(57)【要約】  本出願は、新規なイミノオキサゾリジン誘導体、その製造方法、疾患の処置および／または予防のためのその使用、および、また疾患、特に血栓塞栓症を処置および／または予防する薬剤を製造するためのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009507055.tif 000196
｛式中、
ｎは、数１、２または３を表し、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルまたはシアノを表し、
Ｒ２とＲ３は、同一または異なり、そして、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノを表し、
Ａは、フェニレン環または５−または６−員のヘテロアリーレン環を表し、二つのグループ−ＣＯ−ＮＨ−フェニルおよび−ＮＨ−ＣＯ−Ｚは、フェニレンまたはヘテロアリーレン環の隣接する環原子に位置し、そしてフェニレンおよびヘテロアリーレンは、更に、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルから成る群より選択される置換基によって置換されていてもよい
［ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、その部分で、それぞれ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたは（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルアミノによって置換されていてもよい］
そして、
Ｚは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはチエニル［これらは、それぞれの場合に、フッ素、塩素、シアノ、メトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、その部分でアミノによって置換されていてもよい）、エチニルおよびアミノから成る群より選択される同一または異なる置換基によってモノ−またはジ置換されていてもよい］を表す｝、
の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ａが、
式：
【化２】
2009507055.tif 000197
［式中、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ５は、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシルカルボニルまたはアミノカルボニル
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、その部分で、それぞれ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたは（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルアミノによって置換されていてもよい）
を表し、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表し、
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルを表し、
そして、
＃および＊は、−ＣＯ−ＮＨ−フェニル−および−ＮＨ−ＣＯ−Ｚグループへの結合部位を表す］の基を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｚが、式：
【化３】
2009507055.tif 000198
（式中、
Ｒ７は、フッ素、塩素、メチルまたはエチニルを表し、
そして、
＄は、カルボニル基への結合部位を表す）
の基を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
ｎが、数１または２を表し、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、水素、フッ素またはメチルを表し、
Ａが、式：
【化４】
2009507055.tif 000199
［式中、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、アミノカルボニルまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ５は、水素、フッ素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノを表し、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルを表し、
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルを表し、
＃は、−ＣＯ−ＮＨ−フェニルグループへの結合部位を表し、
そして、
＊は、−ＮＨ−ＣＯ−Ｚグループへの結合部位を表す］の基を表し、
そして、
Ｚが、式：
【化５】
2009507055.tif 000200
（式中、＄は、カルボニル基への結合部位を表す）の基を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
【請求項５】
式（Ｉ）においてＲ１が水素を表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、最初に、式（ＩＩ）：
【化６】
2009507055.tif 000201
（式中、ＡおよびＺは、請求項１に与えられている意味を有し、そして、
Ｒ８は、水素、メチルまたはエチルを表す）の化合物を、エステルまたはカルボン酸官能基を活性化し、式（ＩＩＩ）：
【化７】
2009507055.tif 000202
（式中、ｎ、Ｒ２およびＲ３は、請求項１で与えられている意味を有し、
そして、
ＰＧは、ヒドロキシルの保護基を表す）の化合物により、
式（ＩＶ）：
【化８】
2009507055.tif 000203
（式中、ｎ、Ａ、ＰＧ、Ｚ、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に与えられている意味を有する）
の化合物に変換せしめ、
次いで、
［Ａ］保護基ＰＧを除去することによって、式（Ｖ）：
【化９】
2009507055.tif 000204
（式中、ｎ、Ａ、Ｚ、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に与えられている意味を有する）
の化合物に変換せしめ、
そして、次いで式（Ｖ）の化合物を酸の存在下で、臭化シアンにより、式（Ｉ−Ａ）：
【化１０】
2009507055.tif 000205
（式中、ｎ、Ａ、Ｚ、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に与えられている意味を有する）
の化合物に変換するか、
または、
［Ｂ］最初に、臭化シアンにより、式（ＶＩ）：
【化１１】
2009507055.tif 000206
（式中、ｎ、Ａ、ＰＧ、Ｚ、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に与えられている意味を有する）
の化合物に変換せしめ、
次いで保護基ＰＧを除去することによって、式（ＶＩＩ）：
【化１２】
2009507055.tif 000207
（式中、ｎ、Ａ、Ｚ、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に与えられている意味を有する）
の化合物に変換し、
そして、
次いで式（ＶＩＩ）の化合物を酸の存在下で環化せしめて式（Ｉ−Ａ）の化合物にし、
次いで、
必要ならば、
適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸により、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、
式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
血栓塞栓症を処置および／または予防する薬剤を製造するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
インビトロでの血液凝固を防止するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性な非毒性の薬学的に適切な助剤と組み合わせて含む薬剤。
【請求項１０】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を、別の活性化合物と組み合わせて含む薬剤。
【請求項１１】
血栓塞栓症を処置および／または予防するための請求項９または１０に記載の薬剤。
【請求項１２】
抗凝固的に有効量の、請求項１に記載の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物または請求項９〜１１のいずれかに記載の薬剤を用いることを含んでなる、ヒトおよび動物の血栓塞栓症の処置および／または予防方法。
【請求項１３】
抗凝固的に有効量の、請求項１に記載の式（Ｉ）化合物を加えることを特徴とする、インビトロでの血液凝固を防止する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、新規なイミノオキサゾリジン誘導体、その製造方法、疾患の処置および／または予防のためのその使用、および、また疾患、特に血栓塞栓症を処置および／または予防する薬剤を製造するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液凝固は、生物の保護機構であり、それは、すばやく、確実に血管壁の欠損をシールする働きをする。従って、血液の損出を避けるか、または最小限に維持することができる。血管の損傷後の止血は、主として凝固機構によって行われ、そこで血漿タンパク質の複雑な反応の酵素カスケードが引き起こされる。多数の血液凝固因子が、このプロセスに関係しており、各因子は、活性化されると次の不活性な前駆体をそれぞれその活性な形に変換する。カスケードの最後では、可溶性フィブリノーゲンを不溶性フィブリンに変換し、血液クロットを形成するに至る。血液凝固においては、最終的には、共通反応経路になるけれども、通常、内因系と外因系に区別される。ここで酵素前駆体因子Ｘから形成されるＸａ因子は、この二つの凝固経路をつなぐので、重要な役割を演じる。この活性化されたセリンプロテアーゼＸａは、プロトロンビンを切断してトロンビンにする。この結果生じるトロンビンは、今度はフィブリノーゲンを切断してフィブリンにする。引き続いてフィブリンモノマーの架橋結合によって、血液クロットの形成、すなわち止血がもたらされる。加えて、トロンビンは、同様に顕著に止血の一翼を担う血小板凝集の強力なエフェクターである。
【０００３】
止血は、複雑な調節機構の支配下にある。凝固機構の制御されない活性化あるいは活性化プロセスの欠陥のある阻害によって、血管（動脈、静脈、リンパ管）または心腔の局所的な血栓または塞栓の形成が引き起こされうる。この結果、重篤な血栓塞栓症がもたらされうる。加えて、消費性血液凝固障害の場合には、過凝固状態は、全身的に、播種性血管内凝固症候群に繋がりうる。この血栓塞栓合併症は、更に細血管溶血性貧血、血液透析のような体外血液循環で、および、また人工心臓弁に関連して発生する。
【０００４】
先進工業国での罹患および死亡の原因で最も多いのは、血栓塞栓症である。[心臓疾患(Heart Disease): A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5. edition, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia]。
【０００５】
抗凝血剤、すなわち、血液凝固を抑制または防止する物質は、先行技術からも知られているが、種々の、しばしば重篤なデメリットを有している。それ故、実際には、血栓塞栓症の効果的な処置方法または予防は、非常に困難で満足すべきものではない。
【０００６】
血栓塞栓症の治療および予防では、最初は、ヘパリンが使用され、非経口的または皮下的に投与される。しかしながら、より好ましい薬物動態学的特性のため、現在ますます低分子量のヘパリンが優先されている；低分子量ヘパリンの場合でも、ヘパリン治療に関連している下記に述べられている公知のデメリットを避けることは不可能である。すなわち、ヘパリンは、経口的に投与される場合には有効ではなく、そして比較的短い半減期を有している。ヘパリンは血液凝固カスケードの複数の因子を同時抑制するので、その作用は非選択的である。更に、出血の危険性が高い；特に、脳出血および胃腸管系出血が起こる可能性があり、最終的には血小板減少、薬物誘発脱毛症または骨粗鬆症に至る可能性がある[Pschyrembel, Klinisches Woerterbuch, 257th edition, 1994, Walter de Gruyter Verlag, page 610, entry “ヘパリン(Heparin)”; Roempp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, entry “ヘパリン(Heparin)”]。
【０００７】
二番目の抗凝固剤群は、ビタミンＫアンタゴニストである。これらには、たとえば、１,３−インダンジオン、そして特にワーファリン、フェンプロクモン(phenprocoumon)、ジクマロールおよび他のクマリン誘導体が含まれ、これらは肝臓中のある種のビタミンＫ依存性凝固因子の様々な生成物の合成を非選択的に阻害する。しかしながら、作用メカニズムの結果として、作用の開始が大変遅い（３６〜４８時間の作用開始の潜伏時間）。これらの化合物を経口投与することは可能である；しかしながら、出血の危険性が高いことおよび治療係数が狭いことのため、患者個々の調整に時間を要することおよび患者をモニタリングすることが必要である[J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., “経口抗凝固剤(Oral anticoagulants): 作用メカニズム(Mechanism of action), 臨床効果(clinical effectiveness), および最適治療期(optimal therapeutic range)” Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al., “経口抗凝固剤治療の管理(Managing oral anticoagulant therapy)” Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al., “ワーファリンと薬物および食品の相互作用(Interactions of warfarin with drugs and food)” Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683]。
【０００８】
最近、血栓塞栓症の処置および予防のための新規な治療アプローチが述べられてきた。こうした新規な治療アプローチは、Ｘａ因子を阻害することを目的とする。Ｘａ因子が血液凝固カスケード中で演じる中心的役割のために、Ｘａ因子は抗凝固剤としての最も重要な標的の一つである[J. Hauptmann, J. Stuerzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; S.A.V. Raghavan, M. Dikshit, “抗血栓剤の現状と目標における最近の進歩(Recent advances in the status and targets of antithrombotic agents)” Drugs Fut. 2002, 27, 669-683; H.A. Wieland, V. Laux, D. Kozian, M. Lorenz, “抗凝固のアプローチ：ターゲットポジショニングの原理(Approaches in anticoagulation: Rationales for target positioning)” Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 264-271; U.J. Ries, W. Wienen, “抗血栓療法のターゲットとしてのセリンプロテアーゼ(Serine proteases as targets for antithrombotic therapy)” Drugs Fut. 2003, 28, 355-370; L.-A. Linkins, J.I. Weitz, “新しい抗凝固療法(New anticoagulant therapy)” Annu. Rev. Med. 2005, 56, 63-77 (online publication August 2004)]。
【０００９】
動物モデルにおいて、様々なペプチドおよび非ペプチド化合物の両方がＸａ因子阻害剤として有効であることが示されてきた。多くの数の直接的なＸａ因子阻害剤は既に知られている[J.M. Walenga, W.P. Jeske, D. Hoppensteadt, J. Fareed, “Ｘａ因子阻害剤:今日と今後(Factor Xa Inhibitors: Today and beyond)” Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 272-281; J. Ruef, H.A. Katus, “出現途上の新しい抗血栓薬(New antithrombotic drugs on the horizon)” Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781-797; M.L. Quan, J.M. Smallheer, “経口的に活性なＸａ因子阻害剤の競争:最近の進歩(The race to an orally active Factor Xa inhibitor: Recent advances)” Curr. Opin. Drug Discovery & Development 2004, 7, 460-469]。更に、非ペプチド低分子Ｘａ因子阻害剤もまた、たとえば、ＷＯ ０３／０４７５２０、ＷＯ ０２／０７９１４５、ＷＯ ０２／０００６５１およびＷＯ ０２／０００６４７に述べられている。
【００１０】
疾患、特に血栓塞栓症を制御するための新規な物質を提供することが本発明の目的である。
【発明の開示】
【００１１】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2009507055.tif 000002
｛式中、
ｎは、数１、２または３を表し、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルまたはシアノを表し、
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なり、そして、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノを表し、
Ａは、フェニレン環または５−または６−員のヘテロアリーレン環を表し、二つのグループ−ＣＯ−ＮＨ−フェニルおよび−ＮＨ−ＣＯ−Ｚは、フェニレンまたはヘテロアリーレン環の隣接する環原子に位置し、そしてフェニレンおよびヘテロアリーレンは、更に、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルから成る群より選択される置換基によって置換されていてもよい
［ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、その部分で(for their parts)、それぞれ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたは（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルアミノによって置換されていてもよい］
そして、
Ｚは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはチエニル［これらは、それぞれの場合に、フッ素、塩素、シアノ、メトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、その部分で(for its part)アミノによって置換されていてもよい）、エチニルおよびアミノから成る群より選択される同一または異なる置換基によってモノ−またはジ置換されていてもよい］を表す｝、
の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物を提供する。
【００１２】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物；式（Ｉ）によって含まれ、下記に述べられている式の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物；そして式（Ｉ）によって含まれ、代表的な実施形態として下記に述べられている化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物である（式（Ｉ）によって含まれ、下記に述べられている化合物が、まだ、塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物ではない場合）。
【００１３】
本発明による化合物は、その構造によっては、立体異性体形態（エナンチオマー、ジアステレオマー）として存在しうる。それ故、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーならびにそれらのそれぞれの混合物を含んでなる。エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのこうした混合物から、公知の方法で立体異性的に均一な成分を単離することができる。
【００１４】
本発明による化合物が互変異性体形態として存在しうる場合は、本発明は互変異性体形態のすべてを含んでなる。
【００１５】
本発明では、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容される塩である。本発明は、また、それとしては薬剤適用には適切ではないが、たとえば、本発明による化合物を単離または精製するために使用されうる塩をも含んでなる。
【００１６】
本発明による化合物の生理的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１７】
本発明による化合物の生理的に許容される塩には、また、例証かつ好ましいものとして、アルカリ金属塩（たとえば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（たとえば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）およびアンモニアから誘導されるアンモニウム塩または、例証かつ好ましいものとして、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンのような１から１６個までの炭素原子を有する有機アミンのような通例の塩基の塩が含まれる。
【００１８】
本発明では、溶媒和物は、溶媒分子と配位結合して複合体を固体または液体状態で形成する本発明による化合物のそれらの形態である。水和物は、配位結合が水との間でおこなわれる溶媒和物の特定の形態である。本発明では、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００１９】
更に、本発明は、また本発明による化合物のプロドラッグも含んでなる。“プロドラッグ”という用語は、それとしては生物学的に活性であってもよいし、あるいは不活性であってもよいが、それらが体内で費やされる時間の間に本発明による化合物に変換される（たとえば、代謝的あるいは加水分解で）化合物を含む。
【００２０】
本発明では、別途明記しない限り、置換基は次の意味を有する：
【００２１】
本発明では、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、それぞれ、１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル基を表す。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル基が優先される。例証かつ好ましいものしては、次の基が言及されうる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。
【００２２】
本発明では、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルは、それぞれ、３〜７個および３〜５個の炭素原子を有する単環のシクロアルキル基を表す。３〜５個の炭素原子を有するシクロアルキル基が優先される。例証かつ好ましいものとしては、次の基が言及されうる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００２３】
本発明では、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、それぞれ、１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルコキシ基を表す。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルコキシ基が優先される。例証かつ好ましいものとしては、次の基が言及されうる：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ。
【００２４】
本発明では、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル［（Ｃ１−Ｃ６）−アシル］および（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイル［（Ｃ１−Ｃ４）−アシル］は、１の位置で二重結合している酸素原子を持ち、そして１の位置を介して結合している、それぞれ、１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル基を表す。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルカノイル基が優先される。例証かつ好ましいものとしては、次の基が言及されうる：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリルおよびピバロイル。
【００２５】
本発明では、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルは、カルボニル基を介して結合している、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルコキシ基を表す。アルコキシ基中に１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルコキシカルボニル基が優先される。例証かつ好ましいものとしては、次の基が言及されうる：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル。
【００２６】
本発明では、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、それぞれ、１〜６個および１〜４個の炭素原子を持つ直鎖または分枝状のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のモノアルキルアミノ基が優先される。例証かつ好ましいものとしては、次の基が言及されうる：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノ。
【００２７】
本発明では、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、それぞれの場合に、それぞれ１〜６個および１〜４個の炭素原子を持つ、二つの同一または異なる直鎖または分枝状のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。それぞれの場合、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のジアルキルアミノ基が優先される。例証かつ好ましいものとしては、次の基が言及されうる：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。
【００２８】
本発明では、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルアミノおよび（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルアミノは、それぞれ、３〜７個および３〜５個の炭素原子を有する、シクロアルキル置換基を有するアミノ基を表す。３〜５個の炭素原子を有するシクロアルキルアミノ基が優先される。例証かつ好ましいものとしては、次の基が言及されうる：シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノおよびシクロヘプチルアミノ。
【００２９】
本発明では、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノは、１〜６個の炭素原子を有し、そしてカルボニル基を介して結合している、直鎖または分枝状のアルカノイル置換基を有しているアミノ基を表す。１〜４個の炭素原子を有するアルカノイル基が優先される。例証かつ好ましいものとしては、次の基が言及されうる：ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミドおよびピバロイルアミド。
【００３０】
本発明では、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノは、アルコキシ基中に１〜６個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して結合している直鎖または分枝状のアルコキシカルボニル置換基をを有するアミノ基を表す。アルコキシ基中に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアミノ基が優先される。例証かつ好ましいものとしては、次の基が言及されうる：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ。
【００３１】
本発明では、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルおよびモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルは、カルボニル基を介して結合している、それぞれ１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する、直鎖または分枝状のモノアルキルアミノ基を表す。アルキルアミノ基中に１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のモノアルキルアミノカルボニル基が優先される。例証かつ好ましいものとしては、次の基が言及されうる：メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル。
【００３２】
本発明では、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルは、カルボニル基を介して結合している、それぞれの場合、それぞれ１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する、直鎖または分枝状のジアルキルアミノ基を表す。それぞれの場合に、アルキルアミノ基中に１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のジアルキルアミノカルボニル基が優先される。例証かつ好ましいものとしては、次の基が言及されうる：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニル。
【００３３】
本発明では、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオは、それぞれ、１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキルチオ基を表す。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキルチオ基が優先される。例証かつ好ましいものとしては、次の基が言及されうる：メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオ。
【００３４】
本発明では、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキルスルホニル基を表す。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキルスルホニル基が優先される。例証かつ好ましいものとしては、次の基が言及されうる：メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルおよびｎ−ヘキシルスルホニル。
【００３５】
本発明では、５−または６−員のヘテロアリーレンは、合計して５または６個の環原子を有し、そしてＮ、ＯおよびＳから成る群からの３個までの同一または異なる環へテロ原子を有する２価の単環式芳香族へテロ環（ヘテロ芳香族の）を表し、これは、隣接する環炭素原子または、適切な場合には、環窒素原子を介して結合している。例証としては、次の基が言及されうる：フリレン、ピロリレン、チエニレン、ピラゾリレン、イミダゾリレン、チアゾリレン、オキサゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、トリアゾリレン、オキサジアゾリレン、チアジアゾリレン、ピリジレン、ピリミジニレン、ピリダジニレン、ピラジニレン。たとえば、フリレン、ピロリレン、チエニレン、チアゾリレン、オキサゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、ピリジレン、ピリミジニレン、ピリダジニレン、ピレジニレンのような、Ｎ、ＯおよびＳから成る群からの２個までのヘテロ原子を有する５−または６−員のヘテロアリーレン基が優先される。
【００３６】
本発明による化合物においてラジカルが置換されている場合は、このラジカルは、別途明記しない限り、一回または多数回置換されていてもよい。この発明では、一回を超えて存在するラジカルの意味は、互いに独立している。一つ、二つまたは三つの同一または異なった置換基による置換が好ましい。一つの置換基による置換が特に大いに好ましい。
【００３７】
本発明の特別な実施形態としては、式（Ｉ）において、
ｎは、数１、２または３を表し、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルまたはシアノを表し、
Ｒ２とＲ３は、同一または異なり、そして、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノを表し、
Ａは、フェニレン環または５−または６−員のヘテロアリーレン環を表し、二つのグループ−ＣＯ−ＮＨ−フェニルおよび−ＮＨ−ＣＯ−Ｚは、フェニレンまたはヘテロアリーレン環の隣接する環原子に位置し、そしてフェニレンおよびヘテロアリーレンは、更に、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルから成る群より選択される置換基によって置換されていてもよい
［ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、その部分で、それぞれ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたは（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルアミノによって置換されていてもよい］
そして、
Ｚは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはチエニル［これらは、それぞれの場合に、フッ素、塩素、シアノ、メトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、その部分でアミノによって置換されていてもよい）、エチニルおよびアミノから成る群より選択される同一または異なる置換基によってモノ−またはジ置換されていてもよい］を表す、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物を含んでなる。
【００３８】
式（Ｉ）において、
ｎが数１または２を表し、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素を表し、そして、
Ｒ３が、水素、フッ素またはメチルを表す、
式（Ｉ）の化合物が優先される。
【００３９】
式（Ｉ）において、
Ａが、
式：
【化２】
2009507055.tif 000003
｛式中、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ５は、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルまたはアミノカルボニル
［ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、その部分で、それぞれ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたは（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルアミノによって置換されていてもよい］
を表し、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表し、
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルを表し、
そして、
＃および＊は、−ＣＯ−ＮＨ−フェニル−および−ＮＨ−ＣＯ−Ｚグループへの結合部位を表す｝の基を表す、
式（Ｉ）の化合物も優先される。
【００４０】
ここで、本発明の特別な実施形態は、式（Ｉ）において、
Ａが、式：
【化３】
2009507055.tif 000004
｛式中、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ５は、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシルカルボニルまたはアミノカルボニル
［ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、その部分で、それぞれ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたは（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルアミノによって置換されていてもよい］
を表し、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表し、
そして、
＃および＊は、−ＣＯ−ＮＨ−フェニル−および−ＮＨ−ＣＯ−Ｚグループへの結合部位を表す｝の基を表す、
式（Ｉ）の化合物を含んでなる。
【００４１】
更に、式（Ｉ）において、
Ｚが、式：
【化４】
2009507055.tif 000005
（式中、
Ｒ７は、フッ素、塩素、メチルまたはエチニルを表し、
そして、
＄は、カルボニル基への結合部位を表す）
の基を表す、
式（Ｉ）の化合物が優先される。
【００４２】
式（Ｉ）において、
ｎが、数１または２を表し、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、水素、フッ素またはメチルを表し、
Ａが、式：
【化５】
2009507055.tif 000006
（式中、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、アミノカルボニルまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ５は、水素、フッ素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノを表し、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルを表し、
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルを表し、
そして、
＃および＊は、−ＣＯ−ＮＨ−フェニル−および−ＮＨ−ＣＯ−Ｚグループへの結合部位を表す）の基を表し、
そして、
Ｚは、式：
【化６】
2009507055.tif 000007
（式中、＄は、カルボニル基への結合部位を表す）の基を表す、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物が特に優先される。
【００４３】
ここで、本発明の特別な実施形態では、式（Ｉ）において、
ｎが、数１または２を表し、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、水素、フッ素またはメチルを表し、
Ａが、式：
【化７】
2009507055.tif 000008
（式中、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、アミノカルボニルまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ５は、水素、フッ素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノを表し、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルを表し、
そして、
＃および＊は、−ＣＯ−ＮＨ−フェニル−および−ＮＨ−ＣＯ−Ｚグループへの結合部位を表す）の基を表し、
そして、
Ｚは、式：
【化８】
2009507055.tif 000009
（式中、＄は、カルボニル基への結合部位を表す）の基を表す、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物を含んでなる。
【００４４】
式（Ｉ）において、
ｎが、数１または２を表し、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、水素、フッ素またはメチルを表し、
Ａが、式：
【化９】
2009507055.tif 000010
（式中、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、アミノカルボニルまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ５は、水素、フッ素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはモノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノを表し、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルを表し、
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルを表し、
＃は、−ＣＯ−ＮＨ−フェニルグループへの結合部位を表し、
そして、
＊は、−ＮＨ−ＣＯ−Ｚグループへの結合部位を表す）の基を表し、
そして、
Ｚは、式：
【化１０】
2009507055.tif 000011
（式中、＄は、カルボニル基への結合部位を表す）の基を表す、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物が特に極めて優先される。
【００４５】
ラジカルのそれぞれの組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて与えられている特定のラジカルの定義は、ラジカルのそれぞれの与えられている組み合わせとは無関係に、他の組み合わせの任意のラジカルの定義によって置き換えることができる。
【００４６】
上記に言及された二つまたはそれ以上の好ましい範囲の組み合わせが特に一層優先される。
【００４７】
本発明は、更に、
式（Ｉ）においてＲ１が水素を表す、本発明による式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、最初に、式（ＩＩ）：
【化１１】
2009507055.tif 000012
（式中、ＡおよびＺは、上記に与えられている意味を有し、そして、
Ｒ８は、水素、メチルまたはエチルを表す）の化合物を、不活性溶媒中でエステルまたはカルボン酸官能基を活性化し、式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2009507055.tif 000013
（式中、ｎ、Ｒ２およびＲ３は、上記に与えられている意味を有し、
ＰＧは、ヒドロキシルの保護基、好ましくは、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを表す）の化合物により、
式（ＩＶ）：
【化１３】
2009507055.tif 000014
（式中、ｎ、Ａ、ＰＧ、Ｚ、Ｒ２およびＲ３は、上記に与えられている意味を有する）
の化合物に変換せしめ、
【００４８】
次いで、
［Ａ］通例の条件下で保護基ＰＧを除去することによって、式（Ｖ）：
【化１４】
2009507055.tif 000015
（式中、ｎ、Ａ、Ｚ、Ｒ２およびＲ３は、上記に与えられている意味を有する）
の化合物に変換せしめ、
そして、次いで式（Ｖ）の化合物を不活性溶媒中、酸の存在下で、臭化シアンにより、式（Ｉ−Ａ）：
【化１５】
2009507055.tif 000016
（式中、ｎ、Ａ、Ｚ、Ｒ２およびＲ３は、上記に与えられている意味を有する）
の化合物に変換するか、
【００４９】
あるいは、
［Ｂ］最初に、不活性溶媒中で臭化シアンにより、好ましくは塩基の存在下で式（ＶＩ）：
【化１６】
2009507055.tif 000017
（式中、ｎ、Ａ、ＰＧ、Ｚ、Ｒ２およびＲ３は、上記に与えられている意味を有する）
の化合物に変換せしめ、
次いで保護基ＰＧを除去することによって、式（ＶＩＩ）：
【化１７】
2009507055.tif 000018
（式中、ｎ、Ａ、Ｚ、Ｒ２およびＲ３は、上記に与えられている意味を有する）
の化合物に変換し、
そして、
次いで式（ＶＩＩ）の化合物を不活性溶媒中、酸の存在下で環化せしめて式（Ｉ−Ａ）の化合物にし、
次いで、式（１−Ａ）の化合物を、
必要ならば、
適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸により、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、
Ｒ１が水素を表す本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【００５０】
式（Ｉ）において、Ｒ１が水素を表さない本発明による式（Ｉ）の化合物は、文献[たとえば、Ｒ１＝アルカノイルの場合: D. Douglass, J. Amer. Chem. Soc. 1934, 56, 719 and T. Shibanuma, M. Shiono, T. Mukaiyama, Chem. Lett. 1977, 575-576; Ｒ１＝シアノの場合: a) R. Evers, M. Michalik, J. Prakt. Chem. 1991, 333, 699-710; N. Maezaki, A. Furusawa, S. Uchida, T. Tanaka, Tetrahedron 2001, 57, 9309-9316; G. Berecz, J. Reiter, G. Argay, A. Kalman, J. Heterocycl. Chem. 2002, 39, 319-326; b) R. Mohr, A. Buschauer, W. Schunack, Arch. Pharm. (Weinheim Ger.) 1988, 321, 221-227; Ｒ１＝アルキルの場合 : a) V.A. Vaillancourt et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 1231-1248; b) F.B. Dains et al., J. Amer. Chem. Soc. 1925, 47, 1981-1989; J. Amer. Chem. Soc. 1922, 44, 2637-2643 and T. Shibanuma, M. Shiono, T. Mukaiyama, Chem. Lett. 1977, 575-576 参照]から知られている方法に準じて式（Ｖ）の化合物から製造することができる。
【００５１】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）に適した不活性溶媒には、たとえば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分のような炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリルまたはアセトンのような他の溶媒がある。こうした溶媒の混合物を使用することも可能である。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこうした溶媒の混合物が優先される。
【００５２】
方法工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）［（ＩＩ）においてＲ８＝メチルまたはエチル］において、カルボン酸エステルからアミド形成に適した好ましい活性化剤は、トリメチルアルミニウムである。この反応は、０℃から＋４０℃までの温度範囲で行うのが好ましい。この反応は、大気圧、高圧または減圧下（たとえば、０.５−５バール）下で行うことができる。通例、この反応は、大気圧下で行われる。
【００５３】
方法工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）［（ＩＩ）においてＲ８＝水素］におけるカルボン酸からアミド形成に適した好適な縮合剤には、たとえば、Ｎ,Ｎ'−ジエチルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−ジプロピルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）のようなカルボジイミド類、またはＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールのようなホスゲン誘導体類、または２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム ３−スルファートまたは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウム過塩素酸塩のような１,２−オキサゾリウム化合物類、または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンのようなアシルアミノ化合物類、またはクロロギ酸イソブチル、プロパンホスホニックアンヒドリド(propanephosphonic anhydride)、ジエチルシアノホスホナート、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）またはＯ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）、（必要な場合は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）のような更なる助剤、そして、また、塩基として、たとえば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムであるアルカリ金属炭酸塩、またはたとえば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであるトリアルキルアミンのような有機塩基を組み合わせる）がある。優先するものとしては、ＴＢＴＵをＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンとの組み合わせての使用が挙げられる。
【００５４】
縮合（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）［（ＩＩ）においてＲ８＝水素］は、通例−２０℃から＋６０℃までの温度範囲で行われるが、好ましくは、０℃から＋４０℃である。この反応は、大気圧、高圧または減圧下（たとえば、０.５−５バール）で行うことができる。通例、この反応は、大気圧下で行われる。
【００５５】
方法工程（ＩＶ）→（Ｖ）および（ＶＩ）→（ＶＩＩ）においては、好適なヒドロキシル保護基（ＰＧ）としてのトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを除去することは、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）を使用し、あるいは、反応（ＩＶ）→（Ｖ）の場合は、またフッ化水素を加えて行うのが好ましい。この反応は、通例、溶媒としてテトラヒドロフラン中で、０℃から＋４０℃までの温度範囲で行われる。
【００５６】
一連反応（ＶＩ）→（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ａ）は、中間体（ＶＩＩ）を単離することなく、過剰の酸の存在下でワンポット反応として、たとえば、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのような酸に不安定なヒドロキシル保護基を用いて行うのが特に極めて好ましい。
【００５７】
方法工程（Ｖ）→（Ｉ−Ａ）、（ＩＶ）→（ＶＩ）および（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ａ）に適した好適な不活性溶媒は、特に、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはアセトニトリルまたはこうした溶媒の混合物である。こうした方法工程は、通例、−２０℃から＋５０℃までの温度範囲で行われるが、好ましくは、０℃から＋４０℃である。この反応は、大気圧、高圧または減圧下（たとえば、０.５−５バール）で行うことができる。通例、この反応は、大気圧下で行われる。
【００５８】
方法工程（Ｖ）→（Ｉ−Ａ）および（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ａ）および一連反応（ＶＩ）→（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ａ）に適した好適な酸は、特に、たとえば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸のような無機または有機の強酸である。
【００５９】
方法工程（ＩＶ）→（ＶＩ）は、塩基の存在下で反応させるのが好ましい。この目的には、特に、無機塩基、たとえば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムまたは重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩または重炭酸塩、あるいは水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物が適切である。
【００６０】
式（ＩＩ）の化合物は、文献中の通例の方法、たとえば、式（ＶＩＩＩ）：
【化１８】
2009507055.tif 000019
（式中、Ａは、上記に与えらている意味を有し、そして、
Ｒ８Ａは、メチルまたはエチルを表す）
の化合物を、
式（ＩＸ）：
【化１９】
2009507055.tif 000020
（式中、Ｚは上記に与えられている意味を有し、そして、
Ｘは、ヒドロキシルまたは、たとえば、塩素または臭素のような脱離基を表す）
の化合物と反応させて、そして、（ＩＩ）のＲ８が、水素を表す場合は、引き続いてこのエステル基−ＣＯＯＲ８Ａを加水分解することによって得ることができる。
【００６１】
式（ＩＩＩ）の化合物は、文献から知られいるている方法に準じて、たとえば、式（Ｘ）：
【化２０】
2009507055.tif 000021
（式中、Ｒ２およびＲ３は、上記に与えられている意味を有する）
の化合物を、
式（ＸＩ）：
【化２１】
2009507055.tif 000022
（式中、ｎは、上記に与えられている意味を有する）
の化合物と反応させ、
式（ＸＩＩ）：
【化２２】
2009507055.tif 000023
（式中、ｎ、Ｒ２およびＲ３は、上記に与えられている意味を有する）
の化合物を生成し、
引き続いて、ヒドロキシルの保護基ＰＧを導入し、そして、引き続いて、ニトロ基を還元してアミンとする。
【００６２】
式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物は、商業的に入手可能であり、文献から知られているか、または文献から知られている方法に準じて製造することができる。
【００６３】
本発明による化合物の製造は、下記の合成スキームによって図解される：
スキーム
【化２３】
2009507055.tif 000024
[略語: ｔＢｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル；ＤＭＡＰ＝４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン；Ｅｔ＝エチル；Ｍｅ＝メチル；ｉＰｒ＝イソプロピル］
【００６４】
本発明による化合物は、予測できない有用な薬理学的活性スペクトルを有する。従って、これらは、ヒトおよび動物の疾患の処置および／または予防のための薬剤として使用するのに適している。
【００６５】
本発明による化合物は、血液凝固因子Ｘａの選択的阻害剤であり、特に抗凝固剤として作用する。
【００６６】
加えて、本発明による化合物は、たとえば、水および生理的媒体中で十分な溶解性を有することのような好ましい物理化学的特性を有しており、このことはこれらを治療に適用するのに有利である。
【００６７】
更に、本発明は、疾患、好ましくは血栓塞栓症および／または血栓塞栓合併症の処置おおよび／または予防のための本発明による化合物の使用を提供する。
【００６８】
この発明では、“血栓塞栓症”は、特にＳＴ−上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）または非ＳＴ−上昇型心筋梗塞（ｎｏｎ−ＳＴＥＭＩ）、安定狭心症、不安定狭心症、血管形成術または大動脈−冠状動脈バイパスのような冠状動脈処置後の再閉塞および再狭窄、末梢動脈閉塞性疾患、肺動脈塞栓症、深部静脈血栓症および腎臓静脈血栓症、一過性脳虚血発作およびまた血栓性および血栓塞栓性卒中のような疾患を特に含む。
【００６９】
従って、この物質は、また、たとえば、心房細動のような急性、断続性または持続性心不整脈に罹患している患者、およびカルジオバージョンを受けている人たち、更に心臓弁膜症に罹患しているまたは人口心臓弁を着けている患者における、たとえば、脳虚血、卒中および全身性血栓塞栓および虚血のような心臓性血栓塞栓疾患を防止および処置するのに適切である。加えて、本発明による化合物は、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の処置に適している。
【００７０】
更に、血栓塞栓合併症は、微小血管性溶血性貧血、血液透析のような体外血液循環の間、および心臓代用弁に関連して起こる。
【００７１】
更に、本発明による化合物は、また運動器官のリューマチ性障害のようなアテローム硬化性血管障害および炎症性障害の予防および／または処置に、そして加えてアルツハイマー病の予防および／または処置にも適切である。その上、本発明による化合物は、腫瘍増殖および転移形成の抑制のため、最小血管障害、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、および他の微小血管疾患のため、および、また、たとえば、腫瘍患者、特に大規模な外科インターベンションまたは化学療法若しくは放射線療法を受けている患者における静脈血栓塞栓症のような血栓塞栓合併症の防止および処置のために使用することができる。
【００７２】
本発明による化合物は、更に、また、たとえば、血液および血漿製品を保存するため、カテーテルおよび他の医療用具および器具を洗浄／前処理するため、インビボまたはエキソビボに使用される医療用具および器具の人工の表面を被覆するため、またはＸａ因子を含んでいる生物学的サンプルのため、エキソビボの凝固を防止するために用いることもできる。
【００７３】
更に、本発明は、疾患、特に上記に述べられている疾患の処置および／または予防のための本発明による化合物の使用を提供する。
【００７４】
更に、本発明は、疾患、特に上記に述べられている疾患を処置および／または予防する薬剤を製造するための本発明による化合物の使用を提供する。
【００７５】
更に、本発明は、抗凝固的に有効な量の本発明による化合物を使用して、疾患、特に上記に述べられている疾患を処置および／または予防する方法を提供する。
【００７６】
更に、本発明は、インビトロ、特に、Ｘａ因子を含んでいる、保存血または生物学的サンプルにおける血液凝固を防止する方法であって、その方法が抗凝固的に有効な量の本発明による化合物を添加することを特徴とする方法を提供する。
【００７７】
更に、本発明は、特に、上記に述べられている疾患の処置および／または予防のための、本発明による化合物と、一つまたはそれ以上の別の活性化合物を含んでなる薬剤を提供する。次の化合物が、組み合わせに適した活性化合物の例証かつ好ましいものとして挙げることができる：
【００７８】
・脂質低下剤、特に、ＨＭＧ−ＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ）還元酵素阻害剤；
・冠状動脈治療剤／血管拡張剤、特にＡＣＥ（アンギオテンシン転換酵素）阻害剤；ＡＩＩ（アンギオテンシンＩＩ）受容体拮抗剤；β−アドレノセプター拮抗剤；アルファ−１−アドレノセプター拮抗剤；利尿薬；カルシウムチャンネル遮断薬；たとえば、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激薬のような環状グアノシンリン酸（ｃＧＭＰ）濃度の増加を引き起こす薬剤；
・プラスミノーゲン活性化因子（血栓溶解剤／線維素溶解剤）および血栓溶解／線維素溶解を高める化合物（たとえば、プラスミノーゲン活性化因子抑制因子の阻害剤（ＰＡＩ阻害剤）またはトロンビン−活性化線維素溶解抑制因子の阻害剤（ＴＡＦＩ阻害剤））；
・抗凝固剤；
・血小板凝集抑制薬剤(platelet aggregation inhibiting substances)（血小板凝集抑制剤(platelet aggregation inhibitors)、血小板凝集抑制剤(thrombocyte aggregation inhibitors)）;
・フィブリノーゲン受容体拮抗剤（グリコプロテイン−ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤）；
・およびまた抗不整脈剤。
【００７９】
本発明は、更に、少なくとも一つの本発明による化合物を、通例、一つまたはそれ以上の不活性な非毒性の薬学的に許容される助剤と一緒に含んでなる薬剤、および上記に述べられている目的のためのその使用を提供する。
【００８０】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用することができる。この目的のために、それは、たとえば、経口、非経口、肺、鼻内、舌下、舌、口内、直腸、皮膚、経皮、結膜または耳の経路ような適切な方法で、またはインプラントまたはステントとして投与することができる。
【００８１】
こうした投与ルートに、本発明による化合物は適切な投与形態で投与することができる。
【００８２】
たとえば、錠剤（非被覆錠剤および被覆錠剤、たとえば、腸溶性コーティング、または遅延溶解であるか、不溶性であるか、および本発明による化合物の放出を制御するコーティングを施した錠剤）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／ウェハ(wafers)、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（たとえば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または溶液のような、先行技術に述べられた機能を果たし、本発明による化合物を急速および／または改変された方法で送達し、そして結晶および／または非晶および／または溶解形態で本発明による化合物を含んでいる投与形態が経口投与に適切である。
【００８３】
非経口投与は、吸収ステップを回避するか（たとえば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、または腰椎内）、または吸収を介在（たとえば、筋肉内、皮下、皮内、経皮的または腹腔内）しておこなうことができる。非経口投与に適した投与形態には、とりわけ、溶液、懸濁液、乳化液、凍結乾燥剤、または無菌散剤の形態での注射および点滴製剤がある。
【００８４】
他の投与ルートの適切な例としては、吸入医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、ネブライザ）、点鼻用滴剤／溶液／スプレー；舌、舌下、または口内へ投与する錠剤、フィルム／ウェハまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル、水溶性懸濁液（ローション、振蕩剤（shaking mixtures)）、脂肪親和性懸濁液（lipophilic suspensions)、軟膏、クリーム、経皮治療系（たとえば、貼付剤）、ミルク、ペースト、発泡剤、ダスティングパウダー（dusting powders）、インプラントまたはステントがある。
【００８５】
経口または非経口投与、特に経口投与が優先される。
【００８６】
本発明による化合物は、上述した投与形態に変換することができる。これは、不活性な非毒性の薬学的に好適な助剤と混和することによって、それ自体公知の方法で行うことができる。こうした助剤には、とりわけ、担体（たとえば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（たとえば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（たとえば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート)、結合剤（たとえば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然高分子(たとえば、アルブミン）、安定化剤（たとえば、アスコルビン酸のような抗酸化剤）、着色剤（たとえば、酸化鉄のような無機色素）および矯味および／または矯臭剤が含まれる。
【００８７】
通例、約０.００１〜１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０.０１〜０.５ｍｇ／ｋｇ（体重）の非経口投与量で投与し、有効な結果を達成することが有利であることが判明している。経口投与での投与量は、約０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０.０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、そして更に特に好ましくは０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。
【００８８】
しかしながら、適切な場合には、特に、体重、投与ルート、活性化合物に対するそれぞれ個々の応答、製剤の特質および投与がなされる時間または間隔いかんによって、上述した量を逸脱することも必要であり得る。したがって、上述の最小量より少ない量で済ますことで十分である場合もあり得ることであり、一方、他の場合では、上限を超えなければならないこともあり得る。より多い量を投与する場合は、それらの量を一日にわたり、複数回のそれぞれ個々の投与量に分割することが望ましいといえる。
【００８９】
本発明は、下記の実施例によって説明される。この発明は、こうした実施例に限定されることはない。
【００９０】
以下の試験および実施例におけるパーセンテージデータは、特に述べない限り、重量パーセンテージであり；部（パート）は重量による部である。溶媒比、希釈比、および液体／液体溶液の濃度データは、それぞれの場合、容積に基づくものである。
【実施例】
【００９１】
Ａ．実施例
略語および頭字語
【表１】
2009507055.tif 000025
【００９２】
ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ方法：
方法１：
ＭＳ機種: Micromass ZQ; ＨＰＬＣ機種: Waters Alliance 2795; カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ; 移動相 Ａ:水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ, 移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分 ９０％Ａ→２.５分 ３０％Ａ→３.０分 ５％Ａ→４.５分 ５％Ａ；流速：０.０分 １ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分 ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９３】
方法２：
ＭＳ機種：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ機種：ＨＰ１１００Ｓｅｒｉｅｓ；ＵＶ ＤＡＤ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ,移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分 ９０％Ａ→２.５分 ３０％Ａ→３.０分 ５％Ａ→４.５分 ５％Ａ；流速：０.０分 １ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分 ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９４】
方法３：
機器：HPLC Agilent Series 1100付Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ,移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分 ９０％Ａ→２.５分 ３０％Ａ→３.０分 ５％Ａ→４.５分 ５％Ａ；流速：０.０分 １ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分 ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００９５】
方法４：
機器：HPLC Agilent Series 1100付Micromass Platform LCZ ;カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ,移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分 ９０％Ａ→２.５分 ３０％Ａ→３.０分 ５％Ａ→４.５分 ５％Ａ；流速：０.０分 １ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分 ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９６】
方法５：
機器： HPLC Agilent Series 1100付Micromass Platform LCZ ；カラム：Thermo HyPURITY Aquastar 3μ ５０ｍｍ×２.１ｍｍ；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ,移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分 １００％Ａ→０.２分 １００％Ａ→２.９分 ３０％Ａ→３.１分 １０％Ａ→５.５分 １０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９７】
方法６：
ＭＳ機種：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ機種： Waters Alliance 2795；カラム： Merck Chromolith SpeedROD RP-18e ５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ,移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分 １０％Ｂ→３.０分 ９５％Ｂ→４.０分 ９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分 １.０ｍｌ／分→３.０分 ３.０ｍｌ／分→４.０分 ３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９８】
方法７：
機器： DAD detection付HP 1100 ；カラム： Kromasil 100 RP-18, ６０ｍｍ×２.１ｍｍ,３.５μｍ；移動相Ａ：５ｍｌのＨＣｌＯ４（７０％強度）／ｌ水,移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分 ２％Ｂ→０.５分 ２％Ｂ→４.５分 ９０％Ｂ→９分 ９０％Ｂ→９.２分 ２％Ｂ→１０分 ２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９９】
方法８：
機器： DAD detection 付HP 1100 ；カラム： Kromasil 100 RP-18, ６０ｍｍ×２.１ｍｍ,３.５μｍ；移動相Ａ：５ｍｌのＨＣｌＯ４（７０％強度）／ｌ水,移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分 ２％Ｂ→０.５分 ２％Ｂ→４.５分 ９０％Ｂ→１５分 ９０％Ｂ→１５.２分 ２％Ｂ→１６分 ２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１００】
方法９：
機器：DAD detection 付HP 1100 ；カラム： Kromasil 100 RP-18, ６０ｍｍ×２.１ｍｍ,３.５μｍ；移動相Ａ：５ｍｌのＨＣｌＯ４（７０％強度）／ｌ水,移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分 ２％Ｂ→０.５分 ２％Ｂ→４.５分 ９０％Ｂ→６.５分 ９０％Ｂ→６.７分 ２％Ｂ→７.５分 ２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０１】
出発物質および中間体：
一般的方法Ｉ：カルボン酸のエステル化
カルボン酸５ｍｍｏｌを５０ｍｌのメタノールに溶解し、そして５ｍｌの濃硫酸を加える。この混合物を１４−２４時間、還流下で加熱する。室温に冷却した後、この溶液を氷に注ぎ、そして重炭酸ナトリウムを用いてｐＨ６に調整する。１００ｍｌのジクロロメタンを添加した後、水相をろ別し、そしてそれぞれの場合に５０ｍｌのジクロロメタンで２回再抽出する。集められた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮する。
【０１０２】
一般的方法ＩＩ：式（ＶＩＩＩ）のアミノ化合物のアシル化
５５℃で、ピリジン（２当量）、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０.１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（約１ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の当該酸クロリド（１.５当量）の溶液をＴＨＦ（約２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のアミノ化合物の溶液に加える。この反応混合物を還流下で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却する。水／ジクロロメタンを添加し、して相分離の後、この水相をジクロロメタンで再抽出する。集められた有機相を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液そして飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、減圧下で濃縮する。この粗生成物をアセトニトリルでトリチュレートするか、またはシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１０３】
一般的方法ＩＩＩ：カルボン酸エステルの塩基性開裂(basic cleavage)
１０ｍｌの水／ＴＨＦ混合液（４：１）を、カルボン酸エステル１ｍｍｏｌに加える。水酸化リチウム一水和物３ｍｍｏｌを加え、そしてこの溶液を室温で３０分間撹拌する。３ｍｌ（３ｍｍｏｌ）の１Ｎ塩酸を加えた後、ＴＨＦを減圧下で除き、そして形成される析出物をろ別し、そして水、次いでジエチルエーテルで洗浄する。この固形物を高真空下で乾燥する。
【０１０４】
実施例１Ａ
５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド
【化２４】
2009507055.tif 000026
この表題化合物は、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸をチオニルクロリドと反応させることによって製造される（R. Aitken et al., Arch. Pharm. (Weinheim Ger.) 1998, 331, 405-411参照）。
【０１０５】
実施例２Ａ
５−クロロピリジン−２−カルボニルクロリド
【化２５】
2009507055.tif 000027
この表題化合物は、５−クロロピリジン−２−カルボン酸をチオニルクロリドと反応させることによって製造される(Graf et al., J. Prakt. Chem. 1932, 133, 36-49参照）。
【０１０６】
実施例３Ａ
Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ベンゼン−１,４−ジアミン
【化２６】
2009507055.tif 000028
【０１０７】
工程ａ）：２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］エタノール
【化２７】
2009507055.tif 000029
１３０ｍｌ（２.１５ｍｏｌ、３当量）の２−アミノエタノールおよび２７４ｍｌ（１.５７ｍｏｌ、２.２当量）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを５００ｍｌのエタノール中の４−フルオロニトロフェノール１０１ｇ（７１６ｍｍｏｌ）の溶液に加える。この反応混合物を５０℃で終夜撹拌し、次いで、更に８６ｍｌ（１.４３ｍｏｌ、２.０当量）の２−アミノエタノールおよび２４９ｍｌ（１.４３ｍｏｌ、２.０当量）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、この混合物を再び５０℃で１２時間撹拌する。次いでこの反応溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣を６００ｍｌの水でトリチュレートする。形成される析出物をろ別し、水で繰り返し洗浄し、そして乾燥する。
収量: 127 g (理論量の97%)
LC-MS (方法 5): Rｔ = 2.32 分;
MS (ESIpos): m/z = 183 [M+H]＋;
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 7.99 (d, 2H), 7.30 (t, 1H), 6.68 (d, 2H), 4.82 (t, 1H), 3.63-3.52 (m, 2H), 3.30-3.19 (m, 2H).
【０１０８】
工程ｂ）：Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−ニトロアニリン
【化２８】
2009507055.tif 000030
室温で、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン３０.６ｇ（２０３ｍｍｏｌ、１.２当量）およびイミダゾール１７.３ｇ（２５４ｍｍｏｌ、１.５当量）を３００ｍｌのＤＭＦ中の２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］エタノール３０.８ｇ（１６９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そしてこの混合物を室温で２.５時間撹拌する。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を２００ｍｌのジクロロメタンおよび１００ｍｌの水に溶解する。相分離の後、この水相をそれぞれの場合に８０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮する。
収量: 49.7 g (定量的)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 3.09 分;
MS (ESIpos): m/z = 297 [M+H]＋;
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 7.98 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 6.68 (d, 2H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.35-3.24 (m, 2H), 0.81 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【０１０９】
工程ｃ）：Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ベンゼン−１,４−ジアミン
【化２９】
2009507055.tif 000031
アルゴン下で、４ｇのパラジウム・活性炭（１０％）を５００ｍｌのエタノール中のＮ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−ニトロアニリン５９.５ｇ（２０１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そしてこの混合物に室温、大気圧、水素雰囲気中で水素添加する。この触媒をフィルター層で分別し、そしてエタノールで洗浄し、次にこのろ液を減圧下で濃縮する。
収量: 53 g (定量的)
LC-MS (方法 2): Rｔ = 1.83 分;
MS (ESIpos): m/z = 267 [M+H]＋;
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 6.42-6.30 (m, 4H), 4.48 (t, 1H), 4.21 (br. s, 2H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.04-2.93 (m, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【０１１０】
実施例４Ａ
Ｎ−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）ベンゼン−１,４−ジアミン
【化３０】
2009507055.tif 000032
表題化合物は、実施例３Ａに述べられている順序に準じる反応順序によって製造される。
LC-MS (方法 6): Rｔ = 1.73 分;
MS (ESIpos): m/z = 281 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 6.39 (d, 2H), 6.30 (d, 2H), 4.56 (br. s, 1H), 4.19 (br. s, 2H), 3.69-3.60 (m, 2H), 2.97-2.88 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【０１１１】
実施例５Ａ
メチル  ２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ベンゾアート
【化３１】
2009507055.tif 000033
一般的方法ＩＩに従って、メチル  アントラニラート７２３ｍｇ（４.７８ｍｍｏｌ）を、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド１.３０ｇ（７.１７ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。粗生成物をアセトニトリルでトリチュレーションすると、表題化合物が得られる。
収量: 650 mg (理論量の46%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 2.76 分;
MS (ESIpos): m/z = 296 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.40 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 3.89 (s, 3H).
【０１１２】
実施例６Ａ
メチル  ２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−４−メチルベンゾアート
【化３２】
2009507055.tif 000034
一般的方法ＩＩに従って、メチル  ２−アミノ−４−メチルベンゾアート１.８３ｇ（１１.０５ｍｍｏｌ）［製造は、G. Mayer, Chem. Ber. 1930, 63, 1455参照]１.８３ｇ（１１.０５ｍｍｏｌ）を、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド３.００ｇ（１６.５７ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。粗生成物をアセトニトリルでトリチュレーションすると、表題化合物が得られる。
収量: 2.86 g (理論量の83%)
HPLC (方法 7): Rｔ = 5.41 分;
MS (DCI, NH３): m/z = 327 [M+NH4]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.49 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
【０１１３】
実施例７Ａ
メチル  ２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−４−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
【化３３】
2009507055.tif 000035
一般的方法ＩＩに従って、メチル  ２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾアート１.７９ｇ（８.１７ｍｍｏｌ）［製造は、F.T. Hill et al., J. Med. Chem. 1983, 26, 865-869参照]を、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド２.２２ｇ（１２.２５ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。粗生成物をアセトニトリルでトリチュレーションすると、表題化合物が得られる。
収量: 1.95 g (理論量の66%)
HPLC (方法 7): Rｔ = 5.52 分;
MS (DCI, NH３): m/z = 381 [M+NH４]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.39 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.90 (s, 3H).
【０１１４】
実施例８Ａ
メチル  ４−クロロ−２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ベンゾアート
【化３４】
2009507055.tif 000036
一般的方法ＩＩに従って、メチル  ２−アミノ−４−クロロベンゾアート８００ｍｇ（４.３１ｍｍｏｌ）を、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド１.１７ｇ（６.４７ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。表題化合物を、この反応混合物に水を加えて析出させることによって単離する。
収量: 1.37 g (理論量の96%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 3.24 分;
MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]＋.
【０１１５】
実施例９Ａ
メチル  ４−クロロ−２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ベンゾアート
【化３５】
2009507055.tif 000037
一般的方法ＩＩに従って、メチル  ２−アミノ−４−クロロベンゾアート２.０７ｇ（１１.３ｍｍｏｌ）を、４−クロロベンゾイルクロリド２.９２ｇ（１６.６９ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。表題化合物を、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール ２００：１）によって単離する。
収量: 2.71 g (理論量の75%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 2.99 分;
MS (ESIpos): m/z = 324 [M+H]＋.
【０１１６】
実施例１０Ａ
メチル  ２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−４−フルオロベンゾアート
【化３６】
2009507055.tif 000038
一般的方法ＩＩに従って、メチル  ２−アミノ−４−フルオロベンゾアート３００ｍｇ（１.４６ｍｍｏｌ）[A. Cagir et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 2051-2054]を、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド３９６ｍｇ（２.１９ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。表題化合物を、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール ９８：２）によって単離する。
収量: 307 mg (純度89%, 理論量の60%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 2.88 分;
MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]＋.
【０１１７】
実施例１１Ａ
メチル  ４−メトキシ−２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ベンゾアート
【化３７】
2009507055.tif 000039
【０１１８】
工程ａ）：メチル  ２−アミノ−４−メトキシベンゾアート
【化３８】
2009507055.tif 000040
２−アミノ−４−メトキシ安息香酸１０００ｍｇ（６.０ｍｍｏｌ）を一般的方法Ｉに従って、反応させる。
収量: 400 mg (理論量の37%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 1.96 分;
MS (ESIpos): m/z = 182 [M+H]＋.
【０１１９】
工程ｂ）：メチル  ４−メトキシ−２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ベンゾアート
【化３９】
2009507055.tif 000041
一般的方法ＩＩに従って、メチル  ２−アミノ−４−メトキシベンゾアート６５０ｍｇ（３.６ｍｍｏｌ）を、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド９７４ｍｇ（５.４ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。表題化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロへキサン／酢酸エチル ４：１）によって精製する。
収量: 377 mg (理論量の31%)
HPLC (方法 7): Rｔ = 5.30 分;
MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H]＋.
【０１２０】
実施例１２Ａ
メチル  ２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−４−シアノベンゾアート
【化４０】
2009507055.tif 000042
【０１２１】
工程ａ）：２−アミノ−４−シアノ安息香酸
【化４１】
2009507055.tif 000043
パラジウム(活性炭５％)２０ｍｇを５０ｍｌのエタノール中の４−シアノ−２−ニトロ安息香酸[Chan, R.L., Bruice, T.C., J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 6721-6730]４０００ｍｇ（２０.８２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。２.５ｍｌのヒドラジン一水和物を滴下後、この反応混合物を還流下で１８時間撹拌する。この触媒をキーゼルグール(kieselguhr)でろ別し、ろ液を減圧下で濃縮する。この残渣を２０ｍｌの５％強度の炭酸ナトリウム溶液に溶解し、そして１Ｎ塩酸でｐＨ５に調整する。この結果生じる析出物を分離し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥する。
収量: 2220 mg (純度80%, 理論量の53%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 1.19 分;
MS (ESIpos): m/z = 163 [M+H]＋
【０１２２】
工程ｂ）：メチル  ２−アミノ−４−シアノベンゾアート
【化４２】
2009507055.tif 000044
一般的方法Ｉに従って、２−アミノ−４−シアノ安息香酸２０００ｍｇ（９.８７ｍｍｏｌ）を反応させる。
収量: 750 mg (純度84%, 理論量の43%)
LC-MS (方法 5): Rｔ = 3.38 分;
MS (ESIpos): m/z = 177 [M+H]＋.
【０１２３】
工程ｃ）：メチル  ２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−４−シアノベンゾアート
【化４３】
2009507055.tif 000045
一般的方法ＩＩに従って、メチル  ２−アミノ−４−シアノベンゾアート８１８ｍｇ（４.６４ｍｍｏｌ）を、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド１２６１ｍｇ（６.９７ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。表題化合物を、この反応混合物から析出させる。
収量: 970 mg (純度85%, 理論量の55%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 2.87 分;
MS (ESIpos): m/z = 321 [M+H]＋
【０１２４】
実施例１３Ａ
３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸
【化４４】
2009507055.tif 000046
【０１２５】
工程ａ）：メチル  ３−アミノピリジン−２−カルボキシラート
【化４５】
2009507055.tif 000047
３−アミノピリジン−２−カルボン酸３００ｍｇ（６.０ｍｍｏｌ）を一般的方法Ｉに従って、反応させる。
収量: 154 mg (理論量の45%)
LC-MS (方法 5): Rｔ = 1.62 分;
MS (ESIpos): m/z =  153 [M+H]＋.
【０１２６】
工程ｂ）：メチル  ３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキシラート
【化４６】
2009507055.tif 000048
一般的方法ＩＩに従って、メチル  ２−アミノピリジン−３−カルボキシラート１５０ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）を、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド２６８ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。粗生成物をジクロロメタンに加え、２５ｍｌの０.５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。
収量: 233 mg (理論量の80%)
LC-MS (方法 2): Rｔ = 2.37 分;
MS (ESIpos): m/z = 297 [M+H]＋.
【０１２７】
工程ｃ）：３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸
【化４７】
2009507055.tif 000049
一般的方法ＩＩＩに従って、メチル  ３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキシラート２１２ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）を、９０ｍｇの水酸化リチウム一水和物（２.１４ｍｍｏｌ、３当量）と反応させる。
収量: 161 mg (理論量の77%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 1.62 分;
MS (ESIpos): m/z = 283 [M+H]＋.
【０１２８】
実施例１４Ａ
４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−３−カルボン酸
【化４８】
2009507055.tif 000050
【０１２９】
工程ａ）：メチル  ４−アミノピリジン−３−カルボキシラート
【化４９】
2009507055.tif 000051
４−アミノピリジン−３−カルボン酸４４００ｍｇ（３１.８６ｍｍｏｌ）を、１２ｍｌの氷で冷却した濃硫酸に一度に少しずつ加える。次いで７０ｍｌのメタノールをゆっくり加える。この反応混合物を還流下（油浴温度７５℃）で２０時間撹拌する。この反応溶液を約１２０ｇの氷に注ぎ、そして炭酸ナトリウムで中和する。ジクロロメタンで抽出後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過する。２４時間放置すると、表題化合物がろ液から結晶化する。
収量: 3310 mg (理論量の67%)
LC-MS (方法 9): Rｔ = 1.59 分;
MS (ESIpos): m/z = 153 [M+H]＋.
【０１３０】
工程ｂ）：メチル  ４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキシラート
【化５０】
2009507055.tif 000052
一般的方法ＩＩに従って、メチル  ４−アミノピリジン−３−カルボキシラート２０００ｍｇ（１３.１５ｍｍｏｌ）を５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド３５７０ｍｇ（１９.７２ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。ジエチルエーテルとトリチュレーションした後、表題化合物を濃縮ろ液から結晶化させる。
収量: 1370 mg (理論量の35%)
LC-MS (方法 2): Rｔ = 2.45 分;
MS (ESIpos): m/z = 297 [M+H]＋.
【０１３１】
工程ｃ）：４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−３−カルボン酸
【化５１】
2009507055.tif 000053
一般的方法ＩＩＩに従って、メチル  ４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキシラート２.０４ｇ（６.８８ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム一水和物０.８７ｇ（２０.６３ｍｍｏｌ、３当量）と反応させる。
収量: 1.94 g (理論量の99%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 1.30 分;
MS (ESIpos): m/z = 283 [M+H] ＋.
【０１３２】
実施例１５Ａ
３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【化５２】
2009507055.tif 000054
【０１３３】
工程ａ）：メチル  ３−アミノピリジン−４−カルボキシラート
【化５３】
2009507055.tif 000055
３−アミノピリジン−４−カルボン酸１０３０ｍｇ（７.４６ｍｍｏｌ）を一般的方法Ｉに従って反応させる。
収量: 1040 mg (理論量の89%)
LC-MS (方法 5): Rｔ = 1.90 分;
MS (ESIpos): m/z = 153 [M+H] ＋.
【０１３４】
工程ｂ）：メチル  ３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキシラート
【化５４】
2009507055.tif 000056
一般的方法ＩＩに従って、メチル  ３−アミノピリジン−４−カルボキシラート３.００ｇ（１９.７２ｍｍｏｌ）を、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド５.３５ｇ（２９.５８ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。
収量: 5.91 g (理論量の98%)
LC-MS (方法 2): Rｔ = 2.52 分;
MS (ESIpos): m/z = 297 [M+H] ＋.
【０１３５】
工程ｃ）：３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【化５５】
2009507055.tif 000057
一般的方法ＩＩＩに従って、メチル  ３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキシラート６.０ｇ（２０ｍｍｏｌ）を、２.５ｇの水酸化リチウム一水和物（６０ｍｍｏｌ、３当量）と反応させる。
収量: 4.4 g (理論量の74%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 1.62 分;
MS (ESIpos): m/z = 283 [M+H]＋.
【０１３６】
実施例１６Ａ
メチル  ３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］イソニコチナート
【化５６】
2009507055.tif 000058
一般的方法ＩＩに従って、メチル  ３−アミノイソニコチナート［製造は、S.L. Gwaltney et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1359-1362 参照］４４５ｍｇ（２.９３ｍｍｏｌ）を４−クロロベンゾイルクロリド７６８ｍｇ（４.３９ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。表題化合物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィ（移動相：ジクロロメタン）によって単離する。
収量: 365 mg (理論量の43%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 2.09 分;
MS (ESIpos): m/z = 291 [M+H]＋.
【０１３７】
実施例１７Ａ
２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ニコチン酸
【化５７】
2009507055.tif 000059
【０１３８】
工程a):メチル  ２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ニコチナート
【化５８】
2009507055.tif 000060
一般的方法ＩＩに従って、メチル  ２−アミノニコチナート１０００ｍｇ（６.６ｍｍｏｌ）を、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド１７８５ｍｇ（９.９ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。粗生成物をジクロロメタン中に加え、次に２５ｍｌの０.５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を、１０ｍｌのアセトニトリル中に加え、そして残存する固形物をろ別する。次いでこの固形物をジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥する。
収量: 630 mg (理論量の32%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 2.97 分;
MS (ESIpos): m/z = 297 [M+H]＋.
【０１３９】
工程ｂ): ２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ニコチン酸
【化５９】
2009507055.tif 000061
一般的方法ＩＩＩに従って、メチル  ２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ニコチナート３５２ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）を、１４９ｍｇの水酸化リチウム一水和物（３.６ｍｍｏｌ、３当量）と反応させる。
収量: 320 mg (純度90% , 理論量の86%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 1.38 分;
MS (ESIpos): m/z = 283 [M+H]＋.
【０１４０】
実施例１８Ａ
３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピラジン−２−カルボン酸
【化６０】
2009507055.tif 000062
【０１４１】
工程a): メチル  ３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピラジン−２−カルボキシラート
【化６１】
2009507055.tif 000063
２０ｍｌのアセトニトリル中のメチル  ３−アミノピラジン−２−カルボキシラート２.０ｇ（１３.０ｍｍｏｌ）および４−クロロベンゾイルクロリド１１.４ｇ（６５.３ｍｍｏｌ、５.０当量）を還流下で加熱する。２４時間後、この混合物を室温に冷却し、そして、２５ｍｌのジエチルエーテルをこの懸濁液に加える。この固形物を分離する。表題化合物をろ液から析出し、次にろ過によって単離する。
収量: 2.9 g (理論上の71%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 1.69 分;
MS (ESIpos): m/z = 292 [M+H]＋.
【０１４２】
工程ｂ): ３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピラジン−２−カルボン酸
【化６２】
2009507055.tif 000064
一般的方法ＩＩＩに従って、５８３ｍｇ（２.０ｍｍｏｌ）のメチル  ３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピラジン−２−カルボキシラートを２５２ｍｇの水酸化リチウム一水和物（６.０ｍｍｏｌ、３当量）と反応させる。
収量: 61 mg (理論量の11%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 1.18 分;
MS (ESIpos): m/z = 278 [M+H]＋.
【０１４３】
実施例１９Ａ
メチル  ４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−メチルピリミジン−５−カルボキシラート
【化６３】
2009507055.tif 000065
一般的方法ＩＩに従って、メチル  ４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−カルボキシラート１５００ｍｇ（９.０ｍｍｏｌ）を、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド２４３７ｍｇ（１３.５ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。粗生成物をジクロロメタン中に加え、そして、５０ｍｌの０.５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール ９５：５）によって精製する。
収量: 294 mg (理論量の10%)
LC-MS (方法 2): Rｔ = 2.23 分;
MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]＋.
【０１４４】
実施例２０Ａ
４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−カルボン酸
【化６４】
2009507055.tif 000066
【０１４５】
工程ａ）：メチル  ４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキシラート
【化６５】
2009507055.tif 000067
一般的方法ＩＩに従って、メチル  ３−アミノチオフェン−２−カルボキシラート１０００ｍｇ（５.２ｍｍｏｌ）を、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド１４０２ｍｇ（７.７ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。粗生成物をジクロロメタンに加え、５０ｍｌの０.５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。
収量: 1770 mg (純度74%, 理論量の86%)
LC-MS (方法 2): Rｔ = 2.48 分;
MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]＋.
【０１４６】
工程ｂ）：４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−カルボン酸
【化６６】
2009507055.tif 000068
一般的方法ＩＩＩに従って、メチル  ４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキシラート１５３９ｍｇ（５.１ｍｍｏｌ）を、６４２ｍｇの水酸化リチウム一水和物（１５.３ｍｍｏｌ、３当量）と反応させる。
収量: 1350 mg (理論量の88%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 2.84 分;
MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]＋.
【０１４７】
実施例２１Ａ
４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝イソチアゾール−３−カルボン酸
【化６７】
2009507055.tif 000069
【０１４８】
工程ａ）：メチル  ４−アミノイソチアゾール−３−カルボキシラート
【化６８】
2009507055.tif 000070
４−アミノイソチアゾール−３−カルボン酸１０００ｍｇ（５.５ｍｍｏｌ）を、一般的方法Ｉに従って、反応させる。
収量: 690 mg (理論量の79%)
LC-MS (方法 5): Rｔ = 2.11 分;
MS (ESIpos): m/z = 159 [M+H]＋.
【０１４９】
工程ｂ）：メチル  ４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝イソチアゾール−３−カルボキシラート
【化６９】
2009507055.tif 000071
一般的方法ＩＩに従って、メチル  ４−アミノイソチアゾール−３−カルボキシラート６８０ｍｇ（４.３ｍｍｏｌ）を、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド１１６７ｍｇ（６.４ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。残存する残渣をジクロロメタンに加え、そして２５ｍｌの０.５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物は、精製せずに次の工程に使用される。
LC-MS (方法 3): Rｔ = 2.50 分;
MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H]＋.
【０１５０】
工程ｃ）：４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝イソチアゾール−３−カルボン酸
【化７０】
2009507055.tif 000072
一般的方法ＩＩＩに従って、メチル  ４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝イソチアゾール−３−カルボキシラート１１５０ｇ（３.８ｍｍｏｌ）を、４７８ｍｇの水酸化リチウム一水和物（１１.４ｍｍｏｌ、３当量）と反応させる。
収量: 1020 mg (理論量の93%)
LC-MS (方法 2): Rｔ = 2.19 分;
MS (ESIpos): m/z = 289 [M+H]＋.
【０１５１】
実施例２２Ａ
エチル  ３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
【化７１】
2009507055.tif 000073
一般的方法ＩＩに従って、エチル  ３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート [K. Morimoto et al., J. Heterocycl. Chem. 1997, 34, 537-540]５５４ｍｇ（３.２８ｍｍｏｌ）を、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド８８９ｍｇ（４.９１ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。表題化合物を、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール １００：１）によって単離する。
収量: 623 mg (理論量の61%)
LC-MS (方法 2): Rｔ = 2.31 分;
MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 10.35 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.10 (qd, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.13 (t, 3H).
【０１５２】
実施例２３Ａ
３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−カルボン酸
【化７２】
2009507055.tif 000074
【０１５３】
工程ａ）：メチル  ３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−カルボキシラート
【化７３】
2009507055.tif 000075
一般的方法ＩＩに従って、メチル  ３−アミノチオフェン−２−カルボキシラート５００ｍｇ（３.１８ｍｍｏｌ）を、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド８６４ｍｇ（４.７７ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。粗生成物をアセトニトリルでトリチュレーションすると、表題化合物が得られる。
収量: 818 mg (理論量の74%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 2.89 分;
MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]＋.
【０１５４】
工程ｂ）：３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−カルボン酸
【化７４】
2009507055.tif 000076
２０ｍｌのＴＨＦ／水（３：１）中のメチル  ３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−カルボキシラート４１２ｍｇ（１.３７ｍｍｏｌ）および６５.４ｍｇ（２.７３ｍｍｏｌ、２当量）の水酸化リチウムの溶液を、室温で４時間撹拌する。この反応混合物をＴＨＦから遊離させ、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ１に調整する。この結果生じる析出物をろ別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥する。
収量: 368 mg (理論量の94%)
LC-MS (方法 2): Rｔ = 2.47 分;
MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]＋.
【０１５５】
実施例２４Ａ
メチル  ２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−５−（ジメチルアミノ）−４−メチルベンゾアート
【化７５】
2009507055.tif 000077
【０１５６】
工程ａ）：メチル  ２−アミノ−４−メチル−５−ニトロベンゾアート
【化７６】
2009507055.tif 000078
２−アミノ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸５.７ｇ（２９.１ｍｍｏｌ）を、一般的方法Ｉに従って反応させる。
収量: 5.3 g (純度91%, 理論量の79%)
LC-MS (方法 2): Rｔ = 2.29 分;
MS (ESIpos): m/z = 211 [M+H]＋.
【０１５７】
工程ｂ）：メチル  ２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−４−メチル−５−ニトロベンゾアート
【化７７】
2009507055.tif 000079
一般的方法ＩＩに従って、メチル  ２−アミノ−４−メチル−５−ニトロベンゾアート５.３ｇ（２２.７ｍｍｏｌ）を、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド６.２ｇ（３４.０ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。水をこの反応混合物に加える。この結果生じる析出物をろ別し、アセトニトリルと共に撹拌し、再びろ過し、シクヘキサンで洗浄し、そして減圧下で乾燥する。
収量: 7.8 g (純度76%, 理論量の74%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 2.94 分;
MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H] ＋.
【０１５８】
工程ｃ）：メチル  ５−アミノ−２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−４−メチルベンゾアート
【化７８】
2009507055.tif 000080
室温で、触媒量のラニーニッケルを２ｍｌのＴＨＦ中のメチル  ２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−４−メチル−５−ニトロベンゾアート１００ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）の溶液に加える。激しく撹拌して、２１μｌ（０.４２ｍｍｏｌ、１.５当量）のヒドラジン水和物を滴下し、次いで反応が完了するまでＴＬＣでモニタリングしながら、更に２回触媒量のラニーニッケルを加える。この反応混合物に硫酸ナトリウムを加え、この混合物をキーゼルグールによってろ過し、次にこのキーゼルグールをジクロロメタンで完全に洗浄する。集められたろ液を減圧下で濃縮する。
収量: 45 mg (純度73%, 理論量の36%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 2.53 分;
MS (ESIpos): m/z = 325 [M+H] ＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 10.88 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.33-7.19 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
【０１５９】
工程ｄ）：メチル  ２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−５−（ジメチルアミノ）−４−メチルベンゾアート
【化７９】
2009507055.tif 000081
室温で、２３１ｍｇ（６.１０ｍｍｏｌ、６当量）の水素化ホウ素ナトリウムを、８ｍｌのＴＨＦ中のメチル  ５−アミノ−２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−４−メチルベンゾアート３３０ｍｇ（１.０２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。激しく撹拌しながら、この混合物を３２２μｌ（４.０６ｍｍｏｌ、４当量）の３５％強度ホルムアルデヒド溶液および８ｍｌのＴＨＦ中の０.７当量の３Ｎ硫酸の混合物に滴下し、半分を添加した後、更に０.７当量の３Ｎ硫酸を同時に滴下する。この添加の５分後にこの反応混合物を１.４ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、次に水および酢酸エチルを加える。相分離後、この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮する。
収量: 341 mg (純度92%, 理論量の88%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 2.77 分;
MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.19 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.64 (s, 6H), 2.33 (s, 3H).
【０１６０】
実施例２５Ａ
メチル  ２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−５−フルオロ−４−メチルベンゾアート
【化８０】
2009507055.tif 000082
【０１６１】
工程ａ）：メチル  ２−アミノ−５−フルオロ−４−メチルベンゾアート
【化８１】
2009507055.tif 000083
２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル安息香酸１.２８ｇ（７.５７ｍｍｏｌ）を、一般的方法Ｉに従って反応させる。
収量: 1.04 g (純度96%, 理論量の72%)
LC-MS (方法 2): Rｔ = 2.29 分;
MS (ESIpos): m/z = 184 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 7.32 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.47 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
【０１６２】
工程ｂ）：メチル  ２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−５−フルオロ−４−メチルベンゾアート
【化８２】
2009507055.tif 000084
一般的方法ＩＩに従って、メチル  ２−アミノ−５−フルオロ−４−メチルベンゾアート５００ｍｇ（２.７３ｍｍｏｌ）を、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド７４１ｍｇ（４.０９ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして表題化合物をこの粗生成物をアセトニトリルでトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 560 mg (理論量の63%)
LC-MS (方法 2): Rｔ = 3.32 分;
MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.15 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
【０１６３】
実施例２６Ａ
エチル  ３−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
【化８３】
2009507055.tif 000085
一般的方法ＩＩに従って、エチル  ３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート [K. Morimoto et al., J. Heterocycl. Chem. 1997, 34, 537-540] ６３ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）を、５−クロロピリジン−２−カルボニルクロリド９８ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。表題化合物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール ５０：１）によって単離する。
収量: 95 mg (理論量の83%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 1.87 分;
MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.15 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H), 4.27 (qd, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.30 (t, 3H).
【０１６４】
実施例２７Ａ
メチル  ２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−５−シアノ−４−メチルベンゾアート
【化８４】
2009507055.tif 000086
【０１６５】
工程ａ）：メチル  ２−アミノ−４−メチル−５−ニトロベンゾアート
【化８５】
2009507055.tif 000087
２−アミノ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸 [F. W. Lichtenthaler et al., Tetrahedron Lett. 1981, 22, 4397-4400] ５.７ｇ（２９.１ｍｍｏｌ）を、最初に２５０ｍｌのメタノール中に加え、次に２８.５ｍｌの濃硫酸を加える。この混合物を還流下で１６時間加熱し、次いで室温に冷却後、氷の上に注ぐ。ｐＨを固体の重炭酸ナトリウムを用いて６に調整し、メタノールを減圧下で除去し、析出物を分離する。固形物を高真空下で乾燥する。
収量: 5.3 g (理論量の87%)
LC-MS (方法 2): Rｔ = 2.29 分;
MS (ESIpos): m/z = 211 [M+H]＋.
【０１６６】
工程ｂ）：メチル  ２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−４−メチル−５−ニトロベンゾアート
【化８６】
2009507055.tif 000088
２５ｍｌのＴＨＦ中のメチル  ２−アミノ−５−シアノ−４−メチルベンゾアート５.３ｇ（２２.７ｍｍｏｌ）の溶液を５５℃に温め、次に３.７ｍｌ（３.６ｇ、２.０当量）のピリジンおよび４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン２７７ｍｇ（２.３ｍｍｏｌ、０.１当量）を加える。次いで２５ｍｌのＴＨＦに溶解した実施例１Ａの化合物６.２ｇ（３４.０ｍｍｏｌ、１.５当量）を滴下する。この混合物を還流下で１８時間加熱する。室温に冷却後、２５０ｍｌの水を加える。析出物を分離し、水で洗浄し、アセトニトリルでトリチュレートし、再びろ過し、シクロヘキサンで洗浄し、次に減圧下で乾燥する。
収量: 7.8 g (理論量の97%)
HPLC (方法 9): Rｔ = 5.07 分;
MS (ESIneg): m/z = 353 [M-H]−.
【０１６７】
工程ｃ）：メチル  ５−アミノ−２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−４−メチルベンゾアート
【化８７】
2009507055.tif 000089
メチル  ２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−４−メチル−５−ニトロベンゾアート３.７ｇ（１０.４ｍｍｏｌ）を７４ｍｌのＴＨＦに溶解し、スパーテルの先端部ほどのラニーニッケルを加える。激しく撹拌しながら、０.８ｍｌ（１５.６ｍｍｏｌ、１.５当量）のヒドラジン水和物を滴下する。１時間の反応時間後に３回、それぞれの場合に、更にスパーテルの先端部ほどのラニーニッケルを加える。全体で４時間後に、硫酸ナトリウムを加え、この混合物をキーゼルグールによってろ過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮する。
収量: 3.3 g (理論量の96%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 2.32 分;
MS (ESIpos): m/z = 325 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 10.89 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.11 (br. s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
【０１６８】
工程ｄ）：メチル  ２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−５−シアノ−４−メチルベンゾアート
【化８８】
2009507055.tif 000090
シアン化銅（Ｉ）３５８ｍｇ（４.０ｍｍｏｌ、１.３当量）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル１.１ｍｌ（９５２ｍｇ、３.０当量）を最初に３ｍｌのＤＭＳＯに加える。５０℃でメチル  ５−アミノ−２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−４−メチルベンゾアート１.０ｇ（３.１ｍｍｏｌ）を一回に少しずつ加える。この混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで６ｍｌのアセトニトリルを加え、次に固形残留物を分離する。このろ液をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する。
収量: 58 mg (理論量の5%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 2.82 分;
MS (ESIneg): m/z = 333 [M-H]−;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.62 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).
【０１６９】
実施例２８Ａ
メチル  ４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−（メチルチオ）−１,３−チアゾール−５−カルボキシラート
【化８９】
2009507055.tif 000091
メチル  ４−アミノ−２−（メチルチオ）−１,３−チアゾール−５−カルボキシラート４.０ｇ（１９.６ｍｍｏｌ）を、最初に２５ｍｌのＴＨＦに加え、次に５５℃に温める。ピリジン３.２ｍｌ（３.１ｇ、２.０当量）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン２３９ｍｇ（２.０ｍｍｏｌ、０.１当量）をこの溶液に加える。次いで２５ｍｌのＴＨＦに溶解した実施例１Ａの化合物５.３ｇ（２９.４ｍｍｏｌ、１.５当量）を滴下する。この混合物を還流下で１８時間加熱する。室温に冷却後、２５０ｍｌの水を加える。析出物を分離し、水で洗浄し、アセトニトリルでトリチュレートし、再びろ過し、シクロヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥する。
収量: 5.7 g (純度72%, 理論量の60%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 2.60 分;
MS (ESIpos): m/z = 349 [M+H] ＋.
【０１７０】
実施例２９Ａ
メチル  ２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−メチルベンゾアート
【化９０】
2009507055.tif 000092
実施例２Ａの化合物２３４ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ、１.１当量）を、６ｍｌのジオキサンおよび０.２５ｍｌのピリジン中のメチル  ２−アミノ−４−メチルベンゾアート[G. Reissenweber et al., Angew. Chem. 1981, 93, 914-915] ２００ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。この反応混合物を室温で１２時間撹拌する。水を添加した後、形成される析出物をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥する。
収量: 163 mg (理論量の44%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 2.90 分;
MS (ESIpos): m/z = 305 [M+H] ＋.
【０１７１】
実施例：
一般的方法１：カルボン酸とのアミドカップリング
ジクロロメタン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の当該カルボン酸およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.０５当量）の溶液を室温で１５分間撹拌し、次いでジクロロメタン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のアニリン誘導体（１.０当量）の溶液およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ、１.０５当量）を加える。この反応混合物を室温で一晩撹拌する。次いでこの反応混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、そして再び水で洗浄する。有機相を減圧下で濃縮し、次に酢酸エチルをこの残渣に加える。析出固形物をろ別し、次にペンタンで洗浄する。このろ液を減圧下で濃縮し、次にこの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する。
【０１７２】
一般的方法２：カルボン酸エステルとのアミドカップリング
アルゴン下０℃で、トリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ、５当量）をジクロロメタン（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のアニリン（２当量）の溶液に滴下する。この反応混合物を室温に温め、室温で１５分間撹拌し、再び０℃に冷却し、次いでジクロロメタン（８ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の当該カルボン酸エステル溶液を加える。この混合物をさらに室温で撹拌し、次いで２０％強度酒石酸カリウム溶液を滴下する（注意深く：激しい発泡！）。ジクロロメタンの添加そして相分離の後、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０１７３】
一般的方法３：臭化シアンとの反応
アルゴン下で、重炭酸ナトリウム（３当量）および臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、約１.２当量）をＴＨＦ（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のカップリング・プロダクトの溶液に加え、この混合物を４０℃で撹拌する。水／ジクロロメタンの添加および相分離後、水相をジクロロメタンで再抽出する。集められた有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗生成物の詳細な精製については、実施例に述べられている。
【０１７４】
一般的方法４：メタンスルホン酸の存在下でのイミノオキサゾリジン誘導体への環化
室温で、メタンスルホン酸２.１−２.２当量をアセトニトリル中（約１００ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のＮ−シアノ化合物の溶液に加え、次にこの混合物を室温で、出発物質の完全な変換が達成されるまで撹拌する。次いでこの反応混合物を濃縮し、その粗生成物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製するか、あるいは、この反応混合物中に析出物が形成する場合は、この析出物をろ別し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥する。
【０１７５】
実施例１
５−クロロ−Ｎ−［２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化９１】
2009507055.tif 000093
【０１７６】
工程ａ）：Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）−カルボニル］フェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化９２】
2009507055.tif 000094
一般的方法２に従って、実施例５Ａの化合物６３８ｍｇ（２.１６ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物１.１５ｇ（４.３２ｍｍｏｌ、２当量）を、５.４ｍｌのトリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ、１０.８ｍｍｏｌ、５当量）の存在下で反応させる。表題化合物を、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール ４００：１）によって単離する。
収量: 476 mg (理論量の40%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 3.34 分;
MS (ESIpos): m/z = 530 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 12.07 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.57-7.49 (d, 1H および t, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.55 (d, 2H), 5.42 (t, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.10 (qd, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
【０１７７】
工程ｂ）：Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−アミノ）−カルボニル］フェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化９３】
2009507055.tif 000095
一般的方法３に従って、Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド４５８ｍｇ（０.８６ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム２１８ｍｇ（２.５９ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で、全量５１９μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、１.５６ｍｍｏｌ、１.８当量）と反応させる。表題化合物をシリカゲルを用いるフラッシュククロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール ３００：１）によって単離する。
収量: 338 mg (純度87%, 理論量の61%)
HPLC (方法 8): Rｔ = 5.42 分;
MS (ESIpos): m/z = 555 [M+H] ＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ= 11.64 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 3.79-3.90 (m, 4H), 0.86 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【０１７８】
工程ｃ）：５−クロロ−Ｎ−［２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化９４】
2009507055.tif 000096
一般的方法４に従って、Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド２１６ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）を、５３μｌ（０.８２ｍｍｏｌ、２.１当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を形成される析出物をろ過、アセトニトリルで洗浄、そして減圧下で乾燥することによって単離する。
収量: 100 mg (理論量の48%)
HPLC (方法 9): Rｔ = 4.31 分;
MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H] ＋ (遊離塩基);
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ= 11.38 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 9.59 (br. s, 1H), 8.82 (br. s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.91-7.83 (2d, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.87 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 2.30 (s, 3H).
【０１７９】
実施例２
５−クロロ−Ｎ−［２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５−メチルフェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化９５】
2009507055.tif 000097
【０１８０】
工程ａ）：Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−メチルフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化９６】
2009507055.tif 000098
一般的方法２に従って、実施例６Ａの化合物８００ｍｇ（２.５８ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物１.３８ｇ（５.１７ｍｍｏｌ、２当量）を、６.５ｍｌのトリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ、１２.９ｍｍｏｌ、５当量）の存在下で反応させる。表題化合物を、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール ４００：１）によって単離する。
収量: 560 mg (理論量の40%)
HPLC (方法 8): Rｔ = 4.95 分;
MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 12.32 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.59 (d, 2H), 5.46 (t, 1H), 3.71 (t, 2H), 3.13 (qd, 2H), 2.38 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).
【０１８１】
工程ｂ）：Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−アミノ）カルボニル］−５−メチルフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化９７】
2009507055.tif 000099
一般的方法３に従って、Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−メチルフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド５６０ｍｇ（１.０３ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム２６０ｍｇ（３.０９ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で、全量４８１μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、１.４４ｍｍｏｌ、１.４当量）と反応させる。表題化合物を、粗生成物をジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 499 mg (理論量の85%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 3.52 分;
MS (ESIpos): m/z = 569 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.89 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 3.89-3.79 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【０１８２】
工程ｃ）：５−クロロ−Ｎ−［２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５−メチルフェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化９８】
2009507055.tif 000100
一般的方法４に従って、Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−メチルフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド４９９ｍｇ（０.８８ｍｍｏｌ）を、１２０μｌ（１.８４ｍｍｏｌ、２.１当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を形成される析出物のろ過、アセトニトリルでの洗浄、減圧下での乾燥によって単離する。
収量: 366 mg (理論量の74%)
HPLC (方法 9): Rｔ = 4.35 分;
MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]＋ (遊離塩基);
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.62 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 9.60 (br. s, 1H), 8.84 (br. s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.89 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
【０１８３】
実施例３
５−クロロ−Ｎ−［２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化９９】
2009507055.tif 000101
【０１８４】
工程ａ）：Ｎ−［２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）−カルボニル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化１００】
2009507055.tif 000102
一般的方法２に従って、実施例７Ａの化合物８００ｍｇ（２.２０ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物１.１７ｇ（４.４０ｍｍｏｌ、２当量）を、５.５ｍｌのトリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ、１１.０ｍｍｏｌ、５当量）の存在下で反応させる。表題化合物を、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン）によって単離する。
収量: 612 mg (理論量の44%)
HPLC (方法 8): Rｔ = 5.05 分;
MS (ESIpos): m/z = 598 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 12.00 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 6.59 (d, 2H), 5.50 (t, 1H), 3.70 (t, 2H), 3.13 (qd, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).
【０１８５】
工程ｂ）：Ｎ−［２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化１０１】
2009507055.tif 000103
一般的方法３に従って、Ｎ−［２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド６１２ｍｇ（１.０２ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム２５８ｍｇ（３.０７ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で、全量５４５μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、１.６４ｍｍｏｌ、１.６当量）と反応させる。表題化合物を、粗生成物をジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 436 mg (理論量の66%)
HPLC (方法 8): Rｔ = 3.56 分;
MS (ESIpos): m/z = 623 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.53 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 3.89-3.80 (m, 4H), 0.86 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【０１８６】
工程ｃ）：
５−クロロ−Ｎ−［２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化１０２】
2009507055.tif 000104
一般的方法４に従って、Ｎ−［２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド４３６ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）を、９５μｌ（１.４７ｍｍｏｌ、２.１当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を形成される析出物のろ過、アセトニトリルでの洗浄、減圧下での乾燥によって単離する。
収量: 181 mg (理論量の43%)
HPLC (方法 9): Rｔ = 4.48 分;
MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]＋ (遊離塩基);
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.31 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.56 (br. s, 1H), 8.84 (br. s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 2.30 (s, 3H).
【０１８７】
実施例４
５−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化１０３】
2009507055.tif 000105
【０１８８】
工程ａ）：Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）−カルボニル］−５−クロロフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化１０４】
2009507055.tif 000106
一般的方法２に従って、実施例８Ａの化合物７００ｍｇ（２.１２ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物１.１３ｇ（４.２４ｍｍｏｌ、２当量）を、５.３ｍｌのトリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ、１０.６ｍｍｏｌ、５当量）の存在下で反応させる。表題化合物を粗生成物の分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離する。
収量: 541 mg (理論量の45%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 3.44 分;
MS (ESIpos): m/z = 564 [M+H]＋.
【０１８９】
工程ｂ）：Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−アミノ）カルボニル］−５−クロロフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化１０５】
2009507055.tif 000107
一般的方法３に従って、Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−クロロフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド１４０ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム６２ｍｇ（０.７４ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で全量１２４μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.３７ｍｍｏｌ、１.５当量と反応させる。表題化合物を粗生成物をジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 116 mg (理論量の79%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 3.56 分;
MS (ESIpos): m/z = 589 [M+H]＋.
【０１９０】
工程ｃ）：５−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］チオフェンｅ−２−カルボキサミド  ・メタンスルホン酸塩
【化１０６】
2009507055.tif 000108
一般的方法４に従って、１１６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）のＮ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−クロロフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミドを、メタンスルホン酸２７μｌ（０.４１ｍｍｏｌ、２.１当量）と反応させる。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして表題化合物を、粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 94 mg (理論量の84%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 1.71 分;
MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]＋ (遊離塩基);
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.58 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.60 (br. s, 1H), 8.83 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 2.36 (s, 3H).
【０１９１】
実施例５
４−クロロ−２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］ベンズアミド・メタンスルホン酸塩
【化１０７】
2009507055.tif 000109
【０１９２】
工程ａ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−４−クロロ−２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ベンズアミド
【化１０８】
2009507055.tif 000110
一般的方法２に従って、実施例９Ａの化合物３００ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物４９３ｍｇ（１.８５ｍｍｏｌ、２当量）を、２.３ｍｌのトリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ、４.６ｍｍｏｌ、５当量）の存在下で反応させる。表題化合物を粗生成物の分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離する。
収量: 291 mg (理論量の55%)
LC-MS (方法 2): Rｔ = 3.66 分;
MS (ESIpos): m/z = 558 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 12.28 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.31 (d, 3H), 6.55 (d, 2H), 5.47 (t, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.11 (qd, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【０１９３】
工程ｂ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−４−クロロ−２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ベンズアミド
【化１０９】
2009507055.tif 000111
一般的方法３に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−４−クロロ−２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ベンズアミド２９１ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム１３１ｍｇ（１.５６ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で全量２０８μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.６３ｍｍｏｌ、１.２当量）と反応させる。表題化合物を、粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 167 mg (理論量の50%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 3.34 分;
MS (ESIpos): m/z = 583 [M+H]＋.
【０１９４】
工程ｃ）：４−クロロ−２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］ベンズアミド・メタンスルホン酸塩
【化１１０】
2009507055.tif 000112
一般的方法４に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−４−クロロ−２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ベンズアミド１３５ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、メタンスルホン酸３２μｌ（０.４９ｍｍｏｌ、２.１当量）と反応させる。表題化合物を形成される析出物をろ過、アセトニトリルで洗浄、そして減圧下で乾燥することによって単離する。
収量: 131 mg (理論量の93%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 1.71 分;
MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]＋ (遊離塩基);
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.61 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.59 (br. s, 1H), 8.82 (br. s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.98-7.88 (m, 3H), 7.86 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 2.32 (s, 3H).
【０１９５】
実施例６
５−クロロ−Ｎ−［５−フルオロ−２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化１１１】
2009507055.tif 000113
【０１９６】
工程ａ）：Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−フルオロフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化１１２】
2009507055.tif 000114
一般的方法２に従って、３０２ｍｇ（０.９６ｍｍｏｌ）の実施例１０Ａの化合物と実施例３Ａの化合物５１３ｍｇ（１.９３ｍｍｏｌ、２当量）を、２.４ｍｌのトリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ、４.８１ｍｍｏｌ、５当量）の存在下で反応させる。
収量: 344 mg (純度87%, 理論量の65%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 3.38 分;
MS (ESIpos): m/z = 548 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 12.53 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 6.61 (d, 2H), 5.50 (t, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.16 (q, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
【０１９７】
工程ｂ）：Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−フルオロフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化１１３】
2009507055.tif 000115
一般的方法３に従って、Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−フルオロフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド３４４ｍｇ（０.６３ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム１５８ｍｇ（１.８８ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で全量０.２５ｍｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.７５ｍｍｏｌ、１.２当量）と反応させる。表題化合物を粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 330 mg (純度77%, 理論量の71%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 3.50 分;
MS (ESIpos): m/z = 573 [M+H]＋.
【０１９８】
工程ｃ）：５−クロロ−Ｎ−［５−フルオロ−２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化１１４】
2009507055.tif 000116
一般的方法４に従って、Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−フルオロフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（純度７７％）３２８ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）を、６３μｌ（０.９７ｍｍｏｌ、２.２当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を形成される析出物をろ過、アセトニトリルで洗浄、そして減圧下で乾燥することによって単離する。
収量: 10 mg (理論量の4%）
LC-MS (方法 1): Rｔ = 1.61分;
MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]＋ (遊離塩基);
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.83 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 9.60 (br. s, 1H), 8.85 (br. s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.02 (t, 3H), 7.87 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 2.30 (s, 3H).
【０１９９】
実施例７
５−クロロ−Ｎ−［２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５−メトキシフェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化１１５】
2009507055.tif 000117
【０２００】
工程ａ）：Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−メトキシフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化１１６】
2009507055.tif 000118
一般的方法２に従って、３００ｍｇ（０.９ｍｍｏｌ）の実施例１１Ａの化合物と実施例３Ａの化合物４９１ｍｇ（１.８１ｍｍｏｌ、２当量）を、２.３ｍｌのトリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ、４.６２ｍｍｏｌ、５当量）の存在下で反応させる。表題化合物を、粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離する。
収量: 185 mg (理論量の38%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 3.36 分;
MS (ESIpos): m/z = 560 [M+H]＋.
【０２０１】
工程ｂ）：Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−メトキシフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化１１７】
2009507055.tif 000119
一般的方法３に従って、Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−メトキシフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド１９０ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム８５ｍｇ（１.０２ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で全量１７０μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.５１ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。表題化合物を、粗生成物の分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離する。
収量: 38 mg (純度88%, 理論量の17%)
LC-MS (方法 2): Rｔ = 3.53 分;
MS (ESIpos): m/z = 585 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 12.43 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.88 (dd, 1H), 3.94-3.83 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【０２０２】
工程ｃ）：５−クロロ−Ｎ−［２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５−メトキシフェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化１１８】
2009507055.tif 000120
一般的方法４に従って、Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−メトキシフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド３５ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）を、９μｌ（０.１３ｍｍｏｌ、２.２当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を形成される析出物をろ過、アセトニトリルで洗浄、そして減圧下で乾燥することによって単離する。
収量: 27 mg (理論量の76%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 1.61 分;
MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]＋ (遊離塩基);
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 12.18 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 9.58 (br. s, 1H), 8.84 (br. s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
【０２０３】
実施例８
５−クロロ−Ｎ−［５−シアノ−２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化１１９】
2009507055.tif 000121
【０２０４】
工程ａ）：Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−シアノフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化１２０】
2009507055.tif 000122
一般的方法２に従って、実施例１２Ａの化合物３２１ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物５３３ｍｇ（２.００ｍｍｏｌ、２当量）を、２.５ｍｌのトリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ、５.００ｍｍｏｌ、５当量）の存在下で反応させる。表題化合物を、粗生成物の分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離する。
収量: 323 mg (理論量の58%)
LC-MS (方法 2): Rｔ = 3.58 分;
MS (ESIpos): m/z = 555 [M+H]＋.
【０２０５】
工程ｂ）：Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−アミノ）カルボニル］−５−シアノフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化１２１】
2009507055.tif 000123
一般的方法３に従って、Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−シアノフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド３２０ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム１４５ｍｇ（１.７３ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で全量２３１μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.７０ｍｍｏｌ、１.２当量）と反応させる。表題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル １：１）によって単離する。
収量: 330 mg (理論量の95%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 3.42 分;
MS (ESIpos): m/z = 580 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.42 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 3.85-3.84 (m, 4H), 0.86 (s, 9H), 0.01 (s, 6H).
【０２０６】
工程ｃ）：５−クロロ−Ｎ−［５−シアノ−２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化１２２】
2009507055.tif 000124
一般的方法４に従って、Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−シアノフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（純度８５％）３３０ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）を、６９μｌ（１.０６ｍｍｏｌ、２.２当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を形成される析出物をろ過、アセトニトリル／ジエチルエーテルで洗浄、そして減圧下で乾燥することによって単離する。
収量: 260 mg (理論量の91%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 1.62 分;
MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]＋ (遊離塩基);
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.22 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.59 (br. s, 1H), 8.85 (br. s, 1H), 8.36 (br. s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87-7.84 (2d, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 2.31 (br. s, 3H).
【０２０７】
実施例９
３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化１２３】
2009507055.tif 000125
【０２０８】
工程ａ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド
【化１２４】
2009507055.tif 000126
一般的方法１に従って、実施例１３Ａの化合物１６１ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物１５２ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ、１当量）を、３２１ｍｇのＴＢＴＵ（０.６ｍｍｏｌ、１.０５当量）と１０４μｌのＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７ｍｇ、１.０５当量）の存在下で反応させる。表題化合物を、粗生成物の分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離する。
収量: 156 mg (理論量の58%)
HPLC (方法 8): Rｔ = 5.76 分;
MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 13.09 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.93 (dd, 1H), 8.40 (dd, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 6.56 (d, 2H), 5.48 (t, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.11 (dt, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
【０２０９】
工程ｂ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド
【化１２５】
2009507055.tif 000127
一般的方法３に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド１２９ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム６１ｍｇ（０.７ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で、全量１６０μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.４ｍｍｏｌ、２当量）と反応させる。この粗生成物は更に精製することなく反応させる。
収量: 117 mg (純度81%, 理論量の70%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 3.38 分;
MS (ESIpos): m/z = 556 [M+H]＋.
【０２１０】
工程ｃ）：３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化１２６】
2009507055.tif 000128
一般的方法４に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド１１３ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）を２９μｌ（０.４ｍｍｏｌ、２.２当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 97 mg (理論量の89%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 1.67 分;
MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]＋ (遊離塩基);
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 12.68 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 9.60 (br. s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.88 (br. s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.26 (t, 2H), 2.32 (s, 3H).
【０２１１】
実施例１０
４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］ニコチンアミド・メタンスルホン酸塩
【化１２７】
2009507055.tif 000129
【０２１２】
工程ａ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ニコチンアミド
【化１２８】
2009507055.tif 000130
一般的方法１に従って、実施例１４Ａの化合物５２ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物５１ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ、１.０５当量）を、６２ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ、１.０５当量）のＴＢＴＵと３４μｌ（０.１９ｍｍｏｌ、１.０５当量）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させる。表題化合物を粗生成物の分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離する。
収量: 17 mg (理論量の17%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 3.19 分;
MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 12.39 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.61 (d, 1H), 5.53 (t, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.16 (q, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
【０２１３】
工程ｂ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ニコチンアミド
【化１２９】
2009507055.tif 000131
一般的方法３に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ニコチンアミド５００ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム１６８ｍｇ（２.００ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で全量２６６μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.８０ｍｍｏｌ、１.２当量）と反応させる。表題化合物を粗生成物の分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離する。
収量: 140 mg (理論量の36%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 3.09 分;
MS (ESIpos): m/z = 556 [M+H]＋.
【０２１４】
工程ｃ）：４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］ニコチンアミド・メタンスルホン酸塩
【化１３０】
2009507055.tif 000132
一般的方法４に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ニコチンアミド８０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）を、２０μｌ（０.３０ｍｍｏｌ、２.２当量）のメタンスルホン酸と反応させる。この反応混合物を減圧下で濃縮し、次にこの残渣をジエチルエーテルでトリチュレートする。固形物をろ別し、アセトンで洗浄し、そして減圧下で乾燥する。
収量: 56 mg (理論量の75%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 1.57 分;
MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]＋ (遊離塩基);
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.86 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.60 (br. s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.86 (br. s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 2.31 (s, 3H).
【０２１５】
実施例１１
３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］イソニコチンアミド・メタンスルホン酸塩
【化１３１】
2009507055.tif 000133
【０２１６】
工程ａ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝イソニコチンアミド
【化１３２】
2009507055.tif 000134
一般的方法１に従って、実施例１５Ａの化合物２００ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物１８９ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ、１.００当量）を、２３９ｍｇ（０.７４ｍｍｏｌ、１.０５当量）のＴＢＴＵと１２９μｌ（０.７４ｍｍｏｌ、１.０５当量）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させる。表題化合物を粗生成物の分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離する。
収量: 164 mg (理論量の44%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 3.15 分;
MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.29 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.54 (d, 2H), 5.45 (t, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.10 (q, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
【０２１７】
工程ｂ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝イソニコチンアミド
【化１３３】
2009507055.tif 000135
一般的方法３に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝イソニコチンアミド２.７０ｇ（５.０１ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム１.２８ｇ（１５.２５ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で全量２.０ｍｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、６.１０ｍｍｏｌ、１.２当量）と反応させる。表題化合物を粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 750 mg (純度91%, 理論量の24%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 2.97 分;
MS (ESIpos): m/z = 556 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 12.20 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 7.69-7.66 (2d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.84 (d, 4H), 0.86 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
【０２１８】
工程ｃ）：３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］イソニコチンアミド・メタンスルホン酸塩
【化１３４】
2009507055.tif 000136
一般的方法４に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝イソニコチンアミド２.０２ｇ（３.６４ｍｍｏｌ）を、５１９μｌ（８.００ｍｍｏｌ、２.２当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を形成される析出物をろ過、アセトニトリル／ジエチルエーテルで洗浄、そして減圧下で乾燥することによって単離する。
収量: 2.00 g (理論量の98%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 1.23 分;
MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]＋ (遊離塩基);
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 10.89 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.57 (br. s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.82 (br. s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 4.85 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 2.32 (s, 3H).
【０２１９】
実施例１２
３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］イソニコチンアミド・メタンスルホン酸塩
【化１３５】
2009507055.tif 000137
【０２２０】
工程ａ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］イソニコチンアミド
【化１３６】
2009507055.tif 000138
一般的方法２に従って、実施例１６Ａの化合物２９２ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物５３５ｍｇ（２.０ｍｍｏｌ、２当量）を、２.５ｍｌのトリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ、５.０ｍｍｏｌ、５当量）の存在下で反応させる。表題化合物を粗生成物の分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離する。
収量: 421 mg (理論量の80%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 3.27 分;
MS (ESIpos): m/z = 525 [M+H]＋.
【０２２１】
工程ｂ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］イソニコチンアミド
【化１３７】
2009507055.tif 000139
一般的方法３に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］イソニコチンアミド２０８ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム１００ｍｇ（１.１９ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で全量１５８μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.４８ｍｍｏｌ、１.２当量）と反応させる。表題化合物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール １００：１→１００：２）によって単離する。
収量: 39 mg (理論量の18%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 2.97 分;
MS (ESIpos): m/z = 550 [M+H]＋.
【０２２２】
工程ｃ）：３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］イソニコチンアミド・メタンスルホン酸塩
【化１３８】
2009507055.tif 000140
一般的方法４に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］イソニコチンアミド３９ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）を、１０μｌ（０.１５ｍｍｏｌ、２.１当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を、粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 16 mg (理論量の43%)
LC-MS (方法 2): Rｔ = 1.48 分;
MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]＋ (遊離塩基);
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.01 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 9.59 (br. s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.81 (br. s, 1H), 8.67 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.88-7.80 (2d, 3H), 7.65 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 4.83 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 2.38 (s, 3H).
【０２２３】
実施例１３
２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］ニコチンアミド・メタンスルホン酸塩
【化１３９】
2009507055.tif 000141
【０２２４】
工程ａ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ニコチンアミド
【化１４０】
2009507055.tif 000142
一般的方法１に従って、実施例１７Ａの化合物３３０ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ、純度９０％）と実施例３Ａの化合物２６７ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ、１.０５当量）を、３３７ｍｇのＴＢＴＵ（１.１ｍｍｏｌ、１.１当量）と１８３μｌのＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３４ｍｇ、１.１当量）の存在下で反応させる。１６時間の反応時間後、同量のＴＢＴＵおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを再び加える。通算４８時間後、この反応を述べられているように後処理する。表題化合物を、粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離する。
収量: 33 mg (理論量の7%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 3.23 分;
MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.20 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.50 (d, 2H), 5.32 (br. s, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
【０２２５】
工程ｂ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ニコチンアミド
【化１４１】
2009507055.tif 000143
一般的方法３に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ニコチンアミド３０ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム１４ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で全量２８μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.０９ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。この粗生成物は、更に精製させることなく反応させる。
収量: 27 mg (純度85%, 理論量の73%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 2.95 分;
MS (ESIpos): m/z = 556 [M+H]＋.
【０２２６】
工程ｃ）：２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］ニコチンアミド・メタンスルホン酸塩
【化１４２】
2009507055.tif 000144
一般的方法４に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ニコチンアミド２５ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ、純度８５％）を、５μｌ（０.０８ｍｍｏｌ、２.２当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を、粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 20 mg (理論量の93%)
LC-MS (方法 2): Rｔ = 1.57 分;
MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]＋ (遊離塩基);
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.20 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 9.55 (br. s, 1H), 8.81 (br. s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.45-7.41 (m, 1H), 4.84 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 2.34 (s, 3H).
【０２２７】
実施例１４
３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化１４３】
2009507055.tif 000145
【０２２８】
工程ａ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピラジン−２−カルボキサミド
【化１４４】
2009507055.tif 000146
実施例１８Ａの化合物４６ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を０.７ｍｌのＤＭＦに溶解し、次にトリエチルアミン１５ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ、０.９当量）とピバロイルクロリド２１ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ、１.１当量）を加える。この混合物を室温で１時間撹拌する。次いで実施例３Ａの化合物４４ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ、１.０当量）を加え、そしてこの反応混合物を室温で１６時間撹拌する。表題化合物を粗生成物の分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離する。
収量: 16 mg (理論量の18%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 3.19 分;
MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]＋
【０２２９】
工程ｂ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピラジン−２−カルボキサミド
【化１４５】
2009507055.tif 000147
一般的方法３に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピラジン−２−カルボキサミド１６ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム８ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で全量１２μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.０４ｍｍｏｌ、１.２当量）と反応させる。この粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量: 15 mg (理論量の90%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 3.05 分;
MS (ESIpos): m/z = 551 [M+H]＋.
【０２３０】
工程ｃ）：３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化１４６】
2009507055.tif 000148
一般的方法４に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピラジン−２−カルボキサミド１５ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）を、４μｌ（０.０６ｍｍｏｌ、２.２当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を、粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 7 mg (理論量の48%)
HPLC (方法 7): Rｔ = 3.89 分;
MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]＋ (遊離塩基);
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 10.79 (s, 1H), 9.59 (br. s, 1H), 8.83 (br. s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 4.83 (t, 2H), 4.25 (t, 2H).
【０２３１】
実施例１５
４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化１４７】
2009507055.tif 000149
【０２３２】
工程ａ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
【化１４８】
2009507055.tif 000150
一般的方法２に従って、実施例１９Ａの化合物２８３ｍｇ（０.９ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物４８４ｍｇ（１.８ｍｍｏｌ、２当量）を、２.３ｍｌのトリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ、４.５ｍｍｏｌ、５当量）の存在下で反応させる。表題化合物を、粗生成物の分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離する。
収量: 178 mg (理論量の34%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 3.23 分;
MS (ESIpos): m/z = 546 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.71 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.32-7.24 (m, 3H), 6.52 (d, 2H), 5.36 (t, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.09 (q, 2H), 2.59 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
【０２３３】
工程ｂ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
【化１４９】
2009507055.tif 000151
一般的方法３に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド１７０ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム７８ｍｇ（０.９ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で全量１２５μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.４ｍｍｏｌ、１.２当量）と反応させる。この粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量: 156 mg (純度79%, 理論量の69%)
LC-MS (方法 2): Rｔ = 3.20 分;
MS (ESIpos): m/z = 571 [M+H]＋.
【０２３４】
工程ｃ）：４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化１５０】
2009507055.tif 000152
一般的方法４に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド１６５ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を、４１μｌ（０.６ｍｍｏｌ、２.２当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を、粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレーションして単離する。次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン ９０：１０：０.１）によって更に精製し、そして得られた固形物を０.５ｍｌのアセトニトリル中の１.０当量のメタンスルホン酸でトリチュレートする。１時間後、この固形物をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄する。
収量: 109 mg (理論量の65%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 1.42 分;
MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]＋ (遊離塩基);
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.65 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.56 (br. s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.84 (br. s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 4.84 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
【０２３５】
実施例１６
５−クロロ−Ｎ−［４−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−３−チエニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化１５１】
2009507055.tif 000153
【０２３６】
工程ａ）：Ｎ−｛４−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−３−チエニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化１５２】
2009507055.tif 000154
一般的方法１に従って、実施例２０Ａの化合物１３００ｍｇ（４.５ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物１２０４ｍｇ（４.５ｍｍｏｌ、１.０５当量）を、１５２３ｍｇのＴＢＴＵ（４.７ｍｍｏｌ、１.０５当量）と８２６μｌのＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３４ｍｇ、１.１当量）の存在下で反応させる。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３）によって精製する。
収量: 1220 mg (理論量の50%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 3.49 分;
MS (ESIpos): m/z = 536 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.90 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.56 (d, 2H), 5.43 (t, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.11 (q, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
【０２３７】
工程ｂ）：Ｎ−｛４−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−３−チエニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化１５３】
2009507055.tif 000155
一般的方法３に従って、Ｎ−｛４−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−３−チエニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド１２００ｍｇ（２.２ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム５６４ｍｇ（６.７ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で全量１４９２μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、４.５ｍｍｏｌ、２.０当量）と反応させる。この粗生成物は更に精製することなく反応させる。
収量: 230 mg (理論量の18%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 3.43 分;
MS (ESIpos): m/z = 561 [M+H]＋.
【０２３８】
工程ｃ）：５−クロロ−Ｎ−［４−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−３−チエニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化１５４】
2009507055.tif 000156
一般的方法４に従って、Ｎ−｛４−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−３−チエニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド４３ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）を、１１μｌ（０.１７ｍｍｏｌ、２.２当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を、粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 32 mg (理論量の77%)
HPLC (方法 9): Rｔ = 4.31 分;
MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]＋ (遊離塩基);
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.53 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 9.59 (br. s, 1H), 8.85 (br. s, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.56-7.53 (m, 3H), 7.31 (d, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 2.30 (s, 3H).
【０２３９】
実施例１７
４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］イソチアゾール−３−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化１５５】
2009507055.tif 000157
【０２４０】
工程ａ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝イソチアゾール−３−カルボキサミド
【化１５６】
2009507055.tif 000158
一般的方法１に従って、実施例２１Ａの化合物２８９ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物２６６ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ、１.０当量）を３２１ｍｇのＴＢＴＵ（１.１ｍｍｏｌ、１.０５当量）と１８３μｌのＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３５ｍｇ、１.０５当量）の存在下で反応させる。表題化合物を、粗生成物の分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離する。
収量: 120 mg (理論量の22%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 3.60 分;
MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.57 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.55 (d, 2H), 5.47 (t, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.11 (q, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
【０２４１】
工程ｂ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝イソチアゾール−３−カルボキサミド
【化１５７】
2009507055.tif 000159
一般的方法３に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝イソチアゾール−３−カルボキサミド１３９ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム６５ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で全量１０４μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.３１ｍｍｏｌ、１.２当量）と反応させる。この粗生成物は更に精製することなく反応させる。
収量: 19 mg (理論量の13%).
【０２４２】
工程ｃ）：４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］イソチアゾール−３−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化１５８】
2009507055.tif 000160
一般的方法４に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝イソチアゾール−３−カルボキサミド１７ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）を、４μｌ（０.０６ｍｍｏｌ、２.２当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を、粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 4 mg (理論量の29%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 1.65 分;
MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]＋ (遊離塩基);
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.30 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 9.60 (br. s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.86 (br. s, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 2.34 (s, 3H).
【０２４３】
実施例１８
３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化１５９】
2009507055.tif 000161
【０２４４】
工程ａ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化１６０】
2009507055.tif 000162
一般的方法２に従って、実施例２２Ａの化合物２００ｍｇ（０.６４ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物３４０ｍｇ（１.２８ｍｍｏｌ、２当量）を、１.６ｍｌのトリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ、３.２ｍｍｏｌ、５当量）の存在下で反応させる。表題化合物を、粗生成物の分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離する。
収量: 226 mg (理論量の66%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 2.91 分;
MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]＋.
【０２４５】
工程ｂ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化１６１】
2009507055.tif 000163
一般的方法３に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド２２６ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム１０７ｍｇ（１.２７ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で全量１６９μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.５１ｍｍｏｌ、１.２当量）と反応させる。表題化合物を、粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 201 mg (理論量の85%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 3.04 分;
MS (ESIpos): m/z = 559 [M+H]＋.
【０２４６】
工程ｃ）：３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化１６２】
2009507055.tif 000164
一般的方法４に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド２００ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）を４９μｌ（０.７５ｍｍｏｌ、２.１当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を、形成される析出物をろ過、アセトニトリルで洗浄、そして減圧下で乾燥することによって単離する。
収量: 90 mg (理論量の47%)
LC-MS (方法 2): Rｔ = 1.41 分;
MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]＋ (遊離塩基);
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.63 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.55 (br. s, 1H), 8.76 (br. s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.87-7.76 (2d, 3H), 7.47 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 4.83 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
【０２４７】
実施例１９
３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化１６３】
2009507055.tif 000165
【０２４８】
工程ａ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−１−チオフェン−２−カルボキサミド
【化１６４】
2009507055.tif 000166
一般的方法１に従って、実施例２３Ａの化合物３６８ｍｇ（１.２８ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物３４１ｍｇ（１.２８ｍｍｏｌ、１当量）を、４３１ｍｇ（１.３４ｍｍｏｌ、１.０５当量）のＴＢＴＵと２３４μｌ（１.３４ｍｍｏｌ、１.０５当量）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させる。表題化合物を、粗生成物の分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離する。
収量: 137 mg (理論量の18%)
LC-MS (方法 2): Rｔ = 3.58 分;
MS (ESIpos): m/z = 536 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 12.09 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.46-7.27 (2d, 3H), 6.59 (d, 2H), 5.49 (t, 1H), 3.71 (t, 2H), 3.15 (qd, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
【０２４９】
工程ｂ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−チオフェン−２−カルボキサミド
【化１６５】
2009507055.tif 000167
一般的方法３に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−カルボキサミド１３７ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム６４ｍｇ（０.７７ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で全量１４５μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.４４ｍｍｏｌ、１.７当量）と反応させる。表題化合物を粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 94 mg (理論量の66%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 3.27 分;
MS (ESIpos): m/z = 561 [M+H]＋.
【０２５０】
工程ｃ）：３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化１６６】
2009507055.tif 000168
一般的方法４に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−チオフェン−２−カルボキサミド９４ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を、２８μｌ（０.４４ｍｍｏｌ、２.６当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物をジエチルエーテルで粗生成物をトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 70 mg (理論量の77%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 1.50 分;
MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]＋ (遊離塩基);
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.77 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 9.59 (br. s, 1H), 8.84 (br. s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 2.33 (s, 3H).
【０２５１】
実施例２０
５−クロロ−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）−２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５−メチルフェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化１６７】
2009507055.tif 000169
【０２５２】
工程ａ）：Ｎ−［２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−（ジメチルアミノ）−５−メチルフェニル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化１６８】
2009507055.tif 000170
一般的方法２に従って、実施例２４Ａの化合物３１５ｍｇ（０.８９ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物４７６ｍｇ（１.７９ｍｍｏｌ、２当量）を２.２ｍｌのトリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ、４.４６ｍｍｏｌ、５当量）の存在下で反応させる。表題化合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離する。
収量: 340 mg (理論量の65%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 3.55 分;
MS (ESIpos): m/z = 587 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.09 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 6.56 (d, 2H), 5.44 (t, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.11 (qd, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
【０２５３】
工程ｂ）：Ｎ−［２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−アミノ）カルボニル］−４−（ジメチルアミノ）−５−メチルフェニル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化１６９】
2009507055.tif 000171
一般的方法３に従って、Ｎ−［２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−（ジメチルアミノ）−５−メチルフェニル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド３３３ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム１４３ｍｇ（１.７０ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で全量２２７μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.６８ｍｍｏｌ、１.２当量）と反応させる。この粗生成物は、更に精製することなく次の工程で使用する。
収量: 312 mg (理論量の90%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 3.47 分;
MS (ESIpos): m/z = 612 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.45 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 3.89-3.80 (m, 4H), 2.72 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
【０２５４】
工程ｃ）：５−クロロ−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）−２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５−メチルフェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化１７０】
2009507055.tif 000172
一般的方法４に従って、Ｎ−［２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−（ジメチルアミノ）−５−メチルフェニル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド３０５ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）を、６０μｌ（０.９３ｍｍｏｌ、２.２当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を、形成される析出物をろ過、アセトニトリル／ジエチルエーテルで洗浄、そして減圧下で乾燥することによって単離する。
収量: 207 mg (理論量の82%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 1.50 分;
MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]＋ (遊離塩基);
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.30 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 9.61 (br. s, 1H), 8.86 (br. s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.14 (s, 6H), 2.36 (s, 6H).
【０２５５】
実施例２１
５−クロロ−Ｎ−［４−フルオロ−２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５−メチルフェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化１７１】
2009507055.tif 000173
【０２５６】
工程ａ）：Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−フルオロ−５−メチルフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化１７２】
2009507055.tif 000174
一般的方法２に従って、実施例２５Ａの化合物２５０ｍｇ（０.７６ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物４０６ｍｇ（１.５３ｍｍｏｌ、２当量）を、１.９ｍｌのトリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ、３.８１ｍｍｏｌ、５当量）の存在下で反応させる。表題化合物を、粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 141 mg (純度94%, 理論量の31%)
HPLC (方法 7): Rｔ = 5.02 分;
MS (ESIpos): m/z = 563 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.98 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 6.55 (d, 2H), 5.44 (t, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.10 (qd, 2H), 2.27 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
【０２５７】
工程ｂ）：Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−アミノ）カルボニル］−４−フルオロ−５−メチルフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化１７３】
2009507055.tif 000175
一般的方法３に従って、Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−フルオロ−５−メチルフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド１００ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム４５ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で全量７１μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.２１ｍｍｏｌ、１.２当量）と反応させる。この粗生成物は更に精製することなく次の工程で使用される。
収量: 101 mg (純度90%, 理論量の87%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 3.53 分;
MS (ESIpos): m/z = 588 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.53 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.78-7.70 (2d, 3H), 7.62 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 3.89-3.80 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
【０２５８】
工程ｃ）：５−クロロ−Ｎ−［４−フルオロ−２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５−メチルフェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化１７４】
2009507055.tif 000176
一般的方法４に従って、Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−フルオロ−５−メチルフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド９７ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を、２４μｌ（０.３６ｍｍｏｌ、２.２当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を、形成される析出物をろ過、アセトニトリル／ジエチルエーテルで洗浄、そして減圧下で乾燥することによって単離する。
収量: 71 mg (純度96%, 理論量の73%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 1.87 分;
MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]＋ (遊離塩基);
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.27 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 9.58 (br. s, 1H), 8.84 (br. s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 4.85 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
【０２５９】
実施例２２
５−クロロ−Ｎ−［４−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化１７５】
2009507055.tif 000177
【０２６０】
工程ａ）：Ｎ−｛４−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド
【化１７６】
2009507055.tif 000178
一般的方法２に従って、実施例２６Ａの化合物９５ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物１６４ｍｇ（０.６２ｍｍｏｌ、２当量）を、７６９μｌのトリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ、１.５４ｍｍｏｌ、５当量）の存在下で反応させる。表題化合物を、粗生成物のシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール ５０：１→２０：１）によって単離する。
収量: 71 mg (理論量の43%)
LC-MS (方法 2): Rｔ = 3.01 分;
MS (ESIpos): m/z = 529 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.80 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 6.54 (d, 2H), 5.34 (t, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 3.10 (qd, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
【０２６１】
工程ｂ）：Ｎ−｛４−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−アミノ）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド
【化１７７】
2009507055.tif 000179
一般的方法３に従って、Ｎ−｛４−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド７０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム３３ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で全量７１μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.２１ｍｍｏｌ、１.６当量）と反応させる。表題化合物を、粗生成物をジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 50 mg (理論量の68%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 2.70 分;
MS (ESIpos): m/z = 554 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.75 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.24-8.15 (m, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88-3.80 (m, 4H), 0.86 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
【０２６２】
工程ｃ）：５−クロロ−Ｎ−［４−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化１７８】
2009507055.tif 000180
一般的方法４に従って、Ｎ−｛４−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド４６ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）を、１１μｌ（０.１７ｍｍｏｌ、２.１当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を、のシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール ９：１→４：１）によって単離する。
収量: 13.2 mg (理論量の27%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 1.13 分;
MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]＋ (遊離塩基);
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.69 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.56 (br. s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.79 (br. s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 4.86 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
【０２６３】
実施例２３
５−クロロ−Ｎ−［４−シアノ−２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５−メチルフェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化１７９】
2009507055.tif 000181
【０２６４】
工程ａ）：Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−シアノ−５−メチルフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化１８０】
2009507055.tif 000182
一般的方法２に従って、実施例２７Ａの化合物１２４ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）と実施例５Ａの化合物１９７ｍｇ（０.７ｍｍｏｌ、２.０当量）を、０.９ｍｌのトリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ、１.９ｍｍｏｌ、５.０当量）の存在下で反応させる。表題化合物は、ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製によって得られる。
収量: 77 mg (理論量の34%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 3.61 分;
MS (ESIpos): m/z = 569 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 12.53 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.56 (d, 2H), 5.49 (br. s, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.14-3.08 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
【０２６５】
工程ｂ）：Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−シアノ−５−メチルフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化１８１】
2009507055.tif 000183
一般的方法３に従って、Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−シアノ−５−メチルフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド２２ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム１０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ、３.０当量）の存在下で１５μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.０５ｍｍｏｌ、１.２当量）と反応させる。一般的方法３に述べられているように後処理した後は、表題化合物は直接更に反応させる。
収量: 16 mg (理論量の68%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 3.35 分;
MS (ESIpos): m/z = 594 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 12.11 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 3.90-3.78 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
【０２６６】
工程ｃ）：５−クロロ−Ｎ−［４−シアノ−２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５−メチルフェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化１８２】
2009507055.tif 000184
一般的方法４に従って、Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−シアノ−５−メチルフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド１４ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を、３μｌ（０.０４ｍｍｏｌ、２.２当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を、ジエチルエーテルでトリチュレーションし、そして次にろ過することによって単離する。
収量: 11 mg (理論量の95%)
HPLC (方法 7): Rｔ = 4.70 分;
MS (ESIpos): m/z = 480 [M+H]＋ (遊離塩基);
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.86 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.59 (br. s, 1H), 8.86 (br. s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
【０２６７】
実施例２４
４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２−（メチルチオ）−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化１８３】
2009507055.tif 000185
【０２６８】
工程ａ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−（メチルチオ）−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド
【化１８４】
2009507055.tif 000186
一般的方法２に従って、実施例２８Ａの化合物３.０ｇ（６.２ｍｍｏｌ）と実施例５Ａの化合物３.３ｇ（１２.４ｍｍｏｌ、２.０当量）を、１５.５ｍｌのトリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ、３１.０ｍｍｏｌ、５.０当量）の存在下で反応させる。表題化合物が、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製することにより得られる。
収量: 1.7 g (理論量の46%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 3.38 分;
MS (ESIpos): m/z = 583 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.22 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.25-7.21 (m, 3H), 6.51 (d, 2H), 5.40 (br. s, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
【０２６９】
工程ｂ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−（メチルチオ）−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド
【化１８５】
2009507055.tif 000187
一般的方法３に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−（メチルチオ）−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド２００ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム８６ｍｇ（１.０３ｍｍｏｌ、３.０当量）の存在下で１３７μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.４１ｍｍｏｌ、１.２当量）と反応させる。一般的方法３に述べられているように後処理した後は、表題化合物は直接更に反応させる。
収量: 206 mg (理論量の94%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 3.14 分;
MS (ESIpos): m/z = 608 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.27 (s, 1H), 10.16 (br. s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.17 (d, 2H), 3.85-3.81 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).
【０２７０】
工程ｃ）：４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２−（メチルチオ）−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化１８６】
2009507055.tif 000188
一般的方法４に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−（メチルチオ）−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド１９５ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）を、４３μｌ（０.６７ｍｍｏｌ、２.２当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を、ジエチルエーテルでトリチュレーションし、そして次にろ過することによって得る。
収量: 146 mg (理論量の81%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 1.43 分;
MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]＋ (遊離塩基);
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.30 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.55 (br. s, 1H), 8.80 (br. s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 4.84 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
【０２７１】
実施例２５
４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２−（メチルスルホニル）−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化１８７】
2009507055.tif 000189
実施例２４の化合物３４ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）を、１ｍｌの濃酢酸に溶解し、そして１.０ｍｌの３０％強度過酸化水素水溶液を加える。この混合物を室温で２２時間撹拌し、次いで１５ｍｌのＴＨＦを加え、この混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮する。
収量: 27 mg (理論量の71%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 1.30 分;
MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]＋ (遊離塩基);
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.77 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.57 (br. s, 1H), 8.81 (br. s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 4.82 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
【０２７２】
実施例２６
４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２−（メチルスルホニル）−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド
【化１８８】
2009507055.tif 000190
実施例２４の化合物１００ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）を、３ｍｌの濃酢酸に溶解し、そして３.０ｍｌの３０％強度過酸化水素溶液を加える。この混合物を室温で２２時間撹拌し、次いで１５ｍｌのＴＨＦを加え、この混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮する。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製する。
収量: 28 mg (理論量の27%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 1.53 分;
MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 11.30 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 4.82-4.76 (m, 2H), 4.23-4.19 (m, 2H), 3.52 (s, 3H).
【０２７３】
実施例２７
５−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−メチルフェニル）−ピリジン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化１８９】
2009507055.tif 000191
【０２７４】
工程ａ）：Ｎ−［２−（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−５−メチルフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド
【化１９０】
2009507055.tif 000192
一般的方法２に従って、実施例２９Ａの化合物６２ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物１０８ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ、２.０当量）を、０.４ｍｌのトリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２Ｍ、０.８ｍｍｏｌ、４.０当量）の存在下で反応させる。表題化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製することによって得られる。
収量: 20 mg (理論量の18%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 3.25 分;
MS (ESIpos): m/z = 539 [M+H]＋;
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 12.61 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.20-8.15 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.60 (d, 2H), 5.44 (t, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.17-3.13 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
【０２７５】
工程ｂ）：Ｎ−［２−（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−５−メチルフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド
【化１９１】
2009507055.tif 000193
一般的方法３に従って、Ｎ−［２−（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−５−メチルフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド２０ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム９ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ、３.０当量）の存在下で１５μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.０５ｍｍｏｌ、１.２当量）と反応させる。一般的方法３に述べられているように後処理した後、表題化合物がＲＰ−ＨＰＬＣによる精製によって得られる。
収量: 10 mg (理論量の48%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 3.17 分;
MS (ESIpos): m/z = 564 [M+H]＋.
【０２７６】
工程ｃ）：５−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
【化１９２】
2009507055.tif 000194
一般的方法４に従って、Ｎ−［２−（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−５−メチルフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド１０ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を、３μｌ（０.０４ｍｍｏｌ、２.２当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物はジエチルエーテルでトリチュレーションし、そして次にろ過することによって得られる。
収量: 3 mg (理論量の31%)
LC-MS (方法 2): Rｔ = 1.87 分;
MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]＋ (遊離塩基);
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 12.37 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 9.57 (br. s, 1H), 8.84 (br. s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.23-8.17 (m, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
【０２７７】
Ｂ．薬理学的活性の評価
本発明による化合物は、特に血液凝固因子Ｘａの選択的阻害剤として作用し、プラスミンまたはトリプシンのような他のセリンプロテアーゼを阻害しないか、あるいは著しく高濃度でのみ阻害する。
【０２７８】
血液凝固因子Ｘａの阻害剤は、Ｘａ因子阻害のＩＣ５０値が、他のセリンプロテアーゼ（特にプラスミンおよびトリプシン）の阻害のＩＣ５０値と比較して少なくとも１００倍小さい場合、“選択的”であるといわれている（ここでは、選択性の有無を試験する方法の目的で下記に述べられている実施例Ｂ.ａ.１）およびＢ.ａ.２）の試験方法が言及されている）。
【０２７９】
本発明による化合物のこの有利な薬理学的特性は、次の方法によって見極めることができる：
ａ）試験内容（インビトロ）
ａ.１）Ｘａ因子阻害の判定：
ヒトＸａ（ＦＸａ）因子の酵素活性が、ＦＸａに特異的な発色性基質変換を用いて測定される。Ｘａ因子によって、発色性基質からｐ−ニトロアニリンが分解される。この判定は、次のようにマイクロタイタープレート中で行われる：
試験薬物を、様々な濃度でＤＭＳＯに溶解し、２５℃で１０分間、ヒトＦＸａ（０.５ｎｍｏｌ／ｌ、５０ｍｍｏｌ／ｌのトリスバッファーに溶解［Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］、１５０ｍｍｏｌ／ｌ ＮａＣｌ、０.１％ ＢＳＡ［ウシ血清アルブミン］、ｐＨ＝８.３）と共に.インキュベートする。純粋ＤＭＳＯが対照として使用される。次いで発色性基質（１５０μｍｏｌ／ｌ Pefachrome（登録商標） PentapharmからのＦＸａ)を加える。２５℃で２０分間インキュベーションした後、４０５ｎｍでの吸光度が測定される。試験薬物を含んでいる試験混合物の吸光度を、試験薬物を含まない対照混合物と比較し、ＩＣ５０値をこれらのデータから計算する。
【０２８０】
この試験からの代表的な活性データを下記の表１に挙げる：
表１
【表２】
2009507055.tif 000195
【０２８１】
ａ.２）選択性の判定：
選択的ＦＸａ阻害を評価するために、試験薬物についてトリプシンおよびプラスミンのような他のヒトセリンプロテアーゼの阻害の有無が検討される。トリプシン（５００ｍＵ／ｍｌ）およびプラスミン（３.２ｎｍｏｌ／ｌ）の酵素活性を決定するために、これらの酵素をトリスバッファー（１００ｍｍｏｌ／ｌ,２０ｍｍｏｌ／ｌ ＣａＣｌ２,ｐＨ＝８.０）に溶解し、次に試験薬物または溶媒と共に１０分間インキュベートする。次いで酵素反応を対応する特異的な発色物質(Chromozym Trypsin（登録商標）およびChromozym Plasmin（登録商標）;Roche Diagnosticsから)を加えることによって開始させ、次に４０５ｎｍでの吸光度が２０分後に測定される。すべての測定は３７℃で行われる。試験薬物を含んでいる試験混合物の吸光度を、試験薬物を含まない対照サンプルと比較し、ＩＣ５０値をこれらのデータから計算する。
【０２８２】
ａ.３）抗凝固作用の判定：
試験薬物の抗凝固作用が、ヒトおよびウサギの血漿中、インビトロで判定される。この目的のために、レシーバーとしてクエン酸ナトリウムの０.１１モル溶液を用いて、クエン酸ナトリウム／血液の混合割合１：９に血液を取る。血液が取った後ただちに完全に混合し、約２５００ｇで１０分間遠心分離する。この上清をピペットで取る。このプロトロンビン時間（ＰＴ、シノニム：トロンボプラスチン時間、クイックテスト）を様々な濃度の試験化合物または対応する溶媒の存在下で、市販のテストキット(Hemoliance（登録商標）RecombiPlastin,Instrumentation Laboratoryから)を用いて判定する。この試験薬物を血漿と共に３７℃で３分間インキュベートする。次いで凝固をトロンボプラスチンを加えることによって開始させ、凝固が起こる時間が測定される。プロトロンビン時間を２倍にする試験薬物濃度を決定する。
【０２８３】
ｂ）抗血栓活性（インビボ）の判定
ｂ.１）動静脈シャントモデル（ウサギ）：
絶食ウサギ(strain: Esd: NZW)を、Rompun/Ketavet溶液(それぞれ、５ｍｇ／ｋｇおよび４０ｍｇ／ｋｇ)の筋肉内投与によって麻酔する。血栓形成がC.N. Berry et al. [Semin. Thromb. Hemost. 1996, 22, 233-241]によって述べられている方法に従って動静脈シャントで開始される。この目的のために、左頸静脈および右頸動脈をむき出しにする。この二つの血管を１０ｃｍの長さの静脈カテーテルを用いて体外シャントによって連結する。真ん中で、このカテーテルを、ループを形成するように配列されている粗いナイロン糸を含む４ｃｍの長さのポリエチレンチューブ(PE 160, Becton Dickenson)に更に接続し、 血栓形成性表面を形成する。体外循環を１５分間維持する。次いでこのシャントを取り除き、血栓を有しているナイロン糸の重さを速やかに量る。ナイロン糸のそれ自身の重さは、実験が開始される前に測定した。体外循環を始める前に、試験薬物は、耳静脈を介して静脈投与されるか、あるいは咽頭チューブを用いて経口的に投与される。
【０２８４】
ｃ）溶解度の決定
必要試薬:
・ＰＢＳバッファー ｐＨ７.４: ９０.００ｇのＮａＣｌ p.a. (たとえば、Merckから, Art. No. 1.06404.1000)、１３.６１ｇのＫＨ２ＰＯ４ p.a. (たとえば、Merckから, Art. No. 1.04873.1000) および８３.３５ｇの１Ｎ ＮａＯＨ (たとえば、 Bernd Kraft GmbHから, Art. No. 01030.4000)を計量し、１リッターのメスフラスコに入れ、このフラスコを水で満たし、そしてこの混合物を約１時間撹拌する；
・酢酸バッファー ｐＨ４.６： ５.４ｇの酢酸ナトリウム×３Ｈ２Ｏ p.a. (たとえば、Merckから, Art. No. 1.06267.0500)を計量し、１００ｍｌのメスフラスコに入れ、５０ｍｌの水に溶解し、２.４ｇの氷酢酸を加え、このフラスコを水で１００ｍｌに満たし、ｐＨを調べ、必要ならば、ｐＨ４.６に調整する；
・ジメチルスルホキシド (たとえば、Bakerから, Art. No. 7157.2500);
・蒸留水。
【０２８５】
キャリブレーション溶液の調製：
キャリブレーション溶液（ストック溶液）用の出発溶液の調製：約０.５ｍｇの試験薬物を正確に計量し、２ｍｌのエッペンドルフセイフロックチューブ(Eppendorfから, Art. No. 0030 120.094)の中に入れ、ＤＭＳＯを濃度６００μｇ／ｍｌ（たとえば、０.５ｍｇの薬物＋８３３μｌのＤＭＳＯ）になるように加え、そしてこの混合物を完全な溶液に達するまで撹流する。
キャリブレーション溶液１（２０μｇ／ｍｌ）: １０００μｌのＤＭＳＯを３４.４μｌのストック溶液に加え、そしてこの混合物を均質化する。
キャリブレーション溶液２（２.５μｇ／ｍｌ）：７００μｌのＤＭＳＯを１００μｌのキャリブレーション溶液１に加え、そしてこの混合物を均質化する。
【０２８６】
サンプル溶液の調製：
ＰＢＳバッファー ｐＨ７.４中、溶解度１０ｇ／ｌまでのサンプル溶液： 約５ｍｇの試験薬物を正確に計量し、２ｍｌのエッペンドルフセイフロックチューブ(Eppendorfから, Art.-Nr. 0030 120.094)の中に入れ、そしてＰＢＳバッファー ｐＨ７.４を濃度５ｇ／ｌ（たとえば、５ｍｇの薬物＋５００μｌのＰＢＳバッファー ｐＨ７.４）になるように加える。
【０２８７】
酢酸バッファー ｐＨ４.６中、溶解度１０ｇ／ｌまでのサンプル溶液： 約５ｍｇの試験薬物を正確に計量し、２ｍｌのエッペンドルフセイフロックチューブ(Eppendorfから, Art.-Nr. 0030 120.094)の中に入れ、そして酢酸バッファー ｐＨ４.６を濃度５ｇ／ｌ（たとえば、５ｍｇの薬物＋５００μｌの酢酸バッファー ｐＨ４.６）になるように加える。
【０２８８】
水の中で、溶解度１０ｇ／ｌまでのサンプル溶液： 約５ｍｇの試験薬物を正確に計量し、２ｍｌのエッペンドルフセイフロックチューブ(Eppendorfから, Art.-Nr. 0030 120.094)の中に入れ、そして水を濃度５ｇ／ｌ（たとえば、５ｍｇの薬物＋５００μｌの水）になるように加える。
【０２８９】
実施：
このように調製されたサンプル溶液を、温度制御撹拌器(たとえば、交換ブロック(interchangeable block) Art. No. 5362.000.019を有する Eppendorf Thermomixer comfort Art. No. 5355 000.011)を用いて、１４００ｒｐｍで２４時間、２０℃で振とうする。それぞれの場合に、１８０μｌを、これらの溶液から取り除き、そしてベックマンポリアロマー製遠心用チューブ(Art. No. 343621)に移す。これらの溶液を、約２２３.０００×ｇ(たとえば、ベックマン オプチマ Ｌ−９０Ｋ 超遠心機 type 42.2 Ti ローター ４２０００ｒｐｍ(Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge with type 42.2 Ti rotor at 42 000 rpm)で１時間遠心する。それぞれのサンプル溶液から、１００μｌの上清を取り除き、それぞれの使用溶媒（水、ＰＢＳバッファー ７.４または酢酸バッファー ｐＨ４.６）で１：５、１：１００および１：１０００希釈する。それぞれの希釈物から、サンプルをＨＰＬＣ分析のために適切な容器に充填する。
【０２９０】
分析：
このサンプルをＲＰ−ＨＰＬＣによって分析する。二点カリブレーション曲線を用いてＤＭＳＯ中の試験化合物の定量化が行われる。溶解度は、ｍｇ／ｌで表現される。一連分析：１）カリブレーション溶液 ２.５ｍｇ／ｍｌ ；２）カリブレーション溶液２０μｇ／ｍｌ； ３）サンプル溶液 １：５； ４）サンプル溶液 １：１００； ５）サンプル溶液 １：１０００。
【０２９１】
酸のＨＰＬＣ方法：
Agilent 1100, DAD(G1315A),quat. pump (G1311A), autosampler CTC HTS PAL, degaser (G1322A) および column thermostat (G1316A)を有する; カラム: Phenomenex Gemini C18, 50 mm × 2 mm, 5μ; 温度: ４０℃；移動相Ａ：水／リン酸 ｐＨ２；移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分 ８５％Ａ,１５％Ｂ；ランプ(ramp)：０.５−３分 １０％Ａ,９０％Ｂ；３−３.５分 １０％Ａ,９０％Ｂ；ランプ：３.５−４分 ８５％Ａ,１５％Ｂ；４−５分 ８５％Ａ,１５％Ｂ。
【０２９２】
塩基のＨＰＬＣ方法：
Agilent 1100 , DAD (G1315A), quat. pump (G1311A), autosampler CTC HTS PAL, degaser (G1322A) および column thermostat (G1316A)を有する; カラム: VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5μ; 温度: ３０℃；移動相Ａ：水＋５ｍｌ 過塩素酸／ｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７５ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分 ９８％Ａ,２％Ｂ；ランプ：０.５−４.５分 １０％Ａ,９０％Ｂ；４.５−６分 １０％Ａ,９０％Ｂ；ランプ：６.５−６.７分 ９８％Ａ,２％Ｂ；６.７−７.５分 ９８％Ａ,２％Ｂ。
【０２９３】
Ｃ．薬剤組成物の実施例
本発明による化合物は次の方法で薬剤製剤に変換することができる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、乳糖（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシ澱粉（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、乳糖および澱粉の混合物を、水中の５％強度ＰＶＰ溶液（ｍ/ｍ）で顆粒化する。この顆粒を、乾燥し、次いで５分間ステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物を通常の錠剤圧縮機を用いて圧縮する（錠剤の大きさについては上記参照）。１５ｋＮの圧縮力が、圧縮の基準として用いられる。
【０２９４】
経口投与用懸濁剤：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、ロジゲル（Rhodigel(登録商標））（キサンタンガム（FMC、ペンシルバニア、USA))４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口用懸濁剤１０ｍｌは、本発明による化合物の１回分の投与量１００ｍｇに相当する。
製造：
ロジゲルをエタノール中で懸濁し、そして、本発明による化合物を懸濁液に加える。水を攪拌しながら加える。混合物を、ロジゲルが完全に、膨潤するまで約６時間攪拌する。
【０２９５】
経口投与用溶液：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００  ９７ｇ。経口用溶液２０ｇは、本発明による化合物１回分の投与量１００ｍｇに相当する。
製造：
本発明による化合物をポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物中に攪拌しながら懸濁する。攪拌は本発明による化合物が完全に溶解するまで継続する。
【０２９６】
静脈内投与用溶液：
本発明による化合物を、飽和溶解度より低い濃度で、生理的に許容される溶媒（たとえば、等張食塩水、グルコース溶液５％および／またはＰＥＧ４００溶液３０％）に溶解する。この溶液を滅菌ろ過し、滅菌した発熱物質のない注射用容器に充填する。
【国際調査報告】
2009507055.tif 000208
2009507055.tif 000209
2009507055.tif 000210
2009507055.tif 000211
2009507055.tif 000212
2009507055.tif 000213