(57)【要約】  Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（ここで、インドールがシアノ、カルボキシまたはアルキルカルボニルオキシで置換されている）、および治療剤としてのそれらの使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009519990.tif 000009
〔式中、
Ｒ１は水素、(Ｃ１−６)アルキル、ハロ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、ハロアルキル(alky)オキシ、またはハロゲン、
Ｒ２は、
−(Ｃ１−６)アルキル、
−ハロ(Ｃ１−４)アルキル、
−(Ｃ１−４)アルコキシ、
−ハロ(Ｃ１−４)アルコキシ、または
−ハロゲン
の１個以上で置換されているフェニルであり；そして
Ｒ３はカルボキシ、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル、またはシアノである。〕
の化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、(Ｃ１−６)アルキルであり、
Ｒ２が、非置換フェニルまたはハロゲンで置換されているフェニルであり、そして
Ｒ３が、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニルである
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル、
１−(４−ｔｅｒｔ.ブチル−ベンゼンスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
５−ブロモ−１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル、および
５−ブロモ−１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
塩の形の、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
医薬として使用するための、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
請求項１から５のいずれかに記載の化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項７】
ＣＣＲ９活性が仲介する障害の処置用薬剤の製造のための、請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１から４のいずれかに記載の化合物、または請求項６に記載の医薬組成物、およびさらに第二医薬物質を含む、医薬組合せ。
【請求項９】
ＣＣＲ９活性が仲介する障害の処置方法であって、そのような処置を必要とする対象に治療的有効量の請求項１から５のいずれかに記載の化合物または請求項６に記載の医薬組成物を、所望により第二医薬物質と組み合わせて投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＣＲ９活性の阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
胸腺発現ケモカイン(ＴＥＣＫ)と元々呼ばれていたＣＣケモカインリガンド２５(ＣＣＬ２５)は、ＣＣケモカイン受容体９(ＣＣＲ９)を介するシグナル伝達を介した、小腸へのＴ細胞帰巣に重要な役割を有する。ＣＣＬ２５は、小腸内で、とりわけ上皮性腺窩で構成的に発現されているが、弱くまたは全てではないが、結腸および他の粘膜表面で発現されている。ＣＣＲ９は、ＴＥＣＫ／ＣＣＬ２５に対する唯一既知の受容体である。ＣＣＲ９の発現は、末梢Ｔリンパ球が小腸に帰巣する能力と強く相関する。腸内上皮内リンパ球(ＩＥＬ)および固有層Ｔリンパ球(ＬＰＬ)の大部分はＣＣＲ９＋であり、一方、血中を循環しているＴ細胞がはるかに少ない割合でＣＣＲ９＋である。末梢血に見られるＣＣＲ９＋Ｔ細胞は、ほとんど排他的に腸内帰巣受容体α４β７を示す。ＴＥＣＫ／ＣＣＬ２５に対する抗体でのＣＣＲ９の遮断は、Ｔリンパ球の小腸への帰巣を顕著に阻害する。加えて、ＴＥＣＫ／ＣＣＬ２５およびＣＣＲ９＋ＬＰＬの大腸よりむしろ小腸への厳密な局在化があり、胃腸管の異なる切片におけるリンパ球動員の異なる機構を示唆する。
【０００３】
研究は、炎症を起こしている腸内粘膜のＴリンパ球−内皮相互作用におけるＴＥＣＫ／ＣＣＬ２５の役割も示唆している。ＴＮＦα刺激後にＴＥＣＫ／ＣＣＬ２５発現の増加および小腸内粘膜への増加したＬＰＬ接着がある。ＣＣＲ９または抗ＴＥＣＫ／ＣＣＬ２５の脱感作は、リンパ球の小腸微小血管への動員を減弱する。故に、ＣＣＬ２５−ＣＣＲ９相互作用の標的化遮断は、免疫仲介疾患、例えば腸内障害、例えば自己免疫性および炎症性疾患または状態の有効な治療的処置を提供し得る。小腸および結腸へのＴリンパ球(Ｔ細胞)浸潤は、セリアック病、食物アレルギー、リウマチ性関節炎、例えば潰瘍性直腸炎を含むクローン病および潰瘍性大腸炎を含むヒト炎症性腸疾患(ＩＢＤ)の病因と特異的に関連している。ＣＣＲ９が仲介するとまた言える疾患は、例えば、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、繊維性疾患、移植が起源のまたはそれが仲介する障害および疾患、例えば移植片拒絶、および癌、例えば白血病(急性リンパ性白血病)、固形腫瘍、胸腺腫、胸腺癌腫を含む。
【発明の開示】
【０００４】
本発明により、ＣＣＲ９阻害剤としての驚くべき活性を示す化合物が発見された。
【０００５】
一つの局面において、本発明は、式
【化１】
2009519990.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は水素、アルキル、例えば(Ｃ１−６)アルキル、例えばｔｅｒｔ.ブチル、ハロアルキル、例えばハロ(Ｃ１−４)アルキル、アルコキシ、例えば(Ｃ１−４)アルコキシ、ハロアルキル(alky)オキシ、例えばハロ(Ｃ１−４)アルコキシ、またはハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒであり、好ましくはＲ１は(Ｃ１−６)アルキル、例えばｔｅｒｔ.ブチルであり；
Ｒ２は置換または非置換フェニル、
例えば
−アルキル、例えば(Ｃ１−６)アルキル、例えばｔｅｒｔ.ブチル、
−ハロアルキル、例えばハロ(Ｃ１−４)アルキル、
−アルコキシ、例えば(Ｃ１−４)アルコキシ、
−ハロアルキル(alky)オキシ、例えばハロ(Ｃ１−４)アルコキシ、または
−ハロゲン
の１個以上で置換されているフェニルであり；
好ましくはＲ２は非置換フェニルまたはハロゲンで置換されているフェニルであり、そして
Ｒ３はカルボキシ(−ＣＯＯＨ)、アルコキシカルボニル、例えば(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、またはシアノである。〕
の化合物を提供する。
【０００６】
式Ｉの化合物において、各単一の定義された置換基が、例えば、定義された他の置換基と独立に、好ましい置換基であり得る。
【０００７】
他の局面において、本発明は
１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル、
１−(４−ｔｅｒｔ.ブチル−ベンゼンスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
５−ブロモ−１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル、および
５−ブロモ−１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
から成る群から選択される化合物を提供する。
【０００８】
本発明により提供される化合物は、以後“本発明の(に従う)化合物”と記載する。本発明の化合物は、全ての形の化合物、例えば遊離形、塩の形、溶媒和物の形および塩の溶媒和物の形を含む。
【０００９】
他の局面において、本発明は、塩の形の本発明の化合物を提供する。
このような塩は、好ましくは薬学的に許容される塩であるが、例えば製造／単離／精製目的で薬学的に許容されない塩を含み得る。
【００１０】
本発明は、全ての異性体形および全ての異性体混合物の本発明の化合物を含む。本発明はまた、互変異性体が存在できるとき、本発明により提供される化合物の互変異性体も含む。
【００１１】
他の局面において、本発明は、式Ｉの化合物の製造方法であって
ａ. 式
【化２】
2009519990.tif 000003
〔式中、Ｒ１およびＲ３は上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式
Ｃｌ−ＳＯ２−Ｒ２  III
〔式中、Ｒ２は上記で定義の通りである。〕
の化合物を反応させ、
ｂ)  得られた式Ｉの化合物を反応混合物から単離する
工程を含む、方法を提供する。
【００１２】
式IIまたは式IIIの中間体(出発物質)において、存在するならば、官能基は所望により保護された形でよく、または、塩形成基が存在するならば、塩の形でよい。所望により存在する保護基は、適当な段階で、慣用の方法に例えば従い、例えば準じて、除去できる。
【００１３】
このようにして得た本発明の化合物を、本発明の他の化合物に変換でき、例えば遊離形で得た本発明の化合物を本発明の化合物の塩に変換でき、そして逆も可能である。
【００１４】
上記反応は、アミンスルホニル化反応であり、適当に、例えば慣用法に、準じて、またはここに記載の通り、行い得る。式IIおよび式IIIの中間体(出発物質)は既知であるか、または慣用の方法に従って、例えば準じて、または準じて、またはここに記載の通り、製造できる。ここに記載の何れかの化合物、例えば本発明の化合物および式IIおよびIIIの中間体は、適当に、例えば、慣用の方法に、または例えば本明細書に具体的の方法に、例えば従って、例えば準じて製造できる。
【００１５】
例えば、式Ｉの化合物のフェニルがカルボキシで置換されている場合、式IIの化合物における該カルボキシ基の、例えば対応するアルコキシカルボニル誘導体を得るためのエステル化による保護は、オプションであり得る。アリールがアルキルカルボニルオキシで置換されている式IIの化合物を、式IIIの化合物と反応させて、アリールがアルコキシカルボニルで置換されている式Ｉの化合物を得て、このようにして得たカルボン酸エステルを鹸化して、アリールがカルボキシで置換されている対応する式Ｉの化合物を得ることができる。
【００１６】
本発明の化合物は薬理学的活性を示し、故に、医薬として有用である。本発明の化合物は、例えば慣用の通りの条件下の、例えばここに記載の条件下の
−シンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡアッセイ)
−Ｅｕ−ＧＴＰ−結合アッセイ
−カルシウム流動アッセイ(ＦＬＩＰＲアッセイ)
において、例えばナノモルから低マイクロモル範囲のＩＣ５０で、用量依存的阻害を示す。
【００１７】
炎症性腸疾患処置における活性は、例えば炎症性腸疾患のＳＣＩＤマウスモデルにおいて決定できる。
【００１８】
シンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)
ＳＰＡの原理
ケモカインは、それらの作用を、標的細胞上の７回膜貫通型Ｇタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)を介して仲介する。ＧＰＣＲに対するリガンド結合は、α、β、およびγサブユニットから成るヘテロ三量体Ｇタンパク質でのＧＴＰ／ＧＤＰ交換を刺激する。アゴニスト結合ＧＰＣＲは、αサブユニットからのＧＤＰの解離を触媒することによりグアニンヌクレオチドサイクルを開始させ、内因性ＧＴＰの結合、およびβγ複合体の解離を可能にする。Ｇα−ＧＴＰおよびＧβγサブユニットは、各々アデニリルサイクラーゼ、ホスホリパーゼＣおよびイオンチャネルのようなエフェクターを活性化できる(例えばNeer EJ, Cell;80:249-57(1995)参照)。Ｇα−ＧＴＰは、ＧＴＰをＧＤＰに加水分解する内因性ＧＴＰａｓｅ活性により不活性化され；その後ＧＤＰ含有Ｇタンパク質は次の活性化サイクルのための準備ができる。この工程は、インビトロで、加水分解耐性ＧＴＰアナログ、例えば５'−Ｏ−(３−[３５Ｓ]チオホスフェート([３５Ｓ]−ＧＴＰγＳ)の、目的の受容体を含む細胞膜への結合の測定によりモニターできる。ＧＴＰγＳシンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)は、ＴＥＣＫによるＣＣＲ９の活性化のモニターのための有用な機能的アッセイであることが示される。
【００１９】
ＳＰＡは、広範な生物学的過程の急速で感受性のアッセイのための均質で融通のきくアッセイ技術である。アッセイ形態は分離工程を必要とせず、自動化しやすい。受容体を担持する膜は、糖タンパク質部分を介して蛍光小麦胚芽アグルチニン被覆ビーズ(Amersham Bioscience, #RNPQ 0001)と結合する。固定化されたら、本受容体はビーズに十分に近く、それ故、アゴニスト結合ＧＰＣＲがグアニンヌクレオチドサイクルを開始し、[３５Ｓ]ＧＴＰγＳ(Amersham Bioscience, # SJ1308)が膜に結合する。放射活性分子は十分に近接に保持され、それ故、崩壊粒子が、ビーズ内のシンチラントが発光し、次いで、それをＰＭＴベースのシンチレーションカウンターで検出する。非結合放射性リガンドは、エネルギーを伝達するためにはビーズから遠すぎ、それ故検出されない。
【００２０】
細胞および細胞培養
ヒトＣＣＲ９受容体でトランスフェクトしたマウス・プレＢ細胞３００−１９を、細胞培養フラスコの懸濁液(１６２cm２細胞培養フラスコ中１００ml細胞懸濁液)中、  ペニシリン(１００IU／ml)、ストレプトマイシン(０.１mg／ml)、Ｌ−グルタミン(最終濃度４.５mMまで)、１０％ＦＢＳ、１mM  ピルビン酸ナトリウム、０.０５μM  ２−メルカプトエタノール、１.５μg／ml  ピューロマイシンおよび２０mM  ＨＥＰＥＳを添加したＲＰＭＩ  １６４０培地中、５％ＣＯ２含有加湿雰囲気中、３７℃でインキュベートする。細胞は、膜調製のために〜１２継代まで(すなわちＣＣＲ９受容体密度が許容可能に十分高い)使用不可能である。ＣＣＲ９の発現は、Alexa Fluor 647接合マウス抗ヒトＣＣＲ９抗体を使用したＦＡＣＳ分析によりモニターする。ＣＣＲ９発現は、Alexa Fluorアイソタイプコントロールに対して、ＦＡＣＳを介して、５０％以上正細胞でなければならない。近似のために、１：３０−１：５０希釈を使用して１０×１０５細胞／mlの培養を分け、２−３日後(スピナーフラスコ培養については〜４−５日間)に出発細胞密度に到達できる。細胞を３００−１０００ｇで１０分の遠心により８−１０×１０５細胞／mlの密度で回収する。一般に、１×１０１０細胞をもたらすために、細胞を培養し、拡大する。組み合わせた細胞ペレットを一度冷ＰＢＳ(カルシウムおよびマグネシウム無し)で洗浄し、ピペット輸送を介して約２×１０８細胞／mlで冷膜緩衝液に再懸濁し、ドライアイスで凍結させ、−８０℃で貯蔵する。
【００２１】
膜緩衝液
膜緩衝液ｐＨ＝７.５(１０００ml)：７.５mM  Ｔｒｉｓ、１２.５mM  ＭｇＣｌ２、０.３mM  ＥＤＴＡ、１mM  ＥＧＴＡ、２５０mM  スクロース、滅菌濾過し、＋４℃で貯蔵。
均質化緩衝液(５０ml)：
膜緩衝液４５ml＋１０％グリセロール
【００２２】
膜の調製
細胞懸濁液溶液を頑丈なチューブにピペット輸送し、各溶液を均質化する。該ホモジェネートを遠心チューブに移し、１０分、１０００ｇで遠心する。上清を回収する。２０mlの新規膜緩衝液を各ペレットに添加し、元の頑丈なチューブに移し、もう１回均質化および遠心する。上清を集める。合わせた上清を４００００ｇで３０分遠心する。各ペレットを３mlの冷均質化緩衝液にダウンス型ホモゲナイザーを使用して再懸濁する。均質懸濁液中のタンパク質濃度を決定する(BIO RADアッセイ、参照ＢＳＡ)。Bradford法(マイクロアッセイ法)。近似のために、１×１０１０細胞は、１０−２０mgタンパク質の膜収量をもたらす。アリコートを−８０℃で貯蔵する。
【００２３】
化合物試験のための最適化緩衝液および溶液
ＨＥＰＥＳ／ＢＳＡ緩衝液：５０mM  ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)、５０μg／ml  ＢＳＡ
２.５×アッセイ緩衝液：５０mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４、５０μg／ml  ＢＳＡ、２５mM  ＭｇＣｌ２、２５μM  ＧＤＰ、２５０mM  ＮａＣｌ、３７５μg／ml  サポニン
ＴＥＣＫ：ＴＥＣＫの希釈物をＰＢＳ中０.１％ＢＳＡで調製し、ＧＴＰ結合アッセイのための２０倍ＴＥＣＫ溶液を産生する。試験する化合物について、７.４μM  ＴＥＣＫの濃度を使用して、反応中０.３７μMの最終濃度とする。
【００２４】
化合物希釈：試験化合物を、アッセイの最終濃度の１００倍高濃度でＤＭＳＯに溶解する。これらの濃縮化合物溶液の連続希釈をＤＭＳＯで成し、それを２０％(ｖ／ｖ)の濃度のＤＭＳＯを含む２０倍濃縮化合物溶液を産生するためにＨＥＰＥＳ／ＢＳＡ緩衝液で５倍に希釈する。アッセイ中のＤＭＳＯの最終濃度は１％(ｖ／ｖ)である。
【００２５】
膜希釈：使用前に、膜(２.４mg／ml貯蔵；バッチＣＣＲ９−１)をＨＥＰＥＳ／ＢＳＡ緩衝液に希釈して、６０μg／mlとする。５０μlのこの膜を各ウェルに添加する。(膜バッチＣＣＲ９−１について３μg／ウェル最終アッセイ濃度)。
試験する化合物のための最終アッセイ条件：５０mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４、５０μg／ml  ＢＳＡ、１００mM  ＮａＣｌ、１０mM  ＭｇＣｌ２、１０μM  ＧＤＰ、１５０μg／ml  サポニン、０.３７μM  ＴＥＣＫおよび３μg／ウェル  膜。
【００２６】
アッセイプロトコール
本アッセイをゼロ時間形態で行い、それは何もプレインキュベーションなく、連続添加としての試験サンプル、膜、放射性−リガンドおよびビーズの連続的添加を含む。
簡単に言うと、膜をアゴニストおよび化合物の存在下、[３５Ｓ]ＧＴＰγＳおよびシンチレーションビーズと１時間、室温で振動しているミキサー上でインキュベートする。液体処理ロボットを使用して、以下の試薬を９６ウェル白色＆透明Isoplate(Wallac, #1450-515)に、以下の順番で送る：
４０μlアッセイ緩衝液(２０mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.５、１００mM  ＮａＣｌ、１０mM  ＭｇＣｌ２、１μ  ＭＧＤＰ、１０μg／ml  サポニン、５０μg／ml  ＢＳＡ)。
１０μlアゴニスト  ヒトＴＥＣＫ／ＣＣＬ２５、２５μg／ml(R&D Systems, #334-TK-025)
１０μl  サンプル、５０％ＤＭＳＯ溶液
５０μl  膜、アッセイ緩衝液中６０μg／ml
５０μl  [３５Ｓ]ＧＴＰγＳ、アッセイ緩衝液中１nM
４０μl  ビーズ懸濁液  １８.７５mg／mlアッセイ緩衝液。
インキュベーション後、プレートを５分、１０００ｘｇで遠心し、ParaLux SPA計測モードでMicroBeta Counter(EG&G Wallac)で計測する。
【００２７】
データ分析
データ分析を、エクセル・フィット４.０ソフトウエアパッケージ(Microsoft)で行う。アッセイの実験窓の質を決定するために、Ｚ'因子をデータのみを使用して計算する(基底値および刺激値)。このアッセイについて、Ｚ'は０.７３と概算され、これは大きな分離バンドの存在および全体的に優れたアッセイの質を示す。
【００２８】
Ｅｕ−ＧＴＰ結合アッセイ
Ｅｕ−ＧＴＰ結合アッセイの原理
非放射活性、非加水分解可能ユーロピウム標識ＧＴＰアナログ、Ｅｕ−ＧＴＰを使用する、Ｇ−タンパク質活性化の測定のための時間分解蛍光定量的方法。
【００２９】
材料
ＲＰＭＩ  １６４０培地と(粉末から製造、Gibco #074-01800)
ペニシリン／ストレプトマイシン溶液、液体(Gibco #15140-122)
ＦＢＳ(Gibco [#16000]から得た保証された、そして熱不活性化した)
ピルビン酸ナトリウム(Gibco #11360-039)
ピューロマイシン(選択マーカーとして使用；Sigma #P-8833)
Completeプロテアーゼ阻害剤(Roche #1697498)
Alexa Fluor 647接合マウス抗ヒトＣＣＲ９抗体(Pharmingen #557975)
Alexa Fluor 647接合ＩｇＧ２ａアイソタイプコントロール(BD Pharmingen #557715)
ＴＥＣＫ(ａａ２４−１５０−ｈｉｓ６、ＢＭＰツールタンパク質データベース#BTP04-005213、−８０℃で貯蔵したＴＥＣＫ貯蔵溶液の一定量(５mg／ml；〜３５０μM)。
ＢＳＡ(Roche Diagnostics GmbH #775827)
以下の成分を含むＥｕ−ＧＴＰ(Perkin-Elmer Life Sciences, Wallac, Turku, Finland;product code:AD0260)キット：
Ｅｕ−ＧＴＰ(１.６５nmol)
凍結乾燥Ｅｕ−ＧＴＰを蒸留水で再構成して、１０μMのＥｕ−ＧＴＰ濃度とした。再構成したＥｕ−ＧＴＰのアリコートを−２０℃で貯蔵した。
ＧＤＰ(２.３μmol)
凍結乾燥したＧＤＰを蒸留水で再構成して、２mMのＧＤＰ濃度とした。再構成したＧＤＰのアリコートを−２０℃で貯蔵する。
VICTOR2TM V Multilabel Counter(Perkin-Elmer Life Sciences, Wallac, Turku, Finland)
MultiScreen Vacuum Manifold(Millipore #MAVM 096OR)
【００３０】
細胞および細胞培養
“シンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)”における“細胞および細胞培養”の下に記載の通り行う
膜緩衝液および均質化緩衝液
“シンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)”における“膜緩衝液および均質化緩衝液”に記載の通り行う
膜の調製
“シンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)”における“膜の調製”の通りに行う
【００３１】
化合物試験のための最適化緩衝液および溶液
“シンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)”における“化合物試験のための最適化緩衝液および溶液”の通りに行う
Ｅｕ−ＧＴＰに関して：Ｅｕ−ＧＴＰ貯蔵溶液を使用前にＨＥＰＥＳ／ＢＳＡ緩衝液で１００nMに希釈する。ＧＴＰ洗浄溶液：１０×ＧＴＰ洗浄溶液を蒸留水で１：１０に希釈し、氷で冷やす。
【００３２】
化合物試験のためのＥｕ−ＧＴＰ結合アッセイプロトコール
Ｅｕ−ＧＴＰ結合アッセイを、Acro-Wellフィルタープレート中１００μlの最終容量で行う。アッセイ成分を、以下の順番でウェルに添加する：
４０μlアッセイ緩衝液(２.５×)を各ウェルに添加(ウェルＢ２からＧ１２)。５μl  ＴＥＣＫ(７.４μM)をカラム２−１１に添加し、アッセイ中のＴＥＣＫの最終濃度は０.３７μMである。５μlの０.１％ＢＳＡのカラム１２のウェルへの添加(これは基底コントロールとして働く)。５μlの各化合物濃度(２０％ＤＭＳＯ中最終濃度の２０倍)のトリプリケートでのカラム３−１１への添加(すなわち１濃度あたり３ウェル)。５μlの２０％ＤＭＳＯのカラム２および１２への添加(これは各々基底および刺激コントロールである)。全ウェルの最終ＤＭＳＯ濃度は１％(ｖ／ｖ)である。５０μl  膜(３μg／サンプル)の全ウェルへの添加、およびマイクロタイタープレートシェーカー(MS1 Minishaker)での８００rpmの短い混合。プレートを、３０分、３００rpmで軌道プレートシェーカー(ＭＴＳ  ２／４デジタルマイクロタイターシェーカー)でゆっくり撹拌しながらインキュベートする。ウェルあたり１０μlの１００nM  Ｅｕ−ＧＴＰの添加により最終濃度１０nMとする。プレートを、さらに３０分、３００rpmで軌道プレートシェーカーでゆっくり撹拌しながらインキュベートする。反応を真空濾過により停止させ、濾紙を、ウェルあたり３００μlの氷冷ＧＴＰ洗浄緩衝液で濾過の真空濾過を介して２回洗浄する。フィルター上に保持されたＥｕ−ＧＴＰをVICTOR2TM V Multilabel Counter(３４０nm励起／６１５nm放出、０.４ms  遅延、０.４ms  窓)で、洗浄工程３０分以内に測定する。
【００３３】
【表１】
2009519990.tif 000004
【００３４】
データ分析
アゴニスト刺激により引き起こされる実際のＥｕ−ＧＴＰ結合シグナル(＝ａ)を基底結合(＝ｂ)と比較し、最終結果を基底結合を超えるパーセントとして計算する[基底を超えるパーセント＝(ａ／ｂ×１００)−１００]。
【００３５】
各試験化合物についての基底結合を超える刺激を、Excelアドオン・プログラムXLfitTM(ID Business solutions, Guilford, Surrey, UK)を使用して、４パラメータロジスティック方程式(Model 205)に適合させる：
ｙ＝Ａ＋((Ｂ−Ａ)／(１＋((Ｃ／ｘ)Ｄ)))
(式中ｘは、
濃度値であり、基底結合を超えるｙ刺激％がｘ値に対応する。)。
適合パラメータは：
Ａ：曲線の底プラトー、Ｂ：曲線の頂上プラトー、Ｃ：曲線の真ん中のｘ値(すなわち低および頂上プラトーの間)、Ｄ：傾斜計数(ヒル係数としても既知)。
【００３６】
本アッセイのＩＣ５０を、ＴＥＣＫ含有溶媒コントロールと刺激不含有溶媒コントロールの間の途中の点として定義する。
Ｚ'値を、各実験についてデータ点のみを使用して計算する(６基底値および６刺激値)。全アッセイでＺ'は０.５６から０.７９の間で変化する。
【００３７】
他の局面において、本発明は、ＣＣＲ９阻害剤の同定のための方法における、ＳＰＡアッセイの使用またはＥｕ−ＧＴＰ結合アッセイの使用を提供する。
【００３８】
ＳＰＡおよびＥｕ−ＧＴＰ結合アッセイをここに記載の通り使用する。これらのアッセイの使用により同定され得るＣＣＲ９阻害剤は、抗体および化学化合物、例えば低分子量化合物を含む。
【００３９】
カルシウム流動アッセイ
ａ)カルシウム流動アッセイの原理
ケモカイン受容体は、百日咳毒素(ＰＴＸ)感受性Ｇαｉタンパク質共役７回膜貫通型受容体である。多くの研究が、細胞質性細胞内カルシウム濃度([Ｃａ２＋]ｉ)の上昇を含む、種々のシグナル伝達経路の活性化を、ほとんどのケモカイン類および複数の細胞型について証明している。この過程は、インビトロで、蛍光定量的造影プレートリーダー(ＦＬＩＰＲ)を使用する、カルシウム感受性蛍光色素を介した[Ｃａ２＋]ｉレベルの測定によりモニターできる。ＦＬＩＰＲ技術で測定して、ＭＯＬＴ−４細胞の細胞内カルシウム流動は、ＴＥＣＫによるＣＣＲ９の活性化をモニターするのに有用な機能的アッセイであることが示される。
【００４０】
ｂ)細胞および細胞培養
ヒトＴ細胞白血病株ＭＯＬＴ−４を、American Type Culture Collection(ATCC, Manassas, VA)から得た。ＭＯＬＴ−４細胞を、１０％ＦＣＳ、２mM  Ｌ−グルタミン、１００  Ｕ／ml  ペニシリンおよび１００μg／ml  ストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ−１６４０である培地で、３７℃で５％ＣＯ２を用いて培養する。ヒト血清アルブミン(ＨＳＡ)をZLB Behring(Vienna, Austria)から得て２０％溶液として得る。
【００４１】
ｃ)カルシウム流動アッセイプロトコール
以下の溶液を調製する：
・ＨＰＳＳ：７.０１ｇ  ＮａＣｌ、０.４ｇ  ＫＣｌ、０.２ｇ  ＭｇＳＯ４.７Ｈ２Ｏ、４.７６ｇ  ＨＥＰＥＳ、２ｇ  グルコース。Ｈ２Ｏ(１Ｌ中)
・作業緩衝液(ＷＢ)：６００ml  ＨＰＳＳ＋０.９ml  １Ｍ  ＣａＣｌ２＋１２ml  １Ｍ  ＨＥＰＥＳ。
・％ＢＳＡ／ＷＢ：６０ml  ＷＢ＋０.０６ｇ  ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ；Sigma A7906)。
・プロベネシド貯蔵溶液：３５６mg  プロベネシド＋２.５ml  １Ｎ  ＮａＯＨ＋２.５ml  ＷＢ。
・プロベネシド緩衝液：３５０ml  ＷＢ＋３.５ml  プロベネシド貯蔵溶液。
・Fluo-4溶液：５０μg  Fluo-4、ＡＭ＋０.０２５ml  ＤＭＳＯ＋０.０２５ml  Pluronic F-127(Invitrogen/Molecular Probes # P3000MP；ｓｕｐｐｌｉｅｄ  ａｓ  ２０％ｉｎ  ＤＭＳＯ)。
・色素溶液：１０５ml培地＋１.０５ml  プロベネシド貯蔵溶液＋２.１mlの１Ｍ  ＨＥＰＥＳ＋０.２１ml  Fluo-4溶液。
・ＴＥＣＫ：０.１％ＢＳＡ／ＷＢ中に調製。
【００４２】
ＭＯＬＴ−４細胞を回収し、製造者の指示に従い、Fluo-4／アセトキシメチルエステル(Fluo-4／ＡＭ)と共に充填する(Invitrogen/Molecular Probes, Eugene, OR)。簡単に言うと、細胞を、６０分、３７℃および５％ＣＯ２で色素溶液中、インキュベートする(３mlあたり１×１０７細胞)。その後、細胞をプロベネシド緩衝液で２回洗浄し、９６ウェルアッセイプレート(透明底、黒色ポリスチレンプレート；Corning Costar #3603)に、ウェルあたり２×１０５細胞かつ０.０７５mlでピペット輸送し、次いで１２００回転／分で３−４分遠心し、細胞をプレート底に均一に分散させる。プレートを、６０分、暗所で室温(ＲＴ)でインキュベートし、細胞内ＡＭエステルの脱エステル化をさせる。試験化合物を最初にＤＭＳＯに溶解し、０.００６mlのこれらのＤＭＳＯ貯蔵溶液を０.１９４ml  ＷＢ(±ＨＳＡ)中に希釈し、その後細胞プレートに注入する(０.０２５ml／ウェル)。暗所でＲＴの３０分のインキュベーション後、細胞内Ｃａ２＋流動を、ＦＬＩＰＲ装置(Molecular Devices, Ismaning/Munich, Germany)を使用して、ＴＥＣＫ注入後に測定する(少なくともＥＣ８０のほぼ最大有効濃度を得るため)。ＴＥＣＫ(０.０２５ml／ウェル)注入２５秒前にベースライン記録を集め(３.５秒間隔)、その後ＴＥＣＫ注入の後１秒間隔で８０秒集める。蛍光記録を標準設定で行い、全データを以下の式を使用して標準化する。
【００４３】
ｄ)計算
カルシウム応答＝[Ｆｍａｘ−Ｆｍｉｎ]／Ｆｍｉｎ
(式中、Ｆｍａｘは最大蛍光応答およびＦｍｉｎは最少、ベースライン、蛍光である)。各試験化合物についてのカルシウム応答データを、Excelアドオン・プログラムXLfitTM(ID Business Solutions, Guilford, Surrey, UK)を使用して、４パラメータロジスティック方程式(Model 205)に適合させ、ＩＣ５０値を得る。
【００４４】
本発明の化合物は、ここに記載のアッセイで活性を示し、本発明の化合物は、ＣＣＲ９活性が仲介する障害の処置における治療活性を示す傾向にある。
ＣＣＲ９活性が仲介し、ＣＣＲ９阻害剤での処置が成功しそうである障害は、例えばＣＣＲ９の活性が原因的または寄与的役割を有する障害、例えばＣＣＲ９のＣＣＬ２５への結合が関連する障害、例えば、対象における白血球のＣＣＲ９仲介帰巣が仲介する障害を含む。
ここで使用する障害は疾患を含む。
【００４５】
ＣＣＲ９活性が仲介しそうである障害は、例えば以下を含む：
−  炎症が関連する障害
例えば(慢性)炎症性障害、気管支(例えば気管支炎を含む)、子宮頸(例えば子宮頸炎)、結膜(例えば結膜炎)、食道(例えば食道炎)、心筋(例えば心筋炎)、直腸(例えば直腸炎)、強膜(例えば強膜炎)、歯肉(骨を含む)、肺炎症(肺胞炎)、気道、例えば喘息(例えば気管支喘息、急性呼吸器窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、炎症性皮膚障害(例えば接触性過敏症、アトピー性皮膚炎)の炎症が関連する障害；繊維性疾患(例えば、肺線維症)、脳炎(encephilitis)、炎症性骨溶解を含む、
【００４６】
−  免疫系の状態が関連する障害
免疫、例えば自己免疫性障害、例えば、グレーブス病、橋本病(慢性甲状腺炎)、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、関節炎、痛風、骨関節症、強皮症、狼瘡症候群、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、乾癬、炎症性腸疾患(クローン病、大腸炎、例えば潰瘍性大腸炎を含む)；敗血症、敗血症性ショック、自己免疫性溶血性貧血(ＡＨＡ)、自己抗体誘引蕁麻疹、天疱瘡、腎炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、強直性脊椎炎、ライター症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、サイトカイン仲介毒性、インターロイキン−２毒性、円形脱毛症、ブドウ膜炎、扁平苔癬、類天疱瘡、重症筋無力症、Ｉ型真性糖尿病、免疫仲介不妊症(例えば早期卵巣機能不全、多腺性機能不全、甲状腺機能低下症、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡(pemphigus I-oliaceus)、腫瘍随伴性天疱瘡、自己免疫性肝炎(Ｂ型肝炎ウイルス(ＨＢＶ)およびＣ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)が関与するものを含む)、アジソン病、自己免疫性皮膚疾患(例えば、乾癬、疱疹状皮膚炎、表皮水疱症、直線状ＩｇＡ水疱性皮膚症、後天性表皮水疱症、小児の慢性水疱疾患、悪性貧血、溶血性貧血、白斑症、Ｉ型、II型およびIII型自己免疫性多腺性症候群、自己免疫性副甲状腺機能低下症、自己免疫性下垂体炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、妊娠性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、混合型必須クリオグロブリン血症(mixed essential cryoglobulinemia)、免疫性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、自己免疫性好中球減少症、イートン・ランバート筋無力症症候群、スティッフマン症候群、脳脊髄炎、急性播種性脳脊髄炎、ギランバレー症候群、小脳変性、網膜症、原発性胆汁性肝硬変(primary biliary sclerosis)、硬化性胆管炎、自己免疫性肝炎、グルテン感受性腸疾患、活動性関節症(arthritides)、多発性筋炎／皮膚筋炎、混合型結合組織疾患、ベーチェット症候群(Bechet's syndrome)、結節性多発性動脈炎  アレルギー性血管炎(anguitis)および肉芽腫症(チャーグ・ストラウス病)、多発性血管炎重複症候群(過敏症)脈管炎、ウェゲナー肉芽腫症、側頭動脈炎  川崎病、サルコイドーシス、寒冷症、セリアック病、
【００４７】
−  サイトカイン仲介毒性が関連する障害、
例えばインターロイキン−２毒性を含む、
【００４８】
−  骨が関連する障害、
例えば骨粗鬆症、骨関節症を含む、
【００４９】
−  脳および神経が環玲する障害、
−  例えば中枢神経系の障害ならびに末梢神経系の障害を含む、神経変性障害、例えば中枢神経感染、脳損傷、脳血管障害を含むＣＮＳ障害およびそれらの続発症、パーキンソン病、大脳皮質基底核変性症、運動神経疾患、ＡＬＳを含む認知症、多発性硬化症、外傷性障害(外傷および外傷の炎症性続発症を含む)、外傷性脳傷害、卒中、卒中後、外傷後脳傷害、小血管脳血管疾患、摂食障害を含む；さらなる認知症(例えばアルツハイマー病、血管性認知症、レヴィ小体を伴う認知症、前頭側頭骨性認知症および第１７染色体に関連したパーキンソン病、前頭側頭骨性認知症(ピック病を含む)、進行性核上麻痺(progressive nuclear palsy)、大脳皮質基底核変性症、ハンチントン病、視床退行、クロイツフェルド・ヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症、コルサコフ精神病、認知関連障害、例えば軽度の認知の障害、加齢性記憶障害、加齢性認知低下、欠陥性の認知の障害、注意欠損障害、注意欠損過活動障害、および小児の学習障害を伴う記憶障害を含む)；視床下部・下垂体・副腎系軸と関連する状態、
−  神経障害、例えば、神経移動障害、筋緊張低下(低下した筋肉緊張)、筋肉弱化、発作、発育遅延(肉体的および精神的発育困難)、精神遅滞、成長障害、摂食困難、リンパ浮腫、小頭症、頭および脳に影響する症状、運動機能障害を含む；
【００５０】
−  眼が関連する障害、
例えば網膜ぶどう膜炎(uveoritinitis)、硝子体網膜症、角膜疾患、虹彩炎、虹彩毛様体炎、白内障(cateracts)、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、結膜炎(conjunctivits)、角膜炎、
【００５１】
−  胃腸管が関連する障害
例えば大腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、胃炎、食道炎(oseophagitis)を含む、
【００５２】
−  心臓および血管状態が関連する障害
−  例えば心血管障害、例えば心不全、心臓の梗塞、心肥大、心不全、例えば、根底の原因と無関係に、高拍出性および低拍出性の、急性および慢性の、右側または左側の、収縮期または拡張期の、を含む心臓ポンプ機能不全の全ての形態；心筋梗塞(ＭＩ)、ＭＩ予防(最初のおよび二次性の予防)、ＭＩの急性処置、合併症の予防；心臓障害、増殖性血管障害、脈管炎、結節性多発性動脈炎、虚血の炎症性続発症、虚血性心臓疾患、心筋梗塞、卒中、末梢血管疾患、肺高血圧、虚血性障害(例えば心筋虚血、例えば安定型狭心症、不安定型狭心症を含む)、狭心症、気管支炎；無症候性不整脈、例えば、全ての形態の心房性および心室性不整頻搏、心房性頻脈、心房粗動、心房細動、房室心リエントリ性頻脈、興奮前症候群、心室性頻脈、心室粗動、心室性細動、不整脈の徐拍性形態；不整脈、慢性閉塞性肺疾患、高血圧(例えば収縮期または拡張期高血圧、例えば本態性および二次性高血圧、例えば高血圧性血管障害、例えば、原発性、ならびに全ての種類の二次性高血圧、腎臓、内分泌、神経性およびその他を含む)；
動脈および／または静脈流が低下し、血液供給と組織酸素要求のアンバランスをもたらす末梢血管障害、例えばアテローム性動脈硬化(artherosclerosis)、慢性末梢動脈閉塞性疾患(ＰＡＯＤ)、急性動脈血栓症および塞栓症、炎症性血管障害、レイノー現象および静脈障害；アテローム性動脈硬化症、血管壁がリモデルされた疾患(例えば血管壁の内膜への、細胞、平滑筋細胞および単球／マクロファージ炎症性細胞両方の蓄積を含む)；
低血圧を含む、
【００５３】
−  肝臓および腎臓が関連する障害、
例えば腎臓障害(renal disorder)、腎臓障害(kidney disorder)、例えば急性腎臓不全、急性腎臓疾患、肝臓障害、例えば硬変、肝炎、肝臓不全、胆汁鬱滞、急性／慢性肝炎、硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、急性／慢性間質性／糸球体腎炎、肉芽腫症疾患を含む、
【００５４】
−  胃または膵臓状態が関連する障害
例えば胃障害、例えば胃潰瘍、消化器潰瘍、膵臓障害、膵臓疲労を含む、
【００５５】
−  呼吸管および肺が関連する障害
例えば肺障害、慢性肺疾患、急性(成人)呼吸器窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、喘息、喘息  気管支炎、気管支拡張症、びまん性間質性肺障害、塵肺症、線維化肺胞炎(fibrosing aveolitis)、肺線維症、
【００５６】
−  皮膚および結合組織状態が関連する障害
例えば湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、アクネ、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、チャーグ・ストラウス症候群、日焼け、皮膚癌、創傷治癒、蕁麻疹、中毒性表皮壊死症を含む、
【００５７】
−  アレルギー性状態が関連する障害、
例えば遅延型過敏症、アレルギー性結膜炎、薬物アレルギー、鼻炎、アレルギー性鼻炎、脈管炎、接触性皮膚炎；
−  血管形成が関連する障害、
例えば血液供給を動員する不十分な能力、改変された(odified)血管形成により特徴付けられる障害、腫瘍関連血管形成を含む、
−  癌および細胞過増殖が関連する障害、
例えば前悪性状態、過増殖性障害、原発性または転移性の癌、子宮頸のおよび転移性の癌、未制御の細胞増殖由来の癌、固形腫瘍(例えばＷＯ０２０６６０１９に記載のもの、非小細胞肺癌、子宮頸の癌を含む)；腫瘍増殖、リンパ腫、Ｂ細胞またはＴ細胞リンパ腫、良性腫瘍、良性異常増殖性(dysproliferative)障害、腎臓癌腫、食道癌、胃癌、腎臓癌腫、膀胱癌、乳癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、鼻咽頭癌、骨肉腫(osteocarcinoma)、卵巣癌、子宮癌；前立腺癌、皮膚癌、白血病、腫瘍新血管形成、血管腫、骨髄異形成障害、正常細胞死誘発シグナルへの不応性(不死化)、増加した細胞運動性および侵襲性、遺伝的不安定性、脱制御された遺伝子発現、(神経)内分泌癌(カルチノイド)、血液の癌、リンパ球性白血病、神経芽腫；軟組織癌、転移の予防を含む、
【００５８】
−  糖尿病性状態が関連する障害、
例えば糖尿病(Ｉ型糖尿病、II型糖尿病)、糖尿病性網膜症(retiropathy)、インスリン依存性糖尿病、真性糖尿病、妊娠性糖尿病、インスリン分泌過少、肥満を含む；
【００５９】
−  子宮内膜症(endiometriosis)、精巣機能障害が関連する障害、
【００６０】
−  感染性障害、例えば慢性感染状態が関連する障害、
例えば細菌性障害、中耳炎、ライム病、甲状腺炎(thryoditis)、ウイルス性障害、寄生虫性障害、真菌性障害、マラリア、例えばマラリア貧血症、敗血症、重症敗血症、敗血症性ショック、例えば内毒素誘発敗血症性ショック、外毒素誘発毒素ショック、感染性(真の肺血症)ショック、グラム陰性細菌が原因の敗血症性ショック、骨盤炎症性疾患、ＡＩＤＳ、腸炎、肺炎；髄膜炎、脳炎、リンパ管フィラリア症を含む、
【００６１】
−  重症筋無力症が関連する障害、
−  腎炎が関連する障害、
例えば糸球体腎炎、間質性腎炎、ウェゲナー肉芽腫症、線維症を含む、
−  疼痛が関連する障害、
例えばＣＮＳ障害、例えば多発性硬化症、脊髄傷害、坐骨神経痛、脊椎手術の失敗症候群、外傷性脳傷害、癲癇、パーキンソン病、卒中後、および脳および脊髄における血管病変(例えば、梗塞、出血、血管奇形)と関連する；
非中枢神経障害性疼痛、例えば乳房切除後疼痛、幻影感覚、反射性交感神経性ジストロフィー(ＲＳＤ)、三叉神経根障害、術後疼痛、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ関連疼痛、癌性疼痛、代謝性ニューロパシー(例えば、糖尿病性ニューロパシー、結合組織疾患に二次的な血管炎性ニューロパシー)、例えば、肺の癌腫、または白血病、またはリンパ腫、または前立腺、結腸もしくは胃の癌腫と関連する腫瘍随伴性ポリニューロパシー、三叉神経痛、頭側神経痛、およびヘルペス後神経痛；
末梢神経損傷と関連する疼痛、中枢疼痛(すなわち大脳虚血が原因)および種々の慢性疼痛、すなわち、腰痛、背部疼痛(背下部疼痛)、炎症性および／またはリウマチ性疼痛；
頭痛疼痛(例えば、前兆有りの偏頭痛、前兆無しの偏頭痛、および他の偏頭痛障害)、偶発性および慢性緊張型頭痛、緊張型様頭痛、群発性頭痛、および慢性発作性片側頭痛；
内臓痛、例えば膵炎、腸内膀胱炎、月経困難症、過敏性腸症候群、クローン病、胆道仙痛、尿管疝痛、心筋梗塞および骨盤腔の疼痛症候群、例えば、外陰部痛、精巣痛、尿道症候群１５および前立腺痛(protatodynia)；
急性疼痛、例えば術後疼痛、および外傷後疼痛；
【００６２】
−  リウマチ性障害が関連する障害、
例えば関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節症、乾癬性関節炎、結晶性関節症、痛風、偽痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、狼瘡症候群、全身性エリテマトーデス、硬化症、強皮症(sclerodema)、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化(artherosclerosis)、動脈硬化症、脊椎関節症、全身性硬化症、活動性関節炎、ライター症候群、強直性脊椎炎、多発性筋炎を含む、
【００６３】
−  サルコイドーシスが関連する障害、
−  移植が関連する障害、
例えば移植拒絶クリーゼおよび移植後の他の障害、例えば臓器または組織(異種)移植片拒絶反応、例えば心臓、肺、心肺複合、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚、角膜移植のレシピエントの処置のため、例えば、骨髄移植後のような移植片対宿主病、虚血再灌流傷害、
【００６４】
−  避妊(排卵の阻害を介する)。
排卵の阻害は障害ではないが、避妊(排卵の阻害を介する)は、また、本発明による“ＣＣＲ９活性が仲介しそうである障害”の定義に入る。
【００６５】
ＣＣＲ９が仲介しそうである障害は、例えば、好ましくは
−  自己免疫性障害、
−  炎症性障害、
−  アレルギー性障害、
−  移植後障害、
−  癌；
より好ましくは自己免疫性障害、炎症性障害、移植後障害；
例えば
セリアック病、食物アレルギー、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患(ＩＢＤ)、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、繊維性疾患、移植後疾患、ＧＶＨ拒絶、癌、白血病(急性リンパ性白血病)、固形腫瘍、カルチノイド、胸腺腫、胸腺癌腫、
好ましくはＩＢＤ、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎(例えば潰瘍性直腸炎を含む)
である。
【００６６】
他の局面において、本発明は、
例えばＣＣＲ９活性が仲介する障害の処置のための
−  医薬として使用するための本発明の化合物、
−  医薬としての本発明の化合物の使用、
−  医薬の製造のための本発明の化合物の使用；
例えばＣＣＲ９活性が仲介する障害の処置のための本発明の化合物、例えば、ＣＣＲ９とＣＣＬ２５の結合の妨害が関連する障害、例えば、対象におけるＣＣＲ９が仲介する白血球帰巣が仲介する障害の処置のための、ＣＣＲ９活性が仲介する障害の処置のための本発明の化合物を提供する。
【００６７】
他の局面において、本発明は、炎症性腸疾患の処置用薬剤の製造のための本発明の化合物を提供する。
【００６８】
医薬使用のために、１種以上の本発明の化合物を使用でき、例えば２種以上の本発明の化合物、好ましくは１種の本発明の化合物を使用する。
【００６９】
本発明の化合物は、医薬組成物の形で、医薬として使用できる。
【００７０】
他の局面において、本発明は、本発明の化合物を、例えば増量剤、結合剤、崩壊剤、流動調節剤、滑剤、糖類または甘味剤、香料、防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝液を含む、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、例えば適当な担体および／または希釈剤と共に含む、医薬組成物を提供する。
【００７１】
他の局面において、本発明は、
−  ＣＣＲ９活性が仲介する障害の処置に使用するための本発明の医薬組成物。
−  ＣＣＲ９活性が仲介する障害の処置のための本発明の医薬組成物の使用；
−  炎症性腸疾患の処置のための本発明の化合物を含む医薬組成物の使用。
−  ＣＣＲ９活性が仲介する障害の処置のための本発明の化合物を含む医薬組成物の使用。
【００７２】
ここで使用する障害(疾患)の処置は、予防(防御)も含む。このような処置のために、適当な投与量は、もちろん、例えば、使用する本発明の化合物の化学的性質および薬物動態学的データ、個々の宿主、投与形態および処置する状態の性質および重症度に依存して変化する。しかしながら、一般に、大型哺乳類、例えばヒトでの満足行く結果のために、指示される１日量は
−  約０.０００１ｇから約１.５ｇ、例えば０.００１ｇから１.５ｇ、
−  約０.００１mg／kg体重から約２０mg／kg体重、例えば０.０１mg／kg体重から２０mg／kg体重
の本発明の化合物の範囲を含み、
例えば分割量で１日４回まで投与する。
【００７３】
本発明の化合物は、大型哺乳動物、例えばヒトに、ＣＣＲ９活性の他のメディエーター、例えば低分子量阻害剤で通常使用されているものと類似の投与形式で投与できる。
【００７４】
さらなる局面において、本発明は、例えば上記で特記した障害を含む、ＣＣＲ９活性が仲介する障害の処置方法であって、そのような処置を必要とする対象に治療的有効量の本発明の化合物を；例えば医薬組成物の形で投与することを含む、方法を提供する。
【００７５】
他の局面において、本発明は、
ＣＣＲ９活性が仲介する障害の処置のための、
−  医薬の製造のための本発明の化合物、
−  医薬の製造のための本発明の化合物の使用
を提供する。
【００７６】
さらなる局面において、本発明は、炎症性腸疾患の処置方法であって、そのような処置を必要とする対象に、治療的有効量の本発明の化合物を；例えば医薬組成物で投与することを含む、方法を提供する。
【００７７】
本発明の化合物は、任意の慣用の経路で、例えば経腸的に(例えば経鼻、バッカル、直腸、経口投与を含む)；非経腸的に(例えば静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、皮下、骨内輸液、経皮(無傷の皮膚を介した拡散)、経粘膜(粘膜を介した拡散)、吸入投与を含む)；局所的に(例えば皮膚上、鼻腔内、気管内投与を含む)；腹腔内(腹腔への注射または輸液)；硬膜外(硬膜外の)(硬膜外空間への注射または輸液)；くも膜下腔内(脳脊髄液内への注射または輸液)；硝子体内(眼を介した投与)に；または例えば局所送達のための、医療デバイス、例えばステントを介して、例えば被覆または非被覆錠剤、カプセル、(注射可能)溶液、輸液溶液、固体溶液、懸濁液、分散、固体分散の形で；例えばアンプル、バイアルの形で、クリーム、ゲル、ペースト、吸入用粉末、泡、チンキ、リップスティック、ドロップ、スプレーの形で、または坐薬の形で投与できる。
【００７８】
例えば眼への投与を含む局所使用のために、満足行く結果は、１日数回、例えば１日２〜５回の０.５−１０％例えば１−３％濃度の活性物質の局所投与で得ることができる。
【００７９】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩、例えば酸付加塩または金属塩の形で；または遊離形で；所望により溶媒和物の形で投与できる。塩の形の本発明の化合物は、所望により溶媒和物の形の、遊離形の本発明の化合物と同程度の活性を有する。
【００８０】
本発明の化合物は、ここに記載の全ての方法または使用のために、単独で、または少なくとも１種の、他の第二医薬物質との組合せで使用し得る。
【００８１】
他の局面において、本発明は
−  本発明の化合物と少なくとも１種の第二医薬物質の組合せ；
−  本発明の化合物を少なくとも１種の第二医薬物質と組み合わせて含む、医薬組合せ；
−  本発明の化合物を、少なくとも１種の第二医薬物質および１種以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物；
−  ここに定義の方法のいずれかに使用するための、例えば医薬組合せまたは組成物の形の、少なくとも１種の第二医薬物質と組み合わせた本発明の化合物、例えば
−  医薬として使用するための、本発明の化合物および少なくとも１種の第二医薬物質を含む組合せ、医薬組合せまたは医薬組成物；
−  例えば医薬組合せまたは組成物の形の、少なくとも１種の第二医薬物質と組み合わせた本発明の化合物の医薬の使用；
−  例えばここに示す治療的処置のいずれかのために、第二医薬物質と組み合わせて使用するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用；
−  処置を必要とする対象におけるＣＣＲ９活性が仲介する障害の処置方法であって、治療的有効量の本発明の化合物および少なくとも１種の第二医薬物質を、例えば医薬組合せまたは組成物のかたちで、同時にまたは連続的に併用投与することを含む、方法；
−  ＣＣＲ９活性が仲介する障害において使用するための医薬の製造において使用するための、少なくとも１種の第二医薬物質と組み合わせた、例えば医薬組合せまたは組成物の形の、本発明の化合物
を提供する。
【００８２】
組合せは、本発明の化合物および少なくとも１種の第二医薬物質が同じ製剤である固定された組合せ；別々の製剤の本発明の化合物および少なくとも１種の第二医薬物質が同じ包装内に、例えば併用投与の指示書と共に提供されるキット；および本発明の化合物および少なくとも１種の第二医薬物質が別々に包装されているが、同時のまたは連続的投与のための指示が成される自由な組合せを含む。
【００８３】
他の局面において、本発明は、
−  本発明の化合物である第一薬剤および少なくとも１種の第二医薬物質と、組合せ投与の指示書を含む、医薬包装物；
−  本発明の化合物と、少なくとも１種の第二医薬物質との組合せ投与の指示書を含む、医薬包装物；
−  少なくとも１種の第二医薬物質と、本発明の化合物との組合せ投与の指示書を含む、医薬包装物。
【００８４】
本発明の組合せに従う処置は、単剤処置と比べて改善を提供し得る。
【００８５】
他の局面において、本発明は、
−  一定量の本発明の化合物および一定量の第二医薬物質を含む医薬組合せ(ここで、外量は相乗的治療効果を生ずるのに適当である)；
−  治療的有効量の本発明の化合物および第二医薬物質の例えば同時のまたは連続的な併用投与を含む、本発明の化合物の治療的有用性を改善する方法。
−  治療的有効量の本発明の化合物および第二医薬物質の例えば同時のまたは連続的な併用投与を含む、第二医薬物質の治療的有用性を改善する方法
を提供する。
【００８６】
本発明の組合せおよび組合せパートナーとしての第二医薬物質は、慣用の経路で、例えば本発明の化合物について上記の通り、投与できる。第二医薬は、適当な投与量で、例えば、単剤処置で使用するのと類似であるか、または、例えば、相乗作用の場合、慣用の投与範囲より低い投与量の範囲で投与できる。
【００８７】
本発明の医薬組成物は、慣用の方法に従い、例えば準じて、例えば混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥工程により製造できる。単位投与形態は、例えば、約０.１mgから約１５００mg、例えば１mgから約１０００mgを含み得る。本発明の組合せを含む医薬組成物およびここに記載の通りの第二医薬を含む医薬組成物は、適当に、慣用の方法に、例えば従い、例えば準じて、または本発明の医薬組成物についてここに記載の通り、提供できる。
【００８８】
用語“第二医薬物質”は、本発明の薬剤以外の化学療法医薬(chemotherapeutic drug)、とりわけ全ての化学療法剤(chemotherapeutic agent)を意味する。
例えば、ここで使用する第二医薬物質は、
−  例えば抗体および低分子量化合物を含む本発明の化合物以外のＣＣＲ９阻害剤、
−  抗炎症剤および／または免疫調節剤、
−  抗アレルギー剤
−  抗癌剤
−  麻酔剤
−  止瀉剤
を含む。
【００８９】
ＩＢＤ処置のために、用語“第二医薬物質”は、抗炎症剤および／または免疫調節剤(例えばＩＢＤ予防または処置に活性な薬剤および／またはＩＢＤの顕在化、例えばＩＢＤ症状の処置に活性な薬剤を含む)、例えば麻酔剤または止瀉剤を含む。
【００９０】
本発明の化合物との組合せで有用そうである抗炎症性および／または免疫調節剤は、例えば、以下を含む
−  式
【化３】
2009519990.tif 000005
のラパマイシンおよび、例えば４０−Ｏ−アルキル−ラパマイシン誘導体、例えば４０−Ｏ−ヒドロキシアルキル−ラパマイシン誘導体、例えば４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)−エチル−ラパマイシン(エベロリムス)、
３２−デオキソ−ラパマイシン誘導体および３２−ヒドロキシ−ラパマイシン誘導体、例えば３２−デオキソラパマイシン、
１６−Ｏ−置換ラパマイシン誘導体、例えば１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(ＳまたはＲ)−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(ＳまたはＲ)−ジヒドロ−４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、
４０位の酸素基がアシル化されているラパマイシン誘導体、例えば４０−[３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシ−メチル)−２−メチルプロパノエート]−ラパマイシン(別名ＣＣＩ７７９)、
４０位をヘテロシクリルで置換されているラパマイシン誘導体、例えば４０−エピ−(テトラゾリル)−ラパマイシン(別名ＡＢＴ５７８)、
例えば、ＷＯ９８０２４４１、ＷＯ０１１４３８７およびＷＯ０３６４３８３に記載されているような、いわゆるラパログ、例えばＡＰ２３５７３、および
ＴＡＦＡ−９３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５、ＡＰ２３８４１およびバイオリムス(例えばバイオリムスＡ９)の名の下に開示されている化合物を含む、ラパマイシン誘導体を含む、ｍＴＯＲ活性のメディエーター、例えば阻害剤。
【００９１】
−  カルシニューリンのメディエーター、例えば阻害剤、例えばシクロスポリンＡ、ＦＫ  ５０６；
−  免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１；
−  コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；レフルノミド；ミゾルビン；
−  ミコフェノール酸または塩；例えばナトリウム、ミコフェノール酸モフェチル；
−  １５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制性相同体、類似体または誘導体；
−  ｂｃｒ−ａｂｌチロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤；
−  ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤；
−  ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えばGleevec(イマチニブ)；
−  ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、
−  ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、
−  例えばＷＯ０２３８５６１またはＷＯ０３８２８５９に記載されている、例えば実施例５６または７０の化合物のようなＰＫＣ活性のメディエーター、例えば阻害剤；
−  ＪＡＫ３キナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えばＮ−ベンジル−３,４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミドα−シアノ−(３,４−ジヒドロキシ)−]Ｎ−ベンジルシンナムアミド(チロホスチン AG 490)、プロジギオシン２５−Ｃ(ＰＮＵ１５６８０４)、[４−(４'−ヒドロキシフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン](ＷＨＩ−Ｐ１３１)、[４−(３'−ブロモ−４'−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン](ＷＨＩ−Ｐ１５４)、[４−(３',５'−ジブロモ−４'−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン]ＷＨＩ−Ｐ９７、ＫＲＸ−２１１、遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば一クエン酸塩の３−｛(３Ｒ,４Ｒ)−４−メチル−３−[メチル−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル(別名ＣＰ−６９０,５５０)、またはＷＯ２００４０５２３５９またはＷＯ２００５０６６１５６に開示の化合物；
−  Ｓ１Ｐ受容体活性のメディエーター、例えばアゴニストまたはモジュレーター、例えば所望によりリン酸化されているＦＴＹ７２０またはその類似体、例えば所望によりリン酸化されている２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]エチル−１,３−プロパンジオールまたは１−｛４−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩；
【００９２】
−  免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体、例えば、Ｂｌｙｓ／ＢＡＦＦ受容体、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＩＬ−１２受容体、ＩＬ−１７受容体、ＩＬ−２３受容体またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；
−  他の免疫調節性化合物、例えばＣＴＬＡ４の少なくとも細胞外ドメインの部分またはその変異体を有する、例えば、非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合したＣＴＬＡ４の少なくとも細胞外部分またはその変異体を有する、組み換え結合分子、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ(例えばＡＴＣＣ６８６２９と命名)またはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ；
−  接着分子活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト、
−  ＭＩＦ活性のメディエーター、例えば阻害剤、
−  ５−アミノサリチレート(５−ＡＳＡ)剤、例えばスルファサラジン、Azulfidine(登録商標)、Asacol(登録商標)、Dipentum(登録商標)、Pentasa(登録商標)、Rowasa(登録商標)、Canasa(登録商標)、Colazal(登録商標)、例えばメサラミン含有薬剤；例えば、ヘパリンと組み合わせたメサラジン；
−  例えばＴＮＦ−アルファに結合する抗体を含む、ＴＮＦ−アルファ活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えばインフリキシマブ(Remicade(登録商標))、サリドマイド、レナリドマイド、
−  例えばＣＯＸ阻害性ＮＯ供与性薬剤(ＣＩＮＯＤ)を含む、酸化窒素遊離非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)；
−  ホスホロジエステラーゼ、例えばＰＤＥ４Ｂ活性のメディエーター、例えば阻害剤、
−  カスパーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、
−  Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＢＡＲ１のメディエーター、例えばアゴニスト、
−  セラミドキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、
−  ‘多機能性抗炎症性'薬剤(ＭＦＡＩＤ)、例えば細胞質ホスホリパーゼＡ２(ｃＰＬＡ２)阻害剤、例えば糖アミノグリカンに結合した膜固定ホスホリパーゼＡ２阻害剤；
−  抗生物質、例えばペニシリン類、セファロスポリン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、スルホンアミド、例えばスルファジアジン、スルフイソキサゾール；スルホン、例えばダプソン；プレウロムチリン、フルオロキノロン、例えばメトロニダゾール、キノロン、例えばシプロフロキサシン；レボフロキサシン；プロバイオティクスおよび共生細菌例えばLactobacillus、Lactobacillus reuteri；
−  抗ウイルス剤、例えばリバビリン(ribivirin)、ビダラビン、アシクロビル、ガンシクロビル、ザナミビル、オセルタミビルホスフェート、ファムシクロビル、アタザナビル、アマンタジン、ジダノシン、エファビレンツ、フォスカーネット、インジナビル、ラミブジン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、スタブジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ジドブジン。
【００９３】
本発明の化合物との組合せで有用そうである抗アレルギー剤は、例えば、抗ヒスタミン(Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト)、例えばブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン  ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン、および非ステロイド性抗喘息剤、例えばβ２−アゴニスト(テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロールおよびピルブテロール)、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、イプラトロピウムブロマイド、ロイコトリエンアンタゴニスト(ザフィルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６,２０３)、ロイコトリエン生合成阻害剤(ジロートン、ＢＡＹ−１００５)；気管支拡張剤、抗喘息剤(肥満細胞安定化剤)を含む。
【００９４】
本発明の化合物との組合せで有用そうである抗炎症剤は、例えば、非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)、例えばプロピオン酸誘導体(アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン)、酢酸誘導体(インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラック)、フェナム酸誘導体(フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸およびトルフェナム酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(ジフルニサルおよびフルフェニサール)、オキシカム類(イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン)、サリチレート(アセチルサリチル酸、スルファサラジン)およびピラゾロン類(アパゾン、ビズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン)；シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)阻害剤、例えばセレコキシブ；ホスホジエステラーゼIV型(ＰＤＥ−ＩＶ)の阻害剤；ケモカイン受容体、とりわけＣＣＲ１、ＣＣＲ２、およびＣＣＲ３のアンタゴニスト；コレステロール低下剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、および他のスタチン)、捕捉剤(コレスチラミンおよびコレスチポール)、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベザフィブラート(benzafibrate))、およびプロブコール；抗コリン作動剤、例えばムスカリンアンタゴニスト(イプラトロピウムブロマイド)；他の化合物、例えばテオフィリン、スルファサラジンおよびアミノサリチレート、例えば５−アミノサリチル酸およびそれらのプロドラッグ、抗リウマチ剤を含む。
【００９５】
本発明の化合物との組合せパートナーとして有用そうである抗癌剤は、例えば以下を含む
ｉ. ステロイド；例えばプレドニゾン。
ii. 核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸代謝を標的とし、減少させ、または阻害するアデノシン−キナーゼ−阻害剤；例えば５−ロドツベルシジン(lodotubercidin)(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン、５−ヨード−７−β−Ｄ−リボフラノシルとしても既知)。
iii. ５−ＦＵ−ＴＳ結合を増強するアジュバント；ならびにアルカリホスファターゼを標的とし、減少させ、または阻害する化合物、例えばロイコボリン、レバミソール。
iv. １７−ヒドロキシコルチコステロイドの減少をもたらす、副腎皮質活性を標的とし、減少させ、または阻害するおよびコルチコステロイドの末梢代謝を変化させる、副腎皮質アンタゴニスト；例えばミトタン。
ｖ. ＡＫＴ経路阻害剤；例えばＡｋｔ(タンパク質キナーゼＢ(ＰＫＢ)としても既知)を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、例えばデグエリン(３Ｈ−ビス[１]ベンゾピランｏ[３,４−ｂ：６',５'−ｅ]ピラン−７(７ａＨ)−オン、１３,１３ａ−ジヒドロ−９,１０−ジメトキシ−３,３−ジメチル−、(７ａＳ、１３ａＳ)としても既知)；およびトリシリビン(１,４,５,６,８−ペンタアザアセナフチレン−３−アミン、１,５−ジヒドロ−５−メチル−１−β−Ｄ−リボフラノシルとしても既知)。
vi. ＤＮＡのアルキル化を引き起こし、ＤＮＡ分子の破壊ならびに双子鎖の連結をもたらし、故に、ＤＮＡ複製およびＲＮＡ転写を妨害するアルキル化剤；例えばナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、エストラムスチン(Emcyt(登録商標))；ニトロソウレア、例えばカルムスチン、ホテムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン(streptozotocin)、ＳＴＺ、Zanosar(登録商標))、ＢＣＮＵ；Gliadel；ダカルバジン、メクロレタミン(例えば塩酸塩の形)、プロカルバジン(例えば塩酸塩の形)、チオテパ、テモゾロミド(TEMODAR(登録商標))、マイトマイシン、アルトレタミン、ブスルファン、エストラムスチン、ウラマスチン(uramustine)。シクロホスファミドは、例えば、CYCLOSTIN(登録商標)の商品名の下に市販の形で；およびイホスファミドはHOLOXAN(登録商標)として、例えば、投与できる。
【００９６】
vii. 新規血管の産生をを標的とし、減少させ、または阻害する、例えばメチオニンアミノペプチダーゼ−２(ＭｅｔＡＰ−２)、マクロファージ炎症性タンパク質−１(ＭＩＰ−１アルファ)、ＣＣＬ５、ＴＧＦ−ベータ、リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ、およびトポイソメラーゼを標的とする、またはｐ２１、ｐ５３、ＣＤＫ２およびコラーゲン合成を間接的に標的とする血管形成阻害剤；例えばフマギリン(２,４,６,８−デカテトラエンジオイック酸、モノ[(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ)−５−メトキシ−４−[(２Ｒ,３Ｒ)−２−メチル−３−(３−メチル−２−ブテニル)オキシラニル]−１−オキサスピロ[２.５]オクト−６−イル]エステル、(２Ｅ,４Ｅ,６Ｅ,８Ｅ)−(９ＣＩ)としても既知)；シコニン(１,４−ナフタレンジオン、５,８−ジヒドロキシ−２−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−４−メチル−３−ペンテニル]−(９ＣＩ)としても既知)；トラニラスト(安息香酸、２−[[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−１−オキソ−２−プロペニル]アミノ]としても既知)；ウルソール酸；スラミン；ベンガミドまたはそれらの誘導体、サリドマイド、ＴＮＰ−４７０。
viii. 副腎および精巣起源のアンドロゲンの作用を遮断し、前立腺組織の正常および悪性増殖を刺激する抗アンドロゲン；例えばニルタミド；ビカルタミド(CASODEX(登録商標))(ＵＳ４６３６５０５に記載の通り製剤できる)。
ix. 例えばエストロゲン産生、すなわち、基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからエストロンおよびエストラジオールへの変換を各々阻害するアロマターゼ阻害剤を含む、エストロゲンの作用をエストロゲン受容体レベルで拮抗する抗エストロゲン；
例えばアタメスタン、エキセメスタン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、トレミフェン；ビカルタミド；フルタミド；タモキシフェン、タモキシフェンシトレート；タモキシフェン；フルベストラント；ラロキシフェン、ラロキシフェンヒドロクロライドを含む。タモキシフェンは、例えばNOLVADEX(登録商標)として市販されている形で、例えば投与する；およびラロキシフェンヒドロクロライドはEVISTA(登録商標)として市販されている。フルベストラントはＵＳ４６５９５１６に開示の通り製剤でき、FASLODEX(登録商標)として市販されている。
【００９７】
ｘ. 高カルシウム血症の処置に使用される抗高カルシウム血症剤；例えば硝酸ガリウム(III)水和物；およびパミドロン酸二ナトリウム。
xi. ＤＮＡの合成を阻害または破壊し細胞死をもたらす、代謝拮抗剤；例えば葉酸、例えばメトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド；プリン類、例えば６−メルカプトプリン、クラドリビン、クロファラビン；フルダラビン、チオグアニン(チオグアニン)、６−チオグアニン、ペントスタチン(デオキシコホルマイシン)；シタラビン；フロクスウリジン(flexuridine)；フルオロウラシル；５−フルオロウラシル(５−ＦＵ)、フロクスウリジン(５−ＦＵｄＲ)、カペシタビン；ゲムシタビン；ゲムシタビンヒドロクロライド；ヒドロキシウレア(例えばHydrea(登録商標))；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン；エダトレキサート。カペシタビンおよびゲムシタビンは、例えば、市販の形、例えばXELODA(登録商標)およびGEMZAR(登録商標)で、投与できる。
xii. 細胞における、その死に至る正常な一連の事象を誘発する、例えば選択的にアポトーシスタンパク質ＸＩＡＰのＸ関連哺乳動物阻害剤を誘発する、または例えばｄＢＣＬ−ｘＬを下方制御するアポトーシス誘発剤；例えばエタノール、２−[[３−(２,３−ジクロロフェノキシ)プロピル]アミノ]；ガンボグ酸；エンベリン(２,５−シクロヘキサジエン−１,４−ジオン、２,５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−(９ＣＩ)としても既知)；三酸化ヒ素。
xiii. 有糸分裂チェックポイントおよび後期有糸分裂を通る全ての未知での、細胞サイクルのＧ２／Ｍチェックポイントからの後期の段階を標的とし、減少させ、または阻害するオーロラキナーゼ阻害剤；例えばビヌクレイン(binucleine)２(メタンイミドアミド、Ｎ'−[１−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−(９ＣＩ)としても既知)。
【００９８】
xiv. ヒトおよびマウスＢ細胞発育を標的とし、減少させ、または阻害するBruton'sチロシンキナーゼ(ＢＴＫ)阻害剤；例えばテレ酸。
xv. Ｔ細胞活性化経路を標的とし、減少させ、または阻害するカルシニューリン阻害剤；例えばシペルメトリン(シクロプロパンカルボン酸、３−(２,２−ジクロロエテニル)−２,２−ジメチル−,シアノ(３−フェノキシフェニル)メチルエステルとしても既知)；デルタメトリン(シクロプロパンカルボン酸、３−(２,２−ジブロモエテニル)−２,２−ジメチル−(Ｓ)−シアノ(３−フェノキシフェニル)メチルエステル、(１Ｒ,３Ｒ)としても既知)；フェンバレレート(ベンゼン酢酸、４−クロロ−α−(１−メチルエチル)−,シアノ(３−フェノキシフェニル)メチルエステルとしても既知)；およびチロホスチン８；シクロスポリンまたはＦＫ５０６を除く。
xvi. ＣａＭキナーゼを標的とし、減少させ、または阻害するＣａＭキナーゼII阻害剤；ホスホリラーゼキナーゼ、ミオシン軽鎖キナーゼ、およびＣａＭキナーゼＩ−IVを含む構造的に関連する酵素のファミリーを構成する；例えば５−イソキノリンスルホン酸、４−[(２Ｓ)−２−[(５−イソキノリニルスルホニル)メチルアミノ]−３−オキソ−３−(４−フェニル−１−ピペラジニル)プロピル]フェニルエステル(９ＣＩ)；ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−[２−[[[３−(４−クロロフェニル)−２−プロペニル]メチル]アミノ]メチル]フェニル]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−４−メトキシ。
xvii. Ｓｒｃ−ファミリータンパク質−チロシンキナーゼの脱リン酸化調節性ｐＴｙｒ残基を標的とし、減少させ、または阻害するＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤；炎症性および免疫性障害の治療の助けとなる；例えばホスホン酸、[[２−(４−ブロモフェノキシ)−５−ニトロフェニル]ヒドロキシメチル]。
xviii. 腫瘍における脱リン酸化サイクリン依存性キナーゼ過剰発現を標的とし、減少させ、または阻害するＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤；例えば１,４−ナフタレンジオン、２,３−ビス[(２−ヒドロｙエチル)チオ]。
【００９９】
xix. 抗アポトーシスタンパク質Ｂｃｌ−２の過剰発現を標的とし、減少させ、または阻害するＣＨＫキナーゼ阻害剤；例えばデブロモヒメニアルジシン。ＣＨＫキナーゼ阻害剤の標的はＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２である。
xx. ゲニステイン、オロモウシン(olomucine)および／またはチロホスチン；例えばダイゼイン(４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、７−ヒドロキシ−３−(４−ヒドロキシフェニル)としても既知)；イソオロモウシン、およびチロホスチン 1。
xxi. 酵素Ｃｏｘ−２(シクロオキシゲナーゼ−２)を標的とし、減少させ、または阻害する；例えばＣｏｘ−２阻害剤を含む；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；例えば１Ｈ−インドール−３−アセトアミド、１−(４−クロロベンゾイル)−５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−(２−フェニルエチル)；５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX(登録商標))、ロフェコキシブ(VIOXX(登録商標))、エトリコキシブ、バルデコキシブ；または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブ；およびセレコキシブ。
xxii. ＴＮＦにより誘発されるＥ−セレクチンおよび血管接着分子−１の上方制御を標的とし、減少させ、または阻害するｃＲＡＦキナーゼ阻害剤；例えば３−(３,５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン)−５−ヨード−１,３−ジヒドロインドル−２−オン；およびベンズアミド、３−(ジメチルアミノ)−Ｎ−[３−[(４−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−４−メチルフェニル]。Ｒａｆキナーゼは、細胞分化、増殖、およびアポトーシスにおける細胞外細胞シグナル調節性キナーゼとして重要な役割を有する。ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤の標的は、ＲＡＦ１を含むが、これらに限定されない。
xxiii. 哺乳動物細胞サイクルの制御に役割を有するサイクリン依存性キナーゼを標的とし、減少させ、または阻害するサイクリン依存性キナーゼ阻害剤；例えばＮ９−イソプロピル−オロムシン；オロモウシン；プルバラノールＢ(安息香酸、２−クロロ−４−[[２−[[(１Ｒ)−１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピル]アミノ]−９−(１−メチルエチル)−９Ｈ−プリン−６−イル]アミノ]−(９ＣＩ)としても既知)；ロスコビチン(roascovitine)；インデイルビン(２Ｈ−インドル−２−オン、３−(１,３−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−インドル−２−イリデン)−１,３−ジヒドロ−(９ＣＩ)としても既知)；ケンパウロン(インドロ[３,２−ｄ][１]ベンズアゼピン−６(５Ｈ)−オン、９−ブロモ−７,１２−ジヒドロ−(９ＣＩ)としても既知)；プルバラノール A(１−ブタノール、２−[[６−[(３−クロロフェニル)アミノ]−９−(１−メチルエチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]アミノ]−３−メチル−、(２Ｒ)−(９ＣＩ)；インデイルビン−３'−モノオキシムとしても既知)。細胞サイクル進行は、サイクリン依存性キナーゼ(Ｃｄｋｓ)およびサイクリンの活性化およびその後の不活性化を含む一連の連続事象により制御される。Ｃｄｋｓは、それらの調節性サブユニット、サイクリンに結合することにより活性ヘテロ二量体複合体を形成するセリン／スレオニンキナーゼのグループである。サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の標的の例は、ＣＤＫ、ＡＨＲ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ４／６、ＧＳＫ３ｂｅｔａ、およびＥＲＫを含むが、これらに限定されない。
【０１００】
xxiv. 哺乳動物細胞ターンオーバーおよびアポトーシスにおいて重要な役割を有するシステインプロテアーゼを標的とし、減少させ、または阻害するシステインプロテアーゼ阻害剤；例えば４−モルホリンカルボキサミド,Ｎ−[(１Ｓ)−３−フルオロ−２−オキソ−１−(２−フェニルエチル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１−(フェニルメチル)エチル]。
xxv. ＤＮＡに結合し、ＤＮＡ、ＲＮＡ、およびタンパク質合成を阻害するＤＮＡインターカレーター；例えばプリカマイシン、ダクチノマイシン。
xxvi. ＤＮＡ鎖分離の原因となり、ＤＮＡ合成の阻害、ＲＮＡおよびタンパク質合成の阻害をもたらすＤＮＡ鎖破壊剤；例えばブレオマイシン。
xxvii. ユビキチン鎖のタンパク質への移動を阻害し、プロテアソーム中でそれらの破壊をさせる、Ｅ３リガーゼを標的とし、減少させ、または阻害するＥ３リガーゼ阻害剤；例えばＮ−((３,３,３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル)プロピオニル)スルファニルアミド。
xxviii. 主に下垂体上で作用し、男性においてホルモンの抑制をもたらし(正味の効果は去勢レベルまでのテストステロンの減少である)；女性においては卵巣エストロゲンおよびアンドロゲン合成両方が阻害される内分泌ホルモン；例えばリュープロリド；メゲストロール、メゲストロールアセテート。
【０１０１】
xxix. 受容体チロシンキナーゼ(ホモまたはヘテロダイマーとしてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)の上皮細胞増殖因子ファミリーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えばＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するまたはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、特にＷＯ９７０２２６６(例えば実施例３９の化合物)、ＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５７４７４９８、ＷＯ９８１０７６７、ＷＯ９７３００３４、ＷＯ９７４９６８８、ＷＯ９７３８９８３および、とりわけ、ＷＯ９６３０３４７に一般的におよび具体的に開示の化合物(例えばＣＰ  ３５８７７４として既知の化合物)、ＷＯ９６３３９８０(例えばＺＤ  １８３９として既知の化合物)；およびＷＯ９５０３２８３(例えばＺＭ１０５１８０として既知の化合物、例えば、二重作用性チロシンキナーゼ阻害剤(ＥｒｂＢ１およびＥｒｂＢ２)ラパチニブ(ＧＳＫ５７２０１６)、例えばラパチニブジトシレートを含む)に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；パニズツマブ、トラスツマブ(ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ(登録商標))、セツキシマブ、イレッサ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３、例えばＷＯ０３０１３５４１に開示の７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体、エルロチニブ、ゲフィチニブ。エルロチニブは、市販の形、例えばTARCEVA(登録商標)で投与でき、ゲフィチニブはIRESSA(登録商標)として投与でき、上皮細胞増殖因子受容体に対するヒトモノクローナル抗体はＡＢＸ−ＥＧＦＲを含む。
【０１０２】
xxx. ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；例えばチロホスチン２３、チロホスチン２５、チロホスチン４７、チロホスチン５１およびチロホスチンＡＧ  ８２５を含むＥＧＦＲキナーゼ阻害剤；２−プロペンアミド、２−シアノ−３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−Ｎ−フェニル−(２Ｅ)；チロホスチンＡｇ  １４７８；ラベンダスティンＡ；３−ピリジンアセトニトリル、α−[(３,５−ジクロロフェニル)メチレン]−、(αＺ)；ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例は、例えばチロホスチン４６を含む。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤はチロホスチン４６を含む。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の標的は、グアニリルサイクラーゼ(ＧＣ−Ｃ)ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ、ＰＴＫおよびチューブリンを含む。
xxxi. Ｒａｓタンパク質を標的とし、減少させ、または阻害するファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；例えばａ−ヒドロキシファルネシルホスホン酸；ブタン酸、２−[[(２Ｓ)−２−[[(２Ｓ,３Ｓ)−２−[[(２Ｒ)−２−アミノ−３−メルカプトプロピル]アミノ]−３−メチルペンチル]オキシ]−１−オキソ−３−フェニルプロピル]アミノ]−４−(メチルスルホニル)−,１−メチルエチルエステル、(２Ｓ)；マニュマイシンＡ；Ｌ−７４４,８３２またはＤＫ８Ｇ５５７、ティピファニブ(R115777)、ＳＣＨ６６３３６(ロナファルニブ)、ＢＭＳ−２１４６６２、
xxxii. Ｆｌｋ−１チロシンキナーゼ活性を標的とし、減少させ、または阻害するＦｌｋ−１キナーゼ阻害剤；例えば２−プロペンアミド、２−シアノ−３−[４−ヒドロキシ−３,５−ビス(１−メチルエチル)フェニル]−Ｎ−(３−フェニルプロピル)−(２Ｅ)。Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤の標的は、ＫＤＲを含むが、これに限定されない。
【０１０３】
xxxiii. グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３(ＧＳＫ３)を標的とし、減少させ、または阻害するグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３(ＧＳＫ３)阻害剤；例えばインデイルビン−３'−モノオキシム。グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３(ＧＳＫ−３；タウタンパク質キナーゼＩ)、非常に保存された、普遍的に発現するセリン／スレオニンタンパク質キナーゼは、複数の細胞過程のシグナル伝達カスケードに関与する。これは、タンパク質合成、細胞増殖、細胞分化、微小管集合／分解、およびアポトーシスを含む、細胞機能の多くのアレイの制御に関与することが示されているタンパク質キナーゼである。
xxxiv. ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有するヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤；例えばＷＯ０２２２５７７に開示の化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドル−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、およびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよび薬学的に許容されるその塩；スベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)；[４−(２−アミノ−フェニルカルバモイル)−ベンジル]−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステルおよびその誘導体；酪酸、ピロキサミド、トリコスタチンＡ、オキサムフラチン、アピシジン、デプシペプチド；デプデシン；トラポキシン、ＨＣ毒素(シクロ[Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−(αＳ,２Ｓ)−□−アミノ−□−オキソオキシランオクタノイル−Ｄ−プロリル](９ＣＩ)としても既知)；ナトリウムフェニルブチレート、スベロイルビス−ヒドロキサム酸；トリコスタチンＡ、ＢＭＳ−２７２７５、ピロキサミド、ＦＲ−９０１２２８、バルプロ酸。
【０１０４】
xxxv. ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とし、減少させ、または阻害する；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解し、標的とし、減少させるＨＳＰ９０阻害剤。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物は、とりわけＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ,１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ)、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコール(radicicol)およびＨＤＡＣ阻害剤である。ＨＳＰ９０阻害剤の他の例は、ゲルダナマイシン,１７−デメトキシ−１７−(２−プロペニルアミノ)を含む。ＨＳＰ９０阻害剤の可能性のある間接的標的は、ＦＬＴ３、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＣＨＫ１、ＣＹＰ３Ａ５＊３および／またはＮＱ０１＊２である。ニロチニブは、ＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼ阻害剤の例である。
xxxvi. ＮＦ−カッパＢを標的とし、減少させ、または阻害するＩ−カッパＢ−アルファキナーゼ阻害剤(ＩＫＫ)；例えば２−プロペンニトリル、３−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−(２Ｅ)。
xxxvii. ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ、微小管関連タンパク質、およびＳ６キナーゼの活性を調節するインスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；例えばヒドロキシル−２−ナフタレニルメチルホスホン酸、ＬＹ２９４００２。
【０１０５】
xxxviii. Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼを標的とし、減少させ、または阻害するｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ(ＪＮＫ)キナーゼ阻害剤；例えばピラゾールアントロンおよび／またはエピガロカテキンガレート。Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ(ＪＮＫ)、セリン指向性タンパク質キナーゼは、ｃ−ＪｕｎおよびＡＴＦ２のリン酸化および活性化に関与し、代謝、増殖、細胞分化、およびアポトーシスに顕著な役割を有する。ＪＮＫキナーゼ阻害剤の標的は、ＤＮＭＴを含むが、これに限定されない。
xxxix  有糸分裂および静止期細胞機能に必須である微小管ネットワークの妨害により作用する微小管結合剤；例えばビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンブラスチンスルフェート；ビンクリスチン、ビンクリスチンスルフェート；ビンデシン；ビノレルビン；タキサン類、例えばタキサン類、例えばドセタキセル；パクリタキセル；ディスコデルモライド；コルヒチン(cochicine)、エポチロンおよびそれらの誘導体、例えばエポチロンＢまたはそれらの誘導体。パクリタキセルはタキソール(登録商標)として；ドセタキセルはタキソテール(登録商標)として；ビンブラスチンスルフェートはVINBLASTIN R.P(登録商標)として；およびビンクリスチンスルフェートはFARMISTIN(登録商標)として市販されている。また包含されるのは、パクリタキセルの一般的な形態ならびにパクリタキセルの種々の投与形態である。パクリタキセルの一般的形態は、ベタキソロールヒドロクロライドを含むが、これに限定されない。パクリタキセルの種々の投与形態は、ABRAXANE(登録商標)；ONXOL(登録商標)、CYTOTAX(登録商標)として市販のアルブミンナノ粒子パクリタキセルを含むが、これらに限定されない。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５０１００９９に記載の通り得ることができる。また包含されるのは、ＵＳ６１９４１８１、ＷＯ９８／０１２１、ＷＯ９８２５９２９、ＷＯ９８０８８４９、ＷＯ９９４３６５３、ＷＯ９８２２４６１およびＷＯ００３１２４７に開示のエポチロン誘導体である。とりわけ好ましいのはエポチロンＡおよび／またはＢである。
【０１０６】
xl. マイトージェン−活性タンパク質を標的とし、減少させ、または阻害するマイトージェン−活性タンパク質(ＭＡＰ)キナーゼ−阻害剤；例えばベンゼンスルホンアミド、Ｎ−[２−[[[３−(４−クロロフェニル)−２−プロペニル]メチル]アミノ]メチル]フェニル]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−４−メトキシ。マイトージェン−活性タンパク質(ＭＡＰ)キナーゼは、種々の細胞外刺激に応答して活性化され、細胞表面から核へのシグナル伝達を仲介するタンパク質セリン／スレオニンキナーゼのグループである。それらは、炎症、アポトーシス細胞死、発癌性形質転換、腫瘍細胞侵襲、および転移を含む、いくつかの生理学的および病理学的細胞現象を調節する。
xli. ＭＤＭ２とｐ５３腫瘍サプレッサーの相互作用を標的とし、減少させ、または阻害するＭＤＭ２阻害剤；例えばｔｒａｎｓ−４−ヨード、４'−ボラニル−シャルコン。
xlii. ＭＡＰキナーゼＭＥＫのキナーゼ活性を標的とし、減少させ、または阻害するＭＥＫ阻害剤；例えばソラフェニブ、例えばNexavar(登録商標)(ソラフェニブトシレート)、ブタンジニトリル、ビス[アミノ[２−アミノフェニル)チオ]メチレン]。ＭＥＫ阻害剤の標的は、ＥＲＫを含むが、これに限定されない。ＭＥＫ阻害剤の間接的標的は、サイクリンＤ１を含むが、これに限定されない。
【０１０７】
xliii：腫瘍周囲の組織構造の損失の促進ならびに腫瘍増殖、血管形成、および転移の促進に関与する、酵素ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９を含む、ポリペプチド結合の加水分解を選択的に触媒するプロテアーゼ酵素のクラスを標的とし、減少させ、または阻害するマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(ＭＭＰ)阻害剤；例えばアクチノニン(ブタンジアミド、Ｎ−４−ヒドロキシ−Ｎ１−[(１Ｓ)−１−[[(２Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)−１−ピロリジニル]カルボニル]−２−メチルプロピル]−２−ペンチル−、(２Ｒ)−(９ＣＩ)としても既知)；エピガロカテキンガレート；コラーゲンペプチド模倣性および非ペプチド模倣性阻害剤；テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣性阻害剤バチマスタット；およびその経口で生体利用可能なアナログマリマスタット、プリノマスタット、メタスタット、ネオバスタット、タノマスタット、ＴＡＡ２１１、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ  １２−９５６６、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６。ＭＭＰ阻害剤の標的は、ポリペプチドデホルミラーゼを含むが、これに限定されない。
xliv. 神経増殖因子依存性ｐ１４０ｃ−ｔｒｋチロシンリン酸化を標的とし、減少させ、または阻害するＮＧＦＲチロシン−キナーゼ−阻害剤；例えばチロホスチンＡＧ  ８７９。ＮＧＦＲチロシン−キナーゼ−阻害剤の標的は、ＨＥＲ２、ＦＬＫ１、ＦＡＫ、ＴｒｋＡ、および／またはＴｒｋＣを含むが、これらに限定されない。間接的標的は、ＲＡＦ１の発現を阻害する。
【０１０８】
xlv. ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤を含む、ＭＡＰＫファミリーメンバーであるｐ３８−ＭＡＰＫを標的とし、減少させ、または阻害するｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤；例えばフェノール、４−[４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル]。ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤の例は、ベンズアミド、３−(ジメチルアミノ)−Ｎ−[３−[(４−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−４−メチルフェニル]を含むが、これらに限定されない。ＭＡＰＫファミリーメンバーは、チロシンおよびスレオニン残基のリン酸化により活性化されるセリン／スレオニンキナーゼである。このキナーゼは、多くの細胞ストレスおよび炎症性刺激によりリン酸化および活性化され、重要な細胞応答、例えばアポトーシスおよび炎症性反応に関与すると考えられている。
xlvi. Ｔ細胞発育および活性化に必須のリンパ特異的ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼである酵素である、ｐ５６チロシンキナーゼを標的とし、減少させ、または阻害するｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤；例えばダムナカントール(２−アントラセンカルボクスアルデヒド,９,１０−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１メトキシ−９,１０−ジオキソ、チロホスチン４６としても既知)。ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤の例は、Ｌｃｋを含むが、これに限定されない。ＬｃｋはＣＤ４、ＣＤ８の細胞質ドメインおよびＩＬ−２受容体のベータ鎖と関連し、ＴＣＲ仲介Ｔ細胞活性化の初期段階に関与すると考えられる。
xlvii. Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ(ＰＤＧＦＲファミリーの一部)の活性を標的とし、低下させ、または阻害する、例えば、ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、低下させ、または阻害するとりわけｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害するＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例は、ＰＤＧＦＲ、ＦＬＴ３および／またはｃ−ＫＩＴを含むが、これに限定されず；例えばチロホスチンＡＧ  １２９６；チロホスチン９；１,３−ブタジエン−１,１,３−トリカルボニトリル,２−アミノ−４−(１Ｈ−インドル−５−イル)；Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＩＲＥＳＳＡ(登録商標)である。ＰＤＧＦは、正常細胞ならびに種々の疾患状態、例えば癌、アテローム性動脈硬化症、および繊維性疾患における細胞増殖、走化性、および生存の制御に中心的役割を有する。ＰＤＧＦファミリーは、二量体アイソフォーム(ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＰＤＧＦ−ＣＣ、およびＰＤＧＦ−ＤＤ)から成り、それはそれらの細胞効果を、２種の受容体チロシンキナーゼに異なって結合することにより発揮する。ＰＤＧＦＲ−αおよびＰＤＧＦＲ−βは、各々１７０および１８０kDaの分子量を有する。
【０１０９】
xlviii. ＰＩ  ３−キナーゼを標的とし、減少させ、または阻害するホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤；例えばワートマニン(３Ｈ−フロ[４,３,２−ｄｅ]インデノ[４,５−ｈ]−２−ベンゾピラン−３,６,９−トリオン、１１−(アセチルオキシ)−１,６ｂ,７,８,９ａ,１０,１１,１１ｂ−オクタヒドロ−１−(メトキシメチル)−９ａ,１１ｂ−ジメチル−、(１Ｓ,６ｂＲ,９ａＳ,１１Ｒ,１１ｂＲ)−(９ＣＩ)としても既知）；８−フェニル−２−(モルホリン−４−イル)−クロメン−４−オン；ケルセチン、ケルセチン二水和物。ＰＩ  ３−キナーゼ活性は、インスリン、血小板由来増殖因子、インシュリン様増殖因子、上皮細胞増殖因子、コロニー−刺激因子、および肝細胞増殖因子を含む、多くのホルモンおよび増殖因子刺激に応答して増加することが示されており、細胞増殖および形質転換に関連した過程に関連している。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤の標的は、Ｐｉ３Ｋを含むが、これに限定されない。
xlix. ホスファターゼを標的とし、減少させ、または阻害するホスファターゼ阻害剤；例えばカンタリド酸；カンタリジン；およびＬ−ロイシンアミド、Ｎ−[４−(２−カルボキシエテニル)ベンゾイル]グリシル−Ｌ−α−グルタミル−(Ｅ)。ホスファターゼは、ホスホリル基を除き、タンパク質を、その本来の脱ホスホリル化状態にする。故に、リン酸化−脱リン酸化サイクルが、分子“オン−オフ”スイッチとして見なされ得る。
ｌ. 白金を含み、ＤＮＡ分子鎖間および鎖内架橋を形成することによりＤＮＡ合成を阻害する、白金剤；例えばカルボプラチン；シスプラチン；オキサリプラチン；シスプラスチン；サトラプラチンおよび白金剤、例えばＺＤ０４７３、ＢＢＲ３４６４。カルボプラチは、例えば、その市販の形で、例えばCARBOPLAT(登録商標)として；およびオキサリプラチンはELOXATIN(登録商標)として投与できる。
【０１１０】
li. タンパク質ホスファターゼを標的とし、減少させ、または阻害する、ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤およびチロシンホスファターゼ阻害剤を含むタンパク質ホスファターゼ阻害剤。ＰＰ１およびＰＰ２Ａ阻害剤の例は、カンタリド酸および／またはカンタリジンを含む。チロシンホスファターゼ阻害剤の例は、Ｌ−Ｐ−ブロモテトラミソールオキザレート；２(５Ｈ)−フラノン、４−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)−３−(１−オキソヘキサデシル)−、(５Ｒ)；およびベンジルホスホン酸。
ここで使用する用語“ＰＰ１またはＰＰ２阻害剤”は、Ｓｅｒ／Ｔｈｒタンパク質ホスファターゼを標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。ＰＰ１を含むＩ型ホスファターゼは、阻害剤−１(Ｉ−１)および阻害剤−２(Ｉ−２)として既知の２種の熱安定タンパク質により阻害できる。それらは、主にホスホリラーゼキナーゼのサブユニットを脱リン酸化する。II型ホスファターゼは、自発性に活性(ＰＰ２Ａ)、ＣＡ２＋依存性(ＰＰ２Ｂ)、およびＭｇ２＋依存性(ＰＰ２Ｃ)クラスのホスファターゼに細分される。
ここで使用する用語“チロシンホスファターゼ阻害剤”は、チロシンホスファターゼを標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。タンパク質チロシンホスファターゼ(ＰＴＰ)は、ホスファターゼファミリーに比較的最近追加された。それらは、タンパク質のホスホリル化チロシン残基からホスフェート基を除去する。ＰＴＰは様々な構造特性を示し、細胞増殖、分化、細胞接着および運動性、および細胞骨格機能の制御に重要な役割を有する。チロシンホスファターゼ阻害剤の標的の例は、アルカリホスファターゼ(ＡＬＰ)、ヘパラナーゼ、ＰＴＰａｓｅ、および／または前立腺酸ホスファターゼを含むが、これらに限定されない。
【０１１１】
lii. ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤：ここで使用する用語“ＰＫＣ阻害剤”は、タンパク質キナーゼＣならびにそのアイソザイムを標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。偏在性の、リン脂質依存性酵素であるタンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)は、細胞増殖、分化、およびアポトーシスに関連するシグナル伝達に関与する。ＰＫＣ阻害剤の標的の例は、ＭＡＰＫおよび／またはＮＦ−カッパＢを含むが、これらに限定されない。ＰＫＣ阻害剤の例は、１−Ｈ−ピロロ−２,５−ジオン,３−[１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−１Ｈ−インドル−３−イル]−４−(１Ｈ−インドル−３−イル)；ビスインドリルマレイミドIX；スフィンゴシン（４−オクタデセン−１,３−ジオール、２−アミノ−、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｅ)−(９ＣＩ)としても既知)；スタウロスポリン（９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ[１,２,３−ｇｈ：３',２',１'−ｌｍ]ピロロ[３,４−ｊ][１,７]ベンゾジアゾニン−１−オンとしても既知）、ＥＰ０２９６１１０に記載のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１１−(メチルアミノ)−、(９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ)−(９ＣＩ)；チロホスチン５１；およびヒペリシン（フェナンスロ[１,１０,９,８−ｏｐｑｒａ]ペリレン−７,１４−ジオン、１,３,４,６,８,１３−ヘキサヒドロキシ−１０,１１−ジメチル−、立体異性体(６ＣＩ,７ＣＩ,８ＣＩ,９ＣＩ)、ＵＣＮ−０１,サフィンゴール、ＢＡＹ  ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシンとしても既知）；リモフォシン(llmofosine)；ＲＯ  ３１８２２０およびＲＯ  ３２０４３２；ＧＯ  ６９７６；Ｉｓｉｓ  ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６を含むが、これらに限定されない。ここで使用する用語“ＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤”は、ＰＫＣのデルタアイソザイムを標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。デルタアイソザイムは、一般的なＰＫＣアイソザイムであり、Ｃａ２＋依存性である。ＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤の例は、ロッテルリン（２−プロペン−１−オン、１−[６−[(３−アセチル−２,４,６−トリヒドロキシ−５−メチルフェニル)メチル]−５,７−ジヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル]−３−フェニル−、(２Ｅ)−(９ＣＩ)としても既知）を含むが、これに限定されない。
【０１１２】
liii. ポリアミンスペルミジンを標的とし、減少させ、または阻害するポリアミン合成阻害剤；例えばＤＭＦＯ（(−)−２−ジフルオロメチルオルニチンとしても既知）；Ｎ１、Ｎ１２−ジエチルスペルミン４ＨＣｌ。ポリアミンスペルミジンおよびスペルミンは細胞増殖に極めて重要であるが、それらの厳密な作用機機序は明らかではない。腫瘍細胞は、生合成酵素の上昇した活性および増加したポリアミンプールにより反映される、変えられたポリアミンホメオスタシスを有する。
liv. プロテアソームを標的とし、減少させ、または阻害するプロテオソーム阻害剤；例えばアクラシノマイシンＡ；グリオトキシン；ＰＳ−３４１；ＭＬＮ  ３４１；ボルテゾミブ；ベルケイド。プロテオソーム阻害剤の標的は、Ｏ(２)(−)−産生ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、ＮＦ−カッパＢ、および／またはファルネシルトランスフェラーゼ、一般的トランスフェラーゼＩを含むが、これらに限定されない。
lv. ＰＴＰ１Ｂを標的とし、減少させ、または阻害するＰＴＰ１Ｂ阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；例えばＬ−ロイシンアミド、Ｎ−[４−(２−カルボキシエテニル)ベンゾイル]グリシル−Ｌ−α−グルタミル−,(Ｅ)。
【０１１３】
lvi. ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；およびＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤を含むタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；
ここで使用する用語“タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤”は、タンパク質チロシンキナーゼを標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。タンパク質チロシンキナーゼ(ＰＴＫ)は、細胞増殖、分化、代謝、移動、および生存の制御に重要な役割を有する。それらは、受容体ＰＴＫおよび非受容体ＰＴＫに分類される。受容体ＰＴＫは、一ポリペプチド鎖と経膜セグメントを含む。このセグメントの細胞外末端は、高親和性リガンド−結合ドメインを含み、一方細胞質末端は、触媒コアおよび調節配列を含む。チロシンキナーゼ阻害剤の例は、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、Bruton'sチロシンキナーゼ(Ｂｔｋ)、ＪＡＫ２、ＥＲＫ1/2、ＰＤＧＦＲ、および／またはＦＬＴ３を含むが、これらに限定されない。間接的な標的の例は、ＴＮＦアルファ、ＮＯ、ＰＧＥ２、ＩＲＡＫ、ｉＮＯＳ、ＩＣＡＭ−１、および／またはＥ−セレクチンを含むが、これらに限定されない。チロシンキナーゼ阻害剤の例は、チロホスチンＡＧ  １２６；チロホスチンＡｇ  １２８８；チロホスチンＡｇ  １２９５；ゲルダナマイシン；およびゲニステインを含むが、これらに限定されない。
非受容体チロシンキナーゼは、Ｓｒｃ、Ｔｅｃ、ＪＡＫ、Ｆｅｓ、Ａｂｌ、ＦＡＫ、Ｃｓｋ、およびＳｙｋファミリーのメンバーを含む。それらは細胞質ならびに核に位置する。それらは、異なるキナーゼ調節、基質リン酸化、および機能を示す。これらのキナーゼの脱制御がまたいくつかのヒト疾患と関連する。
ここで使用する用語“ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤”は、ＳＲＣを標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤の例は、ＰＰ１（１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミン、１−(１,１−ジメチルエチル)−３−(１−ナフタレニル)−(９ＣＩ)としても既知）；およびＰＰ２（１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミン、３−(４−クロロフェニル)−１−(１,１−ジメチルエチル)−(９ＣＩ)としても既知）を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤”は、Ｓｙｋを標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤の標的の例は、Ｓｙｋ、ＳＴＡＴ３、および／またはＳＴＡＴ５を含むが、これらに限定されない。Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤の例は、ピシアタンノール（１,２−ベンゼンジオール、４−[(１Ｅ)−２−(３,５−ジヒドロキシフェニル)エテニル]−(９ＣＩ)としても既知）を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“ヤヌス(ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３)チロシンキナーゼ阻害剤”は、ヤヌスチロシンキナーゼを標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。ヤヌスチロシンキナーゼ阻害剤は、抗血栓性、抗アレルギー性および免疫抑制性特性を備えた抗白血病性薬剤である。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の標的は、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＳＴＡＴ３を含むが、これらに限定されない。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の間接的標的は、ＣＤＫ２を含むが、これらに限定されない。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の例は、チロホスチンＡＧ  ４９０；および２−ナフチルビニルケトンを含むが、これらに限定されない。
ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物は、例えばＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；またはＮＳＣ  ６８０４１０を含む。
【０１１４】
lvii. レチノイド依存性受容体を標的とし、減少させ、または阻害するレチノイド；例えばイソトレチノイン、トレチノイン、アリトレチノイン、ベキサロテン。
lviii. ＣＨＯ細胞におけるインスリン刺激核および細胞質ｐ７０Ｓ６キナーゼを標的とし、減少させ、または阻害する；ＲＮＡポリメラーゼII転写を標的とし、減少させ、または阻害する、そしてまたカゼインキナーゼIIに依存性であり得る；そしてウシ卵母細胞における胚胞分解を標的とし、減少させ、または阻害するＲＮＡポリメラーゼII伸長阻害剤；例えば５,６−ジクロロ−１−ベータ−Ｄ−リボフラノシルベンゾイミダゾール。
lvix. セリン／スレオニンキナーゼを阻害するセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；例えば２−アミノプリン。セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の標的の例は、ｄｓＲＮＡ依存性タンパク質キナーゼ(ＰＫＲ)を含むが、これに限定されない。セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の間接的標的の例は、ＭＣＰ−１、ＮＦ−カッパＢ、ｅｌＦ２アルファ、ＣＯＸ２、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ８,ＣＹＰ２Ａ５、ＩＧＦ−１、ＣＹＰ２Ｂ１、ＣＹＰ２Ｂ２、ＣＹＰ２Ｈ１、ＡＬＡＳ−１、ＨＩＦ−１、エリスロポエチン、および／またはＣＹＰ１Ａ１を含むが、これらに限定されない。
lx. ステロール、例えばコレステロールの生合成を阻害するステロール生合成阻害剤；例えばテルビナジン(terbinadine)。ステロール生合成阻害剤の標的の例は、スクアレンエポキシダーゼ、およびＣＹＰ２Ｄ６を含むが、これらに限定されない。
lxi. トポイソメラーゼＩ阻害剤およびトポイソメラーゼII阻害剤を含むトポイソメラーゼ阻害剤。トポイソメラーゼＩ阻害剤の例は、トポテカン、ギマテカン(gimatecan)、イリノテカン、カンプトテカンおよびそのアナログ、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシン接合ＰＮＵ−１６６１４８(ＷＯ９９１７８０４)の化合物Ａ１；１０−ヒドロキシカンプトテシン、例えば酢酸塩；イダルビシン、例えばヒドロクロライド；イリノテカン、例えばヒドロクロライド；エトポシド；テニポシド；トポテカン、トポテカンヒドロクロライド；ドキソルビシン；エピルビシン、エピルビシンヒドロクロライド；ミトキサントロン、ミトキサントロン、例えばヒドロクロライド；ダウノルビシン、ダウノルビシンヒドロクロライド、バルルビシン、ダサチニブ(ＢＭＳ−３５４８２５)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、CAMPTOSAR(登録商標)の商品名の下に市販の形で、例えば、投与できる。トポテカンは、例えば、HYCAMTIN(登録商標)の商品名の下に市販の形で、例えば、投与できる。ここで使用される用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、アントラサイクリン類、例えばドキソルビシン（リポソーム製剤、例えば、CAELYX(登録商標)を含む）、ダウノルビシン（リポソーム製剤、例えば、DAUNOSOME(登録商標)を含む)、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)；アントラキノン類、ミトキサントロンおよびロソキサントロン；およびポドフィロトキシン類、エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドはETOPOPHOS(登録商標)として；テニポシドはVM 26-BRISTOL(登録商標)として；ドキソルビシンはADRIBLASTIN(登録商標)またはアドリアマイシン(登録商標)として；エピルビシンはFARMORUBICIN(登録商標)として、イダルビシンはZAVEDOS(登録商標)として；およびミトキサントロンはNOVANTRON(登録商標)として市販されている。
【０１１５】
lxii. 正常および病理学的血管形成の調節に関与する既知の血管新生増殖因子およびサイトカインを標的とし、減少させおよび／または阻害するＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤。ＶＥＧＦファミリー(ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ)およびそれらの対応する受容体チロシンキナーゼ[ＶＥＧＦＲ−１(Ｆｌｔ−１)、ＶＥＧＦＲ−２(Ｆｌｋ−１、ＫＤＲ)、およびＶＥＧＦＲ−３(Ｆｌｔ−４)]は、血管新生およびリンパ脈管新生過程の多くの面の制御に卓越したおよび絶対必要な役割を有する。ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例は、３−(４−ジメチルアミノベンジリデニル)−２−インドリノンを含む。ＶＥＧＦＲの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物は、とりわけ、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する、ＶＥＧＦ受容体もしくはＶＥＧＦへの結合を阻害する化合物、タンパク質または抗体、特にＷＯ９８３５９５８（例えば１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたは医薬許容されるその塩、例えばコハク酸塩）、またはＷＯ０００９４９５、ＷＯ００２７８２０、ＷＯ００５９５０９、ＷＯ９８１１２２３、ＷＯ００２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に一般的におよび具体的に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばM. Prewett et al in Cancer Research 59(1999)5209-5218, by F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996, by Z. Zhu et al in Cancer Res. 58,1998,3209-3214, およびby J. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21,1999に記載のもの;ＷＯ００３７５０２およびＷＯ９４１０２０２に記載のもの；M. S. O'Reilly et al, Cell79,1994,315-328により記載のアンジオスタチン；M. S. O'Reilly et al, Cell88,1997,277-285により記載のエンドスタチン；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４(バンデタニブ)；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばＲｈｕＭａｂ(ベバシズマブ)である。抗体は、望む生物学的活性を示す限り、完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２種の完全な抗体から形成された多特異性抗体、および抗体フラグメントを意味する。ＶＥＧＦ−Ｒ２阻害剤の例は、例えばアクシチニブを含む。
【０１１６】
lxiii. ゴナドレリンアゴニスト、例えばアバレリクス、ゴセレリン、ゴセレリンアセテート。
lxiv. 細胞分化過程を誘発する化合物、例えばレチノイン酸、アルファ−、ガンマ−または８−トコフェロールまたはアルファ−、ガンマ−または８−トコトリエノール。
lxv. 例えばエチドロン、クロドロン、チルドロン、パミドロン、アレンドロン、イバンドロン、リセドロンおよびゾレドロン酸を含む、ビスホスホネート。
lxvi. 硫酸ヘパラン分解を防止するヘパラナーゼ阻害剤、例えばＰＩ−８８。
lxvii. 生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンアルファ。
lxviii. テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン、
lxix. カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼのメディエーター、例えば阻害剤、例えばエンタカポン、
lxx：イスピネシブ(ispinesib)、ペメトレキセド(permetrexed)(Alimta(登録商標))、スニチニブ(ＳＵ１１２４８)、ジエチルスチルベストロール(ＤＥＳ)、ＢＭＳ２２４８１８(ＬＥＡ２９Ｙ)。
lxxi ソマトスタチンまたはソマトスタチンアナログ、例えばオクトレオチド(Sandostatin(登録商標)またはSandostatin LAR(登録商標))。
lxxii. 増殖ホルモン−受容体アンタゴニスト、例えばペグビソマント、フィルグラスチムまたはペグフィルグラスチム、またはインターフェロンアルファ：
lxxiii. 例えば白血病(ＡＭＬ)処置に有用なモノクローナル抗体、例えばアレムツズマブ(Campath(登録商標))、リツキシマブ／リツキサン(登録商標))、ゲムツズマブ(オゾガマイシン、Mylotarg(登録商標))、エピラツズマブ。
lxxiv. アルトレタミン、アムサクリン、アスパラギナーゼ(Elspar(登録商標))、デニロイキンジフチトクス、マソプロコール、ペガスパルガーゼ。
lxxv. ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばアナグレリド(Agrylin(登録商標)、Xagrid(登録商標))。
lxxvi. 癌ワクチン、例えばＭＤＸ−１３７９。
【０１１７】
所望により、例えばここに示す抗癌剤と組み合わせた本発明の化合物での癌処置は、放射性療法と組合せ得る。所望により抗癌剤と組み合わせた本発明の化合物での癌処置は、例えば他の抗癌剤もしくは他の癌治療での処置後の第二選択処置であり得る。
【０１１８】
本発明の化合物との組合せパートナーとして有用そうである麻酔剤は、例えばエタノール、ブピバカイン、クロロプロカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プロカイン、ロピバカイン、テトラカイン、デスフルラン、イソフルラン、ケタミン、プロポフォール、セボフルラン、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、マーカイン、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、レミフェンタニル、スフェンタニル、ブトルファノール、ナルブフィン、トラマドール、ベンゾカイン、ジブカイン、エチルクロライド、キシロカイン、およびフェナゾピリジンを含む。
【０１１９】
本発明の薬剤またはＩＢＤ剤との組合せパートナーとして有用そうである止瀉医薬物質は、例えばジフェノキシレート、ロペラミド、コデインを含む。
【０１２０】
本発明の化合物を、他の医薬物質と組み合わせて投与するとき、併用第二医薬物質の投与量は、もちろん、本発明の化合物の場合と同様、用いる併用剤のタイプ、用いる具体的薬剤、処置する状態に依存して、変化する。一般に、第二医薬の供給者により提供されるものと同様の投与量が適当であり得る。
【０１２１】
ここに示す本発明の化合物の化学名は、ISIS, version 2.5(AutoNom 2000 Name)のコピーである。第二医薬物質および他の物質の化学名はインターネットから、例えばSCI FINDERのような検索プログラムを介してもたらされ得る。
【０１２２】
以下の実施例において、全ての温度は摂氏度である。
以下の略語を使用する：
【表２】
2009519990.tif 000006
【実施例】
【０１２３】
４−ｔｅｒｔ.ブチル−Ｎ−(４−クロロ−２−シアノ−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド
０.１５ｇの２−アミノ−５−クロロ−ベンゾニトリルおよび０.２３ｇの４−ｔｅｒｔ.ブチル−ベンゼンスルホニルクロライドを２mlのＮＭＰ(Ｎ−メチル２−ピロリドン)に溶解し、氷浴で５°に冷却する。得られた混合物に、２.５mlのカリウム−ｔｅｒｔ.ブチレート(ＴＨＦ中１Ｎ)を添加し、得られた混合物を３０分撹拌し、水でクエンチし、混合物から得られた溶媒を蒸発させる。蒸発残渣をＥｔＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させる。溶媒を蒸発させ、蒸発残渣を逆相カラムのクロマトグラフィーに付す。４−ｔｅｒｔ.ブチル−Ｎ−(４−クロロ−２−シアノ−フェニル)−ベンゼンスルホンアミドを得る。
1H-NMR(DMSO):1.27(s, 9 H), 7.06(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.57-7.70(m, 5 H), 7.99(d, J=2 Hz, 1H), 10.6(broad s, 1H, NH)。
【０１２４】
上記実施例に記載の方法に準じるが、適当な出発物質(中間体)を使用して、以下の表１に定義のｍ.ｐ.(℃)を有する、式
【化４】
2009519990.tif 000007
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は以下の表１に定義の通りである。〕
の化合物を得る。
【表３】
2009519990.tif 000008
表１中、“ＣＰ”は“化合物番号”を意味する。
【国際調査報告】
2009519990.tif 000010
2009519990.tif 000011
2009519990.tif 000012
2009519990.tif 000013
2009519990.tif 000014