(57)【要約】  ヒトＭＥＫ（ＭＡＰＫＫ）酵素の選択的阻害剤である、置換アニリノ部分によって２位で置換される一連のチエノ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体は、医療において、例えば炎症性、自己免疫性、心血管、増殖性（腫瘍学的なものを含む）、及び侵害受容性状態の治療において、相応に有益なものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又は医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、若しくはＮ−オキシド
【化１】
2009525317.tif 000106
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、又はＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ２は、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ３は、水素、シアノ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、又は−ＣＯＮ（ＯＲｂ）Ｒｃを表し；
Ｒａは、Ｃ１〜６アルキルを表し；
Ｒｂは、水素；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１個又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素又はＣ１〜６アルキル（ヒドロキシによって任意選択で置換されている）を表し；或いは、
Ｒｂ及びＲｃは、これらが共に結合される窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、又はホモピペラジニルを表し、これらの基のいずれも、１個又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよい）。
【請求項２】
Ｒｂが、水素；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１個又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環状部分−ＮＲｂＲｃが、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、又はホモピペラジン−１−イルを表し、これらの基のいずれも、１個又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒｂ上又は環状部分−ＮＲｂＲｃ上の置換基が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシメチル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、及びＣ２〜６アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルから選択される、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩ）によって表される、請求項１に記載の化合物と、医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、及びＮ−オキシド
【化２】
2009525317.tif 000107
（式中、
Ｒ１２はハロゲンを表し；
Ｒ３は、請求項１に定義された通りである）。
【請求項６】
Ｒ１２がブロモ又はヨードを表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
本明細書の実施例のいずれか１つに具体的に開示された、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物、又は医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、若しくはＮ−オキシドを、医薬品として許容される担体と併せて含む、医薬品組成物。
【請求項９】
選択的ＭＥＫ阻害剤の投与を適応とする障害を治療し及び／又は予防する薬剤を製造するための、請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物、又は医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、若しくはＮ−オキシドの使用。
【請求項１０】
選択的ＭＥＫ阻害剤の投与を適応とする障害を治療し及び／又は予防するための方法であって、そのような治療が必要な患者に対し、請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物、又は医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、若しくはＮ−オキシドを有効量投与することを含む上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種類のチエノピリジン誘導体と、治療におけるそれらの使用とに関する。より詳細には本発明は、置換アニリノ部分によって２位が置換された、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体に関する。これらの化合物は、ＭＥＫ（ＭＡＰＫＫ）酵素の選択的阻害剤であり、したがって、特に有害な炎症性、自己免疫性、心血管性、増殖性（腫瘍学的なものを含む）、及び侵害受容性状態の治療において、医薬品として有効である。
【背景技術】
【０００２】
ＭＥＫ酵素は、ある種類のヒト疾患で作用すると考えられる、様々な生理学的及び病理学的機能に関係している。これらの機能は、ＵＳ２００５／００４９２７６Ａ１の段落［０００４］及び［０００５］に要約されている。
【０００３】
したがって、強力で選択的なＭＥＫ阻害剤である、本発明で使用される化合物は、様々なヒトの病気の治療及び／又は予防に有益である。これらには、リウマチ様関節炎、骨関節炎、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、乾癬、及び移植片拒絶などの自己免疫及び炎症性障害；血栓症、心肥大、高血圧症、及び心臓の不規則収縮（例えば心不全中の）を含めた心血管障害；増殖性障害、例えば再狭窄であり、また腫瘍学的状態、即ち白血病、グリア芽細胞腫、リンパ腫、メラノーマや、肝臓、骨、皮膚、脳、膵臓、肺、乳房、胃、結腸、直腸、前立腺、卵巣、及び頸部のヒト癌を含めた状態；慢性疼痛及び神経障害性疼痛を含めた痛み及び侵害受容障害が含まれる。
【０００４】
さらに、本発明で使用される化合物は、新しい生物学的試験の開発及び新しい薬物の探索で、薬理学的標準物質として役立てることができる。このように、本発明で使用される化合物は、ヒトＭＥＫ酵素に結合することが可能な化合物を検出するためのアッセイで、放射性リガンドとして役立てることができる。
【０００５】
置換アニリノ部分に結合された縮合二環式芳香環系をベースとしたＭＥＫ阻害剤が、当技術分野で知られている。関連ある刊行物の例には、ＷＯ２００５／０５１９０６、ＷＯ２００５／０２３２５１、ＵＳ−Ａ−２００５／００４９２７６、ＷＯ２００５／００９９７５、ＷＯ０３／０７７９１４、及びＷＯ０３／０７７８５５が含まれる。
【０００６】
ＷＯ２００５／０２３８１８は、置換アニリノ部分に結合されたチエノピリジン誘導体を一般に包含する、縮合二環式芳香環系をベースにした幅広い種類の化合物について記述しているが、このタイプの詳細な化合物については、どこにも具体的に開示されていない。個別の薬理学的活性は、特定可能な薬理学的メカニズムに関して、そこに記載されている化合物によるものであるとはされていないが、それにもかかわらず、とりわけ癌などの細胞増殖性疾患の治療に有用であると記載されている。ＵＳ−Ａ−２００３／０２２０３６５も、関連した文脈において関係を有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし従来技術には、置換アニリノ部分に対して２位で結合しているある種類のチエノ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体の、詳細な開示がどこにもない。そのような化合物は、ＭＥＫ酵素の選択的阻害剤として特に価値あることが、ついに見出された。
【０００８】
本発明の化合物は、ヒトＭＥＫ１及び／又はＭＥＫ２酵素に対する結合親和性（ＩＣ５０）が５０μＭ以下、一般には２０μＭ以下、通常は５μＭ以下、典型的には１μＭ以下、適切には５００ｎＭ以下、理想的には１００ｎＭ以下、好ましくは２０ｎＭ以下である（当業者なら、より低いＩＣ５０値はより活性な化合物を示すことが理解されよう）、強力で選択的なＭＥＫ阻害剤である。本発明の化合物は、ヒトＭＥＫ１及び／又はＭＥＫ２酵素に対し、他のヒトキナーゼの少なくとも１０倍の選択的親和性、典型的には少なくとも２０倍の選択的親和性、適切には少なくとも５０倍の選択的親和性、理想的には少なくとも１００倍の選択的親和性を有することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、又は医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、若しくはＮ−オキシドを提供する
【化１】
2009525317.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、又はＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ２は、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ３は、水素、シアノ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、又は−ＣＯＮ（ＯＲｂ）Ｒｃを表し；
Ｒａは、Ｃ１〜６アルキルを表し；
Ｒｂは、水素；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、但しこれらの基のいずれも、１個又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素又はＣ１〜６アルキル（ヒドロキシによって任意選択で置換されている）を表し；或いは、
Ｒｂ及びＲｃは、これらが共に結合される窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、又はホモピペラジニルを表し、これらの基のいずれも、１個又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよい）。
【００１０】
また本発明は、上述の式（Ｉ）の化合物、又は医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、若しくはＮ−オキシドであって、但し
Ｒ１及びＲ２は、上記にて定義された通りであり；
Ｒ３は、シアノ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、又は−ＣＯＮ（ＯＲｂ）Ｒｃを表し；
Ｒａは、Ｃ１〜６アルキルを表し；
Ｒｂは、水素；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１個又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素又はＣ１〜６アルキルを表し；或いは
Ｒｂ及びＲｃは、これらが共に結合される窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、又はホモモルホリニルを表し、これらの基のいずれも、１個又は複数の置換基によって任意選択で置換されているものも提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
医薬に使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、医薬品として許容される塩になる。しかし、その他の塩を、本発明の化合物又は医薬品として許容されるその塩の調製に役立てることができる。適切な、医薬品として許容される本発明の化合物の塩には、例えば、本発明の化合物の溶液と、塩酸や硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、リン酸などの、医薬品として許容される酸の溶液とを混合することによって形成することができる、酸付加塩が含まれる。さらに、本発明の化合物が酸性部分、例えばカルボキシを保持する場合、適切な、医薬品として許容されるその塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩；及び適切な有機リガンドで形成された塩、例えば第四級アンモニウム塩を含めてもよい。
【００１２】
本発明は、その範囲内に、上記式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含む。そのような溶媒和物は、一般的な有機溶媒、例えばベンゼンやトルエンなどの炭化水素溶媒；クロロホルムやジクロロメタンなどの塩素化溶媒；メタノールやエタノール、イソプロパノールなどのアルコール溶媒；ジエチルエーテルやテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒；又は酢酸エチルなどのエステル溶媒で形成することができる。或いは、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は水で形成してもよく、その場合は水和することになる。
【００１３】
本発明の化合物中に存在してもよい適切なアルキル基には、直鎖状及び分枝状Ｃ１〜６アルキル基、例えばＣ１〜４アルキル基が含まれる。典型的な例には、メチル及びエチル基と、直鎖状又は分枝状プロピル、ブチル、及びペンチル基が含まれる。特定のアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及び２，２−ジメチルプロピルが含まれる。「Ｃ１〜６アルコキシ」、「Ｃ１〜６アルキルチオ」、「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」、及び「Ｃ１〜６アルキルアミノ」などの派生表現は、これに沿って解釈されることになる。
【００１４】
特定のＣ３〜７シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルである。
【００１５】
適切なアリール基には、フェニル及びナフチルが含まれ、好ましくはフェニルである。
【００１６】
適切なアリール（Ｃ１〜６）アルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、及びナフチルメチルが含まれる。
【００１７】
そのベンゾ縮合類似体を含めてもよい適切なヘテロシクロアルキル基には、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、インドリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、モルホリニル、及びチオモルホリニルが含まれる。
【００１８】
適切なヘテロアリール基には、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニル基が含まれる。
【００１９】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素原子を含むものとする。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物が１個又は複数の不斉中心を有する場合は、鏡像異性体として相応に存在することができる。本発明の化合物が２個以上の不斉中心を有する場合は、ジアステレオマーとしてさらに存在することができる。本発明は、そのような鏡像異性体及びジアステレオマーの全てと、それらの任意の割合の混合物であって、ラセミ体を含めたものにまで及ぶと理解すべきである。式（Ｉ）及び以下に示す式は、他に特に指示せず図示しない限り、個々の立体異性体の全てと、これらの可能性ある混合物の全てを表すものとする。さらに、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体、例えばケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）−エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体として存在してもよい。式（Ｉ）及び以下に示す式は、他に指示せず図示しない限り、個々の互変異性体の全てと、これらの可能性ある混合物の全てを表すものとする。
【００２１】
一実施形態において、Ｒ１は水素を表す。別の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、特にフルオロ又はクロロ、特にフルオロを表す。他の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜６アルキルを表し、特にメチルを表す。
【００２２】
典型的には、Ｒ１はフルオロである。
【００２３】
一実施形態において、Ｒ２はハロゲンを表し、特にブロモ又はヨードを表す。別の実施形態では、Ｒ２はＣ１〜６アルキルを表し、特にメチルを表す。
【００２４】
ある特定の実施形態において、Ｒ２はブロモである。別の特定の実施形態では、Ｒ２はヨードである。
【００２５】
適切な場合、Ｒａはメチル又はエチルを表し、特にエチルを表す。
【００２６】
好ましくは、Ｒｂは、水素；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１個又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよい。
【００２７】
適切な場合、Ｒｂは、水素；又はＣ１〜６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１個又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよい。
【００２８】
適切な場合、基Ｒｂ又は環状部分−ＮＲｂＲｃは、置換されていなくてもよく、或いは、１個又は複数の置換基によって、典型的には１個若しくは２個の置換基によって置換されていてもよい。一実施形態では、基Ｒｂ又は環状部分−ＮＲｂＲｃは、置換されていない。別の実施形態では、基Ｒｂ又は環状部分−ＮＲｂＲｃは、一置換されている。他の実施形態では、基Ｒｂ又は環状部分−ＮＲｂＲｃは、二置換されている。
【００２９】
Ｒｂ上又は環状部分−ＮＲｂＲｃ上の典型的な置換基の例には、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、（アミノ）（ヒドロキシ）−（Ｃ１〜６）アルキル、ハロゲン、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルヒドラジニルカルボニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、及びＣ１〜６アルキルアミノカルボニル（Ｃ１〜６）アルキルが含まれる。他の例には、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、及びＣ２〜６アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルが含まれる。
【００３０】
Ｒｂ上又は環状部分−ＮＲｂＲｃ上の特定の置換基の例には、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、アミノメチル、２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル、フルオロ、オキソ、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ジメチルヒドラジニルカルボニル、アミノ、メチルアミノ、１，３−ジメチル−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルスルホニル、及びメチルアミノカルボニルメチルが含まれる。他の例には、メトキシメチル、カルボキシメチル、エトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルが含まれる。
【００３１】
Ｒｂ上又は環状部分−ＮＲｂＲｃ上の好ましい置換基の例には、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシメチル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、及びＣ２〜６アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルが含まれる。
【００３２】
Ｒｂ上又は環状部分−ＮＲｂＲｃ上の特定の置換基の例には、メチル、メトキシメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、アミノ、アミノメチル、カルボキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル、ジメチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルが含まれる。
【００３３】
Ｒｂの好ましいバリューには、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル−メチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニルメチル、ジオキソラニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルエチル、及びモルホリニルプロピルが含まれ、これらの基のいずれも、１個又は複数の置換基によって、任意選択で置換されていてもよい。この文脈における好ましい置換基には、Ｃ１〜６アルキル（特にメチル）、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（特にジメチルアミノ）が含まれる。
【００３４】
Ｒｂの特定のバリューには、水素、メチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロプ−２−イル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−アミノ−２−メチルプロピル、２，２−ジメチル−３−（ジメチルアミノ）プロピル、シクロプロピルメチル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イルメチル、２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、及び３−（モルホリン−４−イル）プロピルが含まれる。
【００３５】
典型的には、Ｒｂは、水素；又はＣ１〜６アルキルであって、１個又は複数の、好ましくは１個又は２個のヒドロキシ基によって任意選択で置換されたものを表す。
【００３６】
Ｒｂの典型的なバリューには、水素、メチル、ヒドロキシプロピル、及びジヒドロキシプロピルが含まれる。一実施形態では、Ｒｂは水素を表す。別の実施形態では、Ｒｂはメチルを表す。他の実施形態では、Ｒｂはヒドロキシプロピルを表し、特に３−ヒドロキシプロピルを表す。別の実施形態では、Ｒｂはジヒドロキシプロピルを表し、特に２，３−ジヒドロキシプロピルを表す。
【００３７】
一実施形態において、Ｒｃは水素である。別の実施形態では、ＲｃはＣ１〜６アルキルを表し、特にメチルを表す。他の実施形態では、Ｒｃは、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、例えばヒドロキシエチル（特に２−ヒドロキシエチル）を表す。
【００３８】
或いは、部分−ＮＲｂＲｃは、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、又はホモモルホリン−４−イルを適切に表すことができ、これらの基のいずれも、１個又は複数の基によって任意選択で置換されていてもよい。部分−ＮＲｂＲｃは、任意選択で置換されたホモピペラジン−１−イルを表してもよい。
【００３９】
環状部分−ＮＲｂＲｃに関する特定のバリューには、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１イル、及びホモピペラジン−１−イルが含まれ、これらの基のいずれも、１個又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよい。
【００４０】
環状部分−ＮＲｂＲｃの特定のバリューには、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、３−アミノアゼチジン−１−イル、３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−イル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル、２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、２−（ヒドロキシメチル）−ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル、４−（エトキシカルボニルメチル）−ピペラジン−１−イル、及びホモピペラジン−１−イルが含まれる。
【００４１】
環状部分−ＮＲｂＲｃは、Ｃ１〜６アルキル、特にメチルによって置換されていてもよいことが、適切である。−ＮＲｂＲｃの特定のバリューには、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、及び４−メチルピペラジン−１−イルが含まれる。
【００４２】
典型的には、Ｒ３は、シアノ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、又は−ＣＯＮ（ＯＲｂ）Ｒｃを表し、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、上記にて定義された通りである。適切には、Ｒ３は、シアノ、−ＣＯ２Ｒａ、又は−ＣＯＮＲｂＲｃを表し、特にシアノ又は−ＣＯＮＲｂＲｃを表し、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、上記にて定義された通りである。適切には、Ｒ３は−ＣＯＮ（ＯＲｂ）Ｒｃを表し、Ｒｂ及びＲｃは、上記にて定義された通りである。
【００４３】
一実施形態において、Ｒ３はシアノを表す。別の実施形態では、Ｒ３は−ＣＯ２Ｒａを表し、Ｒａは、上記にて定義された通りである。他の実施形態では、Ｒ３は−ＣＯＮＲｂＲｃを表し、Ｒｂ及びＲｃは上記にて定義された通りである。別の実施形態では、Ｒ３は−ＣＯＮ（ＯＲｂ）Ｒｃを表し、Ｒｂ及びＲｃは上記にて定義された通りである。さらに他の実施形態では、Ｒ３は水素を表す。
【００４４】
本発明による化合物の特定のサブグループは、式（ＩＩ）の化合物と、医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、及びＮ−オキシドによって表される
【化２】
2009525317.tif 000003
（式中、
Ｒ１２はハロゲンを表し；
Ｒ３は、上記にて定義された通りである）。
【００４５】
ある特定の実施形態において、Ｒ１２はブロモである。別の特定の実施形態では、Ｒ１２はヨードである。
【００４６】
本発明による特定の新規な化合物には、その調製が下記の実施例に記載されている化合物と、医薬品として許容されるその塩及び溶媒和物が含まれる。
【００４７】
また本発明は、上記にて定義された式（Ｉ）の化合物、又は医薬品として許容されるその塩、溶媒和物、若しくはＮ−オキシドを、医薬品として許容される１種又は複数の担体と併せて含む、医薬品組成物も提供する。
【００４８】
本発明による医薬品組成物は、経口、口内、非経口、経鼻、局所、点眼、若しくは直腸投与に適した形、又は吸入若しくは吹送による投与に適した形をとることができる。
【００４９】
経口投与の場合、医薬品組成物は、例えば、結合剤（例えばα化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、微結晶性セルロース、又はリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、又はシリカ）；崩壊剤（例えばジャガイモデンプン、又はグリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などの、医薬品として許容される賦形剤を用いた従来の手段によって調製された、錠剤、ロゼンジ、又はカプセルの形をとることができる。錠剤は、当技術分野で周知の方法により、被覆することができる。経口投与のための液状調製物は、例えば、溶液、シロップ、又は懸濁物の形をとることができ、或いは、使用前に水又はその他の適切なビヒクルに溶かして元に戻すための乾燥生成物として、存在させてもよい。そのような液状調製物は、懸濁剤や乳化剤、非水性ビヒクル、保存剤などの、医薬品として許容される添加剤を用い、従来の手段によって調製することができる。調製物は、必要に応じて、緩衝塩、着香料、着色剤、又は甘味料を含有してもよい。
【００５０】
経口投与のための調製物は、活性化合物の制御放出がもたらされるように、適切に配合することができる。
【００５１】
口内投与の場合、組成物は、従来の手法で配合された錠剤又はロゼンジの形をとることができる。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物は、注射、例えばボーラス注射又は輸液による非経口投与のために、配合することができる。注射用製剤は、単位剤形、例えばガラスアンプルとして、又は多回用量容器、例えばガラスバイアルとして存在させてもよい。注射用組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁物、溶液、又はエマルジョンなどの形をとることができ、懸濁剤、安定剤、保存剤、及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有することができる。或いは活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水に溶かして元に戻すために、粉末の形をとってもよい。
【００５３】
上述の製剤の他に、式（Ｉ）の化合物は、デポー調製物として配合してもよい。そのような長時間作用性製剤は、移植によって又は筋肉内注射によって投与することができる。
【００５４】
経鼻投与又は吸入による投与の場合、本発明による化合物は、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又はその他の適切な気体、又は気体の混合物を用い、加圧パックのためのエアロゾルスプレー又はネブライザー（噴霧器）の形で都合良く送達することができる。
【００５５】
組成物は、必要に応じて、活性成分を含有する１種又は複数の単位剤形を含有することができる、パック又はディスペンサ装置内に存在させてもよい。パック又はディスペンサ装置には、投与に関する取扱い説明書を添付することができる。
【００５６】
局所投与の場合、本発明による化合物は、医薬品として許容される１種又は複数の担体に懸濁し又は溶解させた活性成分を含有する適切な軟膏に、都合良く配合することができる。特定の担体には、例えば、鉱油、流動石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ろう、及び水が含まれる。或いは、本発明による化合物は、医薬品として許容される１種又は複数の担体に懸濁し又は溶解した活性成分を含有する、適切なローションに配合することができる。特定の担体には、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール、及び水が含まれる。
【００５７】
点眼投与の場合、本発明による化合物は、殺菌又は殺真菌剤、例えば硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム、又は酢酸クロルヘキシジンなどの、保存剤を含み又は含まない、等張性のｐＨ調節がなされた滅菌生理食塩液中の微粒子化した懸濁物として、都合良く配合することができる。或いは、点眼投与では、化合物を、ワセリンなどの軟膏に配合してもよい。
【００５８】
直腸投与の場合、本発明による化合物は、坐薬として都合良く配合することができる。この化合物は、活性成分と、室温では固体であるが直腸温度では液体になり、したがって直腸内で融解して活性成分が放出されることになる適切な非刺激性賦形剤とを混合することによって、調製することができる。そのような材料には、例えば、ココアバター、蜜ろう、及びポリエチレングリコールが含まれる。
【００５９】
特定の状態の予防又は治療に必要とされる、本発明の化合物の量は、選択された化合物及び治療がなされる患者の状態に応じて変わることになる。しかし一般に、１日の投薬量は、経口又は口内投与の場合、約１０ｎｇ／ｋｇから１０００ｍｇ／ｋｇ、典型的には１００ｎｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇから４０ｍｇ／ｋｇ体重に及んでよく、非経口投与の場合、約１０ｎｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇ体重に及んでよく、経鼻投与又は吸入若しくは吹送による投与の場合、約０．０５ｍｇから約１０００ｍｇ、例えば約０．５ｍｇから約１０００ｍｇに及んでよい。
【００６０】
上記式（Ｉ）の化合物及びそのＮ−オキシドは、式（ＩＩＩ）の化合物又はそのＮ−オキシドを、式（ＩＶ）の化合物と反応させるステップを含む方法によって調製することができる
【化３】
2009525317.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、上記にて定義された通りであり、Ｌ１は、適切な離脱基を表す）。
【００６１】
離脱基Ｌ１は、典型的にはハロゲン原子であり、例えばクロロである。
【００６２】
反応は、典型的には塩基性の条件下、例えば水素化ナトリウムなどの無機塩基の存在下、適切な溶媒中で、例えばジメチルスルホキシド中で、必要なら高温で都合良く行われる。
【００６３】
上記式（ＩＶ）の中間体は、式（Ｖ）の化合物をチオホスゲンと反応させることによって調製することができる
【化４】
2009525317.tif 000005
（式中、Ｒ１及びＲ２は上記にて定義された通りである）。
【００６４】
反応は、適切な溶媒中、典型的にはクロロホルムと水との混合物中で、都合良く行われる。
【００６５】
別の手順において、Ｒ３が−ＣＯＮＲｂＲｃ又は−ＣＯＮ（ＯＲｂ）Ｒｃを表す上記式（Ｉ）の化合物及びそのＮ−オキシドは、式Ｈ−ＮＲｂＲｃ又はＨ−Ｎ（ＯＲｂ）Ｒｃの化合物と式（ＶＩ）の化合物又はそのＮ−オキシドとを、縮合剤の存在下で反応させるステップを含む方法によって、調製することができる
【化５】
2009525317.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｂ、及びＲｃは、上記にて定義された通りである）。
【００６６】
適切な縮合剤は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）であり、この場合、反応は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）及びＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）の存在下で都合良く行われる。
【００６７】
上記式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物と、上記にて定義された式（Ｖ）の化合物とを反応させることによって、調製することができる。
【化６】
2009525317.tif 000007
【００６８】
反応は、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、化合物（Ｖ）を塩基で、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミドで処理し、その後、化合物（ＶＩＩ）を添加することによって、都合良く行うことができる。
【００６９】
上記式（ＶＩＩ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から
【化７】
2009525317.tif 000008
（式中、Ｒａは、上記にて定義された通りである）、
エステル部分のけん化及びその後のメチルスルファニル基の酸化によって、調製することができる。
【００７０】
化合物（ＶＩＩＩ）のエステル部分−ＣＯ２Ｒａのけん化は、適切な溶媒中、例えばメタノールなどの低級アルカノール及びテトラヒドロフランなどの環状エステルの水性混合物中で、アルカリ塩基、例えば水酸化ナトリウムで処理することによって行うことができる。次いで得られた化合物のメチルスルファニル基の酸化は、適切な溶媒中、例えばメタノール水溶液中で、適切な酸化剤、例えばＯｘｏｎｅ（登録商標）（ペルオキシモノ硫酸カリウム）で処理することによって、行うことができる。
【００７１】
上記式（ＶＩＩＩ）の中間体は、Ｒ３が上記にて定義された−ＣＯ２Ｒａである式（ＩＩＩ）の化合物と、二硫化炭素とを反応させ、その後、ヨードメタンなどのハロゲン化メチルで処理することによって、調製することができる。
【００７２】
反応は、水素化ナトリムなどの塩基の存在下、適切な溶媒中で、例えばジメチルスルホキシド中で、都合良く行われる。
【００７３】
これらが市販されていない場合、式（ＩＩＩ）及び（Ｖ）の出発材料は、下記の実施例に記載されたものと類似した方法によって、又は当技術分野で周知の標準的な方法によって、調製することができる。
【００７４】
上記方法のいずれかによって最初に得られた式（Ｉ）の任意の化合物は、適切な場合、当技術分野で知られている技法によって、引き続き式（Ｉ）の別の化合物に合成できることが理解されよう。例として、Ｒ３が−ＣＯ２Ｒａを表す式（Ｉ）の化合物は、高温高圧下、典型的には低級アルカノール溶媒中、例えばエタノール中で、アンモニアで処理することにより、Ｒ３が−ＣＯＮＨ２を表す対応した化合物に変換することができる。或いは、Ｒ３が−ＣＯ２Ｒａを表す式（Ｉ）の化合物は、トリメチルアルミニウムの存在下、式Ｈ−ＮＲｂＲｃの適切なアミンで処理することにより、Ｒ３が−ＣＯＮＲｂＲｃを表す対応した化合物に変換することができる。Ｒ３が−ＣＯ２Ｒａを表す式（Ｉ）の化合物は、例えばエタノールと水との混合物中で加熱還流することにより、強制条件下で、水酸化リチウムなどのアルカリ試薬で処理することにより、Ｒ３が水素を表す対応した化合物に変換することができる。Ｒ３が２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル部分を含有する式（Ｉ）の化合物は、塩酸などの無機酸で処理することにより、Ｒ３が２，３−ジヒドロキシプロピル部分を含有する対応した化合物に変換することができる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基が結合される窒素原子をＲ３が含有する、式（Ｉ）の化合物は、酸、例えば塩酸などの無機酸又はトリフルオロ酢酸などの有機酸で処理することにより、Ｒ３がＮ−Ｈ官能基を含有する対応した化合物に変換することができる。Ｒ３がＮ−Ｈ官能基を含有する式（Ｉ）の化合物は、典型的にはトリエチルアミンの存在下、クロロ酢酸エチルで処理することによって、エトキシカルボニルメチル基が結合する窒素原子をＲ３が含有する対応した化合物に変換することができ；次いで得られた化合物を、典型的にはエタノールなどの低級アルカノールの水溶液中で、水酸化ナトリウムなどのアルカリ試薬で処理することにより、カルボキシメチル基が結合する窒素原子をＲ３が含有する対応した化合物に変換することができる。式（Ｉ）の化合物のピリジン−Ｎ−オキシド誘導体は、トリフェニルホスフィン及び三塩化リンで処理することにより、対応する式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【００７５】
生成物の混合物が、本発明による化合物の調製に関して記述された上記方法のいずれかから得られる場合、所望の生成物は、分取ＨＰＬＣなどの従来の方法によって、又は、例えばシリカ及び／又はアルミナを適切な溶媒系と併せて利用するカラムクロマトグラフィーによって、適切な段階で分離することができる。
【００７６】
本発明による化合物を調製するための上述の方法が、立体異性体の混合物をもたらす場合、これらの異性体は、従来の技法によって分離することができる。特に、式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望まれる場合、これは、鏡像異性体を分解するための任意の適切な従来の手順を使用して、対応する鏡像異性体の混合物から生成することができる。このように、例えばジアステレオマー誘導体、例えば塩は、式（Ｉ）の鏡像異性体の混合物、例えばラセミ体と、適切なキラル化合物、例えばキラル塩基との反応によって生成することができる。次いでジアステレオマーは、任意の従来の手段によって、例えば結晶化によって分離することができ、所望の鏡像異性体は、例えば、ジアステレオマーが塩の場合には酸で処理することによって回収することができる。別の分解プロセスでは、式（Ｉ）のラセミ体を、キラルＨＰＬＣを使用して分離することができる。さらに、必要に応じて、上述の方法の１つで適切なキラル中間体を使用することにより、特定の鏡像異性体を得ることができる。或いは、特定の鏡像異性体は、鏡像異性体特異的酵素生体内変換、例えばエステラーゼを使用するエステル加水分解を行い、次いで未反応のエステル対掌体から鏡像異性的に純粋な加水分解した酸のみ精製することによって、得ることができる。本発明の特定の幾何異性体を得るのが望ましい場合は、クロマトグラフィー、再結晶、及びその他の従来の分離手順を、中間体又は最終生成物と共に使用してもよい。
【００７７】
上記合成順序のいずれかの間、関係ある分子のいずれかの感受性又は反応性基を保護することが、必要であり且つ／又は望ましいと考えられる。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（編）Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９に記載されているような、従来の保護基を用いて実現することができる。保護基は、当技術分野で知られている方法を利用して、任意の都合良い後続の段階で除去することができる。
【００７８】
下記の実施例は、本発明による化合物の調製を例示する。
【００７９】
本発明による化合物は、ヒトＭＥＫ酵素の活性を強力に阻害する。
【００８０】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＭＥＫアッセイ
ＭＥＫ１活性は、ＭＥＫの活性化を介する、活性Ｒａｆ、Ｅｒｋ２及び蛍光偏光に基づくアッセイ（ＩＭＡＰ）における後続の、フルオレセイン標識Ｅｒｋタイド基質のリン酸化によって開始されるカスケードアッセイで測定される。このアッセイは、１．５ｎＭ不活性ＭＥＫ、１００ｎＭ不活性Ｅｒｋ、及び２００ｎＭ  Ｅｒｋタイドを含有する（全ての濃度は最終濃度である）、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ＋５ｍＭ  ＭｇＣｌ２＋２ｍＭ  ＤＬ−ジチオトレイトール＋０．０１％Ｔｗｅｅｎ  ２０  ｐＨ７．２中で実施した。化合物、又はＤＭＳＯ対照について、２％ＤＭＳＯの最終濃度で試験をし、このアッセイは、アッセイ緩衝液中に１．２５ｎＭ活性Ｒａｆを添加することにより、５μＭ  ＡＴＰの存在下で開始した。室温で２０分経過後、停止溶液を添加し、その後ＩＭＡＰ結合ビーズを添加し、次いでアッセイ混合物を、室温で（振盪させながら）９０分間インキュベートし、次いで分子装置ＬＪＬ  ＨＴリーダで読み取った。
【００８１】
上記アッセイで試験をした場合、下記の実施例の化合物は全て、１０μＭ又はそれより良好なＩＣ５０値で、ヒトＭＥＫ酵素を阻害することがわかった。
【実施例】
【００８２】
使用した略語
【表１】
2009525317.tif 000009
【００８３】
全てのＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚのいずれかで得た。
【００８４】
Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社、トロント、カナダより市販されているＡＣＤ  Ｌａｂｓ  Ｎａｍｅ（ｖ．７．０）を用いて化合物を命名した。
【００８５】
標準ＬＣＭＳ方法
使用したＬＣ−ＭＳシステムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５ＨＴ四重極型ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ９９６フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器及びＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ４０００単一四極子質量分析計を含む。ＺＱは、正の及び負のエレクトロスプレーイオン化モードで同時にデータを取得できる。
【００８６】
ＺＱ質量分析計
【表２】
2009525317.tif 000010
【００８７】
データは、１００から１０００ｍ／ｚの完全走査で取得した。
【表３】
2009525317.tif 000011
【００８８】
ＨＰＬＣ
５μシリカを用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ５０×４．６ｍｍからＧｅｍｉｎｉ  Ｃ１８で、分析的逆相分離を行った。
【表４】
2009525317.tif 000012
【表５】
2009525317.tif 000013
【００８９】
濃度勾配プログラム
方法５＿９５＿ｐＨ＝３として
【表６】
2009525317.tif 000014
方法５＿９５＿ｐＨ＝１０として
【表７】
2009525317.tif 000015
【００９０】
分取ＵＶ−ＨＰＬＣ
ＬＣシステムは、Ｗａｔｅｒｓ２５２５四重極型ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ９９６フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器、Ｗａｔｅｒｓ２７００サンプルマネージャー、カラム流体オーガナイザー及び２種のｐＨシステムの１つにて逆相で操作するＷａｔｅｒｓフラクションコレクターを含む。
【００９１】
低ｐＨシステム（およそｐＨ３．２）
５μｍシリカを用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ１００×２１．２ｍｍからＬｕｎａ  Ｃ１８で、逆相分離を行った。
【表８】
2009525317.tif 000016
【００９２】
高ｐＨシステム（およそｐＨ９．５）
１０μｍシリカを用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ１５０×２１．２ｍｍからＧｅｍｉｎｉ  Ｃ１８で、逆相分離を行った。
【表９】
2009525317.tif 000017
【００９３】
典型的な濃度勾配プロファイルを以下に記載する：
低ｐＨ方法での濃度勾配プログラム
【表１０】
2009525317.tif 000018
【００９４】
高ｐＨ方法での濃度勾配プログラム
【表１１】
2009525317.tif 000019
【００９５】
（中間体１）
２−フルオロ−４−ヨード−１−イソチオシアネートベンゼン
チオホスゲン（３．５５ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１０．０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との急速撹拌混合物に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮して、標題化合物を灰白色結晶性固体として得た（１１．８ｇ、定量的）。
【化８】
2009525317.tif 000020
【００９６】
（中間体２）
エチル２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
実施例１の方法により、エチル（２−クロロピリジン−３−イル）アセテート（Ｄ．Ｈ．ＢｒｅｍｎｅｒらのＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７年、９４９頁）（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−２−フルオロフェニルイソチオシアネート（５８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）から調製した。標題化合物を灰白色固体として得た（３９０ｍｇ、４０％）。
【化９】
2009525317.tif 000021
【００９７】
（中間体３）
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピルアミン
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）フタルイミド（５．２５ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１６．６ｇ、２４０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した後、揮発物を真空で除去し、一部の粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１のＤＣＭ／ヘキサン類）に供して、２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）プロピル］イソインドール−１，３−ジオンを透明油として得た（５ｇ）。２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）プロピル］イソインドール−１，３−ジオン（５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、メチルヒドラジン（２．９４ｍｌ、５５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７５℃に８時間加熱した後、真空で濃縮した。粗製の残渣をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）とヘキサン類（５０ｍＬ）との混合物で摩砕し、得られた固体を濾別した。溶媒を真空で除去して、標題化合物を淡黄色油として得た（１．８ｇ、６１％）。
【化１０】
2009525317.tif 000022
【００９８】
（中間体４）
２−メチルスルファニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
エチル（２−クロロピリジン−３−イル）アセテート（Ｄ．Ｈ．ＢｒｅｍｎｅｒらのＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７年、９４９頁）（８．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）及び二硫化炭素（３．１８ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（２．４ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温で６０分間撹拌した後、混合物を８０℃で２時間加熱した。その後反応混合物を室温に冷却し、ヨウ化メチル（７．６ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、氷（５０ｍＬ）を加え、生成した黄色沈殿物を濾取して、標題化合物を灰色固体として得た（７．９５ｇ、７８％）。
【化１１】
2009525317.tif 000023
【００９９】
（中間体５）
２−メチルスルファニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
中間体４（１２．５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）とＭｅＯＨ（５０ｍＬ）との混合物を水酸化ナトリウム溶液（１０％水溶液、５０ｍＬ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。この後、反応混合物を真空で減少させてその容量の１／３にした。次いで水（５０ｍＬ）を加えた後、白色沈殿物が形成するまで１０％ＨＣｌを加えた。これを濾過して、標題化合物を結晶性白色固体として得た（１０．６ｇ、９５％）。
【化１２】
2009525317.tif 000024
【０１００】
（中間体６）
２−メタンスルフィニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
水（２５ｍＬ）に溶解したオキソン（１４．５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を、中間体５（１０．６ｇ、４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）急速撹拌混合物に加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分離した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮して、標題化合物を白色結晶性固体として得た（１０．０ｇ、８８％）。
【化１３】
2009525317.tif 000025
【０１０１】
（中間体７）
２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
２−フルオロ−４−ヨードアニリン（６．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、０℃（氷浴）でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、２０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、０℃に冷却し、中間体６（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。この後、反応混合物を氷に注ぎ入れ、周囲温度で沈殿物が形成するまでクエン酸を加えた。混合物を濾過して、標題化合物を淡茶褐色結晶性固体として得た（２．９ｇ、８４％）。
【化１４】
2009525317.tif 000026
【０１０２】
（中間体８）
４−ヨード−１−イソチオシアネート−２−メチルベンゼン
４−ヨード−２−メチルアニリン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、水（２０ｍＬ）を続いてチオホスゲン（４９０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した後、層を分離し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で蒸発させて、所望の生成物を茶褐色固体として得た（１．０５ｇ、８９％）。
【化１５】
2009525317.tif 000027
【０１０３】
（中間体９）
２−クロロ−４−ヨード−１−イソチオシアネートベンゼン
２−クロロ−４−ヨードアニリン（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、水（２０ｍＬ）を続いてチオホスゲン（４７６ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した後、層を分離し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で蒸発させて、所望の生成物を茶褐色固体として得た（１．０ｇ、８６％）。
【化１６】
2009525317.tif 000028
【０１０４】
（中間体１０）
（２Ｒ）−２−［（｛２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝アミノ）−メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−カルボジイミド塩酸塩（１３９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、中間体７（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１１ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−（アミノメチル）−１−ＢＯＣ−ピロリジン（１４４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に注ぎ入れた。有機溶液を飽和ブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、茶褐色固体を得た。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４：１ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）に供して標題化合物を得、これをエーテルから蒸発させて、硬いフォームを得た（１３５ｍｇ、６３％）。
【化１７】
2009525317.tif 000029
【０１０５】
（中間体１１）
（２Ｓ）−２−［（｛２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝アミノ）−メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体１０の方法により、中間体７（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１１ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−カルボジイミド塩酸塩（１３９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（アミノメチル）−１−ＢＯＣ−ピロリジン（１４４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から調製した。標題化合物をエーテルから蒸発させて、無色の硬いフォームを得た（１３９ｍｇ、６４％）。
【化１８】
2009525317.tif 000030
【０１０６】
（中間体１２）
（２−クロロピリジン−３−イル）酢酸
濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）中の２−クロロ−３−（シアノメチル）ピリジン（Ｄ．Ｈ．ＢｒｅｍｎｅｒらのＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７年、９４９頁）（１０．３ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）を３時間加熱還流させた。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を水に懸濁させた。白色固体を濾取し、水で洗浄し、次いで真空で乾燥させて、所望の生成物を得た（１１．１５ｇ）。
【化１９】
2009525317.tif 000031
【０１０７】
（中間体１３）
（２−クロロピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル
中間体１２（３．８８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のメタノール懸濁物に、塩化アセチル（１．８ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１８時間加熱した。溶媒を真空で除去して、標題化合物を淡茶褐色油として得た（４．６３ｇ、定量的）。
【化２０】
2009525317.tif 000032
【０１０８】
（中間体１４）
２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
中間体１３（４．１ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）及び中間体１（６．１６ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ溶液に、窒素下水素化ナトリウム（１．０５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、鉱油中６０重量％分散物）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで９０℃に３時間加熱した。反応物を冷却し、次いで氷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。粘着性黄色固体をエタノールで摩砕して、微細な黄色固体を得、これを濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、吸引下で乾燥させて、標題化合物を淡黄色固体として得た（１．７３ｇ）。
【化２１】
2009525317.tif 000033
【０１０９】
（中間体１５）
２−（２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の中間体１２（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（３００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５８３ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−モルホリン（０．９８ｍＬ、８．７０ｍｍｏｌ）と共に室温で１８時間撹拌した。反応混合物を２ＭのＨＣｌで洗浄し、有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、真空で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１：１酢酸エチル：ＤＣＭ）により、標題化合物（３２０ｍｇ）を白色固体として得た。
【化２２】
2009525317.tif 000034
【０１１０】
（中間体１６）
２−（２−クロロ−１−オキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
中間体１５（２７０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ｍＣＰＢＡ（３２４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３日間撹拌した後、反応混合物をフラッシュカラム上に直接注ぎ入れ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル→酢酸エチル中５％メタノール）にかけて、所要の生成物（２６５ｍｇ）を白色固体として得た。
【化２３】
2009525317.tif 000035
【０１１１】
（実施例１）
エチル２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物６５０ｍｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を、中間体１（３．７５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）及びエチル（２−クロロピリジン−３−イル）アセテート（Ｄ．Ｈ．ＢｒｅｍｎｅｒらのＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７年、９４９頁）（２．７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）混合物に１０分かけて少しずつ加えた。気体の発生がゆるやかになった際に混合物を７０℃で３時間加熱し、次いで室温で終夜置いた。水（１５０ｍＬ）を加え、得られた固体から液体をデカンテーション除去した。固体をエタノール（４０ｍＬ）で処理して、微細な白色懸濁物を得、これを濾別し、エタノール（１０ｍＬ）及びエーテル（２×１５ｍＬ）で洗浄し、４０℃で真空にて乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（２．９０ｇ、４８％）。
【化２４】
2009525317.tif 000036
【０１１２】
（実施例２）
２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−Ｎ−メチルチエノ［２，  ３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ溶液１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に加えた。５分後、実施例１（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で４時間加熱した。冷却後、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（７５ｍＬ）及びＨＣｌ（１０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮して、固体を得た。エーテル（３０ｍＬ）で摩砕し、濾過して、標題化合物を灰白色固体として得た（１３８ｍｇ、５７％）。
【化２５】
2009525317.tif 000037
【０１１３】
（実施例３）
２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例２の方法により、実施例１（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液０．３５ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）から調製した。標題化合物を白色固体として得た（２１ｍｇ、２０％）。
【化２６】
2009525317.tif 000038
【０１１４】
（実施例４）
Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミン
実施例２の方法により、実施例１（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．２６ｍＬ、３ｍｍｏｌ）から調製した。標題化合物を白色固体として得た（２１５ｍｇ、７８％）。
【化２７】
2009525317.tif 000039
【０１１５】
（実施例５）
Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミン
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ溶液１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、１−メチルピペラジン（０．３３３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に加えた。１０分後、実施例１（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びトルエン（２ｍＬ）を加え、混合物を９０℃で６時間加熱した。冷却後、混合物をＮａＯＨ（５０ｍＬ、１Ｍ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＋２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮して、黄色固体を得た。ヘキサン／エーテル（１０：１、３０ｍＬ）で摩砕し、濾過して、標題化合物を淡黄色固体として得た（２４５ｍｇ、８７％）。
【化２８】
2009525317.tif 000040
【０１１６】
（実施例６）
２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ溶液０．９５ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタンアミン（２４９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液に加えた。２分後、中間体２（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で４時間加熱した。冷却後、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）及びＨＣｌ（５ｍＬ、２Ｍ）でクエンチし、撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮して、固体を得た。エーテル／ヘキサン（１：３、１０ｍＬ）で摩砕し、濾過して、標題化合物を白色固体として得た（９５ｍｇ、５７％）。
【化２９】
2009525317.tif 000041
【０１１７】
（実施例７）
２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例６の方法により、実施例１（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタンアミン（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）から調製した。標題化合物を淡黄色固体として得た（９４ｍｇ、５７％）。
【化３０】
2009525317.tif 000042
【０１１８】
（実施例８）
エチル２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート７−オキシド
実施例１の方法により、中間体１（２．３８ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）及びエチル（２−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）アセテート（Ｄ．Ｈ．ＢｒｅｍｎｅｒらのＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７年、９４９頁）（１．８５ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）から調製した。標題化合物を淡黄色固体として得た（３．１０ｇ、７９％）。
【化３１】
2009525317.tif 000043
【０１１９】
（実施例９）
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド７−オキシド
実施例６の方法により、実施例８（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタンアミン（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）から調製した。標題化合物を白色固体として得た（３２ｍｇ、１５％）。
【化３２】
2009525317.tif 000044
【０１２０】
（実施例１０）
２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
（２−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリル（Ｄ．Ｈ．ＢｒｅｍｎｅｒらのＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７年、９４９頁）（７００ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）及び中間体１（１．２８ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（２０２ｍｇ、鉱油中６０％、５．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した後、９０℃に４時間加熱した。反応混合物を水（８０ｍＬ）に注ぎ入れ、固体沈殿物を濾過し、水／エタノール（２：１混合物、５０ｍＬ）で、続いてジエチルエーテル／ヘキサン（１：１混合物、２０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空乾燥機中で乾燥させ、エタノール／水から再結晶して、標題化合物を淡茶褐色固体として得た（８００ｍｇ、４５％）。
【化３３】
2009525317.tif 000045
【０１２１】
（実施例１１）
２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸アミド
実施例１（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を液体アンモニア（１５ｍＬ）に加え、混合物をパール装置中９５℃に８００ｐｓｉで１８時間加熱した。揮発物を真空で除去して、油状茶褐色残渣を得た。エタノール及びＤＣＭで繰り返し摩砕して、標題化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ）。
【化３４】
2009525317.tif 000046
【０１２２】
（実施例１２）
［２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］（ピロリジン−１−イル）メタノン
実施例２の方法により、実施例１（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．２５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）から調製した。標題化合物を淡黄色固体として得た（１３６ｍｇ、５１％）。
【化３５】
2009525317.tif 000047
【０１２３】
（実施例１３）
２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−プロピル）アミド
実施例１（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を窒素下乾燥トルエン（６ｍＬ）に溶解した。この溶液に、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ溶液２．８３ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。１０分後、中間体３（１．０７ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５ｍＬ）溶液を加え、反応物を１００℃に６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、２ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で処理した。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗製の残渣をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、２ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）で処理し、周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、２ＭのＮａＯＨ（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去した。残った固体をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で摩砕し、真空乾燥機中で乾燥させて、標題化合物を淡黄色固体として得た（１００ｍｇ、１９％）。
【化３６】
2009525317.tif 000048
【０１２４】
（実施例１４）
２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル）アミド
実施例６の方法により、実施例１（１．０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルアミン（１．４８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）から調製した。標題化合物を白色固体として得た（４２５ｍｇ、３９％）。
【化３７】
2009525317.tif 000049
【０１２５】
（実施例１５）
２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロピル）アミド
実施例６の方法により、実施例１（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルアミン（６５５ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）から調製した。標題化合物を白色固体として得た（１００ｍｇ、１８％）。
【化３８】
2009525317.tif 000050
【０１２６】
（実施例１６）
２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド
実施例２の方法により、中間体２（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中メチルアミンの２Ｍ溶液（０．９５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）から調製した。標題化合物を白色固体として得た（１２５ｍｇ、８７％）。
【化３９】
2009525317.tif 000051
【０１２７】
（実施例１７）
２−［（４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１の方法により、エチル（２−クロロピリジン−３−イル）アセテート（Ｄ．Ｈ．ＢｒｅｍｎｅｒらのＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７年、９４９頁）（７５０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）及び４−ヨードフェニルイソチオシアネート（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）から調製した。標題化合物を灰白色固体として得た（８００ｍｇ、５０％）。
【化４０】
2009525317.tif 000052
【０１２８】
（実施例１８）
２−［（４−ヨード−２−メチルフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
中間体８（４２９ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及び（２−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリル（Ｄ．Ｈ．ＢｒｅｍｎｅｒらのＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７年、９４９頁）（５００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１６４ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。気体の発生が終わった際、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。この後、反応混合物を氷に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）に抽出した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、次いで真空で蒸発させて、茶褐色残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）にかけて、標題化合物を黄色粉体として得た（１９８ｍｇ、１５％）。
【化４１】
2009525317.tif 000053
【０１２９】
（実施例１９）
２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
４−ブロモ−２−フルオロ−１−イソチオシアネートベンゼン（２５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び（２−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリル（Ｄ．Ｈ．ＢｒｅｍｎｅｒらのＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７年、９４９頁）（１６５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中で撹拌し、水素化ナトリウム（５２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。気体の発生が終わった後、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。この後、反応混合物を氷（５０ｍＬ）に加え、沈殿物が生成した。これを濾過し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ１０、２〜３分）により精製して、標題化合物を白色粉体として得た（３０ｍｇ、９％）。
【化４２】
2009525317.tif 000054
【０１３０】
（実施例２０）
２−［（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
中間体９（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及び（２−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリル（Ｄ．Ｈ．ＢｒｅｍｎｅｒらのＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７年、９４９頁）（１６５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中で共に撹拌し、水素化ナトリウム（４８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。気体の発生が完結した後、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。この後、反応混合物を氷（５０ｍＬ）に加え、次いでＤＣＭ（２×５０ｍＬ）に抽出し、これを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で蒸発させて、黄色残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：４のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に供して、標題化合物を黄色粉体として得た（１１８ｍｇ、２８％）。
【化４３】
2009525317.tif 000055
【０１３１】
（実施例２１）
２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２−アミノ−２−メチルプロピル）アミド
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ溶液２．８５ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（４９８ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に加えた。１０分後、実施例１（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で４時間加熱した。冷却後、反応物を１０％水酸化ナトリウム溶液（７５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮して、固体を得た。ヘキサン類（３０ｍＬ）で摩砕し、濾過して、標題化合物を黄色固体として得た（２４８ｍｇ、４５％）。
【化４４】
2009525317.tif 000056
【０１３２】
（実施例２２）
２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ］アミド
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−カルボジイミド塩酸塩（１３１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、中間体７（１４２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１０ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）及び（４Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシルアミン（国際公開特許第０２／００６２１３号）（１０１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に注ぎ入れた。有機溶液を飽和ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、茶褐色固体を得た。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：１ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）に供して、標題化合物を淡黄色粉体として得た（１３５ｍｇ、９５％）。
【化４５】
2009525317.tif 000057
【０１３３】
（実施例２３）
２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］アミド
実施例２２（１２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）との溶液を、１０％ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で３．５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。有機溶液を飽和ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を白色粉体として得、これをＥｔＯＡｃで、次いでヘキサン類で洗浄し、吸引下で乾燥させた（７６ｍｇ、６６％）。
【化４６】
2009525317.tif 000058
【０１３４】
（実施例２４）
（１−｛２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２２の方法により、中間体７（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１１ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−カルボジイミド塩酸塩（１３９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び４−（ＢＯＣ−アミノ）−ピペリジン（１４５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から調製した。標題化合物をエーテルから蒸発させて、無色の硬いフォームを得た（１１１ｍｇ、５１％）。
【化４７】
2009525317.tif 000059
【０１３５】
（実施例２５）
２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（４−アミノピペリジン−１−イル）アミド二塩酸塩
実施例２４（９９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）で処理し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して黄色ゴム状物を得、これを水（２５ｍＬ）に溶解した。水溶液をエーテル（２×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで真空で蒸発させた。得られたゴム状物をエーテルで摩砕して、標題化合物を黄色粉体として得た（８９ｍｇ、９４％）。
【化４８】
2009525317.tif 000060
【０１３６】
（実施例２６）
２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミド
実施例２２の方法により、中間体７（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１１ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−カルボジイミド塩酸塩（１３９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び２−アミノプロパノール（０．０６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）から調製した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）に供して標題化合物を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン類から再結晶して、ベージュ色粉体を得た（５６ｍｇ、３３％）。
【化４９】
2009525317.tif 000061
【０１３７】
（実施例２７）
３−［（｛２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝アミノ）メチル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２２の方法により、中間体７（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１１ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−カルボジイミド塩酸塩（１３９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び１−ＢＯＣ−３−（アミノメチル）アゼチジン（１３５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から調製した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：２ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）に供して標題化合物を得、これをエーテル／ヘキサン類から再結晶して、クリーム色粉体を得た（１１６ｍｇ、５５％）。
【化５０】
2009525317.tif 000062
【０１３８】
（実施例２８）
（１−｛２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝アゼチジン−３−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２２の方法により、中間体７（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１１ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−カルボジイミド塩酸塩（１３９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び３−（ＢＯＣ−アミノメチル）−アゼチジン（１３５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から調製した。標題化合物をエーテルから蒸発させて、無色の硬いフォームを得た（７５ｍｇ、３６％）。
【化５１】
2009525317.tif 000063
【０１３９】
（実施例２９）
３−（｛２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２２の方法により、中間体７（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１１ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−カルボジイミド塩酸塩（１３９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び１−ＢＯＣ−３−アミノアゼチジン（１２５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から調製した。標題化合物をエーテル／ヘキサン類から再結晶して、クリーム色粉体を得た（１１６ｍｇ、５７％）。
【化５２】
2009525317.tif 000064
【０１４０】
（実施例３０）
［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−｛２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−メタノン
実施例２８（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して黄色ゴム状物を得、これを水（２５ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウムでｐＨ１０に塩基性化した。水溶液をＤＣＭ中５％メタノール（４×２５ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせ、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４：１ＤＣＭ／メタノール）に供して、標題化合物をゴム状固体として得、これをエーテルから摩砕して、クリーム色粉体を得た（３４ｍｇ、６３％）。
【化５３】
2009525317.tif 000065
【０１４１】
（実施例３１）
２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］アミド
中間体１０（１３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して黄色ゴム状物を得、これを水（２５ｍＬ）に溶解した。水溶液をエーテル（２×２５ｍＬ）で洗浄し、２５％水酸化アンモニウム水溶液でｐＨ１１に塩基性化した。水溶液をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９１：８：１のＤＣＭ／メタノール／２５％水酸化アンモニウム水溶液）に供して標題化合物を得、これをアセトニトリル／水から終夜凍結乾燥させて、クリーム色粉体を得た（７３ｍｇ、６５％）。
【化５４】
2009525317.tif 000066
【０１４２】
（実施例３２）
２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］アミド
実施例３１の方法により、中間体１１（１３９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から調製した。標題化合物をクリーム色粉末として得た（８１ｍｇ、７０％）。
【化５５】
2009525317.tif 000067
【０１４３】
（実施例３３）
（３Ｓ）−３−（｛２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２２の方法により、中間体７（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１１ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−カルボジイミド塩酸塩（１３９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−ＢＯＣ−３−アミノピペリジン（１４５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から調製した。標題化合物をゴム状黄色固体として得た（１３１ｍｇ、６１％）。
【化５６】
2009525317.tif 000068
【０１４４】
（実施例３４）
（３Ｒ）−３−（｛２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２２の方法により、中間体７（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１１ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−カルボジイミド塩酸塩（１３９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−ＢＯＣ−３−アミノピペリジン（１４５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から調製した。標題化合物を淡紅色ゴム状固体として得た（１３６ｍｇ、６３％）。
【化５７】
2009525317.tif 000069
【０１４５】
（実施例３５）
２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］アミド二塩酸塩
実施例３３（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）で処理し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させて、標題化合物をゴム状黄色固体として得、これをエーテルから摩砕して、黄色粉体を得た（１１２ｍｇ、９８％）。
【化５８】
2009525317.tif 000070
【０１４６】
（実施例３６）
２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］アミド二塩酸塩
実施例３５の方法により、実施例３４（１２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から調製した。標題化合物を黄色粉体として得た（１１５ｍｇ、９６％）。
【化５９】
2009525317.tif 000071
【０１４７】
（実施例３７）
（１−｛２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２２の方法により、中間体７（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１１ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−カルボジイミド塩酸塩（１３９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−３−（ＢＯＣ−アミノ）−ピロリジン（１８６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から調製した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：２ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）に供して標題化合物を得、これをエーテルから蒸発させて、無色の硬いフォームを得た（１１０ｍｇ、５２％）。
【化６０】
2009525317.tif 000072
【０１４８】
（実施例３８）
（１−｛２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３７の方法により、中間体７（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１１ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−カルボジイミド塩酸塩（１３９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−（ＢＯＣ−アミノ）−ピロリジン（１８６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から調製した。標題化合物を無色の硬いフォームとして得た（１２５ｍｇ、５９％）。
【化６１】
2009525317.tif 000073
【０１４９】
（実施例３９）
（１−｛２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２２の方法により、中間体７（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１１ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−カルボジイミド塩酸塩（１３９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び３−（ＢＯＣ−アミノ）アゼチジン（１２５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から調製した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：１ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）に供して標題化合物を得、これをエーテルから蒸発させて、クリーム色粉体を得た（１００ｍｇ、４９％）。
【化６２】
2009525317.tif 000074
【０１５０】
（実施例４０）
４−（｛２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２２の方法により、中間体７（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１１ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−カルボジイミド塩酸塩（１３９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−１−ＢＯＣ−ピペリジン（１４５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から調製した。粗製の生成物をＳｉＯ２上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：１ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）に供して標題化合物を得、これをエーテルから蒸発させて、クリーム色フレークを得た（９７ｍｇ、４５％）。
【化６３】
2009525317.tif 000075
【０１５１】
（実施例４１）
［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−｛２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−メタノン
実施例３５の方法に従って、実施例３７（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から調製した。標題化合物を黄色粉体として得た（１００ｍｇ、定量的）。
【化６４】
2009525317.tif 000076
【０１５２】
（実施例４２）
［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−｛２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−メタノン
実施例３５の方法に従って、実施例３８（１１５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から調製した。標題化合物を黄色粉体として得た（１０９ｍｇ、９９％）。
【化６５】
2009525317.tif 000077
【０１５３】
（実施例４３）
２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（ピペリジン−４−イル）アミド
実施例３５の方法に従って、実施例４０（８７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から調製した。標題化合物を黄色粉体として得た（８０ｍｇ、９６％）。
【化６６】
2009525317.tif 000078
【０１５４】
（実施例４４）
（３−アミノアゼチジン−１−イル）−｛２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−メタノン
実施例３０の方法により、実施例３９（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から調製した。反応混合物を真空で濃縮して黄色ゴム状物を得、これをメタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解し、２５％水酸化アンモニウム水溶液でｐＨ１０に塩基性化した。水溶液をＳｉＯ２上に真空で濃縮し、粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：４：１のＤＣＭ／メタノール／２５％水酸化アンモニウム水溶液）に供した。標題化合物をアセトニトリル／メタノール／水から終夜凍結乾燥させて、クリーム色粉体を得た（３１ｍｇ、４２％）。
【化６７】
2009525317.tif 000079
【０１５５】
（実施例４５）
２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ビス（２−ヒドロキシ−エチル）アミド
実施例２２の方法により、中間体７（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１１ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−カルボジイミド塩酸塩（１３９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びジエタノールアミン（７６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から調製した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ、２回）に供して標題化合物を得、これをアセトニトリル／水から終夜凍結乾燥させて、クリーム色粉体を得た（６２ｍｇ、３４％）。
【化６８】
2009525317.tif 000080
【０１５６】
（実施例４６）
｛２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−メタノン
実施例２２の方法により、中間体７（２２５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１６ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−カルボジイミド塩酸塩（２０８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（１２０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）から調製した。クロマトグラフィー後、標題化合物をメタノール／エーテルから再結晶して、白色粉体を得た（１２５ｍｇ、４９％）。
【化６９】
2009525317.tif 000081
【０１５７】
（実施例４７）
｛２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−メタノン
実施例２２の方法により、中間体７（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１１ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−カルボジイミド塩酸塩（１３９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン（６３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から調製した。クロマトグラフィー後、標題化合物をアセトニトリル／水から終夜凍結乾燥させて、クリーム色粉体を得た（１１６ｍｇ、６６％）。
【化７０】
2009525317.tif 000082
【０１５８】
（実施例４８）
｛２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−メタノン
実施例４７の方法により、中間体７（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１１ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−カルボジイミド塩酸塩（１３９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（６３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から調製した。標題化合物をクリーム色粉体として得た（１０５ｍｇ、６０％）。
【化７１】
2009525317.tif 000083
【０１５９】
（実施例４９）
｛２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−［２−（ヒドロキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
実施例２２の方法により、中間体７（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１１ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−カルボジイミド塩酸塩（１３９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び２−ピペリジンメタノール（８３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から調製した。クロマトグラフィー後、標題化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン類から再結晶させて、淡黄色粉体を得た（４４ｍｇ、２４％）。
【化７２】
2009525317.tif 000084
【０１６０】
（実施例５０）
｛２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−モルホリン−４−イル］−メタノン
実施例２２の方法により、中間体７（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１１ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−カルボジイミド塩酸塩（１３９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−モルホリン（８５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から調製した。クロマトグラフィー後、標題化合物をアセトニトリル／水から終夜凍結乾燥させて、クリーム色粉体を得た（８１ｍｇ、４４％）。
【化７３】
2009525317.tif 000085
【０１６１】
（実施例５１）
４−｛２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２２の方法により、中間体７（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１１ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−カルボジイミド塩酸塩（１３９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）−４−ＢＯＣ−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン（１５７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から調製した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）に供して標題化合物を得、これをエーテルから蒸発させて、淡紅色の硬いフォームを得た（９５ｍｇ、４３％）。
【化７４】
2009525317.tif 000086
【０１６２】
（実施例５２）
２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−オキシド
実施例８（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合物に懸濁させた。水酸化リチウム水和物（２４．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間加熱還流させた。濃縮し凍結乾燥させた後、混合物をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン次いでジクロロメタン中２％ＭｅＯＨ）により精製した。標題化合物を灰白色固体として得た（５０ｍｇ、２４％）。
【化７５】
2009525317.tif 000087
【０１６３】
（実施例５３）
２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例５の方法により、実施例１（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び４−（２−アミノエチル）モルホリン（２９２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）から調製した。クロマトグラフィー（５％メタノール、９５％ジクロロメタン）後、標題化合物を灰白色固体として得た（１４０ｍｇ、４７％）。
【化７６】
2009525317.tif 000088
【０１６４】
（実施例５４）
２−［４−（｛２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］エタノール
実施例５の方法により、実施例１（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（２９２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）から調製した。クロマトグラフィー（５％メタノール、９５％ジクロロメタン）後、標題化合物を白色固体として得た（８６ｍｇ、２９％）。
【化７７】
2009525317.tif 000089
【０１６５】
（実施例５５）
３−（１，４−ジアゼパン−１−イルカルボニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミン
実施例５の方法により、実施例１（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びホモピペラジン（２２４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）から調製した。クロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０〜１５％メタノール）後、標題化合物を淡黄色固体として得た（１８０ｍｇ、６４％）。
【化７８】
2009525317.tif 000090
【０１６６】
（実施例５６）
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例５の方法により、実施例１（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，２，２−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン（２９２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）から調製した。クロマトグラフィー（５％メタノール、９５％ジクロロメタン）後、標題化合物を淡黄色固体として得た（６０ｍｇ、２０％）。
【化７９】
2009525317.tif 000091
【０１６７】
（実施例５７）
２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例５の方法により、実施例１（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び４−（３−アミノプロピル）モルホリン（３２３ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）から調製した。クロマトグラフィー（５％メタノール、９５％ジクロロメタン）後、標題化合物を淡黄色固体として得た（１１５ｍｇ、３８％）。
【化８０】
2009525317.tif 000092
【０１６８】
（実施例５８）
Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−（ピペラジン−１−イルカルボニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミン
ピペラジン（３．９０ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を窒素下乾燥トルエン（１００ｍＬ）に溶解した。混合物を２０℃での水浴中に置き、トリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ、２２．６ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１０分後、実施例１（４．００ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下１００℃に６時間加熱した。室温に冷却後、混合物をシリカ（１００ｇ）のクロロホルム（４００ｍＬ）とメタノール（２００ｍＬ）とのスラリー液に注ぎ入れた。１０分間撹拌した後、混合物を終夜置いた。濾過し、真空で有機溶媒を濃縮して、粗製物を得、これをジエチルエーテル（５０ｍＬ）で摩砕することにより精製し、濾過し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。標題化合物を黄色固体として単離し（３．５６ｇ、８２％）、これはさらに化学反応に使用できた。遊離塩基（１．６０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）に溶解することにより、標題化合物の二塩酸塩を調製した。エーテル中ＨＣｌ（２．０Ｍ、３．３４ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を真空で濃縮した。ジエチルエーテル（４０ｍＬ）で摩砕し、濾過して、標題化合物の二塩酸塩を得た（１．８０ｇ、９８％）。
【化８１】
2009525317.tif 000093
【０１６９】
（実施例５９）
エチル（４−［｛２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−ピペラジン−１−イル］アセテート
実施例５８（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（９４μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）及びクロロ酢酸エチル（５６μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２時間加熱還流させた。冷却し、ジクロロメタンと水（各２５ｍＬ）との間で分配した後、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、３％メタノール、９７％ジクロロメタン）により精製して生成物を油として得、これをジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶解し、高真空下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（２４０ｍｇ、６８％）。
【化８２】
2009525317.tif 000094
【０１７０】
（実施例６０）
［４−（｛２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］酢酸
実施例５９（２１３ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）をエタノール（７ｍＬ）及び水（７ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（１５．０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。凍結乾燥させて、標題化合物をそのナトリウム塩として得た（２００ｍｇ、９９％）。
【化８３】
2009525317.tif 000095
【０１７１】
（実施例６１）
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（｛２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−カルボニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例５の方法により、実施例１（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン（４１７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）から調製した。クロマトグラフィー（２５％酢酸エチル、７５％ジクロロメタン）後、標題化合物を灰白色固体として得た（４５ｍｇ、１３％）。
【化８４】
2009525317.tif 000096
【０１７２】
（実施例６２）
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（｛２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−カルボニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例５の方法により、実施例１（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン（４１７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）から調製した。クロマトグラフィー（２５％酢酸エチル、７５％ジクロロメタン）後、標題化合物を灰白色固体として得た（１９０ｍｇ、５８％）。
【化８５】
2009525317.tif 000097
【０１７３】
（実施例６３）
２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例６１（４０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中ＨＣｌ（４．０Ｍ、１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。得られた固体を濾別し、真空下４０℃で乾燥させて、標題化合物の二塩酸塩を得た（２８ｍｇ、７３％）。
【化８６】
2009525317.tif 000098
【０１７４】
（実施例６４）
２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例６２（１７０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中ＨＣｌ（４．０Ｍ、４．０ｍｌ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。得られた固体を濾別し、真空下４０℃で乾燥させて、標題化合物の二塩酸塩を得た（１５０ｍｇ、９２％）。
【化８７】
2009525317.tif 000099
【０１７５】
（実施例６５）
２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例５の方法により、実施例１（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−１−メチルピペリジン（２５５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）から調製した。クロマトグラフィー（１０％メタノール、９０％ジクロロメタン）後、粗製物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル中２．０ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。得られた固体を濾別して、標題化合物の二塩酸塩を黄色固体として得た（１４５ｍｇ、４４％）。
【化８８】
2009525317.tif 000100
【０１７６】
（実施例６６）
｛２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
実施例５の方法により、中間体１４（２８５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ヘキサン中２Ｍトリメチルアルミニウム（１．６ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン（３８３ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）から、標題化合物（１７ｍｇ）を得た。
【化８９】
2009525317.tif 000101
【０１７７】
（実施例６７）
２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（シクロプロピルメチル）アミド
実施例５の方法により、中間体１４（４５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ヘキサン中２Ｍトリメチルアルミニウム（２．６ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）及び（アミノメチル）シクロプロパン（３７４ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）から、標題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
【化９０】
2009525317.tif 000102
【０１７８】
（実施例６８）
２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−７−オキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミド
中間体１６（２６０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液に、水素化ナトリウム（５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１０分間撹拌した。中間体１（３２８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度でさらに１時間撹拌した。反応物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルに抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、真空で濃縮した。粗製の生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル中１０％メタノール）により精製して、所要の生成物を淡黄色固体として得た（６４ｍｇ）。
【化９１】
2009525317.tif 000103
【０１７９】
（実施例６９）
２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミド
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の実施例６８（６４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１７７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を６５℃で終夜加熱した。三塩化リン（３４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で９０分間撹拌した。反応物を炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、生成物をＤＣＭに抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ後、所要の生成物（１０ｍｇ）を灰白色固体として得た。
【化９２】
2009525317.tif 000104
【０１８０】
（実施例７０）
｛２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例５１（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）で処理し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して黄色ゴム状物を得、これをメタノール（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解し、次いで２５％水酸化アンモニウム水溶液でｐＨ１１に塩基性化した。水溶液をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：４：１のＤＣＭ／メタノール／２５％水酸化アンモニウム水溶液）に供して、標題化合物を２つの回転異性体の混合物として得、これをアセトニトリル／水から終夜凍結乾燥させて、クリーム色粉体を得た（６３ｍｇ、９４％）。
【化９３】
2009525317.tif 000105
【国際調査報告】
2009525317.tif 000108
2009525317.tif 000109
2009525317.tif 000110
2009525317.tif 000111