(57)【要約】  生体界面への１つ又は複数の治療用活性物質の経皮送達のためのシステム、装置及び方法。経皮薬剤送達システムは、生体界面への１つ又は複数の治療用活性物質の送達のために動作可能である。当該システムは、作用側電極構造体、対向電極構造体、及び複数の官能基化マイクロニードルを包含する。【選択図】  図５Ａ
2009509634.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体界面への１つ又は複数の治療用活性物質の送達のための経皮薬剤送達システムであって、
第一の側面及び該第一の側面に対向する第二の側面を有する表面官能基化基体であって、前記表面官能基化基体は前記第一の側面から外側に突出する複数のマイクロニードルを有し、各マイクロニードルは流路を形成する外表面及び内表面を有し、前記流路は前記表面官能基化基体の前記第一の側面と前記第二の側面との間に流体連通を提供するように動作可能であり、前記内表面又は前記外表面のうちの少なくとも一方が１つ又は複数の官能基を含む前記表面官能基化基体を包含する、経皮薬剤送達システム。
【請求項２】
前記１つ又は複数の官能基が電荷官能基、疎水性官能基、親水性官能基、化学的反応性官能基、有機官能基及び生体適合性基から選択される、請求項１に記載の経皮薬剤送達システム。
【請求項３】
前記１つ又は複数の官能基が、次式Ｉのアルコキシシラン：
（Ｒ２）Ｓｉ（Ｒ１）３          （式Ｉ）
（式中、Ｒ１は、塩素、アセトキシ及びアルコキシから選択され、Ｒ２は、有機官能基、アルキル、アリール、アミノ、メタクリルオキシ及びエポキシから選択される）から選択される、請求項１に記載の経皮薬剤送達システム。
【請求項４】
前記表面官能基化基体がセラミック、金属、ポリマー、成形プラスチック及び超伝導ウエファから選択される少なくとも１つの材料を含む、請求項１に記載の経皮薬剤送達システム。
【請求項５】
前記表面官能基化基体が、エラストマー、エポキシフォトレジスト、ガラス、ガラスポリマー、ガラス／ポリマー材料、クロム、コバルト、金、モリブデン、ニッケル、ステンレス鋼、チタン、タングステン鋼、生分解性ポリマー、非生分解性ポリマー、有機ポリマー、無機ポリマー、ケイ素、二酸化ケイ素、ポリケイ素、ケイ素ベースの有機ポリマー、ケイ素ゴム、超伝導物質、又はそれらの組合せ、複合体及び合金から選択される少なくとも１つの材料を含む、請求項１に記載の経皮薬剤送達装置。
【請求項６】
少なくとも１つの作用側電極要素を包含する作用側電極構造体と、
少なくとも１つの対向電極要素を包含する対向電極構造体と
をさらに包含する、請求項１に記載の経皮薬剤送達システム。
【請求項７】
前記作用側電極構造体が、少なくとも１つの活性物質貯留槽をさらに包含し、
前記表面官能基化基体が前記作用側電極構造体と前記生体界面との間に配置され、前記少なくとも１つの作用側電極要素が前記複数のマイクロニードルを介して、前記生体界面に、前記少なくとも１つの活性物質貯留槽から活性物質を駆動するために起電力を提供するように動作可能である、請求項６に記載の経皮薬剤送達システム。
【請求項８】
前記少なくとも１つの活性物質貯留槽中に装填される１つ又は複数の活性物質をさらに包含する、請求項７に記載の経皮薬剤送達システム。
【請求項９】
前記１つ又は複数の治療用活性物質が陽イオン性活性物質、陰イオン性活性物質、イオン化可能活性物質又は中性活性物質から選択される、請求項７に記載の経皮薬剤送達システム。
【請求項１０】
前記１つ又は複数の活性物質が、鎮痛薬、麻酔薬、麻酔薬ワクチン、抗生物質、アジュバント、免疫アジュバント、免疫原、寛容原、アレルゲン、トル様受容体アゴニスト、トル様受容体アンタゴニスト、免疫調節物質、免疫応答物質、免疫刺激物質、特異的免疫刺激物質、非特異的免疫刺激物質及び免疫抑制物質、又はそれらの組合せから選択される、請求項７に記載の経皮薬剤送達システム。
【請求項１１】
前記１つ又は複数の治療用活性物質が陽イオン性であり、前記１つ又は複数の官能基が負荷電官能基の形態をとる、請求項７に記載の経皮薬剤送達システム。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの作用側電極要素及び前記少なくとも１つの対向電極要素と電気的に結合される電源をさらに包含する、請求項６に記載の経皮薬剤送達システム。
【請求項１３】
前記電源が化学電池、スーパーキャパシタ又はウルトラキャパシタ、燃料電池、二次電池、薄膜二次電池、ボタン電池、リチウムイオン電池、亜鉛空気電池及びニッケル水素電池のうちの少なくとも１つを包含する、請求項１２に記載の経皮薬剤送達システム。
【請求項１４】
外表面並びに内表面、第一の側面及び該第一の側面に対向する第二の側面を有する基体と、
前記基体の前記第一の側面から外側に突出する複数のマイクロニードルであって、各マイクロニードルは、近位端及び遠位端、該近位端と該遠位端との間に出てその間に流体連通を提供する流路を形成する外表面及び内表面を有する、複数のマイクロニードルと
を包含するマイクロニードル構造であって、前記マイクロニードルの少なくとも前記内表面が１つ又は複数の官能基で修飾される、マイクロニードル構造。
【請求項１５】
各マイクロニードルが実質的に中空であり、且つ実質的に円錐台環の形態である、請求項１４に記載のマイクロニードル構造。
【請求項１６】
前記複数のマイクロニードルが前記基体から一体形成される、請求項１４に記載のマイクロニードル構造。
【請求項１７】
前記複数のマイクロニードルがアレイの形態で配置される、請求項１４に記載のマイクロニードル構造。
【請求項１８】
前記基体の少なくとも前記内表面が十分な量の１つ又は複数の官能基で修飾される、請求項１４に記載のマイクロニードル構造。
【請求項１９】
前記基体が、セラミック、エラストマー、エポキシフォトレジスト、ガラス、ガラスポリマー、ガラス／ポリマー材料、金属（クロム、コバルト、金、モリブデン、ニッケル、ステンレス鋼、チタン、タングステン鋼）、成形プラスチック、ポリマー、生分解性ポリマー、非生分解性ポリマー、有機ポリマー、無機ポリマー、ケイ素、二酸化ケイ素、ポリケイ素、ケイ素ベースの有機ポリマー、ケイ素ゴム、超伝導物質（超伝導体ウエファー）、又はそれらの組合せ、複合体及び合金から選択される少なくとも１つの材料を含む、請求項１４に記載のマイクロニードル構造。
【請求項２０】
前記１つ又は複数の官能基が、電荷官能基、疎水性官能基、親水性官能基、化学的反応性官能基、有機官能基及び生体適合性基から選択される、請求項１４に記載のマイクロニードル構造。
【請求項２１】
生体界面への１つ又は複数の治療用活性物質の経皮送達を提供するためのイオントフォレーシス薬剤送達装置を形成する方法であって、
第一の側面及び該第一の側面に対向する第二の側面を有する基体上に内表面及び外表面を有する複数の中空マイクロニードル（該複数の中空マイクロニードルは実質的に前記基体の前記第一の側面上に形成される）を形成すること、
１つ又は複数の官能基を包含するように前記複数の中空マイクロニードルの少なくとも前記内表面を官能基化すること、及び
少なくとも１つの活性物質貯留槽及び少なくとも１つの作用側電極要素を包含し、該少なくとも１つの活性物質貯留槽は前記複数の中空マイクロニードルと流体連通しており、前記少なくとも１つの作用側電極要素は前記複数の中空マイクロニードルを介して、前記生体界面に前記少なくとも１つの活性物質貯留槽から活性物質を駆動するために起電力を提供するように動作可能である作用側電極構造体に前記基体を物理的に結合することを包含する、方法。
【請求項２２】
前記複数の中空マイクロニードルを形成することが、
前記基体の前記第一の側面上に前記複数の中空マイクロニードルの前記外表面をパターン形成するためのフォトレジストマスクを形成すること、
前記基体の前記第二の側面上に前記複数の中空マイクロニードルの前記内表面をパターン形成するためのフォトレジストマスクを形成すること、
前記基体の前記第二の側面上で前記複数の中空マイクロニードルの前記内表面をエッチングすること、及び
前記基体の前記第一の側面上で前記複数の中空マイクロニードルの前記外表面をエッチングすること
を包含する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記複数の中空マイクロニードルの少なくとも前記内表面を官能基化することが、
電荷官能基、疎水性官能基、親水性官能基、化学的反応性官能基、有機官能基及び水湿潤性基から選択される１つ又は複数の官能基を含むように前記複数の中空マイクロニードルの少なくとも前記内表面を修飾することを包含する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記複数の中空マイクロニードルの少なくとも前記内表面を官能基化することが、
少なくとも１つの官能基を含む１つ又は複数のシランカップリング剤をシラノールを生成するように加水分解すること、及び
前記複数の中空マイクロニードルの少なくとも前記内表面に前記シラノールを結合させることを包含する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記シランカップリング剤が、次式Ｉのアルコキシシラン：
（Ｒ２）Ｓｉ（Ｒ１）３          （式Ｉ）
（式中、Ｒ１は、塩素、アセトキシ及びアルコキシから選択され、Ｒ２は、有機官能基、アルキル、アリール、アミノ、メタクリルオキシ及びエポキシから選択される）から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記複数の中空マイクロニードルの少なくとも前記内表面を官能基化することが、
官能基及び結合基を含む有効量の官能基化剤を提供すること、及び
前記複数の中空マイクロニードルの少なくとも前記内表面に前記官能基化剤を結合させることを包含する、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は一般的に、イオントフォレーシスの分野に、さらに特定的には１つ又は複数の活性物質を生体界面に送達する官能基化マイクロニードル経皮薬剤送達システム、装置及び方法に関する。
【０００２】
［関連出願の相互参照］
本出願は、米国仮特許出願第６０／７２２，７８９号（２００５年９月３０日提出）（この記載内容はその全体において参照により本明細書中で援用される）の米国特許法第１１９条（e）項下での利益を主張する。
【０００３】
イオントフォレーシスは、同様に荷電された活性物質及び／又はそのビヒクルを含有するイオントフォレーシスチャンバに隣接した電極に電位を印加することにより、活性物質（例えば荷電物質、イオン化化合物、イオン性薬剤、治療薬、生体活性物質等）を生体界面（例えば皮膚、粘膜等）に運ぶために起電力及び／又は電流を用いる。
【０００４】
イオントフォレーシス装置は、典型的には、電源、例えば化学電池又は外部電源の反対極又は端子に各々接続される作用側電極構造体及び対向電極構造体を包含する。各電極構造体は、典型的には、起電力及び／又は電流を印加するためのそれぞれの電極要素を包含する。このような電極要素はしばしば、犠牲要素又は化合物、例えば銀又は塩化銀を含む。活性物質は陽イオン性又は陰イオン性のいずれでもあり得、電源は、活性物質の極性に基づいて適切な電圧極性を印加するように構成され得る。イオントフォレーシスは、有益には、活性物質の送達速度を増強するか又は制御するために用いられ得る。活性物質は、貯留槽、例えばキャビティ中に保存され得る（例えば米国特許第５，３９５，３１０号参照）。代替的には、活性物質は、多孔性構造又はゲルのような貯留槽中に保存され得る。イオン交換膜は、活性物質貯留槽と生体界面との間の極性選択的障壁として役立つように配置され得る。典型的には、一の特定の型のイオン（例えば荷電した活性物質）に関してのみ透過性の膜は、皮膚又は粘膜からの逆荷電イオンの逆流を防止する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
イオントフォレーシス装置の商業的受入れは、種々の因子、例えば製造コスト、保存寿命、貯蔵中の安定性、活性物質送達の効率及び／又は適時性、生物学的能力、及び／又は廃棄問題に依存する。イオントフォレーシス装置の商業的受入れは、例えば組織障壁を通過して薬剤を送達するそれらの能力にも依存する。例えば、皮膚の乏しい透過性を克服するための新規のアプローチを有することが望ましい。
【０００６】
本開示は、上記の１つ又は複数の欠点を克服し、そしてさらなる関連の利点を提供することに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様において、本発明の開示は、生体界面への１つ又は複数の治療用活性物質の送達のための経皮薬剤送達システムに関する。このシステムは、第一の側面及び第一の側面に対向する第二の側面を有する表面官能基化基体を包含する。表面官能基化基体は、第一の側面から外側に突出する複数のマイクロニードルを包含する。各マイクロニードルは、流路を形成する外表面及び内表面を包含する。流路は、表面官能基化基体の第一の側面と第二の側面との間に流体連通を提供するように動作可能である。マイクロニードルの内表面又は外表面のうちの少なくとも一方は、１つ又は複数の官能基を含む。
【０００８】
別の態様では、本発明の開示は、マイクロニードル構造に関する。マイクロニードル構造は、外表面及び内表面、第一の側面及び第一の側面に対向する第二の側面を有する基体を包含する。マイクロニードル構造はさらに、基体の第一の側面から外側に突出する複数のマイクロニードルを包含する。各マイクロニードルは、近位端及び遠位端、近位端と遠位端との間に出てその間に流体連通を提供する流路を形成する外表面及び内表面を包含する。いくつかの実施の形態では、マイクロニードルの少なくとも内表面が１つ又は複数の官能基で修飾される。
【０００９】
さらに別の態様では、本発明の開示は、生体界面への１つ又は複数の治療用活性物質の経皮送達を提供するためのイオントフォレーシス薬剤送達装置を形成する方法に関する。この方法は、第一の側面及び第一の側面に対向する第二の側面を有する基体上に内表面及び外表面を有する複数の中空マイクロニードルを形成すること（複数の中空マイクロニードルは実質的に、基体の第一の側面上に形成される）を包含する。この方法はさらに、１つ又は複数の官能基を含むように複数の中空マイクロニードルの少なくとも内表面を官能基化することを包含する。いくつかの実施の形態では、この方法はさらに、基体を作用側電極構造体と物理的に結合することを包含し、作用側電極構造体は、少なくとも１つの活性物質貯留槽及び少なくとも１つの作用側電極要素を包含し、少なくとも１つの活性物質貯留槽は、複数の中空マイクロニードルと流体連通し、少なくとも１つの作用側電極要素は、複数の中空マイクロニードルを介して、生体界面に少なくとも１つの活性物質貯留槽から活性物質を駆動するために起電力を提供するように動作可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
添付の図面中では、同一参照番号は類似の要素又は作用を示す。添付の図中の要素のサイズ及び相対位置は、必ずしもスケール通りには描かれていない。例えば、種々の要素の形状及び角度はスケール通りには描かれていないし、これらの要素のいくつかは、添付の図面を見やすくするために随意に拡大され、配置される。さらに、図示される要素の特定の形状は、その特定の要素の実際の形状に関する何らの情報をも伝えるよう意図されておらず、専ら添付の図面中での認識を容易にするために選択されている。
【００１１】
下記において、或る種の特定の詳細は、種々の開示実施形態の十分な理解を提供するために含まれる。しかしながら、実施形態は１つ又は複数のこれらの特定の詳細なしに、或いは他の方法、構成成分、材料等を用いて実行され得ると当業者は認識する。その他の場合、イオントフォレーシス装置に関連した電圧及び／又は電流調整器を含むがこれには限定されない既知の構造物は、実施形態の不必要に曖昧な記述を避けるために詳細に示されても記載されてもいない。
【００１２】
文脈から他の解釈が必要とされない限り、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通して、「含む（comprise）」という語及びその変形、例えば「含む（comprises）」及び「含む（comprising）」は、公然の包括的意味で、「包含するが、限定されない」と解釈されるべきである。
【００１３】
本明細書全体を通して、「一実施形態」又は「１つの実施形態」又は「別の実施形態において」という言及は、実施形態に関連して記載される特定の関連のある特徴、構造又は特質が少なくとも１つの実施形態に包含されるということを意味する。したがって本明細書全体を通して種々の箇所における「一実施形態における」又は「１つの実施形態における」又は「別の実施形態における」という語句の出現は、必ずしもすべてが同一実施形態を指すわけではない。さらに、特定の特徴、構造又は特質は、１つ又は複数の実施形態において任意の好適な態様で組合せられ得る。
【００１４】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、複数の指示物を包含するということに留意すべきである。したがって例えば「電極要素」を含めたイオントフォレーシス装置への言及は、単一電極要素、或いは２つ以上の電極要素を包含する。「又は」という用語は一般的に、はっきりと別記しない限り、「及び／又は」を含めた意味で用いられるということにも留意すべきである。
【００１５】
本明細書中で用いる場合、「膜」という用語は、透過性である場合も、透過性でない場合もある境界、層、障壁、又は物質を意味する。「膜」という用語はさらに、界面を指し得る。別記しない限り、膜は、固体、液体又はゲルの形態をとり得るし、そして明確な格子、非架橋構造又は架橋構造を有しても、有しなくてもよい。
【００１６】
本明細書中で用いる場合、「イオン選択膜」という用語は、イオンに対して実質的に選択性であり、或る種のイオンを通すが、他のイオンの通過を遮断する膜を意味する。イオン選択膜は、例えば電荷選択膜の形態をとり得、又は半透性膜の形態をとり得る。
【００１７】
本明細書中で用いる場合、「電荷選択膜」という用語は、主にイオンにより保有される極性又は電荷に基づき、イオンを実質的に通過及び／又は実質的に遮断する膜を意味する。電荷選択膜は典型的にはイオン交換膜を指し、そしてこれらの用語は、本明細書中で及び添付の特許請求の範囲において互換的に用いられる。電荷選択膜又はイオン交換膜は、陽イオン交換膜、陰イオン交換膜及び／又は両極性膜の形態をとり得る。陽イオン交換膜は、陽イオンの通過を実質的に許容し、そして陰イオンを実質的に遮断する。市販の陽イオン交換膜の例としては、ＮＥＯＳＥＰＴＡ、ＣＭ−１、ＣＭ−２、ＣＭＸ、ＣＭＳ及びＣＭＢ（株式会社トクヤマ）の呼称で入手可能なものが挙げられる。逆に陰イオン交換膜は、陰イオンの通過を実質的に許容し、そして陽イオンを実質的に遮断する。市販の陰イオン交換膜の例としては、ＮＥＯＳＥＰＴＡ、ＡＭ−１、ＡＭ−３、ＡＭＸ、ＡＨＡ、ＡＣＨ及びＡＣＳ（同じく株式会社トクヤマ）の呼称で入手可能なものが挙げられる。
【００１８】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「両極性膜」という用語は、２つの異なる電荷又は極性に対して選択的である膜を意味する。別記しない限り、両極性膜は、一体膜構造、多重膜構造又は積層膜の形態をとり得る。一体膜構造は、陽イオン交換物質又は基を含む第一の部分と、陰イオン交換物質又は基を含む第一の部分と向き合った第二の部分とを包含し得る。多重膜構造（例えば二重皮膜構造）は、陰イオン交換膜に積層されるか又はそうでなければ結合される陽イオン交換膜を含み得る。陽イオン及び陰イオン交換膜は最初に異なる構造物として出発し、そしてその結果生じる両極性膜の構造中でそれらの弁別性を保持し得るか、又は保持し得ない。
【００１９】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「半透性膜」という用語は、イオンのサイズ又は分子量に基づいて実質的に選択的である膜を意味する。したがって半透性膜は、第一の分子量又はサイズのイオンを実質的に通す一方で、第一の分子量又はサイズより大きい第二の分子量又はサイズのイオンの通過を実質的に遮断する。或る実施形態では、半透性膜は、第一の速度で或る分子の通過を許容し、或る他の実施形態では、第一の速度と異なる第二の速度で或る他の分子の通過を許容し得る。さらなる実施形態では、「半透性膜」は或る種の選択された分子のみの通過を許容する選択的透過性膜の形態をとり得る。
【００２０】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「多孔性膜」という用語は、問題のイオンに関して実質的に選択的ではない膜を意味する。例えば多孔性膜は、極性に基づいて実質的に選択的でなく、且つ対象の要素又は化合物の分子量又はサイズに基づいて実質的に選択的でないものである。
【００２１】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「ゲルマトリクス」という用語は、三次元網目構造、固体中の液体のコロイド懸濁液、半固体、架橋ゲル、非架橋ゲル、ゼリー様状態等の形態をとる貯留槽の型を意味する。いくつかの実施形態では、ゲルマトリクスは、絡み合い高分子（例えば円柱状ミセル）の三次元網目構造から生じ得る。いくつかの実施形態では、ゲルマトリクスは、ヒドロゲル、オルガノゲル等を包含し得る。ヒドロゲルは、例えばゲルの形態で実質的に水で構成される架橋親水性ポリマーの三次元網目構造を指す。ヒドロゲルは、正味正電荷又は負電荷を有し得るか、又は中性であり得る。
【００２２】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「貯留槽」という用語は、液体状態、固体状態、気体状態、混合状態及び／又は遷移状態で、要素、化合物、製剤組成物、活性物質等を保有するための任意の形態のメカニズムを意味する。例えば別記しない限り、貯留槽は、一構造物により形成される１つ又は複数のキャビティを含み得るし、そしてこのようなものが少なくとも一時的に要素又は化合物を保有し得る場合には、１つ又は複数のイオン交換膜、半透性膜、多孔性膜及び／又はゲルを含み得る。典型的には、貯留槽は、生体界面への起電力及び／又は電流による生物学的活性物質の放出の前に、このような物質を保有する役割を果たす。貯留槽は、電解質溶液も保有し得る。
【００２３】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「活性物質（active agent）」という用語は、任意の宿主、動物、脊椎動物又は無脊椎動物、例えば魚類、哺乳類、両生類、爬虫類、鳥類及びヒトからの生物学的応答を引き出す化合物、分子又は治療物質を指す。活性物質の例としては、治療用物質、薬学的物質、調合薬（例えば薬剤、治療用化合物、薬学的塩等）、非調合薬（例えば化粧用物質等）、ワクチン、免疫学的作用物質、局所麻酔薬又は全身麻酔薬又は鎮痛剤、抗原又はタンパク質又はペプチド、例えばインスリン、化学療法薬、抗腫瘍薬が挙げられる。いくつかの実施形態では、「活性物質」という用語はさらに、活性物質、並びにその薬理学的活性塩、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、類縁体等を指す。いくつかのさらなる実施形態では、活性物質としては、少なくとも１つのイオン性、陽イオン性、イオン化可能及び／又は中性治療薬及び／又はそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。さらに他の実施形態では、活性物質は、水性媒質中で正に荷電され及び／又は正電荷を生じ得る１つ又は複数の「陽イオン性活性物質」を含み得る。例えば多数の生物学的活性物質は、陽性イオンに容易に転化可能であるか又は水性媒質中で正荷電イオン及び対イオンに解離し得る官能基を有する。その他の活性物質は、分極されるか又は分極可能であり、即ち別の部分に比べてある部分で極性を示す。例えばアミノ基を有する活性物質は、典型的には、固体状態でアンモニウム塩形態をとり、そして適切なｐＨの水性媒質中で遊離アンモニウムイオン（ＮＨ４＋）に解離することができる。「活性物質」という用語は、電気浸透圧流により送達され得る電気的に中性な作用物質、分子又は化合物も指す。電気的に中性な作用物質は、典型的には、例えば電気泳動中の溶媒の流れにより運ばれる。したがって適切な活性物質の選択は、当業者の知識内である。
【００２４】
このような活性物質の非限定的な例としては、リドカイン、アルチカイン及び−カイン群の他のもの、モルヒネ、ヒドロモルホン、フェンタニル、オキシコドン、ヒドロコドン、ブプレノルフィン、メタドン及び同様のオピオイドアゴニスト、コハク酸スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタンＨＣｌ、安息香酸リザトリプタン、リンゴ酸アルモトリプタン、コハク酸フロバトリプタン及び他の５−ヒドロキシトリプタミン１受容体サブタイプアゴニスト、レシキモド（resiquimod）、イミキモド（imiquidmod）並びに同様のＴＬＲ７及びＴＬＲ８のアゴニスト及びアンタゴニスト、ドンペリドン、塩酸グラニセトロン、オンダンセトロン及びこのような鎮吐剤、酒石酸ゾルピデム及び同様の睡眠剤、Ｌ−ドーパ及び他の抗パーキンソン病薬、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、クロザピン及びジプラシドン並びに他の精神安定剤、エクセナチド等の糖尿病薬、並びに肥満及び他の疾患の治療用のペプチド及びタンパク質が挙げられる。
【００２５】
いくつかの実施形態において、１つ又は複数の活性物質は、鎮痛薬、麻酔薬、麻酔薬ワクチン、抗生剤、アジュバント、免疫学的アジュバント、免疫原、寛容原、アレルゲン、トル様受容体アゴニスト、トル様受容体アンタゴニスト、免疫調節物質、免疫応答物質、免疫刺激物質、特異的免疫刺激物質、非特異的免疫刺激物質、及び免疫抑制物質、又はこれらの組合せから選択されてもよい。
【００２６】
麻酔活性物質又は鎮痛薬のさらなる非限定的な例としては、アンブカイン、アメトカイン、ｐ−アミノ安息香酸イソブチル、アモラノン、アモキセカイン、アミロカイン、アプトカイン、アザカイン、ベンカイン、ベノキシネート、ベンゾカイン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアラニルベンゾカイン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシルベンゾカイン、グリシルベンゾカイン、β−アドレナリン受容体アンタゴニストベトキシカイン、ブメカイン、ブピバカイン（bupivicaine）、レボブピバカイン（levobupivicaine）、ブタカイン、ブタンベン、ブタニリカイン、ブテタミン、ブトキシカイン、メタブトキシカイン、カルビゾカイン（carbizocaine）、カルチカイン、セントブクリジン（centbucridine）、セパカイン（cepacaine）、セタカイン（cetacaine）、クロロプロカイン、コカエチレン、コカイン、プソイドコカイン、シクロメチカイン、ジブカイン、ジメチソキン、ジメトカイン、ジペロドン、ジクロニン、エコグニン（ecognine）、エコゴニジン（ecogonidine）、アミノ安息香酸エチル、エチドカイン、ユープロシン、フェナルコミン、フォモカイン、ヘプタカイン、ヘキサカイン、ヘキソカイン、ヘキシルカイン、ケトカイン、ロイシノカイン、レボキサドロール、リグノカイン、ロツカイン、マーカイン、メピバカイン、メタカイン、塩化メチル、ミルテカイン、ネパイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセタゼイン、パレントキシカイン（parenthoxycaine）、ペンタカイン、フェナシン、フェノール、ピペロカイン、ピリドカイン、ポリドカノール、ポリカイン、プリロカイン、プラモキシン、プロカイン（ノボカイン（登録商標））、ヒドロキシプロカイン、プロパノカイン、プロパラカイン、プロピポカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、カタカイン、リノカイン、リソカイン、ロドカイン、ロピバカイン、サリチルアルコール、テトラカイン、ヒドロキシテトラカイン、トリカイン（tolycaine）、トラペンカイン、トリカイン（tricaine）、トリメカイン、トロパコカイン、ゾラミン、これらの薬学的に許容可能な塩、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００２７】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「対象（subject）」という用語は、一般的に、任意の宿主、動物、脊椎動物又は無脊椎動物を指し、そして魚類、哺乳類、両生類、爬虫類、鳥類及び特にヒトを含む。
【００２８】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「官能基」という用語は一般に、物（例えば表面、分子、ポリマー、物質、粒子、ナノ粒子等）に特定の特性又は特別な機能を付与する化学基を指す。例えば化学基の例としては、その官能基を含む物に或る種の特徴的特質を付与する原子、原子の配置、原子分子、部分等の会合基、が挙げられる。例示的な特徴的特質及び／又は機能としては、化学的特性、化学反応特性、会合特性、静電的相互作用特性、結合特性、生体適合特性等が挙げられる。いくつかの実施形態では、官能基としては、１つ又は複数の非極性、親水性、疎水性、親有機性、親油性、疎油性、酸性、塩基性、中性等の官能基が挙げられる。
【００２９】
本明細書中及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「官能基化表面」という用語は一般的に、複数の官能基がその上に存在するように修飾された表面を指す。処理方法は、例えば合成されるべき化学化合物の性質、並びに表面の性質及び組成によって変わる。いくつかの実施形態では、表面は、表面に、例えば非極性、親水性、疎水性、親有機性、親油性、疎油性、酸性、塩基性、中性の特性、透過性増大又は低減等、及び／又はそれらの組合せを含む特性の１つ又は複数を付与するために選択される官能基を含み得る。
【００３０】
本明細書中及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「錐台（単数）」又は「錐台（複数）」という用語は一般的に、軸方向断面（一般的に漸減する）を有する任意の構造を指す。錐台構造は、断続的に又は一般的には連続的に上端から下端に漸減する断面を有し得る。典型的な錐台は一般的に、幅広端及び狭い端を含む。例えば角錐台は、その頂点部分を欠くピラミッドに類似し得る。いくつかの実施形態では、「錐台」という用語は、実質的に任意の形状、例えば円形、三角形、正方形、長方形、多角形等、並びに他の対称及び非対称形状の断面を有する構造を包含する。錐台はさらに、実質的に円錐形構造及び錐台円錐形構造、並びに切子面構造、例えば擬角柱、多面体、ピラミッド形体、角柱、楔形体等を包含し得る。
【００３１】
本明細書中で提示される見出しは、便宜上に過ぎず、実施形態の範囲又は意味を説明するものではない。
【００３２】
図１Ａ及び図１Ｂは、対象に１つ又は複数の活性物質を送達するための例示的な経皮薬剤送達システム６を示す。システム６は、それぞれ作用側電極構造体１２及び対向電極構造体１４並びに一体化電源１６、及び１つ又は複数の表面官能基化基体１０（複数のマイクロニードル１７を含む）を含めたイオントフォレーシス装置８を包含する。作用側電極構造体１２及び対向電極構造体１４は、イオントフォレーシスにより、生体界面１８（例えば皮膚又は粘膜の一部）に作用側電極構造体１２中に含入される活性物質を供給するために一体化電源１６と電気的に結合可能である。
【００３３】
図２Ａ、図２Ｂ、図３Ａ及び図３Ｂに示したように、表面官能基化基体１０は、第一の側面１０２、及び第一の側面１０２と対向する第二の側面１０４を包含する。表面官能基化基体１０の第一の側面１０２は、表面官能基化基体１０の第一の側面１０２から外側に突出する複数のマイクロニードル１０６を包含する。表面官能基化基体１０は、マイクロニードル１０６を製造するのに適した任意の材料、例えばセラミック、エラストマー、エポキシフォトレジスト、ガラス、ガラスポリマー、ガラス／ポリマー材料、金属（例えばクロム、コバルト、金、モリブデン、ニッケル、ステンレス鋼、チタン、タングステン鋼等）、成形プラスチック、ポリマー、生分解性ポリマー、非生分解性ポリマー、有機ポリマー、無機ポリマー、ケイ素、二酸化ケイ素、ポリケイ素、ケイ素ベースの有機ポリマー、ケイ素ゴム、超伝導物質（例えば超伝導ウエファ等）等、並びにそれらの組合せ、複合体及び／又は合金を含み得る。表面官能基化基体１０は、任意の幾何学的形態、例えば円形、三角形、正方形、長方形、多面体、規則的又は不規則形態等をとり得る。一実施形態では、表面官能基化基体１０は、セラミック、金属、ポリマー、成形プラスチック、超伝導ウエファ等、並びにそれらの組合せ、複合体及び／又は合金から選択される少なくとも１つの材料を含む。
【００３４】
図３Ａ及び図３Ｂを特に参照すると、いくつかの実施形態では、基体１０は、マイクロニードル構造１００ｃの形態をとる。マイクロニードル構造１００ｃは、外表面１０２ａ及び内表面１０４ａ、第一の側面１０２並びに第一の側面１０２に対向する第二の側面１０４を有する基体１０を包含する。マイクロニードル構造１００ｃはさらに、基体１０の第一の側面１０２から外側に突出する複数のマイクロニードル１０６（１つを図３Ａ及び図３Ｂに示す）を包含する。各マイクロニードル１０６は、近位端１１０及び遠位端１０８、それぞれ近位端１１０と遠位端１０８との間に出てその間に流体連通を提供する流路１１６を形成する内表面１１４及び外表面１１２を包含する。いくつかの実施形態では、マイクロニードルの少なくとも内表面１１４は、１つ又は複数の官能基で修飾される。いくつかの他の実施形態では、基体の少なくとも内表面１０４ａは、十分な量の１つ又は複数の官能基で修飾される。いくつかの実施形態では、各マイクロニードル１０６は実質的に中空であり、各マイクロニードル１０６は実質的に円錐台環の形態である。いくつかのさらなる実施形態では、複数のマイクロニードル１０６は、基体１０から一体形成される。
【００３５】
マイクロニードル１０６は、１つ又は複数のアレイ１００ａ、１００ｂの一部として独立して提供されるか又は形成され得る（図２Ａ及び図２Ｂ）。いくつかの実施形態では、マイクロニードル１０６は、基体１０から一体形成される。マイクロニードル１０６は、固体の透過性形態、固体の半透性形態、及び／又は固体の非透過性形態をとり得る。いくつかの他の実施形態では、固体の非透過性マイクロニードルはさらに、１つ又は複数の活性物質の経皮送達を手助けするために、それらの外表面に沿った溝を含み得る。いくつかの他の実施形態では、マイクロニードル１０６は、中空マイクロニードルの形態をとり得る（例えば図３Ａ及び図３Ｂに示すように）。いくつかの実施形態では、中空マイクロニードルは、イオン交換物質、イオン選択性物質、透過性物質、半透性物質、固体物質等で充填され得る。
【００３６】
マイクロニードル１０６は、例えば種々の薬学的組成物、分子、化合物、活性物質等を、生体界面、例えば皮膚又は粘膜を介して生きている身体に送達するために用いられる。或る種の実施形態では、薬学的組成物、分子、化合物、活性物質等は、生体界面に又はそれを通して送達され得る。例えば薬学的組成物、分子、化合物、活性物質等の皮膚を介した送達に際しては、マイクロニードル１０６（独立した、又はアレイ１００ａ、１００ｂでの）の長さ、及び／又は挿入深度は、薬学的組成物、分子、化合物、活性物質等の投与が表皮中だけ、表皮を通して真皮へ、或いは、皮下へであるかを制御するために用いられ得る。或る種の実施形態では、マイクロニードル１０６は、高分子量活性物質、例えばタンパク質、ペプチド及び／又は核酸を含むもの、並びにその対応する組成物を送達するために有用であり得る。例えば流体がイオン性溶液である或る種の実施形態では、マイクロニードル１０６は、電源１６とマイクロニードル１０６の先端との間の電気的連続性を提供し得る。いくつかの実施形態では、マイクロニードル１０６（独立した、又はアレイ１００ａ、１００ｂでの）は、中空開口を介して、固体透過性又は半透性物質を介して、若しくは外部溝を介して、流体を分配し、送達し、及び／又はサンプリングするために用いられ得る。マイクロニードル１０６はさらに、本明細書中に開示されるようなイオントフォレーシス方法により、薬学的組成物、分子、化合物、活性物質等を分配し、送達し、及び／又はサンプリングするために用いられ得る。
【００３７】
したがって或る種の実施形態では、例えば複数のマイクロニードル１０６（アレイ１００ａ、１００ｂでの）は有益には、経皮薬剤送達システム６の最外部生体界面接触表面上に形成され得る。いくつかの実施形態では、このようなシステム６により送達されるか又はサンプリングされる薬学的組成物、分子、化合物、活性物質等は、例えば高分子量活性物質、例えばタンパク質、ペプチド及び／又は核酸を含み得る。
【００３８】
図２Ａ及び図２Ｂに示したように、いくつかの実施形態では、複数のマイクロニードル１０６は、マイクロニードルアレイ１００ａ、１００ｂの形態をとり得る。マイクロニードルアレイ１００ａ、１００ｂは、種々の構成及びパターンで、例えば長方形、正方形、円形（図２Ａに示したような）、三角形、多角形、規則的又は不規則的形状等で配置され得る。マイクロニードル１０６及びマイクロニードルアレイ１００ａ、１００ｂは、種々の材料、例えばセラミック、エポキシフォトレジスト、ガラス、ガラスポリマー、ガラス／ポリマー材料、金属（例えばクロム、コバルト、金、モリブデン、ニッケル、ステンレス鋼、チタン、タングステン鋼等）、成形プラスチック、ポリマー、生分解性ポリマー、非生分解性ポリマー、有機ポリマー、無機ポリマー、ケイ素、二酸化ケイ素、ポリケイ素、ケイ素ゴム、ケイ素ベースの有機ポリマー、超伝導物質（例えば超伝導体ウエファ等）等、並びにそれらの組合せ、複合体及び／又は合金から製造され得る。マイクロニードル１０６を製造するための技法は当該技術分野で既知であり、例としては電着、レーザー穿孔ポリマー金型上への電着、レーザー切断及びレーザー研磨、レーザー微細機械加工、表面微細機械加工、ソフトリソグラフィー、Ｘ線リソグラフィー、ＬＩＧＡ技法（例えばＸ線リソグラフィー、電気めっき及び成形）、射出成形、従来のケイ素ベースの製造法（例えば誘導結合プラズマエッチング、ウエットエッチング、等方性及び異方性エッチング、等方性ケイ素エッチング、異方性ケイ素エッチング、異方性ＧａＡｓエッチング、高深度反応性イオンエッチング、ケイ素等方性エッチング、ケイ素バルク微細機械加工等）、相補対称／金属酸化膜半導体（ＣＭＯＳ）技術、高深度Ｘ線曝露技法等が挙げられる（例えば米国特許第６，２５６，５３３号、同第６，３１２，６１２号、同第６，３３４，８５６号、同第６，３７９，３２４号、同第６，４５１，２４０号、同第６，４７１，９０３号、同第６，５０３，２３１号、同第６，５１１，４６３号、同第６，５３３，９４９号、同第６，５６５，５３２号、同第６，６０３，９８７号、同第６，６１１，７０７号、同第６，６６３，８２０号、同第６，７６７，３４１号、同第６，７９０，３７２号、同第６，８１５，３６０号、同第６，８８１，２０３号、同第６，９０８，４５３号及び同第６，９３９，３１１号参照）。その中の教示のいくつか又はすべてが、マイクロニードル装置、それらの製造、及びイオントフォレーシス用途におけるそれらの使用に適用され得る。いくつかの技法において、マイクロニードル１０６の物理学的特質は、例えば陽極処理条件（例えば電流密度、エッチング時間、ＨＦ濃度、温度、バイアス設定等）、並びに基体特質（例えばドーピング密度、ドーピング配向等）によって変わる。
【００３９】
図３Ａ及び図３Ｂに示したように、いくつかの実施形態では、各マイクロニードル１０６は、近位端１０８、遠位端１１０、外表面１１２及び内表面１１４を包含する。マイクロニードル１０６の内表面１１４は、近位端１０８と遠位端１１０との間を出て、その間に流体連通を提供する流路１１６を形成する。複数のマイクロニードル１０６の外表面１１２は、表面官能基化基体１０の第一の側面１０２の一部を含み、複数のマイクロニードル１０６の内表面１１４は、表面官能基化基体１０の第二の側面１０４の一部を含む。
【００４０】
図４Ａ〜図４Ｆに示したように、遠位端１１０、外表面１１２及び内表面１１４は各々、種々の形状及び形態をとり得る。例えばマイクロニードル１０６の遠位端１１０は、鋭利であるか又は鈍い可能性があり、斜角化、放物線状、平坦先端、鋭利先端、鈍先端化、丸み（radius）先端化、鑿様、先細化、及び／又は先細円錐様形態をとり得る。外表面１１２を含めたマイクロニードルの外部形状は、任意の形態、例えば直円柱、斜円柱、円柱、多角形円柱、錐台、斜錐台、規則的又は不規則形状等をとり得る。
【００４１】
内表面１１４により形成される流路１１６は、任意の形態、例えば直円柱、斜円柱、円柱、多角形円柱、錐台、斜錐台等の形態をとり得る。流路１１６は、それがマイクロニードル１０６の遠位端１１０及び近位端１１２間に流体連通を提供するように動作可能である限り、規則的又は不規則形状の形態もとり得る。いくつかの実施形態では、複数のマイクロニードル１０６は、中空微細毛管の形態をとり得る。
【００４２】
マイクロニードル１０６は、薬学的組成物、分子、化合物、活性物質等のその透過性及び経皮輸送を増大するために皮膚の外層に貫入するような大きさにされ、造形され得る。いくつかの実施形態では、マイクロニードル１０６は、生体界面（例えば対象の皮膚又は粘膜等）に挿入するために適切な外形及び十分な強度を有するような大きさにされ、造形され、それにより薬学的組成物、分子、化合物、活性物質等の経界面（例えば経皮）輸送を増大する。
【００４３】
上記のように、複数のマイクロニードル１０６の外表面１１２は、表面官能基化基体１０の第一の側面１０２の一部を含み、複数のマイクロニードル１０６の内表面１１４は表面官能基化基体１０の第二の側面１０４の一部を含む。図５Ａ〜図５Ｄ、図６Ａ、図６Ｂ、図８Ａ及び図８Ｂに示したように、外表面１１２又は内表面１１４のいずれか若しくは両方は、１つ又は複数の官能基を含むように修飾され得る。いくつかの実施形態では、外表面１１２又は内表面１１４のいずれか若しくはその両方の少なくとも一部は、１つ又は複数の官能基で修飾され得る。いくつかの他の実施形態では、基体１０の少なくとも内表面１１４は、十分な量の１つ又は複数の官能基で修飾される。官能基の例としては、電荷官能基、疎水性官能基、親水性官能基、化学的反応性官能基、有機官能基、水湿潤性基、生体適合性基等が挙げられる。いくつかの実施形態では、官能基は、例えば非極性、親水性、疎水性、親有機性、親油性、疎油性、酸性、塩基性、中性の特性、透過性増大又は低減等、及び／又はそれらの組合せから選択される１つ又は複数の特性を表面官能基化基体１０に付与するために選択され得る。或る種の官能基は、１つ又は複数の特性を表面官能基化基体１０に付与することができ、１つ又は複数の官能基特性（例えば電荷官能的に、疎水性官能的に、親水性官能的に、化学反応性官能的に、有機官能的に、水湿潤性官能的に等）を含み得る。
【００４４】
官能基の例としては、アルコール、ヒドロキシル、アミン、アルデヒド、染料、ケトン、カルボニル、チオール、ホスフェート、カルボキシル、カルボン酸、カルボキシレート、タンパク質、脂質、多糖、製剤、金属、−ＮＨ３＋、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−、−ＳＯ３、−ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−Ｃ（（ＣＨ２）ｍＣＦ３）３、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＳｉＯＨ、−ＯＨ等が挙げられる。
【００４５】
いくつかの実施形態では、官能基は、式Ｉのアルコキシシラン：
（Ｒ２）Ｓｉ（Ｒ１）３          （式Ｉ）
（式中、Ｒ１は、塩素、アセトキシ及びアルコキシから選択され、Ｒ２は、有機官能基、アルキル、アリール、アミノ、メタクリルオキシ及びエポキシから選択される）から選択される。
【００４６】
いくつかの実施形態では、官能基は、例えば官能基を表面官能基化基体１０に結合するのを手助けするか若しくは所望の官能性を提供するのを手助けするマトリクス形成基、連結基（linking group）（例えばスペーサー基、有機スペーサー基等）、及び／又は、結合基（例えばカップリング剤等）を包含し得る。結合基の例は当該技術分野で既知であり、アクリレート、アルコキシシラン、アルキルチオール、アレーン、アジド、カルボキシレート、クロロシラン、アルコキシシラン、アセトシシラン（acetocysilanes）、シラザン、ジシラザン、ジスルフィド、エポキシド、エステル、ヒドロシリル、イソシアネート及びホスホアミダイト、イソニトリル、メタクリレート、ニトレン、ニトリル、キノン、シラン、スルフヒドリル、チオール、ビニル基等が挙げられる。連結基の例は当該技術分野で既知であり、デンドリマー、ポリマー、親水性ポリマー、超分枝ポリマー、ポリ（アミノ酸）、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート、ポリエチレングリコール、ポリエチレンイミン、ポリメタクリレート、ポリホスファゼン、多糖、ポリシロキサン、ポリスチレン、ポリウレタン、プロピレン（propylene's）、タンパク質、テレケリックブロックコポリマー等が挙げられる。マトリクス形成基の例は当該技術分野で既知であり、デンドリマーポリアミンポリマー、ウシ血清アルブミン、カゼイン、糖脂質、脂質、ヘパリン、グリコサミノグリカン、ムチン（muscin）、界面活性剤、ポリオキシエチレンベースの表面活性物質（例えばポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン１２トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン１８トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン６トリデシルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンテトラオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールヘキサオレエート等）、ポリエチレングリコール、多糖、血清希釈液等が挙げられる。
【００４７】
図５Ａに示したように、マイクロニードル１０６の内表面１１４は、１つ又は複数の官能基を含むように修飾され得る。例えば内表面１１４は、より親水性の陰イオン性表面を有するマイクロニードル１０６の内表面１１４を付与し得る１つ又は複数のカルボン酸基２０２を含み得る。
【００４８】
図５Ｂに示したように、マイクロニードル１０６の外表面１１２は、１つ又は複数の官能基を含むように修飾され得る。例えば外表面１１２は、より疎水性の親油性表面を有するマイクロニードル１０６の外表面１１２を付与し得る１つ又は複数の脂質基２０４を含み得る。いくつかの実施形態では、脂質基２０４は、基体１０（例えば固体支持膜）上に直接堆積される。いくつかの他の実施形態では、基体１０は、超薄ポリマー支持体（例えばポリマー支持膜）を用いて脂質基２０４で修飾される。いくつかの他の実施形態では、基体１０は、既知のチオール堆積技法を用いて脂質基２０４で修飾される。
【００４９】
図５Ｃ及び図５Ｄに示したように、内表面１１４は、より親水性の陽イオン性表面を有するマイクロニードル１０６の内表面１１４を付与し得る１つ又は複数のアミノ基２０２を含み得る。
【００５０】
図６Ａ及び図６Ｂに示したように、いくつかの実施形態では、外表面１１２又は内表面１１４のいずれか若しくはその両方の少なくとも一部は、１つ又は複数のシラン基を含むように修飾され得る。例えば内表面１１４は、１つ又は複数の式Ｉのアルコキシシラン：
（Ｒ２）Ｓｉ（Ｒ１）３          （式Ｉ）
（式中、Ｒ１は、塩素、アセトキシ及びアルコキシから選択され、Ｒ２は、有機官能基（例えばメチル、フェニル、イソブチル、オクチル、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、エポキシ、メタクリル等）、アルキル、アリール、アミノ、メタクリルオキシ及びエポキシから選択される）を含むように修飾され得る。
【００５１】
Ｒ１及び／又はＲ２置換基によっては、式Ｉのシランは、１つ又は複数の特性、例えば非極性、親水性、疎水性、親有機性、親油性、疎油性、酸性、塩基性、中性の特性、透過性増大又は低減等、及び／又はそれらの組合せから選択される特性を表面官能基化基体１０に付与し得る。基体１０の表面を官能化するためのプロトコールは当該技術分野で既知であり、例としてはシランのゾル−ゲル堆積、シラン化、表面ポリマーの化学的グラフト、表面めっき、酸化、プラズマ蒸着、ｅビーム、スパッタリング等が挙げられる。
【００５２】
図７に示したように、このような１つのプロトコール７００は、１つ又は複数のヒドロキシル官能基７０４を含む基体１０ａの物理的及び化学的特性を修飾するために、式Ｉのシラン７０２を含む。シラン７０２の制御された加水分解７０４及びポリ縮合７０６により、例えばアルコキシシラン７０８の高分子網目構造を有する基体１０ａの表面を官能化することが可能である。
【００５３】
プロトコール７００は、水を用いた式Ｉのシラン７０２の加水分解７０４で開始し、アルコール及びシラノール７０４ａを生成する。シラノール７０４ａは、縮合を受け、ポリシラノール７０６ａを生成する。ポリシラノール７０６ａはその後、基体１０ａの表面と水素結合を生じ得る。加熱７０８は、水素結合ポリシラノール７０６ｂの水を失わせ、さらに結果としての表面官能基化基体１０ａとの共有結合を形成する。
【００５４】
図８Ａ及び図８Ｂに示したように、いくつかの実施形態では、マイクロニードル１０６の外表面１１２を含めた表面官能基化基体１０の第一の側面１０２、又はマイクロニードル１０６の内表面１１４を含めた表面官能基化基体１０の第二の側面１０４、或いはその両方は、１つ又は複数の官能基を含むように修飾され得る。例えば表面官能基化基体１０の第一の側面１０２及び第二の側面１０４はともに、（図８Ａに示されるような）同一官能基で修飾され得る。いくつかの実施形態では、第一の側面１０２は、（図８Ｂに示されるような）第二の側面１０４と異なる官能基を含み得る。
【００５５】
いくつかの実施形態では、官能基は、広範囲の環境（例えば種々のｐＨ範囲）にわたって正電荷又は負電荷のいずれかを保持し得る電荷官能基から選択される。電荷官能基の例としては、陽イオン、陰イオン、アミン、酸、ハロ炭素、スルホン酸、第四級アミン、金属、−ＮＨ３＋、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−、−ＳＯ３、−ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３等が挙げられる。
【００５６】
いくつかの実施形態では、官能基は、その上の水の実質的に無傷の皮膜を保持する能力を有する表面を付与し得る水湿潤性基から選択される。例えば基体１０の少なくとも一部は、−ＳｉＯＨ、−ＯＨ等から選択される水湿潤基で修飾され得る。
【００５７】
図５Ｂ、図８Ａ及び図８Ｂに示したように、いくつかの実施形態では、表面官能基化基体１０の第一の側面１０２又は第二の側面１０４若しくはその両方は、１つ又は複数の官能基を含むように修飾され得る。図５Ａ、図５Ｂ、図５Ｃ、図６Ａ、図８Ａ及び図８Ｂに示したように、いくつかの他の実施形態では、表面官能基化基体１０の第一の側面１０２又は第二の側面１０４若しくはその両方の少なくとも一部は、１つ又は複数の官能基を含むように修飾され得る。
【００５８】
図９及び図１０に示したように、イオントフォレーシス送達装置８は、それぞれ作用側電極構造体１２及び対向電極構造体１４、並びに一体化電源１６、及び複数のマイクロニードル１７を含めた１つ又は複数の表面官能化基体１０を包含し得る。作用側電極構造体１２及び対向電極構造体１４は、イオントフォレーシスにより、生体界面１８（例えば皮膚又は粘膜の一部）に作用側電極構造体１２中に含入される活性物質を供給するために一体化電源１６と電気的に結合可能である。
【００５９】
作用側電極構造体１２はさらに、作用側電極構造体１２の内部２０から外部２２に、以下の：作用側電極要素２４、電解質２８を貯留する電解質貯留槽２６、内部イオン選択膜３０、１つ又は複数の活性物質３６を貯留する内部活性物質貯留槽３４、付加的活性物質４０を任意に貯蔵する任意の最外部イオン選択膜３８、最外部イオン選択膜３８の外表面４４により担持される任意のさらなる活性物質４２及び複数の外方突出マイクロニードル１７を包含する１つ又は複数の官能化基体１０を包含し得る。作用側電極構造体１２はさらに、任意の外部リリースライナー（示されていない）を包含し得る。
【００６０】
いくつかの実施形態では、１つ又は複数の活性物質３６、４０、４２は，少なくとも１つの活性物質貯留槽３４中に充填される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の活性物質３６、４０、４２は、陽イオン性活性物質、陰イオン性活性物質、イオン化可能活性物質又は中性活性物質から選択される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の活性物質としては、鎮痛薬が挙げられる。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の活性物質３６、４０、４２は、陽イオン性薬剤の形態をとり、１つ又は複数の官能基は、負荷電官能基の形態をとる。
【００６１】
表面官能基化基体１０は、作用側電極構造体１２と生体界面１０との間に配置され得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの作用側電極要素２０は、少なくとも１つの活性物質貯留槽３４から、複数のマイクロニードル１０６を介して、生体界面１８に、活性物質３６、４０、４２を駆動するために起電力を提供するように動作可能である。
【００６２】
図９及び図１０を参照すると、作用側電極構造体はさらに、作用側電極構造体１２の２つの層の間に、例えば内部イオン選択膜３０と内部活性物質貯留槽３４との間に、任意の内部封止ライナー（示されていない）を包含し得る。内部封止ライナーは、存在する場合、生体界面１８へのイオントフォレーシス装置の適用前に取り外される。上記要素又は構造の各々を、以下で詳細に考察する。
【００６３】
作用側電極要素２４は、電源１６の第一の電極１６aと電気的に結合され、そして作用側電極構造体１２に配置されて、起電力を印加して、作用側電極構造体１２の種々の他の構成成分を介して活性物質３６、４０、４２を輸送する。通常使用条件下で、印加起電力の大きさは一般に、治療的有効用量プロトコールに従って１つ又は複数の活性物質を送達するために必要とされるものである。いくつかの実施形態では、大きさは、イオントフォレーシス送達装置８の電気化学的ポテンシャルを操作する通常の使用に見合うか又はそれを超えるように選択される。
【００６４】
作用側電極要素２４は、種々の形態をとり得る。一実施形態では、作用側電極要素２４は、有益には、炭素ベースの作用側電極要素の形態をとり得る。このようなものは、例えば多重層、例えば炭素を含むポリマーマトリクス及び炭素繊維又は炭素繊維紙を含む導電性シートを含み、例えば同一出願人による係属中の特願２００４／３１７３１７号（２００４年１０月２９日提出）に記載されている。炭素ベースの電極は、それ自体が電気化学反応を受けないか又は電気化学反応に関与しない不活性電極である。したがって不活性電極は、システムに印加される電位で電子を受容するか又は付与し得る化学種の酸化又は還元により電流を分配する（例えば水の還元又は酸化によりイオンを発生する）。不活性電極の付加的な例としては、ステンレススチール、金、白金、キャパシタ炭素（capacitive carbon）又は黒鉛が挙げられる。
【００６５】
代替的には、犠牲導電性物質、例えば化合物又はアマルガムの活性電極も用いられ得る。犠牲電極は水の電気分解を引き起こさず、それ自体は酸化されるか又は還元される。典型的には、陽極に関しては、金属／金属塩が用いられ得る。このような場合、金属は金属イオンに酸化されて、これは次に不溶性塩として析出される。このような陽極の一例としては、Ａｇ／ＡｇＣｌ電極が挙げられる。逆反応は陰極で起こり、金属イオンが還元され、そして対応する陰イオンが電極の表面から放出される。
【００６６】
電解質貯留槽２６は、種々の形態、例えば電解質２８を保持し得る任意の構造をとり、そしていくつかの実施形態では、例えば電解質２８がゲル形態、半固体形態又は固体形態である場合、電解質２８自体でさえあり得る。例えば電解質貯留槽２６は、特に電解質２８が液体である場合、パウチ又はその他の容器、或いは孔、キャビティ又は隙間を有する膜の形態をとり得る。
【００６７】
一実施形態では、電解質２８は、イオン性構成成分又はイオン化可能構成成分を水性媒質中に含むが、これは、作用側電極要素に向けて、又はそれから電流を伝達するよう作用し得る。適切な電解質としては、例えば塩の水溶液が挙げられる。好ましくは電解質２８は、生理学的イオン、例えばナトリウム、カリウム、クロリド及びホスフェートの塩を含む。
【００６８】
電位が印加されると、不活性の電極要素が使用中である場合、水は作用側電極構造体及び対向電極構造体の両方で電解される。或る種の実施形態では、例えば作用側電極構造体が陽極である場合、水は酸化される。その結果、酸素が水から除去され、一方、陽子（Ｈ＋）が産生される。一実施形態では、電解質２８は、酸化防止剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、酸化防止剤は、例えば水より低い電位を有する酸化防止剤から選択される。このような実施形態では、加水分解を生じる代わりに選択された酸化防止剤が消費される。いくつかのさらなる実施形態では、酸化形態の酸化防止剤が陰極で用いられ、そして還元形態の酸化防止剤が陽極で用いられる。生物学的適合性酸化防止剤の例としては、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、トコフェロール（ビタミンＥ）又はクエン酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
上記のように、電解質２８は、貯留槽２６内に収容される水溶液の形態をとるか、或いは相当量の水を保有し得るヒドロゲル又は親水性ポリマー中の分散液の形態であり得る。例えば適切な電解質は、０．５Ｍフマル酸二ナトリウム：０．５Ｍポリアクリル酸：０．１５Ｍ酸化防止剤の溶液の形態をとり得る。
【００７０】
内部イオン選択膜３０は一般に、このような膜が装置内に含まれる場合、電解質２８及び内部活性物質貯留槽３４を分離するように配置される。内部イオン選択膜３０は、電荷選択膜の形態をとり得る。例えば活性物質３６、４０、４２が陽イオン性活性物質を含む場合、内部イオン選択膜３０は、陰イオンを実質的に通し、そして陽イオンを実質的に遮断するように選択的である陰イオン交換膜の形態をとり得る。内部イオン選択膜３０は、有益には、電解質２８と内部活性物質貯留槽３４との間の望ましくない要素又は化合物の移動を防止し得る。例えば内部イオン選択膜３０は、電解質２８からのナトリウム（Ｎａ＋）イオンの移動を防止又は阻害し、それによりイオントフォレーシス装置８の移動速度及び／又は生物学的適合性を増大し得る。
【００７１】
内部活性物質貯留槽３４は概して、内部イオン選択膜３０と最外部イオン選択膜３８との間に配置される。内部活性物質貯留槽３４は、種々の形態、例えば活性物質３６を一時的に保有し得る任意の構造をとり得る。例えば内部活性物質貯留槽３４は、特に活性物質３６が液体である場合、パウチ又はその他の容器、或いは孔、キャビティ又は隙間を有する膜の形態をとり得る。内部活性物質貯留槽３４はさらに、ゲルマトリクスを含み得る。
【００７２】
任意的に、最外部イオン選択膜３８は一般に、作用側電極要素２４から作用側電極構造体１２を通って向かい合って配置される。最外部膜３８は、図９及び図１０に図示した実施形態のように、イオン交換膜の形態をとることができ、当該イオン選択膜３８の孔４８（図を分かりやすくするために図９及び図１０では１つだけが示されている）はイオン交換物質又は基５０（図を分かりやすくするために図９及び図１０では３つだけが示されている）を有している。起電力又は電流の影響下では、イオン交換物質又は基５０は選択的に、活性物質３６、４０と同じ極性を有するイオンを実質的に通し、一方、反対極性を有するイオンを実質的に遮断する。したがって最外部イオン交換膜３８は、電荷選択的である。活性物質３６、４０、４２が陽イオン（例えばリドカイン）である場合、最外部イオン選択膜３８は陽イオン交換膜の形態をとり、したがって陽イオン性活性物質の通過を許容する一方で、生体界面、例えば皮膚に存在する陰イオンの逆流を遮断する。
【００７３】
最外部イオン選択膜３８は、任意的に活性物質４０を貯蔵し得る。理論に縛られずに考えると、イオン交換基又は物質５０は、起電力又は電流の非存在下で活性物質の極性と同じ極性を有するイオンを一時的に保持し、そして起電力又は電流の影響下で同様の極性又は電荷を有する代用イオンと置き換えられる場合、それらのイオンを実質的に放出する。
【００７４】
代替的には、最外部イオン選択膜３８は、サイズに選択的である半透性又は微小孔膜の形態をとり得る。いくつかの実施形態では、このような半透性膜は、有益には、例えば外部リリースライナーが使用前に取り外されるまで、活性物質４０を保有するために除去可能で取り外し可能な外部リリースライナーを用いることにより、活性物質４０を貯蔵し得る。
【００７５】
最外部イオン選択膜３８は、付加的活性物質４０、例えばイオン化した又はイオン化可能な薬剤又は治療薬、及び／又は、分極化された又は分極化可能な薬剤又は治療薬を任意に予備装荷し得る。最外部イオン選択膜３８がイオン交換膜である場合、相当量の活性物質４０が最外部イオン選択膜３８の孔、キャビティ又は隙間４８中のイオン交換基５０と結合し得る。
【００７６】
物質５０のイオン交換基と結合できない活性物質４２は、さらなる活性物質４２として最外部イオン選択膜３８の外表面４４に付着し得る。代替的には又は付加的には、さらなる活性物質４２は、例えば噴霧、フラッディング、コーティングにより、静電的に、蒸着により、及び／又は別の方法で、最外部イオン選択膜３８の外表面４４の少なくとも一部分の上に積極的に堆積及び／又は付着され得る。いくつかの実施形態では、さらなる活性物質４２は、外表面４４を十分に被覆し及び／又は十分な厚みを有することで明確な層５２を形成し得る。他の実施形態では、さらなる活性物質４２は、その語の通常の味での層を構成するほどには、容積、厚み又は被覆面積において十分でない場合もある。
【００７７】
活性物質４２は、種々の高濃縮形態、例えば固体形態、ほぼ飽和された溶液形態又はゲル形態で堆積され得る。固体形態である場合、水和の供給源が提供され、作用側電極構造体１２に組込まれるか、又は使用直前にその外部から適用され得る。
【００７８】
いくつかの実施形態では、活性物質３６、付加的活性物質４０及び／又はさらなる活性物質４２は、同一又は類似の組成物又は要素であり得る。他の実施形態では、活性物質３６、付加的活性物質４０、及び／又はさらなる活性物質４２は、互いに異なる組成物又は要素であり得る。したがって第一の型の活性物質が内部活性物質貯留槽３４中に保存され得る一方で、第二の型の活性物質は最外部イオン選択膜３８中に貯蔵され得る。このような実施形態では、第一の型又は第二の型の活性物質のいずれもが、さらなる活性物質４２として最外部イオン選択膜３８の外表面４４上に堆積され得る。代替的には、第一の型及び第二の型の活性物質の混合物がさらなる活性物質４２として最外部イオン選択膜３８の外表面４４上に堆積され得る。さらにそれに代わるものとして、第三の型の活性物質の組成物又は要素が、さらなる活性物質４２として最外部イオン選択膜３８の外表面４４上に堆積され得る。別の実施形態では、第一の型の活性物質が活性物質３６として内部活性物質貯留槽３４中に保存され、そして付加的活性物質４０として最外部イオン選択膜３８中に貯蔵され得る一方で、第二の型の活性物質はさらなる活性物質４２として最外部イオン選択膜３８の外表面４４上に堆積され得る。典型的には、１つ又は複数の異なる活性物質が用いられる実施形態では、活性物質３６、４０、４２はすべて、共通の極性を有し、活性物質３６、４０、４２が互いに競合しないようにする。他の組合せも可能である。
【００７９】
外部リリースライナーは概して、最外部イオン選択膜３８の外表面４４により担持されるさらなる活性物質４２の上に重なるか又はそれを覆って配置され得る。外部リリースライナーは、起電力又は電流の印加前に、貯蔵中、さらなる活性物質４２及び／又は最外部イオン選択膜３８を保護し得る。外部リリースライナーは、耐水性物質製の選択的に取り外し可能なライナー、例えば感圧性接着剤に一般的に関連するリリースライナーであり得る。
【００８０】
界面結合媒質（示されていない）は、電極構造体と生体界面１８との間に用いられ得る。界面結合媒質は、例えば接着剤及び／又はゲルの形態をとり得る。ゲルは、例えば水和ゲルの形態をとり得る。適切な生体接着性ゲルの選択は、当業者の知識内である。
【００８１】
図９及び図１０に示した実施形態では、対向電極構造体１４は、対向電極構造体１４の内部６４から外部６６に向けて、対向電極要素６８、電解質７２を保存する電解質貯留槽７０、内部イオン選択膜７４、緩衝剤７８を保存する任意の緩衝剤貯留槽７６、任意の最外部イオン選択膜８０、及び任意の外部リリースライナー（示されていない）を含み得る。
【００８２】
対向電極要素６８は、電源１６の第二の電極１６ｂと電気的に結合され、第二の電極１６ｂは第一の電極１６ａと逆の極性を有する。一実施形態では、対向電極要素６８は不活性電極である。例えば対向電極要素６８は、上記の炭素ベースの電極要素の形態をとり得る。
【００８３】
電解質貯留槽７０は、種々の形態、例えば電解質７２を保持し得る任意の構造をとり、そしていくつかの実施形態では、例えば電解質７２がゲル形態、半固体形態又は固体形態である場合、電解質７２自体でさえあり得る。例えば電解質貯留槽７０は、特に電解質７２が液体である場合、パウチ又はその他の容器、或いは孔、キャビティ又は隙間を有する膜の形態をとり得る。
【００８４】
電解質７２は概して、対向電極要素６８と、対向電極要素６８に隣接した最外部イオン選択膜８０との間に配置される。上記のように、電解質７２は、イオンを提供するか又は電荷を供与して、対向電極要素６８上の気泡（電極の極性によって、例えば水素又は酸素）の形成を防止又は阻害し、そして酸又は塩基の形成を防止又は阻害するか、或いはそれを中和し、これにより効率が高められ、及び／又は、生体界面１８における刺激発生の可能性が低減され得る。
【００８５】
内部イオン選択膜７４は、電解質７２と緩衝剤７８との間に、及び／又は電解質７２を緩衝剤７８から分離するよう配置される。内部イオン選択膜７４は、電荷選択膜、例えば第一の極性又は電荷を有するイオンの通過を実質的に可能にするが一方で、第二の反対極性を有するイオン又は電荷の通過を実質的に遮断する図示したイオン交換膜の形態をとり得る。内部イオン選択膜７４は典型的には、最外部イオン選択膜８０を通るイオンと逆の極性又は電荷を有するイオンを通す一方で、同様の極性又は電荷を有するイオンを実質的に遮断する。代替的には、内部イオン選択膜７４は、サイズに基づいて選択的である半透性膜又は微小孔膜の形態をとり得る。
【００８６】
内部イオン選択膜７４は、緩衝剤７８への望ましくない要素又は化合物の移動を防止し得る。例えば内部イオン選択膜７４は、電解質７２から緩衝剤７８中へのヒドロキシ（ＯＨ−）イオン又は塩化物（Ｃｌ−）イオンの移動を防止又は阻害し得る。
【００８７】
任意の緩衝剤貯留槽７６は概して、電解質貯留槽と最外部イオン選択膜８０との間に配置される。緩衝剤貯留槽７６は、緩衝剤７８を一時的に保有し得る種々の形態をとり得る。例えば緩衝剤貯留槽７６は、キャビティ、多孔性膜又はゲルの形態をとり得る。
【００８８】
緩衝剤７８は、最外部イオン選択膜４２を通して生体界面１８への移動のためのイオンを供給し得る。その結果として、緩衝剤７８は、例えば塩（例えばＮａＣｌ）を含み得る。
【００８９】
対向電極構造体１４の最外部イオン選択膜８０は、種々の形態をとり得る。例えば最外部イオン選択膜８０は、電荷選択性イオン交換膜の形態をとり得る。典型的には対向電極構造体１４の最外部イオン選択膜８０は、作用側電極構造体１２の最外部イオン選択膜３８のイオンと逆の電荷又は極性を有するイオンに対して選択的である。したがって最外部イオン選択膜８０は、陰イオン交換膜であり、これは実質的に陰イオンを通し、そして陽イオンを遮断し、それにより生体界面からの陽イオンの逆流を防止する。適切なイオン交換膜の例としては、上記の膜が挙げられる。
【００９０】
代替的には、最外部イオン選択膜８０は、イオンのサイズ又は分子量に基づいて、イオンを実質的に通す及び／又は遮断する半透性膜の形態をとり得る。
【００９１】
外部リリースライナー（示されていない）は概して、最外部イオン選択膜８０の外表面８４の上に重なるか又はそれを覆って配置され得る。外部リリースライナーは、起電力又は電流の印加前に、貯蔵中、最外部イオン選択膜８０を保護し得る。外部リリースライナーは、耐水性物質製の選択的に取り外し可能なライナー、例えば感圧性接着剤に一般的に関連するリリースライナーであり得る。いくつかの実施形態では、外部リリースライナーは、作用側電極構造体１２の外部リリースライナー（示されていない）と同一の広がりを有し得る。
【００９２】
イオントフォレーシス装置８は、作用側電極構造体１２及び対向電極構造体１４を形成する種々の他の構造の露出側面に隣接する不活性成形物質８６をさらに含み得る。成形物質８６は、有益には、作用側電極構造体１２及び対向電極構造体１４の種々の構造に対する環境保護を提供し得る。作用側電極構造体１２及び対向電極構造体１４の覆いは、収容物質９０である。
【００９３】
図１０で最も良く分かるように、作用側電極構造体１２及び対向電極構造体１４は、生体界面１８上に配置される。生体界面上の配置は、回路を閉じて、起電力を印加させ、及び／又は作用側電極構造体、生体界面１８及び対向電極構造体１４を介して、電流を電源１６の一方の極１６ａから他方の極１６ｂに流させ得る。
【００９４】
使用に際しては、最外部活性電極イオン選択膜３８は、生体界面１８と直接接触して置かれ得る。代替的には、界面結合媒質（示されていない）は、最外部活性電極イオン選択膜２２と生体界面１８との間に用いられ得る。界面結合媒質は、例えば接着剤及び／又はゲルの形態をとり得る。ゲルは、例えば水和ゲル又はヒドロゲルの形態をとり得る。用いられる場合、界面結合媒質は、活性物質３６、４０、４２により透過可能である必要がある。
【００９５】
いくつかの実施形態では、電源１６は、貯留槽３４からの１つ又は複数の活性物質３６、４０、４２の送達を可能にし、生体界面（例えば膜）を通って、所望の生理学的作用を付与するのに十分な電圧、電流及び／又は持続時間を提供するように選択される。電源１６は、１つ又は複数の化学電池、スーパーキャパシタ又はウルトラキャパシタ、燃料電池、二次電池、薄膜二次電池、ボタン電池、リチウムイオン電池、亜鉛空気電池、ニッケル水素電池等の形態をとり得る。電源１６は、例えば０．８Ｖ  ＤＣの公差の１２．８Ｖ  ＤＣの電圧と０．３ｍＡの電流を提供し得る。電源１６は、選択的に、制御回路を介して、例えば炭素繊維リボンを介して、作用側電極構造体１２及び対向電極構造体１４と電気的に結合し得る。イオントフォレーシス装置８は、電極構造体１２、１４に送達される電圧、電流及び／又は電力を制御するために、ディスクリートの回路要素及び／又は集積回路要素を包含し得る。例えばイオントフォレーシス装置８は、電極要素２４、６８に定電流を提供するためのダイオードを包含し得る。
【００９６】
上記のように、１つ又は複数の活性物質３６、４０、４２は、１つ又は複数のイオン性、陽イオン性、イオン化可能及び／又は中性薬剤又はその他の治療薬の形態をとり得る。したがって、電源１６の極又は端子並びに最外部イオン選択膜３８、８０及び内部イオン選択膜３０、７４の選択性は、それに応じて選択される。
【００９７】
イオントフォレーシス中、電極構造体を通る起電力は、上記のように、生体界面を通して、生体組織中への、荷電活性物質分子並びにイオン及び他の荷電構成成分の移動をもたらす。この移動は、界面を越えた生体組織内の活性物質、イオン及び／又は他の荷電構成成分の蓄積をもたらし得る。イオントフォレーシス中、反発力に応じた荷電分子の移動のほかに、電極及び生体界面を通して組織中への溶媒（例えば水）の電気浸透流も存在する。或る種の実施形態では、電気浸透溶媒流は、荷電分子及び非荷電分子の両方の移動を増強する。電気浸透溶媒流による移動増強は、特に分子のサイズ増大に伴って起こり得る。
【００９８】
或る種の実施形態では、活性物質は、より高分子量の分子であり得る。或る種の態様において、分子は、極性高分子電解質であり得る。或る種の他の態様では、分子は親油性であり得る。或る種の実施形態では、このような分子は、活性電極内の条件下で、荷電されるか、低正味電荷を有するか、又は非荷電であり得る。或る種の態様において、このような活性物質は、イオントフォレーシス反発力の影響下で小さなより高度に荷電された活性物質の移動に比べて、イオントフォレーシス反発力下では十分に移動し得ない。したがってこれらの高分子量活性物質は、主に電気浸透溶媒流により、生体界面を介して下にある組織中に運搬され得る。或る種の実施形態では、高分子量の高分子電解質活性物質は、タンパク質、ポリペプチド又は核酸であり得る。他の実施形態では、活性物質は別の活性物質と混合されて、上記の起動方法のうちの１つにより生体界面を通って輸送され得る複合体を形成し得る。
【００９９】
いくつかの実施形態では、経皮薬剤送達システム６は、生体界面１０への１つ又は複数の治療用活性物質３６、４０、４２の経皮送達を提供するためのイオントフォレーシス薬剤送達装置８を包含する。送達装置８は、少なくとも１つの活性物質貯留槽、及び少なくとも１つの活性物質貯留槽から活性物質を駆動するための起電力を提供するように動作可能な少なくとも１つの作用側電極要素を含めた作用側電極構造体１２を包含する。送達装置８はさらに、作用側電極構造体１２と流体連通し、作用側電極構造体１２と生体界面１８との間に配置される表面官能基化基体１０を包含する。表面官能基化基体１０は第一の側面１０２及び第一の側面１０２に対向する第二の側面１０４を包含する。第一の側面１０２は、外側に突出する複数のマイクロニードル１０６を包含する。各マイクロニードル１０６は、流路１１６、並びに内表面１１４及び外表面１１２を有する。流路１１６は、表面官能基化基体１０の第一の側面１０２と第二の側面１０４との間に流体連通を提供するために動作可能である。いくつかの実施形態では、内表面１１４又は外表面１１２のうちの少なくとも一方は、複数のマイクロニードル１０６を介して、生体界面１８への、１つ又は複数の活性物質３６、４０、４２の電気泳動移動度を増大するのに十分な量の１つ又は複数の官能基を含むように修飾される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の官能基は、電荷官能基、疎水性官能基、親水性官能基、化学的反応性官能基、有機官能基、水湿潤性基等から選択される。
【０１００】
表面官能基化基体１０はさらに、外表面１０２ａ及び内表面１０４ａ、表面官能基化基体１０の内表面１０４ａの実質的部分を形成する複数のマイクロニードル１０６の内表面１１４を包含し得るが、この場合、表面官能基化基体の内表面１０４ａ又は外表面１０２ａのうちの少なくとも一方は、二酸化ケイ素を含む。いくつかの実施形態では、表面官能基化基体１０はさらに、金属コーティングを包含し得る。いくつかの他の実施形態では、表面官能基化基体１０はさらに、金コーティングを包含し得る。
【０１０１】
送達装置８は、少なくとも１つの対向電極要素６８、並びに少なくとも１つの作用側電極要素２０及び少なくとも１つの対向電極要素６８に電気的に結合される電源１６を含めた対向電極構造体１４を包含し得る。いくつかの実施形態では、イオントフォレーシス薬剤送達装置８はさらに、少なくとも１つの活性物質貯留槽３４中に充填される１つ又は複数の活性物質３６、４０、４２を包含し得る。
【０１０２】
図１１は、イオントフォレーシス薬剤送達装置８を形成する一例示の方法８００を示す。
【０１０３】
８０２では、方法８００は、第一の側面１０２及び第一の側面１０２に対向する第二の側面１０４を有する基体１０上に内表面１１４及び外表面１１２を有する複数の中空マイクロニードル１０６を形成することを包含する。複数の中空マイクロニードル１０６は実質的に、基体１０の第一の側面１０２上に形成される。上記のように、マイクロニードル１０６を製造するための多数の技法が存在する。一例示的な技法は、二酸化ケイ素基体上にマイクロニードル１０６を形成することを包含する（例えばRodriquez他著「Fabrication of Silicon Oxide Microneedles from Macroporous Silicon」（E-MRS Fall Meeting 2004: Book of Abstracts, pg. 38 (2004)参照）。先ず、低濃度フッ化水素（ＨＦ）酸で、光電気化学エッチングを用いて、ｎ型ケイ素基体１０ａ中に、一連の流路が形成される。リトグラフパターンを用いて、流路１１６間の距離を画定する。エッチング流路１１６は酸化され、残りのマイクロニードル構造１０６は、裏側水酸化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＨ）エッチングを用いて形成される。マイクロニードル１０６の遠位端１０８での酸化ケイ素は、緩衝化ＨＦ酸中でエッチングされる。その結果生じるマイクロニードル１０６の物理的特質（例えば形状、内径又は外径、長さ等）は、さらに修正され得る。例えばマイクロニードル１０６の内部流路１１６の平均直径は、外表面１１２及び／又は内表面１１４上のＳｉＯ２の厚みを制御することにより調整され得る。この方法により製造されるマイクロニードル１０６の外径は、約１μｍ未満〜約５０μｍの範囲であり得る。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、複数の中空マイクロニードル１０６を形成することは、基体１０の第一の側面１０２上に複数の中空マイクロニードル１０６の外表面１１２をパターン形成するためのフォトレジストマスクを形成すること、及び基体１０の第二の側面１０４上に複数の中空マイクロニードルの内表面１１４をパターン形成するためのフォトレジストマスクを形成することを包含する。複数の中空マイクロニードル１０６を形成することはさらに、基体の第二の側面１０４上で複数の中空マイクロニードル１０６の内表面１１４をエッチングすること、及び基体１０の第一の側面上で複数の中空マイクロニードル１０６の外表面１１２をエッチングすることを包含する。
【０１０５】
８０４では、当該方法は、複数の中空マイクロニードル１０６の少なくとも内表面１１４を１つ又は複数の官能基を含むように官能基化することを包含する。いくつかの実施形態では、複数の中空マイクロニードルの少なくとも内表面を官能基化することは、電荷官能基、疎水性官能基、親水性官能基、化学的反応性官能基、有機官能基、水湿潤性基等から選択される１つ又は複数の官能基を含むように複数の中空マイクロニードル１０６の少なくとも内表面１１４を修飾することを包含する。いくつかの実施形態では、複数の中空マイクロニードル１０６の少なくとも内表面１１４を官能基化することは、少なくとも１つの官能基を含む１つ又は複数のシランカップリング剤を加水分解して、シラノールを生成すること、及び複数の中空マイクロニードル１０６の少なくとも内表面１１４にシラノールを結合させることを包含し得る。いくつかのさらなる実施形態では、シランカップリング剤は、次式Ｉのアルコキシシラン：
（Ｒ２）Ｓｉ（Ｒ１）３          （式Ｉ）
（式中、Ｒ１は、塩素、アセトキシ及びアルコキシから選択され、Ｒ２は、有機官能基、アルキル、アリール、アミノ、メタクリルオキシ及びエポキシから選択される）から選択される。
【０１０６】
いくつかのさらなる実施形態では、複数の中空マイクロニードル１０の少なくとも内表面１１４を官能基化することは、官能基並びに結合基を含む有効量の官能基化剤を提供すること、及び複数の中空マイクロニードル１０６の少なくとも内表面１１４に官能基化剤を結合させることを包含し得る。
【０１０７】
８０６では、当該方法は、基体を作用側電極構造体１２に物理的に結合することを包含する。作用側電極構造体１２は、少なくとも１つの活性物質貯留槽３４及び少なくとも１つの作用側電極要素２０を包含する。少なくとも１つの活性物質貯留槽３４は、複数の中空マイクロニードル１０６と流体連通し、少なくとも１つの作用側電極要素２０は、少なくとも１つの活性物質貯留槽３４から、複数の中空マイクロニードル１０６を介し、生体界面１８に、活性物質３６、４０、４２を駆動するために起電力を提供するように動作可能である。
【０１０８】
要約に記載されたものを含めて上記の例証的実施形態についての記載は、網羅的であるように意図されないし、添付の特許請求の範囲を開示された精確な形態に限定するものでもない。例示の目的で特定の実施形態及び実施例を本明細書に記載しているが、本発明の精神及び範囲を逸脱しない限り、そして当業者に理解されるように、種々の等価の改変がなされ得る。本明細書中に提供される教示は、必ずしも一般的に上記した例示的なイオントフォレーシス活性物質システム及びイオントフォレーシス活性物質装置に限らず、他の物質送達システム及び装置に適用可能である。例えばいくつかの実施形態は、付加的構造を包含し得る。例えばいくつかの実施形態は、作用側電極要素２０及び対向電極要素６８に印加される電圧、電流又は電力を制御するための制御回路又はサブシステムを包含し得る。さらにまた例えばいくつかの実施形態は、最外部活性電極イオン選択膜２２と生体界面１８との間に介在される界面層を包含し得る。いくつかの実施形態は、付加的なイオン選択膜、イオン交換膜、半透性膜及び／又は多孔性膜、並びに電解質及び／又は緩衝剤のための付加的貯留槽を含み得る。
【０１０９】
様々な導電性ヒドロゲルが既知であり、医療分野において被験体の皮膚に電気的なインターフェイスを与えるために、又は、対象への電気刺激を結合させるためのデバイスにおいて使用されている。ヒドロゲルが皮膚に潤いを与え、これによってヒドロゲルを介する電気刺激による火傷を防ぐ一方で、皮膚を膨潤させ、活性成分のより効果的な輸送を可能にする。このようなヒドロゲルの例は、米国特許第６，８０３，４２０号、同第６，５７６，７１２号、同第６，９０８，６８１号、同第６，５９６，４０１号、同第６，３２９，４８８号、同第６，１９７，３２４号、同第５，２９０，５８５号、同第６，７９７，２７６号、同第５，８００，６８５号、同第５，６６０，１７８号、同第５，５７３，６６８号、同第５，５３６，７６８号、同第５，４８９，６２４号、同第５，３６２，４２０号、同第５，３３８，４９０号、及び同第５,２４０９９５号（これらの全体において参照により本明細書に援用される）に開示されている。このようなヒドロゲルのさらなる例は、米国特許出願第２００４／１６６１４７号、同第２００４／１０５８３４号、及び同第２００４／２４７６５５号（これらの全体において参照により本明細書に援用される）に開示されている。様々なヒドロゲル及びヒドロゲルシートの有名な製品としては、Ｃｏｒｐｌｅｘ（商標）（Corium製）、Ｔｅｇａｇｅｌ（商標）（3M製）、ＰｕｒａＭａｔｒｉｘ（商標）（BD製）、Ｖｉｇｉｌｏｎ（商標）（Bard製）、ＣｌｅａｒＳｉｔｅ（商標）（Conmed Corporation製）、ＦｌｅｘｉＧｅｌ（商標）（Smith & Nephew製）、Ｄｅｒｍａ−Ｇｅｌ（商標）（Medline製）、Ｎｕ−Ｇｅｌ（商標）（Johnson & Johnson製）、及びＣｕｒａｇｅｌ（商標）（Kendall製）、又はSun Contact Lens Co., Ltdで市販されているアクリルヒドロゲルフィルムが挙げられる。
【０１１０】
或る種の実施形態では、化合物又は組成物は、生体界面に、生体界面の中に、又は生体界面を介して、活性物質を送達するために、電源に電気的に結合された作用側電極構造体及び対向電極構造体を含むイオントフォレーシス装置により送達され得る。作用側電極構造体は、電源の正電極に接続される第一の電極部材、第一の電極部材と接触し、第一の電極部材を介して電圧を印加される薬剤溶液を有する活性物質貯留槽、マイクロニードルアレイであり得、そして活性物質貯留槽の前面に対して配置され得る生体界面接触部材、並びにこれらの部材を収容する第一のカバー又は容器を包含する。対向電極構造体は、電源の負電極に接続される第二の電極部材、第二の電極部材と接触し、そして第二の電極部材を介して電圧を印加される電解質を保有する第二の電解質保持部、並びにこれらの部材を収容する第二のカバー又は容器を包含する。
【０１１１】
或る種の他の実施形態では、化合物又は組成物は、生体界面に、生体界面の中に、又は生体界面を介して、活性物質を送達するために、電源に電気的に結合された作用側電極構造体及び対向電極構造体を含むイオントフォレーシス装置により送達され得る。作用側電極構造体は、電源の正電極に接続される第一の電極部材、第一の電極部材と接触し、第一の電極部材を介して電圧を印加される電解質を有する第一の電解質貯留槽、第一の電解質保持部の前面に配置される第一の陰イオン交換膜、第一の陰イオン交換膜の前面に対して配置される活性物質貯留槽、マイクロニードルアレイであり得、活性物質貯留槽の前面に対して配置される生体界面接触部材、並びにこれらの部材を収容する第一のカバー又は容器を包含する。対向電極構造体は、電源の負電極に接続される第二の電極部材、第二の電極部材と接触し、第二の電極部材を介して電圧を印加される電解質を保有する第二の電解質保持部、第二の電解質貯留槽の前面に配置される陽イオン交換膜、陽イオン交換膜の前面に対して配置され、第二の電解質保持部分及び陽イオン交換膜を介して第二の電極部材から電圧を印加される電解質を保有する第三の電解質貯留槽、第三の電解質貯留槽の前面に対して配置される第二の陰イオン交換膜、並びにこれらの部材を収容する第二のカバー又は容器を包含する。
【０１１２】
上記の様々な実施形態を組合せて、さらなる実施形態を提供することができる。本明細書で言及され、且つ／又は出願データシートに列挙されるすべての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願及び非特許出版物は、下記に列記のものを非限定的に含めて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
特許第３０４０５１７号として２０００年３月３日に発行され、特開平０４−２９７２７７号公報を有する１９９１年３月２７日に出願された特願平０３−８６００２号公報、
特開２０００−２２９１２８号公報を有する１９９９年２月１０日に出願された特願平１１−０３３０７６号公報、特開２０００−２２９１２９号公報を有する１９９９年２月１２日に出願された特願平１１−０３３７６５号公報、特開２０００−２３７３２６号公報を有する１９９９年２月１９日に出願された特願平１１−０４１４１５号公報、特開２０００−２３７３２７号公報を有する１９９９年２月１９日に出願された特願平１１−０４１４１６号公報、特開２０００−２３７３２８号公報を有する１９９９年２月２２日に出願された特願平１１−０４２７５２号公報、特開２０００−２３７３２９号公報を有する１９９９年２月２２日に出願された特願平１１−０４２７５３号公報、特開２０００−２８８０９８号公報を有する１９９９年４月６日に出願された特願平１１−０９９００８号公報、特開２０００−２８８０９７号公報を有する１９９９年４月６日に出願された特願平１１−０９９００９号公報、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０３０３７４２５を有する２００２年５月１５日に出願されたＰＣＴ特許出願ＷＯ２００２ＪＰ４６９６、２００４年３月９日に出願された米国特許出願第１０／４８８９７０号、２００４年１０月２９日に出願された特願２００４／３１７３１７号公報、２００４年１１月１６日に出願された米国仮特許出願第６０／６２７，９５２号、２００４年１１月３０日に出願された特願２００４−３４７８１４号公報、２００４年１２月９日に出願された特願２００４−３５７３１３号公報、２００５年２月３日に出願された特願２００５−０２７７４８号公報、２００５年３月２２日に出願された特願２００５−０８１２２０号公報、２００５年９月３０日に出願された米国仮特許出願第６０／７２２，７８９号。
【０１１３】
当業者が容易に理解するように、本発明の開示は、本明細書中に記載される組成物及び／又は方法のいずれかにより対象を治療する方法を包含する。
【０１１４】
種々の実施形態の態様は、必要な場合、さらなる実施形態を提供するために本明細書中で特定された特許及び出願を含む種々の特許、出願及び出版物のシステム、回路及び概念を用いるように変形され得る。いくつかの実施形態は、上記の膜、貯留槽及びその他の構造のすべてを包含し得るが、他の実施形態は、膜、貯留槽又は他の構造のいくつかを省略し得る。さらなる他の実施形態は、一般的に上記した膜、貯留槽及び構造の付加的なものを用いることができる。さらなる実施形態は、一般的に上記した膜、貯留槽及び構造の付加的なものを用いながら、上記の膜、貯留槽及び構造のいくつかを省略することができる。
【０１１５】
上記の詳細な記載にかんがみて、様々な変更が為され得る。概して、添付の特許請求の範囲においては、用いられる用語は、本明細書及び添付の特許請求の範囲に開示される特定の実施形態に限定するように解釈されるべきでなく、添付の特許請求の範囲に従って動作するすべてのシステム、装置及び／又は方法を含むように解釈されるべきである。したがって本発明は本開示により限定されなるものでなく、その範囲は添付の特許請求の範囲により専ら確定されるべきものである。
【図面の簡単な説明】
【０１１６】
【図１Ａ】一例示的実施形態による経皮薬剤送達システムの上部前面図である。
【図１Ｂ】一例示的実施形態による経皮薬剤送達システムの上部平面図である。
【図２Ａ】一例示的実施形態によるアレイの形態の複数のマイクロニードルの底部前面図である。
【図２Ｂ】別の例示的実施形態による１つ又は複数のアレイの形態の複数のマイクロニードルの底部前面図である。
【図３】図３Ａ、Ｂは、一例示的実施形態によるマイクロニードル構造の一部の底部前面図である。
【図４】図４Ａ〜Ｆは、別の例示的実施形態による複数のマイクロニードルの垂直断面図である。
【図５Ａ】いくつかの例示的実施形態による１つ又は複数の官能基化表面を含むマイクロニードルの垂直断面図である。
【図５Ｂ】いくつかの例示的実施形態による１つ又は複数の官能基化表面を含むマイクロニードルの垂直断面図である。
【図５Ｃ】いくつかの例示的実施形態による結合陽イオンの形態の１つ又は複数の官能基を含むマイクロニードルの垂直断面図である。
【図５Ｄ】別の例示的実施形態による結合アミノ基の形態の１つ又は複数の官能基を含む図５Ｃにおけるマイクロニードルの分解図である。
【図６】図６Ａは、いくつかの例示的実施形態による１つ又は複数の官能基化表面を含むマイクロニードルの垂直断面図であり、別の例示的実施形態によるポリシランの形態の１つ又は複数の官能基を含む図６Ａにおけるマイクロニードルの分解図である。
【図７】一例示的実施形態による基体上のアルコキシシランのゾル−ゲル堆積に関する合成模式図である。
【図８】図８Ａは、別の例示的実施形態による結合ヒドロキシル基の形態の１つ又は複数の官能基を含むマイクロニードルの垂直断面図であり、別の例示的実施形態による結合ヒドロキシル基及び脂質基の形態の１つ又は複数の官能基を含むマイクロニードルの分解組立図である。
【図９】一例示的実施形態による作用側電極構造体及び対向電極構造体並びに複数のマイクロニードルを含む図１Ａ及び図１Ｂのイオントフォレーシス装置の模式図である。
【図１０】別の例示的実施形態による生体界面上に配置される図９のイオントフォレーシス装置の模式図を示し、活性物質に曝露するために除去される任意の外部リリースライナーを伴う。
【図１１】一例示的実施形態による生体界面への１つ又は複数の治療用活性物質の経皮送達を提供するためのイオントフォレーシス薬剤送達装置を形成する方法の流れ図である。
【図１Ａ】
2009509634.tif 000003
【図１Ｂ】
2009509634.tif 000004
【図２Ａ】
2009509634.tif 000005
【図２Ｂ】
2009509634.tif 000006
【図３】
2009509634.tif 000007
【図４】
2009509634.tif 000008
【図５Ａ】
2009509634.tif 000009
【図５Ｂ】
2009509634.tif 000010
【図５Ｃ】
2009509634.tif 000011
【図５Ｄ】
2009509634.tif 000012
【図６】
2009509634.tif 000013
【図７】
2009509634.tif 000014
【図８】
2009509634.tif 000015
【図９】
2009509634.tif 000016
【図１０】
2009509634.tif 000017
【図１１】
2009509634.tif 000018
【国際調査報告】
2009509634.tif 000019
2009509634.tif 000020
2009509634.tif 000021