(57)【要約】  本発明は、空気中粒子の影響によって生じる肺疾患および／またはそれに因果関係のある心臓血管疾患への対処のための、例えばエクトイン、ヒドロキシエクトイン、フィロイン、フィロイン-Ａ、ジグリセロールホスフェート、サイクリックジホスホグリセレート、1,3-ジマンノシル-ミオ-イノシトール-ホスフェート（DMIP）および／またはジイノシトールホスフェートのようなオスモライト、ならびに同等の効果を有するそれらの誘導体および／またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用に関するものである。本発明はさらに、吸入薬に適しておりかつ活性薬剤を充填した投与装置であって、その噴霧性内容物が少なくとも１つのオスモライトまたはそれらの誘導体および／またはそれらの薬理学的に許容される塩を含む活性薬剤組成物から成る投与装置に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
浮遊粒子の肺組織への影響によって生じる疾患および／またはそれに関連する心臓血管疾患に対処するための、オスモライトならびに同等の効果を有するそれらの誘導体および／またはそれらの薬理学的に適合する塩の使用。
【請求項２】
浮遊粒子の肺組織への影響によって生じる疾患および／またはそれに関連する心臓血管疾患に対処することを狙った吸入医薬品の製造のための、オスモライトならびに同等の効果を有するそれらの誘導体および／またはそれらの薬理学的に適合する塩の使用。
【請求項３】
エクトイン、ヒドロキシエクトイン、フィロイン、フィロイン-Ａ、ジグリセロールホスフェート、サイクリックジホスホグリセレート、1,3-ジマンノシル-ミオ-イノシトール-ホスフェート（DMIP）および／またはジイノシトールホスフェートをオスモライトとして使用することを特徴とする請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
エクトインおよび／またはヒドロキシエクトイン、同等の効果を有するそれらの誘導体および／またはそれらの薬理学的に適合する塩をオスモライトとして使用することを特徴とする請求項３記載の使用。
【請求項５】
他の活性薬剤を製剤に添加することを特徴とする請求項１から４いずれか１項記載の使用。
【請求項６】
活性薬剤を充填した吸入装置であって、その噴霧性固体または液体の内容物が、少なくとも１つのオスモライトまたはそれらの誘導体および／またはそれらの薬理学的に許容される塩を含む活性薬剤組成物から成ることを特徴とする吸入装置
【請求項７】
前記活性薬剤組成物が、オスモライトとして、エクトイン、ヒドロキシエクトイン、フィロイン、フィロイン-Ａ、ジグリセロールホスフェート、サイクリックジホスホグリセレート、1,3-ジマンノシル-ミオ-イノシトール-ホスフェート（DMIP）および／またはジイノシトールホスフェートを含むことを特徴とする請求項６記載の吸入装置。
【請求項８】
前記活性薬剤組成物が、オスモライトとして、エクトインおよび／またはヒドロキシエクトイン、同等の効果を有するそれらの誘導体および／またはそれらの薬理学的に適合する塩を含むことを特徴とする請求項６または７記載の吸入装置。
【請求項９】
液体医薬品用の充填吸入器(filled inhaler)の形態であることを特徴とする請求項６から８いずれか１項記載の吸入装置。
【請求項１０】
充填粉末吸入器の形態であることを特徴とする請求項６から８いずれか１項記載の吸入装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肺疾患および心臓血管疾患の予防および治療用の吸入薬の製造のための極限環境細菌から得られたオスモライトの使用、ならびに活性薬剤成分としてオスモライトを含む吸入装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの健康は、環境病毒によってますます妨げられている。これは特に、繊維性または粒子状の空気中のほこりによって生じる大気汚染によるものである。疫学的調査は、空気中粒子が肺障害および心臓血管疾患の発症に寄与することを示している。大きなヨーロッパの都市では、年間で60,000人の死亡が長期間に亘る大気汚染に関連している。空気中粒子は、大気汚染において重要な役割を果たす。今のところ、ろ過手段によって、空気中粒子への暴露、特に、微細または超微細な空気中粒子によって生じる暴露を顕著に減らすことが実際にできないであろうという仮定にたつ。それどころか、そのような暴露がかなり増加することが予測される。URL http://propulmone.ch/Staubpartikelから、個体は、その一生の間で最低400,000m3の空気を吸い込むことが分かる。屋外の空気の平均粒子濃度が30μg/m3であり、かつその20％の割合が肺に残留すると仮定して、１日当たり約100粒子が３億の肺胞のそれぞれに堆積する。喫煙者では、日常の暴露は約20から45％高いことが予測される。空気中粒子に関連する悪影響は、それら分子とヒトの肺組織との間の相互作用によるものである。その結果、炎症、および時には悪性肺疾患にさえなるであろう。肺に進入する浮遊粒子状物質は、肺疾患の最も重要な原因の１つとして見るべきである。
【０００３】
さらには、肺細胞を介した空気中粒子への暴露、およびそのような細胞において続いて生じる生物学的影響は、少なくとも心臓血管疾患の病因に寄与する因子としてみなされるべきである。
【０００４】
従って、産業社会において、過小評価できない程度で増加する疾患関連死に疑いなく寄与する空気中のまたは浮遊する粒子への肺の暴露が増大傾向にあることが分かる。さらには、上記のURLから、近年の研究に基づき、これまでは当たり障りのないものとしてみなされていた浮遊粒子濃度の事象において、健康に害を及ぼす影響が想定されなければならないことが分かる。調査は、いくつかの大きな都市において、少なくとも10μg/m3まで達する日常の空気中粒子への暴露量によって、非偶発事故(non-accident)に関連する死亡も0.5から1％上昇することを示している。上述したように、空気中の浮遊粒子濃度を効果的に減らすことはできず、さらに呼吸フィルターは例外的な場合にのみ手段として使えるため、肺における有害な暴露を軽減しさらに結果として生じる障害を最小限に抑えることができる一般的かつ簡単に適用できる手段が求められている。
【０００５】
例えば職場におけるような日常的に浮遊粒子に暴露されることを回避できない人々、および空気中粒子に対して特別な感受性を示す人々に関しては、一般的な理由で簡単かついつでも適用できる予防手段を開発することは最も重要なことである。
【０００６】
従って、本発明の目的は、上述したヒトの健康、特に肺疾患および心臓血管疾患に対する空気中粒子の負の影響に効果的に対処できる医薬手段を提供することである。
【０００７】
１または複数のオスモライト、それらの塩および／または同等の効果を有するそれらの誘導体を含有する吸入可能な形態の医薬品が、驚くべきことに、上述した疾患に対する効果的な予防、ならびにそのような疾患の治療を達成可能にすることが分かった。
【０００８】
オスモライトは、極限環境細菌(extremophilic bacteria)から得られる。極限環境細菌は、例えば200ｇ／Lまでの塩化ナトリウムのような極めて高い塩濃度および60℃から110℃の範囲の温度のような、最も極端な条件下で生存および繁殖できる奇妙な微生物である。そのような生育条件は、正常（中温性）生物の即時の死をもたらし、あるいは少なくとも細胞構造の広範囲に亘る損傷につながるであろう。従って、近年、極限環境生物において見られる細胞構造の顕著な耐熱性、化学安定性および物理安定性の原因でありかつそれらをもたらす生化学的成分を同定するために、包括的な研究がなされている。
【０００９】
細胞構造の高温安定性は、−そのかなりの程度において−オスモライトまたは適合性の溶質として知られている細胞内環境に存在する低分子有機物質によるものである。極限環境微生物中に見られるオスモライトは、ヒトまたは動物細胞によって産生されない。
【００１０】
近年、様々な新しいオスモライトが極限環境微生物において初めて同定されている。そのようなオスモライトとして、例えば、エクトイン、ヒドロキシエクトイン、フィロイン(firoin)、フィロイン-Ａ(firoin-A)、ジグリセロールホスフェート(diglycerolphosphate)、サイクリックジホスホグリセレート(cyclic diphosphoglycerate)、ジイノシトールホスフェート(diinositol phosphate)および1,3-ジマンノシル-ミオ-イノシトール-ホスフェート(1,3-dimannosyl-myo-inositol-phosphate)（DMIP）が挙げられる。それらの全てが、極限環境微生物から得られ、精製および浄化され（特許文献１から３を参照）、それがなければ感受性である細胞に防御をもたらす低分子物質の公知の集合を形成する。場合によって、これら化合物が化粧品分野において、例えば熱や乾燥のような外部ストレス状態に対して皮膚細胞を防御するのに貢献することが既に分かっている（特許文献４を参照）。
【００１１】
外部から引き起こされたストレスに対して皮膚を防御することあるいは組織構造の酵素分解によって生じる疾患を治療することを狙った局所用医薬品を使用することがしばしば提案されている（特許文献５を参照）。一般的な他の疾患の他に、免疫系疾患、自己免疫関連疾患、炎症過程、ならびに急性および慢性炎症についてその中に記載されている。
【００１２】
オスモライトの使用を提案する特許文献６は、ＵＶ照射に対する皮膚の防御をもたらす化粧品に関連するものであり、それら製品はさらにヒト皮膚細胞の核酸に対する安定化効果を有するであろう。オスモライトのエクトインは、紫外線太陽放射の有害な影響に対して、ヒト皮膚を防御する目的で化粧品中の保湿剤としても用いられている（特許文献７）。
【００１３】
オスモライト、特にエクトインまたはヒドロキシエクトインによる皮膚疾患の全般的治療を意図した医薬品の製造は、本願の出願人であるBitop AG自身により以前に出願された特許文献８に記載されている。その中で、それら薬剤が、酵素および他の生体分子の安定化を促進させ、さらにその結果、変性条件の安定化に寄与し得ることが仮定されている。
【００１４】
特許文献９−１２において、その抗酸化効果のためエクトインをフリーラジカルスカベンジャーとして使用し、さらにこのような方法で、特に太陽放射により加速および増強される老化に対して皮膚を防御することが提案されている。さらには、酸化的現象の結果生じる望ましくない皮膚の状態もこのやり方で回避されるであろう。上記特許文献９−１２において提案されているのと同様の仮定に基づき、特許文献１３は、ＵＶ誘導免疫抑制の治療と共にエクトインを使用することについて記載している。
【００１５】
これまで、オスモライトが皮膚以外の組織に作用することは分かっていなかった。ウサギの眼の角膜および虹彩へのヒドロキシエクトインの外用（Heusenerレポート番号T14952（2001年4月6日）を参照）でさえ、結膜の初期の刺激および感作（赤み、結膜浮腫、および眼脂）を生じさせ、それらは後で消失するが、それでも、より過敏な組織表面の場合において不適合性が予測されることを当業者に明らかに示唆する。これらの所見を鑑みて、当業者は、オステモオスモライトをヒト肺組織と接触させる理由がもちろん分からなかった：基本的に天然活性物質であるが、それでも、身体に対して異質な物質として「非天然に」製造される顕著な物質であった。明らかに、当業者はこれまで、オスモライトを身体内部の組織、特に高感受性の肺または気管支組織に適用できることは考慮しなかった。
【特許文献１】欧州特許出願公開第94903874号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第98121243号明細書
【特許文献３】独国特許出願公開第10047444号明細書
【特許文献４】米国特許第6267973号明細書
【特許文献５】独国特許出願公開第10006578号明細書
【特許文献６】独国特許出願公開第19834816号明細書
【特許文献７】欧州特許出願公開第19990941号明細書
【特許文献８】欧州特許出願公開第0887418号明細書
【特許文献９】独国特許出願公開第19933460号明細書
【特許文献１０】独国特許出願公開第19933461号明細書
【特許文献１１】独国特許出願公開第19933463号明細書
【特許文献１２】独国特許出願公開第19933466号明細書
【特許文献１３】国際公開第01/72287号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
驚くべきことに、オスモライトは、肺胞を含むヒト気管支および肺組織にうまく許容されるのみならず、予想外に、空気中粒子の性質に関わらず浮遊粒子の有害な影響を弱める優れた予防効果を有する。それらは、そのような有害な影響を原因として発症する疾患を治療するのにも適している。
【００１７】
従って、活性薬剤としてオスモライトを含有する適切に調薬した吸入製剤を用いた適切な予防および／または治療によって、広く知られておりかつ前述した肺疾患のみならず、さらには、それらに関連するおよびそれらに起因する心臓血管疾患にも対処することが可能である。
【００１８】
本発明は、浮遊粒子の肺組織への影響によって生じる疾患および／またはそれらと因果関係のある心臓血管疾患に対処するための、オスモライトならびに同等の効果を有するそれらの誘導体および／またはそれらの薬理学的に適合する塩の使用に関するものである。
【００１９】
さらに、本発明は、浮遊粒子の肺組織への影響によって生じる疾患および／またはそれらと因果関係のある心臓血管疾患に対処することを狙った吸入可能な形態の医薬品の製造のための、オスモライトならびに同等の効果を有するそれらの誘導体および／またはそれらの薬理学的に適合する塩の使用に関するものである。
【００２０】
本発明の別の目的は、活性薬剤を充填した吸入装置であって、その噴霧性固体または液体の内容物が、少なくとも１つのオスモライトまたはそれらの誘導体および／またはそれらの薬理学的に許容される塩を含む活性薬剤組成物から成る吸入装置に関するものである。  
従って、肺疾患への対処に言及する際に、それは健康人の予防と浮遊粒子暴露の影響によって生じた症状に既に苦しんでいる人々の治療の両方に適用することが理解されまた本発明は提供することが分かる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明に基づく活性薬剤のいくつかは、弱塩基または酸であり、その理由のため、ある例ではむしろ好ましく、それら薬剤の薬理学的に最も適合する中性塩の形態で用いられる。
【００２２】
薬理学的に適合する塩(pharmacologically compatible salt)は、アルカリまたはアルカリ土類塩、特にカリウム、ナトリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩を含むが、例えば、非毒性の脂肪族または芳香族アミンのような有機塩基との塩も含む。
【００２３】
窒素原子が活性薬剤分子中に存在しかつ塩基性の性質が優勢である場合は、例えば、酢酸、クエン酸、酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸のような、薬理学的に問題のない有機または無機酸との塩が形成される。
【００２４】
同等の効果を有する誘導体は、上記のオスモライトの基本構造と比較して、構造的差異、特に官能基および置換基の構造的差異を示すが、本発明の範囲内に含まれる同等のまたは類似の効果を有する化合物である。ヒドロキシエクトインの例において、例えば関連アルコキシル基は、飽和または不飽和の直鎖または分枝のC1−C4アルキル基を用いて、水酸基から構成される。C1−C4カルボン酸を用いて、関連エステルが形成される。カルボキシル基からアミドが形成され、それ自体も、窒素原子に結合した飽和または不飽和の直鎖または分枝のC1−C4アルキル基を含んでいてよい。関連C1−C4アルコールを用いて、有効なエステルが得られる。カルボン酸基は、カルボニル基、スルホニル基またはスルホン酸基で置換されていてよい。上述した他のオスモライトの関連する修飾は、効果が維持または増強される類似の様式でもたらすことができる。
【００２５】
好ましいオスモライトは、エクトイン、ヒドロキシエクトイン、ならびに同様の効果を有するそれらの誘導体および塩である。また、得策と思われる場合は、上記の活性薬剤の１つまたは共存する両方の活性薬剤と、他の活性薬剤とを含有する配合製剤であることが好ましい。
【００２６】
概して、本発明に基づき、活性薬剤またはそれらの組合せ（さらに得策である場合は他の活性薬剤を含む）は、薬理学的に問題がなくかつ通常吸入治療に適用されている補助的物質および添加剤を利用して吸入薬を得るための公知のやり方で加工できる。
【００２７】
オスモライトは水に容易に溶けるため、吸入液体製剤の場合、そのような添加剤は滅菌水から成り、場合に応じて、さらなる溶媒、安定化剤、防腐剤またはソルタイザー(solutizer)を水に添加してよい。
【００２８】
気体中に細かく分散された固体および液体粒子を含む物質の系は、エアゾールと称される。一般的に溶液の形態である活性薬剤含有液は、通常、公知のやり方でエアゾールとして霧状にする。
【００２９】
便宜上、いわゆる粉末吸入器によって固体混合物が投与され、粉末吸入器を介してそれら固体が吸入可能になる。活性薬剤を投与するのに様々なタイプの装置を利用することができ、特に、Spinhaler, Diskhaler, Turbohaler, RotahalerまたはAerolizerが挙げられ、それらは異なるスプレイシステムまたは機構において区別可能である。
【００３０】
従って、本発明の目的は、本発明によって提案される適用目的を果たす医療品に関するものである。
【００３１】
本発明に基づき、吸入剤中の補助的物質の量は最小限に抑え、粉末吸入器用には、例えば容易に吸収されかつ非刺激性である微粉化ラクトースのようなキャリアー物質のみを使用することが基本的に推奨される。適当に微粉化された固体は、それらが吸着または吸収形態で活性薬剤を含む場合、特にキャリアー物質として適している。近年、この吸入治療薬の形態が、ますます受け入れられるようになってきた。より新しい固体吸入器は、特に簡単かつ安全な態様で投与を実施することを可能にする。
【００３２】
本発明によって提案される活性薬剤の他に、必要な場合には治療に適切な他の活性薬剤を添加してもよい。そのような薬剤として、例えば抗喘息薬、気管支拡張剤(broncholytics)または去痰薬が挙げられる。例えばCFC噴射剤(propellant)であるジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはクリオフルオランのような通常の噴射剤と共に液体投与エアゾール噴霧器を用いることができる。ここで、例えばプロパンまたはブタンのような非ハロゲン化噴射剤、あるいは例えば窒素、二酸化炭素または亜酸化窒素のような非毒性圧縮ガスが好ましい。
【００３３】
本発明に基づく活性薬剤を加工して、実際に全ての吸入可能な剤形の製剤を得ることができる。そのような製剤剤形として、例えば、溶液、液体／固体分散物、固体／固体分散物、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【００３４】
活性薬剤の濃度は、用いられるキャリアー物質の質量に対して0.005から20質量％の間の範囲である。0.05から2質量％の間の範囲がより好ましい。
【００３５】
以下の実施例は、本発明を説明するものであるが、いずれにおいても本発明の範囲を限定することを意味しない。
【実施例】
【００３６】
【表１】
2009513509.tif 000002
【表２】
2009513509.tif 000003
【手続補正書】
【提出日】平成19年6月25日(2007.6.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オスモライトならびに同等の効果を有するそれらの誘導体および／またはそれらの薬理学的に適合する塩を含有する、浮遊粒子の肺組織への影響によって生じる疾患および／またはそれに関連する心臓血管疾患に対処するための組成物。
【請求項２】
前記オスモライトが、エクトイン、ヒドロキシエクトイン、フィロイン、フィロイン-Ａ、ジグリセロールホスフェート、サイクリックジホスホグリセレート、1,3-ジマンノシル-ミオ-イノシトール-ホスフェート（DMIP）および／またはジイノシトールホスフェートであることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記オスモライトが、エクトインおよび／またはヒドロキシエクトイン、同等の効果を有するそれらの誘導体および／またはそれらの薬理学的に適合する塩であることを特徴とする請求項２記載の組成物。
【請求項４】
他の活性薬剤をさらに含むことを特徴とする請求項１から３いずれか１項記載の組成物。
【請求項５】
活性薬剤を充填した吸入装置であって、その噴霧性固体または液体の内容物が、少なくとも１つのオスモライトまたはそれらの誘導体および／またはそれらの薬理学的に許容される塩を含む活性薬剤組成物から成ることを特徴とする吸入装置
【請求項６】
前記活性薬剤組成物が、オスモライトとして、エクトイン、ヒドロキシエクトイン、フィロイン、フィロイン-Ａ、ジグリセロールホスフェート、サイクリックジホスホグリセレート、1,3-ジマンノシル-ミオ-イノシトール-ホスフェート（DMIP）および／またはジイノシトールホスフェートを含むことを特徴とする請求項５記載の吸入装置。
【請求項７】
前記活性薬剤組成物が、オスモライトとして、エクトインおよび／またはヒドロキシエクトイン、同等の効果を有するそれらの誘導体および／またはそれらの薬理学的に適合する塩を含むことを特徴とする請求項５または６記載の吸入装置。
【請求項８】
液体医薬品用の充填吸入器(filled inhaler)の形態であることを特徴とする請求項５から７いずれか１項記載の吸入装置。
【請求項９】
充填粉末吸入器の形態であることを特徴とする請求項５から７いずれか１項記載の吸入装置。
【請求項１０】
浮遊粒子の肺組織への影響によって生じる疾患および／またはそれに関連する心臓血管疾患に対処することを狙った吸入医薬品の製造のための、オスモライトならびに同等の効果を有するそれらの誘導体および／またはそれらの薬理学的に適合する塩の使用。
【請求項１１】
エクトイン、ヒドロキシエクトイン、フィロイン、フィロイン-Ａ、ジグリセロールホスフェート、サイクリックジホスホグリセレート、1,3-ジマンノシル-ミオ-イノシトール-ホスフェート（DMIP）および／またはジイノシトールホスフェートをオスモライトとして使用することを特徴とする請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
エクトインおよび／またはヒドロキシエクトイン、同等の効果を有するそれらの誘導体および／またはそれらの薬理学的に適合する塩をオスモライトとして使用することを特徴とする請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
他の活性薬剤を製剤に添加することを特徴とする請求項１０から１２いずれか１項記載の使用。
【国際調査報告】
2009513509.tif 000004
2009513509.tif 000005
2009513509.tif 000006
2009513509.tif 000007
2009513509.tif 000008
2009513509.tif 000009