(57)【要約】多糖分解されたグリセリド（例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ）およびステロイド関連化合物を含む組成物が提供される。上記多糖分解されたグリセリドは、例えば、不飽和の多糖分解されたグリセリド、飽和した多糖分解されたグリセリド、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ３３／０１、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ３５／１０、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ３７／０２、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４、ＬＡＢＲＡＦＩＬおよびＬＡＢＲＡＳＯＬである。本発明は、強力な抗プロゲステロン作用、最小限の抗グルココルチコイド作用および向上した溶解度を有する新たな処方物を提供する。
2009510127.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多糖分解されたグリセリド、および一般式：
【化１】
2009510127.tif 000010
を有する化合物を含む組成物であって、ここで：
Ｒ１は、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＣ４Ｈ８、−ＮＣ５Ｈ１０および−ＮＣ４Ｈ８Ｏからなる群より選択されるメンバーであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルカルボネート、シピオニルオキシ、Ｓ−アルキル、−ＳＣＮ、Ｓ−アシルおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６からなる群より選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ６は、アルキル、アルコキシエステルおよびアルコキシからなる群より選択されるメンバーであり；
Ｒ３は、アルキル−アルコキシ、アルコキシおよびアシルオキシからなる群より選択されるメンバーであり；
Ｒ４は、水素およびアルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
Ｘは、＝Ｏおよび＝Ｎ−ＯＲ５からなる群より選択されるメンバーであり，ここで、Ｒ５は、水素およびアルキルからなる群より選択されるメンバーである、組成物。
【請求項２】
前記化合物のＲ１が、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＣ４Ｈ８、−ＮＣ５Ｈ１０および−ＮＣ４Ｈ８Ｏからなる群より選択されるメンバーである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記化合物のＲ２が、水素、アシルオキシ、アルコキシ、−ＳＡｃ、−ＳＣＮ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６からなる群より選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ６が、アルキル、アルコキシエステルおよびアルコキシからなる群より選択されるメンバーである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記化合物のＲ２が−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｒ６が、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ３からなる群より選択されるメンバーである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記化合物のＲ２が、メトキシ、エトキシ、ビニルオキシ、エチニルオキシおよびシクロプロピルオキシからなる群より選択されるアルコキシである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記化合物のＲ３が、アルコキシおよびアシルオキシからなる群より選択されるメンバーである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記化合物のＲ４がアルキルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記化合物のＸが＝Ｏである、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記化合物のＸが＝Ｎ−ＯＲ５である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記化合物のＲ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり；
前記化合物のＲ２が水素であり；
前記化合物のＲ３がアシルオキシであり；
前記化合物のＲ４がメチルであり；そして
前記化合物のＸが＝Ｏである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記化合物のＲ３が、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３および−ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ１３からなる群より選択されるアシルオキシである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記化合物のＲ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり；
前記化合物のＲ２が水素であり；
前記化合物のＲ３がメトキシメチルであり；
前記化合物のＲ４がメチルであり；そして
前記化合物のＸが＝Ｏである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記化合物のＲ１が−ＮＣ４Ｈ８であり；
前記化合物のＲ２が水素であり；
前記化合物のＲ３がアセトキシであり；
前記化合物のＲ４がメチルであり；そして
前記化合物のＸが＝Ｏである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記化合物のＲ１が−ＮＣ５Ｈ１０であり；
前記化合物のＲ２が水素であり；
前記化合物のＲ３がアセトキシであり；
前記化合物のＲ４がメチルであり；そして
前記化合物のＸが＝Ｏである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記化合物のＲ１が−ＮＣ４Ｈ８Ｏであり；
前記化合物のＲ２が水素であり；
前記化合物のＲ３がアセトキシであり；
前記化合物のＲ４がメチルであり；そして
前記化合物のＸが＝Ｏである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記化合物のＲ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり；
前記化合物のＲ２が水素であり；
前記化合物のＲ３がメトキシであり；
前記化合物のＲ４がメチルであり；そして
前記化合物のＸが＝Ｏである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記化合物のＲ１が−ＮＣ５Ｈ１０であり；
前記化合物のＲ２が水素であり；
前記化合物のＲ３がメトキシであり；
前記化合物のＲ４がメチルであり；そして
前記化合物のＸが＝Ｏである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記化合物のＲ１が−ＮＣ５Ｈ１０であり；
前記化合物のＲ２がアセトキシであり；
前記化合物のＲ３がアセトキシであり；
前記化合物のＲ４がメチルであり；そして
前記化合物のＸが＝Ｏである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記化合物のＲ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり；
前記化合物のＲ２がメトキシであり；
前記化合物のＲ３がメトキシであり；
前記化合物のＲ４がメチルであり；そして
前記化合物のＸが＝Ｏである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記化合物のＲ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり；
前記化合物のＲ２がメトキシであり；
前記化合物のＲ３がエトキシであり；
前記化合物のＲ４がメチルであり；そして
前記化合物のＸが＝Ｏである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記化合物のＲ１が−ＮＣ４Ｈ８であり；
前記化合物のＲ２がメトキシであり；
前記化合物のＲ３がメトキシであり；
前記化合物のＲ４がメチルであり；そして
前記化合物のＸが＝Ｏである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
前記化合物のＲ１が−ＮＣ５Ｈ１０であり；
前記化合物のＲ２がメトキシであり；
前記化合物のＲ３がメトキシであり；
前記化合物のＲ４がメチルであり；そして
前記化合物のＸが＝Ｏである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記化合物のＲ１が−ＮＣ５Ｈ１０であり；
前記化合物のＲ２がメトキシであり；
前記化合物のＲ３がアセトキシであり；
前記化合物のＲ４がメチルであり；そして
前記化合物のＸが＝Ｏである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記化合物のＲ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり；
前記化合物のＲ２が−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３であり；
前記化合物のＲ３がアセトキシであり；
前記化合物のＲ４がメチルであり；そして
前記化合物のＸが＝Ｏである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２５】
前記化合物のＲ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり；
前記化合物のＲ２が−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３であり；
前記化合物のＲ３がアセトキシであり；
前記化合物のＲ４がメチルであり；そして
前記化合物のＸが＝Ｏである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
前記化合物のＲ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり；
前記化合物のＲ２が−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり；
前記化合物のＲ３がアセトキシであり；
前記化合物のＲ４がメチルであり；そして
前記化合物のＸが＝Ｏである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２７】
前記化合物のＲ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり；
前記化合物のＲ２が−ＯＣＨ＝ＣＨ２であり；
前記化合物のＲ３がアセトキシであり；
前記化合物のＲ４がメチルであり；そして
前記化合物のＸが＝Ｏである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２８】
前記化合物のＲ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり；
前記化合物のＲ２が−ＯＣＨ＝ＣＨ２であり；
前記化合物のＲ３がメトキシであり；
前記化合物のＲ４がメチルであり；そして
前記化合物のＸが＝Ｏである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２９】
前記化合物のＲ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり；
前記化合物のＲ２が−ＯＣＨ＝ＣＨ２であり；
前記化合物のＲ３がエトキシであり；
前記化合物のＲ４がメチルであり；そして
前記化合物のＸが＝Ｏである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３０】
前記化合物のＲ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり；
前記化合物のＲ２が−ＳＣＮであり；
前記化合物のＲ３がアセトキシであり；
前記化合物のＲ４がメチルであり；そして
前記化合物のＸが＝Ｏである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３１】
前記化合物のＲ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり；
前記化合物のＲ２が−ＯＣ（Ｏ）Ｈであり；
前記化合物のＲ３が−ＯＣ（Ｏ）Ｈであり；
前記化合物のＲ４がメチルであり；そして
前記化合物のＸが＝Ｏである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３２】
前記化合物のＲ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり；
前記化合物のＲ２が−ＯＣ（Ｏ）Ｈであり；
前記化合物のＲ３がヒドロキシであり；
前記化合物のＲ４がメチルであり；そして
前記化合物のＸが＝Ｏである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記化合物のＲ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり；
前記化合物のＲ２が−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；
前記化合物のＲ３がアセトキシであり；
前記化合物のＲ４がメチルであり；そして
前記化合物のＸが＝Ｏである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３４】
前記化合物のＲ１が−ＮＣ５Ｈ１０であり；
前記化合物のＲ２が水素であり；
前記化合物のＲ３がアセトキシであり；
前記化合物のＲ４がメチルであり；そして
前記化合物のＸが＝Ｎ−ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は水素である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３５】
前記化合物のＲ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり；
前記化合物のＲ２が水素であり；
前記化合物のＲ３がメトキシであり；
前記化合物のＲ４がメチルであり；そして
前記化合物のＸが＝Ｎ−ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は水素である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３６】
前記化合物のＲ１が−ＮＣ５Ｈ１０であり；
前記化合物のＲ２が水素であり；
前記化合物のＲ３がメトキシであり；
前記化合物のＲ４がメチルであり；そして
前記化合物のＸが＝Ｎ−ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は水素である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３７】
前記化合物のＲ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり；
前記化合物のＲ２がメトキシであり；
前記化合物のＲ３がメトキシであり；
前記化合物のＲ４がメチルであり；そして
前記化合物のＸが＝Ｎ−ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は水素である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３８】
前記化合物のＲ１が−ＮＨＣＨ３であり；
前記化合物のＲ２がメトキシであり；
前記化合物のＲ３がアセトキシであり；
前記化合物のＲ４がメチルであり；そして
前記化合物のＸが＝Ｏである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３９】
前記化合物のＲ１が−ＮＨＣＨ３であり；
前記化合物のＲ２がアセトキシであり；
前記化合物のＲ３がアセトキシであり；
前記化合物のＲ４がメチルであり；そして
前記化合物のＸが＝Ｏである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４０】
前記化合物のＲ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり；
前記化合物のＲ２がメトキシであり；
前記化合物のＲ３がアセトキシであり；
前記化合物のＲ４がメチルであり；そして
前記化合物のＸが＝Ｏである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４１】
前記化合物のＲ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり；
前記化合物のＲ２がアセトキシであり；
前記化合物のＲ３がアセトキシであり；
前記化合物のＲ４がメチルであり；そして
前記化合物のＸが＝Ｏである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４２】
前記化合物のＲ１が−Ｎ（Ｃ）Ｈ３）２であり；
前記化合物のＲ２がエトキシであり；
前記化合物のＲ３がアセトキシであり；
前記化合物のＲ４がメチルであり；そして
前記化合物のＸが＝Ｏである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記化合物のＲ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり；
前記化合物のＲ２が−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ５Ｈ９であり；
前記化合物のＲ３がアセトキシであり；
前記化合物のＲ４がメチルであり；そして
前記化合物のＸが＝Ｏである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４４】
前記化合物のＲ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり；
前記化合物のＲ２がヒドロキシであり；
前記化合物のＲ３がアセトキシであり；
前記化合物のＲ４がメチルであり；そして
前記化合物のＸが＝Ｏである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４５】
前記化合物が、１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９（１０）−ジエン−３，２０−ジオンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４６】
前記化合物が、構造式：
【化２】
2009510127.tif 000011
を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４７】
前記多糖分解されたグリセリドが、Ｃ８−Ｃ１８グリセリドおよびポリエチレングリコールエステルを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４８】
前記多糖分解されたグリセリドが、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４９】
前記多糖分解されたグリセリドが、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ３５／１０、３７／０２、４４／１４、５０／１３、ＷＬ  ２５１４ＣＳおよびＬＡＢＲＡＳＯＬからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５０】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をさらに含む、請求項１もしくは請求項４６に記載の組成物。
【請求項５１】
ＰＥＧ４００をさらに含む、請求項１もしくは請求項４６に記載の組成物。
【請求項５２】
前記多糖分解されたグリセリドがＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４であり、そしてＰＥＧ４００をさらに含む、請求項１もしくは請求項４６に記載の組成物。
【請求項５３】
エタノールをさらに含む、請求項１もしくは請求項４６に記載の組成物。
【請求項５４】
前記多糖分解されたグリセリドがＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４であり、そして９５％エタノールをさらに含む、請求項１もしくは請求項４６に記載の組成物。
【請求項５５】
ペセオールをさらに含む、請求項１もしくは請求項４６に記載の組成物。
【請求項５６】
前記多糖分解されたグリセリドがＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４であり、そしてペセオールをさらに含む、請求項１もしくは請求項４６に記載の組成物。
【請求項５７】
患者において抗プロゲステロン作用を生じる方法であって、該方法は、有効量の請求項１もしくは請求項４６に記載の組成物を、該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５８】
患者において月経を誘発する方法であって、該方法は、有効量の請求項１もしくは請求項４６に記載の組成物を、該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５９】
子宮内膜症を処置する方法であって、該方法は、有効量の請求項１もしくは請求項４６に記載の組成物を、患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６０】
月経困難症を処置する方法であって、該方法は、有効量の請求項１もしくは請求項４６に記載の組成物を、患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６１】
内分泌性ホルモン依存性腫瘍を処置する方法であって、該方法は、有効量の請求項１もしくは請求項４６に記載の組成物を、患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６２】
髄膜腫を処置する方法であって、該方法は、有効量の請求項１もしくは請求項４６に記載の組成物を、患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６３】
患者において子宮線維症を処置する方法であって、該方法は、有効量の請求項１もしくは請求項４６に記載の組成物を、該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６４】
患者において子宮の子宮内膜増殖を阻害する方法であって、該方法は、有効量の請求項１もしくは請求項４６に記載の組成物を、該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６５】
分娩を誘発する方法であって、該方法は、有効量の請求項１もしくは請求項４６に記載の組成物を患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６６】
避妊の方法であって、該方法は、有効量の請求項１もしくは請求項４６に記載の組成物を患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６７】
性交後避妊の方法であって、該方法は、有効量の請求項１もしくは請求項４６に記載の組成物を患者に投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下、米国仮特許出願番号６０／７２１，６５３の優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は概して、ステロイドを含む組成物に関連しており、特に、強力な抗プロゲステロン（ａｎｔｉｐｒｏｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ）作用、最小限の抗グルココルチコイド作用、および向上したバイオアベイラビリティーを伴う組成物であって、１９−ノルプロゲステロンＩ誘導体および多糖分解された（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｙｓｅｄ）グリセリドを有する組成物に関連している。本発明はまた、この組成物を使用する方法にも関連している。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
過去数１０年間の間に、抗ホルモン作用を有するステロイドを調製するために、非常に多くの試みがなされてきた。抗プロゲステロンステロイドは人口制御において広い適応性を提供し、その一方で、抗グルココルチコイドは、例えば、クッシング症候群およびコルチゾンの過剰な内因産生によって特性付けられる他の状態を処置する際に非常に役に立つことがこの数年間で一般的に認識されてきた。
【０００４】
避妊の目的のために、抗グルココルチコイド作用を伴わずに（もしくは、最小限で）抗プロゲステロン作用を有する化合物を摂取することは有益である。抗グルココルチコイド作用から抗プロゲステロン作用の分離を達成するためにミフェプリストン構造を改変する多くの試みがなされてきたが、この目的は未だ完全には達成されていない。したがって、当該分野において、最小限の抗グルココルチコイド作用を伴う抗プロゲステロン作用を有するステロイドを含む新たな処方物の開発の必要性が残っている。
【０００５】
本明細書中でどちらも参考として援用される特許文献１および特許文献２は、最小限の抗グルココルチコイド作用を伴う抗プロゲステロン作用を有する新たな化合物を開示している。この化合物は、ステロイド誘導体であり、さらに特定的には、これらは、１９−ノルプレゲステロンＩの構造改変物（例えば、１７−α−置換−１１−β−置換−４−アリールかつ２１−置換の１９−ノルプレグナジエンジオン）であり、これらは、水にあまり溶解しない。したがって、増加した溶解度および向上したバイオアベイラビリティーを有するステロイド誘導体を含む処方物を開発する必要性が当該分野に残っている。
【特許文献１】米国特許第６，８６１，４１５号明細書
【特許文献２】米国特許第６，９００，１９３号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、強力な抗プロゲステロン作用、最小限の抗グルココルチコイド作用および向上した溶解度を有する新たな処方物を提供する。
【０００７】
さらに特定的に、本発明は、ＧＥＬＵＣＩＲＥ、および以下の一般式Ｉ：
【０００８】
【化３】
2009510127.tif 000003
を有する化合物を含む組成物を提供する。
【０００９】
ここで：Ｒ１は、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＣ４Ｈ８、−ＮＣ５Ｈ１０、−ＮＣ４Ｈ８Ｏ、−ＣＨＯ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＣ４Ｈ８および−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＣ５Ｈ１０を含む官能基であるが、これらに限定されず；Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ビニルオキシ、エチニルオキシ、シクロプロピルオキシなど）、アシルオキシ（例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ヘプタノイルオキシ、グリシナート（ｇｌｙｃｉｎａｔｅ）など）、アルキルカルボネート、シピオニルオキシ（ｃｙｐｉｏｎｙｌｏｘｙ）、Ｓ−アルキル、−ＳＣＮ、Ｓ−アシルおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６を含む官能基であるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ６は、アルキル（例えば、メチル、エチルなど）、アルコキシアルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３）およびアルコキシ（−ＯＣＨ３）を含む官能基であるが、これらに限定されず；Ｒ３は、アルキル（例えば、メチル、メトキシメチルなど）、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシ、ビニルオキシなど）およびアシルオキシを含む官能基であるが、これらに限定されず；Ｒ４は、水素およびアルキアルを含む官能基であるが、これらに限定されず；そしてＸは、＝Ｏおよび＝Ｎ−ＯＲ５を含む官能基であるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ５は、水素およびアルキルからなる群より選択されるメンバーである。
【００１０】
一般式Ｉの任意の化合物および多糖分解されたグリセリド（例えば、不飽和の多糖分解されたグリセリド、飽和した多糖分解されたグリセリド、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ３３／０１、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ３５／１０、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ３７／０２、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４、ＬＡＢＲＡＦＩＬおよびＬＡＢＲＡＳＯＬ）を含む組成物が提供される。
【００１１】
この組成物は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をさらに含み得る。代表的なポリエチレングリコールとしては、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００およびＰＥＧ２０００が挙げられるが、これらに限定されない。５：１〜１：１の多糖分解されたグリセリド対ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の重量比が好ましい。
【００１２】
一般式Ｉの任意の化合物、多糖分解されたグリセリドおよびペセオール（ｐｅｃｅｏｌ）（グリセリルモノオレエート）を含む組成物も提供される。９：１〜１：４の多糖分解されたグリセリド対ペセオールの重量比が好ましい。
【００１３】
一般式Ｉの任意の化合物、多糖分解されたグリセリドおよびエタノールを含む組成物も提供される。組成物は、一般式Ｉの化合物、多糖分解されたグリセリドおよび９５％エタノールを含み得、ここで、９５％エタノールおよび多糖分解されたグリセリドは、１〜６．２の容量重量比で使用される。組成物の別の組み合わせは、一般式Ｉの化合物、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４）および９５％エタノールであり、ここで、９５％エタノールおよび多糖分解されたグリセリドは、１〜６．２の容量重量比（多糖分解されたグリセリドの重量に対するエタノールの容量）で使用される。
【００１４】
この組成物は、最小限の抗グルココルチコイド作用および強力な抗プロゲステロン作用を、向上したバイオアベイラビリティーと組み合わせて有し得る。したがって、この組成物は、ヒトの内分泌障害もしくはステロイド過敏性組織における他の状態の処置における長期使用に適切であり得る。処置に関する特定の状態としては、子宮内膜症、月経困難症、子宮平滑筋腫、子宮フィブロイド、髄膜腫および転移性乳癌が挙げられるが、これらに限定されない。他の使用としては、避妊（緊急の性交後避妊を含む）および頚部熟化（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｒｉｐｅｎｉｎｇ）の誘発が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
本明細書中に記載するようなヒトの内分泌障害もしくはステロイド過敏性組織における他の状態（子宮内膜症、月経困難症、子宮平滑筋腫、子宮フィブロイド、髄膜腫および転移性乳癌が挙げられるが、これらに限定されない）の処置のための薬剤の製造における本発明の任意の組成物の使用もまた提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
（発明の詳細な説明）
以下の一般式Ｉ：
【００１７】
【化４】
2009510127.tif 000004
を有するステロイド誘導体を含む組成物が提供される。
【００１８】
式Ｉにおいて、Ｒ１は、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＣ４Ｈ８、−ＮＣ５Ｈ１０、−ＮＣ４Ｈ８Ｏ、−ＣＨＯ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＣ４Ｈ８および−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＣ５Ｈ１０を含む官能基であるが、これらに限定されない。Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ビニルオキシ、エチニルオキシ、シクロプロピルオキシなど）、アシルオキシ（例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ヘプタノイルオキシ、グリシナートなど）、アルキルカルボネート、シピオニルオキシ、Ｓ−アルキル、−ＳＣＮ、Ｓ−アシルおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６を含む官能基であるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ６は、アルキル（例えば、メチル、エチルなど）、アルコキシアルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３）およびアルコキシ（−ＯＣＨ３）を含む官能基であるが、これらに限定されない。Ｒ１は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびアシルオキシを含む官能基であるが、これらに限定されない。Ｒ４は、水素およびアルキルを含む官能基であるが、これらに限定されない。最後に、Ｘは、＝Ｏおよび＝Ｎ−ＯＲ５を含む官能基であるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ５は、水素およびアルキルからなる群より選択されるメンバーである。好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２である場合、Ｒ３がアセトキシであり、Ｒ４がメチルであり、Ｘが＝Ｏであり、そしてＲ２は水素ではないという条件で選択される。
【００１９】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する、分枝状、非分枝状の、一価の炭化水素ラジカルを意味する。アルキル基が１〜６個の炭素原子を有する場合、それは「低級アルキル」と呼ばれ得る。代表的なアルキルラジカルとしては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−プロペニル（もしくはアリル）、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル（もしくは２−メチルプロピル）などが挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語、アルキルは、「置換アルキル」を包含する。置換アルキルは、１つ以上の官能基（例えば、低級アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ハロゲン
（すなわち、アルキルハロ（例えば、ＣＦ３））、ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシメチル）、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ（例えば、メトキシメチル）、メルカプトなど）をさらに含むアルキルを意味する。これらの基は、低級アルキル部分の任意の炭素原子に結合し得る。
【００２０】
用語「アルコキシ」は、−ＯＲ基を意味し得、ここで、Ｒは、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アラルキルもしくは置換アラルキルである。適切なアルコキシラジカルとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ｔ−ブトキシ（例えば、メトキシエトキシ、メトキシメトキシなど）などが挙げられる。
【００２１】
用語「アシルオキシ」は、水素の除去によって有機酸から誘導された有機ラジカルを意味し得る。この有機ラジカルは、１つ以上の官能基（例えば、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ハロゲン、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルコキシなど）でさらに置換され得る。このような置換有機ラジカルの例は、グリシナート（例えば、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２）である。適切なアシルオキシ基としては、例えば、アセトキシ（すなわち、ＣＨ３ＣＯＯ−）（これは、酢酸から誘導され得る）、ホルミルオキシ（すなわち、Ｈ（ＣＯ）Ｏ−）（これは、ギ酸から誘導され得る）およびシピオニルオキシ（これは、３−シクロペンチルプロピオン酸から誘導され得る）が挙げられる。
【００２２】
用語「ハロゲン」は、フッ素原子、臭素原子、塩素原子およびヨウ素原子を意味し得る。用語「ヒドロキシル」は、基−ＯＨを意味し得る。用語「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを示し得、ここで、Ｒは、本明細書中で定義するようなアルキルもしくは置換アルキル、アリールもしくは置換アリールである。用語「アリール」は、芳香族置換基を意味し得、これは、単環でも、一緒に縮合した多環、共有結合した多環、もしくは共通の基（例えば、エチレン部分もしくはメチレン部分）に結合した多環でもよい。この芳香族環としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルメチル、２，２−ジフェニル−１−エチルが挙げられ得、これらは、ヘテロ原子（例えば、チエニル、ピリジルおよびキノキサリル）を含み得る。このアリール基はまた、ハロゲン原子もしくは他の基（例えば、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、フェノキシなど）で置換もされ得る。さらに、このアリール基は、もしそうでなければ水素原子によって占められるアリールラジカルの任意の位置において、他の部分に結合し得る（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）。
【００２３】
用語「アルキルカルボネート」は、基−ＯＣ（Ｏ）ＯＲを意味し得、ここで、Ｒは、本明細書中に定義するようなアルキル、置換アルキル、アリール、もしくは置換アリールである。
【００２４】
用語「Ｓ−アルキル」は、基−ＳＲを意味し得、ここで、Ｒは、低級アルキルもしくは置換低級アルキルである。用語「Ｓ−アシル」は、チオール基の、アシル化剤との反応から誘導されたチオエステルを意味し得る。適切なＳ−アシルとしては、例えば、Ｓ−アセチル、Ｓ−プロピオニルおよびＳ−ピバロイルが挙げられる。Ｓ−アシルは、これらの調製の方法に関わらず、このようなチオエステルを意味し得る。用語「Ｎ−オキシム」および「Ｎ−アルキルオキシム」は、基＝Ｎ−ＯＲ５を意味し得、ここで、Ｒ５は、例えば、水素（Ｎ−オキシム）もしくはアルキル（Ｎ−アルキルオキシム）である。このオキシムは、シン（ｓｙｎ）−異性体、アンチ（ａｎｔｉ）−異性体もしくはこのシン−異性体とアンチ−異性体両方の混合物を含み得る。
【００２５】
式Ｉの範囲内の代表的な化合物としては、Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であるもの；Ｒ２が水素もしくはアルコキシであるもの；Ｒ３がアシルオキシであるもの；Ｒ４がアルキル（例えば、メチルおよびエチル）であるもの；そしてＸが＝Ｏおよび＝Ｎ−ＯＲ５であるもの（ここで、Ｒ５は水素もしくはアルキルである）が挙げられる。さらなる化合物としては、Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２がハロゲンであり；Ｒ３がアシルオキシであり；そしてＲ４がアルキルであり、ここで、Ｒ２がＦ、ＢｒもしくはＣｌであり；そしてＲ４がメチルであるようなものが挙げられる。Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２がアルキルであり；Ｒ３がアシルオキシであり；Ｒ４がアルキルであり；そしてＸが＝Ｏである化合物も挙げられる。Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２がアルコキシであり；Ｒ３がアシルオキシであり；Ｒ４がアルキルであり；そしてＸが＝Ｏである化合物も挙げられる。さらなる化合物は、Ｒ２がメトキシもしくはエトキシであり；Ｒ３がアシルオキシもしくはメトキシであるものである。Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）であり；Ｒ２がヒドロキシであり；Ｒ３がアシルオキシであり；Ｒ４がアルキルであり；そしてＸが＝Ｏである化合物も挙げられる。Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２およびＲ３が両方ともアシルオキシであり；Ｒ４がアルキルであり、そしてＸが＝Ｏである化合物も挙げられる。さらなる化合物は、Ｒ２およびＲ３が両方ともアセトキシであるものである。Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２がＳ−アシルであり；Ｒ３がヒドロキシもしくはアシルオキシであり；Ｒ４がアルキルであり；そしてＸが＝Ｏである化合物も挙げられる。Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２がシピオニルオキシであり；Ｒ３がアセトキシであり；Ｒ４がアルキルであり；そしてＸが＝Ｏである化合物も挙げられる。Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２がメトキシであり；Ｒ３がアセトキシであり；Ｒ４がアルキルであり；そしてＸが＝Ｏおよび＝Ｎ−ＯＲ５である（ここで、Ｒ５は、例えば、水素もしくはアルキル（例えば、メチル、エチルなど）である）化合物も挙げられる。Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２およびＲ３が両方ともアセトキシであり；Ｒ４がアルキルであり；そしてＸが＝Ｏおよび＝Ｎ−ＯＲ５である（ここで、Ｒ５は、例えば、水素もしくはアルキル（例えば、メチル、エチルなど）である）化合物も挙げられる。
【００２６】
例示的化合物としては、以下の構造式：
【００２７】
【化５】
2009510127.tif 000005
を有する１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９（１０）−ジエン−３，２０−ジオンが挙げられるが、これに限定されない。
【００２８】
他の例示的化合物としては、１７α−アセトキシ−２１−クロロ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−２１−ブロモロ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７−，２１−ジアセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−ヒドロキシ−２１−アセチルチオ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−２１−アセチルチオ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−２１−エトキシ−１１β−（４Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−２１−メチル−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−２１−メトキシ−１１β−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−２１−エトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−２１−（３’−シクロペンチルプロピオニルオキシ）１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−２１−ヒドロキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α，２１−ジアセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン３−オキシム；１７α−アセトキシ−２１−メトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２−ジオン３−オキシム；１７α−アセトキシ−ｌｌβ−［４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンおよび１７α，２１−ジアセトキシ−ｌｌβ−［４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
Ｒ１が、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＣ４Ｈ８、−ＮＣ４Ｈ１０、−ＮＣ４Ｈ８Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＣ４Ｈ８、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＣ３Ｈ１０および−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＣ５Ｈ１０である化合物；Ｒ２が、水素、アルキルオキシ、アルコキシ、−ＳＡｃ、−ＳＣＮ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６であり、ここで、Ｒ６が、アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、アルコキシエステル（例えば、−ＣＨ２ＯＭｅ）およびアルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）を含む官能基であるが、これらに限定されない化合物；Ｒ３が、アルキル、アルコキシ、アシルオキシおよびヒドロキシである化合物；Ｒ４が、アルキル（例えば、メチルおよびエチル）である化合物；そしてＸが、＝Ｏもしくは＝Ｎ−ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５が水素もしくはアルキルである化合物も挙げられる。Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がメトキシメチルであり；Ｒ４がメチルであり；そしてＸが＝Ｏである化合物も好ましい。Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３もしくは−ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ１３であり；Ｒ４がメチルであり；そしてＸが＝Ｏである化合物も挙げられる。Ｒ１が、−ＮＣ４Ｈｓ、−ＮＣ５Ｈ１０、−ＮＣ４Ｈ８Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３もしくは−ＳＣＨ３であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がアセトキシであり；Ｒ４がメチルであり；そしてＸが＝Ｏである化合物も挙げられる。Ｒ１が、−Ｎ（ＣＨ３）２もしくは−ＮＣ５Ｈ１０であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がメトキシであり；Ｒ４がメチルであり；そしてＸが＝Ｏである化合物も挙げられる。Ｒ１が、−ＮＨ５Ｈ１０もしくは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり；Ｒ２およびＲ３の両方がアセトキシであり；Ｒ４がメチルであり；そしてＸが＝Ｏである化合物も挙げられる。Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり；Ｒ２が−ＳＡｃであり；Ｒ３がアセトキシであり；Ｒ４がメチルであり；そしてＸが＝Ｏである化合物も挙げられる。Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＣ４Ｈもしくは−ＮＣ５Ｈ１０であり；Ｒ２およびＲ３の両方がメトキシであり；Ｒ４がメチルであり；そしてＸが＝Ｏである化合物も挙げられる。Ｒ１が、−ＮＣ５Ｈ１０、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３もしくは−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２がメトキシであり；Ｒ３がアセトキシであり；Ｒ４がメチルであり；そしてＸが＝Ｏである化合物も挙げられる。Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２が、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ＝ＣＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２もしくは−ＳＣＮであり；Ｒ３がアセトキシであり；Ｒ４がメチルであり；そしてＸが＝Ｏである化合物も挙げられる。Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２が−ＯＣ（Ｏ）Ｈであり；Ｒ３が−ＯＣ（Ｏ）Ｈであり；Ｒ４がメチルであり；そしてＸが＝Ｏである化合物も挙げられる。Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２が−ＯＣ（Ｏ）Ｈであり；Ｒ３がヒドロキシであり；Ｒ４がメチルであり；そしてＸが＝Ｏである化合物も挙げられる。Ｒ１が−ＮＣ５Ｈ１０であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がアセトキシであり；Ｒ４がメチルであり；そしてＸが＝Ｎ−ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５が水素である化合物も挙げられる。Ｒ１が、−Ｎ（ＣＨ３）２もしくは−ＮＣ５Ｈ１０であり；Ｒ２が、水素もしくはメトキシであり；Ｒ３が、メトキシもしくはエトキシであり；Ｒ４がメチルであり；そしてＸが＝Ｎ−ＯＲ５であり、ここで、Ｒ５が水素である化合物も挙げられる。
【００３０】
例示的な化合物としては、１７α−アセトキシ−ｌｌβ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９（１０）−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−ホルミルオキシ−ｌｌβ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−プロピオノキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−ヘプタノイルオキシ−ｌｌβ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−メトキシメチル−１１β−［４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ−ピロリジノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ−ピペリジノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ１ｌβ−（４−アセチルフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−１１β−（４−メチルチオフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−メトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−メトキシ−１１β−（４−Ｎ−ピペリジノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α，２１−ジアセトキシ−１１β−（４−Ｎ−ピペリジノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α，２１−ジアセトキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−２１−チオアセトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α，２１−ジメトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α，２１−ジメトキシ−１１β−（４−Ｎ−ピロリジノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α，２１−ジメトキシ−１１β−（４−Ｎ−ピペリジノフェニル）１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α，２１−ジメトキシ−１ｌβ−（４−アセチルフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−１１β−｛４−［２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α，２１−ジホルミルオキシ−ｌｌβ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン��１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−プロピオニルオキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−ｌ１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−（２’−メトキシアセチル）オキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−２１−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン−２１−メチルカルボネート；１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−（１’−エテニルオキシ）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−（２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−チオシアネート−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−ｌｌβ−（４−Ｎ−ピペリジノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン３−オキシム；１７α−メトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン３−オキシム；１７α−メトキシ−１１β−（４−Ｎ−ピペリジノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン３−オキシム；および１７α，２１−ジメトキシ−１ｌβ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン３−オキシムも挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
一般式Ｉを有する化合物の哺乳動物の血流への吸収は、この化合物が、多糖分解されたグリセリドを有する処方物としてこの哺乳動物に投与された場合、顕著に向上し得る。組成物は、式Ｉの化合物、多糖分解されたグリセリドおよび必要に応じて薬学的に受容可能なキャリアを含んで提供される。この組成物は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、２００〜３５０００の範囲内の分子量を有するポリエチレングリコール、もしくは分子量４００を有するＰＥＧ（ＰＥＧ４００））をさらに含み得る。あるいは、この組成物は、エタノールもしくはペセオールをさらに含み得る。
【００３２】
「多糖分解されたグリセリド」は、モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドと、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のモノエステルおよびジエステルとの混合物であり得、これは、分子量２００〜６００であり得、この分子量は、遊離したグリセロールおよび遊離したＰＥＧに関して適切であり、この多糖分解されたグリセリドのＨＬＢ（親水−親油バランス）の値は、ＰＥＧ鎖の長さによって調節され得、そしてこの多糖分解されたグリセリドの融点は、脂肪酸の鎖の長さ、ＰＥＧの鎖の長さによって、そして脂肪鎖の飽和の程度（したがって、出発オイルの飽和の程度）によって調節される；このような混合物の例は、ＧＥＬＵＣＩＲＥである。別の適切な飽和した多糖分解されたグリセリドは、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（カプリル酸ポリオキシエチレングリセリルとカプロン酸ポリオキシエチレングリセリルとの混合物）である。
【００３３】
ＧＥＬＵＣＩＲＥ組成物は、不活性の半固体のろう状物質であり得、これは、特性としては両親媒性であり、種々の物理的特性で入手可能である。これらは天然で、界面活性であり、そして水性媒質中に分散もしくは可溶化されて、ミセル、顕微鏡的小球もしくは小胞を形成する。これらは、これらの融点／ＨＬＢの値によって同定される。融点は、セ氏度で表され、そしてＨＬＢは、０〜おおよそ２０までに及ぶ数値スケールである。より低いＨＬＢ値は、より親油性かつ疎水性の物質を示し、より高い値は、より親水性かつ疎油性（ｌｉｐｏｐｈｏｂｉｃ）の物質を示す。水もしくは油状物質への化合物の親和性が決定され、そしてそのＨＬＢ値が実験的に定められる。融点および／もしくはＨＬＢ値の所望する特性を達成するために、異なるグレードのＧＥＬＵＣＩＲＥ賦形剤のうちの１つもしくは混合物が選択され得る。ＧＥＬＵＣＩＲＥ組成物は、長鎖（Ｃ１２〜Ｃ１８）脂肪酸のグリセリドのモノエステル、ジエステルおよび／もしくはトリエステルと、長鎖（Ｃ１２〜Ｃ１８）脂肪酸のＰＥＧ（モノおよび／もしくはジ）エステルとの混合物であり、遊離したＰＥＧを含み得る。ＧＥＬＵＣＩＲＥ組成物は一般的に、グリセロールの脂肪酸エステルおよびＰＥＧエステルとして、もしくは多糖分解されたグリセリドとして説明される。ＧＥＬＵＣＩＲＥ組成物は、約３３℃〜約６４℃の幅広い融点（最も一般的には、約３５℃〜約５５℃）によって、そして約１〜約１４の種々のＨＬＢ値（最も一般的には、約７〜約１４）によって特徴付けられる。例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４は、ＧＥＬＵＣＩＲＥのこのグレードに関して、おおよそ４４℃の融点、および約１４のＨＬＢ値を示している。
【００３４】
多糖分解されたグリセリドは、飽和であってもよいし不飽和であってもよい。飽和した多糖分解されたグリセリドは、ポリエチレングリコールを含む水素添加された植物油の部分的なアルコール分解によって、もしくはポリエチレングリコールおよびグリセロールを含む飽和脂肪酸のエステル化によって得られる。不飽和の多糖分解されたグリセリドは、ポリエチレングリコールを含む非水素添加植物油の部分的なアルコール分解によって獲得され得る。
【００３５】
飽和した多糖分解されたグリセリドとしては、Ｃ８〜Ｃ１８グリセリドおよびポリエチレングリコールエステルを含むもの（例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ３３／０１、３５／１０、３７／０２もしくは４４／１４およびＬＡＢＲＡＦＩＬ  ＷＬ  ２５１４  ＣＳ）ならびにＣ８〜Ｃ１０グリセリドおよびポリエチレングリコールエステルを含むもの（例えば、商品名ＬＡＢＲＡＳＯＬで入手可能であるもの）が挙げられる。不飽和の多糖分解されたグリセリドとしては、杏仁油ＰＥＧ−６複合体（ＬＡＢＲＡＦＩＬ  Ｍ−１９４４  ＣＳ）、扁桃油ＰＥＧ−６複合体（ＬＡＢＲＡＦＩＬ  Ｍ−１９６６  ＣＳ）、落花生油ＰＥＧ−６複合体（ＬＡＢＲＡＦＩＬ  Ｍ−１９６９  ＣＳ）、オリーブ油ＰＥＧ−６複合体（ＬＡＢＲＡＦＩＬ  Ｍ−１９８０  ＣＳ）、トウモロコシ油ＰＥＧ−６複合体（ＬＡＢＲＡＦＩＬ  Ｍ−２１２５  ＣＳ）およびＬＡＢＲＡＦＩＬ  ＷＬ  ２６０９  ＢＳが挙げられる。多糖分解されたグリセリドの混合物（例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４とＬＡＢＲＡＳＯＬ）もまた使用され得る。
【００３６】
多糖分解されたグリセリドは、賦形剤全体の５〜１００重量％もしくは２０〜８０重量％を構成し得る。したがって、この多糖分解されたグリセリドは、式Ｉの化合物に対する単独のキャリアとして使用され得るか、もしくは他の賦形剤と混合され得る。
【００３７】
多糖分解されたグリセリドは、ポリエチレングリコールと組み合わせて使用され得る。５：１〜１：１の多糖分解されたグリセリド：ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の重量比が好ましい。例えば、多糖分解されたグリセリドおよびポリエチレングリコールは、多糖分解されたグリセリド対ＰＥＧの以下の比の範囲で使用され得る：５：１、４：１、３：１、２：１もしくは１：１。この組成物は、１部のポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）に対して、２．８７部の多糖分解されたグリセリドを含み得る。
【００３８】
さらに、多糖分解されたグリセリドは、ペセオールと組み合わせて使用され得る。ペセオールは、オレイン酸のモノグリセリドおよびジグリセリドの混合物を主に含む、容易に分散可能な可溶化剤であり、腸の油脂消化の最終生成物に非常に類似している（Ｈａｕｓｓら、１９９８年、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ８７：１６４−１６９）。先の研究は、消化されていない対照物と比較して、疎水性の薬剤（あらかじめ消化されたオリーブ油からのシクロスポリン）の吸収における顕著な増加を実証している（Ｐｏｒｔｅｒら、２００１年  Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．  ５０：６１−８０）。
【００３９】
９：１〜１：４の多糖分解されたグリセリド対ペセオールの重量比が好ましい。例えば、多糖分解されたグリセリドとペセオールとは、以下の比で使用され得る：１０％のペセオールに対して９０％の多糖分解されたグリセリド、２０％のペセオールに対して８０％の多糖分解されたグリセリド、３０％のペセオールに対して７０％の多糖分解されたグリセリド、４０％のペセオールに対して６０％の多糖分解されたグリセリド、４５％のペセオールに対して５５％の多糖分解されたグリセリド、５０％のペセオールに対して５０％の多糖分解されたグリセリド、５５％のペセオールに対して４５％の多糖分解されたグリセリド、６０％のペセオールに対して４０％の多糖分解されたグリセリド、７０％のペセオールに対して３０％の多糖分解されたグリセリド、８０％のペセオールに対して２０％の多糖分解されたグリセリド。この組み合わせは、グリセリルモノオレエートを含む５０％部のペセオールに対して５０％ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４であり得る。
【００４０】
多糖分解されたグリセリドはまた、９５％エタノールと組み合わせても使用され得る。９５％エタノールと多糖分解されたグリセリドとの比は、１対６．２であり得る（エタノールの容量対多糖分解されたグリセリドの質量）（例えば、１対６．２の比での９５％エタノールとＧＥＬＵＣＩＲＥ（エタノールの容量対多糖分解されたグリセリドの質量））。
【００４１】
この組成物は、強力な抗プロゲステロン作用および最小限の抗グルココルチコイド作用を、向上した吸収性と組み合わせて有し得、この吸収性のおかげで、これらの組成物は、経口投与に適切となり得る。
【００４２】
この組成物はとりわけ、内因性プロゲステロンに拮抗するため；月経を誘発するため；子宮内膜症を処置するため；月経困難症を処置するため；内分泌性ホルモン依存性腫瘍を処置するため；髄膜腫を処置するため；子宮平滑筋線維腫を処置するため；子宮フィブロイドを処置するため；子宮の子宮内膜増殖を阻害するため；分娩を誘発するため；頚部熟化を誘発するため；ホルモン療法のため；そして避妊のために都合よく使用され得る。
【００４３】
抗プロゲステロン作用を有する組成物はまた、プロゲステロンの効果に拮抗することによっても特徴付けられ得る。したがって、この組成物は特に、月経サイクルにおけるホルモンの乱れの制御において、子宮内膜症および月経困難症を制御するのに、そして月経を誘発するのに有益であり得る。さらに、この組成物は、閉経後の女性において、もしくはそうでなければ、卵巣ホルモンの産生が弱まった女性において、ホルモン療法を提供する方法として（単独で、もしくはエストロゲン様物質と組み合わせてのいずれかで）使用され得る。
【００４４】
さらに、この組成物は、生殖周期の全体にわたる受胎能の制御のために使用され得る。長期の避妊において、この組成物は、用量に依存して、持続的もしくは周期的のいずれかで投与され得る。さらに、この組成物は特に、子宮を着床に不利にさせるための性交後避妊薬として、そして「１ヶ月に１回の」避妊薬として有益であり得る。
【００４５】
この組成物に関するさらに重要な有効性は、ホルモン依存性腫瘍および／もしくはホルモン応答性組織に存在する腫瘍の増殖を緩徐にさせるこれらの能力である。このような腫瘍としては、腎臓、乳房、子宮内膜、卵巣および前立腺の腫瘍（例えば、癌）（これらは、プロゲステロンレセプターを有することによって特徴付けられ得る）が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、このような腫瘍としては髄膜腫が挙げられる。この組成物の他の有効性としては、乳房および子宮の線維嚢胞状疾患の処置が挙げられる。
【００４６】
この組成物は、任意の温血の哺乳動物（例えば、ヒト、家庭用ペットおよび農業動物）に投与され得る。家庭用ペットとしては、イヌ、ネコなどが挙げられる。農業動物としては、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ  ヤギなどが挙げられる。
【００４７】
単一の投薬形態を作るために、最適のキャリア物質と組み合わせられ得る活性成分の量は、処置される疾患、哺乳動物の種および投与の個々の方法に依存して変わる。例えば、単位用量は、０．１ミリグラム〜１グラムの活性成分、もしくは０．００１グラム〜０．５グラムの活性成分を含み得る。しかしながら、任意の個々の患者に対する特定の用量レベルは、種々の因子（使用される特定の化合物の活性；処置される個々の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事；投与の時間および経路；排泄の速度、先に投与された他の薬剤；および治療を受けている個々の疾患の重症度を含む）に依存する。
【００４８】
この組成物は、種々の方法によって投与され得る。例えば、この組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤（舌下錠剤および頬内錠剤を含む）、ソフトゼラチンカプセル（ソフトゼラチンカプセル中で使用される溶液を含む）、水性もしくは油性懸濁液、エマルジョン、丸剤、ロゼンジ、トローチ、錠剤、シロップもしくはエリキシルなどの形態で、口の経路を通して投与され得る。
【００４９】
この組成物はまた、インプラント（ＳＩＬＡＳＴＩＣおよび生分解性インプラントを含む）としてか、または筋肉注入もしくは静脈注入を通しても投与され得る。
【００５０】
この組成物は、甘味料、矯味矯臭剤、着色剤および保存剤からなる群より選択される１つ以上の薬剤を含み得る。活性成分を非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤（錠剤の製造に適している）との混合物中に含む錠剤は、受容可能である。これらの賦形剤は、例えば、不活性の希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウム）、顆粒化および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンもしくはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンもしくはアカシア）；および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルク）であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、あるいは、これらは、胃腸管での崩壊および吸着を遅延させ、それによってより長い時間にわたって持続作用を提供するように、公知の方法によってコーティングされてもよい。例えば、時間遅延剤（ｔｉｍｅ  ｄｅｌａｙ）（例えば、モノステアリン酸グリセリンもしくはジステアリン酸グリセリン）が、単独か、またはろうと一緒に使用され得る。
【００５１】
経口使用のための処方物はまた、活性成分を不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリン）とともに混合して内包するハードゼラチンカプセルとして、もしくは、活性成分を水もしくは油性媒質（例えば、落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油）とともに混合して内包するソフトゼラチンカプセルとしても存在し得る。
【００５２】
水性懸濁液は、活性物質を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に含み得る。このような賦形剤としては、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム）および分散もしくは湿潤剤（例えば、天然産のホスファチド（例えば、レシチン）、酸化アルキレンの脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、酸化エチレンの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（ヘプタデカエチレンオキシセタール）、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）もしくは脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン））が挙げられる。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤（例えば、エチルもしくはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシルベンゾエート）、１つ以上の着色剤、１つ以上の矯味矯臭剤および１つ以上の甘味料（例えば、スクロース、アスパルテームもしくはサッカリン）などの甘味料も含み得る。
【００５３】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油）もしくは鉱物油（例えば、液体パラフィン）に懸濁させることによって処方され得る。油性懸濁液は、濃化剤（例えば、蜜ろう、固形パラフィンもしくはセチルアルコール）を含み得る。甘味料が、味のよい経口調製物を提供するために加えられ得る。これらの組成物は、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）を加えることによって保存され得る。
【００５４】
水の添加による水性懸濁液の調製に適している分散可能な粉末および顆粒は、分散剤、懸濁剤および／もしくは湿潤剤ならびに１つ以上の保存剤と混合した活性成分から処方され得る。適切な分散もしくは湿潤剤および懸濁剤は、上記に開示されたものによって例示される。さらなる賦形剤（例えば、甘味料、矯味矯臭剤および着色剤）も存在し得る。
【００５５】
この薬学的組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態でもあり得る。油相は、植物油（例えば、オリーブ油もしくは落花生油）、鉱物油（例えば、液体パラフィン）、もしくはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、天然産のゴム（例えば、アカシアゴムおよびトラガカントゴム）、天然産のホスファチド（例えば、大豆レシチン）、脂肪酸と無水ヘキシトールとから誘導されるエステルもしくは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、およびこれらの部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が挙げられる。このエマルジョンはまた、甘味料および矯味矯臭剤を含み得る。
【００５６】
シロップおよびエリキシルは、甘味料（例えば、グリセロール、ソルビトールもしくはスクロース）を用いて処方され得る。このような調製物もまた、粘滑剤（ｄｅｍｕｌｃｅｎｔ）、保存剤、矯味矯臭剤もしくは着色剤を含み得る。
【００５７】
この薬学的組成物は、滅菌注入用調製物の形態（例えば、滅菌注入用の水性もしくは油性懸濁液）であり得る。この懸濁液は、上記の適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて処方され得る。この滅菌注入用調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤もしくは溶媒（例えば、１，３−ブタンジオールの溶液）中の無菌注入用の溶液もしくは懸濁液であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒のうちで、とりわけ、水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウムである。さらに、無菌の不揮発性油が、溶媒もしくは懸濁媒質として使用され得る。この目的のために、任意の刺激の無い不揮発性油（合成モノグリセリドもしくはジグリセリドを含む）が使用され得る。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）もまた注入可能物の調製において使用され得る。
【００５８】
この化合物はまた、薬剤の直腸投与用の坐剤の形態としても投与され得る。これらの組成物は、薬剤を、適切な非刺激性の賦形剤（これは、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で融解して、薬剤を放出する）と混合することによって調製され得る。このような物質は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【００５９】
これらはまた、鼻内、眼内、膣内および直腸内経路によっても投与され得る（坐剤、吸入剤、散剤およびエーロゾルの処方物を含む）。
【００６０】
局所経路によって投与される化合物は、塗付用スティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ジェル、クリーム、軟膏、パスタ、ゼリー、ペイント、散剤およびエーロゾルとして投与され得る。
【００６１】
本発明は、以下の特定の、しかしながら非限定的な実施例を通してより詳細に説明される。
【実施例】
【００６２】
（実施例１．ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４、ＰＥＧ４００および１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９（１０）−ジエン−３，２０−ジオンを含む半固体組成物の調製）
ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４（ラウロイルマクロゴール−３２−グリセリド（ｌａｕｒｏｙｌ  ｍａｃｒｏｇｏｌ−３２  ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ））およびＰＥＧ４００（ポリエチレングリコール４００）を、７４．１％ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４および２５．９％ＰＥＧ４００の重量比でビーカー内に混合させた。混合物を、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４が完全に融解するまで、５０〜５４℃まで加熱した。混合物を、この混合物が透明溶液になるまで４８〜５０℃の温度で１０〜１５分間保った。その後、この混合物に、１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９（１０）−ジエン−３，２０−ジオンを加え、３．４３％混合物重量の最終濃度にした（３５ｍｇ／ｍｌ）。１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９（１０）−ジエン−３，２０−ジオンが完全に溶解した後、この溶液を、十分に混合しながら、４８〜５２℃でさらに１０〜１５分間保った。その後、この溶液を適切な容器に移した。
【００６３】
（実施例２．ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４、ＰＥＧ４００および１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９（１０）−ジエン−３，２０−ジオンを含む組成物のカプセル形態での調製）
ＰＥＧ４００を５０℃まで加熱し、その後、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４（ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４対ＰＥＧ４００の比、２．８７：１で）を加えた。その後、この混合物を十分に混合しながら、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４が完全に融解するまで加熱した。その後、１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９（１０）−ジエン−３，２０−ジオンを加えて、３．４２％の濃度にした。その後、この溶液を５０℃で３０分間保った。その後、予め計量した空のカプセルに、この溶液を、カプセル１個あたり３６５ｍｇの正味量（ｎｅｔ  ｆｉｌｌ）の目標重量（ｔａｒｇｅｔ  ｗｅｉｇｈｔ）で詰めた。
【００６４】
（実施例３．ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４、ペセオールおよび１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９（１０）−ジエン−３，２０−ジオンを含む半固体組成物の調製）
ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４（ラウロイルマクロゴール−３２−グリセリド  ＥＰ）およびペセオール（グリセリルモノオレエート  ４０）を、５０％ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４と５０％ペセオールの重量比でビーカー内に混合させた。ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４が完全に融解するまで、この混合物を５０〜５４℃まで加熱した。この混合物が透明溶液になるまで、この混合物を４８〜５０℃の温度で１０〜１５分間保った。その後、１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９（１０）−ジエン−３，２０−ジオンをこの混合物に加えて、３．４３％混合物重量の最終濃度にした。１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９（１０）−ジエン−３，２０−ジオンが完全に溶解した後、この溶液を十分に混合しながら、４８〜５２℃でさらに１０〜１５分間保った。その後、この溶液を適切な容器に移した。
【００６５】
（実施例４．ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４、ペセオールおよび１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９（１０）−ジエン−３，２０−ジオンを含む組成物のカプセル形態での調製）
１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９（１０）−ジエン−３，２０−ジオンの最終濃度が４．３４％であることを除いては、実施例２に記載のように、１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９（１０）−ジエン−３，２０−ジオン、ＧＥＬＵＣＩＲＥおよびペセオールの溶液を調製した。その後、この溶液を、予め計量した空のカプセルにカプセル１個あたり２８μｌで加えた。詰める際に、カプセルを再計量し、そして０．２８〜０．２９ｇの正味重量を有するカプセルを、治療プロトコルで使用するために選択した。カプセル１個あたりの１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９（１０）−ジエン−３，２０−ジオンの最終濃度は、１２．２〜１２．６ｍｇであった。
【００６６】
（実施例５．ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４、エタノールおよび１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９（１０）−ジエン−３，２０−ジオンを含む半固体組成物の調製）
１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９（１０）−ジエン−３，２０−ジオンを９５％エタノールに、１対１（重量対容量）の比で溶解させた。ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４粉末を絶え間なく混合しながら加熱することによって、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４を融解させた。その後、１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９（１０）−ジエン−３，２０−ジオンの９５％エタノール中溶液を融解したＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４に、１対６．２の比（容量対重量；１ｍｌ対６．２グラム）で加えた。１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９（１０）−ジエン−３，２０−ジオンの最終濃度は、１２．５％（ｗ／ｗ）であった。
【００６７】
（実施例６．イヌにおける、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４を含む種々の組成物のバイオアベイラビリティー）
８．５〜１０．７ｋｇの範囲の体重の１２匹の成犬の雌のビーグル犬を、２つのグループ：ＩおよびＩＩに分けた。これは、単回投与量の研究であった。下の表１に示すように、グループＩのイヌに、ＧＥＬＵＣＩＲＥおよびペセオールを含む処方物中にカプセル１個につき１２．５ｍｇの１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９（１０）−ジエン−３，２０−ジオン（ＣＤＢ４１２４の実験室ログ名（ｌｏｇ  ｎａｍｅ）でリストされる）を有するカプセルを与え、一方、グループＩＩのイヌには、同量であるが、ＧＥＬＵＣＩＲＥおよびＰＥＧ４００を含む処方物中に１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９（１０）−ジエン−３，２０−ジオン（カプセル１個あたり１２．５ｍｇ）を有するカプセルを与えた。
【００６８】
【表１】
2009510127.tif 000006
服用の０．２５、０．５、１、２、４、８、１６、および２４時間後±５分において血液を採取した。血漿サンプルを収集し、１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９（１０）−ジエン−３，２０−ジオンの存在に関して（ＣＤＢ４１２４の実験室ログ名で）分析した。
【００６９】
これらのテストの結果を、服用後の血中のＣＤＢ４１２４レベルの濃度（ｎｇ／ｍｌ）対時間（時間）として図１に示す。ＧＥＬＵＣＩＲＥおよびＰＥＧ４００を含むＣＤＢ４１２４処方物に関して到達した最大の濃度は、服用からおおよそ２時間後であった。重量による曲線下の面積（ＡＵＣ）の測定を行ない、これらの測定の結果を、表２に表す。
【００７０】
【表２】
2009510127.tif 000007
（実施例７．ラットにおける、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４を含む種々の組成物のバイオアベイラビリティー）
ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４およびエタノールを含むＣＤＢ４１２４組成物のバイオアベイラビリティーを検査するために、３０匹の雌のラットを、グループＩ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶのうちの一つに無作為に割り当てた（グループＩ、ＩＩ、ＩＩＩには９匹のラット、そしてグループＩＶには３匹のラット）。グループＩＶは対照グループであった。一晩の絶食の後、グループＩ、ＩＩおよびＩＩＩの各ラットに、グループの割り当てにしたがってテスト品を経口栄養によって服用させた。グループＩの動物に、体重あたり１２．５ｍｇ／ｋｇのＣＤＢ４１２４を服用させ、グループＩＩの動物に、体重あたり５０ｍｇ／ｋｇのＣＤＢ４１２４を服用させ、グループＩＩＩの動物に、体重あたり２００ｍｇ／ｋｇのＣＤＢ４１２４を服用させた。服用後の０．５、１、４、６、１２および２４時間において、ならびに１１日目に血液サンプルを採取した。種々の時点でのＣＤＢ４１２４の血中レベルを測定した。
【００７１】
ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４およびペセオールを含むＣＤＢ４１２４組成物のバイオアベイラビリティーを検査するために、２０匹の雌のラットをこの研究に関して使用した。各グループに５匹のラットを有する４つのグループ（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶ）を、それぞれ体重あたり０ｍｇ／ｋｇのＣＤＢ４１２４、体重あたり１０ｍｇ／ｋｇのＣＤＢ４１２４、体重あたり４０ｍｇ／ｋｇのＣＤＢ４１２４および体重あたり２００ｍｇ／ｋｇのＣＤＢ４１２４に割り当てた。一晩の絶食の後、グループＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの各ラットに、グループの割り当てにしたがってテスト品を経口栄養によって服用させた。服用後の０、１、２、４、８、１２および２４時間において、ならびに１４日目に血液サンプルを採取した。異なる時点での血液サンプルを、ＣＤＢ４１２４の濃度に関して分析した。
【００７２】
ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４およびＰＥＧ４００を含むＣＤＢ４１２４組成物のバイオアベイラビリティーを検査するために、１７０匹のラットをこの研究に関して使用した。このラットを４つのグループ、グループＩ：対照（３５匹、体重あたり０ｍｇ／ｋｇ）、グループＩＩ：４５匹（体重あたり１０ｍｇ／ｋｇ）、グループＩＩＩ：４５匹（体重あたり４０ｍｇ／ｋｇ）およびグループＩＶ：４５匹（体重あたり２００ｍｇ／ｋｇ）に分けた。異なる時点における血液採取に関して対照グループを除く各グループから９匹のラットを定めた（２回の時点／ラット）。この時点は、最初の服用後の１、２、４、８、１２および２４時間を含んだ。血液サンプルを、ＣＤＢ４１２４の濃度に関して分析した。これらの測定の結果を、テストされる処方物のそれぞれの服用後の異なる時点での血中のＣＤＢ４１２４濃度（ｎｇ／ｍｌ）として図２に表す。以下の処方物に関する結果を図２中にプロットした：１）ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４、エタノールおよびＣＤＢ４１２４を体重あたり５０ｍｇ／ｋｇ含む処方物（Ｇ＋ＥｔＯＨ５０）；２）ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４、エタノールおよびＣＤＢ４１２４を体重あたり２００ｍｇ／ｋｇ含む処方物（Ｇ＋ＥｔＯＨ２００）；ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４を含む処方物；３）ＧＥＬＵＣＩＲＥＲ  ４４／１４、ペセオールおよびＣＤＢ４１２４を体重あたり５０ｍｇ／ｋｇ含む処方物（Ｇ＋Ｐｅｃ５０）；４）ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４、ペセオールおよびＣＤＢ４１２４を体重あたり２００ｍｇ／ｋｇ含む処方物（Ｇ＋Ｐｅｃ２００）；５）ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４、ＰＥＧ４００およびＣＤＢ４１２４を体重あたり４０ｍｇ／ｋｇ含む処方物（Ｇ＋ＰＥＧ４０）；６）ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４、ＰＥＧ４００およびＣＤＢ４１２４を体重あたり２００ｍｇ／ｋｇ含む処方物（Ｇ＋ＰＥＧ２００）。
【００７３】
表３は、異なる処方物に関する異なる時点でのＣＤＢ４１２４測定のデータを提供する。
【００７４】
【表３】
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個々の処置のＡＵＣ（曲線下面積）の、他の処置のＡＵＣに対する比を表４に列挙する。
【００７５】
【表４】
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【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】ＧＥＬＵＣＩＲＥＲ  ４４／１４およびＰＥＧ４００を含む処方物対ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４およびペセオールを含む処方物におけるＣＤＢ４１２４のバイオアベイラビリティーの比較。
【図２】ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４を含む異なる処方物における、ＣＤＢ４１２４のバイオアベイラビリティーの比較。Ｇ＋ＥｔＯＨ５０−ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４、エタノールおよびＣＤＢ４１２４を体重あたり５０ｍｇ／ｋｇ含む処方物；Ｇ＋ＥｔＯＨ２００−ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４、エタノールおよびＣＤＢ４１２４を体重あたり２００ｍｇ／ｋｇ含む処方物；Ｇ＋Ｐｅｃ５０−ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４、ペセオールおよびＣＤＢ４１２４を体重あたり５０ｍｇ／ｋｇ含む処方物；Ｇ＋Ｐｅｃ２００−ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４、ペセオールおよびＣＤＢ４１２４を体重あたり２００ｍｇ／ｋｇ含む処方物；Ｇ＋ＰＥＧ４０−ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４、ＰＥＧ４００およびＣＤＢ４１２４を体重あたり４０ｍｇ／ｋｇ含む処方物；Ｇ＋ＰＥＧ２００−ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４、ＰＥＧ４００およびＣＤＢ４１２４を体重あたり２００ｍｇ／ｋｇ含む処方物。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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