(57)【要約】  AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩と、乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤とを含む医薬組成物などのAZD2171またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩と、乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤とを含む医薬組成物。
【請求項２】
乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤がケイ化微結晶質セルロースである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
高表面積をもつ前記成形充填剤がProsolv(登録商標)である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
高表面積をもつ前記成形充填剤が、乳糖を除く開孔構造(open  porous  structure)をもつ成形充填剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
乳糖を除く開孔構造をもつ前記成形充填剤がParteck  M(商標)マンニトールである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤と、低表面酸性度をもつ脆性充填剤とを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
AZD2171がAZD2171マレイン酸塩の形態であり、高表面積をもつ前記成形充填剤がケイ化微結晶質セルロースであり、及び低表面酸性度をもつ前記脆性充填剤が二塩基性リン酸カルシウム無水物粉砕グレードである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤と、低表面酸性度をもつ脆性充填剤とを含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項９】
AZD2171がAZD2171マレイン酸塩の形態であり、開孔構造をもつ前記成形充填剤がParteck  M(商標)マンニトールであり、及び低表面酸性度をもつ前記脆性充填剤が二塩基性リン酸カルシウム無水物粉砕グレードである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩と、低表面酸性度をもつ脆性充填剤とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
低表面酸性度をもつ前記脆性充填剤が二塩基性リン酸カルシウム無水物粉砕グレードである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩と、乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤と、場合により補助的な成形充填剤とを含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤と、場合により補助的な成形充填剤とを含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤と、補助的な成形充填剤とを含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
さらに崩壊剤を含む、請求項１〜１４のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
さらに滑剤を含む、請求項１〜１５のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
さらにバインダーを含む、請求項１〜１６のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩0.1〜50部；
(b)乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤15〜95部；及び
(c)低表面酸性度をもつ脆性充填剤０〜50部を含む医薬組成物であって、ここで全ての部は重量部であり、及び部(a)＋(b)＋(c)の合計＝100である、前記組成物。
【請求項１９】
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩0.1〜50部；
(b)乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤15〜95部；
(c)低表面酸性度をもつ脆性充填剤０〜50部；
(d)補助的な成形充填剤０〜50部；
(e)崩壊剤0.1〜10部；及び
(f)滑剤0.01〜８部を含む医薬組成物であって、ここで全ての部は重量部であり、及び部(a)＋(b)＋(c)＋(d)＋(e)＋(f)の合計＝100である、前記組成物。
【請求項２０】
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩0.1〜50部；
(b)乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤15〜95部；及び
(c)低表面酸性度をもつ脆性充填剤１〜50部を含む医薬組成物であって、ここで全ての部は重量部であり、及び部(a)＋(b)＋(c)の合計＝100である、前記組成物。
【請求項２１】
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩0.1〜50部；
(b)乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤15〜95部；
(c)低表面酸性度をもつ脆性充填剤１〜50部；
(d)補助的な成形充填剤１〜50部；
(e)崩壊剤0.1〜10部；及び
(f)滑剤0.01〜８部を含む医薬組成物であって、ここで全ての部は重量部であり、及び部(a)＋(b)＋(c)＋(d)＋(e)＋(f)の合計＝100である、前記組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか1項に記載の医薬組成物を含むコアと、コーティングとを含む医薬組成物。
【請求項２３】
AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物の製造方法であって、
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤、場合により補助的な成形充填剤と場合により他の賦形剤とを混合して、均質混合物を製造する；及び場合により
(b)前記乾燥粉末と滑剤とをブレンドし、そのようにして形成したブレンドを錠剤コアに圧縮する；及び場合により
(c)慣用のパンコーターを使用して前記錠剤コアをコーティングする、
各段階を含む、前記方法。
【請求項２４】
AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物の製造方法であって、
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤、場合により補助的な成形充填剤と場合により他の賦形剤とを混合して、均質混合物を製造する；
(b)圧縮機内に前記均質混合物を通して乾燥顆粒を製造する；
(c)低表面酸性度をもつ脆性充填剤をさらに添加し、この混合物を混合する；
(d)そのようにして形成した乾燥顆粒を滑剤とブレンドする、
各段階を含む、前記方法。
【請求項２５】
AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物の製造方法であって、
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤、場合により補助的な成形充填剤と場合により他の賦形剤とを混合して、均質混合物を製造する；
(b)この粉末に液体バインダーを添加し、湿潤塊(wet  mass)が得られるまで混合する；
(c)この湿潤顆粒をふるいに通して大きな粒子を除去する；
(d)この混合物を乾燥する；
(e)そのようにして形成した乾燥顆粒をさらにふるいに通して、前記混合物と滑剤とブレンドする、
各段階を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、医薬組成物、特にAZD2171またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物、前記医薬組成物の製造方法、ヒトなどの温血動物において抗血管形成及び／または血管透過性減少作用を産生するために使用する前記医薬組成物、ヒトなどの温血動物において抗血管形成及び／または血管透過性減少作用を産生するために使用する薬剤の製造における前記医薬組成物の使用及び、そのような医薬組成物の投与を含む、ヒトなどの温血動物において抗血管形成及び／または血管透過性減少作用を産生させるための方法に関する。
【０００２】
正常な血管形成は、胚発生、創傷治癒及び女性生殖機能の幾つかの構成要素を含む種々の方法で重要な役割を果たしている。不都合なまたは病的な血管形成は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、リューマチ性関節炎、アテローム(atheroma)、カポジ肉腫及び血管腫などの病状に関連していた(Fanら、1995年、Trends  Pharmacol．Sci．16：57-66；Folkman、1995年、Nature  Medicine  １：27-31)。血管透過性の変化は、正常且つ病的な血管形成方法の両方に関与すると考えられている(Cullinan-Boveら、1993年、Endocrinology  133：829-837；Sengerら、1993年、Cancer  and  Metastasis  Reviews、12：303-324)。in-vitro内皮細胞成長促進活性をもつ幾つかのポリペプチドは、酸性及び塩基性線維芽細胞増殖因子(aFGF及びbFGF)と血管内皮増殖因子(vascular  endothelial  growth  factor：VEGF)などを含むものと識別されてきた。その受容体の発現が制限されているため、FGFと対照的に、VEGFの増殖因子活性は内皮細胞に対して比較的に特異的である。近年、VEGFは正常及び病的な血管形成(Jakemanら、1993年、Endocrinology、133：848-859；Kolchら、1995年、Breast  Cancer  Research  and  Treatment、36：139-155)並びに血管透過性(Connollyら、1989年、J．Biol.Chem．264：20017-20024)のいずれもの重要な刺激要因(stimulator)であることが解ってきている。VEGF隔離(sequestration)によるVEGF作用と抗体との拮抗作用により、腫瘍成長を抑制できる(Kimら、1993年、Nature  362：841-844)。
【０００３】
受容体チロシンキナーゼ(RTK)は、細胞の原形質膜を超えて生化学的シグナルを伝達するのに重要である。これらの膜貫通分子は特徴的に、原形質膜内のセグメントを介して細胞内チロシンキナーゼドメインに結合されている細胞外リガンド−結合ドメインからなる。受容体にリガンドを結合すると受容体に関連するチロシンキナーゼ活性を刺激して、これにより受容体及び他の細胞内分子上のチロシン残基をリン酸化する。チロシンリン酸化におけるこれらの変化がシグナリングカスケードを開始して、種々の細胞応答を引き起こす。今日まで、アミノ酸配列相同性によって定義された少なくとも１９個の独特のRTKサブファミリーが同定されてきた。これらのサブファミリーの一つは現在、fms-様チロシンキナーゼ受容体、Flt-1(VEGFR-1ともいう)、キナーゼインサートドメインを含む受容体(kinase  insert  domain-containing  receptor)、KDR(VEGFR-2またはFlk-1ともいう)、及び別のfms-様チロシンキナーゼ受容体、Flt-4から構成されている。これらの関連するRTKの二つ、Flt-1とKDRは、高い親和性をもつVEGFに結合することが判明した(De  Vriesら、1992年、Science  255：989-991；Termanら、1992年、Biochem．Biophys．Res．Comm．1992年、187：1579-1586)。異種細胞内で発現されたこれらの受容体にVEGFを結合させることは、細胞タンパク質におけるチロシンリン酸化の状況及びカルシウム流出(calcium  flux)における変化と関係していた。
【０００４】
VEGFは、脈管形成(vasculogenesis)及び血管形成(angiogenesis)の重要な刺激要因である。このサイトカインは、内皮細胞増殖、プロテアーゼ発現及び移動(migration)、並びに続いて毛細管を形成するための細胞の組織化を誘導することによって血管萌芽表現型(vascular  sprouting  phenotype)を誘導する(Keck、P.J.、Hauser、S.D.、Krivi、G.、Sanzo、K.、Warren、T.、Feder、J.、及びConnolly、D.T.、Science(Washington  DC)、246：1309-1312、1989年；Lamoreaux、W.J.、Fitzgerald、M.E.、Reiner、A.、Hasty、K.A.、及びCharles、S.T.、Microvasc.  Res.、55：29-42、1998年；Pepper、M.S.、Montesano、R.、Mandroita、S.J.、Orci、L.並びにVassalli、J.D.、Enzyme  Protein、49：138-162、1996年)。さらに、VEGFは、顕著な血管透過性を誘発し(Dvorak、H.F.、Detmar、M.、Claffey、K.P.、Nagy、J.A.、van  de  Water、L.、及びSenger、D.R.、(Int．Arch．Allergy  Immunol.、107：233-235、1995年；Bates、D.O.、Heald、R.I.、Curry、F.E.及びWilliams、B.J.  Physiol.(Lond.)、533：263-272、2001年)、病的な血管形成の特徴である、非常に透過性(hyper-permeable)の、未発達の血管網の形成を促進する。
【０００５】
KDR単独の活性化は、病的な細胞増殖、移動及び生存、並びに血管透過性の誘導などのVEGFに対する主な表現型応答の全てを促進するのに十分であることが示されてきた(Meyer、M.、Clauss、M.、Lepple-Wienhues、A.、Waltenberger、J.、Augustin、H.G.、Ziche、M.、Lanz、C.、Buttner、M.、Rziha、H-J.、及びDehio、C.、EMBO  J.、18：363-374、1999；Zeng、H.、Sanyal、S.並びにMukhopadhyay、D.、J.  Biol  Chem.、276：32714-32719、2001年；Gille、H.、Kowalski、J.、Li、B.、LeCouter、J.、Moffat、B、Zioncheck、T.F.、Pelletier、N.及びFerrara、N.、J.Biol.Chem.、276：3222-3230、2001年)。
【０００６】
VEGF受容体チロシンキナーゼの阻害剤であるキナゾリン誘導体は、国際特許出願国際公開第WO00/47212号に記載されている。AZD2171は、PCT国際公開第WO00/47212号及びその実施例240に記載されている。AZD2171は、4-(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリンである。
【０００７】
【化１】
2009516726.tif 000002
【０００８】
AZD2171は、PCT国際公開第WO00/47212号(80〜83頁)に記載のin-vitro(a)酵素及び(b)HUVECアッセイで優れた活性を示す。酵素アッセイにおいて単離KDR(VEGFR-2)及びFlt-1(VEGFR-1)チロシンキナーゼ活性を阻害するためのAZR2171のIC50値は、それぞれ＜１nM及び５±２nMであった。AZD2171はVEGF-刺激された内皮細胞増殖を強力に阻害(HUVECアッセイでのIC50値は、0.4±0.2nM)するが、＞1250倍を超える濃度では基底内皮細胞増殖を目に見えて阻害しない(IC50値は＞500nM)。PCT国際公開第WO00/47212号(83頁)に記載のin-vivo充実性腫瘍モデルのCalu-6腫瘍異種移植片の増殖は、それぞれ１、5、3及び6mg/kg/日でAZD2171により１日１回経口処理して28日後に49%**、69%***及び91%***阻害された(P**＜0.01、P***＜0.0001；片側ｔ検定)。AZD2171は、１日１回の経口投与後に種々のモデルにおいて広範囲の抗腫瘍活性を示すことが判明した。
【０００９】
AZD2171の好ましい塩は、AZD2171マレイン酸塩(maleate  salt)であり、これはPCT国際公開第WO05/061488号に記載されている。
PCT国際公開第WO00/47212号の実施例326には、式１の化合物の幾つかの投薬剤形(pharmaceutical  dosage  form)について記載されている。
【００１０】
通常、PCT国際公開第WO00/47212号の式Iの化合物の医薬組成物は、慣用の賦形剤を使用して慣用法で製造することができる。AZD2171の経口剤形(たとえば錠剤、カプセル、顆粒、ペレット、ロゼンジなど)は、臨床試験及び商業的用途のために模索されたものであった。
【００１１】
経口投与用の剤形、特に錠剤の開発においては、活性医薬成分と任意の提案された賦形剤の機械的特性を考慮しなければならない。
粉末などの物質の機械的特性は、以下の特徴に関して記載することができる：
(a)硬度、または変形に対する耐性、これは圧入硬度試験によって測定することができる；
(b)降伏圧力(Pyとして表し、降伏応力としても公知)、塑性変形が起きる点であり、これは圧縮研究により測定することができる；
(c)ひずみ速度感受性（Strain  Rate  Sensitivity：SRS)、遅いパンチ速度(punch  velocity)から早いパンチ速度までの歪み速度における％増加であり、これは圧縮研究により測定することができる；及び
(d)弾性率(Modulus  of  Elasticity)、応力対伸び(変形)の比であり、これは製剤分野の当業者に公知の多くの方法により測定することができる。
【００１２】
通常、物質は、圧縮力のもとで脆性破壊か塑性変形のいずれかの方法によって変形するかにより分類することができる。脆性物質の変形度は、圧縮事象の速度及び持続期間(即ち、適用した圧力)とは独立しており、そのような物質のひずみ速度感受性は０％(ゼロ％)である。塑性物質の変形は、圧縮事象の速度及び持続期間に依存し、これはひずみ速度感受性によって表される。
【００１３】
経口投与剤形、特に錠剤を開発するとき、ひずみ速度感受性を最小化するために脆性をもつものと、圧縮の間に結合形成可能な表面を増やすために中程度の塑性をもつものの粉末混合物を通常使用する。
【００１４】
商業的な製造で使用される錠剤圧縮は通常、研究開発で使用されるものよりもずっと早い速度で行う。圧縮速度が増加するにつれて、圧縮事象の持続期間(即ち、圧縮が適用される期間；滞留時間(dwell  time)ともいう)は減少する。約０％のSRSをもつ脆性物質の圧縮時には影響はないが、変形が圧縮速度及び持続期間に依存する場合には、早く圧縮すると通常柔らかい錠剤が製造できるだろう。従って、変形の際に塑性物質が過剰にあると、本格的な生産で使用するより早い圧縮機械によっては、スケールアップするのが困難になることがある。
【００１５】
AZD2171は塑性物質であり、AZD2171マレイン酸塩を試験する際に、26.9MPa(メガパスカル)という低い降伏圧力をもつことが知見された。AZD2171のさらに二つのバッチを試験すると、降伏圧力が29.2MPaと31.0MPaであることが判明した。この実施した実験から、AZD2171マレイン酸塩は、25〜32MPaの範囲の降伏圧力を示す。
【００１６】
物質の可塑性によって、AZD2171の固体経口用剤形の形成が難しくなる。たとえば錠剤製造においては、これらの特性によって、特に、小数の錠剤の研究開発で使用される比較的遅い錠剤成型器(長い圧縮事象)から、本格的な商業的な製造で使用するより早い圧縮機械(短い圧縮事象)へスケールアップする時に、好適に硬質の錠剤を得る際に問題が起きることがある。
【００１７】
AZD2171などの薬剤の可塑性を中和するために、当業者は通常、脆性充填剤などの補完的な賦形剤を添加することによってその材料の特性を変更しようとするだろう。しかしながら、製剤時に達成し得る薬剤充填(drug  loading)、即ち、その中の活性成分の割合を制限してしまうことがあり、飲み込むのが難しい非常に大きな錠剤となってしまうことがある。さらに、AZD2171は加水分解及び酸化による劣化のため、比較的安定性が低いことが知られている。脆性充填剤二塩基性リン酸カルシウム二水和物はAZD2171と加水分解を示す。従って、AZD2171の安定性が低いため、水和された脆性充填剤及び水和された賦形剤は、AZD2171の製剤で使用するのに禁忌であるのは明白であった。従って、AZD2171の初期の試験製剤では、二種の成形充填剤(plastic  filler)、即ち乳糖とマンニトールの使用に限定されていた。試験製剤は、以下のものから構成されていた。
【００１８】
【表１】
2009516726.tif 000003
【００１９】
AZD2171遊離塩基からAZD2171マレイン酸塩への重量変換係数(conversion  factor  by  weight)は1.26であるので、AZD2171マレイン酸塩6.3mgはAZD2171遊離塩基５mgに等しい。
【００２０】
乳糖をベースとする製剤(Mix  E)は非常に柔らかい錠剤となるが、製造で使用すべき圧縮圧力と一致する圧縮範囲、即ち150〜250MPa(メガパスカル)を超えてもキャッピングは見られない(図１参照)。マンニトールベースの製剤(Mix  D)も非常に柔らかい錠剤ができるが、これは高いキャッピング傾向(capping  tendency)を示した。マンニトールベースの錠剤の硬度は約200MPaでピークとなり、キャッピングは300MPaを超える圧縮圧力で観察された。乳糖ベースの錠剤は、マンニトールベースの製剤よりもあまり圧縮可能ではなかった(図１参照)。マンニトールベースの製剤も乳糖ベースの製剤も許容可能な外観の錠剤ができたが、これらは続く処理及び取り扱いに耐えるほど十分に強固ではなかった。
【００２１】
これらの問題は、開発の際に比較的遅い圧縮機械を使用していて知見された。これらはより早い圧縮機械にスケールアップする際には悪影響を及ぼすだろう。
本発明の目的は、必要な優れた圧縮特性、必須硬度、耐脆砕性をもち、且つ必要な優れた崩壊性と溶解性とをもち、高い薬剤充填量(high  drug  loading)が可能で、錠剤に成形する際にキャッピングを起こさないAZD2171の医薬組成物を提供することである。
【００２２】
AZD2171の医薬組成物は、AZD2171の固体経口剤形、特にAZD2171の錠剤であるのが好ましい。
より好ましくは、AZD2171の医薬組成物は、AZD2171マレイン酸塩の固体経口剤形、特にAZD2171マレイン酸塩の錠剤である。
【００２３】
意外にも、本出願人は、主賦形剤として、乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤(plastic  filler)とAZD2171との製剤を見いだした。このことは予想に反している。というのもAZD2171はそれ自体、塑性物質なので、AZD2171の製剤にさらに塑性物質を添加したら、好適な錠剤硬度での圧縮及び崩壊特性に対して悪影響を及ぼすかもしれないと思われるからである。任意の塑性物質に関して、硬度と崩壊特性との間には平衡があることは公知である。適用した圧縮圧力が大きくなればなるほど、錠剤は固くなるだろうが、その表面積は減る。というのも、その多孔率(porosity)が減少するからであるが、崩壊時間は長くなるだろう。従って、適用した圧縮圧力が大きくなればなるほど、錠剤は固くなり、多孔率は減少するが、崩壊時間は長くなるだろう。逆に、適用した圧縮圧力が小さければ小さいほど、錠剤の硬度は低下し、崩壊時間は短くなる。
【００２４】
本発明に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩と、乳糖を除く、高表面積をもつ成形充填剤とを含む医薬組成物を提供する。
高表面積をもつ成形充填剤としては、Parteck  M(商標)マンニトールとケイ化微結晶質セルロースが挙げられる。
【００２５】
本発明の一態様において、乳糖を除く、高表面積をもつ成形充填剤はParteck  M(商標)マンニトールである。
本発明の一態様において、乳糖を除く、高表面積をもつ成形充填剤はケイ化微結晶質セルロースである。
【００２６】
予想外及び意外にも、本出願人は、乳糖を除く、高表面積をもつ成形充填剤、たとえば、たとえばケイ化微結晶質セルロース(SMCC)をAZD2171製剤で使用すると、良好な溶解性及び崩壊特性をなお維持しつつ、硬度及び耐キャッピング性において優れた圧縮特性をもつ錠剤が得られることを知見した。
【００２７】
ケイ化微結晶質セルロースの好ましい形状はProsolv（登録商標）である（J.Rettenmaier  ＆  Sohne  GmbH＋Co.KG（JRS  PHARMA），ローゼンバーグ、ドイツ）。Prosolv  SMCC(登録商標)は微結晶質セルロース98％と、コロイド状二酸化ケイ素２％を含み、JRS  Pharmaのウエブサイト：http://www.jrspharma.com/exip  prosolv.php.に記載されている。種々のグレードのProsolv（登録商標）、たとえばProsolv(登録商標)HD90、Prosolv  SMCC(登録商標)50、Prosolv  SMCC(登録商標)90及びProsolv  SMCC(登録商標)90LMが利用可能である。
【００２８】
Prosolv(登録商標)HD90は、90μｍの領域に中央粒径をもつケイ化高密度微結晶質セルロースである。
Prosolv  SMCC(登録商標)50は、50μｍの領域に中央粒径をもつケイ化微結晶質セルロースである。
【００２９】
Prosolv  SMCC(登録商標)90は、90μｍの領域に中央粒径をもつケイ化微結晶質セルロースである。
Prosolv  SMCC(登録商標)90LMは、90μｍの領域に中央粒径をもつ低水分ケイか微結晶質セルロースである。
【００３０】
たとえばProsolv  SMCC(登録商標)50の総表面積は一つの実験で測定され6.00m2/gであった。当業者には、総表面積の測定が、実験や同一物質の種々のサンプル間で若干異なることがあることは理解されるだろう。6.00m2/gという数字は、Prosolv  SMCC(登録商標)50の平均総表面積の一つの代表的な例として与えられる。
【００３１】
本発明に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩と、ケイ化微結晶質セルロースである成形充填剤とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の一態様において、ケイ化微結晶質セルロースの形態はProsolv(登録商標)である。
【００３２】
本発明の一態様において、ケイ化微結晶質セルロースの形態はProsolv(登録商標)HD90である。
本発明の一態様において、ケイ化微結晶質セルロースの形態はProsolv  SMCC(登録商標)50である。
【００３３】
本発明の一態様において、ケイ化微結晶質セルロースの形態はProsolv  SMCC(登録商標)90である。
本発明の一態様において、ケイ化微結晶質セルロースの形態はProsolv  SMCC(登録商標)90LMである。
【００３４】
Prosolv(登録商標)をもつAZD2171マレイン酸塩の製剤を以下に示し、以下の実施例５にて例示する。
【００３５】
【表２】
2009516726.tif 000004
【００３６】
表面積を増加させる一つの方法は、多孔率を高めることである。多孔質材料は高表面積をもつ。
意外にも、本出願人は、主な賦形剤として、乳糖を除く開孔構造(open  porous  structure)をもつ成形充填剤とAZD2171との製剤を見いだした。予想外にそして意外にも、本出願人は、Parteck  M(商標)マンニトールなどの、乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤をAZD2171製剤で使用すると、優れた溶解性及び崩壊特性をいまだに維持しつつ、硬度及び耐キャッピング性において優れた圧縮特性をもつ錠剤が得られることを見いだした。
【００３７】
本発明に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩と、乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤とを含む医薬組成物を提供する。
乳糖を除く、開孔構造をもつ可塑性希釈剤またはフィラーは、Parteck  M(商標)マンニトールであるのが好ましい。Merck  KGaA、Darmstadt、ドイツ及びMerck  Chemicals  Ltd.UKは、「針様(needle-like)微細構造」をもつものとしてParteck  M(商標)マンニトールhttp：//www.merck.de/servlet/PB/menu/1228300/index.htmlについて記載し、製剤の硬度を高めるためにこれを推奨している。粒状マンニトールまたは慣用の噴霧乾燥マンニトールと比較して、Parteck  M(商標)マンニトールは同等の製剤で硬度を高めたと言っている。しかしながら、彼らは塑性物質と一緒の使用を推奨するとは言っていない。
【００３８】
Parteck  M(商標)マンニトールは、粒径をベースとして種々のグレードが市販されている。たとえばParteck  M(商標)200マンニトール及びParteck  M(商標)300マンニトールは、それぞれ200μｍと300μｍの平均粒径をもつ。
【００３９】
本発明の一態様において、Parteck  M(商標)200マンニトールを使用する。
本発明の一態様において、Parteck  M(商標)300マンニトールを使用する。
本発明の一態様において、Parteck  M(商標)100マンニトールを使用する。
【００４０】
【表３】
2009516726.tif 000005
【００４１】
AZD2171マレイン酸塩とParteck  M(商標)マンニトールとの等価製剤は、以下、実施例１に例示する。
AZD2171マレイン酸塩とFast-Flo(商標)乳糖、Pearlitol(商標)マンニトール及びParteck  M(商標)マンニトールとの試験製剤の圧縮プロフィールを図１に示す。Parteck(商標)マンニトール(Mix  C)との製剤は、高い圧縮圧力に対する能力があり、乳糖製剤(Mix  E)と別のグレードのマンニトール製剤(Mix  D)のどちらよりもはっきりと高い。
【００４２】
AZD2171マレイン酸塩とPearlitol(商標)200マンニトール、Pearlitol  M(商標)マンニトール及びProsolv  SMCC(商標)50との試験製剤の圧縮プロフィールを図３に示す。Pearlitol(商標)200マンニトールは1.5m2/g未満の表面積をもつので、高表面積をもつ成形充填剤としては分類されない。Procolv  SMCC(登録商標)50とParteck  M(商標)マンニトールの製剤は、高い圧縮圧力に対する能力がより高いので、Pearlitol(商標)200マンニトール製剤よりも明らかによい。
【００４３】
たとえば一つの実験において、Pearlitol(商標)200マンニトールの総表面積を測定すると、0.38m2/gであることが判明した。
たとえば一つの実験において、Parteck  M(商標)200マンニトールの総表面積を測定すると、3.52m2/gであることが判明した。
【００４４】
当業者には、総表面積の測定が、実験や同一物質の種々のサンプル間で若干異なることがあることは理解されるだろう。上記の数字は、Pearlitol(商標)200マンニトールとParteck  M(商標)200マンニトールの総表面積の二つの代表的な例として与えられる。
【００４５】
上記、そして実施例５に記載のProsolv  SMCC(商標)を使用する製剤は好都合な圧縮及び崩壊特性をもつが、約150MPaを超える圧縮圧力ではキャッピングが起きることが知見された。
【００４６】
上記Parteck  M(商標)マンニトールを使用する製剤は、好都合な圧縮及び崩壊特性をもつが、AZD2171充填量が約５％を超えると、即ちAZD2171の量が約５％を超えて増加すると、製剤のキャッピング傾向(capping  tendency)も高まることが知見された。製剤の可塑性を弱め、且つキャッピング傾向を低下させようとするために、脆性充填剤(brittle  filler)を添加した。AZD2171は加水分解を受けやすいので、無水の脆性充填剤を捜した。以下の脆性充填剤を評価した：
(a)二塩基性リン酸カルシウム、無水、未粉砕及び粉砕グレード；
(b)三塩基性リン酸カルシウム、無水；並びに
(c)炭酸カルシウム、無水。
【００４７】
予想外にそして意外にも、本出願人は、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、乳糖を除く高表面積の成形充填剤と、低表面酸性度の脆性充填剤とを含む医薬組成物は、優れた溶解性及び崩壊特性を維持しつつ、安定性が高く、硬度及び耐キャッピング性に関して優れた圧縮特性を与えることを見いだした。
【００４８】
本発明の別の側面に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、乳糖を除く高表面積の成形充填剤と、低表面酸性度をもつ脆性充填剤とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の一側面において、高表面積をもつ成形充填剤はSMCCであり、好ましくはProsolv(登録商標)であり、低表面酸性度をもつ脆性充填剤は二塩基性リン酸カルシウム無水物粉砕グレードである。
【００４９】
AZD2171マレイン酸塩とProsolv  SMCC(登録商標)と二塩基性リン酸カルシウム無水物粉砕グレードとの製剤を以下に示し、以後、実施例６で例示する。
【００５０】
【表４】
2009516726.tif 000006
【００５１】
予想外にそして意外にも、本出願人は、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤と、低表面酸性度をもつ脆性充填剤とを含む医薬組成物は、優れた溶解性及び崩壊特性を維持しつつ、安定性に優れ、且つ硬度及び耐キャッピング性に関して優れた圧縮特性を与えることを見いだした。
【００５２】
本発明の別の側面に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤と、低表面酸性度をもつ脆性充填剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００５３】
本発明の一つの側面では、低表面酸性度をもつ前記脆性充填剤は二塩基性リン酸カルシウム無水物粉砕グレードである。
本発明の一つの側面では、低表面酸性度をもつ前記脆性充填剤は二塩基性リン酸カルシウム無水物粉砕グレードであり、開孔構造をもつ前記成形充填剤はParteck  M(商標)マンニトールである。
【００５４】
【表５】
2009516726.tif 000007
【００５５】
AZD2171マレイン酸塩とParteck  M(商標)マンニトールとCalipharm  A(商標)とのこの製剤は、以下の実施例２で例示する。
図２には、実施例２のものと実質的に同じであるが、異なる量の二塩基性リン酸カルシウム無水物粉砕グレードを使用したAZD2171マレイン酸塩：AZD2171マレイン酸と５％二塩基性リン酸カルシウム無水物粉砕グレードと、AZD2171マレイン酸塩と20％二塩基性リン酸カルシウム無水物粉砕グレードとの製剤の圧縮圧力を増加させる際の相対錠剤硬度が示されている。それぞれの曲線の最後の点は、キャッピングが見られたところである。AZD2171マレイン酸塩単独の場合には、キャッピングは比較的低い圧縮圧力で見られたが、二塩基性リン酸カルシウム無水物粉砕グレードとの製剤ではどちらもずっと高い圧縮圧力でのみキャッピングが発生し、一つは製造方法に必要な圧縮圧力を超えていた。
【００５６】
本発明の別の側面に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩と、低表面酸性度をもつ脆性充填剤とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の別の側面に従って、AZD2171マレイン酸塩と二塩基性リン酸カルシウム無水物粉砕グレードとを含む医薬組成物を提供する。
【００５７】
図４には、二塩基性リン酸カルシウム15％とPearlitol(商標)300DCマンニトール(1.5m2/g未満の表面積をもつ成形充填剤)、二塩基性リン酸カルシウム15％とParteck  M(商標)マンニトールとProsolv  SMCC(登録商標)90(実施例５)を含むAZD2171マレイン酸塩の三つの製剤の相対錠剤硬度が示されている。Prosolv(登録商標)とPearlitol(商標)300DC製剤の曲線の最後の点は、キャッピングが観察された時点である。Parteck  M(商標)マンニトール製剤に関してはキャッピングは見られなかった。Pearlitol(商標)300DCマンニトール製剤に関しては、キャッピングは比較的低い圧縮圧力で見られたが、Parteck  M(商標)マンニトール製剤に関しては、キャッピングは、製造方法に必要であろう圧縮圧力よりもずっと高い圧力を含む試験圧縮圧力のいずれにおいても見られなかった。Prosolv  SMCC(登録商標)90錠剤は低い圧縮圧力でも最も高い硬度を示したが、Prosolv  SMCC(登録商標)90を使用した製剤は二塩基性リン酸カルシウムを含んでおらず、約150MPaでキャッピングが発生した。
【００５８】
上記及び実施例２に記載の製剤は優れた圧縮特性をもつので、約５％を超える薬剤充填量が可能であるが、この錠剤は製剤の流動特性が悪いので、重量均一性(weight  uniformity)が悪いことが知見された。この重量均一性が悪い結果、この錠剤は外観にも問題があり、壊れたり砕け易かった。
【００５９】
予想外に、そして意外にも、補助的な成形充填剤の形態でもっと塑性物質を添加すると、硬度及び耐キャッピング性に関して優れた圧縮特性と、優れた溶解性及び崩壊特性を維持しつつ、錠剤の外観を改良できることが知見された。
【００６０】
本発明の別の側面に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤と、場合により補助的な成形充填剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００６１】
本発明の別の側面に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤と、場合により補助的な成形充填剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００６２】
本発明の別の側面に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤と補助的な成形充填剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００６３】
補助的な成形充填剤としては、スターチ及び微結晶質セルロースが挙げられる。
本発明の一側面において、前記補助的な成形充填剤は、微結晶質セルロースである。
【００６４】
【表６】
2009516726.tif 000008
【００６５】
AZD2171マレイン酸塩とParteck  M(商標)マンニトール、Calipharm  A(商標)とAvicel(商標)との製剤を、以下の実施例３に例示する。
意外にも、微結晶質セルロースのような補助的な成形充填剤を使用すると、外観のよい錠剤が得られるだけでなく、不都合な長い崩壊時間をもたずに、製剤のキャッピング傾向が減少する。従って、実施例２に関して、この錠剤は１分の崩壊時間であったが、実施例３に関しては、錠剤は2.5分の崩壊時間であり、15分未満の十分に許容範囲内であった。
【００６６】
Prosolv(登録商標)は高機能性賦形剤(high  functionality  excipient：HFE)である。HFEは多機能性である、即ちこれらは一つの成分内に二つ以上の機能をもつ。Prosolv(登録商標)は、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物中に、主な成形充填剤と補助的な成形充填剤との両方の機能、即ち、高表面積をもつ成形充填剤と補助的な成形充填剤とを提供し得る。
【００６７】
本発明の一つの側面に従って、Prosolv(登録商標)を含む製剤を提供し、補助的な成形充填剤は全く添加しない。
好適には、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩対乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤の重量比は４：１〜１：950であり、たとえば１：１〜１：500であり、好ましくは１：2.5〜１：250であり、特に１：2.5〜１：150であり、特に１：2.5〜１：10である。
【００６８】
好適には、低表面酸性度をもつ脆性充填剤対乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤との重量比は２：１〜１：950であり、たとえば１：１〜１：50であり、特に１：２〜１：15であり、特に１：２〜１：７である。
【００６９】
好適には本医薬組成物は、組成物の全重量をベースとして乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤を15〜95重量％、特に30〜85重量％、特に35〜75重量％、特に45〜70重量％含む。
【００７０】
好適には、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩対乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤との重量比は、４：１〜１：950、特に１：１〜１：500、遠くに１：2.5〜１：250、さらに１：2.5〜１：150、特に１：2.5〜１：10である。
【００７１】
好適には、低表面酸性度をもつ脆性充填剤対乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤との重量比は、２：１〜１：950、たとえば１：１〜１：50であり、特に１：２〜１：15である。
【００７２】
補助的な成形充填剤を好適に使用する場合、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩対補助的な成形充填剤の重量比は、４：１〜１：950であり、好ましくは４：１〜１：50であり、特に２：１〜１：50であり、特に２：１〜１：15であり、特に２：１〜１：５である。
【００７３】
好適には本医薬組成物は、組成物の総重量をベースとして、乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤をたとえば15〜95重量％、特に30〜80重量％、特に35〜75重量％、特に45〜70重量％、特に45〜65重量％含む。
【００７４】
好適には本組成物は、組成物の総重量をベースとして、低表面酸性度をもつ脆性充填剤をたとえば１〜50重量％、特に２〜40重量％、特に５〜30重量％、特に10〜20重量％含む。
【００７５】
補助的な成形充填剤を使用する場合、本医薬組成物は、組成物の総重量をベースとして補助的な成形充填剤をたとえば１〜50重量％、特に２〜40重量％、特に５〜30重量％、特に10〜20重量％含む。
【００７６】
本発明の医薬組成物は、好都合には単位剤形で示すのが好都合である。AZD2171は通常、たとえば動物の１平方メートル体表面積当たり１〜50mg、ヒトでは約0.03〜1.5mg/kgの範囲内の単位剤形で温血動物に投与する。たとえば0.01〜1.5mg/kg、好ましくは0.0.3〜0.5mg/kgの範囲の単位剤形が考えられるが、これは通常治療的に有効な剤形である。錠剤またはカプセルなどの単位剤形は通常、活性成分１〜60mgを含む。好ましくは0.03〜0.5mg/kgの範囲の一日あたりの用量を使用する。
【００７７】
従って、本組成物は、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩0.5mgから100mgを含むことができる。AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩の好適な量としては、医薬組成物の特定の形状及び必要な用量に依存して、たとえば0.5、１、５、10、15、20、25、30、40、45、50、60または100mgが挙げられる。本発明の一つの側面において、本医薬組成物はAZD2171またはその医薬的に許容可能な塩を10、15、20、30、45、60または90mg含む。本発明の一つの側面において、本医薬組成物は、AZD2171を10、15、20、30、45、60または90mg含む。
【００７８】
通常、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩は、本医薬組成物の0.5〜99重量％の範囲の量で配合し、特に0.5〜50重量％、たとえば0.5から30重量％、好ましくは0.5〜20重量％、特に0.5〜15重量％で配合する。
【００７９】
本発明の別の側面に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤と場合により補助的な成形充填剤と、崩壊剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００８０】
本発明の別の側面に従って、AZD21771またはその医薬的に許容可能な塩、乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤と、場合により補助的な成形充填剤と崩壊剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００８１】
本発明の別の側面に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤と、補助的な成形充填剤と崩壊剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００８２】
好適な崩壊剤としては製剤業界で公知のものが挙げられ、たとえばThe  Handbook  of  Pharmaceutical  Excipients，第4版、Rowe,R.C.ら、Pharmaceutical  Press、2003年に列記されているものが挙げられる。好ましい崩壊剤としてはナトリウムスターチグリコレート、クロスカーメロースナトリウム及びスターチが挙げられる。
【００８３】
AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩対崩壊剤の好適な重量比は、25：１〜0.0125：１、特に１０：１〜0.1：１であり、特に８：１〜0.5：１であり、さらに3.5：１〜1.25：１である。
【００８４】
好適には本医薬組成物は、崩壊剤を0.01〜10重量％、たとえば１〜８重量％、特に２〜７重量％、特に３〜６重量％含む。
他の追加の賦形剤も場合により本発明の医薬組成物に配合することができる。追加の賦形剤としては滑剤が挙げられる。
【００８５】
本発明の別の側面に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤と、場合により補助的な成形充填剤、崩壊剤と滑剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００８６】
本発明の別の側面に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤と、場合により補助的な成形充填剤、崩壊剤と滑剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００８７】
本発明の別の側面に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤、補助的な成形充填剤、崩壊剤と滑剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００８８】
本発明の一つの側面において、滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
好適には一種以上の滑剤を0.1〜10重量％、たとえば0.5〜2.0重量％の量で配合する。
本発明の別の側面に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤と、場合により補助的な成形充填剤、崩壊剤、滑剤とバインダーとを含む医薬組成物を提供する。
【００８９】
本発明の別の側面に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤と、場合により補助的な成形充填剤、崩壊剤、滑剤とバインダーとを含む医薬組成物を提供する。
【００９０】
本発明の別の側面に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤、補助的な成形充填剤、崩壊剤、滑剤とバインダーとを含む医薬組成物を提供する。
【００９１】
本発明の一つの側面において、バインダーはポリビニルピロリドン(ポビドン、PVP)またはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である。
好適には、一種以上のバインダーを0.5〜50重量％、たとえば１〜10重量％で配合する。
【００９２】
添加し得るさらに追加の賦形剤としては、防腐剤、安定剤、酸化防止剤、シリカ流動調節剤、付着防止剤または流動促進剤が挙げられる。
本発明の別の側面に従って、本明細書に記載の態様の任意のものに従ったAZD2171またはその医薬的に許容可能な塩とを含む経口投与用の固体医薬組成物を提供する。
【００９３】
本発明の特別な医薬組成物は、
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩0.1〜50部(特に0.5〜30部)；
(b)乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤15〜95部(特に35〜85部)；及び
(c)低表面酸性度をもつ脆性充填剤０〜50部(特に10〜20部)を含み、ここで全ての部は重量であり、(a)＋(b)＋(c)の合計＝100である。
【００９４】
本発明の別の特別な医薬組成物は、
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩0.1〜50部(特に0.5〜30部)；
(b)乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤15〜95部(特に35〜85部)；
(c)低表面酸性度をもつ脆性充填剤０〜50部(特に10〜20部)；
(d)補助的な成形充填剤０〜50部(特に10〜20部)；
(e)崩壊剤0.1〜10部(特に１〜10部)；及び
(f)滑剤0.01〜８部(特に0.05〜５部)を含み、ここで全ての部は重量であり、(a)＋(b)＋(c)＋(d)＋(e)＋(f)の合計＝100である。
【００９５】
本発明の別の特別な医薬組成物は、
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩0.1〜50部(特に0.5〜30部)；
(b)乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤15〜95部(特に45〜75部)；及び
(c)低表面酸性度をもつ脆性充填剤１〜50部(特に10〜20部)を含み、ここで全ての部は重量であり、(a)＋(b)＋(c)の合計＝100である。
【００９６】
本発明の別の特別な医薬組成物は、
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩0.1〜50部(特に0.5〜30部)；
(b)乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤15〜95部(特に45〜65部)；
(c)低表面酸性度をもつ脆性充填剤１〜50部(特に10〜20部)；
(d)補助的な成形充填剤０〜50部(特に10〜20部)；
(e)崩壊剤0.1〜10部(特に１〜10部)；及び
(f)滑剤0.01〜８部(特に0.05〜５部)を含み、ここで全ての部は重量であり、(a)＋(b)＋(c)＋(d)＋(e)＋(f)の合計＝100である。
【００９７】
本発明の別の特別な医薬組成物は、
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩0.1〜50部(特に0.5〜30部)；
(b)乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤15〜95部(特に45〜65部)；
(c)低表面酸性度をもつ脆性充填剤１〜50部(特に10〜20部)；
(d)補助的な成形充填剤１〜50部(特に10〜20部)；
(e)崩壊剤0.1〜10部(特に１〜10部)；及び
(f)滑剤0.01〜８部(特に0.05〜５部)を含み、ここで全ての部は重量であり、(a)＋(b)＋(c)＋(d)＋(e)＋(f)の合計＝100である。
【００９８】
本発明の医薬組成物が、錠剤、ペレットまたは顆粒などの固体剤形であるとき、この固体組成物は場合によりさらに、フィルムコーティングなどの好適なコーティングを含む。コーティングは、たとえば湿気侵入または光劣化などに対する保護を提供するため、製剤を着色するため、または製剤からAZD2171の放出を修正若しくは制御するために使用することができる。
【００９９】
本発明の一つの側面に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤と、場合により補助的な成形充填剤とを含むコアと、コーティングとを含む医薬組成物を提供する。
【０１００】
本発明の一つの側面に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤と、場合により補助的な成形充填剤とを含むコアと、コーティングとを含む医薬組成物を提供する。
【０１０１】
本発明の一つの側面に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤と、補助的な成形充填剤とを含むコアと、コーティングとを含む医薬組成物を提供する。
【０１０２】
本発明の一つの側面に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤と、場合により補助的な成形充填剤、崩壊剤と滑剤とを含むコアと、コーティングとを含む医薬組成物を提供する。
【０１０３】
本発明の一つの側面に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤と、場合により補助的な成形充填剤、崩壊剤と滑剤とを含むコアと、コーティングとを含む医薬組成物を提供する。
【０１０４】
本発明の一つの側面に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤と、補助的な成形充填剤、崩壊剤と滑剤とを含むコアと、コーティングとを含む医薬組成物を提供する。
【０１０５】
「優れた圧縮特性」なる用語は、物質または粉末成分の混合物の機械的特性に関する。優れた圧縮特性をもつ物質は、圧縮力のもとで固まって、必要な硬度の「成形体(compact)」を形成し、機械的に攪拌している間に損傷を受ける傾向はなく、キャッピングする傾向はなく、歪み速度が早く、圧縮に利用可能な時間が短い場合に高い処理速度で形成することができる。
【０１０６】
「必要な硬度(requisite  hardness)」なる用語は、十分な機械的強度を意味し、これは続く処理または輸送の間に成形体が損傷を受けないようにする。これは錠剤のサイズに関連し、キロポンド(kp)で測定したときに錠剤の直径(mm)の少なくとも0.8倍、好ましくは錠剤の直径の少なくとも１倍、より好ましくは錠剤の直径の少なくとも1.1倍、特に錠剤の直径の少なくとも1.2倍、特に錠剤の直径の少なくとも1.3倍である。硬度が高ければ高い程、錠剤はより強固になるが、非常に高レベルの硬度では、崩壊時間が極端に長くなってしまうことがある。
【０１０７】
「好適な錠剤硬度」なる用語は、好適な崩壊時間をもちつつ、処理に耐えるのに十分に固い錠剤を意味する。
「キャッピング(capping)」なる用語は、錠剤を形成するための材料の圧縮の間または続く方法及び／または取り扱いの間に、錠剤の上部表面若しくは下部表面から受け皿型のディスク(saucer-shaped  disc)が完全にまたは部分的に分離することを意味する。キャッピングは、Carstensen，J.T.、Solid  pharmaceutics：mechanical  properties  and  rate  phenomena．、Academic  press，New  York(1980年)及びShethら、Pharmaceutical  dosage  forms：第１版、Liebermann  and  Lachmann，Pub．Marcel  Dekker，New  York(1980年)に記載されている。材料が高いキャッピング傾向をもつ場合、低い圧縮圧力でもその材料はキャッピングするだろう。
【０１０８】
「脆弱性(friability)」なる用語は、(たとえば処理、取り扱いまたは輸送の間などで)機械的に激しく動かされたときに、錠剤表面が損なわれたり及び／または亀裂または破損の兆候を示す現象を意味する。
【０１０９】
「崩壊」なる用語は、流体と接触すると、錠剤がその構成成分粒子に崩壊する方法を意味する。
「好適な崩壊時間」なる用語は、たとえば15分未満、好都合には12分未満、有利には10分未満、好適には９分未満、好ましくは８分未満、より好ましくは７分未満、特に６分未満、特に６分未満及び特に４分未満の崩壊時間を意味する。
【０１１０】
「溶解」なる用語は、薬剤粒子が溶解する方法を意味する。薬剤が吸収されるためには、最初に薬剤は吸収部位の流体に溶解しなければならない。
「薬剤充填量(drug  loading)」または「AZD2171充填(loading)」なる用語は、固体経口剤形、たとえば錠剤中のAZD2171またはその医薬的に許容可能な塩の量を意味する。たとえば、AZD2171薬剤充填量10％は、直径9.0mmの圧縮重量、即ち錠剤の総重量300mgでは30mgの錠剤ができる。
【０１１１】
「脆性充填剤(brittle  filler)または脆弱性希釈剤」などにおける「脆い(brittle)」なる用語は、その物質が、300PMaを超える降伏圧力(yield  pressure)Py及び／または０〜10％のひずみ速度感受性(strain  rate  sensitivity)をもつことを意味する。
【０１１２】
「成形充填剤(plastic  filler)または可塑性希釈剤」などにおける「可塑性(plastic)」なる用語は、その物質が150MPa未満、好ましくは120MPa未満、特に100MPa未満の降伏圧力をもつ及び／または10〜150％、好ましくは10〜100％、特に30〜80％のひずみ速度感受性をもつことを意味する。
【０１１３】
「高表面積をもつ成形充填剤」なる用語は、開孔構造をもつ成形充填剤であってもよく、また中程度若しくは低い多孔率であるが、高表面積をもつ成形充填剤であってもよい。
「高表面積」なる用語は、約1.5m2/gを超える、好ましくは約1.8m2/gを超える、より好ましくは約1.9m2/gを超える、特に約2.0m2/gを超える、特に約2.5m2/gを超える、特に約2.8m2/gを超える総表面積を意味する。
【０１１４】
本発明の一態様において、「高表面積」とは、約1.5m2/g〜約10m2/gの範囲の総表面積を意味する。
本発明の一態様において、「高表面積」とは、1.5m2/g〜10m2/gの範囲の総表面積を意味する。
【０１１５】
本発明の一態様において、「高表面積」とは、約2.0m2/g〜約10m2/gの範囲の総表面積を意味する。
本発明の一態様において、「高表面積」とは、2.0m2/g〜10m2/gの範囲の総表面積を意味する。
【０１１６】
本発明の一態様において、「高表面積」とは、約2.5m2/g〜約10m2/gの範囲の総表面積を意味する。
本発明の一態様において、「高表面積」とは、2.5m2/g〜約10m2/gの範囲の総表面積を意味する。
【０１１７】
「乳糖を除く開孔構造(open  porous  structure  excluding  lactose)」をもつ成形充填剤とは、乳糖ではなく且つ高多孔率である成形充填剤を意味する。成形充填剤の多孔率を高める一つの方法は、たとえば、Parteck  M(商標)マンニトールのような針様ミクロ構造をもつことによって、フィラーの内部表面積を最大化する内部構造をもつことである。
【０１１８】
「低表面酸性度(low  surface  acidity)」なる用語は、約pH5.0を超える、特に約pH5.5を超える表面酸性度である、表面pHを意味する。
本発明は、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物に関する。
【０１１９】
医薬組成物で使用するためのAZD2171の塩は、医薬的に許容可能な塩であるが、他の塩もAZD2171またはその医薬的に許容可能な塩の製造において有用であるかもしれない。そのような塩は、医薬的に許容可能なカチオンを与える無機または有機塩基で形成することができる。無機または有機塩基とのそのような塩としては、たとえばアルカリ金属塩、たとえばナトリウム若しくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム若しくはマグネシウム塩、アンモニウム塩あるいはたとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン若しくはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンとの塩が挙げられる。
【０１２０】
特に好ましい塩はAZD2171マレイン酸塩(matelate  salt)である。
AZD2171は、AZD2171を製造する公知方法のいずれに従っても製造することができる。たとえばAZD2171は、PCT国際公開第WO00/47212号、たとえばその実施例240に記載の方法のいずれかに従って製造することができる。AZD2171マレイン酸塩はAZD2171マレイン酸塩に関する公知の方法のいずれかに従って合成することができる。AZD2171マレイン酸塩は、PCT国際公開第WO00/47212号に記載の方法のいずれかに従って製造することができる。
【０１２１】
本発明の一つの側面において、AZD2171マレイン酸塩は本発明の医薬組成物の製造に使用する。
本発明の一つの側面において、AZD2171無水遊離塩基は、本発明の医薬組成物の製造に使用する。
【０１２２】
本発明の医薬組成物は、慣用の湿潤若しくは乾燥造粒、またはドライブレンド、圧縮、次いで場合によりコーティングが望ましい場合には、フィルムコーティング方法で製造することができる。好ましくは、本発明の医薬組成物は乾燥造粒によって製造する。
【０１２３】
本発明に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物の製造方法であって、
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩、乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤、場合により補助的な成形充填剤と場合により他の賦形剤とを混合して、均質混合物を製造する；及び場合により
(b)前記乾燥粉末と滑剤とをブレンドし、そのようにして形成したブレンドを錠剤コアに圧縮する；及び場合により
(c)慣用のパンコーターを使用して前記錠剤コアをコーティングする、
各段階を含む、前記方法を提供する。
【０１２４】
本発明に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物の製造方法であって、
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩、乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤、たとえばSMCC、特にProsolv  SMCC(登録商標)、低表面酸性度をもつ脆性充填剤、たとえば二塩基性リン酸カルシウム無水粉砕グレードと、場合により他の賦形剤とを混合して、均質混合物を製造する；及び場合により
(b)前記乾燥粉末とステアリン酸マグネシウムなどの滑剤とをブレンドし、そのようにして形成したブレンドを錠剤コアに圧縮する；及び場合により
(c)慣用のパンコーターを使用して前記錠剤コアをコーティングする、
各段階を含む、前記方法を提供する。
【０１２５】
このフィルムコーティングは、コーティング成分の水性懸濁液を前記錠剤コア上に噴霧することによって適用することができる。
本発明に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物の製造方法であって、
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩、乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤、場合により補助的な成形充填剤と場合により他の賦形剤とを混合して、均質混合物を製造する；及び場合により
(b)前記乾燥粉末と滑剤とをブレンドし、そのようにして形成したブレンドを錠剤コアに圧縮する；及び場合により
(c)慣用のパンコーターを使用して前記錠剤コアをコーティングする、
各段階を含む、前記方法を提供する。
【０１２６】
本発明に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物の製造方法であって、
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩、乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤、たとえばParteck  M(商標)マンニトール、低表面酸性度をもつ脆性充填剤、たとえば二塩基性リン酸カルシウム無水粉砕グレード、微結晶質セルロースなどの補助的な成形充填剤と場合により他の賦形剤とを混合して、均質混合物を製造する；及び場合により
(b)前記乾燥粉末とステラリン酸マグネシウムなどの滑剤とをブレンドし、そのようにして形成したブレンドを錠剤コアに圧縮する；及び場合により
(c)慣用のパンコーターを使用して前記錠剤コアをコーティングする、
各段階を含む、前記方法を提供する。
【０１２７】
フィルムコーティングは、コーティング成分の水性懸濁液を前記錠剤コア上に噴霧することによって適用することができる。
本発明に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物の製造方法であって、
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、たとえばAZD2171マレイン酸塩、乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤、場合により補助的な成形充填剤と場合により他の賦形剤とを混合して、均質混合物を製造する；
(b)圧縮機（compactor）内に前記均質混合物を通して乾燥顆粒を製造する；
(c)低表面酸性度をもつ脆性充填剤をさらに添加し、この混合物を混合する；
(d)そのようにして形成した乾燥顆粒を滑剤とブレンドする、
各段階を含む、前記方法を提供する。
【０１２８】
粉末は、乾燥造粒法、たとえばローラー圧縮(roller  compaction)によって顆粒に形成することができる。
得られた顆粒は錠剤コアに圧縮することができ、ついでこれを所望により、慣用のパンコーターを使用してコーティングすることができる。このフィルムコーティングは、コーティング成分の水性懸濁液を前記錠剤コア上に噴霧することによって適用することができる。
【０１２９】
本発明に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物の製造方法であって、
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩、乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤、たとえばSMCC、特にProsolv  SMCC(登録商標)、低表面酸性度をもつ脆性充填剤、たとえば二塩基性リン酸カルシウム無水粉砕グレードと、場合により他の賦形剤とを混合して、均質混合物を製造する；
(b)圧縮機内に前記均質混合物を通して乾燥顆粒を製造する；
(c)低表面酸性度をもつ脆性充填剤、たとえば二塩基性リン酸カルシウム無水粉砕グレードをさらに添加し、この混合物を混合する；
(d)そのようにして形成した乾燥顆粒をステアリン酸マグネシウムなどの滑剤とブレンドする、
各段階を含む、前記方法を提供する。
【０１３０】
粉末は、乾燥造粒法、たとえばローラー圧縮によって顆粒に形成することができる。
得られた顆粒は錠剤コアに圧縮することができ、次いで所望により慣用のパンコーターを使用してコーティングすることができる。このフィルムコーティングは、コーティング成分の水性懸濁液を前記錠剤コア上に噴霧することによって適用することができる。
【０１３１】
本発明に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物の製造方法であって、
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩、乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤、場合により補助的な成形充填剤と場合により他の賦形剤とを混合して、均質混合物を製造する；
(b)圧縮機内に前記均質混合物を通して乾燥顆粒を製造する；
(c)低表面酸性度をもつ脆性充填剤をさらに添加し、この混合物を混合する；
(d)そのようにして形成した乾燥顆粒を滑剤とブレンドする、
各段階を含む、前記方法を提供する。
【０１３２】
粉末は、乾燥造粒法、たとえばローラー圧縮によって顆粒に形成することができる。
得られた顆粒は錠剤コアに圧縮することができ、次いで所望により慣用のパンコーターを使用してコーティングすることができる。このフィルムコーティングは、コーティング成分の水性懸濁液を前記錠剤コア上に噴霧することによって適用することができる。
【０１３３】
本発明に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物の製造方法であって、
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩、乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤、たとえばParteck  M(商標)マンニトール、低表面酸性度をもつ脆性充填剤、たとえば二塩基性リン酸カルシウム無水粉砕グレード、補助的な成形充填剤、たとえば微結晶質セルロースと場合により他の賦形剤とを混合して、均質混合物を製造する；
(b)圧縮機内に前記均質混合物を通して乾燥顆粒を製造する；
(c)低表面酸性度をもつ脆性充填剤、たとえば二塩基性リン酸カルシウム無水粉砕グレードをさらに添加し、この混合物を混合する；
(d)そのようにして形成した乾燥顆粒をステアリン酸マグネシウムなどの滑剤とブレンドする、
各段階を含む、前記方法を提供する。
【０１３４】
粉末は、乾燥造粒法、たとえばローラー圧縮によって顆粒に形成することができる。
得られた顆粒は錠剤コアに圧縮することができ、次いで所望により慣用のパンコーターを使用してコーティングすることができる。このフィルムコーティングは、コーティング成分の水性懸濁液を前記錠剤コア上に噴霧することによって適用することができる。
【０１３５】
本発明に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物の製造方法であって、
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩、乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤、場合により補助的な成形充填剤と場合により他の賦形剤とを混合して、均質混合物を製造する；
(b)この粉末に液体バインダーを添加し、湿潤塊(wet  mass)が得られるまで混合する；
(c)この湿潤顆粒をふるいに通して大きな粒子を除去する；
(d)この混合物を乾燥する；
(e)そのようにして形成した乾燥顆粒をさらにふるいに通して、前記混合物と滑剤とブレンドする、
各段階を含む、前記方法を提供する。
【０１３６】
得られた顆粒は錠剤コアに圧縮することができ、次いで所望により慣用のパンコーターを使用してコーティングすることができる。このフィルムコーティングは、コーティング成分の水性懸濁液を前記錠剤コア上に噴霧することによって適用することができる。
【０１３７】
本発明に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物の製造方法であって、
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩、乳糖を除く高表面積をもつ成形充填剤、たとえばSMCC、特にProsolv  SMCC(登録商標)、低表面酸性度をもつ脆性充填剤、たとえば二塩基性リン酸カルシウム無水粉砕グレードと、場合により他の賦形剤とを混合して、均質混合物を製造する；
(b)この粉末に液体バインダーを添加し、湿潤塊(wet  mass)が得られるまで混合する；
(c)この湿潤顆粒をふるいに通して大きな粒子を除去する；
(d)この混合物を乾燥する；
(e)そのようにして形成した乾燥顆粒をさらにふるいに通して、前記混合物とステアリン酸マグネシウムなどの滑剤とブレンドする、
各段階を含む、前記方法を提供する。
【０１３８】
得られた顆粒は錠剤コアに圧縮することができ、次いで所望により慣用のパンコーターを使用してコーティングすることができる。このフィルムコーティングは、コーティング成分の水性懸濁液を前記錠剤コア上に噴霧することによって適用することができる。
【０１３９】
本発明に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物の製造方法であって、
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩、乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤、低表面酸性度をもつ脆性充填剤、場合により補助的な成形充填剤と、場合により他の賦形剤とを混合して、均質混合物を製造する；
(b)この粉末に液体バインダーを添加し、湿潤塊(wet  mass)が得られるまで混合する；
(c)この湿潤顆粒をふるいに通して大きな粒子を除去する；
(d)この混合物を乾燥する；
(e)そのようにして形成した乾燥顆粒をさらにふるいに通して、前記混合物と滑剤とブレンドする、
各段階を含む、前記方法を提供する。
【０１４０】
得られた顆粒は錠剤コアに圧縮することができ、次いで所望により慣用のパンコーターを使用してコーティングすることができる。このフィルムコーティングは、コーティング成分の水性懸濁液を前記錠剤コア上に噴霧することによって適用することができる。
【０１４１】
本発明に従って、AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物の製造方法であって、
(a)AZD2171またはその医薬的に許容可能な塩、特にAZD2171マレイン酸塩、乳糖を除く開孔構造をもつ成形充填剤、たとえばParteck  M(商標)マンニトール、低表面酸性度をもつ脆性充填剤、たとえば二塩基性リン酸カルシウム無水粉砕グレード、補助的な成形充填剤、たとえば微結晶質セルロースと、場合により他の賦形剤とを混合して、均質混合物を製造する；
(b)この粉末に液体バインダーを添加し、湿潤塊(wet  mass)が得られるまで混合する；
(c)この湿潤顆粒をふるいに通して大きな粒子を除去する；
(d)この混合物を乾燥する；
(e)そのようにして形成した乾燥顆粒をさらにふるいに通して、前記混合物とステアリン酸マグネシウムなどの滑剤とブレンドする、
各段階を含む、前記方法を提供する。
【０１４２】
得られた顆粒は錠剤コアに圧縮することができ、次いで所望により慣用のパンコーターを使用してコーティングすることができる。このフィルムコーティングは、コーティング成分の水性懸濁液を前記錠剤コア上に噴霧することによって適用することができる。
【０１４３】
本発明の配合した医薬組成物は錠剤または顆粒またはカプセルに製造することができ、以下詳細に記載する方法を使用して試験することができる。
溶解試験法
AZD2171マレイン酸塩錠剤の溶解は、表１に記載の方法を使用して試験した。試験的な評価基準Q=75％(45分における)を適用した。式中、Qは所定の時間で放出されたAZD2171の割合である。
【０１４４】
【表７】
2009516726.tif 000009
【０１４５】
溶解媒体の準備
pH4.5の緩衝液を、たとえば水9.9リットルに氷酢酸28.60mLを溶解して製造した。この溶液を水酸化ナトリウム(5M)溶液でpH4.5(±0.05)に調節し、水で１０リットルにした。
【０１４６】
崩壊試験法
６種類のそれぞれの錠剤の崩壊時間を、浸漬流体として水を使用し、ディスクを省略して、European  Pharmacopoeia(Ph  Eur  2002)の試験Aに記載のようにして測定した。６個全ての錠剤が崩壊した時間(分)を記録した。
(i)ふるいの上に全く残渣が残らないか、または
(ii)残渣がある場合には、明らかに固い、湿っていないコアを全く持たない柔らかい塊からなっているか、または
(iii)コーティング片だけが残っている
ときに崩壊したものとみなす。
【０１４７】
６個全ての錠剤が30分以内に崩壊したら、錠剤は試験に合格する。いずれかの錠剤が30分以内に崩壊しなかった場合、崩壊媒体として0.1MのHClを使用してさらに６個の錠剤についてこの試験を繰り返す。
【０１４８】
降伏圧力試験法
材料の降伏圧力は、一軸鋸歯置換/時間プロフィール(simple  uniaxial  saw  tooth  displacement/time  profile)を使用し、対応する力を測定して、圧縮シミュレーターでこの材料を圧縮することによって測定することができる。圧縮シミュレーターは、10mmフラット面パンチが付いており、材料を具体的なパンチ速度でゼロ多孔率に圧縮する。発生した力/置換データを操作してHeckelプロットを出して、降伏圧力は、Heckelプロットの直線部分の逆数と等しい。この試験は、種々のパンチ速度で実施して、材料の変形特性におけるスケールアップ効果を評価することができる。
【０１４９】
Heckel等式：
【数１】
2009516726.tif 000010
【０１５０】
式中、K及びAはプロットの勾配と切片から得られた定数であり、Dは圧力Pにおける相対密度である。
(文献：Roberts,R.J.及びRowe,R.C.，The  effect  of  punch  velocity  on  the  compaction  of  a  variety  of  materials．J．Pharm．Pharmacol.，37(1985年)377-384頁)。
【０１５１】
ひずみ速度感受性(SRS)
材料の歪み速度感受性は、早い(300mms-1)及び遅い(0.033mms-1)パンチ速度で材料に関して計算した平均降伏圧力(Py)を使用して計算することができる。
【数２】
2009516726.tif 000011
【０１５２】
(文献：Rowe,R.C.，Roberts,R.J.，第1章、34頁、Advances  in  Pharmaceutical  Sciences．Eds  Ganderton,Jones，McGinity．第7巻、1995年)。
硬度試験手順(錠剤)
５個の錠剤の30分毎の硬度を、Schleuniger  Hardness  Testerモデル６Dまたは等価物を使用して、錠剤製造時の製造過程でのチェックの一部として試験した。それぞれの錠剤の硬度はその直径に沿って測定した。平均「硬度」をキロポンド(kp)で報告する。
【０１５３】
脆弱性試験法(friability  test  method)
20個の錠剤を正確に秤量し、回転ドラム(Copley  TA-10または等価物)においた。ドラムを100回回転させて、錠剤を取り出した。さらさらした粉塵を錠剤からはらい、錠剤を再び秤量した。脆弱性は、質量損失として表し、初期質量の割合として計算する。
【０１５４】
無水二塩基性リン酸カルシウムなどの脆性充填剤の表面pHの測定方法
表面pHの評価は、サンプルの高濃度水性スラリーのpHを測定することによって得る。高濃度は１g/ml以上である。二酸化炭素を含まない水の高濃度スラリーをポリテトラフルオロエチレン(PTFE)容器中に準備し、２分間攪拌して混合する。次いでスラリーを２分間、窒素で脱気してから分析する。このpHは、好適なpHプローブを使用して測定し、スラリーに挿入後の最大pHを記録する。
【０１５５】
本発明の医薬組成物は、錠剤に製剤するのが好ましいが、経口投与(たとえばペレット、顆粒、ロゼンジ、ハード若しくはソフトカプセル、分散性粉末若しくは顆粒)；膣または直腸投与(たとえばペッサリー若しくは座薬として)用に好適な別の形状にすることもできる。
【０１５６】
上記のごとく、特定の症状の治療的または予防的処置に必要なAZD2171の薬剤サイズは、処置する宿主、投与経路及び処置する疾患の重篤度に依存して必然的に変動する。好ましくは0.03〜0.5mg/kgの範囲の一日の投与量を使用する。しかしながらこの一日の投与量は、処置する宿主、特定の投与経路及び処置する疾患の重篤度に依存して必然的に変動する。従って、最適投与量は、任意の特定の患者を処置している医師によって決定することができる。
【０１５７】
本発明に従って、治療によりヒトまたは動物の処置法において使用するための、上記定義のAZD2171またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物はVEGF受容体チロシンキナーゼ活性を阻害するので、その抗血管形成作用及び／または血管透過性の低下を引き起こす能力に対して重要である。
【０１５８】
本発明のさらなる特徴は、薬剤、好都合には、上記定義の本発明に従ったAZD2171またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物として使用するための、ヒトなどの温血動物において抗血管形成及び／または血管透過性減少作用を生じさせるための薬剤として使用するための、上記本発明に従ったAZD2171またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物である。
【０１５９】
かくして、本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物において抗血管形成及び／または血管透過性減少作用を生じさせるために使用する薬剤の製造における、上記定義の本発明に従ったAZD2171またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１６０】
本発明のさらなる特徴に従って、ヒトなどの温血動物において抗血管形成及び／または血管透過性減少作用を生じさせるための方法であって、上記定義の本発明に従ったAZD2171またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物の好適量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０１６１】
上記のごとく、本明細書中に定義の本発明の医薬組成物は、その抗血管形成及び／または血管透過作用に対して重要である。血管形成及び／または血管透過性の増加は、ガン(白血病、多発性骨髄腫及びリンパ腫)、糖尿病、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫性疾患、急性炎症、ぜんそく、リンパ水腫、子宮内膜症、不正子宮出血及び、加齢に関連した黄斑変性を含む網膜血管増殖を伴う眼疾患などの広範な症状に存在する。本発明の医薬組成物は、ガン及びカポジ肉腫などの疾患の予防及び処置に特に有用であると考えられている。特に本発明の医薬組成物は、たとえば結腸、膵臓、脳、膀胱、肝臓、胸部、前立腺、肺、軟組織(たとえば軟組織肉腫)及び皮膚などの原発性及び再発性充実性腫瘍の増殖をうまく遅延させるものと予想される。特に本発明の医薬組成物は、中皮腫、小細胞肺ガン(SCLC)及び非小細胞肺ガン(NSCLC)などの結腸直腸ガン及び肺ガンにおいて腫瘍成長を好都合に知見させるものと予想される。特に本発明の医薬組成物は、白血病、多発性骨髄腫及びリンパ腫などのVEGFに関連する任意の形のガンを阻害するため、またたとえばVEGFに関連する原発性及び再発性充実性腫瘍、特に結腸(直腸を含む)、膵臓、脳、膀胱、胸部、前立腺、肺、陰門、皮膚及び特にNSCLCの特定の腫瘍を含むその増殖及び蔓延を阻害するものと予想される。
【０１６２】
本発明の別の側面では、本明細書中に定義した本発明の医薬組成物は、VEGF、特にその成長及び蔓延に関してVEGFに大きく依存性である腫瘍に関連するその原発性及び再発性充実性腫瘍の増殖を阻害するものと予想される。
【０１６３】
本明細書中に定義した本発明の医薬組成物は、単独の治療として適用することができ、また本発明の組成物に加えて、一種以上の他の物質及び／または処置を含むことができる。そのような共同処置(conjoint  treatment)は、処置の個々の成分を同時、逐次及び／または別個に投与することによって達成することができる。内科的腫瘍学の分野において、ガンに罹患したそれぞれの患者に対して種々の治療の組み合わせを用いるのは通常の慣行である。内科的腫瘍学において、上記定義の抗血管形成及び／または血管透過性減少処置に加えて、そのような組み合わせ処置の他の(単数または複数種類の)成分は、外科手術、放射線治療または化学療法である。
【０１６４】
外科手術は、本明細書中に記載の医薬組成物の投与前、間または投与後に、部分的または完全腫瘍切除段階を含むことができる。
本明細書中に定義の本発明の医薬組成物と一緒に任意選択使用するための他の化学療法薬としては、いずれも本明細書中、参照として含まれるPCT国際公開第WO00/47212号及び同第WO05/061488号に記載されているものが挙げられる。そのような化学療法は、治療薬の五つの主なカテゴリーを含む：
(i)血管目標剤を含むその他の抗血管形成薬；
(ii)細胞増殖抑制剤；
(iii)生物学的応答調節薬(たとえばインターフェロン)；
(iv)抗体(たとえばエドレコロマブ)；並びに
(v)内科的腫瘍学で使用されるような抗増殖/抗新生物形成薬及びその組み合わせ；そして他のカテゴリーの薬は：
(vi)アンチセンス療法；
(vii)遺伝子療法アプローチ；及び
(ix)免疫療法アプローチ
である。
【０１６５】
本発明を以下の非限定的な実施例によって以下に説明する。
実施例１
【０１６６】
【表８】
2009516726.tif 000012
【０１６７】
脚注：以下の賦形剤を実施例１で使用した。
[1]Parteck  M(商標)マンニトール(Merck  Chemicals  Ltd.，Poole，UK)。
[2]Glycolys(商標)ナトリウムスターチグリコレート(Roquette  Freres  62080，Lestrem，フランス)。
[3]ステアリン酸マグネシウム(Mallinckrodt，St  Louis，Missouri，USA)。
[4]Pharmacoat(商標)606，ヒドロキシプロピルメチルセルロース等級2910，6cP動粘性係数(20℃、水中2%w/vで測定)(Shin  Etsu)。
[5]ポリエチレングリコール300，Reagent  Chemical  Services  Ltd(Runcorn  UK)。
[6]赤色及び黄色酸化鉄(red  and  yellow  iron  oxides)並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースの一部をオレンジスピードペースト(Orange  Speedpaste)で準備した(Ansteads  Ltd.，UK)。
[7]二酸化チタン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの一部をホワイトスピードペースト(White  Speedpaste)で準備した(Ansteads  Ltd.，UK)。
【０１６８】
実施例１に記載の製剤は、慣用の直接圧縮及びフィルムコーティング方法により製造した。
AZD2171マレイン酸塩及びマンニトールを以下の約１／４マンニトール、AZD2171マレイン酸塩、約１／４マンニトールの順でボウル中でふるいにかけ、次いで10分間プラネタリーミキサー(planetary  mixer)で一緒に混合した。残りのマンニトールとナトリウムスターチグリコレートをボウルに添加して、この混合物をさらに10分間攪拌した。次いでステアリン酸マグネシウムをふるいを通して添加し、この混合物をさらに５分間攪拌した。次いで得られた混合物を錠剤コアに圧縮して、慣用のパンコーターを使用してコーティングした。フィルムコーティングは、錠剤コア上に、ヒプロメロース(hypromellose：ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、ポリエチレングリコール300、赤色酸化鉄(ベンガラ)、黄色酸化鉄と二酸化チタンの水性懸濁液を噴霧することによって適用した。
【０１６９】
実施例１製剤の錠剤を、シングルパンチF-プレスを使用して圧縮し、既に記載の方法を使用して試験した。
200MPa(メガパスカル)で圧縮した錠剤の硬度は11kp(キロパスカル)であり、錠剤コアの平均脆砕性(mean  friability)は0.29％であった。硬度11kpをもつ錠剤コアの平均崩壊時間は２分であった。コーティング化錠剤を使用する溶解試験では、AZD2171の75％以上がpH4.5で45分以内に溶解することが知見された。
【０１７０】
実施例２
【０１７１】
【表９】
2009516726.tif 000013
【０１７２】
脚注：以下の賦形剤を実施例２で使用した。
[1]Parteck  M(商標)マンニトール(Merck  Chemicals  Ltd.，Poole，UK)。
[2]Calipharm  A(商標)二塩基性リン酸カルシウム無水粉砕グレード(Rhodia  Inc，Etoile  Part-Dieu，フランス)。
[3]Glycolys(商標)ナトリウムスターチグリコレート(Roquette  Freres  62080，Lestrem，フランス)。
[4]ステアリン酸マグネシウム(Mallinckrodt，St  Louis，Missouri，USA)。
[5]Opadry  Beige  03B27164として供給されたコーティング，Colorcon  Ltd，Dartford，Kent，UK。
【０１７３】
実施例２に記載の製剤は、慣用の乾燥造粒、圧縮及びフィルムコーティング方法により製造した。
AZD2171マレイン酸塩及びマンニトールを以下の約１／４マンニトール、AZD2171マレイン酸塩、約１／４マンニトールの順でボウル中でふるいにかけ、次いで10分間プラネタリーミキサー(planetary  mixer)で一緒に混合した。残りのマンニトールと二塩基性リン酸カルシウムの１／６とナトリウムスターチグリコレートをボウルに添加して、この混合物をさらに10分間攪拌した。次いでステアリン酸マグネシウムの１／３をふるいを通して添加し、この混合物をさらに２分間攪拌した。次いで得られた混合物をローラー圧縮器を通して、乾燥顆粒を製造した。次いで追加の二塩基性リン酸カルシウムを顆粒に添加して、混合物をさらに５分間攪拌した。得られた顆粒をブレンダーに、追加の量のステアリン酸マグネシウムをふるいにかけて添加した。この混合物を５分間ブレンドした。次いで顆粒を錠剤コアに圧縮し、慣用のパンコーターを使用してコーティングした。フィルムコーティングは、錠剤コア上に、ヒプロメロース(hypromellose)、Macrogol  400、赤色酸化鉄(ベンガラ)、黄色酸化鉄、黒色酸化鉄と二酸化チタンの水性懸濁液を噴霧することによって適用した。
【０１７４】
実施例２製剤の錠剤を、高速ロータリープレスを使用して圧縮し、既に記載の方法を使用して試験した。
200MPa(メガパスカル)で圧縮した錠剤の硬度は12kpであり、錠剤コアの平均脆砕性(mean  friability)は0.15％であった。硬度12kpをもつ錠剤コアの平均崩壊時間は１分であった。コーティング化錠剤を使用する溶解試験では、AZD2171の75％以上がpH4.5で45分以内に溶解することが知見された。
【０１７５】
実施例３
【０１７６】
【表１０】
2009516726.tif 000014
【０１７７】
脚注：以下の賦形剤を実施例３で使用した。
[1]Parteck  M(商標)マンニトール(Merck  Chemicals  Ltd.，Poole，UK)。
[2]Calipharm  A(商標)二塩基性リン酸カルシウム無水粉砕グレード(Rhodia  Inc，Etoile  Part-Dieu，フランス)。
[3]Avicel(商標)微結晶質セルロース(たとえばFMC  International，Philadelphia，Pennsylvania，USA)。
[4]Glycolys(商標)ナトリウムスターチグリコレート(Roquette  Freres  62080，Lestrem，フランス)。
[5]ステアリン酸マグネシウム、たとえばMallinckrodt，St  Louis，Missouri，USA。
[6]Opadry  Beige  03B27164として供給されたコーティング，Colorcon  Ltd，Dartford，Kent，UK。
【０１７８】
実施例３に記載の製剤は、慣用の乾燥造粒、圧縮及びフィルムコーティング方法により製造した。
以下の約１／４マンニトール、AZD2171マレイン酸塩、約１／４マンニトールの順でボウル中でふるいにかけ、次いで10分間プラネタリーミキサー(planetary  mixer)で一緒に混合した。残りのマンニトールと１／３の二塩基性リン酸カルシウム無水粉砕グレードとナトリウムスターチグリコレートをボウルに添加して、この混合物をさらに10分間攪拌した。次いでステアリン酸マグネシウム１／６をふるいを通して添加し、この混合物をさらに２分間攪拌した。次いで得られた混合物をローラー圧縮機に通して、乾燥顆粒を製造した。次いで追加の二塩基性リン酸カルシウムを顆粒に添加し、混合物をさらに５分間攪拌した。得られた顆粒を、ふるいにかけた追加の量のステアリン酸マグネシウムと共にブレンダーに加えた。次いでこの混合物を５分間ブレンドした。顆粒を錠剤コアに圧縮し、慣用のパンコーターを使用してコーティングした。フィルムコーティングは、錠剤コア上に、ヒプロメロース、Macrogol  400、赤色酸化鉄(ベンガラ)、黄色酸化鉄、黒色酸化鉄と二酸化チタンの水性懸濁液を噴霧することによって適用した。
【０１７９】
実施例３製剤の錠剤を、高速ロータリープレスを使用して圧縮し、既に記載の方法を使用して試験した。
200MPa(メガパスカル)で圧縮した錠剤の硬度は12kp(キロポンド)であり、錠剤コアの平均脆砕性(mean  friability)は0.08％であった。これらの錠剤を製造している間、(キャッピングを含めて)全く錠剤には問題が知見されなかった。硬度12kpをもつ錠剤コアの平均崩壊時間は2.5分であった。コーティング化錠剤を使用する溶解試験では、AZD2171の75％以上がpH4.5で45分以内に溶解することが知見された。
【０１８０】
実施例４
【０１８１】
【表１１】
2009516726.tif 000015
【０１８２】
脚注：以下の賦形剤を実施例4で使用した。
[1]Parteck  M(商標)マンニトール(Merck  Chemicals  Ltd.，Poole，UK)。
[2]Calipharm  A(商標)二塩基性リン酸カルシウム無水粉砕グレード(Rhodia  Inc，Etoile  Part-Dieu，フランス)。
[3]Avicel(商標)微結晶質セルロース(FMC  International，Philadelphia，Pennsylvania，USA)。
[4]Glycolys(商標)ナトリウムスターチグリコレート(Roquette  Freres  62080，Lestrem，フランス)。
[5]Plasdone(商標)ポビドン  K29-K32(International  Speciality  Products，Wayne，New  Jersey，USA)。
[6]ステアリン酸マグネシウム(Mallinckrodt，St  Louis，Missouri，USA)。
[7]Opadry  Beige  03B27164として供給されたコーティング(Colorcon  Ltd，  Dartford，Kent，UK)。
【０１８３】
実施例４に記載の製剤は、慣用の湿潤造粒、圧縮及びフィルムコーティング方法により製造した。
AZD2171マレイン酸塩、マンニトール、二塩基性リン酸カルシウム、微結晶質セルロース及びナトリウムスターチグリコレートを高剪断造粒器中で一緒に10分間混合して、均質混合物を製造した。次いでポビドン13.3％溶液を粉末に２分30秒の総混合時間で添加して、湿潤塊を製造した。この湿潤顆粒をふるいにかけて、大きな粒子を取り除いて、乾燥した。この乾燥した粒子をさらにふるいにかけて、1.5w/w％予備粉砕化ステアリン酸マグネシウムと共に５分間ブレンドした。得られたブレンドを錠剤コアに圧縮し、次いでこれを慣用のパンコーターを使用してコーティングした。フィルムコーティングは、錠剤コア上に、ヒプロメロース、Macrogol  400、赤色酸化鉄(ベンガラ)、黄色酸化鉄、黒色酸化鉄と二酸化チタンの水性懸濁液を噴霧することによって適用した。
【０１８４】
実施例４製剤の錠剤を、高速ロータリープレスを使用して圧縮し、既に記載の方法を使用して試験した。
200MPa(メガパスカル)で圧縮した錠剤の硬度は17kp(キロポンド)であり、錠剤コアの平均脆砕性(mean  friability)は0.17％であった。これらの錠剤を製造している間、(キャッピングを含めて)全く錠剤には問題が知見されなかった。硬度17kpをもつ錠剤コアの平均崩壊時間は４分９秒であった。コーティング化錠剤を使用する溶解試験では、AZD2171の75％以上がpH4.5で45分以内に溶解することが知見された。
【０１８５】
実施例５
【０１８６】
【表１２】
2009516726.tif 000016
【０１８７】
脚注：以下の賦形剤を実施例５で使用した。
[1]Prosolv  SMCC(登録商標)90  (JRS  PHARMA  GmbH+Co.KG，Rosenberg，ドイツ)。
[2]Glycolys(商標)ナトリウムスターチグリコレート(Roquette  Freres  62080，Lestrem，フランス)。
[3]ステアリン酸マグネシウム(Mallinckrodt，St  Louis，Missouri，USA)。
【０１８８】
実施例５に記載の製剤は、慣用の直接圧縮により製造した。
AZD2171マレイン酸塩とProsolv  SMCC(登録商標)90を次の順：約１／４のケイ化微結晶質セルロース(SMCC)、AZD2171マレイン酸塩、約１／４のSMCCでボウルの中でふるいにかけ、次いで10分間プラネタリーミキサー(planetary  mixer)で一緒に混合した。残りのSMCCとナトリウムスターチグリコレートをボウルに添加して、この混合物をさらに10分間攪拌した。次いでステアリン酸マグネシウムをふるいを通して添加し、この混合物をさらに５分間攪拌した。次いで得られた混合物を錠剤コアに圧縮した。実施例５の製剤の錠剤をシングルパンチF-プレスを使用して圧縮し、既に記載の方法を使用して試験した。
【０１８９】
100MPa(メガパスカル)で圧縮した錠剤の硬度は11kp(キロポンド)であった。約150Mpaを超える圧縮圧力でキャッピングが見られた。硬度11kpをもつ錠剤コアの平均崩壊時間は16秒であった。
【０１９０】
実施例６
【０１９１】
【表１３】
2009516726.tif 000017
【０１９２】
脚注：以下の賦形剤を実施例６で使用した。
[1]Prosolv  SMCC(登録商標)50(JRS  PHARMA  GmbH+Co.KG，Rosenberg，ドイツ)。
[2]Calipharm  A(商標)二塩基性リン酸カルシウム無水粉砕グレード(Rhodia  Inc，Etoile  Part-Dieu，フランス)。
[3]Glycolys(商標)ナトリウムスターチグリコレート(Roquette  Freres  62080，Lestrem，フランス)。
[4]ステアリン酸マグネシウム(Mallinckrodt，St  Louis，Missouri，USA)。
【０１９３】
実施例６に記載の製剤は、慣用の直接圧縮により製造した。
AZD2171マレイン酸塩とProsolv  SMCC(登録商標)50をボウル中で、約１／４のケイ化微結晶質セルロース(SMCC)、AZD2171マレイン酸塩、約１／４のSMCCの順でふるいにかけ、次いで10分間プラネタリーミキサー(planetary  mixer)で一緒に混合した。残りのSMCC、二塩基性リン酸カルシウム無水物とナトリウムスターチグリコレートとをボウルに添加して、この混合物をさらに10分間攪拌した。次いでステアリン酸マグネシウムをふるいを通して添加し、この混合物をさらに５分間攪拌した。次いで得られた混合物を錠剤コアに圧縮した。実施例６の製剤の錠剤は、シングルパンチF-プレスを使用して圧縮し、上記の方法を使用して試験した。
【０１９４】
75MPa(メガパスカル)で圧縮した錠剤の硬度は11kp(キロポンド)であった。これらの錠剤を製造している間、キャッピングは全く観察されなかった。硬度11kpをもつ錠剤コアの平均崩壊時間は12秒であった。
【図面の簡単な説明】
【０１９５】
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図１】
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【図３】
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【図４】
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【図２】
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【国際調査報告】
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2009516726.tif 000023