(57)【要約】  本発明の技術分野は、溶解性が胃内ｐＨに応じて大幅に変化する少なくとも１つの有効成分（ＡＰ）を有する経口剤形、ならびにそれに関連する治療および投与方法の分野である。  本発明は、ＡＰを含む経口剤形において、個体の試料に経口投与されたこの剤形が、個体の摂食または絶食状態にかかわらず、Ｃｍａｘの個体間および／または個体内の標準偏差の低下をもたらし、この同じ個体の試料に同じ薬用量で投与された速放性ＡＰ剤形に比べて、剤形の有効性および治療の安全性の変動性を確実に低くすることを可能にするために、前記ＡＰを含み、前記ＡＰの放出制御を可能にするコーティングまたはマトリックスの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶解性が、１．０〜５．５、好ましくは１．５〜５．０の胃内ｐＨ条件下で少なくとも３倍、好ましくは少なくとも１０倍、さらにより好ましくは少なくとも３０倍異なるＡＰを少なくとも１つ含む経口剤形における、
前記ＡＰを含み、前記ＡＰの放出制御を可能にするコーティングまたはマトリックスの使用であって、
個体の試料に経口投与されたこの剤形が、個体の摂食または絶食状態にかかわりなく、Ｃｍａｘおよび／またはＴｍａｘの個体間および／または個体内の標準偏差の低下をもたらし、
この同じ個体の試料に同じ薬用量で投与された速放性ＡＰ剤形に比べて、
剤形の有効性および治療の安全性の変動性を確実に低くすることを可能にするための使用。
【請求項２】
溶解性が、１．０〜５．５、好ましくは１．５〜５．０の胃内ｐＨ条件下で少なくとも３倍、好ましくは少なくとも１０倍、さらにより好ましくは少なくとも３０倍異なるＡＰの放出制御を可能にするコーティングの形またはマトリックスに含有されているこのＡＰの使用であって、
個体の試料への経口投与後、個体の摂食または絶食状態にかかわりなく、Ｃｍａｘおよび／またはＴｍａｘの個体間および／または個体内の標準偏差の低下をもたらし、
この同じ個体の試料に同じ薬用量で投与された速放性ＡＰ剤形に比べて、
剤形の有効性および治療の安全性の変動性を確実に低くすることを可能にする経口剤形を製造するための使用。
【請求項３】
剤形が、同じ薬用量のＡＰを含む速放剤形の１日投与量と同一であるいくつかの１日投与量によって定義されることを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
ＡＰが、下記のＡＰファミリーを含む群：
プロトンポンプ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト［すなわちＡＲＢ（アンジオテンシン受容体遮断薬）］、抗潰瘍剤、抗糖尿病剤、抗凝血薬、抗血栓剤、抗高脂血薬、抗不整脈剤、血管拡張薬、抗狭心剤、降圧薬、血管保護剤、妊娠促進薬、陣痛誘発剤および抑制剤、避妊薬、抗生物質、抗真菌剤、抗ウィルス剤、抗癌剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗てんかん薬、抗パーキンソン病薬、神経遮断薬、睡眠剤、抗不安剤、精神刺激薬、抗片頭痛剤、抗うつ薬、鎮咳剤、抗ヒスタミン剤または抗アレルギー剤；鬱血性心不全、狭心症、左室肥大、心不整脈、心筋梗塞、反射性頻脈、虚血性心疾患、アテローム変性、糖尿病を伴う高血圧、門脈圧亢進、眩暈、徐脈、動脈性低血圧、水貯留、急性腎不全、起立性低血圧、および脳鬱血に対処するための作用剤、ならびに１つまたは複数のファミリー内にある上記のすべての製品の組合せ；
ＡＲＢが好ましく、さらに具体的にはイルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、ゾラサルタン、およびタソサルタンの単独または相互混合物を含む下位群から選択されたＡＲＢ
から選択されることを特徴とする、前記請求項の少なくとも一項に記載の使用。
【請求項５】
剤形が薬用量ＤのＡＰを含有し、この剤形を周囲気圧、３７℃で１００ｍｌの水と接触させて配置すると、１〜５．５の少なくとも１つの胃内ｐＨ値の場合、平衡状態では薬用量Ｄの全溶解が不可能であることを特徴とする、前記請求項の少なくとも一項に記載の使用。
【請求項６】
Ｃｍａｘの個体間の標準偏差低減係数（ｆ）が、以下の通り定義されることを特徴とする、前記請求項の少なくとも一項に記載の使用：
ｆ≧１．０５、好ましくはｆ≧１．５、さらにより好ましくはｆは２．０〜２０である。
【請求項７】
剤形のコーティングまたはマトリックスが、第１にＡＰの早期および／または大量および／または急速な放出、続いてＡＰの有害な血漿中濃度過剰を防止し、第２に投与から次回投与までの治療カバーを確実にするようにＡＰの放出を制御することを可能にするように設計されていることを特徴とする、前記請求項の少なくとも一項に記載の使用。
【請求項８】
剤形のコーティングまたはマトリックスが、この剤形の個体の試料への経口投与によって、ＡＰの血漿中プロファイルの平均ピーク／谷の変調が、同じ投与量のＡＰ速放性剤形を投与された個体の同じ試料のＡＰの平均ピーク／谷の変調より小さくなるように設計されていることを特徴とする、前記請求項の少なくとも一項に記載の使用。
【請求項９】
ピーク／谷の変調の低減係数（ｇ）が、ｇ≧１．０５、好ましくはｇ≧１．５であり、さらにより好ましくはｇは２．５〜２０であることを特徴とする、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
剤形のコーティングまたはマトリックスが、この剤形の個体の試料への経口投与によって、ＡＰ代謝物の血漿中プロファイルのピーク／谷の変調の変動性が、同じ投与量のＡＰ速放性剤形を投与された同じ個体の試料の場合のＡＰ代謝物のピーク／谷の変調の変動性より小さくなるように設計されていることを特徴とする、前記請求項の少なくとも一項に記載の使用。
【請求項１１】
ピーク／谷の変調の標準偏差の低減係数（ｇ’）が、ｇ’≧１．０５、好ましくはｇ’≧１．５であり、さらにより好ましくはｇ’は２．５〜２０であることを特徴とする、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
経口剤形が、ＡＰをマイクロ単位の形で含有し、
個々にＡＰを含むコアと、それをコーティングし、ＡＰの放出制御を可能にする少なくとも１つのコーティングとからなる微粒子；および／または、
個々にＡＰを含み、ＡＰの放出制御を可能にするマトリックスからなる微粒剤；および／または
ＡＰ速放性微粒剤
とすることができることを特徴とする、前記請求項の少なくとも一項に記載の使用。
【請求項１３】
経口剤形が、個々にＡＰを含むコアと、それをコーティングし、ＡＰの放出制御を可能にする少なくとも１つのコーティングとからなる微粒子を含まず、かつ／または個々にＡＰを含み、ＡＰの放出制御を可能にするマトリックスからなる微粒剤を含まない錠剤であることを特徴とする、請求項１から９の少なくとも一項に記載の使用。
【請求項１４】
剤形が、１回の投与後に、以下の通り定義された漿中プロファイルが得られることを可能にすることを特徴とする、前記請求項の少なくとも一項に記載の使用：
Ｃｍａｘ／Ｃ２４ｈ≦Ｃｍａｘ＊／Ｃ２４ｈ＊
好ましくは、１．５×Ｃｍａｘ／Ｃ２４ｈ≦Ｃｍａｘ＊／Ｃ２４ｈ＊
さらにより好ましくは、２．０×Ｃｍａｘ／Ｃ２４ｈ≦Ｃｍａｘ＊／Ｃ２４ｈ＊
ここで、
Ｃ２４ｈは、服用して２４時間後のＡＰの平均血漿中濃度を表し、
Ｃ２４ｈ＊は、同じ投与量のＡＰを含有する参照速放性経口剤形で、Ｃ２４ｈと同じ条件下で得られたＡＰの平均血漿中濃度を表し、
Ｃｍａｘは、服用後のＡＰの平均最大血漿中濃度を表し、
Ｃｍａｘ＊は、同じ投与量のＡＰを含有する参照速放性経口剤形で、Ｃｍａｘと同じ条件下で得られたＡＰの平均最大血漿中濃度を表す。
【請求項１５】
経口剤形が、微粒子を含み、投与後の時間ｔ（７０％）、およびその後７０％のＡＰが放出される時間が１〜２４時間、好ましくは２〜１２時間、さらにより好ましくは２〜８時間であるようなｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを有することを特徴とする、請求項７から９の少なくとも一項に記載の使用。
【請求項１６】
経口剤形のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルが、２時間とｔ（７０％）の間の任意の時間値ｔ、好ましくは１時間とｔ（７０％）間の任意の時間値ｔの場合、溶解されたＡＰの百分率は、３５ｔ／ｔ（７０％）以上であることを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
経口剤形が、
ＡＰの放出が異なる２つの開始機序によって支配され、一方はｐＨの変動に基づき、他方は胃において所定の滞在時間後にＡＰの放出を可能とし；
一定のｐＨ  １．４で、溶解プロファイルが、７時間以下、好ましくは５時間以下、さらにより好ましくは１〜５時間続く遅滞期を含み；かつ
ｐＨ  １．４からｐＨ  ７．０への変化が、遅滞時間なしに始まる放出期に導く
ことを特徴とする、請求項７から９の少なくとも一項に記載の使用。
【請求項１８】
経口剤形が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験で測定して、下記に示すような溶解プロファイルを有することを特徴とする、請求項１７に記載の使用：
ｐＨ  １．４で２時間後、２０％未満のＡＰが放出され；
ｐＨ  １．４で１６時間後、少なくとも５０％のＡＰが放出される。
【請求項１９】
経口剤形が、ＡＰ放出制御微粒子を含み、その開始ｐＨ値が、５．０（５．０を含む）〜７．０（７．０を含む）であることを特徴とする、請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
経口剤形が、ＡＰ放出制御微粒子を含み、その開始ｐＨ値が、６．０（６．０を含む）〜６．５（６．５を含む）であることを特徴とする、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
経口剤形が、少なくとも２つの微粒子集団を含むことを特徴とする、請求項７から９、および１５から２０の一項に記載の使用。
【請求項２２】
経口剤形が、放出制御微粒子および／または微粒剤の少なくとも１つの集団、ならびに／あるいは速放性微粒剤の少なくとも１つの集団を含むことを特徴とする、請求項７から９、および１５から２１の一項に記載の使用。
【請求項２３】
経口剤形が、１．４〜７．４の少なくとも１つのｐＨ値の場合、溶解プロファイルの異なる放出制御微粒子および／または微粒剤の少なくとも２つの集団を含むことを特徴とする、請求項７から９、および１８から２２の一項に記載の使用。
【請求項２４】
経口剤形が、それぞれ開始ｐＨ値が異なるＡＰ放出制御微粒子および／または微粒剤の少なくとも２つの集団を含むことを特徴とする、請求項７から９、および１８から２３の一項に記載の使用。
【請求項２５】
経口剤形が、それぞれの開始時間が異なるＡＰ放出制御微粒子および／または微粒剤の少なくとも２つの集団を含むことを特徴とする、請求項７から９、および１８から２４の一項に記載の使用。
【請求項２６】
経口剤形が、
ＡＰ速放性微粒剤の少なくとも１つの集団、
ＡＰ放出制御微粒子および／または微粒剤の少なくとも１つの集団Ｐ１、ならびに
ＡＰ放出制御微粒子および／または微粒剤の少なくとも１つの集団Ｐ２
を含み、
Ｐ１およびＰ２のそれぞれの開始ｐＨ値は、少なくとも０．５ｐＨ単位、好ましくは少なくとも０．８ｐＨ単位、さらにより好ましくは少なくとも０．９ｐＨ単位異なることを特徴とする、請求項７から９、および１８から２５の一項に記載の使用。
【請求項２７】
ＡＰ放出制御微粒子および／または微粒剤の様々な集団のそれぞれの開始ｐＨ値が、５〜７であることを特徴とする、請求項７から９、および１８から２６の一項に記載の使用。
【請求項２８】
経口剤形が、
ＡＰ速放性微粒剤の少なくとも１つの集団、
その開始ｐＨが５．５である、ＡＰ放出制御微粒子および／または微粒剤の少なくとも１つの集団Ｐ１’、ならびに
その開始ｐＨ値が６．０（６．０を含む）〜６．５（６．５を含む）である、ＡＰ放出制御微粒子および／または微粒剤の少なくとも１つの集団Ｐ２’
を含むことを特徴とする、請求項７から９、および１８から２７の一項に記載の使用。
【請求項２９】
経口剤形が、ＡＰ速放性微粒剤の少なくとも１つの集団を含み、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験におけるその挙動が、１．４〜７．４の任意のｐＨで少なくとも８０％のＡＰを１時間で放出することを特徴とする、請求項７から２８の一項に記載の使用。
【請求項３０】
経口剤形が、１０００〜５０００００マイクロ単位のＡＰを含む、１日１回の経口剤形であることを特徴とする、請求項７から２９の一項に記載の使用。
【請求項３１】
経口剤形が、１日１回の１０００〜５０００００のＡＰ放出制御微粒子および／または微粒剤を含む経口剤形であることを特徴とする、請求項７から３０の一項に記載の使用。
【請求項３２】
経口剤形が、粉末のサッシェ剤、液体懸濁剤、または再構成する懸濁／剤、錠剤、またはゲルカプセル剤の形であることを特徴とする、前記請求項の一項に記載の使用。
【請求項３３】
剤形が、ＡＰ以外の少なくとも１つの有効成分ＡＰを含むことを特徴とする、前記請求項の一項に記載の使用。
【請求項３４】
剤形が、ＡＰ放出制御微粒子および／または微粒剤を含み、そのコーティングまたはマトリックスの組成物が、下記に示すフォーミュラＡまたはフォーミュラＢを含む群：
フォーミュラＡ
Ａ１−消化管の体液に不溶であり、コーティング組成物の全質量に対して固形重量５０〜９０、好ましくは５０〜８０の比率で存在し、特に少なくとも１つの非水溶性セルロース誘導体を含む少なくとも１つのフィルム形成性ポリマー（Ｐ１）；
Ａ２−コーティング組成物の全質量に対して固形２％〜２５％、好ましくは５％〜１５重量％の比率で存在し、少なくとも１つのポリアクリルアミドおよび／または１つのポリ−Ｎ−ビニルアミドおよび／または１つのポリ−Ｎ−ビニルラクタムからなる少なくとも１つの含窒素ポリマー（Ｐ２）；
Ａ３−コーティング組成物の全質量に対して固形２％〜２０％、好ましくは４％〜１５重量％の比率で存在し、下記の化合物：グリセロールエステル、フタル酸エステル、クエン酸エステル、セバシン酸エステル、セチルアルコールエステル、ヒマシ油の少なくとも１つからなる少なくとも１つの可塑剤；
Ａ４−コーティング組成物の全質量に対して固形２％〜２０％、好ましくは４％〜１５重量％の比率で存在し、アニオン性界面活性剤および／または非イオン性界面活性剤および／または滑剤から選択された少なくとも１つの界面活性および／または滑剤；前記作用剤は、ことによると上記の製品の１つのみまたは混合物を含み；あるいは
フォーミュラＢ
Ｂ１−消化管の体液に不溶な少なくとも１つのフィルム形成性ポリマー、
Ｂ２−少なくとも１つの水溶性ポリマー、
Ｂ３−少なくとも１つの可塑剤、および
Ｂ４−場合によっては、好ましくは少なくとも１つのアニオン性界面活性剤および／または少なくとも１つの非イオン性界面活性剤からなる少なくとも１つの界面活性剤／滑剤
から選択されることを特徴とする、請求項７から９、および１５から１７の少なくとも一項に記載の使用。
【請求項３５】
ＡＰ放出制御微粒子および／または微粒剤の平均直径（Ｄｍ、単位μｍ）が、１０００未満、好ましくは５０〜８００、さらに好ましくは５０〜５００であることを特徴とする、請求項７から３４の少なくとも一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の技術分野は、胃内ｐＨ条件に応じて溶解性が大幅に異なる有効成分（ＡＰ）を有する経口剤形、ならびにそれに関連する治療および投与方法の分野である。
【０００２】
本明細書では、略語「ＡＰ」は、ロサルタンを除く単一の有効成分、または複数の有効成分の混合物を意味する。さらに、略語「ＡＰ」は、ＡＰそれ自体、および／または少なくとも１つの塩、エステル、もしくはその代謝物を含めてその薬剤として許容できる他の形を意味する。
【０００３】
一般的特徴
諸問題
治療の質および再現性の保証は、任意の剤形、特に経口ＡＰ剤形にとって主要な要件である。
【０００４】
しかし、いくつかの経口ＡＰ剤形はこの要件を満たさず、したがって同じ薬用量で経口投与された同じ治療剤形で、適切かつ有効な治療的保護から利益を得る患者もいれば、不正確に治療され、かつ／またははるかに重篤になり、有害な副作用の犠牲者となる患者もいるということが起こり得る。
【０００５】
このような経口ＡＰ剤形は、不規則な血漿中プロファイルを招き、すべての患者に均質であり、有効であり、かつ忍容性が高い治療的処置を保証しない。
【０００６】
これらの重大な欠点は、１日１回または複数回投与される可能性がある速放性経口剤形（ＩＲＦ：ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍ）で観察される。
【０００７】
具体的には、ＡＰの経口ＩＲ剤形を投与した後に得られた血漿中濃度プロファイルから、１〜２５％の患者では、血漿中濃度ピークが高く、しばしば早期に生じる一方、大部の分患者では、血漿中濃度ピークがより低く、後で生じることが観察されている。
【０００８】
薬物動態プロファイルの変化は、全身状態、医薬品を摂食状態それとも絶食状態で服用するか、あるいは服用時間に応じて同じ患者で観察されることがある。
【０００９】
ＡＰの早期および大量の放出を伴うこの高い変動性は、特にＡＰが抗高血圧剤である場合に重大な結果を招くことがある。
【００１０】
まず、濃度ピークが非常に大きな振幅を有する患者は、ＡＰが抗高血圧剤である場合、重大な副作用、例えば血圧低下を被り、あるいはＡＰが血糖降下剤である場合、血糖低下を被ることがある。
【００１１】
次に、ピーク後の血漿中濃度の早期の低下は、次回投与時刻の直前のＡＰの非常に低い濃度に反映される。したがって、ピークに対応するＡＰの濃度過剰に曝された後、これらの患者は、次回投与時刻の直前の治療が不十分になる。
【００１２】
最後に、この高い変動性によって、開業医はすべての患者の処方投与量を制限し、その結果、ある種の患者は不正確に治療されることがある。
【００１３】
したがって、具体的には１日１回投与することができる剤形について、血漿中濃度プロファイルの不規則な挙動を回避することを可能にする経口ＡＰ剤形を利用できることは有利となるはずである。言い換えれば、剤形によって、ＡＰを大量および／または早期および／または急速に放出することなく、血漿中濃度プロファイルの均質集団が得られることは有利となるはずである。したがって、この目的は、ＡＰの徐放剤形の探求とは異なる。
【背景技術】
【００１４】
一体化経口剤形および多微粒子経口剤形が知られている。
【００１５】
一体化剤形
国際公開第９８／２４４１１号（Ａ）には、ブスピロンを使用する治療的処置方法であって、ブスピロンのバイオアベイラビリティを増大させ、その排除、代謝物の形成、さらに薬物動態パラメータの変動性を低減するようにブスピロンと十分量のネファゾドンとを含む速放性剤形（例えば、錠剤またはゲルカプセル剤）を経口投与することを特徴とする方法が記載されている。ネファゾドンとブスピロンとのこの組合せは、米国特許第５４３１９２２号（Ｂ）（国際公開第９８／２４４１１号（Ａ）の３頁、７〜１６行）に開示されたブスピロンの放出制御性／徐放性製剤で観察される薬物動態パラメータの高いレベルの変動性の問題を克服するものと想像される。
【００１６】
米国特許第６２４８３５９号（Ｂ）は、オキシブチニンを使用して尿失禁を治療するためのマルチタブレット系を開示する。この系は、オキシブチニンを短時間（例えば、６時間未満）にわたって放出する第１の錠剤、およびオキシブチニンを長時間（１８〜２４時間）にわたって放出する第２の錠剤を含む。この系は、オキシブチニンを用いた治療に応答して、個体間の変動性を相殺することができるものとして提供されている。これらの錠剤はそれぞれ、例えばオキシブチニンコア、および複数のコートを含む。オキシブチニンは、酸性媒体中で高い溶解性を有する。この溶解性は、胃内ｐＨ条件に応じて大幅には変化しない。
【００１７】
多微粒子剤形
国際公開第９６／１１６７５号（Ａ）には、医薬的および／または栄養的有効成分（ＡＰ）を経口投与するための、サイズが１０００μｍ以下のマイクロカプセルが記載されている。これらのマイクロカプセルは、それ自体フィルム形成性ポリマー（エチルセルロース）、疎水性可塑剤（ヒマシ油）、界面活性および／または滑剤（ステアリン酸マグネシウム）、ならびに含窒素ポリマー（ポリビニルピロリドン：ＰＶＰ）の混合物からなるコーティング材料でコートされた粒子からなる。これらのマイクロカプセルは、小腸に長時間（少なくとも５時間）残留し、この滞在時間中に、小腸で自然の通過時間より長時間にわたってＡＰの吸収を可能にするその能力も特徴とする。
【００１８】
国際公開第０３／０３０８７８号（Ａ）には、ＡＰを遅延放出、制御放出、および限定放出するための系であって、ＡＰの放出開始の２重機序：１）胃において、ｐＨの変化なしに、制御時間後に開始される「時間依存的」放出、および２）剤形が腸に進入するとｐＨの上昇によって開始される「ｐＨ依存性の」放出を特徴とする系が記載されている。直径２００〜６００ミクロンのこれらのマイクロカプセルは、融点が４０〜９０℃の植物ワックス（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（登録商標））などの疎水性化合物Ｂと組み合わせたＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌタイプの親水性ポリマーＡ（Ｂ／Ａの比が０．２〜１．５である）をベースとするコーティング被膜を特徴とする。
【００１９】
米国特許出願第２００５／００５９６６７号（Ａ）は、顆粒を圧縮することによって得られた錠剤の形のラノラジンの徐放性製剤に関する。顆粒はそれぞれ、例えばラノラジン；メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５）、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ならびにメチルメタクリレートおよびエチルメタクリレートのコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ  ３０Ｄ）など少なくとも１つの部分的にｐＨ依存性の結合剤をベースとする。顆粒を、ステアリン酸マグネシウムおよびクロスカルメロースナトリウムと混合して、圧縮する。腸溶性コーティングまたはＯｐａｄｒｙ（登録商標）をベースとするコーティングで、錠剤をコートすることができる。メタクリル酸コポリマーなど、部分的にｐＨ依存性の結合剤は、基本的にｐＨ５．５未満で不溶であり、ｐＨ  ５．５超で可溶である。この製剤は、１日２回経口投与することができ、ラノラジンの溶解速度を制御することが可能であり、５５０〜７５００ｎｇ塩基／ｍｌの血漿中濃度を維持する。前記特許には、ラノラジンの問題は、低い胃内ｐＨ値で高い溶解性を示す問題であることが示唆されている。ラノラジンは、血中半減期が短い。低い胃内ｐＨ値でのこの高い溶解性によって、ラノラジンの急速な吸収および排除、さらには望ましくない血中変動、ならびに短い作用時間を招く。その結果、適切な治療を得るためには、経口投与を頻繁にしなければならない。
【００２０】
米国特許出願第２００５／００５９６６７号（Ａ）による発明は、狭心症を治療するのに有効な血漿中濃度をもたらすと思われる上記の製剤の１日１回または２回の投与を推奨することによってこれを克服することを特許請求している。
【００２１】
米国特許第５５７６５３３号（Ｂ）には、個々に粘膜付着性膜でコートされているフロセミドの複数の放出制御微粒剤を含む経口剤形が記載されている。これらの剤形は、個体間および／または個体内の変動性を低減させるものとして提供されている。
【００２２】
これらの周知の経口剤形はどれも、血漿中濃度プロファイルの個体間および／または個体内の再現性、ならびに早期および大量の放出の危険の排除、投与から次回投与までの期間の治療カバーの点から保証をもたらすものとして提供されていない。
【００２３】
したがって、前記経口剤形は改善することができる。
【００２４】
本発明者らの知る限りでは、したがって、従来技術は、不規則な血漿中プロファイルをもたらす経口剤形のこの問題への最初の解決策を提供することができる技術的提案に欠けている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
これらの観察を根拠に、本発明者らは下記の目的を設定した。
【００２６】
本発明の本質的な目的は、患者ごとおよび／またはある患者が従来技術で提案されているものに比べてより均一でより再現性のある質の治療に到達するように使用される経口ＡＰ剤形を提供することである。
【００２７】
本発明の別の本質的な目的は、血漿中濃度プロファイルの最高濃度（Ｃｍａｘ）および／または最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）の個体間および／または個体内の標準偏差を低減するための手段を提案することである。
【００２８】
本発明の別の本質的な目的は、特に血漿中プロファイルの濃度ピークが高くかつ早期である「急速な」危険な状態にある集団の出現を回避するために、周知の経口ＡＰ剤形の血漿中濃度プロファイルの個体間および／または個体内の変動性の低減を可能にする経口ＡＰ剤形を提供することである。
【００２９】
本発明の別の本質的な目的は、治療の安全性（ある種の患者に対してＡＰの大量および／または急速な放出の危険の排除、ならびに投与から次回投与までの期間の治療カバー）の点から保証をもたらす経口ＡＰ剤形を提供することである。
【００３０】
本発明の別の本質的な目的は、ＡＰの血漿中濃度過剰のいずれの危険からも患者を守り、したがっていずれの医薬品関連事故からも患者を保護する経口ＡＰ剤形を提供することである。
【００３１】
本発明の別の本質的な目的は、血漿中ＡＰ濃度のピーク／谷の比を低減するための手段を提案することである。
【００３２】
本発明の別の本質的な目的は、特に血漿中濃度の２つのプロファイル集団（「急速な」プロファイルの危険な状態にある一集団Ｐｒと「遅い」プロファイルの一集団Ｐｌ）の出現を回避するために、周知の経口ＡＰ剤形の血漿中濃度プロファイルの個体間および／または個体内の変動性を低減することができる経口ＡＰ剤形を提供することである。
【００３３】
本発明の別の本質的な目的は、急速な集団Ｐｒを低減し、さらにはなくすための手段を提案することである。
【００３４】
本発明の別の本質的な目的は、経口剤形について、上記の目的の少なくとも１つを満たし、具体的には血漿中プロファイルの個体間および／または個体内の変動性を低減するようにＡＰの放出を制御するための手段（ＡＰを含有するコーティングまたはマトリックス）の新規使用を提案することである。
【００３５】
本発明の別の本質的な目的は、上記の目的の少なくとも１つを満たすようようにＡＰを含有するコーティングまたはマトリックスタイプのＡＰの放出を制御するための手段を含む経口剤形の新規使用を提案することである。
【００３６】
本発明の別の本質的な目的は、経口剤形について、血漿中濃度プロファイルの個体間および／または個体内の変動性を低減し、特に投与後の最大血漿中濃度の個体間および／または個体内の標準偏差を低減するために、ＡＰの放出を制御するための手段（ＡＰを含有するコーティングまたはマトリックス）の新規使用を提案することである。
【００３７】
本発明の別の本質的な目的は、血漿中濃度プロファイルの個体間および／または個体内の変動性を低減し、特に投与後の最大血漿中濃度の個体間および／または個体内の標準偏差を低減するために、ＡＰを含有するコーティングまたはマトリックスタイプのＡＰの放出を制御するための手段を含む経口剤形の新規使用を提案することである。
【００３８】
本発明の別の本質的な目的は、上記の治療目的の少なくとも１つを満たす経口剤形を使用することを特徴とする治療方法を提供することである。
【００３９】
上記の目標とする改善はすべて、ＡＰの速放を伴う経口剤形に関するものである。
【課題を解決するための手段】
【００４０】
この文脈において、本出願人の功績としては、
−患者間および／または同じ患者における治療の質の非再現性は、胃に存在するｐＨ範囲における溶解性の大きな変動に関係する可能性があるという仮説を作成したこと。したがって、生体内吸収（ｂｉｏａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）速度を調節（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）する溶解性のこの変動性は、医薬品の薬物動態学的変動性において重要な要因となる；
−胃内ｐＨにおけるこの変動性は、様々な制御できないパラメータ、特に摂食または絶食状態、投与時間、個体間および／または個体内の変動性、これらの胃腸状態に影響を及ぼす医薬品の作用などに依存することを認識したこと；
−最後に、この依存性を制限し、さらにはなくすための技術的解決策を想像したこと。この解決策は、急速な血漿中プロファイル集団Ｐｒを低減し、さらにはなくすことができ、かつ胃液酸度にかかわりなくＡＰの早期および／または大量および／または急速な放出を回避することができ、血漿中濃度プロファイルの個体間および／または個体内の変動性を低減する性質を有するＡＰを含有するコーティングまたはマトリックスの使用を推奨することを特徴とする。その際、第１に、治療の安全性が、患者のある集団に対するＡＰの経口投与の有害な結果を防止することによって改善され、第２に治療有効性が向上される。
【００４１】
したがって、本発明は、とりわけ
→溶解性が、１．０〜５．５、好ましくは１．５〜５．０の胃内ｐＨ条件下で少なくとも３倍、好ましくは少なくとも１０倍、さらにより好ましくは少なくとも３０倍異なるＡＰを少なくとも１つ含む経口剤形における、
前記ＡＰを含み、前記ＡＰの放出制御を可能にするコーティングまたはマトリックスの使用であって、
ヒト個体の試料に経口投与されたこの剤形が、個体の摂食または絶食状態にかかわりなく、Ｃｍａｘおよび／またはＴｍａｘの個体間および／または個体内の標準偏差の低下をもたらし、
この同じ個体の試料に同じ薬用量で投与された速放性ＡＰ剤形に比べて、
剤形の有効性および治療の安全性の変動性を確実に低くすることを可能にするための使用；ならびに／あるいは
→溶解性が、１．０〜５．５、好ましくは１．５〜５．０の胃内ｐＨ条件下で少なくとも３倍、好ましくは少なくとも１０倍、さらにより好ましくは少なくとも３０倍異なるＡＰの放出制御を可能にするコーティングの形またはマトリックスに含有されているこのＡＰの使用であって、
ヒト個体の試料への経口投与後、個体の摂食または絶食状態にかかわりなく、Ｃｍａｘおよび／またはＴｍａｘの個体間および／または個体内の標準偏差の低下をもたらし、
この同じ個体の試料に同じ薬用量で投与された速放性ＡＰ剤形に比べて、
剤形の有効性および治療の安全性の変動性を確実に低くすることを可能にする経口剤形を製造するための使用
を提案することによって、上記の目的を実現する。
【００４２】
したがって、本発明は、胃内ｐＨに応じて溶解性が異なる少なくとも１つのＡＰを含有する剤形に関する。
【００４３】
したがって、本発明は、剤形を下記の実施例に記載するものとすることができる実験条件下でヒト個体の試料に経口投与する参照臨床試験の手段によって定義される。この臨床試験は、試験条件下で特異的に得られた薬物動態特性によって本発明を定義する。しかし、本発明は、この参照臨床試験の条件下における実施に限定されない。
【００４４】
本発明による使用によって、個体間の血漿中濃度プロファイルの不規則性を低減し、さらにはなくし、その際に第１にＡＰの早期放出、したがって血漿中濃度過剰、およびそれに伴う副作用を回避し、第２に投与から次回投与までの治療カバーが欠ける可能性を回避することが可能になる。
【００４５】
したがって、本発明によって利用され強調される技術的機能は、放出時間の延長ではなく、患者にとって有害となり得る治療の変動性の低減である。したがって、本発明によって、より良好な有効性およびより高い治療の安全性を確実にすることができる。
【００４６】
胃内ｐＨは、内因的にｐＨ  １．０〜ｐＨ  ５．５のｐＨ範囲内で変動する値である。この変動は、同じ個体では特に摂食または絶食状態によって観察され、また個体間で観察される。さらに、胃内ｐＨを改変する医薬品で治療されている患者もいるかもしれない。これは、例えばプロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール）または制酸薬についての場合である。
【００４７】
本出願人は功績として、溶解性が胃内ｐＨに大いに依存するＡＰによって、患者間および／または同じ患者において不規則な血漿中濃度プロファイルがもたらされることを観察した。
【００４８】
本出願人はこの現象を完全には説明できないが、この血漿中濃度プロファイルの変動性は、胃内ｐＨに応じてＡＰの溶解性の変動に由来することを示唆することができる。具体的には、ＡＰは吸収されるために、まず溶解されなければならない。したがって、この溶解ステップは、胃内ｐＨに大いに依存する。したがって、同じ薬用量のＡＰの場合、患者の胃内ｐＨに従って、ＡＰは完全にかつ速やかに溶解し、あるいは反対に患者によって、または同じ患者でも投与条件によって、胃では溶解しない。
【００４９】
したがって、溶解性が胃内ｐＨ、溶解、したがって最終的に血漿中濃度プロファイルに大いに依存するＡＰは、個体間で、また同じ個体では日によって大きな変動を受けることが理解される。
【００５０】
したがって、ＡＰの速放性剤形（ＩＲＦ：ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍ、下記の定義を参照のこと）を薬用量１００ｍｇで２０個体の試料に投与すると、Ｃｍａｘが個体間で１０倍超異なる（７０〜８００ｎｇ／ｍｌ）。
【００５１】
この血漿中濃度プロファイルの不規則性は、急速な集団と遅い集団の２つのプロファイル集団の出現を反映している可能性がある。
【００５２】
急速な集団のプロファイルは、高い血漿中ピークが非常に早期に観察されるものである。
【００５３】
遅い集団のプロファイルは、高い血漿中ピークが非常に早期には観察されないものである。
【００５４】
急速な集団の場合、ＡＰの早期放出には、非常に有害な結果が３つある。
【００５５】
（ａ）ＡＰの早期の血漿中濃度過剰に曝される患者は、血圧低下や血糖低下など、有害な副作用に潜在的に曝され；
（ｂ）これらの危険の存在によって、処方される薬用量は制限され、ある種の患者から適切な治療を奪う恐れがあり；
（ｃ）急速なプロファイルの場合、血漿中濃度は、次回投与時刻の直前に非常に低い。これらの患者の治療カバーは、したがって不十分である。
【００５６】
したがって、本発明の本質的要素の１つは、ＡＰの放出制御を支配するように設計されたコーティングの形またはマトリックスに含有されているＡＰを含む経口剤形を治療目的で使用し、またはその使用を提案することであって、ヒト個体の試料に経口投与すると、個体の摂食または絶食状態にかかわりなく、Ｃｍａｘの個体間および／または個体内の標準偏差の低下をもたらし、この同じ個体の試料に同じ薬用量で投与された速放性ＡＰ剤形に比べて、剤形の有効性および治療の安全性の変動性を確実に小さくすることを可能にすることを特徴とする。
【００５７】
このような経口剤形を製造するための上記のコーティングまたは上記のマトリックスの使用も、本発明の目標とされている。
【００５８】
上記の使用と関係する経口剤形も、本発明の完全な対象である。
【００５９】
したがって、本出願人の功績としては、ＡＰを放出制御膜でコーティングすること、またはＡＰを放出制御マトリックスに含めることによって、ＡＰ放出プロファイルの個体間の不規則性をなくし、または低減することが可能になることを発見した。
【００６０】
本発明は、１日１回それ自体を投与することができるが、この血漿中プロファイルの不規則な挙動を被るＡＰの使用を最適化するのに特に重要に思われる。したがって、本発明の目的は、主に放出時間の延長ではなく、特に患者に有害な治療の変動性の低減である。したがって、本発明によって、より良好な有効性および治療の安全性を確実にすることが可能になる。
【００６１】
要約すれば、本出願人の発明的価値は、胃内ｐＨに応じたＡＰの溶解性の変動性、およびこの胃内ｐＨの変動性の問題をはっきり特定し、引き起こしたことに基本的に基づく。これらの不可解な要因から始めて、本出願人は、これらの要因の影響を制限する周知の一般的手段の新規で発明的な使用を提案した。これらの手段は、ＡＰを含有するコーティング膜またはマトリックスである。これらによって、ＡＰの溶解性が高いような胃内ｐＨである患者の場合でさえ、胃におけるその急速および早期の放出を回避することが可能になる。
【００６２】
定義
本発明では、「胃内ｐＨに応じて溶解性が異なるＡＰ」は、溶解性が、１．０〜５．５、好ましくは１．５〜５．０の胃内ｐＨ条件下で少なくとも３倍、好ましくは少なくとも１０倍、さらにより好ましくは少なくとも３０倍異なるＡＰである。
【００６３】
この溶解性は、水性媒体中３７℃で、考慮しているｐＨで維持して測定する。
【００６４】
本明細書では、用語「リザーバー型」剤形は、ＡＰの少なくとも一部分が、その外側への拡散を制御する連続膜（またはフィルム）を通過することによって放出される剤形を意味する。記載することができる非限定的例には、ＡＰを含有し個別に膜でコーティングされた微粒子、またはＡＰの拡散を制御する膜でコーティングされた錠剤が含まれる。
【００６５】
本明細書では、用語「マトリックス」剤形は、ＡＰが薬剤として許容できる賦形剤からなる固体連続相（マトリックス）に分散され、この相がＡＰの拡散を制御する連続膜  （またはフィルム）でコーティングされていない剤形を意味する。
【００６６】
本明細書では、用語「速放」は、速放性剤形（ＩＲＦ）による、ＡＰの大部分の比較的短時間での放出を意味する。例えば、
・少なくとも７０％のＡＰが、経口摂取後１時間、好ましくは３０分で、ｉｎ  ｖｉｖｏ放出されるか、または
・少なくとも７０％のＡＰが、１．４〜６．８の任意のｐＨのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験で、１時間、好ましくは３０分で放出される。
【００６７】
本明細書で考慮しているｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルはすべて、欧州薬局方、第４版、表題「固形経口剤形の溶解試験（Ｔｅｓｔ  ｏｆ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｏｌｉｄ  ｏｒａｌ  ｆｏｒｍｓ）」の指示（ＳＩＮＫ条件下３７℃で行われ、１００ｒｐｍで撹拌されるＩＩ型溶解テスト）に従って得られる。
【００６８】
本明細書では、用語「放出制御剤形」は、ＡＰの少なくとも一部分が、速放性剤形の速度以下の速度で放出される剤形を意味する。この一部分は、例えば１％〜１００％、好ましくは１０％〜１００％、さらにより好ましくは３０％〜１００％とすることができる。したがって、このような放出制御製剤は、例えば速放期、およびスローリリース期または遅延放出期を含むことができる。放出制御製剤は、この分野で周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、Ｍａｃｋ  ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，ＵＳＡを参照のこと。放出制御は、特に徐放および／または遅延放出とすることができる。
【００６９】
本発明で考慮している薬物動態パラメータは、下記のように定義される。剤形をＮ個のヒト個体の試料に経口投与した後、患者の各人について、個々の血漿中濃度プロファイルを測定し、それから一般的な個々の薬物動態パラメータ（Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、Ｃ２４ｈ）を得る。
【００７０】
・Ｔｍａｘは、血漿中濃度がその最高Ｃｍａｘに到達する時間である。
【００７１】
・Ｃ２４ｈは、投与して２４時間後の血漿中濃度である。
【００７２】
これらの個々のパラメータから、当業者は、一般的にこれらのパラメータの平均値、およびその標準偏差を算出する。これらのパラメータの考察に関して、さらに詳細は、次の書籍：Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、第３版、Ｊ．Ｇａｂｒｅｌｓｓｏｎら、Ｋｒｉｓｔｉａｎｓｔａｄｓ  Ｂｏｃｋｔｒｙｃｋｅｒｉ  ＡＢ，Ｓｗｅｄｅｎ，２０００で見られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７３】
本発明の第１の特定の実施形態によれば、胃内ｐＨに応じて溶解性が異なるＡＰは、３７℃における薬用量Ｄの水（体積１００ｍｌ）分散液が、１〜５．５の少なくとも１つの胃内ｐＨ値において、平衡状態では薬用量Ｄの全溶解が不可能であるＡＰである。
【００７４】
本発明の第２の特定の実施形態によれば、胃内ｐＨに応じて溶解性が異なるＡＰは、３７℃における薬用量Ｄの水（体積１００ｍｌ）分散液が
・１〜５．５の少なくとも１つの胃内ｐＨ値において、平衡状態では薬用量Ｄの全溶解が不可能であり、
・１〜５．５の少なくともそれ以外の１つの胃内ｐＨ値において、平衡状態で薬用量Ｄの全溶解が可能である
ＡＰである。
【００７５】
本発明の第３の特定の実施形態によれば、剤形は、同じ薬用量のＡＰを含む速放剤形の１日投与量と同一であるいくつかの１日投与量によって定義される。
【００７６】
最初の２つの実施形態と同様に、この第３の実施形態は、本発明の目的が、ＡＰ放出時間の延長ではなく、変動性の低減であることを説明する。
【００７７】
ＡＰ溶解試験は、本発明を特徴付けるが、本発明が関係し、胃内ｐＨに対するＡＰの溶解性の依存の問題を受けるＡＰを選択することも可能にする。
【００７８】
有利なことには、本発明が関係しているＡＰは、非常に胃内ｐＨに依存する溶解性を有するものであり、例えば下記のＡＰファミリー：
プロトンポンプ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト［すなわちＡＲＢ：Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｌｏｃｋｅｒ（アンジオテンシン受容体遮断薬）］、抗潰瘍剤、抗糖尿病剤、抗凝血薬、抗血栓剤、抗高脂血薬、抗不整脈剤、血管拡張薬、抗狭心剤、降圧薬、血管保護剤、妊娠促進薬、陣痛誘発剤および抑制剤、避妊薬、抗生物質、抗真菌剤、抗ウィルス剤、抗癌剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗てんかん薬、抗パーキンソン病薬、神経遮断薬、睡眠剤、抗不安剤、精神刺激薬、抗片頭痛剤、抗うつ薬、鎮咳剤、抗ヒスタミン剤または抗アレルギー剤；鬱血性心不全、狭心症、左室肥大、心不整脈、心筋梗塞、反射性頻脈、虚血性心疾患、アテローム変性、糖尿病を伴う高血圧、門脈圧亢進、眩暈、徐脈、動脈性低血圧、水貯留、急性腎不全、起立性低血圧、および脳鬱血に対処するための作用剤、ならびに１つまたは複数のファミリー内にある上記のすべての製品の組合せを含む群から選択される。
【００７９】
ＡＲＢ、さらに具体的にはイルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、ゾラサルタン、タソサルタンを含む下位群から選択されたＡＲＢが好ましい。
【００８０】
ＡＲＢは、利尿剤（ヒドロクロロチアジド）、β遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、ナトリウムチャネル遮断薬、α遮断薬、α−β遮断薬、血管拡張薬、α−アンタゴニスト、およびアドレナリン作動性ニューロン遮断薬から選択された少なくとも１つの有効補成分と組み合わせることができる。ＡＲＢのためのこれらの有効補成分に関して、さらに詳細は、例えば国際公開第０３／０３５０３９号（Ａ）の４頁１９行〜４頁３１行の一節に記載されている。
【００８１】
ＡＲＢ以外のＡＰの例としては、溶解性が大いにｐＨに依存し、かつ下記の化合物群：アセチルサリチル酸、カルバマゼピン、ペントキシフィリン、プラゾシン、アシクロビア、ニフェジピン、ジルチアゼム、ナプロキセン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、フェンチアザク、吉草酸エストラジオール、メトプロロール、スルピリド、カプトプリル、シメチジン、ジドブジン、ニカルジピン、テルフェナジン、アテノロール、サルブタモール、カルバマゼピン、ラニチジン、エナラプリル、シンバスタチン、フルオキセチン、アルプラゾラム、ファモチジン、ガンシクロビル、ファムシクロビル、スピロノラクトン、５−ａｓａ、キニジン、ペリンドプリル、モルフィン、ペンタゾシン、パラセタモール、オメプラゾール、ランソプラゾール、メトクロプラミド、アミノサリチル酸、ナリジクス酸、アモキシシリン、アモキシシリンとクラブラン酸カリウム、アンピシリン、アンピシリンとスルバクタム、アジスロマイシン、バカンピシリン、カルベニシリン−インダニル−ナトリウム（およびカルベニシリンの他の塩）、カプレオマイシン、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファロチン、セファピリン、セファセロール、セフプロジル、セファドリン、セファマンドール、セフォニシド、セフォラニド、セフロキシム、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタキシジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフメタゾール、セフォテタン、セフォキシチン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、コ−トリアモキサゾール、サイクロセリン、ジクロキサシリン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン（およびエリスロマイシンエストール酸塩、エチルコハク酸塩、グルセプト酸塩、ラクトビオン酸塩、ステアリン酸塩など、他の塩）、エタンブトール−ＨＣｌと他の塩、エチオナミド、ホスホマイシン、イミペネム、イソニアジド、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、メチシリン、メテナミン、メトロニダゾール、メトクロプラミド、メズロシリン、ナフシリン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、ノボビオシン、オフロキサシン、オキサシリン、ペニシリン、ペニシリン塩、ペニシリン複合体、ペンタミジン、ピペラシリン、ピペラシリンとタゾバクタム、スパルフロキサシン、スルファシチン、スルファメラジン、スルファメサジン、スルファメチキソール、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、スルファピリジン、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルファピリジン、チカルシリン、チカルシリンとクラブラン酸カリウム、トリメトプリム、トリメトレキサート、ロレアンドマイシン、バンコマイシン、およびベラパミル、ならびにその混合物から選択された非限定的なセットの化合物に属するＡＰを挙げることができる。
【００８２】
一変形によれば、ＡＰは利尿剤を含まない。
【００８３】
標準偏差低減係数（ｆ）は、ＩＲＦ＊剤形のＣｍａｘの標準偏差と本発明による使用に関係する剤形の対応する標準偏差との比で定義される。好ましくは、Ｃｍａｘの個体間の標準偏差低減係数（ｆ）は、
ｆ≧１．０５、好ましくはｆ≧１．５であり、さらにより好ましくはｆは２．０〜２０である。
【００８４】
本発明の別の有利な構成によれば、１回の投与当たり複数の錠剤を含み、これらの錠剤の少なくとも１つが有効成分を急速放出する（６時間未満）錠剤であり、これらの錠剤の他の少なくとも１つが同じ有効成分を徐放する（１８〜２４時間）錠剤である系を除いて、剤形を任意のタイプの１つまたは複数の投与単位（例えば、錠剤、ゲルカプセル剤、体積単位の散剤または液剤）によって毎日投与することができる。
【００８５】
有利なことには、コーティングおよびマトリックスは、第１にＡＰの早期および／または大量および／または急速な放出、続いてＡＰの有害な血漿中濃度過剰を防止し、第２に投与から次回投与までの治療カバーを確実にするようにＡＰの放出を制御することを可能にするように設計されている。
【００８６】
一変形によれば、コーティングは、米国特許第５５７１５３３号（Ｂ）の意味で非粘膜付着性である。
【００８７】
本発明の有利な一特徴によれば、徐放ＡＰ微粒子のコアは、親油性ではない。すなわち、例えば全ＨＬＢが８未満の１つまたは複数の賦形剤を含有しない。
【００８８】
本発明では、ＡＰの血漿中プロファイルの平均ピーク／谷の変調（ＰＴＭ）は、下記のように定義される。個々の血漿中プロファイル、個々の最高濃度ｃｍａｘ’、および単回経口投与してＴ時間後の濃度ｃＴ’をそれぞれ測定する。ＰＴＭは、個々のｃｍａｘ’／ｃＴ’比の算術平均である。
【００８９】
患者に毎日投与するよう意図されている製品の場合、Ｔは、単回投与後２４時間である。濃度ｃＴ’（Ｔ＝２４時間）が、使用するアッセイ方法の検出限界未満、および米国薬局方によって推奨されかつ／または当業者に知られている方法の検出限界未満である場合、ＰＴＭを算出するために使用される濃度ｃ２４’は、経口投与してｘ時間後に測定された濃度ｃｘ’で置換され、ｘは、使用された方法の検出限界を超える濃度を測定することができる最新の時間である。この場合、ｘは、単回投与後２４時間未満である。例えば、ｘは１８時間、またはそれが駄目な場合は１２時間である。
【００９０】
患者に１日２回投与するよう意図されている製品の場合、Ｔは、単回投与では１２時間である。この場合も、濃度ｃＴ’（Ｔ＝１２時間）が、使用されたアッセイ方法の検出限界未満、および米国薬局方によって推奨されかつ／または当業者に知られている方法の検出限界未満である場合、ＰＴＭを算出するために使用される濃度ｃ１２’は、経口投与してｘ時間後に測定された濃度ｃｘ’で置換され、ｘは、使用された方法の検出限界を超える濃度を測定することができる最新の時間である。この場合、ｘは、単回投与後１２時間未満である。
【００９１】
本発明による使用によれば、剤形のコーティングおよびマトリックスは、この剤形のヒト個体の試料への経口投与によって、ＡＰの血漿中濃度プロファイルの平均ピーク／谷の変調（ＰＴＭ）が、同じ投与量のＡＰ速放性剤形を投与された同じ個体の試料の場合のＡＰの平均ピーク／谷の変調より小さくなるように設計されている。
【００９２】
本発明では、血漿中濃度プロファイルのピーク／谷の変調の低減は、例えばピーク／谷の変調の低減係数ｇによって得られる。係数ｇは、ＩＲＦ＊剤形のピーク／谷の変調と本発明による使用に関係する剤形のピーク／谷の変調との比によって定義される。
【００９３】
好ましくは、ピーク／谷の変調の低減係数ｇは、
ｇ≧１．０５、好ましくはｇ≧１．５であり、さらにより好ましくはｇは２．５〜２０である。
【００９４】
本発明による使用によれば、剤形のコーティングおよびマトリックスは、この剤形のヒト個体の試料への経口投与によって、ＡＰ代謝物の血漿中プロファイルのピーク／谷の変調の変動性が、同じ投与量のＡＰ速放性剤形を投与された同じ個体の試料の場合のＡＰのピーク／谷の変調の変動性より小さくなるように設計されている。
【００９５】
本発明では、血漿中濃度プロファイルのピーク／谷の変調の変動性の低減は、例えばピーク／谷の変調の標準偏差の低減係数ｇ’によって得られる。係数ｇ’は、ＩＲＦ＊剤形のピーク／谷の変調の標準偏差と本発明による使用に関係する剤形のピーク／谷の変調の標準偏差との比によって定義される。
【００９６】
好ましくは、ピーク／谷の変調の標準偏差の低減係数ｇ’は、ｇ’≧１．０５、好ましくはｇ’≧１．５であり、さらにより好ましくはｇ’は２．５〜２０である。
【００９７】
得られた血漿中プロファイルは、より均一である。これらの個体間および／または個体内の変動性が低減されている。
【００９８】
顕著に、本発明は、
・ＡＰを含む経口剤形における、ＡＰの放出制御を可能にする前記ＡＰを含むコーティングまたはマトリックスの使用であって、ヒト個体の試料に（例えば摂食状態で）経口投与されたこの剤形が、その投与数の低減または１時間以下、好ましくは１．５時間以下のＴｍａｘを有する血漿中プロファイルの消失をもたらし、１時間超、好ましくは１．５時間超のＴｍａｘを有する個々の血漿中プロファイルの利益をもたらし、この同じ個体の試料に（例えば、摂食状態で）同じ投与量で投与されたＡＰ速放性剤形に比べて、剤形の有効性および治療の安全性の変動性を確実に低くすることを可能にする使用；あるいは
・ヒト個体の試料への経口投与後（例えば、摂食状態）、その投与数の低減または１時間以下、好ましくは１．５時間以下のＴｍａｘを有する血漿中プロファイルの消失をもたらし、１時間超、好ましくは１．５時間超のＴｍａｘを有する血漿中プロファイルの利益をもたらし、この同じ個体の試料に同じ薬用量で投与された速放性ＡＰ剤形に比べて、剤形の有効性および治療の安全性の変動性を確実に低くすることを可能にする剤形の製造のための、ＡＰの放出制御を可能にするコーティングの形またはマトリックスに含有されているＡＰの使用も提案する。
【００９９】
本発明によって使用されるＡＰ放出制御剤形、および速放性剤形（ＩＲＦ＊）、具体的には薬物動態パラメータのその標準偏差の比較を、同じ条件下に同じ投与量のＡＰで、幾人かのボランティア、例えば１５人以上、好ましくは２０人以上に対して行う。
【０１００】
さらにより具体的に、しかも例として、参照臨床試験に従って、医薬品をＮ個のヒト個体の試料、好ましくはＮ≧２０または３０個体に経口投与することによって、比較を行うことができる。次いで、個々の血漿中濃度プロファイルをボランティアそれぞれについて測定し、それから、血漿中濃度がその最大に到達する時間Ｔｍａｘ、およびこの最高濃度Ｃｍａｘの値など個々の薬物動態パラメータを得る。これらの個々のパラメータから、当業者は、一般的にこれらのパラメータの平均値、およびその標準偏差を算出する。これらのパラメータの考察に関して、さらに詳細は、次の書籍：Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、第３版、Ｊ．Ｇａｂｒｅｌｓｓｏｎら、Ｋｒｉｓｔｉａｎｓｔａｄｓ  Ｂｏｃｋｔｒｙｃｋｅｒｉ  ＡＢ，Ｓｗｅｄｅｎ，２０００で見られる。
【０１０１】
参照臨床試験の実験条件は、例えば以下の通りとすることができる。クロス試験研究の過程で、健常ボランティア２０人に、剤形（ゲルカプセル剤、錠剤、または懸濁剤）を所与の投与量で１日１回、朝食後投与。血漿中ＡＰ濃度を、例えば投与後０−０．２５−０．５−０．７５−１−１．５−２−３−４−６−８−１０−１２−１６−１８−２０−２４−３６−４８時間の折々に測定する。この臨床試験は、試験条件下で特異的に得られた薬物動態特性によって本発明を定義する。しかし、本発明は、この参照臨床試験の条件下における実施に限定されない。
【０１０２】
一変形によれば、本発明は、
・ＡＰを含む経口剤形において、この剤形の個体の試料への投与中の血漿中プロファイルの変動性を、この同じ個体の試料に同じ投与量で投与されたＡＰ速放性剤形ＩＲＦ＊に比べて低減して、この同じ個体の試料に同じ薬用量で投与されたＡＰの速放性剤形ＩＲＦ＊に比べて、剤形の有効性および治療の安全性の変動性を確実に低くすることを可能にするための、前記ＡＰを含むコーティングまたはマトリックスの使用、あるいは
・この同じ個体の試料に同じ投与量で投与されたＡＰの速放性剤形ＩＲＦ＊に比べて、この剤形の個体の試料への投与中の血漿中濃度プロファイルの変動性の低減をもたらし、この同じ個体の試料に同じ薬用量で投与された速放性ＡＰ剤形に比べて、剤形の有効性および治療の安全性の変動性を確実に低くすることを可能にする剤形の製造のための、コーティングの形またはマトリックスに含有されているＡＰの使用も対象としている。
【０１０３】
本発明による使用で目標とする剤形は、ＡＰをマイクロ単位の形で含有することができ、特に：
・個々にＡＰを含むコアと、それをコーティングし、ＡＰの放出制御を可能にする少なくとも１つのコーティングとからなる微粒子（以降、コーティングされた微粒子とも呼ぶ）；および／または、
・個々にＡＰを含み、ＡＰの放出制御を可能にするマトリックスからなる微粒剤（以降、マトリックス微粒剤とも呼ぶ）；および／または
・ＡＰ速放性微粒剤
とすることができる。
【０１０４】
本発明による使用で目標とする経口剤形は、当業者に知られている任意の形、すなわち特にゲルカプセル剤、サッシェ剤、マイクロ単位のＡＰを含有する懸濁剤、または錠剤とすることができる。
【０１０５】
これらの錠剤は、
・（ｉ）マイクロ単位のＡＰを含有する錠剤、あるいは
・（ｉｉ）個々にＡＰを含むコアと、それをコーティングし、ＡＰの放出制御を可能にする少なくとも１つのコーティングとからなる微粒子を含まず、かつ／または個々にＡＰを含み、ＡＰの放出制御を可能にするマトリックスからなる微粒剤を含まない錠剤
とすることができる。
【０１０６】
これらの錠剤（ｉｉ）は、マトリックス錠剤、または個々にコーティングされた錠剤とすることができる。
【０１０７】
マイクロ単位のＡＰ（コーティングされた放出制御微粒子、および／またはマトリックス微粒剤、または速放性微粒剤）は、好ましくは１０００未満、好ましくは５０〜８００、さらに好ましくは５０〜５００の平均直径（Ｄｍ、単位μｍ）を有する。
【０１０８】
有利なことには、本発明による使用で意図された経口剤形が、１回の投与後に、以下の通り定義された血漿中プロファイルが得られることを可能にする。
【０１０９】
Ｃｍａｘ／Ｃ２４ｈ≦Ｃｍａｘ＊／Ｃ２４ｈ＊
好ましくは、１．５×Ｃｍａｘ／Ｃ２４ｈ≦Ｃｍａｘ＊／Ｃ２４ｈ＊
さらにより好ましくは、２．０×Ｃｍａｘ／Ｃ２４ｈ≦Ｃｍａｘ＊／Ｃ２４ｈ＊
ここで、
・Ｃ２４ｈは、服用して２４時間後のＡＰの平均血漿中濃度を表し、
・Ｃ２４ｈ＊は、同じ投与量のＡＰを含有する参照速放性経口剤形で、Ｃ２４ｈと同じ条件下で得られたＡＰの平均血漿中濃度を表し、
・Ｃｍａｘは、服用後のＡＰの平均最大血漿中濃度を表し、
・Ｃｍａｘ＊は、同じ投与量のＡＰを含有する参照速放性経口剤形で、Ｃｍａｘと同じ条件下で得られたＡＰの平均最大血漿中濃度を表す。
【０１１０】
第１の実施形態によれば、経口剤形は、コーティングされたまたはマトリックス微粒子を含み、下記のようなｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを有する。
【０１１１】
投与後およびその後７０％のＡＰが放出される時間、時間ｔ（７０％）、は１〜２４時間、好ましくは２〜１２時間、さらにより好ましくは２〜８時間である。
【０１１２】
この第１の実施形態の有利な一特徴によれば、時間ｔが２時間とｔ（７０％）、好ましくは１時間とｔ（７０％）の間で任意の値の場合、溶解されたＡＰの百分率は、３５ｔ／ｔ（７０％）以上である。
【０１１３】
第１の実施形態による微粒子の個々のコーティングまたは個々のマトリックスの組成物は、有利に下記の２つのファミリーＡおよびＢの一方に対応する。
【０１１４】
ファミリーＡ
Ａ−１−消化管の体液に不溶であり、コーティング組成物の全質量に対して５０〜９０、好ましくは５０〜８０の比率（固形重量％）で存在し、特に少なくとも１つの非水溶性セルロース誘導体を含む少なくとも１つのフィルム形成性ポリマー（Ｐ１）；
Ａ−２−コーティング組成物の全質量に対して固形重量２〜２５、好ましくは５〜１５の比率（固形重量％）で存在し、少なくとも１つのポリアクリルアミドおよび／または１つのポリ−Ｎ−ビニルアミドおよび／または１つのポリ−Ｎ−ビニルラクタムからなる少なくとも１つの含窒素ポリマー（Ｐ２）；
Ａ−３−コーティング組成物の全質量に対して固形重量２〜２０、好ましくは４〜１５の比率（固形重量％）で存在し、下記の化合物：グリセロールエステル、フタル酸エステル、クエン酸エステル、セバシン酸エステル、セチルアルコールエステル、ヒマシ油の少なくとも１つからなる少なくとも１つの可塑剤；
Ａ−４−コーティング組成物の全質量に対して固形重量２〜２０、好ましくは４〜１５の比率（固形重量％）で存在し、アニオン性界面活性剤および／または非イオン性界面活性剤および／または滑剤から選択された少なくとも１つの界面活性および／または滑剤；ここで前記剤は、上記の製品の１つのみまたは混合物を含むことができる。
【０１１５】
化合物Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、およびＡ−４の例を下記に示す。
【０１１６】
Ａ−１：エチルセルロースおよび／または酢酸セルロース；
Ａ−２：ポリアクリルアミドおよび／またはポリビニルピロリドン；
Ａ−３：ヒマシ油；
Ａ−４：脂肪酸、ステアリン酸、および／またはオレイン酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩が好ましく、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、ポリオキシエチレン化ヒマシ油誘導体、ステアリン酸塩、好ましくはステアリン酸カルシウム、マグネシウム、アルミニウムまたは亜鉛。
【０１１７】
ファミリーＢ：
Ｂ１−消化管の体液に不溶な少なくとも１つのフィルム形成性ポリマー；
Ｂ２−少なくとも１つの水溶性ポリマー；
Ｂ３−少なくとも１つの可塑剤；および
Ｂ４−場合によっては、好ましくは少なくとも１つのアニオン性界面活性剤および／または少なくとも１つの非イオン性界面活性剤からなる少なくとも１つの界面活性剤／滑剤。
【０１１８】
化合物Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、およびＢ４の例を下記に示す。
【０１１９】
Ｂ１：
非水溶性セルロース誘導体、エチルセルロース、および／または酢酸セルロースが特に好ましい。
アクリルポリマー、
ポリ酢酸ビニル、および
その混合物；
Ｂ２：
水溶性セルロース誘導体、
ポリアクリルアミド、
ポリ−Ｎ−ビニルアミド、
ポリ−Ｎ−ビニルラクタム、
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、
ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）、
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（後者が好ましい）、および
その混合物；
Ｂ３：
グリセロールおよびそのエステル、好ましくは次の下位群において：アセチル化グリセリド、モノステアリン酸グリセリル、三酢酸グリセリル、三酪酸グリセリル、
フタル酸エステル、好ましくは次の下位群において：フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジオクチル、
クエン酸エステル、好ましくは次の下位群において：アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、
セバシン酸エステル、好ましくは次の下位群において：セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、
アジピン酸エステル、
アゼライン酸エステル、
安息香酸エステル、
植物油、
フマル酸エステル、好ましくはフマル酸ジエチル、
リンゴ酸エステル、好ましくはリンゴ酸ジエチル、
シュウ酸エステル、好ましくはシュウ酸ジエチル、
コハク酸エステル、好ましくはコハク酸ジブチル、
酪酸エステル、
セチルアルコールエステル、
サリチル酸、
トリアセチン、
マロン酸エステル、好ましくはマロン酸ジエチル、
ヒマシ油（これは特に好ましい）、および
その混合物；
Ｂ４：
脂肪酸、ステアリン酸、および／またはオレイン酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩が好ましく、
ポリオキシエチレン化油、好ましくはポリオキシエチレン化水素化ヒマシ油、
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、
ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、
ポリオキシエチレン化ヒマシ油誘導体、
ステアリン酸塩、好ましくはステアリン酸カルシウム、マグネシウム、アルミニウムまたは亜鉛、ステアリルフマル酸塩、好ましくはステアリルフマル酸ナトリウム、
ベヘニン酸グリセリル、および
その混合物。
【０１２０】
好ましくは、コーティングは単一のコートからなり、その質量は、微粒子の全質量の１％〜５０重量％、好ましくは５％〜４０重量％を表す。
【０１２１】
本発明の第１の実施形態による微粒子を得るための組成物および方法の他の詳細および例は、国際公開第０３／０８４５１８号（Ａ）に記載されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれている。
【０１２２】
ファミリーＡ１およびＡ２のコーティング組成物に関する定性的および定量的なさらに詳細については、それぞれ欧州特許第０  ７０９  ０８７号（Ｂ）および国際公開第２００４／０１０  ９８４号（Ａ）に記載されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれている。
【０１２３】
第２の実施形態によれば、経口剤形は、第１にコーティングされた微粒子および／またはマトリックス微粒子を含み、第２に
・ＡＰの放出が異なる２つの開始機序によって支配され、一方はｐＨの変動に基づき、他方は胃において所定の滞在時間後にＡＰの放出を可能とするものであり；
・一定のｐＨ  １．４で、溶解プロファイルが、７時間以下、好ましくは５時間以下、さらにより好ましくは１〜５時間続く遅滞期を含み；かつ
・ｐＨ  １．４からｐＨ  ７．０への変化が、遅滞時間なしに始まる放出期に導く。
【０１２４】
有利なことには、この第２のモードによる経口剤形は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験で測定して、下記に示すような溶解プロファイルを有する。
【０１２５】
・ｐＨ  １．４で２時間後、２０％未満のＡＰが放出され；
・ｐＨ  １．４で１６時間後、少なくとも５０％のＡＰが放出される。
【０１２６】
好ましい一特徴によれば、この第２のモードによる経口剤形は、ＡＰ放出制御微粒子を含み、その開始ｐＨ値は５．０〜７．０（７．０を含む）である。
【０１２７】
好ましい別の特徴によれば、この第２のモードによる経口剤形は、ＡＰ放出制御微粒子を含み、その開始ｐＨ値は６．０（６．０を含む）〜６．５（６．５を含む）である。
【０１２８】
有利なことには、第２の実施形態によるＡＰ放出制御微粒子は、下記の具体的な特徴を有する。
・ＡＰの放出制御を可能にするコーティングまたはマトリックスは、複合材料を含み、該複合材料が
・中性のｐＨでイオン化される基を有する少なくとも１つの親水性ポリマーＩ、
・少なくとも１つの疎水性化合物ＩＩ
を含み、
質量分率（微粒子の全質量に対する重量％）≦４０を示し、
・その平均直径は、１０００μｍ未満、好ましくは５０〜８００μｍ、さらにより好ましくは５０〜５００μｍである。
【０１２９】
有利な別の特徴によれば、ＡＰの放出制御を可能にするコーティングまたはマトリックスの複合材料Ｉ−ＩＩは、
重量比ＩＩ／Ｉが０．２〜１．５、好ましくは０．５〜１．０であり、かつ
疎水性化合物ＩＩが、固体の形で結晶質であり、融点Ｔｍ≧４０℃、好ましくはＴｍ≧５０℃、さらにより好ましくは４０℃≦Ｔｍ≦９０℃である製品から選択される。
【０１３０】
好ましい一実施形態によれば、親水性ポリマーＩは、
−Ｉ．ａ  （メタ）アクリル酸および（メタ）アクリル酸のアルキルエステルのコポリマー、ならびにその混合物、
−Ｉ．ｂ  セルロース誘導体、好ましくは酢酸セルロース、フタル酸セルロース、コハク酸セルロース、およびその混合物、さらにより好ましくはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびコハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにその混合物、
−ならびにその混合物
から選択される。
【０１３１】
さらにより好ましいポリマーＩは、（メタ）アクリル酸および（メタ）アクリル酸のアルキルエステル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）のコポリマーである。これらのコポリマーは、例えばＲｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ社から販売されている登録商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）のシリーズＬおよびＳ（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｓ１００、Ｌ３０  Ｄ−５５、およびＬ１００−５５）のタイプのものである。これらのコポリマーは、胃において遭遇するｐＨ値を超えるｐＨ値で水性媒体に可溶なアニオン性腸溶コポリマーである。
【０１３２】
さらに、好ましい実施形態によれば、化合物ＩＩは、下記の群の製品から選択される：
ＩＩ．ａ  植物ワックスの単独または相互混合物；
ＩＩ．ｂ  水素化植物油の単独または相互混合物；
ＩＩ．ｃ  少なくとも１つの脂肪酸のグリセリルモノ−および／またはジ−および／またはトリエステル；
ＩＩ．ｄ  少なくとも１つの脂肪酸のグリセリルモノエステル、ジエステル、およびトリエステルの混合物；
ＩＩ．ｅ  ならびにその混合物。
【０１３３】
さらにより好ましくは、化合物ＩＩは、
次の群の製品：水素化綿実油、水素化大豆油、水素化パーム油、ベヘニン酸グリセリル、水素化ヒマシ油、トリステアリン、トリパルミチン、トリミリスチン、黄蝋、坐剤基剤として有用な硬質脂肪物質または脂肪、無水乳脂肪、ラノリン、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ラウリルマクロゴールグリセリド、セチルアルコール、ジイソステアリン酸ポリグリセリル、モノステアリン酸ジエチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、オメガ３、および任意のその混合物から選択され、
好ましくは次の下位群の製品：水素化綿実油、水素化大豆油、水素化パーム油、ベヘニン酸グリセリル、水素化ヒマシ油、トリステアリン、トリパルミチン、トリミリスチン、および任意のその混合物から選択される。
【０１３４】
実際には、これは限定するものではないが、化合物ＩＩが、
・下記のブランド名で販売されている製品群：Ｄｙｎａｓａｎ（登録商標）、Ｃｕｔｉｎａ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｂａｓｅ（登録商標）、Ｄｕｂ（登録商標）、Ｃａｓｔｏｒｗａｘ（登録商標）、Ｃｒｏｄｕｒｅｔ（登録商標）、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）、Ｌｕｂｒｉｔａｂ（登録商標）、Ａｐｉｆｉｌ（登録商標）、Ａｋｏｆｉｎｅ（登録商標）、Ｓｏｆｔｔｉｓａｎ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｔｅ（登録商標）、Ｌｉｖｏｐｏｌ（登録商標）、Ｓｕｐｅｒ  Ｈａｒｔｏｌａｎ（登録商標）、ＭＧＬＡ（登録商標）、Ｃｏｒｏｎａ（登録商標）、Ｐｒｏｔａｌａｎ（登録商標）、Ａｋｏｓｏｆｔ（登録商標）、Ａｋｏｓｏｌ（登録商標）、Ｃｒｅｍａｏ（登録商標）、Ｍａｓｓｕｐｏｌ（登録商標）、Ｎｏｖａｔａ（登録商標）、Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ（登録商標）、Ｗｅｃｏｂｅｅ（登録商標）、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｎｏｌｉｎ（登録商標）、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ（登録商標）、Ｅｓｔａｒａｍ（登録商標）、Ｓｕｐｐｏｗｅｉｓｓ（登録商標）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）、Ｅｍｕｌｃｉｒｅ（登録商標）、Ｐｌｕｒｏｌ  ｄｉｉｓｏｓｔｅａｒｉｑｕｅ（登録商標）、Ｇｅｌｅｏｌ（登録商標）、Ｈｙｄｒｉｎｅ（登録商標）、Ｍｏｎｔｈｙｌｅ（登録商標）、およびその混合物から、ならびに
・またコードが下記の通りである添加剤群：Ｅ  ９０１、Ｅ  ９０７、Ｅ  ９０３、およびその混合物からも、ならびに
・好ましくは下記のブランド名で販売されている製品群：Ｄｙｎａｓａｎ（登録商標）Ｐ６０、Ｄｙｎａｓａｎ（登録商標）１１４、Ｄｙｎａｓａｎ（登録商標）１１６、Ｄｙｎａｓａｎ（登録商標）１１８、Ｃｕｔｉｎａ（登録商標）ＨＲ、Ｈｙｄｒｏｂａｓｅ（登録商標）６６−６８、Ｄｕｂ（登録商標）ＨＰＨ、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）ＮＦ、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）Ｋ、Ｌｕｂｒｉｔａｂ（登録商標）、およびその混合物から選択されることが好ましい。
【０１３５】
本発明の有利な別の特徴によれば、ＡＰの放出制御を可能にするコーティングまたはマトリックスは、タルクを含まない。
【０１３６】
有利なことには、微粒子のコーティングまたはマトリックスは、必須構成成分ＩおよびＩＩに加えて、当業者に知られている他の標準的材料、特に
・染料、
・可塑剤、例えばセバシン酸ジブチル、
・親水性化合物、例えばセルロースおよびその誘導体、またはポリビニルピロリドンおよびその誘導体、ならびに
・その混合物
などを含むことができる。
【０１３７】
これは限定するものではないが、さらにより好ましい実施形態によれば、ＡＰのコーティングされた放出制御微粒子のコーティングは、複合コーティング被膜Ｉ−ＩＩを唯一含む。
【０１３８】
本発明の第２の実施形態による微粒子を得るための組成物および方法の他の詳細および例は、国際公開第０３／０３０８７８号（Ａ）に記載されており、その内容は、参考により本明細書に組み込まれている。
【０１３９】
定量的には、コーティング単層は、微粒子の例えば４０％以下、好ましくは３０重量％以下を示すことができる。このような限定された含有量のコーティングによって、それぞれ高い投与量のＡＰを含有し、嚥下に関連して禁止されているサイズを超えない投与単位を生成することが可能になる。それによって、治療のコンプライアンス、したがって治療の成功は確実に改善される。
【０１４０】
第３の実施形態によれば、経口剤形は、少なくとも２つの微粒子集団を含む。ＡＰ放出制御微粒子の各集団は、上記に提示した第１または第２の実施形態に従うものとすることができる。
【０１４１】
第３の実施形態と組み合わせた第２の実施形態の一変形２ｉによれば、本発明による使用で実施される経口剤形は、１．４〜７．４の少なくとも１つのｐＨ値である場合、溶解プロファイルの異なる微粒子の少なくとも２つの集団を含む。
【０１４２】
第３の実施形態と組み合わせた第２の実施形態の一変形２ｉｉによれば、本発明による使用で実施される経口剤形は、それぞれ開始ｐＨ値が異なるＡＰ放出制御微粒子の少なくとも２つの集団を含む。
【０１４３】
第３の実施形態と組み合わせた第２の実施形態のさらに別の変形２ｉｉｉによれば、本発明による経口剤形は、それぞれの開始時間が異なるＡＰ放出制御微粒子の少なくとも２つの集団を含む。
【０１４４】
第４の実施形態によれば、本発明による使用で実施される経口剤形は、ＡＰ放出制御微粒子の少なくとも１つの集団およびＡＰ速放性微粒剤の少なくとも１つの集団を含む。
【０１４５】
第４の実施形態と組み合わせた第２の実施形態の一変形２ｉｖによれば、本発明による使用で実施される経口剤形は、
→ＡＰ速放性微粒剤の少なくとも１つの集団；
→ＡＰ放出制御微粒子の少なくとも１つの集団Ｐ１、および
→ＡＰ放出制御微粒子の少なくとも１つの集団Ｐ２
を含み、かつ
さらにＰ１およびＰ２のそれぞれの開始ｐＨ値は、少なくとも０．５ｐＨ単位、好ましくは少なくとも０．８ｐＨ単位、さらにより好ましくは少なくとも０．９ｐＨ単位異なる。
【０１４６】
有利なことには、ＡＰ放出制御微粒子の様々な集団のそれぞれの開始ｐＨ値は、５〜７である。
【０１４７】
第４の実施形態と組み合わせた第２の実施形態の一変形２ｖによれば、本発明による使用で実施される経口剤形は、
→ＡＰ速放性微粒剤の少なくとも１つの集団；
→その開始ｐＨが５．５である、ＡＰ放出制御微粒子の少なくとも１つの集団Ｐ１’；および
→その開始ｐＨ値が６．０（６．０を含む）〜６．５（６．５を含む）である、ＡＰ放出制御微粒子の少なくとも１つの集団Ｐ２’
を含む。
【０１４８】
第２の実施形態の変形２ｉｖ〜２ｖの集団Ｐ１、Ｐ２、Ｐ１’、およびＰ２’は、第２の実施形態に従って得られたＡＰ放出制御微粒子を含む。
【０１４９】
マイクロ単位のＡＰ速放性微粒子が本発明による使用で実施される経口剤形中に存在する本発明の変形を例示するために、これらの変形は、この剤形が例えばＡＰ速放性微粒子の少なくとも１つの集団を含む場合に対応できることを指摘することができる。
【０１５０】
第１の実施形態による使用で実施される経口剤形がＡＰ放出制御微粒子を含む場合、ｐＨ  １〜ｐＨ  ５の前記微粒子の溶解プロファイルは、ＦＤＡ指示のＳＵＰＡＣ−ＭＲ−放出調節固形経口製剤で示されるように算出された類似性ファクターｆ２によれば、類似しており、すなわちｆ２≧５０％と近い。
【０１５１】
上記の目標のコーティングされた微粒子は、複数の構造を有することがある。
【０１５２】
したがって、コーティングされた微粒子の構造の第１の形によれば、経口剤形のＡＰ放出制御微粒子の少なくとも一部はそれぞれ、
→ＡＰを含有するコア、および
→コアを覆い、前記ＡＰの放出制御を可能にする少なくとも１つのコーティング
を含む。
【０１５３】
コーティングされた微粒子の構造の第２の形によれば、経口剤形の前記ＡＰ放出制御微粒子の少なくとも一部はそれぞれ、
→コアであって、
・中性コアと
・ＡＰを含み、中性コアをコーティングする少なくとも１つの有効層と
を含むコア、ならびに
→コアを覆い、ＡＰの放出制御を可能にする少なくとも１つのコーティング
を含む。
【０１５４】
有利なことには、マイクロ単位のＡＰの比率（マイクロ単位の全質量に対する固形重量％として表す）は、５〜８０、好ましくは１０〜７５、さらにより好ましくは１５〜７０である。
【０１５５】
一可能性によれば、ＡＰ速放性微粒剤は、ＡＰ放出制御微粒子のコーティングされていない核である。
【０１５６】
本発明によるコーティングされた微粒子の調製に関して、これは、当業者がアクセスできるマイクロカプセル化技法に関し、その原理は、Ｃ．Ｄｕｖｅｒｎｅｙ  およびＪ．Ｐ．Ｂｅｎｏｉｔ、「Ｌ’ａｃｔｕａｌｉｔｅ  ｃｈｉｍｉｑｕｅ」、１９８６年１２月の論文にまとめられている。さらに詳細には、考慮されている技法は、マトリックスシステムとは対照的に個別化された「リザーバー型」システムをもたらす、フィルムコーティングによるマイクロカプセル化である。
【０１５７】
さらに詳細については、欧州特許第０  ９５３  ３５９号（Ｂ）を参照のこと。
【０１５８】
本発明による微粒子を生成するために、望ましく必要な粒度のＡＰ粒子は、純粋なＡＰ結晶、ならびに／あるいは少なくとも１つの標準的結合剤および／またはＡＰ固有の溶解特性を改変するための試薬剤の存在下で、当技術分野の一般的技法の１つ、例えば顆粒化により前処理を受けた結晶とすることができる。ＡＰを、例えば当業者に知られている技法、例えば流動空気床における「スプレーコーティング」技法でコア上に被着させることができ、または湿式造粒、圧縮、押出球形化などによって形成することができる。
【０１５９】
有利なことには、本発明による使用で実施される経口剤形は、１０００〜５０００００マイクロ単位のＡＰを含む、１日１回の経口剤形である
【０１６０】
さらに詳細には、本発明による使用で実施される経口剤形は、１日１回の１０００〜５０００００のＡＰ放出制御微粒子を含む経口剤形とすることができる。
【０１６１】
本発明による経口剤形は、ＡＰ放出制御微粒子の粉末のサッシェ剤、ＡＰ放出制御微粒子を再構成する液体懸濁剤または懸濁剤、ＡＰ放出制御微粒子をおそらく含有する錠剤、あるいはＡＰ放出制御微粒子を含有するゲルカプセル剤の形として提供され得る。
【０１６２】
本発明の主題は、本発明による使用の文脈で上記に記載され、かつそれ自体、本発明による使用とは無関係に考えられる経口剤形でもある。
【０１６３】
本発明の別の目的によれば、本発明は、上記に定義するＡＰ放出制御微粒子、および場合によっては上記に定義するＡＰ速放性微粒剤の、微粒子の薬剤または食事性の経口剤形、好ましくは有利に口腔内崩壊できる錠剤、散剤、またはゲルカプセル剤の形を調製するための使用を対象とする。
【０１６４】
本発明の別の目的によれば、本発明は、上記に定義するＡＰ放出制御微粒子および／または微粒剤、ならびに場合によっては上記に定義するＡＰ速放性微粒剤の、治療上安全な微粒子経口剤形を調製するための使用を対象とし、前記剤形は、摂取されると、それに含まれる微粒子は、胃に到達するとき分散し、個別化され、１回の投与中、患者が摂食状態であろうと、絶食状態であろうと、これらの微粒子を規則的および漸進的な胃排出にかけることが可能になり、したがってＡＰの胃腸吸収ウィンドウにおけるその放出を確実にし、ＡＰの血漿中濃度プロファイルの変動性を低減することに関与するように設計されている。
【０１６５】
本発明のさらに別の主題によれば、本発明は、上記にそれ自体を定義するコーティングされた微粒子および／またはマトリックス微粒剤を対象とする。
【０１６６】
本発明の他の主題によれば、本発明は、下記を対象とする。
【０１６７】
・上記に定義する本発明による使用で実施する剤形を、好ましくは１日１回経口投与量として投与することを特徴とする治療的処置方法；
・基本的に、コーティングの形またはマトリックスに含有されているＡＰを含み、前記ＡＰの放出制御を可能にする剤形を経口投与することを特徴とするヒトまたは動物の経口治療的処置のための再現性のある方法であって、ヒト個体の試料に経口投与されたこの剤形が、個体の摂食または絶食状態にかかわりなく、Ｃｍａｘおよび／またはＴｍａｘの個体間および／または個体内の標準偏差の低下をもたらし、この同じ個体の試料に同じ薬用量で投与された速放性ＡＰ剤形に比べて、剤形の有効性および治療の安全性の変動性を確実に低くすることを可能にする方法；
・基本的に、コーティングまたはマトリックスに含有されているＡＰを含む剤形を経口投与することを特徴とするヒトまたは動物の経口治療的処置のための再現性のある方法であって、コーティングまたはマトリックスが、この剤形を摂食状態の個体の試料に経口投与することによって、１時間以下、好ましくは１．５時間以下のＴｍａｘを有する個々の血漿濃度プロファイルの数の低減またはその消失をもたらし、１時間超、好ましくは１．５時間超のＴｍａｘを有する個々の血漿中濃度プロファイルのためになり、この同じ個体の試料に投与された速放性ＡＰ剤形に比べて、剤形の有効性および治療の安全性の変動性を確実に低くすることを可能にするような特性をこの剤形に与える方法；
・基本的に、コーティングの形またはマトリックスに含有されているＡＰを含む剤形を経口投与して、この剤形の個体の試料への経口投与中の血漿中プロファイルの変動性を低減し、この同じ個体の試料に投与された速放性ＡＰ剤形に比べて、剤形の有効性および治療の安全性の変動性を確実に低くすることを可能にすることを特徴とするヒトまたは動物の経口治療的処置のための再現性のある方法；
・基本的に、溶解性が胃内ｐＨに依存するＡＰを含む剤形を経口投与することを特徴とするヒトまたは動物の経口治療的処置のための再現性のある方法であって、この剤形の個体の試料への経口投与によって、Ｔｍａｘの個体間および／または個体内の変動係数の低減をもたらし、この同じ個体の試料に同じ薬用量で投与された速放性ＡＰ剤形に比べて、剤形の有効性および治療の安全性の変動性を確実に低くすることを可能にする特性をこの剤形に与えるコーティングの形またはマトリックスに、ＡＰが含有されている方法。
【実施例】
【０１６８】
＜実施例１＞
【０１６９】
ｐＨに応じたイルベサルタンの溶解性
イルベサルタンの溶解性は、胃内ｐＨ範囲で大幅に異なる。
【０１７０】
【表１】
2009507760.tif 000002
＜実施例２＞
【０１７１】
薬用量３００ｍｇのイルベサルタンを含有するゲルカプセル剤の調製
ステップ１
７００ｇのイルベサルタン、および１００ｇのＫｌｕｃｅｌ  ＥＦ（登録商標）（ヒドロキシプロピルセルロース／アクアロン）を３０００ｇのイソプロパノールに分散する。懸濁液を、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ１スプレーコーターで２００ｇの中性マイクロスフェア（Ａｓａｈｉ−Ｋａｓｅｉ）に噴霧する。
【０１７２】
得られた顆粒のイルベサルタン濃度は７０％である。
【０１７３】
ステップ２
７０ｇのエチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ  ２０  Ｐｒｅｍｉｕｍ／Ｄｏｗ）、１０ｇのＰｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２（登録商標）（ポビドン／ＩＳＰ）、５ｇのクレモフォールＲＨ  ４０（マクロゴールグリセリルヒドロキシステアレート／ＢＡＳＦ）、および１５ｇのヒマシ油を、６０％のイソプロパノールおよび４０％のアセトンから構成された混合物に分散する。この溶液を９００ｇのイルベサルタン顆粒（ステップ１で調製）に噴霧する。
【０１７４】
次いで、得られた微粒子をサイズ０ｅｌのゼラチンカプセルに加える。この試験では、イルベサルタン／ゲルカプセルの薬用量を３００ｍｇ（すなわち、４７６ｍｇの微粒子）に設定する。このゲルカプセルは、医薬品の最終剤形を構成する。
【０１７５】
＜実施例３＞
【０１７６】
ｐＨに応じたエプロサルタンの溶解性
エプロサルタンの溶解性は、胃内ｐＨ範囲で大幅に異なる。
【０１７７】
【表２】
2009507760.tif 000003
＜実施例４＞
【０１７８】
薬用量３００ｍｇのエプロサルタンを含有するゲルカプセル剤の調製
ステップ１
９５０ｇのエプロサルタン、および３０ｇのポビドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２）を高せん断造粒機（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  ＰＭＡ１）のタンク中で５分間乾式予混合する。次いで、この粉状の混合物を水（２００ｇ）を用いて顆粒にする。顆粒を換気オーブン中４０℃で乾燥し、次いで５００μｍのスクリーンで較正する。スクリーニングで、２００〜５００μｍの分画を選択する。得られた顆粒のエプロサルタン濃度は９５％である。
【０１７９】
ステップ２
６５ｇのエチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ−７  Ｐｒｅｍｉｕｍ／Ｄｏｗ）、１５ｇのＰｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２（登録商標）（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ／ＩＳＰ）、１０ｇのＬｕｔｒｏｌ  Ｆ−６８（ポロキサマー１８８／ＢＡＳＦ）、および１０ｇのクエン酸トリエチルを、６０％のイソプロパノールおよび４０％のアセトンから構成される混合物に分散する。この溶液を９００ｇのエプロサルタン顆粒（ステップ１で調製）に噴霧する。
【０１８０】
次いで、得られた微粒子をサイズ１ｅｌのゼラチンカプセルに加える。この試験では、エプロサルタン／ゲルカプセルの薬用量３００ｍｇ（すなわち、３５０ｍｇの微粒子）に設定する。このゲルカプセル剤は、医薬品の最終剤形を構成する。
【０１８１】
＜実施例５＞
【０１８２】
ｐＨに応じたアシクロビアの溶解性
アシクロビアの溶解性は、胃内ｐＨ範囲で大幅に異なる。
【０１８３】
【表３】
2009507760.tif 000004
＜実施例６＞
【０１８４】
薬用量２００ｍｇのアシクロビアを含有する錠剤の調製
ステップ１
８００ｇのアシクロビア、１００ｇのラクトース、５０ｇのポビドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２）、および５０ｇのステアリン酸マグネシウムをホイールミキサで乾式予混合する。Ｋｏｒｓｃｈ  打錠用プレスを用いて、上記の混合物２５０ｍｇで構成される錠剤を調製する。
【０１８５】
ステップ２
３０ｇのエチルセルロース（エチルセルロース  Ｎ７／アクアロン）、８ｇのＫｌｕｃｅｌ  ＥＦ２（登録商標）（ヒドロキシプロピルセルロース／アクアロン）、７ｇのＬｕｔｒｏｌ  Ｆ−６８（ポロキサマー１８８／ＢＡＳＦ）、および５ｇのセバシン酸ジブチルを、７０％のエタノールおよび３０％の水から構成される混合物に分散する。この溶液を９５０ｇのアシクロビア錠剤（ステップ１で調製）に噴霧する。
【０１８６】
これらのコーティングされた錠剤は、医薬品の最終剤形を構成する。
【０１８７】
＜実施例７＞
【０１８８】
薬用量２００ｍｇのアシクロビアを含有するゲルカプセル剤の調製
ステップ１：
９７０ｇのアシクロビアおよび３０ｇのＰｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２（登録商標）（ポビドン／ＩＳＰ）を、高せん断造粒機（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  ＰＭＡ１）のタンク中で５分間乾式予混合する。次いで、この粉状の混合物を水（２００ｇ）を用いて顆粒にする。顆粒を換気オーブン中４０℃で乾燥し、次いで次いで５００μｍのスクリーンで較正する。スクリーニングで、２００〜５００μｍの分画を選択する。
【０１８９】
得られた顆粒のアシクロビア濃度は９７％である。
【０１９０】
ステップ２
５０ｇのエチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ  ２０  Ｐｒｅｍｉｕｍ／Ｄｏｗ）、１８ｇのＰｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２（登録商標）（ポビドン／ＩＳＰ）、６ｇのＬｕｔｒｏｌ  Ｆ−６８（ポロキサマー１８８／ＢＡＳＦ）、および６ｇのヒマシ油を、７０％のエタノールおよび３０％の水から構成される混合物に分散する。この溶液を、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ１で９２０ｇのアシクロビア顆粒（ステップ１で調製）に噴霧する。
【０１９１】
次いで、得られた微粒子を、サイズ１のゼラチンカプセルに加える。この試験では、アシクロビア／ゲルカプセルの薬用量を２００ｍｇ（すなわち、３０２ｍｇの微粒子）に設定する。このゲルカプセル剤は、医薬品の最終剤形を構成する。
【０１９２】
＜実施例８＞
【０１９３】
ｉｎ  ｖｉｖｏデータ
実施剤形：
Ｃ１：Ｚｏｖｉｒａｘ（登録商標）２００ｍｇの錠剤（市販品参照）
Ｍ１：６００ｍｇのアシクロビアを含有する、実施例６マイクロカプセルのゲルカプセル剤
【０１９４】
試験の説明
クロス試験研究の過程で、３個のＣ１錠剤および１個のＭ１ゲルカプセル剤を、４８人の健常ボランティアに夕食後に投与する。アシクロビアの血漿中濃度を、投与後０−０．５−１−２−３−４−６−８−１０−１２−１６−２０−２４−３６−４８時間の折々に測定する。
【０１９５】
薬物動態結果
得られた主要な薬物動態パラメータは以下の通りである。
【０１９６】
【表４】
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【０１９７】
本発明によるＭ１剤形は、Ｃ１剤形に比べてＣｍａｘ／Ｃ２４ｈの比を１．６５倍低減することが可能であることがわかる。同時に、Ｃｍａｘの変動性も１．１２倍低減される。
【国際調査報告】
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