(57)【要約】  本発明は、熱可塑性エラストマー(ＴＰＥ)、特に熱可塑性ポリウレタン、ならびに、ビス(４-アミノ-１-ピリジニウム)アルカンの群からの少なくとも１つの抗微生物物質、特にオクチニジンを含有する抗微生物プラスチック組成物、該組成物の製造、さらには、カテーテルおよび他の医療および手術物品のための該プラスチック組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
熱可塑性エラストマーおよびビス[４-(置換アミノ)-１-ピリジニウム]アルカンの群からの少なくとも１つの活性成分を含有するプラスチック組成物。
【請求項２】
熱可塑性エラストマーが、コポリエステル、ポリエーテルブロックアミドおよび熱可塑性ポリウレタンからなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載のプラスチック組成物。
【請求項３】
活性成分が、一般式(Ｉ)および(II)：
【化１】
2009510143.tif 000010
[式中、
Ｙは、４〜１８個の炭素原子を含むアルキレン基であり、
Ｒは、Ｃ6〜Ｃ18-アルキル、Ｃ5〜Ｃ7-シクロアルキルまたはハロゲン原子置換フェニルであり、そして
Ａは、２つの１価陰イオンまたは１つの２価陰イオンである]
で示される物質からなる群から選択されることを特徴とする請求項１または２に記載のプラスチック組成物。
【請求項４】
活性成分の濃度が、長期間にわたり、望ましくない微生物によるコロニー形成を抑制するかまたは有意に減少させるに十分な濃度であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のプラスチック組成物。
【請求項５】
活性成分の濃度が、活性成分および熱可塑性エラストマーを基準に、０.０１〜５重量％であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のプラスチック組成物。
【請求項６】
熱可塑性ポリウレタンおよびオクテニジン・２塩酸塩からなることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載のプラスチック組成物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載のプラスチック組成物の製造方法であって、活性成分および熱可塑性エラストマーからなる溶融物の押出しを含んでなる方法。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれかに記載のプラスチック組成物を含んでなる成形品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、熱可塑性エラストマー(ＴＰＥ)、特に熱可塑性ポリウレタン、ならびに、ビス(４-アミノ-１-ピリジニウム)アルカンの群からの少なくとも１つの抗微生物活性成分、特にオクチニジンを含有する抗微生物プラスチック組成物、該組成物の製造、さらには、カテーテルおよび他の医療技術物品のための該プラスチック組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリマー有機材料の使用は、現在では日常生活の不可欠の部分になっている。有機材料からなる加工品は、天然に、その使用の種々の条件下で、非常に多種多様の微生物(例えば、細菌、ウイルスまたは菌類)によるコロニー形成を受けることができる。これは、衛生要因および医療要因に関連するリスクを、加工品の環境において、さらには加工品それ自体の機能において引き起こす(この後者は、材料の望ましくない微生物学的分解が起こるときに該当する)。
【０００３】
特に、診断および治療目的のためのポリマー材料の使用は、近代医学の技術において大きな進歩を導いた。他方において、医学におけるこれら材料の頻繁な使用は、異物感染またはポリマー付随感染として知られる不都合の劇的な上昇を導いた。
外傷性および血栓塞栓性の合併症と共に、敗血症まで進行するカテーテル付随感染は、医学(特に集中治療)における静脈アクセスデバイスの使用に伴う重大な問題である。
【０００４】
多くの研究が、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、即ち、一時的微生物である黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermis)および種々のカンジダ(Candida)種が、カテーテル付随感染の主な原因であることを示している。カテーテルの適用中に、これらの微生物(皮膚に偏在して存在する)は、皮膚の生理学的バリヤーを貫通し、こうして皮下領域に到達し、ときには血流に到達する。プラスチック表面への細菌の付着が、異物感染の病因における必須の工程であると考えられる。ポリマー表面への皮膚生物の付着に続いて、ポリマーのコロニー形成を伴って細菌の代謝的に活性な増殖が開始される。これには、細菌の細胞外グリコカリックス排出によるバイオフィルムの生成が伴われる。
【０００５】
また、このバイオフィルムは、病原菌の付着を助け、それを免疫系のある種の細胞による攻撃から保護する。さらに、このフィルムは、多くの抗生物質が貫通できないバリヤーを形成する。ポリマー表面における病原性微生物の過度の増殖は、最終的に、敗血菌症に続くこともある。このような感染の治療は、感染したカテーテルの除去を必要とする。これは、抗生物質による化学療法が、非生理学的な高い用量を必要とするためである。
【０００６】
中心静脈カテーテルによる細菌誘発感染の発生率は、平均して約５％である。全体として、中心静脈カテーテルは、集中治療における敗血症の全症例の約９０％の原因であることがわかっている。従って、中心静脈カテーテルの使用は、患者にとって比較的高い感染リスクがあるだけでなく、極めて高い継続治療コスト(後の治療、入院の延長、そしてときには就労不能、死亡)をも引き起こす。
【０００７】
術前、術中または術後の対策(例えば衛生対策など)は、これら問題の部分的な解決であるにすぎない。ポリマー付随感染を防止するための合理的な戦略は、使用するポリマー材料を修飾することからなる。この修飾の目的は、異物感染の原因防止のために、細菌の付着および既存の付着細菌の増殖をそれぞれ阻害することでなければならない。例示の目的で、これは、適する化学療法剤(例えば、抗生物質および防腐物質)を、ポリマーマトリックス中に導入することによって達成することができる(導入した活性成分がポリマーマトリックスから拡散しうるという条件のもとで)。この場合に、抗微生物活性成分の放出を、長期間にわたり延ばすことができ、こうして、対応して長期間にわたり、微生物付着(またはより正確には細菌付着)の過程およびポリマー上でのその増殖をそれぞれ阻害することができる。
【０００８】
これまでに、抗微生物修飾したポリマーの製造方法が知られている。ここでは、殺微生物剤が、表面もしくは表面層に適用されるか、またはポリマー材料中に導入される。以下に挙げる方法が、特に医療用途に使用される熱可塑性ポリウレタンのために記載されている：
(ａ)ポリマー表面への吸着(受動的にまたは界面活性剤による)；
(ｂ)成形品の表面に適用されるポリマー被覆への導入；
(ｃ)ポリマー基材材料のバルク相への導入；
(ｄ)ポリマー表面への共有結合；
(ｅ)最終ポリマーを与える反応前のポリウレタン形成成分との混合。
【０００９】
例示の目的で、欧州特許ＥＰ０５５０８７５Ｂ１は、医療アイテムの外側層に活性成分を導入する方法(含浸)を開示している。この方法において、ポリマー材料からなる移植可能な装置を、適当な溶媒中で膨潤させる。これにより、ポリマーマトリックスは、医薬活性成分または活性成分の組合せが、移植体のポリマー材料中に浸透しうるようになる程度にまで変化する。溶媒を除去すると、活性成分は、ポリマーマトリックス中に含有されることになる。生理学的媒体と接触させた後に、この移植可能な装置中に存在する活性成分は、拡散によって放出される。ここでの放出プロフィールは、溶媒の選択および実験条件の変更によって、ある限度内で調節することができる。
【００１０】
医療用途に意図され、かつ活性成分を含有する被覆を有するポリマー材料が、例示の目的で、米国特許第５,０１９,０９６号に記載されている。抗微生物活性被覆を製造するための方法が記載され、医療デバイスの表面に適用するための方法が記載されている。この被覆は、ポリマーマトリックス、特にポリウレタン、シリコーン、または生分解性ポリマー、ならびに、抗微生物活性物質、好ましくは銀塩とクロルヘキシジンまたは抗生物質との相乗組合せ物から構成される。
【００１１】
米国特許第５,２８１,６７７号は、好ましくは多ルーメン血管カテーテルの製造に使用されるＴＰＵ含有のブレンドを記載している。この成形品は、抗微生物活性成分を含有することもでき、これを、溶融物において加工前にポリウレタンの１つにバルク分布させることができると記載されている。
【００１２】
米国特許第６,１２０,７９０号は、抗微生物または静真菌活性成分を含有する熱可塑性樹脂であって、ポリマーがポリエーテル鎖を単位として含む熱可塑性樹脂を記載している。有機化合物の中で、ピリジン類を活性成分として使用することができるが、これらは例として具体的に記載されていない。
欧州特許出願公開ＥＰ９２７２２２Ａ１は、ＴＰＵの製造のための反応混合物中に、抗トロンビン作用または抗生物質作用を有する物質を導入することを記載している。
【００１３】
国際特許出願公開ＷＯ０３／００９８７９Ａ１は、ポリマーマトリックス中に殺微生物剤を含む医療用物品であって、その表面が生物界面活性剤で修飾されている医療用物品を記載している。種々の方法を用いて、ポリマー中に活性成分を導入することができる。界面活性剤は、成形品の表面における細菌の付着を減少させるように働く。
【００１４】
米国特許第５,９０６,８２５号は、殺生物剤および抗微生物剤(具体的に記載されているのは専ら植物成分のみである)がそれぞれ分散されたポリマー(特にポリウレタン)を記載している。その量は、ポリマーと接触することになる微生物の増殖を抑制するに十分な量である。これを、殺生物剤の移動および／または放出を調節する薬剤の添加によって最適化することができる。ビタミンＥなどの天然物質が挙げられている。食品包装が主な用途である。
【００１５】
Zbl. Bakt. 284、390-401 (1996)は、シリコーンポリマーマトリックスまたはポリウレタンポリマーマトリックス中に分散させた抗生物質の長期間にわたる改善された作用を、表面に沈着法によって適用した抗生物質または初期の膨潤を含む方法によって表面近傍に導入した抗生物質と比較して記載している。ここでは、表面から周囲水性媒体中への抗生物質の放出の高い初期速度が、非常に顕著な非再現性の変更の支配下にある。
【００１６】
米国特許第６,６４１,８３１号は、遅延した薬理活性を有する医療用物品を記載している。これが、異なるレベルの親油特性を有する２種類の物質の導入によって制御されている。この発明の核心は、抗微生物活性成分の放出速度が、より親油性の高い物質の添加によって低下するという効果であり、その結果は、放出がより長期間にわたって維持されることである。活性成分は、水性媒体への高い溶解性を持たないのが好ましいと言及されている。また、殺菌剤の放出を遅延させうることが開示され、特に、オクテニジンがここで挙げられている。
【００１７】
日本特許出願公開ＪＰ０８-１５７６４１号は、粉末の活性成分(好ましくはクロルヘキシジン)を含み、ポリマーの比表面積が１７ｃｍ2／ｇ以上である、溶融物におけるポリマー(特にポリウレタン)の混練による抗微生物材料の製造方法を記載している。
【００１８】
中国特許出願公開ＣＮ１５２８４７０Ａは、ポリウレタンからなるカテーテルのための医療用-抗感染挿入ガイドチューブの製造方法であって、母材料(抗微生物剤を含有する)と称するマスターバッチを、ＰＵ原料と混合し、そして押出して成形品を得る方法を記載している。
【００１９】
国際特許出願公開ＷＯ２００４／０１７７３８Ａは、ポリマーおよびコロイド状の微量作用剤を含有する組成物を記載している(これらは、表面における微生物フィルムの形成を阻害する)。所望により、これらは他の医薬活性成分を含有することもできる。例として挙げられている多数の活性成分のリストの中に、典型的なものとして抗微生物活性成分が挙げられ、これらの中でオクテニジン(octenidine)塩酸塩が挙げられている。
【００２０】
特定の活性を有する抗細菌活性成分(即ち抗生物質)の使用による抗微生物修飾は、医学における該成分の局所適用と同様に、論争のあるところである。その理由は、全身投与中の耐性の出現という既知のリスクである。国際特許出願公開ＷＯ２００５／００９４９５Ａは、この問題に対する解決を、ポリメタクリル酸メチル骨セメントにおける防腐物質の使用を開示することによって提案している。特に挙げられている可能な物質(しかし好ましくはない)は、オクテニジン・２塩酸塩などのピリジン誘導体であるが、好ましいのはポリヘキサメチレンビグアニジド(ＰＨＭＢ)である。
【００２１】
上記した方法の全てに共通する因子は、ポリマー材料からなる成形品(特に医療用物品)の抗微生物修飾の時間限定の作用を、患者における使用中に長期間にわたって最適化することである。しかし、現在の方法は、これを、成形品それ自体のまたは成形品によるヒトもしくは動物の最初の微生物感染のリスクを同時に排除しながら、満足しうるように達成することはない。
【００２２】
即ち、本願は、特に、主に体内使用される医療用物品を標的とする。例示の目的で、カテーテルは、その使用の全期間にわたって身体表面を貫通し、従って、上記したように、特に高い微生物感染リスクを提示する。医療用物品を身体に導入したときの微生物汚染による最初の感染リスクは、抗微生物修飾の既知の方法によっては、これまで十分に軽減されていなかった。
【００２３】
独国特許ＤＥ２７０８３３１Ｃ２(Sterling Drug Inc.)は、ビス(４-置換アミノ-１-ピリジニウム)、特にオクテニジンの製造を記載している。記載されている適用分野は、歯垢の形成の阻害である。この物質は、ポリマーの修飾に使用されていない。
【００２４】
欧州特許出願公開ＥＰ１１２３９２７Ａ１は、ビス(４-アミノ-１-ピリジニウム)アルカンの群からの活性成分、特にオクテニジンの改善された製造方法を記載している。記載されている適用分野は、石鹸、シャンプー、殺菌剤(例えば、手術前に皮膚を殺菌するため)、ペイントおよびラッカーである。カテーテル付随感染を排除するための使用についての詳細はない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
本発明の目的は、微生物による表面コロニー形成を長期間にわたり十分に阻害し、１５日間にわたり活性成分の最初の量の５％未満を放出する抗微生物修飾したプラスチック、特にこれが存在する医療アイテム、例えばカテーテルを提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
ここに、熱可塑性エラストマーおよびビス[４-(置換アミノ)-１-ピリジニウム]アルカンの群からの少なくとも１つの活性成分を含有するプラスチック組成物を使用したときに、上記課題が解決されることがわかった。
【００２７】
これらのプラスチック組成物を修飾する方法は、好ましくは、活性成分の濃度が、望ましくない微生物によるコロニー形成を、長期間にわたり抑制するかまたは少なくとも有意に減少させるに十分な濃度であるような方法である。この長期間とは、好ましくは少なくとも２週間、特に好ましくは４週間以上である。望ましくない微生物とは、それぞれある種の細菌、ウイルスおよび菌類を意味する。
【００２８】
また本発明は、本発明のプラスチック組成物を含む成形品を提供する。このような成形品の例は、カテーテル、ホース、ホイル、コネクター、繊維および不織布である。
さらに本発明は、本発明のプラスチック組成物の製造方法を提供する。本発明のプラスチック組成物は、好ましくは熱可塑性の加工によって製造され、さらに加工される。
さらに本発明は、カテーテル、ホース、ホイル、コネクター、繊維および不織布のための、本発明のプラスチック組成物の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
使用しうる活性成分は、原則的に、独国特許ＤＥ２７０８３３１Ｃ２の第２８頁の特許請求項１〜４に規定される任意の活性成分である。実施例１〜８２(第５頁〜第１８頁第１９行)からの化合物を使用するのが好ましく、オクテニジン(octenidine)またはその塩酸塩を使用するのが特に好ましく、２塩酸塩である１,１'-(１,１０-デカンジイル)ビス[４-(オクチルアミノ)ピリジニウム]ジクロリドを使用するのが極めて好ましい。
【００３０】
これらのビス[４-(置換アミノ)-１-ピリジニウム]アルカンと称される活性成分は、以下の一般式(Ｉ)および(II)によって規定される：
【化１】
2009510143.tif 000002
[式中、
Ｙは、４〜１８個の炭素原子を含むアルキレン基であり、
Ｒは、Ｃ6〜Ｃ18-アルキル、Ｃ5〜Ｃ7-シクロアルキルまたはハロゲン原子置換フェニルであり、そして
Ａは、２つの１価陰イオンまたは１つの２価陰イオンである]。
【００３１】
Ｙは、好ましくは１,１０-デシレンまたは１,１２-ドデシレン、特に好ましくは１,１２-ドデシレンである。
Ｒは、好ましくはｎ-ヘキシル、ｎ-ヘプチルまたはｎ-オクチル、特に好ましくはｎ-オクチルである。
Ａは、例示の目的で、スルフェートまたはそれぞれ２個のフッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、もしくはメタンスルホネートイオン、好ましくはそれぞれ２個のフッ化物、塩化物、もしくは臭化物イオン、特に好ましくは２個の塩化物イオンである。
【００３２】
式(II)は、対応する遊離塩基を示し、これは、通常の有機化学の方法により式(Ｉ)の塩から中和によって製造することができる。式(Ｉ)の塩は、文献において、以下の式(III)の形態で見られることも多い：
【化２】
2009510143.tif 000003
[式中、「式(II)」およびＡは上記定義の通りである]。
【００３３】
化学式は、本来、実体の単純化した表現であるにすぎない。本件の場合、互変異性体が存在し、それについて、これらが普通に遭遇する条件および温度のもとで区別されうることは示されていない。それにもかかわらず、オクテニジン・２塩酸塩については、２つのケミカル・アブストラクト登録番号ならびに欧州の認可物質リストに２つの番号が存在する。本発明のためには、式(Ｉ)の化合物を使用するかまたは式(III)の化合物を使用するか、あるいは、これらがポリマー組成物においてどの形態をとるかは関係がない。式(Ｉ)または(III)の塩を使用するのが好ましい。
【００３４】
特に適する材料は熱可塑性エラストマー(ＴＰＥ)である。ＴＰＥは、熱可塑性によって加工しうるポリマー中に混合によって物理的に導入したかまたはその中に化学結合によって導入したエラストマー相を含有する材料である。ポリマーブレンド(存在するエラストマー相が物理的混合によって導入されている)とブロックコポリマー(エラストマー相がポリマー構造の構成成分である)の間で区別が為される。熱可塑性エラストマーの構造のゆえに、互いの横に存在する硬領域および軟領域が存在する。ここで、硬領域は、結晶性ネットワーク構造または連続相を形成し、その間隙がエラストマーセグメントによって満たされている。この構造のゆえに、これらの材料はゴム様特性を有する。
【００３５】
熱可塑性エラストマーの３つの主な群を区別することができる：
１．コポリエステル
２．ポリエーテルブロックアミド(ＰＥＢＡ)
３．熱可塑性ポリウレタン(ＴＰＵ)
【００３６】
独国特許出願公開ＤＥ-Ａ-２２３９２７１、ＤＥ-Ａ-２２１３１２８、ＤＥ-Ａ-２４４９３４３および米国特許第３,０２３,１９２号は、この種のコポリエステルの合成方法を開示している。本発明の目的のために、適するコポリエステルの例は、ある割合のイソフタル酸、さらにはブタンジオールおよびポリエーテル、好ましくはＣ4ポリエーテル(テトラヒドロフランに基づく)を含むテレフタル酸に基づくものであり、例示の目的で、商標 Hytrel(Du Pontから)、Pelpren(Toyoboから)、Arnitel(Akzoから)またはEctel(Eastman Kodakから)のもとで得られるものである。
【００３７】
仏国特許第７４１８９１３号(公開第２２７３０２１号)、独国特許出願公開ＤＥ-Ａ-２８０２９８９、ＤＥ-Ａ-２８３７６８７、ＤＥ-Ａ-２５２３９９１、欧州特許ＥＰ００９５８９３Ｂ２、ＤＥ-Ａ-２７１２９８７およびＤＥ-Ａ-２７１６００４は、ＰＥＢＡポリマーの合成方法を開示している。本発明によれば、特に適するＰＥＢＡポリマーは、上記とは異なり、ランダム構造を有するものである。単位の例は、アジピン酸、アミノドデカン酸、ある割合のヘキサメチレンジアミン、ポリテトラヒドロフラン、およびある割合のポリエチレングリコールである。
【００３８】
本発明に従って使用しうる熱可塑性によって加工しうるポリウレタンは、以下のポリウレタン形成成分：
(Ａ)有機ジイソシアネート、
(Ｂ)直鎖ヒドロキシ末端ポリオール(分子量が５００〜１０,０００)、
(Ｃ)鎖延長剤(分子量が６０〜５００)、
の反応によって得ることができる[ここで、(Ａ)中のＮＣＯ基の、(Ｂ)および(Ｃ)中のイソシアネートに対して反応性の基に対するモル比は０.９〜１.２である]。
【００３９】
使用しうる有機ジイソシアネート(Ａ)の例は、Justus Liebigs Annalen der Chemie、562、pp.75-136に記載されているような脂肪族、脂環式、複素環式および芳香族ジイソシアネートである。脂肪族および脂環式ジイソシアネートが好ましい。
【００４０】
例示の目的で挙げることができる個々の化合物は、次の通りである：脂肪族ジイソシアネート、例えばヘキサメチレンジイソシアネート、脂環式ジイソシアネート、例えばイソホロンジイソシアネート、シクロヘキサン-１,４-ジイソシアネート、１-メチルシクロヘキサン-２,４-ジイソシアネートおよび１-メチルシクロヘキサン-２,６-ジイソシアネート、および対応する異性体混合物、ジシクロヘキシルメタン-４,４'-ジイソシアネート、ジシクロヘキシルメタン-２,４'-ジイソシアネートおよびジシクロヘキシルメタン-２,２'-ジイソシアネート、および対応する異性体混合物、芳香族ジイソシアネート、例えばトリレン-２,４-ジイソシアネート、トリレン-２,４-ジイソシアネートとトリレン-２,６-ジイソシアネートからなる混合物、ジフェニルメタン-４,４'-ジイソシアネート、ジフェニルメタン-２,４'-ジイソシアネートおよびジフェニルメタン-２,２'-ジイソシアネート、ジフェニルメタン-２,４'-ジイソシアネートとジフェニルメタン-４,４'-ジイソシアネートからなる混合物、ウレタン修飾した液体のジフェニルメタン-４,４'-ジイソシアネートおよびジフェニルメタン-２,４'-ジイソシアネート、４,４'-ジイソシアナト-(１,２)-ジフェニルエタンおよびナフチレン-１,５-ジイソシアネート。ヘキサメチレン-１,６-ジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、ジシクロヘキシルメタンジイソシアネート、ジフェニルメタン-４,４'-ジイソシアネートの含量が＞９６重量％であるジフェニルメタンジイソシアネートの異性体混合物、特に、ジフェニルメタン-４,４'-ジイソシアネートおよびナフチレン-１,５-ジイソシアネートを使用するのが好ましい。上記したジイソシアネートは、個々にまたは互いとの混合物の形態で使用することができる。またこれらを、１５重量％まで(ジイソシアネートの合計量に基づく)のポリイソシアネートと一緒に、例えばトリフェニルメタン-４,４',４''-トリイソシアネートまたはポリフェニルポリメチレンポリイソシアネートと一緒に使用することもできる。
【００４１】
使用する成分(Ｂ)は、平均分子量Ｍｎが５００〜１０,０００、好ましくは５００〜５０００、特に好ましくは６００〜２０００である直鎖ヒドロキシ末端ポリオールを含んでなる。製造方法の結果として、これらは少量の分岐化合物を含有していることが多い。従って、「実質的に直鎖のポリオール」という用語をしばしば使用する。好ましいのは、ポリエーテルジオール、ポリカーボネートジオール、立体障害ポリエステルジオール、ヒドロキシ末端ポリブタジエン、およびこれらの混合物である。
【００４２】
使用しうる他のソフトセグメントは、式(IV)：
【化３】
2009510143.tif 000004
[式中、
Ｒ1は、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基またはフェニル基であり、
ｍは、１〜３０、好ましくは１０〜２５、特に好ましくは１５〜２５であり、そして
ｎは、３〜６である]
で示されるポリシロキサンジオールを含み、これを、単独でまたは上記ジオールとの混合物で使用することができる。
【００４３】
これらは既知の生成物であり、自体既知の合成法によって、例えば、式(Ｖ)：
【化４】
2009510143.tif 000005
[式中、Ｒ1およびｍは上記定義の通りである]
で示されるシランを、触媒(例えばヘキサクロロ白金酸)の存在下に、不飽和の脂肪族または脂環式アルコール、例えば、アリルアルコール、ブテン-(1)-オールまたはペンテン-(1)-オールと、１：２の比で反応させることによって製造することができる。
【００４４】
適するポリエーテルジオールは、アルキレン基に２〜４個の炭素原子を含む１つまたはそれ以上のアルキレンオキシドを、２個の活性水素原子を含む開始分子と反応させることによって製造することができる。挙げることができるアルキレンオキシドの例は、次の通りである：エチレンオキシド、プロピレン-１,２-オキシド、エピクロロヒドリンおよびブチレン-１,２-オキシドおよびブチレン-２,３-オキシド。エチレンオキシド、プロピレンオキシドおよびプロピレン-１,２-オキシドとエチレンオキシドからなる混合物を使用するのが好ましい。アルキレンオキシドは、個々に、または交互に連続して、または混合物の形態で使用することができる。使用しうる開始分子の例は、次の通りである：水、アミノアルコール、例えばＮ-アルキルジエタノールアミン、例えばＮ-メチルジエタノールアミン、ならびに、ジオール、例えばエチレングリコール、プロピレン-１,３-グリコール、１,４-ブタンジオールおよび１,６-ヘキサンジオール。適切であれば、出発分子の混合物を使用することもできる。他の適するポリエーテルジオールは、ヒドロキシ基を含むテトラヒドロフラン重合生成物である。また、２官能ポリエーテルを基準に０〜３０重量％の割合で、３官能ポリエーテルを使用することもできる。しかし、その量は、熱可塑性により加工しうる生成物を与える量を超えることはない。実質的に直鎖のポリエーテルジオールを、個々にまたは互いとの混合物の形態で使用することができる。
【００４５】
適する立体障害ポリエステルジオールの例は、ジカルボン酸(２〜１２個の炭素原子、好ましくは４〜６個の炭素原子を含む)および多価アルコールから製造することができる。使用しうるジカルボン酸の例は、次の通りである：脂肪族ジカルボン酸、例えばコハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、アゼライン酸およびセバシン酸、ならびに、芳香族ジカルボン酸、例えばフタル酸、イソフタル酸およびテレフタル酸。ジカルボン酸を、個々にまたは混合物の形態で、例えば、コハク酸、グルタル酸およびアジピン酸の混合物の形態で使用することができる。ポリエステルジオールを製造するために、適切であれば、ジカルボン酸の代わりに、対応するジカルボン酸誘導体、例えばジカルボン酸エステル(アルコール基に１〜４個の炭素原子を含む)、無水カルボン酸、または塩化カルボニルを使用するのが有利であることもある。多価アルコールの例は、２〜１０個、好ましくは２〜６個の炭素原子を含み、ヒドロキシ基に対するβ位に少なくとも１つのアルキル基を保持する立体障害グリコールであり、その例は、２,２-ジメチル-１,３-プロパンジオール、２-メチル-２-プロピル-１,３-プロパンジオール、２,２-ジエチル-１,３-プロパンジオール、２-エチル-１,３-ヘキサンジオール、２,５-ジメチル-２,５-ヘキサンジオール、２,２,４-トリメチル-１,３-ペンタンジオール、あるいは、エチレングリコール、ジエチレングリコール、１,４-ブタンジオール、１,５-ペンタンジオール、１,６-ヘキサンジオール、１,１０-デカンジオール、１,３-プロパンジオールおよびジプロピレングリコールとの混合物である。要求される特性に依存して、多価アルコールを、単独で、または適切であれば互いとの混合物として使用することができる。他の適する化合物は、炭酸と上記ジオール(特に３〜６個の炭素原子を含むジオール、例えば２,２-ジメチル-１,３-プロパンジオールまたは１,６-ヘキサンジオール)とのエステル、ヒドロキシカルボン酸(例えばヒドロキシカプロン酸)の縮合物、ならびに、ラクトン(例えば未置換または置換カプロラクトン)の重合生成物である。好ましく使用されるポリエステルジオールは、ネオペンチルグリコールポリアジペートおよび１,６-ヘキサンジオールネオペンチルグリコールポリアジペートである。ポリエステルジオールを、個々にまたは互いとの混合物の形態で使用することができる。
【００４６】
適切であれば、他のポリオールをポリエステルジオールと共に使用することができる。その例は、ポリカーボネートジオール、ポリエーテルジオール、およびこれらの混合物である。
ヒドロキシ基を含み、使用することができるポリカーボネートは、自体既知の種類のものであり、例示の目的で、ジオール、例えば(１,３)-プロパンジオール、(１,４)-ブタンジオールおよび／または(１,６)-ヘキサンジオール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコールまたはチオジグリコールと、ジアリールカーボネート、例えばジフェニルカーボネートまたはホスゲンとの反応によって製造することができる(独国特許ＤＥ-Ｂ-１６９４０８０、独国特許出願公開ＤＥ-Ａ-２２２１７５１)。
【００４７】
ポリエステルポリオールおよびポリカーボネートジオールと共に、ポリエーテルポリオールおよびポリエステルポリオールを含有する混合物ならびにポリエーテルポリオールおよびポリカーボネートジオールを含有する混合物を使用することもできる(それぞれが、６００〜５０００ｇ／モル、好ましくは７００〜４２００ｇ／モルの数平均分子量を有する)。
【００４８】
使用する鎖延長剤(Ｃ)は、ジオール、ジアミンまたはアミノアルコール(分子量が６０〜５００)、好ましくは２〜１４個の炭素原子を含む脂肪族ジオール、例えば、エタンジオール、１,６-ヘキサンジオール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、特に１,４-ブタンジオールからなる。しかし、他の適する化合物は、テレフタル酸と２〜４個の炭素原子を含むグリコールとのジエステル、例えば、ビス(エチレングリコール)テレフタレートまたはビス(１,４-ブタンジオール)テレフタレート、ヒドロキノンのヒドロキシアルキレンエーテル、例えば、１,４-ジ(ヒドロキシエチル)ヒドロキノン、エトキシル化ビスフェノール、(シクロ)脂肪族ジアミン、例えば、イソホロンジアミン、エチレンジアミン、１,２-プロピレンジアミン、１,３-プロピレンジアミン、Ｎ-メチル-１,３-プロピレンジアミン、１,６-ヘキサメチレンジアミン、１,４-ジアミノシクロヘキサン、１,３-ジアミノシクロヘキサン、Ｎ,Ｎ'-ジメチルエチレンジアミンおよび４,４'-ジシクロヘキシルメタンジアミンおよび芳香族ジアミン、例えば、２,４-トリレンジアミンおよび２,６-トリレンジアミン、３,５-ジエチル-２,４-トリレンジアミンおよび３,５-ジエチル-２,６-トリレンジアミンおよび第一級モノ、ジ、トリもしくはテトラアルキル置換された４,４'-ジアミノジフェニルメタンまたはアミノアルコール、例えばエタノールアミン、１-アミノプロパノール、２-アミノプロパノールである。上記した鎖延長剤の混合物を使用することもできる。これらと共に、３またはそれ以上の官能価を有する比較的少量の架橋剤、例えば、グリセロール、トリメチロールプロパン、ペンタエリトリトール、ソルビトールを使用することもできる。１,４-ブタンジオール、１,６-ヘキサンジオール、イソホロンジアミンおよびこれらの混合物を使用するのが特に好ましい。
【００４９】
極めて少量の通常の１官能化合物を、例えば連鎖停止剤または離型剤として使用することもできる。例示の目的で、アルコール、例えばオクタノールおよびステアリルアルコール、またはアミン、例えばブチルアミンおよびステアリルアミンを挙げることができる。
【００５０】
構造成分のモル比は、広範囲にわたって変化することができ、従って生成物の特性の調節が可能である。ポリオール：鎖延長剤のモル比が１：１〜１：１２であるのがよいことがわかった。ジイソシアネート：ポリオールのモル比は、好ましくは１.２：１〜３０：１である。２：１〜１２：１の比が特に好ましい。ＴＰＵを製造するために、適切であれば触媒、助剤および添加剤の存在下に反応させる構造成分の量は、ＮＣＯ基：ＮＣＯ反応性基の合計(特に、比較的低分子量のジオール／トリオールおよびアミンおよびポリオールのヒドロキシまたはアミノ基の合計)の当量比が、０.９：１〜１.２：１、好ましくは０.９８：１〜１.０５：１、特に好ましくは１.００５：１〜１.０１：１であるような量であってよい。
【００５１】
本発明に従って使用しうるポリウレタンは、触媒なしで製造することができるが、ある種の場合には、触媒の使用が望ましいこともある。触媒の通常の使用量は、出発原料の合計量を基準に１００ｐｐｍまでである。本発明に従って適する触媒は、先行技術から既知である通常の第三アミン、例えば、トリエチルアミン、ジメチルシクロヘキシルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ'-ジメチルピペラジン、２-(ジメチルアミノエトキシ)エタノール、ジアザビシクロ[２.２.２]オクタンなど、さらには、特に有機金属化合物、例えば、チタン酸エステル、鉄化合物、スズ化合物、例えば、第一スズジアセテート、第一スズジオクトエート、第一スズジラウレートまたは脂肪族カルボン酸のジアルキルスズ塩である。ジブチルスズジアセテートおよびジブチルスズジラウレートが好ましい。これらの１〜１０ｐｐｍ量が、反応を触媒するのに十分である。
【００５２】
ＴＰＵ成分および触媒と共に、他の助剤および添加剤を加えることもできる。例示の目的で、潤滑剤、例えば脂肪酸エステル、これらの金属石鹸、脂肪酸アミドおよびシリコーン化合物、粘着防止剤、抑制剤、安定剤(加水分解、光、熱および変色に対する)、難燃剤、染料、顔料、無機または有機充填剤および強化剤を挙げることができる。強化剤は、特に繊維強化剤、例えば無機繊維(先行技術に従って製造され、サイジングされていることもある)である。これらの助剤および添加剤に関するさらなる詳細は、技術文献、例えば、J.H.Saunders、K.C.Frisch：「High Polymers」、第XVI巻、Polyurethane(ポリウレタン)、パート１および２、Interscience Publishers、1962および1964、R.Gaechter、H.Mueller(編)：「Taschenbuch der Kunststoff-Additive(プラスチック添加剤)」、第３版、Hanser Verlag、Munich 1989、あるいは、独国特許出願公開ＤＥ-Ａ-２９０１７７４に見られる。
【００５３】
熱可塑性によって加工しうるポリウレタンエラストマーは、好ましくはプレポリマー法として知られる方法の工程において製造される。プレポリマー法において、イソシアネート含有プレポリマーをポリオールおよびジイソシアネートから調製し、第２工程において鎖延長剤と反応させる。ＴＰＵを連続的にまたは回分式で製造することができる。最もよく知られた工業的製造方法は、ベルト法および押出機法である。
【００５４】
本発明の成形品は、ポリマーおよび活性成分を含有する溶融物の押出しによって製造することができる。溶融物は、０.０１〜１０重量％、好ましくは０.１〜５重量％の活性成分を含有することができる。各成分を、既知の技術により任意の方法で混合することができる。例示の目的で、活性成分を、固体形態でポリマー溶融物中に直接導入することができる。別の方法は、活性成分を含有するマスターバッチを、ポリマーまたは予め調製したポリマー溶融物と直接混合する。別の方法は、活性成分を、既知の技術を用いてポリマーの溶融前にポリマーに適用する(回転、噴霧適用などによる)。他の可能な方法は、混練機またはスクリュー機を用いて既知の技術により、好ましくは一軸または二軸スクリュー押出機において１５０〜２００℃の温度範囲で、各成分を混合／均一化する方法である。押出し過程中の各成分の混合が、追加の操作を必要とすることなく、ポリマーマトリックス中の活性成分の分子レベルでの均一分散を達成する。
【実施例】
【００５５】
以下に挙げる実施例は、本発明の説明を意図するものであり、本発明の限定を意図するものではない。
実施例１(比較例)
２０重量％の硫酸バリウムを含む市販の芳香族ポリエーテルウレタン：ショアー硬度８５ＡのTecothane TT 2085 A-B20(Noveon、Woburn MA)
活性成分を含まない円筒形ペレットを、ＺＳＫ二軸スクリュー押出機で押出した。これにより透明な溶融物が得られ、これを水／空気浴中で冷却し、ストランドペレット化した後に、無色透明の円筒形ペレットを得た。
動的試験モデルでの微生物学的インビトロ研究のために、また、導入した活性成分の放出プロフィールの測定のために、押出し試料(直径２ｍｍおよび長さ約１７ｃｍ)をとり、このペレットを射出成形して試験試料(シート)を得た。
直径５ｍｍの円板試料をシートから切り出した。シートおよび押出し試料を、２５ｋＧｒのガンマ線照射によって滅菌した。
【００５６】
実施例２
オクテニジン・２塩酸塩(５ｇ)を、強力ミキサーにおいて、活性成分を含まないTecothane TT2085A-B20(９９５ｇ)に適用した。活性成分を含有する円筒形ペレットを、ＺＳＫ二軸スクリュー押出機で押出した。これにより透明な溶融物が得られ、これを水／空気浴中で冷却し、ストランドペレット化した後に、無色透明の円筒形ペレットを得た。
動的試験モデルでの微生物学的インビトロ研究のために、また、導入した活性成分の放出プロフィールの測定のために、押出し試料(直径２ｍｍおよび長さ約１７ｃｍ)をとり、このペレットを射出成形して試験試料(シート)を得た。
直径５ｍｍの円板試料をシートから切り出した。シートおよび押出し試料を、２５ｋＧｒのガンマ線照射によって滅菌した。
【００５７】
実施例３
オクテニジン・２塩酸塩(１０ｇ)を、強力ミキサーにおいて、活性成分を含まないTecothane TT2085A-B20(９９０ｇ)に適用した。活性成分を含有する円筒形ペレットを、ＺＳＫ二軸スクリュー押出機で押出した。これにより透明な溶融物が得られ、これを水／空気浴中で冷却し、ストランドペレット化した後に、無色透明の円筒形ペレットを得た。
動的試験モデルでの微生物学的インビトロ研究のために、また、導入した活性成分の放出プロフィールの測定のために、押出し試料(直径２ｍｍおよび長さ約１７ｃｍ)をとり、このペレットを射出成形して試験試料(シート)を得た。
直径５ｍｍの円板試料をシートから切り出した。シートおよび押出し試料を、２５ｋＧｒのガンマ線照射によって滅菌した。
【００５８】
実施例４
オクテニジン・２塩酸塩(１５ｇ)を、強力ミキサーにおいて、活性成分を含まないTecothane TT2085A-B20(９８５ｇ)に適用した。活性成分を含有する円筒形ペレットを、ＺＳＫ二軸スクリュー押出機で押出した。これにより透明な溶融物が得られ、これを水／空気浴中で冷却し、ストランドペレット化した後に、無色透明の円筒形ペレットを得た。
動的試験モデルでの微生物学的インビトロ研究のために、また、導入した活性成分の放出プロフィールの測定のために、押出し試料(直径２ｍｍおよび長さ約１７ｃｍ)をとり、このペレットを射出成形して試験試料(シート)を得た。
直径５ｍｍの円板試料をシートから切り出した。シートおよび押出し試料を、２５ｋＧｒのガンマ線照射によって滅菌した。
【００５９】
実施例５(比較例)
微粒子の金属銀、白金および炭素で抗微生物修飾した市販のカテーテル
実施例６
Chronoflex AL 85A-B20を、−４０℃で粉砕して粉末を得た。次いで、これをふるいにかけて２つの分画を得た：第１分画１００〜３００μｍ；第２分画＞３００μｍ。
【００６０】
実施例７
オクテニジン・２塩酸塩(４００ｇ)を、強力ミキサーにおいて、活性成分を含まない実施例６のChronoflex AL 85A-B20粉末(１００〜３００μｍ)(３６００ｇ)と混合した。Chronoflex AL 85A-B20ペレット(１６ｋｇ)およびポリマー／活性成分粉末の混合物(４０００ｇ)を、押出機のバレル区画１に供給した(押出機の処理量は３ｋｇ／時である)。活性成分を含む円筒形ペレットを、Brabender ＺＳＫ二軸スクリュー押出機で押出した。これにより白色溶融物が得られ、これを水／空気浴中で冷却し、ストランドペレット化した後に、２重量％のオクテニジン・２塩酸塩を含む白色の円筒形ペレットを得た。
導入した活性成分の放出プロフィールを測定するために、ペレットを射出成形して試験試料(シート)を得た。
【００６１】
実施例８
以下の構成を、活性を調べるための実験のために選択した：
材料の抗微生物活性を示すための動的モデル
提示するモデルは、材料の抗微生物活性の実証ならびに材料上のバイオフィルム形成の阻害の実証を意図するものである。実験装置は、以下の成分からなる(図１をも参照)：
【表１】
2009510143.tif 000006
【００６２】
調べようとする試料の押出物の小片を、反応室に入れ、収縮性チューブを用いて両側にしっかりと固定した。試験時間中の反応室の位置は、インキュベーター内である。
管系が、前方に、栄養培地のための交換系へと導く。１つの三方バルブ(出口設定されている)を用いて、栄養培地を回路からポンプで取出すことができ、第２の三方バルブ(入口設定されている)を用いて、栄養培地を回路に導入することができる。
管系が、前方に、サンプリング室により、微生物数の測定および細菌懸濁液の添加のための試料取出し系へと導き、次いで、蠕動ポンプにより、反応室に戻す。
【００６３】
１．方法
動的バイオフィルムモデルを、長期間にわたる試料片(試料チューブ)およびカテーテルの抗微生物活性を調べるために使用した。
１.１．試験シート
Mueller-Hinton寒天プレートを、微生物数の測定のための培養混合物のために使用した。この目的のために、Mueller-Hinton寒天(Merck KGaA Darmstadt/Batch VM132437 339)(１８ｍｌ)を、直径９ｃｍのペトリ皿に注ぎ入れた。
１.２．培地
Mueller-Hintonブイヨン(Merck KGaA Darmstadt/Batch VM205593 347)を、動的バイオフィルムモデルのための培地として使用した。
【００６４】
１.３．細菌懸濁液
試験菌株を、懸濁液の形態で動的バイオフィルムモデルに加えた。０.８５％濃度のＮａＣｌ溶液においてマクファーランド(McFarland)０.５に対応する密度を有する懸濁液を、Columbia血液寒天での試験菌株の一晩培養物から調製した。接種ループでスポッティングすることによって適用した３〜４個のコロニーからなる「コロニープール」を、懸濁液のために使用した。懸濁液を１：１００の比で２回希釈した。この希釈液を、モデルに導入するために使用した。
【００６５】
１.４．試験混合物
それぞれ独立したモデル回路(反応室＋管系)に、培地(約１６ｍｌ)をその関連の供給フラスコから導入した(培地１.２)。次いで、細菌懸濁液(１.３)(１００μｌ)を、ピペットを用いて、サンプリング室からモデル回路に加えた。これと平行して、細菌懸濁液(１００μｌ)を、微生物数の測定のためにプレートアウトした(１.１)。
細菌懸濁液の各添加後のモデル回路中に存在する平均の微生物数は、少なくとも２００ＣＰＵ／ｍｌであった。
【００６６】
蠕動ポンプを５ｒｐｍ(回転／分)の速度に設定した。結果として、実験に使用したチューブ中で運ばれる量は０.４７ｍｌ／分であった。
その結果は、モデル回路の内容物が交換され、それぞれ、３０分強の時間で反応室において１回、カテーテル上を通過することであった。
４ｍｌ(全液体の２５％)を、２４時間後に初めてモデル回路から取出し、次いで毎日または異なる間隔で取出し、新鮮な培地と交換した。
【００６７】
それぞれ独立したモデル回路中の細菌濃度を、取出した試料において測定した。試料からの５０μｌを、接種ループにより試験プレート上にストリークし、３７℃で２４時間インキュベートした。微生物の数を、スミア(塗沫)内の増殖から概算するか、あるいは、５０μｌをピペットで試験プレート上に接種し、スパチュラを用いて広げ、３７℃で２４時間インキュベートし、コロニー計数に基づいて算出した。
【００６８】
培地の交換に加えて、細菌懸濁液(１００μｌ)を、ピペットを用いて、サンプリング室から、毎日または異なる間隔でモデル回路に加えた。添加した細菌懸濁液中の微生物の数は、１８００〜１５,０００細菌／ｍｌに変化した。一定の常に同一量の細菌の添加は、意図して避けた。これは、実際的に、カテーテルと接触することになる病原菌の数が変化することを予測しなければならないためである。
【００６９】
実験時間の終了時(３０日後)に、調べようとするカテーテルおよび押出し試料を、反応容器から取出し、それぞれを長さ２ｃｍの３つの小片に切断し、これらを以下のように処理した：
ＭＡＫＩ試験：各カテーテル切片を、Columbia血液寒天プレート上で、前後に４回ころがす。
ＶＯＲＴＥＸ試験：各カテーテル切片を、３０００ｒｐｍのボルテックス振盪器において、蒸留水(３ｍｌ)中で３回洗浄する(IKA Minishaker)。３回の５０μｌの洗浄溶液を、接種ループを用いてColumbia血液寒天プレート上にストリークする。
ＵＬＴＲＡＳＯＵＮＤ試験：各カテーテル切片を、超音波浴において、蒸留水(３ｍｌ)中で１０分間超音波処理して洗浄する。３回の５０μｌの洗浄溶液を、接種ループを用いてColumbia血液寒天プレート上にストリークする。
【００７０】
２．材料
２.１．材料試料
比較例１から、本発明の実施例２〜４から、および比較例５から検討のために供された押出し試料を試験した。
【表２】
2009510143.tif 000007
【００７１】
２.２．試験菌株
バイオフィルム形成のために指定された表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)の菌株ＡＴＣＣ３５９８４を、動的バイオフィルムモデルのための試験菌株として使用した。この菌株は、Medical College of Hanoverから供された。
【００７２】
３．評価
３.１．バイオフィルム形成
２つのチューブ試料[実施例１および実施例６(両方とも比較例)]の場合には、細菌コロニー形成(即ちバイオフィルム)が観察されたが、その他のチューブ試料の場合には、反応培地において検出可能な細菌増殖、検出可能なコロニー形成および検出可能なバイオフィルムは存在しなかった。
【００７３】
３.２．結果の考察
動的バイオフィルムモデルは、バイオフィルム形成の実証あるいは材料または最終カテーテルの抗微生物作用によるバイオフィルム形成の阻害の実証を可能にする。
この実験配列は、皮膚内のカテーテルの天然状態への近似を可能にする。
以下の因子の近似したシミュレーションが可能である：
・培地は細菌増殖のための因子の全てを含み、皮膚組織液に対応する；
・活性成分はカテーテルから周囲環境中に徐々に放出されることができ、そこでまたはカテーテルにおいて直接、抗微生物活性を現す；
・細菌の導入量を変化させることができ、天然量のレベルまたは感染用量のレベルに調節することができる。
【００７４】
比較例１の押出し試料の場合にのみ、それぞれ異なる高い微生物数が、３０日間の全試験期間にわたり反応室培地において示された。比較例５のカテーテルの場合には、実験の７日目から、細菌が常に検出可能であった。また、これらの試料の場合には、バイオフィルムを検出することも可能であった。
【００７５】
本発明の実施例２〜４の押出し試料の場合には、いくつかの例外はあるが、３０日間の全試験期間にわたり反応室培地において細菌を検出することができなかった。
本発明の実施例２〜４の押出し試料の場合には、実験の２８日目の高い細菌濃度の添加後に、１０２／ＣＦＵ／ｍｌの濃度の細菌が、実験の２９日目に反応室培地において見られた。しかし、その翌日には、即ち実験の３０日目には、細菌を検出することができず、また、試料チューブに検出可能な付着は存在せず、従って検出可能なバイオフィルムも存在しなかった。
【００７６】
実施例９：寒天拡散試験
１．方法
寒天拡散試験を用いて抗微生物作用を調べた。
１.１．試験プレート
NCCLS Mueller-Hinton寒天(Merck KGaA Darmstadt/Batch ZC217935 430)(１８ｍｌ)を、直径９ｃｍのペトリ皿に注ぎ入れた。
１.２．細菌懸濁液
０.８５％濃度のＮａＣｌ溶液においてマクファーランド(McFarland)０.５に対応する密度を有する懸濁液を、Columbia血液寒天での試験菌株の一晩培養物から調製した。接種ループでスポッティングすることによって適用した３〜４個のコロニーからなる「コロニープール」を、懸濁液のために使用した。
【００７７】
１.３．試験混合物
滅菌した綿-ウールのパッドを懸濁液中に浸漬した。過剰の液体を、ガラスエッジで加圧下に戻した。このパッドを用いて、Mueller-Hinton寒天プレートを３方向で均一に接種した。それぞれの間の角度は６０°であった。次いで、材料円板試料および試験円板試料を試験プレート上に置いた。この試験プレートを３７℃で２４時間インキュベートした。
【００７８】
試料の抗微生物作用を、阻害ゾーンに基づいて評価した。
寒天拡散試験における検討との比較(試料の全てについて、その抗微生物作用を試験することによる)は、この検討において抗微生物作用をほとんど示さないかまたは全く示さない試料は、同様に抗微生物作用を示さず、重大なバイオフィルムを伴うことを示す(表３を参照)。
【００７９】
【表３】
2009510143.tif 000008
さらに、本発明の実施例２〜４からの試料は、グラム陰性細菌およびグラム陽性細菌によるコロニー形成だけでなく酵母によるコロニー形成をも阻害する能力を有する。
【００８０】
実施例１０
大きさが１ｃｍ2の小片に切断しておいた射出成形シートにおいて溶出実験を行った。各試料は、重量が約２.２ｇであり、表面積が２０.５ｃｍ2であった。脱塩水(１６ｍｌ)を溶離液として使用した。それぞれ１、４、８、２４、４８、１２０および３６０時間(１５日間)の後に、水性溶離液を新鮮な溶離液によって置換し、溶液中の活性成分含量を測定した。
【００８１】
【表４】
2009510143.tif 000009
全部で７つのこれら溶液の合計で、活性成分の最初の量から抽出された量は、実施例２の円板試料からは５.２００％、実施例３の円板試料からは６.７１１％、実施例４の円板試料からは６.３４％、実施例７の円板試料からは実にわずか０.１０８％であった。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】実施例８の動的モデルのための実験装置の模式図である。
【符号の説明】
【００８３】
１  反応室
２  栄養培地を交換するための系(２連結の三方バルブ)
３  サンプリング室
４  蠕動ポンプ
５  管系
６  試料
【図１】
2009510143.tif 000011
【国際調査報告】
2009510143.tif 000012
2009510143.tif 000013
2009510143.tif 000014
2009510143.tif 000015
2009510143.tif 000016
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