(57)【要約】シクロブテンジオン環、置換フェニル環および−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−フラン部分を含む新規シクロブテンジオン化合物を開示する。このフェニル環および−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−フラン部分は、−ＮＨ−部分によってシクロブテンジオン環にそれぞれ結合している。ケモカイン媒介性疾患（例えば、癌、ＣＯＰＤ、急性および慢性炎症性疾患、乾癬、嚢胞性線維症、ならびに喘息）を治療するための医薬を製造するための本発明の化合物の使用も開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物：
【化５１】
2009542700.tif 000052
【化５２】
2009542700.tif 000053
【化５３】
2009542700.tif 000054
【化５４】
2009542700.tif 000055
またはそれらの医薬的に許容される塩、エステルおよび溶媒和物から成る群より選択される化合物。
【請求項２】
下記式の化合物：
【化５５】
2009542700.tif 000056
【化５６】
2009542700.tif 000057
【化５７】
2009542700.tif 000058
【化５８】
2009542700.tif 000059
【化５９】
2009542700.tif 000060
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が化合物１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が化合物２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が化合物３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が化合物４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が化合物５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が化合物６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が化合物７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が化合物８である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が化合物９である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が化合物１０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が化合物１１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が化合物１２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が化合物１３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が化合物１４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が化合物１５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が化合物１６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が化合物１７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が化合物１８である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が、化合物１の溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が、化合物２の溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が、化合物３の溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が、化合物４の溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物が、化合物５の溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物が、化合物６の溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が、化合物７の溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物が、化合物８の溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
前記化合物が、化合物９の溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物が、化合物１０の溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
前記化合物が、化合物１１の溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
前記化合物が、化合物１２の溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
前記化合物が、化合物１３の溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
前記化合物が、化合物１４の溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物が、化合物１５の溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
前記化合物が、化合物１６の溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
前記化合物が、化合物１７の溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
前記化合物が、化合物１８の溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
前記化合物が溶媒和物であり、および該溶媒和物が水和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
前記化合物が、化合物１の一水和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
前記化合物が、化合物２の一水和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
前記化合物が、化合物３の一水和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
前記化合物が、化合物４の一水和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
前記化合物が、化合物５の一水和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
前記化合物が、化合物６の一水和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
前記化合物が、化合物７の一水和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
前記化合物が、化合物８の一水和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
前記化合物が、化合物９の一水和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
前記化合物が、化合物１０の一水和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
前記化合物が、化合物１１の一水和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】
前記化合物が、化合物１２の一水和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
前記化合物が、化合物１３の一水和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５５】
前記化合物が、化合物１４の一水和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５６】
前記化合物が、化合物１５の一水和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５７】
前記化合物が、化合物１６の一水和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５８】
前記化合物が、化合物１７の一水和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５９】
前記化合物が、化合物１８の一水和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６０】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項６１】
請求項２に記載の少なくとも１つの化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項６２】
請求項２２に記載の少なくとも１つの化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項６３】
請求項４１に記載の少なくとも１つの化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項６４】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項６５】
請求項２に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項６６】
請求項２２に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項６７】
請求項４１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項６８】
ケモカイン媒介性疾患を治療、または阻害するための医薬を製造するための、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物の使用。
【請求項６９】
ケモカイン媒介性疾患を治療、または阻害するための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物の使用。
【請求項７０】
請求項１に記載の化合物が使用される、請求項６９に記載の使用。
【請求項７１】
請求項１に記載の化合物の塩が使用される、請求項６９に記載の使用。
【請求項７２】
請求項１に記載の化合物の溶媒和物が使用される、請求項６９に記載の使用。
【請求項７３】
前記溶媒和物が水和物である、請求項７２に記載の使用。
【請求項７４】
前記水和物が一水和物である、請求項７３に記載の使用。
【請求項７５】
前記ケモカイン媒介性疾患が癌である、請求項６９に記載の使用。
【請求項７６】
前記ケモカイン媒介性疾患が癌であり、ならびに前記医薬が、（ａ）抗腫瘍薬、または（ｂ）抗血管新生薬、または（ｃ）ＶＥＧＦ受容体キナーゼ阻害剤、または（ｄ）ＶＥＧＦ受容体に対する抗体、または（ｅ）インターフェロン、および／または（ｆ）放射線と同時にまたは逐次的に使用される、請求項６９に記載の使用。
【請求項７７】
前記阻害されるケモカイン媒介性疾患が血管新生である、請求項６９に記載の使用。
【請求項７８】
前記ケモカイン媒介性疾患が、血管新生性眼疾患である、請求項６９に記載の使用。
【請求項７９】
前記ケモカイン媒介性疾患が、歯肉炎、呼吸器ウイルス、疱疹ウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルスおよびアテローム硬化症から成る群より選択される、請求項６９に記載の使用。
【請求項８０】
前記ケモカイン関連疾患が、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、急性神経障害性疼痛、および慢性神経障害性疼痛から成る群より選択される、請求項６９に記載の使用。
【請求項８１】
前記ケモカイン媒介性疾患がＣＯＰＤである、請求項６８に記載の使用。
【請求項８２】
前記ケモカイン関連疾患がＣＯＰＤである、請求項６９に記載の使用。
【請求項８３】
請求項１に記載の化合物が溶媒和物である、請求項８２に記載の使用。
【請求項８４】
前記溶媒和物が水和物である、請求項８３に記載の使用。
【請求項８５】
前記水和物が一水和物である、請求項８４に記載の使用。
【請求項８６】
前記ケモカイン媒介性疾患が乾癬である、請求項６８に記載の使用。
【請求項８７】
前記ケモカイン媒介性疾患が乾癬である、請求項６９に記載の使用。
【請求項８８】
請求項１に記載の化合物が溶媒和物である、請求項８７に記載の使用。
【請求項８９】
前記溶媒和物が水和物である、請求項８８に記載の使用。
【請求項９０】
前記水和物が一水和物である、請求項８９に記載の使用。
【請求項９１】
前記ケモカイン媒介性疾患が喘息である、請求項６８に記載の使用。
【請求項９２】
前記ケモカイン関連疾患が喘息である、請求項６９に記載の使用。
【請求項９３】
請求項１に記載の化合物が溶媒和物である、請求項９２に記載の使用。
【請求項９４】
前記溶媒和物が水和物である、請求項９３に記載の使用。
【請求項９５】
前記水和物が一水和物である、請求項９４に記載の使用。
【請求項９６】
前記ケモカイン媒介性疾患が重度喘息である、請求項６８に記載の使用。
【請求項９７】
前記ケモカイン媒介性疾患が重度喘息である、請求項６９に記載の使用。
【請求項９８】
請求項１に記載の化合物が溶媒和物である、請求項９７に記載の使用。
【請求項９９】
前記溶媒和物が水和物である、請求項９８に記載の使用。
【請求項１００】
前記水和物が一水和物である、請求項９９に記載の使用。
【請求項１０１】
前記ケモカイン媒介性疾患が、急性炎症または慢性炎症である、請求項６９に記載の使用。
【請求項１０２】
前記ケモカイン関連疾患が関節リウマチである、請求項６９に記載の使用。
【請求項１０３】
前記ケモカイン関連疾患が、急性炎症、慢性炎症、関節リウマチ、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、急性神経障害性疼痛、慢性神経障害性疼痛、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、卒中、心臓および腎臓再潅流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、マラリア、急性呼吸促迫症候群、遅延型過敏反応、アテローム硬化症、脳および心臓虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄、血管新生、骨粗しょう症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、疱疹ウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、早産、咳、そう痒症、多臓器機能不全、外傷、筋挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、疱疹、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳損傷、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、術後の外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性および慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性小腸大腸炎、慢性副鼻腔炎、血管新生性眼疾患、目の炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤型優勢の黄斑変性および角膜新生血管形成、多発性筋炎、脈管炎、ざ瘡、胃および十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道過敏症、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、咳、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、高度膨脹、低酸素血症、高酸素誘発性炎症、低酸素症、外科手術による肺容量減少、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜透析（ＣＡＰＤ）関連腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、末梢気道病変、換気血流不適合、喘鳴、感冒、痛風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療、歯根膜炎、移植再潅流傷害および早期移植拒絶反応から成る群より選択される、請求項６９に記載の使用。
【請求項１０４】
ケモカイン媒介性疾患を治療、または阻害するための医薬を製造するための、
【化６０】
2009542700.tif 000061
【化６１】
2009542700.tif 000062
【化６２】
2009542700.tif 000063
【化６３】
2009542700.tif 000064
またはそれらの医薬的に許容される塩、エステルおよび溶媒和物から成る群より選択される少なくとも１つの化合物の使用であって、該医薬は、ケモカイン媒介性疾患の治療に有用な１つ以上の薬物、薬剤または療法と組み合わせて使用される、使用。
【請求項１０５】
前記薬物、薬剤または療法が、（ａ）疾患修飾性抗リウマチ薬；（ｂ）非ステロイド系抗炎症薬；（ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤；（ｄ）ＣＯＸ−１阻害剤；（ｅ）免疫抑制薬；（ｆ）ステロイド；（ｇ）生体応答調節剤；および（ｈ）ケモカイン媒介性疾患の治療に有用な他の抗炎症薬または療法から成る群より選択される、請求項１０４に記載の使用。
【請求項１０６】
前記疾患修飾性抗リウマチ薬が、メトトレキサート、アザチオプリン、レフルノミド、ペニシラミン、金塩、ミコフェノレート、モフェチルおよびシクロホスファミドから成る群より選択される、請求項１０５に記載の使用。
【請求項１０７】
前記非ステロイド系抗炎症薬が、ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシンおよびイブプロフェンから成る群より選択される、請求項１０５に記載の使用。
【請求項１０８】
前記ＣＯＸ−２選択的阻害剤が、ロフェコキシブおよびセレコキシブから成る群より選択される、請求項１０５に記載の使用。
【請求項１０９】
前記ＣＯＸ−１阻害剤がピロキシカムである、請求項１０５に記載の使用。
【請求項１１０】
前記免疫抑制薬が、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルノミド、タクロリムス、ラパマイシンおよびスルファサラジンから成る群より選択される、請求項１０５に記載の使用。
【請求項１１１】
前記ステロイドが、β−メタゾン、プレドニゾン、コルチゾン、プレドニゾロンおよびデキサメタゾンから成る群より選択される、請求項１０５に記載の使用。
【請求項１１２】
前記生体応答調節剤が、抗ＴＮＦアンタゴニスト、ＩＬ−１アンタゴニスト、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ２８、ＩＬ−１０および抗接着分子から成る群より選択される、請求項１０５に記載の使用。
【請求項１１３】
前記他の抗炎症薬または療法が、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、サリドマイド、ロイコトリエン阻害剤、および前炎症性サイトカイン生産の他の小分子阻害剤から成る群より選択される、請求項１０５に記載の使用。
【請求項１１４】
前記ケモカイン媒介性疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、卒中、心臓および腎臓再潅流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、マラリア、急性呼吸促迫症候群、遅延型過敏反応、アテローム硬化症、脳および心臓虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄、血管新生、骨粗しょう症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、疱疹ウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、早産、咳、そう痒症、多臓器機能不全、外傷、筋挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、疱疹、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳損傷、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、術後の外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性および慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性小腸大腸炎、慢性副鼻腔炎、血管新生性眼疾患、目の炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤型優勢の黄斑変性および角膜新生血管形成、多発性筋炎、脈管炎、ざ瘡、胃および十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道過敏症、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、咳、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、高度膨脹、低酸素血症、高酸素誘発性炎症、低酸素症、外科手術による肺容量減少、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜透析（ＣＡＰＤ）関連腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、末梢気道病変、換気血流不適合、喘鳴、感冒、痛風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療、歯根膜炎および早期移植拒絶反応から成る群より選択される、請求項１０５に記載の使用。
【請求項１１５】
前記ケモカイン媒介性疾患が肺疾患であり、そして前記１つ以上の薬物、薬剤または療法が、糖質コルチコイド、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、β−２アドレナリン作動性受容体アゴニスト、ムスカリンＭ１およびＭ３アンタゴニスト、ムスカリンＭ２アゴニスト、ＮＫ３アンタゴニスト、ＬＴＢ４アンタゴニスト、システイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張薬、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ホスホリパーゼＤ阻害剤、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンＡ２アゴニスト、ＮＫ１およびＮＫ２アンタゴニスト、ＧＡＢＡ−ｂアゴニスト、ノシセプチンアゴニスト、去痰薬、粘液溶解薬、うっ血除去薬、抗酸化物質、抗ＩＬ−８抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩｇＥ抗体、抗ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１０、接着分子阻害剤、および成長ホルモンから成る群より選択される、請求項１０５に記載の使用。
【請求項１１６】
前記肺疾患が、ＣＯＰＤ、喘息または嚢胞性線維症である、請求項１１５に記載の使用。
【請求項１１７】
前記ケモカイン媒介性疾患が多発性硬化症であり、そして前記１つ以上の薬物、薬剤または療法が、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルノミド、スルファサラジン、β−メタゾン、β−インターフェロン、酢酸グラチラマー、プレドニゾン、エタネルセプト、およびインフリキシマブから成る群より選択される、請求項１０５に記載の使用。
【請求項１１８】
前記ケモカイン媒介性疾患が関節リウマチであり、そして前記１つ以上の薬物、薬剤または療法が、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ阻害剤、免疫抑制薬、ステロイド、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰ阻害剤、糖質コルチコイド、ケモカイン阻害剤、ＣＢ２選択的阻害剤、および関節リウマチの治療のために指示される他の化合物クラスから成る群より選択される、請求項１０５に記載の使用。
【請求項１１９】
前記ケモカイン媒介性疾患が、卒中および心臓再潅流傷害であり、そして前記１つ以上の薬物、薬剤または療法が、血栓溶解薬、抗血小板剤、ｇｐＩＩｂ／ＩＩａアンタゴニスト、凝固阻止薬、関節リウマチの治療のために指示される他の化合物およびそれらの調合物から成る群より選択される、請求項１０５に記載の使用。
【請求項１２０】
前記ケモカイン媒介性疾患が、卒中および心臓再潅流傷害であり、そして前記１つ以上の薬物、薬剤または療法が、テネクテプラーゼ、ＴＰＡ、アルテプラーゼ、アブシキシマブ、エプチフィバチド、ヘパリンおよびそれらの調合物から成る群より選択される、請求項１０５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規置換シクロブテンジオン化合物、この化合物を含有する医薬組成物、ならびにＣＸＣケモカイン媒介性疾患の治療におけるこの化合物および調合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ケモカインは、炎症部位および腫瘍増殖部位にマクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、抗塩基球、好中球および内皮細胞を誘引するために多種多様な細胞によって放出される走化性サイトカインである。ケモカインには２つの主要クラス（ＣＸＣ−ケモカインとＣＣ−ケモカイン）がある。このクラスは、最初の２つのシステインが、一つのアミノ酸によって隔てられている（ＣＸＣ−ケモカイン）か、隣接している（ＣＣ−ケモカイン）かによる。ＣＸＣ−ケモカインとしては、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−１（ＮＡＰ−１）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８、ＧＣＰ−２、ＩＰ−１０、ＭＩＧおよびＰＦ４が挙げられる。ＣＣケモカインとしては、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−２β、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびエオタキシンが挙げられる。ケモカインファミリーの個々のメンバーに少なくとも１つのケモカイン受容体が結合することは公知であり、ＣＸＣ−ケモカインには、一般に、ＣＸＣＲ受容体クラスのメンバーが結合し、ＣＣ−ケモカインには、ＣＣＲ受容体クラスのメンバーが結合する。例えば、ＩＬ−８には、ＣＸＣＲ−１およびＣＸＣＲ−２受容体が結合する。
【０００３】
ＣＸＣ−ケモカインは、好中球の蓄積および活性化を促進するので、これらのケモカインは、乾癬および関節リウマチをはじめとする広範な急性および慢性炎症性疾患に関係している。非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６。
【０００４】
ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８をはじめとするＥＬＲＣＸＣケモカイン（非特許文献７）も、腫瘍血管新生（新たな血管の成長）の誘導に関係している。これらのケモカインのすべてが、７回膜貫通型Ｇタンパク質結合受容体ＣＸＣＲ２（ＩＬ−８ＲＢとしても知られている）に結合することによってそれらの作用を発揮すると考えられているが、ＩＬ−８は、ＣＸＣＲ１（ＩＬ−８ＲＡとしても知られている）にも結合する。従って、それらの血管新生活性は、周囲血管における血管内皮細胞（ＥＣ）の表面で発現するＣＸＣＲ２および可能なＣＸＣＲ１（ＩＬ−８の場合）へのそれらの結合、ならびにこのＣＸＣＲ２および可能なＣＸＣＲ１（ＩＬ−８の場合）の活性化に起因する。
【０００５】
多くの異なる腫瘍タイプがＥＬＲＣＸＣケモカインを産生することは証明されており、そしてそれらの産生と、より進行性の表現型との相関関係（非特許文献８）および予後不良との相関関係（非特許文献９）が立証されている。ケモカインは強力な走化性因子であり、ＥＬＲＣＸＣケモカインがＥＣ走化性を誘導することは証明されている。従って、おそらく、これらのケモカインは、内皮細胞の走化性を腫瘍内のそれらの産生部位へと誘導する。これは、腫瘍による血管新生の誘導における重要な段階であり得る。ＣＸＣＲ２の阻害剤またはＣＸＣＲ２とＣＸＣＲ１の二重阻害剤は、ＥＬＲＣＸＣケモカインの血管新生活性を阻害し、従って、腫瘍の増殖を阻止するであろう。この抗腫瘍活性は、ＩＬ−８に対する抗体（非特許文献１０）、ＥＮＡ−７８に対する抗体（非特許文献１１）、およびＧＲＯαに対する抗体（非特許文献１２）について実証されている。
【０００６】
多くの腫瘍細胞がＣＸＣＲ２を発現することも証明されており、従って、腫瘍細胞は、それらがＥＬＲＣＸＣケモカインを分泌するとき、それら自体の増殖も刺激することができる。従って、血管新生を減少させることに加えて、ＣＸＣＲ２阻害剤は、腫瘍細胞の増殖を直接阻害することができる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３０７，９７（１９９２）
【非特許文献２】Ｍｉｌｌｅｒら，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２，１７（１９９２）
【非特許文献３】Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍら，Ａｎｎｕ．Ｆｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９，６１７（１９９１）
【非特許文献４】Ｓｅｉｔｚら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８７，４６３（１９９１）
【非特許文献５】Ｍｉｌｌｅｒら，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１４６，４２７（１９９２）
【非特許文献６】Ｄｏｎｎｅｌｙら，Ｌａｎｃｅｔ  ３４１，６４３（１９９３）
【非特許文献７】Ｓｔｒｉｅｔｅｒら  １９９５  ＪＢＣ  ２７０  ｐ．２７３４８−５７
【非特許文献８】Ｉｎｏｕｅら  ２０００  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６  ｐ．２１０４−２１１９
【非特許文献９】Ｙｏｎｅｄａら  １９９８  Ｊ  Ｎａｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ９０  ｐ．４４７−４５４
【非特許文献１０】Ａｒｅｎｂｅｒｇら  １９９６  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９７  ｐ．２７９２−２８０２
【非特許文献１１】Ａｒｅｎｂｅｒｔら  １９９８  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０２  ｐ．４６５−７２
【非特許文献１２】Ｈａｇｈｎｅｇａｈｄａｒら  Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０００  ６７  ｐ．５３−６２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
それ故、ＣＸＣ−ケモカイン受容体は、新規抗炎症および抗腫瘍薬の開発の有望なターゲットである。
【０００９】
ＣＸＣ−ケモカイン受容体に対する活性を調節することができる化合物が依然として必要とされている。例えば、（炎症部位および腫瘍増殖への好中球およびＴ細胞サブセットの走化性の要因である）ＩＬ−８産生の増加を随伴する状態は、ＩＬ−８受容体結合の阻害剤である化合物による恩恵を受ける。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、（下で定義するとおりの）式１から１８の化合物から成る群より選択される化合物を提供する。
【００１１】
本発明は、式１から１８の化合物から成る群より選択される化合物の医薬的に許容される塩も提供する。
【００１２】
本発明は、式１から１８の化合物から成る群より選択される化合物の医薬的に許容されるエステルも提供する。
【００１３】
本発明は、式１から１８の化合物から成る群より選択される化合物の溶媒和物も提供する。
【００１４】
本発明は、式１から１８の化合物から成る群より選択される化合物の溶媒和物も提供し、この溶媒和物は、水和物（例えば、一水和物）である。
【００１５】
本発明はまた、ケモカイン媒介性疾患の治療を必要とする患者において、この疾患を治療または阻害する方法を提供し、この方法は、式１から１８の化合物、それらの医薬的に許容される塩、それらの医薬的に許容されるエステルおよびそれらの溶媒和物から成る群より選択される少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１）つの化合物の有効量を上記患者に投与することを含む。
【００１６】
本発明はまた、ケモカイン媒介性疾患の治療を必要とする患者において、この疾患を治療または阻害する方法を提供し、この方法は、式１から１８の化合物、それらの医薬的に許容される塩、それらの医薬的に許容されるエステルおよびそれらの溶媒和物から成る群より選択される化合物の有効量を上記患者に投与することを含む。
【００１７】
本発明はまた、ケモカイン媒介性疾患の治療を必要とする患者において、この疾患を治療または阻害する方法を提供し、この方法は、式１から１８の化合物から成る群より選択される少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１）つの化合物の有効量を上記患者に投与することを含む。
【００１８】
本発明はまた、ケモカイン媒介性疾患の治療を必要とする患者において、この疾患を治療または阻害する方法を提供し、この方法は、式１から１８の化合物から成る群より選択される化合物の有効量を上記患者に投与することを含む。
【００１９】
本発明はまた、また、ケモカイン媒介性疾患の治療を必要とする患者において、この疾患を治療または阻害する方法を提供し、この方法は、式１から１８の化合物から成る群より選択される少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１）つの化合物の医薬的に許容される塩の有効量を上記患者に投与することを含む。
【００２０】
本発明はまた、ケモカイン媒介性疾患の治療を必要とする患者において、この疾患を治療または阻害する方法を提供し、この方法は、式１から１８の化合物から成る群より選択される化合物の医薬的に許容される塩の有効量を上記患者に投与することを含む。
【００２１】
本発明はまた、ケモカイン媒介性疾患の治療を必要とする患者において、この疾患を治療または阻害する方法を提供し、この方法は、式１から１８の化合物から成る群より選択される少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１）つの化合物の医薬的に許容されるエステルの有効量を上記患者に投与することを含む。
【００２２】
本発明はまた、ケモカイン媒介性疾患の治療を必要とする患者において、この疾患を治療または阻害する方法を提供し、この方法は、式１から１８の化合物から成る群より選択される化合物の医薬的に許容されるエステルの有効量を上記患者に投与することを含む。
【００２３】
本発明はまた、ケモカイン媒介性疾患の治療を必要とする患者において、この疾患を治療または阻害する方法を提供し、この方法は、式１から１８の化合物から成る群より選択される少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１）つの化合物の溶媒和物の有効量を上記患者に投与することを含む。
【００２４】
本発明はまた、ケモカイン媒介性疾患の治療を必要とする患者において、この疾患を治療または阻害する方法を提供し、この方法は、式１から１８の化合物から成る群より選択される化合物の溶媒和物の有効量を上記患者に投与することを含む。
【００２５】
本発明はまた、上記ケモカイン媒介性疾患を治療する方法または阻害する方法のうちのいずれか１つを提供し、上記化合物、それらの医薬的に許容される塩、それらの医薬的に許容されるエステル、またはそれらの溶媒和物は、ケモカイン媒介性疾患の治療に有用な１つ以上の薬物、薬剤または療法と組み合わせて（例えば、連続的にまたは逐次的に）投与される。
【００２６】
本発明はまた、上記ケモカイン媒介性疾患を治療する方法のうちのいずれか１つを提供し、ここでこの疾患は癌である。
【００２７】
本発明はまた、上記ケモカイン媒介性疾患を治療する方法のうちのいずれか１つを提供し、ここでこの疾患は癌であり、上記化合物（またはその塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物）は、（ａ）微小管作用薬、または（ｂ）抗腫瘍薬、または（ｃ）抗血管新生薬、または（ｄ）ＶＥＧＦ受容体キナーゼ阻害剤、または（ｅ）ＶＥＧＦ受容体に対する抗体、または（ｆ）インターフェロン、および／または（ｇ）放射線と同時にまたは組み合わせて施与される。
【００２８】
本発明はまた、上記ケモカイン媒介性疾患を阻害する方法のうちのいずれか１つを提供し、ここでこの疾患は血管新生である。
【００２９】
本発明はまた、上記ケモカイン媒介性疾患を治療する方法のうちのいずれか１つを提供し、ここでこの疾患は、血管新生性眼疾患（例えば、眼の炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤型優勢の黄斑変性および角膜新生血管形成）である。
【００３０】
本発明はまた、上記ケモカイン媒介性疾患を治療する方法のうちのいずれか１つを提供し、ここでこの疾患は、歯肉炎、呼吸器ウイルス、疱疹ウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルスおよびアテローム硬化症から成る群より選択される。
【００３１】
本発明はまた、上記ケモカイン媒介性疾患を治療する方法のうちのいずれか１つを提供し、ここでこの疾患は急性炎症性疼痛である。
【００３２】
本発明はまた、上記ケモカイン媒介性疾患を治療する方法のうちのいずれか１つを提供し、ここでこの疾患は慢性炎症性疼痛である。
【００３３】
本発明はまた、上記ケモカイン媒介性疾患を治療する方法のうちのいずれか１つを提供し、ここでこの疾患は急性神経障害性疼痛である。
【００３４】
本発明はまた、上記ケモカイン媒介性疾患を治療する方法のうちのいずれか１つを提供し、ここでこの疾患は慢性神経障害性疼痛である。
【００３５】
本発明はまた、上記ケモカイン媒介性疾患を治療する方法のうちのいずれか１つを提供し、ここでこの疾患はＣＯＰＤである。
【００３６】
本発明はまた、上記ケモカイン媒介性疾患を治療する方法のうちのいずれか１つを提供し、ここでこの疾患は乾癬である。
【００３７】
本発明はまた、上記ケモカイン媒介性疾患を治療する方法のうちのいずれか１つを提供し、ここでこの疾患は喘息である。
【００３８】
本発明はまた、上記ケモカイン媒介性疾患を治療する方法のうちのいずれか１つを提供し、ここでこの疾患は急性炎症である。
【００３９】
本発明はまた、上記ケモカイン媒介性疾患を治療する方法のうちのいずれか１つを提供し、ここでこの疾患は慢性炎症である。
【００４０】
本発明はまた、上記ケモカイン媒介性疾患を治療する方法のうちのいずれか１つを提供し、ここでこの疾患は関節リウマチである。
【００４１】
本発明は、式１から１８の化合物から成る群より選択される少なくとも１（例えば、１〜３、通常は１）つの化合物の有効量を含む医薬組成物も提供する。
【００４２】
本発明は、式１から１８の化合物から成る群より選択される少なくとも１（例えば、１〜３、通常は１）つの化合物の少なくとも１（例えば、１〜３、通常は１）つの医薬的に許容される塩の有効量を含む医薬組成物も提供する。
【００４３】
本発明は、式１から１８の化合物から成る群より選択される化合物の医薬的に許容される塩の有効量を含む医薬組成物も提供する。
【００４４】
本発明は、式１から１８の化合物から成る群より選択される少なくとも１（例えば、１〜３、通常は１）つの化合物の少なくとも１（例えば、１〜３、通常は１）つの医薬的に許容されるエステルの有効量を含む医薬組成物も提供する。
【００４５】
本発明は、式１から１８の化合物から成る群より選択される化合物の医薬的に許容されるエステルの有効量を含む医薬組成物も提供する。
【００４６】
本発明は、式１から１８の化合物から成る群より選択される少なくとも１（例えば、１〜３、通常は１）つの化合物の少なくとも１（例えば、１〜３、通常は１）つの溶媒和物の有効量を含む医薬組成物も提供する。
【００４７】
本発明は、式１から１８の化合物から成る群より選択される化合物の溶媒和物の有効量を含む医薬組成物も提供する。
【００４８】
本発明はまた、上記ケモカイン媒介性疾患を治療する方法または阻害する方法のいずれかを提供し、上記医薬組成物のいずれか１つは治療を必要とする患者に投与される。
【００４９】
本発明は、式１から１８の化合物のプロドラッグも提供する。
【００５０】
本発明は、単離された形態の式１から１８の一切の化合物も提供する。
【００５１】
本発明は、純粋な形態の式１から１８の一切の化合物も提供する。
【００５２】
本発明は、純粋なおよび単離された形態の式１から１８の一切の化合物も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
（発明の詳細な説明）
他に示されない限り、本明細書および特許請求の範囲全体を通して以下の定義を適用する。これらの定義は、用語が単独で用いられているか、他の用語と併用されているかにかかわらず、適用される。
【００５４】
「少なくとも１」は、例えば、１、または１もしくは２、または１、２もしくは３を表す。
【００５５】
「１以上」は、例えば、１、１もしくは２、または１、２もしくは３を表す。
【００５６】
「患者」は、ヒトおよび他の哺乳動物、好ましくは、ヒトを含む。
【００５７】
「哺乳動物」は、人間を含み、好ましくは、人間を意味する。
【００５８】
用語「プロドラッグ」は、本明細書において用いる場合、例えば血液中での加水分解により、上記式の本発明の化合物にインビボで迅速に変換される化合物を表す。詳細な論考は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されており、これらの両方が本明細書に参考として取り入れられている。
【００５９】
ここで用いる場合、用語「組成物」は、指定成分を指定量で含む生成物、ならびに指定成分の指定量での組み合わせの結果として直接または間接的に生じる任意の生成物を包含すると解釈する。
【００６０】
本発明の方法において使用する場合、「有効量」は、治療有効量（すなわち、所望の治療有効性をもたらす量）を意味する。
【００６１】
式１から１８の化合物、すなわち本発明の化合物は、以下の化合物である：
【００６２】
【化１】
2009542700.tif 000002
【００６３】
【化２】
2009542700.tif 000003
【００６４】
【化３】
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【００６５】
【化４】
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【００６６】
【化５】
2009542700.tif 000006
本発明のもう１つの実施形態は、ケモカイン媒介性疾患の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、好ましくは人間）において、この疾患を治療または阻害する方法に関し、この方法は、式１から１８の化合物、それらの医薬的に許容される塩、それらのエステル、およびそれらの溶媒和物から成る群より選択される少なくとも１（例えば、１〜３、通常は１）つの化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【００６７】
ケモカイン媒介性疾患の例としては、急性炎症、慢性炎症、関節リウマチ、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、急性神経障害性疼痛、慢性神経障害性疼痛、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、卒中、心臓および腎臓再潅流傷害、腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、マラリア、急性呼吸不全症候群、遅延型過敏反応、アテローム硬化症、脳および心臓虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄、血管新生、骨粗しょう症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、疱疹ウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、早産、咳、そう痒症、多臓器機能不全、外傷、筋挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、疱疹、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳損傷、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、術後の外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性および慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性副鼻腔炎、血管新生性眼疾患、目の炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤型優勢の黄斑変性および角膜新生血管形成、多発性筋炎、脈管炎、ざ瘡、胃および十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道過敏症、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、咳、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨脹、低酸素血症、高酸素誘発性炎症、低酸素症、外科手術による肺容量減少、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、持続的携帯型腹膜透析（ＣＡＰＤ）関連腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、末梢気道病変、換気血流不適合、喘鳴、感冒、痛風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療、歯根膜炎、移植再潅流傷害および早期移植拒絶反応が挙げられる。
【００６８】
本発明の１つの実施形態は、癌の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において、癌を治療する方法に関し、この方法は、（ａ）式１から１８の化合物（またはそれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物）から成る群より選択される少なくとも１（例えば、１〜３、通常は１）つの化合物、および（ｂ）微小管作用薬または抗腫瘍薬または抗血管新生薬またはＶＥＧＦ受容体キナーゼ阻害剤またはＶＥＧＦ受容体に対する抗体またはインターフェロン、および／またはｃ）放射線、の治療有効量を上記患者に同時にまたは逐次的に投与することを含む。
【００６９】
もう１つの実施形態において、本発明は、式１から１８の化合物（またはそれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物から成る群より選択される少なくとも１（例えば、１〜３、通常は１）つの化合物が、ゲムシタビン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、テモゾロミド、タキソテールおよびビンクリスチンから成る群より選択される抗腫瘍薬（例えば、１つ以上、例えば１つ、または例えば１つもしくは２つ）と組み合わせて投与される、癌の治療に関する。
【００７０】
もう１つの実施形態において、本発明は、癌の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において癌を治療する方法を提供し、この方法は、（ａ）式１から１８の化合物（またはそれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物）から成る群より選択される化合物、および（ｂ）微小管作用薬（例えば、パクリタキセル）、の有効量を同時にまたは逐次的に投与することを含む。
【００７１】
もう１つの実施形態において、本発明は、癌の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において癌を治療する方法を提供し、この方法は、（ａ）式１から１８の化合物（またはそれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物）から成る群より選択される化合物、および（ｂ）抗腫瘍薬、微小管作用薬または抗血管新生薬、の有効量を同時にまたは逐次的に投与することを含む。
【００７２】
本発明のもう１つの実施形態は、急性炎症性疼痛の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において急性炎症性疼痛を治療する方法に関し、この方法は、式１から１８の化合物（またはそれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物）から成る群より選択される少なくとも１（例えば、１〜３、通常は１）つ化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【００７３】
本発明のもう１つの実施形態は、慢性炎症性疼痛の治療の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において慢性炎症性疼痛を治療する方法に関し、この方法は、式１から１８の化合物（またはそれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物）から成る群より選択される少なくとも１（例えば、１〜３、通常は１）つ化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【００７４】
本発明のもう１つの実施形態は、急性神経障害性疼痛の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において急性神経障害性疼痛を治療する方法に関し、この方法は、式１から１８の化合物（またはそれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物）から成る群より選択される少なくとも１（例えば、１〜３、通常は１）つの化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【００７５】
本発明のもう１つの実施形態は、慢性神経障害性疼痛の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において慢性神経障害性疼痛を治療する方法に関し、この方法は、式１から１８の化合物（またはそれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物）から成る群より選択される少なくとも１（例えば、１〜３、通常は１）つの化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【００７６】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１から１８の化合物（またはそれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物）から成る群より選択される少なくとも１（例えば、１〜３、通常は１）つの化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【００７７】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１から１８の化合物から成る群より選択される化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【００７８】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１から１８の化合物から成る群より選択される化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【００７９】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１から１８の化合物から成る群より選択される化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、この溶媒和物は、水和物（例えば、一水和物）である。
【００８０】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【００８１】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【００８２】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は水和物である。
【００８３】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【００８４】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式２の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【００８５】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式２の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【００８６】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式２の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【００８７】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式２の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【００８８】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式３の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【００８９】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式３の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【００９０】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式３の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【００９１】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式３の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【００９２】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式４の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【００９３】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式４の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【００９４】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式４の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【００９５】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式４の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【００９６】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式５の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【００９７】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式５の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【００９８】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式５の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【００９９】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式５の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０１００】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式６の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１０１】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式６の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１０２】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式６の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０１０３】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式６の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０１０４】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式７の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１０５】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式７の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１０６】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式７の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０１０７】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式７の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０１０８】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式８の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１０９】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式８の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１１０】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式８の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０１１１】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式８の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０１１２】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式９の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１１３】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式９の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１１４】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式９の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０１１５】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式９の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０１１６】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１０の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１１７】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１０の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１１８】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１０の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０１１９】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１０の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０１２０】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１１の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１２１】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１１の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１２２】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１１の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０１２３】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１１の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０１２４】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１２の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１２５】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１２の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１２６】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１２の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０１２７】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１２の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０１２８】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１３の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１２９】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１３の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１３０】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１３の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０１３１】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１３の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０１３２】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１４の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１３３】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１４の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１３４】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１４の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０１３５】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１４の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０１３６】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１５の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１３７】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１５の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１３８】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１５の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０１３９】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１５の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０１４０】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１６の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１４１】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１６の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１４２】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１６の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０１４３】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１６の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０１４４】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１７の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１４５】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１７の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１４６】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１７の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０１４７】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１７の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０１４８】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１８の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１４９】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１８の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１５０】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１８の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０１５１】
本発明のもう１つの実施形態は、ＣＯＰＤの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてＣＯＰＤを治療する方法に関し、この方法は、式１８の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０１５２】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１から１８の化合物（またはそれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物）から成る群より選択される少なくとも１（例えば、１〜３、通常は１）つの化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１５３】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１から１８の化合物から成る群より選択される化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１５４】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１から１８の化合物から成る群より選択される化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１５５】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１から１８の化合物から成る群より選択される化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物（例えば、一水和物）である。
【０１５６】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１５７】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１５８】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０１５９】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０１６０】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式２の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１６１】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式２の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１６２】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式２の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０１６３】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式２の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０１６４】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式３の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１６５】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式３の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１６６】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式３の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０１６７】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式３の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０１６８】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式４の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１６９】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式４の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１７０】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式４の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０１７１】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式４の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０１７２】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式５の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１７３】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式５の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１７４】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式５の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０１７５】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式５の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０１７６】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式６の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１７７】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式６の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１７８】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式６の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０１７９】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式６の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０１８０】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式７の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１８１】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式７の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１８２】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式７の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０１８３】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式７の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０１８４】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式８の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１８５】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式８の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１８６】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式８の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０１８７】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式８の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０１８８】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式９の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１８９】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式９の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１９０】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式９の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０１９１】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式９の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０１９２】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１０の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１９３】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１０の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１９４】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１０の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０１９５】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１０の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０１９６】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１１の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１９７】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１１の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０１９８】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１１の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０１９９】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１１の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０２００】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１２の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２０１】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１２の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２０２】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１２の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０２０３】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１２の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０２０４】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１３の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２０５】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１３の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２０６】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１３の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０２０７】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１３の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０２０８】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１４の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２０９】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１４の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２１０】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１４の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０２１１】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１４の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０２１２】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１５の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２１３】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１５の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２１４】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１５の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０２１５】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１５の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０２１６】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１６の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２１７】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１６の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２１８】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１６の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０２１９】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１６の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０２２０】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１７の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２２１】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１７の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２２２】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１７の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０２２３】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１７の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０２２４】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１８の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２２５】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１８の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２２６】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１８の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０２２７】
本発明のもう１つの実施形態は、乾癬の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において乾癬を治療する方法に関し、この方法は、式１８の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０２２８】
本発明の化合物は、喘息の治療にも有用である。当業者に理解されるように、喘息は、軽度喘息、中等度喘息および重度喘息を含む。異なる好酸球濃度および／または好中球濃度が、異なる喘息状態と関連し得ることも、当業者には理解されるであろう。従って、本発明の喘息治療方法は、関連する好酸球および／または好中球濃度によって類別される喘息の治療も含む。それ故、本発明の喘息治療方法は、任意の喘息状態の治療に関し、従って、本発明の方法は、例えば、軽度喘息の治療方法、中等度喘息の治療方法、および重度喘息の治療方法（好中球性喘息の治療方法を含む）を含む。
【０２２９】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１から１８の化合物（またはそれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物）から成る群より選択される少なくとも１つ（例えば、１〜３、通常は１）の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２３０】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１から１８の化合物から成る群より選択される化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２３１】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１から１８の化合物から成る群より選択される化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２３２】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１から１８の化合物から成る群より選択される化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物（例えば、一水和物）である。
【０２３３】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２３４】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２３５】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０２３６】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０２３７】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式２の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２３８】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式２の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２３９】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式２の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０２４０】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式２の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０２４１】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式３の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２４２】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式３の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２４３】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式３の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０２４４】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式３の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０２４５】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式４の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２４６】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式４の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２４７】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式４の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０２４８】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式４の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０２４９】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式５の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２５０】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式５の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２５１】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式５の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０２５２】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式５の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０２５３】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式６の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２５４】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式６の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２５５】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式６の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０２５６】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式６の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０２５７】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式７の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２５８】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式７の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２５９】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式７の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０２６０】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式７の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０２６１】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式８の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２６２】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式８の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２６３】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式８の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０２６４】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式８の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０２６５】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式９の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２６６】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式９の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２６７】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式９の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０２６８】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式９の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０２６９】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１０の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２７０】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１０の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２７１】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１０の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０２７２】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１０の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０２７３】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１１の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２７４】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１１の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２７５】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１１の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０２７６】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１１の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０２７７】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１２の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２７８】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１２の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２７９】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１２の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０２８０】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１２の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０２８１】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１３の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２８２】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１３の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２８３】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１３の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０２８４】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１３の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０２８５】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１４の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２８６】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１４の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２８７】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１４の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０２８８】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１４の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０２８９】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１５の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２９０】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１５の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２９１】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１５の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０２９２】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１５の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０２９３】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１６の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２９４】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１６の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２９５】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１６の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０２９６】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１６の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０２９７】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１７の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２９８】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１７の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０２９９】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１７の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０３００】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１７の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０３０１】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１８の化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０３０２】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１８の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０３０３】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１８の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、水和物である。
【０３０４】
本発明のもう１つの実施形態は、喘息の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において喘息を治療する方法に関し、この方法は、式１８の化合物の溶媒和物の治療有効量を上記患者に投与することを含み、ここで、上記溶媒和物は、一水和物である。
【０３０５】
本発明のもう１つの実施形態は、治療する喘息が軽度喘息である、喘息の治療に関する上の記実施形態のいずれか１つに関する。
【０３０６】
本発明のもう１つの実施形態は、治療する喘息が重度喘息（好中球性喘息を含む）である、喘息の治療に関する上の実施形態のいずれか１つに関する。本発明のもう１つの実施形態は、治療する喘息が軽度喘息である、喘息の治療に関する上記の実施形態のいずれか１つに関する。
【０３０７】
本発明のもう１つの実施形態は、急性炎症の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において急性炎症を治療する方法に関し、この方法は、式１から１８の化合物（またはそれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物）から成る群より選択される少なくとも１（例えば、１〜３、通常は１）つの化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０３０８】
本発明のもう１つの実施形態は、慢性炎症の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において慢性炎症を治療する方法に関し、この方法は、式１から１８の化合物（またはそれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物）から成る群より選択される少なくとも１（例えば、１〜３、通常は１）つの化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０３０９】
本発明のもう１つの実施形態は、関節リウマチの治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において関節リウマチを治療する方法に関し、この方法は、式１から１８の化合物（またはそれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物）から成る群より選択される少なくとも１（例えば、１〜３、通常は１）つの化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【０３１０】
もう１つの実施形態において、本発明は、ケモカイン媒介性疾患の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてケモカイン媒介性疾患を治療する方法を提供し、この方法は、式１から１８の化合物（またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物）から成る群より選択される１つ以上（例えば、１〜３つ、通常は１つ）の化合物の有効量を、１つ以上（例えば、１，２または３つ、または１または２つ、または１つ）の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）（例えばメトトレキサート、アザチオプリン、レフルノミド、ペニシラミン、金塩、ミコフェノレート、モフェチル、シクロホスファミドなど）の有効量と組み合わせて、上記患者に投与することを含む。
【０３１１】
もう１つの実施形態において、本発明は、ケモカイン媒介性疾患の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてケモカイン媒介性疾患を治療する方法を提供し、この方法は、式１から１８の化合物（またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物）から成る群より選択される１つ以上（例えば、１〜３つ、通常は１つ）の化合物の有効量を、１つ以上の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えばピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェンなど）の有効量と組み合わせて、上記患者に投与することを含む。
【０３１２】
もう１つの実施形態において、本発明は、ケモカイン媒介性疾患の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてケモカイン媒介性疾患を治療する方法を提供し、この方法は、式１から１８の化合物（またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物）から成る群より選択される１つ以上（例えば、１〜３つ、通常は１つ）の化合物の有効量を、
（ａ）疾患修飾性抗リウマチ薬（例えば、メトトレキサート、アザチオプリン、レフルノミド（ｌｕｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、ペニシラミン、金塩、ミコフェノレート、モフェチル、シクロホスファミドなど）；
（ｂ）非ステロイド系抗炎症薬（例えば、ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェンなど）；
（ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤（例えば、ロフェコキシブおよびセレコキシブなど）；
（ｄ）ＣＯＸ−１阻害剤（例えば、ピロキシカムなど）；
（ｅ）免疫抑制薬（例えば、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｉｍｉｄｅ）、タクロリムス、ラパマイシンまたはスルファザラジンなど）；および
（ｆ）ステロイド（例えば、ベタメタゾン、コルチゾン、プレドニゾンまたはデキサメタゾンなど）
から成る群より選択される１つ以上の化合物の有効量と組み合わせて、上記患者に投与することを含む。
【０３１３】
もう１つの実施形態において、本発明は、ケモカイン媒介性疾患の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてケモカイン媒介性疾患を治療する方法を提供し、この方法は、式１から１８の化合物（またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物）から成る群より選択される１つ以上（例えば、１〜３つ、通常は１つ）の化合物の有効量を、
（ａ）疾患修飾性抗リウマチ薬（例えば、メトトレキサート、アザチオプリン、レフルノミド、ペニシラミン、金塩、ミコフェノレート、モフェチル、シクロホスファミドなど）；
（ｂ）非ステロイド系抗炎症薬（例えば、ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェンなど）；
（ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤（例えば、ロフェコキシブおよびセレコキシブなど）；
（ｄ）ＣＯＸ−１阻害剤（例えば、ピロキシカムなど）；
（ｅ）免疫抑制薬、例えば（メトトレキサート、シクロスポリン、レフルノミド、タクロリムス、ラパマイシンまたはスルファザラジンなど）；
（ｆ）ステロイド（例えば、ベタメタゾン、コルチゾン、プレドニゾンまたはデキサメタゾンなど）；
（ｇ）生体応答調節剤；および
（ｈ）ケモカイン媒介性疾患の治療に有用な他の抗炎症薬または療法
から成る群より選択される１つ以上の化合物の有効量と組み合わせて、上記患者に投与することを含む。
【０３１４】
もう１つの実施形態において、本発明は、ケモカイン媒介性疾患の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてケモカイン媒介性疾患を治療する方法を提供し、この方法は、式１から１８の化合物（またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物）から成る群より選択される１つ以上（例えば、１〜３つ、通常は１つ）の化合物の有効量を、１つ以上の生体応答調節剤（ＢＲＭ）（例えば、抗ＴＮＦアンタゴニスト（抗体および／または受容体／受容体フラグメントを含む）ＩＬ−１アンタゴニスト、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ２８、ＩＬ１０、抗接着分子など）の有効量と組み合わせて、上記患者に投与することを含む。
【０３１５】
もう１つの実施形態において、本発明は、ケモカイン媒介性疾患の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）においてケモカイン媒介性疾患を治療する方法を提供し、この方法は、式１から１８の化合物（またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物）から成る群より選択される１つ以上（例えば、１〜３つ、通常は１つ）の化合物の有効量を、
ａ）抗炎症薬（例えばｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、およびＴＡＣＥ阻害剤など）；
ｂ）ケモカイン受容体アンタゴニスト（例えば、サリドマイドなど）；
ｃ）ロイコトリエン阻害剤；および
ｄ）前炎症性サイトカイン産生の他の小分子阻害剤
から成る群より選択される１つ以上の化合物の有効量と組み合わせて、上記患者に投与することを含む。
【０３１６】
もう１つの実施形態において、本発明は、ケモカイン媒介性疾患の治療方法を提供し、ここでこの疾患は肺疾患（例えば、ＣＯＰＤ、喘息、または嚢胞性線維症）であり、上記方法は、式１から１８の化合物（またはそれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物）から成る群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物の有効量を、糖質コルチコイド、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、β−２アドレナリン作動性受容体アゴニスト、ムスカリンＭ１アンタゴニスト、ムスカリンＭ３アンタゴニスト、ムスカリンＭ２アゴニスト、ＮＫ３アンタゴニスト、ＬＴＢ４アンタゴニスト、システイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張薬、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ホスホリパーゼＤ阻害剤、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンＡ２アゴニスト、ＮＫ１およびＮＫ２アンタゴニスト、ＧＡＢＡ−ｂアゴニスト、ノシセプチンアゴニスト、去痰薬、粘液溶解薬、うっ血除去薬、抗酸化物質、抗ＩＬ−８抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩｇＥ抗体、抗ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１０、接着分子阻害剤、および成長ホルモンから成る群より選択される１つ以上の化合物の有効量と組み合わせて、上記疾患の治療を必要とする患者（例えば、ヒト）に投与することを含む。これらのクラスに属する薬剤としては、ベクロメタゾン、モメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、フルチカゾン、アルブテロール、サルメテロール、ホルモテロール、ロラタジン、デスロラタジン、臭化チオトロピウム、ＭＳＩ−臭化イプラトロピウム、モンテルカスト、テオフィリン、シロミラスト、ロフルミラスト、クロモリン、ＺＤ−４４０７、タルネタント（ｔａｌｎｅｔａｎｔ）、ＬＴＢ−０１９、レバトロペート（ｒｅｖａｔｒｏｐａｔｅ）、プマフェントリン（ｐｕｍａｆｅｎｔｒｉｎｅ）、ＣＰ−９５５、ＡＲ−Ｃ−８９８５５、ＢＡＹ−１８−８００４、ＧＷ−３２８２６７、ＱＡＢ−１４９、ＤＮＫ−３３３、ＹＭ−４０４６１およびＴＨ−９５０６（またはそれらの医薬的に許容される調合物）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１７】
もう１つの実施形態において、本発明は、ケモカイン媒介性疾患の治療方法を提供し、ここでこの疾患は多発性硬化症であり、上記方法は、式１から１８の化合物（またはそれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物）から成る群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物の治療有効量を、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルノミド、スルファザラジン、β−メタゾン、β−インターフェロン、酢酸グラチラマー、プレドニゾン、エタネルセプト（ｅｔｏｎｅｒｃｅｐｔ）、インフリキシマブ、およびそれらの調合物から成る群より選択される１つ以上の化合物の有効量と組み合わせて、上記疾患の治療を必要とする患者に投与することを含む。
【０３１８】
もう１つの実施形態において、本発明は、ケモカイン媒介性疾患の治療方法を提供し、ここでこの疾患は関節リウマチであり、上記方法は、式１から１８の化合物（またはそれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物）から成る群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物の有効量を、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ阻害剤、免疫抑制薬、ステロイド、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰ阻害剤、糖質コルチコイド、ケモカイン阻害剤、ＣＢ２選択的阻害剤、関節リウマチの治療のために指示される他の化合物クラス、およびそれらの調合物から成る群より選択される１つ以上の化合物の有効量と組み合わせて、上記疾患の治療を必要とする患者に投与することを含む。
【０３１９】
もう１つの実施形態において、本発明は、ケモカイン媒介性疾患の治療方法を提供し、ここでこの疾患は関節リウマチであり、上記方法は、式１から１８の化合物（またはそれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物）から成る群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物の有効量を、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ阻害剤、免疫抑制薬、ステロイド、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰ阻害剤、糖質コルチコイド、ケモカイン阻害剤、およびＣＢ２選択的阻害剤から成る群より選択される１つ以上の化合物の有効量と組み合わせて、上記疾患の治療を必要とする患者に投与することを含む。
【０３２０】
もう１つの実施形態において、本発明は、ケモカイン媒介性疾患の治療方法を提供し、ここでこの疾患は卒中および心臓再灌流傷害であり、上記方法は、式１から１８の化合物（またはそれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物）から成る群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物の有効量を、血栓溶解薬、抗血小板剤、ｇｐＩＩｂ／ＩＩａアンタゴニスト、凝固阻止薬、関節リウマチの治療のために指示される他の化合物、およびそれらの調合物から成る群より選択される１つ以上の化合物の有効量と組み合わせて、上記疾患の治療を必要とする患者に投与することを含む。
【０３２１】
もう１つの実施形態において、本発明は、ケモカイン媒介性疾患の治療方法を提供し、ここでこの疾患は卒中および心臓再灌流傷害であり、上記方法は、式１から１８の化合物（またはそれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物）から成る群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物の有効量を、血栓溶解薬、抗血小板剤、ｇｐＩＩｂ／ＩＩａアンタゴニスト、および抗凝固薬から成る群より選択される１つ以上の化合物の有効量と組み合わせて、上記疾患の治療を必要とする患者に投与することを含む。
【０３２２】
もう１つの実施形態において、本発明は、ケモカイン媒介性疾患の治療方法を提供し、ここでこの疾患は卒中および心臓再灌流傷害であり、上記方法は、式１から１８の化合物（またはそれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物）から成る群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物の有効量を、テネクテプラーゼ、ＴＰＡ、アルテプラーゼ、アブシキシマブ、エプチフィバチド（ｅｆｔｉｉｂｖａｔｉｄｅ）、ヘパリンおよびそれらの調合物から成る群より選択される１つ以上の化合物の有効量から成る群より選択される１つ以上の化合物の有効量と組み合わせて、上記疾患の治療を必要とする患者に投与することを含む。
【０３２３】
抗接着分子の例としては、抗ＣＤ１１ａ（エファリズマブ）、ＣＤ５８−Ｆｃ（アレファセプト）、抗ＶＬＡ（ナタリズマブ）、ならびにＬＦＡ−１（例えば、ＩＣ−７４７）、ＶＬＡ−４（例えば、ＧＷ５５９０９０）およびＬＦＡ−３の小分子アンタゴニストが挙げられる。ロイコトリエン阻害剤の例としては、ＬＴＤ４受容体アンタゴニスト（例えば、シングレア）、ジロートン、および５−リポキシゲナーゼ阻害剤が挙げられる。サイトカイン産生の阻害剤の例としては、サリドマイドなどのＴＮＦ−αの阻害剤が挙げられる。関節リウマチの治療のために指示される他の化合物クラスの例としては、Ｐ３８キナーゼ、ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）、酸化窒素シンターゼおよびメトトレキサートの阻害剤が挙げられる。
【０３２４】
もう１つの実施形態は、式１から１８の化合物から成る群より選択される化合物のナトリウム塩に関する。
【０３２５】
もう１つの実施形態は、上記化合物がナトリウム塩である、治療方法の実施形態または医薬組成物の実施形態のいずれにも関する。
【０３２６】
もう１つの実施形態は、式１から１８の化合物から成る群より選択される化合物のカルシウム塩に関する。
【０３２７】
もう１つの実施形態は、上記化合物がカルシウム塩である、治療方法の実施形態または医薬組成物の実施形態のいずれにも関する。
【０３２８】
本発明の一定の化合物は、種々の立体異性体形（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびアトロプ異性体）で存在することがある。本発明は、純粋な形態、および混合物の形態（ラセミ混合物を含む）の両方の形態のそのような立体異性体のすべてを包含する。異性体は、従来の方法を用いて調製することができる。
【０３２９】
一定の化合物、例えば、カルボキシルまたはフェノール性ヒドロキシル基を有する化合物は、本来、酸性であろう。これらの化合物は、医薬的に許容される塩を形成し得る。そのような塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、金および銀塩を挙げることができる。医薬的に許容されるアミン、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどを用いて形成される塩も考えられる。
【０３３０】
一定の塩基性化合物は、医薬的に許容される塩、例えば酸付加塩、も形成する。例えば、ピリド−窒素原子は強酸と塩を形成し、一方、アミノ基などの塩基性置換基を有する化合物は、より弱い酸とも塩を形成する。塩形成に適する酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知の他の無機化合物およびカルボン酸である。これらの塩は、従来の手法で塩を生成するために十分な量の所望の酸と遊離塩基形を接触させることによって調製することができる。この遊離塩基形は、適する希薄塩基水溶液、例えば、希薄ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウム水溶液でそれらの塩を処理することによって、再生することができる。本発明の場合、遊離塩基形態とそれらのそれぞれの塩形態とは、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒への溶解度）において多少異なるが、他の点では、それらの酸塩および塩基塩は、それら遊離塩基とそれぞれ等価である。
【０３３１】
本発明の場合、すべてのそのような酸塩および塩基塩は、本発明の範囲内の医薬的に許容される塩であると解釈され、そしてすべての酸塩および塩基塩は、それらの対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。
【０３３２】
本発明の化合物は、非溶媒和形態で存在することもあり、水和形態をはじめとする溶媒和形態で存在することもある。一般に、本発明の場合、水およびエタノールなどの医薬的に許容される溶媒の溶媒和形は、それらの非溶媒和形と等価である。
【０３３３】
本発明によって説明される化合物から医薬組成物を調製するための、不活性で医薬的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体形製剤としては、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。粉末および錠剤は、約５から約９５パーセントの活性成分を含み得る。適する固体担体は、当該技術分野において公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。経口投与に適する固体剤形としては、錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルを使用することができる。様々な組成物のための医薬的に許容される担体および製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｓｙｌｖａｎｉａにおいて見つけることができる。
【０３３４】
液体形製剤としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例として、非経口注射のために、または経口溶液、懸濁液およびエマルジョンのための甘味剤および不透明化剤の添加のために、水もしくは水−プロピレングリコール溶液を言及することができる。液体形製剤としては、鼻腔内投与のための溶液も挙げることができる。
【０３３５】
吸入に適するエアロゾル製剤としては、医薬的に許容される担体、例えば、不活性圧縮ガス、例えば窒素、と併用することができる、溶液および粉末形態の固体を挙げることができる。
【０３３６】
使用直前に、経口投与用または非経口投与用の液体形態製剤に変換させるための固体形製剤も含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【０３３７】
本発明の化合物は、経皮送達できる場合もある。その経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態をとることができ、ならびにこのために当該技術分野では慣例的であるマトリックスまたはレザバータイプの経皮パッチに含めることができる。
【０３３８】
好ましくは、本発明の化合物は、経口投与される。
【０３３９】
好ましくは、その医薬製剤は、単位剤形である。そのような剤形の製剤は、活性成分の適切な量、例えば所望の目的を達成するために有効な量、を含有する適するサイズの単位用量に細分される。
【０３４０】
製剤の単位用量中の活性化合物の量は、個々の用途によって、約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇまで、好ましくは約０．０１ｍｇから約７５０ｍｇまで、さらに好ましくは約０．０１ｍｇから約５００ｍｇまで、および最も好ましくは約０．０１ｍｇから約２５０ｍｇまで変換させるか、または調整することができる。
【０３４１】
利用する正確な用量は、患者の要求および治療する状態の重症度によって変えることができる。個々の状況のための適正な薬剤投与レジメンの決定は、当業者の技術範囲内である。便宜上、総用量を分割し、必要に応じて１日の間に分けて投与してもよい。
【０３４２】
本発明の化合物および／またはそれらの医薬的に許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズならびに治療する症状の重症度などの要因を考慮して主治医の判断に従って調節される。経口投与のための代表的な推奨される１日当たりの薬剤投与レジメンは、２〜４回に分割された用量で、約０．０４ｍｇ／日から約４０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０３４３】
化学療法薬（抗腫瘍薬）として使用することができる化合物のクラスとしては、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然産物およびそれらの誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成類似体を含む）、ならびに合成物質が挙げられる。これらのクラス内の化合物の例を下に与える。
【０３４４】
アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレアおよびトリアゼンを含む）：ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバシン、およびテモゾロミド。
【０３４５】
代謝拮抗物質（葉酸拮抗薬、ピリミジン類似体、プリン類似体およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含む）：メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フルオキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビン。
【０３４６】
天然産物およびそれらの誘導体（ビンカアルカロイド、抗腫瘍性抗生物質、酵素、リンフォカインおよびエピポドフィロトキシンを含む）：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル（パクリタキセルは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）として市販されており、下記の「微小管作用薬」と題するサブセクションにおいてより詳細に説明する）、ミトラマイシン、デオキシコ−ホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特に、ＩＮＦ−ａ）、エトポシドおよびテニポシド。
【０３４７】
ホルモンおよびステロイド（合成類似体を含む）：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス。
【０３４８】
合成物質（白金配位錯体などの無機錯体を含む）：シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、およびヘキサメチルメラミン。
【０３４９】
本明細書において用いる場合、微小管作用薬は、微小管形成および／または作用に影響を及ぼすことによって細胞有糸分裂を妨害する（すなわち抗有糸分裂効果を有する）化合物である。そのような薬剤は、例えば、微小管形成を中断させる微小管安定剤であり得る。微小管作用薬は、化学療法薬である。
【０３５０】
本発明において有用な微小管作用薬は当業者に周知であり、それらとしては、アロコルヒチン（ＮＳＣ  ４０６０４２）、ハリコンドリンＢ（ＮＳＣ  ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ  ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ  ３３４１０）、ドラスタチン１０（ＮＳＣ  ３７６１２８）、メイタンシン（ＮＳＣ  １５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ  ３３２５９８）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、ＮＳＣ  １２５９７３）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）誘導体（例えば、誘導体（例えば、ＮＳＣ  ６０８８３２）、チオコルヒチン（ＮＳＣ  ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ  ８３２６５）、硫酸ビンブラスチン（ＮＳＣ  ４９８４２）、硫酸ビンクリスチン（ＮＳＣ  ６７５７４）、エポチロンＡ、エポチロン、およびディスコデルモライド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）（Ｓｅｒｖｉｃｅ，（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４：２００９を参照）エストラムスチン、ノコダゾール、ＭＡＰ４などが挙げられるが、これらに限定されない。そのような薬剤の例は、科学および特許文献にも記載されている。例えば、Ｂｕｌｉｎｓｋｉ（１９９７）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１０：３０５５−３０６４；Ｐａｎｄａ（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：１０５６０−１０５６４；Ｍｕｈｌｒａｄｔ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：３３４４−３３４６；Ｎｉｃｏｌａｏｕ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８７：２６８−２７２；Ｖａｓｑｕｅｚ（１９９７）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．８：９７３−９８５；Ｐａｎｄａ（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２９８０７−２９８１２を参照。
【０３５１】
特に好ましい薬剤は、パクリタキセル様活性を有する化合物である。これらとしては、パクリタキセルならびにパクリタキセル誘導体（パクリタキセル様化合物）および類似体が挙げられるが、それらに限定されない。パクリタキセルおよびその誘導体は、市販されている。加えて、パクリタキセルならびにパクリタキセル誘導体および類似体の製造方法は、当業者に周知である（例えば、米国特許第５，５６９，７２９号；同第５，５６５，４７８号；同第５，５３０，０２０号；同第５，５２７，９２４号；同第５，５０８，４４７号；同第５，４８９，５８９号；同第５，４８８，１１６号；同第５，４８４，８０９号；同第５，４７８，８５４号；同第５，４７８，７３６号；同第５，４７５，１２０号；同第５，４６８，７６９号；同第５，４６１，１６９号；同第５，４４０，０５７号；同第５，４２２，３６４号；同第５，４１１，９８４号；同第５，４０５，９７２号；および同第５，２９６，５０６号を参照）。
【０３５２】
さらに具体的には、用語「パクリタキセル」は、本明細書において用いる場合、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（ＮＳＣ番号：１２５９７３）として市販されている薬物を指す。Ｔａｘｏｌ（登録商標）は、有糸分裂に適する構造に再構成することができない安定化された微小管束へのチューブリン部分の重合を増進することによって、真核細胞複製を阻害する。多くの利用可能な化学療法薬のうち、パクリタキセルは、卵巣および乳腺腫瘍をはじめとする薬物治療抵抗性腫瘍に対する臨床試験でのその効力のため、関心を招いてきた（Ｈａｗｋｉｎｓ（１９９２）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，６：１７−２３，Ｈｏｒｗｉｔｚ（１９９２）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３：１３４−１４６，Ｒｏｗｉｎｓｋｙ（１９９０）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔ．８２：１２４７−１２５９）。
【０３５３】
追加の微小管作用薬は、当該技術分野において公知の多くのそのようなアッセイのうちの１つを用いて、例えば、パクリタキセル類似体のチューブリン重合活性を測定する半自動アッセイと有糸分裂中の細胞を阻害するこれらの化合物の潜在能力を測定するための細胞アッセイとを併用して、評価することができる（Ｌｏｐｅｓ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：３７−４７を参照）。
【０３５４】
一般に、試験化合物の活性は、細胞とその化合物を接触させること、およびその細胞周期が、特に、有糸分裂事象の阻害により、中断されるか否かを判定すること、によって判定される。そのような阻害は、有糸分裂器の破壊（例えば正常な紡錐体形成の中断）によって媒介され得る。有糸分裂を中断されている細胞は、改変された形態（例えば、微小管緻密化、染色体数増加など）により特徴付けることができる。
【０３５５】
チューブリン重合活性を有する可能性のある化合物をインビトロでスクリーニングすることができる。好ましい実施形態では、培養ＷＲ２１細胞（系統６９−２  ｗａｐ−ｒａｓマウス由来のもの）に対して増殖の阻害について、そして／または改変された細胞形態について、特に微小管緻密化について、上記化合物をスクリーニングすることができる。その後、ＷＲ２１腫瘍細胞を有するヌードマウスを用いて、試験陽性化合物のインビボスクリーニングを行うことができる。このスクリーニング方法についての詳細なプロトコルは、Ｐｏｒｔｅｒ（１９９５）Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．，４５（２）：１４５−１５０によって記載されている。
【０３５６】
所望の活性についての化合物の他のスクリーニング方法は、当業者に周知である。一般に、そのようなアッセイは、微小管集合および／または解離の阻害についてのアッセイを含む。微小管集合についてのアッセイは、例えば、Ｇａｓｋｉｎら（１９７４）Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．８９：７３７−７５８によって記載されている。米国特許第５，５６９，７２０号も、パクリタキセル様活性を有する化合物についてのインビトロおよびインビボアッセイを提供している。
【０３５７】
大部分の化学療法薬の安全で有効な投与方法は、当業者に公知である。加えて、それらの投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、化学療法薬の多くの投与が、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば、２００６年版（Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２のＴｈｏｍｐｓｏｎ  ＰＤＲ）に記載されており、その開示は、参考として本明細書に取り入れられている。
【０３５８】
本発明の化合物および化学療法薬の投与ならびに／または放射線療法の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズならびに治療する疾患の重症度などの要因を考慮して主治医（医師）の判断に従って調節される。式ＩＡの化合物の薬剤投与レジメンは、腫瘍増殖を阻止するために、２から４（好ましくは２）回の分割された用量で１０ｍｇから２０００ｍｇ／日、好ましくは１０から１０００ｍｇ／日、さらに好ましくは５０から６００ｍｇ／日の経口投与であり得る。間欠的療法（例えば、３週間のうち１週間、または４週間のうち３週間）を用いることもできる。
【０３５９】
化学療法薬および／または放射線療法は、当該技術分野において周知の治療プロトコルに従って投与することができる。化学療法薬および／または放射線療法の投与を、治療する疾病、ならびにその疾病に対するその化学療法薬および／または放射線療法の公知の効果に依存して変えることができることは、当業者には明白であろう。また、当該分野の臨床医の知識に従って、投与した治療作用因子（すなわち、抗腫瘍薬または放射線）の患者に対する効果を考慮して、および投与した治療作用因子に対する疾病の観察される応答を考慮して、治療プロトコル（例えば、投薬量および投与回数）を変えることができる。
【０３６０】
本発明の方法において、本発明の化合物は、化学療法薬および／または放射線と同時にまたは逐次的に投与される。従って、例えば、化学療法薬と本発明の化合物、または放射線と本発明の化合物を、同時にまたはほぼ同時に投与することは必要ではない。同時にまたはほぼ同時に投与の利点は、十分に当該分野の臨床医の判断の範囲内である。
【０３６１】
また、一般に、本発明の化合物および化学療法薬を同じ医薬組成物で投与する必要はなく、異なる物理的および化学的特性のため、異なる経路で投与しなければならないことがある。例えば、本発明の化合物を経口投与して、その良好な血中レベルを生じさせ、維持することができる一方、化学療法薬は、静脈内投与することができる。投与様式の決定および、可能な場合、同じ医薬組成物での投与が賢明であるという決定は、十分に当該分野の臨床医の知識の範囲内である。臨床医は、当該技術分野において公知の確立されたプロトコルに従って初期投与を行い、その後、観察される効果に基づいて、用量、投与方式および投与時間を修正することができる。
【０３６２】
本発明の化合物と化学療法薬および／または放射線の個々の選択は、主治医の診断ならびに患者の状態および適切な治療プロトコルに関する彼らの判断に依存する。
【０３６３】
本発明の化合物と化学療法薬および／または放射線は、その増殖性疾患の性質、患者の状態、ならびに一緒に（すなわち、単一治療プロトコルの中で）投与する化学療法薬および／または放射線の実際の選択に依存して、併用して（例えば、同時にまたはほぼ同時に、もしくは同じ治療プロトコルの中で）投与することもでき、または逐次的に投与することもできる。
【０３６４】
本発明の化合物と化学療法薬および／または放射線とを同時にまたはほぼ同時に投与する場合には、本発明の化合物と、化学療法薬および／または放射線のどちらを最初に投与するかは重要でない。従って、式ＩＡの化合物を最初に投与し、続いて化学療法薬および／もしくは放射線を投与してもよいし、または化学療法薬および／もしくは放射線を最初に投与し、続いて本発明の化合物を投与してもよい。この交互の投与を単一治療プロトコルの中で繰り返してもよい。治療する疾患および患者の状態を評価した後、投与順序を決定すること、および治療プロトコルの中でそれぞれの治療作用因子の投与を繰り返す数を決定することは、十分当該分野の医師の知識の範囲内である。
【０３６５】
例えば、特に、細胞毒性剤の場合、化学療法薬および／または放射線を最初に投与し、その後、本発明の化合物の投与、続いて、有利と判定された場合には、化学療法薬および／または放射線の投与など、その治療プロトコルが完了するまで、治療を続ける。
【０３６６】
従って、経験および知識に従って、主治医は、治療が進行するにつれて個々の患者の要件に従ってその治療の要素（治療作用因子−−すなわち、本発明の化合物、化学療法薬または放射線）を投与するためのそれぞれのプロトコルを修正することができる。
【０３６７】
担当臨床医は、その治療が投与する用量で有効であるかを判断する上で、患者の総合的健康状態ならびにより明らかな徴候、例えば、疾患関連症状の軽減、腫瘍増殖の阻害、腫瘍の実際の収縮、または転移の阻害を考慮する。腫瘍のサイズは、標準的な方法、例えば、放射線調査（例えば、ＣＡＴまたはＭＲＩスキャン）によって測定することができ、継続的測定を用いて、腫瘍増殖を遅らせたか否か、または退行までもさせたのか否かを判断することができる。治療の有効性の判断を助けるために、疼痛などの疾患関連症状の軽減、および総合的な状態の改善を用いることもできる。
【０３６８】
アッセイ
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
このアッセイは、ＣＸＣＲ２を発現する膜におけるアゴニスト（ＧＲＯα）刺激グアノシン５’［γ−３５Ｓ］三リン酸（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ）、トリエチルアンモニウム塩）交換の阻害を測定するものである。
【０３６９】
それぞれのアッセイポイントについて、２μｇの膜（Ｂａｆ３／ｈＣＸＣＲ２２［Ｈｉ７０］）、２００μｇ  小麦胚芽凝集素被覆ＳＰＡビーズ（ＷＧＡ−ＳＰＡ；イリノイ州、アーリントンハイツのＡｍｅｒｓｈａｍ）、３μＭ  グアノシン５’−二リン酸（ＧＤＰ）±３ｎＭ  化合物を、ＳＰＡ結合バッファ（５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣＬ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．００２％  ＮａＮ３、０．１％  ＢＳＡ、１０μｇ／ｍＬ  サポニン、ｐＨ＝７．６）中で３時間、室温でプレインキュベート（反転により混合）する。
【０３７０】
上記ビーズ、膜、化合物の混合物を９６ウェルＩｓｏｐｌａｔｅ（メリーランド州、ゲーサーズバーグのＷａｌｌａｃ）に移し、６０分間、５００ｎＭから１ｎＭの範囲の濃度のケモカイン（ｈＧＲＯα）とともに（対照としての役割を果たすサンプルにはケモカインなし）プレインキュベートする。０．１ｎＭ  ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの添加および室温で６０分間のインキュベーションによって、ＧＴＰγＳ交換反応を開始させた。１０μＬ「停止溶液」（０．５Ｍ  Ｎａ−ＥＤＴＡ；１０μＭ  ＧＤＰ）の添加によって、アッセイを終わらせる。
【０３７１】
１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ  ｃｏｕｎｔｅｒ（メリーランド州、ゲーサーズバーグのＷａｌｌａｃ）を使用して、膜に結合した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを測定した。最高ケモカイン濃度（５００ｎＭ）での阻害率としてデータを計算する。対照（化合物添加なし）を０％と設定し、対して、標準物質の阻害％を１００％と設定する。使用する標準物質は、
【０３７２】
【化６】
2009542700.tif 000007
である。
【０３７３】
結果を下の表に与える。
【０３７４】
【化７】
2009542700.tif 000008
【０３７５】
【化８】
2009542700.tif 000009
【０３７６】
【化９】
2009542700.tif 000010
【０３７７】
【化１０】
2009542700.tif 000011
【０３７８】
【化１１】
2009542700.tif 000012
本発明の化合物は、当業者に周知の方法を用いることにより、説明した方法および下の実施例を用いることにより、ならびに２００３年１０月２４日に発行されたＷＯ  ０２／０８３６２４に開示されている方法（この開示は、参考として本明細書に取り入れられている）を用いることにより、ならびに２００４年２月５日に発行されたＷＯ  ２００４／０１１４１８に開示されている方法（この開示は、参考として本明細書に取り入れられている）を用いることにより、生成することができる。
【０３７９】
本明細書において開示する発明を以下の調製および実施例によって例示する（該調製および開示は、本開示の範囲を制限するものと解釈されるべきではない）。代替機構経路および類似体構造は、当業者には明らかであろう。
【実施例】
【０３８０】
（実施例１）
【０３８１】
【化１２】
2009542700.tif 000013
工程１
【０３８２】
【化１３】
2009542700.tif 000014
０℃で四塩化炭素（６０ｍＬ）中の塩化アルミニウム（１４．５ｇ、０．１１ｍｏｌ）の懸濁液にアルゴン下で攪拌しながら５−メチルフルフラール（１０ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を添加し、その後、四塩化炭素（１０ｍＬ）中の臭素（５．５ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。添加後、その得られた暗赤−褐色混合物を２日間、室温で攪拌し、その時、ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、３：７）は、反応が完了したことを示した。その後、その混合物を氷水（１００ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−へキサン：５：９５）によって精製して、アルデヒド１０１を淡黄色の固体として得た（１６．３５ｇ、８６．５％）。
【０３８３】
【化１４】
2009542700.tif 000015
工程２
【０３８４】
【化１５】
2009542700.tif 000016
アルデヒド１０１（８２０ｍｇ、４．３４ｍｏｌ）、（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール（５９５ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（１．５７ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を室温で３時間攪拌した。その混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、イミン１０２を得、それを精製せずに次の工程で使用した。
【０３８５】
０℃でイミン１０２（約４．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８ｍＬ、１３．０２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物に、攪拌しながら一滴ずつクロロトリメチルシラン（０．８２３ｍＬ、６．５１ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、その混合物を室温で一晩攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物をエーテル−へキサン（１：１）（４０ｍＬ）と混合した。室温で１時間攪拌した後、その混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、保護イミン１０３を褐色の液体として得た（１．５ｇ、２段階で収率９２％）。
【０３８６】
【化１６】
2009542700.tif 000017
工程３
【０３８７】
【化１７】
2009542700.tif 000018
−４２℃でエーテル中の臭化エチルマグネシウムの溶液（３Ｍ、２．７ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）に、アルゴン下で攪拌しながら無水エーテル（１０ｍＬ）中の保護イミン１０３（１．５ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。添加後、その混合物を−４２℃から室温で２時間攪拌した。わずかな後処理および１Ｈ  ＮＭＲ分析は、反応が完了したことを示した。その後、その反応混合物を、０℃で攪拌しながら、冷却した飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）にゆっくりと添加した。エーテル（１５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物にエーテル（６ｍＬ）を添加した。０℃に冷却した後、３Ｎ  ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）を攪拌しながら一滴ずつ添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。水層を分離し、その後、０℃で１２．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液を用いてアルカリ性（ｐＨ約１４）にした。その混合物をエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１．３ｇ（９７％）のアミノアルコール１０４を淡褐色の液体として得た。
【０３８８】
【化１８】
2009542700.tif 000019
工程４
【０３８９】
【化１９】
2009542700.tif 000020
０℃でアミノアルコール１０４（２６０ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）、メタノール（３ｍＬ）および水中の４０％  ＭｅＮＨ２溶液（２．１ｍＬ）の混合物に、攪拌しながら、水（３ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（１．１７ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。その混合物を室温で一晩攪拌した。その後、その混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、エーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を２０ｍＬまで濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で２時間攪拌した。水層を分離し、エーテル（１５ｍＬ）で洗浄した。その水層を、０℃で１２．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液を用いてアルカリ性（ｐＨ〜１４）にし、エーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１６６ｍｇ（９９％）のアミン１０５を黄色の液体として得た。
【０３９０】
【化２０】
2009542700.tif 000021
工程５
【０３９１】
【化２１】
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アミン１０５（４３．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、中間体１０５ａ（実施例２、工程１０を参照のこと）（６０．９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）およびメタノール（２ｍｌ）の混合物を、６５℃で一晩攪拌し、その時、ＴＬＣ分析（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、９：１）は、出発原料が消失したことを示した。その混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、９９：１から９５：５）によって精製して、７０ｍｇ（９０％）の標的化合物３を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ６．５７分、ｍ／ｅ  ４７３．８、４７５．８、９５２．５；
【０３９２】
【化２２】
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（実施例２）
【０３９３】
【化２３】
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工程１
【０３９４】
【化２４】
2009542700.tif 000025
ＣＳ２（３００ｍＬ）中の５−メチル−フラン−２−カルバルデヒド（Ｉ）（２．０モル）を、０℃でＣＳ２（１．５Ｌ）中のＡｌＣｌ３（４モル）の懸濁液に３０分かけて一滴ずつ添加した。その反応混合物を０℃で１５分間、および１０℃で１時間攪拌した。その反応混合物を氷−Ｈ２Ｏ（１０Ｌ）に注意深く注入し、水層をエーテル（３×４Ｌ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１．５Ｌ）、およびＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の油状物（２７５ｇ）を得、それを、０％〜１５％の酢酸エチル−ヘキサンでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物（ＩＩ）を薄黄色の油状物２０５ｇ（６７％）として得た。
【０３９５】
工程２から６：中間体ＢからＦ
【０３９６】
【化２５】
2009542700.tif 000026
【０３９７】
【化２６】
2009542700.tif 000027
工程２：化合物Ｂの調製
室温でジクロロメタン（４Ｌ）中の化合物Ａ（２０４ｇ、１．３１４ｍｏｌ）の溶液にＭｇＳＯ４（６００ｇ）を添加した。ジクロロメタン（１．２Ｌ）中のＲ−（−）−２−フェニルグリシノール（１８９．３ｇ、１．３８ｍｏｌ）の溶液を３０分かけて添加した。４時間後、ＭｇＳＯ４（２００ｇ）を添加した。その混合物を室温で一晩攪拌した。固体を濾過し、ジクロロメタン（１Ｌ）で洗浄した。その濾液を次の反応で直接使用した。
【０３９８】
【化２７】
2009542700.tif 000028
工程３：化合物Ｃの調製
トリエチルアミン（１５９．６ｇ、１．５８ｍｏｌ）およびジクロロメタン（１５７．１ｇ、１．４５ｍｏｌ）を、順次、上の濾液に添加した。その混合物を室温で１時間攪拌した。ヘキサン（４Ｌ）を添加した。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄した。その濾液を濃縮して、赤みを帯びた油状物（４６４ｇ）を得た。
【０３９９】
【化２８】
2009542700.tif 000029
工程４および５：化合物ＤおよびＥの調製
ＴＨＦ（１Ｌ）中の化合物Ｃ（４５４ｇ、１．２８５ｍｏｌ）の溶液を、−３５℃でＴＨＦ（２Ｌ）中の２Ｍ  ＥｔＭｇＣｌ  １．５６Ｌの溶液にゆっくりと添加した。それを１時間、−３５℃で攪拌し、その後、一晩、室温で攪拌して、化合物Ｄを得た。
【０４００】
ＨＣｌ（４Ｎ、１．８Ｌ）を、０℃で、上の混合物にゆっくりと添加し、室温で３時間攪拌した。その反応物をジエチルエーテル（２Ｌ）およびヘキサン（３Ｌ）で希釈した。その混合物をＮａＯＨ（２Ｎ、約１Ｌ）でｐＨ約９に調整した。有機層を分離し、塩水で洗浄した。水層をＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。すべての有機層を併せ、塩水で洗浄した。濃縮して、粘着性の油状物（化合物Ｅ、４０１ｇ）を得た。
【０４０１】
【化２９】
2009542700.tif 000030
工程６：化合物Ｆの調製
ＭｅＯＨ（５．３Ｌ）中の化合物Ｅ（４０１ｇ）の溶液に、２５℃と３５℃の間で、メチルアミン（４０％水溶液、２．２Ｌ）、続いて過ヨウ素酸の溶液（１．３Ｌの水中に８９８．４ｇ）を添加した。それを室温で一晩攪拌した。固体を濾過し、ＭｅＯＨ（０．３Ｌ）およびジエチルエーテル（０．５Ｌ）で洗浄した。ジエチルエーテル（４Ｌ）、水（２Ｌ）およびブライン（０．３Ｌ）をその濾液に添加した。さらなる固体が沈殿した。固体を再び濾過し、ＭｅＯＨおよびエーテルで洗浄した。さらなるジエチルエーテル（２Ｌ）および水（１Ｌ）をその濾液に添加した。２層を分離した。水層をジエチルエーテル（３Ｌ）で抽出した。合わせたジエチルエーテル層をブラインで洗浄した。
【０４０２】
ＨＣｌ（３Ｎ、１Ｌ）を上のジエチルエーテル層に添加した。それを室温で３０分間攪拌した。２層を分離した。ジエチルエーテル層を水（０．５Ｌ）で洗浄した。合わせた水層を３Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１４に塩基性化し、ジエチルエーテルで２回（２×２Ｌ）抽出した。ジエチルエーテル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、油状物へと濃縮した（２６２ｇ）。１．１ｋｇのシリカゲルを充填した濾過プラグに油状物を充填した。それを、ヘキサン中５０％から１００％の酢酸エチル（ＥＡ）で、最終的にはＥＡ中２％のＭｅＯＨで溶離した。合わせた濾液を濃縮して、化合物Ｆを薄褐色の油状物（１９１ｇ）として得た。
【０４０３】
【化３０】
2009542700.tif 000031
工程７
【０４０４】
【化３１】
2009542700.tif 000032
３−ニトロサリチル酸（２０ｇ、０．１０９ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）およびジクロロメタン（５００ｍＬ）の混合物に、室温で攪拌しながら塩化オキサリル（１８．６ｍＬ、０．２２５ｍｏｌ、２．０６当量）を一滴ずつ添加した。その反応混合物を攪拌し、同温で２〜３時間攪拌し、このとき、その混合物中のすべての固体が溶解した。溶媒および過剰な塩化オキサリルの除去、ならびに真空下での乾燥によって、２２ｇの酸塩化物２０１を黄色の固体として得、それを精製せずに次の工程で使用した。
【０４０５】
工程８
【０４０６】
【化３２】
2009542700.tif 000033
０℃で酸塩化物２０１（２２ｇ、約０．１０９ｍｏｌ）とジクロロメタン（４００ｍＬ）の混合物に、アルゴン下で攪拌しながらトリエチルアミン（６１ｍＬ、０．４３７ｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その後、テトラヒドロフラン中の２Ｍ  ジメチルアミン溶液（１０８ｍＬ、０．２１８ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加後、その混合物を室温で一晩攪拌した。その後、その混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、水、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、アミン２０２を黄色の固体として得た（２０．９５ｇ、２段階で９１％）。
【０４０７】
【化３３】
2009542700.tif 000034
工程９
【０４０８】
【化３４】
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アミド２０２（２０．９５ｇ、９９．７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびラネーニッケル（３スプーン）の混合物を、一晩、６０ｐｓｉ、室温での水素化に供した。その混合物をＣｅｌｉｔｅの層に通して濾過した。減圧下で濾液を濃縮して、暗色の残留油状物を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）によって精製して、１１．１３ｇ（６２％）のアミン２０３を無色の油状物として得た。
【０４０９】
【化３５】
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工程１０
【０４１０】
【化３６】
2009542700.tif 000037
アミン２０３（１４．５５ｇ、８０．７４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）および３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（１４．４ｇ、８０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。その後、その混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、３：１）によって精製して、２０．４６ｇ（８４％）の化合物２０４を黄色の固体として得た。
【０４１１】
【化３７】
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工程１１
【０４１２】
【化３８】
2009542700.tif 000039
アミンＦ（４．９ｇ、２７．０７ｍｍｏｌ）、中間体２０４（８ｇ、２６．３２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ）およびエタノール（１４０ｍＬ）の混合物を６５℃で一晩攪拌し、この時、ＴＬＣ分析（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、９：１）は、出発原料の消失を示した。その後、その混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、３０：１）によって精製して、８．２ｇ（７１％）の標的化合物８を淡褐色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ６．８２分、ｍ／ｅ  ４６２．０、９００．９；
【０４１３】
【化３９】
2009542700.tif 000040
実施例１および２の手順に類似した手順に従って、化合物１、２、４〜７、および９〜１８（上で定義したもの）を調製した。
【０４１４】
調製例１
化合物（２１３）の調製（化合物（２１２）のＨＣｌ塩）
【０４１５】
【化４０】
2009542700.tif 000041
２１ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテルと４９ｍＬのエタノールの混合物中の１０ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）の（２１１）の懸濁液に、エタノール中のＫＯＥｔ（２４％）１３．７ｍＬを添加し、その後、０．８ｇの５％  Ｐｄ／Ｃ（５０％  湿潤）を添加した。その後、その混合物を１２０〜１５０ｐｓｉの水素圧下で約６時間攪拌した。反応が完了したら、そのバッチをＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、そのケークを、メチルｔ−ブチルエーテルとエタノールの溶媒混合物（１：１）８０ｍＬで洗浄した。３．７ｍＬの濃ＨＣｌ溶液でその濾液を処理した。その後、そのバッチを減圧下で約５０ｍＬまで濃縮した。イソプロパノール（１００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を真空下で約４０ｍＬまで濃縮した。メチルｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、その後、１１０ｍＬのヘプタンをゆっくりと添加した。最後に、その混合物を０℃に冷却した。濾過によって固体を回収し、１：１のメチルｔ−ブチルエーテル／ＥｔＯＨの溶媒混合物（２０ｍＬ）でケークを洗浄した。そのケークを真空オーブンの中で６０℃で１０時間乾燥させて、７．２４ｇ（９６％）の灰色がかった白色の固体を得た。
【０４１６】
【化４１】
2009542700.tif 000042
調製例２
化合物（２１２）のシュウ酸塩の調製
調製例１においてＨＣｌ塩（２１３）を調製するための説明した手順に従って、１０ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）の化合物（２１１）を同じ条件下で水素化し、濾過した溶液を３．３ｇのシュウ酸で処理した。上と同じ手順に従って、８．５ｇ（９０％）の灰色がかった白色の固体を得た。
【０４１７】
【化４２】
2009542700.tif 000043
調製例３
化合物（２１２）のｐ−ＰＴＳＡ塩の調製
調製例１においてＨＣｌ塩（２１３）を調製するための説明した手順に従って、１０ｇの化合物（２１１）を同じ条件下で水素化し、濾液を７．９ｇ（４１．１ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸・一水和物で処理した。得られた混合物を上のように濃縮し、ヘプタンを添加後、その混合物を室温で一晩攪拌して、１１．４ｇ（９４％）の灰色がかった白色の固体を得た。
【０４１８】
【化４３】
2009542700.tif 000044
調製例４
化合物（２１２）の酒石酸塩の調製
調製例１においてＨＣｌ塩（２１３）を調製するための説明した手順に従って、１０ｇの化合物（２１１）を同じ条件下で水素化し、濾液を５．４７ｇ（３６．５ｍｍｏｌ）の酒石酸で処理した。５２７１２３−ＰＳ調製において説明した手順と同じ手順に従って、９．１ｇ（８０％）のオフホワイトの固体を得た。
【０４１９】
【化４４】
2009542700.tif 000045
調製例５
化合物２０９Ａの調製
【０４２０】
【化４５】
2009542700.tif 000046
熱電対、Ｎ２入口および供給タンクを装備した５０ガロンのガラス反応器に、９．５ｋｇの式２１４の化合物を充填した。６５リットルの乾燥メタノール（ＫＦ＜０．１％）を充填し、その後、２０リットルのオルトギ酸トリメチルおよび０．２ｋｇのトリフルオロ酢酸を添加した。そのバッチを加熱して還流させ、約１時間、維持した。内部温度が７０℃を超えるまで、そのバッチを１気圧で加熱した。そのバッチを約４時間、還流し続けた。そのバッチを４０℃と５０℃の間の温度に調整し、２６リットルの乾燥メタノールを充填した。その温度を約２０から３０℃に調整した。７８リットルの乾燥メタノールを充填し、そのバッチを−５℃と５℃の間の温度に調整した。１３．０ｋｇの式Ｖの化合物を充填した。バッチを−５℃と５℃の間の温度で維持しながら、そのバッチに１１．１ｋｇのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を約４時間かけて充填した。ＴＥＡ充填開始から約１時間半後、そのバッチに１３０グラムの化合物（２０９Ａ）を固体として播種した。ＴＥＡの添加を完了した後、そのバッチを約３０分間、−５℃と５℃の間の温度で攪拌した。そのバッチを−５℃と５℃の間の温度に維持しながら、１２リットルの酢酸を充填した。そのバッチを６０℃と７０℃の間の温度に加熱し、この温度を約１時間維持した。約１時間かけてその温度を約２５から３５℃に調整した。約１時間かけて温度を約−５から５℃に調整した。そのバッチを濾過し、フィルターケークを６５リットル（５×）のメタノールで洗浄した。真空オーブンの中で少なくとも２４時間、６０から７０℃でそのバッチを乾燥させた。収量  １４．５ｋｇ、８１％。
【０４２１】
【化４６】
2009542700.tif 000047
調製例６
ジメチルスクアラートおよび化合物（２１３）からの化合物（２０９Ａ）の調製
【０４２２】
【化４７】
2009542700.tif 000048
熱電対、Ｎ２入口および添加漏斗を装備した２５０ｍＬ丸底フラスコに、６．３グラムの化合物（２１３）および５．０グラムの化合物（２１５）を充填した。４１ｍＬの乾燥メタノール（ＫＦ＜０．１％）を充填した。そのバッチを−５℃と５℃の間の温度に調整した。バッチを−５℃と５℃の間の温度で維持しながら、そのバッチに４．９ｍＬのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を約５時間かけて充填した。ＴＥＡの添加を完了した後、そのバッチを約１時間、−５℃と５℃の間の温度で攪拌した。そのバッチを−５℃と５℃の間の温度に維持しながら、２．８リットルの酢酸を充填した。メタノールの添加により、バッチ体積を６３ｍＬに調整した。バッチを加熱して還流させ、約１５分間維持した。その温度を約１時間かけて約−５から５℃に調整した。そのバッチを濾過し、フィルターケークを２５ｍＬ（５×）のメタノールで洗浄した。真空オーブンの中で少なくとも２４時間、６０から７０℃でそのバッチを乾燥させた。収量  ７．５ｋｇ、８８％。
【０４２３】
調製例７
ジエチルスクアラート（２１６）および化合物（２１３）からの化合物（２０９Ｂ）の調製
【０４２４】
【化４８】
2009542700.tif 000049
熱電対、Ｎ２入口および供給ボトルを装備した３００ガロンのガラスライニング反応器に、４４．０ｋｇの化合物（２１３）、２２５ｋｇの乾燥エタノールおよび４１．８ｋｇの化合物（２１６）を充填した。そのバッチを０℃と１０℃の間の温度に調整した。バッチを０℃と１０℃の間の温度で維持しながら、そのバッチに１７．１ｋｇのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を約１時間かけて充填した。ＴＥＡの添加を完了した後、そのバッチを約３時間、０℃と１０℃の間の温度で攪拌した。バッチを０℃と１０℃の間の温度に維持しながら、８．２ｋｇのトリエチルアミン（ＴＥＡ）をそのバッチに充填した。ＴＥＡの添加を完了した後、そのバッチを約３時間、０℃と１０℃の間の温度で攪拌した。バッチを０℃と１０℃の間の温度に維持しながら、１９リットルの酢酸を充填した。乾燥エタノールの添加によってバッチ体積を４４０リットルに調整した。そのバッチを加熱して還流させ、約１５分間維持した。約２時間かけてその温度を約０から１０℃に調整した。そのバッチを濾過し、フィルターケークを水中５０％  ｖ／ｖのエタノール（２２０リットル）で洗浄した。真空オーブンの中で少なくとも１２時間、５０から６０℃でそのバッチを乾燥させた。収量  ５２ｋｇ、８１％。
【０４２５】
【化４９】
2009542700.tif 000050
（実施例３）
【０４２６】
【化５０】
2009542700.tif 000051
工程１：１−（４−イソプロピル−５−メチル−２−フリル）プロパン−１−オン（２０６）
窒素下、２−メチル−５−プロピオニルフラン（１００ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を０〜３０℃で一滴ずつ塩化アルミニウム（１３１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液をさらに３０分間、室温で攪拌し、その後、０〜５℃に冷却した。１時間以内に塩化イソプロピル（７６ｇ、０．９６モル）を０〜１０℃で一滴ずつ添加し、完全な変換が達成されるまで（ＨＰＬＣ）、その混合物を攪拌した。その混合物を２Ｌの水／氷で加水分解した。水酸化ナトリウム溶液（６０ｍＬ）の添加によってそのｐＨを１に調整し、その生成物を５００ｍＬのＴＢＭＥで再抽出した。水層を分離し、２００ｍＬのＴＢＭＥで再抽出した。合わせた有機層を５００ｍＬのブラインで洗浄し、最小体積まで蒸発させた。収量：１３２．５ｇ（１０２％）の黄褐色の液体。
【０４２７】
アッセイ（ＨＰＬＣ：ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ、５μｍ；２２０ｎｍ；ＡＣＮ／０．０５％  ＴＦＡ：水／０．０５％  ＴＦＡ  ２３分以内に２０：８０から９５：５）：面積純度６０％、ＲＴ  １７．２分。
【０４２８】
工程２：［１−（４−イソプロピル−５−メチル−２−フリル）プロピル］アミン（２０７）
窒素下、１−（４−イソプロピル−５−メチル−２−フリル）プロパン−１−オン（１００ｇ）、ホルムアミド（１００ｇ、２．２２モル）およびギ酸（２８．７ｇ、０．６１モル）の混合物を、約２日間、中間体Ｎ−（１−（４−イソプロピル−５−メチルフラン−２−イル）プロピル）ホルムアミドへの完全な変換が達成されるまで、１４０℃に加熱した。その混合物を２０〜２５℃に冷却し、４００ｍＬのメタノールおよび４００ｍＬのジイソプロピルエーテルで希釈した。水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｋｇ、水中２５％）を添加し、その混合物を約１日、［１−（４−イソプロピル−５−メチル−２−フリル）プロピル］アミンへの完全な転化が達成されるまで、加熱して還流させた（５５〜６０℃）。その混合物を２０〜２５℃に冷却し、相を分離した。有機層を４００ｍＬのブライン（水中５％）で洗浄した。合わせた水層を２００ｍＬのジイソプロピルエーテルで再抽出した。合わせた有機層を最小体積まで蒸発させた。収量：９４．６ｇ（４５％  ａｂｓ（無水）。２−メチル−５−プロピオニルフランから）の黄褐色の液体。
【０４２９】
アッセイ（ＨＰＬＣ：ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ、５μｍ；２２０ｎｍ；ＡＣＮ／０．０５％  ＴＦＡ：水／０．０５％  ＴＦＡ  ２３分以内に２０：８０から９５：５）：標準物質に対する純度４８．５％、ＲＴ  ９．２分。
【０４３０】
工程３：（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロコハク酸（Ｒ）−１−（４−イソプロピル−５−メチルフラン−２−イル）プロパン−１−アミン（２０８）
窒素下、粗製［１−（４−イソプロピル−５−メチル−２−フリル）プロピル］アミン（５１ｇ、１３５ｍｍｏｌ活性）を６０℃で２０４ｍＬの乾燥エタノールに溶解した。１０２ｍＬのエタノール／水（１５：１）の混合物中のＤ−（−）−酒石酸（２０．３ｇ、１３５ｍｍｏｌ）の溶液の２０％を５５℃で添加した。その溶液に播種した。酒石酸の残りの溶液を１０分以内に添加した。その懸濁液を２０℃に冷却し、室温で一晩攪拌した。その塩を濾過し、無色の母液が得られるまで乾燥エタノールで洗浄した。その生成物を５０℃の真空オーブンの中で一定量まで乾燥させた。収量：１６．９ｇ（３８％  ａｂｓ．）の白色結晶。
【０４３１】
アッセイ（ＨＰＬＣ：ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ、５μｍ；２２０ｎｍ；ＡＣＮ：０．０１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４  ｐＨ＝２．５（Ｈ３ＰＯ４）２５分以内に１５：８５から８０：２０）：面積で９５．８％、ＲＴ  ８．８分。
【０４３２】
光学純度（ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｒ  ２５０×４．６ｍｍ；２２６ｎｍ；ＡＣＮ：０．５Ｍ  ＮａＣｌＯ４  ４０：６０）：ｄｒ９８：２、ＲＴ  １２．６分（Ｒ）、１６．３分（Ｓ）。この場合の「ｄｒ」は、ジアステレオマー比を表す。
【０４３３】
工程４：２−ヒドロキシ−３−［（２−｛［（１Ｒ）−１−（４−イソプロピル−５−メチル−２−フリル）プロピル］アミノ｝−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物８）
窒素下、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロコハク酸（Ｒ）−１−（４−イソプロピル−５−メチルフラン−２−イル）プロパン−１−アミン（２０８）（２．０ｇ、６ｍｍｏｌ）を２０〜２５℃で６ｍＬの水および８ｍＬの２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）に懸濁させた。１．３ｍＬの水酸化ナトリウム水溶液（３０％）を添加し、５分後、有機層を分離した。水層を４ｍＬのＭｅＴＨＦで抽出した。合わせた有機層を（２０９Ｂ）（１．７４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）に添加し、４ｍＬのＭｅＴＨＦを添加した。その混合物を４．５時間、６５℃に加熱し、その後、２０〜２５℃に冷却した。２０〜２５℃で１６時間後、その生成物は結晶化し、それを濾過によって単離した。その生成物をＭｅＴＨＦで洗浄し、真空下、５０℃で一定量に乾燥させた。収量：灰色がかった白色の固体として１．２５ｇ（４７％）。アッセイ（ＮＭＲ）：純度９５％。
【０４３４】
実施例３において化合物（２０９Ａ）を使用したとすると、化合物（８）が得られるであろう。
【０４３５】
上で述べた特定の実施形態に関連して本発明を説明したが、当業者にはそれらの多くの代替、改変および変更は明白であろう。そのようなすべての代替、改変および変更は、本発明の趣旨および範囲内にあると解釈される。
【国際調査報告】
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2009542700.tif 000066