)-2-メトキシ-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１５５】
2009507883.tif 000157
【０３３１】
これは、前記一般的手順4に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C27H27N3O7S [M+]の計算値：526；実測値：526。
【０３３２】
実施例79
4-アミノ-3-(5-ベンジルカルバモイル-2-ニトロ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１５６】
2009507883.tif 000158
【０３３３】
これは、前記一般的手順4に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C25H22N4O6S+H [(M+H)+]の計算値：507；実測値：507。
【０３３４】
実施例80
4-アミノ-3-(2-メチル-3-フェニルカルバモイル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１５７】
2009507883.tif 000159
【０３３５】
これは、前記一般的手順4に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C25H23N3O4S+H [(M+H)+]の計算値：462；実測値：462。
【０３３６】
実施例81
4-アミノ-3-[3-(3,5-ジメトキシ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１５８】
2009507883.tif 000160
【０３３７】
これは、前記一般的手順4に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C25H23N3O4S+H [(M+H)+]の計算値：522；実測値：522。
【０３３８】
実施例82
4-アミノ-3-[2-ニトロ-5-(3-トリフルオロメトキシ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１５９】
2009507883.tif 000161
【０３３９】
これは、前記一般的手順4に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C25H19F3N4O7S+H [(M+H)+]の計算値：577；実測値：577。
【０３４０】
実施例83
4-アミノ-3-[2-メチル-3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１６０】
2009507883.tif 000162
【０３４１】
これは、前記一般的手順4に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C26H22F3N3O5S+H [(M+H)+]の計算値：546；実測値：546。
【０３４２】
実施例84
4-アミノ-3-[3-(3-メタンスルホニル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１６１】
2009507883.tif 000163
【０３４３】
これは、前記一般的手順4に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C26H25N3O6S2+H [(M+H)+]の計算値：540；実測値：540。
【０３４４】
実施例85
4-アミノ-3-[3-(3-クロロ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１６２】
2009507883.tif 000164
【０３４５】
これは、前記一般的手順4に見出される手順に従い調製した。
【０３４６】
実施例86
4-アミノ-3-[2-メチル-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１６３】
2009507883.tif 000165
【０３４７】
これは、前記一般的手順4に見出される手順に従い調製した。
【０３４８】
実施例87
4-アミノ-3-｛3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１６４】
2009507883.tif 000166
【０３４９】
メタノール(20mL)中の3-[2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-フェノール(0.35g, 1.52mmol) (前掲の実施例56より)の溶液を、10％Pd/C(0.04g)(Aldrich)で処理した。反応混合液を、6時間水素化した。反応混合液を、セライト（登録商標）を通し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中30％酢酸エチルで溶離し、3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-フェノールを得た(収量0.33g, 94％)。
【０３５０】
テトラヒドロフラン/N,N-ジメチルホルムアミド(5:1, 18mL)中の炭酸カリウム(0.16g, 1.17mmol)、3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-フェノール(0.25g, 1.07mmol)の懸濁液を、70℃で3時間加熱した。3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.34g, 1.02mmol)(前掲の中間体8より)を添加した。加熱を18時間継続した。反応混合液を、酢酸エチルと水の間で分配した。水相を酢酸エチル(1x)で抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の20％酢酸エチルで溶離し、4-クロロ-3-｛3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量0.13g, 26％)。
【０３５１】
気体アンモニアを、2-プロパノール/ジオキサン(1:1, 20mL) 混合液中の4-クロロ-3-｛3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-フェノキシ-メチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.13g, 0.27mmol)の溶液中で20分間泡立てた。混合液を、密閉した加圧容器内で160℃で1日加熱した。反応混合液を濃縮した。残渣を、熱いメタノールで洗浄し、濾過し、乾燥し、4-アミノ-3-｛3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを白色粉末として得た(収量0.08g, 67％)。
HRMS (ES+) m/z：C25H23ClN2O3S+H [(M+H)+]の計算値：467.1191；実測値：467.1192。
【０３５２】
実施例88
4-アミノ-3-｛3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化１６５】
2009507883.tif 000167
【０３５３】
ジメチルスルホキシド(0.5mL)中の4-アミノ-3-｛3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.05g, 0.1 1mmol)(前掲の実施例87より)の溶液を、エタノールアミン(1.5mL)(Aldrich)で処理し、マイクロウェーブ反応器内で160℃で2時間加熱した。形成された沈殿を濾過し、熱いメタノールで洗浄し、乾燥し、4-アミノ-3-｛3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを白色粉末として得た(収量31.6mg, 61％)。
HRMS (ES+) m/z：C25H24ClN3O3S+H [(M+H)+]の計算値：482.1300；実測値：482.1302。
【０３５４】
実施例89
4-アミノ-3-[5-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１６６】
2009507883.tif 000168
【０３５５】
無水酢酸(25mL, 265mmol) (Aldrich)中の3-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸(10.73g, 70.5mmol)(Lancaster)の懸濁液を、5時間還流加熱した。室温へ冷却後、混合液を、氷-水混合液(600mL)へ注ぎ、一晩攪拌した。固形物の塊を破壊し、濾過により収集した。残渣を水で洗浄し、真空炉で乾燥し、3-アセトキシ-4-メチル-安息香酸を黄褐色固形物として得た(収量11.82g, 86.3％)。
【０３５６】
3-アセトキシ-4-メチル-安息香酸(1.94g, 10mmol)を、塩化チオニル(3mL, 40mmol) (Aldrich)及びN,N-ジメチル-ホルムアミド(3滴)中に懸濁し、2時間還流加熱した。室温へ冷却後、混合液をトルエン(30mL)で希釈し、減圧下で濃縮した。得られた油状物を、ジクロロメタン(30mL)中に希釈し、ジクロロメタン(50mL)中の4-クロロアニリン(1.34g, 10.5mmol) (Aldrich)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.6g, 12.5mmol)の溶液に滴下した。更に2時間攪拌後、混合液を水(50mL)で希釈し、更に30分間攪拌した。層を分離した。有機層を、水(50mL)で洗浄した。水層を、ジクロロメタン(50mL)で戻し洗浄した。その後有機層を一緒にし、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(25mL)、メタノール(25mL)及び1N水酸化ナトリウム水溶液(10mL, 10mmol)の混合液中に溶解した。16時間攪拌後、混合液を水(100mL)及び酢酸(5mL)で希釈し、減圧下で濃縮し、ほとんどの有機溶媒を除去した。形成された沈殿を、濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥し、N-(4-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチル-ベンズアミドをオフホワイトの結晶として得た(収量2.57g, 98.2％)。
【０３５７】
テトラヒドロフラン/N,N-ジメチルホルムアミド(5:2, 21mL)中の炭酸カリウム(0.21g, 1.53mmol)、N-(4-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチル-ベンズアミド(0.32g, 1.22mmol)の懸濁液を、70℃で3時間加熱した。3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.34g, 1.02mmol)(前掲の中間体8より)を添加した。加熱を2日間継続した。反応混合液を、酢酸エチルと水の間で分配した。水相を酢酸エチル(1x)で抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を、熱いジクロロメタンで洗浄し、乾燥し、4-クロロ-3-[5-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量0.23g, 43％)。
【０３５８】
気体アンモニアを、2-プロパノール/ジオキサン(1:1, 20mL)の混合液中の4-クロロ-3-[5-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.23g, 0.45mmol)の溶液中で20分間泡立てた。混合液を、密閉した加圧容器内で160℃で1日加熱した。反応混合液を濃縮した。残渣を、C18カラムクロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリル/水で溶離し、4-アミノ-3-[5-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェノキシ-メチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを白色粉末として得た(収量0.08g, 36％)。
HRMS (ES+) m/z：C25H22ClN3O4S+H [(M+H)+]の計算値：496.1093；実測値：496.1094。
【０３５９】
実施例90
4-アミノ-3-[5-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化１６７】
2009507883.tif 000169
【０３６０】
ジメチルスルホキシド(0.5mL)中の4-アミノ-3-[5-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.05g, 0.10mmol) (前掲の実施例89より)の溶液を、エタノールアミン(1.5mL)(Aldrich)で処理し、マイクロウェーブ反応器内で160℃で2時間加熱した。反応混合液を、C18カラムクロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリル/水で溶離し、4-アミノ-3-[5-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを白色粉末として得た(収量25.0mg, 48％)。
HRMS (ES+) m/z：C25H23ClN4O4S+Na [(M+Na)+]の計算値：533.1021；実測値：533.1025。
【０３６１】
実施例91
4-アミノ-3-[5-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１６８】
2009507883.tif 000170
【０３６２】
テトラヒドロフラン(50mL)中のp-クロロベンゾイルクロリド(19.25g, 110mmol) (Aldrich)の溶液を、5-アミノ-o-クレゾール(6.16g, 50mmol) (Aldrich)及びトリエチルアミン(17.5mL, 125mmol)(Aldrich)及びTHF(100mL)の溶液へ磁気攪拌及び氷-水浴で冷却しながら滴下した。添加が完了した時点で、混合液を室温に温め、16時間攪拌した。反応混合液を、水(400mL)で希釈した。更に30分間撹拌後、沈殿を収集し、粗4-クロロ-安息香酸5-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチルフェニルエステルをオフホワイトの粉末として得た(収量21.24g, 106％)。
【０３６３】
4-クロロ-安息香酸5-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチルフェニルエステル(4.04g, 10mmol)を、テトラヒドロフラン(25mL)、メタノール(50mL)及び1N水酸化ナトリウム水溶液(10mL, 10mmol)の混合液へ溶解した。混合液を室温で18時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、ほとんどの有機溶媒を除去した。得られた懸濁液を、水(100mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で希釈した。30分間静置後、沈殿を収集し、水で洗浄し、乾燥し、4-クロロ-N-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-ベンズアミドを白色粉末として得た(収量2.46g, 93.1％)。
【０３６４】
テトラヒドロフラン/N,N-ジメチルホルムアミド(5:2, 21mL)中の炭酸カリウム(0.21g, 1.53mmol)、4-クロロ-N-(3-ヒドロキシ-4-メチル-フェニル)-ベンズアミド(0.32g, 1.22mmol)の懸濁液を、70℃で3時間加熱した。3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.34g, 1.02mmol)(前掲の中間体8より)を添加した。加熱を2日間継続した。反応混合液を、酢酸エチルと水の間で分配した。水相を酢酸エチル(1x)で抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を、熱いジクロロメタンで洗浄し、乾燥し、4-クロロ-3-[5-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量0.10g, 19％)。
【０３６５】
気体アンモニアを、2-プロパノール/ジオキサンの混合液(1:1, 20mL)中の4-クロロ-3-[5-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.10g, 0.19mmol)の溶液中で20分間泡立てた。混合液を、密閉した加圧容器内で160℃で1日加熱した。反応混合液を濃縮した。残渣を熱いメタノールで洗浄し、濾過し、乾燥し、4-アミノ-3-[5-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを白色粉末として得た(収量95.0mg, 99％)。
HRMS (ES+) m/z：C25H22ClN3O4S+H [(M+H)+]の計算値：496.1093；実測値：496.1092。
【０３６６】
実施例92
4-アミノ-3-[5-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化１６９】
2009507883.tif 000171
【０３６７】
ジメチルスルホキシド(0.5mL)中の4-アミノ-3-[5-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.05g, 0.10mmol) (前掲の実施例91より)の溶液を、エタノールアミン(1.5mL)で処理し、マイクロウェーブ反応器内で160℃で2時間加熱した。反応混合液を、C18カラムクロマトグラフィーで精製し、アセトニトリル/水で溶離し、4-アミノ-3-[5-(4-クロロ-ベンゾイル-アミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを得た(収量34.0mg, 65％)。
HRMS (ES+) m/z：C25H23ClN4O4S+H [(M+H)+]の計算値：511.1202；実測値：511.1202。
【０３６８】
実施例93
4-アミノ-3-[3-(4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１７０】
2009507883.tif 000172
【０３６９】
これは、前掲の実施例1に見出される手順に従い調製した。
HRMS (ES+) m/z：C24H20FN3O4S+H [(M+H)+]の計算値：466.12322；実測値：466.1231。
【０３７０】
実施例94
4-アミノ-3-[5-(4-クロロ-2-メチル-フェニルカルバモイル)-2-メトキシ-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１７１】
2009507883.tif 000173
【０３７１】
これは、前記一般的手順4に見出される手順に従い調製した。
【０３７２】
実施例95
4-アミノ-3-[3-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１７２】
2009507883.tif 000174
【０３７３】
これは、前記一般的手順4に見出される手順に従い調製した。
【０３７４】
実施例96
4-アミノ-3-[4-(3-メタンスルホニル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１７３】
2009507883.tif 000175
【０３７５】
これは、前記一般的手順4に見出される手順に従い調製した。
LRMS m/z：C26H25N3O6S2 [M+]の計算値：539；実測値：539。
【０３７６】
実施例97
4-アミノ-3-(5-フェニルカルバモイル-ピリジン-3-イルオキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１７４】
2009507883.tif 000176
【０３７７】
これは、前掲の実施例1に見出される手順に従い調製した。
HRMS (ES+) m/z：C23H20N4O4S+H [(M+H)+]の計算値：449.1278；実測値：449.1278。
【０３７８】
実施例98
4-アミノ-3-[5-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-ピリジン-3-イルオキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１７５】
2009507883.tif 000177
【０３７９】
これは、前掲の実施例1に見出される手順に従い調製した。
HRMS (ES+) m/z：C23H19ClN4O4S+H [(M+H)+]の計算値：483.0889；実測値：483.0890。
【０３８０】
中間体43
4-クロロ-3-[3-(3-メチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１７６】
2009507883.tif 000178
【０３８１】
これは、前記一般的手順6に見出される手順に従い調製した。
【０３８２】
中間体44
4-クロロ-3-[3-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１７７】
2009507883.tif 000179
【０３８３】
これは、前記一般的手順6に見出される手順に従い調製した。
【０３８４】
中間体45
4-クロロ-3-[3-(4-メチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１７８】
2009507883.tif 000180
【０３８５】
これは、前記一般的手順6に見出される手順に従い調製した。
【０３８６】
中間体46
4-クロロ-3-[3-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１７９】
2009507883.tif 000181
【０３８７】
これは、前記一般的手順6に見出される手順に従い調製した。
【０３８８】
実施例99
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
【化１８０】
2009507883.tif 000182
【０３８９】
これは、前掲の実施例60に見出される手順に従い調製した。
HRMS (ES+) m/z：C25H23ClN4O4S+H [(M+H)+]の計算値：511.1202；実測値：511.1201。
【０３９０】
実施例100
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(3-メトキシ-プロピル)-アミド
【化１８１】
2009507883.tif 000183
【０３９１】
これは、前掲の実施例60に見出される手順に従い調製した。
HRMS (ES+) m/z：C26H25ClN4O4S+H [(M+H)+]の計算値：525.1358；実測値：525.1357。
【０３９２】
実施例101
4-アミノ-3-[5-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-ピリジン-3-イルオキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１８２】
2009507883.tif 000184
【０３９３】
これは、前掲の実施例1に見出される手順に従い調製した。
【０３９４】
HRMS (ES+) m/z：C18H19N5O4S+H [(M+H)+]の計算値：450.1231；実測値：450.1229。
【０３９５】
実施例102
4-アミノ-3-[5-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-ピリジン-3-イルオキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化１８３】
2009507883.tif 000185
【０３９６】
これは、前掲の実施例3に見出される手順に従い調製した。
HRMS (ES+) m/z：C23H20ClN5O4S+H [(M+H)+]の計算値：498.0998；実測値：498.1000。
【０３９７】
実施例103
4-アミノ-3-(5-フェニルカルバモイル-ピリジン-3-イルオキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化１８４】
2009507883.tif 000186
【０３９８】
これは、前掲の実施例3に見出される手順に従い調製した。
HRMS (ES+) m/z：C23H21N5O4S+H [(M+H)+]の計算値：464.1387；実測値：464.1390。
【０３９９】
実施例104a
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(4-ピロリジン-1-イル-ブチル)-アミド トリフルオロ-酢酸塩
【化１８５】
2009507883.tif 000187
【０４００】
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(0.15g, 0.13mmol)(下記実施例151)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(71mg, 0.56mmol) (Aldrich)及び1,3-ジイソプロピルカルボジイミド(0.077mL, 0.50mmol) (Aldrich)の混合液を、テトラヒドロフラン:N,N-ジメチルホルムアミド(9.0mL, 5:1)中で攪拌しながら一緒にした。1時間後、4-ピロリジノブチルアミン(0.14g, 1.04mmol) (Aldrich)を添加した。混合液を、室温で3日間攪拌し、その後濃縮した。残渣を、HPLCで精製し、アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸含有水で溶離し、4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(4-ピロリジン-1-イル-ブチル)-アミド トリフルオロ酢酸塩を白色粉末として得た(収量0.16g, 67％)。
HRMS (ES+) m/z：C30H32ClN5O3S+H [(M+H)+]の計算値：578.1987；実測値：578.1982。
【０４０１】
実施例104b
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(4-ピロリジン-1-イル-ブチル)-アミド トルエン-4-スルホン酸塩
【化１８６】
2009507883.tif 000188
【０４０２】
メタノール(6mL)中の4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(4-ピロリジン-1-イル-ブチル)-アミド(0.047g, 0.08mmol)(前掲の実施例104aより)の溶液を、トルエン-4-スルホン酸水和物(18.6mg, 0.10mmol) (Aldrich)で処理し、40℃で30分間加熱した。溶液を濃縮した。残渣を、ジエチルエーテルで洗浄し、水に溶解し、凍結乾燥し、4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(4-ピロリジン-1-イル-ブチル)-アミド トルエン-4-スルホン酸塩を白色粉末として得た(収量60.0mg, 100％)。
HRMS (ES+) m/z：C30H32ClN5O3S+H [(M+H)+]の計算値：578.1987；実測値：578.1984。
【０４０３】
実施例105
4-アミノ-3-[5-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１８７】
2009507883.tif 000189
【０４０４】
アセトニトリル(50mL)中の2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド(6.62g, 48mmol) (Fluka)、フッ化カリウム(5.57g, 96mmol)(Aldrich)及び4-クロロベンジルクロリド(13.50g, 84mmol) (Aldrich)の混合液を、90℃で24時間加熱した。冷却後、混合液を、エーテル(2x100mL)と水(2x100mL)の間で分配した。有機相をブライン(100mL)で洗浄し、一緒にし、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Biotage 75S、溶媒としてヘキサン、その後ヘキサン-ジクロロメタン1:1)、部分的分離を生じた。生成物の純粋な画分を一緒にし、濃縮し、残渣を、微量のジクロロメタンを含むヘキサンから結晶化し、4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドを白色結晶として得た(収量4.74g, 37.6％)。母液及び不純な画分を一緒にし、更にフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Biotage 40L、先と同じ溶媒)、純粋な画分を一緒にし、濃縮した。残渣を再結晶し、第二のクロップ4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドを得た(収量3.03g, 24.1％)。
【０４０５】
テトラヒドロフラン(30mL)中の4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.31g, 5.0mmol)及びシアノホウ化水素ナトリウム(1.0g, 15.9mmol)(Aldrich)の溶液へ、インジケーターとしてメチルオレンジを添加し、溶液を黄色とし；1N HCl水溶液(7.5mL)をゆっくり添加し、溶液のオレンジ色を維持した。混合液を室温で一晩攪拌した。水を添加し、混合液を酢酸エチルで3回抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の0〜40％酢酸エチルで溶離し、5-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-2-メチル-フェノールを得た(収量0.43g, 35％)。
【０４０６】
テトラヒドロフラン/N,N-ジメチルホルムアミド(5:2, 17.5mL)中の炭酸カリウム(0.33g, 2.36mmol)、5-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-2-メチル-フェノール(0.43g, 1.73mmol)の懸濁液を、70℃で3時間加熱した。3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.53g, 1.57mmol)(前掲の中間体8より)を添加した。加熱を1日続けた。反応混合液を、酢酸エチルと水の間で分配した。水相を酢酸エチル(2x)で抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の10〜20％酢酸エチルで溶離し、4-クロロ-3-[5-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量0.37g, 47％)。
【０４０７】
気体アンモニアを、2-プロパノール(15mL)中の4-クロロ-3-[5-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.21g, 0.29mmol)の溶液中で20分間泡立てた。混合液を、マイクロウェーブ反応器内、140℃で2時間加熱した。反応混合液を濃縮した。残渣を熱いメタノールで洗浄し、濾過し、乾燥し、4-アミノ-3-[5-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを白色粉末として得た(収量0.18g, 90％)。
HRMS (ES+) m/z：C25H23ClN2O4S+H [(M+H)+]の計算値：483.1140。実測値：483.1143。
【０４０８】
実施例106
4-アミノ-3-[3-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１８８】
2009507883.tif 000190
【０４０９】
これは、前記一般的手順7に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C24H21FN2O4S+H [(M+H)+]の計算値：453；実測値：453。
【０４１０】
実施例107
4-アミノ-3-[3-(4-メチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１８９】
2009507883.tif 000191
【０４１１】
これは、前記一般的手順7に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C25H24N2O4+H [(M+H)+]の計算値：449；実測値：449。
【０４１２】
中間体47
4-クロロ-3-[3-(3-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１９０】
2009507883.tif 000192
【０４１３】
これは、前記一般的手順6に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C25H22ClNO5S+H [(M+H)+]の計算値：484；実測値：484。
【０４１４】
中間体48
4-クロロ-3-[3-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１９１】
2009507883.tif 000193
【０４１５】
これは、前記一般的手順6に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C24H19ClFNO4S+H [(M+H)+]の計算値：472；実測値：472。
【０４１６】
中間体49
4-クロロ-3-[3-(3,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１９２】
2009507883.tif 000194
【０４１７】
これは、前記一般的手順6に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C24H18ClF2NO4S+H [(M+H)+]の計算値：490；実測値：490。
【０４１８】
中間体50
4-クロロ-3-[3-(2-メチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１９３】
2009507883.tif 000195
【０４１９】
これは、前記一般的手順6に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C25H22ClNO4S+H [(M+H)+]の計算値：468；実測値：468。
【０４２０】
実施例108
4-アミノ-3-[3-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１９４】
2009507883.tif 000196
【０４２１】
これは、前記一般的手順7に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C24H21FN2O4S+H [(M+H)+]の計算値：453；実測値：453。
【０４２２】
実施例109
4-アミノ-3-[3-(3,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１９５】
2009507883.tif 000197
【０４２３】
これは、前記一般的手順7に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C24H20F2N2O4S+H [(M+H)+]の計算値：471；実測値：471。
【０４２４】
実施例110
4-アミノ-3-[5-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化１９６】
2009507883.tif 000198
【０４２５】
ジメチルスルホキシド(0.5mL)中の4-アミノ-3-[5-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.05g, 0.10mmol)(前掲の実施例105より)の溶液を、エタノールアミン(1.5mL) (Aldrich)で処理し、マイクロウェーブ反応器内で160℃で2時間加熱した。反応混合液を、C18カラムクロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリル/水で溶離し、4-アミノ-3-[5-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを白色粉末として得た(収量28mg, 54％)。
HRMS (ES+) m/z：C25H24ClN3O4S+H [(M+H)+]の計算値：498.1249；実測値：498.1248。
【０４２６】
実施例111
4-アミノ-3-(5-ベンジルオキシ-2-メチル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１９７】
2009507883.tif 000199
【０４２７】
テトラヒドロフラン(60mL)中の4-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(2.28g, 10.0mmol)(前掲の実施例105の方法により調製)及びシアノホウ化水素ナトリウム(2.0g, 15.9mmol)の溶液を、インジケーターとしてのメチルオレンジに添加し、黄色の溶液を生じ；1N HCl水溶液(15mL)をゆっくり添加し、溶液をオレンジ色に維持した。混合液を室温で一晩攪拌した。水を添加し、混合液を酢酸エチルで3回抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中のO〜40％酢酸エチルで溶離し、5-ベンジルオキシ-2-メチル-フェノールを得た(収量0.64g, 30％)。
【０４２８】
テトラヒドロフラン/N,N-ジメチルホルムアミド(5:2, 14mL)中の炭酸カリウム(0.16g, 1.17mmol)、5-ベンジルオキシ-2-メチル-フェノール(0.23g, 1.07mmol)の懸濁液を、70℃で3時間加熱した。3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.34g, 1.02mmol)(前掲の中間体8より)を添加した。加熱を1日継続した。反応混合液を、酢酸エチルと水の間で分配した。水相を酢酸エチル(2x)で抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の10〜20％酢酸エチルを用いて溶離し、3-(5-ベンジルオキシ-2-メチル-フェノキシメチル)-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量0.17g, 35％)。
【０４２９】
気体アンモニアを、2-プロパノール(15mL)中の3-(5-ベンジルオキシ-2-メチル-フェノキシメチル)-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.17g, 0.36mmol)の溶液中で20分間泡立てた。混合液を、マイクロウェーブ反応器内で140℃で2時間加熱した。反応混合液を濃縮した。残渣を、熱いメタノールで洗浄し、濾過し、乾燥し、4-アミノ-3-(5-ベンジルオキシ-2-メチル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを白色粉末として得た(収量0.07g, 44％)。
HRMS (ES+) m/z：C25H24N2O4S+H [(M+H)+]の計算値：449.1530；実測値：449.1529。
【０４３０】
実施例112
4-アミノ-3-(5-ベンジルオキシ-2-メチル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化１９８】
2009507883.tif 000200
【０４３１】
ジメチルスルホキシド(0.5mL)中の4-アミノ-3-(5-ベンジルオキシ-2-メチル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.05g, 0.10mmol) (前掲の実施例111より)の溶液を、エタノールアミン(1.5mL) (Aldrich)で処理し、マイクロウェーブ反応器内で160℃で2時間加熱した。反応混合液を、C18カラムクロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリル/水で溶離し、4-アミノ-3-(5-ベンジルオキシ-2-メチル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを白色粉末として得た(収量27mg, 52％)。
HRMS (ES+) m/z：C25H25N3O4S+H [(M+H)+]の計算値：464.1639；実測値：464.1642。
【０４３２】
実施例113
4-アミノ-3-(5-ベンゾイルアミノ-2-メチル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化１９９】
2009507883.tif 000201
【０４３３】
テトラヒドロフラン(25mL)中の塩化ベンゾイル(7.75g, 55mmol) (Aldrich)の溶液を、5-アミノ-o-クレゾール (3.08g, 25mmol) (Aldrich)及びトリエチルアミン(8.8mL, 62.5mmol) (Aldrich)及びTHF(50mL)の溶液へ磁気攪拌しながら滴下した。添加が完了した時点で、混合液を室温に温め、4時間攪拌した。反応混合液を、水(400mL)で希釈した。更に30分間攪拌後、沈殿を収集した。この物質を、THF (120mL)、メタノール(40mL)及び1N水酸化ナトリウム水溶液(25mL, 25mmol)の混合液に溶解し、室温で16時間攪拌した。混合液をその後水(100mL)で希釈し、減圧下で濃縮し、有機溶媒を除去した。形成された沈殿を収集し、水で洗浄し、乾燥し、N-(3-ヒドロキシ-4-メチル-フェニル)-ベンズアミドをオフホワイトの粉末として得た(収量2.14g, 37.7％)。更なる濃縮及び静置により、第二のクロップN-(3-ヒドロキシ-4-メチル-フェニル)-ベンズアミドが形成された(収量3.66g, 64.4％)。
【０４３４】
テトラヒドロフラン/N,N-ジメチルホルムアミド(5:2, 14mL)中の炭酸カリウム(0.16g, 1.17mmol)、N-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-ベンズアミド(0.24g, 1.07mmol)の懸濁液を、70℃で3時間加熱した。3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.34g, 1.02mmol)(前掲の中間体8より)を添加した。加熱を2日間継続した。反応混合液を、酢酸エチルと水の間で分配した。水相を酢酸エチル(1x)で抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の0〜20％酢酸エチルで溶離し、3-(5-ベンゾイルアミノ-2-メチル-フェノキシメチル)-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量0.12g, 24％)。
【０４３５】
気体アンモニアを、2-プロパノール(15mL)中の3-(5-ベンゾイルアミノ-2-メチル-フェノキシメチル)-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.21g, 0.44mmol)の溶液中で20分間泡立てた。混合液を、マイクロウェーブ内で140℃で2時間加熱した。反応混合液を濃縮した。残渣を熱いメタノールで洗浄し、濾過し、乾燥し、4-アミノ-3-(5-ベンゾイルアミノ-2-メチル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2,c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを白色粉末として得た(収量0.12g, 60％)。
HRMS (ES+) m/z：C25H23N3O4S+H [(M+H)+]の計算値：462.1482；実測値：462.1483。
【０４３６】
実施例114
4-アミノ-3-(5-ベンゾイルアミノ-2-メチル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化２００】
2009507883.tif 000202
【０４３７】
ジメチルスルホキシド(0.5mL)中の4-アミノ-3-(5-ベンゾイルアミノ-2-メチル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.05g, 0.11mmol) (前掲の実施例113より)の溶液を、エタノールアミン(1.5mL) (Aldrich)で処理し、マイクロウェーブ反応器内で160℃で2時間加熱した。反応混合液を、C18カラムクロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリル/水で溶離し、4-アミノ-3-(5-ベンゾイルアミノ-2-メチル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを白色粉末として得た(収量23.0mg, 44％)。
HRMS (ES+) m/z：C25H24N4O4S+Na [(M+Na)+]の計算値：499.1410；実測値：499.1411。
【０４３８】
中間体51
4-クロロ-3-[3-(3,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２０１】
2009507883.tif 000203
【０４３９】
これは、前記一般的手順6に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C25H20ClF2NO4S+H [(M+H)+]の計算値：504；実測値：504。
【０４４０】
中間体52
4-クロロ-3-[3-(3,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２０２】
2009507883.tif 000204
【０４４１】
これは、前記一般的手順6に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C25H20ClF2NO4S+H [(M+H)+]の計算値：504；実測値：504。
【０４４２】
中間体53
4-クロロ-3-[3-(2,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２０３】
2009507883.tif 000205
【０４４３】
これは、前記一般的手順6に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C24H18ClF2NO4S+H [(M+H)+]の計算値：490；実測値：490。
【０４４４】
中間体54
4-クロロ-3-[3-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２０４】
2009507883.tif 000206
【０４４５】
これは、前記一般的手順6に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C25H20ClF2NO4S+H [(M+H)+]の計算値：504；実測値：504。
【０４４６】
実施例115
4-アミノ-3-[3-(2-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２０５】
2009507883.tif 000207
【０４４７】
これは、前記一般的手順7に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C24H21FN2O4S+H [(M+H)+]の計算値：453；実測値：453。
【０４４８】
中間体55
4-クロロ-3-[3-(2,3-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２０６】
2009507883.tif 000208
【０４４９】
これは、前記一般的手順6に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C24H18ClF2NO4S+H [(M+H)+]の計算値：490；実測値：490。
【０４５０】
中間体56
4-クロロ-3-[3-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２０７】
2009507883.tif 000209
【０４５１】
これは、前記一般的手順6に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C25H22ClNO5S+H [(M+H)+]の計算値：484；実測値：484。
【０４５２】
中間体57
4-クロロ-3-[3-(5-クロロ-チオフェン-2-イルメトキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２０８】
2009507883.tif 000210
【０４５３】
これは、前記一般的手順6に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C22H17Cl2NO4S2+H [(M+H)+]の計算値：494；実測値：494。
【０４５４】
中間体58
4-クロロ-3-[3-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２０９】
2009507883.tif 000211
【０４５５】
これは、前記一般的手順6に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C25H21ClFNO4S+H [(M+H)+]の計算値：486；実測値：486。
【０４５６】
中間体59
4-クロロ-3-[3-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２１０】
2009507883.tif 000212
【０４５７】
これは、前記一般的手順6に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C25H21ClFNO4S+H [(M+H)+]の計算値：486；実測値：486。
【０４５８】
中間体60
4-クロロ-3-[3-(2,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２１１】
2009507883.tif 000213
【０４５９】
これは、前記一般的手順6に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C25H20ClF2NO4S+H [(M+H)+]の計算値：504；実測値：504。
【０４６０】
中間体61
4-クロロ-3-[3-メチル-5-(4-メチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２１２】
2009507883.tif 000214
【０４６１】
これは、前記一般的手順6に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C26H24ClNO4S+H [(M+H)+]の計算値：482；実測値：482。
【０４６２】
中間体62
4-クロロ-3-[3-メチル-5-(2-メチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２１３】
2009507883.tif 000215
【０４６３】
これは、前記一般的手順6に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C26H24ClNO4S+H [(M+H)+]の計算値：482；実測値：482。
【０４６４】
中間体63
4-クロロ-3-[3-(2-フルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２１４】
2009507883.tif 000216
【０４６５】
これは、前記一般的手順6に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C25H21ClFNO4S+H [(M+H)+]の計算値：486；実測値：486。
【０４６６】
中間体64
4-クロロ-3-[3-(5-クロロ-チオフェン-2-イルメトキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２１５】
2009507883.tif 000217
【０４６７】
これは、前記一般的手順6に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C23H19Cl2NO4S2+H [(M+H)+]の計算値：508；実測値：508。
【０４６８】
実施例116
4-アミノ-3-[3-(2,3-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２１６】
2009507883.tif 000218
【０４６９】
これは、前記一般的手順7に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C24H20F2N2O4S+H [(M+H)+]の計算値：471；実測値：471。
【０４７０】
実施例117
4-アミノ-3-[3-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２１７】
2009507883.tif 000219
【０４７１】
これは、前記一般的手順7に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C25H23FN2O4S+H [(M+H)+]の計算値：467；実測値：467。
【０４７２】
実施例118
4-アミノ-3-[3-(3,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２１８】
2009507883.tif 000220
【０４７３】
これは、前記一般的手順7に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C25H22F2N2O4S+H [(M+H)+]の計算値：485；実測値：485。
【０４７４】
実施例119
4-アミノ-3-[3-(3,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２１９】
2009507883.tif 000221
【０４７５】
これは、前記一般的手順7に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C25H22F2N2O4S+H [(M+H)+]の計算値：485；実測値：485。
【０４７６】
実施例120
4-アミノ-3-[3-(5-クロロ-チオフェン-2-イルメトキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２２０】
2009507883.tif 000222
【０４７７】
これは、前記一般的手順7に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C23H21ClN2O4S2+H [(M+H)+]の計算値：489；実測値：489。
【０４７８】
中間体65
4-クロロ-3-[3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２２１】
2009507883.tif 000223
【０４７９】
これは、前記一般的手順6に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C25H19ClN2O4S+H [(M+H)+]の計算値：479；実測値：479。
【０４８０】
実施例121
4-アミノ-3-[3-(3-メチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２２２】
2009507883.tif 000224
【０４８１】
これは、前記一般的手順7に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C25H24N2O4S+H [(M+H)+]の計算値：449；実測値：449。
【０４８２】
中間体66
4-クロロ-3-[3-(3-メトキシ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２２３】
2009507883.tif 000225
【０４８３】
これは、前記一般的手順6に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C26H24ClNO5S+H [(M+H)+]の計算値：498；実測値：498。
【０４８４】
実施例122
4-アミノ-3-[3-(5-クロロ-チオフェン-2-イルメトキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２２４】
2009507883.tif 000226
【０４８５】
これは、前記一般的手順7に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C22H19ClN2O4S2+H [(M+H)+]の計算値：475；実測値：475。
【０４８６】
実施例123
4-アミノ-3-[3-(2,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２２５】
2009507883.tif 000227
【０４８７】
これは、前記一般的手順7に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C24H20F2N2O4S+H [(M+H)+]の計算値：471；実測値：471。
【０４８８】
実施例124
4-アミノ-3-[3-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２２６】
2009507883.tif 000228
【０４８９】
これは、前記一般的手順7に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C25H23FN2O4S+H [(M+H)+]の計算値：467；実測値：467。
【０４９０】
実施例125
4-アミノ-3-[3-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２２７】
2009507883.tif 000229
【０４９１】
これは、前記一般的手順7に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C25H22F2N2O4S+H [(M+H)+]の計算値：485；実測値：485。
【０４９２】
実施例126
4-アミノ-3-[3-(2,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２２８】
2009507883.tif 000230
【０４９３】
これは、前記一般的手順7に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C25H22F2N2O4S+H [(M+H)+]の計算値：485；実測値：485。
【０４９４】
実施例127
4-アミノ-3-[3-メチル-5-(4-メチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２２９】
2009507883.tif 000231
【０４９５】
これは、前記一般的手順7に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C26H26N2O4S+H [(M+H)+]の計算値：463；実測値：463。
【０４９６】
実施例128
4-アミノ-3-[3-メチル-5-(2-メチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２３０】
2009507883.tif 000232
【０４９７】
これは、前記一般的手順7に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C26H26N2O4S+H [(M+H)+]の計算値：463；実測値：463。
【０４９８】
実施例129
4-アミノ-3-[3-(2-フルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２３１】
2009507883.tif 000233
【０４９９】
これは、前記一般的手順7に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C25H23FN2O4S+H [(M+H)+]の計算値：467；実測値：467。
【０５００】
実施例130
4-アミノ-3-[3-(2-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２３２】
2009507883.tif 000234
【０５０１】
これは、前記一般的手順7に見出される手順に従い調製した。
LRMS (ES+) m/z：C25H24N2O5S+H [(M+H)+]の計算値：465；実測値：465。
【０５０２】
実施例131
4-アミノ-3-｛3-[3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンゾイルアミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化２３３】
2009507883.tif 000235
【０５０３】
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(15.51g, 120mmol) (Aldrich)を、ジクロロメタン(50mL)中の3-ニトロフェノール(13.91g, 100mmol) (Aldrich)の懸濁液へ氷-水浴中で冷却しながら添加した。その後クロロメチルメチルエーテル(15.19mL, 200mmol) (Aldrich)を滴下し、混合液を室温で3時間加熱した。その後混合液を、ブライン(30mL)及び水(30mL)の混合液、引き続き0.1N HCl (3x20mL)及びブライン(2x20mL)で洗浄した。水相を、ジクロロメタン(30mL)で戻し洗浄した。有機溶液を一緒にし、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル(Biotage 40M)を通して濾過し、ジクロロメタンで溶離した。画分を一緒にし、濃縮し、メトキシメトキシ-3-ニトロ-ベンゼンを淡黄色油状物として得た(収量17.15g, 93.6％)。
【０５０４】
メタノール(50mL)中のメトキシメトキシ-3-ニトロ-ベンゼン(5.06g, 27.6mmol)の溶液へ、10％Pd/C (0.5g)(Aldrich)を添加した。混合液を一晩水素化した。混合液を、セライト（登録商標）を通し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の30％酢酸エチルで溶離し、3-メトキシメトキシ-フェニルアミンを得た(収量3.45g, 15％)。
【０５０５】
ジメチルホルムアミド(60mL)中のメチル-3-ヒドロキシ安息香酸エステル(3.04g, 20.0mmol)の溶液へ、4-(2-クロロエチル)モルホリン(5.58g, 30.0mmol) (Aldrich)及び炭酸カリウム(8.30g, 60.0mmol)を添加した。混合液を、80℃で1日加熱した。反応混合液を、酢酸エチルと水の間で分配した。水相を酢酸エチル(2x)で抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中の10％メタノールで溶離し、3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-安息香酸メチルエステルを得た(収量5.63g, 100％)。
【０５０６】
水酸化ナトリウム水溶液(1N, 32.0mL, 32mmol)を、メタノール(20mL)中の3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-安息香酸メチルエステル(5.31g, 20.0mmol)の溶液へ添加し、混合液を18時間還流加熱した。反応混合液を濃縮し、トルエンで共沸した。固形物残渣を、ジエチルエーテルで洗浄した。固形物を水に溶解し、塩酸(2.5N)でpH2までに処理した。水溶液を濃縮し、その後ジクロロメタンに溶解し、濾過した。溶液を濃縮し、3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-安息香酸を得た(収量1.05g, 21％)。
【０５０７】
N,N-ジメチルホルムアミド(15.0mL)中の3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-安息香酸(1.05g, 4.18mmol)、HBTU (1.90g, 5.01mmol)(Oakwood)及びジイソプロピルエチルアミン(1.82mL, 10.45mmol)の混合液へ、3-メトキシメトキシ-フェニルアミン(0.77g. 5.01mmol)を添加した。混合液を室温で1日攪拌した。反応混合液を、酢酸エチルと水の間で分配した。水相を酢酸エチル(1x)で抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで溶離し、N-(3-メトキシメトキシ-フェニル)-3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンズアミドを得た(収量0.39g, 24％)。
【０５０８】
テトラヒドロフラン/2-プロパノール(1:1, 10mL)中のN-(3-メトキシメトキシ-フェニル)-3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンズアミド(0.39g, 1.0mmol)の溶液へ、ジオキサン(2mL)(Aldrich)中の4M HClを添加した。反応混合液を、室温で18時間攪拌した。溶液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を、C18カラムクロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリル/水で溶離し、N-(3-ヒドロキシ-フェニル)-3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンズアミドを得た(収量0.20g, 57％)。
【０５０９】
テトラヒドロフラン/N,N-ジメチルホルムアミド(5:2, 17.5mL)中の炭酸セシウム(0.20g, 0.61mmol)、N-(3-ヒドロキシ-フェニル)-3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンズアミド(0.14g, 0.41mmol)の懸濁液を、70℃で3時間加熱した。3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.14g, 0.41mmol) (前掲の中間体8より)を添加した。加熱を2日間継続した。反応混合液を、酢酸エチルと水の間で分離した。水相を濃縮した。残渣を、C18カラムクロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリル/水で溶離し、4-クロロ-3-｛3-[3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンゾイルアミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量0.13g, 54％)。
【０５１０】
気体アンモニアを、2-プロパノール(15mL)中の4-クロロ-3-｛3-[3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンゾイルアミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.13g, 0.44mmol)の溶液中で20分間泡立てた。混合液を、マイクロウェーブ内で140℃で4時間加熱した。反応混合液を濃縮した。残渣を、熱いメタノールで洗浄し、濾過し、乾燥し、4-アミノ-3-｛3-[3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンゾイルアミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量0.05g, 38％)。
【０５１１】
ジメチルスルホキシド(0.5mL)中の4-アミノ-3-｛3-[3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンゾイルアミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.05g, 0.09mmol)の溶液を、エタノールアミン(1.5mL) (Aldrich)で処理し、マイクロウェーブ反応器内で160℃で2時間加熱した。反応混合液を、C18カラムクロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリル/水で溶離し、4-アミノ-3-｛3-[3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンゾイルアミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを白色粉末として得た(収量20.0mg, 39％)。
HRMS (ES+) m/z：C30H33N5O6S+H [(M+H)+]の計算値：592.2225；実測値：592.2220。
【０５１２】
実施例132
4-アミノ-3-(3-メチルカルバモイル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２３４】
2009507883.tif 000236
【０５１３】
これは、前掲の実施例1に見出される手順に従い調製した。
HRMS (ES+) m/z：C19H19N3O4S+H [(M+H)+]の計算値：386.1169；実測値：386.1170。
【０５１４】
実施例133
4-アミノ-3-(3-シクロプロピルカルバモイル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２３５】
2009507883.tif 000237
【０５１５】
これは、前掲の実施例1に見出される手順に従い調製した。
HRMS (ES+) m/z：C21H21N3O4S+Na [(M+Na)+]の計算値：434.1145；実測値：434.1147。
【０５１６】
実施例134
4-アミノ-3-(3-シクロペンチルカルバモイル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２３６】
2009507883.tif 000238
【０５１７】
これは、前掲の実施例1に見出される手順に従い調製した。
HRMS (ES+) m/z：C23H25N3O4S+H [(M+H)+]の計算値：440.1639；実測値：440.1637。
【０５１８】
実施例135
4-アミノ-3-(3-シクロヘキシルカルバモイル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化２３７】
2009507883.tif 000239
【０５１９】
これは、前掲の実施例3に見出される手順に従い調製した。
HRMS (ES+) m/z：C24H28N4O4S+H [(M+H)+]の計算値：469.1904；実測値：469.1905。
【０５２０】
実施例136
4-アミノ-3-[3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化２３８】
2009507883.tif 000240
【０５２１】
これは、前掲の実施例3に見出される手順に従い調製した。
HRMS (ES+) m/z：C23H26N4O5S+H [(M+H)+]の計算値：471.1697；実測値：471.1699。
【０５２２】
実施例137
4-アミノ-3-(3-メチルカルバモイル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化２３９】
2009507883.tif 000241
【０５２３】
これは、前掲の実施例3に見出される手順に従い調製した。
HRMS (ES+) m/z：C19H20N4O4S+H [(M+H)+]の計算値：401.1278；実測値：401.1281。
【０５２４】
実施例138
4-アミノ-3-(3-シクロプロピルカルバモイル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化２４０】
2009507883.tif 000242
【０５２５】
これは、前掲の実施例3に見出される手順に従い調製した。
HRMS (ES+) m/z：C21H22N4O4S+H [(M+H)+]の計算値：427.1435；実測値：427.1437。
HRMS (ES+) m/z：C21H22N4O4S+Na [(M+Na)+]の計算値：449.1254；実測値：449.1257。
【０５２６】
実施例139
4-アミノ-3-(3-シクロペンチルカルバモイル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化２４１】
2009507883.tif 000243
【０５２７】
これは、前掲の実施例3に見出される手順に従い調製した。
HRMS (ES+) m/z：C23H26N4O4S+H [(M+H)+]: 455.1748；実測値：455.1752。
【０５２８】
実施例140
4-アミノ-3-(5-メチルカルバモイル-ピリジン-3-イルオキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２４２】
2009507883.tif 000244
【０５２９】
これは、前掲の実施例1に見出される手順に従い調製した。
HRMS (ES+) m/z：C18H18N4O4S+H [(M+H)+]の計算値：387.1122；実測値：387.1122。
【０５３０】
実施例141
4-アミノ-3-(5-メチルカルバモイル-ピリジン-3-イルオキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化２４３】
2009507883.tif 000245
【０５３１】
これは、前掲の実施例3に見出される手順に従い調製した。
HRMS (ES+) m/z：C18H19N5O4S+Na [(M+Na)+]の計算値：424.1050；実測値：424.1052。
【０５３２】
実施例142
4-アミノ-3-[3-(2-フルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化２４４】
2009507883.tif 000246
【０５３３】
これは、前記一般的手順8に見出される手順に従い調製した。
LRMS m/z：C25H24FN3O4S+H [(M+H)+]の計算値：482；実測値：482。
【０５３４】
実施例143
4-アミノ-3-[3-(3,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化２４５】
2009507883.tif 000247
【０５３５】
これは、前記一般的手順8に見出される手順に従い調製した。
LRMS m/z：C25H23F2N3O4S+H [(M+H)+]の計算値：500；実測値：500。
【０５３６】
実施例144
4-アミノ-3-[3-メチル-5-(2-メチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化２４６】
2009507883.tif 000248
【０５３７】
これは、前記一般的手順8に見出される手順に従い調製した。
LRMS m/z：C26H27N3O4S+H [(M+H)+]の計算値：478；実測値：478。
【０５３８】
実施例145
4-アミノ-3-[3-(2,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化２４７】
2009507883.tif 000249
【０５３９】
これは、前記一般的手順8に見出される手順に従い調製した。
LRMS m/z：C24H21F2N3O4S+H [(M+H)+]の計算値：486；実測値：486。
【０５４０】
実施例146
4-アミノ-3-[3-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化２４８】
2009507883.tif 000250
【０５４１】
これは、前記一般的手順8に見出される手順に従い調製した。
LRMS m/z：C25H24FN3O4S+H [(M+H)+]の計算値：482；実測値：482。
【０５４２】
実施例147
4-アミノ-3-[3-(2,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化２４９】
2009507883.tif 000251
【０５４３】
これは、前記一般的手順8に見出される手順に従い調製した。
LRMS m/z：C25H23F2N3O4S+H [(M+H)+]の計算値：500；実測値：500。
【０５４４】
実施例148
4-アミノ-3-[3-メチル-5-(4-メチル-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化２５０】
2009507883.tif 000252
【０５４５】
これは、前記一般的手順8に見出される手順に従い調製した。
LRMS m/z：C26H27N3O4S+H [(M+H)+]の計算値：478；実測値：478。
【０５４６】
実施例149
4-アミノ-3-[3-(3,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化２５１】
2009507883.tif 000253
【０５４７】
これは、前記一般的手順8に見出される手順に従い調製した。
LRMS m/z：C25H23F2N3O4S+H [(M+H)+]の計算値：500；実測値：500。
【０５４８】
実施例150
4-アミノ-3-[3-(2,3-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化２５２】
2009507883.tif 000254
【０５４９】
これは、前記一般的手順8に見出される手順に従い調製した。
LRMS m/z：C24H21F2N3O4S+H [(M+H)+]の計算値：486；実測値：486。
【０５５０】
実施例151
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸
【化２５３】
2009507883.tif 000255
【０５５１】
水酸化ナトリウムの水溶液(1N, 1.0mL, 1.0mmol)を、テトラヒドロフラン-メタノール(8mL, 3:1)中の4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.16g, 0.33mmol) (前掲の実施例70より)の溶液へ添加し、混合液を40℃で2日間加熱した。反応混合液を濃縮し、トルエンと共沸した。固形物残渣を、熱い酢酸エチルで洗浄した。その後固形物を水中に懸濁し、塩酸(1N, 2mL)で処理した。30分間撹拌後、固形物を収集し、水、その後ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸を得た(収量0.15g, 100％)。
【０５５２】
実施例152
4-アミノ-3-[3-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２５４】
2009507883.tif 000256
【０５５３】
これは、前掲の実施例1に見出される手順に従い調製した。
HRMS (ES+) m/z：C22H20N4O4S+H [(M+H)+]の計算値：437.1278；実測値：437.1278。
【０５５４】
実施例153
4-アミノ-3-[3-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化２５５】
2009507883.tif 000257
【０５５５】
これは、前掲の実施例3に見出される手順に従い調製した。
HRMS (ES+) m/z：C22H21N5O4S+H [(M+H)+]の計算値：452.1387；実測値：452.1385。
【０５５６】
中間体67
4-クロロ-3-(3-ニトロ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２５６】
2009507883.tif 000258
【０５５７】
無水THF(10mL)及びDMF(5mL)中の3-ニトロフェノール(457mg, 3.29mmol) (Aldrich)及び炭酸カリウム粉末(498mg, 3.60mmol)の混合液を、50℃で15分間攪拌し、その後THF(10mL)中の3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(1.00g, 2.99mmol) (前掲の中間体8より)の溶液を添加した。反応液を、50℃で3時間加熱し、得られた混合液を濃縮し、ほとんどの溶媒を除去した。残渣をEtOAc(200mL)中に溶解し、水(2x25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物は、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH, 98/2〜90/10)により精製し、4-クロロ-3-(3-ニトロ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを白色固形物として得た(収量911mg, 78％)。
HRMS (ES+) m/z：C17H13ClN2O5S+H [(M+H)+]の計算値：393.0307；実測値：393.0308。
【０５５８】
中間体68
3-(3-アミノ-フェノキシメチル)-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２５７】
2009507883.tif 000259
【０５５９】
THF(175mL)中の4-クロロ-3-(3-ニトロ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(503.6mg, 1.28mmol)(前掲の中間体67より)の溶液に、10％Pd/C(253mg) (Aldrich)を添加し、混合液を水素大気(40psi)中で4時間攪拌した。Pd/Cを濾過除去し、濾液を濃縮し、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、80/20から50/50)により精製し、3-(3-アミノ-フェノキシメチル)-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを白色固形物として得た(収量278mg, 60％)。
HRMS (ES+) m/z：C17H15ClN2O3S+H [(M+H)+]の計算値：363.0565；実測値：363.0565。
【０５６０】
中間体69
4-クロロ-3-[3-(4-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２５８】
2009507883.tif 000260
【０５６１】
THF(3mL)中の3-(3-アミノ-フェノキシメチル)-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(96.9mg, 0.267mmol)(前掲の中間体68より)の溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン(78mg, 0.603mmol)を添加し、次に4-クロロベンゼンスルホニルクロリド(64.7mg, 0.297mmol) (Aldrich)を添加した。反応液を、室温で30分間攪拌し、その後濃縮し、溶媒を除去した。残渣をEtOAc (50mL)で希釈し、水性1N NaOH (10mL)、ブライン(2x10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、80/20から60/40)で精製し、4-クロロ-3-[3-(4-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを白色固形物として得た(収量95.3mg, 66％)。
HRMS (ES+) m/z：C23H18Cl2N2O5S2+H [(M+H)+]の計算値：537.0107；実測値：537.1015。
【０５６２】
実施例154
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２５９】
2009507883.tif 000261
【０５６３】
気体アンモニアを、2-プロパノール(15mL)中の4-クロロ-3-[3-(4-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(89.6mg, 0.167mmol)(前掲の中間体69より)の溶液中で20分間泡立てた。混合液を入れた密閉した容器を、マイクロウェーブ反応器内で130℃で1.5時間加熱した。反応混合液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH, 98/2)により精製し、4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを白色固形物として得た(収量76.5mg, 88.6％)。
HRMS (ES+) m/z：C23H20ClN3O5S2+H [(M+H)+]の計算値：518.0606；実測値：518.0602。
【０５６４】
実施例155
4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化２６０】
2009507883.tif 000262
【０５６５】
ジメチルスルホキシド(1mL)及びエタノールアミン(3mL)(Aldrich)中の4-アミノ-3-[3-(4-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(54.4mg, 0.105mmol)(前掲の実施例154より)の懸濁液を、マイクロウェーブ反応器内で135℃で2時間加熱した。室温へ冷却後、沈殿を濾過除去し、MeOHで洗浄し、乾燥し、3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)アミドを白色固形物として得た(収量41.7mg, 74.5％)。
HRMS (ES+) m/z：C23H21ClN4O5S2+H [(M+H)+]の計算値：533.0715；実測値：533.0710。
【０５６６】
中間体70
2-クロロ-5-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノール
【化２６１】
2009507883.tif 000263
【０５６７】
アセトニトリル中の4-クロロレゾルシノール(2.89g, 20mmol) (Aldrich)、フッ化カリウム(2.32g, 40mmol) (Aldrich)及び4-クロロベンジルクロリド(4.83g, 30mmol) (Aldrich)の混合液を、90℃で24時間加熱した。室温へ冷却後、混合液を酢酸エチル(2x100mL)と水(2x100mL)の間で分配した。有機相を、ブライン(100mL)で洗浄し、一緒にし、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(Biotage 40L、溶媒として酢酸エチル-ヘキサン)。精製は良好に行われなかった。画分を一緒にし、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより再精製し(Biotage 4OL、溶媒としてジクロロメタン-ヘキサン1:1)、生成物を２つのクロップで白色結晶として得た(収量1.93g, 35.9％)。
【０５６８】
中間体71
4-クロロ-3-[2-クロロ-5-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２６２】
2009507883.tif 000264
【０５６９】
テトラヒドロフラン/N,N-ジメチルホルムアミド(5:2, 14mL)中の炭酸セシウム(0.50g, 1.53mmol)、2-クロロ-5-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノール(0.30g, 1.12mmol)(前掲の中間体70より)の懸濁液を、70℃で2時間加熱した。3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.34g, 1.02mmol) (前掲の中間体8より)を添加した。加熱を1日継続した。反応混合液を、酢酸エチルと水の間で分配した。水相を酢酸エチル(2x)で抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の20％酢酸エチルで溶離し、4-クロロ-3-[2-クロロ-5-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量0.12g, 23％)。
【０５７０】
実施例156
4-アミノ-3-[2-クロロ-5-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２６３】
2009507883.tif 000265
【０５７１】
気体アンモニアを、2-プロパノール(15mL)中の4-クロロ-3-[2-クロロ-5-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.12g, 0.23mmol)(前掲の中間体71より)の溶液中で20分間泡立てた。混合液を、マイクロウェーブ反応器内で140℃で2時間加熱した。遠心後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中の2〜5％酢酸エチルで溶離し、4-アミノ-3-[2-クロロ-5-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを白色粉末として得た(収量0.10g, 83％)。
【０５７２】
実施例157
4-アミノ-3-[2-クロロ-5-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化２６４】
2009507883.tif 000266
【０５７３】
ジメチル-スルホキシド(0.5mL)中の4-アミノ-3-[2-クロロ-5-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.04g, 0.08mmol)(前掲の実施例156より)の溶液を、エタノールアミン(1.5mL)で処理し、マイクロウェーブ反応器内で160℃で2時間加熱した。沈殿を濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥し、4-アミノ-3-[2-クロロ-5-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを白色粉末として得た(収量20mg, 49％)。
HRMS (ES+) m/z：C24H21Cl2N3O4S+H [(M+H)+]の計算値：518.0703；実測値：518.0706。
【０５７４】
中間体72
4-クロロ-3-｛3-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２６５】
2009507883.tif 000267
【０５７５】
4-クロロ-3-｛3-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを、前掲の中間体69に説明されたものと同様の手順に従い、3-(3-アミノ-フェノキシメチル)-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(前掲の中間体68より)及び塩化ピコリノイル塩酸塩(TCI-US)からオフホワイトの固形物として調製した。
HRMS (ES+) m/z：C23H18ClN3O4S+H [(M+H)+]の計算値：468.0780；実測値：468.0779。
【０５７６】
実施例158
4-アミノ-3-｛3-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２６６】
2009507883.tif 000268
【０５７７】
4-アミノ-3-｛3-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを、前掲の実施例154に説明されたものと同様の手順で4-クロロ-3-｛3-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(前掲の中間体72より)からオフホワイトの固形物として得た。
HRMS (ES+) m/z：C23H20N4O4S+H [(M+H)+]の計算値：449.1278；実測値：449.1279。
【０５７８】
実施例159
4-アミノ-3-｛3-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化２６７】
2009507883.tif 000269
【０５７９】
4-アミノ-3-｛3-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを、前掲の実施例155に説明されたものと同様の手順で4-アミノ-3-｛3-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(前掲の実施例158より)からオフホワイトの固形物として調製した。
HRMS (ES+) m/z：C23H21N5O4S+H [(M+H)+]の計算値：464.1387；実測値：464.1388。
【０５８０】
中間体73
4-クロロ-3-｛3-[(6-メチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２６８】
2009507883.tif 000270
【０５８１】
4-クロロ-3-｛3-[(6-メチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを、前掲の中間体69に説明されたものと同様の手順で3-(3-アミノ-フェノキシメチル)-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(前掲の中間体68より)並びに6-メチル-ニコチン酸(Aldrich)及び塩化オキサリル(Aldrich)から調製した6-メチル-ニコチノイルクロリドから、オフホワイトの固形物として得た。
【０５８２】
実施例160
4-アミノ-3-｛3-[(6-メチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２６９】
2009507883.tif 000271
【０５８３】
4-アミノ-3-｛3-[(6-メチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを、前掲の実施例154に説明されたものと同様の手順で4-クロロ-3-｛3-[(6-メチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(前掲の中間体73より)からオフホワイトの固形物として調製した。
HRMS (ES+) m/z：C24H22N4O4S+H [(M+H)+]の計算値：463.1435；実測値：463.1430。
【０５８４】
実施例161
4-アミノ-3-｛3-[(6-メチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化２７０】
2009507883.tif 000272
【０５８５】
4-アミノ-3-｛3-[(6-メチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを、前掲の実施例155に説明されたものと同様の手順で4-アミノ-3-｛3-[(6-メチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(前掲の実施例160より)からオフホワイトの固形物として調製した。
HRMS (ES+) m/z：C24H23N5O4S+H [(M+H)+]の計算値：478.1544；実測値：478.1538。
【０５８６】
中間体74
4-クロロ-3-｛3-[(ピリジン-4-カルボニル)-アミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２７１】
2009507883.tif 000273
【０５８７】
4-クロロ-3-｛3-[(ピリジン-4-カルボニル)-アミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを、前掲の中間体69に説明されたものと同様の手順で3-(3-アミノ-フェノキシメチル)-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(前掲の中間体68より)からオフホワイトの固形物として調製した。
HRMS (ES+) m/z：C23H18ClN3O4S+H [(M+H)+]の計算値：468.0780；実測値：468.0777。
【０５８８】
実施例162
4-アミノ-3-｛3-[(ピリジン-4-カルボニル)-アミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２７２】
2009507883.tif 000274
【０５８９】
4-アミノ-3-｛3-[(ピリジン-4-カルボニル)-アミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを、前掲の実施例154に説明されたものと同様の手順で4-クロロ-3-｛3-[(ピリジン-4-カルボニル)-アミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(前掲の中間体74より)からオフホワイトの固形物として調製した。
HRMS (ES+) m/z：C23H20N4O4S+H [(M+H)+]の計算値：449.1278；実測値：449.1276。
【０５９０】
実施例163
4-アミノ-3-｛3-[(ピリジン-4-カルボニル)-アミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化２７３】
2009507883.tif 000275
【０５９１】
4-アミノ-3-｛3-[(ピリジン-4-カルボニル)-アミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを、前掲の実施例155に説明されたものと同様の手順で4-アミノ-3-｛3-[(ピリジン-4-カルボニル)-アミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(前掲の実施例162より)からオフホワイトの固形物として調製した。
HRMS (ES+) m/z：C23H21N5O4S+H [(M+H)+]の計算値：464.1387；実測値：464.1388。
【０５９２】
中間体75
3-クロロ-4-フルオロ-N-(3-ヒドロキシ-4-メチル-フェニル)-ベンズアミド
【化２７４】
2009507883.tif 000276
【０５９３】
テトラヒドロフラン(50mL)中の3-クロロ-4-フルオロベンゾイルクロリド(21.23g, 110mmol) (Avocado)の溶液を、5-アミノ-o-クレゾール(6.16g, 50mmol) (Aldrich)及びトリエチルアミン(17.5mL, 125mmol) (Aldrich)及びTHF(50mL)の溶液へ磁気攪拌及び氷-水浴中で冷却しながら滴下した。添加の完了後、混合液を室温へ温め、16時間攪拌した。反応混合液を、水(125mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(125mL)で希釈した。更に30分間攪拌後、沈殿を収集し、粗3-クロロ-4-フルオロ-安息香酸 5-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェニルエステルをオフホワイトの粉末として調製した(収量21.83g, 101％)。
【０５９４】
3-クロロ-4-フルオロ-安息香酸 5-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェニルエステル(3.93g, 9mmol)を、テトラヒドロフラン(25mL)、メタノール(50mL)及び1N水酸化ナトリウム水溶液(9mL, 9mmol)の混合液へ溶解した。混合液を、室温で18時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、ほとんどの有機溶媒を除去した。得られた懸濁液を、水(45mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で希釈した。30分間静置後、沈殿を収集し、水で洗浄し、乾燥し、粗3-クロロ-4-フルオロ-N-(3-ヒドロキシ-4-メチル-フェニル)-ベンズアミドを白色粉末として得た(収量2.59g, 103％)。
【０５９５】
中間体76
4-クロロ-3-[5-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２７５】
2009507883.tif 000277
【０５９６】
テトラヒドロフラン/N,N-ジメチルホルムアミド(5:2, 21mL)中の炭酸セシウム(0.73g, 2.24mmol)、3-クロロ-4-フルオロ-N-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-ベンズアミド(0.46g, 1.64mmol)(前掲の中間体75より)の懸濁液を、70℃で3時間加熱した。3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.50g, 1.49mmol)(前掲の中間体8より)を添加した。加熱を18時間継続した。反応混合液を、酢酸エチルと水の間で分配した。水相を酢酸エチル(1x)で抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮した。残渣を熱いジクロロメタン/酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、4-クロロ-3-[5-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量0.14g, 18％)。
【０５９７】
実施例164
4-アミノ-3-[5-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２７６】
2009507883.tif 000278
【０５９８】
気体アンモニアを、2-プロパノール(15mL)中の4-クロロ-3-[5-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.14g, 0.26mmol) (前掲の中間体76より)の溶液中で20分間泡立てた。混合液を、マイクロウェーブ反応器内で140℃で2時間加熱した。反応混合液を濃縮した。残渣を、熱いメタノールで洗浄し、濾過し、乾燥し、4-アミノ-3-[5-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを白色粉末として得た(収量0.09g, 69％)。
HRMS (ES+) m/z：C25H21ClFN3O4S+H [(M+H)+]の計測値：514.0998；実測値：514.0995。
【０５９９】
中間体77
3-クロロ-N-(3-ヒドロキシ-4-メチル-フェニル)-ベンズアミド
【化２７７】
2009507883.tif 000279
【０６００】
テトラヒドロフラン(50mL)中の3-クロロベンゾイルクロリド(32.81g, 187.5mmol) (Aldrich)の溶液へ、5-アミノ-o-クレゾール(9.24g, 75mmol) (Aldrich)及びトリエチルアミン(31.43mL, 225mmol) (Aldrich)及びTHF(150mL)の溶液を磁気攪拌及び氷-水浴中で冷却しながら滴下した。添加が完了した時点で、混合液を室温へ温め、16時間攪拌した。反応混合液を、水(200mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)で希釈した。更に30分間攪拌した後、沈殿を収集し、粗3-クロロ-安息香酸5-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェニルエステルをオフホワイトの粉末として得た(収量31.74g, 106％)。粗3-クロロ-安息香酸5-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェニルエステル(11.42g, 28.5mmol)を、テトラヒドロフラン(70mL)、メタノール(140mL)及び1N水酸化ナトリウム水溶液(28.5mL, 28.5mmol)の混合液中に溶解した。混合液を、室温で18時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、有機溶媒のほとんどを除去した。得られた懸濁液を、水(90mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で希釈した。30分間静置後、沈殿を収集し、水で洗浄し、乾燥し、3-クロロ-N-(3-ヒドロキシ-4-メチル-フェニル)-ベンズアミドをオフホワイトの粉末として得た(収量6.06g, 81.2％)。
【０６０１】
中間体78
4-クロロ-3-[5-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２７８】
2009507883.tif 000280
【０６０２】
テトラヒドロフラン/N,N-ジメチルホルムアミド(5:2, 21mL)中の炭酸セシウム(0.73g, 2.24mmol)、3-クロロ-N-(3-ヒドロキシ-4-メチル-フェニル)-ベンズアミド(0.43g, 1.64mmol) (前掲の中間体77より)の懸濁液を、70℃で3時間加熱した。3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.50g, 1.49mmol) (前掲の中間体8より)を添加した。加熱を18時間継続した。反応混合液を、酢酸エチルと水の間で分配した。水相を、酢酸エチル(1x)で抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮した。残渣を、熱いジクロロメタン/酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、4-クロロ-3-[5-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量0.35g, 45％)。
【０６０３】
実施例165
4-アミノ-3-[5-(3-クロロ-4-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２７９】
2009507883.tif 000281
【０６０４】
気体アンモニアを、2-プロパノール(15mL)中の4-クロロ-3-[5-(3-クロロ-4-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.10g, 0.19mmol) (前掲の中間体78より)の溶液中で20分間泡立てた。混合液を、マイクロウェーブ反応器内で140℃で2時間加熱した。反応混合液を濃縮した。残渣を、熱いメタノールで洗浄し、濾過し、乾燥し、4-アミノ-3-[5-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを白色粉末として得た(収量0.04g, 43％)。
【０６０５】
実施例166
4-アミノ-3-[5-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化２８０】
2009507883.tif 000282
【０６０６】
ジメチルスルホキシド(0.5mL)中の4-アミノ-3-[5-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.04g, 0.08mmol)(前掲の実施例165より)の溶液を、エタノールアミン(1.5mL) (Aldrich)で処理し、マイクロウェーブ反応器内で160℃で2時間加熱した。反応混合液を、C18カラムクロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリル/水で溶離し、4-アミノ-3-[5-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを白色粉末として得た(収量8.0mg, 20％)。
HRMS (ES+) m/z：C25H23ClN4O4S+H [(M+H)+]の計算値：511.1202；実測値：511.1198。
【０６０７】
実施例167
4-アミノ-3-｛5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化２８１】
2009507883.tif 000283
【０６０８】
ジメチルスルホキシド(0.5mL)中の4-アミノ-3-[5-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.05g, 0.10mmol) (前掲の実施例164より)の溶液を、エタノールアミン(1.5mL) (Aldrich)で処理し、マイクロウェーブ反応器内で160℃で2時間加熱した。反応混合液を、C18カラムクロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリル/水で溶離し、4-アミノ-3-｛5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを白色粉末として得た(収量37.0mg, 67％)。
HRMS (ES+) m/z：C27H28ClN5O5S+H [(M+H)+]の計算値：570.1573；実測値：570.1566。
【０６０９】
実施例167a
4-アミノ-3-｛5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド トルエン-4-スルホン酸塩
【化２８２】
2009507883.tif 000284
【０６１０】
メタノール(6mL)中の4-アミノ-3-｛5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド(51.6mg, 0.09mmol)(前掲の実施例167より)の溶液を、トルエン-4-スルホン酸水和物(18.9mg, 0.10mmol) (Aldrich)で処理し、40℃で30分間加熱した。溶液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、水に溶解し、凍結乾燥し、4-アミノ-3-｛5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシ-メチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド トルエン-4-スルホン酸塩を得た(収量56.0mg, 86％)。
HRMS (ES+) m/z：C27H28ClN5O5S+H [(M+H)+]の計算値：570.1573；実測値：570.1567。
【０６１１】
中間体79
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-N-(3-ヒドロキシ-4-メチル-フェニル)-ベンズアミド
【化２８３】
2009507883.tif 000285
【０６１２】
ジメチルスルホキシド(5.0mL)中の3-クロロ-4-フルオロ-N-(3-ヒドロキシ-4-メチル-フェニル)-ベンズアミド(1.0g, 3.58mmol) (前掲の中間体75より)の溶液を、エタノールアミン(10.0mL) (Aldrich)で処理し、マイクロウェーブ反応器内で140℃で50分間加熱した。反応混合液を、酢酸エチルと水の間で分配した。水相を、2N塩酸で酸性とした。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。水相を酢酸エチル(2x)で抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮した。二つの固形物試料を一緒にし、乾燥し、3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-N-(3-ヒドロキシ-4-メチル-フェニル)-ベンズアミドを得た(収量1.13g, 98％)。
【０６１３】
中間体80
【化２８４】
2009507883.tif 000286
【０６１４】
N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中の炭酸カリウム(0.56g, 4.05mmol)、3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-N-(3-ヒドロキシ-4-メチル-フェニル)-ベンズアミド(1.13g, 4.30mmol)(前掲の中間体 79より)の懸濁液を、室温で10分間攪拌した。3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(1.44g, 4.30mmol) (前掲の中間体8より)を添加した。攪拌を18時間継続した。反応混合液を、ジクロロメタンと水の間で分配した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。水相をジクロロメタン(2x)で抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の40〜100％酢酸エチルで溶離し、生成物の第二部分を得た。一緒にした固形物を乾燥し、4-クロロ-3-｛5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ベンゾイルアミノ]-2-メチル-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量1.68g, 83％)。
【０６１５】
実施例168
4-アミノ-3-｛5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ベンゾイルアミノ]-2-メチル-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル
【化２８５】
2009507883.tif 000287
【０６１６】
気体アンモニアを、2-プロパノール(70mL)中の4-クロロ-3-｛5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ベンゾイルアミノ]-2-メチル-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.96g, 1.67mmol) (前掲の中間体80より)の溶液中で20分間泡立てた。混合液をマイクロウェーブ反応器内で140℃で2時間加熱した。反応混合液を濃縮した。残渣を、熱いメタノールで洗浄し、濾過し、乾燥し、4-アミノ-3-｛5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ベンゾイルアミノ]-2-メチル-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量0.83g, 89％)。
【０６１７】
中間体81
4-アミノ-3-｛5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ベンゾイルアミノ]-2-メチル-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸
【化２８６】
2009507883.tif 000288
【０６１８】
水酸化ナトリウム(2N, 11.0mL, 5.5mmol)の水溶液を、テトラヒドロフラン/メタノール(3:1, 28mL)中の4-アミノ-3-｛5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ベンゾイルアミノ]-2-メチル-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.83g, 1.50mmol)(前掲の実施例168より)の溶液へ添加し、混合液を50℃で18時間加熱した。反応混合液を濃縮し、トルエンと共沸した。その後固形物を、水中に懸濁し、塩酸(2N)で処理した。30分間攪拌後、固形物を収集し、水で洗浄し、乾燥し、4-アミノ-3-｛5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ベンゾイルアミノ]-2-メチル-フェノキシ-メチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸を白色粉末として得た(収量0.90g, 95％)。
【０６１９】
実施例169
4-アミノ-3-｛5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ベンゾイルアミノ]-2-メチル-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸アミド
【化２８７】
2009507883.tif 000289
【０６２０】
N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中の4-アミノ-3-｛5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ベンゾイルアミノ]-2-メチル-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(0.30g, 0.57mmol)(前掲の中間体81より)、HBTU (0.27g, 0.71mmol) (Advanced ChemTech)及びジイソプロピルエチルアミン(0.0.24mL, 1.43mmol) (Aldrich)の混合液へ、塩化アンモニウム粉末(39.0mg, 0.73mmol)を添加した。混合液を室温で1日攪拌し、その後濃縮した。残渣をC18カラムクロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリル/水で溶離し、4-アミノ-3-｛5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ベンゾイルアミノ]-2-メチル-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸アミドを粉末として得た(収量0.17g, 57％)。
HRMS (ES+) m/z：C25H24ClN5O4S+H [(M+H)+]の計算値：526.1311；実測値：526.1306。
【０６２１】
実施例170
In vitroキナーゼアッセイ
In vitro酵素活性を、基質として6H-MEKを用いるHTRFアッセイ(用量反応)を使用して、c-Rafにより決定した。
【０６２２】
アッセイ原理：
このアッセイは、基質として6H-MEKを利用する。c-Rafリン酸化時に、リン酸化された6H-MEKは、ウサギ抗-ホスホ-MEK1/2抗体、Eu-標識した抗-ウサギ抗体、及びAPC-標識した抗-6H抗体で検出される。
【０６２３】
試薬及び装置：
c-Raf酵素は、EE-タグを付けたクローン化されたヒトc-Rafであり、並びにリン酸化され(バキュロウイルスHi5細胞内でv-src-FLAGと同時-発現された)、0.2mg/mL(2.74μM、推定分子量73kD)であり、かつ-15℃で貯蔵された。野生型完全長6H-MEKを、基質として4.94mg/mL(154.4μM、推定MW 32kD)で使用し、-15℃で貯蔵した。
【０６２４】
以下の抗体を、検出工程で使用した：ウサギα-P-(Ser 217/221)-MEK-1/2抗体(Cell Signalingより、カタログ番号# 9121S、ロット番号4)；Eu-α-ウサギIgG (Wallacより、カタログ番号# AD0083、ロット番号107557、ラベル日2002年6月21日、8 Eu/タンパク質、580μg/mL、3.63μM)；α-6H-SureLight-APC(Martekより、カタログ番号#AD0059H、ロット番号E011AB01、3.15μM)。
【０６２５】
アッセイは、PerkinElmerのEnvisionにおいて、412ミラーのHTRFリーディングモードで読みとった。
【０６２６】
アッセイは、Costar 384オールブラックプレート、120μL (カタログ番号#3710)で行った。
【０６２７】
被験化合物は、Weidman 384ポリプロピレンプレート(REMP)中に分注した。
【０６２８】
アッセイ手順：
キナーゼアッセイ緩衝液(KAB)：50mM HEPES (Hyclone)(pH7)、10mM MgCl2、1mM DTT、0.1mM Na3V2O4、及び0.2mg/mL BSAを調製する。
KAB中6H-MEK (150nM)を調製する。40μL/ウェルをWeidmanプレートへ添加する。
KAB中ATP (66μM)を調製する。
KAB中c-Raf (60nM)を調製する。25μL/ウェルをWeidmanプレートへ添加する。
化合物を、DMSO中2.4mMとなるよう希釈する。DMSO中3x希釈を10点行う。
DMSO溶液を2.5ul/ウェルで採取し、(3)のATP溶液を27.5μL/ウェルとなるよう添加する。Cybiwell上のアッセイプレートへ6H-MEKを12μL/ウェル添加し、引き続き(5)の溶液6μL/ウェル及び(4)の溶液6μL/ウェルを添加し、MEKリン酸化時にDMSO濃度2.1％である。
37℃で30分間インキュベーションする。
AB1:50mM HEPES(pH7)、0.2mg/mL BSA、及び53mM EDTA中、ウサギα-P-(Ser 217/221)-MEK-1/2抗体(ストック液を1:225)を調製する。
反応を停止するために、(8)の溶液6μL/ウェルをアッセイプレートへ添加し、37℃で30分間インキュベーションする。
AB2：50mM HEPES(pH7)及び0.2mg/mL BSA中のEu-α-ウサギIgG(9nM)及びα-6H-SureLight-APC(120nM)を調製する。
(10)の溶液を6μL/ウェルでアッセイプレートへ添加する。
スペクトルのクロストーク因子を決定するために、工程(6)から(9)に従い2試料を調製する。ブランク試料について、AB2を6μL/ウェルで添加する。クロストーク因子試料について、Eu-抗ウサギIgG(9nM)を6μL/ウェル添加する。
37℃で1時間インキュベーションする。
HTRFシグナルをEnvision上で615nm及び665nmで読みとる。スペクトルのクロストーク相関後、HTRFシグナルを標準化する。
【０６２９】
先のアッセイにおいて本発明の化合物は、0.001から50μMのC-Raf IC50値を示す。代表的IC50値は、例えば以下である：
実施例2の化合物  0.836μM
実施例7の化合物  0.022μM
実施例18の化合物  0.324μM
実施例14の化合物  2.016μM
【図１】
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【国際調査報告】
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