(57)【要約】  本発明は、モノアミン神経伝達物質の再取り込み阻害剤として有用な、新規な８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体に関する。他の態様では、本発明は、治療法におけるこのような化合物の使用、及び本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体、
2009513491.tif 000004
又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、
或いは医薬として許容可能なその塩。
［Ｒａは、水素又はアルキルを表し、前記アルキルは、
ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニル
からなる群から独立に選択された１個又は複数の置換基で置換されてもよく、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲｃ−を表し、
式中のＲｃは、水素、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ又は−ＳＯ２Ｒｄを表し、式中のＲｄは、水素又はアルキルを表し、
Ｒｂは、アリール又はヘテロアリール基を表し、前記アリール又はヘテロアリール基は、
ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、オキソ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニル
からなる群から独立に選択された１個又は複数の置換基で置換されてもよい］
【請求項２】
Ｒａが水素を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒａがメチルを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−Ｏ−を表す請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが−Ｓ−を表す請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒｂが、アリール又はヘテロアリール基を表し、前記アリール又はヘテロアリール基は、
ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、オキソ、アルキル及びアルコキシ
からなる群から独立に選択された１個又は複数の置換基で置換されている
請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒｂが、フェニル基を表し、前記フェニル基は、
ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びアルコキシ
からなる群から独立に選択された１個又は複数の置換基で置換されてもよい
請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒｂが、チエニル基を表し、前記チエニル基は、
ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びアルコキシ
からなる群から独立に選択された１個又は複数の置換基で置換されている
請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒｂが、ピリジル基を表し、前記ピリジル基は、
ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ及びアルコキシ
からなる群から独立に選択された１個又は複数の置換基で置換されている
請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｅｎｄｏ−３−（３，４，５−トリクロロチオフェン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｎｄｏ−３−（３，４−ジクロロチオフェン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３，４，５−トリクロロチオフェン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（５−ブロモチアゾール−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（ベンゾチアゾール−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（キノキサリン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（キノリン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（ベンズオキサゾール−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（６−クロロ−ピリダジン−３−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（イソキノリン−１−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（６−クロロピリジン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（５−ブロモピリジン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（６−ブロモピリジン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（５−ブロモピリミジン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（キナゾリン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３，４，５−トリブロモチオフェン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−ブロモチオフェン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｎｄｏ−３−（３−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｎｄｏ−３−（４−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｎｄｏ−３−（３，４，５−トリクロロチオフェン−２−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（２，３−ジクロロフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３，４，５−トリクロロチオフェン−２−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３−クロロ−フェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−クロロ−フェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（フルオレン−９−オン−２−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３，４−ジクロロフェニルチオ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｎｄｏ−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（２−ジベンゾフラニルオキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（１−ナフチルオキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（２−ナフチルオキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−クロロナフタレン−１−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（キノリン−２−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−メトキシフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（イソキノリン−５−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（６−ブロモ−ナフタレン−２−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−ブロモ−３−クロロ−フェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（キノリン−６−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−トリフルオロフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−シアノフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（キノリン−８−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−メチルフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（６−クロロピリジン−２−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（５−ブロモピリジン−２−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（６−ブロモピリジン−２−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（イソキノリン−１−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（６−メトキシピリジン−２−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（６−エトキシピリジン−２−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（２，３−ジクロロフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３−クロロ−フェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−クロロ−フェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（フルオレン−９−オン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３，４−ジクロロフェニルチオ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（１−ナフチルオキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（２−ナフチルオキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（２−ジベンゾフラニルオキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−クロロナフタレン−１−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−メトキシフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（７−メトキシナフタレン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（６−メトキシナフタレン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−ブロモ−３−クロロ−フェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（イソキノリン−５−イル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（６−ブロモ−ナフタレン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３−メトキシフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−シアノフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（キノリン−６−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−メチルフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（８−キノリニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（５−インダニルオキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−メトキシナフタレン−１−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（インドール−５−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｎｄｏ−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−８−（２−ヒドロキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−８−（シアノメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−８−（シクロプロピルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−８−（アリル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−８−（メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（６−メトキシピリジン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（６−エトキシピリジン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（６−シアノ−ナフタレン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−アミン；
ｅｎｄｏ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ホルミルアミン；
ｅｘｏ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ホルミルアミン；
又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、或いは医薬として許容可能なその塩である
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１から１０までのいずれか一項に記載の化合物、又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、或いは医薬として許容可能なその塩の治療有効量を、少なくとも１種の医薬として許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１から１０までのいずれか一項に記載の化合物、又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、或いは医薬として許容可能なその塩の、薬剤を製造するための使用。
【請求項１３】
中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再取り込み阻害に応答する、ヒトを含む哺乳類の疾患、障害又は状態を治療又は予防又は緩和する医薬組成物を製造するための、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
疾患、障害又は状態が、気分障害、うつ病、非定型うつ病、大うつ病、気分変調性障害、双極性障害、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害、循環気質障害、一般病状起因気分障害、物質誘発性気分障害、偽性認知症、ガンザー症候群、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖症非随伴パニック障害、広場恐怖症随伴パニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖症、パニック発作、記憶障害、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、肥満症、不安症、全般性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、認知症、老化性認知症、老年性認知症、アルツハイマー病、後天性免疫不全症候群・認知症複合症、老化記憶機能障害、特異的恐怖症、社会恐怖症、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、麻薬中毒、薬物誤用、コカイン中毒、ニコチン中毒、タバコ中毒、アルコール中毒、アルコール依存症、疼痛、慢性疼痛、炎症痛、神経障害性疼痛、片頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、うつ病付随疼痛、線維筋痛、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、背痛、癌性疼痛、過敏性腸痛、過敏性腸症候群、術後疼痛、卒中後疼痛、薬物性ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、交感神経性持続痛、三叉神経痛、歯痛、顔面筋疼痛、幻肢痛、過食症、月経前症候群、後期黄体相症候群、外傷後症候群、慢性疲労症候群、尿失禁、緊張性尿失禁、急迫性尿失禁、夜尿、性機能不全、早漏、勃起困難、勃起不全、摂食障害、拒食症、睡眠障害、自閉症、無言症、抜毛癖、ナルコレプシー、卒中後うつ病、卒中性脳傷害、卒中性神経傷害又はジル・ド・ラ・ツレット病である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再取り込み阻害に応答する、ヒトを含む動物生体の疾患又は障害又は状態を治療、予防又は緩和する方法であって、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の化合物、又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、或いは医薬として許容可能なその塩の治療有効量を、投薬が必要なそのような動物生体に投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モノアミン神経伝達物質の再取り込み阻害剤として有用な新規な８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体に関する。
【０００２】
別の態様では、本発明は、治療法におけるこのような化合物の使用、及び本発明のこのような化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
国際公開第９７／３０９９７号（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ  Ａ／Ｓ）には、神経伝達物質の再取り込み阻害剤として活性なトロパン誘導体が記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、モノアミン神経伝達物質であるセロトニン、ドーパミン及びノルアドレナリンの再取り込みの活性、例えばセロトニン再取り込み量対ノルアドレナリン及びドーパミン活性の比などに関する薬理学的プロファイルが、最適化された化合物を見出す必要性は依然として強い。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
第１の態様において、本発明は、式Ｉの化合物（式中Ｒａ、Ｒｂ及びＸは以下に規定する通り）、
2009513491.tif 000002
又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、或いは医薬として許容可能なその塩を提供する。
【０００６】
第２の態様において、本発明は、本発明の化合物、又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、或いは医薬として許容可能なその塩の治療有効量を、少なくとも１種の医薬として許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
更なる態様において、本発明は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再取り込み阻害に応答する、ヒトを含む哺乳類の疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和する医薬組成物を製造するために、本発明の化合物、又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、或いは医薬として許容可能なその塩の使用を提供する。
【０００８】
なお更なる態様において、本発明は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再取り込み阻害に応答する、ヒトを含む動物生体の疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和する方法であって、本発明の化合物、又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、或いは医薬として許容可能なその塩の治療有効量を、投薬が必要なそのような動物生体に投与するステップを含む方法に関する。
【０００９】
本発明の他の目的は、当業者にとっては以下の詳細な説明及び実施例から明らかとなろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体
第１の態様において、本発明は、式Ｉの化合物、
2009513491.tif 000003
又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、
或いは医薬として許容可能なその塩
であって、式中
Ｒａは、水素又はアルキルを表し、該アルキルは、
ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニル
からなる群から独立に選択された１個又は複数の置換基で置換されてもよく、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲｃ−を表し、
式中のＲｃは、水素、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ又は−ＳＯ２Ｒｄを表し、式中のＲｄは、水素又はアルキルを表し、
Ｒｂは、アリール又はヘテロアリール基を表し、該アリール又はヘテロアリール基は、
ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、オキソ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニル
からなる群から独立に選択された１個又は複数の置換基で置換されてもよい
前記のものを提供する。
【００１１】
一実施形態において、Ｒａは、水素又はアルキルを表し、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲｃ−を表し、
式中のＲｃは、水素、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ又は−ＳＯ２Ｒｄを表し、式中のＲｄは、水素又はアルキルを表し、
Ｒｂは、アリール又はヘテロアリール基を表し、該アリール又はヘテロアリール基は、
ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニル
からなる群から独立に選択された１個又は複数の置換基で置換されてもよい。
【００１２】
更なる実施形態において、Ｒａは水素又はアルキルを表す。なお更なる実施形態において、Ｒａは水素を表す。更なる実施形態において、Ｒａはメチルなどのアルキルを表す。なお更なる実施形態において、Ｒａはヒドロキシ、シアノ、シクロアルキル又はアルケニルで置換されたアルキルを表す。特別な実施形態において、Ｒａはヒドロキシエチルなどのヒドロキシアルキルを表す。更なる実施形態において、Ｒａはシアノメチルなどのシアノアルキルを表す。なお更なる実施形態において、Ｒａはシクロプロピルメチルなどのシクロアルキルアルキルを表す。更なる実施形態において、Ｒａはアリルなどのアルケニルアルキルを表す。
【００１３】
更なる実施形態において、Ｘは−Ｏ−を表す。なお更なる実施形態において、Ｘは−Ｓ−を表す。更なる実施形態において、Ｘは−ＮＲｃ−を表す。特別な実施形態において、Ｒｃは水素を表す。更なる実施形態において、Ｒｃは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄを表す。特別な実施形態において、Ｒｄは水素を表す。特別な実施形態において、Ｘは−ＮＨ−又は−Ｎ（（Ｃ＝Ｏ）Ｈ）−を表す。
【００１４】
更なる実施形態において、Ｒｂは、アリール又はヘテロアリール基を表し、該アリール又はヘテロアリール基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、オキソ及びアルコキシからなる群から独立に選択された１個又は複数の置換基で置換されてもよい。なお更なる実施形態において、Ｒｂは、アリール又はヘテロアリール基を表し、該アリール又はヘテロアリール基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びアルコキシからなる群から独立に選択された１個又は複数の置換基で置換されてもよい。更なる実施形態において、Ｒｂは、アリール又はヘテロアリール基を表し、該アリール又はヘテロアリール基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、オキソ、アルキル及びアルコキシからなる群から独立に選択された１個又は複数の置換基で置換されている。なお更なる実施形態において、Ｒｂは、アリール又はヘテロアリール基を表し、該アリール又はヘテロアリール基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、オキソ及びアルコキシからなる群から独立に選択された１個又は複数の置換基で置換されている。更なる実施形態において、Ｒｂは、アリール又はヘテロアリール基を表し、該アリール又はヘテロアリール基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びアルコキシからなる群から独立に選択された１個又は複数の置換基で置換されている。
【００１５】
更なる実施形態において、Ｒｂは、非置換、一置換又は二置換のアリール又はヘテロアリール基を表す。
【００１６】
なお更なる実施形態において、Ｒｂは、置換されていてもよい単環式ヘテロアリール基を表す。更なる実施形態において、Ｒｂは、置換されていてもよい二環式ヘテロアリール基を表す。なお更なる実施形態において、Ｒｂは、置換されていてもよい多環式ヘテロアリール基を表す。
【００１７】
特別の実施形態において、Ｒｂは、置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、式Ｉの化合物は、エキソ配置を取っている。更なる実施形態において、Ｒａは水素を表し、Ｒｂは置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。なお更なる実施形態において、Ｒａは水素を表し、Ｒｂは置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、式Ｉの化合物はエキソ配置を取っている。
【００１８】
なお更なる実施形態において、Ｒｂは、置換されていてもよいフェニル基を表す。更なる実施形態において、Ｒｂは、置換されていてもよいナフチル基を表す。なお更なる実施形態において、Ｒｂは、置換されていてもよいフルオレニル基を表す。
【００１９】
更なる実施形態において、Ｒｂは、置換されていてもよいチエニル基を表す。なお更なる実施形態において、Ｒｂは、置換されていてもよいベンゾイソチアゾリル基を表す。
【００２０】
なお更なる実施形態において、Ｒｂはフェニル基を表し、該フェニル基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びアルコキシからなる群から独立に選択された１個又は複数の置換基で置換されてもよい。
【００２１】
更なる実施形態において、Ｒｂは、クロロなどのハロで１回又は２回置換されていてもよいフェニル基を表す。特別な実施形態において、Ｒｂはフェニルを表す。更なる実施形態において、Ｒｂは一置換フェニルを表す。特別な実施形態において、Ｒｂは、３−クロロフェニルなどのクロロフェニルを表す。更なる実施形態において、Ｒｂは二置換フェニルを表す。なお更なる特別な実施形態において、Ｒｂは、２，３−ジクロロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルなどのジクロロフェニルを表す。更なる実施形態において、Ｒｂは、４−クロロ−３−フルオロフェニル又は４−フルオロ−３−クロロフェニルなどの、クロロ及びフルオロで置換されたフェニルを表す。なお更なる実施形態において、Ｒｂは、２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル又は４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルなどの、クロロ及びトリフルオロメチルで置換されたフェニルを表す。なお更なる実施形態において、Ｒｂは、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルなどの、フルオロ及びトリフルオロメチルで置換されたフェニルを表す。更なる実施形態において、Ｒｂは、３−クロロ−４−シアノフェニルなどの、クロロ及びシアノで置換されたフェニルを表す。なお更なる実施形態において、Ｒｂは、４−クロロ−３−メチルフェニルなどの、クロロ及びメチルで置換されたフェニルを表す。更なる実施形態において、Ｒｂは、４−ブロモ−３−クロロフェニルなどの、クロロ及びブロモで置換されたフェニルを表す。更なる実施形態において、Ｒｂは一置換フェニルを表す。なお更なる実施形態において、Ｒｂは、３−クロロフェニル又は４−クロロフェニルなどの、クロロフェニルを表す。更なる実施形態において、Ｒｂは、３−トリフルオロメトキシフェニル又は４−トリフルオロメトキシフェニルなどの、トリフルオロメトキシフェニルを表す。なお更なる実施形態において、Ｒｂは、４−トリフルオロメチルフェニルなどのトリフルオロメチルフェニルを表す。更なる実施形態において、Ｒｂは、４−メチルフェニルなどのメチルフェニルを表す。なお更なる実施形態において、Ｒｂは、３−メトキシフェニル又は４−メトキシフェニルなどのメトキシフェニルを表す。なお更なる実施形態において、Ｒｂは、４−シアノフェニルなどのシアノフェニルを表す。
【００２２】
更なる実施形態において、Ｒａは水素を表し、Ｒｂはフェニル基を表し、該フェニル基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びアルコキシからなる群から独立に選択された置換基で２回置換されている。
【００２３】
更なる実施形態において、Ｒｂは、１−ナフチル又は２−ナフチルなどのナフチル基を表す。なお更なる実施形態において、Ｒｂは、クロロ又はブロモなどのハロで１回又は２回置換されたナフチル基を表す。特別な実施形態において、Ｒｂは、４−クロロナフタレン−１−イルなどのクロロナフチルを表す。更なる実施形態において、Ｒｂは、６−ブロモナフタレン−２−イルなどのブロモナフチルを表す。なお更なる実施形態において、Ｒｂは、メトキシなどのアルコキシで１回又は２回置換されたナフチル基を表す。特別な実施形態において、Ｒｂは、４−メトキシナフタレン−１−イル、６−メトキシナフタレン−２−イル又は７−メトキシナフタレン−２−イルなどのメトキシナフチルを表す。なお更なる実施形態において、Ｒｂは、シアノで１回又は２回置換されたナフチル基を表す。特別な実施形態において、Ｒｂは、６−シアノナフタレン−２−イルなどのシアノナフチルを表す。
【００２４】
なお更なる実施形態において、Ｒｂは、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イルなどの１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基を表す。
【００２５】
更なる実施形態において、Ｒｂは、５−インダニルなどのインダニル基を表す。
【００２６】
なお更なる実施形態において、Ｒｂは、フルオレン−９−オンー２−イルなどの、オキソで置換されたフルオレニル基を表す。
【００２７】
なお更なる実施形態において、Ｒｂはチエニル基を表し、該チエニル基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びアルコキシからなる群から独立に選択された１個又は複数の置換基で置換されている。
【００２８】
更なる実施形態において、Ｒｂは、クロロ又はブロモなどのハロで１回又は複数回置換されたチエニル基を表す。特別な実施形態において、Ｒｂは、４−ブロモチエフェン−２−イルなどのブロモチエニルを表す。更なる実施形態において、Ｒｂは、ブロモ−クロロ−チエニル、特に３−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−イル又は４−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−イルなどのジハロチエニルを表す。更なる実施形態において、Ｒｂは、３，４−ジクロロ−チオフェン−２−イルなどのジクロロチエニルを表す。更なる特別な実施形態において、Ｒｂは、３，４，５−トリクロロ−チオフェン−２−イルなどのトリクロロチエニルを表す。なお更なる特別な実施形態において、Ｒｂは、３，４，５−トリブロモ−チオフェン−２−イルなどのトリブロモチエニルを表す。
【００２９】
なお更なる実施形態において、Ｒｂは、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルなどのベンゾイソチアゾリル基を表す。
【００３０】
更なる実施形態において、Ｒｂは、置換されていてもよいベンゾチアゾリル基を表す。特別な実施形態において、Ｒｂは、ベンゾチアゾール−２−イルなどのベンゾチアゾリルを表す。更なる実施形態において、Ｒｂは、クロロなどのハロで１回又は２回置換されたベンゾチアゾリル基を表す。特別な実施形態において、Ｒｂは、６−クロロベンゾチアゾール−２−イルなどのクロロベンゾチアゾリルを表す。
【００３１】
更なる実施形態において、Ｒｂは、ブロモなどのハロで１回又は２回置換されたチアゾリル基を表す。特別な実施形態において、Ｒｂは、５−ブロモチアゾール−２−イルなどのブロモチアゾリルを表す。
【００３２】
なお更なる実施形態において、Ｒｂは、キノキサリン−２−イルなどのキノキサリン基を表す。
【００３３】
更なる実施形態において、Ｒｂは、キナゾリン−２−イルなどのキナゾリニル基を表す。
【００３４】
更なる実施形態において、Ｒｂは、キノリン−２−イル、キノリン−６−イル又はキノリン−８−イルなどのキノリニル基を表す。
【００３５】
更なる実施形態において、Ｒｂは、イソキノリン−５−イルなどのイソキノリニル基を表す。
【００３６】
なお更なる実施形態において、Ｒｂは、ベンズオキサゾール−２−イルなどのベンズオキサゾリル基を表す。
【００３７】
更なる実施形態において、Ｒｂは、置換されていてもよいピリダジニル基を表す。なお更なる実施形態において、Ｒｂは、クロロなどのハロで１回又は２回置換されたピリダジニル基を表す。特別な実施形態において、Ｒｂは、６−クロロピリダジン−３−イルなどのクロロピリダジニルを表す。
【００３８】
更なる実施形態において、Ｒｂは、置換されていてもよいピリジル基を表す。更なる実施形態において、Ｒｂはピリジル基を表し、該ピリジル基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から独立に選択された１個又は複数の置換基で置換されている。なお更なる実施形態において、Ｒｂは、クロロ又はブロモなどのハロで１回又は２回置換されたピリジル基を表す。特別な実施形態において、Ｒｂは、５−クロロピリジン−２−イル又は６−クロロピリジン−２−イルなどのクロロピリジルを表す。更なる実施形態において、Ｒｂは、５−ブロモピリジン−２−イル又は６−ブロモピリジン−２−イルなどのブロモピリジルを表す。なお更なる実施形態において、Ｒｂは、メトキシ又はエトキシなどのアルコキシで１回又は２回置換されたピリジル基を表す。特別な実施形態において、Ｒｂは、６−メトキシピリジン−２−イルなどのメトキシピリジルを表す。更なる特別な実施形態において、Ｒｂは、６−エトキシピリジン−２−イルなどのエトキシピリジルを表す。なお更なる実施形態において、Ｒｂは、トリフルオロメチルで１回又は２回置換されたピリジン基を表す。特別な実施形態において、Ｒｂは、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルなどのトリフルオロメチルピリジルを表す。更なる実施形態において、Ｒｂは、ヒドロキシで１回又は２回置換されたピリジン基を表す。特別な実施形態において、Ｒｂは、６−ヒドロキシピリジン−２−イルなどのヒドロキシピリジルを表す。
【００３９】
更なる実施形態において、Ｒｂは、イソキノリン−１−イルなどのイソキノリニル基を表す。
【００４０】
更なる実施形態において、Ｒｂは、置換していてもよいピリミジン基を表す。なお更なる実施形態において、Ｒｂは、ブロモなどのハロで１回又は２回置換されたピリミジン基を表す。特別な実施形態において、Ｒｂは、５−ブロモピリミジン−２−イルなどのブロモピリミジンを表す。
【００４１】
更なる実施形態において、Ｒｂは、ジベンゾフラン−２−イルなどのジベンゾフラニル基を表す。
【００４２】
なお更なる実施形態において、Ｒｂは、５−インドリルなどのインドリル基を表す。
【００４３】
特別な実施形態において、本発明の化合物は、以下の
ｅｎｄｏ−３−（３，４，５−トリクロロチオフェン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｎｄｏ−３−（３，４−ジクロロチオフェン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３，４，５−トリクロロチオフェン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（５−ブロモチアゾール−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（ベンゾチアゾール−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（キノキサリン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（キノリン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（ベンズオキサゾール−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（６−クロロ−ピリダジン−３−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（イソキノリン−１−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（６−クロロピリジン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（５−ブロモピリジン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（６−ブロモピリジン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（５−ブロモピリミジン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（キナゾリン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３，４，５−トリブロモチオフェン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−ブロモチオフェン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｎｄｏ−３−（３−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｎｄｏ−３−（４−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｎｄｏ−３−（３，４，５−トリクロロチオペン−２−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（２，３−ジクロロフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３，４，５−トリクロロチオフェン−２−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３−クロロ−フェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−クロロ−フェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（フルオレン−９−オン−２−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３，４−ジクロロフェニルチオ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｎｄｏ−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（２−ジベンゾフラニルオキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（１−ナフチルオキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（２−ナフチルオキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−クロロナフタレン−１−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（キノリン−２−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−メトキシフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（イソキノリン−５−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（６−ブロモ−ナフタレン−２−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−ブロモ−３−クロロ−フェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（キノリン−６−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−トリフルオロフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−シアノフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（キノリン−８−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−メチルフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（６−クロロピリジン−２−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（５−ブロモピリジン−２−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（６−ブロモピリジン−２−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（イソキノリン−１−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（６−メトキシピリジン−２−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（６−エトキシピリジン−２−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（２，３−ジクロロフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３−クロロ−フェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−クロロ−フェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（フルオレン−９−オン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３，４−ジクロロフェニルチオ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（１−ナフチルオキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（２−ナフチルオキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（２−ジベンゾフラニルオキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−クロロナフタレン−１−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−メトキシフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（７−メトキシナフタレン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（６−メトキシナフタレン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−ブロモ−３−クロロ−フェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（イソキノリン−５−イル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（６−ブロモ−ナフタレン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３−メトキシフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−シアノフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（キノリン−６−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−メチルフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（８−キノリニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（５−インダニルオキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−メトキシナフタレン−１−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（インドール−５−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｎｄｏ−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−８−（２−ヒドロキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−８−（シアノメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−８−（シクロプロピルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−８−（アリル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−８−（メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（６−メトキシピリジン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（６−エトキシピリジン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−３−（６−シアノ−ナフタレン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
ｅｘｏ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−アミン；
ｅｎｄｏ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ホルミルアミン；
ｅｘｏ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ホルミルアミン；
又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、或いは医薬として許容可能なその塩である。
【００４４】
前記した実施形態の２つ以上の任意の組み合わせも、本発明の範囲内に入ると見なされる。
【００４５】
置換基の定義
本発明に関しては、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００４６】
本発明に関しては、アルキル基は１価の飽和した直鎖又は分枝炭化水素鎖を指す。炭化水素鎖は、炭素原子１〜６個（Ｃ１〜６アルキル）を含み、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、三級ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを包含する。好ましい実施形態では、アルキルは、ブチル、イソブチル、二級ブチル及び三級ブチルを含むＣ１〜４アルキル基を表す。本発明の別の好ましい実施形態では、アルキルはＣ１〜３アルキル基を表し、特にメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってもよい。
【００４７】
本発明に関しては、アルケニル基は１個又は複数の二重結合を含む炭素鎖を指し、ジエン、トリエン及びポリエンを包含する。好ましい実施形態では、本発明のアルケニル基は、少なくとも１個の二重結合を含んだ炭素原子２〜６個（Ｃ２〜６アルケニル）を含む。最も好ましい実施形態では、本発明のアルケニル基は、エテニル；１若しくは２−プロペニル；１、２若しくは３−ブテニル、又は１，３−ブタジエニル；１、２、３、４若しくは５−ヘキセニル、又は１，３−ヘキサジエニル、或いは１，３，５−ヘキサトリエニルである。
【００４８】
本発明に関しては、アルキニル基は１個又は複数の三重結合を含む炭素鎖を指し、ジイン、トリイン及びポリインを包含する。好ましい実施形態では、本発明のアルキニル基は、少なくとも１個の三重結合を含んだ炭素原子２〜６個（Ｃ２〜６アルキニル）を含む。最も好ましい実施形態では、本発明のアルキニル基は、エチニル；１若しくは２−プロピニル；１、２若しくは３−ブチニル、又は１，３−ブタジイニル；１、２、３、４−ペンチニル、又は１，３−ペンタジイニル；１、２、３、４若しくは５−ヘキシニル、又は１，３−ヘキサジイニル、或いは１，３，５−ヘキサトリイニルである。
【００４９】
本発明に関しては、シクロアルキル基は、好ましくは炭素原子３〜７個（Ｃ３〜７シクロアルキル）を含む環状アルキル基を指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを包含する。
【００５０】
アルコキシはＯ−アルキルであり、該アルキルは前記に規定した通りである。
【００５１】
シクロアルコキシはＯ−シクロアルキルであり、該シクロアルキルは前記に規定した通りである。
【００５２】
シクロアルキルアルキルとは、前記のシクロアルキル及び前記のアルキルを意味し、例えばシクロプロピルメチルを意味する。
【００５３】
アミノはＮＨ２又はＮＨ−アルキル又はＮ−（アルキル）２であり、該アルキルは前記に規定した通りである。
【００５４】
本発明に関しては、アリール基は、フェニル、ナフチル（１−ナフチル若しくは２−ナフチル）又はフルオレニルなどの炭素環式芳香環系を指す。アリールという用語は、インダニル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどの部分水素化炭素環式芳香環系も包含することを意図している。
【００５５】
本発明に関しては、ヘテロアリール基は、環構造中に１個又は複数のヘテロ原子を保持する、芳香族単環又は二環ヘテロ環基を指す。好ましいヘテロ原子には、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及び硫黄（Ｓ）が含まれる。
【００５６】
本発明の好ましい単環ヘテロアリール基には、芳香族５員及び６員ヘテロ環式単環基が含まれ、それだけに限らないが例えば、オキサゾリル（オキサゾール−２−イル、４−イル、又は５−イル）、イソキサゾリル（イソキサゾール−３−イル、４−イル、又は５−イル）、チアゾリル（チアゾール−２−イル、４−イル、又は５−イル）、イソチアゾリル（イソチアゾール−３−イル、４−イル、又は５−イル）、１，２，４−オキサジアゾリル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル又は５−イル）、１，２，４−チアジアゾリル（１，２，４−チアジアゾール−３−イル又は５−イル）、１，２，５−オキサジアゾリル（１，２，５−オキサジアゾール−３−イル又は４−イル）、１，２，５−チアジアゾリル（１，２，５−チアジアゾール−３−イル又は４−イル）、イミダゾリル（２、４、又は５−イミダゾリル）、ピロリル（２又は３−ピロリル）、フラニル（２又は３−フラニル）、チエニル（２又は３−チエニル）、ピリジル（２、３又は４−ピリジル）、ピリミジル（２、４、５又は６−ピリミジル）、或いはピリダジニル（３又は４−ピリダジニル）が含まれる。
【００５７】
本発明の好ましい二環ヘテロアリール基には、インドリジニル、特に２、５又は６−インドリジニル；インドリル、特に２、５又は６−インドリル；イソインドリル、特に２、５又は６−イソインドリル；インダゾリル、特に１又は３−インダゾリル；ベンゾ［ｂ］フラニル、特に２、５又は６−ベンゾフラニル；ベンゾ［ｂ］チエニル、特に２、５又は６−ベンゾチエニル；ベンズイミダゾリル、特に２、５又は６−ベンズイミダゾリル；ベンズオキサゾリル、特に２、５又は６−ベンズオキサゾリル；ベンゾチアゾリル、特に２、５又は６−ベンゾチアゾリル；ベンゾイソチアゾリル（１，２−ベンゾイソチアゾリル又は２，１−ベンゾイソチアゾリル）、特に１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル；プリニル、特に２又は８−プリニル；キノリニル、特に２、３、６、７又は８−キノリニル；イソキノリニル、特に１、３、５、６又は７−イソキノリニル；シンノリル、特に６又は７−シンノリル；フタラジニル、特に６又は７−フタラジニル；キナゾリニル、特に２、６又は７−キナゾリニル；キノキサリニル、特に２又は６−キノキサリニル；１，８−ナフチリジニル、特に１，８−ナフチリジン−２、３、６又は７−イル；プテリジニル、特に２、６又は７−プテリジニル；及びインデニル、特に１、２、３、５又は５−インデニルが含まれる。
【００５８】
本発明の好ましい多環ヘテロアリール基には、ジベンゾフラニル、特に２−ジベンゾフラニルが含まれる。
【００５９】
医薬として許容可能な塩
本発明の化合物は、意図している投与に適当な任意の形態で提供できる。適当な形態には、本発明の化合物の医薬として（即ち生理的に）許容可能な塩、及びプレドラッグ又はプロドラッグ形態が含まれる。
【００６０】
医薬として許容可能な付加塩の例には、それだけに限らないが、塩酸由来の塩酸塩、臭化水素酸由来の臭化水素酸塩、硝酸由来の硝酸塩、過塩素酸由来の過塩素酸塩、リン酸由来のリン酸塩、硫酸由来の硫酸塩、ギ酸由来のギ酸塩、酢酸由来の酢酸塩、アコニチン酸由来のアコニチン酸塩、アスコルビン酸由来のアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸由来のベンゼンスルホン酸塩、安息香酸由来の安息香酸塩、桂皮酸由来の桂皮酸塩、クエン酸由来のクエン酸塩、エンボン酸由来のエンボン酸塩、エナント酸由来のエナント酸塩、フマール酸由来のフマール酸塩、グルタミン酸由来のグルタミン酸塩、グリコール酸由来のグリコール酸塩、乳酸由来の乳酸酸塩、マレイン酸由来のマレイン酸塩、マロン酸由来のマロン酸塩、マンデル酸由来のマンデル酸塩、メタンスルホン酸由来のメタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸由来のナフタレン−２−スルホン酸塩、フタール酸由来のフタール酸塩、サリチル酸由来のサリチル酸塩、ソルビン酸由来のソルビン酸塩、ステアリン酸由来のステアリン酸塩、コハク酸由来のコハク酸塩、酒石酸由来の酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸由来のトルエン−ｐ−スルホン酸塩などの無毒の無機及び有機酸付加塩が挙げられる。このような塩は、当技術分野において周知であり、記載されている手順によって形成できる。
【００６１】
医薬として許容可能とは見なし得ない蓚酸などの他の酸は、本発明の化合物及び医薬として許容可能なその酸付加塩を得る際に、中間体として有用な塩の調製に有用な場合がある。
【００６２】
本発明の化合物の医薬として許容可能な陽イオン塩の例には、それだけに限らないが、陰イオン基を含む本発明の化合物のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリン、リジン及びアンモニウムの各塩などが挙げられる。このような陽イオン塩は、当技術分野において周知であり、記載されている手順によって形成できる。
【００６３】
本発明に関しては、Ｎ含有化合物の「オニウム塩」も医薬として許容可能な塩と見なしている。好ましい「オニウム塩」には、アルキルオニウム塩、シクロアルキルオニウム塩、及びシクロアルキルアルキルオニウム塩が挙げられる。
【００６４】
本発明の化合物のプレドラッグ又はプロドラッグ形態の例には、親化合物の１種又は複数種の反応性基又は誘導可能基が修飾された化合物を含め、本発明による物質の適当なプロドラッグの例が含まれる。特に関心の高い化合物には、カルボキシル基、ヒドロキシル基又はアミノ基が修飾されたものがある。適当な誘導体の例はエステル又はアミドである。
【００６５】
本発明の化合物は、水、エタノールなどの医薬として許容可能な溶媒と共に、溶解形態又は不溶形態で提供してもよい。溶解形態には、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などの水和形態も含み得る。一般に溶解形態は、本発明の目的のためには不溶形態と同等と見なされる。
【００６６】
立体異性体
本発明の化合物は１個又は複数のキラル中心を含み得るものであり、このような化合物は異性体の形態で存在することは、当業者であれば認識するであろう。
【００６７】
その上、式Ｉの８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン骨格の３位にある置換基−Ｘ−Ｒｂは、特にエキソ又はエンド配置を取り得る。本発明の一実施形態では、３位の置換基はエキソ配置を取っている。本発明の他の実施形態では、３位の置換基はエンド配置を取っている。
【００６８】
本発明は、このような異性体の全て及びラセミ混合物を含めたそれらの任意の混合物を含んでいる。
【００６９】
ラセミ体は、既知の方法及び技法によって光学対掌体に分割できる。異性体塩を分離する一法は、光学活性な酸を使用し、光学活性なアミン化合物を塩基で処理することにより遊離する方法である。ラセミ体を光学対掌体に分割する別法は、光学活性なマトリックス上でのクロマトグラフィーに基づく。したがって、本発明のラセミ化合物は、ｄ体又はｌ体（酒石酸、マンデル酸又はカンファースルホン酸）との例えば塩を、例えば分別結晶することにより光学対掌体に分割できる。
【００７０】
本発明の化合物を（＋）又は（−）フェニルアラニン、（＋）又は（−）フェニルグリシン、（＋）又は（−）カンファン酸などに由来する活性化された光学活性カルボン酸と反応させることによるジアステレオマー性アミドの形成、或いは、本発明の化合物を光学活性なクロロギ酸エステルなどと反応させることによるジアステレオマー性カルバメートの形成によっても、本発明の化合物を分割し得る。
【００７１】
光学異性体を分割するその他の方法は当分野において公知である。そのような方法には、「対掌体、ラセミ体、及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９８１年）の中のＪａｑｕｅｓ  Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ  Ａ及びＷｉｌｅｎ  Ｓによって記載されたものが含まれる。
【００７２】
光学活性化合物は、光学活性な出発物質からも調製できる。
【００７３】
標識化合物
本発明の化合物は、標識形態又は未標識形態で使用してもよい。本発明に関しては、「標識」とは対象とする化合物にマーカーを結合することを表し、それにより前記化合物の定量的検出を容易に行えると見込まれる。
【００７４】
本発明の標識化合物は、様々な診断法における診断手段、放射性トレーサー又はモニター試剤として、及び生体内での受容体映像のために有用となり得る。
【００７５】
本発明の標識異性体は、標識として少なくとも１種の放射性核種を含むことが好ましい。陽電子放出核種は全て使用候補となる。本発明に関しては、放射性核種は２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ及び１８Ｆから選択するのが好ましい。
【００７６】
本発明の標識異性体を検出する物理的方法は、位置放射断層撮影（ＰＥＴ）、単光子映像コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴スペクトロスコピー（ＭＲＳ）、磁気共鳴映像（ＭＲＩ）及び体軸方向Ｘ線コンピュータ断層撮影（ＣＡＴ）又はそれらの組み合わせから選択してもよい。
【００７７】
調製方法
本発明の化合物は、従来の化学合成法、例えば実施例に記載の方法によって調製してもよい。本願に記載の方法に用いる出発物質は、公知であるか、又は市販薬品から従来法によって容易に調製し得る。
【００７８】
本発明の一化合物は、従来法を用いて本発明の別の化合物に変換することもできる。
【００７９】
本明細書に記載の反応の最終生成物は、従来技法、例えば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどによって単離してもよい。
【００８０】
生物活性
本発明の化合物に、例えば国際公開第９７／３０９９７号に記載されるように、モノアミン類のドーパミン、ノルアドレナリン及びセロトニンのシナプトソーム中への再取込みを阻害する能力を試験することができる。このような試験で認められる均衡のとれた活性に基づいて、本発明の化合物は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再取り込み阻害に応答する、ヒトを含む哺乳類の疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和するために、有用であると見なされる。
【００８１】
特別な実施形態において、本発明の化合物は、気分障害、うつ病、非定型うつ病、大うつ病、気分変調性障害、双極性障害、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害、循環気質障害、一般病状起因気分障害、物質誘発性気分障害、偽性認知症、ガンザー症候群、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖症非随伴パニック障害、広場恐怖症随伴パニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖症、パニック発作、記憶障害、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、肥満症、不安症、全般性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、認知症、老化性認知症、老年性認知症、アルツハイマー病、後天性免疫不全症候群・認知症複合症、老化記憶機能障害、特異的恐怖症、社会恐怖症、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、麻薬中毒、薬物誤用、コカイン中毒、ニコチン中毒、タバコ中毒、アルコール中毒、アルコール依存症、疼痛、慢性疼痛、炎症痛、神経障害性疼痛、片頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、うつ病付随疼痛、線維筋痛、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、背痛、癌性疼痛、過敏性腸痛、過敏性腸症候群、術後疼痛、卒中後疼痛、薬物性ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、交感神経性持続痛、三叉神経痛、歯痛、顔面筋疼痛、幻肢痛、過食症、月経前症候群、後期黄体相症候群、外傷後症候群、慢性疲労症候群、尿失禁、緊張性尿失禁、急迫性尿失禁、夜尿、性機能不全、早漏、勃起困難、勃起不全、摂食障害、拒食症、睡眠障害、自閉症、無言症、抜毛癖、ナルコレプシー、卒中後うつ病、卒中性脳傷害、卒中性神経傷害又はジル・ド・ラ・ツレット病の治療、予防又は緩和のために有用であると考えられる。好ましい実施形態において、該化合物はうつ病の治療、予防又は緩和のために有用であると考えられる。
【００８２】
活性医薬成分（ＡＰＩ）の適当な用量は、１日当たりＡＰＩ約０．１〜約１０００ｍｇ、より好ましくは１日当たりＡＰＩ約１０〜約５００ｍｇ、最も好ましくは１日当たりＡＰＩ約３０〜約１００ｍｇの範囲内であることを現在想定しているが、その範囲は、的確な投与方式、投与剤形、考慮する適応、対象及び特に当の対象の体重、更に担当する医師又は獣医の嗜好及び経験に依存している。
【００８３】
本発明の好ましい化合物は、マイクロモル未満及びマイクロモルの範囲、即ち１未満から約１００μＭの範囲で生物活性を示す。
【００８４】
医薬組成物
別の態様では、本発明は、本発明の化合物の治療有効量を含む新規な医薬組成物を提供する。
【００８５】
治療に使用する本発明の化合物は未処理化合物の形態で投与してもよいが、場合により生理的に許容可能な塩の形態でもよい活性成分を、１種又は複数の佐剤、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤及び／又は他の通常の医薬添加剤と共に医薬組成物に導入することが好ましい。
【００８６】
好ましい実施形態では、本発明は、本発明の化合物又は医薬として許容可能なその塩若しくは誘導体を、したがって１種又は複数の医薬として許容可能な担体、及び場合により当技術分野で公知であり、使用されている他の治療及び／又は予防成分と共に含む医薬組成物を提供する。該担体（複数種も含む）は、製剤の他の成分に適合し、その受容対象に無害であるという意味で、「許容可能」でなければならない。
【００８７】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、気管支、鼻、肺、局所（口腔及び舌下を含む）、経皮、経膣又は非経口（皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼内への注射若しくは注入を含む）の投与に適したものでもよいし、或いは散剤及び液体のエアロゾル投与を含めた吸入若しくは吹送、又は徐放系による投与に適した剤形のものでもよい。徐放系の適当な例には、本発明の化合物を含んだ中実な疎水性ポリマーからなり、成形品、例えば膜又はマイクロカプセルの形態を取り得る半透過性マトリックスが含まれる。
【００８８】
したがって、本発明の化合物は、従来の佐剤、担体又は希釈剤と共に、医薬組成物及びその単位用量の形態中に導入してもよい。このような形態には、固体、特に錠剤、充填カプセル、散剤及び小丸薬の形態と、液体、特に水溶液又は非水溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル剤及びそのようなものを充填したカプセルで以上経口用の剤形、直腸投与用の坐剤、並びに非経口用の滅菌注射溶液が含まれる。このような医薬組成物及びその単位剤形は、追加の活性化合物又は活性素の有無に関わりなく従来の成分を従来の比率で含み得るものであり、このような単位剤形は、意図した採用すべき１日の用量範囲に見合う適当な有効量の活性成分を含み得る。
【００８９】
本発明の化合物は、経口及び非経口の非常に多様な剤形で投与することができる。以下の剤形が、活性成分として本発明の化合物又は本発明の化合物の医薬として許容可能な塩のいずれかを含み得ることは、当業者であれば明白であろう。
【００９０】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するためには、医薬として許容可能な担体は固体でも液体であってもよい。固体製剤には、散剤、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒が挙げられる。固形担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤又はカプセル形成物質としても作用し得る１種又は複数の物質であってもよい。
【００９１】
散剤では、担体は微粉化した固体であり、それが微粉化した活性成分との混合物中に入っている。
【００９２】
錠剤では、活性成分は必要な結合能を有する担体と適当な比率で混合され、所望の形と大きさに圧縮成形されている。
【００９３】
散剤及び錠剤は、５又は１０から約７０％の活性成分を含むことが好ましい。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。「製剤」という用語には、活性成分が、担体との共在に関わらず担体により囲まれ、したがって両者が結合している状態のカプセルをもたらす担体であるカプセル形成物質と、活性成分との製剤が含まれることを意図している。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル、丸薬、カシェ剤及びロゼンジ剤は、経口投与に適した固体剤形で使用できる。
【００９４】
坐剤を製剤するためには、脂肪酸グリセリド又はカカオ脂などの低融点ワックスを最初に溶融し、例えば撹拌により活性成分をその中に均一に分散する。次いで、溶融した均一混合物を適当な大きさの型枠中に注ぎ、冷却し、それにより固化させる。
【００９５】
経膣投与に適した組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又は噴霧液として提供し、活性成分以外に、当技術分野で適当であることが知られているような担体を含んでもよい。
【００９６】
液体製剤には、溶液、懸濁液及び乳濁液、例えば、水又は水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。例えば、非経口用注射液製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤できる。
【００９７】
したがって、本発明の化合物は非経口投与（例えば注射により、例えばボーラス注入又は持続注入で）のために製剤してもよく、アンプル、プレフィルドシリンジ、少量注入液の単位剤形で、又は防腐剤を添加した多回用量容器中で提供してもよい。該組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁液、溶液又は乳濁液などの形態を取ってもよく、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤などの製剤用薬品を含んでもよい。或いは、活性成分は、使用前に適当な媒体、例えば発熱物質非含有滅菌水で構成するために、滅菌固体の無菌的隔離又は溶液の凍結乾燥によって得た粉末形態としてもよい。
【００９８】
経口使用に適当な水溶液は、活性成分を水中に溶解し、適当な着色剤、香味剤、安定剤及び増粘剤を所望により添加することによって調製できる。
【００９９】
経口使用に適当な水性懸濁液は、天然若しくは合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又は他の良く知られた懸濁剤などの粘性物質で、微粉化活性成分を水中に分散することによって作製できる。
【０１００】
使用の少し前に経口投与用の液体製剤に変換することを意図した固体製剤も挙げられる。そのような液体には、溶液、懸濁液及び乳濁液が含まれる。活性成分以外に、そのような製剤は、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでもよい。
【０１０１】
表皮に局所投与するためには、本発明の化合物は軟膏、クリーム若しくはローションとして、又は経皮パッチとして製剤してもよい。軟膏及びクリームは、例えば、適当な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加した水性又は油性の基剤で製剤してもよい。ローションは水性又は油性の基剤で製剤してもよく、１種又は複数の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も一般には含むことになろう。
【０１０２】
口内の局所投与に適した組成物には、香味剤入り基剤、普通は砂糖とアラビアゴム又はトラガカントゴムの中に活性剤を含んだロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン、又は砂糖及びアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含んだトローチ；並びに適当な液体担体中に活性成分を含んだうがい薬が挙げられる。
【０１０３】
溶液又は懸濁液は、従来手段、例えば点滴器、ピペット又は噴霧器で鼻腔に直接付ける。該組成物は単回又は多回用量形態で提供してもよい。
【０１０４】
呼吸管への投与も、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンなどのクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、二酸化炭素、又は他の適当なガスなどの適当な高圧ガスを含んだ、加圧容器中に活性成分を入れたエアロゾル製剤によって、実現し得る。エアロゾルにはレシチンなどの界面活性剤も含めることが便利である。薬物投与量は、絞り弁を備えることにより調節できる。
【０１０５】
或いは、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば、乳糖、澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの澱粉誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適当な粉末基剤中に該化合物を入れた粉末混合物の形態で提供してもよい。粉末担体が鼻腔中でゲルを形成すれば都合良い。粉末組成物は、例えば、ゼラチンなどのカプセル若しくはカートリッジ、又は粉末を吸入器で投与し得るブリスター包装とした単位剤形で提供してもよい。
【０１０６】
鼻腔内組成物を含め、呼吸管への投与を意図した組成物では、該化合物は、例えば５ミクロン以下程度の小粒径を有するのが一般的となろう。このような粒径は、例えば微粉化などの当技術分野で公知の手段によって得られる。
【０１０７】
所望であれば、活性成分を徐放するように調節した組成物を使用してもよい。
【０１０８】
医薬製剤は単位剤形とするのが好ましい。このような形態では、製剤は、適量の活性成分を含む単位用量に細分されている。単位剤形は、包装錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル中の粉末などの包装製剤としてもよい。又、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤又はトローチ自体であってもよく、或いはそれらのいずれかを適当数包装した形態であってもよい。
【０１０９】
経口用の錠剤又はカプセル、並びに静脈内投与及び持続注入用の液剤が、好ましい組成物である。
【０１１０】
製剤及び投与の技術に関する更なる詳細説明は、「レミントンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ）の最新版に見つけることができる。
【０１１１】
治療有効用量とは、症状や状態を改善する活性成分の量を指す。治療効力及び毒性、例えばＥＤ５０及びＬＤ５０は、細胞培養物又は実験動物における標準的な薬理操作により決定できる。治療効果と毒作用との用量比は治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比で表現できる。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。
【０１１２】
投与量は、治療している個体の年齢、体重及び状態、並びに投与経路、剤形及び投与計画と、所望の結果に合わせて慎重に調節しなければならないことは当然であり、厳密な用量は、開業医が決定すべきであることは当然である。
【０１１３】
実際の用量は、治療中の疾患の特性及び重度に依存し、医師の裁量に委ねられるが、所望の治療効果を得るために、本発明の特定の条件に合わせた用量の決定により変更してもよい。しかし、用量１回当たり活性成分約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇを含む医薬組成物が治療処置に適当であると、現在想定している。
【０１１４】
活性成分は、１日当たり１回又は数回分の用量で投与してもよい。ある一定の場合には、静注０．１μｇ／ｋｇ及び経口１μｇ／ｋｇという低用量で十分な結果を得ることができる。用量範囲の上限は、現在、静注約１０ｍｇ／ｋｇ及び経口１００ｍｇ／ｋｇであると考えられる。その好ましい範囲は、静注約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、及び経口約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１１５】
治療方法
別の態様では、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再取り込み阻害に応答する、ヒトを含む動物生体の疾患又は障害又は状態を治療、予防又は緩和する方法であって、本発明の化合物の有効量を、投薬が必要なヒトを含むそのような動物生体に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１１６】
適当な用量範囲は、１日当たり０．１〜１０００ｍｇ、１日当たり１０〜５００ｍｇ、特に１日当たり３０〜１００ｍｇであることを現在想定しているが、その範囲は、的確な投与方式、投与剤形、投与目的の適応、当該対象及び当該対象の体重、更に担当する医師又は獣医の嗜好及び経験に通常通り依存している。
【実施例】
【０１１７】
本発明を以下の実施例に言及することにより更に例示するが、その実施例で請求の範囲に記載の本発明の範囲を制限する意図は全くない。
【０１１８】
全般的事項：空気感応性の試薬又は中間体を用いる反応は、窒素下、無水溶媒中で全て行った。後処理操作では硫酸マグネシウムを乾燥剤に用い、溶媒は減圧下で蒸発させた。
【０１１９】
方法Ａ
ｅｎｄｏ−３−（３，４，５−トリクロロチオフェン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
テトラクロロチオフェン（５．４８ｇ、２４．６９ｍｍｏｌ）、トロピン（ｅｎｄｏ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）（３．４８ｇ、２４．６９ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．１６ｇ、３７．０４ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６−エーテル（６．５３ｇ、２４．６９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５０ｍｌ）の混合物を１００℃、１５時間撹拌した。その混合物に塩酸水溶液（５０ｍｌ、４Ｍ）を添加した。混合物はジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で洗浄した。水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ、４Ｍ）を添加した。その混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を塩化ナトリウム水溶液（３×５０ｍｌ）で洗浄した。収量は２．６５ｇ（３３％）。その対応する塩を、フマール酸で飽和したジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）を添加して得た。融点２００．４〜２０６．４℃。
【０１２０】
ｅｎｄｏ−３−（３，４−ジクロロチオフェン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
を２，３，４−トリクロロチオフェン及びトロピン（ｅｎｄｏ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）から方法Ａにより調製し、遊離塩基の油として単離した。
【０１２１】
ｅｘｏ−３−（３，４，５−トリクロロチオフェン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの塩酸塩
をテトラトリクロロチオフェン及びプソイドトロピン（ｅｘｏ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）から方法Ａにより調製した。融点２４９〜２５０℃。
【０１２２】
ｅｘｏ−３−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの塩酸塩
を３−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール及びプソイドトロピン（ｅｘｏ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）から方法Ａにより調製した。融点２５９．４〜２６１．２℃。
【０１２３】
ｅｘｏ−３−（５−ブロモチアゾール−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
を２，５−ジブロモチアゾール及びプソイドトロピン（ｅｘｏ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）から方法Ａにより調製した。遊離塩基として単離した。融点１０４〜１０６℃。
【０１２４】
ｅｘｏ−３−（ベンゾチアゾール−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
を２−クロロベンゾチアゾール及びプソイドトロピン（ｅｘｏ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）から方法Ａにより調製した。融点１６０〜１６２℃。
【０１２５】
ｅｘｏ−３−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
を２，６−ジクロロベンゾチアゾール及びプソイドトロピン（ｅｘｏ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）から方法Ａにより調製した。融点１６３〜１６４．５℃。
【０１２６】
ｅｘｏ−３−（キノキサリン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
を２−クロロキノキサリン及びプソイドトロピン（ｅｘｏ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）から方法Ａにより調製した。融点２０８〜２１０℃。
【０１２７】
ｅｘｏ−３−（キノリン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
を２−クロロキノリン及びプソイドトロピン（ｅｘｏ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）から方法Ａにより調製した。融点１９２．５〜１９５℃。
【０１２８】
ｅｘｏ−３−（ベンズオキサゾール−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
を２−クロロベンズオキサゾール及びプソイドトロピン（ｅｘｏ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）から方法Ａにより調製した。融点１４１〜１４４℃。
【０１２９】
ｅｘｏ−３−（６−クロロ−ピリダジン−３−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
を３．６−ジクロロピリダジン及びプソイドトロピン（ｅｘｏ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）から方法Ａにより調製した。融点１８１〜１８３℃。
【０１３０】
ｅｘｏ−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
を２．５−ジクロロピリジン及びプソイドトロピン（ｅｘｏ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）から方法Ａにより調製した。融点２１４〜２１６℃。
【０１３１】
ｅｘｏ−３−（イソキノリン−１−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
を１−クロロイソキノリン及びプソイドトロピン（ｅｘｏ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）から方法Ａにより調製した。融点１８０〜１８１．５℃。
【０１３２】
ｅｘｏ−３−（６−クロロピリジン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
を２．６−ジクロロピリジン及びプソイドトロピン（ｅｘｏ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）から方法Ａにより調製した。融点２０２〜２０４℃。
【０１３３】
ｅｘｏ−３−（５−ブロモピリジン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
を２．５−ジブロモピリジン及びプソイドトロピン（ｅｘｏ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）から方法Ａにより調製した。融点２１３〜２１５℃。
【０１３４】
ｅｘｏ−３−（６−ブロモピリジン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
を２．６−ジブロモピリジン及びプソイドトロピン（ｅｘｏ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）から方法Ａにより調製した。融点１９８〜２００℃。
【０１３５】
ｅｘｏ−３−（５−ブロモピリミジン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
を５−ブロモ−２−クロロピリミジン及びプソイドトロピン（ｅｘｏ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）から方法Ａにより調製した。融点１９８〜２００℃。
【０１３６】
ｅｘｏ−３−（キナゾリン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
を２−クロロキナゾリン及びプソイドトロピン（ｅｘｏ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）から方法Ａにより調製した。融点２０９〜２１１℃。
【０１３７】
ｅｘｏ−３−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
を２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン及びプソイドトロピン（ｅｘｏ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）から方法Ａにより調製した。融点１９０〜１９１．５℃。
【０１３８】
ｅｘｏ−３−（３，４，５−トリブロモチオフェン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの塩酸塩
をテトラブロモチオフェン及びプソイドトロピン（ｅｘｏ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）から方法Ａにより調製した。融点２２３．３〜２２３．９℃。
【０１３９】
ｅｘｏ−３−（４−ブロモチオフェン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの塩酸塩
をｅｘｏ−３−（３，４，５−トリブロモチオフェン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンから濃酢酸中５当量の亜鉛末と共に７５℃、１５時間撹拌することにより調製した。後処理操作は方法Ａに従って行った。融点２２２．１℃。
【０１４０】
ｅｎｄｏ−３−（３−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
を３−ブロモ−２，５−ジクロロチオフェン及びトロピン（ｅｎｄｏ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）から方法Ａにより調製した。融点１７１〜１７３℃。
【０１４１】
ｅｎｄｏ−３−（４−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
を３−ブロモ−２，５−ジクロロチオフェン及びトロピン（ｅｎｄｏ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）から方法Ａにより調製した。融点１３６〜１３９℃。
【０１４２】
方法Ｂ
ｅｎｄｏ−３−（３，４，５−トリクロロチオフェン−２−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
ｅｎｄｏ−３−（３，４，５−トリクロロチオフェン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．５０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、１−クロロエチルクロロホルメート（１．２７ｍｌ、１１．５ｍｍｏｌ）及びトルエン（２０ｍｌ）の混合物を還流下、１５時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を加え、混合物を還流下、３．５時間撹拌した。混合物を蒸発させた。メタノール中のナトリウムメトキシド（５ｍｌ、１Ｍ）及びシリカゲル６０（２ｇ）を添加後、蒸発させた。粗製混合物に対しシリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）でクロマトグラフィーを行った結果、標題化合物を遊離塩基の油として定量的収量で得た。
【０１４３】
ｅｘｏ−３−（２，３−ジクロロフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
方法Ｂにより調製した。遊離塩基として単離した。融点６２．３〜６５．４℃。
【０１４４】
ｅｘｏ−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの塩酸塩
方法Ｂにより調製した。融点１６０．１℃。
【０１４５】
ｅｘｏ−３−（３，４，５−トリクロロチオフェン−２−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの塩酸塩
方法Ｂにより調製した。融点２５５〜２５６℃。
【０１４６】
ｅｘｏ−３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｂにより調製した。融点１５１〜１５４℃。
【０１４７】
ｅｘｏ−３−（３−クロロ−フェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｂにより調製した。融点１９５〜１９６℃。
【０１４８】
ｅｘｏ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
方法Ｂにより調製した。遊離塩基の油として単離した。
【０１４９】
ｅｘｏ−３−（４−クロロ−フェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｂにより調製した。融点１８８〜１８８．５℃。
【０１５０】
ｅｘｏ−３−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｂにより調製した。融点１９０〜１９３℃。
【０１５１】
ｅｘｏ−３−（フルオレン−９−オン−２−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
方法Ｂにより調製した。遊離塩基として単離した。融点２４２．８〜２５６．３℃。
【０１５２】
ｅｘｏ−３−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの塩酸塩
を３−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール及びプソイドトロピン（ｅｘｏ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）から方法Ｂにより調製した。融点２５２．５℃。
【０１５３】
ｅｘｏ−３−（３，４−ジクロロフェニルチオ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｂにより調製した。融点１９４〜１９６℃。
【０１５４】
ｅｎｄｏ−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの塩酸塩
方法Ｂにより調製した。融点２８７℃。
【０１５５】
ｅｘｏ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｂにより調製した。融点２１５〜２１７℃。
【０１５６】
ｅｘｏ−３−（２−ジベンゾフラニルオキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｂにより調製した。融点２１７〜２２１℃。
【０１５７】
ｅｘｏ−３−（１−ナフチルオキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｂにより調製した。融点２２３〜２２４℃。
【０１５８】
ｅｘｏ−３−（２−ナフチルオキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｂにより調製した。融点２０２〜２０４℃。
【０１５９】
ｅｘｏ−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｂにより調製した。融点１７６．３〜１７８．９℃。
【０１６０】
ｅｘｏ−３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｂにより調製した。融点１９２．５〜１９４．５℃。
【０１６１】
ｅｘｏ−３−（４−クロロナフタレン−１−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｂにより調製した。融点２２６〜２２７℃。
【０１６２】
ｅｘｏ−３−（キノリン−２−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｂにより調製した。融点２１１〜２１３℃。
【０１６３】
ｅｘｏ−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｂにより調製した。融点１９６〜１９８℃。
【０１６４】
ｅｘｏ−３−（４−メトキシフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｂにより調製した。融点１３７〜１４７℃。
【０１６５】
ｅｘｏ−３−（イソキノリン−５−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｂにより調製した。融点１９２〜１９４℃。
【０１６６】
ｅｘｏ−３−（６−ブロモ−ナフタレン−２−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの塩酸塩
方法Ｂにより調製した。遊離塩基として単離した。融点２７０〜２７４℃。
【０１６７】
ｅｘｏ−３−（４−ブロモ−３−クロロ−フェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｂにより調製した。融点２０７〜２０９℃。
【０１６８】
ｅｘｏ−３−（キノリン−６−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｂにより調製した。融点２３７〜２３９℃。
【０１６９】
ｅｘｏ−３−（４−トリフルオロフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの塩酸塩
方法Ｂにより調製した。融点１７８〜１８０℃。
【０１７０】
ｅｘｏ−３−（４−シアノフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｂにより調製した。融点１８８．９〜１９１．６℃。
【０１７１】
ｅｘｏ−３−（キノリン−８−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｂにより調製した。融点１８２〜１８４．５℃。
【０１７２】
ｅｘｏ−３−（４−メチルフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｂにより調製した。融点１７４〜１７７℃。
【０１７３】
ｅｘｏ−３−（６−クロロピリジン−２−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
を２，６−ジクロロピリジン及びプソイドトロピン（ｅｘｏ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）から方法Ｂにより調製した。融点２０２〜２０４℃。
【０１７４】
ｅｘｏ−３−（５−ブロモピリジン−２−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｂにより調製した。融点２１６〜２１８℃。
【０１７５】
ｅｘｏ−３−（６−ブロモピリジン−２−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｂにより調製した。融点２１８〜２２０℃。
【０１７６】
ｅｘｏ−３−（イソキノリン−１−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
を１−クロロイソキノリン及びプソイドトロピン（ｅｘｏ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）から方法Ｂにより調製した。融点２１５〜２１７℃。
【０１７７】
ｅｘｏ−３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
方法Ｂにより調製した。遊離塩基として単離した。融点１８５．５〜１８７℃。
【０１７８】
ｅｘｏ−３−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
方法Ｂにより調製した。遊離塩基として単離した。融点１９２．５〜１９４℃。
【０１７９】
ｅｘｏ−３−（６−メトキシピリジン−２−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｂにより調製した。融点２００〜２０２℃。
【０１８０】
ｅｘｏ−３−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｂにより調製した。融点１９６．５〜１９８．５℃。
【０１８１】
ｅｘｏ−３−（６−エトキシピリジン−２−イロキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｂにより調製した。融点１９２．５〜１９４．５℃。
【０１８２】
ｅｘｏ−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｂにより調製した。融点１８２〜１８５℃。
【０１８３】
方法Ｃ
ｅｘｏ−３−（２，３−ジクロロフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
アゾジカルボン酸ジエチル（８．３６ｍｌ、５３．１ｍｍｏｌ）を、トロピン（ｅｎｄｏ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール）（５．０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロフェノール（６．９３ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１３．９ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）及びジオキサン（５５ｍｌ）の混合物に室温で滴下した。混合物を１００℃、４０時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ、１Ｍ）を混合物に添加した。その混合物をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。シリカゲル上でメタノール、ジクロロメタン及びアセトン（１：４：１）でクロマトグラフィーを行った結果、標題化合物が得られた。収量は６．２２ｇ（６１％）。フマール酸で飽和したジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）を添加して、対応する塩を得た。融点１７１．３〜１９４．７℃。
【０１８４】
ｅｘｏ−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｃにより調製した。融点２２５．６℃。
【０１８５】
ｅｘｏ−３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
方法Ｃにより調製した。遊離塩基の油として単離した。
【０１８６】
ｅｘｏ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
方法Ｃにより調製した。遊離塩基の油として単離した。
【０１８７】
ｅｘｏ−３−（２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
方法Ｃにより調製した。遊離塩基の油として単離した。
【０１８８】
ｅｘｏ−３−（３−クロロ−フェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの蓚酸塩
方法Ｃにより調製した。融点２０８〜２０９℃。
【０１８９】
ｅｘｏ−３−（４−クロロ−フェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの蓚酸塩
方法Ｃにより調製した。融点１５０．５〜１５４．０℃。
【０１９０】
ｅｘｏ−３−（フルオレン−９−オン−２−イルオキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの塩酸塩
方法Ｃにより調製した。融点として分解した。
【０１９１】
ｅｘｏ−３−（３，４−ジクロロフェニルチオ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
３，４−ジクロロチオフェノールから方法Ｃにより調製した。融点１７９〜１８１℃。
【０１９２】
ｅｘｏ−３−（１−ナフチルオキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
方法Ｃにより調製した。遊離塩基として単離した。融点７２〜７４℃。
【０１９３】
ｅｘｏ−３−（２−ナフチルオキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
方法Ｃにより調製した。遊離塩基として単離した。融点８３〜８６℃。
【０１９４】
ｅｘｏ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｃにより調製した。融点１７２．３〜１７４．２℃。
【０１９５】
ｅｘｏ−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｃにより調製した。融点１９１．７〜１９４．３℃。
【０１９６】
ｅｘｏ−３−（２−ジベンゾフラニルオキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｃにより調製した。融点１９９．９〜２０２．２℃。
【０１９７】
ｅｘｏ−３−（４−クロロナフタレン−１−イルオキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｃにより調製した。融点１９８〜１９９℃。
【０１９８】
ｅｘｏ−３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｃにより調製した。融点２３０〜２３２℃。
【０１９９】
ｅｘｏ−３−（４−メトキシフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｃにより調製した。融点１６４．５〜１６６．５℃。
【０２００】
ｅｘｏ−３−（７−メトキシナフタレン−２−イルオキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｃにより調製した。融点１４３〜１４５℃。
【０２０１】
ｅｘｏ−３−（６−メトキシナフタレン−２−イルオキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｃにより調製した。融点７８．５〜８１．５℃。
【０２０２】
ｅｘｏ−３−（４−ブロモ−３−クロロ−フェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｃにより調製した。融点２１８〜２２０℃。
【０２０３】
ｅｘｏ−３−（イソキノリン−５−イル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｃにより調製した。融点１９３〜１９６℃。
【０２０４】
ｅｘｏ−３−（６−ブロモ−ナフタレン−２−イルオキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｃにより調製した。融点２２７〜２２９℃。
【０２０５】
ｅｘｏ−３−（３−メトキシフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｃにより調製した。融点１４４〜１４７℃。
【０２０６】
ｅｘｏ−３−（４−シアノフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｃにより調製した。融点１７７．９〜１８１．９℃。
【０２０７】
ｅｘｏ−３−（キノリン−６−イルオキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｃにより調製した。融点２２１〜２２３℃。
【０２０８】
ｅｘｏ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イルオキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｃにより調製した。融点１６５．９〜１６７．２℃。
【０２０９】
ｅｘｏ−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｃにより調製した。融点１８４．１〜１８６．５℃。
【０２１０】
ｅｘｏ−３−（４−メチルフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｃにより調製した。融点１７８〜１８１℃。
【０２１１】
ｅｘｏ−３−（８−キノリニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｃにより調製した。融点１５８〜１６０℃。
【０２１２】
ｅｘｏ−３−（５−インダニルオキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｃにより調製した。融点１８４．７〜１８５．９℃。
【０２１３】
ｅｘｏ−３−（４−メトキシナフタレン−１−イルオキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｃにより調製した。融点１８５〜１８８℃。
【０２１４】
ｅｘｏ−３−（インドール−５−イルオキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｃにより調製した。融点１７６．３〜１７８．３℃。
【０２１５】
ｅｘｏ−３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
方法Ｃにより調製した。遊離塩基として単離した。油。
【０２１６】
ｅｘｏ−３−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
方法Ｃにより調製した。遊離塩基として単離した。油。
【０２１７】
ｅｘｏ−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｃにより調製した。融点１６７〜１６９℃。
【０２１８】
方法Ｄ
ｅｎｄｏ−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
ｅｎｄｏ−３−クロロ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（３．９、２４ｍｍｏｌ）、（ｅｘｏ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール及び塩化チオニルから還流下、３時間で調製）、３，４−ジクロロフェノール（５．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム６０％（１．２ｇ、３６ｍｍｏｌ）及びエタノール（３０ｍｌ）の混合物を還流下、１５時間撹拌した。塩酸水溶液（５０ｍｌ、４Ｍ）を混合物に添加した後、エタノールを蒸発させた。その混合物をジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で洗浄した。水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、４Ｍ）を添加した。混合物をジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。粗製混合物に対しシリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）でクロマトグラフィーを行い、標題化合物を得た。対応する塩は、フマール酸で飽和したジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）の添加によって得られた。収量０．９０ｇ（９％）。融点１９８．０〜２０７．７℃。
【０２１９】
方法Ｅ
ｅｘｏ−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−８−（２−ヒドロキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
ｅｘｏ−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（２．２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（０．６ｍｌ、８．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）及びエタノール（２０ｍｌ）の混合物を還流下、１５時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、４Ｍ）を添加した。その混合物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。粗製混合物に対しシリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）でクロマトグラフィーを行い、標題化合物を遊離塩基の油として得た。収量０．４０ｇ（１６％）。
【０２２０】
ｅｘｏ−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−８−（シアノメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｅにより調製した。融点７９〜８２℃。
【０２２１】
ｅｘｏ−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−８−（シクロプロピルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｅにより調製した。融点１８７〜１８９．５℃。
【０２２２】
ｅｘｏ−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−８−（アリル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｅにより調製した。２０２〜２０６℃。
【０２２３】
ｅｘｏ−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−８−（メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｅにより調製した。融点１７７．８〜１７９．５℃。
【０２２４】
方法Ｆ
ｅｘｏ−３−（６−メトキシピリジン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
ｅｘｏ−３−（６−クロロピリジン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（６．５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（６．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）及びＮＭＰ（２０ｍｌ）の混合物を１３０℃、１５時間撹拌した。水（３００ｍｌ）を添加した。その混合物をジエチルエーテル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。フマール酸で飽和したジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）を添加することにより、対応する塩を得た。収量３．０ｇ（３２％）。融点１７６〜１７７．５℃。
【０２２５】
ｅｘｏ−３−（６−エトキシピリジン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
方法Ｆにより調製した。融点１７７〜１７９℃。
【０２２６】
ｅｘｏ−３−（６−ヒドロキシピリジン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
ｅｘｏ−３−（６−（ｃｉｓ−メチルビニロキシ）−ピリジン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンから、これを濃塩酸と還流下、０．５時間撹拌することにより調製した。後処理は方法Ｆに従って行った。融点１９６．５〜２００℃。
【０２２７】
方法Ｇ
ｅｘｏ−３−（６−シアノ−ナフタレン−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのフマール酸塩
ｅｘｏ−３−（６−ブロモ−ナフト−２−イロキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（２．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）、パラダサイクル（５０ｍｇ）及びジオキサン（３０ｍｌ）の混合物を還流下、７０時間撹拌した。その混合物に水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、１Ｍ）を添加した。その混合物をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及びアンモニア水（１：９：１％）でクロマトグラフィーを行い、標題化合物を得た。収量２．０６ｇ（９４％）。対応する塩は、フマール酸で飽和したジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）の添加によって得られた。融点２３０〜２３２℃。
【０２２８】
方法Ｈ
ｅｘｏ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−アミンのフマール酸塩
３，４−ジクロロホルムアニリド（０．６ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、トロピンメタンスルホン酸トルエンスルホン酸塩（１．２４ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）［Ｓ．Ａｒｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．ＪＡＣＳ  ８０，４６７７−４６９１（１９５８）］、水素化ナトリウム（０．１７ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を０℃で調製した。その混合物を室温で、１５時間撹拌した。その混合物に水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ、１Ｍ）を添加した。その混合物をジクロロメタン（２×５ｍｌ）で抽出した。シリカゲル上でメタノール、ジクロロメタン及びアンモニア水（１０：８９：１）でクロマトグラフィーを行い、標題化合物を得た。対応する塩は、フマール酸で飽和したジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）の添加によって得られた。収量２３ｍｇ（２％）。融点１９３．５〜２０２．０℃。
【０２２９】
ｅｎｄｏ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ホルミルアミンのフマール酸塩
方法Ｉにより前記反応混合物から単離した。収量３２ｍｇ（３％）。融点２０６．３℃。
【０２３０】
ｅｎｄｏ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ホルミルアミンのフマール酸塩
ｅｘｏ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−アミンから、濃ギ酸でホルミル化することにより調製した。後処理は方法Ｉに従って行った。融点１５０．５〜１５３．０℃。
【国際調査報告】
2009513491.tif 000005
2009513491.tif 000006
2009513491.tif 000007
2009513491.tif 000008
2009513491.tif 000009