(57)【要約】  本発明は、新規インドールカルボキサミド誘導体に関する。具体的には、本発明は、式（Ｉ）：2009516702.tif 000091［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは明細書に記載の通りである］で示される化合物に関する。これらの化合物は、不適切なＩＫＫ２（ＩＫＫβとしても知られている）活性に付随する障害の治療、特に、炎症および組織修復障害を含むＩＫＫ２メカニズムに介在される障害の治療および予防に有用である。かかる障害は、関節リウマチ、喘息およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）を含む。
2009516702.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009516702.tif 000090
［式中：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−Ｎ（Ｒｆ）または−ＯＣ（Ｏ）Ｏであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニル、置換されていてもよいナフチル、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ナフチル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ヘテロアリールであり、
ここに、該Ｃ１−Ｃ８アルキルは、１個のフェニル基により置換されていてもよい、シアノ、−ＮＲｆＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１個の置換基により置換されていてもよく；
ここに、該ヘテロシクロアルキルおよび−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、オキソおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
ここに、該フェニル、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニル、ヘテロアリールおよび−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ヘテロアリールは、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＳＯ２Ｒｉ、−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−ＮＲａＲｂ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、−ＯＲｃ、ヘテロシクロアルキルおよびＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または１もしくは２個のＣ１−Ｃ６アルキル基により置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよび−ＮＲａＲｂ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよび１または２個のＣ１−Ｃ６アルキル基により置換されているヘテロシクロアルキル；ヘテロシクロアルキルおよび１または２個のＣ１−Ｃ６アルキル基により置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により各々独立して置換されており；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、
ここに、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ハロ、−ＯＲｉ、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＲｇおよびＲｊからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；ここに、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、−ＯＲｇ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、ＣＯＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｇおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；ここに、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒａは、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルおよび置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から各々独立して選択され、ここに、該Ｃ１−Ｃ３アルキルは、ハロ、ＯＲｃ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；ここに、該フェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、ＯＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｂは、Ｈおよび置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から各々独立して選択され、ここに、該Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１〜３個のＯＲｃ基により置換されていてもよく；
Ｒｃは、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され、ここに、該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；ここに、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよびＯＨからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；ここに、該Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、１〜３個のＣ１−Ｃ３アルキル基により置換されていてもよく；
Ｒｄは、独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここに、該Ｃ１−Ｃ３アルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニル；およびハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｅは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ５−Ｃ７シクロアルキルおよび置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から各々独立して選択され、ここに、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＲｃ、トリフルオロメチル、フェニル、ヘテロアリール、ＯＲｃまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよいヘテロシクロアルキルおよびＮＲａＲｂからなる群から選択される１個の置換基により置換されていてもよく；ここに、該フェニルおよびヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＲａおよびＯＲｆからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；ここに、該Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、ＯＲｃにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｆは、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から各々独立して選択される；
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から各々独立して選択され；
Ｒｈは、Ｈおよび１個のフェニル基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から各々独立して選択され；
Ｒｉは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびフェニルからなる群から各々独立して選択され；
Ｒｊは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、
ここに、該アリールおよびヘテロアリールは、−ＯＲｆ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、ＣＯＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく、ここに、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ３がＨである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２がエチルである、請求項３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
ＸがＯまたはＳである、請求項４記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
ＸがＳ（Ｏ）２である、請求項４記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
ＸがＯＣ（Ｏ）Ｏである、請求項４記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
ＸがＮ（Ｒｆ）である、請求項４記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニルおよび置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ナフチルであり、
ここに該Ｃ１−Ｃ８アルキルが、１個のフェニル基により置換されていてもよい、シアノ、−ＮＲｆＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１個の置換基により置換されていてもよく；
ここに、該フェニル、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニル、ナフチルおよび−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ナフチルが、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒｉ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲａＲｂ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、−ＯＲｃおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により各々置換されていてもよい、請求項４記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（ペンチルオキシ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（オクチルオキシ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（ヘプチルオキシ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（２−フェニルエチル）オキシ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［（２−クロロエチル）オキシ］−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（｛４−［（フェニルメチル）オキシ］ブチル｝オキシ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝オキシ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［（３−シアノプロピル）オキシ］−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［（４−アミノ−４−オキソブチル）オキシ］−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；および
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
からなる群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
５−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−［（｛７−（アミノカルボニル）−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝オキシ）メチル］安息香酸メチル；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−｛［（３−シアノフェニル）メチル］オキシ｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］フェニル｝メチル）オキシ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−｛［（２−シアノフェニル）メチル］オキシ｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（２−ナフタレニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）オキシ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［（｛３−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）オキシ］−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］オキシ｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−｛［（４−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（４−メチルフェニル）オキシ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−｛［３−（ジエチルアミノ）フェニル］オキシ｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（４−フルオロフェニル）オキシ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［メチル（フェニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−５−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［（２−クロロフェニル）チオ］−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（４−メチルフェニル）チオ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（４−フルオロフェニル）チオ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（３−フルオロフェニル）チオ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（３−フルオロフェニル）チオ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（２−フルオロフェニル）チオ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（３−メチルフェニル）チオ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］チオ｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［（２，４−ジクロロフェニル）チオ］−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（２−メチルプロピル）チオ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］チオ｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；および
５−｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］スルホニル｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
からなる群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩および１種またはそれ以上の医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
不適切なＩＫＫ２活性により介在される障害の治療方法であって、安全かつ有効な量の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩を、該治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１４】
不適切なＩＫＫ２活性により介在される障害が、炎症または組織修復障害である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
不適切なＩＫＫ２活性により介在される障害が自己免疫疾患である、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
自己免疫疾患が、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬性関節炎または強直性脊椎炎である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
不適切なＩＫＫ２活性により介在される障害が、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、アトピー性皮膚炎、紫外線照射（ＵＶ）−誘発皮膚損傷、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織拒絶反応、臓器拒絶反応、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、ホジキンズ疾患、悪液質、エイズ（ＡＩＤＳ）を含む感染症およびある種の血管感染症に付随する炎症、成人呼吸窮迫症候群および運動失調毛細血管拡張症からなる群から選択される、請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
不適切なＩＫＫ２活性により介在される障害が関節リウマチ、喘息またはＣＯＰＤである、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
不適切なＩＫＫ２活性により介在される障害が関節リウマチである、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
不適切なＩＫＫ２活性により介在される障害が喘息である、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
不適切なＩＫＫ２活性により介在される障害がＣＯＰＤである、請求項１８記載の方法。
【請求項２２】
不適切なＩＫＫ２活性により介在される障害が、アルツハイマー病、卒中アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、変形性関節症、骨粗鬆症および運動失調毛細血管拡張症からなる群から選択される、請求項１７記載の方法。
【請求項２３】
不適切なＩＫＫ２活性により介在される障害が癌または悪質液である、請求項１３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼ活性の阻害薬である、特定のインドールカルボキサミド化合物に関する。より具体的には、化合物は、ＩＫＫ２阻害薬である。該化合物は、不適当なＩＫＫ２（またＩＫＫβとして既知）に付随する障害の治療、特に、炎症性および組織性修復障害を含むＩＫＫ２機構が介在する障害の治療および予防に有用である。かかる障害には、関節リウマチ、喘息、およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）が含まれる。
【背景技術】
【０００２】
酵素の主要な大きな群は、プロテインキナーゼ酵素群である。現在、約５００種の異なる既知のプロテインキナーゼが存在する。しかしながら、ヒト遺伝子の３〜４％は、プロテインキナーゼの形成のためのコードであるため、ヒトの体内で何千ものの固有かつ別個のキナーゼが存在しうる。プロテインキナーゼは、前記アミノ酸側鎖とのＡＴＰ−Ｍｇ２＋複合体のγ−リン酸塩の転移によって多種のタンパク質におけるアミノ酸側鎖のリン酸化を触媒する働きをする。これらの酵素は、細胞内シグナル伝達の大部分を制御するため、タンパク質のセリン、トレオニンおよびチロシン残基のヒドロキシル基の可逆的リン酸化を介して細胞機能、成長、分化および破壊（アポトーシス）を制御する。プロテインキナーゼが、情報伝達、転写制御、細胞運動、および細胞分裂を含む、多くの細胞機能の主要制御因子であることを研究は示している。数種の癌遺伝子はまた、キナーゼが癌形成の役割を果たすことを示している、プロテインキナーゼをコード化することが知られている。各キナーゼは、それ自体が１種または複数のキナーゼにより調節されうる複雑に絡み合った経路によりこれらのプロセシングは非常に調節されることが多い。その結果、異常または不適当なプロテインキナーゼ活性は、かかる異常なキナーゼ活性に付随する病態の増加の一因となりうる。その生理的関連性、多様性および偏在性のために、プロテインキナーゼは、生化学および医学研究において最も主要かつ広範囲の酵素の研究群の一つとなっている。
【０００３】
酵素のプロテインキナーゼ群は、典型的には、２つの主要な亜群：リン酸化するアミノ酸残基に基づき、プロテインチロシンキナーゼおよびプロテインセリン／トレオニンキナーゼに分類される。セリン／トレオニンキナーゼ（ＰＳＴＫ）には、サイクリックＡＭＰおよびサイクリックＧＭＰ依存性プロテインキナーゼ、カルシウムおよびリン脂質依存性プロテインキナーゼ、カルシウムおよびカルモジュリン依存性プロテインキナーゼ、カゼインキナーゼ、細胞分裂周期プロテインキナーゼなどが含まれる。これらのキナーゼは通常、細胞質にあるかまたは細胞の粒子因子に付随し、おそらくタンパク質を固定することによる。異常なプロテインセリン／トレオニンキナーゼ活性は、関節リウマチ、乾癬、敗血症性ショック、骨減少症、多数の癌および他の増殖性疾患などの多数の病状に関するかまたはその疑いがある。したがって、セリン／トレオニンおよび情報伝達経路の一部は、薬剤設計の主要な標的である。チロシンキナーゼは、チロシン残基をリン酸化する。チロシンキナーゼは、細胞調節に同等に重要な役割を果たす。これらのキナーゼには、上皮成長因子受容体、インスリン受容体、血小板由来成長因子受容体などを含む、成長因子およびホルモンなどの分子に対する数種の受容体が含まれる。多数のチロシンキナーゼは、細胞の外側にあるその受容体ドメインおよび内側にそのキナーゼドメインを有する膜貫通タンパクであると研究は示している。同様にチロシンキナーゼの調節因子を同定する過程中でも十分機能する。
【０００４】
核因子κＢ（ＮＦ−κＢ）は、ポリペプチドのＲｅｌ／ＮＦ−κＢ群の多様な組み合わせからなる密接に関わる二量体転写因子複合体の群に属する。その群は、哺乳動物における５種の個々の遺伝子産物、ＲｅｌＡ（ｐ６５）、ＮＦ−κＢ１（ｐ５０／ｐ１０５）、ＮＦ−κＢ２（ｐ４９／ｐ１００）、ｃ−Ｒｅｌ、およびＲｅｌＢからなり、その全ては、ヘテロまたはホモ二量体を形成しうる。これらのタンパク質は、ＤＮＡ結合および二量化ドメインを含む高度に相同な３００個のアミノ酸「Ｒｅｌ相同ドメイン」を共有する。Ｒｅｌ相同ドメインのＣ末端の末尾で、核転移配列は細胞質から核までＮＦ−κＢの転移において重要である。加えて、ｐ６５およびｃＲｅｌは、そのＣ末端末尾で強力なトランス活性化ドメインを持つ。
【０００５】
ＮＦ−κＢの活性は、タンパク質の阻害薬ＩκＢ群の一員とのその相互作用により調節される。かかる相互作用は、ＮＦ−κＢタンパク質上の核局在配列を有効に阻害するため、核の二量体への転位を妨害する。広範囲の刺激は、多重シグナル伝達経路の可能性があるものを介してＮＦ−κＢを活性化する。細菌産物（ＬＰＳ）、数種のウイルス（ＨＩＶ−１、ＨＴＬＶ−１）、炎症性サイトカイン（ＴＮＦα、ＩＬ−１）、環境および酸化的ストレスならびにＤＮＡ損傷剤が含まれる。しかしながら、全刺激における外見上の共通点は、リン酸化とその後のＩκＢの分解である。ＩκＢは、近年同定されたＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ−αおよびＩＫＫ−β）により２個のＮ末端セリン上でリン酸化される。ＩＫＫ−βはまた、ＩＫＫ２として知られている。一度リン酸化されたタンパク質は、ユビキチン−プロテアソーム経路を介する分解を弱めるため、これらのリン酸化が、ＮＦ−κＢのその後の活性化に重要であることを部位特異的突然変異誘発法の研究は示す。ＩκＢの存在なく、活性化ＮＦ−κＢ複合体は、好ましい遺伝子特異的エンハンサー配列に選択的手法で結合する核に転座しうる。多数のサイトカインおよびケモカイン、細胞接着分子、急性期タンパク質、免疫調節タンパク質、エイコサノイド代謝酵素ならびに抗アポトーシス遺伝子が、ＮＦ−κＢにより調節される遺伝子に含まれる。
【０００６】
ＮＦ−κＢが、ＴＮＦ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＩＬ−８などのサイトカイン、ＩＣＡＭおよびＶＣＡＭなどの細胞接着分子、ならびに誘導型一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）を含む多数の前炎症性メディエータの調節発現に重要な役割を果たすことがよく知られている。かかるメディエータは、炎症部位で白血球の補充に役割を果たすことが知られてあり、ｉＮＯＳの場合については、ある炎症性および自己免疫疾患における臓器破壊をもたらしうる。
【０００７】
炎症性障害におけるＮＦ−κＢの重要性は、ＮＦ−κＢが活性化することが示されている、喘息を含む気道炎症の研究によりさらに強まっている。該活性化は、これらの障害の増加されたサイトカイン産生および白血球浸潤特性の基礎となりうる。加えて、ステロイド剤吸引は、気道過敏性を軽減し、喘息気道における炎症反応を抑制する。ＮＦ−κＢの糖質コルチコイド阻害に関する近年の知見の観点から、これらの効果は、ＮＦ−κＢの阻害を通じて介在されると人々は推測しうる。
【０００８】
炎症性障害におけるＮＦ−κＢの役割のさらなる根拠は、リウマチ滑膜の研究によってもたらされる。ＮＦ−κＢは通常、不活性細胞質複合体として存在するけれども、ＮＦ−κＢはリウマチ滑膜を含む細胞における核に存在するため、活性となると近年の免疫組織化学的研究は示している。さらに、ＮＦ−κＢは、ＴＮＦ−αまたはＩＬ−１βの刺激に反応してヒト滑膜細胞で活性化を示している。かかる分布は、該組織の増加サイトカインおよびエイコサノイド産生特性の発現機序であってもよい。Ｒｏｓｈａｋ，Ａ．Ｋ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１，３１４９６−３１５０１（１９９６）を参照。ＩＫＫ−βの発現は、関節リウマチ患者の滑膜細胞で示されており、遺伝子導入研究は、これらの細胞での刺激性炎症性メディエータ産生におけるＩＫＫ−βの中心的役割を証明している。Ａｕｐｐｅｒｅｌｅら．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １９９９．１６３：４２７−４３３およびＡｕｐｐｅｒｌｅら．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００１；１６６：２７０５−１１を参照。近年になって、優性阻害ＩＫＫβの関節内投与は、ラットにおいてアジュバント誘発関節炎を阻害したが、野生型ＩＫＫ−βアデノウイルスコンストラクトの関節内投与は、足の腫れを引き起こすことが示されていた。Ｔａｋら．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ２００１，４４：１８９７−１９０７を参照。
【０００９】
ＮＦ−κＢ／ＲｅｌおよびＩκＢタンパク質はまた、腫瘍性形質転換および転移に重要な役割を果たす可能性が高い。種族は、過剰発現、遺伝子増幅、遺伝子再構成または転座の結果としてインビトロおよびインビボでの細胞形質転換に付随する。加えて、これらのタンパク質をコード化する遺伝子の転位および／または増幅は、２０−２５％の特定のヒトリンパ系腫瘍で見られる。さらに、ＮＦ−κＢは発癌性ｒａｓにより活性化され、ヒト腫瘍における最も一般的欠損およびＮＦ−κＢ活性化の遮断は、細胞形質転換が介在されるｒａｓを阻害する。加えて、アポトーシスの制御におけるＮＦ−κＢの役割は、腫瘍細胞増殖の制御における該転写因子の役割を高めると報告されている。ＴＮＦ、電離放射線およびＤＮＡ損傷剤は全て、数種の抗アポトーシスタンパク質の無制御発現を順次引き起こすＮＦ−κＢを活性化すると示されている。逆に、ＮＦ−κＢの阻害は、数種の腫瘍細胞型のこれらの薬剤によりアポトーシス死を増加すると示されている。このことが、化学療法に対する腫瘍細胞抵抗性の主要機構を示す可能性があるため、ＮＦ−κＢ活性化の阻害薬は、単剤または補助療法のいずれかとして有用な化学療法剤であってもよい。近年の報告は、骨格細胞分化の阻害薬ならびにサイトカイン誘導性筋萎縮の制御因子としてのＮＦ−κＢに関し（Ｇｕｔｔｒｉｄｇｅら．Ｓｃｉｅｎｃｅ；２０００；２８９：２３６３−２３６５．）、さらに新規癌療法としてＮＦκＢの可能性を裏付ける。
【００１０】
数種のＮＦ−κＢ阻害薬は、Ｃ．Ｗａｈｌら．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０１（５），１１６３−１１７４（１９９８）、Ｒ．Ｗ．Ｓｕｌｌｉｖａｎら．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１，４１３−４１９（１９９８）、Ｊ．Ｗ．Ｐｉｅｒｃｅら．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２，２１０９６−２１１０３（１９９７）に記載される。
【００１１】
海の天然物ヒメニアルディシンは、ＮＦ−κＢを阻害することが知られている。Ｒｏｓｈａｋ，Ａ．ら，ＪＰＥＴ，２８３，９５５−９６１（１９９７）。Ｂｒｅｔｏｎ，Ｊ．Ｊ  ａｎｄ  Ｃｈａｂｏｔ−Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｍ．Ｃ．，ＪＰＥＴ，２８２，４５９−４６６（１９９７）。
【００１２】
さらに、特許出願は、ＩＫＫ２のアミノチオフェン阻害薬、Ｃａｌｌａｈａｎら，ＷＯ２００２０３０３５３；Ｂａｘｔｅｒら，ＷＯ２００１０５８８９０、Ｆａｕｌｌら，ＷＯ２００３０１０１５８；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら，ＷＯ２００３０１０１６３；Ｆａｎｃｅｌｌｉら，ＷＯ２００１９８２９０を参照；ＩＫＫ２のイミダゾール阻害薬、Ｃａｌｌａｈａｎら，ＷＯ２００２３０４２３を参照；ＩＫＫ２のアニリノフェニルピリミジン阻害薬、Ｋｏｉｓら，ＷＯ２００２０４６１７１を参照；ＩＫＫ２のβカルボリン阻害薬、Ｒｉｔｚｅｌｅｒら，ＷＯ２００１０６８６４８、Ｒｉｔｚｅｌｅｒら，ＥＰ１１３４２２１；Ｎｉｅｌｓｃｈら，ＤＥ１９８０７９９３；Ｒｉｔｚｅｌｅｒら，ＥＰ１２０９１５８を参照；ＩＫＫ２のインドール阻害薬、Ｒｉｔｚｅｌｅｒら，ＷＯ２００１０３０７７４を参照；ＩＫＫ２のベンズイミダゾール阻害薬、Ｒｉｔｚｅｌｅｒら，ＤＥ１９９２８４２４；Ｒｉｔｚｅｌｅｒら，ＷＯ２００１０００６１０を参照；ＩＫＫ２のアミノピリジン阻害薬、Ｌｏｗｉｎｇｅｒら，ＷＯ２００２０２４６７９；Ｍｕｒａｔａら，ＷＯ２００２０２４６９３；Ｍｕｒａｔａら，ＷＯ２００２０４４１５３を参照；ＩＫＫ２のピラゾラキナゾリン阻害薬、Ｂｅａｕｌｉｅｕら，ＷＯ２００２０２８８６０；Ｂｕｒｋｅら，ＷＯ２００２０６０３８６；Ｂｕｒｋｅら．ＵＳ２００３００２２８９８を参照；ＩＫＫ２のキノリン阻害薬、Ｂｒｏｗｎｅｒら，ＷＯ２００２０４１８４３、Ｂｒｏｗｎｅｒら、ＵＳ２００２０１６１００４およびＩＫＫ２のピリジルシアノグアニジン阻害薬、Ｂｊｏｒｋｌｉｎｇら，ＷＯ２００２０９４８１３、Ｂｉｎｄｅｒｕｐら，ＷＯ２００２０９４３２２およびＭａｄｓｅｎら，ＷＯ２００２９４２６５を参照；について出願されている。天然物スタウロスポリン、ケルセチン、Ｋ２５２ａおよびＫ２５２ｂは、ＩＫＫ２阻害薬であると示されている、Ｐｅｅｔ，Ｇ．Ｗ．およびＬｉ，Ｊ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４，３２６５５−３２６６１（１９９９）ならびにＷｉｓｎｉｅｗｓｋｉ，Ｄ．ら，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７４，２２０−２２８（１９９９）を参照のこと。ＩＫＫ２の合成阻害薬はまた、Ｂｕｒｋｅら．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８，１４５０−１４５６（２００３）、およびＭｕｒａｔａら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３，９１３−１９８（２００３）は、ＩＫＫ２阻害薬を記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、ＩＫＫ２活性を阻害する化合物を調製する試みが行われ、多数のかかる化合物は、該分野に開示されている。しかしながら、ＩＫＫ２が介在する病的反応の数を考慮しても、多種の病態の治療に用いられうるＩＫＫ２の阻害薬が依然として必要なままである。
【００１４】
本発明は、キナーゼ活性、特に、不適当なＩＫＫ２活性の阻害薬である、新規のインドールカルボキサミド化合物を見出した。そのため、かかるインドールカルボキサミド誘導体は、不適当なキナーゼ、特に、不適当なＩＫＫ２活性に付随する障害の治療、特に、炎症性および組織性修復障害、特に関節リウマチ、炎症性大腸炎、喘息およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）；変形性関節症、骨粗鬆症および線維症；乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線（ＵＶ）誘発性皮膚損傷を含む皮膚病；全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶反応、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、ホジキン病を含む、癌、悪液質、感染症および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含む、特定のウイルス感染症に付随する炎症、成人呼吸窮迫症候群、ならびに毛細血管拡張性運動失調を含むＩＫＫ２機構が介在する病状の治療および予防に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、新規インドールカルボキサミド誘導体に関する。具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2009516702.tif 000003
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は下記の通りである］
で示される化合物に関する。
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2009516702.tif 000004
［式中：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−Ｎ（Ｒｆ）または−ＯＣ（Ｏ）Ｏであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ヘテロアリールであり、
ここに、該Ｃ１−Ｃ８アルキルは、１個のフェニル基により置換されていてもよい、−ＮＲｆＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１個の置換基により置換されていてもよく；
ここに、該ヘテロシクロアルキルおよび−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、オキソおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
ここに、該フェニル、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニル、ヘテロアリールおよび−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ヘテロアリールは、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ））ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＳＯ２Ｒｉ、−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−ＮＲａＲｂ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、−ＯＲｃ、ヘテロシクロアルキルおよびＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または１もしくは２個のＣ１−Ｃ６アルキル基により置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよび−ＮＲａＲｂ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよび１または２個のＣ１−Ｃ６アルキル基により置換されているヘテロシクロアルキル；ヘテロシクロアルキルおよび１または２個のＣ１−Ｃ６アルキル基により置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により各々独立して置換されており；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、
ここに、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ハロ、−ＯＲｉ、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＲｇおよびＲｊからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；ここに、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、−ＯＲｇ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、ＣＯＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｇおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；ここに、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒａは、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルおよび置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から各々独立して選択され、ここに、該Ｃ１−Ｃ３アルキルは、ハロ、ＯＲｃ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；ここに、該フェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、ＯＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｂは、Ｈおよび置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から各々独立して選択され、ここに、該Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１〜３個のＯＲｃ基により置換されていてもよく；
Ｒｃは、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され、ここに、該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；ここに、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよびＯＨからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；ここに、該Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、１〜３個のＣ１−Ｃ３アルキル基により置換されていてもよく；
Ｒｄは、独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここに、該Ｃ１−Ｃ３アルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニル；およびハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｅは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ５−Ｃ７シクロアルキルおよび置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から各々独立して選択され、ここに、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＲｃ、トリフルオロメチル、フェニル、ヘテロアリール、ＯＲｃまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよいヘテロシクロアルキルおよびＮＲａＲｂからなる群から選択される１個の置換基により置換されていてもよく；ここに、該フェニルおよびヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＲａおよびＯＲｆからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；ここに、該Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、ＯＲｃにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｆは、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から各々独立して選択される；
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から各々独立して選択され；
Ｒｈは、Ｈおよび１個のフェニル基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から各々独立して選択され；
Ｒｉは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびフェニルからなる群から各々独立して選択され；
Ｒｊは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、
ここに、該アリールおよびヘテロアリールは、−ＯＲｆ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、ＣＯＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく、ここに、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい］
で示される化合物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
一の具体例において、ＸはＯである。
一の具体例において、ＸはＳである。
一の具体例において、ＸはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である。他の具体例において、ＸはＳ（Ｏ）２である。
一の具体例において、Ｘは、Ｒ（ｆ）がＨまたはＣＨ３であるＮ（Ｒｆ）である。
一の具体例において、ＸはＯＣ（Ｏ）Ｏである。
【００１８】
一の具体例において、Ｒ１は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニル、置換されていてもよいナフチル、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ナフチル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ヘテロアリールであり、
ここに、該Ｃ１−Ｃ８アルキルは、１個のフェニル基により置換されていてもよい、シアノ、−ＮＲｆＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１個の置換基により置換されていてもよく；
ここに、該ヘテロシクロアルキルおよび−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、オキソおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
ここに、該フェニル、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニル、ヘテロアリール、および−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ヘテロアリールは、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＳＯ２Ｒｉ、−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル（−ＮＲａＲｂ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、−ＯＲｃ、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル（ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または１もしくは２個のＣ１−Ｃ６アルキル基により置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（−ＮＲａＲｂ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル（１または２個のＣ１−Ｃ６アルキル基により置換されている）からなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）；ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル（１または２個のＣ１−Ｃ６アルキル基により置換されている）からなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい。
【００１９】
一の具体例において、Ｒ１はＨ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニル、および置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ナフチルであり、
ここに、該Ｃ１−Ｃ８アルキルは、１個のフェニル基により置換されていてもよい、シアノ、−ＮＲｆＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１個の置換基により置換されていてもよく；
ここに、該フェニル、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニル、ナフチルおよび−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ナフチルは、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒｉ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル（−ＮＲａＲｂ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、−ＯＲｃ、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）からなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい。
【００２０】
一の具体例において、Ｒ１はＨ、非置換−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニル、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２およびメトキシから独立して選択される１または２個の置換基により置換されているフェニル；または１個のＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、またはＣ（Ｏ）ＮＨ２基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである。
【００２１】
一の具体例において、Ｒ２は、ハロ、−ＯＲｉ、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＲｇおよびＲｊからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。他の具体例において、Ｒ２は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。他の具体例において、Ｒ２はエチルである。
一の具体例において、Ｒ３基は、各々Ｈである。
【００２２】
各可変基の具体例は、一般的に各可変基について別個に上記しているが、本発明の化合物は、式（Ｉ）の各可変基において、それぞれ記載された各可変基の具体例から独立して選択されてもよい化合物を含む。したがって、本発明は、個々の変数に関する具体例のすべての組み合わせを含む。
【００２３】
本発明の他の具体例は以下の化合物である：
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（ペンチルオキシ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（オクチルオキシ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（ヘプチルオキシ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（２−フェニルエチル）オキシ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［（２−クロロエチル）オキシ］−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（｛４−［（フェニルメチル）オキシ］ブチル｝オキシ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝オキシ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［（３−シアノプロピル）オキシ］−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［（４−アミノ−４−オキソブチル）オキシ］−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；または
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド。
【００２４】
本発明の他の具体例は以下の化合物である：
５−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−［（｛７−（アミノカルボニル）−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝オキシ）メチル］安息香酸メチル；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−｛［（３−シアノフェニル）メチル］オキシ｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］フェニル｝メチル）オキシ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−｛［（２−シアノフェニル）メチル］オキシ｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（２−ナフタレニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）オキシ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［（｛３−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）オキシ］−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］オキシ｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−｛［（４−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（４−メチルフェニル）オキシ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−｛［３−（ジエチルアミノ）フェニル］オキシ｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（４−フルオロフェニル）オキシ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［メチル（フェニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−５−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［（２−クロロフェニル）チオ］−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（４−メチルフェニル）チオ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（４−フルオロフェニル）チオ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（３−フルオロフェニル）チオ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（３−フルオロフェニル）チオ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（２−フルオロフェニル）チオ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（３−メチルフェニル）チオ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］チオ｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［（２，４−ジクロロフェニル）チオ］−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（２−メチルプロピル）チオ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］チオ｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；または
５−｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］スルホニル｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド。
【００２５】
用語および定義
「アルキル」とは、所定の数の構成原子を有する飽和炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ1−Ｃ6アルキルとは、１〜６個の構成原子を有するアルキル基をいう。アルキル基は、本明細書で定義したように１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。アルキル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。代表的な分枝アルキル基は、１、２または３個の分枝を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチル）およびヘキシルが挙げられる。
【００２６】
「アルキレン」とは、単独で使用する場合または他の基の形成において使用する場合（例えば、Ｃ1−Ｃ6アルキレン−ヘテロアリール基、Ｃ1−Ｃ6アルキレン−ヘテロシクロアルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルキレン−Ｃ4−Ｃ7シクロアルキル基およびＣ1−Ｃ6アルキレン−Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル基）、所定の数の構成原子を有する飽和した二価の炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ1−Ｃ6アルキレンとは、１〜６個の構成原子を有するアルキレン基をいう。単独で用いられる場合、アルキレン基は、本明細書で定義したように１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。他の基（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル基）を形成するために用いられる場合、アルキレン基は、置換されていない。例えば、基「置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン−ヘテロアリール」は、ヘテロアリール基上の置換基のみを含有する。アルキレン基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。代表的な分枝アルキレン基は、１、２または３個の分枝を有する。アルキレンとしては、メチレン、エチレン、プロピレン（ｎ−プロピレンおよびイソプロピレン）、ブチレン（ｎ−ブチレン、イソブチレンおよびｔ−ブチレン）、ペンチレン（ｎ−ペンチレン、イソペンチレンおよびネオペンチレン）、およびヘキシレンが挙げられる。
【００２７】
「アリール」とは、芳香族炭化水素環をいう。アリール基は、単環式環系または二環式環系である。単環式アリール環とは、フェニルをいう。二環式アリール環とは、ナフチル、およびフェニルが５、６または７個の構成原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル環と縮合した環をいう。アリール基は、本明細書で定義したように１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２８】
「シクロアルキル」とは、所定の数の構成原子を有する飽和炭化水素環をいう。シクロアルキル基は、単環式環系である。例えば、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルとは、３〜６個の構成原子を有するシクロアルキル基をいう。シクロアルキル基は、本明細書で定義したように１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキルとては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００２９】
「ハロ」とは、ハロゲンラジカルであるフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
【００３０】
「ハロアルキル」とは、アルキル基内の構成原子と結合した少なくとも１個の水素原子がハロと置き換えられたアルキル基をいう。ハロアルキルとしては、トリフルオロメチルが挙げられる。
【００３１】
「ヘテロアリール」とは、環中の構成原子として１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香環をいう。２個以上のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含有することができる。ヘテロアリール基は、本明細書で定義したように１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、単環式環系であるか、または縮合、スピロもしくは架橋二環式環系である。単環式ヘテロアリール環は、５または６個の構成原子を有する。二環式ヘテロアリール環は、７〜１１個の構成原子を有する。二環式ヘテロアリール環としては、フェニルおよび単環式ヘテロシクロアルキル環が縮合、スピロまたは架橋二環式環系を形成するように結合している環、および単環式ヘテロアリール環および単環式シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環が縮合、スピロまたは架橋二環式環系を形成するように結合している環が挙げられる。ヘテロアリールとしては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベノピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、フロピリジニル、およびナフチリジニルが挙げられる。
【００３２】
「ヘテロ原子」とは、窒素原子、硫黄原子または酸素原子をいう。
【００３３】
「ヘテロシクロアルキル」とは、環内に構成原子として１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和環または不飽和環をいう。しかしながら、ヘテロシクロアルキル環は芳香族ではない。２個以上のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含有することができる。ヘテロシクロアルキル基は、本明細書で定義したように１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、４〜７個の構成原子を有する単環式環系であるか、またはヘテロシクロアルキル基は、二環式環系であるデカヒドロイソキノリンであり得る。ある実施態様では、ヘテロシクロアルキルは、飽和している。他の実施態様では、ヘテロシクロアルキルは不飽和であるが、芳香族ではない。ヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、１,３−ジオキソラニル、１,３−ジオキサニル、１,４−ジオキサニル、１,３−オキサチオラニル、１,３−オキサチアニル、１,３−ジチアニルおよびアゼチジニルが挙げられる。
【００３４】
「構成原子」とは、鎖または環を形成する原子をいう。２個以上の構成原子が鎖中および環内に存在する場合、各構成原子は、鎖または環中の隣接する構成原子と共有結合している。鎖または環上で置換基を形成する原子は、鎖または環中の構成原子ではない。
【００３５】
「置換されていてもよい」とは、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールのような基が置換されていなくても、または本明細書で定義したように１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいことを示している。基に関して「置換された」とは、基内の構成原子と結合している水素原子が置き換えられていることを示している。「置換された」なる用語は、かかる置換が置換された原子の許容された価および置換基に従っていること、および該置換が安定な化合物（すなわち、自然には転位、環化または脱離によるような変換を受けないもの）をもたらすことという潜在的な条件を含むと理解されるべきである。ある実施態様では、単一の原子は、置換が原子の許容された価に従う限りは２個以上の置換基で置換されていてもよい。適当な置換基は、置換された基または置換されていてもよい基の各々について本明細書で定義されている。
【００３６】
「医薬上許容される」とは、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、または他の問題もしくは複雑な問題を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに適しており、妥当な利益／リスク比と釣り合っているこれらの化合物、物質、組成物および投与剤形をいう。
【００３７】
本明細書では、これらの方法、スキームおよび実施例で使用する記号および慣習は、現代科学文献（例えば、Journal of the American Chemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistry）で使用されているものと一致する。アミノ酸残基の指定には標準的な一文字表記または三文字表記を一般的に使用し、特記しない限りＬ配置であると考えられる。特記しない限り、全ての出発物質は、商業的な供給元から入手し、さらなる精製を行わずに使用した。詳しくは、実施例において、および明細書の全体にわたって以下の略語を使用することができる：
【００３８】
ｇ（グラム）；                    ｍｇ（ミリグラム）；
Ｌ（リットル）；                  ｍＬ（ミリリットル）；
μＬ（マイクロリットル）；        ｐｓｉ（ポンド／平方インチ）；
Ｍ（モラー）；                    ｍＭ（ミリモラー）；
ｉ．ｖ．（静脈内）；              Ｈｚ（ヘルツ）；
ＭＨｚ（メガヘルツ）；            ｍｏｌ（モル）；
ｍｍｏｌ（ミリモル）；            ｒｔ（室温）；
ｍｉｎ（分）；                    ｈ（時間）；
ｍｐ（融点）；                    ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
Ｔｒ（保持時間）；                ＲＰ（逆相）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；          ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；      ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＦＡＡ（トリフルオロ無水酢酸）；  ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；  ＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）；
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；  ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＣＥ（ジクロロエタン）；        ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア）；ＣＤＩ（１，１−カルボニルジイミダゾール）；
ＩＢＣＦ（クロロギ酸イソブチル）；  ＨＯＡｃ（酢酸）；
ＨＯＳｕ（Ｎ−ヒドロキシスクシニミド）；  ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；
ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロペル安息香酸；
ＥＤＣ（１−［３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）；
ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）；  ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；
ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；  ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）；
Ａｃ（アセチル）；                    ａｔｍ（気圧）；
ＴＭＳＥ（２−（トリメチルシリル）エチル）；  ＴＭＳ（トリメチルシリル）；
ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）；  ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）；
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；  ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；
ＡＴＰ（アデノシントリホスフェート）；  ＨＲＰ（セイヨウワサビペルオキシダーゼ）；
ＤＭＥＭ（ダルベッコ修飾イーグル培地）；
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；
ＢＯＰ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライド）；
ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド）；
ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウレニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；
ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）；
ｆＨＮＯ３（発煙ＨＮＯ３）；
ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）；
ＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，２−エタンジアミン）；
ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシニミド）；
ＨＡＴＵ（Ｏ−（７アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；
Ｉｍｅｓ（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾリウムクロライド）；
ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）；
ＣＬＲ（制御された研究用反応器；および
ＮＩＳ（Ｎ−ヨウドスクシニミド）。
すべてのエーテルへの言及は、ジエチルエーテルであり、ブラインはＮａＣｌの飽和水溶液を意味する。
【００３９】
式Ｉで示される化合物は、１個またはそれ以上の不斉中心（キラル中心ともいう）を含有していてもよく、したがって、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、または他の立体異性体、またはその混合物として存在することができる。キラル炭素原子のようなキラル中心はまた、アルキル基のような置換基に存在することができる。式Ｉまたは本明細書に例示するいずれもの化学構造に存在するキラル中心の立体化学が特定されていない場合、該構造は、いずれもの立体異性体およびその全ての混合物を包含するものとする。かくして、１個またはそれ以上のキラル中心を含有する式Ｉで示される化合物は、ラセミ混合物として、鏡像異性的に富んだ混合物として、または鏡像異性的に純粋な個々の立体異性体として使用することができる。
【００４０】
１個またはそれ以上の不斉中心を含有する式Ｉで示される化合物の個々の立体異性体は、当業者に知られている方法によって分割することができる。例えば、かかる分割は、（１）ジアステレオ異性体塩、複合体または他の誘導体の形成によって；（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応によって、例えば、酵素的酸化または還元によって；または（３）キラルな環境での、例えば、結合キラルリガンドを有するシリカのようなキラル支持体上またはキラル溶媒の存在下でのガス液体クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって、行うことができる。当業者は、上記の分離方法の１つによって所望の立体異性体を別の化学物質に変換する場合、所望の形態を遊離するためにさらなる工程が必要であることを理解するであろう。別法として、光学的に活性な試薬、物質、触媒または溶媒を使用する不整合成によって、または不斉転換により一のエナンチオマーを別のエナンチオマーに変換することによって、特定の立体異性体を合成することができる。
【００４１】
式Ｉで示される化合物はまた、二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含有することができる。式Ｉまたは本明細書に例示した化学構造中に存在する幾何学的非対称の中心の立体化学が特定されていない場合、該構造は、トランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体、及びそれらの全ての混合物を包含するものである。同様に、全ての互変異性体もまた、かかる互変異性体が平衡状態で存在するか大部分が１つの形態で存在するかにかかわらず、式Ｉに含まれる。
【００４２】
当業者は、式Ｉで示される化合物の医薬上許容される塩を調製することができることを理解するであろう。実際、本発明のある実施態様では、式Ｉで示される化合物の医薬上許容される塩は、分子に大きい安定性または溶解性を与え、それにより投与剤形への製剤化を容易にするので、個々の遊離塩基または遊離酸よりも好ましい。したがって、本発明はまた、式Ｉで示される化合物の医薬上許容される塩を対象とする。
【００４３】
本明細書では、「医薬上許容される塩」なる用語は、対象化合物の所望の生物学的活性を保持しており、望ましくない毒物学的影響をわずかしか示さない塩をいう。これらの医薬上許容される塩は、化合物の最終的な単離および精製の間にそのままで、または精製した化合物をその遊離酸または遊離塩基の形態でそれぞれ適当な塩基または酸と別々に反応させることによって、調製することができる。
【００４４】
ある実施態様では、式Ｉで示される化合物は、酸性官能基を含有することができる。適当な医薬上許容される塩は、かかる酸性官能基の塩を包含する。代表的な塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩および亜鉛塩のような医薬上許容される金属塩；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛のような医薬上許容される金属カチオンの炭酸塩および重炭酸塩；メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびシクロヘキシルアミンのような脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミンおよびヒドロキシアルキルアミンを包含する医薬上許容される有機第１、第２および第３アミンが挙げられる。
【００４５】
ある実施態様では、式Ｉで示される化合物は、塩基性官能基を含有することができ、これにより適当な酸による処理によって医薬上許容される酸付加塩を形成することができる。適当な酸としては、医薬上許容される無機酸および医薬上許容される有機酸が挙げられる。代表的な医薬上許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストレート、メタンスルホン酸塩（メシラート）、エタンスルホン酸塩（エシラート）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシラート）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシラート）およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。
【００４６】
本明細書では、「本発明の化合物」なる用語は、式Ｉで示される化合物およびその医薬上許容される塩のどちらも意味する。
【００４７】
本発明の化合物は、固体形態または液体形態で存在し得る。固体状態では、本発明の化合物は、結晶形もしくは非結晶形で、またはその混合物として存在し得る。結晶形である本発明の化合物について、当業者は、結晶化の間に溶媒分子が結晶格子に取り込まれる医薬上許容される溶媒和物が形成され得ることを理解するであろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミンおよび酢酸エチルのような非水性溶媒の使用によって生じ得るか、または、それらは、水の使用によって結晶格子に取り込まれる溶媒和物として生じ得る。水が結晶格子に取り込まれる溶媒である溶媒和物は、典型的には、「水和物」と称される。水和物としては、化学量論的水和物および可変量の水を含有する組成物が挙げられる。本発明は、かかる溶媒和物の全てを包含する。
【００４８】
当業者は、さらに、種々の溶媒和物を包含する結晶形で存在する本発明のある種の化合物が多形（すなわち、様々な結晶構造で生じる能力）を示し得ることを理解するであろう。これらの様々な結晶形は、典型的には、「多形体」として知られている。本発明は、かかる多形体のすべてを包含する。多形体は、同一の化学組成を有するが、パックしている幾何学的配置および他の結晶性固体状態の記述的特性が異なっている。したがって、多形体は、形状、密度、硬度、変形能、安定性および溶解特性のような様々な物理学的特性を有し得る。多形体は、典型的には、同定に使用され得る様々な融点、ＩＲスペクトルおよびＸ線粉末回折パターンを示す。当業者は、例えば、化合物の製造に使用する反応条件または試薬を変更または調節することによって、異なる多形体を生成し得ることを理解するであろう。例えば、温度、圧力または溶媒の変更は多形体を生じ得る。加えて、一の多形体は、ある種の条件下では自然に別の多形体に変換され得る。
【００４９】
化合物の調製
本発明の化合物は、標準的な化学反応を包含する種々の方法によって調製することができる。いずれもの先に定義した可変記号は、特記しない限り、先に定義した意味を持ち続ける。以下に例示的な一般的合成法を記載し、実施例において本発明の特定の化合物を製造する。
【００５０】
式Ｉで示される化合物は、例えば、下記スキーム１に従って製造され得る：
【化３】
2009516702.tif 000005
Ｕ−Ｖは基：
【化４】
2009516702.tif 000006
である。
条件：ａ）（ＢＯＣ）２Ｏ、ＴＨＦ；ｂ）ｓ−ＢｕＬｉ、ＣｌＣＯ２Ｍｅ、ＴＭＥＤＡ、Ｅｔ２Ｏ；ｃ）Ｎ−ブロモスクシニミド、塩化メチレン；ｄ）ＴＦＡ；ｅ）ＭｎＯ２、ＴＨＦ；ｆ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、水；ｇ）ＨＡＴＵ、ＮＨ３、ＤＭＦ；ｈ）ＲＣＨＯ（または）ＲＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ；ｉ）ＰｔＯ２、Ｈ２、ＥｔＯＨ；ｊ）ｂｉｓ−ピナコレートジボラン、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ、ＡｃＯＫ、ＤＭＥ、マイクロ波−１６０℃；ｋ）（ＢＯＣ）２Ｏ、ＤＭＡＰ、塩化メチレン、アセトニトリル；ｌ）Ｈ２Ｏ２、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、ＮａＯＨ；ｍ）ｉ）ＺＢｒ、ＢｎＮ（Ｂｕ）３Ｂｒ、ＮａＯＨ、塩化メチレン、水；ｉｉ）ＴＦＡ、塩化メチレン
【００５１】
スキーム１は、ＸがＯであり、Ｒ１がアルキルまたは置換アルキルである式Ｉで示される化合物の調製に関する一般スキームを示す。出発物質として示されるインドリン１は、市販されている。反応条件は上記スキームに記載の通りである；しかしながら、当業者には、反応条件および／または試薬をある種の修飾することが可能であることは明らかだろう。
【００５２】
適当な溶媒、例えばＴＨＦまたは塩化メチレン中でのインドリン１をジ−ｔｅｒｔブチルジカルボネートで処理することにより、所望のＢＯＣ保護生成物を得る。さらに所望の臭化物２への変換は、ＴＭＥＤＡの存在下、ｓｅｃ−ブチルリチウムを用いるリチウム化を経て、クロロギ酸メチルでクエンチし、Ｎ−ブロモスクシニミドで臭素化することにより行うことができる。臭化物２をトリフルオロ酢酸で処理し、ついで、得られたインドリンを二酸化マンガンでインドールに酸化し、ついで、メチルエステルを酸に加水分解して、所望のカルボン酸３を得ることができる。第一級カルボキサミド４は、カルボン酸をＨＡＴＵの存在下、アンモニアと反応させることにより調製することができる。Ｕ−Ｖ基の挿入は、適当なアルデヒドまたはケトン前駆体と反応させてＵ−Ｖを得ることにより行う。この変換は、塩基性または酸性条件のいずれでも行うことができる。Ｕ−Ｖ基が完全に飽和である場合、中間体生成物を還元し、標題化合物４を得る。かかる還元の例としては、スキーム１の条件「ｉ」においては、ＰｔＯ２の存在下での水素化反応により、４に変換することができる。Ｕ−Ｖおよび／またはＸＲ１が適当な保護基を含む場合、適当な条件下での保護基の除去、および他の生成物へのさらなる変換を行ってもよい。Ｕ−Ｖ基のアミン官能基のＲ２のスルホンアミドまたはアミドへの次なる変換は、Ｒ２の適当なスルホニルまたは酸塩化物または酸無水物を用いて行うことができる。当業者には、Ｒ２のスルホンアミドまたはアミドへの変換後に得られた生成物はＲ２へのさらなる処理を必要とする可能性があることが理解されるであろう。このこととしては、適当な保護および官能基操作およびアミン／アルコールＲ５との反応を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。中間体５の調製および置換基ＸＲ１の導入は、適当な触媒およびカップリングパートナーを用いる遷移金属媒介カップリングにより行うことができる。かかる変換の例としては、スキーム１の条件「ｊ」において、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ、ＡｃＯＫの存在下、ＤＭＥ中、ｂｉｓ−ピナコレートボランを用いるスズキカップリング反応で行うことができる。ついで、カルボキサミドおよびインドール窒素を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを用いて行い、ボロネートをフェノールに酸化して、中間体６を得る。順に、これを適当なハロゲン化物でアルキル化し、ついで、脱保護して、標題化合物７に変換することができる。
【００５３】
別法として、式Ｉで示される化合物は、例えば、下記スキーム２に従って調製することができる：
【化５】
2009516702.tif 000007
【００５４】
Ｕ−Ｖは基：
【化６】
2009516702.tif 000008
である。
条件：ａ）ＰＯＣｌ３、ジオキサン；ｂ）ＮａＨ、ＳＥＭ−Ｃｌ、ＤＭＦ；ｃ）ＲＯＨ、ＣｕＩ、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン・ＨＣｌ、１，４−ジオキサン／ＤＭＦ；ｄ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ；ｅ）ＮａＢＯ３・４Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ
【００５５】
スキーム２は、Ｒ１が置換フェニル基である式Ｉで示される化合物の調製に関する一般スキームを示す。反応条件は、上記スキームに記載の通りである；しかしながら、当業者には、反応条件および／または試薬をある種の修飾することが可能であることは明らかだろう。
【００５６】
アミド４をジオキサン中ＰＯＣｌ３で処理して、ニトリル生成物８を得る。８のインドールＮ−ＨをＤＭＦ中ＮａＨで脱保護し、得られたアニオンをＳＥＭ−Ｃｌで処理し、ＳＥＭ保護インドール９を得る。置換基ＯＲ１の導入は、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下で行うことができる。かかる変換の例としては、スキーム２条件「ｃ」の場合、中間体９を、１，４−ジオキサン／ＤＭＦ中ＣｕＩ、Ｃｓ２ＣＯ３、およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン・ＨＣｌの存在下、置換フェノールで処理して、中間体１０を得ることができる。ついで、インドール窒素をＴＢＡＦを用いて脱保護して、中間体１１を得る。ついで、これを、ニトリルを、ＮａＢＯ３の存在下でカルボキサミドに加水分解して、標題化合物１２を得る。
【００５７】
別法として、式Ｉで示される化合物は、例えば、下記スキーム３に従って調製することができる：
【化７】
2009516702.tif 000009
Ｕ−Ｖは基：
【化８】
2009516702.tif 000010
である。
条件：ａ）ＨＮＲｆＲ１、Ｐｄ２ｄｂａ３、ＮａＯｔＢｕ、ビフェニリル［ビス（１，１−ジメチルエチル）］ホスホン、トルエン；ｂ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ；ｃ）ＮａＢＯ３・４Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ；ｄ）Ｈ２ＳＯ４
【００５８】
スキーム３は、ＲｆがＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ１がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリール、またはフェニル基である、式Ｉで示される化合物の調製に関する一般スキームを示す。反応条件は、上記スキームに記載の通りである；しかしながら、当業者には、反応条件および／または試薬をある種の修飾することが可能であることは明らかだろう。
【００５９】
中間体１３の調製および置換基ＮＲｆＲ１の導入は、適当な触媒およびカップリングパートナーを用いる遷移金属媒介カップリングにより行うことができる。かかる変換の例としては、スキーム２の条件「ａ」の場合、トルエン中、Ｐｄ２ｄｂａ３、２−ビフェニリル［ビス（１，１−ジメチルエチル）］ホスファンおよびＮａＯｔＢｕの存在げ、ＨＮＲｆＲｇを用いる、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリング反応を行うことができる。ついで、インドール窒素をＴＢＡＦを用いて脱保護して、中間体１４を得る。ついで、これを、ＮａＢＯ３またはＨ２ＳＯ４の存在下でのニトリルのカルボキサミドへの加水分解により標題化合物１５に変換することができる。
【００６０】
別法として、式Ｉで示される化合物は、例えば、上記スキーム４に従って調製することができる：
【化９】
2009516702.tif 000011
Ｕ−Ｖは基：
【化１０】
2009516702.tif 000012
である。
条件：ａ）ＣｕＩ、Ｋ２ＣＯ３、ｉＰｒＯＨ；ｂ）オキソン、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ
【００６１】
スキーム４は、Ｒ１が置換アルキル、フェニル、または置換アリール基である、式Ｉで示される化合物の調製に関する一般スキームを示す。反応条件は、上記スキームに記載の通りである；しかしながら、当業者には、反応条件および／または試薬をある種の修飾することが可能であることは明らかだろう。
【００６２】
中間体４を、ＣｕＩ、Ｋ２ＣＯ３、およびｉ−ＰｒＯＨの存在下、チオールで処理して、標題化合物１６を得ることができ、ついで、これを、オキソンの存在下でのスルフィドの酸化により、標題化合物１７に変換することができる。
【００６３】
使用方法
本発明の化合物は、ＩＫＫ２の阻害物質である。これらの化合物は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）のような不適当なＩＫＫ２（ＩＫＫβとしても知られている）活性に起因する障害の治療に有用であり得る。「不適当なＩＫＫ２活性」とは、特定の患者において予想される正常なＩＫＫ２活性から逸脱するいずれものＩＫＫ２をいう。不適当なＩＫＫ２活性は、例えば、活性の異常な亢進、またはＩＫＫ２活性のタイミングおよび／または制御の異常の形態をとり得る。そこで、かかる不適当な活性は、例えば、不適当なまたは未制御の活性化に導くプロテインキナーゼの過剰発現または変異によりもたらされ得る。したがって、別の態様では、本発明は、かかる障害の治療方法を対象とする。
【００６４】
かかる障害としては、炎症性障害および組織修復障害、特に、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）；変形性関節症、骨粗鬆症および線維症；乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線（ＵＶ)−誘発性皮膚損傷を包含する皮膚病；全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶反応を包含する自己免疫疾患、アルツハイマー病、脳卒中発作、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、ホジキン病を包含する癌、悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を包含する感染症およびある種のウイルス感染症に伴う炎症、成人呼吸窮迫症候群、ならびに毛細血管拡張性運動失調症が挙げられる。
【００６５】
本発明の治療方法は、かかる治療を必要とする患者に式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の安全かつ有効な量を投与することを含む。本発明の個々の実施態様は、上記障害のいずれか１つの治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に式Ｉで示される化合物の安全かつ有効な量を投与することによる方法を包含する。
【００６６】
本明細書では、障害に関する「治療する」とは、（１）障害または該障害の生物学的兆候の１つもしくはそれ以上を寛解または予防すること、(２）（ａ）障害に導くかまたは障害の原因である生物学的カスケードにおける１つまたはそれ以上の事項または（ｂ）障害の生物学的兆候の１つまたはそれ以上を妨げること、(３）障害に伴う症状または作用の１つまたはそれ以上を軽減すること、または（４）障害または該障害の生物学的兆候の１つまたはそれ以上の進行を遅延させることをいう。
【００６７】
上記のとおり、障害の「治療」としては、障害の予防を包含する。当業者は、「予防」が絶対的ではないことを理解するであろう。医学では、「予防」とは、障害またはその生物学的兆候の可能性または重篤度を実質的に減少させるため、またはかかる障害またはその生物学的兆候の開始を遅延させるための薬物の予防的投与をいうと解される。
【００６８】
本明細書では、本発明の化合物または他の医薬活性物質に関する「安全かつ有効な量」とは、患者の症状を処置するのに十分な化合物の量であるが、適切な医学的判断の範囲内で重大な副作用を（妥当な利益／リスク比で）回避できるほど十分に低いことを意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選ばれた特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性および半減期を考慮する）；選ばれた投与経路；処置される障害；処置される障害の重篤度；処置される患者の年齢、大きさ、重さおよび健康状態；処置される患者の病歴；治療期間；併用療法の性質；所望の治療効果；および同様の因子によって変化するであろうが、通常、当業者によって決定され得る。
【００６９】
本明細書では、「患者」とは、ヒトまたは他の動物をいう。
【００７０】
本発明の化合物は、全身投与または局所投与のどちらも包含するいずれもの適当な投与経路によって投与することができる。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与および吸入による投与が挙げられる。非経口投与とは、経腸、経皮または吸入以外の投与経路をいい、典型的には、注射または注入によるものである。非経口投与としては、静脈内、筋肉内および皮下の注射または注入が挙げられる。吸入とは、口からの吸入・鼻からの吸入にかかわらず患者の肺への投与をいう。局所投与としては、皮膚への塗布、ならびに眼内、耳、膣内および鼻内投与が挙げられる。
【００７１】
本発明の化合物は、１回で投与されても、または、多数回の投与が所定の期間に様々な時間間隔で行われる投与計画に従って投与されてもよい。例えば、投与は、１日に１回、２回、３回または４回行うことができる。投与は、所望の治療効果が達成されるまで、または、所望の治療効果を維持するために無限に行うことができる。本発明の化合物に適当な投与計画は、当業者によって決定され得る、吸収、分布および半減期のような化合物の薬物動態学的特性に依存する。加えて、本発明の化合物については、投与計画が施される期間を包含する適当な投与計画は、当業者の知識および専門知識の範囲内で、処置される障害、処置される障害の重篤度、処置される患者の年齢および健康状態、処置される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、および同様の因子に依存する。さらに、適当な投与計画が、該投与計画に対する患者の応答を考えると、または個々の患者が変化を必要とする時の経過とともに、調節を必要とする可能性があることは当業者により理解されるであろう。
【００７２】
典型的な１日投与量は、選択された特定の投与経路に応じて変化し得る。経口投与についての典型的な１日用量は全体重１ｋｇにつき０.００１ｍｇ〜５０ｍｇの範囲である。
【００７３】
さらに、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与され得る。本明細書では、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、、患者への投与後、最終的にはインビボで本発明の化合物を遊離する化合物の機能性誘導体である。本発明の化合物のプロドラッグとしての投与により、当業者は以下のことの１つまたはそれ以上を行うことができる：（ａ）インビボでの化合物の発現を修飾すること；（ｂ）インビボでの化合物の作用期間を修飾すること；（ｃ）インビボでの化合物の輸送または分布を修飾すること；（ｄ）インビボでの化合物の溶解性を修飾すること；および（ｅ）化合物によりもたらされる副作用または他の困難を克服すること。プロドラッグの調製に使用される典型的な機能性誘導体は、インビボで化学的または酵素的に開裂される化合物の修飾を包含する。ホスフェート、アミド、エステル、チオエステル、カーボネートおよびカルバルートの調製を包含するかかる修飾は、当業者に周知である。
【００７４】
本発明はまた、医療、および、特に、ＩＫＫ２活性によって媒介される障害の治療において使用するために本発明の化合物を提供する。かくして、さらなる態様では、本発明は、不適当なＩＫＫ２活性を特徴とする障害の治療のための医薬の調製における式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を対象とする。
【００７５】
不適当なＩＫＫ２活性を特徴とする特定の障害としては、プロテインキナーゼＩＫＫ２の阻害の結果としての、炎症性障害および組織修復障害、特に、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）；変形性関節症、骨粗鬆症および線維症；乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線（ＵＶ)−誘発性皮膚損傷を包含する皮膚病；全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶反応を包含する自己免疫疾患、アルツハイマー病、脳卒中発作、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、ホジキン病を包含する癌、悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を包含する感染症およびある種のウイルス感染症に伴う炎症、成人呼吸窮迫症候群、ならびに毛細血管拡張性運動失調症が挙げられる。
【００７６】
組成物
本発明の組成物は、絶対的ではないが通常、患者への投与の前に医薬組成物に製剤化される。したがって、別の態様では、本発明は、本発明の化合物および１種またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
【００７７】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の安全かつ有効な量が抽出されるバルク形態で調製され、包装され得、例えば散剤またはシロップ剤で患者に投与される。別法として、本発明の医薬組成物は、各々物理的に分離したユニットが本発明の化合物の安全かつ有効な量を含有する単位投与剤形で調製され、包装され得る。単位投与剤形に調製する場合、本発明の医薬組成物は、典型的には、例えば、本発明の化合物０.５ｍｇ〜１ｇ、または１ｍｇ〜７００ｍｇ、または５ｍｇ〜１００ｍｇを含有することができる。
【００７８】
本発明の医薬組成物は、典型的には、１種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、ある実施態様では、本発明の医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含有する。例えば、ある実施態様では、本発明の医薬組成物は、２種類の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、１種類またはそれ以上のさらなる医薬活性化合物を含有していてもよい。
【００７９】
本明細書では、「医薬上許容される賦形剤」とは、医薬組成物に形態またはコンシステンシーを与えることに関与している医薬上許容される物質、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、混ぜ合わせた場合に、患者に投与した場合に本発明の化合物の有効力を実質的に低減させる相互作用および医薬上許容されない医薬組成物を生じる相互作用が回避されるように該医薬組成物の他の成分と適合していなければならない。加えて、各賦形剤は、もちろん、それを医薬上許容されるようにするために十分に高い純度のものでなければならない。
【００８０】
本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤は、典型的には、所望の投与経路による患者への投与に適した投与剤形に製剤化される。例えば、投与剤形としては、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳剤、サシェ剤およびカシェ剤のような経口投与に適したもの；（２）滅菌液剤、懸濁剤、および、もどすための散剤のような非経口投与に適したもの；（３）経皮用パッチ剤のような経皮投与に適したもの；（４）坐剤のような直腸投与に適したもの；（５）エアゾール剤、液剤および乾燥散剤のような吸入に適したもの；ならびに（６）クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、液剤、ペースト剤、スプレー剤、フォーム剤およびゲル剤のような局所投与に適したものが挙げられる。
【００８１】
適当な医薬上許容される賦形剤は、選択された特定の投与剤形に応じて様々である。加えて、適当な医薬上許容される賦形剤は、それらが医薬組成物において役立つことができる特定の機能のために選択され得る。例えば、ある医薬上許容される賦形剤は、均一な投与剤形の生成を容易にするそれらの能力のために選択され得る。ある医薬上許容される賦形剤は、安定な投与剤形の生成を容易にするそれらの能力のために選択され得る。ある医薬上許容される賦形剤は、患者に投与されると１つの臓器または体の一部から別の臓器または体の別の部分へと本発明の化合物の運搬または輸送を容易にするそれらの能力のために選択され得る。ある医薬上許容される賦形剤は、患者の服薬遵守を増強するそれらの能力のために選択され得る。
【００８２】
適当な医薬上許容される賦形剤としては、以下のタイプの賦形剤が挙げられる：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、フレーバーマスキング剤、着色剤、アンチケーキング剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤および緩衝剤。当業者には、ある医薬上許容される賦形剤は、２種類以上の機能を果たすことができ、どれぐらいの量の賦形剤が製剤中に存在しているかおよびどのような他の成分が製剤中に存在しているかに応じて別の機能を果たすことができることを理解するであろう。
【００８３】
当業者は、本発明における使用に適当な量の適当な医薬上許容される賦形剤の選択を可能にする当該技術分野における知識および技術を有する。加えて、医薬上許容される賦形剤を記載する当業者に利用可能であり、適当な医薬上許容される賦形剤を選択するのに有用であり得る多くの情報源がある。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【００８４】
本発明の医薬組成物は、当業者に知られている技術および方法を使用して調製される。当該技術分野で一般的に使用される方法には、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されているものがある。
【００８５】
一の態様では、本発明は、本発明の化合物の安全かつ有効な量および希釈剤または充填剤を含む錠剤またはカプセル剤のような固体経口投与剤形を対象とする。適当な希釈剤および充填剤としては、ラクトース、シュークロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）、硫酸カルシウム、および第二リン酸カルシウムが挙げられる。固体経口投与剤形は、さらに、結合剤を含むことができる。適当な結合としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）が挙げられる。固体経口投与剤形は、さらに、崩壊剤を含むことができる。適当な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。固体経口投与剤形は、さらに、滑沢剤を含むことができる。適当な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが挙げられる。
【００８６】
必要に応じて、経口投与用の投与単位製剤は、マイクロカプセル化することができる。該組成物はまた、例えばポリマー、ワックスなどの中で粒状物質をコーティングするかまたは埋め込むことによって、放出を延長したり持続したりするように調製することができる。
【００８７】
本発明の組成物はまた、標的薬物キャリヤーとして可溶性ポリマーとカップリングすることができる。かかるポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル基で置換されているポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらにまた、本発明の化合物は、薬物の制御放出を行うのに有用な生分解性ポリマーの群（例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋結合または両親媒性ブロックコポリマー）とカップリングすることができる。
【００８８】
別の態様では、本発明は、液体経口投与剤形を対象とする。液剤、シロップ剤およびエリキシル剤のような経口液剤は、所定の量が本発明の化合物の所定量を含有するような投与単位剤形に調製することができる。シロップ剤は、本発明の化合物を適当に矯味矯臭した水溶液に溶解することによって調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性アルコール性ビヒクルの使用により調製される。懸濁剤は、本発明の化合物を非毒性ビヒクルに分散させることによって製剤化することができる。エトキシ化したイソステアリールアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルのようなフレーバー添加剤、または天然甘味料またはサッカリンもしくは他の人工甘味料などを添加することもできる。
【００８９】
別の態様では、本発明は、吸入により患者に投与するのに適した投与剤形を対象とする。例えば、本発明の化合物は、乾燥粉末、エアゾール、懸濁液または溶液として肺に吸入され得る。
【００９０】
吸入による肺への送達のための乾燥粉末組成物は、典型的には、微細粉末としての本発明の化合物を微細粉末としての１種またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤と一緒に含む。乾燥粉末で使用するのに特に適している医薬上許容される賦形剤は当業者に知られており、ラクトース、デンプン、マンニトール、ならびに単糖類、二糖類および多糖類が挙げられる。
【００９１】
乾燥粉末は、乾燥粉末形態の薬物の複数（計量されていない量）を貯蔵するのに適したリザーバーを有するリザーバー乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）により患者に投与することができる。ＲＤＰＩは、典型的には、リザーバーから送達位置まで各薬物を計量するための手段を含む。例えば、計量手段は計量カップを含むことができ、該計量カップは、該カップをリザーバーからの薬物で満たすための第１の位置から、計量した薬物を吸入のために患者に利用可能にする第２の位置へ移動できる。
【００９２】
別法として、乾燥粉末は、カプセル（例えば、ゼラチンまたはプラスチック）、カートリッジ、または複数回投与用乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）で使用するためのブリスターパック中にて提供することができる。ＭＤＰＩは、複薬物の数回の所定の投与量（またはその一部）を含有する（または運搬する）複数回投与用パック内に薬物を含んでいる吸入器である。乾燥粉末がブリスターパックとして提供される場合、それは、薬物を乾燥粉末形態で収容するための複数のブリスターを含む。ブリスターは、典型的には、そこから薬物を放出することの容易さのために均一に配置される。例えば、ブリスターは、ディスク型ブリスターパック上におおむね円形に配置され得るか、またはブリスターは、例えば、ストリップまたはテープを含む細長い形態であり得る。各カプセル、カートリッジまたはブリスターは、例えば、本発明の化合物２０μｇ〜１０ｍｇを含有することができる。
【００９３】
エアゾール剤は、本発明の化合物を液体噴射剤に懸濁または溶解することによって調製することができる。適当な噴射剤としては、ハロカーボン、炭化水素、および他の液体ガスが挙げられる。代表的な噴射剤としては、トリクロロフルオロメタン（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ １１）、ジクロロフルオロメタン（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ １２）、ジクロロテトラフルオロエタン（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ １１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１,１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、パーフルオロプロパン、パーフルオロブタン、パーフルオロペンタン、ブタン、イソブタンおよびペンタンが挙げられる。本発明の化合物を含むエアゾールは、典型的には、定量型吸入器（ＭＤＩ）により患者に投与される。かかる装置は、当業者に知られている。
【００９４】
エアゾールは、製剤の物理的安定性を向上させるため、弁特性を向上させるため、または、溶解性を向上させるために、界面活性剤、滑沢剤、共溶媒、および他の賦形剤のようなＭＤＩと一緒に典型的に使用されるさらなる医薬上許容される賦形剤を含有することができる。
【００９５】
本発明の化合物を含む懸濁剤および液剤はまた、ネブライザーにより患者に投与することができる。噴霧のために利用される溶媒または懸濁液は、水、生理食塩水、アルコールまたはグリコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどまたはそれらの混合物のようないずれもの医薬上許容される液体であり得る。生理食塩水は、投与後にあまりまたは全く医薬活性を示さない塩を利用する。両方の有機塩、例えば、アルカリ金属またはアンモニウムハロゲン塩、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウムまたは有機塩、例えば、カリウム、ナトリウムおよびアンモニウム塩または有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸などをこの目的のために使用することができる。
【００９６】
他の医薬上許容される賦形剤を懸濁液または溶液に添加することができる。本発明の化合物は、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸および／またはリン酸；有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、および酒石酸など、錯化剤、例えば、ＥＤＴＡまたはクエン酸およびその塩；または抗酸化剤、例えば、ビタミンＥまたはアスコルビン酸の沈下によって安定化させることができる。これらは、単独でまたは一緒に使用して本発明の化合物を安定化させることができる。塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸およびその塩のような保存剤を添加することができる。界面活性剤は、特に懸濁液の物理的安定性を向上させるために添加することができる。これらの界面活性剤としては、レシチン、ジオクチルスルホコハク酸二ナトリウム、オレイン酸およびソルビタンエステルが挙げられる。
【００９７】
経皮投与に適している医薬組成物は、長期間、患者の表皮と密接に接触したままにすることが意図される個別パッチ剤として提供され得る。例えば、該活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986)に一般的に記載されているイオントフォレーシスによってパッチから送達され得る。。
【００９８】
局所投与に適している医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤またはオイル剤として製剤化され得る。
【００９９】
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療については、当該組成物は、局所軟膏剤またはクリーム剤として塗布され得る。軟膏剤に製剤化する場合、本発明の化合物は、パラフィン系または水混和性軟膏基剤と一緒に用いることができる。別法として、本発明の化合物は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤と一緒にクリーム剤に製剤化することができる。
【０１００】
担体が固体である鼻腔投与に適している医薬組成物は、鼻を塞いだままの散剤容器から鼻道を通る急速な吸入によって投与される、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末が挙げられる。鼻腔用スプレー剤または点鼻剤として投与するための、担体が液体である適当な組成物としては、本発明の化合物の水性液剤または油剤が挙げられる。
【０１０１】
非経口投与に適している医薬組成物としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を所定のレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有することができる水性および非水性滅菌注射液剤；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁剤が挙げられる。当該組成物は、単位投与用または複数回投与用容器、例えば、密封したアンプルおよびバイアル中にて提供することができ、使用直前に滅菌液体担体（例えば、注射用液）の添加を必要とするだけの凍結乾燥状態で貯蔵され得る。即席注射液剤懸濁剤は、滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【０１０２】
調製例および実施例
以下の実施例は本発明を例示する。これらの実施例は、本発明を限定するものではく、当業者に本発明の化合物、組成物および方法を調製および使用する指針を与えるものである。本発明の特定の実施態様を記載するが、当業者は、本発明の精神および範囲を逸脱することなく様々な変更および修飾を行うことができることを理解するであろう。
【０１０３】
特記しない限り、出発物質はすべて、商業的供給者から入手し、それ以上精製せずに使用した。特記しない限り、温度はすべて℃（摂氏）で表される。特記しない限り、反応はすべて、室温にて不活性雰囲気下で行われる。逆相ＨＰＬＣ精製については（特記しない限り）、０.１％ＴＦＡを含有するアセトニトリルおよび０.１％ＴＦＡを含有する水を使用する５０×２０ｍｍＩ.Ｄ. Ｌｕｎａ Ｃ１８ ５μカラムならびに２１５ｎＭおよび２５４ｎＭでのＵＶ検出を使用した。
【０１０４】
核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ ４００分光計を使用して４００ＭＨｚで記録した。ＣＤＣｌ3はジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ6はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＣＤ3ＯＤはテトラジュウテリオメタノールである。内部標準テトラメチルシランから低磁場側への化学シフトを百万分率（δ）で報告する。ＮＭＲデータの略語は以下のとおりである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットダブレット、ｄｔ＝ダブレットトリプレット、ａｐｐ＝みかけ、ｂｒ＝ブロード。Ｊは、ヘルツで測定したＮＭＲ結合定数を示す。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて、ＰＥ Ｓｃｉｅｘ Ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ ＡＰＩ−１５０にて得た。元素分析は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ２４０Ｃ元素分析器を使用して得た。
【０１０５】
薄層クロマトグラフィーにはＡｎａｌｔｅｃｈ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ＧＦおよびＥ. Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ−２５４薄層プレートを使用した。フラッシュクロマトグラフィーおよび重力クロマトグラフィーのどちらもＥ. Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルにて行った。
【０１０６】
中間体１：１，１−ジメチルエチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【化１１】
2009516702.tif 000013
インドリン（１０ｇ、８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に溶解し、カルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間、室温にて不活性窒素雰囲気下で撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、粗生成物を減圧蒸留により精製して、１５．１ｇ（８２％）の標題化合物を透明な淡桃色油として得、静置して結晶化させた（温度：１６０−１６２℃、圧１−０．１ｍｍＨｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ １．５０（ｓ，９Ｈ）３．０４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）３．８９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）６．９１（ｔｄ，Ｊ＝７．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５−７．８（ｂｓ，１Ｈ）．
【０１０７】
中間体２：１−（１，１−ジメチルエチル）７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１，７−ジカルボキシレート
【化１２】
2009516702.tif 000014
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，２−エタンジアミン（４．６ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジエチルエーテル（３００ｍＬ）中に溶解し、アセトン／ドライアイス浴中で−７８℃に冷却した。Ｓｅｃ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．４Ｍ溶液、１７．６ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を、１０分にわたって滴下し、反応物を９０分間にわたってこの温度で撹拌した。クロロギ酸メチル（８．８ｍＬ、１０．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応物を室温に１時間にわたって加温した。水を混合物に注意深く加え、有機層を分離し、水で３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４．９１ｇ（７８％）の標題化合物をガム状黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ １．４４（ｓ，９Ｈ）３．０６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）４．０２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ）ＭＳ ｍ／ｚ ２７８（Ｍ＋１）＋Ｒｔ３．１８分
【０１０８】
中間体３：１−（１，１−ジメチルエチル）７−メチル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１，７−ジカルボキシレート
【化１３】
2009516702.tif 000015
１−（１，１−ジメチルエチル）７−メチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１，７−ジカルボキシレート（３．１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシニミド（２．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下、室温にて１６時間撹拌した。反応物を水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ）で分配し、分離し、水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、３．５５ｇ（８９％）の標題化合物をガム状赤色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ １．４１（ｓ，９Ｈ）３．０９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）４．０２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．４６（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ３５６／３５８（１：１比）（Ｍ＋１）＋Ｒｔ３．５２分
【０１０９】
中間体４：５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチル
【化１４】
2009516702.tif 000016
１−（１，１−ジメチルエチル）７−メチル５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１，７−ジカルボキシレート（９ｇ、２５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）中に溶解し、室温にて１６時間撹拌した。ジクロロメタンおよび水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ）を加え、有機層を水酸化ナトリウム溶液で２回、水層がｐＨ＞７となるまで洗浄した。ついで、有機層を減圧下で濃縮して、６．５ｇ（１００％）の標題化合物を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ ２．９９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）３．６１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）６．７２（ｓ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ２５６／２５８（１：１比）（Ｍ＋１）＋Ｒｔ３．３２分
【０１１０】
中間体５：５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチル
【化１５】
2009516702.tif 000017
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチル（６．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に溶解した。活性二酸化マンガン（５μｍの粒度、２２ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１６時間撹拌した。さらに２２ｇの活性二酸化マンガンを加え、反応物を９６時間撹拌した。ついで、反応物をセライトにより濾過し、減圧下で濃縮して、５．１ｇ（８０％）の標題化合物をベージュ色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ ３．９４（ｓ，３Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）１１．３９（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ２５２／２５４（１：１比）（Ｍ−１）Ｒｔ３．４１分
【０１１１】
中間体６：５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化１６】
2009516702.tif 000018
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチル（５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）中に溶解し、水（１０ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．９９ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を５０時間加熱還流した。メタノールを減圧下で除去し、残渣を塩酸（２Ｍ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、加熱減圧ピストルで乾燥して、４．７ｇ（９９％）の標題化合物をベージュ色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ ６．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）１１．２７（ｓ，１Ｈ）１３．１−１３．７（ｂｓ，１Ｈ）ＭＳ ｍ／ｚ ２３８／２４０（１：１比）（Ｍ−１）Ｒｔ３．４１分
【０１１２】
中間体７：５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化１７】
2009516702.tif 000019
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（１０．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて、ＥＤＣ（９．６６ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６．８１ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）およびＮＨ３（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ、８４ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温にて１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）間で分配した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、１０ｇ（９８％）の標題化合物を粗生成物として得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２４０．０（Ｍ＋Ｈ）Ｒｔ１．９５分
【０１１３】
中間体８：１，１−ジメチルエチル−４−［７−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート
【化１８】
2009516702.tif 000020
メタノール（５ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１−ジメチルエチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（６８４ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１３．７ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で１６時間撹拌した。すべての溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）間で分配した。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１／１）により精製して、７．４ｇ（４３％）の標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２０．０（Ｍ＋Ｈ）Ｒｔ２．３５分
【０１１４】
中間体９：１，１−ジメチルエチル−４−［７−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−ピペリジンカルボキシレート
【化１９】
2009516702.tif 000021
エタノール（６００ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル４−［７−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（７．４１ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化プラチナ（２００ｍｇ、５％）を加えた。反応混合物をＨ２バルーン雰囲気下で１６時間水素化した。得られた混合物をセライトにより濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：４〜２：１ｖ／ｖ）により精製して、３．６ｇ（４８％）の標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２２．０（Ｍ＋Ｈ）Ｒｔ２．２５分
【０１１５】
中間体１０：５−ブロモ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化２０】
2009516702.tif 000022
メタノール（１０ｍＬ）中の４−［７−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．５６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、３５．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および５％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）間で分配した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合した有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、６８５ｍｇ（５８％）の標題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３２２．０（Ｍ＋Ｈ）Ｒｔ１．４５分
【０１１６】
中間体１１：５−ブロモ−３−［１−（エタンスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化２１】
2009516702.tif 000023
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（９００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）に、０℃で、エタンスルホニルクロライド（０．８ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌し、この後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２および水間で分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出し、合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、クロロホルム（２×３０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶出する５００ｍｇのアミノプロピルカラム（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｒｂｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の固相抽出により精製して、８００ｍｇ（６９％）の標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１４．０（Ｍ＋Ｈ）Ｒｔ２．２分
【０１１７】
中間体１２：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化２２】
2009516702.tif 000024
ＤＭＥ（１８ｍＬ）中の５−ブロモ−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１．０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコレート）ジボラン（１．８４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．４３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波により、１５０℃、９０Ｗで３時間加熱した。すべての溶媒を減圧下で除去し、ついで、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で洗浄して、８００ｍｇ（７２％）の標題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６２．４（Ｍ＋Ｈ）Ｒｔ２．２６分
【０１１８】
中間体１３：７−［（ビス｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）カルボニル］−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２３】
2009516702.tif 000025
ＣＨ２Ｃｌ２（２，５ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）中の３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、無水ＢＯＣ（１５６ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）、ついで、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（８．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）で処理した。褐色混合物はゆっくりと溶液を形成し、これを一晩室温にて撹拌した。反応物を揮散させて乾燥し、残渣を少量のＥｔＯＡｃ−ヘキサン（９：１）中に溶解し、すぐに、シリカゲルカラム（１０ｇ／６０ｍＬ）に通して、１２３ｍｇ（７４％）の標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６２．４（Ｍ＋Ｈ−３Ｂｏｃ基）Ｒｔ２．９５分
【０１１９】
中間体１４：７−［（ビス｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）カルボニル］−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２４】
2009516702.tif 000026
ＮａＯＨ（１．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（１．０ｍＬ）中の７−［（ビス｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）カルボニル］−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（２５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。３０％溶液のＨ２Ｏ２（０．００３６ｍＬ、３．６当量）を加え、反応物を２．５時間室温にて撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ中に溶解し、少量のクエン酸結晶を用いて撹拌しながら酸性化した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて、２３ｍｇ（定量的）の標題化合物をほぼ無色の残渣として得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋ （３ＢＯＣ基の喪失）Ｒｔ２．５２分
【０１２０】
中間体１５：７−［（ビス｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）カルボニル］−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２５】
2009516702.tif 000027
アセトン（３．０ｍＬ）中の７−［（ビス｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）カルボニル］−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（９０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液を、臭化ベンジル（５２μＬ、７５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）で撹拌しながら処理した。混合物を一晩室温にて撹拌した。反応物を蒸発させて、１１０ｍｇ（＞９５％）の標題化合物を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ７４２．８［Ｍ＋Ｈ］＋ （３ＢＯＣ基の喪失）Ｒｔ２．４９分
【０１２１】
中間体１６：５−ブロモ−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化２６】
2009516702.tif 000028
ジオキサン（４０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−［１−（エタンスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（２．１０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（５．０ｍＬ）を室温にて加えた。反応混合物を４５℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水で処理した。水層をＥｔＯＡｃを用いて１回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、１．７０ｇ（８５％）の標題化合物を得、これをさらに、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３９７（Ｍ＋Ｈ）Ｒｔ２．２３分
【０１２２】
中間体１７：５−ブロモ−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化２７】
2009516702.tif 000029
ＮａＨ（１７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（１８２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて加えた。１５分間撹拌した後、｛２−［（クロロメチル）オキシ］エチル｝（トリメチル）シラン（０．１０ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に一晩保ち、ついで、ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。水層を、ＥｔＯＡｃで１回抽出し、合した有機層をブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮した。濃縮した残渣を、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１６０ｍｇ（６６％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｄ，１Ｈ），７．６６（２，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ），２．８７−３．０６（ｍ，５Ｈ），２．０８（ｔ，２Ｈ），１．７６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ），１．２８（ｔ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）
【０１２３】
中間体１８：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（４−メチルフェニル）オキシ］−１−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化２８】
2009516702.tif 000030
マイクロ波容器に、５−ブロモ−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−メチルフェノール（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン・ＨＣｌ（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。反応物に、１６０℃で合計６０分間マイクロ波を照射した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出し、合した有機層をブラインで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５０ｍｇ（４９％）の標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５２７（Ｍ＋Ｈ）Ｒｔ３．０３分
【０１２４】
中間体１９：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（４−メチルフェニル）オキシ］−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化２９】
2009516702.tif 000031
ＴＢＡＦ（０．４０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（４−メチルフェニル）オキシ］−１−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を一晩６５℃で保持し、ついで、ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。ついで、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。有機層を乾燥し、濃縮して、３８ｍｇ（１００％）の粗生成物を得、これは、次の工程に用いるのに十分な純度であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋Ｈ）Ｒｔ２．４４分
【０１２５】
中間体２０：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（４−メトキシフェニル）オキシ］−１−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化３０】
2009516702.tif 000032
マイクロ波容器に、５−ブロモ−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェノール（４７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン・ＨＣｌ（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。反応物に、１６０℃で３０分間マイクロ波を照射した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出し、合した有機層を、ブラインで洗浄した。ついで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、７０：３０ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１１０ｍｇ（１００％）の標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５４２（Ｍ＋Ｈ）Ｒｔ２．８８分
【０１２６】
中間体２１：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（４−メトキシフェニル）オキシ］−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化３１】
2009516702.tif 000033
ＴＢＡＦ（０．７７ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（４−メトキシフェニル）オキシ］−１−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を一晩６５℃に保持し、ついで、ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。ついで、ＥｔＯＡｃで１回抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。有機層を乾燥し、濃縮した。粗生成物を、２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４２ｍｇ（５０％）の標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４０（Ｍ＋Ｈ）Ｒｔ２．２７分
【０１２７】
中間体２２：５−｛［３−（ジエチルアミノ）フェニル］オキシ｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化３２】
2009516702.tif 000034
マイクロ波容器に、５−ブロモ−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３−ジエチルアミノフェノール（６３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン・ＨＣｌ（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。反応物に、１６０℃で３０分間マイクロ波を照射した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出し、合した有機層を、ブラインで洗浄した。ついで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４５ｍｇ（４３％）の標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５９８（Ｍ＋Ｈ）Ｒｔ２．８８分
【０１２８】
中間体２３：５−｛［３−（ジエチルアミノ）フェニル］オキシ｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化３３】
2009516702.tif 000035
ＴＢＡＦ（０．２９ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−｛［３−（ジエチルアミノ）フェニル］オキシ｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を、一晩６５℃に維持し、ついで、ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。フラッシュカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２／１）により精製して、３０ｍｇの生成物を得た（８５％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８１（Ｍ＋Ｈ）Ｒｔ１．７８分
【０１２９】
中間体２４：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（４−フルオロフェニル）オキシ］−１−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化３４】
2009516702.tif 000036
４−フルオロフェノール（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン・ＨＣｌ（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波容器中のジオキサン／Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）の４：１溶液中の５−ブロモ−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルの溶液に加えた。反応物を、１６０℃で３０分間マイクロ波で加熱した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、５０ｍｇ（８９％）の標題化合物を得、これを精製することなく次の工程に用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ７．９３（ｄ，１Ｈ），７．６６（２，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），４．００（ｄ，２Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ），２．８７−３．０６（ｍ，５Ｈ），１．７６−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ），１．２８（ｔ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）
【０１３０】
中間体２５：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（４−フルオロフェニル）オキシ］−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化３５】
2009516702.tif 000037
ＴＢＡＦ（０．２７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（４−フルオロフェニル）オキシ］−１−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を、一晩５０℃で加熱した。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、８ｍｇ（１６．３％）の標題化合物を得、これを精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５９８（Ｍ＋Ｈ）Ｒｔ２．８８分
【０１３１】
中間体２６：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［メチル（フェニル）アミノ］−１−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化３６】
2009516702.tif 000038
Ｎ−メチルアニリン（４１μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（６．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍＬ）中の５−ブロモ−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を一晩８０℃で加熱し、ついで室温に冷却した。ついで、ＥｔＯＡｃ、エーテルおよび水を加え、ついで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を乾燥し、濃縮し、（３：１）ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６０ｍｇ（５７％）の標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ５５３［Ｍ＋Ｈ］Ｒｔ２．９３分
【０１３２】
中間体２７：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［メチル（フェニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化３７】
2009516702.tif 000039
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［メチル（フェニル）アミノ］−１−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を一晩加熱した。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃおよび水を混合物に加え、ついで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を乾燥し、濃縮して、（２：１）ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３０ｍｇ（９５％）の標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４２３［Ｍ＋Ｈ］Ｒｔ２．４０分
【０１３３】
実施例
実施例１：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化３８】
2009516702.tif 000040
３０％溶液の過酸化水素（０．０１２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（３．９６ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（３ｍＬ）中の３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて加えた。反応混合物を室温にて１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）間で分配した。水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、合した有機相をＭｇ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（逆相、ＣＨ３ＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ、１０／９０、ｖ／ｖで溶出する、１５分）により精製して、１６．５ｍｇ（４３．２％）の標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ，３５２．２（Ｍ＋Ｈ）Ｒｔ１．４９分
【０１３４】
実施例２：５−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化３９】
2009516702.tif 000041
塩化メチレン（１ｍＬ）中の７−［（ビス｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）カルボニル］−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（６５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、シクロプロピルメチルブロマイド（２８．９μＬ、０．３ｍｍｏｌ）、水（１．０ｍＬ）、ベンジルトリ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド（３５．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＨ（６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物を水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて、９７ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物を塩化メチレン（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。溶液を１時間、室温にて静置し、揮散させて乾燥した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて、６２ｍｇの粗生成物を得、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するこれをＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（登録商標）シリカゲルプレート（１０００ｕ）により精製して、標題化合物１６．３ｍｇ（４０．２％）を明るい砂褐色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４０６．６［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｒｔ１．７１分
【０１３５】
実施例３：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（ペンチルオキシ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化４０】
2009516702.tif 000042
シクロプロピルメチルブロマイドの代わりにｎ−アミルブロマイドを用いること以外は、実施例２に記載の一般法に従って調製して、１９ｍｇ（２９％）の標題化合物を砂色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｒｔ２．１１分
【０１３６】
実施例４：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（オクチルオキシ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化４１】
2009516702.tif 000043
シクロプロピルメチルブロマイドの代わりにｎ−オクチルブロマイドを用いること以外は、実施例２に記載の一般法に従って調製して、１８．１ｍｇ（２５％）の標題化合物を砂色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｒｔ２．５３分
【０１３７】
実施例５：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（ヘプチルオキシ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化４２】
2009516702.tif 000044
シクロプロピルメチルブロマイドの代わりにｎ−ヘプチルブロマイドを用いること以外は、実施例２に記載の一般法に従って調製して、２７．３ｍｇ（３９．４％）の標題化合物を砂色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｒｔ２．４１分
【０１３８】
実施例６：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（２−フェニルエチル）オキシ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化４３】
2009516702.tif 000045
シクロプロピルメチルブロマイドの代わりに（２−ブロモエチル）ベンゼンを用いること以外は、実施例２に記載の一般法に従って調製して、９．５ｍｇ（１３％）の標題化合物を砂色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｒｔ２．０６分
【０１３９】
実施例７：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化４４】
2009516702.tif 000046
シクロプロピルメチルブロマイドの代わりに（３−ブロモプロピル）ベンゼンを用いること以外は、実施例２に記載の一般法に従って調製して、３２．７ｍｇ（４５％）の標題化合物を象牙色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｒｔ２．１８分
【０１４０】
実施例８：５−［（２−クロロエチル）オキシ］−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化４５】
2009516702.tif 000047
シクロプロピルメチルブロマイドの代わりに２−クロロエチルブロマイドを用いること以外は、実施例２に記載の一般法に従って調製して、１８．７ｍｇ（２９％）の標題化合物を象牙色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｒｔ１．６５分
【０１４１】
実施例９：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（｛４−［（フェニルメチル）オキシ］ブチル｝オキシ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化４６】
2009516702.tif 000048
シクロプロピルメチルブロマイドの代わりに４−ブロモブチル−フェニルメチルエーテルを用いること以外は、実施例２に記載の一般法に従って調製して１５．７ｍｇ（２０％）の標題化合物をクリーム状白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ５１４．６［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｒｔ２．１８分
【０１４２】
実施例１０：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝オキシ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化４７】
2009516702.tif 000049
シクロプロピルメチルブロマイドの代わりに２−ブロモエチル−フェニルメチルエーテルを用いること以外は、実施例２に記載の一般法に従って調製して、２９．２ｍｇ（３９．１％）の標題化合物を明るい砂色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｒｔ１．９７分
【０１４３】
実施例１１：５−［（３−シアノプロピル）オキシ］−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化４８】
2009516702.tif 000050
シクロプロピルメチルブロマイドの代わりに４−ブロモブタンニトリルを用いること以外は、実施例２に記載の一般法に従って調製して、３０．３ｍｇ（４７％）の標題化合物を明色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｒｔ１．４６分
【０１４４】
実施例１２：５−［（４−アミノ−４−オキソブチル）オキシ］−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化４９】
2009516702.tif 000051
ＮａＢＯ３．４Ｈ２Ｏ（４３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、１：１ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の［５−［（３−シアノプロピル）オキシ］−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド］（２７ｍｇ、０．０６４５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を１５０℃で１時間、マイクロ波で加熱した。反応物を揮散させて乾燥し、ＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合したＥｔＯＡｃ層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、ついで、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（登録商標）シリカゲルプレート（１０００ｕ）により精製して、標題化合物の純粋なフラクションを得、ついで、蒸発させて乾燥して、６．３ｍｇ（２２．３％）の標題化合物を白色／象牙色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｒｔ１．２０分
【０１４５】
実施例１３：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化５０】
2009516702.tif 000052
トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の７−［（ビス｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）カルボニル］−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１１０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を１時間撹拌し、揮散させて乾燥した。残渣をエチルエーテルでトリチュレートし、乾燥して、３５ｍｇの粗生成物を得、これを、さらに５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（登録商標）シリカゲルプレート（１０００ｕ）により精製して、標題化合物のフラクションを得た。非常に少量のＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（７５：２５）から溶媒を蒸発させた残渣を結晶化して、１６ｍｇ（２４％）の標題化合物を淡灰色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｒｔ２．００分
【０１４６】
実施例１４：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化５１】
2009516702.tif 000053
無水ＢＯＣ（６２４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２／乾燥ＣＨ３ＣＮ／乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）の２：２：１混合物中の３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（２８９ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物を揮散させて乾燥し、残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートして、２３６ｍｇ（６４％）の標題化合物を象牙色の結晶性固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ３５２（ＢＯＣの喪失）［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｒｔ１．８１分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０（ｓ，１Ｈ），８．１（ｂｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｂｓ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），３．６０−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｑ，２Ｈ），２．８５−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．００−２．１０（ｄ，２Ｈ），１．５５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．２３−１．２５（ｔ，３Ｈ）
【０１４７】
実施例１５：５−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化５２】
2009516702.tif 000054
シクロプロピルメチルブロマイドの代わりに４−（ブロモメチル）−１，２−ジフルオロベンゼンを用いること以外は、実施例２に記載の一般法に従って調製して、１７ｍｇ（３６％）の標題化合物を明色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｒｔ２．１１分
【０１４８】
実施例１６：５−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化５３】
2009516702.tif 000055
シクロプロピルメチルブロマイドの代わりに１−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼンを用いること以外は、実施例２に記載の一般法に従って調製して、２０ｍｇ（４４％）の標題化合物を明色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４７６［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｒｔ２．２０分
【０１４９】
実施例１７：４−［（｛７−（アミノカルボニル）−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝オキシ）メチル］安息香酸メチル
【化５４】
2009516702.tif 000056
シクロプロピルメチルブロマイドの代わりに４−（ブロモメチル）安息香酸メチルを用いること以外は、実施例２に記載の一般法に従って調製して、８．０ｍｇ（１６％）の標題化合物を明色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ５００［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｒｔ２．０６分
【０１５０】
実施例１８：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化５５】
2009516702.tif 000057
シクロプロピルメチルブロマイドの代わりに１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼンを用いること以外は、実施例２に記載の一般法に従って調製して、１０ｍｇ（２２％）の標題化合物を明色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｒｔ２．０９分
【０１５１】
実施例１９：５−｛［（３−シアノフェニル）メチル］オキシ｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化５６】
2009516702.tif 000058
シクロプロピルメチルブロマイドの代わりに３−（ブロモメチル）ベンゾニトリルを用いること以外は、実施例２に記載の一般法に従って調製して、１５ｍｇ（３２％）の標題化合物を明色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｒｔ２．００分
【０１５２】
実施例２０：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］フェニル｝メチル）オキシ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化５７】
2009516702.tif 000059
シクロプロピルメチルブロマイドの代わりに１−（ブロモメチル）−２−［（フェニルスルホニル）メチル］ベンゼンを用いること以外は、実施例２に記載の一般法に従って調製して、２０ｍｇ（３４％）の標題化合物を明色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ５９６［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｒｔ２．１１分
【０１５３】
実施例２１：５−｛［（２−シアノフェニル）メチル］オキシ｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化５８】
2009516702.tif 000060
シクロプロピルメチルブロマイドの代わりに２−（ブロモメチル）ベンゾニトリルを用いること以外は、実施例２に記載の一般法に従って調製して、２５ｍｇ（５４％）の標題化合物を明色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｒｔ１．９６分
【０１５４】
実施例２２：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（２−ナフタレニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化５９】
2009516702.tif 000061
シクロプロピルメチルブロマイドの代わりに２−（ブロモメチル）ナフタレンを用いること以外は、実施例２に記載の一般法に従って調製して、５ｍｇ（１０％）の標題化合物を明色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｒｔ２．０５分
【０１５５】
実施例２３：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）オキシ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化６０】
2009516702.tif 000062
シクロプロピルメチルブロマイドの代わりに３−（ブロモメチル）フェニルトリフルオロメチルエーテルを用いること以外は、実施例２に記載の一般法に従って調製して、１５ｍｇ（２９％）の標題化合物を明色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ５２６［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｒｔ２．３５分
【０１５６】
実施例２４：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化６１】
2009516702.tif 000063
シクロプロピルメチルブロマイドの代わりに１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いること以外は、実施例２に記載の一般法に従って調製して、１５ｍｇ（２８％）の標題化合物を明色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ５２８［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｒｔ２．４１分
【０１５７】
実施例２５：５−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化６２】
2009516702.tif 000064
シクロプロピルメチルブロマイドの代わりに１−（ブロモメチル）−３，５−ジフルオロベンゼンを用いること以外は、実施例２に記載の一般法に従って調製して、１７ｍｇ（３６％）の標題化合物を明色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｒｔ２．１５分
【０１５８】
実施例２６：５−［（｛３−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）オキシ］−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化６３】
2009516702.tif 000065
シクロプロピルメチルブロマイドの代わりに３−（ブロモメチル）フェニルジフルオロメチルエーテルを用いること以外は、実施例２に記載の一般法に従って調製して、１４ｍｇ（２８％）の標題化合物を明色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｒｔ２．２６分
【０１５９】
実施例２７：５−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］オキシ｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化６４】
2009516702.tif 000066
シクロプロピルメチルブロマイドの代わりに４−（ブロモメチル）−１，２−ジクロロベンゼンを用いること以外は、実施例２に記載の一般法に従って調製して１０ｍｇ（２１％）の標題化合物を明色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ５１０［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｒｔ２．３５分
【０１６０】
実施例２８：５−｛［（４−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化６５】
2009516702.tif 000067
シクロプロピルメチルブロマイドの代わりに４−（ブロモメチル）−クロロベンゼンを用いること以外は、実施例２に記載の一般法に従って調製して、１７ｍｇ（３７％）の標題化合物を明色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４７６［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｒｔ２．３０分
【０１６１】
実施例２９：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（４−メチルフェニル）オキシ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化６６】
2009516702.tif 000068
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（４−メチルフェニル）オキシ］−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（３８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、ペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物（５５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびエタノール／水（３ｍＬ）の１：２溶液を加えた。反応物を１５０℃で１．５時間、マイクロ波で加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に溶解した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を乾燥し、濃縮し、（１：３）ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５ｍｇ（１３％）の標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４４２［Ｍ＋Ｈ］Ｒｔ２．２１分
【０１６２】
実施例３０：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化６７】
2009516702.tif 000069
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（４２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）に、ペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物（５８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびエタノール／水（３ｍＬ）の１：２溶液を加えた。反応物を１５０℃で３０分間マイクロ波で加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に溶解した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を乾燥し、濃縮し、（１：２）ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１０ｍｇ（２３％）の標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４５８［Ｍ＋Ｈ］Ｒｔ２．００分
【０１６３】
実施例３１：５−｛［３−（ジエチルアミノ）フェニル］オキシ｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化６８】
2009516702.tif 000070
５−｛［３−（ジエチルアミノ）フェニル］オキシ｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルに、ペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ／水（３ｍＬ）の１：２溶液を加えた。反応物を１５０℃で３０分間マイクロ波で加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に溶解した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を乾燥し、濃縮し、（１：３）ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１０ｍｇ（８％）の標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４９９［Ｍ＋Ｈ］Ｒｔ１．６８分
【０１６４】
実施例３２：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（４−フルオロフェニル）オキシ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化６９】
2009516702.tif 000071
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（４−フルオロフェニル）オキシ］−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）に、ペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および（１：２）エタノールおよび水（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１５０℃で３０分間マイクロ波で加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に溶解した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を乾燥し、濃縮して、７ｍｇ（５２％）の標題化合物を黄色固体として得た。標題化合物は、さらに精製することなく次の工程を行うのに十分な純度であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋Ｈ）Ｒｔ２．０８分
【０１６５】
実施例３３：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化７０】
2009516702.tif 000072
３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（２−メチルプロピル）アミノ］−１−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、９８％硫酸（０．１ｍＬ）と１滴の水を室温にて加えた。反応物を８０℃で３０分間加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびＥｔＯＡｃを加え、反応物を、２Ｍの水酸化ナトリウムで塩基性のｐＨにした。ＥｔＯＡｃを加え、層を分離し、有機層を乾燥し、濃縮した。粗生成物を、（１：２）ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１０ｍｇ（４１％）の標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４０７［Ｍ＋Ｈ］Ｒｔ１．４１分
【０１６６】
実施例３４：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［メチル（フェニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化７１】
2009516702.tif 000073
ペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物（４４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、１：２エタノール／水（３ｍＬ）中の３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［メチル（フェニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を１５０℃で１時間マイクロ波で加熱した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１５ｍｇ（４８％）の標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４４１［Ｍ＋Ｈ］Ｒｔ２．１１分
【０１６７】
実施例３５：３−［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−５−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化７２】
2009516702.tif 000074
エチレングリコール（１０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、およびチオフェノール（３０ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（２ｍＬ）中の５−ブロモ−３−［１−（エタンスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（６１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１８０℃で３．５時間マイクロ波で加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ中に溶解した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を乾燥し、濃縮し、粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。クロマトグラフィーにより部分的に精製した生成物を、Ｇｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐａｔｏｒｙ ＨＰＬＣによりさらに精製して、９．０ｍｇ（７％）の標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４４４［Ｍ＋Ｈ］Ｒｔ２．００分
【０１６８】
実施例３６：５−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化７３】
2009516702.tif 000075
イソプロパノール（２ｍＬ）中の５−ブロモ−３−［１−（エタンスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロチオフェノール（４６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１８μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４５ｍｇ、．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８０℃で１時間加熱し、ついで、１９０℃でさらに３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を乾燥し、濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐａｔｏｒｙ ＨＰＬＣにより精製して、１５ｍｇ（１０％）の標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４７８［Ｍ＋Ｈ］Ｒｔ２．２９分
【０１６９】
実施例３７：５−［（２−クロロフェニル）チオ］−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化７４】
2009516702.tif 000076
イソプロパノール（２ｍＬ）中の５−ブロモ−３−［１−（エタンスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（６６ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロチオフェノール（４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１８μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４５ｍｇ、．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８０℃で１時間マイクロ波で加熱した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を乾燥し、濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐａｔｏｒｙ ＨＰＬＣにより精製して、１５ｍｇ（２６％）の標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４７８［Ｍ＋Ｈ］Ｒｔ２．２７分
【０１７０】
実施例３８：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（４−メチルフェニル）チオ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化７５】
2009516702.tif 000077
イソプロパノール（２ｍＬ）中の５−ブロモ−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−チオクレゾール（９０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（４０μＬ、０．７２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＣＥＭマイクロ波で、１６０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を濃縮し、（１：３）ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１０ｍｇ（６％）の標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４５８［Ｍ＋Ｈ］Ｒｔ２．２２分
【０１７１】
実施例３９：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（４−フルオロフェニル）チオ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化７６】
2009516702.tif 000078
イソプロパノール（２ｍＬ）中の５−ブロモ−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロチオフェノール（７８ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（４０μＬ、０．７２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１９０℃で８時間マイクロ波で加熱した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐａｔｏｒｙ ＨＰＬＣにより精製して、２４ｍｇ（１４％）の標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４６２［Ｍ＋Ｈ］Ｒｔ２．２０分
【０１７２】
実施例４０：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（３−フルオロフェニル）チオ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化７７】
2009516702.tif 000079
イソプロパノール（２ｍＬ）中の５−ブロモ−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロチオフェノール（７０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（４０μＬ、０．７２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１８０℃で８時間マイクロ波で加熱した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐａｔｏｒｙ ＨＰＬＣにより精製して、１３ｍｇ（８％）の標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４６２［Ｍ＋Ｈ］Ｒｔ２．２３分
【０１７３】
実施例４１：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（３−フルオロフェニル）チオ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化７８】
2009516702.tif 000080
イソプロパノール（２ｍＬ）中の５−ブロモ−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｏ−チオクレゾール（８６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（４０μＬ、０．７２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１８０℃で８時間マイクロ波で加熱した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐａｔｏｒｙ ＨＰＬＣにより精製して、１５ｍｇ（９％）の標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４５８［Ｍ＋Ｈ］Ｒｔ２．２４分
【０１７４】
実施例４２：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（２−フルオロフェニル）チオ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化７９】
2009516702.tif 000081
イソプロパノール（２ｍＬ）中の５−ブロモ−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロチオフェノール（７８ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（４０μＬ、０．７２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１８０℃で８時間マイクロ波で加熱した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐａｔｏｒｙ ＨＰＬＣにより精製して、１８ｍｇ（１１％）の標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４６２［Ｍ＋Ｈ］Ｒｔ２．１９分
【０１７５】
実施例４３：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（３−メチルフェニル）チオ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化８０】
2009516702.tif 000082
イソプロパノール（２ｍＬ）中の５−ブロモ−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−チオクレゾール（８６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（４０μＬ、０．７２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１８０℃で８時間マイクロ波で加熱した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃおよび水を残渣に加えた。層を分離し、有機層を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐａｔｏｒｙ ＨＰＬＣにより精製して、１６ｍｇ（３％）の標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４５８［Ｍ＋Ｈ］Ｒｔ２．２３分
【０１７６】
実施例４４：５−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］チオ｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【化８１】
2009516702.tif 000083
イソプロパノール（２ｍＬ）中の５−ブロモ−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ジエチルアミノ）−エタンチオール−ヒドロクロライド（５２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１８μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１６０℃で２時間マイクロ波で加熱した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃおよび水を残渣に加えた。層を分離し、有機層を乾燥し、濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐａｔｏｒｙ ＨＰＬＣにより精製して、５ｍｇ（６％）の標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋Ｈ］Ｒｔ１．６０分
【０１７７】
実施例４５：５−［（２，４−ジクロロフェニル）チオ］−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化８２】
2009516702.tif 000084
イソプロパノール（２ｍＬ）中の５−ブロモ−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に、２，４−ジクロロチオフェノール（８６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（２７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（６７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１６０℃で３時間マイクロ波で加熱した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃおよび水を残渣に加えた。層を分離し、有機層を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐａｔｏｒｙ ＨＰＬＣにより精製して、２２ｍｇ（４％）の標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ５１２［Ｍ＋Ｈ］Ｒｔ２．４０分
【０１７８】
実施例４６：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（２−メチルプロピル）チオ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化８３】
2009516702.tif 000085
イソプロパノール（３ｍＬ）中の５−ブロモ−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に、２−メチル−１−プロパンチオール（７８ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（４０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物１４０℃で１７０分間マイクロ波で加熱した。得られた混合物を、Ｇｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐａｔｏｒｙ ＨＰＬＣにより精製して、（９％）の標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４２４［Ｍ＋Ｈ］Ｒｔ２．１８分
【０１７９】
実施例４７：５−｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］チオ｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化８４】
2009516702.tif 000086
イソプロパノール（２ｍＬ）中の５−ブロモ−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に、４−アセトアミドチオフェノール（８１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（２７ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（６７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃおよび水を残渣に加えた。層を分離し、有機層を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐａｔｏｒｙ ＨＰＬＣにより精製して、１０ｍｇ（４１．７％）の標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ５０１［Ｍ＋Ｈ］Ｒｔ１．８９分
【０１８０】
実施例４８：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化８５】
2009516702.tif 000087
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（４−メチルフェニル）チオ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に、水（２ｍＬ）中のオキソン（８１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて加えた。溶媒を蒸発させ、炭酸水素ナトリウム水溶液を残渣に加えた。層を分離し、有機層を乾燥し、濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐａｔｏｒｙ ＨＰＬＣにより精製して、６ｍｇ（３１％）の標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４９０［Ｍ＋Ｈ］室温１．９９分
【０１８１】
実施例４９：３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化８６】
2009516702.tif 000088
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（２４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中の過硫酸水素カリウム（９６ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて一晩で加えた。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を残渣に加えた。層を分離し、有機層を乾燥し、濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐａｔｏｒｙ ＨＰＬＣにより精製して、１２ｍｇ（４７％）の標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ４９４［Ｍ＋Ｈ］Ｒｔ１．９５
【０１８２】
実施例５０：５−｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］スルホニル｝−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化８７】
2009516702.tif 000089
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５−［（４−アセチルフェニル）チオ］−３−［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（３３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のオキソン（４１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、同量のＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を残渣に加えた。層を分離し、有機層を乾燥し、濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐａｔｏｒｙ ＨＰＬＣにより精製して、５ｍｇ（１４％）の標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ＝ｍ／ｚ ５３３［Ｍ＋Ｈ］Ｒｔ１．７１分
【０１８３】
生物学的データ
ＩＫＫ２アッセイ
組換えヒトＩＫＫβ（残基１−７３７）は、Ｃ末端ＧＳＴ標識融合タンパク質としてバキュロウイルスで発現され、その活性は、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを用いて評価された。つまり、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ含有１ｍＭ  ＣＨＡＰＳ  ｐＨ  ７．４および０．０１ｗ／ｖ％ＢＳＡ）で希釈されたＩＫＫ２（５ｎＭ最終）を、様々な濃度の化合物またはＤＭＳＯビヒクル（３％最終）を含むウェルに添加した。総量３０μｌのＧＳＴ−ＩκＢα基質（２５ｎＭ最終）／ＡＴＰ（１μＭ最終）の添加により反応を開始した。反応物を室温で３０分間インキュベートし、次いで、１５μｌの５０ｍＭ  ＥＤＴＡの添加により終了した。Ｗ−１０２４ユーロピウムキレート（Ｗａｌｌａｃ  ＯＹ，Ｔｕｒｋｕ，Ｆｉｎｌａｎｄ）で標識化された抗リン酸化セリン−ＩκＢα−３２／３６モノクローナル抗体１２Ｃ２（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｅｖｅｒｌｙ  Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）を含む緩衝液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、および０．１％ｗ／ｖＢＳＡ）中の検出試薬（１５μｌ）、ＡＰＣ−標識化抗−ＧＳＴ抗体（Ｐｒｏｚｙｍｅ，Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を添加し、さらに反応物を室温で６０分間インキュベートした。ＧＳＴ−ＩκＢαのリン酸化度を、固有の６６５ｎｍのエネルギー転移シグナルの基準のユーロピウムの６２０ｎｍシグナルに対する比として、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｐａｎｇｂｏｕｒｎｅ，ＵＫ）を用いて測定した。
【０１８４】
結果
実施例１〜１０および１２〜５０の化合物をＩＫＫ２に対する活性の試験をし、ＩＫＫ２の阻害薬であることを見出した。該化合物は、５．０またはそれ以上のｐｌＣ５０を有していた。実施例４８を試験し、４．６のｐＩＣ５０を有することを見出した。
【０１８５】
単球アッセイ
サイトカイン産生を刺激されるヒト単球のけるＩＫＫ−β阻害効果を以下のように評価した：単球をフィコール（Ｆｉｃｏｌｌ）勾配によりヘパリン化全血から単離し、次いで、ＭＡＣＳ磁気細胞分離ビーズを用いてＣＤ１４＋細胞を精製した。次いで、単離された単球を、２時間１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ  １６４０（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｌｅｎｅｘａ  ＫＳ）における１ｘ１０６細胞／ｍＬで９６ウェル培養プレートに接着し、さらに単球群を増やした。ついで、培地を除去し、細胞をＲＰＭＩ１６４０で１回洗浄し、０．１２５ｍＬ  ＲＰＭＩ１６４０  １０％ＦＢＳをウェルに加えた。０．１％ＤＭＳＯの最終ビヒクル濃度で刺激する３０分前に、試験化合物をウェルに添加した。単球を２００ｎｇ／ｍＬエンドトキシン（ＬＰＳ；Ｅ．ｃｏｌｉ血清型０２６：Ｂ６）（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ．）の添加により活性化し、３７℃で２４時間インキュベートした。細胞遊離上清を、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ社製マッチドペア（ｍａｔｃｈｅｄ  ｐａｉｒ）Ａｂｓを用いて、ＴＮＦ−αに関してＥＬＩＳＡにより分析した。細胞の生存能力を、１０％トリパンブルー排除により測定した。
【国際調査報告】
2009516702.tif 000092