(57)【要約】  本発明は、新規ピロロピラジン誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびカンナビノイド受容体の活性の増大または低下によって直接にまたは間接的に引き起こされる疾患（特に、疼痛）の治療におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009525306.tif 000062
［式中、
Ｘ1は、ＮＲ4、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびハロ置換Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ2は、水素または(ＣＨ2)mＲ3であるか（ここで、ｍは、０または１である）；または
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合しているＮと一緒になって、置換されていてもよい４員〜８員非芳香族ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ3は、４員〜８員非芳香族ヘテロサイクリル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ3-8シクロアルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキニルもしくはフェニル基（いずれも置換されていなくても置換されていてもよい）、またはＲ5であり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびハロ置換Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ5は、
【化２】
2009525306.tif 000063
（ここで、ｐは、０、１または２であり、Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ2である）
であり；
Ｒ6は、非置換もしくは置換フェニル、非置換もしくは置換Ｃ3-6シクロアルキルまたは非置換もしくは置換４員〜８員非芳香族ヘテロサイクリル環であり；
Ｒ7は、ＯＨであり；
Ｒ12は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ13は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ14は、水素またはＣ1-6アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Ｒ1が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が(ＣＨ2)mＲ3であり、ここで、ｍが０または１である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が非置換もしくは置換Ｃ1-6アルキル基またはテトラヒドロピラニルである、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリニル環、ピロリジニル環またはピペリジニル環を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ6が非置換もしくは置換フェニル基である、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ1がＮＲ4である、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4がＣ1-6アルキルまたは水素である、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ4がメチルである、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ12がメチルである、請求項１〜９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ13が水素である、請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ14が水素である、請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
式（Ｉａ）：
【化３】
2009525306.tif 000064
［式中、
Ｘ1は、ＮＲ4であり；
Ｒ1は、水素であり；
Ｒ2は、(ＣＨ2)mＲ3であるか（ここで、ｍは、０または１である）；または
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合しているＮと一緒になって、置換されていなくても置換されていてもよい、モルホリニル環、ピロリジニル環またはピペリジニル環を形成し；
Ｒ3は、非置換または置換の直鎖または分枝鎖Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ4は、水素またはメチルであり；
Ｒ6は、非置換もしくは置換フェニルであり；
Ｒ12は、水素またはメチルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１４】
Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6およびＲ12が実施例における基に属するものからなる群から選択される、請求項１３記載の式（Ｉａ）で示される化合物。
【請求項１５】
実施例に記載の化合物からなる群から選択される化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
さらに医薬担体または希釈剤を含む、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
さらに別の治療薬を含む、請求項１６または１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
医薬用の請求項１〜１５いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２０】
カンナビノイド２受容体の活性により媒介される疾患の治療薬の製造のための請求項１〜１５いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項２１】
カンナビノイド２受容体の活性により媒介される疾患に罹患している哺乳動物（例えば、ヒト）の治療方法であって、かかる対象体に請求項１〜１５いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の治療上有効量を投与することを含む方法。
【請求項２２】
疾患が、免疫疾患、炎症性障害、疼痛、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症または骨粗鬆症である、請求項２０記載の使用または請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
疼痛が、炎症性疼痛、内臓痛、癌疼痛、神経障害性疼痛、腰痛、筋骨格痛、術後痛、急性疼痛および片頭痛から選択される、請求項２２記載の使用または方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピロロピラジン誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物、およびカンナビノイド受容体の活性の増大または低下によって直接または間接的に引き起こされる疾患（特に、疼痛）の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイドはインド麻（Indian cannabis）（大麻（Cannabis sativa））に含まれる特定のクラスの精神活性化合物であり、約６０種類の分子を含んでおり、最も代表的なものはカンナビノール、カンナビジオール、およびテトラヒドロカンナビノールのいくつかの異性体である。カンナビスの治療活性についての知識は古代中国王朝にさかのぼり、５,０００年前、カンナビスは喘息、片頭痛および一部の婦人科障害の治療に使用されていた。これらの用途は後に確立されて、１８５０頃にはカンナビス抽出物は米国薬局方に記載され、１９４７年まで記載されていた。
【０００３】
カンナビノイドは種々の系および／または器官に様々な作用を及ぼすことが知られており、中枢神経系および心血管系に対するものが最も重要である。これらの作用は、記憶および認知の変化、多幸感ならびに鎮静を含む。カンナビノイドはまた、心拍数を増加させ、全身の動脈圧を変化させる。気管支収縮、免疫調節および炎症に関連した末梢作用も観察されている。カンナビノイドが眼内圧を低下させる能力ならびに呼吸系および内分泌系に作用する能力も文書で十分に裏付けられている。例えば、非特許文献１を参照。さらに最近では、カンナビノイドが細胞性および体液性免疫応答を抑制し、抗炎症性特性を呈することが判明した。非特許文献２。
【０００４】
上記の利点にもかかわらず、カンナビスの治療的使用には、その関連した精神活性作用（依存症および耽溺を引き起こす）およびまだ完全には明らかにされていない多様な副作用の両方のために議論の余地がある。この分野の研究は１９４０年代から継続されているが、カンナビノイドの末梢作用が直接媒介されており、ＣＮＳ作用に続発するものではないことを示している証拠は、受容体特徴付けがないこと、内因性カンナビノイドリガンドに関する情報の不足、および、最近までは受容体サブタイプ選択的化合物がなかったことにより制限されてきた。
【０００５】
第１のカンナビノイド受容体は、主に、脳に、神経細胞株に、そして、ほんの僅かではあるが末梢レベルに位置することが判明した。その位置からみて、それは、中枢受容体（「ＣＢ１」）と呼ばれた。非特許文献３を参照。第２のカンナビノイド受容体（「ＣＢ２」）は、脾臓において確認され、カンナビノイドの非精神活性作用を調節すると考えられた。非特許文献４を参照。
【０００６】
上記指摘および免疫系におけるＣＢ２受容体の優先的局在は、様々な原因による刺激に対する免疫および抗炎症性反応の調節におけるＣＢ２の特異的役割を裏付ける。
【０００７】
背痛、変形性関節症性疼痛および術後痛に苦しむ患者集団が優位を占める疼痛に苦しむ患者集団の総規模は膨大である（ほぼ３億人）。癌疼痛と同様に、神経障害性疼痛（糖尿病、ＨＩＶ、ヘルペス感染または脳卒中によって引き起こされるもののような神経病変と関係している）は低いが実質的な有病率で発生する。
【０００８】
疼痛症状を引き起こす発症機序は、２つの主要カテゴリーに分類され得る：
−  炎症性組織反応の構成要素であるもの（炎症性疼痛）、
−  ある種の神経病変の結果として生じるもの（神経障害性疼痛）。
【０００９】
慢性炎症性疼痛は、主に、変形性関節症、慢性腰痛症および関節リウマチから成る。疼痛は、急性および進行中の損傷および／または炎症に由来する。自発痛および誘発性疼痛の両方があり得る。
【００１０】
生理的過剰興奮性およびこの過剰興奮性をさらに増強する炎症伝達物質の放出の結果として、病的基礎過敏症がある。ＣＢ２受容体は、炎症細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、マスト細胞）上に発現され、細胞間相互作用／炎症伝達物質放出の阻害による免疫抑制を媒介する。ＣＢ２受容体は、感覚神経終末上に発現されることもあり、したがって、痛覚過敏症を直接阻害することもある。
【００１１】
さらに最近では、データは、ＣＮＳにおけるＣＢ２受容体活性化の役割を示唆する。最近まではＣＢ２受容体は末梢に制限されると考えられていたが、しかしながら、新たなデータは、活性化ミクログリアの外観と一致するラット脊髄内での炎症性疼痛媒介性ＣＢ２受容体発現誘発を示唆する（非特許文献５）。さらにまた、ＣＢ２受容体アゴニストは、炎症性疼痛の動物モデルの脊髄後角における広範なダイナミックレンジニューロンの機械的誘発反応およびワインドアップを減少させることが示された（非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８）。
【非特許文献１】L.E. Hollister, Health Aspects of Cannabis, Pharmacological Reviews, Vol. 38, pp. 1-20, (1986)
【非特許文献２】Wirth et al., Antiinflammatory Properties of Cannabichrome, Life Science, Vol. 26, pp. 1991-1995, (1980)
【非特許文献３】Matsuda et al., “Structure of a Cannabinoid Receptor and Functional Expression of the Cloned cDNA,” Nature, Vol. 346, pp. 561-564 (1990)
【非特許文献４】Munro et el., “Molecular Characterization of a Peripheral Receptor for Cannabinoids,” Nature, Vol. 365, pp. 61-65 (1993)
【非特許文献５】Zhang et. al., 2003
【非特許文献６】Zhang et. al., 2003, Eur J. Neurosci. 17: 2750-2754
【非特許文献７】Nackley et. al., 2004, J. Neurophys. 92: 3562-3574
【非特許文献８】Elmes et. al., 2004, Eur. J. Neurosci. 20: 2311-2320
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
免疫調節、炎症、骨粗鬆症、心臓血管疾患、腎疾患および他の疾患におけるＣＢ２の役割は現在検討されている。
【００１３】
上記に基づいて、ＣＢ２受容体に対して活性を有する化合物が必要とされている。このように、ＣＢ２モジュレーターは、免疫障害、炎症、骨粗鬆症、腎虚血および他の病態生理学的症状の薬物療法に対して特有のアプローチを提供すると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）で示される新規ピロロピラジン誘導体およびその医薬上許容される誘導体、これらの化合物または誘導体を含む医薬組成物、ならびに、種々の障害の治療に有用なＣＢ２受容体モジュレーターとしてのそれらの使用を提供する。
【００１５】
本発明は、さらに、ヒトを含む動物におけるＣＢ２受容体により媒介される疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする動物に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効な無毒量を投与することを含む方法を含む。
【００１６】
カンナビノイドが種々の機能的効果を調節する能力を有する受容体に対して作用するという事実を考慮して、そして、ＣＢ２とＣＢ１との間の相同性の低さを考慮して、特異的な受容体サブタイプに対して選択的な薬物の種類が望ましい。現在入手可能な天然または合成カンナビノイドは、それらが両方の受容体に対して活性であるのでこの機能を果たさない。
【００１７】
一の実施態様では、本発明は、カンナビノイドに関する受容体を選択的に調節する能力を有する、したがって、かかる受容体と関連した病態を選択的に調節する能力を有する化合物を含む。
【００１８】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2009525306.tif 000002
［式中、
Ｘ1は、ＮＲ4、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびハロ置換Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ2は、水素または(ＣＨ2)mＲ3であるか（ここで、ｍは、０または１である）；または
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合しているＮと一緒になって、置換されていてもよい４員〜８員非芳香族ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ3は、４員〜８員非芳香族ヘテロサイクリル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ3-8シクロアルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキニルまたはフェニル基（いずれも置換されていなくても置換されていてもよい）、またはＲ5であり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびハロ置換Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ5は、
【化２】
2009525306.tif 000003
（ここで、ｐは、０、１または２であり、Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ2である）
であり；
Ｒ6は、非置換もしくは置換フェニル、非置換もしくは置換Ｃ3-6シクロアルキルまたは非置換もしくは置換４員〜８員非芳香族ヘテロサイクリル環であり；
Ｒ7は、ＯＨであり；
Ｒ12は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ13は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ14は、水素またはＣ1-6アルキルである］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００１９】
一の実施態様では、Ｘ1は、ＮＲ4である、別の実施態様では、Ｘ1は、Ｏである。
【００２０】
一の実施態様では、Ｒ1は、水素である。
【００２１】
一の実施態様では、Ｒ2は、(ＣＨ2)mＲ3であり、ここで、ｍは、０または１である。
【００２２】
別の実施態様では、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合しているＮと一緒になって、置換されていてもよい４員〜８員非芳香族ヘテロサイクリル環を形成する。この実施態様では、環は、さらなるヘテロ原子を１、２、３または４個含有していてもよい。該環は、飽和していても飽和していなくてもよい。さらなる実施態様では、さらなるヘテロ原子は、酸素または硫黄から選択される。４員ヘテロサイクリル環の例は、アゼチジニルである。５員ヘテロサイクリル環の例は、ピロリジニルおよびピラゾリジニルである。６員ヘテロサイクリル環の例は、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリン−ｓ,ｓ−ジオキシド、チオモルホリニルおよびチオモルホリニル−ｓ−オキシドである。７員ヘテロサイクリル環の例は、アザピンまたはオキサピンである。８員ヘテロサイクリル環の例は、アザシクロオクタニル、アザオキサシクロオクタニルまたはアザチアシクロオクタニルである。さらなる実施態様では、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成する。
【００２３】
一の実施態様では、Ｒ3は、４員〜８員非芳香族ヘテロサイクリル基である。別の実施態様では、Ｒ3は、非置換もしくは置換Ｃ1-6アルキル基である。
【００２４】
一の実施態様では、Ｒ4は、Ｃ1-6アルキルまたは水素であり、例えば、メチルまたは水素である。別の実施態様では、Ｒ4は、水素である。
【００２５】
一の実施態様では、Ｒ6は、非置換もしくは置換フェニルである。別の実施態様では、Ｒ6は、非置換もしくは置換４員〜８員非芳香族ヘテロサイクリル基である。
【００２６】
Ｒ3またはＲ6が非芳香族ヘテロサイクリル基から独立して選択される場合、該環は、ヘテロ原子を１、２、３または４個含有し得る。一の実施態様では、該ヘテロ原子は、酸素、窒素または硫黄から選択される。４員の基の例は、２−または３−アゼチジニル、オキセタニル、チオキセタニル、チオキセタニル−ｓ−オキシドおよびチオキセタニル−ｓ,ｓ−ジオキシドである。この場合の５員ヘテロサイクリル基の例としては、ジオキソラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル−ｓ,ｓ−ジオキシドおよびテトラヒドロチオフェニル−ｓ−オキシドが挙げられる。６員ヘテロサイクリル基の例は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル−ｓ,ｓ−ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ｓ,ｓ−ジオキシド、テトラヒドロピリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロチオピラン−１,１−ジオキシドおよびテトラヒドロチオピラン−１−オキシドである。７員ヘテロサイクリル環の例は、アザピンまたはオキサピンである。８員の基の例は、アザシクロオクタニル、アザオキサシクロオクタニルまたはアザチアシクロオクタニル、オキサシクロオクタニル、チアシクロオクタニルおよびアザチアシクロオクタニル−ｓ−オキシド、アザチアシクロオクタニル−ｓ,ｓ−ジオキシド、チアシクロオクタニル−ｓ,ｓ−ジオキシド、およびチアシクロオクタニル−ｓ−オキシドである。
【００２７】
一の実施態様では、Ｒ12は、メチルまたはエチルである。
【００２８】
一の実施態様では、Ｒ13は、メチルまたは水素である。
【００２９】
一の実施態様では、Ｒ14は、メチルまたは水素である。
【００３０】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合しているＮと一緒になって、置換されている４員〜８員非芳香族ヘテロサイクリル環を形成する場合、またはＲ3が置換されている場合、１、２または３個の置換基が存在し得る。該置換基は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ基、ハロ置換Ｃ1-6アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ハロ置換Ｃ1-6アルコキシ、例えば、トリフルオロメチルオキシ、シアノ基、ハロまたはスルホニル基、メチルスルホニル、ＮＲ8aＲ8b、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＣＨ3、(＝Ｏ)、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＣＨ3、ＣＯＮ(ＣＨ3)2およびＮＨＳＯ2ＣＨ3から選択することができ、ここで、Ｒ8aおよびＲ8bは、独立して、水素またはＣ1-6アルキルから選択される。
【００３１】
Ｒ6が置換されている場合、１、２または３個の置換基によって置換されていてよく、該置換基は、Ｃ1-6アルキル、ハロ置換Ｃ1-6アルキル、例えば、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロおよびハロ置換Ｃ1-6アルコキシ、例えば、トリフルオロメチルオキシから選択され得る。一の実施態様では、Ｒ6は、１または２個の置換基によって置換されている。別の実施態様では、Ｒ6は、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシによって置換されている。さらなる実施態様では、Ｒ6は、ハロによって置換されている。
【００３２】
Ｒ6がフェニルである場合、一緒になって縮合環を形成する２個の基によって置換され得る。一の実施態様では、該縮合環は、テトラヒドロフラニルのような５員非芳香族ヘテロサイクリル環である。
【００３３】
一の実施態様では、本発明は、式（Ｉａ）；
【化３】
2009525306.tif 000004
［式中、
Ｘ1は、ＮＲ4であり；
Ｒ1は、水素であり；
Ｒ2は、(ＣＨ2)mＲ3であるか（ここで、ｍは０または１である）；
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合しているＮと一緒になって、置換されていなくても置換されていてもよい、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し；
Ｒ3は、非置換または置換の直鎖または分枝鎖Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ4は、水素またはメチルであり、
Ｒ6は、非置換もしくは置換フェニルであり；
Ｒ12は、メチルである］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体である。
【００３４】
ある実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、ＣＢ１よりもＣＢ２に対して選択性を示す。
【００３５】
一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、クローン化ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体でのＥＭＲ値の少なくとも５倍のクローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体でのＥＭＲ値を有する。別の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、クローン化ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体でのＥＭＲ値の少なくとも１０倍のクローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体のＥＭＲ値を有する。ＥＭＲは、等効果モル比であり、値は、下記の式から算出され得る。
【００３６】
式（Ｉ）で示される化合物は、当該化合物を哺乳動物に経口投与した場合、ＣＢ２のアゴニストである先に公開された化合物よりも、強力で、および／または、可溶性で、および／または、生物学的に利用可能であり得、および／または、暴露のより直線的な増加を生じ得る。
【００３７】
本発明は、特に記載しない限り、以下の定義を用いて記載される。
【００３８】
「医薬上許容される誘導体」なる用語は、式（Ｉ）で示される化合物のいずれもの医薬上許容される塩、エステル、かかるエステルの塩、もしくは溶媒和物（塩、エステル、またはエステルの塩の溶媒和物を含む）、またはレシピエントへの投与後に式（Ｉ）で示される化合物またはその活性代謝物もしくは残基を（直接または間接的に）提供することができる他のいずれもの化合物を意味する。一の実施態様では、医薬上許容される誘導体は、式（Ｉ）で示される化合物の塩または溶媒和物である。
【００３９】
式（Ｉ）で示される化合物が、該化合物のいずれかの官能基の位置で医薬上許容される誘導体が得られるように変更され得ること、および、式（Ｉ）で示される化合物が２つ以上の位置で誘導体化され得ることは、当業者には理解されるであろう。
【００４０】
医薬用途について、上記に関する塩、エステル、かかるエステルの塩、または溶媒和物（塩、エステル、またはエステルの塩の溶媒和物を含む）は、医薬上許容される塩、エステル、かかるエステルの塩、または溶媒和物（塩、エステル、またはエステルの塩の溶媒和物を含む）であるが、他の塩、エステル、かかるエステルの塩、または溶媒和物（塩、エステル、またはエステルの塩の溶媒和物を含む）は、例えば、式（Ｉ）で示される化合物およびその生理学的に許容される塩、エステル、かかるエステルの塩、または溶媒和物（塩、エステル、またはエステルの塩の溶媒和物を含む）の製造における使用を提供できることは、いうまでもない。医薬上許容される塩としては、Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19により記載されているものが挙げられる。「医薬上許容される塩」なる用語は、無機塩基および有機塩基を含む医薬上許容される無毒性塩基から調製される塩を含む。無機塩基に由来する塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガンの塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、および亜鉛などが挙げられる。医薬上許容される有機無毒性塩基に由来する塩としては、第１、第２および第３アミンの塩、天然置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（hydrabamine）、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリスヒドロキシルメチルアミノメタン、トリプロピルアミン、およびトロメタミンなどが挙げられる。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸を含む医薬上許容される無毒性酸から調製され得る。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、およびｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。
【００４１】
医薬上許容される塩の例としては、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩、ならびに、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、塩酸、硫酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸から形成されたものが挙げられる。
【００４２】
「ハロゲンまたはハロ」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表すために使用される。
【００４３】
基または基の一部としての「アルキル」なる用語は、直鎖または分枝鎖アルキル基またはそれらの組み合わせ、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１,１−ジメチルエチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルまたはそれらの組み合わせを意味する。
【００４４】
基または基の一部としての「アルコキシ」なる用語は、鎖に結合している酸素原子を有する直鎖、分枝鎖、または環状鎖のアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ基、シクロペントキシまたはシクロヘキシルオキシ基を意味する。
【００４５】
「シクロアルキル」なる用語は、閉鎖飽和環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルまたはシクロオクチルを意味する。
【００４６】
基または基の一部としての「アルケニル」なる用語は、１つまたはそれ以上の二重結合を含んでいる直鎖または分枝鎖炭素鎖またはそれらの組み合わせ、例えば、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルまたはヘプテニルまたはオクテニルを意味する。
【００４７】
「シクロアルケニル」なる用語は、１つまたはそれ以上の二重結合を含んでいる閉鎖非芳香族炭素環、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルまたはシクロオクテニルを意味する。
【００４８】
基または基の一部としての「アルキニル」なる用語は、１つまたはそれ以上の三重炭素結合を含んでいる直鎖または分枝鎖炭素鎖または組合せ、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルまたはそれらの組み合わせを意味する。
【００４９】
「シクロアルキニル」なる用語は、１つまたはそれ以上の三重炭素結合を含んでいる閉鎖非芳香族炭素環、例えば、シクプロピニル、シクロブチニル、シクロペンチニル、シクロヘキシニルまたはそれらの組み合わせを意味する。
【００５０】
「アリール」なる用語は、５員もしくは６員芳香環（例えば、フェニル）、または少なくとも１つの環が芳香族である７員〜１２員二環式環系（例えば、ナフチル）を意味する。
【００５１】
本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の製造方法を提供する。
【００５２】
Ｘ1がＮＲ4である式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム１に記載されるように製造され得る：
【００５３】
【化４】
2009525306.tif 000005
【００５４】
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、上記式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりであるか、または、それに変換可能な基であり、ＬＧは、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）またはトリフラート基のような適当な脱離基である。この方法は、典型的には、マイクロ波条件下にて１８０℃のような高温で１,４−ジオキサンのような適当な溶媒中でのメタンスルホン酸のような適当な酸の使用を含む。式（ＩＩＩ）の基がアミン基である場合、すなわち、Ｒ6が 非置換もしくは置換Ｃ3-6シクロアルキルまたは非置換もしくは置換４員〜８員非芳香族ヘテロサイクリル環である場合、酸および分離溶媒の使用は任意である。
【００５５】
Ｘ1がＯである式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム２に記載されるように製造され得る：
【００５６】
【化５】
2009525306.tif 000006
【００５７】
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、上記式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりであるか、または、それに変換可能な基であり、ＬＧは、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）またはトリフラート基のような適当な脱離基である。好適には、式（ＩＶ）の基をまず水素化ナトリウムのような強塩基によって脱プロトン化する。この方法は、典型的には、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒の使用を含み、マイクロ波条件下にて１８０℃のような高温で行われる。
【００５８】
Ｘ1がＳ、ＳＯまたはＳＯ2である式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム３に記載されるように製造され得る：
【００５９】
【化６】
2009525306.tif 000007
【００６０】
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、上記式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりであるか、または、それに変換可能な基であり、ＬＧは、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）またはトリフラート基のような適当な脱離基である。好適には、式（Ｖ）の基をまず水素化ナトリウムのような強塩基で脱プロトン化する。この方法は、典型的には、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒の使用を含み、マイクロ波条件下にて１８０℃のような高温で行われる。Ｘ1がＳＯまたはＳＯ2である場合の使用に適している酸化剤としては、３−クロロ過安息香酸であり、該酸化工程での使用のための適当な溶媒は、ジクロロメタンである。
【００６１】
式（ＩＩ）で示される化合物は、スキーム４に記載されるように製造され得る：
【００６２】
【化７】
2009525306.tif 000008
【００６３】
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、上記で定義したとおりであるか、またはそれに変換可能な基であり、ＬＧは、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）またはトリフラート基のような適当な脱離基である。この方法は、典型的には、適当な第３級塩基、例えば、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンまたはＮ−エチルモルホリン、およびカップリング剤、例えば、Ｏ−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物とＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミドとの組合せの使用を含む。このカップリング反応を行うのに適している溶媒は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００６４】
式（ＶＩ）で示される化合物は、スキーム５に従って製造され得る：
【００６５】
【化８】
2009525306.tif 000009
【００６６】
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、上記式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりであるか、または、それに変換可能な基であり、ＬＧは、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）またはトリフラート基のような適当な脱離基であり、ＰＧは、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）のような保護基である。
【００６７】
工程Ａ：塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下にて（ＸＶ）および（ＸＩＶ）（例えば、ブロモ酢酸エチル）を反応させて（ＸＩＩＩ）を得る。
工程Ｂ：強塩基の存在下にて（ＸＩＩＩ）および例えばギ酸エチルを反応させて（ＸＩＩ）を得る。
工程Ｃ：還流下にて（ＸＩＩ）および（ＸＩ）（例えば、酢酸アンモニウム）を反応させて（Ｘ）を得る。
工程Ｄ：マイクロ波の下、強塩基（例えば、ナトリウムtert−ブトキシド）の存在下にて高温（例えば、１６０℃）で環形成させて（ＩＸ）を得る。
工程Ｅ：例えば高温（例えば、１７０℃）で（ＩＸ）をジクロロリン酸フェニルとの反応により、脱離基を付加する。
工程Ｆ：例えば２Ｎ水酸化ナトリウムを用いて、脱保護する。
【００６８】
Ｒ12がメチルであり、Ｒ13およびＲ14が水素である中間体（ＸＶ）の製造については、Curran, Timothy P.; Keaney, Meghan T. Journal of Organic Chemistry (1996), 61(25), 9068-9069を参照。Ｒ12およびＲ13が水素であり、Ｒ14がメチルまたはエチルであるか、または、Ｒ12およびＲ14が水素であり、Ｒ13がメチルまたはエチルであるか、またはＲ12がエチルであり、Ｒ13およびＲ14が水素である中間体（ＸＶ）の製造については、Lash,Timothy D.; Hoehner, Michael C. Journal of Heterocyclic Chemistry (1991), 28(7), 1671-1676を参照。
【００６９】
式（ＩＩＩ）〜（ＶＩ）、(ＸＩ）および（ＸＩＶ）で示される化合物は、文献公知であるか、または類似の方法によって製造され得る。
【００７０】
式（ＩＩ）、(ＶＩＩ）〜（Ｘ）、(ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、新規中間体であり、本発明のさらなる態様を形成する。
【００７１】
本発明が式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体の、全ての幾何異性体、互変異性体および光学形態およびそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）を含む全ての異性体を含むと解されるべきである。さらなるキラル中心が式（Ｉ）で示される化合物に存在する場合、本発明は、全ての起こり得るジアステレオ異性体（その混合物を含む）をその範囲内に含む。異なる異性体形態は、慣用の方法により互いに分離または分割され得るか、または、慣用の合成法または立体特異的合成法もしくは不斉合成法によっていずれかの所定の異性体を得ることができる。
【００７２】
主題発明はまた、１個またはそれ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と置換されたこと以外は式（Ｉ）およびそれに続く式において列挙されたものと同一である同位体で標識された化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、3Ｈ、11Ｃ、14Ｃ、18Ｆ、123Ｉおよび125Ｉのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体が挙げられる。
【００７３】
上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば、3Ｈ、14Ｃのような放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち、3Ｈ）および、炭素１４（すなわち、14Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出能のために特に好ましい。11Ｃおよび8Ｆ同位体は、ＰＥＴ（ポジトロン放射型断層撮影法）に特に有用であり、125Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピューター断層撮影法）に特に有用である（全て、脳の画像診断に有用である）。また、重水素（すなわち、2Ｈ）のようなより重い同位体との置換は、より大きな代謝安定性により生じるある種の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の減少をもたらすことができ、それ故、状況次第では好ましいことであり得る。本発明の式（Ｉ）およびそれに続く式で示される同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬と取り換えることによって、スキームおよび／または下記実施例に記載された方法を行うことによって、調製できる。
【００７４】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶形または非結晶形で調製することができ、結晶形の場合、溶媒和化されてもよい。ここでの溶媒和物は水和物を含む。本発明は、その範囲内に化学量論的溶媒和物（水和物を含む）ならびに可変量の水および／または溶媒を含んでいる化合物を含む。
【００７５】
それらがＣＢ２受容体と結合する能力を考慮すると、本発明の化合物は、以下の障害の治療に有用であると考えられる。かくして、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体は、鎮痛剤として有用であり得る。例えば、それらは、慢性炎症性疼痛（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎と関連した疼痛）の治療（疾患改善および関節構造保存の特性を含む）；筋骨格系疼痛；腰および頸部痛；捻挫および挫傷；神経障害性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌および線維筋痛と関連した疼痛；片頭痛と関連した疼痛；インフルエンザまたは他のウイルス性感染症（例えば、風邪）と関連した疼痛；リウマチ熱；非潰瘍性消化不良のような機能性腸障害と関連した疼痛、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群；心筋虚血と関連した疼痛；術後痛；頭痛；歯痛；および月経困難症の治療に有用であり得る。
【００７６】
本発明の化合物は、多発性硬化症、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎における疾患改善または関節構造保存特性を有することもできる。
【００７７】
本発明の化合物は、神経障害性疼痛の治療に特に有用であり得る。神経障害性疼痛症候群は、ニューロン損傷に続いて生じることがあり、結果として生じた疼痛は、本来の損傷が治った後でさえ数ヶ月間または数年間持続することがある。ニューロン損傷は、末梢神経、後根、脊髄、または脳の特定の領域に起こり得る。神経障害性疼痛症候群は、伝統的に、それらを引き起こした疾患または事象により分類される。神経障害性疼痛症候群としては、糖尿病性ニューロパシー；座骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症疼痛；線維筋痛症；ＨＩＶ関連ニューロパシー；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および身体外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症性症状により生じる疼痛が挙げられる。これらの症状は治療するのが困難であり、限られた効果を有するいくつかの薬物が知られているが完全な疼痛管理が達成されることはほとんどない。神経障害性疼痛の症状は、極めて不均一であり、自発性の疼くような電撃痛または継続的な灼熱痛であるとしばしば言われる。加えて、「しびれてピリピリする感覚」のような通常痛みを伴わない感覚（知覚異常および感覚異常）と関連した疼痛、接触に対する感受性の亢進（知覚過敏）、非侵害性の刺激後の痛い感覚（動的、静的または温熱性異痛）、侵害刺激に対する感受性の亢進（温熱性、冷感性、機械的痛覚過敏症）、刺激除去後の継続痛覚（痛覚過敏）または選択的感覚経路の欠如または欠損（痛覚鈍麻）がある。
【００７８】
式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体はまた、発熱の治療にも有用であり得る。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体はまた、炎症の治療において、例えば、皮膚症状（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎のような眼の疾患および眼組織に対する急性損傷（例えば、結膜炎）：肺障害（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））；胃腸管障害（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、痘瘡状胃炎（gastritis varialoforme）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃食道逆流症）；臓器移植；血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、スクレロドーマ（sclerodoma）、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、腱炎、滑液包炎およびシェーグレン症候群のような炎症性要素を有する他の症状の治療において、有用であり得る。
【００８０】
式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体はまた、膀胱炎症に続く膀胱過反射（bladder hyperrelexia）の治療に有用であり得る。
【００８１】
式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体はまた、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植のような免疫学的疾患の治療に有用であり得る。式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体はまた、ＨＩＶ感染症の潜伏期間の延長に有効であり得る。
【００８２】
式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体はまた、血小板機能異常の疾患（例えば、閉塞性血管疾患）の治療に有用であり得る。
【００８３】
式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体はまた、神経炎、胸やけ、嚥下障害、骨盤過敏性、尿失禁、膀胱炎または掻痒（pruritis）の治療に有用であり得る。
【００８４】
式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体はまた、利尿作用を有する。
【００８５】
式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体はまた、インポテンスまたは勃起不全の治療に有用であり得る。
【００８６】
式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体はまた、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血行力学的副作用を弱めるのに有用であり得る。
【００８７】
式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体はまた、認知症、特に、変性認知症（老年認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルトヤコブ病、運動ニューロン疾患を含む）；血管性認知症（多発脳梗塞性認知症を含む）；ならびに頭蓋内占拠性病変と関連した認知症；外傷；感染症および関連症状（ＨＩＶ感染症を含む）；パーキンソン病における認知症；代謝；毒素；無酸素症およびビタミン欠乏症；および加齢による軽度認知障害、特に、加齢関連記憶障害のような神経変性疾患および神経変性の治療に有用であり得る。当該化合物はまた、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および神経炎症の治療に有用であり得る。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体はまた、神経保護において、そして、脳卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳障害または脊髄損傷などの後の神経変性の治療において、有用であり得る。
【００８９】
式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体はまた、耳鳴の治療に有用であり得る。
【００９０】
式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体はまた、精神病、例えば、統合失調症、うつ病（この用語は、双極性うつ病、単極性うつ病、単発性または再発性大うつ病エピソード（精神病性特徴、緊張性特徴、憂鬱性特徴、非定型特徴または産後発症型を有するかまたは有しない）、季節性情動障害、早期発症型または晩期発症型で非定型特徴を有するか有しない気分変調性障害、神経症性うつ病および対人恐怖症、認知症（例えば、アルツハイマー型の認知症）に伴ううつ病、統合失調性情動障害または抑圧された型、および心筋梗塞、糖尿病、流産または中絶などを含むがこれらに限定されない一般的な医学的症状から生じる抑うつ障害を含ませるために使用される）、不安障害（全般性不安障害および社会不安障害を含む）、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫神経症および心的外傷後ストレス障害、記憶障害（認知症、健忘障害および加齢関連記憶障害を含む）、拒食症および神経性大食症を含む摂食行動の障害、性機能障害、睡眠障害（概日リズムの障害、睡眠異常、不眠症、睡眠時無呼吸およびナルコレプシーを含む）、薬物（例えば、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）、アヘン剤（例えば、カンナビス、ヘロイン、モルヒネ）、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬物（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）またはそれらの組み合わせ）による禁断症状の治療において、有用である。
【００９１】
式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体はまた、依存症誘発薬物への依存の予防または軽減、または該薬物に対する耐性または逆耐性の予防または軽減に有用であり得る。依存症誘発薬剤の例としては、オピオイド（例えば、モルヒネ）、ＣＮＳ抑制薬（例えば、エタノール）、精神刺激薬（例えば、コカイン）およびニコチンが挙げられる。
【００９２】
式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体はまた、腎臓機能障害（腎炎、特に、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能障害（肝炎、肝硬変）、胃腸障害（下痢）および大腸癌の治療に有用であり得る。
【００９３】
一の実施態様では、本発明の化合物は、ＣＢ２受容体と選択的に結合できる；かかる化合物は、特に、ＣＢ２受容体媒介疾患の治療に有用であり得る。
【００９４】
本明細書で使用する場合、「治療」または「治療すること」なる用語は、確立した障害の治療を含み、また、その予防も含む。「予防」なる用語は、すでに罹患した対象体における症状の予防または罹患した対象体における症状の再発の予防を意味するために使用され、罹患の完全な予防に限定されるものではない。
【００９５】
本発明のさらなる態様に従い、本発明者らは、ヒトまたは獣医学に使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００９６】
本発明の別の態様に従い、本発明者らは、カンナビノイド２受容体の活性により媒介される症状の治療に使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００９７】
本発明のさらなる態様に従い、本発明者らは、カンナビノイド２受容体によって媒介される症状の治療のための治療薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００９８】
本発明のさらなる態様に従い、本発明者らは、カンナビノイド２受容体の活性により媒介される症状に罹患している哺乳動物（例えば、ヒト）の治療方法であって、該対象体に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の治療上有効な無毒量を投与することを含む方法を提供する。
【００９９】
本発明のさらなる態様に従い、本発明者らは、免疫障害、炎症性障害、疼痛、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症または骨粗鬆症に罹患している哺乳動物（例えば、ヒト）の治療方法であって、該対象体に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の治療上有効な無毒量を投与することを含む方法を提供する。
【０１００】
一の実施態様では、疼痛は、炎症性疼痛、内臓痛、癌疼痛、神経障害性疼痛、腰痛、筋骨格痛、術後痛、急性疼痛および片頭痛から選択される。例えば、炎症性疼痛は、関節リウマチまたは変形性関節症に関連した疼痛である。
【０１０１】
本発明の別の態様に従い、免疫疾患、炎症性障害、疼痛、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症または骨粗鬆症のような症状の治療または予防のための治療剤の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用が提供される。
【０１０２】
ヒトおよび他の哺乳動物の治療に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を使用するためには、それは、通常、標準薬務に従って医薬組成物として製剤化される。したがって、本発明の別の態様では、ヒトまたは獣医学における使用に適した式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物が提供される。一の実施態様では、当該医薬組成物は、さらに、医薬担体または希釈剤を含む。
【０１０３】
本明細書で使用する場合、「モジュレーター」とは、アンタゴニスト、または部分的もしくは完全なアゴニストおよびインバースアゴニストの両方を意味する。一の実施態様では、本発明のモジュレーターはアゴニストである。別の実施態様では、本発明のモジュレーターは、アンタゴニストである。一の実施態様では、本発明の化合物はＣＢ２アゴニストである。
【０１０４】
式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体は、所定の疾患の治療にとって標準的な方法で、例えば、経口的に、非経口的に、舌下的に、皮膚に、鼻腔内に、経皮的に、直腸に、吸入により、または、口腔投与により投与され得る。
【０１０５】
経口投与された場合に活性な式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体は、液剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として製剤化され得る。液体製剤は、一般に、フレーバー、懸濁化剤または着色料と一緒に液体担体（例えば、エタノール、オリーブ油、グリセリン、グルコース（シロップ）または水）中の当該化合物または塩の懸濁液または溶液から成る。当該組成物が錠剤の剤形である場合、固体製剤を調製するために一般的に使用されるいずれもの医薬担体が使用され得る。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。当該組成物がカプセル剤の剤形である場合、いずれもの通常のカプセル化が適切であり、例えば、上記担体または半固体、例えば、カプリン酸のモノジ−グリセリド、ＧｅｌｕｃｉｒｅTMおよびＬａｂｒａｓｏｌTM、またはハードカプセルシェル、例えば、ゼラチンを使用する。当該組成物がソフトシェルカプセル（例えば、ゼラチン）の剤形である場合、分散液または懸濁液を調製するために一般的に使用されるいずれもの医薬担体が考えられ（例えば、水性ガムまたは油）、ソフトカプセルシェルに取り入れられる。
【０１０６】
典型的非経口組成物は、非経口的に許容される油（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油）を含有していてもよい滅菌水性または非水性担体中の化合物または誘導体の溶液または懸濁液からなる。
【０１０７】
典型的な吸入用組成物は、乾燥粉末として、または、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンのような慣用的な噴霧剤を使用してエアゾールの形態で投与され得る液剤、懸濁剤または乳剤の剤形である。
【０１０８】
典型的坐剤製剤は、結合剤および／または滑沢剤（例えば、高分子グリコール、ゼラチン、カカオ脂または低融点植物ロウまたは脂肪またはそれらの合成類似体と一緒に、このようにして投与した場合に活性な式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む。
【０１０９】
典型的皮膚および経皮製剤は、慣用の水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストを含むか、または、薬用プラスター剤、パッチ剤または膜剤の剤形である。
【０１１０】
一の実施態様では、当該組成物は、単位投薬形態、例えば、錠剤、カプセル剤または定量型エアゾール剤であり、それにより患者は単回投与量を投与することができる。
【０１１１】
経口投与用の各用量単位は、適当には、遊離酸（誘導体化されていない化合物）として算出した式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を０.００１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば、０.０１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば、０.０１ｍｇ〜１００ｍｇ含有し、非経口投与用の各用量単位は、適当には、０.００１ｍｇ〜１００ｍｇを含有する。坐剤投与用の各用量単位は、適当には、０.００１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば、０.０１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば、０.０１ｍｇ〜１００ｍｇを含有する。鼻腔内投与用の各用量単位は、適当には、１人あたり１〜４００ｍｇ、適当には、１０〜２００ｍｇを含有する。局所製剤は、適当には、式（Ｉ）で示される化合物を０.０１〜５.０％含有する。
【０１１２】
経口投与のための１日投与量は、適当には、遊離酸（誘導体化されていない化合物）として算出した式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体約０.０１ｍｇ／Ｋｇ〜１０００ｍｇ／Ｋｇである。非経口投与のための１日投与量は、適当には、遊離酸（誘導体化されていない化合物）として算出した式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体約０.００１ｍｇ／Ｋｇ〜２００ｍｇ／Ｋｇである。坐薬投与のための一日投与量は、適当には、遊離酸（誘導体化されていない化合物）として算出した式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体約０.０１ｍｇ／Ｋｇ〜１０００ｍｇ／Ｋｇである。鼻腔内投与および経口吸入のための１日投与量は、適当には、約１０〜約５００ｍｇ／人である。有効成分は、所望の活性を呈するのに十分な1日に１〜６回投与され得る。
【０１１３】
本発明の化合物をナノ粒子として調製することは有利であり得る。これは、化合物の経口バイオアベイラビリティを改善できる。本発明のために、「ナノ粒子」とは、１μｍ未満（例えば、０.７５μｍ未満）の粒度を有する粒子を５０％有する固体粒子として定義される。
【０１１４】
化合物（Ｉ）の固体粒子の粒度は、レーザー回折で測定され得る。レーザー回折で粒度を測定するための適当な機械は、ＱＵＩＸＥＬ分散装置を装着しているＨＥＬＯＳ光学台を使用するＬｅｃｏｔｒａｃレーザー粒度分析装置である。
【０１１５】
ナノ粒子形態の固体粒子の合成のための方法は数多く知られている。典型的には、これらの方法は、粉砕工程、例えば、ナノ粒子が生じるとすぐにその凝集および／または結晶成長を阻害する表面修飾剤の存在下での湿式粉砕工程を含む。別法として、これらの工程は、沈殿工程、例えば、薬物の非水性溶媒中溶液からの水性媒体中での沈殿の工程を含むことができる。
【０１１６】
したがって、さらなる態様では、本発明は、粉砕または沈殿を含む、上記にて定義したナノ粒子形態の式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体の調製方法を提供する。
【０１１７】
ナノ粒子形態の固体粒子の調製のための代表的な方法は、以下に挙げられる特許および刊行物に記載されている。
米国特許第４,８２６,６８９号（Violanto & Fischer）、米国特許第５,１４５,６８４号（Liversidge et al）、
米国特許第５,２９８,２６２号（Na & Rajagopalan）、米国特許第５,３０２,４０１号（Liversidge et al）、
米国特許第５,３３６,５０７号（Na & Rajagopalan）、米国特許第５,３４０,５６４号（Illig & Sarpotdar）、
米国特許第５,３４６,７０２号（Na Rajagopalan）、米国特許第５,３５２,４５９号（Hollister et al）、
米国特許第５,３５４,５６０号（Lovrecich）、米国特許第５,３８４,１２４号（Courteille et al）、米国特許第５,４２９,８２４号（June）、米国特許第５,５０３,７２３号（Ruddy et al）、米国特許第５,５１０,１１８号（Ｂosch et al）、米国特許第５,５１８号（Bruno et al）、米国特許第５,５１８,７３８号（Eickhoff et al）、米国特許第５,５３４,２７０号（De Castro）、米国特許第５,５３６,５０８号（Canal et al）、米国特許第５,５５２,１６０号（Liversidge et al）、米国特許第５,５６０,９３１号（Eickhoff et al）、米国特許第５,５６０,９３２号（Bagchi et al）、米国特許第５,５６５,１８８号（Wong et al）、米国特許第５,５７１,５３６号（Eickhoff et al）、米国特許第５,５７３,７８３号（Desieno & Stetsko）、米国特許第５,５８０,５７９号（Ruddy et al）、米国特許第５,５８５,１０８号（Ruddy et al）、米国特許第５,５８７,１４３号（Wong）、米国特許第５,５９１４５６号（Franson et al）、米国特許第５,６２２,９３８号（Wong）、米国特許第５,６６２,８８３号（Bagchi et al）、米国特許第５,６６５,３３１号（Bagchi et al）、米国特許第５,７１８,９１９号（Ruddy et al）、米国特許第５,７４７,００１号（Wiedmann et al）、ＷＯ ９３／２５１９０、ＷＯ ９６／２４３３６、ＷＯ ９７／１４４０７、ＷＯ ９８／３５６６６、ＷＯ ９９／６５４６９、ＷＯ ００／１８３７４、ＷＯ ００／２７３６９、ＷＯ ００／３０６１５および
ＷＯ ０１／４１７６０。
【０１１８】
かかる方法は、ナノ粒子形態の式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体の調製に容易に適応させることができる。かかる方法は、本発明のさらなる態様を形成する。
【０１１９】
本発明の方法は、化合物のナノ粒子形態を生成するために、分散粉砕器のような粉砕器にて行われる湿式粉砕工程を用いることができる。本発明は、Lachman et al.,The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Chapter 2, “Milling” p.45 (1986)に記載されているような、慣用の湿式粉砕技法を用いて実施できる。
【０１２０】
さらなる改良では、ＷＯ０２／００１９６（SmithKline Beecham plc）には、ナノ粒子形態の薬物の固体粒子の調製に用いるための、表面の少なくとも一部が１種類またはそれ以上の内部潤滑剤を含むナイロン（ポリアミド）でできている粉砕器を使用する湿式粉砕法が記載されている。
【０１２１】
別の態様では、本発明は、少なくとも１つのチャンバーおよび撹拌手段を有する粉砕器にて化合物の懸濁液を湿式粉砕することを含むナノ粒子形態の本発明の化合物の製造方法であって、該チャンバーおよび／または該撹拌手段がＷＯ０２／００１９６に記載されるように潤滑ナイロンを含む、方法を提供する。
【０１２２】
湿式粉砕に用いるための本発明の化合物の懸濁液は、典型的には、粗化合物の液体媒体中液体懸濁液である。「懸濁液」とは、化合物が液体媒体に本質的に不溶であることを意味する。代表的な液体媒体としては、水性媒体が挙げられる。本発明の方法を用いて、本発明の粗化合物の平均粒度は、直径が最大１ｍｍであり得る。これにより、有利には、化合物を前処理する必要がない。
【０１２３】
本発明のさらなる態様では、粉砕を受ける水性媒体は、約１％〜約４０％ｗ／ｗ、適当には、約１０％〜約３０％ｗ／ｗ、例えば、約２０％ｗ／ｗで存在する化合物（Ｉ）を含む。
【０１２４】
水性媒体は、さらに、立体安定化、およびスプレー乾燥によるような粉砕後の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を医薬組成物に処理する次工程に適している１種またはそれ以上の医薬上許容される水溶性担体を含むことができる。立体安定化およびスプレー乾燥に最も適している医薬上許容される賦形剤は、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートなどのような界面活性剤；セルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）のような安定剤；および、炭水化物（例えば、マンニトール）のような担体である。
【０１２５】
本発明のさらなる態様では、粉砕を受ける水性媒体は、さらに、約０.１〜約１０％ｗ／ｗ存在するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含むことができる。
【０１２６】
本発明の方法は、粉末を得るために本発明の化合物を乾燥する次工程を含むことができる。
【０１２７】
したがって、さらなる態様では、本発明は、ナノ粒子形態の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を生成すること、次に粉末を得るために乾燥してもよいこと、および、１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体と混合することを含む、本発明の化合物を含む医薬組成物を調製する方法を提供する。
【０１２８】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体がナノ粒子形態の固体粒子で存在する式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を、１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤と混合して含む医薬組成物である。
【０１２９】
「乾燥」とは、式（Ｉ）で示される化合物を液体懸濁液または溶液中に保持するために該方法の間に使用されるいずれもの水または他の液状ビヒクルの除去を意味する。この乾燥工程は、凍結乾燥、スプレー造粒またはスプレー乾燥を含む当該技術分野で知られている乾燥のためのいかなる方法であってもよい。これらの方法のうち、スプレー乾燥が特に好ましい。これらの技術は全て当該技術分野で周知である。粉砕組成物のスプレー乾燥／流動床造粒は、最も適当には、Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ［Niro、デンマーク］のようなスプレー乾燥器、または、ドイツ国のGlattにより製造されるもののような流動床乾燥器を使用して実施される。
【０１３０】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の固体粒子を湿式粉砕し、次いで、得られた懸濁液をスプレー乾燥することによって得ることができる、乾燥粉末の形態の上記医薬組成物を提供する。
【０１３１】
一の実施態様では、上記にて定義した医薬組成物は、さらに、１５％ｗ／ｗ未満、例えば、０.１〜１０％ｗ／ｗの範囲で存在するＨＰＭＣを含む。
【０１３２】
本発明に用いられるＣＢ２受容体化合物は、他の治療薬、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブまたはＣＯＸ−１８９のようなＣＯＸ−２阻害剤；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；アスピリン、ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトンまたはイブプロフェンのようなＮＳＡＩＤ；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；メトトレキセートのようなＤＭＡＲＤ；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ラモトリジンのようなナトリウムチャネルブロッカー；グリシン受容体アンタゴニストのようなＮＭＤＡ受容体モジュレーター；ギャバペンチンおよび関連化合物；アミトリプチリンのような三環系抗うつ薬；ニューロン安定化抗てんかん薬；ベンラファキシンのようなモノアミン作動性取り込み阻害剤；オピオイド鎮痛薬；局部麻酔薬；トリプタン（例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタン）のような５ＨＴ1アゴニスト；ＥＰ1受容体リガンド、ＥＰ4受容体リガンド；ＥＰ2受容体リガンド；ＥＰ3受容体リガンド；ＥＰ4アンタゴニスト；ＥＰ2アンタゴニストおよびＥＰ3アンタゴニスト；ブラジキニン受容体リガンドおよびバニロイド受容体リガンド、抗関節リウマチ薬、例えば、抗ＴＮＦ薬、例えば、エンブレル、レミケード、抗ＩＬ−１薬、ＤＭＡＲＤＳ、例えば、レフルナミド（leflunamide）または５ＨＴ6化合物と組み合わせて使用され得る。当該化合物が他の治療薬と組み合わせて使用される場合、当該化合物は、いずれもの好都合の経路によって、連続的または同時のいずれかで投与され得る。
【０１３３】
さらなるＣＯＸ−２阻害剤は、米国特許第５,４７４,９９５号、米国特許第５,６３３,２７２号；米国特許第５,４６６,８２３号、米国特許第６,３１０,０９９号および米国特許第６,２９１,５２３号；ならびにＷＯ ９６／２５４０５、ＷＯ ９７／３８９８６、ＷＯ ９８／０３４８４、ＷＯ ９７／１４６９１、ＷＯ９９／１２９３０、ＷＯ００／２６２１６、ＷＯ００／５２００８、ＷＯ００／３８３１１、ＷＯ０１／５８８８１およびＷＯ０２／１８３７４に記載されている。
【０１３４】
例えば、アルツハイマー病の治療または認識増強に適している組合せに適当な５ＨＴ６化合物は、ＳＧＳ５１８（Saegis）、ＢＧＣ２０ ７６１（ＷＯ００／３４２４２に記載されているＢＴＧ）、ＷＡＹ４６６（Wyeth）、ＰＯ４３６８５５４（Hoffman le Roche）、ＢＶＴ５１８２（Biovitron）およびＬＹ４８３５１８（Lily）、ＳＢ７４２４５７（GSK）および／またはＷＯ０３／０８０５８０の実施例１〜５０に記載されているような化合物から選択され得る。
【０１３５】
本発明の化合物は、５ＨＴ３アンタゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬および／またはドーパミン作動性抗うつ薬のような他の作用物質と組み合わせて投与され得る。
【０１３６】
本発明の化合物の組合せにおいて使用され得る適当な５ＨＴ３アンタゴニストとしては、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが挙げられる。
【０１３７】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る適当なセロトニンアゴニストとしては、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドが挙げられる。
【０１３８】
本発明の化合物と組み合わせて使用されることができる適当なＳＳＲＩは、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンが挙げられる。
【０１３９】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る適当なＳＮＲＩとしては、ベンラファキシンおよびレボキセチンが挙げられる。
【０１４０】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る適当な三環系抗うつ薬としては、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが挙げられる。
【０１４１】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る適当なドーパミン作動性抗うつ薬としては、ブプロピオンおよびアミネプチンが挙げられる。
【０１４２】
本発明の化合物は、ＰＤＥ４阻害剤と組み合わせて使用され得る。本発明において、有用なＰＤＥ４阻害剤は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが知られているいずれもの化合物であるか、またはＰＤＥ４阻害剤として作用することが発見され、ＰＤＥ４阻害剤であるだけであるかまたは本質的にＰＤＥ４阻害剤であるだけであり、治療効果を呈する程度にＰＤＥ４だけではなくＰＤＥファミリーの他のメンバーも阻害するような化合物ではないいずれもの化合物であり得る。一般に、高親和性でロリプラムを結合するＰＤＥ４触媒形態についてのＩＣ50を低親和性でロリプラムを結合する該形態についてのＩＣ50で割った値に関して約０.１またはそれ以上のＩＣ50比率を有するＰＤＥ４アンタゴニストを使用することが好ましい。本発明の化合物またはＰＤＥ４との組合せは、炎症の治療において、および、気管支拡張薬として使用され得る。
【０１４３】
阻害剤が結合するヒト単球組換え体ＰＤＥ４（ｈＰＤＥ４）には少なくとも２つの結合形態がある。ｈＰＤＥ４が２つの異なる形態で存在するということがこれらの観察結果の１つの解釈である。一方は高親和性でロリプラムおよびデンブフィリンのようなものを結合するが、他方は低親和性でこれらの化合物を結合する。本発明に用いられる好ましいＰＤＥ４阻害剤は、有益な治療可能比を有するそれらの化合物、すなわち、酵素が低親和性でロリプラムを結合する形態であるｃＡＭＰ触媒活性を優先的に阻害し、それによって、高親和性でロリプラムを結合する形態を阻害することと明らかに関係している副作用を減らす化合物である。言い換えると、好ましい化合物は、高親和性でロリプラムを結合するＰＤＥ４触媒形態についてのＩＣ50を低親和性でロリプラムを結合するＰＤＥ４触媒形態についてのＩＣ50で割った値に関して約０.１またはそれ以上のＩＣ50比率を有する。
【０１４４】
これらの方法をより詳細に記載する米国特許５,９９８,４２８号を参照する。それがあたかも本明細書に記載されているかのようにその全体を本明細書の記載とする。
【０１４５】
適当には、ＰＤＥ４阻害剤は、０.５を超えるＩＣ50比率を有するこれらのＰＤＥ４阻害剤であり、特に、１.０を超える比率を有しているこれらの化合物である。
【０１４６】
本発明のさらなる態様は、ＰＤＥ４阻害剤と組み合わせたＣＢ２モジュレーター（式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体）および該組み合わせを含む医薬組成物である。
【０１４７】
本発明のさらなる態様は、肺疾患、例えば、喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および咳、または、気管支拡張薬で治療できる障害の治療方法であって、ヒトを含む哺乳動物にＣＢ２モジュレーター（式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体）の有効量およびＰＤＥ４阻害剤またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法である。
【０１４８】
本発明のさらなる態様は、肺疾患、例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および咳の治療における医薬の製造において、または、気管支拡張薬の製造のための、ＣＢ２モジュレーター（式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体）の有効量およびＰＤＥ４阻害剤またはその医薬上許容される誘導体の有効量の使用である。
【０１４９】
本明細書において使用する場合、咳は、多数の形態を有することができ、喀痰を伴う咳、乾性咳嗽、過反応性の咳、喘息およびＣＯＰＤ関連の咳が挙げられる。
【０１５０】
本発明のさらなる態様は、ＣＢ２モジュレーター（式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体）の有効量およびＰＤＥ４阻害剤または医薬上許容される誘導体の有効量を含む患者用パックである。
【０１５１】
可能なＰＤＥ４化合物は、シロミラストまたはＡｒｉｆｌｏ（登録商標）としても知られているシス[シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロヘキサン−１−カルボキシレート]、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−(３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−１−オンおよびシス[４−シアノ−４−(３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−１−オール]である。それらは、米国特許第５,４４９,６８６号および第５,５５２,４３８号に記載されている方法により製造できる。本発明において使用できる特異的阻害剤である他のＰＤＥ４阻害剤は、ASTA MEDICAからのＡＷＤ−１２−２８１（Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98）、ＮＣＳ−６１３（INSERM）が指名される９−ベンジルアデニン誘導体、Chiroscience and Schering-PloughからのＤ−４４１８；ＣＩ−１０１８として同定されるベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害剤（ＰＤ−１６８７８７；Parke-Davis/Warner-Lambert）、ＷＯ ９９１６７６６に開示されているベンゾジオキソール誘導体（協和醗酵）、NappからのＶ−１１２９４Ａ（Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12(Suppl. 28): Abst P2393）、ロフルミラスト（ＣＡＳ参照番号１６２４０１−３２−３）およびByk-Gulden（現在、Altana）からのフタラジノン（ＷＯ ９９／４７５０５）；またはＴ−４４０として同定された化合物（Tanabe Seiyaku, Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1): 162）である。
【０１５２】
さらなるＰＤＥ４阻害剤は、ＷＯ０１／１３９５３の第２〜１５頁に開示されている。特に選択されるのは、アロフィリン、アチゾラム、ＢＡＹ−１９−８００４、ベナフェントリン、ＢＹＫ−３３０４３、ＣＣ−３０５２、ＣＤＰ−８４０、シパムフィリン、ＣＰ−２２０６２９、ＣＰ−２９３１２１、Ｄ−２２８８８、Ｄ−４３９６、デンブフィリン、フィラミナスト、ＧＷ−３６００、イブジラスト、ＫＦ−１７６２５、ＫＳ−５０６−Ｇ、ラプラフィリン（laprafylline）、ＮＡ−０２２６Ａ、ＮＡ−２３０６３Ａ、ＯＲＧ−２０２４１、ＯＲＧ−３００２９、ＰＤＢ−０９３、ペントキシフィリン、ピクラミラスト、ロリプラム、ＲＰＲ−１１７６５８、ＲＰＲ−１２２８１８、ＲＰＲ−１３２２９４、ＲＰＲ−１３２７０３、ＲＳ−１７５９７、ＲＳ−２５３４４−０００、ＳＢ−２０７４９９、ＳＢ２１０６６７、ＳＢ２１１５７２、ＳＢ−２１１６００、ＳＢ２１２０６６、ＳＢ２１２１７９、ＳＤＺ−ＩＳＱ−８４４、ＳＤＺ−ＭＮＳ−９４９、ＳＫＦ−１０７８０６、ＳＱ−２０００６、Ｔ−２５８５、チベネラスト、トラフェントリン、ＵＣＢ−２９６４６、Ｖ−１１２９４Ａ、ＹＭ−５８９９７、ＹＭ−９７６およびザルダベリンである。
【０１５３】
一の実施態様では、ＰＤＥ４阻害剤は、シロミラスト、ＡＷＤ−１２−２８１、ＮＣＳ−６１３、Ｄ−４４１８、ＣＩ−１０１８、Ｖ−１１２９４Ａ、ロフルミラストまたはＴ−４４０から選択される。
【０１５４】
本発明の化合物はまた、抗高脂血症薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗糖尿病薬、抗狭心症薬、抗高血圧薬、またはＬｐ（ａ）を低下させるための薬剤と組み合わせてアテローム性動脈硬化症の治療に有用であり得る。上記の例としては、コレステロール合成阻害剤、例えば、スタチン、抗酸化剤、例えば、プロブコール、インシュリン感受性改善薬、カルシウムチャンネルアンタゴニストが挙げられる。Ｌｐ（ａ）を低下させるための剤の例は、ＷＯ ９７／０２０３７、ＷＯ ９８／２８３１０、ＷＯ ９８／２８３１１およびＷＯ ９８／２８３１２（Symphar SAおよびSmithKline Beecham）に記載されているアミノホスホネート類が挙げられる。抗高血圧薬の例は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、−遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ＰＤＥ阻害剤、アルドステロン遮断薬である。
【０１５５】
可能な併用療法は、本発明の化合物およびスタチンの使用である。スタチンは、周知の種類のコレステロール低下薬であり、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチンおよびＺＤ ４５２２（Ｓ−４５２２とも称される、Astra Zeneca）が挙げられる。２つの薬剤は、医師の裁量により、実質的に同時に、または、異なる時間に投与され得る。
【０１５６】
さらに可能な併用療法は、本発明の化合物および抗糖尿病薬またはインシュリン感受性改善薬の使用である。このクラス内で、本発明の化合物との使用に好ましい化合物と一緒に使用することができる化合物としては、ＰＰＡＲガンマアクチベーター、例えば、Ｇ１２６２５７０（Glaxo Wellcome）、ならびにロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ、SmithKline Beecham）、トログリタゾンおよびピオグリタゾンのようなグリタゾン類化合物が挙げられる。
【０１５７】
当然のことながら、上記の組合せまたは組成物のいずれかの化合物が同時に（同一または異なる医薬組成物において）、別々に、または、連続的に投与され得る。
【０１５８】
かくして、さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体をさらなる治療剤と一緒に含む組合せを提供する。
【０１５９】
上記組合せは、好都合には、医薬製剤の剤形で使用するために提供され得、かくして、上記定義の組み合わせを医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に含む医薬組成物は本発明のさらなる態様を構成する。かかる組合せの個々の成分は、別々のまたは組み合わせた医薬組成物で連続的にまたは同時に投与され得る。
【０１６０】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が同じ病態に対して活性な別の治療薬と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、該化合物が単独で使用される場合の用量とは異なってもよい。適当な用量は、当業者によって、容易に理解されよう。
【０１６１】
カンナビノイドＣＢ１受容体アゴニスト活性の測定
式（Ｉ）で示される化合物のカンナビノイドＣＢ１受容体アゴニスト活性は、以下の実験法に従って測定された。
【０１６２】
実験方法
ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体を発現している酵母（サッカロミセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae））細胞を、酵母ＭＭＹ２３株のｕｒａ３染色体座中への発現カセットの組み込みによって作成した。このカセットは、酵母ＧＰＤプロモーターがＣＢ１の５’末端側に隣接し、酵母転写ターミネーター配列がＣＢ１の３’末端側に隣接するヒトＣＢ１受容体をコードしているＤＮＡ配列から構成された。ＭＭＹ２３は、Ｇｐａ１のＣ末端５アミノ酸がヒトＧαｉ３のＣ末端５アミノ酸に置き換わっている酵母／哺乳動物キメラＧ−タンパク質アルファサブユニットを発現する（Brown et al. (2000), Yeast 16:11-22に記載のように）。ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠く液体Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（ＳＣ）酵母培地（Guthrie and Fink (1991), Methods in Enzymology, Vol. 194）中にて３０℃で細胞を後期対数期まで増殖させた（約６ＯＤ600／ｍｌ）。
【０１６３】
アゴニストをＤＭＳＯ中１０ｍＭストックとして調製した。ＤＭＳＯ中３〜５倍希釈液（ＢｉｏｍｅｋＦＸ、Beckman）を用いてＥＣ50値（５０％最大応答を生じるのに必要な濃度）を概算した。ＤＭＳＯ中におけるアゴニスト溶液（１％最終アッセイ容量）をNUNCからの黒色透明底マイクロタイタープレート（９６ウェルまたは３８４ウェル）中に移した。１０ｍＭ ３−アミノトリアゾール、０.１Ｍリン酸ナトリウムｐＨ７.０および２０μＭフルオレセインジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＦＤＧｌｕ）を加えた、ヒスチジン、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠くＳＣ培地中に細胞を０.２ＯＤ600／ｍｌ密度で懸濁させた。該混合物（３８４ウェルプレートの場合は５０μｌ／ウェル、９６ウェルの場合は２００μｌ／ウェル）をアッセイプレート（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ３８４、Labsystems）中のアゴニストに加えた。３０℃で２４時間インキュベートした後、アゴニスト刺激性細胞増殖の間に生じた内在性酵母酵素であるエキソグルカナーゼによるＦＤＧｌｕのフルオレセインへの分解に起因する蛍光を、Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒマイクロタイタープレートリーダー（Tecan；励起波長：４８５ｎｍ；発光波長：５３５ｎｍ）を用いて測定した。蛍光を化合物濃度に対してプロットし、４パラメーター・フィットを用いて曲線の当て嵌めを繰り返し行って濃度効果値を得た。効力（Ｅmax）は、式：
Emax＝Max[化合物X]−Min[化合物X]／Max[HU210]−Min[HU210]×100％
［式中、Ｍａｘ[化合物X]およびＭｉｎ[化合物X]は、それぞれ、化合物Ｘの濃度効果曲線からの当て嵌められた最大値および最小値であり、Ｍａｘ[HU210]およびＭｉｎ[HU210]は、それぞれ、(６ａＲ,１０ａＲ)−３−(１,１'−ジメチルヘプチル)−６ａ,７,１０,１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６,６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]ピラン−９−メタノール（ＨＵ２１０；Tocrisから入手可能）の濃度効果曲線からの当て嵌められた最大値および最小値である］
から算出された。等効果モル比（ＥＭＲ）値は、式：
ＥＭＲ＝ＥＣ50[化合物X]／ＥＣ50[HU210]
［式中、ＥＣ50[化合物X]は化合物ＸのＥＣ50であり、ＥＣ50[HU210]はＨＵ２１０のＥＣ50である］
から算出された。
【０１６４】
カンナビノイドＣＢ２受容体アゴニスト活性の測定
下記の実験方法に従って式（Ｉ）で示される化合物のカンナビノイドＣＢ２受容体アゴニスト活性を測定した。
【０１６５】
実験方法
ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体を発現している酵母（サッカロミセス・セレビシエ）細胞を、酵母ＭＭＹ２３株のｕｒａ３染色体座中への発現カセットの組み込みによって作成した。このカセットは、酵母ＧＰＤプロモーターがＣＢ２の５'末端側に隣接し、酵母転写ターミネーター配列がＣＢ２の３'末端側に隣接するヒトＣＢ２受容体をコードしているＤＮＡ配列から構成された。ＭＭＹ２３は、Ｇｐａ１のＣ末端５アミノ酸がヒトＧαｉ３のＣ末端５アミノ酸に置き換わっている酵母／哺乳動物キメラＧ−タンパク質アルファサブユニットを発現する（Brown et al. (2000), Yeast 16:11-22に記載のように）。ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠く液体Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（ＳＣ）酵母培地（Guthrie and Fink (1991), Methods in Enzymology, Vol. 194）中にて３０℃で細胞を後期対数期まで増殖させた（約６ＯＤ６００／ｍｌ）。
【０１６６】
アゴニストをＤＭＳＯ中１０ｍＭストックとして調製した。ＤＭＳＯ中３〜５倍希釈液（ＢｉｏｍｅｋＦＸ、Beckman）を用いてＥＣ50値（５０％最大応答を生じるのに必要な濃度）を概算した。ＤＭＳＯ中におけるアゴニスト溶液（１％最終アッセイ容量）をNUNCからの黒色マイクロタイタープレート（３８４ウェル）中に移した。１０ｍＭ ３−アミノトリアゾール、０.１Ｍリン酸ナトリウムｐＨ７.０および２０Ｍフルオレセインジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＦＤＧｌｕ）を加えた、ヒスチジン、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠くＳＣ培地中にて細胞を０.２ＯＤ600／ｍｌ密度で懸濁した。該混合物（５０μｌ／ウェル）をアッセイプレート（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ３８４、Labsystems）中のアゴニストに加えた。３０℃で２４時間インキュベートした後、アゴニスト刺激性細胞増殖の間に生じた内在性酵母酵素であるエキソグルカナーゼによるＦＤＧｌｕのフルオレセインへの分解に起因する蛍光を、蛍光マイクロタイタープレートリーダー（Ｔｅｃａｎ ＳｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒまたはＬＪＬ Ａｎａｌｙｓｔ励起波長：４８５ｎｍ；発光波長：５３５ｎｍ）を用いて測定した。蛍光を化合物濃度に対してプロットし、４パラメーター・フィットを用いて曲線の当て嵌めを繰り返し行って濃度効果値を求めた。効力（Ｅmax）は、式：
Emax＝Max[化合物X]−Min[化合物X]／Max[HU210]−Min[HU210]×100％
［式中、Ｍａｘ[化合物X]およびＭｉｎ[化合物X]は、それぞれ、化合物Ｘの濃度効果曲線からの当て嵌められた最大値および最小値であり、Ｍａｘ[HU210]およびＭｉｎ[HU210]は、それぞれ、(６ａＲ,１０ａＲ)−３−(１,１'−ジメチルヘプチル)−６ａ,７,１０,１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６,６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]ピラン−９−メタノール（ＨＵ２１０；Tocrisから入手可能）の濃度効果曲線から当てはめられた最大および最小値である］
から算出された。等効果モル比（ＥＭＲ）値は、式：
ＥＭＲ＝ＥＣ50[化合物X]／ＥＣ50[HU210]
［式中、ＥＣ50[化合物X]は化合物ＸのＥＣ50であり、ＥＣ50[HU210]はＨＵ２１０のＥＣ50である］
から算出された。
【０１６７】
結果
上記の方法に従って試験した実施例の化合物は、ＣＢ１酵母受容体アッセイにおいて１〜３０００のＥＭＲを有しており、ＣＢ２酵母受容体アッセイにおいて０.１〜１００のＥＭＲを有していた。実施例２〜１５、１９〜２５、２７、２８、および３０〜３４の化合物は、ＣＢ１についてよりもＣＢ２についての方が少なくとも１０倍低いＥＭＲを有していた。示された結果は多数の実験の平均値である。
【０１６８】
レポーター遺伝子分析におけるＣＢ２アゴニスト効果の測定
実験方法
以下のとおりレポーター遺伝子分析を用いてＣＢ２アゴニスト効果を測定した。これらの研究はヒト組換えＣＢ２受容体（ＣＨＯ−Ｋ１ ＣＢ２ ＣＲＥ−ＬＵＣ細胞）を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞系を用いて行うことができる。これらの細胞は、複数のｃＡＭＰ反応エレメント結合タンパク質プロモータの制御下で、ルシフェラーゼの遺伝子を含む「ＣＲＥ−ＬＵＣ」レポーター遺伝子構築物をさらに発現する。これらの細胞において、細胞内ｃＡＭＰレベルの増加は、ルシフェラーゼ遺伝子の転写およびその後のルシフェラーゼ生成を引き起こす。ルシフェラーゼの発現は、ルシフェラーゼの基質であるルシフェリンを含有する専売混合物（Ｌｕｃｌｉｔｅ、Perkin Elmer、カタログ番号６０１６９１９）の細胞への添加により測定される。結果としての反応は発光を引き起こし、これはＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターにより測定される。ＣＨＯ−Ｋ１ ＣＢ２ ＣＲＥ−ＬＵＣ細胞において、ホルスコリンはルシフェラーゼ発現の有意な増加をもたらし、ＣＢ２アゴニストはこの反応を阻害する。ＣＨＯ−Ｋ１ ＣＢ２ ＣＲＥ−ＬＵＣ細胞は一般に高レベルの構成的ＣＢ２受容体活性を発現する。これは、これらの実験において、使用前に、細胞をインバースアゴニストＳＲ１４４５２８で３０〜６０分間予備処理することにより克服し得る。この処理は、構成的ＣＢ２受容体活性を排除することが証明された（Bouaboula et al., 1999)。
【０１６９】
方法
ＣＨＯ−Ｋ１ ＣＢ２ ＣＲＥ−ＬＵＣ細胞をＤＭＥＭ／Ｆ１２＋ｇｌｕｔａｍａｘ  Ｉ培地（Gibco  カタログ番号３１３３１−０２８）（９％ＦＢＳ（Gibco、カタログ番号１６０００−０４０）および０.５ｍｇ.ｍｌ-1  Ｇ４１８（Gibco、カタログ番号１０１３１−０２７）および０.５ｍｇ.ｍｌ-1  Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ（Invitrogen、カタログ番号１０６８７−０１０）を添加）中で増殖させる。１６２ｃｍ2通気式Ｎｕｎｃｌｏｎフラスコ（NUNC、カタログ番号１７８８８３）中、２７.５ｍｌの培地中、加湿９５％空気および５％ＣＯ2雰囲気中、３７℃で、細胞を単層培養として増殖させる。コンフルエントになったら、増殖培地をＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（Gibco、カタログ番号３１３３１−０２８）（１００ｎＭのＣＢ２インバースアゴニストＳＲ１４４５２８を含有）と取り替え、細胞を３７℃で３０〜６０分間インキュベートする。フラスコをＤｕｌｂｅｃｃｏリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、Gibcoカタログ番号１４１９０−０９４）２５ｍｌで２回リンスし、次いで、Ｖｅｒｓｅｎｅ（Gibco、カタログ番号１５０４０−０３３）１０ｍｌ中で１０分間インキュベートすることにより収穫する。細胞をフラスコに勢いよく吹き付けることにより分離し、細胞懸濁液をＰＢＳで５０ｍｌにし、２５０×ｇで５分間遠心分離する。細胞ペレットをフェノールレッド無ＤＭＥＭ／Ｆ１２アッセイ緩衝液（Gibco、カタログ番号１１０３９−０２１）２４ｍｌ中に再懸濁させ、細胞懸濁液（約５０,０００細胞）５０μｌを９６ウェルプレート（Costar、カタログ番号３９０４−透明底黒色ウェルプレート）（２μＭホルスコリン（１μＭ ＦＳＫの最終分析濃度）中試験アゴニスト５０μｌを含有）に添加する。試験アゴニストをＤＭＳＯ中１０ｍＭ溶液として調製し、フェノールレッド無ＤＭＥＭ／Ｆ１２アッセイ緩衝液（２μＭホルスコリンを含有）で希釈して、試験アゴニストの２０μＭ溶液を得る。続いて試験アゴニストの連続希釈を、ホルスコリンを含有するアッセイ緩衝液中で調製し、各試験アゴニストを規定通りに１０μＭ〜１０ｎＭ（または必要に応じてそれ以下）の最終アッセイ濃度範囲にわたって試験する。プレートをプレート振盪器上で５分間混合し（８００〜１０００ｒｐｍ）、次いで、２５０×ｇで短時間（５〜１０秒）遠心分離し、蓋無しのＢｉｏｐｌａｔｅ中に入れ、加湿９５％空気および５％ＣＯ2雰囲気中、３７℃で４〜５時間インキュベートする。９６ウェルプレートをインキュベーターから取り出し、室温で１０〜１５分置いた後、製造業者の指示に従って調製されたＬｕｃｌｉｔｅ溶液２５μｌを添加する。プレートをＴｏｐｓｅａｌ Ａ（Perkin Elmer、カタログ番号６００５１８５）で密封し、プレート振盪器上で５分間混合し（８００〜１０００ｒｐｍ）、次いで、２５０×ｇで短時間（５〜１０秒）遠心分離する。最後に、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターを用いて発光を測定する。
【０１７０】
データ分析
各化合物について、ホルスクリン応答の最大阻害およびこの効果のＥＣ５０を決定する。各実験には、参考アゴニストＨＵ２１０が含まれ、各試験アゴニストの最大効果をＨＵ２１０により生じる最大効果と比較して表し、固有活性を推定する。加えて、各化合物のＥＣ５０をＨＵ２１０のＥＣ５０で割って、試験化合物の等効果モル比（ＥＭＲ）を計算する。
【０１７１】
参考文献
Bouaboula M. Dussossoy D. Casellas P. Regulation of peripheral cannabinoid receptor CB2 phosphorylation by the inverse agonist SR 144528. Implications for receptor biological responses. Journal of Biological Chemistry. 274(29):20397-405, 1999
【０１７２】
以下の実施例は例示的なものであり、本発明の実施態様を制限するものではない。
【０１７３】
略語：
ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）、ＭＤＡＰ（Ｍａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ ＡｕｔｏＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）
【０１７４】
ＭＤＡＰシステム
ハードウェア
Ｗａｔｅｒｓ ２５２５ Ｂｉｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅ
Ｗａｔｅｒｓ ５１５ Ｍａｋｅｕｐ Ｐｕｍｐ
Ｗａｔｅｒｓ Ｐｕｍｐ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｍｏｄｕｌｅ
Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ Ｉｎｊｅｃｔ Ｃｏｌｌｅｃｔ
Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｌｕｍｎ Ｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｍａｎａｇｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
Ｇｉｌｓｏｎ ２０２フラクションコレクター
Ｇｉｌｓｏｎ Ａｓｐｅｃ廃棄物コレクター
【０１７５】
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ Ｍａｓｓｌｙｎｘバージョン４ ＳＰ２
【０１７６】
カラム
使用されるカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓであり、その寸法は１９ｍｍ×１００ｍｍ（小規模）および３０ｍｍ×１００ｍｍ（大規模）である。固定相粒度は５μｍである。
【０１７７】
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０.１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０.１％ギ酸
メイクアップ溶媒＝メタノール：水（８０：２０）
ニードルリンス溶媒＝メタノール
【０１７８】
方法
目的化合物の分析的保持時間に応じて用いられる方法が４つある。これらは全て、１３.５分の実行時間を有し、これは１０分の勾配に続いて３.５分のカラムフラッシュおよび再平衡化工程を含む。
大／小規模１.０〜１.５＝５〜３０％Ｂ
大／小規模１.５〜２.２＝１５〜５５％Ｂ
大／小規模２.２〜２.９＝３０〜８５％Ｂ
大／小規模２.９〜３.６＝５０〜９９％Ｂ
大／小規模３.６〜５.０＝８０〜９９％Ｂ（６分）
【０１７９】
流速
上記方法は全て、２０ｍｌｓ／分（小規模）または４０ｍｌｓ／分（大規模）の流速を有する。
【０１８０】
分析用ＬＣＭＳシステム
ハードウェア
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｐｕｍｐ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＤＡＤ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｄｅｇａｓｓｅｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｏｖｅｎ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
Ｓｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ７５またはＳｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ８５またはＰｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｓ ＰＬ−ＥＬＳ−２１００
【０１８１】
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘバージョン４.０ ＳＰ２
【０１８２】
カラム
使用されるカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓであり、その寸法は、４.６ｍｍ×５０ｍｍである。固定相粒度は３μｍである。
【０１８３】
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水 ＋ ０.０５％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０.０５％ギ酸
【０１８４】
方法
使用される一般的な方法は５分の実行時間を有する。
【表１】
2009525306.tif 000010
【０１８５】
流速
上記方法は、流速３ｍｌ／分である。
【０１８６】
ＮＭＲの使用条件
ハードウェア
Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ
Ｂｒｕｋｅｒ Ｂ−ＡＣＳ６０ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ４００ Ｃｏｎｓｏｌｅ
【０１８７】
ソフトウェア
ユーザーインターフェイス − ＮＭＲ Ｋｉｏｓｋ
制御ソフトウェア − ＸＷｉｎ ＮＭＲバージョン３.０
【０１８８】
マイクロ波の使用条件
ハードウェア
Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ
Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ
加熱温度：２５０℃まで
マイクロ波照射：２.４５ＧＨｚで５０〜３００Ｗ
【０１８９】
中間体１：１−[２−(エチルオキシ)−２−オキソエチル]−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
【化９】
2009525306.tif 000011
アルゴン下にて０℃での５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（Curran, Timothy P.; Keaney, Meghan T. Journal of Organic Chemistry (1996), 61(25), 9068-9069の方法により製造）（４.０８ｇ）の乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３２ｍｌ）中溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１.２８ｇ）を添加した。発泡が止まった後（１５分）、ブロモ酢酸エチル（３.３ｍｌ）の乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中溶液を滴下し、反応混合物を室温に加温した。該反応混合物を酢酸エチル（４００ｍｌ）で希釈し、水で２回（２×１００ｍｌ）洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、橙色の油状物として標記化合物を得た（８.４ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］２４０：分子式Ｃ12Ｈ17ＮＯ4と一致。
【０１９０】
中間体２：１−｛(Ｅ)−１−[(エチルオキシ)カルボニル]−２−ヒドロキシエテニル｝−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
【化１０】
2009525306.tif 000012
アルゴン下にて０℃での１−[２−(エチルオキシ)−２−オキソエチル]−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（８.４ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン中溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、２.６７ｇ）を滴下した。３０分後、ギ酸エチル（９.８ｍｌ）を滴下し、氷水浴を外した。反応混合物を加温して反応を開始させ、開始すると、氷水浴で冷却して、観察される発熱を制御した。発熱が治まった後、氷水浴を外し、反応混合物を室温で１時間３０分の間撹拌した。１時間ごとにギ酸エチル（２ｍｌ、２ｍｌおよび４ｍｌ）を添加し撹拌を一夜続けた。反応混合物をエタノールでクエンチし、蒸発させた。残留物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍｌ）に溶解し、５Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ１にした。水性混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、有機層を水で２回（２×１００ｍｌ）洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、茶色の油状物を得た。該油状物をジクロロメタンに溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅカラム（シリカ１００ｇ）に負荷し、カラムをヘキサン、２５％酢酸エチル／ヘキサンおよび５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、橙色の油状物として標記化合物を得た（６.６５ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］２６８：分子式Ｃ13Ｈ17ＮＯ5と一致。
【０１９１】
中間体３：１−｛(Ｅ)−２−アミノ−１−[(エチルオキシ)カルボニル]エテニル｝−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
【化１１】
2009525306.tif 000013
１−｛(Ｅ)−１−[(エチルオキシ)カルボニル]−２−ヒドロキシエテニル｝−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（６.６５ｇ）および酢酸アンモニウム（９.６ｇ）のエタノール（８０ｍｌ）中溶液を２時間還流した。エタノールを蒸発させ、残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間で分配させた。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、橙色の油状物として標記化合物を得た（７.２９ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］２６７：分子式Ｃ13Ｈ18Ｎ2Ｏ4と一致。
【０１９２】
中間体４：６−メチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボン酸エチル
【化１２】
2009525306.tif 000014
１−｛(Ｅ)−２−アミノ−１−[(エチルオキシ)カルボニル]エテニル｝−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（２００ｍｇ）およびナトリウムtert−ブトキシド（７２ｍｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中混合物をマイクロ波条件下にて１６０℃で３０分間加熱した。１−｛(Ｅ)−２−アミノ−１−[(エチルオキシ)カルボニル]エテニル｝−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（２００ｍｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、３６ｍｇ）で処理し、１５分後、マイクロ波条件下にて１６０℃で３０分間加熱した。１−｛(Ｅ)−２−アミノ−１−[(エチルオキシ)カルボニル]エテニル｝−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（１.３７ｇ）およびナトリウムtert−ブトキシド（４９５ｍｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中混合物をマイクロ波条件下にて１６０℃で３０分間加熱した。上記反応混合物を氷水に加え、酢酸エチルで２回（２×５０ｍｌ）抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（４０ｍｌ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、薄橙色の固体を得た。該固体をジエチルエーテルと一緒に粉砕し、一夜冷蔵し、濾過し、氷冷ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、白色固体として標記化合物を得た（５４２ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］２２１：分子式Ｃ11Ｈ12Ｎ2Ｏ3と一致。
【０１９３】
中間体５：１−クロロ−６−メチルピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボン酸エチル
【化１３】
2009525306.tif 000015
６−メチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボン酸エチル（５３６ｍｇ）のジクロロリン酸フェニル（４ｍｌ）中懸濁液を１７０℃で加熱して、茶色の溶液を得た。該溶液を冷却し、次いで、氷水上に注いだ。固体炭酸水素ナトリウムを注意深く添加することにより該水性混合物を中和し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、茶色の油状物として標記化合物を得た（６９４ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］２３９：分子式Ｃ11Ｈ1135ＣｌＮ2Ｏ2と一致。
【０１９４】
中間体６：１−クロロ−６−メチルピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボン酸
【化１４】
2009525306.tif 000016
１−クロロ−６−メチルピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボン酸エチル（１１４ｍｇおよび５８０ｍｇ）のエタノール（１ｍｌおよび６ｍｌ）中溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍｌおよび６ｍｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を合わせ、蒸発させた。残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水性層を５Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ１にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、薄黄色の固体として標記化合物を得た（４７０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］２１１：分子式Ｃ9Ｈ735ＣｌＮ2Ｏ2と一致。
【０１９５】
中間体７：１−クロロ−６−メチル−４−(４−モルホリニルカルボニル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン
【化１５】
2009525306.tif 000017
１−クロロ−６−メチルピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ）の乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中溶液にＮ−エチルジイソプロピルアミン（６２１ｕｌ）、モルホリン（１２４ｕｌ）およびＯ−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（４０７ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で、次いで、水で、２回洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、薄黄色の固体として標記化合物を得た（２０５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］２８０：分子式Ｃ13Ｈ1435ＣｌＮ3Ｏ2と一致。
【０１９６】
中間体８：１−クロロ−６−メチル−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボキサミド
【化１６】
2009525306.tif 000018
１−クロロ−６−メチルピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ）の乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中溶液にＮ−エチルジイソプロピルアミン（６２１ｕｌ）、(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミン・塩酸塩（２１５ｍｇ）およびＯ−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（４０７ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２５０ｕｌ）を添加し、該溶液を室温で一夜撹拌した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（６２１ｕｌ）、(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミン・塩酸塩（４３０ｍｇ）およびＯ−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（４０７ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回、次いで、水で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、橙色の油状物を得た。ＭＤＡＰにより精製して、黄色泡沫体として標記化合物を得た（９０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］３０８：分子式Ｃ15Ｈ1835ＣｌＮ3Ｏ2と一致。
【０１９７】
中間体８（ａ）：１−クロロ−６−メチル−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボキサミド
【化１７】
2009525306.tif 000019
１−クロロ−６−メチルピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボン酸（４００ｍｇ）の乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中溶液にＮ−エチルモルホリン（１.４５ｍｌ）、(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミン・塩酸塩（５７５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（４０２ｍｇ）およびＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド（４３８ｍｇ）を添加し、該溶液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液：水（１：１）（５０ｍｌ）で、次いで、水（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅカラム（シリカ１００ｇ）に負荷し、該カラムを６０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、黄色泡沫体として標記化合物を得た（２４０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］３０８：分子式Ｃ15Ｈ1835ＣｌＮ3Ｏ2と一致。
中間体８（ａ）は、１−(１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)−６−メチル−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボキサミド（ＬＣＭＳにより１７％）を含有していた。
【化１８】
2009525306.tif 000020
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］４０７：分子式Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏ3と一致。
【０１９８】
中間体８（ｂ）：１−クロロ−６−メチル−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボキサミド
【化１９】
2009525306.tif 000021
１−クロロ−６−メチルピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボン酸（２ｇ）の乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中溶液にＮ−エチルモルホリン（７.２５ｍｌ）、(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミン・塩酸塩（２.８７５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（２.０１ｇ）およびＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド（２.１９ｇ）を添加し、該溶液を室温で週末にかけて撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液：水（１：１）（２５０ｍｌ）で、次いで、水（２５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、赤色油状物として標記化合物を得た（３.７ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］３０８：分子式Ｃ15Ｈ1835ＣｌＮ3Ｏ2と一致。
中間体８（ｂ）は、１−(１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)−６−メチル−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボキサミド（ＬＣＭＳにより７０％）を含有していた。
【化２０】
2009525306.tif 000022
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］４０７：分子式Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏ3と一致。
【０１９９】
中間体９：１−クロロ−６−メチル−Ｎ−[２−(メチルオキシ)エチル]ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボキサミド
【化２１】
2009525306.tif 000023
１−クロロ−６−メチルピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボン酸（４００ｍｇ）の乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中溶液にＮ−エチルモルホリン（９６８ｕｌ）、２−メトキシエチルアミン（３３０ｕｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（４０２ｍｇ）およびＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド（４３８ｍｇ）を添加し、該溶液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液：水（１：１）（５０ｍｌ）で、次いで、水（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。油状物をジクロロメタンに溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅカラム（シリカ１００ｇ）に負荷し、該カラムを６０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、黄色油状物として標記化合物を得た（１６４ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］２６８：分子式と一致Ｃ12Ｈ1435ＣｌＮ3Ｏ2。
中間体９は、１−(１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)−６−メチル−Ｎ−[２−(メチルオキシ)エチル]ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボキサミド（ＬＣＭＳにより１５％）を含有していた。
【化２２】
2009525306.tif 000024
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］３６７：分子式Ｃ18Ｈ18Ｎ6Ｏ3と一致。
【０２００】
中間体１０：５−クロロ−７−ニトロ−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン
【化２３】
2009525306.tif 000025
１００℃での５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（Ramon J. Alabaster*, Ian F. Cottrell, Hugh Marley, Stanley H. B. Wright Synthesis (1988), (12), 950-952の方法により製造）（４.３ｇ）の氷酢酸（２０ｍｌ）および濃硫酸（４ｍｌ）中混合物に濃硝酸（１.５７ｍｌ）および氷酢酸（１ｍｌ）を添加した。４５分後、該混合物を冷却し、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）に溶解した。有機層を水（２５０ｍｌ）、１Ｍ水酸化アンモニウム（２５０ｍｌ）および水（２５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。固体をジクロロメタンに溶解し、カラムに負荷し、該カラムを溶離して、黄色固体として標記化合物を得た（３.４ｇ）。
【０２０１】
中間体１１：５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−アミン
【化２４】
2009525306.tif 000026
５−クロロ−７−ニトロ−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（３.７ｇ）の鉄粉（還元）（２.７ｇ）を含有するメタノール（６５ｍｌ）中熱溶液に塩化アンモニウム飽和溶液（１３０ｍｌ）を添加した。該混合物を還流下にて２時間撹拌し、次いで、冷却し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。残渣をジクロロメタンおよびメタノールの混合物、次いで、ジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機層を水性層から分取した。水性層をジクロロメタンで２回抽出し、該抽出物を上記有機層と合わせた。該有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、固体として標記化合物を得た（３ｇ）。
【０２０２】
実施例１：Ｎ−(３−フルオロフェニル)−６−メチル−４−(４−モルホリニルカルボニル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−１−アミン・塩酸塩
【化２５】
2009525306.tif 000027
１−クロロ−６−メチル−４−(４−モルホリニルカルボニル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン（６７ｍｇ）の１,４−ジオキサン（１ｍｌ）中懸濁液に３−フルオロアニリン（５０ｕｌ）およびメタンスルホン酸（３１ｕｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波条件下にて１８０℃で１５分間加熱した。固体塊をメタノールに溶解し、丸底フラスコに移し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（４ｍｌ）との間で分配させた。分取した水性層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｍｌ）で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて茶色の油状物を得た。該油状物をＭＤＡＰにより精製し、ジエチルエーテルと一緒に粉砕し、次いで、酢酸エチルに溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸で処理して、白色固体を得た。該混合物を蒸発させ、乾燥させて、標記化合物を得た（３８ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］３５５：分子式Ｃ19Ｈ19ＦＮ4Ｏ2と一致。
【０２０３】
実施例２：Ｎ−(３−クロロフェニル)−６−メチル−４−(４−モルホリニルカルボニル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−１−アミン・塩酸塩
【化２６】
2009525306.tif 000028
１−クロロ−６−メチル−４−(４−モルホリニルカルボニル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン（６７ｍｇ）の１,４−ジオキサン（１ｍｌ）中懸濁液に３−クロロアニリン（５０ｕｌ）およびメタンスルホン酸（３１ｕｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波条件下にて１８０℃で１５分間加熱した。固体塊をメタノールに溶解し、丸底フラスコに移し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１０ｍｌ）、水（４ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｍｌ）の間で分配させ、洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて茶色の油状物を得た。該油状物をＭＤＡＰにより精製し、ジエチルエーテル／ヘキサンと一緒に粉砕し、乾燥させ、次いで、酢酸エチルに溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸で処理して、白色固体を得た。該混合物を蒸発させ、乾燥させて、標記化合物を得た（３８ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］３５５：分子式Ｃ19Ｈ1935ＣｌＮ4Ｏ2と一致
【０２０４】
実施例３：Ｎ−(３−ブロモフェニル)−６−メチル−４−(４−モルホリニルカルボニル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−１−アミン・塩酸塩
【化２７】
2009525306.tif 000029
１−クロロ−６−メチル−４−(４−モルホリニルカルボニル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン（６７ｍｇ）（中間体７）および３−ブロモアニリン（５２ｕｌ）から実施例２と同様の方法で製造して、白色固体として標記化合物を得た（４３ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］４１７：分子式Ｃ19Ｈ1981ＢｒＮ4Ｏ2と一致
【０２０５】
実施例４：６−メチル−４−(４−モルホリニルカルボニル)−Ｎ−｛３−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−１−アミン・塩酸塩
【化２８】
2009525306.tif 000030
１−クロロ−６−メチル−４−(４−モルホリニルカルボニル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン（１００ｍｇ）の１,４−ジオキサン（１ｍｌ）中懸濁液に３−(トリフルオロメトキシ)アニリン（９６ｕｌ）およびメタンスルホン酸（４６ｕｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波条件下にて１８０℃で１５分間加熱した。固体塊をメタノールに溶解し、丸底フラスコに移し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル、水および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間で分配させ、洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて黄色固体を得た。該固体をジクロロメタンに溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｉ ２５＋Ｓカラムに負荷し、１０％酢酸エチル／ヘキサン、次いで、２０％および４０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、白色固体を得た。該固体を酢酸エチルに溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸で処理した。該溶液を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルと一緒に粉砕し、固体を濾過し、乾燥させて、標記化合物を得た（１１３ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］４２１：分子式Ｃ20Ｈ19Ｆ3Ｎ4Ｏ3と一致
【０２０６】
実施例５：Ｎ−[２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−６−メチル−４−(４−モルホリニルカルボニル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−１−アミン・塩酸塩
【化２９】
2009525306.tif 000031
１−クロロ−６−メチル−４−(４−モルホリニルカルボニル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン（１００ｍｇ）（中間体７）および２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)アニリン（９２ｕｌ）から実施例４と同様の方法で製造して、白色固体として標記化合物を得た（８８ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］４２３：分子式Ｃ20Ｈ18Ｆ4Ｎ4Ｏ2と一致
【０２０７】
実施例６：６−メチル−Ｎ−[２−メチル−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−(４−モルホリニルカルボニル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−１−アミン・塩酸塩
【化３０】
2009525306.tif 000032
１−クロロ−６−メチル−４−(４−モルホリニルカルボニル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン（１００ｍｇ）（中間体７）および３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリド（１２５ｍｇ）から実施例４と同様の方法で製造して、白色固体として標記化合物を得た（６４ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］４１９：分子式Ｃ21Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ2と一致
【０２０８】
実施例７：Ｎ−[５−フルオロ−２−(メチルオキシ)フェニル]−６−メチル−４−(４−モルホリニルカルボニル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−１−アミン・塩酸塩
【化３１】
2009525306.tif 000033
１−クロロ−６−メチル−４−(４−モルホリニルカルボニル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン（１００ｍｇ）（中間体７）および５−フルオロ−２−メトキシアニリン（１００ｍｇ）から実施例４と同様の方法で製造して、白色固体として標記化合物を得た（９９ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］３８５：分子式Ｃ20Ｈ21ＦＮ4Ｏ3と一致
【０２０９】
実施例８：Ｎ−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−６−メチル−４−(４−モルホリニルカルボニル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−１−アミン・塩酸塩
【化３２】
2009525306.tif 000034
１−クロロ−６−メチル−４−(４−モルホリニルカルボニル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン（１００ｍｇ）（中間体７）および３−フルオロ−４−メチルアニリン（９１ｍｇ）から実施例４と同様の方法で製造して、白色固体として標記化合物を得た（１１８ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］３６９：分子式Ｃ20Ｈ21ＦＮ4Ｏ2と一致
【０２１０】
実施例９：Ｎ−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−６−メチル−４−(４−モルホリニルカルボニル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−１−アミン・塩酸塩
【化３３】
2009525306.tif 000035
１−クロロ−６−メチル−４−(４−モルホリニルカルボニル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン（１００ｍｇ）（中間体７）および４−クロロ−２−フルオロアニリン（８０ｕｌ）から実施例４と同様の方法で製造して、白色固体として標記化合物を得た（１１６ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］３８９：分子式Ｃ19Ｈ1835ＣｌＦＮ4Ｏ2と一致
【０２１１】
実施例１０：Ｎ−(５−クロロ−２−フルオロフェニル)−６−メチル−４−(４−モルホリニルカルボニル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−１−アミン・塩酸塩
【化３４】
2009525306.tif 000036
１−クロロ−６−メチル−４−(４−モルホリニルカルボニル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン（１０９ｍｇ）（中間体７）および５−クロロ−２−フルオロアニリン（８０ｕｌ）から実施例４と同様の方法で製造して、白色固体として標記化合物を得た（１１６ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］３８９：分子式Ｃ19Ｈ1835ＣｌＦＮ4Ｏ2と一致
【０２１２】
実施例１１：Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−６−メチル−４−(４−モルホリニルカルボニル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−１−アミン・塩酸塩
【化３５】
2009525306.tif 000037
１−クロロ−６−メチル−４−(４−モルホリニルカルボニル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン（５０ｍｇ）の１,４−ジオキサン（０.７５ｍｌ）中懸濁液に３−クロロ−４−フルオロアニリン（５２ｍｇ）およびメタンスルホン酸（２３ｕｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波条件下にて１８０℃で１５分間加熱した。固体塊をメタノールに溶解し、丸底フラスコに移し、蒸発させた。残留物をＭＤＡＰにより精製し、得られた固体をメタノールに懸濁し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸の数滴で処理して、溶液を得た。該溶液を蒸発させ、ジエチルエーテルと一緒に粉砕して、オフホワイト色の固体を得た。該混合物を蒸発させ、乾燥させて、標記化合物を得た（４９ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］３８９：分子式Ｃ19Ｈ1835ＣｌＦＮ4Ｏ2と一致
【０２１３】
実施例１２：Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−メチル−４−(４−モルホリニルカルボニル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−１−アミン・塩酸塩
【化３６】
2009525306.tif 000038
１−クロロ−６−メチル−４−(４−モルホリニルカルボニル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン（５０ｍｇ）（中間体７）および３,４−ジフルオロアニリン（３５ｕｌ）から実施例１１と同様の方法で製造して、白色固体として標記化合物を得た（５３ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］３７３：分子式Ｃ19Ｈ18Ｆ2Ｎ4Ｏ2と一致
【０２１４】
実施例１３：６−メチル−４−(４−モルホリニルカルボニル)−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−１−アミン・塩酸塩
【化３７】
2009525306.tif 000039
１−クロロ−６−メチル−４−(４−モルホリニルカルボニル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン（５０ｍｇ）（中間体７）および３−(トリフルオロメチル)−アニリン（４５ｕｌ）から実施例１１と同様の方法で製造して、白色固体として標記化合物を得た（４８ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］４０５：分子式Ｃ20Ｈ19Ｆ3Ｎ4Ｏ2と一致
【０２１５】
実施例１４：Ｎ−(５−ブロモ−２−フルオロフェニル)−６−メチル−４−(４−モルホリニルカルボニル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−１−アミン・塩酸塩
【化３８】
2009525306.tif 000040
１−クロロ−６−メチル−４−(４−モルホリニルカルボニル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン（５０ｍｇ）（中間体７）および５−ブロモ−２−フルオロアニリン（６８ｍｇ）から実施例１１と同様の方法で製造して、白色固体として標記化合物を得た（４２ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］４３５：分子式Ｃ19Ｈ1881ＢｒＦＮ4Ｏ2と一致
【０２１６】
実施例１５：Ｎ−(４−ブロモ−３−フルオロフェニル)−６−メチル−４−(４−モルホリニルカルボニル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−１−アミン・塩酸塩
【化３９】
2009525306.tif 000041
１−クロロ−６−メチル−４−(４−モルホリニルカルボニル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン（５０ｍｇ）（中間体７）および４−ブロモ−３−フルオロアニリン（６８ｍｇ）から、ＭＤＡＰの後であって塩形成の前にジエチルエーテルと一緒に粉砕したこと以外は実施例１１と同様の方法で製造して、白色固体として標記化合物を得た（３１ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］４３５：分子式Ｃ19Ｈ1881ＢｒＦＮ4Ｏ2と一致
【０２１７】
実施例１６：Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)−６−メチル−４−(４−モルホリニルカルボニル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−１−アミン・塩酸塩
【化４０】
2009525306.tif 000042
１−クロロ−６−メチル−４−(４−モルホリニルカルボニル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン（５０ｍｇ）（中間体７）および２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−アミン（４８ｍｇ）（Joiner, Graham Francis; Gaster, Laramie Mary、ＷＯ ９５／１１２４３に従って製造することができる）から実施例１１と同様の方法で製造して、白色固体として標記化合物を得た（６３ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］３７９：分子式Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏ3と一致
【０２１８】
実施例１７：Ｎ−(５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)−６−メチル−４−(４−モルホリニルカルボニル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−１−アミン・塩酸塩
【化４１】
2009525306.tif 000043
１−クロロ−６−メチル−４−(４−モルホリニルカルボニル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン（５０ｍｇ）（中間体７）および５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−アミン（６１ｍｇ）（中間体１１）から実施例１１と同様の方法で製造して、白色固体として標記化合物を得た（５２ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］４１３：分子式Ｃ21Ｈ2135ＣｌＮ4Ｏ3と一致
【０２１９】
実施例１８：Ｎ−(５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)−６−メチル−４−(４−モルホリニルカルボニル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−１−アミン・塩酸塩
【化４２】
2009525306.tif 000044
１−クロロ−６−メチル−４−(４−モルホリニルカルボニル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン（５０ｍｇ）（中間体７）および５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−アミン（７７ｍｇ）（Bromidge, Steven Mark; Moss, Stephen Frederik、ＷＯ ９９／０２５０２に従って製造することができる）から実施例１１と同様の方法で製造して、白色固体として標記化合物を得た（４６ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］４５９：分子式Ｃ21Ｈ2181ＢｒＮ4Ｏ3と一致
【０２２０】
実施例１９：１−[(３−クロロフェニル)アミノ]−６−メチル−Ｎ−[２−(メチルオキシ)エチル]ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボキサミド・塩酸塩
【化４３】
2009525306.tif 000045
１,４−ジオキサン（１ｍｌ）中の１−クロロ−６−メチル−Ｎ−[２−(メチルオキシ)エチル]ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボキサミド（１−(１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)−６−メチル−Ｎ−[２−(メチルオキシ)エチル]ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボキサミド（ＬＣＭＳにより１５％）を含有している中間体９）（５３ｍｇ）に３−クロロアニリン（４３ｕｌ）およびメタンスルホン酸（２６ｕｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波条件下にて１８０℃で１５分間加熱した。固体塊をメタノールに溶解し、丸底フラスコに移し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル、水および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間で分配させ、洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて茶色の油状物を得た。該油状物をジクロロメタンに溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｉ ２５＋Ｓカラムに負荷し、１０％酢酸エチル／ヘキサン、次いで、２０％および４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、オフホワイト色の泡沫体を得た。該泡沫体をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸で処理して、沈殿物を得た。該混合物を蒸発させ、乾燥させて、標記化合物を得た（４３ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］３５９：分子式Ｃ18Ｈ1935ＣｌＮ4Ｏ2と一致
【０２２１】
実施例２０：１−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−６−メチル−Ｎ−[２−(メチルオキシ)エチル]ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボキサミド・塩酸塩
【化４４】
2009525306.tif 000046
１,４−ジオキサン（１ｍｌ）中の１−クロロ−６−メチル−Ｎ−[２−(メチルオキシ)エチル]ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボキサミド（１−(１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)−６−メチル−Ｎ−[２−(メチルオキシ)エチル]ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボキサミド（ＬＣＭＳにより１５％）を含有している中間体９）（５３ｍｇ）に３−ブロモアニリン（４５ｕｌ）およびメタンスルホン酸（２６ｕｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波条件下にて１８０℃で１５分間加熱した。固体塊をメタノールに溶解し、丸底フラスコに移し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル、水および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間で分配させ、洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて茶色の油状物を得た。該油状物をジクロロメタンに溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｉ ２５＋Ｓカラムに負荷し、１０％酢酸エチル／ヘキサン、次いで、２０％および４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、白色泡沫体を得た。該泡沫体を酢酸エチルに溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸で処理して、沈殿物を得た。該混合物を蒸発させ、乾燥させて、標記化合物を得た（４０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］４０５：分子式Ｃ18Ｈ1981ＢｒＮ4Ｏ2と一致
【０２２２】
実施例２１：６−メチル−Ｎ−[２−(メチルオキシ)エチル]−１−｛[２−メチル−３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボキサミド・塩酸塩
【化４５】
2009525306.tif 000047
１,４−ジオキサン（１ｍｌ）中の１−クロロ−６−メチル−Ｎ−[２−(メチルオキシ)エチル]ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボキサミド（１−(１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)−６−メチル−Ｎ−[２−(メチルオキシ)エチル]ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボキサミド（ＬＣＭＳにより１５％）を含有している中間体９）（５３ｍｇ）に３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリド（７２ｍｇ）およびメタンスルホン酸（２６ｕｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波条件下にて１８０℃で１５分間加熱した。固体塊をメタノールに溶解し、丸底フラスコに移し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル、水および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間で分配させ、洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて茶色の油状物を得た。該油状物をジクロロメタンに溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｉ ２５＋Ｓカラムに負荷し、１０％酢酸エチル／ヘキサン、次いで、２０％、４０％および５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、薄黄色の固体を得た。該固体を酢酸エチルに溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸で処理して、沈殿物を得た。該混合物を蒸発させ、乾燥させて、標記化合物を得た（２４ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］４０７：分子式Ｃ20Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ2と一致
【０２２３】
実施例２２：１−[(３−クロロフェニル)アミノ]−６−メチル−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボキサミド・塩酸塩
【化４６】
2009525306.tif 000048
１,４−ジオキサン（１.５ｍｌ）中の１−クロロ−６−メチル−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボキサミド（中間体８）（９０ｍｇ）に３−クロロアニリン（６２ｕｌ）およびメタンスルホン酸（３８ｕｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波条件下にて１８０℃で１５分間加熱した。固体塊をメタノールに溶解し、丸底フラスコに移し、蒸発させた。残留物をＭＤＡＰにより精製し、ジエチルエーテルと一緒に粉砕し、濾過した。得られた固体をメタノールに懸濁し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸の数滴で処理して、溶液を得た。該溶液を蒸発させ、ジエチルエーテルと一緒に粉砕して、白色固体を得た。該固体を濾過し、乾燥させて、標記化合物を得た（８１ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］３９９：分子式Ｃ21Ｈ2335ＣｌＮ4Ｏ2と一致
【０２２４】
実施例２３：１−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−６−メチル−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボキサミド・塩酸塩
【化４７】
2009525306.tif 000049
１,４−ジオキサン（１ｍｌ）中の中間体８（ａ）（６０ｍｇ）に３−ブロモアニリン（４３ｕｌ）およびメタンスルホン酸（２５ｕｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波条件下にて１８０℃で１５分間加熱した。反応混合物をメタノールに溶解し、丸底フラスコに移し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル、水および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間で分配させ、洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて茶色の固体を得た。該固体をＭＤＡＰにより精製し、得られた白色固体をメタノールに懸濁し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸で処理して、溶液を得た。該溶液を蒸発させ、ジエチルエーテルから共蒸発させて、白色固体を得た。該固体をバイアルに移し、乾燥させて、標記化合物を得た（４５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］４４５：分子式Ｃ21Ｈ2381ＢｒＮ4Ｏ2と一致
【０２２５】
実施例２４：６−メチル−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１−(｛３−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝アミノ)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボキサミド・塩酸塩
【化４８】
2009525306.tif 000050
１,４−ジオキサン（１ｍｌ）中の中間体８（ａ）（６０ｍｇ）に３−(トリフルオロメトキシ)アニリン（５２ｕｌ）およびメタンスルホン酸（２５ｕｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波条件下にて１８０℃で１５分間加熱した。反応混合物をメタノールに溶解し、丸底フラスコに移し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル、水および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間で分配させ、洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて茶色の油状物を得た。該固体をＭＤＡＰにより精製し、ジエチルエーテルと一緒に粉砕し、得られたオフホワイト色の固体をメタノールに溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸で処理した。該溶液を蒸発させ、ジエチルエーテルから共蒸発させて、白色固体を得た。該固体をバイアルに移し、乾燥させて、標記化合物を得た（３５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］４４９：分子式Ｃ22Ｈ23Ｆ3Ｎ4Ｏ3と一致
【０２２６】
実施例２５：６−メチル−１−｛[２−メチル−３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボキサミド・塩酸塩
【化４９】
2009525306.tif 000051
１,４−ジオキサン（１ｍｌ）中の中間体８（ａ）（６０ｍｇ）に２−メチル−３−(トリフルオロメチル)アニリン（６８ｍｇ）およびメタンスルホン酸（２５ｕｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波条件下にて１８０℃で１５分間加熱した。該反応混合物をメタノールに溶解し、丸底フラスコに移し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル、水および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間で分配させ、洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて茶色の油状物を得た。該固体をＭＤＡＰにより精製し、得られた白色固体をメタノールに溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸で処理した。該溶液を蒸発させ、ジエチルエーテルから共蒸発させて、白色固体を得た。該固体をバイアルに移し、乾燥させて、標記化合物を得た（４２ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］４４７：分子式Ｃ23Ｈ25Ｆ3Ｎ4Ｏ2と一致
【０２２７】
実施例２６：１−[(４−ブロモ−３−フルオロフェニル)アミノ]−６−メチル−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボキサミド・塩酸塩
【化５０】
2009525306.tif 000052
１,４−ジオキサン（１ｍｌ）中の中間体８（ａ）（６０ｍｇ）に４−ブロモ−３−フルオロアニリン（７４ｍｇ）およびメタンスルホン酸（２５ｕｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波条件下にて１８０℃で１５分間加熱した。該反応混合物をメタノールに溶解し、丸底フラスコに移し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル、水および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間で分配させ、洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて茶色の固体を得た。該固体をＭＤＡＰにより精製し、ジエチルエーテルと一緒に粉砕し、得られたオフホワイト色の固体をメタノールに懸濁し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸で処理した。混合物を蒸発させ、ジエチルエーテルと一緒に粉砕し、濾過して、ピンク色固体を得た。該固体をバイアルに移し、乾燥させて、標記化合物を得た（３７ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］４６３：分子式Ｃ21Ｈ2281ＢｒＦＮ4Ｏ2と一致
【０２２８】
実施例２７：１−｛[２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝−６−メチル−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボキサミド・塩酸塩
【化５１】
2009525306.tif 000053
１,４−ジオキサン（１.５ｍｌ）中の中間体８（ｂ）（１５０ｍｇ）に２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)アニリン（１０３ｕｌ）およびメタンスルホン酸（５２ｕｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波条件下にて１８０℃で１５分間加熱した。該反応混合物をメタノールに溶解し、丸底フラスコに移し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル／水に溶解し、分液漏斗に移し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加し、洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて茶色の油状物を得た。該油状物をＭＤＡＰにより精製し、得られた薄黄色の固体をメタノールに懸濁し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸で処理して、溶液を得た。該溶液を蒸発させ、ジエチルエーテルから共蒸発させて、薄黄色固体として標記化合物を得た（４２ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］４５１：分子式Ｃ22Ｈ22Ｆ4Ｎ4Ｏ2と一致
【０２２９】
実施例２８：１−｛[５−フルオロ−２−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−６−メチル−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボキサミド・塩酸塩
【化５２】
2009525306.tif 000054
中間体８（ｂ）（１５０ｍｇ）および５−フルオロ−２−メトキシアニリン（１１３ｍｇ）から実施例２７と同様の方法で製造して、薄茶色の固体として標記化合物を得た（４３ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］４１３：分子式Ｃ22Ｈ25ＦＮ4Ｏ3と一致
【０２３０】
実施例２９：１−[(３−フルオロ−４−メチルフェニル)アミノ]−６−メチル−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボキサミド・塩酸塩
【化５３】
2009525306.tif 000055
中間体８（ｂ）（１５０ｍｇ）および３−フルオロ−４−メチルアニリン（１００ｍｇ）から実施例２７と同様の方法で製造して、薄茶色の固体として標記化合物を得た（５３ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］３９７：分子式Ｃ22Ｈ25ＦＮ4Ｏ2と一致
【０２３１】
実施例３０：１−[(４−クロロ−２−フルオロフェニル)アミノ]−６−メチル−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボキサミド・塩酸塩
【化５４】
2009525306.tif 000056
中間体８（ｂ）（１５０ｍｇ）および４−クロロ−２−フルオロアニリン（９０ｕｌ）から実施例２７と同様の方法で製造して、白色固体として標記化合物を得た（１６ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］４１７：分子式Ｃ21Ｈ2235ＣｌＦＮ4Ｏ2と一致
【０２３２】
実施例３１：１−[(５−クロロ−２−フルオロフェニル)アミノ]−６−メチル−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボキサミド・塩酸塩
【化５５】
2009525306.tif 000057
中間体８（ｂ）（１５０ｍｇ）および５−クロロ−２−フルオロアニリン（１１６ｍｇ）から実施例２７と同様の方法で製造して、黄色固体として標記化合物を得た（２５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］４１７：分子式Ｃ21Ｈ2235ＣｌＦＮ4Ｏ2と一致
【０２３３】
実施例３２：１−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−メチル−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボキサミド・塩酸塩
【化５６】
2009525306.tif 000058
中間体８（ｂ）（１５０ｍｇ）および３−クロロ−４−フルオロアニリン（１１６ｍｇ）から実施例２７と同様の方法で製造して、黄色固体として標記化合物を得た（２５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］４１７：分子式Ｃ21Ｈ2235ＣｌＦＮ4Ｏ2と一致
【０２３４】
実施例３３：１−[(３,４−ジフルオロフェニル)アミノ]−６−メチル−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボキサミド・塩酸塩
【化５７】
2009525306.tif 000059
中間体８（ｂ）（１５０ｍｇ）および３,４−ジフルオロアニリン（８０ｕｌ）から実施例２７と同様の方法で製造して、薄茶色の固体として標記化合物を得た（５６ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］４０１：分子式Ｃ21Ｈ22Ｆ2Ｎ4Ｏ2と一致
【０２３５】
実施例３４：６−メチル−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１−｛[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−４−カルボキサミド・塩酸塩
【化５８】
2009525306.tif 000060
中間体８（ｂ）（１５０ｍｇ）および３−(トリフルオロメチルアニリン（１００ｕｌ）から実施例２７と同様の方法で製造して、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た（５０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］４３３：分子式Ｃ22Ｈ23Ｆ3Ｎ4Ｏ2と一致
【０２３６】
本発明の化合物を配合する医薬製剤を種々の剤形で様々な賦形剤を用いて製造することができる。かかる製剤の例を以下に記載する。
【０２３７】
実施例３５：吸入用製剤
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体（１ｍｇ〜１００ｍｇ）を定量型吸入器からエアゾール化して、１回の使用につき所望の量の薬物を送達する。
【０２３８】
実施例３６：錠剤製剤
【表２】
2009525306.tif 000061
【０２３９】
錠剤製剤の製造方法
成分１、２、３および４を適当なミキサー／ブレンダー中にてブレンドする。塊がその湿顆粒への変換を可能にするコンシステンシーを有するまで、該ブレンドに十分な水を滴下し、滴下ごとに注意深く混合する。該湿塊を、Ｎｏ.８メッシュ（２.３８ｍｍ）スクリーンを使用して振動式造粒器に通して顆粒にする。次いで、該湿顆粒を１４０°Ｆ（６０℃）のオーブン中にて乾燥するまで乾燥させる。該乾燥顆粒を成分Ｎｏ.５で滑沢処理し、滑沢処理した顆粒を適当な打錠器で圧縮する。
【０２４０】
実施例３７：非経口製剤
加熱しながら式（Ｉ）で示される化合物の適量をポリエチレングリコールに溶解することによって非経口投与用医薬組成物を調製する。次いで、この溶液を欧州薬局方注射用蒸留水で（１００ｍｌに）希釈する。次いで、該溶液を０.２２ミクロン膜フィルターで濾過することにより滅菌し、滅菌容器中に密閉する。
【国際調査報告】
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