(57)【要約】  本発明は、ロイコトリエン生合成阻害剤である式（Ｉ）2009510132.tif 000082を有する化合物を提供する。式（Ｉ）を有する化合物は、抗アテローム性動脈硬化剤、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤及び細胞保護剤として有用である。
2009510132.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ
【化１】
2009510132.tif 000077
［式中、
ｎは０、１または２であり；
“Ａ”は
（ａ）（ｉ）１個以上の炭素原子、（ｉｉ）１個の酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子、及び（ｉｉｉ）０〜３個の窒素原子を含有する５員芳香族環、
（ｂ）１個以上の炭素原子及び１〜４個の窒素原子を含有する５員芳香族環、
（ｃ）炭素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する６員芳香族環、
（ｄ）ベンゾチエニル、インドリル、キノリニル及びナフタレニルから選択される二環式芳香族環系、
（ｅ）フェニル、及び
（ｆ）ベンジル
からなる群から選択され、Ａは場合により（ｉ）フッ素、（ｉｉ）塩素、（ｉｉｉ）場合により１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−３アルキル、（ｉｖ）場合により１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−３アルコキシ、（ｖ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、（ｖｉ）−ＣＨ２ＯＨ、（ｖｉｉ）−ＣＯＯＲ１１、（ｖｉｉｉ）シアノ、（ｉｘ）ヒドロキシ、及び（ｘ）−ＮＲ９Ｒ１０からなる群からそれぞれ独立して選択される置換基でモノ−またはジ−置換されており；
Ｙは
（ａ）ＮＲ６−ＣＨＲ７（ここで、Ｙ中の窒素は式Ｉの５員ヘテロ環式部分に結合し、Ｙ中の炭素は式Ｉのキノリン部分に結合している。）及び
（ｂ）Ｓ（Ｏ）ｎ
から選択され；
ＸはＯ及びＳから選択され；
各Ｒ１１は独立して水素、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１はシアノ及び−ＣＯＮＲ１１Ｒ１１からなる群から選択され；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、フッ素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びＣ１−３アルキルカルボニオキシからなる群から選択され；
Ｒ３は水素、場合によりＲ８または１から５個のフッ素で置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル及び−Ｚからなる群から選択され；
Ｒ４は水素、場合によりＲ８または１から５個のフッ素で置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニ及び−Ｚからなる群から選択され；または
Ｒ３及びＲ４は一緒にオキソを表し；または
Ｒ３及びＲ４はこれらが結合している炭素と連結してＣ３−６シクロアルキル及びＣ５−７シクロアルケニルから選択される環を形成し、ただしＲ３及びＲ４がこれらが結合している炭素と一緒に連結してＣ５−７シクロアルケニル環を形成するとき該環のＣ−１位に二重結合はなく；または、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はこれらが結合している炭素と一緒に連結して
【化２】
2009510132.tif 000078
から選択されるシクロアルケニル環を形成し；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ６は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル及びベンゾイル（場合によりＣ１−４アルキルで置換されている。）からなる群から選択され；
Ｒ７は（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−４アルキル、（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル、（ｄ）場合によりＣ１−４アルキル及びフッ素からなる群からそれぞれ独立して選択される置換基でモノ−またはジ−置換されているフェニル、及び（ｅ）（ｉ）１個以上の炭素原子、（ｉｉ）１個の酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子、及び（ｉｉｉ）０〜３個の窒素原子を含有する５員芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ８は−ＣＯＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、シアノ、−ＣＲ１１Ｒ１１ＯＨ、−ＯＲ１１、Ｃ１−６アルキルチオ及びＣ３−６シクロアルキルチオからなる群から選択され；
Ｒ９は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及び−ＣＯＯＲａからなる群から選択され；
ＲａはＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｚは
（ａ）（ｉ）１個以上の炭素原子、（ｉｉ）１個の酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子、及び（ｉｉｉ）０〜３個の窒素原子を含有する５員芳香族環、
（ｂ）１個以上の炭素原子及び１から４個の窒素原子を含有する５員芳香族環、
（ｃ）炭素原子及び１から３個の窒素原子を含有する６員芳香族環、
（ｄ）フェニル、
（ｅ）ベンジル、及び
（ｆ）−ＣＨ２−ジオキソラニル
からなる群から選択され、Ｚは場合により（ｉ）フッ素、（ｉｉ）塩素、（ｉｉｉ）場合により１から５個のフッ素で置換されているＣ１−３アルキル、（ｉｖ）場合により１から５個のフッ素で置換されているＣ１−３アルコキシ、（ｖ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、（ｖｉ）−ＣＨ２ＯＨ、（ｖｉｉ）−ＣＯＯＲ１１、（ｖｉｉｉ）シアノ、及び（ｉｘ）−ＮＲ９Ｒ１０からなる群からそれぞれ独立して選択される置換基でモノ−またはジ−置換されている。］
を有する化合物並びにその医薬的に許容され得る塩及び溶媒和物。
【請求項２】
構造式ＩＩ
【化３】
2009510132.tif 000079
［式中、Ｒ１２は水素及びフッ素からなる群から選択され、Ｒ１３はフェニル環の３または４位の置換基であり、（ｉ）フッ素、（ｉｉ）場合により１から５個のフッ素で置換されているＣ１−３アルキル、（ｉｉｉ）場合により１から５個のフッ素で置換されているＣ１−３アルコキシ、（ｉｖ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、（ｖ）−ＣＨ２ＯＨ、（ｖｉ）−ＣＯＯＲ１１、（ｖｉｉ）シアノ、及び（ｘｉｉｉ）−ＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択される。］
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１３が水素、フッ素、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、メチル及びメトキシからなる群から選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１３が水素またはフッ素である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
構造式ＩＩＩ
【化４】
2009510132.tif 000080
を有する請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
構造式ＩＶ
【化５】
2009510132.tif 000081
を有する請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが
ａ）（ｉ）１個以上の炭素原子、（ｉｉ）１個の酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子、及び（ｉｉｉ）０から３個の窒素原子を含有する５員芳香族環、
ｂ）１個以上の炭素原子及び１から４個の窒素原子を含有する５員芳香族環、
ｃ）炭素原子及び１から３個の窒素原子を含有する６員芳香族環、及び
ｄ）フェニル
からなる群から選択され、Ａが置換されていない、または（ｉ）フッ素、（ｉｉ）塩素、（ｉｉｉ）場合により１から５個のフッ素で置換されているＣ１−３アルキル、（ｉｖ）場合により１から５個のフッ素で置換されているＣ１−３アルコキシ、（ｖ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、（ｖｉ）−ＣＨ２ＯＨ、（ｖｉｉ）−ＣＯＯＲ１１、（ｖｉｉｉ）シアノ、（ｉｘ）ヒドロキシ、及び（ｘ）−ＮＲ９Ｒ１０からなる群からそれぞれ独立して選択される置換基でモノ−またはジ置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが場合により３または４位がフッ素、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、メチル及びメトキシから独立して選択される置換基で置換されており、場合により２位がフッ素で置換されているフェニルである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが４−フルオロフェニルである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル｝アミノ）メチル］キノリン−２−カルボニトリル、
７−［（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（３−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル、
７−［（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル、
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］アミノ｝メチル）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル、
４−フェニル−７−｛［（５−プロピオニル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）アミノ］メチル｝キノリン−２−カルボニトリル、
７−｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］チオ｝−４−（３−メチルフェニル）キノリン−２−カルボニトリル、
７−｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］チオ｝−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル、
７−｛［［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−（３−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル、
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］アミノ｝メチル）−４−（３−メチルフェニル）キノリン−２−カルボニトリル、
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］アミノ｝メチル）−４−（３−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル、
Ｎ−｛［２−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）キノリン−７−イル］メチル｝−Ｎ−［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−［（２−シアノ−４−フェニルキノリン−７−イル）メチル］−Ｎ−［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］アセトアミド、
１−（５−｛アセチル［（２−シアノ−４−フェニルキノリン−７−イル）メチル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）−１−エチルプロピルアセテート、
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］アミノ｝メチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル、及び
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］アミノ｝メチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル
からなる群から選択される請求項２に記載の化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及び溶媒和物。
【請求項１１】
哺乳動物に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む前記哺乳動物におけるロイコトリエンの合成、作用または放出の予防方法。
【請求項１２】
哺乳動物がヒトである請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
炎症状態の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む前記患者における炎症状態の治療方法。
【請求項１４】
アテローム性動脈硬化症の治療を要する患者に対して治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含むアテローム性動脈硬化症の治療方法。
【請求項１５】
アテローム硬化性疾患事象を有するリスクのある患者に対して予防有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含むアテローム硬化性疾患事象のリスクの予防または低減方法。
【請求項１６】
喘息の治療を要する患者に対して治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む喘息の予防または治療方法。
【請求項１７】
アレルギー性鼻炎の治療を要する患者に対して治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含むアレルギー性鼻炎の治療方法。
【請求項１８】
ＣＯＰＤの治療を要する患者に対して治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含むＣＯＰＤの治療方法。
【請求項１９】
治療有効量の請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
治療有効量の請求項１に記載の化合物、少なくとも１つの追加治療活性物質及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロイコトリエン生合成の阻害剤として有用な新規化合物に関する。
【０００２】
【化６】
2009510132.tif 000003
【背景技術】
【０００３】
ロイコトリエン生合成の阻害は長年にわたり医薬研究の活発な分野である。ロイコトリエンは、アラキドン酸から生体系で産生される局所的に作用するホルモン群である。ロイコトリエンは、アラキドン酸の５−リポキシゲナーゼによる酵素酸化から誘導される強力な収縮及び炎症メディエーターである。ロイコトリエン生合成阻害剤の１クラスは５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）を阻害することにより作用することが公知のものである。
【０００４】
主要なロイコトリエンはロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４と略称）、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４及びＬＴＥ４である。これらのロイコトリエンの生合成は、アラキドン酸に対して酵素５−リポキシゲナーゼが作用することから始まり、これによりロイコトリエンＡ４（ＬＴＡ４）として公知のエポキシドが生ずる。ロイコトリエンＡ４はその後の酵素ステップにより他のロイコトリエンに変換される。ロイコトリエンの生合成及び代謝の詳細はＬｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ，Ｊ．Ｒｏｋａｃｈ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ（１９８９）に見られる。ロイコトリエンの生体系での作用及びその各種病的状態への寄与もＲｏｋａｃｈ教書で検討されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
通常、５−ＬＯ阻害剤はアレルギー性鼻炎、喘息、及び関節炎を含めた炎症状態の治療のために求められている。５−ＬＯ阻害剤の１例は市販薬ジレウトン（ＺＹＬＯＦＴ（登録商標））であり、これは喘息の治療に対して適応されている。より最近では、５−ＬＯがアテローム生成プロセスに大きく寄与し得ると報告されている［Ｍｅｈｒａｂｉａｎ，Ｍ．ら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９１：１２０−１２６（２００２）参照］。
【０００６】
５−ＬＯ阻害により影響される状態の治療及び予防における治療上の進歩は著しいにもかかわらず、別の治療オプションが要望されている。本発明は、ロイコトリエン生合成の阻害のために有用である新規な５−ＬＯ阻害剤を提供することにより上記要望に向けられている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、ロイコトリエン生合成阻害剤である式Ｉを有する化合物、前記化合物の製造方法、並びに哺乳動物、特にヒトにおいて前記化合物を使用するための方法及び医薬組成物に関する。
【０００８】
【化７】
2009510132.tif 000004
【０００９】
式Ｉを有する化合物はアテローム発生を遅延または停止するための薬剤として有用である。従って、本発明は、臨床的に明白となったアテローム硬化性疾患の進行の停止または遅延を含めたアテローム性動脈硬化症の治療を要する患者に対して治療有効量の式Ｉを有する化合物を投与することを含むアテローム性動脈硬化症の治療方法を提供する。本発明はまた、アテローム性動脈硬化症を発現しているかまたはアテローム硬化性疾患事象を有するリスクのある患者に対して予防有効量の式Ｉを有する化合物を投与することを含むアテローム性動脈硬化症及びアテローム硬化性疾患事象の発生のリスクを予防または低減させる方法をも提供する。
【００１０】
更に、本発明は、式Ｉを有する化合物の抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤及び細胞保護剤としての使用を包含する。式Ｉを有する化合物は狭心症、脳痙攣、糸球体腎炎、肝炎、内毒素血症、ブドウ膜炎及び同種移植片拒絶の治療においても有用である。本発明は、上記した治療を要する患者に対して治療有効量の式Ｉを有する化合物を投与することを含む治療方法を提供する。
【００１１】
更に、本発明は、式Ｉを有する化合物と他の治療有効物質の併用を提供する。追加の実施態様は、以下の詳細説明から明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の新規なロイコトリエン生合成阻害剤は構造式Ｉ
【００１３】
【化８】
2009510132.tif 000005
［式中、
ｎは０、１または２であり；
“Ａ”は
（ａ）（ｉ）１個以上の炭素原子、（ｉｉ）１個の酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子、及び（ｉｉｉ）０〜３個の窒素原子を含有する５員芳香族環、
（ｂ）１個以上の炭素原子及び１〜４個の窒素原子を含有する５員芳香族環、
（ｃ）炭素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する６員芳香族環、
（ｄ）ベンゾチエニル、インドリル、キノリニル及びナフタレニルから選択される二環式芳香族環系、
（ｅ）フェニル、及び
（ｆ）ベンジル
からなる群から選択され、Ａは場合により（ｉ）フッ素、（ｉｉ）塩素、（ｉｉｉ）場合により１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−３アルキル、（ｉｖ）場合により１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−３アルコキシ、（ｖ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、（ｖｉ）−ＣＨ２ＯＨ、（ｖｉｉ）−ＣＯＯＲ１１、（ｖｉｉｉ）シアノ、（ｉｘ）ヒドロキシ、及び（ｘ）−ＮＲ９Ｒ１０からなる群からそれぞれ独立して選択される置換基でモノ−またはジ−置換されており；
Ｙは
（ａ）ＮＲ６−ＣＨＲ７（ここで、Ｙ中の窒素は式Ｉの５員ヘテロ環式部分に結合し、Ｙ中の炭素は式Ｉのキノリン部分に結合している。）及び
（ｂ）Ｓ（Ｏ）ｎ
から選択され；
ＸはＯ及びＳから選択され；
各Ｒ１１は独立して水素、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１はシアノ及び−ＣＯＮＲ１１Ｒ１１からなる群から選択され；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、フッ素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びＣ１−３アルキルカルボニオキシからなる群から選択され；
Ｒ３は水素、場合によりＲ８または１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル及び−Ｚからなる群から選択され；
Ｒ４は水素、場合によりＲ８または１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニ及び−Ｚからなる群から選択され；または
Ｒ３及びＲ４は一緒にオキソを表し；または
Ｒ３及びＲ４はこれらが結合している炭素と連結してＣ３−６シクロアルキル及びＣ５−７シクロアルケニルから選択される環を形成し、ただしＲ３及びＲ４がこれらが結合している炭素と一緒に連結してＣ５−７シクロアルケニル環を形成するとき該環のＣ−１位に二重結合はなく；または、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はこれらが結合している炭素と一緒に連結して
【００１４】
【化９】
2009510132.tif 000006
から選択されるシクロアルケニル環を形成し；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ６は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、及びベンゾイル（場合によりＣ１−４アルキルで置換されている。）からなる群から選択され；
Ｒ７は（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−４アルキル、（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル、（ｄ）場合によりＣ１−４アルキル及びフッ素からなる群からそれぞれ独立して選択される置換基でモノ−またはジ−置換されているフェニル、及び（ｅ）（ｉ）１個以上の炭素原子、（ｉｉ）１個の酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子、及び（ｉｉｉ）０〜３個の窒素原子を含有する５員芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ８は−ＣＯＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、シアノ、−ＣＲ１１Ｒ１１ＯＨ、−ＯＲ１１、Ｃ１−６アルキルチオ及びＣ３−６シクロアルキルチオからなる群から選択され；
Ｒ９は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及び−ＣＯＯＲａからなる群から選択され；
ＲａはＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｚは
（ａ）（ｉ）１個以上の炭素原子、（ｉｉ）１個の酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子、及び（ｉｉｉ）０〜３個の窒素原子を含有する５員芳香族環、
（ｂ）１個以上の炭素原子及び１〜４個の窒素原子を含有する５員芳香族環、
（ｃ）炭素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する６員芳香族環；
（ｄ）フェニル、
（ｅ）ベンジル、及び
（ｆ）−ＣＨ２−ジオキソラニル
からなる群から選択され、Ｚは場合により（ｉ）フッ素、（ｉｉ）塩素、（ｉｉｉ）場合により１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−３アルキル、（ｉｖ）場合により１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−３アルコキシ、（ｖ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、（ｖｉ）−ＣＨ２ＯＨ、（ｖｉｉ）−ＣＯＯＲ１１、（ｖｉｉｉ）シアノ、及び（ｉｘ）−ＮＲ９Ｒ１０からなる群からそれぞれ独立して選択される置換基でモノ−またはジ−置換されている］
を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及び溶媒和物である。
【００１５】
本発明の１実施態様において、式Ｉの範囲内には以下の構造式ＩＩ
【００１６】
【化１０】
2009510132.tif 000007
［式中、Ｒ１２は水素及びフッ素からなる群から選択され、Ｒ１３はフェニル環の３または４位の置換基であり、（ｉ）フッ素、（ｉｉ）場合により１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−３アルキル、（ｉｉｉ）場合により１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−３アルコキシ、（ｉｖ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、（ｖ）−ＣＨ２ＯＨ、（ｖｉ）−ＣＯＯＲ１１、（ｖｉｉ）シアノ、及び（ｘｉｉｉ）−ＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択され、残りの変数は上の式Ｉにおいて定義した通りである。］
を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及び溶媒和物が含まれる。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ１３は水素、フッ素、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、メチル及びメトキシからなる群から選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１３は水素またはフッ素である。
【００１７】
この実施態様の別のクラスにおいて、式ＩＩの範囲内には以下の構造式ＩＩＩ
【００１８】
【化１１】
2009510132.tif 000008
（式中、式ＩＩＩ中に存在する変数は式ＩＩにおいて定義した通りである。）
を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及び溶媒和物が含まれる。
【００１９】
この実施態様の別のクラスにおいて、式ＩＩの範囲内には以下の構造式ＩＶ：
【００２０】
【化１２】
2009510132.tif 000009
（式中、式ＩＶ中に存在する変数は式ＩＩにおいて定義した通りである。）
を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及び溶媒和物が含まれる。
【００２１】
本発明の別の実施態様には、Ａが、
ａ）（ｉ）１個以上の炭素原子、（ｉｉ）１個の酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子、及び（ｉｉｉ）０〜３個の窒素原子を含有する５員芳香族環、
ｂ）１個以上の炭素原子及び１〜４個の窒素原子を含有する５員芳香族環、
ｃ）炭素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する６員芳香族環、及び
ｄ）フェニル
からなる群から選択され、Ａは式Ｉについて上記したように未置換、モノ−またはジ置換されている
式Ｉを有する化合物が含まれる。この実施態様のクラスにおいて、Ａが式Ｉについて上記したように未置換、モノ−またはジ−置換されており、チエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル及びフェニル、特にチアゾリル、ピリジニル及びフェニルからなる群から選択される。この実施態様のクラスにおいて、Ａが場合により３または４位がフッ素、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、メチル及びメトキシから独立して選択される置換基で置換されており、場合により２位がフッ素で置換されているフェニルである。より好ましくは、Ａが４−フルオロフェニルである。
【００２２】
本発明の別の実施態様には、ＸがＳである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶを有する化合物が含まれる。別の実施態様において、ＸがＯである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶを有する化合物が含まれる。
【００２３】
本発明の別の実施態様には、ＹがＮＲ６−ＣＨＲ７である、式Ｉを有する化合物が含まれる。この実施態様のクラスにおいて、ＹがＮＲ６−ＣＨ２である。別の実施態様には、ＹはＳである、式Ｉを有する化合物が含まれる。
【００２４】
本発明の別の実施態様には、Ｒ１１が水素またはＣ１−６アルキルである、式Ｉを有する化合物が含まれる。この実施態様のクラスにおいてＲ１１が水素またはメチルであり、サブクラスではＲ１１が水素である。
【００２５】
本発明の別の実施態様には、Ｒ２が水素、ヒドロキシ、フッ素、Ｃ１−３アルキル、メトキシ及びメチルカルボニルオキシからなる群から選択される、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶを有する化合物が含まれる。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ２が水素またはヒドロキシであり、より好ましくはヒドロキシである。
【００２６】
本発明の別の実施態様には、Ｒ３が水素、場合により１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶを有する化合物が含まれる。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ３がシクロプロピルまたはＣ１−２アルキル（ここで、アルキルは場合により１〜５個のフッ素で置換されている。）である。
【００２７】
本発明の別の実施態様には、Ｒ４が水素、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−６アルキル（場合によりＲ８または１〜５個のフッ素で置換されている。）からなる群から選択される、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶを有する化合物が含まれる。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ４は場合により１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−２アルキル、シクロプロピル及び−ＣＨ２ＣＯＯＣ１−４アルキルから選択される。
【００２８】
本発明の別の実施態様には、Ｒ３及びＲ４が一緒にオキソを表し、またはＲ３及びＲ４とこれらが結合している炭素と一緒にＣ３−６シクロアルキル環を表す、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶを有する化合物が含まれる。
【００２９】
本発明の別の実施態様には、Ｒ２がヒドロキシであり、Ｒ３がエチルであり、Ｒ４が−ＣＦ３であり、１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル−基、特に以下に示すように構造
【００３０】
【化１３】
2009510132.tif 000010
中のオキサジアゾリルまたはチアジアゾリル環に結合している１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル−の（Ｓ）−立体異性体を形成する、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶを有する化合物が含まれる。
【００３１】
本発明の別の実施態様には、Ｒ５が水素、メチル、フッ素及び塩素から選択される、式Ｉ及びＩＩを有する化合物が含まれる。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ５が水素またはメチルである。
【００３２】
本発明の別の実施態様には、Ｒ６が水素、メチル及びメチルカルボニルからなる群から選択される、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩを有する化合物が含まれる。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ６が水素である。
【００３３】
本発明の別の実施態様には、Ｒ７が水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択される、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩを有する化合物が含まれる。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ７が水素である。
【００３４】
本発明の別の実施態様には、Ｒ８が−ＣＯＯＲ１１、特に−ＣＯＯＣ１−６アルキルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶを有する化合物が含まれる。
【００３５】
本発明の別の実施態様には、Ｒ９が水素及びＣ１−６アルキルから選択される、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶを有する化合物が含まれる。
【００３６】
本発明の別の実施態様には、Ｒ１０が水素及びＣ１−６アルキルから選択される、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶを有する化合物が含まれる。
【００３７】
本発明の別の実施態様には、Ｚが式Ｉにおいて記載されているように置換されていない、モノ−またはジ−置換されている、フェニル、ベンジル、ピリジニル、チアゾリル、ジオキソラニル及びテトラゾリルからなる群から選択される、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶを有する化合物が含まれる。この実施態様のクラスにおいて、Ｚが置換されていない、モノ−またはジ−置換されている、フェニル、ピリジニル及びチアゾリルからなる群から選択される。
【００３８】
ロイコトリエン生合成の阻害剤として有用な本発明化合物の非限定的例は、
【００３９】
【化１４】
2009510132.tif 000011
４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル｝アミノ）メチル］キノリン−２−カルボニトリル、
【００４０】
【化１５】
2009510132.tif 000012
７−［（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（３−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル、
【００４１】
【化１６】
2009510132.tif 000013
７−［（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル、
【００４２】
【化１７】
2009510132.tif 000014
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］アミノ｝メチル）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル、
【００４３】
【化１８】
2009510132.tif 000015
４−フェニル−７−｛［（５−プロピオニル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）アミノ］メチル｝キノリン−２−カルボニトリル、
【００４４】
【化１９】
2009510132.tif 000016
７−｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］チオ｝−４−（３−メチルフェニル）キノリン−２−カルボニトリル、
【００４５】
【化２０】
2009510132.tif 000017
７−｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］チオ｝−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル、
【００４６】
【化２１】
2009510132.tif 000018
７−｛［［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−（３−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル、
【００４７】
【化２２】
2009510132.tif 000019
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］アミノ｝メチル）−４−（３−メチルフェニル）キノリン−２−カルボニトリル、
【００４８】
【化２３】
2009510132.tif 000020
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］アミノ｝メチル）−４−（３−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル、
【００４９】
【化２４】
2009510132.tif 000021
Ｎ−｛［２−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）キノリン−７−イル］メチル｝−Ｎ−［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］アセトアミド、
【００５０】
【化２５】
2009510132.tif 000022
Ｎ−［（２−シアノ−４−フェニルキノリン−７−イル）メチル］−Ｎ−［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］アセトアミド、
【００５１】
【化２６】
2009510132.tif 000023
１−（５−｛アセチル［（２−シアノ−４−フェニルキノリン−７−イル）メチル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）−１−エチルプロピルアセテート、
【００５２】
【化２７】
2009510132.tif 000024
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］アミノ｝メチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル、
【００５３】
【化２８】
2009510132.tif 000025
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］アミノ｝メチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル、
並びにその医薬的に許容され得る塩及び溶媒和物である。
【００５４】
「式Ｉ」、「式ＩＩ」、「式ＩＩＩ」、「式ＩＶ」、または本発明化合物を指すために本明細書中で使用されている他の一般構造式を有する化合物と称される化合物を含めた本発明化合物は、医薬的に許容され得る塩及び溶媒和物が可能ならばこうした塩及び溶媒和物を含めて構造式の各々の範囲に入る化合物を包含すると意図される。
【００５５】
本発明化合物は医薬的に許容され得る塩の形態で投与され得る。用語「医薬的に許容され得る塩」は、無機または有機塩基及び無機または有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性塩基または酸から製造される塩を指す。用語「医薬的に許容され得る塩」の範囲に包含される塩基性化合物の塩は、通常遊離塩基を適当な有機または無機酸と反応させることにより製造される本発明化合物の非毒性塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エモボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオジド及び吉草酸塩が含まれるが、これらに限定されない。更に、本発明化合物が酸性部分を有している場合、その適当な医薬的に許容され得る塩にはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含めた無機塩基から誘導される塩が含まれるが、これらに限定されない。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩には第１級、第２級及び第３級アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が含まれる。
【００５６】
また、本発明化合物中にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合、カルボン酸誘導体の医薬的に許容され得るエステル（例えば、メチル、エチルまたはピバロイルオキシメチル）またはアルコールのアシル誘導体（例えば、Ｏ−アセチル、Ｏ−ピバロイル、Ｏ−ベンゾイル及びＯ−アミノアシル）が使用され得る。持続放出またはプロドラッグ製剤として使用するために溶解度または加水分解特性を改良するために当業界で公知のエステルが含まれる。
【００５７】
本明細書中に記載されている化合物の幾つかは１個以上の不斉中心を含み、よってジアステレオマー及び光学異性体が生じ得る。本発明は、考えられるジアステレオマー、並びにそのラセミ化合物及び分割されたエナンチオマー的に純粋な形態及びその医薬的に許容され得る塩を包含することを意味する。更に、本発明化合物の結晶の幾つかは多形として存在し得、そのまま本発明に含まれると意図される。加えて、本発明化合物の幾つかは水または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。前記溶媒和物及び水和物も本発明の範囲に包含される。本明細書中に記載されている化合物の幾つかはオレフィン性二重結合を含む。本発明にはＥ及びＺ幾何異性体が含まれる。
【００５８】
本発明化合物は、例えば適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン／ヘキサンまたはＥｔＯＡｃ／ヘキサン）からの分別結晶により、または光学的に活性な固定相を用いるキラルクロマトグラフィーにより個々のジアステレオマーに分離され得る。絶対立体化学は、結晶生成物、または所要により公知の立体配置を有するステレオ中心を含む試薬を用いて誘導体化される結晶性中間体をＸ線結晶学にかけることにより決定され得る。或いは、本発明化合物の立体異性体は、公知の絶対配置を有する光学的に純粋な出発物質または試薬を用いる立体特異的合成により得られ得る。
【００５９】
本明細書中で使用されている「アルキル」は、特定の炭素原子数を有する分岐状及び直鎖状飽和脂肪族炭化水素基、例えばメチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（Ｐｒ）、ｎ−ブチル（Ｂｕ）、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル；及びその異性体、例えばイソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、イソペンチル、イソヘキシル等を含むと意図される。「シクロアルキル」は、特定の炭素原子数（例えば、３〜６個の炭素原子）を有する単環式飽和炭素環式環を意味する。シクロアルキルの例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。
【００６０】
本明細書中で使用されている用語「Ｃ２−６アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分岐状２〜６炭素鎖を指す。アルケニルの例にはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で使用されている用語「Ｃ５−７シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む環中に５〜７個の炭素原子を有する非芳香族単環式環を意味する。
【００６１】
用語「アルコキシ」は、特定の炭素原子数を有する直鎖状または分岐状アルコキシド（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）またはこの範囲内の炭素原子数を有する前記アルコキシド［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシ等］を指す。
【００６２】
用語「アルキルチオ」は、特定の炭素原子数を有する直鎖状または分岐状アルキルスルフィド（例えば、Ｃ１−６アルキルチオ）またはこの範囲内の炭素原子数を有する前記アルキルスルフィド［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオ等］を指す。
【００６３】
用語「アルキルオキシカルボニル」は、特定の炭素原子数を有する本発明のカルボン酸誘導体の直鎖状または分岐状エステル（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）またはこの範囲内の炭素原子数を有する前記エステル［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニルまたはブチルオキシカルボニル］を指す。
【００６４】
用語「アルキルカルボニルオキシ」は、特定の炭素原子数を有する本発明の化合物中に存在するアルコール（ＯＨ）基の直鎖状または分岐状アルキルアシル誘導体（例えば、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ）またはこの範囲内の炭素原子数を有する前記アルキルアシル誘導体［すなわち、メチルカルボニルオキシ（ＭｅＣＯＯ−）、エチルカルボニルオキシまたはブチルカルボニルオキシ］を指す。
【００６５】
上記可変項の定義の範囲で、Ｒ３及びＲ４はこれらが結合している炭素と一緒に連結して、環中のＣ−１位に二重結合がないＣ５−７シクロアルケニル環を形成し得る。Ｃ−１位は、本明細書中に示した一般構造式中のコアのオキサジアゾリルまたはチアジアゾリル環に結合しているシクロアルケニル環中の環炭素原子であると意図される。この状況で、Ｃ−１はＲ２にも結合する。これは、Ｒ３及びＲ４がこれらが結合している炭素と一緒に連結して３，４−シクロペンテニル環（（ａ）参照）を形成している例を用いて以下に例示する。
【００６６】
【化２９】
2009510132.tif 000026
【００６７】
用語「場合により置換されている」は置換されていないまたは置換されていることを意味し、従って本明細書中に記載されている一般構造式は、特定のいずれかの置換基を含有する化合物及びいずれの置換基も含んでいない化合物を包含する。例えば、フレーズ「場合によりＣ１−４アルキルで置換されているベンゾイル」は置換されていないベンゾイル及びＣ１−４アルキルで置換されているベンゾイルを包含する、各可変項は一般構造式の定義内に存在している場合毎に独立して定義される。例えば、Ｒ８が−ＣＲ１１Ｒ１１ＯＨのときＲ１１は毎回独立して選択され、各Ｒ１１は同一でも異なっていてもよい。
【００６８】
用語「置換されている」の使用は、別段の記載がない限り特定部分上のモノ−及びポリ−置換を包含すると意図される。モノ置換されている部分は１個の置換基を有し、ポリ置換されている部分は２個以上の置換基を有し、該部分中の置換のために利用され得る各炭素原子及び任意に存在するヘテロ原子（例えば、窒素）は独立して安定な構造が生ずるように置換されていなくとも、モノ−またはポリ−置換されていてもよい。例えば、「場合によりフッ素で置換されているＣ１−６アルキル」にはＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３が含まれる。
【００６９】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、別段の記載がない限りフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含むと意味する。フッ素及び塩素が好ましく、フッ素が最も好ましい。
【００７０】
Ａ及びＺの定義内の５員芳香族環の例には、以下の構造式
【００７１】
【化３０】
2009510132.tif 000027
で表されるチエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及びテトラゾリルが含まれるが、これらに限定されない。
【００７２】
Ａ及びＺの定義内の炭素及び１〜３個の窒素からなる６員芳香族環の例には、以下の構造式
【００７３】
【化３１】
2009510132.tif 000028
で表されるピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
本発明化合物のロイコトリエン生合成を阻害する能力により、該化合物はヒト被験者においてロイコトリエンにより誘発される症状を予防または逆転させるために有用である。従って、本発明は、哺乳動物に対して５−ＬＯ阻害有効量の本発明化合物を投与することを含む前記哺乳動物におけるロイコトリエンの合成、作用または放出を予防する方法を提供する。５−ＬＯ阻害活性は、本明細書中に記載されているヒト５−リポキシゲナーゼ酵素アッセイ及び５−リポキシゲナーゼヒト全血アッセイを用いて測定され得る。ロイコトリエンは強力な炎症メディエーターであるので、炎症状態の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の本発明化合物を投与することを含む前記哺乳動物における炎症状態の治療方法をも提供する。
【００７５】
ロイコトリエンの哺乳動物生合成が阻害されることは、化合物及びその医薬組成物が哺乳動物、特にヒトにおけるアテローム性動脈硬化症を治療、予防または回復させるのに有用であることをも示している。従って、本発明化合物は、アテローム性動脈硬化症の治療を要する患者に対して治療有効量の本発明化合物を投与することを含むアテローム性動脈硬化症の治療のために使用され得る。
【００７６】
本発明の方法は、新しいアテローム硬化性病巣またはプラークの形成を予防または遅らすため、既存の病巣またはプラークを予防または遅らすため、及び既存の病巣またはプラークを退縮させるために役立つ。従って、アテローム性動脈硬化症の治療の範囲に含まれる本発明の１つの態様は、その治療を要する患者に対して治療有効量の本発明化合物を投与することを含むアテローム硬化性プラークの進行の停止または遅延を含めたアテローム性動脈硬化症の進行の停止または遅延方法を含む。この方法は、アテローム性動脈硬化症患者における本治療の開始時に存在するアテローム硬化性プラーク（すなわち、“既存のアテローム硬化性プラーク”）の進行の停止または遅延及び新しいアテローム硬化性プラークの形成の停止または遅延を含む。
【００７７】
アテローム性動脈硬化症の治療の範囲内に入る本発明の別の態様は、アテローム性動脈硬化症の治療を要する患者に対して治療有効量の本発明化合物を投与することを含む本治療開始時に存在しているアテローム硬化性プラークの退縮を含めたアテローム性動脈硬化症の退縮方法を含む。
【００７８】
また、アテローム硬化性プラークの破裂のリスクを予防または低減させる目的でのアテローム性動脈硬化症患者に対して本発明化合物を投与することを含む方法を提供する。従って、本発明は、アテローム硬化性プラークを有する患者に対して予防有効量の本発明化合物を投与することを含むアテローム硬化性プラークの破裂のリスクを予防または低減させるための方法を提供する。
【００７９】
本発明はまた、アテローム性動脈硬化症のリスクの予防または低減を要する患者（例えば、アテローム性動脈硬化症の発生のリスクがある患者）に対して予防有効量の本発明化合物を投与することを含むアテローム性動脈硬化症の発生のリスクを予防または低減させるための方法を含む。
【００８０】
アテローム性動脈硬化症の特徴は、大動脈及び中動脈の壁の最内層にコレステロール及び脂質を含有するじゅく状プラークが沈着していることである。アテローム性動脈硬化症は医薬の関連分野に従事する医師が認識及び理解している血管疾患及び状態を包含する。血管再生処置後の再狭窄を含めたアテローム性心血管疾患、冠動脈心疾患（冠動脈疾患または虚血性心疾患としても公知）、多発梗塞性認知症を含めた脳血管疾患、勃起不全を含めた末梢血管疾患はすべてアテローム性動脈硬化症の臨床症状発現であり、従って、用語「アテローム性動脈硬化症」及び「アテローム硬化性疾患」により包含される。
【００８１】
本発明化合物は、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）事象、脳血管事象及び／または間欠跛行の発生または可能性ある場合には再発のリスクを予防または低減させるために投与され得る。冠動脈心疾患事象はＣＨＤ死、心筋梗塞（すなわち、心臓発作）及び冠動脈血管再生処置を含むと意図される。脳血管事象は虚血性または出血性発作（脳血管発作としても公知）及び一過性虚血性発作を含むと意図される。間欠跛行は末梢血管疾患の臨床症状発現である。本明細書中で使用されている用語「アテローム硬化性疾患事象」は、冠動脈心疾患事象、脳血管事象及び間欠跛行を包含すると意図される。以前１つ以上の非致死性アテローム硬化性疾患事象を経験したヒトは前記事象が再発する可能性があるヒトであると意図される。
【００８２】
従って、本発明は、アテローム硬化性疾患事象の初発または続発のリスクの予防または低減を要する患者（例えば、前記事象のリスクを有している患者）に対して予防有効量の本発明化合物を投与することを含むアテローム硬化性疾患事象の初発または続発のリスクを予防または低減させる方法をも提供する。前記治療を要する患者は投与時に既にアテローム硬化性疾患を有していても、その発生のリスクを有していてもよい。
【００８３】
本発明は、狭心症及び／または心筋虚血の治療を要する患者に対してどちらが該当するかで治療または予防有効量の本発明化合物を投与することを含む狭心症及び／または心筋虚血を治療、予防または回復させるための方法をも提供する。
【００８４】
更に、本発明化合物のロイコトリエン生合成阻害剤としての活性により、該化合物は１）喘息、慢性気管支炎及び関連する閉塞性気道疾患のような疾患を含めた肺障害、２）アレルギー及びアレルギー性反応、例えばアレルギー性鼻炎、接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎等、３）炎症、例えば関節炎または炎症性腸疾患、４）疼痛、５）皮膚障害、例えばアトピー性湿疹等、６）心血管障害、例えば高血圧、血小板凝集等、７）免疫学または化学的（シクロスポリン）病因により誘発される虚血により生ずる腎不全、８）偏頭痛または群発頭痛、９）眼の状態、例えばブドウ膜炎、１０）化学的、免疫学的または感染性刺激により生ずる肝炎、１１）外傷またはショック状態、例えば火傷、内毒素血症等、１２）同種移植片拒絶、１３）サイトカイン（例えば、インターロイキンＩＩ及び腫瘍壊死因子）の治療投与に関連する副作用の予防、１４）慢性肺疾患、例えばのう胞性線維症、気管支炎及び他の小−及び大−気道疾患、１５）胆嚢炎、１６）多発性硬化症、１７）筋芽細胞白血病細胞の増殖、１８）肺線維症、１９）呼吸器合胞体ウイルス、２０）アクネ、及び２１）睡眠時無呼吸を治療、予防または回復させるために有用となる。更に、本発明化合物は、季節性アレルギー性鼻炎を含めたアレルギー性鼻炎の症状を緩解させるために成人及び小児患者を含めた患者に投与され得る。
【００８５】
特に、本発明化合物は、喘息を予防するため及び喘息を長期治療するために成人及び小児患者を含めた患者に対して投与され得る。本発明化合物は、（１）軽度持続性喘息患者に対して低用量吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）の代替治療として、（２）軽度持続性喘息患者に対して低用量吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）との併用治療として、または（３）吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）またはＩＣＳ／長時間作用性β−アゴニスト（ＬＡＢＡ）の併用治療で十分にコントロールされない持続性喘息患者における併用治療として喘息を治療するために成人及び小児患者を含めた患者に投与され得る。本発明化合物は喘息患者を治療するために使用され得る。前記患者にはステロイド耐性／非応答性喘息患者、今までロイコトリエン・モディファイアーが有効でなかった喘息患者、喫煙喘息患者及びアスピリン感受性喘息患者が含まれるが、これらに限定されない。
【００８６】
本発明化合物は、（１）ＦＥＶ１（毎分の努力性呼気量）を改善する、（２）朝夕ＰＥＦ（最大呼気流量）を改善する、（３）（パフ／日で測定される）β−アゴニストの使用を減らす、（４）吸入／全身性ステロイドの使用を減らす、（５）昼間喘息症状を改善する、（６）夜間覚醒回数を減らす、７）喘息コントロール日数を改善する、（８）喘息悪化（悪化は、全身性ステロイド、救急室に来院、入院または予定していない喘息関連医師の往診を必要とすると定義される）の回数を減らす、Ａ．Ｍ．ＰＥＦを＞２０％またはＡ．Ｍ．ＰＥＦを＜１８０Ｌ／分ほど減少させるか、ＳＡＢＡ（短時間作用性β−アゴニスト）の使用を基準から＞７０％上昇させる（少なくとも２パフ増加）か、または症状スコアを＞５０％上昇させる、（９）（特定の全日数に対する発作が少なくとも１回起こった日数の％として調べられる）喘息発作の回数を減らす（発作は全身性ステロイドの使用、救急室に来院、入院または予定していない喘息関連医師の往診を要するもの）、（１０）急性喘息発作の回数を減らす、（１１）血液及び痰好酸球を減らす、及び／または（１２）ＥＩＢ（運動誘発性気管支収縮）を治療及び予防するために患者に対して投与され得る。
【００８７】
本発明化合物は、哺乳動物（特に、ヒト）の病的状態、例えばびらん性胃炎；びらん性食道炎；下痢；脳痙攣；早産；自然流産；月経困難症；虚血；肝臓、膵臓、腎臓または心筋組織の有害物質誘発性障害または壊死；肝毒性物質（例えば、ＣＣｌ４及びＤ−ガラクトサミン）に起因する肝実質障害；虚血性腎不全；疾患誘発性肝障害；胆汁酸塩誘発性膵臓または胃障害；腫瘍またはストレス誘発性細胞傷害；及びグリセロール誘発性腎不全を治療または予防するためにも使用され得る。ロイコトリエン生合成阻害剤は腫瘍転移の抑制剤としても作用し、細胞保護作用を発揮する。
【００８８】
化合物の細胞保護活性は動物及び人の両方で、強い刺激物質の有害作用（例えば、アスピリンまたはインドメタシンの潰瘍発生作用）に対する胃腸粘膜の耐性が高まったことを注目することにより観察され得る。非ステロイド系抗炎症剤の胃腸管に対する影響を少なくすることに加えて、動物研究は細胞保護化合物が強酸、強塩基、エタノール、高張性塩類溶液等を経口投与することにより誘発される胃病巣を予防することを示している。細胞保護能力を調べるために２つのアッセイが使用され得る。これらのアッセイは、（Ａ）エタノール誘発性病巣アッセイ及び（Ｂ）インドメタシン誘発性潰瘍アッセイであり、ＥＰ  １４０，６８４に記載されている。特に、本発明化合物は、シクロオキシゲナーセ−２選択的阻害剤（例えば、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））、エトリコキシブ（ＡＲＣＯＸＩＡ（商標））及びセレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）））と低用量アスピリンの同時投与に起因する胃びらんを減らすためにも使用される。
【００８９】
更に、本発明化合物は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するためにも使用され得る。Ｓ．Ｋｉｌｆｅａｔｈｅｒ，Ｃｈｅｓｔ，２００２，ｖｏｌ．１２１，１９７に記載されているように、ＣＯＰＤ患者の気道好中球増加が炎症の原因であると考えられ、気道リモデリングに関連している。好中球の存在は一部ＬＴＢ４により媒介され、本発明化合物で治療するとＣＯＰＤ患者での好中球性炎症が減り、ＣＯＰＤ悪化速度が遅れる。特に、本発明化合物は、慢性気管支炎及び肺気腫を含めたＣＯＰＤに関連する気流閉塞の毎日（好ましくは、１日１回）維持治療のために使用され得る。
【００９０】
加えて、本発明の５−ＬＯ阻害剤化合物は精神障害、例えばうつ病及び不安症を治療するためにも有用であり得る。Ｍａｎｅｖ，Ｒ．ａｎｄ  Ｍａｎｅｖ，Ｈ．，“５−Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ａｓ  ａ  Ｐｕｔａｔｉｖｅ  Ｌｉｎｋ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”，Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１６：１８１−１８６（２００４）を参照されたい。
【００９１】
用語「患者」は、医学的状態を予防または治療するために本発明の活性物質を用いる哺乳動物、特にヒトを含む。薬物の患者に対する投与は自己投与及び他人による患者に対する投与を含む。患者は既存の疾患または医学的状態に対する治療を必要としている場合も、またはロイコトリエン生合成の阻害により影響される疾患及び医学的状態のリスクを予防または低減させるために予防的治療を望んでいる場合もある。
【００９２】
用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す薬物または薬剤の量を意味すると意図される。用語「予防有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家が求めている組織、系、動物またはヒトにおいて予防しようとする生物学的または医学的事象の発生のリスクを予防または低減させる薬物または薬剤の量を意味すると意図される。
【００９３】
本発明化合物の予防または治療用量の程度は、勿論治療対象の状態の種類及び重症度、特定化合物及びその投与ルートにより異なる。各患者の年齢、体重及び応答に従っても異なる。具体的な１日用量は、例えば既存のアテローム性動脈硬化症の進行を遅らすための治療に対する治療有効量、及び例えばアテローム硬化性疾患事象または新しい病巣の形成を予防するための予防有効量の両方であり得ると理解されたい。通常、喘息、炎症、アレルギーまたはアテローム性動脈硬化症に対する使用であり、通常細胞保護以外の使用に対する１日用量範囲は哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１〜１ｍｇ／ｋｇであり、１回または複数回にわけて投与する。一方、場合により上記した範囲以外の用量を使用しなければならないことがある。
【００９４】
経口組成物を使用する場合、喘息、炎症、アレルギー、アテローム性動脈硬化症に対する適当な１日用量は、例えば体重１ｋｇあたり約０．０１〜約１００ｍｇの本発明化合物、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇである。細胞保護に対する適当な１日用量範囲は体重１ｋｇあたり０．１〜約１００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１０〜約１００ｍｇの本発明化合物である。
【００９５】
組成物を静脈内投与に使用する場合、喘息、炎症、アテローム性動脈硬化症またはアレルギーに対する適当な１日用量は体重１ｋｇあたり約０．００１〜約２５ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約１ｍｇ／ｋｇである。細胞保護に対する適当な１日用量は体重１ｋｇあたり約０．１〜約１００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１〜約１０ｍｇの本発明化合物である。眼病を治療するためには、本発明化合物を許容され得る眼科処方物中に含む０．００１〜１重量％  溶液または懸濁液からなる眼内投与用点眼剤が使用され得る。
【００９６】
細胞保護剤として使用される本発明化合物の正確な量は、特に損傷された細胞を修復するかまたは将来のダメージを避けるために投与するか、損傷された細胞の種類（例えば、胃腸潰瘍化対腎臓壊死）及び原因物質の種類に依存している。将来のダメージを避ける際の本発明化合物の使用例は、さもなければ上記ダメージを引き起こすかもしれないＮＳＡＩＤ（例えば、インドメタシン）と本発明化合物の同時投与である。この使用では、ＮＳＡＩＤの投与前３０分〜ＮＳＡＩＤの投与後最長３０分の間に本発明化合物を投与する。本発明化合物をＮＳＡＩＤの投与前または同時に（例えば、配合剤形で）投与することが好ましい。
【００９７】
本発明の医薬組成物は、活性成分として本発明化合物、医薬的に許容され得る担体及び場合により他の治療成分を含む。哺乳動物、特にヒトに対して有効用量の本発明化合物を与えるために適当な投与ルートが使用され得る。例えば、経口、直腸内、局所、非経口、眼内、肺内、鼻腔内等が使用され得る。剤形には錠剤、トローチ剤、分散液剤、懸濁液剤、溶液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤等が含まれる。アテローム性動脈硬化症及び関連する疾患事象を治療または予防する際に使用するためには経口製剤が好ましい。
【００９８】
組成物には経口、直腸内、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、眼内（点眼）、経肺（鼻腔内またはバッカル吸入）または鼻腔内投与に適当な組成物が含まれるが、所与のケースで最も適当なルートは治療対象の状態の種類及び重症度、並びに活性成分の種類に依存する。組成物は単位剤形で提供されることが好都合であり、製薬業界で公知の方法により製造される。
【００９９】
吸入により投与するために、本発明化合物を加圧パックまたはネブライザーからエアゾールスプレーの形態で送達することが好都合である。本発明化合物は製剤化され得る粉末としても送達され得、粉末組成物は通気粉末吸入デバイスを用いて吸入され得る。吸入のための好ましい送達システムは計量吸入（ＭＤＴ）エアゾールであり、これは本発明化合物を適当な噴射剤（例えば、フルオロカーボンまたはハイドロカーボン）中に含む懸濁液または溶液として製剤化され得る。
【０１００】
本発明化合物の適当な局所投与用製剤には経皮デバイス、エアゾール、クリーム、軟膏、ローション、ダスティングパウダー等が含まれる。
【０１０１】
実際の使用に際し、本発明化合物は活性成分として慣用の製薬混合技術に従って薬用担体と均密に混合して配合され得る。担体は投与（例えば、経口または静脈内を含めた非経口）のために所望する製剤の形態に依存して広範囲の形態をとり得る。経口剤形のための組成物を製造するには、一般的な薬用媒体、例えば懸濁液剤、エリキシル剤や溶液剤のような経口用液体製剤の場合には水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存剤、着色剤等；散剤、カプセル剤や錠剤のような経口用固体製剤の場合にはデンプン、糖、結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような担体；が使用され得る。経口用固体製剤が液体製剤よりも好ましい。投与が容易であるので、錠剤及びカプセル剤が明らかに固体医薬担体が使用されている最も有利な経口投与単位形態である。所望により、錠剤に一般的な水性または非水性技術により被覆を被せてもよい。
【０１０２】
上記した一般的な剤形に加えて、本発明化合物は、その開示内容が参照により本明細書中に含まれる米国特許３，８４５，７７０、３，９１６，８９９、３，５３６，８０９、３，５９８，１２３、３，６３０，２００、４，００８，７１９及び５，３６６，７３８に記載されているような制御放出手段及び／または送達器具によっても投与され得る。
【０１０３】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、各々が所定量の活性成分を含有している分離された単位（例えば、カプセル剤、カシェ剤または錠剤）として、粉末剤または顆粒剤として、或いは水性液体、非水性液体中の溶液剤または懸濁液剤、水中油型エマルション剤または油中水型エマルション剤として提供され得る。前記組成物は製薬方法により製造され得、いずれの方法も活性成分を１つ以上の必要成分を構成する担体と混合するステップを含む。通常、組成物は液体担体及び／または微細な固体担体と均密及び均一に混合し、その後必要により生成物を所望の形態に成形することにより製造される。例えば、錠剤は、場合により１つ以上の補助成分と一緒に圧縮または成形することにより製造され得る。圧縮錠は、適当な機械において粉末または顆粒のような自由流動形態の活性成分を場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表面活性または洗浄剤と混合して圧縮することにより製造され得る。成形錠は、不活性液体希釈剤で湿らした粉末状化合物の混合物を適当な機械において成形することにより作成され得る。錠剤、カシェ剤またはカプセル剤の各々は約１〜約５００ｍｇ（非限定例ではあるが、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ及び７５ｍｇ）の活性成分を含有していることが望ましい。本発明化合物の代表的な医薬剤形を以下に例示する。
【０１０４】
【表１】
2009510132.tif 000029
【０１０５】
【表２】
2009510132.tif 000030
【０１０６】
【表３】
2009510132.tif 000031
【０１０７】
【表４】
2009510132.tif 000032
【０１０８】
本発明は、本発明化合物を医薬的に許容され得る担体と組み合わせることを含む医薬組成物の製造方法をも包含する。本発明化合物を医薬的に許容され得る担体と組み合わせることにより製造される医薬組成物をも包含する。
【０１０９】
治療有効量の本発明化合物が本明細書中に記載されている医学的状態を本明細書中に記載されている用量で治療または予防するために有用な薬剤を製造するために使用され得る。例えば、本発明化合物はアテローム硬化性疾患の発生のリスクを予防または低減させるために、一旦臨床症状が発現したらアテローム硬化性疾患の進行を停止させたりまたは遅らせるため、及びアテローム硬化性疾患事象の初発または続発のリスクを予防または低減させるための薬剤を製造するために使用され得る。加えて、本発明化合物は喘息、アレルギー及びアレルギー状態、炎症、ＣＯＰＤまたはびらん性胃炎を治療するのに有用な薬剤を製造するために使用され得る。本発明化合物を含む薬剤は１つ以上の下記するような追加活性物質を用いても製造され得る。
【０１１０】
１つ以上の追加活性物質を単一の投与製剤中に本発明化合物と一緒に使用しても、配合剤の活性成分を別々の投与製剤で患者に投与してもよく、こうして活性成分を同時にまたは順次投与し得る。別段の記載がない限り、本明細書中の本発明化合物を他の活性物質と一緒に使用するとか併用治療等の一部として使用する旨等の言及には、本発明化合物と１つ以上の追加活性物質を含む単一医薬組成物及び１つ以上の他の別々に製剤化された活性物質との併用治療の一部として投与される本発明化合物を含む医薬組成物が含まれる。
【０１１１】
本発明の医薬組成物は、本発明化合物に加えて他の活性物質（すなわち、成分）をも含み得、本発明化合物を含む医薬組成物は１つ以上の他の別々に製剤化されている活性物質、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ストロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、末梢鎮痛剤（例：ゾメピラク、ジフルニザル等）と一緒に併用治療のために使用され得る。本発明化合物：第２活性成分の重量比は変更可能であり、各成分の有効用量に依存する。通常、各成分の有効用量が使用される。例えば、本発明化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせるときの本発明化合物：ＮＳＡＩＤの重量比は通常約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００である。本発明化合物と他の活性成分の組合せは通常上記した範囲内であり、いずれでも各活性成分の有効用量を使用すべきである。
【０１１２】
ＮＳＡＩＤは５つのグループ、すなわち（１）プロピオン酸誘導体、（２）酢酸誘導体、（３）フェナム酸誘導体、（４）オキシカム、及び（５）ビフェニルカルボン酸誘導体、或いはその医薬的に許容され得る塩に分類され得る。
【０１１３】
使用され得るプロピオン酸誘導体は、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェンからなる。類似の鎮痛及び抗炎症性を有する構造的に関連するプロピオン酸誘導体もこのグループに含まれると意図される。よって、本明細書中に定義されている「プロピオン酸誘導体」は、典型的には直接またはカルボニル官能基を介して環系（好ましくは、芳香族環系）に結合している遊離−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ基（場合により、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯ−Ｎａ＋または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−Ｎａ＋のような医薬的に許容され得る塩の基の形態をとり得る）を有する非麻薬性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症剤である。
【０１１４】
使用され得る酢酸誘導体は、インドメタシン（好ましくは、ＮＳＡＩＤ）、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラクからなる。類似の鎮痛及び抗炎症性を有する構造的に関連する酢酸誘導体もこのグループに含まれると意図される。よって、本明細書中に定義されている「酢酸誘導体」は、典型的には直接環系（好ましくは、芳香族またはヘテロ芳香族環系）に結合している遊離−ＣＨ２ＣＯＯＨ基（場合により、−ＣＨ２ＯＯＯ−Ｎａ＋のような医薬的に許容され得る塩の基の形態をとり得る）を有する非麻薬性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症剤である。
【０１１５】
使用され得るフェナム酸誘導体は、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸からなる。類似の鎮痛及び抗炎症性を有する構造的に関連するフェナム酸誘導体もこのグループに含まれると意図される。よって、本明細書中に定義されている「フェナム酸誘導体」は、各種置換基を有し得る基本構造：
【０１１６】
【化３２】
2009510132.tif 000033
を含み、遊離−ＣＯＯＨ基が−ＣＯＯ−Ｎａ＋のような医薬的に許容され得る塩の基の形態をとり得る非麻薬性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症剤である。
【０１１７】
使用され得るビフェニルカルボン酸誘導体は、ジフルニサル及びフルフェニサルからなる。類似の鎮痛及び抗炎症性を有する構造的に関連するビフェニルカルボン酸誘導体もこのグループに含まれると意図される。よって、本明細書中に定義されている「ビフェニルカルボン酸誘導体」は、各種置換基を有し得る基本構造：
【０１１８】
【化３３】
2009510132.tif 000034
を含み且つ遊離−ＣＯＯＨ基が−ＣＯＯ−Ｎａ＋のような医薬的に許容され得る塩の基の形態をとり得る非麻薬性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症剤である。
【０１１９】
本発明において使用され得るオキシカムは、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカムからなる。類似の鎮痛及び抗炎症性を有する構造的に関連するオキシカムもこのグループに含まれると意図される。よって、本明細書中に定義されている「オキシカム」は、一般式：
【０１２０】
【化３４】
2009510132.tif 000035
（式中、Ｒはアリールまたはヘテロアリール環系である。）
を有する非麻薬性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症剤である。
【０１２１】
以下のＮＳＡＩＤ：アムフェナクナトリウム、アミノプロフェン、アニトラザフェン、アントラフェニン、オーラノフィン、リシン酸ベンダザック、ベンジダニン、ベプロジン、ブロペラモール、ブフェゾラク、シンメタシン、シプロカゾン、クロキシメート、ダジダジン、デボキシメト、デルメタシン、デトミジン、デキシンドプロフェン、ジアセレイン、ジフィサラミン、ジフェンピラミド、エモルファゾン、エンフェナム酸、エノリカム、エピリゾル、エテルサレート、エトドラク、エトフェナメート、メシル酸フェネチゾール、フェンクロラク、フェンドサル、フェンフルミゾール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルプロキアゾン、フォピラトリン、ホスホサール、フルクロプロフェン、グルカメタシン、グアイメサール、イブプロキサム、イソフェゾラク、イソニキシム、イソプロフェン、イソオキシカム、レフェタミンＨＣｌ、レフルノミド、ロフェミゾール、ロナゾラクカルシウム、ロチファゾール、ロキソプロフェン、リシンクロニキシナート、メクロフェナメートナトリウム、メセクラゾン、ナブメトン、ニクチンドール、ニメスリド、オルパノキシン、オキサメタシン、オキサパドール、クエン酸ペリソキサール、ピメプロフェン、ピメタシン、ピプロキセン、ピラゾラク、ピルフェニドン、マレイン酸プログルメタシン、プロクアゾン、ピリドキシプロフェン、スドキシカム、タルメタシン、タルニフルメート、テノキシカム、チアゾリノブタゾン、チエラビンＢ、チアラミドＨＣｌ、チフラミゾール、チメガジン、トルパドール、トリプタミド及びウフェナメートも使用され得る。会社のコード番号（例えば、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ参照）により呼称されている以下のＮＳＡＩＤ：４８０１５６Ｓ、ＡＡ８６１、ＡＤ１５９０、ＡＦＰ８０２、ＡＦＰ８６０、ＡＩ７７Ｂ、ＡＰ５０４、ＡＵ８００１、ＢＰＰＣ、ＢＷ５４０Ｃ、ＣＨＩＮＯＩＮ  １２７、ＣＮ１００、ＥＢ３８２、ＥＬ５０８、Ｆ１０４４、ＧＶ３６５８、ＩＴＦ１８２、ＫＣＮＴＥＩ６０９０、ＫＭＥ４、ＬＡ２８５１、ＭＲ７１４、ＭＲ８９７、ＭＹ３０９、ＯＮＯ３１４４、ＰＲ８２３、ＰＶ１０２、ＰＶ１０８、Ｒ８３０、ＲＳ２１３１、ＳＣＲ１５２、ＳＨ４４０、ＳＩＲ１３３、ＳＰＡＳ５１０、ＳＱ２７２３９、ＳＴ２８１、ＳＹ６００１、ＴＡ６０、ＴＡＩ−９０１（４−ベンゾイル−１−インダンカルボン酸）、ＴＶＸ２７０６、Ｕ６０２５７、ＵＲ２３０１及びＷＹ４１７７０も使用され得る。
【０１２２】
最後に、使用され得るＮＳＡＩＤにはサリチレート（特に、アセチルサリチル酸）及びフェニルベンゾン、並びにその医薬的に許容され得る塩が含まれる。
【０１２３】
インドメタシンに加えて、他の好ましいＮＳＡＩＤはアセチルサリチル酸、ジクロフェナク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク及びトルメチンである。本発明化合物を含む医薬組成物及び配合剤は、参照により本明細書中に含まれるとするＥＰ  １３８，４８１（１９８５年４月２４日）、ＥＰ  １１５，３９４（１９８４年８月８日）、ＥＰ  １３６，８９３（１９８５年４月１０日）及びＥＰ  １４０，７０９（１９８５年５月８日）に開示されているようなロイコトリエンの生合成の阻害剤をも含み得る。
【０１２４】
本発明化合物は、参照により本明細書中に含まれるとするＥＰ  １０６，５６５（１９８４年４月２５日）及びＥＰ  １０４，８８５（１９８４年４月４日）に開示されているようなロイコトリエンアンタゴニスト；及び参照により本明細書中に含まれるＥＰ出願５６，１７２（１９８２年７月２１日）及び６１，８００（１９８２年６月１０日）及び英国特許２，０５８，７８５（１９８１年４月１５日）に開示されているような当業界で公知の他の物質と一緒にも使用され得る。
【０１２５】
本発明化合物を含む医薬組成物及び配合剤は、ＥＰ  １１，０６７（１９８０年５月２８日）に開示されているようなプロスタグランジンアンタゴニストまたは米国特許４，２３７，１６０に開示されているようなトロンボキサンアンタゴニストを第２活性成分として含み得、またはこれらとの併用療法において使用され得る。本発明化合物を含む医薬組成物及び配合剤は、米国特許４，３２５，９６１に記載されているα−フルオロメチルヒスチジンのようなヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害剤を含み得るかまたはこれと併用され得る。本発明化合物は、有利にはＨ１またはＨ２受容体アンタゴニスト、例えばアセタマゾール、ＥＰ  ４０，６９６（１９８１年１２月２日）に開示されているアミノチアジアゾール、ベナドリル、シメチジン、ファモチジン、フラマミン、ヒスタジル、フェネルガン、ラニチジン、テルフェナジン、及び米国特許４，２８３，４０８、４，３６２，７３６及び４，３９４，５０８に開示されているような類似化合物とも組み合わされ得る。医薬組成物は、米国特許４，２５５，４３１に開示されているオメプラゾール等のようなＫ＋／Ｈ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤をも含み得るかまたはこれと併用され得る。本発明化合物は、有利には大部分の細胞安定化剤、例えば１，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパン、並びに英国特許１，１４４，９０５及び１，１４４，９０６に記載されている関連化合物とも組み合わされ得る。別の有用な医薬組成物は本発明化合物をセロトニンアンタゴニスト、例えばメチセルギド、Ｎａｔｕｒｅ，３１６，１２６−１３１（１９８５）に記載されているセロトニンアンタゴニスト等と一緒に含む。この段落で言及されている各文献は参照により本明細書中に含まれるとする。
【０１２６】
他の有利な医薬配合物は、本発明化合物を抗コリン作動剤（例えば、臭化イプラトロピウム及びチオトロピウム）、気管支拡張剤（例えば、β−アゴニストのサルブタモール、メタプロテレノール、テルブタリン、フェノテロール、サルメテロール、ホルモテロール等、抗喘息薬のテオフィリン、コリンテオフィリネート及びエンプロフィリン、カルシウムアンタゴニストのニフェジピン、ジルチアゼム、ニトレンジピン、ベラパミル、ニモジピン、フェロジピン等、並びにコルチコステロイド、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン等と一緒に含む。
【０１２７】
特に、喘息を予防及び治療するためには、本発明化合物が経口吸入されるコルチコステロイド、例えばベクロメタゾン（例：ＱＶＡＲ（登録商標）吸入エアゾール）、ブデソニド（例：Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ）、フルニソリド（例：ＡＥＲＯＢＩＤ（登録商標）及びＡＥＲＯＢＤ−Ｍインハーラーシステム）、フルチカゾン（例：ＦＬＯＶＥＮＴ（登録商標）ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）吸入粉末、ＦＬＯＶＥＮＴ（登録商標）ＨＦＡ吸入エアゾール）、モメタゾン（例：ＡＳＭＡＮＥＸ（登録商標）ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ（登録商標））及びトリアムシノロン（例：ＡＺＭＡＣＯＲＴ（登録商標）吸入エアゾール）と一緒に、並びに吸入コルチコステロイド／ＬＡＢＡ製品、例えばプロピオン酸フルチカゾン／サルメテロール（例：ＡＤＶＡＩＲ  ＤＩＳＫＵＳ（登録商標））と一緒に使用され得る。本発明化合物をロイコトリエン受容体アンタゴニスト、例えばモンテルカスト（例：ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（登録商標））；ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤、例えばロフルミラスト、Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（１−オキシド−３−ピリジニルエチニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド及びＰＣＴ出願ＷＯ  ２００３／０１８５７９に開示されている化合物；及び超遅発抗原４（ＶＬＡ４）阻害剤、例えば米国特許６，２２９，０１１に開示されている化合物、特に活性部分のエステルプロドラッグであるＲ４１１（Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン−２−（ジエチルアミノ）エチルエステル、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン）及びＰＣＴ出願ＷＯ  ２００６／０２３３９６に開示されている化合物とも一緒に使用され得る。
【０１２８】
更に、追加活性物質、例えば抗アテローム性動脈硬化剤、抗糖尿病薬、抗肥満薬及びメタボリック症候群の治療に使用される物質が本発明化合物と一緒に使用され得る。追加活性物質はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤のような脂質改変化合物、他の医薬活性を有する物質、または脂質改変作用及び他の医薬活性の両方を有する物質であり得る。この目的のために有用なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例にはラクトン化またはジヒドロキシ開酸形態のスタチン、並びにその医薬的に許容され得る塩及びエステルが含まれ、これらの例にはロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許４，３４２，７６７参照）；シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許４，４４４，７８４参照）；ジヒドロキシ開酸シンバスタチン、特にそのアンモニウムまたはカルシウム塩；プラバスタチン、特にそのナトリウム塩（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許４，３４６，２２７参照）；フルバスタチン、特にそのナトリウム塩（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許５，３５４，７７２参照）；アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許５，２７３，９９５参照）；ＮＫ−１０４（ＰＣＴ国際出願ＷＯ  ９７／２３２００参照）とも称されるピタバスタチン；及びロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）；米国特許５，２６０，４４０参照）が含まれるが、これらに限定されない。本発明化合物と併用され得る別の活性物質にはＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；コレステロール吸収阻害剤、例えば米国特許Ｒｅ．３７７２１及び５，８４６，９６６に記載されている１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンであるエゼチミベ（ＺＥＴＩＡ（登録商標））、及びエゼチミベとシンバスタチンの多剤混合薬（ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標））；ＨＤＬ上昇物質、例えばコレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、例えばＪＴＴ−７０５（日本タバコ産業）及びトルセトラピブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレンシンターゼ阻害剤（スクアレン合成阻害剤としても公知）；アシル−補酵素Ａ：ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤、ＡＣＡＴ−１及び−２の二重阻害剤を含めたコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；プロブコール；ナイアシン；胆汁酸セクエストラント；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体インデューサー；血小板凝集阻害剤、例えば糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリン；一般的にグリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン）と称されている化合物及びチアゾリジンジオンとして公知の構造クラス内に含まれる化合物を含めたヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト、並びにチアゾリジンジオン構造クラスの範囲外のＰＰＡＲγアゴニスト；ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばクロフィブレート、微粉化フェノフィブレートを含めたフェノフィブ���ート及びジェムフィブロジル；ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト、例えばムラグリタザー；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても公知）及びその医薬的に許容され得る塩、例えばＨＣｌ塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても公知）；葉酸、或いはその医薬的に許容され得る塩またはエステル、例えばナトリウム塩及びメチルグルカミン塩；抗酸化ビタミン、例えばビタミンＣ及びＥ、β−カロテン；β−ブロッカー；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えばロサルタン及びロサルタン＋ヒドロクロロチアジド；アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えばエナラプリル及びカプトプリル；カルシウムチャネルブロッカー、例えばニフェジピン及びジルチアザム；エンドセリンアンタゴニスト；ＡＢＣ１遺伝子発現を増強させる物質；阻害剤及びアゴニストを含めたＦＸＲ及びＬＸＲリガンド；ビスホスホネート化合物、例えばアレンドロネートナトリウム；及びシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、例えばロフェコキシブ、エトリコキシブ及びセレコキシブが含まれるが、これらに限定されない。本発明化合物と併用され得る抗肥満薬にはシブトラミン、オルリスタット、トピラメート、ナルトレキソン、ブプリオピオン、フェンテルミン、フェンテルミン／トピラメート配合剤（ＱＮＥＸＡ（登録商標））；ＮＰＹ５アンタゴニスト；アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−１及び−２（ＡＣＣ）阻害剤；ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト；及びＷＯ  ０３／０７７８４７及びＷＯ  ０５／０００８０９に記載されているようなＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニストが含まれるが、これらに限定されない。本発明化合物と併用され得る別の抗肥満薬にはＤＰＰ−４（ジペプチジルペプチダーゼ−４）阻害剤、例えばシタグリプチン（ＪＡＮＵＶＩＡ（登録商標））及びビルダグリプチン（ＧＡＬＶＵＳ（登録商標））；スルホニルウレア、例えばクロルプロパミド、トラザミド、グリブリド、グリピザイド及びグリメピリド；ビグアニド、例えばメトフォルミン；α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアクラボス及びミグリトル；メグリチニド、例えばレパグリニド；グルカゴン受容体アゴニスト；及びグルコキナーゼアクチベーターが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２９】
本発明化合物は、その哺乳動物ロイコトリエン生合成阻害活性を調べるために以下のアッセイを用いて試験され得る。本発明の代表的な被験化合物はロイコトリエン生合成の阻害剤であることが判明し、多くの化合物は下記するヒト５−リポキシゲナーゼ酵素アッセイにおいて４μＭ以下のＩＣ５０を有し、本アッセイで試験した好ましい化合物は０．１００μＭ以下のＩＣ５０を有していた。本発明の代表的な被験化合物は下記する５−リポキシゲナーゼヒト全血アッセイにおいても５−ＬＯ阻害剤としての活性を有していることが判明し、多くの化合物は４μＭ以下のＩＣ５０、好ましい化合物は０．５００μＭ以下のＩＣ５０を有していた。
【０１３０】
ヒト５−リポキシゲナーゼ酵素アッセイ：５−リポキシゲナーゼの活性は分光光度アッセイ及び酵素源として組換えヒト５−リポキシゲナーゼを用いて測定した。ヒト５−リポキシゲナーゼは、Ｐｅｒｃｉｖａｌら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２１０，１０９−１１７，１９９２）に記載されているようにヒト５−リポキシゲナーゼに対するコード配列を含む組換えバキュロウイルスｒｖＨ５ＬＯ（８−１）を感染させたＳｆ９細胞から精製した。酵素活性は、あまり重要でない改変を加えたＲｉｅｎｄｅａｕら（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３８，２３１３−２３２１，１９８９）に記載されている手順を用い、共役ジエン形成の最適速度（２３８ｎｍでの吸光度）から分光光度アッセイを用いて測定した。インキュベーション混合物は２５ｍＭ  リン酸カリウム（ｐＨ７．５）、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．３ｍＭ  ＣａＣｌ２、２４μｇ／ｍｌ  ホスファチジルコリン、０．１ｍＭ  ＡＴＰ、０．５ｍＭ  ＤＴＴ、２０μＭ  アラキドン酸（１００倍エタノール溶液からの２μｌ）、阻害剤（１００倍ＤＭＳＯ溶液からの２μｌアリコート）及び精製５−リポキシゲナーゼのアリコートを含んでいた。精製５−リポキシゲナーゼを添加することにより反応を開始させ、共役ジエン生成の速度を室温で５分間追跡した。反応はコスターＵＶプレート（カタログ番号３６３５）において実施し、２３８ｎｍでの吸光度の変化をＳＯＦＴｍａｘ  ＰＲＯソフトウェアを用い、モレキュラーデバイスＵＶ／ＶＩＳ  ９６ウェル分光光度計（Ｓｐｅｃｔｒａ  Ｍａｘ  １９０）で記録した。酵素活性を反応の最適速度から２３８ｎｍでの吸光度の上昇の３６秒間にわたる線形フィッティングにより計算した。ジエン形成速度が低い（＜０．０１吸光度単位／分）ときには、線形フィッティングを１８０秒間にわたり実施する。結果をＤＭＳＯビヒクルを含有する対照（典型的には、０．００１〜０．００５吸光度単位／分）に比した反応速度の抑制％として表す。
【０１３１】
５−リポキシゲナーゼヒト全血アッセイ：新鮮な血液を同意しているボランティアから静脈穿刺によりヘパリン処理したチューブに採取した。ボランティアは明らかな炎症状態を有しておらず、血液を採取する前少なくとも４日間非ステロイド系抗炎症薬を服用していない。血漿は、約１０ｍｌの血液を遠心することにより各ボランティアの血液から分離した。ＤＭＳＯ中のカルシウムイオノホアＡ２３１８７（米国ミズーリ州セントルイスに所在のＳｉｇｍａ）の５０ｍＭ  ストック溶液を各ボランティアの血漿で４０倍希釈して、１．２５ｍＭ  作業溶液を得た。各血液の２５０μｌアリコートを０．５μｌのビヒクル（ＤＭＳＯ）またはＤＭＳＯ中試験化合物と３７℃で１５分間プレインキュベートした。この後に、５μｌの血漿または１．２５ｍＭ  作業溶液（各実験の血液及び血漿は同じボランティアからのものであった）を添加して、Ａ２３１８７の最終濃度を２５μＭとした。血液混合物を３７℃で３０分間インキュベートした後、４℃で１５００ｇで１０分間遠心した。すべてのサンプルから上清血漿を集め、４℃で保存した。すべての上清血漿サンプルを、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）の産生についてＡｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ（米国ミシガン州Ａｎｎ  Ａｒｂｕｒに所在）製ＬＴＢ４酵素イムノソルベントアッセイ（ＥＩＡ）キットを用いて製造業者の指示に従って試験した。
【０１３２】
本発明化合物は、いずれも全文が参照により本明細書中に含まれるとする米国特許５，５５２，４３７及びＰＣＴ出願ＷＯ  ２００４／１０８７２０（２００４年１２月１６日公開）に記載されている方法を含めた当業界で公知の一般的合成手順を用いて製造され得る。以下の方法、反応スキーム及び実施例において概説されている合成ルートは例示のために提示されているにすぎず、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【０１３３】
本明細書中で使用されている幾つかの略号には、Ａｃ＝アシル、ＡＩＢＮ＝２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、ＣＡＮ＝硝酸アンモニウムセリウム、ＤＡＳＴ＝三フッ化ジエチルアミノ硫黄、ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＥ＝エチレングリコールジメチルエーテル、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ｈ＝時、ＨＯＡｃ＝酢酸、ＫＨＭＤＳ＝カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ｍ−ＣＰＢＡ＝３−クロロペルオキシ安息香酸、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＮＭＯ＝４−メチルモルホリンＮ−オキシド、ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン、ＯＴｆ＝トリフルオロメタンスルホネート＝トリフレート、Ｏ−ＴＨＰ＝Ｏ−テトラヒドロピラン−２−イル、ＰＰＴＳ＝ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ｒｔ＝室温、ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム、Ｔｆ２Ｏ＝無水トリフルオロメタンスルホン酸、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＭＳＣＮ＝トリメチルシリルシアニド、Ｐｈ＝フェニル、Ａｃ＝アセチルが含まれる。
【０１３４】
１，３，４−オキサジアゾールは、適当な出発物質を用いて文献に記載されている手順及びここに引用されている参考文献に従って製造され得る：Ｗｈｉｔｅ，Ａ．Ｄ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４３８２；Ｆｕｔａｋｉ，Ｋ．，Ｔｏｓａ，Ｓ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９６０，８，９０８；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．，１９６６，６４，３５５８ａ。
【０１３５】
１，３，４−チアジアゾールは、適当な出発物質を用いて文献に記載されている手順及びここに引用されている参考文献に従って製造され得る：Ｗｅｒｂｅｒ，Ｇ．ら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９７５，１２，５８１；Ｐａｎｄｅｙ，Ｖ．Ｋ．ら，Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ，２００３，４２，２５８３；Ｓｈａｂａｎ，Ｍ．Ａ．Ｅ．ら，Ｐｈａｒｍａｚｉａ，２００３，５８，６；Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｋ．ら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８５，３３，５１２６；Ｙｏｋｏｈａｍａ，Ｓ．ら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９２，４０，２３９１；Ｗｈｉｔｅ，Ａ．Ｄ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４３８２；Ｂａｒｔｅｌｓ−Ｋｅｉｔｈ，Ｊ．Ｒ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７７，４２，３７２５。
【０１３６】
下記する方法において“Ｒ”と称されている基、並びに溶媒、温度及び他の反応条件は当業者により選択され得る。官能基は保護されていても、他の官能基に変換されてもよい。例えば、アミノ基はアシルクロリド及び／または無水物を用いて温和な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）または窒素塩基を用いてアシル化され得る。エステルはグリニヤール試薬またはアルキルリチウム試薬を用いて第３級アルコールまたはケトンに変換され得る。
【０１３７】
方法Ａ（以下スキーム参照）：化合物２〜４は米国特許５，５５２，４３７に記載されている手順に従って製造される。７−メチル基をラジカル開始剤（例えば、過酸化ベンゾイル、ＡＩＢＮ及び光）の存在下で不活性溶媒（例えば、ＣＣｌ４）中で加熱しながらＮＢＳを用いてモノまたはジブロミド中間体５に変換する。アルデヒド６への完全変換が観察されるまでモノブロミド５を溶媒（例えば、ジオキサン）中過剰のＮＭＯを用いて高温で処理する。或いは、ジブロミド５を水性ジオキサン中ＡｇＮＯ３で還流下で処理してもアルデヒド６が生ずる。このアルデヒド６は、ジブロミドからＮＨ４ＯＡｃをＨＯＡｃ中に含む高温溶液を用いても得られ得る。
【０１３８】
アルデヒド６及びアミン７を共沸物を形成する溶媒（例えば、トルエン）中、場合により酸触媒（例えば、ＰＰＴＳ）の存在下で還流すると、イミンが生ずる。このイミンをエタノールまたはメタノール中トリアセトキシホウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化ナトリウム等を用いて還元すると、アミン８が生ずる。このイミンをグリニヤール試薬またはアルキル及びアリールリチウム試薬と低温で反応させると、窒素に対してアルファに置換基を有する化合物が生ずる。アミン８は、１１を生ずるような１０とモノブロミド５の反応からも製造される。Ｎ−アセチル基を水性ＴＨＦ中で塩基（例えば、ＮＨ４ＯＨ）を用いて除去すると、化合物８が生ずる。遊離ＮＨは、溶媒（例えば、ＤＣＭ）中温和な塩基の存在下でアルキルハライド、脂肪族アシルハライドまたは芳香族アシルハライドを用いてＮ−アルキル、Ｎ−アルカノイルまたはＮ−アロイル誘導体に変換され得る。
【０１３９】
方法Ｂ（以下スキーム参照）：中間体１２（Ｎ−オキシドを経由）及び１３は米国特許５，５５２，４３７に従って製造される。チオール１４は、水素化物（例えば、ＮａＨ）からＤＭＦ中で氷低温で製造される２−（トリメチルシリル）エタンチオールのアルカリ性塩から得られる。出発物質が消失するまでこうして得た塩を室温で１３で処理する。シリル基は、ＴＨＦ中フロイド源（例えば、ＴＢＡＦ）を用いて室温で開裂される。この反応混合物に１５をアセトニトリル中に含む溶液を添加した後、加熱すると、化合物１６が得られる。
【０１４０】
方法Ｃ（以下スキーム参照）：エステル１７をヒドラジンと一緒に加熱することによりヒドラジド１８が得られ得る。１８、ＣＳ２及び粉末状ＫＯＨをエタノール中に含む溶液を１０〜１８時間還流加熱し、室温まで冷却する。溶媒を除去し、残渣を２５％  ＮＨ４ＯＡｃ中に溶解する。溶媒を除去した後、粗な生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、１９が生ずる。ヨウ化メチル及び温和な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）を用いてアルキル化した後、酸化すると、中間体１５が得られる。
【０１４１】
方法Ｄ（以下スキーム参照）：２１のＴＨＦ溶液に−７８℃でＢｕＬｉ及びクロロトリメチルシランを順次添加する。温度が−２０℃に上昇し、冷却して−７８℃に戻し、ＢｕＬｉを添加した後、カルボニル基を有する試薬を添加すると、２２が得られる。
【０１４２】
方法Ｅ（以下スキーム参照）：アルキル（メチルチオ）（チオキソ）アセテート２５（Ｚ．Ｃｈｅｍ．，１９７７，ｖｏｌ．１７，３６６参照）及びヒドラジンカルボジチオ酸カリウム塩２３（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８３，１０５，２２８７参照）をＥｔＯＨ中に含む溶液を一晩還流加熱する。冷却した後、反応混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、溶媒を除去する。残渣をシリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、中間体２４が得られる。
【０１４３】
方法Ｆ（以下スキーム参照）：ヒドラジド１８及び塩基（例えば、ＫＨＣＯ３）を水中に含む溶液にＢｒＣＮを少しずつ添加する。しばらくしてから、生じた沈澱を濾過し、エチルエーテルで洗浄すると、中間体２６が得られる。
【０１４４】
【化３５】
2009510132.tif 000036
2009510132.tif 000037
2009510132.tif 000038
【実施例１】
【０１４５】
７−｛［５−（１−エチル−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］チオ｝−４−（３−メチルフェニル）キノリン−２−カルボ二トリル
ステップ１：３−（５−メルカプト−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）ペンタン−３−オール
【０１４６】
【化３６】
2009510132.tif 000039
【０１４７】
２−エチル−２−ヒドロキシブタン酸メチル（１９．７ｇ，１３４．７モル）及びヒドラジン水和物（１４ｍＬ）の混合物を１３０℃に４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、過剰の試薬を真空下で除去すると、ヒドラジドが生じた。このヒドラジド（３．０ｇ，２０．５ミリモル）を９５％  エタノール（８０ｍＬ）中に含む溶液に砕いた水酸化カリウム（１．１５ｇ，２０．５ミリモル）及び二硫化炭素（１．４ｍＬ，２２．６ミリモル）を順次添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、１８時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、トルエン（１５０ｍＬ）で希釈し、濃縮乾固した。残渣を２５％  水性酢酸アンモニウム（１００ｍＬ）で希釈し、真空下で濃縮すると、油と固体の混合物が生じた。この固体をスイッシングすることにより酢酸エチルで４回抽出した。有機抽出物を油状残渣まで濃縮し、酢酸エチルで溶離させるシリカゲルを用いて精製して、標記化合物を得た。
【０１４８】
ステップ２：３−［５−（メチルチオ）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］ペンタン−３−オール
【０１４９】
【化３７】
2009510132.tif 000040
【０１５０】
３−（５−メルカプト−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）ペンタン−３−オール（２．１ｇ，１０．８ミリモル）をＤＭＦ（３５ｍＬ）中に含む溶液に炭酸セシウム（７．０ｇ，２１．６ミリモル）及びヨウ化メチル（０．８７ｍＬ，１４．０ミリモル）を順次添加した。混合物を室温で７５分間撹拌し、２５％  水性酢酸アンモニウムに注いだ。酢酸エチルで３回抽出した後、合わせた有機抽出物を水で３回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮すると、粗な化合物が生じた。残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（９：１  ジクロロメタン−アセトンで溶離）にかけて、標記化合物を得た。
【０１５１】
ステップ３：３−［５−（メチルスルホニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］ペンタン−３−オール
【０１５２】
【化３８】
2009510132.tif 000041
【０１５３】
３−［５−（メチルチオ）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］ペンタン−３−オール（１．９ｇ，９．３ミリモル）をジクロロメタン（８０ｍＬ）中に含む溶液に８０％  ３−クロロペルオキシ安息香酸（８．０ｇ，３７．２ミリモル）を１度に添加し、室温で１８時間撹拌した。固体水酸化カルシウム（３．０ｇ，４２ミリモル）を添加し、３０分間撹拌し続けた。混合物をセライトを介して濾過し、ジクロロメタンで濯ぎ、液体を蒸発乾固すると、粗な固体が生じた。残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（９：１  ジクロロメタン／アセトンで溶離）にかけて、標記化合物を得た。１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ４．９８（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，６Ｈ）。
【０１５４】
ステップ４：４，７−ジクロロキノリン１−オキシド
【０１５５】
【化３９】
2009510132.tif 000042
【０１５６】
４，７−ジクロロキノリン（１９．８ｇ，１００ミリモル）をジクロロメタン（１５００ｍＬ）中に含む懸濁液に７０％  ３−クロロペルオキシ安息香酸（２１．７ｇ，１１０ミリモル）を添加し、室温で１８時間撹拌した。固体水酸化カルシウム（２２．２ｇ，３００ミリモル）を添加し、１５分後混合物をセライトを介して濾過し、ジクロロメタンで濯ぎ、液体を蒸発乾固して、標記化合物を得た。この化合物をそのまま次ステップのために使用した。１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ）。
【０１５７】
ステップ５：４，７−ジクロロキノリン−２−カルボニトリル
【０１５８】
【化４０】
2009510132.tif 000043
【０１５９】
４，７−ジクロロキノリン１−オキシド（１９．５ｇ，９１ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（１０００ｍＬ）中に含む溶液にトリメチルシリルシアニド（２４．３ｍＬ，１８２ミリモル）及びジメチルカルバモイルクロリド（１６．８ｍＬ，１８２ミリモル）を順次添加し、６０℃で８時間撹拌した。溶液を１Ｍ  炭酸ナトリウム（２５０ｍＬ）でゆっくりクエンチし、室温で１０分間撹拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮すると、粗な化合物が生じた。残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（１０：２：１  ヘキサン−酢酸エチル−ジクロロメタンで溶離）により精製して、標記化合物を得た。１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ８．４０（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１６０】
ステップ６：７−クロロ−４−（３−メチルフェニル）キノリン−２−カルボニトリル
【０１６１】
【化４１】
2009510132.tif 000044
【０１６２】
４，７−ジクロロキノリン−２−カルボニトリル（２．２３ｇ，１０ミリモル）をＤＭＥ（７５ｍＬ）中に含む溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５７８ｇ，１０．５ミリモル）、３−メチルベンゼンボロン酸（１．６３ｇ，１２ミリモル）及びフッ化セシウム（３．８ｇ，２５ミリモル）を順次添加した。混合物を還流下で１２時間撹拌し、室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮すると、粗な化合物が生じた。残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（トルエンで溶離）にかけて、標記化合物を得た。１ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ８．２０（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。
【０１６３】
ステップ７：４−（３−メチルフェニル）−７−｛［２−トリメチルシリル）エチル］チオ｝キノリン−２−カルボニトリル
【０１６４】
【化４２】
2009510132.tif 000045
【０１６５】
油中６０％  水素化ナトリウム（０．１２０ｇ，３．０ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に含む懸濁液に０℃で２−（トリメチルトリル）エタンチオール（０．２６ｍＬ，１．６ミリモル）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、冷却浴を外した。この懸濁液に７−クロロ−４−（３−メチルフェニル）キノリン−２−カルボニトリル（０．２７９ｇ，１．０ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に含む溶液を添加し、室温で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮すると、粗な化合物が生じた。残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（２：１  ジクロロメタン−ヘキサンで溶離）にかけて、標記化合物を得た。１ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ８．０２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．３８−７．４８（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．０５−１．１２（ｍ，２Ｈ），０．１５（ｓ，９Ｈ）。
【０１６６】
ステップ８：７−｛［５−（１−エチル−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］チオ｝−４−（３−メチルフェニル）キノリン−２−カルボ二トリル
【０１６７】
【化４３】
2009510132.tif 000046
【０１６８】
４−（３−メチルフェニル）−７−｛［２−トリメチルシリル）エチル］チオ｝キノリン−２−カルボニトリル（０．３０４ｇ，０．８１ミリモル）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に含む溶液にフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ  ＴＨＦ溶液（１．６ｍＬ，１．６ミリモル）を添加した。４時間撹拌した後、ステップ３から得た３−［５−（メチルスルホニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］ペンタン−３−オール（０．２４６ｇ，１．０５ミリモル）をアセトニトリル（４ｍＬ）中に含む溶液を添加し、６０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を水性飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮すると、粗な化合物が生じた。残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（６０：４０  ヘキサン−酢酸エチルで溶離）にかけて、標記化合物を得た。１ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，３Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，６Ｈ）。マススペクトル：４３１（Ｍ＋１）。
【実施例２】
【０１６９】
４−フェニル−７−｛［（５−プロピオニル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）アミノ］メチル｝キノリン−２−カルボニトリル
ステップ１：１−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）−プロパン−１−オン
【０１７０】
【化４４】
2009510132.tif 000047
【０１７１】
５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾル−２−カルボン酸エチル（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒａｃｔ，１９６６，６４，３５５８ａ）（０．８ｇ，５．１ミリモル）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に含む溶液に−７８℃で１Ｍ  臭化エチルマグネシウム（１５．３ｍＬ，１５．３ミリモル）を添加し、一晩で室温とした。反応混合物を２５％  水性酢酸アンモニウムに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中３０％  酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望のケトン及び対応の第３級アルコールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ７．１（ｂｒ，２Ｈ），３．０（ｑ，２Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ）。
【０１７２】
ステップ２：７−クロロ−４−フェニルキノリン
【０１７３】
【化４５】
2009510132.tif 000048
【０１７４】
４，７−ジクロロキノリン（１２．５ｇ，６３．１ミリモル）、フェニルボロン酸（９．６３ｇ，７９ミリモル）及びフッ化セシウム（２４ｇ，１５８ミリモル）を１，２−ジメトキシエタン（３００ｍＬ）中に含む混合物を脱ガスし、窒素ガスを３回パージした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．６４ｇ，３．１５ミリモル）を添加した。次いで、生じた混合物を還流下で一晩撹拌した。冷却した後、反応物をセライトを介して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。減圧下で蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィー（９５：５  ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ９．０（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，６Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ）。
【０１７５】
ステップ３：７−メチル−４−フェニルキノリン
【０１７６】
【化４６】
2009510132.tif 000049
【０１７７】
７−クロロ−４−フェニルキノリン（１０．０ｇ，４１．７ミリモル）及びＮｉ（ｄｐｐｐ）２Ｃｌ２（２．２６ｇ，４．１７ミリモル）をエーテル（２００ｍＬ）中に含む溶液に３．０Ｍ  ＭｅＭｇＢｒ（２４．３ｍＬ，７３ミリモル）を１滴ずつ添加し、３時間還流加熱した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、生じた粗な生成物を更に精製することなく次ステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ８．９（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｂｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０１７８】
ステップ４：７−メチル−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル
【０１７９】
【化４７】
2009510132.tif 000050
【０１８０】
７−メチル−４−フェニルキノリン（１０．０ｇ，４１．７ミリモル）及びｍ−ＣＰＢＡ（１３．５ｇ，５４．８ミリモル）をジクロロホルム（２３０ｍＬ）中に含む溶液を室温で３時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、生じた粗な生成物をクロロホルム（２２０ｍＬ）中に溶解した。この溶液にＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（８．４４ｍＬ，９１．４ミリモル）及びトリメチルシリルシアニド（１１．５ｍＬ，９１．４ミリモル）を添加し、室温で２日間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、３０分間撹拌した。有機層を除去し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、生じた粗な生成物を更に精製することなく次ステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．６７（ｍ，６Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）。
【０１８１】
ステップ５：７−（ブロモメチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル
【０１８２】
【化４８】
2009510132.tif 000051
【０１８３】
７−メチル−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル（１１．２ｇ，４１．７ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２．２ｇ，６８．６ミリモル）及びＡＩＢＮ（２，２’−アゾビスイソブチロニトリル）（２００ｍｇ）を四塩化炭素（２００ｍＬ）中に含む溶液を一晩還流加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、固体残渣を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗な生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％  酢酸エチルで溶離）により精製して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．６−７．７（ｍ，５Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ）。
【０１８４】
ステップ６：４−フェニル−７−｛［（５−プロピオニル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）アミノ］メチル｝キノリン−２−カルボニトリル
【０１８５】
【化４９】
2009510132.tif 000052
【０１８６】
１−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）プロパン−１−オン（０．０７０ｇ，０．５ミリモル）、７−（ブロモメチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル（０．２４２ｇ，０．７５ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６１μＬ，１．５ミリモル）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に含む溶液を密封管中でマイクロ波装置を用いて１５０℃で１０分間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、粗な生成物をシリカゲル（１：３：６  ジクロロメタン−酢酸エチル−ヘキサンで溶離）を用いて精製して、所望生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），７．８４−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，５Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．０（ｑ，２Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ）。マススペクトル：３８４（Ｍ＋１）。
【実施例３】
【０１８７】
７−［（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（３−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル
ステップ１：（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）（ジシクロプロピル）メタノール
【０１８８】
【化５０】
2009510132.tif 000053
【０１８９】
０．５Ｍ  臭化シクロプロピルマグネシウムをＴＨＦ中に含む溶液（５００ｍＬ，２５０ミリモル）を−７８℃に冷却し、ここに５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾル−２−カルボン酸エチル（５．０ｇ，３１．８ミリモル）をＴＨＦ（２５０ｍＬ，０．１２７Ｍ）中に含む溶液を１滴ずつ添加した。その後、温度がゆっくり室温まで上昇した。溶液を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、単離した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（８０：２０：０：０→０：０：１００：０→０：０：９５：５  エーテル−トルエン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨで溶離）して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ６．２５，（ｂｓ，２Ｈ），４．１（ｓ，１Ｈ），１．３５−１．２５，（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５０（ｍ，４Ｈ），０．５−０．３（ｍ，４Ｈ）。
【０１９０】
ステップ２：７−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）キノリン
【０１９１】
【化５１】
2009510132.tif 000054
【０１９２】
４，７−ジクロロキノリン（１３．８ｇ，６９．７ミリモル）を１，２−ジメトキシエタン（３００ｍＬ，０．２３２Ｍ）中に含む溶液に３−フルオロフェニルボロン酸（１２．１７ｇ，８７ミリモル）及びフッ化セシウム（２６．４ｇ，１７４ミリモル）を添加した。次いで、混合物を脱ガスし、窒素ガスを３回パージした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．０２ｇ，３．４８ミリモル）を添加し、還流下で一晩撹拌した。冷却した後、粗な反応混合物をセライトを介して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。有機層を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（９５：５  ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ９．０（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．７−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．４５−７．３（ｍ，３Ｈ）。
【０１９３】
ステップ３：４−（３−フルオロフェニル）−７−メチルキノリン
【０１９４】
【化５２】
2009510132.tif 000055
【０１９５】
７−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）キノリン（１６．２ｇ，６２．９ミリモル）及び（１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン）−ジクロロニッケル（ＩＩ）（３．４１ｇ，６．２９ミリモル）をエーテル（１５０ｍＬ，０．４１９Ｍ）中に含む溶液に臭化メチルマグネシウム（３６．７ｍＬ，１１０ミリモル）をゆっくり添加した。次いで、混合物を還流下で３時間撹拌した。０℃に冷却した後、ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加した。水性相をエーテルで抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物を得た。粗な残渣を更に精製することなく次ステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ８．９（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｑ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．４−７．３５（ｍ，４Ｈ）。
【０１９６】
ステップ４：４−（３−フルオロフェニル）−７−メチルキノリン１−オキシド
【０１９７】
【化５３】
2009510132.tif 000056
【０１９８】
４−（３−フルオロフェニル）−７−メチルキノリン（５．０ｇ，２１．１ミリモル）をクロロホルム（２００ｍＬ）中に含む溶液に３−クロロペルオキシ安息香酸（５．４６ｇ，２５．３ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水酸化カルシウム（３．９１ｇ，５２．７ミリモル）を添加し、１５分後混合物を濾過した。溶媒を真空下で除去して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ８．６（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７−７．５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．２５（ｍ，４Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ）。
【０１９９】
ステップ５：４−（３−フルオロフェニル）−７−メチルキノリン−２−カルボニトリル
【０２００】
【化５４】
2009510132.tif 000057
【０２０１】
４−（３−フルオロフェニル）−７−メチルキノリン１−オキシド（５．３４ｇ，２１．１ミリモル）、トリメチルシリルシアニド（５．６６ｍｌ，４２．２ミリモル）及びジメチルカルバモイルクロリド（３．８８ｍＬ，４２．２ミリモル）をクロロホルム（１５０ｍＬ）中に含む混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、混合物を５分間撹拌した。単離した水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗な残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２で溶離）により精製して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ８．０（ｓ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６（ｍ，２Ｈ），７．５−７．３（ｍ，３Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ）。
【０２０２】
ステップ６：７−（ジブロモメチル）−４−（３−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル
【０２０３】
【化５５】
2009510132.tif 000058
【０２０４】
４−（３−フルオロフェニル）−７−メチルキノリン−２−カルボニトリル（２．０ｇ，７．６ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．９０ｇ，１０．６７ミリモル）及びＡＩＢＮ（５０．１ｍｇ，０．３０５ミリモル）をＣＣｌ４（４０ｍＬ）中に含む溶液を還流下で一晩撹拌した。冷却した後、混合物を濾過し、集めた固体をＣＣｌ４で濯いだ。濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗な残渣をヘキサン：Ｅｔ２Ｏ（１０：１）混合物中で一晩懸濁して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ８．４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，２Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），７．８−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５５，７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４（ｔ，１Ｈ）。
【０２０５】
ステップ７：４−（３−フルオロフェニル）−７−ホルミルキノリン−２−カルボニトリル
【０２０６】
【化５６】
2009510132.tif 000059
【０２０７】
７−（ジブロモメチル）−４−（３−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル（２．０２ｇ，４．８１ミリモル）を１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）中に含む溶液に硝酸銀（３．２７ｇ，１９．２４ミリモル）を水（３０ｍＬ）中に含む溶液を添加し、反応混合物を還流下で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、有機相を合わせた。濾液を水で２回洗浄し、合わせた水性層をＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗な残渣をカラムクロマトグラフィー（１０：４０：５０  アセトン−ＣＨ２Ｃｌ２−トルエンで溶離）により精製して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  １０．４（ｓ，１Ｈ），８．８（ｓ，１Ｈ），８．２（ｓ，２Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，１Ｈ）。
【０２０８】
ステップ８：７−［（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（３−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル
【０２０９】
【化５７】
2009510132.tif 000060
【０２１０】
５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）（ジシクロプロピル）メタノール（０．２６５ｇ，１．３６ミリモル）、４−（３−フルオロフェニル）−７−ホルミルキノリン−２−カルボニトリル（０．３００ｇ，１．０８６ミリモル）及びＰＰＴＳ（０．０２７ｇ，０．１１ミリモル）をベンゼン（２．５ｍＬ）中に含む混合物をディーン・スタークトラップを用いて還流下で一晩還流した。冷却した後、混合物をＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．１５１ｇ，５．４ミリモル）を添加し、３時間で４５℃とした。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗な残渣をカラムクロマトグラフィー（５：９５  ＥｔＯＨ−ＣＨＣｌ３で溶離）により精製して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），７．９５−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．６（ｍ，１Ｈ），７．５−７．３（ｍ，４Ｈ），４．８（ｄ，２Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），１．４−１．２５（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５（ｍ，４Ｈ），０．５−０．３（ｍ，４Ｈ）。マススペクトル：４５４（Ｍ−１）。
【実施例４】
【０２１１】
Ｎ−｛［２−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）キノリン−７−イル］メチル｝−Ｎ−［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］アセトアミド
ステップ１：Ｎ−［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］アセトアミド
【０２１２】
【化５８】
2009510132.tif 000061
【０２１３】
３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）ペンタン−３−オール（１．１７ｇ，６．８モル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９４ｇ，１５．０ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に含む溶液に０℃でアセチルクロリド（０．５９１ｇ，７．５ミリモル）を添加した。１．５時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃと水に分配し、有機層を分離し、乾燥し、溶媒を除去した。Ｅｔ２Ｏ−ヘキサン（１：１）と摩砕し、固体を濾過して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ７．６５（ｂｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．８−１．９（ｍ，４Ｈ），０．９−１．０（ｍ，６Ｈ）。
【０２１４】
ステップ２：７−（ブロモメチル）−４−（３−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル
【０２１５】
【化５９】
2009510132.tif 000062
【０２１６】
（実施例２に記載されているように製造した）４−（３−フルオロフェニル）−７−メチルキノリン−２−カルボニトリル（０．４２５ｇ，１．６ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３１７ｇ，１．８ミリモル）及びＡＩＢＮ（１３ｍｇ，０．０８ミリモル）をＣＣｌ４（４０ｍＬ）中に含む溶液を還流下で２．５時間撹拌した。冷却した後、混合物を濾過し、集めた固体をＣＨ２Ｃｌ２で濯いだ。濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗な残渣を撹拌しながらエーテル中に２時間懸濁した。固体を濾過して、モノ−及びジブロモ付加物（１０：３）の混合物を得、それをそのままステップ３に使用した。
【０２１７】
ステップ３：Ｎ−｛［２−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）キノリン−７−イル］メチル｝−Ｎ−［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］アセトアミド
【０２１８】
【化６０】
2009510132.tif 000063
【０２１９】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７−（ブロモメチル）−４−（３−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル（０．２２０ｇ，０．６５ミリモル）、Ｎ−［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］アセトアミド（０．１１０ｇ，０．５２ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０．２１４ｇ，１．５ミリモル）を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を除去した。シリカゲル（２：１  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離）を用いて精製して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．５８（ｍ，３Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｍ，４Ｈ），０．８１（ｔ，３Ｈ）。マススペクトル：４７４（Ｍ＋１）。
【実施例５】
【０２２０】
４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル｝アミノ）メチル］キノリン−２−カルボニトリル
ステップ１：２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル
【０２２１】
【化６１】
2009510132.tif 000064
【０２２２】
トリフルオロピルビン酸エチル（１２９．０ｇ，７５８ミリモル）をエーテル中に含む−７８℃溶液に９０分以内でＥｔＭｇＢｒ溶液（エーテル中３．０Ｍ，２５２ｍＬ）を１滴ずつ添加した。溶液を１時間かけて約−１０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２Ｌ）に注いだ。層を分離し、水性相をエーテル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。５０〜６５℃（３０ｍｍＨｇ）で蒸留して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ５．４（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ）及び０．９３（ｔ，３Ｈ）。
【０２２３】
ステップ２：２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ブタノヒドラジド
【０２２４】
【化６２】
2009510132.tif 000065
【０２２５】
ステップ１からのエチルエステル（５０．０４ｇ，２５０ミリモル）及びヒドラジン水和物（２５．０３ｇ，５０ミリモル）を８０℃で１８時間加熱した。過剰のヒドラジンを減圧下で除去し、粗な生成物をシリカゲルパッドを介してＥｔＯＡｃ−ヘキサン（約３Ｌ）を用いて濾過して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ９．７（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ）及び０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【０２２６】
ステップ３：２−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール
【０２２７】
【化６３】
2009510132.tif 000066
【０２２８】
水（２７５ｍＬ）中のステップ２からのヒドラジド（３４．０７ｇ，１８３ミリモル）にＫＨＣＯ３（１８．３３ｇ，１８３ミリモル）及びＢｒＣＮ（１９．３９ｇ，１８３ミリモル）を順次少しずつ添加した。３時間後、白色固体を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ６．５４（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ）及び０．９９（ｍ，３Ｈ）。
【０２２９】
ステップ４：７−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン
【０２３０】
【化６４】
2009510132.tif 000067
【０２３１】
４，７−ジクロロキノリン（３．１７ｇ，１６．０ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．６５ｇ，０．５６ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に含む溶液に室温で臭化ｐ−フルオロフェニルマグネシウム（１７．６ミリモル）を２０分間かけて添加した。２時間後、更に臭化ｐ−フルオロフェニルマグネシウム（４．８ミリモル）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。溶液を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を除去した。シリカゲル（１：５  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離）を用いて精製して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．９５（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ）。
【０２３２】
ステップ５：４−（４−フルオロフェニル）−７−メチルキノリン
【０２３３】
【化６５】
2009510132.tif 000068
【０２３４】
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の７−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン（８．５２ｇ，３３．１ミリモル）及びＮｉ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ２（１．８０ｇ）に室温で臭化メチルマグネシウム（エーテル中３．０Ｍ，３６．４ミリモル）を添加した。追加の臭化メチルマグネシウムメチル（３．６ｍＬ）を添加した。３０分後、反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を除去した。シリカゲル（１：５→１：３  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離）を用いて精製して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．９１（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０２３５】
ステップ６：４−（４−フルオロフェニル）−７−メチルキノリン−２−カルボニトリル
【０２３６】
【化６６】
2009510132.tif 000069
【０２３７】
４−（４−フルオロフェニル）−７−メチルキノリン（４．４８ｇ，１９．３ミリモル）を実施例２のステップ４に従って処理して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。
【０２３８】
ステップ７：４−（４−フルオロフェニル）−７−ホルミルキノリン−２−カルボニトリル
【０２３９】
【化６７】
2009510132.tif 000070
【０２４０】
４−（４−フルオロフェニル）−７−メチルキノリン−２−カルボニトリル（３．６９ｇ，１４．１ミリモル）から実施例３のステップ６及び７に記載されている条件に従って、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．３２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ）。
【０２４１】
ステップ８：４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル｝アミノ）メチル］キノリン−２−カルボニトリル
【０２４２】
【化６８】
2009510132.tif 000071
【０２４３】
４−（４−フルオロフェニル）−７−ホルミルキノリン−２−カルボニトリル（０．１６６ｇ，０．６ミリモル）及び２−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール（０．１２７ｇ，０．６ミリモル）から実施例３のステップ８の条件に従って、標記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｂｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）。マススペクトル：４７２（Ｍ＋１）。
【実施例６】
【０２４４】
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］アミノ｝メチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル
ステップ１：５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸エチル
【０２４５】
【化６９】
2009510132.tif 000072
【０２４６】
クロロ（オキソ）酢酸エチル（０．５ｇ，３．６８ミリモル）及びヒドラジンカルボチオアミド（０．３３５ｇ，３．６８ミリモル）の混合物を１６０℃に５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗な生成物をシリカゲル（ＤＣＭ中３％  メタノールで溶離）を用いて精製して、標記生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ７．２８（ｂｓ，１Ｈ），９．６７（ｂｓ，１Ｈ），４．３９（ｑ，２Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）。
【０２４７】
ステップ２：３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）ペンタン−３−オール
【０２４８】
【化７０】
2009510132.tif 000073
【０２４９】
５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸エチル（０．９５ｇ，５．５ミリモル）をＴＨＦ（１８ｍＬ）中に含む溶液に０℃でＥｔＭｇＢｒの３．０Ｍ  溶液（１４．６ｍＬ，４３．９ミリモル）をゆっくり添加した。混合物を一晩で室温まで加温し、２５％  ＮＨ４ＯＡｃでクエンチした。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中で撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲル（ＤＣＭ中８％  ＭｅＯＨで溶離）を用いて精製して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ６．３９（ｂｒ，２Ｈ），１．９（ｑ，４Ｈ），０．８９（ｔ，６Ｈ）。
【０２５０】
ステップ３：７−ホルミル−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル
【０２５１】
【化７１】
2009510132.tif 000074
【０２５２】
標記化合物は、７−メチル−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリルから実施例３のステップ６及び７に従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  １０．３９（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，５Ｈ）。
【０２５３】
ステップ４：７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］アミノ｝メチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル
【０２５４】
【化７２】
2009510132.tif 000075
【０２５５】
７−ホルミル−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル（０．１０３ｇ，０．４ミリモル）、３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）ペンタン−３−オール（０．０７５ｇ，０．４ミリモル）及びＨＯＡｃ（０．０２３ｍＬ）をトルエン（４ｍＬ）中で一晩還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＴＨＦ（４ｍＬ）で希釈した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．４２４ｇ，２．０ミリモル）を添加し、５０℃に１時間加熱した。混合物を２５％  ＮＨ４ＯＡｃでクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、シリカゲル（ＤＣＭ中３〜５％  ＭｅＯＨで溶離）を用いて精製して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，５Ｈ），７．４７（ｂｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，６Ｈ）。マススペクトル：４３０（Ｍ＋１）。
【０２５６】
実施例１〜６に概説した手順に従って、表１にリストした以下の追加実施例も製造した。
【０２５７】
【表５】
2009510132.tif 000076
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月20日(2007.3.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ
【化１】
2009510132.tif 000083
［式中、
ｎは０、１または２であり；
“Ａ”は
（ａ）（ｉ）１個以上の炭素原子、（ｉｉ）１個の酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子、及び（ｉｉｉ）０〜３個の窒素原子を含有する５員芳香族環、
（ｂ）１個以上の炭素原子及び１〜４個の窒素原子を含有する５員芳香族環、
（ｃ）炭素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する６員芳香族環、
（ｄ）ベンゾチエニル、インドリル、キノリニル及びナフタレニルから選択される二環式芳香族環系、
（ｅ）フェニル、及び
（ｆ）ベンジル
からなる群から選択され、Ａは場合により（ｉ）フッ素、（ｉｉ）塩素、（ｉｉｉ）場合により１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−３アルキル、（ｉｖ）場合により１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−３アルコキシ、（ｖ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、（ｖｉ）−ＣＨ２ＯＨ、（ｖｉｉ）−ＣＯＯＲ１１、（ｖｉｉｉ）シアノ、（ｉｘ）ヒドロキシ、及び（ｘ）−ＮＲ９Ｒ１０からなる群からそれぞれ独立して選択される置換基でモノ−またはジ−置換されており；
Ｙは
（ａ）ＮＲ６−ＣＨＲ７（ここで、Ｙ中の窒素は式Ｉの５員ヘテロ環式部分に結合し、Ｙ中の炭素は式Ｉのキノリン部分に結合している。）及び
（ｂ）Ｓ（Ｏ）ｎ
から選択され；
ＸはＯ及びＳから選択され；
各Ｒ１１は独立して水素、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１はシアノ及び−ＣＯＮＲ１１Ｒ１１からなる群から選択され；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、フッ素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びＣ１−３アルキルカルボニオキシからなる群から選択され；
Ｒ３は水素、場合によりＲ８または１から５個のフッ素で置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル及び−Ｚからなる群から選択され；
Ｒ４は水素、場合によりＲ８または１から５個のフッ素で置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニ及び−Ｚからなる群から選択され；または
Ｒ３及びＲ４は一緒にオキソを表し；または
Ｒ３及びＲ４はこれらが結合している炭素と連結してＣ３−６シクロアルキル及びＣ５−７シクロアルケニルから選択される環を形成し、ただしＲ３及びＲ４がこれらが結合している炭素と一緒に連結してＣ５−７シクロアルケニル環を形成するとき該環のＣ−１位に二重結合はなく；または、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はこれらが結合している炭素と一緒に連結して
【化２】
2009510132.tif 000084
から選択されるシクロアルケニル環を形成し；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ６は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル及びベンゾイル（場合によりＣ１−４アルキルで置換されている。）からなる群から選択され；
Ｒ７は（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−４アルキル、（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル、（ｄ）場合によりＣ１−４アルキル及びフッ素からなる群からそれぞれ独立して選択される置換基でモノ−またはジ−置換されているフェニル、及び（ｅ）（ｉ）１個以上の炭素原子、（ｉｉ）１個の酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子、及び（ｉｉｉ）０〜３個の窒素原子を含有する５員芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ８は−ＣＯＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、シアノ、−ＣＲ１１Ｒ１１ＯＨ、−ＯＲ１１、Ｃ１−６アルキルチオ及びＣ３−６シクロアルキルチオからなる群から選択され；
Ｒ９は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及び−ＣＯＯＲａからなる群から選択され；
ＲａはＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｚは
（ａ）（ｉ）１個以上の炭素原子、（ｉｉ）１個の酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子、及び（ｉｉｉ）０〜３個の窒素原子を含有する５員芳香族環、
（ｂ）１個以上の炭素原子及び１から４個の窒素原子を含有する５員芳香族環、
（ｃ）炭素原子及び１から３個の窒素原子を含有する６員芳香族環、
（ｄ）フェニル、
（ｅ）ベンジル、及び
（ｆ）−ＣＨ２−ジオキソラニル
からなる群から選択され、Ｚは場合により（ｉ）フッ素、（ｉｉ）塩素、（ｉｉｉ）場合により１から５個のフッ素で置換されているＣ１−３アルキル、（ｉｖ）場合により１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−３アルコキシ、（ｖ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、（ｖｉ）−ＣＨ２ＯＨ、（ｖｉｉ）−ＣＯＯＲ１１、（ｖｉｉｉ）シアノ、及び（ｉｘ）−ＮＲ９Ｒ１０からなる群からそれぞれ独立して選択される置換基でモノ−またはジ−置換されている。］
を有する化合物並びにその医薬的に許容され得る塩及び溶媒和物。
【請求項２】
構造式ＩＩ
【化３】
2009510132.tif 000085
［式中、Ｒ１２は水素及びフッ素からなる群から選択され、Ｒ１３はフェニル環の３または４位の置換基であり、（ｉ）フッ素、（ｉｉ）場合により１から５個のフッ素で置換されているＣ１−３アルキル、（ｉｉｉ）場合により１から５個のフッ素で置換されているＣ１−３アルコキシ、（ｉｖ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、（ｖ）−ＣＨ２ＯＨ、（ｖｉ）−ＣＯＯＲ１１、（ｖｉｉ）シアノ、及び（ｘｉｉｉ）−ＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択される。］
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
構造式ＩＩ
【化４】
2009510132.tif 000086
（式中、Ｒ１２は水素及びフッ素からなる群から選択され、Ｒ１３は水素、フッ素、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、メチル及びメトキシからなる群から選択される。）
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１３が水素またはフッ素である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
構造式ＩＩＩ
【化５】
2009510132.tif 000087
を有する請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
構造式ＩＶ
【化６】
2009510132.tif 000088
を有する請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが
ａ）（ｉ）１個以上の炭素原子、（ｉｉ）１個の酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子、及び（ｉｉｉ）０から３個の窒素原子を含有する５員芳香族環、
ｂ）１個以上の炭素原子及び１から４個の窒素原子を含有する５員芳香族環、
ｃ）炭素原子及び１から３個の窒素原子を含有する６員芳香族環、及び
ｄ）フェニル
からなる群から選択され、Ａが置換されていない、または（ｉ）フッ素、（ｉｉ）塩素、（ｉｉｉ）場合により１から５個のフッ素で置換されているＣ１−３アルキル、（ｉｖ）場合により１から５個のフッ素で置換されているＣ１−３アルコキシ、（ｖ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、（ｖｉ）−ＣＨ２ＯＨ、（ｖｉｉ）−ＣＯＯＲ１１、（ｖｉｉｉ）シアノ、（ｉｘ）ヒドロキシ、及び（ｘ）−ＮＲ９Ｒ１０からなる群からそれぞれ独立して選択される置換基でモノ−またはジ置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが場合により３または４位がフッ素、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、メチル及びメトキシから独立して選択される置換基で置換されており、場合により２位がフッ素で置換されているフェニルである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが４−フルオロフェニルである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル｝アミノ）メチル］キノリン−２−カルボニトリル、
７−［（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（３−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル、
７−［（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル、
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］アミノ｝メチル）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル、
４−フェニル−７−｛［（５−プロピオニル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）アミノ］メチル｝キノリン−２−カルボニトリル、
７−｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］チオ｝−４−（３−メチルフェニル）キノリン−２−カルボニトリル、
７−｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］チオ｝−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル、
７−｛［［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］（メチル）アミノ］メチル｝−４−（３−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル、
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］アミノ｝メチル）−４−（３−メチルフェニル）キノリン−２−カルボニトリル、
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］アミノ｝メチル）−４−（３−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル、
Ｎ−｛［２−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）キノリン−７−イル］メチル｝−Ｎ−［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−［（２−シアノ−４−フェニルキノリン−７−イル）メチル］−Ｎ−［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］アセトアミド、
１−（５−｛アセチル［（２−シアノ−４−フェニルキノリン−７−イル）メチル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）−１−エチルプロピルアセテート、
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］アミノ｝メチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル、及び
７−（｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］アミノ｝メチル）−４−フェニルキノリン−２−カルボニトリル
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物並びにその医薬的に許容され得る塩及び溶媒和物。
【請求項１１】
哺乳動物に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む前記哺乳動物におけるロイコトリエンの合成、作用または放出の予防方法。
【請求項１２】
哺乳動物がヒトである請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
炎症状態の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む前記患者における炎症状態の治療方法。
【請求項１４】
アテローム性動脈硬化症の治療を要する患者に対して治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含むアテローム性動脈硬化症の治療方法。
【請求項１５】
アテローム硬化性疾患事象を有するリスクのある患者に対して予防有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含むアテローム硬化性疾患事象のリスクの予防または低減方法。
【請求項１６】
喘息の治療を要する患者に対して治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む喘息の予防または治療方法。
【請求項１７】
アレルギー性鼻炎の治療を要する患者に対して治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含むアレルギー性鼻炎の治療方法。
【請求項１８】
ＣＯＰＤの治療を要する患者に対して治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含むＣＯＰＤの治療方法。
【請求項１９】
治療有効量の請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
治療有効量の請求項１に記載の化合物、少なくとも１つの追加治療活性物質及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項２１】
哺乳動物においてロイコトリエンの合成、作用または放出を予防するための薬剤の製造における請求項１から１０のいずれか１項に定義されている式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２２】
哺乳動物がヒトである請求項１１に記載の使用。
【請求項２３】
炎症状態の治療を要する哺乳動物において炎症状態を治療するための薬剤の製造における請求項１から１０のいずれか１項に定義されている式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２４】
アテローム性動脈硬化症の治療を要する患者においてアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤の製造における請求項１から１０のいずれか１項に定義されている式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２５】
アテローム硬化性疾患事象を有するリスクのある患者においてアテローム硬化性疾患事象のリスクを予防または低減させるための薬剤の製造における請求項１から１０のいずれか１項に定義されている式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２６】
喘息の予防または治療を要する患者において喘息を予防または治療するための薬剤の製造における請求項１から１０のいずれか１項に定義されている式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２７】
アレルギー性鼻炎の治療を要する患者においてアレルギー性鼻炎を治療するための薬剤の製造における請求項１から１０のいずれか１項に定義されている式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２８】
ＣＯＰＤの治療を要する患者においてＣＯＰＤを治療するための薬剤の製造における請求項１から１０のいずれか１項に定義されている式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２９】
哺乳動物におけるロイコトリエンの合成、作用または放出の予防において、炎症状態の治療を要する哺乳動物における炎症状態の治療において、アテローム性動脈硬化症の治療を要する患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療において、アテローム硬化性疾患事象を有するリスクがある患者におけるアテローム硬化性疾患事象のリスクの予防または低減において、喘息の予防または治療を要する患者における喘息の予防または治療において、アレルギー性鼻炎の治療を要する患者におけるアレルギー性鼻炎の治療において、またはＣＯＰＤの治療を要する患者におけるＣＯＰＤの治療において使用するための請求項１から１０のいずれか１項に定義されている式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項３０】
治療有効量の請求項１から１０のいずれか１項に定義されている式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項３１】
治療有効量の請求項１から１０のいずれか１項に定義されている式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、少なくとも１つの追加治療活性物質及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項３２】
治療有効量の請求項１から１０のいずれか１項に定義されている式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物及び医薬的に許容され得る担体を含む哺乳動物においてロイコトリエンの合成、作用または放出を予防するための医薬組成物。
【国際調査報告】
2009510132.tif 000089
2009510132.tif 000090
2009510132.tif 000091