(57)【要約】式（Ｉ）で示される化合物ならびに塩および溶媒和物が提供される：ここで、Ｒ6は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルコキシ、およびシアノから選択され、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルである。当該化合物は、Ｍ１アゴニストであり、治療に、例えば精神障害および認知障害の治療において、有用である。2009510037.tif 000132
2009510037.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009510037.tif 000115
［式中、
Ｒ6は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルコキシ、およびシアノから選択され、
Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルである］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ6がクロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが水素、メチル、エチルおよびプロピルから選択される、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−フルオロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−クロロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−ブロモ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−(メトキシ)−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−６−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−エチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−６−[(トリフルオロメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−(１−メチルエチル)−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−メチル−１−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
１−[１−(４−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−６−メチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−メチル−１−[１−(４−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
１−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−シクロプロピル−１−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−シクロプロピル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−[(１−メチルエチル)オキシ]−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−[(ジフルオロメチル)オキシ]−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
２−オキソ−３−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル、
および
それらの塩および溶媒和物
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４いずれか１項記載の化合物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項６】
治療用の請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ムスカリンＭ1受容体のアゴニズムを要する状態の治療用の請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
精神障害または認知障害の治療用の請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
ムスカリンＭ1受容体のアゴニズムを要する状態の治療薬の製造における請求項１〜４いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１０】
精神障害または認知障害の治療薬の製造における請求項１〜４いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１１】
ムスカリンＭ1受容体のアゴニズムを要する状態の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に請求項１〜４いずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１２】
精神障害または認知障害の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に請求項１〜４いずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１３】
以下の方法から選択される、請求項１で定義した式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の製造方法：
還元的アルキル化に適した条件下で、式（ＩＩ）：
【化２】
2009510037.tif 000116
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009510037.tif 000117
で示される化合物とカップリングさせることを含む方法（Ａ１）（ここで、Ｒ6'は、請求項１で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基である）；
および
シアニド源の存在下にて式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させて、シアノ中間体（ＸＸＸＸ）を形成することを含み、それをグリニャール反応に適した条件下にてアルキルグリニャール試薬ＱＭｇＸと反応させて式（Ｉ）で示される化合物を形成することができる方法（Ａ２）：
【化４】
2009510037.tif 000118
（ここで、Ｒ6'は、請求項１で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルである）；
および
不活性溶媒中であってもよく、塩基の存在下であってもよく、加熱しながらであってもよく、式（ＩＶ）：
【化５】
2009510037.tif 000119
で示される化合物を式（Ｖ）：
【化６】
2009510037.tif 000120
で示される化合物とカップリングさせることを含む方法（Ｂ）（ここで、Ｒ6'は、請求項１で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルであり；ＸおよびＹはどちらも脱離基を表す）；
および
式（ＶＩ）：
【化７】
2009510037.tif 000121
で示される化合物をパラジウムまたは銅触媒（ＶＩＩ）で処理して、分子内環化させることを含む方法（Ｃ）（ここで、Ｒ6'は、請求項１で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロまたはトリフラートのような脱離基である）；
および
式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2009510037.tif 000122
で示される化合物を式（ＩＸ）：
【化９】
2009510037.tif 000123
で示される化合物と、不活性溶媒、例えばキシレン中で加熱してカップリングさせ、次いで、ピペリジン二重結合を還元することを含む方法（Ｄ）（ここで、Ｒ6'は、請求項１で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｒは、Ｃ1-5アルキル基である）；
および
式（Ｘ）：
【化１０】
2009510037.tif 000124
で示される化合物を試薬／試薬の組合せと反応させて化合物（Ｘ）をクルチウス転位させ、次いで、分子内環化させることを含む方法（Ｅ）（ここで、Ｒ6'は、請求項１で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルである）；
および
アルキル化またはミツノブ反応条件下にて式（ＸＩ）：
【化１１】
2009510037.tif 000125
で示される化合物を式（ＸＩＩ）
【化１２】
2009510037.tif 000126
で示される化合物とカップリングさせることを含む方法（Ｆ）（ここで、Ｒ6'は、請求項１で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｚはヒドロキシまたは脱離基である）；
および、その後、上記の方法のいずれかについて、
いずれもの保護基を除去してもよいこと；および／または
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を式（Ｉ）で示される別の化合物またはその塩もしくは溶媒和物へ変換してもよいこと。
【請求項１４】
式（ＩＩ）：
【化１３】
2009510037.tif 000127
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物、
式（ＸＸＸＸ）：
【化１４】
2009510037.tif 000128
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物、
式（ＩＶ）：
【化１５】
2009510037.tif 000129
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物、
式（ＶＩ）：
【化１６】
2009510037.tif 000130
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物、
または
式（Ｘ）：
【化１７】
2009510037.tif 000131
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物（ここで、Ｒ6'は、請求項１で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｚは脱離基である）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それらを含有する医薬組成物、および治療における、特に抗精神病薬としての、それらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ムスカリン性アセチルコリン受容体は、中枢神経系および末梢神経系の両方における神経伝達物質アセチルコリンの作用を媒介するＧタンパク質共役受容体スーパーファミリーのメンバーである。Ｍ1からＭ5までの５つのムスカリン受容体サブタイプがクローン化されている。ムスカリンＭ1受容体は、主に大脳皮質および海馬内で発現されるが、末梢、例えば、外分泌腺内でも発現される。
【０００３】
中枢神経系におけるムスカリン受容体、特にＭ1は、より高い認知処理を媒介するのに重要な役割を果たす。アルツハイマー病のような認知障害を伴う疾患は、前脳基底核におけるコリン作動性ニューロンの欠損に付随して起こる。さらにまた、動物モデルでは、中枢コリン作動性経路の遮断または破壊が結果的に重度の認知障害を引き起こす。
【０００４】
コリン作動性補充療法は、主に、内因性アセチルコリンの分解を妨げるためのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質の使用に基づくものであった。これらの化合物は、クリニックでは症候性認知低下に対する有効性を示したが、胃腸管運動障害および悪心を包含する末梢ムスカリン受容体の刺激によって生じる副作用を引き起こす。
【０００５】
統合失調症のドーパミン仮説は、過剰のドーパミン作動性刺激が該疾患の陽性症状の原因であること、したがって、精神病症状を軽減するためのドーパミン受容体アンタゴニストの使用を示唆している。しかしながら、従来のドーパミン受容体アンタゴニストは、振戦および遅発性ジスキネジアを含む患者における錐体外路副作用（ＥＰＳ）を引き起こし得る。
【０００６】
Ｍ1受容体アゴニストは、認知低下の対症療法のために求められていた。つい最近では、多くのグループが、ムスカリン受容体アゴニストが様々な前臨床パラダイムにおいて非定型抗精神病様プロファイルを示すことを証明した。ムスカリンアゴニスト、キサノメリン（xanomeline）は、ラットにおけるアンフェタミン誘発性歩行運動、マウスにおけるアポモルヒネ誘発性よじ登り、片側６−ＯＨ−ＤＡ破壊ラットにおけるドーパミンアゴニスト駆動性旋回およびサルにおけるアンフェタミン誘発性運動不安を包含する多くのドーパミン駆動性行動を逆転させる（ＥＰＳ傾向を伴わない）。それはまた、Ａ９ではなくてＡ１０、ドーパミン細胞発火および条件回避を阻害することが証明されており、ラットの前頭前野および側坐核内でｃ−ｆｏｓ発現を誘発するが、線条体内では誘発しない。これらのデータは、非定型抗精神病様プロファイルを完全に示唆する。
【０００７】
キサノメリンはまた、アルツハイマー患者における疑い深さ、幻覚および妄想のような精神病症状を軽減することが証明されている。しかしながら、該化合物の比較的非選択的な性質は、用量を制限する末梢コリン作動性副作用を引き起こす。
【０００８】
選択的Ｍ1受容体アゴニストは、主にＭ2およびＭ3受容体を介して媒介される末梢コリン作動性副作用を伴わずに、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調様障害、精神病性うつ病、躁病、急性躁病、パラノイドおよび妄想性障害のような精神障害ならびにアルツハイマー病のような記憶障害を含む認知障害の陽性症状および認知症状を寛解させる潜在的有用性を有する。
【０００９】
Ｍ1受容体アゴニストはまた、他の定型および非定型抗精神病薬、ならびに気分安定剤、抗うつ剤、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬のような他の活性薬物と組み合わせて精神障害の治療の改善をもたらすのにも適しているであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明者らは、この度、精神障害の治療に有用な新しい化合物群を見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2009510037.tif 000003
［式中、
Ｒ6は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルコキシ、およびシアノから選択され；
Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルである］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１２】
本明細書で用いる場合、「アルキル」なる用語は、所定の数の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素鎖をいう。例えば、例えば、Ｃ1-6アルキルは、少なくとも１個、最大６個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状アルキルを意味する。Ｃ1-3アルキルは、少なくとも１個、最大３個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状アルキルを意味する。本明細書で用いる「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよび１,１−ジメチルプロピルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１３】
本明細書で用いる場合、「アルコキシ」なる用語は、所定の数の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基をいう。例えば、Ｃ1-6アルコキシは、少なくとも１個、最大６個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ基を意味する。本明細書で用いる「アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシ、２−メチルプロパ−１−オキシ、２−メチルプロパ−２−オキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１４】
本明細書で用いる場合、「シクロアルキル」なる用語は、所定の数の炭素原子を含有する非芳香族炭化水素環をいう。例えば、Ｃ3-6シクロアルキルは、少なくとも３個、最大６個の環炭素原子を含有する非芳香族環を意味する。本明細書で用いる「シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
本明細書で用いる場合、「ハロゲン」なる用語（または略語「ハロ」）は、フッ素（「フルオロ」と略することができる）、塩素（「クロロ」と略することができる）、臭素（「ブロモ」と略することができる）およびヨウ素（「ヨード」と略することができる）なる元素をいう。ハロゲンの例は、フッ素、塩素および臭素である。
【００１６】
本明細書で用いる場合、「溶媒和物」なる用語は、溶質（本発明では、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩）および溶媒によって形成される可変性化学量論の複合体をいう。本発明の目的のためのかかる溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げないものであり得る。適当な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。使用される溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物ということもできる。
【００１７】
本明細書で用いる場合、「置換されている」なる用語は、指定された置換基での置換をいい、特記しない限り多置換度が許容される。例えば、所定の置換された基上に１、２、３または４個の置換基があってよい。例えば、Ｒ6がＣ1-6アルキル基である場合、１、２、３または４個のフルオロ基によって置換されていてよく；Ｒ6がＣ1-6アルコキシ基である場合、１、２、３または４個のフルオロ基で置換されていてよい。例えば、Ｒ6は、３個のフルオロ基によって置換されているＣ1-6アルキル基であってよく；Ｒ6は、３個のフルオロ基によって置換されているＣ1-6アルコキシ基であってよい。
【００１８】
一の実施態様では、Ｒ6は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、１、２または３個のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、１、２または３個のフッ素原子で置換されているＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、１、２または３個のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルコキシ、およびシアノから選択される。
【００１９】
一の実施態様では、Ｒ6は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、１、２または３個のフッ素原子で置換されているＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、１、２または３個のフッ素原子で置換されているＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、１、２または３個のフッ素原子で置換されているＣ1-4アルコキシ、およびシアノから選択される。
【００２０】
一の実施態様では、Ｒ6は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、１、２または３個のフッ素原子で置換されているＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、１、２または３個のフッ素原子で置換されているＣ1-4アルコキシ、およびシアノから選択される。
【００２１】
本発明の一の実施態様では、Ｒ6は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、および１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルコキシから選択される。
【００２２】
本発明の一の実施態様では、Ｒ6は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、１、２または３個のフッ素原子で置換されているＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、１、２または３個のフッ素原子で置換されているＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、および１、２または３個のフッ素原子で置換されているＣ1-4アルコキシから選択される。
【００２３】
一の実施態様では、Ｒ6は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ＯＣＨ2ＣＦ3、トリフルオロメチル、およびシアノから選択される。
【００２４】
一の実施態様では、Ｒ6は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される。
【００２５】
一の実施態様では、Ｒ6は、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される。
【００２６】
一の実施態様では、Ｑは、水素およびＣ1-3アルキルから選択される。さらなる実施態様では、Ｑは、水素、メチル、エチルおよびプロピルから選択される。一の実施態様では、Ｑは、水素またはメチルを表す。
【００２７】
本発明の実施態様では、Ｑは水素である。
【００２８】
一の実施態様では、本発明は、式（Ｉａ）：
【化２】
2009510037.tif 000004
［式中、Ｒ6は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、および１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルコキシから選択され、Ｑは、水素またはＣ1-6アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２９】
別の実施態様では、本発明は、式（Ｉｂ）：
【化３】
2009510037.tif 000005
［式中、Ｒ6は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、および１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルコキシから選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３０】
式（Ｉ）についての特徴および実施態様は全て、必要な変更を加えて式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で示される化合物に適用する。以下、式（Ｉ）で示される化合物についての言及は全て、式（Ｉａ）で示される化合物および式（Ｉｂ）で示される化合物を含む。
【００３１】
当然のことながら、医薬用について、式（Ｉ）の塩は医薬上許容されるべきである。適切な塩は、当業者に明らかであろうし、例えば、酸性塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびテトラアルキルアンモニウムなど、または、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸もしくはスルファミン酸、リン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、酢酸、イセチオン酸、フマル酸、グルタミン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ラクトビオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸もしくはナフタレンスルホン酸で形成された一もしくは二塩基性塩が挙げられる。塩の例としては、さらに、トリフルオロ酢酸塩およびギ酸塩が挙げられる。他の医薬上許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、式（Ｉ）で示される化合物の単離において使用することができ、本発明の範囲内に包含される。
【００３２】
本発明の化合物のいくつかは、水性溶媒および有機溶媒のような溶媒から結晶化または再結晶することができる。このような場合には、溶媒和物が形成され得る。本発明は、その範囲内に、水和物を含む化学量論的溶媒和物、および凍結乾燥のようなプロセスによって生成され得る可変量の水を含有する化合物を包含する。
【００３３】
式（Ｉ）で示される化合物のある種のものは、１当量未満の酸（例えば、二塩基酸０.５当量）または１当量もしくはそれ以上の酸との酸付加塩を形成し得る。本発明は、その範囲内に、その全ての起こり得る化学量論的形態および非化学量論的形態を包含する。
【００３４】
式（Ｉ）で示されるある種の化合物は、立体異性体形態で存在し得る（例えば、それらは、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有し得る）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。本発明はまた、１個またはそれ以上のキラル中心が逆転している異性体との混合物としての式（Ｉ）で示される化合物の個々の異性体を含む。同様に、式（Ｉ）で示される化合物は、この式で示されているもの以外の互変異性体で存在し得、これらもまた本発明の範囲内に含まれる。
【００３５】
本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される誘導体の全てを包含する。本明細書で用いる場合、「医薬上許容される誘導体」なる用語は、レシピエントへの投与後に式（Ｉ）で示される化合物またはその活性代謝物もしくは残分を（直接または間接的に）提供する能力を有する、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、例えばエステルを意味する。かかる誘導体は、過度の実験を伴わずに当業者に認識できる。それにもかかわらず、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ｅdition, Vol 1: Principles and Practiceの教示について言及する（かかる誘導体の教示という点で出典明示により本明細書の一部を構成する）。
【００３６】
当業者にとって当然のことながら、最終の脱保護工程の前に調製され得る式（Ｉ）で示される化合物のある種の保護誘導体は、自体、薬理活性を有しないことがあるが、場合によっては、経口もしくは非経口投与され得、その後、体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物を形成することができる。したがって、このような誘導体は、「プロドラッグ」と記載され得る。また、本発明のある種の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用することができる。本発明の化合物の保護誘導体およびプロドラッグは全て本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物に適している保護基の例は、本発明の化合物に適している保護基の例は、Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499-538、およびTopics in Chemistry, Chapter 31, pp 306-316、および“Design of Prodrugs” by H. Bundgaard, Ｅlsevier, 1985, Chapter 1に記載されている（これらの文献の記載内容は出典明示により本明細書の一部を構成する）。当業者には当然のことながら、適当な官能基が本発明の化合物内に存在する場合には、例えばH. Bundgaardによって“Design of Prodrugs”（文献の記載内容は出典明示により本明細書の一部を構成する）に記載されているような「プロ部分」として当業者に知られているある部分がかかる官能基の上にあってよい。本発明の化合物についての適切なプロドラッグとしては、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバマート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールが挙げられる。
【００３７】
本発明の個々の化合物としては、実施例において具体的に例示されるものおよび以下に挙げられるものが包含されるが、これらに限定されるものではない：
１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−フルオロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−クロロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−ブロモ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−(メトキシ)−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−６−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−エチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−６−[(トリフルオロメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−(１−メチルエチル)−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−メチル−１−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
１−[１−(４−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−６−メチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−メチル−１−[１−(４−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
１−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−シクロプロピル−１−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−シクロプロピル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−[(１−メチルエチル)オキシ]−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−[(ジフルオロメチル)オキシ]−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
２−オキソ−３−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル、
および
それらの塩および溶媒和物、例えば、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩。
【００３８】
式（Ｉ）で示される化合物の塩の特定の例としては以下の物が挙げられる：
１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩、
６−フルオロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩、
６−クロロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、
６−ブロモ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、
６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−６−(メトキシ)−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩、
１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−６−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩、
６−エチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、
１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−６−[(トリフルオロメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、
６−(１−メチルエチル)−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、
６−メチル−１−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、
１−[１−(４−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−６−メチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、
６−メチル−１−[１−(４−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、
１−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、
６−シクロプロピル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、
６−[(１−メチルエチル)オキシ]−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、
６−[(ジフルオロメチル)オキシ]−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、
１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩、
および
２−オキソ−３−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル・塩酸塩。
【００３９】
さらなる態様では、本発明は、ＱがＨである式（Ｉ）で示される化合物を製造するための一般的な方法（Ａ１）であって、
式（ＩＩ）：
【化４】
2009510037.tif 000006
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化５】
2009510037.tif 000007
で示される化合物とカップリングさせることを含む方法を提供する（ここで、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基である）。
【００４０】
該反応は、還元的アルキル化に適した条件下で行われる。還元的アルキル化反応は、典型的には、トリエチルアミンの存在下であってもよく、チタンテトライソプロポキシドの存在下であってもよく、ジクロロエタン中にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを使用して行われる。別法として、シアノ水素化ホウ素ナトリウムをメタノールまたはエタノールのような溶媒中で還元剤として使用することができるか、または、該還元的アルキル化は、パラジウム触媒を使用して接触水素添加条件下で行うことができる。さらなるバリエーションでは、化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）を脱水条件下（例えば、モレキュラーシーブまたは硫酸マグネシウム）で縮合することができ、得られたイミンまたはエナミンを、例えば水素化ホウ素ナトリウムを使用して、または接触水素添加によって還元することができる。
【００４１】
ＱがＣ1-6アルキルである場合には、一般的な方法（Ａ１）の変更が必要となる。かくして、一般的な方法（Ａ２）では、シアニド源、例えばアセトンシアノヒドリンの存在下にて式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させてシアノ中間体（ＸＸＸＸ）を形成することができ、それをアルキルグリニャール試薬ＱＭｇＸと反応させて式（Ｉ）で示される化合物を形成することができる。
【００４２】
【化６】
2009510037.tif 000008
ここで、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、上記定義のとおりであり、Ｘは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【００４３】
該反応は、文献（Arch Pharm（Weinheim), 1987, 320（4), 348-361）に記載されている条件と同様の条件を用いて行われる。ピペリジンおよびケトン構成成分をｐＨ３で水中にてシアン化カリウムで処理するか、または、高温にてジメチルアセトアミド中でアセトンシアノヒドリンと反応させて、付加物（ＸＸＸＸ）を形成する。エーテルまたはテトラヒドロフラン中にて付加物（ＸＸＸＸ）とアルキルグリニャール試薬ＱＭｇＸとの反応により式（Ｉ）で示される化合物が得られる。
【００４４】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を製造するための一般的な方法（Ｂ）であって、
式（ＩＶ）：
【化７】
2009510037.tif 000009
で示される化合物を式（Ｖ）：
【化８】
2009510037.tif 000010
で示される化合物とカップリングさせることを含む方法を提供する（ここで、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、上記定義のとおりであり、ＸおよびＹはどちらも脱離基を表す）。ＸおよびＹは、同一であっても異なっていてもよく、例えば、Ｃｌ、ＰｈＯ、ＥｔＯ、イミダゾールである。ＸおよびＹが共にＣｌである場合、すなわち、ホスゲンである場合、この試薬は、例えばジホスゲンまたはトリホスゲンから、その場で生じさせ得る。
【００４５】
上記反応は、標準的な方法論を用いて、例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下であってもよく、加熱しながらであってもよく、不活性溶媒、例えばジクロロメタンまたはトルエンまたはジメチルホルムアミド中にて、ジアミン（ＩＶ）を試薬（Ｖ）と反応させて行われる。
【００４６】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を製造するための一般的な方法（Ｃ）であって、
式（ＶＩ）：
【化９】
2009510037.tif 000011
で示される化合物をパラジウムまたは銅触媒（ＶＩＩ）で処理して分子内環化を生じさせることを含む方法を提供する（ここで、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、上記定義のとおりであり、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロまたはトリフラートのような脱離基である）。
【００４７】
環化反応は、文献（JACS, 2003, 125, 6653、Tet. Lett., 2004, 45, 8535、またはJACS, 2002, 124, 7421）に記載されている種々のパラジウムまたは銅試薬を用いて行うことができる。
【００４８】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を製造するための一般的な方法（Ｄ）であって、
式（ＶＩＩＩ）：
【化１０】
2009510037.tif 000012
で示される化合物を式（ＩＸ）：
【化１１】
2009510037.tif 000013
で示される化合物とカップリングさせることを含む方法を提供する（ここで、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、上記定義のとおりであり、Ｒは、Ｃ1-5アルキル基である）。
【００４９】
この縮合および環化反応は、類似の方法について文献（米国特許第3161645号）に記載されている反応条件と同様の反応条件下で（例えば、キシレンのような不活性溶媒中にて加熱すること）、次いで、例えばパラジウムまたはラネーニッケルでの接触水素添加を用いるピペリジン二重結合の還元により行われ得る。
【００５０】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を製造するための一般的な方法（Ｅ）であって、
式（Ｘ）：
【化１２】
2009510037.tif 000014
で示される化合物をジフェニルホスホリルアジドまたは他の試薬／試薬の組合せと反応させて、化合物（Ｘ）のクルチウス転位を生じさせ、次いで、分子内環化を生じさせることを含む方法を提供する（ここで、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、上記定義のとおりであり）。
【００５１】
クルチウス転位は、典型的には、加熱しながらであってもよく、トルエンのような不活性溶媒中にて２つの反応体を混合することによって行われる。
【００５２】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を製造するための一般的な方法（Ｆ）であって、
式（ＸＩ）：
【化１３】
2009510037.tif 000015
で示される化合物を式（ＸＩＩ）：
【化１４】
2009510037.tif 000016
で示される化合物とカップリングさせることを含む方法を提供する（Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｑは、上記定義のとおりであり、Ｚは、ヒドロキシ、または脱離基、例えばクロロ、ブロモもしくはヨード、またはアルキル／アリールスルホナートである）。
【００５３】
アルキル化反応（Ｚ＝脱離基）は、古典的アルキル化またはミツノブ反応（Ｚ＝ＯＨ）条件下で行うことができる。古典的アルキル化条件を用いて、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中にて水素化ナトリウムのような塩基を用いてベンゾイミダゾロン中間体（ＸＩ）を脱プロトン化することができ、次いで、加熱しながらであってもよく、アルキル化試薬（ＸＩＩ）で処理することができる。Ｚ＝ＯＨである（ＸＩＩ）とのミツノブ反応は、標準的な条件、例えば、室温でジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中にてトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルを用いて行うことができる。
【００５４】
Ｒ6'のＲ6への変換またはＲ6の相互変換は、以下に示すように行うことができる。
【００５５】
例えば、例えば、Ｒ6'がハロゲンである場合、アルコールまたはフルオロスルホニル(ジフルオロ)酢酸メチルを用いて銅触媒反応によりそれぞれアルコキシまたはトリフルオロメチル基に変換することができる。また、有機金属試薬、例えばアルキルスタンナンでアルキル基へ変換することもできる。
【００５６】
別の例として、Ｒ6'がヒドロキシである場合、アルキルハライドまたはスルホナートとの反応によりアルコキシへ、またはキサンテートへの変換に次いでフッ化物イオンの存在下での酸化によりトリフルオロメトキシへ変換することができる。
【００５７】
さらなる例として、Ｒ6'がメチルである場合、塩素化または臭素化に次いで導入されたハロゲンをフッ化物で置換することによってトリフルオロメチルへ変換することができる。
【００５８】
式（ＩＩ）で示される化合物は、一般的に文献で知られているか、または、様々な方法によって調製することができる：例えば、
（ａ）オルト−フルオロまたはオルト−クロロニトロベンゼン中間体（ＸＩＩＩ）をアミン（ＸＩＶ）で置換して（ここで、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルを表す）、（ＸＸＩＩＩ）を得、次いで、ニトロ基を還元し、ホスゲンまたはホスゲン等価物を用いて環化し、標準的な文献条件を用いてピペリジン窒素を脱保護すること（スキーム１）。
【００５９】
【化１５】
2009510037.tif 000017
【００６０】
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または、標準的な方法論によって製造することができる。ＰがＢｏｃである化合物（ＸＩＶ）は、商業的に入手可能である。
【００６１】
（ｂ）中間体（ＸＶ）を金属触媒環化し、次いで、ピペリジン窒素を脱保護すること（ここで、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルを表し、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロまたはトリフラートのような脱離基を表す）。Buchwald環化のための反応条件を方法Ｃにまとめる。尿素（ＸＶ）は、スキーム２に記載するように古典的尿素形成方法のいずれかを用いて製造することができる。この方法の出発物質は、商業的に入手可能であるか、または、標準的な方法論を用いて製造することができる。
【００６２】
【化１６】
2009510037.tif 000018
【００６３】
（ｃ）中間体（ＸＶＩ）のクルチウス転位（ここで、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルを表し、Ｒは、ＨまたはＣ1-5アルキル基、例えば、メチルもしくはエチルを表す）、次いで、分子内環化およびピペリジン窒素の脱保護（スキーム３）。アントラニル酸またはエステル出発物（ＸＶＩＩ）は、商業的に入手可能であるか、または、標準的な方法論によって製造することができる。ピペリドン出発物質（Ｒ＝Ｂｏｃまたはベンジル）は、商業的に入手可能である。クルチウス転位は、方法Ｅに記載した条件を用いて生じさせることができる。
【００６４】
【化１７】
2009510037.tif 000019
【００６５】
（ｄ）高温にて不活性溶媒中で加熱することによって、オルトフェニレンジアミン（ＶＩＩＩ）を３−アルコキシカルボニル−４−ピペリドン（ＸＸ）と縮合させて（ここで、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルを表し、Ｒは、Ｃ1-5アルキル基である）（スキーム４）、テトラヒドロピリジン中間体（ＸＸＩ）を得ること。二重結合の水素添加およびピペリジン窒素の脱保護は、保護基Ｐの正確な性質に依存して別々にまたは同時に行って、所望の生成物（ＩＩ）を得ることができる。式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または標準的な方法論によって製造することができる。式（ＸＸ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または標準的な方法論によって製造することができる。
【００６６】
【化１８】
2009510037.tif 000020
【００６７】
（ｅ）例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて、オルトニトロアニリン（ＸＸＩＩ）をＮ−保護４−ピペリドン（ＸＶＩＩＩ）で還元的アルキル化して（ここで、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルを表す）、中間体（ＸＸＩＩＩ）を得ること。ニトロ基の還元、次いで、上記した環化および脱保護により、所望の生成物（ＩＩ）が得られる（スキーム５）。式（ＸＸＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または、標準的な方法によって製造することができる。
【００６８】
【化１９】
2009510037.tif 000021
【００６９】
（ｆ）アミン（ＸＩＶ）と適当に置換したニトロベンゼン化合物（ＸＸＩＶ）との間で金属触媒反応させること（ここで、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルを表し、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロまたはトリフラートのような脱離基を表す）（スキーム６）。この方法は、式（ＸＸＩＩＩ）で示される中間体を生じ、その後の反応は、スキーム５のものと同様である。式（ＸＸＩＶ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または、公知の方法論によって製造することができる。ＰがＢｏｃである化合物（ＸＩＶ）は、商業的に入手可能である。
【００７０】
【化２０】
2009510037.tif 000022
【００７１】
（ｇ）アミン（ＸＩＶ）と保護アニリン（ＸＸＶ）との間で金属触媒反応させて（ここで、Ｒ6'は、上記で定義した基Ｒ6であるか、またはＲ6に変換可能な基であり、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルを表し、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロまたはトリフラートのような脱離基を表す）、中間体（ＸＸＶＩ）を得ること（スキーム７）。アニリンの脱保護、次いで、スキーム６におけると同一の反応シーケンスにより、所望の中間体（ＩＩ）が得られる。式（ＸＸＶ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または、公知の方法論、例えば、アニリン基に対してオルトのハロゲン化によって製造することができる。ＰがＢｏｃである化合物（ＸＩＶ）は、商業的に入手可能である。
【００７２】
【化２１】
2009510037.tif 000023
【００７３】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、商業的に入手可能である。
【００７４】
式（ＩＶ）で示される化合物は、多種多様な方法によって製造することができる；例えば、
（ｈ）オルト−フルオロまたはオルト−クロロニトロベンゼン中間体（ＸＩＩＩ）をアミン（ＸＸＶＩＩ）で置換して化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を得、次いで、標準的な条件、例えば、パラジウムまたはラネーニッケルによる水素添加を用いて、ニトロ基を還元すること（スキーム８）。式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または、標準的な方法論によって製造することができる。
【００７５】
【化２２】
2009510037.tif 000024
【００７６】
（ｉ）アミン（ＸＸＶＩＩ）をオルト置換ニトロベンゼン（ＸＸＩＸ）で金属触媒反応させて、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を得（スキーム９）、次いで、スキーム８に記載と同一の方法を行うこと。式（ＸＸＩＸ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または標準的な方法論によって製造することができる。
【００７７】
【化２３】
2009510037.tif 000025
【００７８】
（ｊ）アミン（ＸＸＶＩＩ）を保護アニリン誘導体（ＸＸＶ）と金属触媒反応させて（ここで、Ｐは、アセチル、トリフルオロアセチル、Ｂｏｃ、フタルイミドのような窒素保護基を表す）、化合物（ＸＸＸＩ）を得（スキーム１０）、次いで、アニリン基を脱保護すること。式（ＸＸＶ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または標準的な方法論によって製造することができる。
【００７９】
【化２４】
2009510037.tif 000026
【００８０】
（ｋ）例えばジクロロエタン中でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて、オルトニトロアニリン（ＸＸＩＩ）をピペリドン（ＸＸＸＩＩ）で還元的アルキル化して中間体（ＸＸＶＩＩＩ）を得ること（スキーム１１）。例えばパラジウム−炭またはラネーニッケルを用いる、ニトロ基の還元により所望の中間体（ＩＶ）が得られる。。
【００８１】
【化２５】
2009510037.tif 000027
【００８２】
式（Ｖ）で示される化合物は、商業的に入手可能であり、例えば、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トルエン中ホスゲン溶液、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸フェニル、炭酸ジエチルである。
【００８３】
式（ＶＩ）で示される化合物は、様々な方法によって製造することができ、例えば、尿素形成は、
標準的な条件を用いて２つのアミン（ＸＸＸＩＶ）および（ＸＸＶＩＩ）をホスゲンまたはホスゲン等価物と合わせること（ホスゲン等価物としては、カルボニルジイミダゾール、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸フェニルが挙げられる）、
アミン（ＸＸＶＩＩ）をイソシアナート（ＸＸＸＶ）と反応させること、
アミン（ＸＸＸＩＶ）をイソシアナート（ＸＸＸＶＩ）と反応させること
によってスキーム１２に示されるように行うことができる。
【００８４】
両方のイソシアナートは、イソシアナート形成についての標準的な方法論を用いて対応するアミンから製造することができる。
【００８５】
【化２６】
2009510037.tif 000028
【００８６】
パラジウムおよび銅触媒（ＶＩＩ）は、商業的な入手可能であるか、または、文献に記載されているように製造することができる（方法Ｃにおける参考文献を参照）。
【００８７】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または、公知の文献ルート、例えば、モノまたはジニトロベンゼン前駆体の還元によって製造することができる。
【００８８】
式（ＩＸ）で示される化合物は、３−アルコキシカルボニル−４−ピペリドンのテトラヒドロピラン−４−オンによる還元的アルキル化によって製造することができる。
【００８９】
式（Ｘ）で示される化合物は、スキーム１３に示されるように製造することができる。アントラニル酸またはエステル（ＸＶＩＩ）のケトン（ＸＸＸＩＩ）による還元的アルキル化に次いで、必要に応じて、エステル基が加水分解される。
【００９０】
【化２７】
2009510037.tif 000029
【００９１】
式（ＸＩ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または文献の方法によって製造することができる。
【００９２】
ＱがＨである式（ＸＩＩ）で示される化合物は、スキーム１４に示されるように、（ＸＸＸＶＩＩ）をケトン（ＩＩＩ）で還元的アルキル化することによって製造することができる（ここで、Ｚ'は、Ｚを表すか、またはＺに変換可能な基を表す）。Ｚ'ヒドロキシ基のＺ＝クロロまたはブロモへの変換は、標準的な方法論、例えば、塩化チオニルまたはトリフェニルホスフィン／四臭化炭素での処理を用いて行うことができる。
【００９３】
【化２８】
2009510037.tif 000030
【００９４】
Ｑ＝Ｈの化合物（ＸＸＶＩＩ）は、スキーム１５に示されるように製造することができる。例えばジクロロエタン中でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる、商業的に入手可能なアミン（ＸＸＸＶＩＩＩ）のテトラヒドロピラン−４−オン（ＩＩＩ）での還元的アルキル化により、中間体（ＸＸＸＩＸ）が得られ、エタノール中ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸を用いて脱保護して、第１アミン（ＸＸＶＩＩ）が得られる。
【００９５】
【化２９】
2009510037.tif 000031
【００９６】
式（Ｉ）で示される化合物は、精神障害または認知障害の治療に有用である。
【００９７】
式（Ｉ）で示される化合物は、精神障害または認知障害の治療に有用であると考えられる。
【００９８】
本明細書で用いられる適応症状を説明する用語は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ｅdition、published by the American Psychiatric Association（ＤＳＭ−ＩＶ）および／またはInternational Classification of Diseases, 10th Ｅdition（ＩＣＤ−１０）に分類されている。本明細書に記載の様々なサブタイプの障害は、本発明の一部と考えられる。以下に挙げられる疾患の後の括弧中の数字は、ＤＳＭ−ＩＶの分類コードを表す。
【００９９】
本発明に関連して、精神障害なる用語としては、以下のものが含まれる：妄想型（２９５.３０）、解体型（２９５.１０）、緊張型（２９５.２０）、非定型型（２９５.９０）および残遺型（２９５.６０）のサブタイプを含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５.４０）；双極性型およびうつ型のサブタイプを含む統合失調感情障害（２９５.７０）；異常性欲型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型および詳細不明型のサブタイプを含む妄想性障害（２９７.１）；簡易精神障害（２９８.８）；共有精神障害（２９７.３）；妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する精神障害；妄想を伴うサブタイプ（２９３.８１）および幻覚を伴うサブタイプ（２９３.８２）を含む物質誘発性精神障害；および特定不能の精神障害（２９８.９）；
【０１００】
以下のものを含むうつおよび気分障害：大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁病エピソード；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００.４）、特定不能のうつ病性障害（３１１）を含むうつ病性障害；双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型（軽躁病エピソードを伴う反復性大うつ病エピソード）（２９６.８９）、気分循環性障害（３０１.１３）および特定不能の双極性障害（２９６.８０）を含む双極性障害；一般的健康状態に起因する気分障害（２９３.８３）（うつ病性特徴を伴うサブタイプ、大うつ病性様エピソードを伴うサブタイプ、躁病性特徴を伴うサブタイプおよび混合型特徴を伴うサブタイプを含む）、物質誘発性気分障害（うつ病性特徴を伴うサブタイプ、躁病性特徴を伴うサブタイプおよび混合型特徴を伴うサブタイプを含む）および特定不能の気分障害（２９６.９０）を含む他の気分障害；
【０１０１】
以下のものを含む不安障害：社会不安障害、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害歴を伴わない広場恐怖症（３００.２２）、特定恐怖症（３００.２９）（動物型、自然環境型、血液−注射−損傷型、状況型および他の型のサブタイプを含む）、社会恐怖症（３００.２３）、強迫性障害（３００.３）、外傷後ストレス障害（３０９.８１）、急性ストレス障害（３０８.３）、全般性不安障害（３００.０２）、一般的健康状態に起因する不安障害（２９３.８４）、物質誘発性不安障害および特定不能の不安障害（３００.００）；
【０１０２】
以下のものを含む物質関連障害：物質依存症、物質渇望および物質乱用のような物質使用障害；薬物中毒、薬物離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘症、物質誘発性精神障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能障害、物質誘発性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）のような物質誘発性障害；アルコール依存症（３０３.９０）、アルコール乱用（３０５.００）、アルコール中毒（３０３.００）、アルコール離脱（２９１.８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘症、アルコール誘発性精神障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１.９）のようなアルコール関連障害；アンフェタミン依存症（３０４.４０）、アンフェタミン乱用（３０５.７０）、アンフェタミン中毒（２９２.８９）、アンフェタミン離脱（２９２.０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能障害、アンフェタミン誘発性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２.９）ようなアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５.９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２.９）のようなカフェイン関連障害；大麻依存症（３０４.３０）、大麻乱用（３０５.２０）、大麻中毒（２９２.８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神障害、大麻誘発性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２.９）のような大麻関連障害；コカイン依存症（３０４.２０）、コカイン乱用（３０５.６０）、コカイン中毒（２９２.８９）、コカイン離脱（２９２.０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能障害、コカイン誘発性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２.９）のようなコカイン関連障害；幻覚剤依存症（３０４.５０）、幻覚剤乱用（３０５.３０）、幻覚剤中毒（２９２.８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２.８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２.９）のような幻覚剤関連障害；吸入薬依存症（３０４.６０）、吸入薬乱用（３０５.９０）、吸入薬中毒（２９２.８９）、吸入薬中毒せん妄、吸入薬誘発性持続性認知症、吸入薬誘発性精神障害、吸入薬誘発性気分障害、吸入薬誘発性不安障害および特定不能の吸入薬関連障害（２９２.９）のような吸入薬関連障害；ニコチン依存症（３０５.１）、ニコチン離脱（２９２.０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２.９）のようなニコチン関連障害；オピオイド依存症（３０４.００）、オピオイド乱用（３０５.５０）、オピオイド中毒（２９２.８９）、オピオイド離脱（２９２.０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神障害、オピオイド誘発性気分��害、オピオイド誘発性性機能障害、オピオイド誘発性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２.９）のようなオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存症（３０４.６０）、フェンシクリジン乱用（３０５.９０）、フェンシクリジン中毒（２９２.８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２.９）のようなフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静薬、催眠薬または抗不安薬依存症（３０４.１０）、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬乱用（３０５.４０）、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬中毒（２９２.８９）、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬離脱（２９２.０）、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬中毒せん妄、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬離脱せん妄、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬持続性認知症、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬持続性健忘症、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性精神障害、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性不安障害、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性性機能障害、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性睡眠障害、および特定不能の鎮静薬、催眠薬または抗不安薬関連障害（２９２.９）のような鎮静薬、催眠薬または抗不安薬関連障害；多剤依存症（３０４.８０）のような多剤関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入薬および亜酸化窒素のような他の（または未知の）物質関連障害；
【０１０３】
以下のものを含む睡眠障害：原発性不眠症（３０７.４２）、原発性過眠症（３０７.４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０.５９）、概日リズム睡眠障害（３０７.４５）および特定不能の睡眠異常（３０７.４７）のような睡眠異常のような原発性睡眠障害；悪夢障害（３０７.４７）、夜驚症（３０７.４６）、夢遊病（３０７.４６）および特定不能の睡眠時異常行動（３０７.４７）のような睡眠時異常行動のような原発性睡眠障害；別の精神障害に関連する不眠症（３０７.４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７.４４）のような別の精神障害に関連する睡眠障害；一般的健康状態に起因する睡眠障害；および不眠症型、過眠症型、睡眠時異常行動型および混合型のサブタイプを含む物質誘発性睡眠障害；
【０１０４】
以下のような摂食障害：制限型および過食／瀉下型のサブタイプを含む神経性食欲不振症（３０７.１）；瀉下型および非瀉下型のサブタイプを含む神経性過食症（３０７.５１）；肥満症；強迫性摂食障害；ならびに特定不能の摂食障害（３０７.５０）；
【０１０５】
自閉症性障害（２９９.００）；注意欠陥／多動性障害複合型（３１４.０１）、注意欠陥／多動性障害不注意優位型（３１４.００）、注意欠陥／多動性障害多動衝動型（３１４.０１）および特定不能の注意欠陥／多動性障害（３１４.９）のサプタイプを含む注意欠陥／多動性障害；過動性障害；小児期発症型（３２１.８１）、青年期発症型（３１２.８２）および発症不特定（３１２.８９）を含む行動障害、反抗挑戦性障害（３１３.８１）ならびに特定不能の崩壊性行動障害のような崩壊性行動障害；およびトゥレット障害（３０７.２３）のようなチック障害；
【０１０６】
以下のサブタイプを含む人格障害：妄想性人格障害（３０１.０）、統合失調質人格障害（３０１.２０）、統合失調型人格障害（３０１,２２）、反社会性人格障害（３０１.７）、境界性人格障害（３０１,８３）、演技性人格障害（３０１.５０）、自己愛性人格障害（３０１,８１）、回避性人格障害（３０１.８２）、依存性人格障害（３０１.６）、強迫性人格障害（３０１.４）および特定不能の人格障害（３０１.９）；ならびに
【０１０７】
以下のものを含む性機能障害：性的欲求低下障害（３０２.７１）および性的嫌悪障害（３０２.７９）のような性的欲求障害；女性の性的興奮障害（３０２.７２）および男性の勃起障害（３０２.７２）のような性的興奮障害；女性のオルガズム障害（３０２.７３）、男性のオルガズム障害（３０２.７４）および早漏（３０２.７５）のようなオルガズム障害；性交疼痛症（３０２.７６）および膣痙（３０６.５１）のような性的疼痛障害；特定不能の性機能障害（３０２.７０）；露出症（３０２.４）、フェチシズム（３０２.８１）、フロッタージュ症（３０２.８９）、小児性愛（３０２.２）、性的マゾヒズム（３０２.８３）、性的サディズム（３０２.８４）、服装倒錯性フェチシズム（３０２.３）、窃視症（３０２.８２）および特定不能の性嗜好異常（３０２.９）のような性嗜好異常；小児期の性同一性障害（３０２.６）および青年期または成人の性同一性障害（３０２.８５）のような性同一性障害；ならびに特定不能の性的障害（３０２.９）。
【０１０８】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、認知障害自体の治療、ならびに認知障害を伴う統合失調症、双極性障害、うつ、他の精神障害および精神病的状態のような他の疾患における認知障害の治療の両方を含む認知の増強に有用であると考えられる。
【０１０９】
本発明に関連して、認知障害なる用語としては、例えば、注意力、見当識、学習障害、記憶（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘性障害、一過性全健忘症候群および加齢性記憶障害）および言語機能を含む認知機能の障害；脳卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症、または他の認知症状態（例えば、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下症関連認知症、および小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症のような他の変性疾患に伴う認知症）の結果としての認知障害；せん妄もしくはうつ（仮性認知症状態）外傷、頭部外傷、加齢関連認知低下、脳卒中、神経変性、薬物誘発状態、神経毒剤、軽度認知障害、加齢関連認知障害、自閉症関連認知障害、ダウン症候群、精神病に関連する認知障害、および電撃療法後関連認知障害のような認知低下を生じ得る他の急性または亜急性状態；ならびにパーキンソン病、神経遮断薬誘発パーキンソニズム、および遅発性ジスキネジアのような運動障害が挙げられる。
【０１１０】
本発明の療法はまた、認知および／または記憶障害のない健康なヒトにおいて記憶および／または認知増強剤として用いることができる。
【０１１１】
したがって、さらなる態様では、本発明は、治療で用いる上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１１２】
別の態様では、本発明は、ムスカリンＭ1受容体のアゴニズムを要する状態の治療で用いる式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１１３】
別の態様では、本発明は、精神障害の治療で用いる上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。本発明はまた、認知障害の治療で用いる上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１１４】
別の態様では、本発明は、ムスカリンＭ1受容体のアゴニズムを要する状態の治療薬の製造における上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１１５】
別の態様では、本発明は、精神障害の治療薬の製造における上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明はまた、認知障害の治療薬の製造における上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１１６】
別の態様では、本発明は、ムスカリンＭ1受容体のアゴニズムを要する状態の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１１７】
別の態様では、本発明は、精神障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、認知障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１１８】
式（Ｉ）で示される化合物ならびにそれらの塩および溶媒和物はまた、定型および非定型抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ剤、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物ならびに向知性薬のような他の活性薬剤と組み合わせて精神障害の治療の改善をもたらすのに適している。
【０１１９】
本発明の併用療法は、例えば、併用的に投与される。本発明の併用療法は、例えば、補助的に投与される。補助的投与とは、別々の医薬組成物またはデバイスの形態における各成分の同一延長のまたは重複する投与を意味する。２つまたはそれ以上の治療薬の治療的投与法は、当業者によって一般的に、および本明細書では、補助療法的投与と称される；それは、付加型治療的投与としても知られている。患者が式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１種類の抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物または向知性薬の別々であるが同一延長のまたは重複する治療的投与を受けるあらゆる治療法は、本発明の範囲内である。本明細書に記載される補助療法的投与の一の実施態様では、患者は、典型的には、１種類またはそれ以上の成分の治療的投与後しばらくの間安定化され、次いで、別の成分の投与を受ける。式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、少なくとも１種類の抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物または向知性薬の投与を受けている患者に補助療法的治療として投与することができるが、本発明の範囲はまた、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の投与を受けている患者への少なくとも１種類の抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物または向知性薬の補助療法的投与を含む。
【０１２０】
本発明の併用療法はまた同時に投与されてもよい。同時投与とは、両方の成分を含むかまたは含有する単一の医薬組成物またはデバイスの形態で一緒に投与するか、または各々が成分の１つを含む別々の組成物またはデバイスとして同時に投与する治療法を意味する。同時に併用するための別々の個々の成分のかかる併用は、キット・オブ・パーツの形態で提供され得る。
【０１２１】
したがって、さらなる態様では、本発明は、少なくとも１種類の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者への式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の補助療法的投与による精神障害の治療方法を提供する。さらなる態様では、本発明は、少なくとも１種類の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療用の補助療法的投与用薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明はまた、少なくとも１種類の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助療法的投与に用いる式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１２２】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者への少なくとも１種類の抗精神病薬の補助療法的投与による精神障害の治療方法を提供する。さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助療法的投与用薬物の製造における少なくとも１種類の抗精神病薬の使用を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助療法的投与用の少なくとも１種類の抗精神病薬を提供する。
【０１２３】
さらなる態様では、本発明は、少なくとも１種類の抗精神病薬と組み合わせた式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の同時治療的投与による精神障害の治療方法を提供する。本発明はまた、精神障害の治療における同時治療的投与用の薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１種類の抗精神病薬の組合せの使用を提供する。本発明はまた、精神障害の治療における少なくとも１種類の抗精神病薬との同時治療的投与のための薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の使用を提供する。本発明はまた、精神障害の治療における少なくとも１種類の抗精神病薬との同時治療的投与に用いる式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供する。本発明はまた、精神障害の治療における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩との同時治療的投与用の薬物の製造における少なくとも１種類の抗精神病薬の使用を提供する。
【０１２４】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む第１の投与剤形および各々が同時治療的投与用の抗精神病薬を含む１つまたはそれ以上のさらなる投与剤形を含む、精神障害の治療で用いるキット・オブ・パーツを提供する。
【０１２５】
別の態様では、本発明は、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分の治療的投与を受けている患者への本発明の化合物の補助療法的投与による精神障害の治療方法を提供する。
【０１２６】
さらなる態様では、本発明は、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助療法的投与用の薬物の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１２７】
本発明はまた、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助療法的投与における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１２８】
本発明はまた、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助療法的投与のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１２９】
さらなる態様では、本発明は、本発明の化合物の治療的投与を受けている患者への気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分の補助療法的投与による精神障害の治療方法を提供する。
【０１３０】
さらなる態様では、本発明は、本発明の化合物の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助療法的投与用の薬物の製造における気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分の使用を提供する。
【０１３１】
本発明はまた、本発明の化合物の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助療法的投与のための気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分の使用を提供する。
【０１３２】
さらなる態様では、本発明は、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分と組み合わせた本発明の化合物の同時治療的投与による精神障害の治療方法を提供する。
【０１３３】
本発明はまた、精神障害の治療における同時治療的投与用の薬物の製造における本発明の化合物ならびに気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分の組合せの使用を提供する。
【０１３４】
本発明はまた、精神障害の治療における同時治療的投与のための本発明の化合物ならびに気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分の組合せの使用を提供する。
【０１３５】
本発明はまた、精神障害の治療における気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分との同時治療的投与用の薬物の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１３６】
本発明はまた、精神障害の治療における気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分との同時治療的投与のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１３７】
本発明はまた、精神障害の治療における気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分との同時治療的投与用の本発明の化合物を提供する。
【０１３８】
本発明はまた、精神障害の治療における本発明の化合物との同時治療的投与用の薬物の製造における気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分の使用を提供する。
【０１３９】
本発明はまた、精神障害の治療における本発明の化合物との同時治療的投与のための気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分の使用を提供する。
【０１４０】
さらなる態様では、本発明は、本発明の化合物を含む第１の投与剤形、および各々が同時治療的投与のための気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用用薬物および向知性薬からなる群から選択される活性成分を含む１つまたはそれ以上のさらなる投与剤形を含む精神障害の治療で用いるキット・オブ・パーツを提供する。
【０１４１】
本発明において有用であり得る抗精神病薬の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：ナトリウムチャネル遮断薬；混合５ＨＴ／ドーパミン受容体アンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ５ポジティブモジュレーター；Ｄ３アンタゴニスト；５ＨＴ６アンタゴニスト；ニコチンアルファ−７モジュレーター；グリシントランスポーターＧｌｙＴ１阻害剤；Ｄ２部分アゴニスト／Ｄ３アンタゴニスト／Ｈ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡモジュレーター；オサネタントおよびタルネタント（talnetant）のようなＮＫ３アンタゴニスト；非定型抗精神病薬、例えばクロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール、ジプラシドンおよびアミスルプリド；ハロペリドール、ピモジドおよびドロペリドールのようなブチロフェノン；クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフロペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、トリフルプロマジン、プロクロルペラジンおよびアセトフェナジンのようなフェノチアジン；チオチキセンおよびクロルプロチキセンのようなチオキサンテン；チエノベンゾジアゼピン；ジベンゾジアゼピン；ベンズイソキサゾール；ジベンゾチアゼピン；イミダゾリジノン；ベンゾイソチアゾリル−ピペラジン；ラモトリジンのようなトリアジン；ロキサピンのようなジベンゾキサゼピン；モリンドンのようなジヒドロインドロン；アリピプラゾール；ならびに抗精神病活性を有するそれらの誘導体。
【０１４２】
本発明で用いるのに適し得る選択された抗精神病薬の商標名および供給者の例は以下のとおりである：クロザピン（Mylan、Zenith Goldline、UDL、Novartisから商標名ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標）の下に入手可能）；オランザピン（Lillyから商標名ＺＹＰＲＥＸＡ（登録商標）の下に入手可能）；ジプラシドン（Pfizerから商標名ＧＥＯＤＯＮ（登録商標）の下に入手可能）；リスペリドン（Janssenから商標名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）の下に入手可能）；フマル酸クエチアピン（AstraZenecaから商標名ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標）の下に入手可能）；セルチンドール（商標名ＳＥＲＬＥＣＴ（登録商標）の下に入手可能）；アミスルプリド（Sanofi-Synthelaboから商標名ＳＯＬＩＯＮ（登録商標）の下に入手可能）；ハロペリドール（Ortho-McNeilから商標名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）の下に入手可能）；デカン酸ハロペリドール（商標名ＨＡＬＤＯＬ ｄｅｃａｎｏａｔｅ（登録商標）の下に入手可能）；乳酸ハロペリドール（商標名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）およびＩＮＴＥＮＳＯＬ（登録商標）の下に入手可能）；クロルプロマジン（SmithKline Beecham（GSK）から商標名ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標）の下に入手可能）；フルフェナジン（Apothecon、Copley、Schering、Teva、およびAmerican Pharmaceutical Partners、Pasadenaから商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）の下に入手可能）；デカン酸フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ ｄｅｃａｎｏａｔｅ（登録商標）の下に入手可能）；エナント酸フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）の下に入手可能）；塩酸フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）の下に入手可能）；チオチキセン（Pfizerから商標名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）の下に入手可能）；塩酸チオチキセン（商標名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）の下に入手可能）；トリフロペラジン（１０−[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)プロピル]−２−(トリフルオロメチル)フェノチアジン・二塩酸塩、SmithKline Beckmanから商標名ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（登録商標）の下に入手可能）；ペルフェナジン（Scheringから商標名ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）の下に入手可能）；ペルフェナジンおよび塩酸アミトリプチリン（商標名ＥＴＲＡＦＯＮ ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）の下に入手可能）；チオリダジン（Novartis、Roxane、HiTech、Teva、およびAlpharmaから商標名ＭＥＬＬＡＲＩＬ（登録商標）の下に入手可能）；モリンドン（Endoから商標名ＭＯＢＡＮ（登録商標）の下に入手可能）；塩酸モリンドン（商標名ＭＯＢＡＮ（登録商標）の下に入手可能）；ロキサピン（Watsonから商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）の下に入手可能）；塩酸ロキサピン（商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）の下に入手可能）；ならびにコハク酸ロキサピン（商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）の下に入手可能）。さらにまた、ベンペリドール（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ（登録商標））、ペラジン（Ｔａｘｉｌａｎ（登録商標））またはメルペロン（Ｅｕｎｅｒｐａｎ（登録商標））を用いることができる。
【０１４３】
他の適当な抗精神病薬としては、プロマジンプロマジン（商標名ＳＰＡＲＩＮＥ（登録商標）の下に入手可能）、トリフルプロマジン（商標名ＶＥＳＰＲＩＮ（登録商標）の下に入手可能）、クロルプロチキセン（商標名ＴＡＲＡＣＴＡＮ（登録商標）の下に入手可能）、ドロペリドール（商標名ＩＮＡＰＳＩＮＥ（登録商標）の下に入手可能）、アセトフェナジン（商標名ＴＩＮＤＡＬ（登録商標）の下に入手可能；）、プロクロルペラジン（商標名ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標）の下に入手可能）、メトトリメプラジン（商標名ＮＯＺＩＮＡＮ（登録商標）の下に入手可能）、ピポチアジン（商標名ＰＩＰＯＴＲＩＬ（登録商標）の下に入手可能）、イロペリドン、ピモジドおよびフルペンチキソールが挙げられる。
【０１４４】
上記商標名で挙げられた抗精神病薬はまた、別の商標名の下に他の供給者から入手可能であり得る。
【０１４５】
本発明の一のさらなる態様では、適当な抗精神病薬としては、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、タルネタント（talnetant）およびオサネタントが挙げられる。
【０１４６】
本発明の療法に使用できる気分安定剤としては、リチウム、バルプロ酸ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロエクス、カルバマゼピン、ラモトリジン、ガバペンチン、トピラメート、オキシカルバゼピンおよびチアガビンが挙げられる。
【０１４７】
本発明の療法に使用できる抗うつ薬としては、以下のものが挙げられる：セロトニンアンタゴニスト、ＣＲＦ−１アンタゴニスト、Ｃｏｘ−２阻害剤／ＳＳＲＩ二重アンタゴニスト；ドーパミン／ノルアドレナリン／セロトニン三重再取り込み阻害剤；ＮＫ１アンタゴニスト；ＮＫ１およびＮＫ２二重アンタゴニスト；ＮＫ１／ＳＳＲＩ二重アンタゴニスト；ＮＫ２アンタゴニスト；セロトニンアゴニスト（例えば、ラウオルシン、ヨヒンビンおよびメトクロプラミド）；セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、シタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、フェモキセチン（femoxetine）、インダルピン、ジメルジン、パロキセチンおよびセルトラリン）；セロトニン／ノルアドレナリン二重再取り込み阻害剤（例えば、ベンラファキシン、レボキセチン、デュロキセチンおよびミルナシプラン）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えば、レボキセチン）；三環系抗うつ剤（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジンおよびトラニルシプロミン）；５ＨＴ３アンタゴニスト（例えば、オンダンセトロンおよびグラニセトロン）；ならびに他の抗うつ薬（例えば、ブプロピオン、アミネプチン、ラダファキシン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドンおよびトラゾドン）。
【０１４８】
本発明の療法で使用できる抗不安薬としては、Ｖ１ｂアンタゴニスト、５ＨＴ７アンタゴニスト、ならびにアルプラゾラムおよびロラゼパムのようなベンゾジアゼピンが挙げられる。
【０１４９】
本発明の療法で使用できる錐体外路副作用用薬物としては、抗コリン薬（例えば、ベンズトロピン、ピペリデン、プロシクリジンおよびトリヘキシフェニジル）、抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン）およびドーパミン作用薬（例えば、アマンタジン）が挙げられる。
【０１５０】
本発明の療法で使用できる認知増強剤としては、例えば、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミン）、Ｈ３アンタゴニストおよびムスカリンＭ１アゴニスト（例えば、セビメリン）が挙げられる。
【０１５１】
一の実施態様では、本発明の化合物と組み合わせて用いる活性成分は、非定型抗精神病薬、例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール、ジプラシドンまたはアミスルプリドである。
【０１５２】
一の実施態様では、本発明の化合物と組み合わせて用いる活性成分は、定型抗精神病薬、例えばクロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、チオチキシン（thiothixine）、ハロペリドール、トリフルプロマジン、ピモジド、ドロペリドール、クロルプロチキセン、モリンドンまたはロキサピンである。
【０１５３】
別の実施態様では、本発明の化合物と組み合わせて用いる活性成分は、気分安定剤、例えばリチウム、バルプロ酸ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロエクス、カルバマゼピン、ラモトリジン、ガバペンチン、トピラメート、オキシカルバゼピンまたはチアガビンである。
【０１５４】
別の実施態様では、本発明の化合物と組み合わせて用いる活性成分は、抗うつ薬、例えば、セロトニンアゴニスト（例えば、ラウオルシン、ヨヒンビンおよびメトクロプラミド）；セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、シタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、フェモキセチン（femoxetine）、インダルピン、ジメルジン、パロキセチンおよびセルトラリン）；セロトニン／ノルアドレナリン二重再取り込み阻害剤（例えば、ベンラファキシン、レボキセチン、デュロキセチンおよびミルナシプラン）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えば、レボキセチン）；三環系抗うつ剤（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジンおよびトラニルシプロミン）；または他の抗うつ薬（例えば、ブプロピオン、アミネプチン、ラダファキシン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドンまたはトラゾドン）である。
【０１５５】
別の実施態様では、本発明の化合物と組み合わせて用いる活性成分は、抗不安薬、例えば、アルプラゾラムまたはロラゼパムのようなベンゾジアゼピンである。
【０１５６】
医薬用について、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様では、上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、本明細書に記載する状態のいずれかの治療に用いることができる。
【０１５７】
式（Ｉ）で示される化合物は、いずれもの好都合な方法によって、例えば、経口投与、非経口投与（例えば、静脈内投与）、口腔投与、舌下投与、鼻腔内投与、直腸投与または経皮投与によって、およびそれにしたがって適した医薬組成物によって、投与することができる。
【０１５８】
経口投与した場合に活性である上記式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩もしくは溶媒和物は、液体または固体、例えば、シロップ剤、懸濁剤または乳剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として、処方することができる。
【０１５９】
液体製剤は、一般に、当該化合物または塩もしくは溶媒和物の適当な液体担体（例えば、水、エタノールもしくはグリセリンのような水性溶媒、またはポリエチレングリコールもしくは油のような非水性溶媒）中懸濁液または溶液からなる。当該製剤はまた、懸濁化剤、保存剤、矯味矯臭剤または着色料を含有してもよい。
【０１６０】
錠剤の剤形の組成物は、固体製剤の調製に通常用いられるいずれもの適当な医薬担体を用いて調製することができる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが挙げられる。
【０１６１】
カプセル剤の剤形の組成物は、通常のカプセル化法を用いて調製することができる。例えば、標準的な担体を用いて活性成分を含有するペレットを調製し、次いで、ハードゼラチンカプセルに充填することができる；別法として、いずれもの適当な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を用いて分散体または懸濁液を調製し、次いで、該分散体または懸濁液をソフトゼラチンカプセルに充填することができる。
【０１６２】
典型的な非経口組成物は、当該化合物または塩もしくは溶媒和物の滅菌水性担体または非経口的に許容される油（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油）中溶液または懸濁液からなる。別法として、該溶液を凍結乾燥させ、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元することができる。
【０１６３】
鼻腔内投与用組成物は、好都合には、エアゾール剤、滴剤、ゲル剤および散剤として処方することができる。エアゾール製剤は、典型的には、該活性物質の医薬上許容される水性または非水性溶媒中溶液または微細懸濁液を含み、通常、密閉容器中にて滅菌形態の１回投与量または複数回投与量で提供され、微粒化装置で用いるカートリッジまたはリフィルの形態をとることができる。別法として、該密閉容器は、容器の内容物が使い果たされたら廃棄される、１回投与量鼻吸入器、または計量バルブを装着したエアゾールディスペンサーのような単一の調剤装置であってよい。当該投与剤形がエアゾールディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気のような圧縮ガスまたはハイドロクロロフルオロカーボンのような有機噴射剤であり得る噴射剤を含有する。該エアゾール投与剤形はまた、ポンプ式噴霧器の形態をとることができる。
【０１６４】
口腔投与または舌下投与に適した組成物としては、活性成分が糖およびアカシア、トラガカントまたはゼラチンおよびグリセリンのような担体と一緒に処方される、錠剤、ロゼンジ剤およびトローチ剤が挙げられる。
【０１６５】
直腸投与用組成物は、好都合には、カカオ脂のような慣用の坐剤基剤を含有する坐剤の剤形である。
【０１６６】
経皮投与に適した組成物としては、軟膏剤、ゲル剤およびパッチ剤が挙げられる。
【０１６７】
当該組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプル剤のような単位投与剤形であり得る。
【０１６８】
経口投与用の各投与単位は、例えば、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を遊離塩基として算出して１〜２５０ｍｇ含有する（非経口投与ついては、例えば、０.１〜２５ｍｇ含有する）。
【０１６９】
本発明の化合物は、通常、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を遊離塩基として算出して１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば、１０〜２５０ｍｇの経口投与量、または０.１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば、０.１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、１〜２５ｍｇの静脈内、皮下または筋肉内投与量の１日投与計画（成人患者について）で投与され、当該化合物は、１日１〜４回投与される。好適には、当該化合物は、持続的療法の期間、例えば、１週間またはそれ以上、投与される。
【０１７０】
本発明の補助療法で用いる抗精神病薬成分はまた、必要に応じてそれらの塩基性もしくは酸性形態で、または、必要に応じて塩もしくは他の誘導体の形態で投与することができる。本明細書に記載する抗精神病薬またはそれらの塩もしくは誘導体の全ての溶媒和物ならびに別の結晶形、非晶形および多形を包含するがこれらに限定されるものではない全ての別の物理的形態もまた本発明の範囲内である。抗精神病薬の場合、形態および誘導体は、例えば、上記のものを包含する単剤療法としての治療的投与が認められているものであるが、本明細書での抗精神病薬についての言及は全て、その塩または他の誘導体の全て、およびその溶媒和物および別の物理的形態の全てを包含する。
【０１７１】
本発明による補助療法的投与について、式（Ｉ）で示される化合物または塩もしくは溶媒和物および抗精神病薬またはそれらの塩、誘導体もしくは溶媒和物は、各々、純粋な形態で投与され得るが、該成分の各々は、例えば、体内で個々の成分の有効レベルを提供するいずれもの適当な医薬上許容されかつ有効な組成物に処方される。各成分に最も適する医薬組成物の選択は、当該分野の技術の範囲内であり、該成分ごとに同一の形態であっても異なる形態であってもよい。適当な製剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、坐剤、復元用散剤、または経口もしくは滅菌非経口用液剤もしくは懸濁剤のような液体製剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１７２】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物および抗精神病薬の混合組成物としての同時投与について、式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物および抗精神病薬またはそれらの塩、誘導体もしくは溶媒和物は、純粋な形態で一緒に投与され得るが、組み合わせる成分は、例えば、体内で該成分の各々の有効レベルを提供するいずれもの適当な医薬上許容されかつ有効な組成物に処方される。組み合わせる成分に最も適する医薬組成物の選択は、当該分野の技術の範囲内である。適当な製剤としては、錠剤、舌下用錠剤、口腔内用組成物、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、坐剤、復元用散剤、または経口もしくは滅菌非経口用液剤もしくは懸濁剤のような液体製剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１７３】
補助投与の一貫性を得るために、成分の各々の組成物または成分の組合せの組成物は、例えば、単位投与の剤形である。
【０１７４】
「治療」なる用語は、予防が関連する状態に適している場合には予防を含む。
【０１７５】
生物学的試験法
アゴニスト／アンタゴニスト能を測定するためのＭ1受容体に対するＦＬＩＰＲ実験
ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）技術を用いて、ヒトムスカリン受容体の安定な発現をもつＣＨＯ細胞における細胞内カルシウム経路を活性化する能力を測定するために、機能アッセイにて本発明の化合物を特徴付けた。すなわち、ＣＨＯ−Ｍ1細胞をプレーティングし（２０,０００／ウェル）、３７度で一夜増殖させた。培地を除去し、ＦＬＩＰＲカルシウム３色素を含有するローディングバッファー（カリフォルニア州サニーベールのMolecｕｌar Devices Co.）３０ｕＬを製造者の使用説明書に従って添加した。３７度で４５〜６０分間インキュベートした後、ＦＬＩＰＲ装置の各ウェルに試験化合物を含有するアッセイバッファー１０ｕＬを加えた。カルシウム応答をモニターしてアゴニズムを測定した。次いで、プレートをさらに１０〜１５分間インキュベートした後、アセチルコリンを含有するアッセイバッファー１０ｕＬをアゴニストチャレンジとして加えた。次いで、カルシウム応答を再度モニターして、アセチルコリンに対する化合物のアンタゴニズムを測定した。各化合物についてＭ１受容体に対するアゴニズムおよびアンタゴニズムの両方の濃度−応答曲線が行われた。結果をＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅデータ解析スイート（ニュージャージー州パーシパニィのID Business Solution Inc.）に入れ、そこで曲線を非線形曲線フィッティングにより解析し、得られたｐＥＣ５０／ｐＩＣ５０を算出した。
【０１７６】
アゴニスト固有活性を測定するためのＭ1受容体に対するＦＬＩＰＲ実験
Ｍ１アゴニスト化合物の固有活性を測定するために、ヒトムスカリンＭ１受容体の一過性発現をもつＵ２ＯＳ細胞に対するＦＬＩＰＲ実験にて本発明の化合物を特徴付けた。すなわち、０.１％ウイルス／細胞比（ｖ／ｖ）で２×１０ｅ5／ｍＬの細胞懸濁液中にてＵ２ＯＳ細胞にＭ１ ＢａｃＭａｍウイルス（＃）を形質導入した。部分アゴニストの固有活性を測定するのに最も適している機能滴定によって別々の実験においてウイルス対細胞比を測定した。懸濁液中にてウイルスと混合した後、次いで、細胞をプレーティングし（１０,０００／ウェル）、３７度で一夜増殖させた。次いで、翌日、ＣＨＯ−Ｍ１細胞について上記したプロトコールと同じプロトコールを用いてＦＬＩＰＲ実験を行った。結果をＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅデータ解析スイートに入れ、そこで曲線を非線形曲線フィッティングにより解析し、得られたｐＥＣ５０値を算出した。アゴニスト化合物の固有活性を、同一の化合物プレートに対して対照として加えたアセチルコリンによって誘発された最大ＦＬＩＰＲ応答のパーセンテージとして算出し、０〜１の分率に変換した。
【０１７７】
＃：Ames, R S; Fornwald, J A; Nuthｕｌaganti, P; Trill, J J; Foley, J J; Buckley, P T; Kost, T A; Wu, Z and Romanos, M A.（2004）Use of BacMam recombinant bacｕｌoviruses to support G protein-coupled receptor drug discovery.  Receptors and Channels 10(3-4): 99-109
【０１７８】
例示した化合物は、ムスカリンＭ1受容体にて＞６.０のｐＥＣ50値を有し、＞０.５の固有活性を有する。
【０１７９】
受容体サブタイプ選択性を測定するためのＭ2-5受容体に対するＦＬＩＰＲ実験
他のムスカリン受容体サブタイプに対する本発明の化合物の選択性を測定するために、ヒトムスカリン受容体、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４またはＭ５の安定な発現をもつＣＨＯ細胞におけるＦＬＩＰＲ実験において化合物を特徴付けた。Ｍ２およびＭ４受容体の場合、キメラＧタンパク質Ｇｑｉ５を共発現させて、受容体をカルシウムシグナリング経路に結合させた。すなわち、細胞をプレーティングし（２０,０００／ウェル）、３７度で一夜増殖させた。次いで、翌日、ＣＨＯ−Ｍ１細胞について上記したプロトコールと同じプロトコールを用いてＦＬＩＰＲ実験を行った。結果をＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅデータ解析スイートに入れ、そこで曲線を非線形曲線フィッティングにより解析し、得られたｐＥＣ５０／ｐＩＣ５０値を算出した。
【０１８０】
例示した化合物は、≧１０倍、および場合によっては≧１００倍の典型的な選択性（ｐＥＣ５０の比）で、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４およびＭ５受容体よりもＭ１受容体に対して選択的である。
【０１８１】
以下の非限定的実施例によって本発明をさらに説明する。
【０１８２】
ＳＣＸとは、Varianにより供給されるスルホン酸イオン交換樹脂をいう。
【０１８３】
全ての反応は、特記しない限り、アルゴン下で行われたか、または、アルゴン下で行うことができる（例えば、水素添加反応）。
【０１８４】
記載例１  ４−[(５−フルオロ−２−ニトロフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸エチル（Ｄ１）
【化３０】
2009510037.tif 000032
４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（１１.９ｇ、６９ｍｍｏｌ）を２,４−ジフルオロニトロベンゼン（１０.０ｇ、６３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６.７ｇ、６３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０.１ｇ、０.６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中撹拌懸濁液に添加した。該混合物を５０℃に加熱し、５時間撹拌し、次いで、冷却した。反応混合物を水（１３０ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を分取し、水相を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、クエン酸の１０％水溶液（２５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー処理して酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で溶離することにより精製して、標記化合物（１６.９ｇ、収率８６％）を黄色固体として得た。（Ｒf：０.５（酢酸エチル／ヘキサン（７：８）））
【０１８５】
記載例２  ４−[(２−アミノ−５−フルオロフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸エチル（Ｄ２）
【化３１】
2009510037.tif 000033
オートクレーブ（１０００ｍＬ）中のＤ１（１４.０ｇ、４５ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（３.０ｇ）のメタノール（５００ｍＬ）中懸濁液を水素雰囲気下（約２０気圧）に置いた。該混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮して、標記化合物（１２.７ｇ、収率１００％）を黒色固体として得、それをさらなる精製を行わずに使用した。（Ｒf：０.３（酢酸エチル／ヘキサン（７：８）））
【０１８６】
記載例３  ４−(６−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸エチル（Ｄ３）
【化３２】
2009510037.tif 000034
４０℃にて、１,１'−カルボニルジイミダゾール（１２.６ｇ、７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中溶液をＤ２（１３.７ｇ、４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）中撹拌溶液に１０分間にわたって滴下した。反応混合物を４０℃で１５時間加熱し、次いで、冷却した。沈殿物を濾過により回収し、アセトニトリル（２×５０ｍＬ）で洗浄して、標記化合物（９.６ｇ、収率６９％）を紫色の固体として得、それをさらなる精製を行わずに使用した。（Ｒf：０.５（酢酸エチル／ヘキサン（７：８）））
【０１８７】
記載例４  ６−フルオロ−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ４）
【化３３】
2009510037.tif 000035
Ｄ３（９.６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウムの２.５Ｍ水溶液（７５ｍＬ）に懸濁した。該懸濁液を１５時間還流し、次いで、冷却した。発泡が観察されなくなるまで溶液を６Ｍ ＨＣｌ（約４０ｍＬ）で酸性化し（約ｐＨ２）、次いで、２.５Ｍ ＮａＯＨ水溶液を使用してｐＨをｐＨ８.５に注意深く調整した。得られた沈殿物を濾過により回収し、冷水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、４０℃で１５時間真空乾燥させて、標記化合物（７.５ｇ、収率１００％）を薄紫色の固体として得た（Ｒf：ベースライン（酢酸エチル））。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １０.９８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８.９３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.４０（１Ｈ，ｄ）、６.９３（１Ｈ，ｄｄ）、６.７９（１Ｈ，ｄｄ）、４.５１−４.４８（１Ｈ，ｍ）、３.３５−３.３２（２Ｈ，ｍ）、３.０２−２.９８（２Ｈ，ｍ）、２.５５−２.５２（２Ｈ，ｍ）、１.７８−１.７４（２Ｈ，ｍ）；融点＞１９０℃（分解）。
【０１８８】
記載例５  ４−[(５−クロロ−２−ニトロフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸エチル（Ｄ５）
【化３４】
2009510037.tif 000036
４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（２９.６ｇ、０.１７ｍｏｌ）を２,４−ジクロロニトロベンゼン（３０.０ｇ、０.１６ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６.５ｇ、０.１６ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０.２６ｇ、０.００１６ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中撹拌懸濁液に添加した。該混合物を１４０℃に加熱し、１５時間撹拌し、次いで、冷却した。反応混合物を水（４００ｍＬ）および酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈した。水相を分取し、有機相を水（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー処理して酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶離することにより精製して、標記化合物（３３.０ｇ、収率６５％）を橙色の固体として得た。（Ｒf：０.４（酢酸エチル／ヘキサン（１：３））
【０１８９】
記載例６  ４−[(２−アミノ−５−クロロフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸エチル（Ｄ６）
【化３５】
2009510037.tif 000037
オートクレーブ（１０００ｍＬ）中のＤ５（１５.０ｇ、４５ｍｍｏｌ）および５％Ｐｔ／Ｃ（１.５ｇ）のメタノール（５００ｍＬ）中懸濁液を水素雰囲気下（約４０気圧）に置いた。該混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮して、標記化合物（１３.５ｇ、収率１００％）を暗褐色の固体として得、それをさらなる精製を行わずに使用した。（Ｒf：０.３（酢酸エチル／ヘキサン（７：８）））
【０１９０】
記載例７  ４−(６−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸エチル（Ｄ７）
【化３６】
2009510037.tif 000038
１,１'−カルボニルジイミダゾール（１５.７ｇ、９７ｍｍｏｌ）をＤ６（１８.０ｇ、６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）中撹拌溶液に１０分間にわたって滴下した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、得られた沈殿物を濾過により回収して、標記化合物（１２.０ｇ、収率６２％）をスミレ色の固体として得、それをさらなる精製を行わずに使用した。（Ｒf：０.２（酢酸エチル））
【０１９１】
記載例８  ６−クロロ−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ８）
【化３７】
2009510037.tif 000039
Ｄ７（１２.０ｇ、３７ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウムの２.５Ｍ水溶液（１５０ｍＬ）に懸濁した。該懸濁液を１５時間還流し、次いで、冷却した。発泡が観察されなくなるまで溶液を６Ｍ ＨＣｌ（約７０ｍＬ）で酸性化し（約ｐＨ２）、次いで、溶液を０℃に冷却しながら、２.５Ｍ ＮａＯＨ水溶液を使用してｐＨをｐＨ８.５に注意深く調整した。得られた沈殿物を濾過により回収し、冷水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、４０℃で１５時間真空乾燥させて、標記化合物（７.１ｇ、収率７６％）を薄茶色の固体として得た（Ｒf：ベースライン（酢酸エチル））。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １１.１１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８.９７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.５２（１Ｈ，ｓ）、６.９９−６.９７（２Ｈ，ｍ）、４.５１−４.４８（１Ｈ，ｍ）、３.３３−３.３１（２Ｈ，ｍ）、３.０２−２.９７（２Ｈ，ｍ）、２.４８−２.４６（２Ｈ，ｍ）、１.８１−１.７７（２Ｈ，ｍ）；融点＞３００℃。
【０１９２】
記載例８  別法  ６−クロロ−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｄ８）
【化３８】
2009510037.tif 000040
４−(６−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルＤ２９（５.７ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、室温にてＨＣｌ（１,４−ジオキサン中４Ｍ、２０ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濾過し、エーテルで洗浄して、標記化合物４.０ｇを得た。
【０１９３】
記載例９  １−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン（Ｄ９）
【化３９】
2009510037.tif 000041
ａ）４−ｂｏｃ−アミノ−ピペリジン１０ｇ（０.０５０ｍｏｌ、１当量）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン６ｇ（０.０６０ｍｏｌ、１.２当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１６ｇ（０.０７５ｍｏｌ、１.５当量）、および酢酸３ｇ（０.０５０ｍｏｌ、１当量）をジクロロエタン６００ｍＬ中にて合わせ、周囲温度で撹拌した。２日後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分取し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル９.２ｇ（収率６５％）を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ６.７３（ｄ，J＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｍ，２Ｈ）、３.２４（app ｔ，２Ｈ）、３.１６（ｍ，１Ｈ）、２.８１（ｍ，４Ｈ）、２.３７（ｍ，１Ｈ）、２.０７（app ｔ，２Ｈ）、１.７３−１.５９（ｍ，４Ｈ）、１.４４−１.２４（ｍ，４Ｈ）、１.３７（ｓ，９Ｈ）。
【０１９４】
ｂ）[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル９.２ｇ（０.０３２３ｍｏｌ、１当量）、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（６５ｍＬ、０.２５８ｍｏｌ、８当量）、および溶解を行うのに十分なメタノールを合わせ、周囲温度で一夜撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発させた。ジクロロメタンおよび１Ｍ ＮａＯＨを添加した。次いで、塩化ナトリウムを添加して水層を飽和した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン５.５ｇ（収率９２％）を低融点白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ３.８６（ｍ，２Ｈ）、３.２４（ｍ，２Ｈ）、２.７７（ｍ，２Ｈ）、２.４６（ｍ，１Ｈ）、２.３５（ｍ，１Ｈ）、２.２５−１.０５（ｖ ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ2）、２.０７（ｍ，２Ｈ）、１.６４（ｍ，４Ｈ）、１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.１６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：１８５ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１９５】
記載例１０  Ｎ−(５−ブロモ−２−ニトロフェニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン（Ｄ１０）
【化４０】
2009510037.tif 000042
４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン４００ｍｇ（０.００１８ｍｏｌ、１当量）、Ｄ９（３３０ｍｇ、０.００１８ｍｏｌ、１当量）、ジイソプロピルエチルアミン３５０ｍｇ（０.００２７ｍｏｌ、１.５当量）、およびジメチルホルムアミド５ｍＬを合わせ、２００℃に加熱し、マイクロ波反応器中にて１分間保持した。次いで、水８０ｍＬを添加し、反応物をジクロロメタン（２×７５ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、Ｎ−(５−ブロモ−２−ニトロフェニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミンを得、さらなる精製を行わずに次工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８５ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１９６】
記載例１１  (２−アミノ−５−ブロモフェニル)[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]アミン（Ｄ１１）
【化４１】
2009510037.tif 000043
Ｎ−(５−ブロモ−２−ニトロフェニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミンＤ１０（６８８ｍｇ、０.００１８ｍｏｌ、１当量）、１０％白金−炭３５０ｍｇ（０.０００１８ｍｏｌ、０.１当量）、ギ酸アンモニウム３７５ｍｇ（０.００５７ｍｏｌ、３.２当量）、およびメタノール（窒素で脱気）２０ｍＬを合わせ、１時間撹拌した。次いで、触媒を濾去し、濾液を蒸発させた。水およびジクロロメタンを添加し、振盪した。ジクロロメタン層の分取および硫酸ナトリウムでの乾燥、次いで、蒸発により粗生成物を得、実施例１におけるとおりに精製して（ここで、Ａ＝Ｈ2ＯおよびＢ＝ＣＨ3ＣＮである）、標記化合物である(２−アミノ−５−ブロモフェニル)[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５５ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１９７】
記載例１２  ４−[(５−メチル−２−ニトロフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸エチル（Ｄ１２）
【化４２】
2009510037.tif 000044
４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（１８.３ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を３−フルオロ−４−ニトロトルエン（１５.０ｇ、９７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１０.３ｇ、９７ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０.１６ｇ、０.９７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中撹拌懸濁液に添加した。該混合物を５０℃に加熱し、１５時間撹拌し、次いで、冷却した。反応混合物を水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を分取し、水相を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、クエン酸の１０％水溶液（２５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー処理してジクロロメタンで溶離し、次いで、酢酸エチル／ヘキサン（７：８）で溶離することにより精製して、標記化合物（２５.０ｇ、収率８４％）を黄色固体として得た。（Ｒf：０.３（酢酸エチル／ヘキサン（７：８）））
【０１９８】
記載例１３  ４−[(２−アミノ−５−メチルフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸エチル（Ｄ１３）
【化４３】
2009510037.tif 000045
オートクレーブ（１０００ｍＬ）中のＤ１２（２０.０ｇ、６５ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（３.０ｇ）のメタノール（４００ｍＬ）中懸濁液を水素雰囲気下（約５０気圧）に置いた。該混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮して、標記化合物（１８.０ｇ、収率１００％）を紫色の油状物として得、それをさらなる精製を行わずに使用した。（Ｒf：０.１（酢酸エチル／ヘキサン（７：８）））
【０１９９】
記載例１４ａ  ４−(６−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸エチル（Ｄ１４ａ）
【化４４】
2009510037.tif 000046
４０℃にて、１,１'−カルボニルジイミダゾール（１２.２ｇ、７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中溶液をＤ１３（１３.０ｇ、４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に１０分間にわたって滴下した。反応混合物を４０℃で３６時間加熱し、次いで、冷却した。沈殿物を濾過により回収し、アセトニトリル（２×５０ｍＬ）で洗浄して、標記化合物（１０.８ｇ、収率７６％）を薄紫色の固体として得、それをさらなる精製を行わずに使用した（Ｒf：０.５（酢酸エチル／ヘキサン（７：８）））。融点２２２〜２２４℃。
【０２００】
記載例１４ｂ  ６−メチル−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ１４ｂ）
【化４５】
2009510037.tif 000047
Ｄ１４ａ（１２.５ｇ、４１ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウムの２.５Ｍ水溶液（１５０ｍＬ）に懸濁した。該懸濁液を１５時間還流し、次いで、冷却した。発泡が観察されなくなるまで溶液を６Ｍ ＨＣｌ（約７０ｍＬ）で酸性化し（約ｐＨ２）、次いで、２.５Ｍ ＮａＯＨ水溶液を使用してｐＨをｐＨ８.５に注意深く調整した。得られた沈殿物を濾過により回収し、冷水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、４０℃で１５時間真空乾燥させて、標記化合物（９.５ｇ、収率１００％）をベージュ色の固体として得た（Ｒf：ベースライン（酢酸エチル／ヘキサン（２：３））。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １０.７７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、９.００（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.２９（１Ｈ，ｓ）、６.８４（１Ｈ，ｄ）、６.７８（１Ｈ，ｄ）、４.５１−４.４７（１Ｈ，ｍ）、３.３３−３.３０（２Ｈ，ｍ）、３.０３−２.９９（２Ｈ，ｍ）、２.６１−２.５８（２Ｈ，ｍ）、２.４６（３Ｈ，ｓ）、１.７６−１.７２（２Ｈ，ｍ）；融点＞３００℃。
【０２０１】
記載例１５  ２−フルオロ−４−(メトキシ)−１−ニトロベンゼン（Ｄ１５）
【化４６】
2009510037.tif 000048
室温にて、炭酸カリウム（７９.０ｇ、０.５７ｍｏｌ）を３−フルオロ−４−ニトロフェノール（４５.０ｇ、０.２９ｍｏｌ）およびヨウ化メチル（５０.０ｍＬ、０.８１ｍｏｌ）のメチルエチルケトン（４５０ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。該懸濁液を４０℃で１５時間撹拌し、次いで、冷却した。該混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、有機相を分取した。水相をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下にて蒸発させて、標記化合物（４８.０ｇ、収率９７％）を薄黄色の固体として得た。
【０２０２】
記載例１６  ４−｛[５−(メチルオキシ)−２−ニトロフェニル]アミノ｝−１−ピペリジンカルボン酸エチル（Ｄ１６）
【化４７】
2009510037.tif 000049
４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（５３.０ｇ、０.３１ｍｏｌ）をＤ１５（４８.０ｇ、０.２８ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２９.７ｇ、０.２８ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０.４６ｇ、０.００３ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中撹拌懸濁液に添加した。該混合物を５０℃に加熱し、１５時間撹拌し、次いで、冷却した。反応混合物を水（５００ｍＬ）中に注ぎ、１０分間撹拌し、沈殿物を濾過により回収して、標記化合物（７１.０ｇ、７９％）を黄色固体として得、さらなる精製を行わずに使用した（Ｒf：０.５（酢酸エチル／ヘキサン（７：８）））。融点１１５〜１１７℃。
【０２０３】
記載例１７  ４−｛[２−アミノ−５−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−１−ピペリジンカルボン酸エチル（Ｄ１７）
【化４８】
2009510037.tif 000050
オートクレーブ（１０００ｍＬ）中のＤ１６（２５.０ｇ、７７ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（２.６ｇ）のメタノール（５００ｍＬ）中懸濁液を水素雰囲気下（約２０気圧）に置いた。該混合物を室温で２.５時間撹拌し、次いで、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮して、標記化合物（２１.４ｇ、収率９５％）を紫色の固体として得、さらなる精製を行わずに使用した（Ｒf：０.２（酢酸エチル／ヘキサン（７：８）））。融点９７〜９９℃。
【０２０４】
記載例１８  ４−[６−(メチルオキシ)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−１−ピペリジンカルボン酸エチル（Ｄ１８）
【化４９】
2009510037.tif 000051
５０℃にて、１,１'−カルボニルジイミダゾール（１７.８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）をＤ１７（２１.４ｇ、７３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）中撹拌溶液に１０分間にわたって滴下した。反応混合物を５０℃で１５時間加熱し、次いで、冷却した。溶媒を減圧除去し、残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）およびクエン酸の１０％水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。水相を分取し、有機相をクエン酸の１０％水溶液（１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下にて蒸発させて、標記化合物（２１.８ｇ、収率９５％）を茶色の固体として得、それをさらなる精製を行わずに使用した。（Ｒf：０.１（酢酸エチル／ヘキサン（７：８）））
【０２０５】
記載例１９  ６−(メチルオキシ)−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ１９）
【化５０】
2009510037.tif 000052
Ｄ１８（２１.８ｇ、６８ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウムの２.５Ｍ水溶液（２００ｍＬ）に懸濁した。該懸濁液を１５時間還流し、次いで、冷却した。発泡が観察されなくなるまで溶液を６Ｍ ＨＣｌ（約７０ｍＬ）で酸性化し（約ｐＨ２）、次いで、溶液を０℃に冷却しながら、２.５Ｍ ＮａＯＨ水溶液を使用してｐＨをｐＨ８.５に注意深く調整した。得られた沈殿物を濾過により回収し、冷水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、４０℃で１５時間真空乾燥させて、標記化合物（１２.５ｇ、収率７４％）を茶色の固体として得た（Ｒf：ベースライン（酢酸エチル））。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １０.７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、９.１７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.０９（１Ｈ，ｓ）、６.８５（１Ｈ，ｄ）、６.５５（１Ｈ，ｄ）、４.５０−４.４８（１Ｈ，ｍ）、３.６９（３Ｈ，ｓ）、３.３３−３.３１（２Ｈ，ｍ）、３.０３−３.００（２Ｈ，ｍ）、２.６１−２.５８（２Ｈ，ｍ）、１.７５−１.７１（２Ｈ，ｍ）；融点＞１９０℃（分解）。
【０２０６】
記載例２０  ４−｛[２−ニトロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝−１−ピペリジンカルボン酸エチル（Ｄ２０）
【化５１】
2009510037.tif 000053
４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（１６.０ｇ、９２ｍｍｏｌ）を３−クロロ−４−ニトロベンゾトリフルオリド（１９.０ｇ、８４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８.９ｇ、８４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０.１４ｇ、０.８４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中撹拌懸濁液に添加した。該混合物を９０℃に加熱し、１５時間撹拌し、次いで、冷却した。反応混合物を水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。水相を分取し、有機相を水（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー処理して酢酸エチル／ヘキサン（１：５）で溶離することにより精製して、標記化合物（１２.０ｇ、収率４０％）を橙色の固体として得た。（Ｒf：０.４（酢酸エチル／ヘキサン（１：５）））
【０２０７】
記載例２１  ４−｛[２−アミノ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝−１−ピペリジンカルボン酸エチル（Ｄ２１）
【化５２】
2009510037.tif 000054
オートクレーブ（１０００ｍＬ）中のＤ２０（１８.０ｇ、５０ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（１.７ｇ）のメタノール（４００ｍＬ）中懸濁液を水素雰囲気下（約３０気圧）に置いた。該混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮して、標記化合物（１５.９ｇ、収率９６％）を茶色の固体として得、それをさらなる精製を行わずに使用した。（Ｒf：０.３（酢酸エチル／ヘキサン（７：８）））
【０２０８】
記載例２２  ４−[２−オキソ−６−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−１−ピペリジンカルボン酸エチル（Ｄ２２）
【化５３】
2009510037.tif 000055
１,１'−カルボニルジイミダゾール（９.９ｇ、６１ｍｍｏｌ）をＤ２１（１２.７ｇ、３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中撹拌溶液に１０分間にわたって滴下した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧除去した。残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、クエン酸の１０％水溶液（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下にて蒸発させて、標記化合物（１３.５ｇ、収率９９％）を茶色の固体として得、それをさらなる精製を行わずに使用した。（Ｒf：０.２（酢酸エチル））
【０２０９】
記載例２３  １−(４−ピペリジニル)−６−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ２３）
【化５４】
2009510037.tif 000056
アルゴン下にて、ヨードトリメチルシラン（１７ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）をＤ２２（１３.５ｇ、３８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を１５時間還流し、次いで、冷却した。メタノール（３０ｍＬ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、クロロホルム（２×２０ｍＬ）で洗浄した。固体を水（１５０ｍＬ）に溶解し、固体水酸化ナトリウムで溶液をｐＨ１３に塩基性化した。３０分間撹拌した後、ｐＨ８.５になるまで６Ｍ ＨＣｌを添加し、得られた沈殿物を濾過により回収した。固体を４０℃で１５時間真空乾燥させて、標記化合物（１１.１ｇ、収率９７％）を無色の固体として得た（Ｒf：ベースライン（酢酸エチル／メタノール（１９：１）））。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７.６０（１Ｈ，ｓ）、７.３４（１Ｈ，ｄ）、７.１４（１Ｈ，ｄ）、４.５５（１Ｈ，ｍ）、３.４０（２Ｈ，ｄ）、３.０５（２Ｈ，ｔ）、２.５０（２Ｈ，ｍ）、１.８８（２Ｈ，ｍ）；融点＞２００℃（分解）。
【０２１０】
記載例２４  Ｎ−(５−ブロモ−２−ニトロフェニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン（Ｄ２４）
【化５５】
2009510037.tif 000057
４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１.０５ｇ、０.００４８ｍｏｌ）および１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミンＤ９（０.８８３ｇ、０.００４８ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物にジイソプロピルエチルアミン（１.１７５ｍＬ、０.００６８ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０ｍＬのＢｉｏｔａｇｅ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｖｉａｌ中に密封し、Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ中にて２００℃で１分間照射した。照射後、該反応溶液にジクロロメタン（１５ｍＬ）を添加した。得られた溶液をＨ2Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して、標記化合物（１.８ｇ）を得、さらなる精製を行わずに直接次工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８４ [Ｍ＋]；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １.６８（６Ｈ，ｍ）、２.０９（２Ｈ，ｄ）、２.４９（３Ｈ，ｍ）、２.８９（２Ｈ，ｄ）、３.３９（２Ｈ，ｔ）、３.５１（１Ｈ，ｍ）、４.０４（２Ｈ，ｄｄ）、６.７２（１Ｈ，ｄｄ）、７.０１（１Ｈ，ｄ）、８.０３（１Ｈ，ｄ）、８.１４（１Ｈ，ｄ）。
【０２１１】
記載例２５  Ｎ−(５−エテニル−２−ニトロフェニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン（Ｄ２５）
【化５６】
2009510037.tif 000058
正のＮ2流下にて、Ｎ−(５−ブロモ−２−ニトロフェニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミンＤ２４（１.８ｇ、０.００４７ｍｏｌ）およびビニルトリ(ｎ−ブチル)スズ（１.５８ｍＬ、０.００５４ｍｏｌ）のトルエン（７０ｍＬ）中混合物にトリフェニルホスフィン（０.２９５ｇ、１.１２５ｍｍｏｌ）およびビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(０)（０.３３８ｇ、０.６７５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をＮ2雰囲気下に置き、１３０℃で１.５時間加熱した（反応をモニターするためにＬＣ／ＭＳを使用した）。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を１０％ＮＨ4ＯＨ水溶液（３×５０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残留物をアセトニトリルに再溶解した。標記化合物４１６ｍｇを晶出させ、得られた溶液を、１００ｍｍ×５０ｍｍ ＩＤのＷａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ（Ｃ−１８）カラムを装着したＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステムを使用して、１５０ｍＬ／分で送り出される１０％Ｂ〜９０％Ｂ（ここで、Ａ＝Ｈ2ＯおよびＢ＝ＣＨ3ＣＮ）で１０分間に溶離することにより精製して、さらに標記化合物５７８ｍｇを得た（全９９４ｍｇ、収率６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３２ [Ｍ＋Ｈ]＋；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １.６７（６Ｈ，ｍ）、２.１１（２Ｈ，ｄ）、２.４７（３Ｈ，ｍ）、２.９０（２Ｈ，ｍ）、３.３９（２Ｈ，ｔ）、３.６１（１Ｈ，ｍ）、４.０３（２Ｈ，ｄｄ）、５.４７（１Ｈ，ｄ）、５.８８（１Ｈ，ｄ）、６.６６（１Ｈ，ｄｄ）、６.７５（２Ｈ，ｍ）、８.１４（１Ｈ，ｄ）、８.２３（１Ｈ，ｄ）。
【０２１２】
記載例２６  (２−アミノ−５−エチルフェニル)[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]アミン（Ｄ２６）
【化５７】
2009510037.tif 000059
正のＮ2流下にて、Ｎ−(５−エテニル−２−ニトロフェニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミンＤ２５（４１６ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ）およびＮＨ4ＨＣＯ2（７９２ｍｇ、１２.６ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中混合物に１０％Ｐｄ−Ｃ（２００ｍｇ、０.１８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温下にて１.５時間撹拌し、次いで、セライトパッドで濾過した。濾液を真空濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をＮａＣｌ飽和溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して、標記化合物を得た（２５１ｍｇ、収率６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０４ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２１３】
記載例２７  ４−[(５−クロロ−２−ニトロフェニル)アミノ]−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２７）
【化５８】
2009510037.tif 000060
４−クロロ−２−フルオロニトロベンゼン（３.５ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解し、室温にてジイソプロピルエチルアミン（３.６ｍＬ）および４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（４.２ｇ）を添加した。該混合物を８０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、水および酢酸エチルを添加した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー処理してヘキサン中１０〜２５％酢酸エチルで溶離することにより精製して、標記化合物６.８ｇを得た。
【０２１４】
記載例２８  ４−[(２−アミノ−５−クロロフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２８）
【化５９】
2009510037.tif 000061
４−[(５−クロロ−２−ニトロフェニル)アミノ]−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルＤ２７（６.３ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケル（５０％水性懸濁液、５ｍＬ）を室温にて添加した；混合物を４０℃に加熱し、ヒドラジン・一水和物（３.０ｍＬ）を３０分間にわたって添加した。さらに３０分後、反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、溶媒を蒸発させて、標記化合物５.８ｇを得た。
【０２１５】
記載例２９  ４−(６−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２９）
【化６０】
2009510037.tif 000062
０℃にて、４−[(２−アミノ−５−クロロフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２８）（５.８ｇ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、ホスゲン（トルエン中２０％、１０ｍｌ）およびトリエチルアミン(５.６ｍｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、クエン酸水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物をジエチルエーテルから結晶化させて、標記化合物５.７ｇを得た。
【０２１６】
記載例３０  ４−｛[(｛２−ブロモ−４−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝ アミノ)カルボニル]アミノ｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３０）
【化６１】
2009510037.tif 000063
２−ブロモ−４−(トリフルオロメチルオキシ)アニリン（５.１ｇ）の１,４−ジオキサン（３０ｍＬ）中溶液を炭酸ビス(トリクロロメチル)（２.２ｇ）で処理した。該混合物を１００℃に加熱して、澄明な溶液を得、次いで、周囲温度に冷却した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解し、４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（４.０ｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。シリカゲルを添加し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに負荷し、ヘキサン／酢酸エチル（０〜１００％）で溶離し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン／メタノール（０〜１０％）で溶離して、ジエチルエーテルから標記化合物を白色固体として得た（４.３ｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）１.２５（２Ｈ，ｍ）、１.４０（９Ｈ，ｓ）、１.７９（２Ｈ，ｍ）、２.９３（２Ｈ，broad）、３.６４（１Ｈ，ｍ）、３.８０（２Ｈ，ｍ）、７.２１（１Ｈ，ｄ）、７.３５（１Ｈ，ｄ）、７.６６（１Ｈ，ｓ）、７.９１（１Ｈ，ｓ）、８.１９（１Ｈ，ｄ）。
【０２１７】
記載例３１  ４−｛２−オキソ−６−[(トリフルオロメチル)オキシ]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３１）
【化６２】
2009510037.tif 000064
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（０.３３ｇ）、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（０.２１ｇ）、ナトリウムtert−ブトキシド（１.１ｇ）の１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液をアルゴン雰囲気下にて１０分間撹拌した。４−｛[(｛２−ブロモ−４−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝アミノ)カルボニル]アミノ｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３０)（２.７ｇ）を添加し、混合物を９０℃に加熱した。該混合物をこの温度で一夜撹拌した。該混合物をジクロロメタン中に注ぎ、希塩化アンモニウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理し、酢酸エチル／ヘキサン（０〜５０％）で溶離して、標記化合物を固体泡沫体として得た（１.５４ｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）１.４１（９Ｈ，ｍ）、１.７２（２Ｈ，ｓ）、２.２４（２Ｈ，ｍ）、２.８５（２Ｈ，broad）、４.１８（２Ｈ，ｍ）、４.３１（１Ｈ，ｍ）、６.８８（１Ｈ，ｄ）、７.００（１Ｈ，ｄ）、７.１０（１Ｈ，ｓ）。
【０２１８】
記載例３２  １−(４−ピペリジニル)−６−[(トリフルオロメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｄ３２）
【化６３】
2009510037.tif 000065
４−｛２−オキソ−６−[(トリフルオロメチル)オキシ]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３１）（１.５４ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液を塩化水素のエタノール中飽和溶液（１０ｍＬ）で処理した。該混合物を１時間撹拌し、溶媒を除去して、標記化合物を白色固体として得た（１.２８ｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）１.８１（２Ｈ，ｍ）、２.５６（２Ｈ，ｍ）、３.０４（２Ｈ，ｍ）、３.４０（２Ｈ，ｍ）、４.５６（１Ｈ，ｍ）、６.９９（１Ｈ，ｍ）、７.０５（１Ｈ，ｄ）、７.５０（１Ｈ，ｄ）、８.９７（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、１１.２（１Ｈ，ｓ）。
【０２１９】
記載例３３  ４−[(｛[２−ブロモ−４−(１−メチルエチル)フェニル]アミノ｝カルボニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３３）
【化６４】
2009510037.tif 000066
２−ブロモ−４−(イソプロピル)アニリン（３.４ｇ）の１,４−ジオキサン（３０ｍＬ）中溶液を炭酸ビス(トリクロロメチル)（１.８ｇ）で処理した。該混合物を１００℃に加熱して、澄明な溶液を得、次いで、周囲温度に冷却した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（２.４２ｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。シリカゲルを添加し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに負荷し、ジクロロメタン／メタノール（０〜１０％）で溶離して、標記化合物を白色固体として得た（１.２ｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）１.１５（６Ｈ，ｍ）、１.２５（２Ｈ，ｍ）、１.４０（９Ｈ，ｓ）、１.８０（２Ｈ，ｍ）、２.８０（１Ｈ，ｍ）、２.９３（２Ｈ，broad）、３.６３（１Ｈ，ｍ）、３.７７（２Ｈ，ｍ）、７.０３（１Ｈ，ｄ）、７.１３（１Ｈ，ｄ）、７.４４（１Ｈ，ｓ）、７.６８（１Ｈ，ｓ）、７.９２（１Ｈ，ｄ）。
【０２２０】
記載例３４  ４−[６−(１−メチルエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３４）
【化６５】
2009510037.tif 000067
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（０.１４ｇ）、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（０.０７ｇ）、ナトリウムtert−ブトキシド（０.４ｇ）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液をアルゴン雰囲気下にて１０分間撹拌した。４−[(｛[２−ブロモ−４−(１−メチルエチル)フェニル]アミノ｝カルボニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルＤ３３（２.７ｇ）を添加し、混合物を９０℃に加熱した。該混合物をこの温度で一夜撹拌した。該混合物を酢酸エチル中に注ぎ、希炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理し、酢酸エチル／ヘキサン（０〜５０％）で溶離して、標記化合物を固体として得た（０.７２３ｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）１.１９（６Ｈ，ｍ）、１.４４（９Ｈ，ｓ）、１.６５（２Ｈ，ｍ）、２.２２（２Ｈ，ｍ）、２.８５（２Ｈ，ｍ）、４.０２（２Ｈ，ｍ）、４.３３（１Ｈ，ｍ）、６.８５（２Ｈ，ｍ）、７.０２（１Ｈ，ｓ）、１０.２（１Ｈ，ｓ）。
【０２２１】
記載例３５  ６−(１−メチルエチル)−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｄ３５）
【化６６】
2009510037.tif 000068
４−[６−(１−メチルエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルＤ３４（０.７１ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液を塩化水素のエタノール中飽和溶液（１０ｍＬ）で処理した。該混合物を１時間撹拌し、溶媒を除去して、標記化合物を白色固体として得た（０.５９ｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）１.２２（６Ｈ，ｍ）、１.８１（２Ｈ，ｍ）、２.６５（２Ｈ，ｍ）、２.８７（１Ｈ，ｍ）、２.９２（２Ｈ，ｍ）、３.１３（２Ｈ，ｍ）、３.８７（２Ｈ，ｍ）、４.５１（１Ｈ，ｍ）、６.８８（２Ｈ，ｍ）、７.２９（１Ｈ，ｓ）、８.５７（１Ｈ，ｂｒ）、９.０４（Ｈ，ｂｒ ）、１０.８（１Ｈ，ｓ）。
【０２２２】
記載例３６  ４−｛４−[２−オキソ−６−(トリフルオロメトキシ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]ピペリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（Ｄ３６）
【化６７】
2009510037.tif 000069
１−ピペリジン−４−イル−６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ３２、３０１ｍｇ）、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリル（１６０ｍｇ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２００ｍｇ）、硫酸マグネシウム（６００ｍｇ）およびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍｌ）の混合物をゆっくりとしたアルゴン流下にて６０℃で一夜撹拌した。得られた白色ペーストをジクロロメタンと水との間で分配させ、超音波処理した。ジクロロメタン層を分取し、３ｇハイドロマトリックスカートリッジに通すことによって乾燥させた。（流出により大部分の物質が失われた）。溶媒を除去し、エーテルから標記化合物を白色固体として得た。収量６２ｍｇ。Ｍ+ ４１１。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ6ＤＭＳＯ）：１.６５（２Ｈ，ｍ）、１.７８（２Ｈ，ｍ）、２.２０（４Ｈ，ｍ）、２.４０（２Ｈ，ｍ）、３.２２（２Ｈ，ｄ）、３.４５（２Ｈ，ｍ）、３.９５（２Ｈ，ｍ）、４.２５（１Ｈ，ｍ）、６.９４（１Ｈ，ｄ）、７.０１（１Ｈ，ｄ）、７.４１（１Ｈ，ｓ）、１１.１（１Ｈ，ｓ）。
19Ｆ ＮＭＲ δ（ｄ6ＤＭＳＯ）： ５７.０２
【０２２３】
記載例３７  ４−シクロプロピル−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（Ｄ３７）
【化６８】
2009510037.tif 000070
３−フルオロ−４−ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホナート（２.１０ｇ、７.３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０.６９ｇ、８.０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１.３９ｇ、２４.０ｍｍｏｌ）、臭化ナトリウム（０.８２ｇ、８.０ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０.２５ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）中混合物をアルゴン下にて還流温度で１８時間撹拌した。冷却した混合物を水（１００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下にて濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理して１０〜５０％ジエチルエーテル／４０−６０石油エーテルで溶離することにより精製して、生成物を黄色油状物として得た（０.９８ｇ、７４％）。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3)： ０.８３（２Ｈ，ｍ）、１.１６（２Ｈ，ｍ）、１.９６（１Ｈ，ｍ）、６.９２（２Ｈ，ｍ）、７.９７（１Ｈ，ｔ)。
【０２２４】
記載例３８  ４−[(５−シクロプロピル−４−ニトロフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３８）
【化６９】
2009510037.tif 000071
４−シクロプロピル−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（Ｄ３７、０.６３ｇ、３.５ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−４−アミノピペリジン（０.７７ｇ、３.９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.５４ｇ、４.２ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中撹拌混合物を１００℃に１８時間加熱した。溶媒を真空下での蒸発により除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配させた。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下にて濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理して１０〜６０％ジエチルエーテル／４０−６０石油エーテルで溶離することにより精製して、生成物を橙色のガム状物として得た（０.９１ｇ、７２％）。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3)： ０.８０（２Ｈ，ｍ）、１.０８（２Ｈ，ｍ）、１.４７（９Ｈ，ｓ）、１.５６（２Ｈ，ｍ）、１.８５（１Ｈ，ｍ）、２.０４（２Ｈ，ｂｄ）、３.０６（２Ｈ，ｂｔ）、３.６９（１Ｈ，ｍ）、４.０１（２Ｈ，ｍ）、６.２０（１Ｈ，ｄ）、６.５７（１Ｈ，ｓ）、８.０６（１Ｈ，ｓ）、８.０８（１Ｈ，ｄ）。
【０２２５】
記載例３９  ４−[(２−アミノ−５−シクロプロピルフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３９）
【化７０】
2009510037.tif 000072
６０℃での４−[(５−シクロプロピル−４−ニトロフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３８、０.２０ｇ、０.５５ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（３０ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）中撹拌混合物にヒドラジン・水和物を１５分間にわたって滴下した。次いで、該混合物を４時間加熱還流した。冷却した混合物を濾過し、真空下にて濃縮乾固した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下にて濃縮乾固して、紫色のガム状物を得た（０.１５ｇ、８２％）。ＭＨ+＝３３２。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3)：０.５８（２Ｈ，ｍ）、０.８４（２Ｈ，ｍ）、１.３７（１Ｈ，ｍ）、１.４７（９Ｈ，ｓ）、１.６０（２Ｈ，ｂｓ）、１.８２（１Ｈ，ｍ）、２.０２（２Ｈ，ｂｄ）、２.９７（２Ｈ，ｂｔ）、３.３１（２Ｈ，ｂｓ）、３.４１（１Ｈ，ｍ）、４.０２（２Ｈ，ｂｓ）、６.３８（１Ｈ，ｄ）、６.４４（１Ｈ，ｓ）、６.６３（１Ｈ，ｄ）。
【０２２６】
記載例４０  ４−(６−シクロプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ４０)
【化７１】
2009510037.tif 000073
４−[(２−アミノ−５−シクロプロピルフェニル)アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３９、０.７５ｇ、２.２５ｍｍｏｌ）および１,１'−カルボニルジイミダゾール（０.７３ｇ、４.５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中混合物を８時間加熱還流した。冷却した混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で処理し、１Ｍクエン酸、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下にて濃縮乾固して、粗生成物を茶色ガム状物として得た（０.９３ｇ、＞１００％）。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3)： ０.５８（２Ｈ，ｍ）、０.９７（２Ｈ，ｍ）、１.５０（９Ｈ，ｓ）、１.８３（２Ｈ，ｂｄ）、１.８８（１Ｈ，ｍ）、２.３４（２Ｈ，ｂｄ）、２.８７（２Ｈ，ｂｓ）、４.４１（２Ｈ，ｂｓ）、４.４５（１Ｈ，ｍ）、６.７５（１Ｈ，ｄ）、６.８８（１Ｈ，ｓ）、６.９６（１Ｈ，ｄ）、８.８２（１Ｈ，ｓ）。
【０２２７】
記載例Ｄ４１  ６−シクロプロピル−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ４１）
【化７２】
2009510037.tif 000074
４−(６−シクロプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ４０、０.８０ｇ、２.２４ｍｍｏｌ）および６Ｎ ＨＣｌ（３ｍｌ）のエタノール（１０ｍｌ）中混合物を１時間加熱還流した。該混合物を真空下にて濃縮乾固し、残留物を炭酸カリウム飽和水溶液（１０ｍｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下にて濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン／メタノール／ＮＨ4ＯＨ（１００：１５：２）で溶離することにより精製して、生成物を薄茶色の泡沫体として得た（０.４８ｇ、８３％）。ＭＨ+＝２５８。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3)： ０.６８（２Ｈ，ｍ）、０.９３（２Ｈ，ｍ）、１.８３（３Ｈ，ｂｄ）、１.９５（１Ｈ，ｍ）、２.３４（２Ｈ，ｍ）、２.７８（２Ｈ，ｔ）、３.２６（２Ｈ，ｂｄ）、４.４１（１Ｈ，ｍ）、６.７５（１Ｈ，ｄ）、６.９６（１Ｈ，ｓ）、７.０５（１Ｈ，ｄ）、９.３０（１Ｈ，ｂｓ）。
【０２２８】
記載例４２  ４−[４−(６−シクロプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピペリジニル]−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（Ｄ４２）
【化７３】
2009510037.tif 000075
記載例３６と同様の方法を使用して、標記化合物を無色の固体として単離した。ＭＨ+＝３６７。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ6ＤＭＳＯ）：０.７８（２Ｈ，ｍ）、１.０４（２Ｈ，ｍ）、１.８０（２Ｈ，ｍ）、１.８８（２Ｈ，ｂｄ）、２.０８（１Ｈ，ｍ）、２.３２（４Ｈ，ｍ）、２.４９−２.６２（２Ｈ，ｍ）、３.３８（２Ｈ，ｄ）、３.６１（２Ｈ，ｍ）、４.０８（２Ｈ，ｄ）、４.３２（１Ｈ，ｍ）、６.８２（１Ｈ，ｄ）、６.９６（１Ｈ，ｄ）、７.１３（１Ｈ，ｓ）、１０.３２（１Ｈ，ｓ）。
【０２２９】
記載例４３  ４−[４−(６−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（Ｄ４３）
【化７４】
2009510037.tif 000076
６−メチル−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｄ１４ｂ、１ｇ、３.７４ｍｍｏｌ）を水（２０ｍｌ）に溶解し、溶液のｐＨを３〜４に調整した。テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０.４５５ｇ、４.５５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＫＣＮ（０.３６５ｇ、５.６１ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を室温で２４時間撹拌した。白色固体を濾過により回収し、冷水で洗浄し、オーブン中にて乾燥させた（ニトリル化合物／出発物質の９：１混合物）。この混合物をさらなる精製を行わずに使用した（０.８ｇ、２.３５ｍｍｏｌ、収率６３％）。ＭＨ+＝３４１および３４２。
【０２３０】
記載例４４  Ｎ−(５−シクロプロピル−２−ニトロフェニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン（Ｄ４４）
【化７５】
2009510037.tif 000077
４−シクロプロピル−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（Ｄ３７、１８０ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ）、１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン・二塩酸塩（Ｄ９の二ＨＣｌ塩、２８０ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.５６ｍｌ、３.３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中撹拌混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、９０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物を真空濃縮し、残留物を希Ｋ2ＣＯ3溶液（２０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。残留物をシリカゲル（４０ｇ）にてクロマトグラフィー処理して１〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離することにより精製して、標記化合物を橙色の固体として得た（２００ｍｇ、５９％）。Ｍ+＋Ｈ＝３４６.０。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：０.７５−０.８２（２Ｈ，ｍ）、１.０５−１.１０（２Ｈ，ｍ）、１.５５−１.８０（６Ｈ，ｍ）、１.８２−１.９２（１Ｈ，ｍ）、２.０５−２.１５（２Ｈ，ｍ）、２.４０−２.５８（３Ｈ，ｍ）、２.８５−２.９５（２Ｈ，ｍ）、３.４０（２Ｈ，ｄｔ）、３.５３−３.６４（１Ｈ，ｍ）、４.０５（２Ｈ，ｄｄ）、６.２０（１Ｈ，ｄｄ）、６.５６（１Ｈ，ｄ）、８.０６（１Ｈ，ｄ）、８.２１（１Ｈ，ｄ）。
【０２３１】
記載例４５  ４−シクロプロピル−Ｎ2−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,２−ベンゼンジアミン（Ｄ４５）
【化７６】
2009510037.tif 000078
Ｎ−(５−シクロプロピル−２−ニトロフェニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン（Ｄ４４、１５０ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）および塩化スズ(ＩＩ)（３２６ｍｇ、１.７２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）中撹拌混合物を濃ＨＣｌ（約０.３８ｍｌ）で処理し、撹拌しながら還流温度で１８時間加熱した。溶媒を真空濃縮により除去し、残留物を希Ｋ2ＣＯ3溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し、混合物を濾過して、スズ残留物を除去した。分取した有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮して、標記化合物を非常に薄い茶色の粘着性ガム状物として得た（１１４ｍｇ、８３％）。Ｍ+＋Ｈ＝３１６.１。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：０.５５−０.６２（２Ｈ，ｍ）、０.８２−０.９０（２Ｈ，ｍ）、１.４５−２.００（８Ｈ，ｍ）、２.００−２.１２（２Ｈ，ｍ）、２.３５（２Ｈ，ｄｔ）、２.４５−２.５５（１Ｈ，ｍ）、２.９０−３.００（２Ｈ，ｍ）、３.０−３.４（３Ｈ，ｂｒ）、３.４０（２Ｈ，ｄｔ）、４.０５（２Ｈ，ｄｄ）、６.３７（１Ｈ，ｄｄ）、６.４２（１Ｈ，ｄ）、６.６２（１Ｈ，ｄ）。
【０２３２】
記載例４６  ２−フルオロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]−１−ニトロベンゼン（Ｄ４６）
【化７７】
2009510037.tif 000079
５−フルオロ−４−ニトロフェノール（３１４ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）、プロパン−２−オール（１２０ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）、ジフェニル−２−ピリジルホスフィン（７８９ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（６９１ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中混合物をアルゴン下にて室温で２２時間撹拌した。該混合物を１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテル（１５ｍｌ）で処理し、室温で２時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、残留物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）に溶解し、５Ｍ ＨＣｌで処理し、２時間撹拌した。有機層を分取し、５Ｍ ＨＣｌ（１５ｍｌ）で洗浄し、次いで、１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液（２×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。残留物をシリカゲルにてクロマトグラフィー処理して５〜７０％酢酸エチル／６０−８０石油エーテルで溶離することにより精製して、標記化合物を黄色油状物として得た（２７６ｍｇ、６９％）。
【０２３３】
記載例４７  ４−(｛５−[(１−メチルエチル)オキシ]−２−ニトロフェニル｝アミノ)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ４７）
【化７８】
2009510037.tif 000080
２−フルオロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]−１−ニトロベンゼン（Ｄ４６、２７６ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中溶液を４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（２７８ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン(０.２４１ｍｌ、１.３９ｍｍｏｌ）で処理し、約８０℃で１７時間撹拌した。該混合物を真空濃縮し、残留物を水で処理し、酢酸エチル／ジエチルエーテルの混合物（×２）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、真空濃縮して、標記化合物を黄色油状物／固体として得た（５１４ｍｇ、９７％）。
【０２３４】
記載例４８  ４−(｛２−アミノ−５−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝アミノ)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ４８）
【化７９】
2009510037.tif 000081
４−(｛５−[(１−メチルエチル)オキシ]−２−ニトロフェニル｝アミノ)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ４７、５１４ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）中部分溶液をラネーニッケルで処理し、次いで、ヒドラジン・水和物（０.６７５ｍｌ、１３.５ｍｍｏｌ）のエタノール中溶液を滴下した。該混合物を４５℃で２時間加熱し、次いで、ラネーニッケルを濾去し、エタノールで洗浄し、濾液を真空濃縮して、標記化合物をスミレ色の油状物として得た（４７０ｍｇ、９９％）。
【０２３５】
記載例４９  ４−｛６−[(１−メチルエチル)オキシ]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ４９）
【化８０】
2009510037.tif 000082
４−(｛２−アミノ−５−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝アミノ)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ４８、４７０ｍｇ、１.３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液をＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（３２２ｍｇ、２.０１ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で１７時間加熱した。該混合物を真空濃縮し、残留物をＮａ2ＣＯ3溶液（１０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮し、残留物をシリカゲルにてクロマトグラフィー処理して５〜６０％酢酸エチル／６０−８０石油エーテルで溶離することにより精製して、標記化合物を黒ずんだ橙色の油状物として得た（３５１ｍｇ、６９％）。Ｍ+−Ｈ＝３７４.３。
【０２３６】
記載例５０  ６−[(１−メチルエチル)オキシ]−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ５０）
【化８１】
2009510037.tif 000083
４−｛６−[(１−メチルエチル)オキシ]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ４９、３５１ｍｇ、０.９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液をトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）で処理し、アルゴン下にて１時間撹拌した。該混合物を真空濃縮し、残留物を１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液で処理し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた抽出物を真空濃縮して、標記化合物を橙色の油状物として得た（２２９ｍｇ、８９％）。Ｍ+＋Ｈ＝２７６.１。
【０２３７】
記載例５１  ５−[(ジフルオロメチル)オキシ]−２−ヨードアニリン（Ｄ５１）
【化８２】
2009510037.tif 000084
３−[(ジフルオロメチル)オキシ]アニリン（３.１６ｇ）、一塩化ヨウ素（３.９ｇ）および酢酸ナトリウム（６.５ｇ）の酢酸（３０ｍｌ）中溶液を１時間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和溶液とエーテルとの間で分配させた。エーテル層を分取し、チオ硫酸ナトリウム溶液およびブラインで連続して洗浄した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上に負荷し、シリカゲルクロマトグラフィー処理し、ヘキサン／酢酸エチル（０〜２０％）で溶離して、標記化合物を赤色油状物として得た（２.９ｇ）。質量スペクトル２８６ Ｍ＋Ｈ＋
【０２３８】
記載例５２  ４−｛[(｛４−[(ジフルオロメチル)オキシ]−２−ヨードフェニル｝アミノ)カルボニル]アミノ｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ５２）
【化８３】
2009510037.tif 000085
５−[(ジフルオロメチル)オキシ]−２−ヨードアニリン（Ｄ５１、２.８８ｇ）の１,４−ジオキサン（１５ｍｌ）中溶液を炭酸ビス(トリクロロメチル)（１ｇ）で処理した。該混合物を還流させながら２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（２.３ｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。シリカゲルを添加し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに負荷し、ヘキサン／酢酸エチル（０〜５０％）で溶離して、標記化合物を得た（１.３８ｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ6ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１.２５（２Ｈ，ｍ）、１.４０（９Ｈ，ｓ）、１.８０（２Ｈ，ｍ）、２.９（２Ｈ，broad）、３.６２（１Ｈ，ｍ）、３.８０（２Ｈ，ｍ）、７.０５（１Ｈ，ｄ）、７.１４（１Ｈ，ｍ）、７.１６（１Ｈ，ｔ）７.５３（１Ｈ，ｓ）、７.６０（１Ｈ，ｓ）、７.８２（１Ｈ，ｓ）。
【０２３９】
記載例５３  ４−｛６−[(ジフルオロメチル)オキシ]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ５３）
【化８４】
2009510037.tif 000086
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（０.１８ｇ）、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（０.１０ｇ）、ナトリウムtert−ブトキシド（０.６ｇ）の１,４−ジオキサン（１０ｍｌ）中溶液をアルゴン雰囲気下にて１０分間撹拌した。４−｛[(｛４−[(ジフルオロメチル)オキシ]−２−ヨードフェニル｝アミノ)カルボニル]アミノ｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ５２、１.３ｇ）を添加し、混合物を９０℃に加熱した。該混合物をこの温度で一夜撹拌した。該混合物をジクロロメタン中に注ぎ、水およびブラインで洗浄した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理し、酢酸エチル／ヘキサン（０〜５０％）で溶離して、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（０.５４ｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ6ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１.４３（９Ｈ，ｓ）、１.６６（２Ｈ，ｓ）、２.２２（２Ｈ，ｍ）、２.９（２Ｈ，broad）、４.０７（２Ｈ，ｍ）、４.３２（１Ｈ，ｍ）、６.７９（１Ｈ，ｄ of ｄ）、６.９５（１Ｈ，ｄ）、７.１０（１Ｈ，ｔ）７.１１（１Ｈ，ｄ）。
【０２４０】
記載例５４  ６−[(ジフルオロメチル)オキシ]−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｄ５４）
【化８５】
2009510037.tif 000087
４−｛６−[(ジフルオロメチル)オキシ]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ５３、０.５４ｇ）のメタノール（５ｍｌ）中溶液を塩化水素のエタノール中飽和溶液（５ｍｌ）で処理した。該混合物を１時間撹拌し、溶媒を除去して、標記化合物を白色固体として得た（０.４５ｇ）。質量スペクトル２８４ Ｍ＋Ｈ＋
1Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ6ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１.８４（２Ｈ，ｍ）、２.５９（２Ｈ，ｍ）、３.１０（２Ｈ，ｍ）、３.４０（２Ｈ，ｍ）、４.５（１Ｈ，ｍ）、６.８３（１Ｈ，ｄ of ｄ）、７.００（１Ｈ，ｄ）、７.２２（１Ｈ，ｔ）、７.４０（１Ｈ，ｄ）、８.９（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、１１.２（１Ｈ，ｓ）。
【０２４１】
記載例５５  ２−フルオロ−１−ニトロ−４−[(２,２,２−トリフルオロエチル)オキシ]ベンゼン（Ｄ５５）
【化８６】
2009510037.tif 000088
アルゴン下にて０℃での３−フルオロ−４−ニトロフェノール（２００ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中撹拌溶液を水素化ナトリウム（６０％油分散物６０ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）で滴下処理し、２０分間保持した。該混合物をトリフルオロエチルトリフラート（３２５ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、室温に加温し、一夜撹拌した。黄色溶液を水（４０ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、標記化合物を黄色油状物として得た（２８０ｍｇ、９２％）。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：４.４５（２Ｈ，ｑ）、６.８２−６.９０（２Ｈ，ｍ）、８.１５（１Ｈ，ｔ）。
【０２４２】
記載例５６  Ｎ−｛２−ニトロ−５−[(２,２,２−トリフルオロエチル)オキシ]フェニル｝−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン（Ｄ５６）
【化８７】
2009510037.tif 000089
アルゴン下にて室温での１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン・二塩酸塩（Ｄ９の二ＨＣｌ塩、３５０ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中撹拌懸濁液をＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１ｍｇ、４.０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１０分間撹拌した後、２−フルオロ−１−ニトロ−４−[(２,２,２−トリフルオロエチル)オキシ]ベンゼン（Ｄ５５、２８０ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃で３６時間加熱した。該溶液を真空濃縮し、残留物を１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。残留物をシリカゲル（２０ｇ）にてクロマトグラフィー処理し、０〜２０％メタノール／酢酸エチルで溶離することにより精製して、標記化合物を鮮やかな黄色固体として得た（２１０ｍｇ、４５％）。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：１.５５−１.８０（６Ｈ，ｍ）、２.０５−２.１６（２Ｈ，ｍ）、２.４０−２.５８（３Ｈ，ｍ）、２.８５−２.９５（２Ｈ，ｍ）、３.４０（２Ｈ，ｄｔ）、３.４５−３.５６（１Ｈ，ｍ）、４.０５（２Ｈ，ｄｄ）、４.４０（２Ｈ，ｑ）、６.２２（１Ｈ，ｄｄ）、６.２７（１Ｈ，ｄ）、８.２０（１Ｈ，ｄ）、８.２９（１Ｈ，ｄ）。
【０２４３】
記載例５７  Ｎ2−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−４−[(２,２,２−トリフルオロエチル)オキシ]−１,２−ベンゼンジアミン（Ｄ５７）
【化８８】
2009510037.tif 000090
アルゴン下にて室温でのＮ−｛２−ニトロ−５−[(２,２,２−トリフルオロエチル)オキシ]フェニル｝−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン（Ｄ５６、２１０ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）中撹拌溶液をラネーニッケル（２０ｍｇ）で処理し、次いで、ヒドラジン・水和物（０.１６ｍｌ、５.０ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を室温で１時間保持し、次いで、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、濾液を真空濃縮して、標記化合物を薄灰色の固体として得た（１９０ｍｇ、９８％）。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）： １.４６−１.７０（４Ｈ，ｍ）、１.７５−１.８２（２Ｈ，ｍ）、２１.０（２Ｈ，ｂｒ ｄ）、２.３８（２Ｈ，ｂｒ t）、２.４８−２.６０（１Ｈ，ｍ）、２.８５−３.２０（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、２.９８（２Ｈ，ｂｒ ｄ）、３.２０−３.３０（１Ｈ，ｍ）、３.３９（２Ｈ，ｄｔ）、３.６０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４.０５（２Ｈ，ｄｄ）、４.２７（２Ｈ，ｑ）、６.１４（１Ｈ，ｄｄ）、６.３１（１Ｈ，ｄ）、６.６５（１Ｈ，ｄ）。
【０２４４】
記載例５８  ４−ニトロ−３−｛[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]アミノ｝ベンゾニトリル（Ｄ５８）
【化８９】
2009510037.tif 000091
４−シアノ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（３００ｍｇ、０.００１８ｍｏｌ、１当量）、１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジンアミン（Ｄ９、３３０ｍｇ、０.００１８ｍｏｌ、１当量）、ジイソプロピルエチルアミン（３５０ｍｇ、０.００２７ｍｏｌ、１.５当量）、およびジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を合わせ、２００℃に加熱し、マイクロ波反応器中にて１分間保持した。次いで、水１００ｍｌを添加し、反応物をジクロロメタン（２×７５ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を得、さらなる精製を行わずに次工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３１ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２４５】
記載例５９  ４−アミノ−３−｛[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]アミノ｝−ベンゾニトリル（Ｄ５９）
【化９０】
2009510037.tif 000092
４−ニトロ−３−｛[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]アミノ｝ベンゾニトリル（Ｄ５８、５９２ｍｇ、０.００１８ｍｏｌ、１当量）、１０％パラジウム−炭（２００ｍｇ、０.０００１８ｍｏｌ、０.１当量）、ギ酸アンモニウム（３７５ｍｇ、０.００５７ｍｏｌ、３.２当量）、およびメタノール（１５ｍｌ）（窒素で脱気）を合わせ、１時間撹拌した。次いで、触媒を濾去し、反応物を蒸発させ、水およびジクロロメタンを添加し、振盪した。ジクロロメタン層の分取および硫酸ナトリウムでの乾燥、次いで、蒸発により粗生成物を得、実施例１におけるとおりに精製して（ここで、Ａ＝Ｈ2ＯおよびＢ＝アセトニトリルである）、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０１ [Ｍ＋Ｈ]＋
【０２４６】
実施例１  １−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１）
【化９１】
2009510037.tif 000093
商業上入手可能な４−(２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル)ピペリジン２６０ｍｇ（０.００１２ｍｏｌ、１当量）、酢酸（ＡｃＯＨ）２１５ｍｇ（０.００３６ｍｏｌ、３当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム５１０ｍｇ（０.００２４ｍｏｌ、２当量）、およびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン３６０ｍｇ（０.００３６ｍｏｌ、３当量）をジクロロエタン（ＤＣＥ）４５ｍＬ中にて合わせ、混合物を一夜撹拌した。次いで、該混合物を蒸発させ、残留物をメタノール（ＭｅＯＨ）２ｍＬに溶解し、１００ｍｍ×５０ｍｍ ＩＤ、５μｍのＷａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ  Ｃ１８カラムを装着したＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステムを使用して、１５０ｍＬ／分で送り出される５％Ｂ〜７５％Ｂ（ここで、Ａ＝Ｈ2Ｏ（０.１％トリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ3ＣＮ（０.１％トリフルオロ酢酸））で１０分間に溶離することによりＨＰＬＣによって精製して、１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩３６３ｍｇ（収率７３％）を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １０.９４（ｓ，１Ｈ）、９.５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.３２−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.０６−６.９９（ｍ，３Ｈ）、４.５６（ｍ，１Ｈ）、４.００（ｍ，２Ｈ）、３.６２（ｍ，２Ｈ）、３.４９（ｍ，１Ｈ）、３.３５（ｍ，２Ｈ）、３.２２（ｍ，２Ｈ）、２.６７（ｍ，２Ｈ）、１.９７（ｍ，４Ｈ）、１.７１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３０２ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２４７】
実施例２  ６−フルオロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（Ｅ２）
【化９２】
2009510037.tif 000094
４−(２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル)ピペリジンの代わりに上記で得られた６−フルオロ−１−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンＤ４を用い、実施例１に記載のとおりに行って、収率６１％の６−フルオロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩を白色固体として生成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １１.００（ｓ，１Ｈ）、９.４４（br s、１Ｈ）、７.２３（dd、J＝２.４、９.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（dd、J＝４.８、８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｍ，１Ｈ）、４.５４（ｍ，１Ｈ）、４.０１（ｍ，２Ｈ）、３.６２（ｍ，２Ｈ）、３.５０（ｍ，１Ｈ）、３.３４（ｍ，２Ｈ）、３.１９（ｍ，２Ｈ）、２.６３（ｍ，２Ｈ）、１.９７（ｍ，４Ｈ）、１.７１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３２０ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２４８】
実施例３  ６−クロロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（Ｅ３）
【化９３】
2009510037.tif 000095
４−(２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル)ピペリジンの代わりに６−クロロ−１−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンＤ８を用い、実施例１に記載のとおりに行って、収率６７％の６−クロロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩を白色固体として生成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ6）：δ １１.１１（ｓ，１Ｈ）、９.２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，J＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，J＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５４（ｍ，１Ｈ）、４.００（ｍ，２Ｈ）、３.６２（ｍ，２Ｈ）、３.４９（ｍ，１Ｈ）、３.３１（ｍ，２Ｈ）、３.１９（ｍ，２Ｈ）、２.６２（ｍ，２Ｈ）、１.９７（ｍ，４Ｈ）、１.７６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３３６ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２４９】
実施例３  別法  ６−クロロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ３）
【化９４】
2009510037.tif 000096
６−クロロ−５−フルオロ−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（２.０ｇ）、Ｔｉ(ｉＰｒＯ)4（４.２ｍＬ）、およびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１.４ｇ）を一緒に室温で１時間撹拌した；乾燥メタノール（３０ｍＬ）、次いで、ＮａＢＨ3ＣＮ（０.８ｇ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、粗混合物をメタノールでクエンチし、まず、ＳＣＸカラムクロマトグラフィー、次いで、濾過およびシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ＮＨ3−ジクロロメタン）により精製した。塩酸塩への変換により標記化合物９５０ｍｇを得た。ＭＨ+＝３３６および３３８、1Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩)（ＤＭＳＯ−ｄ6）１.７２（２Ｈ，ｍ）、１.９４（２Ｈ，ｍ）、２.０３（２Ｈ，ｍ）、２.８１（２Ｈ，ｍ）、３.２０（２Ｈ，ｍ）、３.３３（２Ｈ，ｍ）、３.４４（１Ｈ，ｍ）、４.０１（２Ｈ，ｍ）、４.６１（１Ｈ，ｍ）、７.０２（２Ｈ，ｍ）、７.６６（１Ｈ，ｓ）、１０.５２（１Ｈ，ｂｓ）および１１.１２（１Ｈ，ｓ）。
【０２５０】
実施例４  ６−ブロモ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ４）
【化９５】
2009510037.tif 000097
(２−アミノ−５−ブロモフェニル)[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]アミンＤ１１（３６０ｍｇ、０.００１ｍｏｌ、１当量）、ジイソプロピルエチルアミン２００ｍｇ（０.００１６ｍｏｌ、１.６当量）、トリホスゲン９１ｍｇ（０.０００３０６ｍｏｌ、０.３当量）、およびジクロロエタン２０ｍＬを合わせた。５分後、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を蒸発させた。残留物をメタノール２ｍＬに溶解し、実施例１におけるとおりにして精製して（ここで、Ａ＝Ｈ2ＯおよびＢ＝アセトニトリル）、６−ブロモ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩１８２ｍｇ（収率４３％）を薄バラ色の固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １１.１６（ｓ，１Ｈ）、１１.０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，J＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，J＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.６０（ｍ，１Ｈ）、３.９９（ｍ，２Ｈ）、３.５９（ｍ，２Ｈ）、３.５０−３.３０（ｍ，３Ｈ）、３.１９（ｍ，２Ｈ）、２.８３（ｍ，２Ｈ）、２.０５（ｍ，２Ｈ）、１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.７６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３８０ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２５１】
実施例５  ６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（Ｅ５）
【化９６】
2009510037.tif 000098
４−(２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル)ピペリジンの代わりに６−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンＤ１４を用い、実施例１に記載のとおりに行って、収率５１％の６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩を白色固体として生成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １０.７８（ｓ，１Ｈ）、９.２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.０７（ｓ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，J＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，J＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５０（ｍ，１Ｈ）、３.９８（ｍ，２Ｈ）、３.６１（ｍ，２Ｈ）、３.４９（ｍ，１Ｈ）、３.３３（ｍ，２Ｈ）、３.２０（ｍ，２Ｈ）、２.６６（ｍ，２Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）、１.９６（ｍ，４Ｈ）、１.７０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３１６ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２５２】
実施例５  別法  ６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ５）
【化９７】
2009510037.tif 000099
実施例３の別法を用いて６−メチル−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（２８０ｍｇ）から標記化合物１７０ｍｇを得た。ＭＨ+＝３１６、1Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１.７５（２Ｈ，ｍ）、１.８７（２Ｈ，ｍ）、２.０３（２Ｈ，ｍ）、２.３２（３Ｈ，ｓ）、２.８８（２Ｈ，ｍ）、３.２０（２Ｈ，ｍ）、３.３５（２Ｈ，ｍ）、３.５２（１Ｈ，ｍ）、４.５８（１Ｈ，ｍ）、６.８１（２Ｈ，ｍ）、７.５１（１Ｈ，ｓ）、１０.７８（１Ｈ，ｓ）および１０.８２（１Ｈ，ｂｓ）。
【０２５３】
実施例６  ６−(メトキシ)−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（Ｅ６）
【化９８】
2009510037.tif 000100
４−(２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル)ピペリジンの代わりに６−メトキシ−１−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンＤ１９を用い、実施例１に記載のとおりに行って、収率５３％の６−(メチルオキシ)−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩を白色固体として生成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １０.７３（ｓ，１Ｈ）、９.４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，J＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，J＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.６１（ｄｄ，J＝２.４，８.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２（ｍ，１Ｈ）、４.００（ｍ，２Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.６２（ｍ，２Ｈ）、３.４９（ｍ，１Ｈ）、３.３５（ｍ，２Ｈ）、３.２０（ｍ，２Ｈ）、２.６６（ｍ，２Ｈ）、１.９６（ｍ，４Ｈ）、１.７１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３３２ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２５４】
実施例７  １−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−６−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（Ｅ７）
【化９９】
2009510037.tif 000101
４−(２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル)ピペリジンの代わりに１−ピペリジン−４−イル−６−トリフルオロメチル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンＤ２３を用い、実施例１に記載のとおりに行って、収率５４％の１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−６−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩を白色固体として生成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １１.４１（ｓ，１Ｈ）、９.４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，J＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，J＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６２（ｍ，１Ｈ）、４.０１（ｍ，２Ｈ）、３.６３（ｍ，２Ｈ）、３.４９（ｍ，１Ｈ）、３.３５（ｍ，２Ｈ）、３.２０（ｍ，２Ｈ）、２.６７（ｍ，２Ｈ）、２.００（ｍ，４Ｈ）、１.７１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３７０ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２５５】
実施例８  ６−エチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ８）
【化１００】
2009510037.tif 000102
(２−アミノ−５−エチルフェニル)[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]アミンＤ２６（２５１ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に１,１'−カルボニルジイミダゾール（４０３ｍｇ、２.４９ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温下にて１時間撹拌し、１,４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、真空濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、１００ｍｍ×５０ｍｍ ＩＤのＷａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ（Ｃ−１８）カラムを装着したＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステムを使用して、１５０ｍＬ／分で送り出される１０％Ｂ〜９０％Ｂ（ここで、Ａ＝Ｈ2ＯおよびＢ＝ＣＨ3ＣＮ）で１０分間に溶離することにより精製して、標記化合物８９ｍｇを得た（収率２９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３０ [Ｍ＋Ｈ]＋；1Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １.３０（３Ｈ，ｔ）、１.９９（５Ｈ，ｍ）、２.２５（２Ｈ，ｄ）、２.７５（２Ｈ，ｑ）、３.０３（２Ｈ，ｍ）、３.４４（４Ｈ，ｄ）、３.６８（２Ｈ，ｍ）、４.１４（２Ｈ，ｄ）、４.６９（１Ｈ，ｍ）、６.９１（１Ｈ，ｄ）、７.００（１Ｈ，ｄ）、７.８４（１Ｈ，ｓ）、９.３６（１Ｈ，ｓ）、１２.９１(１Ｈ，ｂｒ)。
【０２５６】
実施例９  １−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−６−[(トリフルオロメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ９）
【化１０１】
2009510037.tif 000103
１−(４−ピペリジニル)−６−[(トリフルオロメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩Ｄ３２（０.６ｇ）、１,２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン(１０ｍＬ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１.２ｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１.３ｇ）を室温で一夜撹拌した。該混合物を希塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分取し、ブラインで洗浄し、ハイドロマトリックスで乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン／メタノール中２Ｍアンモニア（０〜１０％）で溶離した。得られた生成物をメタノールおよびジクロロメタンの混合物に溶解し、エーテル中１Ｍ塩化水素で処理し、溶媒を除去した。メタノールから再結晶して、標記化合物を白色固体として得た（０.２８ｇ）。
質量スペクトルＭＨ+ ３８６
1Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）δ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）１.７６（２Ｈ，ｍ）、１.９５（２Ｈ，ｍ）、２.０３（２Ｈ，ｍ）、２.７９（２Ｈ，ｍ）、３.１４（２Ｈ，ｍ）、３.２０（２Ｈ，ｍ）、３.４３（１Ｈ，ｍ）、３.４８（２Ｈ，ｍ）、３.９８（２Ｈ，ｍ）、４.５９（１Ｈ，ｍ）、６.９９（１Ｈ，ｄ）、７.０５（１Ｈ，ｄ）、７.６０（１Ｈ，ｓ）、１０.５（１Ｈ，ｓ broad）、１１.２（１Ｈ，ｓ）。
【０２５７】
実施例１０  ６−(１−メチルエチル)−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩Ｅ１０
【化１０２】
2009510037.tif 000104
６−(１−メチルエチル)−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩Ｄ３５（０.５９ｇ）、１,２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（３ｍＬ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０.９ｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１.９ｇ）を室温で一夜撹拌した。該混合物を希塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分取し、ブラインで洗浄し、ハイドロマトリックスで乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン／メタノール中２Ｍアンモニア（０〜１０％）で溶離した。得られた生成物をメタノールおよびジクロロメタンの混合物に溶解し、エーテル中１Ｍ塩化水素で処理し、溶媒を除去した。メタノールから再結晶し、エーテルから標記化合物を白色固体として得た（０.４８６ｇ）。質量スペクトルＭＨ+ ３４４
1Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）δ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）１.２３（６Ｈ，ｍ）、１.８(４Ｈ，ｍ）、２.０８（２Ｈ，ｍ）、２.９４（３Ｈ，ｍ）、３.２０（２Ｈ，ｍ）、３.３１（３Ｈ，ｍ）、３.５８（２Ｈ，ｍ）、４.００（２Ｈ，ｍ）、４.５９（１Ｈ，ｍ）、６.８９（２Ｈ，ｍ）、７.５７（１Ｈ，ｓ）、１０.７５（１Ｈ，ｓ broad）、１１.３（１Ｈ，ｂｒ ｓ)。
【０２５８】
実施例１１  ６−メチル−１−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ１１）
【化１０３】
2009510037.tif 000105
アルゴン下にて室温で、ジエチルエーテル中３Ｍ臭化メチルマグネシウムの撹拌溶液（０.５ｍｌ １.５ｍｍｏｌ）を４−[４−(６−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（Ｄ４３、０.１２ｇ、０.４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液で２時間処理した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｍ ＮＨ4Ｃｌ溶液（３ｍｌ）を滴下した。該混合物を部分濃縮し、次いで、ジクロロメタン（１０ｍｌ、３回）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、固体を得た。粗物質をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、イソシアナート樹脂で精製して、純粋な化合物８５ｍｇを得た。該遊離塩基のジクロロメタン中溶液にジエチルエーテル中ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加することにより塩酸塩を製造した（９４ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ、収率６３％）。
ＭＨ+＝３３０および３３１
1Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）δ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：１.５（３Ｈ，ｓ）、１.９（４Ｈ，ｍ）、２.１（２Ｈ，ｍ）、２.４（３Ｈ，ｓ）、２.８（２Ｈ，ｓ）３.３（２Ｈ，ｍ）、３.６（２Ｈ，ｍ）、３.８（２Ｈ，ｍ）、４.０（２Ｈ，ｍ）、４.６（１Ｈ，ｓ）、６.９（１Ｈ，ｄ）、７.０（１Ｈ，ｄ）、７.２（１Ｈ，ｓ）。
【０２５９】
実施例１２  １−[１−(４−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−６−メチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ１２）
【化１０４】
2009510037.tif 000106
アルゴン下にて室温で、テトラヒドロフラン中１Ｍ臭化エチルマグネシウムの撹拌溶液（２ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を４−[４−(６−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（Ｄ４３、０.０６４ｇ、０.１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液で２４時間処理した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｍ ＮＨ4Ｃｌ溶液（５ｍｌ）を滴下した。該混合物を部分濃縮し、次いで、ジクロロメタン（１０ｍｌ、３回）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、固体を得た。遊離塩基のジクロロメタン中溶液にジエチルエーテル中ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加することにより塩酸塩を製造した（４０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ、収率６１％）。ＭＨ+＝３４４および３４５
1Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）δ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：１.２（３Ｈ，ｔ）、２.０（４Ｈ，ｍ）、２.１（４Ｈ，ｍ）、２.４（３Ｈ，ｓ）、２.８（２Ｈ，ｓ）３.４（２Ｈ，ｍ）、３.６（２Ｈ，ｍ）、３.８（２Ｈ，ｍ）、４.０（２Ｈ，ｍ）、４.６（１Ｈ，ｓ）、６.９（１Ｈ，ｄ）、７.０（１Ｈ，ｄ）、７.２（１Ｈ，ｓ）。
【０２６０】
実施例１３  ６−メチル−１−[１−(４−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ１３）
【化１０５】
2009510037.tif 000107
アルゴン下にて室温で、ジエチルエーテル中２Ｍ塩化プロピルマグネシウムの撹拌溶液（２ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を４−[４−(６−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−ピペリジニル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（Ｄ４３、０.０８０ｇ、０.２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液で２０時間処理した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｍ ＮＨ4Ｃｌ溶液（７ｍｌ）を滴下した。該混合物を部分濃縮し、次いで、ジクロロメタン（１０ｍｌ、３回）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、固体を得た。遊離塩基のジクロロメタン中溶液にジエチルエーテル中ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加することにより塩酸塩を製造した（２４ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ、収率４１％）。ＭＨ+＝３５８および３５９
1Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）δ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：１.１（３Ｈ，ｔ）、１.６（２Ｈ，ｍ）、２.０（６Ｈ，ｍ）、２.１（２Ｈ，ｍ）、２.４（３Ｈ，ｓ）、２.９（２Ｈ，ｓ）３.３（２Ｈ，ｍ）、３.６（２Ｈ，ｍ）、３.８（２Ｈ，ｍ）、４.０（２Ｈ，ｍ）、４.６（１Ｈ，ｓ）、６.９（１Ｈ，ｄ）、７.０（１Ｈ，ｄ）、７.３（１Ｈ，ｓ）。
【０２６１】
実施例１４  １−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピペリジン−４−イル]−６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ１４）
【化１０６】
2009510037.tif 000108
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の４−｛４−[２−オキソ−６−(トリフルオロメトキシ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]ピペリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（Ｄ３６、６２ｍｇ）をテトラヒドロフラン中３Ｍ臭化メチルマグネシウム溶液（０.３ｍｌ）で処理し、２時間撹拌した。別のテトラヒドロフラン中３Ｍ臭化メチルマグネシウム溶液アリコート（０.３ｍｌ）を添加し、該溶液を２時間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム飽和溶液（３ｍｌ）で処理した。該混合物をジクロロメタンおよび水で処理した。ジクロロメタン層を分取し、３ｇハイドロマトリックスカートリッジに通すことによって乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をメタノールに溶解し、エーテル中塩化水素で処理して、白色固体を得、ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配させた。ジクロロメタン層を分取し、ハイドロマトリックスカートリッジに通すことによって乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をエーテル中塩化水素で処理して、標記化合物を白色固体として得た（２８ｍｇ）。Ｍ+ ４００。
1Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）δ（ｄ6ＤＭＳＯ）：１.８６（３Ｈ，ｓ）、２.３（２Ｈ，ｍ）、２.４５（４Ｈ，ｍ）、３.２５（２Ｈ，ｍ）、３.６２（２Ｈ，ｍ）、３.９（２Ｈ，ｄ）、４.１（２Ｈ，ｍ）、４.３５（２Ｈ，ｍ）、５.１（１Ｈ，ｍ）、７.５０（１Ｈ，ｄ）、７.５４（１Ｈ，ｄ）、８.０７（１Ｈ，ｓ）、１０.２５（１Ｈ，ｓ）、１１.６５（１Ｈ，ｓ）。
19Ｆ ＮＭＲ δ（ｄ6ＤＭＳＯ）：５６.５７。
【０２６２】
実施例１５  ６−シクロプロピル−１−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｅ１５）
【化１０７】
2009510037.tif 000109
実施例１４と同様の方法を用い、Ｄ４２で出発して、標記化合物を製造し、遊離塩基として無色の粉末として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）δ（ＣＤＣｌ3）：０.６８（２Ｈ，ｍ）、０.９６（２Ｈ，ｍ）、１.５７（２Ｈ，ｍ）、１.７１（３Ｈ，ｓ）、１.８５（４Ｈ，ｍ）、１.９６（１Ｈ，ｍ）、２.２５−２.４４（４Ｈ，ｍ）、３.１１（２Ｈ，ｄ）、３.５７（２Ｈ，ｍ）、３.９２（２Ｈ，ｍ）、４.６２（１Ｈ，ｍ）、６.７３（１Ｈ，ｄ）、６.９６（１Ｈ，ｄ）、７.０４（１Ｈ，ｓ）、９.１３（１Ｈ，ｓ）。
【０２６３】
実施例１６  ６−シクロプロピル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ１６）
【化１０８】
2009510037.tif 000110
４−シクロプロピル−Ｎ2−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,２−ベンゼンジアミン（Ｄ４５、１１０ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中撹拌溶液にＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（１１３ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、還流下にて１８時間加熱した。該混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水（×２）およびブライン（×２）で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理して１〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離することにより精製して、標記化合物をクリーム色の粉末として得た（７９ｍｇ、６６％）。これをＨＣｌ塩に変換して、クリーム色の粉末を得た。Ｍ+＋Ｈ＝３４２.３。
1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）δ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：０.６５−０.７０（２Ｈ，ｍ）、０.９０−１.００（２Ｈ，ｍ）、１.６０−１.９０（６Ｈ，ｍ）、１.９０−２.００（１Ｈ，ｍ）、２.３２−２.５０（４Ｈ，ｍ）、２.５０−２.６３（１Ｈ，ｍ）、３.１５（２Ｈ，ｄ）、３.４０（２Ｈ，ｔ）、４.０７（２Ｈ，ｄｄ）、４.３０−４.４０（１Ｈ，ｍ）、６.７４（１Ｈ，ｄｄ）、６.９５（１Ｈ，ｄ）、７.０９（１Ｈ，ｓ）、９.０８（１Ｈ，ｓ）。
【０２６４】
実施例１７  ６−[(１−メチルエチル)オキシ]−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ１７）
【化１０９】
2009510037.tif 000111
６−[(１−メチルエチル)オキシ]−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｄ５０、２２９ｍｇ、０.８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液をテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（６２３ｍｇ、６.２３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１.３ｇ、６.２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７０ｍｇ、３.６７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。該混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで、ＮａＯＨ水溶液（ｐＨ１２）を添加し、有機層を分取した。ＮａＯＨ溶液をジクロロメタン（×２）で抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物をＮａＯＨ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮して、薄橙色の油状物を得、シリカゲルにてクロマトグラフィー処理して０〜５０％の１０％メタノール／ジクロロメタン：ジクロロメタンで溶離することにより精製して、標記化合物を薄橙色の固体として得た（１０１ｍｇ、３３％）。Ｍ+＋Ｈ＝３６０.２。これをＨＣｌ塩に変換した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）δ(ｄ6ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１.２３（６Ｈ，ｄ）、１.６７−１.８２（２Ｈ，ｍ）、１.８８（２Ｈ，ｂｒ ｄ）、２.０４（２Ｈ，ｂｒ ｄ）、２.７４−２.９０（２Ｈ，ｍ）、３.０２−３.２６（２Ｈ，ｍ）、３.２８−３.５０（assumed ３Ｈ，ｍ）、３.５９（２Ｈ，ｂｒ ｄ）、３.９９（２Ｈ，ｄｄ）、４.５０−４.６３（１Ｈ，ｍ）、４.６５−４.７５（１Ｈ，ｍ）、６.５６（１Ｈ，ｄｄ）、６.８６（１Ｈ，ｄ）、７.１９（１Ｈ，ｄ）、１０.６５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１０.７１（１Ｈ，ｓ）。
【０２６５】
実施例１８  ６−[(ジフルオロメチル)オキシ]−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ１８）
【化１１０】
2009510037.tif 000112
６−[(ジフルオロメチル)オキシ]−１−(４−ピペリジニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｄ５４、０.３ｇ）、１,２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）およびトリエチルアミン(０.５ｍｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０.６ｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.６ｇ）を室温で３日間にわたって撹拌した。該混合物を炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分取し、ブラインで洗浄し、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン／メタノール中２Ｍアンモニア（０〜１０％）で溶離した。得られた生成物をメタノールおよびジクロロメタンの混合物に溶解し、エーテル中１Ｍ塩化水素で処理し、溶媒を除去した。メタノールから再結晶して標記化合物を白色固体として得た（０.２６ｇ）。質量スペクトル３６８ Ｍ＋Ｈ＋
1Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）δ(ｄ6ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１.７６（２Ｈ，ｍ）、１.９４（２Ｈ，ｍ）、２.０３（２Ｈ，ｍ）、２.８１（２Ｈ，ｍ）、３.２２（２Ｈ，ｍ）、３.３３（２Ｈ，ｍ）、３.３７（１Ｈ，ｍ）、３.６４（２Ｈ，ｍ）、３.９８（２Ｈ，ｍ）、４.６０（１Ｈ，ｍ）、６.８２（１Ｈ，ｄ of ｄ）、７.０１（１Ｈ，ｄ）、６.８５（１Ｈ，ｓ）、７.５６（１Ｈ，ｓ）、１０.６３（１Ｈ，ｓ broad）、１１.２（１Ｈ，ｓ）。
【０２６６】
実施例１９  １−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩（Ｅ１９）
【化１１１】
2009510037.tif 000113
アルゴン下にて室温でのＮ2−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−４−[(２,２,２−トリフルオロエチル)オキシ]−１,２−ベンゼンジアミン（Ｄ５７、９５ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中撹拌溶液をＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、クロロギ酸エチル（３３ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）で処理し、３日間保持した。該混合物を真空濃縮し、残留物をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）で処理し、アルゴン下にて１５０℃で７時間加熱した。該溶液を真空濃縮し、残留物を１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、茶色の油状物を得、Ｍａｓｓ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を白色固体として得た。これをＨＣｌ塩に変換し、ベージュ色の固体として単離した（３０ｍｇ、２９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）δ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：１.４８−１.７２（２Ｈ，ｍ）、１.７２−１.９４（４Ｈ，ｍ）、２.３０−２.５０（４Ｈ，ｍ）、２.５２−２.６２（１Ｈ，ｍ）、３.１２（２Ｈ，ｂｒ ｄ）、３.４１（２Ｈ，ｔ）、４.０８（２Ｈ，ｄｄ）、４.２７−４.４２（３Ｈ，ｍ）、６.６４（１Ｈ，ｄｄ）、６.９７−７.０４（２Ｈ，ｍ）、９.５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ)。
【０２６７】
実施例２０  ２−オキソ−３−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル・塩酸塩（Ｅ２０)
【化１１２】
2009510037.tif 000114
４−アミノ−３−｛[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]アミノ｝ベンゾニトリル（Ｄ５９、２４０ｍｇ、０.０００８ｍｏｌ、１当量）、ジイソプロピルエチルアミン（１４０ｍｇ、０.００１０４ｍｏｌ、１.３当量）、トリホスゲン（７０ｍｇ、０.０００２４ｍｏｌ、０.３当量）、およびジクロロエタン（２０ｍｌ）を合わせた。５分後、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（４ｍｌ）を添加した。反応物を蒸発させ、残留物をメタノールに溶解し、実施例１におけるとおりに精製して（ここで、Ａ＝Ｈ2ＯおよびＢ＝ＣＨ3ＣＮ）、標記化合物を白色固体として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２７ [Ｍ＋Ｈ]＋。
1Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）ｄ（ｄ6ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１１.５８（ｓ，１Ｈ）、１０.８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，J＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，J＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６４（ｍ，１Ｈ）、４.００（ｍ，２Ｈ）、３.６０（ｍ，２Ｈ）、３.４７（ｍ，１Ｈ）、３.３５（ｍ，２Ｈ）、３.２０（ｍ，２Ｈ）、２.８３（ｍ，２Ｈ）、２.０４（ｍ，２Ｈ）、１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.７６（ｍ，２Ｈ)。
【０２６８】
全ての１Ｈ ＮＭＲは示した構造と一致する。
【０２６９】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
この説明および特許請求の範囲が一部をなす本願は、いずれの後願についても優先権の基礎として使用することができる。このような後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載されているいずれもの特徴または特徴の組合せを対象とすることができる。それらは、生成物、組成物、方法または使用の発明の形態を取ることができ、例えば、上記特許請求の範囲の１つまたはそれ以上を含むことができるが、これに限定されるものではない。
【国際調査報告】
2009510037.tif 000133
2009510037.tif 000134
2009510037.tif 000135
2009510037.tif 000136