(57)【要約】  アセトシクロプロピルタキソテールまたはこの誘導体と、アルキル化剤、代謝拮抗物質、紡錘体毒、エピドフィロトキシン（ｅｐｉｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）、抗生物質、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、白金配位錯体、生物学的応答調節物質または増殖因子阻害剤の少なくとも１つとを含む医薬組成物が記述される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化２】
2009545580.tif 000004
の化合物または、およびＥｒｂＢ２に対する少なくとも１つのモノクローナル抗体を含む医薬的組み合わせ。
【請求項２】
造血型の増殖因子を更に含む、請求項１に記載の医薬的組み合わせ。
【請求項３】
タキソイドに対して耐性の癌を治療するための請求項１に記載の医薬的組み合わせを調製するための式（１）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセチルシクロプロピルドセタキセルと商品名ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）として知られているトラスツズマブとの組み合わせに関し、これらは腫瘍性疾患の治療において治療的に有用である。
【背景技術】
【０００２】
アセトシクロプロピルタキソテールの構造は以下の通りである。
【０００３】
【化１】
2009545580.tif 000002
【０００４】
一般に、使用される用量は、治療される被験者によって異なる要因に依存するが、腹腔内投与で１から１００ｍｇ／ｋｇの間であり、または静脈内投与で１から１００ｍｇ／ｋｇの間である。
【０００５】
ＥｒｂＢ２に対するモノクローナル抗体は、トラスツズマブとしても知られており、これは、ＥＰ  １５３１１４において、あるハイブリドーマのリストから選択される参照抗体にも結合するヒト乳癌抗原に結合するマウス抗体として記載されており、このリストは、ＡＴＣＣ  ＨＢ  ８４８８（２６０Ｆ９）、ＡＴＣＣ  ＨＢ  ８４９０（１１３Ｆ１）、ＡＴＣＣ  ＨＢ  ８４８６（２６６Ｂ２）、ＡＴＣＣ  ＨＢ  ８４８４Ｃ１１）、ＡＴＣＣ  ＨＢ  ８６９７（３３Ｆ８）、ＡＴＣＣ  ＨＢ  ８４８５（３１７Ｇ５）、ＡＴＣＣ  ＨＢ  ８６９６（５２０Ｃ９）ＡＴＣＣ  ＨＢ  ８６６２（２６０Ｆ９−１Ｃ９）を含む。ハーセプチンは、遺伝子操作されたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系から産生され、大規模で増殖させると、培地中にこの抗体が分泌される。この抗体は、標準的なクロマトグラフィーおよび濾過方法を使用してＣＨＯ培地から精製される。ハーセプチンは、世界中のほぼあらゆる場所で登録されている製品である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】欧州特許出願公開第１５３１１４号明細書
【発明の概要】
【０００７】
アセチルシクロプロピルドセタキセルの有効性が、抗癌治療において治療的に有用であり、タキサン誘導体と同じまたは異なる機序を有する少なくとも１種類の物質と組み合わせて投与される場合に、大幅に改善され得ることが見出され、このことが発明であり、この少なくとも１種類の物質は、本発明においてはトラスツズマブまたはハーセプチンに限定される。
【０００８】
更に、生成物の活性は、使用される用量に依存するので、Ｇ−ＣＳＦもしくはＧＭ−ＣＳＦなどの造血型の増殖因子もしくはある種のインターロイキンとおよびアセチルシクロプロピルドセタキセルとの併用によってまたはこれらの組み合わせとおよび他の治療効果のある物質との併用によって、より少ない用量を使用することができ、活性を増加させながら、毒性現象を減少させたり、これらの開始を遅らせたりすることができる。
【０００９】
本発明による組み合わせの改善された有効性は、治療的相乗作用を判定することによって示すことができる。ある組み合わせが、各成分をこの最大耐量で単独で使用した場合よりも治療的に優れていれば、この組み合わせは治療的相乗作用を示している。
【００１０】
ある組み合わせの有効性を示すために、この組み合わせの最大耐量を、問題となる研究における個別の各成分の最大耐量と比較する必要性が生じ得る。この有効性は、例えばｌｏｇ１０死滅細胞数によって定量化することができ、これは次式
ｌｏｇ１０死滅細胞数＝Ｔ−Ｃ（日）／３．３２×Ｔｄ
（式中、Ｔ−Ｃは、腫瘍増殖遅延を表し、これは、所定の値（例えば１ｇ）に到達するまでの日数の単位での、治療群の腫瘍（Ｔ）の場合および治療群の腫瘍（Ｃ）の場合の平均時間であり、Ｔｄは、対照動物において腫瘍容積が倍になるのに要する日数の単位での時間を表している［Ｔ．Ｈ．Ｃｏｒｂｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，４０，２６６０−２６８０（１９７７）；Ｆ．Ｍ．Ｓｃｈａｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｐａｒｔ  Ｂ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１７，３−５１，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．（１９７９）］。）により求めることができる。ｌｏｇ１０死滅細胞数が０．７以上となる場合に、この生成物は有効であると見なされる。ｌｏｇ１０死滅細胞数が２．８を超えると、この生成物は非常に有効であると見なされる。
【００１１】
一般にその最大耐量を超えない容量で各成分が存在する組み合わせが、これ自体の最大耐量で使用され、ｌｏｇ１０死滅細胞数が、最良の成分が単独で投与された場合のｌｏｇ１０死滅細胞数の値よりも大きい場合に、治療的相乗作用が示される。更に、各化合物を単独で使用した場合と比較してｌｏｇ１０死滅細胞数の差が１を超える場合に、治療的相乗作用がより大きいと見なされる。
【００１２】
この組み合わせの固形腫瘍に対する有効性は、以下の方法で実験的に求めることができる。
【００１３】
０日に、実験が行われる一般にはマウスである動物に、３０から６０ｍｇの腫瘍断片を両側に皮下移植する。腫瘍を有する動物を混合した後、種々の治療および対照実験を行う。進行性腫瘍の治療の場合、所望の大きさまで腫瘍を成長させ、腫瘍が十分に成長しなかった動物は排除する。治療および対照実験を行うために、選択した動物を無作為に分配する。腫瘍に対する特異的効果から毒性効果を分離できるようにするため、腫瘍を有さない動物に、腫瘍を有する動物と同じ治療を行うこともできる。一般に化学療法は、腫瘍の種類に依存して移植から３から２２日後に開始し、動物は毎日観察する。体重減少が最大になるまで異なる動物群を１週間に３または４回体重測定し、次いで試験が終了するまでこれらの群の体重測定を少なくとも１週間に１回行う。
【００１４】
腫瘍が約２ｇに到達するまで、または腫瘍が２ｇに到達する以前に動物が死亡するまで、腫瘍は１週間に２または３回測定する。動物を屠殺した後、解剖を行う。
【００１５】
記録される複数の異なるパラメーターから抗腫瘍活性が求められる。
【００１６】
この組み合わせの白血病に対する研究の場合は、特定の数の細胞を動物に移植し、抗腫瘍活性は、治療したマウスの対照群に対する生存期間の増加によって求められる。Ｐ３８８白血病の場合、生存期間の増加が２７％を超える場合にこの生成物が有効であると見なされ、７５％を超えると非常に有効であると見なされる。
【実施例】
【００１７】
アセチルプロピルドセタキセルとハーセプチンとの組み合わせを、これらの最適な用量で使用して得られた結果を、一例として以下の表に示す。
【００１８】
アセトシクロプロピルタキソテールとハーセプチンとの組み合わせについて、皮下移植可能な腫瘍を有するマウスにおいて評価した。各薬剤の組み合わせの評価に使用した腫瘍モデルは、一般に、単剤療法で使用される場合の各薬剤に対する応答性に基づいて選択した。静脈内間欠的計画を使用して、それぞれの単剤およびそれぞれの組み合わせについて総量反応試験を行った。この場合、選択した腫瘍は、悪性胸水由来のヒト乳癌ＵＩＳＯ−ＢＣＡ−１であった。この原発腫瘍は高分化浸潤性乳管癌であった。放射線治療ポストマセクトミー（ｐｏｓｔ  ｍａｓｅｃｔｏｍｙ）を行った。左鎖骨上腫瘤を治療するために３年後に化学療法を行った（サイトキサン、メトトレキサート、５−Ｆｕ、およびタモキシフェンを使用した１０コース）。腫瘍細胞は、治療後１か月の疾患進行中に試料採取した（Ｍｅｈｔａ  ｅｔ  ａｌ，１９９２）。この腫瘍モデルは、ヌードマウスにおいて２．１０７細胞の移植から確立され、腫瘍断片として連続皮下経路によって維持した。フローサイトメトリーを使用すると、ＵＩＳＯ−ＢＣＡ−１腫瘍はＨＥＲ−２を発現するが、ＰｇＰ（ｍｄｒ）は発現しない。
【００１９】
この異種移植片は、ドセタキセルに対して耐性であり、アセチルシクロプロピルドセタキセルおよび５−フルオロウラシルに対して感受性であり、ドキソルビシン、シクロホスファミド、およびビンクリスチンに対する感受性は低かった。
【００２０】
この研究は、３群用量反応として計画した。
アセチルシクロプロピルドセタキセル単独（５２．１から１２．４ｍｇ／ｋｇ／静脈注射、１７日、２１日、２５日）
ハーセプチン単独（４０から２．５ｍｇ／ｋｇ／皮下注射、１７日、２１日、２５日、２９日）
両方の薬剤の同時注射による組み合わせ。
【００２１】
以下の終点を使用した。
＞２０％の体重減少または＞１０％の薬物死を誘発する用量で毒性であるとした。
最大無毒性量（ＨＮＴＤ）は、ｌｏｇ死滅細胞数＝（Ｔ−Ｃ）／［３．３２×（日数の単位での腫瘍倍加時間）］より求めた。
（Ｔは、治療したマウスが１ｇに到達するまでの時間を意味し、Ｃは、対照マウスが同じ大きさに到達するまでの時間（２６．２日）を意味する。）。ｌｏｇ死滅細胞数＜０．７の場合、抗腫瘍活性がないことを示し、ｌｏｇ死滅細胞数＞２．８の場合、治療が非常に有効であることを示すものとした。
反応率：部分退縮（ＰＲ）は、初期の全身腫瘍組織量の＞５０％の退縮に相当し、完全退縮（ＣＲ）は、触診の限界未満までの退縮に相当する。
治療的相乗作用：いずれかの薬剤単独の場合よりも（少なくとも１ｌｏｇ死滅細胞数だけ）有効性が高い場合にこの組み合わせは治療的相乗作用を有する。
【００２２】
【表１】
2009545580.tif 000003
【００２３】
この組み合わせは相乗作用を有し、最良の単剤のアセチルシクロプロピルドセタキセルよりも１ｌｏｇ死滅細胞数を超えるだけ有効性が高かった。この実験では、言及すべき重要なことは、最大無毒性量のアセチルシクロプロピルドセタキセル（注射１回当たり３２．３ｍｇ／ｋｇ、全投与量９６．９ｍｇ／ｋｇ）を最低用量のハーセプチン（２．５ｍｇ／ｋｇ／日、全投与量１０ｍｇ／ｋｇ）と併用すると、相乗作用を有し、ｌｏｇ死滅細胞数が２．６であり、アセチルシクロプロピルドセタキセルをこの最大無毒性量で単独使用した場合の１．３と対照的なことである。更に、６／８の完全退縮および２／８の長期無腫瘍生存体がこの組み合わせにより実現され、アセチルシクロプロピルドセタキセル単独の場合では退縮が全くなかったことと対照的であった。この組み合わせの７つの用量レベルで良好な抗腫瘍活性が観察された。
【００２４】
特に、この組み合わせは、単独で使用する場合よりもはるかに少ない用量で構成成分を使用できるという利点を得ることができる。
【００２５】
前出の表は、研究の単剤および組み合わせの各群の治療反応および最大無毒性量をまとめている。
【００２６】
したがって、本発明は、本発明による組み合わせを含有する医薬組成物にも関する。
【００２７】
組み合わせを構成する構成成分は、同時投与、半同時投与、別々の投与、または組み合わせの有効性が最大となる時間間隔を開けた投与が可能であり、迅速な投与から連続潅流までの時間で各投与を変動させることができる。
【００２８】
したがって、本発明の目的では、この組み合わせは、成分が物理的に組み合わせられることによって得られる組み合わせだけに排他的に限定されるものではなく、また、同時の場合も時間間隔が開けられる場合もある個別の投与が可能な組み合わせに排他的に限定されるものでもない。
【００２９】
この組成物は、好ましくは、パレンタル投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）可能な組成物である。しかし、これらの組成物は、局所領域の治療の場合には経口投与、皮下投与または腹腔内投与が可能である。
【００３０】
パレンタル投与（ｐａｒｅｎｔａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）用組成物は、一般に医薬的に許容される滅菌溶液または懸濁液であり、これらは場合により必要に応じて使用時に調製することができる。非水性の溶液または懸濁液を調製する場合、オリーブ油、ゴマ油などの天然植物油、または流動石油、またはオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルを使用することができる。滅菌水溶液は、水中の生成物の溶液からなることができる。この水溶液は、例えば十分量の塩化ナトリウムまたはグルコースを使用して、ｐＨが適切に調整されて溶液が等張性になるのであれば、静脈内投与に適している。滅菌は、加熱によって行うこともでき、または組成物に悪影響が生じない他のあらゆる手段によって行うことができる。本発明の組み合わせは、リポソームの形態をとることもでき、またはシクロデキストリンまたはポリエチレングリコールなどの担体と関連した形態をとることもできる。
【００３１】
経口投与、皮下投与または腹腔内投与のための組成物は好ましくは水性懸濁液または水溶液である。
【００３２】
成分の使用が、同時でも、別々でも、ある期間をあけてもよい本発明による組み合わせにおいて、タキサン誘導体の量が組み合わせの１０から９０重量％となると特に好都合であり、この含有量は、関連する物質の性質、求められる有効性、および治療すべき癌の性質により変動させることができる。
【００３３】
本発明による組み合わせは、乳癌、卵巣癌または肺癌ならびにメラノーマおよび白血病の治療に特に有用である。これらは、タキソール（Ｔａｘｏｌ）またはタキソテールなどの一般に使用されるタキソイドに対して耐性の癌の治療に主として有用である。より好ましくは、タキソールおよび／またはタキソテールに対して耐性の乳癌の治療に使用される。
【手続補正書】
【提出日】平成20年3月13日(2008.3.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化２】
2009545580.tif 000005
の化合物およびトラスツマブを含む医薬的組み合わせ。
【請求項２】
造血型の増殖因子を更に含む、請求項１に記載の医薬的組み合わせ。
【請求項３】
タキソイドに対して耐性の癌を治療するための請求項１に記載の医薬的組み合わせを調製するための式（１）の化合物の使用。
【国際調査報告】
2009545580.tif 000006
2009545580.tif 000007