(57)【要約】本発明は、チアゾリノン、および本化合物を含む薬学的組成物に関し、ならびにヒト11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素と関連する障害の治療のため、およびヒト11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素に作用する薬物の調製のための本化合物の使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下からなる群より選択される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体、N-酸化物、およびプロドラッグ形態：
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。
【請求項２】
薬学的に許容される希釈剤または担体とともに請求項1記載の化合物を含む、薬学的製剤。
【請求項３】
経口送達用に製剤化された、請求項2記載の薬学的製剤。
【請求項４】
経口送達が錠剤の形態である、請求項3記載の薬学的製剤。
【請求項５】
請求項1記載の化合物を個体に投与する段階を含む、11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素媒介性の障害の予防もしくは治療のための方法または免疫調節を達成するための方法。
【請求項６】
障害が糖尿病、X症候群、肥満、緑内障、高脂血症、高血糖症、高インスリン血症、高血圧、骨粗しょう症、認知症、うつ病、ウイルス疾患、および炎症性疾患より選択される、請求項5記載の方法。
【請求項７】
創傷治癒の遅延または欠陥を含む医学的状態の治療または予防のための、請求項5記載の方法。
【請求項８】
創傷治癒の遅延または欠陥を含む医学的状態が糖尿病である、請求項7記載の方法。
【請求項９】
創傷治癒の遅延または欠陥を含む医学的状態がグルココルチコイドを用いた治療によって引き起こされる、請求項5記載の方法。
【請求項１０】
糖尿病性潰瘍、静脈性潰瘍、または褥瘡性潰瘍などの、慢性創傷における創傷治癒の促進のための、請求項5記載の方法。
【請求項１１】
免疫調節が結核、ハンセン病、および乾癬より選択される、請求項5記載の方法。
【請求項１２】
11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素を阻害する方法であって、請求項1記載の化合物の有効量をそのような治療の必要がある対象に投与する段階を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は新規の化合物、その化合物を含む薬学的組成物に関し、ならびにその化合物のヒト11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素(11βHSD1)に作用する薬における使用および薬物調製のための使用に関する。
【０００２】
正規の米国特許出願である本願は、2005年11月22日付で出願された米国仮特許出願第60/755,975号の優先権を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(HSD)はステロイドホルモンをその不活性な代謝物に変換することで、ステロイドホルモン受容体の占有および活性化を調節する。最近の総説としては、Nobel et al., Eur. J. Biochem. 2001, 268:4113-4125を参照されたい。
【０００４】
多数のクラスのHSDが存在する。11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(11β-HSD)は活性なグルココルチコイド(コルチゾールおよびコルチコステロンなどの)、およびその不活性型(コルチゾンおよび11-デヒドロコルチコステロンなどの)の相互変換を触媒する。アイソフォームの1型11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(11β-HSD1)は肝臓、脂肪組織、脳、肺およびその他のグルココルチコイド組織で発現されており、糖尿病、肥満および加齢に関連した認知機能障害などの、グルココルチコイド作用の低減によって改善されうる数多くの障害の潜在的な治療標的である。Seckl, et al., Endocrinology, 2001, 142:1371-1376。
【０００５】
17β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(17β-HSD)の各種のアイソザイムはアンドロゲン受容体またはエストロゲン受容体に結合し、エストラジオール/エストロンおよびテストステロン/アンドロステンジオンを含む種々の性ホルモンの相互変換を触媒する。今日までに、6つのアイソザイムがヒトで同定されており、子宮内膜組織、乳房組織、結腸組織を含む種々のヒト組織で、および精巣で発現されている。2型17β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(17β-HSD2)はヒト子宮内膜で発現されており、その活性は子宮頸がんと関連することが報告されている。Kitawaki et al., J. Clin. Endocrin. Metab., 2000, 85:1371-3292-3296。3型17β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(17β-HSD3)は精巣で発現されており、その調節はアンドロゲン関連障害の治療に有用となりうる。
【０００６】
アンドロゲンおよびエストロゲンはその17β-ヒドロキシ立体配置で活性であるのに対し、その17-ケト誘導体はアンドロゲンおよびエストロゲン受容体に結合せず、したがって不活性である。性ホルモンの活性型と不活性型(エストラジオール/エストロンおよびテストステロン/アンドロステンジオン)との間の変換は、17β-HSDファミリーのメンバーにより触媒される。17β-HSD1は乳房組織でのエストラジオールの形成を触媒しており、これは悪性の乳房腫瘍の増殖に重要である。Labrie et al., Mol. Cell. Endocrinol. 1991, 78:C113-C118。同様の役割が結腸がんでの17β-HSD4に対し提唱されている。English et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84:2080-2085。17β-HSD3は精巣でほぼ排他的に発現されており、アンドロステンジオンをテストステロンに変換する。胎児発育の間にこの酵素が欠損することで、男性仮性半陰陽が起る。Geissler et al., Nat. Genet. 1994, 7:34-39。17β-HSD3も各種の3α-HSDアイソザイムもともに、不活性型と活性型との間でアンドロゲンの混ぜ合せを引き起こす複雑な代謝経路に関与している。Penning et al., Biochem. J. 2000, 351:67-77。このように、ある種のHSDの調節はアンドロゲンやエストロゲンに関連した障害の治療で潜在的に有効でありうる。
【０００７】
20α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(20α-HSD)は、プロゲスチンの相互変換(プロゲステロンと20α-ヒドロキシプロゲステロンとの間などの)を触媒する。20α-HSDに対する他の基質の中には17α-ヒドロキシプレグネノロンまたは17α-ヒドロキシプロゲステロンがあり、20α-OHステロイドをもたらす。いくつかの20α-HSDアイソフォームが同定されており、20α-HSDは胎盤、卵巣、精巣および副腎を含め、さまざまな組織で発現される。Peltoketo, et al., J. Mol. Endocrinol. 1999, 23:1-11。
【０００８】
3α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(3α-HSD)は、アンドロゲン・ジヒドロテストステロン(DHT)と5α-アンドロスタン-3α,17β-ジオールの相互変換やアンドロゲンDHEAとアンドロステンジオンの相互変換を触媒し、したがってアンドロゲン代謝で重要な役割を果たす。Ge et al., Biology of Reproduction 1999, 60:855-860。
【０００９】
1. グルココルチコイド、糖尿病および肝臓でのグルコース産生
グルココルチコイドが糖尿病で中心的な役割を果たすことは半世紀以上にわたって知られている。例えば、糖尿病動物からの下垂体または副腎の除去は、糖尿病の最も重い症状を和らげ、血中のグルコース濃度を下げる(Long, C.D. and Leukins, F.D.W. (1936) J. Exp. Med. 63: 465-490; Houssay, B.A. (1942) Endocrinology 30: 884-892)。グルココルチコイドが肝臓へのグルカゴンの影響を可能にすることも十分に確立されている。
【００１０】
局所的なグルココルチコイド効果のおよびしたがって肝臓でのグルコース産生の重要な調節因子としての11βHSD1の役割は、十分に裏付けられている(例えば、Jamieson et al. (2000) J. Endocrinol. 165: 685-692を参照のこと)。非特異的な11βHSD1阻害剤カルベノキソロンで処置された健常ヒトボランティアで、肝臓でのインスリン感受性が改善された(Walker, B.R. et al. (1995) J. Clin. Endocrinol. Metab. 80: 3155-3159)。さらに、予想された機構がマウスおよびラットを用いた異なる実験によって立証されている。これらの研究により、肝臓でのグルコース産生において鍵となる2つの酵素、すなわち、グルコース新生の律速酵素ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)、ならびにグルコース新生およびグリコーゲン分解の最後の共通段階を触媒する酵素グルコース-6-ホスファターゼ(G6Pase)のmRNAレベルおよび活性が低下したことが明らかにされた。最後に、11βHSD1遺伝子がノックアウトされたマウスでは、血中グルコース濃度および肝臓でのグルコース産生が低下する。このモデルからのデータによって、PEPCKおよびG6Paseの基礎レベルはグルココルチコイドとは無関係に調節されるため予想どおり、11βHSD1の阻害が低血糖を引き起こすことはないことも確認されている(Kotelevtsev, Y. et al., (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 14924-14929)。
【００１１】
FR 2,384,498は高い血糖低下作用を有する化合物について開示している。したがって、これらの化合物を用いた高血糖の治療は低血糖を引き起こす可能性がある。
【００１２】
2. 肥満および肥満に関連した心血管系危険因子の低減
肥満はX症候群においておよび2型糖尿病の大部分(>80％)において重要な要因であり、大網脂肪は最も重要であるように思われる。腹部肥満は耐糖能障害、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、およびいわゆるX症候群のその他の要因(例えば、血圧の上昇、HDLレベルの低下およびVLDLレベルの上昇)と密接に結び付いている(Montague & O'Rahilly, Diabetes 49: 883-888, 2000)。前脂肪細胞(間質細胞)における11βHSD1酵素の阻害は、脂肪細胞への分化の速度を減少させることが示されている。これは大網脂肪組織の増殖の減弱(または低下)、すなわち、中心性肥満の低下をもたらすものと予想される(Bujalska, I.J., S. Kumar, and P.M. Stewart (1997) Lancet 349: 1210-1213)。
【００１３】
成熟な脂肪組織における11βHSD1の阻害は、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤1 (PAI-1)、つまり非依存性の心血管系危険因子の分泌を弱めることが予想される(Halleux, C.M. et al. (1999) J. Clin. Endocrinol. Metab. 84: 4097-4105)。さらに、グルココルチコイド「活性」と心血管系危険因子との間には明らかな相関関係があり、グルココルチコイド効果の低下が有益でありうることが示唆される(Walker, B.R. et al. (1998) Hypertension 31: 891-895; Fraser, R. et al. (1999) Hypertension 33: 1364-1368)。
【００１４】
副腎摘出術は絶食の効果を弱めて、食糧摂取量も視床下部神経ペプチドYの発現も増加させる。このことは食糧摂取量を促進させる際のグルココルチコイドの役割を支持するものであり、脳における11βHSD1の阻害が満腹感を増大させ、したがって食糧摂取量を低下させうることが示唆される(Woods, S.C. et al. (1998) Science, 280: 1378-1383)。
【００１５】
3. 膵臓に対する有益な効果
単離されたマウス膵臓β細胞における11βHSD1の阻害によって、グルコース刺激性のインスリン分泌が改善する(Davani, B. et al. (2000) J. Biol. Chem. 2000 Nov 10; 275 (45): 34841-4)。グルココルチコイドがインビボで膵臓のインスリン放出を低下させることはすでに知られていた(Billaudel, B. and B.C.J. Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560)。このように、11βHSD1の阻害は肝臓および脂肪に対する効果に加えて、糖尿病治療に対する他の有益な効果をもたらすものと予想される。
【００１６】
4. 認識および痴呆に対する有益な効果
ストレスおよびグルココルチコイドは認知機能に影響を及ぼす(de Quervain, D.J.- F., B. Roozendaal, and J.L. McGaugh (1998) Nature 394: 787-790)。酵素11βHSD1は脳内でのグルココルチコイド作用のレベルを制御し、したがって神経毒性の一因となる(Rajan, V., C.R.W. Edwards, and J.R. Seckl, J. (1996) Neuroscience 16: 65-70; Seckl, J.R., Front. (2000) Neuroendocrinol. 18: 49-99)。未発表の結果から、非特異的な11βHSD1阻害剤を用いて処置したラットでの顕著な記憶改善が示唆されている(J. Seckl, personal communication)。脳内でのグルココルチコイドの上記の効果におよび公知の効果に基づいて、脳内で11βHSD1を阻害することが不安神経症の低下をもたらす可能性も示唆されうる(Tronche, F. et al. (1999) Nature Genetics 23: 99-103)。すなわち、これらをもとにすれば、ヒト脳内での11βHSD1の阻害はコルチゾールへのコルチゾンの再活性化を阻止し、認知障害、うつ病、および食欲増加を含めて、ニューロンの生存や神経機能の他の局面に対するグルココルチコイドを介した悪影響を防止しうるというのが仮説である。
【００１７】
5. 11βHSD1阻害剤を用いての免疫調節用途
一般的な認識はグルココルチコイドが免疫系を抑えるということである。しかし実際には、免疫系とHPA (視床下部-下垂体-副腎皮質)系との間には動的相互作用が存在する(Rook, G.A.W. (1999) Baillier's Clin. Endocrinol. Metab. 13: 576-581)。細胞媒介応答と液性応答との間のバランスは、グルココルチコイドによって調節される。ストレス状態でのような、高いグルココルチコイド活性は液性応答と結び付けられる。すなわち、酵素11βHSD1の阻害は、細胞に基づく反応の方向に応答をシフトさせる手段として提唱されている。
【００１８】
結核、ハンセン病および乾癬を含めて、ある種の医学的状態では、実際には適切な応答が細胞に基づかれる場合に、免疫反応が通常、体液応答の方向に偏っている。局所または全身での11βHSD1の一時的な阻害を利用して、免疫系を適切な応答へ押しやることができよう(Mason, D. (1991) Immunology Today 12: 57-60; Rook et al., 前記)。
【００１９】
11βHSD1阻害の類似用途は、必要に応じて、細胞に基づく応答が得られるのを確実とする免疫付与に関連して、この場合には経時的に免疫応答を後押しすることであろう。
【００２０】
6. 眼内圧の低下
最近のデータから、グルココルチコイド標的受容体および11βHSD酵素のレベルが緑内障に対する感受性を決定していることが示唆される(Stokes, J. et al. (2000) Invest. Ophthalmol. 41: 1629-1638)。さらに、最近になって11βHSD1の阻害が、眼内圧を低下させる新たなアプローチとして提示された(Walker E. A. et al, San Diegoでの1999年6月12日〜15日の内分泌学会ミーティングのポスターP3-698)。非特異的な11βHSD1阻害剤カルベノキソロンの摂取により、健常な対象で眼内圧が20％低下することが示された。目の場合、11βHSD1の発現は角膜上皮および角膜の非色素上皮(水の産生部位)の基底細胞に、毛様筋にならびに虹彩の括約筋および散大筋に限定される。対照的に、遠縁のアイソザイム11βHSD2は毛様体非色素上皮および角膜内皮で高度に発現される。どちらの酵素も小柱網、つまり排水の部位では認められていない。このように、11βHSD1は排水ではなく、水の産生に関与していることが示唆されているものの、これがグルココルチコイドもしくはミネラルコルチコイド受容体、またはその両方の活性化を妨害することによるものであるかどうかは現在のところ不明である。
【００２１】
7. 骨粗しょう症の低下
グルココルチコイドは骨格の発達および機能で欠かせない役割を持っているが、過剰な場合には有害である。グルココルチコイドによる骨量の減少は、少なくとも一部には、骨芽細胞増殖およびコラーゲン合成の抑制を含む骨形成の阻害を通じて生じる(Kim, C.H., Cheng, S.L. and Kim, G.S. (1999) J. Endocrinol. 162: 371-379)。骨結節形成に対する負の影響が非特異的阻害剤カルベノキソロンによって遮断可能とされたことから、グルココルチコイドの効果における11βHSD1の重要な役割が示唆される(Bellows, C.G., Ciaccia, A. and Heersche, J.N.M. (1998) Bone 23: 119-125)。その他のデータから、破骨細胞において十分に高いレベルの活性なグルココルチコイドを供与するうえでの、したがって骨吸収を増加させるうえでの11βHSD1の役割が示唆される(Cooper, M.S. et al. (2000) Bone 27: 375-381)。総合すれば、これらの異なるデータから、11βHSD1の阻害は並行して働く2つ以上の機構によって骨粗しょう症に対し有益な効果を持ちうることが示唆される。
【００２２】
8. 高血圧の低下
胆汁酸は2型11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害する。これは尿代謝産物の比率の研究から明らかなように、コルチゾンに比べてコルチゾールに有利な全体的身体バランスのシフトを引き起こす(Quattropani, C., Vogt, B., Odermatt, A., Dick, B., Frey, B.M., Frey, F.J. (2001) J Clin Invest. Nov;108(9):1299-305.「Reduced activity of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase in patients with cholestasis」.)。選択的阻害剤によって肝臓での11bHSD1の活性を低下させることは、胆道閉塞を取り除く外科治療を待つ間に、この不均衡を覆し、高血圧などの症候に急性的に対抗するものと予測される。
【００２３】
WO 99/65884はサイクリン依存性キナーゼの炭素置換アミノチアゾール阻害剤について開示している。これらの化合物は、例えば、がん、炎症および関節炎に対して用いることができる。US 5,856,347は2-アミノチアゾール誘導体および/またはその塩を含む抗菌性調製物または殺菌剤について開示している。さらに、US 5,403,857は5-リポキシゲナーゼ阻害活性を有するベンゼンスルホンアミド誘導体について開示している。さらに、テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジンがAnalgesic tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridines. Fr. Addn. (1969), 18 pp, Addn. to Fr. 1498465. CODEN: FAXXA3; FR 94123 19690704 CAN 72: 100685 AN 1970: 100685 CAPLUSおよび4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridines. Neth. Appl. (1967), 39 pp. CODEN: NAXXAN NL 6610324 19670124 CAN 68: 49593, AN 1968: 49593 CAPLUSに開示されている。しかしながら、上記の開示のどれも本発明による化合物、または糖尿病、肥満、緑内障、骨粗しょう症、認識障害、免疫障害、うつ病、および高血圧の治療のためのその使用については開示していない。
【００２４】
WO 98/16520はマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)およびTNF-α変換酵素(TACE)を阻害する化合物について開示している。EP 0 749 964 A1およびUS 5,962,490はエンドセリン受容体アンタゴニスト活性を有する化合物について開示している。WO 00/02851はcGMPバランスの撹乱と関連する化合物について開示している。これらの化合物のどれも本発明の範囲内に入らない。さらに、11βHSD1に対する活性については何も述べられていない。
【００２５】
US 5,783,697はチオフェン誘導体をPGE2およびLTB4の阻害剤として開示している。11βHSD1に対する活性については何も述べられていない。
【００２６】
EP 0 558 258、EP 0 569 193、およびEP 1 069 114はイソオキサゾール誘導体をエンドセリンアゴニストおよびアンタゴニストとして開示している。11βHSD1に対する活性については何も述べられていない。
【００２７】
9. 創傷治癒
コルチゾールは広範囲の代謝機能および他の機能を果たす。グルココルチコイド作用の大きさが血漿グルココルチコイドの長期的増加、いわゆる「クッシング症候群」を抱える患者で実証されている。クッシング症候群を抱える患者は、血漿グルココルチコイドの長期的増加を有し、耐糖能障害、2型糖尿病、中心性肥満、および骨粗しょう症を示す。これらの患者は同様に、創傷治癒の欠陥およびもろい皮膚を有する(Ganong, W.F. Review of Medical Physiology. Eighteenth edition ed. Stamford, Connecticut: Appleton & Lange; 1997)。
【００２８】
グルココルチコイドは感染の危険性を増加させ、開放創の治癒を遅らせることが示されている(Anstead, G.M. Steroids, retinoids, and wound healing. Adv Wound Care 1998;11(6):277-85)。グルココルチコイドを用いて処置された患者は、外科手術を受けている時に合併症の危険性が2〜5倍増加した(Diethelm, A.G. Surgical management of complications of steroid therapy. Ann Surg 1977;185(3):251-63)。
【００２９】
欧州特許出願第EP 0902288号は患者において創傷治癒の状態を診断するための方法であって、その創傷におけるコルチゾールレベルを検出する段階を含む方法について開示している。著者らは、健常人における正常な血漿中レベルに比べて、より高いレベルの創傷液中コルチゾールが大きな治癒不全創と相関関係を持つことを示唆している(Hutchinson, T.C., Swaniker, H.P., Wound diagnosis by quantitating cortisol in wound fluids. 1999年3月17日付で公開された欧州特許出願第EP 0 902 288号)。
【００３０】
ヒトでは、11β-HSDはコルチゾールのコルチゾンへの変換、および同様にその逆を触媒する。齧歯類での11β-HSDの類似機能はコルチコステロンおよび11-デヒドロコルチコステロンの相互変換である(Frey, F.J., Escher, G., Frey, B.M. Pharmacology of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase. Steroids 1994;59(2): 74-9)。11β-HSDの2つのアイソザイム11β-HSD1および11β-HSD2は性質決定されており、機能および組織分布が互いとは異なっている(Albiston, A. L., Obeyesekere, V.R., Smith, R.E., Krozowski, Z.S. Cloning and tissue distribution of the human 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 enzyme. Mol Cell Endocrinol 1994;105(2):R11-7)。11β-HSD1はGRのように、肝臓、脂肪組織、副腎皮質、生殖腺、肺、下垂体、脳、目などのような多数の組織で発現される(Monder C, White PC. 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase. Vitam Horm 1993;47:187-271; Stewart, P.M., Krozowski, Z.S. 11 beta-Hydroxysteroid dehydrogenase. Vitam Horm 1999;57:249-324; Stokes, J., Noble, J., Brett, L., Phillips, C., Seckl, J.R., O'Brien, C., et al. Distribution of glucocorticoid and mineralocorticoid receptors and 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenases in human and rat ocular tissues. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41(7):1629-38)。11β-HSD1の機能は局所的なグルココルチコイド作用を微調整することである。11β-HSDの活性はヒトおよび齧歯類の皮膚で、ヒト線維芽細胞でならびにラット皮膚嚢組織で示されている(Hammami, M.M., Siiteri, P.K. Regulation of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity in human skin fibroblasts: enzymatic modulation of glucocorticoid action. J Clin Endocrinol Metab 1991;73(2):326-34); Cooper, M.S., Moore, J., Filer, A., Buckley, C.D., Hewison, M., Stewart, P.M. 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase in human fibroblasts: expression and regulation depends on tissue of origin. ENDO 2003 Abstracts 2003; Teelucksingh, S., Mackie, A.D., Burt, D., McIntyre, M.A., Brett, L., Edwards, C.R. Potentiation of hydrocortisone activity in skin by glycyrrhetinic acid. Lancet 1990;335(8697):1060-3; Slight, S.H., Chilakamarri, V.K., Nasr, S., Dhalla, A.K., Ramires, F.J., Sun, Y., et al. Inhibition of tissue repair by spironolactone: role of mineralocorticoids in fibrous tissue formation. Mol Cell Biochem 1998;189(1-2):47-54)。
【００３１】
創傷治癒は、炎症、線維芽細胞増殖、間質物質の分泌、コラーゲン産生、血管新生、創傷収縮および上皮形成を含む連続的な事象からなる。創傷治癒は次の3つの段階に分けられる; 炎症段階、増殖段階および再構築段階(Anstead et al., 前記に概説されている)。
【００３２】
外科患者では、グルココルチコイドを用いた治療は創傷感染の危険性を高め、開放創の治癒を遅らせる。拘束ストレスが皮膚の創傷治癒の速度を落とし、創傷治癒の間に細菌感染に対する感受性を増大させることが動物モデルで示されている。これらの影響はグルココルチコイド受容体アンタゴニストRU486を用いた治療で食い止められた(Mercado, A.M., Quan, N., Padgett, D.A., Sheridan, J.F., Marucha, P.T. Restraint stress alters the expression of interleukin-1 and keratinocyte growth factor at the wound site: an in situ hybridization study. J Neuroimmunol 2002;129(1-2):74-83; Rojas, I.G., Padgett, D.A., Sheridan, J.F., Marucha, P.T. Stress-induced susceptibility to bacterial infection during cutaneous wound healing. Brain Behav Immun 2002;16(1):74-84)。グルココルチコイドは炎症を抑えることでこれらの影響をもたらし、創傷抵抗力(wound strength)を減退し、創傷拘縮を阻害し、上皮形成を遅らせる(Anstead et al., 前記)。グルココルチコイドはサイトカインならびにIGF、TGF-β、EGF、KGFおよびPDGFのような増殖因子の産生または作用を妨げることで創傷治癒に影響を及ぼす(Beer, H.D., Fassler, R., Werner, S. Glucocorticoid-regulated gene expression during cutaneous wound repair. Vitam Horm 2000;59:217-39; Hamon, G.A., Hunt, T.K., Spencer, E.M. In vivo effects of systemic insulin-like growth factor-I alone and complexed with insulin-like growth factor binding protein-3 on corticosteroid suppressed wounds. Growth Regul 1993;3(1):53-6; Laato, M., Heino, J., Kahari, V.M., Niinikoski, J., Gerdin, B. Epidermal growth factor (EGF) prevents methylprednisolone-induced inhibition of wound healing. J Surg Res 1989;47(4):354-9; Pierce, G.F., Mustoe, T.A., Lingelbach, J., Masakowski, V.R., Gramates, P., Deuel, T.F. Transforming growth factor beta reverses the glucocorticoid-induced wound-healing deficit in rats: possible regulation in macrophages by platelet-derived growth factor. Proc Natl Acad Sci U S A 1989;86(7):2229-33)。グルココルチコイドはインビボのラットおよびマウス皮膚で、ならびにラットおよびヒト線維芽細胞でコラーゲン合成を減少させることも示されている(Oishi, Y., Fu, Z.W., Ohnuki, Y., Kato, H., Noguchi, T. Molecular basis of the alteration in skin collagen metabolism in response to in vivo dexamethasone treatment: effects on the synthesis of collagen type I and III, collagenase, and tissue inhibitors of metalloproteinases. Br J Dermatol 2002;147(5):859-68)。
【００３３】
WO 01/90090はチアゾール化合物について開示しており、その化合物はヒト11β-HSD1を阻害し、糖尿病、肥満、緑内障、骨粗しょう症、認知障害および免疫障害などの障害を治療するのに有用とすることができる。その他の11β-HSD1阻害剤は、例えば、WO 01/90091; WO 01/90092; WO 01/90093; WO 01/90094; WO 03/043999; WO 03/044000; WO 03/044009; 米国特許出願第2005/009821号; WO 04/103980; WO 04/112784; WO 04/112781; WO 04/112785; WO 04/112783; WO 04/112782; WO 04/113310; WO 04/112779; および2004年2月4日付で出願されたスウェーデン国特許出願第SE 0400227-5号の中で開示されている。しかしながら、糖尿病、肥満、緑内障、骨粗しょう症、認識障害、免疫障害、および創傷治癒に向けた本発明による11β-HSD1阻害剤の使用はこれまでに開示されていない。
【００３４】
11β-HSD1阻害剤として開示されてはいないが、Okawaraらはチアゾール-5-スピロプロパン-4(5H)-オンの調製について開示している。J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1733-1735 (1986)を参照されたい。
【発明の開示】
【００３５】
発明の概要
本発明による化合物は上記の問題を解決し、開発された新しいクラスの化合物であって、ヒト11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素(11-β-HSD1)を阻害する化合物を包含し、したがって、以下に限定されないが、糖尿病、肥満、緑内障、骨粗しょう症、認知障害、免疫障害、高血圧、および創傷治癒などの、11-β-HSD1活性に関連した障害を治療する際に役立ちうる。
【００３６】
本発明の1つの態様は、以下からなる群より選択される化合物である。
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【００３７】
1つの態様は、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、本発明の化合物を活性成分として含む薬学的製剤に関する。
【００３８】
1つの態様において、薬学的製剤は経口送達用に製剤化される。
【００３９】
1つの態様において、経口送達形態は錠剤である。
【００４０】
1つの態様は、本発明の化合物を個体に投与する段階を含む、11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素媒介性の障害を予防もしくは治療するための方法、または免疫調節を達成するための方法に関する。
【００４１】
1つの態様において、障害は、糖尿病、X症候群、肥満、緑内障、高脂血症、高血糖症、高インスリン血症、高血圧、骨粗しょう症、認知症、うつ病、ウイルス疾患、および炎症性疾患から選択される。
【００４２】
別の態様は、創傷治癒の遅延または欠陥を含む医学的状態の治療または予防に関する。
【００４３】
別の態様は、創傷治癒の遅延または欠陥を含む医学的状態が糖尿病である、治療方法に関する。
【００４４】
別の態様は、創傷治癒の遅延または欠陥を含む医学的状態がグルココルチコイドを用いた治療によって引き起こされる、治療方法に関する。
【００４５】
別の態様は、糖尿病性潰瘍、静脈性潰瘍または褥瘡性潰瘍などの、慢性創傷における創傷治癒の促進のための治療方法に関する。
【００４６】
別の態様は、免疫調節が結核、ハンセン病、および乾癬から選択される、治療方法に関する。
【００４７】
別の態様は、11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素を阻害する方法であって、本発明の化合物の有効量をそのような治療の必要がある対象に投与する段階を含む方法に関する。
【００４８】
本発明の化合物を治療法で用いる場合(例えば、実施例39、67、および69〜72)には、それらを11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素媒介性の障害の予防もしくは治療でまたは免疫調節の達成で有利に用いることができる。この態様において、障害は糖尿病、X症候群、肥満、緑内障、高脂血症、高血糖症、高インスリン血症、高血圧、骨粗しょう症、認知症、うつ病、ウイルス疾患、および炎症性疾患より選択することができる。治療または予防は、創傷治癒の遅延または欠陥を含む医学的状態のものであることもできる。創傷治癒の遅延または欠陥を含む医学的状態は、糖尿病と関連付けられてもよく、グルココルチコイドを用いた治療によって引き起こされたものであってもよい。治療法で用いる本発明の化合物は糖尿病性潰瘍、静脈性潰瘍または褥瘡性潰瘍などの、慢性創傷の創傷治癒の促進に向けられてもよい。免疫調節には結核、ハンセン病、および乾癬が包含されてもよい。
【００４９】
本発明の別の態様は薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、活性成分として治療法で用いる、とりわけ11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素媒介性の障害の予防もしくは治療でまたは免疫調節の達成で用いる本発明の化合物を含む薬学的製剤である。薬学的製剤は第2の活性成分を含むことができる。第2の活性成分は1型11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤であってもよく、またはそれは他の何らかの活性を有してもよい。
【００５０】
本発明の別の態様は11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素媒介性の障害の予防もしくは治療方法または免疫調節を達成する方法であって、本発明の化合物の有効量をそのような治療の必要がある対象に投与する段階を含む方法である。
【００５１】
本発明の別の態様は11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素を阻害する方法であって、本発明の化合物の有効量をそのような治療の必要がある対象に投与する段階を含む方法である。
【００５２】
本発明の別の態様は11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素媒介性の障害の予防もしくは治療でまたは免疫調節の達成で用いる薬物の製造に向けた本発明の化合物の使用である。
【００５３】
11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素媒介性の障害の例は、糖尿病、X症候群、肥満、緑内障、骨粗しょう症、高脂血症、高血糖症、高インスリン血症、高血圧、骨粗しょう症、認識障害、認知症、うつ病、免疫障害、ウイルス疾患、創傷治癒および炎症性疾患を含む。
【００５４】
例示的な創傷治癒の遅延または欠陥を含む医学的状態は糖尿病を含むが、それに限定されない。
【００５５】
同様に、例示的な創傷治癒の遅延または欠陥を含む医学的状態はグルココルチコイドを用いた治療によって引き起こされる医学的状態を含むが、それに限定されない。
【００５６】
本発明の化合物は糖尿病性潰瘍、静脈性潰瘍または褥瘡性潰瘍などの、慢性創傷の創傷治癒の促進に使われてもよい。
【００５７】
例示的な免疫調節は結核、ハンセン病、および乾癬を含むがこれらに限定されない。
【００５８】
同様に、本発明の化合物を作出する方法は本発明の範囲内である。この方法は本明細書に具体的に描かれるいずれかの過程を含めて、本明細書に描かれるいずれかの中間体化合物を得る段階、これを1つまたは複数の試薬と反応させて、本発明の化合物を形成させる段階を含む。
【００５９】
11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素媒介性の障害の予防もしくは治療でまたは免疫調節の達成で用いる薬物の製造に向けた本発明の化合物の使用。1つの態様において、この障害は糖尿病、X症候群、肥満、緑内障、高脂血症、高血糖症、高インスリン血症、高血圧、骨粗しょう症、認知症、うつ病、ウイルス疾患、および炎症性疾患より選択される。別の態様において、創傷治癒の遅延または欠陥を含む医学的状態。別の態様において、創傷治癒の遅延または欠陥を含む医学的状態は糖尿病である。別の態様において、創傷治癒の遅延または欠陥を含む医学的状態はグルココルチコイドを用いた治療によって引き起こされる。別の態様において、その使用は糖尿病性潰瘍、静脈性潰瘍または褥瘡性潰瘍などの、慢性創傷の創傷治癒の促進に向けられる。別の態様において、免疫調節は結核、ハンセン病、および乾癬より選択される。
【００６０】
本発明のその他の特徴および利点は、詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
【００６１】
発明の詳細な説明
本発明による化合物は、11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素にかかわるいくつかの適応症で使われてもよい。すなわち、本発明による化合物は、認知症(WO97/07789を参照のこと)、骨粗しょう症(Canalis, E. 1996, Mechanisms of glucocorticoid action in bone: implications to glucocorticoid-induced osteoporosis, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 81, 3441-3447を参照のこと)に対して使われてもよく、また、免疫系の障害(Franchimont et al,「Inhibition of Th1 immune response by glucocorticoids: dexamethasone selectively inhibits IL-12-induced Stat 4 phosphorylation in T lymphocytes」, The journal of Immunology 2000, Feb 15, vol 164 (4), pages 1768-74を参照のこと)におよび同様に上記の適応症で使われてもよい。
【００６２】
本発明の化合物の上記の定義で、個別におよび組み合わせて、使われている種々の用語について説明する。
【００６３】
本願の説明において「アリール」という用語は、フェニル(Ph)、ナフチル、およびインダニル(すなわち、2,3-ジヒドロインデニル)などの、6個から10個の環炭素原子を有する芳香環(単環式または二環式の)であって、C1〜6アルキルにより置換されてもよい芳香環を含むよう意図される。置換アリール基の例はベンジル、および2-メチルフェニルである。
【００６４】
「ヘテロアリール」という用語は、本願の説明において5個から14個の、好ましくは5、6、7、8、9または10個の環原子などの5個から10個の環原子(単環式または二環式の)を有する単環式、二環式または三環式の芳香環系(一環のみが芳香性でなければならない)であって、環原子の1つまたは複数が環系の一部として窒素、硫黄、酸素およびセレニウムなどの、炭素以外である芳香環系のことを意味する。そのようなヘテロアリール環の例は、ピロール、イミダゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、クロマン、イソクロマン、キノリン、キノキサリン、イソキノリン、フタラジン、シンノリン、キナゾリン、インドール、イソインドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、2,1,3-ベンゾオキサジアゾール、ベンゾピラゾール; ベンゾチアゾール、2,1,3-ベンゾチアゾール、2,1,3-ベンゾセレナジアゾール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾジオキサン、インダン、1,5-ナフチリジン、1,8-ナフチリジン、アクリジン、フェナジン(fenazine)およびキサンテンである。
【００６５】
本願の説明において「複素環(の)」および「ヘテロシクリル」という用語は、例えば、上述のヘテロアリール基および対応する部分的に飽和したまたは完全に飽和した複素環などの、環系の一部として1つまたは複数のヘテロ原子(例えば、酸素、硫黄、または窒素)と炭素である残部(reminder)とを有する4個から14個の、好ましくは4個から10個の環原子を有する飽和していないならびに部分的におよび完全に飽和した単環式、二環式および三環式の環を含むよう意図される。例示的な飽和複素環はアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、1,4-オキサゼパン、アゼパン、フタルイミド、インドリン、イソインドリン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、3,4-ジヒドロ-2(1H)イソキノリン、2,3-ジヒドロ-1H-インドール、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール、アゾカン、1-オキサ-4-アザスピロ[4.5]デカ-4-エン、デカヒドロイソキノリン、および1,4-ジアゼパンである。さらに、ヘテロシクリルまたは複素環部分が1つまたは複数のオキソ基で置換されてもよい。
【００６６】
本願の出願による本発明の化合物におけるC1〜8アルキルは、1〜8個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキル基とすることができる。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、およびn-オクチルが挙げられる。「C1〜8アルキル」という範囲の一部分の場合、C1〜7アルキル、C1〜6アルキル、C1〜5アルキル、C1〜4アルキル、C2〜8アルキル、C2〜7アルキル、C2〜6アルキル、C2〜5アルキル、C3〜7アルキル、C4〜6アルキルなどのような、その全てのサブグループが企図される。
【００６７】
本願の出願による本発明の化合物におけるC1〜8アルコキシは、1〜8個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルコキシ基とすることができる。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、n-ヘプチルオキシ、およびn-オクチルオキシが挙げられる。「C1〜6アルコキシ」という範囲の一部分の場合、C1〜7アルコキシ、C1〜6アルコキシ、C1〜5アルコキシ、C1〜4アルコキシ、C2〜8アルコキシ、C2〜7アルコキシ、C2〜6アルコキシ、C2〜5アルコキシ、C3〜7アルコキシ、C4〜6アルコキシなどのような、その全てのサブグループが企図される。
【００６８】
本願の出願による本発明の化合物におけるC1〜8アシルは、1〜8個の炭素原子を含む直鎖または分枝アシル基とすることができる。例示的なアシル基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、n-ヘキサノイル、n-ヘプタノイル、およびn-オクタノイルが挙げられる。「C1〜8アシル」という範囲の一部分の場合、C1〜7アシル、C1〜6アシル、C1〜5アシル、C1〜4アシル、C2〜8アシル、C2〜7アシル、C2〜6アシル、C2〜5アシル、C3〜7アシル、C4〜6アシルなどのような、その全てのサブグループが企図される。
【００６９】
本願の出願による本発明の化合物におけるC2〜8アルケニルは、2〜8個の炭素原子を含む直鎖または分枝アシル基とすることができる。例示的なアルケニル基としては、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、1-ヘプテニル、および1-オクテニルが挙げられる。「C2〜8アルケニル」という範囲の一部分の場合、C2〜7アルケニル、C2〜6アルケニル、C2〜5アルケニル、C2〜4アルケニル、C3〜8アルケニル、C3〜7アルケニル、C3〜6アルケニル、C3〜5アルケニル、C4〜7アルケニル、C5〜6アルケニルなどのような、その全てのサブグループが企図される。
【００７０】
本願の出願による本発明の化合物におけるC3〜10シクロアルキルは、3〜10個の炭素原子を含んだ置換されてもよい単環式、二環式または三環式のアルキル基とすることができる。例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル、トリシクロ[3.3.1.0〜3,7〜]ノン-3-イル、(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-3-イル、(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-3-イル、1-アダマンチル、ノルアダマンチル、および2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルが挙げられる。「C3〜10シクロアルキル」という範囲の一部分の場合、C3〜9シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜5シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル、C5〜10シクロアルキル、C6〜10シクロアルキル、C7〜10シクロアルキル、C8〜9シクロアルキルなどのような、その全てのサブグループが企図される。さらに、シクロアルキル部分が1つまたは複数のオキソ基で置換されてもよい。
【００７１】
本願の出願による本発明の化合物におけるC3〜10シクロアルケニルは、全体として3〜10個の炭素原子を含んだアルキル置換されてもよい環式、二環式または三環式のアルケニル基とすることができる。例示的なシクロアルケニル基としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、およびビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イルが挙げられる。「C3〜10シクロアルケニル」という範囲の一部分の場合、C3〜9シクロアルケニル、C3〜8シクロアルケニル、C3〜7シクロアルケニル、C3〜6シクロアルケニル、C3〜5シクロアルケニル、C4〜l0シクロアルケニル、C5〜10シクロアルケニル、C6〜10シクロアルケニル、C7〜10シクロアルケニル、C8〜9シクロアルケニルなどのような、その全てのサブグループが企図される。さらに、シクロアルケニル部分が1つまたは複数のオキソ基で置換されてもよい。
【００７２】
本願の説明において「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むよう意図される。
【００７３】
本願の説明において「スルファニル」という用語は、チオ基のことを意味する。
【００７４】
「-ヘテロ(C1〜C8)アルキル」という用語は、置換されてもよい窒素、硫黄および酸素より選択されるヘテロ原子がコア分子との付着点であり、C1〜C8アルキル鎖に付着されている部分のことをいう。
【００７５】
「環状アミドスピロ環」という用語は、チアゾリノンまたはオキサゾロン環の5位の置換基が共に結合して、その中に-NR10C(O)-を有する環を形成した化合物のことをいう。そのような部分の1例を下記例に示す。
2009516741.tif 000042
【００７６】
「一または二置換されている」という表現により、本願の説明において、対象とする官能基が独立してC1〜8アシル、C2〜8アルケニル、C1〜8(シクロ)アルキル、アリール、ピリジルメチル、またはC1〜8アルキルで置換されてもよい、複素環、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンで置換されうることを意味する。「一または二置換されてもよい」という表現により、本願の説明において、対象とする官能基が独立して水素でも置換されうることを意味する。
【００７７】
上記の用語の2つが一緒に用いられる場合、後者の基が前者によって置換されることが意図される。例えば、C3〜10シクロアルキル-C1〜8アルキルは、C3〜10シクロアルキル基によって置換されているC1〜8アルキル基のことを意味する。同様に、C1〜8ハロアルキルは、ハロゲン原子によって置換されているC1〜8アルキル基のことを意味する。
【００７８】
本発明の化合物の代謝体は多くの形態を持つようになることがあるので、本発明は親化合物だけでなく化合物の代謝体も包含する。
【００７９】
本明細書で用いられる「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件の下で(インビトロでまたはインビボで)加水分解するか、酸化するか、または別の方法で反応するかして、活性な化合物、特にベンズアミド誘導体をもたらしうる化合物の誘導体のことを意味する。プロドラッグの例は生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバミン酸塩、生加水分解性炭酸塩、生加水分解性ウレイド、および生加水分解性リン酸塩類似体(例えば、一リン酸塩、二リン酸塩または三リン酸塩)などの生加水分解性の基を含むベンズアミド誘導体の代謝体および誘導体を含むが、これらに限定されることはない。カルボキシル官能基を有する化合物の例示的なプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルを含むがこれに限定されない。カルボン酸エステルは、この分子上に存在するカルボン酸部分のいずれかをエステル化することによって都合良く形成される。プロドラッグは、通常、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovety 第6版(Donald J. Abraham (編), 2001, Wiley)およびDesign and Application of Prodrugs (H. Bundgaard (編), 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)により記述されているものなどの、周知の方法を用いて調製することができる。
【００８０】
「互変異性体」は、平衡状態で存在する2つまたはそれ以上の構造異性体の1つであり、1つの異性体から別の1つに容易に変換され、本願の場合には、下記構造の互変異性体が本発明により包含される。
2009516741.tif 000043
【００８１】
本明細書で用いられる「水和物」とは、水分子が化合物の結晶構造の不可欠な部分として一定割合で結合されている本発明の化合物の形態のことである。
【００８２】
本明細書で用いられる「溶媒和物」とは、溶媒分子が化合物の結晶構造の不可欠な部分として一定割合で結合されている本発明の化合物の形態のことである。
【００８３】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」という語句は、その構造に応じて、ベンズアミド誘導体の薬学的に許容される有機または無機の酸性または塩基性塩のことをいう。典型的な薬学的に許容される塩としては、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩(4,4-ジアミノスチルベン-2,2-ジスルホン酸塩)、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フィウナレート(fiunarate)、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩(1,1-メテン-ビス-2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩、アインボネート(einbonate))、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩(sulfosaliculate)、スラメート(suramate)、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、および吉草酸塩などの、アルカリ金属塩、アルカリ土類塩、アンモニウム塩、水溶性および不水溶性の塩が挙げられる。さらに、薬学的に許容される塩はその構造中に2つ以上の荷電原子を有することができる。この場合、薬学的に許容される塩は複数の対イオンを有することができる。故に、薬学的に許容される塩は1つもしくは複数の荷電原子および/または1つもしくは複数の対イオンを有することができる。
【００８４】
本明細書で用いられる「幾何異性体」という用語は、同じ分子式を有するが、それらの原子が互いに異なる不等価な位置にある化合物のことをいう。
【００８５】
本明細書で用いられる「光学異性体」という用語は、平面偏光を回転させる能力を有するキラル原子、つまりR/S配置を持つ化合物のことをいう。光学異性体という用語には、鏡像異性体およびジアステレオ異性体ならびに(D)および(L)の表記によって一方を他方と区別できる化合物が含まれる。
【００８６】
本明細書で用いられる場合:
DCMはジクロロメタンを意味し、
DEADはジエチルアゾカルボキシレートを意味し、
DMFはジメチルホルムアミドを意味し、
EDCIは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し、
エーテルはジエチルエーテルを意味し、
EtOAcは酢酸エチルを意味し、
HOBtは1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、
HPLCは高速液体クロマトグラフィーを意味し、
LCは液体クロマトグラフィーを意味し、
MeCNはアセトニトリルを意味し、
DPPAはジフェニルリン酸アジドを意味し、
RTは室温を意味し、
SMは出発材料を意味し、
TEAはトリエチルアミンを意味し、および
THFはテトラヒドロフランを意味する。
【００８７】
本発明によって想定される置換基および変数の組合せは、安定な化合物の形成をもたらすものだけである。本明細書で用いられる「安定な」という用語は、製造を可能とするのに十分な且つ本明細書において詳述される目的(例えば、疾患、11-β-HSD1阻害、11-β-HSD1媒介性の疾患の治療を目的とした対象への治療的投与)に有用であるよう十分な期間にわたって化合物の完全性を維持する、安定性を有する化合物のことをいう。
【００８８】
本願の説明において「プロドラッグ形態」という用語は、エステルまたはアミドなどの、薬理学的に許容される誘導体であって、体内で生体内変換されて活性な薬物を形成する誘導体のことを意味する(Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 第8版, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992,「Biotransformation of Drugs」, p.13-15を参照されたい)。
【００８９】
「薬学的に許容される」とは、本願の説明において、おおむね安全で、無毒性であり且つ生物学的にもまたはその他の点でも不適切ではない薬学的組成物を調製する際に有用であることを意味し、ヒトでの製薬学的用途に加えて獣医学的用途にも有用であることを含む。
【００９０】
「薬学的に許容される塩」とは本願の説明において、上記に定義されるとおり、薬学的に許容される塩であって、所望の薬理学的活性を有する塩のことを意味する。そのような塩は塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、アスコルビン酸および同様のものなどの、有機酸および無機酸とともに形成された酸付加塩を含む。塩基付加塩はナトリウム、アンモニア、カリウム、カルシウム、エタノールアミン、ジエタノールアミン、N-メチルグルカミン、コリンおよび同様のものなどの、有機塩基および無機塩基とともに形成させることができる。本発明に含まれるのは、本明細書におけるいずれかの式の化合物または薬学的に許容される塩である。
【００９１】
本発明による薬学的組成物は、その中に活性な、抗菌性の成分として溶解されたまたは分散された、本明細書の上記に記載の本発明の化合物の少なくとも1つと共に薬学的に許容される担体を含む。1つの態様において、治療用組成物は治療目的でヒト患者に投与される場合、その目的が免疫反応を誘導することではない限り、免疫原性ではない。
【００９２】
活性成分が薬理学的組成物に溶解されたまたは分散された薬理学的組成物の調製は、当技術分野において十分に理解されている。通常、そのような組成物は無菌注射剤として、水性のまたは非水性の液体溶液または懸濁液のいずれかとして調製されるが、しかし、使用前の液体での溶液、または懸濁液に適した固体形態を調製することもできる。調製物を乳化することもできる。
【００９３】
活性成分は、薬学的に許容され且つ活性成分と適合する賦形剤と、本明細書に記述される治療方法で用いるのに適した量で混合することができる。適当な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールまたは同様のものおよびその組合せである。さらに、必要に応じて、組成物は湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤および同様のものなどの、活性成分の有効性を促進する補助剤の少量を含んでもよい。アジュバントが組成物中に存在してもよい。
【００９４】
薬学的に許容される担体は当技術分野において周知である。例示的な液体担体は、活性成分および水のほかには材料を含まない、または生理的pH値のリン酸ナトリウムなどの緩衝液、生理的食塩水もしくはその両者、例えば、リン酸緩衝生理食塩水を含む無菌水溶液である。さらに、水性担体は2つ以上の緩衝塩のほかに、塩化ナトリウムおよび塩化カリウム、デキストロース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールならびにその他の溶質などの塩も含むことができる。
【００９５】
液体組成物は同様に、水に加えておよび水を除いて液相を含むことができる。グリセリン、綿実油などの植物油、オレイン酸エチルなどの有機エステル、および水油乳濁液はそのような付加的な液相の例示である。
【００９６】
本発明の化合物を含んだ本発明の態様の1つによる薬学的組成物は、上記に示したようにその中にその成分の薬学的に許容される塩を含むことができる。薬学的に許容される塩は、例えば、塩酸もしくはリン酸などの無機酸、または酢酸、酒石酸、マンデル酸などのような有機酸とともに形成された(ポリペプチドの遊離アミノ基とともに形成された)酸付加塩を含む。遊離カルボキシル基とともに形成された塩を同様に、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウムまたは水酸化第二鉄などの無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、2-エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどのような有機塩基から得ることができる。
【００９７】
態様による調製物は、経口的に、局所的に、腹腔内に、関節内に、頭蓋内に、皮内に、筋肉内に、眼内に、髄腔内に、静脈内に、皮下に投与することができる。その他の経路は当業者に知られている。
【００９８】
本発明による経口的に投与可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、液体またはゲル製剤、例えば、経口の、局所のまたは滅菌非経口の液剤または懸濁剤の形態であってもよい。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は単位用量提示形態であってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント(traganath)もしくはポリビニル・ピロリドン; 増量剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、グリコールデンプンナトリウム、ソルビトールもしくはグリシン; 造粒用滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくは二酸化ケイ素(任意でコロイド状であってもよい); 崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン、またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤などの従来の賦形剤を含んでもよい。錠剤は通常の薬務で周知の方法によって被覆されてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤もしくはエリキシル剤の形態であってもよく、または使用前に水もしくはその他の適当な媒体で再構成する乾燥製品として供与されてもよい。そのような液体製剤は懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース(任意で微結晶性であってもよい)、グルコースシロップ、ゼラチン水素化食用脂(gelatin hydrogenated edible fats); 乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア、非水性媒体(これは食用油を含んでもよい)、例えば、アーモンド油、ヤシ油、グリセリン、プロピレングリコール、もしくはエチルアルコールなどの油性エステル; 保存剤、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはp-ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸などの従来の添加剤や、必要に応じて従来の香料添加剤または着色剤を含んでもよい。
【００９９】
「有効量」とは、治療対象に治療効果をもたらす化合物の量のことをいう。治療効果は客観的(すなわち、何らかの試験またはマーカーによって測定できる)または主観的(すなわち、対象が効果の兆候を示すかまたは効果を感じる)であってもよい。本発明による薬学的組成物は通常、全治療組成物の重量当たり本発明の化合物の少なくとも0.1重量パーセント量を含むことができる。重量パーセントは全組成物の重量比率である。すなわち、例えば、0.1重量パーセントは全組成物100グラム当たり本発明の化合物が0.1グラムである。哺乳類、好ましくはヒトに適した連日経口用量は、患者の状態に応じて大幅に変化することがある。しかしながら、約0.1〜300 mg/kg体重の本発明の化合物の用量が適切であるとできる。
【０１００】
本発明による組成物は同様に、獣医学的に使用されてもよく、したがってそれらは獣医学的に許容される賦形剤または担体を含んでもよい。したがって、その化合物および組成物は治療方法で、動物、例えば、ネコ、イヌ、またはウシに投与されてもよい。
【０１０１】
本発明の化合物は標識された形態で、例えば、同位体標識して診断薬として使用されてもよい。
【０１０２】
本発明は本明細書に描かれるいずれかの過程を含めて、本明細書に描かれる式の化合物のいずれかの1つまたは複数を反応させる段階を含む、本明細書におけるいずれかの式の化合物を作出する方法に関する。上記本発明の化合物は従来の方法により、または従来の方法と同様に、およびとりわけ以下の方法によってまたは以下の方法と同様に調製することができる。さらに、以下の試薬および方法を用いてインビトロでの薬効薬理を研究した。
【０１０３】
本明細書に描かれる合成経路で使用される化学物質は、例えば、溶媒、試薬、触媒、ならびに保護基および脱保護基試薬を含むことができる。上述の方法はさらに、本明細書に具体的に記述される段階の前または後に、化合物の合成を最終的に可能とするため適当な保護基を付加するかまたは除去する段階を含むこともできる。さらに、さまざまな合成段階を代替の順序または順番で行って、所望の化合物を得ることができる。適用される化合物を合成する際に有用な合成化学変換および保護基法(保護および脱保護)は当技術分野において公知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)ならびにそれらの続版に記述されているものが挙げられる。
【０１０４】
本明細書において言及される全ての刊行物は参照により本明細書に組み入れられる。「を含む」という表現により、「を含むが、それに限定されるわけではない」を意味する。すなわち、言及されていないその他の物質、添加物または担体が存在しうる。
【０１０５】
本発明をこれから以下の実施例に関連して記述する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、例示的に貢献するのみとする。
【０１０６】
実施例
生物学的な例
シンチレーション近接アッセイ
[1,2(n)-3H]-コルチゾンはAmersham Pharmacia Biotechから購入した。抗コルチゾールモノクローナルマウス抗体、クローン6D6.7はImmunotechから入手し、モノクローナル抗マウス抗体で被覆されたシンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズはAmersham Pharmacia Biotechから入手した。NADPH四ナトリウム塩はCalbiochemから入手し、グルコース-6-リン酸(G-6-P)はSigmaから供給された。ヒト11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素(11-β-HSD1)はピキアパストリス(Pichia pastoris)で発現させた。18-β-グリシルレチン酸(GA)はSigmaから入手した。化合物の連続希釈はTecan Genesis RSP 150で行った。試験される化合物はDMSO (1 mM)に溶解し、1 mM EDTAを含有する50 mM トリス-HCl, pH 7.2で希釈した。
【０１０７】
プレートの増倍はWallacQuadraで行った。ビーズに結合した生成物[3H]-コルチゾールの量は、Packard, Top Countマイクロプレート液体シンチレーションカウンタ中で測定した。
【０１０８】
11-β-HSD1酵素アッセイは全ウェル容量220 μLで96ウェルマイクロタイタープレート(Packard, Optiplate)中にて行われ、その中には1 mM EDTA入りの30 mM トリス-HCl, pH 7.2、基質混合物のトリチウムコルチゾン/NADPH (175 nM/181 μM)、G-6-P (1 mM)および連続希釈系列(9〜0.15 μM)の阻害剤が含まれた。ピキアパストリス細胞ホモジネートまたはピキアパストリスから調製されたミクロソームのいずれかとしての、ヒト11-β-HSD1の添加によって反応を開始した(使われた酵素の終量は0.057〜0.11 mg/mLの間で変えられた)。混合後、プレートを室温で30〜45分間振盪させた。反応は1 mM GA停止溶液10 μLで停止させた。モノクローナルマウス抗体を次に加え(4 μMのものを10 μL)、続けてSPAビーズ(製造元の説明書に従って懸濁された)100 μLを加えた。11-β-HSD1を除いて非特異的結合(NSB)値を得ることで、適切な対照を設定した。
【０１０９】
プレートをプラスチックフィルムで覆い、計測の前に、シェーカーに載せて室温で30分間インキュベートした。ビーズに結合した[3H]-コルチゾールの量をマイクロプレート液体シンチレーションカウンタ中で測定した。阻害剤に対するKi値の算出はActivity Baseの使用により行った。Ki値をIC50から算出し、Km値を次のCheng Prushoff式により(Michaelis-Menten式に従う可逆阻害で)算出する: Ki＝IC50 (1+[S]/Km) [Cheng,Y.C.; Prushoff, W.H. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108]。IC50は、コルチゾールに対するコルチゾンの代謝回転の減少が各物質の阻害能に依存するアッセイで実験的に測定される。11-β-HSD1酵素に対する本発明の化合物のKi値は、通常、約10 nM〜10 μMの間にある。下記は本発明による一部のKi値の例を示している。
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【０１１０】
11β-HSD1のクローニング、発現および精製
マウス酵素の発現および精製はJ. Zhang, et al. Biochemistry, 44, 2005, pp 6948-57により記述されている。ヒト酵素の発現および精製はマウス配列のものと同様である。
【０１１１】
酵素アッセイ
化合物のIC50およびKiを以下の方法によって測定する。
1. 毎週新鮮なアッセイ緩衝液(pH 7.2, 50 mM トリス-HCL, 1 mM EDTA)を調製する。
2. 以下の溶液を調製する:
NADPH (Sigma, 200 μM)
3H-コルチゾン(Amersham Biosciences, 45 Ci/mmol、200 nM)
酵素調製物(ヒトの場合20 nM、マウスの場合10 nM)
コルチゾール抗体(East Coast Biologicals, (50分の1希釈)
抗マウスSPAビーズ(Amersham Biosciences, 15 mg/ml)
18β-グリシルレチン酸(「GA」) (Aldrich、1 μM)
アッセイ緩衝液で連続的に希釈された、化合物原液(DMSO中10 mM)。
各化合物を通例、異なる6濃度(10 μM〜0.1 nM)で試験する。溶液および希釈液は全てアッセイ緩衝液で作成する。
3. 白色/白色96ウェルアッセイプレート(Corning)を用いて全量100 μLでアッセイを行う。
4. 96ウェルプレートの各ウェルの中にアッセイ緩衝液(30 μL)、化合物(10 μL)、NADPH (10 μL)、および3H-コルチゾン(10 μL)を加える。
5. HSD-1酵素調製物40 μLをウェルに加えることで反応を開始する。
6. プレートをテープで覆い、オービタルシェーカーに載せてRTで1時間インキュベートする。
7. 1時間後、テープを除去し、抗コルチゾール抗体(10 μL)、GA溶液(10 μL)、およびSPAビーズ調製物(100 μL)を加える。
8. プレートをオービタルシェーカーに載せてRTでインキュベート(30分)する。
9. カウントをTopCount NXTリーダで測定する。
10. Graphpad Prismソフトウェアを用いて初めに用量反応曲線をプロットして、IC50値を出す。
【０１１２】
このIC50値ならびに基質およびHSD1酵素に対する既知のKm値を用いて、推定のKiをChenおよびPrusoff式{Ki＝IC50 / [1+ (基質/Km)]}で算出することができる。
【０１１３】
上記の例に加えて、本発明の化合物は全てアッセイで10 nM〜10 μMに及ぶ11β-HSD1酵素活性(IC50)を示す。
【０１１４】
以下の化合物は20 nM未満のIC50値で酵素アッセイでの活性を示した:
2-((3-クロロ-2-メチルフェニル)アミノ)-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
5-メチル-5-(ピリジン-4-イル)-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)チアゾール-4(5H)-オン;
2-((2-クロロフェニル)アミノ)-5-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
(5S)-2-((2-クロロフェニル)アミノ)-5-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
(5R)-2-((2-クロロフェニル)アミノ)-5-メチル-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-((2-クロロフェニル)アミノ)-5-メチル-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-((S)-1-シクロヘキシルエチルアミノ)-5-イソプロピル-5-メチルチアゾール-4(5H)-オン;
(5S,7R)-2-(シクロオクチルアミノ)-7-(メチルオキシ)-1-チア-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン-4-オン;
2-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチル-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)チアゾール-4(5H)-オン;
2-((5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ)-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-(2-クロロフェニルアミノ)-5-メチル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チアゾール-4(5H)-オン;
2-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ)-5-イソプロピル-5-メチルチアゾール-4(5H)-オン;
2-((2,5-ジフルオロフェニル)アミノ)-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-(シクロヘキシルメチルアミノ)-5-メチル-5-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)チアゾール-4(5H)-オン;
5-メチル-5-(1-メチルエチル)-2-((2-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-((1R,2R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチル-5-プロピルチアゾール-4(5H)-オン;
2-(o-トルイジノ)-5-シクロペンチルチアゾール-4(5H)-オン;
2-((2-フルオロフェニル)アミノ)-1-チア-3-アザスピロ[4.4]ノン-2-エン-4-オン;
2-((3-フルオロトリシクロ[3.3.1.1〜3,7〜]デカ-1-イル)アミノ)-5-メチル-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
(R)-5-イソプロピル-5-メチル-2-((S)-1-フェニルエチルアミノ)チアゾール-4(5H)-オン;
2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-(シクロヘキシルメチルアミノ)-5-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)チアゾール-4(5H)-オン;
2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-イソプロピル-5-メチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-(2-クロロフェニルアミノ)-5-シクロペンチルチアゾール-4(5H)-オン;
2-(2-クロロフェニルアミノ)-5-シクロヘキシルチアゾール-4(5H)-オン;
2-((2-クロロフェニル)アミノ)-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ)-5-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チアゾール-4(5H)-オン;
2-((S)-1-(2-フルオロフェニル)エチルアミノ)-5-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チアゾール-4(5H)-オン;
2-(2-フルオロフェニルアミノ)-5-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)チアゾール-4(5H)-オン;
2-((1R,2R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)チアゾール-4(5H)-オン;
5-エチル-5-メチル-2-(トリシクロ[3.3.1.1〜3,7〜]デカ-1-イルアミノ)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-(2-クロロフェニルアミノ)-5-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チアゾール-4(5H)-オン;
5-シクロペンチル-2-(2-フルオロフェニルアミノ)チアゾール-4(5H)-オン;
5-シクロヘキシル-2-(2-フルオロフェニルアミノ)チアゾール-4(5H)-オン;
2-((R)-1-(2-フルオロフェニル)エチルアミノ)-5-イソプロピル-5-メチルチアゾール-4(5H)-オン;
(R)-2-((S)-1-(2-フルオロフェニル)エチルアミノ)-5-イソプロピル-5-メチルチアゾール-4(5H)-オン; および
2-((2,4-ジクロロフェニル)アミノ)-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン。
【０１１５】
合成例
一般的な反応スキーム
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【０１１６】
市販の出発材料は全て精製なしで使用する。
【０１１７】
適切なα-ブロモカルボン酸またはエステルが市販されていない場合、それらの物質はこの方法にしたがって調製された。
【０１１８】
2-アミノ-カルボン酸(1.0当量)を2.0M H2SO4 (4当量)に懸濁し、KBr (8当量)を加え、混合物を氷浴中で冷却した。水に溶解されたNaNO2 (1.3当量)をゆっくり加えた。反応混合物を室温に到達させる前に、氷浴にて4時間撹拌した。この反応混合物をEtOAcで抽出した。有機相を真空濃縮する前にMgSO4で乾燥した。これにより粗生成物を得、これをさらに精製はせずに次の段階に使用した(J. Org. Chem. 2002, 67 (11), 3595-3600; Xinhua Qian; Bin Zheng; Brian Burke; Manohar T. Saindane and David R. Kronenthal)。
【０１１９】
方法および材料
1H核磁気共鳴(NMR)および13C NMRはBruker PMR 500分光計にてそれぞれ500.1MHzおよび125.1MHzで、またはJEOL eclipse 270分光計にてそれぞれ270.0MHzおよび67.5MHzで記録した。全てのスペクトルは残留溶媒またはテトラメチルシラン(TMS)を内部標準として用い記録した。IRスペクトルはPerkin-Elmer Spectrum 1000 FT-IR分光計にて記録した。エレクトロスプレー質量分析(MS)は、Agilent MSD質量分析計を用いて得た。厳密な質量測定はMicromass LCT二重プローブにて行った。元素分析はVario E1機器にて行うかまたはUppsalaのMikro Kemiに送るかした。
【０１２０】
分析HPLCは溶出系: 水/0.1％TFAおよびCH3CNを利用し、1 mL/分、3分の勾配時間で、システムA: ACE 3 (C8, 50×3.0 mm)またはシステムB: YMC ODS-AQ (33×3.0 mm)を備えたAgilent 1100システムにて行った。
【０１２１】
分取HPLCは溶出系: 水/0.1％TFAおよびCH3CNを利用し、システムA: ACE 5 C8カラム(50×20 mm)、勾配時間5分、システムB: YMC ODS-AQ (150×30 mm)、勾配時間8.5分またはシステムC: YMC ODS-AQ (50×20 mm)、勾配時間5分を備えたGilsonシステムにて行った。分取フラッシュ・クロマトグラフィーはMerckシリカゲル60 (230〜400メッシュ)にて行った。
【０１２２】
合成手法
イソチオシアネートかまたは対応するアミンのイソチオシアネートのどちらが使われたかに応じて、方法AまたはBが用いられた。アミンまたはイソチオシアネートはMaybridge Plc.からまたはSigma-Aldrich Co.から購入した。
【０１２３】
方法A
適切なイソチオシアネート1.0当量を2Mアンモニアのエタノール液(5当量)中にてRTで18時間撹拌した。真空蒸発によって粗生成物を得、これをDCMの添加により結晶化した。この結晶をフィルターに集め風乾して、チオ尿素を得た。
【０１２４】
方法B
アミン1.0当量とエトキシカルボニルイソチオシアネート(1.0当量)を試験管の中で混合した。激しい発熱反応によって白色のペーストが得られた。これを5M KOH溶液に取り入れ、70℃で2時間撹拌し、この時点でLC分析から中間体の完全な加水分解が示唆された。この混合物を冷却し、水で希釈し、クロロホルムで3回抽出した。その後の分取LCによって所望のチオ尿素を得た。
【０１２５】
方法C
チオ尿素(1.0当量)およびα-ブロモエステル/α-ブロモ酸(1.0当量)をアセトンに溶解し、密閉試験管中にて15〜72時間60℃にまで加熱した。溶媒を除去した。それから生成物をMeOHからの結晶化/分取逆相HPLCにより精製した。
【０１２６】
方法C1
チオ尿素(1.0当量)およびα-ブロモエステル/α-ブロモ酸(1.0当量)を水の中で混合し、マイクロ波で140℃にて1時間加熱した。水相をDCMで2回抽出した。合わせた有機相を蒸発し、得られた粗生成物を分取逆相HPLCにより精製した。
【０１２７】
方法D
チオ尿素(1.0当量)およびα-ブロモエステル(1.0当量)を1,4-ジオキサンに溶解し、密閉試験管中にて1〜11日間100℃にまで加熱した。溶媒を除去し、残留物を分取逆相HPLCにより精製した。
【０１２８】
方法D1
チオ尿素(1.0当量)およびα-ブロモエステル(1.0当量)をTHFに溶解し、密閉試験管中にて1日間70℃にまで加熱した。溶媒を除去し、残留物を分取逆相HPLCにより精製した。
【０１２９】
方法D2
チオ尿素(1.0当量)およびα-ブロモエステル(1.0当量)を2-プロパノールに溶解し、密閉試験管中にて3日間95℃にまで加熱した。溶媒を除去し、残留物を分取逆相HPLCにより精製した。
【０１３０】
方法D3
チオ尿素(1.0当量)およびα-ブロモエステル/α-ブロモ酸(1.0当量)をMeCNに溶解し、密閉試験管中にて2日間60℃にまで加熱した。溶媒を除去し、残留物を分取逆相HPLCにより精製した。
【０１３１】
方法E
アミノ酸(1当量)を2.0M H2SO4に懸濁し、KBr (8当量)を加え、混合物を氷浴中で冷却した。水に溶解されたNaNO2 (1.3当量)をゆっくり加えた。冷却を続けながら反応混合物を4時間撹拌した。この反応混合物を次にEtOAcで抽出し、塩水およびNa2S2O3を含有する塩水で洗浄した。有機相を真空濃縮した。この生成物をさらに精製はせずに次の段階に使用した。
【０１３２】
方法F
チオ尿素(1当量)および3-ブロモ-2-クマロン(1当量)をアセトンに溶解し、3時間60℃にまで加熱した。水を加えた。得られた固形物を回収した。水/MeCNから再結晶化した。この固形物を回収した。母液を濃縮し、得られた固形物を真空乾燥して生成物を得た。
【０１３３】
方法G
グアニジンの炭酸塩(1当量)およびαヒドロキシエステル(1当量)をEtOHに溶解し、2〜10時間加熱還流した。この混合物を次いでH2Oの中に注ぎ、16時間8℃で放置した。生成物をろ過により回収した。
【０１３４】
方法H
アミノ-オキサゾロン(1当量)およびアミン(3当量)をEtOH 4 mlに加え、30分間130℃の電子レンジの中に入れた。溶媒を真空下で除去し、生成物を分取逆相HPLCにより精製した。
【０１３５】
方法I
チオ尿素1当量のDCM氷冷溶液に、5％ NaOH (aq) 3当量および塩化ジブロモブチリル2当量を加え、続けて少量の塩化ベンジルトリエチルアンモニウムを加えた。反応物をrtに到達させ、さらに5％ NaOH (aq) 5当量を加えた。DCM層を分離し、水で2回洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し濃縮した。生成物を分取逆相HPLCにより単離した。
【０１３６】
方法J
酸(1当量)をSOCl2に溶解し、2時間60℃にまで加熱した。NBS (2当量)、SOCl2およびHBr (aq) 1滴を室温で加えた。反応物を75分間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、CCl4を加え、これをろ過した。CCl4を真空下で除去した。残存する油状物をEtOHに溶解し、室温で16時間放置した。その後、溶媒を真空下で除去した。これにより生成物をα-ブロモエステルとして得た。
【０１３７】
実施例
方法A〜Jを下記のように実施例1〜79の化合物を調製するために利用した。
【０１３８】
実施例1  2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000046
【０１３９】
合成は方法CにしたがいN-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルチオ尿素および2-ブロモイソ吉草酸エチルから行われた。
2009516741.tif 000047
【０１４０】
実施例2  2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-エチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000048
合成は方法CにしたがいN-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルチオ尿素および2-ブロモ酪酸エチルから行われた。
2009516741.tif 000049
【０１４１】
実施例3  2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-フェニル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000050
合成は方法CにしたがいN-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルチオ尿素およびα-ブロモフェニル酢酸メチルから行われた。
2009516741.tif 000051
【０１４２】
実施例4  2-(シクロヘキシルアミノ)-5-エチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000052
合成は方法Cにしたがいn-シクロヘキシルチオ尿素および2-ブロモ酪酸エチルから行われた。201 mg (75％)を得た。
2009516741.tif 000053
【０１４３】
実施例5  2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5,5-ジメチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000054
合成は方法CにしたがいN-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルチオ尿素および2-ブロモイソ酪酸エチルから行われた。
2009516741.tif 000055
【０１４４】
実施例6  5-イソプロピル-2-(トリシクロ[3.3.1.0〜3,7〜]ノン-3-イルアミノ)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000056
合成は方法CにしたがいN-トリシクロ[3.3.1.0〜3,7〜]ノン-3-イルチオ尿素および2-ブロモ-3-メチルブタン酸エチルから行われた。
2009516741.tif 000057
【０１４５】
実施例7  6-(トリシクロ[3.3.1.0〜3,7〜]ノン-3-イルアミノ)-5-チア-7-アザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-8-オン
2009516741.tif 000058
合成は方法DにしたがいN-トリシクロ[3.3.1.0〜3,7〜]ノン-3-イルチオ尿素および1-ブロモシクロブタンカルボン酸エチルから行われた。
2009516741.tif 000059
【０１４６】
実施例8  2-(トリシクロ[3.3.1.0〜3,7〜]ノン-3-イルアミノ)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000060
合成は方法D1にしたがいN-トリシクロ[3.3.1.0〜3,7〜]ノン-3-イルチオ尿素およびブロモ酢酸エチルから行われた。
2009516741.tif 000061
【０１４７】
実施例9  6-(シクロオクチルアミノ)-5-チア-7-アザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-8-オン
2009516741.tif 000062
合成は方法D2にしたがいN-シクロオクチルチオ尿素および1-ブロモシクロブタンカルボン酸エチルから行われた。
2009516741.tif 000063
【０１４８】
実施例10  6-(シクロヘプチルアミノ)-5-チア-7-アザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-8-オン
2009516741.tif 000064
合成は方法DにしたがいN-シクロヘプチルチオ尿素および1-ブロモシクロブタンカルボン酸エチルから行われた。
2009516741.tif 000065
【０１４９】
実施例11  6-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-チア-7-アザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-8-オン
2009516741.tif 000066
合成は方法DにしたがいN-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルチオ尿素および1-ブロモシクロブタンカルボン酸エチルから行われた。
2009516741.tif 000067
【０１５０】
実施例12  6-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)アミノ]-5-チア-7-アザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-8-オン
2009516741.tif 000068
合成は方法DにしたがいN-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)チオ尿素および1-ブロモシクロブタンカルボン酸エチルから行われた。
2009516741.tif 000069
【０１５１】
実施例13  6-[(2-メチルフェニル)アミノ]-5-チア-7-アザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-8-オン
2009516741.tif 000070
合成は方法DにしたがいN-(2-メチルフェニル)チオ尿素および1-ブロモシクロブタンカルボン酸エチルから行われた。
2009516741.tif 000071
【０１５２】
実施例14  2-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000072
合成は方法CにしたがいN-(シクロヘキシルメチル)チオ尿素および2-ブロモイソ酪酸エチルから行われた。
2009516741.tif 000073
【０１５３】
実施例15  2-[(2-フルオロフェニル)アミノ]-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000074
合成は方法CにしたがいN-(2-フルオロフェニル)チオ尿素および2-ブロモ-2-メチル酪酸エチルから行われた。
2009516741.tif 000075
【０１５４】
実施例16  2-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-5-(2-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000076
合成は方法FにしたがいN-(シクロヘキシルメチル)チオ尿素および3-ブロモ-2-クマロンから行われた。
2009516741.tif 000077
【０１５５】
実施例17  (5S)-2-(シクロヘプチルアミノ)-5-メチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000078
合成は方法CにしたがいN-シクロヘプチルチオ尿素および(2S)-2-ブロモプロパン酸から行われた。
2009516741.tif 000079
【０１５６】
実施例18  (5R)-2-(シクロヘプチルアミノ)-5-メチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000080
合成は方法CにしたがいN-シクロヘプチルチオ尿素および(2R)-2-ブロモプロパン酸から行われた。
2009516741.tif 000081
【０１５７】
実施例19  2-(シクロヘプチルアミノ)-5-エチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000082
合成は方法CにしたがいN-シクロヘプチルチオ尿素および2-ブロモ酪酸から行われた。
2009516741.tif 000083
【０１５８】
実施例20  2-(シクロヘプチルアミノ)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000084
合成は方法CにしたがいN-シクロヘプチルチオ尿素および2-ブロモ-2-メチル酪酸エチルから行われた。
2009516741.tif 000085
【０１５９】
実施例21  5-tert-ブチル-2-(シクロヘプチルアミノ)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000086
合成は方法EおよびCにしたがい2-アミノ-3,3-ジメチルブタン酸およびN-シクロヘプチルチオ尿素から行われた。
2009516741.tif 000087
【０１６０】
実施例22  2-(シクロオクチルアミノ)-5-エチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000088
合成は方法C1にしたがいN-シクロオクチル-チオ尿素および2-ブロモ-酪酸から行われた。
2009516741.tif 000089
【０１６１】
実施例23  5-イソプロピル-2-[(2-イソプロピルフェニル)アミノ]-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000090
合成は方法C1にしたがいN-(2-イソプロピルフェニル)チオ尿素および2-ブロモ-3-メチル酪酸から行われた。
2009516741.tif 000091
【０１６２】
実施例24  5-エチル-2-[(2-イソプロピルフェニル)アミノ]-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000092
合成は方法C1にしたがいN-(2-イソプロピルフェニル)チオ尿素および2-ブロモ-酪酸から行われた。
2009516741.tif 000093
【０１６３】
実施例25  2-[(2-クロロフェニル)アミノ]-5-エチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000094
合成は方法C1にしたがいN-(2-クロロフェニル)チオ尿素および2-ブロモ-酪酸から行われた。
2009516741.tif 000095
【０１６４】
実施例26  5-エチル-2-[(2-メチルフェニル)アミノ]-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000096
合成は方法C1にしたがいN-(2-メチルフェニル)チオ尿素および2-ブロモ-酪酸から行われた。
2009516741.tif 000097
【０１６５】
実施例27  5-イソプロピル-2-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)アミノ]-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000098
合成は方法CにしたがいN-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)チオ尿素および2-ブロモイソ吉草酸エチルから行われた。
2009516741.tif 000099
【０１６６】
実施例28  2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-(4-ヒドロキシベンジル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000100
合成は方法EおよびCにしたがい(2S)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸およびN-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルチオ尿素から行われた。
2009516741.tif 000101
【０１６７】
実施例29  5-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-4-チア-6-アザスピロ[2.4]ヘプタ-5-エン-7-オン
2009516741.tif 000102
合成は方法IにしたがいN-(シクロヘキシルメチル)チオ尿素から行われた。
2009516741.tif 000103
【０１６８】
実施例30  2-(シクロヘプチルアミノ)-5-(3,4-ジヒドロキシベンジル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000104
合成は方法EおよびCにしたがい(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパン酸およびN-シクロヘプチルチオ尿素から行われた。
2009516741.tif 000105
【０１６９】
実施例31  2-(シクロヘプチルアミノ)-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000106
合成は方法EおよびCにしたがい(2S)-2-アミノ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸およびN-シクロヘプチルチオ尿素から行われた。
2009516741.tif 000107
【０１７０】
実施例32  2-(シクロヘプチルアミノ)-5-イソブチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000108
合成は方法EおよびCにしたがい(2S)-2-アミノ-4-メチルペンタン酸およびN-シクロヘプチルチオ尿素から行われた。
2009516741.tif 000109
【０１７１】
実施例33  2-(シクロヘプチルアミノ)-5-(1H-インドール-3-イルメチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000110
合成は方法EおよびCにしたがい(2S)-2-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)プロパン酸およびN-シクロヘプチルチオ尿素から行われた。
2009516741.tif 000111
【０１７２】
実施例34  2-(シクロヘプチルアミノ)-5-(4-ヒドロキシベンジル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000112
合成は方法EおよびCにしたがい(2S)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸およびN-シクロヘプチルチオ尿素から行われた。
2009516741.tif 000113
【０１７３】
実施例35  (5R)-2-(シクロヘプチルアミノ)-5-(シクロヘキシルメチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000114
合成は方法EおよびCにしたがい(2S)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパン酸およびN-シクロヘプチルチオ尿素から行われた。
2009516741.tif 000115
【０１７４】
実施例36  2-(シクロオクチルアミノ)-5-(4-ヒドロキシベンジル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000116
合成は方法EおよびCにしたがい(2S)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸およびN-シクロオクチルチオ尿素から行われた。
2009516741.tif 000117
【０１７５】
実施例37  (5S)-2-(シクロヘプチルアミノ)-5-(シクロヘキシルメチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000118
合成は方法EおよびCにしたがい(2R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパン酸およびN-シクロヘプチルチオ尿素から行われた。
2009516741.tif 000119
【０１７６】
実施例38  [2-(シクロヘプチルアミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトニトリル
2009516741.tif 000120
合成は方法EおよびCにしたがい(2S)-2-アミノ-3-シアノプロパン酸およびN-シクロヘプチルチオ尿素から行われた。
2009516741.tif 000121
【０１７７】
実施例39  5-エチル-2-[(3-メチルフェニル)アミノ]-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000122
市販の化合物、スペック
C12H14N2OSに対するMS (ESI+) m/z 235 (M+H)+
HPLC 99％、RT=2.10分(システムA、3分で10〜97％ MeCN)。
HPLC 99％、RT=1.58分(システムB、3分で10〜97％ MeCN)。
【０１７８】
実施例40  2-(シクロヘプチルアミノ)-5-(ピリジン-3-イルメチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000123
合成は方法EおよびCにしたがい(2S)-2-アミノ-3-ピリジン-3-イルプロパン酸およびN-シクロヘプチルチオ尿素から行われた。
2009516741.tif 000124
【０１７９】
実施例41  5-イソプロピル-2-[(2-メチルフェニル)アミノ]-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000125
合成は方法CにしたがいN-(2-メチルフェニル)チオ尿素および2-ブロモ-3-メチルブタン酸エチルから行われた。
2009516741.tif 000126
【０１８０】
実施例42  2-(シクロオクチルアミノ)-5,5-ジメチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
合成は方法C1にしたがいエチル-2-ブロモ-2-メチルプロピオン酸およびN-シクロオクチルチオ尿素から行われた。
2009516741.tif 000127
【０１８１】
実施例43  2-(シクロオクチルアミノ)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
合成は方法C1にしたがい2-ブロモ-3-メチル酪酸およびN-シクロオクチルチオ尿素から行われた。
2009516741.tif 000128
【０１８２】
実施例44  2-(ビシクロ[2,2,1]ヘプタ-2-イルアミノ)-1-チア-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン-4-オン
2009516741.tif 000129
合成は方法DにしたがいN-ビシクロ[2,2,1]ヘプタ-2-イルチオ尿素および1-ブロモシクロヘキサンカルボン酸メチルから行われた。
2009516741.tif 000130
【０１８３】
実施例45  2-(トリシクロ[3.3.1.0〜3,7〜]ノン-3-イルアミノ)-1-チア-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン-4-オン
2009516741.tif 000131
合成は方法DにしたがいN-トリシクロ[3.3.1.0〜3,7〜]ノン-3-イルチオ尿素および1-ブロモシクロヘキサンカルボン酸メチルから行われた。
2009516741.tif 000132
【０１８４】
実施例46  2-(シクロヘプチルアミノ)-1-チア-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン-4-オン
2009516741.tif 000133
合成は方法DにしたがいN-シクロヘプチルチオ尿素および1-ブロモシクロヘキサンカルボン酸メチルから行われた。
2009516741.tif 000134
【０１８５】
実施例47  2-(シクロオクチルアミノ)-1-チア-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン-4-オン
2009516741.tif 000135
合成は方法DにしたがいN-シクロオクチルチオ尿素および1-ブロモシクロヘキサンカルボン酸メチルから行われた。
2009516741.tif 000136
【０１８６】
実施例48  2-{[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]アミノ}-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000137
合成は方法DにしたがいN-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]チオ尿素および2-ブロモ-3-メチルブタン酸エチルから行われた。
2009516741.tif 000138
【０１８７】
実施例49  6-{[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]アミノ}-5-チア-7-アザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-8-オン
2009516741.tif 000139
合成は方法DにしたがいN-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]チオ尿素および1-ブロモシクロブタンカルボン酸エチルから行われた。
2009516741.tif 000140
【０１８８】
実施例50  2-(シクロヘプチルアミノ)-5,5-ジエチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000141
合成は方法JおよびDにしたがいN-シクロヘプチルチオ尿素および2-エチル酪酸から行われた。
2009516741.tif 000142
【０１８９】
実施例51  (5S)-5-イソプロピル-2-{[(2S)-2-フェニルプロピル]アミノ}-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000143
合成は方法D3にしたがいN-[(2S)-2-フェニルプロピル]チオ尿素および2-ブロモ-3-メチル酪酸から行われた。
2009516741.tif 000144
【０１９０】
実施例52  (5R)-5-エチル-2-{[(2S)-2-フェニルプロピル]アミノ}-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000145
合成は方法D3にしたがいN-[(2S)-2-フェニルプロピル]チオ尿素および2-ブロモ-酪酸から行われた。
2009516741.tif 000146
【０１９１】
実施例53  (5S)-5-エチル-2-{[(2S)-2-フェニルプロピル]アミノ}-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000147
合成は方法D3にしたがいN-[(2S)-2-フェニルプロピル]チオ尿素および2-ブロモ-酪酸から行われた。
2009516741.tif 000148
【０１９２】
実施例54  (5R)-5-イソプロピル-2-{[(2R)-2-フェニルプロピル]アミノ}-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000149
合成は方法D3にしたがいN-[(2R)-2-フェニルプロピル]チオ尿素および2-ブロモ-3-メチル酪酸から行われた。
2009516741.tif 000150
【０１９３】
実施例55  (5S)-5-イソプロピル-2-{[(2R)-2-フェニルプロピル]アミノ}-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000151
合成は方法D3にしたがいN-[(2R)-2-フェニルプロピル]チオ尿素および2-ブロモ-3-メチル酪酸から行われた。
2009516741.tif 000152
【０１９４】
実施例56  (5R)-5-エチル-2-{[(2R)-2-フェニルプロピル]アミノ}-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000153
合成は方法D3にしたがいN-[(2R)-2-フェニルプロピル]チオ尿素および2-ブロモ-酪酸から行われた。
2009516741.tif 000154
【０１９５】
実施例57  (5S)-5-エチル-2-{[(2R)-2-フェニルプロピル]アミノ}-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000155
合成は方法D3にしたがいN-[(2R)-2-フェニルプロピル]チオ尿素および2-ブロモ-酪酸から行われた。
2009516741.tif 000156
【０１９６】
実施例58  2-アニリノ-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000157
合成は方法CにしたがいN-フェニルチオ尿素および2-ブロモ-3-メチルブタン酸エチルから行われた。
2009516741.tif 000158
【０１９７】
実施例59  5-イソプロピル-2-[(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000159
合成は方法CにしたがいN-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオ尿素および2-ブロモ-3-メチルブタン酸エチルから行われた。
2009516741.tif 000160
【０１９８】
実施例60  2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-1-チア-3-アザスピロ[4.4]ノン-2-エン-4-オン
実施例61  2-(シクロヘプチルアミノ)-1-チア-3-アザスピロ[4.4]ノン-2-エン-4-オン
実施例62  2-(シクロオクチルアミノ)-1-チア-3-アザスピロ[4.4]ノン-2-エン-4-オン
実施例63  2-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)アミノ]-1-チア-3-アザスピロ[4.4]ノン-2-エン-4-オン
実施例60〜63は上述の手法の1つにより調製した。
【０１９９】
実施例64  2-[(2-クロロベンジル)アミノ]-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000161
合成は方法G + Hにしたがい2-アミノ-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オンおよび2-クロロベンジルアミンから行われた。
2009516741.tif 000162
【０２００】
実施例65  2-[(4-クロロベンジル)アミノ]-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000163
合成は方法G + Hにしたがい2-アミノ-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オンおよび4-クロロベンジルアミンから行われた。
2009516741.tif 000164
【０２０１】
実施例66  5-イソプロピル-2-[(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000165
合成は方法G + Hにしたがい2-アミノ-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オンおよび4-アミノ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジンから行われた。
2009516741.tif 000166
【０２０２】
実施例67  5-イソプロピル-2-モルホリン-4-イル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000167
合成は方法G + Hにしたがい2-アミノ-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オンおよびモルホリンから行われた。
2009516741.tif 000168
【０２０３】
実施例68  5-イソプロピル-2-[(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000169
合成は方法G + Hにしたがい2-アミノ-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オンおよびN-(2-アミノエチル)モルホリンから行われた。
2009516741.tif 000170
【０２０４】
実施例69  2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000171
合成は方法G + Hにしたがい2-アミノ-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オンおよび4-ベンジルピペリジンから行われた。
2009516741.tif 000172
【０２０５】
実施例70  2-アゾカン-1-イル-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000173
合成は方法G + Hにしたがい2-アミノ-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オンおよびヘプタメチレンイミンから行われた。
2009516741.tif 000174
【０２０６】
実施例71  2-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-5-フェニル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000175
合成は方法G + Hにしたがい2-アミノ-5-フェニル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オンおよびアミノメチルシクロヘキサンから行われた。
2009516741.tif 000176
【０２０７】
実施例72  2-(シクロヘプチルアミノ)-5-フェニル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000177
合成は方法G + Hにしたがい2-アミノ-5-フェニル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オンおよびシクロヘプチルアミンから行われた。
2009516741.tif 000178
【０２０８】
実施例73  5-ベンジル-2-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000179
合成は方法G + Hにしたがい2-アミノ-5-ベンジル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オンおよびアミノメチルシクロヘキサンから行われた。
2009516741.tif 000180
【０２０９】
実施例74  2-(シクロヘプチルアミノ)-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000181
合成は方法G + Hにしたがい2-アミノ-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オンおよびシクロヘプチルアミンから行われた。
2009516741.tif 000182
【０２１０】
実施例75  2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000183
合成は方法G + Hにしたがい2-アミノ-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オンおよびビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-アミンから行われた。
2009516741.tif 000184
【０２１１】
実施例76  2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-イソブチル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000185
合成は方法G + Hにしたがい2-アミノ-5-イソブチル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オンおよびビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-アミンから行われた。
2009516741.tif 000186
【０２１２】
実施例77  2-(シクロヘプチルアミノ)-5-イソブチル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000187
合成は方法G + Hにしたがい2-アミノ-5-イソブチル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オンおよびシクロヘプチルアミンから行われた。
2009516741.tif 000188
【０２１３】
実施例78  5-イソブチル-2-[(2-メチルフェニル)アミノ]-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000189
合成は方法G + Hにしたがい2-アミノ-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オンおよび2-メチルフェニルアミンから行われた。
2009516741.tif 000190
【０２１４】
実施例79  2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-イソプロピル-5-メチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
撹拌下で2-アミノ-2,3-ジメチルブタン酸(400 mg、3.05 mmol)および臭化カリウム(1.190 g、10.00 mmol)のH2O (4 mL)および濃H2SO4 (345 μL)の0℃溶液に、注射器により50分間にわたってNaNO2 (295 mg、4.27 mmol)のH2O (900 μL)溶液を加えた。反応物を常温にゆっくり到達させた後、一晩撹拌した。得られた溶液をジエチルエーテル(2×15 mL)で抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去して透明な油状物(290 mg)を得、これをさらに精製はせずに使用した。この未精製の油状物(250 mg)とN-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルチオ尿素(F18616001) (100 mg、0.587 mmol)の1,4-ジオキサン (600 μL)混合物を密閉試験管中にて3日間100℃で撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取逆相HPLCクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色の固形物として得た。
2009516741.tif 000191
【０２１５】
一般手法K〜PP
出発材料の合成手法: カルボン酸、エステル、酸塩化物、アシルイソチオシアネート:
方法K
2009516741.tif 000192
チオイソシアネート中間体は方法Kにより調製することができる。塩化オキサリルおよびDMFを用いた処理による、または塩化チオニル、その後KNCSを用いた処理によるような、酸塩化物の形成によってチオイソシアネートを得る。または、塩化チオニルを用いたカルボン酸の処理、次にBr2およびPBr3を用いるなどの、臭素化、その後KNCS用いた処理によって同様にチオイソシアネートを得る。
【０２１６】
方法L
2009516741.tif 000193
ブロモ置換エステルおよびカルボン酸の調製は方法Lで記述される。Br2、PCl3(触媒)を用いるなどの、カルボン酸の臭素化、その後の塩化オキサリルまたは塩化チオニルを用いた処理によるような、酸塩化物の形成、およびアルコール、TMSCHN2またはCH2N2を用いた処理によって所望の化合物を得る。または、酸塩化物を最初に形成し、その後で臭素化段階を行うことができる。エステルから始めて、強塩基、例えばLDA、およびTMSClなどの脱離基供給体を用いた処理、その後の臭素化によって所望のエステルを得る。アミノ酸出発材料(A=NH2)を用い、NaNO2の存在下でHBrを用いた反応によるなどの、臭素化によって所望のブロモ酸を得る。
【０２１７】
方法M
2009516741.tif 000194
塩基およびハロゲン化メチルを用いた処理によるような、さまざまな置換酸およびエステルのメチル化、その後の臭素化によって、所望のα-ブロモ-α-メチル化合物を得る。
【０２１８】
方法N
2009516741.tif 000195
さまざまなケトンのエステルへの変換は方法Nにより達成される。塩基、例えばn-BuLiの存在下での、2-トリメチルシリル-1,3-ジチアンなどの、適切なジチアンを用いた処理、その後N-クロロスクシンイミドを用いるなどの、塩素化によって所望の化合物を得る。
【０２１９】
出発材料の合成手法: チオ尿素およびアミン:
方法O
2009516741.tif 000196
所望のチオ尿素の形成は方法Oで詳述される。BzNCSを用いたアミンの処理、その後塩基を用いるなどの、脱保護によってチオ尿素を得る。または、チオ尿素は、塩基、例えばNEt3の存在下で1,1-チオカルボニルジイミダゾールを用いた処理、その後アンモニアを用いた処理によって形成される。
【０２２０】
方法P
2009516741.tif 000197
または、チオ尿素を方法Pで記述されるように形成する。アンモニアを用いた置換チオイソシアネートの処理によって、所望のチオ尿素を得る。
【０２２１】
方法Q
2009516741.tif 000198
置換ビシクロ[2.2.1]ヘプタンアミンの調製は、実施例97に示した合成スキームで記述される。
【０２２２】
方法R
2009516741.tif 000199
1-アミノ-1-メチルエチルベンゼンの調製は方法Rで記述される。非求核性塩基、例えばKHMDSの存在下でのハロゲン化メチルを用いた処理などの、シアノメチルベンゼンのメチル化によって、1-シアノ-1-メチルエチルベンゼンを得る。塩基、例えばK2CO3の存在下で、H2O2を用いるなどの、シアノ化合物の酸化によってアミドを得る。(O2CCF3)2IPhを用いた処理によるなどの、アミドのHofmann転位によって所望のアミンを得る。
【０２２３】
方法S
2009516741.tif 000200
ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルチオ尿素は方法Sにより供与される。Br2、PCl3を用いるなどの、カルボン酸の臭素化、および結果として起こる転位によって2-ブロモ-1-カルボン酸を得る。AcOH中でZnを用いるなどの、脱ハロゲン化によって1-カルボン酸を得る。DPPAおよび塩基、例えばNEt3、ならびにアルコールを用いた処理などのCurtius転位によって保護アミンを得る。上記のとおり、酸を用いるなどの、脱保護、その後チオ尿素の形成と脱保護によって所望のチオ尿素を得る。
【０２２４】
方法T
2009516741.tif 000201
ハロゲン化アルキルを用いたニトロフェノールの塩基媒介性の置換によって、ニトロフェニルエーテルを得る。例えば、CS2CO3をNaIの存在下で使用することができる。触媒、例えばPd/Cの存在下でH2を用いるなどの、ニトロ基の還元によって、所望のアミンを得る。
【０２２５】
方法U
2009516741.tif 000202
方法Uはベンゾニトリルからのシクロプロパンアミンの形成を記述しており、Ti(Oi-Pr)4の存在下でのEtMgBrを用いた処理、その後BF3・OEt2を用いた処理によって達成される。
【０２２６】
方法V
2009516741.tif 000203
ビシクロ[2.2.2]オクタニルアミンの形成は方法Vで記述される。塩基、例えばLiOHを用いるなどの、エステルの脱エステル化、続いて前述のCurtius転位および脱保護、例えば、酸によって所望のアミンを得る。
【０２２７】
方法W
2009516741.tif 000204
カルボン酸からの(ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルメチル)-チオ尿素の形成は、方法Wで記述される。塩化オキサリルおよびDMF (触媒)を用いた処理によるような、酸塩化物の形成、その後アンモニアまたは水酸化アンモニウムを用いた処理によってアミドを得る。LiAlH4を用いた処理によるような、アミンへのアミドの還元、続いて前述の化学反応によって所望のチオ尿素を得る。
【０２２８】
最終生成物の合成手法:
方法X
2009516741.tif 000205
チアゾロンは方法Xで記述されているものを含めて、多くの方法によって調製することができる。DIEAなどの、塩基の存在下でのチオ尿素を用いたブロモ置換カルボン酸またはエステルの処理によって、所望の2-アミノ-チアゾロンに対し縮合/閉環を行う。
【０２２９】
方法Y
2009516741.tif 000206
または、方法Yに示されるように、NaOAcなどの塩基の存在下でのチオ尿素を用いたブロモ置換カルボン酸の処理によって、所望の2-アミノ-チアゾロンに対し縮合/閉環を行う。
【０２３０】
方法Z
2009516741.tif 000207
チアゾロンは同様に、方法Zで記述される方法によりアミンから調製することができる。例えば、NEt3などの塩基の存在下でのイソチオシアネートとのアミンのカップリングによって、所望の2-アミノ-チアゾロンに対し縮合/閉環を行う。
【０２３１】
方法AA
2009516741.tif 000208
5,5-二置換チアゾロンは、方法AAで記述される方法を通じてチアゾロンから調製することができる。最初に強塩基、例えばLDAまたはNaHMDSを用いた処理、その後にRB-LGなどの、適切な脱離基を含む化合物を用いた処理によって、所望の化合物を得る。
【０２３２】
方法BB
2009516741.tif 000209
同様に、5-フルオロ-チアゾロンの形成は、方法BBで記述されるように調製することができる。最初に強塩基、例えばLDAまたはNaHMDS、およびTMSClを用いた処理の後、例えばSelectfluorを用いたフッ素化により所望の化合物を得る。
【０２３３】
方法CC
2009516741.tif 000210
同様に、5-トリフルオロメチル-チアゾロンの形成は、方法CCで記述されるように調製することができる。最初に強塩基、例えばLDAまたはNaHMDS、およびTMSClを用いた処理の後、例えばS-(トリフルオロメチル)ジベンゾチオフェニウム塩を用いたトリフルオロメチル化によって所望の化合物を得る。
【０２３４】
方法DD
2009516741.tif 000211
5-カルボキシメチル-チアゾロンまたは対応するエステルの形成は、方法DDで記述されるように調製することができる。DBUの存在下におけるような、置換アルケンとのカルボン酸のカップリング、その後の塩基、例えばLiOHを用いた処理によって所望の化合物を得る。
【０２３５】
方法EE
2009516741.tif 000212
5-スピロ-チアゾロンの形成は、方法EEで記述されるように調製することができる。強塩基、例えばLDAまたはNaHMDSの存在下でのチアゾロンのカップリングによって、所望の化合物を得る。または、環化を2段階で、つまり最初にTMSClの存在下での、塩基、例えばHMDSを用いたアルキル化の後、ビス-求電子試薬の存在下での、塩基、例えばLDAを用いたさらなる処理で達成してもよい。
【０２３６】
方法FF
2009516741.tif 000213
5-ヒドロキシメチル-チアゾロンの形成は、方法FFで記述されるように調製することができる。強塩基、例えばLDAまたはNaHMDSの存在下でのケトンを用いたチアゾロンの処理によって、所望の化合物を得る。
【０２３７】
方法GG
2009516741.tif 000214
5-フルオロメチル-チアゾロンの形成は、方法GGで記述されるように調製することができる。例えば、DASTまたはDeoxo-Fluorを用いた5-ヒドロキシメチル-チアゾロンのフッ素化によって、所望の化合物を得る。
【０２３８】
方法HH
2009516741.tif 000215
本発明の化合物は、このスキームで記述される方法によって調製することができる。RmおよびRnが独立してアルキル、アリール、およびヘテロシクリルより選択され、ROおよびRPが独立してアリールより選択され、Jがアルキル、O、NHまたはSであり、ならびにM1およびM2が独立してLi、Na、K、Cs、Cu、Zn、およびMgより選択される
2009516741.tif 000216
などの、キラル塩基、例えばキラルリチウム塩基、より具体的には
2009516741.tif 000217
と、ハロゲン化アルキル(例えばヨウ化アルキル)またはスルホネート(例えば、メシレート、トリフレート)などの、適切なアルキル化剤とを用いたラセミチアゾロン(racemic thiazalone)のアルキル化によって[LGはハロゲン化物、トシラート、メシレート、トリフレート、または同様のものである]、所望のキラル二置換チアゾロンを得る。アルキル化はTMEDAなどの、アミン塩基の存在下で行われることが好ましい。塩基のR,R体を用いた処理によって、R3がメチルである際に示された空間的配置を得る。S,S体を用いた処理によって、R3がメチルである際に示されたものとは反対の空間的配置を得る。反応は約RT未満の、好ましくは約0℃未満の、より好ましくは約-15℃のまたはそれ未満の温度に維持する。非プロトン性溶媒、例えば、トルエンが許容される。
【０２３９】
方法II
2009516741.tif 000218
チアゾールアミンおよびエーテルの形成は、方法IIで記述されるように調製することができる。例えばNBSまたは当業者に知られるその他の技術を用いたチアゾロンの臭素化の後、アミンまたはアルコールを用いた処理によって、所望の化合物を得る。
【０２４０】
方法JJ
2009516741.tif 000219
チアゾールアミンの形成は、方法JJで記述されるようにアルコールから調製することができる。Dess-Martin Periodinane (デス・マーチン・ペルヨージナン)またはSwern (スワーン)反応の手順の後に、NaBH(OAc)3またはNaBH3CNと共にアミンと反応させる段階を用いるなどの、還元的アミド化によって、所望の化合物を得る。
【０２４１】
方法KK
2009516741.tif 000220
または、5-スピロ-チアゾロンの形成は、方法KKで記述されるようにフラノンから調製することができる。チオ尿素を用いたフラノンの処理によってチアゾロンアルコールを得る。酸の存在下でジヒドロピランを用いるなどの、アルコールの保護の後に、強塩基、例えばLDA、および3-ブロモ-2-メチルプロパ-1-エンを用いた処理と、例えばPTSAを用いた脱保護と、酸を用いるなどの、環化によって所望の化合物を得る。
【０２４２】
方法LL
2009516741.tif 000221
さらに、5-スピロ-チアゾロンの形成は、方法LLで記述されるようにチアゾロンから調製することができる。強塩基、例えばLDAまたはNaHMDSを用いたチアゾロンの処理および(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシランを用いるなどの、アルキル化によって保護チアゾロンアルコールを得る。その後の一連の塩基およびシランによって二置換チアゾロンを得る。例えば、酸を用いた脱保護の後、塩基、例えばDIEAの存在下での、適切な脱離基を含む化合物、例えばMsClの添加、および置換アミンを用いるなどの、環化によって所望のスピロピペリジン化合物を得る。
【０２４３】
方法MM
2009516741.tif 000222
1-置換ピペリジンメチルチアゾロンは、方法MMにより調製することができる。酸を用いた処理によるような、脱保護の後、塩基、例えばNEt3の存在下での塩化スルホニル(R12SO2Cl)を用いた処理によって、RQ＝SO2RSである化合物を得る。または、脱保護の後、標準的なカップリング化学物質、例えばEDCI、およびHOBtとともにカルボン酸(RRCO2H)を用いた処理によって、RQ＝CORRである化合物を得る。または、脱保護の後、塩基、例えばDIEAの存在下での活性カルボニル化合物、例えば、酸無水物(RRCO-O-CORR)を用いた処理によって、RQ＝CORRである化合物を得る。
【０２４４】
方法NN
2009516741.tif 000223
5-スピロ-チアゾロンの形成は、方法NNで記述されるようにチアゾロンから調製することができる。強塩基、例えばLDAを用いたチアゾロンの処理およびBrCH2CH2Brを用いるなどの、アルキル化によってチアゾロンブロモエチル化合物を得る。強塩基、例えばLDA、およびジメチルケトンを用いたさらなる処理によって、所望のスピロテトラヒドロフリル化合物を得る。
【０２４５】
方法OO
2009516741.tif 000224
置換アミドメチルチアゾロンは、方法OOにより調製することができる。酸、例えばAcOHの存在下での活性カルボニル化合物、例えば、無水マレイン酸を用いた置換チオ尿素の処理によって、チアゾロンカルボン酸を得る。カップリング試薬、例えば、HATUおよびDIEAなどの塩基の存在下でなどの、アミンを用いた酸の処理によって所望のアミドを得る。
【０２４６】
方法PP
2009516741.tif 000225
置換チアゾロンエステルは、方法PPによりアルコールから調製することができる。塩基、例えばDIEAの存在下での、活性カルボニル化合物、例えば、酸塩化物を用いたアルコール置換チオ尿素の処理によって、所望のエステルを得る。
【０２４７】
分離方法
最終化合物の多くは2通りの主なクロマトグラフ法により分離した。順相液体クロマトグラフィー(NPLC)および超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)が、利用された2通りの技術であった。NPLCはChiralpak AD/AD-HおよびChiralcel OJ-Hカラムを用いて行われた。移動相はヘキサン(0.2％ジエチルアミン(DEA))および/またはメタノール、エタノール(0.2％ DEA)、またはイソプロパノール(0.2％ DEA)で構成された。分離は全て常温で行われた。SFCで使われたカラムはChiralpak AD-HおよびAS-H、Chiralcel OD-H、ならびにAstec (R,R) P-CAPであった。移動相は液体二酸化炭素およびメタノール(0.2％ DEA有りまたは無し)、エタノール(0.2％ DEA有りまたは無し)、イソプロパノール(0.2％ DEA有りまたは無し)、またはアセトニトリル(0.2％ DEA有りまたは無し)などの有機改質剤で構成された。有機改質剤は液体二酸化炭素とともに個別にまたは相互および液体二酸化炭素と組み合わせて使われた。カラム/オーブン温度は35〜40℃とし、出口側圧力は100または120バールのいずれかとした。
【０２４８】
チオ尿素の鏡像異性体を分離するための実例的な方法
固定相: ChiralPAK-AD, 20u, Chiral Technologyより
カラム: 固定相2.0 kgを含有する4"×30 cm MODCOLスプリングロードカラム
移動相: 100％ MeOH
流速: 500 ml/分
温度: 30℃
検出波長: 230 nm。
【０２４９】
略語
AIBN、2,2'-アゾビスイソブチロニトリル
aq.、水性(の)
塩水、NaClの飽和水溶液
conc.、濃縮された
DAST、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
DBU、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCM、ジクロロメタン
DEAD、アゾジカルボン酸ジエチル
Deoxo-Fluor、ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド
Dess-Martin Periodinane、1,1,1-トリス(アセチルオキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン
DIEA、N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF、N,N-ジメチルホルムアミド
DPPA、ジフェニルリン酸アジド
EDCI、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
EtOAc、酢酸エチル
EtOH、エタノール
HOBT、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール
ヒューニッヒ塩基、N,N-ジイソプロピルエチルアミン
KHMDS、カリウムビス(トリメチルシリル)アミン
LDA、リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS、リチウムビス(トリメチルシリル)アミン
MeOH、メタノール
(R)-MOP、(R)-(+)-2-(ジフェニルホスフィノ)-2'-メトキシ-1,1'-ビナフチル
MS; 質量スペクトル
MsCl、メタンスルホニルクロリド
MTBE、メチルtert-ブチルエーテル
MW、マイクロ波
NaHMDS、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミン
NBS、N-ブロモスクシンイミド
n-BuLi、n-ブチルリチウム
PCC、クロロクロム酸ピリジニウム
i-PrOH、イソ-プロパノール
PTSA、p-トルエンスルホン酸
r.t.、室温
sat'd、飽和水溶液
Selectfluor (商標)、N-フルオロ-N'-クロロメチルトリエチレンジアミンビス(テトラフルオロボレート)
TBDMS、tert-ブチルジメチルシリル
THF、テトラヒドロフラン
TLC、薄層クロマトグラフィー
TMSCl、クロロトリメチルシラン。
【０２５０】
出発材料の合成: カルボン酸、エステル、酸塩化物、およびアシルイソチオシアネート(手順 方法-L、方法-M、方法-N、方法-K)
特に断りのない限り、材料は全て商業的供給業者から入手し、さらに精製はせずに使用した。特に指定のない限り、全ての割合は重量部であり、温度は摂氏温度である。マイクロ波による反応は全てPersonal Chemistry, Uppsala, SwedenのSmith SynthesizerまたはCEM, Matthews, North CarolinaのDiscover Instrumentで行われた。化合物は全てその割付け構造に一致するNMRスペクトルを示した。融点はBuchi社製の装置で測定し、補正されていない。質量スペクトルデータはエレクトロスプレーイオン化技術により測定した。全ての例で、高速液体クロマトグラフィーによって測定された純度が＞95％まで精製した。特に指定のない限り、反応はRTで行われた。
【０２５１】
実施例80  (S)-2-ブロモ-3-メチルブタン酸
2009516741.tif 000226
方法L
2 Lジャケットを備える反応器にトルエン(150 mL)、水(150 mL)および48％臭化水素酸(260 mL、2.30 mol)を満たした。この撹拌された、0℃の二相溶液に、L-バリン(96.2 g、0.82 mol)を一度に加えた(穏やかな発熱が観測され、温度が3.5℃にまで上昇した)。混合物をさらに-5℃にまで冷却し、その時点で亜硝酸ナトリウム水溶液(73.7 g、1.07 mol)を6時間にわたって滴下した。溶液が暗褐色になった。亜硝酸ナトリウムを完全に加えたら、反応混合物を-5℃でさらに3時間撹拌した。その後、反応混合物をトルエン(250 mL)で希釈し、20℃にまで加温し、12時間撹拌した。有機層を分離し、水層をトルエン(300 mL)で抽出した。トルエン層を合わせて、20％チオ硫酸ナトリウム溶液(200 mL)で洗浄し(事実上すべての色が消失した)、その後20％ NaCl溶液(200 mL)で洗浄した。有機層を分離し、溶媒を真空濃縮し、それから高真空ポンプに4時間置いて、表題の化合物(107 g)を黄白色の結晶性固形物として得た。MS (ESI, 陽イオン) m/z: 179.1/180.9。
【０２５２】
実施例81  1-ブロモシクロペンタンカルボン酸
2009516741.tif 000227
方法L
三塩化リン(0.54 mL、6.20 mmol)をシクロペンタンカルボン酸(14.2 g、124 mmol)および臭素(7.35 mL、143 mmol)の混合物に滴下した。次いで、混合物を85℃にまで徐々に加熱し、密閉容器中にてこの温度で12時間撹拌した。混合物を常温にまで冷却した後、EtOAcと水との間で分配した。有機部を分離し、水および塩水で洗浄し、真空濃縮して表題の化合物を白色の固形物として得た。
【０２５３】
実施例82  1-ブロモシクロペンタンカルボン酸エチル
2009516741.tif 000228
DMF (数滴)を1-ブロモシクロペンタンカルボン酸(23.9 g、124 mmol)および塩化オキサリル(11.6 mL、130 mmol)のCH2Cl2 250 mL混合物に加えた。混合物を常温で2時間撹拌した。低沸点溶媒を真空で除去した後、エタノール(50 mL)を残留物に加え、その後N,N-ジイソプロピルエチルアミン(22.7 mL、130 mmol)の添加を行った。混合物を常温で20分間撹拌した。低沸点溶媒を真空で除去した後、残留物をジエチルエーテルと水との間で分配した。有機部を水および塩水で洗浄し、真空で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中0〜10％のEtOAcを用い、シリカゲルプラグを通してろ過した。表題の化合物を薄い色の油状物として得た。
【０２５４】
実施例83  2-ブロモ-2-シクロヘキシル酢酸メチル
2009516741.tif 000229
方法L
100 mL丸底フラスコにシクロヘキシル酢酸(5.0 g、0.035 mol)および塩化チオニル(4.92 g、3.0 mL、0.041 mol)を満たした。この溶液を加熱還流した。その間にガス発生が起こった。80℃で1時間後、臭素(7.03 g、2.25 mL、0.044 mol)および三臭化リン(0.350 mL)を加えた。溶液の色が暗赤色から紅梅色に薄くなるまで(〜2時間)反応温度を80℃に維持し、その時間後にMeOH (5.0 mL)を加え、反応混合物をさらに30分間還流した。室温にまで冷却した後、チオ硫酸ナトリウムを加え、懸濁液をろ過し、それから真空濃縮して表題の化合物を得た。このブロモエステルをさらに精製はせずに使用した。
【０２５５】
実施例84  2-ブロモ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸メチル
2009516741.tif 000230
方法L
250 mL丸底フラスコに2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(5.0 g、0.035 mol)およびMeOH 100 mLを満たした。この溶液に5滴の濃H2SO4を加えた。この混合物を12時間還流で加熱し、その時間後にMeOHを真空で除去した。残存する残留物をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し、真空濃縮して所望のメチルエステルを得た。この化合物をさらに精製はせずに次の段階に直接使用した。
【０２５６】
乾いた250 mL丸底フラスコに2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸メチル2.20 g (0.014 mol)および乾燥THF 100 mLを加えた。この溶液を-78℃にまで冷却し、LDA (THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2.0M、10.4 mL、0.021 mol)を加えた。得られた褐色溶液を-78℃で45分間撹拌した。その後、TMSCl (3.22 g、3.5 mL、0.028 mol)を-78℃で加え、次いで反応混合物を室温にまで加温した。-78℃にまで再冷却させた後に、N-ブロモスクシンイミド(4.94 g、0.028 mol)を反応混合物に加え、得られた懸濁液を室温にまでゆっくり加温させ、その温度でそれをさらに1.5時間撹拌し続けた。懸濁液をその後、溶離液としてジエチルエーテルを用い、SiO2のパッドを通してろ過した。カラムクロマトグラフィー(SiO2ゲル、ヘキサン/酢酸エチル10:1〜4:1)によるろ液の精製によって所望のα-ブロモエステルをもたらし、これをさらに精製はせずにその後の段階に使用した。
【０２５７】
実施例85  2-(ピリジン-4-イル)プロピオン酸エチル
2009516741.tif 000231
方法M
0℃で、LiN(TMS)2 (Aldrich、THF中の1.0M溶液、30 mL、30 mmol)のTHF (30 mL)溶液に4-ピリジル酢酸エチル(Aldrich、4.7 mL、30 mmol)を加えた。ヨウ化メチル(Aldrich、2.4 mL、38 mmol)を30分後に加えた。1時間後、反応混合物を真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。質量スペクトルm/z +イオン 180 (M+1)。
【０２５８】
実施例86  2-ブロモ-2-(ピリジン-4-イル)プロピオン酸エチル
2009516741.tif 000232
上記の化合物は文献で報告されている手順にしたがい調製した: D. Yang, J. Org. Chem. 2002, 67, 7429. MS: 258, 260 (M+1)を参照されたい。室温で、2-(ピリジン-4-イル)プロピオン酸エチル(5.3 g、30 mmol)、Mg(ClO4)2 (Aldrich、2.0 g、9.0 mmol)のCH3CN (60 mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(Aldrich、5.9 g、33 mmol)を加えた。2時間後、反応混合物をエーテル(200 mL)、および10％ Na2CO3で希釈した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。質量スペクトルm/z +イオン 258, 260 (M+1)。
【０２５９】
実施例87  2-ブロモ-2-(ピリジン-3-イル)プロピオン酸エチル
2009516741.tif 000233
室温でN2下にて、2-(ピリジン-3-イル)プロピオン酸エチル(4.2 g、23 mmol)、CCl4 (100 mL)、およびN-ブロモスクシンイミド(Aldrich、4.6 g、26 mmol)の撹拌混合物に2,2'-アゾビスイソブチロニトリル(Aldrich,0.8 g、5 mmol)を加えた。この混合物を徐々に加熱還流した。7時間後、反応混合物を真空で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。質量スペクトルm/z +イオン 258, 260 (M+1)。
【０２６０】
実施例88  4-(1,3-ジチアン-2-イリデン)-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン
2009516741.tif 000234
方法N
N2下、-60℃で2-トリメチルシリル-1,3-ジチアン(5.10 g、26.5 mmol)の無水THF 50 mL溶液にn-BuLi (ヘキサン中1.6M溶液、16.6 mL、26.5 mmol)を滴下した。混合物を3時間にわたってゆっくり0℃にまで加温放置し、その後-60℃にまで冷却した。6-フルオロ-2,3-ジヒドロクロメン-4-オン(4.40 g、26.5 mmol)のTHF 25 mL溶液を滴下した。混合物を一晩常温にまでゆっくり加温し、次いで水の中に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機部を塩水で洗浄し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0 〜10％のEtOAc)により精製した。表題の化合物を薄い色の油状物として得た。
【０２６１】
実施例89  4-クロロ-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-カルボン酸エチル
2009516741.tif 000235
室温で、滴下漏斗に入った4-(1,3-ジチアン-2-イリデン)-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン(4.60 g、17.1 mmol)の無水THF 45 mL溶液をN-クロロスクシンイミド(11.7 g、85.7 mmol)のCH3CN 100 mLおよびEtOH 50 mLの撹拌溶液に滴下した。3時間後、水50 mLを加えた。混合物をEtOAcと水との間で分配した。合わせた有機部を塩水で洗浄し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜10％のEtOAc)により精製した。表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０２６２】
実施例90  (R)-2-ブロモ-3-メチルブタノイルクロリド
2009516741.tif 000236
方法K
500 mL丸底フラスコに(R)-2-ブロモ-3-メチルブタン酸5.0 g (27.6 mmol)およびCH2Cl2 200 mLを加えた。得られた溶液を氷浴中で0℃にまで冷却し、それから塩化オキサリル(34.4 mmol) 3 mLを一度に加えた。5分後、DMF (2.59 mmol) 0.2 mLを滴下した。添加が完了したら、混合物を室温にまで加温し、4時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、ヘキサン(50 mL)を用いて磨砕し、ろ過した。残留固形物をヘキサン(2×10 mL)で洗浄し、合わせた上澄み液を濃縮して、表題の化合物を黄白色の油状物として得た。
【０２６３】
実施例91  (R)-2-ブロモ-3-メチルブタノイルイソチオシアネート
2009516741.tif 000237
100 mL丸底フラスコにKNCS (0.786 g、8.08 mmol)を満たした。アセトン(24 mL)を加え、固形物が完全に溶解するまで混合物を室温で撹拌した。(R)-2-ブロモ-3-メチルブタノイルクロリド(1.51 g、7.55 mmol、1.0当量)のアセトン(2 mL)溶液を滴下し、透明色〜桃色〜赤橙色の溶液の変色と同時に白色沈殿物の形成をもたらした。添加が完了したら、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物をその後、焼結ガラス(中間多孔度)漏斗中のセライトを通してろ過し、アセトンで2回洗浄した(各洗浄10 mL)。深紅色の溶液を濃縮し、ヘキサン(40 mL)に取り入れ、再ろ過した。濃縮によって表題の化合物を橙色の油状物として得た。
【０２６４】
出発材料の合成: チオ尿素およびアミン(手順: 方法-O、方法-P、方法-Q、方法-R、方法-S、方法-T、方法-U、方法-V、方法-W)
実施例92 (±)-エンド-1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)チオ尿素
2009516741.tif 000238
方法O
窒素下、1,1-チオカルボニルジイミダゾール(1.94 g、10.9 mmol)およびトリエチルアミン(3.0 mL、21.8 mmol)のジクロロメタン(22.0 mL)撹拌溶液に、3時間常温で10分にわたり(±)-エンド-2-アミノノルボランHCl (1.21 g、10.9 mmol)を加えた。その後、溶媒を真空で蒸発させ、残留物を0.5Mアンモニアのジオキサン溶液に溶解した。16時間窒素下にて室温で撹拌した後、得られた固形物をろ去し、ろ液を真空で蒸発させた。ガラスを掻き擦ることで、残留物を結晶化させた。この固形物を高真空ポンプに一晩置いて、表題の化合物(1.16 g)を褐色の結晶性固形物として得た。MS (ESI, 陽イオン) m/z: 171.2 (M+H)。
【０２６５】
実施例93  1-ベンゾイル-3-シクロオクチルチオ尿素
2009516741.tif 000239
方法O
ベンゾイルイソチオシアネート(7.40 mL、54.0 mmol)をシクロオクタンアミン(6.25 g、49.1 mmol)のクロロホルム200 mL溶液に加えた。混合物を一晩常温で撹拌した。溶媒を真空で除去して、表題の化合物を粘性のある淡黄緑の油状物として得た。MS m/z: 291.0 (M+H)+。
【０２６６】
実施例94  1-シクロオクチルチオ尿素
2009516741.tif 000240
1-ベンゾイル-3-シクロオクチルチオ尿素(14.3 g、49.1 mmol)および炭酸カリウム(34.6 g、250 mmol)のメタノール(200 mL)、水(100 mL)、およびTHF (100 mL)混合物を一晩常温で撹拌した。低沸点溶媒を真空で除去し、残留物をEtOAcと水との間で分配した。有機部を塩水で洗浄し、真空で濃縮した。表題の化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100％の酢酸エチル)の後に白色の固形物として得た。MS m/z: 187.1 (M+H)+。
【０２６７】
実施例95  (±)-エキソ-1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)チオ尿素
2009516741.tif 000241
方法P
2 L丸底フラスコ中0.5Mアンモニアのジオキサン溶液(1.3 L, 652 mmol)に入れたエキソ-2-ノルボルニルイソチオシアネート(32.2 mL、326 mmol)の溶液を16時間室温で撹拌した。その後、溶媒を真空で蒸発させ、固形物を高真空下でさらに乾燥させて、表題の化合物(39.0 g)を白色無定形の固形物として得た。MS (ESI, 陽イオン) m/z: 171.2 (M+H)。
【０２６８】
実施例96  1-アダマンチルチオ尿素
2009516741.tif 000242
方法P
1-アダマンチルイソチオシアネート(4.83 g、25.0 mmol、Aldrich)およびアンモニア(1,4-ジオキサン中0.5M溶液、100 mL、50 mmol)の混合物を48時間常温で撹拌した。溶媒を真空で除去して、表題の化合物を白色の固形物として得た。MS m/z: 211.1 (M+H)+。
【０２６９】
実施例97
2009516741.tif 000243
(i) HSiCl3、アリルパラジウム(II)クロリド、(R)-MOP、-3℃、3日; (ii) MeOH、Et3N、Et2O、0℃〜室温、一晩; (iii) KHF2、尿素-H2O2、MnO2、MeOH、60℃、一晩; (iv) PhCH2Br、NaOH、15-クラウン-5、THF、10℃、3時間; (v) PCC、CH2Cl2、0℃〜室温、一晩; (vi) Deoxo-Fluor、BF3-Et2O (0.1当量)、55 ℃、33時間; (vii) H2、Pd/C、MeOH、室温、3時間; (viii) L-セレクトリド、THF、-78℃、3時間; H2O2、NaOH、65℃、10時間; (ix) フタルイミド、Ph3P、DEAD、THF、室温、70時間; (x) H2NNH2、EtOH、還流、5時間; HCI(aq)、60 ℃、1.5時間; (xi) PhC(O)NCS、Et3N、CHCl3、室温; (xii) K2CO3、MeOH/THF/H2O、室温。
【０２７０】
(1R,2S,4R,5S)-2,5-ビス(トリクロロシリル)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン
2009516741.tif 000244
方法Q
アリルパラジウム(II)クロリド(0.0180 g、0.0492 mmol)および(R)-(+)-2-(ジフェニルホスフィノ)-2'-メトキシ-1,1'-ビナフチル(0.105 g、0.223 mmol)のベンゼン(2.5 mL)溶液を窒素雰囲気下で、メカニカルスターラーを備えた250 mLの二重ジャケット三つ口フラスコの中に入れた。トリクロロシラン(20.0 mL、198 mmol)を加え、混合物を-3℃にまで冷却した。ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエン(8.3 mL、76.9 mmol)を機械的に撹拌しながらゆっくり加えた。-3℃で69時間撹拌した後、混合物の色は黄白色の固形物になった。反応混合物をトルエン(無水, 60 mL)に溶解し、次に真空濃縮して薄い色の固形物を得、これをさらに精製はせずに次の反応に使用した。
【０２７１】
実施例98  (1R,2S,4R,5S)-2,5-ビス(トリメトキシシリル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン
2009516741.tif 000245
メタノール(無水, 60 mL)、トリエチルアミン(無水, 80 mL)、およびジエチルエーテル(無水, 50 mL)の混合物を窒素雰囲気下、0℃で(1R,2S,4R,5S)-2,5-ビス(トリクロロシリル)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン(前反応の粗生成物, 76.9 mmol)のジエチルエーテル(無水, 50 mL)にゆっくり加えた。混合物を常温で一晩撹拌した後、沈殿した塩をろ過により除去した。この固形物をジエチルエーテル(50 mL×3)で洗浄した。合わせたろ液を真空濃縮して淡黄色のスラリーを得、これをさらに精製はせずに次の反応に使用した。
【０２７２】
実施例99  (1R,2S,4R,5S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,5-ジオール
2009516741.tif 000246
(1R,2S,4R,5S)-2,5-ビス(トリメトキシシリル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン(76.9 mmol)に、フッ化水素カリウム(33.0 g、423 mmol)、テトラヒドロフラン(80.0 mL)、メタノール(80.0 mL)、および過酸化尿素付加化合物(65.0 g、691 mmol、Aldrich)を加えた。得られた白色のスラリーを60℃で一晩撹拌した。常温にまで冷却した後、MnO2 (0.56 g、6.4 mmol)を加え、混合物をこの温度で4時間撹拌した。固形物をろ過により除去し、ろ過ケーキをメタノールで洗浄した。合わせたろ液を真空で濃縮した。残留物を水(100 mL)に溶解し、CHCl3/i-PrOH混合物(3/1, v/v, 5×100 mL)で抽出した。合わせた有機部をMgSO4で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をCH2Cl2およびEtOAcによって磨砕した後、白色の固形物をろ過により回収した。この物質が表題の化合物であった。2番処理の所望の生成物は、濃縮されたろ液からフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc中0 〜5％のMeOH)によって得られた。
【０２７３】
実施例100  (1R,2S,4R,5S)-5-(ベンジルオキシ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール
2009516741.tif 000247
10℃(氷/水浴)で、(1R,2S,4R,5S)-ビシクロ[2.2.1]-ヘプタン-2,5-ジオール(1.15 g、8.97 mmol)および15-クラウン-5 (0.054 mL、0.269 mmol)のテトラヒドロフラン(30.0 mL、8.97 mmol)撹拌溶液に、細磨砕された水酸化ナトリウム(2.15 g、53.8 mmol)および1-(ブロモメチル)ベンゼン(1.07 mL、8.97 mmol)を加えた。10℃で3時間撹拌した後、混合物を常温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcと水との間で分配し、有機部を塩水で洗浄し、真空で濃縮した。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜80％の酢酸エチル)により精製した。表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０２７４】
実施例101  (1R,4R,5S)-5-(ベンジルオキシ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン
2009516741.tif 000248
シリカゲル60 (粒径、0.040〜0.063 mm、CAS登録番号 63231-67-4、EMD Chemical社、9.0 g)を(1R,2S,4R,5S)-5-(ベンジルオキシ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール(2.79 g、12.8 mmol)の無水ジクロロメタン(60.0 ml)溶液に加えた。混合物を0℃にまで冷却し、クロロクロム酸ピリジニウム(4.40 g、20.4 mmol)を加えた。反応混合物を常温にまで加温し、この温度で5時間撹拌した。この時間後に、混合物をジクロロメタン(60 mL)で希釈し、それからセライトのパッドを通してろ過した。溶媒を真空で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜25％の酢酸エチル)により精製して、表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０２７５】
実施例102  (1R,4R,5S)-5-(ベンジルオキシ)-2,2ジフルオロビシクロ-[2.2.1]ヘプタン
2009516741.tif 000249
Deoxo-Fluor (THF中50％, 17.7 g、40.0 mmol)を250 mL丸底フラスコ中の(1R,4R,5S)-5-(ベンジルオキシ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン(2.45 g、11.3 mmol)に加えた。混合物を85℃ (油浴温度)にまで加熱し、窒素下にてこの温度で16.5時間撹拌した。常温にまで冷却した後に、混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで氷中のsat'd NaHCO3に注ぎ入れた。有機部を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜5％の酢酸エチル)により精製して、表題の化合物を無色の油状物として得た。
【０２７６】
実施例103  (1R,2S,4R)-5,5-ジフルオロビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール
2009516741.tif 000250
パラジウム(活性炭素上で10重量％, 0.28 g)を(1R,4R,5S)-5-(ベンジルオキシ)-2,2ジフルオロビシクロ[2.2.1]ヘプタン(1.43 g、6.0 mmol)のメタノール(15 mL)溶液に加え、混合物を水素で満たされたバルーンの下に置いた。常温で4時間撹拌した後、混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルの小パッド上に吸収させて、ヘキサン中の20％の酢酸エチルで溶出した。溶媒を真空で除去して、表題の化合物を白色の固形物として得た。
【０２７７】
実施例104  (1R,4R)-5,5-ジフルオロビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン
2009516741.tif 000251
シリカゲル60 (粒径、0.040〜0.063 mm、CAS登録番号 63231-67-4、EMD Chemical社、4.0 g)を(1R,2S,4R)-5,5-ジフルオロビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール(0.800 g、5.40 mmol)の無水ジクロロメタン(20.0 ml)溶液に加えた。混合物を0℃にまで冷却し、クロロクロム酸ピリジニウム(1.86 g、8.64 mmol)を加えた。反応混合物を常温にまで加温し、この温度で一晩撹拌した。この時間後に、混合物をジクロロメタン(30 mL)で希釈し、次にシリカゲルのパッドを通してろ過した。溶媒の除去により、表題の化合物を白色の固形物として得た。
【０２７８】
実施例105  (1R,2R,4R)-5,5-ジフルオロビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール
2009516741.tif 000252
窒素下にて-78℃で(1R,4R)-5,5-ジフルオロビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン(0.540 g、3.7 mmol)の無水テトラヒドロフラン(8.00 mL)溶液に、L-セレクトリド (テトラヒドロフラン中1.0M溶液、7.40 mL)を滴下した。-78℃で3時間撹拌した後、30％ H2O2 (6.0 mL)および10％ NaOH (aq., 10.0 mL)を加えた。混合物を室温にまで加温し、その後65℃で10時間撹拌した。常温にまで冷却した後に、混合物をEtOAc (50 mL×2)で抽出した。合わせた有機部を塩水で洗浄し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30％の酢酸エチル)によって、表題の化合物を白色の固形物として得た。
【０２７９】
実施例106  2-((1R,2S,4R)-5,5-ジフルオロビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
2009516741.tif 000253
窒素下にて室温でアゾジカルボン酸ジエチル(0.56 mL、3.6 mmol)の無水THF (3.0 mL)溶液を(1R,2R,4R)-5,5-ジフルオロビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール(0.44 g、3.0 mmol)、フタルイミド(0.50 g、3.4 mmol)、およびトリフェニルホスフィン(0.78 mL、3.4 mmol)の無水テトラヒドロフラン(15.0 mL)混合物に滴下した。常温で66時間撹拌した後、溶媒を真空で除去した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機部を分離し、塩水で洗浄し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜35％の酢酸エチル)によって、表題の化合物をオフホワイト色の固形物として得た。
【０２８０】
実施例107  (1R,2S,4R)-5,5-ジフルオロビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン塩酸塩
2009516741.tif 000254
2-((1R,2S,4R)-5,5-ジフルオロビシクロ[2.2.1]-ヘプタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(0.58g、2.09 mmol)のエタノール(無水, 30 mL)懸濁液に、ヒドラジン(0.10 mL、3.14 mmol)を加えた。この混合物を窒素下で5時間還流した後に、これを氷浴中で冷却し、塩酸(37％、0.50 mL)を加えた。60℃で1.5時間撹拌した後に、混合物を常温にまで冷却した。白色の固形物をろ過によって除去した後に、ろ過ケーキをメタノールで洗浄し、ろ液を真空で濃縮した。得られた残留物を水およそ50 mLに溶解し、ろ過し、ろ液をジエチルエーテル(30 mL×3)で洗浄した。その後、ろ液を炭酸ナトリウム一水和物で処理して飽和状態にし、水層をジエチルエーテル(50 mL×3)で抽出した。これらの有機層を合わせ、炭酸カリウム(固体)で乾燥し、ろ過した。この溶液を塩酸(1M水溶液、4 mL)で処理し、5分間撹拌し、次に真空濃縮して表題の化合物を白色の固形物として得た。
【０２８１】
実施例108  1-ベンゾイル-3-((1R,2S,4R)-5,5-ジフルオロビシクロ-[2.2.1]ヘプタン-2-イル)チオ尿素
2009516741.tif 000255
窒素下にて常温で、ベンゾイルイソチオシアネート(0.32 mL、2.34 mmol)を(1R,2S,4R)-5,5-ジフルオロビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン塩酸塩(0.33 g、1.80 mmol)およびトリエチルアミン(0.38 mL、2.70 mmol)の無水クロロホルム(25.0 mL)混合物に加えた。一晩撹拌した後に、反応混合物を真空で濃縮した。水(50 mL)を残留物に加え、これをジエチルエーテル(2×50 mL)で抽出した。有機部を合わせ、塩水で洗浄し、真空濃縮して淡黄色の油状物を表題の化合物として得、これをさらに精製はせずに次の反応に使用した。質量スペクトルm/z: 311.1 (M+H)+。
【０２８２】
実施例109  1-((1R,2S,4R)-5,5-ジフルオロビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)チオ尿素
2009516741.tif 000256
1-ベンゾイル-3-((1R,2S,4R)-5,5-ジフルオロビシクロ-[2.2.1]ヘプタン-2-イル)チオ尿素(約1.80 mmol)および炭酸カリウム(1.49 g、10.8 mmol)のメタノール(5.0 mL)、水(2.5 mL)、およびテトラヒドロフラン(2.5 mL)混合物を常温で2時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をEtOAcと水との間で分配した。有機部を塩水で洗浄し、真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜65％の酢酸エチル)によって、表題の化合物を白色の固形物として得た。MS m/z: 207.0 (M+H)+。
【０２８３】
実施例110  2-(2-クロロフェニル)-2-メチルプロパンニトリル
2009516741.tif 000257
方法R
500 mL丸底フラスコに2-(2-クロロフェニル)アセトニトリル(6.82 g、0.045 mol)およびTHF 30 mLを満たした。この溶液を-40℃にまで冷却し、内部温度が-40℃を超えて高くならないような速さでKHMDS (トルエン中0.5M、200 mL、0.100 mol)を加えた。この溶液をさらに1時間-40〜-50℃で撹拌させた。その時間後に、MeI (14.2 g、6.25 mL、0.100 mol)を加え、溶液を室温にまで加温した(高粘度の固形物が生じた)。反応物を室温で1時間撹拌し、その後、飽和NaHCO3水溶液の添加によって反応停止した。層を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、真空濃縮して油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、100％ヘキサンから90％ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、2-(2-クロロフェニル)-2-メチルプロパンニトリルを無色の油状物として得た。
【０２８４】
実施例111  2-(2-クロロフェニル)プロパン-2-アミン
2009516741.tif 000258
2-(2-クロロフェニル)-2-メチルプロパンニトリル(5.0 g、0.028 mol)をEtOH 50 mLと共に250 mL丸底フラスコの中に加えた。これに飽和K2CO3水溶液50 mLを加えた。この混合物を0℃にまで冷却し、その後30％ H2O2水溶液85 mLをゆっくり加えた。この反応混合物を室温にまで加温させて、その後これをその温度で12時間撹拌した。混合物をCH2Cl2 (3×150 mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して粘性油状物を得た。この油状物にCH3CN 40 mL、H2O 40 mL、およびPhI(O2CCF3)2 13.2 g (0.031 mol)を加えた。この混合物を室温で12時間撹拌し、H2O 300 mLで希釈し、次に室温でさらに4時間撹拌した。MTBE (1×200 mL)、その後ジエチルエーテル(2×100 mL)を用いて、水相を抽出した。水層を1 N NaOH (pH＝13)で塩基性化し、その後CH2Cl2 (3×100 mL)で抽出した。有機抽出物を乾燥し、真空濃縮して所望の生成物を無色の油状物として得、これをさらに精製はせずにその後の段階に使用した。
【０２８５】
実施例112  2-ブロモビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸
2009516741.tif 000259
方法S
50 mL丸底フラスコに(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸(9.84 g、70 mmol)および臭素(4.10 ml、80 mmol)を加えた。溶解するまで、この懸濁液を室温で撹拌した。その後、トリクロロホスフィン(0.30 ml、3.4 mmol)をゆっくりと滴下した(かなりの発熱が観測された)。窒素ガス入口と亜硫酸ナトリウムのスクラバー液(1M、200 mL)に続くガス出口(タイゴンチューブ)とを備えるそのフラスコに、還流冷却器を取り付けた。添加が完了した後に、反応混合物をシリコン油浴中にて80℃で4時間加熱した。この時間の後に、反応物を10℃にまで冷却し、三塩化リン(4.23 ml、48.3 mmol)を滴下した。その後、反応物を80℃にまで加熱した。この間に、反応物の色の強さは減少し、8時間後に、反応混合物は濃い橙色に見えた。その後、反応物を室温にまで冷却し、エーテル(1 L)で希釈した。このエーテル溶液を分液漏斗に移し、1M亜硫酸ナトリウム(2×500 mL)、水(1×500 mL)、および塩水(1×500 mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して油状物を得た。その後、氷冷ペンタン(50 mL)を粗生成物に加え、混合物を激しく撹拌した。20分後に、微細な白色沈殿物が生じ、これをろ過し、ペンタン(20 mL)で洗浄し、それから軽度の真空下で風乾して(4S)-2-ブロモビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸(100.2 g、457 mmol)を白色の固体物質として得た。
【０２８６】
実施例113  ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸
2009516741.tif 000260
オーバーヘッドメカニカルスターラーと、冷却器と、窒素ガス入口と、温度プローブと試薬投入口とを備える2 L反応器を窒素雰囲気下に置いた。この反応器に亜鉛粉末(<10ミクロン) (298 g、4560 mmol)および酢酸(500 mL)を満たした。不均質な混合物を激しく撹拌しながら、(4S)-2-ブロモビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸(100 g、456 mmol)を次に加えた。その後、もう一部の酢酸(500 mL)を用いて反応器の壁面をすすいだ。反応混合物を穏やかに還流し(約30分)、その後この温度に5時間保った。セライトのパッドに冷却済み(室温)の反応混合物を通し、これを酢酸(1×300 mL)および酢酸エチル(1×500 mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、水(300 mL)を加え、それ後に混合物を激しく撹拌して沈殿を引き起こした。沈殿物をろ過により回収し、水で洗浄し、真空下にて35℃で一晩乾燥した。次にペンタン(50 mL)を加え、混合物を20分間激しく撹拌した。その間に微細な白色沈殿物が生じた。得られた沈殿物をろ過し、ペンタン(20 mL)で洗浄し、風乾してビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸(52 g)を白色の固形物として得た。
【０２８７】
実施例114  tert-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イルカルバミン酸ブチル
2009516741.tif 000261
冷却器と窒素入口とを備える100 mL丸底フラスコに、窒素雰囲気下にて室温でビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸(2.00 g、14.3 mmol)、トルエン(35 mL)、トリエチルアミン(2.18 ml、15.7 mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(3.38 ml、15.7 mmol)を満たした。反応混合物を50℃にまで3時間加熱する前に、室温で1時間撹拌した。ガスがおよそ2〜3時間反応混合物から放出された。50℃で3時間後、反応混合物の温度は70℃にまで上昇した。さらにガスの放出が起こらなくなるまで撹拌をさらに2時間継続した。反応混合物を次に冷却し、次に真空で濃縮した。得られた油状物を無水t-BuOH (10 mL、アルゴン下で充てんされた99.9％無水物; Alfa Aesar)に溶解し、窒素雰囲気下に置き、90℃の浴中にて14時間還流した。この時間の後に、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮してオフホワイト色の固形物を得、これをエーテル(50 mL)に溶解し、水(20 mL)、1M NaOH (20 mL)、水(20 mL)および塩水(20 mL)で洗浄した。混合物を、MgSO4で乾燥した後に、ろ過し真空濃縮してオフホワイト色の固形物2.2 gを得た。ペンタン(20 mL)を加え、材料の大部分が溶解するまで溶液を激しく撹拌した。溶けなかった浅橙色の沈殿物を細粒度の焼結ガラスろ過漏斗に通して除去した。母液を濃縮して、表題の化合物(2.2 g)をオフホワイト色の固形物として得た。
【０２８８】
実施例115  1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)チオ尿素
2009516741.tif 000262
100 mL RBFに、tert-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イルカルバミン酸ブチル(6.60 g、31.0 mmol)およびジクロロメタン(66 mL)を満たすのに先立って、窒素ガスをパージした。溶液を0℃の浴中で冷却し、その後トリフルオロ酢酸(12 mL、18 g、156 mL)を加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温にまで加温させた。その間にガスが反応混合物から放出された。室温で3時間後に、反応混合物を真空濃縮して粘性油状物を得た。この材料物質をジクロロメタン(82 mL)に溶解し、トリエチルアミン(13.0 mL、94 mmol)およびベンゾイルイソチオシアネート(4.6 mL、34 mmol)を加えた。窒素雰囲気下にて室温で14時間撹拌した後に、反応混合物を真空で濃縮し、得られた残留物をMeOH/THF/H2O (2:1:1, 約0.3M)に溶解した。炭酸カリウム(22 g、156 mmol)を加え、二相溶液を3時間激しく撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。その間に黄色の沈殿物が生じた。沈殿物をろ過し、水(30 ml)および冷(-20℃)ジエチルエーテルで洗浄して、白色の沈殿物を得た。この材料物質を10分間風乾させ、次に室温で高真空下にて約18時間乾燥して、表題の化合物(3.8 g)を微細な白色粉末を得た。
【０２８９】
実施例116  4-(2-(4-メチル-3-ニトロフェノキシ)エチル)モルホリン
2009516741.tif 000263
方法T
4-メチル-3-ニトロフェノール(1.53 g、10 mmol)、4-(2-クロロエチル)モルホリン(2.79 g、15 mmol)、Cs2CO3 (9.78 g、30 mmol)およびNaI (145 mg、1 mmol)のDMF (15 mL)混合物を80℃で3時間撹拌した。その後、反応混合物を室温にまで冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc/MeOH 4:1:0.05)により精製して、表題の化合物を油状物として得た。
【０２９０】
実施例117  2-メチル-5-(2-モルホリノエトキシ)ベンゼンアミン
2009516741.tif 000264
4-(2-(4-メチル-3-ニトロフェノキシ)エチル)モルホリン(532 mg、2 mmol)のMeOH (50 mL)混合物に10％ Pd/C (250 mg)を加えた。混合物をH2 (バルーン)の雰囲気下で一晩撹拌した。その後、反応混合物の内容物をろ過し、真空濃縮して表題の生成物を得、これをさらに精製はせずに使用した。
【０２９１】
実施例118  1-(2-クロロフェニル)シクロプロパンアミン
2009516741.tif 000265
方法U
この化合物は、Bertus and Szymoniak; J. Org. Chem. 2003, 68, 7133により記述されている方法を用いて調製された。
【０２９２】
実施例119  4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イルカルバミン酸-tert-ブチル
2009516741.tif 000266
方法V
磁気撹拌とアルゴン入口/出口とを備える火炎乾燥済み100 mL丸底フラスコに、4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸(200 mg、649 μmol、米国特許出願第2004/0133011号に記述されている方法によって調製された)およびトルエン5 mLを加えた。トリエチルアミン(0.10 mL、713 μmol)、その後ジフェニルホスホリルアジド(0.2 mL、713 μmol)を加え、反応混合物を50℃の油浴中で30分間、その後70℃にまで5時間加温した。その後tert-ブタノール(5 mL、53 mmol)を加え、反応混合物を70℃の浴中で撹拌し続けた。20時間後、塩化銅(I) (10 mg、101 μmol)を加え、反応物を70℃で約1.5日間撹拌し続けた。反応物を油浴から取り出し、その後1 cmのセライトパッドに流し込んだ。セライトパッドをCH2Cl2で洗浄し、ろ液を真空で濃縮した。CH2Cl2 (50 mL)をろ液に加え、有機層を1M NaOH (2×)、sat'd NH4Cl、sat'd NaHCO3、および塩水で洗浄した。有機層を次にMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イルカルバミン酸tert-ブチル(質量＝170 mg)を得た。この粗反応生成物をさらに精製はせずに次の段階に利用した。
【０２９３】
実施例120  4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-アミン
2009516741.tif 000267
磁気撹拌を備える100 mL丸底フラスコに、4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イルカルバミン酸tert-ブチル(170 mg、448 μmol)、CH2Cl2 2 mL、水およそ5滴、およびトリフルオロ酢酸(2 mL、27 mmol)を加えた。反応混合物を常温で3.5時間撹拌し、その時間後に混合物を真空で濃縮した。NaOH (1M水溶液およそ50 mL)を混合物に加え、水層をCH2Cl2 (3×15 mL)で抽出した。有機層を合わせ、K2CO3で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-アミン(質量＝120 mg、質量スペクトルm/z +イオン＝280.2)を得た。この粗反応生成物をさらに精製はせずに次の段階に利用した。
【０２９４】
実施例121  1-ベンゾイル-3-(4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)チオ尿素
2009516741.tif 000268
磁気撹拌を備える100 mL丸底フラスコに、4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-アミン(120 mg、429 μmol)のCH2Cl2 2 mL、およびベンゾイルイソチオシアネート(63.6 μl, 472 μmol)を加えた。反応物を常温でおよそ26時間撹拌し、その後これを真空濃縮して、1-ベンゾイル-3-(4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)チオ尿素(質量＝185 mg、質量スペクトルm/z +イオン＝443.2)を得た。この粗反応生成物をさらに精製はせずに次の段階に利用した。
【０２９５】
実施例122  1-(4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)チオ尿素
2009516741.tif 000269
磁気撹拌を備える100 mL丸底フラスコに、THF (1.5 mL)およびメタノール(3 mL)に懸濁した1-ベンゾイル-3-(4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)チオ尿素(185 mg、418 μmol)の溶液を加えた。炭酸カリウム(289 mg、2090 μmol)の水1.5 mL溶液を加え、反応混合物を常温で撹拌した。3.5時間後、THFさらに3 mLを加えた。それから22.5時間後に、反応混合物の低沸点溶媒を真空で除去した。水を加え、水層をEtOAc (1×10 mL)、CH2Cl2 (3×10 mL)、およびEtOAc (1×20 mL)で抽出した。水層をNaCl固形物で飽和し、これをTHF (3×10 mL)で抽出した。全ての有機層をTHFさらに30 mLと共に合わせ、K2CO3で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収し、溶離液としてヘキサン-EtOAc 1:2 + 2％ MeOH、その後ヘキサン-EtOAc 1:2 + 4.5％ MeOHを用いシリカゲルカラム40 gにて精製した。精製された1-(4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)チオ尿素をクロマトグラフィーから単離した(43 mg、白色固形物、質量スペクトルm/z +イオン＝339.2)。
【０２９６】
実施例123  ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
2009516741.tif 000270
方法W
丸底フラスコにエキソ-2-ノルボルニルカルボン酸450 g (3200 mmol)のCH2Cl2 100 mLを満たした。この溶液にDMF 0.23 mL (3.21 mmol)を加え、その後で塩化オキサリル325 mL (3700 mmol)の滴下を行った。反応物を常温で1時間撹拌し、その後45℃にまでさらに30分間加温した。反応物を常温にまで冷却させ、28％ NH4OH 2.5 Lをゆっくり加えた。反応物を常温で1時間撹拌した。所望の生成物をろ過により単離した。
【０２９７】
実施例124  1-ベンゾイル-3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルメチル)チオ尿素
2009516741.tif 000271
磁気撹拌子を備える乾いた500 mL丸底フラスコにN2の雰囲気下で、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド3.96 g (28.5 mmol)の無水THF 30 mLを満たした。混合物を0℃にまで冷却し、水素化アルミニウムリチウム(THF中1.0M) 57 mL (57 mmol)を注射器によって加えた。反応物を0℃で10分間撹拌し、次いで周囲温度にまで加温させて、さらに15時間撹拌した。反応溶液を次いで0℃にまで冷却し、H2O 2.2 mLを滴下し、その後15％ aq. NaOH 2.2 mLの添加を行った。水(6.6 mL)を次に加え、反応物を常温で0.5時間撹拌させた。セライトパッドを通じたろ過により、固形物を除去した。次にトリフルオロ酢酸(2.6 mL)をろ液に加え、混合物を常温で1時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、アミン塩を白色の固形物として得た。
【０２９８】
磁気撹拌子を備える乾いた150 mL丸底フラスコにN2の雰囲気下で、アミン塩5.46 g (22.8 mmol)のCH2Cl2 50 mLを満たした。この溶液にトリエチルアミン6.5 mL (46.6 mmol)を加え、その後ベンゾイルイソチオシアネート3.05 mL (22.7 mmol)の滴下を行った。反応混合物を常温で1.3時間撹拌した後に、有機層をH2O (2×25 mL)、1M KOH (2×25 mL)、1M HCl (2×25 mL)、および塩水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して所望のN-アシルチオ尿素を得た。MS (ESI, 陽イオン) m/z: 289.2 (M+H)。
【０２９９】
実施例125  1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルメチル)チオ尿素
2009516741.tif 000272
磁気撹拌子を備える250 mL丸底フラスコに1-ベンゾイル-3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルメチル)チオ尿素6.17 g (22.4 mmol)のMeOH 30 mLを満たした。KOHを加え(2.55 g、45.4 mmol)、反応物を常温で4時間撹拌した。次いで水(150 mL)を反応混合物に加え、固形物をろ過により除去した。フラスコおよびろ過ケーキをH2O 40 mLですすいだ。その後、回収された固形物をMTBE 15 mLに懸濁し、固形物をろ過により回収して、所望のチオ尿素を得た。MS (ESI, 陽イオン) m/z: 185.2 (M+H)。
【０３００】
最終生成物の合成(手順: 方法-X、方法-Y、方法-Z、方法-AA、方法-BB、方法-CC、方法-DD、方法-EE、方法-FF、方法-GG、方法-II、方法-JJ、方法-KK、方法-LL、方法-MM、方法-NN、方法-OO、方法-PP)
実施例126  6-(シクロヘプチルアミノ)-5-チア-7-アザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-8-オン
2009516741.tif 000273
方法X
1-シクロヘプチルチオ尿素(0.255 g、1.48 mmol)および1-ブロモシクロブタンカルボン酸エチル(0.25 mL、1.48 mmol、Aldrich)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)およびエタノール(1.0 mL)混合物を密閉試験管の中で、電子レンジ(Personal Chemistry社のEmrys Optimizer)中にて155℃で2時間、その後170℃で1.5時間加熱した。低沸点溶媒を真空で除去した後、残留物をEtOAcと水との間で分配した。有機部を分離し、塩水で洗浄し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜35％のEtOAc)により精製して、表題の化合物を黄褐色の固形物として得た。MS m/z: 253.2(M+H)+。
【０３０１】
実施例127  4-オキソ-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-4,5-ジヒドロチアゾール-5-カルボン酸エチル
2009516741.tif 000274
方法X
2-(トリフルオロメチル)フェニルチオ尿素(Menai Organics, 2.36 g、10.7 mmol)、ヒューニッヒ塩基(Aldrich、1.9 mL、10.7 mmol)のEtOH (10 mL)撹拌溶液にブロモマロン酸ジエチル(2.0 mL、10.7 mmol)を加えた。室温で1.5時間後に、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。MS: 333 (M+1)。
【０３０２】
実施例128  (5R)-(±)-エンド-2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-イソプロピルチアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000275
方法Y
窒素下で(±)-エンド-1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)チオ尿素(314 mg、1.84 mmol)および(S)-2-ブロモ-3-メチルブタン酸(334 mg、1.84 mmol)の無水エタノール(10 mL)撹拌溶液に、室温で酢酸ナトリウム(182 mg、2.21 mmol、1.2当量)を加えた。反応混合物を3時間還流した後に、溶媒を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(20 mL)に取り入れた。有機層を水(20 mL)、続いて塩水(20 mL)で洗浄した後に、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 ヘキサン/アセトン4:1)により精製して、表題の化合物(90 mg)を得た。MS (ESI, 陽イオン) m/z: 253.1 (M+H)。
【０３０３】
実施例129  (S)-2-((rel-1R,2R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-イソプロピルチアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000276
方法Z
0℃で(R)-2-ブロモ-3-メチルブタノイルイソチオシアネート(734 mg、3.30 mmol)のCH2Cl2溶液にエキソ-2-アミノノルボルネン(0.4 mL、3.37 mmol)を滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌させた。次にトリエチルアミン(0.47 mL、3.38 mmol、1.02当量)を加え、混合物を室温にまで加温させて、一晩撹拌した。混合物を濃縮し、得られた油状物をTHF (26 mL)で磨砕し、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン勾配-自動、ヘキサン:アセトン4:1-手動)により表題の化合物を粘着性の白色固形物として得た。材料物質をCH2Cl2での溶解、その後の再濃縮によって泡立てた。
【０３０４】
実施例130  5-イソプロピル-5-メチル-2-(ピリジン-2-イルメチルアミノ)チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000277
方法Z
ピリジン-2-イルメタンアミン(0.22 mL、2.1 mmol)を室温で2-ブロモ-2,3-ジメチルブタノイルイソチオシアネート(240 mg、1.1 mmol)を加えた。反応物は発熱性であり、これを室温で15分間撹拌した。CH2Cl2 (2 ml)を加え、生じた沈殿物をろ過により除去した。CH2Cl2溶液を濃縮し、混合物をシリカゲルカラム(CH2Cl2中1％ (MeOH中10％ NH3)〜30％ (MeOH中10％ NH3)の勾配)により精製して、表題の化合物をオフホワイト色の固形物(123 mg)として得た。質量スペクトル＝m/z +イオン 264.1 (M+H)。
【０３０５】
実施例131  5-シクロペンチル-5-フルオロ-2-(2-フルオロフェニルアミノ)チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000278
方法BB
乾いた100 mL丸底フラスコに5-シクロペンチル-2-(2-フルオロフェニルアミノ)チアゾール-4(5H)-オン(0.200 g、0.717 mmol)およびTHF 6.0 mLを満たした。この溶液を-78℃にまで冷却し、LDA (THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2.0M、1.43 mL、2.86 mmol)を加えた。得られた褐色の溶液をその温度で1時間撹拌させ、その後TMSCl (0.623 g、0.725 mL、5.74 mmol)を加えた。溶液を室温にまで加温し、さらに1時間撹拌させた。溶液を真空濃縮して揮発性物質を除去し、その後CH3CN 10 mLに再溶解した。Selectfluor(登録商標) (0.508 g、1.43 mmol)を室温で加え、得られた溶液を2時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液で反応停止し、得られた混合物をCH2Cl2で徹底的に抽出した。この合わせた有機抽出物を乾燥し、真空濃縮して油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(100％〜70％ヘキサン/30％酢酸エチル)により精製して、表題の化合物を無色の油状物として得た。質量スペクトル(M+H)+; 297.1。
【０３０６】
実施例132  2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000279
方法CC
磁気撹拌子を備える乾いた100 mL丸底フラスコにN2の雰囲気下で、2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチルチアゾール-4(5H)-オン528 mg (2.35 mmol)の無水THF 5 mLを満たした。反応物を-20℃にまで冷却し、NaHMDS (THF中1.0M) 5.0 mL (5.0 mmol)を注射器により滴下した。得られた反応混合物を-20℃で30分間撹拌し、その後TMSCl 0.86 mL (6.78 mmol)を注射器により滴下した。反応混合物を-20℃で15分間保ち、その後、混合物を常温にまで加温させた。反応混合物をさらに1時間撹拌した後に、混合物を真空で濃縮した。反応フラスコに再び磁気撹拌子を備え付け、N2雰囲気下に置いた。無水CH3CNを加え、S-(トリフルオロメチル)ジベンゾチオフェニウム-3-スルホネート・C2H5OH 978 mg (2.58 mmol)を反応混合物に一度に加え、得られた懸濁液を常温で19時間撹拌した。その後、セライトパッドを通じたろ過によって固形物を除去し、反応フラスコとパッドをCH2Cl2ですすいた。有機層をH2O/sat'd NH4Cl 1:1 20 mLで洗浄し、水層を追加分のCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2〜5％ MeOH/CH2Cl2)によって所望の化合物を得た。MS (ESI, 陽イオン) m/z: 293.1 (M+H)。
【０３０７】
実施例133  5-(3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピル)-4-オキソ-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-4,5-ジヒドロチアゾール-5-カルボン酸エチル
2009516741.tif 000280
方法DD
上記の化合物は文献に報告されている手順にしたがい調製した: S. Muthusamy Synth. Commun. 2002, 32, 3247を参照されたい。4-オキソ-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-4,5-ジヒドロチアゾール-5-カルボン酸エチル(1.1 g、3.3 mol)、アクリル酸tert-ブチル(Aldrich、2.5 mL、16.5 mmol)のEtOH (10 mL)撹拌溶液にDBU (Aldrich、0.25 mL、1.6 mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。MS: 461 (M+1)。
【０３０８】
実施例134  3-(4-オキソ-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-4,5-ジヒドロチアゾール-5-イル)プロピオン酸tert-ブチル
2009516741.tif 000281
室温で5-(3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピル)-4-オキソ-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-4,5-ジヒドロチアゾール-5-カルボン酸エチル(88.7 mg、0.19 mmol)、THF (1 mL)、MeOH (0.3 mL)、および水(0.3 mL)の混合物にLiOH・H2O (Aldrich、20 mg、0.47 mmol)を加えた。3時間後、1 N HCl (0.7 mL)を0℃で反応混合物に加えた。混合物をEtOAcで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗材料物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。MS: 389 (M+1)。
【０３０９】
実施例135  2-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-8-オキサ-1-チア-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン-4-オン
2009516741.tif 000282
方法EE
-78℃で2-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)チアゾール-4-(5H)-オン(840 mg、4.0 mmol)のTHF (5.0 mL)混合物にLDA (2.0M、20 mL)を加えた。得られた混合物を-78℃で10分間撹拌し、その後1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン(3.71 g、16 mmol)を加えた。混合物を室温にまで加温させ、その後に一晩撹拌した。NaH2PO4の飽和溶液を加え、これをEtOAcで抽出した。有機層をsat'd NH4Clで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc/MeOH 4:1:0.05)により精製して、表題の化合物をオフホワイト色の固形物として得た。MS (ES+): 281 (M+H)+。
【０３１０】
実施例136  2-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルチアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000283
方法FF
-78℃で2-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチルチアゾール-4(5H)-オン(1.10 g、5.0 mmol)のTHF (5 ml)溶液にLDA (2.0M、10 ml)を加えた。5分後に、アセトンを加え、反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。得られた反応混合物をsat'd NaH2PO4の中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン: EtOAc 4:1)により精製して、表題の化合物を白色の固形物として得た。MS (ES+): 283 (M+H)+。本原文のなかで記述されている標準的なHPLC方法を用い、ジアステレオ異性体を分離した。
【０３１１】
実施例137  2-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-メチルチアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000284
方法GG
-78℃でDAST (527 mg、3.3 mmol)のCH2Cl2 (2 ml)溶液に、10分にわたって2-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルチアゾール-4(5H)-オンのCH2Cl2 (8 ml)溶液を加えた。添加後に、氷浴を除去し、温度を0℃に至るまで加温させ、その後sat'd NaHCO3で反応停止した。混合物をCH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン: EtOAc 4:1)により精製して、表題の化合物を白色の固形物として得た。MS (ES+): 285 (M+H)+。本原文のなかで記述されている標準的なHPLC方法を用い、ジアステレオ異性体を分離した。
【０３１２】
実施例138  5-イソプロピル-5-メトキシ-2-(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-イルアミノ)-チアゾール-4-オン
2009516741.tif 000285
方法II
5-(1-メチルエチル)-2-(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ-1-イルアミノ)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン(146 mg、0.5 mmol)およびNBS (107 mg、0.6 mmol)のCCl4 (60 mL)混合物を30分間、還流撹拌した。得られた混合物を0℃にまで冷却し、ろ過して固形物を除去した。その後、残留物を真空で濃縮し、CH2Cl2 (20 mL)で希釈した。この混合物にMeOH (200 μL)およびDIEA (200 μL)を加えた。混合物を30分間撹拌し、その後、真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン: EtOAc 4:1)により精製して、表題の化合物を白色の固形物として得た。MS (ES+): 323 (M+H)+。
【０３１３】
実施例139  2-(2-(1-アダマンチルアミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾール-5-イル)アセトアルデヒド
2009516741.tif 000286
方法JJ
2-(1-アダマンチルアミノ)-5-(2-ヒドロキシエチル)チアゾール-4(5H)-オン(0.25 g、0.85 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)懸濁液をデス・マーチン・ペルヨージナン(0.56 g、1.28 mmol、Aldrich)のCH2Cl2 (10 mL)に加えた。常温で1時間撹拌した後に、溶媒を真空で除去した。残留物を酢酸エチルと飽和したチオ硫酸ナトリウム水溶液および重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機部を分離し、塩水で洗浄し、真空濃縮して表題の化合物を淡黄色の固形物として得た。MS m/z: 293.6 (M+H)+。
【０３１４】
実施例140  2-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-(2-ヒドロキシエチル)チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000287
方法KK
1-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)チオ尿素(887 mg、5.25 mmol)、3-ブロモ-ジヒドロフラン-2(3H)-オン(1.65 g、5mmol)、EtOH (10 mL)およびDIEA (5.0 mL)をマイクロ波反応容器の中に入れた。混合物をマイクロ波シンセサイザの中に置き、これに150℃で30分間照射した。得られた混合物を水の中に注ぎ、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥した。ろ過し真空で濃縮した後に、表題の化合物を褐色の固形物として得た。MS (ES+): 255 (M+H)+。
【０３１５】
実施例141  2-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000288
2-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-(2-ヒドロキシエチル)チアゾール-4(5H)-オン(3.2 g、12.6 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(500 mg)の3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(10 mL)混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2 (100 mL)で希釈し、その後sat'd NaH2PO4で洗浄し、MgSO4で乾燥した。ろ過し真空で濃縮した後に、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン: EtOAc 3:2)により精製して、表題の化合物を油状物として得た。MS (ES+): 339 (M+H)+。
【０３１６】
実施例142  2-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-(2-メチルアリル)-5-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000289
-78℃の浴中で冷却された2-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)チアゾール-4(5H)-オン(1160 mg、3.43 mmol)のTHF (8.0 mL)混合物にLDA (2.0M、17.15 mL)を加えた。得られた混合物を-78℃で10分間撹拌し、その後3-ブロモ-2-メチルプロパ-1-エン(1.6 ml、17.15 mmol)を加えた。反応混合物を室温にまで加温させ、約18時間撹拌した。飽和NaH2PO4を加え、水相をEtOAcで抽出した。有機層をsat'd NH4Clで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン: EtOAc 4:1)により精製して、表題の化合物を黄色の油状物として得た。MS (ES+): 393 (M+H)+。
【０３１７】
実施例143  2-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-(2-ヒドロキシエチル)-5-(2-メチルアリル)チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000290
2-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-(2-メチルアリル)-5-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)チアゾール-4(5H)-オン(420 mg、1.07 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(100 mg)のMeOH (5.0 mL)混合物を室温で16時間撹拌した。その後、反応混合物を真空で濃縮し、sat'd NaH2PO4を加えた。混合物を次にEtOAcで抽出し、有機層をsat'd NH4Clで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン: EtOAc 4:1)により精製して、表題の化合物を固形物として得た。MS (ES+): 309 (M+H)+。
【０３１８】
実施例144  2-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-7,7-ジメチル-8-オキサ-1-チア-3-アザスピロ[4,5]デカ-2-エン-4-オン
2009516741.tif 000291
2-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-(2-ヒドロキシエチル)-5-(2-メチルアリル)チアゾール-4(5H)-オン(120 mg)のCH2Cl2 (3 mL)溶液に濃H2SO4 (200 μL)を加えた。得られた混合物を16時間撹拌し、その後、真空で濃縮した。残留物をsat'd NaH2PO4で処理し、CH2Cl2で抽出した。有機層をsat'd NH4Clで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン: EtOAc 4:1)により精製して、表題の化合物を固形物として得た。MS (ES+): 309 (M+H)+。本原文のなかで記述されている標準的なHPLC方法を用い、ジアステレオ異性体を分離した。
【０３１９】
実施例145  2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000292
方法LL
表題の化合物は2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)チアゾール-4(5H)-オン(1.00 g、4.76 mmol)、リチウムジイソプロピルアミド(Aldrich、ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2.0M、8.5 mL、19.0 mmol)、および(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(Aldrich、6.83 g、28.5 mmol)を用いることにより、4-((2-((2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製で記述されている手順にしたがい調製した。表題の化合物をオフホワイト色の固形物(950 mg)として得た。MS (ESI, 陽イオン) m/z: 369 (M+H)。
【０３２０】
実施例146  2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5,5-ビス(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000293
表題の化合物は2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チアゾール-4(5H)-オン(630 mg、1.71 mmol)、リチウムジイソプロピルアミド(Aldrich、ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2.0M、4.27 mL、8.55 mmol)、および(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(Aldrich、2.46 g、10.25 mmol)を用いることにより、4-((2-((2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製で記述されている手順にしたがい調製した。表題の化合物を粘着性の橙色固形物(771 mg)として得た。MS (ESI, 陽イオン) m/z: 413 (M-TBDMS+2H)。
【０３２１】
実施例147  2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5,5-ビス(2-ヒドロキシエチル)チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000294
1％ HCl溶液15 mLに入れた2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5,5-ビス(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チアゾール-4(5H)-オン(771 mg、1.46 mmol)のエタノール混合物を室温で3時間撹拌した。その後、反応混合物を真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜8％ MeOH-CH2Cl2)により、表題の化合物を無色の薄膜(390 mg)として得た。MS (ESI, 陽イオン) m/z: 299 (M+H)。
【０３２２】
実施例148  メタンスルホン酸2-[2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-(2-メタンスルホニルオキシ-エチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-チアゾール-5-イル]-エチルエステル
2009516741.tif 000295
2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5,5-ビス(2-ヒドロキシエチル)チアゾール-4(5H)-オン(280 mg、0.94 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(Aldrich、412 mg、3.19 mmol)のCH2Cl2 (5 mL)混合物に、塩化メタンスルホニル(344 mg、3.00 mmol、3.2当量)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮して表題の化合物を得、これをさらに精製はせずに使用した。MS (ESI, 陽イオン) m/z: 455 (M+H)。
【０３２３】
実施例149  2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-1-チア-3,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカ-2-エン-4-オン
2009516741.tif 000296
メタンスルホン酸2-[2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-(2-メタンスルホニルオキシ-エチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-チアゾール-5-イル]-エチルエステル(上記由来の粗生成物の半分)およびシクロペンチルアミン(799 mg、9.38 mmol)のCH2Cl2 (1.5 mL)混合物を室温で4日間撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2中0〜10％ MeOH)により、表題の化合物をオフホワイト色の固形物(52 mg)として得た。MS (ESI, 陽イオン) m/z: 348 (M+H)。
【０３２４】
実施例150  4-((2-((2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
2009516741.tif 000297
方法AA
N2下にて-78℃で2-((2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチルチアゾール-4(5H)-オンの無水THF (30 mL)溶液にリチウムジイソプロピルアミド(Aldrich、ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2.0M、9.2 mL、18.4 mmol)を加えた。反応混合物を-78℃で1時間撹拌した後に、4-ブロモメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(Pharma Core, 5.12 g、18.4 mmol、4.0当量)の無水THF (10 mL)溶液をN2下で加えた。得られた反応混合物を-78℃で4時間撹拌した。冷却浴を除去し、反応混合物を常温で約18時間撹拌した。その後、飽和NH4Clを加え、THFを真空で除去した。残留物をEtOAc (3×180 mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0〜60％ EtOAc)により、表題の化合物をオフホワイト色の固形物(1.42 g)として得た。MS (ESI, 陰イオン) m/z: 420 (M-H)。
【０３２５】
実施例151  2-((2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチル-5-(ピペリジン-4-イルメチル)チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000298
方法MM
4.7M HCl溶液50 mLに入れた4-((2-((2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.42 g、3.37 mmol、1.0当量)のEtOAc混合物を室温で撹拌した。4時間後、反応混合物を真空で濃縮した。次にNa2CO3 (2.0M、20 mL)水溶液を加え、水を真空で除去した。次いで残留物を10％ MeOH-CH2Cl2 (6×100 mL)で磨砕し、合わせた磨砕溶液を真空で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2に溶解し、ろ過し、真空濃縮して表題の化合物を浅橙色の固形物(1.08 g)として得た。MS (ESI, 陽イオン) m/z: 322 (M+H)。
【０３２６】
実施例152  2-(3-(4-((2-((2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)フェノキシ)エチルカルバミン酸tert-ブチル
2009516741.tif 000299
2-((2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチル-5-(ピペリジン-4-イルメチル)チアゾール-4(5H)-オン(534 mg、1.66 mmol)、4-[2-(Boc-アミノ)エチルオキシ]-安息香酸(NeoMPS、701 mg、2.49 mmol)、EDCI (Aldrich、637 mg、3.32 mmol、2.0当量)、HOBt (Aldrich、45 mg、0.332 mmol、0.2当量)およびトリエチルアミン(Aldrich、336 mg、3.32 mmol、2.0当量)のCH2Cl2 (10 mL)混合物を室温で約18時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3 (100 mL)で反応停止し、粗生成物をCH2Cl2 (3×100 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2中0〜5％ MeOH)により、表題の化合物を白色の固形物(800 mg)として得た。MS (ESI, 陽イオン) m/z: 585 (M+H)。
【０３２７】
実施例153  5-((1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル)-2-((2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチルチアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000300
2-((2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチル-5-(ピペリジン-4-イルメチル)チアゾール-4(5H)-オン(130 mg、0.41 mmol)、無水酢酸(Aldrich、83 mg、0.81 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(157 mg、1.22 mmol)のCH2Cl2 (3 mL)混合物を約18時間室温で撹拌した。その後、塩水を加え、混合物をCH2Cl2 (4×60 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2中0〜3.5％ MeOH)により、表題の化合物を無色の薄膜(116 mg)として得た。MS (ESI, 陽イオン) m/z: 364 (M+H)。
【０３２８】
実施例154  2-((2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチル-5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メチル)チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000301
2-((2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチル-5-(ピペリジン-4-イルメチル)チアゾール-4(5H)-オン(64 mg、0.20 mmol)のCH2Cl2 (1.5 mL)溶液に塩化メタンスルホニル(Aldrich、34 mg、0.30 mmol)およびトリエチルアミン(60 mg、0.60 mmol)を加え、反応混合物を室温で約18時間撹拌した。その後、水(30 mL)を加え、粗生成物をCH2Cl2 (3×60 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2中0〜3％ MeOH)により、表題の化合物を白色の固形物(34 mg)として得た。MS (ESI, 陽イオン) m/z: 400 (M+H)。
【０３２９】
実施例155  2-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-(2-ブロモエチル)チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000302
方法NN
-78℃で2-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)チアゾール-4(5H)-オン(2.98 g、14.2 mmol)のTHF (15 ml)溶液にLDA (2.0 N, 28.4 ml)を加えた。5分後に、1,2-ジブロモエタン(4.87 mL、56.8 mmol)を加え、反応混合物を-78℃で3時間撹拌した。得られた反応混合物をsat'd NaH2PO4の中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン: EtOAc 4:1)により精製して、表題の化合物を白色の固形物として得た。MS (ES+): 317 (M+H)+。
【０３３０】
実施例156  2-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-6,6-ジメチル-7-オキサ-1-チア-3-アザスピロ[4.4]ノン-2-エン-4-オンおよび5-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-4-チア-6-アザスピロ[2.4]ヘプタ-5-エン-7-オン
2009516741.tif 000303
-78℃で2-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-(2-ブロモエチル)チアゾール-4(5H)-オン(134 mg、0.5 mmol)のTHF (1 mL)溶液にLDA (2.0 N, 1.25 ml)を加えた。5分後に、アセトン(500 μL)を加え、反応混合物を-78℃で3時間撹拌した。得られた反応混合物をsat'd NaH2PO4の中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン: EtOAc 4:1)により精製して、2-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-6,6-ジメチル-7-オキサ-1-チア-3-アザスピロ[4.4]ノン-2-エン-4-オンを白色の固形物(MS (ES+): 295 (M+H)+)として、および5-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-4-チア-6-アザスピロ[2.4]ヘプタ-5-エン-7-オンを白色の固形物(MS (ES+): 237 (M+H)+)として得た。
【０３３１】
実施例157  2-(2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾール-5-イル)酢酸
2009516741.tif 000304
方法OO
(±)-エキソ-1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)チオ尿素(1.00 g、5.87 mmol)および無水マレイン酸(576 mg、5.87 mmol)の氷酢酸(20 mL)撹拌混合物を加熱還流した。1時間後に、溶媒を真空で蒸発させ、残留物をトルエン(3×15 mL)から共沸した。得られた固形物を水に懸濁し、ろ過し、水(3×15 mL)その後ヘキサン(2×10 mL)で洗浄した。固形物を風乾することにより、表題の化合物(1.57 g)をクリーム色の無定形の固形物として得た。
【０３３２】
実施例158  5-(2-(アゼパン-1-イル)-2-オキソエチル)-(±)-エキソ-2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000305
2-(2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾール-5-イル)酢酸(518 mg、1.93 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)撹拌溶液に室温で、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.404 mL、2.32 mmol)およびヘキサフルオロリン酸O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム(807 mg、2.12 mmol)を加えた。20分後に、ヘキサメチレンイミン(0.218 mL、1.93 mmol)を加えた。さらに3時間後、反応物を酢酸エチル(40 mL)で希釈し、水(25 mL)、次に塩水(30 mL)で洗浄した。その後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/メタノール, 98:2〜97:3)により精製して、表題の化合物(472 mg)をクリーム色の無定形の固形物として得た。MS (ESI, 陽イオン) m/z: 350.2 (M+H)。
【０３３３】
実施例159  イソニコチン酸2-(2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾール-5-イル)エチル
2009516741.tif 000306
方法PP
2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチルチアゾール-4(5H)-オン(0.080 g、0.30 mmol)、イソニコチノイルクロリド塩酸塩(0.056 g、0.30 mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.13 mL、0.75 mmol)のCH2Cl2 (1.0 mL)混合物を密閉試験管の中で、電子レンジ(Personal Chemistry社のSmith Synthesizer)中にて120℃で10分間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をEtOAcと水との間で分配した。有機部を分離し、塩水で洗浄し、真空で濃縮し、RP-HPLCにより精製して表題の化合物を白色の固形物として得た。MS m/z: 374.1 (M+H)+。
【０３３４】
実施例160  2-((2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチル-5-((1-(3-(2-モルホリノエトキシ)ベンゾイル)ピペリジン-4-イル)メチル)チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000307
(a) 4.0〜4.7M HCl/EtOAc、室温; (b) RCOOH、EDCI、HOBtまたは(RCO)2O、(Et)3N; (c) (ClCH2CH2)2O、KI、K2CO3。
【０３３５】
5-((1-(3-(2-アミノエトキシ)ベンゾイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-((2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチルチアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000308
表題の化合物は2-(3-(4-((2-((2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)フェノキシ)エチルカルバミン酸tert-ブチル(689 mg、1.18 mmol)を出発材料として用いることにより、2-((2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチル-5-(ピペリジン-4-イルメチル)チアゾール-4(5H)-オンの調製で記述されている手順にしたがい調製した。表題の化合物をオフホワイト色の固形物(531 mg)として得た。MS (ESI, 陽イオン) m/z: 485 (M+H)。
【０３３６】
N-(2-(3-(4-((2-((2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)フェノキシ)エチル)フラン-3-カルボキサミド
2009516741.tif 000309
表題の化合物は5-((1-(3-(2-アミノエトキシ)ベンゾイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-((2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチルチアゾール-4(5H)-オン(93 mg、0.19 mmol)、3-フロ酸(Aldrich、39 mg、0.35 mmol)、EDCI (Aldrich、74 mg、0.38 mmol)、HOBt (Aldrich、5.2 mg、0.038 mmol)およびトリエチルアミン(Aldrich、39 mg、0.38 mmol、2.0当量)を用いることにより、2-(3-(4-((2-((2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)フェノキシ)エチルカルバミン酸tert-ブチルの調製で記述されている手順にしたがい調製した。表題の化合物をオフホワイト色の固形物(89 mg)として得た。MS (ESI, 陽イオン) m/z. 579 (M+H)。
【０３３７】
2-((2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチル-5-((1-(3-(2-モルホリノエトキシ)ベンゾイル)ピペリジン-4-イル)メチル)チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000310
5-((1-(3-(2-アミノエトキシ)ベンゾイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-((2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチルチアゾール-4(5H)-オン(100 mg、0.207 mmol)、K2CO3 (114 mg、0.83 mmol)、KI (Aldrich、6.9 mg、0.041 mmol)、1-クロロ-2-(2-クロロエトキシ)エタン(Aldrich、38 mg、0.27 mmol)のCH2Cl2 (3 mL)混合物を10日間還流で加熱した。飽和NaHCO3 (50 mL)を加え、粗生成物をCH2Cl2 (4×60 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜4％ MeOH入りCH2Cl2)により、表題の化合物を無色の薄膜(10 mg)として得た。MS (ESI, 陽イオン) m/z: 555 (M+H)。
【０３３８】
以下の化合物は上記の手法を用いて調製された。
【０３３９】
【表１】
2009516741.tif 000311
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【０３４０】
以下の化合物は本発明により包含され、本明細書に記述される手順の1つにより調製される。
【０３４１】
【表２】
2009516741.tif 000387
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【０３４２】
一般的な手法QQ〜YY
方法QQ
2009516741.tif 000396
3-ブロモピロリジン-2-オン(J. Med. Chem. 1987, 30, 1995-1998. H. Ikuta, H. Shirota, S. Kobayashi, Y. Yamagashi, K. Yamada, I. Yamatsu, K. Katayama) 1当量および適切なチオ尿素1.0当量をアセトンに溶解し、8時間加熱還流した。反応混合物をRTにまで冷却し、NaHCO3 (飽和溶液)を加え、水相をDCMで抽出した。有機相を分離し、真空濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をピリジンに溶解し、2、3滴のDMF、続いて適切な塩化ベンゾイル(3.0当量)を加え、反応混合物をRTで振盪した。10％ HClを加え、混合物をDCMで抽出した。有機相を真空で濃縮した。分取HPLCを利用して精製を行った。
【０３４３】
実施例161  N-{2-[2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イルアミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]エチル}-6-クロロニコチンアミド
2009516741.tif 000397
5-(2-アミノエチル)-2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イルアミノ)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン(0.050 g、0.199 mmol)をMeCN (1 ml)に懸濁した。MeCN (1 ml)に溶解した6-クロロニコチノイルクロリド(0.140 g、0.796 mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間振盪した。溶媒を真空で除去した。分取HPLC (システムA、5分で20〜40％ MeCN)を利用して精製を行った。
2009516741.tif 000398
【０３４４】
方法RR
2009516741.tif 000399
適切なチオ尿素1.0当量および無水マレイン酸(1.0当量)をアセトン中で5時間加熱還流し、白色の乳濁液を得た。真空での蒸発により、白色の固形物を得た。生成物をDCMで磨砕し、フィルター上に回収し、風乾し、カルボン酸生成物を白色の粉末として得た。
【０３４５】
アミン(1.0当量)、その後Et3N (1.5当量)を加える前に、カルボン酸(1.0当量)およびヨウ化2-クロロ-1-メチルピリジニウム(1.2当量)、または類似のカップリング剤をDCM中で10分間混合した。反応混合物をRTで16時間撹拌した。反応混合物をHydromatrixカラム(1M HClで前処理された)に注ぎ、粗生成物をDCMで溶出した。得られた粗生成物を逆相により精製した。
【０３４６】
実施例162  2-{2-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}-N-(シクロプロピルメチル)-N-プロピルアセトアミド
2009516741.tif 000400
シクロヘキシルメチルチオ尿素(0,85 g、4,94 mmol)および無水マレイン酸(4.8 g、4.94 mmol)を酢酸中で110℃にて一晩還流した。反応物を濃縮し、EtOAcで磨砕して生成物を純粋なオフホワイト色の固形物として得た。MS m/z 271 (M+H)+
【０３４７】
{2-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸のDCM 5 ml懸濁液に塩化チオニル1.5当量を加え、反応物を30分間撹拌した。二級アミン(3当量)を加え、反応物を一晩撹拌した。逆相クロマトグラフィーによる濃縮と精製により、所望の生成物を得た。
2009516741.tif 000401
【０３４８】
方法SS
オキサゾロン誘導体の合成は、下記のスキームに詳述されている手順を用いて行われた。
2009516741.tif 000402
【０３４９】
オキサゾロン(F)は、市販のケトン(A)、α-ヒドロキシ酸(C)、またはα-ヒドロキシエステル(D)から上記の反応スキームにしたがって調製された。
i) 0℃でケトン(A) (1当量)およびKCN (1.1当量)のH2O混合物に、40分にわたって40％ H2SO4を加えた。反応物を常温でさらに1時間撹拌した後に、ジエチルエーテルおよびH2Oを加えた。相を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空濃縮してシアノヒドリン(B)を得た。
ii) シアノヒドリン(B)を濃HClに溶解し、混合物を8〜48時間加熱下で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を真空乾燥して未精製の酸(C)を得た。
iii) α-ヒドロキシ酸(C)のエタノール溶液に酸触媒を加え、混合物を1〜3日間還流下で撹拌した。溶媒を除去してα-ヒドロキシエステル(D)を得た。
iv) α-ヒドロキシエステル(D) (1当量)およびグアニジン(1〜3当量)のエタノール混合物を還流下で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水/酢酸エチルからの再結晶(またはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー)により精製して、2-アミノオキサゾロン(E)を得た。
v) 2-アミノオキサゾロン(E) (1当量)およびアミン(2.5〜3当量)の99.5％エタノール混合物を電子レンジ中にて160〜180℃で20〜120分間加熱した。溶媒を除去し、残留物を逆相分取HPLCにより精製してオキサゾロン(F)を得た。
2009516741.tif 000403
【０３５０】
スピロピペリジン(H)は、上記のスキームにしたがいF' (対応するケトンAから合成された)から得られた。
vi) ベンジル保護中間体(F')の2-メトキシエタノール溶液に、触媒量の5％ Pd/Cを加え、混合物をH2 (50〜60 psi)に5〜24時間曝した。セライトを反応混合物に加え、ろ過および溶媒の除去後、未精製のスピロピペリジンGを得た。
vii) スピロピペリジンG (1当量)およびアルデヒド(1当量)のジクロロエタン溶液に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(1.4当量)を加え、反応混合物を25〜50℃で一晩撹拌した。材料物質を逆相分取HPLCにより精製して生成物Hを得た。
【０３５１】
実施例163  2-ヒドロキシ-2,3-ジメチルブタンニトリル
2009516741.tif 000404
3-メチルブタン-2-オン (4.71 g、54.7 mmol)およびKCN (3.92 g、60.2 mmol)のH2O (10 mL)混合物に40分にわたって40％ H2SO4 (10 mL)を滴下した。温度を常温にまで上昇させ、反応物を1時間撹拌した後に、ジエチルエーテル(25 mL)およびH2O (15 mL)を加えた。水層をジエチルエーテル(25 mL)で抽出し、合わせた有機相を塩水(10 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒の蒸発により、生成物を無色の液体として得た。
【０３５２】
実施例164  2-ヒドロキシ-2,3-ジメチルブタン酸
2009516741.tif 000405
2-ヒドロキシ-2,3-ジメチルブタンニトリル(4.71 g、54.7 mmol)の濃HCl溶液を75℃で5時間、その後、還流下で8時間撹拌した。溶媒を除去して、未精製の表題の化合物をオフホワイト色の固形物として得た。
【０３５３】
実施例165  2-ヒドロキシ-2,3-ジメチルブタン酸エチル
2009516741.tif 000406
2-ヒドロキシ-2,3-ジメチルブタン酸(5.53 g、41.8 mmol)の99.5％エタノール(200 mL)溶液に2M HClのジエチルエーテル(8 mL)を加え、混合物を還流下で3日間撹拌した。溶媒を注意深く除去して、未精製のα-ヒドロキシエステルを黄白色の液体として得た。
【０３５４】
実施例166  2-アミノ-5-イソプロピル-5-メチル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000407
2-ヒドロキシ-2,3-ジメチルブタン酸エチル(2.92 g、18.2 mmol)、塩酸グアニジン(1.74 g、18.2 mmol)、およびK2CO3 (2.52 g、18.2 mmol)の99.5％エタノール(40 mL)混合物を還流下で20時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール9:1)により精製して、生成物を白色の固形物として得た。
【０３５５】
実施例167  2-(シクロオクチルアミノ)-5-イソプロピル-5-メチル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000408
2-アミノ-5-イソプロピル-5-メチル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン(55.7 mg、0.357 mmol)およびシクロオクチルアミン(147 μL、1.07 mmol)の99.5％エタノール(1 mL)溶液を密閉試験管の中で、電子レンジ中にて180℃で40分間加熱した。溶媒を除去し、残留物を分取逆相HPLCクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色の固形物として得た。
2009516741.tif 000409
【０３５６】
方法TT
2009516741.tif 000410
RおよびR'は二価のアルキレンであり、それらが結合している窒素とともに3〜8員環を形成する。
【０３５７】
チアゾロン(thiazalone) Kは、市販のヒドラジンから上記の反応スキームにしたがって調製された。ヒドラジンI (1当量)のDCM (5 mL/mmolアミン)混合物にエトキシカルボニルイソシアネート(1.1当量)を加え、混合物を常温で1時間撹拌し、その後5M aq NaOH (5 mL/mmolアミン)の添加を行い、65℃で1〜2時間加熱した。冷却された溶液をDCMで2回抽出し、次いで合わせた有機層を飽和aq NaHCO3、水および塩水で連続的に洗浄し、最終的に濃縮してチオ尿素Jを得た。チオ尿素J (1当量)を適切なα-ブロモエステル(1当量)と、ジイソプロピルエチルアミン(1.1当量)のEtOH (5 mL/mmol)存在下、電子レンジ中150〜155℃で1〜2時間、または塩基の非存在下、ジオキサン(1 mL/mmol)中95〜140℃で熱加熱することにより数日間反応させた。濃縮、その後のクロマトグラフィー精製によってチアゾロン(thiazalone) Kを得た。
【０３５８】
実施例168  2-(アゼパン-1-イルアミノ)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000411
N-(ホモピペリジン)チオ尿素は、アミノピペリジン(1.0 g、8.8 mmol)およびエトキシカルボニルイソシアネート(1.1 mL、9.7 mmol)のDCM (50 mL)混合物を1時間撹拌し、その後5M aq NaOH (50 mL)の添加を行い、65℃で2時間加熱し、その間にDCMを蒸発させることによって調製された。冷却された溶液をDCMで2回抽出し、次いで合わせた有機層を飽和aq NaHCO3、水および塩水で連続的に洗浄し、最終的に濃縮した。
【０３５９】
このチオ尿素(150 mg、0.87 mmol)を次に、ヒューニッヒ塩基(ジイソプロピルエチルアミン、160 μL、0.96 mmol)のEtOH (4 mL)の存在下、2-ブロモイソ吉草酸エチル(150 μL、0.87 mmol)とマイクロ波中150℃で1時間15分間反応させた。濃縮、続けて逆相HPLCによる精製を行い、その後aq NaHC03を用いて塩基性とすることにより、生成物を白色の固形物として得た。
2009516741.tif 000412
【０３６０】
方法UU
2009516741.tif 000413
【０３６１】
チアゾロン(thiazalone)はLから上記の反応スキームにしたがって調製された(Lは方法Aにしたがって調製された)。(iii) L (1当量)のCCl4 (12 mL/mmol L)溶液にN-ブロモスクシンイミド(1.5当量)を加え、60〜70℃にまで1時間加温した。この温かい混合物をろ過し、ろ液を濃縮してブロモ中間体Mを得た。(iv) 濃縮および精製の後、常温〜70℃での2〜24時間のアルコール(THF中10〜40当量または適量)とのMの反応により、エーテルN (X=O Y=C、O)を得た。濃縮および精製の後、60℃での3〜24時間のクロロアルコール(THF中20当量)とのMの反応により、クロロエーテル中間体を得た。アミノ化はクロロエーテル(1当量)のTHF (0.3 mL/mmolクロロエーテル)溶液をアミン(0.3 mL/mmolクロロエーテル)およびNaIの結晶と熱的に80℃で4〜24時間または電子レンジ中にて180℃で1時間加温することによって行われた。濃縮および精製によってアミノエーテルN (X=O Y=N)を得た。濃縮および精製の後、常温での10〜30分間のアミン(THF中10〜40当量または適量)とのMの反応により、アミンN (X=N Y=C,N)を得た。
【０３６２】
実施例169  2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-メチル-5-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000414
チアゾロン(150 mg、0.67 mmol)のCCl4 (5 mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(143 mg、0.80 mmol)を加え、60℃にまで加温した。1時間後に、混合物を加温ろ過し濃縮して、生成物244 mgを黄色の固形物として得た。THF (3 mL)および3-クロロプロパノール(2.2 mL、26.8 mmol)を加え、溶液を60℃にまで一晩加温した。得られた溶液を濃縮し、生成物を逆相HPLCにより精製し、その後aq NaHCO3を用い塩基性として、クロロエーテルを無色の油状物として得た。
【０３６３】
モルホリン(3 mL)およびTHF (3 mL)を加え、溶液を80℃で4時間撹拌させた。得られた溶液を濃縮し、生成物を逆相HPLCにより精製し、その後aq NaHCO3を用い塩基性として、生成物を白色の固形物として得た。
2009516741.tif 000415
【０３６４】
実施例170  2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-6-オキサ-1-チア-3-アザスピロ[4,4]ノン-2-エン-4-オン
2009516741.tif 000416
連続的にN2を通気したチアゾロン(200 mg、0.95 mmol)の乾燥THF (10 mL)溶液に-78℃でリチウムジイソプロピルアミド(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2M溶液1.9 mL、3.8 mmol)を加えた。得られた褐色の溶液をこの温度で1時間撹拌させ、その時間後に(3-ブロモプロポキシ)tert-ブチルジメチルシラン(0.6 mL、2.6 mmol)を加え、溶液を5℃にまで加温させた(2.5時間)。2/1のMeOH/HOAc 6 mLを用い、その後aq NaHCO3飽和溶液の添加を行って、反応物を反応停止した。シリル保護生成物(HPLCによれば50％変換)をEtOAcで抽出し、得られた溶液を濃縮し、生成物を逆相HPLCにより精製した。精製の間に、アルコール官能基を脱保護させて遊離アルコールを得た。
【０３６５】
遊離アルコール(0.17 mmol)のDCM (5 mL)にBr2 (10 μL、0.17 mmol)および1滴のHBr (48％水溶性)を加え、これを60℃にまで1時間加温した。得られた溶液をaq NaS2O4で反応停止し、DCMで抽出した。生成物を逆相HPLCにより精製し、その後aq NaHCO3を用い塩基性として、生成物を白色の固形物として得た。
2009516741.tif 000417
【０３６６】
方法VV
以下の例は、複素環側鎖を5位に含むチアゾロン類似体の合成に用いられる調製方法を説明するのに役立つ。
【０３６７】
実施例171  N-(2-アミノフェニル)-2-(2-アニリノ-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
2009516741.tif 000418
上述の方法2を用いて調製されたN-(2-アミノフェニル)-2-(2-アニリノ-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(30 mg、1当量)をDCM/DMF (2 mL/2 mL)およびO-フェニレンジアミン(15 mg、1.1当量)の混合物に溶解し、その後1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC、30 mg、1.3当量)を連続的に加えた。反応混合物を40℃で2時間撹拌した。DCMとH2Oとの間で分離し、有機層を濃縮して、次の段階に直接的に用いた未精製の橙褐色の油状物を得た。
2009516741.tif 000419
【０３６８】
実施例172  2-アニリノ-5-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000420
N-(2-アミノフェニル)-2-(2-アニリノ-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド(40.8 mg、1当量)をHOAc (2 mL)に取り入れ、マイクロチューブに移し、100℃で600秒間溶解した。反応混合物を蒸発させて、42 mgを未精製の褐色油状物として得た。HP-LCMSにより精製し、プールした分画にNaOH (1M)をpH=14まで加え、MeCNを蒸発させ、水層をDCM/H2O (9:1)で抽出し、乾燥し、蒸発させて表題の化合物をオフホワイト色の粉末として得た。
2009516741.tif 000421
【０３６９】
方法WW
2009516741.tif 000422
チオ尿素(1.0当量)およびα-ブロモエステル/α-ブロモ酸(1.0当量)をアセトン(または水、1,4-ジオキサン、THF、2-プロパノールもしくはMeCN)に溶解し、密閉試験管中でまたはマイクロ波照射により15〜72時間60〜140℃で加熱した。溶媒を除去した。生成物をMeOHからの結晶化または分取逆相HPLCにより精製した。
【０３７０】
実施例173  2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-1-チア-3-アザスピロ[4.4]ノン-2-エン-4-オン
2009516741.tif 000423
N-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルチオ尿素(73.9 mg、0.434 mmol)および1-ブロモシクロペンタンカルボン酸メチル(89.9 mg、0.434 mmol)の1,4-ジオキサン(600 μL)溶液を密閉試験管中にて95℃で20時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ペンタン/EtOAc、6:4)により精製した。生成物を含有する分画をプールし、溶媒を除去した。その後の分取逆相HPLCによる残留物の精製によって、生成物を白色の固形物として得た。
2009516741.tif 000424
【０３７１】
方法XX
2009516741.tif 000425
上記の合成スキームによれば、R"XのXはハロゲンである。
【０３７２】
5-一置換チアゾロンは同様に、リチウム化アニオン(liathiated anion)を介して5位でさらにアルキル化されてもよい。以下の例は、この手法を利用して、より複雑な側鎖を導入可能にする方法について説明する。
【０３７３】
実施例174  5-(4-ブロモブチル)-2-(シクロヘプチルアミノ)-5-メチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000426
連続的にN2を通気した2-(シクロヘプチルアミノ)-5-メチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン臭化水素酸(500 mg、2.2 mmol)の乾燥THF (50 mL)溶液に-78℃でリチウムジイソプロピルアミド(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2M溶液4.4 mL、8.8 mmol)を加えた。得られた褐色の溶液をこの温度で1時間撹拌させ、その時間後に1,4-ジブロモブタン(2.1 mL、17.7 mmol)を加え、溶液を-30℃にまで加温させた。この温度で1時間後に、反応物を2/1のMeOH/HOAc 6 mLで反応停止し、rtで一晩撹拌させた。aq. NaHCO3飽和溶液を加え、生成物をEtOAcで抽出し、その後SiO2 (勾配4/1〜1/1のヘキサン/EtOAc)で精製して、臭化物を白色の固形物として得た。収量227 mg。
2009516741.tif 000427
【０３７４】
実施例175  2-(シクロヘプチルアミノ)-5-メチル-5-(4-モルホリン-4-イルブチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
2009516741.tif 000428
上記の臭化物中間体5-(4-ブロモブチル)-2-(シクロヘプチルアミノ)-5-メチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン(52 mg、0.14 mmol)をTHF (3 mL)に溶解し、モルホリン(0.84 mmol)を加え、週末にかけて80℃にまで加温した。分取HPLCによる精製およびaq NaHCO3を用いて塩基性とすることによって、生成物を無色の油状物として得た。
2009516741.tif 000429
方法YY
【０３７５】
実施例176  5-[(ジメチルアミノ)メチル]-5-メチル-2-[(2-メチルフェニル)アミノ]-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
{2-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸(1当量)の1,4-ジオキサン溶液にN,N-ジメチルメチレンイミニウムクロリド(2当量)を加え、得られた混合物を密閉試験管の中で、マイクロ波反応器中にて150℃で5分間加熱した。所望の生成物を次いで、真空での溶媒の除去および分取HPLCによる精製の後に単離した。
2009516741.tif 000430
【０３７６】
以下の表の化合物は、上記手法を用いて調製した。
【０３７７】
【表３】
2009516741.tif 000431
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【０３７８】
一般手法YY〜MMM
方法YY
2009516741.tif 000457
参考文献：H. Mahmud et al. Tetrahedron 57 (2001),4905-4105
実施例177  4-(2-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾール-5-イル)安息香酸メチル
MeOH(3 mL)およびDMF(3 mL)中の5-(4-ブロモフェニル)-2-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ)-5-メチルチアゾール-4(5H)-オン(0.79 g、1.9 mmol)、トリフェニルホスフィン(Aldrich、0.15 g、0.58 mmol)、酢酸パラジウム(Aldrich、0.11 g、0.48 mmol)、酢酸カリウム(Aldrich、0.24g、2.4 mmol)の混合物を、一酸化炭素とともに加圧して、COを2回パージし、その後40〜50 psiのCOで一晩、100℃まで加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却した後、内容物をセライトを通してろ過した。セライトパッドをCH2Cl2で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて粗生成物を精製した。MS: 387 (M+1)。
【０３７９】
2009516741.tif 000458
実施例178  4-(2-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾール-5-イル)安息香酸
THF(3 mL)、MeOH(1 mL)、およびH2O(1 mL)中の4-(2-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾール-5-イル)安息香酸メチル(0.64 g、1.7 mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.10 g、2.5 mmol)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に混合物を5時間、加熱還流した。混合物を1N HClで中和し、その後CH2Cl2で5回抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮し、生成物を真空で乾燥させた。MS: 373 (M+1)。
【０３８０】
2009516741.tif 000459
実施例179  4-(2-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾール-5-イル)塩化ベンゾイル
CH2Cl2(6 mL)中の4-(2-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾール-5-イル)安息香酸(0.48g、1.29 mmol)の溶液に、塩化チオニル(Aldrich、0.19 ml、2.58 mmol)および2滴のDMFを添加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、粗生成物を真空で濃縮し、高真空で乾燥させた。生成物は、精製せずに次の工程で使用した。
【０３８１】
2009516741.tif 000460
実施例180  2-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ)-5-メチル-5-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)チアゾール-4(5H)-オン
0℃の浴中で、CH2Cl2(1 mL)中の4-(2-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾール-5-イル)塩化ベンゾイル(0.100 g、0.26 mmol)溶液に、ピロリジン(Aldrich、0.063 ml、0.77 mmol)を添加した。混合物を周囲温度まで徐々に温め、40分間撹拌した。反応混合物を水(5 mL)に添加し、水層をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。MS: 426 (M+1)。
【０３８２】
方法ZZ
2009516741.tif 000461
実施例181  4-(2-((S)-1-(2-フルオロフェニル)エチルアミノ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾール-5-イル)ベンゾニトリル
ドライボックス中で、2-((S)-1-(2-フルオロフェニル)エチルアミノ)-5-メチルチアゾール-4(5H)-オン(0.0500 g、0.198 mmol)、4-ブロモベンゾニトリル(Aldrich、0.0721 g、0.396 mmol)、Pd2(dba)3 (Aldrich、0.0127 g、0.0139 mmol)、2-(ジフェニルホスフィノ)-1-(2-(ジフェニルホスフィノ)ナフタレン-1-イル)ナフタレン(Strem、0.0123 g、0.0198 mmol)、およびNaN(TMS)2 (Aldrich、0.0727 g、0.396 mmol) の混合物にトルエン(2 mL)を添加した。混合物を95℃まで徐々に加熱し、一晩撹拌した。反応物を周囲温度まで冷却し、NH4Cl(5 mL)で反応停止した。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。MS: 354 (M+1)。
【０３８３】
方法AAA
2009516741.tif 000462
実施例182  2-(2-メトキシピリジン-4-イル)酢酸メチル
THF(30 mL)中の2-メトキシ-4-メチルピリジン(10.0g、81 mmol)を、-78℃窒素下で10分間の間に、リチウムジイソプロピルアミド(Aldrich、2.0M、122 mL、244 mmol)、THF(90 mL)およびヘキサメチルリン酸トリアミド(Aldrich、16 mL、89 mmol)の溶液に添加した。30分後、THF(30 mL)中の炭酸ジメチル(Aldrich、7.5 mL、90 mmol)の溶液を15分間にわたって添加した。反応物をMeOH(30 mL)で反応停止する前に、2時間にわたって-78℃で撹拌し続けた。混合物をセライトを通してろ過し、ケーキをEtOAcで洗浄した。ろ液を真空で濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。MS: 182 (M+1)。
【０３８４】
方法BBB
2009516741.tif 000463
10 mLのRBフラスコに、5-メチル-2-(1-(チオフェン-2-yl)エチルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)チアゾール-4(5H)-オン(.200 g、0.649 mmol) NBS(0.133 g、0.746 mmol)および2 mLのDMFを加えた。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。水(10 mL)を添加し、生じた沈殿をろ過によって集め、淡黄色の固形物として2-(1-(5-ブロモチオフェン-2-イル)エチルアミノ)-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)チアゾール-4(5H)-オンを得た。
【０３８５】
方法CCC
2009516741.tif 000464
CuCN(140 mg、1.6 mmol)および2-((S)-1-(4-ブロモフェニル)エチルアミノ)-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)チアゾール-4(5H)-オン(150 mg、0.39 mmol)および2 mLのDMFを封管中で混ぜ合わせ、12時間、150℃まで加熱した。残留物をカラムクロマトグラフィー(10〜60％ EA/Hex、40 g)で精製し、淡黄色の固形物として4-((S)-1-(5-メチル-4-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロチアゾール-2-イルアミノ)エチル)ベンゾニトリルを得た。
【０３８６】
方法DDD
2009516741.tif 000465
100mLのRBに2-((1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-5-イソプロピル-5-メチルチアゾール-4(5H)-オン(.050 g、0.18 mmol)および5 mL THFを入れた。トリフェニルホスフィン(0.073 g、0.28 mmol)に安息香酸(0.034 g、0.28 mmol)を添加し、次にDEAD(0.044 ml、0.28 mmol)(0℃で)を添加した。この溶液を周囲温度で18時間撹拌させ、その後MeOH中の3 mLの1M NaOMeを添加し、この混合物をさらに2日間撹拌した。その後、真空で溶媒を除去し、残留物を水およびEtOAcに溶解させた。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して油状物を得、それをカラムクロマトグラフィー(5〜10％ MeOH/DCM)で精製して、オフホワイト色の固形物として2-((1S,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-5-イソプロピル-5-メチルチアゾール-4(5H)-オンを得た。
【０３８７】
方法EEE
2009516741.tif 000466
5 mLのバイアルに2-((1S,2S)-2-(ベンジルオキシ)シクロヘキシルアミノ)-5-イソプロピル-5-メチルチアゾール-4(5H)-オン(.100 g、0.28 mmol)および1 mLのDCMを入れた。これにヨードトリメチルシラン(0.22 g、1.1 mmol)を添加した。バイアルを密封し、65℃で36時間加熱した。カラムクロマトグラフィー(2％〜7％ MeOH/DCM)によって反応物を濃縮かつ精製し、黄色の固形物として2-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-5-イソプロピル-5-メチルチアゾール-4(5H)-オンを得た。
【０３８８】
方法FFF
2009516741.tif 000467
5 mLのフラスコに2-((1S,3S)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)シクロペンチルアミノ)-5-イソプロピル-5-メチルチアゾール-4(5H)-オン(.470 g、1.3 mmol)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド(THF (5.1 ml、5.1 mmol)中、1.0M)を入れ、周囲温度で一晩撹拌させた。粗反応混合物をシリカゲル上で濃縮し、混合物をカラムクロマトグラフィー(2〜6％ MeOH/DCM)で精製して、白色の固形物として2-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-5-イソプロピル-5-メチルチアゾール-4(5H)-オンを得た。
【０３８９】
方法GGG
2009516741.tif 000468
実施例183  4-(2-((S)-1-(2-フルオロフェニル)エチルアミノ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾール-5-イル)ベンズアミド
4-(2-((S)-1-(2-フルオロフェニル)エチルアミノ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾール-5-イル)ベンゾニトリル(0.080 g、0.23 mmol)および水酸化カリウム(VWR、0.17 g、2.9 mmol)およびt-BuOH(2 mL)の混合物を85℃まで徐々に加熱した。固形物を徐々に溶解させ、混合物は溶液となった。1時間後、反応物のpHが約7〜8になるまで2N HClを加えた。混合物をCH2Cl2で3回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。MS: 372 (M+1), 370 (M-1)。
【０３９０】
方法HHH
2009516741.tif 000469
(i)TBDPSCl、イミダゾール、DMF、室温、17時間；(ii)H2、Pd/C、MeOH、室温；(iii)PCC、CH2Cl2、0℃〜室温、一晩；(iv)L-セレクトリド、THF、-78℃、3時間；NaOH、MeOH、60℃；(v)フタルイミド、Ph3P、DEAD、THF、室温；(vi)NH2NH2、EtOH、還流、5時間；(vii) PhC(O)NCS、Et3N、CHCl3、室温；K2CO3、MeOH。
【０３９１】
2009516741.tif 000470
実施例184  ((1R,2S,4R,5S)-5-(ベンジルオキシ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルオキシ)(tert-ブチル)ジフェニルシラン
DMF(10 mL)中の(1R,2S,4R,5S)-5-(ベンジルオキシ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール(4.20 g、19.2 mmol)の溶液に、tert-ブチルクロロジフェニルシラン(6.00 mL、23.1 mmol)およびイミダゾール(3.27 g、48.1 mmol)を添加した。生じた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物をジエチルエーテルと水との間で分配した。有機部分を分離し、塩水で洗浄し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜5％ EtOAc)で精製し、無色の油状物として表題の化合物を得た。
【０３９２】
2009516741.tif 000471
実施例185  (1R,2S,4R,5S)-5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール
パラジウム(活性炭中、10重量％、1.50 g)を、メタノール(50 mL)中の((1R,2S,4R,5S)-5-(ベンジルオキシ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルオキシ)(tert-ブチル)ジフェニルシラン(8.47 g、18.5 mmol)の溶液に添加した。混合物を水素バルーン下に置いた。周囲温度で24時間撹拌した後、混合物をセライトパッドを通してろ過した。真空で溶媒を除去し、無色の粘性の油状物として表題の化合物を得た。
【０３９３】
2009516741.tif 000472
実施例186  (1R,4R,5S)-5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン
シリカゲル60(粒径、0.040〜0.063 mm、CAS登録番号 63231-67-4、EMD Chemical社、21 g)を、無水ジクロロメタン(100 mL)中の(1R,2S,4R,5S)-5-(tertブチルジフェニルシリルオキシ)-ビシクル[2.2.1]ヘプタン-2-オール(6.75 g、18.4 mmol)の溶液に添加した。混合物を0℃まで冷却した。ピリジニウムクロロクロマート(6.35 g、29.5 mmol)を混合物に添加した。反応混合物を周囲温度まで徐々に温め、この温度で16時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、シリカゲルパッドを通してろ過した。溶媒の除去により、無色の粘性の油状物として表題の化合物を得た。
【０３９４】
2009516741.tif 000473
実施例187  (1R,2R,4R,5S)-5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール
THF(15.0 mL)中の(1R,4R,5S)-5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン(5.75 g、15.8 mmol)の溶液に、-78℃の窒素下でL-セレクトリド(THF中の1.0M溶液、31.5 ml、31.5 mmol)の液滴を添加した。生じた混合物を-78℃で3時間撹拌し、その後トリス-HCl(1M、25℃でpH 7.0)で反応停止した。混合物を周囲温度まで温め、EtOAcとトリス-HClとの間で分配した。合わせた有機部分を塩水で洗浄し、真空で濃縮した。残留物をMeOH(60 mL)中で溶解させ、NaOH(ペレット、3.2 g)とともに60℃で一晩撹拌した。周囲温度まで冷却した後、真空で溶媒を除去した。残留物をジエチルエーテルと水との間で分配した。合わせた有機部分を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30％ EtOAc)によって精製し、無色の油状物として表題の化合物を得た。
【０３９５】
2009516741.tif 000474
実施例188  2-((1R,2S,4R,5S)-5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
無水THF(60 mL)中の(1R,2R,4R,5S)-5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール(5.00 g、13.6 mmol)、フタルイミド(2.31 g、15.7 mmol)、およびトリフェニルホスフィン(4.11 g、15.7 mmol)の混合物に、周囲温度、窒素下で、無水THF(10.0 mL)中のアゾジカルボン酸ジエチル(2.58 mL、16.4 mmol)の溶液の液滴を添加した。32時間撹拌した後、真空で溶媒を除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜20％ 酢酸エチル)で精製して、白色の固形物として表題の化合物を得た。MS m/z: 496.3 (M+H)+。
【０３９６】
2009516741.tif 000475
実施例189  1-((1R,2S,4R,5S)-5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)チオウレア
エタノール(無水、100 mL)中の2-((1R,2S,4R,5S)-5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)ビシクロ[2.2.1]-ヘプタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(4.60 g、9.28 mmol)の懸濁液に、無水ヒドラジン(0.44 mL、13.9 mmol)を添加した。窒素下で3時間還流した後、混合物を周囲温度まで冷却した。白色の固形物をろ過によって除去し、ろ液を真空で濃縮してオフホワイトの固形物を得、クロロホルム(100 mL)中のベンゾイルイソチオシアナート(1.62 mL、12.1 mmol)とともに周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(50 mL)で希釈し、固形物をろ過によって除去した。ろ液を濃縮し、オフホワイトの固形物を得、メタノール(100 mL)中の炭酸カリウム(3.85 g、27.8 mmol)とともに周囲温度で30分間撹拌した。真空で溶媒を除去し、残留物をEtOAcと水との間で分配した。有機部分を分離し、塩水で洗浄し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60％ EtOAc)で精製し、白色の固形物として表題の化合物を得た。MS m/z: 425.2 (M+H)+。
【０３９７】
方法III
2009516741.tif 000476
実施例190  5-イソプロピル-5-メチル-2-((1R,2S,4R)-5-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)チアゾール-4(5H)-オン
シリカゲル60(粒径、0.040〜0.063 mm、CAS登録番号 63231-67-4、EMD Chemica社、2.4 g)を、無水ジクロロメタン(40 mL)中の2-((1R,2S,4R,5S)-5-ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-イソプロピル-5-メチルチアゾール-4(5H)-オン(0.709 g、2.51 mmol)の溶液に添加した。混合物を0℃まで冷却した。ピリジニウムクロロクロマート(1.08 g、5.02 mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度まで徐々に温め、一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを通してろ過した。溶媒を真空で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100％ EtOAc)で精製し、黄褐色の固形物として表題の化合物を得た。
【０３９８】
方法JJJ
2009516741.tif 000477
実施例191  2-((1R,2S,4R,5R)-5-ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-イソプロピル-5-メチルチアゾール-4(5H)-オン
無水THF(20 mL)中の5-イソプロピル-5-メチル-2-((1R,2S,4R)-5-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)チアゾール-4(5H)-オン(0.380 g、1.36 mmol)の溶液に、-78℃窒素下で無水THF中のL-セレクトリド(THF中の1.0M溶液、4.07 mL、4.07 mmol)を添加した。-78℃で3時間撹拌した後、反応物を過酸化水素(35重量％水溶液、4 mL)およびNaOH(10％水溶液、7 mL)で反応停止した。混合物を周囲温度まで温め、その後65℃の浴中に一晩置いた。揮発性物質を真空で除去した。残留物をCHCl3/i-PrOH(v/v = 3/1)と塩水との間で分配した。有機部分を分離し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc中0〜5％ MeOH)で精製し、白色の固形物として表題の化合物を得た。
【０３９９】
方法KKK
2009516741.tif 000478
CH2Cl2(10 mL)中の2-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-(1-ヒドロキシエチル)-5-メチルチアゾール-4(5H)-オン(0.560 g、2.09 mmol)およびデス-マーチンペルヨージナン(Aldrich、1.06 g、2.50 mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。チオ硫酸ナトリウム(2 g)を加え、続いて飽和NaHCO3(20 mL)を加えた。生じた混合物を周囲温度で20分間撹拌した。粗生成物をCH2Cl2(3×100 mL)で抽出した。抽出相を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜6％ MeOH-CH2Cl2)での精製により、淡黄色の固形物として表題の化合物を得た。
【０４００】
方法LLL
2009516741.tif 000479
実施例192  5-(3-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-2-((S)-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)-チアゾール-4(5H)-オン
20 mLメタノール中の5-メチル-5-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-2-((S)-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)チアゾール-4(5H)-オン(0.810 g、1.82 mmol)および4-メチルベンゼンスルホン酸(0.0314 g、0.182 mmol)の混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をEtOAcと塩水との間で分配した。有機部分を分離し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100％ EtOAc)で精製し、白色の固形物として表題の化合物を得た。MS m/z: 361.1 (M+H)+。
【０４０１】
方法MMM
2009516741.tif 000480
実施例193  N-シクロプロピル-N-(3-(5-メチル-4-オキソ-2-((S)-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-エチルアミノ)-4,5-ジヒドロチアゾール-5-イル)プロピル)フラン-3-カルボキサミド
DMF(3.0 mL)中の5-(3-(シクロプロピルアミノ)プロピル)-5-メチル-2-((S)-1-(2-(トリフルオロメチル)-フェニル)エチルアミノ)チアゾール-4(5H)-オン(0.106 g、0.265 mmol)、3-フロ酸(0.0297 g、0.265 mmol)、TBTU(0.0895 g、0.279 mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.0555 ml、0.318 mmol)の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物をEtOAcとNa2CO3(aq)との間で分配し、合わせた有機部分を塩水で洗浄した。溶媒を真空で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100％ EtOAc)で精製し、白色の固形物として表題の化合物を得た。MS m/z: 494.1 (M+H)+。
【０４０２】
以下の表の化合物は、上記の手法を用いて調製した。
【０４０３】
【表４】
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【０４０４】
以下の化合物の表は本発明に含まれ、上記手法の1つによって調製することができる。
【０４０５】
【表５】
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【０４０６】
以下に続く表において、変数nは0〜8と定義され、変数RならびにR1およびR2は独立して水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、-NR10R10、-S-(C1〜C8)アルキル、アリールおよびヘテロシクリルと定義され; ここでR10は独立して水素、C1〜C8アルキル、アリール-C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、-S-(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールより選択され; 任意のアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリール部分が-ハロ、非置換C1〜C8アルキル、非置換C1〜C8アルコキシ、非置換C1〜C8チオアルコキシおよび非置換アリール(C1〜C4)アルキルより選択される1つから3つの置換基で置換されてもよい。
【０４０７】
【表６】
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【０４０８】
薬学的組成物の調製
実施例194  錠剤の調製
成分 mg/錠剤
1. 本発明の活性化合物                10.0
2. 微結晶性セルロース                57.0
3. リン酸水素カルシウム              15.0
4. グリコールデンプンナトリウム       5.0
5. コロイド状二酸化ケイ素             0.25
6. ステアリン酸マグネシウム           0.75
【０４０９】
活性成分1を成分2、3、4および5と約10分間混合する。その後、ステアリン酸マグネシウムを加え、得られた混合物を約5分間混合し、フィルムコーティング有りまたは無しで錠剤型に圧縮する。
【０４１０】
本発明は、本発明の1つの局面の説明と意図される例示の局面によって範囲が制限されるべきではない。実際に、本明細書に記述されているものに加えて、本発明のさまざまな変更が先の記述および添付図面から当業者には明らかになろう。そのような変更は、添付の特許請求の範囲の中に入ることが意図される。
【０４１１】
本明細書において引用される全ての文献は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【国際調査報告】
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