(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2009507816.tif 000013（式中、Ａｒ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書に定義される。）の四環式インドール誘導体および薬学的に許容できるその塩、これらを含む医薬組成物、およびＣ型肝炎ウィルスによる感染の治療または予防のためのこれらの使用に関する。
2009507816.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009507816.tif 000009
［式中、
Ａｒは、少なくとも１つの芳香環を含有する部分であり、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を場合により含有する５−、６−、９−または１０−環原子を有し、前記環は、Ｑ１基およびＱ２基によって場合により置換されており；
Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）０−３ＮＲａＲｂ、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲａＲｂ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯＮＲａＲｂ、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、Ｏ（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、ＯＣＨＲｃＲｄであり；
ＲａおよびＲｂは、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから各々独立して選択され；
またはＲａ、Ｒｂおよびそれらが結合する窒素原子は、４から７環原子の複素環式脂環を形成し、ここで前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており；
ＲｃおよびＲｄは、水素およびＣ１−４アルコキシから各々独立して選択され；または
ＲｃおよびＲｄは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子によって連結されて４から７環原子の複素環式脂環を形成し、ここで前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており；
およびここで、前記Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基およびアリール基は、ハロゲンまたはヒドロキシによって場合により置換されており；
Ｑ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、ここで前記Ｃ１−４アルキル基およびＣ１−４アルコキシ基は、ハロゲンまたはヒドロキシによって場合により置換されており；または
Ｑ１およびＱ２は、単結合、またはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子によって連結されて４から７個の原子の環を形成し、ここで前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており；
Ａは、Ｃ３−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり、または
Ａは、３から８個の環原子の前記非芳香環であり、この非芳香環は、二重結合を含有し得および／またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＨ部分を含有し得、または
Ａは、４から８個の環原子の非芳香性二環式部分であり、および
Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｌは、
【化２】
2009507816.tif 000010
（式中、Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ１−４アルコキシから各々独立して選択され；または
Ｒ３およびＲ４は、連結されてＣ３−８シクロアルキル基を形成し；
Ｂは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ１−４アルコキシによって場合により置換されている、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルであり；または
Ｒ５は、Ｒ３および／またはＲ４に連結されて５から１０員環を形成し、ここで前記環は、飽和され、部分的に飽和されまたは不飽和であり得、およびここで前記環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており；
Ｒ６は、アリールまたはヘテロアリールであり；または
Ｒ５，Ｒ６およびこれらが結合している窒素原子は、５から１０員の単環式または二環式環系を形成し、ここで前記環は、飽和され、部分的に飽和されまたは不飽和であり得、およびここで前記環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており；
Ｄは、単結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ２−４アルケニルによって場合により置換されている。）であり、
ＷおよびＺは、単結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−およびＮＲ１０から独立して選択され；
ＸおよびＹは、単結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−およびＮＲ１４から独立して選択され；
およびＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの０、１または２は、単結合であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＨ２）０−３Ｒ１６Ｒ１７およびＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＯＲ１６から各々独立して選択され；
Ｈｅｔは、４から７環原子の複素環式脂環であり、前記環は、Ｎ、ＯまたはＳ、またはＳ（Ｏ）基、Ｓ（Ｏ）２基、ＮＨ基またはＮＣ１−４アルキル基から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し得；
Ｒ１６およびＲ１７は、水素、Ｃ１−６アルキルおよび（ＣＨ２）０−４ＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され；または
Ｒ１６、Ｒ１７およびこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子の複素環式脂環を形成し、前記環は、ＯもしくはＳまたはＳ（Ｏ）基、Ｓ（Ｏ）２基、ＮＨ基もしくはＮＣ１−４アルキル基から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を場合により含有し得、および前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており；
Ｒ１８およびＲ１９は、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され；または
Ｒ１８、Ｒ１９およびこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子の複素環式脂環を形成し、前記環は、ＯもしくはＳまたはＳ（Ｏ）基、Ｓ（Ｏ）２基、ＮＨ基もしくはＮＣ１−４アルキル基から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を場合により含有し得、および前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシによって場合により置換されている。］の化合物および薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
Ａｒが、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を場合により含有する５員または６員の芳香環であり、前記環は、前述に定義されたように、Ｑ１基およびＱ２基によって場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、Ｃ３−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−８シクロアルキルであり、ここでＡは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシによって場合により置換されている、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、水素またはＣ１−４アルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、水素またはＣ１−４アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４が、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基を形成するために連結される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂが、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシによって場合により置換されている、ＣＯＮＲ５アリールであり、ここでＲ５は、請求項１に定義されたとおりである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｄが、単結合またはエテニレンである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｗが、単結合、Ｃ＝Ｏ、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−またはＮＲ１０であり、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、請求項１に定義されたとおりである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚが、単結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−またはＮＲ１０であり、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、請求項１に定義されたとおりである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、Ｃ＝Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−またはＮＲ１４であり、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、請求項１に定義されたとおりである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−またはＮＲ１４であり、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、請求項１に定義されたとおりである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
式（Ｉａ）
【化３】
2009507816.tif 000011
（式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、請求項１に定義されたとおりである。）
の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１４】
（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝シクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリル酸、
（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−｛［（１４−シクロヘキシル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝シクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛１３−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−７−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン−１１−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸
から選択される、請求項１に記載の化合物および薬学的に許容できるその塩。
【請求項１５】
治療における使用のための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１６】
ヒトまたは動物においてＣ型肝炎ウィルスによる感染の治療または予防のための医薬の製造のための請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
【請求項１７】
薬学的に許容できる担体と合わせて、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
【請求項１８】
抗ウィルス薬等のウィルス感染の治療のための１つ以上の他の薬剤、またはα−、β−もしくはγ−インターフェロン等の免疫調節薬をさらに含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
Ｃ型肝炎ウィルスポリメラーゼを阻害するおよび／またはＣ型肝炎ウィルスによる疾病を治療または予防する方法であり、前記疾病を罹患しているヒトまたは動物（好ましくは哺乳動物）の対象へ、請求項１７または請求項１８に記載の医薬組成物または請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩の治療上または予防上有効量を投与することを包含する、前記方法。
【請求項２０】
ＤＭＦ等の適した溶媒中で、ＨＡＴＵ等のカップリング剤およびジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応により、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。
【化４】
2009507816.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ａ、Ａｒ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＸは、請求項１に定義されたとおりである。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、四環式インドール化合物、これらを含有する医薬組成物、Ｃ型肝炎感染の予防および治療におけるこれらの使用、ならびにこのような化合物および組成物を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）は、ウィルス感染の一因である。ＨＣＶ感染のための適切な治療はいまだにないが、哺乳動物、特にヒトにおいてＣ型肝炎のＲＮＡポリメラーゼの阻害が有効であろうと信じられている。
【０００３】
公開された国際特許出願ＷＯ２００３／０１０１４０およびＷＯ２００４／０６５３６７（両者ともＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）は、可能性のあるＨＣＶポリメラーゼ阻害剤としてのインドール誘導体を示唆している。しかしながら、四環式インドール誘導体は、開示されていない。
【発明の開示】
【０００４】
従って、本発明は、式（Ｉ）
【化５】
2009507816.tif 000003
［式中、
Ａｒは、少なくとも１つの芳香環を含有する部分であり、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を場合により含有する５−、６−、９−または１０−環原子を有し、該環は、Ｑ１基およびＱ２基によって場合により置換されており；
Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）０−３ＮＲａＲｂ、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲａＲｂ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯＮＲａＲｂ、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、Ｏ（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、ＯＣＨＲｃＲｄであり；
ＲａおよびＲｂは、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから各々独立して選択され；
またはＲａ、Ｒｂおよびそれらが結合する窒素原子は、４から７環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、前記環が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており；
ＲｃおよびＲｄは、水素およびＣ１−４アルコキシから各々独立して選択され；または
ＲｃおよびＲｄは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子によって連結されて４から７環原子の複素環式脂環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており；および
ここで、前記Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基およびアリール基は、ハロゲンまたはヒドロキシによって場合により置換されており；
Ｑ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、前記Ｃ１−４アルキル基およびＣ１−４アルコキシ基は、ハロゲンまたはヒドロキシによって場合により置換されており、または
Ｑ１およびＱ２は、単結合、またはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子によって連結され得て４から７個の原子の環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており；
Ａは、Ｃ３−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり、または
Ａは、３から８個の環原子の非芳香環であり、前記環は、二重結合を含有し得るおよび／またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＨ部分を含有し得、または
Ａは、４から８個の環原子の非芳香性二環式部分であり、および
Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｌは、
【０００５】
【化６】
2009507816.tif 000004
（式中、Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ１−４アルコキシから各々独立して選択され；または
Ｒ３およびＲ４は、連結されてＣ３−８シクロアルキル基を形成し；
Ｂは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ１−４アルコキシによって場合により置換されている、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルであり；または
Ｒ５は、Ｒ３および／またはＲ４に連結されて５から１０員環を形成し、ここで前記環は、飽和され、部分的に飽和されまたは不飽和であり得、およびここで前記環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており；
Ｒ６は、アリールまたはヘテロアリールであり；または
Ｒ５，Ｒ６およびそれらが結合する窒素原子は、５から１０員の単環式または二環式環系を形成し、ここで前記環は、飽和され、部分的に飽和されまたは不飽和であり得、およびここで前記環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており；
Ｄは、単結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ２−４アルケニルによって場合により置換されている。）であり、
ＷおよびＺは、単結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−およびＮＲ１０から独立して選択され；
ＸおよびＹは、単結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−およびＮＲ１４から独立して選択され；
およびＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの０、１または２は、単結合であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＨ２）０−３Ｒ１６Ｒ１７およびＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＯＲ１６から各々独立して選択され；
Ｈｅｔは、４から７個の環原子の複素環式脂環であり、該環は、Ｎ、ＯまたはＳ、またはＳ（Ｏ）基、Ｓ（Ｏ）２基、ＮＨ基またはＮＣ１−４アルキル基から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し得、
Ｒ１６およびＲ１７は、水素、Ｃ１−６アルキルおよび（ＣＨ２）０−４ＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され；または
Ｒ１６、Ｒ１７およびこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子の複素環式脂環を形成し、該環は、ＯもしくはＳまたはＳ（Ｏ）基、Ｓ（Ｏ）２基、ＮＨ基もしくはＮＣ１−４アルキル基から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を場合により含有し得、および該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており；
Ｒ１８およびＲ１９は、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され；
またはＲ１８、Ｒ１９およびそれらが結合する窒素原子は、４から７個の環原子の複素環式脂環を形成し、該環は、ＯもしくはＳ、またはＳ（Ｏ）基、Ｓ（Ｏ）２基、ＮＨ基またはＮＣ１−４アルキル基から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を場合により含有し得、および該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシによって場合により置換されている。］
の化合物および薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０００６】
本発明の１つの実施形態において、Ａｒは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を場合により含有する５員または６員の芳香環であり、該環は、前に定義されたように、Ｑ１基およびＱ２基によって場合により置換されている。
【０００７】
好ましくは、Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびチエニル等の、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含有する５員または６員の芳香環であり、該環は、前に定義されたように、Ｑ１基およびＱ２基によって場合により置換されている。より好ましくは、Ａｒは、前に定義されたとおりＱ１基およびＱ２基によって場合により置換されている、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニルまたは３−フラニル、特にフェニルである。
【０００８】
好ましくは、Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたは（ＣＨ２）０−３Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２である。より好ましくは、Ｑ１は、フッ素、塩素、メチル、メトキシまたはＣＨ２ＮＭｅ２である。最も好ましくは、Ｑ１は、メトキシである。
【０００９】
好ましくは、Ｑ２は、欠失している。
【００１０】
さらなる実施形態において、Ａは、Ｃ３−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−８シクロアルキルであり、ここでＡは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシによって場合により置換されている。好ましくは、Ａは、Ｃ３−８シクロアルキル、より好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシル、最も好ましくはシクロヘキシルであり、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシによって場合により置換されている。
【００１１】
好ましくは、Ａは、置換されていないまたはフッ素、塩素、メチルまたはメトキシ、特にフッ素によって置換されている。より好ましくは、Ａは、置換されていない。
【００１２】
さらなる実施形態において、Ｒ１は、水素またはＣ１−４アルキルである。好ましくは、Ｒ１は、水素またはメチルである。より好ましくは、Ｒ１は水素である。
【００１３】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルである。好ましくは、Ｒ２は、水素またはメチルである。より好ましくは、Ｒ２は水素である。
【００１４】
さらなる実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、連結されてシクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基を形成する。好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、連結されてシクロペンチル基を形成する。
【００１５】
さらなる実施形態において、Ｂは、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシによって場合により置換されているＣＯＮＲ５アリールであり、ここで、Ｒ５は、前に定義されたとおりである。好ましくは、Ｂは、ＣＯＮＨフェニルである。
【００１６】
さらなる実施形態において、Ｄは、単結合またはエテニレンである。好ましくは、Ｄは、エテニレンである。
【００１７】
適したＬ基の例は、
【００１８】
【化７】
2009507816.tif 000005
を含む。
【００１９】
さらなる実施形態において、Ｗは、単結合、Ｃ＝Ｏ、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−またはＮＲ１０であり、ここでＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、前に定義されたとおりである。好ましくは、Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−または−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−等の−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−である。より好ましくは、Ｗは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。最も好ましくは、Ｗは、−ＣＨ２−である。
【００２０】
さらなる実施形態において、Ｚは、単結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−またはＮＲ１０であり、ここでＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、前に定義されたとおりである。好ましくは、Ｚは、単結合、Ｏまたは−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１である。より好ましくは、Ｚは、単結合、Ｏ、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。最も好ましくは、Ｚは、単結合、Ｏまたは−ＣＨ２−である。
【００２１】
さらなる実施形態において、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−またはＮＲ１４であり、ここでＲ１４およびＲ１５は、前に定義されたとおりである。好ましくは、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）−、−ＣＨＮＨＲ１６または−ＣＨＮ（ＣＨ３）Ｒ１６であり、ここでＲ１６は、前に定義されたとおりである。より好ましくは、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ２−、−ＣＨＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ１８Ｒ１９または−ＣＨＮ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ１８Ｒ１９であり、ここでＲ１８およびＲ１９は、前に定義されたとおりである。最も好ましくは、Ｘは、−ＣＨ２−または−ＣＨＮ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００２２】
さらなる実施形態において、Ｙは、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−またはＮＲ１４であり、ここでＲ１４およびＲ１５は、前に定義されたとおりである。好ましくは、Ｙは、Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−またはＮＲ１４である。より好ましくは、Ｙは、−ＣＨ２−、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２またはＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２である。最も好ましくは、Ｙは、−ＣＨ２−、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２である。特に、Ｙは、−ＣＨ２−、ＮＣＨ３またはＮ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００２３】
本発明の１つの実施形態において、式（Ｉａ）
【００２４】
【化８】
2009507816.tif 000006
（式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）に関して定義されたとおりである。）
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が供与される。
【００２５】
好ましくは、Ｗは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。より好ましくは、Ｗは、−ＣＨ２−である。
【００２６】
好ましくは、Ｚは、単結合、Ｏ、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。より好ましくは、Ｚは、単結合、Ｏまたは−ＣＨ２−である。
【００２７】
好ましくは、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨＮ（Ｃ１−４アルキル）−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２である。より好ましくは、Ｘは、−ＣＨ２−または−ＣＨＮ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００２８】
好ましくは、Ｙは、−ＣＲ１４Ｒ１５−またはＮＲ１４であり、ここでＲ１４およびＲ１５は、前に定義されたとおりである。より好ましくは、Ｙは、−ＣＨ２−またはＮＲ１４であり、ここでＲ１４は、水素、Ｃ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７であり、ここでＲ１６およびＲ１７は、前に定義されたとおりである。最も好ましくは、Ｙは、−ＣＨ２−、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）またはＮ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２である。特にＹは、−ＣＨ２−、ＮＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２である。
【００２９】
いずれかの変動が、式（Ｉ）においてまたはいずれかの置換体において２回以上生じるとき、各発生に関するその定義は、あらゆる他の発生におけるその定義とは独立している。
【００３０】
ここで用いられるとき、基または基の一部としての「アルキル」または「アルコキシ」という用語は、該基が直鎖または分岐鎖であることを意味する。適したアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む。適したアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシおよびｔ−ブトキシを含む。
【００３１】
ここに参照されるシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表し得る。
【００３２】
ここで使用されるとき、基または基の一部としての「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、該基が直鎖または分岐鎖であることを意味する。適したアルケニル基の例は、ビニルおよびアリルを含む。適したアルキニル基は、プロパルギルである。
【００３３】
ここで使用されるとき、「アルキレン」という用語は、アルキル基が、２つの別個の基を連結し、直鎖または分岐鎖であり得ることを意味する。適したアルキレン基の例は、エチレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−］およびプロピレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−］を含む。「アルケニレン」および「アルキニレン」という用語は、同様の方法で解釈されるべきである。
【００３４】
ここで使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００３５】
ここで使用される場合、基または基の一部としての「アリール」という用語は、炭素環式芳香環を意味する。適したアリール基の例は、フェニルおよびナフチルを含む。
【００３６】
ここで使用される場合、基または基の一部としての「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５員から１０員の複素芳香環系を意味する。このような基の詳細な例は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンジミダゾリル、ベンゾフリル、キノリニルおよびイソキノリニルを含む。
【００３７】
化合物または基が、「場合により置換されている」と記載されている場合、１つ以上の置換体が存在し得る。さらに、場合による置換体は、それらが多様な方法で、直接、または次のもの、すなわちアミン、アミド、エステル、エーテル、チオエーテル、スルホンアミド、スルファミド、スルホキシド、尿素、チオ尿素およびウレタンが例である接続基を通じて置換する化合物または基へ結合され得る。必要に応じて、ある場合による置換体はそれ自体別の置換体によって置換され得、後者は前者へ直接または上述に例示されるもの等の接続基を通じて接続される。
【００３８】
本発明の範囲内での具体的な化合物は、
（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝シクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリル酸、
（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−｛［（１４−シクロヘキシル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝シクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛１３−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸、
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−７−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン−１１−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸
および薬学的に許容できるそれらの塩を含む。
【００３９】
薬学における使用のため、式（Ｉ）の化合物の塩は、非毒性の薬学的に許容できる塩である。しかしながら、他の塩が、本発明に記載の化合物または非毒性の薬学的に許容できるその塩の調製において有用であり得る。本発明の化合物の薬学的に許容できる、適した塩は、例えば本発明に記載の化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、カルボン酸、リン酸または硫酸等の薬学的に許容できる酸の溶液と混合することによって形成され得る酸付加塩を含む。アミン基の塩は、アミノ窒素原子が、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル部分等の適した有機基を有する第四級アンモニウム塩も含み得る。さらに、本発明の化合物が酸部分を有する場合、薬学的に許容できるその適した塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、およびアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩を含み得る。
【００４０】
塩は、生成物の遊離塩基形態が、塩が不溶性である溶媒または媒質中で、または真空除去される水等の溶媒中で適切な酸の１つ以上の等価物と反応させることによりまたは凍結乾燥によりまたは存在する塩の陰イオンを適したイオン交換樹脂上の別の陰イオンと交換することにより等の従来の手段によって形成され得る。
【００４１】
本発明は、本発明の範囲内で上述の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。一般的に、このようなプロドラッグは、式（Ｉ）の必要な化合物へインビボで迅速に変換できる式（Ｉ）の化合物の機能的誘導体である。適したプロドラッグ誘導体の選択および調製のための便利な手法は、例えば「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００４２】
プロドラッグは、活性のある薬物を放出するために体内で形質転換を必要とし、親薬物分子を上回って送達特性が改善されている、生物学的に活性のある物質（「親薬物」または「親分子」）の薬理学的に不活性の誘導体であり得る。インビボでの形質転換は例えば、カルボン酸、リン酸または硫酸のエステルの化学的もしくは酵素的加水分解、または感受性のある官能性の還元もしくは酸化等の、いくつかの代謝過程の結果としてであり得る。
【００４３】
本発明は、本発明の範囲内で、式（Ｉ）の化合物の溶媒和化合物およびその塩、例えば水和物を含む。
【００４４】
本発明は、本発明の範囲内で、式（Ｉ）の化合物のいずれかの鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体および互変異性体も含む。このような異性体およびこれらの混合物が全て、本発明の範囲内に包含されることは理解されるべきである。
【００４５】
本発明はさらに、治療における使用のための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００４６】
もう１つの態様において、本発明は、ヒトまたは動物におけるＣ型肝炎ウィルスによる感染の治療または予防のための医薬の製造のための、上述に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
【００４７】
本発明のさらなる態様は、上述に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、薬学的に許容できる担体とともに含む、医薬組成物を提供する。該組成物は、企図される投与方法に依存して、いずれかの適した形態であり得る。該組成物は例えば、経口投与のための錠剤、カプセルまたは液体の形態、または非経口的な投与のための溶液もしくは懸濁液の形態であり得る。
【００４８】
該医薬組成物は、抗ウィルス薬等のウィルス感染の治療のための１つ以上の他の薬物、または、α−、β−もしくはγ−インターフェロン等の免疫調節薬も場合により含む。
【００４９】
さらなる態様において、本発明は、Ｃ型肝炎ウィルスポリメラーゼを阻害するかおよび／またはＣ型肝炎ウィルスによる疾病を治療または予防する方法を提供し、該方法は、該疾患を罹患するヒトまたは動物（好ましくは哺乳動物）へ、上述の医薬組成物のまたは上述に定義される式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩の治療上または予防上有効量を投与することを包含する。「有効量」とは、対象へ利益を生じるかまたは対象の疾患に少なくとも変化を生じるのに十分な量を意味する。
【００５０】
化合物が投与される薬用量の割合は、採用される具体的な化合物の活性、前記化合物の作用の代謝的安定性および長さ、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食習慣、投与の様式および時間、排泄の割合、薬物の組み合わせ、特定の病状の重度および宿主の経験する治療法を含む多様な因子に依存する。適した薬用量レベルは、１日あたり０．０２から５または１０ｇのオーダーであり得、経口薬用量では２から５倍多い。例えば、体重１ｋｇあたり化合物１ｍｇから５０ｍｇまでの、１日あたり１回から３回までの投与が、望ましくあり得る。適切な値は、所定の検査によって選択可能である。化合物は、単独、または他の治療との組み合わせで、同時または順次のいずれかで投与され得る。例えば、該化合物は、当業者に公知の抗菌剤、免疫調節薬、抗感染薬またはワクチンの有効量との組み合わせで投与され得る。該化合物は、経口的、静脈内、皮膚的および皮下的を含むいずれかの適した経路によって投与され得る。該化合物は、適した部位へ直接的に、またはそれが特定の細胞種類等の特定の部位を標的化する方法で投与され得る。適した標的化方法は、すでに公知である。
【００５１】
本発明のさらなる態様は、上述に定義されるような式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容できるその塩を、１つ以上の薬学的に許容できるアジュバント、希釈剤または担体と、および／または１つ以上の治療上または予防上活性のある他の薬剤と混合することを包含する、医薬組成物の調製方法を提供する。
【００５２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製のための過程も提供する。
【００５３】
一般的な過程（ａ）によると、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応によって調製され得る。
【００５４】
【化９】
2009507816.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ａ、Ａｒ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）に関して定義されるとおりである。）
該反応は、ＤＭＦ等の適した溶媒中で、ＨＡＴＵ等のカップリング剤およびジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で、都合よく実施され得る。
【００５５】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、本分野で公知であるか、または例えば後述の説明および実施例に記載の手法を使用する当業者に周知の従来型の方法によって、またはすでに明白である代替的な手法によって調製され得るかのいずれかである。
【００５６】
例えば、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物の内部環閉鎖によって調製され得る。
【００５７】
【化１０】
2009507816.tif 000008
（式中、Ａ、Ａｒ、ＷおよびＺは、式（Ｉ）に関して定義されたとおりであり、Ｐは、メチル等の適した保護基であり、Ｘ’およびＹ’は、式（Ｉ）に関して定義されたとおりであるＸ基およびＹ基のいずれかまたは両者に対して適した前駆体官能性を有する。）
例えば、Ｘが−ＣＨ２−であり、ＹがＮ（ＣＨ３）である場合、Ｘ’およびＹ’はそれぞれ、−ＣＨＯおよびＮＣ（ＣＨ３）であり得、ここで反応は、メタノール等の適した溶媒中での穏やかな酸性条件下で、ナトリウムシアノボロヒドリド等の穏やかな還元剤の存在下で実施される。あるいは、ＸがＣ＝Ｏであり、ＹがＮＨである場合、Ｘ’およびＹ’はそれぞれ、Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕおよびＮＨＣ（Ｏ）ＯｔＢｕであり得、反応は、ジクロロメタン／水の混合物等の適した溶媒系中での酸性条件下で実施される。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物は、本分野で周知の合成方法を使用して、式（Ｉ）の他の化合物へと変換できる。例えば、Ｒ１がＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物は、水の存在下で、ジオキサン、ＴＨＦおよび／またはメタノール等の適した溶媒中で、ＬｉＯＨによる処理によって、Ｒ１が、エステルからカルボン酸への変換によってＣＯ２Ｈである式（Ｉ）の化合物へと変換され得る。
【００５９】
さらに、ＸがＣ＝Ｏである式（Ｉ）の化合物は、ＴＨＦ等の適した溶媒中で、例えばＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ等のボラン試薬によるオキソ基の還元によって、ＸがＣＨ２である式（Ｉ）の化合物へと変換され得る。
【００６０】
上述の合成順序のいずれかの間、関連する分子のいずれかで感受基または反応基を保護することが必要であり得るかおよび／または望ましくあり得る。このことは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  １９７３、およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９９に記載のもの等の、従来型の保護基によって達成され得る。該保護基は、本分野で公知の方法を使用して、その後の都合のよい段階で除去され得る。
【００６１】
本発明は、次の制限のない例によってさらに説明される。
【００６２】
本発明の化合物は、酵素阻害アッセイ（例（ｉ））および細胞に基づくサブゲノム複製アッセイ（例ｉｉ））において、ＨＣＶ  ＲＮＡ依存的ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）に対する阻害活性に関して検査された。該化合物は一般的に、該酵素アッセイにおいて、ＩＣ５０が１μＭ未満であり、いくつかの例は、細胞に基づくアッセイにおいてＥＣ５０が０．５μＭ未満である。
【００６３】
該例における化合物名は、ＡＣＤＬａｂｓ製のソフトウェア（第６．０版）を使用して発生した。
【００６４】
（ｉ）インビトロＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ酵素阻害アッセイ
ＷＯ９６／３７６１９は、該酵素をコード化する組換えバキュロウィルスに感染した昆虫細胞からの組換えＨＣＶ  ＲｄＲｐの産生を記載する。精製した酵素は、ＲＮＡをテンプレートとして使用して、インビトロＲＮＡポリメラーゼ活性を有することが示された。該参考文献は、ポリ（Ａ）およびオリゴ（Ｕ）をプライマーまたはヘテロポリマーテンプレートとして使用する重合アッセイを記載する。トリチウム標識したＵＴＲまたはＮＴＰの組み込みは、酸不溶性放射能を測定することによって定量化される。本発明者は、ＨＣＶ  ＲｄＲｐの阻害剤として上述の多様な化合物をスクリーニングするために、本アッセイを採用している。
【００６５】
放射性ＵＭＰの組み込みを、次のとおり測定した。２０ｍＭトリス／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０３％のＮ−オクチルグルコシド、１μＣｉの［３Ｈ］−ＵＴＰ（４０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ）、１０μＭのＵＴＰおよび１０μｇ／ｍＬのポリ（Ａ）または５μＭのＮＴＰおよび５μｇ／ｍＬのへテロポリマーテンプレートを含有する緩衝液中で、標準的な反応（５０μＬ）を実施した。ポリ（Ａ）テンプレート上で機能するアッセイにおけるプライマーとして、オリゴ（Ｕ）１２（１μｇ／ｍＬ、Ｇｅｎｓｅｔ）を添加した。ＮＳ５Ｂ酵素の終濃度は、５ｎＭであった。重合の順序は、１）化合物、２）酵素、３）テンプレート／プライマー、４）ＮＴＰであった。２２℃で１時間の温置後、２０％ＴＣＡ５０μＬおよび適用している試料をＤＥ８１フィルターへ添加することによって、反応を停止させた。１Ｍ  Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．０を含有する５％ＴＣＡで該フィルターを完全に洗浄し、水ですすいだ後、エタノールですすぎ、空気乾燥させ、フィルターに結合した放射能をシンチレーションカウンタで測定した。上述に記載の各化合物の多様な濃度の存在下でこの反応を実施することによって、式：
％残余活性＝１００／（１＋［Ｉ］／ＩＣ５０）Ｓ
を利用することにより、ＩＣ５０値を測定した。式中、［Ｉ］は、阻害剤濃度であり、「ｓ」は、阻害曲線の傾斜である。
【００６６】
（ｉｉ）細胞ベースのＨＣＶ複製アッセイ
Ｈｕｈ−７細胞を、Ｌｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）によって記載されるＩ３７７ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／ｗｔ（ＥＭＢＬ−ｇｅｎｂａｎｋ  ＡＪ２４２６５２番）と同一のＲＮＡレプリコンで形質移入した後、硫酸ネオマイシン（Ｇ４１８）によって選択することによって、サブゲノムＨＣＶレプリコンを安定して維持する細胞クローンを得た。（公開された国際出願ＷＯ０２／５９３２に記載のとおり）抗ＮＳ３モノクローナル抗体１０Ｅ５／２４を使用して、９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｃｅｌｌ−ＥＬＩＳＡ）中で生育した細胞でＥＬＩＳＡアッセイを直接実施することによって、ＮＳ３タンパク質の発現を測定することによって、ウィルス複製をモニターした。ＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ０．１ｍＬの最終容積でウェルあたり１０４個の細胞数で９６ウェルプレート中に細胞を播種した。播種２時間後、３倍濃度の阻害剤を含有するＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ５０μＬを添加し、細胞を９６時間温置した後、氷冷イソプロパノールで１０分間固定した。各条件を二つ組で検査し、平均吸光度の値を算出のために使用した。該細胞をＰＢＳで２回洗浄し、ＰＢＳ＋０．１％トリトンＸ１００＋０．０２％ＳＤＳ（ＰＢＳＴＳ）中の５％無脂肪乾燥乳でブロッキングした後、乳／ＰＢＳＴＳ中に希釈した１０Ｅ５／２４モノクローナル抗体とともに４℃で一晩温置した。ＰＢＳＴＳによって５回洗浄した後、乳／ＰＢＳＴＳ中に希釈した、アルカリホスファターゼ（Ｓｉｇｍａ）へ連結したＦｃ特異的抗マウスＩｇＧとともに、該細胞を室温で３時間インキュベートした。上述のとおり再度洗浄した後、反応物をリン酸ｐ−ニトロフェニル二ナトリウム基質（Ｓｉｇｍａ）で発色させ、間隔を置いて４０５／６２０ｎｍで吸光度を読み取った。算出のため、我々は、阻害剤なしで温置した試料が１と１．５との間を含む吸光度の値を有するデータセットを使用した。該データをＨｉｌｌの式：
画分阻害＝１−（Ａｉ−ｂ）／（Ａ０−ｂ）＝［Ｉ］ｎ／（［Ｉ］ｎ＋ＩＣ５０）
へ当てはめることによって、ＮＳ３の発現が５０％だけ低下する阻害剤濃度（ＩＣ５０）を算出した。式中、
−Ａｉ＝示された阻害剤濃度で補充したＨＢＩ１０細胞の吸光度の値
−Ａ０＝阻害剤なしで温置したＨＢＩ１０細胞の吸光度の値
−ｂ＝同一のマイクロタイタープレート中の同一密度で播種し、阻害剤なしで温置したＨｕｈ−７細胞の吸光度の値
−ｎ＝Ｈｉｌｌ係数
であった。
【００６７】
（ｉｉｉ）一般的な手法
全ての溶媒は、商業的供給源（Ｆｌｕｋａ，ｐｕｒｉｓｓ．）から得、さらに精製せずに使用した。所定の脱保護段階および共役段階を除き、オーブン乾燥（１１０℃）したガラス器具中で窒素の大気下で反応を実施した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で作動する回転式蒸発器で（乾燥させる薬剤のろ過後に）濃縮した。公開された手法（Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２９２３）に従うシリカゲルで、またはあらかじめ充填されたカラムを利用する商業用フラッシュクロマトグラフィーシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ）で、フラッシュクロマトグラフィーを実施した。
【００６８】
試薬は、通常、商業的供給元から直接得（および供給されるように使用し）たが、限られた数の化合物は、社内の収集物由来のものを利用した。後者の場合、試薬は、科学文献に報告されているまたは当業者に公知のいずれかである所定の合成段階を使用して容易に利用し得る。
【００６９】
３００ＭＨｚと６００ＭＨｚとの間の（報告される）周波数で作動するＢｒｕｋｅｒ  ＡＭシリーズの分光計で、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。交換できない水素イオン（および可視光の場合、交換可能な水素原子）に相当するシグナルに関する化学シフト（δ）を、テトラメチルシランに相対的な百万分率（ｐｐｍ）で記録し、残留溶媒ピークを参照として使用して測定する。シグナルを順に作表する：すなわち、多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、ブロード、およびそれらの組み合わせ）、ヘルツ（Ｈｚ）での共役定数、水素イオン数。陰性（ＥＳ−）または陽性（ＥＳ＋）イオン化モードにおいて作動するＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＡＰＩ１００、またはＷａｔｅｒｓ  ＭｉｃｒｏＭａｓｓ  ＺＱで、質量スペクトル（ＭＳ）データを得、親イオンのみに関する荷電に対する質量の比（ｍ／ｚ）として結果を報告する。調製用規模のＨＰＬＣ分離は、Ｗａｔｅｒｓ  ４８６吸光度検出器を装備したＷａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａ  Ｐｒｅｐ  ４０００分離モジュールで、またはＧｉｌｓｏｎ調製用システムで、実施した。全ての場合において、１５ｍＬ／分と４０ｍＬ／分との間の流速を使用する、０．１％ＴＦＡを含有する水およびアセトニトリルの両者の直線勾配を使用して、化合物を溶出した。
【００７０】
次の略語を例、図式および表において使用する。Ａｒ：アリール；ｃａｔ．：触媒量；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ジオキサン：１，４−ジオキサン；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン；ＤＭＥ：ジメトキシエタン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＡＣ．ＨＣｌ：１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ塩；ｅｑ．：等価物；Ｅｔ：エチル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｈ：時；ＨＡＴＵ：ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム；Ｍｅ：メチル；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ｍｉｎ：分；ＭＳ：質量スペクトル；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＰＥ：石油エーテル；Ｐｈ：フェニル；Ｐｒｅｐ：調製用；ｉＰｒ２ＮＥｔ：ジイソプロピルエチルアミン；ｑｕａｎｔ．：定量的；ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー；ＲＴ／ｒｔ：室温；ｓｏｌ．：溶液；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＭＳ：トリメチルシリル。
記述１：１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸。
【００７１】
段階１：メチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
ＮａＨ（１．５当量、鉱油中の６０％分散液）を、（公開された国際特許出願ＷＯ２００４／０６５３６７に記載のとおり調製した）ＤＭＦ（０．１Ｍ）中のメチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートの溶液へ添加し、一度沸騰が弱まると、該溶液を室温でさらに３０分間撹拌した。次に、２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン（４当量）および触媒量（０．０２５当量）のヨウ化カリウムを添加し、混合物を５０℃で３６時間加熱した。反応混合物を室温へ冷却し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水性ＨＣｌ（１Ｎ）（３回）、水および塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製すると、淡黄色の固体を付与し、それをＥｔ２Ｏ／ＰＥで倍散すると、表題化合物を白色固体として生じた（６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．３５−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．８−２．０（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，４Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．４５−４．４６（ｍ，２Ｈ），５．１３−５．１８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ８．５，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ８．５，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋，ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７２】
段階２：メチル３−シクロヘキシル−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
ジオキサン（０．１Ｍ）中の（段階１からの）メチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートの溶液へ、Ｎａ２ＣＯ３（６当量、２Ｍ水溶液）、４−メトキシ−２−ホルミルフェニルボロン酸（２当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２当量）を添加した。混合物を脱気した後、３０分間還流加熱した。反応混合物のＲＰ−ＨＰＬＣ分析は、出発材料が持続することを示した。反応混合物を冷却し、さらに、４−メトキシ−２−ホルミルフェニルボロン酸１当量およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド０．１当量を導入した。次に、還流加熱をさらに３０分間再開した。反応を室温へ冷却させ、水とＥｔＯＡｃとの間に分画した。水性画分をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層を水性ＨＣｌ（１Ｎ）、水および塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０から２０％勾配のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により、粗材料を精製すると、表題化合物を黄色の泡として生じた（７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１０−１．２４（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，７Ｈ），２．３０−２．３９（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ１５．３，４．４，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ１５．３，２．６，１Ｈ），４．９２−４．９３（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ２．２，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７３】
段階３：メチル３−シクロヘキシル−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２−｛４−メトキシ−２−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
ＴＨＦ（０．０５Ｍ）中の（段階２からの）メチル３−シクロヘキシル−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートの溶液へ、メチルアミン（１０当量、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）を添加し、酢酸でｐＨをｐＨ６に調整した。溶液を室温で４５分間撹拌した後、真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に取り、０．０２５Ｍ溶液を付与した。ＮａＢＨ３ＣＮ（２．４当量）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物のＲＰ−ＨＰＬＣ分析は、望ましいアミンへの完全な変換を示した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。組み合わせた有機層を水および塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮すると、表題化合物を粘性のある油として付与した（８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１０−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．７９−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，水のピークにより部分的に不明瞭），３．６３−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．７３−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ１５．０，４．７，１Ｈ），４．８４−４．８７（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ８．５，２．６，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ８．５，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ２．６，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ８．４，１．３，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ１．３，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７４】
段階４：メチル３−シクロヘキシル−２−｛４−メトキシ−２−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−（２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
水性ＨＣｌ（２５当量、３Ｍ）を、ＴＨＦ中の（段階３からの）メチル３−シクロヘキシル−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２−｛４−メトキシ−２−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートの溶液（０．０２Ｍ）へ添加し、混合物を２４時間還流加熱した。反応混合物からの一定分量の１Ｈ  ＮＭＲ分析は、出発材料の完全な変換を確認した。揮発性物質を真空で減少させ、残渣をＥｔＯＡｃと（水相が塩基性であることを確保する）飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間に分画した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層を水および塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮すると、本質的に定量的な収量で表題化合物を付与した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．０５−１．３５（ｍ，  ３Ｈ），１．６０−１．９５（ｍ，７Ｈ），２．２５−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ，水のピークにより不明瞭），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ１４．２，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ７．３，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ７．３，１Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ８．４，１．４，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ１．４，１Ｈ），９．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７５】
段階５：１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ＭｅＯＨ中の（段階４からの）メチル３−シクロヘキシル−２−｛４−メトキシ−２−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−（２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートの撹拌した溶液（０．００５Ｍ）へ、酢酸を室温で滴下して添加し、ｐＨをｐＨ６に調整した。混合物を１０分間撹拌した後、ＮａＣＮＢＨ３（３．２当量）を導入した。１時間後、反応混合物のＲＰ−ＨＰＬＣ分析によって、アミノアルデヒドが望ましい環状アミンへ完全に変換したことが確認された。導入したＴＨＦおよびＮａＯＨ（１００当量、２Ｍ水溶液）の等容積で、該反応物を希釈した。次に、反応混合物を６０℃で３時間加熱した後、室温へ冷却した。ＴＨＦ／ＭｅＯＨの容積を真空で減少させ、残渣を水性ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した後、ＥｔＯＡｃで（４回）抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮すると、生成物の塩酸塩を黄色の固体として生じた。自動ＲＰ−ＭＳ−ＨＰＬＣ（固定相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ調製用Ｃ１８カラム、５ｕｍ、１９×１００ｍｍ。移動相：ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡで緩衝したＨ２Ｏ）により精製した。純粋な化合物を含有する画分を組み合わせ、凍結乾燥させると、表題化合物を白色粉末として生じた（２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．０９−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８２−２．０（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．６７（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．３−３．５（ｍ，１Ｈ，水のピークにより不明瞭），３．６３−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ１３．４，１Ｈ），  ４．７９（ｄｄ，Ｊ１６．０，３．５，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ８．５，２．３，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ８．５，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ２．３，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７６】
記述２：１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
【００７７】
段階１：メチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
ＤＭＦ中の（公開された国際特許出願ＷＯ２００４／０８７７１４に記載のとおり調製した）メチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートの撹拌した溶液（０．２Ｍ、１当量）へ、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、１．７５当量）を添加した。１時間後、ＫＩ（８モル％）およびブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（２．５当量）を添加し、反応物を８０℃で１７時間加熱した。室温へ冷却した後、水性ＨＣｌ（１Ｎ）の添加により反応物を反応停止し、ＥｔＯＡｃ中に（３回）抽出した。組み合わせた有機層をＨＣｌ（１Ｎ）、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、５から１０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配）により精製すると、表題化合物を白色固体として付与した（７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．５１−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．９９（ｍ，４Ｈ），２．８１−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．３５−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．５９（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋，４４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７８】
段階２：メチル３−シクロヘキシル−１−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（２−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
ジオキサンおよびＮａ２ＣＯ３中の（段階１からの）メチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート（０．１６Ｍ、１当量）の溶液（２Ｍ溶液の６当量）を超音波処理により１０分間脱気した。２−ホルミルフェニルボロン酸（１．５当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２０モル％）を添加し、１０８℃にあらかじめ加熱しておいた油槽中に反応物を２０分間、黒くなるまで放置した。室温へ冷却した後、反応物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間に（３回）分画した。組み合わせた有機層をＨＣｌ（１Ｎ）、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、１０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製すると、表題化合物を淡黄色の固体として付与した（８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．０８−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．８１（ｍ，７Ｈ），２．３０−２．３４（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９５−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３７（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ７．５，１Ｈ），７．７０−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８８（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ７．５，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｎａ）＋，４５０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７９】
段階３：メチル３−シクロヘキシル−１−（２，２−ジメトキシエチル）−２−［２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
ＴＨＦ中の（段階２からの）メチル３−シクロヘキシル−１−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（２−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート（０．１６Ｍ、１当量）および２−ジメチルアミノエチルアミン（２当量）の撹拌した溶液へ、氷酢酸を添加し、反応物のｐＨをｐＨ約４へ調整した。反応物を１時間撹拌した後、ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に再度溶解した。ＬＣ−ＭＳ分析によって完全な変換が観察されるまで、ＮａＢＨ４（８当量）を少量ずつ添加した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により反応物を反応停止し、ＥｔＯＡｃ中へ（３回）抽出した。組み合わせた有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。表題化合物を淡黄色の油として得、さらに（定量的な）精製をせずに利用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．１５−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．７２（ｍ，７Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），２．３３−２．５０（ｍ，ＤＭＳＯにより不明瞭になった５Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，Ｈ２Ｏにより不明瞭になった２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ１４．８，４．６，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０７−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ７．５，１Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８０】
段階４：メチル１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシラート
ＴＨＦ中の（段階３からの）メチル３−シクロヘキシル−１−（２，２−ジメトキシエチル）−２−［２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートの撹拌した溶液（０．１６Ｍ、１当量）へ、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液の等容積を添加した。反応物を６０℃で２．５時間加熱し、室温へ冷却した後、ＮａＯＨ（２Ｎ）の添加により反応停止し、ＥｔＯＡｃ中に（３回）抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に再度溶解し、氷酢酸でｐＨ４に酸性化した。４５分間撹拌した後、ＬＣ−ＭＳ分析により証明されるように、結晶化が完了するまで、ＮａＢＨ４（８当量）を少量ずつ添加した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により反応物を反応停止し、ＥｔＯＡｃ中へ（３回）抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。表題化合物を淡黄色の油として得、さらに（定量的な）精製をせずに利用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．１２−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９２（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．５７（ｍ，ＤＭＳＯにより不明瞭な１Ｈ），２．６１−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ），２．８５−２．９２（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．３６（ｍ，Ｈ２Ｏにより不明瞭になった２Ｈ），３．５１−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ１３．８，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．４７−４．５２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ７．５，１Ｈ），７．４７−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ７．５，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８１】
段階５：１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ＭｅＯＨおよび１Ｎ  ＮａＯＨ（４当量）中の（段階４からの）メチル１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシラート（０．１６Ｍ、１当量）の溶液を８０℃まで６時間加熱した。室温へ冷却した後、ＭｅＯＨを減圧下で除去し、得られた水溶液を３ＮのＨＣｌ水溶液で、ｐＨが１から２になるまで酸性化した結果、淡黄色の沈殿物を形成した。これをろ過し、フィルター上で一晩乾燥させると、生成物の粗塩酸塩を黄色の固体として生じた。ＲＰ−ＨＰＬＣ（固定相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ調製用Ｃ１８カラム、５ｕｍ、３０×１００ｍｍ。移動相：ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡで緩衝したＨ２Ｏ）により精製した。純粋な化合物を含有する画分を組み合わせ、３ＮのＨＣｌ水溶液の存在下で（２回）凍結乾燥させると、表題化合物のビス−ＨＣｌ塩を白色粉末として生じた（段階、３、４および５を通じて６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ，３００Ｋ）δ１．１２−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９９（ｍ，３Ｈ），２．６２−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），３．４５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．８２（ｍ，７Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ１３．６，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ１６．６，４．６，１Ｈ），７．４７−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．９３−７．９５（ｍ，２Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１】
【００８２】
（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝シクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリル酸
【００８３】
段階１：エチル（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリラート
１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸をＤＭＦ中に溶解した（０．２Ｍ）。ＨＡＴＵ（１当量）およびトリエチルアミン（３当量）を添加した後、エチル（２Ｅ）−３−（４−アミノフェニル）アクリラート（０．９５当量）を添加した。得られた混合物を４０℃で４８時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ、得られた油をＥｔＯＡｃ中に取り、溶液を塩酸（１Ｍ、３回）、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、オレンジ色の固体を付与し、溶離液としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２．５：１、１％ＥｔＯＨ含有）を使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより該固体を精製した。得られた固体をＤＣＭ（０．１Ｍ）中に即時溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸（５当量）を室温で滴下して添加した。室温で５分後、赤色の混合物をＮａＨＣＯ３の水溶液中に注いだ。有機相を分離し、水性相をＤＣＭで（４回）抽出し、組み合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させると、表題化合物をオフホワイト色の固体として付与し、さらに精製せずに該固体を使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２６（ｔ，Ｊ７．１，３Ｈ），１．４８−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．９６−２．１０（ｍ，２Ｈ），４．１８８（ｑ，Ｊ７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ１６．０，１Ｈ），６．６０−７．３０（ｂｓ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ１６．０，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ８．５，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ８．５，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８４】
上述のものと同様の方法で、１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸を（２Ｅ）−３−（４−アミノフェニル）アクリラートへ連結することによって、エチル（２Ｅ）−３（４−｛［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリラートもそのＨＣｌ塩として調製した。次に、ＥｔＯＡｃ中でＨＣｌにより脱保護すると、ＨＣｌ塩を生じた。場合によりＨＣｌ塩を中和させる塩基のさらなる等価物を単純に採用するその後の共役において、遊離塩基または塩としてのエチル（２Ｅ）−３（４−｛［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリラートを互換的に使用した。
【００８５】
段階２：エチル（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝シクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリラート
無水ＤＭＦ中の（記述１からの）１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸（０．０１５Ｍ）、（段階１からの）エチル（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリラート（１．１当量）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（３．５当量）の撹拌した溶液へ、ＨＡＴＵ（１．１当量）を添加した。次に、反応物を５０℃で２時間加熱した。反応物を室温へ冷却し、さらに、０．２当量のＨＡＴＵ、０．２当量のエチル（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリラートＨＣｌ塩および１当量のｉＰｒ２ＮＥｔを導入した後、１．５時間加熱を再開した。反応物を室温へ冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、組み合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、１Ｎ  ＨＣｌ（３回）および塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮すると、生成物を淡黄色のワックス状固体として生じた（９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１０−１．３８（ｍ，６Ｈ），１．４７−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．９９（ｍ，１０Ｈ），２．０５−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．４９（ｍ，５Ｈ，ＤＭＳＯピークによって部分的に不明瞭），２．５８−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．１３−４．２１（ｍ，３Ｈ），４．３５−４．４４（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ１６．２，１Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ８．６，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ１６．２，１Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，  ５Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ８．６，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８６】
段階３：（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝シクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリル酸
１：１のメタノール：水の混合物中の（段階２からの）エチル（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝シクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリラート（０．０６Ｍ）へ、水酸化リチウム一水和物（２．５当量）を添加した。エステルの完全な加水分解が生じるまで、反応物を４０℃で３時間撹拌した。反応物を室温へ冷却した後、１Ｎ  ＨＣｌで急冷し、その水溶液をＥｔＯＡｃで（３回）抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮すると、粗生成物を褐色の固体として生じた。自動ＲＰ−ＭＳ−ＨＰＬＣ（固定相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ調製用Ｃ１８カラム、５ｕｍ、１９×１００ｍｍ。移動相：ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡで緩衝したＨ２Ｏ）により精製した。純粋な化合物を含有する画分を組み合わせ、６Ｎ  ＨＣｌの存在下で凍結乾燥させると、表題化合物のＨＣｌ塩を白色粉末として生じた（３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３００Ｋ）δ１．１０−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．９９（ｍ，１０Ｈ），２．０４−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．３８−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．２９−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．７７（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ１６．０，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ１６．０，１Ｈ），７．５６−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ９．０，２Ｈ），７．７４−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ８．６，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），１０．０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６７５（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例２】
【００８７】
（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−｛［（１４−シクロヘキシル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝シクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリル酸
【００８８】
段階１：メチル３−シクロヘキシル−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２−（２−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
ジオキサン中の（記述１、段階１からの）メチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートの溶液（０．１５Ｍ）へ、Ｎａ２ＣＯ３（４当量、２Ｍ水溶液）、２−ホルミルフェニルボロン酸（１．５当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２当量）を添加した。混合物を脱気した後、４５分間還流加熱した。反応混合物のＲＰ−ＨＰＬＣ分析は、出発材料が持続することを示した。従って、還流加熱をさらに３０分間再開した。反応物を室温へ冷却させ、水とＥｔＯＡｃとの間に分画した。水性画分をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層を塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０から２０％勾配のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により、粗材料を精製すると、表題化合物を黄色の泡として生じた（８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．０２−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．８１（ｍ，７Ｈ），２．３０−２．３７（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６４（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．００（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ１５．３，２．５，１Ｈ），４．９１−４．９３（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ７．１，１Ｈ），７．６９−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．８７（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ７．７，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８９】
段階２：メチル３−シクロヘキシル−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２−｛２−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
ＴＨＦ中の（段階１からの）メチル３−シクロヘキシル−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２−（２−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートの溶液（０．１５Ｍ）へ、メチルアミン（１０当量、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）を添加し、酢酸でｐＨをｐＨ６に調整した。溶液を室温で１時間撹拌した後、真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に取り、０．０７５Ｍ溶液を付与した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１．５当量）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物のＲＰ−ＨＰＬＣ分析は、望ましいアミンへの完全な変換を示した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮すると、表題化合物を粘性のある油として付与した（定量的）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１２−１．２９（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，６Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．３２（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，水のピークによって部分的に不明瞭），３．６１−３．８１（ｍ，５Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．１４−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ４．２，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ７．３，１Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９０】
段階３：１４−シクロヘキシル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ＴＨＦ中の（段階２からの）メチル３−シクロヘキシル−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２−｛２−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートの溶液（０．０２Ｍ）へＨＣｌ水溶液（２５当量、３Ｍ）を添加し、混合物を２１時間還流加熱した。反応混合物からの一定分量の１Ｈ  ＮＭＲ分析は、出発材料の完全な消費を確認した。揮発性物質を真空で減少させ、残渣をＥｔＯＡｃと（水性相が塩基性であることを確保する）飽和ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）との間に分画した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層を塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（０．０６Ｍ）中に再度溶解し、撹拌した溶液へ酢酸を室温で滴下して添加し、ｐＨをｐＨ６へ調整した。混合物を１０分間撹拌した後、ＮａＣＮＢＨ３（１．５当量）を導入した。１８時間後、反応混合物のＲＰ−ＨＰＬＣ分析によって、アミノアルデヒドが望ましい環状アミンへ完全に変換したことが確認された。導入したＴＨＦおよびＮａＯＨ（５０当量、２Ｍ水溶液）の等容積で、該反応物を希釈した。次に、反応混合物を９０℃で１０時間加熱した後、室温へ冷却した。ＴＨＦ／ＭｅＯＨの容積を真空で減少させ、残渣をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性化した後、ＥｔＯＡｃで（４回）抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮すると、生成物の塩酸塩を黄色の固体として生じた。自動ＲＰ−ＭＳ−ＨＰＬＣ（固定相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ調製用Ｃ１８カラム、５ｕｍ、１９×１００ｍｍ。移動相：ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡで緩衝したＨ２Ｏ）により精製した。純粋な化合物を含有する画分を組み合わせ、凍結乾燥させると、表題化合物を白色粉末として生じた（４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３００Ｋ）δ１．１２−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．５６（ｍ，  １Ｈ），１．６７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９８（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．６７（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．６５−３．７８（ｍ，４Ｈ），４．３８−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．８３（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ８．３，１Ｈ），７．９２−７．９５（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９１】
段階４：（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−｛［（１４−シクロヘキシル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝シクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリル酸
実施例１の段階２および３と直接的に類似した方法で、（段階３からの１４−シクロヘキシル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸および実施例１の段階１からのエチル（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリラートから出発して）実施した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３００Ｋ）δ１．０５−１．１７（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７４（ｍ，６Ｈ），１．８７−１．９６（ｍ，３Ｈ），２．０９−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．６７（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．４０−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．７４（ｍ，３Ｈ），４．３５−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．７５（ｍ，１Ｈ），６．３３−６．３７（ｄ，Ｊ１６．０，１Ｈ），７．４５−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．７５−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６４５（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例３】
【００９２】
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛１３−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル）カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸
【００９３】
段階１：メチル２−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
ＤＭＦ中のメチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートの溶液（０．２Ｍ）へ、ＮａＨ（１．４当量、鉱油中の６０％分散液）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（１．１当量）を添加し、混合物を室温で４０分間撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣ分析は、出発材料が存在せず、単一の主要生成物が形成されることを示した。ＤＭＦを真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に取った。有機層をＨ２Ｏ（２回）、次に塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空で蒸発させた。表題化合物を褐色の固体として得た（９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．３−１．５０（ｍ，１２Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋，ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９４】
段階２：メチル２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
ジオキサン中の（段階１からの）メチル２−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートの溶液（０．１５Ｍ）へ、Ｎａ２ＣＯ３（４当量、２Ｍ水溶液）、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート（１．５当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２当量）を添加した。混合物を１時間還流加熱し、その時点で、ＲＰ−ＨＰＬＣ分析は、出発材料の完全な消費を示した。反応混合物をろ過した後、ろ液をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅカートリッジＳｉ４０Ｍ、０．８：９．２のＥｔＯＡｃ：ＰＥ）により、粗生成物を精製すると、表題化合物を白色固体として生じた（６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１０−１．４０（ｍ，２０Ｈ），１．５０−１．９０（ｍ，８Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．５１−４．７３（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９５】
段階３：メチル１３−シクロヘキシル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシラート
ＤＣＭ／Ｈ２Ｏの１：１の混合物中の（段階２からの）メチル２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートの溶液へ、ＴＦＡの大過剰量（２００当量超）を添加し、溶液を４０℃で１０時間加熱した。ＲＰ−ＨＰＬＣ分析は、出発材料の完全な消費を示した。溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅカートリッジＳｉ４０Ｍ、４：６のＥｔＯＡｃ：ＰＥ）により、粗残渣を精製すると、表題化合物を白色固体として生じた（７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１０−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１１（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ１４．７，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ１４．７，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ７．８，１Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ８．５，１Ｈ），７．９７（ｍ，Ｊ８．５  １Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），１０．３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９６】
段階４：メチル１３−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシラート
ＤＭＦ中の（段階３からの）メチル１３−シクロヘキシル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシラートの溶液（０．１５Ｍ）へ、ＮａＨ（１．４当量、鉱油中の６０％分散液）を添加し、溶液を室温で４５分間撹拌した。次に、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．１当量）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣ分析は、出発材料が存在せず、望ましい生成物が主要ピークとして存在することを示した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃで（３回）抽出し、組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅカートリッジＳｉ１２Ｍ、９：１のＥｔＯＡｃ：ＰＥ）により粗生成物を精製すると、表題化合物を付与した（７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１５−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．５１（ｍ，ＤＭＳＯピークによって部分的に不明瞭な１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ１６．８，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ１４．６，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ１６．８，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ１４．６，１Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９７】
段階５：メチル１３−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシラート
ＴＨＦ中の（段階４からの）メチル１３−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシラートの溶液（０．１５Ｍ）へ、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（２０当量、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣ分析は、出発材料が存在せず、新たな単一主要生成物が形成されることを確認した。沸騰が弱まるまで、ＭｅＯＨ中の１．２５Ｎ  ＨＣｌを添加することによって、溶液を注意深く反応停止した。次に、乾燥するまで混合物を沸騰させることによって、揮発性物質を蒸発させた。粗残渣を次の段階で直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９８】
段階６：１３−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
ＭｅＯＨ中の（段階５からの）メチル１３−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシラートの溶液（０．０６Ｍ）へ、５当量の１Ｎ  ＮａＯＨを添加した。溶液を６０℃で５時間撹拌した時点で、ＲＰ−ＨＰＬＣ分析は、出発材料が存在せず、主要ピークとして生成物が形成されることを示した。溶媒を真空で蒸発させた。次に、調製用ＲＰ−ＨＰＬＣ（固定相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ調製用Ｃ１８カラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ。移動相：ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡで緩衝したＨ２Ｏ）により粗生成物を精製した。純粋な化合物を含有する画分を組み合わせ、凍結乾燥させると、表題化合物を黄色の粉末として（２段階を通じて）３５％収率で生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１５−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．７０−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．４６（ｓ，６Ｈ），２．７０−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．５０−４．００（ｍ，４Ｈ），４．７０−４．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ７．２，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），  ８．１２（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９９】
段階７：（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛１３−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸
実施例１の段階２および３と直接的に類似した方法で、（段階６からの１３−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸および実施例１の段階１からのエチル（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリラートから出発して）実施した。いずれの水性精密検査においても酸性洗浄を省略した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１５−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．９０（ｍ，８Ｈ），１．９５−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，６Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．００−４．００（ｍ，３Ｈ），３．５０−４．００（ｍ，水のピークによって部分的に不明瞭な５Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ１６．０，１Ｈ），７．２７−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ１６，１Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．７０（ｍ，６Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ８．５，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），１２．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例４】
【０１００】
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸
実施例１の段階２および３と直接的に類似した方法で、（（記述２からの）１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸および実施例１の段階１からのエチル（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリラートから出発して）実施し、いずれの水性精密検査においても酸性洗浄を省略した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３００Ｋ）δ１．１０−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．８５（ｍ，７Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，３Ｈ），２．１１−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），３．３８−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．７７（ｍ，７Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ１３．６，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ１６．０，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．８０−７．９１（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７０２（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例５】
【０１０１】
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−７−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン−１１−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸
無水ＤＭＦ中の（国際特許出願ＷＯ２００６／０４６０３、実施例９および１２に記載のとおり調製した）（７Ｒ）−Ｎ−（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン−７−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタン−１，２−ジアミニウムビス（トリフルオロアセテート）およびメチル（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］−アミノ｝フェニル）アクリラート（１．１当量、エチルエステルに関して実施例１の段階１に概略されるように調製）の溶液（０．１４Ｍ）へ、ＤＩＰＥＡ（６当量）およびＨＡＴＵ（１．５当量）を添加し、得られた混合物を室温で６０時間撹拌したままにした。次に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、全ての揮発性物質を真空で蒸発させ、残留材料をＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（４：１：１）中に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１．５当量）を添加した。混合物を４０℃で３時間撹拌したままにした。次に、全ての揮発性物質を真空で蒸発させ、質量により誘導される調製用ＲＰ−ＨＰＬＣ（固定相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ調製用Ｃ１８カラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ。移動相：ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡで緩衝したＨ２Ｏ）によって、残留材料を精製した。生成物画分の凍結乾燥後、生成物を無色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１５−１．５６（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．９９（ｍ，１０Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．３８（ｍ，５Ｈ），２．６５−２．７４（ｍ，６Ｈ），２．８２−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．２６（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ７．１３，１Ｈ），３．７８−３．８４（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．０８（ｍ，１Ｈ）；４．２６−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．６４（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ１５．９，１Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．６６（ｍ，６Ｈ），７．７５−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８３（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７３２．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【国際調査報告】
2009507816.tif 000014
2009507816.tif 000015