(57)【要約】  本発明は、眼性酒さを含む眼科症状の治療を意図した製薬組成物の調製における、アベルメクチンファミリーまたはミルベマイシンファミリーの少なくとも１つの化合物の使用に関する。本発明のもう一つの主題は、眼性酒さの治療を意図した製薬組成物の調製における、イベルメクチンの使用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼性症状の治療を意図した独自の製薬組成物の調製における、唯一の活性成分としてのアベルメクチンファミリー及びミルベマイシンファミリーから選択される少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項２】
製薬組成物が眼性酒さの治療を意図していることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
製薬組成物が、目の焼けるような感覚またはヒリヒリ感、目の中の異物感、眼の乾燥感、光に対する感受性の増大、目のかすみ、眼瞼辺縁の毛細血管拡張症、マイボーム腺炎、眼瞼炎、霰粒腫、結膜充血、及び乳頭結膜炎から選択される症候の治療を意図していることを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
製薬組成物が眼瞼炎または結膜炎の治療を意図していることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
アベルメクチンファミリーの化合物が、イベルメクチン、インベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン、及びセラメクチンから選択されることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
ミルベマイシンファミリーの化合物が、レピメクチン、ミルベメクチン、ミルベマイシンオキシム、モキシデクチン、及びネマデクチンから選択されることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
選択される化合物がイベルメクチンであることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
組成物が局所的に投与されることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
組成物が経口的に投与されることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
組成物が洗眼液の形態で提供されることを特徴とする、請求項８に記載の使用。
【請求項１１】
組成物がゲル、ローション、膏薬、軟膏、溶液、または粉末の形態で提供されることを特徴とする、請求項８に記載の使用。
【請求項１２】
組成物が前記組成物の総重量に対して0.001-10重量%のイベルメクチンを含むことを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼性酒さを含む眼科症状の治療を意図した製薬組成物の調製における、アベルメクチンファミリーまたはミルベマイシンファミリーの少なくとも１つの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼性酒さは、酒さの粘膜兆候または症候と共存する場合にしばしば診断される（Browning D. J. and Proia A. D., Ocular Rosacea, Surv. Ophthalmol., 1986, 31, 145-58）。眼性酒さは、皮膚性酒さの重症度とは無関係である（Donshik P. C., Hoss D. M. and Ehlers W. H., Inflammatory and papulosquamous disorders of the skin and eye, Dermatologic Clinics, 1992, 3, 533-47）。
眼での発病の場合には男性よりも女性が影響を受けることを示す報告がある一方で、皮膚性酒さに関して性別による有意な差はない（Ramelet A. A., Rosacea: a reaction pattern associated with ocular lesions and headache, Arch. Dermatol., 1994, 130, 1448）。
【０００３】
眼性酒さに罹患した患者の20%までに及ぶ割合に関して、眼性の兆候及び症候は粘膜徴候の前に生じ得る。眼性酒さの診断のための関連症候は、以下のような：焼けるような感覚またはヒリヒリ感、異物感、眼の乾燥感、光に対する感受性の増大、目のかすみである。眼性酒さに罹患した患者において、最も重症度の低い臨床的徴候は、眼瞼辺縁の毛細血管拡張症、マイボーム腺炎、霰粒腫、結膜充血、及び乳頭結膜炎である（Donshik P. C., Hoss D. M. and Ehlers W. H., Inflammatory and papulosquamous disorders of the skin and eye, Dermatologic Clinics, 1992, 3, 533-47）。涙の量的不足及び細菌重複感染を有する眼の乾燥がしばしば存在する。
より重症なのは、表在性点状角膜炎及び間質性角膜炎の形態の角膜上での発病によってもたらされる問題であり、これは視力の低下、潰瘍形成、または穿孔へ発達し得る（Jenkins M. S., Brown S. I., Lempert S. L. and Weinberg R. J., Ocular Rosacea, Am. J. Ophthalmol., 1979, 88, 618-22）。
【０００４】
前述の眼球症状の原因は、特に、種々の微生物、例えば最も一般的なヒト外部寄生虫であるニキビダニ（Demodex folliculorum）等の存在を含む。しかし、すべての眼球症状が、この外部寄生虫の存在に関連するとは限らない。
【０００５】
眼科症状に含まれる眼性酒さが治療されない場合には、角膜に深刻な合併症が生じる可能性があり、これが視力に悪影響を及ぼし得る。
【０００６】
一般的に用いられる治療手段は、温湿布の適用、及び局所的抗生物質、例えばメトロニダゾールゲル等の適用である。著しい改善が得られるが、しばしばその後に結膜炎の形態の再発が続く。
【０００７】
経口用抗生物質、例えば塩酸テトラサイクリンまたはドキシサイクリン等も使用され得る。しかし、再発率は、6ヶ月間の治療後に66%程度である（Zug K.A., Palay D. A. and Rock B., Dermatologic diagnosis and treatment of itchy red eyelids, Surv. Ophthalmol., 1996, 40, 293-306）。時には数年間、実に一生涯さえ、維持療法が必要であることがよくある。サイクリンは抗炎症作用を有するが、治療効果を有さない。治療が長くなれば長くなるほど、耐性発生のリスクがより多く存在する（Quaterman M. J., Johnson D. W., Abele D. C., Lesher J. L., Hull D. S. and Davis L. S., Ocular rosacea, Arch. Dermatol., 1997, 133, 49-54）。抗炎症効果の損失は長期治療の間に起こり得、従って、短期治療（１〜２ヶ月にわたる）への関心が生じる。この治療は、眼への重度の発病の間、眼への後遺症のリスクのために、第一意図において（in first intention）使用される。
【０００８】
マクロライド（エリスロマイシン）類の抗生物質も使用され得るが、治療に対する反応は組織的ではない。
【０００９】
さらに、眼性酒さに罹患した患者はイソトレチノインを摂取してはならない。なぜならこの物質は眼科症状を悪化させるためである（Michel J. L., Valanconny C., Gain P., Motelimard N., Tchaplyguine F. and Cambazard F., Manifestations oculaires des retinoides ［Ocular Manifestations of retinoids］, Ann. Dermatol. Venereol., 1998, 125, 438-42）。
【００１０】
これらの治療はいずれも、眼性酒さの完全且つ永久的な回復を可能にしない。前記の点において、従って、眼性酒さの治療において改善した有効性を示し、且つ従来技術において記載されている副作用を示さない組成物を配合する必要がある。
【００１１】
イベルメクチンは、アベルメクチン類に属する2つの化合物、5-o-デメチル-22,23-ジヒドロアベルメクチンA1aと5-o-デメチル-22,23-ジヒドロアベルメクチンA1bの混合物である。これらは、22,23-ジヒドロアベルメクチンB1aと22,23-ジヒドロアベルメクチンB1bという名称でも知られている。イベルメクチンは、少なくとも80%の22,23-ジヒドロアベルメクチンB1aと20%未満の22,23-ジヒドロアベルメクチンB1bとを含む。この活性剤は、アベルメクチン類の一部である、ストレプトミセスavermitilisによって生成される大環状ラクトン群を形成する（Reynolds J. E. F.（Ed）, 1993, Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29th Edition, Pharmaceutical Press, London）。
【００１２】
1980年代半ばに、イベルメクチンは、獣医学的使用のための広域抗寄生虫医薬として提供された（Campbell W. C. et al. 1983, Ivermectin: a potent new antiparasitic agent, Science, 221, 823-828）。それは、大部分の一般的な腸内寄生虫（条虫を除いて）、大部分のダニ、及び少数のシラミに対して有効である。それは、無脊椎動物の神経及び筋肉細胞に存在するグルタミン酸依存性クロライドチャネルに対して特に高い親和性を示す。これらのチャネルへのその付着により、クロライドイオンの膜透過性の増大が促進され、神経または筋肉細胞の過分極が生じる。これが神経筋麻痺を引き起こし、ある種の寄生虫の死滅をもたらし得る。イベルメクチンはまた、他のリガンド依存性クロライドチャネル、例えばGABA（γ−アミノ酪酸）神経伝達物質等と相互作用する。
【００１３】
イベルメクチンは、とりわけ駆虫薬である。それは、ヒトにおける、回旋糸状虫によるオンコセルカ症、腸管糞線虫症（製品ストロメクトール（登録商標））、及びヒト疥癬の治療（Meinking T. L. et al., N. Engl. J. Med., 1995, Jul., 6, 331 (1), 26-30, The treatment of scabies with ivermectin）において、並びにバンクロフト糸状虫によるリンパ管フィラリア症に罹患した被験者において診断されたまたは疑わしい仔虫血症（microfilaraemia）の治療においてすでに記載されている。
【特許文献１】米国特許第6,133,310号
【非特許文献１】Campbell W. C. et al. 1983, Ivermectin: a potent new antiparasitic agent, Science, 221, 823-828
【非特許文献２】Meinking T. L. et al., N. Engl. J. Med., 1995, Jul., 6, 331 (1), 26-30, The treatment of scabies with ivermectin
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
さらに、米国特許第6,133,310号は、インベルメクチンと水との混合物からなるローションの原型（prototype）の形態での皮膚性酒さの治療におけるインベルメクチンの局所的使用を記載し、また一方で、インベルメクチンと賦形剤、例えばプロピレングリコールまたはラウリル硫酸ナトリウム等との混合物からなるクリームの原型の可能性を言及してはいるが、そのような製薬組成物について全く記載していない。これらの混合物は、概念実証の最初の結果との関連で使用された皮膚に適用されるべき実験的調製物と類似している。特に、この特許に開示されている事実は、眼性酒さの治療において産業上許容し得る製薬組成物の実現可能性及び有効性に関して当業者に何も教示していない。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本出願社は、驚くべきことに、アベルメクチンファミリーまたはミルベマイシンファミリーの化合物、とりわけイベルメクチンが、任意の原因の眼性症状、好ましくはニキビダニによる眼性症状、とりわけ眼性酒さの治療に適していることを見出した。
用語「治療」は、本発明によれば、ヒトにおける治療を意味すると解される。
【００１６】
従って、本発明の主題は、眼性症状、好ましくはニキビダニによる眼性症状、とりわけ眼性酒さの治療を意図した独自の製薬組成物の調製における、アベルメクチンファミリー及びミルベマイシンファミリーから選択される少なくとも1つの化合物の使用である。
【００１７】
用語「製薬組成物」は、本発明によれば、良好な美容上の品質と十分な期限（最低18ヶ月）を有する治療的活性物質を含む安定な組成物を意味すると解される。
【００１８】
本発明によれば、用語「独自の製薬組成物」は、眼性症状を治療するために、アベルメクチンファミリー及び／またはミルベマイシンファミリーの化合物を含む組成物を単独で使用することを意味すると解され、従って、他の製薬組成物との併用は除かれる。
【００１９】
好ましくは、本発明によれば、アベルメクチンファミリー及び／またはミルベマイシンファミリーの化合物は、眼性症状を治療するための組成物中に使用される唯一の活性成分であり、特に局所的または経口的に投与されるを問わず、本発明によれば、アベルメクチン及びミルベマイシン以外の活性成分は使用されない。
【００２０】
用語「アベルメクチン」は、特にイベルメクチン、インベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン、エマメクチン、及びセラメクチンから選択される化合物を意味すると解される。
【００２１】
用語「ミルベマイシン」は、特にレピメクチン、ミルベメクチン、ミルベマイシンオキシム、モキシデクチン、及びネマデクチンから選択される化合物を意味すると解される。
【００２２】
選択される化合物は、好ましくはイベルメクチンである。
【００２３】
本発明のもう一つの主題は、眼性症状、好ましくはニキビダニによる眼性症状、とりわけ眼性酒さの治療を意図した製薬組成物の調製における、イベルメクチンの使用である。
【００２４】
アベルメクチンファミリー及びミルベマイシンファミリーから選択される少なくとも1つの化合物、好ましくはイベルメクチンを含む本発明による製薬組成物は、特に目の焼けるような感覚またはヒリヒリ感、目の中の異物感、眼の乾燥感、光に対する感受性の増大、目のかすみ、眼瞼辺縁の毛細血管拡張症、マイボーム腺炎、霰粒腫、結膜充血、及び乳頭結膜炎から選択される眼性症候の治療を意図する。
【００２５】
本発明の他の態様によれば、アベルメクチンファミリー及びミルベマイシンファミリーから選択される少なくとも1つの化合物、好ましくはイベルメクチンを含む本発明による製薬組成物は、特に結膜炎または眼瞼炎の治療を意図する。
【００２６】
本発明による製薬組成物は、局所的、経口的、非経口的、または経直腸的な眼の治療を意図する。
【００２７】
局所的適用は、眼科系医薬の最も一般的な投与方法である。局所的経路により、目の中への点眼薬の滴下、または目への溶液、洗眼液、懸濁物、膏薬（salve）、軟膏（ointment）、ゲル、スプレー、気泡体、粉末、ローション、粘弾性溶液の適用、及び／または目の表面における固形物（含浸パッド、合成洗剤、またはワイプ）の配置が可能となる。それはまた、徐放を可能にするマイクロスフェアまたはナノスフェアの懸濁物、あるいは脂質またはポリマーから形成された小胞、あるいはポリマー性パッチ、及びヒドロゲルの形態でも提供され得る。局所的適用のためのこの組成物は、無水形態、水性形態、またはエマルジョンの形態で提供され得る。
【００２８】
局所的使用のための製薬組成物は、刺激がなく且つ眼の組織に適合性でなければならない。前記溶液は、あらゆる粒子のない無菌調製物である。前記懸濁物は、眼性滴下に適した液体溶媒中に固形粒子を含む無菌調製物である。前記軟膏は、半固体の無菌調製物である。
【００２９】
経口的には、当該製薬組成物は、液体、ペースト状、または固体の形態、粉末の形態、とりわけ徐放を可能にする糖衣錠、硬ゼラチンカプセル、シロップ、懸濁物、溶液、粉末、顆粒、エマルジョン、マイクロスフェアまたはナノスフェア、あるいは脂質またはポリマーから形成された小胞を含む錠剤の形態で提供され得る。
非経口的には、当該組成物は、座薬の形態で提供され得る。
【００３０】
本発明による組成物は、好ましくは、当該組成物の総重量に対して0.001-10重量%の、アベルメクチンファミリー及びミルベマイシンファミリーから選択される少なくとも1つの化合物、好ましくはイベルメクチンを含む。とりわけ、本発明による組成物は、当該組成物の総重量に対して0.01-5重量%の、アベルメクチンファミリー及びミルベマイシンファミリーから選択される少なくとも1つの化合物、好ましくはイベルメクチンを含む。
【００３１】
本発明の好ましい別の形態において、本発明による製薬組成物は、局所的使用のためのものである。
【００３２】
とりわけ、本発明による製薬組成物は、洗眼液または点眼薬の形態で提供される。用語「洗眼液」は、眼の結膜及び角膜への投与に特に適した液体調製物を意味すると解される。洗眼液は、約25-50マイクロリットルの容量の注入される小滴を特徴とする。
【００３３】
前述のように、本発明による製薬組成物は、眼に適用され得るために特定の条件を満たす必要がある。そのような条件は、特に、無菌性、無刺激性、及び眼の組織との適合性を含む。後者の基準は、皮膚に適用される組成物に対するものよりも獲得するのが難しく、特に皮膚に適用される組成物中に配合されているエタノールまたはグリコール等の化合物は眼科的使用のための組成物中に存在し得ない。
【００３４】
本発明による局所用組成物は、眼及び眼瞼における病変の症候を局所的作用によって直接的且つ特異的に治療することを可能にし、特に、眼のみを標的とするためより良好な効果を期待できる。
さらに、本発明による局所用組成物は、眼性酒さを治療するために投与される好ましくは唯一のものであり、活性成分間の相互作用を軽減し得、実に回避さえし得る。
【００３５】
本発明による製薬組成物は、不活性の添加物またはこれらの添加物の組合せ、例えば：
−湿潤剤、軟化剤；
−香味をよくするための剤；
−防腐剤；
−安定化剤；
−水分調節剤；
−pH調整剤；
−緩衝剤；
−浸透圧変更剤；
−乳化剤；
−増粘剤；及び
−抗酸化物質；
を付加的に含み得る。
【００３６】
当然、当業者であれば、本発明に本質的に付随する有利な特性が、考慮される付加物によって悪影響を受けない、あるいは実質的に受けないように、これらの組成物に添加されるべき任意の化合物を選択するように留意するであろう。
【００３７】
ここで、アベルメクチンファミリー及びミルベマイシンファミリーから選択される少なくとも1つの化合物を含む組成物の種々の配合を、例証として、且ついずれの制限性もなく提供する。
【実施例】
【００３８】
＜実施例１＞
−イベルメクチン            0.03%
−ポリソルベート80          2.00%
−塩化ベンザルコニウム      0.05%
−EDTA                      0.05%
−水                        100%とする残部
−緩衝系                    pH 6.3
【００３９】
＜実施例２＞
−イベルメクチン                        0.10%
−ポリソルベート80                      5.00%
−フェニルエチルアルコール              0.50%
−ヒドロキシプロピルセルロース          1.20%
−ソルビトール                          2.00%
−水                                    100%とする残部
−リン酸一ナトリウム                    
／亜硫酸ナトリウム七水和物（緩衝系） pH 6.5とする適量
【国際調査報告】
2009510049.tif 000002
2009510049.tif 000003
2009510049.tif 000004
2009510049.tif 000005