(57)【要約】  本発明は、式(I) [式中、R、R1、R2、A、B、W、Yおよびnは明細書に示した意味を有する]のアミドラゾンを調製するための新規の方法に関する。さらに、本発明はこの方法において中間物質として使用する新規化合物およびそれらの調製方法に関する。
2009545552.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2009545552.tif 000015
[式中、
Rは、水素、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-アルコキシカルボニル、C1〜C6-アルキルアミノカルボニルまたはジ(C1〜C6-アルキル)アミノカルボニルであり；
R1は、C1〜C10-アルキル、C3〜C10-アルケニル、C3〜C10-アルキニル、C3〜C12-シクロアルキル、ジ(C1〜C6-アルキル)アミノ、C1〜C6-アルキルスルホニルまたはC1〜C6-アルキルスルフィニルであり；
R2は、C1〜C10-アルキル、C2〜C10-アルケニル、C2〜C10-アルキニル、C3〜C12-シクロアルキルであり、そこにおいて、前記各基中のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基は無置換であるか、部分的もしくは完全にハロゲン化されているか、および／または、
シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、C1〜C6-アルキル、C3〜C6-シクロアルキル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-アルキルアミノ、ジ(C1〜C6-アルキル)アミノ、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-アルキルスルホニルおよびC1〜C6-アルキルスルフィニルより独立して選択される1〜3個の置換基により置換されており、そこにおいて、前記各基中のアルキルまたはシクロアルキル基は無置換であるか、
1〜3個のハロゲン原子、またはフェノキシ、酸素、硫黄および窒素より選択される1〜4個のヘテロ原子を有してもよい5もしくは6員芳香環、および酸素、硫黄および窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員飽和もしくは部分的不飽和環より選択される環系により置換されており、そこにおいて、それぞれの環は無置換であるか、ハロゲン、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-アルキルスルホニル、C1〜C6-アルキルスルフィニル、C1〜C6-アルコキシ、ニトロおよびシアノより独立して選択される1〜5個の置換基により置換されており、そこにおいて、前記各置換基中のアルキル基は無置換であるか、1〜3個のハロゲン原子により置換されており、または
R2は、3〜6員飽和または部分的不飽和環であって、前記環は酸素、硫黄および窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を有してもよく、かつ、無置換であるか、ハロゲン、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-アルキルスルホニル、C1〜C6-アルキルスルフィニル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ、ニトロおよびシアノより独立して選択される1〜5個の置換基により置換されており、そこにおいて、前記各基中のアルキル基は無置換であるか、1〜3個のハロゲン原子により置換されており；
Aは、C-R3またはNであり；
Bは、C-R4またはNであり；
Wは、C-R5またはNであり；
ただし、A、BおよびWのうちの1個はN以外であり；
R3、R4、R5はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、C1〜C10-アルキル、C2〜C10-アルケニル、C2〜C10-アルキニル、C3〜C6-シクロアルキル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-アルキルアミノ、ジ(C1〜C6-アルキル)アミノ、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-アルキルスルホニル、C1〜C6-アルキルスルフィニルまたは酸素、硫黄および窒素より選択される1〜4個のヘテロ原子を有してもよい5〜6員芳香環であり；
Yは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1〜C6-アルキル、C2〜C10-アルケニル、C2〜C10-アルキニル、C3〜C6-シクロアルキル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)-アルキルアミノ、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-アルキルスルホニル、またはC1〜C6-アルキルスルフィニルであり；かつ
nは、0、1、または2である]
のアミドラゾンまたはその塩を調製する方法であって、式II
【化２】
2009545552.tif 000016
[式中、R、A、B、W、Yおよびnはそれぞれ上で定義した通りである]
のアリールヒドラジンを、式III
【化３】
2009545552.tif 000017
[式中、R1およびR2はそれぞれ上で定義した通りであり、X1はハロゲン、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-アルキルスルホネート、C1〜C6-ハロアルキルスルホネート、C6〜C12-アリールスルホネート、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-アルキルホスフェート、またはC6〜C12-アリールホスフェートである]
のイミドイル化合物と、場合により塩基の存在下で反応させることを含む前記方法。
【請求項２】
式IIのアリールヒドラジンと式IIIのイミドイル化合物との反応を塩基の存在下でおこなって式Iのアミドラゾンを得る、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
塩基が第三級アミンである、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
第三級アミンがトリ-n-ブチルアミンである、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
得られた式Iのアミドラゾンを、次に好適な酸と反応させて前記アミドラゾンの酸付加塩を形成する、請求項2〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
式IIIのイミドイル化合物が、式IV
【化４】
2009545552.tif 000018
[式中、R1およびR2はそれぞれ上で定義した通りである]
のアミドを、アミドIVをイミドイル化合物IIIに変換できる薬剤と反応させることにより得られる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
アミドIVをイミドイル化合物IIIに変換できる薬剤が、ハロゲン化剤、O-アルキル化剤、リン酸化剤、およびスルホニル化剤より選択される、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
式IVのアミドが、式V
【化５】
2009545552.tif 000019
[式中、X2は好適な脱離基であり、R2は上で定義した通りである]
の化合物を、式VI
【化６】
2009545552.tif 000020
[式中、R1は上で定義した通りである]
のアミンと反応させることにより得られる、請求項6または7に記載の方法。
【請求項９】
(a) 式Vの化合物を式VIのアミンと反応させて式IVのアミドを得る工程、
(b) 式IVのアミドを、式IVのアミドを式IIIのイミドイル化合物に変換できる薬剤と反応させて前記イミドイル化合物を得る工程、
(c) 式IIIのイミドイル化合物を式IIのアリールヒドラジンと、場合により塩基の存在下で反応させて式Iのアミドラゾンまたはその塩を得る工程
を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０】
工程(a)、(b)および(c)を、式IVのアミドおよび式IIIのイミドイル化合物を単離することなくワンポット法により実施する、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
工程(a)、(b)および(c)のそれぞれを同じ溶媒中で実施する、請求項9または10に記載の方法。
【請求項１２】
溶媒が芳香族炭化水素である、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
式I、III、IVおよびVにおけるR2が、無置換であるか、1〜5個のハロゲン原子および／または1〜3個のC1〜C6-アルキル基および／または1〜3個のC1〜C6-ハロアルキル基により置換されたC3〜C10-シクロアルキルである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１４】
式I、III、IVおよびVにおけるR2が、2個のハロゲン原子および／または1個のC1〜C6-アルキル基により置換されたシクロプロピルである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１５】
式I、III、IVおよびVにおけるR2が、式VII
【化７】
2009545552.tif 000021
[式中、R6は水素、C1〜C6-アルキルまたはC1〜C6-ハロアルキルであり、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1〜C6-アルキルまたはC1〜C6-ハロアルキルより選択される]
のシクロプロピル基である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１６】
R6がC1〜C6-アルキルであり、R7およびR8が両方ともハロゲンであり、R9およびR10が両方とも水素である、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
式I、III、IVおよびVにおけるR2が1-(2,2-ジクロロ-1-メチルシクロプロピル)である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１８】
式IおよびIIにおけるAがC-R3 [式中、R3はハロゲンまたはC1〜C6-ハロアルキルである]を表し、式IおよびIIにおけるBがC-R4 [式中、R4は水素またはハロゲンである]を表し、式IおよびIIにおけるWがC-R5 [式中、R5はハロゲンまたはC1〜C6-ハロアルキルである]を表し、式IおよびIIにおけるYが芳香環の6位のハロゲン原子であり、式IおよびIIにおけるnが1であり、式IおよびIIにおけるRが水素またはC1〜C6-アルキルであり、式I、III、IVおよびVIにおけるR1がC1〜C4-アルキルであり、式IIIにおけるX1がハロゲンであり、式VにおけるX2がハロゲンまたはC1〜C6-アルコキシである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１９】
式IおよびIIにおけるAがC-Clであり、式IおよびIIにおけるBがCHであり、式IおよびIIにおけるWがC-CF3であり、式IおよびIIにおけるYが芳香環の6位の塩素原子であり、式IおよびIIにおけるnが1であり、式IおよびIIにおけるRが水素であり、式I、III、IVおよびVIにおけるR1がエチルであり、式IIIにおけるX1が塩素であり、式VにおけるX2が塩素またはメトキシである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２０】
式III
【化８】
2009545552.tif 000022
[式中、
R1は、C1〜C10-アルキル、C3〜C10-アルケニル、C3〜C10-アルキニル、C3〜C12-シクロアルキル、ジ(C1〜C6-アルキル)アミノ、C1〜C6-アルキルスルホニルまたはC1〜C6-アルキルスルフィニルであり、そこにおいて、前記各基中のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基は無置換であるか、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-ハロアルキルチオ、C1〜C6-アルキルスルホニル、C1〜C6-アルキルスルフィニル、C1〜C6-ハロアルキルスルホニル、C1〜C6-ハロアルキルスルフィニル、C3〜C6-シクロアルキル、フェニルおよびピリジルより独立して選択される1〜3個の置換基により置換されており；
R2は、1〜3個のハロゲン原子および／または1〜3個のC1〜C6-アルキル基および／または1〜3個のC1〜C6-ハロアルキル基により置換されたシクロプロピルであり；かつ
X1はハロゲン、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-アルキルスルホネート、C1〜C6-ハロアルキルスルホネート、C6〜C12-アリールスルホネート、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-アルキルホスフェート、またはC6〜C12-アリールホスフェートである]
のイミドイル化合物。
【請求項２１】
R1がC1〜C10-アルキルであり、R2が2個のハロゲン原子および／または1個のC1〜C6-アルキル基により置換されたシクロプロピルであり；かつX1がハロゲンである、請求項20に記載の式IIIのイミドイル化合物。
【請求項２２】
R2が上で定義した通りの式VIIのシクロプロピル基であり、そこにおいて、R6がC1〜C6-アルキルであり、R7およびR8が両方ともハロゲンであり、かつR9およびR10が両方とも水素である、請求項20または21に記載の式IIIのイミドイル化合物。
【請求項２３】
式III’
【化９】
2009545552.tif 000023
の2,2-ジクロロ-N-エチル-1-メチル-シクロプロパンカルボキシイミドイルクロリド。
【請求項２４】
式IV
【化１０】
2009545552.tif 000024
[式中、
R1は、C1〜C10-アルキル、C3〜C10-アルケニル、C3〜C10-アルキニル、C3〜C12-シクロアルキル、ジ(C1〜C6-アルキル)アミノ、C1〜C6-アルキルスルホニルまたはC1〜C6-アルキルスルフィニルであり、そこにおいて、前記各基中のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基は無置換であるか、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-ハロアルキルチオ、C1〜C6-アルキルスルホニル、C1〜C6-アルキルスルフィニル、C1〜C6-ハロアルキルスルホニル、C1〜C6-ハロアルキルスルフィニル、C3〜C6-シクロアルキル、フェニルおよびピリジルより独立して選択される1〜3個の置換基により置換されており；かつ
R2は上で定義した通りの式VIIのシクロプロピル基であり、そこにおいて、R6はC1〜C6-アルキルであり、R7およびR8は両方ともハロゲンであり、かつR9およびR10は両方とも水素である]
のアミド。
【請求項２５】
R1がC1〜C4-アルキルである、請求項24に記載の式IVのアミド。
【請求項２６】
式IV’
【化１１】
2009545552.tif 000025
の2,2-ジクロロ-1-メチルシクロプロパンカルボン酸エチルアミド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式I
【化１】
2009545552.tif 000003
【０００２】
[式中、
Rは、水素、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-アルコキシカルボニル、C1〜C6-アルキルアミノカルボニルまたはジ(C1〜C6-アルキル)アミノカルボニルであり；
R1は、C1〜C10-アルキル、C3〜C10-アルケニル、C3〜C10-アルキニル、C3〜C12-シクロアルキル、ジ(C1〜C6-アルキル)アミノ、C1〜C6-アルキルスルホニルまたはC1〜C6-アルキルスルフィニルであり；
R2は、C1〜C10-アルキル、C2〜C10-アルケニル、C2〜C10-アルキニル、C3〜C12-シクロアルキルであり、そこにおいて、前記各基中のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基は無置換であるか、部分的もしくは完全にハロゲン化されているか、および／または、
シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、C1〜C6-アルキル、C3〜C6-シクロアルキル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-アルキルアミノ、ジ(C1〜C6-アルキル)アミノ、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-アルキルスルホニルおよびC1〜C6-アルキルスルフィニルより独立して選択される1〜3個の置換基により置換されており、そこにおいて、前記各基中のアルキルまたはシクロアルキル基は無置換であるか、
1〜3個のハロゲン原子、またはフェノキシ、酸素、硫黄および窒素より選択される1〜4個のヘテロ原子を有してもよい5もしくは6員芳香環、および酸素、硫黄および窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員飽和もしくは部分的不飽和環より選択される環系により置換されており、そこにおいて、それぞれの環は無置換であるか、ハロゲン、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-アルキルスルホニル、C1〜C6-アルキルスルフィニル、C1〜C6-アルコキシ、ニトロおよびシアノより独立して選択される1〜5個の置換基により置換されており、そこにおいて、前記各置換基中のアルキル基は無置換であるか、1〜3個のハロゲン原子により置換されており、または
R2は、3〜6員飽和または部分的不飽和環であって、前記環は、酸素、硫黄および窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を有してもよく、かつ無置換であるか、ハロゲン、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-アルキルスルホニル、C1〜C6-アルキルスルフィニル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ、ニトロおよびシアノより独立して選択される1〜5個の置換基により置換されており、そこにおいて、前記各基中のアルキル基は無置換であるか、1〜3個のハロゲン原子により置換されており；
Aは、C-R3またはNであり；
Bは、C-R4またはNであり；
Wは、C-R5またはNであり；
ただし、A、BおよびWのうちの1個はN以外であり；
R3、R4、R5はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、C1〜C10-アルキル、C2〜C10-アルケニル、C2〜C10-アルキニル、C3〜C6-シクロアルキル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-アルキルアミノ、ジ(C1〜C6-アルキル)アミノ、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-アルキルスルホニル、C1〜C6-アルキルスルフィニルまたは酸素、硫黄および窒素より選択される1〜4個のヘテロ原子を有してもよい5〜6員芳香環であり；
Yは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1〜C6-アルキル、C2〜C10-アルケニル、C2〜C10-アルキニル、C3〜C6-シクロアルキル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)-アルキルアミノ、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-アルキルスルホニル、またはC1〜C6-アルキルスルフィニルであり；かつ
nは、0、1、または2である]
のアミドラゾンまたはその塩を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
アミドラゾンは、例えば、EP-A 604 798、ならびにJ. A Furch et al., “Amidrazones: A New Class of Coleopteran Insecticides”, ACS Symposium Series 686, Am. Chem. Soc., 1998, Chapter 18, pp. 178; およびD. G. Kuhn et al., “Cycloalkyl-substituted Amidrazones: A Novel Class of Insect Control Agents”, ACS Symposium Series 686, Am. Chem. Soc., 1998, Chapter 19, pp. 185に記載される通り、有用な害虫防除剤である。
【０００４】
これらの各参照文献には、下記のスキームに示した経路による種々のアミドラゾンの調製について記載されている。
【化２】
2009545552.tif 000004
【０００５】
この合成経路においては、置換アリールヒドラジン(1)を塩基の存在下で適切な酸塩化物(2)と反応させてアリールヒドラジド(3)を得る。次に、アリールヒドラジド(3)を、例えばチオニルクロリドなどのハロゲン化剤と反応させて、ハロゲン化アリールヒドラジノイル(4)を得る。ハロゲン化アリールヒドラジノイル(4)とアミン(5)との反応により、目的のアミドラゾン(6)が得られる。
【０００６】
公知の経路は比較的高価なアリールヒドラジン(1)から出発するが、これは、それ以後の反応工程で収率の損失があるために望ましくない。公知の調製方法の別の問題は、純粋なまたは比較的純粋な形でのアミドラゾン(6)の単離である。これは、前駆体のハロゲン化アリールヒドラジノイル(4)の手間のかかる精製、例えばシリカ濾過などによってのみ達成することができる。さらに、最終生成物をその塩酸塩とすることによる再度の精製が必要となり、さらにコストがかかる。
【０００７】
また、アリールヒドラジンとイミド誘導体とを反応させることにより、ごく小量の特別のアミドラゾン誘導体を調製することができることが当業者に公知である。
【０００８】
J. Beger et al., Monatshefte fuer Chemie, Vol. 112, No. 8-9, 1981, pp. 959-971には、N-(2-クロロアルキル)イミドクロリドおよびフェニルヒドラジンから、中間物質のアミドラゾン塩酸塩を経てある種の1-フェニルアミノ-2-イミダゾリンおよび1,2,5,6-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジンを合成することが開示されている。得られたアミドラゾン塩酸塩は自発的に環化して複素環化合物になる傾向を強く示す。さらに、この文献に開示されたアミドラゾン塩酸塩の調製は出発物質として過剰量の高価なフェニルヒドラジンを必要とし、これはコストの観点から望ましくない。このような過剰量を使用するにも関わらず、前記の方法はフェニルヒドラジンに対して低い収率を与える。
【０００９】
P. Nuhn et al., Pharmazie, Vol. 48, No. 5, 1993, pp. 340-342には、N-アリールベンズイミドクロリドとアリールヒドラジンとの反応によるある種の開鎖アリール置換アミドラゾンの反応が記載されている。しかしながら、結晶化を繰り返すことによるアミドラゾンの単離は、望まれない副生成物の存在のために困難であり、そのため最終生成物の収率および純度は低い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、依然として、化合物Iまたはその塩が高い収率および高い純度で得られる、経済的で工業的に実現可能な式Iの特定のアミドラゾンまたはその塩の調製方法を提供する必要が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
驚くべきことに、式II
【化３】
2009545552.tif 000005
【００１２】
[式中、R、A、B、W、Yおよびnはそれぞれ上で定義した通りである]
のアリールヒドラジンを式III
【化４】
2009545552.tif 000006
【００１３】
[式中、R1およびR2はそれぞれ上で定義した通りであり、X1はハロゲン、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-アルキルスルホネート、C1〜C6-ハロアルキルスルホネート、C6〜C12-アリールスルホネート、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-アルキルホスフェート、またはC6〜C12-アリールホスフェートである]
のイミドイル化合物と、場合により塩基の存在下で反応させると、式Iの特定のアミドラゾンまたはその塩が高い収率および高い純度で得られることが見出された。
【００１４】
したがって、本発明は、式IIのアリールヒドラジンを、場合により塩基の存在下で、式IIIのイミドイル化合物と反応させることを含む、式Iのアミドラゾンまたはその塩を調製する方法を提供する。
【００１５】
本発明の方法の別の利点は、第2の反応物質としての式IIIのイミドイル化合物の製造に比較的安価な出発物質を使用することができる点である。
【００１６】
式IIIのイミドイル化合物は、式IV
【化５】
2009545552.tif 000007
【００１７】
[式中、R1およびR2はそれぞれ上で定義した通りである]
のアミドから、アミドIVをイミドイル化合物IIIに変換できる薬剤と反応させることにより、公知の先行技術の方法と同様にして得ることができる。したがって、好ましくは、本発明の方法はこの経路による式IIIのイミドイル化合物の調製をも含む。
【００１８】
式IIIのイミドイル化合物であって、
R1が、C1〜C10-アルキル、C3〜C10-アルケニル、C3〜C10-アルキニル、C3〜C12-シクロアルキル、ジ(C1〜C6-アルキル)アミノ、C1〜C6-アルキルスルホニルまたはC1〜C6-アルキルスルフィニルであり、そこにおいて、前記各基中のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基が無置換であるか、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-ハロアルキルチオ、C1〜C6-アルキルスルホニル、C1〜C6-アルキルスルフィニル、C1〜C6-ハロアルキルスルホニル、C1〜C6-ハロアルキルスルフィニル、C3〜C6-シクロアルキル、フェニルおよびピリジルより独立して選択される1〜3個の置換基により置換されており；
R2が、1〜3個のハロゲン原子および／または1〜3個のC1〜C6-アルキル基および／または1〜3個のC1〜C6-ハロアルキル基により置換されたシクロプロピルであり；かつ
X1がハロゲン、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-アルキルスルホネート、C1〜C6-ハロアルキルスルホネート、C6〜C12-アリールスルホネート、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-アルキルホスフェート、またはC6〜C12-アリールホスフェートである化合物は新規である。
【００１９】
したがって、これらの化合物も、本発明の方法における出発物質または中間物質として、同様に本発明の主題である。
【００２０】
さらに、イミドイル化合物IIIの調製方法に使用する式IVのアミドは、式V
【化６】
2009545552.tif 000008
【００２１】
[式中、X2は好適な脱離基であり、R2は上で定義した通りである]
の化合物から、公知の先行技術の方法と同様にして、化合物Vを式VI
【化７】
2009545552.tif 000009
【００２２】
[式中、R1は上で定義した通りである]
のアミンと反応させることにより得ることができる。したがって、好ましくは、本発明の方法はこの経路による式IVのアミドの調製をも含む。
【００２３】
式IVのアミドであって、
R1が、C1〜C10-アルキル、C3〜C10-アルケニル、C3〜C10-アルキニル、C3〜C12-シクロアルキル、ジ(C1〜C6-アルキル)アミノ、C1〜C6-アルキルスルホニルまたはC1〜C6-アルキルスルフィニルであって、そこにおいて、前記各基中のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基が無置換であるか、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-ハロアルキルチオ、C1〜C6-アルキルスルホニル、C1〜C6-アルキルスルフィニル、C1〜C6-ハロアルキルスルホニル、C1〜C6-ハロアルキルスルフィニル、C3〜C6-シクロアルキル、フェニルおよびピリジルより独立して選択される1〜3個の置換基により置換されており；
R2が式VII
【化８】
2009545552.tif 000010
【００２４】
[式中、R6はC1〜C6-アルキルであり、R7およびR8は両方ともハロゲンであり、R9およびR10は両方とも水素である]
のシクロプロピル基であるアミドは新規である。
【００２５】
したがって、これらの化合物もまた、本発明の方法の出発物質または中間物質として本発明により意図されている。
【００２６】
前記の式I〜VIIにおいて特定した可変基の定義において、集合用語は特定の基を一般的に表すものとして使用される。Ca〜Cbという用語は、特定の置換基または置換基の部分におけるそれぞれの場合に可能な炭素原子の数を特定している。他の定義は下記の通りである。
【００２７】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味するものと理解される。
【００２８】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
【００２９】
本明細書において使用する「アルキル」という用語は、1〜10個の炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖飽和炭化水素基、特に、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピルおよび1-エチル-2-メチルプロピルなどのC1〜C6-アルキルを指す。
【００３０】
本明細書において使用する「ハロアルキル」という用語は、（前記の通りの）1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基であって、これらの基の中の水素原子の一部または全部が前記の通りのハロゲン原子により置換されているもの、例えば、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、1-クロロエチル、1-ブロモエチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-クロロ-2-フルオロエチル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチルおよびペンタフルオロエチルなどのC1〜C2-ハロアルキルを指す。
【００３１】
同様に、「アルコキシ」および「アルキルチオ」は、アルキル基中の任意の結合においてそれぞれ酸素または硫黄の連結部分を介して結合する（前記の通りの）1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、およびn-ブチルチオが挙げられる。
【００３２】
同様に、「アルキルスルフィニル」、「アルキルスルホニル」、および「アルキルスルホネート」は、アルキル基中の任意の結合において、-S(=O)-、-S(=O)2-または-S(=O)2-O-連結基を介して結合する（前記の通りの）1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。例としては、メチルスルフィニル、メチルスルホニルおよびメチルスルホネートが挙げられる。
【００３３】
同様に、「アルキルアミノ」は、同じであっても異なっていてもよい1または2個の（前記の通りの）1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を有する窒素原子を指す。例としては、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、イソプロピルアミノ、またはメチルイソプロピルアミノが挙げられる。
【００３４】
「アルキルカルボニル」という用語は、アルキル基中の任意の結合において、それぞれ-C(=O)-連結基を介して結合する（前記の通りの）1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。例としてはアセチルおよびプロピオニルが挙げられる。
【００３５】
本明細書において使用する「アルケニル」という用語は、3〜10個の炭素原子および任意の位置に二重結合を有する分枝鎖または非分枝鎖不飽和炭化水素基、例えば、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチルエテニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-1-ブテニル、2-メチル-1-ブテニル、3-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-1-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-1-ペンテニル、2-メチル-1-ペンテニル、3-メチル-1-ペンテニル、4-メチル-1-ペンテニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-1-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1,3-ジメチル-1-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-3-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-1-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、3,3-ジメチル-1-ブテニル、3,3-ジメチル-2-ブテニル、1-エチル-1-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-1-プロペニルおよび1-エチル-2-メチル-2-プロペニルなどのC3〜C6-アルケニルを指す。
【００３６】
本明細書において使用する「アルキニル」という用語は、少なくとも1個の三重結合を有する分枝鎖または非分枝鎖不飽和炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル等を指す。
【００３７】
「シクロアルキル」は、単環式3〜8、10または12員飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどのC3〜C8-シクロアルキルを指す。
【００３８】
「アリール」という用語は、少なくとも1個の芳香環（例えばフェニルまたはビフェニル）または少なくとも1個の環が芳香族である多重の縮合環（例えば、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル、またはフェナントリル）を有する芳香族炭素環基を指し、それらはそれぞれ置換されていてもよい。
【００３９】
酸素、硫黄および窒素より選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員芳香環は、例えば、1〜4個の窒素原子または1〜3個の窒素原子および1個の硫黄もしくは酸素原子を有する5員ヘテロアリール、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリル；または1〜4個の窒素原子または1〜3個の窒素原子および1個の硫黄もしくは酸素原子を有する6員ヘテロアリール、例えば、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-ピラジニル、1,3,5-トリアジン-2-イルおよび1,2,4-トリアジン-3-イルを指す。
【００４０】
酸素、硫黄および窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員飽和または部分的不飽和環は、例えば窒素および酸素より選択される1〜3個のヘテロ原子を有する飽和3〜6員環、例えばアジリジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、またはピペリジンを指す。
【００４１】
「好適な脱離基」は、本発明の方法の反応条件下で、炭素原子において窒素、酸素、硫黄などの求核試薬、またはこれらの求核試薬のアニオンにより置換され得るすべての基、例えば、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、および臭素）、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボキシレート（例えばアセテート）、ベンゾエート、アルキルスルホネート（例えばメシレート）、ハロアルキルスルホネート（例えばトリフルオロメチルスルホネート）、アリールスルホネート（例えばトシレート）、アルキルチオ、アルキルホスフェート（例えばジエチルホスフェート)およびアリールホスフェートである。好ましい脱離基はハロゲンおよびC1〜C6-アルコキシである。ハロゲンの例は、フッ素、塩素,および臭素であり、塩素が好ましい。また、C1〜C4-アルコキシ、より好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびイソブトキシ、特にメトキシまたはエトキシも好ましく、メトキシが最も好ましい。
【００４２】
式IIのアリールヒドラジンは公知であり、文献、例えば、E. Enders in Houben-Weyl, Vol. X/2 (Stickstoffverbindungen I), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1967, pp. 169 et sqq.に記載された方法により調製することができる。DE-A 34 47 211に記載された方法もアリールヒドラジンIIを調製するために使用することができる。
【００４３】
アリールヒドラジンIIとイミドイル化合物IIIを反応させるために、好ましくは、化合物を、1:1.1〜1:1.4、特に1:1.3〜1:1.2、より好ましくは1:1.1〜1:1の範囲のII:IIIのモル比で使用する。
【００４４】
アリールヒドラジンIIは、少なくとも20℃、例えば25℃〜90℃、特に40℃〜80℃の範囲の温度でイミドイル化合物IIIと反応させると有利である。反応圧力は本発明の方法を成功させるためにあまり重要ではないので、アリールヒドラジンIIとイミドイル化合物IIIの反応は減圧、常圧（すなわち大気圧）、または高圧で実施することができる。反応を大気圧の領域で、例えば0.9〜1.2 barの範囲で実施することが好ましい。反応時間は広い範囲で変えることができ、使用する装置の伝熱能力を含むさまざまなファクターに依存する。反応に必要な反応時間は、一般的に1〜10時間、特に1〜5時間の範囲である。
【００４５】
反応は原則として物質中で実施してよい。しかしながら、アリールヒドラジンIIとイミドイル化合物IIIを有機溶媒中で反応させることが好ましい。好適な溶媒は、原則として反応条件下でアリールヒドラジンIIおよびイミドイル化合物IIIを少なくとも部分的に、好ましくは完全に溶解することができるものである。好ましい溶媒は非プロトン性である。それらは特に大気圧中で35℃〜160℃の範囲、特に60℃〜130℃の範囲の沸点を有する溶媒である。好ましい溶媒は脂肪族および芳香族溶媒、特に脂肪族および芳香族炭化水素、ハロゲン化脂肪族および芳香族炭化水素、芳香族複素環化合物およびそれらの混合物である。特に好ましい溶媒は芳香族炭化水素、特にアルキルベンゼン、さらに好ましくはそれぞれ1〜3個の炭素原子を有するアルキル基により一、二、または三アルキル置換されたアルキルベンゼン、例えばトルエン、キシレン（すなわち、m-キシレン、o-キシレン、p-キシレン、およびそれらの混合物）、エチルベンゼン、2-プロピルベンゼン（クメン）、2-イソプロピルトルエン（o-シモール(o-cymol)）、3-イソプロピルトルエン（m-シモール）、4-イソプロピルトルエン（p-シモール）、1,3,5-トリメチルベンゼン（メシチレン）およびそれらの混合物であり、トルエンが最も好ましい。ハロゲン化芳香族炭化水素および芳香族複素環化合物も好ましい。ハロゲン化芳香族炭化水素の例にはクロロベンゼン、ブロモベンゼン、o-ジクロロベンゼン、m-ジクロロベンゼンおよびそれらの混合物が含まれ、クロロベンゼンが好ましい。好適な芳香族複素環化合物の例には、ピリジン、5-エチル-2-メチルピリジン、2-メチルピリジン、3-メチルピリジン、4-メチルピリジンおよびそれらの混合物が含まれる。
【００４６】
アリールヒドラジンII、イミドイル化合物IIIおよび場合により塩基を好適な方法により共に接触させる。一般的に、まずアリールヒドラジンII、イミドイル化合物IIIおよび場合により塩基を、適切な場合には所望の溶媒と共に反応容器に入れた後、所望の反応条件にする。好ましい実施形態において、大部分の量の、特に少なくとも80%、より好ましくは総量または実質的に総量（少なくとも95%）のアリールヒドラジンIIを、適切な場合には所望の溶媒に溶解して反応容器に入れてもよい。次にそこに塩基を加えて、所望の反応条件にする。この後に、大部分の量の、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは総量または実質的に総量（少なくとも95%）のイミドイル化合物IIIを反応の過程における反応条件下でそこに加える。イミドイル化合物IIIは、そのままで、または好ましくは所望の溶媒に溶解して加えることができる。
【００４７】
アリールヒドラジンIIは塩基の存在下または不在下で、イミドイル化合物IIIと反応させることができる。しかしながら、アリールヒドラジンIIとイミドイル化合物IIIとの反応は式Iのアミドラゾンを得るために塩基の存在下で実施することが好ましい。この反応に使用するのに適した塩基は、例えばアルカリ金属水酸化物、アルカリ炭酸水素塩、アルカリ炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、およびアルカリ水素化物などの無機化合物である。第三級アミンなどの有機塩基を有利に使用することができる。式N(R11)(R12)(R13)により表される第三級アミンが好ましく、式中、R11、R12およびR13は同一であるか、または異なっており、それぞれメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、t-ブチル、アミル、シクロヘキシルなどの1〜8個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルまたはシクロアルキル基を表す。好適な第三級アミンの例は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリ-n-ブチルアミン、トリ-sec-ブチルアミン、トリ-t-ブチルアミン、トリ-n-オクチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、およびジシクロヘキシルエチルアミンである。トリ-n-ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびジシクロヘキシルエチルアミンが特に好ましい。塩基として、経済的に魅力的な価格であり、水性廃液の流れから回収するのが容易であり、さまざまな溶媒中で均一な溶液となってアリールヒドラジンIIとイミドイル化合物IIIの反応を実施することができるトリ-n-ブチルアミンを使用すると特に有利であることが見出されている。
【００４８】
式IIのアリールヒドラジンに対して塩基を化学量論量で、または少し過剰に使用するのが有利である。好ましくは、塩基は、1モルのアリールヒドラジンIIに対して、1〜1.5モル、特に1〜1.3モル、より好ましくは1〜1.2モルの量で存在する。
【００４９】
反応を塩基が存在しない状態で実施する場合には、式Iのアミドラゾンの塩が得られ、前記塩は上で定義した通りの部分X1に由来するアニオン性対イオン、特にハロゲン化物、アルキルスルホネート、ハロアルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルホスフェート、またはアリールホスフェートを含む。好ましい塩はハロゲン化物、特に塩化物である。
【００５０】
アリールヒドラジンIIを塩基の存在下でイミドイル化合物IIIと反応させる場合には、得られるアミドラゾンI（すなわち、アミン部分に塩基性窒素原子を有する化合物）を、次に好適な酸と反応させてアミドラゾンIの酸付加塩を形成してもよい。「酸付加塩」には好適な有機または無機酸から形成される通常の塩が含まれる。式Iの化合物により形成される典型的な酸付加塩には、塩化物、臭化物、フッ化物、硫酸水素、硫酸、リン酸二水素、リン酸水素、リン酸、硝酸、炭酸水素、炭酸、ヘキサフルオロケイ酸、ヘキサフルオロリン酸、安息香酸、およびC1〜C4-アルカン酸、好ましくはギ酸、酢酸、プロピオン酸および酪酸の塩が含まれる。好ましい酸付加塩は塩化物および硫酸水素塩である。
【００５１】
式Iのアミドラゾンは、通常の方法を使用することにより、例えば反応混合物に水を加え、有機溶媒により抽出し、抽出物を濃縮する等により反応混合物から単離することができる。塩基をアリールヒドラジンIIに対して過剰に使用した場合には、過剰な塩基を中和するために酸（例えば、塩酸、硫酸等）を加えると有利である。アミドラゾンIの塩を調製する場合には、単離は濾過などの通常の方法により実施することができる。
【００５２】
本発明の方法により、本明細書に定義した通りの式Iのアミドラゾンの異性体が得られる可能性もある。本明細書において、「異性体」という用語はその最も広い意味で用いられ、構造異性体（例えば、位置異性体および互変異性体）および立体異性体（例えば、光学異性体、回転異性体およびE/Z異性体）を含む。式Iのアミドラゾンが不斉炭素原子を有する場合には、本発明の方法により、本明細書に記載されるアミドラゾンIのラセミ体およびジアステレオマーならびに個々のエナンチオマー型が得られる可能性がある。異性体の混合物は、この目的に通常使用される方法、例えば、分別結晶、吸着クロマトグラフィーまたは他の好適な分離方法により個々の異性体に分離することができる。得られたラセミ体は、好適な塩形成基を導入した後に通常の方法を用いて、例えば、光学活性塩形成剤とのジアステレオマー塩の混合物を形成し、混合物をジアステレオマー塩に分離し、分離した塩を遊離の化合物に変換することにより、対掌体に分離することができる。可能なエナンチオマー型は、キラル高速液体クロマトグラフィーカラムによる分別によって分離してもよい。
【００５３】
本発明の方法に使用する一般式IIIのイミドイル化合物は、イミドイル化合物を調製するための先行技術と同様にして、例えばChem. Ber. 93 (1960), pp. 1231-1236またはLiebigs Ann. Chem. 716 (1968), pp. 127-134に記載された方法と同様にして、式IVのアミドを、アミドIVをイミドイル化合物IIIに変換できる薬剤と反応させることにより調製することができる。
【００５４】
アミドIVをイミドイル化合物IIIに変換できる好適な薬剤の例は、ハロゲン化剤、O-アルキル化剤、リン酸化剤およびスルホニル化剤である。本発明への使用に好ましい薬剤はハロゲン化剤である。
【００５５】
例えば、目的のイミドイル化合物IIIにおいて、X1がハロゲンである場合、式IVのアミドを適切なハロゲン化剤、好ましくは塩化剤または臭化剤と反応させる。好適なハロゲン化剤の例としては、チオニルクロリド、ホスゲン、オキサリルクロリド、スルフリルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、五塩化リン、オキシ塩化リン、三塩化リン、チオニルブロミド、五臭化リン、三臭化リン、オキシ臭化リンおよびメタンスルホニルブロミドが挙げられる。より好ましいものはチオニルクロリド、ホスゲンおよびオキサリルクロリドであり、チオニルクロリドが最も好ましい。
【００５６】
目的のイミドイル化合物IIIにおいて、X1がC1〜C6-アルコキシである場合、式IVのアミドをO-アルキル化剤と反応させることができる。好適なO-アルキル化剤としては、例えば、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートなどのトリアルキルオキソニウム塩が挙げられる。
【００５７】
さらに、目的のイミドイル化合物IIIにおいて、X1がC1〜C6-アルキルホスフェートまたはC6〜C12-アリールホスフェートである場合、式IVのアミドを適切なリン酸化剤と反応させる。リン酸化剤として、ジアルキルリン酸クロリド（例えばジエチルリン酸クロリド）などのリン酸クロリドを使用することができる。
【００５８】
さらに、目的のイミドイル化合物IIIにおいて、X1がC1〜C6-アルキルスルホネート、C1〜C6-ハロアルキルスルホネートまたはC1〜C6-アリールスルホネートである場合、式IVのアミドを適切なスルホニル化剤と反応させる。好適なスルホニル化剤の例としては、無水アルキルスルホン酸、無水ハロアルキルスルホン酸、無水アリールスルホン酸、アルキルスルホン酸クロリド、ハロアルキルスルホン酸クロリド、およびp-トルエンスルホニルクロリドまたはメシチレンスルホニルクロリドなどのアリールスルホン酸クロリドが挙げられる。
【００５９】
目的のイミドイル化合物IIIにおいて、X1がC1〜C6-アルキルチオである場合、それは、式IVのアミドをローソン(Lawesson)試薬で処理することにより対応するチオアミドに変換し、それにより得られたチオアミドをアルキル化剤と反応させることにより調製することができる。アルキル化剤として、ヨウ化メチルなどのハロゲン化アルキルを使用することができる。
【００６０】
本発明の好ましい実施形態において、式IVのアミドをハロゲン化剤と、特に上に特定したハロゲン化剤のいずれかと、より好ましくはチオニルクロリド、ホスゲンおよびオキサリルクロリドより選択されるハロゲン化剤と反応させる。特にチオニルクロリドが好ましい。
【００６１】
一般的に、アミドIVをイミドイル化合物IIIに変換できる薬剤は、1モルのアミドIVに対して、1〜5モル、特に1.2〜3モル、より好ましくは1.2〜2モルの量で使用する。
【００６２】
式IVのアミドと、アミドIVをイミドイル化合物IIIに変換できる薬剤との反応は、好ましくは少なくとも0℃、例えば10℃〜85℃、好ましくは40℃〜85℃の範囲の温度で実施する。反応圧力は反応の成功にあまり重要ではないので、反応は減圧、常圧（すなわち大気圧）、または高圧で実施することができる。反応は好ましくは大気圧の範囲、例えば、0.9〜1.2 barの範囲で実施する。反応に必要な反応時間は、一般的に2〜20時間、特に4〜20時間、より好ましくは4〜15時間の範囲である。
【００６３】
反応は原則として物質中で実施してよい。しかしながら、アミドIVを、アミドIVをイミドイル化合物IIIに変換できる薬剤と有機溶媒中で反応させることが好ましい。この反応に好適な有機溶媒のタイプに関して、アリールヒドラジンIIとイミドイル化合物IIIの反応に関して上に記載した溶媒を参照する。
【００６４】
反応のために、アミドIVを、アミドIVをイミドイル化合物IIIに変換できる薬剤と好適な方法により接触させる。一般的に、まずアミドIVおよび前記薬剤を、適切な場合には所望の溶媒と共に反応容器に入れた後、所望の反応条件にする。好ましい実施形態において、大部分の量の、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは総量または実質的に総量（少なくとも95%）のアミドIVを、適切な場合には所望の溶媒に溶解して反応容器に入れてもよい。次に、大部分の量の、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは総量または実質的に総量（少なくとも95%）の、アミドIVをイミドイル化合物IIIに変換できる薬剤を、適切な場合には所望の溶媒に溶解して、反応の過程における反応条件下で加える。
【００６５】
イミドイル化合物IIIの調製方法に使用する式IVのアミドは、アミドを調製するための公知の先行技術の方法と同様にして、例えばOrganikum, 21th Ed., Wiley-VCH, Weinheim 2001, pp. 481-488に記載された方法と同様にして、式Vの化合物を式VIのアミンと反応させることにより得ることができる。
【００６６】
アミドIVを調製するために使用する化合物Vは公知であり、それらの調製方法は、例えば、Organikum, 21th Ed., Wiley-VCH, Weinheim 2001, pp. 498-499に記載されている。
【００６７】
市販されていない場合、式VIのアミンは、当業者に容易に利用可能な文献の方法により、例えば、Organikum, 21th Ed., Wiley-VCH, Weinheim 2001, pp. 584-585および626-629に記載される通りに、例えばカルボニル化合物の還元的アミノ化またはニトロ化合物の水素化により得ることができる。
【００６８】
化合物VをアミンVIと反応させるために、好ましくは化合物を1:1〜1:10、特に1:2〜1:4、より好ましくは1:2〜1:3の範囲のV:VIのモル比で使用する。
【００６９】
化合物Vを、少なくとも0℃、特に0℃〜80℃、より好ましくは10℃〜70℃、さらに好ましくは40〜60℃の範囲の温度でアミンVIと反応させると有利である。反応圧力は反応を成功させるためにあまり重要ではないので、反応は減圧、常圧（すなわち大気圧）、または高圧で実施することができる。好ましくは反応を大気圧の領域で、例えば0.9〜1.2 barの範囲で実施する。反応に必要な反応時間は広い範囲で変えることができ、使用する装置の伝熱能力を含むさまざまなファクターに依存する。一般的に、反応時間は1〜10時間、特に1〜5時間の範囲である。
【００７０】
反応は原則として物質中で実施してよい。しかしながら、好ましい実施形態において、化合物VとアミンVIを有機溶媒中で反応させる。この反応に好適な有機溶媒のタイプに関して、アリールヒドラジンIIとイミドイル化合物IIIの反応に関して上に記載した溶媒を参照する。さらに、アルコールまたは水などのプロトン性溶媒を使用してもよい。プロトン性溶媒、特に水の使用は、使用するアミンVIの反応性に依存する。例えば、アミンVIがエチルアミンである場合には、エチルアミンの水溶液を使用することが可能である。
【００７１】
反応のために、化合物VとアミンVIを好適な方法により共に接触させる。一般的に、まず化合物VおよびアミンVIを、適切な場合には所望の溶媒と共に反応容器に入れた後、所望の反応条件にする。好ましい実施形態において、大部分の量の、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは総量または実質的に総量（少なくとも95%）のアミンVIを、場合により所望の溶媒に溶解して反応容器に入れる。次に、大部分の量の、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは総量または実質的に総量（少なくとも95%）の化合物Vを、反応の過程における反応条件下でアミンVIに加える。化合物Vはそのままで、または好ましくは所望の溶媒に溶解して加える。
【００７２】
本発明の好ましい実施形態は、
(a) 本明細書に記載した通りに、式Vの化合物を式VIのアミンと反応させて式IVのアミドを得る工程、
(b) 本明細書に記載した通りに、式IVのアミドを、アミドIVをイミドイル化合物IIIに変換できる薬剤と反応させて式IIIのイミドイル化合物を得る工程、および
(c) 本明細書に記載した通りに、場合により塩基の存在下で、式IIIのイミドイル化合物を式IIのアリールヒドラジンと反応させて式Iのアミドラゾンまたはその塩を得る工程
を含む方法に関する。
【００７３】
本発明の方法の別の利点は、式IIIおよびIVの中間物質を単離することなく、またこれらの中間物質の精製手段を必要とすることなく、アミドラゾンIを高い収率および純度で得ることができることである。そこで、好ましい実施形態において、上で定義した通りの工程(a)+(b)または(b)+(c)または(a)+(b)+(c)を、式IVのアミドおよび／または式IIIのイミドイル化合物を単離することなく、ワンポット法により実施する。特に好ましい実施形態において、工程(a)、(b)および(c)を式IVのアミドおよび式IIIのイミドイル化合物を単離することなく、ワンポット法により実施する。しかしながら、本発明は、工程(a)の後に通常の方法、例えば蒸留、再結晶等によりアミドIVを単離し得ることをも意図している。イミドイル化合物IIIも、工程(b)の後に上と同様の方法により単離しうる。
【００７４】
(a)+(b)または(b)+(c)または(a)+(b)+(c)の一連の反応におけるそれぞれの工程を上に記載した溶媒より選択される同じ溶媒中で実施することも好ましい。非プロトン性溶媒、特に、芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素および芳香族複素環化合物が好ましく、特に芳香族炭化水素が好ましい。特に好ましい実施形態において、(a)+(b)または(b)+(c)または(a)+(b)+(c)の一連の反応におけるそれぞれの工程に、溶媒としてトルエン、クロロベンゼンまたはピリジンを使用する。トルエンが特に好ましい。
【００７５】
所望により、アミドラゾンI、アミドIVおよびイミドイル化合物IIIはそれらの単離の後に、当業者に公知の技術を用いて、例えば蒸留、再結晶等により、独立して精製することができる。
【００７６】
本発明の方法全体は、先行技術の方法と比較していくつかの利点を有する。本発明の方法により、比較的高価な式IIのアリールヒドラジンを合成経路の一番最後の工程、すなわち工程(c)において導入することが可能になった。この工程が高い収率および純度でおこなわれるので、本発明の方法は商品のコストという点で非常に効率的である。さらに、本方法は環境に優しい溶媒中で実施することができる。本発明の方法の反応工程(a)、(b)および(c)はワンポット法により実施することができるので、中間物質(IV)および／または(III)の単離および手間のかかる精製の必要がない。代わりに、反応のいずれの工程もその場で調製された中間物質により実施することが可能である。
【００７７】
本発明の方法の利点は、式I〜VIの化合物において、可変基および指数がそれぞれ独立して、より好ましくは組み合わせて、下記の通りに定義される場合に特に明白になる。すなわち、
式IおよびIIにおけるAはC-R3を表し；
式IおよびIIにおけるBはC-R4を表し；
式IおよびIIにおけるWはC-R5を表し；
式IおよびIIにおけるYはハロゲンまたはC1〜C6-ハロアルキルであり、より好ましくは6位に位置するハロゲンまたはC1〜C6-ハロアルキルであり；
式IおよびIIにおけるYはハロゲンであり、特に、6位に位置するハロゲンであり；
式IおよびIIにおけるYは塩素であり、特に、6位に位置する塩素であり；
式IおよびIIにおけるnは1であり；
式IおよびIIにおけるRは水素、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-アルコキシカルボニル、C1〜C6-アルキルアミノカルボニルまたはジ(C1〜C6-アルキル)アミノカルボニルであり、そこにおいて、前記各基中のアルキル基は無置換であるか、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6-アルコキシ、C2〜C6-アルケニルオキシ、C2〜C6-アルキニルオキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-ハロアルキルチオ、C1〜C6-アルキルスルホニル、C1〜C6-アルキルスルフィニルおよびジ(C1〜C6-アルキル)アミノより独立して選択される1〜3個の置換基により置換されており；
式IおよびIIにおけるRは水素またはC1〜C6-アルキル、特に水素であり；
式I、III、IVおよびVIにおけるR1はC1〜C10-アルキル、C3〜C10-アルケニル、C3〜C10-アルキニル、C3〜C12-シクロアルキル、ジ(C1〜C6-アルキル)アミノ、C1〜C6-アルキルスルホニル、またはC1〜C6-アルキルスルフィニルであり、そこにおいて、前記各基中のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基は無置換であるか、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-ハロアルキルチオ、C1〜C6-アルキルスルホニル、C1〜C6-アルキルスルフィニル、C1〜C6-ハロアルキルスルホニル、C1〜C6-ハロアルキルスルフィニル、C3〜C6-シクロアルキル、フェニル,およびピリジルより独立して選択される1〜3個の置換基により置換されており；
式I、III、IVおよびVIにおけるR1は、無置換であるかC1〜C4-アルコキシにより置換されたC1〜C10-アルキルであり、または無置換であるか1〜3個のハロゲンにより置換されたC3〜C10-シクロアルキルであり；
式I、III、IVおよびVIにおけるR1はC1〜C6-アルキルまたはC3〜C6-シクロアルキルであり；
式I、III、IVおよびVIにおけるR1はC1〜C4-アルキル、特にエチルであり；
式I、III、IVおよびVにおけるR2はC1〜C10-アルキル、特にC1〜C6-アルキルであり、tert-ブチルが最も好ましく；
式I、III、IVおよびVにおけるR2はC3〜C12-シクロアルキルであり、そこにおいて、シクロアルキル基は無置換であるか、部分的もしくは完全にハロゲン化されており、および／または
シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、C1〜C6-アルキル、C3〜C6-シクロアルキル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-アルキルアミノ、ジ(C1〜C6-アルキル)アミノ、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-アルキルスルホニルおよびC1〜C6-アルキルスルフィニルより独立して選択される1〜3個の置換基により置換されており、そこにおいて、前記各基中のアルキルまたはシクロアルキル基は無置換であるか、
1〜3個のハロゲン原子またはフェノキシ、酸素、硫黄および窒素より選択される1〜4個のヘテロ原子を有してもよい5〜6員芳香環ならびに酸素、硫黄および窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員飽和もしくは部分的不飽和環より選択される環系により置換されており、前記環はそれぞれ無置換であるか、ハロゲン、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-アルキルスルホニル、C1〜C6-アルキルスルフィニル、C1〜C6-アルコキシ、ニトロおよびシアノより独立して選択される1〜5個の置換基により置換されており、そこにおいて、前記各置換基中のアルキル基は無置換であるか、1〜3個のハロゲン原子により置換されており；
式I、III、IVおよびVにおけるR2は、無置換であるか1〜5個のハロゲン原子および／または1〜3個のC1〜C6-アルキル基および／または1〜3個のC1〜C6-ハロアルキル基により置換されたC3〜C10シクロアルキルであり；
式I、III、IVおよびVにおけるR2は、無置換であるか1〜3個のハロゲン原子および／または1〜3個のC1〜C6-アルキル基および／または1〜3個のC1〜C6-ハロアルキル基により置換されたシクロプロピルであり；
式I、III、IVおよびVにおけるR2は、2個のハロゲン原子および／または1個のC1〜C6-アルキル基により置換されたシクロプロピルであり；
式I、III、IVおよびVにおけるR2は、2個の塩素原子および／または1個のメチル基により置換されたシクロプロピルであり；
式I、III、IVおよびVにおけるR2は、式VII
【化９】
2009545552.tif 000011
【００７８】
[式中、R6は水素、C1〜C6-アルキルまたはC1〜C6-ハロアルキルであり、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1〜C6-アルキルおよびC1〜C6-ハロアルキルより選択される]
のシクロプロピル基であり；
式I、III、IVおよびVにおけるR2は、式VII [式中、R6は水素、C1〜C6-アルキルまたはC1〜C6-ハロアルキルであり、R7およびR8は両方ともハロゲンであり、R9およびR10は両方とも水素である]のシクロプロピル基であり；
式I、III、IVおよびVにおけるR2は、式VII [式中、R6はC1〜C6-アルキルであり、R7およびR8は両方ともハロゲンであり、R9およびR10は両方とも水素である]のシクロプロピル基であり；
式I、III、IVおよびVにおけるR2は、式VII [式中、R6は水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、R7およびR8は独立してフルオロ、クロロおよびブロモより選択され、R9およびR10は両方とも水素である]のシクロプロピル基であり；
式I、III、IVおよびVにおけるR2は、式VII [式中、R6は水素またはメチルであり、R7およびR8はクロロまたはブロモであり、R9およびR10は両方とも水素である]のシクロプロピル基であり；
式I、III、IVおよびVにおけるR2は、式VII [式中、R6はメチルであり、R7およびR8はクロロまたはブロモであり、R9およびR10は両方とも水素である]のシクロプロピル基であり；
式I、III、IVおよびVにおけるR2は、式VII [式中、R6はメチルであり、R7およびR8は両方ともクロロであり、R9およびR10は両方とも水素である]のシクロプロピル基、すなわち、1-(2,2-ジクロロ-1-メチルシクロプロピル)であり；
R3はハロゲンまたはC1〜C6-ハロアルキル、好ましくはハロゲン、特に塩素または臭素であり、最も好ましくは塩素であり；
R4は水素またはハロゲン、特に水素であり；
R5はハロゲンまたはC1〜C6-ハロアルキル、好ましくはC1〜C6-ハロアルキル、特にトリフルオロメチルであり；
式IIIにおけるX1はハロゲン、より好ましくは塩素または臭素、特に塩素であり；
式VにおけるX2はハロゲンまたはC1〜C6-アルコキシであり；
式VにおけるX2はハロゲン、特に塩素または臭素、特に塩素であり；
式VにおけるX2はC1〜C6-アルコキシ、好ましくはC1〜C4-アルコキシ、より好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびイソブトキシ、特にメトキシまたはエトキシであり、最も好ましくはメトキシである場合である。
【００７９】
本発明の方法のために、式IおよびIIにおけるAがC-R3 [式中、R3はハロゲンまたはC1〜C6-ハロアルキルである]であり、式IおよびIIにおけるBがC-R4 [式中、R4は水素またはハロゲンである]であり、式IおよびIIにおけるWがC-R5 [式中、R5はハロゲンまたはC1〜C6-ハロアルキルである]であり、式IおよびIIにおけるYが芳香環の6位のハロゲン原子であり、式IおよびIIにおけるnが1であり、式IおよびIIにおけるRが水素またはC1〜C6-アルキルであり、式I、III、IVおよびVIにおけるR1がC1〜C4-アルキルであり、式I、III、IVおよびVにおけるR2が上で定義した通りの式VII [式中、R6は水素、C1〜C6-アルキルまたはC1〜C6-ハロアルキルであり、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1〜C6-アルキルおよびC1〜C6-ハロアルキルより選択される]のシクロプロピル基であり、式IIIにおけるX1がハロゲンであり、かつ式VにおけるX2がハロゲンまたはC1〜C6-アルコキシである場合に特に有利であることが見出されている。
【００８０】
さらに好ましい実施形態において、式IおよびIIにおけるAはC-Clであり、式IおよびIIにおけるBはCHであり、式IおよびIIにおけるWはC-CF3であり、式IおよびIIにおけるYは芳香環の6位の塩素原子であり、式IおよびIIにおけるnは1であり、式IおよびIIにおけるRは水素であり、式I、III、IVおよびVIにおけるR1はエチルであり、式I、III、IVおよびVにおけるR2は1-(2,2-ジクロロ-1-メチルシクロプロピル)であり、式IIIにおけるX1は塩素であり、式VにおけるX2は塩素またはメトキシである。
【００８１】
さらに、本発明の方法において出発物質または中間物質として使用する式IIIのイミドイル化合物であって、可変基R1、R2およびX1がそれぞれ独立して、より好ましくは組み合わせて下記の通りに定義されるものが好ましい。すなわち、
R1はC1〜C10-アルキル、特にC1〜C4-アルキル、特にエチルであり；
R2は上で定義した通りの式VII [式中、R6は水素、C1〜C6-アルキルまたはC1〜C6-ハロアルキルであり、R7およびR8は両方ともハロゲンであり、R9およびR10は両方とも水素である]のシクロプロピル基、より好ましくは式VII [式中、R6はC1〜C6-アルキルであり、R7およびR8は両方ともハロゲンであり、R9およびR10は両方とも水素である]のシクロプロピル基、さらに好ましくは式VII [式中、R6は水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、R7およびR8は独立してフルオロ、クロロおよびブロモより選択され、R9およびR10は両方とも水素である]のシクロプロピル基、さらに好ましくは、式VII [式中、R6は水素またはメチルであり、R7およびR8はクロロまたはブロモであり、R9およびR10は両方とも水素である]のシクロプロピル基、さらに好ましくは、式VII [式中、R6はメチルであり、R7およびR8はクロロまたはブロモであり、R9およびR10は両方とも水素である]のシクロプロピル基、特に式VII [式中、R6はメチルであり、R7およびR8は両方ともクロロであり、R9およびR10は両方とも水素である]のシクロプロピル基、すなわち、1-(2,2-ジクロロ-1-メチルシクロプロピル)であり；
X1は、ハロゲン、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-アルキルスルホネート、C1〜C6-ハロアルキルスルホネート、C6〜C12-アリールスルホネート、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-アルキルホスフェートまたはC6〜C12-アリールホスフェート、より好ましくはハロゲン、特に塩素または臭素であり、特に好ましくは塩素である。
【００８２】
式IIIのイミドイル化合物であって、R1がC1〜C10-アルキル、特にC1〜C4-アルキル、特にエチルであり、R2が上で定義した通りの式VII [式中、R6は水素、C1〜C6-アルキルまたはC1〜C6-ハロアルキルであり、R7およびR8は両方ともハロゲンであり、R9およびR10は両方とも水素である]のシクロプロピル基であり、かつX1がハロゲン、特に塩素または臭素、好ましくは塩素であるものもまた好ましい。
【００８３】
式IIIのイミドイル化合物であって、R1がC1〜C10-アルキル、特にC1〜C4-アルキル、特にエチルであり、R2が上で定義した通りの式VII [式中、R6はC1〜C6-アルキルであり、R7およびR8は両方ともハロゲンであり、R9およびR10は両方とも水素である]のシクロプロピル基であり、かつX1がハロゲン、特に塩素または臭素、好ましくは塩素であるものもまた好ましい。
【００８４】
式IIIのイミドイル化合物であって、R1がC1〜C10-アルキル、特にC1〜C4-アルキル、特にエチルであり、R2が上で定義した通りの式VII [式中、R6は水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、R7およびR8は独立してフルオロ、クロロおよびブロモより選択され、R9およびR10は両方とも水素である]のシクロプロピル基であり、かつX1がハロゲン、特に塩素または臭素、好ましくは塩素であるものもまた好ましい。
【００８５】
式IIIの化合物であって、R1がC1〜C10-アルキル、特にC1〜C4-アルキル、特にエチルであり、R2が上で定義した通りの式VII [式中、R6は水素またはメチルであり、R7およびR8は独立してクロロおよびブロモより選択され、R9およびR10は両方とも水素である]のシクロプロピル基であり、かつX1がハロゲン、特に塩素または臭素、好ましくは塩素であるものもまた好ましい。
【００８６】
式IIIの化合物であって、R1がC1〜C10-アルキル、特にC1〜C4-アルキル、特にエチルであり、R2が1-(2,2-ジブロモ-1-メチルシクロプロピル)または1-(2,2-ジクロロ-1-メチルシクロプロピル)であり、かつX1がハロゲン、特に塩素または臭素、好ましくは塩素であるものもまた好ましい。
【００８７】
特に好ましいのは、式IIIの化合物であって、R1がエチルであり、R2が1-(2,2-ジクロロ-1-メチルシクロプロピル)であり、かつX1が塩素であるもの、すなわち、2,2-ジクロロ-N-エチル-1-メチル-シクロプロパンカルボキシイミドイルクロリドである（下記の式III’を参照されたい）。
【化１０】
2009545552.tif 000012
【００８８】
本発明はまた、式IIIのイミドイル化合物（および特に化合物III’）をアミドラゾンまたはその塩、特に式Iのアミドラゾンまたはその塩の調製のための出発物質または中間物質として使用することに関する。
【００８９】
また、本発明の方法における出発物質または中間物質として使用する式IVのアミドであって、可変基R1およびR2がそれぞれ独立して、より好ましくは組み合わせて下記の通りに定義されるものが好ましい。すなわち、
R1はC1〜C10-アルキル、特にC1〜C4-アルキル、特にエチルであり；
R2は上で定義した通りの式VII [式中、R6はC1〜C6-アルキルであり、R7およびR8は両方ともハロゲンであり、R9およびR10は両方とも水素である]のシクロプロピル基、より好ましくは式VII [式中、R6は水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、R7およびR8は独立してフルオロ、クロロおよびブロモより選択され、R9およびR10は両方とも水素である]のシクロプロピル基、さらに好ましくは式VII [式中、R6は水素またはメチルであり、R7およびR8はクロロまたはブロモであり、R9およびR10は両方とも水素である]のシクロプロピル基、さらに好ましくは式VII [式中、R6はメチルであり、R7およびR8はクロロまたはブロモであり、R9およびR10は両方とも水素である]のシクロプロピル基、特に式VII [式中、R6はメチルであり、R7およびR8は両方ともクロロであり、R9およびR10は両方とも水素である]のシクロプロピル基、すなわち1-(2,2-ジクロロ-1-メチルシクロプロピル)である。
【００９０】
式IVのアミドであって、R1がC1〜C10-アルキル、特にC1〜C4-アルキル、特にエチルであり、R2が式VII [式中、R6はC1〜C6-アルキルであり、R7およびR8はどちらのハロゲンであり、R9およびR10は両方とも水素である]のシクロプロピル基であるものもまた好ましい。
【００９１】
式IVのアミドであって、R1がC1〜C10-アルキル、特にC1〜C4-アルキル、特にエチルであり、R2が上で定義した通りの式VII [式中、R6は水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、R7およびR8は独立してフルオロ、クロロおよびブロモより選択され、R9およびR10は両方とも水素である]のシクロプロピル基であるものもまた好ましい。
【００９２】
式IVのアミドであって、R1がC1〜C10-アルキル、特にC1〜C4-アルキル、特にエチルであり、R2が上で定義した通りの式VII [式中、R6は水素またはメチルであり、R7およびR8は独立してクロロおよびブロモより選択され、およびR9およびR10は両方とも水素である]のシクロプロピル基であるものもまた好ましい。
【００９３】
式IVのアミドであって、R1がC1〜C10-アルキル、特にC1〜C4-アルキル、特にエチルであり、R2が1-(2,2-ジブロモ-1-メチルシクロプロピル)または1-(2,2-ジクロロ-1-メチルシクロプロピル)であるものもまた好ましい。
【００９４】
特に好ましいのは、式IVのアミドであって、R1がエチルであり、かつR2が1-(2,2-ジクロロ-1-メチルシクロプロピル)であるもの、すなわち、2,2-ジクロロ-1-メチルシクロプロパンカルボン酸エチルアミドである（下記の式IV’を参照されたい）。
【化１１】
2009545552.tif 000013
【００９５】
本発明はまた、式IVのアミド（および特に化合物IV’）を、アミドラゾンまたはその塩、特に式Iのアミドラゾンまたはその塩の調製のための出発物質または中間物質として使用することに関する。
【００９６】
イミドイル化合物IIIおよびアミドIVは、アミドラゾンの調製のための有用な出発物質または中間物質であるが、それらを他の生成物の調製のための出発物質または中間物質として使用することも同様に本発明の保護の範囲を形成する。
【００９７】
本発明の方法は、2,2-ジクロロ-N’-(2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-N-エチル-1-メチルシクロプロパンカルボヒドラゾンアミド(I’)を、中間物質(III’)および(IV’)を介して調製する場合には、次の反応スキームにより表される。
【化１２】
2009545552.tif 000014
【００９８】
上に記載した式Vの化合物の調製の一般法に加えて、R2がジクロロシクロプロピル基（例えば、2,2-ジクロロ-1-メチルシクロプロピル）である化合物Vは次の方法：(1) ジクロロカルベンと共役ジエン、例えば2-メチル-1,3-ブタジエン（イソプレン）の反応により対応する付加生成物（例えば、2,2-ジクロロ-1-メチル-1-ビニルシクロプロパン）を得て、(2) 付加生成物をアセトン中、0℃で過マンガン酸カリウムにより酸化して対応するカルボン酸（例えば、2,2-ジクロロ-1-メチルシクロプロパン-1-カルボン酸）を得て、(3) カルボン酸を例えばSOCl2/ベンゼンにより対応する酸塩化物に変換することにより調製してもよい。この連続的な反応工程(1)、(2)および(3)は、Toke, S. M. and Kulkarni, G. H., Indian Journal of Chemistry, Vol. 30B, January 1991, pp. 82-84に報告されている。連続的な工程(1)および(2)は、M. Orchin and E. C. Herrick, J. Org. Chem., 24 (1959), pp. 139-140にも記載されている。前記工程(3)に使用するカルボン酸は、GB-A 1323183に記載される通りのメタアリール酸(metharylic acid)エステルへのジクロロカルベン付加およびそれに続くエステルの鹸化によっても得ることができる。
【００９９】
下記の実施例は本発明を説明することのみを目的とするものであって、限定的に解釈されるべきではない。
【０１００】
報告された純度はガスクロマトグラフィー(GC)または高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて、特定のピークの面積比により決定した。
【０１０１】
NMRスペクトルに関して、sはシングレット、dはダブレット、tはトリプレット、およびqはカルテットである。MSは質量スペクトルを表し、IRはIRスペクトルを表す。
【実施例１】
【０１０２】
2,2-ジクロロ-1-メチルシクロプロパンカルボニルクロリド(V’)の調製
2,2-ジクロロ-1-メチルシクロプロパンカルボン酸(1002 g)を4 Lの容器に入れ、ジクロロメタン(1836 g)を加えて溶解させた。溶液を40℃に温めた。ジメチルホルムアミド(0.8 g)を溶液に加えた。チオニルクロリド(1411 g)を40℃で3時間かけて加えた。発生する酸性の気体を水酸化ナトリウム溶液に通した。反応混合物を約12時間、40℃に保った。40℃および最終真空度25 mbarで溶媒を除去した。粗オイルを10〜20 mbarで精留した。60〜74℃の間のフラクションを集めた。保存の間に生成物の着色が起こった後に25 mbarで精留を繰り返した。77〜78℃の間のフラクションを集めた。97〜98面積％のGC純度を有する総質量771 gの表題の化合物を得た。これは収率68%に相当する。
【０１０３】
MS (EI): 186 m/e (M+-イオン), 151 (M+- Cl)
IR (KBr): 1788 cm-1 (C=O)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 1.65 (d, 1H); 1.75 (s, 3H); 2.38 (s, 1H)
13C-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 19.28 (q); 32.41 (t); 43.71 (s); 61.85 (s); 171.18 (s)。
【実施例２】
【０１０４】
2,2-ジクロロ-1-メチルシクロプロパンカルボン酸エチルアミド(IV’)の調製
2,2-ジクロロ-1-メチルシクロプロパンカルボニルクロリド(25 g)を、0℃〜10℃で、250 mlの容器にあらかじめ入れたエチルアミン水溶液(24.5 g、70重量％溶液)に加えた。白色の沈殿が生成したが、50℃で80 mlのトルエンを加えることによりこれを溶解した。水相を分離して、トルエンを蒸留により除去した。総質量23.5 gの表題の化合物を白色の固体として得た。これは収率95%に相当する。
【０１０５】
融点: 101.5〜103.3℃
MS (EI): 195 m/e (M+-イオン)
IR (KBr): 3321 cm-1 (N-H), 1641 cm-1 (酸アミド1), 1538 cm-1 (酸アミド2)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 1.18 (t, 3H); 1.38 (d, 1H); 1.62 (s, 3H); 2.20 (d, 1H); 3.28 - 3.48 (m, 2H); 6.44 (s broad, 1H)
13C-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 14.75 (q); 19.57 (q); 30.40 (t); 35.14 (t); 36.44 (s); 62.57 (s); 168.16 (s)。
【実施例３】
【０１０６】
2,2-ジクロロ-N-エチル-1-メチルシクロプロパンカルボキシイミドイルクロリド(III’)の調製
2,2-ジクロロ-1-メチルシクロプロパンカルボン酸エチルアミド(99.3 g)、トルエン(500 g)およびジメチルホルムアミド(0.5 g)を1 Lの容器に入れた。混合物を40℃に温めると、溶液となった。チオニルクロリド(91.3 g)を40℃で30分間かけて加えた。溶液を110℃に加熱し（還流）、6時間還流を続けた。発生する酸性の気体を水酸化ナトリウム溶液に通した。溶媒を50℃および最終真空度100 mbarで除去した。濃縮した溶液をさらに4 mbarで精留した。60.4〜63.4℃の間のフラクションを集めた。98〜99面積％のGC純度を有する総質量87 gの表題の化合物を得た。これは収率80%に相当する。
【０１０７】
MS (EI): 213 m/e (M+-イオン)
IR (KBr): 1691 cm-1 (C=N)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 1.17 (t, 3H); 1.52 (d, 1H); 1.65 (s, 3H); 2.30 (d, 1H); 3.54 (q, 2H)
13C-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 14.20 (q); 19.70 (q); 32.66 (t); 40.25 (s); 47.83 (t); 63.44 (s); 143.42 (s)。
【実施例４】
【０１０８】
2,2-ジクロロ-N’-(2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-N-エチル-1-メチルシクロプロパンカルボヒドラゾンアミド(I’)の調製
2,2-ジクロロ-4-トリフルオロメチルフェニルヒドラジン(22.6 g)、トリ-n-ブチルアミン(20.7 g)およびトルエン(15.2 g)を250 mlの容器に入れた。混合物を70℃に加熱した。2,2-ジクロロ-N-エチル-1-メチルシクロプロパンカルボキシイミドイルクロリド(20.0 g) のトルエン(15.2 g)溶液を70℃で2時間かけて加えた。添加後、反応混合物を70℃に4時間維持した。次に水(20 g)および1モルの塩酸(20 g)を反応混合物に加えた。相を分離した後、トルエンを50℃で減圧蒸発させた。残ったオイル(46.6 g)をイソプロパノール(80 g)に溶解し、水(80 g)を加えることにより結晶化した。固体の生成物を真空乾燥機中で30℃/ 2 mbarで乾燥した。99.9面積％のHPLC純度を有する総質量33.8 gの表題の化合物を白色の固体として得た。これは収率85%に相当する。
【０１０９】
融点: 79℃
MS (EI): 421 m/e (M+-イオン、同位体パターンは6 Cl原子に相当する)。
【０１１０】
単離された化合物の1Hおよび13C NMRスペクトルは2組のシグナルを示し、以後「異性体1」および「異性体2」と呼ぶ。
【０１１１】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.1 (t, 3H, 異性体1); 1.28 (t, 3H, 異性体2); 1.47 (s, 3H, 異性体2); 1.58 (s, 3H, 異性体1); 1.6 (d, 1H, 異性体2); 1.7 (d, 1H, 異性体1); 2.0 (d, 1H, 異性体1); 2.1 (d, 1H, 異性体2); 2.9 - 3.18 (m, 2H, 異性体1); 3.15 - 3.43 (m, 2H, 異性体2); 6.3 - 6.45 (m, 1H 異性体1および2); 6.95 (s, 1H, 異性体2); 7.2 (s, 1H, 異性体1); 7.73 (s, 2H, 異性体1および2)
13C-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 14.00 (q, 異性体1); 16.07 (q, 異性体2); 18.58 (q, 異性体1); 20.30 (q, 異性体2); 30.19 (t, 異性体2); 30.32 (t, 異性体1); 33.15 (s, 異性体2); 33.88 (s, 異性体1); 35.97 (t, 異性体1); 37.88 (t, 異性体2); 64.37 (s, 異性体1); 65.43 (s, 異性体2); 121.44 (CF3, 異性体1); 121.94 (CF3, 異性体2); 124.2 - 126.37 (異性体1および2の芳香環C原子); 144.14 (s, 異性体1); 144.99 (s, 異性体2); 152.87 (s, 異性体2); 156.16 (s, 異性体1)。
【実施例５】
【０１１２】
2,2-ジクロロ-N’-(2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-N-エチル-1-メチルシクロプロパンカルボヒドラゾンアミド(I’)の調製
2,2-ジクロロ-4-トリフルオロメチルフェニルヒドラジン(100 g)、トリ-n-ブチルアミン(76.4 g)およびトルエン(104.1 g)を750 mlの容器に入れた。混合物を45℃に加熱した。次に、186.3 gの48.4重量％の2,2-ジクロロ-N-エチル-1-メチルシクロプロパンカルボキシイミドイルクロリドのトルエン溶液を、反応混合物を45℃に維持しながら2時間かけて加えた。添加後、反応混合物を70℃に1時間維持した。25℃に冷却した後、水(190 g)を加えて、水酸化ナトリウム溶液を加えることによりpHを4に調節した。相を分離した後、トルエン相を水(2×125g)により2回抽出し、次いで50℃で減圧蒸発させた。残ったオイルをイソプロパノール(254 g)に溶解し、水(280 g)を加えることにより結晶化した。固体の生成物を真空乾燥機中、30℃/ 2 mbarで乾燥した。99.9面積％のHPLC純度を有する総質量158.6 gの表題の化合物を白色の固体として得た。これは収率92%に相当する。
【０１１３】
融点: 79℃
MS (EI): 421 m/e (M+-イオン、同位体パターンは6 Cl原子に相当する)。
【実施例６】
【０１１４】
中間物質を単離しない2,2-ジクロロ-N-エチル-1-メチルシクロプロパンカルボキシイミドイルクロリド(III’)の調製
2,2-ジクロロ-1-メチルシクロプロパンカルボン酸(450 g)を80℃で溶融物として4 Lの容器に入れ、80℃でトルエン(1061 g)を加えることにより溶解した。チオニルクロリド(412 g)を80℃で1時間かけて加えた。発生する酸性の気体を水酸化ナトリウム溶液に通した。溶媒の一部（およそ200 g）が発生する気体と共に蒸発した。反応混合物を80〜85℃に4時間維持した。溶媒の一部（およそ435 g）を110℃のヘッド温度で蒸留することにより除去した。濃縮された溶液（およそ50重量％の酸塩化物）を、あらかじめ4 Lの容器に入れたエチルアミン水溶液(481.5 gの70重量％溶液)およびトルエン(490 g)の混合物に40℃で45分間かけて加えた。温度を40℃に維持するために冷却をおこなった。反応混合物を添加の終了後1時間攪拌した。40℃で相を分離した。トルエン相を水(250 g)により1回抽出し、トルエン／水(454 g)を110℃のヘッド温度で共沸蒸留することにより乾燥した。溶液（およそ50重量％の酸エチルアミド）をトルエン(1860 g)により希釈して100℃に維持した。ジメチルホルムアミド(2.6 g)を溶液に加えた。チオニルクロリド(468 g)を100℃で20分間かけて加えた。発生する酸性の気体を水酸化ナトリウム溶液に通した。100℃で6時間維持した後、追加のチオニルクロリド(38 g)を加えた。反応混合物を100℃でさらに8時間維持した。反応溶液を110℃のヘッド温度で蒸留することにより濃縮し、1184 gの質量まで減らした。この溶液をさらに50 mbarで濃縮し、4 mbarで精留した。65.4〜68.5℃の間のフラクションを集めた。98〜99面積％のGC純度を有する総質量429 gの表題の化合物が得られた。これは使用した酸に基づいて収率76%に相当する。
【０１１５】
実施例6において得られた反応溶液は、実施例4または5に記載した方法に従って、2,2-ジクロロ-N’-(2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-N-エチル-1-メチルシクロプロパンカルボヒドラゾンアミド(I’)を調製するために使用することも可能である。
【手続補正書】
【提出日】平成20年5月30日(2008.5.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2009545552.tif 000026
[式中、
Rは、水素であり；
R1は、C1〜C10-アルキルであり；
R2は、無置換であるか、1〜5個のハロゲン原子および／または1〜3個のC1〜C6-アルキル基および／または1〜3個のC1〜C6-ハロアルキル基により置換されたC3〜C10-シクロアルキルであり；
Aは、C-R3またはNであり；
Bは、C-R4またはNであり；
Wは、C-R5またはNであり；
ただし、A、BおよびWのうちの1個はN以外であり；
R3、R4、R5はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、C1〜C10-アルキル、C2〜C10-アルケニル、C2〜C10-アルキニル、C3〜C6-シクロアルキル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-アルキルアミノ、ジ(C1〜C6-アルキル)アミノ、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-アルキルスルホニル、C1〜C6-アルキルスルフィニルまたは酸素、硫黄および窒素より選択される1〜4個のヘテロ原子を有してもよい5〜6員芳香環であり；
Yは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1〜C6-アルキル、C2〜C10-アルケニル、C2〜C10-アルキニル、C3〜C6-シクロアルキル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)-アルキルアミノ、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-アルキルスルホニル、またはC1〜C6-アルキルスルフィニルであり；かつ
nは、0、1、または2である]
のアミドラゾンまたはその塩を調製する方法であって、式II
【化２】
2009545552.tif 000027
[式中、R、A、B、W、Yおよびnはそれぞれ上で定義した通りである]
のアリールヒドラジンを、式III
【化３】
2009545552.tif 000028
[式中、R1およびR2はそれぞれ上で定義した通りであり、X1はハロゲン、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-アルキルスルホネート、C1〜C6-ハロアルキルスルホネート、C6〜C12-アリールスルホネート、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-アルキルホスフェート、またはC6〜C12-アリールホスフェートである]
のイミドイル化合物と、場合により塩基の存在下で反応させることを含む前記方法。
【請求項２】
式IIのアリールヒドラジンと式IIIのイミドイル化合物との反応を塩基の存在下でおこなって式Iのアミドラゾンを得る、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
塩基が第三級アミンである、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
第三級アミンがトリ-n-ブチルアミンである、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
得られた式Iのアミドラゾンを、次に好適な酸と反応させて前記アミドラゾンの酸付加塩を形成する、請求項2〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
式IIIのイミドイル化合物が、式IV
【化４】
2009545552.tif 000029
[式中、R1およびR2はそれぞれ上で定義した通りである]
のアミドを、アミドIVをイミドイル化合物IIIに変換できる薬剤と反応させることにより得られる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
アミドIVをイミドイル化合物IIIに変換できる薬剤が、ハロゲン化剤、O-アルキル化剤、リン酸化剤、およびスルホニル化剤より選択される、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
式IVのアミドが、式V
【化５】
2009545552.tif 000030
[式中、X2は好適な脱離基であり、R2は上で定義した通りである]
の化合物を、式VI
【化６】
2009545552.tif 000031
[式中、R1は上で定義した通りである]
のアミンと反応させることにより得られる、請求項6または7に記載の方法。
【請求項９】
(a) 式Vの化合物を式VIのアミンと反応させて式IVのアミドを得る工程、
(b) 式IVのアミドを、式IVのアミドを式IIIのイミドイル化合物に変換できる薬剤と反応させて前記イミドイル化合物を得る工程、
(c) 式IIIのイミドイル化合物を式IIのアリールヒドラジンと、場合により塩基の存在下で反応させて式Iのアミドラゾンまたはその塩を得る工程
を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０】
工程(a)、(b)および(c)を、式IVのアミドおよび式IIIのイミドイル化合物を単離することなくワンポット法により実施する、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
工程(a)、(b)および(c)のそれぞれを同じ溶媒中で実施する、請求項9または10に記載の方法。
【請求項１２】
溶媒が芳香族炭化水素である、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
式I、III、IVおよびVにおけるR2が、2個のハロゲン原子および／または1個のC1〜C6-アルキル基により置換されたシクロプロピルである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１４】
式I、III、IVおよびVにおけるR2が、式VII
【化７】
2009545552.tif 000032
[式中、R6は水素、C1〜C6-アルキルまたはC1〜C6-ハロアルキルであり、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1〜C6-アルキルまたはC1〜C6-ハロアルキルより選択される]
のシクロプロピル基である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１５】
R6がC1〜C6-アルキルであり、R7およびR8が両方ともハロゲンであり、R9およびR10が両方とも水素である、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
式I、III、IVおよびVにおけるR2が1-(2,2-ジクロロ-1-メチルシクロプロピル)である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１７】
式IおよびIIにおけるAがC-R3 [式中、R3はハロゲンまたはC1〜C6-ハロアルキルである]を表し、式IおよびIIにおけるBがC-R4 [式中、R4は水素またはハロゲンである]を表し、式IおよびIIにおけるWがC-R5 [式中、R5はハロゲンまたはC1〜C6-ハロアルキルである]を表し、式IおよびIIにおけるYが芳香環の6位のハロゲン原子であり、式IおよびIIにおけるnが1であり、式I、III、IVおよびVIにおけるR1がC1〜C4-アルキルであり、式IIIにおけるX1がハロゲンであり、式VにおけるX2がハロゲンまたはC1〜C6-アルコキシである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１８】
式IおよびIIにおけるAがC-Clであり、式IおよびIIにおけるBがCHであり、式IおよびIIにおけるWがC-CF3であり、式IおよびIIにおけるYが芳香環の6位の塩素原子であり、式IおよびIIにおけるnが1であり、式I、III、IVおよびVIにおけるR1がエチルであり、式IIIにおけるX1が塩素であり、式VにおけるX2が塩素またはメトキシである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１９】
式III
【化８】
2009545552.tif 000033
[式中、
R1は、C1〜C10-アルキル、C3〜C10-アルケニル、C3〜C10-アルキニル、C3〜C12-シクロアルキル、ジ(C1〜C6-アルキル)アミノ、C1〜C6-アルキルスルホニルまたはC1〜C6-アルキルスルフィニルであり、そこにおいて、前記各基中のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基は無置換であるか、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-ハロアルキルチオ、C1〜C6-アルキルスルホニル、C1〜C6-アルキルスルフィニル、C1〜C6-ハロアルキルスルホニル、C1〜C6-ハロアルキルスルフィニル、C3〜C6-シクロアルキル、フェニルおよびピリジルより独立して選択される1〜3個の置換基により置換されており；
R2は、1〜3個のハロゲン原子および／または1〜3個のC1〜C6-アルキル基および／または1〜3個のC1〜C6-ハロアルキル基により置換されたシクロプロピルであり；かつ
X1はハロゲン、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-アルキルスルホネート、C1〜C6-ハロアルキルスルホネート、C6〜C12-アリールスルホネート、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-アルキルホスフェート、またはC6〜C12-アリールホスフェートである]
のイミドイル化合物。
【請求項２０】
R1がC1〜C10-アルキルであり、R2が2個のハロゲン原子および／または1個のC1〜C6-アルキル基により置換されたシクロプロピルであり；かつX1がハロゲンである、請求項19に記載の式IIIのイミドイル化合物。
【請求項２１】
R2が上で定義した通りの式VIIのシクロプロピル基であり、そこにおいて、R6がC1〜C6-アルキルであり、R7およびR8が両方ともハロゲンであり、かつR9およびR10が両方とも水素である、請求項19または20に記載の式IIIのイミドイル化合物。
【請求項２２】
式III’
【化９】
2009545552.tif 000034
の2,2-ジクロロ-N-エチル-1-メチル-シクロプロパンカルボキシイミドイルクロリド。
【請求項２３】
式IV
【化１０】
2009545552.tif 000035
[式中、
R1は、C1〜C10-アルキル、C3〜C10-アルケニル、C3〜C10-アルキニル、C3〜C12-シクロアルキル、ジ(C1〜C6-アルキル)アミノ、C1〜C6-アルキルスルホニルまたはC1〜C6-アルキルスルフィニルであり、そこにおいて、前記各基中のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基は無置換であるか、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-ハロアルキルチオ、C1〜C6-アルキルスルホニル、C1〜C6-アルキルスルフィニル、C1〜C6-ハロアルキルスルホニル、C1〜C6-ハロアルキルスルフィニル、C3〜C6-シクロアルキル、フェニルおよびピリジルより独立して選択される1〜3個の置換基により置換されており；かつ
R2は上で定義した通りの式VIIのシクロプロピル基であり、そこにおいて、R6はC1〜C6-アルキルであり、R7およびR8は両方とも塩素であり、かつR9およびR10は両方とも水素である]
のアミド。
【請求項２４】
R1がC1〜C4-アルキルである、請求項23に記載の式IVのアミド。
【請求項２５】
式IV’
【化１１】
2009545552.tif 000036
の2,2-ジクロロ-1-メチルシクロプロパンカルボン酸エチルアミド。
【国際調査報告】
2009545552.tif 000037
2009545552.tif 000038
2009545552.tif 000039
2009545552.tif 000040