(57)【要約】  本発明は、薬剤活性成分の製造における重要な中間体を構成する一般式（Ｉ）のオクテン酸誘導体を、式（II）の化合物から製造するための方法、及び同様に前記のオクテン酸誘導体を製造するための方法で使用される中間体に関する。
2009513591.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2009513591.tif 000039
［式中、Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係で、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ又はアルコキシアルコキシを表わし、
Ｒ３は、Ｏ又はＮから選択される少なくとも１個のへテロ原子を含有し、Ｃ−１−位に少なくとも１個の炭素−ヘテロ原子−多重結合を有する炭素ヘテロ基、例えば、ＣＯＯＲ６（この際、Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル又はトリアルキルシリルを表わす）、
ニトリル、
Ｃ（Ｏ）Ｒ７（この際、Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｏ−、ＯＭ（この際、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の当量を表わす）、ＯＣＯＲ１２（この際、Ｒ１２は、１〜５個の炭素原子を有する分枝鎖の低級アルキル、有利に、ピバロイルを表わす）、ＯＣＯＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３又はＯＳＯ２ＣＦ３又は保護−又は活性化基、例えば、Ｃ（Ｏ）Ｎ−アルキル−Ｏ−アルキルを表わす）又は
Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５（この際、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、トリアルキルシリル等を表わし、又はＲ４及びＲ５は、窒素と一緒に、任意に１〜３個の付加的なヘテロ原子を有し得る５〜６−員の複素環系を形成する）を表わす］の化合物又はその塩を製造する方法において、
一般式（II）：
【化２】
2009513591.tif 000040
［式中、Ｒ３は、各々無関係で、式（Ｉ）で前記したものと同様に定義される］の化合物を、式（III）：
【化３】
2009513591.tif 000041
［式中、Ｙは、ハロゲン、金属、金属ハロゲニド、金属アルコキシド又は金属カルボキシレートを表わし、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で前記したものと同様に定義され、又はＹは、水素を表わし、かつＲ１は、保護されたヒドロキシ官能基、例えば、トリフルオルメタンスルフォネート−又はトリフルオルアセテート基を表わし、Ｒ２は、式（Ｉ）で前記したものと同様に定義される］の化合物との付加反応で変換させて、式（IV）：
【化４】
2009513591.tif 000042
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式（Ｉ）で前記したものと同様に定義され、点線は、単結合又は二重結合であり、Ｒ５は、点線が二重結合である場合には、Ｏ又はＮＲ８を表わし、この際、Ｒ８は、水素又はアルキルを表わし、Ｒ５は、点線が単結合である場合には、ＯＨ又はＮＲ８Ｒ９を表わし、この際、Ｒ８及びＲ９は、各々無関係で、水素、アルキル又はアリール又はアルキルアリールを表わす］の化合物を取得し、そして式（IV）の化合物を少なくとも１回還元反応させて、式（Ｉ）の目的生成物を取得し、又は
一般式（II）の化合物を、少なくとも１回還元反応させて、式（Ｖ）：
【化５】
2009513591.tif 000043
［式中、Ｒ３は、式（Ｉ）で前記したものと同様に定義され、Ｚは、離脱基、例えば、ハロゲン、メシル、トシル又はトリフレートを表わす］の化合物を取得し、かつ式（Ｖ）の化合物を、式（III）の化合物との付加反応で変換させて、式（Ｉ）の目的生成物を取得する方法。
【請求項２】
式（II）の化合物は、異性体の混合物として使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
付加−又は還元段階のいずれか１段階の前又はその後の付加的な異性体分割段階及び、場合により付加的に、不所望な異性体の異性化又はラセミ化を包含する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）中の基は次の意味を有する、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法：
Ｒ１：ヒドロキシ又は１〜５個の炭素原子を有する分枝鎖又は非分枝鎖の低級アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−及びｉ−プロポキシ、ｎ−、ｉ−及びｔ−ブトキシ又はペントキシ、アリールオキシ、例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ又はその誘導体、又はベンジルオキシ又はアルコキシ基中に各々１〜５個、有利に１〜２個の炭素原子を有する分枝鎖又は非分枝鎖のアルコキシアルコキシ、例えば、１−メトキシメトキシ、１−メトキシ−２−エトキシ、１−メトキシ−３−プロポキシ、１−メトキシ−４−ブトキシ等、特に有利に、１−メトキシメトキシ、１−メトキシ−２−エトキシ、１−メトキシ−３−プロポキシ、１−メトキシ−４−ブトキシ、殊に、１−メトキシ−３−プロポキシ、
Ｒ２：ヒドロキシ又は１〜５個の炭素原子を有する分枝鎖又は非分枝鎖の低級アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−及びｉ−プロポキシ、ｎ−、ｉ−及びｔ−ブトキシ又はペントキシ、アリールオキシ、例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ又はその誘導体、又はベンジルオキシ又はアルコキシ基中に各々１〜５個、有利に１〜２個の炭素原子を有する分枝鎖又は非分枝鎖のアルコキシアルコキシ、例えば、１−メトキシメトキシ、１−メトキシ−２−エトキシ、１−メトキシ−３−プロポキシ、１−メトキシ−４−ブトキシ等、特に有利に、メトキシ、及び
Ｒ３：ＣＯＯＲ６（この際、Ｒ６は、水素、１〜５個の炭素原子を有する分枝鎖又は非分枝鎖の低級アルキル、アリール、ベンジル又はトリアルキルシリルを表わす）、ニトリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７（この際、Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｏ−、ＯＭ（この際、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の当量を表わす）、又はＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５（この際、Ｒ４及びＲ５は、独立して、１〜５個の炭素原子を有する分枝鎖又は非分枝鎖の低級アルキル、又はベンジルを表わす）。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物は、式（VI）：
【化６】
2009513591.tif 000044
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式（Ｉ）で前記したものと同様に定義される］に相応する、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物は、式（VII）：
【化７】
2009513591.tif 000045
［式中、ＭＯＰＯは、メトキシプロポキシを表わし、かつＲ６は、式（Ｉ）で前記したものと同様に定義される］に相応する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式中Ｒ３は、独立して、ＣＯＯＲ６（この際、Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル又はトリアルキルシリルを表わす）、ニトリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７（この際、Ｒ７は、ハロゲン、Ｏ−、ＯＭ（この際、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の当量を表わす）を表わす）を表わす、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
付加反応は、式（III）［式中、Ｙは、Ｌｉ、Ｎａ、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、ＭｇＣｌ又はＭｇＢｒを表わす］の化合物を用いて実施される、請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
還元は、１又は２段階で、金属水素化物又はトリアルキルシランを用いて、酸が存在して、又はルイス−酸を用いて実施される、請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
式（VII）の化合物を、付加的なアミド化で変換させて、式（VIII）：
【化８】
2009513591.tif 000046
の化合物を取得する、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
式（III）［式中、Ｙは、水素を表わし、Ｒ１は、保護されたヒドロキシ官能基を表わし、かつＲ２は、式（Ｉ）で前記したものと同様に定義される］の化合物の付加は、Ｒ１のアルコキシ又はアルコキシアルコキシへの変換のための更なるアルキル化段階を包含して実施される、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
式（IIa）：
【化９】
2009513591.tif 000047
［式中、Ｒ１０は、各々無関係で、Ｏ又はＮから選択される少なくとも１個のへテロ原子を含有し、Ｃ−１−位に少なくとも１個の炭素−ヘテロ原子−多重結合を有する炭素ヘテロ基、例えば、ＣＯＯＲ６（この際、Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル又はトリアルキルシリルを表わす）、
ニトリル、
Ｃ（Ｏ）Ｒ７（この際、Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｏ−、ＯＭ（この際、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の当量を表わす）、ＯＣＯＲ１２（この際、Ｒ１２は、１〜５個の炭素原子を有する分枝鎖の低級アルキル、有利に、ピバロイルを表わす）、ＯＣＯＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３又はＯＳＯ２ＣＦ３又は保護−又は活性化基、例えば、Ｃ（Ｏ）Ｎ−アルキル−Ｏ−アルキルを表わす）又は
Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５（この際、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、トリアルキルシリル等を表わし、又はＲ４及びＲ５は、窒素と一緒に、任意に１〜３個の付加的なヘテロ原子を有し得る５〜６−員の複素環系を形成する）を表わし、この際、各Ｒ１０において、Ｒ４及びＲ５の２基ともＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５を表わす場合には、Ｒ４及びＲ５は、窒素と一緒に、４（Ｓ）−置換のオキサゾリジン−２−オン−３−イルを表わすことはできない］の化合物又はその塩。
【請求項１３】
式（IIb）：
【化１０】
2009513591.tif 000048
の（Ｓ，Ｓ）−エナンチオマーとしての、請求項１２に記載の式（IIa）の化合物。
【請求項１４】
式中、Ｒ１０は、各々無関係で、ニトリル又はＣＯＣｌ又はＣＯＢｒ又はＣＯＯＲ６（この際、Ｒ６は、式（Ｉ）で前記したものと同様に定義され、有利に、水素を表わす）を表わす、請求項１２又は１３に記載の式（IIa）又は（IIb）の化合物。
【請求項１５】
式（IV）：
【化１１】
2009513591.tif 000049
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式（Ｉ）で前記されたものと同様に定義され、
点線は、単結合又は二重結合であり、
Ｒ５は、点線が二重結合である場合には、Ｏ又はＮＲ８を表わし、この際、Ｒ８は、水素又はアルキルを表わし、又は
Ｒ５は、点線が単結合である場合には、ＯＨ又はＮＨ２を表わす］の化合物又はその塩。
【請求項１６】
（Ｓ，Ｓ）エナンチオマーとしての、式（IV）の化合物。
【請求項１７】
一般式（Ｉ）：
【化１２】
2009513591.tif 000050
［式中、Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係で、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ又はアルコキシアルコキシを表わし、
Ｒ３は、ＣＯＯＲ６（この際、Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル又はトリアルキルシリルを表わす）、
ニトリル、
Ｃ（Ｏ）Ｒ７（この際、Ｒ７は、ハロゲン、Ｏ−、ＯＭ（この際、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の当量を表わす）、ＯＣＯＲ１２（この際、Ｒ１２は、１〜５個の炭素原子を有する分枝鎖の低級アルキル、有利に、ピバロイルを表わす）、ＯＳＯ２ＣＨ３又はＯＳＯ２ＣＦ３を表わす）を表わす］の化合物又はその塩を製造するための請求項１に記載の方法において、
一般式（II）：
【化１３】
2009513591.tif 000051
［式中、Ｒ３は、各々無関係で、式（Ｉ）で前記したものと同様に定義される］の化合物を、式（III）：
【化１４】
2009513591.tif 000052
［式中、Ｙは、ハロゲン、金属、金属ハロゲニド、金属アルコキシド又は金属カルボキシレート、有利にＬｉ、Ｎａ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｃｕ及びＢを表わし、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で前記したものと同様に定義される］の化合物との付加反応で変換させて、式（IV）：
【化１５】
2009513591.tif 000053
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式（Ｉ）で前記したものと同様に定義され、点線は二重結合であり、Ｒ５は、Ｏを表わす］の化合物を取得し、そして式（IV）の化合物を少なくとも１回還元反応させて、式（Ｉ）の目的生成物を取得する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤作用物質の製造における重要な中間段階物質であるキラルオクテン酸誘導体の製法に関する。本発明は、前記のオクテン酸誘導体の製法で使用される新規の中間生成物にも関する。
【０００２】
ＷＯ０２／０２５０８、ＷＯ０２／０８１７２及びＷＯ０１／０９０８３に、殊に、ノバルティス社（Firma Novartis）の"アリスキレン（Aliskiren）"（ＣＡＮ：173334−57−1）という名称のリーニン抑制剤の、多段階製造における重要な中間段階物質として、一般式（Ｉ）のキラルオクテン酸誘導体が記載されている。それによると、キラルフェニル置換オクテン酸誘導体は、２個のキラルブロックから構成され、この際、その１単位は、キラル３−フェニル−２−イソプロピル−プロピルハロゲニド（ＷＯ０２／０２４８７及びＷＯ０２／０２５００から公知である）であり、かつ他の単位は、キラル５−ハロゲン−２−イソプロピル−ペンテ−４−エン酸（ＷＯ０１／０９０７９及びＷＯ０２／０９２８２８に記載されている）であり、これらは合一されて目的生成物となる。２個のキラルブロックは、別々に、例えば、前記の文書に記載されているように複雑な多段階合成を経て製造される。従って、一般式（Ｉ）のキラルフェニル置換オクテン酸誘導体の全製造工程は、極めて複雑で、更に、極めて高価な、簡単には入手不可能な均一のキラルＲｈ−触媒を必要とする不斉水素添加段階を含み、このことは、方法を総合的に極めて経費的に厳しくさせている。
【０００３】
従って、本発明の課題は、一般式（Ｉ）のオクテン酸誘導体の簡素化された製法を得ることにあった。
【０００４】
設定された課題は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2009513591.tif 000003
［式中、Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係で、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ又はアルコキシアルコキシを表わし、
Ｒ３は、Ｏ又はＮから選択される少なくとも１個のへテロ原子を含有し、Ｃ−１−位に少なくとも１個の炭素−ヘテロ原子−多重結合を有する炭素ヘテロ基、例えば、ＣＯＯＲ６（この際、Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル又はトリアルキルシリルを表わす）、
ニトリル、
Ｃ（Ｏ）Ｒ７（この際、Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｏ−、ＯＭ（この際、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の当量を表わす）、ＯＣＯＲ１２（この際、Ｒ１２は、１〜５個の炭素原子を有する分枝鎖の低級アルキル、有利に、ピバロイルを表わす）、ＯＣＯＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３又はＯＳＯ２ＣＦ３又は保護−又は活性化基、例えば、Ｃ（Ｏ）Ｎ−アルキル−Ｏ−アルキルを表わす）又は
Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５（この際、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、トリアルキルシリル等を表わし、又はＲ４及びＲ５は、窒素と一緒に、任意に１〜３個の付加的なヘテロ原子を有し得る５〜６−員の複素環系を形成する）を表わす］の化合物又はその塩を製造するための方法で解明され、この際、
一般式（II）：
【化２】
2009513591.tif 000004
［式中、Ｒ３は、各々無関係で、式（Ｉ）で前記したものと同様に定義される］の化合物を、式（III）：
【化３】
2009513591.tif 000005
［式中、Ｙは、ハロゲン、金属、金属ハロゲニド、金属アルコキシド又は金属カルボキシレートを表わし、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で前記したものと同様に定義され、又はＹは、水素を表わし、かつＲ１は、保護されたヒドロキシ官能基、例えば、トリフルオルメタンスルフォネート−又はトリフルオルアセテート基を表わし、Ｒ２は、式（Ｉ）で前記したものと同様に定義される］の化合物との付加反応で、式（IV）：
【化４】
2009513591.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式（Ｉ）で前記したものと同様に定義され、点線は、単結合又は二重結合であり、Ｒ５は、点線が二重結合である場合には、Ｏ又はＮＲ８を表わし、この際、Ｒ８は、水素又はアルキルを表わし、Ｒ５は、点線が単結合である場合には、ＯＨ又はＮＲ８Ｒ９を表わし、この際、Ｒ８及びＲ９は、各々無関係で、水素、アルキル又はアリールを表わす］の化合物の取得下に変換させ、かつ式（IV）の化合物を少なくとも１回還元反応させて、式（Ｉ）の目的生成物を取得し、又は
一般式（II）の化合物を、少なくとも１回還元反応させて、式（Ｖ）：
【化５】
2009513591.tif 000007
［式中、Ｒ３は、式（Ｉ）で前記したものと同様に定義され、Ｚは、離脱基、例えば、ハロゲン、メシル、トシル又はトリフレートを表わす］の化合物を取得し、かつ式（Ｖ）の化合物を、式（III）の化合物との付加反応で、式（Ｉ）の目的生成物の取得下に変換させる。
【０００５】
本発明による方法の有利な１実施態様で、式（II）の化合物は、立体異性体の混合物として使用される。
【０００６】
本発明による方法は、有利に、付加−又は還元反応のいずれか１段階の前又はその後に、異性体−分割段階を包含する。異性体の分割は、自体公知の方法で、例えば、様々な結晶化技術、クロマトグラフィー等によって、１又は数段階で行なわれ得る。更なる有利な１実施態様で、本発明による方法は、前記の異性体−分割段階のほかに、付加的に、不所望の異性体の異性化又はラセミ化を包含する。
【０００７】
式（Ｉ）中の基は、次の意味を有することが有利である：
Ｒ１：ヒドロキシ又は１〜５個の炭素原子を有する分枝鎖又は非分枝鎖の低級アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−及びｉ−プロポキシ、ｎ−、ｉ−及びｔ−ブトキシ又はペントキシ、アリールオキシ、例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ又はその誘導体、又はベンジルオキシ又はアルコキシ基中に各々１〜５個、有利に１〜２個の炭素原子を有する分枝鎖又は非分枝鎖のアルコキシアルコキシ、例えば、１−メトキシメトキシ、１−メトキシ−２−エトキシ、１−メトキシ−３−プロポキシ、１−メトキシ−４−ブトキシ等、特に有利に１−メトキシメトキシ、１−メトキシ−２−エトキシ、１−メトキシ−３−プロポキシ、１−メトキシ−４−ブトキシ、殊に１−メトキシ−３−プロポキシ、
Ｒ２：ヒドロキシ又は１〜５個の炭素原子を有する分枝鎖又は非分枝鎖の低級アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−及びｉ−プロポキシ、ｎ−、ｉ−及びｔ−ブトキシ又はペントキシ、アリールオキシ、例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ又はその誘導体、又はベンジルオキシ又はアルコキシ基中に各々１〜５個、有利に１〜２個の炭素原子を有する分枝鎖又は非分枝鎖のアルコキシアルコキシ、例えば、１−メトキシメトキシ、１−メトキシ−２−エトキシ、１−メトキシ−３−プロポキシ、１−メトキシ−４−ブトキシ等、特に有利にメトキシ、
及び
Ｒ３：ＣＯＯＲ６（この際、Ｒ６は、水素、１〜５個の炭素原子を有する分枝鎖又は非分枝鎖の低級アルキル、アリール、ベンジル又はトリアルキルシリルを表わす）、ニトリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７（この際、Ｒ７は、ハロゲン、ＯＭを表わし、この際、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の当量を表わす）又はＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５（この際、Ｒ４及びＲ５は、独立して、１〜５個の炭素原子を有する分枝鎖又は非分枝鎖の低級アルキル又はベンジルを表わす）。
【０００８】
本発明による方法は、特に有利に、式（VI）：
【化６】
2009513591.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式（Ｉ）で前記されたものと同様に定義される］の化合物の製造に用いられる。
【０００９】
本発明による方法は、殊に、式（VII）：
【化７】
2009513591.tif 000009
［式中、ＭＯＰＯは、メトキシプロポキシを表わし、かつＲ６は、式（Ｉ）で前記したものと同様に定義される］の化合物の製造に用いられる。
【００１０】
本発明による方法のもう１つの有利な変法で、Ｒ３は、独立して、カルボキシ又はニトリルを表わす。
【００１１】
式（III）［式中、Ｙは、様々な金属、例えば、アルカリ金属、又は金属ハロゲニド又は金属アルコキシド又は金属カルボキシレートを表わし、この際、金属は、Ｍｇ、Ａｌ、Ｂ、Ｍｎ、Ｃｕ、Ｃｄ、Ｚｎ及びＳｎであってよい］の化合物の付加反応が有利に実施される。Ｙは、Ｌｉ、Ｎａ、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、ＭｇＣｌ又はＭｇＢｒを表わすことが有利である。
【００１２】
還元は、１又は２段階で、例えば、金属水素化物又はトリアルキルシランを用いて、酸が存在して、又はルイス−酸を用いて実施される。
【００１３】
本発明による方法のもう１つの有利な実施態様で、式（VII）の化合物は、付加的なアミド化で、公知方法により、式（VIII）：
【化８】
2009513591.tif 000010
の化合物に変換される。
【００１４】
付加が、式中Ｙが水素を表わし、かつＲ１が保護されたヒドロキシ官能基を表わし、かつＲ２が式（Ｉ）で前記されたものと同様に定義される式（III）の化合物で実施される場合には、本発明による方法は、Ｒ１をアルコキシ又はアルコキシアルコキシに変換させるためのもう１つのアルキル化段階を包含することが有利である。
【００１５】
本発明は、更に、式（IIa）：
【化９】
2009513591.tif 000011
［式中、Ｒ１０は、Ｏ又はＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、Ｃ−１−位に少なくとも１個の炭素−ヘテロ原子−多重結合を有する炭化水素ヘテロ基、例えば、ＣＯＯＲ６（この際、Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル又はトリアルキルシリルを表わす）、
ニトリル、
Ｃ（Ｏ）Ｒ７（この際、Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｏ−、ＯＭ（この際、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の当量である）、ＯＣＯＲ１２（この際、Ｒ１２は、１〜５個の炭素原子を有する分枝鎖の低級アルキル、有利にピバロイルを表わす）又はＯＣＯＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３又はＯＳＯ２ＣＦ３又は保護−又は活性化基、例えば、Ｃ（Ｏ）Ｎ−アルキル−Ｏ−アルキルを表わす）
又はＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５（この際、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、トリアルキルシリル等を表わす、又はＲ４及びＲ５は、窒素と一緒に、任意に１〜３個の付加的なヘテロ原子を有し得る５〜６員の複素環を形成し、この際、各Ｒ１０において、Ｒ４及びＲ５の２基ともＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５を表わす場合には、Ｒ４及びＲ５は、窒素と一緒に、４（Ｓ）−置換のオキサゾリジン−２−オン−３−イルを表わすことはできない）を表わす］の化合物又はその塩に関する。
【００１６】
本発明による式（IIa）の化合物の有利な群は、式（IIb）：
【化１０】
2009513591.tif 000012
の（Ｓ，Ｓ）−エナンチオマーである。
【００１７】
本発明による式（IIa）又は（IIb）の化合物のもう１つの有利な群において、Ｒ１０は、Ｃ（Ｏ）Ｒ７（この際、Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｏ−、ＯＭ（この際、Ｍは、アルカリ金属、アルカリ土類金属の当量を表わす）、ＯＣＯＲ１２（この際、Ｒ１２は、１〜５個の炭素原子を有する分枝鎖の低級アルキル、有利にピバロイルを表わす）又はＯＣＯＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３又はＯＳＯ２ＣＦ３を表わす）、ニトリル又はＣＯＯＲ６（この際、Ｒ６は、式（Ｉ）で前記されたものと同様に定義され、有利に水素を表わす）を表わす。
【００１８】
Ｒ１０は、各々無関係で、ニトリル又はＣＯＣｌ又はＣＯＢｒ又はＣＯＯＲ６（この際、Ｒ６は、式（Ｉ）で前記されたものと同様に定義され、有利に水素を表わす）を表わすことが特に有利である。
【００１９】
更に、本発明は、式（IV）：
【化１１】
2009513591.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式（Ｉ）で前記されたものと同様に定義され、
点線は、単結合又は二重結合であり、
Ｒ５は、点線が二重結合である場合には、Ｏ又はＮＲ８を表わし、この際、Ｒ８は、水素又はアルキルを表わし、又は
Ｒ５は、点線が単結合である場合には、ＯＨ又はＮＨ２を表わす］の化合物又はその塩、有利に（Ｓ，Ｓ）−エナンチオマーに関する。本発明の意において、有利な（Ｓ，Ｓ）−エナンチオマーとは、オクテン側鎖のイソプロピル基が次の立体配置を有する化合物が解され得る：
【化１２】
2009513591.tif 000014
前記の（Ｓ，Ｓ）−エナンチオマーは、有利に、２つのキラル中心の取得下に、式（Ｉ）の化合物に変換され得る。
【００２０】
本発明の範囲において、"ハロゲン"とは、塩素、臭素、沃素に関する。
【００２１】
"アルキル"は、他の記載のない限り、有利に１〜２０個の炭素原子、殊に１〜１０個、特に有利に１〜５個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖又は環状の飽和炭化水素基又はその組合せに関する。そのようなアルキル基の例（その記号の長さは特殊例を包含することを前提にして）は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル及びオクチルである。
【００２２】
"アルコキシ"は、有利に１〜２０個の炭素原子、殊に１〜１０個、特に有利に１〜５個、極めて特に有利に１〜２個の炭素原子を有する、酸素を介して結合した直鎖又は分枝鎖の飽和アルキルに関する。そのようなアルコキシ基の例（その記号の長さは特殊例を包含することを前提にして）は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びｔ−ブトキシである。
【００２３】
アルキル−及びアルコキシ基は、１個以上の次の基、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロゲンメチル、ジハロゲンメチル、トリハロゲンメチル、ハロゲンエチル、ジハロゲンエチル、トリハロゲンエチル、テトラハロゲンエチル、ペンタハロゲンエチルから選択される基によって置換されていてよい。
【００２４】
"シクロアルキル"とは、他の記載のない限り、単環の（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル化合物から、シクロアルキル化合物の環−炭素原子からの水素基の除去によって誘導される有機基を表わす。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペプチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、１，３−シクロブタジエニル、１，３−シクロペンタジエニル、１，３−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，４−シクロヘプタジエニル、ビシクロ［３．２．１］オクタン及びビシクロ［２．２．１］ヘプタンである。シクロアルキルの概念は、１又は２個の二重結合を有するシクロアルケニル基も包含する。
【００２５】
"複素環系"とは、単環、複素環の環系を意味する。単環の複素環は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する約３〜７個の環原子及び有利に環中に３〜７個の原子を含む。二環の複素環は、約５〜１７個の環原子、有利に５〜１２個の環原子を含む。
【００２６】
"アリール"とは、非置換であってよい又はアルキル−及びアルコキシ基について前記されている１個以上の置換基によって置換されている６〜１２個の炭素原子を含む１環状又は多環状の環を意味する。アリール基の例は、フェニル、２，６−ジクロルフェニル、３−メトキシフェニル、ナフチル、４−チオナフチル、テトラリニル、アントラシニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニル、フルオレニル、２−アセタミドフルオレン−９−イル及び４’−ブロムビフェニルである。
【００２７】
"ヘテロアリール"とは、１〜９個の炭素原子及びＮ、Ｏ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する芳香族環状又は多環状の環系を意味する。典型的なヘテロアリール基は、２−又は３−チエニル、２−又は３−フラニル、２−又は３−ピロリル、２−、４−又は５−イミダゾリル、３−、４−又は５−ピラゾリル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル、３−又は５−１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−又は４−ピリジニル、３−、４−又は５−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−、４−又は５−ピリミジニルである。ヘテロアリール基は、非置換又は１〜３個の置換基、例えば、アルキル−及びアルコキシ基について前記したような、例えば、シアノチエニル及びホルミルピロリルによって置換されていてよい。
【００２８】
"炭素へテロ基"とは、Ｃ−１−位に少なくとも１個の炭素−ヘテロ原子−多重結合を有し、Ｏ又はＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する基を意味し、この際、この基はＣ−１−原子を介して結合している。この基は、実際には、付加を介して芳香族系に結合され得る又はＣ−１−原子への離脱基の付加下に還元され得る官能基である。典型的な炭素へテロ基は、カルボン酸基及びその誘導体、例えば、酸ハロゲニド、−アミド及びエステル及びニトリルである。
【００２９】
"塩"とは、有利に、金属塩、殊に、アルカリ金属塩に関する。
【００３０】
本発明による化合物の水和物及び溶媒和物も一緒に同様に包含される。
【００３１】
本発明による式（IIa）及び（IV）の化合物及び式（Ｉ）の化合物は、キラル中心を有し、かつ各立体異性体形で存在し得る。本発明は、本発明による化合物又は目的化合物の各立体異性体形又はその混合物を包含し、この際、光学活性形が得られ得ることが公知である（例えば、再結晶法による、光学的活性出発物質からの合成による、キラル合成による又はキラル定常相を用いるクロマトグラフィー分割によるラセミ形分割によって）。
【００３２】
本発明による式（IIa）、（IIb）及び（IV）の化合物は、有利に、オクテン酸誘導体の製造のために、特に有利に、本発明による方法の範囲で使用され得る。
【００３３】
本発明による方法は、実際には、その中に含まれる対称要素を考慮して、先ず、２個のキラル中心を有する一般式（Ｉ）の化合物の側鎖を別々に製造することに基づいていて、それによって全合成は明らかに簡素化され、かつ反応段階の数は減少され得る。第二段階で、この対称キラル側鎖−前駆体を、好適な芳香族単位に結合させて、少ない反応段階内で、所望の式（Ｉ）のキラルオクテン酸を取得する。
【００３４】
次に、本発明及び本発明の付加的な実施態様を詳説する。
【００３５】
本発明により、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（II）の化合物から出発して、選択的な２つの方法、即ち、
Ａ）式（III）の化合物の第一付加によって、式（IV）の化合物を取得し、かつ引き続き、式（IV）の化合物の還元によって、又は
Ｂ）式（II）の化合物の還元によって、化合物（Ｖ）を取得し、かつ引き続いて、式（III）の化合物の付加によって得ることができる。
【００３６】
次に、図１において、合成法Ａ）を、付加的な異性体分割を伴う有利な実施態様により詳説し、それによって式（Ｉ）の目的生成物が異性体純粋で得られる。式（II）の化合物から出発して、式（IIIa）の化合物の付加によって、８−オキソ−オクテン酸（IV）が得られ、これは、１−位、即ち、ベンジル位に単結合又は二重結合を介して結合した基Ｒ５を有する。Ｒ５が、例えば、ケト基を表わす場合には、これは次の反応で、１以上の段階で還元される。Ｒ５は、同様に還元可能なヒドロキシル−基を同様に表わし得る。前記のように、式（IV）の中間生成物は、選択的な２つの方法で得られ得る。即ち、式（II）の化合物の立体異性体の混合物から出発して、先ず、異性体分割、及び引き続いて、式（IIIa）の化合物の付加又は、先ず、付加、及びそれに続いて、エナンチオマー分割を行なうことができる。反応は、前記の式（II）及び（IV）の化合物又はその混合物の異性体とは別のものと実施され得ることが解され、これから、式（Ｉ）の化合物の相応する異性体及び／又は混合物が得られる。
【００３７】
Ｒ１及びＲ２は、各々無関係で、有利に、ヒドロキシ又は１〜５個の炭素原子を有する分枝鎖又は非分枝鎖の低級アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−及びｉ−プロポキシ、ｎ−、ｉ−及びｔ−ブトキシ又はペントキシ、アリールオキシ、例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ又はその誘導体、又はベンジルオキシ又はアルコキシ基中に各々１〜５、有利に１〜２個の炭素原子を有する分枝鎖又は非分枝鎖のアルコキシアルコキシ、例えば、１−メトキシメトキシ、１−メトキシ−２−エトキシ、１−メトキシ−３−プロポキシ、１−メトキシ−４−ブトキシ等を表わす。
【００３８】
基Ｘは、有利に、Ｏ−、ＯＨ又は塩、例えば、ＯＭを表わし、この際、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の当量を表わす。Ｘについての他の好適な意味は、ＯＲ１１であり、この際、Ｒ１１は、アルキル、有利に、１〜５個の炭素原子を有する非分枝鎖又は分枝鎖の低級アルキル、アリール、例えば、フェニル、ナフチル又はそのアルコキシ誘導体、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル又はトリアルキルシリル又はＮＲ４Ｒ５を表わし、この際、Ｒ４及びＲ５は、各々無関係で、アルキル、有利に、１〜５個の炭素原子を有する非分枝鎖又は分枝鎖の低級アルキル又はベンジル又はトリアルキルシリルを表わす。Ｒ４及びＲ５は、窒素と一緒に、通例５〜６−員の複素環系、例えば、ピロール、イミダゾール等を形成し得る。Ｘは、同様に、カルボン酸について慣用の保護−又は活性化−基、例えば、カルボン酸アミド（Weinreb-Amid）、有利に、Ｎ−アルキル−Ｏ−アルキルであってよく（この際、アルキルは、有利に、１〜５個の炭素原子を有する非分枝鎖又は分枝鎖の低級アルキルを表わす）又は複素環系、例えば、ピロール、イミダゾール等の窒素部分である。
【００３９】
ケト−官能基の還元段階は、１以上の段階で実施され得る。ベンジル位における酸素官能基の相応する炭化水素への還元的除去は、その際に脂肪族鎖中に存在する二重結合を同時には還元しない様々な公知方法によって行なうことができる（J. March, John Wiley & Sons, NY, 1992, Advanced Organic Chemistry, S. 1209-1211参照）。好適な方法により、反応は、溶剤を用いずに、極性又は非極性、プロトン性又は中性溶剤中で、有利に中性溶剤、例えば、塩素化炭化水素又は炭化水素中で、有利に−２０℃と溶剤の還流温度との間の温度で実施され得る。
【００４０】
トリアルキルシランは、有利に、酸、有利にトリフルオルメタンスルホン酸又はトリフルオル酢酸又はリュイス酸、有利に、ＢＦ３−エーテレート、ＺｎＣｌ２、ＡｌＣｌ３、ＴｉＣｌ４が存在して使用され得る。
【００４１】
還元を数段階で実施することもでき、式（IV）の化合物の８−オキソ基を、先ず、例えば、金属水素化物で、相応する８−ヒドロキシ−化合物に還元する場合には、これを、その側で続いて直接、式（Ｉ）の目的化合物に還元させるか、又は、前もってヒドロキシ基を好適な離脱基、有利に、メシレート、トシレート等へ変換させ、かつ引き続き還元させた後に、式（Ｉ）の目的化合物に変換させる。
【００４２】
図１ａ及び２は、本発明による方法の更なる有利な実施態様を示す。式中、基Ｒ１、Ｒ２及びＸは、前記のものである式（IV）の中間生成物は、式（III）：
【化１３】
2009513591.tif 000015
［式中、Ｒ１及びＲ２は、式（IV）の化合物について挙げた意味を有し、かつＹは、様々な金属、例えば、アルカリ金属又は金属ハロゲニド、金属アルコキシド又は金属カルボキシレートを表わし、この際、金属は、Ｍｇ、Ａｌ、Ｂ、Ｍｎ、Ｃｕ、Ｃｄ、Ｚｎ及びＳｎを表わすことができる］の化合物を、
ａ）式（IIe）：
【化１４】
2009513591.tif 000016
［式中、
Ｗは、各々無関係で、有利に、Ｏ−、ＯＨ又は塩、例えば、ＯＭ（この際、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の当量を表わす）、ハロゲン、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、有利にＣｌを表わし、又はＯＣＯＲ１２（この際、Ｒ１２は、１〜５個の炭素原子を有する分枝鎖の低級アルキル、有利に、ピバロイルを表わす）、又はＯＣＯＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３又はＯＳＯ２ＣＦ３又はＯＲ１１（この際、Ｒ１１は、有利に、１〜５個の炭素原子を有する非分枝鎖又は分枝鎖の低級アルキル、アリール、ベンジル又はトリアルキルシリルを表わす）、又はＮＲ４Ｒ５（この際、Ｒ４及びＲ５は、各々無関係で、有利に、１〜５個の炭素原子を有する非分枝鎖又は分枝鎖の低級アルキル又はベンジル又はトリアルキルシリルを表わし、又はＲ４及びＲ５は、窒素と一緒に、通例５〜６員の複素環系、例えば、ピロール、イミダゾール等を形成する）を表わし、
Ｗは、同様に、カルボン酸について慣用の保護−又は活性化基、例えば、カルボン酸アミド（Weinreb-Amid）、有利に、Ｎ−アルキル−Ｏ−アルキル（この際、アルキルは、有利に、１〜５個の炭素原子を有する非分枝鎖又は分枝鎖の低級アルキルを表わす）であってよく、又は複素環系、例えば、ピロール、イミダゾール等の窒素−部分である］のキラル化合物に、
又は
ｂ）式（IIf）：
【化１５】
2009513591.tif 000017
［式中、
Ｗは、有利に、水素又はハロゲン、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、有利にＣｌを表わし、又はＯＣＯＲ１２（この際、Ｒ１２は、１〜５個の炭素原子を有する分枝鎖の低級アルキル、有利にピバロイルを表わす）、又はＯＣＯＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３又はＯＳＯ２ＣＦ３又はカルボン酸について慣用の保護−又は活性化基、例えば、カルボン酸アミド（Weinreb-Amid）、有利に、Ｎ−アルキル−Ｏ−アルキル（この際、アルキルは、有利に、１〜５個の炭素原子を有する非分枝鎖又は分枝鎖の低級アルキルを表わす）を表わし、又は複素環系、例えば、ピロール、イミダゾール等の窒素−部分であり、かつ
Ｒ１３は、１〜５個の炭素原子を有する分枝鎖又は非分枝鎖の低級アルキル又はベンジル又はトリアルキルシリルを表わす］のキラル化合物に付加させ、式（IV）の化合物の基Ｘの意味に依って、官能基の従属操作を伴わせることによって得られ得る。反応は、前記の式（IIe）、（IIf）及び（IV）の化合物の異性体又はその混合物とは別のものと実施され得ることが解され、このことから、式（Ｉ）の化合物の相応する異性体及び／又は混合物が得られる。
【００４３】
式（III）の金属有機化合物の前駆体、有利に、４−ブロム−２−（３−メトキシ−プロピル−１−オキシ）−１−メトキシベンゾールは、例えば、ＥＰ６７８５０３、ＷＯ０３／１０３６５３又はＷＯ０４／０８９９１５に記載されている方法により製造され得るか、又は選択的に、グアヤコールをアシル化、有利にベンゾイル化させ、かつ引き続き、臭素化させる方法（Synthesis (5), 559, 1997又はTHL 41(6), 811, 2000参照）を介して製造され得る。保護アシル−、有利に、ベンジル基の除去後に、遊離フェノールを３−ハロゲンプロパノール、有利に、３−クロルプロパノールで処理し、かつ引き続き、側鎖中の遊離ヒドロキシル基を、メル（Mel）又はジメチルスルフェートを用いて、塩基、有利に、アルカリ金属水素化物、−アミド又は−三級脂肪族アミン、例えば、トリエチルアミン等が存在してメチル化させる。
【００４４】
式（III）の金属有機試剤は、前記の芳香族ハロゲニド、有利にブロミドから、金属、例えば、アルカリ金属又はＭｇ、Ａｌ、Ｂ、Ｍｎ、Ｚｎ、Ｓｎ、Ｃｄ又はＣｕでの直接的金属化によって、又は最初に生成した、式中Ｙが有利にＬｉを表わすアルカリ金属化合物の、他の金属ハロゲニド、有利に、マグネシウムハロゲニドの添加による金属転移を介して製造され得る（ＥＰ６７８５０３参照）。
【００４５】
式中ＹがＭｇＣｌ又はＭｇＢｒを表わす式（III）のグリニャール−試薬を使用することが有利であり、これは、例えば、ＴＨＦ中で、相応する芳香族ブロミドから、ＢｕＬｉでの金属化及び続いて臭化Ｍｇ(II)又は塩化Ｍｇ(II)での金属転移によって得られる。
【００４６】
式中ＹがＭｇＣｌ＊ＬｉＣｌを表わす式（III）の化合物は、例えば、Knochel et al.により、ＥＰ１５８２５２３Ａ１又はAngew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3333-3336に記載されているように、例えば、芳香族ハロゲニド（III、Ｙ＝ハロゲン）、有利に、ブロミドとｉＰｒＭｇＣｌ＊ＬｉＣｌ−錯体との反応によって得られる。
【００４７】
式（III）の金属有機化合物を、次いで、中性溶剤中で、式中ＷがＯＨ又はＯＭ（酸又はその塩）、ＯＲ（エステル）、ＯＣＯＲ１２又はハロゲンを表わす式（IIe）の化合物と反応させる。式（III）の化合物との反応のための酸クロリド又は−ブロミドを、触媒量又は化学量論的量のＣｕ(Ｉ)−又はＣｕ(II)−塩、例えば、臭化Ｃｕ(Ｉ)又は塩化Ｃｕ(Ｉ)が不在で又は存在して使用することが有利である。
【００４８】
反応温度は、−７８℃と溶剤の還流温度との間であってよく、ＴＨＦは０℃又はＲＴである。中性溶剤の選択は絶対的ではない。式（III）対（IIe）の化合物の比率は、０．１〜２．０、有利に、０．３〜化学量論的比率であってよい。
【００４９】
式中Ｗが水素又はハロゲン、有利にＣｌ又はＢｒを表わす式（IIf）の化合物を使用する場合には、アルデヒド又は酸クロリドが、選択的に、式（IV）の化合物の一付加生成物に結び付くので、比較的高い収率が達成され得る。
【００５０】
同様に図２で示すように、式中Ｒ１及びＲ２が、相互に無関係で、ヒドロキシ、１〜５個の炭素原子を有する非分枝鎖又は分枝鎖の低級アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ又はベンジルオキシを表わし、かつＲ３がＣＯＯＲ１３を表わし、かつＲ１３が１〜５個の炭素原子を有する分枝鎖又は非分枝鎖の低級アルキル又はベンジル又はトリアルキルシリルを表わす式（Ｉ）の化合物は、式（Va）：
【化１６】
2009513591.tif 000018
［式中、Ｚは、ハロゲン、有利に、沃素、又は他の慣用の離脱基、例えば、メシレート、トシレート又はトリフレートを表わし、かつ
Ｒ１３は、１〜５個の炭素原子を有する分枝鎖又は非分枝鎖の低級アルキル又はベンジル又はトリアルキルシリルを表わす］のキラル化合物と、式（III）：
【化１７】
2009513591.tif 000019
［式中、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）の化合物について前記した意味を有し、かつＹは、様々な金属、例えば、アルカリ金属又は金属ハロゲニド（ここで、金属は、Ｍｇ、Ａｌ、Ｂ、Ｍｎ、Ｃｕ及びＺｎを表わしてよい）を表わす］の化合物とのカップリング反応によって直接得られ得る。
【００５１】
式（III）及び（Va）の化合物のカップリングは、有利に、遷移金属、例えば、様々なＰｄ(0)−錯体又はＰｄ(II)−塩、例えば、ＰｄＣｌ２−アセトニトリル−錯体、酢酸Ｐｄ(II)、ＰＤ（ＰＰＨ３）４又はＰｄ（ｄｂａ）等によって、プロトン性又は中性の極性溶剤中で、ＲＴから溶剤の還流温度までの反応温度で触媒され得る。式（Va）のキラル化合物は、式（IIf）のキラル化合物から、例えば、ジボラン等での遊離カルボン酸の選択的還元によって、容易に得られ得る。
【００５２】
確かに、ＥＰ０６７８５１４及びＵＳ５６０６０７８に、キラルイソバレリアンイミドのエバンス−補助剤での立体選択的アルキル化が、トランス−１，８−ビス［４（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２（Ｓ）−７（Ｓ）−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオンの取得下に記載されている。しかし、本発明の目的は、イソバレリアン酸にカップリングして、恐らく、式（IIe）の化合物の製造のための立体選択的キラル前駆体となるであろう高価なキラル補助剤の使用を、正に回避することである。従って、式中Ｗが前記の意味を有する式（II）、殊に、式（IIe）及び（IIf）の化合物は、新規の中間生成物である。本発明により、式（II）の化合物を、簡単に得られる立体異性体混合物として使用することができ、これを、その後に、必要な場合には、エナンチオマー分割する。
【００５３】
図１ａに記載したように、式（IIe）：
【化１８】
2009513591.tif 000020
［式中、Ｗは、前記の意味を有する］のキラル化合物は、次の段階によって得られ得る：
ａ）式（Ｘ）：
【化１９】
2009513591.tif 000021
［式中、Ｚは、ＯＨ又はＯＭ（この際、Ｍは、アルカリ金属、アルカリ土類金属の当量又は−Ｏ−を表わす）、又はＯＲ１１（この際、Ｒ１１は、有利に、１〜５個の炭素原子を有する非分枝鎖又は分枝鎖の低級アルキル、アリール、ベンジル又はトリアルキルシリルを表わす）、又はＮＲ４Ｒ５（この際、Ｒ４及びＲ５は、各々無関係で、１〜５個の炭素原子を有する非分枝鎖又は分枝鎖の低級アルキル又はベンジル又はトリアルキルシリルを表わす）を表わす］の脱プロトン化イソバレリアン酸の、式（XI）：
【化２０】
2009513591.tif 000022
［式中、Ｌは、慣用の離脱基、例えば、ハロゲン、有利に、Ｃｌ又はＢｒ、又はメシレート、トシレート又はトリフレートを表わす］の化合物でのアルキル化、
ｂ）アルキル化段階ａ）でイソバレリアン酸のエステル又はアミドを使用した場合には、場合により、エステル−又はアミド基の加水分解、
ｃ）得られる式（IIe）のジアステレオマー酸の分割、及び引き続いて、不所望の異性体のエピマー化を含む、式（IIe）のラセミ酸のエナンチオマー分割（分割）、
ｄ）公知標準法による、式（IIe）のキラル酸の、基Ｗに依り相応する酸クロリド、エステル、アミド等への変換。
【００５４】
式（IIe）の化合物は、他のエナンチオマー、ラセミ化合物として又はメソ形で存在することもできる。
【００５５】
イソバレリアン酸又はその誘導体、例えば、エステル又はアミドのアルキル化は、中性溶剤、有利に、ＴＨＦ、トルオール又はエーテル中で、強塩基、例えば、アルカリ金属水素化物又はアルカリ金属アミド、有利に、リチウムジアルキルアミド、例えば、ＬＤＡ又はＬＨＭＤＳを用いた、−７８℃〜０℃又はむしろＲＴでの化合物（Ｘ）の初期の脱プロトン化後に実施され得る。次いで、脱プロトン化化合物（Ｘ）を、式（XI）の化合物の０．５−倍の当量で、−７８℃〜ＲＴ、有利に、０℃で処理する。未処理混合物は、実際に、２つの可能なジアステレオマーの等モル混合物を含有し、これは、エステル又はアミドの使用の際には、遊離酸（IIe）に加水分解されている。
【００５６】
選択的に、イソバレリアン酸誘導体の替わりに、相応するイソプロピルマロネート又はメルドラム酸のイソプロピル誘導体を使用することができる。この場合には、強塩基だけを使用する必要はなく、それによって、化合物（XI）のアルキル化には、慣用の相転移触媒又は有機アミドも使用可能である。塩基として、金属水素化物又は−アミド、殊に、ＮａＨを、中性溶剤、例えば、ＴＨＦ、トルオール又はエーテル中で使用することが有利であり、これは、特に高い収率に結び付く。アルキル化後に、マロネートを加水分解し、その後に、脱カルボキシル化させて、式（IIe）［式中Ｗは、ＯＨ又はＯＭを表わし、この際、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の当量又は−Ｏ−を表わす］のジアステレオマー酸の混合物を取得する。
【００５７】
場合により行われる、ジアステレオマージ酸（IIe）混合物からの所望の異性体の分割は、１又は２段階法で、様々な分離技術、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化法の使用下に行われる。メソ−又はラセミ酸を、先ず、動力制御の結晶化により、有機溶剤又は溶剤混合物、有利にエステル、例えば、イソプロピルアセテート中の過飽和溶液から分割させることが有利である。第二段階で、所望のエナンチオマーは、様々なキラルアミン又は錯化剤、有利に、アミノ酸又はその誘導体、殊に、フェニルアラニノール、又はアリールアルキルアミン、例えば、１−ナフリルエチルアミン又はフェニルエチルアミン−誘導体、有利に、１−（４−メチルフェニル）エチルアミン又はエフェドリン又はアルカロイド、例えば、キンコニン又は他のキラルアミン、例えば、３−アミノペンタンニトリル又は１，２−ジアミノシクロヘキサン又は２−アミノ−１−ブタノール又は（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノール又はベンジルアミノブタノールとのジアステレオマー塩を経て、ラセミのジ酸（IIe）のエナンチオマー分割によって分割させる。ジアステレオマー富化結晶又は母液を再結晶化によって精製させ、純粋なジアステレオマー塩を得ることができ、これからエナンチオマー純のジ酸（IIe）を得る。この塩分割は、標準法の使用下に、例えば、酸性水溶液から、有機溶剤、有利にエステル又はエーテル、例えば、ｔ−ブチルメチルエーテルでの抽出、又はイオン交換体樹脂の使用下に実施され得る。不所望な異性体又はその混合物を異性化させ、分割工程に戻すことができる。異性化は、塩基性又は酸性条件下に、化合物（IIe）又はその誘導体、有利に、エステル、酸クロリド又は−無水物の加熱によって行われ得る。例えば、メソ−ジ酸（IIe）のエピマー化は、無水酢酸中での還流下に、酢酸カリウムが存在して実施することができ、これによって、メソ−及びラセミのジ酸（IIe）の１：１混合物が得られる。
【００５８】
式（IIf）：
【化２１】
2009513591.tif 000023
［式中、Ｗ及びＲ１３は、前記のものである］のキラル化合物は、式中ＷがＯＨを表わすキラル化合物（IIe）から、次の段階によって容易に得られる：
ａ１）半エステルの取得下に、例えば、J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1999, S.3023-27に記載されている、選択的一エステル化、又は
ａ２）半エステルの取得下に、塩基性条件下で、例えば、アルカリ金属−又はアルカリ土類金属水酸化物、有利に、ＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＢａ（ＯＨ）２を用いる、ジエステル化合物（化合物IIf、Ｗ＝ＯＲ１３）（これは、その側で、ジ酸（化合物IIe、Ｗ＝ＯＨ）から酸性エステル化によって又は酸クロリド（IIe、Ｗ＝Ｃｌ）とアルコールとの反応によって容易に得られる）の２つのエステル官能基の、１方の選択的加水分解（Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, p.635 (1963); Vol. 38, p. 55 (1958); 及びJ. Med. Chem. 2004, 47, 2318-2325参照）；、
及び、得られる半エステルの、次のような更なる変換：
ｂ１）チオニル−又はオキサリルクロリド又は−ブロミドによる、遊離カルボキシル官能基の酸クロリド又は−ブロミドへの変換、又は
ｂ２）相応する酸クロリド又は−無水物、無水トリフルオルメタンスルホン酸、無水トリフルオル酢酸又はメシルクロリドによる、遊離カルボキシル官能基の混合無水物への変換、又は
ｂ３）ジボランでの還元による、又は酸クロリドの水素化による、遊離カルボキシル官能基のアルデヒドへの変換。
【００５９】
式（IIf）の化合物は、他のエナンチオマー、ラセミ化合物として又は可能な限りメソ形で又は異性体混合物として存在することもできる。
【００６０】
本発明による方法のもう１つの実施態様は、図３に記載されるように、式（IV）のニトリル化合物を経る、式（Ｉ）の化合物の製造に関する。
【００６１】
式（IVa）：
【化２２】
2009513591.tif 000024
［式中、基Ｒ１、Ｒ２は、前記のものである］の化合物は、式（III）：
【化２３】
2009513591.tif 000025
［式中、Ｒ１及びＲ２は、式（IVa）の化合物について挙げたものであり、かつＹは、様々な金属、例えば、アルカリ金属又は金属ハロゲニド、金属アルコキシド又は金属カルボキシレートを表わし、この際、金属は、Ｍｇ、Ａｌ、Ｂ、Ｍｎ、Ｃｕ、Ｃｄ、Ｚｎ及びＳｎを表わすことができる］の化合物を、式（IIg）：
【化２４】
2009513591.tif 000026
のキラル化合物に付加させることによって得ることができ、この際、式（IIg）及び（IVa）の化合物が、他のエナンチオマー、ラセミ化合物として、又は（IIg）については、メソ形でも又は異性体混合物としても存在し得る限り、本発明は、式（IIg）及び（IVa）の化合物の記載された立体化学的形に限定されるものではない。
【００６２】
式（IIg）のキラル化合物は、次の段階によって得られ得る：
ａ）式（Xa）：
【化２５】
2009513591.tif 000027
の脱プロトン化イソバレリアンニトリルの、式（XI）：
【化２６】
2009513591.tif 000028
［式中、Ｌは、慣用の離脱基、例えば、ハロゲン、有利に、Ｃｌ又はＢｒ、又はメシレート、トシレート又はトリフレート等を表わす］の化合物でのアルキル化、
ｂ）得られるジアステレオマーニトリルの分割及び引き続いての、ラセミニトリルのエナンチオマー分割。
【００６３】
式（IIg）の化合物は、他のエナンチオマー、ラセミ化合物として又はメソ形で又はその混合物として存在することもできる。
【００６４】
イソバレリアンニトリルのアルキル化は、中性溶剤、有利に、ＴＨＦ、トルオール又はエーテル中で、強塩基、例えば、アルカリ金属水素化物又はアルカリ金属アミド、有利に、リチウムジアルキルアミド、例えば、ＬＤＡ又はＬＨＭＤＳを用いた、−７８℃〜０℃で又はむしろＲＴでの化合物（Xa）の初期脱プロトン化後に実施され得る。次いで、脱プロトン化ニトリル（Xa）を、式（XI）の化合物０．５倍当量で、−７８℃〜ＲＴ、有利に０℃で処理する。未処理混合物は、実際に、２つの可能なジアステレオマーの等モル混合物を含有し、これは引き続き分割される。
【００６５】
式（Ｉ）［式中Ｒ１は１−メトキシ−３−プロポキシを表わし、Ｒ２はメトキシを表わし、かつＲ３はＣＯＯＲ６を表わし、この際、Ｒ６はＨ又はＭ（この際、Ｍはアルカリ金属、アルカリ土類金属の当量を表わす）又は１〜５個の炭素原子を有する非分枝鎖又は分枝鎖の低級アルキル、ベンジル又はトリアルキルシリルを表わす］の化合物の本発明による製法のもう１つの有利な変法は、図４に記載されている。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物は、塩基が存在して、３−メトキシ−１−プロピルハロゲニド、有利に、クロリド又はブロミドを用いた、式（Ia）：
【化２７】
2009513591.tif 000029
［式中、Ｃ（Ｏ）Ｘは、Ｒ３について前記した意味を有する］の化合物のフェノール基のアルキル化によって得られる。
【００６７】
式（Ia）の化合物は、図３により、式（IIe）又は（IIf）［式中、Ｗは、ハロゲン、有利に、Ｃｌ又はＢｒ、又はＯＣＯＲ１２（この際、Ｒ１２は、１〜５個の炭素原子を有する分枝鎖の低級アルキル、有利に、ピバロイルを表わす）又はＯＣＯＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３又はＯＳＯ２ＣＦ３を表わし、かつＲ１３は、１〜５個の炭素原子を有する分枝鎖又は非分枝鎖の低級アルキル又はベンジルを表わす］の化合物の、式（IIIb）：
【化２８】
2009513591.tif 000030
［式中、ＰＲＧは、保護基、例えば、トリフルオルアセテート又はトリフルオルメタンスルホネートを表わす］の化合物とのフリーデル−クラフト−反応によって、式（IVb）：
【化２９】
2009513591.tif 000031
［式中、Ｃ（Ｏ）Ｘは、Ｒ３について前記した意味を有する］の化合物の取得下に製造される。
【００６８】
遊離ヒドロキシ官能基の取得下に、離脱基ＰＲＧの加水分解的除去は、選択的に、８−オキソ基の還元の前又はその後に行なわれ得る。
【００６９】
反応は、フリーデル−クラフト−反応に慣用の中性溶剤、有利に、塩素化炭化水素、例えば、メチレンクロリド、ジクロルエタン又は炭化水素、有利に、ヘキサン又はヘプタン中で実施され得る。触媒として使用されるルイス−酸は、ＢＦ３−エーテレート又は金属ハロゲニド、有利に、Ａｌ−、Ｚｎ−又はＢｉ−ハロゲニド又は−トリフレートであってよい。反応温度は、室温と溶剤の還流温度の間であってよい。
【００７０】
８−オキソ基の還元は、前記の方法により行なわれ得る。
【００７１】
例
例１
トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸
無水ＴＨＦ（３００ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（５８．７ｇ；５８０ミリモル）の冷却（−７８℃）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（３６２ｍｌ、ヘキサン中１．６モル）を徐々に添加した。−７８℃で１０分間攪拌後に、イソバレリアン酸（２９．５ｇ、２９０ミリモル）を徐々に滴加した。完全な添加後に、反応混合物を、１時間の経過で０℃に加熱し、トランス−１，４−ジクロル−２−ブテン（１７．３ｇ、１３８ミリモル）を０℃で徐々に添加した。完全な添加後に、反応混合物をＲＴで１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を水（４００ｍｌ）上に加えた。水層をｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出し、引き続いて、水相を濃ＨＣｌで酸性化させた。酸性水層を、ｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮させて、トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エンジオン酸を白色粉末として取得した（３６ｇ；メソ／ラセミ：５３：４７；純度（ＨＰＬＣ）：９５％）。メチルシクロヘキサンからの再結晶で、トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エンジオン酸（２８．３ｇ；８０％）が白色結晶として生じた。
【００７２】
2009513591.tif 000032
【００７３】
例２
ジアステレオマー分割：（２Ｒ，７Ｓ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸（IIe、式中Ｗ＝ＯＨ）及び（２Ｒ，７Ｒ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸及び（２Ｓ，７Ｓ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸
メソ−及びラセミのトランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸（１７．７ｇ；メソ／ラセミ＝４９：５１）の混合物を、熱イソプロピルアセテート（１６ｇ）中に溶かし、１時間内でＲＴに冷却した。自発結晶した物質を濾別し、ヘキサン（１０ｇ）で３回洗浄して、ラセミ−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エンジオン酸（３．８ｇ；メソ／ラセミ＝４：９６）を取得した。この物質のイソプロピルアセテートからの再結晶で、純粋なラセミのジ酸（IIe）を得た（純度＞９９％）。母液にアセトン（２０ｇ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。結晶を濾別し、アセトンで洗浄して、メソ−ジ酸（IIe）を得た（３．３ｇ、メソ／ラセミ＝８７：１３）。母液の蒸発後に、メソ−及びラセミのジ酸を含む混合物（１０．３ｇ、メソ／ラセミ＝５９：４１）を得て、これを新規に分割に使用した。
【００７４】
メソ：（２Ｒ，７Ｓ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸、融点：１０８℃。
【００７５】
2009513591.tif 000033
ラセミ−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸、融点：１０８．５℃。
【００７６】
2009513591.tif 000034
【００７７】
例３
ラセミ混合物のエナンチオマー分割：（２Ｒ，７Ｒ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸及び（２Ｓ，７Ｓ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸
３ａ）（＋）−エフェドリンでのエナンチオマー分割
アセトン（８０ｍｌ）中のラセミのトランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸（１０ｇ、３９ミリモル）の溶液に、（＋）−エフェドリン（１０．２ｇ、６１．７ミリモル）を加えた。混合物をＲＴで１時間攪拌した後に、結晶を濾別し、ヘキサンで洗浄して、ジアステレオマー比率８２：１８（ＨＰＬＣ）を有する（＋）−エフェドリン＊（−）−（２Ｓ，７Ｓ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸を取得した。アセトンからの再結晶で、ジアステレオマー比率９８：２（ＨＰＬＣ）を有する（＋）−エフェドリン＊（−）−（２Ｓ，７Ｓ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸４．９ｇを得た。
【００７８】
他のエナンチオマー、（＋）−（２Ｒ，７Ｒ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸を、母液から単離することができる。
【００７９】
塩分割：（＋）−エフェドリン＊（−）−（２Ｓ，７Ｓ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸（４．９ｇ）を、ｔ−ブチルメチルエーテル及び水性１Ｎ−ＮａＯＨで処理した。水層を、ｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出し、引き続き、濃ＨＣｌで酸性化させた。酸性水層をｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮させ、（−）−（２Ｓ，７Ｓ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸（２．２ｇ、８．４ミリモル）を無色の固体として取得し、これは徐々に結晶化した。
【００８０】
（−）−（２Ｓ，７Ｓ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸、［α］Ｄ＝−１２．３（ｃ＝１；アセトン）
絶対配置の測定は、（−）−（２Ｓ，７Ｓ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸とＳ−１−（４−メチルフェニル）エチルアミンとの塩の結晶のレントゲン構造分析を介して測定した。
【００８１】
３ｂ）Ｌ−フェニルアラニノールでのエナンチオマー分割
アセトン（４ｍｌ）中のラセミのトランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸（０．５ｇ、２ミリモル）の溶液に、Ｌ−フェニルアラニノール（０．４６ｇ、３ミリモル）を加えた。混合物をＲＴで１．５時間攪拌した後に、結晶を濾別し、ヘキサンで洗浄して、Ｌ−フェニルアラニノール＊（−）−（２Ｓ，７Ｓ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸０．４１ｇ（０．７３ミリモル）を取得した。アセトンからの再結晶で、ジアステレオマー比率９８：２（ＨＰＬＣ）を有するＬ−フェニルアラニノール＊（−）−（２Ｓ，７Ｓ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸０．２４ｇ（０．４２ミリモル）を得た。
【００８２】
他のエナンチオマー、（＋）−（２Ｒ，７Ｒ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸を、母液から単離することができる。
【００８３】
塩分割：Ｌ−フェニルアラニノール＊（−）−（２Ｓ，７Ｓ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸（０．２４ｇ）を、ｔ−ブチルメチルエーテル及び水性１Ｎ−ＮａＯＨで処理した。水層を、ｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出し、引き続き、濃ＨＣｌで酸性化させ、かつ新規にｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。酸性抽出物の有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮させ、（−）−（２Ｓ，７Ｓ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸（０．１０ｇ、０．３９ミリモル）を無色の固体として取得し、これは徐々に結晶化した。
【００８４】
例４
メソ−（２Ｒ，７Ｓ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸及び／又は（２Ｒ，７Ｒ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸の異性化
メソ−（２Ｒ，７Ｓ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸（１ｇ、３．９ミリモル）を無水酢酸（１０ｍｌ）中に溶かし、酢酸カリウム（４０ｍｇ、０．４ミリモル）を添加する。混合物を還流下に３６時間加熱し、反応混合物を水上に注いだ。水層をｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出し、有機層を減圧下に濃縮させる。残渣を水性１Ｎ−ＮａＯＨ中に溶かし、２時間攪拌する。溶液をＨＣｌで酸性化させ、水層をｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮させ、トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸（１ｇ、３．９ミリモル、ＨＰＬＣ：メソ／ラセミ＝１：１）を黄色固体として取得した。
【００８５】
この方法により、（２Ｒ，７Ｒ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸又は（２Ｒ，７Ｓ）及び（２Ｒ，７Ｒ）−ジオン酸の混合物を異性化した。
【００８６】
例５
（２Ｓ，７Ｓ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸クロリド（IIe、Ｗ＝Ｃｌ）
ジクロルメタン（２０ｍｌ）中の（２Ｓ，７Ｓ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エンジオン酸（２，０ｇ；７．８ミリモル）の溶液に、オキサリルクロリド（２，７ｍＬ；３１．５ミリモル）を添加し、溶液をＲＴで１６時間攪拌した。溶液を減圧下に濃縮させ、メチルシクロヘキサンと共に２回蒸発させ、減圧下に乾燥させて、（２Ｓ，７Ｓ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸クロリドを無色油状物として（２．３ｇ；７．８ミリモル）を取得し、これを精製せずに次の段階で使用した。
【００８７】
例６
（２Ｓ，７Ｓ）−トランス−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−８−メチル−ノン−４−エン酸（IV、Ｒ１＝３−メトキシプロポキシ及びＲ２＝メトキシ及びＸ＝ＯＨ）
無水ＴＨＦ（７ｍｌ）中の４−ブロム−１−メトキシ−２−（３−メトキシープロピルオキシ）−ベンゾール（III、Ｒ１＝１−メトキシ−３−プロポキシ及びＲ２＝メトキシ及びＹ＝Ｂｒ）（２．４ｇ；８．５ミリモル）の冷却溶液（−７８℃）に、ｎ−ＢｕＬｉ（５．９ｍＬ；ヘキサン中１．６モル）を滴加させ、反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。その後に、ＭｇＣｌ２−溶液（２０．１ｍｌ；ＴＨＦ中０．５０５モル）を添加し、反応混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、ＲＴに加熱し、更に３０分間攪拌した。この反応混合物を、無水ＴＨＦ（９ｍｌ）中の（２Ｓ，７Ｓ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エンジオン酸クロリド（２．３ｇ；７．８ミリモル）及びＣｕＩ（１４８ｍｇ、０．７８ミリモル）の冷却懸濁液に徐々に添加した。反応混合物を、−７８℃で２０分間攪拌し、ＲＴに加熱し、更に４５分間攪拌した。水（４０ｍｌ）の添加後に、反応混合物を１時間攪拌し、引き続き、ＨＣｌで酸性化させた。水層をｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮させた。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶離剤：ヘキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル３：１＋酢酸０．５％）、表題化合物（IV）（１．５ｇ；３．４５ミリモル；収率４４％）を淡黄色油状物として取得した。（２Ｓ，７Ｓ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エンジオン酸（０．４ｇ；１．６ミリモル；２０％）を同様に単離させ、再度、繰返し段階で使用した。
【００８８】
（２Ｓ，７Ｓ）−トランス−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−８−メチル−ノン−４−エン酸（IV、Ｒ１＝３−メトキシプロポキシ及びＲ２＝メトキシ及びＸ＝ＯＨ）
ＤＣ：（ヘキサン：ｔ−ＢＭＥ１：１＋０．５％酢酸）：Ｒｆ＝０．３；
【００８９】
2009513591.tif 000035
【００９０】
例７
（２Ｓ，７Ｒ）−トランス−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−８−メチル−ノン−４−エン酸（Ｉ、Ｒ１＝３−メトキシプロポキシ及びＲ２＝メトキシ及びＸ＝ＯＨ）
１，２−ジクロルエタン中の（２Ｓ，７Ｓ）−トランス−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−８−メチル−ノン−４−エン酸（１．４ｇ；３．２ミリモル）の溶液に、トリエチルシラン（３．７ｇ；３２ミリモル）及び硼素トリフルオリドジエチルエーテレート（２．７ｇ；１９．２ミリモル）を添加し、溶液を３３℃で３日間攪拌した。反応混合物を水上に注ぎ、水層をｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧で濃縮させた。残った残渣をフラッシュ−クロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；ヘキサン／アセトン４：１）、（２Ｓ，７Ｒ）−トランス−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−８−メチル−ノン−４−エン酸（０．９７ｇ、２．３ミリモル、収率７２％）を取得した。ＮＭＲ−データは、ＵＳ２００３／０１４９３０３Ａ１に記載されたデータと同一である。
【００９１】
例８
（２Ｓ，７Ｓ）−トランス−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−８−メチル−ノン−４−エン酸（IV、Ｒ１＝３−メトキシプロポキシ及びＲ２＝メトキシ及びＸ＝ＯＨ）
無水ＴＨＦ（６ｍｌ）中の４−ブロム−１−メトキシ−２−（３−メトキシ−プロピルオキシ）−ベンゾール（III、Ｒ１＝１−メトキシ−３−プロポキシ及びＲ２＝メトキシ及びＹ＝Ｂｒ）の冷却溶液（−７８℃）に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．８ｍｌ；ヘキサン中１．６モル）を滴加させ、反応混合物を−７８℃で４５分間攪拌する。この反応混合物を、無水ＴＨＦ（４ｍｌ）中の（２Ｓ，７Ｓ）−トランス−ジイソプロピル−オクト−４−エンジオン酸クロリド（１．０ｇ；３．４ミリモル）及びＣｕＩ（６５ｍｇ、０．３４ミリモル）の冷却（−７８℃）懸濁液に徐々に加えた。反応混合物を−７８℃で４５分間攪拌し、ＲＴに加熱し、更に２時間攪拌した。水（２０ｍｌ）の添加後に、反応混合物を１時間攪拌し、引き続き、ＨＣｌで酸性化させた。水層をｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮させた。粗製残渣をフラッシュ−クロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル３：１＋酢酸０．５％）、表題化合物（IV）（０．２９６ｇ；０．６８ミリモル；収率２０％）を淡黄色油状物として取得した。（２Ｓ，７Ｓ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エンジオン酸（０．２１ｇ；０．８２ミリモル；収率２４％）を同様に単離し、更に使用した。
【００９２】
例９
（２Ｓ，７Ｒ）−トランス−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−８−メチル−ノン−４−エン酸（Ｉ、Ｒ１＝３−メトキシプロポキシ及びＲ２＝メトキシ及びＸ＝ＯＨ）
トリフルオル酢酸（１ｍｌ）中の（２Ｓ，７Ｓ）−トランス−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロピルオキシ）−ベンゾイル］−８−メチル−ノン−４−エン酸（９０ｍｇ；０．２１ミリモル）の溶液に、トリエチルシラン（２５０μｌ；１．５ミリモル）を加えた。ＲＴで１日間、溶液の攪拌後に、更にもう１回トリエチルシラン（２５０μｌ；１．５ミリモル）を加え、溶液をＲＴで更に２日間攪拌し、引き続き、水上に注いだ。水層をｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮させた。粗製残渣をフラッシュ−クロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；ヘキサン／アセトン４：１）、（２Ｓ，７Ｒ）−トランス−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−８−メチル−ノン−４−エン酸（５３ｍｇ；０．１２６ミリモル；収率６１％）を取得した。
【００９３】
例１０
ラセミ−（２Ｓ，７Ｓ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸−ジメチルエステル（IIe、Ｗ＝ＯＭｅ）：
ジクロルメタン（５５ｍｌ）中のラセミ−（２Ｓ，７Ｓ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸（５．１３ｇ；２０ミリモル）の混合物に、オキサリルクロリド（７．６２ｇ；６０ミリモル）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。その後に、メタノール（３．２ｇ；１００ミリモル）を徐々に添加し、ＲＴで３時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮させた。残渣に水（３０ｍｌ）を加え、混合物をｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）（３＊３０ｍｌ）で抽出した。有機層を５％のＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮させた。ラセミ−（２Ｓ，７Ｓ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸−ジメチルエステルを無色油状物として取得した（５．５８ｇ、理論値の９８％）。
【００９４】
2009513591.tif 000036
【００９５】
例１１
ラセミ−（２Ｓ，７Ｓ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸−モノメチルエステル（IIf、Ｒ１３＝Ｍｅ；Ｗ＝ＯＨ）
メタノール（１０ｍｌ）中のラセミ−（２Ｓ，７Ｓ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸−ジメチルエステル（１．８５ｇ；６．５ミリモル）の溶液に、水（１．５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（０．２８６ｍｇ；７．１５ミリモル）を加え、混合物を６０℃で４時間攪拌した。引き続き、混合物を室温に冷却し、更に１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を水（４０ｍｌ）で希釈し、引き続き、ＴＢＭＥ（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮させ、未反応の出発物質ラセミ−（２Ｓ，７Ｓ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸−ジメチルエステル（０．７２ｍｇ；２．５ミリモル）を分離し、更に使用することができた。水相を４Ｎ塩酸で酸性化させ、ＴＢＭＥ（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。この酸性抽出物の有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮させた。無色の油状物（１．１０ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィー（珪酸ゲル、ペンタン／イソプロピルアセテート４：１）を介する精製後に、ラセミ−（２Ｓ，７Ｓ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸−モノメチルエステル（０．７４ｇ；２．７４ミリモル；理論値の４２％；変換率に対して７０％）を得た。更に、同時に、ラセミ−（２Ｓ，７Ｓ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸（０．１６ｇ；０．６２ミリモル；１０％）を得て、これを、更に、例えば、例１０による合成で使用することができる。
【００９６】
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【００９７】
例１２
ラセミ−（２Ｓ，７Ｓ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸−モノメチルエステルの酸クロリド（IIf、Ｒ１３＝Ｍｅ；Ｗ＝Ｃｌ）
ジクロルメタン（１０ｍｌ）中のラセミ−（２Ｓ，７Ｓ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸−モノメチルエステル（０．７４ｇ；２．７４ミリモル）の溶液に、オキサリルクロリド（５２２ｍｇ；４．１１ミリモル）を添加し、混合物をＲＴで１６時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮させ、メチルシクロヘキサンで２回共沸させた。ラセミ−（２Ｓ，７Ｓ）−トランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸−モノメチルエステルの酸クロリド（０．７９ｇ；定量）を無色油状物として得て、これを精製せずに更に使用することができる。
【００９８】
例１３
トランス−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−８−メチル−ノン−４−エン酸−メチルエステル（図２によるIV、Ｒ１３＝Ｍｅ）
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５ｍｌ）中の４−ブロム−１−メトキシ−２−（３−メトキシ−プロピルオキシ）−ベンゾール（８．２５ｇ；３０ミリモル）の冷却（−７８℃）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２０ｍｌ；ヘキサン中１．６モル）を滴加させ、反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。次いで、新規に調整したＭｇＣｌ２溶液（９０ｍｌ；ＴＨＦ中０．５０５モル）を徐々に滴加させ、混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。混合物を攪拌下に３０分間以内で室温に加熱し、更に３０分間攪拌した。次いで、この反応混合物を、無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中のトランス−２，７−ジイソプロピル−オクト−４−エン−１，８−ジオン酸−モノメチルエステルの酸クロリド（８．３３ｇ；２８．８ミリモル）及びＣｕＩ（５６０ｍｇ、２．９ミリモル）の冷却（−７８℃）懸濁液に徐々に加えた。反応混合物を−７８℃で４０分間攪拌し、ＲＴに加熱し、更に１６時間攪拌した。水（２００ｍｌ）の添加後に、反応混合物を１時間攪拌し、引き続き、ＨＣｌで酸性化させた。水相をｔ−ブチルメチルエーテル（５ｘ１００ｍｌ）で抽出し、有機相を５％の水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）及び引き続き飽和食塩溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮させた。粗製残渣（１２ｇ）をフラッシュ−クロマトグラフィーによって精製し（ペンタン／アセトン８：１）、トランス−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−８−メチル−ノン−４−エン酸（１．５５ｇ；３．５ミリモル、１２％）を淡黄色油状物として取得した。
【００９９】
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【図面の簡単な説明】
【０１００】
【図１】付加的な異性体分割を伴う合成法Ａ）を示した説明図である。
【図１ａ】本発明による方法の更なる有利な実施態様を示す説明図である。
【図２】本発明による方法の更なる有利な実施態様を示す説明図である。
【図３】本発明による方法の、ニトリル化合物を経る、もう１つの実施態様を示す説明図である。
【図４】本発明による製法のもう１つの有利な変法を示す説明図である。
【図１】
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【図１ａ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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