(57)【要約】本発明は、式Ｉの化合物2009516697.tif 000054の提供に関し、当該化合物は癌及び炎症性疾患の治療において有用である。
2009516697.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009516697.tif 000053
（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は水素、ヒドロキシ基、ハロ基、メチルチオ基、アミノスルホニル基、ピリド−２−イルアミノ基、３−メチルアミノカルボニルフェニル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）０−１ＮＨＳＯ２Ｒ１２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＲ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４又はエチルオキシカルボニル基で任意に置換されてもよいピロリジノニル基であり；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ基、ハロ基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基であり；
Ｒ３は水素、ハロ基又はメチル基であり；
Ｒ４は
（ａ）−ＮＲ６Ｒ７、又は
（ｂ）アミノメチルシクロヘキシル基、ピペリジニル基、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル基、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルエテニル基、４−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルピペリジン−４−イル基又はピロリジニル基であり；
ここに、（ｂ）は（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及びハロ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基からなる群から選択される置換基で任意に置換されてもよく；
Ｒ５は、ｎが１〜７であるときに水素であるか、又はｎが２〜７であるときにヒドロキシ基であり；
Ｒ６は水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり；
Ｒ７は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で任意に置換されてもよいピペリジン−４−イル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で任意に置換されてもよいピペリジニルカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で任意に置換されてもよいピロリジン−３−イル基、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で任意に置換されてもよいピロリジニルカルボニル基からなる群から選択されるか；
あるいは、Ｒ６及びＲ７はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル基、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル基又はヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリル基からなる群から選択される環を形成し；
ここに、該環は（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及び任意にヒドロキシ基で置換されてもよい１〜３個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基からなる群からなる基で任意に置換されてもよく；
Ｒ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ハロ基で任意に置換されてもよいフェニル基、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル基、イミダゾリルエチル基、６−クロロピリド−３−イルメチル基又はフラン−２−イル−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基であるか；
あるいは、Ｒ８及びＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、モルフォリニル基及びチアジニル基からなる群から選択されるヘテロ環を形成し；
Ｒ１０は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基又はＮＨＲ１１であり；
Ｒ１１は水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり；
Ｒ１２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ベンジル基又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基であり；
Ｒ１３は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ハロ若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で任意に置換されてもよいベンジル基であり；
Ｒ１４は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、ピペリジニル基、インドリルメチル基、又は３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基で任意に置換されてもよいベンジル基であり；
但し、Ｒ４がピペリジニル基であるとき、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；
ｎは１〜７であり；
但し、Ｒ４が−アミノメチルシクロヘキシル基又は２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルエテニル基であるとき、ｎは１のみである］
で示される化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ２が水素である、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項３】
ｎが２〜３であり、Ｒ４が−ＮＲ６Ｒ７、ピペリジニル基又は４−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルピペリジン−４−イル基であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で任意に置換されてもよい、請求項１又は２記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ６及びＲ７がそれらが結合する窒素と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換されてもよいピペラジニル基を形成する、請求項１から３のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ８が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、Ｒ９が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基であるか、あるいは、Ｒ８及びＲ９がそれらが結合する窒素と一緒になって、モルフォリニル基を形成することができる、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項６】
２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドである、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項７】
２−｛５−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドである、請求項１の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤とともに含む、医薬製剤。
【請求項９】
多発性骨髄腫、大腸癌、肺大細胞癌、神経膠芽腫及び卵巣癌からなる群から選択される哺乳類の癌の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に有効量の請求項１から７のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含む、方法。
【請求項１０】
慢性関節リウマチ及び慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される哺乳類の炎症性疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に有効量の請求項１から７のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
多発性骨髄腫、大腸癌、肺大細胞癌、神経膠芽腫及び卵巣癌から選択される哺乳類の癌の治療用薬剤の製造のための、請求項１から７のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１２】
慢性関節リウマチ及び慢性閉塞性肺疾患から選択される哺乳類の炎症性疾患の治療用薬剤の製造のための、請求項１から７のいずれか１項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
プロテインキナーゼは、細胞内の多様な生物学的プロセスを調節し、特に細胞膜から細胞内の標的までのシグナル伝達に関与し、複雑な細胞内の諸機能を調整する。細胞内で生じる細胞反応を誘発する多くの細胞外刺激は、プロテインキナーゼ、及びこれらのキナーゼにより制御される経路に影響を与える。したがって、これらの細胞外刺激により、細胞増殖などの１つ以上の細胞反応、分化、遊走、転写制御因子の活性化、タンパク質合成の制御、細胞周期の調節、ホルモン及びサイトカイン／ケモカインの分泌及びグリコーゲン代謝が制御される。かかる刺激の例としては、様々な環境ストレスシグナル（例えば酸化ストレス、熱ショック、紫外線放射、細菌エンドトキシン、Ｈ２Ｏ２）、炎症性サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−β）及びインターロイキン６（ＩＬ−６）、並びに成長因子（例えば上皮細胞増殖因子、ＥＧＦ及びトランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦ−β））などが挙げられる。
【背景技術】
【０００２】
多くの細胞活動を制御する際にタンパク質リン酸化は重要な役割を果たすため、異常なプロテインキナーゼ活性は、鍵となる機能性タンパク質及び酵素の異常なリン酸化をもたらし、その結果心血管及び神経病学的障害、並びに癌、慢性関節リウマチ（ＲＡ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患、骨関節炎、喘息などの、多くのヒト疾患、特に増殖性及び炎症性の応答を伴う疾患につながる。したがって医薬品業界では、ヒト疾患の治療用の、プロテインキナーゼを標的とする治療薬を開発するために多くの努力を注いできた。
【０００３】
ＩＫＫβは鍵となるキナーゼであるが、それは炎症及びストレスに関連する経路を制御し、それにより様々なヒト疾患の進行に関与する。例えば、ドミナントネガティブなＩＫＫβの関節内投与により、アジュバントにより誘発されたラットの関節炎の重症度が顕著に軽減された（非特許文献（Ｔａｋ  ＰＰら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．（２００１）４４（８）１８９７−１９０７））。ＩＫＫβノックアウト細胞では、ＴＮＦａ誘発によるサイトカイン、ケモカイン又は炎症性疾患に関係している接着分子（例えばＲＡ及びＣＯＰＤ）の発現が劇的に損なわれている。ＩＫＫβのコンディショナル若しくは組織特異的ノックアウトによって、このキナーゼが、末梢Ｂ細胞の生存及び増殖、並びにＴＮＦαにより媒介されるアポトーシスの防止にとり不可欠であることが明らかにされている（非特許文献（Ｌｉ  Ｚ−Ｗ，Ｏｍｏｒｉ  ＡＳ，Ｌａｂｕｄａ  Ｔ，Ｋａｒｉｎ  Ｍ，Ｒｉｃｋｅｒｔ  ＲＣ，“ＩＫＫβ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｂ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ａｎｄ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ”Ｔｈｅ  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，（２００３），１７０：４６３０−４６３７）および非特許文献（Ｍａｅｄａ  Ｓ，Ｃｈａｎｇ  Ｌら、“ＩＫＫｂｅｔａ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｃｅｌｌ−ｂｏｕｎｄ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｂｙ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ＴＮＦａ”Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，（２００３），１９：７２５−７３７））。更に、骨髄細胞のＩＫＫβの削除も、大腸炎関連の癌の成長を減らした（非特許文献（Ｇｒｅｔｅｎ  ＦＲら、Ｃｅｌｌ，（２００４），１１８：２８５−２９６））。更に、幾つかの研究グループは、様々な癌細胞系においてＩＫＫβキナーゼ阻害剤が細胞増殖抑制を誘導し、及び／又はＴＮＦα−又はＴＲＡＩＬにより誘発される細胞死を増強することができることを明らかにしている（非特許文献（Ｔａｋａｏｍｉら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，（２００５），Ｖｏｌ  １１：１９７４−８２；Ｈｉｄｅｓｈｉｍａら、ＪＢＣ，（２００２）２７７：１６６３９−４７；およびＬａｍら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，（２００５）Ｖｏｌ  １１：２８−４０））。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、ＩＫＫβを阻害することにより癌の治療及び炎症性疾患のための臨床的有用性を有すると考えられる新規なピリミジニルベンゾチオフェン化合物の提供に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式Ｉの化合物
【化１】
2009516697.tif 000003
（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素、ヒドロキシ基、ハロ基、メチルチオ基、アミノスルホニル基、ピリド−２−イルアミノ基、３−メチルアミノカルボニルフェニル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）０−１ＮＨＳＯ２Ｒ１２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＲ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４又はエチルオキシカルボニル基で任意に置換されてもよいピロリジノニル基であり、
Ｒ２は水素、ヒドロキシ基、ハロ基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル基であり、
Ｒ３は水素、ハロ基又はメチル基であり、
Ｒ４は
（ａ）−ＮＲ６Ｒ７であるか、又は
（ｂ）アミノメチルシクロヘキシル基、ピペリジニル基、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル基、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルエテニル基、４−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルピペリジン−４−イル基又はピロリジニル基であって、
当該（ｂ）は（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、並びにハロ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基からなる群から選択される置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ５は、ｎが１〜７であるときは水素であるか、又はｎが２〜７であるときはヒドロキシ基であり、
Ｒ６は水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であって、
Ｒ７は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で任意に置換されてもよいピペリジン−４−イル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で任意に置換されてもよいピペリジニルカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で任意に置換されてもよいピロリジン−３−イル基及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で任意に置換されてもよいピロリジニルカルボニル基からなる群から選択されるか、
又はＲ６及びＲ７はそれらが結合する窒素原子とピペラジニル基、ホモピペラジニル基、４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル基、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル基又はヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリル基からなる群から選択される環を形成し、
当該環は（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０及び任意にヒドロキシ基で置換されてもよい１〜３個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基からなる群からなる置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であって、
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ハロ基で任意に置換されてもよいフェニル基、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル基、イミダゾリルエチル基、６−クロロピリド−３イルメチル基又はフラン−２−イル−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基であるか、
又はＲ８及びＲ９はそれらが結合する窒素原子とモルフォリニル基及びチアジニル基からなる群から選択されるヘテロ環を形成し、
Ｒ１０は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基又はＮＨＲ１１であり、
Ｒ１１は水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、
Ｒ１２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ベンジル基又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基であり、
Ｒ１３は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル基又はハロ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基若しくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基で任意に置換されてもよいベンジル基であり、
Ｒ１４は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、ピペリジニル基、インドリルメチル基又は３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ基で任意に置換されてもよいベンジル基であり、
但しＲ４がピペリジニル基であるときＲ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
ｎは１〜７であり、
但しＲ４が−アミノメチルシクロヘキシル基又は２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルエテニル基である場合はｎは１のみである）
又はその薬理学的に許容できる塩に関する。
【０００６】
本発明は、哺乳類の多発性骨髄腫の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に有効量の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法の提供に関する。
【０００７】
本発明はまた、かかる治療を必要とする哺乳類に式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩の有効量を投与することを含んでいる哺乳類の大腸癌の治療方法の提供に関する。
【０００８】
本発明はまた、哺乳類の肺大細胞癌の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に有効量の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法の提供に関する。
【０００９】
本発明はまた、かかる治療を必要とする哺乳類に式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩の有効量を投与することを含んでなる哺乳類の神経膠芽腫の治療方法の提供に関する。
【００１０】
本発明はまた、哺乳類の卵巣癌の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に有効量の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法の提供に関する。
【００１１】
本発明はまた、哺乳類の慢性関節リウマチの治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に有効量の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法の提供に関する。
【００１２】
本発明はまた、哺乳類の慢性閉塞性肺疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に有効量の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法の提供に関する。
【００１３】
本発明はまた、薬理学的に許容できる賦形剤、担体又は希釈剤との組合せで、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を含んでなる薬剤の提供に関する。
【００１４】
本発明はまた、癌（特に多発性骨髄腫、大腸癌、肺大細胞癌、神経膠芽腫及び卵巣癌）の治療用薬剤の製造への、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩の使用の提供に関する。更に本発明は、哺乳類の癌（特に多発性骨髄腫、大腸癌、肺大細胞癌、神経膠芽腫及び卵巣癌）の治療用の、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。更に本発明は、１つ以上の薬理学的に許容できる賦形剤、担体又は希釈剤との組合せで式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を含んでなる、癌（特に多発性骨髄腫、大腸癌、肺大細胞癌、神経膠芽腫及び卵巣癌）の治療用の医薬組成物の提供に関する。
【００１５】
本発明はまた、炎症性疾患（特に慢性関節リウマチ及び慢性閉塞性肺疾患）の治療用薬剤の製造への、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩の使用の提供に関する。更に本発明は、炎症性疾患（特に慢性関節リウマチ及び慢性閉塞性肺疾患）の治療用の、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。更に本発明は、１つ以上の薬理学的に許容できる賦形剤、担体又は希釈剤との組み合わせで式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を含んでなる、炎症性疾患（特に慢性関節リウマチ及び慢性閉塞性肺疾患）の治療用の医薬組成物の提供に関する。
【００１６】
本発明はまた、式ＩＩの化合物
【化２】
2009516697.tif 000004
（ＩＩ）
（式中、Ｒ１’は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｘ、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基、ハロ基又はシアノ基であって、
当該Ｘはアミノ基、メチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、チアゾリルアミノ基、イミダゾリルアミノ基、モルフォリニル基又はチアジニル基であり、
Ｒ３’は水素、メチル基又はハロ基であり、
Ｒ４’は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で任意に置換されてもよいピペリジン−４−イル基、１〜３個の（Ｃ１−Ｃ４アルキル）置換基で任意に置換されてもよく、
それらのうちの１つがヒドロキシ基で任意に置換されてもよいピペラジン−４−イル基、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル基、−アミノメチルシクロヘキシル基、ホモピペラジニル基、ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール基又はＲａＲｂＮ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、
但しＲ４’がピペリジニルであるとき、Ｒ１’は−ＣＯ（Ｘ）であり、
Ｒａ及びＲｂは独立に水素又はメチル基であり、
Ｎ’は１〜４であり、
但しＲ４’が−アミノメチルシクロヘキシル基であるときｎ’が１のみである）、
又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
発明の詳細な記載
上記の式で使用する一般の化学用語は、それらの通常の意味を有する。例えば、用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」には、直鎖及び分岐状のアルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基）が包含される。用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基」には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基及びブトキシ基が包含される。用語「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基」には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が包含される。用語「（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル基」には、直鎖及び分岐状のアルケニル基（例えばエテニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、ｓｅｃ−ブテニル基及びｔｅｒｔ−ブテニル基）が包含される。用語「ハロ」には、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基及びヨード基が包含される。
【００１８】
当業者であれば、式Ｉの特定の化合物が少なくとも１つのキラル中心を含有することを認識する。本発明には、前記化合物の全ての個々の鏡像異性体又はジアステレオマー、並びに鏡像異性体及びジアステレオマーの混合物（ラセミ化合物を含む）が包含される。少なくとも１つのキラル中心を含んでなる式Ｉの化合物は、単一の鏡像異性体又はジアステレオマーとして存在するのが好ましい。１つの鏡像異性体又はジアステレオマーは、キラル試薬を開始材料として、又は立体選択的若しくは立体特異的な合成技術によって調製できる。あるいは、単一の鏡像異性体又はジアステレオマーは、混合物から標準的なキラルクロマトグラフィ又は結晶化技術により単離してもよい。
【００１９】
当業者であれば、本発明の化合物のほとんど又は全てが塩を形成できることを理解するであろう。本発明の化合物はアミンであるため、様々な無機及び有機酸のいずれかと反応して薬理学的に許容できる酸付加塩を形成する。かかる薬理学的に許容できる酸付加塩及びそれらを調製するための方法は公知技術である。例えばＰ．Ｓｔｈａｌら、ＨＡＮＤＢＯＯＫ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ（ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＵＳＥ）（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｊｏｕｒｎａｌ、Ｖｏｌ６６、Ｎｏ．１、１９７７年１月を参照。かかる塩としては、以下の酸から形成される塩が挙げられる：酢酸、クエン酸、エシル酸、フマル酸、グリオール酸、グルクロン酸、グルタル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、（ｄ）リンゴ酸、（ｌ）リンゴ酸、（ｄ）マンデル酸、（ｌ）マンデル酸、メシル酸、ナパジシリン酸（ｎａｐａｄｉｓｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）、シュウ酸、リン酸、コハク酸、硫酸、（ｄ）酒石酸、（ｌ）酒石酸及びトシル酸。
【００２０】
式Ｉの化合物の全てが癌及び炎症性疾患の治療に有用であるが、ある特定の種類の化合物が好ましい。以下のパラグラフにおいて、かかる好ましい化合物群を記載する。
ａ）Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。
ｂ）Ｒ２は水素、ヒドロキシ基又はメトキシ基である。
ｃ）Ｒ３は水素、クロロ基又はメチル基である。
ｄ）Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ７、ピペリジニル基又はピロリジニル基である。
ｅ）Ｒ５は水素である。
ｆ）Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子と、１〜３個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で任意に置換されてもよいピペラジニル基を形成する。
ｇ）Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であって、ベンゾチオフェンの４位に結合し、Ｒ８は水素であり、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基又は（Ｃ２−Ｃ６）シクロアルキル基である。
ｈ）Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であって、ベンゾチオフェンの６位に結合し、Ｒ８は１〜３個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル置換基であり、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基又は（Ｃ２−Ｃ６）シクロアルキル基である。
ｉ）Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素、ハロ又はメチル基であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ７、ピペリジニル基又は４−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルピペリジン−４−イル基であって、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換されてもよく、Ｒ５は水素であり、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する窒素と（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換されてもよいピペラジニルを形成し、Ｒ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であって、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基であるか、又はＲ８及びＲ９はそれらが結合する窒素とモルフォリニル基を形成でき、ｎは２〜３である。
ｊ）２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド三塩酸塩、及び２−｛５−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド二塩酸塩からなる群から選択される化合物。
【００２１】
本発明の化合物は様々な方法で調製でき、その幾つかの例を下記の反応式で示す。当業者であれば、以下の反応式中の個々の処理を様々に変化させて式Ｉの化合物を調製してもよいことを認識するであろう。式Ｉの化合物の調製に必要な処理の具体的な順序は、合成しようとする具体的な化合物、出発化合物及び置換基の相対的な不安定性により適宜変化しうる。明確さの便宜上、以下の反応式において若干の置換基の記載を省略するが、それにより反応式の教示がいささかも限定されることはない。生成物及び中間体は、標準的な抽出法、クロマトグラフィ又は結晶化法を行うことにより単離される。本発明の用語「適切な保護基」とは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”の“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ、ジョン・ワイリー社、ニューヨーク、Ｎ．Ｙ．、１９９１に記載のものをはじめとする、公知の保護基のことを意味する。生成物及び中間体は、標準的な抽出法、クロマトグラフィ又は結晶化法を行うことにより単離される。
【００２２】
式Ｉの化合物は、以下の反応式に関する記載に従い調製してもよい。
【００２３】
反応式Ｉ
【化３】
2009516697.tif 000005
最初に置換若しくは非置換のベンゾ［ｂ］チオフェンをブチルリチウム処理してメタレートを形成させ、更に低級（Ｃ１−Ｃ４）トリアルキルボロナートエステル（例えばトリイソプロピルホウ酸塩）と反応させ、精製後、ホウ素酸（１）を調製する。Ｘが水素である場合にブチルリチウムに代わる物質として、Ｒ１がブロモ基又はヨード基である場合、２−ホウ素酸中間体を合成し、ＴＨＦ中でリチウムジイソプロピルアミン、更にトリアルキルボロナートエステルと反応させて２位でメタレートを形成させてもよい。化合物（１）を更にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｂ）などの試薬を用い、１，４−ジオキサンなどの極性非プロトン溶媒中で、例えば７０〜１１０℃の高い温度で、パラジウム触媒により媒介される、２，４−ジクロロピリミジン（２）との結合反応に供し、ハロピリミジン（３）を調製する。ハロピリミジン（３）の２位におけるハロゲンを、更に（４）又は（４）の過剰量を用い、通常高い温度（〜９５℃）で置換するか、又は塩基（例えば水素化ナトリウム又は炭酸リチウム）の存在下で置換し、式Ｉの化合物を調製する。
【００２４】
一級アミン（４）は、市販品を購入して用いてもよく、又は
１）ハロゲン化アルキル又はアルキルスルホン酸塩基質に対する、アジ化ナトリウム、アミン又は被保護アミンによる置換反応、又は
２）従来技術において公知のアルデヒド又はケトンの還元的アミノ化反応を経て調製してもよい。化学反応に精通する当業者であれば、第一級アミン（４）は第２級アミノ基を有してもよく、それは１）第２級アミンと同様に置換反応における反応性が弱いか、又は２）様々な保護基（例えばｔｅｒｔ−ブチルカルバメート、フタルイミド又はベンジルカルバメート）のいずれかにより置換から保護され、それらはその後酸加水分解、ヒドラジン処理又は水素化処理によって除去できる。
【００２５】
Ｒ１がブロモ基である場合、幾つかの周知の官能基による変換を実施することができる。例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ｄｐｐｆなどの試薬を使用したパラジウム触媒作用による、メタノール中におけるカルボニル化（式中Ｒ１＝ブロモ）により、メチルエステルが得られる。更に周知のエステル変換（例えば酸への加水分解、又はアミドへのアミノ分解）を実施する。上記の遊離酸を、当業者に公知の様々な脱水試薬の存在下でアミンとカップリングさせてアミドを形成させる。同様に、Ｎメトキシアミドの酸官能性は、ヘテロアリールリチウム試薬との反応によりケトンなどを調製する際の、適切な基質となることが当業者に公知である。
【００２６】
当業者であれば、式Ｉの化合物の置換基の全てが化合物の合成に使用される具体的な反応条件を許容できるわけではないことを認識するであろう。これらの部分は、合成経路上のいかなるタイミングで導入してもよく、又はそれらを必要に応じて保護し、更に脱保護してもよい。当業者であれば、保護基が本発明の化合物の合成経路中のいかなる工程においても除去できることを認識するであろう。窒素及び酸素の保護基を導入及び除去する方法は公知技術である（Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）参照）。更に当業者であれば、多くの場合、置換基を導入順番が特定のものに限定されないことを認識するであろう。式Ｉの化合物の調製に必要な処理の具体的な順序は、合成しようとする具体的な化合物、出発化合物及び置換基の相対的な不安定性により適宜変化しうる。
【００２７】
調製１：［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］ジクロパラジウム（ＩＩ）（［ｄｐｐｂ］ＰｄＣｌ２）
ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０．０ｇ、５２．１ｎｍｏｌ）をトリクロロメタン（ＣＨＣｌ３）（２００ｍＬ）、次いで１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンのＣＨＣｌ３中溶液２００ｍＬを２０分にわたって添加した。４０分撹拌後、黄色の固体を濾過し、ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）で洗浄し、一晩真空オーブン中で乾燥させ、標題の化合物を得た（３０．６ｇ、収率９７％）
【００２８】
調製２：４−（３−アミノプロピル）−ピラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ａ）４−（３−ブロモプロピル）−ピラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
１，３−ジブロモプロパン（６．７８ｍＬ、６６．８ｍｍｏｌ）を、ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．１５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（７．７３ｍＬ、４４．４ｍｍｏｌ）の無水１、４−ジオキサン中溶液（４０ｍＬ）に添加した。得られた混合物を油浴中９０℃で２０時間加熱した。室温で、酢酸エチル（１６０ｍＬ）と半飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液（１２０ｍＬ）を混合物に添加した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗油をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨのジクロロメタン（０〜３％）溶液で溶出し、暗色の油状物として標題化合物を得た（４．８０ｇ、収率７０％）。
【００２９】
（Ｂ）４−（３−アジド−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ナトリウムアジド（２．２４ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を４−（３−ブロモ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの無水ＤＭＦ中溶液（４０ｍＬ）に撹拌しながら添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、油浴中で５５℃で３日間加熱した。室温で、酢酸エチル（１６０ｍＬ）及び半飽和の塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）水溶液（２００ｍＬ）を該混合物に添加した。有機層を分離し、半飽和の塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、暗色の油状物として標題化合物を得た（３．８８ｇ、収率９２％）。
【００３０】
（Ｃ）４−（３−アミノ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
トリフェニルホスフィン（２．７８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を、４−（３−アジド−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０５ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）／アセトニトリル（３０ｍＬ）／水（４ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、２ＭのＮＨ３／ＣＨ３ＯＨのジクロロメタン（０−２０％）中溶液で溶出し、透明な油状物として標題化合物を得た（１．７６ｇ、収率９５％）
【００３１】
調製３：５−（３−アミノプロピル）−ヘキサヒドロピロロ［３、４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（３−アミノプロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル法を用いて、ヘキサヒドロピロロ［３、４−ｃ］ピロ−ル−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルから標題化合物を合成した。
【００３２】
調製４：３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−プロピルアミン
（Ａ）２−［３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−プロピル］−イソインドールー１，３−ジオンの調製
Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（１６．７ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）を、無水１，４−ジオキサン中の１−イソプロピル−ピペラジン（８．００ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（８．０６ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）中の溶液に撹拌しながら添加した。得られた混合物を油浴中、９０℃で２０時間加熱した。室温で、クロロホルム（３００ｍＬ）及び半飽和のＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）を該混合物に添加した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗油をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、２ＭのＮＨ３／ＣＨ３ＯＨのジクロロメタン中溶液（０−５％）で溶出し、褐色の油状物として標題化合物を得た（１７．４ｇ、収率８７％）
【００３３】
（Ｂ）３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−プロピルアミンの調製
無水エタノール中の２−［３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−プロピル］−イソインド−ル−１−１，３ジオン（１７．０ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液（４００ｍＬ）中にヒドラジン（８．６３ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を油浴中、７５℃で１６時間加熱した。室温で、混合物にジクロロメタン（３００ｍＬ）を添加し、該懸濁液を１０分間撹拌した。濾過及び濃縮後、褐色油状物として標題化合物を得た（８．１２ｇ、収率８１％）。
３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−プロピルアミン法を用いて、以下のアミン類を適切なＮ−（ブロモアルキル）フタルイミド及び対応するアミンから合成した。
【化４】
2009516697.tif 000006
【００３４】
【表１】
2009516697.tif 000007
【００３５】
調製１０：３−（３、５−シス−ジメチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミン
３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−プロピルアミン法を用いて、標題化合物をＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド及び２，６−シス−ジメチルピペラジンから褐色油状物として標題化合物を得た。
【００３６】
調製１１：３−（３、５−シス−ジメチル−４−メチルピペラジン−１イル）−プロピルアミン
３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−プロピルアミン法を用いて、２−［３−（３、５−シス−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオンを白色固体として調製した（収率９２％）。室温でアセトニトリル（１２０ｍＬ）中のこの白色固体（１０．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にホルマリン（２７ｍＬ、３３１ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を１０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．２１ｇ、８２．９ｍｍｏｌ）及び酢酸（３ｍＬ）を順次反応混合物に添加し、得られた混合物を更に２時間撹拌した。濃縮後、粗生成物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ×２）水溶液で洗浄し、乾燥し濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーに供し、２ＭのＮＨ３／ＣＨ３ＯＨのジクロロメタン溶液（０〜６％）で溶出させ、２−［３−（３、５−シス−ジメチル−４−メチルピペラジン−１イル）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオンを褐色油状物として得た（７．９０ｇ、収率７５％）。
この無水メタノール（２５０ｍＬ）中の褐色油状物（７．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にヒドラジン（５．６９ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を油浴中、６５℃で１６時間加熱し、懸濁液を形成させた。この懸濁液を６０ｍＬの容量に濃縮した。濾過及び濃縮後、標題化合物を褐色油状物として得た（４．０１ｇ、収率９７％）。
３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−プロピルアミン法を用いて、以下の化合物をＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミド及び対応するアミンから調製し、褐色油状物として単離した。
【化５】
2009516697.tif 000008
【００３７】
【表２】
2009516697.tif 000009
【００３８】
調製１４：４−（３−アミノプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ａ）４−（３−ヒドロキシプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
窒素雰囲気下、室温で３−ピペリジン−４−イル−プロパン−１−オール（１．６０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ジｔｅｒｔ−ブチルジ炭酸塩（３．６６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。その混合物を直接シリカゲルクロマトグラフィー精製に供し、メタノール／ジクロロメタン溶液（０〜３％）で溶出し、透明な油状物として標題化合物を得た（２．４０ｇ、収率８８％）
【００３９】
（Ｂ）４−（３−アジドプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
窒素雰囲気下、０℃で４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６７ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）及びコリジン１．２７ｍｌ、９．６１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、メタンスルホニルクロライド（０．６９０ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間、ついで室温で１．５時間撹拌した。該混合物を直接シリカゲルクロマトグラフィー精製にかけ、メタノール（０〜３％）／ジクロロメタン溶液で溶出し、メシレート生成物（２．４０ｇ）を得た。該メシレート生成物（０．７３０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させ、次いでＮａＮ３（０．３２５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を添加し、次に該混合物を５５℃で１８時間加熱した。室温で、該混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、次いでそれを水で洗浄した（１５ｍＬ×３）。有機層を炭酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して標題化合物を得た（０．５６６ｇ、収率９２％）。
【００４０】
（Ｃ）４−（３−アミノプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
トリフェニルホスフィン（０．６５７ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を４−（３−アミノプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５６０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）／ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）撹拌溶液に添加し、該混合物を室温で１８時間撹拌した。濃縮及びそれに続く２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（０〜１５％）／ジクロロメタン溶液で溶出し、シリカゲルクロマトグラフィー精製後、透明な油状物として標題化合物を得た（０．４２０ｇ、収率８３％）。
【００４１】
調製１５：３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−プロピルアミン
（Ａ）３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−プロパン−１−オールの調製
室温で３−（ピペリジン−４−イル）−プロパン−１−オール（３．０２ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）撹拌溶液にホルマリン（６．３３ｇ、２１１ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を２０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素（３．３１ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）及び酢酸（３ｍＬ）を反応混合物に順次添加し、得られた混合物を更に２時間撹拌した。濃縮後、粗生成物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し（６０ｍＬ×２）、乾燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（０〜１５％）のジクロロメタン溶液で溶出し、油状物として標題化合物を得た（２．７０ｇ）。
【００４２】
（Ｂ）３−（１−メチルピペリジン−４−ｙｌ）−プロピルアミンの調製
４−（３−アミノプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの方法を用いて、標題化合物を調製し、油状物として単離した。
【００４３】
調製１６：４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−クロロピリミジン
Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｎ、４５ｍＬ）を、６０℃の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中のチアナフサ−２−ボロン酸（８．００ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）及び２、４−ジクロロピリミジン（６．６９ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で３０秒間撹拌後、粉末化［ｄｐｐｂ］ＰｄＣｌ２（１．３５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を該混合物に添加した。得られた混合物を油浴中、９０℃で１４時間加熱した。室温で、６００ｍＬのＣＨＣｌ３及び４００ｍＬの半飽和のＮａＣｌ水溶液を該混合物に添加した。有機層を分離し、水性層を更にＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥させ、濾過し、濃縮してウエットな固体を得た。該混合物にメチレンクロリド（２５ｍＬ）とジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加し、該懸濁液を超音波処理及び濾過し、褐色固体を得た。次いで該固体を８０ｍＬの熱ジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯＲｅｄｉＳｅｐｃｏｌｕｍｎ、１２０ｇ）に供し、白色固体として標題化合物を得た（６．７８ｇ、収率５７％）。
【００４４】
４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−クロロピリミジンの方法を用いて、次の化合物をチアナフタ−２−ボロン酸及び対応する２、４−ジクロロピリミジンから合成した。
【００４５】
【表３】
2009516697.tif 000010
【００４６】
調製２０：４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−ブロモ−２−クロロピリミジン
窒素雰囲気下、−７８℃でベンゾ［ｂ］チオフェン（４．１２ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液にｎ−ブチルリチウム（２０．７ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ）を滴下した。得られた溶液を−７８℃で１５分間撹拌した。次いでリチウム化されたベンゾ［ｂ］チオフェンを、カニューレを介して２０分に亘り−３０℃で５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（５．９５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦの撹拌溶液に添加した。添加終了時に、該溶液を更に−３０℃で３０分、次いで０℃で更に３０分撹拌した。反応を酢酸（１．９９ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）で停止し、次いで５分後、それをＤＤＱ（７．１７ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液で処理した。該混合物を１０℃で２０分間撹拌後、濃縮し暗色の固体を得た。次いで固体をクロロホルム（５００ｍＬ）に懸濁し、懸濁液を超音波処理し、シリカパッドを通して濾過した。更に７００ｍＬのクロロホルムを用いて固体を洗浄した。合わせたろ液を濃縮して固体を得た。該固体をジクロロメタン（２０ｍＬ）／ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中に再懸濁し、該懸濁液を超音波処理及び濾過し、黄色固体として標題化合物を得た（９．６２ｇ、収率９８％）。
【００４７】
調製２１：２−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド
（Ａ）２−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸の調製
窒素雰囲気下、−７８℃で無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸（３．００ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１４．１ｍＬ）を滴下して添加した。得られた混合物を−７８℃で４５分間撹拌後、カニューレを介して５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（３．２６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の−３０℃の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌冷溶液に添加した。添加終了時に、該反応混合物を−３０℃で３０分、次いで室温で更に１．５時間撹拌した。該反応混合物に酢酸（２．４ｍＬ）を添加し、５分後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した２、３−ジクロロ−５、６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（４．０１ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１０分間撹拌した後、ＨＣｌ（３７％、３０ｍＬ）を滴下して処理し、次いで該混合物を更に１時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発して除き、該混合物は懸濁液状となった。固体を濾別し、水で洗浄し（１００ｍＬ×２）、次いで真空下で乾燥した。乾燥固体をジクロロメタン（４５ｍＬ）及びエタノール（５ｍＬ）に懸濁し、３０分間撹拌した。濾過後、該固体をエーテル（５ｍＬ）に再懸濁し、懸濁液を更に３０分撹拌した。濾過及び乾燥後、黄色固体として標題化合物を得た（２．６４ｇ、収率４２％）。
【００４８】
（Ｂ）２−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドの調製
窒素雰囲気下、室温で無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸（１．２０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．１９ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．６５０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４６０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた軽い懸濁液をシクロプロピルアミン（００．１９０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで反応混合物を５時間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈後、水で洗浄した。水性層をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、水性層に沈殿がないことを確認した。合わせた有機層を濃縮し、ジクロロメタン（１ｍＬ）／ジエチルエーテル（９ｍＬ）中に再懸濁した。超音波処理及びそれに続く濾過後、該固体を再度ジクロロメタン（１ｍＬ）／ジエチルエーテル（９ｍＬ）で洗浄し、乾燥して標題化合物（１．１０ｇ、収率９７％）を得た。
【００４９】
調製２２：ラセミ混合物の３−（３−アミノプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（３−アミノプロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル法を用いて、該化合物を油状物として調製した。
【００５０】
調製２３：（３−（４−ベンズヒドリル−２，６−シス−ジメチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミン
０℃で２，６−シス−ジメチルピペラジン（２．００ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．９４ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ベンズヒドリルブロミド（４．３３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。濃縮及びそれに続くシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２ＭのＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（１−３％）で溶出）後、ベンズヒドリル−３、５−シス−ジメチル−ピペラジンを白色固体として得た（３．０ｇ、収率６１％）。
【００５１】
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミド（２５ｍＬ）中のベンズヒドリル−３、５−シス−ジメチルピペラジン（２．６１ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．８１ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（２．５０ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で４８時間加熱した。濃縮及びそれに続くシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２ＭのＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（０−１％）で溶出）後、２−［３−（４−ベンズヒドリル−２，６−シス−ジメチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオンを褐色油状物として得た（１．９８ｇ、収率４５％）。
【００５２】
２−［３−（４−ベンズヒドリル−２，６−シス−ジメチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン（１．９８ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）のエタノール（７０ｍＬ）撹拌溶液にヒドラジン（１．１０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を７０℃で１２時間加熱し懸濁液を形成させた。室温で、該混合物を濾過し、ろ液を濃縮して（３−（４−ベンズヒドリル−２，６−シス−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミン（１．０２ｇ、収率７１％）を油状物として得た。
【００５３】
調製２４：（３−（４−メチル−［１、４］ジアゼパン−１−イル）−プロピルアミン
３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−プロピルアミンの方法を用いて、１−メチル−［１、４］ジアゼパンから３−（４−メチル−［１、４］ジアゼパン−１−イル）−プロピルアミンを油状物として合成した。
【００５４】
調製２５：２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド
（Ａ）２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸の調製
窒素雰囲気下、室温で（４−カルボキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ボロン酸（３．６３、１８．８ｍｍｏｌ）及び２、４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（３．００ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（５０ｍＬ）撹拌溶液に、水性２ＮのＮａ２ＣＯ３溶液（３６ｍＬ）を滴下して添加した。添加の終了時に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２２ｇ、３％ｍｏｌ）を一回で添加し、次いで反応混合物を１００℃で一晩加熱した。該混合物を１０℃に冷却し、次いで数回に分けて３７％ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、懸濁液を形成させた。濾過及び水で洗浄後、該固体を真空下で乾燥した。該乾燥固体を３０ｍＬのジクロロメタン／エタノール（１０：１）に懸濁し、超音波処理し、濾過し、再度乾燥して２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸（２．９５ｇ、収率４８％）を得た。
【００５５】
（Ｂ）２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドの調製
２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドの方法を用いて、２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸及びシクロプロピルアミンから、２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドを固体として合成した（粗収率８９％）。
【００５６】
調製２６：２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド
２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドの方法を用いて、２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドを調製し、褐色固体として単離した。
【００５７】
調製２７：２−（２、２、６、６−テトラメチルピペリジン４−イリデン）−エチルアミン
ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（９．４０ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦに懸濁し、次いで０℃に冷却した。シアノメチル−ホスホン酸ジエチルエステル（１６．０ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）を５分に亘り添加した。２０分間撹拌後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した２、２、６、６−テトラメチルピペリジン−４−オン（１０．０ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で反応混合物に添加した。添加の終了後、冷却浴を取り除いた。反応液を一晩撹拌し、次いで十分量の水を添加し、全ての懸濁塩を溶解させた。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（０−３％）／ジクロロメタン溶液で溶出し、３．７７ｇの（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イリデン）−アセトニトリルを得た（収率３３％）。
【００５８】
上記化合物（１．１３ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル（１５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、反応混合物にジエチルエーテルに溶解した１．０Ｍの水素化リチウムアルミニウムを徐々に添加した。冷却浴を取り除き、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物をガスの発生が止まるまでＭｅＯＨで反応を停止した。飽和Ｒ℃ｈｅｌｌｅ塩（４５ｍＬ）を添加し、反応系を２時間激しく撹拌した。５ＮＮａＯＨの４当量を添加し、反応系を１時間撹拌した。ジエチルエーテル（４５ｍＬ）を添加し、２層を分離した。水性層を再度ジエチルエーテルで抽出し、次いで有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン４−イリデン）−エチルアミン７８５ｍｇ（収率６８％）を得た。
【００５９】
調製２８：４−（２−アミノエチル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ａ）４−メチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−メチルエステルピペリジン−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（１．００ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷却した。ＴＨＦ中の２．０Ｍリチウムジイソプロピルアミドを滴下して添加し、次いで１時間撹拌した。ヨードメタン（０．５６３ｍＬ、９．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。冷浴を取り去り、反応系を更に０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（３ｍＬ）で反応停止し、濃縮し、ジクロロメタン中に添加し、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、ＥｔＯＡｃ（０−１５％）／ジクロロメタン溶液で溶出し、淡黄色油状物として標題化合物を得た。（６８０ｍｇ、収率６４％）
【００６０】
（Ｂ）４−ヒドロキシメチル−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（１．４８ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。ＴＨＦ（６．３０ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ水素化リチウムアルミニウムを滴下して添加した。１．２５時間後、反応をＭｅＯＨで停止し、次いで２層が形成されるまで、飽和Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩と撹拌した。２層を分離し、水性層を５ＮＮａＯＨで処理し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、ＥｔＯＡｃ（０−４０％）／ヘキサン溶液で溶出し、標題化合物を得た（１．２７ｇ、収率９７％）。
【００６１】
（Ｃ）４−メタンスルホニルオキシメチル−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
０℃で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−ヒドロキシメチル−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．６６１ｍＬ、８．１８ｍｍｏｌ）にメタンスルホニルクロライド（０．５９３ｍＬ、７．６３ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、更に１当量のメタンスルホニルクロライド及びピリジンを添加した。１時間後、反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ及び水を添加した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、ＭｅＯＨ０−３％のジクロロメタン溶液で溶出し、黄色油状物として、標題化合物を得た（１．６０ｇ、収率９５％）。
【００６２】
（Ｄ）４−シアノメチル−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解させた４−メタンスルホニルオキシメチル−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４４０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）にシアン化カリウム（０．３７３ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間１３０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を濃縮し、ＭｅＯＨに添加し、再度濃縮し、褐色油状物として標題化合物を得た（２６３ｍｇ、収率７７％）。
【００６３】
（Ｅ）４−（２−アミノエチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
水（２ｍＬ）に懸濁した５％Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３（０．６００ｇ）に、エタノール（５ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）に溶解した４−シアノメチル−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５８ｇ、１．０８３ｍｍｏｌ）及び２８％のＮＨ３（ａｑ）（０．２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０ｐｓｉの水素ガス下に置き、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過して触媒を除去し、次いで濾液を濃縮し、リカゲルクロマトグラフィーに供し、（２ＮのＮＨ３ＭｅＯＨ溶液）０−１０％ジクロロメタン溶液で溶出し、標題化合物を得た（１３０ｇ、収率５０％）
【００６４】
調製２９：２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−エチルアミン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イリデン）−エチルアミン（０．４８０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４８ｍｇ）及び５ＮＨＣｌ（２．６３ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で、５０ｐｓｉの水素ガス下、反応混合物を１８時間撹拌した。反応系を濾過し触媒を除去し、再度ＲｈＣｌＰＰｈ３（０．２６ｍｍｏｌ）を使用して反応条件に置いた。不完全な反応のため、混合物を水で希釈し、濃縮して、全ての有機溶媒を除去し、濾過して全ての固体を除去し、次いで再度濃縮した。残渣を酢酸に溶解させ、１００ｍｇのパラジウムブラック及び５０ｐｓｉの水素ガスを用いて再度５０℃の水素化条件に１８時間置いた。生成物の混合物は容易に精製されないので、粗混合物はジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートのジクロロメタン溶液で処理し、次いで２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨを高い比率で含むジクロロメタン溶液を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２４０ｇの［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを単離した。［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４０ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）を２：１ＭｅＯＨ：ジクロロメタン（１０．５ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（ｇ）を５分間吹き込んだ。１時間後、反応混合物を濃縮して泡状物（２１９ｍｇ）を得た。該泡状物をＭｅＯＨに溶解させ、ＳＣＸ５ｇ樹脂カラムに供した。該カラムをＭｅＯＨで洗浄し、次いで生成物を７ＭＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液で溶出した。濃縮後、標題化合物を得、更に精製せずに使用した（１３８ｍｇ）。
【００６５】
調製３０：４−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ａ）４−（２−シアノアセチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ＴＨＦ（７５ｍＬ）にアセトニトリル（３．０７ｍＬ、５８．４ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で、１．６ＭのＢｕＬｉヘキサン溶液を徐々に添加した。１５分後、ＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解した４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−メチルエステル（６．８３ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。１時間後、５ＮのＨＣｌの２．２当量を−７８℃で添加した。反応系を室温まで加温し、約５０ｍＬの容量まで濃縮した。該混合物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、ＥｔＯＡｃ（０−２０％）／ジクロロメタン溶液で溶出し、標題化合物を得た（４．８０ｇ、収率６８％）。
【００６６】
（Ｂ）４−（２−シアノ−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
乾燥ＭｅＯＨ（９５ｍＬ）に溶解した４−（２−シアノアセチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．２０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）に、１０分に亘り、水素化ホウ素マトリウム（１．７６ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。１時間後に氷浴を取り外し、撹拌を１時間続ける。反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び若干のＭｅＯＨに溶解させる。混合物を１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄した。飽和水性塩化ナトリウム（２５ｍＬ）を添加し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラムに充填し、クロマログラフィーにかける。分画を回収し、濃縮後、混合物をＭｅＯＨに溶解させ、再度濃縮して淡黄色油状物として標題化合物を得た（５．８９ｇ、収率９５％）。
【００６７】
（Ｃ）４−（２−シアノ−１−メタンスルホニルオキシエチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び４−（２−シアノビニル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
０℃で、ジクロロメタン（４５ｍＬ）に溶解した４−（２−シアノ−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）及びピリジン（３．０７ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）に、メタンスルホニルクロライド（３．４５ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応は終了せず、室温まで加温した。室温で１８時間後、ピリジン１当量及びメタンスルホニルクロライド１当量を添加し、４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で数回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、４−（２−シアノ−１−メタンスルホニルオキシ−エチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。１００％の収率を仮定して、４−（２−シアノ−１−メタンスルホニルオキシエチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．４７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１．０ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶解させ、７０℃で１時間加熱し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水で洗浄し、次いで濃縮し、１００％ジクロロメタンを用いてクロマトグラフィーを行い、透明な油状物として、シス／トランス−４−（２−シアノビニル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（３．９３ｇ、収率９９％）。
【００６８】
（Ｄ）４−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
シス／トランス−４−（２−シアノビニル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、５％Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３（０．５００ｇ）及び２８％水性ＮＨ３（１．２５ｍＬ）をエタノール（２０ｍＬ）中及び５０ｐｓｉの水素ガス下で３５℃で１８時間加熱した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、２ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液（０−２０％）／ジクロロメタン溶液を用いてクロマトグラフィーを行い、透明な油状物として標題化合物を得た（０．６５ｇ、収率６３％）。
【００６９】
調製３１：ラセミ混合物４−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの方法を用いて、４−（２−シアノ−１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから４−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを調製した。
【００７０】
調製３２：２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸
（Ａ）２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルエステル（７．３０ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷却した。ボロン酸トリイソプロピル（９．５ｍＬ）及びリチウムジイソプロピルアミン溶液（２．０Ｍの溶液２３ｍＬ）を順次添加し、反応混合物を３時間かけて徐々に室温まで加温した。反応液を室温で１時間撹拌し、その時点で２、４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（６．８２ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）、１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．０５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．４４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．０Ｎの溶液５７ｍＬ）を添加した。反応液を７０℃で２０時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加した。得られた沈澱を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、褐色の固体を得た（４．５５ｇ）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５−５０％）で溶出し、標題化合物の追加生成物１．１６ｇを得た（総計５．７１ｇ、収率４７％）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）３１９［Ｍ＋Ｈ］。
【００７１】
（Ｂ）２−｛５−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルエステル（２．０８ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）及び１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジン（３．００ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２０時間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、２ＭのＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ０−８％のジクロロメタン溶液で溶出し、標題化合物を得た（１．３０ｇ、収率７２％）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４６０［Ｍ＋Ｈ］。
【００７２】
（Ｃ）２−｛５−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸三塩酸の調製
２−｛５−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルエステル（１．３１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム溶液（２．０Ｍの溶液４．６ｍＬ）を添加した。該溶液を７０℃で４．５時間加熱し、該溶液を加熱しつつ、５ＮのＨＣｌ（９ｍＬ）を一度に添加した。該溶液を室温まで冷却し、得られた固体を濾過し、メタノールで洗浄した。該固体を真空オーブン中、６０℃で４時間乾燥し標題化合物を得た（１．４３ｇ、収率９７％）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４２６［Ｍ＋Ｈ］。
【００７３】
調製３３：２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルアミドの調製
２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド三塩酸における調製（Ａ）から（Ｄ）の方法を用いて、標題化合物を６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェンから褐色の固体として合成した。
【００７４】
調製３４：２−［５−クロロ−２−（３−ピペリジン−４−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルアミド
（Ａ）２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルアミドの調製
２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドの方法を用いて、標題化合物を６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェンから褐色の固体として合成した。
【００７５】
（Ｂ）２−［５−クロロ−２−（３−ピペリジン−４−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルアミドの調製
窒素雰囲気下、室温で２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルアミド（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）撹拌懸濁液に４−（３−アミノプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を油浴中、９０℃で１２時間加熱した。室温で、該混合物を濃縮し、得られた固体をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、黄色の固体を得た。該固体をジクロロメタン（５ｍＬ）中に懸濁し、次いでトリエチルシラン（０．７ｍＬ）及びＴＦＡ（４ｍＬ）を連続的に添加した。得られた黄色の溶液を２時間撹拌した。乾燥するまで濃縮し、該粗生成物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）／ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、該溶液を２ＮのＬｉＯＨ（４．２ｍＬ）で数回に分けて処理し、懸濁液を形成させた。濃縮及びそれに続くシリカゲルクロマトグラフィー（２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（０−１０％）／ジクロロメタン溶液で溶出）を行い、黄色固体として標題化合物を得た（０．２６ｇ、収率４９％）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４４４（３５Ｃｌ）ａｎｄ４４６（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］．
【００７６】
調製３５：［２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドの方法を用いて、６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェンから標題の化合物を褐色の固体として合成した。
【００７７】
調製３６：［４−（６−アミノメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン
（Ａ）Ｃ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチルアミンの調製
ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル（９．７０ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解させ、０−５℃まで冷却した。水素化リチウムアルミニウム（１．０ＭのＴＨＦ溶液１８３ｍＬ）を３０分に亘って滴下して添加し、反応液を２５℃に加熱しながら２０時間撹拌した。反応液を氷浴で冷却し、水（６．９４ｍＬ）をゆっくり添加し、次いで１５％の水酸化ナトリウム（６．９４ｍＬ）及び水（２０．８３ｍＬ）を添加した。得られた沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を濃縮し、無色油状物として標題化合物を得た（８．１６ｇ、収率８２％）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）１６４［Ｍ＋Ｈ］。
【００７８】
（Ｂ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチルアミン（７．８０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解させ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３．９ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間撹拌後、溶媒を除去した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、溶媒を蒸発して淡黄色の固体を得た（８．０ｇ、収率６４％）。
【００７９】
（Ｃ）［２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷却した。ホウ酸トリイソプロピル（８．５ｍＬ）、次いでジイソプロピルリチウム溶液（２．０Ｍの溶液２７ｍＬ）を添加し、室温まで２時間かけて温めて徐々に反応させる。反応液を室温で２時間撹拌し、その時点で２、４−ジクロロピリミジン（４．５９ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３８８ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６４ｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．０Ｎの溶液２８ｍＬ）を添加した。反応液を７０℃で２０時間加熱した。反応液を２５℃まで冷却後、水（１００ｍＬ）を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を蒸発させた。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５−５０％で溶出し、標題化合を得た（１．４７ｇ、収率２８％）ＥＳ＋（ｍ／ｚ）３７６（３５Ｃｌ）及び３７８（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］。
【００８０】
（Ｄ）（２−｛２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ジオキサン（３８ｍＬ）中の［２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４７ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）と１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジン（１．３６ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（０−１０％）／ＣＨＣｌ３溶液で溶出し、標題化合物を得た（１．３６ｇ、収率７０％）ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４９７［Ｍ＋Ｈ］。
【００８１】
（Ｅ）［４−（６−アミノメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミンの調製
２−｛２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３６ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（３．２ｍＬ）を添加した。２０時間撹拌後、メタノールを添加し、混合物をＳＣＸカラムに通す。塩類を除去するために、メタノールで溶出後、２０％２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＥｔＯＡＣを使用して生成物を溶出し、次いで生成物を同一の溶媒系を使用して１５ｇのシリカゲルカラムを通過させた。標題化合物を黄色固体として得た（０．７３ｇ、収率６８％）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）３９７［Ｍ＋Ｈ］。
【００８２】
調製３７：［４−（６−アミノメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−クロロピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル）−アミン
（Ａ）２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリルの調製
６−シアノベンゾチオフェン（７．９８ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）及びホウ酸トリイソプロピル（１０．４ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）の−７０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（２７．６ｍＬ、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン２Ｍの溶液、５５．１ｍｍｏｌ）を１０分に亘り滴下した。混合物を３時間撹拌し、次いで２時間かけて室温まで徐々に加温した。次いで該混合物に、２，４，５−トリクロロピリミジン（９．１９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）、２ＮのＮａ２ＣＯ３（５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）、１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（１．３９ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（５６３ｍｇ、２．５１ｍｍｌ）を添加し、得られた混合物を１８時間加熱して還流した。室温まで冷却して、該混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で水（１００ｍＬ）から抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、灰褐色の固体（１８．７ｇ）を得た。粗物質をジエチルエーテル（２００ｍＬ）中で超音波処理及び濾過して薄灰褐色の固体として標題化合物を得た（１４．８ｇ、収率９７％）。
【００８３】
（Ｂ）２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル
２−｛２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの方法を用いて、２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル及び１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジンから標題化合物を合成し、固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４２７（３５Ｃｌ）及び４２９（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］。
【００８４】
（Ｃ）［４−（６−アミノメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−クロロピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル）−アミン
圧力容器に２−（５−クロロ−２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル（６．２３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、酢酸（２５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）及びラネイニッケル（２．５ｍＬ）を添加した。混合物を６０ｐｓｉで１２時間水素化し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた樹脂を水（２００ｍＬ）に溶解させ、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。水性層を５ＮのＮａＯＨでｐＨ＝１４までアルカリ化し、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー精製にかけ、７：２．５：０．５ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（０−１００％）／ジクロロメタン溶液で溶出し、生成物の混合物として、粗物質を得た（３．５３ｇ）。この物質をＣ１８キラルカラム上で逆相精製（水中１０−２５％のＴＦＡ、０．１％ＣＨ３ＣＮ溶液／ＴＦＡ０．１％水溶液）に供し、黄色固体を得た（２．５５ｇ）。この固体を２．５ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させ、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し黄色固体として標題化合物を得た（８０８ｍｇ、収率１３％）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４３１（３５Ｃｌ）及び４３３（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］．
【００８５】
調製３８：４−（６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２，５−ジクロロピリミジン
６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（５．００ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を−７０℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍのヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液１２．９ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を７分に亘り滴下し、混合物を一晩室温まで加温した。該混合物に、２，４，５−トリクロロピリミジン（４．３１ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（２３．６ｍＬ、４７．２ｍｍｏｌ）、１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（６５１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ（２６３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を加熱し２１時間還流した。室温まで冷却し、該混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）及び１０％のＭｅＯＨ／ジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で水（１００ｍＬ）から抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、褐色固体を得た（９．１５ｇ）。粗物質をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で超音波処理し、薄褐色固体として標題化合物を得た（６．６６、収率７９％）。
【００８６】
調製３９：４−（６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン
４−（６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２，５−ジクロロピリミジンの方法を用いて、標題化合物を６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンから合成した。
【００８７】
調製４０：［４−（６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）５−メチルピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチルピッピペラジンーイル］−アミン
（Ａ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルアミンの調製
トルエン中の６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（１６．０ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１６．６ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（０）（０．７２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（１０．８ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の混合物を２０時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマログラフィーに供し、ジクロロメタンで溶出し、標題化合物を得た（１．５２ｇ、収率１１％）。
【００８８】
（Ｂ）べンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のべンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルアミン（１．３３ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート（２．６５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（０．３５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物を２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマログラフィーに供し、ＥｔＯＡｃ（０−４０％）／ヘキサン溶液で溶出し、褐色油状物として標題化合物を得た（１．５１ｇ、収率６８％）。
【００８９】
（Ｃ）［２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０６ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミン溶液（２．０Ｍの溶液８．５ｍＬ）及びホウ酸トリイソプロピル（６．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を−７８℃で９０分間撹拌後、冷却浴を取り除いた。３時間撹拌後、２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（０．７４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１２０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５０．４ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２．０Ｎの溶液９．５ｍＬ）を添加した。反応液を７０℃で２０時間加熱した。反応溶液を２５℃に冷却後、水（１００ｍＬ）を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を蒸発させた。得られた固体をシリカゲルクロマログラフィーに供し、ＥｔＯＡｃ５−５０％のヘキサン溶液で溶出し、黄色固体として標題化合物を得た（０．３２ｇ、収率２０％）。
【００９０】
（Ｄ）（２−｛５−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の［２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジン（０．４１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を４８時間還流した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマログラフィーに供し、２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ０−１０％のジクロロメタン溶液で溶出し、黄色固体として標題化合物を得た（０．３２ｇ、収率７８％）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４９７［Ｍ＋Ｈ］。
【００９１】
（Ｅ）［４−（６−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）］−５−メチルピリミジン−２−イル）−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミンの調製
（２−｛５−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．７８ｍＬ）を添加した。該溶液を２０時間撹拌後、メタノールを添加した。該混合物をＳＣＸカラムに通した。メタノールで溶出後、２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（２０％）／ＥｔＯＡｃ溶液を用いて生成物を溶出し、シリカゲルクロマログラフィーに供し、２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（０−１５％）／ジクロロメタン溶液で溶出し、黄色油状物として標題化合物を得た（１６６ｍｇ、収率６４％）ＥＳ＋（ｍ／ｚ）３９７［Ｍ＋Ｈ］。
【００９２】
調製４１：ピペリジン−４−カルボン酸｛３−［５−クロロ−４−（４−シクロプロピルカルバモイル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピル｝−アミド
（Ａ）２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドの調製
２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸（５．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）懸濁液を、室温でＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．００ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．３４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．３３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の存在下で、シクロプロピルアミン（１．２０ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）で２０時間処理した。次いで水（２０ｍＬ）を添加し、２０分間撹拌後、該混合物を濾過乾燥した。得られた固体をジクロロメタン（５０ｍＬ）に懸濁し、２時間撹拌し、濾過し、乾燥して標題化合物を得た（５．６０ｇ、９９％）。
【００９３】
（Ｂ）２−［２−（３−アミノプロピルアミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドの調製
２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド（５．５９ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（６０ｍＬ）懸濁液、及び（３−アミノ−プロピル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．７０ｍＬ、２．６９ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．２０ｍＬ、３．８６ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）中懸濁液を９７℃で１２０時間加熱した。該混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、濾過し、ジクロロメタンで洗浄し（２×２５ｍＬ）、乾燥させ、｛３−［５−クロロ−４−（４−シクロプロピルカルバモイル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．００ｇ、６５％）を得た。この中間体（４．９９ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）をメタノール（１２０ｍＬ）に懸濁し、１０％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で処理し、該混合物を１００℃で２４時間加熱した。次いで該混合物を室温まで冷却し、２ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）で反応を停止し、濾過し、水（６０ｍＬ）、ジクロロメタン（６０ｍＬ）及びジエチルエーテル（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して標題化合物を得た（３．９９ｇ、９９％）。
【００９４】
（Ｃ）ピペリジン−４−カルボン酸｛３−［５−クロロ−４−（４−シクロプロピルカルバモイル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピル｝−アミドの調製
２−［２−（３−アミノプロピルアミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）懸濁液を室温で、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２０ｍＬ、１６３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−エチルカルボイミド塩酸塩（２４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の存在下で、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）で２４時間処理した。次いで該混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、水（３０ｍＬ）及びジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、４−｛３−［５−クロロ−４−（４−シクロプロピルカルバモイル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピルカルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７００ｍｇ、９２％）を得た。ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のこの撹拌中間体（６９５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、室温で７２時間ＴＦＡ（２．５ｍＬ）で処理した。次いで該混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマログラフィー精製にかけ、２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（１６−４０％）／ジクロロメタン溶液で溶出し、標題化合物を得た（４９２ｍｇ、収率８５％）。
【００９５】
調製４２：２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド
（Ａ）７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェンの調製
７−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（１０．０ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２３４ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、室温でヨウ化銅（８．９０ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでナトリウムメトキシド（メタノール中３０％、１７６ｍＬ、９３８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１００℃で２時間加熱し、室温に冷却した。水（４００ｍＬ）を添加し、該混合物をジエチルエーテル（４×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を冷水（３×７５ｍＬ）及び飽和水性塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮し、黄色の油状物として標題の化合物を得た（７．５８ｇ、収率９８％）。
（Ｂ）７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸の調製
オキシ塩化リン（７．１ｍＬ、７６．７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１３．２ｍＬ、１７０．４ｍｍｏｌ）に、温度が５℃を超さない速度で滴下して添加した。この温度で３０分後、７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（７．００ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を滴下して添加した。５℃で３０分間、室温で４５分間撹拌を継続させた。その後、該混合物を１１７℃まで加熱し、次いで９０℃で２時間加熱し、０℃に冷却し、酢酸ナトリウム（６２ｇ）水溶液（３００ｍＬ）で中和した。得られた混合物を、ジエチルエーテル（５×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を冷水（５×１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗物質をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１）で精製し、黄色固体として７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−カルボアルデヒドを得た（５．５ｇ、収率６８％）。該中間体（１４．９ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）のアセトン中溶液（３００ｍＬ）に、０℃で徐々に過マンガン酸カリウム（１４．９ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）の水溶液（５２５ｍＬ）を撹拌しながら添加し、混合物を７５分間撹拌した。次いでイソプロパノール（１００ｍＬ）を添加し、該混合物を２部分に分離させた。それぞれの部分をＨＣｌ（１００ｍＬ、１２％）で処理し、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。残余物を回収し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈し、懸濁液を７０℃まで加熱し、濾過し、白色固体として標題の化合物を得た（１０．３ｇ、収率６３％）。室温で、濾液は懸濁液を形成させた。濾過後、更に３．２ｇを得た。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）２０７［Ｍ−Ｈ］．
【００９６】
（Ｃ）２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸の調製
−７８℃のジイソプロピルアミン（２．９ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２８ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下でｎ−ブチルリチウム（１３．１ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ、１．６Ｍのヘキサン溶液）溶液を添加し、混合物を３０分間撹拌した。該混合物を−７８℃で、２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸（１．３６ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ懸濁液（４０ｍＬ）に添加した。得られた混合物を０℃に加温し、２時間撹拌を継続させた。混合物を−４０℃まで冷却し、ホウ酸トリイソプロピル（５．４ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。該混合物を室温まで加温し、撹拌を更に２時間継続させた。ＨＣｌ（１２％、４０ｍＬ）を０℃で添加し、該混合物を室温で３０分間撹拌した。水（４０ｍＬ）を添加し、懸濁液を濾過した。固体を水で洗浄し、白色固体として２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸２−ボロン酸を得た（１．５６ｇ、収率９５％）。
【００９７】
２，４，５−トリクロロピリミジン（１．２４ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）の乾燥ジメトキシエタン溶液（６ｍＬ）に、窒素雰囲気下、室温で連続的にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｎ水溶液、１２．２ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を４５℃まで１０分間加熱し、２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸２−ボロン酸（１．５５ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（２４ｍＬ）懸濁液を１時間に亘り添加した。該混合物を４５℃で１．５時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。該混合物をＨＣｌ（１２％）水溶液でｐＨ２まで酸性化し、水（５０ｍＬ）で希釈した。該混合物を濾過し、固体を水及びジエチルエーテルで洗浄し、黄色固体（２．５ｇ）として標題の化合物を得、これを更に精製せずに次の段階で使用した。
【００９８】
（Ｄ）２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドの調製
２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸（２．５０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下、室温でジイソプロピルエチルアミン（１．１２ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（６１７ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４３５ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をシクロプロピルアミン（１８４ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１日撹拌した。該混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（３×３０ｍＬ）。有機相懸濁液を濾過し、黄色固体を得、これをジクロロメタン及び水で洗浄し、黄色固体として標題の化合物を得た（８８０ｍｇ、収率７２％）。
【００９９】
調製４３：［５−クロロ−４−（６−トリイソプロピルシラニルスルファニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン
［４−（６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−クロロピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン（６００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３ｍＬ）に、窒素雰囲気下、室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ、０．０８７０ｍｍｏｌ）及びトリイソプロピルシランチオールカリウム塩（本質的に、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．、３５、（２０）、３２２１−３２２４、（１９９４）に記載の方法を用いて、トリイソプロピルシランチオールから事前に調製）（２８５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃まで２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。水（５０ｍＬ）を添加し、該混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、粘着性の赤色固体として標題の化合物を得た（６６０ｍｇ）。
【０１００】
調製４４：２−｛５−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−スルホン酸ベンズヒドリル−アミド
（Ａ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−スルホン酸ベンズヒドリルアミドの調製
窒素雰囲気下、６４℃でマグネシウム（１．１４ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に、ヨウ素（１００ｍｇ）を添加し、次いで無水ＴＨＦ中の６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（５．００ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。添加の間、該混合物に乾燥トルエン（２０ｍＬ）を添加した。添加が終了した時、該混合物を６８℃（内部温度）で３時間加熱し、次いで−６０℃まで冷却し、２酸化イオウ流を１０分間該溶液に通した。該混合物を室温まで加温し、二酸化イオウの吹き込みを更に５分間続け、該混合物を４５分間撹拌した。濾過及び濃縮後、赤色固体を得（８．０ｇ）、これをジクロロメタン（２３５ｍＬ）で希釈し、室温でＮ−クロロスクシンイミド（３．４５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。濾過及び濃縮後、赤色固体を得（５．８ｇ）、これをジクロロメタン（２３４ｍＬ）で希釈し、０℃でアミノジフェニルメタン（２０．２ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）で処理し、該混合物を１時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、該混合物をジクロロメタンで抽出した（３×２００ｍＬ）。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン／ヘキサンに懸濁後、濾過し、白色固体として標題の化合物を得た。濾液を濃縮し、残余物をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、標題の化合物の第２の生成物を得た（合計２．５２ｇ）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）３７８［Ｍ−Ｈ］。
【０１０１】
（Ｂ）２−（２−クロロ−５−メチルピリジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−スルホン酸ベンズヒドリルアミドの調製
ジイソプロピルアミン（２．０９ｍＬ、１４．８７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ中溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍのヘキサン溶液、９．１４ｍＬ、１４．６２ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を３０分間撹拌した。ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−スルホン酸ベンズヒドリルアミド（９２５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及びホウ酸トリイソプロピル（２．８７ｍＬ、１２．４３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。該混合物を１時間に亘り１０℃に加温し、室温で３０分間撹拌した。炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ水溶液、３．７８ｍＬ）を添加し、次いで２，４ジクロロ５−メチルピリミジン（５１７ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）及び（１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（９９．６ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１．５時間加熱し、次いで室温まで冷却した。水（４０ｍＬ）を添加し、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×４０ｍＬ）。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残余物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ９０：１０から４０：６０で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、黄色固体として標題の化合物を得た（４５７ｍｇ、収率３７％）。
【０１０２】
（Ｃ）２−｛５−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−スルホン酸ベンズヒドリル−アミドの調製
２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−スルホン酸ベンズヒドリルアミド（４５７ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）の乾燥１、４−ジオキサン（４．５ｍＬ）撹拌懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３１５ｍＬ、１、８１ｍｍｏｌ）及び１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジン（２１３ｍｇ、１、３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９７℃で１日加熱した。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（０−１０％）／ジクロロメタン溶液で溶出し、黄色固体として標題の化合物を得た（３１７ｍｇ、収率５７％）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）６２７［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０３】
調製４５：２，５−ジクロロ−４−（６−メチルスルファニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン
（Ａ）６−メチルスルファニルベンゾ［ｂ］チオフェンの調製
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（２．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）及びチオメトキシドナトリウム（１．３０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）混合物を窒素雰囲気下、９０℃で６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル及び飽和塩化ナトリウムで抽出し、２ＮのＮａＯＨ水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残余物を酢酸エチル：ヘキサン＝３：７溶液で溶出し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、赤色液（１．４１ｇ）を得、これを更に精製せずに、次の反応に用いた。
【０１０４】
（Ｂ）２，５−ジクロロ−４−（６−メチルスルファニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジンの調製
窒素雰囲気下、−７８℃で、６−メチルスルファニルベンゾ［ｂ］チオフェン（１．４１ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）及びホウ酸トリイソプロピル（１．８０ｍＬ、７．８２ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、リチウムジイソプロピルアミンを加える（４．３ｍＬ、２Ｍ溶液）。反応液を室温まで徐々に加温した。Ｎａ２ＣＯ３（水１１ｍＬ中２．５０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の水溶液を添加し、次いで２，４，５−トリクロロピリミジン（１．５８ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）及び［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．３２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、６０℃で１時間加熱した。室温まで冷却後、該懸濁液を濾過し、固体を水及び酢酸エチルで洗浄し、次いで真空下で乾燥した。粗生成物をジクロロメタン：ヘキサン２：８から３：７で溶出し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、薄黄色固体として標題の化合物を得た（０．１９ｇ）。
【０１０５】
調製４６：２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸アミド
窒素雰囲気下、０℃で２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸（１．０２ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、イイソプロピルアミン（０．５７４ｍＬ）を添加し、透明な溶液を形成させた。該溶液に７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（０．４９３ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、懸濁液を形成させた。粉末化した１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ヂメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．４６ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を該混合物に添加し、得られた混合物を０℃で２時間、室温で５時間撹拌した。ジエチルエーテル（１５ｍＬ）を少量に分けて該混合物に添加した。該混合物を更に２０分間撹拌後、濾過した。乾燥後、褐色固体として標題の化合物を得、更に精製せずに使用した（０．９９４ｇ）。
【０１０６】
調製４７：（２−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸［ビス−（４−メトキシフェニル）−メチル］−アミド
２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸［ビス−（４−メトキシフェニル）−メチル］−アミドの方法を用いて、２−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸から標題の化合物を褐色固体として合成した。
【０１０７】
調製４８：（Ｒ）−４−（３−アミノプロピル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．８５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４．７０ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）の無水１、４−ジオキサン（５０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（６．５０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を油浴中、９０℃で２０時間加熱した。濃縮後、該混合物をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、２ＭのＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（１−３％）／ジクロロメタン溶液で溶出し、中間体を得た（７．５ｇ、収率７９％）。
【０１０８】
中間体（７．５４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２５０ｍｌ）に溶解させ、次いでヒドラジン（３．７５ｇ、１１７ｍｍｏｌ）で処理した。撹拌混合物を油浴中、７０℃で１６時間加熱し、白色懸濁液を得た。室温で、該混合物を濾過し、濾液を濃縮し、固体と油の混合物を得た。該混合物をエタノール（１０ｍＬ）及びジエチルエーテル（５０ｍＬ）に懸濁した。濾過及び濃縮後、褐色の油状物として標題の化合物を得た（４．７２ｇ、収率９３％）。
【０１０９】
（Ｒ）−４−（３−アミノプロピル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの方法を用いて、以下の化合物を対応するメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。
【０１１０】
【表４】
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【０１１１】
調製５２：４−（３−アミノプロピル）−４−エチルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ａ）４−エチルピペリジン−１、４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−メチルエステル４−メチルピペリジン−１、４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステルの方法を用いて、ピペリジン−１、４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステルから標題の化合物を合成し、褐色の油状物として単離した。
【０１１２】
（Ｂ）４−（３−アミノプロピル）−４−エチルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
４−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの方法を用いて、４−エチルピペリジン−１、４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステルを合成し、透明な油状物として単離した。
【０１１３】
調製５３：ラセミ混合物の３−（３−アミノプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ａ）ラセミ混合物の３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（３−アジドプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの方法を用いて、ラセミ混合物の３−ピペリジン−３−イルプロパン−１−オールから合成し、油として単離した。
【０１１４】
（Ｂ）ラセミ混合物の３−（３−アミノプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ラセミ混合物の３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．００ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）撹拌溶液に、フタルイミドカリウム（７．７９ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を５５℃で１６時間撹拌した。室温で、該混合物を濃縮し、該油を酢酸エチル（５０ｍＬ）に希釈し、該溶液を水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル（０−２５％）／ヘキサン溶液で溶出し、３−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．８４ｇ、収率９４％）を得た。
【０１１５】
この中間体の撹拌溶液（９．００ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の撹拌エタノール溶液をヒドラジン（４．６５ｇ、１４５ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を５０℃で１６時間加熱し、白色懸濁液を形成させた。室温で、該懸濁液を迅速に濾過し、濾液を濃縮し、少量の白色固体を含む油を得た。該混合物をエタノール中（１０ｍＬ）及びジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に希釈し、濾過し、濃縮して油として標題の化合物（５．０ｇ、収率８５％）を得た。
【０１１６】
調製５４：ラセミ混合物の４−（３−アミノプロピル）−３−イソプロピルピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ａ）ラセミ混合物の３−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
０℃で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（７．３７ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）をラセミ混合物の２−イソプロピルピペラジン（４．８０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）の撹拌溶液に添加し、次いで該混合物を室温で１６時間撹拌した。濃縮及び引き続く２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（１−３％）／ジクロロメタン溶液で溶出し、シリカゲルクロマトグラフィー精製後、２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（１−３％）／ジクロロメタン溶液で溶出し、油として標題の化合物を単離した。
【０１１７】
（Ｂ）ラセミ混合物の４−（３−アミノプロピル）−３−イソプロピルピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−プロピルアミンの方法を用いて、ラセミ混合物３−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから標題の化合物を合成し、褐色の油として単離した。
【０１１８】
調製５５：（Ａ）２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂチオフェン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン４−カルボン酸メチルエステルの方法を用いて、標題の化合物をベンゾ［ｂチオフェン−４−カルボン酸メチルエステル及び２，４，５−トリクロロピリミジンから合成し、固体として単離した。
【０１１９】
（Ｂ）２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂチオフェン−４−カルボン酸メチルエステル（４４０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン（１０ｍＬ）撹拌懸濁液を３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミン（６１０ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５００ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で１６時間加熱した。濃縮及び引き続く２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（１−１０％）／ジクロロメタン溶液で溶出し、シリカゲルクロマトグラフィー精製後、標題の化合物を固体として単離した（３１０ｍｇ、収率５１％）。
【０１２０】
（Ｃ）２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸三塩酸の調製
２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルエステル（２８０ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ及びＴＨＦ（１２ｍＬ）撹拌溶液に２ＮのＬｉＯＨ水溶液（１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を７０℃で２時間加熱した。７０℃で該溶液に５ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、次いで該溶液を室温まで冷却させた。濃縮後、黄色固体をＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁し、超音波処理し、濾過し、乾燥して固体として標題の化合物を得た（３２０ｍｇ、収率９４％）。
【０１２１】
調製５６：２−［５−メチル−２−（２−ピペリジン−４−イルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸ジメチルアミド
２−（２−クルロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸ジメチルアミド（４７３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノエチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８１４ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．７４７ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン（５ｍＬ）中の撹拌混合物を窒素雰囲気下、９７℃で２日間加熱した。室温で、該混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ＭｅＯＨ０−２％のクロロメタン溶液で溶出し、４−｛２−［４−（６−ジメチルカルボニル−ｂベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。次いで該中間体をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルシラン（０．９ｍＬ）及びＴＦＡ（４ｍＬ）で処理して脱保護した。得られた黄色溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮及び引き続く２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（３−１２％）／ジクロロメタン溶液で溶出し、シリカゲルクロマトグラフィー後、所望の生成物を含む分画を回収し、濃縮して黄色の泡状物を得た。この泡状物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、０．５ＮのＬｉＯＨ（２０ｍＬ）で処理し、次いで濃縮して黄色の泡状物として標題の化合物の粗生成物を得た。それを更に精製せずに、次の還元メチル化に用いた。
【０１２２】
実施例１：［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン三塩酸
【化６】
2009516697.tif 000012
窒素雰囲気下、室温で１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジン（３．０２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を、４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−クロロピリミジン（２．０６ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（２５ｍＬ）撹拌懸濁液に添加した。得られた混合物を油浴中、９５℃で２８時間加熱した。室温で、該混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー精製にかけ、２ＭのＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ０−６％のジクロロメタン溶液で溶出し、白色固体として標題の化合物の遊離塩基を得た（２．８３ｇ、収率９２％）。
【０１２３】
上記の遊離塩基（１．４２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）／ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させた。無水ＨＣｌガスの小さな流れを該撹拌溶液を通して２分間吹き込み、次いで得られた黄色溶液を濃縮し、黄色固体を得た。該黄色固体を、超音波処理しながらメタノール（５ｍＬ）に懸濁し、それをジエチルエーテル（２５ｍＬ）で希釈した。濾過及び乾燥後、黄色固体として標題の化合物を得た（１．８５ｇ、収率１００％）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）３６８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２４】
［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン三塩酸に類似の方法を用いて、次の化合物を合成し、遊離塩基又はＨＣｌ塩として単離した。
【０１２５】
【表５】
2009516697.tif 000013
【０１２６】
実施例１７：［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン
窒素雰囲気下、室温で４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−クロロ−５−メチル−ピリミジン（１４０ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１４０μＬ、０．８０５ｍｍｏｌ）の無水１、４−ジオキサン撹拌懸濁液に４−（３−アミノプロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を油浴中、９５℃で３６時間加熱した。室温で、該混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、２ＭのＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（０−６％）／ジクロロメタン溶液で溶出し、白色固体として４−｛３−［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−メチル−ピリミジン−２−イル］−アミノ−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（１７８ｍｇ、収率７０％）。
【０１２７】
窒素雰囲気下、室温で上記生成物（１６８ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）及びトリエチエルシラン（０．１７２ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）の無水１、２−ジクロロメタン（３ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を８時間撹拌した。濃縮後、粗生成物をＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）／ジクロロメタン（３ｍＬ）に懸濁し、２．５Ｎの水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）（０．４３ｍＬ）で処理後、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、２ＭのＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（５−２０％）／ジクロロメタン溶液で溶出し、黄色固体として標題の化合物を得た（１３２ｍｇ、収率１００％）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）３６８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２８】
実施例１８：［４−（ブロモ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−ブロモピリミジン−２−イル］−［２−ピペラジン−１−イル−エチル］−アミン三塩酸
４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル］−［３−（ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミンの方法を用いて、標題の化合物の遊離塩基を４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジンから白色固体として合成した。それは三塩酸塩に容易に転換される。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４１８（７９Ｂｒ）及び４２０（８１Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２９】
実施例１９：２−［２−（３−ピペラジン１−イルプロピルアミノ）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド三塩酸
（Ａ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
ＭｅＯＨ（４２２ｍＬ）／ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（６３８ｍＬ）中の、４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（２０．０ｇ、９３．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．２６ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、１、１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１５．４ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７２．０ｍＬ、５２０ｍｍｏｌ）の混合物を１Ｌの高圧反応容器に導入した。容器を１００ｐｓｉの一酸化炭素で加圧し、次いで該混合物を８０℃で２４時間加熱した。暗色の反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨを蒸発除去後、撹拌して２．４Ｌ氷水に注ぎ、懸濁液を形成させた。濾過後、固体をジクロロメタンに添加し、濾液をジクロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメタン溶液を濃縮し、暗色の樹脂状物を得、それをジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、ジクロロメタン（５０−１００％）／ヘキサン溶液で溶出し褐色の油状物として標題の化合物を得た（１５．２ｇ、収率８４％）。
【０１３０】
（Ｂ）２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
窒素雰囲気下、−７８℃でベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルエステル（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及びホウ酸トリイソプロピル（２．６３ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（５．７０ｍＬ、２ＭＴＨＦ溶液）を滴下して添加した。添加の終了時に、該混合物を１時間に亘り室温まで徐々に加温し、そこで更に１時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、１５．６ｍＬ）を該混合物に添加し、次いで１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３１８ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２９ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロピリミジン（１．４６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱し１６時間還流した。室温でＴＨＦを蒸発除去し、水性層をＣＨＣｌ３（１００ｍ×２で抽出し、合わせた層を濃縮して暗色の固体を得た。該固体をジクロロメタンに溶解させ、ジクロロメタン５０−１００％のヘキサン溶液で溶出し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、黄色の油状物として標題の化合物を得た（１．６０ｇ、収率５１％）。
【０１３１】
（Ｃ）４−｛３−［４−（４−メトキシカルボニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン三塩酸の方法を用いて、標題の化合物を２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン４−カルボン酸メチルエステルから固体として合成した（収率７４％）。
【０１３２】
（Ｄ）４−｛３−［４−（４−カルボキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル二塩酸
ＬｉＯＨ水溶液（２．５Ｎ、２．０ｍＬ）を４−｛３−［４−（４−メトキシカルボニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）撹拌溶液に添加し、得られた混合物を４０℃で４時間撹拌した。４０℃で、反応混合物に５ＮのＨＣｌ（２．１ｍＬ）を一回で添加した。２分以内に、該混合物は懸濁液に変化した。濾過及び乾燥後、黄色固体として標題の化合物を得た（９５０ｍｇ、収率９９％）。
【０１３３】
（Ｅ）２−［２−（３−ピペラジン１−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド三塩酸の調製
４−｛３−［４−（４−カルボキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル二塩酸（９５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５７８ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（０．２３１ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を順次添加した。粉末化した１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ヂメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（８８４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を該混合物に添加し、得られた混合物を５０℃で１４時間撹拌した。該混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、２ＭのＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（１−５％）／ジクロロメタン溶液で溶出し、黄色固体としてＮ−シクロプロピルカルボキサミドを得た。上記のＮ−シクロプロピルカルボキサミドをＭｅＯＨ（４０ｍＬ）／ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、無水ＨＣｌの小さな流れを、該撹拌溶液を通して３分間吹き込む。温かい溶液にガラスストッパーをかぶせ、室温で一晩撹拌し、黄色の懸濁液を形成させた。濾過及び乾燥後、黄色固体として標題の化合物を得た（４８０ｍｇ、収率５３％）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４３７［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３４】
実施例２０：２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド三塩酸
（Ａ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸の調製
窒素雰囲気下で、マグネシウム（Ｍｇ）（４．７９ｇ、１９７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）撹拌懸濁液にヨウ素の少量の結晶を添加し、次いで４−ブロモ−ベンゾチオフェン（４０．０ｇ、１８８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。最初は全量のわずか５％を添加して（約１ｍＬ）反応を開始させ、その後反応温度を５０−５５℃に保つ速度で残余物を添加した。これには約３０分を要し、最終的に反応液を５０℃で１時間加熱した。大半のＭｇが消費された時、反応液を２３℃に冷却し、ＣＯ２ガス（フラスコ内でドライアイスから発生）を溶液に吹き込んだ。この反応は発熱性であり、溶液の温度は氷浴により約２３℃に維持した。大量の沈澱が生じるまで１５−２０分間吹き込みを継続させた。反応を０℃で１０％ＨＣｌ水溶液により慎重に停止させた。塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を２Ｍの水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）で抽出し、水性相は３７％ＨＣｌ水溶液でｐＨ１まで酸性化し、懸濁液を形成させた。濾過及び乾燥後、白色固体として標題の化合物を得た（２４．９ｇ、収率７４％）。
【０１３５】
（Ｂ）（４−カルボキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ボロン酸の調製
窒素雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、９４ｍＬ）をイソプロピルアミン（３３．０ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）撹拌溶液に滴下して添加した。３０分後、ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボンン酸（２０．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を添加した。添加の終了時、反応混合物を０℃まで加温し、そこで更に２時間撹拌した。反応混合物を−３０℃まで冷却後、ホウ酸トリイソプロピル（６５．０ｍＬ、２８２ｍｍｏｌ）で処理した。次いで冷却浴を取り除き、反応液を室温まで上げ、そこで濃ＨＣｌ（２００ｍＬ）で慎重に反応を停止した。ＴＨＦを蒸発後、懸濁液が形成され、固体を濾過して回収し、水で２回洗浄し（１５０ｍＬ×２）、乾燥して白色固体として標題の化合物を得た（２０．０ｇ、収率８１％）。
【０１３６】
（Ｃ）２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸の調製
窒素雰囲気下、室温で（４−カルボキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ボロン酸（５６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び２、４、６−トリクロロ−ピリミジン（４２．１ｇ、０．２３０ｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（６２０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、５００ｍＬ）を滴下して添加した。添加の終了時、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５．３１ｇ、３％ｍｏｌ）を一度に添加し、次いで反応混合物を１００℃で一晩加熱した。該混合物を１０℃まで冷却し、次いで３７％塩酸（１５０ｍＬ）を数回に分けて添加し、懸濁液を形成させた。濾過及び水で洗浄（３００ｍＬ×３）後、固体を真空下で乾燥した。該固体を１Ｌのジクロロメタンエタノール（１０：１）に懸濁し、一晩撹拌した。濾過と乾燥をもう一度行い、標題の化合物に最初の収穫が得られる（２８．０ｇ、収率３８％）。母液を濃縮し、残余物をアセトン（１ｍＬ）に懸濁し、一晩撹拌した。濾過後、固体を２００ｍＬのジクロロメタン／エタノール（エタノール）（３：１）に再懸濁し、２時間撹拌した。濾過と乾燥後、更に５ｇの標題の化合物を得た。全体の収率は４４％である。
【０１３７】
（Ｄ）２−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドの調製
窒素雰囲気下、０℃で２−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸（２．５５ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン撹拌懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．４２ｍＬ）を添加し、次いでシクロプロピルアミン（０．５７０ｍＬ、８．２３ｍｍｏｌ）及び粉末化した１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ヂメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３．６４ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温で３時間撹拌した。該混合物にジエチルエーテル（３５ｍＬ）を少量ずつ添加し、該混合物を更に２０分間撹拌して濾過した。乾燥後、褐色固体として未精製標題の化合物を得た（２．４５ｇ）。それを更に精製せずに用いた。
【０１３８】
（Ｅ）２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド三塩酸
窒素雰囲気下、室温で２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドの無水１、４−ジオキサン（４０ｍＬ）撹拌懸濁液に、１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジン（２．２７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９５℃で６時間加熱した。濃縮後、固体残余物をジクロロメタン（４０ｍＬ）／ＣＨ３ＯＨ（１６ｍＬ）に再懸濁した後、２ＮのＬｉＯＨ（２．８９ｍＬ）で処理した。該混合物を超音波処理し、次いでシリカゲル分離にかけ、２ＭのＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（０−８％）／ジクロロメタン溶液で溶出した。所望の生成物を含む分画を回収し、１０ｍＬの懸濁液になるまで真空下で徐々に濃縮した。超音波処理下で、該懸濁液に数回に分けてジエチルエーテル（４０ｍＬ）を添加した。濾過及び乾燥後、薄黄色固体（１．８９ｇ、収率６８％）を得た。
上記遊離塩基をジクロロメタン（８０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に溶解させ、次いで無水ＨＣｌを少量で３分間吹き込んだ。黄色の溶液を１５ｍＬの懸濁液になるまで徐々に濃縮した。超音波処理下で、該懸濁液に数回に分けてジエチルエーテル（７０ｍＬ）を添加した。濾過及び乾燥後、薄黄色固体として標題の化合物を得た（２．１７ｇ、収率９１％）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４８５（３５Ｃｌ）及び４８７（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３９】
２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド三塩酸の方法を用いて、次の化合物を遊離塩基又は塩酸塩として調製し、単離できる。
【０１４０】
【表６−１】
2009516697.tif 000014
【表６−２】
2009516697.tif 000015
【０１４１】
実施例４１：２−｛５−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド二塩酸
２−｛５−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド（７１．２ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）撹拌懸濁液に塩酸（１．０Ｍ、０．３０６ｍＬ）を添加した。得られた溶液を４５℃でローターバップ（ｒｏｔｏｒｖａｐ）上で濃縮し固体を得た。４５℃で約２時間真空乾燥後、固体として標題の化合物を得た（８０ｍｇ、収率９７％）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４６５［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４２】
実施例４２：２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド二塩酸
２−｛５−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド二塩酸の方法を用いて、標題の化合物を２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドから合成し、固体として得た。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４８５（３５Ｃｌ）及び４８７（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４３】
実施例４３：２−［５−クロロ−２−（３−ピペリジン−１−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド三塩酸
［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン三塩酸の方法を用いて、標題の化合物を２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド及び４−（３−アミノプロピル）−ピラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルから黄色固体として合成した（収率４３％）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４７１（３５Ｃｌ）及び４７３（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４４】
実施例４４：２−［５−メチル−２−（３−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド三塩酸
２−［５−クロロ−２−（３−ピペリジン−１−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド三塩酸の方法を用いて、標題の化合物を黄色固体として合成した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４５１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４５】
２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド三塩酸の方法を用いて、次の化合物を遊離塩基又は塩酸塩として単離した。
【０１４６】
【表７】
2009516697.tif 000016
【０１４７】
実施例５０：２−｛５−クロロ−２−［２−（ヘキサヒドロピロロ［３、４−ｃ］ピロール−２−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド三塩酸
【化７】
2009516697.tif 000017
２−［５−クロロ−２−（３−ピペリジン−１−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド三塩酸の方法を用いて、標題の化合物を、２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド及び５−（２−アミノエチル）−ヘキサヒドロピロロ［３、４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成し、黄色固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４８３（３５Ｃｌ）及び４８５（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４８】
実施例５１：２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ｐ−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸アミド三塩酸
（Ａ）２−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミド
２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ｐ−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド三塩酸の方法を用いて、標題の化合物を２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸及びビス−（４−メトキシフェニル）−メチルアミンから褐色固体として調製した。
【０１４９】
（Ｂ）２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミドの調製
２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド三塩酸の方法を用いて、標題の化合物を２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミド及び１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジンから白色固体として調製した（収率６５％）。
【０１５０】
（Ｃ）２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸アミド三塩酸の調製
窒素雰囲気下、室温で上記生成物（６３４ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（０．７５５ｍＬ、４．７３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）の撹拌溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を４時間撹拌した。濃縮後、粗生成物をジクロロメタン／ＭｅＯＨ（２：１）に懸濁し、次いで２．５ＮのＬｉＯＨ（１．４２ｍＬ）で処理後、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ０−６％のジクロロメタン溶液で溶出し、白色固体として標題の化合物の遊離塩基を得た（４２０ｍｇ）。
【０１５１】
上記の遊離塩基をＭｅＯＨ（３５ｍＬ）／ジクロロメタン（３５ｍＬ）に溶解させ、該撹拌溶液を通して無水ＨＣｌガスの小さな流れを２分間吹き込む。黄色溶液を５ｍＬの懸濁液に濃縮し、次いでそれを少量のＥｔＯ２（２０ｍＬ）で処理した。濾過及び乾燥後、黄色固体として標題の化合物を得た（５１０ｍｇ、収率９７％）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４４５（３５Ｃｌ）及び４４７（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５２】
実施例５２：２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミド三塩酸
２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド三塩酸の方法を用いて、黄色固体として標題の化合物を合成した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４５９（３５Ｃｌ）及び４６１（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５３】
２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド三塩酸の方法を用いて、次の化合物を２−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド及び対応する３−（ピペラジン−１−イル）−プロピルアミンから合成し、黄色塩酸塩として単離した。
【０１５４】
【表８】
2009516697.tif 000018
２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド三塩酸及び２−［５−クロロ−２−（３−ピペリジン−１−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド三塩酸の方法を用いて、次の化合物を２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン４−カルボン酸シクロプロピルアミド及び対応する３−ピペリジン−４−イル−プロピルアミンから二塩酸塩として合成した。
【０１５５】
【表９】
2009516697.tif 000019
【０１５６】
実施例５８：２−｛５−クロロ−２−［２−（３（Ｓ）−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド
２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド三塩酸の方法を用いて、標題の化合物を白色固体として合成し単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４８５（３５Ｃｌ）及び４８７（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５７】
実施例５９：２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸シクロプロピルアミド三塩酸
（Ａ）２−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
２−［２−（３−ピペラジン−１−イルプロピルアミノ）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド三塩酸の調製Ａ及びＢの方法を用いて、標題の化合物を、６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン及び２，４，５−トリクロロピリミジンから２段階で合成し、白色固体として単離した。
【０１５８】
（Ｂ）２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルエステル
２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド三塩酸の方法を用いて、標題の化合物を、２−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルエステルから合成し、白色固体として単離した。
【０１５９】
（Ｃ）２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸三塩酸
２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルエステル（０．８４０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）／ＴＨＦ（２０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）撹拌懸濁液にＬｉＯＨ水溶液（２．０Ｍ、２．８ｍＬ）を添加し、得られた混合物を７０℃で４．５時間加熱した。該溶液を加熱しながら、５．０ＮのＨＣｌ（３．４ｍＬ）を一度で添加し、該溶液を室温まで冷却し、懸濁液を形成させた。濾過後、固体を真空オーブン中６０℃で４時間乾燥し、標題の化合物を得た（０．６４ｇ、収率６７％）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４４６（３５Ｃｌ）及び４４８（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６０】
（Ｄ）２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸シクロプロピルアミド三塩酸の調製
窒素雰囲気下、室温で２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸三塩酸（１９５ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（１８７ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）撹拌懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２１０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．０９０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）及び（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２０５ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、得られる混合物を５０℃で２０時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を除去し、残余物をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（０−６％）／ジクロロメタン溶液で溶出し、標題の化合物の遊離塩基を得た（９７ｍｇ）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４８５（３５Ｃｌ）及び４８７（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６１】
２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド三塩酸の調製Ｅの方法を用いて、遊離塩基を黄色固体として三塩酸塩に変換した。２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸シクロプロピルアミド三塩酸の方法を用いて、次の化合物を２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸三塩酸から合成し、黄色塩酸の固体として単離した。
【０１６２】
【表１０】
2009516697.tif 000020
【０１６３】
実施例６２：２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸アミド三塩酸
（Ａ）２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミドの調製
２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸シクロプロピルアミド三塩酸の方法を用いて、標題の化合物を２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸三塩酸及びビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチルアミンから合成し、固体として単離した（収率７８％）。
【０１６４】
（Ｂ）２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸アミド三塩酸
【０１６５】
２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸アミド三塩酸の調製Ｃの方法を用いて、標題の化合物を２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸［ビス−（４−メトキシフェニル）−メチル］−アミドから合成し、黄色固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４４５（３５Ｃｌ）及び４４７（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６６】
実施例６３：２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド三塩酸
（Ａ）２−｛５−メチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸三塩酸
２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸シクロプロピルアミド三塩酸の方法を用いて、標題の化合物をベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルエステルから合成し、固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４２６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６７】
（Ｂ）２−｛５−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸アミド三塩酸の調製
２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸アミド三塩酸の方法を用いて、標題の化合物を２−｛５−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸三塩酸から合成し、黄色固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４２５［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６８】
２−｛５−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸アミド三塩酸の方法を用いて、次の化合物を２−｛５−メチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸三塩酸及び２−アミノ−ヘテロ環式化合物から合成し、黄色三塩酸固体として単離した。
【０１６９】
【表１１】
2009516697.tif 000021
【０１７０】
実施例６６：２−［５−クロロ−２−（３−ピペラジン−１−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル｝−モロルホリン−４−イル−メタノン三塩酸
（Ａ）［２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル］−モルホリン−４−イルメタノンの調製
２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド三塩酸の調製Ａ−Ｄの方法を用いて、標題の化合物を６−ブロモベンゾｂ］チオフェンから合成し、固体として単離した。
【０１７１】
（Ｂ）｛２−［５−クロロ−２−（３−ピペラジン−１−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル｝−モルホリン−４−イルメタノン三塩酸の調製
２−［５−クロロ−２−（３−ピペラジン−１−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド三塩酸の方法を用いて、標題の化合物を［２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン及び４−（３−アミノプロピル）−ピラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成し、黄色固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）５０１（３５Ｃｌ）及び５０３（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７２】
｛２−［５−クロロ−２−（３−ピペラジン−１−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル｝−モルホリン−４−イルメタノン三塩酸の方法を用いて、次の化合物を６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェンから合成し、黄色の三塩酸塩として単離した。
【０１７３】
【表１２】
2009516697.tif 000022
【０１７４】
実施例７２：Ｎ１−［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ヘプタン−１、７−ジアミン
【化８】
2009516697.tif 000023
窒素雰囲気下、室温で４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−クロロ−ピリミジン（７３８ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．６２０ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１２ｍＬ）撹拌懸濁液に、ヘプタン１、７−ジアミン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１１０℃で２０時間加熱した。次いで室温で１０％ＨＣｌ（６ｍＬ）を添加し、混合物を１１０℃で１５時間加熱した。室温で該混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮及び引き続く２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ０−３％のジクロロメタン溶液で溶出し、シリカゲルクロマトグラフィー精製後、標題の化合物を得た（３８５ｍｇ、収率９５％）。ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）３４１［Ｍ＋Ｈ］）。
【０１７５】
実施例７３：［４（シス）−アミノエチルシクロヘキシルメチル］−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルピリミジン２−イル）アミン
【化９】
2009516697.tif 000024
窒素雰囲気下、室温で４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−クロロ−ピリミジン（９８６ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１３ｍＬ）撹拌懸濁液に、４−アミノメチル−シクロヘキシルメチル−アミン（シス／トランス混合物、約２：１）（１．２８ｇ、９．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１１０℃で２０時間加熱した。室温で、該混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（１３ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮及び引き続く２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（０−３％）／ジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー精製後、２：１のシス／トランス混合物として標題の化合物を得た（１．２４ｇ、収率８８％）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）３５３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７６】
（４−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン（１．２０ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の２：１、シス／トランス混合物のジクロロメタン／ＣＨ３ＣＮ（２：１、６０ｍＬ）懸濁液を、室温で４８時間、トリエチルアミン（１．２５ｍＬ、８．９７ｍｍｏｌ）の存在下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナート（９８０ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）で処理した。濃縮及び引き続くヘキサン／酢酸エチル３：１〜１：１〜１：３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー精製後、｛４−［（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの２：１のシス／トランス混合物を得た（１．１１ｇ、収率７２％）。ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）４５３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７７】
その１５０ｍｇを、ヘキサン−ＴＦＡ（０．０５％）／エタノール８５：１５を溶出剤として用いる（流速：１００ｍＬ／分）Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２５０＊５０ｍｍ）上で精製し、シス−｛４−［（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル３０ｍｇを得た。シス−｛４−［（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を、室温で１０％ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、該混合物を１１０℃で１５時間加熱した。室温で、該混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。真空で濃縮後、標題の化合物を得た（１５．６ｍｇ、収率９０％）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）３５３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７８】
実施例７４：［５−クロロ−４−（７−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン
（Ａ）２，５−ジクロロ−４−（７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジンの調製
窒素雰囲気下、−７８℃で７−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（１．００ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）及びホウ酸トリイソプロピル（１．２６ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（４．１９ｍＬ、１．６Ｍのヘキサン溶液）を滴下して添加した。得られた混合物を、−７８℃で３０分、次いで−２０℃で３０分撹拌した。該混合物に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、６．０９ｍＬ）を添加し、次いで１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１６９ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６８．３ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）及び２，４，５−トリクロロピリミジン（１．１２ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を加熱し、１８時間還流した。室温で、該混合物にＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）及びＣＨＣｌ３（９０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＣＨ３ＯＨ０−３％のジクロロメタン溶液で溶出し、シリカゲルクロマトグラフィー精製後、黄色固体（４０ｍｇ）として標題の化合物を得、８７２ｍｇの出発物質の７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェンを回収した。
【０１７９】
（Ｂ）［５−クロロ−４−（７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミンの調製
４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン三塩酸の方法を用いて、標題の化合物を２，５−ジクロロ−４−（７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン及び１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジンから調製し、黄色固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４３２（３５Ｃｌ）及び４３４（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］．［５−クロロ−４−（７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミンの方法を用いて、次の化合物が、７−メトキシベンゾ−［ｂ］チオフェンから合成され、固体として単離した。
【０１８０】
【表１３】
2009516697.tif 000025
【０１８１】
実施例７７：［５−ブロモ−４−（７−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン三塩酸
（Ａ）５−ブロモ−２−クロロ−４−（７−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジンの調製
４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２，５−ジクロロピリミジンの方法を用いて、標題の化合物を７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェンから合成し、固体として単離した。
【０１８２】
（Ｂ）５−ブロモ−４−（７−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン三塩酸の調製
［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン三塩酸の方法を用いて、標題の化合物を５−ブロモ−２−クロロ−４−（７−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン及び１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジンから調製し、黄色固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４７６（７９Ｂｒ）及び４７８（８１Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８３】
実施例７８：２−｛２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オール
［４−（７−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン（１５０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、溶液を−７０℃まで冷却した。この溶液に、臭化ホウ素（ＢＢｒ３）（ジクロロメタン中、１．０Ｍ、２．６４ｍＬ）を滴下添加した。反応物を−７０℃にて、１５分間撹拌して、次いで冷却槽を除去し、反応物を大気温度まで一晩加温した。１６時間後、反応物を再び−７０℃まで冷却した。メタノール（５ｍＬ）を、この反応混合物に添加し、次いで混合物を大気温度まで加温し、減圧下で濃縮することによりオレンジ色の固体となった。粗生成物をＴＨＦ（最小）に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン  ０−４０％を用いて溶出）によって精製することにより、標題化合物が固体として得た（９２．０ｍｇ、６３％収率）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）３８４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８４】
実施例７９：２−｛５−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オール
（Ａ）４−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンの調製
６，７−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４（５Ｈ）−オン（１５．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）を含むエーテル（６００ｍＬ）の−１０℃の状態の溶液に、Ｂｒ２（１６．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を含む四塩化炭素（ＣＣｌ４）（１００ｍＬ）を５０分間に亘り滴下して添加した。更に１５分間、−１０℃の状態に置き、冷却槽を除去し、混合物を大気温度まで加温する１時間後、混合物をヘキサン（３００ｍＬ）で希釈して、水（２ｘ５００ｍＬ）と塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）とで洗浄し、減圧下で濃縮することにより粗５−ブロモ−６，７−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４（５Ｈ）−オン（２２．７ｇ、９８％）が得られ、それにＤＭＦ（〜２００ｍＬ）、Ｌｉ２ＣＯ３（１４．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）及びＬｉＢｒ（１７．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５時間、９０℃にて加熱し、次いで冷却した。粗混合物を水中に注ぎ、濾過し、濾過物を、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）を用いて抽出し、濃ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）を用いて抽出する。合わせた有機層を減圧下で濃縮することにより、暗色の油状物が得られる。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中ヘキサン  ３０−１０％を用いて溶出）に供することにより、標題化合物がオフホワイトの固体として得た（７．６２ｇ、５１％収率）。
【０１８５】
（Ｂ）（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランの調製
４−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン（７．６０ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（８．３９ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（３００ｍＬ）の溶液に、イミダゾール（３．７９ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を大気温度にて一晩撹拌する。混合物をヘキサン（５００ｍＬ）で希釈して、濾過し、次いで濃縮することによりピンク色の油状物が得られる。粗物質をシリカ上でのクロマトグラフィー（ヘキサン中）に供することにより、標題化合物が無色の油状物として得た（１２．９ｇ、９６％収率）。
【０１８６】
（Ｃ）２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オールの調製
（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（６．２５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）及びトリイソプロピルホウ酸塩（４．８９ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６０ｍＬ）の−６５℃の状態の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中、１３．０ｍＬの２Ｍ溶液、２６．０ｍｍｏｌ）を５分間に亘り滴下して添加した。混合物を２時間、−７０℃にて撹拌し、次いで冷却槽を除去し、混合物を室温まで加温した。２時間後、次に、この混合物に２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（３．８５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２３．６ｍＬ、４７．２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（６５５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（２６５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を還流しながら１８時間加熱した。室温まで冷却し、次に、混合物を減圧下で濃縮して、ジクロロメタン（３ｘ１５０ｍＬ）を用いて水（１００ｍＬ）から抽出し、有機抽出物を減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ジクロロメタン  ５０−１００％、次いでＭｅＯＨ中ＣＨＣｌ３  ０−１００％を用いて溶出）に供することにより、標題化合物を暗色の固体として得た。粗物質を、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）を用いて１Ｎ  ＮａＯＨ（１２５ｍＬ）から抽出した。水層を５Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、１０％  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、次いで１：１  ＴＨＦ／ジクロロメタンを用いて十分に抽出し、濃縮することにより、暗色の固体を得た。この固体のジクロロメタン中での超音波処理及び濾過により、標題化合物が茶色の固体として得た（１．１０ｇ、１２％収率）。
【０１８７】
（Ｄ）２−｛５−メチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オールの調製
［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミントリヒドロクロリドの方法を用いて、標題化合物を、２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オール及び１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジンから調製し、固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）３９８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８８】
実施例８０：［４−（７−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン
（Ａ）７−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェンの調製
２Ｌの丸底フラスコに、２−クロロベンゼンチオール（５０．０ｇ、３４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５２．７ｇ、３８１ｍｍｏｌ）及びアセトン（１Ｌ）を添加した。２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（７１．５ｇ、３６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流しながら２４時間加熱した。冷却した混合物を濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗２−クロロフェニル−（２，２−ジエトキシエチル）スルファンが淡いピンク色の油状物として得た（１０１．８ｇ、定量）。撹拌装置、濃縮装置及び添加用漏斗が装備された、２Ｌ容の３首丸底フラスコに、クロロベンゼン（１Ｌ）及びポリリン酸（２００ｇ）を添加し、混合物を還流しながら加熱した。還流させながら、粗（２−クロロフェニル）（２，２−ジエトキシエチル）スルファンを１．５時間に亘り滴下して添加し、この混合物を更に２４時間還流させた。冷却した有機層を移し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカ上でのクロマトグラフィー（ヘキサン）に供し、標題化合物が茶色の油状物として得た（５４．４ｇ、９３％収率）。
【０１８９】
（Ｂ）・・・の調製（物質名が抜けております。）
７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（１０．０ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液を−７０℃まで冷却し、トリイソプロピルホウ酸塩（１２．３ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）を添加した。ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）（４０．８ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を、シリンジを介して４０分間に亘り滴下して添加した。−７５℃にて１０分間撹拌した後、冷却槽を除去し、混合物を室温まで３０分間加温した。３時間後、この混合物に、２，４−ジクロロピリミジン（８．８３ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（６０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．６４ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（６６６ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流しながら１８時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮して、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（２×２００ｍＬ）を用いて水から抽出し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ジクロロメタン  ０−１００％を用いて溶出）に供し、標題化合物が淡黄色の固体として得た（６．９５ｇ、４２％収率）。
【０１９０】
（Ｃ）［４−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミンの調製
［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミントリヒドロクロリドの方法を用いて、標題化合物を、２−クロロ−４−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン及び１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジンから調製し、固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４０２（３５Ｃｌ）及び４０４（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９１】
［４−（７−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミンにおける調製Ｂ．及びＣ．の方法を用いて、以下の化合物を、７−置換−ベンゾ［ｂ］チオフェンから合成し、固体として単離した。
【０１９２】
【表１４】
2009516697.tif 000026
【０１９３】
実施例８３：［５−ブロモ−４−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン
［５−ブロモ−４−（７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミントリヒドロクロリドの方法を用いて、標題化合物を７−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェンから合成し、固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４８０（３５Ｃｌ，７９Ｂｒ）、４８２（３７Ｃｌ，７９Ｂｒ又は３５Ｃｌ，８１Ｂｒ）及び４８４（３７Ｃｌ，８１Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９４】
実施例８４：［４−（６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミントリヒドロクロリド
（Ａ）２−クロロ−５−メチルピリミジンの調製
３首の５００ｍＬ容丸底フラスコに、２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（２５．０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１２５ｍＬ）及び亜鉛粉末（３０．１ｇ、４６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流しながら加熱し、酢酸（ＨＯＡｃ）（９．２１ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）を、１時間に亘り滴下して添加した。還流条件下で１．５時間後、ＨＯＡｃ（３．９３ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１２．５ｍＬ）を更に１０分間に亘り添加し、混合物を更に１時間還流させた。混合物をセライトによって濾過し、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。粗混合物をＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン／１Ｎ  ＮａＯＨ中で分配し、濾過した。有機層を減圧下で濃縮することにより、桃色の固体を得た。粗物質をシリカ上でのクロマトグラフィー（ヘキサン中）に供し、標題化合物が白色の固体として得た（１３．５ｇ、６９％収率）。
【０１９５】
（Ｂ）４−（６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−クロロ−５−メチルピリミジンの調製
６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（５．００ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液を−７０℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中、１２．９ｍＬの２Ｍ溶液、２５．８ｍｍｏｌ）を５分間に亘り滴下して添加した。−７５℃にて４０分間撹拌した後、混合物を冷却槽から除去して、０℃にて１５分間に亘り加温し、次いで−３５℃にて再び冷却した。２−クロロ−５−メチルピリミジン（３．０２ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を固体として一度に混合物に添加し、得られた混合物を−３５℃にて３０分間撹拌する。酢酸（１．５５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）及び２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（５．６０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を一度に混合物に添加し、次いで室温にて１６時間撹拌した。次に、この混合物を減圧下で濃縮し、加温したジクロロメタン中に懸濁して、ジクロロメタン（１Ｌ）中のシリカパッドを通過させて溶出し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ジクロロメタン  ５−１００％を用いて溶出）に供した。得られる物質をエーテル（１００ｍＬ）中で超音波処理し、濾過し、標題化合物がオレンジ色の固体として得た（３．０８ｇ、３９％収率）。
【０１９６】
（Ｃ）［４−（６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミントリヒドロクロリドの調製
［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミントリヒドロクロリドの方法を用いて、標題化合物を４−（６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−クロロ−５−メチルピリミジン及び１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジンから調製し、固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４６０（７９Ｂｒ）及び４６２（８１Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９７】
実施例８５：［４−（７−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン
［４−（６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミントリヒドロクロリドの方法を用いて、標題化合物を７−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンから調製し、固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４６０（７９Ｂｒ）及び４６２（８１Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９８】
実施例８６：２−［５−クロロ−２−（２−ピペラジン−１−イルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドトリヒドロクロリド
［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミントリヒドロクロリドの方法を用いて、標題化合物を２−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド及び４−（２−アミノ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成し、黄色の固体として単離した（８０％収率）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４５７（３５Ｃｌ）及び４５９（３７Ｃｌ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０１９９】
実施例８７：２−［５−クロロ−２−（２−ピペリジン−４−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリド
４−（２−アミノエチル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３９０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を、２−（２，５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド（０．２５０ｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３００ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を含む無水１，４−ジオキサン（４ｍＬ）の撹拌された懸濁液に、室温にて窒素雰囲気下で添加した。得られる混合物を９５℃にて１２時間加熱し、次いで室温まで冷却し、精製（ジクロロメタン中２Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ：０〜７％を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィー）し、４−｛２−［５−クロロ−４−（４−シクロプロピルカルバモイル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体として得た。上記生成物をＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）／ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、少量の無水ＨＣｌガスで３分間撹拌溶液をバブリングした。加温した溶液をガラス製のストッパーでキャップをし、室温にて一晩撹拌した。濃縮後、標題化合物が黄色の固体として得た（０．２７０ｇ、６２％収率）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４５６（３５Ｃｌ）及び４５８（３７Ｃｌ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２００】
実施例８８：２−｛５−クロロ−２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリド
ホルムアルデヒド水溶液（３７％、０．５３４ｍＬ、７．２１ｍｍｏｌ）を、２−［５−クロロ−２−（２−ピペリジン−４−イルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド（０．６００ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）の撹拌溶液に室温にて添加した。得られる混合物を３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解する。０℃まで冷却した後、溶液をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２５０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０３０ｍＬ）を用いて処理し、１時間撹拌した。残留物を濃縮して、精製（ジクロロメタン中２Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ：０〜７％を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィー）し、黄色の固体として遊離塩基を得た。遊離塩基をＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解して、溶液を濃ＨＣｌ溶液（１ｍＬ）で処理し、黄色の溶液を濃縮し、標題化合物が黄色の固体として得た（０．５００ｇ、７０％収率）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４７０（３５Ｃｌ）及び４７２（３７Ｃｌ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２０１】
実施例８９：２−｛５−クロロ−２−［２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリド
２−［５−クロロ−２−（２−ピペリジン−４−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド（０．２５０ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、室温にてヨードエタン（０．１７０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１４０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を２時間撹拌して、濃縮し、精製（ジクロロメタン中２Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ：０〜７％を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィー）し、遊離塩基が黄色の固体として得た。遊離塩基をＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解して、濃ＨＣｌ溶液（０．６ｍＬ）を用いて処理する。黄色の溶液を濃縮し、標題化合物が黄色の固体として得た（０．１８０ｇ、５８％収率）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４８４（３５Ｃｌ）及び４８６（３７Ｃｌ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２０２】
実施例９０：２−｛５−クロロ−２−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリド
２−｛５−クロロ−２−［２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリドの方法を用いて、２−［５−クロロ−２−（３−ピペリジン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド及びヨードエタンから二塩酸塩として標題化合物を調製した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４９８（３５Ｃｌ）及び５００（３７Ｃｌ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２０３】
２−｛５−クロロ−２−［２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリドの方法を用いて、以下の化合物が、２−［５−クロロ−２−（３−ピペリジン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド及びアルキルハライドから合成され、二塩酸塩として単離した。
【０２０４】
【表１５】
2009516697.tif 000027
【０２０５】
実施例９７：２−｛５−クロロ−２−［３−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリド
酢酸（１３０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、３Å分子篩（３００ｍｇ）及び［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（２２０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、２−［５−クロロ−２−（３−ピペリジン−４−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド（１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を含む無水メタノール（４ｍＬ）に添加し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩還流しながら加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾過物を濃縮し、精製（ジクロロメタン中２Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ：０〜６％を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィー）し、遊離塩基が黄色の固体として得た。遊離塩基をＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、少量の無水ＨＣｌガスで１分間撹拌溶液を泡立てさせた。黄色の溶液を濃縮し、標題化合物が黄色の固体として得た（４０ｍｇ、３３％収率）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）５１０（３５Ｃｌ）及び５１２（３７Ｃｌ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２０６】
実施例９８：２−｛５−クロロ−２−［３−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド
シアノメチルホルメート（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、２−［５−クロロ−２−（３−ピペリジン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の撹拌された懸濁液に添加し、１８時間撹拌することにより濃厚な懸濁液が形成された。混合物を酢酸エチル（１ｍＬ）で希釈し、次いで濾過し、標題化合物が固体として得た（４１ｍｇ）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４９８（３５Ｃｌ）及び５００（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０７】
実施例９９：４−｛３−［５−クロロ−４−（４−シクロプロピルカルバモイルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピル｝−ピペリジン−１−カルボン酸アミド
トリメチルシリルイソシアネート（２６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、２−［５−クロロ−２−（３−ピペリジン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の撹拌された懸濁液に添加し、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１ｍＬ）で希釈し、次いで濾過し、標題化合物を黄色の固体として得た（４３ｍｇ）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）５１３（３５Ｃｌ）及び５１５（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０８】
実施例１００：２−｛５−クロロ−２−［３−（４−ホルミルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド
２−｛５−クロロ−２−［３−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドの方法を用いて、標題化合物が固体として得た（８８％収率）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４９９（３５Ｃｌ）及び５０１（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０９】
実施例１０１：４−｛３−［５−クロロ−４−（４−シクロプロピルカルバモイル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸メチルアミドジヒドロクロリド
メチルイソシアネート（１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、２−［５−クロロ−２−（３−ピペラジン−１−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。混合物を２時間撹拌して、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ：０〜６％を用いて溶出）し、遊離塩基を固体として得た。遊離塩基をＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、少量の無水ＨＣｌガスで１分間撹拌溶液をバブリングした。黄色の溶液を濃縮し、標題化合物が黄色の固体として得た（８０ｍｇ、６２％収率）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）５２８（３５Ｃｌ）及び５３０（３７Ｃｌ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２１０】
実施例１０２：ラセミ２−［５−クロロ−２−（３−ピペリジン−３−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリド
２−［５−クロロ−２−（２−ピペリジン−４−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリドの方法を用いて、２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド及びラセミ３−（３−アミノプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから二塩酸塩として標題化合物を合成した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４７０（３５Ｃｌ）及び４７２（３７Ｃｌ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２１１】
実施例１０３：ラセミ２−｛５−クロロ−２−［３−（１−メチルピペリジン−３−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリド
２−｛５−クロロ−２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリドの方法を用いて、ラセミ２−｛５−クロロ−２−［３−（１−メチルピペリジン−３−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドから二塩酸塩として標題化合物を合成した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４８４（３５Ｃｌ）及び４８６（３７Ｃｌ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２１２】
実施例１０４：２−｛５−クロロ−２−［３−（２，６−シス−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド
（ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び３−（４−ベンズヒドリル−２，６−シス−ジメチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミン（１．０２ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を、２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド（０．４５０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を含む無水１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。得られる混合物を９５℃にて１２時間加熱した。濃縮し、更にシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ：０〜６％を用いて溶出）の後に、所望の中間体が固体として得られ、次にＴＦＡ（４ｍＬ）を含むジクロロメタン（４ｍＬ）を用いて２０時間処理した。濃縮及び、続くシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ：０〜１６％を用いて溶出）後に、標題化合物が黄色の固体として得た。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４９９（３５Ｃｌ）及び５０１（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１３】
実施例１０５：２−｛５−クロロ−２−［３−（２，４，６−トリメチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドトリヒドロクロリド
２−｛５−クロロ−２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリドの方法を用いて、２−｛５−クロロ−２−［３−（２，６−シス−ジメチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドから黄色の固体として標題化合物を合成した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）５１３（３５Ｃｌ）及び５１５（３７Ｃｌ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２１４】
実施例１０６：２−｛５−ブロモ−２−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドトリヒドロクロリド
２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドトリヒドロクロリドの方法を用いて、２−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド及び３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロピルアミンから黄色の固体として標題化合物を合成した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）５４３（７９Ｂｒ）及び５４５（８１Ｂｒ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２１５】
２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸、シクロプロピルアミドトリヒドロクロリドの方法を用いて、２−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド及び対応するアミンから以下の化合物を合成し、塩酸塩として単離した。
【０２１６】
【表１６】
2009516697.tif 000028
【０２１７】
実施例１１２：２−［５−ブロモ−２−（２−ピペラジン−１−イルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドトリヒドロクロリド
２−［５−クロロ−２−（２−ピペリジン−４−イルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリドの合成方法を用いて、２−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド及び４−（２−アミノエチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成され、黄色の固体として標題化合物を単離した（６７％収率）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）５０１（７９Ｂｒ）及び５０３（８１Ｂｒ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２１８】
実施例１１３：２−［５−ブロモ−２−（３−ピペラジン−１−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸  シクロプロピルアミドトリヒドロクロリド
２−［５−クロロ−２−（２−ピペリジン−４−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリドの合成方法を用いて、２−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド及び４−（３−アミノプロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した（５９％収率）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）５１５（７９Ｂｒ）及び５１７（８１Ｂｒ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２１９】
実施例１１４：２−［５−ブロモ−２−（２−ピペリジン−４−イルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド
４−（２−アミノエチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４１ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を、２−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド（０．７５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．８０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を含む無水１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）の撹拌溶液に室温にて窒素雰囲気下で添加した。得られる混合物を、油浴中９０℃にて、１２時間加熱した。室温にて混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ：１〜１０％を用いて溶出）に供し、４−｛２−［５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルカルバモイル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体として得た。
トリエチルシラン（０．７ｍＬ）及びＴＦＡ（４ｍＬ）を、上記生成物を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）の撹拌された懸濁液に連続的に添加した。得られる黄色の溶液を２時間撹拌した。乾燥するまで濃縮した後、粗生成物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）  中に溶解させ、溶液を、２Ｎ  ＬｉＯＨ（７．４ｍＬ）を用いて、何回かに分けて処理し、懸濁液を形成させた。有機溶媒を、減圧下、室温にて蒸発させた。水性懸濁液を濾過し、水で洗浄して、乾燥させることにより、標題化合物を黄色の固体として得た（０．８６９ｇ、８３％収率）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）５００（７９Ｂｒ）及び５０２（８１Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２０】
２−｛５−クロロ−２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリドの方法を用いて、以下の化合物が、２−［５−ブロモ−２−（２−ピペリジン−４−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド及び対応するアミンから合成され、遊離塩基又は塩酸塩として単離した。
【０２２１】
【表１７】
2009516697.tif 000029
【０２２２】
実施例１２１：２−［５−フルオロ−２−（３−ピペラジン−１−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドトリヒドロクロリド
（４−（３−アミノプロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５４２ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を、２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド（０．３８８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．５８５ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を含む無水１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の撹拌された懸濁液に室温にて窒素雰囲気下で添加した。得られる混合物を、油浴中９５℃にて、２４時間加熱した。室温にて混合物を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ：０〜７％を用いて溶出）し、４−｛３−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の固体として得た（４５２ｍｇ）。生成物をＣＨ３ＯＨ（８０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、少量の無水ＨＣｌガスで３分間撹拌溶液をバブリングした。加温した溶液をガラス製のストッパーでキャップをし、室温にて一晩撹拌した。濃縮後、標題化合物を黄色の固体として得た（４４１ｍｇ）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４５５［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２２３】
実施例１２２：２−［５−フルオロ−２−（３−ピペリジン−４−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド
４−（３−アミノプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５５７、２．３０ｍｍｏｌ）を、２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド（０．４００ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．６０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を含む無水１，４−ジオキサン（８ｍＬ）の撹拌された懸濁液に室温にて窒素雰囲気下で添加した。得られる混合物を、油浴中９５℃にて、３４時間加熱した。室温にて混合物を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ：０〜２％を用いて溶出）し、４−｛３−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ］−プロピル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体として得た（０．５１２ｇ）。トリエチルシラン（０．７ｍＬ）及びＴＦＡ（４ｍＬ）を、上記生成物を含むジクロロメタン（２０ｍＬ）の撹拌された懸濁液に連続的に添加した。得られる黄色の溶液を３時間撹拌した。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２Ｎ  ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ：０〜２４％を用いて溶出）の後、生成物を含む画分を回収し、濃縮し、固体を得た。この固体をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解させ、溶液を２Ｎ  ＬｉＯＨ（１６ｍＬ）を用いて何回かに分けて処理し、懸濁液を形成させた。メタノールを減圧下、室温にて蒸発させた。水（４０ｍＬ）をこの濃厚懸濁液に添加し、次いでろ過し、乾燥させ、標題化合物を黄色の固体として得た（０．４００ｇ、７６％収率）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４５４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２４】
実施例１２３：２−｛５−フルオロ−２−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリド
ホルムアルデヒド水溶液（３７％、０．３１０ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）を、２−［５−フルオロ−２−（３−ピペリジン−４−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド（０．３１５ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）の撹拌溶液に室温にて添加し、懸濁液を形成させた。得られる混合物を３時間撹拌した。混合物をＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈して、０℃まで冷却し、粉末状の水素化ホウ素ナトリウム（０．１３１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を用いて処理した。混合物を更に１時間撹拌し、次いで徐々に室温まで加温し、それから更に３時間撹拌した。濃縮及び、続くシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ：０〜８％を用いて溶出）後に、遊離塩基（０．３００ｇ）が黄色の固体として得た。遊離塩基を、ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解して、次に溶液を、濃ＨＣｌ溶液（０．５ｍＬ）を用いて処理し、得られた黄色の溶液を濃縮し、標題化合物が黄色の固体として得た（０．３５０ｇ、収率９２％）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４６８［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２２５】
実施例１２４：２−｛２−［３−（３−Ｒ−イソプロピルピロリジン−１−イル）−プロピルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドトリヒドロクロリド
【化１０】
2009516697.tif 000030
２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドトリヒドロクロリドの方法を用いて、標題化合物が、２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド及びＲ−［１−（３−アミノプロピル）−ピロリジン−３−イル］−ジメチル−アミンから黄色の固体として得た。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４７９［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２２６】
実施例１２５：２−｛２−［３−（２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド
２−｛５−クロロ−２−［３−（２，６−シス−ジメチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドの方法を用いて、２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド及び３−（４−ベンズヒドリル−２，６−シス−ジメチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミンから黄色の固体として標題化合物を合成した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４７９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２７】
実施例１２６：２−［５−メチル−２−（２−ピペリジン−４−イルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド
４−（２−アミノエチル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２２ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を、２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド（０．７３６ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．１２ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）を含む無水１，４−ジオキサン（８ｍＬ）の撹拌された懸濁液に室温にて窒素雰囲気下で添加した。得られる混合物は、油浴中９７℃にて、４８時間加熱した。室温にて混合物を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中ＣＨ３ＯＨ：０〜４％を用いて溶出）し、４−｛２−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体として得た。上記生成物を、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に撹拌しながら懸濁し、トリエチルシラン（１．７１ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を用いて連続的に処理した。得られる黄色の溶液を１時間撹拌した。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー精製（ジクロロメタン中６％のＣＨ３ＯＨ、次いでジクロロメタン中２Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ：４〜１２％を用いて溶出）の後、生成物を含む画分を回収し、濃縮し、黄色の固体を得た。得られた固体を、ＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）中に撹拌しながら懸濁し、その薄い懸濁液を、０．５Ｎ  ＬｉＯＨ（３０ｍＬ）を用いて何回かに分けて処理することにより濃厚懸濁液を形成させた。懸濁液を、４５℃にて２０分間、大気圧下でロータリーエバポレーターにより徐々に回転させ、次に、メタノールを減圧下で蒸発除去した。室温にて懸濁液を濾過して、得られる黄色の固体を水で洗浄し、次いでそれを減圧下、８０℃にて乾燥させることにより、標題化合物を黄色の固体として得た（７１２ｍｇ、７６％収率）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４３６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２８】
実施例１２７：２−｛５−メチル−２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリド
ホルムアルデヒド水溶液（３７．４％又は１３．５Ｍ、０．６０ｍＬ、８．０４ｍｍｏｌ）を、２−［５−メチル−２−（２−ピペリジン−４−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド（７００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＯＨ（１５ｍＬ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）の撹拌溶液に室温にて添加し、薄い懸濁液を形成させ、その混合物を９０分間撹拌した。混合物を−５℃まで冷却した後、それを粉末状の水素化ホウ素ナトリウム（３０４ｍｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。混合物を−５〜０℃にて６０分間撹拌し、次いで徐々に室温まで加温し、清澄な溶液が形成された。濃縮後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ：４〜１５％で溶出）に供し、黄色がかった固体として遊離塩基を得た。遊離塩基をＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、１２Ｎ  ＨＣｌ（１．３ｍＬ）を用いて処理し、黄色の溶液が形成された。８０℃における濃縮真空乾燥後、標題化合物を黄色の固体として得た（７４５ｍｇ、８９％収率）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４５０［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２２９】
実施例１２８：２−［５−メチル−２−（３−ピペリジン−４−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド
２−［５−メチル−２−（２−ピペリジン−４−イルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドの方法を用いて、２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド及び４−（３−アミノプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４５０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３０】
実施例１２９：２−｛５−メチル−２−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリド
２−｛５−メチル−２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリドの方法を用いて、２−［５−メチル−２−（３−ピペリジン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４６４［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２３１】
実施例１３０：２−（２−｛３−［１−（２−フルオロエチル）−ピペリジン−４−イル］−プロピルアミノ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリド
２−｛５−クロロ−２−［２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリドの方法を用いて、２−［５−メチル−２−（３−ピペリジン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド及び１−ブロモ−２−フルオロエタンから標題化合物を合成され、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４９６［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２３２】
実施例１３１：２−｛２−［３−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリド
２−｛５−クロロ−２−［３−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリドの方法を用いて、２−［５−メチル−２−（３−ピペリジン−４−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４９０［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２３３】
実施例１３２：２−｛２−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリド
２−｛５−メチル−２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリドの方法を用いて、２−［２−（３−ピペリジン−４−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４５０［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２３４】
実施例１３３：２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メトキシアミドトリヒドロクロリド
２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドトリヒドロクロリドの方法を用いて、２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸から標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４７５（３５Ｃｌ）及び４７７（３７Ｃｌ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２３５】
実施例１３４：２−［５−クロロ−２−（３−ピペラジン−１−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸  メチルアミドトリヒドロクロリド
２−［５−フルオロ−２−（３−ピペリジン−４−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドの方法を用い遊離塩基を形成させた。２−｛５−フルオロ−２−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリドの方法を用いて塩酸塩を形成させ。２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミドから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４４５（３５Ｃｌ）及び４４７（３７Ｃｌ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２３６】
実施例１３５：２−｛５−クロロ−２−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミドトリヒドロクロリド
２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドトリヒドロクロリドの方法を用いて、２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミド及び３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミンから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４７３（３５Ｃｌ）及び４７５（３７Ｃｌ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２３７】
実施例１３６：２−｛５−クロロ−２−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミドジヒドロクロリド
２−［５−フルオロ−２−（３−ピペリジン−４−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド及び２−｛５−フルオロ−２−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリドの方法を用いて、２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミドから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４４４（３５Ｃｌ）及び４４６（３７Ｃｌ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２３８】
実施例１３７：２−｛５−クロロ−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミドジヒドロクロリド
２−［５−フルオロ−２−（３−ピペリジン−４−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド及び２−｛５−フルオロ−２−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリドの方法を用いて、２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミドから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４５８（３５Ｃｌ）及び４６０（３７Ｃｌ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２３９】
実施例１３８：２−［５−ブロモ−２−（２−ピペリジン−４−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミド
２−［５−フルオロ−２−（３−ピペリジン−４−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドの方法を用いて、２−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミドから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４７４（７９Ｂｒ）及び４７６（８１Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４０】
実施例１３９：２−｛５−ブロモ−２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミドジヒドロクロリド
２−｛５−フルオロ−２−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリドの方法を用いて、２−［５−ブロモ−２−（２−ピペリジン−４−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミドから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４８８（７９Ｂｒ）及び４９０（８１Ｂｒ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２４１】
実施例１４０：２−｛５−ブロモ−２−［２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミドジヒドロクロリド
２−｛５−クロロ−２−［３−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリドの方法を用いて、２−［５−ブロモ−２−（２−ピペリジン−４−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミドから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）５１４（７９Ｂｒ）及び５１６（８１Ｂｒ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２４２】
実施例１４１：２−［５−ブロモ−２−（３−ピペリジン−４−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミド
２−［５−フルオロ−２−（３−ピペリジン−４−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドの方法を用いて、２−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミドから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４８８（７９Ｂｒ）及び４９０（８１Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４３】
実施例１４２：２−｛５−ブロモ−２−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミドジヒドロクロリド
２−｛５−フルオロ−２−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリドの方法を用いて、２−［５−ブロモ−２−（３−ピペリジン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミドから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）５０２（７９Ｂｒ）及び５０４（８１Ｂｒ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２４４】
実施例１４３：２−［５−メチル−２−（３−ピペリジン−４−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミド
２−［５−フルオロ−２−（３−ピペリジン−４−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドの方法を用いて、２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミドから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４２４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４５】
実施例１４４：２−｛５−メチル−２−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミドジヒドロクロリド
２−｛５−フルオロ−２−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリドの方法を用いて、２−［５−メチル−２−（３−ピペリジン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミドから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４３８［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２４６】
実施例１４５：２−｛５−ブロモ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミドトリヒドロクロリド
２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドトリヒドロクロリドの方法を用いて、２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミドから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）５０３（７９Ｂｒ）及び５０５（８１Ｂｒ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２４７】
実施例１４６：２−｛５−ブロモ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミドトリヒドロクロリド
２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドトリヒドロクロリドの方法を用いて、２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミドから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）５１７（７９Ｂｒ）及び５１９（８１Ｂｒ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２４８】
実施例１４７：２−｛５−ブロモ−２−［２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イリデン）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリド
【化１１】
2009516697.tif 000031
２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドトリヒドロクロリドの方法を用いて、２−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド及び２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イリデン）−エチルアミンから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）５５４（７９Ｂｒ）及び５５６（８１Ｂｒ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２４９】
実施例１４８：２−｛５−クロロ−２−［２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イリデン）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリド
２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドトリヒドロクロリドの方法を用いて、２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド及び２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イリデン）−エチルアミンから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）５１０（３５Ｃｌ）及び５１２（３７Ｃｌ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２５０】
実施例１４９：２−｛５−ブロモ−２−［２−（４−メチルピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリド
２−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド（４００ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノエチル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２５３ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の撹拌混合物を、９０℃にて窒素雰囲気下で１８時間加熱した。室温にて混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中３％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いて溶出）し、６０２ｍｇの４−｛２−［５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルカルバモイルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。次いで上記物質（１３２ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）中へ溶解させ脱保護し、並びに、５分間の無水ＨＣｌガスのバブリングに供した。加熱した黄色の溶液を室温にて１．５時間置き、次に濃縮し、標題化合物を黄色の固体として得た（１２６ｍｇ、１００％収率）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）５１４（７９Ｂｒ）及び５１６（８１Ｂｒ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２５１】
実質的に２−｛５−ブロモ−２−［２−（４−メチルピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリドについて記載した方法に従い、以下の化合物を調製し、二塩酸塩として単離した。
【０２５２】
【表１８】
2009516697.tif 000032
【０２５３】
実施例１６２:２−｛５−ブロモ−２−［２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリド
【化１２】
2009516697.tif 000033
２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドトリヒドロクロリドの方法を用いて、２−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド及び２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−エチルアミンから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）５５６（７９Ｂｒ）及び５５８（８１Ｂｒ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２５４】
実施例１６３：２−｛５−ブロモ−２−［２−（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロクロリド
３：１＝ＭｅＯＨ：ジクロロメタン溶液（８ｍＬ）に溶解させた２−｛５−ブロモ−２−［２−（４−メチルピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドジヒドロ塩酸（０．２００ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に、３７．４％ホルムアルデヒド水溶液（０．０７６ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を氷浴中で冷却し、水素化ホウ素ナトリウムを何回かに分けて、２分間に亘り添加した。反応を氷浴中で１時間進行させ、室温にて１時間進行させた。ＴＬＣによって中間体を単離し、更に等量の水素化ホウ素ナトリウムを０℃にて添加した。３０分後に、全反応混合物をシリカゲルカラムに載せ、クロマトグラフィー（３−７％  ジクロロメタン中（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３）を用いて溶出）し、１１６ｍｇ、６４％収率のメチル化生成物を得た。その生成物は、濃ＨＣｌ溶液を用いて処理し、標題化合物に変換し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）５２８（７９Ｂｒ）及び５３０（８１Ｂｒ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２５５】
実施例１６４：２−｛５−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルアミドトリヒドロクロリド
２−｛５−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸（２０９ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ  メチルアミンを含むＴＨＦ（０．８０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３１４ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）、及び塩化リチウム（２２２ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、２５℃にて２０時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２．０Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ジクロロメタン  ０〜１０％を用いて溶出）に供し、所望のメチルアミドを黄色の固体として得た（８０ｍｇ、４３％収率）。
【０２５６】
遊離塩基をメタノール（２ｍＬ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ／ジエチルエーテル溶液（３ｍＬ、１．０Ｍ）を添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。黄色の固体を濾過して、ジエチルエーテルで洗浄し、５０℃にて６時間真空乾燥し、標題化合物を黄色の固体として得た（９４ｍｇ、１００％収率）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４３９［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２５７】
実施例１６５：２−｛５−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸ピリジン−３−イルアミドテトラヒドロクロリド
２−｛５−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、３−アミノピリジン（１４７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬｏｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２７８ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）、及び塩化リチウム（２２６ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、２５℃にて２０時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２．０Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ  ０〜１０％を用いて溶出）に供し、固体を得た。得られる固体を塩化メチレン（２ｍＬ）中に溶解させ、沈殿が形成するまでジエチルエーテルを添加した。濾過及び乾燥後、遊離塩基を固体として得た（６１ｍｇ、２４％収率）。それをメタノール（１．５ｍＬ）及びジクロロメタン（１．５ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ／ジエチルエーテル溶液（３ｍＬ、１．０Ｍ）を添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。得られる沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、５０℃にて３時間、真空乾燥し、標題化合物を茶色の固体として得た（３５ｍｇ、１１％収率）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）５０２［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２５８】
実施例１６６：２−［５−メチル−２−（３−ピペラジン−１−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルアミドトリヒドロクロリド
２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルアミド（２６３ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）、４−（３−アミノプロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍＬ）の混合物を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、９５℃にて２０時間加熱した。冷却後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２．０Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ  ０〜１０％を用いて溶出）に供し、４−｛３−［５−メチル−４−（６−メチルカルバモイル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（１９１ｍｇ、４４％収率）。
【０２５９】
この中間体をＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解させ、５Ｎ  塩酸（５ｍＬ）を添加した。溶液を７０℃にて４．５時間加熱し、次いで冷却し、溶媒を蒸発させた。メタノールを残留物に添加し、混合物を３０分間超音波処理をした。固体を濾過して、ジエチルエーテルで洗浄し、５０℃にて１８時間、真空オーブン中で乾燥させることにより標題化合物を得た（１２９ｍｇ、６６％収率）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４２５［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２６０】
実質的に２−［５−メチル−２−（３−ピペラジン−１−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルアミドトリヒドロクロリドに記載の方法に従い、以下の化合物を調製し、二又は三塩酸塩として単離した。
【０２６１】
【表１９】
2009516697.tif 000034
【０２６２】
実施例１８０：｛２−［５−メチル−２−（２−ピペリジン−４−イルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル｝−モルホリン−４−イルメタノン
２−［５−ブロモ−２−（２−ピペリジン−４−イルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドの方法を用いて、［２−（２−クロロ５−メチルピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン及び４−（２−アミノエチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４６６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６３】
実施例１８１：Ｎ−（２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル）−メタンスルホンアミド
トリ−トリフルオロアセテートバイアル中に、［４−（６−アミノメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−クロロピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン（２２．６ｍｇ、０．０５２４ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（７．５ｍｇ、０．０５７８ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（０．５ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド（８．２４ｍｇ、０．０５７８ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を撹拌振盪装置中に一晩置いた。混合物を減圧下で濃縮し、逆相精製（Ｃ１８Ｓｙｍｍｅｔｒｙ上で、１０〜６０％  ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＴＦＡ／水中０．１％ＴＦＡを用いて溶出）し、標題化合物を黄色の固体として得た（２４．８ｍｇ、５６％収率）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）５０９（３５Ｃｌ）及び５１１（３７Ｃｌ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２６４】
Ｎ−（２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル）−メタンスルホンアミド  トリ−トリフルオロアセテートの方法を用いて以下の化合物を合成し、トリ−トリフルオロ酢酸塩として単離した。
【０２６５】
【表２０】
2009516697.tif 000035
【０２６６】
実施例１８６：Ｎ−（２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル）−メタンスルホンアミドトリヒドロクロリド
［４−（６−アミノメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−クロロピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン（１７５ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルアミン（１１５ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホンクロリド（９３．０ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（８ｍＬ）を添加した。混合物を３日間振盪ブロックに置いた。濃縮及び逆相精製（Ｃ１８  Ｓｙｍｍｅｔｒｙカラム上で、１０〜６０％  ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＴＦＡ／水中０．１％ＴＦＡを用いて溶出）し、標題化合物を黄色の固体のＴＦＡ塩として得た（２３６ｍｇ、６８％収率）。
【０２６７】
ＴＦＡ塩をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅカーボネートを含んでなるシリカゲル（２．５ｇ、約６倍等量）を添加し、次いで混合物を振盪した。３時間後、混合物を濾過して、減圧下で濃縮し、遊離塩基が白色の固体として得た（１４０ｍｇ）。遊離塩基をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、１００ｍＬ）中に溶解させ、４Ｎ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）を添加した。５分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物を黄色の固体として得た（１４４ｍｇ、５７％収率）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）５０９（３５Ｃｌ）及び５１１（３７Ｃｌ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２６８】
実施例１８７：シクロプロパンスルホン酸（２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル）−アミドトリヒドロクロリド
［４−（６−アミノメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−クロロピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン（１７５ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルアミン（１１５ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）、次いでシクロプロパンスルホニルクロリド（１１４ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（８ｍＬ）を添加した。混合物を３日間振盪ブロックに置き、３日間振盪した。濃縮及び逆相精製（Ｃ１８Ｓｙｍｍｅｔｒｙカラム上で、１０〜６０％  ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＴＦＡ／水中０．１％ＴＦＡを用いて溶出）し、標題化合物が黄色のＴＦＡ塩として得た。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中に溶解して、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅカーボネートが含まれるシリカゲル（３．１ｇ、約７倍等量）を添加し、次いで混合物を振盪した。３時間後、混合物を濾過して、減圧下で濃縮し、遊離塩基を白色の固体として得た（１９２ｍｇ）。
【０２６９】
遊離塩基をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、１００ｍＬ）中に溶解させ、４Ｎ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）を添加した。５分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物が黄色の固体として得た（２０３ｍｇ、７８％収率）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）５３５（３５Ｃｌ）及び５３７（３７Ｃｌ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２７０】
実施例１８８：１−（２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル）−３−プロピルウレア
トリ−トリフルオロアセテートバイアルに、［４−（６−アミノメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−クロロピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン（２２．６ｍｇ、０．０５２４ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１ｍＬ）及びプロピルイソシアネート（４．９２ｍｇ、０．０５７８ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（０．５ｍＬ）を添加した。混合物をオービタルシェイカー中に一晩置いた。混合物を減圧下で濃縮し、逆相精製に供し、１０−６０％の０．１％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ溶液／０．１％ＴＦＡ水溶液により、Ｃ１８  Ｓｙｍｍｅｔｒｙカラムを用いて溶出し、標題化合物を黄色の固体として得た（３５．４ｍｇ、７９％収率）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）５１６（３５Ｃｌ）及び５１８（３７Ｃｌ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２７１】
１−（２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル）−３−プロピルウレア  トリ−トリフルオロアセテートの方法を用いて以下の化合物を合成し、トリ−トリフルオロアセテート塩として単離した。
【０２７２】
【表２１】
2009516697.tif 000036
【０２７３】
実施例１９４：［４−（６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−クロロピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン  トリ−ヒドロクロリド
［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミンの方法を用いて、４−（６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２，５−ジクロロピリミジンから標題化合物を合成し、明るいオレンジ色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４８０（３５Ｃｌ、７９Ｂｒ）、４８２（［３７Ｃｌ、７９Ｂｒ］及び［３５Ｃｌ、８１Ｂｒ］）及び４８４（３７Ｃｌ、８１Ｂｒ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２７４】
実施例１９５：１−（２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）−ピロリジン−２−オン
電子レンジで使用できるチューブに、［４−（６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−クロロピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン（０．０４５ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、１．５等量の２−ピロリジノン（０．０１２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４ｍｏｌ％のパラジウムアセテート（０．０１０ｇ、０．００４０ｍｍｏｌ）、８ｍｏｌ％のキサントホス（０．０５０ｇ、０．００８０ｍｍｏｌ）、１．５等量の炭酸セシウム（０．０４９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２ｍｌ）を添加した。反応物を密閉し、１５０℃、１５分間の条件で、電子レンジで加熱し、冷却し、濾過して次いで蒸発させ、赤色の油状物を得た。粗物質を逆相精製に供し、Ｃ１８  Ｘｔｅｒｒａカラムを用いて２０−９５％のＣＨ３ＣＮ／０．０１ＮのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液により溶出し、標題化合物を淡黄色の固体として得た（０．０１２ｇ、２３％収率）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４８５（３５Ｃｌ）及び４８７（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７５】
１−（２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）−ピロリジン−２−オンの方法を用いて以下の化合物を合成し、遊離塩基として単離した。
【０２７６】
【表２２】
2009516697.tif 000037
【０２７７】
実施例１９８：２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−｛２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）−アセトアミド
【化１３】
2009516697.tif 000038
電子レンジで使用できるチューブに、［４−（６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン（０．０７０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１．５等量の２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（０．０４１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、４ｍｏｌ％のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５．８ｍｇ、０．００６３ｍｍｏｌ）８ｍｏｌ％のキサントホス（７．３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、１．５等量の炭酸セシウム（７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２ｍｌ）を添加した。反応物を密閉し、１５０℃、１５分間の条件で電子レンジで加熱し、冷却し、濾過して次いで蒸発させ、赤色の油状物を得た。この物質を逆相精製に供し、Ｃ１８  Ｘｔｅｒｒａカラムを用いて、２０−９５％のＣＨ３ＣＮ／０．０１ＮのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液により溶出し、標題化合物を淡黄色の固体として得た（２３ｍｇ、２６％収率）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）５４０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７８】
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−｛２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）−アセトアミドの方法を用いて以下の化合物を合成し、遊離塩基として単離した。
【０２７９】
【表２３】
2009516697.tif 000039
【０２８０】
実施例２０１：｛５−クロロ−４−［６−（ピリジン−２−イルアミノ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン
電子レンジで使用できるチューブに、［４−（６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−クロロピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン（４５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、２．５等量のピリジン−２−アミン（２８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２ｍｏｌ％のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．７ｍｇ、０．００２０ｍｍｏｌ）、６ｍｏｌ％のキサントホス（３．５ｍｇ、０．００６０ｍｍｏｌ）、２．５等量の炭酸セシウム（７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２ｍｌ）を添加した。反応物を密閉し、１５０℃、１５分間の条件で、電子レンジで加熱し、冷却し、濾過して次いで蒸発させ、赤色の油状物を得た。粗物質を逆相精製に供し、Ｘｔｅｒｒａカラムを用いて、１０−７０％のＣＨ３ＣＮ／０．０１ＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液により溶出させ、標題化合物を淡黄色の固体として得た（１５ｍｇ、３３％収率）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４９４（３５Ｃｌ）及び４９６（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８１】
実施例２０２：Ｎ−メチル−３−（２−｛２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）−ベンズアミド
電子レンジで使用できるチューブに、［４−（６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン（４１ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、１．６等量の３−（メチルカルバモイル）フェニルボロン酸（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、５ｍｏｌ％のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．０ｍｇ、０．００４６ｍｍｏｌ）、１．２等量のＮａＨＣＯ３（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び２：１のＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ溶液（３ｍｌ）を添加した。反応物を密閉し、１７０℃、２５分間の条件で、電子レンジで加熱し、冷却し、濾過してＳＣＸカラムを通して濾過し、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（１：１）を用いて数回洗浄した。生成物を次いで０．１ＭのＮＨ３のメタノール溶液を用いて遊離させ、回収し、蒸発させて茶色の油状物を得た。油状物を逆相精製に供し、Ｃ１８  Ｘｔｅｒｒａカラムを用いて、５−９５％のＣＨ３ＣＮ／０．０１ＮのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液により溶出し、標題化合物を淡黄色の固体として得た（１０ｍｇ、４０％収率）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）５０１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８２】
実施例２０３：２−｛５−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸（３−フルオロフェニル）−アミド
無水ＤＭＦ（３５ｍｌ）中にポリマーに結合したテトラフルオロフェノール（３．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に対し、２−｛５−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸（３．３８ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで乾燥ジクロロメタン（７５ｍｌ）中の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（０．３３１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を１０分間震盪させた。次いで乾燥ジクロロメタン（３５ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（０．１７３ｍｌ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られる混合物を、Ｑｕｅｓｔ  ２１０上で３時間、室温にて混合した。懸濁液を次いで濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×３ｍｌ）、ジクロロメタン（３×３ｍｌ）、イソプロパノール（３×３ｍｌ）及び無水ＤＭＦ（２×３ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥し、ポリマーに結合した活性なエステルを得た。そのポリマーに結合した活性なエステル（０．１００ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）に対し、３−フルオロアニリン（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２．５ｍｌ）に溶解させた溶液を添加し、その混合物を室温にて３時間混合した。溶液を濾過し、樹脂を回収した。樹脂をＤＭＦ（３×３ｍｌ）にて洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、所望のアミドを得、これを逆相精製に供し、Ｃ１８  Ｘｔｅｒｒａカラムを用い、１０−７０％のＣＨ３ＣＮ／０．０１Ｎ  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液による溶出を行い、標題化合物を淡黄色の固体として得た（９．５ｍｇ、１０％収率）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）５１９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８３】
２−｛５−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸（３−フルオロフェニル）−アミドの方法を用いて以下の化合物を合成し、遊離塩基として単離した。
【０２８４】
【表２４】
2009516697.tif 000040
２−｛５−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン６−カルボン酸（３−フルオロフェニル）−アミドの方法を用いて、以下の化合物を２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸から合成し、遊離塩基として単離した。
【０２８５】
【表２５】
2009516697.tif 000041
【０２８６】
実施例２１２：Ｎ−（２−｛５−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）−メタンスルホンアミド
トリ−ヒドロクロリド４−（６−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン（１６０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍｌ）中に添加し、メタンスルホニルクロリド（３００μＬ）を添加した。反応物を１時間還流した。冷却後、飽和炭酸ナトリウム溶液（１ｍｌ）を添加し、溶媒を除去した。残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｋｒｏｍａｓｉｌカラム、９５％（０．０３％のＨＣｌ／Ｈ２Ｏ）／５％のＣＨ３ＣＮから１００％のＣＨ３ＣＮにより溶出）により精製した。得られる生成物を真空オーブン下で５０℃、２０時間乾燥させ、標題化合物を茶色の固体として得た（３３．８ｍｇ、１８％収率）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４７５［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０２８７】
実施例２１３：１−メチルピペリジン−４−カルボン酸｛３−［５−クロロ−４−（４−シクロプロピルカルバモイル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピル｝−アミド
１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）及びメタノール（３ｍｌ）中にピペリジン−４−カルボン酸｛３−［５−クロロ−４−（４−シクロプロピルカルバモイルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピル｝−アミド（２３１ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を含む撹拌された懸濁液を、トリアセトキシボロハイドレートナトリウム（１６５ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）存在下、室温にて、３７％のホルムアルデヒド（０．２００ｍｌ、３．０２ｍｍｏｌ）水溶液で２４時間処理した。混合物を次いで減圧下で濃縮し、シリカゲル上で２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液：８−１５％を用いて溶出するクロマトグラフィー精製に供し、標題化合物（４０ｍｇ、１７％収率）を得た。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）５２７（３５Ｃｌ）及び５２９（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８８】
実施例２１４：（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボン酸｛３−［５−クロロ−４−（４−シクロプロピルカルバモイル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピル｝−アミド
【化１４】
2009516697.tif 000042
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中に２−［２−（３−アミノプロピルアミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を含む撹拌された懸濁液を、（Ｓ）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２０ｍｌ、１．２６ｍｍｏｌ）１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を用いて、室温にて２４時間処理した。混合物を次いでジクロロメタン（３０ｍｌ）により希釈し、濾過し、水（３０ｍｌ）及びジエチルエーテル（３０ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥させ、（Ｓ）−３−｛３−［５−クロロ−４−（４−シクロプロピルカルバモイル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピルカルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７０ｍｇ、９０％）を得た。
【０２８９】
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中にこの中間体（６６５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を含む撹拌された混合物を、室温にてＴＦＡ（２．５ｍｌ）を用いて７２時間処理した。混合物を次いで減圧下で濃縮し、シリカゲル上、２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液：１６−４０％を用いて溶出するクロマトグラフィー精製に供し、標題化合物（４７４ｍｇ、８２％収率）を得た。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４９９（３５Ｃｌ）及び５０１（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９０】
実施例２１５：（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸｛３−［５−クロロ−４−（４−シクロプロピルカルバモイルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピル｝−アミド
【化１５】
2009516697.tif 000043
（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボン酸｛３−［５−クロロ−４−（４−シクロプロピルカルバモイル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピル｝−アミドの方法を用いて、標題化合物を合成し、遊離塩基として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４９９（３５Ｃｌ）及び５０１（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９１】
１−メチルピペリジン−４−カルボン酸−｛３−［５−クロロ−４−（４−シクロプロピルカルバモイルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピル｝−アミドの方法を用いて、以下の化合物を合成し、遊離塩基として単離した。
【０２９２】
【表２６】
2009516697.tif 000044
【０２９３】
実施例２１８：２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド
無水１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）中に２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド（１．１４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を含む、撹拌された懸濁液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（１．１０ｍｌ、５．７８ｍｍｏｌ）及び１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジン（５４５ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。得られる混合物を油浴中で、９７℃にて２日間加熱した。室温にて混合物を濾過して取り出し、固体をＭｅＯＨを用いて洗浄して、標題化合物を固体（６００ｍｇ、３３％収率）として得た。濾液を濃縮し、残留物を、ＨＬＢカートリッジを用いて、ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ＝８）のＣＨ３ＣＮ溶液１：０〜０：１により溶出させ、次いでＳｔｒａｔｔａ（登録商標）カラムにより、ジクロロメタンのＭｅＯＨ溶液１２：１〜４：１により溶出させることによって精製し、さらなる３３９ｍｇの標題化合物を黄色の固体として得た。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）５１５（３５Ｃｌ）及び５１７（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９４】
実施例２１９：２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−７−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド
２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド（５００ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）及びエタンチオール（０．７１８ｍｌ、９．７１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解した溶液に対し、水酸化ナトリウム（３８８ｍｇ、９．７１ｍｍｏｌ）を、０℃にて一度に添加した。混合物を５分間撹拌し、１０分間予備加熱した油浴中で１１０℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＨＣｌ溶液（１２％、３．５ｍｌ）を添加した。混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨを用いて希釈し、濾過して除去した。濾液をシリカゲル上、ジクロロメタンのＭｅＯＨ溶液９０：１０〜６０：４０を用いて溶出して精製し、標題化合物が黄色の固体（１１６ｍｇ、２４％収率）として得た（４７４ｍｇ、８２％収率）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）５０１（３５Ｃｌ）及び５０３（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９５】
実施例２２０：２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−スルホン酸アミド
アセトニトリル（４ｍｌ）中に［５−クロロ−４−（６−トリイソプロピルシラニルスルファニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン（４６３ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に対し、硝酸カリウム（１９８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化スルフリル（０．１５７ｍｌ、１．９６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を室温にて１．５時間撹拌した。濾過後、固体をアセトン（５ｍｌ）中に懸濁し、水酸化アンモニウム溶液（０．９２６ｍｌ、１５．７ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下して添加した。０℃にて１時間撹拌後、水（４０ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）を用いて抽出した。有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で、ジクロロメタンのＭｅＯＨ溶液１０：０〜６：４を用いて溶出して精製した。得られる固体をＭｅＯＨにより洗浄し、標題化合物が黄色の固体として得た（２６ｍｇ、７％収率）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４８１（３５Ｃｌ）及び４８３（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９６】
実施例２２１：２−｛５−［３−（４−アミノピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−２−メチルフェニル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−スルホン酸アミド
ＨＣｌ（３７％、１１．５ｍｌ、１３８ｍｍｏｌ）中に２−｛５−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−スルホン酸ベンズヒドリルアミド（３１５ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を含む撹拌された懸濁液を８０℃にて２１時間加熱した。混合物を室温へと冷却し、ジクロロメタン（３×１０ｍｌ）を用いて洗浄した。水層を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を黄色の固体として得た（１４２ｍｇ、６１％収率）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４６１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９７】
実施例２２２：［５−クロロ−４−（６−メチルスルファニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン
密閉されたチューブ中で、ｎ−ブタノール（２ｍｌ）中に２，５−ジクロロ−４−（６−メチルスルファニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン（０．１４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジン（０．１２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１６ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を含む混合物を、撹拌しながら１２０℃にて３０分間加熱した。室温にて混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上、２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液：０〜３％を用いて溶出するクロマトグラフィーによって精製し、表記化合物を明るい黄色の固体（０．１１ｇ、５８％収率）として得た。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４４８（３５Ｃｌ）及び４５０（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９８】
実施例２２３：ラセミ化合物の２−［５−クロロ−２−（２−ピロリジン−３−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド
密閉された反応容器中の１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）中に２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ラセミ化合物の３−（２−アミノエチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．１４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．８１ｍｍｏｌ）を含む混合物を、９０℃にて一晩撹拌した。反応物を室温へと冷却し、酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分画して、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させ、濾過して濃縮した。粗精製の固体を酢酸エチルを用いて洗浄し、真空下で乾燥させ、３−｛２−［５−クロロ−４−（４−シクロプロピルカルバモイル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルが、白色固体として得た（９０ｍｇ、５６％収率）。
【０２９９】
密閉されたチューブ中の、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）及び水（０．１ｍｌ）中にこの中間体（１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を含む撹拌された溶液を、１００℃にて２０分間加熱した。室温にて混合物を濃縮し、残留物をメタノール中に溶解して、ＳＣＸカラムを通過させ、メタノール及び２ＭのＮＨ３／メタノールを用いて洗浄して、粗生成物を得た。それを更に、シリカゲルの短いパッドを通過させて、標題化合物を固体として得た（１１ｍｇ、９０％収率）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４４２（３５Ｃｌ）及び４４４（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０３００】
２−［２−（３−ピペラジン−１−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド  トリ−ヒドロクロリドの方法を用いて、以下の化合物を合成し、塩酸塩として単離した。
【０３０１】
【表２７】
2009516697.tif 000045
【０３０２】
実施例２２６：（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−ブロモピリミジン−２−イル）−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エチル］−アミン
トリ−ヒドロクロリド［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン  トリ−ヒドロクロリドの方法を用いて、４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−ブロモ−２−クロロピリミジンから標題化合物を合成し、黄色固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４３２（７９Ｂｒ）及び４３４（８１Ｂｒ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０３０３】
実施例２２７：２−［５−クロロ−２−（３−ピペラジン−１−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸アミド
トリ−ヒドロクロリド４−（３−アミノプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８１８ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を、無水１，４−ジオキサン（８ｍｌ）及びジメチルアセトアミド（２ｍｌ）中に２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸アミド（０．４３６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を含む撹拌された懸濁液へ、室温にて窒素雰囲気下で添加した。得られる混合物を油浴中で９５℃にて７時間加熱した。室温にて混合物を濃縮し、シリカゲル上でＣＨ３ＯＨのジクロロメタン溶液：０〜６％を用いて溶出するクロマトグラフィーに供し、４−｛３−［４−（４−カルバモイル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピル｝−ピペラジンｅ−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４０３ｇ）を固体として得た。この固体をジクロロメタン（４０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）中で撹拌しながら溶解させ、次いでＨＣｌガスの微流をこの溶液中に３分間供給した。フラスコにガラス製のストッパーで蓋をし、黄色の溶液を１６時間撹拌した。濃縮後、標題化合物を黄色の固体（０．４０２ｇ、５６％収率）として得た。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４３１（３５Ｃｌ）及び４３３（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０４】
実施例２２８：２−［５−クロロ−２−（２−ピペリジン−４−イルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸アミド
１，４−ジオキサン（６ｍｌ）中に２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸アミド（３０５ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）４−（２−アミノエチル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４９２ｍｌ、２．８２ｍｍｏｌ）を含む撹拌された混合物を、９７℃にて窒素雰囲気下で、７時間加熱した。室温にて、混合物を真空下で濃縮し、粗精製の固体を得て、それを続く脱保護反応へと供した。固体をジクロロメタン（１２ｍｌ）中に懸濁し、次いでトリエチルシラン（０．９ｍｌ）及びＴＦＡ（４ｍｌ）を連続添加した。得られる黄色の溶液を２時間撹拌した。濃縮及び、その後のシリカゲル上の、２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液３〜１０％を用いた溶出によるクロマトグラフィー後に、所望の生成物を含有する画分を回収し、濃縮して、固体を得た。その固体を、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）中に撹拌しながら溶解させ、その溶液を０．５ＮのＬｉＯＨ（１４ｍｌ）を用いて処理して、懸濁液を生成した。メタノール及びジクロロメタンを４５℃にて濃縮し、黄色の懸濁液を得た。濾過及び乾燥後、標題化合物を黄色の固体（０．２００ｇ、５１％収率）として得た。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４１６（３５Ｃｌ）及び４１８（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０５】
実施例２２９：２−｛５−クロロ−２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸アミド  ジヒドロクロリド
ＣＨ３ＯＨ（１５ｍｌ）及びジクロロメタン（１５ｍｌ）中に２−［５−クロロ−２−（２−ピペリジン−４−イルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸アミド（１５０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を含む撹拌された溶液に対し、ホルムアルデヒド水溶液（３７．４％又は１３．５Ｍ、０．１３４ｍｌ、１．８０ｍｍｏｌ）を室温にて添加し、軽い懸濁液を生成した。混合物を９０分間撹拌した。混合物を０℃へと冷却し、粉末の水素化ホウ素ナトリウム（６８．１ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を用いて処理した。混合物を０℃にて１時間撹拌し、次いで徐々に室温まで加温し、透明な溶液を生成した。濃縮後、粗生成物を、シリカゲル上の、２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液４〜１２％を用いた溶出によるクロマトグラフィー後に供し、所望のメチル化された生成物を黄色の固体として得た。遊離塩基をＣＨ３ＯＨ（２０ｍｌ）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解させ、次いで１２ＮのＨＣｌ（０．３０ｍｌ）を用いて処理し、黄色の溶液を生成させた。濃縮及び６０℃における真空乾燥後に、標題化合物を黄色の固体（１７４ｍｇ、９５％収率）として得た。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４３０（３５Ｃｌ）及び４３２（３７Ｃｌ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０３０６】
実施例２３０：２−［５−メチル−２−（３−ピペリジン−４−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸アミド
（Ａ）２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸［ビス−（４−メトキシフェニル）−メチル］−アミドの調製
無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸（３．００ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）を含む、撹拌された懸濁液に対し、ジイソプロピルエチルアミン（１．８０ｍｌ、１０．３ｍｍｏｌ）を０℃にて窒素雰囲気下で添加し、次いでＣ，Ｃ−ビス−（４−メトキシフェニル）−メチルアミン（２．５１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及び粉末の１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４．５６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を連続添加した。得られる混合物を、０℃にて１時間撹拌し、次いで室温にて３時間撹拌した。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を、この混合物へと一度に添加し、その混合物を、濾過前に更に１０分間撹拌した。３５℃での真空乾燥後に、粗精製の標題化合物（５．１９ｇ）を黄褐色の固体として得た。更なる精製を行うことなく使用した。
【０３０７】
（Ｂ）２−［５−メチル−２−（３−ピペリジン−４−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸アミドの調製
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中に２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸［ビス−（４−メトキシフェニル）−メチル］−アミド（１．１４ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）４−（３−アミノプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０４ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．１２ｍｌ、６．４５ｍｍｏｌ）を含む撹拌された混合物を、９７℃にて、窒素雰囲気下で３日間加熱した。濃縮及びそれに続くシリカゲル上の、ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液０〜２％を用いて溶出するクロマトグラフィー後に、所望の生成物を固体として得た。固体をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に懸濁し、次いでトリエチルシラン（１．５ｍｌ）及びＴＦＡ（５ｍｌ）を連続添加した。得られる黄色の溶液を２時間撹拌した。濃縮後、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）及びジクロロメタン（３０ｍｌ）中で撹拌しながら固体を溶解させ、その溶液を、小分けした１．０ＮのＬｉＯＨ（１５ｍｌ）を用いて処理し、懸濁液を生成した。懸濁液を、４５℃にて、大気圧下、３０分間濃縮し、次いでメタノール及びジクロロメタンを真空下で蒸発させた。懸濁液を濾過し、黄色の固体を４５℃にて真空下で乾燥し、標題化合物（０．８９０ｇ、１００％収率）を得た。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４１０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０８】
実施例２３１：２−｛５−メチル−２−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸アミド  ジヒドロクロリド
２−｛５−クロロ−２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸アミド  ジヒドロクロリドの方法を用いて、２−［５−メチル−２−（３−ピペリジン−４−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸アミドから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４２４［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０３０９】
実施例２３２：２−｛５−ブロモ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸アミド  トリヒドロクロリド
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中に２−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸［ビス−（４−メトキシフェニル）−メチル］−アミド（１．０２ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミン（０．８０９ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を含む撹拌された混合物を、９７℃にて窒素雰囲気下で７時間加熱した。濃縮及びそれに続くシリカゲル上の２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液０〜８％を用いて溶出するクロマトグラフィー後に、所望の生成物が、固体（１．０５ｇ）として得た。
【０３１０】
次いでその固体（３８０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に懸濁し、続いてトリエチルシラン（０．５１ｍｌ）及びＴＦＡ（４ｍｌ）を連続添加して、得られる黄色の溶液を７時間撹拌した。濃縮及びそれに続くシリカゲル上の、２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液０〜１２％を用いて溶出するクロマトグラフィー後に、所望の生成物を含有する画分を回収し、濃縮して固体を得た。固体を、ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）及びジクロロメタン（４０ｍｌ）中に撹拌しながら溶解させ、その溶液を０．５ＮのＬｉＯＨ（８ｍｌ）を用いて処理して、懸濁液を生成した。メタノール及びジクロロメタンを蒸発させた後、水性懸濁液を濾過して、標題化合物の遊離塩基が、黄色の固体として得た。固体を、ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）及びジクロロメタン（４０ｍｌ）中に溶解させ、１２ＮのＨＣｌ（１．０ｍｌ）を用いて処理して、次いで濃縮して、標題化合物（３１７ｍｇ、９９％収率）を得た。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４８９（７９Ｂｒ）及び４９１（８１Ｂｒ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０３１１】
実施例２３３：（Ｒ）−２−｛５−クロロ−２−［３−（２−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミド
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中に、２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミド（０．３０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（３−アミノプロピル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を含む撹拌された混合物を、９０℃にて、窒素雰囲気下、１４時間加熱した。濃縮及びそれに続くシリカゲル上の、２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液０〜１２％を用いて溶出するクロマトグラフィー後に、中間体を固体として得た。固体をジクロロメタン（３ｍｌ）中に懸濁し、次いでトリエチルシラン（０．５０ｍｌ）及びＴＦＡ（３ｍｌ）を連続添加した。得られる黄色の溶液を７時間撹拌した。濃縮後、湿った固体を得た。固体を２ＮのＬｉＯＨ、超音波処理を用いて、ｐＨが１２に到達するまで処理した。混合物を濾過し、シリカゲル上、２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液０〜２０％により溶出するクロマトグラフィーに供する前に固体を乾燥し、標題化合物を黄色の固体（１９０ｍｇ、４６％収率）として得た。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４５９（３５Ｃｌ）及び４６１（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１２】
（Ｒ）−２−｛５−クロロ−２−［３−（２−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミドの方法を用いて、以下の化合物を、相当する２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸アミド及び（Ｒ）−４−（３−アミノプロピル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成し、２−｛５−クロロ−２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸アミド  ジ−ヒドロクロリドの方法に従い、１２ＮのＨＣｌ（１０等量）により遊離塩基を処理し、遊離塩基又は塩酸塩のいずれかとして単離した。
【０３１３】
【表２８】
2009516697.tif 000046
【０３１４】
実施例２３８：（Ｒ）−２−｛５−クロロ−２−［３−（２，４−ｄｉメチル−ピペリジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミド  トリヒドロクロリド
２−｛５−クロロ−２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸アミド  ジ−ヒドロクロリドの方法を用いて、（Ｒ）−２−｛５−クロロ−２−［３−（２−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミドから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４７３（３５Ｃｌ）及び４７５（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１５】
２−｛５−クロロ−２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸アミド  ジ−ヒドロクロリドの方法を用いて、以下の化合物を、対応する（Ｒ）−２−｛２−［３−（２−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸アミドから合成し、黄色の固体として単離した。
【０３１６】
【表２９】
2009516697.tif 000047
【０３１７】
実施例２４３：（Ｒ）−２−｛５−クロロ−２−［２−（２−メチルピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド
（Ｒ）−２−｛５−クロロ−２−［３−（２−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミドの方法を用いて、２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド及び（Ｒ）−４−（２−アミノエチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４７１（３５Ｃｌ）及び４７３（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１８】
実施例２４４：（Ｒ）−２−｛５−メチル−２−［２−（２−メチルピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド
（Ｒ）−２−｛５−クロロ−２−［２−（２−メチルピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドの方法を用いて、２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド及び（Ｒ）−４−（２−アミノエチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４５１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１９】
実施例２４５：（Ｒ）−２−｛５−クロロ−２−［２−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド  トリ−ヒドロクロリド
２−｛５−クロロ−２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸アミド  ジ−ヒドロクロリドの方法を用いて、（Ｒ）−２−｛５−クロロ−２−［２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４８５（３５Ｃｌ）及び４８７（３７Ｃｌ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０３２０】
実施例２４６：（Ｒ）−２−｛２−［２−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド  トリ−ヒドロクロリド
２−｛５−クロロ−２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸アミド  ジ−ヒドロクロリドの方法を用いて、（Ｒ）−２−｛５−メチル−２−［２−（２−メチルピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４６５［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０３２１】
実施例２４７：（Ｓ）−２−｛５−クロロ−２−［３−（２−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド  トリ−ヒドロクロリド
（Ｒ）−２−｛５−クロロ−２−［３−（２−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミドの方法を用いて、標題化合物の遊離塩基を、２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド及び（Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。２−｛５−クロロ−２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸アミド  ジ−ヒドロクロリドについて記載されたように、遊離塩基を１２ＮのＨＣｌ（１０等量）を用いて処理後、標題化合物を、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４８５（３５Ｃｌ）及び４８７（３７Ｃｌ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０３２２】
実施例２４８：（Ｓ）−２−｛５−メチル−２−［３−（２−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミド
（Ｒ）−２−｛５−クロロ−２−［３−（２−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミドの方法を用いて、２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミド及び（Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４３９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２３】
実施例２４９：（Ｓ）−２−｛５−メチル−２−［３−（２−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド
（Ｒ）−２−｛５−クロロ−２−［３−（２−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミドの方法を用いて、２−（２−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド及び（Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４６５［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２４】
実施例２５０：（Ｓ）−２−｛５−クロロ−２−［３−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド  トリ−ヒドロクロリド
２−｛５−クロロ−２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸アミド  ジ−ヒドロクロリドの方法を用いて、（Ｓ）−２−｛５−クロロ−２−［３−（２−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４９９（３５Ｃｌ）及び５０１（３７Ｃｌ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０３２５】
実施例２５１：（Ｓ）−２−｛２−［３−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド  トリ−ヒドロクロリド
２−｛５−クロロ−２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸アミドジヒドロクロリドの方法を用いて、（Ｓ）−２−｛５−メチル−２−［３−（２−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４７９［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０３２６】
実施例２５２：（Ｓ）−２−｛５−メチル−２−［３−（３−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミド
（Ｒ）−２−｛５−クロロ−２−［３−（２−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミドの方法を用いて、２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミド及び（Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４３９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２７】
（Ｒ）−２−｛５−クロロ−２−［３−（２−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミドの方法を用いて、以下の化合物を、対応する２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸アミド及び（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成し、固体として単離した。
【０３２８】
【表３０】
2009516697.tif 000048
【０３２９】
実施例２５６：（Ｓ）−２−｛２−［３−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミドトリ−ヒドロクロリド
２−｛５−クロロ−２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸アミド  ジ−ヒドロクロリドの方法を用いて、（Ｓ）−２−｛５−メチル−２−［３−（３−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミドから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４５３［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０３３０】
２−｛５−クロロ−２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸アミド  ジ−ヒドロクロリドの方法を用いて、以下の化合物を相当した（Ｓ）−２−｛２−［３−（３−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸アミドから合成し、固体として単離した。
【０３３１】
【表３１】
2009516697.tif 000049
【０３３２】
実施例２６０：２−｛５−クロロ−２−［３−（４−エチルピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド  ジ−ヒドロクロリド
【化１６】
2009516697.tif 000050
１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中に２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド（１８０ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）、４−（３−アミノプロピル）−４−エチルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１２８ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）を含む撹拌された混合物を、９０℃にて窒素雰囲気下で１８時間加熱した。室温にて、混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上、３％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液を用いて溶出するクロマトグラフィーに供し、１９７ｍｇの４−｛３−［５−クロロ−４−（４−シクロプロピルカルバモイルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピル｝−４−エチルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。中間体を次いでその物質（１９７ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍｌ）及びジクロロメタン（１２ｍｌ）中に溶解して、無水塩化水素ガスを５分間バブリングし、脱保護に供した。加熱した黄色の溶液を室温にて２時間置き、次いで濃縮し、標題化合物を黄色の固体（１８４ｍｇ、９８％収率）として得た。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４９８（３５Ｃｌ）及び５００（３７Ｃｌ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０３３３】
実施例２６１：２−｛５−クロロ−２−［３−（４−エチルピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミド  ジ−ヒドロクロリド
２−｛５−クロロ−２−［３−（４−エチルピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド  ジ−ヒドロクロリドの方法を用いて、２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミド及び４−（３−アミノプロピル）−４−エチルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルから標題化合物を合成し、固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４７２（３５Ｃｌ）及び４７４（３７Ｃｌ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０３３４】
実施例２６２：２−｛５−クロロ−２−［３−（４−エチル−１−メチルピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド  ジ−ヒドロクロリド
ＣＨ３ＯＨ（８ｍｌ）及びジクロロメタン（８ｍｌ）中に２−｛５−クロロ−２−［３−（４−エチルピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド  ジ−ヒドロクロリド（１５６ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を含む撹拌された溶液を、５ＮのＮａＯＨ（０．１１０ｍｌ）を用いて室温にて処理し、続いてホルムアルデヒド水溶液（３７．４％又は１３．５Ｍ、０．１０２ｍｌ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて９０分間撹拌した。混合物を０℃へと冷却し、次いで粉末の水素化ホウ素ナトリウム（５２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。０℃にて、混合物を１時間撹拌し、その後それを、さらなる時間に亘って、徐々に室温へと加温した。濃縮後、粗生成物をシリカゲル上２ＭのＮＨ３／ＣＨ３ＯＨのジクロロメタン溶液４〜１２％を用いて溶出するクロマトグラフィー精製に供して、遊離塩基を黄色の固体（１２９ｍｇ、９２％収率）として得た。遊離塩基（１０４ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）及びジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解させ、次いで１２ＮのＨＣｌ（０．２０ｍｌ）により処理して、黄色の溶液を生成した。濃縮及び６０℃での真空乾燥後に、標題化合物が、黄色の固体（１１８ｍｇ、９９％収率）として得た。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）５１２（３５Ｃｌ）及び５１４（３７Ｃｌ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０３３５】
実施例２６３：２−｛５−クロロ−２−［３−（４−エチル−１−メチルピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミド  ジ−ヒドロクロリド
２−｛５−クロロ−２−［３−（４−エチル−１−メチルピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド  ジ−ヒドロクロリドの方法を用いて、２−｛５−クロロ−２−［３−（４−エチルピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミド  ジ−ヒドロクロリドから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４８６（３５Ｃｌ）及び４８８（３７Ｃｌ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０３３６】
実施例２６４：ラセミ化合物の２−［５−メチル−２−（３−ピペリジン−３−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド
１，４−ジオキサン（７ｍｌ）中に２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ラセミ化合物の３−（３−アミノプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を含む撹拌された混合物を、９０℃にて窒素雰囲気下で４８時間加熱した。濃縮及びそれに続くシリカゲル上２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液１〜１０％を用いたクロマトグラフィー後に、中間体を固体として得た。固体をジクロロメタン（３ｍｌ）中に懸濁し、次いでトリエチルシラン（０．５０ｍｌ）及びＴＦＡ（３ｍｌ）を連続的に添加して、得られる黄色の溶液を１６時間撹拌した。濃縮後、ウエットな固体を得た。
【０３３７】
更に２ＮのＬｉＯＨ、超音波を用いて、ｐＨが１２に到達するまで処理した。混合物を濾過し、固体を乾燥させ、その後シリカゲル上２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液１０〜２０％を用いて溶出するクロマトグラフィーに供し、標題化合物を黄色の固体（１６０ｍｇ、２５％収率）として得た。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４５０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３８】
実施例２６５：ラセミ化合物の２−｛５−メチル−２−［３−（１−メチルピペリジン−３−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド  ジ−ヒドロクロリド
２−｛５−クロロ−２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸アミド  ジ−ヒドロクロリドの方法を用いて、ラセミ化合物の２−［５−メチル−２−（３−ピペリジン−３−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４６４［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０３３９】
実施例２６６：ラセミ化合物の２−｛５−クロロ−２−［３−（２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド
ラセミ化合物の２−［５−メチル−２−（３−ピペリジン−３−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドの方法を用いて、２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド及びラセミ化合物の４−（３−アミノプロピル）−３−イソプロピルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから標題化合物を合成し、固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）５１３（３５Ｃｌ）及び５１５（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４０】
実施例２６７：ラセミ化合物の２−｛５−クロロ−２−［３−（２−イソプロピル−４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド  トリ−ヒドロクロリド
２−｛５−クロロ−２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸アミド  ジ−ヒドロクロリドの方法を用いて、ラセミ化合物の２−｛５−クロロ−２−［３−（２−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）５２７（３５Ｃｌ）及び５２９（３７Ｃｌ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０３４１】
実施例２６８：２−［５−クロロ−２−（２−メチルアミノエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド  ジ−ヒドロクロリド
１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中に２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド（４０６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、（２−アミノエチル）−メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８６ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４３２ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を含む混合液を、９５℃にて、窒素雰囲気下で１８時間撹拌しながら加熱した。室温にて混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上、ＥｔＯＡｃのジクロロメタン溶液０〜３５％を用いて溶出するクロマトグラフィーに供し、｛２−［５−クロロ−４−（４−シクロプロピルカルバモイル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルが泡状物質（４１８ｍｇ、７５％収率）として得た。次いでこの中間体（４１５ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２ｍｌ）中に溶解させ、無水ＨＣｌガスを５分間バブリングし、脱保護に供した。熱い黄色の溶液を次いで室温にて２時間置き、次いで濃縮し、標題化合物を黄色の固体（３５２ｍｇ、９０％収率）として得た。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４０２（３５Ｃｌ）及び４０４（３７Ｃｌ）［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０３４２】
実施例２６９：２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸ヒドラジド
２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸  トリ−ヒドロクロリド（４２５ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）ｔｅｒｔ−ブチルカルバジン酸（３９８ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）ジイソプロピルエチルアミン（０．５００ｍｌ、２．８７ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（５１０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（４９８ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液の混合物を、５０℃にて２０時間加熱した。室温に冷却させた後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上、２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨのジクロロメタン中０〜１０％を用いて溶出するクロマトグラフィーに供し、Ｎ’−（２−｛５−クロロ−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４４１ｍｇ、８２％収率）を得た。
【０３４３】
ＴＨＦ（８ｍｌ）中にこの中間体（４４１ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液を、１．０ＮのＨＣｌ（５ｍｌ）を用いて処理し、次いで７０℃にて加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールを用いて予め溶出させたＶａｒｉａｎ  Ｍｅｇａｂｏｎｄ  ＳＣＸカラムに通過させた。２０％（２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）／８０％のＥｔＯＡｃ溶液を用いて、生成物をカラムから溶出させた。濃縮後、残留物をＤＭＳＯ中に１００ｍｇ／ｍＬで溶解させ、濃縮し、Ｘｘｔｅｒａ  Ｃ１８分取逆相カラム上に注入し、重炭酸アンモニウムを用いてｐＨ＝１０とした１０〜５０％のアセトニトリル／水を用いて溶出させた。生成物を含有する画分を凍結乾燥させ、標題化合物を固体（１３．９ｍｇ、４％収率）として得た。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４６０（３５Ｃｌ）及び４６２（３７Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４４】
実施例２７０：２−［５−メチル−２−（２−ピペリジン−４−イルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルアミド  ジ−ヒドロクロリド
１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中に２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸  メチルアミド（４００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノエチル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８８ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４６７ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を含む撹拌された混合物を、９５℃にて窒素雰囲気下で３日間加熱した。室温にて混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上、ＥｔＯＡｃのジクロロメタン溶液０〜３５％を用いて溶出するクロマトグラフィーに供し、４−｛２−［５−メチル−４−（６−メチルカルバモイル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルが固体（２６４ｍｇ、４３％収率）として得た。この物質（２６４ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２ｍｌ）中に溶解させ、無水ＨＣｌガスを５分間バブリングすることにより中間体を脱保護に供した。熱い黄色の溶液を室温にて２時間置き、次いで濃縮して、標題化合物が黄色の固体（２４６ｍｇ、９８％収率）として得た。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４１０［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０３４５】
実施例２７１：２−［５−メチル−２−（３−ピペリジン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸ジメチルアミド  ジ−ヒドロクロリド
２−［５−メチル−２−（２−ピペリジン−４−イルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルアミド  ジ−ヒドロクロリドの方法を用いて２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸ジメチルアミド及び４−（３−アミノプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから標題化合物を合成し、泡状物質として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４３８［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０３４６】
実施例２７２：２−｛５−メチル−２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルアミド
ホルムアルデヒド水溶液（３７．４％又は１３．５Ｍ、７１１ｍｌ、９．６０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）及びジクロロメタン（１０ｍｌ）中に２−［５−メチル−２−（２−ピペリジン−４−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルアミド（３４６ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）を含む、撹拌された溶液に室温にて添加した。得られる混合物を９０分間撹拌した。０℃に冷却した後、混合物を粉末の水素化ホウ素ナトリウム（２１１ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ）を用いて処理し、６０分間撹拌した。混合物を室温にて３時間撹拌し、濃縮し、シリカゲル上、２ＭのＮＨ３／ＣＨ３ＯＨのジクロロメタン溶液０〜８％を用いて溶出するクロマトグラフィーに供し、標題化合物を黄色がかった泡状物質（２８０ｍｇ、７８％収率）として得た。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４２４［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４７】
実施例２７３：２−｛５−メチル−２−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸ジメチルアミド  ジ−ヒドロクロリド
２−｛５−クロロ−２−［３−（４−エチル−１−メチルピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド  ジ−ヒドロクロリドの方法を用いて、２−［５−メチル−２−（３−ピペリジン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸ジメチルアミド  ジ−ヒドロクロリドから標題化合物を合成し、黄色の泡状物質として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４５２［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０３４８】
実施例２７４：２−｛５−メチル−２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸ジメチルアミド  ジ−ヒドロクロリド
２−｛５−クロロ−２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸アミド  ジ−ヒドロクロリドの方法を用いて、粗生成物２−［５−メチル−２−（２−ピペリジン−４−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸ジメチルアミドから標題化合物を合成し、黄色の泡状物質として単離した（３０７ｍｇ、４２％収率）。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４３８［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０３４９】
実施例２７５：（２−｛５−メチル−２−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン  ジ−ヒドロクロリド
２−｛５−メチル−２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸ジメチルアミド  ジ−ヒドロクロリドの方法を用いて、［２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル］−モルホリン−４−イルメタノン及び４−（３−アミノプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから標題化合物を合成し、黄色の泡状物質として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４９４［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０３５０】
実施例２７６：２−｛５−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミド  トリ−ヒドロクロリド
１，４−ジオキサン（６ｍｌ）中に２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミド（４００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及び３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミン（５９４ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を含む撹拌された混合物を、９５℃にて真空下、窒素雰囲気下で６０時間加熱した。濃縮及びその後のシリカゲル上の、２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液０〜８％により溶出するクロマトグラフィーにより、標題化合物の遊離塩基を固体（３２５ｍｇ、５９％収率）として得た。
【０３５１】
遊離塩基（３００ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解させ、その溶液を無水ＨＣｌガスの微流により２分間バブリングした。濃縮後、固体をＭｅＯＨ（５ｍｌ）及びジエチルエーテル（２０ｍｌ）中に懸濁し、超音波処理し、濾過し、６０℃にて真空下で乾燥し、標題化合物を黄色の固体（３１１ｍｇ、８３％収率）として得た。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４３９［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０３５２】
実施例２７７：２−｛５−メチル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド  トリ−ヒドロクロリド
２−｛５−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸メチルアミド  トリ−ヒドロクロリドの方法を用いて、［２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド及び２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エチルアミンから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４５１［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０３５３】
実施例２７８：２−｛５−フルオロ−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド  トリ−ヒドロクロリド
２−［２−（３−ピペラジン−１−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド  トリ−ヒドロクロリドの方法を用いて、４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４６９［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０３５４】
３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミンを塩素転移反応のための求核試薬として使用した。
【０３５５】
実施例２７９：２−｛５−フルオロ−２−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド  ジ−ヒドロクロリド
２−［５−フルオロ−２−（３−ピペリジン−４−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド及び２−｛５−フルオロ−２−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド  ジ−ヒドロクロリド（実施例１２３）の方法を用いて、４−（２−アミノエチル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドから標題化合物を合成し、黄色の固体として単離した。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４５４［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］。
【０３５６】
細胞生存度試験
ＲＰＭＩ  ８２２６細胞（ＡＴＣＣ  ＃ＣＣＬ−１５５、ヒト多発性骨髄腫細胞株）を、ＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｇｉｂｃｏ＃１１８７５−０９３）（１０％のＦＢＳ（ウシ胎児血清）（Ｇｉｂｃｏ＃１００８２−１４７）、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ＃１５６３０−０８０）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（Ｇｉｂｃｏ＃１１３６０−０７０）及び４．５ｍｇ／ｍＬのグルコースを添加）で培養した。ＨＣＴ１１６細胞（ＡＴＣＣ  ＃ＣＣＬ−２４７、ヒト大腸癌細胞系）を、１０％のＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ＃１００８２−１４７）を添加した５Ａ、ＭｃＣｏｙ修飾培地（Ｇｉｂｃｏ＃１６６００−０８２）で培養した。Ｈ４６０細胞（ＡＴＣＣ  ＃ＨＴＢ−１７７、ヒト非小細胞肺癌由来株）を、１０％のＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ＃１００８２−１４７）を添加したＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｇｉｂｃｏ＃１１８７５−０９３）中で培養した。Ｕ８７ＭＧ細胞（ＡＴＣＣ  ＃ＨＴＢ−１４、ヒト神経膠芽腫細胞系）を、１０％のＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ＃１００９１−１４８）、０．１ｍＭの非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ＃１１１４０−０５０）及び１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（Ｇｉｂｃｏ＃１１３６０−０７０）を添加した、ＥａｒｌｅのＢＳＳ＋グルタミン（Ｇｉｂｃｏ＃１１０９５−０８０）添加ＭＥＭ培地中で培養した。Ａ２７８０細胞（ヒト卵巣の癌）は、ＲＰＭＩ１６４０  フェノールレッドフリー培地（Ｇｉｂｃｏ＃１１８３５−０３０）（１０％のＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ＃１００８２−１４７）、２ｍＭのグルタミン（Ｇｉｂｃｏ＃２５０３０−０８１）及び１０μｇ／ｍＬのインシュリン（Ｓｉｇｍａ  Ｉ〜０５１６）を添加）中で培養した。
【０３５７】
化合物の試験に際し、上記の各々の癌細胞を、上記の対応する培地中に、処理の前日に９６ウェルプレート中に５，０００細胞／ウェルで１００μｌずつ播種した。細胞を、１ｎｇ／ｍＬのＴＮＦａ及び０．５％のＤＭＳＯの存在下で４８時間（Ｈ４６０の場合、０．５μｇ／ｍＬシクロヘキシミド（シグマ）を更に培地中に添加）、７つの異なる濃度の試験化合物で処理した。Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ、Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃Ｇ３５８０）をウェル当たり１５μＬ添加し、各々の細胞死を測定した。３７℃の１〜２時間のインキュベーションの後、マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社製ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ）を用いて４９０ｎｍの光学濃度を測定した。細胞生存度の阻害度を、試験化合物の非存在下で処理したコントロール細胞との比較により測定した。
【０３５８】
特に実施例２０の結果を以下に示す。
【表３２】
2009516697.tif 000051
【０３５９】
ＩＫＫ−βキナーゼアッセイ
精製されたＩＫＫβのキナーゼ活性は、基質としてＩＫＢタンパク質に由来する合成ＩＫＢペプチド断片（−ＬＫＫＥＲＬＬＤＤＲＨＤＳＧＬＤＳＭＫＤ−）を使用して、インヴィトロで測定した。全ての反応液（３０μＬ）に、ＩＫＫβ酵素（最終濃度：４ｎＭ）を添加し、更に２０μＭのＩＫＢペプチド、１０μＭのＡＴＰ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、３ｍＭのＤＴＴ、４％のＤＭＳＯ、１ｍＭのバナジン酸ナトリウム、０．５ｍＭのβ−グリセロリン酸、０．０１％のトリトンＸ−１００、４μＣｉのγ−３３ｐ−ＡＴＰ／反応液を含んでなる反応混合液中で室温で９０分間インキュベートした。反応を３０μＬの１０％リン酸の添加により終了させ、終了後の反応混合物をホスホセルロース膜で濾過し、γ−３３Ｐ−ＡＴＰを除去した。０．５％のリン酸溶液で４回洗浄を行った後、フィルタに結合した放射性標識された生成物をマイクロベータカウンタを使用して計測した。全ての例示化合物を最初に、１：３の連続希釈系列による１０の濃度（２０μＭ〜１ｎＭ）で、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｔｅｃａｎ  ｓｅｒｉａｌ  ｄｉｌｕｔｅｒを用いて試験した。ＩＤＢＳ社製のソフトウェアパッケージ（Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ）を使用して、絶対ＩＣ５０値（非線形回帰）を算出した。特に実施例２０の結果を以下に示す。
【０３６０】
【表３３】
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【０３６１】
本発明の化合物は、様々な形態の医薬組成物として容易に処方することができ、それにより様々な経路で投与できる。かかる組成物を経口投与用に調製するのが最も好ましい。かかる医薬組成物及びその調製方法は公知である。例えばＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏら編、１９版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、１９９５）を参照。
【０３６２】
式Ｉの化合物は通常、広い投与量範囲において効果的である。例えば、１日当りの投与量を、約０．０００１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲とすることができる。場合によっては、上記の範囲の下限投与量以下のレベルでも十分過ぎることもあり、一方で上限投与量以上でもいかなる有害な副作用を生じさせないこともあるため、上記の投与量範囲はいかなる形であれ本発明の範囲を限定することはない。実際の化合物の投与量は、治療しようとする症状、化合物の投与経路、実際に投与する化合物、年齢、体重及び個々の患者の反応、並びに患者の症状の重症度などの関連する状況を考慮に入れて、医師により決定されることが理解されよう。
【国際調査報告】
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