(57)【要約】  本発明は、代謝障害、例えば肥満及び糖尿病、の予防及び治療にとり有用である８−ヘテロアリ−ルプリンのＭｎｋ２阻害剤に関するものである。
2009529541.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009529541.tif 000224
（式中、
Ｒ１はアリール基、ヘテロアリール基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、置換アリール基、置換ヘテロアリール基、及び置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基より選択され；
ｎは０、１、及び２より選択され；
Ｒ１ａは水素原子又はメチル基であり；
Ｒ２は；
水素原子；
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；及び
ＣＮ、低級アルコキシ基、又はフッ素原子で置換したＣ１〜Ｃ６アルキル基より選択され；及び
Ｒ３は、アルコキシ基１つ又は２つで置換されたアリール基、及び低級アルキル基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、及びアシルアミノ・アルコシキカルボニル基、及びハロゲン原子からなる群から選択される置換基１〜３つで場合により置換されたヘテロアリール基から選択される）で表される化合物。
【請求項２】
Ｒ３は、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、及びアシルアミノ基からなる群から選択される置換基１〜３つで場合により置換されたヘテロアリール基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１はアリール基、ヘテロアリール基、及びＣ１〜Ｃ１０アルキル基から選択され、それぞれ場合により、アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アシルアミノ基、及びアシルアミノアルキル基、オキサアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、ジアルキルアミノアルコキシ基、(アルキル)(アシル)アミノアルキル基、トリフルオロメトキシ基、アシルアミノアルコキシ基、ヘテロシクリルアルコキシ基からなる群から選択される置換基１〜３つで置換される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、メチレンジオキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、アミノメチル基、アルキルアミノメチル基、ジアルキルアミノメチル基、オキサアルキル基、ジアルキルアミノアルコキシ基、(アルキル)(アシル)アミノアルキル基、トリフルオロメトキシ基、アシルアミノアルコキシ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、及び
【化２】
2009529541.tif 000225
（式中
【化３】
2009529541.tif 000226
は窒素ヘテロ環であり；及び
ｑは１〜３である）、
からなる群から選択される置換基１つで置換されたフェニル基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、フェニル基、又はメチレンジオキシ基、低級アルキル基、ハロゲン原子、アルキル基、アミノメチル基、アルキルアミノメチル基、ジアルキルアミノメチル基、アシルアミノ基、及びアシルアミノアルキル基で置換されたフェニル基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１はチエニル基であり、及びｎは２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は低級アルキル基であり、及びｎは０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１ａはＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
ｎは０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、及びシアノＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２はシクロプロピル基、イソプロピル基、２−シアノエチル基、エチル基、フッ素化エチル基、水素原子、及びメチル基から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３は、窒素ヘテロアリール基及び置換窒素ヘテロアリール基から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３は、
式II
【化４】
2009529541.tif 000227
（式中、
ＸはＣＨ、Ｃ−ハロゲン原子、及び窒素原子から選択され；
ＹはＨ、ハロゲン原子、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＭｅ２、ＮＨＡｃ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｍｅ、及びＥｔから選択される）である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ＹはＨ、ＮＨ２、及びＮＨＭｅから選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３は置換フェニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３は４−ピリジニル基、２−アミノピリミジン−４−イル基、及び２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル基から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３は４−ピリジル基、４−ピリミジニル基、４−（２−アミノピリミジル）基、及び４−（２−アミノピリジニル）基から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１は、フェニル基、及びアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノアルキル基、又はアシルアミノアルキル基で置換されたフェニル基から選択され；
ｎは０、１、及び２から選択され；
Ｒ１ａは水素原子であり；
Ｒ２は、シクロプロピル基、イソプロピル基、エチル基、２−シアノ-エチル基、水素原子、及びメチル基から選択され；及び
Ｒ３は４−ピリジル基、４−ピリミジニル基、４−（２−アミノピリミジル基）、及び４−（２−アミノピリジニル基）から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬製剤。
【請求項２０】
請求項１９に記載の医薬製剤を２型糖尿病の予防又は治療を必要としている患者に対して投与することを含む、２型糖尿病の予防又は治療方法。
【請求項２１】
請求項１９に記載の医薬製剤を代謝障害の予防又は治療を必要としている患者に対して投与することを含む、代謝障害の予防又は治療方法。
【請求項２２】
前記障害が肥満である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬製剤を、摂食障害、悪液質、糖尿病、変形関節症、胆石、睡眠時無呼吸、神経変性障害、及び癌の予防又は治療を必要としている患者へ投与することを含む、摂食障害、悪液質、糖尿病、変形関節症、胆石、睡眠時無呼吸、神経変性障害、及び癌の予防又は治療方法。
【請求項２４】
Ｍｎｋ２活性化細胞を請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物のいずれかに触れさせることを含む、Ｍｎｋ２活性阻害方法。
【請求項２５】
治療法に用いる請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
代謝障害、糖尿病、肥満及び白血病の予防又は治療のための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
代謝障害、糖尿病、肥満及び白血病の予防又は治療用の医薬の製造における、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
Ｍｎｋ１活性化細胞を、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物のいずれかに触れさせることを含む、Ｍｎｋ１活性阻害方法。
【請求項２９】
Ｆｌｔ−３活性化細胞を請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物のいずれかに触れさせることを含む、Ｆｌｔ−３活性阻害方法。
【請求項３０】
９−シクロプロピル−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−ｍ−トリル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）ベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
８−（２−アミノピリジン−４−イル）−９−シクロプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェネチルカルバメート；
９−エチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）ベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（４−エチルフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−Ｎ−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（３−（２−（シクロペンチルアミノ）エチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（３−（アミノメチル）フェニル）−９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−イソプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−２−イル）キノリン−６−アミン；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−Ｎ−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−Ｎ−フェネチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−イソプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（３、４−ジフルオロフェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２、４−ジメチルフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（３−（２−（エチルアミノ）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−Ｎ−（３−（モルホリノメチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−Ｎ−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−シクロプロピル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−ｏ−トリル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（３−エチルフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−２−イル）キノリン−８−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−９−（２、２、２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（２−アミノエチル）フェニル）−９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（３−エチルフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−イソプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−８−（ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（２−（シクロプロピルアミノ）エチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−２−イル）イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−シクロプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（３−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−Ｎ−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（３−エチルフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−ｐ−トリル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−Ｎ−（３、４−ジメトキシフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（３−（アミノメチル）フェニル）−９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−メチルベンジル）−９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）ベンジル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）ベンジル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−シクロプロピル−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３、５−ジフルオロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２、５−ジフルオロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−Ｎ−（３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３、４−ジフルオロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２、３−ジフルオロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）ベンジルカルバメート；
９−シクロプロピル−Ｎ−（２、４−ジメトキシフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−Ｎ−（３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（２−アミノエチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（３−（（エチルアミノ）メチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−シクロプロピル−Ｎ−ｍ−トリル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェネチル）アセトアミド；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３、４−ジメチルフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−９−（２、２、２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（３−（９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）ベンジル）アセトアミド；
（４−（２−（４−フルオロフェニルアミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル）ピリジン−２−イル）メタノール；
Ｎ−（４−（（シクロペンチルアミノ）メチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−８−（ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ１−（８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−２−イル）−Ｎ４、Ｎ４−ジメチルベンゼン−１、４−ジアミン；
９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２、３−ジメチルフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１、４］ダイオキシン−６−イル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
３−（２−（３−メトキシフェニルアミノ）−８−（ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパンニトリル；
９−エチル−Ｎ−（３−エチルフェニル）−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（４−（（エチルアミノ）メチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−Ｎ−（４−（２−モルホリノエチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−クロロピリジン−４−イル）−９−シクロプロピル−Ｎ−フェニル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３、５−ジメチルフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−Ｎ−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェネチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−Ｎ−（４−（２−（メチルアミノ）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（４−（２−（エチルアミノ）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（４−（（イソプロピルアミノ）メチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−Ｎ−（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−Ｎ−フェニル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（３−（アミノメチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（３−（（シクロペンチルアミノ）メチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−Ｎ−（４−（２−（メチルアミノ）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
３−エチル−Ｎ−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｂ］ピリジン−５−アミン；
Ｎ−（４−（２−（シクロペンチルアミノ）エチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−Ｎ−（３−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（２−フルオロフェネチル）−９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（３、４、５−トリメトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−Ｎ−（３−エチルフェニル）−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（６−アミノピリジン−３−イル）−９−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ１−（８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−２−イル）−Ｎ３、Ｎ３−ジメチルベンゼン−１、３−ジアミン；
Ｎ−（３−（（シクロプロピルアミノ）メチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２、４−ジフルオロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−Ｎ−（３、５−ジメトキシフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェネチル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェネチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（４−（９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）ベンジル）アセトアミド；
９−エチル−Ｎ−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−クロロピリジン−４−イル）−９−イソプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリジン−４−イル）−９−イソプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（４−（２−（メチルアミノ）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（３、４−ジフルオロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（６−アミノピリジン−３−イル）−９−エチル−Ｎ−（３−エチルフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）ベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
９−シクロプロピル−８−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（２、２−ジメチルベンゾ［ｄ］［１、３］ジオキソール−５−イル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェネチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
９−シクロプロピル−８−（チアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２、６−ジフルオロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−Ｎ−（３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（３−（（イソプロピルアミノ）メチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−２−イル）キノリン−５−アミン；
Ｎ−（２−（４−（９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）エチル）アセトアミド；
８−（２−クロロピリジン−４−イル）−９−シクロプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２、５−ジメチルフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（（シクロプロピルアミノ）メチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（２−エチルフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−８−（ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１、３］ジオキソール−５−イル）−９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（３−（２−（シクロプロピルアミノ）エチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（４−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
３−（８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（３−メトキシフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパンニトリル；
８−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−シクロプロピル−Ｎ−（３−エチルフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９−（２、２、２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（３−（９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）ベンジル）アセトアミド；
９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−クロロピリジン−４−イル）−９−シクロプロピル−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−Ｎ−（３−（２−モルホリノエチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−クロロピリジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（３−エチルフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（２−メトキシフェネチル）−９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
エチル−４−（２−（４−フルオロフェニルアミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル）ピコリネート；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（２−アミノエチル）フェニル）−９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−シクロペンチル−９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−シクロプロピル−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリジン−４−イル）−９−シクロプロピル−Ｎ−フェニル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）ベンジル）−２、２、２−トリフルオロアセトアミド；
９−エチル−Ｎ−（３−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（３、４−ジフルオロフェニル）−９−エチル−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−Ｎ−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−Ｎ−イソブチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−ｍ−トリル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−シクロプロピル−Ｎ−フェニル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−８−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−ｍ−トリル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−Ｎ−（４−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（５、６、７、８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
から選択される請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は代謝性疾患の治療および予防に有用な８−ヘテロアリ−ルプリンのＭｎｋ２阻害剤に関する。
【発明の背景】
【０００２】
代謝に影響を与える主要なホルモンの一つはインスリンであり、これは膵臓のランゲルハンス島のベ−タ細胞で合成される。インスリンは第一義的に代謝の方向を制御し、基質の貯蔵に向かわせ、そしてその分解から遠ざける多くの過程へ移行させる（総説については、例えばShepherd, P.R. et al. (1998) Biochem. J. 333: 471-490; Alessi, D. R. & Downes, C. P. (1998) Biochim. Biophys. Acta 1436: 151-164を参照）。インスリンはブドウ糖及びアミノ酸並びにカギとなる無機質、例えばカリウム、マグネシウム及びリン酸、の血液から細胞への輸送に関与していると信じられている。また、インスリンは、より小さな合成用ブロック単位からの大きな分子の合成に関与する、細胞中の種々の酵素反応を制御すると信じられている。インスリン作用の不足（糖尿病）は（i）ブドウ糖のグリコ−ゲンの形での貯蔵及びエネルギ−のためのブドウ糖の酸化；（ii）脂肪酸及びその前駆体からの脂肪の合成及び貯蔵、及び脂肪酸酸化の完結；及び（iii）アミノ酸からのタンパク質の合成、における重篤な障害をもたらす。
【０００３】
糖尿病には二種類ある。Ｉ型はインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ；正式には若年発症糖尿病と言われる）で、インスリン投与が必要とされる。この型では、インスリンは膵臓より分泌されず、従ってインスリンは投与されなければならない。ＩＩ型糖尿病、すなわちインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、臨床的には高血糖症及びインスリンに抵抗性を特徴とし、そして通常は肥満を伴う。ＩＩ型糖尿病は異質のグル−プよりなる疾患であり、この疾患では高血糖は、通常はブドウ糖に対するインスリンの分泌反応の障害及び骨格筋によるブドウ糖接取刺激及び肝臓でのブドウ糖産生の抑制（インスリン抵抗性）におけるインスリン効果の低下の両方の結果でもたらされる。糖尿病が発現する前に、患者は一般にブドウ糖に対する初期のインスリン分泌反応を喪失し、比較的大量のプロインスリンを分泌することがある。定着した糖尿病では、ＩＩ型糖尿病患者では空腹時の血漿インスリンレベルは正常か上昇していても、ブドウ糖刺激によるインスリン分泌ははっきり低下する。低下したインスリンのレベルにより、通常はインスリンを介したブドウ糖の摂取が低減し、肝臓でのブドウ糖産生の抑制に失敗する。
【０００４】
ブドウ糖の恒常性は、肝臓によるブドウ糖の産生と、インスリン依存性組織、例えば脂肪及び筋肉、及びインスリン非依存性組織、例えば脳及び腎臓、によるブドウ糖の利用との間のバランスに依存する。ＩＩ型糖尿病では、組織のインスリン抵抗性のために、脂肪及び筋肉へのブドウ糖の流入が減少し、肝臓でのブドウ糖の産生が増加する。
【０００５】
チロシンキナ−ゼ受容体（ＲＴＫｓ）は細胞表面受容体の一種である。ＲＴＫｓに対するリガンドは、神経成長因子（ＮＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）及びインスリンを始めとするペプチド・タンパク質ホルモンを含む。リガンドのＲＴＫへの結合は、受容体の内在性タンパク質であるチロシンキナ−ゼ活性を刺激すると信じられており、次いで、それは細胞の生理及び遺伝子の発現分布の変化をもたらすシグナル伝達カスケ−ドを刺激することができる。ＲＴＫシグナル経路は、細胞増殖及び分化の制御、細胞の生存の促進、及び細胞代謝の修飾を始めとする広い機能スペクトルを有する。
【０００６】
血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）及びＦｍｓ様チロシンキナ−ゼ３（ＦＬＴ−３）は多数の病変、特に種々の癌に関わっており、従って薬剤標的と考えられている。両者はクラスＩＩＩ受容体チロシンキナ−ゼ（ＲＴＫ）ファミリ−のメンバ−であり、またそれは幹細胞因子（ｃ−ＫＩＴ）及びコロニ−刺激因子１（ＣＳＦ１Ｒ）に対する受容体を含む。ＰＤＧＦ受容体は創傷治癒及び結合組織部分の恒常性の制御に関与している。それは、初期幹細胞、肥満細胞、骨髄性細胞、間葉細胞、及び平滑筋細胞に発現されている。ＰＤＧＦＲの過剰活性・発現は悪性腫瘍並びに過剰細胞増殖を含む異なる疾患、例えばアテロ−ム性動脈硬化及び線維症に関与している。ＦＬＴ−３受容体は造血の維持、増殖及び分化の過程で不可欠である。ＦＬＴ−３は正常骨髄性及びリンパ初期前駆細胞（lymphoid early progenitors）並びに白血病細胞で発現されている。受容体のチロシンキナ−ゼ活性の阻害は、最近注目されている抗白血病薬剤研究の治療コンセプト（構想）である。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療に対するこの新しいアプロ−チは、以下の証拠、すなわちＦＬＴ−３受容体の常時活性化が、現時点で効果的治療の存在しないこの進行性の血液悪性腫瘍の発現において重要な役割を果たしているという証拠から浮上してきた。（例えば、Markovic, A. et al. (2005) Int. J. Biochem Cell Biol. 37(6): 1168-1172を参照）。
【０００７】
ＲａｓはＧＴＰ結合性スイッチタンパク質であり、ＲＴＫｓの活性化により引き金を引かれる経路においてカギとなるシグナル分子と同様の仕方で作用する。一般に、哺乳動物細胞におけるＲａｓとリンクしたＲＴＫｓは、非常に良く保持されたシグナル伝達経路を利用するらしく、そこでは活性化されたＲａｓはＭＡＰキナ−ゼ（マイトジェン活性化タンパク質キナ−ゼ）の活性化に至るキナ−ゼカスケ−ドを誘導する。このセリン・スレオニンキナ−ゼは、核に移行することができるが、重要な細胞周期及び分化特異的タンパク質と考えられているタンパク質を制御する転写因子を始めとする多くの異なるタンパク質をリン酸化する。
【０００８】
ネズミのＭＮＫ１及びＭＮＫ２遺伝子産物（「ＭＡＰキナ−ゼ・インタ−アクティング・キナ−ゼ」または「ＭＡＰキナ−ゼ・シグナル−インタ−アクティング・キナ−ゼ」１及び２）は、７２％の配列の同一性を共有するシングル−ドメインのセリン・スレオニンキナ−ゼである（Waskiewicz A.J. et al. (1997) EMBO J. 16: 1909-1920; GenBank Accession Nos. Y11091及びY11092）。また、ヒトＭＮＫ１（Fukunaga, R. et al. (1999) EMBO J. 16: 1921-1933; GenBank Accession No. AB000409）も報告されている。すべてのこれら三つのタンパク質は、部分的に、ＭＡＰキナ−ゼに強く結合するその能力により同定された。ＭＮＫ１及び２は共に細胞外シグナルにより制御されているキナ−ゼ、ＥＲＫ１及びＥＲＫ２を結合し、そしてＭＮＫ１はまたストレス活性化キナ−ゼ、ｐ３８を結合する。真核生物イニシエ−ション因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）はＭＮＫ１及びＭＮＫ２の生理的基質の一つとして同定された（Scheper, G.C. et al. (2001) Mol. Cell. Biol. 21: 743-754）。
【０００９】
Ｈａｒｒｉｓら（Blood (2004), vol. 104:5, pp 1314-1323）の発見によれば、ある種のｅＩＦｓ、例えばｅＩＦ４Ｅは成長促進（例えば、サイクリンＤ）及び転移関連ｍＲＮＡｓ（例えば、血管内皮増殖因子）の発現を選択的に促進し、従って、ｅｉＦｓを通した翻訳制御が腫瘍増殖制御において重要な役割を担っていることを示唆している。
【００１０】
ヒトｍｎｋ２遺伝子は、酵母ツ−・ハイブリッド・スクリ−ニングにより同定され、性質が明らかになり、このスクリ−ニングではＭＮＫ２タンパク質はエストロゲン受容体（ＥＲβ）のリガンド結合ドメインと相互作用した（Slentz-Kesler, K. et al. (2000) Genomics 69: 63-71）。ヒトｍｎｋ２遺伝子は、ｍｎｋ２ａ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＡＦ２３７７７５）及びｍｎｋ２ｂ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＡＦ２３７７７６）と呼ばれている二つのＣ−末端スプライス変異体を有することが示されていた。この二つのイソ型（変異体）は最初の３８５アミノ酸のコ−ド配列は同一で、最後のエクソンのみ異なることが示されており、これはｍｎｋ２ａでは追加の８０残基をコ−ドしｍｎｋ２ｂでは２９残基をコ−ドしている。さらに、ＭＮＫ２の相互作用はＥＲIとは対照的にエストロゲン受容体（ＥＲ）に対して選択的であり、そして相互作用はＭＮＫ２ａまたはＭＮＫ１と対照的にＭＮＫ２ｂに特異的であることが示された。
【００１１】
ＷＯ  ０２／１０３３６１は、ＭＮＫ２がインスリンのシグナル経路に関与することを開示し、ブドウ糖摂取のモジュレ−タ（調節器）を同定するための方法を特徴づけている。ＷＯ  ０３／０３７３６２は、ＭＮＫキナ−ゼ、特にＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａ及びＭＮＫ２ｂ）が、体重及び発熱の制御に関与し、従って、代謝疾患、例えば肥満、並びに関連疾患、例えば摂食障害、悪液質、糖尿病、高血圧、冠状動脈性心臓病、高コレステロ−ル血症、脂質異常症、変形関節症、胆石及び睡眠時無呼吸、及びＲＯＳ防御関連疾患、例えば糖尿病、神経変性障害、及び癌、例えば生殖器の癌、に関与していることもある。ＷＯ２００５／００３７８５によれば、ＭＮＫキナ−ゼは抗炎症療法の有望な標的であると信じられている。
【００１２】
肥満は世界における最も良くみられる体重障害の一つである。肥満は理想的な体重を２０％より超えている体重として定義される。それは心臓血管疾患、高血圧、糖尿病、脂質異常症の危険性の増大及び死亡率の増加と関連する。肥満は、多数の原因を有する病態と考えられ、そして空腹時血漿インスリンの上昇及び経口ブドウ糖摂取に対する過剰インスリン反応を特徴とする。
【００１３】
ＭＮＫ１タンパク質は、細胞株において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）転座産物であるＰＭＬ−ＲＡＲα、ＰＬＺＦ−ＲＡＲα及びＡＭＬ１−ＥＴＯ、によりＭＮＫ１タンパク質の安定化によって誘導されることが、Ｗｏｒｃｈら（Oncogene (2004); 23:9162-9172）により示されている。ＭＮＫ１の阻害は造血細胞の分化を促進した。ＡＭＬ患者では、骨髄９９サンプルのうち２５が細胞質に局在する形でＭＮＫ１を発現し、そしてこれらの患者ではＭＮＫ１の発現は癌遺伝子であるｃ−Ｍｙｃのタンパク質の発現を伴っていた。
【００１４】
Ｍｎｋ２を阻害する化合物は体重制御及び発熱に関係する疾患及び障害の予防及び治療に重要である。特に、ＰＣＴ出願ＷＯ  ０３／０３７３６２及びここに引用されている文献は代謝疾患、例えば肥満や糖尿病、の予防や治療に有用であるといわれているＣＧＰ５７３８０の様なＭｎｋ２の小分子阻害剤を開示している。
【化１】
2009529541.tif 000003
【００１５】
肥満及び２型糖尿病の間には明瞭な相互関係が存在する。２型糖尿病（別にダイアベ−テス・メリタス（ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ）としても知られている）は、肥満体のヒトに最も頻繁に起こる。それは体のインスリン産生の増加を代償する能力の欠如と結びついた、インスリン感受性障害の結果得られる高血糖を特徴とし、１型糖尿病におけるインスリン分泌の実際の欠乏によるものではない。２型糖尿病及び肥満はＭｎｋ２の過剰発現を特徴とする。従って、Ｍｎｋ２の阻害はこの二つの広がりを見せる疾患の予防及び治療の助けとなる。
【００１６】
いくつかの発見は、Ｍｎｋ２がＲＡＳ／ＭＡＰキナ−ゼ経路を修飾し、そのことによりインスリン及びブドウ糖の恒常性に対する反応を修飾することを示唆している。哺乳動物のシステムでは、Ｍｎｋ２ｂの過剰発現はＭＡＰキナ−ゼシグナリング及びブドウ糖摂取の欠陥をもたらす（ＷＯ  ０２／１０３３６１）。Ｍｎｋ２bの過剰発現はｉｎ  ｖｉｔｒｏでのマウス脂肪細胞及びヒトの神経細胞におけるブドウ糖摂取を低下させる。神経細胞におけるブドウ糖摂取はＲＮＡｉ（ＲＮＡ干渉）を用いて内在性Ｍｎｋ２をノックダウンすることで増加させることができる。これらの発見の結果、当業者であればＭｎｋ２阻害剤は血中ブドウ糖レベルを制限する点において利益があるであろうことを予期することができる。
【発明の概要】
【００１７】
本発明は、代謝性疾患の予防及び治療のためにＭｎｋ−２を阻害するために用いる８−ヘテロアリ−ルプリン化合物に関する。
【００１８】
一つの観点では、本発明はＭｎｋ２を阻害する式Ｉの化合物に関する。
【化２】
2009529541.tif 000004
【００１９】
これらの化合物では、Ｒ１はアリ−ル基、ヘテロアリ−ル基、及びＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換アリ−ル基、置換ヘテロアリ−ル基、及び置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル基から選択される。Ｒ１ａは水素原子またはメチル基であり、Ｒ２は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、及びＣＮで置換したＣ１−Ｃ６アルキル基、低級アルコキシ基、及びフッ素原子から選択される。Ｒ３はアルコキシ基１つ又は２つで置換されたアリ−ル基、及び低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、及びアシルアミノアルコキシカルボニル基、及びハロゲン原子からなる群から選択される置換基１〜３つで、場合によりに置換されたヘテロアリ−ル基から選択される。
【００２０】
他の観点では、本発明は薬学的に許容可能な担体と式Ｉの化合物を含む医薬製剤に関する。他の観点では、本発明は代謝性疾患（例えば、肥満）、２型糖尿病の治療と予防のための手段に関連し、それは本発明の化合物をそのような予防及び治療を必要とする患者に投与することを含む。本発明のさらなる観点は、摂食障害、悪液質、糖尿病、変形関節症、胆石、睡眠時無呼吸、神経変性障害、及び癌の予防または治療の方法に関し、それはそのような予防及び治療を必要とする患者に請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与することを含む。また、本発明は、本明細書で開示した化合物のいずれか一つをＭｎｋ２が活性化された細胞に触れさせることを含む、Ｍｎｋ２活性の阻害方法に関し、並びに、本明細書で開示した化合物のいずれか一つをＭｎｋ１が活性化された細胞に触れさせることを含む、Ｍｎｋ１活性の阻害方法に関しする。さらに、本発明は本明細書で開示した化合物のいずれか一つをＦｌｔ−３が活性化された細胞に触れさせることを含む、Ｆｌｔ−３活性の阻害方法に関する。
【本発明の詳細な記載】
【００２１】
本出願を通して、文献が引用されている。これらの出版物の全体としての開示はあたかも本明細書に記載されているように本明細書に組み込まれている。
【００２２】
《定義》
本明細書では用語及び置換基は導入時に定義され、その定義は始めから終わりまで維持される。
【００２３】
アルキル基は、直鎖状、分岐状、または環状の炭水化物構造及びそれらの組み合わせを含むことを意味している。他に制限のない時には、この用語は１０またはそれより少ない炭素原子のアルキル基を指す。低級アルキル基とは１、２、３、４、５及び６の炭素原子のアルキル基を指す。低級アルキル基グル−プの例はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、及びｓ−及びｔ−ブチル基などを含む。好ましいアルキル基及びアルキレン基グル−プは、Ｃ１０またはそれより小さいものである（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０）；最も好ましいのは低級アルキル基である。シクロアルキル基はアルキル基の一部であり、そして３、４、５、６、７、及び８炭素原子の環状炭水化物基を含む。シクロアルキル基グル−プの例はｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基、ノルボルニル基、及びアダマンチル基などを含む。
【００２４】
Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０）は、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリ−ル基及びその組み合わせを含む。例としては、ベンジル基、フェニル基、シクロヘキシルメチル基、カンフォリル基及びナフチルエチル基を含む。
【００２５】
アルコキシ基またはアルコキシル基は、親構造に酸素原子を介して結合する、１、２、３、４、５、６、７または８つの炭素原子の直鎖状、分岐状、環状及びその組み合わせの基を指す。例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、及びシクロヘキシロキシ基などを含む。低級アルコキシ基とは、１〜４つの炭素原子を含む基を指す。メトキシ基が好ましい。本出願の目的では、アルコキシ基及び低級アルコキシ基はメチレンジオキシ基及びエチレンジオキシ基を含む。
【００２６】
アシル基は、親構造にカルボニル官能基を介して結合する、１、２、３、４、５、６、７または８つの炭素原子の直鎖状、分岐状、環状、飽和、不飽和及び芳香族、及びその組み合わせの基を指す。アシル残基における１つまたはより多くの炭素原子は、親構造に対する結合部位がカルボニル基を保持している限りにおいて、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子置き換えることができる。例としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、t−ブトキシカルボニル基、ベンゾイル基、及びベンジルオキシカルボニル基などを含む。低級−アシル基とは、１〜４つの炭素原子を含む基を指す。
【００２７】
アリ−ル基及びヘテロアリ−ル基は、それぞれ置換基としての芳香環またはヘテロ芳香環を指す。ヘテロアリ−ル基はＯ、Ｎ、またはＳより選択される１、２または３つのヘテロ原子を含む。共に、単環式の５−または６−員芳香環またはヘテロ芳香環、二環式９−または１０−員芳香環またはヘテロ芳香環及び三環式１３−または１４−員芳香環またはヘテロ芳香環を指す。二環式及び三環式アリ−ル残基は少なくとも部分的には芳香族であるが、すべての環が芳香族である必要はない。芳香族６、７、８、９、１０、１１、１２、１３及び１４−員炭素環は、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、及びフルオレンを含み、そして５、６、７、８、９及び１０−員芳香族ヘテロ環は、例えばイミダゾ−ル、ピリジン、インド−ル、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾ−ル、フラン、ベンズイミダゾ−ル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾ−ル及びピラゾ−ルを含む。アリ−ルアルキル基はアリ−ル環に結合したアルキル残基を意味する。例としては、ベンジル基、及びフェネチル基などがある。
【００２８】
用語「ヘテロ環」は、１〜１３つの炭素原子及び窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択されたヘテロ原子１〜４つを含む単環式、二環式、又は三環式残基を意味する。ヘテロ環は芳香族炭水化物ラジカルと融合することができる。適合する例としては、ピロリル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、インドリル基、チオフェニル基、フラニル基、テトラゾリル基、２−ピロリニル基、３−ピロリニル基、ピロリンジニル基、１、３−ジオキソ−ルアニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、１、２、３−オキサジアゾリル基、１、２、３−トリアゾリル基、１、３、４−チアジアゾリル基、２Ｈ−ピラニル基、４Ｈ−ピラニル基、ピペリジニル基、１、４−ジチアニル基、チオモルホリニル基、ピラニジル基、ピペラジニル基、１、３、５−トリアジニル基、１、２、５−トリチアニル基、ベンゾ（ｂ）チオフェニル基、ベンズイミダゾリル基、及びキノリニル基などを含む。窒素ヘテロ環は環に少なくとも１つの窒素原子を含むヘテロ環である；それは追加窒素原子並びに他のヘテロ原子を含んでもよい。例としては、ピペリジン基、ピペラジン基、モルホリン基、ピロリジン基及びチオモルホリン基を含む。窒素ヘテロアリ−ル基は、窒素ヘテロ環のサブセットである；例としては、ピリジン、ピロ−ル及びチアゾ−ルを含む。
【００２９】
置換アルキル基、アリ−ル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基などは、アルキル基、アリ−ル基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基を指し、式中それぞれの残基の３つまでのＨ原子はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、水酸基、低級アルコキシ基で置換され、これらは、本（発明）開示の目的のために、メチレンジオキシ基及びエチレンジオキシ基、オキサアルキル基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基（また、アルコキシカルボニル基をも指す）、カルボキシアミド基（また、アルキルアミノカルボニル基をも指す）、シアノ基、カルボニル基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシアルキル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノアルキル基、（アルキル）（アリ−ル）アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基（シクロアルキルアミノアルキル基を含む）、ジアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルコキシ基、ヘテロサイクリルアルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルホニル基、アシルアミノ基、アシルアミノアルキル基、アシルアミノアルコキシ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロアリ−ル基、ヘテロシクリルアルキル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基又はヘテロアリ−ルオキシ基を含む。ハロアルキル基とは、１つまたは２つの水素原子がハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。例としては、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロエチル基、及びジフルオロメチル基がある。
【００３０】
オキサアルキル基は、１つ以上の炭素原子（及びそれらの関連水素原子）が酸素原子に置換されたアルキル残基を指す。例としては、メトキシプロポキシ基、３，６，９−トリオキサデシル基などを含む。用語、オキサアルキル基は、［米国化学会刊行のNaming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts、¶196（ただし¶127(a)に限定されず）を参照］の文献で理解されているものを指す、すなわち、それは酸素原子が単結合を介してその隣の原子に結合している（エ−テル結合を形成）化合物を指す。
【００３１】
用語「ハロゲン原子」又は「ハロ」はフッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子を指す。
【００３２】
用語「プロドラッグ」はｉｎ  ｖｉｖｏ（生体内）でより高い活性を有する化合物を指す。通常、プロドラッグのドラッグ（薬物）への変換は哺乳動物の肝臓又は血液中の酵素による処理過程により起きる。
【００３３】
本発明の化合物は放射性標識された形、すなわち、前記化合物は自然界に通常存在する原子質量又は質量数と異なる、原子質量又は質量数を含む１つ以上の原子を含んでもよい、ということが認識されるであろう。水素原子、炭素原子、リン原子、硫黄原子、及びフッ素原子の放射性同位体は、それぞれ、３Ｈ、１４Ｃ、３２Ｐ、３５Ｓ、及び１８Ｆを含む。前記放射性同位体及び/又は他の原子の他の放射性同位体を含む化合物は、本発明の範囲内である。トリチウム化した、すなわち、３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち、１４Ｃの放射性同位体は特に調製及び検出が容易であり好ましい。本発明の式Iの放射性標識化合物及びそのプロドラッグは一般に当業者に周知の方法で調整することができる。好都合なことに、通常、非放射性試薬を容易に入手可能な放射性試薬と置き換えることにより、前記放射性標識化合物は実施例及び反応工程式に開示された方法を実施することで調整することが可能である。
【００３４】
用語「治療又は予防の方法」は、脂質障害と関連した症状及び又は影響からの改善又は軽減を意味する。本明細書で使用されている用語「予防」は急性症状の出現を未然に防ぐか和らげるために、又は慢性症状では症状の可能性又は程度を低減するために、薬剤をあらかじめ投与することを指す。医術分野の当業者（本請求項の対象となる）であれば、用語「予防」は絶対的な用語でないことは認識している。医術においては、それは症状の可能性又は程度を実質的に低減するために薬剤を予防的に投与することを意味すると理解されており、そしてこれは出願人による請求項の意図するところである。本明細書で使用されているように、患者の「治療」への言及は、予防を含むことを意図している。本出願を通して、種々の文献が参照されている。前記刊行物全体の開示は、本明細書に記載されているのと同様のごとく、本明細書に取り込まれている。
【００３５】
用語「哺乳動物」は辞書にある意味で用いられている。用語「哺乳動物」は、例えば、マウス、ハムスタ−、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、サル、イヌ（例えば、ケイネス・ファミリアリス）、ネコ、ウサギ、モルモット、及びヒトを始めとする霊長類を含む。
【００３６】
化合物は２型糖尿病及び関連代謝性疾患、例えば、肥満の治療又は予防に用いることができる。Ｍｎｋ２とこのような障害との関連はＰＣＴ出願ＷＯ  ０２／１０３３６１及びＷＯ  ０３／０３７３６２に記載されており、そして本明細書に文献として取り込まれている。
【００３７】
Ｒ１及びＲ２が不斉中心を有するときには、化合物は従って光学異性体、ジアステレオマ−、及び他の立体異性体を生じることがある。各不斉中心は、絶対立体化学の言語で、（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義されることがある。本発明はすべてのこのような可能性のある異性体、並びにそのラセミ体、及び光学的に純粋な形を含むことを意味している。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン（ｃｈｉｒａｌ  ｓｙｎｔｈｏｎｓ）又はキラル試薬（ｃｈｉｒａｌ  ｒｅａｇｅｎｔｓ）を用いて調製されるか、又は、通常の技術を用いて解決されることがある。本明細書で記載されている化合物がオレフィンの二重結合、又は他の幾何学的非対称中心を含む時には、そして他に特定されない場合には、前記化合物はＥ及びＺの両方の幾何学異性体を含むことを意図している。また、同様にすべての互変異性体を含むことが意図されている。
【００３８】
本明細書で表わされる炭素原子−炭素原子の二重結合のどの一つについても、それは単に便宜上選択されたものであって特定の構造を指定する意図ではない；従って、本明細書にＥとして任意に表わされた炭素原子−炭素原子の二重結合はＺ、Ｅ、又は任意の割合でのこの二つの混合であることがある。
【００３９】
「保護」、「脱保護」及び「保護された」に関する用語は当業者であれば良く理解され、一連の試薬による連続的な処理を含む方法との関連において用いることができる。この関連において、保護基とはそうしなければ反応し、その反応が好ましくない工程段階において官能性を阻止するために用いる基を指す。保護基は前記段階での反応を停止させるが、その後で本来の官能性を顕すために除去することもできる。除去又は「脱保護」は、前記反応又は官能性が干渉をもたらす反応の完結後に起こる。従って、反応の順序が指定された時には、当業者であれば「保護基」として適当な基を容易に想定できる。
【００４０】
Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｔｓ及びＭｓの略語はそれぞれ、メチル基、エチル基、フェニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、トルエンスルホニル基及びメタンスルホニル基を表す。有機化学者（すなわち、当業者）で用いられる略語の包括的な表は、Journal of Organic Chemistryの各巻の最初の号に掲載されている。通常「略語標準一覧表」（“Standard List of Abbreviations”）という題で表に掲載されている一覧表は本明細書に文献として取り込まれている。
【００４１】
式Ｉの化合物は化学原料として投与されることがあるが、前記化合物は医薬品成分として提示された方が好ましい。更なる観点では、本発明は式Ｉの化合物を含む医薬組成物を、１つ以上の許容可能な担体及び場合により１つ以上の他の治療成分とともに、提供する。前記担体は剤形における他の成分と適合するという意味において「許容可能」でなければならず、そしてその受容者にとって有害であってはならない。
【００４２】
前記製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内及び動脈内を含む）、直腸内及び局所（皮膚、口腔、舌下及び眼球内を含む）投与に適当な製剤を含む。最も適当な経路は受容者の症状と障害に依存することもある。製剤は、従来、投薬形態の単位で表わされ、製薬学の分野の周知のいずれかの方法の一つで調製されることができる。すべての方法は式Ｉの化合物及び、１つ以上の副成分から構成される薬学的に許容可能な担体を合体させる工程を含む。一般的に、製剤は活性成分を液体担体、又は細かく砕いた固体担体、又は両方と均一に密接に合体させて調製され、次いでもし必要とあれば、製品を所望の製剤に成形する。
【００４３】
本発明の経口投与に適当な製剤は、それぞれが所定の活性成分の量を含む個別単位、例えばカプセル、カシェー、タブレット錠剤（タブレット）；粉末又は顆粒；溶液、又は水溶液又は非水溶液中の懸濁液；又は水中油型乳剤又は油中水型乳剤、の形体であることがある。また、活性成分は、ボーラス（ｂｏｌｕｓ）、舐剤又はペ−ストの形体であることができる。
【００４４】
錠剤は圧縮又はモルディング（ｍｏｌｄｏｎｇ）で調製することがあり、場合により１つ以上の副成分を伴うことがある。圧縮錠剤は、活性成分を自由流形、例えば粉末又は顆粒、の状態で適当な機械により圧縮することで調製することができ、場合により結合剤、滑剤、不活性希釈剤、平滑剤、表面活性剤、又は散剤と混合することができる。モールド錠剤は、不活性希釈剤で湿らせ粉末化した化合物の混合物を適当な機械にすりこんで調製することがある。錠剤は、場合により被覆し又は刻み目を入れることがあり、そして、そこでの持続型の、遅延型の、又は制御された活性成分放出をもたらすように製剤化することがある。
【００４５】
医薬組成物は「薬学的に許容可能な不活性担体」を含むことがあり、そしてこの表現は１つ以上の不活性賦形剤を含むことを意図し、それは、澱粉、ポリオ−ル、顆粒化剤、微結晶性セルロ−ス、希釈剤、滑剤、結合剤、及び崩壊剤などを含む。必要があれば、開示された組成物の錠剤量は、標準の水性又は非水性の技術により被覆することがあり、また、「薬学的に許容可能な担体」は制御された放出手段をも包含することがある。
【００４６】
また、本発明の組成物は、場合により他の治療成分、アンチケ−キング剤、保存剤、甘味剤、着色剤、香味料、乾燥剤、可塑剤、染料などを含むことがある。このような任意のいずれの成分の一つも、無論、製剤の安定性を確保するために、本発明の化合物と適合しなければならない。
【００４７】
成人のための用量の範囲は、一般に、経口で０．００５ｍｇ〜１０ｇ／日である。錠剤又は個別の単位で供給、提示される他の製剤は前記の用量又はその倍数量で効果のある本発明の化合物の量を適宜含むことがあり、それは例えば、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常は約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含む単位である。患者に投与される化合物の正確な用量は、担当医師の責任において決定されるであろう。しかしながら、採用される用量は、患者の年齢及び性別、治療の対象となる正確な障害、及びその程度を始めとする、多くの因子に依存するであろう。
【００４８】
本明細書で使用されているように、そして当業者であれば理解するであろうように、「化合物」という用語は前記化合物の塩類、溶媒和物及び包接錯体を含むことを意図している。
【００４９】
用語「溶媒和物」は、適切な溶媒の分子が結晶格子に取り込まれた、式Ｉの化合物の固体状態を指す。治療投与のための適切な溶媒とは、その投与量では生理的に耐容であるものを言う。治療投与のための適切な溶媒の例としては、エタノ−ルと水がある。水が溶媒のときには、溶媒和物は水和物を指す。一般に、化合物を適切な溶媒に溶かし、そして溶媒和物を冷却又は抗溶媒により単離することで溶媒和物が形成される。溶媒和物は通常は、環境条件下で乾燥又は共沸する。包接錯体はRemington: The Science and Practice of Pharmacy１９th版、（１９９５）１巻、ペ−ジ１７６−１７７に記載されており、これは本明細書に文献として取り込まれている。最も普通に採用されている包接錯体はシクロデキストリンの包接錯体であり、すべての包接錯体、自然及び天然のものは、本請求項に明確に含まれる。
【００５０】
用語「薬学的に許容可能な塩類」とは、無機の酸及び塩基、及び有機の酸及び塩基を始めとする薬学的に許容可能な無毒の酸又は塩基から調製される塩類を指す。本発明の化合物が塩基性のときには、塩類は、無機及び有機の酸を始めとする無毒の薬学的に許容可能な酸から調製されることがある。本発明の化合物に対する適切な薬学的に許容可能な酸添加塩類としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレ−ト）、安息香酸、カンファ−スルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、及びｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。化合物が酸性の側鎖を有するときには、適切な薬剤学的本発明の化合物に対する許容可能な塩基添加塩類は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などから調製される金属塩、又は、クロロプロカイン、コリン、ジエタノ−ルアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインからの有機塩類である。
【００５１】
前記の式Ｉで代表される化合物の属は、Ｍｎｋ２の阻害剤である。そのようなものとして、これら化合物は、２型糖尿病及び代謝的に関連する障害、例えば肥満、並びに関連障害、例えば摂食障害、悪液質、高血圧、冠状動脈性心臓病、高コレステロ−ル血症、脂質異常症、変形関節症、胆石及び睡眠時無呼吸、神経変性障害、及び癌、及び他の疾患及び障害の治療及び予防における有用性を有する。
【００５２】
本発明によれば、特定の８−ヘテロアリ−ルプリン誘導体はＭＡＰキナ−ゼ・インタ−アクティング・キナ−ゼであるＭＮＫ２ａ及びＭＮＫ２ｂを阻害する。
【００５３】
加えて、本発明の化合物はまた、驚くべきことに、本発明者によりＭＮＫ１活性を有していることが発見された。試験された化合物に基づき、本発明の化合物のＭＮＫ１及びＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａとして試験された）活性は、ＭＮＫ１：ＭＮＫ２が一般に１：２０〜２０：１である活性比率内であるような程度であると信じられている。
【００５４】
ＷＯ２００５／００３７８５によれば、ＭＮＫｓ（ＭＮＫ１及びＭＮＫ２を包含）は抗炎症療法の有望な標的であると信じられている。前記のように、本化合物はＭＮＫ２及びまたＭＮＫ１の阻害において高い活性を有することが発見されているので、従って抗炎症療法に有望と思われる。
【００５５】
また、ＭＮＫ１が抗炎症療法の興味ある標的であるということはＢｕｘａｄeら（Immunity (2005); vol. 23:177-189）の発見により増強され、これによれば外来の核リボヌクレオタンパク質Ａ１、ｈｎＲＮＰ  Ａ１、はＭＮＫ１にとっての別の基質になることが示されている。ｈｎＲＮＰ  Ａ１はＴＮＦαの合成に関与している。
【００５６】
本明細書に記載の化合物は、ＭＮＫ１、ＭＮＫ２ａ、ＭＮＫ２ｂ及び／又はＦＬＴ−３活性に関連したどのような障害または症状；例えば、代謝疾患、例えば肥満、並びに関連疾患、例えば摂食障害、悪液質、糖尿病、高血圧、冠状動脈性心臓病、高コレステロ−ル血症、脂質異常症、高脂血症、高血糖、変形関節症、胆石及び睡眠時無呼吸、及びＲＯＳ防御関連疾患、例えば糖尿病、神経変性障害、及び癌、例えば生殖器の癌、白血病、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び炎症症状の治療又は予防に用いることができる。また、これはインスリン−シグナル経路に関連する障害の治療又は予防に用いられることもある。そのような障害の例は、２型糖尿病である。
【００５７】
本発明の一つの観点では、Ｒ３は、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、及びアシルアミノ基からなる群から選択される、置換基１つ〜３つで場合により置換されたヘテロアリ−ル基から選択される。別の本発明の観点では、Ｒ１は、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ハロアルキル基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、スルホン基、アシルアミノ基、オキサアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、ジアルキルアミノアルコキシ基、（アルキル）（アシル）アミノアルキル基、トリフルオロメトキシ基、アシルアミノアルコキシ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、及びアシルアミノアルキル基から選択される置換基１つ〜３つでそれぞれ場合により置換されたアリ−ル基、ヘテロアリ−ル基、及びＣ１〜Ｃ１０アルキル基から選択される。更なる本発明の観点では、Ｒ１は、メチレンジオキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、アミノメチル基、アルキルアミノメチル基、ジアルキルアミノメチル基、オキサアルキル基、ジアルキルアミノアルコキシ基、（アルキル）（アシル）アミノアルキル基、トリフルオロメトキシ基、アシルアミノアルコキシ基，ヘテロシクリルアルコキシ基、及び
【化３】
2009529541.tif 000005
から選択される１つの置換基により置換されたフェニル基であり、
式中
【化４】
2009529541.tif 000006
は窒素ヘテロ環；及び
ｑは１〜３である。
また、Ｒ１は、フェニル基又は、メチレンジオキシ基、低級アルキル基、ハロゲン原子、アルキル基、アミノメチル基、アルキルアミノメチル基、ジアルキルアミノメチル基、アシルアミノ基、及びアシルアミノアルキル基で置換されたフェニル基であり、又は、Ｒ１がチオニル基のときにはｎは２である。更なる実施態様では、Ｒ１は低級アルキル基であり、そしてｎは０である。また、Ｒ１ａはＨのこともある。本発明の一つの観点では、Ｒ２はＣ１〜Ｃ３アルキル基、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、及びシアノＣ１〜Ｃ３アルキル基である。本発明の更なる観点では、Ｒ２はシクロプロピル基、イソプロピル基、２−シアノエチル基、エチル基、トリフルオロエチル基、水素原子、及びメチル基から選択され、そしてＲ３は窒素ヘテロアリ−ル基及び置換窒素ヘテロアリ−ル基より選択される。
【００５８】
本発明の更なる観点では、Ｒ３は式ＩＩ
【化５】
2009529541.tif 000007
であり、そしてＸはＣＨ、Ｃ−ハロゲン原子、及び窒素原子から選択され、ＹはＨ、ハロゲン原子、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＭｅ２、ＮＨＡｃ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｍｅ、及びＥｔから選択される。更なる観点では、Ｒ３は置換されたフェニル基であるか、又はＲ３は４−ピリジニル基、２−アミノピリミジン−４−イル基、及び２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル基から選択され、又はＲ３は４−ピリジル基、４−ピリミジニル基、４−（２−アミノピリミジル基）、及び４−（２−アミノピリジニル基）から選択される。更なる実施態様では、Ｒ１はフェニル基、及びアルコキシ基、低級アルキル基、ハロゲン原子、アミノアルキル基、又はアシルアミノアルキル基で置換されたフェニル基であり、ｎは０、１、及び２から選択され、Ｒ１ａは水素原子、Ｒ２はシクロプロピル基、イソプロピル基、エチル基、２−シアノエチル基、トリフルオロエチル基、水素原子、及びメチル基である。更なる観点では、Ｒ３は４−ピリジル基、４−ピリミジニル基、４−（２−アミノピリミジル基）、及び４−（２−アミノピリジニル基）から選択される。
【００５９】
また、本発明は、Ｍｎｋ２活性化細胞を前記の一般式Ｉの化合物に触れさせることで、２型糖尿病及び代謝性疾患、例えば肥満、を予防又は治療する方法に向けられている。
【００６０】
本発明の一つの観点は、療法に用いるための、代謝性疾患、糖尿病、肥満、白血病の予防又は治療のための、及び代謝性疾患、糖尿病、肥満、白血病の予防又は治療のための医薬の製造のための、化合物を開示することに関する。
【００６１】
更に、式Ｉに従った化合物は次から選択されることがある；
９−シクロプロピル−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−ｍ−トリル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）ベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
８−（２−アミノピリジン−４−イル）−９−シクロプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェネチルカルバメ−ト；
９−エチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）ベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（４−エチルフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−Ｎ−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（３−（２−（シクロペンチルアミノ）エチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（３−（アミノメチル）フェニル）−９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−イソプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−２−イル）キノリン−６−アミン；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−Ｎ−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−Ｎ−フェネチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−イソプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（３,４−ジフルオロフェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２,４−ジメチルフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（３−（２−（エチルアミノ）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−Ｎ−（３−（モルホリノメチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−Ｎ−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−シクロプロピル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−o−トリル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（３−エチルフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−２−イル）キノリン−８−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−９−（２,２,２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（２−アミノエチル）フェニル）−９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（３−エチルフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−イソプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−８−（ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（２−（シクロプロピルアミノ）エチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−２−イル）イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−シクロプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（３−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−Ｎ−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（３−エチルフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−p−トリル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（３−（アミノメチル）フェニル）−９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−メチルベンジル）−９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）ベンジル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）ベンジル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−シクロプロピル−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２,５−ジフルオロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−Ｎ−（３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３,４−ジフルオロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２,３−ジフルオロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）ベンジルカルバメ−ト；
９−シクロプロピル−Ｎ−（２,４−ジメトキシフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−Ｎ−（３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（２−アミノエチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（３−（（エチルアミノ）メチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−シクロプロピル−Ｎ−ｍ−トリル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェネチル）アセトアミド；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３,４−ジメチルフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−９−（２,２,２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（３−（９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）ベンジル）アセトアミド；
（４−（２−（４−フルオロフェニルアミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル）ピリジン−２−イル）メタノ−ル；
Ｎ−（４−（（シクロペンチルアミノ）メチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−８−（ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ１−（８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−２−イル）− Ｎ４, Ｎ４−ジメチルベンゼン−１,４−ジアミン；
９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２,３−ジメチルフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
３−（２−（３−メトキシフェニルアミノ）−８−（ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパンニトリル；
９−エチル−Ｎ−（３−エチルフェニル）−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（４−（（エチルアミノ）メチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−Ｎ−（４−（２−モルホリノエチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−クロロピリジン−４−イル）−９−シクロプロピル−Ｎ−フェニル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３,５−ジメチルフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−Ｎ−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェネチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−Ｎ−（４−（２−（メチルアミノ）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（４−（２−（エチルアミノ）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（４−（（イソプロピルアミノ）メチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−Ｎ−（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−Ｎ−フェニル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（３−（アミノメチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（３−（（シクロペンチルアミノ）メチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−Ｎ−（４−（２−（メチルアミノ）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
３−エチル−Ｎ−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ[４,５−b]ピリジン−５−アミン；
Ｎ−（４−（２−（シクロペンチルアミノ）エチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−Ｎ−（３−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（２−フルオロフェネチル）−９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（３,４,５−トリメトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−Ｎ−（３−エチルフェニル）−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（６−アミノピリジン−３−イル）−９−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ１−（８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−２−イル）−Ｎ３,Ｎ３−ジメチルベンゼン−１,３−ジアミン；
Ｎ−（３−（（シクロプロピルアミノ）メチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２,４−ジフルオロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−Ｎ−（３,５−ジメトキシフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェネチル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェネチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（４−（９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）ベンジル）アセトアミド；
９−エチル−Ｎ−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−クロロピリジン−４−イル）−９−イソプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリジン−４−イル）−９−イソプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（４−（２−（メチルアミノ）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（３,４−ジフルオロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（６−アミノピリジン−３−イル）−９−エチル−Ｎ−（３−エチルフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）ベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
９−シクロプロピル−８−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（２,２−ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−ル−５−イル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェネチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
９−シクロプロピル−８−（チアゾ−ル−２−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２,６−ジフルオロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−Ｎ−（３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（３−（（イソプロピルアミノ）メチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−２−イル）キノリン−５−アミン；
Ｎ−（２−（４−（９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）エチル）アセトアミド；
８−（２−クロロピリジン−４−イル）−９−シクロプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２,５−ジメチルフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（（シクロプロピルアミノ）メチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（２−エチルフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−８−（ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−ル−５−イル）−９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−６−イル）−９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（３−（２−（シクロプロピルアミノ）エチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（４−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
３−（８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（３−メトキシフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパンニトリル；
８−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−シクロプロピル−Ｎ−（３−エチルフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−Ｎ−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９−（２,２,２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（３−（９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）ベンジル）アセトアミド；
９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−クロロピリジン−４−イル）−９−シクロプロピル−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−Ｎ−（３−（２−モルホリノエチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−クロロピリジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（３−エチルフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（２−メトキシフェネチル）−９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
エチル−４−（２−（４−フルオロフェニルアミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル）ピコリネ−ト；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（２−アミノエチル）フェニル）−９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−シクロペンチル−９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−シクロプロピル−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリジン−４−イル）−９−シクロプロピル−Ｎ−フェニル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）ベンジル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド；
９−エチル−Ｎ−（３−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（３,４−ジフルオロフェニル）−９−エチル−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−Ｎ−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−Ｎ−イソブチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−エチル−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ− ｍ−トリル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−シクロプロピル−Ｎ−フェニル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−８−（１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−ｍ−トリル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−メチル−Ｎ−（４−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−シクロプロピル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（５、６、７、８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン。
【００６２】
組成物は単独で、又は別の薬剤、医薬品又はホルモンとの併用で投与することがあり、そして許容可能な数ある経路のいずれか一つを介して投与することがある。本発明の利用のための適切な医薬組成物は、活性成分が意図した目的を達成するのに有効な量が含有されている組成物を含む。有効用量の決定は、十分当業者の能力の範囲である。２型糖尿病及び代謝性疾患、例えば肥満、に加えて、前記医薬組成物は、悪液質、変形関節症、胆石、睡眠時無呼吸、神経変性障害、及び癌に用いることもある。
【００６３】
略語：以下の略語及び用語は、特に断らない限り示された意味を、全体を通して保持する：
ＡｃＯＨ  −酢酸
Ｃ  −炭素原子
ＣＤＣｌ３  −重水素化クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ  −重水素化メタノ−ル
（ＣＤ３）２ＳＯ  −重水素化ジメチルスルホキシド
δ  −テトラメチルシランを示すＮＭＲの化学的シフト
ＤＭＡ  −Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ  −ジメチルスルホキシド
Ｅｔ  −エチル
ＥＴ３Ｎ  −トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ  −酢酸エチル
ＥＳＩ  −エレクトロスプレーイオン化
１Ｈ  ＮＭＲ  −プロトン核磁気共鳴
ｈ  −時間
ｉ  −イソ
ｉＰｒ２ＮＥｔ  −ジイソプロピルエチルアミン
ｍ−  −メタ
ＭｅＯＨ  −メタノ−ル＝ＣＨ３ＯＨ
ＭＨｚ  −メガヘルツ
ｍｉｎ  −分
Ｎ  −窒素原子
ＮＭＲ  −核磁気共鳴
ｐ−  −パラ
Ｐｈ  −フェニル（基）
ｒ．ｔ．  −室温
ｓａｔ−飽和
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  −テトラヒドロフラン
【生物学的方法】
【００６４】
《Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＭＮＫ１キナ−ゼ測定（ＨＴＲＦ）》
ＭＮＫ１の阻害剤活性は、Ｎ−末ＧＳＴ−タグ（グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ；ＧＳＴ−ＭＮＫ２Ａ）を付けた完全長ヒト組換えＭＮＫ１を用いて測定された。タンパク質構築物は、Ｓｆ９細胞で発現し、そしてグルタチオン・セファロース４ＦＦカラムを用いて精製した。ＭＮＫ１活性に用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏキナ−ゼ測定は、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）測定であった。前記測定は、転写因子ＣＲＥＢからのビオチン化した１８アミノ酸配列（ＮｅｏＭＰＳより購入したビオチン−ＡＧＡＧＫＲＰＥＩＬＳＲＲＰＳＹＲＫ）を使用している。リン酸化ＣＲＥＢ−ペプチド量は、供与体としてユウロピウム（Ｅｕ３＋）クリプテート−結合リン酸特異的抗体（シスバイオ・インターナショナル（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）由来ＣＲＥＢ  Ｓｅｒ  １３３）を採用したＨＴＲＦ及び受容体としてＸＬ６６５（交差結合したアロフィコシアニン；シスバイオ・インターナショナル由来のＳｔｒｅｐＸＬｅｎｔ）で標識したストレプトアビジン、により定量した。キナ−ゼ反応混合物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．６、０．２５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）及び０．００１％Ｔｗｅｅｎ２０を含む緩衝液中の、０．６３ｎＭ  ＧＳＴ−ＭＮＫ１、１００ｎＭ  ＣＲＥＢペプチド、７．２μＭ  ＡＴＰ及び０．０５％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）から構成される。キナ−ゼ反応混合物は３０分間室温にてインキュベーションした。キナ−ゼ反応は０．６Ｍフッ化カリウムを含むＥｕ３＋クリプテート−結合リン酸特異的抗体（ＣＲＥＢ  Ｓｅｒ  １３３）で停止した。最終濃度０．３Ｍのフッ化カリウムは反応を停止させる。検出段階は、ストレプトアビジン標識ＸＬ６６５の添加により行った。供与体及び受容体の最終濃度は、それぞれ、０．２ｎＭ及び４２ｎＭであった。検出用試薬に用いられた緩衝液は、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．０、０．６Ｍフッ化カリウム及び０．１％ＢＳＡであった。検出用混合物は、ＨＴＲＦを読み取るためのプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ２  Ｖ）で分析する前に、１時間、室温にてインキュベーションした。用いた励起波長は３４０ｎｍ、一方Ｅｕ３＋クリプテート及び受容体ＸＬ６６５はそれぞれ６１５ｎｍ及び６６５ｎｍで検出された。ＨＴＲＦの読み取りは、６６５ｎｍの発光及び６１５ｎｍの発光の比率であり、その理由は、この比率は励起波長における溶媒の光学的性情とは独立しているからである。ＩＣ５０の測定では、試験化合物は１０ｍＭで１００％ＤＭＳＯに溶かした。化合物はキナ−ゼ反応混合物に１：１００希釈で添加し、そして通常は、各点３点で１１点の希釈範囲で測定した。
【００６５】
結果によれば、化合物に対するＭＮＫ１のＭＮＫ２ａに対する活性比率の範囲は１１〜０．１であった、すなわち、約１０：１〜１：１０であった。従って、本発明の化合物は一般にＭＮＫ２ａ活性の１：２０〜２０：１であるＭＮＫ１活性を示すと信じられる。
【００６６】
＜材料＞
Ｍｎｋ２ａ阻害活性は、Ｎ−末ＧＳＴ−タグ（グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ；ＧＳＴ−Ｍｎｋ２Ａ）を付けた完全長ヒト組換えＭｎｋ２ａを用いて測定された。タンパク質構築物は、Ｓｆ９細胞で発現し、そしてグルタチオン・セファロースＦＦカラム、次いでゲル濾過カラム、を用いて精製した。均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）測定のための試薬には、転写因子ＣＲＥＢからのビオチン化したＣＲＥＢペプチド（ビオチニル化−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ；ＮｅｏＭＰＳ、ストラスブール、フランス）、ユウロピウム・クリプテート−標識−抗リン酸化−ＣＲＥＢ（Ｓｅｒ１３３）抗体（ＣｉｓＵＳ、ベッドフォード、ＭＡ）、及びＳｔｒｅｐｔＸＬｅｎｔ（ＣｉｓＵＳ、ベッドフォード、ＭＡ）を含む。緩衝液の組成はＨＥＰＥＳ（バイオウィッタカー／ケンブレックス（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ／Ｃａｍｂｒｅｘ）、ウォルカースビル、ＭＤ）、塩化マンガン、牛血清（ＢＳＡ）、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、ジチオスレイトール、フッ化カリウム、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；シグマ−アルドリッチ、セント・ルイス、ＭＯ）を含んでいた。測定は白色１５３６−穴プレート（Ｎｕｎｃ）で行われた。
【００６７】
ＦＬＴ−３阻害活性は、Ｃ−末ヒスチジンタグを付けた、昆虫細胞で発現され、そしてｉｎ  ｖｉｔｒｏで自己リン酸化により活性化された（インビトロジェン、カールスバッド、ＣＡ）組み換え細胞質ドメイン（アミノ酸５６４−９５８）ヒトＦＬＴ−３を用いて測定された。均一時間分解蛍光測定のための試薬には、ビオチン化したポリ（Ｇlu、Ａla、Ｔyr）ペプチド（シグマ−アルドリッチ、セント・ルイス、ＭＯ）、ユウロピウム・クリプテート−標識−抗リン酸化−チロシン抗体（ＰＴ６６、パーキンエルマー、ウォルサム、ＭＡ）、及びＳｔｒｅｐｔＸＬｅｎｔ（ＣｉｓＵＳ、ベッドフォード、ＭＡ）を含んでいた。緩衝液の組成はＨＥＰＥＳ（バイオウィッタカー／ケンブレックス、ウォルカースビル、ＭＤ）、塩化マグネシウム、オルトバナジウム酸ナトリウム、牛血清（ＢＳＡ）、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、ジチオスレイトール、トライトンＸ−１００、エチレンジアミン４酢酸（ＥＤＴＡ）及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；シグマ−アルドリッチ、セント・ルイス、ＭＯ）を含んでいた。測定は黒色３８４−穴プレート（コーニング−コスター）でなされた。
【００６８】
＜Ｍｎｋ２方法＞
Ｍｎｋ２：試験化合物は、測定用緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．６、０．２５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭジチオスレイトール、０．０５％ＢＳＡ）中の２ｘ濃縮ＡＴＰ／ＣＲＥＢ基質の中に２５−倍希釈するのに先立って、１００％ＤＭＳＯ中で５０ｘの最終濃度まで連続的に希釈した。２μＬの化合物／ＡＴＰ／ＣＲＥＢ基質溶液は次いで、測定用穴の中で２μＬ酵素と一緒にした。試薬の最終濃度は、１６０ｎＭ  ＣＲＥＢペプチド、０．５μＭ  ＡＴＰ、及び０．０６ｎＭ  Ｍｎｋ２ａ酵素、２％ＤＭＳＯであった。キナ−ゼ反応は３０分間、２５℃で行われた。検出用緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、０．６Ｍ  ＫＦ、０．１％ＢＳＡ）中の検出用試薬（それぞれ、２μＬ）は、２μｇ／ｍＬ  ＳｔｒｅｐｔＸＬｅｎｔ（ｌｏｔ＃８）又は抗−リン酸−ＣＲＥＢ抗体クリプテート（０．１４μｇ／ｍＬ、ｌｏｔ＃４）を含むワーキング・ソルーションとして添加された。検出用試薬の添加４〜１６時間後に、時間分解蛍光を２波長の組み合わせで（３４０／６７１ｎｍ及び３４０／６１８ｎｍ）、ＶｉｅｗＬｕｘ（パーキン・エルマー、ボストン、ＭＡ）による画像化で測定した。データは、可変スロープシグモイド用量−応答方程式（グラフパッド・プリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）、グラフパット・ソフトウエア、サンディエゴ、ＣＡ）を用いて適合させた。
【００６９】
＜ＦＬＴ−３方法＞
ＦＬＴ−３：試験化合物は、反応溶液中に希釈するに先立って連続的に１００％ＤＭＳＯ中で１００ｘ最終濃度まで希釈した。キナ−ゼ反応は、１時間、暗闇中、２５℃で、測定緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．６、０．２ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭジチオスレイトール、０．０１％ＢＳＡ、０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）中で、最終濃度０．１２μｇ／ｍＬ  ＦＬＴ−３、１．４μｇ／ｍＬビオチン化ポリ（Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｔｙｒ）、３μＭ  ＡＴＰ、及び１％ＤＭＳＯとともに行った。キナ−ゼ反応の体積は、２１μＬ（緩衝液／３．３％ＤＭＳＯ中の７μＬ試験化合物、７μＬ酵素、及び７μＬビオチン−ポリ（Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｔｙｒ）／ＡＴＰ混合物）であった。検出用に、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．６、１２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０５％ＢＳＡ中に２μｇ／ｍＬ  ＳｔｒｅｐｔＸＬｅｎｔ／０．８μｇ／ｍＬ  Ｅｕ−ＰＴ６６を含む１０μＬのワーキング・ソルーションが添加された。１時間、暗闇中、２５℃でインキュベーション後に、時間分解蛍光をＶｉｃｔｏｒ  Ｖ（パーキン・エルマー、ウォルサム、ＭＡ）により３４０ｎｍｅｘ／６６５ｎｍｅｍ及び３４０ｎｍｅｘ／６１５ｎｍｅｍで測定した。データは、可変スロープシグモイド用量−応答方程式（グラフパッド・プリズム、グラフパット・ソフトウエア、サンディエゴ、ＣＡ）を用いて適合させた。これらの条件下では、スタウロスポリンはＦＬＴ−３を０．５ｎＭのＩＣ５０値で阻害した。
【実施例】
【００７０】
実施例１：アミノプリン誘導体の合成：
【００７１】
式Ｉの化合物は、当業者が行うことのできる通常の有機化学合成により合成することができる。式Ｉの化合物の合成実施例の図が以下の反応工程式１（ただしこれに限定されない）に詳細に記載される：
【００７２】
反応工程式１：
【化６】
2009529541.tif 000008
【００７３】
式Ｉの化合物は、市販で入手可能な２、４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（反応工程式１）から、４段階を踏んで合成することができる。最初の、２、４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンによる１級アミン（Ｒ２−ＮＨ２）のＮ−アリ−ル化により、フラッシュ・クロマトグラフィーで容易に分離できる位置異性体の混合物（通常、１０：１の比率）を生成する。主要な前記位置異性体（Ｃ−４位のアミノ酸置換に対応する、Ｉ−１）は更に１級アミン（Ｒ１−ＮＨ２）によりＣ−２位が官能基化され、その結果Ｉ−２を生成し、次いでニトロ基の還元によりＩ−３を生成する。プリン形成はＤＭＡ中でアルデヒドとともに加熱することで達成され、Ｉ−４を生成する。
【００７４】
式Ｉの類似化合物は同様の実験手順により合成することができる。
【００７５】
手順Ａ：生産物１（Ｉ−１）−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−ニトロピリミジン−４−アミン。
【化７】
2009529541.tif 000009
【００７６】
−７８℃のＴＨＦ４０ｍＬの中の２、４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン１０．０ｇ（５３ｍｍｏｌ、１．０当量）に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２２ｍＬ（１２０ｍｍｏｌ、２．２当量）及びシクロプロピルアミン３．７ｍＬ（５３ｍｍｏｌ、１．０当量）が添加された。反応混合物は−７８℃で３０分間攪拌し、次いで室温まで温め、そして更に１時間攪拌した。溶媒は真空除去した結果、黄色い固体を生成した。生産物をフラッシュ・クロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した結果、８．８ｇ（８．１ｍｍｏｌ、７７％）の２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−ニトロピリミジン−４−アミン（Ｉ−１）が黄色の固体として生成した。
【００７７】
手順Ｂ：中間体３（Ｉ−３）−Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ピリミジン−２、４、５−トリアミン。
【化８】
2009529541.tif 000010
【００７８】
０．２ｇ（０．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−ニトロピリミジン−４−アミン（Ｉ−１）のＴＨＦ溶液５ｍＬに、トリエチルアミン０．１９ｍＬ（１．４ｍｍｏｌ、１．５当量）、次いで０．１４ｇ（１．１ｍｍｏｌ、１．２当量）の２−チオフェンエチルアミンが添加された。反応混合物は室温にて３０分間攪拌し、そしてＴＨＦ２ｍＬを添加した。１．０ｇ（〜５．７ｍｍｏｌ、〜８５％工業用グレード、〜６．０当量）のヒドロ亜硫酸ナトリウムの溶液及び１．０ｇ（１２ｍｍｏｌ、〜１３当量）の炭酸水素ナトリウムの水溶液１０ｍＬを添加し、そして混合物は室温にて１時間激しく攪拌した。混合物はＥｔＯＡｃ２０ｍＬで希釈し、そして飽和食塩水１０ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒は真空除去し、その結果０．１６ｇの粗製Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ピリミジン−２、４、５−トリアミン（Ｉ−３）を生成した。
【００７９】
手順Ｃ：中間体４（Ｉ−４）−９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン。
【化９】
2009529541.tif 000011
【００８０】
０．０３２ｇ（０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ４−シクロプロピル−Ｎ２−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ピリミジン−２、４、５−トリアミン（Ｉ−３）のＤＭＡ溶液５ｍＬに０．０５ｍＬ（０．３８ｍｍｏｌ、３．２当量）の４−ピリジンカルボキシアルデヒドを添加した。混合物は１４０℃で１６時間攪拌し、溶媒は真空除去した。残渣はフラッシュ・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製し、その結果０．０１５ｇ（０．０４ｍｍｏｌ、３５％）の９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（Ｉ−４）が黄色の固体として生成した。
【００８１】
代替として、式Ｉの化合物は４段階で、市販の２、４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（反応工程式２）から２−クロロプリン中間体（Ｉ−６）の産生を含む修飾合成法を採用して合成することもできる。一級アミン（Ｒ２−ＮＨ２）の２、４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンによる最初のＮ−アリ−ル化によりＩ−１（前記参照）を生成する。Ｉ−１のニトロ基の還元によりＩ−５を生成するが、これはアルデヒドによるＤＭＡ中での１４０℃における反応により２−クロロプリン中間体（Ｉ−６）に変換される。２−アミノプリン形成は、１６０℃でのＢＩＮＡＰ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３及びｔ−ＢｕＯＮａ存在下におけるＩ−６のアミン（Ｒ１−ＮＨ２）との反応で達成される。式Ｉの化合物の合成の実施例の図示は、ただしこれに限るものではないが、手順Ｄ〜Ｆに詳細に記載されている。
【００８２】
反応工程式２：
【化１０】
2009529541.tif 000012
【００８３】
手順Ｄ：生産物５（Ｉ−５）−２−クロロ−Ｎ４−エチルピリミジン−４、５−ジアミン。
【化１１】
2009529541.tif 000013
【００８４】
１０．０ｇ（５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の２−クロロ−Ｎ−エチル−５−ニトロピリミジン−４−アミン（Ｉ−１）のＴＨＦ溶液３００ｍＬに、〜４．０ｇのラネーニッケルを添加した。溶液は１気圧の水素存在下で、室温で１２時間攪拌した。反応混合物はセライト（商標）を通して濾過し、パッド（詰め物）はＴＨＦ１００ｍＬで洗浄した。溶媒は真空除去し、その結果８．０ｇ（４６ｍｍｏｌ、９２％）の２−クロロ−Ｎ４−エチルピリミジン−４、５−ジアミン（Ｉ−５）を生成した。
【００８５】
手順Ｅ：中間体６（Ｉ−６）−２−クロロ−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン。
【化１２】
2009529541.tif 000014
【００８６】
８．６ｇ（５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の２−クロロ−Ｎ４−エチルピリミジン−４、５−ジアミン（Ｉ−５）の２％ｖ／ｖＡｃＯＨ／ＤＭＡ溶液２００ｍＬに６．０ｍＬ（６５ｍｍｏｌ、１．３当量）の４−ピリジンカルボキシアルデヒドを添加した。混合物は１４０℃で１４時間加熱した。混合物は室温まで冷却し、溶媒は真空除去した。残渣は調製用ＨＰＬＣで精製した結果、２．０ｇ（７．７ｍｍｏｌ、１５％）の２−クロロ−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン（Ｉ−６）を生成した。
【００８７】
手順Ｆ：中間体４（Ｉ−４）。
【化１３】
2009529541.tif 000015
【００８８】
６０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の２−クロロ−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン（Ｉ−６）のｐ−ジオキサン溶液３ｍＬに０．４６ｍｍｏｌ（２．０当量）の一級アミン（Ｒ１−ＮＨ２）、次いで１０ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ、０．０７当量）のＢＩＮＡＰ、１０ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ、０．０５当量）のＰｄ２（ｄｂａ）３及び３０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ、１．４当量）のｔ−ＢｕＯＮａ、を添加した。反応混合物はマイクロ波照射を施し、その間内部反応温度１６０℃を４０分間維持した。混合物を濾過し、濾液は真空濃縮した。生成した残渣は調製用ＨＰＬＣで精製し、その結果、Ｉ−４を生成した。
【００８９】
非市販のピリミジン・カルボキシアルデヒドは当業者が行うことのできる通常の有機合成により合成することができる。ピリミジン・カルボキシアルデヒドの合成の実施例は、この合成に限らないが、図の手順Ｇ〜Ｋ中に詳細に記載されている。
【００９０】
手順Ｇ；中間体７（Ｉ−７）−ピリミジン−４−カルボキシアルデヒド。
【化１４】
2009529541.tif 000016
【００９１】
１．０ｇ（１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の４−メチルピリミジンのｐ−ジオキサン溶液１０ｍＬに１．２ｇ（１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の二酸化セレンを添加した。生成した混合物は１００℃で５時間加熱し、次いで室温まで冷却した。追加の０．２５ｇ（２．３ｍｍｏｌ、０．２３当量）の二酸化セレンを添加後、反応混合物は１００℃で更に１時間加熱した。混合物は室温まで冷却し、セライト（商標）を通して濾過した。セライト（商標）ケーキは２００ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、濾液は真空濃縮した。生成した暗褐色の油は２００ｍＬの塩化メチルに懸濁し、濾過した。溶媒は真空除去した結果、０．３ｇ（２．８ｍｍｏｌ、２８％）のピリミジン−４−カルボキシアルデヒド（Ｉ−７）が暗褐色の油として生成した。
【００９２】
手順Ｈ：中間体８（Ｉ−８）−２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド・ジメチルアセタール。
【化１５】
2009529541.tif 000017
【００９３】
ジメチルホルムアミド・ジメチル・アセタール５．５ｍＬ（４１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びピルビックアルデヒド・ジメチル・アセタール溶液５．０ｍＬ（４１ｍｍｏｌ、１．０当量）は１００℃で１６時間加熱した。メタノ−ルは真空除去した結果褐色の油を生成した。１．８ｇ（４５ｍｍｏｌ、１．１当量）の水酸化ナトリウムの水溶液５ｍＬは４．３ｇ（４５ｍｍｏｌ、１．１当量）のグアニジンＨＣｌの水溶液１０ｍＬに添加した。生成した溶液は前記の油に添加した。生成した混合物は室温で４８時間攪拌した。混合物は濾過した結果、２．５ｇ（１５ｍｍｏｌ、３６％）の２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド・ジメチルアセタール（Ｉ−８）を生成した。
【００９４】
手順I:中間体９（I−９）−２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド。
【化１６】
2009529541.tif 000018
【００９５】
２．５ｇ（１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド・ジメチルアセタール（Ｉ−８）の３ＭＨＣｌ溶液１６ｍＬ（４８ｍｍｏｌ、３．２当量）は４８℃で１４時間加熱した。混合物は室温まで冷却し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。水層はＮａＨＣＯ３で中和し、次いでＥｔＯＡｃ（５ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物は乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空除去した結果、０．６９ｇ（５．６ｍｍｏｌ、３７％）の２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド（Ｉ−９）が黄色の固体として生成した。
【００９６】
手順Ｊ：中間体８（Ｉ−１０）−２−メチルアミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒドジメチル・アセタール。
【化１７】
2009529541.tif 000019
【００９７】
５．５ｍＬ（４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド・ジメチル・アセタール及び５．０ｍＬ（４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のピルビック・アルデヒド・ジメチル・アセタールの溶液は１００℃で１６時間加熱した。メタノ−ルは真空除去した結果、褐色の油を生成した。１５ｍＬのナトリウムエトキシド溶液（２１％エタノール中で、４１ｍｍｏｌ、１．０当量）に４．５ｇ（４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のメチルグアニジンＨＣｌを添加した。混合物は、１５ｍＬの無水エタノールに溶かした前記の油を添加する前に、１０分間攪拌した。混合物は２４時間加熱還流し、室温まで冷却し、濾過した。溶媒は真空除去した結果２−メチルアミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド・ジメチルアセタール（Ｉ−１０）が暗褐色の油として生成し、これはこれ以上精製することなく次の段階に用いた。
【００９８】
手順Ｋ：中間体１１（Ｉ−１１）−２−メチルアミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド。
【化１８】
2009529541.tif 000020
【００９９】
２−メチルアミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド（Ｉ−１１）は２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド（Ｉ−９、手順Ｉ）と同様な方法で合成された。手順Ｊからの粗製２−メチルアミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド・ジメチル・アセタール（Ｉ−１０）の反応により１．７ｇ（ジメチルホルムアミド・ジメチル・アセタールから３０％）の２−メチルアミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド（Ｉ−１１）が暗褐色の泡として生成した。
【０１００】
式Ｉの化合物（タイプＩ−４）はハロゲン化アルキルによるＣ−２アミノ基のアルキル化により更に官能基化することができる。Ｃ−２アミノ基のアルキル化による式Ｉの化合物の合成の実施例の図は、これに限るものではないが、手順Ｌに詳細に記載されている。
【０１０１】
手順Ｌ：生産物１２（Ｉ−１２）−９−シクロプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン。
【化１９】
2009529541.tif 000021
【０１０２】
４．３ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の９−シクロプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（手順Ａ−Ｃを用いて合成）の１ｍＬのＤＭＦ溶液に、０．０３ｍＬ（０．４８ｍｍｏｌ、４０当量）のヨウ化メチル、次いで２０ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ、４０当量）の水酸化ナトリウムが添加された。反応混合物は室温にて１６時間攪拌した。反応混合物は濾過し、濾液は真空濃縮した。生成した残渣を準調製用ＨPLCで精製した結果、１．９ｍｇ（４２％）の９−シクロプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミンを生成した。
【０１０３】
式Ｉの化合物、式中Ｒ３は４−ピリジル基、及びアミノ置換基はピリジン環（Ｉ−１４）の２位に取り込まれている、はHuang,X.; Buchwald,S.L. Org.Lett.2001,3,3417、（反応工程式３）、の手順を用いて合成することができる。タイプＩ−１３の中間体は手順Ａ〜Ｃを用いて合成された。
【０１０４】
反応工程式３：
【化２０】
2009529541.tif 000022
【０１０５】
一般式Ｉ−１５及びＩ−１６の化合物は、反応工程式４に従い対応する２−クロロピリジン（Ｉ−１３）から合成された。
【０１０６】
反応工程式４：
【化２１】
2009529541.tif 000023
【０１０７】
一般式Ｉ−１５及びＩ−１６の化合物の合成の実施例の図は、これに限定はされないが、手順Ｍ〜Ｎに詳細に記載されている。
【０１０８】
手順Ｍ：生産物１５（Ｉ−１５）−エチル４−（２−（４−フルオロフェニルアミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル）ピコリネ−ト。
【化２２】
2009529541.tif 000024
【０１０９】
０．８ｇ（２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の８−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−アミン（Ｉ−１３）のＥｔＯＨ２０ｍＬの及びトリエチルアミン１０ｍＬの懸濁液に、１６０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ、０．１０当量）のＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２を添加した。混合物は７０℃で１８時間、常時ＣＯで飽和して、加熱した。揮発性物質は真空除去し、生成した残渣はフラッシュ・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した結果、４２ｍｇのＩ−１５及び７００ｍｇのＩ−１３が回収された。
【０１１０】
手順Ｎ：生産物１６（Ｉ−１６）−（４−（２−（４−フルオロフェニルアミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル）ピリジン−２−イル）メタノ−ル。
【化２３】
2009529541.tif 000025
【０１１１】
３０ｍｇ（０．０７７ｍｍｏｌ、１．０当量）のエチル４−（２−（４−フルオロフェニルアミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル）ピコリネ−ト（Ｉ−１５）のエタノール溶液３ｍＬに、５８ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ、２０当量）の水素化ホウ素ナトリウムを添加した。混合物は室温にて１６時間攪拌した。揮発性物質は真空除去し、生成した残渣は準調製用ＨＰＬＣで精製した結果、０．９ｍｇ（３％）の（４−（２−（４−フルオロフェニルアミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル）ピリジン−２−イル）メタノ−ル（Ｉ−１６）を生成した。
【０１１２】
式Ｉの化合物である、Ｒ２を水素として取り込んでいるタイプＩ−４、は手順Ａ〜Ｃに従い２、４−ジメトキシベンジル基をＲ２に取り込みＩ−１７を生成することで、合成することができる。Ｉ−１７の酸を介した脱ベンジル基反応の結果Ｉ−１８を生成する（反応工程式５）。
【０１１３】
反応工程式５：
【化２４】
2009529541.tif 000026
【０１１４】
一般式Ｉ−１８の化合物の合成の実施例の図は、これに限定はされないが、手順Ｏに詳細に記載されている。
【０１１５】
手順Ｏ：生産物１８（Ｉ−１８）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン。
【化２５】
2009529541.tif 000027
【０１１６】
４６ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の９−（２、４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（Ｉ−１７）の塩化メチレン０．６ｍＬ及びＴＦＡ２．４ｍＬの溶液は、室温にて４時間攪拌した。１ｍＬのＥｔ３ＳｉＨの一部を添加し、その結果生成した反応混合物は室温にて更に１時間攪拌した。揮発性物質は真空除去し、残渣は準調製用ＨＰＬＣで精製し、その結果７．３ｍｇ（２４％）のＮ−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（Ｉ−１８）を生成した。
【０１１７】
非市販のアミン及びアニリンは当業者が行うことのできる通常の有機合成により合成することができる。式Ｉの化合物のR１成分内での取り込みのための非市販のアミン及びアニリン合成の実施例の図は、この合成に限らないが、以下に詳細に記載されている。標的化合物は前記反応工程式に概説される手順で、非市販のアミン及びアニリンを採用して合成することができる。
【０１１８】
一般式Ｉ−２０の化合物は市販のＮ−Ｂｏｃ保護アミノフェノールから２段階で合成することができる。Ｎ−Ｂｏｃ保護アミノフェノールのハロゲン化アルキルによるＯ−アルキル化により、Ｉ−１９を生成したが、これは次いで脱保護され、その結果Ｉ−２０を生成する（反応工程式６）。
【０１１９】
反応工程式６：
【化２６】
2009529541.tif 000028
【０１２０】
一般式Ｉ−２０の化合物合成の実施例の図は、これに限定はされないが、手順Ｐに詳細に記載されている。
【０１２１】
手順Ｐ：中間体２０（Ｉ−２０）−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゼンアミン。
【化２７】
2009529541.tif 000029
【０１２２】
０．１ｇ（０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシフェニルカルバメ−トのｐ−ジオキサン溶液５ｍＬに０．１３ｇ（０．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）の４−（２−クロロエチル）モルホリン及び０．４７ｇ（１．４３ｍｍｏｌ、３．０当量）の炭酸セシウムを添加した。懸濁液は９０℃にて１６時間加熱した。反応混合物は室温まで冷却し、濾過した。溶媒は真空除去した結果ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−モルホリノエトキシ）フェニルカルバメ−ト（Ｉ−１９）を生成し、これは３０％ｖ／ｖＴＦＡ／塩化メチレンに再度溶解し、生成した混合物は室温にて１時間攪拌した。溶媒は真空除去し、残渣は塩化メチレンに再度溶解した。有機溶液は飽和ＮａＨＣＯ３、で洗浄、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒は真空除去した結果９５ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ、９５％）の（４−（２−モルホリノエトキシ）−ベンゼンアミン（Ｉ−２０）を生成した。
【０１２３】
一般式Ｉ−２２の化合物は２段階で対応するニトロフェニルアルキルアミンから合成することができる。ニトロフェニルアルキルアミンのアシル化及び続くニトロ基還元によりＩ−２２（反応工程式７）を生成した。
【０１２４】
反応工程式７：
【化２８】
2009529541.tif 000030
【０１２５】
一般式Ｉ−２２の化合物合成の実施例の図は、これに限定はされないが、手順Ｑ〜Ｒに詳細に記載されている。
【０１２６】
手順Ｑ：中間体２２（Ｉ−２１）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アセトアミド。
【化２９】
2009529541.tif 000031
【０１２７】
８．０ｇ（４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の（４−ニトロフェニル）メタンアミン塩酸塩の塩化メチレン４０ｍＬ及びピリジン２８ｍＬ（３４０ｍｍｏｌ、８．０当量）の溶液に１６ｍＬ（１７０ｍｍｏｌ、４．０当量）の無水酢酸を添加した。混合物は室温にて１６時間攪拌し、２００ｍＬの塩化メチレンで希釈した。有機溶液は飽和食塩水で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒は真空除去した結果８．０ｇ（４１ｍｍｏｌ、９８％）のＮ−（４−ニトロベンジル）アセトアミド（Ｉ−２１）を生成した。
【０１２８】
手順Ｒ：中間体２２（Ｉ−２２）−Ｎ−（４−アミノベンジル）アセトアミド。
【化３０】
2009529541.tif 000032
【０１２９】
４．０ｇ（２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ−（４−ニトロベンジル）アセトアミド（Ｉ−２１）のＴＨＦ溶液１００ｍＬに、触媒量のラネーニッケルを添加した。混合物は１気圧の水素下、室温にて１６時間攪拌した。混合物はセライト（商標）を通して濾過し、パッドは１００ｍＬのＴＨＦで洗浄した。溶媒は真空除去した結果、３．４ｇ（２１ｍｍｏｌ、１００％）のＮ−（４−アミノベンジル）アセトアミド（Ｉ−２２）を生成した。
【０１３０】
般化構造式Ｉ−２６の化合物は対応するニトロフェニルアルキルアルコールから合成された（反応工程式８）。一級アルコール（Ｉ−２３）のメシル化によりＩ−２４を生成し、これはアミン（ＮＨＲ（Ｒ’））のアルキル化によるＩ−２５の生成に用いられた。Ｉ−２５のニトロ基還元によりＩ−２６を生成した。
【０１３１】
反応工程式８：
【化３１】
2009529541.tif 000033
【０１３２】
一般式Ｉ−２６の化合物合成の実施例の図は、これに限定はされないが、手順Ｓ〜Ｕに詳細に記載されている。
【０１３３】
手順Ｓ：中間体２４（Ｉ−２４）−３−ニトロフェネチルメタンスルホネート。
【化３２】
2009529541.tif 000034
【０１３４】
１．６ｇ（１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の２−（３−ニトロフェニル）（Ｉ−２３）の塩化メチレン溶液２０ｍＬに、２．８ｍＬ（２０ｍｍｏｌ、２．０当量）のトリエチルアミンを添加した。１．７ｇ（１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水メタンスルホン酸の塩化メチレン溶液１０ｍＬを添加し、混合物は室温にて１６時間攪拌した。反応混合物は飽和食塩水で洗浄し、有機層は乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒は真空除去し、生成した残渣はフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した結果、２．２ｇ（９．０ｍｍｏｌ、９０％）の３−ニトロフェネチルメタンスルホネート（Ｉ−２４）を生成した。
【０１３５】
手順Ｔ：中間体２５（Ｉ−２５）−１−（３−ニトロフェネチル）ピペリジン。
【化３３】
2009529541.tif 000035
【０１３６】
０．４９ｇ（２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の３−ニトロフェネチルメタンスルホネート（Ｉ−２４）及び０．５５ｇ（６．０ｍｍｏｌ、３．０当量）の炭酸カリウムの混合物のアセトニトリル溶液２０ｍＬに０．４ｍＬ（４．０ｍｍｏｌ、２．０当量）のピペリジンを添加した。反応混合物は還流しながら１６時間攪拌した。反応混合物は室温まで冷却し、濾過し、溶媒は真空除去した。生成した残渣は調製用ＴＬＣで精製した結果、０．３５ｇ（１．５ｍｍｏｌ、７５％）の１−（３−ニトロフェネチル）ピペリジン（Ｉ−２５）を生成した。
【０１３７】
手順Ｕ：中間体２６（Ｉ−２６）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ベンゼンアミン。
【化３４】
2009529541.tif 000036
【０１３８】
０．２ｇ（０．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）の１−（３−ニトロフェネチル）ピペリジン（Ｉ−２５）のＴＨＦ溶液１５ｍＬに、〜３０ｍｇラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ  ｎｉｃｋｅｌ）を添加した。反応混合物は１気圧の水素下、室温にて１６時間攪拌した。反応混合物は次いでセライト（商標）を通して濾過し、溶媒は真空除去した結果、３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ベンゼンアミン（Ｉ−２６）を生成した。
【０１３９】
一般構造式Ｉ−２８の化合物は対応するハロメチル・ニトロベンゼンから合成された（反応工程式９）。ハロメチル・ベンゼンによるアミン（ＮＨＲ（Ｒ’））のアルキル化の結果、Ｉ−２７を生成する。Ｉ−２７のニトロ基還元の結果、Ｉ−２８を生成する。
【０１４０】
反応工程式９：
【化３５】
2009529541.tif 000037
【０１４１】
一般式Ｉ−２６の化合物合成の実施例の図は、これに限定はされないが、手順Ｖ〜Ｗに詳細に記載されている。
【０１４２】
手順Ｖ：中間体２７（Ｉ−２７）−１−（４−ニトロベンジル）ピペリジン。
【化３６】
2009529541.tif 000038
【０１４３】
０．３４ｇ（２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の１−（クロロメチル）−４−ニトロベンゼンのアセトニトリル溶液２０ｍＬに、０．８３ｇ（６．０ｍｍｏｌ、３．０当量）の炭酸カリウム及び０．４ｍＬ（４．０ｍｍｏｌ、２．０当量）のピペリジンを添加した。反応混合物は還流しながら１６時間加熱した。反応混合物は室温まで冷却し、濾過し、溶媒は真空除去した。生成した残渣は調製用ＴＬＣで精製した結果、０．３１ｇ（１．４ｍｍｏｌ、７０％）の１−（４−ニトロベンジル）ピペリジン（Ｉ−２７）を生成した。
【０１４４】
手順Ｗ：中間体２８（Ｉ−２８）−４−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンゼンアミン。
【化３７】
2009529541.tif 000039
【０１４５】
０．２２ｇ（１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の１−（４−ニトロベンジル）ピペリジン（Ｉ−２７）のＴＨＦ溶液２０ｍＬに、〜３０ｍｇラネーニッケルを添加した。反応混合物は室温にて１気圧の水素下で１２時間攪拌した。反応混合物はセライト（商標）を通して濾過し、溶媒は真空除去した結果、４−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンズアミン（Ｉ−２８）を生成した。
【０１４６】
一般構造式Ｉ−３１の化合物は、対応するハロメチル・ニトロベンゼン（反応工程式１０）から合成した。一級アミン（Ｒ−ＮＨ２）のハロメチル・ベンゼンによるアルキル化の結果、Ｉ−２９を生成する。二級アミノ官能基の保護、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル保護基による、はＩ−３０を生成する。続くＩ−３０のニトロ基還元はＩ−３１を生成する。
【０１４７】
反応工程式１０：
【化３８】
2009529541.tif 000040
【０１４８】
一般式Ｉ−３１の化合物合成の実施例の図は、これに限定はされないが、手順Ｘ〜Ｚに詳細に記載されている。式１の化合物を得るための一般式Ｉ−３１の化合物を前記合成に取り込んだ後に、ｔ−ブトキシカルボニルの保護基は、除くことができる。
【０１４９】
手順Ｘ：中間体２９（Ｉ−２９）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）エタンアミン。
【化３９】
2009529541.tif 000041
【０１５０】
０．３４ｇ（２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の１−（クロロメチル）−４−ニトロベンゼン及び１．３８ｇ（１０ｍｍｏｌ、５．０当量）炭酸カリウムの混合物のアセトニトリル溶液２０ｍＬに０．３３ｇ（４．０ｍｍｏｌ、２．０当量）のエチルアミン塩酸塩を添加した。反応混合物は還流しながら１６時間加熱した。反応混合物は室温まで冷却し、濾過し、溶媒は真空除去した結果、０．１８ｇ（１．０ｍｍｏｌ、５０％）Ｎ−（４−ニトロベンジル）エタンアミン（Ｉ−２９）を生成した。
【０１５１】
手順Ｙ：中間体３０（I−３０）−t−ブチル４−ニトロベンジル（エチル）カルバメ−ト。
【化４０】
2009529541.tif 000042
【０１５２】
０．１８ｇ（１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ−（４−ニトロベンジル）エタンアミン（Ｉ−２９）及び０．２８ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）トリエチルアミンの塩化メチレン２０ｍＬに、０．４４ｇ（２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを添加した。反応混合物は室温にて１６時間攪拌した。生成した溶液は、１ＭＮａＨＣＯ３溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層は乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒は真空除去した。生成した残渣は調製用ＴＬＣで精製した結果、０．２５ｇ（０．９ｍｍｏｌ、８９％）のｔ−ブチル４−ニトロベンジル（エチル）カルバメ−ト（Ｉ−３０）を生成した。
【０１５３】
手順Ｚ：中間体３１（Ｉ−３１）−ｔ−ブチル４−ニトロベンジル（エチル）カルバメ−ト。
【化４１】
2009529541.tif 000043
【０１５４】
０．１５ｇ（０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔ−ブチル４−ニトロベンジル（エチル）カルバメ−ト（Ｉ−３０）のＴＨＦ溶液１０ｍＬに、〜３０ｍｇラネーニッケルを添加した。反応混合物は室温にて１気圧の水素下、１２時間攪拌した。反応混合物はセライト（商標）を通して濾過し、溶媒は真空除去した結果、ｔ−ブチル４−ニトロベンジル（エチル）カルバメ−ト（Ｉ−３１）を生成した。
【０１５５】
《分析用ＨＰＬＣによる分析》
方法Ａ：フェモネックス・ルナ（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｌｕｎａ)３ｕＣ８  ５０ｘ４．６ｍｍ分析カラムを採用したウォーターズ・ミレニアム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ）２６９０／９９６ＰＤＡ分離用システム。水溶性アセトニトリル系溶媒勾配は次のものを含む；
０〜１分−（０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）の定組成１０％；１分〜７分−（０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）の直線的勾配１０〜９０％：７分〜９分−（０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）の定組成９０％；９分〜１０分−（０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）の直線的勾配９０〜１０％；１０分〜１２分−（０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）の定組成１０％。流速＝１ｍＬ／分
【０１５６】
方法Ｂ：フェモネックス・コランバス（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｌｕｎａ）５ｕＣ１８カラム１００ｘ２．００ｍｍ分析カラムを採用したウォーターズ・ミレニアム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ）２６９０／９９６ＰＤＡ分離用システム。水溶性アセトニトリル系溶媒勾配は次のものを含む；
０〜０．５分−（０．０５％ＴＦＡ／アセトニトリル）の定組成１０％；０．５分〜５．５分−（０．０５％ＴＦＡ／アセトニトリル）の直線的勾配１０〜９０％：５．５分〜７．５分−（０．０５％ＴＦＡ／アセトニトリル）の定組成９０％；７．５分〜８分−（０．０５％ＴＦＡ／アセトニトリル）の直線的勾配９０〜１０％；８分〜１０分−（０．０５％ＴＦＡ／アセトニトリル）の定組成１０％。流速＝０．４ｍＬ／分
【０１５７】
方法Ｃ：方法Ａ：フェモネックス・ルナ（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｌｕｎａ）３ｕＣ８  ５０ｘ４．６ｍｍ分析カラムを採用したウォーターズ・ミレニアム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ）２６９０／９９６ＰＤＡ分離用システム。水溶性アセトニトリル系溶媒勾配は次のものを含む；
０〜１分−（０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）の定組成１０％；１分〜８分−（０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）の直線的勾配１０〜９０％：８分〜９分−（０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）の定組成９０％；９分〜１２分−（０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）の定組成１０％。流速＝１．１ｍＬ／分
【０１５８】
質量分析
質量分析は、サーモ−エレクトロンＬＣＱクラッシック（Ｔｈｅｒｍｏ−ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ＬＣＱ  ｃｌａｓｓｉｃ）又はアプライド・バイオサイエンスＰＥサイエックスＡＰＩ１５０ｅｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ１５０ｅｘ）を用いて行った。液体クロマトグラフィー質量分析は、ウォルターズ・ミレニアム２６９０／９９６ＰＤＡリンクト・サーモ−エレクトロンＬＣＱクラッシックを用いて行った。
【０１５９】
ＮＭＲ分光法
１Ｈ  ＮＭＲ分光法はヴァリアン（Ｖａｒｉａｎ）３００ＭＨｚジェミニ（Ｇｅｍｉｎｉ）２０００、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）３００ＭＨｚＡＶＡＮＣＥ３００又はブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）４００ＭＨｚＡＶＡＮＣＥＩＩ４００を用いて行った。
【０１６０】
実施例
代表的な（化合物）種は下記表１に示される。化合物はＭｎｋ２≦１０μＭでのＩＣ５０値を示した。
【０１６１】
【表１】
2009529541.tif 000044
2009529541.tif 000045
2009529541.tif 000046
2009529541.tif 000047
2009529541.tif 000048
2009529541.tif 000049
2009529541.tif 000050
2009529541.tif 000051
2009529541.tif 000052
2009529541.tif 000053
2009529541.tif 000054
2009529541.tif 000055
2009529541.tif 000056
2009529541.tif 000057
2009529541.tif 000058
2009529541.tif 000059
2009529541.tif 000060
2009529541.tif 000061
【０１６２】
《ＮＭＲ分析》
９−シクロプロピル−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−ｍ−トリル−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化４２】
2009529541.tif 000062
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.39 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.96 (s, 1H); m/z(ESI) 373.3 [M+H]+.
【０１６３】
Ｎ−（４−（９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）ベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化４３】
2009529541.tif 000063
(δH, 300 MHz, CD3OD, 回転異性体) [2.18 (s) & 2.20 (s), 3H, 回転異性体], [2.94 (s) & 3.02 (s), 3H, 回転異性体], [4.05 (s) & 4.05 (s), 3H, 回転異性体],, [4.57 (s) & 4.61 (s), 2H, 回転異性体], 7.24 (m, 2H), [7.79 (d) & 7.85 (d), 2H, 回転異性体], 8.39 (m, 2H), [8.87 (s) & 8.89 (s), 1H, 回転異性体], 8.93 (d, 2H); m/z (ESI) 388.2 [M+H]+. 
【０１６４】
８−（２−アミノピリジン−４−イル）−９−シクロプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化４４】
2009529541.tif 000064
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.23 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 6.76 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.84 (m, 2H), 8.12 (m, 1H), 8.97 (s, 1H); m/z (ESI) 374.2 [M+H]+.
【０１６５】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化４５】
2009529541.tif 000065
(δH, 400 MHz, d6DMSO) 1.40 (t, 3H), 2.21 (s, 3H), 4.78 (q, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.20 (bs, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.90 (s, 1H); m/z (ESI) 365.3 [M+H]+.  
【０１６６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェネチルカルバメート
【化４６】
2009529541.tif 000066
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.01 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 2.78 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.72 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 8.37 (m, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.86 (d, 2H); m/z (ESI) 472.1 [M+H]+.
【０１６７】
９−シクロプロピル−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化４７】
2009529541.tif 000067
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.21 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.86 (s, 1H); m/z (ESI) 377.4 [M+H]+.
【０１６８】
Ｎ−（４−（９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）ベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化４８】
2009529541.tif 000068
(δH, 300 MHz, CD3OD, 回転異性体) 1.54 (t, 3H), [2.18 (s) & 2.20 (s), 3H, 回転異性体], [2.94 (s) & 3.02 (s), 3H, 回転異性体], 3.50 (m, 2H), [4.57 (s) & 4.61 (s), 2H, 回転異性体], 7.25 (m, 2H), [7.79 (d) & 7.85 (d), 2H, 回転異性体], 8.27 (m, 2H), [8.88 (s) & 8.89 (s), 1H, 回転異性体], 8.93 (d, 2H); m/z (ESI) 402.2 [M+H]+. 
【０１６９】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（４−エチルフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化４９】
2009529541.tif 000069
(δH, 400 MHz, d6DMSO) 1.16 (t, 3H), 1.40 (t, 3H), 2.56 (q, 2H), 4.80 (q, 2H), 6.95 (bs, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.72 (s, 1H); m/z (ESI) 361.2 [M+H]+.  
【０１７０】
９−メチル−Ｎ−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化５０】
2009529541.tif 000070
(δH, 300 MHz, CD3OD) 2.93 (s, 3H), 3.31 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 4.06 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H),  8.38 (d, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.93 (d, 2H); m/z (ESI) 415.2 [M+H]+.
【０１７１】
９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化５１】
2009529541.tif 000071
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.01 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.40 (d, 2H), 8.87 (m, 3H); m/z (ESI) 413.2 [M+H]+.
【０１７２】
９−エチル−Ｎ−（３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化５２】
2009529541.tif 000072
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.55 (t, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.44 (t, 2H), 4.50 (q, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 8.25 (d, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.94 (d, 2H); m/z (ESI) 446.2 [M+H]+. 
【０１７３】
９−メチル−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化５３】
2009529541.tif 000073
(δH, 300 MHz, CD3OD) 3.61 (m, 8H), 4.12 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 7.51 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 8.43 (d, 2H), 8.95 (s, 1H), 9.00 (bs, 2H); m/z(ESI) 401.2 [M+H]+.
【０１７４】
Ｎ−（３−（２−（シクロペンチルアミノ）エチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化５４】
2009529541.tif 000074
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.52 (t, 3H), 1.66 (m, 4H), 1.81 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.59 (m, 1H), 4.51 (q, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.92 (d, 2H); m/z (ESI) 428.3 [M+H]+.  
【０１７５】
Ｎ−（３−（アミノメチル）フェニル）−９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化５５】
2009529541.tif 000075
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.06 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.57 (d, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.95 (d, 2H); m/z (ESI) 358.2 [M+H]+. 
【０１７６】
９−イソプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化５６】
2009529541.tif 000076
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.97 (d, 6H), 3.20 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.20 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.99 (s, 1H); m/z (ESI) 391.2 [M+H]+. 
【０１７７】
Ｎ−（３−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化５７】
2009529541.tif 000077
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.33 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.99 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 8.52 (m, 2H), 9.02 (s, 1H); m/z (ESI) 393.2 [M+H]+.
【０１７８】
９−シクロプロピル−Ｎ−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化５８】
2009529541.tif 000078
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.05 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 7.46 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 8.54 (d, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.93 (d, 2H); m/z (ESI) 372.2 [M+H]+. 
【０１７９】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化５９】
2009529541.tif 000079
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.42 (t, 3H), 4.84 (q, 2H), 6.62 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.82 (s, 1H); m/z (ESI) 351.2 [M+H]+.
【０１８０】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−イソプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化６０】
2009529541.tif 000080
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.96 (m, 6H), 3.99 (s, 3H), 6.25 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 9.01 (s, 1H)  m/z(ESI) 377.1 [M+H]+.
【０１８１】
９−エチル−Ｎ−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化６１】
2009529541.tif 000081
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.54 (t, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.77 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.50 (q, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.91 (d, 2H); m/z (ESI) 391.2 [M+H]+.
【０１８２】
Ｎ−（３、４−ジフルオロフェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化６２】
2009529541.tif 000082
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.56 (t, 3H), 4.51 (q, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.29 (d, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.94 (b, 2H); m/z(ESI) 353.2 [M+H]+.
【０１８３】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２、４−ジメチルフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化６３】
2009529541.tif 000083
(δH, 400 MHz, d6DMSO) 1.30 (t, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 4.67 (q, 2H), 6.82 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.83 (s, 1H); m/z (ESI) 361.2 [M+H]+.  
【０１８４】
９−エチル−Ｎ−（３−（２−（エチルアミノ）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化６４】
2009529541.tif 000084
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.29 (t, 3H), 1.53 (t, 3H), 3.04 (t, 2H), 3.07 (q, 2H), 3.26 (t, 2H), 4.48 (q, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.23 (d, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.92 (m, 2H); m/z (ESI) 388.3 [M+H]+.
【０１８５】
９−メチル−Ｎ−（３−（モルホリノメチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化６５】
2009529541.tif 000085
(δH, 300 MHz, CD3OD) 3.30 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.96 (bd, 2H); m/z(ESI) 402.1 [M+H]+. 
【０１８６】
４−（９−エチル−２−（４−フルオロフェノキシ）−９Ｈ−プリン−８−イル）ピリミジン−２−アミン
【化６６】
2009529541.tif 000086
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.42 (t, 3H), 4.80 (q, 2H), 7.23 (m, 4H), 7.79 (d, 1H), 8.43 (m, 1H), 9.02 (s, 1H); m/z (ESI) 352.2 [M+H]+. 
【０１８７】
９−メチル−Ｎ−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化６７】
2009529541.tif 000087
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.55 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 3.02 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 8.25 (d, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.88 (m, 2H); m/z (ESI) 414.2 [M+H]+.
【０１８８】
Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化６８】
2009529541.tif 000088
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.04 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 7.44 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 8.49 (d, 2H),  8.89 (s, 1H), 8.93 (d, 2H); m/z (ESI) 358.2 [M+H]+.
【０１８９】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−シクロプロピル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化６９】
2009529541.tif 000089
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.30 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.97 (m, 2H), 8.53 (d, 1H), 8.99 (s, 1H); m/z(ESI) 363.3 [M+H]+. 
【０１９０】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−ｏ−トリル−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化７０】
2009529541.tif 000090
(δH, 300 MHz, d6DMSO) 1.42 (t, 3H), 2.25 (s, 3H). 4.70 (q, 2H), 6.89 (bs, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.90 (s, 1H); m/z (ESI) 347.1 [M+H]+.  
【０１９１】
Ｎ−（４−（２−アミノエチル）フェニル）−９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化７１】
2009529541.tif 000091
(δH, 300 MHz, CD3OD) 2.97 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 8.31 (d, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.92 (d, 2H); m/z(ESI) 346.2 [M+H]+. 
【０１９２】
９−イソプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−８−（ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化７２】
2009529541.tif 000092
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.74 (d, 6H), 3.76 (s, 3H), 5.95 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.88 (m, 1H), 9.23 (s, 1H); m/z (ESI) 362.1 [M+H]+.
【０１９３】
Ｎ−（４−（２−（シクロプロピルアミノ）エチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化７３】
2009529541.tif 000093
(δH, 300 MHz, CD3OD) 0.93 (m, 4H), 1.53 (t, 3H), 2.80 (m, 1H), 3.00 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 4.51 (q, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.93 (d, 2H); m/z (ESI) 400.2 [M+H]+. 
【０１９４】
Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化７４】
2009529541.tif 000094
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.52 (t, 3H), 2.41 (s, 6H), 2.72 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 4.48 (q, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.87 (d, 2H), 8.80 (m, 3H); m/z (ESI) 388.3 [M+H]+. 
【０１９５】
９−エチル−Ｎ−（３−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化７５】
2009529541.tif 000095
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.55 (t, 3H), 1.90 (m, 6H), 3.10 (m, 2H), 3.62 (m, 4H), 4.42 (t, 2H), 4.50 (q, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.07 (d, 2H), 8.88 (m, 3H); m/z (ESI) 444.2 [M+H]+. 
【０１９６】
９−メチル−Ｎ−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化７６】
2009529541.tif 000096
(δH, 300 MHz, CD3OD) 2.73 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.49 (d, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.96 (d, 2H); m/z(ESI) 346.2 [M+H]+.
【０１９７】
８−（２−アミノピリジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（３−エチルフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化７７】
2009529541.tif 000097
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.20 (t, 3H), 1.49 (t, 3H), 2.58 (q, 2H), 4.37 (q, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.76 (s, 1H); m/z (ESI) 360.3 [M+H]+.
【０１９８】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−ｐ−トリル−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化７８】
2009529541.tif 000098
(δH, 400 MHz, d6DMSO) 1.38 (t, 3H), 2.25 (s, 3H). 4.79 (q, 2H), 6.91 (bs, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 8.39 (d, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.70 (s, 1H); m/z (ESI) 347.1 [M+H]+.
【０１９９】
９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化７９】
2009529541.tif 000099
(δH, 300 MHz, CD3OD) 2.01 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.69 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 7.29 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), 8.84 (m, 3H); m/z (ESI) 400.2 [M+H]+. 
【０２００】
９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化８０】
2009529541.tif 000100
(δH, 300 MHz, CD3OD) 2.03 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.89 (m, 2H); m/z(ESI) 400.2 [M+H]+. 
【０２０１】
Ｎ−（３−（アミノメチル）フェニル）−９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化８１】
2009529541.tif 000101
(δH, 300 MHz, CD3OD) 4.08 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.91 (m, 2H), 8.46 (d, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.98 (d, 2H); m/z(ESI) 332.1 [M+H]+. 
【０２０２】
Ｎ−（４−（９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）ベンジル）アセトアミド
【化８２】
2009529541.tif 000102
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.53 (t, 3H), 2.00 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 4.50 (q, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.25 (d, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.92 (d, 2H); m/z (ESI) 388.2 [M+H]+. 
【０２０３】
Ｎ−（３−（９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）ベンジル）アセトアミド
【化８３】
2009529541.tif 000103
(δH, 300 MHz, CD3OD) 2.02 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.39 (d, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.93 (d, 2H); m/z (ESI) 374.2 [M+H]+. 
【０２０４】
Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化８４】
2009529541.tif 000104
(δH, 300 MHz, CD3OD) 4.05 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.35 (d, 2H), 8.91 (m, 3H); m/z (ESI) 332.3 [M+H]+.
【０２０５】
８−（２−アミノピリジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化８５】
2009529541.tif 000105
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.68 (t, 3H), 4.59 (q, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.91 (m, 2H), 8.14 (d, 1H), 8.99 (s, 1H); m/z(ESI) 350.2 [M+H]+.  
【０２０６】
Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化８６】
2009529541.tif 000106
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.45 (t, 3H), 3.02 (s, 6H), 3.63 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.53 (q, 2H), 7.73 (dd, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 8.27 (d, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.93 (d, 2H); m/z (ESI) 404.1 [M+H]+.
【０２０７】
９−メチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化８７】
2009529541.tif 000107
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.51 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 2.59 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 7.30 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.78 (d, 2H), 8.82 (s, 1H); m/z (ESI) 400.1 [M+H]+. 
【０２０８】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化８８】
2009529541.tif 000108
(δH, 400 MHz, d6DMSO) 1.42 (t, 3H), 4.83 (q, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.98 (bs, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 8.42 (d, 1H), 9.02 (s, 1H), 10.29 (s, 1H); m/z (ESI) 369.2 [M+H]+.
【０２０９】
Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化８９】
2009529541.tif 000109
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.53 (t, 3H), 2.90 (s, 6H), 3.05 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 4.51 (q, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 8.19 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.91 (s, 2H); m/z (ESI) 388.2 [M+H]+.
【０２１０】
９−シクロプロピル−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニル−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化９０】
2009529541.tif 000110
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.10 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 8.31 (m, 1H), 8.76 (s, 1H); m/z (ESI) 359.2 [M+H]+.
【０２１１】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化９１】
2009529541.tif 000111
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.50 (t, 3H), 4.94 (q, 2H), 6.78 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.37 (m, 2H), 8.97 (s, 1H); m/z (ESI) 369.2 [M+H]+. 
【０２１２】
９−シクロプロピル−Ｎ−（３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化９２】
2009529541.tif 000112
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.06 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 6.72 (dd, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 8.57 (m, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.95 (d, 2H); m/z (ESI) 458.2 [M+H]+.
【０２１３】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化９３】
2009529541.tif 000113
(δH, 400 MHz, d6DMSO) 1.42 (t, 3H), 4.81 (q, 2H), 6.93 (bs, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 10.04 (s, 1H); m/z (ESI) 369.2 [M+H]+. 
【０２１４】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化９４】
2009529541.tif 000114
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.51 (t, 3H), 4.89 (q, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.84 (s, 1H); m/z (ESI) 369.2 [M+H]+. 
【０２１５】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化９５】
2009529541.tif 000115
(δH, 300 MHz, CD3OD) 4.24 (s, 3H), 7.08 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.79 (m, 2H), 8.37 (d, 1H), 8.87 (s, 1H); m/z (ESI) 337.3 [M+H]+.
【０２１６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）ベンジルカルバメート
【化９６】
2009529541.tif 000116
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.02 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 3.73 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.48 (d, 2H),  8.84 (s, 1H), 8.90 (d, 2H); m/z(ESI) 458.2 [M+H]+.
【０２１７】
９−メチル−Ｎ−（３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化９７】
2009529541.tif 000117
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.52 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 6.98 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.87 (d, 2H); m/z(ESI) 414.2 [M+H]+. 
【０２１８】
Ｎ−（４−（２−アミノエチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化９８】
2009529541.tif 000118
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.42 (t, 3H), 2.87 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 4.37 (q, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 8.92 (d, 2H), 8.74 (m, 3H); m/z(ESI) 360.1 [M+H]+. 
【０２１９】
９−エチル−Ｎ−（３−（（エチルアミノ）メチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化９９】
2009529541.tif 000119
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.28 (t, 3H), 1.49 (t, 3H), 2.95 (q, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.44 (q, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.85 (m, 4H), 8.80 (m, 3H); m/z (ESI) 374.2 [M+H]+. 
【０２２０】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−シクロプロピル−Ｎ−ｍ−トリル−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１００】
2009529541.tif 000120
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.34 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.96 (m, 1H); m/z (ESI) 359.3 [M+H]+.
【０２２１】
Ｎ−（４−（９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェネチル）アセトアミド
【化１０１】
2009529541.tif 000121
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.93 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 7.22 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.9 (d, 2H); m/z (ESI) 388.3 [M+H]+. 
【０２２２】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３、４−ジメチルフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１０２】
2009529541.tif 000122
(δH, 300 MHz, d6DMSO) 1.42 (t, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 4.69 (q, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.10 (bs, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.59 (m 1H), 7.62 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.69 (s, 1H); m/z (ESI) 361.3 [M+H]+.  
【０２２３】
Ｎ−（３−（９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）ベンジル）アセトアミド
【化１０３】
2009529541.tif 000123
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.06 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.60 (d, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.94 (d, 2H); m/z (ESI) 400.2 [M+H]+.       
【０２２４】
Ｎ−（４−（（シクロペンチルアミノ）メチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１０４】
2009529541.tif 000124
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.51 (t, 3H), 1.75 (m, 6H), 2.20 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.46 (q, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.96 (m, 4H), 8.84 (m, 3H); m/z (ESI) 414.2 [M+H]+. 
【０２２５】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１０５】
2009529541.tif 000125
(δH, 300 MHz, d6DMSO) 1.08 (m, 4H), 3.77 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.94 (s, 1H); m/z (ESI) 397.2 [M+H]+. 
【０２２６】
９−シクロプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−８−（ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１０６】
2009529541.tif 000126
(δH, 300 MHz, CDCl3) 1.11 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 3.92 (m, 4H), 6.78 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.06 (m, 1H), 9.46 (m, 1H), 10.97 (s, 1H); m/z (ESI) 360.2 [M+H]+.
【０２２７】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１０７】
2009529541.tif 000127
(δH, 400 MHz, d6DMSO) 1.32 (t, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 4.69 (q, 2H), 6.82 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 8.36 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.97 (s, 1H); m/z (ESI) 361.1 [M+H]+.  
【０２２８】
Ｎ−（２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１、４］ダイオキシン６−イル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１０８】
2009529541.tif 000128
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.51(t, 3H), 4.25 (m, 4H), 4.45 (q, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 8.12 (d, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.88 (d, 2H); m/z (ESI) 375.3 [M+H]+.
【０２２９】
３−（２−（３−メトキシフェニルアミノ）−８−（ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパンニトリル
【化１０９】
2009529541.tif 000129
(δH, 300 MHz, CDCl3) 3.17 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.15 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 8.38 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 9.00 (m, 2H), 9.38 (m, 1H); m/z (ESI) 373.2 [M+H]+.
【０２３０】
９−エチル−Ｎ−（３−エチルフェニル）−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１１０】
2009529541.tif 000130
(δH, 300 MHz, CDCl3) 1.23 (t, 3H), 1.58 (t, 3H), 2.65 (q, 2H), 3.08 (s, 3H), 4.88 (q, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.80 (s, 1H). 9.25 (bs, 1H), 9.90 (bs, 1H); m/z (ESI) 375.3 [M+H]+
【０２３１】
９−エチル−Ｎ−（４−（（エチルアミノ）メチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１１１】
2009529541.tif 000131
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.30 (t, 3H), 1.55 (t, 3H), 3.15 (q, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.52 (q, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.90 (m, 3H); m/z (ESI) 374.2 [M+H]+.  
【０２３２】
９−メチル−Ｎ−（４−（２−モルホリノエチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１１２】
2009529541.tif 000132
(δH, 300 MHz, CD3OD) 3.06 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.92 (m, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.34 (d, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.90 (d, 2H); m/z (ESI) 416.2 [M+H]+. 
【０２３３】
８−（２−クロロピリジン−４−イル）−９−シクロプロピル−Ｎ−フェニル−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１１３】
2009529541.tif 000133
(δH, 300 MHz, CDCl3) 1.01 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.84 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 11.4 (s, 1H); m/z (ESI) 363.2 [M+H]+.
【０２３４】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１１４】
2009529541.tif 000134
(δH, 400 MHz, d6DMSO) 1.40 (t, 3H), 2.16 (s, 3H). 4.80 (q, 2H), 6.96 (bs, 2H),  7.17 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.94 (s, 1H); m/z (ESI) 365.3 [M+H]+.   
【０２３５】
９−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１１５】
2009529541.tif 000135
(δH, 300 MHz, CD3OD) 2.56 (s, 3H), 2.71 (m, 4H), 2.88 (m, 4H), 3.63 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.31 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.77 (d, 2H), 8.79 (s, 1H); m/z (ESI) 415.2 [M+H]+.
【０２３６】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３、５−ジメチルフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１１６】
2009529541.tif 000136
(δH, 400 MHz, d6DMSO) 1.42 (t, 3H), 2.30 (s, 6H). 4.79 (q, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.03 (bs, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.50 (s, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.68 (s, 1H); m/z (ESI) 361.3 [M+H]+.  
【０２３７】
９−メチル−Ｎ−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１１７】
2009529541.tif 000137
(δH, 300 MHz, CD3OD) 3.20 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.08 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 7.49 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.88 (d, 2H), 8.90 (s, 1H); m/z (ESI) 402.3 [M+H]+.
【０２３８】
Ｎ−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１１８】
2009529541.tif 000138
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.53 (t, 3H), 2.92 (s, 6H), 4.38 (s, 2H), 4.53 (q, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.91 (m, 3H); m/z (ESI) 374.2 [M+H]+.
【０２３９】
８−（２−アミノピリジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１１９】
2009529541.tif 000139
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.56 (t, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.44 (q, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.85 (s, 1H); m/z (ESI) 380.2 [M+H]+.  
【０２４０】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１２０】
2009529541.tif 000140
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.46 (t, 3H), 4.84 (q, 2H), 6.92 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.84 (s, 1H); m/z (ESI) 367.2 [M+H]+.
【０２４１】
Ｎ−（４−（９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェネチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１２１】
2009529541.tif 000141
(δH, 300 MHz, CD3OD, 回転異性体) [1.79 (s) & 2.07 (s), 3H, 回転異性体], 2.85 (m, 2H), [2.95 (s) & 3.00 (s), 3H, 回転異性体], 3.62 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 7.22 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 8.36 (m, 2H), [8.87 (s) & 8.88 (s), 1H, 回転異性体], 8.93 (d, 2H); m/z (ESI) 402.3 [M+H]+. 
【０２４２】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１２２】
2009529541.tif 000142
(δH, 400 MHz, d6DMSO) 1.07 (m, 4H), 3.74 (m, 1H), 7.00 (bs, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.39 (s, 1H); m/z (ESI) 397.2 [M+H]+.
【０２４３】
９−シクロプロピル−Ｎ−（４−（２−（メチルアミノ）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１２３】
2009529541.tif 000143
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.05 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.76 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.86 (m, 2H), 8.66 (m, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.98 (d, 2H); m/z (ESI) 486.2 [M+H]+.
【０２４４】
９−シクロプロピル−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１２４】
2009529541.tif 000144
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.01 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 8.40 (d, 2H), 8.43 (m, 1H), 8.60 (m, 3H); m/z(ESI) 347.2 [M+H]+.
【０２４５】
９−エチル−Ｎ−（４−（２−（エチルアミノ）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１２５】
2009529541.tif 000145
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.32 (t, 3H), 1.53 (t, 3H), 2.98 (t, 2H), 3.12 (q, 2H), 3.28 (t, 2H), 4.50 (q, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.92 (s, 2H); m/z (ESI) 388.2 [M+H]+. 
【０２４６】
９−エチル−Ｎ−（４−（（イソプロピルアミノ）メチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１２６】
2009529541.tif 000146
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.41 (d, 6H), 1.53 (t, 3H), 3.44 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.50 (q, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.92 (m, 3H); m/z (ESI) 388.2 [M+H]+.  
【０２４７】
９−メチル−Ｎ−（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１２７】
2009529541.tif 000147
(δH, 300 MHz, CD3OD) 2.66 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.59 (m, 8H), 4.03 (s, 3H), 7.29 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.35 (d, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.92 (d, 2H); m/z (ESI) 429.2 [M+H]+. 
【０２４８】
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１２８】
2009529541.tif 000148
(δH, 300 MHz, CD3OD) 4.02 (s, 3H), 7.08 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 8.35 (d, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.93 (d, 2H); m/z (ESI) 321.3 [M+H]+. 
【０２４９】
９−シクロプロピル−Ｎ−フェニル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１２９】
2009529541.tif 000149
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.17 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.99 (m, 2H), 8.59 (m, 2H), 8.99 (s, 1H), 9.02 (m, 2H); m/z (ESI) 329.2 [M+H]+.
【０２５０】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１３０】
2009529541.tif 000150
(δH, 400 MHz, d6DMSO) 1.38 (t, 3H), 2.00 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 4.79 (q, 2H), 6.98 (bs, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.57 (d 1H), 7.73 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.68 (s, 1H); m/z (ESI) 373.3 [M+H]+.  
【０２５１】
９−エチル−Ｎ−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１３１】
2009529541.tif 000151
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.27 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 8.17 (d, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.91 (d, 2H); m/z (ESI) 391.2 [M+H]+. 
【０２５２】
Ｎ−（３−（アミノメチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１３２】
2009529541.tif 000152
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.56 (t, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.54 (q, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.91 (s, 1H),  7.93 (dd, 1H), 8.34 (d, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.98 (d, 2H); m/z (ESI) 346.1 [M+H]+. 
【０２５３】
Ｎ−（３−（（シクロペンチルアミノ）メチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン    
【化１３３】
2009529541.tif 000153
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.53 (t, 3H), 1.70 (m, 6H), 2.20 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.54 (q, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.93 (m, 2H), 8.29 (d, 2H), 8.95 (m, 3H); m/z (ESI) 414.2 [M+H]+.
【０２５４】
９−メチル−Ｎ−（４−（２−（メチルアミノ）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１３４】
2009529541.tif 000154
(δH, 300 MHz, CD3OD) 2.75 (s, 3H), 3.03 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 4.08 (s, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.67 (d, 2H), 9.02 (s, 1H), 9.08 (d, 2H); m/z (ESI) 360.1 [M+H]+. 
【０２５５】
Ｎ−（４−（２−（シクロペンチルアミノ）エチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１３５】
2009529541.tif 000155
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.53 (t, 3H), 1.70 (m, 6H), 2.12 (m, 2H), 2.93 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.56 (m, 1H), 4.48 (q, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.28 (d, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.94 (b, 2H); m/z (ESI) 428.3 [M+H]+. 
【０２５６】
９−メチル−Ｎ−（３−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１３６】
2009529541.tif 000156
(δH, 300 MHz, CD3OD) 2.73 (m, 6H), 2.83 (m, 2H), 3.12 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 6.88 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.92 (m, 2H), 8.77 (m, 3H); m/z (ESI) 415.2 [M+H]+.  
【０２５７】
９−シクロプロピル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１３７】
2009529541.tif 000157
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.26 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.97 (m, 2H), 8.56 (d, 1H), 8.96 (s, 1H); m/z (ESI) 377.2 [M+H]+. 
【０２５８】
９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１３８】
2009529541.tif 000158
(δH, 300 MHz, CD3OD) 2.00 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 7.50 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.90 (d, 2H), 8.91 (s, 1H); m/z (ESI) 386.2 [M+H]+.
【０２５９】
９−シクロプロピル−Ｎ−（３−エチルフェニル）−８−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１３９】
2009529541.tif 000159
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.39 (m, 7H), 2.83 (q, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.99 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.97 (s, 1H); m/z (ESI) 387.3 [M+H]+.
【０２６０】
８−（６−アミノピリジン−３−イル）−９−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１４０】
2009529541.tif 000160
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.48 (t, 3H), 4.35 (q, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.72 (m, 2H), 8.31 (m, 2H), 8.76 (s, 1H); m/z (ESI) 350.2 [M+H]+.  
【０２６１】
Ｎ１−（８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−２−イル）−Ｎ３、Ｎ３−ジメチルベンゼン−１、３−ジアミン
【化１４１】
2009529541.tif 000161
(δH, 300 MHz, d6DMSO) 1.10 (m, 4H), 3.00 (s, 6H), 3.70 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.0-7.4 (m, 4H), 7.36 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.74 (s, 1H); m/z (ESI) 388.3 [M+H]+. 
【０２６２】
Ｎ−（３−（（シクロプロピルアミノ）メチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１４２】
2009529541.tif 000162
(δH, 300 MHz, CD3OD) 0.91 (m, 4H), 1.55 (t, 3H), 2.81 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.55 (q, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.93 (m, 2H), 8.27 (d, 2H), 8.91 (m, 3H); m/z (ESI) 386.2 [M+H]+.
【０２６３】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２、４−ジフルオロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１４３】
2009529541.tif 000163
(δH, 400 MHz, d6DMSO) 1.33 (t, 3H), 4.71 (q, 2H), 6.91 (bs, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 8.39(d, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.25 (s, 1H); m/z (ESI) 369.2 [M+H]+. 
【０２６４】
Ｎ−（４−（９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェネチル）アセトアミド
【化１４４】
2009529541.tif 000164
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.03 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.74 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 8.45 (m, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.89 (d, 2H); m/z (ESI) 414.2 [M+H]+.
【０２６５】
Ｎ−（４−（９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェネチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１４５】
2009529541.tif 000165
(δH, 300 MHz, CD3OD, 回転異性体) 1.53 (m, 3H), [1.79 (s) & 2.07 (s), 3H, 回転異性体], 2.87 (m, 2H), [3.00 (s) & 3.06 (s), 3H, 回転異性体], 3.62 (m, 2H), 4.51 (q, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 8.29 (m, 2H), [8.87 (s) & 8.88 (s), 1H, 回転異性体], 8.93 (d, 2H); m/z (ESI) 416.3 [M+H]+. 
【０２６６】
Ｎ−（４−（９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）ベンジル）アセトアミド
【化１４６】
2009529541.tif 000166
(δH, 300 MHz, CD3OD) 2.02 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 8.64 (d, 2H), 8.99 (s, 1H), 9.06 (d, 2H); m/z(ESI) 374.2 [M+H]+.
【０２６７】
９−エチル−Ｎ−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１４７】
2009529541.tif 000167
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.50 (t, 3H), 1.85 (m, 6H), 3.10 (m, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.37 (t, 2H), 4.45 (q, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 8.08 (d, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.87 (d, 2H); m/z (ESI) 444.2 [M+H]+. 
【０２６８】
Ｎ−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１４８】
2009529541.tif 000168
(δH, 300 MHz, CD3OD) 3.45 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.14 (m, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.91 (d, 2H); m/z (ESI) 377.3 [M+H]+. 
【０２６９】
８−（２−クロロピリジン−４−イル）−９−イソプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１４９】
2009529541.tif 000169
(δH, 300 MHz, CDCl3) 1.77 (d, 6H), 3.82 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.65 (m, 2H), 11.3 (s, 1H); m/z (ESI) 395.1 [M+H]+.
【０２７０】
８−（２−アミノピリジン−４−イル）−９−イソプロピル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１５０】
2009529541.tif 000170
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.95 (d, 6H), 4.00 (s, 3H), 4.95 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.72 (m, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.99 (s, 1H); m/z (ESI) 376.5 [M+H]+.
【０２７１】
９−エチル−Ｎ−（４−（２−（メチルアミノ）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１５１】
2009529541.tif 000171
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.53 (t, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.99 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 4.50 (q, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.94 (d, 2H); m/z (ESI) 374.2 [M+H]+. 
【０２７２】
９−エチル−Ｎ−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１５２】
2009529541.tif 000172
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.51 (t, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.90 (m, 4H), 4.40 (t, 2H), 4.45 (q, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.95 (d, 2H); m/z (ESI) 446.2 [M+H]+.
【０２７３】
８−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（３、４−ジフルオロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１５３】
2009529541.tif 000173
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.57 (t, 3H), 4.47 (q, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.43 (m, 2H), 8.02 (m, 2H), 8.87 (s, 1H); m/z (ESI) 368.3 [M+H]+.  
【０２７４】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１５４】
2009529541.tif 000174
(δH, 400 MHz, d6DMSO) 1.37 (t, 3H), 4.72 (q, 2H), 6.94 (bs, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.90 (s, 2H); m/z (ESI) 367.3 [M+H]+. 
【０２７５】
９−メチル−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１５５】
2009529541.tif 000175
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.53 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.96 (m, 2H), 8.32 (d, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.94 (b, 2H); m/z (ESI) 400.2 [M+H]+.
【０２７６】
８−（６−アミノピリジン−３−イル）−９−エチル−Ｎ−（３−エチルフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１５６】
2009529541.tif 000176
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.28 (t, 3H), 1.52 (t, 3H), 2.67 (q, 2H), 4.38 (q, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 8.29 (m, 2H), 8.75 (s, 1H); m/z (ESI) 360.3 [M+H]+.
【０２７７】
Ｎ−（４−（９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）ベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１５７】
2009529541.tif 000177
(δH, 300 MHz, CD3OD, 回転異性体) 1.05 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), [2.18 (s) & 2.21 (s), 3H, 回転異性体], [2.94 (s) & 3.02 (s), 3H, 回転異性体], 3.76 (m, 1H), [4.58 (s) & 4.61 (s), 2H, 回転異性体], 7.25 (m, 2H), [7.85 (d) & 7.91 (d), 2H, 回転異性体], 8.59 (m, 2H), [8.87 (s) & 8.88 (s), 1H, 回転異性体], 8.93 (d, 2H); m/z (ESI) 414.2 [M+H]+. 
【０２７８】
９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１５８】
2009529541.tif 000178
(δH, 300 MHz, CDCl3) 0.92 (m, 2H), 1.18 (m, 2H)  3.20 (t, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.79 (q, 2H), 5.48 (bt, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.86 (d, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.77 (d, 2H); m/z (ESI) 363.2 [M+H]+.
【０２７９】
Ｎ−（４−（９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェネチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１５９】
2009529541.tif 000179
(δH, 300 MHz, CD3OD, 回転異性体) 1.04 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), [1.80 (s) & 2.07 (s), 3H, 回転異性体], 2.90 (m, 2H), [2.95 (s) & 3.00 (s), 3H, 回転異性体], 3.62 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 8.55 (m, 2H), [8.85 (s) & 8.86 (s), 1H, 回転異性体], 8.92 (d, 2H); m/z (ESI) 428.3 [M+H]+. 
【０２８０】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２、６−ジフルオロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１６０】
2009529541.tif 000180
(δH, 400 MHz, d6DMSO) 1.32 (t, 3H), 4.70 (q, 2H), 6.94 (bs, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.22 (s, 1H); m/z(ESI) 369.1 [M+H]+.
【０２８１】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１６１】
2009529541.tif 000181
(δH, 400 MHz, d6DMSO) 1.39 (t, 3H), 4.80 (q, 2H), 6.94 (bs, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.89 (d, 2H), 8.41 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.70 (s, 1H); m/z(ESI) 367.3 [M+H]+. 
【０２８２】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１６２】
2009529541.tif 000182
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.18 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 8.48 (m, 2H), 8.89 (s, 1H); m/z (ESI) 397.2 [M+H]+. 
【０２８３】
９−メチル−Ｎ−（３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１６３】
2009529541.tif 000183
(δH, 300 MHz, CD3OD) 3.02 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.60 (m, 8H), 4.11 (s, 3H), 7.08 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.40 (d, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.99 (d, 2H); m/z (ESI) 429.2 [M+H]+.  
【０２８４】
９−エチル−Ｎ−（３−（（イソプロピルアミノ）メチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１６４】
2009529541.tif 000184
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.40 (d, 6H), 1.51 (t, 3H), 3.48 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.47 (q, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.04 (m, 2H), 8.86 (m, 3H); m/z (ESI) 388.2 [M+H]+.
【０２８５】
Ｎ−（２−（４−（９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェノキシ）エチル）アセトアミド
【化１６５】
2009529541.tif 000185
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.98 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.87 (d, 2H); m/z (ESI) 404.3 [M+H]+. 
【０２８６】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２、５−ジメチルフェニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン 
【化１６６】
2009529541.tif 000186
(δH, 400 MHz, d6DMSO) 1.35 (t, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 4.70 (q, 2H), 6.88 (m, 3H), 7.08 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); m/z (ESI) 361.3 [M+H]+.  
【０２８７】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１６７】
2009529541.tif 000187
(δH, 400 MHz, d6DMSO) 1.31 (t, 3H), 2.23 (s, 3H). 4.68 (q, 2H), 6.90 (bs, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.94 (s, 1H); m/z (ESI) 365.3 [M+H]+.  
【０２８８】
Ｎ−（４−（（シクロプロピルアミノ）メチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１６８】
2009529541.tif 000188
(δH, 300 MHz, CD3OD) 0.92 (m, 4H), 1.54 (t, 3H), 2.79 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.51 (q, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.17 (d, 2H), 8.90 (m, 3H); m/z (ESI) 386.2 [M+H]+. 
【０２８９】
９−シクロプロピル−８−（ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１６９】
2009529541.tif 000189
(δH, 300 MHz, CDCl3) 1.05 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.86 (m, 3H), 6.96 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.05 (m, 1H), 9.12 (m, 1H), 9.46 (s, 1H); m/z (ESI) 364.1 [M+H]+.
【０２９０】
Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１７０】
2009529541.tif 000190
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.51 (t, 3H), 3.01 (s, 6H), 3.61 (t, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.46 (q, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.89 (d, 2H); m/z (ESI) 404.2 [M+H]+. 
【０２９１】
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１７１】
2009529541.tif 000191
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.07 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.49 (d, 2H), 8.92 (m, 3H), 8.97 (s, 1H), 9.10 (s, 1H); m/z (ESI) 386.2 [M+H]+.
【０２９２】
９−エチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１７２】
2009529541.tif 000192
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.55 (t, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.51 (q, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.25 (d, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.93 (b, 2H); m/z (ESI) 365.3 [M+H]+.
【０２９３】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１７３】
2009529541.tif 000193
(δH, 300 MHz, d6DMSO) 1.36 (t, 3H), 1.98 (m, 2H), 2.86 (m, 4H), 4.72 (q, 2H), 6.92 (m, 3H), 7.11 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.60 (d 1H), 8.40 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.00 (s, 1H); m/z (ESI) 373.3 [M+H]+.  
【０２９４】
９−エチル−Ｎ−（４−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１７４】
2009529541.tif 000194
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.34 (d, 6H), 1.53 (t, 3H), 3.01 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 4.48 (q, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.15 (d, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.89 (d, 2H); m/z (ESI) 402.2 [M+H]+.
【０２９５】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１７５】
2009529541.tif 000195
(δH, 300 MHz, d6DMSO) 1.05 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.84 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.50 (s, 1H); m/z (ESI) 397.2 [M+H]+. 
【０２９６】
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１７６】
2009529541.tif 000196
(δH, 300 MHz, CD3OD) 7.06 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 8.41 (d, 2H), 8.87 (m, 3H); m/z (ESI) 307.2 [M+H]+. 
【０２９７】
３−（８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（３−メトキシフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパンニトリル
【化１７７】
2009529541.tif 000197
(δH, 300 MHz, CD3OD) 3.37 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 5.30 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 9.08 (s, 1H); m/z (ESI) 388.2 [M+H]+. 
【０２９８】
８−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１７８】
2009529541.tif 000198
(δH, 300 MHz, CD3OD) 3.99 (s, 3H), 7.08 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.84 (s, 1H); m/z (ESI) 336.3 [M+H]+.  
【０２９９】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−シクロプロピル−Ｎ−（３−エチルフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１７９】
2009529541.tif 000199
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.33 (m, 2H), 1.42 (m, 5H), 2.82 (q, 2H), 3.95 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.97 (s, 1H); m/z (ESI) 373.3 [M+H]+.
【０３００】
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９−（２、２、２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１８０】
2009529541.tif 000200
(δH, 300 MHz, CD3OD) 5.28 (q, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.90 (m, 3H); m/z (ESI) 389.2 [M+H]+.
【０３０１】
９−エチル−Ｎ−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１８１】
2009529541.tif 000201
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.52 (t, 3H), 2.75 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 4.49 (q, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.06 (d, 2H), 8.88 (m, 3H); m/z(ESI) 360.2 [M+H]+. 
【０３０２】
Ｎ−（３−（９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）ベンジル）アセトアミド
【化１８２】
2009529541.tif 000202
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.54 (t, 3H), 2.01 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 4.52 (q, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.29 (d, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.93 (d, 2H); m/z (ESI) 388.3 [M+H]+. 
【０３０３】
９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１８３】
2009529541.tif 000203
(δH, 300 MHz, CD3OD) 2.04 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.97 (m, 2H), 8.43 (d, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.96 (d, 2H); m/z (ESI) 386.2 [M+H]+. 
【０３０４】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１８４】
2009529541.tif 000204
(δH, 400 MHz, d6DMSO) 1.36 (t, 3H), 2.25 (s, 3H). 4.74 (q, 2H), 6.82 (m, 1H), 7.08 (bs, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.97 (s, 1H); m/z (ESI) 365.3 [M+H]+.  
【０３０５】
８−（２−クロロピリジン−４−イル）−９−シクロプロピル−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１８５】
2009529541.tif 000205
(δH, 300 MHz, CDCl3) 0.98 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.66 (m, 1H), 9.65 (s, 1H); m/z (ESI) 397.1 [M+H]+.
【０３０６】
９−メチル−Ｎ−（３−（２−モルホリノエチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１８６】
2009529541.tif 000206
(δH, 300 MHz, CD3OD) 3.12 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.08 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.23 (d, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.89 (d, 2H); m/z(ESI) 416.2 [M+H]+.  
【０３０７】
８−（２−クロロピリジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（３−エチルフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１８７】
2009529541.tif 000207
(δH, 300 MHz, CDCl3) 1.27 (t, 3H), 1.52 (t, 3H), 2.68 (q, 2H), 4.36 (q, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.60 (d, 2H), 8.76 (s, 1H); m/z (ESI) 379.2 [M+H]+.
【０３０８】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１８８】
2009529541.tif 000208
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.02 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 8.43 (m, 2H), 8.79 (s, 1H); m/z (ESI) 397.2 [M+H]+. 
【０３０９】
Ｎ−（４−（２−アミノエチル）フェニル）−９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１８９】
2009529541.tif 000209
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.06 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 3.76 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.87 (m, 2H), 8.62 (m, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.97 (d, 2H); m/z (ESI) 372.1 [M+H]+.
【０３１０】
Ｎ−シクロペンチル−９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１９０】
2009529541.tif 000210
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.11 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 8.25 (d, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.80 (d, 2H); m/z (ESI) 321.2 [M+H]+.
【０３１１】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−シクロプロピル−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１９１】
2009529541.tif 000211
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.10 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.79 (s, 1H); m/z (ESI) 363.3 [M+H]+.
【０３１２】
９−シクロプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１９２】
2009529541.tif 000212
(δH, 300 MHz, CDCl3) 0.92 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 3.20 (t, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.77 (q, 2H), 5.48 (bt, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 8.86 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.77 (d, 2H); m/z (ESI) 363.2 [M+H]+.
【０３１３】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１９３】
2009529541.tif 000213
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.33 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.52 (m, 2H), 9.01 (m, 1H); m/z (ESI) 379.2 [M+H]+.
【０３１４】
Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１９４】
2009529541.tif 000214
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.54 (t, 3H), 4.10 (s, 2H), 4.51 (q, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.32 (d, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.95 (d, 2H); m/z(ESI) 346.2 [M+H]+. 
【０３１５】
Ｎ−（４−（９−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）ベンジル）−２、２、２−トリフルオロアセトアミド
【化１９５】
2009529541.tif 000215
(δH, 300 MHz, CD3OD) 4.00 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 8.17 (d, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.86 (d, 2H); m/z (ESI) 428.2 [M+H]+. 
【０３１６】
９−エチル−Ｎ−（３−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１９６】
2009529541.tif 000216
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.36 (d, 6H), 1.53 (t, 3H), 3.01 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 4.49 (q, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.14 (d, 2H),  8.87 (s, 1H), 8.89 (d, 2H); m/z (ESI) 402.3 [M+H]+.
【０３１７】
９−メチル−Ｎ−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１９７】
2009529541.tif 000217
(δH, 300 MHz, CD3OD) 3.54 (m, 8H), 4.07 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.44 (d, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.96 (bs, 2H); m/z (ESI) 401.2 [M+H]+.
【０３１８】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−シクロプロピル−Ｎ−フェニル−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１９８】
2009529541.tif 000218
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.11 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.50 (m 1H), 7.74 (m, 2H), 8.28 (m, 1H), 8.75 (s, 1H); m/z (ESI) 345.2 [M+H]+.
【０３１９】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化１９９】
2009529541.tif 000219
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.63 (t, 3H), 5.04 (q, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.93 (m, 2H), 8.49 (d, 1H), 9.02 (s, 1H); m/z (ESI) 351.2 [M+H]+.
【０３２０】
９−メチル−Ｎ−（４−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化２００】
2009529541.tif 000220
(δH, 300 MHz, CD3OD) 3.07 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.64 (m, 8H), 4.04 (s, 3H), 7.30 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.42 (d, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.94 (bs, 2H); m/z (ESI) 415.2 [M+H]+. 
【０３２１】
８−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化２０１】
2009529541.tif 000221
(δH, 300 MHz, CD3OD) 3.14 (t, 2H), 3.69 (t, 2H)  6.84 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.76 (d, 2H); m/z (ESI) 323.2 [M+H]+.
【０３２２】
Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−９−エチル−８−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化２０２】
2009529541.tif 000222
(δH, 300 MHz, CD3OD) 1.52 (t, 3H), 2.87 (s, 6H), 4.28 (s, 2H), 4.51 (q, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.33 (d, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.95 (d, 2H); m/z (ESI) 374.2 [M+H]+.  
【０３２３】
８−（２−アミノピリミジン−４−イル）−９−エチル−Ｎ−（５、６、７、８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
【化２０３】
2009529541.tif 000223
(δH, 400 MHz, d6DMSO) 1.32 (t, 3H), 1.70 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 4.70 (q, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.35 (m, 4H), 8.38 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.90 (s, 1H); m/z (ESI) 387.3 [M+H]+.
【国際調査報告】
2009529541.tif 000228
2009529541.tif 000229
2009529541.tif 000230
2009529541.tif 000231