(57)【要約】  本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｑ1〜Ｑ3、およびＺは明細書に記載されたように定義される）の縮合およびスピロ環化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物に関する。本発明はまた、カルシウムチャネル、特にＮ型カルシウムチャネルの遮断に応答する障害を治療、予防または寛解するための、式Ｉの化合物の使用にも関する。本発明の化合物は、疼痛の治療に特に有用である。
2009507800.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009507800.tif 000090
の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物［式中、
Ｒ1およびＲ2は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、および−Ｃ（Ｏ）Ｙ（式中、Ｙは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである）からなる群から各々独立に選択され、
Ｑ1は、Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＲ20Ｒ24、またはＮ−Ｒ25であり、
Ｑ2は、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＲ21Ｒ22、またはＮ−Ｒ26であり、
Ｑ3は、ＣＲ23またはＮであり
（ただし、
Ｑ3がＮである場合、Ｑ1はＣＲ20Ｒ24で、Ｑ2はＣＲ21Ｒ22であり、
Ｑ1がＯまたはＣＲ20Ｒ24である場合、Ｑ2は−Ｃ（Ｏ）−またはＣＲ21Ｒ22で、Ｑ3はＣＲ23であり、
Ｑ1がＮ−Ｒ25である場合、Ｑ2は−Ｃ（Ｏ）−で、Ｑ3はＣＲ23であり、
Ｑ2がＮ−Ｒ26である場合、Ｑ1は−Ｃ（Ｏ）−で、Ｑ3はＣＲ23である）、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、およびＲ24は、水素およびアルキルからなる群から各々独立に選択され、あるいは
Ｒ20およびＲ21は、一緒になって結合を形成し、Ｒ22およびＲ24は独立に、水素またはアルキルであり、
Ｒ23は、水素またはアルキルであり、
Ｒ25およびＲ26は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、およびフェネチル（前記フェニル、ベンジルおよびフェネチル基のいずれかのフェニル環は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されている）からなる群から独立に選択され、
Ｚは、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、およびＺ5（式中、
Ｚ1は、
【化２】
2009507800.tif 000091
であり、
Ｚ2は、
【化３】
2009507800.tif 000092
であり、
Ｚ3は、
【化４】
2009507800.tif 000093
であり、
Ｚ4は、
【化５】
2009507800.tif 000094
であり、
Ｚ5は、
【化６】
2009507800.tif 000095
である）からなる群から選択され、
Ｒ3およびＲ4は、両方とも水素であるか、または一緒になって＝Ｏを形成し、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ9は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で、あるいは任意選択で架橋−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を形成するフェニル環中の隣接する炭素原子における２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、ならびに
アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、およびアルコキシからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているピリジル
からなる群から選択され、あるいは、
−Ｄ−Ｒ9は一緒になって
【化７】
2009507800.tif 000096
を形成し、
Ｒ10は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルカルボニルアミノからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、あるいは
窒素原子においてアルキルカルボニルまたはハロアルキルカルボニルで任意選択で置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであり、
Ｒ11およびＲ12は、
水素、アルキル、アルケニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、ならびに
フェニル環が、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているベンジル
からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ13は水素であり、Ｒ14は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルからなる群から選択され、
Ｒ15は、アルキルチオアルキル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、１−ベンゾ［ｃ］チエニル、３−ベンゾ［ｃ］チエニル、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル、１−イソベンゾフリル、３−イソベンゾフリル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピペラジニル、１−ピペリジニル、および１−ピロリジニルからなる群から選択され、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ2であるか、または存在せず、Ｂは、ＣＨまたはＮであり、あるいは
Ａ−Ｂは、ＣＨ＝Ｃ（式中、ＣＨは−（ＣＨ2）m−に結合している）であり、
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−であるか、または存在せず、
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｐは、０または１である
（ただし、Ｑ3がＣＲ23の場合、
１）Ｑ1がＯであり、Ｑ2が−Ｃ（Ｏ）−であり、ＺがＺ1であり、ＢがＣＨである場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成するか、またはＡは−Ｃ（Ｏ）−であり、
２）Ｑ1がＯであり、Ｑ2が−Ｃ（Ｏ）−であり、ＺがＺ2であり、Ｒ9が任意選択で置換されたフェニルである場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成し、（ｎが１、２、もしくは３の場合）Ｄは−Ｃ（Ｏ）−であるか、または（ｎが０の場合）Ｄは存在せず、
３）Ｑ1がＣＲ20Ｒ24であり、かつＱ2がＣＲ21Ｒ22または−Ｃ（Ｏ）−であり、あるいはＱ1がＣＲ20Ｒ24または−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＱ2がＣＲ21Ｒ22であり、ＺがＺ1であり、ＡがＣＨ2であるかまたは存在せず、ＢがＣＨである場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成し、
４）Ｑ1がＣＲ20Ｒ24であり、かつＱ2がＣＲ21Ｒ22または−Ｃ（Ｏ）−であり、あるいはＱ1がＣＲ20Ｒ24または−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＱ2がＣＲ21Ｒ22であり、ＺがＺ2であり、ｎが０または１であり、Ｄが存在しない場合、Ｒ9は任意選択で置換されたフェニルではなく、
５）Ｑ1がＣＲ20Ｒ24であり、Ｑ2がＣＲ21Ｒ22であり、ＺがＺ3である場合、Ｒ10は、任意選択で置換されたフェニルではなく、
６）Ｑ1がＯであり、Ｑ2がＣＲ21Ｒ22であり、ＺがＺ1であり、ＢがＣＨであり、ＡがＣＨ2または存在しない場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成し、
７）Ｑ1がＯであり、Ｑ2がＣＲ21Ｒ22であり、ＺがＺ1であり、ＢがＣＨであり、Ｒ3およびＲ4が両方とも水素である場合、Ａは−Ｃ（Ｏ）−であり、
８）Ｑ1がＯであり、Ｑ2がＣＲ21Ｒ22であり、ＺがＺ2であり、Ｒ9が任意選択で置換されたフェニルである場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成し、
９）Ｑ1がＯであり、かつＱ2がＣＲ21Ｒ22または−Ｃ（Ｏ）−であり、あるいはＱ1がＣＲ20Ｒ24であり、かつＱ2がＣＲ21Ｒ22であり（式中、Ｒ20およびＲ21は一緒になって結合を形成する）、ＺがＺ2である場合、
−Ｄ−Ｒ9は一緒になって
【化８】
2009507800.tif 000097
を形成せず、あるいは
１０）Ｑ1が−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑ2がＮ−Ｒ26であり、ＺがＺ2である場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成する）］。
【請求項２】
式Ｉ
【化９】
2009507800.tif 000098
を有する請求項１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物［式中、
Ｒ1およびＲ2は、水素、アルキル、ハロゲン、および−Ｃ（Ｏ）Ｙ（式中、Ｙは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである）からなる群から各々独立に選択され、
Ｑ1は、ＯまたはＣＨＲ20であり、
Ｑ2は、−Ｃ（Ｏ）−またはＣＲ21Ｒ22であり、
Ｑ3は、ＣＲ23またはＮであり
（ただし、Ｑ1がＯである場合、Ｑ2は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑ3はＣＲ23（式中、Ｒ23は水素またはアルキルである）であり、Ｑ1がＣＨＲ20である場合、Ｑ2はＣＲ21Ｒ22であり、Ｑ3はＮである（式中、Ｒ20およびＲ21は一緒になって結合を形成し、Ｒ22は水素またはアルキルである））、
Ｚは、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、およびＺ5（式中、
Ｚ1は、
【化１０】
2009507800.tif 000099
であり、
Ｚ2は、
【化１１】
2009507800.tif 000100
であり、
Ｚ3は、
【化１２】
2009507800.tif 000101
であり、
Ｚ4は、
【化１３】
2009507800.tif 000102
であり、
Ｚ5は、
【化１４】
2009507800.tif 000103
である）からなる群から選択され、
Ｒ3およびＲ4は、両方とも水素であるか、または一緒になって＝Ｏを形成し、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ9は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で、あるいは任意選択で架橋−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を形成するフェニル環の隣接する炭素原子における２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、ならびに
アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、およびアルコキシからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているピリジル
からなる群から選択され、あるいは、
−Ｄ−Ｒ9は一緒になって
【化１５】
2009507800.tif 000104
を形成し、
Ｒ10は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルカルボニルアミノからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、あるいは
窒素原子においてアルキルカルボニルまたはハロアルキルカルボニルで任意選択で置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであり、
Ｒ11およびＲ12は、
水素、アルキル、アルケニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオール、アミノアルキル、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、ならびに
フェニル環が、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているベンジル
からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ13は水素であり、Ｒ14は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルからなる群から選択され、
Ｒ15は、アルキルチオアルキル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、１−ベンゾ［ｃ］チエニル、３−ベンゾ［ｃ］チエニル、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル、１−イソベンゾフリル、３−イソベンゾフリル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピペラジニル、１−ピペリジニル、および１−ピロリジニルからなる群から選択され、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ2であるか、または存在せず、Ｂは、ＣＨまたはＮであり、あるいは
Ａ−Ｂは、ＣＨ＝Ｃ（式中、ＣＨは−（ＣＨ2）m−に結合している）であり、
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−であるか、または存在せず、
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｐは、０または１である
（ただし、Ｑ1がＯであり、Ｑ2が−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑ3がＣＨである場合、
１）ＺがＺ1であり、ＢがＣＨである場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成するか、またはＡは−Ｃ（Ｏ）−であり、あるいは
２）ＺがＺ2である場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成し、Ｄは−Ｃ（Ｏ）−であるか、あるいはＲ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成し、Ｄは存在せず、ｎは０である）］。
【請求項３】
ａ）式ＩＩ
【化１６】
2009507800.tif 000105
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ23、およびＺは、請求項１に記載の通り）を有する請求項１または２に記載の化合物、および医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｂ）式ＩＩＩ
【化１７】
2009507800.tif 000106
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ22、Ｒ24およびＺは、請求項１に記載の通り）を有する請求項１または２に記載の化合物、および医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｃ）式ＩＶ
【化１８】
2009507800.tif 000107
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ24およびＺは、請求項１に記載の通り）を有する請求項１または２に記載の化合物、および医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｄ）式Ｖ
【化１９】
2009507800.tif 000108
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24およびＺは、請求項１に記載の通り）を有する請求項１または２に記載の化合物、および医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｅ）式ＶＩ
【化２０】
2009507800.tif 000109
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24およびＺは、請求項１に記載の通り）を有する請求項１または２に記載の化合物、および医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｆ）式ＶＩＩ
【化２１】
2009507800.tif 000110
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23およびＺは、請求項１に記載の通り）を有する請求項１または２に記載の化合物、および医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｇ）式ＶIII
【化２２】
2009507800.tif 000111
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ23、Ｒ25、およびＺは、請求項１に記載の通り）を有する請求項１または２に記載の化合物、および医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｈ）式ＩＸ
【化２３】
2009507800.tif 000112
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ23、Ｒ26、およびＺは、請求項１に記載の通り）を有する請求項１または２に記載の化合物、および医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｉ）式ＸＩ
【化２４】
2009507800.tif 000113
（式中、Ｒ3〜Ｒ8、Ａおよびｍは、請求項１に記載の通り）を有する請求項１または２に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｊ）式ＸＩＩ
【化２５】
2009507800.tif 000114
（式中、Ｒ3〜Ｒ8、Ａおよびｍは、請求項１に記載の通り（ただし、Ｒ3およびＲ4が一緒になって＝Ｏを形成するか、またはＡが−Ｃ（Ｏ）−である））を有する請求項１または２に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｋ）式ＸＩＶ
【化２６】
2009507800.tif 000115
（式中、Ｒ3〜Ｒ8、Ａ、Ｂ、およびｍは、請求項１に記載の通り）を有する請求項１または２に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｌ）式ＸＶＩ
【化２７】
2009507800.tif 000116
（式中、Ｒ3〜Ｒ8、Ａ、Ｂ、およびｍは、請求項１に記載の通り）を有する請求項１または２に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｍ）式ＸＶIII
【化２８】
2009507800.tif 000117
（式中、Ｒ3〜Ｒ8、Ａ、Ｂ、およびｍは、請求項１に記載の通り（ただし、ＡはＣＨ2であるか、または存在せず、ＢはＣＨである場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成する））を有する請求項１または２に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｎ）式ＸＸ
【化２９】
2009507800.tif 000118
（式中、Ｒ3〜Ｒ8、Ａ、Ｂ、およびｍは、請求項１に記載の通り（ただし、ＡはＣＨ2であるか、または存在せず、ＢはＣＨである場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成する））を有する請求項１または２に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｏ）式ＸＸＩＩ
【化３０】
2009507800.tif 000119
（式中、Ｒ3〜Ｒ8、Ａ、Ｂ、およびｍは、請求項１に記載の通り（ただし、ＢがＣＨであり、ＡがＣＨ2であるか、または存在しない場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成し、あるいはＢがＣＨであり、Ｒ3およびＲ4が両方とも水素である場合、Ａは−Ｃ（Ｏ）−である））を有する請求項１または２に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｐ）式ＸＸＩＶ
【化３１】
2009507800.tif 000120
（式中、Ｒ3〜Ｒ8、Ｒ25、Ａ、Ｂ、およびｍは、請求項１に記載の通り）を有する請求項１または２に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｑ）式ＸＸＶＩ
【化３２】
2009507800.tif 000121
（式中、Ｒ3〜Ｒ8、Ｒ26、Ａ、Ｂ、およびｍは、請求項１に記載の通り）を有する請求項１または２に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｚが、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4またはＺ5である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1およびＲ2が両方とも水素であり、および／またはＲ23が水素である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ25およびＲ26が独立に、水素または非置換ベンジルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ａ）Ｒ3およびＲ4が一緒になって＝Ｏを形成し、好ましくは、ＺがＺ1であり、または
ｂ）Ｒ3およびＲ4が両方とも水素であり、好ましくは、ＺがＺ2であり、ｎが０である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＺがＺ2であり、
−Ｄ−Ｒ9は一緒になって
【化３３】
2009507800.tif 000122
を形成する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
ａ）ＺはＺ1であり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立に選択され、好ましくは、Ｒ5およびＲ7は両方とも水素であり、あるいは
ｂ）ＺはＺ2であり、
ｉ．Ｒ9は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニルであり、あるいは
ｉｉ．Ｒ9は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、およびアルコキシからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているピリジルであり、あるいは
ｃ）ＺはＺ3であり、
ｉ．Ｒ10は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルカルボニルアミノからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、ならびに／あるいは
ｉｉ．Ｒ10は、窒素原子においてアルキルカルボニルまたはハロアルキルカルボニルで任意選択で置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであり、
ｄ）ＺはＺ4であり、
ｉ．Ｒ11およびＲ12は、水素；アルキル；アルコキシカルボニル；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル；ならびにフェニル環において、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているベンジルからなる群から各々独立に選択され、ならびに／あるいは
ｉｉ．Ｒ14は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルからなる群から選択され、あるいは
ｅ）ＺはＺ5であり、Ｒ15は、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、１−ベンゾ［ｃ］チエニル、３−ベンゾ［ｃ］チエニル、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル、１−イソベンゾフリル、および３−イソベンゾフリルからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
ａ）
１，３−ジヒドロ−１’−（３，３−ジフェニルプロパノイル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
１，３−ジヒドロ−１’−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノイル］−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
１，３−ジヒドロ−１’−｛２−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）アミノカルボニル］エチル｝−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
１，３−ジヒドロ−１’−｛２−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）アミノカルボニル］エタン−１−オイル｝−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
１，３−ジヒドロ−１’−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）アミノカルボニルメチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
１，３−ジヒドロ−１’−｛３−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）アミノ］プロピル｝−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
１，３−ジヒドロ−１’−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタノイル］−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
１，３−ジヒドロ−１’−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
１，３−ジヒドロ−１’−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンゾイル）−スピロ−［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
１，３−ジヒドロ−１’−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イルカルボニル］−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
１，３−ジヒドロ−１’−（６−メトキシピリジン−３−イルカルボニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
１，３−ジヒドロ−１’−［４−メチル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ペンタノイル］−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
１，３−ジヒドロ−１’−｛４−メチル−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アミノ］−ペンタノイル｝−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、あるいは
ｂ）
１−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（３，３−ジフェニルプロパノイル）−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−ブト−３−エノイル）−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノイル）−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（４−ジメチルアミノベンゾイル）−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（４−イソプロピルベンジル）−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンジル）−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（４−イソプロピルベンゾイル）−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（４−メトキシベンジル）−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−［２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イルメテニル）エチル］−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルボニル）−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（Ｎ−トリフルオロメチルカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル−スルホニル）−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
である、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項１１】
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−６’，７’−ジヒドロ−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノイル］−６’，７’−ジヒドロ−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（４−イソ−プロピルベンジル）−６’，７’−ジヒドロ−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（３−トリフルオロメチル−４−メトキシフェニル）−６’，７’−ジヒドロ−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブト−３−エノイル］−スピロ［ピペリジン−４，１’−インデン］；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノイル］−スピロ［ピペリジン−４，１’−インデン］；
１−（メトキシベンジル）−スピロ［ピペリジン−４，１’−インデン］；
１−（３−トリフルオロメチル−４−メトキシベンゾイル）−スピロ［ピペリジン−４，１’−インデン］；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノイル］−スピロ［ピペリジン−４，１’−インダン］；
２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１’−［４，４−ビス（フルオロフェニル）ブチル］−スピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
２，３−ジヒドロ−１’−［４，４−ビス（フルオロフェニル）ブチル］−スピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
２，３−ジヒドロ−１’−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１’−［４，４−ビス［４−フルオロフェニル）ブチル］−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］
である化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項１２】
カルシウム動員および／または電気生理学的アッセイにおいて、Ｎ型カルシウムチャネル遮断作用について、約１００μＭ以下、好ましくは約１０μＭ以下、さらに好ましくは約６μＭ以下、またはよりさらに好ましくは約１μＭ以下のＩＣ50を有する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１から１２に記載の化合物と、医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
カルシウムチャネル、好ましくはＮ型カルシウムチャネルの遮断に応答する障害を患っている哺乳動物において、前記障害を治療、予防または寛解させる方法であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の有効量を、このような治療、予防または寛解を必要としている哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項１５】
前記障害が、疼痛、好ましくは、慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、または手術疼痛である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
哺乳動物において、卒中、頭部外傷に起因する神経細胞障害、てんかん、慢性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、うつ、不安、精神病、高血圧または心不整脈、好ましくは慢性疼痛または神経因性疼痛を治療、予防または寛解させる方法であって、式Ｉの化合物の有効量をこのような治療、予防または寛解を必要としている哺乳動物に投与するステップを含み、前記式Ｉの化合物が、構造
【化３４】
2009507800.tif 000123
を有する化合物、または請求項１から１２のいずれか一項に記載の通りである化合物、あるいは医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である方法［式中、
Ｒ1およびＲ2は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、および−Ｃ（Ｏ）Ｙ（式中、Ｙは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである）からなる群から各々独立に選択され、
Ｑ1は、Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＲ20Ｒ24、またはＮ−Ｒ25であり、
Ｑ2は、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＲ21Ｒ22、またはＮ−Ｒ26であり、
Ｑ3は、ＣＲ23またはＮであり
（ただし、
Ｑ3がＮである場合、Ｑ1はＣＲ20Ｒ24で、Ｑ2はＣＲ21Ｒ22であり、
Ｑ1がＯまたはＣＲ20Ｒ24である場合、Ｑ2は−Ｃ（Ｏ）−またはＣＲ21Ｒ22で、Ｑ3はＣＲ23であり、
Ｑ1がＮ−Ｒ25である場合、Ｑ2は−Ｃ（Ｏ）−で、Ｑ3はＣＲ23であり、
Ｑ2がＮ−Ｒ26である場合、Ｑ1は−Ｃ（Ｏ）−で、Ｑ3はＣＲ23である）、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、およびＲ24は、水素およびアルキルからなる群から各々独立に選択され、あるいは
Ｒ20およびＲ21は、一緒になって結合を形成し、Ｒ22およびＲ24は独立に、水素またはアルキルであり、
Ｒ23は、水素またはアルキルであり、
Ｒ25およびＲ26は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、およびフェネチル（前記フェニル、ベンジルおよびフェネチル基のいずれかのフェニル環は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されている）からなる群から独立に選択され、
Ｚは、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、およびＺ5（式中、
Ｚ1は、
【化３５】
2009507800.tif 000124
であり、
Ｚ2は、
【化３６】
2009507800.tif 000125
であり、
Ｚ3は、
【化３７】
2009507800.tif 000126
であり、
Ｚ4は、
【化３８】
2009507800.tif 000127
であり、
Ｚ5は、
【化３９】
2009507800.tif 000128
である）からなる群から選択され、
Ｒ3およびＲ4は、両方とも水素であるか、または一緒になって＝Ｏを形成し、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ9は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で、あるいは任意選択で架橋−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を形成するフェニル環中の隣接する炭素原子における２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、ならびに
アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、およびアルコキシからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているピリジル
からなる群から選択され、あるいは
−Ｄ−Ｒ9は一緒になって
【化４０】
2009507800.tif 000129
を形成し、
Ｒ10は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルカルボニルアミノからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、あるいは
窒素原子においてアルキルカルボニルまたはハロアルキルカルボニルで任意選択で置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであり、
Ｒ11およびＲ12は、
水素、アルキル、アルケニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、ならびに
フェニル環が、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているベンジル、
からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ13は水素であり、Ｒ14は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルからなる群から選択され、
Ｒ15は、アルキルチオアルキル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、１−ベンゾ［ｃ］チエニル、３−ベンゾ［ｃ］チエニル、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル、１−イソベンゾフリル、３−イソベンゾフリル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピペラジニル、１−ピペリジニル、および１−ピロリジニルからなる群から選択され、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ2であるか、または存在せず、Ｂは、ＣＨまたはＮであり、あるいは
Ａ−Ｂは、ＣＨ＝Ｃ（式中、ＣＨは−（ＣＨ2）m−に結合している）であり、
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−であるか、または存在せず、
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｐは、０または１である
（ただし、Ｑ3がＣＲ23の場合、
１）Ｑ1がＯであり、Ｑ2が−Ｃ（Ｏ）−であり、ＺがＺ2であり、Ｒ9が任意選択で置換されたフェニルである場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成し、（ｎが１、２、もしくは３の場合）Ｄは−Ｃ（Ｏ）−であるか、または（ｎが０の場合）Ｄは存在せず、
２）Ｑ1がＣＲ20Ｒ24であり、かつＱ2がＣＲ21Ｒ22または−Ｃ（Ｏ）−であり、あるいはＱ1がＣＲ20Ｒ24または−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＱ2がＣＲ21Ｒ22であり、ＺがＺ1であり、ＡがＣＨ2であるかまたは存在せず、ＢがＣＨである場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成し、
３）Ｑ1がＣＲ20Ｒ24であり、かつＱ2がＣＲ21Ｒ22または−Ｃ（Ｏ）−であり、あるいはＱ1がＣＲ20Ｒ24または−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＱ2がＣＲ21Ｒ22であり、ＺがＺ2であり、ｎが０または１であり、Ｄが存在しない場合、Ｒ9は任意選択で置換されたフェニルではなく、
４）Ｑ1がＣＲ20Ｒ24であり、Ｑ2がＣＲ21Ｒ22であり、ＺがＺ3である場合、Ｒ10は、任意選択で置換されたフェニルではなく、
５）Ｑ1がＯであり、Ｑ2がＣＲ21Ｒ22であり、ＺがＺ1であり、ＢがＣＨであり、ＡがＣＨ2または存在しない場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成し、
６）Ｑ1がＯであり、Ｑ2がＣＲ21Ｒ22であり、ＺがＺ1であり、ＢがＣＨであり、Ｒ3およびＲ4が両方とも水素である場合、Ａは−Ｃ（Ｏ）−であり、
７）Ｑ1がＯであり、Ｑ2がＣＲ21Ｒ22であり、ＺがＺ2であり、Ｒ9が任意選択で置換されたフェニルである場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成し、
８）Ｑ1がＯであり、かつＱ2がＣＲ21Ｒ22または−Ｃ（Ｏ）−であり、あるいはＱ1がＣＲ20Ｒ24であり、かつＱ2がＣＲ21Ｒ22（式中、Ｒ20およびＲ21は一緒になって結合を形成する）であり、ＺがＺ2である場合、
−Ｄ−Ｒ9は一緒になって
【化４１】
2009507800.tif 000130
を形成せず、あるいは
９）Ｑ1が−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑ2がＮ−Ｒ26であり、ＺがＺ2である場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成する）］。
【請求項１７】
哺乳動物に、構造
【化４２】
2009507800.tif 000131
を有する式Ｉの少なくとも１種の化合物、または請求項１から１２のいずれか一項に記載の通りである化合物、あるいは医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与するステップを含む、哺乳動物において、カルシウムチャネル、好ましくはＮ型カルシウムチャネルを調節する方法［式中、
Ｒ1およびＲ2は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、および−Ｃ（Ｏ）Ｙ（式中、Ｙは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである）からなる群から各々独立に選択され、
Ｑ1は、Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＲ20Ｒ24、またはＮ−Ｒ25であり、
Ｑ2は、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＲ21Ｒ22、またはＮ−Ｒ26であり、
Ｑ3は、ＣＲ23またはＮであり
（ただし、
Ｑ3がＮである場合、Ｑ1はＣＲ20Ｒ24で、Ｑ2はＣＲ21Ｒ22であり、
Ｑ1がＯまたはＣＲ20Ｒ24である場合、Ｑ2は−Ｃ（Ｏ）−またはＣＲ21Ｒ22で、Ｑ3はＣＲ23であり、
Ｑ1がＮ−Ｒ25である場合、Ｑ2は−Ｃ（Ｏ）−で、Ｑ3はＣＲ23であり、
Ｑ2がＮ−Ｒ26である場合、Ｑ1は−Ｃ（Ｏ）−で、Ｑ3はＣＲ23である）、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、およびＲ24は、水素およびアルキルからなる群から各々独立に選択され、あるいは
Ｒ20およびＲ21は、一緒になって結合を形成し、Ｒ22およびＲ24は独立に、水素またはアルキルであり、
Ｒ23は、水素またはアルキルであり、
Ｒ25およびＲ26は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ベンジル、およびフェネチル、（前記フェニル、ベンジルおよびフェネチル基のいずれかのフェニル環は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されている）からなる群から独立に選択され、
Ｚは、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、およびＺ5
（式中、
Ｚ1は、
【化４３】
2009507800.tif 000132
であり、
Ｚ2は、
【化４４】
2009507800.tif 000133
であり、
Ｚ3は、
【化４５】
2009507800.tif 000134
であり、
Ｚ4は、
【化４６】
2009507800.tif 000135
であり、
Ｚ5は、
【化４７】
2009507800.tif 000136
である）からなる群から選択され、
Ｒ3およびＲ4は、両方とも水素であるか、または一緒になって＝Ｏを形成し、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ9は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で、あるいは任意選択で架橋−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を形成するフェニル環中の隣接する炭素原子における２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、ならびに
アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、およびアルコキシからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているピリジル
からなる群から選択され、
あるいは、
−Ｄ−Ｒ9は一緒になって
【化４８】
2009507800.tif 000137
を形成し、
Ｒ10は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルカルボニルアミノからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、あるいは
窒素原子においてアルキルカルボニルまたはハロアルキルカルボニルで任意選択で置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであり、
Ｒ11およびＲ12は、
水素、アルキル、アルケニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、ならびに
フェニル環が、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているベンジル
からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ13は水素であり、Ｒ14は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルからなる群から選択され、
Ｒ15は、アルキルチオアルキル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、１−ベンゾ［ｃ］チエニル、３−ベンゾ［ｃ］チエニル、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル、１−イソベンゾフリル、３−イソベンゾフリル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピペラジニル、１−ピペリジニル、および１−ピロリジニルからなる群から選択され、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ2であるか、または存在せず、Ｂは、ＣＨまたはＮであり、あるいは
Ａ−Ｂは、ＣＨ＝Ｃ（式中、ＣＨは−（ＣＨ2）m−に結合している）であり、
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−であるか、または存在せず、
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｐは、０または１である］。
【請求項１８】
放射標識され、好ましくは、3Ｈ、11Ｃまたは14Ｃで放射標識されている、構造
【化４９】
2009507800.tif 000138
を有する式Ｉの化合物、または請求項１から１２のいずれか一項に記載の通りである化合物、あるいは医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物［式中、
Ｒ1およびＲ2は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、および−Ｃ（Ｏ）Ｙ（式中、Ｙは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである）からなる群から各々独立に選択され、
Ｑ1は、Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＲ20Ｒ24、またはＮ−Ｒ25であり、
Ｑ2は、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＲ21Ｒ22、またはＮ−Ｒ26であり、
Ｑ3は、ＣＲ23またはＮであり
（ただし、
Ｑ3がＮである場合、Ｑ1はＣＲ20Ｒ24で、Ｑ2はＣＲ21Ｒ22であり、
Ｑ1がＯまたはＣＲ20Ｒ24である場合、Ｑ2は−Ｃ（Ｏ）−またはＣＲ21Ｒ22で、Ｑ3はＣＲ23であり、
Ｑ1がＮ−Ｒ25である場合、Ｑ2は−Ｃ（Ｏ）−で、Ｑ3はＣＲ23であり、
Ｑ2がＮ−Ｒ26である場合、Ｑ1は−Ｃ（Ｏ）−で、Ｑ3はＣＲ23である）、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、およびＲ24は、水素およびアルキルからなる群から各々独立に選択され、あるいは
Ｒ20およびＲ21は、一緒になって結合を形成し、Ｒ22およびＲ24は独立に、水素またはアルキルであり、
Ｒ23は、水素またはアルキルであり、
Ｒ25およびＲ26は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、およびフェネチル（前記フェニル、ベンジルおよびフェネチル基のいずれかのフェニル環は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されている）からなる群から独立に選択され、
Ｚは、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、およびＺ5（式中、
Ｚ1は、
【化５０】
2009507800.tif 000139
であり、
Ｚ2は、
【化５１】
2009507800.tif 000140
であり、
Ｚ3は、
【化５２】
2009507800.tif 000141
であり、
Ｚ4は、
【化５３】
2009507800.tif 000142
であり、
Ｚ5は、
【化５４】
2009507800.tif 000143
である）からなる群から選択され、
Ｒ3およびＲ4は、両方とも水素であるか、または一緒になって＝Ｏを形成し、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ9は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で、あるいは任意選択で架橋−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を形成するフェニル環の隣接する炭素原子における２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、ならびに
アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、およびアルコキシからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているピリジル
からなる群から選択され、あるいは
−Ｄ−Ｒ9は一緒になって
【化５５】
2009507800.tif 000144
を形成し、
Ｒ10は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルカルボニルアミノからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、あるいは
窒素原子においてアルキルカルボニルまたはハロアルキルカルボニルで任意選択で置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであり、
Ｒ11およびＲ12は、
水素、アルキル、アルケニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、ならびに
フェニル環が、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているベンジル
からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ13は水素であり、Ｒ14は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルからなる群から選択され、
Ｒ15は、アルキルチオアルキル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、１−ベンゾ［ｃ］チエニル、３−ベンゾ［ｃ］チエニル、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル、１−イソベンゾフリル、３−イソベンゾフリル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピペラジニル、１−ピペリジニル、および１−ピロリジニルからなる群から選択され、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ2であるか、または存在せず、Ｂは、ＣＨまたはＮであり、あるいは
Ａ−Ｂは、ＣＨ＝Ｃ（式中、ＣＨは−（ＣＨ2）m−に結合している）であり、
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−であるか、または存在せず、
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｐは、０または１である］。
【請求項１９】
ａ）一定の濃度の前記放射標識化合物を受容体に導入して、混合物を形成するステップと、
ｂ）前記混合物を、前記候補化合物で滴定するステップと、
ｃ）前記候補化合物の前記受容体への結合を決定するステップと
を含む、請求項１８に記載の放射標識化合物を使用して、受容体に結合する能力について候補化合物をスクリーングする方法。
【請求項２０】
哺乳動物において、卒中、頭部外傷に起因する神経細胞障害、てんかん、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、うつ、不安、精神病、高血圧、または心不整脈を治療、予防または寛解させ、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛または手術疼痛を治療、予防または寛解させるための医薬の製造における、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、または式Ｉ
【化５６】
2009507800.tif 000145
の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用［式中、
Ｒ1およびＲ2は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、および−Ｃ（Ｏ）Ｙ（式中、Ｙは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである）からなる群から各々独立に選択され、
Ｑ1は、Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＲ20Ｒ24、またはＮ−Ｒ25であり、
Ｑ2は、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＲ21Ｒ22、またはＮ−Ｒ26であり、
Ｑ3は、ＣＲ23またはＮであり
（ただし、
Ｑ3がＮである場合、Ｑ1はＣＲ20Ｒ24で、Ｑ2はＣＲ21Ｒ22であり、
Ｑ1がＯまたはＣＲ20Ｒ24である場合、Ｑ2は−Ｃ（Ｏ）−またはＣＲ21Ｒ22で、Ｑ3はＣＲ23であり、
Ｑ1がＮ−Ｒ25である場合、Ｑ2は−Ｃ（Ｏ）−で、Ｑ3はＣＲ23であり、
Ｑ2がＮ−Ｒ26である場合、Ｑ1は−Ｃ（Ｏ）−で、Ｑ3はＣＲ23である）、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、およびＲ24は、水素およびアルキルからなる群から各々独立に選択され、あるいは
Ｒ20およびＲ21は、一緒になって結合を形成し、Ｒ22およびＲ24は独立に、水素またはアルキルであり、
Ｒ23は、水素またはアルキルであり、
Ｒ25およびＲ26は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、およびフェネチル（前記フェニル、ベンジルおよびフェネチル基のいずれかのフェニル環は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されている）からなる群から独立に選択され、
Ｚは、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、およびＺ5（式中、
Ｚ1は、
【化５７】
2009507800.tif 000146
であり、
Ｚ2は、
【化５８】
2009507800.tif 000147
であり、
Ｚ3は、
【化５９】
2009507800.tif 000148
であり、
Ｚ4は、
【化６０】
2009507800.tif 000149
であり、
Ｚ5は、
【化６１】
2009507800.tif 000150
である）からなる群から選択され、
Ｒ3およびＲ4は、両方とも水素であるか、または一緒になって＝Ｏを形成し、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ9は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で、あるいは任意選択で架橋−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を形成するフェニル環の隣接する炭素原子における２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、ならびに
アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、およびアルコキシからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているピリジル
からなる群から選択され、あるいは
−Ｄ−Ｒ9は一緒になって
【化６２】
2009507800.tif 000151
を形成し、
Ｒ10は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルカルボニルアミノからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、あるいは
窒素原子においてアルキルカルボニルまたはハロアルキルカルボニルで任意選択で置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであり、
Ｒ11およびＲ12は、
水素、アルキル、アルケニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、ならびに
フェニル環が、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているベンジル
からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ13は水素であり、Ｒ14は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルからなる群から選択され、
Ｒ15は、アルキルチオアルキル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、１−ベンゾ［ｃ］チエニル、３−ベンゾ［ｃ］チエニル、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル、１−イソベンゾフリル、３−イソベンゾフリル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピペラジニル、１−ピペリジニル、および１−ピロリジニルからなる群から選択され、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ2であるか、または存在せず、Ｂは、ＣＨまたはＮであり、あるいは
Ａ−Ｂは、ＣＨ＝Ｃ（式中、ＣＨは−（ＣＨ2）m−に結合している）であり、
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−であるか、または存在せず、
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｐは、０または１である］。
【請求項２１】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の、医薬における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品化学の分野である。本発明は、新規な縮合およびスピロ環化合物に関し、カルシウム（Ｃａ2+）チャネル遮断剤としてのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルシウムイオンは、多くの細胞過程の制御において基本的な役割を果たしている。したがって、それらの細胞内濃度を厳密ではあるが動的な制御下に維持することが必須である（Ｄａｖｉｌａ、Ｈ．Ｍ．、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ｐｐ．１０２〜１１７（１９９９））。電位作動型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）は、細胞内への迅速なカルシウム流入のための重要な機序の１つとしての機能を果たしている。カルシウムチャネルは、異種発現系においてそれ自体で機能的チャネルを形成することができる孔形成サブユニット（α１）と、１組の補助的または調節性サブユニットとで構成されるヘテロオリゴマータンパク質である。カルシウムチャネルは、それらの薬理学的および／または電気生理学的特性に基づいて分類されてきた。電位作動型カルシウムチャネルを分類すると、それらは３種類の群、すなわち（ｉ）Ｌ、Ｎ、Ｐ、およびＱ型を含めた高電圧活性化（ＨＶＡ）チャネル、（ｉｉ）中電圧活性化（ＩＶＡ）Ｒ型チャネル、および（ｉｉｉ）低電圧活性化（ＬＶＡ）Ｔ型チャネルに分類される（前述のＤａｖｉｌａ）。電位作動型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）はまた、電位依存性カルシウムチャネル（ＶＤＣＣ）または電位感受性カルシウムチャネル（ＶＳＣＣ）としても知られている。
【０００３】
電位感受性カルシウムチャネル（ＶＳＣＣ）は、細胞興奮性、神経伝達物質放出、ホルモン分泌、細胞内代謝、神経分泌活動および遺伝子発現などの、様々な重要な神経細胞機能に影響を及ぼす、細胞内カルシウム濃度を制御する（Ｈｕら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ８：１２０３〜１２１２（２０００））。Ｎ型チャネルは、中枢および末梢ニューロンに主として見出され、主としてシナプス前神経終末に存在する。これらのチャネルは、脱分極により引き起こされるシナプス終末からの伝達物質の放出に必要なカルシウム流を制御する。末梢から中枢神経系（ＣＮＳ）への疼痛信号の伝達は、脊髄中にあるＮ型カルシウムチャネルにより媒介される（Ｓｏｎｇら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３４７４〜３４７７（２０００））。
【０００４】
６つのタイプのカルシウムチャネル（すなわち、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、およびＴ）が、神経系に亘って発現している（Ｗａｌｌａｃｅ、Ｍ．Ｓ．、Ｔｈｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  １６：５８０〜５８５（２０００））。Ｎ型の電位感受性カルシウムチャネルは、後角表層のラミナ中に存在し、中枢機構による侵害受容過程を調節すると考えられている。後角表層におけるＮ型カルシウムチャネルの遮断は、膜興奮性を調節し、神経伝達物質放出を阻害することにより、疼痛緩和をもたらす。Ｗａｌｌａｃｅ（前述）は、動物モデルに基づいて、Ｎ型カルシウムチャネルアンタゴニストが、ナトリウムチャネルアンタゴニストよりもより大きな鎮痛効果を有することを示唆している。
【０００５】
Ｎ型カルシウムチャネル遮断剤は、神経保護および鎮痛のために有用である。選択的Ｎ型カルシウムチャネル遮断剤であるジコノタイドは、動物モデルにおいて鎮痛作用、ならびに局所的および全身性虚血モデルにおいて神経保護作用を有することが見出されてきた（Ｓｏｎｇら、前述）。公知のカルシウムチャネル遮断剤の例には、フルナリジン、フルスピリレン、シルニピド（ｃｉｌｎｉｐｉｄｅ）、ＰＤ１５７７６７、ＳＢ−２０１８２３、ＳＢ−２０６２８４、ＮＮＣ０９−００２６、およびＰＤ１５１３０７が挙げられる（Ｈｕら、前述）。
【０００６】
Ｎ型チャネルの遮断は、種々の実験条件および臨床条件において自覚的疼痛、ならびに一次および／または二次痛覚過敏およびアロディニアを予防し、および／または弱めることができる（Ｖａｎｅｇａｓ、Ｈ．ら、Ｐａｉｎ８５：９〜１８（２０００））。Ｎ型電位作動型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）は、グルタミン酸、アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリン、ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）およびカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）などのシナプス性の媒介物質の放出において重要な役割を果たしている。
【０００７】
電位作動型Ｌ型カルシウムチャネルの阻害は、神経保護のために有益であることが示されてきた（Ｓｏｎｇら、前述）。しかし、心臓のＬ型カルシウムチャネルの阻害は、低血圧をもたらす場合がある。動脈圧の急速で激しい低下は、Ｌ型カルシウムチャネル遮断剤の神経保護効果を相殺する傾向があると考えられている。潜在的な降圧効果を避けるために、Ｌ型カルシウムチャネルよりもＮ型カルシウムチャネル選択的なアンタゴニストへの必要性が存在する。
【０００８】
Ｂａｕｅｒらへの米国特許第３，９６２，２５９号には、精神安定剤および鎮痛剤として有用であると記載されている１，３−ジヒドロスピロ［イソベンゾフラン］が記載されている。
【０００９】
Ｈｏｕｌｉｈａｎらへの米国特許第３，６８６，１８６号には、トリグリセリド降下剤、降圧剤および抗うつ剤として有用であると記載されている置換イソクロマンまたはフタランピペリジンが記載されている。
【００１０】
Ｇｏｅｈｒｉｎｇらへの米国特許第６，８２８，４４０（Ｂ２）号には、ＯＲＬ１受容体への親和性を示すと記載されているスピロインデンおよびスピロインダン化合物が記載されている。
【００１１】
Ｃｈａｍｂｅｒｓらへの米国特許第５，２１９，８６０号には、神経弛緩薬として有用であると記載されているスピロ環化合物が記載されている。
【００１２】
Ｅｖａｎｓらへの米国特許第５，６７０，５０９号には、オキシトシン受容体アンタゴニストとして有用なスピロインダンおよびスピロインデン化合物が記載されている。
【００１３】
Ｎｅｉｔｚｅｌらによる米国特許出願公開第２００６／００３５８８４（Ａ１）号には、アルツハイマー病を含めた認識力障害の治療に有用であると記載されている１’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］が記載されている。
【００１４】
欧州特許出願公開第０４４４９４５（Ａ２）号には、オキシトシンに関連する障害の治療および予防に有用であると記載されているスピロインダンおよびスピロインデン化合物が記載されている。
【００１５】
国際公開第ＷＯ２００６／０４０３２９（Ａ１）号には、１１βＨＳＤ１の活性を阻害すると記載されているスピロインデンおよびスピロインダン化合物がとりわけ記載されている。
【００１６】
Ｂａｕｅｒらへの米国特許第３，９５９，４７５号には、抗うつ剤、精神安定剤および鎮痛剤として有用であると記載されている置換１，３−ジヒドロスピロ（イソベンゾフラン）が記載されている。
【００１７】
Ａｄａｍらへの米国特許第６，１１６，２０９号には、ＯＦＱ受容体アンタゴニストであると記載されているピペリジン誘導体が記載されている。
【００１８】
両方ともＯｎｏらへの米国特許第４，２３３，３０７号および英国特許第１５７５８００号には、降圧作用および中枢神経系抑制作用を有すると記載されているスピロアミン誘導体が記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明は、下記の式Ｉにより表される化合物、ならびに医薬として許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物の、カルシウム（Ｃａ2+）チャネル遮断剤としての使用に関する。式Ｉの特定の化合物は、Ｎ型カルシウムチャネル遮断剤としての選択性を示す。
【００２０】
本発明はまた、本明細書に記載するように、式Ｉの化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の有効量を投与することによって、カルシウムチャネルの過剰な作用を患っている哺乳動物において、前記チャネルの遮断に応答する障害を、治療、予防または寛解させることにも関する。具体的には、本発明は、本明細書に記載するように、式Ｉの化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の有効量を投与することによって、Ｎ型カルシウムチャネルの過剰な作用を患っている哺乳動物において、前記チャネルの遮断に応答する障害を治療、予防または寛解させることに関する。
【００２１】
本発明において有用ないくつかの化合物は、今までに報告されてこなかった。したがって、本発明の一態様は、式Ｉの新規な化合物、ならびに医薬として許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物を対象とする。
【００２２】
本発明の他の態様は、式Ｉの新規な化合物、ならびに医薬として許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物の、Ｎ型カルシウムチャネル遮断剤としての使用を対象とする。
【００２３】
本発明のさらなる態様は、卒中、頭部外傷に起因する神経細胞障害、てんかん、疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛（それだけに限らないが神経因性疼痛および炎症性痛覚が挙げられる）、または手術疼痛）、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、うつ、不安、精神病、高血圧、または心不整脈を治療、予防または寛解させるための方法を、式Ｉの化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の有効量を、このような治療、予防または寛解を必要としている哺乳動物に投与することによって提供することである。
【００２４】
本発明のさらなる態様は、カルシウムイオンチャネル、特にＮ型カルシウムイオンチャネルの遮断に応答する障害を治療、予防または寛解させるのに有用な医薬組成物を提供することであり、前記医薬組成物は、混合物中に、１種または複数の医薬として許容される担体と共に、式Ｉの化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の有効量を含有する。
【００２５】
また本発明の一態様は、哺乳動物において、カルシウムチャネル、特にＮ型カルシウムチャネルを調節する方法を提供することであり、前記方法は、哺乳動物に、少なくとも１種類の式Ｉの化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の有効量を投与するステップを含む。
【００２６】
本発明のさらなる態様は、式Ｉの放射標識化合物を提供すること、ならびにこのような化合物または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の、カルシウムチャネル上の結合部位への放射性リガンドとしての使用を提供することである。
【００２７】
本発明のさらなる態様は、これらだけに限らないが、式Ｉの3Ｈ、11Ｃおよび14Ｃ放射標識化合物が挙げられる、式Ｉの放射標識化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を使用して、候補化合物の受容体に結合する能力をスクリーニングする方法を提供することである。この方法は、ａ）一定の濃度の放射標識化合物を受容体に導入して混合物を形成するステップと、ｂ）混合物を候補化合物により滴定するステップと、ｃ）候補化合物の前記受容体への結合を決定するステップとを含む。
【００２８】
本発明のさらなる態様は、哺乳動物において、卒中、頭部外傷に起因する神経細胞障害、てんかん、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、うつ、不安、精神病、高血圧、または心不整脈を治療、予防または寛解させるための、医薬の製造における、式Ｉの化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用を提供することである。好ましい実施形態では、本発明は、急性疼痛、慢性疼痛、または手術疼痛を治療、予防または寛解させるための、医薬の製造における、式Ｉの化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００２９】
本発明のさらなる実施形態および利点は、一部は下記の説明において示され、この説明から帰結するであろうし、または本発明を実施することによって知ることができる。本発明の実施形態および利点は、添付の特許請求において特に示す要素および組合せによって実現され達成されるであろう。
【００３０】
上記の要約および下記の詳細な説明の両方は、ほんの例示的および説明的なものであり、特許請求されたような本発明を制限するものではないことを理解すべきである。
【課題を解決するための手段】
【００３１】
本発明の一態様は、Ｃａ2+チャネル遮断剤としての、式Ｉの化合物、ならびに医薬として許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物の使用に基づいている。この特性を考慮すると、式Ｉの化合物、ならびに医薬として許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物は、カルシウムイオンチャネルの遮断に応答する障害を治療するために有用である。１つの態様によれば、式Ｉの特定の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物は、選択的にＮ型カルシウムイオンチャネルを遮断し、したがってＮ型カルシウムイオンチャネルの選択的遮断に応答する障害を治療するために有用であることが見出された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
本発明のこの態様において有用な化合物は、式Ｉ
【００３３】
【化６３】
2009507800.tif 000003
によって表される化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であり、式中、
Ｒ1およびＲ2は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、および−Ｃ（Ｏ）Ｙ（式中、Ｙは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである）からなる群から各々独立に選択され、
Ｑ1は、Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＲ20Ｒ24、またはＮ−Ｒ25であり、
Ｑ2は、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＲ21Ｒ22、またはＮ−Ｒ26であり、
Ｑ3は、ＣＲ23またはＮであり
（ただし、
Ｑ3がＮである場合、Ｑ1はＣＲ20Ｒ24で、Ｑ2はＣＲ21Ｒ22であり、
Ｑ1がＯまたはＣＲ20Ｒ24である場合、Ｑ2は−Ｃ（Ｏ）−またはＣＲ21Ｒ22で、Ｑ3はＣＲ23であり、
Ｑ1がＮ−Ｒ25である場合、Ｑ2は−Ｃ（Ｏ）−で、Ｑ3はＣＲ23であり、
Ｑ2がＮ−Ｒ26である場合、Ｑ1は−Ｃ（Ｏ）−で、Ｑ3はＣＲ23である）、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、およびＲ24は、水素およびアルキルからなる群から各々独立に選択され、あるいは
Ｒ20およびＲ21は、一緒になって結合を形成し、Ｒ22およびＲ24は独立に、水素またはアルキルであり、
Ｒ23は、水素またはアルキルであり、
Ｒ25およびＲ26は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、およびフェネチル（フェニル、ベンジルおよびフェネチル基のいずれかのフェニル環は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されている）からなる群から独立に選択され、
Ｚは、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、およびＺ5
（式中、
Ｚ1は、
【００３４】
【化６４】
2009507800.tif 000004
であり、
Ｚ2は、
【００３５】
【化６５】
2009507800.tif 000005
であり、
Ｚ3は、
【００３６】
【化６６】
2009507800.tif 000006
であり、
Ｚ4は、
【００３７】
【化６７】
2009507800.tif 000007
であり、
Ｚ5は、
【００３８】
【化６８】
2009507800.tif 000008
である）からなる群から選択され、
Ｒ3およびＲ4は、両方とも水素であるか、または一緒になって＝Ｏを形成し、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ9は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で、あるいは任意選択で架橋−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を形成するフェニル環中の隣接する炭素原子における２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、ならびに
アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、およびアルコキシからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているピリジル
からなる群から選択され、
あるいは、
【００３９】
−Ｄ−Ｒ9は一緒になって
【００４０】
【化６９】
2009507800.tif 000009
を形成し、
Ｒ10は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルカルボニルアミノからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、あるいは
窒素原子においてアルキルカルボニルまたはハロアルキルカルボニルで任意選択で置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであり、
Ｒ11およびＲ12は、
水素、アルキル、アルケニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、ならびに
フェニル環が、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているベンジル
からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ13は水素であり、Ｒ14は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルからなる群から選択され、
Ｒ15は、アルキルチオアルキル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、１−ベンゾ［ｃ］チエニル、３−ベンゾ［ｃ］チエニル、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル、１−イソベンゾフリル、３−イソベンゾフリル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピペラジニル、１−ピペリジニル、および１−ピロリジニルからなる群から選択され、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ2であるか、または存在せず、Ｂは、ＣＨまたはＮであり、あるいは
Ａ−Ｂは、ＣＨ＝Ｃ（式中、ＣＨは−（ＣＨ2）m−に結合している）であり、
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−であるか、または存在せず、
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｐは、０または１である。
【００４１】
基Ｒ1、Ｒ2およびＲ5〜Ｒ8は、Ｈと等しくない場合は、各々が、Ｒ基が結合しているアリールまたはヘテロアリール環上の任意の位置にそうでなくては存在していたであろう水素原子を置換する。同様に、Ｒ9で規定したフェニルおよびピリジル環に、ならびにＲ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ25およびＲ26で規定したフェニル環に結合している任意選択の置換基は、各々が、フェニルまたはピリジル環上の任意の位置にそうでなくては存在していたであろう水素原子を置換する。
【００４２】
本発明のこの態様において有用な１群の化合物は、上記で定義した式Ｉの化合物である（ただし、Ｑ3がＣＲ23の場合、
１）Ｑ1がＯであり、Ｑ2が−Ｃ（Ｏ）−であり、ＺがＺ1であり、ＢがＣＨである場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成するか、またはＡは−Ｃ（Ｏ）−であり、
２）Ｑ1がＯであり、Ｑ2が−Ｃ（Ｏ）−であり、ＺがＺ2であり、Ｒ9が任意選択で置換されたフェニルである場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成し、（ｎが１、２、もしくは３の場合）Ｄは−Ｃ（Ｏ）−であるか、または（ｎが０の場合）Ｄは存在せず、
３）Ｑ1がＣＲ20Ｒ24であり、かつＱ2がＣＲ21Ｒ22または−Ｃ（Ｏ）−であり、あるいはＱ1がＣＲ20Ｒ24または−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＱ2がＣＲ21Ｒ22であり、ＺがＺ1であり、ＡがＣＨ2であるかまたは存在せず、ＢがＣＨである場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成し、
４）Ｑ1がＣＲ20Ｒ24であり、かつＱ2がＣＲ21Ｒ22または−Ｃ（Ｏ）−であり、あるいはＱ1がＣＲ20Ｒ24または−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＱ2がＣＲ21Ｒ22であり、ＺがＺ2であり、ｎが０または１であり、Ｄが存在しない場合、Ｒ9は任意選択で置換されたフェニルではなく、
５）Ｑ1がＣＲ20Ｒ24であり、Ｑ2がＣＲ21Ｒ22であり、ＺがＺ3である場合、Ｒ10は、任意選択で置換されたフェニルではなく、
６）Ｑ1がＯであり、Ｑ2がＣＲ21Ｒ22であり、ＺがＺ1であり、ＢがＣＨであり、ＡがＣＨ2または存在しない場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成し、
７）Ｑ1がＯであり、Ｑ2がＣＲ21Ｒ22であり、ＺがＺ1であり、ＢがＣＨであり、Ｒ3およびＲ4が両方とも水素である場合、Ａは−Ｃ（Ｏ）−であり、
８）Ｑ1がＯであり、Ｑ2がＣＲ21Ｒ22であり、ＺがＺ2であり、Ｒ9が任意選択で置換されたフェニルである場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成し、
９）Ｑ1がＯであり、かつＱ2がＣＲ21Ｒ22または−Ｃ（Ｏ）−であり、あるいはＱ1がＣＲ20Ｒ24であり、かつＱ2がＣＲ21Ｒ22（式中、Ｒ20およびＲ21は一緒になって結合を形成する）であり、ＺがＺ2である場合、
【００４３】
−Ｄ−Ｒ9は一緒になって
【００４４】
【化７０】
2009507800.tif 000010
を形成せず、あるいは
１０）Ｑ1が−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑ2がＮ−Ｒ26であり、ＺがＺ2である場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成する）。
【００４５】
一実施形態では、本発明のこの態様において有用な化合物は、式Ｉの化合物（式中、Ｑ1〜Ｑ3、Ｚ1〜Ｚ5、Ｒ1〜Ｒ15、Ｒ20〜Ｒ23、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｙ、ｍ、ｎ、およびｐは、上記の通りである（ただし、Ｑ1がＯであり、Ｑ2が−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑ3がＣＨである場合、
１）ＺがＺ1であり、ＢがＣＨである場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成するか、またはＡは−Ｃ（Ｏ）−であり、あるいは
２）ＺがＺ2である場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成し、Ｄは−Ｃ（Ｏ）−であるか、あるいはＲ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成し、Ｄは存在せず、ｎは０である））
または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。
【００４６】
一実施形態では、本発明において有用な化合物は、式Ｉの化合物（式中、Ｑ1は、ＯまたはＣＨＲ20（すなわち、ＣＲ20Ｒ24（式中、Ｒ24は水素である））であり、Ｑ2は、−Ｃ（Ｏ）−またはＣＲ21Ｒ22であり、Ｑ3は、ＣＲ23またはＮである（ただし、Ｑ1がＯである場合、Ｑ2は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑ3はＣＲ23であり（式中、Ｒ23は水素またはアルキルである）；Ｑ1がＣＨＲ20である場合、Ｑ2はＣＲ21Ｒ22であり、Ｑ3はＮである（式中、Ｒ20およびＲ21は一緒になって結合を形成し、Ｒ22は水素またはアルキルである）））、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。
【００４７】
ＺがＺ4である式Ｉの化合物において、−ＮＲ11Ｒ12基が結合している炭素は、キラル中心の場合がある。したがって、その炭素原子における配置は（Ｒ）または（Ｓ）である場合があるが、（Ｓ）が好ましい。
【００４８】
一実施形態では、本発明において有用な化合物は、Ｑ1がＯであり、Ｑ2が−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑ3がＣＲ23である、式Ｉの化合物、すなわち式ＩＩ
【００４９】
【化７１】
2009507800.tif 000011
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ23、およびＺは、上記で定義した通り）の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００５０】
さらなる実施形態では、本発明において有用な化合物は、Ｑ1がＣＲ20Ｒ24であり、Ｑ2がＣＲ21Ｒ22であり、Ｑ3がＮであり、Ｒ20およびＲ21が一緒になって結合を形成する、式Ｉの化合物、すなわち式ＩＩＩ
【００５１】
【化７２】
2009507800.tif 000012
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ22、Ｒ24およびＺは、上記で定義した通り）の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。有利には、Ｒ22およびＲ24は、両方とも水素である。式ＩＩＩの有用な化合物には、Ｒ22およびＲ24が独立に水素またはＣ1〜4アルキル、好ましくは、水素、メチルまたはエチルである化合物が挙げられる。好ましくは、Ｒ22とＲ24のどちらかは水素であり、他方は水素またはメチルであり、より好ましくはＲ22およびＲ24は、両方とも水素である。
【００５２】
さらなる実施形態では、本発明において有用な化合物は、Ｑ1はＣＲ20Ｒ24であり、Ｑ2はＣＲ21Ｒ22であり、Ｑ3はＮであり、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、およびＲ24は各々独立に水素またはアルキルである、式Ｉの化合物、すなわち、式ＩＶ
【００５３】
【化７３】
2009507800.tif 000013
（式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＺは上記で定義した通り）の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。式ＩＶの有用な化合物には、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、およびＲ24が、各々独立に、水素またはＣ1〜4アルキルである、好ましくは、水素、メチルまたはエチルである化合物が挙げられる。好ましくは、Ｒ20およびＲ21は、両方とも水素であり、Ｒ22およびＲ24は、独立に水素、メチルまたはエチルであり、さらに好ましくは、水素またはメチルである。さらに好ましくは、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、およびＲ24は、各々水素である。
【００５４】
さらなる実施形態では、本発明において有用な化合物は、Ｑ1がＣＲ20Ｒ24であり、Ｑ2がＣＲ21Ｒ22であり、Ｑ3がＣＲ23であり、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23およびＲ24が、各々独立に、水素またはアルキルである、式Ｉの化合物、すなわち、式Ｖ
【００５５】
【化７４】
2009507800.tif 000014
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ23、およびＺは上記で定義した通り）の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。式Ｖの有用な化合物には、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、およびＲ24が、各々独立に、水素またはＣ1〜4アルキルであり、好ましくは水素、メチルまたはエチルである化合物が挙げられる。好ましくは、Ｒ20およびＲ21は、両方とも水素であり、Ｒ22およびＲ24は独立に水素、メチルまたはエチル、さらに好ましくは水素またはメチルである。さらに好ましくは、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、およびＲ24は、各々水素である。
【００５６】
さらなる実施形態では、本発明において有用な化合物は、Ｑ1がＣＲ20Ｒ24であり、Ｑ2がＣＲ21Ｒ22であり、Ｑ3がＣＲ23であり、Ｒ20およびＲ21が一緒になって結合を形成する、式Ｉの化合物、すなわち、式ＶＩ
【００５７】
【化７５】
2009507800.tif 000015
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、およびＺは上記で定義した通り）の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。式ＶＩの有用な化合物には、Ｒ22およびＲ24が、独立に水素またはＣ1〜4アルキル、好ましくは水素、メチルまたはエチルである化合物が挙げられる。好ましくは、Ｒ22とＲ24のどちらかは水素であり、他方は水素またはメチルであり、より好ましくはＲ22およびＲ24は、両方とも水素である。
【００５８】
さらなる実施形態では、本発明において有用な化合物は、Ｑ1がＯであり、Ｑ2がＣＲ21Ｒ22であり、Ｑ3がＣＲ23である、式Ｉの化合物、すなわち、式ＶＩＩ
【００５９】
【化７６】
2009507800.tif 000016
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ22、Ｒ21、およびＺは上記で定義した通り）の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。式ＶＩＩの有用な化合物には、Ｒ21およびＲ22が、独立に水素またはＣ1〜4アルキル、好ましくは水素、メチルまたはエチルである化合物が挙げられる。好ましくは、Ｒ21は水素であり、Ｒ22は水素またはメチルであり、さらに好ましくはＲ21およびＲ22は、両方とも水素である。
【００６０】
さらなる実施形態では、本発明において有用な化合物は、Ｑ1がＮ−Ｒ25であり、Ｑ2が−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑ3がＣＲ23である、式Ｉの化合物、すなわち、式ＶＩＩＩ
【００６１】
【化７７】
2009507800.tif 000017
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ23、Ｒ25、およびＺは上記で定義した通り）の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００６２】
さらなる実施形態では、本発明において有用な化合物は、Ｑ1が−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑ2がＮ−Ｒ26であり、Ｑ3がＣＲ23である、式Ｉの化合物、すなわち、式ＩＸ
【００６３】
【化７８】
2009507800.tif 000018
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ23、Ｒ26、およびＺは上記で定義した通り）の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００６４】
上記のような式Ｉ〜ＩＸのいずれかの有用な化合物には、Ｒ1およびＲ2が各々独立に水素またはＣ1〜4アルキルである化合物が挙げられる。好ましくは、Ｒ1およびＲ2は、両方とも水素である。
【００６５】
Ｑ3がＣＲ23である式Ｉの化合物において、Ｒ23は、好ましくは水素またはＣ1〜4アルキル、さらに好ましくは水素である。
【００６６】
式Ｉ、ＶＩＩＩ、およびＩＸのいずれかの有用な化合物には、Ｒ25およびＲ26が、水素、Ｃ1〜6アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜6）アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ（Ｃ1〜6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜6）アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、およびフェネチル（フェニル、ベンジルおよびフェネチル基のいずれかのフェニル環は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、およびハロ（Ｃ1〜6）アルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されている）からなる群から各々独立に選択され、好ましくは、水素、Ｃ1〜4アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜4）アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ（Ｃ1〜4）アルキル、ハロ（Ｃ1〜4）アルキル、Ｃ3〜5シクロアルキル、フェニル、ベンジル、およびフェネチル（フェニル、ベンジルおよびフェネチル基のいずれかのフェニル環は、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン、およびハロ（Ｃ1〜4）アルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されている）からなる群から各々独立に選択される化合物が挙げられる。さらに好ましくは、Ｒ25およびＲ26は、水素；メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；ブチル；ｔｅｒｔ−ブチル；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；メトキシメチル；メトキシエチル；エトキシメチル；フルオロメチル；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル；クロロメチル；クロロエチル；シクロプロピル；未置換フェニル；未置換ベンジル；未置換フェネチル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、フルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択された１個または２個の置換基で置換されているフェニル；フェニル環において、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、フルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択された１個または２個の置換基で置換されているベンジル；ならびにフェニル環において、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、フルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択された１個または２個の置換基で置換されているフェネチルからなる群から独立に選択される。本発明の有用な化合物には、Ｒ25およびＲ26が、各々独立に、水素；未置換ベンジル；あるいはフェニル環においてメチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、フルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択された１個または２個の置換基で置換されているベンジルである化合物が挙げられる。有利には、Ｒ25およびＲ26は独立に、水素または非置換ベンジルである。
【００６７】
本発明の方法に用いられ得る式Ｉの有用な化合物には、上記のように、ＺがＺ1であり、ＡがＣＨ2であるかまたは存在せず、ＢがＣＨである場合、Ｒ3およびＲ4は両方とも水素である化合物が挙げられる。
【００６８】
さらなる有用な化合物には、ＺがＺ1であり、Ａが−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ2であるか、または存在せず、ＢがＮである場合、Ｑ1はＯであり、Ｑ2は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑ3はＣＲ23であり、Ｒ3およびＲ4の両方とも水素である化合物が挙げられる。
【００６９】
Ｒ3およびＲ4が両方とも水素である有用な化合物には、ＺがＺ2であり、ｎが０である化合物が挙げられる。
【００７０】
さらなる有用な化合物には、ＺがＺ2であり、
【００７１】
−Ｄ−Ｒ9が一緒になって
【００７２】
【化７９】
2009507800.tif 000019
を形成する化合物が挙げられる。好ましくはこれらの化合物において、Ｒ3およびＲ4の両方が水素である。好ましくは、これらの化合物において、Ｑ1はＣＲ20Ｒ24（式中、Ｒ24は水素である）であり、Ｑ2はＣＲ21Ｒ22であり、Ｑ3はＮである。
【００７３】
有用な化合物には、Ｒ3およびＲ4が一緒になって＝Ｏを形成し、ＺはＺ1である化合物が挙げられる。
【００７４】
一実施形態では、本発明において有用な化合物は、ＺがＺ1である式Ｉ〜ＩＸのいずれかの化合物である。好ましくは、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立に選択される。さらに好ましくは、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ1〜6）アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、およびジ（Ｃ1〜6）アルキルアミノからなる群から各々独立に選択され、さらに好ましくは、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ1〜3）アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、およびジ（Ｃ1〜3）アルキルアミノからなる群から独立に選択される。有利には、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、特にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群から各々独立に選択される。
【００７５】
有用な化合物には、Ｒ5およびＲ7が両方とも水素であり、Ｒ6およびＲ8が上記で定義した通りである化合物が挙げられる。さらなる有用な化合物には、Ｒ5およびＲ7が両方とも水素であり、Ｒ6およびＲ8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびジメチルアミノからなる群から独立に選択される化合物が挙げられる。有利には、Ｒ5およびＲ7が両方とも水素であり、Ｒ6およびＲ8が両方ともフッ素である。好ましくは、Ｒ6およびＲ8の一方または両方が、各々のフェニル環のパラ位にある。
【００７６】
一実施形態では、本発明において有用な化合物は、ＺがＺ2である式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物である。有用な化合物には、Ｒ9が、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立に選択され、好ましくは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立に選択され、さらに好ましくは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ1〜3）アルキル、ハロ（Ｃ1〜3）アルキルオキシ、アミノ、Ｃ1〜3アルキルアミノ、およびジ（Ｃ1〜3）アルキルアミノからなる群から独立に選択される、１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニルである化合物が挙げられる。有利には、Ｒ9は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、特に、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびジメチルアミノからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニルである。有用な化合物には、Ｒ9が、上記で定義したように１個または２個の置換基で置換されているフェニルである化合物が挙げられる。
【００７７】
有用な化合物には、Ｒ9が、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、およびアルコキシからなる群から独立に選択され、好ましくは、アルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立に選択され、さらに好ましくは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、およびハロ（Ｃ1〜3）アルキルオキシからなる群から選択される、１個または２個の置換基で任意選択で置換されているピリジル、特に、２−または３−ピリジルである化合物が挙げられる。有利には、Ｒ9は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、および２，２，２−トリフルオロエトキシからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているピリジルである。有用な化合物には、Ｒ9が、上記で定義したように１個または２個の置換基で置換されているピリジルである化合物が挙げられる。
【００７８】
一実施形態では、本発明において有用な化合物は、ＺがＺ3である式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物である。有用な化合物には、Ｒ10が、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルカルボニルアミノからなる群から独立に選択され、好ましくは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ1〜3）アルキル、ハロ（Ｃ1〜3）アルキルオキシ、アミノ、Ｃ1〜3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜3）アルキルアミノ、およびＣ1〜3アルキルカルボニルアミノからなる群から独立に選択され、さらに好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、および２，２，２−トリフルオロエトキシからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニルである化合物が挙げられる。
【００７９】
有用な化合物には、Ｒ10が、窒素原子においてアルキルカルボニルまたはハロアルキルカルボニルで任意選択で置換され、好ましくは、Ｃ1〜3アルキルカルボニルまたはハロ（Ｃ1〜3）アルキルカルボニルで任意選択で置換されている、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルである化合物が挙げられる。有利には、Ｒ10は、窒素原子においてハロ（Ｃ1〜3）アルキルカルボニル、好ましくは、トリフルオロメチルカルボニルまたは２，２，２−トリフルオロエチルカルボニルにより任意選択で置換されている、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、好ましくは、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルである。
【００８０】
一実施形態では、本発明において有用な化合物は、ＺがＺ4である式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物である。好ましくは、Ｒ11およびＲ12は、水素；アルキル；アルコキシカルボニル；アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル；ならびにフェニル環においてアルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群から独立に選択された１個または２個の置換基により任意選択で置換されているベンジルからなる群から各々独立に選択される。さらに好ましくは、Ｒ11およびＲ12は、Ｃ1〜6アルキル；Ｃ1〜6アルコキシカルボニル；Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン、およびハロ（Ｃ1〜3）アルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル；ならびにフェニル環においてＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン、およびハロ（Ｃ1〜3）アルキルからなる群から独立に選択された１個または２個の置換基で任意選択で置換されているベンジルからなる群から各々独立に選択される。有利には、Ｒ11およびＲ12は、メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；ブチル；ｔｅｒｔ−ブチル；メトキシカルボニル；エトキシカルボニル；プロポキシカルボニル；イソプロポキシカルボニル；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換されているフェニル；ならびにフェニル環においてメチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換されているベンジルからなる群から独立に選択される。
【００８１】
Ｒ14は、好ましくは、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルからなる群から選択される。さらに好ましくは、Ｒ14は、直鎖Ｃ1〜6アルキル、分枝鎖Ｃ3〜6アルキル、およびヒドロキシ（Ｃ1〜6）アルキルからなる群から選択される。有用な化合物には、Ｒ14が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはイソブチルである化合物が挙げられる。
【００８２】
一実施形態では、本発明において有用な化合物は、ＺがＺ5である式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物である。好ましくは、Ｒ15は、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、１−ベンゾ［ｃ］チエニル、３−ベンゾ［ｃ］チエニル、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル、１−イソベンゾフリル、および３−イソベンゾフリルからなる群から選択され、さらに好ましくは、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、１−ベンゾ［ｃ］チエニル、および３−ベンゾ［ｃ］チエニルからなる群から選択される。
【００８３】
式Ｉ〜ＩＸのいずれかの有用な化合物には、ｍが０、１または２である化合物が挙げられる。１つの態様によれば、本発明の有用な化合物には、ｍが０、１または２であり、ＡがＣＨ2または−Ｃ（Ｏ）−である化合物が挙げられる。
【００８４】
式Ｉ〜ＩＸのいずれかの有用な化合物には、ｎが０、１、または２である化合物が挙げられる。
【００８５】
好ましくは、ｐは０である。
【００８６】
一実施形態では、式ＩＩの範囲に含まれる本発明の有用な化合物には、式Ｘ
【００８７】
【化８０】
2009507800.tif 000020
（式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＺが上記で定義した通りである）によって表される化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物が挙げられる。有利には、Ｒ1およびＲ2は両方とも水素である。
【００８８】
１つの態様によれば、式Ｘの範囲に含まれる好ましい化合物は、式ＸＩ
【００８９】
【化８１】
2009507800.tif 000021
（式中、Ｒ3〜Ｒ8、Ａ、およびｍが上記で定義した通りである）によって表される化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。Ｒ3〜Ｒ8、Ａ、およびｍの好ましい値は、式Ｉで記載した値である。式ＸＩの特に有用な化合物には、Ｒ3およびＲ4が両方とも水素である化合物が挙げられる。有利には、ＡはＣＨ2であるか、または存在しない。
【００９０】
本発明の一態様において、本発明において有用な式Ｘの範囲に含まれる好ましい化合物は、式ＸＩＩ
【００９１】
【化８２】
2009507800.tif 000022
（式中、Ｒ3〜Ｒ8、Ａ、およびｍが上記で定義した通りである）によって表される化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。この態様において有用な化合物の他の群は、Ｒ3およびＲ4が一緒になって＝Ｏを形成するか、またはＡが−Ｃ（Ｏ）−である式ＸＩＩの化合物である。Ｒ3〜Ｒ8、Ａ、およびｍの好ましい値は、式Ｉで記載した値である。
【００９２】
式ＸＩＩの有用な化合物には、Ｒ3およびＲ4が一緒になって＝Ｏを形成し、ＡはＣＨ2であるか、または存在しない化合物が挙げられる。
【００９３】
一実施形態では、式ＩＩＩの範囲に含まれる本発明の有用な化合物には、式ＸＩＩＩ
【００９４】
【化８３】
2009507800.tif 000023
（式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＺは上記で定義した通りである）によって表される化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物が挙げられる。有利には、Ｒ1およびＲ2は両方とも水素である。
【００９５】
本発明はまた、式ＸＩＶ
【００９６】
【化８４】
2009507800.tif 000024
（式中、Ｒ3〜Ｒ8、Ａ、Ｂ、およびｍが上記で定義した通りである）によって表される、式ＸＩＩＩの範囲に含まれる縮合およびスピロ環化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物にも関する。Ｒ3〜Ｒ8、Ａ、Ｂ、およびｍの好ましい値は、式Ｉで記載した値である。
【００９７】
式ＸＩＶの有用な化合物には、Ｒ3およびＲ4が両方とも水素である化合物が挙げられる。これらの化合物において、Ｂは、好ましくはＣＨである。式ＸＩＶの化合物において、Ｒ3およびＲ4が両方とも水素であり、ＢはＣＨであり、ＡはＣＨ2であるか、または存在しないことが有利である。
【００９８】
式ＸＩＶのさらなる有用な化合物には、Ｒ3およびＲ4が一緒になって＝Ｏを形成する化合物が挙げられる。これらの化合物において、Ｂは、好ましくはＣＨであり、またはＡ−ＢはＣＨ＝Ｃである。
【００９９】
一実施形態では、式ＩＶの範囲に含まれる本発明の有用な化合物には、式ＸＶ
【０１００】
【化８５】
2009507800.tif 000025
（式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＺは上記で定義した通りである）によって表される化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物が挙げられる。有利には、Ｒ1およびＲ2は両方とも水素である。
【０１０１】
一実施形態では、本発明において有用な化合物は、式ＸＶＩ
【０１０２】
【化８６】
2009507800.tif 000026
（式中、Ｒ3〜Ｒ8、Ａ、Ｂ、およびｍが上記で定義した通りである）によって表される、式ＸＶの範囲に含まれる化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。Ｒ3〜Ｒ8、Ａ、Ｂ、およびｍの好ましい値は、式Ｉで記載した値である。
【０１０３】
式ＸＶＩの有用な化合物には、Ｒ3およびＲ4が両方とも水素である化合物が挙げられる。これらの化合物において、Ｂは、好ましくはＣＨである。式ＸＶＩの化合物において、Ｒ3およびＲ4が両方とも水素であり、ＢはＣＨであり、ＡはＣＨ2であるか、または存在しないことが有利である。
【０１０４】
式ＸＶＩのさらなる有用な化合物には、Ｒ3およびＲ4が一緒になって＝Ｏを形成する化合物が挙げられる。この化合物において、Ｂは、好ましくはＣＨであり、ＡはＣＨ2であるか、または存在しない。
【０１０５】
一実施形態では、式Ｖの範囲に含まれる本発明の有用な化合物には、式ＸＶＩＩ
【０１０６】
【化８７】
2009507800.tif 000027
（式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＺは上記で定義した通りである）によって表される化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物が挙げられる。有利には、Ｒ1およびＲ2は両方とも水素である。
【０１０７】
一実施形態では、本発明において有用な化合物は、式ＸＶＩＩＩ
【０１０８】
【化８８】
2009507800.tif 000028
（式中、Ｒ3〜Ｒ8、Ａ、Ｂ、およびｍが上記で定義した通りである）によって表される、式ＸＶＩＩの範囲に含まれる化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。この態様において有用な化合物の他の群は、ＡはＣＨ2であるか、または存在せず、ＢはＣＨであり、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成する、式ＸＶＩＩＩの化合物である。Ｒ3〜Ｒ8、Ａ、Ｂ、およびｍの好ましい値は、式Ｉで記載した値である。
【０１０９】
式ＸＶＩＩＩの有用な化合物には、Ａ−ＢがＣＨ＝Ｃである化合物が挙げられる。
【０１１０】
一実施形態では、式ＶＩの範囲に含まれる本発明の有用な化合物には、式ＸＩＸ
【０１１１】
【化８９】
2009507800.tif 000029
（式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＺは上記で定義した通りである）によって表される化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物が挙げられる。有利には、Ｒ1およびＲ2は両方とも水素である。
【０１１２】
一実施形態では、本発明において有用な化合物は、式ＸＸ
【０１１３】
【化９０】
2009507800.tif 000030
（式中、Ｒ3〜Ｒ8、Ａ、Ｂ、およびｍが上記で定義した通りである）によって表される、式ＸＩＸの範囲に含まれる化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。この態様において有用な化合物の他の群は、ＡはＣＨ2であるか、または存在せず、ＢはＣＨであり、Ｒ3およびＲ4が一緒になって＝Ｏを形成する式ＸＸの化合物である。Ｒ3〜Ｒ8、Ａ、Ｂ、およびｍの好ましい値は、式Ｉで記載した値である。
【０１１４】
式ＸＸの有用な化合物には、Ａ−ＢがＣＨ＝Ｃである化合物が挙げられる。
【０１１５】
一実施形態では、式ＶＩＩの範囲に含まれる本発明の有用な化合物には、式ＸＸＩ
【０１１６】
【化９１】
2009507800.tif 000031
（式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＺは上記で定義した通りである）によって表される化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物が挙げられる。有利には、Ｒ1およびＲ2は両方とも水素である。
【０１１７】
一実施形態では、本発明において有用な化合物は、式ＸＸＩＩ
【０１１８】
【化９２】
2009507800.tif 000032
（式中、Ｒ3〜Ｒ8、Ａ、Ｂ、およびｍが上記で定義した通りである）によって表される、式ＸＸＩの範囲に含まれる化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。この態様において有用な化合物の他の群は、ＢはＣＨであり、ＡはＣＨ2であるか、または存在せず、Ｒ3およびＲ4が一緒になって＝Ｏを形成する、式ＸＸＩＩの化合物である。有用な化合物のさらなる群には、ＢがＣＨであり、Ｒ3およびＲ4が両方とも水素であり、Ａが−Ｃ（Ｏ）−である、式ＸＸＩＩの化合物が挙げられる。Ｒ3〜Ｒ8、Ａ、Ｂ、およびｍの好ましい値は、式Ｉで記載した値である。
【０１１９】
式ＸＸＩＩの有用な化合物には、Ｒ3およびＲ4が一緒になって＝Ｏを形成し、ＡはＣＨ2であるか、または存在しない化合物が挙げられる。
【０１２０】
一実施形態では、式ＶＩＩＩの範囲に含まれる本発明の有用な化合物には、式ＸＸＩＩＩ
【０１２１】
【化９３】
2009507800.tif 000033
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ25およびＺは上記で定義した通りである）によって表される化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物が挙げられる。有利には、Ｒ1およびＲ2は両方とも水素である。
【０１２２】
一実施形態では、本発明において有用な化合物は、式ＸＸＩＶ
【０１２３】
【化９４】
2009507800.tif 000034
（式中、Ｒ3〜Ｒ8、Ａ、Ｂ、およびｍが上記で定義した通りである）によって表される、式ＸＸＩＩＩの範囲に含まれる化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。Ｒ3〜Ｒ8、Ｒ25、Ａ、Ｂ、およびｍの好ましい値は、式Ｉで記載した値である。
【０１２４】
式ＸＸＩＶの有用な化合物には、Ｒ25が水素またはベンジルである化合物が挙げられる。これらの化合物において、Ｂは、好ましくはＣＨである。有利には、式ＸＸＩＶの化合物において、Ｒ3およびＲ4が両方とも水素であり、ＢはＣＨであり、ＡはＣＨ2であるか、または存在しない。
【０１２５】
一実施形態では、式ＩＸの範囲に含まれる本発明の有用な化合物には、式ＸＸＶ
【０１２６】
【化９５】
2009507800.tif 000035
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ26およびＺは上記で定義した通りである）によって表される化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物が挙げられる。有利には、Ｒ1およびＲ2は両方とも水素である。
【０１２７】
一実施形態では、本発明において有用な化合物は、式ＸＸＶＩ
【０１２８】
【化９６】
2009507800.tif 000036
（式中、Ｒ3〜Ｒ8、Ａ、Ｂ、およびｍが上記で定義した通りである）によって表される、式ＸＸＶの範囲に含まれる化合物または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。Ｒ3〜Ｒ8、Ｒ26、Ａ、Ｂ、およびｍの好ましい値は、式Ｉで記載した値である。
【０１２９】
式ＸＸＶＩの有用な化合物には、Ｒ26が水素またはベンジルである化合物が挙げられる。これらの化合物において、Ｂは、好ましくはＣＨである。式ＸＸＶＩの化合物において、Ｒ3およびＲ4が両方とも水素であり、ＢはＣＨであり、ＡはＣＨ2であるか、または存在しないことが有利である。
【０１３０】
本発明の方法において用いられ得る例示的な化合物には、
１，３−ジヒドロ−１’−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
１，３−ジヒドロ−１’−（３，３−ジフェニルプロパノイル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
１，３−ジヒドロ−１’−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノイル］−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
１，３−ジヒドロ−１’−｛２−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）アミノカルボニル］エチル｝−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
１，３−ジヒドロ−１’−｛２−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）アミノカルボニル］エタン−１−オイル｝−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
１，３−ジヒドロ−１’−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）アミノカルボニルメチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
１，３−ジヒドロ−１’−｛３−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）アミノ］プロピル｝−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
１，３−ジヒドロ−１’−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタノイル］−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
１，３−ジヒドロ−１’−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
１，３−ジヒドロ−１’−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンゾイル）−スピロ−［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
１，３−ジヒドロ−１’−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イルカルボニル］−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
１，３−ジヒドロ−１’−（６−メトキシピリジン−３−イルカルボニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
１，３−ジヒドロ−１’−［４−メチル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ペンタノイル］−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
１，３−ジヒドロ−１’−｛４−メチル−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アミノ］−ペンタノイル｝−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
ならびに、医薬として許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物が挙げられる。
【０１３１】
本発明の方法において有用な他の例示的な化合物には、
１−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（３，３−ジフェニルプロパノイル）−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−ブト−３−エノイル）−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノイル）−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（４−ジメチルアミノベンゾイル）−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（４−イソプロピルベンジル）−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンジル）−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（４−イソプロピルベンゾイル）−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（４−メトキシベンジル）−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−［２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イルメテニル）エチル］−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルボニル）−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（Ｎ−トリフルオロメチルカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル−スルホニル）−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
ならびに、医薬として許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物が挙げられる。
【０１３２】
本発明の方法において有用なさらなる例示的な化合物には、
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−６’，７’−ジヒドロ−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノイル］−６’，７’−ジヒドロ−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（４−イソ−プロピルベンジル）−６’，７’−ジヒドロ−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（３−トリフルオロメチル−４−メトキシフェニル）−６’，７’−ジヒドロ−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
ならびに、医薬として許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物が挙げられる。
【０１３３】
本発明の方法において有用なさらなる例示的な化合物には、
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブト−３−エノイル］−スピロ［ピペリジン−４，１’−インデン］；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノイル］−スピロ［ピペリジン−４，１’−インデン］；
１−（メトキシベンジル）−スピロ［ピペリジン−４，１’−インデン］；
１−（３−トリフルオロメチル−４−メトキシベンゾイル）−スピロ［ピペリジン−４，１’−インデン］；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノイル］−スピロ［ピペリジン−４，１’−インダン］；
１，３−ジヒドロ−１’−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］；
ならびに、医薬として許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物が挙げられる。
【０１３４】
本発明の方法において有用なさらなる例示的な化合物には、
２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１’−［４，４−ビス（フルオロフェニル）ブチル］−スピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
２，３−ジヒドロ−１’−［４，４−ビス（フルオロフェニル）ブチル］−スピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
２，３−ジヒドロ−１’−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１’−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
ならびに、医薬として許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物が挙げられる。
【０１３５】
有用なハロまたはハロゲン基には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
【０１３６】
有用なシクロアルキル基は、Ｃ3〜12シクロアルキル、好ましくは、Ｃ3〜6シクロアルキルから選択される。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【０１３７】
有用なアルキル基には、直鎖および分枝状のＣ1〜10アルキル基、さらに好ましくは、Ｃ1〜6アルキル基が挙げられる。典型的なＣ1〜10アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、３−ペンチル、ヘキシルおよびオクチル基が挙げられる。
【０１３８】
有用なアルケニル基は、Ｃ2〜6アルケニル基、好ましくは、Ｃ2〜4アルケニルである。典型的なＣ2〜4アルケニル基には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、およびｓｅｃ−ブテニルが挙げられる。
【０１３９】
有用なハロアルキル基には、１個または複数のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子によって置換されているＣ1〜10アルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチルおよびトリクロロメチル基）が挙げられる。
【０１４０】
有用なヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシによって置換されているＣ1〜10アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチル基）が挙げられる。
【０１４１】
有用なアルコキシ基には、上記のＣ1〜10アルキル基の１つによって置換されている酸素が挙げられる。
【０１４２】
有用なアルコキシカルボニル基には、上記のアルコキシ基のいずれかによって置換されているカルボニル基−Ｃ（Ｏ）−（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）が挙げられる。
【０１４３】
有用なハロアルコキシ基には、上記のＣ1〜10ハロアルキル基の１つによって置換されている酸素（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシ）が挙げられる。
【０１４４】
有用なアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基は、−ＮＨＲ27および−ＮＲ27Ｒ28（式中、Ｒ27およびＲ28は、各々独立に、Ｃ1〜10アルキル基から選択される）である。
【０１４５】
有用なアルキルカルボニル基には、上記のアルキル基のいずれかによって置換されているカルボニル基−Ｃ（Ｏ）−（例えば、メチルカルボニル、すなわち、メタノイル、エチルカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）が挙げられる。
【０１４６】
有用なアルキルカルボニルアミノ基には、上記のアルキル基のいずれかによって置換されているカルボニルアミノ基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（例えば、メチルカルボニルアミノおよびエチルカルボニルアミノ）が挙げられる。
【０１４７】
有用なハロアルキルカルボニル基には、上記のハロアルキル基のいずれかによって置換されているカルボニル基（例えば、トリフルオロメチルカルボニル）が挙げられる。
【０１４８】
有用なメルカプトアルキル基には、−ＳＨ基によって置換されている、上記のＣ1〜10アルキル基のいずれかが挙げられる。
【０１４９】
有用なアルキルチオアルキル基には、−Ｓ（Ｃ1〜10）アルキル基によって置換されている、好ましくは−Ｓ（Ｃ1〜4）アルキル基によって置換されている、上記のＣ1〜10アルキル基のいずれかが挙げられる。
【０１５０】
本明細書で使用する場合、「アミノ」または「アミノ基」という用語は、−ＮＨ2を示す。
【０１５１】
本明細書で使用する場合、「任意選択で置換された」という用語は、非置換でもよく、または置換されてもよい基を示す。
【０１５２】
本明細書において開示されている本発明はまた、開示された化合物のいずれかのプロドラッグを包含することも意図している。本明細書で使用する場合、プロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏで活性親薬物を放出する任意の共有結合した担体であると考えられる。プロドラッグの非限定的実施例には、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルを置換基として有する、式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物のエステルまたはアミドが挙げられ、このような親化合物を、無水コハク酸などの無水物と反応させることによって、これらは調製され得る。
【０１５３】
本明細書において開示されている本発明はまた、開示された化合物のｉｎ  ｖｉｖｏの代謝産物を包含することも意図している。このような産物は、投与された化合物の、主に酵素プロセスによる、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などからもたらされ得る。したがって、本発明には、本発明の化合物を、その代謝産物が生じるのに十分な期間、哺乳動物と接触させるステップを含む方法によって生成する化合物が含まれる。このような産物は典型的には、本発明の放射標識された化合物を調製し、それをラット、マウス、モルモット、サルなどの動物、またはヒトに、検出可能な用量で非経口的に投与し、代謝が起こる十分な時間を与え、尿、血液または他の生体試料からその変換生成物を単離することによって、同定される。
【０１５４】
本明細書において開示されている本発明はまた、異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されている１個または複数の原子を有することによって同位体標識されている（すなわち、放射標識されている）、開示された化合物を包含することも意図している。開示された化合物に組み込むことができる同位体の例には、各々、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、および36Ｃｌ、好ましくは、3Ｈ、11Ｃ、および14Ｃなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。本発明の同位体標識された化合物は、当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
【０１５５】
本発明はまた特に、式Ｉ〜ＸＸＶＩのいずれかの3Ｈ、11Ｃ、または14Ｃ放射標識化合物、ならびに医薬として許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物にも関し、カルシウムチャネル上のそれらの結合部位への、放射性リガンドとしての任意のこのような化合物の使用にも関する。例えば、本発明の標識化合物の１つの使用は、特定の受容体結合の性質決定である。本発明の標識化合物の他の使用は、構造活性相関を評価するための動物試験の代わりとなるものである。例えば、受容体アッセイは、一定の濃度の本発明の標識化合物で行うことができ、競合アッセイにおいて増加していく濃度の試験化合物で行うことができる。例えば、式Ｉ〜ＸＸＶＩのいずれかのトリチウム標識した化合物は、特定化合物にトリチウムを導入することによって、例えば、トリチウムによる触媒的脱ハロゲン化によって調製することができる。この方法には、適切な触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃの存在下で、塩基の存在下または非存在下で、化合物の適切にハロゲン置換された前駆物質と、トリチウムガスとを反応させることが含まれ得る。トリチウム標識した化合物を調製するための他の適切な方法は、Ｆｉｌｅｒ、Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．１、Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｐａｒｔ  Ａ）、Ｃｈａｐｔｅｒ６（１９８７）に見出すことができる。14Ｃ標識化合物は、14Ｃ炭素を有する出発物質を用いることによって調製することができる。
【０１５６】
本明細書において開示されている化合物のいくつかは、１つまたは複数の不斉中心を含有してもよく、したがってエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体の形態を生じ得る。本発明は、全てのこのような可能な形態、ならびにそれらのラセミ体および分割された形態、ならびにこれらの混合物の使用を包含することを意図している。個々のエナンチオマーは、本開示を鑑みて当業者に公知の方法によって分離し得る。本明細書に記載する化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的な非対称性の中心を含有する場合、別段の指定がない限り、それらがＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことを意図している。全ての互変異性体もまた、本発明に包含されることを意図している。
【０１５７】
本明細書で使用する場合、「立体異性体」という用語は、空間における原子の配向のみが異なる個々の分子の全ての異性体の一般名である。互いに鏡像ではない複数のキラル中心を有する化合物（ジアステレオマー）のエナンチオマーおよび異性体が含まれる。
【０１５８】
「キラル中心」という用語は、４個の異なる基が結合している炭素原子を示す。
【０１５９】
「エナンチオマー」および「エナンチオマーの」という用語は、その鏡像上に重ねることができない分子を示し、したがってエナンチオマーが偏光面を一方向に回転させ、その鏡像化合物が偏光面を反対の方向に回転させ、光学活性である。
【０１６０】
「ラセミの」という用語は、等量のエナンチオマーの混合物を示し、その混合物は光学不活性である。
【０１６１】
「分割」という用語は、分子の２つのエナンチオマー形態のうちの１つの分離または濃縮または消費を示す。
【０１６２】
「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」という用語は、１つまたは複数を示す。
【０１６３】
本明細書において開示されている本発明はまた、開示された化合物の全ての無毒性の医薬として許容されるその塩を含めた、開示された化合物の塩の使用も包含する。医薬として許容される付加塩の例には、無機酸および有機酸付加塩ならびに塩基性塩が挙げられる。医薬として許容される塩には、それだけに限らないが、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩などの無機酸塩；クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；ならびにアルギン酸塩、アスパルギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩が挙げられる。
【０１６４】
酸付加塩は、本発明の特定化合物の溶液と、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの、医薬として許容される非毒性酸の溶液とを混合することによって形成することができる。塩基性塩は、本発明の化合物の溶液を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどの、医薬として許容される非毒性塩基の溶液とを混合することによって形成することができる。
【０１６５】
本明細書において開示されている本発明はまた、開示された化合物のいずれかの溶媒和物を包含することも意図している。溶媒和物の１つのタイプは、水和物である。溶媒和物は、化合物の生理活性または毒性を有意に変化させず、したがって薬理学的同等物として機能し得る。
【０１６６】
式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物は、カルシウム（Ｃａ2+）チャネル遮断剤であるので、カルシウムイオン流入によって媒介されるいくつかの疾患および状態は、これらの化合物を用いて治療することができる。したがって、本発明は一般に、前記障害を患っている、または患う危険のある動物において、カルシウムチャネルの遮断、特にＮ型カルシウムチャネルの選択的遮断に応答する障害を治療、予防または寛解させる方法に関し、前記方法は、記載されている式Ｉ〜ＸＸＶＩのいずれかによって表される化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の有効量を、動物に投与するステップを含む。
【０１６７】
本発明はさらに、カルシウムチャネル、特にＮ型カルシウムチャネルの調節を必要としている動物において、カルシウムチャネル、特にＮ型カルシウムチャネルを調節する方法に関し、前記方法は、記載されている式Ｉ〜ＸＸＶＩのいずれかによって表される少なくとも１種類の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を、動物に投与するステップを含む。
【０１６８】
さらに具体的には、本発明は、卒中、頭部外傷に起因する神経細胞障害、てんかん、疼痛（例えば、急性疼痛または慢性疼痛（それだけに限らないが神経因性疼痛および炎症性痛覚が挙げられる））、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、うつ、不安、精神病、高血圧、または心不整脈を治療、予防または寛解させる方法を提供する。一実施形態では、本発明は、疼痛を治療する方法を提供する。他の実施形態では、治療される疼痛のタイプは慢性疼痛である。他の実施形態では、治療される疼痛のタイプは、神経因性疼痛である。他の実施形態では、治療される疼痛のタイプは、炎症性痛覚である。他の実施形態では、治療される疼痛のタイプは、急性疼痛である。どの場合にも、このような治療、予防、または寛解の方法は、このような治療、予防、または寛解を必要としている動物に、前記治療、予防、または寛解を達成するのに治療上効果的な、本発明の化合物の一定量を投与することが必要である。一実施形態では、このような化合物の量は、ｉｎ  ｖｉｖｏでカルシウムチャネルを遮断するのに効果的な量である。
【０１６９】
慢性疼痛には、これらだけに限らないが、炎症性痛覚、術後疼痛、癌疼痛、転移性癌と関連する骨関節炎疼痛、三叉神経痛、急性ヘルペス神経痛およびヘルペス感染後神経痛、糖尿病性神経傷害、灼熱痛、腕神経叢裂離、後頭神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛、痛風、幻肢痛、熱傷疼痛、および他の形態の神経痛、神経因性および特発性疼痛症候群が挙げられる。
【０１７０】
慢性体性痛は一般に、神経絞扼、外科的処置、癌または関節炎などの組織傷害への炎症反応に起因する（Ｂｒｏｗｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ２０００；１８：３８７〜３９１）。
【０１７１】
炎症過程は、組織傷害または異物の存在に反応して活性化する、複雑な一連の生化学的および細胞イベントである（Ｌｅｖｉｎｅ、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｐａｉｎ、Ｉｎ：Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、Ｗａｌｌ  ａｎｄ  Ｍｅｌｚａｃｋ  ｅｄｓ．、３ｒｄ  ｅｄ．、１９９４）。炎症は障害された組織または異物の部位に起こることが多く、組織修復および治癒の過程をもたらす。炎症の主徴には、紅斑（発赤）、熱、浮腫（腫れ）、疼痛および機能喪失が挙げられる（同書）。炎症性痛覚を有する患者の大半は、連続して疼痛を感じないが、炎症部位が動いたりまたは触られたりした場合に、むしろより一層の疼痛を感じる。炎症性痛覚には、これらだけに限らないが、骨関節炎および関節リウマチに関連するものが含まれる。
【０１７２】
慢性神経因性疼痛は、原因が明らかでない外来性の病態である。慢性神経因性疼痛において、疼痛は複数の機序により媒介される場合がある。このタイプの疼痛は一般に、末梢または中枢神経組織への障害から生じる。この症候群には、脊髄損傷に関連する疼痛、多発性硬化症、ヘルペス感染後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、灼熱痛、反射性交感神経性ジストロフィーおよび腰の痛みが挙げられる。慢性神経因性疼痛は、自発痛、連続する表在性炎症および／または深くうずく痛みといわれている異常な痛覚に患者が苦しむという点で、急性疼痛とは異なる。疼痛は、熱痛覚過敏、冷痛覚過敏、および機械的痛覚過敏によって、または熱アロディニア、冷アロディニア、もしくは機械的アロディニアによって惹起される場合がある。
【０１７３】
神経因性疼痛は、末梢感覚神経の傷害または感染に起因する場合がある。これには、これらだけに限らないが、末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染症、真性糖尿病、灼熱痛、神経叢剥離、神経腫、手足の切断、および脈管炎からの疼痛が含まれる。神経因性疼痛はまた、慢性アルコール中毒症、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下、尿毒症、またはビタミン欠乏症からの神経損傷によってももたらされる。卒中（脊髄または脳）および脊髄損傷も、神経因性疼痛を誘発する場合がある。癌に関連する神経因性疼痛は、腫瘍増殖による隣接する神経、脳、または脊髄の圧迫から生じる。さらに、化学療法および放射線療法を含めた癌治療もまた、神経傷害を引き起こす場合がある。神経因性疼痛には、これらだけに限らないが、例えば、糖尿病患者が患う疼痛などの神経傷害によってもたらされる疼痛が挙げられる。
【０１７４】
本発明はまた、カルシウムチャネルの遮断に応答する障害（例えば、上記に記載した障害のいずれか）を患っている動物において、前記障害を治療、予防または寛解させるための医薬の製造における、記載されている式Ｉ〜ＸＸＶＩのいずれかにより表される化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用にも関する。一実施形態では、この障害は、Ｎ型カルシウムチャネルの選択的遮断に応答する。
【０１７５】
さらに、本発明は、カルシウムチャネル、特にＮ型カルシウムチャネルの調節を必要としている動物において、カルシウムチャネル、特にＮ型カルシウムチャネルを調節する方法を対象とし、前記方法は、記載されている式Ｉ〜ＸＸＶＩのいずれかにより表される少なくとも１種類の化合物を、動物に投与するステップを含む。
【０１７６】
本発明はまた、医薬、特に、カルシウムチャネル、特にＮ型カルシウムチャネルの調節を必要としている動物において、カルシウムチャネル、特にＮ型カルシウムチャネルを調節するための医薬の製造における、記載されている式Ｉ〜ＸＸＶＩのいずれかにより表される化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用に関する。
【０１７７】
化合物の合成
本発明の化合物は、この開示を鑑みて当業者に公知の方法を用いて調製し得る。例えば、ＺがＺ1であり、Ｒ3およびＲ4が両方とも水素である式Ｉの化合物は、スキーム１
【０１７８】
【化９７】
2009507800.tif 000037
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5〜Ｒ8、Ａ、Ｂ、およびｍは、上記で定義した通りである）において示されているように調製することができる。スキーム１の方法はまた、ＺがＺ1である式Ｉ〜ＩＸの任意の対応する化合物を調製するために使用することもできる。
【０１７９】
ＺがＺ1であり、Ｒ3およびＲ4が一緒になって＝Ｏを形成する式Ｉの化合物は、スキーム２
【０１８０】
【化９８】
2009507800.tif 000038
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5〜Ｒ8、Ａ、Ｂ、およびｍは、上記で定義した通りである）において示されているように調製することができる。Ｑ1がＣＲ20Ｒ24（式中、Ｒ24は水素である）であり、Ｑ2がＣＲ21Ｒ22であり、Ｑ3がＮである、式Ｉの任意の対応する化合物の調製において、ＤＭＦ中のＤＭＡＰ／ＥＤＣＩが試薬として有利に使用される。スキーム２の方法はまた、ＺがＺ1である式Ｉ〜ＩＸの任意の対応する化合物を調製するためにも使用することができる。
【０１８１】
ＺがＺ2であり、Ｒ3およびＲ4が両方とも水素である式Ｉの化合物は、スキーム３
【０１８２】
【化９９】
2009507800.tif 000039
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｄ、およびｎは、上記の通りであり、Ｒ16およびＲ17は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立に選択され、または隣接する炭素原子におけるＲ16およびＲ17は、架橋−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を形成する）において示されているように調製することができる。スキーム３の方法はまた、ＺがＺ2である式Ｉ〜ＩＸの任意の対応する化合物を調製するためにも使用することができる。
【０１８３】
ＺがＺ2であり、Ｒ3およびＲ4が一緒になって＝Ｏを形成する式Ｉの化合物は、スキーム４
【０１８４】
【化１００】
2009507800.tif 000040
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｄ、およびｎは、上記の通りであり、Ｒ16およびＲ17は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立に選択され、またはＲ16およびＲ17は一緒になって、架橋−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を形成する）において示されているように合成することができる。スキーム４の方法はまた、ＺがＺ2である式Ｉ〜ＩＸの任意の対応する化合物を調製するためにも使用することができる。
【０１８５】
ＺがＺ3である式Ｉの化合物は、例えば、スキーム５
【０１８６】
【化１０１】
2009507800.tif 000041
（式中、Ｒ1およびＲ2は、上記の通りであり、Ｒ18およびＲ19は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルカルボニルアミノからなる群から独立に選択される）において示されているように調製することができる。スキーム５の方法はまた、ＺがＺ3である式Ｉ〜ＩＸのいずれかの対応する化合物を調製するためにも使用することができる。
【０１８７】
ＺがＺ4である式Ｉ〜ＩＸの化合物は、とりわけ下記の実施例１０において記載されている方法を使用することにより調製することができる。
【０１８８】
ＺがＺ5である式Ｉ〜ＩＸの化合物は、上記のスキーム４および５に記載されている方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０１８９】
化合物の試験
本発明の化合物を、カルシウムチャネル遮断剤の活性についてのカルシウム動員および／または電気生理学的アッセイによって評価した。本発明の一態様は、本明細書においてＮ型カルシウムチャネル遮断剤として記載されている化合物の使用に基づいている。本発明の一態様において、本明細書に記載される特定の化合物が、Ｎ型カルシウムチャネル遮断剤としての選択性を示すことが見出された。この特性に基づいて、これらの化合物は、卒中、頭部外傷に起因する神経細胞障害、片頭痛、てんかん、気分障害、統合失調症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、ＡＬＳ、またはパーキンソン病など）、精神病、うつ、不安、高血圧、または心不整脈の治療、予防または寛解において有用であると考えられる。本発明の化合物はまた、急性疼痛、慢性疼痛（それだけに限らないが、神経因性疼痛および炎症性痛覚が挙げられる）、または手術疼痛などの疼痛を治療、予防または寛解させるのにも有効であると考えられる。
【０１９０】
さらに具体的には、本発明は、カルシウムチャネル遮断剤である式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物を対象とする。本発明によれば、好ましいＮ型カルシウムチャネル遮断特性を有するこれらの化合物は、本明細書に記載するカルシウム動員および／または電気生理学的アッセイにおいて約１００μＭ以下のＩＣ50を示す。好ましくは、本発明の化合物は、１０μＭ以下のＩＣ50を示す。さらに好ましくは、本発明の化合物は、約６μＭ以下のＩＣ50を示す。最も好ましくは、本発明の化合物は、約１．０μＭ以下のＩＣ50を示す。本発明の化合物は、下記のカルシウム動員および／または電気生理学的アッセイによって、それらのＮ型およびＬ型Ｃａ2+チャネル遮断活性について試験することができる。
【０１９１】
一実施形態では、本発明において有用な化合物は、本明細書に記載するカルシウム動員および／または電気生理学的アッセイにおいて、Ｌ型カルシウムチャネルよりもＮ型カルシウムチャネルに対する選択性を示す、式Ｉ〜ＸＸＶＩのいずれか１つによって表される化合物である。「Ｌ型カルシウムチャネルよりもＮ型カルシウムチャネルに対する選択性」という語句は、本発明の化合物のＬ型チャネル遮断活性のＩＣ50と、同じ化合物のＮ型チャネル遮断活性のＩＣ50との比が１を超える、すなわち、ＬＴＣＣ  ＩＣ50／ＮＴＣＣ  ＩＣ50＞１であることを意味するように本明細書において使用される。本発明の化合物は、約２以上、約１０以上、約２０以上、約３０以上、約５０以上、または約１００以上のＬＴＣＣ  ＩＣ50／ＮＴＣＣ  ＩＣ50比を示すことが好ましい。
【０１９２】
カルシウム動員および電気生理学的アッセイのプロトコル
細胞保持および分化。他に断らない限り、細胞培養試薬はＭｅｄｉａｔｅｃｈ社、Ｈｅｒｎｄｏｎ、ＭＤから購入した。ＩＭＲ３２細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ社製、ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）は、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ社製、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）、ペニシリン１００Ｕ／ｍＬ、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍＬ、２ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、および１×ＭＥＭ可欠アミノ酸を含有する最小必須培地からなる増殖培地中で通常通りに培養した。８０〜９０％集密的なフラスコの細胞を、下記の分化培地、すなわち、増殖培地、および１ｍＭのジブチリルサイクリックＡＭＰ（Ｓｉｇｍａ社製、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、および２．５μＭのブロモデオキシウリジン（Ｓｉｇｍａ社製）を使用して分化させた。分化培地を２〜３日毎に交換することによって、細胞を８日間分化させた。
【０１９３】
Ａ７ｒ５（ＡＴＣＣ）細胞を保持し、１０％ＦＢＳ、ペニシリン１００Ｕ／ｍＬ、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍＬ、４ｍＭのＬ−グルタミン、および０．１５％炭酸水素ナトリウムを含有するダルベッコ改変イーグル培地からなるＡ７ｒ５増殖培地中で通常通りに培養した。８０〜９０％集密的なフラスコの細胞を、下記の分化培地、すなわちＡ７ｒ５増殖培地、ならびに１ｍＭのジブチリルサイクリックＡＭＰ（Ｓｉｇｍａ社製）を使用して分化させた。分化培地を２〜３日毎に交換することによって、細胞を８日間分化させた。
【０１９４】
Ｎ型カルシウムチャネル（ＮＴＣＣ）サブユニット（α１ｂ、α２δ、およびβ３）またはＬ型カルシウムチャネル（ＬＴＣＣ）サブユニット（α１ｃ、α２δ、およびβ１）を安定的にトランスフェクトした組換えヒト胚性腎細胞（ＨＥＫ２９３、ＡＴＣＣ）を、１０％ＦＢＳ、ペニシリン１００Ｕ／ｍＬ、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍＬ、４ｍＭのＬ−グルタミン、ジェネテシン（Ｇ４１８）５００μｇ／ｍＬ、ブラストサイジンＳ（ＩｎＶｉｖｏｇｅｎ社製、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）２０μｇ／ｍＬおよびゼオシン（ＩｎＶｉｖｏｇｅｎ社製）５００μｇ／ｍＬを含有するダルベッコ改変イーグル培地からなる増殖培地中で通常通りに培養した。
【０１９５】
Ｎ型カルシウムチャネルについてのＦＬＩＰＲカルシウム動員アッセイ。このアッセイを行う１日前に、分化したＩＭＲ３２細胞を１×ＣｅｌｌＳｔｒｉｐｐｅｒで処理し、２００，０００細胞／ウェルで、ポリ−Ｄ−リシンをコーティングした９６ウェルクリアボトムブラックプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）上に播種した。アッセイの日に、細胞プレートを、ＩＭＲ３２緩衝液（１２７ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ2、７００μＭのＮａＨ2ＰＯ4、５ｍＭのＣａＣｌ2、５ｍＭのＮａＨＣＯ3、８ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコース、ｐＨ７．４）で洗浄し、次いでＫＣｌで予備刺激し、下記のようにロードした。ＩＭＲ３２緩衝液０．０５ｍＬ、２０μＭのニトレンジピン（Ｓｉｇｍａ社製）を含有するＩＭＲ３２緩衝液中で希釈した各試験化合物０．０５ｍＬ、ＩＭＲ３２緩衝液に溶解したＫＣｌ０．１ｍＬ、およびＦｌｕｏ−４（３μＭの最終濃度、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ社製、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）を加えた。試験化合物の最終濃度は約８４６ｐＭ〜約１７μＭの範囲であり、ニトレンジピンの最終濃度は５μＭであり、ＫＣｌの最終濃度は９０ｍＭであった。１時間後、（ＫＣｌまたはＦｌｕｏ−４を含有しない）ニトレンジピン含有ＩＭＲ３２緩衝液中の各試験化合物０．０５ｍＬで、細胞を２度洗浄し、次いでニトレンジピン含有ＩＭＲ３２緩衝液中の各試験化合物０．１ｍＬと交換した。次いで、アッセイのために、プレートを蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ96、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．製、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）に移した。ＦＬＩＰＲは基礎Ｆｌｕｏ−４蛍光を３１５秒（すなわち、５分１５秒）間測定し、次いでＩＭＲ３２緩衝液に溶解したＫＣｌアゴニスト０．１ｍＬを加え、さらに４５秒間蛍光を測定した。ＦＬＩＰＲ読取り後の細胞上の試験化合物の最終濃度は、約８４６ｐＭ〜約１７μＭの範囲であり、ニトレンジピンの最終濃度は５μＭ、ＫＣｌの最終濃度は９０ｍＭであった。全時間経過に亘りデータを回収し、Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（バージョン３．０２、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ社製、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、または社内の非線形回帰分析ソフトウェアを使用して分析した。
【０１９６】
Ｌ型カルシウムチャネルのためのＦＬＩＰＲカルシウム動員アッセイ。このアッセイを行う１日前に、組換えラットＬ型カルシウムチャネル（ＬＴＣＣ）サブユニット（α１ｃ、α２δ、およびβ１）を安定的に発現したＨＥＫ２９３細胞をトリプシン処理し、次いで７５，０００細胞／ウェルで、ポリ−Ｄ−リシンをコーティングした９６ウェルクリアボトムブラックプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）上に播種する。アッセイの日に、プレートを、ＬＴＣＣ洗浄緩衝液（１２７ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ2、７００μＭのＮａＨ2ＰＯ4、５ｍＭのＣａＣｌ2、５ｍＭのＮａＨＣＯ3、８ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコース、ｐＨ７．４）で洗浄し、次いでＦｌｕｏ−４（３μＭの最終濃度、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ社製、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）を含有するＬＴＣＣ洗浄緩衝液０．１ｍＬでロードする。１時間後、細胞をＬＴＣＣ洗浄緩衝液０．１ｍＬで洗浄し、ＬＴＣＣアッセイ緩衝液（ＬＴＣＣ洗浄緩衝液と同じ組成）０．０５ｍＬ中で再懸濁させる。次いで、アッセイのためにプレートをＦＬＩＰＲ96に移す。ＦＬＩＰＲは、基礎Ｆｌｕｏ−４蛍光を１５秒測定し、次いで約８４６ｐＭ〜約１７μＭの範囲の最終濃度でＬＴＣＣアッセイ緩衝液中に希釈した各試験化合物０．０５ｍを加える。次いで、Ｆｌｕｏ−４蛍光を５分間測定する。次いで、ＬＴＣＣアッセイ緩衝液に溶解したＫＣｌアゴニスト０．１ｍＬを、細胞に加え、９０ｍＭのＫＣｌの最終濃度とし、蛍光をさらに４５秒間測定する。全時間経過に亘りデータを回収し、Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ、または社内の回帰分析ソフトウェアを使用して分析する。
【０１９７】
Ｌ型カルシウムチャネルのための代替ＦＬＩＰＲカルシウム動員アッセイ。もう１つの方法として、Ｌ型カルシウムチャネルのためのＦＬＩＰＲカルシウム動員アッセイに、下記の細胞系および手順を使用した。このアッセイを行う１日前に、分化したＡ７ｒ５細胞をトリプシン処理し、次いで組織培養処理した９６ウェルクリアボトムブラックプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）上に、集密的なＴ１５０ｃｍ2フラスコから１：１の希釈度で播種した。アッセイの日に、プレートを、Ａ７ｒ５洗浄緩衝液（１２７ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ2、７００μＭのＮａＨ2ＰＯ4、５ｍＭのＣａＣｌ2、５ｍＭのＮａＨＣＯ3、８ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコース、ｐＨ７．４）で洗浄し、次いでＦｌｕｏ−４（３μＭの最終濃度、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ社製、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）を含有するＡ７ｒ５洗浄緩衝液０．１ｍＬでロードした。１時間後、細胞を、Ａ７ｒ５洗浄緩衝液０．１ｍＬで洗浄し、Ａ７ｒ５洗浄緩衝液、および５０μＭのバリノマイシン（Ｓｉｇｍａ社製）からなるＡ７ｒ５アッセイ緩衝液０．０５ｍＬ中で再懸濁させた。次いで、アッセイのためにプレートをＦＬＩＰＲ96に移した。ＦＬＩＰＲは基礎Ｆｌｕｏ−４蛍光を１５秒間測定し、次いで約８４６ｐＭ〜約１７μＭの範囲の最終濃度で、Ａ７ｒ５アッセイ緩衝液中で希釈した各試験化合物０．０５ｍＬを加えた。次いで、Ｆｌｕｏ−４蛍光を５分間測定した。次いで、Ａ７ｒ５アッセイ緩衝液中に溶解したＫＣｌアゴニスト０．１ｍＬを、細胞に加え、９０ｍＭのＫＣｌの最終濃度とし、蛍光をさらに４５秒間測定した。全時間経過に亘りデータを回収し、Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ、または社内の回帰分析ソフトウェアを使用して分析した。
【０１９８】
Ｎ型およびＬ型カルシウムチャネルサブユニットオープンリーディングフレームｃＤＮＡのクローニング。ラットＮ型またはＬ型カルシウムチャネルのサブユニットをコードする５種類のｃＤＮＡを、ＰＣＲ増幅によってクローニングし、異種系において機能チャネルを再構成した。アルファ１ｂ（α１ｂ）、ベータ１（β１）、ベータ３（β３）、アルファ２デルタ（α２δ）、およびアルファ１ｃ（α１ｃ）のサブユニットｃＤＮＡがあった。アルファ１ｂサブユニットｃＤＮＡは、ＤｕｂｅｌらによりＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ８９：５０５８〜５０６２（１９９２）に記載されてきた。ベータ１サブユニットｃＤＮＡは、ＰｒａｇｎｅｌｌらによりＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２９１：２５３〜２５８（１９９１）に記載されてきた。ベータ３サブユニットｃＤＮＡは、ＣａｓｔｅｌｌａｎｏらによりＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１２３５９〜１２３６６（１９９３）に記載されてきた。アルファ２デルタサブユニットｃＤＮＡは、ＫｉｍらによりＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：３２５１〜３２５５（１９９２）に記載されてきた。アルファ１ｃサブユニットｃＤＮＡは、ＫｏｃｈらによりＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１７７８６〜１７７９１（１９９０）に記載されてきた。
【０１９９】
全α１ｂオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含有する７．０ｋｂのｃＤＮＡを、２つのオーバーラップするｃＤＮＡフラグメント、すなわち、２．７ｋｂの５’フラグメントおよび４．４ｋｂの３’フラグメントとしてＰＣＲ増幅した。５’フラグメントを、プライマー１（配列番号１、表１）および２（配列番号２、表１）を使用して、ラット脳ｃＤＮＡから増幅し、３’フラグメントを、プライマー３（配列番号３、表１）および４（配列番号４、表１）を使用して、ラット脊髄ｃＤＮＡから増幅した。２つのフラグメントを共通の制限部位において連結反応により結合し、全７．０ｋｂのｃＤＮＡを得た。このＯＲＦは、Ｌｉｎらによる（Ｎｅｕｒｏｎ１８：１５３〜１６６（１９９７））命名に従って「＋Ａ  △ＳＦＭＧ  △ＥＴ」と呼ばれる選択的スプライシングによって生じるタンパク質のイソ型をコードする。重複する範囲のある、両方のストランド上の全ｃＤＮＡを配列決定した。次いで、Ｇａｔｅｗａｙシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）を使用して相同組換えによって、ｃＤＮＡを哺乳動物発現ベクターｐｃＤＮＡ６．２ＤＥＳＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製、Ｃａｒｌｓｂａｄ  ＣＡ）に挿入した。
【０２００】
β１サブユニットをコードする１．８ｋｂのｃＤＮＡ、ベータ３サブユニットをコードする１．４５のｃＤＮＡ、およびアルファ２デルタサブユニットをコードする３．３ｋｂのｃＤＮＡを、ラット脊髄ｃＤＮＡ（β１）または脳ｃＤＮＡ（β３、α２δ）からのＰＣＲ増幅によってクローニングした。β１ｃＤＮＡ増幅のために、プライマー５（配列番号５、表１）および６（配列番号６、表１）を使用し、β３ｃＤＮＡ増幅のために、プライマー７（配列番号７、表１）および８（配列番号８、表１）を使用し、α２δｃＤＮＡ増幅のために、プライマー９（配列番号９、表１）および１０（配列番号１０、表１）を使用した。ＰＣＲ産物をサブクローニングし、両方のストランド上で完全に配列決定した。参照配列（β１：ＮＭ＿０１７３４６；β３：ＮＭ＿０１２８２８；α２δ：Ｍ８６６２１）および遺伝子のＧｅｎＢａｎｋラットゲノムＤＮＡ配列と対応するクローンを、哺乳動物発現ベクターｐｃＤＮＡ３．２ＤＥＳＴ（β１、β３）またはｐｃＤＮＡ３．１−Ｚｅｏ（α２δ）（Ｇａｔｅｗａｙベクターアダプターキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）を使用して、Ｇａｔｅｗａｙ組換え系と適合性であるベクターに改変）に組み換えた。組換え領域の配列決定によって、適切な組換えが確認された。β３発現ベクターについては、ラットβ３サブユニット（ＵＳＡ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ社製）に対するウサギポリクローナル抗血清を使用して、トランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞ライセートのウエスタンブロット分析によって、適切なタンパク質発現が確認された。
【０２０１】
Ｌ型カルシウムチャネルα１ｃサブユニットをコードする６．５ｋｂのｃＤＮＡを、ラット心臓ｃＤＮＡから、プライマー１１（配列番号１１、表１）および１２（配列番号１２、表１）を使用して、ＰＣＲ増幅によってクローニングした。ＰＣＲフラグメントをサブクローニングし、両方のストランド上に完全に配列決定し、その識別情報を確認した。コンセンサス参照配列Ｍ５９７８６およびラットゲノムＤＮＡ配列に対応するクローンを、哺乳動物発現ベクターｐｃＤＮＡ６．２ＤＥＳＴに組み換えた。組換え領域周辺の配列を決定し、発現ベクターへの正確な組換えを確認した。
【０２０２】
【表１】
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【０２０３】
Ｎ型組換え細胞系構築。ＨＥＫ−２９３細胞を発現しているＮ型カルシウムチャネルを、２つのステージにおいて作製した。ステージ１を下記のように作製した。ラットα１ｂ、およびβ３ｃＤＮＡ発現構築体（各２．５μｇ）を、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  Ｐｌｕｓ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）によって、メーカーの指示に従って、ヒト胚性腎（ＨＥＫ−２９３）細胞にコトランスフェクトした。２４時間後に、細胞を限界希釈で多重９６ウェルプレートへと、ブラストサイジン２０μｇ／ｍＬおよびジェネテシン５００μｇ／ｍＬを含有する選択培地中に分け、３７℃、５％ＣＯ2、９５％湿度で３週間インキュベートした。単一のクローンが陽性であるウェルが集密的となるまで、ウェル毎に１つ以下のクローンを含有するプレートを培養した。次いで、個々のクローンを、目的９６ウェルプレートのカラムに配列し、培養維持のために部分的に６ウェルプレートに分けた。アレイプレートをＩＭＲ３２緩衝液で一度洗浄し、細胞にＦｌｕｏ−４（３μＭの最終濃度、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ社製）を含有するＩＭＲ３２緩衝液０．１ｍＬで１時間ロードした。次いで、それらをＩＭＲ３２緩衝液０．１ｍＬで２度洗浄し、ＩＭＲ３２緩衝液０．１ｍＬと交換した。次いで、アッセイのためにプレートをＦＬＩＰＲ96に移した。ＦＬＩＰＲは、基礎Ｆｌｕｏ−４蛍光を３１５秒間測定し、次いでＩＭＲ３２緩衝液に溶解したＫＣｌアゴニスト０．１ｍＬを加え、蛍光をさらに４５秒間測定した。ＫＣｌの最終濃度は９０ｍＭであった。全時間経過に亘りデータを回収し、Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ、またはＡｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ（バージョン５．１、ＩＤＢＳ社製、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）ソフトウェアを使用して分析した。信号雑音比が最も良好で、継代数による反応の安定性が最も高く、ＰＤＬをプレコーティングしたプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）への接着性が最も高いクローンを、増殖し、特性を決定し、ステージ２細胞系構築に使用した。
【０２０４】
Ｎ型細胞系構築のステージ２を下記のように行った。ラットα２δｃＤＮＡ発現構築体（各５μｇ）を、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  Ｐｌｕｓ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）によって、メーカーの指示に従って、ステージ１のＮ型クローン細胞系にトランスフェクトした。２４時間後に、細胞を限界希釈で多重９６ウェルプレートへと、ブラストサイジン２０μｇ／ｍＬ、ジェネテシン５００μｇ／ｍＬおよびゼオシン２５０μｇ／ｍＬを含有する選択培地中に分け、３７℃、５％ＣＯ2、９５％湿度で３週間インキュベートした。ウェル毎に≦１のクローンを含有するプレートを、ステージ１細胞系で記載したのと同じステップおよび手順に従って培養、処理した。信号対雑音が最も良好で、継代数による反応の安定性が最も高く、およびＰＤＬをプレコーティングしたプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）への接着性が最も高い３種類のクローンを、下記で説明するように、増殖し、特性を決定し、最良の電流の大きさ、Ｎ型の薬理、Ｎ型特有の電流電圧曲線および動態について電気生理学的に試験した。
【０２０５】
Ｌ型組換え細胞系構築。ＨＥＫ−２９３細胞を発現しているＬ型カルシウムチャネルを、２つのステージにおいて作製した。ステージ１を下記のように作製した。ラットα１ｃ、およびβ１ｃＤＮＡ発現構築体（各２．５μｇ）を、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  Ｐｌｕｓ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）によって、メーカーの指示に従って、ヒト胚性腎（ＨＥＫ−２９３）細胞にコトランスフェクトした。２４時間後に、細胞を限界希釈で多重９６ウェルプレートへと、ブラストサイジン２０μｇ／ｍＬおよびジェネテシン５００μｇ／ｍＬを含有する選択培地中に分け、３７℃、５％ＣＯ2、９５％湿度で３週間インキュベートした。単一のクローンが陽性であるウェルが集密的となるまで、ウェル毎に≦１つのクローンを含有するプレートを培養した。次いで、個々のクローンを、目的９６ウェルプレートのカラムに配列し、培養維持のために部分的に６ウェルプレートに分けた。アレイプレートを、ＬＴＣＣ洗浄（またはアッセイ）緩衝液で一度洗浄し、細胞にＦｌｕｏ−４（３μＭの最終濃度、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ社製）を含有するＬＴＣＣ緩衝液０．１ｍＬで１時間ロードした。次いで、それらをＬＴＣＣ緩衝液０．１ｍＬで２度洗浄し、ＬＴＣＣ緩衝液０．１ｍＬと交換した。次いで、アッセイのためにプレートをＦＬＩＰＲ96に移した。ＦＬＩＰＲは、基礎Ｆｌｕｏ−４蛍光を３１５秒間測定し、次いでＬＴＣＣ緩衝液に溶解したＫＣｌアゴニスト０．１ｍＬを加え、蛍光をさらに４５秒間測定した。ＫＣｌの最終濃度は９０ｍＭであった。全時間経過に亘りデータを回収し、Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ、またはＡｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅソフトウェアを使用して分析した。信号雑音比が最も良好で、継代数による反応の安定性が最も高く、およびＰＤＬをプレコーティングしたプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）への接着性が最も高いクローンを、増殖し、特性を決定し、ステージ２細胞系構築のために使用した。
【０２０６】
Ｌ型細胞系構築のステージ２を下記のように行った。ラットα２δｃＤＮＡ発現構築体（各５μｇ）を、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  Ｐｌｕｓ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）によって、メーカーの指示に従って、ステージ１のＬ型クローン細胞系にトランスフェクトした。２４時間後に、細胞を限界希釈で多重９６ウェルプレートへと、ブラストサイジン２０μｇ／ｍＬ、ジェネテシン５００μｇ／ｍＬおよびゼオシン２５０μｇ／ｍＬを含有する選択培地中に分け、３７℃、５％ＣＯ2、９５％湿度で３週間インキュベートした。ウェル毎に≦１のクローンを含有するプレートを、ステージ１細胞系で記載したのと同じステップおよび手順に従って培養、処理した。信号雑音比が最も良好で、継代数による反応の安定性が最も高く、およびＰＤＬをプレコーティングしたプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）への接着性が最も高い３種類のクローンを、増殖し、特性を決定した。
【０２０７】
組換え細胞におけるＮ型の電気生理。電気生理学的記録のために、α１ｂ、β３およびα２δサブユニットを発現している細胞を、約１０4細胞／皿の密度で３５ｍｍ培養ペトリ皿上に播種し、その後の記録のために最長３日間までインキュベーター中に保存した。記録のために、皿を倒立顕微鏡（ニコン社製、Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｅ６００、Ｊａｐａｎ）のステージ上に置き、ＢａＣｌ2（１１ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（１．５ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、塩化テトラエチルアンモニウム（１２０ｍＭ）、グルコース（１０ｍＭ）（ＫＯＨでｐＨ７．４に調節）からなるバス溶液で灌流した。従来のパッチクランプ法（Ｈａｍｉｌｌら、Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．３９１：８５〜１００（１９８１））を用いて室温で（２２〜２４℃）、ホールセル電位固定記録を行った。パッチクランプピペットは、ＷＰＩの肉厚ホウケイ酸ガラス（ＷＰＩ社製、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ）から用意した。電流を、Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製、Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を使用して記録し、リーク電流を差し引き（Ｐ／４）、低域フィルターにかけ（１ｋＨｚ、４極ベッセル）、デジタル化し（２０〜５０μｓの間隔）、Ｄｉｇｉｄａｔａ１２００ＢインターフェースおよびＰｃｌａｍｐ８．０／Ｃｌａｍｐｅｘソフトウェア（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製、Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を使用して保存した。ピペットをＣｓＣｌ（１１０ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（３ｍＭ）、ＥＧＴＡ（３ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（４０ｍＭ）、Ｍｇ−ＡＴＰ（４ｍＭ）、Ｎａ2ＧＴＰ（０．５ｍＭ）を含有する内部溶液で満たし、ＣｓＯＨでｐＨ７．２に調節した。ピペット抵抗は２〜３ＭＯｈｍの範囲であり、組込み電子回路によって７５〜８０％を補正した。
【０２０８】
２０秒毎に２０ミリ秒間保持電位を−９０ｍＶから０ｍＶへとすることにより電流を誘発した。−９０ｍＶの膜電圧で、チャネルの約５０％は不活性化状態であり、したがって遮断剤との接触は、静止チャネルおよび不活性化チャネルの両方との相互作用を伴うであろう。全ての薬物を、累積的に増加する３〜４の濃度で加えた。定常状態における分画阻害レベルを使用して部分阻害濃度曲線を描き、−９０ｍＶでのＩＣ50（すなわち、反応の大きさ５０％減少をもたらす濃度）値を得た。
【０２０９】
各試験化合物のストック溶液を、ＤＭＳＯを使用して調製した。所望の濃度への段階希釈をバス溶液で行い、最終溶液中のＤＭＳＯ濃度は０．１％であった。細胞から０．５ｍｍ離れて位置する平らな多筒アレイシューターを用いて、重力流によって薬物を加えた。
【０２１０】
全ての曲線の当てはめをＯｒｉｇｉｎソフトウェア（バージョン５．０、Ｍｉｃｒｏｃａｌ社製）を使用して行った。ヒルの式を濃度阻害曲線にあてはめ、ＩＣ50値を決定した。
【０２１１】
神経細胞におけるＮ型の電気生理。Ｎ型カルシウムチャネルの静止状態対不活性化状態における解離定数を決定するために、Ｎ型カルシウムチャネルを内因的に発現する神経細胞を使用することができる。電気生理学的記録のために、Ｎ型カルシウムチャネルを発現している神経細胞を、約１０4細胞／皿の密度で３５ｍｍ培養ペトリ皿上に播種し、その後の記録のためにインキュベーター中に最長３日間まで保存する。記録のために、皿を倒立顕微鏡（ニコン社製、Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｅ６００、Ｊａｐａｎ）のステージ上に置き、ＢａＣｌ2（１１ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（１．５ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、塩化テトラエチルアンモニウム（１２０ｍＭ）、グルコース（１０ｍＭ）（ＫＯＨでｐＨ７．４に調節）からなるバス溶液で灌流する。従来のパッチクランプ法（Ｈａｍｉｌｌら、Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．３９１：８５〜１００（１９８１））を用いて室温で（２２〜２４℃）、ホールセル電位固定記録を行う。パッチクランプピペットは、ＷＰＩの肉厚ホウケイ酸ガラス（ＷＰＩ社製、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ）から用意する。電流を、Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製、Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を使用して記録し、リーク電流を差し引き（Ｐ／４）、低域フィルターにかけ（１ｋＨｚ、４極ベッセル）、デジタル化し（２０〜５０μｓの間隔）、Ｄｉｇｉｄａｔａ１２００ＢインターフェースおよびＰｃｌａｍｐ８．０／Ｃｌａｍｐｅｘソフトウェア（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製、Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を使用して保存する。ピペットをＣｓＣｌ（１１０ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（３ｍＭ）、ＥＧＴＡ（３ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（４０ｍＭ）、Ｍｇ−ＡＴＰ（４ｍＭ）、Ｎａ2ＧＴＰ（０．５ｍＭ）を含有する内部溶液で満たし、ＣｓＯＨでｐＨ７．２に調節する。ピペット抵抗は２〜３ＭＯｈｍの範囲であり、組込み電子回路によって７５〜８０％を補正する。
【０２１２】
１０秒毎に２０ミリ秒間保持電位を−９０ｍＶから０ｍＶへとすることにより電流を誘発する。−９０ｍＶの膜電圧で、チャネルの一定割合は不活性化状態であり、したがって遮断剤との接触は、静止チャネルおよび不活性化チャネルの両方との相互作用を伴うであろう。このプロトコルを、第１段階選別として使用する。阻害の２つの構成要素（見かけの解離定数Ｋｒを有する静止ブロックおよびＫｉを有する不活性化状態ブロック）を精査するために、ダブルパルスプロトコルを使用して定常状態不活性化曲線を収集する。１０ｍＶの間隔で増大する３秒間の脱分極プレパルスの後、０ｍＶへの１０ミリ秒間のテストパルスをかける。
【０２１３】
各試験化合物のストック溶液を、ＤＭＳＯを使用して調製する。所望の濃度への段階希釈をバス溶液で行い、最終溶液中のＤＭＳＯ濃度は０．１％である。細胞から〜１ｍｍ離れて位置する平らな多筒アレイシューターを用いて、重力流によって薬物を加える。
【０２１４】
全ての曲線の当てはめをＯｒｉｇｉｎソフトウェア（バージョン５．０、Ｍｉｃｒｏｃａｌ社製）を使用して行うことができる。ヒルの式を使用して、濃度反応曲線にあてはめ、ＩＣ50値を決定する。ボルツマンの式を使用して、不活性化曲線にあてはめ、最終的に全てのチャネルが静止状態となる大部分の負電圧での、半不活性化電圧Ｖ0.5、勾配ｐおよび電流振幅を返す。これらのパラメーターを使用して、見かけの解離定数を計算する。Ｋr＝（（Ａｂ／Ａｃ）／（１−（Ａｂ／Ａｃ））＊［ｂ］）（式中、［ｂ］は薬物濃度、Ａｃは対照条件における最大試験電流振幅、Ａｂは遮断剤の存在下での最大試験電流振幅である）、Ｋi＝［ｂ］／（（ｅｘｐ（−（ｄｘ／ｐ））＊（１＋（［ｂ］／Ｋr））−１）（式中、ｄｘは薬物の存在下および非存在下での半不活性化電圧Ｖ0.5の間の差異、ｐは勾配である）。
【０２１５】
Ｉｎ  ｖｉｖｏの薬理
マウスまたはラットにおいて、最大電気ショック痙攣試験（ＭＥＳ）を含めたいくつかの抗痙攣試験のいずれかを使用して、本発明の化合物のｉ．ｖ．、ｐ．ｏ．、またはｉ．ｐ．注射後のｉｎ  ｖｉｖｏの抗痙攣作用について試験することができる。Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  ＥＣＴ装置（モデル７８０１）を使用して、電流（マウスには５０ｍＡ、６０パルス／秒、０．８ミリ秒パルス幅、１秒間、Ｄ．Ｃ．、ラットには９９ｍＡ、１２５パルス／秒、０．８ミリ秒パルス幅、２秒間、Ｄ．Ｃ．）を加えることによって、１５〜２０ｇの体重の雄性ＮＳＡマウス、および２００〜２２５ｇの体重の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、最大電気ショック痙攣を誘発する。背面のたるんだ皮膚をつかむことによってマウスを拘束し、食塩水を塗布した角膜電極を２つの角膜に対して軽く保持する。ラットは、ベンチトップ上で自由な動きを許され、イヤクリップ式電極を使用する。電流をかけ、３０秒までの期間、強直性後肢伸展反応の発生について動物を観察する。強直発作は、体の面から９０度を超えた後肢伸展と定義される。結果は計数的方法で処理することができる。
【０２１６】
Ｈｕｎｓｋａａｒ、Ｓ．、Ｏ．Ｂ．Ｆａｓｍｅｒ、およびＫ．Ｈｏｌｅ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ１４：６９〜７６（１９８５）に記載されているように、ホルマリンモデルにおいて、化合物の抗侵害受容作用を試験することができる。全ての試験において、雄性Ｓｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒ  ＮＩＨマウス（２０〜３０ｇ、Ｈａｒｌａｎ社、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用することができる。実験の日に食料は回収される。環境に順応させるために、マウスを少なくとも１時間Ｐｌｅｘｉｇｌａｓｓジャーに入れる。順応期間の後、マウスを計量し、ｉ．ｐ．またはｐ．ｏ．で投与する対象化合物、あるいは対照としてビヒクル（例えば、１０％Ｔｗｅｅｎ−８０）の適切な量を与える。ｉ．ｐ．投与の１５分後、およびｐ．ｏ．投与の３０分後に、マウスの右後足の背面にホルマリン（食塩水中の５％ホルムアルデヒド溶液２０μＬ）を注射する。マウスをＰｌｅｘｉｇｌａｓｓジャーに移し、注射された足をなめ、または噛むのに費やす時間をモニターする。ホルマリン注射後に５分間隔で１時間、なめおよび噛む期間を記録する。全ての実験を明サイクルの間に盲検法で行う。ホルマリン反応の初期相を、０〜５分の間のなめる／噛むとして測定する、遅発相を１５〜５０分の間に測定する。ビヒクル処置群および薬物処置群の間の差異を、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ社製）によって分析することができる。Ｐ値＜０．０５は、有意であると見なされる。ホルマリン誘発による足なめ活動の初期相および第２相の両方を遮断する作用を有する場合、化合物は、急性および慢性疼痛を治療するのに効果的であると見なされる。
【０２１７】
末梢性ニューロパシーのＣｈｕｎｇモデル（ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ、Ｐａｉｎ５０：３５５〜３６３（１９９２））を使用して、化合物の慢性疼痛（すなわち、抗アロディニア作用および抗痛覚過敏作用）を治療する可能性を試験することができる。２００〜２２５ｇの体重の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、ハロタン（７０％空気および３０％酸素の混合物中に１〜３％）で麻酔し、麻酔の間その体温を恒温ブランケットを使用して管理する。次いで、Ｌ５およびＬ６レベルで２ｃｍの背側正中線切開を行い、脊椎傍筋群を左右相称に後退させる。次いで、Ｌ５およびＬ６脊髄神経を露出し、分離し、６−０または７−０絹縫合糸で強く結紮する。対側Ｌ５およびＬ６脊髄神経を露出し、負の対照として結紮を行わない偽手術を行う。
【０２１８】
触覚アロディニア：動物において非侵害性機械的刺激に対する感受性を測定して、触覚アロディニアを評価することができる。ラットを金網の床の高床試験ケージに移し、５〜１０分間順応させる。一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントを後足の底面に当て、動物の引っ込め閾値を決定する。使用する第１のフィラメントは、９．１ｇｍの座屈重量（．９６ログ値）を有し、引っ込め反応を誘発するかを見るために、５回まで当てられる。動物が引っ込め反応をすると、次いでこの一連の中の次に最も軽いフィラメントが５回まで当てられ、これも反応を誘発することができることが決定されるであろう。反応がなくなるまで、それに続くより軽いフィラメントでこの手順を繰り返し、反応を誘発する最も軽いフィラメントの識別情報を記録する。動物が当初の９．１ｇｍフィラメントから引っ込め反応を示さない場合は、次いで、フィラメントが反応を誘発するまでそれに続いてより重いフィラメントを当て、このフィラメントの識別情報を記録する。各動物に、全ての時点で３回の測定を行い、平均引っ込め閾値の決定を行う。試験は、薬物投与前、ならびに薬物投与１時間後、２時間後、４時間後および２４時間後に行うことができる。
【０２１９】
機械誘発性痛覚過敏：足圧力試験を用いて侵害性機械的刺激に対する感受性を動物において測定して、機械誘発性痛覚過敏を評価することができる。ラットにおいて、Ｓｔｅｉｎ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｅｈａｖｉｏｒ３１：４５１〜４５５（１９８８））に記載されているように、無痛覚メーター（Ｍｏｄｅｌ７２００、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ社（Ｉｔａｌｙ）から市販されている）を使用して、侵害性機械的刺激に反応する後足引っ込め閾値（「ＰＷＴ」）（グラムで測定）を決定する。ラットの足を小さいプラットホーム上に載せ、最高２５０グラムまで段階的に重さをかける。足を完全に引っ込めた時の重さとして終点を捉える。ＰＷＴを各ラットに対して各時点で一度決定する。傷を負った足でのみ、または傷を負った足および傷を負っていない足の両方で、ＰＷＴを測定できる。非限定的な一実施形態において、神経傷害が誘発する疼痛（神経因性疼痛）と関連する機械誘発性痛覚過敏は、ラットにおいて評価することができる。手術前にラットを試験し、ベースライン、または正常なＰＷＴを決定する。手術後２〜３週に、薬物投与前、ならびに薬物投与後の様々な時間（例えば、１時間、３時間、５時間および２４時間後）に、ラットを再試験する。薬物投与後のＰＷＴの増加は、試験化合物が機械誘発性痛覚過敏を減少させることを示す。
【０２２０】
医薬組成物
本発明の化合物は、存在している任意の他の成分なしで未加工化学物質の形態で哺乳動物に投与し得るが、適切な医薬として許容される担体と混合してこの化合物を含有する医薬組成物の一部として化合物を投与することが好ましい。このような担体は、医薬として許容される賦形剤および助剤から選択することができる。
【０２２１】
本発明の範囲内に含まれる組成物には、本発明の化合物が医薬として許容される担体と混合されている全ての組成物が含まれる。好ましい実施形態では、この化合物は、その意図した治療目的を達成するのに有効な量で組成物中に存在する。個々の必要性は異なり得るが、各々の化合物の有効量の最適範囲の決定は、当分野の技術の範囲内である。典型的には、この化合物は、特定の障害を治療するために、１日当たり、哺乳動物の体重１Ｋｇ当たり約０．００２５〜約１５００ｍｇ、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の当量の用量で、経口で哺乳動物、例えばヒトに投与し得る。哺乳動物に投与される本発明の化合物の有用な経口用量は、哺乳動物の体重１Ｋｇ当たり約０．００２５〜約５０ｍｇ、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の当量である。筋肉内注射のためには、典型的には用量は経口用量の約２分の１である。
【０２２２】
単位経口用量は、約０．０１〜約５０ｍｇ、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇの化合物を含み得る。単位用量は、各々が約０．０１〜約５０ｍｇの化合物、または医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物の当量を含有する１個または複数の錠剤として、１日当たり１回または複数回投与することができる。
【０２２３】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の有益な効果を体験し得る任意の動物に投与することができる。このような動物のうち主要なものは、哺乳動物、例えば、ヒトおよびペット動物であるが、本発明はそのように限定することを意図しない。
【０２２４】
本発明の医薬組成物は、その意図した目的を達成する任意の手段によって投与することができる。例えば、投与は、経口、非経口、皮下、静脈内、筋内、腹腔内、経皮、鼻腔内、経粘膜、直腸、膣内または口腔の経路により、あるいは吸入によることができる。投与用量および投与経路は、特定の対象の状況によって、ならびにレシピエントの年齢、健康、および体重、治療される状態または障害、もしあれば併用療法の種類、治療頻度、ならびに所望の効果の性質などの要因を考慮に入れると変化するであろう。
【０２２５】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、経口投与することができ、錠剤、糖衣錠、カプセル剤または経口液体製剤に製剤される。一実施形態では、経口製剤は、本発明の化合物を含む押出多粒子を含む。
【０２２６】
あるいは、本発明の医薬組成物は、経直腸投与することができ、坐薬に製剤される。
【０２２７】
あるいは、本発明の医薬組成物は、注射により投与することができる。
【０２２８】
あるいは、本発明の医薬組成物は、経皮投与することができる。
【０２２９】
あるいは、本発明の医薬組成物は、吸入または鼻腔内もしくは経粘膜投与により投与することができる。
【０２３０】
あるいは、本発明の医薬組成物は、膣内経路により投与することができる。
【０２３１】
本発明の医薬組成物は、約０．０１〜９９重量％、好ましくは約０．２５〜７５重量％の活性化合物を含有することができる。
【０２３２】
カルシウムチャネルの遮断に応答する障害を治療、予防または寛解する方法などの、それを必要としている動物における、本発明の方法は、本発明の化合物と組み合わせて第２の治療剤を動物に投与するステップをさらに含む。一実施形態では、他の治療剤は有効量で投与される。
【０２３３】
他の治療剤の有効量は、当業者には公知である。しかし、他の治療剤の最適有効量範囲を決定することは、十分に当業者の権限の範囲内である。
【０２３４】
本発明の化合物（すなわち、第１の治療剤）および他の治療剤は、相加的に作用する場合があり、または一実施形態では、相乗的に作用する場合がある。一実施形態では、本発明の化合物は、第２の治療剤と同時に投与される。例えば、式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物の有効量、および第２の治療剤の有効量を含む単一の組成物を投与することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物、第２の治療剤、および医薬として許容される担体の組合せを含む医薬組成物をさらに提供する。あるいは、式Ｉ〜ＸＸＶＩのいずれかの化合物の有効量を含む第１の医薬組成物と、第２の治療剤の有効量を含む第２の医薬組成物とを、同時に投与することができる。他の実施形態では、本発明の化合物の有効量は、第２の治療剤の有効量の投与前または後に投与される。この実施形態では、本発明の化合物は、第２の治療剤がその治療効果を発揮している間に投与され、あるいは第２の治療剤は、本発明の化合物が、障害または状態の治療、予防または寛解のためのその予防または治療効果を発揮している間に投与される。
【０２３５】
第２の治療剤には、これらだけに限らないが、オピオイドアゴニスト、非オピオイド性鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、片頭痛薬、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、βアドレナリン遮断剤、抗痙攣剤、抗うつ剤、抗癌剤、嗜癖障害を治療する薬剤、パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療する薬剤、不安を治療する薬剤、てんかんを治療する薬剤、発作を治療する薬剤、卒中を治療する薬剤、そう痒状態を治療する薬剤、精神病を治療する薬剤、ＡＬＳを治療する薬剤、認識力障害を治療する薬剤、片頭痛を治療する薬剤、嘔吐を治療する薬剤、運動異常症を治療する薬剤、またはうつを治療する薬剤、またはこれらの混合物が挙げられる。
【０２３６】
有用なオピオイドアゴニストの例には、それだけに限らないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、医薬として許容されるその塩、およびこれらの混合物が挙げられる。
【０２３７】
特定の実施形態では、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルフォン、医薬として許容されるその塩、およびこれらの混合物から選択される。
【０２３８】
有用な非オピオイド性鎮痛剤の例には、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、および医薬として許容されるその塩、およびこれらの混合物などの非ステロイド性抗炎症剤が挙げられる。他の適切な非オピオイド性鎮痛剤の例には、下記の非限定的な鎮痛性、解熱性、非ステロイド性の抗炎症剤の化学物質部類が挙げられる。アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサラート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含めたサリチル酸誘導体；アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含めたｐ−アミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダク、およびエトドラクを含めたインドール酢酸およびインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラクを含めたヘテロアリール酢酸；メフェナム酸、およびメクロフェナム酸を含めたアントラニル酸（フェナム酸）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）を含めたエノール酸；ならびにナブメトンを含めたアルカノン。ＮＳＡＩＤのより詳細な説明については、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれているＰａｕｌ  Ａ．Ｉｎｓｅｌ、Ａｎａｌｇｅｓｉｃ  Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｍｐｌｏｙｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇｏｕｔ、ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ６１７〜５７（Ｐｅｒｒｙ  Ｂ．Ｍｏｌｉｎｈｏｆｆ  ａｎｄ  Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｗ．Ｒｕｄｄｏｎ  ｅｄｓ．、９ｔｈ  ｅｄ１９９６）およびＧｌｅｎ  Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ、Ａｎａｌｇｅｓｉｃ、Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｖｏｌ  ＩＩ  １１９６〜１２２１（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５）を参照されたい。適切なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ならびにこれらの組合せは、参照により本明細書にその全体が組み込まれている米国特許第６，１３６，８３９号に記載されている。有用なＣｏｘＩＩ阻害剤の例には、それだけに限らないが、ロフェコキシブおよびセレコキシブが挙げられる。
【０２３９】
有用な片頭痛薬の例には、それだけに限らないが、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、バッカク、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルジド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、およびこれらの混合物が挙げられる。
【０２４０】
有用なβアドレナリン遮断剤の例には、それだけに限らないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラボール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、およびキシベノロールが挙げられる。
【０２４１】
有用な抗痙攣剤の例には、それだけに限らないが、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクトアミド、ベクラミド、ブラマート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバマート、フルオレソン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリギン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタルビタール、メテトイン（ｍｅｔｈｅｔｏｉｎ）、メトスクシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オクスカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリド、フェノバルビタール、フェンスキシミド、フェニルメチルバルビツル酸、フェニトイン、フェセニレートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアギャビン、トピラマート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、およびゾニサミドが挙げられる。
【０２４２】
有用な抗うつ剤の例には、それだけに限らないが、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、（Ｓ）シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネホパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバマート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジホキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファクシン、ビロキサジン、およびジメルジンが挙げられる。
【０２４３】
有用な抗癌剤の例には、それだけに限らないが、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ビスナフィドジメシレート、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、およびシスプラチンが挙げられる。
【０２４４】
嗜癖障害を治療または予防するための有用な治療剤には、それだけに限らないが、メサドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、オピエートアゴニスト、３−フェノキシピリジン、またはセロトニンアンタゴニストが挙げられる。
【０２４５】
パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療または予防するための有用な治療剤の例には、それだけに限らないが、カルビドパ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペキソール、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、アマンタジン、および塩酸トリヘキシフェニジルが挙げられる。
【０２４６】
不安を治療または予防するための有用な治療剤の例には、それだけに限らないが、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クァゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラムなどのベンゾジアゼピン；ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコン、ゾルピデム、およびザレプロンなどの非ベンゾジアゼピン系薬剤；バルビツール酸、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およびチオペンタールなどの精神安定剤；ならびにメプロバメートおよびチバマートなどのカルバミン酸プロパンジオールが挙げられる。
【０２４７】
てんかんまたは発作を治療または予防するための有用な治療剤の例には、それだけに限らないが、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリギン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、γビニルＧＡＢＡ、アセタゾラミド、およびフェルバマートが挙げられる。
【０２４８】
卒中を治療または予防するための有用な治療剤の例には、それだけに限らないが、ヘパリンなどの抗凝血剤；ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノーゲンアクチベーターなどの血餅を分解する薬剤；マンニトールまたは副腎皮質ステロイドなどの腫脹を軽減する薬剤；ならびにアセチルサリチル酸が挙げられる。
【０２４９】
そう痒状態を治療または予防するための有用な治療剤の例には、それだけに限らないが、ナルトレキソン；ナルメフェン；ダナゾール；アミトリプチリン、イミプラミン、およびドキセピンなどの三環系；下記で挙げたような抗うつ剤；メントール；カンファー；フェノール；プラモキシン；カプサイシン；タール；ステロイド；および抗ヒスタミン剤が挙げられる。
【０２５０】
精神病を治療または予防するための有用な治療剤の例には、それだけに限らないが、塩酸クロルプロマジン、メソリダジンベシレート、および塩酸トリダジンなどのフェノチアジン；クロロプロチキセンおよび塩酸チオチキセンなどのチオキサンテン；クロザピン；リスペリドン；オランザピン；クエチアピン；フマル酸クエチアピン；ハロペリドール；デカン酸ハロペリドール；コハク酸ロキサピン；塩酸モリンドン；ピモジド；ならびにジプラシドンが挙げられる。
【０２５１】
ＡＬＳを治療または予防するための有用な治療剤の例には、それだけに限らないが、バクロフェン、神経栄養因子、リルゾール、チザニジン、クロナゼパムおよびダントロレンなどのベンゾジアゼピンが挙げられる。
【０２５２】
認識力障害を治療または予防するための有用な治療剤の例には、それだけに限らないが、タクリンなどの認知症を治療または予防するための薬剤；ドネペジル；イブプロフェン；チオリダジンおよびハロペリドールなどの抗精神病薬；ならびに下記に挙げたような抗うつ剤が挙げられる。
【０２５３】
片頭痛を治療または予防するための有用な治療剤の例には、それだけに限らないが、スマトリプタン；メチセルジド；エルゴタミン；カフェイン；プロプラノロール、ベラパミル、およびジバルプロックスなどのβ遮断剤が挙げられる。
【０２５４】
嘔吐を治療または予防するための有用な治療剤の例には、それだけに限らないが、オダンセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、およびトロピセトロンなどの５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト；プロクロルペラジン、チエチルペラジン、クロルプロマジン、メトクロプラミド、およびドンペリドンなどのドーパミン受容体アンタゴニスト；デキサメタゾンなどのグルココルチコイド；ならびにロラゼパムおよびアルプラゾラムなどのベンゾジアゼピンが挙げられる。
【０２５５】
運動異常症を治療または予防するための有用な治療剤の例には、それだけに限らないが、レセルピンおよびテトラベナジンが挙げられる。
【０２５６】
うつを治療または予防するための有用な治療剤の例には、それだけに限らないが、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ネファザドン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラファクシンなどの三環式抗うつ剤；シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセトラリンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害剤；イソカルボキサジド、パルギリン、フェネルジン、およびトラニルシプロミンなどのモノアミン酸化酵素阻害剤；ならびにデキストロアンフェタミンおよびメチルフェニデートなどの覚醒剤が挙げられる。
【０２５７】
本発明の医薬組成物は、本開示に鑑みてそれ自体が公知である方法、例えば、従来の混合、造粒、糖衣錠作製、溶解、押出、または凍結乾燥工程によって製造されることが好ましい。したがって、経口使用のための医薬組成物は、活性化合物を固形賦形剤と混合することにより、錠剤または糖衣錠コアを得るために所望または必要な場合は、適切な助剤を加えた後に、得られた混合物を任意選択で粉砕し、顆粒の混合物を加工することにより得ることができる。
【０２５８】
適切な賦形剤には、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール）、セルロース調製物、リン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）などの充填剤；ならびにデンプン糊（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、またはジャガイモデンプンを使用した）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンなどの結合剤が挙げられる。所望であれば、上記のデンプン、またカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの、１種または複数の崩壊剤を加えることができる。
【０２５９】
助剤は典型的には、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）、およびポリエチレングリコールなどの、流動性調節剤および滑沢剤である。糖衣錠コアは、胃液に耐性がある適切なコーティングと共に提供される。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を任意選択で含有する糖類濃厚溶液を使用し得る。胃液に耐性があるコーティングを得るために、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピメチルセルロースフタレートなどの適切なセルロース調製物の溶液を使用することができる。例えば、識別のために、または活性化合物の用量の組合せを特徴付けるために、色素または顔料を、錠剤または糖衣錠コーティングに加え得る。
【０２６０】
経口で使用することができる他の医薬製剤の例には、ゼラチンでできている押込嵌めカプセル剤、あるいはゼラチンと、グリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とでできている軟質密閉カプセル剤が挙げられる。押込嵌めカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および任意選択で安定剤と混合し得る顆粒の形態で、あるいは押出多粒子の形態で、化合物を含有することができる。軟質カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油または流動パラフィンなどの適切な液体に溶解または懸濁していることが好ましい。さらに、安定剤を加え得る。
【０２６１】
直腸投与に可能な医薬製剤には、例えば、１種または複数の活性化合物と坐剤基剤との組合せからなる坐薬が挙げられる。適切な坐剤基剤には、とりわけ、天然および合成のトリグリセリド、およびパラフィン炭化水素が挙げられる。活性化合物と、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素などの基材との組合せからなるゼラチン直腸カプセル剤を使用することも可能である。
【０２６２】
非経口投与に適切な製剤には、例えば、水溶性塩、アルカリ性溶液、または酸性溶液などの水溶性形態中の、活性化合物の水溶液が挙げられる。あるいは、活性化合物の懸濁液は、油性懸濁液として調製し得る。このような懸濁液のための適切な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）、トリグリセリド、またはポリエチレングリコール−４００（ＰＥＧ−４００）などのポリエチレングリコールが挙げられ得る。水性懸濁液は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランを含めた、懸濁液の粘度を増加させるための１種または複数の物質を含有し得る。懸濁液は、安定剤を任意選択で含有し得る。
【０２６３】
下記の実施例は、本発明の化合物、組成物および方法の例示であるが、限定するものではない。臨床治療において通常遭遇し、本開示に鑑みて当業者に明らかである、様々な条件およびパラメーターの適切な変更および適応は、本発明の趣旨および範囲内である。
（実施例）
【実施例１】
【０２６４】
１−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］（１０）
ａ）２５．０ｇ（２０９．８ｍｍｏｌ）のピリジン化合物１をジクロロメタン（ＤＣＭ）２００ｍＬに溶かした溶液に、０℃でｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を、０℃で２時間撹拌し、室温に温め、さらに７時間撹拌した。この後、水性Ｎａ2Ｓ2Ｏ3５０ｍＬの飽和溶液を加え、混合物を０．５時間撹拌した。水性ＮａＨＣＯ3５０ｍＬの飽和溶液を、この混合物にゆっくりと加えた。層を分離し、水層をＤＣＭ５００ｍＬで抽出した。有機層を混合し、ブライン溶液１００ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。次いで、有機層を濃縮し、２１．３ｇのＮ−オキシド２を白色固体として得た。
【０２６５】
【化１０２】
2009507800.tif 000043
【０２６６】
ｂ）Ｎ−オキシド２の２０ｇ部分を、無水酢酸／水の溶液（９９：１）１６１．５ｍＬに溶解した。得られたピンク色の溶液を、室温で１０時間撹拌し、次いで１００℃に３．５時間加熱した。この後、反応混合物を室温に冷却し、減圧蒸留を用いることによりアセテート３を、粗混合物から単離した（１６．２ｇ）
【０２６７】
【化１０３】
2009507800.tif 000044
【０２６８】
ｃ）濃硫酸（１２．０ｍＬ）を、１０．２ｇのアセテート３に、室温で激しく撹拌しながら少量ずつ加えた。添加が完了した後、反応混合物を１２５℃に２時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、氷１００ｇに注いだ。５０％水性ＮａＯＨ溶液の５０ｇ部分を、反応混合物にゆっくりと加えた。水層をエーテル１００ｍＬで３回抽出した。有機層を、Ｋ2ＣＯ3上で乾燥し、濃縮し、６．２ｇの化合物４をオレンジ色の油として得た。
【０２６９】
【化１０４】
2009507800.tif 000045
【０２７０】
ｄ）ピリジル化合物４（６．０ｇ、５１．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かした撹拌した溶液に、０℃で１０２．４４ｍＬ（１０２．４４ｍｍｏｌ）のＬｉＨＭＤＳを加えた（５）。得られた混合物を、０℃で１時間撹拌し、化合物６のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に０℃でカニューレを介して移した。得られた反応混合物を０℃で１時間、室温で１２時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３．２ｇのＢＯＣ保護スピロ環７を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ２８７。1H NMR (400 MHz, CDCl3): ( 8.38-8.33 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.89-6.75 (m, 2H), 4.34-4.12 (m, 2H), 3.33-3.17 (m, 2H), 2.15-2.04 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.42-1.31 (m, 2H).
【０２７１】
【化１０５】
2009507800.tif 000046
【０２７２】
ｅ）１−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］（１０）：エーテル（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）中の２ＭのＨＣｌ５ｍＬを、ＤＣＭ３ｍＬに溶解したＢＯＣ保護スピロ環７（０．６２ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を、室温で１０時間撹拌し、窒素ガスを流すことにより、それに続いてロータリーエバポレーターにより、揮発性物質を除去し、スピロ環８を得て、これをＤＭＦ６．０ｍＬに再溶解した。トリエチルアミン０．６ｍＬ（４．３４ｍｍｏｌ）および塩化アルキル９（Ａｃｒｏｓｓ社製）０．７３ｇ（２．５９ｍｍｏｌ）を、化合物８のＤＭＦ溶液に室温で加えた。得られた混合物を、８５℃で１０時間撹拌した。溶媒を、Ｇｅｎｅｖａｃ（登録商標）により除去し、得られた粗試料を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、０．２ｇの表題化合物１０を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４３０。1H NMR (400 MHz, CDCl3): ( 8.27-8.22 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.19-7.08 (m, 5H), 6.99-6.91 (m, 4H), 6.87 (s, 2H), 6.75-6.70 (m, 1H), 6.50-6.43 (m, 1H), 3.94-3.77 (m, 3H), 3.63-3.42 (br s, 2H), 3.27-3.15 (m, 2H), 2.61-2.39 (br s, 2H), 2.16-2.04 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.70-1.47 (br s, 2H).
【０２７３】
【化１０６】
2009507800.tif 000047
【実施例２】
【０２７４】
１，３−ジヒドロ−１’−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（１２）
スピロ環１１（Ａｒｃｈ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製）０．４ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、塩化アルキル９（Ａｃｒｏｓｓ社製）０．４ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）およびのトリエチルアミン０．６ｍＬ（５．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を、８５℃で１０時間撹拌した。溶媒を、Ｇｅｎｅｖａｃ（登録商標）によって除去し、得られた粗試料を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、９０ｍｇの表題化合物１２を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４４７。1H NMR (400 MHz, DMSO): ( 7.84-7.67 (m, 3H), 7.61-7.52 (m, 1H), 7.39-7.26 (s, 4H), 7.16-7.02 (m, 4H), 6.57 (s, 1H), 4.04-3.93 (m, 1H), 2.88-2.75 (m, 2H), 2.52-2.35 (m, 5H), 2.32-2.11 (m, 4H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 2H), 1.42-1.27 (m, 2H).
【０２７５】
【化１０７】
2009507800.tif 000048
【実施例３】
【０２７６】
１，３−ジヒドロ−１’−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノイル］−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（１４）
スピロ環１１（Ａｒｃｈ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製）０．１ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、０．１２ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の酸１３（Ｃｏｌｌｅｃ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．３８、１９７３、３８７９〜３９０１に記載の通り調製）を、続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）５７ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）８８ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合物を、室温で３時間撹拌し、Ｇｅｎｅｖａｃ（登録商標）を使用して揮発性物質を除去した。得られた粗試料を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、３０ｍｇの表題化合物１４を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４６１。1H NMR (400 MHz, CDCl3): ( 7.93-7.87 (m, 1H), 7.73-7.65 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 4H), 7.03-6.92 (m, 4H), 4.81-4.67 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.54-3.43 (m, 1H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.45-2.23 (m, 4H), 2.08-1.86 (m, 2H), 1.78-1.64 (m, 2H).
【０２７７】
【化１０８】
2009507800.tif 000049
【実施例４】
【０２７８】
１−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノイル）−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］（１５）
０．０８ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のスピロ環８のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、酸１３（Ｃｏｌｌｅｃ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．３８、１９７３、３８７９〜３９０１に記載の通り調製）０．１２ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）、続いて４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）０．１１ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ０．１７ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合物を室温で４８時間撹拌し、Ｇｅｎｅｖａｃ（登録商標）を使用して揮発性物質を除去した。得られた粗試料を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、５０ｍｇの表題化合物１５を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４４４。1H NMR (400 MHz, CDCl3): ( 8.35-8.31 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 4H), 7.16-7.10 (m, 1H), 7.02-6.94 (m, 4H), 6.82-6.74 (m, 2H), 4.57-4.48 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.40-3.26 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.34-2.25 (m, 2H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.51-1.35 (m, 2H).
【０２７９】
【化１０９】
2009507800.tif 000050
【実施例５】
【０２８０】
１−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタ−３−エノイル）−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］（１７）
０．１４ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）のスピロ環８のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、酸１６（Ｃｏｌｌｅｃ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．３８、１９７３、３８７９〜３９０１に記載の通り調製）０．２ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ０．１９ｇ（１．４６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ０．２１ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合物を、室温で１２時間撹拌し、Ｇｅｎｅｖａｃ（登録商標）を使用して揮発性物質を除去した。得られた粗試料を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、０．３０ｇの表題化合物１７を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４４２。1H NMR (400 MHz, CDCl3): ( 8.35-8.32 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.26-7.05 (m, 7H), 7.01-6.92 (m, 2H), 6.82-6.74 (m, 2H), 6.33-6.26 (m, 1H), 4.56-4.44 (m, 1H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.46-3.28 (m, 2H), 3.27-3.18 (m, 2H), 2.07-1.89 (m, 2H), 1.55-1.37 (m, 2H).
【０２８１】
【化１１０】
2009507800.tif 000051
【実施例６】
【０２８２】
１−（４−メトキシベンジル）−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］（１９）
０．２０ｇ（１．１ｍｍｏｌ）のスピロ環８のＤＭＦ（１２．０ｍＬ）溶液に、塩化アルキル１８（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）０．１７ｇ（１．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）０．３７ｍＬ（２．１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。溶媒を、Ｇｅｎｅｖａｃ（登録商標）によって除去し、得られた粗試料を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、０．１ｇの表題化合物１９を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ３０６。1H NMR (CDCl3): ( 8.38-8.33 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.12-7.06 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.89-6.83 (m, 2H), 6.76-6.71 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.41-2.29 (m, 4H), 1.35-1.23 (m, 2H).
【０２８３】
【化１１１】
2009507800.tif 000052
【実施例７】
【０２８４】
１−（４−イソプロピルベンゾイル）−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］（２１）
０．２０ｇ（１．１ｍｍｏｌ）のスピロ環８のＤＭＦ（１２．０ｍＬ）溶液に、臭化アルキル２０（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）０．２３ｇ（１．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ０．３７ｍＬ（２．１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。溶媒を、Ｇｅｎｅｖａｃ（登録商標）によって除去し、得られた粗試料を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、２０ｍｇの表題化合物２１を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ３１８。1H NMR (CDCl3): ( 8.40-8.33 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 6.78-6.72 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 4H), 1.35-1.20 (m, 8H).
【０２８５】
【化１１２】
2009507800.tif 000053
【実施例８】
【０２８６】
１−（４−ジメチルアミノベンゾイル）−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］（２３）
９９ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）のスピロ環８のＤＣＭ（１２．０ｍＬ）溶液に、酸塩化物２２（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）９８ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ０．１４ｍＬ（０．８１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を、室温で４時間撹拌した。溶媒を、Ｇｅｎｅｖａｃ（登録商標）によって除去し、得られた粗試料を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、１８．０ｍｇの表題化合物２３を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ３３３。1H NMR (CDCl3): ( 8.39-8.34 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.89-6.79 (m, 2H), 6.72-6.65 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.55-3.42 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 2H).
【０２８７】
【化１１３】
2009507800.tif 000054
【実施例９】
【０２８８】
１−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］（２５）
９９ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）のスピロ環８のＤＣＭ（１２．０ｍＬ）溶液に、塩化スルホニル２４（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）１３２ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ０．１４ｍＬ（０．８１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を、室温で１２時間撹拌した。溶媒を、Ｇｅｎｅｖａｃ（登録商標）によって除去し、得られた粗試料を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、３０．０ｍｇの表題化合物２５を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ３９４。1H NMR (CDCl3): ( 8.25-8.19 (m, 1H), 8.02-7.94 (m, 2H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.14-7.07 (m, 1H), 6.77-6.71 (m, 1H), 6.56-6.50 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.17-3.07 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 2H).
【０２８９】
【化１１４】
2009507800.tif 000055
【実施例１０】
【０２９０】
１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−スピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］（２８）
０．５ｇ（２．６９ｍｍｏｌ）のスピロ環８のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、０．６６ｇ（２．６９ｍｍｏｌ）の酸２６、続いてＤＭＡＰ０．６８ｇ（５．３８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ１．０３ｇ（５．３８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合物を、室温で４８時間撹拌し、続いて揮発性物質をＧｅｎｅｖａｃ（登録商標）を使用することによって除去した。得られた粗試料を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物２７を得て、これをトリフルロ酢酸５ｍＬおよびＤＣＭ１５ｍＬの溶液に溶解した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌し、次いでＧｅｎｅｖａｃ（登録商標）を使用して揮発性物質を除去した。得られた粗試料を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物２８を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ３１３。1H NMR (CDCl3): ( 8.37-8.32 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 6.85-6.73 (m, 2H), 4.65-4.44 (m, 1H), 4.26-4.12 (m, 1H), 3.63-3.37 (m, 3H), 2.46-2.30 (m, 4H), 2.15-1.81 (m, 3H), 1.65-1.29 (m, 4H), 0.99-0.75 (m, 6H).
【０２９１】
【化１１５】
2009507800.tif 000056
【実施例１１】
【０２９２】
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］（３１）
ａ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］（２９）：窒素雰囲気下でメタノール１０ｍＬに溶解したＢＯＣ保護スピロ環７（０．３５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）に、パラジウム／木炭（５％、Ａｌｄｒｉｃｈ社製）４１ｍｇを加えた。窒素雰囲気を水素ガスに置換した。得られた混合物を、室温で６時間撹拌し、次いでセライトのパッドで濾過した。メタノール溶液（２００ｍＬ）を濃縮し、得られた残渣を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、０．３５ｇの化合物２９を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ２８９。1H NMR (CDCl3): ( 8.45-8.36 (m, 1H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.11-6.94 (m, 1H), 4.28-3.99 (m, 2H), 3.19-2.82 (m, 4H), 2.23-1.88 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
【０２９３】
【化１１６】
2009507800.tif 000057
【０２９４】
ｂ）１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］（３１）：ＤＣＭ３ｍＬ中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］（２９）０．３２ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）に、エーテル（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）中の２ＭのＨＣｌ５ｍＬを加えた。得られた混合物を、室温で１０時間撹拌し、次いで窒素ガスを流すことにより、次いでロータリーエバポレーターによる蒸発により揮発性物質を除去し、無保護スピロ環３０を得て、これをＤＭＦ６．０ｍＬに再溶解した。化合物３０のＤＭＦ溶液に、室温でトリエチルアミン０．３ｍＬ（２．４４ｍｍｏｌ）および塩化アルキル９（Ａｃｒｏｓｓ社製）０．３４ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、８５℃で１０時間撹拌した。溶媒を、Ｇｅｎｅｖａｃ（登録商標）によって除去し、得られた粗試料を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、５０ｍｇの表題化合物３１を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４３２。1H NMR (CDCl3): ( 8.34-8.20 (m, 1H), 7.52-7.43 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 4H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.98-6.91 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.67-3.56 (m, 2H), 3.32 (br s, 2H), 3.09 (br s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.13-1.97 (m, 9H), 1.70 (s, 2H).
【０２９５】
【化１１７】
2009507800.tif 000058
【実施例１２】
【０２９６】
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタ−３−エノイル］−スピロ［ピペリジン−４，１’−インデン］（３３）
スピロインデン３２（Ａｒｃｈ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製）０．４ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、室温で酸１６（Ｃｏｌｌｅｃ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．３８、１９７３、３８７９〜３９０１に記載の通り調製）０．６ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢＴ０．３ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ０．４６ｇ（２．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、室温で６時間撹拌し、Ｇｅｎｅｖａｃ（登録商標）を使用して揮発性物質を除去した。得られた粗試料を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、０．８２ｇの表題化合物３３を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４４１。1H NMR (CDCl3): ( 7.35-7.31 (m, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.45-7.15 (m, 5H), 7.12-7.05 (m, 2H), 7.01-6.94 (m, 2H), 6.83-6.79 (m, 2H), 6.33-6.28 (m, 1H), 4.73-4.62 (m, 1H), 3.76-3.66 (m, 1H), 3.34-3.18 (m, 3H), 3.07-2.95 (m, 1H), 2.06-1.85 (m, 2H), 1.44-1.26 (m, 2H).
【０２９７】
【化１１８】
2009507800.tif 000059
【実施例１３】
【０２９８】
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノイル］−スピロ［ピペリジン−４，１’−インデン］（３４）
スピロインデン３２（Ａｒｃｈ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製）０．２ｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、室温で酸１３（Ｃｏｌｌｅｃ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．３８、１９７３、３８７９〜３９０１に記載のように調製）０．３ｇ（１．１ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢＴ０．１５ｇ（１．１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ０．２１ｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いでＧｅｎｅｖａｃ（登録商標）を使用して揮発性物質を除去した。得られた粗試料を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、０．１ｇの表題化合物３４を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４４３。1H NMR (CDCl3): ( 7.35-7.32 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 5H), 7.02-6.95 (m, 4H), 6.83-6.79 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.05-3.94 (m, 1H), 3.81-3.71 (m, 1H), 3.33-3.21 (m, 1H), 3.05-2.91 (m, 1H), 2.48-2.26 (m, 3H), 2.04-1.82 (m, 2H), 1.43-1.28 (m, 2H).
【０２９９】
【化１１９】
2009507800.tif 000060
【実施例１４】
【０３００】
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノイル］−スピロ［ピペリジン−４，１’−インダン］（３５）
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタ−３−エノイル］−スピロ［ピペリジン−４，１’−インデン］（３３）０．５０ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でメタノール２０ｍＬに溶解し、次いでパラジウム／木炭（５％、Ａｌｄｒｉｃｈ社製）２００ｍｇを加えた。窒素雰囲気を水素ガスと置換した。得られた混合物を、室温で６時間撹拌し、セライトのパッドで濾過した。メタノール溶液（２００ｍＬ）を濃縮し、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用して、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、０．５ｇの表題化合物３５を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４４５。1H NMR (CDCl3): ( 7.24-7.17 (m, 7H), 7.10-7.07 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 4H), 4.67-4.57 (m, 1H), 4.04-3.93 (m, 1H), 3.68-3.58 (m, 1H), 3.18-3.06 (m, 1H), 2.98-2.85 (m, 2H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.44-2.33 (m, 2H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.14-1.99 (m, 2H), 1.82-1.61 (m, 2H), 1.61-1.48 (m, 3H).
【０３０１】
【化１２０】
2009507800.tif 000061
【実施例１５】
【０３０２】
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノイル］−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］（３６）
０．２９ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）の化合物３０のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、室温で酸１３（Ｃｏｌｌｅｃ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．３８、１９７３、３８７９〜３９０１に記載の通り調製）０．２ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ０．１８ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ０．２８ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１０時間撹拌し、次いでＧｅｎｅｖａｃ（登録商標）を使用して揮発性物質を除去した。得られた粗試料を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、４０ｍｇの表題化合物３６を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４４６。1H NMR (CDCl3): ( 8.39-8.35 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.23-7.14 (m, 4H), 7.09-7.02 (m, 1H), 7.02-6.93 (m, 4H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.78-3.67 (m, 1H), 3.21-3.08 (m, 1H), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.41-2.31 (m, 2H), 2.30-2.22 (m, 2H), 2.19-2.09 (m, 1H), 2.07-1.86 (m, 3H), 1.55-1.43 (m, 2H).
【０３０３】
【化１２１】
2009507800.tif 000062
【実施例１６】
【０３０４】
１−（４−メトキシベンジル）−スピロ［ピペリジン−４，１’−インデン］（３７）
スピロ環３２（Ａｒｃｈ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製）０．１０ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、塩化アルキル１８（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）０．０８５ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１２ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。溶媒を、Ｇｅｎｅｖａｃ（登録商標）によって除去し、得られた粗試料を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、３１ｍｇの表題化合物３７を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ３０５。1H NMR (CDCl3): ( 7.40-7.37 (d, 1H), 7.32-7.28 (m, 3H), 7.25-7.16 (m, 2H), 6.91-6.83 (m, 3H), 6.75-6.72 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.39-2.30 (m, 2H), 2.24-2.14 (m, 2H), 1.39-1.30 (m, 2H).
【０３０５】
【化１２２】
2009507800.tif 000063
【実施例１７】
【０３０６】
１−（４−イソプロピルベンジル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］（３８）
０．３０ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）のスピロ環３０のＤＭＦ（７．０ｍＬ）溶液に、室温で臭化アルキル２０（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）０．２８ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．４２ｍＬ（２．９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。溶媒を、Ｇｅｎｅｖａｃ（登録商標）によって除去し、得られた粗試料を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、５０ｍｇの表題化合物３８を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ３２０。1H NMR (CDCl3): ( 8.43-8.37 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.95-2.82 (m, 5H), 2.27-2.11 (m, 4H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.52-1.41 (m, 2H), 1.29-1.20 (m, 6H).
【０３０７】
【化１２３】
2009507800.tif 000064
【実施例１８】
【０３０８】
１−（３−トリフルオロメチル−４−メトキシフェニル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，５’−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］（４０）
０．３０ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）のスピロ環３０のＤＭＦ（７．０ｍＬ）溶液に、室温で臭化アルキル３９（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）０．３６ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．４２ｍＬ（２．９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。溶媒を、Ｇｅｎｅｖａｃ（登録商標）によって除去し、得られた粗試料を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、８０ｍｇの表題化合物４０を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ３７６。1H NMR (CDCl3): ( 8.43-8.38 (m, 1H), 7.56-7.45 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.90-2.82 (m, 4H), 2.25-2.10 (m, 4H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.50-1.43 (m, 2H).
【０３０９】
【化１２４】
2009507800.tif 000065
【実施例１９】
【０３１０】
１，３−ジヒドロ−１’−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン（４２）
スピロ環４１（Ａｒｃｈ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製）０．２５ｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、室温で塩化アルキル９（Ａｃｒｏｓｓ社製）０．３１ｇ（１．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．２９ｍＬ（１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、８０℃で１０時間撹拌した。溶媒を、Ｇｅｎｅｖａｃ（登録商標）によって除去し、得られた粗試料を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、４０ｍｇの表題化合物４２を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４３３。1H NMR (CDCl3): ( 7.34-7.27 (m, 3H), 7.23-7.15 (m, 5H), 7.02-6.95 (m, 4H), 5.06 (s, 2H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.40-3.29 (m, 2H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.79-2.65 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.92-1.77 (m, 4H).
【０３１１】
【化１２５】
2009507800.tif 000066
【実施例２０】
【０３１２】
２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１’−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−スピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］−３−オン（５１）
ａ）１．１ｇ（５．６ｍｍｏｌ）の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン４３をトルエン２０ｍＬに溶かした溶液に、０．６ｇ（５．５７ｍｍｏｌ）のベンジルアミン４４を室温で加えた。得られた混合物を、８０℃で３時間撹拌し、次いで揮発性物質を除去した。得られた粗試料を、トルエン３０ｍＬに再溶解し、酸塩化物４６（１．１３ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン０．９６ｍＬ（６．９ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。得られた反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル１００ｍＬで希釈した。この溶液を水性ＮａＨＣＯ3で洗浄した。層を分離し、有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで濃縮し、粗試料を得て、これを、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、１．６ｇの化合物４７を得た。
【０３１３】
【化１２６】
2009507800.tif 000067
【０３１４】
ｂ）化合物４７の３．０ｇ部分を、アセトニトリル１０ｍＬに溶解し、Ｐｄ（ＯＡｃ）2２６０ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3２４３ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3１．２８ｇ（９．７ｍｍｏｌ）、および１．８６ｇ（５．７９ｍｍｏｌ）をそれに加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次いでＧｅｎｅｖａｃ（登録商標）を使用して揮発性物質を除去した。得られた粗試料を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、１．１ｇの化合物４８を得た。
【０３１５】
【化１２７】
2009507800.tif 000068
【０３１６】
ｃ）化合物４８（１．１ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶かした撹拌した溶液に、室温にて窒素下で炭素上のＰｄ（ＯＨ）2０．４ｇを加えた。窒素ガスを水素ガスと置換し、得られた反応混合物を室温で２０時間撹拌した。固体をセライトのパッドで濾過し、メタノール溶液を濃縮し、０．８ｇの化合物４９を得て、これをトリフルオロ酢酸１０ｍＬおよびＤＣＭ３０ｍＬの溶液に再溶解した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、Ｇｅｎｅｖａｃ（登録商標）を使用して揮発性物質を除去した。得られた粗試料を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、０．６ｇの化合物５０を得た。
【０３１７】
【化１２８】
2009507800.tif 000069
【０３１８】
ｄ）２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１’−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−スピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］−３−オン（５１）：０．６１ｇ（２．１ｍｍｏｌ）のスピロ環５０のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、室温で塩化アルキル９（Ａｃｒｏｓｓ社製）０．６ｇ（２．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．５ｍＬ（２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、８５℃で１０時間撹拌した。溶媒を、Ｇｅｎｅｖａｃ（登録商標）によって除去し、得られた粗試料を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、１２６ｍｇの表題化合物５１を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５３６。1H NMR (CDCl3): ( 7.99-7.93 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.32-7.19 (m, 5H), 7.19-7.12 (m, 4H), 7.00-6.92 (m, 4H), 4.80 (s, 2H), 3.92-3.83 (m, 1H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.65-2.54 (m, 2H), 2.54-2.45 (m, 2H), 2.28-2.14 (m, 2H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.53-1.35 (m, 4H).
【０３１９】
【化１２９】
2009507800.tif 000070
【０３２０】
１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１’−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オンは、出発物質として実施例２１のステップｃにおいて調製した１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン（５７）を使用して、上記の手順に従って調製することができる。ＬＣ：９７．４％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７．３、５３８．２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (CDCl3): ( 7.37-7.33 (m, 1H), 7.33-7.22 (m, 5H), 7.21-7.12 (m, 5H), 7.03-6.94 (m, 5H), 6.73-6.69 (m, 1H), 4.92-4.85 (s, 1H), 3.94-3.86 (m, 1H), 2.97-2.85 (m, 2H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.58-2.49 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 2H), 2.01-1.84 (m, 4H), 1.58-1.47 (m, 2H).
【実施例２１】
【０３２１】
２，３−ジヒドロ−１’−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン（６０）
ａ）１０．０ｇ（５８．１３ｍｍｏｌ）の２−ブロモアニリン５２を１，２−ジクロロエタン８０ｍＬに溶かした溶液に、５．８ｍＬ（５８．１３ｍｍｏｌ）のベンズアルデヒド５３を室温で加えた。得られた混合物を、室温で１０時間撹拌した。この後、反応混合物をＤＣＭ３００ｍＬで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄した。層を分離し、有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、粗試料を得て、これを、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、６．２ｇの化合物５４を得た。
【０３２２】
【化１３０】
2009507800.tif 000071
【０３２３】
ｂ）酸５５（６．４ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）およびピリジン（５．５ｍＬ、６８．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３６ｍＬ）に溶かした撹拌した溶液に、室温でＳＯＣｌ2２．６ｍＬ（３５．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で１時間撹拌し、ＤＣＭ（３６ｍＬ）中の化合物５４（４．０ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．５ｍＬ、５３．８７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１８７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合物をそれに加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。この後、反応混合物をＤＣＭ３００ｍＬで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄した。層を分離し、有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、粗試料を得て、これを溶離液として酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、３．９ｇの化合物５６を得た。
【０３２４】
【化１３１】
2009507800.tif 000072
【０３２５】
ｃ）１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン（５７）：化合物５６の２．５ｇ（５．２８ｍｍｏｌ）部分、ＮａＯｔＢｕ（７６１ｍｇ、７．９２ｍｍｏｌ）、および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）（２４６ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を、窒素下でジオキサン１０ｍＬに溶解した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＰｄ2（ｄｂａ）3（２４２ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応混合物を９５℃で５時間撹拌し、次いでＧｅｎｅｖａｃ（登録商標）を使用して揮発性物質を除去した。得られた粗試料を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、１．１ｇの化合物５７を得た。
【０３２６】
【化１３２】
2009507800.tif 000073
【０３２７】
ｄ）２，３−ジヒドロ−１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン（５８）：−７８℃で凝縮するＮＨ3３０ｍＬに、ナトリウム金属３００ｍｇを加えた。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、化合物５７（１．１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ６ｍＬに溶かした溶液を、混合物に加えた。得られた反応混合物を１時間撹拌し、反応をメタノール１０ｍＬでクエンチした。過剰なＮＨ3を室温で蒸発させ、次いでＧｅｎｅｖａｃ（登録商標）を使用して揮発性物質を除去した。得られた粗試料を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、０．８ｇの化合物５８を得た
【０３２８】
【化１３３】
2009507800.tif 000074
【０３２９】
ｅ）２，３−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン（５９）：化合物５８の１．１ｇ（２．８ｍｍｏｌ）部分を、室温にて６時間エーテル（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）中の２ＮのＨＣｌ５０ｍＬで処理した。この後、揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去し、０．７ｇの化合物５９を白色固体として得た。
【０３３０】
【化１３４】
2009507800.tif 000075
【０３３１】
ｆ）２，３−ジヒドロ−１’−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン（６０）：０．３ｇ（１．６３ｍｍｏｌ）のスピロ環５９のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、室温で塩化アルキル９（Ａｃｒｏｓｓ社製）０．５ｇ（１．６３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．７ｍＬ（４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、８５℃で１０時間撹拌した。溶媒を、Ｇｅｎｅｖａｃ（登録商標）によって除去し、得られた粗試料を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、１２６ｍｇの表題化合物６０を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４４７。1H NMR (CDCl3): ( 7.37-7.28 (m, 2H), 7.24-7.13 (m, 4H), 7.06-6.87 (m, 4H), 6.87-6.82 (m, 2H), 3.92-3.88 (m, 1H), 2.89-2.79 (m, 2H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.56-2.49 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.98-1.79 (m, 3H), 1.63-1.44 (m, 2H).
【０３３２】
【化１３５】
2009507800.tif 000076
【０３３３】
２，３−ジヒドロ−１’−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−スピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］−３−オンは、出発物質として実施例２０で調製した２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルスピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］−３−オン（４８）を使用して、上記の手順に従って調製することができる。ＬＣ：１００％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７．３、４４８．２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (CDCl3): ( 7.34-7.79 (m, 1H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 4H), 7.02-6.94 (m, 4H), 6.78-6.72 (s, 1H), 3.93-3.84 (m, 1H), 3.04-2.91 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 2H), 2.29-2.15 (m, 2H), 2.15-1.99 (m, 4H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 2H).
【実施例２２】
【０３３４】
１，３−ジヒドロ−１’−｛３−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）アミノ］プロピル｝−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（６８）
ａ）２５０ｍＬ丸底フラスコを、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１００ｍｇ）、リガンド（３００ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、およびＣｓ2ＣＯ3（２．０ｇ）、次いでｔｅｒｔ−ブタノール（２５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）で満たした。混合物を５分間撹拌した後、４−フルオロアニリン（６１）（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）および化合物６２（０．６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。次いで、フラスコにアルゴンを流し、加熱し、１００℃で１５時間撹拌した。反応が完了すると、フラスコを熱源から除き、周囲温度に冷却した。残渣を真空下で濃縮し、均一濃度（酢酸エチル／ヘキサン、１：９）でフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物６３を黄色い油（０．７ｇ、収率７０％）として得た。
【０３３５】
【化１３６】
2009507800.tif 000077
【０３３６】
ｂ）５０ｍＬ丸底フラスコを、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物６３（０．４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）および化合物６４（０．６ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ社製）で満たした。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、次いでＮａＨ（６０ｍｇ、鉱油中６０％）を加えた。反応混合物を７０℃に４時間加熱した。反応が完了すると、混合物を、水（２０ｍＬ）でクエンチし、抽出漏斗に移し、酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。有機層を混合し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、均一濃度（酢酸エチル／ヘキサン、３：１００）でフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物６５を無色の油（０．５ｇ、収率９８％）として得た。
【０３３７】
【化１３７】
2009507800.tif 000078
【０３３８】
ｃ）５０ｍＬバイアル中で、周囲温度にて化合物６５をアセトニトリル（１０ｍＬ）に再溶解し、ＨＦ（４８％水溶液）１ｍＬを加えた。次いでバイアルを周囲温度で２時間振盪した。反応が完了すると、反応混合物を２ＮのＮａＯＨ水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した（２×１０ｍＬ）。溶媒を減圧下で除去し、生成物６６が無色の油として残った。この生成物をさらに精製せずに次のステップに使用した。
【０３３９】
【化１３８】
2009507800.tif 000079
【０３４０】
ｄ）５０ｍＬバイアル中で、粗生成物６６（０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（０．２ｍＬ）で溶解した。ＭｅＳＯ2Ｃｌ（０．１２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を周囲温度で１２時間振盪した。反応が完了すると、生成物を、均一濃度（酢酸エチル／ヘキサン（１：４））でフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物６７を無色の油（０．３５ｇ、収率９２％）として得た。
【０３４１】
【化１３９】
2009507800.tif 000080
【０３４２】
ｅ）２０ｍＬ密封バイアル中で、化合物６７（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル２ｍＬで溶解し、次いでそのＨＣｌ塩としての化合物１１（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ3Ｎ（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６時間加熱還流した。反応が完了すると、真空下で乾燥するまで残渣を濃縮した。所望の化合物を、水５ｍＬおよび酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で分配した。有機溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８：２）の均一濃度溶離液でフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物６８を白色固体（４０ｍｇ、収率６０％）として得た。ＬＣ：１００％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４９．２、４５０．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (CDCl3): ( 7.92-7.85 (m, 1H), 7.72-7.64 (m, 1H), 7.57-7.48 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.28-6.82 (m, 8H), 3.80-3.63 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.58-2.44 (m, 4H), 2.26-2.13 (m, 2H), 1.93-1.79 (m, 2H), 1.78-1.66 (m, 2H).
【０３４３】
【化１４０】
2009507800.tif 000081
【実施例２３】
【０３４４】
１，３−ジヒドロ−１’−［Ｎ，Ｎ，−ビス（４−フルオロフェニル）アミノカルボニルメチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（７１）
ａ）５０ｍＬバイアルを、トルエン２ｍＬ中の化合物６３（０．２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および化合物６９（１１０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）で満たし、混合物を撹拌しながら８０℃に３時間加熱した。反応が完了すると、得られた化合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１０）による均一濃度でシリカゲルのベッド上で精製し、化合物７０を白色固体（２４０ｍｇ、収率７４％）として得た。
【０３４５】
【化１４１】
2009507800.tif 000082
【０３４６】
ｂ）５０ｍＬバイアルを、ＡｃＮ２ｍＬ中の化合物７０（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および化合物１１（３４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、Ａｒｃｈ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製）で満たし、混合物を撹拌しながら８０℃に４時間加熱した。反応が完了すると、得られた化合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１０）による均一濃度でシリカゲルのベッド上で精製し、表題化合物７１を白色固体（２０ｍｇ、収率３２％）として得た。ＬＣ：１００％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４９．２、４５０．１（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (CDCl3): ( 7.90-7.84 (m, 1H), 7.71-7.64 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.36-6.97 (m, 8H), 3.26-3.18 (m, 2H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.41-2.27 (m, 2H), 1.77-1.63 (m, 2H).
【０３４７】
【化１４２】
2009507800.tif 000083
【実施例２４】
【０３４８】
１，３−ジヒドロ−１’−｛２−［Ｎ，Ｎ，−ビス（４−フルオロフェニル）アミノカルボニル］エタン−１−オイル｝−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（７５）
ａ）５０ｍＬバイアルを、トルエン１ｍＬ中の化合物６３（０．３ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および化合物７２（０．２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ社製）で満たし、混合物を撹拌しながら８０℃に３時間加熱した。反応が完了すると、得られた化合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）による均一濃度でシリカゲルのベッド上で精製し、化合物７０を無色の油（０．４ｇ、収率８９％）として得た。
【０３４９】
【化１４３】
2009507800.tif 000084
【０３５０】
ｂ）２０ｍＬバイアルを、化合物７３（０．３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）で満たし、ＭｅＯＨ４ｍＬで溶解した。ＬｉＯＨ水溶液（１Ｎの水溶液、１ｍｍｏｌ）１ｍＬを、混合物に加え、振盪しながら周囲温度で５時間反応させた。反応が完了すると、反応を、２ＮのＨＣｌ水溶液５ｍＬでクエンチし、化合物を２×５ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：１）による均一濃度でシリカゲルのベッド上で精製し、化合物７４を無色の油（０．２５ｇ、収率８７％）として得た。
【０３５１】
【化１４４】
2009507800.tif 000085
【０３５２】
ｃ）２０ｍＬバイアルを、化合物７４（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、化合物１１（８２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２０ｍｇ）、およびＴＥＡ（０．２ｍＬ）で満たし、ＤＣＭ４ｍＬで溶解した。混合物を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＣ）（０．０５ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に加熱しながら１６時間振盪した。反応が完了すると、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：１）による均一濃度でシリカゲルのベッド上で精製し、表題化合物７５を無色の油（５０ｍｇ、収率３２％）として得た。ＬＣ：１００％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７．１、４７８．１（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (CDCl3): ( 7.93-7.85 (m, 1H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.50-7.21 (m, 5H), 7.21-6.99 (m, 4H), 4.79-4.65 (m, 1H), 3.91-3.75 (m, 1H), 3.66-3.52 (m, 2H), 3.51-3.40 (m, 1H), 3.16-3.02 (m, 1H), 2.30-2.14 (m, 1H), 2.15-2.01 (m, 1H), 1.78-1.64 (m, 2H).
【０３５３】
【化１４５】
2009507800.tif 000086
【実施例２５】
【０３５４】
本発明の化合物を、上記で詳細に説明したＮ型カルシウムチャネル遮断活性についてのカルシウム動員および／またはアッセイにおいて試験した。記載したいくつかの化合物もまた、上記で詳細に説明したＬ型カルシウムチャネル遮断活性についてのカルシウム動員および／または電気生理学的アッセイにおいて試験した。代表値を表２に示す。
【０３５５】
【表２】
2009507800.tif 000087
2009507800.tif 000088
2009507800.tif 000089
【０３５６】
本発明を完全に説明してきたが、当業者であれば、本発明の範囲または任意のその実施形態に影響を与えずに、広範で同等の範囲の条件、配合および他のパラメーター内で、同じことを行うことができることを理解するであろう。
【０３５７】
本明細書において開示されている本発明の明細書および実施を考慮すると、本発明の他の実施形態は当業者であれば明らかであろう。明細書および実施例は例示としてのみ見なし、本発明の真の範囲および精神は特許請求の範囲によって示されることを意図する。
【０３５８】
本明細書において引用した全ての特許および文献は、参照により本明細書においてその全体が完全に組み込まれている。
【手続補正書】
【提出日】平成20年5月22日(2008.5.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009507800.tif 000152
の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物［式中、
Ｒ1およびＲ2は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、および−Ｃ（Ｏ）Ｙ（式中、Ｙは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである）からなる群から各々独立に選択され、
Ｑ1は、Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＲ20Ｒ24、またはＮ−Ｒ25であり、
Ｑ2は、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＲ21Ｒ22、またはＮ−Ｒ26であり、
Ｑ3は、ＣＲ23またはＮであり
（ただし、
Ｑ3がＮである場合、Ｑ1はＣＲ20Ｒ24で、Ｑ2はＣＲ21Ｒ22であり、
Ｑ1がＯまたはＣＲ20Ｒ24である場合、Ｑ2は−Ｃ（Ｏ）−またはＣＲ21Ｒ22で、Ｑ3はＣＲ23であり、
Ｑ1がＮ−Ｒ25である場合、Ｑ2は−Ｃ（Ｏ）−で、Ｑ3はＣＲ23であり、
Ｑ2がＮ−Ｒ26である場合、Ｑ1は−Ｃ（Ｏ）−で、Ｑ3はＣＲ23である）、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、およびＲ24は、水素およびアルキルからなる群から各々独立に選択され、あるいは
Ｒ20およびＲ21は、一緒になって結合を形成し、Ｒ22およびＲ24は独立に、水素またはアルキルであり、
Ｒ23は、水素またはアルキルであり、
Ｒ25およびＲ26は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、およびフェネチル（前記フェニル、ベンジルおよびフェネチル基のいずれかのフェニル環は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されている）からなる群から独立に選択され、
Ｚは、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、およびＺ5（式中、
Ｚ1は、
【化２】
2009507800.tif 000153
であり、
Ｚ2は、
【化３】
2009507800.tif 000154
であり、
Ｚ3は、
【化４】
2009507800.tif 000155
であり、
Ｚ4は、
【化５】
2009507800.tif 000156
であり、
Ｚ5は、
【化６】
2009507800.tif 000157
である）からなる群から選択され、
Ｒ3およびＲ4は、両方とも水素であるか、または一緒になって＝Ｏを形成し、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ9は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で、あるいは任意選択で架橋−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を形成するフェニル環中の隣接する炭素原子における２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、ならびに
アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、およびアルコキシからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているピリジル
からなる群から選択され、あるいは、
−Ｄ−Ｒ9は一緒になって
【化７】
2009507800.tif 000158
を形成し、
Ｒ10は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルカルボニルアミノからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、あるいは
窒素原子においてアルキルカルボニルまたはハロアルキルカルボニルで任意選択で置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであり、
Ｒ11およびＲ12は、
水素、アルキル、アルケニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、ならびに
フェニル環が、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているベンジル
からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ13は水素であり、Ｒ14は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルからなる群から選択され、
Ｒ15は、アルキルチオアルキル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、１−ベンゾ［ｃ］チエニル、３−ベンゾ［ｃ］チエニル、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル、１−イソベンゾフリル、３−イソベンゾフリル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピペラジニル、１−ピペリジニル、および１−ピロリジニルからなる群から選択され、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ2であるか、または存在せず、Ｂは、ＣＨまたはＮであり、あるいは
Ａ−Ｂは、ＣＨ＝Ｃ（式中、ＣＨは−（ＣＨ2）m−に結合している）であり、
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−であるか、または存在せず、
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｐは、０または１である
（ただし、Ｑ3がＣＲ23の場合、
１）Ｑ1がＯであり、Ｑ2が−Ｃ（Ｏ）−であり、ＺがＺ1であり、ＢがＣＨである場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成するか、またはＡは−Ｃ（Ｏ）−であり、
２）Ｑ1がＯであり、Ｑ2が−Ｃ（Ｏ）−であり、ＺがＺ2であり、Ｒ9が任意選択で置換されたフェニルである場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成し、（ｎが１、２、もしくは３の場合）Ｄは−Ｃ（Ｏ）−であるか、または（ｎが０の場合）Ｄは存在せず、
３）Ｑ1がＣＲ20Ｒ24であり、かつＱ2がＣＲ21Ｒ22または−Ｃ（Ｏ）−であり、あるいはＱ1がＣＲ20Ｒ24または−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＱ2がＣＲ21Ｒ22であり、ＺがＺ1であり、ＡがＣＨ2であるかまたは存在せず、ＢがＣＨである場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成し、
４）Ｑ1がＣＲ20Ｒ24であり、かつＱ2がＣＲ21Ｒ22または−Ｃ（Ｏ）−であり、あるいはＱ1がＣＲ20Ｒ24または−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＱ2がＣＲ21Ｒ22であり、ＺがＺ2であり、ｎが０または１であり、Ｄが存在しない場合、Ｒ9は任意選択で置換されたフェニルではなく、
５）Ｑ1がＣＲ20Ｒ24であり、Ｑ2がＣＲ21Ｒ22であり、ＺがＺ3である場合、Ｒ10は、任意選択で置換されたフェニルではなく、
６）Ｑ1がＯであり、Ｑ2がＣＲ21Ｒ22であり、ＺがＺ1であり、ＢがＣＨであり、ＡがＣＨ2または存在しない場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成し、
７）Ｑ1がＯであり、Ｑ2がＣＲ21Ｒ22であり、ＺがＺ1であり、ＢがＣＨであり、Ｒ3およびＲ4が両方とも水素である場合、Ａは−Ｃ（Ｏ）−であり、
８）Ｑ1がＯであり、Ｑ2がＣＲ21Ｒ22であり、ＺがＺ2であり、Ｒ9が任意選択で置換されたフェニルである場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成し、
９）Ｑ1がＯであり、かつＱ2がＣＲ21Ｒ22または−Ｃ（Ｏ）−であり、あるいはＱ1がＣＲ20Ｒ24であり、かつＱ2がＣＲ21Ｒ22であり（式中、Ｒ20およびＲ21は一緒になって結合を形成する）、ＺがＺ2である場合、
−Ｄ−Ｒ9は一緒になって
【化８】
2009507800.tif 000159
を形成せず、あるいは
１０）Ｑ1が−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑ2がＮ−Ｒ26であり、ＺがＺ2である場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成する）］。
【請求項２】
式Ｉ
【化９】
2009507800.tif 000160
を有する請求項１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物［式中、
Ｒ1およびＲ2は、水素、アルキル、ハロゲン、および−Ｃ（Ｏ）Ｙ（式中、Ｙは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである）からなる群から各々独立に選択され、
Ｑ1は、ＯまたはＣＨＲ20であり、
Ｑ2は、−Ｃ（Ｏ）−またはＣＲ21Ｒ22であり、
Ｑ3は、ＣＲ23またはＮであり
（ただし、Ｑ1がＯである場合、Ｑ2は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑ3はＣＲ23（式中、Ｒ23は水素またはアルキルである）であり、Ｑ1がＣＨＲ20である場合、Ｑ2はＣＲ21Ｒ22であり、Ｑ3はＮである（式中、Ｒ20およびＲ21は一緒になって結合を形成し、Ｒ22は水素またはアルキルである））、
Ｚは、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、およびＺ5（式中、
Ｚ1は、
【化１０】
2009507800.tif 000161
であり、
Ｚ2は、
【化１１】
2009507800.tif 000162
であり、
Ｚ3は、
【化１２】
2009507800.tif 000163
であり、
Ｚ4は、
【化１３】
2009507800.tif 000164
であり、
Ｚ5は、
【化１４】
2009507800.tif 000165
である）からなる群から選択され、
Ｒ3およびＲ4は、両方とも水素であるか、または一緒になって＝Ｏを形成し、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ9は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で、あるいは任意選択で架橋−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を形成するフェニル環の隣接する炭素原子における２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、ならびに
アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、およびアルコキシからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているピリジル
からなる群から選択され、あるいは、
−Ｄ−Ｒ9は一緒になって
【化１５】
2009507800.tif 000166
を形成し、
Ｒ10は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルカルボニルアミノからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、あるいは
窒素原子においてアルキルカルボニルまたはハロアルキルカルボニルで任意選択で置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであり、
Ｒ11およびＲ12は、
水素、アルキル、アルケニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオール、アミノアルキル、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、ならびに
フェニル環が、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているベンジル
からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ13は水素であり、Ｒ14は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルからなる群から選択され、
Ｒ15は、アルキルチオアルキル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、１−ベンゾ［ｃ］チエニル、３−ベンゾ［ｃ］チエニル、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル、１−イソベンゾフリル、３−イソベンゾフリル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピペラジニル、１−ピペリジニル、および１−ピロリジニルからなる群から選択され、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ2であるか、または存在せず、Ｂは、ＣＨまたはＮであり、あるいは
Ａ−Ｂは、ＣＨ＝Ｃ（式中、ＣＨは−（ＣＨ2）m−に結合している）であり、
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−であるか、または存在せず、
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｐは、０または１である
（ただし、Ｑ1がＯであり、Ｑ2が−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑ3がＣＨである場合、
１）ＺがＺ1であり、ＢがＣＨである場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成するか、またはＡは−Ｃ（Ｏ）−であり、あるいは
２）ＺがＺ2である場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成し、Ｄは−Ｃ（Ｏ）−であるか、あるいはＲ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成し、Ｄは存在せず、ｎは０である）］。
【請求項３】
ａ）式ＩＩ
【化１６】
2009507800.tif 000167
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ23、およびＺは、請求項１に記載の通り）を有する請求項１または２に記載の化合物、および医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｂ）式ＩＩＩ
【化１７】
2009507800.tif 000168
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ22、Ｒ24およびＺは、請求項１に記載の通り）を有する請求項１または２に記載の化合物、および医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｃ）式ＩＶ
【化１８】
2009507800.tif 000169
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ24およびＺは、請求項１に記載の通り）を有する請求項１または２に記載の化合物、および医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｄ）式Ｖ
【化１９】
2009507800.tif 000170
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24およびＺは、請求項１に記載の通り）を有する請求項１または２に記載の化合物、および医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｅ）式ＶＩ
【化２０】
2009507800.tif 000171
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24およびＺは、請求項１に記載の通り）を有する請求項１または２に記載の化合物、および医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｆ）式ＶＩＩ
【化２１】
2009507800.tif 000172
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23およびＺは、請求項１に記載の通り）を有する請求項１または２に記載の化合物、および医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｇ）式ＶIII
【化２２】
2009507800.tif 000173
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ23、Ｒ25、およびＺは、請求項１に記載の通り）を有する請求項１または２に記載の化合物、および医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｈ）式ＩＸ
【化２３】
2009507800.tif 000174
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ23、Ｒ26、およびＺは、請求項１に記載の通り）を有する請求項１または２に記載の化合物、および医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｉ）式ＸＩ
【化２４】
2009507800.tif 000175
（式中、Ｒ3〜Ｒ8、Ａおよびｍは、請求項１に記載の通り）を有する請求項１または２に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｊ）式ＸＩＩ
【化２５】
2009507800.tif 000176
（式中、Ｒ3〜Ｒ8、Ａおよびｍは、請求項１に記載の通り（ただし、Ｒ3およびＲ4が一緒になって＝Ｏを形成するか、またはＡが−Ｃ（Ｏ）−である））を有する請求項１または２に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｋ）式ＸＩＶ
【化２６】
2009507800.tif 000177
（式中、Ｒ3〜Ｒ8、Ａ、Ｂ、およびｍは、請求項１に記載の通り）を有する請求項１または２に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｌ）式ＸＶＩ
【化２７】
2009507800.tif 000178
（式中、Ｒ3〜Ｒ8、Ａ、Ｂ、およびｍは、請求項１に記載の通り）を有する請求項１または２に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｍ）式ＸＶIII
【化２８】
2009507800.tif 000179
（式中、Ｒ3〜Ｒ8、Ａ、Ｂ、およびｍは、請求項１に記載の通り（ただし、ＡはＣＨ2であるか、または存在せず、ＢはＣＨである場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成する））を有する請求項１または２に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｎ）式ＸＸ
【化２９】
2009507800.tif 000180
（式中、Ｒ3〜Ｒ8、Ａ、Ｂ、およびｍは、請求項１に記載の通り（ただし、ＡはＣＨ2であるか、または存在せず、ＢはＣＨである場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成する））を有する請求項１または２に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｏ）式ＸＸＩＩ
【化３０】
2009507800.tif 000181
（式中、Ｒ3〜Ｒ8、Ａ、Ｂ、およびｍは、請求項１に記載の通り（ただし、ＢがＣＨであり、ＡがＣＨ2であるか、または存在しない場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成し、あるいはＢがＣＨであり、Ｒ3およびＲ4が両方とも水素である場合、Ａは−Ｃ（Ｏ）−である））を有する請求項１または２に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｐ）式ＸＸＩＶ
【化３１】
2009507800.tif 000182
（式中、Ｒ3〜Ｒ8、Ｒ25、Ａ、Ｂ、およびｍは、請求項１に記載の通り）を有する請求項１または２に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、あるいは
ｑ）式ＸＸＶＩ
【化３２】
2009507800.tif 000183
（式中、Ｒ3〜Ｒ8、Ｒ26、Ａ、Ｂ、およびｍは、請求項１に記載の通り）を有する請求項１または２に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｚが、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4またはＺ5である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1およびＲ2が両方とも水素であり、および／またはＲ23が水素である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ25およびＲ26が独立に、水素または非置換ベンジルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ａ）Ｒ3およびＲ4が一緒になって＝Ｏを形成し、または
ｂ）Ｒ3およびＲ4が両方とも水素である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＺがＺ2であり、
−Ｄ−Ｒ9は一緒になって
【化３３】
2009507800.tif 000184
を形成する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
ａ）ＺはＺ1であり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立に選択され、あるいは
ｂ）ＺはＺ2であり、
ｉ．Ｒ9は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニルであり、あるいは
ｉｉ．Ｒ9は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、およびアルコキシからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているピリジルであり、あるいは
ｃ）ＺはＺ3であり、
ｉ．Ｒ10は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルカルボニルアミノからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、ならびに／あるいは
ｉｉ．Ｒ10は、窒素原子においてアルキルカルボニルまたはハロアルキルカルボニルで任意選択で置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであり、
ｄ）ＺはＺ4であり、
ｉ．Ｒ11およびＲ12は、水素；アルキル；アルコキシカルボニル；アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル；ならびにフェニル環において、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているベンジルからなる群から各々独立に選択され、ならびに／あるいは
ｉｉ．Ｒ14は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルからなる群から選択され、あるいは
ｅ）ＺはＺ5であり、Ｒ15は、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、１−ベンゾ［ｃ］チエニル、３−ベンゾ［ｃ］チエニル、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル、１−イソベンゾフリル、および３−イソベンゾフリルからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
ａ）
１，３−ジヒドロ−１'−（３，３−ジフェニルプロパノイル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４'−ピペリジン］−３−オン；
１，３−ジヒドロ−１'−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノイル］−スピロ［イソベンゾフラン−１，４'−ピペリジン］−３−オン；
１，３−ジヒドロ−１'−｛２−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）アミノカルボニル］エチル｝−スピロ［イソベンゾフラン−１，４'−ピペリジン］−３−オン；
１，３−ジヒドロ−１'−｛２−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）アミノカルボニル］エタン−１−オイル｝−スピロ［イソベンゾフラン−１，４'−ピペリジン］−３−オン；
１，３−ジヒドロ−１'−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）アミノカルボニルメチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１，４'−ピペリジン］−３−オン；
１，３−ジヒドロ−１'−｛３−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）アミノ］プロピル｝−スピロ［イソベンゾフラン−１，４'−ピペリジン］−３−オン；
１，３−ジヒドロ−１'−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタノイル］−スピロ［イソベンゾフラン−１，４'−ピペリジン］−３−オン；
１，３−ジヒドロ−１'−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４'−ピペリジン］−３−オン；
１，３−ジヒドロ−１'−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンゾイル）−スピロ−［イソベンゾフラン−１，４'−ピペリジン］−３−オン；
１，３−ジヒドロ−１'−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イルカルボニル］−スピロ［イソベンゾフラン−１，４'−ピペリジン］−３−オン；
１，３−ジヒドロ−１'−（６−メトキシピリジン−３−イルカルボニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４'−ピペリジン］−３−オン；
１，３−ジヒドロ−１'−［４−メチル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ペンタノイル］−スピロ［イソベンゾフラン−１，４'−ピペリジン］−３−オン；
１，３−ジヒドロ−１'−｛４−メチル−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アミノ］−ペンタノイル｝−スピロ［イソベンゾフラン−１，４'−ピペリジン］−３−オン、あるいは
ｂ）
１−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−スピロ［ピペリジン−４，５'−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（３，３−ジフェニルプロパノイル）−スピロ［ピペリジン−４，５'−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−ブト−３−エノイル）−スピロ［ピペリジン−４，５'−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノイル）−スピロ［ピペリジン−４，５'−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（４−ジメチルアミノベンゾイル）−スピロ［ピペリジン−４，５'−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（４−イソプロピルベンジル）−スピロ［ピペリジン−４，５'−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンジル）−スピロ［ピペリジン−４，５'−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（４−イソプロピルベンゾイル）−スピロ［ピペリジン−４，５'−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（４−メトキシベンジル）−スピロ［ピペリジン−４，５'−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−［２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イルメテニル）エチル］−スピロ［ピペリジン−４，５'−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルボニル）−スピロ［ピペリジン−４，５'−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（Ｎ−トリフルオロメチルカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル−スルホニル）−スピロ［ピペリジン−４，５'−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−スピロ［ピペリジン−４，５'−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
である、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項１１】
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−６'，７'−ジヒドロ−スピロ［ピペリジン−４，５'−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノイル］−６'，７'−ジヒドロ−スピロ［ピペリジン−４，５'−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（４−イソ−プロピルベンジル）−６'，７'−ジヒドロ−スピロ［ピペリジン−４，５'−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−（３−トリフルオロメチル−４−メトキシフェニル）−６'，７'−ジヒドロ−スピロ［ピペリジン−４，５'−シクロペンタ［ｂ］ピリジン］；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブト−３−エノイル］−スピロ［ピペリジン−４，１'−インデン］；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノイル］−スピロ［ピペリジン−４，１'−インデン］；
１−（メトキシベンジル）−スピロ［ピペリジン−４，１'−インデン］；
１−（３−トリフルオロメチル−４−メトキシベンゾイル）−スピロ［ピペリジン−４，１'−インデン］；
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノイル］−スピロ［ピペリジン−４，１'−インダン］；
２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１'−［４，４−ビス（フルオロフェニル）ブチル］−スピロ［イソインドール−１，４'−ピペリジン］−３−オン；
２，３−ジヒドロ−１'−［４，４−ビス（フルオロフェニル）ブチル］−スピロ［イソインドール−１，４'−ピペリジン］−３−オン；
２，３−ジヒドロ−１'−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−スピロ［インドール−３，４'−ピペリジン］；
１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１'−［４，４−ビス［４−フルオロフェニル）ブチル］−スピロ［インドール−３，４'−ピペリジン］
である化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項１２】
カルシウム動員および／または電気生理学的アッセイにおいて、Ｎ型カルシウムチャネル遮断作用について、約１００μＭ以下のＩＣ50を有する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１から１２に記載の化合物と、医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の有効量を、カルシウムチャネルの遮断に応答する障害の治療、予防または寛解を必要としている哺乳動物に投与することによって、前記障害を治療、予防または寛解するための医薬組成物。
【請求項１５】
前記障害が、疼痛である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
下記式Ｉの化合物の有効量を、卒中、頭部外傷に起因する神経細胞障害、てんかん、慢性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、うつ、不安、精神病、高血圧または心不整脈の治療、予防または寛解を必要としている哺乳動物に投与することによって、それを治療、予防または寛解するための医薬組成物であって、前記式Ｉの化合物が、構造
【化３４】
2009507800.tif 000185
を有する化合物、または請求項１から１２のいずれか一項に記載の通りである化合物、あるいは医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である、前記医薬組成物［式中、
Ｒ1およびＲ2は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、および−Ｃ（Ｏ）Ｙ（式中、Ｙは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである）からなる群から各々独立に選択され、
Ｑ1は、Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＲ20Ｒ24、またはＮ−Ｒ25であり、
Ｑ2は、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＲ21Ｒ22、またはＮ−Ｒ26であり、
Ｑ3は、ＣＲ23またはＮであり
（ただし、
Ｑ3がＮである場合、Ｑ1はＣＲ20Ｒ24で、Ｑ2はＣＲ21Ｒ22であり、
Ｑ1がＯまたはＣＲ20Ｒ24である場合、Ｑ2は−Ｃ（Ｏ）−またはＣＲ21Ｒ22で、Ｑ3はＣＲ23であり、
Ｑ1がＮ−Ｒ25である場合、Ｑ2は−Ｃ（Ｏ）−で、Ｑ3はＣＲ23であり、
Ｑ2がＮ−Ｒ26である場合、Ｑ1は−Ｃ（Ｏ）−で、Ｑ3はＣＲ23である）、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、およびＲ24は、水素およびアルキルからなる群から各々独立に選択され、あるいは
Ｒ20およびＲ21は、一緒になって結合を形成し、Ｒ22およびＲ24は独立に、水素またはアルキルであり、
Ｒ23は、水素またはアルキルであり、
Ｒ25およびＲ26は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、およびフェネチル（前記フェニル、ベンジルおよびフェネチル基のいずれかのフェニル環は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されている）からなる群から独立に選択され、
Ｚは、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、およびＺ5（式中、
Ｚ1は、
【化３５】
2009507800.tif 000186
であり、
Ｚ2は、
【化３６】
2009507800.tif 000187
であり、
Ｚ3は、
【化３７】
2009507800.tif 000188
であり、
Ｚ4は、
【化３８】
2009507800.tif 000189
であり、
Ｚ5は、
【化３９】
2009507800.tif 000190
である）からなる群から選択され、
Ｒ3およびＲ4は、両方とも水素であるか、または一緒になって＝Ｏを形成し、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ9は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で、あるいは任意選択で架橋−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を形成するフェニル環中の隣接する炭素原子における２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、ならびに
アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、およびアルコキシからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているピリジル
からなる群から選択され、あるいは
−Ｄ−Ｒ9は一緒になって
【化４０】
2009507800.tif 000191
を形成し、
Ｒ10は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルカルボニルアミノからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、あるいは
窒素原子においてアルキルカルボニルまたはハロアルキルカルボニルで任意選択で置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであり、
Ｒ11およびＲ12は、
水素、アルキル、アルケニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、ならびに
フェニル環が、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているベンジル、
からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ13は水素であり、Ｒ14は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルからなる群から選択され、
Ｒ15は、アルキルチオアルキル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、１−ベンゾ［ｃ］チエニル、３−ベンゾ［ｃ］チエニル、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル、１−イソベンゾフリル、３−イソベンゾフリル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピペラジニル、１−ピペリジニル、および１−ピロリジニルからなる群から選択され、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ2であるか、または存在せず、Ｂは、ＣＨまたはＮであり、あるいは
Ａ−Ｂは、ＣＨ＝Ｃ（式中、ＣＨは−（ＣＨ2）m−に結合している）であり、
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−であるか、または存在せず、
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｐは、０または１である
（ただし、Ｑ3がＣＲ23の場合、
１）Ｑ1がＯであり、Ｑ2が−Ｃ（Ｏ）−であり、ＺがＺ2であり、Ｒ9が任意選択で置換されたフェニルである場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成し、（ｎが１、２、もしくは３の場合）Ｄは−Ｃ（Ｏ）−であるか、または（ｎが０の場合）Ｄは存在せず、
２）Ｑ1がＣＲ20Ｒ24であり、かつＱ2がＣＲ21Ｒ22または−Ｃ（Ｏ）−であり、あるいはＱ1がＣＲ20Ｒ24または−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＱ2がＣＲ21Ｒ22であり、ＺがＺ1であり、ＡがＣＨ2であるかまたは存在せず、ＢがＣＨである場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成し、
３）Ｑ1がＣＲ20Ｒ24であり、かつＱ2がＣＲ21Ｒ22または−Ｃ（Ｏ）−であり、あるいはＱ1がＣＲ20Ｒ24または−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＱ2がＣＲ21Ｒ22であり、ＺがＺ2であり、ｎが０または１であり、Ｄが存在しない場合、Ｒ9は任意選択で置換されたフェニルではなく、
４）Ｑ1がＣＲ20Ｒ24であり、Ｑ2がＣＲ21Ｒ22であり、ＺがＺ3である場合、Ｒ10は、任意選択で置換されたフェニルではなく、
５）Ｑ1がＯであり、Ｑ2がＣＲ21Ｒ22であり、ＺがＺ1であり、ＢがＣＨであり、ＡがＣＨ2または存在しない場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成し、
６）Ｑ1がＯであり、Ｑ2がＣＲ21Ｒ22であり、ＺがＺ1であり、ＢがＣＨであり、Ｒ3およびＲ4が両方とも水素である場合、Ａは−Ｃ（Ｏ）−であり、
７）Ｑ1がＯであり、Ｑ2がＣＲ21Ｒ22であり、ＺがＺ2であり、Ｒ9が任意選択で置換されたフェニルである場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成し、
８）Ｑ1がＯであり、かつＱ2がＣＲ21Ｒ22または−Ｃ（Ｏ）−であり、あるいはＱ1がＣＲ20Ｒ24であり、かつＱ2がＣＲ21Ｒ22（式中、Ｒ20およびＲ21は一緒になって結合を形成する）であり、ＺがＺ2である場合、
−Ｄ−Ｒ9は一緒になって
【化４１】
2009507800.tif 000192
を形成せず、あるいは
９）Ｑ1が−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑ2がＮ−Ｒ26であり、ＺがＺ2である場合、Ｒ3およびＲ4は一緒になって＝Ｏを形成する）］。
【請求項１７】
哺乳動物に、構造
【化４２】
2009507800.tif 000193
を有する式Ｉの少なくとも１種の化合物、または請求項１から１２のいずれか一項に記載の通りである化合物、あるいは医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与することによって、哺乳動物において、カルシウムチャネルを調節するための医薬組成物［式中、
Ｒ1およびＲ2は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、および−Ｃ（Ｏ）Ｙ（式中、Ｙは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである）からなる群から各々独立に選択され、
Ｑ1は、Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＲ20Ｒ24、またはＮ−Ｒ25であり、
Ｑ2は、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＲ21Ｒ22、またはＮ−Ｒ26であり、
Ｑ3は、ＣＲ23またはＮであり
（ただし、
Ｑ3がＮである場合、Ｑ1はＣＲ20Ｒ24で、Ｑ2はＣＲ21Ｒ22であり、
Ｑ1がＯまたはＣＲ20Ｒ24である場合、Ｑ2は−Ｃ（Ｏ）−またはＣＲ21Ｒ22で、Ｑ3はＣＲ23であり、
Ｑ1がＮ−Ｒ25である場合、Ｑ2は−Ｃ（Ｏ）−で、Ｑ3はＣＲ23であり、
Ｑ2がＮ−Ｒ26である場合、Ｑ1は−Ｃ（Ｏ）−で、Ｑ3はＣＲ23である）、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、およびＲ24は、水素およびアルキルからなる群から各々独立に選択され、あるいは
Ｒ20およびＲ21は、一緒になって結合を形成し、Ｒ22およびＲ24は独立に、水素またはアルキルであり、
Ｒ23は、水素またはアルキルであり、
Ｒ25およびＲ26は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ベンジル、およびフェネチル、（前記フェニル、ベンジルおよびフェネチル基のいずれかのフェニル環は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されている）からなる群から独立に選択され、
Ｚは、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、およびＺ5
（式中、
Ｚ1は、
【化４３】
2009507800.tif 000194
であり、
Ｚ2は、
【化４４】
2009507800.tif 000195
であり、
Ｚ3は、
【化４５】
2009507800.tif 000196
であり、
Ｚ4は、
【化４６】
2009507800.tif 000197
であり、
Ｚ5は、
【化４７】
2009507800.tif 000198
である）からなる群から選択され、
Ｒ3およびＲ4は、両方とも水素であるか、または一緒になって＝Ｏを形成し、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ9は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で、あるいは任意選択で架橋−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を形成するフェニル環中の隣接する炭素原子における２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、ならびに
アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、およびアルコキシからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているピリジル
からなる群から選択され、
あるいは、
−Ｄ−Ｒ9は一緒になって
【化４８】
2009507800.tif 000199
を形成し、
Ｒ10は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルカルボニルアミノからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、あるいは
窒素原子においてアルキルカルボニルまたはハロアルキルカルボニルで任意選択で置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであり、
Ｒ11およびＲ12は、
水素、アルキル、アルケニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、ならびに
フェニル環が、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているベンジル
からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ13は水素であり、Ｒ14は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルからなる群から選択され、
Ｒ15は、アルキルチオアルキル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、１−ベンゾ［ｃ］チエニル、３−ベンゾ［ｃ］チエニル、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル、１−イソベンゾフリル、３−イソベンゾフリル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピペラジニル、１−ピペリジニル、および１−ピロリジニルからなる群から選択され、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ2であるか、または存在せず、Ｂは、ＣＨまたはＮであり、あるいは
Ａ−Ｂは、ＣＨ＝Ｃ（式中、ＣＨは−（ＣＨ2）m−に結合している）であり、
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−であるか、または存在せず、
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｐは、０または１である］。
【請求項１８】
放射標識されている、構造
【化４９】
2009507800.tif 000200
を有する式Ｉの化合物、または請求項１から１２のいずれか一項に記載の通りである化合物、あるいは医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物［式中、
Ｒ1およびＲ2は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、および−Ｃ（Ｏ）Ｙ（式中、Ｙは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである）からなる群から各々独立に選択され、
Ｑ1は、Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＲ20Ｒ24、またはＮ−Ｒ25であり、
Ｑ2は、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＲ21Ｒ22、またはＮ−Ｒ26であり、
Ｑ3は、ＣＲ23またはＮであり
（ただし、
Ｑ3がＮである場合、Ｑ1はＣＲ20Ｒ24で、Ｑ2はＣＲ21Ｒ22であり、
Ｑ1がＯまたはＣＲ20Ｒ24である場合、Ｑ2は−Ｃ（Ｏ）−またはＣＲ21Ｒ22で、Ｑ3はＣＲ23であり、
Ｑ1がＮ−Ｒ25である場合、Ｑ2は−Ｃ（Ｏ）−で、Ｑ3はＣＲ23であり、
Ｑ2がＮ−Ｒ26である場合、Ｑ1は−Ｃ（Ｏ）−で、Ｑ3はＣＲ23である）、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、およびＲ24は、水素およびアルキルからなる群から各々独立に選択され、あるいは
Ｒ20およびＲ21は、一緒になって結合を形成し、Ｒ22およびＲ24は独立に、水素またはアルキルであり、
Ｒ23は、水素またはアルキルであり、
Ｒ25およびＲ26は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、およびフェネチル（前記フェニル、ベンジルおよびフェネチル基のいずれかのフェニル環は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されている）からなる群から独立に選択され、
Ｚは、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、およびＺ5（式中、
Ｚ1は、
【化５０】
2009507800.tif 000201
であり、
Ｚ2は、
【化５１】
2009507800.tif 000202
であり、
Ｚ3は、
【化５２】
2009507800.tif 000203
であり、
Ｚ4は、
【化５３】
2009507800.tif 000204
であり、
Ｚ5は、
【化５４】
2009507800.tif 000205
である）からなる群から選択され、
Ｒ3およびＲ4は、両方とも水素であるか、または一緒になって＝Ｏを形成し、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ9は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で、あるいは任意選択で架橋−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を形成するフェニル環の隣接する炭素原子における２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、ならびに
アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、およびアルコキシからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているピリジル
からなる群から選択され、あるいは
−Ｄ−Ｒ9は一緒になって
【化５５】
2009507800.tif 000206
を形成し、
Ｒ10は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルカルボニルアミノからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、あるいは
窒素原子においてアルキルカルボニルまたはハロアルキルカルボニルで任意選択で置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであり、
Ｒ11およびＲ12は、
水素、アルキル、アルケニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、ならびに
フェニル環が、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているベンジル
からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ13は水素であり、Ｒ14は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルからなる群から選択され、
Ｒ15は、アルキルチオアルキル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、１−ベンゾ［ｃ］チエニル、３−ベンゾ［ｃ］チエニル、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル、１−イソベンゾフリル、３−イソベンゾフリル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピペラジニル、１−ピペリジニル、および１−ピロリジニルからなる群から選択され、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ2であるか、または存在せず、Ｂは、ＣＨまたはＮであり、あるいは
Ａ−Ｂは、ＣＨ＝Ｃ（式中、ＣＨは−（ＣＨ2）m−に結合している）であり、
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−であるか、または存在せず、
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｐは、０または１である］。
【請求項１９】
ａ）一定の濃度の前記放射標識化合物を受容体に導入して、混合物を形成するステップと、
ｂ）前記混合物を、前記候補化合物で滴定するステップと、
ｃ）前記候補化合物の前記受容体への結合を決定するステップと
を含む、請求項１８に記載の放射標識化合物を使用して、受容体に結合する能力について候補化合物をスクリーングする方法。
【請求項２０】
哺乳動物において、卒中、頭部外傷に起因する神経細胞障害、てんかん、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、うつ、不安、精神病、高血圧、または心不整脈を治療、予防または寛解させるための医薬の製造における、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、または式Ｉ
【化５６】
2009507800.tif 000207
の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用［式中、
Ｒ1およびＲ2は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、および−Ｃ（Ｏ）Ｙ（式中、Ｙは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである）からなる群から各々独立に選択され、
Ｑ1は、Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＲ20Ｒ24、またはＮ−Ｒ25であり、
Ｑ2は、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＲ21Ｒ22、またはＮ−Ｒ26であり、
Ｑ3は、ＣＲ23またはＮであり
（ただし、
Ｑ3がＮである場合、Ｑ1はＣＲ20Ｒ24で、Ｑ2はＣＲ21Ｒ22であり、
Ｑ1がＯまたはＣＲ20Ｒ24である場合、Ｑ2は−Ｃ（Ｏ）−またはＣＲ21Ｒ22で、Ｑ3はＣＲ23であり、
Ｑ1がＮ−Ｒ25である場合、Ｑ2は−Ｃ（Ｏ）−で、Ｑ3はＣＲ23であり、
Ｑ2がＮ−Ｒ26である場合、Ｑ1は−Ｃ（Ｏ）−で、Ｑ3はＣＲ23である）、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、およびＲ24は、水素およびアルキルからなる群から各々独立に選択され、あるいは
Ｒ20およびＲ21は、一緒になって結合を形成し、Ｒ22およびＲ24は独立に、水素またはアルキルであり、
Ｒ23は、水素またはアルキルであり、
Ｒ25およびＲ26は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、およびフェネチル（前記フェニル、ベンジルおよびフェネチル基のいずれかのフェニル環は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されている）からなる群から独立に選択され、
Ｚは、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、およびＺ5（式中、
Ｚ1は、
【化５７】
2009507800.tif 000208
であり、
Ｚ2は、
【化５８】
2009507800.tif 000209
であり、
Ｚ3は、
【化５９】
2009507800.tif 000210
であり、
Ｚ4は、
【化６０】
2009507800.tif 000211
であり、
Ｚ5は、
【化６１】
2009507800.tif 000212
である）からなる群から選択され、
Ｒ3およびＲ4は、両方とも水素であるか、または一緒になって＝Ｏを形成し、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ9は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で、あるいは任意選択で架橋−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を形成するフェニル環の隣接する炭素原子における２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、ならびに
アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、およびアルコキシからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているピリジル
からなる群から選択され、あるいは
−Ｄ−Ｒ9は一緒になって
【化６２】
2009507800.tif 000213
を形成し、
Ｒ10は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルカルボニルアミノからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、あるいは
窒素原子においてアルキルカルボニルまたはハロアルキルカルボニルで任意選択で置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであり、
Ｒ11およびＲ12は、
水素、アルキル、アルケニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、ならびに
フェニル環が、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されているベンジル
からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ13は水素であり、Ｒ14は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルからなる群から選択され、
Ｒ15は、アルキルチオアルキル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、１−ベンゾ［ｃ］チエニル、３−ベンゾ［ｃ］チエニル、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル、１−イソベンゾフリル、３−イソベンゾフリル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピペラジニル、１−ピペリジニル、および１−ピロリジニルからなる群から選択され、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ2であるか、または存在せず、Ｂは、ＣＨまたはＮであり、あるいは
Ａ−Ｂは、ＣＨ＝Ｃ（式中、ＣＨは−（ＣＨ2）m−に結合している）であり、
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−であるか、または存在せず、
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｐは、０または１である］。
【請求項２１】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の、医薬における使用。
【請求項２２】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の有効量を、カルシウムチャネルの遮断に応答する障害の治療、予防または寛解を必要としている哺乳動物に投与することによって、前記障害を治療、予防または寛解するための医薬組成物の製造のための前記化合物または医薬として許容されるその塩の使用。
【請求項２３】
前記障害が、疼痛である請求項２０に記載の使用。
【国際調査報告】
2009507800.tif 000214
2009507800.tif 000215
2009507800.tif 000216
2009507800.tif 000217