(57)【要約】  本発明は抗血栓作用を有し、特にプロテアーゼ活性化受容体1(PAR1)を阻害する式Ｉ  【化１】2009545542.tif 000098の化合物、それらの製造法およびそれらの薬剤としての使用に関する。
2009545542.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009545542.tif 000087
の化合物、および／または式Ｉの化合物のすべての立体異性体または互変異性体、および／またはこれらの異性体の何れかの比率の混合物、および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩。
式中、R1、R2、R3およびR4は同一であるか、または異なって互いに独立して
1) −(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して−(C6−C14)−アリール、−(C3−C6)−シクロアルキル、Het、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、
2) −O−(C1−C8)−アルキルであり、ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して−(C6−C14)−アリール、−(C3−C6)−シクロアルキル、Het、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、ここで−(C6−C14)−アリールおよびHetは未置換であるか、またはさらにR15により一置換、二置換または三置換され、
3) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11であり、ここでR11は
3)1) 水素原子、
3)2) −(C1−C6)−アルキル、
3)3) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、
3)4) −(C0−C4)−アルキレン−Hetまたは
3)5) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキルであり、
4) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11であり、ここでR11は上記で定義された通りであり、
5) −(C0−C4)−アルキレン−N(R12)−R13であり、ここでR12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して
5)1) 水素原子、
5)2) −(C1−C6)−アルキル、
5)3) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
5)4) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、
5)5) −(C0−C4)−アルキレン−Hetまたは
5)6) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキルであり、
6) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R12)−R13であり、ここでR12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
7) −(C0−C4)−アルキレン−N(R12)−C(O)−R13であり、ここでR12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
8) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
9) −O−(C1−C3)−フルオロアルキル、
10) −SO2−CH3、
11) −SO2−CF3、
12) −NO2、
13) −CN、
14) −OH、
15) ＝O、
16) 水素原子または
17) ハロゲンであり、
R10およびR15は同一であるか、または異なって互いに独立して
1) 水素原子、
2) −(C1−C4)−アルキル、
3) −O−(C1−C4)−アルキル、
4) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
5) −O−(C1−C3)−フルオロアルキル、
6) −(C0−C4)−アルキレン−N(R16)(R17)であり、ここでR16およびR17は互いに独立して水素原子または−(C1−C6)−アルキルであり、
7) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、
8) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、
9) −(C0−C4)−アルキレン−Het、
10) −OH、
11) ＝O、
12) −NO2、
13) −CN、
14) ハロゲン、
15) −SO2−(C1−C4)−アルキルまたは
16) −SO2−(C1−C3)−フルオロアルキルであり、
R5、R6、R7、R8およびR9は同一であるか、または異なって互いに独立して
1) 水素原子、
2) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリールであり、ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C6−C14)−アリール、Het、−(C3−C6)−シクロアルキル、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、
3) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、
4) −(C0−C4)−アルキレン−Hetであり、ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C6−C14)−アリール、Het、−(C3−C6)−シクロアルキル、−C(O)−O−R16、−C(O)−N(R16)(R17)(ここでR16およびR17は上記で定義された通りである)、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、
5) −SF5、
6) −(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、
7) −O−(C1−C8)−アルキルであり、ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して−(C6−C14)−アリール、−(C3−C6)−シクロアルキル、Het、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、
8) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11であり、ここでR11は上記で定義された通りであり、
9) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11であり、ここでR11は上記で定義された通りであり、
10) −(C0−C4)−アルキレン−N(R12)−R13であり、ここでR12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
11) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R12)−R13であり、ここでR12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
12) −(C0−C4)−アルキレン−N(R12)−C(O)−R13であり、ここでR12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
13) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
14) −O−(C1−C3)−フルオロアルキル、
15) −SO2−CH3、
16) −SO2−CF3、
17) −NO2、
18) −CN、
19) −OHまたは
20) ハロゲンであり、あるいは
R5およびR6、R6およびR7、R7およびR8、またはR8およびR9はそれらが結合している環原子と一緒になって4〜8員の複素環を形成し、複素環が縮合しているフェニル環と一緒になって二環系を形成し、ここで複素環部分は未置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C6−C14)−アリール、−(C3−C6)−シクロアルキル、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換される。
【請求項２】
R1、R2、R3およびR4は同一であるか、または異なって互いに独立して、
1) −(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して−(C3−C6)−シクロアルキル、ハロゲン、−NH2、−OH、メトキシ、−(C6−C14)−アリールまたはHetにより一置換、二置換または三置換され、
ここでアリールはフェニル、ナフチル、アントリルおよびフルオレニルからなる群より選択され、またここでアリールは未置換であるか、またはR15により一置換、二置換または三置換され、
ここでHetはアクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン[2,3−b]テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、2−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリル、チエニル、チエノイミダゾリル、チエノオキサゾリル、チエノピロリル、チエノピリジニル、チエノチアゾリル、チエノチオフェニル、チオモルホリニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルからなる群より選択され、またここでHetは未置換であるか、またはさらにR15により一置換、二置換または三置換され、
2) −O−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して−(C6−C14)−アリール、−(C3−C6)−シクロアルキル、Het、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、ここでHetおよびアリールは上記で定義された通りであり、
3) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11であり、ここでR11は
3)1) 水素原子、
3)2) −(C1−C6)−アルキル、
3)3) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリールであり、ここでアリールは上記で定義された通りであり、
3)4) −(C0−C4)−アルキレン−Hetであり、ここでHetは上記で定義された通りであり、または
3)5) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキルであり、
4) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11であり、ここでR11は上記で定義された通りであり、
5) −(C0−C4)−アルキレン−N(R12)−R13であり、ここでR12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して
5)1) 水素原子、
5)2) −(C1−C6)−アルキル、
5)3) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
5)4) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリールであり、ここでアリールは上記で定義された通りであり、
5)5) −(C0−C4)−アルキレン−Hetであり、ここでHetは上記で定義された通りであり、または
5)6) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキルであり、
6) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R12)−R13であり、ここでR12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
7) −(C0−C4)−アルキレン−N(R12)−C(O)−R13であり、ここでR12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
8) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
9) −O−(C1−C3)−フルオロアルキル、
10) −SO2−CH3、
11) −SO2−CF3、
12) −NO2、
13) −CN、
14) −OH、
15) ＝O、
16) 水素原子または
17) ハロゲンであり、
R10およびR15は同一であるか、または異なって互いに独立して
1) 水素原子、
2) −(C1−C4)−アルキル、
3) −O−(C1−C4)−アルキル、
4) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
5) −O−(C1−C3)−フルオロアルキル、
6) −(C0−C4)−アルキレン−N(R16) (R17)であり、ここでR16およびR17は互いに独立して水素原子または−(C1−C6)−アルキルであり、
7) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリールであり、ここでアリールは上記で定義された通りであり、
8) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、
9) −(C0−C4)−アルキレン−Hetであり、ここでHetは上記で定義された通りであり、
10) −OH、
11) ＝O、
12) −NO2、
13) −CN、
14) ハロゲン、
15) −SO2−(C1−C4)−アルキルまたは
16) −SO2−(C1−C3)−フルオロアルキルであり、
R5、R6、R7、R8およびR9は同一であるか、または異なって互いに独立して
1) 水素原子、
2) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリールであり、ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C6−C14)−アリール、Het、−(C3−C6)−シクロアルキル、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、ここでアリールおよびHetは上記で定義された通りであり、
3) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、
4) −(C0−C4)−アルキレン−Hetであり、ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C6−C14)−アリール、Het、−(C3−C6)−シクロアルキル、−C(O)−O−R16、−C(O)−N(R16)(R17)(ここでR16およびR17は上記で定義された通りである)、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、ここでアリールおよびHetは上記で定義された通りであり、
5) −SF5、
6) −(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、
7) −O−(C1−C8)−アルキルであり、ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して−(C6−C14)−アリール、−(C3−C6)−シクロアルキル、Het、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、ここでアリールおよびHetは上記で定義された通りであり、
8) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11であり、ここでR11は上記で定義された通りであり、
9) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11であり、ここでR11は上記で定義された通りであり、
10) −(C0−C4)−アルキレン−N(R12)−R13であり、ここでR12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
11) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R12)−R13であり、ここでR12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
12) −(C0−C4)−アルキレン−N(R12)−C(O)−R13であり、ここでR12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
13) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
14) −O−(C1−C3)−フルオロアルキル、
15) −SO2−CH3、
16) −SO2−CF3、
17) −NO2、
18) −CN、
19) −OHまたは
20) ハロゲンであり、あるいは
R5およびR6、R6およびR7、R7およびR8、またはR8およびR9はそれらが結合している環原子と一緒になって4〜8員の複素環を形成し、複素環が縮合しているフェニル環と一緒になってベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾ[1,3]ジオキソール、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ[1,3]オキサチオール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、キナゾリン、キナゾロン、キノリン、4H−キノリジン、キノキサリン、クロマン、クロメン、シンノリン、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン、2,3−ジヒドロベンゾオキサゾール、2,3−ジヒドロベンゾチアゾール、1,3−ジヒドロベンゾ[c]チオフェン、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン、インダゾール、インドール、インドリン、イソベンゾフラン、イソキノリン、イソクロマン、イソインダゾール、イソインドール、イソインドリン、7−オキサビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン、フタラジン、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン、6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザベンゾシクロヘプテン、3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサゾジン、テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリンまたはテトラヒドロイソキノリンからなる群より選択される二環系を形成し、ここで複素環部分は未置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C6−C14)−アリール、−(C3−C6)−シクロアルキル、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
R1、R2、R3およびR4は同一であるか、または異なって互いに独立して
1) 水素原子、
2) −(C1−C4)−アルキル、
3) −O−(C1−C4)−アルキル、
4) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R12)−R13であり、ここでR12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、
5) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
6) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル
7) ＝Oまたは
8) ハロゲンであり、
R10は
1) 水素原子、
2) −(C1−C4)−アルキル、
3) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキルまたは
4) −(C0−C4)−アルキレンフェニルであり、
R5、R6、R7、R8およびR9は同一であるか、または異なって互いに独立して
1) 水素原子、
2) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
3) ハロゲン、
4) −O−(C1−C4)−アルキル、
5) −OH、
6) −(C1−C4)−アルキル、
7) −SF5、
8) −(C0−C4)−アルキレン−NH−C(O)−(C1−C3)−フルオロアルキル、
9) −(C0−C4)−アルキレン−N(R12)−R13であり、ここでR12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、または
10) −(C0−C4)−アルキレン−Hetであり、ここでHetはモルホリニルまたはピロリジニルからなる群より選択され、また未置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキル、＝Oまたは−NH2により一置換または二置換され、あるいは
R5およびR6、R6およびR7、R7およびR8、またはR8およびR9はそれらが結合している環原子と一緒になって4〜8員の複素環を形成し、複素環が縮合しているフェニル環と一緒になって2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリンまたは6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザベンゾシクロヘプテンからなる群より選択される二環系を形成し、ここで複素環部分は未置換であるか、または−(C1−C4)−アルキルまたはハロゲンにより一置換または二置換される、請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
化合物が、
1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、
2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−1−(3−ペンタフルオロスルファニルフェニル)エタノン、
2−(1−シクロプロピル−3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)エタノン、
1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−イミノ−1−フェニルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、
1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−イミノ−8−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、
臭化水素酸塩としての1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−イミノ−8−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、
1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−イミノ−7−トリフルオロメチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、
臭化水素酸塩としての1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−イミノ−7−トリフルオロメチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、
メチル2−[2−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]−3−イミノ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボキシレート、
メチル2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−3−イミノ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボキシレート、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(3−イミノ−8−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、
1−(3−ジメチルアミノ−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル)−2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、
2−[2−(8−t−ブチル−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−2−オキソエチル]−7−エトキシ−3−イミノ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸メチルアミド、
2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−7−クロロ−3−イミノ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸メチルアミド、
トリフルオロ酢酸塩としての2,2,2−トリフルオロ−N−[3−[2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセチル]−5−ペンタフルオロ−スルファニルフェニル]アセトアミド、
トリフルオロ酢酸塩としての1−(3−ブロモ−4−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、
トリフルオロ酢酸塩としての2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−1−(4−メトキシ−3−モルホリン−4−イル−5−トリフルオロメチルフェニル)エタノン、
トリフルオロ酢酸塩としての6−エトキシ−3−イミノ−2−[2−(3−メチルアミノ−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル)−2−オキソエチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−オン、
トリフルオロ酢酸塩としての2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−6−エトキシ−3−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−オン、
トリフルオロ酢酸塩としての2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−7−エトキシ−3−イミノ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸メチルアミドまたは
トリフルオロ酢酸塩としてのエチル2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−3−イミノ−5−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−7−カルボキシレート
である、請求項１〜３の何れか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
有効量の少なくとも１種の請求項１〜４の何れか一項記載の式Ｉの化合物を薬学的に適し生理学的に許容されるビヒクル、添加剤および／または他の活性成分および賦形剤と一緒に含有する薬剤。
【請求項６】
血栓症、塞栓症、血液凝固亢進または線維性変化を伴うすべての疾患を予防、二次予防および治療するための薬剤の製造における請求項１〜４の何れか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項７】
心筋梗塞、狭心症および他の形態の急性冠症候群；卒中、末梢血管障害、深部静脈血栓症、肺塞栓症；心不整脈により引き起こされる塞栓または血栓事象；血管再生術、血管形成術および同様の侵襲手術（例えばステント移植およびバイパス手術後の再狭窄のような心血管系事象）；または膝および股関節の手術のような外科的侵襲処置後の血栓症リスクの減少；または透析患者および留置カテーテルをつけた患者のように血液が異種表面と接触する侵襲処置、または播種性血管内凝固症候群、敗血症、および炎症を伴う他の血管内事象、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、メタボリック症候群およびそれらの続発症；腫瘍増殖および腫瘍転移；炎症および変形性関節症（例えば関節リウマチおよび関節症）；フィブリン沈着のような止血系の障害；慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群のような肺の線維性変化；または眼の手術後のフィブリン沈着のような眼の線維性変化；または瘢痕形成の予防および／または治療における請求項６記載の使用。
【請求項８】
a)  式II
【化２】
2009545542.tif 000088
（式中、R5、R6、R7、R8およびR9基は式Ｉで定義された通りであり、そしてYは塩化物、臭化物、メシレートまたはトシレートである）の化合物を塩基および溶媒の存在下で式III
【化３】
2009545542.tif 000089
の化合物と反応させて式Ｉの化合物を得るか、あるいは
b)  式VII
【化４】
2009545542.tif 000090
（式中、R1〜R10基は式Ｉで定義された通りである）の化合物を塩基の存在下で化合物Z−CN（式中、Zはトシレートまたは臭化物である）と反応させて式Ｉの化合物を得るか、あるいは
c)  工程a)またはb)に従って製造された式Ｉの化合物を遊離形態で単離するか、またはそれを生理学的に許容されない塩から放出するか、さらに酸性または塩基性基が存在する場合はそれを生理学的に許容される塩に変換するか、あるいは
d)  その化学構造がエナンチオマーまたはジアステレオマー形態で存在するために工程a)またはb)に従って製造された式Ｉの化合物または式Ｉの適当な前駆体をエナンチオマー的に純粋な酸または塩基との塩形成、キラル固定相におけるクロマトグラフィー、またはアミノ酸のようなエナンチオマー的に純粋なキラル化合物による誘導体化、このようにして得られるジアステレオマーの分離、およびキラル補助基の純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマーへの分解により分離すること
からなる請求項１〜４の何れか一項記載の式Ｉの化合物の製造法。
【請求項９】
式VIII
【化５】
2009545542.tif 000091
（式中、R1、R2、R3、R4およびR10基は式Ｉで定義された通りであり、そしてYは塩化物、臭化物、メシレートまたはトシレートである）の化合物を塩基および溶媒の存在下で式IX
【化６】
2009545542.tif 000092
の化合物と反応させて式Ｉの化合物を得る請求項８記載の式VIIの化合物の製造法。
【請求項１０】
a)  式Xa
【化７】
2009545542.tif 000093
（式中、R5、R6、R7、R8またはR9基の1つはペンタフルオロスルファニルであり、そして他の基R5、R6、R7、R8およびR9は式Ｉで定義された通りである）の化合物を臭素化試薬で式IIの化合物に変換するか、または
b)  式XIa
【化８】
2009545542.tif 000094
(式中、R5、R6、R7、R8またはR9基の1つはペンタフルオロスルファニルであり、他の基R5、R6、R7、R8およびR9は式Ｉで定義された通りであり、そしてWはエチレン、プロピレンまたはブチレンであるか、または−O−C−O−基と一緒になって環の大きさが5、6または7の1,3−ジオキソ環を形成する）の化合物を臭素化試薬で処理し、次に酸の存在下で式IIの化合物に変換する、YはBrであり、そしてR5、R6、R7、R8またはR9基の1つはペンタフルオロスルファニルである請求項８記載の式IIの化合物の製造法。
【請求項１１】
a)  式XIVa
【化９】
2009545542.tif 000095
の化合物を最初にニトロ化し、次に水素で還元して式XIIIa
【化１０】
2009545542.tif 000096
のアミンを得、
b)  得られた式XIIIaの化合物を窒素上でジメチル化し、カルボン酸を塩化チオニルで酸塩化物に変換し、次にO,N−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させて式XIIa
【化１１】
2009545542.tif 000097
の化合物を得、そして
c)  得られた式XIIaの化合物を臭化メチルマグネシウムで式Xaの化合物に変換する、
R6はペンタフルオロスルファニルであり、R8はジメチルアミンであり、そしてR5、R7およびR9は式Ｉで定義された通りである請求項１０記載の式Xaの化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗血栓作用を有する、特にプロテアーゼ活性化受容体1(PAR1)を阻害する新規な式Ｉの化合物、それらの製造法およびそれらの薬剤としての使用に関する。
【０００２】
プロテアーゼ活性化受容体1(PAR1)はGタンパク質結合受容体類(GPCR)に属するトロンビン受容体である。PAR1の遺伝子は染色体5q13に存在し、2個のエキソンからなり、約27kbの領域をカバーする。PAR1はとりわけ内皮細胞、平滑筋細胞、線維芽細胞、ニューロンおよびヒト血小板で発現する。血小板において、PAR1は血小板の凝固開始に関与するシグナル伝達の重要な受容体である。PARの活性化はPARのN末端の一部のタンパク質分解的切断により起こり、それにより新しいN−末端配列が現れ、それが受容体を活性化する(非特許文献１)。
【０００３】
血液凝固は哺乳動物の生存に不可欠である血流を制御する過程である。血液凝固および創傷治癒後の血塊溶解の過程は血管損傷後に開始し、4つの相に分けられる：
1. 血管収縮の相：これにより、損傷領域での失血が減少する。
2. 次の相はトロンビンによる血小板活性化である。血小板は血管壁損傷部位で凝集し、さらに遊離した血小板凝集塊を形成する。タンパク質フィブリンーゲンは主に血小板凝集の刺激に関与する。血小板はまた、損傷した血管壁の露出したコラーゲンと結合する。
3. 最初に遊離した血小板凝集塊はフィブリンにより架橋する。血栓が血小板およびフィブリンだけを含有する場合、それは白色血栓である：赤血球がさらに存在する場合、それは赤色血栓である。
4. 創傷治癒後、血栓はタンパク質プラスミンの作用により溶解する。
【０００４】
2つの代替経路、すなわち内因系経路および外因系経路はフィブリン血栓の形成をもたらす。これらの経路は異なる機構により開始するが、それらは後半の相で集結して血液凝固カスケードの共通経路に至る。外傷のない異常な血管壁の底部における赤色血栓または血餅の形成は内因系経路の結果である。組織損傷または負傷に対する反応として起こるフィブリン血栓の形成は外因系経路の結果である。これらの経路は共に凝固因子として知られている比較的多数のタンパク質を含有する。
【０００５】
内因系経路は凝固因子VIII、IX、X、XIおよびXII、並びにプレカリクレイン、高分子キニノゲン、カルシウムイオンおよび血小板由来リン脂質を必要とする。これらのタンパク質はそれぞれ第X因子の活性化をもたらす。内因系経路はプレカリクレイン、高分子キニノゲン、第XIおよびXII因子が負電荷の表面と結合すると開始される。この瞬間は接触相と呼ばれる。血管壁コラーゲンへの暴露は接触相の一次刺激である。接触相過程の結果はプレカリクレインのカリクレインへの変換であり、それは第XII因子を活性化する。第XII因子はさらにプレカリクレインをカリクレインに加水分解し、それにより活性化が起こる。第XII因子の活性化の増加と共に第XI因子の活性化が起こり、それは血管拡張を持つブラジキニンの放出をもたらす。したがって、血管収縮の初期段階が終了する。ブラジキニンは高分子キニノゲンから得られる。Ca2+イオンの存在下で、第XIa因子は第IX因子を活性化する。第IX因子はプロ酵素であり、ビタミン K依存性c−カルボキシグルタミン酸(GLA)残基を含有する。セリンプロテアーゼ活性はCa2+イオンがこれらのGLA残基に結合すると現れる。血液凝固カスケード(第II、VII、IXおよびX因子)のセリンプロテアーゼの幾つかはそのようなビタミンK依存性GLA残基を含有する。第IXa因子は第X因子を分解し、第Xa因子の活性化をもたらす。第IXa因子生成の前提条件は活性化血小板の表面における Ca2+イオンと第VIIIa、IXaおよびX因子からのキナーゼ複合体の生成である。活性化血小板の反応の1つは表面に沿ったホスファチジルセリンおよびホスファチジルイノシトールの提示である。これらのリン脂質の露出はキナーゼ複合体の生成だけを可能にする。この過程で、第VIII因子は第IXaおよびX因子の受容体として働く。したがって、第VIII因子は血液凝固カスケードの補因子である。実際の受容体である第VIIIa因子の生成を伴う第VIII因子の活性化は最低限量のトロンビンだけを必要とする。トロンビンの濃度が増加すると、第VIIIa因子はさらに最終的にトロンビンにより分解し、不活性化される。このトロンビンの第VIII因子に関する二重活性はキナーゼ複合体生成の自主制限、すなわち血液凝固の抑制をもたらす。
【０００６】
トロンビンによるヒト血小板の活性化において、PAR1およびPAR4は中心的役割を果たす；血小板におけるこれらの受容体の活性化は形態変化、ADPの放出および血小板の凝集をもたらす(非特許文献２)。
【０００７】
PAR1の阻害剤は例えば特許文献１または２、特許文献３および４、並びに特許文献５に開示されている。
【０００８】
本発明の式Ｉの化合物は血栓症、塞栓症、血液凝固亢進または線維性変化を伴う疾患の患者に予防的および治療的に使用するのに適している。そのような疾患の例は血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、高血圧、炎症性疾患、リウマチ、喘息、糸球体腎炎または骨粗鬆症である。本発明の式Ｉの化合物は二次予防に使用することができ、救急治療および長期治療の両方に適している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】欧州特許出願EP1391451
【特許文献２】EP1391452
【特許文献３】米国特許出願US 6,063,847
【特許文献４】US 2004／0152736
【特許文献５】国際出願WO 03／089428
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Pharmacol Rev 54：203〜217(2002年)
【非特許文献２】Nature 413：26〜27(2001年)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
したがって、本発明は式Ｉ
【化１】
2009545542.tif 000003
［式中、R1、R2、R3およびR4は同一であるか、または異なって互いに独立して
1) −(C1−C6)−アルキルであり、前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立して−(C6−C14)−アリール、−(C3−C6)−シクロアルキル、Het、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、
2) −O−(C1−C8)−アルキルであり、前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立して−(C6−C14)−アリール、−(C3−C6)−シクロアルキル、Het、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、前記−(C6−C14)−アリールおよびHetは未置換であるか、またはさらにR15により一置換、二置換または三置換され、
3) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11であり、前記R11は
3)1) 水素原子、
3)2) −(C1−C6)−アルキル、
3)3) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、
3)4) −(C0−C4)−アルキレン−Hetまたは
3)5) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキルであり、
4) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11であり、前記R11は上記で定義された通りであり、
5) −(C0−C4)−アルキレン−N(R12)−R13であり、前記R12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して
5)1) 水素原子、
5)2) −(C1−C6)−アルキル、
5)3) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
5)4) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、
5)5) −(C0−C4)−アルキレン−Hetまたは
5)6) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキルであり、
6) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R12)−R13であり、前記R12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
7) −(C0−C4)−アルキレン−N(R12)−C(O)−R13であり、前記R12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
8) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
9) −O−(C1−C3)−フルオロアルキル、
10) −SO2−CH3、
11) −SO2−CF3、
12) −NO2、
13) −CN、
14) −OH、
15) ＝O、
16) 水素原子または
17) ハロゲンであり、
【００１２】
R10およびR15は同一であるか、または異なって互いに独立して
1) 水素原子、
2) −(C1−C4)−アルキル、
3) −O−(C1−C4)−アルキル、
4) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
5) −O−(C1−C3)−フルオロアルキル、
6) −(C0−C4)−アルキレン−N(R16)(R17)であり、前記R16およびR17は互いに独立して水素原子または−(C1−C6)−アルキルであり、
7) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、
8) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、
9) −(C0−C4)−アルキレン−Het、
10) −OH、
11) ＝O、
12) −NO2、
13) −CN、
14) ハロゲン、
15) −SO2−(C1−C4)−アルキルまたは
16) −SO2−(C1−C3)−フルオロアルキルであり、
【００１３】
R5、R6、R7、R8およびR9は同一であるか、または異なって互いに独立して
1) 水素原子、
2) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリールであり、前記アリールは未置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C6−C14)−アリール、Het、−(C3−C6)−シクロアルキル、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、
3) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、
4) −(C0−C4)−アルキレン−Hetであり、前記Hetは未置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C6−C14)−アリール、Het、−(C3−C6)−シクロアルキル、−C(O)−O−R16、−C(O)−N(R16)(R17)(ここでR16およびR17は上記で定義された通りである)、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、
5) −SF5、
6) −(C1−C6)−アルキルであり、前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、
7) −O−(C1−C8)−アルキルであり、前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立して−(C6−C14)−アリール、−(C3−C6)−シクロアルキル、Het、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、
8) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11であり、前記R11は上記で定義された通りであり、
9) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11であり、前記R11は上記で定義された通りであり、
10) −(C0−C4)−アルキレン−N(R12)−R13であり、前記R12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
11) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R12)−R13であり、前記R12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
12) −(C0−C4)−アルキレン−N(R12)−C(O)−R13であり、前記R12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
13) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
14) −O−(C1−C3)−フルオロアルキル、
15) −SO2−CH3、
16) −SO2−CF3、
17) −NO2、
18) −CN、
19) −OHまたは
20) ハロゲンであり、あるいは
R5およびR6、R6およびR7、R7およびR8、またはR8およびR9はそれらが結合している環原子と一緒になって4〜8員の複素環を形成し、複素環が縮合しているフェニル環と一緒になって二環系を形成し、前記複素環部分は未置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C6−C14)−アリール、−(C3−C6)−シクロアルキル、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換される］の化合物、および／または式Ｉの化合物のすべての立体異性体または互変異性体、および／またはこれらの異性体の何れかの比率の混合物、および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩に関する。
【００１４】
２）本発明はさらに、R1、R2、R3およびR4は同一であるか、または異なって互いに独立して
1) −(C1−C6)−アルキルであり、前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立して−(C3−C6)−シクロアルキル、ハロゲン、−NH2、−OH、メトキシ、−(C6−C14)−アリールまたはHetにより一置換、二置換または三置換され、
前記アリールはフェニル、ナフチル、アントリルおよびフルオレニルからなる群より選択され、また前記アリールは未置換であるか、またはR15により一置換、二置換または三置換され、
前記Hetはアクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン[2,3−b]テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、2−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリル、チエニル、チエノイミダゾリル、チエノオキサゾリル、チエノピロリル、チエノピリジニル、チエノチアゾリル、チエノチオフェニル、チオモルホリニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルからなる群より選択され、また前記Hetは未置換であるか、またはさらにR15により一置換、二置換または三置換され、
2) −O−(C1−C6)−アルキルであり、前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立して−(C6−C14)−アリール、−(C3−C6)−シクロアルキル、Het、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、前記Hetおよびアリールは上記で定義された通りであり、
3) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11であり、前記R11は
3)1) 水素原子、
3)2) −(C1−C6)−アルキル、
3)3) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリールであり、前記アリールは上記で定義された通りであり、
3)4) −(C0−C4)−アルキレン−Hetであり、前記Hetは上記で定義された通りであり、または
3)5) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキルであり、
4) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11であり、前記R11は上記で定義された通りであり、
5) −(C0−C4)−アルキレン−N(R12)−R13であり、前記R12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して
5)1) 水素原子、
5)2) −(C1−C6)−アルキル、
5)3) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
5)4) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリールであり、前記アリールは上記で定義された通りであり、
5)5) −(C0−C4)−アルキレン−Hetであり、前記Hetは上記で定義された通りであり、または
5)6) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキルであり、
6) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R12)−R13であり、前記R12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
7) −(C0−C4)−アルキレン−N(R12)−C(O)−R13であり、前記R12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
8) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
9) −O−(C1−C3)−フルオロアルキル、
10) −SO2−CH3、
11) −SO2−CF3、
12) −NO2、
13) −CN、
14) −OH、
15) ＝O、
16) 水素原子または
17) ハロゲンであり、
R10およびR15は同一であるか、または異なって互いに独立して
1) 水素原子、
2) −(C1−C4)−アルキル、
3) −O−(C1−C4)−アルキル、
4) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
5) −O−(C1−C3)−フルオロアルキル、
6) −(C0−C4)−アルキレン−N(R16) (R17)であり、前記R16およびR17は互いに独立して水素原子または−(C1−C6)−アルキルであり、
7) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリールであり、前記アリールは上記で定義された通りであり、
8) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、
9) −(C0−C4)−アルキレン−Hetであり、前記Hetは上記で定義された通りであり、
10) −OH、
11) ＝O、
12) −NO2、
13) −CN、
14) ハロゲン、
15) −SO2−(C1−C4)−アルキルまたは
16) −SO2−(C1−C3)−フルオロアルキルであり、
【００１５】
R5、R6、R7、R8およびR9は同一であるか、または異なって互いに独立して
1) 水素原子、
2) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリールであり、前記アリールは未置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C6−C14)−アリール、Het、−(C3−C6)−シクロアルキル、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、前記アリールおよびHetは上記で定義された通りであり、
3) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、
4) −(C0−C4)−アルキレン−Hetであり、前記Hetは未置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C6−C14)−アリール、Het、−(C3−C6)−シクロアルキル、−C(O)−O−R16、−C(O)−N(R16)(R17)(ここでR16およびR17は上記で定義された通りである)、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、前記アリールおよびHetは上記で定義された通りであり、
5) −SF5、
6) −(C1−C6)−アルキルであり、前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、
7) −O−(C1−C8)−アルキルであり、前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立して−(C6−C14)−アリール、−(C3−C6)−シクロアルキル、Het、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、前記アリールおよびHetは上記で定義された通りであり、
8) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11であり、前記R11は上記で定義された通りであり、
9) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11であり、前記R11は上記で定義された通りであり、
10) −(C0−C4)−アルキレン−N(R12)−R13であり、前記R12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
11) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R12)−R13であり、前記R12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
12) −(C0−C4)−アルキレン−N(R12)−C(O)−R13であり、前記R12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
13) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
14) −O−(C1−C3)−フルオロアルキル、
15) −SO2−CH3、
16) −SO2−CF3、
17) −NO2、
18) −CN、
19) −OHまたは
20) ハロゲンであり、あるいは
R5およびR6、R6およびR7、R7およびR8、またはR8およびR9はそれらが結合している環原子と一緒になって4〜8員の複素環を形成し、複素環が縮合しているフェニル環と一緒になってベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾ[1,3]ジオキソール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ[1,3]オキサチオール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、キナゾリン、キナゾロン、キノリン、4H−キノリジン、キノキサリン、クロマン、クロメン、シンノリン、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン、2,3−ジヒドロベンゾオキサゾール、2,3−ジヒドロベンゾチアゾール、1,3−ジヒドロベンゾ[c]チオフェン、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン、インダゾール、インドール、インドリン、イソベンゾフラン、イソキノリン、イソクロマン、イソインダゾール、イソインドール、イソインドリン、7−オキサビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン、フタラジン、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン、6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザベンゾシクロヘプテン、3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサゾジン、テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリンまたはテトラヒドロイソキノリンからなる群より選択される二環系を形成し、前記複素環部分は未置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C6−C14)−アリール、−(C3−C6)−シクロアルキル、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換される]の化合物、および／または式Ｉの化合物のすべての立体異性体または互変異性体、および／またはこれらの異性体の何れ
かの比率の混合物、および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩に関する。
【００１６】
３）本発明はさらに、R1、R2、R3およびR4は同一であるか、または異なって互いに独立して
1) 水素原子、
2) −(C1−C4)−アルキル、
3) −O−(C1−C4)−アルキル、
4) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R12)−R13であり、前記R12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、
5) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
6) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル
7) ＝Oまたは
8) ハロゲンであり、
R10は
1) 水素原子、
2) −(C1−C4)−アルキル、
3) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキルまたは
4) −(C0−C4)−アルキレンフェニルであり、
R5、R6、R7、R8およびR9は同一であるか、または異なって互いに独立して
1) 水素原子、
2) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
3) ハロゲン、
4) −O−(C1−C4)−アルキル、
5) −OH、
6) −(C1−C4)−アルキル、
7) −SF5、
8) −(C0−C4)−アルキレン−NH−C(O)−(C1−C3)−フルオロアルキル、
9) −(C0−C4)−アルキレン−N(R12)−R13であり、前記R12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、または
10) −(C0−C4)−アルキレン−Hetであり、前記Hetはモルホリニルまたはピロリジニルからなる群より選択され、また未置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキル、＝Oまたは−NH2により一置換または二置換され、あるいは
R5およびR6、R6およびR7、R7およびR8、またはR8およびR9はそれらが結合している環原子と一緒になって4〜8員の複素環を形成し、複素環が縮合しているフェニル環と一緒になって2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリンまたは6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザベンゾシクロヘプテンからなる群より選択される二環系を形成し、前記複素環部分は未置換であるか、または−(C1−C4)−アルキルまたはハロゲンにより一置換または二置換される]の化合物、および／または式Ｉの化合物のすべての立体異性体または互変異性体、および／または これらの異性体の何れかの比率の混合物、および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩に関する。
【００１７】
本発明はさらに、トリフルオロ酢酸塩としての1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、
トリフルオロ酢酸塩としての2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−1−(3−ペンタフルオロスルファニルフェニル)エタノン、
トリフルオロ酢酸塩としての2−(1−シクロプロピル−3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)エタノン、
トリフルオロ酢酸塩としての1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−イミノ−1−フェニルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、
トリフルオロ酢酸塩としての1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−イミノ−8−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、
臭化水素酸塩としての1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−イミノ−8−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、
トリフルオロ酢酸塩としての1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−イミノ−7−トリフルオロメチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、
臭化水素酸塩としての1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−イミノ−7−トリフルオロメチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、
トリフルオロ酢酸塩としてのメチル2−[2−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]−3−イミノ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボキシレート、
トリフルオロ酢酸塩としてのメチル2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−3−イミノ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボキシレート、
トリフルオロ酢酸塩としての1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、
トリフルオロ酢酸塩としての1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(3−イミノ−8−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、
トリフルオロ酢酸塩としての1−(3−ジメチルアミノ−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル)−2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、
トリフルオロ酢酸塩としての2−[2−(8−t−ブチル−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−2−オキソエチル]−7−エトキシ−3−イミノ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸メチルアミド、
トリフルオロ酢酸塩としての2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−7−クロロ−3−イミノ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸メチルアミド、
トリフルオロ酢酸塩としての2,2,2−トリフルオロ−N−[3−[2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセチル]−5− ペンタフルオロスルファニルフェニル]アセトアミド、
トリフルオロ酢酸塩としての1−(3−ブロモ−4−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)− エタノン、
トリフルオロ酢酸塩としての2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−1−(4−メトキシ−3−モルホリン−4−イル−5−トリフルオロメチルフェニル)エタノン、
トリフルオロ酢酸塩としての6−エトキシ−3−イミノ−2−[2−(3−メチルアミノ−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル)−2−オキソエチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−オン、
トリフルオロ酢酸塩としての2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−6−エトキシ−3−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−オン、
トリフルオロ酢酸塩としての2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−7−エトキシ−3−イミノ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸メチルアミド、または
トリフルオロ酢酸塩としてのエチル 2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−3−イミノ−5−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−7−カルボキシレート
からなる群より選択される式Ｉの化合物に関する。
【００１８】
「(C1−C4)−アルキル」または「(C1−C6)−アルキル」なる用語はその炭素鎖が直鎖状
または分枝状であり、1〜4個の炭素原子または1〜6個の炭素原子を含有する炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、2,3−ジメチルブチルまたはネオヘキシルを意味する。
【００１９】
「−(C0−C4)−アルキレン」なる用語はその炭素鎖が直鎖状または分枝状であり、1〜4個の炭素原子を含有する炭化水素基、例えばメチレン、エチレン、1−メチルメチレン、プロピレン、1−メチルエチレン、ブチレン、1−プロピルメチレン、1−エチル−1−メチルメチレン、1,2−ジメチルエチレン、1,1−ジメチルメチレン、1−エチルエチレン、1−メチルプロピレン、2−メチルプロピレンを意味する。「−C0−アルキレン」は共有結合である。
【００２０】
「−O−(C1−C8)−アルキル」なる用語はその炭素鎖が直鎖状または分枝状であり、1〜8個の炭素原子を含有するアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシまたはt−ブトキシを意味する。
【００２１】
「(C3−C6)−シクロアルキル」なる用語は3−〜6−員の単環、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンから誘導される化合物のような基を意味する。
【００２２】
「−(C6−C14)−アリール」なる用語は環に6〜14個の炭素原子を有する芳香族炭素基を意味する。−(C6−C14)−アリール基は例えば、フェニル、ナフチル、例えば1−ナフチル、2−ナフチル、アントリルまたはフルオレニルである。ナフチル基、特にフェニル基は好ましいアリール基である。
【００２３】
「Het」なる用語は4〜15個の炭素原子を有し、互いに結合している1、2または3個の環系で存在し、それぞれ環の大きさに応じて酸素、窒素または硫黄からなる群より選択される1、2、3または4個の同一または異なるヘテロ原子を含有する環系を意味する。これらの環系の例はアクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン[2,3−b]テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソキノリニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアゾリジニル、2−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキソチオラニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリル、チエニル、チエノイミダゾリル、チエノオキサゾリル、チエノピロリル、チエノピリジニル、チエノチアゾリル、チエノチオフェニル、チオモルホリニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルまたはキサンテニル基である。
【００２４】
R5およびR6、R6およびR7、R7およびR8、またはR8およびR9はそれらが結合している環原子と一緒になって4〜8員の複素環を形成し、複素環が縮合しているフェニル環と一緒になって互いに結合している2個の環系からなり、一方の環がフェニル基であり、他方の環が部分的に飽和または芳香族の環系を形成し、環の大きさに応じて酸素、窒素または硫黄からなる群より選択される1、2または3個の同一または異なるヘテロ原子を含有する二環系を形成する。これらの環系の例はベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾ[1,3]ジオキソール、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ[1,3]オキサチオール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、キナゾリン、キナゾロン、キノリン、4H−キノリジン、キノキサリン、クロマン、クロメン、シンノリン、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、1,3−ジヒドロイソベンゾフラン、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン、2,3−ジヒドロベンゾオキサゾール、2,3−ジヒドロベンゾチアゾール、1,3−ジヒドロベンゾ[c]チオフェン、2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン、インダゾール、インドール、インドリン、イソベンゾフラン、イソキノリン、イソクロマン、イソインダゾール、イソインドール、イソインドリン、7−オキサビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン、フタラジン、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン、6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザベンゾシクロヘプテン、3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサゾジン、テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリンまたはテトラヒドロイソキノリンのような基である。
【００２５】
「−(C1−C3)−フルオロアルキル」なる用語は例えば次の基−CF3、−CHF2、−CH2F、−CHF−CF3、−CHF−CHF2、−CHF−CH2F、−CH2−CF3、−CH2−CHF2、−CH2−CH2F、−CF2−CF3、−CF2−CHF2、−CF2−CH2F、−CH2−CHF−CF3、−CH2−CHF−CHF2、−CH2−CHF−CH2F、−CH2−CH2−CF3、−CH2−CH2−CHF2、−CH2−CH2−CH2F、−CH2−CF2−CF3、−CH2−CF2−CHF2、−CH2−CF2−CH2F、−CHF−CHF−CF3、−CHF−CHF−CHF2、−CHF−CHF−CH2F、−CHF−CH2−CF3、−CHF−CH2−CHF2、−CHF−CH2−CH2F、−CHF−CF2−CF3、−CHF−CF2−CHF2、−CHF−CF2−CH2F、−CF2−CHF−CF3、−CF2−CHF−CHF2、−CF2−CHF−CH2F、−CF2−CH2−CF3、−CF2−CH2−CHF2、−CF2−CH2−CH2F、−CF2−CF2−CF3、−CF2−CF2−CHF2または−CF2−CF2−CH2Fから誘導される部分的または完全にフッ素化されたアルキル基を意味する。
【００２６】
「ハロゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素または沃素を意味し；フッ素、塩素または臭素、特にフッ素または塩素が好ましい。
【００２７】
「＝O」なる用語はカルボニル(−C(O)−)またはニトロソ(−N＝O)のような基を意味する。
【００２８】
使用される中間体の官能基、例えば式Ｉの化合物のアミノまたはカルボキシル基は適当な保護基によりマスクすることができる。アミノ官能基に適した保護基は例えばt−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはフタロリル基およびトリチルまたはトシル保護基である。カルボキシル官能基に適した保護基は例えばアルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルである。保護基はよく知られている方法や本明細書に記載の方法により導入し、除去することができる(Greene, T.W., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley−Interscience(1999年)を参照)。「保護基」なる用語は適当なポリマー結合保護基もまた包含する。
【００２９】
本発明の化合物はよく知られている方法や本明細書に記載の方法により製造することができる。
【００３０】
例えば式III／IIItまたはI／It（式ＩのR1が例えばOHである場合）のような構造の可能な互変異性体もまた包含される：
【化２】
2009545542.tif 000004
【００３１】
本発明はさらに、a)  式II
【化３】
2009545542.tif 000005
(式中、R5、R6、R7、R8およびR9基は式Ｉで定義された通りであり、そしてYは塩化物、臭化物、メシレートまたはトシレートである）の化合物を塩基および溶媒の存在下で式III 
【化４】
2009545542.tif 000006
の化合物と反応させて式Ｉの化合物を得るか、あるいは
b)  式VII
【化５】
2009545542.tif 000007
(式中、R1〜R10基は式Ｉで定義された通りである）の化合物を塩基の存在下で化合物Z−CN（式中、Zはトシレートまたは臭化物である）と反応させて式Ｉの化合物を得るか、あるいは
c)  工程a)またはb)に従って製造された式Ｉの化合物を遊離形態で単離するか、またはそれを生理学的に許容されない塩から放出するか、さらに酸性または塩基性基が存在する場合はそれを生理学的に許容される塩に変換するか、あるいは
d)  その化学構造がエナンチオマーまたはジアステレオマー形態で存在するために工程a)またはb)に従って製造された式Ｉの化合物または式Ｉの適当な前駆体をエナンチオマー的に純粋な酸または塩基との塩形成、キラル固定相におけるクロマトグラフィー、またはアミノ酸のようなエナンチオマー的に純粋なキラル化合物による誘導体化、このようにして得られたジアステレオマーの分離、およびキラル補助基の純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマーへの分解により分離することからなる式Ｉの化合物、および／または式Ｉの化合物の立体異性体、および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩の製造法に関する。
【００３２】
本発明はさらに、スキーム１に示される式Ｉの化合物の製造法に関する。
【化６】
2009545542.tif 000008
【００３３】
出発物質IIおよびIII(ここでIIIは場合により塩の形態で存在する)をRTまたは40℃〜60℃の僅かに高い温度において有利には塩基、好ましくはHuenig塩基の存在下、溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド(DMF)中で反応させて式Ｉの化合物を得る。R1〜R10基は式Ｉで定義された通りであり、Yは塩化物、臭化物、メシレートまたはトシレートのような有効な脱離基、好ましくは臭化物またはメシレートである。
【００３４】
式IIの化合物は商業的に入手でき、または文献で知られている方法に従って得ることができる。式IIのペンタフルオロスルファニル誘導体の入手経路は下記に示される。
【００３５】
式IIIの化合物はスキーム２に従って製造することができる(DE 2211796もまた参照)。
【化７】
2009545542.tif 000009
【００３６】
ここで、場合によりそれらの塩形態(HA)である式IVの化合物を好ましくは塩基の存在下、シアン化物源Vで環化して所望のイミダゾピリジンを得る。適当な酸HAは好ましくはHBr、HCl、トリフルオロ酢酸(TFA)および硫酸である。Zは有効な脱離基、好ましくはトシレートまたは臭化物である。
【００３７】
式IV型の化合物は商業的に入手でき、またはスキーム3aに従って得ることができる。
【化８】
2009545542.tif 000010
【００３８】
ここで、VI型のピリジンは窒素求核試薬“N”の存在下、場合により引き続きNH2基の脱マスキング反応を行なってピリジルメチルアミンIVに変換される。適当な窒素求核試薬はアンモニア(さらに脱マスキングを行なうことなく直接的にIV型の化合物をもたらす)；アジ化物、例えばアジ化ナトリウム(その後アミノ官能基を形成するために還元する必要があり、そのためには水素の存在下でトリフェニルホスフィン(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2925(2002年))、あるいはパラジウムまたは白金のような貴金属触媒(J. Med. Chem. 5005(2002年))が適している)；フタルイミド(その後アミノ官能基の脱マスキングのためにヒドラジンで処理する必要がある(J. Med. Chem. 1315(2004年))；またはウロトロピン(アミノ官能基の脱マスキングのために酸、好ましくは塩酸で処理する必要がある(Synthesis 2145(2003年))である。R1〜R4、R10およびY基は上記で定義された通りであり、またYは−OHであってもよく、それは現場で有効な脱離基で活性化され、その後上記の窒素求核試薬の1つにより置換される(Chem. Pharm. Bull. 1493(1989年)；Bioorg. Med. Chem. Lett. 2463(2004年))。
【００３９】
さらにIV型アミンの入手経路はスキーム3bに示される。
【化９】
2009545542.tif 000011
【００４０】
VIa型の2−シアノピリジンから出発して、ニトリル官能基をパラジウムまたはラネーニッケルのような金属触媒の存在下で水素のような還元剤使用して還元してIV型のアミンを得る。ニトリル官能基を反応させてからグリニャール試薬または有機リチウム化合物のような有機金属試薬で還元する場合、置換基R10をこのようにして導入することができる。それにより中間体として得られるイミンはホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムによりアミンIVに還元することができる。R1〜R4およびR10基は上記で定義された通りである。Metは−Liまたは−MgBrである。
【００４１】
別法として、式(Ｉ)の化合物はスキーム４に示されるように製造することができる。
【化１０】
2009545542.tif 000012
【００４２】
ここで、場合によりそれらの塩形態(HA)である式VIIの化合物を水、メタノール、エタノール、酢酸、アセトニトリル、トルエンのような溶媒またはこれらの溶媒の適当な混合物、好ましくはトルエン中、塩基、好ましくはHuenig塩基の存在下でシアン化物源V、好ましくは臭化シアンを使用して環化して所望のイミダゾピリジンを得る。
【００４３】
式VIIの化合物はスキーム５に従って式IIIのアミンを式II型のアセトフェノン誘導体と反応させることにより得られる。これは好ましくはDMF、テトラヒドロフラン(THF)またはアセトニトリルのような溶媒、好ましくはTHF中で行なわれる。適当な塩基はHuenig塩基、リチウムヘキサメチルジシラザンまたは炭酸カリウム、好ましくはリチウムヘキサメチルジシラザンである。これらの式の置換基は上記で定義された通りである。
【化１１】
2009545542.tif 000013
【００４４】
別法として、式VIIの化合物はスキーム６に従って式IXのアミンを式VIII型のピリジル誘導体と反応させることにより得ることができる。反応はDMF、THF、アセトニトリルまたはエタノールのような溶媒、好ましくはTHF中で行なわれる。適当な塩基はHuenig塩基、リチウムヘキサメチルジシラザンまたは炭酸カリウム、好ましくはリチウムヘキサメチルジシラザンである。これらの式の置換基は上記で定義された通りである。
【化１２】
2009545542.tif 000014
【００４５】
R5、R6、R7、R8またはR9基の1つがペンタフルオロスルファニル(−SF5)である場合、これらの式IIa(Y＝Br)型の化合物はスキーム７に記載のようにして製造することができる。
【化１３】
2009545542.tif 000015
【００４６】
ここで、式Xaのアセトフェノン誘導体を好ましくは氷酢酸、メタノールまたはメタノー
ル／THF混合物中、例えばBr2、N−ブロモスクシンイミド(NBS)または三臭化フェニルトリメチルで直接臭素化して式IIaの化合物を得ることができ、またはアセトフェノン誘導体Xの相当するケタールである式XIaの化合物は例えば上記の臭素化試薬、好ましくは三臭化フェニルトリメチルを使用して臭素化される。その後、式IIaの化合物を得るために、ケタールは酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、好ましくは硫酸の存在下で分解される。
【００４７】
式XI、XIaおよびXI'のケタールは式Ｘのケトンから出発して当業者に知られているケタール化反応により得ることができる。
【００４８】
好ましくは、式XIの化合物を得るための反応はメタノール中、DL−10−カンファースルホン酸の存在下でオルトギ酸メチルを使用して行なわれる(スキーム８)。
【化１４】
2009545542.tif 000016
【００４９】
ここで、R5〜R9基は上記で定義された通りである。W基は−(C1−C4)−アルキル基である。W'基はエチレン、プロピレンまたはブチレンであるか、または−O−C−O−基と一緒になって環の大きさが5、6または7員の1,3−ジオキソ環を形成する。この種のケタールは硫酸またはパラ−トルエンスルホン酸のような酸および／または脱水剤の存在下でエチレングリコールのようなアルキレングリコールと反応させることにより得られる。最も簡単な場合には、反応は水分離器においてトルエン中、触媒量のパラ−トルエンスルホン酸の存在下で行なわれる。
【００５０】
R5、R6、R7、R8またはR9はペンタフルオロスルファニルであり、さらにR5、R6、R7、R8またはR9は水素ではない式Xaのより複雑な置換化合物は商業的に入手できるペンタフルオロスルファニル誘導体から出発して得ることができる。商業的に入手できない誘導体は知られている製造法と同様にして得ることができる(Tetrahedron 56, 3399(2000年)；Organic Letters 4(17), 3013(2002年)；WO 2005／047240)。これまでに開示されていない1−(3−ジメチルアミノ−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル)エタノンの場合、その合成経路はスキーム９に示される。
【化１５】
2009545542.tif 000017
【００５１】
当業者に知られている反応を使用し、商業的に入手できる3−(ペンタフルオロスルファニル)安息香酸XIVaから出発して、これを最初に硝酸で処理し、その後水素の存在下でパラジウム炭素を使用してアミンに還元した。次に、得られた3−アミノ−5−ペンタフルオロスルファニル安息香酸XIIIaをEschweiler−Clark条件下、アミン窒素上でジメチル化し、塩化チオニルを使用してカルボン酸を酸塩化物に変換し、その後O,N−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させた。得られた3−ジメチルアミノ−N−メトキシ−N−メチル−5−ペンタフルオロスルファニルベンズアミドXIIaを臭化メチルマグネシウムで相当する式Xaのペンタフルオロスルファニル誘導体に変換した。
【００５２】
スキーム１または４に従って製造される式Ｉの化合物、または式Ｉの適当な前駆体はその化学構造がエナンチオマー形態で存在するため、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩形成、キラル固定相におけるクロマトグラフィー、またはアミノ酸のようなエナンチオマー的に純粋なキラル化合物を使用する誘導体化、このようにして得られるジアステレオマーの分離およびキラル補助基の除去(工程c)により純粋なエナンチオマーに分離することができ、あるいはスキーム１または４に従って製造される式Ｉの化合物は遊離形態で単離することができ、また酸性または塩基性基が存在する場合は生理学的に許容される塩に変換することができる(工程d)。
【００５３】
式Ｉの化合物の酸性または塩基性生成物はそれらの塩形態または遊離形態で存在することができる。生理学的に許容される塩、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、塩酸塩、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、メチルスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、すべての可能なリン酸塩、およびアミノ酸、天然塩基またはカルボン酸の塩、例えば乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、マレイン酸塩またはパモ酸塩が好ましい。
【００５４】
工程段階c)に従って塩形成が可能な式Ｉの化合物(それらの立体異性体を含む)からの生理学的に許容される塩の製造はそれ自体知られている方法で行なわれる。式Ｉの化合物が酸性官能基を含有する場合、安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または場合により置換されるアンモニウム塩は塩基性試薬、例えば水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコラートおよびアンモニアまたは有機塩基、例えばトリメチルまたはトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンまたはトリエタノールアミン、トロメタモール、さらに塩基性アミノ酸、例えばリシン、オルニチンまたはアルギニンと共に塩を形成することができる。式Ｉの化合物の塩基性基は酸と共に酸付加塩を形成する。塩酸、臭化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、4−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、グリセロリン酸、乳酸、リンゴ酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、グルクロン酸、パルミチン酸またはトリフルオロ酢酸のような無機酸および有機酸が適している。
【００５５】
工程段階d)において、式Ｉの化合物はそれがジアステレオマーまたはエナンチオマーの混合物として存在する場合、または選択された合成でそれらの混合物として生成する場合、任意のキラル担体物質におけるクロマトグラフィーにより純粋な立体異性体に分離され、あるいは式Ｉのラセミ化合物が塩形成可能な場合は生成したジアステレオマー塩の分別結晶もまた補助剤として光学的に活性な塩基または酸を使用して行なうことができる。エナンチオマーの薄層またはカラムクロマトグラフィーによる分離に適したキラル固定相は例えば修飾シリカゲル担体(“Pirkle相”)やトリアセチルセルロースのような高分子炭水化物である。分析の目的で、当業者に知られている適当な誘導体化、さらにキラル固定相におけるガスクロマトグラフィー法を使用することができる。ラセミカルボン酸のエナンチオマーを分離するために、通常は商業的に入手できる光学的に活性な塩基、例えば(−)−ニコチン、(＋)−および(−)−フェニルエチルアミン、キニン塩基、L−リシンまたはL−およびD−アルギニンを使用して溶解度の異なるジアステレオマー塩を形成し、難溶性の成分は固体として単離され、より容易に溶解するジアステレオマーは母液から沈殿し、純粋なエナンチオマーはこのようにして得られるジアステレオマー塩から得られる。基本的に同様にして、アミノ基のような塩基性基を含有するラセミの式Ｉの化合物を(＋)−カンファー−10−スルホン酸、D−およびL−酒石酸、D−およびL−乳酸、並びに(＋)および(−)−マンデル酸のような光学的に活性な酸を使用して純粋なエナンチオマーに変換することができる。アルコールまたはアミン官能基を含有するキラル化合物もまた、適当に活性化された、または場合によりN−保護されたエナンチオマー的に純粋なアミノ酸を使用して相当するエステルまたはアミドに変換することができ、あるいは逆にカルボキシ保護されたエナンチオマー的に純粋なアミノ酸を使用してキラルカルボン酸をアミドに変換することができ、または乳酸のようなエナンチオマー的に純粋なヒドロキシカルボン酸を使用して相当するキラルエステルに変換することができる。エナンチオマー的に純粋な形態で導入されたアミノ酸またはアルコール基のキラリティを使用して結晶化または適当な固定相におけるクロマトグラフィーにより存在するジアステレオマーの分離を行ない、その後適当な方法でそのキラル部分を再び除去することにより異性体を分離することができる。
【００５６】
さらに、幾つかの本発明の化合物において、骨格構造を製造するためにジアステレオマー的またはエナンチオマー的に純粋な出発物質を使用する可能性がある。したがって、他のまたは簡易化された工程を使用して最終生成物を精製することもできる。これらの出発物質は予め文献で知られている方法に従ってエナンチオマー的またはジアステレオマー的に純粋な形態で製造した。これは特に、骨格構造の合成においてエナンチオ選択的工程が使用され、またはエナンチオマー(またはジアステレオマー)分離が最終生成物の段階だけでなく初期の合成段階で行なわれることを意味する。さらに、分離の簡易化は2つまたはそれ以上の段階で進めることにより達成することができる。
【００５７】
本発明はまた、有効量の少なくとも1種の式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩および／または場合により式Ｉの化合物の立体異性体を薬学的に適した生理学的に許容されるビヒクル、添加剤および／または他の活性成分および賦形剤と一緒に含有する薬剤に関する。
【００５８】
それらの薬理学的特性のため、本発明の化合物は例えばプロテアーゼ活性化受容体1(PAR1)の阻害により治療可能なすべての疾患の予防、二次予防および治療に適している。したがって、本発明の化合物はヒトでの予防的および治療的使用の両方に適している。それらは救急治療および長期治療の両方に適している。式Ｉの化合物は血栓症、塞栓症、血液凝固亢進または線維性変化を伴う健康障害または病気の患者に使用することができる。これらには心筋梗塞、狭心症および他のすべての形態の急性冠症候群；卒中、末梢血管障害、深部静脈血栓症、肺塞栓症；心不整脈により惹き起こされる塞栓または血栓事象；血管再生術、血管形成術および同様の侵襲手術、例えばステント移植およびバイパス手術後の再狭窄のような心血管系事象が含まれる。
【００５９】
さらに、式Ｉの化合物は透析患者および留置カテーテルをつけた患者のように血液が異種表面と接触するすべての侵襲処置で使用することができる。式Ｉの化合物は膝および股関節の手術のような外科的侵襲処置後の血栓症リスクを下げるために使用することができる。
【００６０】
式Ｉの化合物は播種性血管内凝固症候群、敗血症、および炎症を伴う他の血管内事象を有する患者の治療に適している。さらに、式Ｉの化合物はアテローム性動脈硬化症、糖尿病、メタボリック症候群およびそれらの続発症を有する患者の予防および治療に適している。止血系の障害(例えばフィブリン沈着)は腫瘍増殖および腫瘍転移をもたらす機構、また炎症および変形性関節症、例えば関節リウマチおよび関節症に関与している。式Ｉの化合物はこのタイプの疾患の抑制または予防に適している。
【００６１】
式Ｉの化合物が使用される他の症状は慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)のような肺の線維性変化および眼の手術後のフィブリン沈着のような眼の線維性変化である。式Ｉの化合物はまた、瘢痕形成の予防および／または治療に適している。
【００６２】
本発明の薬剤は経口、吸入、経腸または経皮投与により、あるいは皮下、関節内、腹腔内または静脈内注射により投与することができる。経口投与が好ましい。ステントおよび体内で血液と接触する他の表面を式Ｉの化合物で被覆することもできる。
【００６３】
本発明はまた、少なくとも1種の式Ｉの化合物を薬学的に適した生理学的に許容されるビヒクル、さらに場合により適当な活性成分、添加剤または賦形剤と一緒に適当な投与形態にすることからなる薬剤の製造法に関する。
【００６４】
適当な固体製剤またはガレヌス製剤は例えば顆粒剤、粉末剤、コーチング錠、錠剤、(マイクロ)カプセル剤、坐剤、シロップ剤、ジュース剤、懸濁剤、乳剤、滴剤または注射剤、および活性成分の放出が制御された製剤であり、その製造においてビヒクル、崩壊剤、結合剤、コーチング剤、膨潤剤、滑剤、滑沢剤、着香料、甘味剤および可溶化剤のような慣用の添加剤が使用される。よく使用される添加剤の例は炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、スターチ、セルロースおよびその誘導体、動物および植物油、例えば魚肝油、ヒマワリ油、落花生油または胡麻油、ポリエチレングリコールおよび溶剤、例えば滅菌水、およびグリセロールのような一価または多価アルコールである。
【００６５】
好ましくは、医薬製剤は投与単位で製造および投与され、それぞれの単位は活性成分として所定量の本発明の式Ｉの化合物を含有する。錠剤、カプセル剤、コーチング錠または坐剤のような固体投与単位の場合、その投与量は約1000mg以下であるが好ましくは約50〜300mgであり、またアンプル形態の注射剤では約300mg以下であるが好ましくは約10〜100mgである。
【００６６】
体重が約70kgの成人患者を治療する場合、式Ｉの化合物の効力に応じて約2mg〜1000mg、好ましくは約50mg〜500mgの活性成分が1日量として指示される。しかしながら、特定の状況下では高いまたは低い1日量を適用することもできる。1日量の投与は個別の投与単位または幾つかの小単位の形態で単回投与により、また所定の間隔で分割投与量の多数回投与により行なうことができる。
【００６７】
式Ｉの化合物は単剤として、またすべての抗血栓剤(抗凝血剤および血小板凝集阻害剤)、血栓溶解剤(あらゆるタイプのプラスミノーゲン活性化因子)、他のプロフィブリン溶解活性物質、血圧降下剤、血糖調節剤、脂質低下剤および抗不整脈剤と併用して投与することができる。
【実施例】
【００６８】
最終生成物は一般にクロマトグラフィー／質量分析法(LCUV／ESI−MSカップリング)および1H−NMRにより特性決定した。イオン流における保持時間(LCMS−rt)および質量スペクトルにおける相当するM＋H+シグナルを表示して化合物を説明する。記載した条件下で質量スペクトルのM＋H+シグナルが得られなかった場合、代わりに1H−NMRデータを表示した。使用した略語は説明してあるか、または慣例に従っている。特に断りがなければ、クロマトグラフィー分離は溶離剤として酢酸エチル／ヘプタンまたはDCM／メタノール混合物を使用してシリカゲル上で行なった。
【００６９】
溶媒の蒸発は通常、回転蒸発器において減圧下、35℃〜45℃で行ない、“溶媒を取り除いた”、“濃縮した”または“溶媒を除去した”と説明する。
【００７０】
特に断りがなければ、LCUV／MS分析は次の条件下で行なった：
カラム：  YMC J'sphere ODS H80 20×2.1mm、Waters社製(ドイツ国ヘルフマン−パーク10、エシュボーン65760)；充填材4μm
溶離剤：  ACN：H2O＋0.05％TFA(流量1ml／分)
グラジエント：  4：96(0分)  → 95：5(2分)  → 95：5(2.4分)  → 4：96(2.45分)
イオン化：  ESI+
【００７１】
これとは別に、本明細書で“方法B”と示されたLCUV／MS分析は次の条件下で行なった：
カラム：  YMC J'sphere 33×2；充填材4μm
溶離剤：  ACN＋0.05％TFA：H2O＋0.05％TFA(流量1ml／分)
グラジエント：  5：95(0分)  → 95：5(2.5分)  → 95：5(3.0分)
イオン化：  ESI+
逆相(RP)シリカゲルを使用する分取用HPLCは次の方法を使用して行なった：
【００７２】
本明細書で特に断りがなければ、標準法である方法A
カラム：  Merck社製(ドイツ国ダルムシュタット)のPurosphere(登録商標)RP18  25×250mm、10μm
溶媒：  ACN：H2O＋0.05％TFA(流量25ml／分)
グラジエント：  10：90(0分)  →  90：10(40分)
方法B
カラム：  Merck Purosphere(登録商標)RP18  25×250mm、10μm
溶媒：  ACN：H2O＋0.05％TFA(流量25ml／分)
グラジエント：  0：100(0分)  →  0：100(5分)  →  20：80(20分)
【００７３】
反応は特に断りがなければニーズに合せて5ml〜2000mlの容量であって、必要に応じてセプタム、ストッパー、冷却器、撹拌器または他の装置備品を備えた一口または多口フラスコのような標準的な反応装置で行なった。特に断りがなければ、すべての反応は保護ガスとしてのアルゴン下で行ない、磁気撹拌器を使用して撹拌した。
【００７４】
使用される略語：
abs.          無水
ACN           アセトニトリル
Boc           ブトキシカルボニル
DCM           ジクロロメタン
DIPEA         N,N−ジイソプロピルエチルアミン(Huenig塩基)
DMF           ジメチルホルムアミド
DMSO          ジメチルスルホキシド
LCMS−Rt      イオン流における化合物の保持時間
LCUV／MS      液体クロマトグラフィー−紫外分光／質量分析
MeOH          メタノール
RT            室温(20℃〜25℃)
TFA           トリフルオロ酢酸
THF           テトラヒドロフラン
【００７５】
〔実施例１〕トリフルオロ酢酸塩としての1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン
【化１６】
2009545542.tif 000018
【００７６】
1a) 1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]エタノン臭化水素酸塩
【化１７】
2009545542.tif 000019
最初に2−(アミノメチル)ピリジン(100mg)を無水THF(12ml)に入れ、アルゴン下、RTで撹拌しながらリチウムヘキサメチルジシラザン溶液(1.01ml、1M、THF中)で処理した。30分後、2−ブロモ−1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)エタノン(0.5当量、151mg；1.5mlの無水THFに溶解した)を滴加した。残りの量の臭化物(151mg)を加えて反応を完了させ、2時間後に生成した沈殿物を吸引ろ過し、乾燥した。得られた98mgの表題化合物は少量のTHFで汚染されていたが、それはさらなる反応を妨げない。
LCMS−Rt：1.21分。[M＋H+]：355.1。
【００７７】
1b) トリフルオロ酢酸塩としての1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン
1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]エタノン臭化水素酸塩(95mg)を水に溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、混合物を酢酸エチル(3回)で抽出した。合一した酢酸エチル相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。67mgの遊離塩基を得た。
これをトルエン(5ml)に取り、撹拌しながら臭化シアン(22mg；1.5mlのトルエンに溶解した)で処理した。1.5時間後、溶媒を濃縮し、残留物を分取用HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを取り除いて凍結乾燥した。40mgの目的化合物を得た。LCMS−Rt：1.30分。[M＋H+]：380.1。
【００７８】
別法として、トリフルオロ酢酸塩としての1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノンを次のようにして製造することができる：
1c) トリフルオロ酢酸塩としてのイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イルアミン
【化１８】
2009545542.tif 000020
2−アミノメチルピリジン(1g)を無水トルエン(5ml)に溶解し、撹拌しながら臭化シアン(1g)で処理し、無水トルエン(5ml)に溶解した。RTで4時間撹拌した後、混合物を週末にかけて放置した。次に、得られた沈殿物から溶媒をデカントし、残留物をアセトニトリルで洗浄した。その後、1.7gの沈殿物のうち約300mgを分取用HPLC(方法B)により精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを取り除いて凍結乾燥した。74mgの目的化合物を得た。LCMS−Rt：0.34分。[M＋H+]：134.1。
【００７９】
1d) トリフルオロ酢酸塩としての1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン
イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イルアミントリフルオロ酢酸塩(10mg)をRTで撹拌しながら無水DMF(1.5ml)に溶解し、Huenig塩基(7μl)で処理した。次に、2−ブロモ−1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)エタノン(14mg；0.5mlのDMFに溶解した)を滴加した。RTで4時間撹拌した後、混合物を一晩放置し、次に飽和食塩溶液で処理し、酢酸エチルで3回抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留するDMFを高真空下で除去した。得られた粗生成物を分取用HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを取り除いて凍結乾燥した。9mgの目的化合物を得た。LCMS−Rt：1.33分。[M＋H+]：380.2。
【００８０】
〔実施例２〕トリフルオロ酢酸塩としての2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−1−(3−ペンタフルオロスルファニルフェニル)エタノン
【化１９】
2009545542.tif 000021
【００８１】
2a) 2−ブロモ−1−(3−ペンタフルオロスルファニルフェニル)エタノン
【化２０】
2009545542.tif 000022
最初に3−ペンタフルオロスルファニルアセトフェノン(400mg)を氷酢酸(10ml)に入れ、臭素(91μl；1mlの氷酢酸に溶解した)をゆっくりと滴加した。RTで4時間撹拌した後、混合物を一晩放置し、次に溶媒を取り除いた。残留物をトルエンに2回取り、乾燥した。得られた粗生成物を分取用HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを取り除いて凍結乾燥した。252mgの目的化合物を得た。LCMS−Rt：1.69分。[M＋H+]：324.9。
【００８２】
2b) トリフルオロ酢酸塩としての2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−1−(3−ペンタフルオロスルファニルフェニル)−エタノン
トリフルオロ酢酸塩としてのイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イルアミン(20mg、実施例1c)を実施例1d)に従ってHuenig塩基の存在下で2−ブロモ−1−(3−ペンタフルオロスルファニル−フェニル)エタノン(26mg)と反応させた。DMFの代わりに、THFを溶媒として使用した。25mgの目的化合物を単離した。LCMS−Rt：1.13分。[M＋H+]：378.0。
【００８３】
〔実施例３〕トリフルオロ酢酸塩としての2−(1−シクロプロピル−3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)エタノン
【化２１】
2009545542.tif 000023
【００８４】
3a) 2−[(シクロプロピルピリジン−2−イルメチル)アミノ]−1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)エタノン
【化２２】
2009545542.tif 000024
C−シクロプロピル−C−ピリジン−2−イルメチルアミン(200mg)を撹拌しながら無水THF(15ml)にほぼ完全に溶解した。リチウムヘキサメチルジシラザン溶液(1.8ml、1M、THF中)を加えた後、30分後に2−ブロモ−1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)エタノン(296mg；3mlの無水THFに溶解した)を滴加した。2時間撹拌した後、水を加え、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合一した酢酸エチル相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた粗生成物を分取用HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを取り除き、飽和炭酸カリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで3回抽出した。合一した酢酸エチル相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。13mgの目的化合物を得た。LCMS−Rt：1.33分。[M＋H+]：395.1。
【００８５】
3b) トリフルオロ酢酸塩としての2−(1−シクロプロピル−3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)エタノン
2−[(シクロプロピルピリジン−2−イルメチル)アミノ]−1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)エタノン(13mg)を実施例1b)に記載のようにしてトルエン中の臭化シアン(4mg)で環化した。4mgの目的化合物を得た。LCMS−Rt：1.42分。[M＋H+]：420.2。
【００８６】
〔実施例４〕トリフルオロ酢酸塩としての1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−イミノ−1−フェニルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン
【化２３】
2009545542.tif 000025
【００８７】
4a) トリフルオロ酢酸塩としての1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−[(フェニルピリジン−2−イルメチル)アミノ]−エタノン
【化２４】
2009545542.tif 000026
フェニル(2−ピリジル)メチルアミン塩酸塩(150mg)を少量の水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで3回抽出した。合一した酢酸エチル相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。113mgの遊離塩基を得た。このうち55mgをTHF(4ml)に溶解し、撹拌しながら2−ブロモ−1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)エタノン(96mg；2mlのTHFに溶解した)を滴加した。RTで4時間撹拌した後、混合物を一晩放置し、次に生成した沈殿物をろ過した。母液を濃縮し、分取用クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを取り除いて凍結乾燥した。12mgの目的化合物を単離した。LCMS−Rt：1.40分。[M＋H+]：431.3。
【００８８】
4b) トリフルオロ酢酸塩としての1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−イミノ−1−フェニルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン
1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−[(フェニルピリジン−2−イルメチル)アミノ]エタノン−トリフルオロ酢酸塩(12mg)を実施例1b)と同様にしてトルエン中で反応させた。3mgの目的化合物を得た。LCMS−Rt：1.50分。[M＋H+]：456.2。
【００８９】
〔実施例５〕トリフルオロ酢酸塩または臭化水素酸塩としての1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−イミノ−8−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン
【化２５】
2009545542.tif 000027
【００９０】
5a) トリフルオロ酢酸塩としての8−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イルアミン
【化２６】
2009545542.tif 000028
2−アミノメチル−3−メチルピリジン(500mg)を無水トルエン(15ml)に溶解し、撹拌しながら臭化シアン(455mg；5mlのトルエンに溶解した)を滴加した。1時間後、沈殿物を吸引ろ過し、母液を捨てた。沈殿物および粘着性のフラスコ残留物を分取用 HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクション を合一し、アセトニトリルを取り除いて凍結乾燥した。191mgの目的化合物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。LCMS−Rt：0.68分。[M＋H+]：148.1。
【００９１】
5b) 臭化水素酸塩としての1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−イミノ−8−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、または
トリフルオロ酢酸塩としての1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−イミノ−8−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン
8−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イルアミン(30mg；トリフルオロ酢酸塩として)を無水THF(5ml)に溶解し、Huenig塩基(19μl)で処理し、2−ブロモ−1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)エタノン(38mg；1.5mlの無水THFに溶解した)をゆっくりと滴加した。RTで2時間撹拌した後、混合物を一晩放置し、次に60℃まで加温して反応を完了させ、少量の臭化物(4mg)を再び加えた。生成した沈殿物を吸引ろ過し、乾燥した。8.5mgの表題化合物を臭化水素酸塩として得た。LCMS−Rt：1.30分。[M＋H+]：394.2。
【００９２】
トリフルオロ酢酸塩を得るために、母液を濃縮して分取用HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを取り除いて凍結乾燥した。23mgの目的化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMS−Rt：1.30分。[M＋H+]：394.2。
【００９３】
〔実施例6aおよび6b〕トリフルオロ酢酸塩(6a)または臭化水素酸塩(6b)としての1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−イミノ−7−トリフルオロメチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン
【化２７】
2009545542.tif 000029
【００９４】
6a) 7−トリフルオロメチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イルアミン
【化２８】
2009545542.tif 000030
C−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)メチルアミン塩酸塩(600mg)を水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、次に酢酸エチルで3回抽出した。合一した酢酸エチル相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。300mgの遊離塩基を得た。これを無水トルエン(15ml)に溶解し、臭化シアン(191mg；5mlのトルエンに溶解した)をゆっくりと滴加した。24時間後、生成した沈殿物を吸引ろ過し、乾燥して分取用HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを取り除いて凍結乾燥した。168mgの目的化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMS−Rt：0.76分。[M＋H+]：202.1。
【００９５】
6b) トリフルオロ酢酸塩および臭化水素酸塩としての1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−イミノ−7−トリフルオロメチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン
7−トリフルオロメチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イルアミン(25mg)を実施例5b)に従って反応させた。11.6mgの臭化水素酸塩、さらにクロマトグラフィー処理後に9mgのトリフルオロ酢酸誘導体を得た。
TFA塩：LCMS−Rt：1.38分。[M＋H+]：448.2。
HBr塩：LCMS−Rt：1.38分。[M＋H+]：448.2。
【００９６】
〔実施例７〕トリフルオロ酢酸塩としてのメチル2−[2−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]−3−イミノ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボキシレート
【化２９】
2009545542.tif 000031
【００９７】
7a) 6−アミノメチルニコチン酸トリフルオロ酢酸塩
【化３０】
2009545542.tif 000032
トリフルオロ酢酸塩としての6−シアノニコチン酸(1g)をメタノール(300ml)に溶解し、ラネーニッケル(0.224g)で処理し、振とうオートクレーブにおいて10バールの水素圧下、80℃で20時間水素化した。その後、混合物をろ過し、残留物を水／メタノール混合物で洗浄し、ろ液を濃縮した。残留物をACN／水に取り、凍結乾燥した。500mgの生成物を得た。それは次の段階で使用するのに十分な程きれいであった。LCMS−Rt：0.14分。[M＋H+]：153.1。
【００９８】
7b) トリフルオロ酢酸塩としての6−アミノメチルニコチン酸メチル
【化３１】
2009545542.tif 000033
6−アミノメチルニコチン酸トリフルオロ酢酸塩(500mg)をメタノール(45ml)に溶解した。濃硫酸(10滴)を加えた後、溶液を24時間還流した。冷却後、溶媒を除去し、残留物を水に溶解し、分取用HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、ACNを取り除いて凍結乾燥した。395mgの目的化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMS−Rt：0.27分。[M＋H+]：167.1。
【００９９】
7c) メチル 3−アミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボキシレート
【化３２】
2009545542.tif 000034
6−アミノメチルニコチン酸メチルトリフルオロ酢酸塩(390mg)をトルエン(35ml)に溶解し、Huenig塩基(230μl)で処理した。次に、臭化シアン(0.35mlの5M溶液、アセトニトリル中)をゆっくりと滴加した。RTで3時間撹拌した後、溶媒を除去し、残留物を水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液に取り、そして酢酸エチルで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を分取用HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを取り除いて凍結乾燥した。残留物を少量の水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、酢酸エチルで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。110mgの目的化合物を得た。LCMS−Rt：0.67分。[M＋H+]：192.1。
【０１００】
7d) トリフルオロ酢酸塩としてのメチル2−[2−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]−3−イミノ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボキシレート
メチル3−アミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボキシレート(26mg)を無水DMF(2.5ml)に溶解し、2−ブロモ−1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)エタノン(45mg；1.5mlの無水DMFに溶解した)をゆっくりと滴加した。5時間撹拌した後、反応混合物を一晩放置し、さらに臭化物(10mg；0.5mlの無水DMFに溶解した)を加えて反応を完了させた。さらに2時間撹拌した後、溶媒を除去し、残留物を分取用HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを取り除いて凍結乾燥した。50mgの目的化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMS−Rt：1.30分。[M＋H+]：438.3。
【０１０１】
〔実施例８〕トリフルオロ酢酸塩としてのメチル2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−3−イミノ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボキシレート
【化３３】
2009545542.tif 000035
メチル3−アミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボキシレート(20mg)を無水DMF(1ml)に溶解し、2−ブロモ−1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)エタノン(45mg；1mlの無水DMFに溶解した；WO 2004／ 078721に従って製造した)をゆっくりと滴加した。RTで4時間撹拌した後、混合物をさらに1時間40℃に加温した。反応混合物を週末にかけて放置し、その後溶媒を高真空下で除去した。残留物を分取用HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを取り除いて凍結乾燥した。40mgの目的化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMS−Rt：1.27分。[M＋H+]：481.2。
【０１０２】
〔実施例９〕トリフルオロ酢酸塩としての1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン
【化３４】
2009545542.tif 000036
トリフルオロ酢酸塩としてのイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イルアミン(16mg、実施例1c)を無水DMF(1ml)に溶解し、Huenig塩基(31μl)で処理し、2−ブロモ−1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)エタノン(45mg；1mlの無水DMFに溶解した；WO 2004／078721に従って製造した)をゆっくりと滴加した。RTで2時間撹拌した後、混合物を一晩放置し、その後溶媒を高真空下で除去した。残留物を分取用HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを取り除いて凍結乾燥した。12mgの目的化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMS−Rt：1.28分。[M＋H+]：423.3。
【０１０３】
〔実施例10〕トリフルオロ酢酸塩としての1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(3−イミノ−8−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン
【化３５】
2009545542.tif 000037
トリフルオロ酢酸塩としての8−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イルアミン(30mg、実施例5a)を無水DMF(2ml)に溶解し、Huenig塩基(19μl)で処理し、2−ブロモ−1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)エタノン(43mg；1mlの無水DMFに溶解した；WO 2004／ 078721に従って製造した)をゆっくりと滴加した。4.5時間後、さらに臭化物(4mg、0.1mlのDMF中)を加えて反応を完了させた。さらに3時間撹拌した後、混合物を一晩放置し、その後溶媒を高真空下で除去した。残留物を分取用HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを取り除いて凍結乾燥した。26mgの目的化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMS−Rt：1.33分。[M＋H+]：437.1。
【０１０４】
〔実施例11〕トリフルオロ酢酸塩としての1−(3−ジメチルアミノ−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル)−2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン
【化３６】
2009545542.tif 000038
【０１０５】
11a) 3−アミノ−5−ペンタフルオロスルファニル安息香酸
【化３７】
2009545542.tif 000039
3−ペンタフルオロスルファニル安息香酸(3.0g)を発煙硝酸(20ml)に溶解し、防湿してRTで撹拌した。次に、濃硫酸(1.5ml)を加え、混合物を75℃で撹拌した。75℃で6時間撹拌した後、それを一晩放置し、さらに硫酸(1.5ml)を加え、混合物を75℃で8時間加熱した。一晩放置した後、それを氷水に加えて2時間撹拌した。始まった結晶化を一晩冷蔵庫で完了させた。沈殿物を吸引ろ過し、高真空下で乾燥した。2.7gの3−ペンタフルオロスルファニル−5−ニトロ安息香酸を得た。塩化メチレンで3回抽出し、合一した塩化メチレン相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を濃縮して母液からさらに530mgを得ることができた。
【０１０６】
その後、2.7gをメタノール(70ml)に溶解し、ラネーニッケル(約500mg)を加え、混合物を水素雰囲気下(水素バルーン)で水素化した。2時間後、触媒をろ過し、その残留物をメタノールでよく洗浄した。ろ液を濃縮し、高真空下で乾燥した。2.3gの粗生成物を得、それを次の段階で直接反応させた。LCMS−Rt：1.21分。[M＋H+]：264.0。
【０１０７】
11b) 3−ジメチルアミノ−5−ペンタフルオロスルファニル安息香酸
【化３８】
2009545542.tif 000040
3−アミノ−5−ペンタフルオロスルファニル安息香酸(800mg)、ギ酸(12ml)および37％ホルマリン溶液(8ml)をそれぞれ2個のマイクロ波容器に加えた。次に、両方の容器を110℃で30分間加熱した。冷却後、溶液を合一し、氷水に加えた。酢酸エチルで3回抽出した後、合一した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、濃縮した。1.76gの表題化合物を得、それを次の段階で直接反応させた。LCMS−Rt：1.48分。[M＋H+]：292.0。
【０１０８】
11c) 3−ジメチルアミノ−N−メトキシ−N−メチル−5−ペンタフルオロスルファニルベンズアミド
【化３９】
2009545542.tif 000041
3−ジメチルアミノ−5−ペンタフルオロスルファニル安息香酸(1.0g)を塩化メチレン(60ml)に溶解した。塩化チオニル(5ml)を撹拌しながら加え、混合物をRTで2時間撹拌した。反応を完了させるために、それを引き続き3時間加熱還流した。冷却した後、溶媒を除去し、その残留物を塩化メチレン(50ml)に溶解し、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理し、Huenig塩基(1ml)を加えた。1時間撹拌した後、溶媒を除去し、その残留物を酢酸エチルに取り、水で5回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。980mgの表題化合物を得、それを次の段階で直接反応させた。LCMS−Rt：1.53分。[M＋H+]：335.0。
【０１０９】
11d) 1−(3−ジメチルアミノ−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル)エタノン
【化４０】
2009545542.tif 000042
3−ジメチルアミノ−N−メトキシ−N−メチル−5−ペンタフルオロスルファニルベンズアミド(980mg)を無水THF(50ml)に溶解し、臭化メチルマグネシウム溶液(2.1ml；3M溶液、ジエチルエーテル中)を0℃で撹拌しながら滴加した。添加終了後、氷浴を取り除いて混合物をRTで1時間撹拌した。反応を完了させるために、さらに臭化メチルマグネシウム溶液(0.3ml)を加え、混合物をさらに2時間撹拌した。一晩冷蔵庫で保存した後、反応混合物を冷却しながら1N塩酸で処理した。水および酢酸エチルを加えた後、それを酢酸エチルでさらに2回抽出し、合一した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(100／0〜50／50のn−ヘプタン／酢酸エチル；30分)により精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、溶媒を除去し、残留物を高真空下で乾燥した。650mgの表題化合物を得た。LCMS−Rt：1.69分。[M＋H+]：290.0。
【０１１０】
11e) [3−(1,1−ジメトキシエチル)−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル]ジメチルアミン
【化４１】
2009545542.tif 000043
1−(3−ジメチルアミノ−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル)エタノン(650mg)をメタノール(50ml)に溶解し、撹拌しながらオルトギ酸トリメチル(715mg)およびDL−10−カンファースルホン酸(10mg)で処理した。3時間撹拌した後、さらにオルトギ酸エステル(200mg)を加え、その混合物を2時間撹拌し、一晩放置した。次に、溶媒を除去し、その残留物を高真空下で乾燥した。730mgの粗生成物を得、それを次の段階で直接反応させた。1H−NMR (400MHz、DMSO−d6) [ppm]：7.01 (1 H)； 6.79 (1 H)；6.93 (1H)；3.10 (6 H)；2.98 (6 H)；1.47 (3 H)。
【０１１１】
11f) [3−(2−ブロモ−1,1−ジメトキシエチル)−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル]ジメチルアミンおよび[3−(2−ブロモ−1,1−ジメトキシエチル)−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル]メチルアミン
【化４２】
2009545542.tif 000044
[3−(1,1−ジメトキシエチル)−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル]ジメチルアミン(730mg)をメタノール(15ml)およびTHF(15ml)の混合物に溶解した。これに三臭化フェニルトリメチル(818mg)を撹拌しながら加えた。3時間後、さらに三臭化フェニルトリメチル(205mg)を加えて反応を完了させ、混合物を60℃で2時間撹拌した。一晩放置した後、チオ硫酸ナトリウム溶液、水および酢酸エチルを加えた。水相をさらに酢酸エチルで3回抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(100／0〜50／50のn−ヘプタン／酢酸エチル；30分)により精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、溶媒を除去し、その残留物を高真空下で乾燥した。490mgのジメチルアミノ化合物および144mgのモノメチルアミノ化合物を得た。ジメチルアミン誘導体：1H−NMR (500MHz, DMSO−d6) [ppm]：7.14 (1 H)；7.00 (1H)； 6.95 (1H)；3.85 (2H)；3.14 (6H)；2.99 (6H)。モノメチルアミン誘導体：1H−NMR (500MHz, DMSO−d6) [ppm]：7.02 (1H)；6.91 (1H)；6.84 (1H)；6.34 (1H)；3.80 (2H)；3.14 (6H)；2.71 (3H)。
【０１１２】
11g) 2−ブロモ−1−(3−ジメチルアミノ−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル)エタノン
【化４３】
2009545542.tif 000045
[3−(2−ブロモ−1,1−ジメトキシエチル)−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル]ジメチルアミン(230mg)を水(2.3ml)中で懸濁させ、濃硫酸(2.3ml)を冷却しながら滴加した。RTで2時間撹拌した後、混合物を水(20ml)で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合一した有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をアセトニトリル／水に溶解し、凍結して一晩凍結乾燥した。170mgの目的化合物を得た。LCMS−Rt：1.80分。[M＋H+]：367.9；369.9。
【０１１３】
11h) トリフルオロ酢酸塩としての1−(3−ジメチルアミノ−5−ペンタフルオロスルファ
ニルフェニル)−2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン
トリフルオロ酢酸塩としてのイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イルアミン(20mg、実施例1c)を無水THF(5ml)に溶解し、2−ブロモ−1−(3−ジメチルアミノ−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル)エタノン(29mg)およびHuenig塩基(14μl)を加えた。RTで6時間撹拌した後、一晩放置し、水を加えて混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を分取用HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを取り除いて凍結乾燥した。18mgの目的化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMS−Rt：1.21分。[M＋H+]：421.0。
【０１１４】
〔実施例12〕トリフルオロ酢酸塩としての2−[2−(8−t−ブチル−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−2−オキソエチル]−7−エトキシ−3−イミノ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸メチルアミド
【化４４】
2009545542.tif 000046
【０１１５】
12a) 4−クロロ−6,N−ジメチルニコチンアミド
【化４５】
2009545542.tif 000047
4−ヒドロキシ−6−メチルニコチン酸(5g)を無水DCM(30ml)に溶解し、10滴のDMFで処理した。この混合物に塩化オキサリル(15ml)を注意して滴加した。4時間撹拌し、一晩放置した後、溶媒を除去し、さらに混合物を高真空下で乾燥した。得られた塩化4−クロロ−6−メチルニコチノイル(8g)を無水DCM(160ml)に溶解した。0℃まで冷却した後、40％メタノール性メチルアミン溶液(66ml)を15分間で滴加した。冷却浴を取り除いた後、混合物をさらにRTで2時間撹拌した。水(150ml)を加えた後、それをDCM(3回)で抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。4.4gの目的化合物を得た。LCMS−Rt：0.34分。[M＋H+]：185.1。
【０１１６】
12b) 4−エトキシ−6,N−ジメチルニコチンアミド
【化４６】
2009545542.tif 000048
4−クロロ−6,N−ジメチルニコチンアミド(2.4g)を撹拌しながら無水エタノール(40ml)に溶解し、ナトリウムエトキシド(1.8g)で処理した。RTで4時間撹拌した後、混合物を一晩放置した。水を加えた後、それをDCMで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。2.2gの目的化合物を得た。LCMS−Rt：0.32分。[M＋H+]：195.1。
【０１１７】
12c) 4−エトキシ−6,N−ジメチル−1−オキシニコチンアミド
【化４７】
2009545542.tif 000049
4−エトキシ−6,N−ジメチルニコチンアミド(2.2g)をクロロホルム(160ml)に溶解し、氷冷および撹拌しながらメタ−クロロ過安息香酸(2.7g)で一度に処理した。氷浴を取り除いた後、混合物を4時間撹拌し、一晩放置した。5％炭酸ナトリウム溶液を加えた後、それをクロロホルムで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して979mgの粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(DCM／MeOHグラジエント)により処理した。生成物を含有するフラクションを合一し、乾固した。717mgの標的化合物を得た。水相を一晩凍結乾燥し、残留物をDCMと一緒に撹拌した。ろ過後、それを乾固した。残留物から、さらに720mgの所望生成物が得られた。LCMS−Rt：0.52分。[M＋H+]：211.1。
【０１１８】
12d) トリフルオロ酢酸塩としての4−エトキシ−6−ヒドロキシメチル−N−メチルニコチンアミド
【化４８】
2009545542.tif 000050
4−エトキシ−6,N−ジメチル−1−オキシニコチンアミド(720mg)を撹拌しながら無水DCM(45ml)に溶解し、無水トリフルオロ酢酸(4.8ml)で処理した。RTで撹拌した後、混合物を一晩放置し、続いて75％の溶媒を除去した。残留物を飽和塩化ナトリウム溶液で処理し、炭酸カリウムでpH9に調整した。DCM(3回)で抽出した後、それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を分取用HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを取り除いて凍結乾燥した。696mgの目的化合物を得た。LCMS−Rt：0.25分。[M＋H+]：211.1。
【０１１９】
12e) 4−エトキシ−5−メチルカルバモイルピリジン−2−イルメチルメタンスルホネート
【化４９】
2009545542.tif 000051
4−エトキシ−6−ヒドロキシメチル−N−メチルニコチンアミド(696mg；トリフルオロ酢酸塩として)を少量のDCMに取り、飽和食塩溶液で処理し、炭酸カリウム固体でpH9に調整した。DCM(3回)で抽出した後、合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。445mgのTFA−遊離化合物を得た。これらを無水CM(30ml)に溶解し、無水メタンスルホン酸(1.3g；5mlの無水DCMに溶解した)およびトリエチルアミン(1.44ml)で連続して処理した。2時間後、水および飽和食塩溶液を加えた。DCM(3回)で抽出した後、合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。トリエチルアミンをできる限り除去するために、残留物を10％クエン酸の存在下で再び抽出した。485mgの目的化合物を得た。LCMS−Rt：0.72分。[M＋H+]：289.0。
【０１２０】
12f) 6−アミノメチル−4−エトキシ−N−メチルニコチンアミド
【化５０】
2009545542.tif 000052
無水MeOH(7ml)に溶解した4−エトキシ−5−メチルカルバモイルピリジン−2−イルメチルメタンスルホネート(436mg)をマイクロ波容器においてRTで撹拌しながらメタノール性アンモニア溶液(7.1ml；7N)に10分間滴加した。一晩放置した後、溶媒を除去し、その残留物を分取用HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを取り除いて凍結乾燥した。生成物を飽和塩化ナトリウム溶液で処理し、炭酸カリウムでアルカリ性にした。塩化メチレンで抽出した後、合一した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。71mgの表題化合物を得た。LCMS−Rt：0.27分。[M＋H+]：210.1。
【０１２１】
12g) トリフルオロ酢酸塩としての3−アミノ−7−エトキシイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸メチルアミド
【化５１】
2009545542.tif 000053
6−アミノメチル−4−エトキシ−N−メチルニコチンアミド(68mg)を最初に無水トルエン(10ml)に溶解した。次に、混合物をアルゴン雰囲気下、RTで撹拌しながら無水トルエン(1ml)に溶解した臭化シアン(48mg)で滴加処理した。RTで4時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を塩化メチレンと一緒に撹拌し、不溶性物質をろ去した。ろ液を乾固し、続いて分取用HPLCにより精製した。ろ過残留物を再び塩化メチレンで抽出し、ろ過後に得られた残留物を同様に分取用HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを減圧下で除去した。凍結乾燥した後、21mgの出発物質の他に15mgの表題化合物を得た。LCMS−Rt：0.69分。[M＋H+]：235.0。
【０１２２】
12h) 2−ブロモ−1−(8−t−ブチル−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)エタノン
【化５２】
2009545542.tif 000054
1−(8−t−ブチル−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)エタノン(250mg；Chembiotek(インド)から購入した)を酢酸(4ml)およびトルエン(8ml)の混合物中で50℃〜55℃に加温した。臭素(200mg；酢酸に溶解した)をこの温度で注意して滴加した。2.5時間後に加熱浴を取り除き、混合物をRTで氷水により処理し、トルエンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製して65mgの目的化合物、さらに僅かに汚染された43mgの生成物と37mgの出発物質を得た。LCMS−Rt：1.81分。[M＋H+]：326.0；328.0。
【０１２３】
12i) トリフルオロ酢酸塩としての2−[2−(8−t−ブチル−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−2−オキソエチル]−7−エトキシ−3−イミノ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸メチルアミド
トリフルオロ酢酸塩としての3−アミノ−7−エトキシイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸チルアミド(12mg)をアルゴン下、無水DMF(3ml)中で撹拌しながらHuenig塩基(6.3μl)で処理した。その後、無水DMF(0.5ml)に溶解した2−ブロモ−1−(8−t−ブチル−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)エタノン(12.5mg)を溶液に滴加した。RTで2.5時間撹拌した後、混合物を40℃で30分間加温し、続いて一晩放置した。次に、溶媒を高真空下で除去し、残留物を分取用HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを減圧下で除去した。凍結乾燥した後、10mgの表題化合物を得た。LCMS−Rt：1.24分。[M＋H+]：480.2。
【０１２４】
〔実施例13〕トリフルオロ酢酸塩としての2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−7−クロロ−3−イミノ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸メチルアミド
【化５３】
2009545542.tif 000055
【０１２５】
13a) トリフルオロ酢酸塩としての3−アミノ−7−クロロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸メチルアミド
【化５４】
2009545542.tif 000056
3−アミノ−7−クロロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸メチルアミドを実施例12a)〜g)(工程12b)を除く)と同様にして合成した。9mgの表題化合物を得た。LCMS−Rt：0.32分。[M＋H+]：225.0。
【０１２６】
13b) トリフルオロ酢酸塩としての2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−7−クロロ−3−イミノ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸メチルアミド
実施例12に記載の方法と同様にして、3−アミノ−7−クロロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸メチルアミド(9mg；TFA塩として)をHuenig塩基の存在下で2−ブロモ−1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)エタノン(10mg；WO 2004／078721に従って製造した)と結合させた。4mgの表題化合物を得た。LCMS−Rt：1.24分。[M＋H+]：514.2。
【０１２７】
〔実施例14〕トリフルオロ酢酸塩としての2,2,2−トリフルオロ−N−[3−[2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセチル]−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル]アセトアミド
【化５５】
2009545542.tif 000057
【０１２８】
14a) 3−アミノ−N−メトキシ−N−メチル−5−ペンタフルオロスルファニルベンズアミド
【化５６】
2009545542.tif 000058
3−アミノ−5−ペンタフルオロスルファニル安息香酸(200mg、実施例11a)を塩化メチレン(12ml)に溶解した。次の化合物を撹拌しながら連続して加えた：N,O−ジメチルヒドロキシルアミン×HCl(148mg)、無水1−プロパンリン酸(242mg)およびトリエチルアミン(292μl)。透明な溶液をRTで4時間撹拌し、週末にかけて放置した。後処理後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、硫酸水素カリウム溶液で2回抽出した。次に、酢酸エチル相を炭酸ナトリウム溶液で2回抽出した後、それを硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた粗生成物を分取用クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを取り除き、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にし、そして酢酸エチルで3回抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。77mgの目的化合物を得た。LCMS−Rt：1.30分。  [M＋H+]：307.0。
【０１２９】
14b) N−メトキシ−N−メチル−5−ペンタフルオロスルファニル−3−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)−ベンズアミド
【化５７】
2009545542.tif 000059
3−アミノ−N−メトキシ−N−メチル−5−ペンタフルオロスルファニルベンズアミド(77mg)を塩化メチレン(3ml)に溶解し、防湿して撹拌しながらトリエチルアミン(42μl)、次に無水トリフルオロ酢酸(45μl)を加えた。RTで3時間撹拌し、一晩放置した後、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、相を分離し、塩化メチレン相をさらに3回水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた生成物(86mg)をさらに精製することなく次の段階で使用した。LCMS−Rt：1.53分。[M＋H+]：403.0。
【０１３０】
14c) N−(3−アセチル−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
【化５８】
2009545542.tif 000060
N−メトキシ−N−メチル−5−ペンタフルオロスルファニル−3−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)ベンズアミド(20mg)を無水THF(2ml)に溶解し、RTでリチウムヘキサメチルジシラザン溶液(45μl；1M、THF中)と一緒に30分間撹拌した。次に、臭化メチルマグネシウム溶液(17μl；3M、ジエチルエーテル中)を0℃で撹拌しながら滴加した。RTで1時間撹拌した後、冷却しながら1N塩酸、次に水および酢酸エチルを滴加した。有機相を分離し、水相をさらに2回酢酸エチルで抽出した。合一した酢酸エチル相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。17mgの粗生成物を得た。さらにN−メトキシ−N−メチル−5−ペンタフルオロスルファニル−3−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)ベンズアミド(60mg)を上記のように反応させ(得られた粗生成物：60mg)、粗生成物を合一して分取用クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを取り除き、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にし、そして酢酸エチルで3回抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。37mgの目的化合物を得た。LCMS−Rt：1.61分。[M＋H+]：358.0。
【０１３１】
14d) N−[3−(2−ブロモアセチル)−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
【化５９】
2009545542.tif 000061
氷酢酸(1ml)に溶解したN−(3−アセチル−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(20mg)を最初に入れ、氷酢酸(90μl)に溶解した臭素(9mg)をゆっくりと滴加した。RTで30分間撹拌した後、混合物を60℃で1時間加温した。RTまで冷却した後、氷酢酸を多量の水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合一した抽出物を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して中性にし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた粗生成物(24mg)をさらに精製することなく次の段階で使用した。1H−NMR (400MHz, CDCl3) [ppm]：8.45 [1H], 8.35 [1H], 8.25 [1H], 4.45 [s, 2H]。
【０１３２】
14e) トリフルオロ酢酸塩としての2,2,2−トリフルオロ−N−[3−[2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセチル]−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル]アセトアミド
イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イルアミントリフルオロ酢酸塩(20mg、実施例1c)を無水THF(4ml)に溶解し、撹拌しながらN−[3−(2−ブロモアセチル)−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(26mg)を加えた。DIPEA(10μl)を加えた後、混合物をRTで1時間撹拌し、一晩放置した。その後、反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで3回抽出し、そして合一した酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。油性残留物を分取用クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを取り除いて凍結乾燥した。7mgの目的化合物を得た。LCMS−Rt：1.22分。[M＋H+]：489.0。
【０１３３】
〔実施例15〕トリフルオロ酢酸塩としての1−(3−ブロモ−4−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エタノン
【化６０】
2009545542.tif 000062
【０１３４】
15a) 2−ブロモ−1−(3−ブロモ−4−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)エタノン
【化６１】
2009545542.tif 000063
水(0.4ml)および濃硫酸(0.4ml)の混合物を最初に入れ、4−メトキシ−3−トリフルオロメチルアセトフェノン(100mg)をRTで加えた。次に、臭素酸カリウム(77mg)を撹拌しながら少しずつ入れた。4時間撹拌した後、反応混合物を急速冷凍庫に一晩置いた。それを水および酢酸エチルで処理し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合一した酢酸エチル相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で予備精製(n−ヘプタン／酢酸エチルグラジエント)し、最後に分取用クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを取り除き、酢酸エチルで3回抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。12mgの目的化合物を得た。LCMS−Rt：1.74分。[M＋H+]：374.8 (50％), 376.9 (100％), 378.8 (45％)。
【０１３５】
15b) トリフルオロ酢酸塩としての1−(3−ブロモ−4−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン
最初にイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イルアミントリフルオロ酢酸塩(8mg、実施例1c)をRTでHuenig塩基(5.5μl)と一緒に無水DMF(0.5ml)に入れた。2−ブロモ−1−(3−ブロモ−4−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)エタノン(12mg；0.5mlの無水DMFに溶解した)を撹拌しながら滴加した。RTで3.5時間撹拌した後、溶媒を除去し、残留物を分取用クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを取り除いて凍結乾燥した。4mgの目的化合物を得た。LCMS−Rt：1.21分。[M＋H+]：428.0；430.0。
【０１３６】
〔実施例16〕トリフルオロ酢酸塩としての2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−1−(4−メトキシ−3−モルホリン−4−イル−5−トリフルオロメチルフェニル)エタノン
【化６２】
2009545542.tif 000064
【０１３７】
16a) 1−(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)エタノン
【化６３】
2009545542.tif 000065
4−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アセトフェノン(4g)を最初にアセトニトリル(150ml)に加え、N−ブロモスクシンイミド(4.5g；100mlのアセトニトリルに溶解した)を−10℃で滴加した。添加終了後、冷却浴を除去し、混合物を5時間撹拌した。一晩放置した後、溶媒の容量を4分の1まで減らし、残留物をn−ヘプタン／水で処理した。有機相を分離した後、これを5％チオ硫酸ナトリウム溶液で1回、さらに水で1回洗浄した。この過程で生成した沈殿物(6.9g)を吸引ろ過し、さらに次の段階で直接反応させた。1H−NMR (500MHz, DMSO−d6) [ppm]：11.3 [br, 1H], 8.37 [1H], 8.06 [1H], 2.57 [s, 3H]。
【０１３８】
16b) 1−ブロモ−5−(1,1−ジメトキシエチル)−2−メトキシ−3−トリフルオロメチルベンゼン
【化６４】
2009545542.tif 000066
1−(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)エタノン(6.8g)を無水メタノール(50ml)に溶解し、DL−10−カンファースルホン酸(111mg)およびオルトギ酸トリメチル(8ml)で連続して処理した。RTで2時間撹拌した後、DMF(75ml)および炭酸カリウム(5.0g)、次にヨードメタン(3ml)を加えた。6時間撹拌した後、バッチを一晩放置し、n−ヘプタン／水の1：1混合物で処理した。有機相を分離した後、それをさらにn−ヘプタンで1回抽出し、合一したヘプタン相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。7gの所望生成物を得た。1H−NMR (500MHz, DMSO−d6) [ppm]：7.92 [1H], 7.64 [1H], 3.90 [s, 3H], 3.09 [s, 6H], 1.50 [s, 3H]。
【０１３９】
16c) 4−[5−(1,1−ジメトキシエチル)−2−メトキシ−3−トリフルオロメチルフェニル]モルホリン
【化６５】
2009545542.tif 000067
1−ブロモ−5−(1,1−ジメトキシエチル)−2−メトキシ−3−トリフルオロメチルベンゼン(2g)を最初に入れ、撹拌しながらアルゴンを0.5時間通過させた。その後、混合物をPd(II)酢酸塩(13mg)、BINAP(54mg)およびナトリウムt−ブチレート(784mg)、次にモルホリン(0.6ml)で処理した。得られた混合物をアルゴン下、85℃で8時間撹拌し、RTで一晩放置した後、それを85℃でさらに8時間撹拌し、一晩放置した。次に、溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上(n−ヘプタン／酢酸エチルグラジエント)で精製した。468mgの所望生成物を得た。1H−NMR (500MHz, DMSO−d6) [ppm]：7.26 [1H], 7.23 [1H], 3.88 [s, 3H], 3.78 [m, 4H], 3.10 [s, 6H], 3.06 [m, 4H], 1.47 [s, 3H]。
【０１４０】
16d) 2−ブロモ−1−(4−メトキシ−3−モルホリン−4−イル−5−トリフルオロメチルフェニル)エタノン
【化６６】
2009545542.tif 000068
4−[5−(1,1−ジメトキシエチル)−2−メトキシ−3−トリフルオロメチルフェニル]モルホリン(460mg)を最初に無水THF(4ml)およびメタノール(1.6ml)に入れ、臭化フェニルトリメチルアンモニウム(530mg)を7℃で撹拌しながら加えた。次に、冷却浴を取り除き、混合物を8時間撹拌した。一晩放置した後、それを5％チオ硫酸ナトリウム溶液(0.8ml)および水(4ml)で処理した。水相を酢酸エチルで3回抽出し、合一した酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をアセトニトリル(15ml)に溶解し、アセトニトリル(90部)、水(10部)およびTFA(0.05部)の混合物(5ml)、さらにTFA(0.5ml)で処理した。この混合物をRTで約4時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水で処理し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで3回抽出し、合一した酢酸エチル相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上(n−ヘプタン／酢酸エチルグラジエント)で精製した。生成物を含有するフラクションを合一した後、混合物を乾固した。200mgの目的化合物を得た。LCMS−Rt：1.67分。[M＋H+]：382.0；384.0。
【０１４１】
16e) トリフルオロ酢酸塩としての2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−1−(4−メトキシ−3−モルホリン−4−イル−5−トリフルオロメチルフェニル)エタノン
イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イルアミントリフルオロ酢酸塩(30mg、実施例1c)を撹拌しながら無水DMF (4ml)に溶解し、DIPEA (20μl)を加えた。2−ブロモ−1−(4−メトキシ−3−モルホリン−4−イル−5−トリフルオロメチルフェニル)エタノン(51mg；1mlのDMFに溶解した)をゆっくりと15分間滴加した後、混合物をRTで3.5時間撹拌した。一晩放置した後、溶媒を除去し、残留物を分取用クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを取り除いて凍結乾燥した。35mgの目的化合物を得た。LCMS−Rt：1.17分。[M＋H+]：435.1。
【０１４２】
〔実施例17〕トリフルオロ酢酸塩としての6−エトキシ−3−イミノ−2−[2−(3−メチルアミノ−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル)−2−オキソエチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−オン
【化６７】
2009545542.tif 000069
【０１４３】
17a) 3−エトキシ−2−フルオロ−6−メチルピリジン
【化６８】
2009545542.tif 000070
2−フルオロ−3−ヒドロキシ−6−ピコリン(500mg) を最初に無水DMF(20ml)に入れ、炭酸カリウム(1g)を加えた。その後、沃化エチル(0.6ml)を撹拌しながら滴加し、混合物を1時間撹拌した。次に、水および酢酸エチルを反応混合物に加えた。有機相を分離した後、混合物をさらに酢酸エチルで3回抽出した。合一した抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた粗生成物(477mg)を次の段階で直接反応させた。1H−NMR (500MHz, DMSO−d6) [ppm]：7.52 [dd, 1H], 7.10 [d, 1H], 4.10 [q, 2H], 2.32 [s, 3H], 1.33 [t, 3H]。
【０１４４】
17b) 6−ブロモメチル−3−エトキシ−2−フルオロピリジン
【化６９】
2009545542.tif 000071
3−エトキシ−2−フルオロ−6−メチルピリジン(400mg)を最初に四塩化炭素(30ml)に入れ、N−ブロモスクシンイミド(505mg)および2,2'−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)(85mg)を加えた後、反応混合物を7時間加熱還流し た。RTで一晩放置した後、それを水で処理し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(n−ヘプタン／酢酸エチルグラジエント)上で精製した。生成物を含有するフラクションを合一した後、混合物を乾固した。393mgの目的化合物を得た。LCMS−Rt：1.40分。[M＋H+]：233.9；235.9。
【０１４５】
17c) トリフルオロ酢酸塩としてのC−(5−エトキシ−6−フルオロピリジン−2−イル)メチルアミン
【化７０】
2009545542.tif 000072
6−ブロモメチル−3−エトキシ−2−フルオロピリジン(390mg)をクロロホルム(50ml)に溶解し、撹拌しながらヘキサメチレンテトラミン(234mg)で処理した。50℃で1時間撹拌した後、溶媒を除去し、残留物を無水エタノール(35ml)に取った。濃塩酸(1ml)を加えた後
、混合物を50℃で3時間撹拌し、RTで一晩放置した。溶媒を除去した後、残留物を水に取り、凍結乾燥した。粗生成物の一部を分取用クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを取り除いて凍結乾燥した。134mgの目的化合物を得た。LCMS−Rt：0.48分。[M＋H+]：171.1。
【０１４６】
17d) トリフルオロ酢酸塩としての3−アミノ−6−エトキシ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−オン
【化７１】
2009545542.tif 000073
C−(5−エトキシ−6−フルオロピリジン−2−イル)メチルアミントリフルオロ酢酸塩(134mg)を少量の水に取り、1.5mlの飽和塩化ナトリウム溶液で処理し、炭酸カリウム(47mg)でアルカリ性にし、水相をDCMで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を無水トルエン(8ml)に取り、撹拌しながら溶解した。次に、混合物を臭化シアン溶液(0.18ml；5M、アセトニトリル中)で滴加処理した。1.5時間後、溶媒を除去し、残留物を分取用クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを取り除いて凍結乾燥した。水と一緒に凍結乾燥をTFA(0.05％)の存在下で3回繰り返した。この後、55mgの目的化合物を得た。LCMS−Rt：0.31分。[M＋H+]：194.1。
【０１４７】
17e) 2−ブロモ−1−(3−メチルアミノ−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル)エタノン
【化７２】
2009545542.tif 000074
[3−(2−ブロモ−1,1−ジメトキシエチル)−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル]メチルアミン(400mg、実施例11f)に記載のようにして製造した)を水(4ml)中で懸濁し、濃硫酸(4ml)を撹拌しながら滴加し、冷却した。RTで4時間撹拌した後、バッチを氷水に注ぎ、注意して飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH8に調整した。それを酢酸エチルで3回抽出し、合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。312mgの粗生成物を得た。そのうち100mgを分取用クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを取り除き、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで3回抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。59mgの目的化合物を得た。LCMS−Rt：1.67分。[M＋H+]：353.9；355.9。
【０１４８】
17f) 6−エトキシ−3−イミノ−2−[2−(3−メチルアミノ−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル)−2−オキソエチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−オン
3−アミノ−6−エトキシ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−オントリフルオロ酢酸塩(25mg)を少量の水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にした。水相を酢酸エチルで3回抽出し、合一した抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。14mgの遊離塩基を得、それをDMF(2.5ml)に溶解した。この溶液に2−ブロモ−1−(3−メチルアミノ−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル)エタノン(26mg；0.5mlのDMFに溶解した)を撹拌しながら5分間滴加した。混合物をRTで3時間撹拌し、一晩放置した。溶媒を除去し、粗生成物を分取用クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを取り除いて凍結乾燥した。17mgの目的化合物を得た。LCMS−Rt：1.18分。[M＋H+]：467.0。
【０１４９】
〔実施例18〕トリフルオロ酢酸塩としての2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−6−エトキシ−3−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−オン
【化７３】
2009545542.tif 000075
実施例17)と同様にして3−アミノ−6−エトキシ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−オントリフルオロ酢酸塩(25mg、実施例17)を2−ブロモ−1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニルエタノン(30mg、実施例10)と反応させた。19mgの表題化合物を得た。LCMS−Rt：1.27分。[M＋H+]：483.2。
【０１５０】
〔実施例19〕トリフルオロ酢酸塩としての2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−7−エトキシ−3−イミノ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸メチルアミド
【化７４】
2009545542.tif 000076
【０１５１】
19a) N−(4−エトキシ−5−メチルカルバモイルピリジン−2−イルメチル)−N'−(フルオレン−9−イルメチル−オキシカルボニル)チオ尿素
【化７５】
2009545542.tif 000077
500mg(2.39ミリモル)の6−アミノメチル−4−エトキシ−N−メチルニコチンアミド(実施例12f)を25mlのジオキサンに溶解し、RTで672.4mg(2.39ミリモル)のフルオレン−9−イルメチルオキシカルボニルイソチオシアネートで処理した。1時間後、混合物から溶媒を取り除き、残留物をDCMに取った。それをLiCl水溶液で3回、さらに水で1回洗浄した。MgSO4で乾燥した後、混合物を濃縮し、得られた粗生成物(875mg)をさらに精製することなく反応させた。LCMS−Rt：1.31分。[M＋H+]：491.2。
【０１５２】
19b) 9H−フルオレン−9−イルメチル−(7−エトキシ−6−メチルカルバモイル−2H−イ
ミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イリデン)カルバメート
【化７６】
2009545542.tif 000078
875mgのN−(4−エトキシ−5−メチルカルバモイルピリジン−2−イルメチル)−N'−(フルオレン−9−イルメチル−オキシカルボニル)チオ尿素(実施例19a、粗生成物)を25mlのジオキサンに溶解し、RTで837mg(1.96ミリモル)のトリフルオロ酢酸水銀(II)で処理した。10分後、混合物を濃縮し、残留物をDCMに取った。有機相を4％LiCl溶液で3回、さらに水で1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。このようにして得られた粗生成物(590mg)をさらに精製することなく反応させた。LCMS−Rt：1.25分。[M＋H+]：457.2。
【０１５３】
19c) トリフルオロ酢酸塩としての2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−7−エトキシ−3−イミノ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸メチルアミド
590mgの9H−フルオレン−9−イルメチル(7−エトキシ−6−メチルカルバモイル−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イリデン)カルバメート(19b、粗生成物)を25mlのジメチルアセトアミドに溶解し、573mg(1.55ミリモル)の2−ブロモ−1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)エタノン(WO 2004／078721に従って製造した)で処理した。溶液を70℃で3時間撹拌した。RTで一晩放置した後、それを95℃でさらに2時間撹拌した。溶媒を分離し、粗生成物を分取用HPLCにより2回精製し、その後63.5mgの表題化合物を単離することができた。LCMS−Rt(方法B)：1.52分。[M＋H+]：524.2。
【０１５４】
〔実施例20〕トリフルオロ酢酸塩としてのエチル2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−3−イミノ−5−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−7−カルボキシレート
【化７７】
2009545542.tif 000079
【０１５５】
20a) 2−ヒドロキシ−6−メチルイソニコチン酸エチル
【化７８】
2009545542.tif 000080
20.0g(130.6ミリモル)の2−ヒドロキシ−6−メチルイソニコチン酸を200mlのエタノールに溶解し、20mlの濃H2SO4で処理した。反応混合物を2時間還流した後、それから溶媒を取り除いた。残留物を飽和NaHCO3溶液に取り、DCMで3回抽出した。合一した有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、20.1gの表題化合物を単離した。LCMS−Rt：0.82分。   [M＋H+]：182.2。
【０１５６】
20b) 2−メトキシ−6−メチルイソニコチン酸エチル
【化７９】
2009545542.tif 000081
20.0g(111.4ミリモル)の2−ヒドロキシ−6−メチルイソニコチン酸エチル(20a)を330mlのトルエン中で懸濁した。36.54g(132.5ミリモル)のAg2CO3および23.5g(165.6ミリモル)の沃化メチルを加えた後、混合物をKPGと一緒に撹拌しながら100℃に加熱した。4時間後、反応混合物をRTまで冷却し、セライトを通してろ過した。ろ液を水で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、16.9gの表題化合物を黄色の油状物として単離した。LCMS−Rt：1.49分。[M＋H+]：196.2。
【０１５７】
20c) 2−ブロモメチル−6−メトキシイソニコチン酸エチル
【化８０】
2009545542.tif 000082
16.9g(86.6ミリモル)の2−メトキシ−6−メチルイソニコチン酸エチル(19b)を四塩化炭素に溶解し、16.18g(90.9ミリモル)のN−ブロモスクシンイミドおよび0.28g(1.73ミリモル)のAIBNを加えて加熱還流した。3時間還流し、RTで一晩放置した後、さらに7.7g(43.3ミリモル)のN−ブロモスクシンイミドを加え、混合物を3時間還流した。RTまで冷却した後、それをDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液で2回、さらに水で1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。残留物を分取用HPLCにより精製した。生成物フラクションからアセトニトリルを減圧下で取り除き、水溶液をDCMで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、回転蒸発器で濃縮し、10.95gの表題化合物を単離した。LCMS−Rt：1.65分。[M＋H+]：274.1。
【０１５８】
20d) 2−アミノメチル−6−メトキシイソニコチン酸エチル
【化８１】
2009545542.tif 000083
6.72g(47.9ミリモル)のヘキサメチレンテトラミン(ウロトロピン)を最初に250mlのクロロホルムに入れ、クロロホルム中における10.95g(39.95ミリモル)の2−ブロモメチル−6−メトキシイソニコチン酸エチル(20c)の溶液を0℃で滴加した。混合物をRTで4.5時間撹拌し、その後さらに3.36g(24.0ミリモル)のヘキサメチレンテトラミン(ウロトロピン)を加えた。RTでさらに60時間放置した後、溶媒を減圧下で留去し、残留物を500mlのエタノールに溶解した。50mlの濃HClを加え、混合物をRTで2時間撹拌した。さらに30mlの濃HClを加え、RTで一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をDCMに取り、気体の発生が観察されなくなるまで注意してK2CO3で処理した。次に、それを飽和K2CO3溶液で2回洗浄し、有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物(7.60g)をさらに精製することなく反応させた。LCMS−Rt：0.74分。[M＋H+]：211.2。
【０１５９】
20e) N−(4−エトキシカルボニル−6−メトキシピリジン−2−イルメチル)−N'−(フルオレン−9−イルメチル−オキシカルボニル)チオ尿素
【化８２】
2009545542.tif 000084
6.67g(31.7ミリモル)の2−アミノメチル−6−メトキシイソニコチン酸エチル(20d)を175mlのトルエンに溶解し、RTにおいて8.93g(281.3ミリモル)のフルオレン−9−イルメチルオキシカルボニルイソチオシアネートで処理した。15分後、得られた沈殿物をろ過し、50℃で乾燥し、4.6gの表題化合物を単離した。ろ液を濃縮し、残留物をDCMに取り、水で3回洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン／酢酸エチル90：10→75：25)により処理し、さらに8.1gの表題化合物を得た。LCMS−Rt：2.21分。[M＋H+]：492.0。
【０１６０】
20f) エチル3−イミノ−5−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−7−カルボキシレート
【化８３】
2009545542.tif 000085
1.17g(2.38ミリモル)のN−(4−エトキシカルボニル−6−メトキシピリジン−2−イルメチル)−N'−(フルオレン−9−イルメチルオキシカルボニル)チオ尿素(20e)を25mlのトルエン中、491mg(2.38ミリモル)のDCCで処理し、6時間還流した。RTで一晩放置した後、混合物から溶媒を取り除き、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン／酢酸エチル 75：25→酢酸エチル／メタノール 90：10)により処理して88mgの表題化合物を単離できた。LCMS−Rt：0.81分。[M＋H+]：236.2。
【０１６１】
20g) トリフルオロ酢酸塩としてのエチル 2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−3−イミノ−5−メトキシ− 2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−7−カルボキシレート
88mg(0.37ミリモル)のエチル3−イミノ−5−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−7−カルボキシレート(20f)を4mlのジメチルアセトアミドに溶解し、2mlのジメチルアセトアミド中における138.5mg(0.37ミリモル)の2−ブロモ−1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)エタノン(WO 2004／078721に従って製造した)の溶液で処理した。RTで24時間後、混合物から溶媒を減圧下で取り除き、残留物を分取用HPLCにより精製して61mgの表題化合物を単離できた。LCMS−Rt(方法B)：1.66分。[M＋H+]：525.3。
【０１６２】
〔薬理試験〕
PAR1の定量法：PAR1が介在する血小板凝集の阻害
本物質の薬理試験は96ウェルフォーマットにおいてTRAP(トロンビン受容体活性化ペプチド)により誘発される血小板凝集で行なった。このために、健常ボランティアから20mlのシリンジに採血し、それに2mlの3.13％クエン酸ナトリウム溶液を最初に加えた。150×gで20分間遠心した後、多血小板血漿(PRP)を分離し、1mlのPRPあたり1μlのPGE1溶液(500μg／ml、エタノール中)で処理した。RTで5分間インキュベーションした後、それを120×gで15分間遠心して白血球を除去した。白血球を含まないPRPを15mlのPP管に5mlずつ移し、360×gで15分間遠心して血小板をペレット化した。次に、血漿をデカントし、5mlのPRPから沈降した血小板を1mlのタイロード液(120mMのNaCl、2.6mMのKCl、12mMのNaHCO3、0.39mMのNaH2PO4・H2O、10mMのヘペス、0.35％BSA、5.5mMのグルコース、pH7.4)中で再懸濁し、タイロード液で血小板数を3×105／マイクロリットル(μl)に調整した。次に、この懸濁液(13ml)を866μlの10mMCaCl2溶液で処理し、その120μl／ウェルをピペットで96ウェルプレートに入れ、それに15μlの試験物質を最初に加えた。暗所においてRTで30分間インキュベーションした後、15μlのTRAP溶液(70〜100μM)をアゴニストとして加え、650nmのSpectraMax 340において37℃で20分間振とうしながら反応速度を記録した。負の対照(タイロード液／DMSO)および正の対照(15μlのアゴニスト／DMSO)の濃度曲線下面積を計算し、その差を100％値として定義した。繰り返し測定において試験物質を希釈系列としてピペットで入れ、同様にして各物質濃度のAUCを測定し、対照に対するAUCの阻害％を計算した。阻害％を使用して、非線形回帰分析により４つのパラメーターの式に従ってIC50を計算した。表２に結果を示す。
【０１６３】
【表１】
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【国際調査報告】
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