(57)【要約】  １）1以上の脂溶性スタチンおよび２）1以上の水溶性スタチンの2つの異なる群からの、1以上のスタチンを含有する組成物を開示する。本発明はまた、1型糖尿病および／または2型糖尿病（DM）、冠動脈疾患（CAD）、末梢血管疾患（PVD）、脳血管系疾患、心筋梗塞後（post MI）、脳卒中後（post CVA）、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、および腹部大動脈瘤（AAA）を含むがこれらに限定されない心臓血管系疾患および他の血管系疾患の患者を、本発明の組成物を使用して治療する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
1以上の脂溶性スタチンおよび1以上の水溶性スタチンを含む組成物。
【請求項２】
1以上の補助剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
1以上の脂溶性スタチンが、アトルバスタチン、シンバスタチン、およびロバスタチンからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
1以上の水溶性スタチンが、プラバスタチン、フルバスタチン、およびロスバスタチンからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
1以上の脂溶性スタチンが、アトルバスタチン、シンバスタチン、およびロバスタチンからなる群より選択され、そして、1以上の水溶性スタチンが、プラバスタチン、フルバスタチン、およびロスバスタチンからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
補助剤をさらに含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
心臓血管疾患および／もしくは他の血管関連症状ならびに／または1以上の心臓血管系疾患のリスクが高い患者を治療するための組成物の使用であって、1以上の脂溶性スタチンおよび1以上の水溶性スタチンを含む、医薬上許容され得る用量の組成物を、前記患者に投与することを含む、前記使用。
【請求項８】
心臓血管系疾患および／もしくは他の血管関連症状ならびに／または1以上の心臓血管系疾患の高いリスクを、減少および／または回復させる、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
心臓血管系疾患および／もしくは他の血管関連症状ならびに／または1以上の心臓血管系疾患のリスクが高い患者を治療するための組成物の使用であって：
前記患者に低用量の第1のスタチンを投与することによって、前記患者の治療を開始すること；
前記第1のスタチンを最大用量の半分まで増量すること；および
LDLコレステロールレベルを評価して、前記患者が、予め定めた目標値に近いか否かを確かめること
を含む、前記使用。
【請求項１０】
LDLコレステロールレベルを評価した後に、前記患者が、前記予め定めた目標値に近い場合、LDLコレステロールレベルをさらに低下させるために1以上の補助剤を加えることを含む、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記予め定めた目標値が約100mg/dL以下である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
1以上の補助剤を添加しても、LDLコレステロールレベルをさらに低下させることができないか、またはやや低下させるのみである場合、第1のスタチンの用量を減少させ、低用量の第2のスタチンを投与することを含む、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
第1のスタチンが水溶性スタチンである場合には、第2のスタチンは脂溶性スタチンである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
第1のスタチンが脂溶性スタチンである場合には、第2のスタチンは水溶性スタチンである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
LDLコレステロールレベルの評価の後に、前記患者が、前記予め定めた目標値から遠い場合、第1のスタチンの用量を減少させること；および低用量の第2のスタチンを投与することを含む、請求項９に記載の使用。
【請求項１６】
第1のスタチンが水溶性スタチンである場合には、第2のスタチンは脂溶性スタチンである、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
第1のスタチンが脂溶性スタチンである場合には、第2のスタチンは水溶性スタチンである、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
前記の低用量の第2のスタチンの投与によっても、LDLコレステロールレベルをさらに低下させることができないか、またはやや低下させるのみである場合、前記第2のスタチンを増量して、前記LDLコレステロールレベルがさらに低下するか否かを確かめることを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記第2のスタチンの増量によっても、前記LDLコレステロールレベルをさらに低下させることができない場合、前記第2のスタチンを低用量の第3のスタチンに置き換えることを含む、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記予め定めた目標値が約100mg/dL以下である、請求項１５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、35 USC§119(e)に規定する、2006年1月30日出願の米国仮出願第60/763,308号に基づく優先権を主張するものであり、その全体を本明細書に組み入れる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、１）1以上の脂溶性スタチンおよび２）1以上の水溶性スタチンの2つの異なる群からの1以上のスタチンを含む組成物に関する。本発明はまた、1型糖尿病および／または2型糖尿病（DM）、冠動脈疾患（CAD）、末梢血管疾患（PVD）、脳血管系疾患、心筋梗塞後（post MI）、脳卒中後（post CVA）、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、および腹部大動脈瘤（AAA）を含むがこれらに限定されない心臓血管系疾患および他の血管系疾患の患者を、本発明の組成物を使用して治療する方法に関する。
【０００３】
本発明の背景
低密度リポタンパク質（LDL）は、血中を巡ってコレステロールを運搬する。LDL-コレステロールの測定値は、心臓発作および脳卒中のリスクの指標となることが知られる。LDLコレステロールが低いほど、リスクは低い。一般的に、LDLコレステロールのレベルは、血中総コレステロールより、リスクのよりよい判断基準である。表１は、一般化したLDLコレステロールレベル範囲および健康な個人の目標を示す。
【表１】
2009525281.tif 000002
【０００４】
しかし、NCEP（National Cholesterol Education Program）によって発表された高リスク患者に対する最新のガイドラインは、LDLが70mg/dL未満である。これらの高リスク患者は、例えば、高血圧、喫煙、肥満、糖尿病、低HDL、高プラーク量、または他の因子等の1以上の他の危険因子を有する傾向がある。本明細書においてコレステロールレベルに言及する場合、および単位が明確に記載されない場合、単位はmg/dLであることが理解されるべきである。
【０００５】
スタチンは、コレステロールの生合成に関与する酵素であるHMG-CoA還元酵素（3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素A還元酵素）を阻害することによって、血中コレステロールレベルを低下させる薬剤である。一般的に、スタチンは、コレステロールの合成を阻害し、そして肝臓におけるLDL結合受容体の産生を促進して血漿中で循環するLDLレベルの低下およびHDL（高密度リポタンパク質、「善玉コレステロール」としても知られる）レベルの適度な増加をもたらす、多数の薬剤のうちの任意のもの（例えば、ロバスタチンおよびシンバスタチン）である。
【０００６】
推奨される開始用量で単独のスタチンを使用することは、LDLコレステロールをいくらか低下させる傾向にあるが、通常それほど顕著ではない（平均応答率：20〜40％）。スタチンの用量を２倍にしても、LDLレベルをさらに6％〜10％低下させるだけである。
【０００７】
一般に使用することのできるスタチンは、脂溶性スタチンであるアトルバスタチン（LIPITOR（商標））、シンバスタチン（ZOCOR（商標））、ロバスタチン（MEVACOR（商標））、ならびに水溶性スタチンであるプラバスタチン（PRAVACHOL（商標））、フルバスタチン（LESCOL（商標））およびロスバスタチン（CRESTOR（商標））を含む。エゼチミブとシンバスタチン（VYTORIN（商標））およびナイアシンとロバスタチン（ADVICOR（商標））等の、利用可能な併用療法も存在する。
【０００８】
現在の標準的な治療は、LDLコレステロールレベルをさらに減少させるために、１つのスタチンの用量を最大限の推奨される用量まで増加させ続けることである。しかし、この用量の増加は、LDLコレステロールのわずかな低下（6〜恐らく最大10％）をもたらしている。さらに、高用量のスタチンを服用する場合、副作用率が容易に倍増する（スタチンおよび患者によって変化する）。
【０００９】
しかし、今日まで、本発明の発明者は、１）1以上の脂溶性スタチンおよび２）1以上の水溶性スタチンの2つの異なる群からの1以上のスタチンを含む組成物を誰も作製していないと考えている。さらに、併用療法が実施されていないため、心臓血管系疾患および他の血管関連疾患の患者を目標まで治療する方法もまた、実現されていない。
【００１０】
発明の概要
本発明は、１）1以上の脂溶性スタチンおよび２）1以上の水溶性スタチンの2つの異なる群からの、1以上のスタチンを含む組成物に関する。本発明はまた、1型糖尿病および／または2型糖尿病（DM）、冠動脈疾患（CAD）、末梢血管疾患（PVD）、心筋梗塞後（post MI）、脳卒中後（post CVA）、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、および腹部大動脈瘤（AAA）を含むがこれらに限定されない心臓血管系疾患および他の血管系疾患の患者を、本発明の組成物を使用して治療する方法に関する。
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明は、１）1以上の脂溶性スタチンおよび２）1以上の水溶性スタチン2つの異なる群からの、1以上のスタチンを含む組成物に関する。本発明はまた、1型糖尿病および／または2型糖尿病（DM）、冠動脈疾患（CAD）、末梢血管疾患（PVD）、心筋梗塞後（post MI）、脳卒中後（post CVA）、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、および腹部大動脈瘤（AAA）を含むがこれらに限定されない心臓血管系疾患および他の血管系疾患の患者を、本発明の組成物を使用して治療する方法に関する。
【００１２】
今日まで、本発明者の知る限りでは、アトルバスタチン（LIPITOR（商標））、シンバスタチン（ZOCOR（商標））およびロバスタチン（MEVACOR（商標））等の脂溶性カテゴリーに分類される1以上のスタチンを、プラバスタチン（PRAVACHOL（商標））、フルバスタチン（LESCOL（商標））およびロスバスタチン（CRESTOR（商標））等の水溶性カテゴリーに分類される1以上のスタチンと共に含む組成物を誰も作製していない。これらのスタチンは、米国内でFDAにより使用が認可されている（またはされていた）が、本発明は現在使用が認可されていないスタチンを含むことが理解されるべきである。上記のスタチン化合物の改変体である脂溶性スタチンおよび水溶性スタチンの組成物および使用方法が企図され、従って本発明の範囲内である。
【００１３】
上記に列挙されたスタチンの改変体は、メチル基またはメチレン基が、各々、より高級のアルキル基またはアルキレン基に改変され得る改変体を含む。例えば、メチル基はエチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、またはt-ブチル基に変換され得る。同様に、メチレンリンカーは、エチレンリンカー、プロピレンリンカー、またはブチレンリンカーに変換され得る（ここで、リンカー基における任意の水素またはすべての水素は、メチル基で置換され得る）。さらに、水素はメチル基に改変され得る。改変体はまた、任意の製薬上許容され得る塩による酸性プロトンの置換を含む。これらの製薬上許容され得る塩は、例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy,第20版, Alfonso R. Gennaro監修, Baltimore、MD：Lippincott Williams & Wilkins, 2000において見出すことができ、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。他の改変体は、任意のハロゲンの任意の他のハロゲンへの変換を含む（例えば、F原子はCl原子、Br原子、またはI原子に変換され得る）。
【００１４】
従って、本発明は、心臓血管系疾患および他の血管系疾患の患者を治療するための組成物、および上記に列挙した組成物を使用して心臓血管系疾患および他の血管系疾患の患者を治療するための方法に関する。
【００１５】
本発明はまた、エゼチミブ（ZETIA）、ナイアシン、ピオグリタゾン（ACTOS）（DMに使用する場合）、カルベジロール（COREG）（HTN（高血圧）／CHF（うっ血性心不全）／post MIである患者に使用する場合）、および／または低用量フィブラート等の他の脂質低下剤ならびに関連薬剤を含むが、これらに限定されない1以上の補助剤(adjuncts)の添加を許容する。
【００１６】
本発明の組成物に添加され得る他の成分は、例えば、コレステロール転移酵素阻害剤、植物ステロールおよび／または植物スタノール、メビノリン（コンパクチン）、ω-3脂肪酸、および他の薬剤を含む。これらの薬剤について、ならびに阻害剤として作用するこれらの薬剤および他の薬剤に関するさらなる開示については、The Pharmacological Basis of Therapeutics（第8版）Gilman, A. G.ら監修、McGraw-Hill/New York, p. 874-896のBrown, M. S.およびGoldstein, J. L.（1993）を参照せよ（これはその全体を参照により本明細書に組み入れる）。
【００１７】
臨床結果
本発明のプロトコルは、1型DMおよび／または2型DM、CAD、PVD、post MI、post CVA、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、AAA等の、生命および／または四肢を脅かす血管事象（MI、CVA、四肢／四肢の一部の欠損、大動脈解離／大動脈破裂、腎梗塞等）について高リスクである患者に対して開発した。本発明の組成物による患者の治療は、狭心症、DOE（労作性呼吸困難）、PVDの兆候／症状、変形性関節症、勃起障害の回復／軽減、肝機能試験（LFT）／ストレス試験の正常化を含むこれらの患者の症状の改善および健康状態の向上をもたらし、約11〜12ヵ月間服用遵守した患者において、健康状態が向上しているという感覚／事象（MI／CVA／切迫四肢(threatened limb)）の消失をもたらす。
【００１８】
一般的に、非常に高リスクである血管系疾患の患者は、200mg/dL以上のLDLコレステロールレベルを有し（上記の表１を参照）、そして任意の補助剤、アジュバント、または他の代謝物と組み合わせた場合に、これらを所望のレベル導くことの出来る単一のスタチンはない。しかし、低用量の、例えば、シンバスタチン（20mg）とプラバスタチン（40mg）は、患者のLDLコレステロールレベルを治療の目標（血管系疾患の兆候／症状／リスクの回復／軽減）まで低下させ得る。ある例示において、患者のLDLコレステロールレベルは、いかなる他の病状もなく、実質的に0まで減少した（ある患者は、計算上2ヵ月間にマイナス2mg/dLのレベルであった）。
【００１９】
少なくとも1以上の脂溶性スタチンを1以上の水溶性スタチンと組み合わせた場合、少なくともさらにLDLコレステロールが低下する結果となり、多くの場合、その結果はLDLコレステロールレベルを低下させるのに相乗的（相加以上）であった。
【００２０】
例えば、ある例示において、1日目に1回の用量を服用した患者は、シンバスタチン／プラバスタチン組成物の服用によって、LDLが201（3ヵ月前に測定したが、コレステロール低下のための薬剤は服用しておらず、現在の薬剤／体重／食餌の変化はない）〜118まで、1日未満で低下した（患者は、基準のコレステロールパネル(baseline cholesterol panel)を翌朝に再確認できるまで、スタチンを取っておくよう指示されたが、患者はそれを忘れてその晩に薬剤を服用した）。HDLレベルはほぼ変化しないままであり、トリグリセリドは約20ポイント上昇した（これは、一時的な効果と考えられる）。他の患者の結果から、脂質プロファイルは1ヵ月間でさらにより向上すると考えられる。低用量のナイアシン（500mg）および／またはエゼチミブ10mg等の補助剤を添加した場合にも、LDL減少効果は増大する。DM／CAD患者の目標は、LDLコレステロールレベルを70mg/dL未満にすることであるということが、一般的に知られている（National Cholesterol Education Program Interim Report Guidelines）。LDLコレステロールレベルが約70mg/dLに到達した場合、IVUS（血管内超音波法）による検討によれば、血小板は安定化する（管腔内径が減少し続けない）が、それでも部分的に閉塞する（IVUSのカテーテルの設計のために、完全に閉塞した血管を測定できない）。LDLコレステロールレベルが30〜40mg/dLにおいて、そしてHDLが正常範囲において、血小板は迅速に減少する（これは主観的な基準であり、臨床研究および画像研究の双方において見られる）。
【００２１】
１つのスタチンに対して有害反応（アレルギー／臨床検査値の異常／薬剤と（薬剤／薬草／食品）との間の相互作用等）を伴う患者は、すべてのスタチンに対して有害反応を示すわけではなかった。微用量のスタチンであっても、薬に耐えられるのであれば、顕著な利益を有する。シンバスタチン／アトルバスタチン／エゼチミブの配合物等の脂溶性スタチン配合物と組み合わせた、非常に低用量のロスバスタチン（2.5mg/週〜5mg/日）は、（実験的、臨床的、および主観的に見られるように）患者の顕著な改善をもたらした。非常に高リスクの血管系疾患の患者の約半数は通常、患者の病歴およびLDLコレステロールの初期レベルを有する患者の統計的可能性に基づくと、この１年に別のMI／CVA／血管事象を患っていただろう。しかし、デュアル-スタチン治療をほぼ遵守した患者は、１つの事象でさえも患わなかった。さらに、遵守する患者は、患者の通常レベル／初期レベルより優れた肝機能試験値を有するようである。
【００２２】
他の例示において、「眠れる足(sleepy feet)」を有する患者は今や「目覚め(waking up)」て、今や明確な足背動脈の拍動(pedal pulses)を有する（早くも1ヵ月の治療後において）。複数の患者についてもまた、歩行距離の顕著な伸びを報告する（患者は初め、20〜200フィートの歩行が可能であったが、治療後の今、1/4〜3マイルの歩行が可能となった）。
【００２３】
投薬計画
一般的に、患者は低用量の１つのスタチンで開始するべきであり、その後、用量を最大用量の半分まで増量するべきである（増量は、患者について最低用量で開始し、そして、LFTが正常レベルの3倍未満であり、LDLコレステロールレベルが目標値に向かって減少傾向ではなく、病状について血管機能を評価するための兆候、症状または検査において好ましい変化がない患者であるということに基づいて、毎月用量を増加させることを意味する）。この点において、患者を、LDLコレステロールレベルが目標に近いかどうかを見るために評価するべきである。患者が目標に近ければ、LDLコレステロールレベルがさらに低下し得るかどうかを見るために、補助剤を投与されるべきである。最大用量の半分まで増量した後でも患者がLDLコレステロールの目標に近くない場合、初めのスタチンの用量を減少させるべきであり、他の群からの低用量の第2のスタチンを投薬計画に加えるべきである（つまり、初めのスタチンが水溶性スタチンである場合、第2のスタチンは脂溶性スタチンであるべきである；および逆も同様である）。もし他の群のスタチン（つまり、第2のスタチン）を服用しても、LDLコレステロールのレベル目標がまだ達成されない場合、第2のスタチンレベルを、最大用量の半分まで増量するべきである。第2のスタチンの増量の前または後においてLDLコレステロールレベルの目標値の近傍または目標値である場合、LDLコレステロールレベルをさらに低下させるために補助剤を加えることができる。脂溶性群のスタチンおよび水溶性群のスタチンを使用することにより、相乗関係が見られるだけではなく、補助剤をこの組成物と共に使用することが、これらの補助剤について増幅効果をもたらすことも見出されている。例えば、エゼチミブ10mg／日（20〜25％）および／またはナイアシン500mg／日（HDLが少なくとも10％上昇）を、スタチンの組成物と共に含む用量を使用することは、併用法（つまり、脂溶性群スタチンおよび水溶性群スタチンを含む組成物を使用する）ではない場合には見られない効果をもたらす。
【００２４】
重度の高トリグリセリド血症に罹患している患者の場合（これは一般的にトリグリセリドレベル（TRIG）が約400mg/dLより高いことを意味する）、HDLおよびLDLの正確なレベルを得るために、患者をまず、トリグリセリドレベルを低下させるように治療するべきである。一度トリグリセリドレベルが約200未満になれば（そして、上記の患者が高リスクカテゴリーに属するなら）、上記のスタチン治療は、LDLコレステロールレベルを30〜40の範囲（生理学的および通常の健康促進レベルとして示された範囲）まで低下させるために開始するべきである。
【００２５】
非飲酒患者のHDLコレステロールレベルが＞59であれば、上記の健康促進レベルはLDLコレステロールが60台で起こり得る。TRIGレベルが1000を超える場合、患者は胆汁酸結合剤およびスタチンにより同時に開始するべきである。患者の病歴に基づき、患者が現在服用する薬剤、ならびに起こり得るあらゆるスタチン反応および／またはアレルギー歴が、どのスタチンにより開始するかを決定することになる。例えば、患者が脂溶性スタチン（例えば、アトルバスタチンまたはシンバスタチン等）に対する反応を有したとしても、水溶性スタチン（例えば、プラバスタチンおよび／またはロスバスタチン等）に対して有害反応を示すことを示唆しないし、逆も同様である。スタチンに対する多くの有害反応は、大用量／最大用量で生じる傾向がある。従って、ごく低用量を使用する傾向のある本発明の投薬計画は、恐らく、より効果的だろう。従って、１つの実施形態において、採用する投薬計画は、選択したスタチンを、製造元が推奨する最大用量の半分を超えない最大量まで増量することである（患者が大量の薬剤を服用する場合、プラバスタチンは、肝臓処理負担が少なく副作用発生が非常に少ないので、治療を開始するのに好ましいスタチンである）。LDLコレステロールレベルが200を超える場合、通常、ロスバスタチンは、初めに大幅に減少させるために使用する最良のスタチンである。患者が目標のLDLコレステロールレベルに近い場合（30ポイント以内）、エゼチミブ、ナイアシン、ピオグリタゾン（DMの場合）、カルベジロール（HTN／CHF／post MIの場合）、または低用量のフィブラート等の補助剤が適切に添加および／または代用され得る。LDLコレステロールレベルの目標値に近くない場合（つまり、LDLコレステロールレベルの目標値から30ポイントを超えて離れている）、患者に第2のスタチンを投与するべきである。第1のスタチンの服用によりLDLコレステロールレベルの低下が40〜50％未満である場合、第1のスタチンは別のものと変えるべきであり、そして上記のように増量を実施するべきである。第2のスタチンは、低下効果を最大にするために、他の／反対のクラス（つまり、第1のスタチンが水溶性の場合、第2のスタチンは脂溶性であるべきであり、逆も同様である）から開始するべきである。
【００２６】
水溶性スタチンに脂溶性スタチンを加えると相乗効果を示すが、この効果は、少なくとも相加効果であって、多くの患者においては相加効果より大きい。ある患者において、LDLコレステロールレベルの最大の低下は、LDLコレステロールレベルが-2であると記録された上記の患者で101％であることが分かった。
【００２７】
推奨する最大用量の半分のスタチンによる患者の初期治療が、予め定めたLDL目標値の近傍（つまり、目標値からほんの30〜40ポイント離れているだけ）であるLDLコレステロールレベルを生じる場合、第2のスタチンを開始する際に第1のスタチン用量を半量にするべきであり、負のLDLコレステロールレベルを回避するために最少の製造時用量で投与されるべきである（上記の-2のLDLコレステロールレベルを示す患者は、病訴はなく、そして他の指標となる検査結果は正常の範囲内であった）。
【００２８】
患者がスタチンを最大用量の半分に増量し、患者が依然としてLDLコレステロールの目標値の近傍ではない状況においては、患者を投薬計画のノンコンプライアンスについて質問および／または評価するべきである。また、患者をコレステロール上昇の他の要因について評価するべきである（DM／甲状腺機能低下症等が制御されることを想定する）。
【００２９】
ある実施形態において、第2のスタチンを最大用量の半分で添加することが、目標値に近くないLDLコレステロールレベルをもたらす場合、第1のスタチンが良好に作用するのであれば（つまり、約50％以上の低下）、第2のスタチンを変更するべきである。第2のスタチンを変更しても功を奏しない場合には、第1のスタチンを変更するべきである。2つのスタチンを含む組成物は上記の補助剤の有効性を増強し、従って、これらの補助剤も低用量で使用され得る。例えば、ナイアシン（B-3）を500mg〜750mg／日の用量で成人に使用することは、HDLレベルを10％以上上昇させる。多くの人々においてこの混合物は、約10〜20％のオーダーでHDLレベルを低下させるが、しかし、これは多分アテローム生成性の低密度LDLであり、全床の血管系疾患が迅速に回復する傾向があることとして知られている（つまり、記載された主観的改善の平均時間は、約1〜2ヵ月である）。LpaレベルおよびApo-Bレベルは、これらの患者について評価しなかった。
【００３０】
また、一部の患者は、トリグリセリドが穏やかに増加するが、しかし、半分の用量の胆汁酸結合剤（トリグリセリドレベルが200を超える場合）は、これらの患者を正常レベルに容易に回復させる。一般的に、胆汁酸結合剤の1時間以上前または約4〜6時間後にスタチンを使用するのが賢明であり推奨される（例えば、本発明の実施形態において、コレセベラムが主に使用され、そしてコレスチラミン（より薬に耐えられない）はほとんど使用されない）。
【００３１】
ある実施形態において、本発明は、1以上の脂溶性スタチンおよび1以上の水溶性スタチンを含む組成物に関する。組成物は場合により、さらに1以上の補助剤を含む。
【００３２】
ある実施形態において、1以上の脂溶性スタチンは、アトルバスタチン、シンバスタチン、およびロバスタチンからなる群より選択される。ある実施形態において、1以上の水溶性スタチンは、プラバスタチン、フルバスタチン、およびロスバスタチンからなる群より選択される。別の実施形態において、1以上の脂溶性スタチンは、アトルバスタチン、シンバスタチン、およびロバスタチンからなる群より選択され、そして1以上の水溶性スタチンは、プラバスタチン、フルバスタチン、およびロスバスタチンからなる群より選択される。この組成物はさらに1以上の補助剤を含み得る。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は、心臓血管系疾患および／もしくは他の血管関連症状ならびに／または1以上の心臓血管系疾患のリスクが高い患者を治療する方法に関し、医薬上許容され得る用量の、1以上の脂溶性スタチンおよび1以上の水溶性スタチンを含む組成物を、上記患者に投与することを包含する。本方法は、場合により1以上の補助剤をさらに含む組成物を使用する。
【００３４】
ある実施形態において、本方法は、アトルバスタチン、シンバスタチン、およびロバスタチンからなる群より選択される1以上の脂溶性スタチンを使用する。ある実施形態において、本方法は、プラバスタチン、フルバスタチン、およびロスバスタチンからなる群より選択される1以上の水溶性スタチンを使用する。別の実施形態において、本方法は、アトルバスタチン、シンバスタチン、およびロバスタチンからなる群より選択される1以上の脂溶性スタチン、ならびにプラバスタチン、フルバスタチン、およびロスバスタチンからなる群より選択される1以上の水溶性スタチンを使用する。この組成物を使用する方法は、さらに1以上の補助剤を含み得る。
【００３５】
ある実施形態において、本方法は、心臓血管系疾患および／もしくは他の血管関連症状ならびに／または1以上の心臓血管系疾患の高いリスクを、減少および／または回復させる。
【００３６】
別の実施形態において、本発明は、心臓血管系疾患および／もしくは他の血管関連症状ならびに／または1以上の心臓血管系疾患のリスクが高い患者を治療する方法に関し：
上記の患者に低用量の第1のスタチンを投与することによって、上記患者の治療を開始すること；
上記の第1のスタチンを最大用量の半分まで増量すること；および
LDLコレステロールレベルを評価して、上記の患者が、予め定めた目標値に近いか否かを確かめること
を含む。
【００３７】
一般的に、予め定める目標値は、治療前の患者の初期の開始時LDLコレステロールレベルの約40％〜約50％の間である。「近い（近傍）」は、患者が、おおよそ予め定めた目標値であるか、または予め定めた目標値から約30mg/dL以下であることを意味する。例示的な実施形態において、治療前の患者の初期の開始時のLDLコレステロールレベルが250mg/dLである場合、予め定めた目標値は125mg/dLとなる。患者が、約155mg/dL以下であれば、彼らは予め定めた目標値に「近い」。反対に、予め定めた目標値「から遠い」患者は、上記の予め定めた目標値から約30mg/dLの値よりも高い。上記の例示的な実施例において、予め定めた目標値「から遠い」患者は、約155mg/dLを超えるLDLコレステロールレベルを有する。予め定めた目標値は、LDLコレステロールの相対的レベルならびに患者の病歴等の多くの因子に依存することを理解するべきである。ある実施形態において、予め定めた目標値は約100mg/dL以下であるか、あるいはまた、予め定めた目標値は約125mg/dL以下であるか、あるいはまた、予め定めた目標値は約130mg/dL以下である。
【００３８】
ある実施形態において、上記の患者が、LDLコレステロールレベルを評価した後に上記の予め定めた目標値に近い場合、次に本方法は場合により、LDLコレステロールレベルをさらに低下させるために、1以上の補助剤を添加することを含む。
【００３９】
ある実施形態において、1以上の補助剤を添加しても、LDLコレステロールレベルをさらに低下させることができないか、またはやや低下させるのみである場合、本方法は場合により、第1のスタチンの用量を減少させ、低用量の第2のスタチンを投与することを可能にする。
【００４０】
ある実施形態において、第1のスタチンおよび第2のスタチンは異なる群由来である。つまり、第1のスタチンが水溶性スタチンであれば、第2のスタチンは脂溶性スタチンである。あるいはまた、第1のスタチンが脂溶性スタチンであれば、第2のスタチンは水溶性スタチンである。
【００４１】
ある実施形態において、LDLコレステロールレベルの評価の後に、患者が、予め定めた目標値から遠い場合、本方法は場合により、第1のスタチンの用量を減少させること；および低用量の第2のスタチンを投与することを可能にする。LDLコレステロールレベルの評価の後に、患者が、予め定めた目標値から遠い場合、本方法は、水溶性スタチンである第1のスタチンおよび脂溶性スタチンである第2のスタチンを使用する。あるいはまた、第1のスタチンが脂溶性であれば、第2のスタチンは水溶性である。
【００４２】
ある実施形態において、低用量の第2のスタチンを投与しても、LDLコレステロールレベルをさらに低下させることができないか、またはやや低下させるのみである場合、第2のスタチンを増量して、上記のLDLコレステロールレベルがさらに低下するか否かを確かめるべきである。
【００４３】
ある実施形態において、第2のスタチンを増量しても、上記のLDLコレステロールレベルをさらに低下させることができない場合、本方法は場合により、前記の第2のスタチンを低用量の第3のスタチンに置き換えることを可能にする。
【００４４】
上記の説明は、本発明のいくつかの異なる実施形態を定義する。あらゆる上記の実施形態からの任意の1以上の要素が、あらゆる他の実施形態からの任意の1以上の要素と組み合わせることができることが理解されるべきである。さらに、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明に対して僅かな改変がなされ得ることが、当業者によって理解されるであろう。
【国際調査報告】
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