(57)【要約】【解決課題】哺乳動物の皮膚の疾患を治療するのに有効な油性物、エステルおよび蝋性物のごときエポキシ化された化合物に関わる。【解決手段】対象疾患は創傷によるものであり、好適なエポキシ化化合物はベルノニアガラメンシス種子から抽出された油性物である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の皮膚の疾患の治療のための組成物の調製においてベルノニアガラメンシス種子の抽出によって得られることを特徴とするエポキシ化化合物の利用。
【請求項２】
治療は疾患部に対して組成物を局所投与することが関与することを特徴とする請求項１記載の利用。
【請求項３】
組成物は皮膚病によって引き起こされる疾患の治療のための薬剤であることを特徴とする請求項１または２記載の利用。
【請求項４】
皮膚病は乾癬、皮膚炎、潰瘍または湿疹であることを特徴とする請求項３記載の利用。
【請求項５】
組成物は薬剤であり、疾患は創傷であることを特徴とする請求項１または２記載の利用。
【請求項６】
創傷は擦り傷、切り傷、引っ掻き傷または火傷であることを特徴とする請求項５記載の利用。
【請求項７】
エポキシ化化合物はベルノニアガラメンシス種子由来の油性物、エステルまたは蝋性物あるいは前記油性物、エステルまたは蝋性物の成分であることを特徴とする請求項１から６のいずれかに記載の利用。
【請求項８】
エポキシ化化合物はベルノニアガラメンシス種子由来のベルノニアオイルまたは該オイルの成分であることを特徴とする請求項７記載の利用。
【請求項９】
ベルノニアオイルは純化ベルノニアオイルであることを特徴とする請求項８記載の利用。
【請求項１０】
哺乳動物の皮膚の疾患に対して局所投与する治療のための、あるいは皮膚の疾患の再発予防または再発可能性の低減を図るために哺乳動物の皮膚に対して局所投与する予防治療のための皮膚軟化剤組成物の調製においてベルノニアガラメンシス種子の抽出により得られるエポキシ化化合物を利用することを特徴とする請求項１から９のいずれかに記載の利用。
【請求項１１】
ベルノニアガラメンシス種子由来の生植物材料、植物性薬剤物質及び/又は植物成分を含む投薬形態物。
【請求項１２】
哺乳動物の皮膚病の治療のための局所投与に適した形態であることを特徴とする請求項１１記載の投薬形態物。
【請求項１３】
皮膚病で引き起こされる疾患の治療に利用することを特徴とする請求項１１記載の投薬形態物。
【請求項１４】
皮膚病は乾癬、皮膚炎、潰瘍または湿疹であることを特徴とする請求項１３記載の投薬形態物。
【請求項１５】
創傷である疾患の治療用であることを特徴とする請求項１２記載の投薬形態物。
【請求項１６】
創傷は擦り傷、切り傷、引っ掻き傷または火傷であることを特徴とする請求項１５記載の投薬形態物。
【請求項１７】
生植物材料、植物性薬剤物質又は植物成分はベルノニアガラメンシス種子由来のエポキシ化された油性物、エステルまたは蝋性物あるいは前記油性物、エステルまたは蝋性物のエポキシ化された成分であることを特徴とする請求項１１から１６のいずれかに記載の投薬形態物。
【請求項１８】
エポキシ化された化合物はベルノニアガラメンシス種子由来のベルノニアオイルまたは該ベルノニアオイルのエポキシ化された成分であることを特徴とする請求項１７記載の投薬形態物。
【請求項１９】
ベルノニアオイルは純化ベルノニアオイルであることを特徴とする請求項１８記載の投薬形態物。
【請求項２０】
皮膚の疾患の再発予防または再発可能性の低減を図るための哺乳動物の皮膚に対する予防治療のための局所投与に適していることを特徴とする請求項１１記載の投薬形態物。
【請求項２１】
ベルノニアガラメンシス種子の抽出により得られるエポキシ化化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物の皮膚疾患治療法。
【請求項２２】
治療はエポキシ化化合物を疾患部に局所投与することを特徴とする請求項２１記載の治療法。
【請求項２３】
疾患は皮膚病で引き起こされることを特徴とする請求項２１記載の治療法。
【請求項２４】
皮膚病は乾癬、皮膚炎、潰瘍または湿疹であることを特徴とする請求項２３記載の治療法。
【請求項２５】
疾患は創傷であることを特徴とする請求項２１記載の治療法。
【請求項２６】
創傷は擦り傷、切り傷、引っ掻き傷または火傷であることを特徴とする請求項２５記載の治療法。
【請求項２７】
エポキシ化化合物はベルノニアガラメンシス種子由来の油性物、エステルおよび蝋性物、前記油性物、エステルおよび蝋性物並びにそれらの混合物であることを特徴とする請求項２１記載の治療法。
【請求項２８】
エポキシ化化合物はベルノニアガラメンシス種子由来のベルノニアオイルまたはその成分であることを特徴とする請求項２７記載の治療法。
【請求項２９】
ベルノニアオイルは純化ベルノニアオイルであることを特徴とする請求項２８記載の治療法。
【請求項３０】
ベルノニアガラメンシス種子を抽出して得られるエポキシ化化合物を含んでいる皮膚軟化剤の予防投与によって哺乳動物の皮膚の疾患の再発予防または再発可能性の低減を図ることを特徴とする哺乳動物の皮膚治療法。
【請求項３１】
ベルノニアガラメンシス種子の抽出により得られるエポキシ化化合物を含んでいることを特徴とする皮膚軟化組成物。
【請求項３２】
哺乳動物の皮膚の疾患部に局所投与することで治療するための皮膚軟化組成物、または皮膚の疾患の再発予防あるいは再発可能性の低減を図るために哺乳動物の皮膚に局所投与することで予防治療するための皮膚軟化組成物であって、ベルノニアガラメンシス種子を抽出して得られるエポキシ化化合物を含んでいることを特徴とする皮膚軟化組成物。
【請求項３３】
エポキシ化油性物、エポキシ化蝋性物またはエポキシ化脂肪酸エステルのうち少なくとも１種を結合させていることを特徴とするタンパク質。
【請求項３４】
エポキシ化油性物、エポキシ化蝋性物またはエポキシ化脂肪酸エステルのうち少なくとも１種はベルノニアガラメンシス種子の抽出により得られることを特徴とする請求項３３記載のタンパク質。
【請求項３５】
タンパク質のサイズ、免疫遺伝性または生物学的半減期を変化させる方法であって、エポキシ化油性物、エポキシ化蝋性物またはエポキシ化脂肪酸エステルのうち少なくとも１種を本タンパク質に結合させる工程を含んでいることを特徴とする方法。
【請求項３６】
エポキシ化油性物、エポキシ化蝋性物またはエポキシ化脂肪酸エステルを本タンパク質にｐＨ７以上で結合することを特徴とする請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
エポキシ化油性物、エポキシ化蝋性物またはエポキシ化脂肪酸エステルのうち少なくとも１種はベルノニアガラメンシス種子の抽出で得られることを特徴とする請求項３５または３６記載の方法。
【請求項３８】
エポキシ化油性物、エポキシ化蝋性物またはエポキシ化脂肪酸エステルのうち少なくとも１種に結合した生物利用可能な分子を含んでいることを特徴とする化合物。
【請求項３９】
エポキシ化油性物、エポキシ化蝋性物またはエポキシ化脂肪酸エステルのうち少なくとも１種はベルノニアガラメンシス種子の抽出で得られることを特徴とする請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
持続放出形態である生物利用可能な化合物を調製する方法であって、エポキシ化油性物、エポキシ化蝋性物またはエポキシ化脂肪酸エステルのうち少なくとも１種に前記生物利用可能な化合物を結合させることを特徴とする方法。
【請求項４１】
生物利用可能な化合物はベルノニアガラメンシス種子の抽出で得られるエポキシ化油性物、エポキシ化蝋性物またはエポキシ化脂肪酸エステルのうち少なくとも１種に結合していることを特徴とする請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
生物利用可能な分子のための持続放出手段としてのベルノニアガラメンシス種子の抽出で得られるエポキシ化油性物、エポキシ化蝋性物またはエポキシ化脂肪酸エステルの利用。
【請求項４３】
哺乳動物の皮膚の疾患の治療のための組成物の調製におけるベルノニア植物の抽出で得られるエポキシ化化合物の利用であって、疾患は擦り傷、切り傷、引っ掻き傷または火傷のごとき創傷であることを特徴とする利用。
【請求項４４】
治療は疾患部への組成物の局所投与によることを特徴とする請求項４３記載の利用。
【請求項４５】
ベルノニア植物の抽出で得られるエポキシ化化合物を含んでいることを特徴とする皮膚軟化組成物。
【請求項４６】
擦り傷、切り傷、引っ掻き傷または火傷のごとき創傷により引き起こされた皮膚の疾患の再発を防止あるいは再発可能性を低減するために哺乳動物の皮膚の疾患部に局所投与することで予防治療することを特徴とする請求項４５記載の組成物の利用。
【請求項４７】
哺乳動物の皮膚の疾患の治療法であって、疾患は擦り傷、切り傷、引っ掻き傷または火傷のごとき創傷であり、ベルノニア植物の抽出で得られるエポキシ化化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする治療法。
【請求項４８】
哺乳動物の皮膚の疾患の再発を防止または再発の可能性を低減するために哺乳動物の皮膚を治療する方法であって、疾患は創傷によって引き起こされたものであり、ベルノニア植物の抽出で得られるエポキシ化化合物を含んだ皮膚軟化組成物を予防投与することを特徴とする方法。
【請求項４９】
哺乳動物の皮膚の疾患の治療法であって、疾患は擦り傷、切り傷、引っ掻き傷または火傷のごとき創傷であり、ベルノニア植物の抽出で得られる油性物、好適にはベルノニアガラメンシス種子由来の油性物を哺乳動物に投与することを特徴とする治療法。
【請求項５０】
創傷で引き起こされた哺乳動物の皮膚の疾患の再発を防止または再発の可能性を低減するために哺乳動物の皮膚を治療する方法であって、ベルノニア植物の抽出で得られる油性物、好適にはベルノニアガラメンシス種子由来の油性物を含んだ皮膚軟化組成物を予防投与することを特徴とする方法。
【請求項５１】
哺乳動物の皮膚の疾患を局所投与により治療する組成物の調製のためのエポキシ化化合物の利用であって、疾患は炎症及び/又は感染症であることを特徴とする利用。
【請求項５２】
哺乳動物の皮膚の疾患の治療法であって、疾患は皮膚の炎症及び/又は感染症により引き起こされたものであり、エポキシ化化合物を含んだ組成物の局所投与を含んでいることを特徴とする治療法。
【請求項５３】
請求項１から５２のいずれかに記載の利用、方法、組成物、投与形態物、または生物利用可能な薬剤であって、エポキシ化化合物はベルノリン酸またはベルノニアオイルであることを特徴とするもの。
【請求項５４】
請求項５３記載の利用、方法、組成物、投与形態物、または生物利用可能な薬剤であって、エポキシ化化合物はベルノニアガラメンシス種子から抽出された油性物であることを特徴とするもの。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は油性物、エステルおよび蝋性物等であるエポキシ化化合物の利用法に関する。特に好適なエポキシ化化合物はベルノニアガラメンシス(Vernonia galamensis)種子由来のベルノニアオイルである。
【背景技術】
【０００２】
様々な組成を有した食用不適である油性物がベルノニア植物から得られる。ベルノニア植物は多種にわたり、これらの植物の多くから油性物が得られる。ベルノニア植物由来の油性物は一般的にベルノニアオイルと呼ばれる。本明細書中で言及するベルノニアオイルとはベルノニア植物から抽出される油性物のことであり、特にはベルノニアガラメンシス植物から抽出された油性物であるベルノニアオイルのことである。他の植物由来油性物と同様にベルノニアオイルはグリセリド類、主としてトリグリセリド類の混合物であり、グリセロール分子にエステル化された３つの脂肪酸の組み合わせである。他の植物由来油性物と同様にベルノニアオイルの組成は抽出先の植物部位（根、葉、茎、種子、等々）によって様々である。例えばベルノニアガラメンシスの種子から得られたベルノニアオイルはベルノニアガラメンシス植物の葉から得られたベルノニアオイルとは異なる。例えばベルノニアガラメンシスの種子から得られたベルノニアオイルは約５０％から８０％のベルノリン酸(vernolic acid)を含有しているが、ベルノニアガラメンシスの葉から得られたベルノニアオイルは０．５％以下のベルノリン酸を含んでいることが知られている（ベイ他「エポキシ油性物の天然源であるベルノニアガラメンシス；種子及び葉の脂質類の脂肪酸組成多様性」産業穀類並びに製品学会誌、２１（２００５）２５７−２６１）。ベルノリン酸はシス−１２，１３−エポキシ−オクタデク−シス−エノン酸としても知られるエポキシ化脂肪酸である。
【０００３】
ＷＯ ０２/０５５０１１は、小胞、微胞および合併症状の発症においてベルノニアオイルのごとき植物油性物由来の少なくとも１の脂肪酸鎖を有した両親媒性系薬剤の利用を解説する。この文献にはベルノニアガラメンシス由来の油性物であるベルノニアオイルに関する開示はない。
【０００４】
ＷＯ ０３/０４７４９９は薬剤調製目的で使用する小胞または脂肪内脂肪粒子を形成させるための両親媒性化合物の利用を解説する。
【０００５】
ＥＰ−Ａ−１１９８２３７は膿痂疹および挫創のごとき皮膚疾患並びに皮膚や爪の真菌感染症の治療に使用するセントラテルムアンテルミンティカム(Centratherum anthelminticum)（ベルノニアアンテルミンティカ(Vernonia anthelmintica)としても知られる）の種子由来の抽出物の利用法を開示する。ＵＳ−Ａ−５６９３３２７は、乾癬、湿疹および扁平苔癬の治療のための局所投与に適した形態の組成物であるセントラテルムアンテルミンティカムの抽出物を含む組成物の利用法を開示する。セントラテルムアンテルミンティカム種子由来の油性物はベルノニアオイルよりも大幅に少ないベルノリン酸を含有することが知られている（テイマー他の「“ベルノニア”代替野生穀類マニュアル」２０００年１月２６日改定版はベルノニアガラメンシス種子由来の油性物のベルノリン酸含有率はベルノニアアンテルミンティカの最良種よりも約３０％多いことを開示している）。
【０００６】
ＤＤ９１６１７は植物由来油性物または動物由来油性物の混合物と、油性物ゾル、乳化剤（特にヒドロキシエチル化表面活性化合物）およびエポキシ化大豆オイルのごときエポキシ化脂肪酸トリグリセリドとの混合物を含有した化粧品用、皮膚用および清浄用の乳化可能油性物を開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
驚くべきことに本発明者はベルノニアオイルおよび他の類似油性物並びに蝋性物がいくつかの新規で予期せぬ方法にて利用が可能であることを発見した。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は様々な特徴に関した添付の「請求の範囲」において記載されたものである。
【０００９】
第１の特徴では本発明は哺乳動物（人間を含む概念）の皮膚の疾患部治療のための組成物（薬剤）の調製においてベルノニアガラメンシス種子の抽出によって得られるエポキシ化化合物の利用を提供する。好適にはこの治療法ではその薬剤は疾患部に対して局所投与（塗布）される。
【００１０】
別の特徴では本発明はベルノニアガラメンシス種子の抽出によって得られるエポキシ化化合物を含んだ皮膚軟化剤（緩和剤）を提供する。この皮膚軟化剤は哺乳動物の皮膚の疾患部に局所投与されることで治療に利用できる。あるいはこの皮膚軟化剤は皮膚の疾患の再発を防止あるいは再発可能性を低減させるため哺乳動物の皮膚に局所投与されることで予防治療のために利用が可能である。
【００１１】
本発明の別な特徴では本発明はベルノニアガラメンシス種子由来の植物性生薬剤材料、植物性薬剤物質及び/又は植物性薬剤成分を含んだ植物性組成物あるいは薬剤の投薬形態物を提供する。“薬剤”、“植物性薬剤”、“植物性生薬剤材料”、“植物性薬剤物質”および“植物性薬剤成分”なる用語は専門家にはよく知られている用語であるが、疑問があればＷＯ−Ａ−０５０７９８２８を参照。
【００１２】
別の特徴では本発明はベルノニアガラメンシス種子の抽出によって得られるエポキシ化化合物を哺乳動物に投与することで哺乳動物の皮膚の疾患を治療する方法を提供する。
【００１３】
別の特徴では本発明はベルノニアガラメンシス種子の抽出によって得られるエポキシ化化合物を含んだ皮膚軟化剤の予防投与によって哺乳動物の皮膚の疾患を再発予防または再発可能性を低減させる哺乳動物の皮膚の治療方法を提供する。
【００１４】
前述の特徴の１実施例では皮膚疾患とは皮膚病である。この皮膚病にはバクテリア性感染症、ウィルス性感染症または真菌性感染症のごとき感染症が含まれる。そのような皮膚病の例には乾癬、皮膚炎、潰瘍または湿疹が含まれる。
【００１５】
前述の特徴の別実施例では疾患とは擦剥き傷、切り傷、引っ掻き傷または火傷のごとき創傷である。疾患には感染症または火傷のごとき創傷を原因とする皮膚炎が含まれる。
【００１６】
別の特徴では本発明は少なくとも１のエポキシ化油性物、エポキシ化蝋性物または結合したエポキシ化脂肪酸エステルを有したタンパク質を提供する。好適にはその少なくとも１のエポキシ化油性物、蝋性物または脂肪酸エステルはベルノニアガラメンシス種子の抽出で得られる。
【００１７】
別の特徴では本発明はタンパク質の(i)サイズ、(ii)免疫遺伝性(immunogenicity)または(iii)生物学的半減期を変える方法を提供する。これら特徴の各々にてこの方法は少なくとも１のエポキシ化油性物、エポキシ化蝋性物またはエポキシ化脂肪酸エステルをタンパク質に結合させる工程を含む。
【００１８】
別の特徴では本発明は少なくとも１のエポキシ化油性物、エポキシ化蝋性物またはエポキシ化脂肪酸エステルに結合された生物利用可能分子を含んだ化合物を提供する。好適にはその少なくとも１のエポキシ化油性物、エポキシ化蝋性物またはエポキシ化脂肪酸エステルはベルノニアガラメンシス種子の抽出によって得られる。
【００１９】
別な特徴では本発明は少なくとも１のエポキシ化油性物、エポキシ化蝋性物またはエポキシ化脂肪酸エステルに生物利用可能化合物を結合させる工程を含んだ持続放出形態（プロドラッグ形態）にて例えば薬学的に活性である化合物等の生物利用可能化合物を調製する方法を提供する。
【００２０】
前述の特徴のそれぞれでエポキシ化された化合物、油性物または蝋性物は好適にはベルノニアガラメンシス種子由来である。例えばエポキシ化された化合物、油性物または蝋性物はベルノニアガラメンシス種子由来のベルノニアオイルに普通に発見されるものである。
【００２１】
別な実施例では本発明は哺乳動物の皮膚の疾患の治療のための薬剤の調製を目的としたベルノニア植物の抽出によって得られるエポキシ化化合物の利用法を提供する。ここで疾患とは擦剥き傷、切り傷、引っ掻き傷または火傷のごとき創傷である。好適には治療は疾患部へのこの薬剤の局所投与により行われる。
【００２２】
別な特徴では本発明はベルノニア植物の抽出で得られるエポキシ化化合物を含んだ皮膚軟化剤（または緩和剤）を提供する。この皮膚軟化剤は局所投薬による哺乳動物の皮膚の疾患部治療に使用できる。疾患部とは擦剥き傷、切り傷、引っ掻き傷または火傷のごとき創傷である。あるいはこの皮膚軟化剤とは擦剥き傷、切り傷、引っ掻き傷または火傷のごとき創傷による皮膚の疾患の再発防止または再発可能性を低減させるために哺乳動物の皮膚に局所投与されることで予防治療のために使用可能である。
【００２３】
別な特徴では本発明は哺乳動物の皮膚の疾患を治療する方法を提供する。疾患は擦剥き傷、切り傷、引っ掻き傷または火傷のごとき創傷であり、ベルノニア植物の抽出で得られるエポキシ化化合物を哺乳動物に投与する工程を含む。
【００２４】
別な特徴では本発明はベルノニア植物の抽出で得られるエポキシ化化合物を含む皮膚軟化剤の予防投与によって創傷を原因とする哺乳動物の皮膚疾患の再発予防または再発可能性を低減させる哺乳動物の皮膚の治療方法を提供する。
【００２５】
別な特徴では本発明は擦剥き傷、切り傷、引っ掻き傷または火傷のごとき創傷である哺乳動物の皮膚の疾患をベルノニア植物の抽出で得られる油性物を哺乳動物に投与することで治療する方法を提供する。
【００２６】
別な特徴では本発明はベルノニア植物の抽出で得られる油性物を含んだ皮膚軟化剤を予防投与することで創傷に起因する哺乳動物の皮膚疾患の再発防止または再発可能性の低減をする哺乳動物の皮膚疾患治療法を提供する。
【００２７】
別な特徴では本発明はベルノニアガラメンシス種子等のベルノニア植物の抽出によって得られるエポキシ化化合物のごときエポキシ化化合物の抗炎剤としての利用法を提供する。例えば本発明はベルノニアガラメンシス種子等のベルノニア植物の抽出によって得られるエポキシ化化合物のごときエポキシ化化合物を、哺乳動物の皮膚疾患部に局所投与することで治療する薬剤の調製に利用する方法を提供する。疾患とは火傷を原因とするもの及び/又はバクテリアを原因とするもの、例えば挫創、ウィルス性または真菌性感染症である例えば湿疹のごとき炎症である。このエポキシ化化合物はベルノニアオイルのごときベルノリン酸でよい。このエポキシ化化合物はベルノニアオイルである。
【００２８】
別な特徴では本発明は炎症及び/又は皮膚の感染症で引き起こされる哺乳動物の皮膚の疾患をエポキシ化化合物を含む薬剤の局所投与によって治療する方法を提供する。このエポキシ化化合物はベルノニアガラメンシス種子等のベルノニア植物の抽出で得られるエポキシ化化合物でよい。このエポキシ化化合物はベルノリン酸またはベルノニアオイルでよい。このエポキシ化化合物は好適にはベルノニアオイルである。
【００２９】
ベルノニアオイルが本発明で使用されるときには生ベルノニアオイルが使用できるが、純化ベルノニアオイルも利用できる。生オイルまたは純化オイルは精製等でさらに処理することができる。生オイルまたは純化オイルの精製によって０．２５％未満の遊離脂肪酸を含有するオイルが提供できる。
【００３０】
ここで言う植物または他の指定原料から“得ることができる”生成物とは好適にはその植物またはその指定原料から“得られた”生成物である。
【００３１】
ここで使用する用語“オイルまたは油性物”とは非揮発油のことである。よってオイルまたは油性物は例えばトリグリセリド類、ジグリセリド類およびモノグリセリド類であるグリセリド類の混合物である。そのようなオイルまたは油性物は少量の遊離脂肪酸およびグリセロールも含む。グリセリド分子とは少なくともグリセロール分子に結び付いた少なくとも１の脂肪酸である。ここで使用する“オイルまたは油性物”とは１種のグリセリドを含む非混合油性物であるグリセリド類をも含む概念である。
【００３２】
油性物内のグリセリド類の多くは脂肪酸の組み合わせで成る。エポキシ化油性物とはエポキシ基を含む脂肪酸を含んだグリセリド類をいくらか含んでいる油性物のことである。油性物はエポキシ基を含む脂肪酸を複数種含むことができる。好適には油性物内の少なくとも５０％、さらに好適には少なくとも６０％、さらに好適には少なくとも７０％、さらに好適には少なくとも７５％、そして最も好適には少なくとも８０％の脂肪酸鎖はエポキシ基を含む。用語“オイルまたは油性物”が非混合グリセリド類に適用されるとき、グリセリド分子は少なくとも１のエポキシ基を含む少なくとも１の脂肪酸を含んでいる。
【００３３】
エポキシ基を含む脂肪酸は本来的にエポキシ基が含まれるか、あるいは脂肪酸を変質させて少なくとも１のエポキシ基を含ませるように人工的にエポキシ化することができる。この脂肪酸は専門家に知られている標準技術を利用してエポキシ化できる。好適には脂肪酸は天然にエポキシ基を含む。そのような脂肪酸はベルノリン酸を含むが、これには限定されない。
【００３４】
油性物は好適にはベルノニアオイルである。ベルノニアガラメンシス由来のベルノニアオイルはよく知られており、その主要脂肪酸としてベルノリン酸を含有している。ベルノリン酸はベルノニアガラメンシス種子から抽出されたベルノニアオイルの全脂肪酸の約７５％から８５％を占める。残りの成分は例えばリノレイン酸、オレイン酸およびステアリン酸である。
【００３５】
蝋性物は長鎖モノヒドロキシアルコールの脂肪酸エステルである。エポキシ化蝋性物は脂肪酸またはアルコール鎖あるいはそれらの両方が少なくとも１のエポキシ基を含む蝋性物である。好適には脂肪酸鎖は少なくとも１のエポキシ基を含む。
【００３６】
蝋性物は通常ではアルコールの脂肪酸エステル類の混合物を含む。蝋性物内の全脂肪酸エステルがエポキシド基を含むことが望ましい。
【００３７】
ここで使用する用語“蝋性物”とは１種のモノヒドロキシルアルコールの１種の脂肪酸エステルのみを含む蝋性物全般のことである。
【００３８】
エポキシ化蝋性物は天然のものでも、あるいは人工的にエポキシ化されたものでもよい。天然エポキシ化蝋性物は脂肪酸またはアルコール鎖あるいはそれらの両方が少なくとも１のエポキシ基を含む蝋性物である。人工エポキシ化蝋性物とは脂肪酸またはアルコール鎖あるいはそれらの両方が人工的に少なくとも１のエポキシ基を含むように変性された蝋性物のことである。このエステルは専門家に知られている標準方法でエポキシ化できる。
【００３９】
“脂肪酸エステル”とは脂肪酸を含む全てのエステルのことである。その例としては脂肪酸のメチル、エチルおよびプロピル酸エステルがある。エポキシ化脂肪酸エステルとは脂肪酸が少なくとも１のエポキシ基を含むものである。
【００４０】
エポキシ基を含む脂肪酸は天然にエポキシ基を含むものか、あるいは脂肪酸を変性させて少なくとも１のエポキシ基を含むように人工エポキシ化されたものである。脂肪酸は専門家が知る標準技術によってエポキシ化できる。好適には脂肪酸は天然にエポキシ基を含む。そのような脂肪酸はベルノリン酸を含むが、これには限定されない。
【００４１】
エポキシ基は炭素・炭素・酸素環を有しており、専門家に知られた構造を有している。この用語は業界で知られており、専門家であれば容易に理解する。
【００４２】
本発明者はエポキシ基が、タンパク質に結合し、皮膚病治療等の医療目的に有効な化合物を提供するような非常に有益な特性を備えたエポキシ化油性物、エポキシ化エステルおよびエポキシ化蝋性物を提供することを発見した。
【００４３】
皮膚病とは皮膚に影響を及ぼす病気であり、乾癬、皮膚炎、潰瘍および湿疹等を含む。
【００４４】
本発明はエポキシ化油性物、エポキシ化蝋性物またはエポキシ化脂肪酸エステルを必要とする患者に投与する工程を含む皮膚病治療法をも提供する。
【００４５】
好適にはエポキシ化油性物、エポキシ化蝋性物またはエポキシ化脂肪酸エステルは担体または賦形剤と組み合わせることができる薬学的に利用可能な形態で提供される。
【００４６】
好適にはエポキシ化油性物、エポキシ化蝋性物またはエポキシ化脂肪酸エステルは局所投与される。
【００４７】
本発明は怪我の治療薬剤の調製に利用するエポキシ化油性物、エポキシ化蝋性物またはエポキシ化脂肪酸エステルの利用法をも提供する。
【００４８】
特にそのような薬剤は好適には傷治癒を向上させることを目的とする。この傷とは、擦剥き傷、切り傷、引っ掻き傷、刺し傷および火傷等である外部要因で引き起こされた器官または組織の通常構造の破損のことである。この薬剤は好適には皮膚の傷の治療用である。
【００４９】
本発明はエポキシ化油性物、エポキシ化蝋性物またはエポキシ化脂肪酸エステルを治療が必要な患者に投与する工程を含んだ傷治療法をも提供する。
【００５０】
好適にはエポキシ化油性物、エポキシ化蝋性物またはエポキシ化脂肪酸エステルは担体または賦形剤と組み合わされた薬学的に利用可能な形態で提供される。
【００５１】
好適にはエポキシ化油性物、エポキシ化蝋性物またはエポキシ化脂肪酸エステルは局所投与される、
【００５２】
本発明の１特徴では結合された少なくとも１のエポキシ化油性物、エポキシ化蝋性物またはエポキシ化脂肪酸エステルの分子を有したタンパク質が提供される。
【００５３】
好適にはそれらエポキシ化油性物、エポキシ化蝋性物またはエポキシ化脂肪酸エステルは本発明の第１特徴との関係で定義されたものである。
【００５４】
好適にはエポキシ化油性物、エポキシ化蝋性物またはエポキシ化脂肪酸エステルはエポキシ基を介してタンパク質に結合している。好適にはエポキシ基はタンパク質上のヒドロキシル基、スルフヒドリル基またはアミノ基を介してタンパク質に結合させる。
【００５５】
エポキシ化油性物、エポキシ化蝋性物またはエポキシ化脂肪酸エステルをタンパク質に結合させることでタンパク質サイズは増大し、タンパク質の免疫遺伝性は変質（特に低下）し、例えば血液内に注入されるとタンパク質の半減期は変更（特に増加）される。
【００５６】
好適にはタンパク質は結合した複数のエポキシ化油性物、エポキシ化蝋性物またはエポキシ化脂肪酸エステルの分子を有している。好適には３以上であり、さらに好適には４以上であり、さらに好適には５以上であり、さらに好適には６以上であり、最も好適には７以上の分子を有している。
【００５７】
当業界でよく知られているようにタンパク質は一連のアミノ酸である。ここで使用する用語“タンパク質”とはどのような長さのアミノ酸鎖をも含んだ概念であり、ペプチドまたはオリゴペプチドとして知られる分子を包含する。本発明のタンパク質は天然発生的なタンパク質でも、あるいは人工タンパク質でもよい。このタンパク質はグリコシル化したものでもよい。
【００５８】
タンパク質が免疫遺伝性であれば特に有益である。
【００５９】
本発明は治療に利用するための結合された少なくとも１のエポキシ化油性物、エポキシ化蝋性物またはエポキシ化脂肪酸エステルの分子を有したタンパク質をも提供する。
【００６０】
本発明はさらにエポキシ化油性物、エポキシ化蝋性物またはエポキシ化脂肪酸エステルの分子を基本触媒下でタンパク質に結合させる工程を含んだタンパク質のサイズ、免疫遺伝性あるいは生物学的半減期を変える方法も提供する。
【００６１】
ここで“基本触媒”とは方法をアルカリ性ｐＨで実行させることを意味する。すなわちｐＨは７以上である。好適にはｐＨは８から１２であり、さらに好適には８から１１であり、最も好適には８．５から１０．０である。
【００６２】
好適には方法は重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムあるいは炭酸ナトリウムのごとき非反応性バッファ内で実行される。
【００６３】
好適には複数のエポキシ化油性物、エポキシ化蝋性物またはエポキシ化脂肪酸エステルの分子がタンパク質に結合されている。さらに好適には３以上の分子がタンパク質に結合されている。
【００６４】
タンパク質のサイズ、免疫遺伝性または半減期を変えるためのエポキシ化油性物、エポキシ化蝋性物またはエポキシ化脂肪酸エステルの利用法も提供されている。
【００６５】
“免疫遺伝性”とは対象者の体内に導入されたときにタンパク質または他の分子に免疫反応を発揮させる性質のことである。この用語はよく知られている。タンパク質の免疫遺伝性を改質（特に低減させるように改質）し、有益なタンパク質が大きな免疫反応または有害な免疫反応を発生させずに個人に供給できることは特に有益である。
【００６６】
“生物学的半減期”とはタンパク質または他の分子が、例えば体内の血流内に注入されたときにその生物学的効果を持続提供できる時間の長さに関する概念である。生物学的半減期とはタンパク質の半分が破壊されるのに要する時間である。この用語はよく知られている。
【００６７】
本発明の１特徴では小型分子に結合したエポキシ化油性物、エポキシ化蝋性物またはエポキシ化脂肪酸エステルが提供される。用語“小型分子”とは体内に導入されたときに瞬時に生物利用できる分子、例えば薬学的に活性である化合物である。小型分子は好適には治療に有効な分子である。そのような小型分子にはメソトレキセート、アミノプテリン、アミノサルチレート、ドキシルビシン等がある。
【００６８】
小型生物利用性分子はエポキシ化油性物、蝋性物またはエステルにエポキシ基を介して結合する。
【００６９】
利用時、例えば生体内でエポキシ化油性物、蝋性物またはエステルに小型分子を結合させることで、分子の放出特性は改質できる。特に継続的放出または長期的放出すなわち持続放出が可能になる。
【００７０】
治療に利用するための小型分子に結合されたエポキシ化油性物、エポキシ化蝋性物またはエポキシ化脂肪酸エステルも提供される。
【００７１】
本発明はまた分子をエポキシ化油性物、エポキシ化蝋性物またはエポキシ化脂肪酸エステルに基本触媒下で結合させて利用時の分子放出特性を変質させる方法も提供する。
【００７２】
用語“基本触媒”とは方法をアルカリ性のｐＨで実行させることを意味する。すなわちｐＨは７以上である。好適にはｐＨは８から１２であり、さらに好適にはｐＨは８から１１であり、最も好適にはｐＨは８．５から１０．０である。
【００７３】
小型分子の放出特性を改質するためのエポキシ化油性物、エポキシ化蝋性物またはエポキシ化脂肪酸エステルの利用法も提供される。
【００７４】
体内に導入された全小型分子は瞬時に生物利用可能になる。それをエポキシ化油性物、エポキシ化蝋性物またはエポキシ化脂肪酸エステルのごとき別の分子に共有結合させるとは、薬剤は直ちに利用可能とはならないが、体内酵素が油性物と薬剤との間の結合を加水分解するときに利用可能になること、すなわちプロドラッグを形成することを意味する。
【００７５】
この説明に拘束されることは望まないが、発明者はエポキシ化された化合物の性能がベルノリン酸自体上及び/又はベルノリン酸のエポキシ化誘導体上でのエポキシ基の存在のお陰であると考える。
【００７６】
ベルノニアオイルはベルノニアガラメンシス種子を収穫してプレスで絞る工程でベルノニアガラメンシス種子から抽出できる。そのようにして得られたオイルは例えば濾過により固形汚染物を除去して純化できる。また例えば木炭を通過させて実質的に無色にすべくさらに純化処理できる。この種子は収穫後直ちに絞ることができる。あるいは絞り工程前に他の処理を施すことができる。例えば絞る前に収穫された種子を５０℃以上の水、好適には沸騰水と接触させ、種子を５０℃以上、好適には８０℃以上に熱するように熱処理できる。及び/又は収穫された種子を種子ベースで１０重量％以下の水分となるように乾燥処理する。好適工程では種子を収穫し、少なくとも１５分間、例えば約１時間から１．５時間沸騰水と接触させ、水分含有率が６から８重量％となるように乾燥させ、その後に絞ってオイルを放出させる。熱処理工程はリパーゼ酵素を脱活性化させると考えられる。リパーゼ酵素はベルノニア種子内に存在し、トリアシルグリセロールを簡単に分解して遊離脂肪酸を提供することが知られている。好適には本発明で使用されるベルノニアオイルはせいぜい５重量％の遊離酸を含み、好適には２重量％未満の遊離酸を含む。
【００７７】
本発明を例示目的のみで添付図面を利用して以下で詳細に解説する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７８】
以下の実施例で言及されるベルノニアオイルとはベルノニアガラメンシス種子から抽出されたベルノニアオイルのことである。
【実施例１】
【００７９】
ベルノニアオイル純化処理
０．５リットルの生（黒色）ベルノニアオイルは活性木炭を２度通過させて純化できる。木炭（２００ｇ）がガラス製（またはポラスチック製）カラムに入れられ、オイルが約０．５リットル／１時間の流速で流された。カラムを通過後、黄色ベルノニアオイルは回収され、ベルノニアオイルの完全脱色が同一流速で同一カラムを再通過させることにより達成された。木炭はフィッシュフィルター用のエハイムチャーコール粒子(Eheim charcoal particles)でよい。
【実施例２】
【００８０】
傷治癒
２００５年２月に包丁の事故で１４ｍｍの鋭い傷が患者の左手親指の根元についた。傷は清潔で開いていた。絆創膏を使用されていたが４８時間後にも治癒せず、出血状態であった。約０．２５ｍｌの純粋ベルノニアオイルが傷に擦り込まれ、再び絆創膏を２４時間被せた。絆創膏を外したとき傷は“癒着”開始しており、傷口は８．５ｍｍに減少していた。さらに０．２５ｍｌのベルノニアオイルが擦り込まれた。傷は絆創膏で覆わなかった。４８時間後に傷は完全に閉じており、治癒は正常に進行していた。さらに０．２５ｍｌのベルノニアオイルが擦り込まれた。さらに６０時間後、治癒は完了し、薄い銀色の傷跡のみが残った。
【実施例３】
【００８１】
傷治癒
２００５年５月に割れた親指の爪（右手で右から左）が患者の爪と肉との間で４ｍｍの傷を発生させていた。このような傷は過去においては治癒が困難であり、数週間を要した。傷からの出血は綿パッドで拭い取られ、その部位は可能な限り乾燥状態にされた。０．１５ｍｌのベルノニアオイルが塗布され、絆創膏で覆われた。７７時間後に絆創膏は外された。傷は既に十分治癒していた。出血は完全に止まっており、正常な傷跡が観察された。傷は露出した状態に残されたが問題は発生しなかった。
【実施例４】
【００８２】
傷治癒
図２Ａで示すように患者は２本の指に傷を負っていた。患者は少量のベルノニアオイルを日に１、２度塗布した。９日後に図２Ｂで示すように傷は治癒していた。
【実施例５】
【００８３】
潰瘍治癒
図３Ａで示すように患者は脚に潰瘍を有していた。患者は少量のベルノニアオイルを日に１、２回塗布した。１１日後に潰瘍は図２Ｂで示すように治癒していた。
【実施例６】
【００８４】
非特定皮膚疾患治療
２００５年３月に非特定ウィルス性感染症の痒みが患者の両腕と両脚に発生した。Ｅ４５、Ｅｕｒａｘおよび抗ヒスタミン系薬剤であるＢｅｎａｄｒｙ並びにＺｉｒｔｅｋのごとき知られた局所用薬剤の適用は問題の緩和に役立たなかった。その結果、腕と脚の疾患領域は引っ掻かれて症状が悪化していた。ベルノニアオイルが掌に注がれ、以下の２方法で適用された：(i)ベルノニアオイルが３日間、１日１回引っ掻かれた皮膚に塗布された。痒みは大幅に緩和され（痒み規準１０レベルの７レベルから３レベルに緩和）、露出皮膚疾患部は急速に治癒した；(ii)ベルノニアオイルが痒い皮膚に塗布された。痒みは大幅に緩和した（痒み規準１０レベルの８レベルから２レベルに緩和）。塗布は４日間継続された。治療が停止したとき関係領域に痒みは残らなかった。
【実施例７】
【００８５】
乾癬治療
患者は胸部に軽症の乾癬が発症した。患者はベルノニアオイルを患部に毎日塗布した。患部の痒みは２日後に停止し、乾癬は８日後に実質的に消滅した。図１Ａと図１Ｂはベルノニアオイルの当初塗布１日後と８日後の乾癬を示す。
【実施例８】
【００８６】
タンパク質結合
ベルノニアオイルと他のエポキシ化油性物および蝋性物の天然エポキシド連結はヒドロキシル、スルフヒドリルまたはウシまたはヒトの血清アルブミン（ＢＳＡまたはＨＳＡ）ＨＳＡ、シトクロムＣ等のごときタンパク質のアミノ基を介したタンパク質の基礎触媒（ｐＨ９．０）による結合を提供した。
【００８７】
このようにしてタンパク質サイズは増加可能であり、免疫遺伝性は低下可能であり（“クローキング”およびその後のオプソニン化の減少）、血流内に導入されたタンパク質の半減期は変更可能である。立体的計算では約２から４のトリグリセリド分子が平均３５０００ダルトンのタンパク質鎖に結合可能である。
【００８８】
ベルノニアオイルとＢＳＡとの基礎触媒反応はタンパク質分子サイズが約６７００ダルトンから約７５０００ダルトンに増加したことを示し（ＨＰＬＣ判定）、６７０００ダルトンの元来タンパク質サイズ当たりに７から８程度のトリグリセリド分子を示した。
【００８９】
タンパク質結合は次のように達成された：０．１Ｍ ＮａＨＣＯ３−ＮａＯＨのｐＨ９．２内である５ｍｌの５ｍｇ/ｍｌアルブミンが２．０ｍｌのベルノニアオイルと２５℃で２４時間継続的に撹拌されて混合された。この混合物は５０ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９の１００ｍＭ ＮａＣｌ）で平衡処理されたセファクリル５２００のカラムでクロマトグラフ処理された。タンパク質ピークはＵＶ吸収により検出され、回収されてクロマトグラフ処理され、遊離ベルノニアオイルの全痕跡が除去された。
【００９０】
分子を結合させてタンパク質のサイズおよび表面特性を変えることでタンパク質を改質するとタンパク質の免疫遺伝性並びに半減期に影響を及ぼすことは知られている。
【実施例９】
【００９１】
小型分子結合
放出維持、または放出長期化を目的に体内で小型薬剤の放出特性を変えることがしばしば望まれる。ベルノニアオイルのエポキシドを通じてアミノ機能、スルフヒドリル機能またはヒドロキシ機能（または他の適した求核性機能）を含む小型分子の基礎触媒（ｐＨ８．０から１０．０）による結合を得ることは可能である。小型分子の全範囲が利用できる。メトトレキセートでの実験はその分子の比較的に不活性であるアミノ基を介した結合がｐＨ９．５で発生することを示している。分析によれば共有結合は単位トリグリセリドあたりに１メトトレキセート分子であるように思われる。
【００９２】
小型分子結合は次のように達成された。０．１Ｍ ＮａＯＨでｐＨ９．６にバッファ処理された１０ｍｌの３ｍｇ/ｍｌメトトレキセートが２．５ｍｌのベルノニアオイル２５℃で２４時間継続的に撹拌混合された。続いてこの混合物は３．５ｍｌに回転気化処理され、ｐＨ８．５の０．１Ｍ ＮａＨＣＯ３で平衡処理されたセファドックスＧ−２５のカラムでクロマトグラフ処理された。メトトレキセートに連結された第２流のピークイエローであるベルノニアオイルが回収され、純度を確実にするために再びクロマトグラフ処理された。質量スペクトル分析により平均結合として単位トリグリセリドあたりに１メトトレキセートであることが示された。
【図面の簡単な説明】
【００９３】
【図１Ａ】図１Ａはベルノニアオイルで治療を開始した１日後と８日後の乾癬患者の写真である。
【図１Ｂ】図１Ｂはベルノニアオイルで治療を開始した１日後と８日後の乾癬患者の写真である。
【図２Ａ】図２Ａは創傷当日と、ベルノニアオイルで治療を開始した９日後の患者の写真である。
【図２Ｂ】図２Ｂは創傷当日と、ベルノニアオイルで治療を開始した９日後の患者の写真である。
【図３Ａ】図３Ａはベルノニアオイルで治療を開始した当日と、その１１日後の潰瘍患者の写真である。
【図３Ｂ】図３Ｂはベルノニアオイルで治療を開始した当日と、その１１日後の潰瘍患者の写真である。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
2009525266.tif 000007
【国際調査報告】
2009525266.tif 000008
2009525266.tif 000009
2009525266.tif 000010
2009525266.tif 000011
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