(57)【要約】  ロサルタンを含む医薬組成物およびその医薬上許容される塩、ならびにそれらの作製方法。ロサルタンの医薬組成物は、ロサルタンまたはその医薬用塩の有効量を含む活性剤、および医薬上許容される添加剤を含み、ロサルタンのｄ（０．９）は５０μ未満であり、および／または比表面積は０．６ｍ２／ｇを超える。ロサルタンの医薬組成物の調製方法は、５０μ未満のｄ（０．９）および／または０．６ｍ２／ｇを超える比表面積を有するロサルタンを他の粒内部賦形剤とブレンドする工程、乾燥圧縮、ミリングおよびふるい分けによって顆粒を得る工程を含み、前記顆粒はその後粒外部の賦形剤とブレンドされて錠剤に圧縮され、さらにコーティングされる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．ロサルタンまたはその医薬としての塩の有効量を含む活性剤、および
ｂ．医薬上許容される添加剤
を含むロサルタンの医薬組成物であって、ここでロサルタンのｄ（０．９）は５０μ未満であり、および／または比表面積は０．６ｍ２／ｇを超えるところの、医薬組成物。
【請求項２】
ロサルタンが非晶質である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ロサルタンのｄ（０．９）が５０μ未満であり、および／または比表面積が０．６ｍ２／ｇを超える、ロサルタンまたはその医薬としての塩。
【請求項４】
非晶質である、請求項３記載のロサルタン。
【請求項５】
固体経口剤形である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
ロサルタンが２５ｍｇ〜１００ｍｇの単位用量で存在する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
医薬上許容される添加剤が、充填剤または希釈剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤および崩壊剤からなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
希釈剤が、粉砂糖、圧縮糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、マンニトール、ショ糖、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、キシリトール、ソルビトール、タルク、微結晶性セルロースまたはそれらの混合物からなる群から選択される１つまたは複数である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】
結合剤が、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ジャガイモデンプン、小麦デンプン、コーンスターチ、微結晶性セルロース、アルファ化トウモロコシデンプン、液状グルコース、アラビアゴム、グアーガム、アルギン酸、デキストリン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドンまたはそれらの混合物からなる群から選択される１つまたは複数である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１０】
滑沢剤が、ステアリン酸、ステアリン酸Ｍｇ、Ａｌ、ＺｎもしくはＣａ、ポリエチレングリコール、ベヘン酸グリセリル、軽鉱油、水素化植物油、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルクまたはそれらの混合物かならる群から選択される１つまたは複数である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１１】
流動促進剤が、二酸化ケイ素、コロイドシリカ、粉末セルロース、タルク、第三リン酸カルシウムまたはそれらの混合物からなる群から選択される１つまたは複数である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１２】
崩壊剤が、架橋ポリビニルピロリドン、トウモロコシデンプン、乾燥デンプングリコール酸デンプンナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、グアーガム、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロースおよびその塩、超微粒セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、イオン交換樹脂またはそれらの混合物からなる群から選択される１つまたは複数である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ロサルタンの医薬組成物の調製方法であって、５０μ未満のｄ（０．９）および／または０．６ｍ２／ｇを超える比表面積を有するロサルタンを他の粒内部賦形剤とブレンドする工程、乾燥圧縮、ミリングおよびふるい分けによって顆粒を得る工程を含み、前記顆粒はその後粒外部の賦形剤とブレンドされて錠剤に圧縮され、さらにコーティングされる方法。
【請求項１４】
さらにコーティングされる請求項１に記載の医薬組成物であって、そのコーティング層が、コーティング剤、可塑剤、粘着防止剤、界面活性剤、着色剤および乳白剤からなる群から選択される１つまたは複数の賦形剤を含む組成物。
【請求項１５】
コーティング剤が、マルトデキストリン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ビニルピロリドンのコポリマー、酢酸ビニル、メタクリル酸ポリマーおよびアルギン酸ベースのコーティングからなる群から選択される１つまたは複数である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
可塑剤が、フタル酸ジブチル、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１７】
粘着防止剤が、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸、その塩および誘導体からなる群から選択される１つまたは複数である、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１８】
界面活性剤が、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物からなる群から選択される１つまたは複数である、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ヒドロクロロチアジドなどのチアジド利尿薬をさらに含む、請求項１記載のロサルタンの医薬製剤。
【請求項２０】
実施例１に従って調製される１００ｍｇのロサルタンを含む即時放出ロサルタンコーティング錠と１００ｍｇのロサルタンの市販の即時放出錠剤との間で生物学的等価性を達成する方法であって、前記錠剤は「ＣＯＺＡＡＲ（登録商標）」という商標名で市販され、方法は即時放出コーティング錠の形で組成物を製剤化することを含み、ロサルタンのｄ（０．９）は５０μ未満であり、および／または比表面積は０．６ｍ２／ｇを超える方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロサルタンを含む医薬組成物およびその医薬上許容される塩、ならびにそれらの作製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロサルタンカリウムは、化学的には、２−ブチル−４−クロロ−１−［ｐ−（ｏ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）ベンジル］イミダゾール−５−メタノール一カリウム塩として記載される。その実験式はＣ２２Ｈ２２ＣｌＫＮ６Ｏであり、その分子量は４６１．０１である。
【０００３】
ロサルタンは、米国特許第５，１３８，０６９号で最初に開示され、それは、高血圧、うっ血性心不全、さらには慢性腎不全のためのこの化合物の使用も開示する。
【０００４】
ロサルタンは、黒人患者を除く高血圧患者で脳卒中および左心室肥大を減少させるために、２型糖尿病患者の腎症のために、高血圧症で単独で、または利尿薬を含む他の抗高血圧剤と併用して用いられる、アンギオテンシンＩＩ受容体（ＡＴ１型）アンタゴニストとして知られる。
【０００５】
ロサルタンカリウムは、１００ｍｇ、５０ｍｇおよび２５ｍｇの異なる力価の錠剤として今日利用できる。
【０００６】
「Ｃｏｚａａｒ（登録商標）」の同封挿入紙で指摘されるロサルタンおよびその活性代謝物の薬物動態学は、２００ｍｇまではロサルタンの経口用量と直線的である。経口投与の後、ロサルタンの吸収性はよく、ロサルタンの全身の生物学的利用率は、約３３％である。
【０００７】
ロサルタンは、ロサルタン（５０〜１００ｍｇ）とヒドロクロロチアジド（１２．５〜２５ｍｇ）との併用製品としても利用でき、それは、高血圧症治療のために、ならびに高血圧症および左心室肥大を有する患者で脳卒中のリスクを低減させるために適用される。
【０００８】
医薬製剤の経口投与後の活性物質の体内への、特に小腸および大腸からの吸収は、内腔内での用量サイズ／溶解速度比、溶解速度、分解および代謝変換、ならびに腸粘膜全域にわたっての活性物質の有効透過率または吸収の影響を主に受ける。
【０００９】
有効な医薬製剤のためには、薬物吸収が起こる領域での活性物質が、迅速に溶解され、最短時間で最高濃度勾配を達成することが特に重要である。上記の事実は、高溶解性で低浸透性のロサルタンの最も効率的な吸収を促進する医薬製剤の調製方法に関して、製薬技術者に問題点を提起する。
【００１０】
「ＣＯＺＡＡＲ（登録商標）」という商標名の市販のロサルタンは、結晶性製品である。本発明者らの研究で、非晶質のロサルタンの生物学的利用率が、その粒径および比表面積によって決まることが見い出された。
【００１１】
次に、意外にも、有効成分の粒径および比表面積の慎重な操作が、薬剤の生物学的利用率に影響を及ぼすことが見い出された。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明によれば、
ａ）非晶質のロサルタンおよびその医薬としての塩の有効量を含む活性剤、および
ｂ）医薬上許容される添加剤
を含み、ここで活性剤のｄ（０．９）が５０μ未満であり、および／または比表面積が０．６ｍ２／ｇを超えるところの、医薬組成物が提供される。
【００１３】
本発明の他の目的は、ロサルタンの医薬組成物の調製方法であって、５０μ未満のｄ（０．９）および／または０．６ｍ２／ｇを超える比表面積を有するロサルタンを他の粒内部賦形剤とブレンドする工程、乾燥圧縮、ミリングおよびふるい分けによって顆粒を得る工程を含み、前記顆粒はその後粒外部の賦形剤とブレンドされて錠剤に圧縮され、コーティングされる調製方法を提供することである。
【００１４】
本発明の他の目的は、非晶質のロサルタンまたはその医薬上許容される塩を含む即時放出コーティング錠と市販の即時放出錠剤との間で生物学的等価性を達成する方法を提供することであり、前記錠剤は「ＣＯＺＡＡＲ（登録商標）」という商標名で市販され、前記方法は即時放出コーティング錠の形で組成物を製剤化することを含み、活性剤のｄ（０．９）は５０μ未満であり、および／または比表面積は０．６ｍ２／ｇを超える。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、
ａ）非晶質のロサルタンおよびその医薬としての塩の有効量を含む活性剤、および
ｂ）医薬上許容される添加剤
を含む医薬組成物であって、ここで活性剤のｄ（０．９）が５０μ未満であり、および／または比表面積が０．６ｍ２／ｇを超えるところの、医薬組成物に関する。
【００１６】
「医薬組成物」は、固体の経口製剤を意味し、例としては、それらに限定されないが、錠剤、フィルムコーティング錠、顆粒、カプセル、ペレット、スフェロイド、マイクロスフェア、ビーズなどが含まれる。
「ロサルタン」は非晶質である。
「利尿薬」としてはチアジド利尿薬があり、チアジド利尿薬にはＨＣＴＺが含まれる。
「医薬上許容される塩」としては、ロサルタンのカリウム塩がある。
「ｄ（０．９）」は、９０％（容量）の粒子が指定された直径ｄ未満の直径を有する粒径を表す。
「医薬上許容される添加剤」には、希釈剤または充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤などを含む、本発明の固体医薬製剤の調製に適当な成分が含まれる。
【００１７】
充填剤または希釈剤としては、例えばそれらに限定されないが、粉砂糖、圧縮糖、デキストレート（dextrate）、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール（lactitol）、マンニトール、ショ糖、デンプン、ラクトース、第二または第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、キシリトール、ソルビトール、タルク、微結晶性セルロースなどがある。
【００１８】
結合剤としては、例えばそれらに限定されないが、任意のセルロース、例えば、メチルセルロース、エチルセルロースなどのアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのヒドロキシアルキルセルロースまたはそれらの混合物、微結晶性セルロース、ジャガイモデンプン、小麦デンプン、コーンスターチ、アルファ化トウモロコシデンプンなどのデンプン、アラビアゴム、アルギン酸、グアーガムなどの天然ゴム、ポリエチレンオキシド、液状グルコース、デキストリン、登録商標Ａｖｉｃｅｌ、Ｆｉｌｔｒａｋ、ＨｅｗｅｔｅｎまたはＰｈａｒｍａｃｅｌで知られる製品などのポリビニルピロリドンがある。
【００１９】
流動促進剤としては、例えば、二酸化ケイ素、コロイドシリカ、粉末セルロース、タルク、第三リン酸カルシウムなどがある。
【００２０】
滑沢剤は、ステアリン酸Ｍｇ、Ａｌ、ＺｎまたはＣａ、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ＰＥＧ、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、軽鉱油およびタルクなどの、当技術分野で従来から公知のものから選択することができる。
【００２１】
崩壊剤としては、それらに限定されないが、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポピドンＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＸＬ）、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、乾燥デンプン、グリコール酸デンプンナトリウムなどのデンプンおよび化工デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、グアーガムなどのゴム、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロースおよびその塩、超微粒セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの任意のセルロース製品、ポラクリリンカリウムなどのイオン交換樹脂、最も好ましくは、架橋ポリビニルピロリドン、クロスポピドン、架橋カルボキシメチルセルロースおよびＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌまたはそれらの混合物がある。
【００２２】
これらの添加剤の１つまたは複数は、固体経口剤形の特定の所望の特性を顧慮して、当分野の技術者が選択、使用することができる。用いる各タイプの添加剤、例えば流動促進剤、結合剤、崩壊剤、充填剤または希釈剤、および滑沢剤の量は、当技術分野で慣用される範囲内で変化させることができる。
【００２３】
ロサルタンは、チアジド利尿薬、例えばヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）などの利尿薬とさらに組み合わせることができる。
【００２４】
好ましい一実施形態では、本明細書の上で記載される固体経口剤形の作製方法であって、
ｉ）１つまたは複数の活性剤および医薬上許容される添加剤を精選してブレンドする工程と、
ｉｉ）そのブレンドを圧縮／スラッギングしてコプライメート（ｃｏｐｒｉｍａｔｅ）を形成する工程と、
ｉｉｉ）コプライメートを変換して顆粒を形成する工程および
ｉｖ）顆粒を医薬上許容される添加剤とブレンドする工程と、
ｖ）工程ｉｖの顆粒を圧縮して錠剤を形成する工程と
を含む方法が提供される。
【００２５】
本方法は水の非存在下で実施され、すなわち、それは乾式造粒（圧縮／スラッギング）方法である。
【００２６】
コプライメートへのブレンドの圧縮は、スラッギング技術または、好ましくは、転圧を用いて実施することができる。転圧装置は従来どおりであり、基本的に、互いの方へ転がる２つのローラーを用いる。水撃ポンプは、他に対するローラーの１つに、スクリューコンベヤーシステムによって、ローラー圧縮機に入れられる乾燥ブレンドに対して圧縮力を発揮することを強いる。
【００２７】
錠剤コアへの粒状体の打錠は、従来の打錠機、偏心打錠機または回転圧縮機で実施することができる。
【００２８】
このようにして得られた錠剤は、パンまたは穿孔パンなどの先行技術の従来のコーティング技術、例えば流動層造粒装置、遠心流動床コーティング機もしくは噴霧乾燥機を用いるスプレーコーティング、またはロータリー式造粒装置その他によるコーティングのいずれかを用いてさらにコーティングもしくはフィルムコーティングした。
【００２９】
これらの塗膜は、フィルム形成剤もしくはコーティング剤、乳白剤、味覚マスキング剤、着色剤、粘着防止剤などを含む群から選択される１つまたは複数の賦形剤を含む。
【００３０】
コーティング剤またはフィルム形成剤としては、それらに限定されないが、マルトデキストリンなどの多糖類、メチルセルロース、エチルセルロースなどのアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー（例えば、Ｐｌａｓｄｏｎｅの商標名で市販されるもの）、および、Ｅｕｄｒａｇｉｔの商標名で市販されるものなどのメタクリル酸ベースのポリマーがある。これらは、水性もしくは非水性の系、または水性および非水性の系の組合せから適宜、適用することができる。
【００３１】
良好なフィルムを得るために、添加剤をフィルム形成剤とともに含めることができる。これらの添加剤には、可塑剤を、例えばフタル酸ジブチル、クエン酸トリエチル、ポリソルベート８０などのポリエチレングリコールポリエチレン誘導体、その他を含めることができる。粘着防止剤には、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素などが含まれる。
【００３２】
界面活性剤には、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウムなどが含まれる。
【００３３】
乳白剤には、二酸化チタン、酸化第二鉄、サンセットイエローなどが含まれる。全てのこれらの賦形剤は、当分野の技術者に公知であるレベルで用いることができる。次に、一連の実施例を記載するが、それらは、本発明を例示する役目を果たし、決してそれを限定するものではない。
【実施例】
【００３４】
【表１】
2009513622.tif 000002
【００３５】
【表２】
2009513622.tif 000003
【００３６】
簡単な製造方法：
１．配合に従って全ての成分を計量する。
２．全ての粒内部成分をふるい分けして十分混合する。ステアリン酸マグネシウム（ＩＧ）でこれらの成分を滑らかにする。
３．工程２の圧縮／スラッギングを実施する。圧縮／スラッギングされた物質を粒状に粉砕し、所望のサイズを得るためにふるい分けする。
４．ステアリン酸マグネシウム（ＥＧ）で工程３を滑らかにし、ふるい分けされた粒外部賦形剤を十分な時間加え、適当なパンチ上で圧縮する。
５．適当なコーティング材を用いて工程４の圧縮された材料にコーティングする。
【００３７】
驚くべきことに、医薬組成物中のロサルタンの粒径および比表面積の操作が、ロサルタンの生物学的利用率に影響を及ぼすことが見い出された。
【００３８】
本発明者らの調査結果は、マルヴァーン光散乱技術による測定で５０μ未満の粒径ｄ（０．９）、および／または、ガス吸着アナライザー法（ＢＥＴ）による測定で０．６ｍ２／ｇを超える特定粒子比表面積でロサルタンを用いることが有利であることを示す。
【００３９】
２つの製剤を実施例１で記載されているように作製した。１つは５０μ未満のｄ９０を有するロサルタンを有し（Ａ）、他は５０μを超えるｄ９０を有する（Ｂ）。これらの製剤は、水での溶解試験（表１）、および市販のロサルタン製剤ＣＯＺＡＡＲ（登録商標）に対する生物学的等価性研究にまわした（表２）。
【００４０】
溶解試験
ジェネリック医薬品のためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ仕様書は、溶解プロフィルに基づいて確立しなければならない。ジェネリック医薬品の場合、溶解仕様書は、参照掲載薬剤と一般に同じである。
【００４１】
比較溶解試験は、水で実施した。以下の組成物を試験した。試験薬として、実施例１によって調製された、異なる粒径および比表面積のロサルタンを含む、１００ｍｇのロサルタンカリウムを含む即時放出錠剤（ＡおよびＢ）、ならびに、参照としてＭｅｒｃｋによるロサルタンカリウム１００ｍｇを有するＣｏｚａａｒ（登録商標）。
【００４２】
試験製品と参照製品との間の溶解プロフィルの類似点を判定するために、単純なモデル独立手法、すなわちｆ２（類似性係数）を実施した。米国ＦＤＡに従い、２つの溶解プロフィルを類似させるためには、ｆ２値は５０〜１００の範囲内でなければならない。得られた結果を、下の表１で要約する。
【００４３】
【表３】
2009513622.tif 000004
Ａ−ロサルタンの物理パラメータ
ｄ（０．１）＝０．８６９μ
ｄ（０．５）＝１０．０７７μ
ｄ（０．９）＝２１．３８２μ
比表面積＝０．７〜０．８ｍ２／ｇ
Ｂ−ロサルタンの物理パラメータ
ｄ（０．１）＝１．８０６μ
ｄ（０．５）＝２４．８１２μ
ｄ（０．９）＝５３．９３１μ
比表面積＝０．４〜０．５ｍ２／ｇ
【００４４】
上記の結果は、ｆ２値が（試験製品と参照製品との間の溶解プロフィルの類似性を主張するために米国ＦＤＡによって設定された５０〜１００の限度に従い）許容されるものであり、ロサルタンの粒径および比表面積に依存していなかったことを明らかに示す。しかし、驚くべきことに、以下に示すように２つの製剤を生物学的等価性試験にまわしたところ、ロサルタンの生物学的等価性を決定する上で粒径および比表面積が重要な役割を演ずることが見い出された。
【００４５】
生物学的等価性研究
試験薬として実施例１によって調製された、異なる粒径および比表面積のロサルタンを含む、１００ｍｇのロサルタンカリウムを含む即時放出錠剤（ＡおよびＢ）、ならびに、参照としてＭｅｒｃｋによるロサルタン１００ｍｇを有するＣＯＺＡＡＲ（登録商標）を用いて、摂食状態のロサルタンの単一用量を投与された１２名の健康なヒト志願者で、生物学的等価性試験を実施した。
【００４６】
試験は、薬物動態パラメータＣｍａｘおよびＡＵＣに関して監視した。ＡＵＣは、横座標（Ｘ軸）の時間に対する縦座標（Ｙ軸）に沿ったロサルタンの血漿中濃度のプロットである。一般に、ＡＵＣの値は、集団内の全ての対象からとられたいくつかの値を表し、したがって、集団全体で平均した平均値である。ロサルタンの血漿レベル濃度（Ｙ軸）対時間の（Ｘ軸）のプロットの最大観察値であるＣｍａｘは、同様に平均値である。
【００４７】
試験製品および参照製品のＣｍａｘおよびＡＵＣの対数変換平均値の比（Ｔ／Ｒ比）は、試験製品および参照製品の間の生物学的等価性の尺度である。これらの比の９０％信頼区間のための８０〜１２５％の値は、米国ＦＤＡによって推奨される生物学的等価性を示す。
【００４８】
市販の錠剤「ＣＯＺＡＡＲ（登録商標）」に対するロサルタン錠剤の生物学的等価性データを、下の表２で示す。
【００４９】
【表４】
2009513622.tif 000005
Ｃｍａｘ＝最高血漿中濃度
ＡＵＣ（０〜ｔ）＝時間０からｔの血漿中濃度タイムカーブの下の領域
ＡＵＣ（０〜∞）＝時間０から∞の血漿中濃度タイムカーブの下の領域
【００５０】
驚くべきことに、異なる粒径および比表面積を有するロサルタンを含む医薬製剤は、イノベイター製品のそれと類似したｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロフィルを有したものの、医薬製剤（Ｂ）はイノベイター製品と生物学的に同等でなく、それに対し、医薬製剤（Ａ）はイノベイター製品と生物学的に同等であることが見い出された。表２の上記データから分かるように、摂食試験での最小二乗平均の対数変換Ｔ／Ｒ（％）比は、医薬製剤ＡのＣｍａｘ、ＡＵＣ（０〜ｔ）およびＡＵＣ（０〜∞）の場合、試験製品と参照製品との間の生物学的等価性を主張するための米国ＦＤＡによって設定された限度の範囲に十分収まった。
【００５１】
ロサルタン（異なる粒径および比表面積の）とＨＣＴＺとの組合せを含む医薬製剤で、類似した観察値が見い出された。
【国際調査報告】
2009513622.tif 000006
2009513622.tif 000007