(57)【要約】本発明は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤と共に食物および／またはリトナビルまたはその薬学的に許容できる塩を投与することにより、ＨＩＶインテグラーゼを阻害する化合物の薬物動態を改善する方法を提供する。【選択図】図１
2009525265.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者におけるＨＩＶインテグラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容できる塩の薬物動態を改善するための医薬の製造のための、リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２】
患者における前記インテグラーゼ阻害剤が式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩である、請求項１記載の使用：
【化１】
2009525265.tif 000027
ここで、
環Ｃｙは、Ｃ３−１０炭素環基または複素環基であり、各基はＡ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
該複素環基は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の環であり；
Ａ群は、シアノ、フェニル、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルオキシ、−ＯＲａ１、−ＳＲａ１、−ＮＲａ１Ｒａ２、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２、−ＳＯ２ＮＲａ１Ｒａ２、−ＣＯＲａ３、−ＮＲａ１ＣＯＲａ３、−ＳＯ２Ｒａ３、−ＮＲａ１ＳＯ２Ｒａ３、−ＣＯＯＲａ１または−ＮＲａ２ＣＯＯＲａ３であり；
Ｒａ１およびＲａ２は、同一または異なって、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキルまたはベンジルであり；
Ｒａ３は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１は、Ｂ群から選択されるか、または、ハロゲンあるいはＢ群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｂ群は：
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０炭素環、
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい複素環基、
−ＯＲａ４、
−ＳＲａ４、
−ＮＲａ４Ｒａ５、
−ＣＯＮＲａ４Ｒａ５、
−ＳＯ２ＮＲａ４Ｒａ５、
−ＣＯＲａ６
−ＮＲａ４ＣＯＲａ６、
−ＳＯ２Ｒａ６、
−ＮＲａ４ＳＯ２Ｒａ６、
−ＣＯＯＲａ４または
−ＮＲａ５ＣＯＯＲａ６であり；
Ｒａ４およびＲａ５は、同一または異なって、それぞれ：
水素、
Ｃ１−４アルキル、
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０炭素環基または、
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい複素環基であり；
Ｒａ６は、
Ｃ１−４アルキル、
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０炭素環基または、
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい複素環基であり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３１は、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルファニル、ハロＣ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルオキシ基であり；
Ｘは、Ｃ−Ｒ３２またはＮであり；
Ｙは、Ｃ−Ｒ３３またはＮであり；
Ｒ３２およびＲ３３は、同一または異なって、それぞれ：
水素、
シアノ、
ニトロ、
ハロゲン、
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０炭素環基、
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい複素環基、ハロゲンまたはＢ群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、
−ＯＲａ７、
−ＳＲａ７、
−ＮＲａ７Ｒａ８、
−ＮＲａ７ＣＯＲａ９、
−ＣＯＯＲａ１０または
−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲａ１０Ｒａ１１であり；
Ｒａ７およびＲａ８は、同一または異なって、それぞれ水素、Ｂ群またはハロゲンあるいはＢ群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいＣ１−１０アルキルから選ばれ；
Ｒａ９は、Ｃ１−４アルキルであり；および
Ｒａ１０およびＲａ１１は、同一または異なって、それぞれ水素またはＣ１−４アルキルである。
【請求項３】
前記インテグラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容できる塩の血中濃度を増加させる、請求項１記載の使用。
【請求項４】
患者においてＨＩＶインテグラーゼを阻害するための医薬の製造のための、リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩および式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用：
【化２】
2009525265.tif 000028
ここで、
環Ｃｙは、Ｃ３−１０炭素環基または複素環基であり、各基はＡ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
該複素環基は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の環であり；
Ａ群は、シアノ、フェニル、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルオキシ、−ＯＲａ１、−ＳＲａ１、−ＮＲａ１Ｒａ２、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２、−ＳＯ２ＮＲａ１Ｒａ２、−ＣＯＲａ３、−ＮＲａ１ＣＯＲａ３、−ＳＯ２Ｒａ３、−ＮＲａ１ＳＯ２Ｒａ３、−ＣＯＯＲａ１または−ＮＲａ２ＣＯＯＲａ３であり；
Ｒａ１およびＲａ２は、同一または異なって、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキルまたはベンジルであり；
Ｒａ３は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１は、Ｂ群から選択されるか、または、ハロゲンあるいはＢ群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｂ群は：
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０炭素環、
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい複素環基、
−ＯＲａ４、
−ＳＲａ４、
−ＮＲａ４Ｒａ５、
−ＣＯＮＲａ４Ｒａ５、
−ＳＯ２ＮＲａ４Ｒａ５、
−ＣＯＲａ６
−ＮＲａ４ＣＯＲａ６、
−ＳＯ２Ｒａ６、
−ＮＲａ４ＳＯ２Ｒａ６、
−ＣＯＯＲａ４または
−ＮＲａ５ＣＯＯＲａ６であり；
Ｒａ４およびＲａ５は、同一または異なって、それぞれ：
水素、
Ｃ１−４アルキル、
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０炭素環基または、
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい複素環基であり；
Ｒａ６は、
Ｃ１−４アルキル、
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０炭素環基または、
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい複素環基であり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３１は、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルファニル、ハロＣ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルオキシ基であり；
Ｘは、Ｃ−Ｒ３２またはＮであり；
Ｙは、Ｃ−Ｒ３３またはＮであり；
Ｒ３２およびＲ３３は、同一または異なって、それぞれ：
水素、
シアノ、
ニトロ、
ハロゲン、
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０炭素環基、
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい複素環基、ハロゲンまたはＢ群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、
−ＯＲａ７、
−ＳＲａ７、
−ＮＲａ７Ｒａ８、
−ＮＲａ７ＣＯＲａ９、
−ＣＯＯＲａ１０または
−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲａ１０Ｒａ１１であり；
Ｒａ７およびＲａ８は、同一または異なって、それぞれ水素、Ｂ群またはハロゲンあるいはＢ群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいＣ１−１０アルキルから選ばれ；
Ｒａ９は、Ｃ１−４アルキルであり；および
Ｒａ１０およびＲａ１１は、同一または異なって、それぞれ水素またはＣ１−４アルキルである。
【請求項５】
前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩がＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である、請求項４記載の使用。
【請求項６】
前記式（Ｉ）の化合物が６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸である、請求項２〜５のいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
前記化合物またはその薬学的に許容できる塩およびリトナビルまたはその薬学的に許容できる塩が患者に単一の組成物として患者に投与される、請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
前記化合物またはその薬学的に許容できる塩およびリトナビルまたはその薬学的に許容できる塩が経口投与される、請求項１〜７のいずれか１項記載の使用。
【請求項９】
前記経口投与が一日一回である、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
前記患者が、スタブジン、エムトリシタビン、テノホビル、エムトリシタビン、アバカビル、ラミブジン、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ホスファジド、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、チプラナビル、サキナビル、インジナビル、アタザナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、サムプレナビル、ホスアンプレナビル、ロピナビル、リトナビル、エンフュヴィルタイド、フォジブジン  チドキシル、アロブジン、デクセルブシタビン、アプリシタビン、アムドキソビル、エルブシタビン（ＡＣＨ１２６４４３）、ラシビル（ラセミＦＴＣ、ＰＳ１−５００４）、ＭＩＶ−２１０、ＫＰ−１４６１、フォスアルブジン  チドキシル（ＨＤＰ９９．０００３）、ＡＶＸ７５６、ジオキソラン  チミン（ＤＯＴ）、ＴＭＣ−２５４０７２、ＩＮＫ−２０、４’−Ｅｄ４Ｔ、ＴＭＣ−１２５（エトラビリン）、カプラビリン、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン）、ＧＷ−６９５６３４、カラノライドＡ、ＢＩＬＲ３５５ＢＳおよびＶＲＸ８４０７７３、およびそれらの薬学的に許容できる塩からなる群から選ばれる１またはそれ以上の剤も投与される、請求項１〜９のいずれか１項記載の使用。
【請求項１１】
食物と共に投与されるべき治療有効量の化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩を患者に投与することを含む、該化合物の生物学的利用能を増加させるための医薬の製造のための、該化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項１２】
食物と共に投与されるべき治療有効量の化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩を患者に投与することを含む、患者における該化合物の吸収を増加させるための医薬の製造のための、該化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項１３】
前記投与が、化合物またはその薬学的に許容できる塩を食物なしで投与した場合よりも大きな化合物の最大血漿濃度を生じる、請求項１１または１２記載の使用。
【請求項１４】
前記投与が、化合物またはその薬学的に許容できる塩を食物なしで投与した場合よりも大きな化合物の時間０〜無限の血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）を生じる、請求項１１または１２記載の使用。
【請求項１５】
食物と共に投与されるべき治療有効量の化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩を患者に投与することを含む、患者においてレトロウイルスインテグラーゼの活性を阻害するための医薬の製造のための、該化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項１６】
食物と共に投与されるべき治療有効量の化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩を患者に投与することを含む、患者におけるレトロウイルス感染症の治療または予防のための医薬の製造のための、該化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項１７】
前記レトロウイルスがヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）である、請求項１５または１６記載の使用。
【請求項１８】
前記治療有効量が約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇである、請求項１１〜１１７のいずれか１項記載の使用。
【請求項１９】
前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、飲食の約１時間前から飲食の約２時間後の間に投与される、請求項１１〜１９のいずれか１項記載の使用。
【請求項２０】
前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、飲食と実質的に同時に投与される、請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、飲食直後および飲食の約１時間後までに投与される、請求項１９記載の使用。
【請求項２２】
前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が医薬組成物で投与される、請求項１１〜２１のいずれか１項記載の使用。
【請求項２３】
前記医薬組成物が錠剤の単位投与形態である、請求項２２記載の使用。
【請求項２４】
前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が経口投与される、請求項１１〜２３のいずれか１項記載の使用。
【請求項２５】
（１）６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体を含有する医薬組成物；（２）処方情報；および（３）容器を含み、該処方情報が、食物と共に６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩を投与することに関する助言を含む、キット。
【請求項２６】
前記処方情報が、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の生物学的利用能が食物なしよりも食物と共に投与した場合に増加するという記載を含む、請求項２５記載のキット。
【請求項２７】
前記処方情報が、飲食の約１時間前から飲食の約２時間後の間に６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩を投与することに関する助言を含む、請求項２５記載のキット。
【請求項２８】
前記処方情報が、飲食と実質的に同時に６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩を投与することに関する助言を含む、請求項２５記載のキット。
【請求項２９】
前記処方情報が、飲食直後および飲食後約１時間までに６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩を投与することに関する助言を含む、請求項２５記載のキット。
【請求項３０】
前記医薬組成物が錠剤の単位投与形態である、請求項２５〜２９のいずれか１項記載のキット。
【請求項３１】
前記医薬が食物と共に患者に投与するためのものである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の使用。
【請求項３２】
前記医薬が単位投与形態の錠剤として処方される、請求項１〜１０のいずれか１項記載の使用。
【請求項３３】
リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩をさらに含む、請求項２５〜２９のいずれか１項記載のキット。
【請求項３４】
リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩と共に投与されるべきその医薬が食物と共に投与される場合、患者における化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の生物学的利用能を増加させるための医薬の製造のための、化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項３５】
リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩と共に投与されるべきその医薬が食物と共に投与される場合、患者における化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の吸収を増加させるための医薬の製造のための、化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項３６】
リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩と共に投与されるべきその医薬が食物と共に投与される場合、患者においてレトロウイルスインテグラーゼの活性を阻害するための医薬の製造のための、化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項３７】
リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩と共に投与されるべきその医薬が食物と共に投与される場合、患者におけるレトロウイルス感染症の治療または予防のための医薬の製造のための、化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項３８】
患者におけるＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の薬物動態を改善するための、リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩を含有する医薬組成物。
【請求項３９】
食物と共に投与されるべきである、請求項３８記載の医薬組成物。
【請求項４０】
食物と共に投与されるべき、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の生物学的利用能を増加させるための、該化合物またはその薬学的に許容できる塩を含有する医薬組成物。
【請求項４１】
食物と共に投与されるべき、患者における６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の吸収を増加させるための、該化合物またはその薬学的に許容できる塩を含有する医薬組成物。
【請求項４２】
食物と共に投与されるべき、患者においてレトロウイルスインテグラーゼの活性を阻害するための、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩を含有する医薬組成物。
【請求項４３】
食物と共に投与されるべき、患者におけるレトロウイルス感染症の治療または予防のための、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩を含有する医薬組成物。
【請求項４４】
リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩と共に投与されるべきである、請求項４０〜４３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項４５】
患者におけるＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の薬物動態を改善するための、リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩を含有する抗レトロウイルス剤。
【請求項４６】
食物と共に投与されるべきである、請求項４５記載の抗レトロウイルス剤組成物。
【請求項４７】
食物と共に投与されるべき、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の生物学的利用能を増加させるための、該化合物またはその薬学的に許容できる塩を含有する抗レトロウイルス剤組成物。
【請求項４８】
食物と共に投与されるべき、患者における６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の吸収を増加させるための、該化合物またはその薬学的に許容できる塩を含有する抗レトロウイルス剤。
【請求項４９】
食物と共に投与されるべき、患者においてレトロウイルスインテグラーゼの活性を阻害するための、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩を含有する抗レトロウイルス剤。
【請求項５０】
食物と共に投与されるべき、患者におけるレトロウイルス感染症の治療または予防のための、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩を含有する抗レトロウイルス剤。
【請求項５１】
リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩と共に投与されるべきである、請求項４７〜５０のいずれか１項記載の抗レトロウイルス剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の優先権
本出願は、米国仮特許出願第６０／７５５，０３９号（２００５年１２月３０日出願）；第６０／７５６，６３１号（２００６年１月６日出願）；および６０／７６３，９０１号（２００６年２月１日出願）の優先権を請求する。
【０００２】
発明の背景
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）として知られているレトロウイルスによる感染は、深刻な人々の健康の問題として継続している。ＨＩＶ感染症を治療する方法は、ウイルスのライフサイクルに必須であるウイルス酵素の活性を阻害する医薬の投与を含む。
【０００３】
リトナビル（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）−カルボニル）−Ｌ−バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドキロキシヘキサン）は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤であって、国際特許出願公開番号ＷＯ１９９４／１４４３６号および米国特許第５，５６７,８２３号に開示されている手段によって合成され得る。プロテアーゼ阻害剤として、リトナビルはヒトのＨＩＶ感染を阻害するのに有効であり得る。リトナビルはまた、多くの薬物の代謝経路に関与する代謝酵素シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ、特に、３Ａ４アイソフォーム（ＣＹＰ  ３Ａ４）の阻害剤として示されている。米国特許第５，５４１，２０６号、第５,６３５,５２３号、第５,６４８,４９７号、第５,６７４,８８２号、第５,８４６,９８７号および第５,８８６,０３６号を参照されたい。
【０００４】
プロテアーゼ阻害剤はシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝され、不利な薬物動態および所望よりもより頻繁でより高い用量の必要性をもたらす。そのような薬物を、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによる代謝を阻害する医薬と共に投与すると、薬物の薬物動態を改善する（例、半減期、ピーク血漿濃度までの時間、および血中濃度を増加させる）ことができる。
【０００５】
リトナビルは、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって代謝される特定のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の薬物動態を改善するのに使用され得る。米国特許第６，０３７，１５７号および第６，７０３，４０３号を参照されたい。リトナビルとシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ、特にＰ４５０  ３Ａ４アイソフォーム（アイソザイム）によって代謝される薬物との併用は、そのような薬物の薬物動態の改善を引き起こすかもしれない。より詳細には、リトナビルとシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって代謝される他のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤との併用は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の薬物動態の改善という結果になり得る。このタイプの併用療法において、リトナビルは、治療量以下の投薬量、すなわち、ウイルスの複製を有意に抑制するために使用されるよりも少ないが、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼを阻害して別のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の薬物動態を高めるためには十分に高い投薬量で使用され得る。
【０００６】
化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を含む一連の４−オキソキノリンは、抗ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）剤として認識されている。２００３年１１月２０日に出願された米国特許出願シリアル番号１０／４９２，８３３号（米国特許出願公開番号２００５／０２３９８１９号として公開されている）を参照されたい。特に、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸は、ＨＩＶのインテグラーゼタンパク質に対する阻害活性を有すると記載されている。同文献。ＨＩＶは、レトロウイルスファミリーに属し、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)の原因物質である。従って、体内のＨＩＶのウイルス量、ウイルスゲノムまたは複製を減少させる医薬品は、ＡＩＤＳの治療または予防に有効であり得る。
【０００７】
現在、患者におけるインテグラーゼ阻害剤（例えば、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸）の生物学的利用能または吸収を増加させてそれらの治療効果を増大させるのに有用な医薬および方法が必要とされている。特に、そのようなインテグラーゼ阻害剤の薬物動態を改善し、その結果、許容できる治療効果が毎日１回の投与で達成できる医薬および方法が必要とされている。一般的に、ＨＩＶ感染症の治療に有用な薬物（例、インテグラーゼ阻害剤）の薬物動態の改善もまた必要である。
【発明の開示】
【０００８】
発明の要旨
本発明は、４−オキソキノリン化合物の薬物動態の改善方法に関する。本発明はさらに、レトロウイルスインテグラーゼの阻害方法、特にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）インテグラーゼの阻害方法、およびレトロウイルス感染、特にＨＩＶ感染の阻害方法に関する。
【０００９】
一つの態様において、本発明は、患者におけるインテグラーゼ阻害剤（例えば、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（化合物１））の生物学的利用能または吸収を増加させてそれらの治療効果を増大させるのに有用な医薬および方法を提供する。
【００１０】
【化１】
2009525265.tif 000003
【００１１】
一つの態様において、本発明は、化合物１のようなインテグラーゼ阻害剤の薬物動態を、リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩と共に該インテグラーゼ阻害剤を患者に投与することによって改善する方法を提供する。
【００１２】
一つの態様において、本発明は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の薬物動態を改善する方法を提供し、当該方法は、該阻害剤を必要とする患者に、有効ブースト量のリトナビルまたはその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、その結果、該阻害剤は、リトナビルを追加しないよりもより効果のある薬物動態プロファイルを有する。
【００１３】
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）による４−オキソキノリン化合物の薬物動態を改善する方法を提供し：
【００１４】
【化２】
2009525265.tif 000004
【００１５】
ここで、
環Ｃｙは、Ｃ３−１０炭素環基または複素環基であり、各基はＡ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
該複素環基は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の環であり；
Ａ群は、シアノ、フェニル、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルオキシ、−ＯＲａ１、−ＳＲａ１、−ＮＲａ１Ｒａ２、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２、−ＳＯ２ＮＲａ１Ｒａ２、−ＣＯＲａ３、−ＮＲａ１ＣＯＲａ３、−ＳＯ２Ｒａ３、−ＮＲａ１ＳＯ２Ｒａ３、−ＣＯＯＲａ１または−ＮＲａ２ＣＯＯＲａ３であり；
Ｒａ１およびＲａ２は、同一または異なって、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキルまたはベンジルであり；
Ｒａ３はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１は、Ｂ群から選択されるか、または、ハロゲンあるいはＢ群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｂ群は：
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０炭素環、
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい複素環基、
−ＯＲａ４、
−ＳＲａ４、
−ＮＲａ４Ｒａ５、
−ＣＯＮＲａ４Ｒａ５、
−ＳＯ２ＮＲａ４Ｒａ５、
−ＣＯＲａ６、
−ＮＲａ４ＣＯＲａ６、
−ＳＯ２Ｒａ６、
−ＮＲａ４ＳＯ２Ｒａ６、
−ＣＯＯＲａ４または
−ＮＲａ５ＣＯＯＲａ６であり；
Ｒａ４およびＲａ５は、同一または異なってそれぞれ：
水素、
Ｃ１−４アルキル、
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０炭素環基または、
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい複素環基であり；
Ｒａ６は、
Ｃ１−４アルキル、
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０炭素環基または、
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい複素環基であり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３１は、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルファニル、ハロＣ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルオキシ基であり；
Ｘは、Ｃ−Ｒ３２またはＮであり；
Ｙは、Ｃ−Ｒ３３またはＮであり；
Ｒ３２およびＲ３３は、同一または異なってそれぞれ：
水素、
シアノ、
ニトロ、
ハロゲン、
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０炭素環基、
Ａ群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい複素環基、ハロゲンまたはＢ群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、
−ＯＲａ７、
−ＳＲａ７、
−ＮＲａ７Ｒａ８、
−ＮＲａ７ＣＯＲａ９、
−ＣＯＯＲａ１０または
−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲａ１０Ｒａ１１であり；
Ｒａ７およびＲａ８は、同一または異なって、それぞれ水素、Ｂ群またはハロゲンあるいはＢ群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいＣ１−１０アルキルから選ばれ；
Ｒａ９は、Ｃ１−４アルキルであり；および
Ｒａ１０およびＲａ１１は、同一または異なって、それぞれ水素またはＣ１−４アルキルであり、
当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩およびリトナビルまたはその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００１６】
一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬物動態を改善する方法を提供し、当該方法は、該化合物またはその薬学的に許容できる塩を必要とする患者に、有効量のリトナビルまたはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む。
【００１７】
一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の血漿濃度を、該化合物またはその薬学的に許容できる塩で処置されるべき患者において増加させる方法を提供し、当該方法は、該化合物またはその薬学的に許容できる塩を必要とする患者に、有効量のリトナビルまたはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む。
【００１８】
一つの態様において、本発明は、ＨＩＶインテグラーゼを阻害する処置を必要とする患者においてＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法を提供し、当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩および有効量のリトナビルまたはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む。
【００１９】
一つの態様において、本発明は、患者における化合物１の生物学的利用能を増加させる方法を提供する。当該方法は、治療有効量の化合物１を食物と共に患者に投与することを含む。該化合物の生物学的利用能の増加は、食物なしで該化合物を投与した場合と比較して、最大血漿濃度の増加または血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）の増加により観察され得る。
【００２０】
一つの態様において、本発明は、治療有効量の化合物１を食物と共に患者に投与することを含む、患者における化合物１の吸収を増加させる方法を提供する。化合物の吸収は、化合物の投与後の血流中で到達される濃度により測定され得る。吸収の増加は、食物なしで化合物を投与した場合と比較して、最大血漿濃度の増加または血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）の増加により観察され得る。
【００２１】
一つの態様において、本発明は、治療有効量の化合物１を食物と共に患者に投与することを含む、患者におけるレトロウイルスインテグラーゼの活性を阻害する方法を提供する。
【００２２】
一つの態様において、本発明は、治療有効量の化合物１を食物と共に患者に投与することを含む、患者におけるレトロウイルス感染症の治療または予防の方法を提供する。
【００２３】
一つの態様において、本発明は、（１）化合物１またはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体を含有する医薬組成物；（２）処方情報；および（３）容器を含むキットを提供する。処方情報は、化合物１を食物と共に投与することに関する患者への助言注意または指示を含む。
【００２４】
他の態様において、本発明は、化合物１のようなインテグラーゼ阻害剤、処方情報（該処方情報は、化合物を投与してその生物学的利用能を改善することに関する情報を含む）および容器を含むキットを提供する。
【００２５】
一つの態様において、本発明は、化合物１のようなインテグラーゼ阻害剤の薬物動態を、リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩および食物と共に該インテグラーゼ阻害剤を患者に投与することによって改善する方法を提供する。
【００２６】
一つの態様において、本発明は、治療有効量の化合物１をリトナビルおよび食物と共に患者に投与することを含む、患者における化合物１の生物学的利用能を増加させる方法を提供する。
【００２７】
一つの態様において、本発明は、治療有効量の化合物１をリトナビルおよび食物と共に患者に投与することを含む、患者における化合物１の吸収を増加させる方法を提供する。
【００２８】
一つの態様において、本発明は、治療有効量の化合物１をリトナビルおよび食物と共に患者に投与することを含む、患者においてレトロウイルスインテグラーゼの活性を阻害する方法を提供する。
【００２９】
一つの態様において、本発明は、治療有効量の化合物１をリトナビルおよび食物と共に患者に投与することを含む、患者におけるレトロウイルス感染症の治療または予防の方法を提供する。
【００３０】
一つの態様において、本発明は、患者におけるＨＩＶインテグラーゼ阻害剤（例、式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に許容できる塩の薬物動態を改善するための医薬の製造のための、リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
【００３１】
一つの態様において、本発明は、患者においてＨＩＶインテグラーゼを阻害するための医薬の製造のための、リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩および式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
【００３２】
一つの態様において、本発明は、化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の生物学的利用能を増加させるための医薬の製造のための、該化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供し、食物と共に投与されるべき治療有効量の該化合物またはその薬学的に許容できる塩を患者に投与することを含む。
【００３３】
一つの態様において、本発明は、患者における化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の吸収を増加させるための医薬の製造のための、該化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供し、食物と共に投与されるべき治療有効量の該化合物またはその薬学的に許容できる塩を患者に投与することを含む。
【００３４】
一つの態様において、本発明は、患者においてレトロウイルスインテグラーゼの活性を阻害するための医薬の製造のための、化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供し、食物と共に投与されるべき治療有効量の該化合物またはその薬学的に許容できる塩を患者に投与することを含む。
【００３５】
一つの態様において、本発明は、患者におけるレトロウイルス感染症の治療または予防のための医薬の製造のための、化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供し、食物と共に投与されるべき治療有効量の該化合物またはその薬学的に許容できる塩を患者に投与することを含む。
【００３６】
一つの態様において、本発明は、（１）６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体を含有する医薬組成物；（２）処方情報；および（３）容器を含むキットを提供し；前記処方情報は、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩を食物と共に投与することに関する助言を含む。一つの態様において、当該キットは、リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩を必要に応じてさらに含むことができる。
【００３７】
一つの態様において、本発明は、リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩と共に投与されるべきその医薬が食物と共に投与される場合、患者における化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の生物学的利用能を増加させるための医薬の製造のための、化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
【００３８】
一つの態様において、本発明は、リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩と共に投与されるべきその医薬が食物と共に投与される場合、患者における化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の吸収を増加させるための医薬の製造のための、化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
【００３９】
一つの態様において、リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩と共に投与されるべきその医薬が食物と共に投与される場合、患者においてレトロウイルスインテグラーゼの活性を阻害するための医薬の製造のための、化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
【００４０】
一つの態様において、本発明は、リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩と共に投与されるべきその医薬が食物と共に投与される場合、患者におけるレトロウイルス感染症の治療または予防のための医薬の製造のための、化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
【００４１】
一つの態様において、本発明は、患者におけるＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の薬物動態を改善するための、リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩を含有する医薬組成物を提供する。
【００４２】
一つの態様において、本発明は、食物と共に投与されるべき、化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の生物学的利用能を増加させるための、該化合物またはその薬学的に許容できる塩を含有する医薬組成物を提供する。
【００４３】
一つの態様において、本発明は、食物と共に投与されるべき、患者における化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の吸収を増加させるための、該化合物またはその薬学的に許容できる塩を含有する医薬組成物を提供する。
【００４４】
一つの態様において、本発明は、食物と共に投与されるべき、患者においてレトロウイルスインテグラーゼの活性を阻害するための、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩を含有する医薬組成物を提供する。
【００４５】
一つの態様において、本発明は、食物と共に投与されるべき、患者におけるレトロウイルス感染症の治療または予防のための、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩を含有する医薬組成物を提供する。
【００４６】
一つの態様において、本発明は、患者におけるＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の薬物動態を改善するための、リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩を含有する抗レトロウイルス剤を提供する。
【００４７】
一つの態様において、本発明は、食物と共に投与されるべき、化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の生物学的利用能を増加させるための、該化合物またはその薬学的に許容できる塩を含有する抗レトロウイルス剤組成物を提供する。
【００４８】
一つの態様において、本発明は、食物と共に投与されるべき、患者における化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の吸収を増加させるための、該化合物またはその薬学的に許容できる塩を含有する抗レトロウイルス剤を提供する。
【００４９】
一つの態様において、本発明は、食物と共に投与されるべき、患者においてレトロウイルスインテグラーゼの活性を阻害するための、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩を含有する抗レトロウイルス剤を提供する。
【００５０】
一つの態様において、本発明は、食物と共に投与されるべき、患者におけるレトロウイルス感染症の治療または予防のための、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩を含有する抗レトロウイルス剤を提供する。
【００５１】
一つの態様において、本発明は、インテグラーゼ応答性状（例、ＨＩＶ感染症のようなレトロウイルス感染症、または、ＡＩＤＳ）の処置中にインテグラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容できる塩の強化された生物学的利用能を達成するための、食物と共に経口投与するための医薬の製造のための、インテグラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
【００５２】
一つの態様において、本発明は、インテグラーゼ応答性状（例、ＨＩＶ感染症のようなレトロウイルス感染症、または、ＡＩＤＳ）の処置中にインテグラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容できる塩の増加した吸収を達成するための、食物と共に経口投与するための医薬の製造のための、インテグラーゼ阻害剤（例、化合物１のような式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
【００５３】
一つの態様において、本発明は、インテグラーゼ応答性状（例、ＨＩＶ感染症のようなレトロウイルス感染症、または、ＡＩＤＳ）の処置のための、リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩と共に投与するための医薬の製造のための、インテグラーゼ阻害剤（例、化合物１のような式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
【００５４】
一つの態様において、本発明は、インテグラーゼ応答性状（例、ＨＩＶ感染症のようなレトロウイルス感染症、または、ＡＩＤＳ）の処置のための、インテグラーゼ阻害剤（例、化合物１のような式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に許容できる塩と共に投与するための医薬の製造のための、リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
【００５５】
一つの態様において、本発明は、インテグラーゼ応答性状（例、ＨＩＶ感染症のようなレトロウイルス感染症、または、ＡＩＤＳ）の処置のための医薬の製造のための、インテグラーゼ阻害剤（例、化合物１のような式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に許容できる塩およびリトナビルまたはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
【００５６】
一つの態様において、本発明は、インテグラーゼ応答性状（例、ＨＩＶ感染症のようなレトロウイルス感染症、または、ＡＩＤＳ）の処置のための、インテグラーゼ阻害剤（例、化合物１のような式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に許容できる塩と共に投与するための医薬の製造のための、リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
【００５７】
一つの態様において、本発明は、インテグラーゼ応答性状（例、ＨＩＶ感染症のようなレトロウイルス感染症、または、ＡＩＤＳ）の処置のための、リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩と共に投与するためおよび食物と共に投与するための医薬の製造のための、インテグラーゼ阻害剤（例、化合物１のような式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
【００５８】
一つの態様において、本発明は、インテグラーゼ応答性状（例、ＨＩＶ感染症のようなレトロウイルス感染症、または、ＡＩＤＳ）の処置のための、インテグラーゼ阻害剤（例、化合物１のような式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に許容できる塩と共に投与するためおよび食物と共に投与するための医薬の製造のための、リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
【００５９】
本発明のこれらおよび他の利点、ならびに追加の本発明の特徴は、本明細書に提供した発明の詳細から明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６０】
発明の詳細な説明
リトナビル効果
式（Ｉ）の化合物はＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である。式（Ｉ）の化合物の特異的な群は、式（ＩＩ）の化合物である：
【００６１】
【化３】
2009525265.tif 000005
【００６２】
ここで、
Ｒ４およびＲ６は、同一または異なって、それぞれ群Ａから選ばれ；
Ｒ５は、水素またはＡ群から選ばれ；
またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、それらが結合しているベンゼン環に縮合する環を形成し；
ｍは０〜３であり；および
Ｒ１、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、それぞれ式（Ｉ）中と同一に定義され；
但し、ｍが２または３のとき、各ｍのＲ６は同一または異なってもよい。
【００６３】
式（Ｉ）の好ましい化合物は化合物１である：
【００６４】
【化４】
2009525265.tif 000006
【００６５】
式（Ｉ）の化合物は、米国特許出願公開番号ＵＳ２００５／０２３９８１９号（これは、その全体が本明細書中に援用される）に記載されている。化合物１は、本文献の第７６頁、実施例４〜３２に見出され得る。式（Ｉ）および式（ＩＩ）の本化合物および他の化合物の調製方法および使用方法もまた、本文献中に記載されている。
【００６６】
本発明の１つの態様によると、リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩を薬物と共に投与することにより、該薬物（またはその薬学的に許容できる塩）の薬物動態を改善する方法が開示されている。薬物は、好ましくはＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である。さらに、薬物は、好ましくはシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される。投与するとき、２つの剤は、同時または異なる時間（例、同時に、連続的にまたは逐次的に）に投与される別個の組成物として処方され得るか、またはそれらは単一の組成物として処方および投与され得る。
【００６７】
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝され、リトナビルと共の投与の利益を享受する特定のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、米国特許第６，０３７，１５７号および第６，７０３，４０３号（これらは、それらの全体が本明細書中に参考として援用される）に記載されている。これらの特許は、リトナビルと共に使用され得る処方計画および投与計画を記載している。
【００６８】
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤についての処方計画および投与計画は、米国特許出願公開番号ＵＳ２００４／０１６７１２４号（これは、その全体が本明細書中に参考として援用される）に見出され得る。前記計画は、ここに記載されている本願発明に適用され得る。併用療法の場合には、例えば、約２０ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１のような式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、一日あたり約１０ｍｇ〜約１２００ｍｇのリトナビルと共に投与され得る。本発明の１つの特定の態様において、約２０ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１のような式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、一日あたり約１０ｍｇ〜約６００ｍｇのリトナビルと共に投与され得る。本発明の態様において、化合物１の適切な用量は、約２０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、８５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇまたは２００ｍｇであり、より特定すると約８５ｍｇ、約１２５ｍｇまたは約１５０ｍｇである。本発明の態様において、リトナビルの適切な用量は、約２０ｍｇ〜約２００ｍｇの間であり、特に約５０ｍｇ〜約１２５ｍｇの間であり、より特定すると約１００ｍｇである。しかしながら、各剤のより高い投薬量およびより低い投薬量が有効であり得る。
【００６９】
毎日の投与の１つの態様において、化合物１およびリトナビルの好ましい量は、ＩＣ９５（例えば、たんぱく質結合で調整したインビトロＩＣ９５  １００ｎＭ）を超えて２４時間保持する化合物１の血液濃度を達成できる投薬量である。
【００７０】
毎日の投与の１つの態様において、化合物１およびリトナビルの好ましい量は、ＥＣ９０（例えば、Ｅｍａｘモデルにおいておよそ１７０ｎｇ／ｍｌ）を超えて２４時間保持する化合物１の血液濃度を達成できる投薬量である。
【００７１】
１つの態様において、化合物１の好ましい量は、患者に与えた場合、抗ＨＩＶ活性としてＨＩＶ  ＲＮＡの平均減少が１．５ｌｏｇ１０コピー／ｍｌ、好ましくは２．０ｌｏｇ１０より大きいことを達成できる投薬量である。
【００７２】
特定の態様では、本発明は、そのような処置を必要とする患者において、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤（またはその薬学的に許容できる塩）、特に、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ、より特定するとＣＹＰ  ３Ａ４アイソフォームにより代謝されるＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の薬物動態を、リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩を該インテグラーゼ阻害剤と共に投与または同時投与することにより改善する方法を提供する。リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容できる塩（これは、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される）のこのような組み合わせは、患者においてＨＩＶインテグラーゼを阻害するのに有用であり、また、患者におけるＨＩＶ感染またはＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）の阻害、処置または予防に有用である。
【００７３】
患者は、あらゆる生物、特に哺乳類（例、人間）を含む。
【００７４】
本発明の１つの側面は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の薬物動態をブーストするのに有効な量のリトナビルの使用を提供する。リトナビルの有効量、すなわち、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤をブーストするのに必要とされる量は、単独で使用した場合のそのプロファイルと比較したとき、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の薬物動態プロファイルを改善するのに必要な量である。阻害剤は、リトナビルの追加がないときよりも、より良い効果的な薬物動態プロファイルを有する。インテグラーゼ阻害剤をブーストするために使用されるリトナビルの量は、治療量以下（例、患者におけるＨＩＶ感染を治療的に処置するために通常使用されるリトナビルの量を下回る投薬量）である。リトナビルのブースト用量は、ＨＩＶ感染症を治療するための治療量以下であるが、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の代謝の調節をもたらすのに十分に高く、その結果、患者におけるそれらの曝露は、増加した生物学的利用能、増加した血中濃度、増加した半減期、増加したピーク血漿濃度までの時間、増加した／より速いＨＩＶインテグラーゼの阻害および／または減少した系統的なクリアランスによってブーストされる。
【００７５】
化合物１は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ、特に、ＣＹＰ  ３Ａアイソフォームにより代謝されるＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である。リトナビルは式（Ｉ）の化合物ならびに他のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の薬物動態をブーストするのに使用することができることが、現在見出されている。リトナビルは、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ（例えば、ＣＹＰ  ３Ａアイソフォーム）により代謝されるインテグラーゼ阻害剤の効果をブーストするのに特に有用である。そのようなブーストの程度は、予想外に多大であった。リトナビルは、これらの化合物の初回通過効果を制限することができる。リトナビルはまた、これらの化合物の第２回通過（全身または肝代謝／クリアランス）効果も制限し得る。
【００７６】
本発明の方法によると、インテグラーゼ阻害剤（または式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に許容できる塩はまた、ウイルス感染症を治療するのに有用な１またはそれ以上の他の剤、例えば、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、エムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、テノホビル（ｔｅｎｏｆｏｖiｒ）、エムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）、ラミブジン（ｌａｍiｖｕｄｉｎｅ）、ジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）、ホスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄｅ）、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、アタザナビル（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆiｎａｖｉｒ）、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、サムプレナビル（ｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、ホスアンプレナビル（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、エンフュヴィルタイド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、フォジブジン  チドキシル（Ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ  ｔｉｄｏｘｉｌ）、アロブジン（Ａｌｏｖｕｄｉｎｅ）、デクセルブシタビン（Ｄｅｘｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎｅ）、アプリシタビン（Ａｐｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、アムドキソビル（Ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）、エルブシタビン（Ｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎｅ）（ＡＣＨ１２６４４３）、ラシビル（Ｒａｃｉｖｉｒ）（ラセミＦＴＣ、ＰＳ１−５００４）、ＭＩＶ−２１０、ＫＰ−１４６１、フォスアルブジン  チドキシル（ｆｏｓａｌｖｕｄｉｎｅ  ｔｉｄｏｘｉｌ）（ＨＤＰ９９．０００３）、ＡＶＸ７５６、ジオキソラン  チミン（Ｄｉｏｘｏｌａｎｅ  Ｔｈｙｍｉｎｅ）（ＤＯＴ）、ＴＭＣ−２５４０７２、ＩＮＫ−２０、４’−Ｅｄ４Ｔ、ＴＭＣ−１２５（エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ））、カプラビリン（Ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ）、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ））、ＧＷ−６９５６３４、カラノライドＡ（Ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ  Ａ）、ＢＩＬＲ３５５ＢＳおよびＶＲＸ８４０７７３、またはそれらの薬学的に許容できる塩と共に投与され得る。上記リストはいくつかの化合物について商標を含むが、商標への言及は、出所にかかわらず、内在的な活性な化学物質をも含むと理解されるべきである。本発明のキットはまた、必要に応じて、上記リストから選ばれる１またはそれ以上の他の剤をさらに含み得る。
【００７７】
本発明の１つの態様において、本発明の方法は、テノホビルＤＦ（ＴＤＦ）、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、アバカビル（ＡＢＣ）、アタザナビル（ＡＴＶ）、ロピナビル（ＬＰＶ）、サキナビル（ＳＱＶ）、チプラナビル（ＴＰＶ）、ホスアンプレナビル（ＦｏｓＡＰＶ）およびエファビレンツ（ＥＦＶ）から選ばれる１またはそれ以上の他の剤の投与をさらに含む。本発明のキットはまた、必要に応じて、上記リストから選ばれる１またはそれ以上の他の剤をさらに含み得る。
【００７８】
本発明はまた、（ｉ）インテグラーゼ阻害剤（例、化合物１）またはその薬学的に許容できる塩、（ｉｉ）リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩、（ｉｉｉ）処方情報、および（ｉｉｉ）１またはそれ以上の容器を含むキットを提供する。処方情報は、本発明のおよび／またはそうでなければ本明細書で議論した方法に従う処方情報を提供し得る。本発明の態様において、処方情報は、インテグラーゼ阻害剤の薬物動態を改善するために、インテグラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容できる塩をリトナビルと共に投与することを含む。
【００７９】
代表的なインテグラーゼ阻害剤の生物学的利用能に対するリトナビルの効果を、以下の限定されない実施例により例示する。
【００８０】
＜実施例１．化合物１の薬物動態に対するリトナビルブーストの効果＞
化合物１の定常状態での薬物動態に対する１００ｍｇのリトナビル（ＲＴＶ）の同時投与の効果を測定した。化合物１の単回投与および複数回投与の薬物動態もまた測定した。単独投与したおよびＲＴＶと共に投与した化合物１の複数回投与の安全性もまた測定した。
【００８１】
＜方法＞
調査は、非盲検の、固定シーケンスの、クロスオーバーの、薬物動態研究を１２人の被験者で行った。被験者は、包括的に、年齢１８〜４５歳の間の健康な男性および妊娠していない授乳していない女性である。
【００８２】
調査の期間は２０日であり、１〜１０日目までの期間１および１１〜２０日目までの期間２である。追跡の連絡を２７日目にとった。
【００８３】
化合物１（１００ｍｇ）およびＲＴＶ（１００ｍｇ）を毎日２回食後にすぐ経口投与した。化合物１（１００ｍｇ）を毎日２回食後にすぐ経口投与した。
【００８４】
＜評価基準＞
薬物動態：以下のパラメーターを血漿中の化合物１（および可能な場合は代謝物）について計算した：Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｃｌａｓｔ、Ｔｌａｓｔ、Ｃｔａｕ、λｚ、ＡＵＣ０−ｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆ、％ＡＵＣｅｘｐ、ＡＵＣｔａｕ、Ｔ１／２、Ｖｚ／ＦおよびＣＬ／Ｆ。
【００８５】
安全性：安全性は、調査期間の基準時間および種々の時点での臨床実験室試験の評価；生体信号を含む定期的な検診；および調査を通しての有害事象の文書調査により評価した。
【００８６】
＜統計的方法＞
薬物動態：化合物１およびＲＴＶの薬物動態を、記述的統計を用いて要約した。加えて、クロスオーバー設計に適切な混合効果モデルを使用するパラメーター（正規理論）分散分析（ＡＮＯＶＡ）を、化合物１の薬物動態パラメーター（ＡＵＣおよびＣｍａｘ）の自然対数変換に適合させた。化合物１の複数回投与〜単回投与の薬物動態、およびＲＴＶを用いるおよび用いない場合の化合物１の複数回投与の薬物動態の比較を、各処置ペアについての幾何平均の比について９０％の信頼区間を用いて実行した。
【００８７】
安全性：非統計的推論を、この薬物動態調査における安全性データについて実行した。
【００８８】
＜結果＞
薬物動態の結果：ＲＴＶの非存在下、または単回投与（１００ｍｇ、１１日目）または複数回投与（１００ｍｇを毎日２回、２０日目）として経口投与されたＲＴＶの存在下、化合物１の単回経口投与（１００ｍｇ、１日目）および化合物１の複数回経口投与（１００ｍｇを毎日２回、１０日目）後の化合物１およびＲＴＶの平均（％ＣＶ）血漿薬物動態パラメーターは以下のとおりであった。
【００８９】
【表１】
2009525265.tif 000007
【００９０】
ａ  化合物１について、ＡＵＣは１日目のＡＵＣｉｎｆおよび１０日目、１１日目および２０日目のＡＵＣｔａｕを示す。
ｂ  Ｃｔａｕは、１日目、１０日目、１１日目および２０日目について、投与の間隔の最後の濃度を示す。
ｃ  中央値（最小、最大）
ｄ  リトナビルについて、ＡＵＣは１１日目のＡＵＣｉｎｆおよび２０日目のＡＵＣｔａｕを示す。
【００９１】
化合物１単独の投与の間、化合物１（１０日目）に対する平均定常状態全身曝露（ＡＵＣｔａｕ）は、単回投与（１日目）後の平均曝露（ＡＵＣｉｎｆ）と比べて約２０％低かった。このことは、化合物１の代謝の自己誘導機構を示している。予想よりも大きい定常状態の暴露および比較的長い中央値排出半減期（９．５時間対３．５時間、定常状態で）の両方により証明されるように、ＲＴＶとの同時投与は化合物１の代謝の正味の阻害を生じた。ＲＴＶの同時投与後の化合物１の曝露の増加は、観察されたＴ１／２の変化により示されるように、減少した初回通過代謝による改善された経口生物学的利用能と、減少した全身クリアランスの成分との組み合わせによるものと思われる。
【００９２】
全体として、これらのデータは、化合物１の薬物動態ブースターとしてＲＴＶ（例、低用量のＲＴＶ）を使用して、例えば、より高いトラフ濃度およびより低頻度の投与間隔の達成を可能とすることを支持する。
【００９３】
安全性の結果：処置中に発生した有害事象（ＡＥｓ）は、化合物１単独の投与の間の１２人中４人の被験者（３３％、５事象）について、および化合物１＋ＲＴＶの投与の間の１２人中７人の被験者（５８％、４４事象）について、報告された。化合物１単独の投与の間に、単一のＡＥは１人を超える被験者において報告されなかった。化合物１＋ＲＴＶの投与の間、最も頻繁に報告された処置中に発生したＡＥは吐き気であり、４人の被験者（３３％）が経験した。最も多い処置中に発生したＡＥは、重篤度が軽度（グレード１）であり、治療なしで解決された。
【００９４】
調査員により調査薬物と関係があると考えられた処置中に発生したＡＥｓは、化合物１単独の投与後の１２人中２人の被験者（１７％、２事象）および化合物１＋ＲＴＶの投与後の１２人中５人の被験者（４２％、２１事象）において報告された。化合物１単独の投与後に、処置中に発生したＡＥは１人を超える被験者において報告されなかった。化合物１＋ＲＴＶの投与後に１人を超える被験者において報告された処置中に発生したＡＥは、吐き気（３人の被験者）、嘔吐（２人の被験者）、頭痛（２人の被験者）および掻痒（２人の被験者）であった。
【００９５】
深刻な有害事象は起きず、有害事象のために中止した被験者はおらず、本調査の間に妊娠は起きなかった。臨床実験室の異常のために調査薬物を中止した被験者はおらず、また、臨床実験室の異常はＡＥとして報告されなかった。
【００９６】
結論
ＲＴＶとの同時投与は、化合物１の代謝の正味の阻害、および有意に増加した全身曝露、特にトラフ濃度を生じた。データは、化合物１の薬物動態ブースターとしての低用量ＲＴＶの使用を支持する。
【００９７】
２０日までの化合物１（１００ｍｇ、毎日２回）の経口投与は、調査の被験者においてよく許容された。化合物１単独の投与後、全ての有害事象は軽度でかつ過渡的なものであった。１０日までの化合物１（１００ｍｇ、毎日２回）およびＲＴＶ（１００ｍｇ、毎日２回）の同時経口投与は、調査の被験者において概してよく許容された。化合物１＋ＲＴＶの投与後、報告された最も多い有害事象は軽度でかつ過渡的なものであり、ＲＴＶについて報告されたものとほとんど一致した。
【００９８】
実施例２．ＨＩＶ−１に感染した被験者における経口投与後の化合物１の安全性、薬物動態および抗ウイルス活性
最近、抗レトロウイルス治療を受けていない慢性的にＨＩＶ−１に感染した被験者において１０日間連続の用量（集団１、２および４について毎日２回；集団３および５について毎日１回）として経口投与された化合物１の安全性、耐性および抗ウイルス活性を調査した。化合物１の薬物動態および薬物力学もまた調査した。
【００９９】
方法
調査は、抗レトロウイルスを受けたことがない、または抗レトロウイルスを経験したＨＩＶ感染成人（最近、抗レトロウイルス治療を受けていない）における、化合物１治療の、二重盲検の、無作為の、プラセボ対照の、逐次集団の、投与量決定の、フェーズ１／２調査である。スクリーニング時、被験者は、
【数１】
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の血漿ＨＩＶ−１  ＲＮＡ負荷および
【数２】
2009525265.tif 000009
のＣＤ４＋細胞数を有していた。
【０１００】
８人の特徴的な被験者（６人の活性な被験者および２人のプラセボの被験者）の５つの連続する集団を、１日目に開始して連続１０日間、食事をした状態で調査薬物またはプラセボで処置した。安全性、耐性、薬物動態および効能を、投与後２１日目の間モニターした。５つの集団における活性な処置は、以下のとおりであった：集団１、４００ｍｇの化合物１を毎日２回；集団２、８００ｍｇの化合物１を毎日２回；集団３、８００ｍｇの化合物１を毎日１回；集団４、２００ｍｇの化合物１を毎日２回；集団５、５０ｍｇの化合物１＋１００ｍｇのＲＴＶ（ＲＴＶ）をそれぞれ毎日１回。集団５のプラセボ群は、１００ｍｇのＲＴＶも受けた。
【０１０１】
１集団当たり、８人の被験者、２人のプラセボおよび６人の活性（無作為化：４８、投与した４０）を入れた。１集団当たり８人の被験者（２人のプラセボ、６人の活性）、合計４０人の被験者について、安全性を評価した。１日目に２８人の被験者、１０日目に３０人の被験者について、薬物動態を評価した。３０人の被験者について薬物動態を評価し、４０人の被験者についてＨＩＶ−１  ＲＮＡを評価した。１集団当たり８人の被験者（２人のプラセボ、６人の活性）、合計４０人の被験者について、効能を評価した。
【０１０２】
包括的に、被験者は１８〜６０歳の男性および女性であり、慢性的にＨＩＶ−１に感染し、抗レトロウイルス治療を最近受けておらず、
【数３】
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のスクリーニング血漿ＨＩＶ−１  ＲＮＡおよび
【数４】
2009525265.tif 000011
のスクリーニングＣＤ４＋細胞数を有していた。被験者は、抗レトロウイルス治療を経験しているかまたは受けていなくてもよかったが、基準日（ベースライン）（０日目）の９０日以内に抗ウイルス薬を受けていなかった。
【０１０３】
調査期間は、１０日間の処置および１１日間の追跡調査を有する２１日であった。５０ｍｇまたは２００ｍｇの化合物１の錠剤を、食事をした状態下で経口投与した。適合するプラセボを、食事をした状態下で経口投与した。集団５のみについて、食事をした状態下で１００ｍｇのＲＴＶカプセルを同時経口投与した。
【０１０４】
評価基準
効能：第一の効能終点は、基準日から１１日目までの最大ＨＩＶ−１  ＲＮＡ減少（ｌｏｇ１０コピー／ｍｌ）であった。個々の被験者の最大減少は、２日目と１１日目との間の、基準日からの変化のうちで最大の降下であった。
【０１０５】
薬物動態：化合物１について、以下の血漿薬物動態パラメーターを計算した：Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｃｌａｓｔ、Ｔｌａｓｔ、Ｃｔａｕ、λｚ、Ｔ１／２、ＡＵＣ０−ｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆ、％ＡＵＣｅｘｐ、ＡＵＣｔａｕ、Ｖｚ／ＦおよびＣＬ／Ｆ。末梢単核球（ＰＢＭＣ）中の化合物１の濃度を測定し、ＰＢＭＣｓ中の化合物１の薬物動態を調査した。
【０１０６】
安全性：有害事象、生体信号、心電図、眼科検診および臨床検査室試験を安全性について評価した。
【０１０７】
統計的方法
効能：一対比較をウイルコクソンの順位和正確検定を用いて行い、プラセボグループ（集団１〜４からのそれぞれ２人の被験者を合わせた）と化合物１の５つの用量レベルのそれぞれ（それぞれの用量レベルで６人の被験者）および化合物１の５つの用量レベルのうちの各ペア間を比較した。プラセボ＋１００ｍｇのＲＴＶを受けた２人の被験者を、別個のグループとして処置した。検出限界（５０コピー／ｍＬ）よりも下のＨＩＶ−１  ＲＮＡ値を、４９コピー／ｍＬとして入力した。
【０１０８】
薬物動態：血漿および末梢単核球中の化合物１の薬物動態パラメーターを、記述統計学を用いて要約した。さらに、化合物１の用量レベルのそれぞれについて、薬物動態パラメーター（ＡＵＣおよびＣｍａｘ）に対して分散分析を実行し、用量比例性および定常状態の薬物動態を調査した。２日目、４日目、７日目、１０日目および１１日目に測定した化合物１のトラフレベルは、必要に応じてこれらの分析に含まれた。
【０１０９】
安全性：有害事象を伴う被験者の割合を、処置中に発生した有害事象、処置に関連した有害事象、深刻な有害事象、および調査薬物中止につながる有害事象について、処置、臓器系クラスおよび基本語により要約した。有害事象を、国際医薬用語集（ＭｅｄＤＲＡ、登録商標）バージョン８．１を用いてコード化した。有害事象のさらなる要約を、最上級、調査薬物との関係の調査者の評価、および調査薬物中止に対する効果によって表示した。実験室の結果は、オリジナルの測定尺度、および毒性等級の点から示した。定量的な実験室試験における基準日からの変化を訪問により要約した。
【０１１０】
結果
効能、薬物動態および薬物力学の結果  単独投与（２００ｍｇを毎日２回、４００ｍｇを毎日２回、８００ｍｇを毎日２回または８００ｍｇを毎日１回）または５０ｍｇを毎日１回、１００ｍｇのＲＴＶと同時投与した場合の、化合物１の定常状態の薬物動態パラメーター（平均値［％ＣＶ］）および抗ウイルス活性を以下の表に示す：
【０１１１】
【表２】
2009525265.tif 000012
【０１１２】
ａ  ＨＩＶ−１  ＲＮＡの最大減少を、２日目と１１日目との間の、基準日からの最大減少（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）として定義した。定量の限界（５０コピー／ｍＬ）を下回るＨＩＶ−１  ＲＮＡの値を、４９コピー／ｍＬとして入力した。化合物１の５つの用量レベルおよびプラセボ＋ＲＴＶのグループを、プラセボグループに対して比較した。
ｂ  ２面ウイルコクソンの順位和正確検定からの連続データについての一対ｐ−値に基づいた、化合物１の用量レベルのそれぞれ対プラセボについてのｐ＝０．０００７。
ｃ  ２面ウイルコクソンの順位和正確検定により計算された連続データについての一対ｐ−値に基づいた、８００ｍｇの化合物１、毎日１回のグループ対８００ｍｇの化合物１、毎日２回の用量レベル対４００ｍｇの化合物１、毎日２回についてのｐ＝０．０１５２。
ｄ  ５０ｍｇの化合物１＋ＲＴＶの用量レベル、毎日１回対プラセボ＋ＲＴＶ、ｐ＝０．０７１４；対２００ｍｇ、毎日２回、ｐ＝０．１７９７；対４００ｍｇ、毎日２回、ｐ＝０．９３７２；対８００ｍｇ、毎日１回、ｐ＝０．００２２；対８００ｍｇ、毎日２回、ｐ＝０．８１８２。
ｅ  割合はすべての無作為化され処置された被験者に基づく。
ｆ  １０日目（毎日２回投与）または１１日目（毎日１回投与）に集められた投与間隔（ｔａｕ）の終わりに相当する１２および２４時間の薬物動態のサンプルは、それぞれ１２時間または２４時間の仮時間が割り当てられた。
【０１１３】
化合物１の単剤療法は、プラセボ（ｐ＜０．０００７）と比較して、すべての用量レベルで著しくＨＩＶ−１  ＲＮＡレベルを減少させた。１０日連続の投与の間、４００ｍｇを毎日２回、８００ｍｇを毎日２回または１００ｍｇのＲＴＶを同時投与した５０ｍｇを毎日２回の化合物１の用量は、基準日からそれぞれ−１．９４±０．５２、−１．９１±０．６０および−１．９９±０．３８ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ（平均値±ＳＤ）のＨＩＶ−１  ＲＮＡの最大減少を生じた。化合物１を用いた１０日の単剤療法の後、インビトロでの選抜実験において観察された化合物１の耐性変異、または他の実験的なインテグラーゼ阻害剤を用いた選抜下で発現した変異に相当したＨＩＶ−１インテグラーゼ変異を、被験者は発現しなかった。
【０１１４】
化合物１は、用量の上昇（２００ｍｇ、４００ｍｇおよび８００ｍｇ、毎日２回）に伴う薬物動態の用量に比例した増加を示さず、代謝の用量依存的な自己誘導機構を示した。化合物１の５０ｍｇ用量＋１００ｍｇのＲＴＶの毎日１回の同時投与は、ＣＹＰ３Ａ媒介代謝の正味の阻害および高い全身曝露、特にトラフ濃度を生じた。ＰＢＭＣｓにおける薬物動態の研究結果は、血漿薬物動態データと一致した。化合物１の曝露−応答の関係は、基準日から１４．４ｎｇ／ｍＬのＥＣ５０および２．３２ｌｏｇ１０コピー／ｍＬのＥｍａｘの減少を伴う単純Ｅｍａｘモデルとよく適合する化合物１のＣｔａｕ値と同一であると見なされた。観察された平均Ｃｔａｕを、タンパク質結合で調整した７．１７ｎｇ／ｍＬのインビトロＩＣ５０で割って計算された化合物１の概算の阻害指数は、４００ｍｇを毎日２回、８００ｍｇを毎日２回および５０ｍｇ＋ＲＴＶを毎日１回の用量レベルにおいて、それぞれ５．９、６．７および１８．８であった。これらの用量での化合物１のトラフ濃度もまた、全体の投与間隔について、タンパク質結合で調整した４４．９ｎｇ／ｍＬ（１００ｎＭ）のインビトロＩＣ９５を超えた。
【０１１５】
安全性の結果  処置中に発生した有害事象をほとんどの被験者が経験したが、頭痛および下痢は、グループ内の２人より多い被験者によって報告された唯一の有害事象であった。化合物１を受けた被験者における処置中に発生した有害事象の発生は、プラセボのグループにおける発生と同様またはそれよりも低く、有害事象の種類は同様であった。調査員により調査薬物に関係すると見なされた有害事象は、グループ内の２人より多い被験者が経験しておらず、基本語による３つの処置に関係した有害事象のみが、グループ内の２人の被験者において起きた；下痢（プラセボ）、吐き気（プラセボおよび２００ｍｇの化合物１を毎日２回）および疲労（２００ｍｇの化合物１を毎日２回）。
【０１１６】
調査薬物を受けた４０人のすべての被験者は調査を完了した。投与の中断、中止または重大な有害事象はなかった。５人の被験者、プラセボグループ中の２人の被験者、およびプラセボ＋ＲＴＶを毎日１回のグループ、４００ｍｇの化合物１を毎日２回のグループおよび５０ｍｇの化合物１＋ＲＴＶを毎日１回のグループ中のそれぞれ１人の被験者は、処置中に発生した等級３または４の検査所見の異常を有した。プラセボグループにおける等級３の検査所見の異常の１つである、治療せずに解決した高トリグリセリドは、調査員により、調査薬物と無関係であった有害事象であると見なされた。等級３の検査所見の異常（高い食後のトリグリセリドあるいは高い血清アミラーゼ）を有した、化合物１で処置された２人の被験者は、基準日においても異常値を有していた。調査の間、血液学および検尿の結果、生体信号、体重、または心電図および眼科検査において臨床的に関連のある変化は起こらなかった。
【０１１７】
結果
効能：抗ウイルス剤を受けたことがないまたは抗ウイルス剤を経験したＨＩＶ感染被験者に対し、単剤療法として連続１０日間、２００、４００または８００ｍｇの用量で毎日２回；８００ｍｇの用量で毎日１回、または５０ｍｇの用量＋１００ｍｇのＲＴＶで毎日１回の化合物１の投与は、すべての用量レベルでプラセボと比較して著しくＨＩＶ−１  ＲＮＡを減少させた。４００ｍｇを毎日２回、８００ｍｇを毎日２回および５０ｍｇ＋１００ｍｇのＲＴＶを毎日１回の化合物１の用量は、それぞれ基準日から−１．９４、−１．９１および−１．９９ｌｏｇ１０コピー／ｍＬの平均減少を生じた。２１日目の間、化合物１の耐性変異は、いずれの被験者のインテグラーゼ遺伝子中においても検出されなかった。
【０１１８】
薬物動態／薬物力学：化合物１は、毎日２回の投与のみまたは低用量（１００ｍｇ）のＲＴＶを伴う毎日１回の投与を支持する薬物動態を示した。化合物１の曝露−応答の関係は、単純Ｅｍａｘモデルとよく適合する化合物１のＣｔａｕ値と同一であると見なされた。タンパク質結合で調整した７．１７ｎｇ／ｍＬのインビトロＩＣ５０を用いて計算した化合物１の概算の阻害指数は、４００ｍｇを毎日２回のレベル、８００ｍｇを毎日２回のレベルおよび５０ｍｇ＋ＲＴＶ用量を毎日１回のレベルで、それぞれ５．９、６．７および１８．８であった。これらの用量レベルでの化合物１のトラフ濃度は、投与間隔全体について、タンパク質結合で調整した４４．９ｎｇ／ｍＬのインビトロＩＣ９５を超えた。
【０１１９】
安全性：化合物１は、投与の中断、中止または重大な有害事象なく、すべての用量レベルにおいて概して良好に許容された。ほとんどの有害事象は、軽度であり、治療で解決した。ほどんどの共通する処置中に発生した有害事象は頭痛であり、ほとんどの共通する処置に関連した有害事象は吐き気であった。有害事象および検査所見の異常の種類、頻度および重症度は、活性グループとプラセボグループとの間で類似していた。
【０１２０】
実施例３．化合物１の薬物動態に対するリトナビル用量の効果
化合物１の薬物動態に対するリトナビル（ＲＴＶ）用量（２０、５０、１００および２００ｍｇを毎日１回）の範囲の効果を評価した。肝シトクロムＰ４５０  ３Ａ（ＣＹＰ３Ａ）活性に対するＲＴＶ用量（２０、５０、１００および２００ｍｇを毎日１回）の範囲の効果もまた、ＣＹＰ３Ａ基質を用いて評価した。化合物１と組み合わせたＲＴＶ用量の範囲の安全性および耐性もまた、評価した。
【０１２１】
方法
無作為化した、非盲検の、単一中心の、複数回投与の、二群の、フェーズ１調査を、包括的に、年齢が１８〜４５歳の間である健康な男性および妊娠していない授乳していない女性の被験者をほぼ均等に配分して実施した（２つのグループにおいて２４人の被験者（１６人の評価可能な）被験者；それぞれのグループにおいて１２人（８人の評価可能な））。
【０１２２】
適任な被験者は、予定された第１回目の投与前２８日以内に行なわれたスクリーニング評価時に調査員により決定されたように、ボディーマスインデックス（ＢＭＩ）が
【数５】
2009525265.tif 000013
であり、重大な病歴がなく、かつ良好に総体的に健康である男性および妊娠していない授乳していない女性であった。コックロフト−ゴールトによる（正確な体重を用いた）概算のクレアチニンクリアランスは、
【数６】
2009525265.tif 000014
であった。
【０１２３】
下記の化合物１／ｒの調査処置を用いた：
処置Ａ：化合物１、１×１２５ｍｇの錠剤＋ＲＴＶ  ２０ｍｇ（８０ｍｇ／ｍＬ溶液を希釈して２０ｍｇの用量を得た）ＱＤ（午前中に両方の薬物）
処置Ｂ：化合物１、１×１２５ｍｇの錠剤＋ＲＴＶ  ５０ｍｇ（８０ｍｇ／ｍＬ溶液を希釈して５０ｍｇの用量を得た）ＱＤ（午前中に両方の薬物）
処置Ｃ：化合物１、１×１２５ｍｇの錠剤＋ＲＴＶ  １００ｍｇ（８０ｍｇ／ｍＬ溶液を希釈して１００ｍｇの用量を得た）ＱＤ（午前中に両方の薬物）
処置Ｄ：化合物１、１×１２５ｍｇの錠剤＋ＲＴＶ  ２００ｍｇ（８０ｍｇ／ｍＬ溶液を用いて２００ｍｇの用量を得た）ＱＤ（午前中に両方の薬物）。
【０１２４】
各調査処置について、ＲＴＶを最初に投与し、直後に化合物１を投与した。
【０１２５】
ＣＹＰ３Ａ活性のためのプローブとして、ミダゾラム（ＭＤＺ；１分にわたって１ｍｇ）の遅い静注を、１日目の１４：００および１１日目および２１日目の化合物１／ｒの投与６時間後に、それぞれの被験者に投与した。
【０１２６】
スクリーニング手順および基準評価の後、下記のように、適任な被験者を２つの処置グループの１つに無作為化した：
【０１２７】
【表３】
2009525265.tif 000015
【０１２８】
すべての化合物１／ｒの用量を、２４０ｍＬの水と共に午前の食事の終了直後に投与した。化合物１およびＲＴＶ血漿濃度の分析のための連続する血液サンプルを、１１日目および２１日目に、化合物１／ｒの投与後の以下の時点で収集した：０（投与前）、投与後０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、５．５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間および２４時間。ＭＤＺ血漿濃度の分析のための連続する血液サンプルを、１日目、１１日目および２１日目に、ＭＤＺ投与後の以下の時点で収集した：０（投与前）、ＭＤＺ投与後５分、１０分、１５分、３０分および１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間および１８時間。化合物１、ＲＴＶおよびＭＤＺの薬物動態パラメーターを概算した。
【０１２９】
ＥＣＧ評価をスクリーニング時に行った。臨床実験室試験、身体検査および生体信号（温度、血圧、脈拍および呼吸数）を、スクリーニング時、基準日および１０日目および２０日目に行った。生体信号（温度、血圧、脈拍および呼吸数）もまた、１日目、１１日目および２１日目に、０時間（ミダゾラム投与前）およびミダゾラム投与後０．５時間、１．０時間、１．５時間および２．０時間に行った。
【０１３０】
試験製品、用量および投与様式：
１．化合物１、１×１２５ｍｇの錠剤＋ＲＴＶ  ２０ｍｇ  ＱＤ（午前中）
２．化合物１、１×１２５ｍｇの錠剤＋ＲＴＶ  ５０ｍｇ  ＱＤ（午前中）
３．化合物１、１×１２５ｍｇの錠剤＋ＲＴＶ  ２００ｍｇ  ＱＤ（午前中）
すべての化合物１／ｒ用量を、標準化した食事の終了直後に投与した。
【０１３１】
参照治療、用量および投与様式
化合物１、１×１２５ｍｇの錠剤＋ＲＴＶ  １００ｍｇ  ＱＤ（午前中）
すべての化合物１／ｒ用量を、標準化した食事の終了直後に投与した。
【０１３２】
評価基準：
安全性を、臨床実験室試験、ＥＣＧ、調査中の種々の時点での生体信号を含む定期的な身体検査の評価および有害事象の文書調査により評価した。
【０１３３】
次の血漿薬物動態パラメーターを計算した：化合物１およびＲＴＶについては：Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｃｌａｓｔ、Ｔｌａｓｔ、Ｃｔａｕ、λｚ、ＡＵＣｔａｕ、Ｔ１／２、ＣＬ／ＦおよびＶｚ／Ｆ、ＭＤＺについては：ＡＵＣ０−ｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆ、％ＡＵＣｅｘｐ、Ｃｌａｓｔ、Ｔｌａｓｔ、λｚ、Ｔ１／２、ＣＬおよびＶｚ。
【０１３４】
統計的方法：化合物１、ＲＴＶおよびＭＤＺについての安全性および薬物動態パラメーターを、記述的統計を用いて被験者およびＲＴＶの用量レベルにより要約した。パワーモデルおよび／またはＡＮＯＶＡモデル（必要に応じて）を、すべての処置からの化合物１の薬物動態パラメーター（ＡＵＣ、ＣｍａｘおよびＣｔａｕ）を用いて適合させた。母平均の傾きを、対応する９０％ＣＩと共に概算した。この調査を、医薬品の臨床試験の実施の基準（ＧＣＰｓ）のガイドラインに従って行った。
【０１３５】
結果：調査からの結果を下記の３つの表３Ａ〜３Ｃおよび図３〜５に示す。
【０１３６】
【表４】
2009525265.tif 000016
【０１３７】
1  すべての＋ＲＴＶ用量はＭＤＺ単独（Ｐ＜０．０５）と異なる
1,2  ｐ＜０．０５対２０ｍｇ、互いに対してｐ＝ｎｓ
【０１３８】
【表５】
2009525265.tif 000017
【０１３９】
ＩＱおよび何倍ＩＣ９５は、ＰＢＭＣｓにおける、タンパク質結合で調整したＩＣ５０およびＩＣ９５に基づく
１  ＲＴＶ  ５０、１００および２００ｍｇは、すべてのＰＫパラメーターについて２０ｍｇとは異なる
２  ｐ＜０．０５対５０ｍｇ
【０１４０】
【表６】
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【０１４１】
・何人かの被験者において、ＲＴＶ曝露は、１６時間によるＢＬＱ濃度（＜０．５ｎｇ／ｍｌ）を伴う２０ｍｇで、用量に比例しない非常に低い曝露
・Ｔ１／２およびＭＤＺクリアランスデータは、用量依存性のＲＴＶ初回通過を示唆する
・＜１００ｍｇの用量でより高いＣＶ％
【０１４２】
実施例４  エムトリシタビン／フマル酸テノホビルジソプロキシルおよびリトナビルでブーストした化合物１の同時投与
低用量のリトナビルと共の化合物１の毎日１回の投与は、曝露の著しい増大（１０〜１６倍）に加えて、代謝の正味の阻害を生じる。さらに、毎日１回のリトナビルでブーストした化合物１は、高いトラフ濃度を達成し、これは、化合物１のブーストしなかった投与計画と比較して
【数７】
2009525265.tif 000019
大きな阻害指数（タンパク質結合で調整したＩＣ５０を用いて）を生じ、従って、患者にとって便利な投与計画と関連した投与の遅れまたは忘れに対してある程度の寛容を提供する。強力な短期間の活性、有利な安全性プロファイル、および計画の遵守を支持するための単純な毎日１回の投与計画を有する、新しい薬効分類からの新規な薬剤として、リトナビルでブーストした化合物１は、複数の分類を経験する患者を含む、ＨＩＶ処置のための多大な可能性を提供する。
【０１４３】
エムトリシタビン／フマル酸テノホビルジソプロキシル（ＦＴＣ／ＴＤＦ）の固定用量の組み合わせは、単純で非常に効果があるＮＲＴＩ組み合わせであり、チミジン類似物と比較して優れた安全性プロファイルを備え、また、処置を受けていないおよび処置を経験した成人および青年期のＨＩＶ患者にとって好ましいヌクレオシド（ヌクレオチド）バックボーンとして、米国保険社会福祉省により推奨されている。本調査は、一部、それらの同時投与時の臨床的に関連のある薬物−薬物相互作用の可能性を評価するために行なわれた。
【０１４４】
本調査における健康的な被験者の使用は、薬物動態（ＰＫ）の相互作用を評価する目的のために、バックグラウンド計画に関係する潜在的な交絡因子を排除し、そしてＨＩＶ患者における処置計画の短期間の変化を回避した。
【０１４５】
従って、エムトリシタビン／フマル酸テノホビルジソプロキシル（ＦＴＣ／ＴＤＦ）、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、リトナビルでブーストした化合物１（化合物１／ｒ）間の臨床的に関連のある薬物−薬物相互作用の可能性を調査した。
【０１４６】
健康的な成人にＦＴＣ／ＴＤＦ（２００ｍｇ／３００ｍｇ；毎日１回）を７日間投与し、次いで、食事をした状態下で１０日間、化合物１／ｒ（５０ｍｇ／１００ｍｇ；毎日１回）および化合物１／ｒ＋ＦＴＣ／ＴＤＦを受ける順序をクロスオーバー様式で無作為化した。薬物動態（ＰＫ）血液採血を、７日目、１７日目および２７日目に行った。ＦＴＣ、テノホビル（ＴＦＶ）および化合物１についてのＰＫ変更の欠如を、主要なＰＫパラメーター：観察された最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、投与間隔にわたる血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣｔａｕ）およびトラフ濃度（Ｃｔａｕ）について７０〜１４３％の間の幾何平均比率（ＧＭＲ；同時投与：単独）について９０％信頼区間（ＣＩ）として定義した。
【０１４７】
２６人の登録された被験者のうち２４人は、重大な有害事象（重大なＡＥｓ）もＡＥｓによる中止もなく、調査を完了した。ＦＴＣ、ＴＦＶおよび化合物１のＰＫは、同時投与の間に影響を受けず、すべての３つの主要なパラメーターは、等価性のプロトコル定義およびより厳密な生物学的等価性の基準（９０％ＣＩ：８０〜１２５％）もまた満足した。ＦＴＣおよびＴＦＶのＰＫパラメーターは、歴史的値に匹敵した。
【０１４８】
ＦＴＣ／ＴＤＦと化合物１／ｒとの間の臨床的に関連のある薬物−薬物相互作は、それらの同時投与時にはなかった。
【０１４９】
実施例５  リトナビルでブーストされたＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である化合物１／ｒとジドブジン（ＺＤＶ）との間の臨床的に関連のある薬物−薬物相互作用の欠如
ジドブジンはＨＩＶ患者に使用されるＮＲＴＩである。ジドブジンと化合物１／ｒとの間の薬物相互作用の可能性を、無作為化した調査において決定した。ジドブジンまたは化合物１の薬物動態が、ジドブジン＋化合物１／ｒの同時投与後に単独投与と比較して影響を受けるのかどうかを評価した。さらに、ジドブジン＋化合物１／ｒの同時投与の安全性を評価した。
【０１５０】
以下に示すように、ジドブジンと化合物１／ｒとの間に臨床的に関連のある薬物動態の薬物−薬物相互作はなかった。ジドブジンと化合物１／ｒの同時投与は、安全でありかつ良好に許容された。化合物１は、毎日１回の投与を支持する半減期を示し、この半減期は投与後４８時間を通じて持続した。
【０１５１】
調査薬物（化合物１／ｒ  ２００／１００ｍｇ  ＱＤ、ＺＤＶ  ３００ｍｇ  ＢＩＤ）を食事（〜４００ｋｃａｌ、脂質１３ｇ）と共に投与した。薬物動態（Ｐｋ）のサンプリングを、１２時間（ＺＤＶ）または２４時間（化合物１／ｒ）にわたって行った。化合物１の４８時間ＰＫプロファイルを、２７日目の投与後に決定した。ＺＤＶ、Ｇ−ＺＤＶおよび化合物１の血漿濃度を、有効なＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を用いて決定した。ＰＫパラメーターを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎＴＭ５．０．１（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いて概算した。９０％信頼区間（ＣＩ）についての等価境界を、ＡＵＣｔａｕ、ＣｍａｘおよびＣｔａｕ（化合物１のみ）の幾何平均比率（ＧＭＲ）について７０％〜１４３％（同時投与：単独）に設定した。
【０１５２】
統計  ２８人の被験者を登録し、２４人の被験者が調査を完了した（男性１２人、女性１２人；平均年齢：３１歳（幅：２０歳〜４２歳）；平均体重：７０．２ｋｇ（幅：５０．９ｋｇ〜１０１ｋｇ）；民族：ヒスパニック２０人、カフカス人４人）。
【０１５３】
安全性  等級３／４の有害事象（ＡＥｓ）も重大な有害事象もなかった。４つの中止：妊娠（１）、中止の承諾（１）、嘔吐（１；ＺＤＶ＋化合物１／ｒ治療群）、腹部膨満（１；ＺＤＶ治療群）があった。単独でおよび組み合わせて投与した化合物１／ｒおよびＺＤＶは、概して良好に許容された。処置治療群にわたって最も頻繁なＡＥｓは、頭痛および吐き気であった。ＡＥｓのすべては、軽度であり、処置で和らげられ解決された。
【０１５４】
薬物動態の結果  ＺＤＶ、Ｇ−ＺＤＶおよび化合物１のＡＵＣｔａｕ、Ｃｍａｘ、Ｃｔａｕ（化合物１のみ）９０％ＣＩは、事前に定義されたＰＫ等価境界内であり、ＺＤＶおよびＧ−ＺＤＶ  ＰＫは歴史的値と同様であった。
【０１５５】
食物の影響
本発明はまた、患者への投与時に化合物１の薬物動態特性を改善する方法を提供する。本発明はまた、疾患、障害および状態の処置または予防のための化合物１の治療上の有効性を改善する方法を提供する。
【０１５６】
疾患、障害または状態の例として、レトロウイルス感染、または、レトロウイルス感染に関係する疾患、障害または状態が挙げられるが、これらに限定されない。化合物１はまた、患者に投与されてレトロウイルスインテグラーゼの活性を阻害し得る。本発明の態様においては、レトロウイルスはＨＩＶである。
【０１５７】
化合物１の薬物動態に対する食物の効果を評価するための薬物動態の調査は、以前に行われていなかった。概して、食物は、活性薬剤の生物学的利用能および吸収に対して種々の効果を有する。薬物−食物の相互作用は、全身の薬物利用能の減少、遅延または増加を生じ得る。例えば、Ｗｅｌｌｉｎｇ、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，９：４０４−４３４（１９８４）を参照されたい。
【０１５８】
患者における化合物１の治療上の有効性を増大させる方法において、化合物１がそのような患者に投与され得ることが発見された。食物と共に投与された場合、化合物１は患者において増加した生物学的利用能および吸収を示す。
【０１５９】
従って、本発明は、治療有効量の化合物１を食物と共に患者に投与することを含む、患者における化合物１の生物学的利用能および吸収を増加させる方法を提供する。
【０１６０】
化合物１は、２００３年１１月２０日に出願された米国特許出願番号１０／４９２，８３３号（米国特許出願公開番号２００５／０２３９８１９号）および２００５年５月２０日に出願された米国特許出願番号１１／１３３，４６３号（米国特許出願公開番号２００５／０２８８３２６号）（これらは、それらの全体が、本明細書中に参考として援用される）に記載されている。化合物１は、少なくとも３つの異なる結晶形で存在する。結晶形Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、国際特許出願公開番号ＷＯ０５／１１３５０８号（これもまた、その全体が、本明細書中に参考として援用される）に記載されている。これらの３つの形は、示差走査熱量計（ＤＳＣ）およびＸ線粉末回折計（ＸＲＤ）により区別できる。結晶形の任意の１つが、本発明に用いられ得る。本発明の態様においては、結晶形ＩＩまたはＩＩＩまたはこれらの混晶が、患者に投与される。
【０１６１】
化合物１の投与は本発明の特定の態様である一方、本発明は、化合物１を生じる他の化合物（例えば、化合物１のプロドラッグ）の投与も意図する。そのようなプロドラッグは、例えば、保護基を有するが、なお患者の体内で（すなわちインビボで）化合物１の形成を生じる化合物を含み得る。カルボン酸保護基は、例えば、アルキルエステルおよびベンジルエステルを含み、それぞれ酸または塩基および水素化分解により除去され得る。さらに、任意の有機残基を有し、インビボで解離して化合物１を生じ得る化合物は、本発明の方法により投与され得る。従って、本発明はまた、化合物１を生じるような化合物１’（ここでＲ’は有機残基を示す）の投与を意図する。
【０１６２】
【化５】
2009525265.tif 000020
【０１６３】
本発明はさらに、化合物１の薬学的に許容できる塩の投与を意図する。例えば、化合物１の薬学的に許容できる塩は、化合物１と、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等のような無機酸;シュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メチルスルホン酸、ベンジルスルホン酸等のような有機酸;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アンモニウム等のような無機塩基;メチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、グアニジン、コリン、シンコニン等のような有機塩基;またはリジン、アルギニン、アラニン等のようなアミノ酸とを反応させることにより得られ得る。本発明はまた、化合物１の含水生成物および溶媒和物（例えば、水和物）の投与を包含する。
【０１６４】
それゆえ、本明細書で用いる「化合物１を投与する〜」は、インビボで化合物１を提供するあらゆる形態の化合物１の投与を言う。
【０１６５】
本明細書で用いられている用語「生物学的利用能」は、活性成分が製剤から放出され、作用部位で利用可能となる速度および程度を言う。米国連邦規制基準、タイトル２１、パート３２０．１（２００１年版）を参照されたい。経口投与形態について、生物学的利用能は、活性成分が経口投与形態（例、錠剤）から放出され、作用部位に移動する（例、体循環へ吸収される）過程に関連する。それゆえ、用語「吸収」は、その作用部位（例、血流中またはＴ細胞あるいはマクロファージのような免疫細胞中）での化合物１の存在を言う。
【０１６６】
本明細書で用いられている用語「食物と共に」または「食事をした」は、化合物１の投与前約１時間から化合物１の投与後約２時間までの間の期間の間に食物をとった状態を言う。他の態様において、「食物と共に」または「食事をした」は、飲食前約１時間から飲食後約２時間までの間の期間の間の化合物１の投与の状態を言う。本明細書で用いられている「食物」は、液体と固体の食物の両方を言う。食物はまた、低脂肪食、高脂肪食、軽食あるいは重い食事であり得る。本発明の態様において、食物は、十分な量と脂肪分を有する固体の食物であり、胃で急速に溶解されず吸収されない。食物は、朝食、昼食、または夕食のような食事であり得る。加えて、食物は、例えば、患者によるinvo untary消費による静脈内機械投与によりとられてもよい。あるいは、患者は任意に食品を消費してもよい。
【０１６７】
化合物１は、食物と共に１日の任意の時間に投与され得る。食物は、通常、化合物１の投与前約１時間から化合物１の投与後約２時間の間の期間の間の任意の時間でとられ得る。例えば、食物は、化合物１の投与前約１時間、約４５分、約３０分、約１５分、約１０分または約５分の期間内にとられ得る。同様に、食物は、化合物１の投与後約５分、約１０分、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約１．２５時間、約１．５時間、約１．７５時間または約２時間の期間内にとられ得る。他の態様では、「食物と共に」または「食事をした」は、飲食前約１時間から飲食後約２時間までの間の期間の間の化合物１の投与の状態を言う。例えば、化合物１は、飲食前約１時間、約４５分、約３０分、約１５分、約１０分または約５分の間の期間内に投与され得る。同様に、化合物１は、飲食後約５分、約１０分、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約１．２５時間、約１．５時間、約１．７５時間または約２時間の期間内に投与され得る。本発明の他の態様において、化合物１は、食後直後（例、食後約１分以内）〜食後約１時間に投与され得る。理想的には、化合物１は、食物と実質的に同時に投与される。
【０１６８】
本明細書で用いられている用語「食物なしで」または「絶食した」は、化合物１の投与前約１時間から化合物１の投与後約２時間までの期間内に食物をとらなかった状態を言う。
【０１６９】
本発明の方法は、治療有効量の化合物１を投与することを含む。食物と共に単一の化合物１を投与する場合は、患者への投与のための化合物１の治療有効量の適切な用量は、１日あたりおよそ１０ｍｇ〜約２０００ｍｇの間である。本発明のある態様では、適切な用量は、１日あたり約４００ｍｇ〜約１６００ｍｇである。本発明の他の態様では、適切な用量は、１日あたり約６００ｍｇ〜約１２００ｍｇである。本発明のさらなる態様では、適切な用量は、１日あたり約８００ｍｇである。
【０１７０】
所望であれば、化合物１の有効な毎日の用量は、１日を通して適切な間隔で別個に投与される２、３、４、５、６またはそれ以上のサブ用量として、必要に応じて単位投与形態で投与され得る。本発明の方法に従って、化合物１は、食物と共に、１日あたり複数回または１日あたり１回投与され得る。本発明のある態様では、化合物１は、食物と共に、１日あたり１回または２回投与される。
【０１７１】
本明細書で用いられている用語「単位投与形態」は、患者に投与される化合物１の形態を言う。単位投与形態は、例えば、丸薬、カプセルまたは錠剤であり得る。本発明のある態様では、単位投与形態は錠剤である。本発明のある態様では、単位投与形態は、約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇの化合物１を含む。本発明のある態様では、単位投与形態は、約５０ｍｇまたは２００ｍｇの化合物１を含み、錠剤の形態である。本発明の他の態様では、単位投与形態は、約１２５ｍｇまたは１５０ｍｇの化合物１を含み、錠剤の形態である。
【０１７２】
本発明のさらに他の態様では、化合物１の純度は９５％以上である。より好ましくは、化合物１の純度は９８％以上である。
【０１７３】
血流中の化合物１の濃度は、血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）として測定され得る。血漿濃度を測定するための薬物動態パラメーターは、観察された最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、時間０から最後の定量化可能な時点まで（ＡＵＣ０−ｔ）の血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）、時間０から無限までのＡＵＣ（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）、投与後に観察された最大血漿濃度の時間（ｔｍａｘ）および血漿中の化合物１の半減期（ｔ１／２）を含むが、これらに限定されない。
【０１７４】
食物と共の化合物１の投与は、化合物１を食物なしで投与した場合の値と比べて、化合物１のＣｍａｘおよび／またはＡＵＣ０−ｉｎｆの増加により証明されるように、化合物１の生物学的利用能の増加を生じる。
【０１７５】
本発明の方法によると、食物と共の化合物１の投与はまた、化合物１の吸収を増加させ得る。化合物１の吸収は、化合物１の投与後、時間とともに血流中で達成される濃度により測定され得る。食物と共の化合物１の投与による吸収の増加はまた、化合物１を食物なしで投与した場合の値と比べて、化合物１のＣｍａｘおよび／またはＡＵＣ０−ｉｎｆの増加により証明され得る。
【０１７６】
本発明はまた、疾患、障害および状態の処置または予防のための方法を提供する。疾患、障害または状態の例として、レトロウイルス感染、または、レトロウイルス感染に関係する疾患、障害または状態が挙げられるが、これらに限定されない。レトロウイルスは、ＲＮＡウイルスであり、通常、アルファレトロウイルス、ベータレトロウイルス、デルタレトロウイルス、イプシロンレトロウイルス、ガンマレトロウイルス、レンチウイルスおよびスプマウイルスのファミリーに分類される。レトロウイルスの例は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトＴ−リンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ）、ラウス肉腫ウイルス（ＲＳＶ）およびトリ白血病ウイルスを含むが、これらに限定されない。概して、レトロウイルスゲノムの３つの遺伝子は、成熟ウイルスのタンパク質をコードする：ｇａｇ（群特異抗原）遺伝子は、ウイルスの核および構造タンパク質をコードする；ｐｏｌ（ポリメラーゼ）遺伝子は、逆転写酵素、プロテアーゼおよびインテグラーゼを含む、ウイルスの酵素をコードする；およびｅｎｖ（エンベロープ）遺伝子は、レトロウイルスの表面タンパク質をコードする。
【０１７７】
レトロウイルスは、ＲＮＡおよびｐｏｌ産生物のコンプレックスを、とりわけ宿主細胞の中へ放出することにより、宿主細胞に付着して侵入する。次いで、逆転写酵素はウイルス性ＲＮＡから二本鎖ＤＮＡを産生する。二本鎖ＤＮＡは、宿主細胞の細胞核へ取り込まれ、ウイルス性インテグラーゼにより宿主細胞ゲノムに組み入れられる。組み入れられたウイルスＤＮＡが宿主細胞のポリメラーゼによってｍＲＮＡに変換され、そしてウイルス形成に必要なタンパク質がウイルスプロテアーゼの作用によって産生されると、組み入れられたＤＮＡから新生ウイルスが形成される。ウイルス粒子は出芽を行い、宿主細胞から放出されて成熟ウイルスを形成する。
【０１７８】
本発明の一つの態様は、治療有効量の化合物１を食物と共に患者に投与することを含む、患者においてレトロウイルスインテグラーゼの活性を阻害する方法を提供する。本発明の特別な態様においては、レトロウイルスはＨＩＶである。本明細書で用いられている「阻害する」は、タンパク質、酵素または任意の他の化合物に関連する少なくとも１つの活性の減少または停止を言う。
【０１７９】
本発明の他の態様は、治療有効量の化合物１を食物と共に患者に投与することを含む、レトロウイルス感染症の治療または予防のための方法を提供する。本発明の特別な態様においては、レトロウイルスはＨＩＶである。
【０１８０】
化合物１は、任意の従来の方式で患者に投与され得る。化合物１が原料の化合物として投与されることが可能な一方、好ましくは医薬組成物として投与される。「化合物１を含有する医薬組成物」は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩を、１またはそれ以上の薬学的に許容できる担体あるいは賦形剤および必要に応じて他の治療剤および／または成分と共に含有する医薬組成物を言う。塩、担体または賦形剤は、他の成分と適合し、その受容者に有害でないという意味において許容できなければならない。経口投与のための担体または賦形剤の例としては、コーンスターチ、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、微結晶性セルロース、ステアリン酸、ポビドン、クロスポビドン、第二リン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース（例、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０）、およびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１８１】
医薬組成物は、任意の適切な方法、例えば、薬学の技術分野において周知の方法、例えば、ＧｅｎｎａｒｏらのＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９９０）、特にパート８：医薬製剤およびそれらの製造に記載されているような方法により調製され得る。そのような方法は、化合物１を担体または賦形剤および必要に応じて１またはそれ以上の副成分と結び付ける工程を含む。そのような副成分は、フィラー、結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤、香味剤および湿潤剤のような当該分野において従来のものを含む。
【０１８２】
医薬組成物は、ある期間にわたって、化合物１の制御された徐放または持続放出を提供し得る。化合物１の制御された徐放または持続放出は、従来の処方物よりも長い期間、患者の血流中の化合物１を維持し得る。医薬組成物は、被覆された錠剤、ペレットおよびカプセル、および生理液に不溶な媒体中の化合物１の分散物を含むが、これらに限定されず、ここで、機械的、化学的または酵素的活性による医薬組成物の崩壊の後に、治療化合物の放出が起こる。
【０１８３】
本発明の医薬組成物は、例えば、丸薬、カプセルまたは錠剤の形態であり得、それぞれ所定の量の化合物１を含み、好ましくは飲み込む容易さのために被覆され、粉末または顆粒の形態、または溶液あるいは懸濁液の形態であり得る。本発明の態様においては、医薬組成物は、化合物１および本明細書の実施例で使用され記載されている錠剤の成分を含有する錠剤の形態である。
【０１８４】
経口投与について、微粉末または顆粒は、希釈剤、分散剤およびまたは表面活性剤を含み得、例えば、水中またはシロップ中、乾燥状態でカプセル中またはサッシェ（小袋）中、または非水性溶液あるいは懸濁液（ここでは、懸濁化剤が含まれ得る）中、または錠剤（ここでは、結合剤および滑剤が含まれ得る）中に存在し得る。医薬組成物は、甘味剤、香味剤、保存剤（例、抗菌性保存剤）、懸濁化剤、増粘剤および／または乳化剤のような追加成分もまた含み得る。
【０１８５】
液体溶液または懸濁液の形態で投与される場合、処方物は化合物１および精製水を含み得る。液体溶液または懸濁液中の任意成分は、適切な甘味剤、香味剤、保存剤（例、抗菌性保存剤）、緩衝剤、溶媒およびこれらの混合物を含む。処方物の成分は、１を超える機能を果たしてもよい。例えば、適当な緩衝剤は、甘味剤と同様に香味剤としても作用し得る。
【０１８６】
適切な甘味剤は、例えば、サッカリンナトリウム、スクロースおよびマンニトールを含む。２またはそれ以上の甘味剤の混合物が使用され得る。甘味剤またはそれらの混合物は、通常、全組成物の約０．００１重量％〜約７０重量％の量で存在する。適切な香味剤は、医薬組成物中に存在し、患者が医薬組成物を摂取し易くするように、サクランボ味、綿菓子味または他の適切な味を提供し得る。香味剤またはそれらの混合物は、通常、全組成物の約０．０００１重量％〜約５重量％の量で存在する。
【０１８７】
適切な保存剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムおよび塩化ベンザルコニウムを含む。２またはそれ以上の保存剤の混合物が使用され得る。保存剤またはそれらの混合物は、通常、全組成物の約０．０００１重量％〜約２重量％の量で存在する。
【０１８８】
適切な緩衝剤は、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸、リン酸カリウム、および種々の他の酸および塩を含む。２またはそれ以上の緩衝剤の混合物が使用され得る。緩衝剤またはそれらの混合物は、通常、全組成物の約０．００１重量％〜約４重量％の量で存在する。
【０１８９】
液体溶液または懸濁液のための適切な溶媒は、例えば、ソルビタール、グリセリン、プロピレングリコールおよび水を含む。２またはそれ以上の溶媒が使用され得る。溶媒または溶媒系は、通常、全組成物の約１重量％〜約９０重量％の量で存在する。
【０１９０】
医薬組成物は、アジュバントと共に同時投与され得る。例えば、ポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびｎ−ヘキサデシルポリエチレンエーテルのような非イオン界面活性剤は、医薬組成物と共に投与されるか、または医薬組成物に組み込まれて、腸壁の浸透性を人工的に増大させ得る。酵素阻害剤もまた、医薬組成物と共に投与され得るか、または医薬組成物に組み込まれ得る。
【０１９１】
本発明はまた、（ｉ）化合物１、またはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体を含有する医薬組成物；（ｉｉ）処方情報；および（ｉｉｉ）容器を含むキットを提供する。処方情報は、本発明のおよび／またはそうでなければ本明細書で議論した方法に従う処方情報を提供し得る。本発明の態様において、処方情報は、食物と共に化合物１を経口投与して、化合物１の生物学的利用能および吸収を改善することを含む。
【０１９２】
化合物１は、化合物を食物と共に経口投与することを患者に助言し、またそのようにすることが化合物１の生物学的利用能を増加させることを説明し得る処方情報を付随した容器において患者に提供され得る。化合物１はまた、化合物１の食物と共の投与が化合物１の吸収の増加を生じること（絶食した状態下での化合物の投与と比較として、化合物１の最大血漿濃度の増加により反映されるように）を患者に助言する処方情報を付随する容器において患者に提供され得る。
【０１９３】
化合物１の薬物動態特性に対するおよび化合物１の治療上の有効性に対する食物の効果を、以下の実施例（これらは、決して限定を意図されない）により示す。
【０１９４】
実施例６
５０ｍｇおよび２００ｍｇの錠剤中、化合物１の単位投与形態を、化合物１の臨床調査のために調製した。化合物１は、Ｉ形、ＩＩ形およびＩＩＩ形で存在する。ＩＩＩ形は最終処方で使用したが、ＩＩ形またはＩＩ形とＩＩＩとの混晶もまた、処方調査の間に使用した。
【０１９５】
化合物１の２００ｍｇの錠剤の調製  ２００ｍｇの錠剤の最終配合を表１に示す。
【０１９６】
【表７】
2009525265.tif 000021
【０１９７】
*1  精製水は処理の間に除去される。
【０１９８】
最初に、化合物１をジェットミルで微粉化した。微粉化した化合物を、ポリエチレン（ＰＥ）バッグ中、Ｄ−マンニトール（日本薬局方、ＪＰ）、クロスポピドン（日本医薬品添加剤、ＪＰＥ）および軽質無水ケイ酸（ＪＰ）と混合し、次いで５００μｍの篩を３回通過させた。別個に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）２９１０（３ｍｍ２／ｓ）（ＪＰ）を精製水中に攪拌により溶解し、ラウリル硫酸ナトリウム（ＪＰ）を加えて溶解した。Ｄ−マンニトール／クロスポピドン／軽質無水ケイ酸／化合物１の混合物を流動床造粒機に配置し、ＨＰＭＣ／ラウリル硫酸ナトリウム溶液を用いて造粒した。造粒後、濡れた粒子を同じ造粒機にて乾燥した。乾燥した顆粒を５００μｍの篩に通した。
【０１９９】
次いで、篩にかけた顆粒をＰＥバッグ中でクロスカルメロースナトリウム（ＪＰＥ）と混合し、ステアリン酸マグネシウム（ＪＰ）をバッグに加えた。ロータリー式打錠機を用いて顆粒を錠剤に圧縮した。
【０２００】
２０の錠剤を乾燥剤およびクッション材（ＰＥシート）と共にガラスボトルにパッケージし、ポリプロピレン（ＰＰ）のスクリューキャップでふたをした。
【０２０１】
化合物１の５０ｍｇの錠剤の調製  ５０ｍｇの錠剤の最終配合を表２に示す。
【０２０２】
【表８】
2009525265.tif 000022
【０２０３】
*1  精製水は処理の間に除去される。
【０２０４】
５０ｍｇの錠剤のサイズおよび重量は、２００ｍｇの錠剤と同じであった。製造工程を単純化するために、５０ｍｇの錠剤の処方を、原料として上記で調製した化合物１の篩にかけた顆粒を用い、該顆粒を直接圧縮性賦形剤で希釈することにより、行った。Ｄ−マンニトールおよび微結晶性セルロースを、化合物１との相溶性、および錠剤の圧縮性ならびに崩壊特性のために、希釈賦形剤として選んだ。表３に、原料として化合物１の篩にかけた顆粒を用いた錠剤の配合を示す。
【０２０５】
【表９】
2009525265.tif 000023
【０２０６】
上記で調製した篩にかけた顆粒を、ＰＥバッグ中でクロスカルメロースナトリウム（ＪＰＥ）、Ｄ−マンニトール（ＪＰ）および微結晶性セルロース（ＪＰ）と混合し、続いてステアリン酸マグネシウム（ＪＰ）をバッグに加えた。
【０２０７】
２０の錠剤を乾燥剤およびクッション材（ＰＥシート）と共にガラスボトルにパッケージし、ポリプロピレン（ＰＰ）のスクリューキャップでふたをした。
【０２０８】
実施例７
化合物１の薬物動態特性に対する食物の効果を、３２人の健康な日本人男性のボランティアに対する単盲検の、無作為化した、プラセボ制御した単回経口投与の拡大調査において特定した。
【０２０９】
下記基準を用いて調査のための被験者を選んだ：
（１）年齢２０〜３５歳の健康な日本人男性；
（２）１８．５〜２５．０のボディーマスインデックス（ＢＭＩ）、ＢＭＩ＝［体重（ｋｇ）／身長（ｍ）］２；および
（３）調査への参加に先立って書面のインフォームドコンセントを得た被験者。
【０２１０】
より大きな調査の一部として、８人の被験者（活性６人、プラセボ２人）が絶食した状態および食事をした状態で４００ｍｇの用量を受けた。４００ｍｇの絶食した集団の被験者は、ウォッシュアウト期間後（通常、最初の投与から最低１０日後）に朝食と共に追加の４００ｍｇの用量を受けた。２回の用量の間の１０日の間隔は、いかなる被験者内持ち越し効果も排除するために適切と考えられた。
【０２１１】
大きい調査の食物効果の成分について、処置の持続、用量、投与の様式および投与された製品を表４に示す。
【０２１２】
【表１０】
2009525265.tif 000024
【０２１３】
被験者は、投与前日（「−１日目」）の午後に医療機関に入ることを許可された。化合物１またはプラセボを、入院翌日（「１日目」）に投与した。被験者は投与翌日（「２日目」）に退院した。従って、被験者は合計３日間入院した。安全のための追跡評価を投与後６〜８日（「７日目〜９日目」）に行った。
【０２１４】
化合物１またはプラセボを、２００ｍＬの水と共に経口投与した。用量は、各処置期間において、各被験者について同様の時間に投与した。すべての被験者は、投与前日（−１日目）の夕食後の時間から１日目の朝食（食事をした状態で化合物１またはプラセボを受ける被験者について）または１日目の昼食時間（絶食した状態の被験者について）まで、食物および流動食を絶食した。
【０２１５】
被験者が食事をした状態で化合物１を投与された場合、彼らは投与の約３０分前に朝食をとった。朝食は以下からなった：
１６０ｍＬのリンゴジュース
ゆで卵（５０ｇ）
ブレッドロール（１０５ｇ）
８ｇのバター
１４ｇのイチゴジャム
１合計エネルギー含有量：５７４．６Ｋｃａｌ；合計脂質含有量：２１．４ｇ（全カロリーの３３％）；合計タンパク質：１７．５ｇ（全カロリーの１２％）；合計炭水化物：７９．０ｇ（全カロリーの５５％）。
【０２１６】
薬物動態分析のための血液サンプルは、投与の１．５時間前および以下の投与後の時間：投与の０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時間後および２４時間後に採取した。
【０２１７】
各調査グループにおいて、化合物１について以下の薬物動態パラメーターを計算した（食事をした状態および絶食した状態）：
ｔｍａｘ  観察された最大血漿濃度の時間；
Ｃｍａｘ  観察された最大血漿濃度；
ｔ１／２λｚ  末期の排出半減期
ＡＵＣ０−ｔｚ  時間０から最後の定量化可能な濃度（ＡＵＣ（０−ｔｚ））までの血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）；および
ＡＵＣ０−ｉｎｆ  時間０から無限までのＡＵＣ。
【０２１８】
化合物１の血漿濃度を以下のアッセイにより決定した。血漿サンプルを、化合物１を投与した健康な被験者から分離した。血漿サンプルを、ＥｍｐｏｒｅＴＭディスクプレート（Ｃ８ＳＤ）を用いた固相抽出によって抽出し、次いで高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）（ＷａｔｅｒｓからのＨＰＬＣモデル２７９５分離モジュール；ＭＤＳ  ＳＣＩＥＸからの質量分析計モデルＡＰＩ４０００）により測定した。イオン化および検出を、それぞれエレクトロスプレーイオン化および複合反応モニタリングを伴う陽イオン検出で行った。この分析方法は、選択性、線形性、定量化の下限値(ＬＬＯＱ)、アッセイ内およびアッセイ間の精密性および精度、標準溶液の安定性、マトリックス安定性、調製後の安定性、回収および希釈の完全性について認証されており、そして、５０μＬのヒト血漿を用いた場合に１〜１０００ｎｇ／ｍＬの濃度範囲にわたって化合物１を測定するための方法として十分信頼性があると考えられた。
【０２１９】
９０％のアセトニトリルおよび２０ｍｍｏｌ／Ｌのギ酸アンモニウム−ギ酸緩衝液（ｐＨ３．０）／アセトニトリル（１０：９０、ｖ／ｖ）のそれぞれ１０ｍＬを混合した５０μＬの血漿サンプルに、内部標準溶液のそれぞれ１０μＬを加えた。これらのサンプルに、１０％アセトニトリル中の０．１％ギ酸を２００μＬ加えた。次いで、これらの溶液を１０秒間混合し、４℃で５分間、１０，０００ｒｐｍで遠心分離した。上澄みの２５０μＬアリコートをＥｍｐｏｒｅＴＭディスクプレート（Ｃ８ＳＤ）（１５０μＬのアセトニトリルおよび２００μＬの０．１％ギ酸をこの順で用いて調整した）に加えた。プレートを２０％アセトニトリル中の０．１％ギ酸２００μＬで２回洗浄し、８０％アセトニトリル中の０．１％ギ酸１００μＬで２回（合計２００μＬ）溶出した。溶出液に２００μＬの０．１％ギ酸を加えて混合した。次に、各溶液の１０μＬをＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入し、分析した。
【０２２０】
９０％信頼区間を有する幾何平均比率（食事をした／絶食した）を、食事をした状態および絶食した状態での４００ｍｇの化合物１の経口投与後のＣｍａｘおよびＡＵＣ０−ｉｎｆから概算した。
【０２２１】
食事をした状態および絶食した状態での４００ｍｇの化合物１の経口投与後の経時の平均血漿濃度を図２に示す。食事をした状態および絶食した状態での、化合物１の薬物動態パラメーター、ＡＵＣ０−ｉｎｆ（ｎｇ・時間／ｍＬ）、Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）、Ｔ１／２λｚ（時間）およびＴｍａｘ（時間）の平均試験結果を表５にまとめ、表６に一覧にする。
【０２２２】
【表１１】
2009525265.tif 000025
【０２２３】
用量：４００ｍｇ
平均値±ＳＤ（ｎ＝６）
【０２２４】
【表１２】
2009525265.tif 000026
【０２２５】
用量：４００ｍｇ
ｎ＝６  被験者／各グループ
【０２２６】
図２、表５および表６は、食事をした状態で化合物１を投与した場合、変化しなかった薬物のＣｍａｘおよびＡＵＣ０−ｉｎｆが、絶食した状態で投与した場合と比較してそれぞれ３．３０倍および２．６９倍高かったことを示す。これらの結果は、食物の存在下で化合物１の生物学的利用能および吸収が増加したことを示す。
【０２２７】
化合物１を食物と共に投与した場合の薬物動態パラメーターの観察された増加は、化合物１が食物と共に投与された場合（例えば、食後）により急速に吸収されることを示す。従って、食物と共の化合物１の投与は、絶食した条件下での薬物の投与と比較して、薬物の生物学的利用能の増加を生じる。さらに、化合物１は、重大な有害事象がなく、安全でありかつ良好に許容された。すべての有害事象は軽度であった。臨床上の重大な心電図（ＥＣＧ）の変化は指摘されなかった。
【０２２８】
本明細書中で引用されている、出版物、特許出願および特許を含むすべての文献は、それらの全体が本明細書中に参考として援用される。
【０２２９】
本発明（請求項を含む）を記載するにおいて、用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および類似の指示語の使用は、本明細書中で特に指示しない限り、または文脈によって明白に否定されない限り、単数と複数の両方をカバーすると解釈されるべきである。用語「含有する」、「有する」、「含む(including)」および「含む(containing)」は、特に断りのない限り、オープンエンド用語（すなわち「含むが、限定されない」を意味する）として解釈されるべきである。本明細書中の値の範囲の記載は、本明細書中で特に指示しない限り、範囲内にあるそれぞれの個別の値を個々に参照する簡単な方法として役立つように単に意図されており、それぞれの個別の値は、それが本明細書中に個々に記載されているかのように、明細書に組み入れられる。本明細書に記載されたすべての方法は、本明細書中で特に指示しない限り、または文脈によって明白に否定されない限り、任意の適切な順序で行われ得る。本明細書中で提供される任意のおよび全ての実施例、または例となる言語（例、「のような」）の使用は、単に本発明の理解をより容易にすることを意図し、特に主張しない限り、本発明の範囲に対する制限を提示しない。本明細書中の言語は、任意のクレームされていない構成要素を本発明の実施に必須であると示すとは解釈すべきではない。
【０２３０】
本明細書中の実施態様は、本発明の態様の例示を提供し、本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきではない。当業者は、多くの他の態様がクレームした発明によって包含されること、および明細書ならびに実施例が例示と見なされることを意図すること、本発明の真の範囲および精神が請求の範囲によって示されることを認識する。
【図面の簡単な説明】
【０２３１】
【図１】図１は、化合物１単独およびリトナビルとの組み合わせについての、血漿濃度対時間のグラフである。
【図２】図２は、絶食した状態および食事をした状態での６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−[（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル]−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（化合物１）の投与後のその血漿濃度を均等目盛りでプロットしたグラフである。
【図３】図３は、実施例３からのデータを図示している。
【図４】図４は、実施例３からのデータを図示している。
【図５】図５は、実施例３からのデータを図示している。
【図１】
2009525265.tif 000029
【図２】
2009525265.tif 000030
【図３】
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【図４】
2009525265.tif 000032
【図５】
2009525265.tif 000033
【国際調査報告】
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2009525265.tif 000035
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