(57)【要約】  本発明は、ＦＡＳ活性を阻害する置換された３−アリール−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンを含んでなる化合物を提供する。本発明はまたかかる阻害性化合物を含有してなる組成物、及び癌の治療を必要とする患者に該化合物を投与することにより、ＦＡＳ活性を阻害する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ：
【化１】
2009525278.tif 000028
［式中、
ａは０又は１であり；ｂは０又は１であり；ｍは０、１、又は２であり；ｐは０、１、２、３、４又は５であり；
環Ｋは、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリルから選択され、当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルはＲ６から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリルから選択され、当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルはＲ６から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＳＨ、ＮＯ２、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリルから選択され、当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルはＲ６から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよいか、又はＲ３ａ及びＲ３ｂが一緒になって、Ｒ６から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい縮合アリール又はヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリルから選択され、当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルはＲ６から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＳＨ、ＳＯ２−ＣＦ３、ＮＯ２、又は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、へテロシクリル、及びシクロアルキルはＲ６ａから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、また２つのＲ６置換基が一緒になって、Ｒ６ａから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい縮合アリール又はヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ６ａは、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、へテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、へテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルはＲ６ａから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよいか、又はＲ７及びＲ８はそれらが結合する窒素と一緒になって、各環が３〜７員の単環状又は二環状へテロ環（窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい）を形成してもよく、当該単環状又は二環状へテロ環はＲ６ａから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり；また
Ｒｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、へテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＳ（Ｏ）ｍＲａである］
で示される化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項２】
式Ｂ：
【化２】
2009525278.tif 000029
［式中、
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
環Ｋは、フェニル、
【化３】
2009525278.tif 000030
から選択され；またすべての他の置換基及び変数は請求項１に定義したとおりである］
で示される請求項１記載の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項３】
式Ｃ：
【化４】
2009525278.tif 000031
［式中、すべての他の置換基及び変数は請求項２に定義したとおりである］
で示される請求項２記載の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項４】
式Ｄ：
【化５】
2009525278.tif 000032
［式中、すべての他の置換基及び変数は請求項２に定義したとおりである］
で示される請求項３記載の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項５】
式Ｅ：
【化６】
2009525278.tif 000033
［式中、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；また
すべての他の置換基及び変数は請求項１に定義したとおりである］
で示される請求項４記載の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項６】
７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル；
３−ビフェニル−３−イル−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル；
７−クロロ−３−（４’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル；
７−クロロ−３−（３’，５’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル；
７−クロロ−３−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（２’−メトキシビフェニル−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル；
７−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル；
３−［３−（１−ベンゾチエン−３−イル）フェニル］−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル；
７−クロロ−３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル；
７−クロロ−３−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル；
３’−（７−クロロ−６−シアノ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ビフェニル−４−カルボン酸メチル；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル；及び
７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−［３−（２−ナフチル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル；
から選択される請求項１記載の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項７】
医薬担体、及びそこに分散した請求項１記載の化合物の治療有効量を含有してなる医薬組成物。
【請求項８】
癌の治療を必要とする哺乳動物における癌の治療又は予防に有用な医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
西欧の食事中の高レベルの脂肪は、多くの人の悪性腫瘍、例えば、直腸、乳房及び卵巣の癌の発症に関係があるとされてきた。Ｂｏｙｄ，Ｎ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｌｉｐｉｄｓ２７：８２１（１９９２）；Ｒｉｓｃｈ，Ｈ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８６：１４０９（１９９４）；Ｒｉｓｃｈ，Ｈ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ  １４４：３６３（１９９６）；Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｋ．Ｋ．Ｌｉｐｉｄｓ  ２７：７９３（１９９６）；及びＲｅｄｄｙ，Ｂ．Ｓ．Ｌｉｐｉｄｓ  ２７：８０７（１９９２）。興味深いことに、データは、乳癌の細胞が高レベルの脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）発現と活性を示すことを示している（Ｋｕｈａｊｄａ，Ｆ．Ｐ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：６３７９（１９９４））が、このことは癌細胞により合成される脂肪酸の内在性起源が、癌の進行を促進又は強化することを示唆している。
【０００２】
ＦＡＳは、授乳中の乳房と周期性子宮内膜を除いて、我々の食事中の脂肪のために、殆どの正常なヒト組織において負の制御を受ける。対照的に、ＦＡＳはしばしばヒトの癌（乳房、前立腺、直腸、卵巣、子宮内膜及び甲状腺）に高度に発現される。この異なる組織への分布は、癌細胞に対して、ＦＡＳを魅力的な標的とする。
【０００３】
本発明の目的は、ＦＡＳのインヒビターである新規な化合物を提供することにある。
【０００４】
また、本発明の目的は、ＦＡＳのインヒビターである新規化合物を含有してなる医薬組成物を提供することにある。
【０００５】
また、本発明の目的は、ＦＡＳ活性のかかるインヒビターを投与することからなる癌の治療方法を提供することにある。
【発明の開示】
【０００６】
発明の要旨
本発明は、ＦＡＳ活性を阻害する置換された３−アリール−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンを含む化合物を提供する。本発明はまたかかる阻害性化合物を含有してなる組成物、及び癌の治療を必要とする患者に該化合物を投与することにより、ＦＡＳ活性を阻害する方法を提供する。
【０００７】
発明の詳細な記載
本発明の化合物は、ＦＡＳの活性の阻害に有用である。本発明の第一の実施態様において、ＦＡＳ活性のインヒビターは式Ａ：
【０００８】
【化１】
2009525278.tif 000002
【０００９】
［式中、
ａは０又は１であり；ｂは０又は１であり；ｍは０、１、又は２であり；ｐは０、１、２、３、４又は５であり；
【００１０】
環Ｋは、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリルから選択され、当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルはＲ６から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
【００１１】
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリルから選択され、当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルはＲ６から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
【００１２】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＳＨ、ＮＯ２、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリルから選択され、当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルはＲ６から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよいか、又はＲ３ａ及びＲ３ｂが一緒になって、Ｒ６から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい縮合アリール又はヘテロ環を形成してもよく；
【００１３】
Ｒ４はＨ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリルから選択され、当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルはＲ６から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
【００１４】
Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＳＨ、ＳＯ２−ＣＦ３、ＮＯ２、又は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、へテロシクリル、及びシクロアルキルはＲ６ａから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、また２つのＲ６置換基が一緒になって、Ｒ６ａから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい縮合アリール又はヘテロ環を形成してもよく；
【００１５】
Ｒ６ａは、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよく；
【００１６】
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、へテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、へテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルはＲ６ａから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよいか、又はＲ７及びＲ８はそれらが結合する窒素と一緒になって、各環が３〜７員の単環状又は二環状へテロ環（窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい）を形成してもよく、当該単環状又は二環状へテロ環はＲ６ａから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
【００１７】
Ｒａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり；また
Ｒｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、へテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＳ（Ｏ）ｍＲａである］
によって示される化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは立体異性体である。
【００１８】
本発明の第二の実施態様において、ＦＡＳ活性のインヒビターは、式Ｂ：
【００１９】
【化２】
2009525278.tif 000003
【００２０】
［式中、
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
環Ｋは、フェニル、
【００２１】
【化３】
2009525278.tif 000004
【００２２】
から選択され；またすべての他の置換基及び変数は第一の実施態様に定義したとおりである］
によって示される化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは立体異性体である。
【００２３】
本発明の第三の実施態様において、ＦＡＳ活性のインヒビターは、式Ｃ：
【００２４】
【化４】
2009525278.tif 000005
【００２５】
［式中、すべての他の置換基及び変数は第二の実施態様に定義したとおりである］
によって示される化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは立体異性体である。
【００２６】
本発明の第四の実施態様において、ＦＡＳ活性のインヒビターは、式Ｄ：
【００２７】
【化５】
2009525278.tif 000006
【００２８】
［式中、すべての他の置換基及び変数は第二の実施態様に定義したとおりである］
によって示される化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは立体異性体である。
【００２９】
本発明の第五の実施態様において、ＦＡＳ活性のインヒビターは、式Ｅ：
【００３０】
【化６】
2009525278.tif 000007
【００３１】
［式中、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
すべての他の置換基及び変数は第一の実施態様に定義したとおりである］
によって示される化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは立体異性体である。
【００３２】
本発明の具体的化合物は以下のとおりである：
７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（１−２）；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−３−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３）；
４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（１−４）；
８−クロロ−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−３−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−５）；
４−ヒドロキシ−８−メトキシ−６−ニトロ−３−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−６）；
６，７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−３−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−７）；
４−ヒドロキシ−３−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−８）；
４−ヒドロキシ−６−ニトロ−３−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−９）；
４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル（１−１０）；
４−ヒドロキシ−３−フェニル−６−（トリフルオロメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１１）；
【００３３】
４−ヒドロキシ−６−ニトロ−３−フェニルベンゾ［Ｈ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１２）；
４−ヒドロキシ−６−（メチルスルホニル）−３−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１３）；
４−ヒドロキシ−３−フェニル−６−［（トリフルオロメチル）スルホニル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１４）；
４−ヒドロキシ−７−メチル−６−ニトロ−３−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１５）；
４−ヒドロキシ−８−メチル−６−ニトロ−３−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１６）；
１−エチル−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−３−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１７）；
１−ブチル−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−３−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１８）；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１−１９）；
４−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−５−フェニル−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（１−２０）；
１−ヒドロキシ−２−フェニル−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｂ］ピリジン−３，５−ジオン（１−２１）；
【００３４】
４−ヒドロキシ−３−フェニル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−２−オン（１−２２）；
４−ヒドロキシ−３−メチル−５−フェニルイソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン（１−２３）；
４−ヒドロキシ−３−フェニル−７，８−ジヒドロキノリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１−２４）；
４−ヒドロキシ−３−メチル−１，５−ジフェニル−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（１−２５）；
４−ヒドロキシ−６−オキソ−５−フェニル−６，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（１−２６）；
５−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，８Ｈ）−トリオン（１−２７）；
４−ヒドロキシ−３−フェニルベンゾ［ｂ］−１，８−ナフチリジン−２，５（１Ｈ，１０Ｈ）−ジオン（１−２８）；
６−ヒドロキシ−７−フェニルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−８（９Ｈ）−オン（１−２９）；
２−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−５−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１−３０）；
４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（１−３１）；
【００３５】
８−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（１−３２）；
３−ビフェニル−３−イル−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−５）；
７−クロロ−３−（４’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−６）；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−７）；
７−クロロ−３−（３’，５’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−８）；
７−クロロ−３−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−９）；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（２’−メトキシビフェニル−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−１０）；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−１１）；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−１２）；
７−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−１３）；
【００３６】
３−［３−（１−ベンゾチエン−３−イル）フェニル］−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−１４）；
７−クロロ−３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−１５）；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−１６）；
７−クロロ−３−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−１７）；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−１８）；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−１９）；
３’−（７−クロロ−６−シアノ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ビフェニル−４−カルボン酸メチル（２−２０）；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−２１）；
４−ヒドロキシ−６−ニトロ−３−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２−２２）；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−［３−（２−ナフチル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−２３）；
【００３７】
４−ヒドロキシ−８−ニトロ−３−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オン（２−２４）；
７−フルオロ−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−３−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オン（２−２５）；
４−ヒドロキシ−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２−２６）；
７−クロロ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２−２７）；
７−クロロ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２−２８）；
７−クロロ−３−（３，５−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２−２９）；
７−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２−３０）；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（２−ナフチル）−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２−３１）；
３−ビフェニル−４−イル−７−クロロ−４−ヒドロキシ−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２−３２）；
３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−７−クロロ−４−ヒドロキシ−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２−３３）；
【００３８】
４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸（２−３４）；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−３−（２−チエニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２−３５）；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２−３６）；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２−３７）；
３−ビフェニル−３−イル−７−クロロ−４−ヒドロキシ−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２−３８）；
７−クロロ−４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（３−３）；
７−クロロ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−４，６−ジカルボニトリル（３−４）；
４，７−ジクロロ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（３−５）；
４−（ベンジルアミノ）−７−クロロ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（３−６）；及び
４−クロロ−６−ニトロ−３−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オン（３−７）；
又は医薬的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
【００３９】
本発明のさらに具体的な化合物は以下のとおりである：
７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（１−２）；
３−ビフェニル−３−イル−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−５）；
７−クロロ−３−（４’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−６）；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−７）；
７−クロロ−３−（３’，５’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−８）；
７−クロロ−３−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−９）；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（２’−メトキシビフェニル−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−１０）；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−１１）；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−１２）；
７−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−１３）；
【００４０】
３−［３−（１−ベンゾチエン−３−イル）フェニル］−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−１４）；
７−クロロ−３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−１５）；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−１６）；
７−クロロ−３−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−１７）；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−１８）；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−１９）；
３’−（７−クロロ−６−シアノ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ビフェニル−４−カルボン酸メチル（２−２０）；
７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−２１）；及び
７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−［３−（２−ナフチル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−２３）；
又はその医薬的に許容される塩若しくは立体異性体。
【００４１】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面を有していてもよい（記載例：Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（炭素化合物の立体化学），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐａｇｅｓ  １１１９−１１９０）；またラセミ体、ラセミ混合物、及び個々のジアステレオマーとしても存在してもよく、可能な異性体及びその混合物は、光学異性体を含め、本発明に包含される。さらに、本明細書に開示した化合物は、互変異性体として存在してもよく、たとえ一方の互変異性体の構造しか描出されていない場合でも、その両方の互変異性体の形状が本発明の範囲に包含されるものとする。
【００４２】
いずれかの変数（例えば、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ６ａなど）が、いずれかの構成部分に一度以上出現する場合、その各出現についての定義はそれぞれの他の出現から独立している。また、置換基と変数の組合わせは、かかる組合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。置換基から環系に引かれた線は、指示した結合が置換可能な環原子のいずれにも結合していてもよいことを示す。環系が二環である場合、その結合は二環部分のいずれかの環上の適当な原子のいずれかに結合すべきことが意図される。
【００４３】
本発明化合物上の置換基と置換パターンは、当業者が選択し、化学的に安定で、また容易に入手し得る出発原料から、当該技術分野で既知の方法ならびに下記に提示する方法により容易に合成し得る化合物を提供し得るものであると理解される。置換基がそれ自体１個を超える基により置換されている場合、安定な構造が結果として生じる限り、それら複数の基は同じ炭素上にあってもよいし、異なる炭素上にあってもよいと理解される。「１つ以上の置換基により置換されていてもよい」という文言は、「少なくとも１つの置換基により置換されていてもよい」という文言と均等であると解釈すべきであり、そのような場合、好ましい実施態様では、０ないし３個の置換基を有する。
【００４４】
当業者は１個以上のＳｉ原子を本発明の化合物に取り込ませることができる；その結果、化学的に安定であり、また容易に入手し得る出発原料から、当該技術分野で既知の方法により容易に合成し得る化合物を提供し得ると理解される。
【００４５】
本明細書にて使用する場合、「アルキル」は特定数の炭素原子を有する分枝及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」における場合、Ｃ１−Ｃ１０は、直線状又は分枝状の配列の１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素を有する基を包含すると定義する。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどである。
【００４６】
用語「シクロアルキル」は特定数の炭素原子を有する単環式又は二環式の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」はシクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含する。
【００４７】
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合する指定した炭素原子数の環式又は非環式アルキル基を表す。従って、「アルコキシ」は上記のアルキルとシクロアルキルの定義を包含する。
【００４８】
炭素原子数が特定されていない場合、「アルケニル」という用語は、２ないし１０個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分枝又は環状の非芳香族炭化水素基をいう。好ましくは、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、また４つまでの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してもよい。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」とは、２ないし６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル及びシクロヘキセニルである。アルケニル基の直鎖、分枝又は環状部分は、二重結合を含んでもよく、また置換されるアルケニル基が指示されている場合には、置換されていてもよい。
【００４９】
「アルキニル」という用語は、２ないし１０個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖、分枝若しくは環状の炭化水素基をいう。３個までの炭素−炭素三重結合が存在してもよい。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」とは２ないし６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基はエチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどを包含する。アルキニル基の直鎖、分枝若しくは環状の部分は三重結合を含んでよいし、また置換されたアルキニル基が指示されている場合、置換されていてもよい。
【００５０】
場合によっては、置換基は例えば（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリールなどのように、ゼロを含む炭素範囲で定義してもよい。もしアリールがフェニルであるとするならば、この定義にはフェニルそれ自体、ならびに−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどを包含する。
【００５１】
本明細書にて使用する場合、「アリール」は安定な単環式又は二環式の炭素環であって、各環７個までの原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族である環を意味するものとする。かかるアリール基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル又はアセナフチルである。アリール置換基が二環式であり、１つの環が非芳香族である場合、その結合は芳香環を介するものと理解される。
【００５２】
ヘテロアリールという用語は、本明細書にて使用する場合、安定な単環式又は二環式の環であって、各環７個までの原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族であり、かつＯ、Ｎ及びＳからなる群より選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む、前記の環を表す。この定義の範囲内のヘテロアリール基は、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンなどである。下記へテロ環の定義におけるように、「ヘテロアリール」とはまた含窒素へテロアリールのＮ−オキシド誘導体をも包含すると理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、環の１つが非芳香族であるか又はヘテロ原子を含まない場合、結合はそれぞれ芳香環又はヘテロ原子含有環を介するものと理解される。
【００５３】
当業者も認識するように、「ハロ」又は「ハロゲン」は、本明細書にて使用する場合、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）を包含するものとする。
【００５４】
用語「ヘテロ環（ヘテロサイクル）」又は「ヘテロシクリル」とは、本明細書にて使用する場合、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む３員ないし１０員の芳香族又は非芳香族へテロ環を意味するものとし、二環式基を包含する。従って、「ヘテロシクリル」は、上記のヘテロアリール、ならびにそのジヒドロ及びテトラヒドロ類似体を包含する。さらに、「ヘテロシクリル」の例は、以下のものを包含する：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロチエニル、ならびにそのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は炭素原子を介して、又はヘテロ原子を介して起こり得る。
【００５５】
該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、他に特に断りのない限り、未置換であっても、未置換であってもよい。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ、又はヘテロシクリル（例えば、モルホリニル、ピペリジニルなど）から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよい。この場合、もし１個の置換基がオキソであり、他方がＯＨであるならば、以下のものがその定義に包含される：−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）など。
【００５６】
場合によっては、Ｒ７及びＲ８はそれらが結合する窒素と一緒になって、各環が３〜７員の単環状又は二環状へテロ環（窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい）を形成してもよく、当該へテロ環はＲ６ａから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい。このように形成され得るヘテロ環の例は、該へテロ環がＲ６ａから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよいことを考慮すると、以下のものを包含する：
【００５７】
【化７】
2009525278.tif 000008
【００５８】
式Ｂの別の実施態様において、環Ｋはアリール又はヘテロシクリルである。
式Ｂの別の実施態様において、環Ｋはアリール又はヘテロシクリルであり、Ｒ２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００５９】
式Ｃの別の実施態様において、ｎは２であり、Ｒ２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、また一方のＲ６はＣＮであり、他方のＲ６はＣｌである。
【００６０】
式Ｅの別の実施態様において、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びフェニルから選択され、この場合、当該アルキル、フェニル、アリール及びヘテロシクリルは、Ｈ、ハロ、フエニル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３及びＮＨ２から選択される１ないし５つの置換基により置換されていてもよく、またＲ５はＣｌである。
【００６１】
式Ｅの別の実施態様において、Ｒ１は、Ｈ及びフェニルから選択され、この場合、当該フェニルは、Ｈ、ハロ、フェニル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３及びＮＨ２から選択される１ないし５つの置換基により置換されていてもよく、またＲ５はＣｌである。
【００６２】
本発明に包含されるのは、式Ａで示される遊離型（フリー体）の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩及び立体異性体である。本明細書に例示した具体的単離化合物の一部のものは、アミン化合物のプロトン化された塩である。「遊離型（フリー体）」という用語は、非塩形状のアミン化合物をいう。包含される医薬的に許容される塩は、本明細書に記載した具体的化合物について例示の単離塩を含むのみならず、式Ａで示される遊離型の化合物のすべての代表的な医薬的に許容される塩をも含む。記載された具体的塩化合物の遊離型は、当該技術分野で既知の方法により単離してもよい。例えば、該遊離型は、該塩を適当な希釈塩基水溶液、例えば、希釈水性ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア及び重炭酸ナトリウムなどにより処理することにより再生してもよい。遊離型は、それぞれの塩の形状と、ある種の物理的性質、例えば、極性溶媒中での溶解度などが幾分異なってもよいが、その酸及び塩基の塩は、その他の点で本発明が目的とするそれらそれぞれの遊離型に医薬的に等価である。
【００６３】
本発明化合物の医薬的に許容される塩は、塩基性又は酸性基を含む本発明化合物から常套の化学的方法により合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、又は遊離塩基を、化学当量若しくは過剰の所望とする塩形成性無機若しくは有機酸と適当な溶媒中又は様々な溶媒の組合わせ中で反応させることにより調製する。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機またな有機の塩基と反応させることにより形成する。
【００６４】
従って、本発明化合物の医薬的に許容される塩は、塩基性の本発明化合物と無機酸又は有機酸とを反応させることにより形成される、本発明化合物の通常の非毒性塩を包含する。例えば、通常の非毒性塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導される塩、ならびに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などから調製される塩を包含する。
【００６５】
本発明化合物が酸性である場合、適当な「医薬的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む医薬的に許容される非毒性塩基から調製される塩をいう。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、亜マンガン塩、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を包含する。特に好適な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩である。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、一級、二級及び三級のアミン、天然産置換アミンなどの置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタインカフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン  トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を包含する。
【００６６】
上記の医薬的に許容される塩及びその他の典型的な医薬的に許容される塩の調製については、文献（Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ（医薬用塩），”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９）により詳しい記載がある。
【００６７】
本発明化合物が潜在的に内部塩又は両性イオンであることも銘記される；その理由はその場合、生理条件下で、当該化合物の脱プロトン化された酸性基（例えば、カルボキシル基）がアニオン性であり得るし、またこの電荷が、プロトン化若しくはアルキル化された塩基性基（例えば、四級窒素原子など）のカチオン性電荷に対して内部的にバランスを取る可能性があるからである。
【００６８】
用途
本明細書に提供される化合物、組成物及び方法は、癌の治療に特に有用であると思われる。本発明化合物、組成物及び方法によって治療してもよい癌は、限定されるものではないが、以下のとおりである：心臓系：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺癌、肉腫、リンパ腫、軟骨髄性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、膵島細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、類癌腫瘍、ＶＩＰ線腫）、小腸（腺癌、リンパ腫、類癌腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺種、絨毛腺種、過誤腫、平滑筋腫）結腸直腸；泌尿生殖器管：腎臓（腺癌、ウイルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、睾丸（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺癌、血管腫；骨：骨肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨大細胞腫瘍；神経系：頭骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア細胞芽腫、希突起グリオーマ、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頚部癌、前腫瘍子宮頚部異形性）、卵巣（卵巣癌［漿膜性のう胞腺癌、ムチン性のう胞腺癌、未分類癌］、顆粒膜−卵胞膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、陰門（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児横紋筋肉腫））、卵管（癌腫）、乳房；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、奇胎形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；及び副腎：神経芽細胞腫。従って、本明細書にて提示される用語の「癌性細胞」は、上記の症状のいずれか一つに罹患する細胞である。
【００６９】
本発明の化合物、組成物及び方法により治療できる癌は、限定されるものではないが、以下の部位のものである：乳房、前立腺、結腸、結腸直腸、肺、脳、睾丸、胃、膵臓、皮膚、小腸、大腸、咽頭、頚頭、口腔、骨、肝臓、膀胱、腎臓、甲状腺及び血液。
【００７０】
本発明の化合物、組成物及び方法により治療できる癌は、乳房、前立腺、結腸、卵巣、子宮内膜及び甲状腺の癌である。
【００７１】
本発明の化合物、組成物及び方法により治療できる癌は、乳房及び前立腺の癌である。
【００７２】
本発明の化合物はまた癌の処置に有用な医薬の製造においても有用である。
【００７３】
本発明化合物は、ヒトを含む哺乳動物に、単独で、又は医薬組成物中に医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組合わせて、標準的薬学のプラクティスに従って、投与してもよい。本化合物は経口的に、又は静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸及び局所の投与経路など非経口的に投与することができる。
【００７４】
有効成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルジョン、ハード若しくはソフトカプセル、又はシロップ若しくはエリキシルとしてもよい。経口用組成物は医薬組成物の製造上、当該分野で技術的に既知の方法に従って調製してもよい；また、かかる組成物は製剤上形のよい口に違和感のない製剤とするために、甘味剤、芳香剤、着色剤及び保存剤からなる群より選択される１種以上の剤を含有してもよい。錠剤は有効成分と、錠剤の製造に適する非毒性の医薬的に許容される賦形剤とを混合して含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；顆粒化剤及び崩壊剤（例えば、微結晶性セルロース、ナトリウム・クロスカルメロース、コーンスターチ、又はアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン又はアラビアゴム）；及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）などであってもよい。錠剤は未被覆であってもよいし、又は薬物の不快な味をマスクするために、若しくは胃腸管での分解と吸収を遅延させて、それによって長時間作用を持続させるために、既知の技術的方法により被覆してもよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性味遮蔽物質又はエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延物質を用いてもよい。
【００７５】
経口使用の剤形はハードゼラチンカプセルとしても提供してよいが、その場合、有効成分は不活性の固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンなどと混合させる；あるいはソフトゼラチンカプセルとしても提供してよいが、その場合、有効成分はポリエチレングリコールなどの水溶性担体、又は油性媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合させる。
【００７６】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と一緒に活性物質を含有する。かかる賦形剤は懸濁化剤、例えば、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアゴムなどである；分散剤又は湿潤剤は天然産のホスファチド（例えば、レシチン）、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合産物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合産物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）でよい。水性懸濁液はさらに１種以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはｎ−プロピル）、１種以上の着色剤、１種以上の芳香剤、及び１種以上の甘味剤（例えば、スクロース、サッカリン若しくはアスパルテーム）などを含有してもよい。
【００７７】
油性懸濁液は、有効成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油）、又は鉱油（例えば、流動パラフィン）などに懸濁することにより製剤化してもよい。この油性懸濁液は増粘剤（例えば、ミツロウ、硬パラフィン若しくはセチルアルコールなど）を含有してもよい。口当たりのよい経口製剤とするために、上記のような甘味剤及び芳香剤を添加してもよい。これらの組成物はブチル化ヒドロキシアニソール又はアルファ−トコフェロールなどの抗酸化剤を添加して保存してもよい。
【００７８】
水を加えることにより水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤と混合した有効成分を提供する。適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、すでに上記したものにより例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、芳香剤及び着色剤も存在してよい。これらの組成物はアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存してもよい。
【００７９】
本発明の医薬組成物は水中油型のエマルジョンの形態でもよい。油相は植物油（例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油）、又は鉱油（例えば、流動パラフィン）、又はそれらの混合物でもよい。適当な乳化剤は天然産のホスファチド（例えば、ダイズレシチン）、及び脂肪酸とヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、及び当該部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）でよい。該エマルジョンは甘味剤、芳香剤、保存剤及び抗酸化剤をも含んでもよい。
【００８０】
シロップ及びエリキシルは甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース）とともに製剤化してもよい。かかる製剤は粘活剤、保存剤、芳香及び着色剤及び抗酸化剤をも含んでもよい。
【００８１】
該医薬組成物は無菌の注射用水性溶液の形態でもよい。使用してもよい許容し得る媒体と溶媒は、水、リンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。
【００８２】
無菌の注射用製剤は、有効成分を油相に溶かした、無菌の注射用水中油型マイクロエマルジョンでもよい。例えば、有効成分を先ずダイズ油とレシチンの混合物に溶かしてもよい。次いで、その油溶液を水とグリセロールの混合物中に導入し、加工処理してマイクロエマルジョンとしてもよい。
【００８３】
注射用溶液又はマイクロエマルジョンは、局所のボーラス注射により患者の血流中に導入してもよい。あるいは、当該化合物の一定の循環濃度を維持するような方法で、溶液又はマイクロエマルジョンを投与することが有利であり得る。かかる一定濃度を維持するためには、連続静脈内送達装置を利用してもよい。かかる装置の一例は、デルテック・カッド−プラス（Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ；商標）モデル５４００静脈内用ポンプである。
【００８４】
該医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与用の無菌注射用水性又は油脂性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は既知の技術に従い、上記の適当な分散若しくは湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤化してもよい。無菌の注射用製剤は、非毒性の非経口投与可能な希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオールの溶液）でもよい。さらに、無菌の不揮発性油を溶剤又は懸濁媒体として用いるのが便利である。この目的のためには、合成のモノ−又はジグリセリドを含む刺激のないいずれの不揮発性油も採用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射用製剤に使用し得る。
【００８５】
式Ａで示される化合物は、薬物を直腸投与する坐剤の形状でも投与してもよい。これらの組成物は、適当な非刺激性の賦形剤であって、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、その結果、直腸内で融解して薬物を放出するような賦形剤と薬物を混合することにより調製し得る。かかる物質はカカオ脂、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、種々分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物を包含する。
【００８６】
局所での使用には、式Ａで示される化合物を含有するクリーム、軟膏、ジェリー、溶液又は懸濁液などが用いられる。（この適用の目的には、局所適用剤としてうがい薬及び含嗽剤も包含するものとする）。
【００８７】
本発明化合物は鼻腔内用の形態で、適当な鼻腔内媒体と送達装置を局所的に使用するか、又は当業者周知の皮膚透過性皮膚パッチの形態で、経皮経路により投与し得る。経皮送達システムの形態で投与するには、勿論、一定用量の投与を薬剤投与計画全般で断続的であるよりもむしろ連続的であるようにする。本発明化合物はカカオ脂、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、種々分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物などの基剤を用いる坐剤としても送達してもよい。
【００８８】
本発明化合物をヒト対象に投与する場合、その一日用量は通常処方医が決定するが、その用量は一般に、年齢、体重、及び個々の患者の反応、ならびに患者症候の重症度によって変る。
【００８９】
一実施態様においては、癌の治療を受ける哺乳動物に適量のＦＡＳインヒビターを投与する。投与は、１日あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重ないし約６０ｍｇ／ｋｇ体重の量、又は、１日あたり０．５ｍｇ／ｋｇ体重ないし約４０ｍｇ／ｋｇ体重の量のインヒビターで実施される。当該組成物からなる別の治療投与量は、ＦＡＳインヒビターとして、約０．０１ｍｇないし約１０００ｍｇである。別の実施態様において、投与量はＦＡＳインヒビター約１ｍｇないし約１０００ｍｇからなる。
【００９０】
本発明化合物は、治療剤、化学療法剤及び抗癌剤との組合わせでも有用である。ここに開示した化合物と治療剤、化学療法剤及び抗癌剤との組合わせは、本発明の範囲内である。かかる薬剤の例は文献（Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（癌の原理と腫瘍学の実際）Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１年２月１５日），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）に見出し得る。当業者はどの薬剤との組合せが有用であるかについて、関係する薬物と癌の特性に基づいて、明確に認識し得よう。かかる薬剤は、以下のとおりである：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターと他の血管形成インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、細胞増殖と生存シグナル伝達のインヒビター、ビスホスホネート、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼインヒビター、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に緩衝する薬剤、及び細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤。本発明化合物は放射線療法と同時投与の場合に特に有用である。
【００９１】
「エストロゲン受容体モジュレーター」とは、メカニズムの如何を問わず、その受容体に対するエストロゲンの結合を干渉又は阻害する化合物をいう。エストロゲン受容体モジュレーターの例は、限定されるものではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６などである。
【００９２】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」とは、メカニズムの如何を問わず、その受容体に対するアンドロゲンの結合を干渉又は阻害する化合物をいう。アンドロゲン受容体モジュレーターの例は、フィナステリドと他の５α−リダクターゼ・インヒビター、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、リアロゾール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）及び酢酸アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）などである。
【００９３】
「レチノイド受容体モジュレーター」とは、メカニズムの如何を問わず、その受容体に対するレチノイドの結合を干渉又は阻害する化合物をいう。かかるレチノイド受容体モジュレーターの例は、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドなどである。
【００９４】
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」とは、細胞死を惹き起こすか、又は細胞の機能に直接干渉して細胞増殖を主として阻害するか、又は細胞の減数分裂を阻害又は干渉する化合物をいい、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレート剤、低酸素症活性化化合物、微小管インヒビター／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンインヒビター、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、有糸分裂進行に関与するキナーゼのインヒビター、増殖因子及びサイトカインシグナル伝達経路に関与するキナーゼのインヒビター、代謝拮抗剤、生物応答修飾因子、ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼインヒビター、プロテオソームインヒビター、ユビキチンリガーゼインヒビター、及びオーロラキナーゼインヒビターを包含する。
【００９５】
細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤の例は、限定されるものではないが、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、ヘプタプラチン、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、イムプロスルファン・トシレート（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ  ｔｏｓｉｌａｔｅ）、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化砒素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（参照ＷＯ００／５００３２）、Ｒａｆキナーゼインヒビター（Ｂａｙ４３−９００６など）及びｍＴＯＲインヒビター（ワイスＣＣＩ−７７９など）である。
【００９６】
低酸素症活性化化合物の例は、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）である。
プロテオソームインヒビターの例は、限定されるものではないが、ラクタシスチン（ｌａｃｔａｃｙｓｔｉｎ）及びＭＬＮ−３４１（ベルケイド；Ｖｅｌｃａｄｅ）である。
【００９７】
微小管インヒビター／微小管安定化剤の例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート（ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ  ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、オーリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、セマドチン（ｃｅｍａｄｏｔｉｎ）、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン類（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ）（参照例：ＵＳＰ６，２８４，７８１及び６，２８８，２３７）及びＢＭＳ１８８７９７などである。一実施態様において、エポチロンは微小管インヒビター／微小管安定化剤に含まれない。
【００９８】
トポイソメラーゼインヒビターの一部の例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャートロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパナミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ラートテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナンスリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、及びジメスナ（ｄｉｍｅｓｎａ）などである。
【００９９】
有糸分裂キネシン、とりわけヒトの有糸分裂キネシンＫＳＰのインヒビターの例は、ＰＣＴ公開ＷＯ０１／３０７６８及びＷＯ０１／９８２７８、及び係属中の米国特許出願番号：６０／３３８，７７９（２００１年１２月６日出願）、６０／３３８，３４４（２００１年１２月６日出願）、６０／３３８，３８３（２００１年１２月６日出願）、６０／３３８，３８０（２００１年１２月６日出願）、６０／３３８，３７９（２００１年１２月６日出願）及び６０／３４４，４５３（２００１年１１月７日出願）に記載されている。一実施態様において、有糸分裂キネシンのインヒビターは、限定されるものではないが、ＫＳＰのインヒビター、ＭＫＬＰ１のインヒビター、ＣＥＮＰ−Ｅのインヒビター、ＭＣＡＫのインヒビター及びＲａｂ６−ＫＩＦＬのインヒビターである。
【０１００】
「ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビター」の例は、限定されるものではないが、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン（ｏｘａｍｆｌａｔｉｎ）、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８及びスクリプタイド（ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）である。その他のヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターに関しては、さらに、以下の文献：Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（２４）：５０９７−５１１６（２００３）に見出し得る。
【０１０１】
「有糸分裂の進行に関わるキナーゼのインヒビター」は、限定されるものではないが、オーロラ・キナーゼのインヒビター、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）のインヒビター（とりわけＰＬＫ−１のインヒビター）、バブ−１のインヒビター及びバブ−Ｒ１のインヒビターを包含する。「オーロラ・キナーゼのインヒビター」の例は、ＶＸ−６８０である。
【０１０２】
「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１、及び代謝拮抗剤、例えば、エノシタビン、カルモフル、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビン・オクホスフェート（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ  ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン（ｎｅｌｚａｒａｂｉｎｅ）、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン（ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）、ロメトレキソール、デキスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒド・チオセミカルバゾン及びトラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）などである。
【０１０３】
モノクローナル抗体標的化治療剤の例は、癌細胞特異的又は標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合した細胞傷害剤又は放射性同位体を有する治療薬である。その例はベクサール（Ｂｅｘｘａｒ）である。
【０１０４】
「ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡリダクターゼのインヒビターをいう。使用してもよいＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターの例は、限定されるものではないが、ロバスタチン（メバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ；登録商標）；参照ＵＳＰ４，２３１，９３８、４，２９４，９２６及び４，３１９，０３９）、シンバスタチン（ゾコール（ＺＯＣＯＲ；登録商標）；参照ＵＳＰ４，４４４，７８４、４，８２０，８５０及び４，９１６，２３９）、プラバスタチン（プラバコール（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ；登録商標）；参照ＵＳＰ４，３４６，２２７、４，５３７，８５９、４，４１０，６２９、５，０３０，４４７及び５，１８０，５８９）、フルバスタチン（レスコール（ＬＥＳＣＯＬ；登録商標）；参照ＵＳＰ５，３５４，７７２、４，９１１，１６５、４，９２９，４３７、５，１８９，１６４、５，１１８，８５３、５，２９０，９４６及び５，３５６，８９６）、アトルバスタチン（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ；登録商標）；参照ＵＳＰ５，２７３，９９５、４，６８１，８９３、５，４８９，６９１及び５，３４２，９５２）及びセリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ；リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）及びベイコール（ＢＡＹＣＨＯＬ；登録商標）としても知られる；参照：ＵＳＰ５，１７７，０８０）を包含する。本方法に使用してもよいこれら及びさらなるＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターの構造式については、文献（Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ（コレステロール低下剤）”，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−８９（１９９６年２月５日））の８７ページ及びＵＳＰ４，７８２，０８４及び４，８８５，３１４に記載がある。本明細書にて使用する場合の用語ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターとは、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害活性を有する化合物のすべての医薬的に許容されるラクトン及び開環酸型（すなわち、ラクトン環が開いて遊離の酸を形成する場合）のもの、ならびに塩及びエステル型のものを包含し、従って、かかる塩、エステル、開環酸及びラクトン型の使用が本発明の範囲に包含される。
【０１０５】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター」は、１種類の又は組合わせたプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素を阻害する化合物をいい、該酵素はファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、及びゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、ラブＧＧＰＴアーゼともいう）などである。
【０１０６】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの例は、以下の公開出願及び特許に見出し得る：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、ＵＳＰ５，４２０，２４５、ＵＳＰ５，５２３，４３０、ＵＳＰ５，５３２，３５９、ＵＳＰ５，５１０，５１０、ＵＳＰ５，５８９，４８５、ＵＳＰ５，６０２，０９８、欧州特許公開０  ６１８  ２２１、欧州特許公開０  ６７５  １１２、欧州特許公開０  ６０４  １８１、欧州特許公開０  ６９６  ５９３、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、ＵＳＰ５，６６１，１５２、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、ＵＳＰ５，５７１，７９２、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、及びＵＳＰ５，５３２，３５９。血管形成に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの役割の例については、文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４−１４０１（１９９９））を参照されたい。
【０１０７】
「血管形成インヒビター」とは、メカニズムに関係なく、新しい血管の形成を阻害する化合物をいう。血管形成インヒビターの例は、限定されるものではないが、チロシンキナーゼインヒビター、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）のインヒビター、表皮由来、線維芽細胞由来若しくは血小板由来増殖因子のインヒビター、ＭＭＰ（マトリックス・メタロプロテアーゼ）インヒビター、インテグリン・ブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリ硫酸、シクロオキシゲナーゼインヒビター（アスピリン及びイブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ならびにセレコキシブ及びロフェコキシブなどの選択的シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター（ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．８９，ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ，Ｖｏｌ．６９，ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，Ｖｏｌ．１０８，ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，Ｖｏｌ．２３８，ｐ．６８（１９９４）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７２，ｐ．８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３，ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１６，ｐ．１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．７５，ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５７，ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９３，ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２，ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７４，ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド系抗炎症剤（コルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレッド、ベタメサゾンなど）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−（クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（参照Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１−１４５（１９８５））、及びＶＥＧＦに対する抗体（参照Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７，ｐｐ．９６３−９６８（１９９９年１０月）；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１−８４４（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７；及びＷＯ００／６１１８６）である。
【０１０８】
血管形成を調節又は阻害し、本発明化合物と組合わせて使用してもよい他の治療薬は、凝固系及び繊維素溶解系を調節又は阻害する薬剤である（参照概説：Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００））。凝固及び繊維素溶解経路を調節又は阻害するかかる薬剤の例は、限定されるものではないが、ヘパリン（参照：Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０−２３（１９９８））、低分子量ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼＵインヒビター（活性トロンビンを活性化し得る繊維素溶解インヒビター（ＴＡＦＩａ）のインヒビターとしても知られる）（参照：Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．１０１：３２９−３５４（２００１））などを包含する。ＴＡＦＩａインヒビターは、米国特許出願番号：６０／３１０，９２７（２００１年８月８日出願）及び米国特許出願番号：６０／３４９，９２５（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１０９】
「細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤」とは、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するタンパク質キナーゼを阻害し、それによってＤＮＡ傷害剤に対し癌細胞を増感する化合物をいう。かかる薬剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭ、ＣＨＫ１１及びＣＨＫ１２キナーゼのインヒビター、及びｃｄｋとｃｄｃキナーゼインヒビターであり、具体的には７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（シクラセル（Ｃｙｃｌａｃｅｌ））及びＢＭＳ−３８７０３２などである。
【０１１０】
「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤」とは、ＲＴＫを阻害する化合物、従って、発癌と腫瘍進行に関わるメカニズムを阻害する化合物をいう。かかる薬剤はｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３及びｃ−Ｍｅｔのインヒビターである。さらなる薬剤は、文献（Ｂｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈｕｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，４１１：３５５−３６５，２００１）に記載されているＲＴＫのインヒビターである。
【０１１１】
「細胞増殖と生存シグナル伝達経路のインヒビター」とは、細胞表面受容体の下流にあるシグナル伝達カスケードを阻害する化合物をいう。かかる薬剤は、セリン／スレオニンキナーゼのインヒビター（限定されるものではないが、下記に記載されているＡｋｔインヒビターを含む：ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、ＷＯ０２／０８３１３８、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ０３／０８６４０４及びＷＯ０４／０４１１６２）、Ｒａｆキナーゼのインヒビター（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫのインヒビター（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、ｍＴＯＲのインヒビター（例えば、ワイスＣＣＩ−７７９）、及びＰ１３Ｋのインヒビター（例えば、ＬＹ２９４００２）である。
【０１１２】
上記のように、ＮＳＡＩＤとの組み合わせは、強力なＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤの使用を目的とする。本明細書の目的にとって、ＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより測定した場合、ＣＯＸ−２の阻害のＩＣ５０が１μＭ以下を有するなら強力である。
【０１１３】
また本発明は選択的ＣＯＸ−２インヒビターであるＮＳＡＩＤとの組合わせをも包含する。本明細書の目的上、選択的ＣＯＸ−２インヒビターであるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより評価されるＣＯＸ−２のＩＣ５０のＣＯＸ−１のＩＣ５０に対する比で測定して、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を少なくとも１００倍阻害する特異性を有するものと定義される。かかる化合物は、限定されるものではないが、ＵＳＰ５，４７４，９９５、ＵＳＰ５，８６１，４１９、ＵＳＰ６，００１，８４３、ＵＳＰ６，０２０，３４３、ＵＳＰ５，４０９，９４４、ＵＳＰ５，４３６，２６５、ＵＳＰ５，５３６，７５２、ＵＳＰ５，５５０，１４２、ＵＳＰ５，６０４，２６０、Ｕ．Ｓ．５，６９８，５８４、ＵＳＰ５，７１０，１４０、ＷＯ９４／１５９３２、ＵＳＰ５，３４４，９９１、ＵＳＰ５，１３４，１４２、ＵＳＰ５，３８０，７３８、ＵＳＰ５，３９３，７９０、ＵＳＰ５，４６６，８２３、ＵＳＰ５，６３３，２７２及びＵＳＰ５，９３２，５９８（これらはすべて参照により本明細書の一部とする）に開示された化合物である。
【０１１４】
本治療方法において特に有用なＣＯＸ−２インヒビターは：３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；又はその医薬的に許容される塩；である。
【０１１５】
ＣＯＸ−２の特異的インヒビターとして記載されており、従って、本発明において有用である化合物は、限定されるものではないが、以下のものである：パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、ベクストラ（ＢＥＸＴＲＡ；登録商標）及びセレブレックス（ＣＥＬＥＢＲＥＸ；登録商標）又は医薬的に許容されるその塩。
【０１１６】
血管形成インヒビターのその他の例は、限定されるものではないが、エンドスタチン、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）、ランピルナーゼ（ｒａｎｐｉｒｎａｓｅ）、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）、コンブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）、及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）である。
【０１１７】
上記で使用される「インテグリン・ブロッカー」とは、生理的リガンドがαｖβ３インテグリンに結合するのを選択的に拮抗、阻害又は反作用する化合物、生理的リガンドがαｖβ５インテグリンに結合するのを選択的に拮抗、阻害又は反作用する化合物、生理的リガンドがαｖβ３インテグリンとαｖβ５インテグリンの両方に結合するのを選択的に拮抗、阻害又は反作用する化合物、及び毛細血管内皮細胞で発現される特定インテグリンの活性を拮抗、阻害又は反作用する化合物をいう。この用語はまたαｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのアンタゴニストをいう。この用語はまたαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのいずれかの組合わせのアンタゴニストをもいう。
【０１１８】
チロシン・キナーゼインヒビターの一部の具体例は、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリナミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジナミン、及びＥＭＤ１２１９７４である。
【０１１９】
抗癌化合物以外の化合物との組合わせもまた本方法に包含される。例えば、本出願の請求項に記載した化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組合わせは、ある種悪性腫瘍の治療に有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ及びδである。ＰＰＡＲ−γの内皮細胞における発現及び血管形成におけるその関与については文献（参照：Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９−２３１７）に報告されている。つい最近、ＰＰＡＲ−γアゴニストがインビトロでＶＥＧＦに対する血管形成応答を阻害することが示されている；トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）及びマレイン酸ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ  ｍａｌｅａｔｅ）両方が、マウスにおいて網膜新生血管形成の進展を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例は、限定されるものではないが、チアゾリジンジオン類（例えば、ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、及びピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ））、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ０９／７８２，８５６に開示）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示）などを包含する。
【０１２０】
本発明のもう一つの実施態様は、癌治療のための遺伝子療法と組合わせて、本明細書に開示した化合物を使用することである。癌治療の遺伝子戦略の概観については：Ｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６１：７８５−７８９，１９９７）及びＫｕｆｅ  ｅｔ  ａｌ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５ｔｈ  Ｅｄ，ｐｐ８７６−８８９，ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ２０００）を参照。遺伝子療法は腫瘍抑制遺伝子を送達するために使用することができる。かかる遺伝子の例は、限定されるものではないが、ｐ５３（この遺伝子は組換えウイルス媒介遺伝子伝達を介して送達される）（例えば、ＵＳＰ６，０６９，１３４参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（“ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニストのアデノウイルス媒介送達は、マウスにおいて血管形成依存性腫瘍増殖及び拡散を抑制する”Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｕｇｕｓｔ  １９９８；５（８）：１１０５−１３）、及びインターフェロン−ガンマ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００；１６４：２１７−２２２）などを包含する。
【０１２１】
本発明化合物はまた本来多剤耐性（ＭＤＲ）であるインヒビター、とりわけ輸送体タンパク質の高レベル発現と関係するＭＤＲのインヒビターと組合わせて投与し得る。かかるＭＤＲインヒビターはｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）のインヒビター、例えば、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３及びＰＳＣ８３３（バルスポダール（ｖａｌｓｐｏｄａｒ））を包含する。
【０１２２】
本発明化合物は、本発明化合物の単独使用又は放射線療法との併用から生じ得る急性、遅延型、後期、及び予測性の嘔吐などの悪心又は嘔吐を治療するために、抗嘔吐剤とともに使用し得る。嘔吐の予防又は治療のために、本発明化合物は他の抗嘔吐剤、とりわけ、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、及びザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）など、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えば、バクロフェンなど、コルチコステロイド、例えば、デカドロン（デキサメタゾン）など、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコルト（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサリド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、又はＵＳＰ２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６及び３，７４９，７１２に開示されたその他のもの、抗ドーパミン作動性薬、例えば、フェノチアジン類（例：プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）、メトクロプラミド又はドロナビノールなどと共に使用し得る。別の実施態様においては、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、及びコルチコステロイドから選択される抗嘔吐剤との共用療法が、本発明化合物の投与により生じ得る嘔吐の治療又は予防のために、開示される。
【０１２３】
本発明化合物と組合わせて使用するニューロキニン−１受容体アンタゴニストについては、例えば、以下に詳しく記載されている：米国特許ＵＳＰ５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、５，７１９，１４７； 欧州特許公開番号ＥＰ０  ３６０  ３９０、０  ３９４  ９８９、０  ４２８  ４３４、０  ４２９  ３６６、０  ４３０  ７７１、０  ４３６  ３３４、０  ４４３  １３２、０  ４８２  ５３９、０  ４９８  ０６９、０  ４９９  ３１３、０  ５１２  ９０１、０  ５１２  ９０２、０  ５１４  ２７３、０  ５１４  ２７４、０  ５１４  ２７５、０  ５１４  ２７６、０  ５１５  ６８１、０  ５１７  ５８９、０  ５２０  ５５５、０  ５２２  ８０８、０  ５２８  ４９５、０  ５３２  ４５６、０  ５３３  ２８０、０  ５３６  ８１７、０  ５４５  ４７８、０  ５５８  １５６、０  ５７７  ３９４、０  ５８５  ９１３、０  ５９０  １５２、０  ５９９  ５３８、０  ６１０  ７９３、０  ６３４  ４０２、０  ６８６  ６２９、０  ６９３  ４８９、０  ６９４  ５３５、０  ６９９  ６５５、０  ６９９  ６７４、０  ７０７  ００６、０  ７０８  １０１、０  ７０９  ３７５、０  ７０９  ３７６、０  ７１４  ８９１、０  ７２３  ９５９、０  ７３３  ６３２及び０  ７７６  ８９３；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９��、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２及び９７／２１７０２；及び英国特許公開ＰＢ−Ａ２  ２６６  ５２９、２  ２６８  ９３１、２  ２６９  １７０、２  ２６９  ５９０、２  ２７１  ７７４、２  ２９２  １４４、２  ２９３  １６８、２  ２９３  １６９、及び  ２  ３０２  ６８９。かかる化合物の調製については、上記の特許及び出願公開に詳しく記載されている；これらを参照により本明細書の一部とする。
【０１２４】
一実施態様において、本発明化合物と組合わせて使用されるニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、ＵＳＰ５，７１９，１４７に開示されている２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又はその医薬的に許容される塩から選択される。
【０１２５】
本発明化合物は貧血の治療に有用な薬剤と共にも投与してもよい。かかる貧血治療の薬剤は、例えば、連続的赤血球形成受容体活性化因子（エポエチンアルファなど）である。
【０１２６】
本発明化合物は好中球減少症の治療に有用な薬剤と共にも投与してもよい。かかる好中球減少症治療の薬剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の産生と機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例はフィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）である。
【０１２７】
本発明化合物はまた免疫増強剤、例えば、レバミゾール、イソプリノシン（ｉｓｏｐｒｉｎｏｓｉｎｅ）及びザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）などと共にも投与してもよい。
【０１２８】
本発明化合物はまたビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸及びジホスホン酸などを含むと理解される）と組合わせて、骨癌などの癌の治療又は予防に有用であってもよい。ビスホスホネートの例は、限定されるものではないが、エチドロネート（ジドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレジア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（ホサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖａ））、インカドロネート（ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ）若しくはシマドロネート（ｃｉｍａｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロネート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート（ｍｉｎｏｄｒｏｎａｔｅ）、ネリドロネート（ｎｅｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）及びチルドロネート（ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ）ならびにそのいずれかの、及びすべての医薬的に許容される塩、誘導体、水和物及びその混合物である。
【０１２９】
また、本発明化合物はアロマターゼインヒビターと組合わせて、乳癌の治療又は予防にも有用であってもよい。アロマターゼインヒビターの例は、限定されるものではないが、アナストロゾール、レトロゾール及びエクゼメスタンである。
【０１３０】
また、本発明化合物はｓｉＲＮＡ療法と組合わせた癌の治療又は予防にも有用であってもよい。
【０１３１】
また、本発明化合物はγ−セクレターゼインヒビターと組合わせた癌の治療又は予防にも有用であってもよい。
【０１３２】
従って、本発明の範囲は、本出願請求項に記載の化合物と、第二の化合物、すなわち、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、本来多剤耐性であるもののインヒビター、抗嘔吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増強剤、細胞増殖及び生存シグナル伝達のインヒビター、ビスホスホネート、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ療法剤、γ−セクレターゼインヒビター、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤及び細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤から選択される化合物とを組合わせて使用することを包含する。
【０１３３】
本発明化合物に関連する用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与する」）は、該化合物又は該化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物の系に導入することを意味する。本発明化合物又はそのプロドラッグを１種以上の他の活性薬剤（例えば、細胞傷害剤など）と組合わせて提供する場合、「投与」及びその変形はそれぞれ該化合物又はそのプロドラッグ及び他の薬剤を同時に、及び連続的に導入することを意味すると理解される。
【０１３４】
本明細書にて使用する場合、用語「組成物」とは、特定量の特定成分からなる製品、ならびに直接又は間接に、特定量の特定成分の組合わせから生じる製品を包含するものとする。
【０１３５】
本明細書にて使用する場合、用語「治療有効量」とは、研究者、獣医師、医師又はその他の臨床家が求める、組織、系、動物又はヒトにおける、生物学的又は医薬的応答を生じる活性化合物又は薬剤の量を意味する。
【０１３６】
用語「癌を治療する」又は「癌の治療」とは、癌の症状に侵された哺乳動物に投与することをいい、また癌細胞を殺すことにより癌の症状を軽減する作用をいうが、さらに癌の増殖及び／又は転移を阻害する作用をもいう。
【０１３７】
一実施態様において、第二の化合物として使用するべき血管形成インヒビターは、チロシンキナーゼインヒビター、上皮由来増殖因子のインヒビター、線維芽細胞由来増殖因子のインヒビター、血小板由来増殖因子のインヒビター、ＭＭＰ（マトリックス・メタロプロテアーゼ）インヒビター、インテグリン・ブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン・ポリ硫酸、シクロオキシゲナーゼ・インヒビター、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−（クロロアセチル−カルボニル）フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、又はＶＥＧＦに対する抗体から選択される。一実施態様において、エストロゲン受容体モジュレーターは、タモキシフェン又はラロキシフェンである。
【０１３８】
請求項の範囲には、本発明化合物の治療有効量を、放射線療法との組合わせ及び／又はエストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害性細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、本来多剤耐性であるもののインヒビター、抗嘔吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増強剤、細胞増殖及び生存シグナル伝達のインヒビター、ビスホスホネート、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ療法剤、γ−セクレターゼインヒビター、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤及び細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤から選択される第二の化合物とを組み合わせて投与することからなる癌の治療方法が包含される。
【０１３９】
また本発明のなお別の実施態様は、本発明の化合物の治療有効量を、パクリタキセル又はトラスツズマブと組合わせて投与することからなる癌の治療方法である。
【０１４０】
本発明はさらに本発明化合物の治療有効量をＣＯＸ−２インヒビターと組合わせて投与することからなる癌の治療又は予防方法を包含する。
【０１４１】
本発明はまた本発明化合物の治療有効量と、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖及び生存シグナル伝達のインヒビター、ビスホスホネート、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ療法剤、γ−セクレターゼインヒビター、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤及び細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤から選択される第二の化合物とを含有してなる癌の治療又は予防に有用な医薬組成物を包含する。
【０１４２】
特定した特許、出版物及び係属中の特許出願はすべて参照により本明細書の一部とする。
【０１４３】
化学の記載及びそれに続く実施例にて使用する略号は、以下のとおりである：Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）；ＡｃＯＨ（酢酸）；ＡＥＢＳＦ（フッ化ｐ−アミノエチルベンゼンスルホニル）；ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）；ＣＤＣｌ３（クロロホルム−ｄ）；ＣｕＩ（ヨウ化銅）；ＣｕＳＯ４（硫酸銅）；ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカン−７−エン）；ＤＣＥ（ジクロロエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）；ＤＩＰＥＡ（ジイロプロピルエチルアミン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＰ（デス−マーチン・ペルヨーディナン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＰＰＡ（アジ化ジフェニルホスホリル）；ＤＴＴ（ジチオスレイトール）；ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；ＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）；Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＨＯＡｃ（酢酸）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ＨＲＭＳ（高分解質量分析）；ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析計）；ＬＨＭＤＳ（リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド）；ＬＲＭＳ（低分解質量分析）；ｍＣＰＢＡ（３−クロロペルオキシ安息香酸）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＰ−Ｂ（ＣＮ）Ｈ３（マクロ細孔水素化シアノホウ素）；ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）；Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）；Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム）；ＮＨ４ＯＡｃ（酢酸アンモニウム）；ＮＢＳ（Ｎ−ブロモコハク酸アミド）；ＮＭＰ（１−メチル−２−ピロリジノン）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）；ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム）；Ｐｄ（Ｐｈ３）４（パラジウム（０）テトラキス−トリフェニルホスフィン）；ＰＯＣｌ３（オキシ塩化リン）；ＰＳ−ＤＩＥＡ（ポリスチレン・ジイソプロピルエチルアミン）；ＰＳ−ＰＰｈ３（ポリスチレン−トリフェニルホスフィン）；ＰＴＳＡ（パラ−トルエンスルホン酸）；Ｐｙｒ（ピリジン）；セレクトフルオル（１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・ビス（テトラフルオロボレート）；ＴＢＡＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム）；Ｔ−ＢｕＯＨ（ｔｅｒｔ−ブタノール）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；Ｔｆ（トリフルオロメタンスルホニル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；及びＴＭＳＣＨ２Ｎ２（トリメチルシリルジアゾメタン）。
【０１４４】
本発明の化合物は以下の反応工程図に示す反応を使用することにより、さらに文献上既知の、又は実験手順に例示する他の標準的手法に従い調製してもよい。下記に図示する反応工程図は、掲載した化合物に限定されるものではなく、また実例として使用した特定の置換基に限定されるものではない。反応工程図に示す置換基の番号付けは、必ずしも請求項に使用するものと相関するものではなく、またしばしば明確にするために、複数の置換基が上記の式Ａの定義のもとで選択肢として可能である場合にも、単一の置換基を化合物に結合して示してある。
【０１４５】
本発明化合物を生成させるために使用する反応は、反応工程図Ｉ〜ＩＩＩに示す反応を使用して実施する。
【０１４６】
反応工程図一覧
反応工程図Ｉに示すように、エナミン、アニリン、ヘテロ環状アニリンなどとジ−（２，４，６−トリクロロフェニル）−２−フェニルマロン酸エステルとの無溶媒マイクロ波反応により、対応する３−アリールピリドン（Ｉ−Ａ）又は３−アリール−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−Ａ）が得られる。
【０１４７】
【化８】
2009525278.tif 000009
【０１４８】
反応工程図ＩＩは、Ｂ−３（Ｂ−２のＢ−１によるアシル化により調製する）の環化反応から、どのように４−ヒドロキシ−３−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｂ−４）を調製し得るかを図解する。
【０１４９】
【化９】
2009525278.tif 000010
【０１５０】
反応工程図ＩＩＩ
反応工程図ＩＩＩは、Ｃ−２（このものはＣ−１から調製し得る）から、どのように４−置換−３−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−３）を調製し得るかを図解する。
【０１５１】
【化１０】
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【実施例】
【０１５２】
提供する実施例は、本発明のさらなる理解の一助とするためのものである。使用する特定の原料、種類及び条件はさらに本発明を詳しく説明しようとするものであり、それらを妥当な範囲に限定しようとするものではない。以下の表に提示する化合物を合成する際に利用する試薬類は市販品として入手し得るか、又は当業者により容易に調製される。
【０１５３】
【化１１】
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【０１５４】
７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（１−２）
封管中、４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（１−１；０．０７６ｇ）とジ−（２，４，６−トリクロロフェニル）−２−フェニルマロン酸エステル（０．５３５ｇ）との攪拌混合物を１５分間２５０℃に照射した。粗製の反応混合物を室温でジエチルエーテルにより処理し、沈殿を真空濾過により集め、高真空下に２時間乾燥した。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ＝１１．９（１Ｈ，ｓ），１０．７（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．３９−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３１（３Ｈ，ｍ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ＝１６３．４，１５６．９，１４２．２，１３６．３，１３３．１，１３１．８，１３１．７，１２８．４，１２７．９，１１６．９，１１６．３，１１５．６，１１４．７，１０４．５；ＬＣ−ＥＳＭＳ観測値［Ｍ＋Ｈ］＋２９７．０（計算値２９７．０）。
【０１５５】
表１に示す化合物は反応工程図１に従って合成した。
【０１５６】
【化１２】
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【０１５７】
【化１３】
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【０１５８】
【化１４】
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【０１５９】
【化１５】
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【０１６０】
【化１６】
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【０１６１】
【化１７】
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【０１６２】
３−ビフェニル−３−イル−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−５）：
（３−ヨードフェニル）酢酸エチル（２−１）：
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中、３−ヨードフェニル酢酸（２４．８ｇ、９４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１８９ｍｍｏｌ、２当量）を加え、次いで、１滴のＤＭＦを加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、次いで濃縮した。エタノールを加え、フラッシュ・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、黄色油を生成物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ：ｍ＋１（２９１．０，４．２２８ｍｉｎ．）。
【０１６３】
ビフェニル−３−イル酢酸エチル（２−２）：
（２−１）（５．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、フェニルホウ酸（５１．７ｍｍｏｌ、３当量）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６．９ｍｍｏｌ、０．４当量）からなる混合物に、トルエン（１００ｍＬ）、２Ｍ−Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍＬ）、及びエタノール（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物をパージし、９０℃で１８時間還流した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、褐色油を生成物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５８（ｄｄ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔ，２Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｄｔ，１Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ：ｍ＋１（２４１．１，２．８８５ｍｉｎ．）。
【０１６４】
ビフェニル−３−イル酢酸（２−３）：
ＴＨＦ（４８ｍＬ）中、（２−２）（２．２５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ−ＬｉＯＨ溶液（１２ｍＬ）を加えた。混合物は蓋をして室温で１６時間攪拌した。混合物のｐＨを１Ｎ−ＨＣｌの添加で３に調整し、ＥｔＯＡｃ（×５）で抽出した。併合したＥｔＯＡｃ抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去した。フラッシュ・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色固体を生成物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１０．９６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｄｔ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ：ｍ＋１（２１３．１，２．３０４ｍｉｎ．）。
【０１６５】
２−［（ビフェニル−３−イルアセチル）アミノ］−４−クロロ−５−シアノ安息香酸メチル（２−４）：
ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中、（２−３）（１．１２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１０．６ｍｍｏｌ、２当量）を加え、次いで、１滴のＤＭＦを加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、アミン（１．１２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタンを加え、その混合物を１００℃で１８時間還流した。反応混合物を一旦室温とし、反応混合物にＭｅＯＨを加えて不活化し、次いで溶媒を除去した。フラッシュ・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の産物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．３３（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，２Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ：ｍ＋１（４０５．１，３．１５０ｍｉｎ）。
【０１６６】
３−ビフェニル−３−イル−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−５）：
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、（２−４）（２．０３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ−ナトリウム・ビス（ＴＭＳ）アミド／ＴＨＦ（１１ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。６Ｎ−ＨＣｌの添加により、白色固体が生成した。濾過して白色固体を生成物（１．４６ｇ、７８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ＝１１．９６（ｓ，１Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（１５０．８ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ＝１６３．５，１５７．０，１４２．１，１４０．９，１４０．５，１３６．５，１３３．４，１３１．４，１３０．８，１３０．０，１２９．６，１２９．２，１２８．１，１２７．３，１２６．５，１１６．９，１１６．３，１１５．７，１１４．５，１０４．７．
ＬＲＭＳ：ｍ＋１（３７３．０，２．４８７ｍｉｎ．）。
【０１６７】
表２に示す化合物は反応工程図２に従って合成した。
【０１６８】
【化１８】
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【０１６９】
【化１９】
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【０１７０】
【化２０】
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【０１７１】
【化２１】
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【０１７２】
【化２２】
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【０１７３】
【化２３】
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【０１７４】
【化２４】
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【０１７５】
７−クロロ−４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（３−３）及び７−クロロ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−４，６−ジカルボニトリル（３−４）：
７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（３−１）＿：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中、４（１．０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＢｒ３（９６６ｍｇ、１．０当量）を加えた。混合物を１１０℃で１５時間還流し、室温に冷やし、次いでＨ２Ｏ（４ｍＬ）で希釈した。混合物のｐＨを２Ｍ−Ｎａ２ＣＯ３の添加により７に調整し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（×５）で抽出した。併合したＣＨ２Ｃｌ２抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を除去することで、所望の化合物をクリーム色の固体（２３０ｍｇ、１９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ＝１２．７１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ：［Ｍ＋１］＋：３５８．９（１．３９０ｍｉｎ）。
【０１７６】
４−ブロモ−７−クロロ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（３−２）：
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中、１（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メトキシベンジルアミン（７２μｌ、１．０当量）を加えた。混合物を１５０℃で１６時間還流し、室温に冷やし、次いでＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）で希釈した。フラッシュ・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、所望の産物をクリーム色固体（４０ｍｇ、１７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．６４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，２Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，３Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ：［Ｍ＋１］＋：４１６．１（１．８０６ｍｉｎ）。
【０１７７】
７−クロロ−４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（３−３）：
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中、２（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃で１時間攪拌した。減圧下に酸を除去した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％ＮａＯＨ溶液で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製し、ＮａＨＣＯ３で洗浄してクリーム色の固体を所望の産物（７ｍｇ、２４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ＝１２．０１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，３Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ）．ＬＲＭＳ：［Ｍ＋１］＋：２９６．１（１．３０８ｍｉｎ）。
【０１７８】
７−クロロ−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−４，６−ジカルボニトリル（３−４）：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、１（１８９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＣＮ（２．１ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を１８０℃で１８時間攪拌し、室温に冷やし、次いでＭｅＯＨ（４ｍＬ）で希釈した。逆相ＨＰＬＣにより精製し、ＮａＨＣＯ３で洗浄して黄色の固体を所望の産物（６５ｍｇ、４０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ＝１２．９２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ＝１６０．１８２，１４３．０７２，１４２．１９３，１３７．５７１，１３３．２２１，１３０．５５１，１２８．８００，１１８．９０２，１１７．００８，１１６．１７３，１１４．７０５，１０６．６０８．ＬＲＭＳ：［Ｍ＋１］＋：３０６．０（１．２３８ｍｉｎ）。
【０１７９】
表３に示す化合物は反応工程図３に従って合成した。
【０１８０】
【化２５】
2009525278.tif 000026
【０１８１】
実施例１
実施例１は本発明の別の特徴と利点をさらに説明するために以下に提供する。
実施例１：脂肪酸シンターゼ酵素の阻害
脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）は以下の反応を触媒する：アセチル−ＣｏＡ＋ｎマロニル−ＣｏＡ＋２ｎＮＡＤＰＨ＋２ｎＨ＋＝長鎖脂肪酸＋（ｎ＋１）補酵素Ａ［ＣｏＡ］＋ｎＣＯ２＋２ｎＮＡＤＰ＋。ＦＡＳ活性は一般に、（１）長鎖脂肪酸の生成［放射性トレーサーにより］；（２）ＮＡＤＰＨの減量［固有のＮＡＤＰＨ吸収又は蛍光による］：又は（３）遊離ＣｏＡの生成［スルフヒドリル−反応性色素との反応］；を測定することにより決定する。ここでＦＡＳ酵素活性はインビトロで、スルフヒドリル−反応性色素７−ジエチルアミノ−３−（４−マレイミドフェニル）−４−メチルクマリン［ＣＰＭ］によりＦＡＳ−生成したＣｏＡを測定することにより決定した。未反応のＣＰＭは非蛍光性である。しかし、ＣＰＭ−ＣｏＡ付加体は蛍光を示し、そのピーク励起波長は〜３８０ｎｍ、ピーク放出波長は〜４７５ｎｍである。ＣＰＭによるＦＡＳ活性のアッセイは以下のように実施した：「ＦＡＳバッファー」、「ＦＡＳ酵素」、「ＦＡＳ基質」及び「ＣＰＭ停止バッファー」は下記の表に掲載した成分から新たに作製した。化合物はアッセイ開始直前に、無水ＤＭＳＯで１：３に段階希釈した。ブラック・コーニング低容量３８４穴非結合性表面マイクロプレートの各ウエルに、３８４／３０μＬヘッドとマトリックス延伸長３０μＬチップを有するマトリックス・プレートメイト・プラス自動化ピペッターにより、ＦＡＳ酵素９μＬを加えた。段階希釈した化合物のそれぞれのプレートから０．５μＬをとり、マトリックス・プレートメイト・プラスを使用し酵素に加えた。プレートを室温で２０分間インキュベートした。ＦＡＳ基質１μＬをマトリックス・プレートメイト・プラスにより各ウエルに加えた。プレートを室温で１１分間インキュベートした。ＣＰＭ停止バッファー２．２μＬをマトリックス・プレートメイト・プラスにより各ウエルに加えて、ＦＡＳ反応を停止させた。プレートを室温で１５分間インキュベートした。次いで、パーキン−エルマー・ビューラックスｕＨＴＳマイクロプレート像検出器を用いて、プレートの各ウエルのＣＰＭ蛍光を測定した（ビューラックス読み取りは３８０ｎｍの励起フィルター、４７５ｎｍの発光フィルター及びＤ４００ミラーを使用した）。次いで、化合物を容れたウエルのシグナルのパーセント減少を用いて、用量に対するパーセント阻害の非直線フィットにより各化合物の効力を決定した。
【０１８２】
【化２６】
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【０１８３】
本発明の具体的化合物につき、上記のアッセイ法により試験し、それらが基質に対して＜５０μＭのＩＣ５０を有することを見出した。
【国際調査報告】
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