(57)【要約】  炎症性または閉塞性気道疾患の処置のための、(Ａ)抗ムスカリン剤および(Ｂ)コルチコステロイドを含む、薬剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(Ａ)グリコピロニウム塩および(Ｂ)式Ｉ
【化１】
2009516663.tif 000011
〔式中、Ｔは、環系中に３〜１５個の原子を有する一価環状有機基である。〕
の化合物を別々にまたは一緒に含む、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において同時に、連続的にまたは別々に投与するための、薬剤。
【請求項２】
有効量の(Ａ)および(Ｂ)の混合物を、所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物である、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
グリコピロニウム塩がラセミ体またはジアステレオマーの混合物である、請求項１または２に記載の薬剤。
【請求項４】
グリコピロニウム塩が単一エナンチオマーである、請求項１または２に記載の薬剤。
【請求項５】
グリコピロニウム塩が臭化グリコピロニウムである、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項６】
グリコピロニウム塩が(３Ｓ,２'Ｒ)−３−[(シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル)オキシ]−１,１−ジメチルピロリジニウムブロマイドまたは(３Ｒ,２'Ｒ)−３−[(シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル)オキシ]−１,１−ジメチルピロリジニウムブロマイドである、請求項４に記載の薬剤。
【請求項７】
グリコピロニウム塩が(３Ｓ,２'Ｒ／３Ｒ,２'Ｓ)−３−[(シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル)オキシ]−１,１−ジメチルピロリジニウムブロマイドである、請求項３に記載の薬剤。
【請求項８】
(Ｂ)が、式Ｉにおいて、Ｔが窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロ環式環を有するヘテロ環式芳香族基であり、該ヘテロ環式環は非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、シアノまたはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される１個または２個の置換基で置換されており、そして該ヘテロ環式環は所望によりベンゼン環に縮合している化合物である、請求項１から７のいずれかに記載の薬剤。
【請求項９】
(Ｂ)が、式Ｉにおいて、Ｔが１個または２個の環窒素原子を有する６員ヘテロ環式環を有するヘテロ環式芳香族基であり、該ヘテロ環式環は非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４−アルキルチオから選択される１個または２個の置換基で置換されており、そしてヘテロ環式環は所望によりベンゼン環に縮合している化合物である、請求項１から７のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１０】
(Ｂ)が、式Ｉにおいて、Ｔが５−メチル−２−チエニル、Ｎ−メチル−２−ピロリル、シクロプロピル、２−フリル、３−メチル−２−フリル、３−メチル−２−チエニル、５−メチル−３−イソオキサゾリル、３,５−ジメチル−２−チエニル、２,５−ジメチル−３−フリル、４−メチル−２−フリル、４−(ジメチルアミノ)フェニル、４−メチルフェニル、４−エチル−フェニル、２−ピリジル、４−ピリミジルまたは５−メチル−２−ピラジニルであるか、または印を付した１６−メチル基がベータ配座を有し、そしてＲがシクロプロピルである化合物である、請求項１から７のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１１】
(Ｂ)が３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ−[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルである、請求項８または１０に記載の薬剤。
【請求項１２】
吸入可能形態であり
(ｉ)  噴射剤中の溶液または分散物での(Ａ)および(Ｂ)の混合物を含むエアロゾル；
(ii)  噴射剤中の溶液または分散物での(Ａ)を含むエアロゾルと、噴射剤中の溶液または分散物での(Ｂ)を含むエアロゾルの組み合わせ；
(iii)  水性、有機または水性／有機媒体中に(Ａ)および(Ｂ)の分散物を含む噴霧可能組成物；または
(iv)  水性、有機または水性／有機媒体中の(Ａ)の分散物と、水性、有機または水性／有機媒体中の(Ｂ)の分散物の組み合わせ
である、請求項１から１１のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１３】
(Ａ)および(Ｂ)が、細粒子化された(Ａ)および(Ｂ)を所望により少なくとも１種の微粒子の薬学的に許容される担体と共に含む乾燥粉末としての吸入可能形態中に存在する、請求項１から１１のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１４】
(Ａ)および(Ｂ)が１０μmまでの平均粒子径を有する、請求項１２または１３に記載の薬剤。
【請求項１５】
カプセル中の乾燥粉末であり、該カプセルが単位用量の(Ａ)、単位用量の(Ｂ)および、カプセルあたりの乾燥粉末を５mgから５０mgの重量にするための薬学的に許容される担体を含むか；または
噴射剤中に(Ａ)および(Ｂ)を、所望により界面活性剤および／または増量剤および／または共溶媒と共に含む、作動あたり単位用量の(Ａ)および単位用量の(Ｂ)、または単位用量の既知画分の(Ａ)および単位用量の既知画分の(Ｂ)を含む一定量のエアロゾルを送達するのに適した定量吸入器からの投与に適したエアロゾルである、請求項１から１０のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１６】
(Ａ)対(Ｂ)の重量比が２：１から１：２０００である、請求項１から１５のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１７】
炎症性または閉塞性気道疾患の処置における(Ａ)および(Ｂ)の同時、連続または別々の投与による組み合わせ治療用薬剤の製造における、請求項１、３、４、５、６および７のいずれかに記載の(Ａ)および請求項１、８、９、１０および１１のいずれかに記載の(Ｂ)の使用。
【請求項１８】
喘息または慢性閉塞性肺疾患の同時、連続または別々の投与による組み合わせ治療用薬剤の製造における、請求項１、３、４、５、６および７のいずれかに記載の(Ａ)および請求項１、８、９、１０および１１のいずれかに記載の(Ｂ)の使用。
【請求項１９】
別々の単位投与形態での請求項１、３、４、５、６および７のいずれかに記載の(Ａ)および請求項１、８、９、１０および１１のいずれかに記載の(Ｂ)を(該形態は有効量の(Ａ)および(Ｂ)の投与に適する)、(Ａ)および(Ｂ)の投与のための１個以上の吸入デバイスと共に含む、医薬キット。
【請求項２０】
実質的に実施例のいずれかに記載の通りの(Ａ)グリコピロニウム塩および(Ｂ)請求項１に定義の式Ｉの化合物を別々にまたは一緒に含む、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において同時に、連続的にまたは別々に投与するための、薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物および医薬としての、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置のためのそれらの使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
第一の局面において、本発明は、(Ａ)グリコピロニウム塩および(Ｂ)式Ｉ
【化１】
2009516663.tif 000002
〔式中、Ｔは、環系中に３〜１５個の原子を有する一価環状有機基である。〕
の化合物を別々にまたは一緒に含む、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において同時に、連続的にまたは別々に投与するための、薬剤を提供する。
【０００３】
臭化グリコピロニウム、またはグリコピロレートは、現在、麻酔中の分泌を低下させるために注射により投与するか、または胃潰瘍の処置のために経口で摂取される抗ムスカリン剤である。Schroeckenstein et al J . Allergy Clin. Immunol. 1998; 82(1): 115-119は、喘息の処置のための、エアロゾル製剤でのグリコピロレートの使用を開示し、そこでは、一定量の１回投与が、１２時間までの気管支拡張を示したとされている。より最近の国際特許出願ＷＯ２００１／７６５７５は、該抗ムスカリン剤が、その薬理学的効果を１２時間より長い時間にわたり発揮できる、肺送達用制御放出製剤中にグリコピロレートを製剤できることを開示する。
【０００４】
式Ｉの化合物は、国際特許出願ＷＯ０２／００６７９に開示されている抗炎症性コルチコステロイドである。
【０００５】
驚くべきことに、本発明により、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において、顕著な予期されない治療的利益、特に相乗的治療利益が、グリコピロニウム塩および式Ｉの化合物を使用した組み合わせ治療により得ることができることが判明した。例えば、この組み合わせ治療を使用して、一定の治療効果のために必要な２種の活性成分の一方または両方の用量をこれらの活性成分単独での処置に使用するときに必要な用量と比較してかなり減量し、それにより望まない副作用の可能性を最小限にすることが可能である。特に、これらの組み合わせは、臭化グリコピロニウムまたは式Ｉの化合物単独で誘発されるよりも顕著に大きい抗炎症剤活性を誘発することが判明した。特に一定の抗炎症性効果のために必要な式Ｉの化合物の量を、臭化グリコピロニウムと組み合わせたときに顕著に減量し、それにより炎症性または閉塞性気道疾患の処置に含まれる該ステロイドへの暴露に関連する望まない副作用のリスクを減らすことができる。
【０００６】
さらに、本発明の組み合わせ治療を使用して、特に臭化グリコピロニウムおよび式Ｉの化合物を含む組成物を使用して、作用の開始が速く、長い作用時間を有する薬剤を製造できる。さらに、このような組み合わせ治療を使用して、肺機能の顕著な改善をもたらす薬剤を製造できる。本発明の組み合わせ治療を使用して、閉塞性または炎症性気道疾患の改善された制御、またはこのような疾患の増悪の減少を提供する薬剤を製造できる。本発明の組成物を使用して、閉塞性または炎症性気道疾患のレスキュー処置においてオンデマンドで使用できる、またはサルブタモールまたはテルブタリンのような短時間作用型レスキュー薬剤での処置の必要性を減らすまたは除く、薬剤を製造できる；故に、本発明の組成物に基づく薬剤は、単一薬剤での閉塞性または炎症性気道疾患の処置を容易にする。
【０００７】
従って、第二の局面において、本発明は、有効量の(Ａ)グリコピロニウム塩および(Ｂ)式Ｉの化合物を、所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
第三の局面において、本発明は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置方法であって、そのような処置を必要とする対象に有効量の(Ａ)グリコピロニウム塩および(Ｂ)式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０００９】
本発明は、さらに、炎症性または閉塞性気道疾患の処置における(Ａ)および(Ｂ)の同時の、連続的なまたは別々の投与による組み合わせ治療のための薬剤の製造における、(Ａ)グリコピロニウム塩および(Ｂ)式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００１０】
本明細書で使用する用語は、以下の意味を有する：
“Ｃ１−Ｃ４−アルキル”は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキルを意味し、それはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり得る。
【００１１】
“Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ”は、前記で定義のＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されたアミノを意味する。
“(ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ”は、前記で定義のＣ１−Ｃ４−アルキルで二置換されたアミノを意味する。
【００１２】
“ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル”は、１個以上、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素原子で置換されている、前記で定義のＣ１−Ｃ４−アルキルを意味する。
“ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル”は、１個以上、好ましくは１個、２個または３個のヒドロキシ基で置換されている、前記で定義のＣ１−Ｃ４−アルキルを意味する。
【００１３】
“Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ”は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４−アルコキシを意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシであり得る。
“Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ”は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオを意味し、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオまたはｔｅｒｔ−ブチルチオであり得る。
【００１４】
一つの局面において、本発明は、(Ａ)グリコピロニウム塩および(Ｂ)式Ｉの化合物を別々にまたは一緒に含む、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において同時に、連続的にまたは別々に投与するための、薬剤を提供する。
【００１５】
グリコピロニウム塩は、グリコピロレートとしても既知の臭化グリコピロニウムを含み、これは有効な抗ムスカリン剤であることが既知である。より具体的に、それは、アセチルコリンのＭ３ムスカリン受容体への結合を阻害し、それにより気管支収縮を阻止する。
【００１６】
グリコピロレートは４級アンモニウム塩である。適当な対イオンは、例えば、フルオライド、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、ニトレート、スルフェート、ホスフェート、ホルメート、アセテート、トリフルオロアセテート、プロピオネート、ブチレート、ラクテート、シトレート、タートレート、マレート、マレエート、スクシネート、ベンゾエート、ｐ−クロロベンゾエート、ジフェニル−アセテートまたはトリフェニルアセテート、ｏ−ヒドロキシベンゾエート、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシレート、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシレート、メタンスルホネートおよびベンゼンスルホネートを含む、薬学的に許容される対イオンである。そのブロマイド塩、すなわち３−[(シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル)オキシ]−１,１−ジメチルピロリジニウムブロマイドは、以下の構造式
【化２】
2009516663.tif 000003
を有し、米国特許ＵＳ２９５６０６２に記載の方法を使用して製造できる。
【００１７】
グリコピロレートは、米国特許明細書ＵＳ６３０７０６０およびＵＳ６,６１３,７９５に記載の通り、２個の立体中心を有し、故に４つの異性体形、すなわち(３Ｒ,２'Ｒ)−、(３Ｓ,２'Ｒ)−、(３Ｒ,２'Ｓ)−および(３Ｓ,２'Ｓ)−３−[(シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル)オキシ]−１,１−ジメチルピロリジニウムブロマイドとして存在する。これらの特許明細書の内容を、引用により本明細書に包含させる。本発明は、これらの形態の１個以上、とりわけ３Ｓ,２'Ｒ異性体、３Ｒ,２'Ｒ異性体または２Ｓ,３'Ｒ異性体の使用を包含し、故に、単一エナンチオマー、ジアステレオマーの混合物、またはラセミ体、とりわけ(３Ｓ,２'Ｒ／３Ｒ,２'Ｓ)−３−[(シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル)オキシ]−１,１−ジメチルピロリジニウムブロマイドを含む。
【００１８】
式Ｉの化合物は、国際特許出願ＷＯ０２／００６７９にその製造法と共に開示されており、その内容を引用により本明細書に包含させる。これらの化合物は、治療的有効量で驚くほど低い全身副作用を示し、そして１日１回投与の可能性がある、長い作用時間を有する。
【００１９】
一つの態様において、Ｔが、窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロ環式環を有するヘテロ環式芳香族基であり、該ヘテロ環式環は非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−チオ、シアノまたはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される１個または２個の置換基で置換されており、そして該ヘテロ環式環は所望によりベンゼン環に縮合している。好ましいこのようなヘテロ環式芳香族基は、ヘテロ環式環が環内に１個の窒素、酸素または硫黄原子を、または環内に１個の酸素および１個または２個の窒素原子を、または環内に１個の硫黄および１個または２個の窒素原子を有するもの、とりわけピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザン、チアゾールまたはチアジアゾール環を含む。とりわけ好ましいヘテロ環式芳香族基は、所望によりハロゲン(特に塩素または臭素)、Ｃ１−Ｃ４−アルキル(特にメチルまたはエチル)、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(特にトリフルオロ−メチル)、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ(特にメトキシ)、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ(特にメチルチオ)、シアノまたはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(特にヒドロキシメチル)から選択される１個または２個の置換基で置換されているピロリル、フリルおよびチエニル基；所望により１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換されているイソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリル基；およびベンゾフリル、ベンゾチエニルおよびベンゾフラザニル基である。
【００２０】
他の態様において、Ｔが１個、２個または３個の環ヘテロ原子、好ましくは窒素を有する６員ヘテロ環式環を有するヘテロ環式芳香族基であり、該ヘテロ環式環は、非置換であるか、または、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４−アルキルチオから選択される１個以上、好ましくは１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく、そして該ヘテロ環式環は所望によりベンゼン環に縮合している。好ましいこのようなヘテロ環式芳香族基は、ヘテロ環式基が、環内に１個または２個の窒素原子を有するもの、とりわけピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジン環を含む。とりわけ好ましいヘテロ環式芳香族基は、所望によりハロゲン(特に塩素)またはＣ１−Ｃ４−アルキル(とりわけメチルまたはｎ−ブチル)から選択される１個または２個の置換基で置換されているピリジル、ピリミジニルおよびピラジニル基である。
【００２１】
式Ｉの化合物において、コルチコステロイド環系の１６位の印を付したメチル基は、アルファまたはベータ配座であり得る。１６−α−メチル化合物が好ましい。
【００２２】
とりわけ好ましい式Ｉの化合物は、印を付した１６−メチル基がアルファ配座を有し、そしてＴが５−メチル−２−チエニル、Ｎ−メチル−２−ピロリル、シクロプロピル、２−フリル、３−メチル−２−フリル、３−メチル−２−チエニル、５−メチル−３−イソオキサゾリル、３,５−ジメチル−２−チエニル、２,５−ジメチル−３−フリル、４−メチル−２−フリル、４−(ジメチルアミノ)フェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、２−ピリジル、４−ピリミジルまたは５−メチル−２−ピラジニルであるか、または印を付した１６−メチル基がベータ配座を有し、そしてＲがシクロプロピルであるものである。
【００２３】
特に好ましい式Ｉの化合物は、３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ−[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルであり、それは式
【化３】
2009516663.tif 000004
を有する。
【００２４】
Ｔが塩基性基を含む式Ｉの化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸、脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、ジカルボン酸、例えばマレイン酸またはコハク酸、芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族性ヒドロキシ酸、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のものを含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から既知の塩形成法により製造できる。
【００２５】
前記で定義の、すなわち(Ａ)および(Ｂ)を別々にまたは混合して含む、薬剤または医薬組成物の投与は、好ましくは吸入により、すなわち(Ａ)および(Ｂ)またはそれらの混合物は吸入可能形態である。
【００２６】
本薬剤の吸入可能形態は、例えば、活性成分、すなわち(Ａ)および(Ｂ)を別々にまたは混合して、噴射剤中の溶液または分散物で含むエアロゾル、または水性、有機または水性／有機媒体中に活性成分の溶液または分散物を含む噴霧可能組成物のような霧化可能組成物であり得る。例えば、本薬剤の吸入可能形態は、噴射剤中の溶液または分散物での(Ａ)および(Ｂ)の混合物を含むエアロゾルであり得る。他の例において、本吸入可能形態は、水性、有機または水性／有機媒体中に(Ａ)および(Ｂ)の分散物を含む噴霧可能組成物である。
【００２７】
本薬剤の吸入可能形態での使用に適当なエアロゾル組成物は、噴射剤中の溶液または分散物での活性成分を含み得、噴射剤は当分野で既知の全ての噴射剤から選択できる。適当なこのような噴射剤は、ｎ−プロパン、ｎ−ブタンまたはイソブタンのような炭化水素またはこのような炭化水素の２種以上の混合物、およびハロゲン置換炭化水素、例えば塩素および／またはフッ素置換メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンまたはシクロブタン、例えばジクロロジフルオロメタン(ＣＦＣ−１２)、トリクロロフルオロメタン(ＣＦＣ−１１)、１,２−ジクロロ−１,１,２,２−テトラフルオロエタン(ＣＦＣ−１１４)または、特に、１,１,１,２−テトラフルオロエタン(ＨＦＡ−１３４ａ)、１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパン(ＨＦＡ−２２７)、ジフルオロクロロメタン(ＨＣＦＣ−２２)またはこのようなハロゲン置換炭化水素の２種以上の混合物を含む。
【００２８】
活性成分が、噴射剤中の懸濁物で存在するとき、すなわちそれが、噴射剤に分散した微粒子形態で存在するとき、エアロゾル組成物はまた滑剤および界面活性剤も含んでよく、これらは、当分野で既知のこのような滑剤および界面活性剤から選択される。他の適当なエアロゾル組成物は、無界面活性剤または実質的に無界面活性剤のエアロゾル組成物を含む。本エアロゾル組成物は、噴射剤の重量に基づいて、約５重量％まで、例えば０.０００１から５％、０.００１から５％、０.００１から３％、０.００１から２％、０.００１から１％、０.００１から０.１％、または０.００１から０.０１％、好ましくは０.０１から０.５重量％の活性成分を含み得る。存在するとき、滑剤および界面活性剤は、各々エアロゾル組成物の重量の５％および０.５％までである。本エアロゾル組成物はまた、特に加圧定量吸入デバイスからの投与のために、組成物の３０重量％までエタノールのような共溶媒も含み得る。本エアロゾル組成物は、さらに、増量剤、例えばラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトールまたはソルビトールのような糖を、例えば、組成物の重量の２０％まで、通常０.００１から１重量％の量で含み得る。
【００２９】
本発明の他の態様において、本薬剤の吸入可能形態は乾燥粉末であり、すなわち(Ａ)および(Ｂ)が、細粒化された(Ａ)および(Ｂ)を、所望により少なくとも１種の微粒子の薬学的に許容される担体を含む乾燥粉末で存在し、該担体は、薬学的に許容される担体として既知の１種以上の物質であり、好ましくは乾燥粉末吸入組成物における担体として既知の物質、例えばモノサッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライドを含むサッカライド、およびアラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、デンプン、デキストラン、マンニトールまたはソルビトールのような糖アルコールから選択される。とりわけ好ましい担体は、ラクトース、例えばラクトース一水和物または無水ラクトースである。本乾燥粉末は、単位用量として、乾燥粉末吸入デバイスにおける使用のための、例えば、ゼラチンまたはプラスチックのカプセルに、またはブリスター(例えばアルミニウムまたはプラスチック製)に含まれ得て、該デバイスは単回用量または多回用量デバイスのいずれかであってよく、好ましくは投与単位の(Ａ)および／または(Ｂ)を、カプセルあたりの粉末の総重量を５mgから５０mgにする量の担体と共に含む。あるいは、本乾燥粉末を、作動あたり、例えば、３−２５mgの乾燥粉末の送達に適する多回用量乾燥粉末吸入デバイス中の貯蔵部に包含させ得る。
【００３０】
細粒化された微粒子形の薬剤において、および活性成分の少なくとも１種が微粒子形で存在するエアロゾル組成物において、活性成分は、約１０μmまで、例えば０.１から５μm、好ましくは１から５μmの平均粒子径を有し得る。微粒子の担体は、存在するとき、一般に５００μmまで、好ましくは４００μmまでの最大粒子径を有し、簡便には４０から３００μm、例えば５０から２５０μmの平均粒子径を有する。活性成分の粒子サイズ、および乾燥粉末組成物中に存在するとき微粒子の担体の粒子サイズは、慣用方法で、例えばエアージェットミル、ボールミルまたは振動ミル中の製粉、篩い分け、マイクロ沈殿、噴霧乾燥、凍結乾燥または慣用の溶媒もしくは超臨界媒体からの制御された結晶化により、望むレベルまで減少できる。
【００３１】
本吸入可能薬剤は、本吸入可能形態に適当な吸入デバイスを使用して投与でき、このようなデバイスは当分野で既知である。従って、本発明はまた、１個以上の吸入デバイスと共に、前記の吸入可能形態で前記の薬剤または医薬組成物を含む、医薬製品も提供する。さらなる局面において、本発明は、前記の吸入可能形態で前記の薬剤または医薬組成物を含む、１個の吸入デバイス、または２個以上の吸入デバイスのパックを提供する。
【００３２】
活性成分の吸入可能形態がエアロゾル組成物であるとき、本吸入デバイスは、１０から１００μl、例えば２５から５０μlの組成物のような定量の送達に適したバルブを備えたエアロゾルバイアル、すなわち定量吸入器として既知のデバイスであり得る。適当なこのようなエアロゾルバイアルおよびそれらの中に加圧下にエアロゾル組成物を入れる方法は、吸入治療の分野の当業者には既知である。例えば、エアロゾル組成物は、例えばＥＰ−Ａ−０６４２９９２に記載されているような、被覆カンから投与できる。
【００３３】
活性成分の吸入可能形態が、噴霧可能水性、有機または水性／有機分散物であるとき、本吸入デバイスは既知のネブライザー、例えば慣用の、例えば、１から５０ml、一般に１〜１０mlの分散物を含む、エアージェットネブライザーのような空気圧式ネブライザー、または超音波ネブライザー；または慣用のネブライザーよりも少ない噴霧量、例えば１０から１００μlを可能にする、ソフト・ミストまたはソフト・スプレー吸入器と呼ばれることもある携帯型ネブライザー、例えば電子的に制御されたデバイス例えば、AERx(Aradigm, US)またはAerodose(Aerogen)、または機械的デバイス、例えばRESPIMAT(Boehringer Ingelheim)ネブライザーであり得る。
【００３４】
活性成分の吸入可能形態が粉砕された微粒子形であるとき、該吸入デバイスは、例えば、単位用量の(Ａ)および／または(Ｂ)を含む乾燥粉末を含む、カプセルまたはブリスターからの乾燥粉末の送達に適した乾燥粉末吸入デバイス、または作動あたり単位用量の(Ａ)および／または(Ｂ)を含む、例えば、３−２５mgの乾燥粉末の送達に適した多回用量乾燥粉末吸入(ＭＤＤＰＩ)デバイスであり得る。本乾燥粉末組成物は、好ましくは希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿気による製品性能に対する保護を助ける化合物、例えばステアリン酸マグネシウムを、典型的に０.０５−２.０％含む。適当なこのような乾燥粉末吸入デバイスは既知である。例えば、カプセル封入された形の乾燥粉末の送達のための適当なデバイスはＵＳ３９９１７６１に記載され、一方適当なＭＤＤＰＩデバイスは、ＷＯ９７／２０５８９およびＷＯ９７／３０７４３に記載のものを含む。
【００３５】
本発明の薬剤は、好ましくは(Ａ)グリコピロニウム塩および(Ｂ)式Ｉの化合物の混合物を、好ましくは前記の少なくとも１種の薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物である。
【００３６】
対式Ｉの化合物の重量比は、一般に、２：１〜１：２０００、例えば１：１〜１：１０００、１：２〜１：１００、または１：５〜１：５０である。より普通には、この比率は１：１０〜１：２５、例えば１：１５〜１：２５である。この２剤を、別々に同じ比率で投与してよい。この比率の具体例は、最も近い整数で、１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：１６、１：１７、１：１８、１：１９、１：２０、１：２１、１：２２、１：２３、１：２４および１：２５を含む。
【００３７】
吸入のための、(Ａ)であるグリコピロニウム塩の、特にブロマイド塩としての適当な１日量は、１０μgから２０００μg、好ましくは２０から１０００μg、およびとりわけ２０から８００μg、例えば１００から５００μgであり得る。
【００３８】
吸入のための、(Ｂ)である式Ｉの化合物の適当な１日量は、５０から２０００μg、例えば１００から２０００μg、１００から１６００μg、１００から１０００μg、または１００から８００μg、好ましくは２００から５００μg、例えば２００から４００μgであり得る。
【００３９】
吸入のための、(Ａ)グリコピロニウム塩の、特にブロマイド塩としての適当な単位用量は、１０μgから２０００μg、好ましくは２０から１０００μg、およびとりわけ２０から８００μg、例えば１００から５００μgであり得る。
【００４０】
吸入のための、(Ｂ)である式Ｉの化合物の適当な単位用量は、１５０から２０００μg、例えば１００から２０００μg、１００から１６００μg、１００から１０００μg、または１００から８００μg、好ましくは２００から５００μg、例えば２００から４００μgである。
【００４１】
これらの単位用量は、前記の１日投与量に従い、１日１回または２回投与し得る。１回投与が、これが患者にとって便利であり、コンプライアンスを高めるため、好ましい。使用する(Ａ)および(Ｂ)の厳密な用量は、もちろん、処置すべき状態、患者および吸入デバイスの効率に依存する。
【００４２】
本発明の一つの好ましい態様において、本発明の薬剤は、例えば単回カプセル吸入器からの吸入のための、単位用量の(Ａ)および(Ｂ)を含むカプセル中の乾燥粉末である医薬組成物であり、該カプセルは、適当には、単位用量の(Ａ)グリコピロニウム塩および(Ｂ)式Ｉの化合物を、カプセルあたりの乾燥粉末の総重量を５mgから５０mg、例えば５mg、１０mg、１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、３５mg、４０mg、４５mgまたは５０mgにするための前記の通りの薬学的に許容される担体と共に含む。
【００４３】
本発明の他の好ましい態様において、本発明の薬剤は、作動あたり単位用量の(Ａ)グリコピロニウム塩および(Ｂ)式Ｉの化合物を含む、例えば、３mgから２５mgの粉末の送達に適した多回用量乾燥粉末吸入器の貯蔵部から投与するための乾燥粉末である医薬組成物である。
【００４４】
本発明のさらに好ましい態様において、本発明の薬剤は、作動あたり単位用量の(Ａ)グリコピロニウム塩および単位用量の(Ｂ)式Ｉの化合物、または単位用量の既知画分の(Ａ)グリコピロニウム塩および単位用量の既知画分の(Ｂ)式Ｉの化合物を含む一定量のエアロゾルの送達に適する定量吸入器から投与するための、前記の通りの噴射剤中に(Ａ)グリコピロニウム塩および(Ｂ)式Ｉの化合物を、所望により、前記のような界面活性剤および／または増量剤および／またはエタノールのような共溶媒と共に含む、含むエアロゾルである医薬組成物である。故に、例えば、本吸入器は、作動あたり、(Ａ)グリコピロニウム塩および(Ｂ)式Ｉの化合物の単位用量の半量を送達し、単位用量を、吸入器の２回の作動により投与できる。
【００４５】
上記によって、本発明はまた(Ａ)グリコピロニウム塩および(Ｂ)式Ｉの化合物を、別々の単位投与形態で含む医薬キットも提供し、該形態は、有効量で(Ａ)グリコピロニウム塩および(Ｂ)式Ｉの化合物を投与するのに適する。このようなキットは、適当には、(Ａ)グリコピロニウム塩および(Ｂ)式Ｉの化合物の投与のための１個以上の吸入デバイスをさらに含む。例えば、本キットは、カプセルからの乾燥粉末の送達に適する１個以上の乾燥粉末吸入デバイスを、単位用量の(Ａ)グリコピロニウム塩を含む乾燥粉末を含むカプセルおよび単位用量の(Ｂ)式Ｉの化合物を含む乾燥粉末を含むカプセルと一緒に含み得る。他の例において、本キットは、その貯蔵部に(Ａ)グリコピロニウム塩を含む乾燥粉末を含む多回用量乾燥粉末吸入デバイスおよびその貯蔵部に(Ｂ)式Ｉの化合物を含む乾燥粉末を含む多回用量乾燥粉末吸入デバイスを含み得る。他の例において、本キットは、その貯蔵部に(Ａ)グリコピロニウム塩を含む乾燥粉末を含む多回用量乾燥粉末吸入デバイスおよびその貯蔵部に(Ｂ)式Ｉの化合物の乾燥粉末を含む多回用量乾燥粉末吸入デバイスを含み得る。さらに別の例において、本キットは、噴射剤中に(Ａ)グリコピロニウム塩を含むエアロゾルを含む定量吸入器、噴射剤中に(Ｂ)式Ｉの化合物を含むエアロゾルを含む定量吸入器を含み得る。
【００４６】
本発明の薬剤は炎症性または閉塞性気道疾患の処置において有利であり、非常に有効な気管支拡張性および抗炎症性特性を示す。例えば、本発明の組み合わせ治療を使用して、一定の治療効果を得るためのコルチコステロイドの必要な投与量を、コルチコステロイド単独での処置に必要な用量と比較して減らし、それにより望まない副作用の可能性を最小限に使用することが可能である。特に、これらの組み合わせは、特に(Ａ)グリコピロニウム塩および(Ｂ)式Ｉの化合物が同じ組成物中にあるとき、一定の抗炎症性効果のために必要なコルチコステロイドを、(Ａ)グリコピロニウム塩および(Ｂ)式Ｉの化合物との混合物で使用したときに減らし得て、それにより炎症性または閉塞性気道疾患の処置に関連するステロイドへの反復暴露による望まない副作用のリスクを減すように、高い抗炎症性効果の達成を促進する。さらに、本発明の組み合わせを使用して、作用の開始が速く、長い作用時間を有する薬剤を製造できる。さらに、このような組み合わせ治療を使用して、肺機能の顕著な改善をもたらす薬剤を製造できる。他の局面において、本発明の組み合わせ治療を使用して、閉塞性または炎症性気道疾患の改善された制御、またはこのような疾患の増悪の減少を提供する薬剤を製造できる。さらなる局面において、(Ａ)グリコピロニウム塩および(Ｂ)式Ｉの化合物を含む本発明の組成物を使用して、サルブタモールまたはテルブタリンのような短時間作用型レスキュー薬剤での処置の必要性を減らすまたは除く、薬剤を製造できる；故に、本発明の組成物は、単一薬剤での閉塞性または炎症性気道疾患の処置を促進する。
【００４７】
本発明に従う炎症性または閉塞性気道疾患の処置は対症的または予防的処置であり得る。本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、如何なるタイプまたは原因であれ、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方、軽度喘息、中程度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息を含む、喘息である。喘息の処置はまた、主要な医学的関心を伴う確立された患者群であり、現在しばしば初期または初期相喘息患者として特定される、喘鳴症状を示し、“喘鳴幼児(wheezy infants)”と診断されたまたは診断可能な、例えば４歳または５歳未満の対象の処置も含むと理解される。(便宜上、この特定の喘息状態を“幼児喘鳴症候群(wheezy-infant syndrome)”と呼ぶ。)
【００４８】
喘息の処置における予防的効果は、症候性発作、例えば急性喘息または気管支収縮発作の減少した頻度または重症度、改善された肺機能または改善された気道反応性亢進により証明される。さらに、他の、対症治療、すなわち症候発作が起こったときにそれを限定するか中止させるためのまたはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性の減少により証明できる。喘息における予防的利益は、特に“早朝悪化(morning dipping)”の傾向のある患者で特に明白であり得る。“早朝悪化”は認識された喘息症候群であり、喘息患者のかなりの割合に共通し、例えば、概ね４から６ａｍの間の時間の、すなわち通常何らかの前に投与した対症的喘息治療から相当離れた時間の喘息発作により特徴付けられる。
【００４９】
本発明が適応できる、他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺損傷(ＡＬＩ)、成人／急性呼吸促迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性閉塞性肺、気道または肺疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)(慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難、肺気腫、および他の薬物療法、特に他の吸入薬物療法の結果として起こる気道過敏の悪化を含む)を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキン酸(arachidic)、カタル性、クループ(croupus)、慢性またはフチノイド(phthinoid)の気管支炎を含む如何なるタイプまたは原因であれ、気管支炎の処置に適用できる。本発明が適用される別の炎症性または閉塞性気道疾患には、如何なるタイプまたは原因であれ、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺症および綿肺症を含む、塵肺症(慢性であっても、急性であっても、いずれにしても炎症性の、通例、職業に起因する肺の疾患であり、しばしば気道閉鎖を伴い、そして塵埃の吸入の繰り返しによって引き起こされる)が含まれる。
【００５０】
本発明の薬剤は、特に前記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、さらに抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤または鎮咳剤医薬物質のような１種以上の併用治療剤を、例えばこのような薬剤の治療活性の増強剤として、またはこのような薬剤の必要量または副作用の可能性を減らす手段として、含んでよい。
【００５１】
併用治療剤はＡ２Ａアゴニスト、Ａ２Ｂアンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、カスパーゼ阻害剤、ＬＴＢ４アンタゴニスト、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、粘液溶解剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(ＭＭＰｉ)、ロイコトリエン、抗生物質、抗新生物、ペプチド、ペプチド、ニコチン、エラスターゼ阻害剤およびクロモグリク酸ナトリウムを含む。
【００５２】
適当なＡ２Ａアゴニストは、ＥＰ４０９５９５Ａ２、ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２、ＷＯ０３／０８６４０８、ＷＯ０４／０３９７６２、ＷＯ０４／０３９７６６、ＷＯ０４／０４５６１８およびＷＯ０４／０４６０８３に記載のものを含む。
【００５３】
適当なＡ２ＢアンタゴニストはＷＯ０２／４２２９８およびＷＯ０３／０４２２１４に記載のものを含む。
適当な抗ヒスタミン剤医薬物質は、塩酸セチリジン、レボセチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクティバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、レボカバスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)ならびにＷＯ０３／０９９８０７、ＷＯ０４／０２６８４１およびＪＰ２００４１０７２９９に記載のものを含む。
【００５４】
適当なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストは、アルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロール、カルモテロール、ＴＡ−２００５、ＧＳＫ１５９７９７および薬学的に許容されるそれらの塩、および引用により本明細書に包含させるＷＯ００７５１１４の式Ｉの化合物(遊離形または塩もしくは溶媒和物形)、好ましくはそれらの実施例の化合物、とりわけ式
【化４】
2009516663.tif 000005
の化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式Ｉの化合物(遊離形または塩もしくは溶媒和物形)、およびまたＥＰ１４７７１９、ＥＰ１４４０９６６、ＪＰ０５０２５０４５、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＵＳ２００２／００５５６５１、ＵＳ２００５／０１３３４１７、ＵＳ２００５／５１５９４４８、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８ＷＯ０４／４６０８３、ＷＯ０４／８０９６４、ＥＰ１４６００６４、ＷＯ０４／０８７１４２、ＷＯ０４／０８９８９２、ＥＰ０１４７７１６７、ＵＳ２００４／０２４２６２２、ＵＳ２００４／０２２９９０４、ＷＯ０４／１０８６７５、ＷＯ０４／１０８６７６、ＷＯ０５／０３３１２１、ＷＯ０５／０４０１０３、ＷＯ０５／０４４７８７、ＷＯ０５／０５８８６７、ＷＯ０５／０６５６５０、ＷＯ０５／０６６１４０およびＷＯ０５／０７９０８の化合物を含む。
【００５５】
インターロイキン−Ｉ  Ｐ変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤を含む適当なカスパーゼ阻害剤は、ＣＡ２１０９６４６、ＧＢ２,２７８,２７６ＥＰ５１９７４８、ＥＰ５４７６９９、ＥＰ５９０６５０、ＥＰ６２８５５０、ＥＰ６４４１９７、ＥＰ６４４１９８、ＵＳ５４１１９８５、ＵＳ５４１６０１３、ＵＳ５４３０１２８、ＵＳ５４３４２４８、ＵＳ５５６５４３０、ＵＳ５５８５３５７、ＵＳ５６５６６２７、ＵＳ５６７７２８３、ＵＳ６０５４４８７、ＵＳ６５３１４７４、ＵＳ２００３００９６７３７、ＷＯ９３／０５０７１、ＷＯ９３／１４７７７、ＷＯ９３／１６７１０、ＷＯ９４／００１５４、ＷＯ９４／０３４８０、ＷＯ９４／２１６７３、ＷＯ９５／０５１５２、ＷＯ９５／３５３０８、ＷＯ９７／２２６１８、ＷＯ９７／２２６１９、ＷＯ９８／１０７７８、ＷＯ９８／１１１０９、ＷＯ９８／１１１２９、ＷＯ９８／４１２３２、ＷＯ９９／０６３６７、ＷＯ９９／６５４５１、ＷＯ０１／１１９３７３およびＷＯ０３／３２９１８に記載のものを含む。
【００５６】
適当なＬＴＢ４アンタゴニストは、ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ  ２８４、ＯＮＯ  ４０５７、ＳＢ  ２０９２４７およびＵＳ５４５１７００およびＷＯ０４／１０８７２０に記載のものを含む。
適当なＬＴＤ４アンタゴニストは、モンテルカストおよびザフィルカストを含む。
【００５７】
シロミラスト(Ariflo(登録商標) GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Bayer)、ＳＣＨ−３５１５９１(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７(Parke-Davis)、ＡＷＤ−１２−２８１(Asta Medica)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、ＳｅｌＣＩＤ(ＴＭ)ＣＣ−１０００４(Celgene)、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５(Vernalis)、Ｔ−４４０(田辺)、ＫＷ−４４９０(協和発酵工業)、ＧＲＣ  ３８８６(Oglemilast, Glenmark)、およびＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７、ＷＯ０４／０３７８０５、ＷＯ０４／０６３１９７、ＷＯ０４／１０３９９８、ＷＯ０４／１１１０４４、ＷＯ０５０１２２５２、ＷＯ０５０１２２５３、ＷＯ０５／０１３９９５、ＷＯ０５／０３０７２５、ＷＯ０５／０３０２１２、ＷＯ０５／０８７７４４、ＷＯ０５／０８７７４５、ＷＯ０５／０８７７４９およびＷＯ０５／０９０３４５記載のもののような適当なＰＤＥ４阻害剤。
【００５８】
(Ａ)グリコピロニウム塩は抗ムスカリン剤であるが、本発明の薬剤は、所望により臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩、ＣＨＦ  ４２２６(Chiesi)、またはＥＰ４２４０２１、ＵＳ３７１４３５７、ＵＳ５１７１７４４、ＵＳ２００５／１７１１４７、ＵＳ２００５／１８２０９１、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０１８４２２、ＷＯ０４／０５２８５およびＷＯ０５／０７７３６１に記載のもののような１種以上の他の抗ムスカリン剤を含む。
【００５９】
(Ｂ)式Ｉの化合物はステロイドであるが、本発明の薬剤は、所望により１種以上の他のステロイド、例えばブデソニド、ベクロメタゾン(beclamethasone)ジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、モメタゾンフロエート、シクレソニドのようなグルココルチコステロイド、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０３／３５６６８、ＷＯ０３／４８１８１、ＷＯ０３／６２２５９、ＷＯ０３／６４４４５、ＷＯ０３／７２５９２、ＷＯ０４／３９８２７およびＷＯ０４／６６９２０に記載のステロイド、またはＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５、ＷＯ０４／２６２４８およびＷＯ０５／０５４５２に記載のもののような非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストを含む。
【実施例】
【００６０】
実施例
本発明を以下の実施例により説明し、その中で、部は特記しない限り重量部である。
実施例中、グリコピロレートはラセミ体として商業的に入手可能であるが、ＵＳ２９５６０６２に記載の方法を使用して製造できる。化合物Ｂは３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸(６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシ−カルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ−[ａ]フェナンスレン−１７−イルエステルであり、ＷＯ０２／００６７９に記載の方法を使用して製造する。
【００６１】
実施例１
加圧式定量吸入デバイスのキャニスターからの送達に適するエアロゾル組成物を、以下の表１に記載の成分の混合により製造する。グリコピロレートおよび化合物Ｂを、１−５μmの平均粒子径まで粉砕する。
【表１】
2009516663.tif 000006
【００６２】
実施例２
ＷＯ９７／２０５８９に記載の多回用量吸入器の貯蔵部からの送達に適する乾燥粉末を、以下の表１に記載の成分の混合により製造する。グリコピロレートおよび化合物Ｂを、１−５μmの平均粒子径まで粉砕する。ラクトース一水和物は３００μm未満の粒子径を有する。
【表２】
2009516663.tif 000007
【００６３】
実施例３
ＷＯ９７／２０５８９に記載の多回用量吸入器の貯蔵部からの送達に適する乾燥粉末を、エアージェットミルで１−５μmの平均粒子径まで粉砕した３０部のグリコピロレート、同様に１−５μmの平均粒子径まで粉砕した２５０部の化合物Ｂおよび３００μm未満の粒子径を有する４７２０部のラクトース一水和物の混合により製造する。
【００６４】
実施例４−９２
実施例３で使用した量の代わりに以下の表３に示す成分の量を使用する以外、実施例３を繰り返す：
【表３】
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【表４】
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【表５】
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【００６５】
実施例９３−１８１
実施例３で使用した量の代わりに表３に示す成分の量を使用し、そして０.５重量％ステアリン酸マグネシウムを含む以外、実施例３を繰り返す。
【００６６】
実施例１８２−２７０
実施例３で使用した量の代わりに表３に示す成分の量を使用し、そして１.０重量％ステアリン酸マグネシウムを含む以外、実施例３を繰り返す。
【００６７】
実施例２７１
ＵＳ３９９１７６１に記載のもののようなカプセル吸入器での使用に適するゼラチンカプセルを製造し、各カプセルは、エアージェットミルで１−５μmの平均粒子径まで粉砕した３０μgのグリコピロレート、同様に１−５μmの平均粒子径まで粉砕した２５０μgの化合物Ｂおよび３００μm未満の粒子径を有する２４７３８μgのラクトース一水和物の混合により得た乾燥粉末を含む。
【国際調査報告】
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