(57)【要約】  化合物およびＰ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストが介在する疾患を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に式（Ｉ）（式中、Ｄ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は本明細書で定義する通りである）の化合物の有効量を投与することを含む方法。
2009513565.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009513565.tif 000033
（式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、または−ＮＲｃ−であり、ここで、ｎは０〜２であり、Ｒｃは水素またはアルキルであり；
Ｄは任意的な酸素であり；
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アミノ、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、場合により置換されているフェノキシ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｃ）ｎ−Ｒｂであり、ここで、
ｍおよびｎは、それぞれ、独立して、０または１であり、
Ｚは、ＯまたはＮＲｃであり、
Ｒａは、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒｂは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、
各Ｒｃは、独立して、水素またはアルキルであり；
または、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を、場合により含む五員または六員環を形成することができ；
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、またはアルコキシであり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アミノカルボニルオキシアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである。）
で表される化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｘが−Ｏ−または−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、前記化合物が、式ＩＩ：
【化２】
2009513565.tif 000034
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は請求項１に定義した通りである）で表される化合物であるか；または
式ＩＩＩ：
【化３】
2009513565.tif 000035
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は請求項１に定義した通りである）で表される化合物であるか；または
式ＩＶ：
【化４】
2009513565.tif 000036
（式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は請求項１に定義した通りである）で表される化合物であるか；または
式ＶＩＩ：
【化５】
2009513565.tif 000037
（式中、Ｘ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は請求項１に定義した通りである）で表される化合物である；または
式（Ｘ）：
【化６】
2009513565.tif 000038
（式中、Ｘ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２は請求項１に定義した通りである）で表される化合物である。
【請求項４】
医薬的に許容される賦形剤および請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５】
Ｐ２Ｘ３またはＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストが介在する、低膀胱容量、頻尿、切迫性失禁、ストレス性失禁、膀胱過敏症、良性前立腺肥大、前立腺炎、排尿筋過反射、尿頻発、夜間多尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過感受症、尿道炎、前立腺炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎、または特発性膀胱過感受症から選択される尿路疾患；炎症性疼痛、手術痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢性疼痛、熱傷による疼痛、偏頭痛または群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス感染、寄生虫感染もしくは細菌感染、外傷後損傷、または過敏性腸症候群に伴う疼痛から選択される疼痛状態；慢性閉塞性肺疾患、喘息、および気管支痙攣から選択される呼吸器障害；あるいは過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胆嚢疝痛、腎疝痛、下痢型ＩＢＳ、および胃腸膨満に伴う疼痛から選択される胃腸障害を処置する方法であって、それを必要とする被験体に請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項６】
Ｐ２Ｘ３またはＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストが介在する疾患を処置する医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項７】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｐ２Ｘプリン作動性受容体に関連する疾患の処置に有用な化合物に関し、より具体的には、泌尿生殖器、胃腸、呼吸器、および疼痛関連の疾患、状態(condition)および障害の処置に利用できるＰ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３アンタゴニストに関する。
【０００２】
膀胱は、２つ重要な生理機能である貯尿と排尿を担う。この過程には、２つの主要なステップ、（１）膀胱壁の張力が閾値レベルを超えて上昇するまで、膀胱が徐々に満ちるステップと、（２）膀胱を空にし、またはこれができない場合は、少なくとも意識的に尿意を催させる、排尿反射と呼ぶ神経反射が起こるステップが関与する。排尿反射は自律脊髄コード反射であるが、これは大脳皮質または脳の中枢により阻害されまたは媒介されうる。
【０００３】
細胞外プリン受容体を介して作用するプリンは、様々な生理学的および病理学的役割を有することに関係があるとされてきた。（参照、Burnstock (1993) Drug Dev. Res. 28:195-206.）ＡＴＰ、そしてアデノシンは、それほどではないにせよ、感覚神経終末を刺激し、激痛をもたらし、感覚神経放電を顕著に増大させうる。ＡＴＰ受容体は、分子構造、形質導入機序、および薬理学的特徴に基づいて、２つ主要なファミリーである、Ｐ２ＹおよびＰ２Ｘプリン受容体に分類される。Ｐ２Ｙプリン受容体は、Ｇタンパク質共役型受容体であり、他方、Ｐ２Ｘプリン受容体はＡＴＰゲート型カチオンチャンネルファミリーである。プリン作動性受容体、特に、Ｐ２Ｘ受容体が、ホモ多量体またはヘテロ多量体を形成することは公知である。現在まで、６個のホモマー受容体、Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ５、Ｐ２Ｘ７、および３個のヘテロマー受容体Ｐ２Ｘ２／３、Ｐ２Ｘ４／６、Ｐ２Ｘ１／５を含む、いくつかのＰ２Ｘ受容体サブタイプのｃＤＮＡがクローン化されている（参照、例えば、Chenら，(1995) Nature 377:428-431; Lewisら，(1995) Nature 377:432-435;およびBurnstock (1997) Neurophamacol. 36:1127-1139）。マウスゲノムＰ２Ｘ３受容体サブユニットの構造および染色体マッピングについても記載されている（Souslovaら，(1997) Gene 195:101-111）。Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３受容体サブユニットのインビトロ同時発現は、いくつかの感覚神経に見られる特性を有するＡＴＰゲート型流を生成するのに必要である（Lewisら，(1995) Nature 377:432-435）。
【０００４】
Ｐ２Ｘ受容体サブユニットは、げっ歯類およびヒト膀胱尿路上皮(urothelium)の求心神経(afferent)に見出される。ＡＴＰが、膨張の結果として、膀胱または他の中空器官の上皮／内皮細胞から放出されうることを示唆するデータが存在する（Burnstock (1999) J. Anatomy 194:335-342;およびFergusonら，(1997) J. Physiol. 505:503-511）。この方式で放出されるＡＴＰは、上皮下成分、例えば、尿路上皮下固有薄膜(suburothelial lamina propria)に位置する感覚神経に情報を伝達する役割を担うことができる（Namasivayamら，(1999) BJU Intl. 84:854-860）。Ｐ２Ｘ受容体は、感覚、交感、副交感、腸間膜、および中枢神経を含む、いくつかの神経で研究されてきた（Zhongら，(1998) Br. J. Pharmacol. 125:771-781）。これらの研究は、プリン作動性受容体が、膀胱からの求心神経伝達の役割を果たし、Ｐ２Ｘ受容体モジュレーターが、膀胱障害、および他の泌尿生殖器疾患または状態の処置に潜在的に有用であることを示す。
【０００５】
近年の証拠は、マウスでの侵害受容応答における、内在性ＡＴＰおよびプリン作動性受容体の一役割についても示唆している（Tsudaら，(1999) Br. J. Pharmacol. 128:1497-1504）。脊髄の背面根神経節神経終末での、Ｐ２Ｘ受容体のＡＴＰ−誘発活性化が、グルタメート、侵害受容性シグナル伝達に関与する主要な神経伝達物質の放出を刺激することが示されている（GuおよびMacDermott, Nature 389:749-753 (1997)）。Ｐ２Ｘ３受容体は、歯髄侵害受容性神経で同定されている（Cookら，Nature 387:505-508 (1997)）。すなわち、損傷を受けた細胞から放出されたＡＴＰは、侵害受容性感覚神経終末の受容体を含む、Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３を活性化することによって、疼痛を引き起こしうる。これは、ヒト疱疹ベースモデルで、皮内施用したＡＴＰによる疼痛誘発に一致する（Bleehen, Br J Pharmacol 62:573-577 (1978)）。Ｐ２Ｘアンタゴニストは、動物モデルで鎮痛的であることが示されている（DriessenおよびStarke, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350:618-625 (1994)）。この証拠が、Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３が痛覚(nociception)に関与し、Ｐ２Ｘ受容体モジュレーターが鎮痛薬として潜在的に有用であることを示唆する。
【０００６】
従って、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストを含む、Ｐ２Ｘ受容体モジュレーターとして作用する化合物が必要とされるのと同様に、Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３受容体が介在する疾患、状態、および障害の処置方法が必要とされる。本発明は、他の必要性とともにこれらの必要性も満たす。
【０００７】
別の研究者達は、Ｐ２Ｘ３受容体がヒト結腸で発現し、正常結腸よりも炎症している結腸において高レベルで発現することを示している（Yiangouら，Neuro-gastroenterol Mot (2001) 13:365-69）。別の研究者は、腸における、膨満または菅内圧力の検出、および反射収縮の開始にＰ２Ｘ３受容体を関連付け（Bianら，J Physiol (2003) 551.1:309-22）、そしてこれと大腸炎を結び付けた（Wynnら，Am J Physiol Gastwintest liver Physiol (2004) 287:G647-57）。
【０００８】
Inge Brounsら，(Am J Respir Cell MoI Biol (2000) 23:52-61)は、Ｐ２Ｘ３受容体が、肺神経上皮体（ＮＥＢ）で発現し、受容体肺での疼痛伝達に関与することを見出した。より最近では、別の研究者達が、肺ＮＥＢでのｐＯ２の検出におけるＰ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３受容体を暗に示している（Rongら，J Neurosci (2003) 23(36):11315-21）。
【０００９】
本発明は、式Ｉ：
【化７】
2009513565.tif 000003
（式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、または−ＮＲｃ−であり、ここで、ｎは０〜２であり、Ｒｃは水素またはアルキルであり；
Ｄは任意的な酸素であり；
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アミノ、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、場合により置換されているフェノキシ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｃ）ｎ−Ｒｂであり、ここで、
ｍおよびｎは、それぞれ、独立して、０または１であり、
Ｚは、ＯまたはＮＲｃであり、
Ｒａは、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒｂは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、
各Ｒｃは、独立して、水素またはアルキルであり；
またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含む、五員または六員環を形成することができ；
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、またはアルコキシであり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アミノカルボニルオキシアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである。）
で表される化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する。
【００１０】
一態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し：ここで、
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、または−ＮＲｃ−であり、ここで、ｎは０〜２であり、Ｒｃは水素またはアルキルであり；
Ｄは任意的な酸素であり；
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アミノ、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、場合により置換されているフェノキシ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｃ）ｎ−Ｒｂであり、ここで、
ｍおよびｎは、それぞれ、独立して、０または１であり、
Ｚは、ＯまたはＮＲｃであり、
Ｒａは、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒｂは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、
各Ｒｃは、独立して、水素またはアルキルであり；
またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含む、五員または六員環を形成することができ；
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、またはアルコキシであり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アミノカルボニルオキシアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである。
【００１１】
本発明は、本化合物を含む医薬組成物、本化合物の使用法、および本化合物の製造方法も提供する。
【００１２】
別段明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲を含む本出願で使用される以下の用語は以下に示す定義を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「a」、「an」および「the」は、分脈上特に指示がある場合を除き、複数の意味も有することに留意されたい。
【００１３】
「アゴニスト」は、別の化合物または受容体部位の活性を増強する化合物をさす。
【００１４】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する、炭素および水素原子のみからなる一価の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわちＣ１−Ｃ６アルキルをさす。アルキル基の例には、それだけには限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどが含まれる。
【００１５】
「アルケニル」は、少なくとも一個の二重結合を含む、２〜６個の炭素原子の直鎖状一価炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子の分枝状一価炭化水素ラジカル、例えば、エテニル、プロペニルなどを意味する。
【００１６】
「アルキニル」は、少なくとも一個の三重結合を含む、２〜６個の炭素原子の直鎖状一価炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子の分枝状一価炭化水素ラジカル、例えば、エチニル、プロピニルなどを意味する。
【００１７】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状飽和二価炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子の分枝状飽和二価炭化水素ラジカル、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００１８】
「アルコキシ」は、式−ＯＲ部分（式中、Ｒは、本明細書で定義したアルキル部分である）を意味する。アルコキシ部分の例は、それだけには限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを含む。
【００１９】
「アルコキシアルキル」は、式Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−部分（式中、本明細書で定義するように、Ｒａはアルキルであり、Ｒｂはアルキレンである）を意味する。典型的なアルコキシアルキル基は、例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、および１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルを含む。
【００２０】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｒ’−Ｒ''部分（式中、本明細書で定義するように、Ｒ’はオキソであり、Ｒ''はアルキルである）を意味する。
【００２１】
「アルキルスルホニル」は、式−Ｒ’−Ｒ''部分（式中、本明細書で定義するように、Ｒ’は−ＳＯ２−であり、Ｒ''はアルキルである）を意味する。
【００２２】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ''−Ｒ'''部分（式中、本明細書で定義するように、Ｒ’はアルキレンであり、Ｒ''は−ＳＯ２−であり、Ｒ'''はアルキルである）を意味する。
【００２３】
「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’部分（式中、本明細書で定義するように、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ’はアルキルである）を意味する。
【００２４】
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲ部分（式中、Ｒは本明細書で定義するアルキルである）を意味する。
【００２５】
「アミノ」は、基−ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’およびＲ''は、それぞれ、独立して、水素またはアルキルである）を意味する。従って、本明細書で使用される「アミノ」は、「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」を包含する。
【００２６】
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’およびＲ''は、それぞれ、独立して、水素またはアルキルである）意味する。従って、本明細書で使用される「アルキルアミノ」は、「アルキルアミノアルキル」および「ジアルキルアミノアルキル」を包含する。
【００２７】
「アミノスルホニル」は、基−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’およびＲ''は、それぞれ、独立に、水素またはアルキルである）を意味する。従って、本明細書で使用される「アミノスルホニル」は、「アルキルアミノスルホニル」および「ジアルキルアミノスルホニル」を包含する。
【００２８】
「アルキルアミノアルキル」は、基−Ｒ−ＮＨＲ’（式中、Ｒは、アルキレンであり、Ｒ’は、アルキルである）を意味する。アルキルアミノアルキルは、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどを含む。
【００２９】
「ジアルキルアミノアルキル」は、基−Ｒ−ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒは、アルキレンであり、Ｒ’およびＲ''は本明細書で定義したアルキルである）を意味する。ジアルキルアミノアルキルは、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどを含む。
【００３０】
「アミノアルコキシ」は、基−ＯＲ−Ｒ’（式中、本明細書で定義するように、Ｒ’はアミノであり、Ｒはアルキレンである）を意味する。
【００３１】
「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒ部分（式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ’は水素またはアルキルである）を意味する。
【００３２】
「アミノカルボニルオキシアルキル」または「カルバミルアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ''で表される基（式中、本明細書で定義するように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’、Ｒ''は、それぞれ、独立して、水素またはアルキルである）を意味する。
【００３３】
「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’で表される基（式中、本明細書で定義するように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はアルキニルである）を意味する。
【００３４】
「アンタゴニスト」は、別の化合物または受容体部位の作用を低減し、または防止する化合物をさす。
【００３５】
「アリール」は、一環式、二環式、または三環式芳香環からなる一価環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書で定義するように、場合により置換されていてもよい。アリール部分の例は、それだけには限定されないが、場合により置換されている、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチルエンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチルエンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなどを含み、部分的に水素化されたその誘導体も含む。
【００３６】
互換的に使用できる「アリールアルキル」および「アラルキル」は、ラジカル−ＲａＲｂ（式中、本明細書で定義するように、Ｒａはアルキレン基であり、Ｒｂは、アリール基である）意味し、例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどのフェニルアルキル類がアリールアルキルの例である。
【００３７】
「アリールアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’で表される基（式中、本明細書で定義するように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はアリールである）を意味する。
【００３８】
「アリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒで表される基（式中、Ｒは本明細書で定義するアリールである）を意味する。
【００３９】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒで表される基（式中、Ｒは本明細書で定義するアリールである）を意味する。
【００４０】
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ''で表される基（式中、本明細書で定義するように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はアリールである）を意味する。
【００４１】
「シアノアルキル」」は、式−Ｒ’−Ｒ''部分（式中、Ｒ’は本明細書で定義するアルキレンであり、Ｒ''はシアノまたはニトリルである）を意味する。
【００４２】
「シクロアルキル」は、一環式または二環式環からなる一価飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、シクロアルキルは、場合により、１個以上の置換基によって置換されていてよく、その場合、各置換基は、別段具体的な指示のない限り、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例は、それだけには限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含み、その部分的不飽和誘導体も含む。
【００４３】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ''部分（式中、本明細書で定義するように、Ｒ’はアルキレンであり、Ｒ''はシクロアルキルである）を意味する。
【００４４】
「ヘテロアルキル」は、本明細書で定義したアルキルラジカルを意味し、ここで、１、２、または３個の水素原子は、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（式中、ｎは０〜２の整数である）からなる群から独立して選択された置換基で置換されており、ヘテロアルキルラジカルの結合点は、炭素原子が介在していると理解され、ここで、Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、ｎが０である場合は、Ｒｄは水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、ｎが１または２である場合は、Ｒｄはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。代表的な例は、それだけには限定されないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシル−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどを含む。
【００４５】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、少なくとも一個の芳香環を有する５〜１２個の環原子の、一環式ラジカルまたは二環式ラジカルを意味し、ヘテロアリール基の結合点は芳香環上にあると理解される。ヘテロアリール環は、本明細書で定義するように、場合により、置換されていてよい。ヘテロアリール部分の例は、それだけには限定されないが、場合により、置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キンナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなどを含み、部分的に水素化されたその誘導体も含む。
【００４６】
「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’で表される基（式中、本明細書で定義するように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロアリールである）を意味する。
【００４７】
「ヘテロアリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒで表される基（式中、Ｒは本明細書で定義するヘテロアリールである）を意味する。
【００４８】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒで表される基（式中、Ｒは本明細書で定義するヘテロアリールである）を意味する。
【００４９】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ''で表される基（式中、本明細書で定義するように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロアリールである）を意味する。
【００５０】
互換的に使用できる「ハロ」、「ハロゲン」、および「ハロゲン化物」という用語は、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードをさす。
【００５１】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が、同一または異なるハロゲンによって置換されている、本明細書で定義するアルキルを意味する。典型的なハロアルキルは、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば−ＣＦ３）などを含む。
【００５２】
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲ部分（式中、Ｒは本明細書で定義するハロアルキル部分である）を意味する。典型的なハロアルコキシはジフルオロメトキシである。
【００５３】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも一個の環員原子がＮ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、残りの環原子はアルキレン基を形成する飽和環を意味する。
【００５４】
「ヘテロシクリル」は、１、２、または３、または４個のヘテロ原子（窒素、酸素、または硫黄から選択される）を組み込む、１〜３個の環からなる一価飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書で定義するように、場合により、置換されていてよい。ヘテロシクリル部分の例は、それだけには限定されないが、場合により、置換されているピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリルイジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリルイジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドリソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドリソキノリニルなどを含む。
【００５５】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’部分（式中、本明細書で定義するように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロシクリルである）を意味する。
【００５６】
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲ部分（式中、Ｒは本明細書で定義するヘテロシクリルである）を意味する。
【００５７】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’部分（式中、本明細書で定義するように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロシクリルである）を意味する。
【００５８】
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲ部分（式中、Ｒは本明細書で定義するヒドロキシアルキルである）を意味する。
【００５９】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’部分（式中、本明細書で定義するように、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ’はヒドロキシアルキルである）を意味する。
【００６０】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ''部分（式中、本明細書で定義するように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素またはアルキルであり、Ｒ''はヒドロキシアルキルである）を意味する。
【００６１】
「ヒドロキシカルボニルアルキル」または「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨで表される基（式中、Ｒは本明細書で定義するアルキレンである）を意味する。
【００６２】
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」または「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨで表される基（式中、各Ｒはアルキレンであり、同一または異なってもよい）を意味する。
【００６３】
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上の、好ましくは１、２、または３個の水酸基で置換されている、本明細書で定義するアルキル部分を意味し、ただし、同じ炭素原子が一個を超える水酸基を有しない。代表例は、それだけには限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含む。
【００６４】
「ヒドロキシシクロアルキル」は、シクロアルキルラジカルの１、２、または３個の水素原子がヒドロキシ置換基で置換されている、本明細書で定義するシクロアルキル部分を意味する。代表例は、それだけには限定されないが、２−、３−、または４−ヒドロキシシクロヘキシルなどを含む。
【００６５】
「尿素」または「ウレイド」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ''Ｒ'''で表される基（式中、Ｒ’、Ｒ''およびＲ'''は、それぞれ、独立して、水素またはアルキルである）を意味する。
【００６６】
「カルバメート」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ''で表される基（式中、Ｒ’およびＲ''は、それぞれ、独立して、水素またはアルキルである）を意味する。
【００６７】
「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨで表される基を意味する。
【００６８】
「スルホンアミド」は、式−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ''で表される基（式中、Ｒ’、Ｒ''、およびＲ'''は、それぞれ、独立して、水素またはアルキルである）を意味する。
【００６９】
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、または「ヘテロシクリル」と関連して使用される場合、場合により、独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（式中、Ｒは水素、アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ''）ｎ−ＣＯＯＲ（式中、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ''は、独立して、水素またはアルキルであり、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）、または−（ＣＲ’Ｒ''）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（式中、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ''は、独立して、水素またはアルキルであり、ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）から選択される１〜４個の置換基、好ましくは１または２個の置換基で置換されている、アリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロヘキシル、またはヘテロシクリルを意味する。
【００７０】
「脱離基」は、有機合成化学において、脱離基について従来から関連する意味を有する基、すなわち、置換反応条件下で、置換可能な原子または基を意味する。脱離基の例は、それだけには限定されないが、ハロゲン、アルカン−またはアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、およびチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどを含む。
【００７１】
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用は、それだけには限定されないが、本明細書で定義する、アゴニスト、アンタゴニストなどを含む。
【００７２】
「任意的な」または「場合により」は、その後に記載する事象または環境が必ずしも生じなくてもよく、その記述は、その事象または環境が生じる事例、ならびにそれが生じない事例を含むことを意味する。
【００７３】
「疾患」および「病状」は、任意の疾患、状態、徴候、障害、または症状を意味する。
【００７４】
「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、溶媒が、それと併せて記載されている反応条件下で、不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンまたはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを含む。別段明記されていなければ、本発明の反応で使用される溶媒は不活性溶媒である。
【００７５】
「医薬的に許容される」は、一般的に安全、無毒であり、かつ生物学的にも、あるいはそうではなくても、望ましくないことはない医薬組成物の製造に有用であることを意味し、ヒトでの医薬的使用とともに獣医学的にも受容可能なものを含む。
【００７６】
化合物の「医薬的に許容される塩」は、本明細書で定義するように医薬的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。該塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを用いて形成された酸付加塩；または有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフト酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などを用いて形成された酸付加塩；あるいは親化合物中に存在する酸性プロトンが、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンなどの金属イオン、もしくは有機または無機塩基を有する配位物で置換されている場合に形成される塩を含む。許容される有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを含む。許容される無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムを含む。
【００７７】
医薬的に許容される好適な塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、およびマグネシウムから形成される塩である。
【００７８】
医薬的に許容される塩についての全言及は、同じ酸付加塩の、本明細書で定義する溶媒付加体（溶媒和物）または結晶体（多形）を含むことが理解されるべきである。
【００７９】
「保護基（protective group）」または「保護(する)基（protecting group）」は、合成化学において従来から保護基に関する意味において、化学反応が別の非保護反応部位で選択的に実施されるように、多官能基化合物の一反応部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明のある過程は、反応体中に存在する反応性窒素および／または酸素原子のブロックする保護基に頼る。例えば、本明細書では「アミノ保護基」および「窒素保護基」という用語は互換的に使用され、合成中に、望ましくない反応から窒素原子を保護することを目的とするような有機基をさす。典型的な窒素保護基は、それだけには限定されないが、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などを含む。当業者は、除去を容易にし、続く反応に耐える能力をもたらす基の選択方法を知っているであろう。
【００８０】
「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含む溶媒付加体を意味する。数種の化合物は、結晶固体状態で、決められたモル比の溶媒分子を捕捉し、それによって溶媒和物を形成する傾向がある。溶媒が水のときは、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールのときは、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１個以上の水分子と、その中で水がＨ２Ｏとしてその分子状態を保持する物質の一種との組み合わせにより形成され、該組み合わせが１種以上の水和物を形成することを可能にする。
【００８１】
「被験体」は、哺乳動物および非哺乳動物を意味する。「哺乳動物」は、哺乳動物綱のいかなる構成員を意味し、それだけには限定されないが、ヒト、チンパンジーおよび他の類人猿およびサル種などの非ヒト霊長類、牧畜、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタ、家畜、例えば、ウサギ、イヌ、およびネコ；げっ歯類、例えば、ラット、マウス、およびモルモットを含む実験動物などを含む。非哺乳動物の例は、それだけには限定されないが、鳥類などを含む。「被験体」という用語は、特定の齢または性別を指定しない。
【００８２】
「尿路症状」と互換的に使用される「尿路の障害」または「尿路系病気(uropathy)」は、尿路の病的変化を意味する。尿路障害の例は、それだけには限定されないが、失禁、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋過反射、出口部閉塞、尿頻、夜間多尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過感受症、切迫失禁、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過感受症などを含む。
【００８３】
「尿路症状」と互換的に使用される「尿路に関連する疾患状態」または「尿路疾患状態」または「尿路系病気(uropathy)」は、尿路の病的変化、または膀胱平滑筋の機能異常、もしくは尿の保存または排出異常を引き起こすその神経刺激を意味する。尿路症状は、それだけには限定されないが、過活動膀胱（排尿筋機能亢進として公知）、出口部閉塞、出口部不全、および骨盤過感受症を含む。
【００８４】
「過活動膀胱」または「排尿筋機能亢進」は、それだけには限定されないが、尿意切迫、頻尿、膀胱容量変化、失禁、排尿閾値、不安定な膀胱収縮、括約筋痙縮、排尿筋過反射（神経原性膀胱）、不安定排尿筋などとして症状的に現れる変化を含む。
【００８５】
「出口部閉塞」は、それだけには限定されないが、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、尿道狭窄疾患、腫瘍、低流量、排尿開始困難、尿意切迫、恥骨上痛などを含む。
【００８６】
「出口部不全」は、それだけには限定されないが、尿道過可動、内因性括約筋不全、混合型失禁、ストレス性失禁などを含む。
【００８７】
「骨盤過感受症」は、それだけには限定されないが、骨盤痛、間質（細胞）性膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、陰門痛、尿道炎、睾丸痛、過活動膀胱などを含む。
【００８８】
「呼吸器障害」は、それだけには限定されないが、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣などをさす。
【００８９】
「胃腸障害（ＧＩ障害）」は、それだけには限定されないが、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆嚢疝痛および他の胆嚢障害、腎疝痛、下痢型ＩＢＳ、ＧＩ膨満随伴疼痛などをさす。
【００９０】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために被験体に投与した場合、疾患状態の該処置を達成するのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、本化合物、処置する疾患状態、処置する重症度もしくは疾患、被験体の年齢および相対的健康、投与の経路および形態、担当する医師または獣医の判断、および他の要因に応じて変化する。
【００９１】
「上記に定義したもの」および「本明細書で定義したもの」という用語は、変数についてさす場合、変数の広い定義はもちろん、もしあれば、好ましい、より好ましいそして最も好ましい定義をも、参照することにより組み込む。
【００９２】
病状の「処置すること（treating）」または「処置（treatment）」は以下を含む、すなわち、
（ｉ）疾患状態を予防すること、すなわち、疾患状態にさらされまたは疾患状態にかかりやすいが、まだ疾患状態の兆候を経験していないかまたはあらわしていない被験体に、疾患状態の臨床徴候の進展を抑止すること。
（ｉｉ）疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態またはその臨床徴候の進展を抑止すること、あるいは
（ｉｉｉ）疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態またはその臨床徴候を一時的にまたは永久的に退行させること。
【００９３】
「処理すること（treating）」、「接触させること」、および「反応させること」という用語は、化学反応についていう場合、好適な条件下で、２種以上の試薬を加えまたは混合して、表示する生成物および／または所望の生成物を製造することを意味する。表示する生成物および／または所望の生成物を製造する反応は、必ずしも、最初に加えた２種の試薬が組み合わせからの直接的結果でなくてもよく、すなわち、表示する生成物および／または所望の生成物の形成に最終的に至る混合物中で製造される１種以上の中間体であってもよいと理解されるべきである。
【００９４】
一般に、本出願で使用する名称は、ＩＵＰＡＣ組織的命名法を生成するためのBeilstein Instituteのコンピューター化されたシステムであるAUTONOM（商標）v.4.0に基づく。本明細書に示す化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を使用して作成された。本明細書の構造中の炭素、酸素、または窒素原子上に現れる、いかなる開放原子価は水素原子の存在を示す。構造中に不斉中心が存在するが、不斉中心にいかなる特異的立体化学も示されてない場合、その構造により、キラル構造に伴う両鏡像異性体が包含される。
【００９５】
本明細書で確認される全ての特許および刊行物については、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００９６】
本発明のある実施態様では、Ｒ４およびＲ６は水素である。
【００９７】
本発明のある実施態様では、Ｒ２は水素である。
【００９８】
本発明のある実施態様では、Ｄは存在しない。
【００９９】
式Ｉのある実施態様では、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−である。
【０１００】
式Ｉのある実施態様では、Ｘは−Ｏ−である。
【０１０１】
式Ｉのある実施態様では、Ｒ１はイソプロピル、ヨードまたはエチニルである。好ましくは、Ｒ１はイソプロピルである。
【０１０２】
式Ｉのある実施態様では、Ｒ２およびＲ４は水素である。
【０１０３】
式Ｉのある実施態様では、Ｒ３は水素、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロである。好ましくは、Ｒ３はアルコキシである。
【０１０４】
式Ｉのある実施態様では、Ｒ５は、水素、アルキル、フェニル、ピリジル、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、チエニル、イミダゾリル、ヒドロキシプロピル、メチルアミノ、ヒドロキシメチル、トリメチルシリルまたはシクロプロピルである。好ましくは、Ｒ５は水素である。
【０１０５】
式Ｉのある実施態様では、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである。
【０１０６】
式Ｉのある実施態様では、Ｒ７およびＲ８の一つは水素であり、他方はアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである。
【０１０７】
式Ｉのある実施態様では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１はイソプロピルまたはヨードであり、Ｒ２およびＲ４は水素であり、Ｒ３はアルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、Ｒ５は、水素、アルキル、フェニル、ピリジル、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、チエニル、イミダゾリル、ヒドロキシプロピル、メチルアミノ、ヒドロキシメチル、トリメチルシリルまたはシクロプロピルであり、Ｒ７およびＲ８の一つは水素であり、他方はアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである。
【０１０８】
本発明の実施態様では、Ｒ７またはＲ８がヒドロキシアルキルである場合、好ましいヒドロキシアルキルは、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチルおよび３−ヒドロキシプロピルを含む。
【０１０９】
式Ｉのある実施態様では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１はイソプロピルであり、Ｒ２およびＲ４は水素であり、Ｒ３は水素、アルコキシまたはハロであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、独立して、水素、またはヒドロキシアルキルである。
【０１１０】
式Ｉのある実施態様では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１はイソプロピル、ヨードまたはエチニルであり、Ｒ２およびＲ４は水素であり、Ｒ３は水素、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、Ｒ５は水素、アルキル、フェニル、ピリジル、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、チエニル、イミダゾリル、ヒドロキシプロピル、メチルアミノ、ヒドロキシメチル、トリメチルシリルまたはシクロプロピルであり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである。
【０１１１】
式Ｉのある実施態様では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１はイソプロピル、ヨードまたはエチニルであり、Ｒ２およびＲ４は水素であり、Ｒ３は水素、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである。
【０１１２】
式Ｉのある実施態様では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１はイソプロピル、ヨードまたはエチニルであり、Ｒ２およびＲ４は水素であり、Ｒ３は水素、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ７は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである。
【０１１３】
式Ｉのある実施態様では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１はイソプロピルであり、Ｒ２およびＲ４は水素であり、Ｒ３はアルコキシまたはハロであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は水素またはヒドロキシアルキルである。
【０１１４】
式Ｉのある実施態様では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１はイソプロピルであり、Ｒ２およびＲ４は水素であり、Ｒ３はアルコキシまたはハロであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ７は、水素またはヒドロキシアルキルである。
【０１１５】
本発明の実施態様では、Ｒ７またはＲ８がヒドロキシアルキルである場合、好ましいヒドロキシアルキルは、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチルおよび３−ヒドロキシプロピルを含む。
【０１１６】
本発明の実施態様では、Ｒ７またはＲ８がヘテロシクリルである場合、好ましいヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニルおよびピペリジニルを含む。ある実施態様では、ヘテロシクリルは、一位置で、メタンスルホニル、アルキルまたはアセチルによって、場合により置換されている、テトラヒドロピラン−４−イルまたはピペリジン−４−イルでありうる。
【０１１７】
本発明の実施態様では、Ｒ７またはＲ８がヘテロシクリルアルキルである場合、好ましいヘテロシクリルアルキルは、モルホリニルアルキル、ピペリジニルアルキルおよびピペラジニルアルキルを含む。ある実施態様では、ヘテロシクリルアルキルは、モルホリン−４−イル−エチル、またはピペリジン−１−イル−エチルでありうる。
【０１１８】
本発明の実施態様では、Ｒ５がヘテロアリールである場合、好ましいヘテロアリールは、ピリジニル、チエニルおよびイミダゾリルを含む。ある実施態様では、ヘテロアリールは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チエン−３−イルおよび１−メチル−イミダゾール−２−イルでありうる。
【０１１９】
本発明のある実施態様では、主題化合物は、より具体的には、式ＩＩ：
【化８】
2009513565.tif 000004
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は本明細書で定義する通りである）
で表される化合物である。
【０１２０】
式ＩまたはＩＩのある実施態様では、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−である。より好ましくは、Ｘは−Ｏ−である。
【０１２１】
式ＩＩのある実施態様では、Ｒ１はイソプロピル、ヨードまたはエチニルである。好ましくは、Ｒ１はイソプロピルである。
【０１２２】
式ＩＩのある実施態様では、Ｒ３は水素、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロである。
【０１２３】
式ＩＩのある実施態様では、Ｒ５は、水素、アルキル、フェニル、ピリジル、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、チエニル、イミダゾリル、ヒドロキシプロピル、メチルアミノ、ヒドロキシメチル、トリメチルシリルまたはシクロプロピルである。好ましくは、Ｒ５は水素である。
【０１２４】
式Ｉのある実施態様では、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである。
【０１２５】
式ＩＩのある実施態様では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１はイソプロピルまたはヨードであり、Ｒ３は水素、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、Ｒ５は水素、アルキル、フェニル、ピリジル、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、チエニル、イミダゾリル、ヒドロキシプロピル、メチルアミノ、ヒドロキシメチル、トリメチルシリルまたはシクロプロピルであり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである。
【０１２６】
式ＩＩのある実施態様では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１はイソプロピル、ヨードまたはエチニルであり、Ｒ３は水素、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、独立して、水素、またはヒドロキシアルキルである。
【０１２７】
式ＩＩのある実施態様では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１はイソプロピル、ヨードまたはエチニルであり、Ｒ３は水素、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、Ｒ５は水素、アルキル、フェニル、ピリジル、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、チエニル、イミダゾリル、ヒドロキシプロピル、メチルアミノ、ヒドロキシメチル、トリメチルシリルまたはシクロプロピルであり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである。
【０１２８】
式ＩＩのある実施態様では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１はイソプロピル、ヨードまたはエチニルであり、Ｒ３は水素、アルコキシまたはハロであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである。
【０１２９】
式ＩＩのある実施態様では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１はイソプロピル、ヨードまたはエチニルであり、Ｒ３は水素、アルコキシまたはハロであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ７は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである。
【０１３０】
式ＩＩのある実施態様では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１はイソプロピルであり、Ｒ３はアルコキシまたはハロであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は水素またはヒドロキシアルキルである。
【０１３１】
式ＩＩのある実施態様では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１はイソプロピルであり、Ｒ３はアルコキシまたはハロであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ７は水素またはヒドロキシアルキルである。
【０１３２】
本発明のある実施態様では、主題化合物は、より具体的には、式ＩＩＩ：
【化９】
2009513565.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は本明細書で定義する通りである）
で表される化合物である。
【０１３３】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのいずれかのある実施態様では、Ｒ１はエチル、イソプロピル、ヨード、エチニルまたはシクロプロピルであってよい。ある種の該実施態様では、Ｒ１はイソプロピル、ヨードまたはエチニルであってよい。好ましくは、Ｒ１はイソプロピルである。
【０１３４】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのいずれかのある実施態様では、Ｒ７およびＲ８は水素である。
【０１３５】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのいずれかのある実施態様では、Ｒ７およびＲ８の一つは水素であり、他方は水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキルである。
【０１３６】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのいずれかのある実施態様では、Ｒ７およびＲ８の一つは水素であり、他方は水素またはヒドロキシアルキルである。
【０１３７】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのいずれかのある実施態様では、Ｒ７およびＲ８の一つは水素であり、他方は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキ、またはアルコキシアルキルである。
【０１３８】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのいずれかのある実施態様では、Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、シアノまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであってよい。
【０１３９】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのいずれかのある実施態様では、Ｒ３は水素、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アルキルスルホニル、または−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであってよい。
【０１４０】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのいずれかのある実施態様では、Ｒ３は水素、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、またはヒドロキシであってよい。
【０１４１】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのいずれかのある実施態様では、Ｒ３は水素、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシまたはヒドロキシであってよい。
【０１４２】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのいずれかのある実施態様では、Ｒ３は水素、ハロ、アルコキシまたはヒドロキシであってよい。
【０１４３】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのいずれかのある実施態様では、Ｒ３は水素、アルコキシまたはヒドロキシであってよい。
【０１４４】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのいずれかのある実施態様では、Ｒ３はアルコキシまたはヒドロキシであってよい。
【０１４５】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのいずれかのある実施態様では、Ｒ５は水素、アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているイミダゾリル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルシリルまたはシクロアルキルであってよい。
【０１４６】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのいずれかのある実施態様では、Ｒ５は水素またはアルキルであってよい。
【０１４７】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのいずれかのある実施態様では、Ｒ５は水素またはメチルであってよい。
【０１４８】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのいずれかのある実施態様では、Ｒ５は、ピリジニル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびピロリルから選択されるヘテロアリールであってよい。
【０１４９】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのいずれかのある実施態様では、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、プロピル、フェニル、メトキシメチル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメンチル、メチルアミノメチル、２−シアノエチル、チエン−３−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、トリメチルシリルまたはシクロプロピルであってよい。
【０１５０】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのいずれかのある実施態様では、Ｒ１はイソプロピル、ヨード、またはエチニルであり、Ｒ７およびＲ８は水素である。
【０１５１】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのいずれかのある実施態様では、Ｒ１はイソプロピル、ヨード、またはエチニルであり、Ｒ７およびＲ８は水素であり、Ｒ３は水素、アルコキシまたはヒドロキシである。
【０１５２】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのいずれかのある実施態様では、Ｒ１はイソプロピル、ヨード、またはエチニルであり、Ｒ７およびＲ８は水素であり、Ｒ３は水素、アルコキシまたはヒドロキシであり、Ｒ５は水素またはメチルである。
【０１５３】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのいずれかのある実施態様では、Ｒ１はイソプロピル、ヨード、またはエチニルであり、Ｒ７およびＲ８の一つは水素であり、他方は水素またはヒドロキシアルキルであり、Ｒ３は水素、アルコキシまたはヒドロキシであり、Ｒ５は水素である。
【０１５４】
本発明のある実施態様では、主題化合物は、より具体的には、式ＩＶ：
【化１０】
2009513565.tif 000006
（式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は本明細書で定義する通りである）
で表される化合物である。
【０１５５】
式ＩＶのある実施態様では、Ｒ７およびＲ８は水素である。
【０１５６】
式ＩＶのある実施態様では、Ｒ７およびＲ８の一つは水素であり、他方はアルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキルである。
【０１５７】
式ＩＶのある実施態様では、Ｒ７およびＲ８の一つは水素であり、他方は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルである。
【０１５８】
式ＩＶのある実施態様では、Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、シアノまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであってよい。
【０１５９】
式ＩＶのある実施態様では、Ｒ３は水素、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アルキルスルホニル、または−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであってよい。
【０１６０】
式ＩＶのある実施態様では、Ｒ３は水素、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、またはヒドロキシであってよい。
【０１６１】
式ＩＶのある実施態様では、Ｒ３は水素、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシまたはヒドロキシであってよい。
【０１６２】
式ＩＶのある実施態様では、Ｒ３は水素、ハロ、アルコキシまたはヒドロキシであってよい。
【０１６３】
式ＩＶのある実施態様では、Ｒ３は水素、アルコキシまたはヒドロキシであってよい。
【０１６４】
式ＩＶのある実施態様では、Ｒ３はアルコキシまたはヒドロキシであってよい。
【０１６５】
式ＩＶのある実施態様では、Ｒ５は水素、アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているイミダゾリル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルシリルまたはシクロアルキルであってよい。
【０１６６】
式ＩＶのある実施態様では、Ｒ５は水素またはアルキルであってよい。
【０１６７】
式ＩＶのある実施態様では、Ｒ５は水素またはメチルであってよい。
【０１６８】
式ＩＶのある実施態様では、Ｒ５は、ピリジニル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびピロリルから選択されるヘテロアリールであってよい。
【０１６９】
式ＩＶのある実施態様では、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、プロピル、フェニル、メトキシメチル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメンチル（hydroxymenthyl）、メチルアミノメチル、２−シアノエチル、チエン−３−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、トリメチルシリルまたはシクロプロピルであってよい。
【０１７０】
式ＩＶのある実施態様では、Ｒ７およびＲ８は水素であり、Ｒ３は水素、アルコキシまたはヒドロキシである。
【０１７１】
式ＩＶのある実施態様では、Ｒ７およびＲ８は水素であり、Ｒ３は水素、アルコキシまたはヒドロキシであり、Ｒ５は水素またはメチルである。
【０１７２】
式ＩＶのある実施態様では、Ｒ３は水素、ハロ、アルコキシまたはヒドロキシであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ７およびＲ８の一つは水素であり、他方は水素またはヒドロキシアルキルである。
【０１７３】
式ＩＶのある実施態様では、Ｒ３は水素、ハロ、アルコキシまたはヒドロキシであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は水素またはヒドロキシアルキルである。
【０１７４】
式ＩＶのある実施態様では、Ｒ３は水素、ハロ、アルコキシまたはヒドロキシであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ７は水素またはヒドロキシアルキルである。
【０１７５】
本発明のある実施態様では、主題化合物は、より具体的には、式Ｖ：
【化１１】
2009513565.tif 000007
（式中、Ｒ３およびＲ５は本明細書で定義する通りである）
で表される化合物である。
【０１７６】
式Ｖのある実施態様では、Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、シアノまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであってよい。
【０１７７】
式ＩＶのある実施態様では、Ｒ３は水素、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アルキルスルホニル、または−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであってよい。
【０１７８】
式Ｖのある実施態様では、Ｒ３は水素、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、またはヒドロキシであってよい。
【０１７９】
式Ｖのある実施態様では、Ｒ３は水素、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシまたはヒドロキシであってよい。
【０１８０】
式Ｖのある実施態様では、Ｒ３は水素、ハロ、アルコキシまたはヒドロキシであってよい。
【０１８１】
式Ｖのある実施態様では、Ｒ３は水素、アルコキシまたはヒドロキシであってよい。
【０１８２】
式Ｖのある実施態様では、Ｒ３はアルコキシまたはヒドロキシであってよい。
【０１８３】
式Ｖのある実施態様では、Ｒ５は水素、アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているイミダゾリル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルシリルまたはシクロアルキルであってよい。
【０１８４】
式Ｖのある実施態様では、Ｒ５は水素またはアルキルであってよい。
【０１８５】
式Ｖのある実施態様では、Ｒ５は水素またはメチルであってよい。
【０１８６】
式Ｖのある実施態様では、Ｒ５は、ピリジニル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびピロリルから選択されるヘテロアリールであってよい。
【０１８７】
式Ｖのある実施態様では、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、プロピル、フェニル、メトキシメチル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメンチル、メチルアミノメチル、２−シアノエチル、チエン−３−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、トリメチルシリルまたはシクロプロピルであってよい。
【０１８８】
式Ｖのある実施態様では、Ｒ３は水素、アルコキシまたはヒドロキシであり、Ｒ５は水素またはメチルである。
【０１８９】
本発明のある実施態様では、主題化合物は、より具体的には、式ＶＩ：
【化１２】
2009513565.tif 000008
（式中、Ｒ９は水素またはアルキルであり、Ｘ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は本明細書で定義する通りである）
で表される化合物である。
【０１９０】
本発明の別の態様では、式ＶＩＩ：
【化１３】
2009513565.tif 000009
（式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、または−ＮＲＣ−であり、ここで、
ｎは０〜２であり、
Ｒｃは、水素またはアルキルであり；
Ｄは任意的な酸素であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は、それぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アミノ、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、場合により置換されているフェノキシ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｃ）ｎ−Ｒｂであり、ここで、
ｍおよびｎは、それぞれ、独立して、０または１であり、
Ｚは、ＯまたはＮＲＣであり、
Ｒａは、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒｂは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、各Ｒｃは、独立して、水素またはアルキルであり；
またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含む、五員または六員環を形成することができ；
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、またはアルコキシであり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アミノカルボニルオキシアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである。）
で表される化合物、または医薬的に許容されるその塩が提供される
【０１９１】
式ＶＩＩのある実施態様では、Ｄは存在しない。
【０１９２】
式ＶＩＩのある実施態様では、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は水素である。
【０１９３】
式ＶＩＩのある実施態様では、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は水素であり、Ｒ３はアルコキシまたはヒドロキシであり、Ｒ１０はヨード、アルコキシ、アルキルスルホニル、または−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、Ｒ７およびＲ８は水素である。該実施態様では、好ましくは、Ｘは−Ｏ−である。
【０１９４】
式ＶＩＩのある実施態様では、主題化合物は、より具体的には、式ＶＩＩＩ：
【化１４】
2009513565.tif 000010
（式中、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は本明細書で定義する通りである）
で表される化合物である。
【０１９５】
式ＶＩＩまたはＶＩＩＩのある実施態様では、Ｘが−Ｏ−または−ＣＨ２−である。より好ましくは、Ｘは−Ｏ−である。
【０１９６】
式ＩＸのある実施態様では、主題化合物は、より具体的には、式ＩＸ：
【化１５】
2009513565.tif 000011
（式中、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は本明細書で定義する通りである）
で表される化合物である。
【０１９７】
式ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＩＸのいずれかのある実施態様では、Ｒ７およびＲ８は両方とも水素であってよい。
【０１９８】
式ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＩＸのいずれかのある実施態様では、Ｒ７およびＲ８の一つは水素であってよく、他方はアルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキルである。
【０１９９】
式ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＩＸのいずれかのある実施態様では、Ｒ３およびＲ１０は、それぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、シアノまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであってよい。
【０２００】
式ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＩＸのいずれかのある実施態様では、Ｒ３およびＲ１０は、それぞれ、独立して、水素、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アルキルスルホニル、または−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであってよい。
【０２０１】
式ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＩＸのいずれかのある実施態様では、Ｒ３およびＲ１０は、それぞれ、独立して、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、または−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであってよい。
【０２０２】
式ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＩＸのいずれかのある実施態様では、Ｒ３は水素、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシまたはヒドロキシであってよく、Ｒ１０はハロ、アルキルスルホニル、または−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであってよい。
【０２０３】
式ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＩＸのいずれかのある実施態様では、Ｒ３はアルコキシまたはヒドロキシであってよく、Ｒ１０はヨード、アルキルスルホニル、または−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであってよい。
【０２０４】
式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＩＸのいずれかのある実施態様では、Ｒ３はアルコキシまたはヒドロキシであり、Ｒ１０は、ヨード、アルキルスルホニル、または−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ−であり、Ｒ７およびＲ８は水素である。
【０２０５】
本発明の別の態様では、式（Ｘ）：
【化１６】
2009513565.tif 000012
（式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲｃ−であり、ここで、ｎは０〜２であり、Ｒｃは水素またはアルキルであり；
Ｄは任意的な酸素であり；
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１１は、アルキル、アルケニル、アミノ、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、場合により置換されているフェノキシ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｃ）ｎ−Ｒｂ、ここで、
ｍおよびｎは、それぞれ、独立して、０または１であり、
Ｚは、ＯまたはＮＲＣであり、
Ｒａは、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒｂは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、各Ｒｃは、独立して、水素またはアルキルであり；
またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含む、五員または六員環を形成することができ；
Ｒ１２は、アルコキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アミノカルボニルオキシアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである。）
で表される化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する
【０２０６】
式Ｘのある実施態様では、Ｄは存在しない。
【０２０７】
式Ｘのある実施態様では、Ｒ１はエチル、イソプロピル、ヨード、エチニルまたはシクロプロピルである。
【０２０８】
式Ｘのある実施態様では、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−である。
【０２０９】
式Ｘのある実施態様では、Ｒ１１は、ヨード、アルコキシ、アルキルスルホニルまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｒａである。
【０２１０】
式Ｘのある実施態様では、Ｒ７およびＲ８は水素である。
【０２１１】
式Ｘのある実施態様では、本化合物は式ＸＩ：
【化１７】
2009513565.tif 000013
［式中、
Ｒ１は、エチル、イソプロピル、ヨード、エチニル、またはシクロプロピルであり、
Ｒ１１は、ヨード、アルコキシ、アルキルスルホニル、または−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、
Ｒｇは水素またはアルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は本明細書で定義する通りである］
で表される化合物であってよい。
【０２１２】
式ＸＩのある実施態様では、Ｒ１はイソプロピルである。
【０２１３】
式ＸＩのある実施態様では、Ｒ１１はヨードまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｒａである。
【０２１４】
式ＸＩのある実施態様では、Ｒ７およびＲ８は水素である。
【０２１５】
式Ｘのある実施態様では、本化合物は式ＸＩＩ：
【化１８】
2009513565.tif 000014
（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１１は本明細書で定義する通りである）
で表される化合物であってよい。
【０２１６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆまたはＲｇのいずれかがアルキルであるか、またはアルキル部分を含む場合、該アルキルは、好ましくは、低級アルキル、すなわちＣ１−Ｃ６アルキルであり、より好ましく、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【０２１７】
本発明は、Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｘ２／３受容体アンタゴニスト、またはその両方が介在する疾患を処理する方法であって、それを必要とする被験体に、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）のいずれかの化合物の有効量を投与することを含む方法も提供する。疾患は、泌尿生殖器疾患または尿路疾患でありうる。他の事例では、疾患は、疼痛に関連する疾患でありうる。尿路疾患は、低膀胱容量、頻尿、切迫性失禁、ストレス性失禁、膀胱過敏症、良性前立腺肥大、前立腺炎、排尿筋過反射、尿頻発、夜間多尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過感受症、尿道炎、前立腺炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎、または特発性膀胱過感受症でありうる。疼痛を伴う疾患は、炎症性疼痛、手術痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢性疼痛、熱傷による疼痛、偏頭痛もしくは群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス感染、寄生虫感染もしくは細菌感染、外傷後損傷、または過敏性腸症候群による疼痛でありうる。その疾患は、呼吸器疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、または気管支痙攣、または胃腸（ＧＩ）障害、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆嚢疝痛および他の胆嚢障害、腎疝痛、下痢型ＩＢＳ、ＧＩ膨満随伴疼痛でありうる。
【０２１８】
本発明の方法による代表的な化合物を表１に示す。
【０２１９】
【表１】
2009513565.tif 000015
2009513565.tif 000016
【０２２０】
本発明の化合物は、以下に示し、記載する実例的な合成反応スキーム中に図示した様々な方法によって製造することができる。
【０２２１】
これらの化合物の製造に使用される出発物質および試薬は、一般的に、商業的供給者、例えば、Aldrich Chemical Co.から可能であるか、または参照文献、例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplemental;およびOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40に記載されている手順に従い、当業者には公知の方法によって製造される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成できる数種の方法の単に例示に過ぎず、これらの合成反応スキームに様々な変更を加えることは可能であり、様々な変更は、本出願に含まれる開示に参照にして、当業者に示唆されよう。
【０２２２】
合成反応スキームの出発物質および中間体は、所望により、それだけには限定されないが、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなど含む従来技術を使用して単離され、精製されうる。該物質は、物理的定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を使用し、特徴付けられうる。
【０２２３】
反することが明記されていない限り、本明細書に記載した反応は、好ましくは、不活性雰囲気、常圧下、約−７８℃〜約１５０℃の反応温度範囲で、より好ましくは、約０℃〜約１２５℃で、最も好ましく、そして好都合には、およそ室温（または周囲温度）、例えば約２０℃で、実施される。
【０２２４】
以下のスキームＡは、式（１）（式中、Ｌは脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書で定義した通りである）で表される、具体的な化合物を製造するのに利用できる一合成手順を例示する。
【０２２５】
【化１９】
2009513565.tif 000017
【０２２６】
スキームＡのステップ１では、フェノールａは、アセトニトリル試薬との反応によってＯ−アルキル化を経て、シアノエーテル化合物ｂを形成する。次いで、化合物ｂは、ステップ２で、Bredrick試薬（ｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン）で処理されて、ビスジメチルアミノ化合物ｃを形成する。ステップ３では、化合物ｃをアニリンと反応させ、アニリン化合物ｄを得る。次いで、ステップ４で、化合物ｄはグアニジンとの反応を経て、フェノキシジアミノピリミジンｅを与える。ステップ５で、化合物ｅをヨウ素化に付し、ヨードフェノキシジアミノピリミジンｆを与える。ステップ６では、化合物ｆをアセチレン化合物ｇで処理し、本発明による式Ｉの化合物である化合物ｈを与える。化合物ｈにおいて、Ｒ４がＨである場合、トリメチルシリルなどの適切な保護基が、アセチレン化合物ｇ上に含まれえ、次いで、それはその後除去されうる。化合物ｈのアミノ基のアルキル化またはアシル化が所望のＲ７およびＲ８基を提供する。ある実施態様では、塩酸グアニジンは、ステップ３で、アニリンとともに使用され、ステップ４を必要とせずに、直接フェノキシジアミノピリミジンｅを形成することができる。ある実施態様では、反応ステップは単一反応槽で行うことができるので、化合物ｃおよび／またはｄは単離する必要がない。
【０２２７】
以下のスキームＢは、式（１）の具体的な化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は本明細書で定義する通りである）を製造するのに利用できる別の合成手順を例示する。
【０２２８】
【化２０】
2009513565.tif 000018
【０２２９】
スキームＢのステップ１では、４−クロロ−５−ヨード−２−メチルスルファニル−ピリミジンｊに由来するGrignard試薬またはヨードピリミジンなどでベンズアルデヒドｉをアルキル化し、α−ヒドロキシベンジルピリミジンｋを与える。このステップで使用されるヨードピリミジンは、Sakamotoら，Chem. Pharm. Bull., 34 1986, 2719により記載される手順に従って製造することができる。多数置換されたベンズアルデヒドａは市販され、または当業者に周知の技術によって容易に製造される。多くの場合、「マスクしたアルデヒド」、例えば、イミンまたはオキサゾリンなどが、ベンズアルデヒドｉに所望の官能基を導入させるために、使用されえ、その後、マスクしたアルデヒドが脱保護され、遊離アルデヒド基を与える。
【０２３０】
ステップ２では、α−ヒドロキシベンジルピリミジンｋを酸化し、ケトン化合物ｌを与える。ステップ３では、アミンｍとケトン化合物ｌとの反応による、最初のアミノ化が、アミノピリミジンフェノン化合物ｎを与える。ステップ４では、化合物ｎのカルボニル基がメチレン基に還元され、ベンジルアミノピリジン化合物ｏを与える。ステップ５では、ベンジルアミノピリミジンｏのメチルスルファニル基の酸化が行われ、アミノ  メタンスルホニルベンジルピリミジンｐを与える。アミノ  メタンスルホニルベンジルピリミジンｐをアミンｑで処理するステップ６では、第二のアミノ化が起こり、メタンスルホニル基を置換し、ジアミノ  ベンジルピリミジンｒを与える。次いで、ジアミノ  ベンジルピリミジンｒをステップ７でヨウ素化に付し、続いてステップ８で、アセチレンｇとの反応によるアセチル化を行い、、ジアミノピリミジンｔを与え、これは本発明による式Ｉの化合物である。
【０２３１】
上記手順の多数の変形が可能であり、当業者に、本開示を再検討することで、それらを示唆するである。本発明の化合物を製造するための具体的詳細を、以下の実施例の節に記載する。
【０２３２】
本発明の化合物は、膀胱出口部閉塞および尿失禁状態に関係する尿路疾患状態を含む、広範な泌尿生殖器の疾患、状態、および障害、例えば、低膀胱容量、頻尿、切迫性失禁、ストレス性失禁、膀胱過敏症、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋過反射、尿頻発、夜間多尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過感受症、尿道炎、前立腺炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎、および特発性膀胱過感受症、ならびに過活動膀胱に関する他の症状を処置するのに利用することができる。
【０２３３】
本発明の化合物は、それだけには限定されないが、炎症性疼痛、手術痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢性疼痛、熱傷による疼痛、偏頭痛もしくは群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス感染、寄生虫感染もしくは細菌感染、外傷後損傷（骨折およびスポーツ損傷を含む）、および過敏性腸症候群などの機能性腸障害関係する疼痛を含む、多様な原因から生じた疼痛に関係する疾患および病気の処置において、鎮痛薬としての有用性が見出されると予想される。
【０２３４】
さらに、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣などを含む、呼吸器障害の処置に有用である。
【０２３５】
加えて、本発明の化合物は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆嚢疝痛および他の胆嚢障害、腎疝痛、下痢型ＩＢＳ、ＧＩ膨満随伴疼痛などを含む、胃腸障害の処置に有用である。
【０２３６】
本発明は、少なくとも一種の医薬的に許容される担体、ならびに場合により他の治療成分および／または予防成分とともに、少なくとも一種の本発明の化合物、または個々の異性体、異性体のラセミ体と非ラセミ体混合物、または医薬的に許容されるその塩または溶媒和物を含む医薬組成物を含む。
【０２３７】
一般に、本発明の化合物は、同様の用途に役立つ薬剤に容認されている投与方式のいずれかによって、治療的有効量で投与されるであろう。多数の要因、例えば、処置される疾患の重症度、被験体の年齢および相対的健康、使用される本化合物の作用強度、投与の経路および形態、その投与が標的とする症状、ならびに担当医師の選択および経験に応じて、適切な投薬量範囲は、典型的には、一日１〜５００mgであり、好ましくは、一日１〜１００mg、最も好ましくは、一日１〜３０mgである。該疾患を処置する当業者は、必要以上の実験をせずに、そして個人の知識および本出願の開示に依拠して、所与の疾患用に本発明の化合物の治療的有効量を確かめることができるであろう。
【０２３８】
経口（頬側および舌下を含む）、経直腸、経鼻、局所、経肺、経膣、または非経口（筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、皮下、および静脈内を含む）投与に適切な医薬製剤、あるいは吸入またはガス注入による投与に適した形態を含む医薬製剤として、本発明の化合物を投与することができる。一般的には、好ましい投与方式は、苦痛の程度に従って、調節できる簡便な毎日投与計画を利用する経口である。
【０２３９】
１種以上の従来のアジュバント、担体、または希釈剤とともに、本発明の１種以上の化合物を医薬組成物および単位投薬量の形態にすることができる。その医薬組成物および単位剤形は、追加の活性化合物または方式があろうとなかろうと、従来の比率で、従来の成分を含むことができ、その単位剤形は、使用しようとする所期の一日投薬量範囲と相応する活性成分の任意の好適な有効量を含みうる。本医薬組成物は、錠剤または充填カプセルなどの固体、半固体、粉末、持続放出製剤、あるいは液体、例えば、溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル、あるいは経口使用用充填カプセルとして；または直腸または膣投与用座薬の形態；または非経口使用用滅菌注射液の形態で使用しうる。錠剤一錠当たり、活性成分約１mg、またはより広くは、約０．０１〜約１００mgを含む製剤は、従って、適切で、代表的な単位投与形態である。
【０２４０】
本発明の化合物は、多様な経口投与形態で製剤化することができる。医薬組成物および投与形態は、活性成分として、本発明の１種以上の化合物または医薬的に許容されるその塩を含みうる。医薬的に許容される担体は、固体または液体でもよい。固体形態調製物は、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、座薬、および分散顆粒を含む。固体担体は、希釈剤、香味剤、溶解剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化物質としても作用しうる１種以上の物質であってよい。粉末では、一般的に、担体は、微粉化した活性成分との混合物である、微粉化固体である。錠剤では、一般的に、活性成分は、適切な比率で、必要な結合能を有する担体と混合され、所望する形および大きさに緻密化される。粉末および錠剤は、好ましくは、活性化合物を約１〜約７０％含む。好適な担体は、それだけには限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどを含む。「調製」という用語は、活性化合物と担体としてのカプセル化物質を製剤化することを含み、カプセル中に、担体があろうと、なかろうと、活性成分が、活性成分と、活性成分に関連する担体によって囲まれたカプセルを提供する。同様に、カシェ剤およびロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジは、経口投与に適切な固体形態でありうる。
【０２４１】
経口投与に適切な他の形態は、乳濁液、シロップ、エリキシル、水溶液、水性懸濁液を含む液形態調製物、または使用直前に液形調製物に転換することが意図される固体形態調製物を含む。乳濁液は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製でき、または乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアート、またはアカシアなどを含んでよい。水溶液は、水に活性成分を溶解し、好適な着色料、香味、安定剤、および増粘剤を加えることによって調製できる。水性懸濁液は、粘稠性物質、例えば、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の公知の懸濁化剤とともに、微粉化した活性成分を水に分散することによって調製できる。固体形態調製物は、溶液、懸濁液、および乳濁液を含み、活性成分に加えて、着色料、香味、安定剤、緩衝液、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含みうる。
【０２４２】
本発明の化合物は、非経口投与用（例えば、注射、例えば、ボーラス投与注射または連続注入による）に製剤化され、アンプル、充填済み注射器、少量注入の単位用量形態で、または防腐剤を添加して多数回用量容器で提供されうる。本組成物は、油性または水性ビヒクルでの、懸濁液、溶液、または乳濁液などの形態、例えば、ポリエチレングリコール水溶液の形態をとることができる。油性または非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）、および注射可能有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含み、製剤化剤、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤または懸濁化剤、安定剤および／または分散剤を含んでよい。あるいは、活性成分は、滅菌固体を無菌的に単離することによって、または発熱物質不含滅菌水などの適切なビヒクルを用いて、使用前に構成する溶液を凍結乾燥することによって得られた粉体中にありうる。
【０２４３】
本発明の化合物は、軟膏、クリーム、またはローション、または経皮パッチとして、表皮に局所投与するために製剤化することができる。軟膏およびクリーム、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を加えて、水性または油性ベースで製剤化できる。ローションは、水性または油性ベースによって製剤化でき、一般には、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含む。口内での局所投与に適した製剤は、香味付けベース、通常、ショ糖およびアカシアまたはトラガカントに活性剤を含めた、ロゼンジ；不活性ベース、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアに活性成分を含めたトローチ；および適切な液体担体に活性成分を含めた洗口剤を含む。
【０２４４】
本発明の化合物は、座薬としての投与用に製剤化することができる。低融点ワックス、例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物を最初に溶融し、例えば攪拌によって活性成分を均質に分散させる。次いで、好都合なサイズに調節された鋳型に溶融した均質混合物を注ぎ、冷却し、固化する。
【０２４５】
本発明の化合物は膣投与用に製剤化できる。ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーが、活性成分に加えて、当技術分野で適切であることは公知である担体を含む。
【０２４６】
主題化合物は、経鼻投与用に製剤化することができる。その溶液または懸濁液は、従来法によって、例えば、滴瓶、ピペットまたはスプレーによって、直接鼻腔に施用される。製剤は、一回または多数回用量形態で提供することができる。後者の滴瓶またはピペットの場合、これは、患者に、適切な所定の容量の溶液または懸濁液を投与することによって達成できる。スプレーの場合、これは、例えば、計量型噴霧スプレーポンプによって達成できる。
【０２４７】
本発明の化合物は、特に、気道へのおよび鼻腔内投与を含む、噴霧投与用に製剤化することができる。その化合物は、一般的に、粒径が小さく、例えば、約５μm以下である。該粒径は、当技術分野で公知の手段、例えば、微粒子化法によって得ることができる。活性成分は、適切な噴霧剤、例えば、クロロフルオロ炭素（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素または他の適切なガスにより、加圧パック中に提供される。エアロゾルは、好都合には、レシチンなどの界面活性剤も含むことができる。薬物用量は、計量式バルブによって制御しうる。あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、本化合物の、適切な粉末ベース、例えば、乳糖、澱粉、澱粉誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）との混合粉の形態に提供できる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位用量形で、例えば、吸入器によって粉末を投与できるゼラチンまたはブリスター包装の、カプセルまたはカートリッジ中に提供されうる。
【０２４８】
必要に応じて、製剤は、本活性成分の持続または制御放出投与に適応させた腸溶コーティングして調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮または皮下の薬物送達器具中に製剤化することができる。これらの送達系は、本化合物の持続放出が必要であり、処置計画に患者の承諾が重要である際に有利である。経皮送達系化合物は、皮膚接着式固体担体に結合させることが多い。対象の化合物は、浸透促進剤、例えば、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合せることもできる。持続放出送達系は、手術または注射によって、皮下層中に皮下挿入される。皮下インプラントは、脂溶性メンブレン、例えば、シリコーンゴム、または生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に本化合物をカプセル化する。
【０２４９】
本医薬調製物は、好ましくは、単位剤形態である。該形態では、調製物は、適切な量の本活性成分を含む単位用量にさらに分割される。単位投与形態は、パッケージの調製物であってよく、そのパッケージは個別の量の調製物、例えば、パケット錠剤、カプセル、ならびにバイアルまたはアンプルに入れた粉末を含む。さらに、単位投与形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤、またはロゼンジ自体であってよく、あるいは単位剤形はパッケージ形態中、これらのいずれかの適当な数であってよい。
【０２５０】
他の適切な医薬用担体およびそれらの製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, Martin編, Mack Publishing Company,第１９版, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含む代表的な医薬製剤を以下に記載する。
【０２５１】
実施例
下記の製造例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるようにするために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、単に、本発明の例示及び代表例として考えられるべきである。
【０２５２】
特記のない限り、融点（すなわちＭP）を含む温度は、すべて摂氏（℃）である。表示及び／又は目的生成物を製造する反応が、最初に加えられた２つの試薬を組み合わせからの、直接の結果である必要はないこと、すなわち混合物中に製造される１つ以上の中間体が存在してよく、最終的にそれが表示及び／又は目的生成物の形成に至ることを理解すべきである。
【０２５３】
以下の略語を実施例において使用することがある：ＤＣＭ：ジクロロメタン／塩化メチレン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｇｃ：ガスクロマトグラフィー；ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホルアミド；ｈｐｌｃ：高速液体クロマトグラフィー；ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；ＲＴ：室温（周囲温度）；min：分。
【０２５４】
実施例１：５−（５−エチニル−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
この実施例で使用する合成手順をスキームＣにおいて概記する。
【０２５５】
【化２１】
2009513565.tif 000019
【０２５６】
工程１  ２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール
ＴＨＦ  ８０mL中の１−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−エタノン（１０．０ｇ）の冷却溶液に、ＴＨＦ中のＭｅＭｇＣｌの３Ｍ溶液４６．４ｇを、反応混合物の温度が２５℃を超えないような速度で、徐々に加えた。ＭｅＭｇＣｌ溶液を加えた後、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、撹拌した溶液に、ＴＨＦ  ４mLに懸濁した１０％パラジウム担持炭（１．０２ｇ、５０％水湿潤）を加えた。反応混合物を５psigの水素雰囲気下に置き、冷却を適用して、温度を約２５℃に維持した。反応温度を２５℃に維持しながら、冷却混合物に濃ＨＣｌ（２０mL）を徐々に加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、次に水４５mLで処理し、セライトベッドを通して濾過して、懸濁触媒を除去した。フィルターケーキをＥｔＯＡＣですすぎ、合わせた濾液を分離した。有機相を水で洗浄し、次に減圧下で濃縮して、２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール１０．４ｇを得た。MS (M+H) = 167。 この生成物を２−ブタノン（２０．４ｇ）に溶解し、粗溶液を直接次の工程で使用した。
【０２５７】
工程２  （２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル
２−ブタノン８５mL中の、トルエン−４−スルホン酸シアノメチルエステル（１３．０ｇ）、炭酸カリウム（１３．０ｇ）及び２−イソプロピル−４−メトキシフェノール（９．５７ｇ）の撹拌したスラリーを５５〜６０℃に４日間加熱し、次に１８時間加熱還流した。得られたスラリーを冷却し、濾過して、固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をトルエンに再溶解した。トルエン溶液を１Ｎ  ＫＯＨで抽出し、有機相を減圧下で濃縮して、トルエン中の（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリルの１：１（重量比）の溶液２０．６ｇを得て、それを直接次の工程で使用した。この溶液のアリコート（０．９６７ｇ）を濃縮乾固して、粗（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル０．５０９ｇを得た。MS (M+H) = 206。
【０２５８】
工程３  ５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
トルエン及び（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル（ニトリル化合物  １０．６ｇ）の１：１（質量比）の溶液を減圧下で濃縮し、残渣をtert−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（Bredrick試薬）１０．８ｇで処理した。得られた混合物をＤＭＦ  ２２mLに溶解し、溶液を１１０℃に２時間加熱した。ＤＭＦ溶液を冷却し、アニリン塩酸塩１４．７ｇに移した。得られた混合物を１２０℃に２２時間加熱し、次に冷却し、トルエン２５mL、次に水７０mLで希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＦ  ２５mLに移し、ＤＭＦ溶液をグアニジン炭酸塩６．０１ｇに移した。得られた混合物を１２０℃に３日間加熱し、次に冷却し、ＥｔＯＡＣ  １０mLで希釈し、次に６０℃に再加熱した。水（７５．１mL）を加え、得られた混合物を室温に冷却した。沈殿した固体を濾過により回収し、イソプロパノールですすぎ、真空下で５０℃にて乾燥して、５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン９．６２ｇを得た。融点 170-171℃, MS (M+H) = 275。
【０２５９】
工程４  ５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
氷酢酸  mL中の５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（６．５０ｇ）の溶液に、酢酸８mL中のＩＣｌ（一塩化ヨウ素）  ９．２０５ｇの溶液を加え、その添加は、得られた混合物の温度が２４℃を超えないような速度で実施した。水（１１．０mL）を加え、得られた混合物を２５℃で４２時間撹拌した。反応混合物の温度が２０℃を超えないような速度で、重亜硫酸ナトリウムの水溶液（３．５mL）を加えて、過剰量のＩＣｌを分解した。水（４０mL）を加え、沈殿物を濾過により回収し、空気乾燥して、粗５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン８．８６ｇを得た。水９０mL中の粗生成物の懸濁液を、５０％ＮａＯＨを加えて塩基性にし、得られた溶液を温かいＥｔＯＡＣに抽出した。合わせた有機層を濾過し、蒸留によりＥｔＯＡＣをイソプロパノールで置き換えた。高温のイソプロパノール溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ  ３．４mLを加え、得られた混合物をゆっくりと１５℃に冷却した。得られたＨＣｌ塩の結晶を濾過により単離し、イソプロパノールですすぎ、真空下で７０℃にて乾燥して、５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩６．０８ｇ（５８．８％）を得た。融点 = 262.0-263.0 ℃, MS (M+H) = 401。
【０２６０】
工程５  ５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−トリメチルシラニルエチニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（２．０ｇ、５mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムジクロリド（７００mg、１mmol）及びＣｕＩ（１００mg、０．５mmol）を、窒素下、乾燥ＴＨＦ  １４mLに加えた。トリメチルシリルアセチレン（１．４mL、１０mmol）、続いてジイソプロピルエチルアミン７mLを加えた。反応混合物を、窒素下、５０℃で１７時間撹拌し、次に撹拌しながら２時間冷却した。反応混合物を１５％ＮＨ4Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡＣに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカ（２％〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）１５０ｇのクロマトグラフィーに付して、５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−トリメチルシラニルエチニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン１．７０ｇを得た。MS (M+H) = 371。
【０２６１】
工程６  ５−（５−エチニル−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−トリメチルシラニルエチニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．７５ｇ、２mmol）及びフッ化セシウム（０．４６ｇ、３mmol）を、窒素下、乾燥ＴＨＦ  １０mLに加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡＣで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカ（３％〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）５０ｇのクロマトグラフィーに付して、５−（５−エチニル−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン  ０．５４ｇを得た。MS (M+H) = 299。
【０２６２】
実施例２：４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−２−エチニル−５−イソプロピル−フェノール
【０２６３】
【化２２】
2009513565.tif 000020
【０２６４】
５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−トリメチルシラニルエチニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．６５ｇ、１．７５mmol）を、窒素下、氷浴温度で塩化メチレン  ４０mLに加えた。三臭化ホウ素（７mL）を加え、反応混合物を氷浴温度で１．５時間、次に室温で２０時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に加え、得られた混合物をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカ（２％〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）５０ｇのクロマトグラフィーに付して、４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−２−エチニル−５−イソプロピル−フェノール  １０３mgを得た。MS (M+H) = 285。
【０２６５】
実施例３：５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−プロパ−１−イニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２６６】
【化２３】
2009513565.tif 000021
【０２６７】
５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（１．０ｇ、２．５mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（２９０mg、０．２５mmol）、１−（トリメチルシリル）−１−プロピン（０．４４mL、３mmol）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（３mL、３mmol）を、窒素下、乾燥ＴＨＦ  ２０mLに加えた。反応混合物を、窒素下、５０℃で２２時間撹拌し、次にビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムジクロリド  １５０mg、１−（トリメチルシリル）−１−プロピン  ０．２２mL及びテトラブチルアンモニウムフルオリド  １．５mL、及びエタノール  ０．１mLを反応混合物に加えた。反応混合物を、窒素下、５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ4水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡＣに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカ（２％〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）１２５ｇのクロマトグラフィーに付して、５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−プロパ−１−イニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン  ９２５mgを得た。MS (M+H) = 313。
【０２６８】
実施例４：５−（５−シクロプロピルエチニル−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２６９】
【化２４】
2009513565.tif 000022
【０２７０】
５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（８７３ｇ、２mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１４０mg、０．２mmol）、及びＣｕＩ（１９mg、０．１mmol）を、窒素下、スクリューキャップフラスコ中の脱ガスしたジイソプロピルアミン  １５mLに加えた。エチニルシクロプロパン（０．２５mL、３mmol）を加え、フラスコを密閉し、７０℃に１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ＤＣＭに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカ（２％〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）１００ｇのクロマトグラフィーに付して、５−（５−シクロプロピルエチニル−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン  ６０５mgを得た。融点 225.5-226.8℃; MS (M+H) = 339。
適切な置換エチンを使用して、同様に調製したものは、
５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−フェニルエチニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン；融点 195.1-196.2℃；
５−［２−イソプロピル−４−メトキシ−５−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン；融点 174-175℃；
５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ピリジン−２−イルエチニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン；融点 222-223℃；
５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ピリジン−３−イルエチニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン；融点 210-211℃；
４  −［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−ブタ−３−イン−１−オール；融点 187-189℃；
５−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−ペンタ−４−インニトリル；融点 190-191℃；
５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ペンタ−１−イニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン；融点 182-183℃；
５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ピリジン−４−イルエチニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン；融点 227.8-228.3℃；
５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−チオフェン−３−イルエチニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン；融点 206.1-206.5℃；
５−［２−イソプロピル−４−メトキシ−５−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン；融点 204.1-205.1℃；
５−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−ペンタ−４−イン−１−オール；融点 169-17O℃；
５−［２−イソプロピル−４−メトキシ−５−（３−メチルアミノ−プロパ−１−イニル）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン；143-145 ℃；及び
３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−プロパ−２−イン−１−オール；融点 227-229℃
である。
【０２７１】
実施例５：５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−５−プロパ−１−イニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
この実施例で使用する合成手順をスキームＤにおいて概記する。
【０２７２】
【化２５】
2009513565.tif 000023
【０２７３】
工程１  ５−（４−フルオロ−５−ヨード−２−イソプロピル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（４００mg、１．５３mmol、実施例１の手順を使用して調製）を氷浴温度で乾燥ＴＨＦに溶解し、トリフルオロメチルスルホン酸（０．６７mL、７．６３mmol）を加えた。１０分間撹拌した後、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３７８ｇ、１．６８mmol）を少量ずつ加えた。氷浴を除去し、反応混合物を３時間撹拌した。次に、反応混合物を氷に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ（９５％：５％：１％  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ）のクロマトグラフィーに付して、５−（４−フルオロ−５−ヨード−２−イソプロピル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン  ３３８mgを得た。MS (M+H) = 389。
【０２７４】
工程２  ５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−５−プロパ−１−イニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例３の手順を使用して、５−（４−フルオロ−５−ヨード−２−イソプロピル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（MS (M+H) = 301）を、５−（４−フルオロ−５−ヨード−２−イソプロピル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンから製造した。
実施例１の工程８の手順を使用して、５−（４−フルオロ−５−ヨード−２−イソプロピル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンから同様に製造したものが、５−（５−エチニル−４−フルオロ−２−イソプロピル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンである。MS (M+H) = 289。
【０２７５】
実施例６：５−（２，５−ジエチニル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
この実施例で使用する合成手順をスキームＥにおいて概記する。
【０２７６】
【化２６】
2009513565.tif 000024
【０２７７】
工程１  ２，５−ジヨード−４−メトキシ−フェノール
１，４−ジヨード−２，５−ジメトキシ−ベンゼン（３．６５ｇ、９．３６mmol）をＤＣＭ  １００mLに加え、窒素下、氷浴温度で撹拌した。三臭化ホウ素（１０．３mL、１０．３mmol）を滴下し、反応混合物を氷浴温度で２０時間撹拌した。メタノールを滴下して反応をクエンチし、反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２，５−ジヨード−４−メトキシ−フェノール  ２．８６ｇを得た。MS (M+H) = 377。
【０２７８】
工程２  （２，５−ジヨード−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル
２，５−ジヨード−４−メトキシ−フェノール（２．８ｇ、７．５mmol）及び炭酸カリウム（２．１ｇ）を、窒素下、室温で、撹拌アセトン３０mLに加えた。ブロモアセトニトリル（０．５７５mL、８．２５mmol）を加え、反応混合物を６０℃に加熱し、窒素下、８時間撹拌し、次に、窒素下、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水に注ぎ、ＥｔＯＡＣに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカ（５％〜２０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）１５０ｇのクロマトグラフィーに付して、（２，５−ジヨード−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル  ２．８６ｇを得た。MS (M+H) = 416。
【０２７９】
工程３  ２−（２，５−ジヨード−４−メトキシ−フェノキシ）−ブタ−２−エンニトリル
（２，５−ジヨード−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル（２．８ｇ、６．７５mmol）及びtert−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（Bredrick試薬、７mL、３３．７mmol）を合わせ、窒素下、１０５℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮して、粗２−（２，５−ジヨード−４−メトキシ−フェノキシ）−ブタ−２−エンニトリル  ３．４７ｇを得て、それを直接下記の工程で使用した。
【０２８０】
工程４  ５−（２，５−ジヨード−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
２−（２，５−ジヨード−４−メトキシ−フェノキシ）−ブタ−２−エンニトリル（３．４７ｇ、６．７５mmol）及びアニリン塩酸塩（３．５ｇ、２７mmol）をエタノール２７mLに溶解した。反応混合物を８５℃に加熱し、窒素下、１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、メタノール（７．３mL）中の２５％ＮａＯＣＨ3、続いてグアニジン塩酸塩（３．２ｇ）及びエタノール（１０mL）を加えた。反応混合物を１００℃に２１時間加熱し、次に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５−（２，５−ジヨード−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン  １．２ｇを得た。MS (M+H) = 485。
【０２８１】
工程５  ５−（４−メトキシ−２，５−ビス−トリメチルシラニルエチニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
５−（２，５−ジヨード−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（１．２ｇ、２．５mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１７５mg、２．５mmol）、及びＣｕＩ（２５mg、０．１２５mmol）を乾燥ＴＨＦ  ７mLに加えた。トリメチルシリルアセチレン（０．４８mL、３．３mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（３．５mL）を加え、反応混合物を、窒素下、５０℃に２７時間加熱した。反応混合物を冷却し、１５％ＮＨ4Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡＣに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、モノアセチレン  ５−（２−ヨード−４−メトキシ−５−トリメチルシラニルエチニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン及び５−（５−ヨード−４−メトキシ−２−トリメチルシラニルエチニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンと共に、粗５−（４−メトキシ−２，５−ビス−トリメチルシラニルエチニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。この残渣をフラッシュシリカ（６：１：１  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ）１２５ｇのクロマトグラフィーに付して、５−（４−メトキシ−２，５−ビス−トリメチルシラニルエチニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン  ４５０mgを得た。MS (M+H) = 425。
【０２８２】
工程６  ５−（２，５−ジエチニル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
５−（４−メトキシ−２，５−ビス−トリメチルシラニルエチニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（４５０mg、１．０６mmol）及びフッ化カリウム（２４６mg、４．２mmol）を、窒素下、乾燥ＤＭＦ  ７mLに加えた。４８％ＨＢｒ  ２滴を加え、反応混合物を、窒素下、室温で４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡＣで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨから再結晶化して、５−（２，５−ジエチニル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン  ２２８ｇを得た。融点 = 163.2-164.1 ℃, MS (M+H) = 281。
【０２８３】
モノアセチレン  ５−（２−ヨード−４−メトキシ−５−トリメチルシラニルエチニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン及び５−（５−ヨード−４−メトキシ−２−トリメチルシラニルエチニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンを含有する工程５からの画分を、同様の方法で脱保護して、５−（５−エチニル−２−ヨード−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（MS (M+H) = 383）及び５−（２−エチニル−５−ヨード−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（MS (M+H) = 383）をそれぞれ得た。
【０２８４】
実施例７：５−（２，５−ジエチニル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン及び５−（５−エチニル−２−ヨード−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
この実施例で使用する合成手順をスキームＦにおいて概記する。
【０２８５】
【化２７】
2009513565.tif 000025
【０２８６】
工程１  ２，５−ジヨード−フェノール
ＤＣＭ  ４００mL中の３−ヨードフェニル（１１．０ｇ、５０mmol）及び酢酸銀（１０．０２ｇ、６０mmol）の懸濁液を、ヨウ素（１２．７ｇ、ＤＣＭ  ２５０mL中５０mmol）溶液の滴下により処理した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、次にセライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカ（ヘキサン中３０％ＤＣＭ）のクロマトグラフィーに付して、２，５−ジヨード−フェノール  ７．７ｇを得た。MS (M+H) = 346。
【０２８７】
工程２  （２，５−ジヨード−フェノキシ）−アセトニトリル
アセトニトリル７mL中の２，５−ジヨード−フェノール（３．９ｇ、１１．２８mmol）、ブロモアセトニトリル（２．０３ｇ、１６．９１mmol）及び炭酸カリウム（３．１１ｇ、２２．５５mmol）の混合物を、栓をしたフラスコに密閉し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡＣで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（３０％〜７０％ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン）のクロマトグラフィーに付して、（２，５−ジヨード−フェノキシ）−アセトニトリル  ２．７８ｇを得た。
【０２８８】
工程３  ５−（２，５−ジヨード−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
（２，５−ジヨード−フェノキシ）−アセトニトリル（１．１５ｇ、２．９９mmol）及びtert−ブトキシビス−（ジメチルアミノ）メタン（Bredrick試薬、２．０８ｇ、１１．９５mmol）の混合物を、窒素下、１００℃に１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣に、アニリン塩酸塩（１．１６２ｇ、８．９７mmol）及びＥｔＯＨ（２０mL）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、２０時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。エタノール７mL中の、グアニジン塩酸塩（１．４３ｇ、１４．９５mmol）及びメタノール中の２５％ＮａＯＣＨ3（３．３mL、１４．９５mmol）の混合物を残渣に加え、得られた混合物を、窒素下、１８時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡＣで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（０．１％ＮＨ4ＯＨを有するヘキサン中３０％ＣＨ2Ｃｌ2）のクロマトグラフィーに付して、５−（２，５−ジヨード−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン  ０．６４ｇを得た。融点 = 136-138 ℃、 MS (M+H) = 455。
【０２８９】
工程４  ５−（２，５−ビス−トリメチルシラニルエチニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン及び５−（２−ヨード−５−トリメチルシラニルエチニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
乾燥ＴＨＦ  １４mL中の５−（２，５−ジヨード−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（２．０４３ｇ、４．５mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（０．３１６ｇ、０．４５mmol）及びＣｕＩ（４３mg、０．２２５mmol）の混合物に、トリメチルシリルアセチレン（０．４４１ｇ、４．５mmol）、続いてジイソプロピルエチルアミン（７mL）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、５０℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ（０．１％ＮＨ4ＯＨを有するＣＨ2Ｃｌ2中４％ＭｅＯＨ）のクロマトグラフィーに付して、５−（２，５−ビス−トリメチルシラニルエチニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン  ０．３５０ｇを第１の画分として、及び５−（２−ヨード−５−トリメチルシラニルエチニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン  ０．４１ｇを第２の画分として得た。
【０２９０】
工程５  ５−（２，５−ジエチニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン及び５−（５−エチニル−２−ヨード−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＤＭＦ中の５−（２−ヨード−５−トリメチルシラニルエチニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．４ｇ、２．３６mmol）、フッ化カリウム（４１mｇ、７．０７mmol）及びＨＢｒ（４８％水溶液２滴）の混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡＣで希釈し、ＮＨ4ＯＨ  １mLで塩基性化した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ（０．１％ＮＨ4ＯＨを有するＣＨ2Ｃｌ2中４％ＭｅＯＨ）のクロマトグラフィーに付して、５−（５−エチニル−２−ヨード−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン  ０．３６ｇを得た。融点 = 156-159℃、 MS (M+H) = 352。
【０２９１】
５−（２，５−ビス−トリメチルシラニルエチニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンから同様に製造したものが、５−（２，５−ジエチニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンである。融点 = 125−129 ℃、 MS (M+H) = 251。
【０２９２】
実施例８：５−（５−ヨード−２−イソプロピル−３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
この実施例で使用する合成手順をスキームＧにおいて概記する。
【０２９３】
【化２８】
2009513565.tif 000026
【０２９４】
工程１  Ｎ−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
無水ＴＨＦ（９０mL）に溶解した３，５−ジメトキシアニリン（２０ｇ、１３１mmol）に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．６ｇ、１３．１mmol）及びエチルトリフルオロアセタート（４７mL、３９２mmol）を加えた。４８時間還流した後、冷却した反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（３００mL）と２Ｎ塩酸（１００mL）に分配した。酢酸エチル層を水（１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥し、濃縮して、Ｎ−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（３１．８ｇ、９８％）を淡黄色の固体として得た。
【０２９５】
工程２  Ｎ−（４−アセチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
氷浴中で冷却した無水ジクロロエタン（４５０mL）中のＮ−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（３１．８ｇ、１３０mmol）の溶液に、塩化スズ（IV）溶液（２９．９mL、２６０mmol、無水ジクロロエタン３０mLに溶解）を１０分間滴下した。反応温度を５℃より低く維持しながら、塩化アセチル（９．１mL、１３０mmol）をゆっくりと加えた。室温で３時間撹拌した後、反応物を氷浴中で冷却した。反応温度を２５℃より低く維持しながら、水（３００mL）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。残渣を、２０％〜３０％ヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（４−アセチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（４．８ｇ、１３％）を白色の固体として得た。
【０２９６】
工程３  １−（４−アミノ−２，６−ジメトキシ−フェニル）−エタノン
メタノール（９０mL）に溶解したＮ−（４−アセチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（４．３ｇ、１４．８mmol）に、無水炭酸カリウム（４．６７ｇ、３３．８mmol）を加えた。１８時間還流した後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。濃縮物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（４−アミノ−２，６−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（２．５ｇ、８７％）を淡黄色の固体として得た。
【０２９７】
工程４  ２−（４−アミノ−２，６−ジメトキシ−フェニル）−プロパン−２−オール
氷浴中で冷却した無水ＴＨＦ（２０mL）中の臭化メチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ、１６．８mL、５０．５mmol）の溶液に、反応温度を１０℃より低く維持しながら、１−（４−アミノ−２，６−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（２．１９ｇ、１１．２mmol、無水ＴＨＦ  ６５mLに溶解）を加えた。室温で４時間撹拌した後、１０％塩化アンモニウム（２０mL）を加え、その添加の間、反応温度を２０℃より低く維持した（氷浴を使用）。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥し、濾過し、濃縮して、２−（４−アミノ−２，６−ジメトキシ−フェニル）−プロパン−２−オール（２．２３ｇ、９４％）を淡黄色の固体として得た。
【０２９８】
工程５  ４−イソプロペニル−３，５−ジメトキシ−フェニルアミン
クロロホルム（１００mL）中の２−（４−アミノ−２，６−ジメトキシ−フェニル）−プロパン−２−オール（２．２ｇ、１０．４mmol）の溶液を一晩還流した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮して、４−イソプロペニル−３，５−ジメトキシ−フェニルアミンを得て、それを直接下記の工程で使用した。
【０２９９】
工程６  ４−イソプロピル−３，５−ジメトキシ−フェニルアミン
エタノール（２００mL）中の４−イソプロペニル−３，５−ジメトキシ−フェニルアミン（工程５から直接取得）の溶液を、１０％パラジウム担持炭触媒（２００mｇ）を使用して、Ｈ2ガス  １psigで、室温にて一晩水素化した。反応物をセライトを通して濾過し、パッドを更なるエタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、７０／３０  ヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−イソプロピル−３，５−ジメトキシ−フェニルアミン（１．４ｇ、６９％）を淡いピンク色の固体として得た。MS (M+H) = 196。
【０３００】
工程７  ５−ヨード−２−イソプロピル−１，３−ジメトキシ−ベンゼン
１５％塩酸（２０mL）中の４−イソプロピル−３，５−ジメトキシ−フェニルアミン（１．２８ｇ、６．５６mmol）の懸濁液に、０℃で、亜硝酸ナトリウム（０．５４ｇ、７．８７mmol、水４mLに溶解）を滴下した。２０分間撹拌した後、ヨウ化カリウム（１．０９ｇ、６．５６mmol、水４mLに溶解）を０℃でゆっくりと加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物をエーテルと１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液に分配した。エーテル層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを使用して乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサンを用いて溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、５−ヨード−２−イソプロピル−１，３−ジメトキシ−ベンゼン（８０７mｇ、４０％）を白色の固体として得た。MS (M+H) = 307。
【０３０１】
工程８  ５−ヨード−２−イソプロピル−３−メトキシ−フェノール
無水ＤＣＭ（２６mL）中の５−ヨード−２−イソプロピル−１，３−ジメトキシ−ベンゼン（８０５mｇ、２．６３mmol）の溶液に、０℃で、三臭化ホウ素（２．６３mL、２．６３mmol  ＤＣＭ中１Ｍ）を加え、その添加の間、反応温度を０℃に維持した。室温で１８時間撹拌した後、水（１０mL）を反応物にゆっくりと加えた。３０分間撹拌した後、ＤＣＭ層を回収し、無水硫酸マグネシウムを使用して乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。９０／１０  ヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、５−ヨード−２−イソプロピル−３−メトキシ−フェノール（６１２mｇ、８０％）を油状物として得た。MS (M+H) = 293。
【０３０２】
工程９  ５−（５−ヨード−２−イソプロピル−３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例６の工程２〜４の手順に従って、５−ヨード−２−イソプロピル−３−メトキシ−フェノールを５−（５−ヨード−２−イソプロピル−３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンに変換した。MS (M+H) = 401。
【０３０３】
実施例１０：製剤
様々な経路により送達するための医薬調製物を下表に示すように製剤化する。表で使用される「活性成分」または「活性化合物」は、式Ｉの化合物の一種以上を意味する。
【０３０４】
【表２】
2009513565.tif 000027
【０３０５】
成分を混合し、それぞれ約１００mg含めて、カプセル中に分配する。一つのカプセルは、およそ一日分の合計投薬量になるであろう。
【０３０６】
【表３】
2009513565.tif 000028
【０３０７】
成分を組合せ、メタノールなどの溶媒を使用し造粒する。次いで、その製剤を乾燥し、適切な打錠機で錠剤（活性化合物約２０mg含有）に成形する。
【０３０８】
【表４】
2009513565.tif 000029
【０３０９】
経口投与用懸濁液を作成するために成分を混合する。
【０３１０】
【表５】
2009513565.tif 000030
【０３１１】
注射用水の一部に活性成分を溶解する。次いで、十分な量の塩化ナトリウムを攪拌しながら混合して、溶液を等張にする。注射用水の残りで溶液を増量し、０．２μmメンブレンフィルターでろ過し、滅菌条件下でパッケージ化する。
【０３１２】
【表６】
2009513565.tif 000031
【０３１３】
スチームバスで成分を合わせて溶融混合し、全重量２．５ｇを含めて鋳型に注入する。
【０３１４】
【表７】
2009513565.tif 000032
【０３１５】
水を除く成分全てを合せて、攪拌しながら約６０℃に加熱する。次いで、約６０℃の十分な量の水を、勢いよく攪拌しながら、加え、成分を乳化させ、次いで十分な水を加えて約１００ｇにする。
【０３１６】
鼻内スプレー製剤
鼻内スプレー製剤として、約０．０２５〜０．５％の活性化合物を含む数種の水性懸濁液を調製する。製剤は、不活性成分、例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルナトリウムセルロース、デキストロースなどを場合により含む。ｐＨを調整するために塩酸を加えてよい。鼻内スプレー製剤は、典型的には、一作動につき約５０〜１００μlの製剤を送達する鼻内スプレー計量ポンプを通じて送達することができる。典型的な投薬スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０３１７】
実施例１１：Ｐ２Ｘ３／Ｐ２Ｘ２／３ＦＬＩＰＲ（蛍光分析イメージングプレートリーダー）アッセイ
ＣＨＯ−Ｋ１細胞に、クローン化した、ラットＰ２Ｘ３またはヒトＰ２Ｘ２／３の受容体サブユニットを形質移入しフラスコ中で継代培養した(passage)。ＦＬＩＰＲ実験の１８〜２４時間前に、フラスコから細胞を取り出し、遠心分離し、栄養培地に２．５×１０５細胞／mlで再懸濁させた。黒壁の９６ウェルプレートに５０，０００細胞／ウェルの密度で細胞を分注し、５％ＣＯ２中３７℃で終夜インキュベートした。実験当日、ＦＬＩＰＲ緩衝液（カルシウムおよびマグネシウム不含Ｈａｎｋ平衡塩類溶液、１０mM  ＨＥＰＥＳ、２mMＣａＣｌ２、２．５mMプロベネシド：ＦＢ）で、細胞を洗浄した。各ウェルに１００μlのＦＢおよび１００μlの蛍光色素Ｆｌｕｏ−３ＡＭ［２μM最終濃度］を入れた。３７℃での１時間の色素装着インキュベーション後、細胞をＦＢで４回洗浄し、最後の７５μl／ウェルのＦＢを各ウェルに残した。
【０３１８】
試験化合物（１０mMでＤＭＳＯに溶解し、ＦＢで連続希釈）またはビヒクルを各ウェルに加え（４倍液２５μl）、室温で２０分間平衡化させた。次いで、プレートをＦＬＩＰＲに入れ、１００μl／ウェルアゴニストまたはビヒクルを加える前に、１０秒間、基線蛍光測定（４８８nmで励起、５１０〜５７０nmで発光）を行った。アゴニストは、α，β−ｍｅＡＴＰの２倍液で、終濃度１μM（Ｐ２Ｘ３）または５μM（Ｐ２Ｘ２／３）にした。アゴニスト添加後、蛍光を１秒間隔でさらに２分間測定した。ＦＬＩＰＲ試験プレートの各ウェルに、イオノマイシン（５μM、終濃度）の最終添加を行って、細胞生存率および色素結合サイトゾルのカルシウムの最大蛍光を確立した。α，β−ｍｅＡＴＰの添加（試験化合物の非存在下および存在下）に応答するピーク蛍光を測定し、非線形回帰を使用して阻害曲線を生成した。正の対照として標準的Ｐ２ＸアンタゴニストであるＰＰＡＤＳを使用した。上記手順を使用し、本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３受容体活性を示した。上記アッセイを使用して、例えば、化合物、４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−２−エチニル−５−イソプロピル−フェノールは、Ｐ２Ｘ３受容体について、ｐＩＣ５０は約８．２４、そしてＰ２Ｘ２／３受容体について、約７．９９を示した。
【０３１９】
実施例１２：喘息および肺機能のインビボアッセイ
ＢＡＬｂ／ｃＪマウスを標準的免疫化プロトコルで免疫化する。手短に言えば、０日目および１４日目に、マウス（Ｎ＝８／群）を、ミョウバン中の卵白アルブミン（ＯＶＡ、１０μg）を腹腔内投与して免疫化する。次いで、２１日目および２２日目に、マウスをエアロゾル化したＯＶＡ（５％）で攻撃する。全て２０日目から始めて、動物にビヒクル（経口投与）または本発明の化合物（１００mg／kg経口投与）を与える。
【０３２０】
エアロゾルメタコリン攻撃に応答するＰｅｎＨを測定するために、２３日目にＢｕｘｃｏ系を使用して、肺機能を評価する。次いで、マウスを安楽死させ、研究の終わりに、血漿試料を採取する。
【０３２１】
実施例１３：容量誘発膀胱収縮アッセイ
雌Sprague Dawleyラット（２００〜３０Ｏｇ）にウレタン（１．５ｇ／kg、皮下投与）麻酔をかけた。動物を気管切開し、それぞれ、血圧を測定し、薬物投与するために、頚動脈および大腿静脈にカニューレ処置を行った。開腹手術を実施し、尿管を結紮し、結紮付近で横切した。絹の縫合糸で外部尿道口を結紮し、生理食塩水の注入および膀胱圧を測定するために、ドームを通じて膀胱にカニューレ処置を行った。１５〜３０分の安定化期間後、連続的容量誘発膀胱収縮（ＶＩＢＣ）が観察されるまで、膀胱にＲＴ生理食塩水を、１００μl／分で注入した。次いで、注入速度を３０分間、３〜５μl／分に下げた後、膀胱ドレーンを行い、３０分間休ませた。続く注入は全てを、低注入速度を３０分間ではなく１５分間だけ維持したことを除き、示されている通りに実施した。２本の連続基線を得るために、閾値容量（ＴＶ：一回目の排尿膀胱収縮を誘発するのに必要な容量）が１０％未満で変化するまで、膀胱の充填とドレーンのサイクルを繰り返し、収縮頻度は、遅い注入速度後、１０分間に収縮が２回以内であった。再現可能なＴＶおよびＶＩＢＣが確立されたならば、膀胱ドレーンを行い、次に予定する注入の開始３分前に、動物に薬物またはビヒクル（０．５ml／kg、静脈内投与）を投与した。
【０３２２】
実施例１４：ホルマリン疼痛アッセイ
雄Sprague Dawleyラット（１８０〜２２０ｇ）を個々のプレキシガラス製シリンダーに入れ、３０分間試験環境に慣れさせる。ビヒクル、薬物、または正の対照（モルヒネ２mg／kg）を５ml／kg皮下投与する。投薬１５分後、２６ゲージ針を使用し、右後肢足底表面にホルマリン（５％ｉｎ５０μl）を注射する。ラットは、直ちに観察チャンバーに戻す。チャンバー周囲に置いた鏡により、ホルマリンを注射した足の妨害されにない観察ができる。自動行動タイマーを使用し、観察者盲検によって、各動物の侵害防御的(nociphensive)挙動持続時間を記録する。延べ６０分間、後足舐めおよび後足振戦／後足挙上を５分２連（５min bin）で別々に記録する。０〜５分間に、舐めまたは振動に費やした秒の合計時間が初期相と考えられ、一方、後期相は、１５〜４０分間に、舐めまたは振動に費やした秒の合計と考えられる。血漿試料を採取する。
【０３２３】
実施例１５：結腸疼痛アッセイ
動物ケア施設で、成体雄Sprague Dawleyラット（３５０〜４２５ｇ：Ｈａｒｌａｎ、インディアナポリス、ＩＮ）を、一ケージにつき１〜２頭収容する。ラットを、ペントバルビタールナトリウムを腹腔内投与（４５mg／kg）することによって、深麻酔にする。電気筋運動記録（ＥＭＧ）を記録するために、外部斜筋系内に電極を入れ固定する。電極リードを皮下に通し、その後のアクセス用に、頚部首筋で生体外に露出させる(exteriorize)。術後、ラットを別々に収容し、試験前４〜５日間回復させる。
【０３２４】
柔軟性チューブの周囲に取り付けた、７〜８cm長の柔軟なラテックスバルーンの圧力制御膨張により、下行結腸および直腸を膨張させる。バルーンを潤滑にし、肛門から結腸に挿入し、尾の基部にバルーンカテーテルをテープ止めすることによって固定する。定圧空気貯蔵部にソレノイドゲートを開放することによって、結腸直腸膨満（ＣＲＤ）を達成する。結腸内圧力を制御し、圧力制御装置によって継続的にモニターする。内臓運動応答（ＶＭＲ）、腹部および後肢筋組織の収縮として、応答を数量化する。Spike 2ソフトウェア（Cambridge Electronic Design）を使用し、外部斜筋組織の収縮によって生じたＥＭＧ活性を数量化する。各膨満試行を６０秒間続け、ＥＭＧ活性は、膨満（基線）前２０秒間、膨満中２０秒間、および膨張後２０秒間で数量化される。ＣＲＤ（１０、２０、４０、および８０mmHg、２０秒、４分間隔）に応答する安定した基線は、いかなる処置前に、意識があり、鎮静状態にないラットにおいて得られる。
【０３２５】
初めに、急性内臓痛覚(nociception)モデル、ならびに経管針(gavage needle)を深さ約６cmに挿入して、結腸にザイモサン（１mL、２５mg／mL）を滴下注入する結腸内処置により生成される結腸過敏モデルにおいて、結腸膨満に対する応答への効果について、化合物を評価する。実験群は、それぞれ８頭のラットから構成される。
急性内臓痛覚：急性内臓痛覚について、薬物の効果を試験するために、基線応答が確立された後、薬物、ビヒクル、または正の対照（モルヒネ、２．５mg／kg）の３種の投薬の一種を投与し、膨満に対する応答を次の６０〜９０分にわたって追跡する。
【０３２６】
内臓過敏症：ザイモサンで結腸内処置後、薬物またはビヒクルの効果を試験するために、基線応答を確立した後、結腸内処置を施す。薬物試験４時間前に、膨満に対する応答を評価して、過敏性の存在を確立する。ザイモサン処置ラットでは、ザイモサン処置から４時間後に、薬物、ビヒクルまたは正の対照（モルヒネ、２．５mg／kg）の３種の投薬の一種を投与し、膨満に対する応答を、次の６０〜９０分かけて追跡する。
【０３２７】
実施例１６：坐骨神経の慢性圧縮損傷を有するラットでの冷感異痛(allodynia)
神経因性疼痛ラットの慢性圧縮損傷（ＣＣＩ）モデルを使用し、冷感異痛についての本発明の化合物の効果を定量し、ここで、金属プレート床および深さ１．５〜２．０cm、温度３〜４℃の水を備えた冷ウォーターバス中、冷感異痛を測定する（Gogasら，Analgesia, 1997, 3, 1-8）。具体的には、ＣＣＩラットに麻酔をかけ、坐骨神経三叉の場所を突き止め、三叉近位の坐骨神経周囲に、４つの結紮（４−０または５−０クロミック縫合糸）を配置する。次いで、ラットを手術から回復させる。術後４〜７日目に、初めに、個別に動物を冷ウォーターバスに入れ、１分間の間に、損傷を受けた足の総挙上回数を記録することによって、ラットの冷感誘発異痛を評価する。損傷を受けた足は水から持ち上げられる。歩行運動または身体位置直しに伴う足の挙上は記録しない。術後４〜７日目に、一分間に５回以上の挙上を示したラットは、冷感異痛を示していると考え、次の研究に使用する。急性研究では、試験３０分前に、ビヒクル、参照化合物または本発明の化合物を皮下（ｓ．ｃ．）投与する。７日間、約１２時間間隔（１日２回：ＢＩＤ）で、ビヒクル、参照または本発明の化合物を経口（ｐ．ｏ．）投与するという治療計画の最後の経口投与から、１４、２０または３８時間後に、冷感異痛について、本発明の化合物の反復投与の効果を定量する。
【０３２８】
実施例１７：Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスでの癌性骨疼痛
Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスの大腿骨末端に、２４７２個の肉腫細胞を髄内注射してから７日目〜１８日目に、骨疼痛について、本発明の化合物の効果を定量する。
【０３２９】
具体的には、髄内注射した後、骨に溶解性病変(lytic lesion)を形成することが既に分かっているＮＣＴＣ２４７２腫瘍細胞（アメリカ培養細胞系統保存機関、ＡＴＣＣ）を、ＡＴＣＣの指示に従って増殖維持する。麻酔をかけたＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスの大腿骨末端の骨髄腔に、約１０５個の細胞を直接注射する。およそ７日目から開始して、自発性侵害防御行動（たじろぐおよび守る）、触診−引き起こし侵害防御行動（たじろぐおよび守る）、強制的歩行防御および肢の使用について、マウスを評価する。７〜１５日目に一回の急性（ｓ．ｃ．）投与を行った後、本発明の化合物の効果を定量する。さらに、７、９、１１、１３および１５日目の一回目の投与から１時間以内に、７〜１５日目に、本発明の化合物の反復（１日２回：ＢＩＤ）投与の効果を定量する。
【０３３０】
本発明は、その具体的実施態様に言及して、記載されているが、当業者により、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変化がされ、同等なものが置き換えられうることが理解されるべきである。さらに、多くの修飾がされえ、特定の状況、物質、物質の組成、方法、一つ以上の工程を本発明の目的趣旨および範囲に適合させる。全ての該修飾も本明細書に添付する特許請求の範囲内にあるものと意図される。
【国際調査報告】
2009513565.tif 000039
2009513565.tif 000040
2009513565.tif 000041