(57)【要約】  本発明は、レミフェンタニル塩酸塩の結晶多形に関する。本発明はまた、レミフェンタニル塩酸塩の多形の製造方法を説明する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のピーク：７.５４、１０.４２、１０.９２、１１.７６、１２.５４、１２.９０、１３.６８、１７.０４、１９.８４、２０.０８、２０.８２、２２.４８、２２.７６、２４.１２、２５.２２、２６.７６および２７.５６＋／−０.２度の２θの少なくとも５個を有するＸ線回折パターンを特徴とする、レミフェンタニル塩酸塩の結晶形。
【請求項２】
以下のピーク：７.５４、１０.４２、１０.９２、１１.７６、１２.５４、１２.９０、１３.６８、１７.０４、１９.８４、２０.０８、２０.８２、２２.４８、２２.７６、２４.１２、２５.２２、２６.７６および２７.５６＋／−０.２度の２θの少なくとも８個を有するＸ線回折パターンを特徴とする、請求項１に記載のレミフェンタニル塩酸塩の結晶形。
【請求項３】
以下のピーク：７.５４、１０.４２、１０.９２、１１.７６、１２.５４、１２.９０、１３.６８、１７.０４、１９.８４、２０.０８、２０.８２、２２.４８、２２.７６、２４.１２、２５.２２、２６.７６および２７.５６＋／−０.２度の２θの少なくとも１２個を有するＸ線回折パターンを特徴とする、請求項１に記載のレミフェンタニル塩酸塩の結晶形。
【請求項４】
以下のピーク：７.５４、１０.４２、１０.９２、１１.７６、１２.５４、１２.９０、１３.６８、１７.０４、１９.８４、２０.０８、２０.８２、２２.４８、２２.７６、２４.１２、２５.２２、２６.７６および２７.５６＋／−０.２度の２θを有するＸ線回折パターンを特徴とする、請求項１に記載のレミフェンタニル塩酸塩の結晶形。
【請求項５】
実質的に図１に示すＸ線回折パターンを特徴とする、請求項１に記載のレミフェンタニル塩酸塩の結晶形。
【請求項６】
閉じたパンにおいて５℃／分の加熱速度で得られる、約２００℃で大きい吸熱転移を示す示差走査熱量サーモグラムを特徴とする、請求項１に記載のレミフェンタニル塩酸塩の結晶形。
【請求項７】
約７.５、１１.７、１２.９、１３.７、１９.８、２０.８、２５.２および２７.６＋／−０.２度の２θにピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする、レミフェンタニル塩酸塩の結晶形。
【請求項８】
少なくとも１種のレミフェンタニル塩酸塩の結晶形の製造方法であって、ａ）溶媒中で塩化アシルおよびメチル３−（４−アニリノ−４−カルボメトキシ−ピペリジノ）プロピオネートを合わせること；ｂ）得られる溶液を加熱すること；およびｃ）溶液を冷却し、母液からレミフェンタニル塩酸塩を結晶化させること、を含む方法。
【請求項９】
塩化アシルが塩化プロピオニルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
溶媒がアセトニトリルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
加熱前に溶液を室温で撹拌する、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
ｄ）レミフェンタニル塩酸塩を第２の溶媒から再結晶することをさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
第２の溶媒がイソプロパノールである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
レミフェンタニル塩酸塩が少なくとも約９９％純粋である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
さらなるレミフェンタニル塩酸塩を母液から回収することをさらに含む、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
Ｉ. 発明の分野：
本発明は、レミフェンタニル塩酸塩の新規結晶形およびレミフェンタニル塩酸塩の結晶形の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＩＩ. 発明の背景：
レミフェンタニル（１−ピペリジンプロパン酸,４−（メトキシ−カルボニル）−４−（（１−オキソプロピル）フェニルアミノ）−,メチルエステル；ＣＡＳＮｏ.１３２８７５−６１−７）は、合成オピオイドである。それは、分子式Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏ５および以下の構造式：
【化１】
2009525329.tif 000002
を有する。
【０００３】
レミフェンタニルの最も一般的な塩は、レミフェンタニル塩酸塩（ＣＡＳＮｏ.１３２５３９−０７−２）である。
【化２】
2009525329.tif 000003
【０００４】
レミフェンタニルなどのＮ−フェニル−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミドおよびそれらの製造は、元々米国特許第５,０１９,５８３号（その内容を出典明示により本明細書の一部とする）に記載された。米国特許第５,４６６,７００号（その内容を出典明示により本明細書の一部とする）は、麻酔および意識下鎮静を誘導および維持するための米国特許第５,０１９,５８３号に記載されたオピオイドの使用を記載している。米国特許出願第１０／１３０,３２４号（その内容を出典明示により本明細書の一部とする）は、レミフェンタニルを含むフェンタニル誘導体の合成経路を記載している。
【０００５】
レミフェンタニルは、商標名 Ultiva（登録商標）(GlaxoSmithKline）で注射または点滴剤として購入できる。その固体医薬形は、静脈投与用に再構成するための凍結乾燥粉末である。現在、レミフェンタニルの結晶形または多形は存在しない−レミフェンタニルは、無定形であるとしか知られていない。加えて、レミフェンタニル塩の結晶形または多形は存在しない。本発明は、レミフェンタニル塩の結晶形およびその製造方法を説明する。
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
本発明のある態様は、レミフェンタニル塩酸塩の結晶形を対象とする。
本発明の第２の態様は、レミフェンタニル塩酸塩の結晶形の製造方法を対象とする。
本発明の他の新規の特徴および利点は、下記の考察の際に、または、本発明の実際による学習の際に、当業者にとってより明白になるであろう。
【０００７】
図面の簡単な説明
図１は、レミフェンタニル塩酸塩の形態ＩのｐＸＲＤパターンを示す。
図２は、Ultiva（登録商標）サンプル（粉砕／加熱の前）について得られたパターンを、ジグリシン塩酸塩および様々な結晶相のグリシンについての減少した参照パターンと比較して示す。
図３は、Ultiva（登録商標）サンプル（粉砕／加熱の前および後）および結晶性レミフェンタニル塩酸塩形態Ｉについて、ｐＸＲＤパターンの比較を示す。
図４は、レミフェンタニル塩酸塩のＤＳＣトレースを示す。
図５は、レミフェンタニル塩酸塩のＷＶＳトレースを示す。
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明は、レミフェンタニル塩酸塩の結晶形およびレミフェンタニル塩酸塩の結晶形の製造方法を説明する。
【０００９】
購入できるレミフェンタニル塩酸塩は、ｐＸＲＤにより立証される通り、無定形であると見出された。以下の方法を使用して、レミフェンタニル塩酸塩の結晶形を得た。レミフェンタニル塩酸塩の結晶の特徴を、ｐＸＲＤにより立証した。
【００１０】
レミフェンタニル塩酸塩の結晶形は、以下の一般方法に従い製造し得る。
メチル３−（４−アニリノ−４−カルボメトキシ−ピペリジノ）プロピオネートを、溶媒に溶解する。酢酸、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、１−ブタノール、２−ブタノール、２−ブタノン、ｔ−ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１,２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコール、ジグリム（diglyme）、ジメチルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、グリセリン、グリム（glyme）、ヘプタン、ＨＭＰＡ、ＨＭＰＴ、ヘキサン、メタノール、ＭＴＢＥ、ニトロメタン、ペンタン、石油エーテル、１−プロパノール２−プロパノール、ピリジン、ＴＨＦ、水、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンおよびｐ−キシレンを含む任意の溶媒を使用できる。好ましくは、アセトニトリルおよびクロロホルムを溶媒として使用する。
【００１１】
一旦メチル３−（４−アニリノ−４−カルボメトキシ−ピペリジノ）プロピオネートを溶媒に溶解したら、アシル供給源を添加する。好ましくは、塩化プロピオニルなどの塩化アシルを、アシル供給源として使用する。溶液を撹拌および加熱する。溶液を加熱する温度は、使用する溶媒次第であり得、約−２５℃ないし約２５０℃の範囲にあり得る。好ましくは、溶液を約４０℃ないし８０℃、より好ましくは約５０℃ないし約７０℃、最も好ましくは約６０℃の温度に加熱する。得られる溶液を冷却し、レミフェンタニル塩酸塩を晶出させる。結晶を分離し、分析する。必要であれば、結晶を再結晶できる。再結晶溶媒は、第１の結晶化溶媒と同じであっても異なってもよい。
【実施例】
【００１２】
特定の非限定的な方法の例を、次に単なる例示目的としてのみ示す。
塩化プロピオニル（０.０３ｍＬ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中のメチル３−（４−アニリノ−４−カルボメトキシ−ピペリジノ）プロピオネート（１.５ｇ）の撹拌溶液に添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。さらなる塩化プロピオニル（０.４７ｍＬ）を添加し、溶液をさらに１時間撹拌した。溶液を６０℃に２時間加熱し、次いで、室温で約４８時間撹拌した。沈殿が生じ、溶媒を濾過し、固体をエタノールで洗浄した。この沈殿は、レミフェンタニル塩酸塩であると判定された。アセトニトリルおよびエタノールを含有する母液中で結晶化が起こった。溶媒を濾過し、固体をエタノールで洗浄した。この固体は、結晶性レミフェンタニル塩酸塩であると見出された。この固体をイソプロパノールから再結晶し、９９.１９％純粋なレミフェンタニル塩酸塩を得た。結晶をｐＸＲＤにより特徴解析した。
【００１３】
母液から回収したレミフェンタニル塩酸塩を、重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空で濃縮し、黄色油状物を得た。油状物をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、それに塩化プロピオニル（０.３ｍＬ）を添加した。溶液を６０℃に終夜加熱し、室温に冷却し、次いで濾過し、白色粉末を得、それをアセトニトリルで洗浄した。
【００１４】
母液を真空下で濃縮し、第２の油状物を得た。第２の油状物をイソプロパノール（１０ｍＬ）に溶解し、それに濃塩酸（１ｍＬ）を添加した。得られる溶液を真空下で乾燥し、明茶色の固体を得た。十分なイソプロパノールを添加して固体を分散させ、次いで、濾過し、白色固体を得た。この白色固体もレミフェンタニル塩酸塩であると判明し、その結晶構造をｐＸＲＤにより特徴解析した。
【００１５】
実験の情報
結晶化実験
低速蒸発実験のために、小型バイアル中で各溶媒／溶媒系をレミフェンタニル塩酸塩で飽和／近飽和させ、窒素パージしたデジケーター中、室温で静置した。結晶成長に続き、固体の物質を、いくつかの場合では、フリットディスク（fritted disc）漏斗を使用して残りの溶媒から濾過した。
【００１６】
特定の溶媒をレミフェンタニル塩酸塩で飽和／近飽和させ、次いで溶媒を十分な窒素パージ下で蒸発させることにより、急速蒸発実験を実施した。
【００１７】
「高温」と記載される実験は、以下の通りに完了した。各溶媒のアリコートを、高温で、レミフェンタニル塩酸塩により飽和／近飽和させた。次いで、溶液を典型的には氷浴中で冷却した。結晶成長に続き、固体の物質を、フリットディスク漏斗を使用して残りの溶媒から濾過した。
【００１８】
２種の溶媒を用いる実験は、２種の溶媒の混合物を使用して、または、レミフェンタニル塩酸塩を一方の溶媒に溶解／懸濁し、次いで、レミフェンタニル塩酸塩が完全に溶解したと観察されるまで他方の溶媒に添加することにより、達成した。時折、フリットディスク漏斗を使用して固体の物質を残りの溶媒から濾過した。
【００１９】
スラリー実験
小型バイアル（１０ｍＬ）中、レミフェンタニル塩酸塩（４８ｍｇ）をイソプロピルアルコール（０.５ｍＬ）中で、磁気スターラーバー／プレートを使用してスラリー化した。スラリーをｐＸＲＤにより定期的に分析し、結晶形における変化が起こったか否かを判定した。
【００２０】
無定形の製造
バイアル（１０ｍＬ）中、レミフェンタニル塩酸塩（２０ｍｇ）の一部を、ＭＱ水（２.０ｍＬ）に溶解した。次いで、溶液を２４／４０濃縮フラスコ中に濾過し、ドライアイス／アセトン軟氷（slush）浴を使用して凍結させた。次いで、Savant - Freeze Dryer w/ SpeedVac System - SS22 を使用して、調製したサンプルを凍結乾燥した。
【００２１】
結晶化／スラリー／無定形の製造結果
レミフェンタニル塩酸塩をいくつかの異なる溶媒系から結晶化し、イソプロピルアルコール中で２３日間スラリー化し、凍結乾燥した。これらの結晶化実験から単離した固体の物質を、少なくとも１つの分析技法により特徴解析した。
【００２２】
ＤＳＣ
TA Instruments Q100−示差走査熱量計を使用した。サンプルを気密性のアルミニウムパンに量り入れ、ピンホール蓋で密封した。サンプルを５℃／分の速度で２５℃から２２５℃まで加熱した（断りの無い限り）。
結晶性レミフェンタニル塩酸塩サンプルのＤＳＣトレースは、約２００℃で大きい吸熱転移を示した−図４に示す通り。
【００２３】
ｐＸＲＤ
Siemens D500 X-ray Diffractometer を使用した。各サンプルをスパチュラの縁で均一に砕き、石英のゼロ−バックグラウンドのホルダーに入れた。以下の装置のパラメーターを利用した：スキャン幅−２.０ないし４０.０度２θ、一段階のサイズ−０.０２度２θ、一段階当たりのスキャン時間−１.０秒（Ultiva（登録商標）サンプルには２.０秒）、放射源−銅Ｋａ（１.５４０６Å）、Ｘ線管の電力−４０ｋＶ／３０ｍＡ（Ultiva（登録商標）サンプルには４５ｋＶ／４０ｍＡ）。
【００２４】
単結晶Ｘ線回折（ＳＣＸＲＤ）
２種のレミフェンタニル塩酸塩のサンプルを使用して、レミフェンタニル塩酸塩の２つの単結晶Ｘ線回折構造を得た。粉末Ｘ線回折パターンをこれらの単結晶構造からシミュレートし、Materials Data ソフトウエアパッケージ J-Powd & Jade を使用して実験的パターンと比較した。
【００２５】
Ｘ線粉末回折（ｐＸＲＤ）および単結晶Ｘ線回折（ＳＣＸＲＤ）の結果
２種の単結晶Ｘ線構造をこの研究の一部として解明した。これらの構造からシミュレートされるパターンは、レミフェンタニル塩酸塩形態Ｉと称するレミフェンタニル塩酸塩の単結晶形に相当する（図１参照）。下表は、形態Ｉのピーク値を明らかにする：
【表１】
2009525329.tif 000004
【００２６】
少なくとも５個のアスタリスクで示す前述のピーク（＋／−０.２度２θ）を有する結晶性のレミフェンタニル塩酸塩の形態が、本発明の好ましい実施態様である。より好ましいのは、少なくとも８個のアスタリスクで示す前述のピーク（＋／−０.２度２θ）を有する形態である。さらにより好ましいのは、少なくとも１２個のアスタリスクで示す前述のピーク（＋／−０.２度２θ）を有する形態である。最も好ましくは、これらの形態は、全てのアスタリスクで示す前述のピーク（＋／−０.２度２θ）を有する。
【００２７】
レミフェンタニル塩酸塩サンプルは、全て同様の実験的ｐＸＲＤパターンをもたらした。これらの実験的パターンは、全て単結晶Ｘ線構造から得られたシミュレーションされたパターンに合理的に類似している。換言すれば、特徴解析されたサンプルは、全て、支配的に１つの結晶形、即ち、レミフェンタニル塩酸塩形態Ｉからなる（図１参照）。
【００２８】
Ultiva（登録商標）サンプル（粉砕／加熱の前）は、結晶性グリシン（恐らく複数の相）およびジグリシン（diglycine）塩酸塩の存在と合致するピーク／反射を含むｐＸＲＤパターンを示した（図２参照）。
【００２９】
Ultiva（登録商標）サンプルをｐＸＲＤプレート上で軽く粉砕かつ／または加熱した後、さらなるピーク／反射を観察した。これらの新たに観察された反射の多くは、レミフェンタニル塩酸塩形態Ｉの存在に関連すると考えられる（図３参照）。図３は、粉砕／加熱に曝された Ultiva（登録商標）および結晶性レミフェンタニル塩酸塩のパターンが、元の Ultiva（登録商標）パターンには存在しない数個の共通のピーク（点線で示す）を有することを示す。
【００３０】
凍結乾燥により調製したレミフェンタニル塩酸塩（無定形調製物）は、無定形物質（鮮明なピーク反射はない）のものと合致するｐＸＲＤパターンを示した。
【００３１】
イソプロピルアルコール中でスラリー化したレミフェンタニル塩酸塩は、２３日間の期間中に形態Ｉと同じｐＸＲＤパターンを示し、従って、サンプルの結晶形は変化しないままであった。
【００３２】
ＷＶＳ実験
VTI SGA-100 Water Vapor Sorption Balance を使用した。第２のレミフェンタニル塩酸塩サンプルの一部をプラチナパン中に量り入れ、サンプルチャンバー中に封入した。３つの連続的な吸着／脱吸着等温線を、等温条件２５℃で得た。
【００３３】
第２のレミフェンタニル塩酸塩サンプルを数回の連続的吸着／脱吸着サイクル（１０−９８％ＲＨ）に付した。サンプルは、吸着サイクルのいずれでも、有意な量の水を吸着しなかった（質量で＜０.１％）。加えて、ＷＶＳ実験に続く、第２のレミフェンタニル塩酸塩サンプルのｐＸＲＤパターンは、変化しないままであった−図５参照。
【００３４】
光学／高温ステージ顕微鏡
INSTEC STC200 高温ステージを備えた Olympus BX61 顕微鏡を、記載された分析のために利用した。Sony 3CCD Color Video Camera を使用してサンプルを調べた。
【００３５】
少量の各サンプルをガラススライドに散乱させ、高温ステージに置いた。倍率２００ｘの顕微鏡下で観察しながら、サンプルを毎分５℃の速度で室温から２２５℃に加熱した。
【００３６】
第１のレミフェンタニル塩酸塩サンプルは、結晶性（複屈折）物質の小さいブロック状／錠剤状の塊（chunk）からなり、１９０℃より高い温度で融解する前に、強烈な変化を示さなかった。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】図１は、レミフェンタニル塩酸塩形態ＩのｐＸＲＤパターンを示す。
【図２】図２は、Ultiva（登録商標）サンプル（粉砕／加熱の前）について得られたパターンを、ジグリシン塩酸塩および様々な結晶相のグリシンについての減少した参照パターンと比較して示す。
【図３】図３は、Ultiva（登録商標）サンプル（粉砕／加熱の前および後）および結晶性レミフェンタニル塩酸塩形態Ｉについて、ｐＸＲＤパターンの比較を示す。
【図４】図４は、レミフェンタニル塩酸塩のＤＳＣトレースを示す。
【図５】図５は、レミフェンタニル塩酸塩のＷＶＳトレースを示す。
【図１】
2009525329.tif 000005
【図２】
2009525329.tif 000006
【図３】
2009525329.tif 000007
【図４】
2009525329.tif 000008
【図５】
2009525329.tif 000009
【国際調査報告】
2009525329.tif 000010
2009525329.tif 000011