(57)【要約】  本発明は、悪性腫瘍の治療用の治療剤として有用なヘッジホッグシグナル伝達の阻害剤を提供する。本化合物は一般式（Ｉ）を有し、式中の環Ａ、環Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍ及びｎは、本明細書中に定義する通りである。2009516685.tif 000034【選択図】なし
2009516685.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞内のヘッジホッグ（hedgehog）シグナル伝達を阻害する方法であって、
前記細胞を、一般式Ｉの化合物：
【化１】
2009516685.tif 000031
（式中、
環Ａは、炭素環又は複素環であり；
環Ｂは、炭素環又は複素環であり；
Ｒ1は、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル又はスルホンアミドであり；ここで、前記アミノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル及びスルホンアミド置換基は、任意にアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソで置換されていてもよく、又は、任意にヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい、炭素環又は複素環で置換されていてもよく；又は
Ｒ1は、任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環又は複素環で置換されていてもよい、炭素環及び複素環であり；ここで、前記アミノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環及び複素環置換基は、任意にアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソで置換されていてもよく、又は任意にヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい、炭素環又は複素環で置換されていてもよく；
Ｒ2は、各々任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、スルホニル又はアルコキシで置換されていてもよい、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アシル又はアルコキシであり；
Ｒ3は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、炭素環又は複素環であり、ここで、各アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、炭素環及び複素環は、任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、スルホニル又はアルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ4は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ5は、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり；
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０〜４である）、
並びにその塩及び溶媒和物と接触させることを含んでなる方法。
【請求項２】
Ｒ5がクロロである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
環Ａが任意にベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、ピロール又はピラゾールで置換されていてもよい、請求項１記載の方法。
【請求項４】
環Ａがベンゼンである、請求項１記載の方法。
【請求項５】
環Ｂがアリール又はヘテロアリールである、請求項１記載の方法。
【請求項６】
環Ｂが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、ピロール又はピラゾールである、請求項１記載の方法。
【請求項７】
Ｒ1が、アルキル、ハロアルキル、アリール、複素環又はヘテロシクロアルキルであり、前記アリール、複素環及びヘテロシクロアルキルが、任意にヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルカノイル又はヒドロキシアルキルで置換されていてもよい、請求項１記載の方法。
【請求項８】
Ｒ1が、Ｍｅ、ＣＦ3、Ｐｈ、４−Ｆ−フェニル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル、（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル、（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、（ピペリジン−１−イル）メチル、（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）メチル、モルホリノ、（３，５−ジメチル）モルホリノ、モルホリノメチル又は１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルである、請求項１記載の方法。
【請求項９】
Ｒ2がＨである、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
特定の態様において、Ｒ3が、ハロゲン、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル又は複素環である、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ3が、Ｍｅ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ2−ＳＯ2−Ｍｅ、−ＳＯ2−Ｍｅ、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノメチル（Ｓが酸化型ＳＯ2である）、１，２，３−チアジアゾール−４−イル又はＮ−メチルピペリジニルである、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ4基が何れもＨである、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
哺乳動物におけるヘッジホッグ（hedgehog）シグナル伝達と関連する疾患又は状態を治療する方法であって、
有効量の一般式Ｉの化合物：
【化２】
2009516685.tif 000032
（式中、
環Ａは、炭素環又は複素環であり；
環Ｂは、炭素環又は複素環であり；
Ｒ1は、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル又はスルホンアミドであり；ここで、前記アミノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル及びスルホンアミド置換基は、任意にアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソで置換されていてもよく、又は任意にヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい、炭素環又は複素環で置換されていてもよく；又は
Ｒ1は、任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環又は複素環で置換されていてもよい、炭素環及び複素環であり；ここで、前記アミノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環及び複素環置換基は、任意にアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソで置換されていてもよく、又は任意にヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい、炭素環又は複素環で置換されていてもよく；
Ｒ2は、各々任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、スルホニル又はアルコキシで置換されていてもよい、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アシル又はアルコキシであり；
Ｒ3は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、炭素環又は複素環であり、ここで、各アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、炭素環及び複素環は、任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、スルホニル又はアルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ4は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ5は、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり；
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０〜４である）
並びにその塩及び溶媒和物を、前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項１４】
Ｒ5がクロロである、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
環Ａが、任意にベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、ピロール又はピラゾールで置換されていてもよい、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
環Ａがベンゼンである、請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
環Ｂがアリール又はヘテロアリールである、請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
環Ｂがピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、ピロール又はピラゾールである、請求項１３記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ1が、アルキル、ハロアルキル、アリール、複素環又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アリール、複素環及びヘテロシクロアルキルが、任意にヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルカノイル又はヒドロキシアルキルで置換されていてもよい、請求項１３記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ1が、Ｍｅ、ＣＦ3、Ｐｈ、４−Ｆ−フェニル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル、（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル、（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、（ピペリジン−１−イル）メチル、（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）メチル、モルホリノ、（３，５−ジメチル）モルホリノ、モルホリノメチル又は１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルである、請求項１記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ2がＨである、請求項１記載の方法。
【請求項２２】
特定の態様において、Ｒ3が、ハロゲン、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル又は複素環である、請求項１記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ3が、Ｍｅ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ2−ＳＯ2−Ｍｅ、−ＳＯ2−Ｍｅ、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノメチル（Ｓが酸化型ＳＯ2である）、１，２，３−チアジアゾール−４−イル又はＮ−メチルピペリジニルである、請求項１記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ4基が何れもＨである、請求項１記載の方法。
【請求項２６】
前記疾患又は状態が癌である、請求項１３記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患又は状態が、基底細胞癌、髄芽腫、髄膜腫、血管腫、膠芽腫、膵臓腺癌、扁平上皮肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、乳癌、横紋筋肉腫、食道癌、胃癌、胆道癌、腎癌又は甲状腺癌である、請求項１３記載の方法。
【請求項２８】
一般式IIの化合物：
【化３】
2009516685.tif 000033
（式中、
Ｘは、ＣＲ1又はＮであり；
Ｙは、ＣＲ1又はＮであり；
Ｒ1は、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル又はスルホンアミドであり；ここで、前記アミノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル及びスルホンアミド置換基は、任意にアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソで置換されていてもよく、又は任意にヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい、炭素環又は複素環で置換されていてもよく；又は
Ｒ1は、炭素環、及び任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環又は複素環で置換されていてもよい、複素環であり；ここで、前記アミノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環及び複素環置換基は、任意にアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソで置換されていてもよく、又は任意にヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい、炭素環又は複素環で置換されていてもよく；
Ｒ2は、各々任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、スルホニル又はアルコキシで置換されていてもよい、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アシル又はアルコキシであり；
Ｒ3は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、炭素環又は複素環であり、ここで、各アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、炭素環及び複素環は、任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、スルホニル又はアルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ4は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ5は、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり；
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０〜４である）、
並びにその溶媒和物及び溶媒和物。
【請求項２９】
哺乳動物の癌を治療する方法であって、有効量の請求項２８記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項３０】
前記癌が、基底細胞癌、髄芽腫、膵臓腺癌、小細胞肺癌、乳癌、横紋筋肉腫、食道癌、胃癌、胆道癌である、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
哺乳動物において脈管形成を阻害する方法であって、有効量の請求項２９記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項３２】
細胞におけるヘッジホッグ経路のシグナル伝達を阻害する方法であって、前記細胞を有効量の請求項２９記載の化合物と接触させることを含んでなる方法。
【請求項３３】
Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（２−クロロベンズアミド）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（４−クロロベンズアミド）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（２−フルオロベンズアミド）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−フルオロベンズアミド）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３，４−ジフルオロベンズアミド）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロベンズアミド）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（２−モルホリノベンズアミド）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（４−メトキシベンズアミド）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（３−（４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンズアミド）−４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド）−４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド）−４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−モルホリノニコチンアミド；
Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−２−メチル−４−フェニルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−４−メチル−２−フェニルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−クロロニコチンアミド；
Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（２，６−ジメチルモルホリノ）ニコチンアミド；
６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）ニコチンアミド；
Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−クロロ−２−メチルニコチンアミド；
Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−メチルニコチンアミド；
Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（ブロモメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（モルホリノメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（ピペリジン−１−イルメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−２−フェニルチアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチンアミド；
６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド；
６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニルニコチンアミド；
Ｎ−（３−（４−フルオロベンズアミド）−４−クロロフェニル）−６−（４−プロピオニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−（４−（３−メチルブタノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（４−フルオロベンズアミド）−４−クロロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−フルオロベンズアミド）−４−クロロフェニル）−６−（４−シクロプロピルカルボニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−２−メチルニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−メチルニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−メチルニコチンアミド；
６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−２−メチルニコチンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド）−２−クロロフェニル）−３−クロロベンズアミド；
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチンアミド；
６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
６−（ブロモメチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）メチル）ニコチンアミド；
６−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ニコチンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−２−メチルニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−メチルニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−メチルニコチンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−２−メチルニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−メチルニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−メチルニコチンアミド；
６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−２−メチルニコチンアミド；
６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（２−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド；
６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（２−フルオロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−フルオロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチンアミド；
６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−フルオロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（２−フルオロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（２−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（２−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（４−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（４−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチンアミド；
６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（２−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（２−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（２−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−メチルベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（４−メチルベンズアミド）フェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（４−メチルベンズアミド）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチンアミド；
６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−メチルベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（２−メチルベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（２−メチルベンズアミド）フェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（２−メチルベンズアミド）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチンアミド；
６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（２−メチルベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−メチルベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−メチルベンズアミド）フェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（３−メチルベンズアミド）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチンアミド；及び
６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−メチルベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド
からなる群より選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物に関し、特に、ヘッジホッグ（hedgehog）シグナル伝達経路を阻害し、過剰増殖性疾患及び脈管形成媒介性疾患の治療に有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヘッジホッグ（hedgehog：Ｈｈ）タンパク質は、最初はキイロショウジョウバエにおいて、胚のパターン形成に関与する体節極性遺伝子として同定された（Nusslein-Volhard et al., Roux. Arch. Dev. Biol. 193: 267-282 (1984)）。後に、ショウジョウバエのヘッジホッグの３つのオルソログ（Sonic、Desert、及びIndian）が、魚類、鳥類及び哺乳動物を含む全ての脊椎動物内にも存在することが同定された。Desertヘッジホッグ（ＤＨｈ）は、マウス胚生並びにげっ歯類成体及び成人の双方において、主に精巣内で発現される。Indian ヘッジホッグ（ＩＨｈ）は、胚形成時期の骨の発達及び成体の骨形成に関与する。そして、Sonic ヘッジホッグ（ＳＨｈ）は、発生中の脊椎動物の胚の脊索及び底板において、高レベルで発現する。インビトロ外植片アッセイ及びトランスジェニック動物におけるＳＨｈの異所発現によれば、神経管のパターン形成において、ＳＨｈが主たる役割を果たしていることを示している（Echelard et al., 上述; Ericson et al., Cell 81 : 747-56 (1995); Marti et al., Nature 375: 322-5 (1995); Krauss et al., Cell 75, 1432-44 (1993); Riddle et al., Cell 75: 1401-16 (1993); Roelink et al, Cell 81 :445-55 (1995); Hynes et al., Neuron 19: 15-26 (1997)）。また、Ｈｈは四肢（Krauss et al., Cell 75: 1431-44 (1993); Laufer et al., Cell 79, 993-1003 (1994)）、体節（Fan and Tessier-Lavigne, Cell 79, 1 175-86 (1994); Johnson et al., Cell 79: 1165- 73 (1994)）、肺（Bellusci et al., Develop. 124: 53-63 (1997)）及び皮膚（Oro et al., Science 276: 817-21 (1997)）の発達にも関与している。同様に、ＩＨｈ及びＤＨｈは、骨、腸及び生殖細胞の発達に関与する（Apelqvist et al., Curr. Biol. 7: 801-4 (1997); Bellusci et al., Dev. Suppl. 124: 53-63 (1997); Bitgood et al., Curr. Biol. 6: 298-304 (1996); Roberts et al., Development 121 : 3163-74 (1995)）。
【０００３】
ヒトＳＨｈは４５ｋＤａの前駆体タンパク質として合成され、自己触媒的切断によって、正常なヘッジホッグシグナル伝達活性に関与する２０ｋＤａのＮ末端フラグメントと、Ｎ末端フラグメントがコレステロール部分に抱合される自己プロセッシング活性に関与する２５ｋＤａのＣ末端フラグメントとを生じる（Lee, J. J., et al. (1994) Science 266, 1528- 1536; Bumcrot, D.A., et al. (1995), MoI. Cell Biol. 15, 2294-2303; Porter, J.A., et al. (1995) Nature 374, 363-366）。Ｎ末端フラグメントは、完全長前駆体配列の２４〜１９７番目のアミノ酸残基からなる。これはＣ末端のコレステロールを介して膜結合性を保持する（Porter, J.A., et al. (1996) Science 274, 255- 258; Porter, J.A., et al. (1995) Cell 86, 21-34）。コレステロール抱合は、ヘッジホッグシグナル伝達の組織局在性に関与する。
【０００４】
細胞表面では、Ｈｈシグナルは、１２回膜貫通ドメインタンパク質であるPatched（Ｐｔｃ）（Hooper and Scott, Cell 59: 751-65 (1989); Nakano et al., Nature 341 : 508- 13 (1989)）と、Ｇタンパク質共役型レセプターであるSmoothened（Ｓｍｏ）（Alcedo et al., Cell 86: 221-232 (1996); van den Heuvel and Ingham, Nature 382: 547-551 (1996)）とによって中継されると考えられている。遺伝子的及び生化学的証拠の双方が支持するレセプターモデルでは、Ｐｔｃ及びＳｍｏは多成分レセプター複合体の一部となっている（Chen and Struhl, Cell 87: 553-63 (1996); Marigo et al., Nature 384: 176-9 (1996); Stone et al., Nature 384: 129-34 (1996)）。ＨｈがＰｔｃに結合すると、Ｐｔｃが通常有するＳｍｏの阻害効果が低下し、Ｓｍｏが細胞膜を通じてＨｈシグナルを伝達することが可能になる。但し、ＰｔｃがＳｍｏの活性を制御する正確なメカニズムは、未だ解明されていない。
【０００５】
Ｓｍｏによって開始されたシグナル伝達系は、結果としてＧｌｉ転写因子を活性化し、Ｇｌｉ転写因子は核内に移行して、核内で標的遺伝子の転写を制御する。Ｇｌｉは、Ｐｔｃ及びＨｉｐ１等のＨｈ経路阻害剤の転写に、負のフィードバック回路を通じて作用を及ぼすことが示されており、適切な細胞分化及び器官形成には、Ｈｈ経路活性の正確な制御が必要であることが示唆される。Ｈｈシグナル伝達経路の無制御活性化は、悪性腫瘍、特に脳、皮膚及び筋肉の悪性腫瘍、並びに脈管形成と関連している。これに対する説明として、Ｈｈ経路が、細胞周期の進行に関与する遺伝子（例えば、Ｇ１−Ｓ期移行に関与するサイクリンＤ等）を活性化することで、成体内での細胞増殖を制御することが示されている点が挙げられる。また、ＳＨｈは、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤ｐ２１により媒介される細胞周期の停止を阻害する。更に、Ｈｈシグナル伝達は、増殖に関与するＥＧＦＲ経路の成分（ＥＧＦ、Ｈｅｒ２）、並びに、脈管形成に関与するＰＤＧＦ経路の成分（ＰＤＧＦα）及びＶＥＧＦ経路の成分を誘起することにより、癌にも関与していると考えられている。多発性基底細胞癌（ＢＣＣ）を特徴とする遺伝的疾患である基底細胞母斑症候群（ＢＣＮＳ）を患う患者内に、Ｐｔｃ遺伝子の機能喪失性変異が同定された。Ｐｔｃ遺伝子の機能障害変異は、多くの割合の散発性の基底細胞癌腫瘍とも関連している（Chidambaram et al., Cancer Research 56: 4599-601 (1996); Gailani et al., Nature Genet. 14: 78-81 (1996); Hahn et al., Cell 85: 841-51 (1996); Johnson et al., Science 272: 1668-71 (1996); Unden et al., Cancer Res. 56: 4562-5; Wicking et al., Am. J. Hum. Genet. 60: 21-6 (1997)）。Ｐｔｃの機能喪失は、基底細胞癌において非制御下でのＳｍｏシグナル伝達を起こすものと考えられている。同様に、Ｓｍｏ変異の活性化は、散発性のＢＣＣ腫瘍中でも同定されており（Xie et al., Nature 391 : 90-2 (1998)）、ＳＨｈのレセプター複合体内でのシグナル伝達サブユニットとしてのＳｍｏの役割が強調される。
【０００６】
ヘッジホッグシグナル伝達の阻害剤は種々検討されている。例えばシクロパミン（Cyclopamine）はＳＣＬＣにおいて、細胞周期をＧ０−Ｇ１期で停止させ、アポトーシスを促進することが示された天然アルカロイドである。シクロパミンは、Ｓｍｏの７本ヘリックス束に結合することにより、Ｓｍｏを阻害すると考えられている。フォルスコリン（Forskolin）は、Ｇｌｉ転写因子を不活性に維持するプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）を活性化することにより、Ｓｍｏの下流でＨｈ経路を阻害することが示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上述の化合物やその他の化合物による前進はあったものの、ヘッジホッグシグナル伝達経路の強力な阻害剤は、依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の一態様によれば、細胞内のヘッジホッグ（hedgehog）シグナル伝達を阻害する方法であって、
前記細胞を、一般式Ｉの化合物：
【化１】
2009516685.tif 000003
（式中、
環Ａは、炭素環又は複素環であり；
環Ｂは、炭素環又は複素環であり；
Ｒ1は、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル又はスルホンアミドであり；ここで、前記アミノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル及びスルホンアミド置換基は、任意にアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソで置換されていてもよく、又は、任意にヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい、炭素環又は複素環で置換されていてもよく；又は
Ｒ1は、任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環又は複素環で置換されていてもよい、炭素環及び複素環であり；ここで、前記アミノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環及び複素環置換基は、任意にアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソで置換されていてもよく、又は任意にヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい、炭素環又は複素環で置換されていてもよく；
Ｒ2は、各々任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、スルホニル又はアルコキシで置換されていてもよい、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アシル又はアルコキシであり；
Ｒ3は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、炭素環又は複素環であり、ここで、各アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、炭素環及び複素環は、任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、スルホニル又はアルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ4は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ5は、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり；
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０〜４である）、
並びにその塩及び溶媒和物と接触させることを含んでなる方法が提供される。
【０００９】
本発明の別の態様によれば、哺乳動物におけるヘッジホッグ（hedgehog）シグナル伝達と関連する疾患又は状態を治療する方法であって、有効量の一般式Ｉの化合物を、前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【００１０】
本発明の別の態様によれば、癌を治療する方法であって、有効量の一般式Ｉの化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【００１１】
本発明の別の態様によれば、一般式（II）を有する新規化合物：
【化２】
2009516685.tif 000004
（式中、
Ｘは、ＣＲ1又はＮであり；
Ｙは、ＣＲ1又はＮであり；
Ｒ1は、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル又はスルホンアミドであり；ここで、前記アミノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル及びスルホンアミド置換基は、任意にアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソで置換されていてもよく、又は任意にヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい、炭素環又は複素環で置換されていてもよく；又は
Ｒ1は、炭素環、及び任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環又は複素環で置換されていてもよい、複素環であり；ここで、前記アミノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環及び複素環置換基は、任意にアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソで置換されていてもよく、又は任意にヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい、炭素環又は複素環で置換されていてもよく；
Ｒ2は、各々任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、スルホニル又はアルコキシで置換されていてもよい、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アシル又はアルコキシであり；
Ｒ3は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、炭素環又は複素環であり、ここで、各アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、炭素環及び複素環は、任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、スルホニル又はアルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ4は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ5は、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり；
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０〜４である）、
並びにその溶媒和物及び溶媒和物が提供される。
【００１２】
本発明の別の態様によれば、式IIの化合物と、担体、希釈剤又は賦形剤とを含んでなる組成物が提供される。
【００１３】
本発明の他の態様によれば、本発明の化合物を調製する方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
「アシル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒで表わされるカルボニル含有置換基である。式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、炭素環、複素環、炭素環置換アルキル又は複素環置換アルキルである。ここで、アルキル、アルコキシ、炭素環及び複素環は、本明細書に定義する通りである。アシル基には、アルカノイル（例：アセチル）、アロイル（例：ベンゾイル）及びヘテロアロイル（heteroaroyl）が含まれる。
【００１５】
「アルキル」は、別途明示されない限り、１２個以下の炭素原子を有する、分枝又は非分枝の、飽和又は不飽和（即ち、アルケニル、アルキニル）の脂肪族炭化水素基を意味する。例えば「アルキルアミノ」のように、別の用語の一部として用いられる場合、そのアルキル部分は、飽和炭化水素鎖であることが好ましいが、「アルケニルアミノ」や「アルキニルアミノ」のように不飽和炭化水素鎖も含まれる。「アルキルホスフィネート」は、−Ｐ（Ｏ）Ｒ−アルキル基を意味し、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、炭素環アルキル又は複素環アルキルである。好ましいアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、３−ヘプチル、２−メチルヘキシル等が含まれる。「低級アルキル」、「炭素数１〜４のアルキル」及び「１〜４個の炭素原子を有するアルキル」という語は同義であり、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、１−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチルを意味するものとして、相互交換可能に使用される。明示されない限り、置換アルキル基が有する置換基の数は、（好ましくは）１個でも、２個でも、３個でも、又は４個でもよく、これらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。置換アルキル基の例としては、シアノメチル、ニトロメチル、ヒドロキシメチル、トリチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、アルキルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、カルバモイルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、６−ヒドロキシヘキシル、２，４−ジクロロ（ｎ−ブチル）、２−アミノ（イソプロピル）、２−カルバモイルオキシエチル等が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。また、アルキル基は炭素環基で置換されていてもよい。例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチル基、並びに、これらに対応する−エチル、−プロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル基等が挙げられる。好ましい置換アルキルとしては、置換メチル（例えば、「置換Ｃn〜Ｃmアルキル」基と同一の置換基で置換されたメチル基等）が挙げられる。置換メチル基の例としては、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル（例：テトラヒドロピラニルオキシメチル）、アセトキシメチル、カルバモイルオキシメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、カルボキシメチル、ブロモメチル及びヨードメチル等の基が挙げられる。
【００１６】
「アミジン」又は「アミジノ」は、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲＲの基を意味する。式中、各Ｒは独立に、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、炭素環、複素環、炭素環置換アルキル又は複素環置換アルキルである。或いは、両Ｒ基が一緒になって複素環を形成する。好ましいアミジンとしては、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2基が挙げられる。
【００１７】
「アミノ」は、第１級アミン（即ち、−ＮＨ2）、第２級アミン（即ち、−ＮＲＨ）、及び第３級アミン（即ち、−ＮＲＲ）を意味する。式中、Ｒは独立して、アルキル、炭素環（例：アリール）、複素環（例：ヘテロアリール）、炭素環置換アルキル（例：ベンジル）又は複素環置換アルキルである。或いは、２つのＲ基が、これらが結合する窒素原子と共に、複素環を形成する。具体的な第２級及び第３級アミンとしては、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン及びジアラルキルアミンが挙げられる。具体的な第２級及び第３級アミンとしては、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン及びジイソプロピルアミンが挙げられる。
【００１８】
本明細書で使用される「アミノ保護基」は、化合物の他の官能基に対して反応を行なう間、アミノ基をブロック又は保護するために通常用いられる基の誘導体を指す。かかる保護基の例としては、カルバメート、アミド、アルキル及びアリール基、イミン、並びに、かかる基を除去することで所望のアミン基を再生することが可能な、多数のＮ−ヘテロ原子誘導体が挙げられる。好ましいアミノ保護基としては、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ及びＣｂｚが挙げられる。これらの基の更なる例は、以下の文献に記載されている。T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7、E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5、及び、T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981。「保護されたアミノ」という語は、上記のアミノ保護基の１つによって置換されたアミノ基を指す。
【００１９】
「アリール」は、単独でも、他の語の一部として用いられた場合も、指定された数の炭素原子（炭素数が表示されていない場合は、１４個以下の炭素原子）を有する、縮合又は非縮合の炭素環芳香族基を意味する。アリール基としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル等が挙げられる（例として、Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed) 13th ed. Table 7-2 [1985] を参照）。特定の実施形態によれば、アリールはフェニルである。置換フェニル又は置換アリールは、別途明示されない限り、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル（例えば、炭素数１〜６のアルキル）、アルコキシ（例えば、炭素数１〜６のアルコキシ）、ベンジルオキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシメチル、保護されたカルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル、アミノメチル、保護されたアミノメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリル、アリール、又は他に特定される基から選択される、１、２、３、４又は５個の置換基（例えば、１〜２個、１〜３個、又は１〜４個の置換基）で置換されたフェニル基又はアリール基を意味する。これらの置換基中、１又は２以上のメチン（ＣＨ）及び／又はメチレン（ＣＨ2）基が、上に示す同様の基によって、更に置換されていてもよい。「置換されたフェニル」という語の例としては、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル等のモノ−又はジ（ハロ）フェニル基；４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、これらの保護されたヒドロキシ誘導体等のモノ−又はジ（ヒドロキシ）フェニル基；３−又は４−ニトロフェニル等のニトロフェニル基；例えば４−シアノフェニル等のシアノフェニル基；４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−（イソプロピル）フェニル、４−エチルフェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニル等のモノ−又はジ（低級アルキル）フェニル基；例えば３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−メトキシ−４−（１−クロロメチル）ベンジルオキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−（イソプロポキシ）フェニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル等のモノ−又はジ（アルコキシ）フェニル基；３−又は４−トリフルオロメチルフェニル；４−カルボキシフェニル等のモノ−又はジカルボキシフェニル又は（保護されたカルボキシ）フェニル基；３−（保護されたヒドロキシメチル）フェニル又は３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニル等のモノ−又はジ（ヒドロキシメチル）フェニル又は（保護されたヒドロキシメチル）フェニル；２−（アミノメチル）フェニル又は２，４−（保護されたアミノメチル）フェニル等のモノ−又���ジ（アミノメチル）フェニル又は（保護されたアミノメチル）フェニル；又は３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ））フェニル等のモノ−又はジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニルが挙げられる。また、「置換されたフェニル」という語は、異なる置換基を有する２置換フェニル基（例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル等）、異なる置換基を有する３置換フェニル基（例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノ、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−フェニルスルホニルアミノ等）、及び、異なる置換基を有する４置換フェニル基（例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−５−メチル−６−フェニルスルホニルアミノ等）を表わす。置換フェニル基としては、２−クロロフェニル、２−アミノフェニル、２−ブロモフェニル、３−メトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−エトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−メトキシ−４−（１−クロロメチル）ベンジルオキシ−フェニル、３−メトキシ−４−（１−クロロメチル）ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノフェニル基が挙げられる。縮合アリール環は、置換アルキル基と同様、本明細書に記載される置換基の何れか（例えば、１、２又は３個）で置換されていてもよい。
【００２０】
「カルバモイル」は、一般式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2で表わされる置換基を有するアミノカルボニルを意味する。式中、Ｒは、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、炭素環、複素環、炭素環置換アルキル又はアルコキシ、又は複素環置換アルキル又はアルコキシである。ここで、アルキル、アルコキシ、炭素環及び複素環は、本明細書に定義する通りである。カルバモイル基としては、アルキルアミノカルボニル（例：エチルアミノカルボニル、Ｅｔ−ＮＨ−ＣＯ−）、アリールアミノカルボニル（例：フェニルアミノカルボニル）、アラルキルアミノカルボニル（例：ベンゾイルアミノカルボニル）、複素環アミノカルボニル（例：ピペリジニルアミノカルボニル）、そして特にヘテロアリールアミノカルボニル（例：ピリジルアミノカルボニル）が挙げられる。
【００２１】
「カルボシクリル（carbocyclyl）」、「炭素環式の（carbocyclic）」、「炭素環（carbocycle）」、及び「カルボシクロ（carbocyclo）」は、単独でも、カルボシクロアルキル基等の複合基内の部分として用いられた場合でも、３〜１４個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子を有する、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、単環、２環、又は３環式の脂肪族環を指す。好ましい飽和炭素環基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基が挙げられる。中でもシクロプロピル及びシクロヘキシルが好ましく、最も好ましくはシクロヘキシルである。好ましい不飽和炭素環の例としては、先に定義したようなアリール基等の芳香族基が挙げられ、最も好ましくはフェニルである。「置換カルボシクリル（substituted carbocyclyl）」、「置換炭素環（substituted carbocycle）」及び「置換カルボシクロ（substituted carbocyclo）」という語は、別途明示されない限り、これらの基が「置換アルキル」基の場合と同じ置換基で置換されてなる基を意味する。
【００２２】
本明細書で使用される「カルボキシ保護基」は、化合物の別の官能基に対して反応を行なう間、カルボン酸基をブロック又は保護するために通常用いられるカルボン酸基のエステル誘導体の１つを指す。かかるカルボン酸保護基の例としては、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒドリル、ｔ−ブチル又はｔ−アミル等のアルキル、トリチル、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４”−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロプ−２−イル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、β−（トリメチルシリル）エチル、β−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エン−３−イル、及び同様の部分が挙げられる。使用されるカルボキシ保護基の種類は特に重要ではなく、誘導体化されたカルボン酸が、その分子の他の部位に対するその後の反応条件に対して安定であるとともに、適切な時点で分子の他の部位を乱すことなく除去することが可能であればよい。特に、カルボキシ保護基を、強力な求核塩基（例えば水酸化リチウム又はＮａＯＨ等）や、高度に活性化された金属水素化物（例えばＬｉＡｌＨ4等）を用いた還元条件に晒さないことが重要である。（かかる過酷な除去条件は、以下に述べるアミノ保護基やヒドロキシ保護基を除去する際にも避けるべきである。）好ましいカルボン酸保護基としては、アルキル（例：メチル、エチル、ｔ−ブチル）、アリル、ベンジル及びｐ−ニトロベンジル基が挙げられる。セファロスポリン、ペニシリン及びペプチドの技術分野で用いられる同様のカルボキシ保護基を用いて、カルボキシ置換基を保護することもできる。これらの基の更なる例については、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1991, chapter 5、E. Haslam, ”Protective Groups in Organic Chemistry”, J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 5、及び T. W. Greene, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Chapter 5 に記載されている。「保護されたカルボキシ」という語は、上記のカルボキシ保護基の１つで置換されたカルボキシ置換基を指す。
【００２３】
「グアニジン」は、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＲの基を意味する。式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、炭素環、複素環、炭素環置換アルキル又は複素環置換アルキルである。具体的なグアニジン基としては、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2が挙げられる。
【００２４】
「複素環基（heterocyclic group）」、「複素環式の（heterocyclic）」、「複素環（heterocycle）」、「ヘテロシクリル（heterocyclyl）」又は「ヘテロシクロ（heterocyclo）」は、単独でも、ヘテロシクロアルキル基等の複合基内の部分としても、相互交換可能に用いられ、指定された原子数、通常５〜約１４個の環原子を有する、単環、２環、又は３環式の、飽和又は不飽和の、芳香族（ヘテロアリール）又は非芳香族環を指す。ここで、環式原子は、炭素原子及び少なくとも１つのヘテロ原子（窒素、硫黄又は酸素）であり、好ましくは１〜４個のヘテロ原子である。「ヘテロシクロスルホニル」は、−ＳＯ2−複素環基を意味し；「ヘテロシクロスルフィニル」は、−ＳＯ−複素環基を意味する。通常、５員環は０〜２個の二重結合を有し、６員環又は７員環は０〜３個の二重結合を有する。窒素又は硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよく（例：ＳＯ、ＳＯ2）、任意の窒素ヘテロ原子が、４級化されていてもよい。好ましい非芳香族複素環としては、モルホリニル（モルホリノ）、ピロリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピラニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチエタニル、アジリジニル、アゼチジニル、１−メチル−２−ピロリル、ピペラジニル及びピペリジニルが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル」基は、上記定義のアルキル基に上記定義の複素環基が共有結合してなる基である。硫黄又は酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する、好ましい５員複素環としては、チアゾリル、特にチアゾール−２−イル及びチアゾール−２−イルＮオキシド、チアジアゾリル、特に１，３，４−チアジアゾール−５−イル及び１，２，４−チアジアゾール−５−イル、オキサゾリル、好ましくはオキサゾール−２−イル、並びにオキサジアゾリル、例えば１，３，４−オキサジアゾール−５−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−５−イル等が挙げられる。２〜４個の窒素原子を含有する好ましい５員環式複素環としては、イミダゾリル、好ましくはイミダゾール−２−イル；トリアゾリル、好ましは１，３，４−トリアゾール−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル及びテトラゾリル、好ましくは１Ｈ−テトラゾール−５−イルが挙げられる。好ましいベンゾ縮合５員複素環としては、ベンゾキサゾール−２−イル、ベンズチアゾール−２−イル及びベンズイミダゾール−２−イルが挙げられる。好ましい６員複素環としては、１〜３個の窒素原子を有するとともに、任意に硫黄又は酸素原子を含んでいてもよいものが挙げられ、例えば、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、及びピリド−４−イル等のピリジル；好ましくはピリミド−２−イル及びピリミド−４−イル等のピリミジルであり；好ましくは１，３，４−トリアジン−２−イル及び１，３，５−トリアジン−４−イル等のトリアジニル；特にピリダジン−３−イル等のピリダジニル、並びにピラジニル等が挙げられる。ピリジンＮ−オキシド及びピリダジンＮ−オキシド及びピリジル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピリダジニル及び１，３，４−トリアジン−２−イルが、好ましい基である。任意に置換されていてもよい複素環の置換基や、上に論じた５員環及び６員環系の更なる例は、W. Druckheimer 等の米国特許第４，２７８，７９３号に記載されている。
【００２５】
「ヘテロアリール」は、単独でも、ヘテロアラルキル基等の複合基内の部分として用いられた場合でも、指定された原子数を有する単環、２環、又は３環式の芳香族環系であって、少なくとも１の環が、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５、６、又は７員環である基を指す。中でも、少なくとも１のヘテロ原子が窒素であることが好ましい（Lang's Handbook of Chemistry、上述）。この定義には、上記の何れかのヘテロアリール環がベンゼン環と縮合した、あらゆる２環式の基が含まれる。ヘテロ原子が窒素又は酸素であるヘテロアリールが好ましい。以下の環系は、「ヘテロアリール」という語によって示される（置換又は無置換の）ヘテロアリール基の例である：チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、テトラジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル及びプリニル、並びに、例えば、ベンゾキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びインドリル等のベンゾ縮合誘導体。特に好ましい「ヘテロアリール」の基には、以下が含まれる：１，３−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イルナトリウム塩、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−ヒドロキシ−１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−カルボキシ−４−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル・ナトリウム塩、２−カルボキシ−４−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、２−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−チオール−１，３，４−チアジアゾール−５−イル，２−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（１−（ジメチルアミノ）エト−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル・ナトリウム塩、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（メチルスルホン酸��−１Ｈ−テトラゾール−５−イル・ナトリウム塩、２−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、４−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリド−２−イルＮ−オキシド、６−メトキシ−２−（ｎ−オキシド）−ピリダズ−３−イル、６−ヒドロキシピリダズ−３−イル、１−メチルピリド−２−イル、１−メチルピリド−４−イル、２−ヒドロキシピリミド−４−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−５，６−ジオキソ−４−メチル−アズ−トリアジン−３−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−４−（ホルミルメチル）−５，６−ジオキソ−アズ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−アズ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−アズ−トリアジン−３−イル・ナトリウム塩、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アズ−トリアジン−３−イル・ナトリウム塩、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アズ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−メトキシ−２−メチル−アズ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−アズ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−２−メチル−アズ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−２，６−ジメチルアズ−トリアジン−３−イル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル及び８−アミノテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル。
【００２６】
本明細書で使用される「ヒドロキシ保護基」は、化合物の別の官能基に対して反応を行なう際に、ヒドロキシ基をブロック又は保護するために通常用いられるヒドロキシ基の誘導体を指す。かかる保護基の例としては、テトラヒドロピラニルオキシ、ベンゾイル、アセトキシ、カルバモイルオキシ、ベンジル、及びシリルエーテル（例：ＴＢＳ、ＴＢＤＰＳ）基が挙げられる。これらの基についての更なる例は、以下に記載されている。T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapters 2-3、E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5、及び、T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981。「保護されたヒドロキシ」という語は、上記のヒドロキシ保護基の１つで置換されたヒドロキシ基を指す。
【００２７】
「任意に置換されていてもよい」とは、別途明示されない限り、ある基が、その基について列挙される１又は２以上（例えば、０、１、２、３又は４個）の置換基で置換されていてもよいことを意味する。ここで、前記置換基は、同じであっても異なっていてもよい。ある実施形態によれば、任意に置換されていてもよい基は、１個の置換基を有する。別の実施形態によれば、任意に置換されていてもよい基は、２個の置換基を有する。別の実施形態によれば、任意に置換されていてもよい基は、３個の置換基を有する。
【００２８】
「医薬的に許容可能な塩」には、酸付加塩及び塩基付加塩の両方が含まれる。「医薬的に許容可能な酸付加塩」は、生物学的効果と遊離塩基の特性を保持するとともに、生物学的又は他の理由においても望ましからぬものではない塩を指す。かかる塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等によって、或いは、有機酸、例えば脂肪族、脂環式、芳香族、アラリファティック（araliphatic）、複素環式、炭素環式、及びスルホン酸型から選択される有機塩、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（maloneic acid）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等によって形成される。
【００２９】
「医薬的に許容可能な塩基付加塩」としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等の無機塩基から得られるものが挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩である。医薬的に許容可能な非毒性の有機塩基から得られる塩としては、第１級、第２級、及び第３級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、並びにイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、ＴＥＡ、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（hydrabamine）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられる。特に好ましい非毒性の有機塩基としては、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインが挙げられる。
【００３０】
「ホスフィネート」は、−Ｐ（Ｏ）Ｒ−ＯＲを意味する。式中、各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、炭素環、複素環、カルボシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである。具体的なホスフィネート基としては、例えば、−Ｐ（Ｏ）Ｍｅ−ＯＥｔ等のアルキルホスフィネート（即ち、−Ｐ（Ｏ）Ｒ−Ｏ−アルキル）が挙げられる。
【００３１】
「スルファモイル」は、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ）2を意味する。式中、各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、炭素環、複素環、カルボシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである。具体的なスルファモイル基としては、例えば、メチルスルファモイル（−ＳＯ2−ＮＨＭｅ）等のアルキルスルファモイル；フェニルスルファモイル等のアリールスルファモイル；ベンジルスルファモイル等のアラルキルスルファモイルが挙げられる。
【００３２】
「スルフィド」は、−Ｓ−Ｒを意味する。式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、炭素環、複素環、カルボシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである。具体的なスルフィド基としては、例えば、メルカプト；メチルスルフィド（−Ｓ−Ｍｅ）等のアルキルスルフィド；フェニルスルフィド等のアリールスルフィド；ベンジルスルフィド等のアラルキルスルフィドが挙げられる。
【００３３】
「スルフィニル」は、−ＳＯ−Ｒ基を意味する。式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、炭素環、複素環、カルボシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである。具体的なスルフィニル基としては、例えば、メチルスルフィニル等のアルキルスルフィニル（即ち、−ＳＯ−アルキル）；フェニルスルフィニル等のアリールスルフィニル（即ち、−ＳＯ−アリール）；ベンジルスルフィニル等のアラルキルスルフィニルが挙げられる。
【００３４】
「スルホンアミド」は、−ＮＲ−ＳＯ2−Ｒを意味する。式中、各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、炭素環、複素環、カルボシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、炭素環又は複素環である。具体的なスルホンアミド基としては、例えば、メチルスルホンアミド等のアルキルスルホンアミド（例えば、−ＮＨ−ＳＯ2−アルキル）；フェニルスルホンアミド等のアリールスルホンアミド（即ち、−ＮＨ−ＳＯ2−アリール）；ベンジルスルホンアミド等のアラルキルスルホンアミドが挙げられる。
【００３５】
「スルホニル」は、−ＳＯ2−Ｒを意味する。式中、Ｒは、アルキル、炭素環、複素環、カルボシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである。具体的なスルホニル基としては、例えば、メチルスルホニル等のアルキルスルホニル（即ち、−ＳＯ2−アルキル）；フェニルスルホニル等のアリールスルホニル；ベンジルスルホニル等のアラルキルスルホニルが挙げられる。
【００３６】
本明細書で使用される「及びその塩及び溶媒和物」という表現は、本発明の化合物が、塩及び溶媒和物の形態のうちの１種、又は複数種の混合物として存在してもよいことを意味する。例えば、本発明の化合物は、特定の１種類の塩又は溶媒和物の形態として、実質的に純粋であってもよく、２種類以上の塩又は溶媒和物の形態の混合物であってもよい。
【００３７】
本発明は、細胞内でのヘッジホッグシグナル伝達を阻害する方法であって、前記細胞を、一般式Ｉに示す化合物：
【化３】
2009516685.tif 000005
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍ及びｎは、ここに定義される通り）と接触させることを含んでなる方法を提供する。
【００３８】
本発明の別の態様によれば、一般式（Ｉ）を有する新規な化合物が提供される。
【００３９】
環Ａは、０〜３個のＲ3で（即ち、ｍは０〜３）置換された炭素環又は複素環であり、Ｒ3は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、炭素環又は複素環である。ここで、各アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、炭素環及び複素環は、任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、スルホニル又はアルコキシで置換されていてもよい。特定の実施形態によれば、Ａは、任意にアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい。特定の実施形態によれば、環Ａは、任意に、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、ピロール又はピラゾールで置換されていてもよい。特定の実施形態によれば、環Ａは、ベンゼンである。
【００４０】
環Ｂは、０〜４個のＲ1で（即ち、ｎは０〜４）置換された炭素環又は複素環であり、Ｒ1は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル又はスルホンアミドである。ここで、前記アミノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル及びスルホンアミド置換基は、任意にアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよく、或いは、任意にヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい、炭素環又は複素環で置換されていてもよい。
【００４１】
或いは、Ｒ1は、任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環又は複素環で置換されていてもよい、炭素環及び複素環である。ここで、前記アミノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環及び複素環置換基は、任意にアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソで置換されていてもよく、又は任意にヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい、炭素環又は複素環で置換されていてもよい。
【００４２】
ある実施形態によれば、環Ｂは、アリール又はヘテロアリールである。特定の実施形態によれば、環Ｂはベンゼンである。特定の実施形態によれば、環Ｂは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、ピロール又はピラゾールである。特定の実施形態によれば、環Ｂは、ピリジン−２−イルである。特定の実施形態によれば、環Ｂは、１，２，４−トリアジン−３−イルである。特定の実施形態によれば、環Ｂは、ピリミジン−３−イルである。特定の実施形態によれば、環Ｂは、ピラジン−２−イルである。特定の実施形態によれば、環Ｂは、１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。特定の実施形態によれば、環Ｂは、チアゾール−４−イルである。
【００４３】
特定の実施形態によれば、複素環は（あらゆる場合、例えば、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ3である場合、及び、置換基である場合に）、ヘテロ原子Ｎのみ、ヘテロ原子Ｏのみ又はヘテロ原子Ｓのみを有していてもよく、ヘテロ原子の組み合わせ（例えば、Ｎ及びＳ原子、Ｎ及びＯ原子、Ｏ及びＳ原子、又は、Ｎ、Ｏ及びＳ原子等）を有していてもよい。
【００４４】
Ｒ1は、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル又はスルホンアミドである。ここで、前記アミノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル及びスルホンアミド置換基は、任意にアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソで置換されていてもよく、又は任意にヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい、炭素環又は複素環で置換されていてもよい。ある実施形態によれば、Ｒ1は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、ハロアルキル又はアルキルスルホニルアルキルである。特定の実施形態によれば、Ｒ1は、Ｃｌ、メチル、メトキシ、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、ＣＦ3、ブロモメチル、メチルスルホニルメチルである。別の実施形態によれば、Ｒ1は、複素環アルキル、複素環アミノアルキルである。特定の実施形態によれば、Ｒ1は、任意にメチル又はエチルで置換されていてもよい、ピペラジニルメチル、ピペリジニルメチル、モルホリノメチルである。別の特定の実施形態によれば、Ｒ1は、４−メチルピペリジン−４−イルアミノメチルである。
【００４５】
或いは、Ｒ1は、任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環又は複素環で置換されていてもよい、炭素環及び複素環である。ここで、前記アミノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環及び複素環置換基は、任意にアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソで置換されていてもよく、又は、任意にヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい、炭素環又は複素環で置換されていてもよい。ある実施形態によれば、Ｒ1は、任意にアルキル、アシル又はヒドロキシアルキルで置換されていてもよい、ピペラジンである。特定の実施形態によれば、Ｒ1は、メチル、エチル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、３−メチルブタノイル、シクロプロピルカルボニル又はヒドロキシエチルである。別の実施形態によれば、Ｒ1は、１，２，４−トリアゾール−１−イルである。別の実施形態によれば、Ｒ1は、任意にヒドロキシルで置換されていてもよい、ピペリジンである。特定の実施形態によれば、Ｒ1は、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルである。別の実施形態によれば、Ｒ1は、モルホリノである。別の実施形態によれば、Ｒ1は、フェニルである。
【００４６】
ある実施形態によれば、Ｒ1は、アルキル、ハロアルキル、アリール、複素環又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アリール、複素環又はヘテロシクロアルキルは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルカノイル又はヒドロキシアルキルで置換されていてもよい。ある実施形態によれば、Ｒ1は、任意にアルキル又はアルカノイルで置換されていてもよい、複素環である。ある実施形態によれば、Ｒ1は、Ｍｅ、ＣＦ3、Ｐｈ、４−Ｆ−フェニル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル、（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル、（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、（ピペリジン−１−イル）メチル、（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）メチル、モルホリノ、（３，５−ジメチル）モルホリノ、モルホリノメチル又は１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルである。
【００４７】
Ｒ2は、各々任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、スルホニル又はアルコキシで置換されていてもよい、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アシル又はアルコキシである。特定の実施形態によれば、Ｒ2はＨである。
【００４８】
Ｒ3は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、炭素環又は複素環である。ここで、各アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、炭素環及び複素環は、任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、スルホニル又はアルコキシで置換されていてもよい。特定の実施形態によれば、Ｒ3は、ハロゲン（例えば、Ｆ又はＣｌ）、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル又は複素環である。特定の実施形態によれば、Ｒ3は、Ｍｅ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ2−ＳＯ2−Ｍｅ、−ＳＯ2−Ｍｅ、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノメチル（Ｓが酸化型ＳＯ2である）、１，２，３−チアジアゾール−４−イル又はＮ−メチル−ピペリジニルである。特定の実施形態によれば、環Ａは、以下のＲ3基で置換されている。ｏ−Ｍｅ、ｍ−Ｍｅ、ｐ−Ｍｅ、ｐ−Ｆ、ｏ−Ｆ、ｍ−Ｆ、ｍ−Ｆ及びｐ−Ｆ、ｏ−Ｃｌ、ｍ−Ｃｌ、ｐ−Ｃｌ、ｐ−Ｆ及びｍ−Ｃｌ、ｐ−ＣＨ2−ＳＯ2−Ｍｅ、Ｐ−ＳＯ2−Ｍｅ、ｏ−Ｃｌ、ｐ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、ｐ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、ｏ−モルホリノ、ｐ−チオモルホリノメチル（Ｓが酸化型ＳＯ2である）、ｐ−１，２，３−チアジアゾール−４−イル又はｐ−Ｎ−メチル−ピペリジニル。
【００４９】
特定の実施形態によれば、ｍは０である。即ち、Ｒ3が存在しない。別の実施形態によれば、ｍは１〜３である。特定の実施形態によれば、Ｒ3は１である。
【００５０】
Ｒ4は何れの場合も、独立にＨ又はアルキルである。ある実施形態において、Ｒ4は独立に、Ｈ又はメチルである。ある実施形態によれば、Ｒ4は何れの場合もＨである。別の実施形態によれば、Ｒ4は何れの場合もメチルである。
【００５１】
Ｒ5は、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ5はクロロである。別の実施形態によれば、Ｒ5はフルオロである。別の実施形態によれば、Ｒ5はメチルである。別の実施形態によれば、Ｒ5はトリフルオロメチルである。
【００５２】
本発明の別の態様では、一般式IIを有する化合物：
【化４】
2009516685.tif 000006
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍ及びｎは、本明細書に定義される通りであり、
Ｘは、ＣＲ1又はＮであり；
Ｙは、ＣＲ1又はＮである）、
並びに、その溶媒和物及び溶媒和物が提供される。
【００５３】
特定の実施形態によれば、Ｘ及びＹは両方ともＣＲ1である。特定の実施形態によれば、ＸがＮであり、ＹがＣＲ1である。特定の実施形態によれば、ＸがＣＲ1であり、ＹがＮである。別の特定実施形態によれば、Ｘ及びＹは両方ともＮである。
【００５４】
特定の実施形態によれば、本発明の化合物は、一般式IIａを有する：
【化５】
2009516685.tif 000007
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｍは、本明細書に定義される通りであり；
Ｒ6は、独立してＨ又はアルキルであり；
Ｒ7は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ置換されたアルキル又はアルカノイルである）。
【００５５】
特定の実施形態によれば、両方のＲ6が、Ｈである。特定の実施形態によれば、両方のＲ6が、メチルである。特定の実施形態によれば、Ｒ7は、Ｈである。特定の実施形態によれば、Ｒ7は、アセチルである。
【００５６】
特定の実施形態によれば、本発明の化合物は、一般式IIｂを有する：
【化６】
2009516685.tif 000008
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｍは、本明細書に定義される通りであり、Ｒ6は、独立してＨ又はアルキルである）。特定の実施形態によれば、Ｒ6は何れもＨである。特定の実施形態によれば、Ｒ6は何れもメチルである。
【００５７】
特定の実施形態によれば、本発明の化合物は、一般式IIｃを有する：
【化７】
2009516685.tif 000009
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｍは、本明細書に定義される通りである）。
【００５８】
特定の実施形態によれば、本発明の化合物は、一般式IIIを有する：
【化８】
2009516685.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｍは、本明細書に定義される通りであり、Ｒ6は、Ｈ又はアルキルである）。特定の実施形態によれば、Ｒ6はＨである。特定の実施形態によれば、Ｒ6は何れもメチルである。
【００５９】
特定の実施形態によれば、本発明の化合物は、一般式IVを有する：
【化９】
2009516685.tif 000011
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｍは、本明細書に定義される通りである）。特定の実施形態によれば、Ｒ1はアリールである。特定の実施形態によれば、Ｒ1はフェニルである。
【００６０】
特定の実施形態によれば、本発明の化合物は、一般式Ｖを有する：
【化１０】
2009516685.tif 000012
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍ及びｎは、本明細書に定義される通りであり；Ｒ8は、Ｈ、アルキル又はハロアルキルである）。特定の実施形態によれば、Ｒ8はメチル又はＣＦ3である。特定の実施形態によれば、ｎは２であり、Ｒ1はＨ又はＣｌである。
【００６１】
特定の実施形態によれば、本発明の化合物は、一般式VIを有する：
【化１１】
2009516685.tif 000013
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍ及びｎは、本明細書に定義される通りであり；Ｒ9は、ヘテロアリールである）。特定の実施形態によれば、Ｒ9は、１Ｈ−イミダゾール−１−イルである。特定の実施形態によれば、Ｒ9は、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルである。
【００６２】
本発明の別の態様によれば、細胞内のヘッジホッグシグナル伝達を阻害する方法であって、前記細胞を、一般式Ｉ、II、IIａ〜IIｃ及びIII〜VIの何れか１つに示す化合物と接触させることを含んでなる方法が提供される。
【００６３】
本発明の別の態様によれば、癌を治療する方法であって、有効量の一般式Ｉ、II、IIａ〜IIｃ及びIII〜VIの何れか１つの化合物を、これを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【００６４】
本発明の別の態様によれば、哺乳動物のヘッジホッグシグナル伝達と関連する疾患又は状態を治療する方法であって、有効量の一般式Ｉ、II、IIａ〜IIｃ及びIII〜VIの何れか１つの化合物を、哺乳動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【００６５】
具体的な本発明の化合物を以下に挙げるが、これらに限定されるものではない。
【００６６】
【化１２】
2009516685.tif 000014
【００６７】
【化１３】
2009516685.tif 000015
【００６８】
【化１４】
2009516685.tif 000016
【００６９】
【化１５】
2009516685.tif 000017
【００７０】
【化１６】
2009516685.tif 000018
【００７１】
【化１７】
2009516685.tif 000019
【００７２】
【化１８】
2009516685.tif 000020
【００７３】
【化１９】
2009516685.tif 000021
【００７４】
【化２０】
2009516685.tif 000022
【００７５】
【化２１】
2009516685.tif 000023
【００７６】
本発明の化合物は、市販の出発物質及び試薬から、標準的な有機合成技術を用いて調製される。当然ながら、本発明の化合物の調製に用いられる合成方法は、化合物が有する具体的な置換基に応じて異なり、また、有機合成では通例であるが、種々の保護及び脱保護処理が必要となる場合がある。本発明の化合物は、以下の一般スキーム１に従って、確立されたアミド結合形成法により、Ａ、Ｂ及び中心環をカップリングして調製することができる。
【００７７】
【化２２】
2009516685.tif 000024
【００７８】
スキーム中、Ｚは、ハロゲン化物（クロロ等）又はヒドロキシルである。ニトロアニリン（ａ）が酸ハロゲン化物又はカルボン酸（ｂ）とカップリングして中間体（ｃ）を生じ、続いて中間体（ｃ）が還元されてアミン（ｄ）を生じる。次いでアミン（ｄ）が酸ハロゲン化物又はカルボン酸（ｅ）とカップリングして最終化合物を生じる。
【００７９】
本発明の化合物は、一般的手法２に従って、別の順序で環をカップリングさせることによっても調製することができる。
【００８０】
【化２３】
2009516685.tif 000025
【００８１】
スキームにおいて、ニトロアニリン（ｂ）が酸ハロゲン化物又はカルボン酸（ａ）とカップリングして中間体（ｃ）を生じ、続いて中間体（ｃ）が還元されてアミン（ｄ）を生じる。次いでアミン（ｄ）が酸ハロゲン化物又はカルボン酸（ｅ）とカップリングして、最終化合物を生じる。
【００８２】
本発明の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子を含んでいてもよい。従って、本化合物はジアステレオマー、エナンチオマー又はこれらの混合物として存在していてもよい。化合物の合成においては、ラセミ化合物、ジアステレオマー又はエナンチオマーの何れも、出発物質又は中間体として用いることができる。ジアステレオマー化合物は、クロマトグラフィー又は晶析法により分離することができる。同様に、エナンチオマー混合物は、同様の技術や、本技術分野で公知の他の技術を用いて分離することができる。不斉炭素原子は各々、Ｒ又はＳの何れかの立体配置を取り得るが、これらの立体配置は何れも、本発明の範囲内にある。
【００８３】
本発明には、上記化合物のプロドラッグも包含される。適切なプロドラッグとしては、公知のアミノ保護基やカルボキシ保護基等が生理学的条件下で（例えば加水分解等により）遊離して親化合物を生じるものが挙げられる。具体的なプロドラッグ群としては、アミノ、アミジノ、アミノアルキレンアミノ、イミノアルキレンアミノ又はグアニジノ基中の窒素原子が、ヒドロキシ（ＯＨ）基、アルキルカルボニル（−ＣＯ−Ｒ）基、アルコキシカルボニル（−ＣＯ−ＯＲ）基、アシルオキシアルキルアルコキシカルボニル（−ＣＯ−Ｏ−Ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ）基で置換された化合物が挙げられる。ここで、Ｒは、１価又は２価の基で、上記に定義される通りであるか、或いは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＰ１Ｐ２−ハロアルキルの一般式を有する基である。ここで、Ｐ１及びＰ２は、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロ低級アルキル（halo lower alkyl）又はアリールである。プロドラッグ化合物は、上記の本発明の化合物を、活性化したアシル化合物と反応させて、本発明の化合物が有する窒素原子を、活性化アシル化合物のカルボニルと結合させることにより、調製することができる。適切な活性化カルボニル化合物は、好適な脱離基がカルボニル炭素に結合してなる化合物であり、例えばハロゲン化アシル、アシルアミン、アシルピリジニウム塩、アルコキシドアシル（acyl alkoxide）、そして特にアシルフェノキシド（acyl phenoxide）（例えば、ｐ−ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル、及びジフルオロフェノキシアシル等）が含まれる。反応は通常、発熱反応であり、不活性溶媒中にて−７８℃〜約５０℃の低温で行なわれる。また、反応は通常、炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、或いはピリジン、ＴＥＡ等のアミン等の有機塩基の存在下で行われる。プロドラッグの調製法の一例が、１９９７年４月１５日に出願されたＵＳＳＮ０８／８４３，３６９（国際公開公報ＷＯ９８４６５７６に相当）に記載されている。この文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００８４】
本発明の化合物は、ヘッジホッグシグナル伝達を阻害するので、ヘッジホッグシグナル伝達の異常を伴う癌の治療に有用である。かかる異常としては、例えば、PatchedがSmoothenedを抑制せず、或いは抑制が不十分である場合（Ｐｔｃ機能喪失表現型）、及び／又は、Patchedによる抑制に関係なくSmoothenedが活性である場合（Ｓｍｏ機能獲得表現型）等が挙げられる。かかる癌の種類の例には、基底細胞癌，髄芽腫等の神経外胚葉腫瘍、髄膜腫、血管腫、膠芽腫、膵臓腺癌、扁平上皮肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、乳癌、横紋筋肉腫、食道癌、胃癌、胆道癌、腎癌、甲状腺癌等が含まれる。本発明の化合物の投与は、他の抗ガン治療（例えば放射線療法や化学療法等）の実施の前、実施と同時、又は実施の後の何れであってもよい。適切な細胞増殖抑制（cytostatic）化学療法化合物としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。（ｉ）シタラビン、フルダラビン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素又はメトトレキセート等の抗体謝剤；（ii）ブレオマイシン等のＤＮＡ断片化剤（DNA-fragmenting agent）、（iii）クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド又はナイトロジェンマスタード等のＤＮＡ架橋剤；（iv）アドリアマイシン（ドキソルビシン）又はミトキサントロン等のインターカレート剤；（ｖ）Ｌ−アスパラギナーゼ、シクロヘキシミド、ピューロマイシン又はジフテリア毒素等のタンパク質合成阻害剤；（vi）カンプトテシン又はトポテカン等のトポイソメラーゼＩ毒；（vii）エトポシド（ＶＰ−１６）又はテニポシド等のトポイソメラーゼII毒；（viii）コルセミド、コルヒチン、パクリタキセル、ビンブラスチン又はビンクリスチン等の微小管標的剤（microtubule-directed agent）；（ix）フラボピリドール、スタウロスポリン、ＳＴＩ５７１（ＣＰＧ ５７１４８Ｂ）又はＵＣＮ−Ｏ１（７−ヒドロキシスタウロスポリン）等のキナーゼ阻害剤；（ｘ）チオプラチン（thioplatin）、ＰＳ−３４１、フェニルブチレート、ＥＴ−１８−ＯＣＨ3、又はファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（Ｌ−７３９７４９、Ｌ−７４４８３２）等の種々の治験薬；ケルセチン、レスベラトロル、ピセアタンノール（piceatannol）、エピガロカテチンガレート（epigallocatechine gallate）、テアフラビン（theaflavin）、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸及びこれらの誘導体等のポリフェノール；（xi）グルココルチコイド又はフェンレチニド（fenretinide）等のホルモン；（xii）タモキシフェン、フィナステリド又はＬＨＲＨアンタゴニスト等のホルオンアンタゴニスト。特定の実施形態によれば、本発明の化合物は、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソール、タキソテール及びマイトマイシンＣからなる群から選択される増殖抑制化合物と共に投与される。
【００８５】
本発明で使用可能な別の種類の活性化合物としては、デスレセプターと結合して、アポトーシスに対する感受性を増加させ、或いはアポトーシスを誘導する化合物が挙げられる（「デスレセプターアゴニスト」）。かかるデスレセプターのアゴニストとしては、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、腫瘍壊死因子β（ＴＮＦ−β、リンフォトキシン−α）、ＬＴ−β（リンフォトキシン−β）、ＴＲＡＩＬ（Ａｐｏ２Ｌ、ＤＲ４リガンド）、ＣＤ９５（Ｆａｓ、ＡＰＯ−１）リガンド、ＴＲＡＭＰ（ＤＲ３、Ａｐｏ−３）リガンド、ＤＲ６リガンド等のデスレセプターリガンド、並びに前記リガンドの何れかの断片及び誘導体が挙げられる。特定の実施形態によれば、デスレセプターリガンドはＴＮＦ−αである。別の特定の実施形態によれば、デスレセプターアゴニストはＡｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬである。更に、デスレセプターリガンドとしては、抗ＣＤ９５抗体、抗ＴＲＡＩＬ−Ｒ１（ＤＲ４）抗体、抗ＴＲＡＩＬ−Ｒ２（ＤＲ５）抗体、抗ＴＲＡＩＬ−Ｒ３抗体、抗ＴＲＡＩＬ−Ｒ４抗体、抗ＤＲ６抗体、抗ＴＮＦ−Ｒ１抗体及び抗ＴＲＡＭＰ（ＤＲ３）抗体等の、デスレセプターに対するアゴニストとなる抗体、並びに前記抗体の断片及び誘導体が挙げられる。
【００８６】
細胞のアポトーシスに対する感受性を増加させる目的で、本発明の化合物を放射線療法と併用することもできる。「放射線療法」という表現は、新形成の治療における電磁波照射又は粒子放射の使用を指す。放射線療法は、標的領域に送達された高線量放射線が、腫瘍及び正常組織の双方において再生細胞を死滅させるという原理に基づく。放射線照射計画は、通常は放射線吸収線量（ｒａｄ）、時間及び分割（fractionation）によって定義されるが、この定義は癌専門医が慎重に行なう必要がある。患者が受ける放射線量は、身体の他の器官に対する腫瘍の相対的な位置や、腫瘍の拡散範囲等、種々の検討事項に応じて変化する。放射線療法剤の例は、これに限定されるものではないが、放射線療法において提供されており、本技術分野では公知である（Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles I and Practice of Oncology, 24875 (Devita et al., 4th ed., vol 1, 1993）。放射線療法における近年の進歩として、三次元原体外照射（three-dimensional conformal external beam radiation）、強度変調放射線治療（ＩＭＲＴ）、定位的放射線治療及び近接照射療法（組織内放射線治療）が挙げられる。近接照射療法では、放射線源をインプラント「シード（seed）」として、腫瘍の内部に直接配置する。これらの新しい治療方法によれば、より多くの放射線量を腫瘍に送達することができ、ひいては標準的な外照射による放射線治療に比べ、より高い効果が得られる。
【００８７】
β線放射性核種を用いた電離放射線は、電離粒子（電子）の線エネルギー付与（ＬＥＴ）が穏やかでその距離も中程度（通常は組織内で数ミリメートル）であることから、放射線療法用途に最も有用であると考えられている。ガンマ線は線量が少ないが、より遠距離まで送達される。α粒子はその正反対であり、ＬＥＴ線量は非常に高いものの、送達距離は極端に短いことから、治療対象となる組織の細胞と密接していなければならない。更に、α放出体は通常は重金属であるので、その採り得る化学的性質には制限があり、また、治療領域からの放射性核種の漏出による危険が極めて大きい。治療する腫瘍にもよるが、本発明ではあらゆる種類の放出体を、本発明の範囲内のものとして企図する。更に、本発明には、例えば紫外線（ＵＶ）照射、高エネルギー可視光、マイクロ波放射（温熱療法）、赤外線（ＩＲ）照射及びレーザー等の種々の非電離放射線が包含される。本発明の特定の実施形態によれば、ＵＶ照射が用いられる。
【００８８】
本発明の化合物は、脈管形成を阻害することから、腫瘍等の脈管形成、特に、大腸、肺、膵臓、卵巣、乳房及び神経膠腫等の固形腫瘍により媒介される疾患又は状態の治療に有用である。更に、本発明の化合物は、湿潤型加齢黄斑変性等の黄斑変性の治療に有用である。また、本発明の化合物は、クローン病、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、喘息、器官移植拒絶、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬及び多発性硬化症等の炎症性／免疫疾患の治療に有用である。また、本発明の化合物は、脱毛剤としても有用である。
【００８９】
本発明の化合物と、治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は薬物、並びに、本発明の化合物を用いて、かかる組成物及び薬物を調製する方法も、本発明に包含される。通常は、本発明の方法に用いられる本発明の化合物を、環境温度で、適切なｐＨで、所望の純度において、生理学的に許容可能な担体（即ち、用いられる投与量及び濃度において患者に毒性を有しない担体）と共に混合することにより、薬剤投与剤型へと製剤される。製剤のｐＨは、主として化合物の特定の用途及び濃度に応じて異なるが、例えば約３〜約８の間とすればよい。具体的な剤型としては、ｐＨ５の酢酸バッファーが挙げられる。本明細書で使用される化合物を、無菌剤型に製剤してもよい。前記化合物は固体組成物として保存することができるが、凍結乾燥製剤や水溶液も許容される。
【００９０】
本発明の組成物は、適正な医療行為に合致する方法で製剤され、服薬され、そして投与される。これに関連して考慮すべき因子としては、治療対象となる具体的な障害、治療対象となる具体的な哺乳動物、個々の患者の臨床症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画、及び、医療従事者に公知のその他の因子が挙げられる。投与される化合物の「有効量」は、かかる検討事項によって規制されるが、ヘッジホッグ経路のシグナル伝達を低下させるのに必要な最小限の量であるか、さもなくば、ヘッジホッグシグナル伝達応答性の腫瘍のサイズ、体積又は質量を低下させるのに必要な最低限の量、又は本発明の化合物を投与しない場合の腫瘍のサイズ、体積又は質量の増大と比較して、腫瘍のサイズ、体積又は質量の増大を減少させるのに必要な最低限の量である。或いは、化合物の「有効量」は、悪性細胞の数を減少させるか、悪性細胞の数の増加速度を低下させるのに必要な量を意味する。或いは、「有効量」とは、抗ヘッジホッグ経路シグナル伝達感受性腫瘍を患う患者の生存率を増大させるのに必要な本発明の化合物の量をいう。かかる量は通常、正常細胞に対して、或いは哺乳動物の身体に対して、毒性を示す量よりも少ない量である。非悪性腫瘍の兆候に関して「有効量」とは、その非悪性腫瘍の特定の兆候又は症状の重症度を軽減するのに必要な本発明の化合物の量を意味する。
【００９１】
一般的に、本発明の化合物を非経口投与する場合における、初回の医薬的有効量は、１回の投与当たり約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲、例えば、１日に患者の体重１ｋｇ当たり約０．１〜約２０ｍｇ、例えば約０．３〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日である。錠剤及びカプセル等の経口の単位剤形は、本発明の化合物を、例えば約２５〜約１０００ｍｇ含有する。
【００９２】
本発明の化合物は、経口、局所、経皮、非経口、皮下、直腸、腹腔内、肺内及び鼻腔内等、適切な手段で投与すればよい。局所的治療が所望される場合には、病巣内投与してもよい。非経口的な注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与が挙げられる。適切な経口剤形の例としては、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は５００ｍｇの本発明の化合物と、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム（sodium croscarmellose）、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを含有する錠剤が挙げられる。まず粉末成分を混合し、次いでこれをＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させて顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、通常の装置を用いて錠剤の形態へと圧縮する。エアロゾル製剤は、例えば、５〜４００ｍｇの本発明の化合物を、リン酸バッファー等の適切な緩衝溶液に溶解し、所望の場合には塩化ナトリウム等の塩等の等張化剤を添加して調製することができる。通常は溶液を（例えば０．２ミクロンフィルターを用いて）濾過し、不純物や混入物質を除去する。局所用製剤としては、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペッサリー、スプレー、エアゾール剤及びカプセル剤が挙げられる。軟膏剤及びクリーム剤は、水性又は油性の基剤を用いて、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤及び／又は溶媒を加えて製剤することができる。かかる基剤としては、水及び／又は油（例えば、流動パラフィン、又はラッカセイ油、又はひまし油等の植物油、又はポリエチレングリコール等の溶媒等）が挙げられる。使用可能な増粘剤としては、ワセリン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、ミクロクリスタリンワックス、及び蜜ろう等が揚げられる。ローション剤は、水性又は油性の基剤を用いて製剤することができ、１又は２種類以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤又は増粘剤を含んでいてもよい。外部から塗布する散剤は、滑石、ラクトース又はデンプン等の任意の適切な粉末基剤を用いて製剤することができる。ドロップ剤は、１又は２種類以上の分散剤、安定剤又は懸濁剤を含んでなる水性又は非水性基剤を用いて製剤することができる。
【実施例】
【００９３】
本発明は、以下の実施例を参照することで、より完全に理解されるであろう。但し、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものと理解すべきではない。ここで用いる略語は以下の通りである：
【００９４】
ＢｕＯＨ：ブタノール；
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡ：ＮＮ−ジメチルアセトアミド；
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン；
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー；
ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィー
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド；
ＴＥＡ：トリエチルアミン；
ＴＡＳＦ：トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＥｔＯＨ：エタノール；
ＭｅＯＨ：メタノール；
μＬ：マイクロリットル
【００９５】
試薬は何れも、別途記した場合を除き、市販のものを使用した。反応は、オーブンで乾燥させたガラス器具を用いて、窒素雰囲気下で行なった。空気及び水分に対して感受性を示す液体及び溶液は、シリンジ又はステンレス製のカニューレを用いて移送した。有機溶液は、ロータリー蒸発によって、減圧下（約１５ｍｍＨｇ）で濃縮した。別途記した場合を除き、溶媒は何れも、市販のものを使用した。生成物のクロマトグラフィーによる精製は、Isco CombiFlash Companionと培養液を用いて達成した。反応時間はあくまでも例として提示する。反応過程は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）及び液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）で追跡した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、EM Scienceシリカゲル60F254プレート（２５０μｍ）で行なった。展開されたクロマトグラムの視覚化は、蛍光クエンチングにより行なった。ＬＣ−ＭＳは、Phenomenexカラム（５０×４．６ｍｍ、５μｍ）及びShimadzu 10AD LCを用い、３ｍＬ／分で操作して用いて取得した。Shimadzu SPD-1OA検出器を用い、２１４及び２５４ｎｍでモニタリングした。シングル四重極型質量スペクトル分析は、Applied Biosystems製の質量分析器を用いて行なった。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Varian Inovaスペクトロメーターを用い、1Ｈの場合は４００ＭＨｚで操作して取得し、百万分率（ｐｐｍ）でテトラメチルシラン（ＴＭＳ）と内部参照した。1Ｈ ＮＭＲのデータは以下のように記録する。化学シフト（δ，ｐｐｍ），多重度（ｓ，一重線；ｂｓ，ブロードな一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｑｕｉｎｔ，五重線；ｓｅｘｔ，六重線；ｈｅｐｔ，七重線；ｍ，多重線：；ｂｍ，ブロードな多重線），及び積分。全ての最終生成物の構造と純度は、ＬＣ−ＭＳ、ＮＭＲ、ＴＬＣのうち、少なくとも１つの手法により評価した。
【００９６】
実施例１  基本手順
【００９７】
１．酸塩化物とのアミド結合の形成
【化２４】
2009516685.tif 000026
アニリン（１．０当量）及びＴＥＡ又はピリジン（１．５〜２．０当量）の何れかのＤＭＦ溶液に、表記の温度において、酸塩化物（１．１当量）を加えた。この溶液を０．５〜１５時間撹拌した。室温で、反応混合物を大量のＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物をＮａＨＣＯ3水溶液で、次いでＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。
【００９８】
２．ＨＡＴＵとのアミド結合の形成
【化２５】
2009516685.tif 000027
カルボン酸（１．１当量）、ＨＡＴＵ（１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（２．０当量）のＤＭＦ中の撹拌混合物（０．２５〜０．５Ｍ）に、アニリン（１．０当量）を加えた。この反応物を室温で撹拌し（２〜１５時間）、次いで大量のＥｔＯＡｃで希釈した。この反応混合物をＮａＨＣＯ3水溶液で、次いでＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。
【００９９】
３．２−クロロピリジン又は２−クロロ−６−メチルピリジンへのアミンの付加
【化２６】
2009516685.tif 000028
適切なピリジン（１．０当量）のｎ−ＢｕＯＨ溶液に、第２級アミン（３−５当量）を加えた。反応混合物を密封したチューブ内で、１６５〜１７０℃で１０分間から２時間加熱した。減圧下でＢｕＯＨを除去した。逆相ＨＰＬＣで粗残渣を精製し、目的物を得た。
【０１００】
４．ニトロベンゼン中間体の塩化スズ（II）還元
【化２７】
2009516685.tif 000029
適切なニトロベンゼン中間体（１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ又はＥｔＯＡｃ中の撹拌溶液（０．２５Ｍ）に、塩化スズ（II）（３．０当量）を数回に分けて加えた。反応物を７８℃で１〜３時間加熱し、次いで室温に平衡化させた。続いて、ＴＥＡ（１０当量）を反応物に加えた。得られたスラリーをロータリーエバポレータで濃縮して有機溶媒を除去し、次いで大量のＥｔＯＡｃに倍散させた。真空濾過により固液分離し、濾液をＮａＨＣＯ3水溶液で、次いでＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。
【０１０１】
５．Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（ブロモメチル）ニコチンアミドへのアミンと環状アミンの付加
【化２８】
2009516685.tif 000030
２００μＬのＮ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（ブロモメチル）ニコチンアミド（０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ中の撹拌溶液に、環状アミン（１．１当量）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、目的物を得た。
【０１０２】
実施例２  Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
３−ニトロ−４−クロロアニリン（Aldrich社）（１１．６ｍｍｏｌ）を、基本手順１において、２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチニルクロライド（１２．７ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを黄褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）３６０（Ｍ）＋
【０１０３】
実施例３  Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１１．４２ｍｍｏｌ）を基本手順４において用い、Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを白色の固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）３３０．０（Ｍ）＋
【０１０４】
実施例４  Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（０．３７６ｍｍｏｌ）を、基本手順１において、塩化ベンゾイル（０．３０ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４３３．１（Ｍ）＋
【０１０５】
実施例５  Ｎ−（４−クロロ−３−（２−クロロベンズアミド）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（０．１８２ｍｍｏｌ）を、基本手順１において、２−クロロベンゾイルクロライド（０．２２８ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（２−クロロベンズアミド）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６９（Ｍ）＋
【０１０６】
実施例６  Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（０．１８２ｍｍｏｌ）を、基本手順１において、３−クロロベンゾイルクロライド（０．２２８ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６９（Ｍ）＋
【０１０７】
実施例７  Ｎ−（４−クロロ−３−（４−クロロベンズアミド）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（０．１８２ｍｍｏｌ）を、基本手順１において、４−クロロベンゾイルクロライド（０．２２８ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（４−クロロベンズアミド）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６９（Ｍ）＋
【０１０８】
実施例８  Ｎ−（４−クロロ−３−（２−フルオロベンズアミド）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（０．１５ｍｍｏｌ）を、基本手順２において、２−フルオロ安息香酸（０．１６７ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（２−フルオロベンズアミド）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４５２．３（Ｍ）＋
【０１０９】
実施例９  Ｎ−（４−クロロ−３−（３−フルオロベンズアミド）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（０．１５ｍｍｏｌ）を、基本手順２において、３−フルオロ安息香酸（０．１６７ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（３−フルオロベンズアミド）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４５２．１（Ｍ）＋
【０１１０】
実施例１０  Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（０．１５ｍｍｏｌ）を、基本手順２において、４−フルオロ安息香酸（０．１６７ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４５２．０（Ｍ）＋
【０１１１】
実施例１１  Ｎ−（４−クロロ−３−（３，４−ジフルオロベンズアミド）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（０．１５ｍｍｏｌ）を、基本手順２において、３，４−ジフルオロ安息香酸（０．１６７ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（３，４−ジフルオロベンズアミド）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４７０．３（Ｍ）＋
【０１１２】
実施例１２  Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロベンズアミド）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（０．１５ｍｍｏｌ）を、基本手順２において、３−クロロ−４−フルオロ安息香酸（０．１６７ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロベンズアミド）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４８６．１（Ｍ）＋
【０１１３】
実施例１３  Ｎ−（４−クロロ−３−（２−モルホリノベンズアミド）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（０．１５ｍｍｏｌ）を、基本手順２において、２−モルホリノ安息香酸（０．１６７ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（２−モルホリノベンズアミド）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５１９．３（Ｍ）＋
【０１１４】
実施例１４  Ｎ−（４−クロロ−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（０．１５ｍｍｏｌ）を、基本手順２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（０．１６７ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５３２．０（Ｍ）＋
【０１１５】
実施例１５  Ｎ−（４−クロロ−３−（４−メトキシベンズアミド）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（０．１５ｍｍｏｌ）を、基本手順２において、４−メトキシ安息香酸（０．１６７ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（４−メトキシベンズアミド）フェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６４．１（Ｍ）＋
【０１１６】
実施例１６  Ｎ−（３−（４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンズアミド）−４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（０．１５ｍｍｏｌ）を、基本手順２において、４−（１，２，３−チアジアゾ−４−イル）安息香酸（０．１６７ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（３−（４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンズアミド）−４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５１８．１（Ｍ）＋
【０１１７】
実施例１７  Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド）−４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（０．１５ｍｍｏｌ）を、基本手順２において、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸（０．１６７ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−イミダゾール−イル）ベンズアミド）−４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５００．０（Ｍ）＋
【０１１８】
実施例１８  Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド）−４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（０．１５ｍｍｏｌ）を、基本手順２において、１Ｈ−（１，２，４−トリアゾ−１−イル）安息香酸（０．１６７ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド）−４−クロロフェニル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５０１．０（Ｍ）＋
【０１１９】
実施例１９  Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）ベンズアミド
２−クロロ−５−ニトロアニリン（Aldrich）、（１０．０ｍｍｏｌ）を、基本手順１において、塩化ベンゾイル（１２．２ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）ベンズアミドを褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）２７６．１（Ｍ）＋
【０１２０】
実施例２０  Ｎ−（５−アミノ−２−クロロフェニル）ベンズアミド
Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）ベンズアミジン（１１．４２ｍｍｏｌ）を基本手順４において用い、Ｎ−（５−アミノ−２−クロロフェニル）ベンズアミドを白色の固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）２４７．１（Ｍ）＋
【０１２１】
実施例２１  Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−モルホリノニコチンアミド
Ｎ−（５−アミノ−２−クロロフェニル）ベンズアミド（０．２４ｍｍｏｌ）を、基本手順２において、６−モルホリノニコチン酸（０．３０ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−モルホリノニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４３７．０（Ｍ）＋
【０１２２】
実施例２２  Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−２−メチル−４−フェニルピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（５−アミノ−２−クロロフェニル）ベンズアミド（０．２４ｍｍｏｌ）を、基本手順２において、２−メチル−４−フェニルピリミジン−５−カルボン酸（０．３０ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−２−メチル−４−フェニルピリミジン−５−カルボキサミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４４３．１（Ｍ）＋
【０１２３】
実施例２３  Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−（５−アミノ−２−クロロフェニル）ベンズアミド（０．２４ｍｍｏｌ）を、基本手順２において、１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．３０ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４４９．１（Ｍ）＋
【０１２４】
実施例２４  Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−４−メチル−２−フェニルピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（５−アミノ−２−クロロフェニル）ベンズアミド（０．２４ｍｍｏｌ）を、基本手順２において、４−メチル−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸（０．３０ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−４−メチル−２−フェニルピリミジン−５−カルボキサミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４４３．９（Ｍ）＋
【０１２５】
実施例２５  Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−クロロニコチンアミド
Ｎ−（５−アミノ−２−クロロフェニル）ベンズアミド（２．０ｍｍｏｌ）を、基本手順１において、６−クロロニコチニルクロライド（２．２ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−クロロニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）３８６．０（Ｍ）＋
【０１２６】
実施例２６  Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−クロロニコチンアミド（０．１５ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、２，６−ジメチルピペラジン（０．７７ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６４．０（Ｍ）＋
【０１２７】
実施例２７  Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−クロロニコチンアミド（０．１５ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、１−エチルピペラジン（０．７７ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６４．０（Ｍ）＋
【０１２８】
実施例２８  Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−クロロニコチンアミド（０．１５ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、２−ピペラジン−１−イル）エタノール（０．７７ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４８０．１（Ｍ）＋
【０１２９】
実施例２９  Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（２，６−ジメチルモルホリノ）ニコチンアミド
Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−クロロニコチンアミド（０．１５ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、シス−２，６−ジメチルモルホリン（０．７７ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（２，６−ジメチルモルホリノ）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６５．０（Ｍ）＋
【０１３０】
実施例３０  ６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−クロロニコチンアミド（０．１５ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、１−アセチルピペラジン（０．７７ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４７８．０（Ｍ）＋
【０１３１】
実施例３１  Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−クロロニコチンアミド（０．１５ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、ピペリジン−４−オール（０．７７ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４５１．２（Ｍ）＋
【０１３２】
実施例３２  Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−クロロニコチンアミド（０．１８ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、２−メチルピペラジン（０．５４ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４５０．１（Ｍ）＋
【０１３３】
実施例３３  （Ｒ）−Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−クロロニコチンアミド（０．１８ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、（Ｒ）−２−メチルピペラジン（０．５４ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、（Ｒ）−Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４５０．４（Ｍ）＋
【０１３４】
実施例３４  （Ｓ）−Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−クロロニコチンアミド（０．１８ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、（Ｓ）−２−メチルピペラジン（０．５４ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４５０．４（Ｍ）＋
【０１３５】
実施例３５  Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−クロロニコチンアミド（０．１５ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、Ｂｏｃ−ピペラジン（０．７７ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、ＴＦＡで脱保護して、Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４５１．２（Ｍ）＋
【０１３６】
実施例３６  Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−クロロ−２−メチルニコチンアミド
Ｎ−（５−アミノ−２−クロロフェニル）ベンズアミド（２．０ｍｍｏｌ）を、基本手順１において、６−クロロ−２−メチルニコチニルクロライド（２．２ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−クロロ−２−メチルニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４０１．０（Ｍ）＋
【０１３７】
実施例３７  Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−メチルニコチンアミド
Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−クロロ−２−メチルニコチンアミド（０．１５ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、シス−２，６−ジメチルピペラジン（０．７７ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−メチルニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６４．０（Ｍ）＋
【０１３８】
実施例３８  Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（ブロモメチル）ニコチンアミド
Ｎ−（５−アミノ−２−クロロフェニル）ベンズアミド（１．０ｍｍｏｌ）を、基本手順２において、６−（ブロモメチル）ニコチン酸（２１．１ｍｍｏｌ）と共に用い、Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（ブロモメチル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４４４．０（Ｍ）＋
【０１３９】
実施例３９  Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（モルホリノメチル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（ブロモメチル）ニコチンアミド（０．１１ｍｍｏｌ）を、基本手順５において、モルホリン（０．１２ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（モルホリノメチル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４５０．０（Ｍ）＋
【０１４０】
実施例４０  Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（ピペリジン−１−イルメチル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（ブロモメチル）ニコチンアミド（０．１１ｍｍｏｌ）を、基本手順５において、ピペリジン（０．１２ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（ピペリジン−１−イルメチル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４４８．１（Ｍ）＋
【０１４１】
実施例４１  Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（ブロモメチル）ニコチンアミド（０．１１ｍｍｏｌ）を、基本手順５において、１−メチルピペラジン（０．１２ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６４．０（Ｍ）＋
【０１４２】
実施例４２  Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−２−フェニルチアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（５−アミノ−２−クロロフェニル）ベンズアミド（０．２０ｍｍｏｌ）を、基本手順２において、２−フェニルチアゾール−４−カルボン酸（０．２５ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（３−ベンズアミド−４−クロロフェニル）−２−フェニルチアゾール−４−カルボキサミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４３４．０（Ｍ）＋
【０１４３】
実施例４３  Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）ニコチンアミド
ニコチニルクロライド（３１．８７ｍｍｏｌ）と共に２−クロロ−５−ニトロアニリン（Aldrich、２８．９７ｍｍｏｌ）を、基本手順１において、用いた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）ニコチンアミドが褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）２７８．１（Ｍ）＋
【０１４４】
実施例４４  Ｎ−（５−アミノ−２−クロロフェニル）ニコチンアミド
Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）ニコチンアミド（１８．０ｍｍｏｌ）を基本手順４において用い、Ｎ−（５−アミノ−２−クロロフェニル）ニコチンアミドを白色の固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）２４８．１（Ｍ）＋
【０１４５】
実施例４５  Ｎ−（２−クロロ−５−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド
Ｎ−（５−アミノ−２−クロロフェニル）ニコチンアミド（０．４０ｍｍｏｌ）を、基本手順２において、２−クロロ−４−（メチルスルホニル）安息香酸（０．４８ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド）フェニル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６４．０（Ｍ）＋
【０１４６】
実施例４６  Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−４−フルオロベンズアミド
２−クロロ−５−ニトロアニリン（Aldrich、２８．９７ｍｍｏｌ）を、基本手順１において、４−フルオロベンゾイルクロライド（３１．８７ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）フルオロベンズアミドを褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）２９４．０（Ｍ）＋
【０１４７】
実施例４７  Ｎ−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−４−フルオロベンズアミド
Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）フルオロベンズアミド（１８．０ｍｍｏｌ）を基本手順４において用い、Ｎ−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−４−フルオロベンズアミドを白色の固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）２６５．０（Ｍ）＋
【０１４８】
実施例４８  ６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド
Ｎ−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−４−フルオロベンズアミド（１．５ｍｍｏｌ）を、基本手順１において、６−クロロニコチニルクロライド（１．６ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４０４．０（Ｍ）＋
【０１４９】
実施例４９  Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド（０．１５ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、シス−２，６−ジメチルピペラジン（０．７７ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４８２．３（Ｍ）＋
【０１５０】
実施例５０  Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド（０．１７ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、１−ヒドロキシピペリジン（０．８６８ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６９．１（Ｍ）＋
【０１５１】
実施例５１  ６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド（０．１７ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、１−アセチルピペラジン（０．８６８ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４９５．０（Ｍ）＋
【０１５２】
実施例５２  ６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニルニコチンアミド
Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（０．１８２ｍｍｏｌ）を、基本手順１において、メタンスルホニルクロライド（０．２０ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニルニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５３２．３（Ｍ）＋
【０１５３】
実施例５３  Ｎ−（３−（４−フルオロベンズアミド）−４−クロロフェニル）−６−（４−プロピオニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（０．１８２ｍｍｏｌ）を、基本手順１において、プロピオン酸クロライド（０．２０ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（３−（４−フルオロベンズアミド）−４−クロロフェニル）−６−（４−プロピオニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５１０．３（Ｍ）＋
【０１５４】
実施例５４  ６−（４−（３−メチルブタノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（４−フルオロベンズアミド）−４−クロロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（０．１８２ｍｍｏｌ）を、基本手順１において、イソバレリルクロライド（０．２０ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、６−（４−（３−メチルブタノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（４−フルオロベンズアミド）−４−クロロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５３８．５（Ｍ）＋
【０１５５】
実施例５５  Ｎ−（３−（４−フルオロベンズアミド）−４−クロロフェニル）−６−（４−シクロプロピルカルボニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（０．１８２ｍｍｏｌ）を、基本手順１において、塩化シクロプロピル（０．２０ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（３−（４−フルオロベンズアミド）−４−クロロフェニル）−６−（４−シクロプロピルカルボニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５２２．３（Ｍ）＋
【０１５６】
実施例５６  Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド（０．１７ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、１−エチルピペラジン（０．８６８ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４８２．３（Ｍ）＋
【０１５７】
実施例５７  Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド（０．１７ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、Ｂｏｃ−ピペラジン（０．８６８ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＴＦＡ処理で脱保護して、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５５４．０（Ｍ）＋
【０１５８】
実施例５８  Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド（０．１８ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、２−メチルピペラジン（０．５４ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６８．３（Ｍ）＋
【０１５９】
実施例５９  （Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド（０．１８ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、（Ｒ）−２−メチルピペラジン（０．５４ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６８．０（Ｍ）＋
【０１６０】
実施例６０  （Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド（０．１８ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、（Ｓ）−２−メチルピペラジン（０．５４ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６８．３（Ｍ）＋
【０１６１】
実施例６１  ６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−２−メチルニコチンアミド
Ｎ−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−４−フルオロベンズアミド（０．２９ｍｍｏｌ）を、基本手順１において、６−クロロ−２−メチルニコチニルクロライド（０．２９ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−２−メチルニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４１８．０（Ｍ）＋
【０１６２】
実施例６２  Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−メチルニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−２−メチルニコチンアミド（０．１７ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、１−ヒドロキシピペリジン（０．８６８ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−メチルニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５００．０（Ｍ）＋
【０１６３】
実施例６３  Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−メチルニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−２−メチルニコチンアミド（０．１５ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、シス−２，６−ジメチルピペラジン（０．７７ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（３Ｓ−，５Ｒ）−３−５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−メチルニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４９６．０（Ｍ）＋
【０１６４】
実施例６４  ６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−２−メチルニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−２−メチルニコチンアミド（０．１７ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、１−アセチルピペラジン（０．８６８ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−２−メチルニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５１０．１（Ｍ）＋
【０１６５】
実施例６５  Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド
Ｎ−（５−アミノ−２−クロロフェニル）ニコチンアミド（０．３６ｍｍｏｌ）を、基本手順２において、４−（メチルスルホニルメチル）安息香酸（０．３６ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（２−クロロ−５−（４−（メチルスルホニル）ベンズアミド）フェニル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６４．０（Ｍ）＋
【０１６６】
実施例６６  ３−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）ベンズアミド
２−クロロ−５−ニトロアニリン（Aldrich、２５．７ｍｍｏｌ）を、基本手順１において、３−クロロベンゾイルクロライド（２６．５ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、３−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）ベンズアミドが褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）２９４．０（Ｍ）＋
【０１６７】
実施例６７  Ｎ−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−３−クロロベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）ベンズアミド（１８．０ｍｍｏｌ）を基本手順４において用い、Ｎ−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−３−クロロベンズアミドを白色の固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）２８１．０（Ｍ）＋
【０１６８】
実施例６８  Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド）−２−クロロフェニル）−３−クロロベンズアミド
Ｎ−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−３−クロロベンズアミド（０．２５ｍｍｏｌ）を、基本手順２において、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸（０．２９ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド）−２−クロロフェニル）−３−クロロベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４５３．３（Ｍ）＋
【０１６９】
実施例６９  ６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド
Ｎ−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−３−クロロベンズアミド（１．１５ｍｍｏｌ）を、基本手順１において、６−クロロニコチニルクロライド（１．２６ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４２０．０（Ｍ）＋
【０１７０】
実施例７０  Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド（０．１６ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、シス−２，６−ジメチルピペラジン（０．８３ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４９８．０（Ｍ）＋
【０１７１】
実施例７１  Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド（０．１６ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、１−ヒドロキシピペリジン（０．８３ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４８５．４（Ｍ）＋
【０１７２】
実施例７２  ６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド（０．１６ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、１−アセチルピペラジン（０．８３ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５１２．０（Ｍ）＋
【０１７３】
実施例７３  Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド（０．１６ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、１−エチルピペラジン（０．８３ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４９８．１（Ｍ）＋
【０１７４】
実施例７４  Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド（０．１６ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、Ｂｏｃ−ピペラジン（０．８６８ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＴＦＡ処理により脱保護して、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４７０．１（Ｍ）＋
【０１７５】
実施例７５  Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド（０．１４３ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、２−（ピペラジン−１−イル）エタノール（０．７１ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４９８．０（Ｍ）＋
【０１７６】
実施例７６  ６−（ブロモメチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド
Ｎ−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−３−クロロベンズアミド（１．０ｍｍｏｌ）を、基本手順２において、６−（ブロモメチル）ニコチン酸（２．１ｍｍｏｌ）と共に用い、６−（ブロモメチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４７８．１（Ｍ）＋
【０１７７】
実施例７７  Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ニコチンアミド
６−（ブロモメチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド（０．２ｍｍｏｌ）を、基本手順５において、１−エチルピペラジン（０．４ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）メチルニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５１２．２（Ｍ）＋
【０１７８】
実施例７８  Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ニコチンアミド
６−（ブロモメチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド（０．２ｍｍｏｌ）を、基本手順５において、１−メチルピペラジン（０．４ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）メチルニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４９８．１（Ｍ）＋
【０１７９】
実施例７９  Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）メチル）ニコチンアミド
６−（ブロモメチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド（０．２ｍｍｏｌ）を、基本手順５において、１−メチルピペリジン−４−アミン（０．４ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）メチル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５１２．３（Ｍ）＋
【０１８０】
実施例８０  ６−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド
６−（ブロモメチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド（０．２ｍｍｏｌ）を、基本手順５において、１−アセチルピペラジン（０．４ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、６−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５２６．０（Ｍ）＋
【０１８１】
実施例８１  Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ニコチンアミド
６−（ブロモメチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド（０．２ｍｍｏｌ）を、基本手順５において、シス−２，６−ジメチルピペラジン（０．４ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５１２．３（Ｍ）＋
【０１８２】
実施例８２  ６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−２−メチルニコチンアミド
Ｎ−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−３−クロロベンズアミド（０．２９ｍｍｏｌ）を、基本手順２において、６−クロロ−２−メチルニコチン酸（０．２９ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−２−メチルニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４３４．０（Ｍ）＋
【０１８３】
実施例８３  Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−メチルニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−２−メチルニコチンアミド（０．１４ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、シス−２，６−ジメチルピペラジン（０．７０ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−メチルニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５１２．０（Ｍ）＋
【０１８４】
実施例８４  Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−メチルニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−２−メチルニコチンアミド（０．１６ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、１−ヒドロキシピペリジン（０．８３ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−メチルニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４９９．１（Ｍ）＋
【０１８５】
実施例８５  ６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−２−メチルニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−２−メチルニコチンアミド（０．１６ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、１−アセチルピペラジン（０．８３ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−２−メチルニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５２６．１（Ｍ）＋
【０１８６】
実施例８６  ６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ニコチンアミド
３−ニトロ−４−クロロアニリン（Aldrich、２３．１８ｍｍｏｌ）を、基本手順１において、６−クロロニコチニルクロライド（４６．３６ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ニコチンアミドが黄褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）３１２．０（Ｍ）＋
【０１８７】
実施例８７  ６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ニコチンアミド（１．６ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、１−アセチルピペラジン（４．８ｍｍｏｌ）と共に用い、６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４０４．４（Ｍ）＋
【０１８８】
実施例８８  ６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）ニコチンアミド
６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロフェニル））ニコチンアミド（２．４７ｍｍｏｌ）を基本手順４において用い、６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）ニコチンアミドが白色の固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）３７４．１（Ｍ）＋
【０１８９】
実施例８９  ６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（２−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド
６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル））ニコチンアミド（０．１８ｍｍｏｌ）を、基本手順２において、２−クロロ安息香酸（０．２６ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（２−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５１２．３（Ｍ）＋
【０１９０】
実施例９０  ６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（２−フルオロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド
６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル））ニコチンアミド（０．１８ｍｍｏｌ）を、基本手順２において、２−フルオロ安息香酸（０．２６ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（２−フルオロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４９６．１（Ｍ）＋
【０１９１】
実施例９１  Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−６−クロロニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ニコチンアミド（０．１８ｍｍｏｌ）を基本手順４において用い、Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−６−クロロニコチンアミドが白色の固体として得た。ＭＳ（Ｑ１）２８２．１（Ｍ）＋
【０１９２】
実施例９２  ６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−フルオロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−６−クロロニコチンアミド（０．１６ｍｍｏｌ）を、基本手順２において、３−フルオロ安息香酸（０．８３ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−フルオロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４０４．３（Ｍ）＋
【０１９３】
実施例９３  Ｎ−（４−クロロ−３−（３−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−フルオロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド（０．１１７ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、２，６−ジメチルピペラジン（０．３５ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（３−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４８２．１（Ｍ）＋
【０１９４】
実施例９４  Ｎ−（４−クロロ−３−（３−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−フルオロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド（０．１１７ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、１−ヒドロキシピペリジン（０．３５ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（３−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６９．０（Ｍ）＋
【０１９５】
実施例９５  ６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−フルオロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−フルオロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド（０．１１７ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、１−アセチルピペラジン（０．３５ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４９６．１（Ｍ）＋
【０１９６】
実施例９６  ６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（２−フルオロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−６−クロロニコチンアミド（０．１６ｍｍｏｌ）を、基本手順２において、２−フルオロ安息香酸（０．８３ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（２−フルオロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４０４．３（Ｍ）＋
【０１９７】
実施例９７  Ｎ−（４−クロロ−３−（２−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（２−フルオロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド（０．１７７ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、２，６−ジメチルピペラジン（０．７０ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（２−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４８２．１（Ｍ）＋
【０１９８】
実施例９８  Ｎ−（４−クロロ−３−（２−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（２−フルオロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド（０．１７７ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、１−ヒドロキシピペリジン（０．７０ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（３−フルオロベンズアミド）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６９．０（Ｍ）＋
【０１９９】
実施例９９  ６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−６−クロロニコチンアミド（０．７１ｍｍｏｌ）を、基本手順２において、４−クロロ安息香酸（０．７８ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４１９．８（Ｍ）＋
【０２００】
実施例１００  Ｎ−（４−クロロ−３−（４−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド（０．１９ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、シス−２，６−ジメチルピペラジン（０．５７ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（４−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４９８．０（Ｍ）＋
【０２０１】
実施例１０１  Ｎ−（４−クロロ−３−（４−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド（０．１９ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、１−ヒドロキシピペリジン（０．５７ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（４−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４８５．４（Ｍ）＋
【０２０２】
実施例１０２  ６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド（０．１６ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、１−アセチルピペラジン（０．８３ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５１２．３（Ｍ）＋
【０２０３】
実施例１０３  ６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（２−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−６−クロロニコチンアミド（０．２ｍｍｏｌ）を、基本手順２において、２−クロロ安息香酸（０．８ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（２−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４１９．８（Ｍ）＋
【０２０４】
実施例１０４  Ｎ−（４−クロロ−３−（２−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（２−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド（０．２ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、シス−２，６−ジメチルピペラジン（０．８ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（２−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４９８．１（Ｍ）＋
【０２０５】
実施例１０５  Ｎ−（４−クロロ−３−（２−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（２−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド（０．２ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、１−ヒドロキシピペリジン（０．８ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（２−クロロベンズアミド）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４８５．１（Ｍ）＋
【０２０６】
実施例１０６  ６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−メチルベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−６−クロロニコチンアミド（０．７１ｍｍｏｌ）を、基本手順２において、４−メチル安息香酸（０．７８ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−メチルベンズアミド）フェニル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４００．１（Ｍ）＋
【０２０７】
実施例１０７  Ｎ−（４−クロロ−３−（４−メチルベンズアミド）フェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−メチルベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド（０．１９ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、シス−２，６−ジメチルピペラジン（０．５７ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（４−メチルベンズアミド）フェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４７８．３（Ｍ）＋
【０２０８】
実施例１０８  Ｎ−（４−クロロ−３−（４−メチルベンズアミド）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド（０．１８ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、１−ヒドロキシピペリジン（０．５４ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（４−メチルベンズアミド）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−  ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６５．３（Ｍ）＋
【０２０９】
実施例１０９  ６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−メチルベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−メチルベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド（０．１６ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、１−アセチルピペラジン（０．８３ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（４−メチルベンズアミド）フェニル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４９２．３（Ｍ）＋
【０２１０】
実施例１１０  ６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（２−メチルベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−６−クロロニコチンアミド（０．７１ｍｍｏｌ）を、基本手順２において、２−メチル安息香酸（０．７８ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（２−メチルベンズアミド）フェニル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４００．１（Ｍ）＋
【０２１１】
実施例１１１  Ｎ−（４−クロロ−３−（２−メチルベンズアミド）フェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（２−メチルベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド（０．１８６ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、シス−２，６−ジメチルピペラジン（０．７４４ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（２−メチルベンズアミド）フェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４７８．３（Ｍ）＋
【０２１２】
実施例１１２  Ｎ−（４−クロロ−３−（２−メチルベンズアミド）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（２−メチルベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド（０．１８ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、１−ヒドロキシピペリジン（０．５４ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（２−メチルベンズアミド）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６５．３（Ｍ）＋
【０２１３】
実施例１１３  ６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（２−メチルベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド
６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）ニコチンアミド（０．１８ｍｍｏｌ）を、基本手順２において、２−メチル安息香酸（０．２６ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（３−（２−メチルベンズアミド）−４−クロロフェニル）−６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４９２．０（Ｍ）＋
【０２１４】
実施例１１４  ６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−メチルベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−６−クロロニコチンアミド（０．７１ｍｍｏｌ）を、基本手順２において、３−メチル安息香酸（０．７８ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−メチルベンズアミド）フェニル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４００．１（Ｍ）＋
【０２１５】
実施例１１５  Ｎ−（４−クロロ−３−（３−メチルベンズアミド）フェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−メチルベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド（０．１８６ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、シス−２，６−ジメチルピペラジン（０．７４４ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（３−メチルベンズアミド）フェニル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４７８．３（Ｍ）＋
【０２１６】
実施例１１６  Ｎ−（４−クロロ−３−（３−メチルベンズアミド）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−クロロベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド（０．１８ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、１−ヒドロキシピペリジン（０．５４ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（３−メチルベンズアミド）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４６５．３（Ｍ）＋
【０２１７】
実施例１１７  ６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−メチルベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−メチルベンズアミド）フェニル）ニコチンアミド（０．１６ｍｍｏｌ）を、基本手順３において、１−アセチルピペラジン（０．８３ｍｍｏｌ）と共に用いた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（３−メチルベンズアミド）フェニル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）４９２．３（Ｍ）＋
【０２１８】
実施例１１８  ヘッジホッグシグナル伝達の阻害アッセイ
マウスレポーターセルライン− １０Ｔ１／２−ＧｌｉＬｕｃ［Ｓ１２］細胞（セルラインＣ３Ｈ１０Ｔ１／２ ＡＴＣＣ ＃ＣＣＬ−２２６から誘導）；マウス胚性線維芽細胞）；増殖培地：１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１０ｕｎｉｔｓ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、２ｍＭのグルタミン、及び１０ｍＭのＨＥＰＥＳを補充したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）。
【０２１９】
ヒトレポーターセルライン− ＨＥＰＭ−ＧｌｉＬｕｃ［ＭＺ２４］細胞（ＨＥＰＭ、ヒト胚性口蓋間葉ＡＴＣＣ ＃ＣＲＬ−１４８６から誘導）；増殖培地：１０〜２０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１０ｕｎｉｔｓ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、２ｍＭのグルタミン、及び１０ｍＭのＨＥＰＥＳを補充したｐＨ７．２の最小基本培地（ＭＥＭ；Earle塩含有）。
【０２２０】
Sonic ヘッジホッグ − Ｎ末端にオクチル基が付加した組換えヒトＳＨｈの抱合体。
【０２２１】
マイクロタイタープレート（ＭＴＰ） − ルシフェラーゼアッセイの場合、細胞を９６ウェルのＭＴＰ（無色、平坦底、透明）に播種する。
【０２２２】
ルシフェラーゼアッセイ用培地−０．５％ＦＢＳ、１０ｕｎｉｔｓ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、２ｍＭのグルタミン、及び１０ｍＭのＨＥＰＥＳを補充したｐＨ７．２のＤＭＥＭ。
【０２２３】
ＰＢＳ／Ｃａ／Ｍｇミックス−０．５ｍＭのＣａＣｌ2及び１ｍＭのＭｇＣｌ2を補充したリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）。
【０２２４】
アッセイの手順
ヘッジホッグ応答性Ｇｌｉプロモーターにより駆動されるルシフェラーゼレポーター遺伝子を遺伝子操作により導入したＳ１２及びＭＺ２４細胞を、組織培養ディッシュ上で、増殖培地中にて３７℃、５％ＣＯ2で維持した。細胞培養は３〜４日毎に、ほぼコンフルエントになった時点で継代した。（Ｓ１２は１：２０〜１：４０；ＭＺ２４は１：３〜１：１０）。細胞を回収して増殖培地で希釈し、１ウェル当たり、１００μｌ当たり１０，０００〜２０，０００個の細胞（Ｓ１２）、又は２０，０００〜３０，０００個の細胞（ＭＺ２４）がマイクロタイタープレートに播種できるようにした。細胞を３７℃、５％ＣＯ2で更に２４〜４８時間インキュベートした。
【０２２５】
２４〜４８時間のインキュベーション後、マイクロタイタープレート中の増殖培地を、０．１〜０．３μｇ／ｍｌの（Ｓ１２）又は０．５〜１．０μｇ／ｍｌ（ＭＺ２４）のSonic ヘッジホッグ−オクチル抱合体、及び、試験化合物含有又は不含のルシフェラーゼアッセイ用培地（１ウェル当たり１００μｌ）と交換した。細胞を更に２４時間インキュベートした。
【０２２６】
次いで、マイクロタイタープレートをルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイ用キット（LucLite（商標））に供したが、製造元の手順に対して以下の変更を加えた。即ち、培地を除去し、純粋な溶解バッファーの代わりにＰＢＳ／Ｃａ／Ｍｇ：溶解バッファーを１：１で用いて基質を再構築した。簡潔に述べると、ＰＢＳ／Ｃａ／Ｍｇを溶解バッファーと１：１で混合し、１０ｍＬを（１０００アッセイキットの）各基質バイアルに加えた。次いで、マイクロタイタープレートからアッセイ用培地を捨て、この基質ミックスのうち１００μｌを各ウェルに加えた。プレートを室温で２０〜３０分間インキュベートし、次いでルシフェラーゼレポーター遺伝子の相対発現レベルを表す相対発光量（Relative Light Units）（ＲＬＵＳ）を、Topcount reader（Packard）又はAnalyst reader（Molecular Devices）を用いて測定した。本アッセイで試験した本発明の化合物は、レポーターセルラインにてＧｌｉ発現の低下を示し、ヘッジホッグ経路のシグナル伝達の阻害が示された。
【国際調査報告】
2009516685.tif 000035
2009516685.tif 000036
2009516685.tif 000037
2009516685.tif 000038