(57)【要約】  式（Ｉ）および（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物、それらの組成物、ならびに疼痛および下痢を治療するための使用。
2009516664.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2009516664.tif 000060
または医薬的に許容できるその塩であって、上式において、
Ａｒ1は、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または−（５〜７員）ヘテロアリールであり、それぞれは非置換または１個もしくは複数のＲ2基で置換され、
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または−（５〜７員）ヘテロアリールであり、それぞれは非置換または１個、２個、もしくは３個のＲ2基で置換され、
Ａｒ4は、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または−（５〜７員）ヘテロアリールであり、それぞれは非置換または１個、２個、もしくは３個のＲ2基で置換され、
Ｇは、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ5、−（Ｃ1〜Ｃ5アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、または−（Ｃ1〜Ｃ5アルキレン）Ｒ5であり、
Ｒ1＝−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、
【化２】
2009516664.tif 000061
であり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立に、−ハロゲン、−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）2、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
Ｒ4＝−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＣＨ2Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、または−ＣＨ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）であり、
Ｒ5＝−ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または−（５〜７員）ヘテロアリールであり、各−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または−（５〜７員）ヘテロアリールは非置換または１個もしくは複数のＲ2基で置換され、
ｍ＝０〜４の範囲にある整数であり、
ｎ＝１〜４の範囲にある整数であり、
ｐ＝０または１であり、
ｑ＝１〜６の範囲にある整数である、前記化合物または医薬的に許容できるその塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物：
【化３】
2009516664.tif 000062
または医薬的に許容できるその塩であって、上式において、
Ａｒ3は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または−（５〜７員）ヘテロアリールであり、それぞれは非置換または１個、２個、もしくは３個のＲ2基で置換され、
Ａｒ4は、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または−（５〜７員）ヘテロアリールであり、それぞれは非置換または１個、２個、もしくは３個のＲ2基で置換され、
Ｇ＝−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ5、−（Ｃ1〜Ｃ5アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、または−（Ｃ1〜Ｃ5アルキレン）Ｒ5であり、
Ｒ1＝Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、
【化４】
2009516664.tif 000063
であり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立に、ハロゲン、−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）2、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
Ｒ4＝−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＣＨ2Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、または−ＣＨ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）であり、
Ｒ5＝−ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または−（５〜７員）ヘテロアリールであり、各−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または−（５〜７員）ヘテロアリールは非置換または１個、２個、もしくは３個のＲ2基で置換され、
ｍ＝０〜４の範囲にある整数であり、
ｎ＝１〜４の範囲にある整数であり、
ｐ＝０または１であり、
ｑ＝１〜６の範囲にある整数である、前記化合物または医薬的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ａｒ1、Ａｒ2、およびＡｒ4がフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ3、およびＡｒ4がフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ｍ＝１およびＧ＝Ｈである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が−ＣＮである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
ｍ＝１、ｐ＝０、およびｑ＝３である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｇ＝−（ＣＨ2）2ＮＨＳＯ2Ｈである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｇ＝−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、または−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、好ましくは−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｇ＝−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1＝−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2である、請求項１０または１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1が
【化５】
2009516664.tif 000064
である、請求項１０または１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｇ＝−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｇ＝−（ＣＨ2）4Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１６】
ｐ＝１である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１または２に記載の化合物と、医薬的に許容できる担体または賦形剤とを含む組成物。
【請求項１８】
オピオイド鎮痛薬、非オピオイド鎮痛薬、および制吐剤からなる群から選択される、少なくとも１種の化合物をさらに含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
動物における疼痛を治療する方法であって、それを必要とする動物に、有効な量の請求項１または２に記載の化合物を投与するステップを含み、好ましくは、オピオイド鎮痛薬、非オピオイド鎮痛薬、および制吐剤からなる群から選択される、有効な量の少なくとも１種の化合物を投与するステップをさらに含む方法。
【請求項２０】
細胞におけるオピオイド受容体機能を刺激する方法であって、オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、有効な量の請求項１または２に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
【請求項２１】
前記受容体が、κ−オピオイド受容体、μ−オピオイド受容体、δ−オピオイド受容体、およびＯＲＬ−１受容体からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１または２に記載の化合物と、医薬的に許容できる担体または賦形剤とを混合するステップを含む、組成物の調製方法。
【請求項２３】
請求項１７に記載の組成物を含む容器を備えているキットであって、好ましくは下痢止め剤をさらに備えているキット。
【請求項２４】
疼痛または下痢の治療または予防における薬物を調製する際の、請求項１もしくは２に記載の化合物、または医薬的に許容できるその塩の使用。
【請求項２５】
下式の化合物
【化６】
2009516664.tif 000065
またはその医薬的塩。
【請求項２６】
下式の化合物
【化７】
2009516664.tif 000066
またはその医薬的塩。
【請求項２７】
下式の化合物
【化８】
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またはその医薬的塩。
【請求項２８】
下式の化合物
【化９】
2009516664.tif 000068
またはその医薬的塩。
【請求項２９】
薬物としての、請求項１もしくは２に記載の化合物、または医薬的に許容できるその塩の使用。
【請求項３０】
細胞のオピオイド受容体機能を刺激する薬物の調製における請求項１もしくは２に記載の化合物または医薬的に許容できるその塩の使用であって、オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、有効な量の請求項１もしくは２に記載の化合物または医薬的に許容できるその塩と接触させるステップを含む使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物と、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物を含む組成物と、動物における疼痛または下痢を予防または治療する方法であって、このような予防または治療を必要とする動物に、有効な量の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物を投与するステップを含む方法とに関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は、患者が医学的助言および治療を求める最も一般的な症状である。疼痛は急性および慢性である可能性がある。急性痛は通常自己限定性であるが、慢性痛は３ヵ月以上継続する恐れがあり、患者の性格、健康習慣（ライフスタイル）、機能的能力、または全体的な生活の質（クオリティオブライフ）の著しい変化につながるものである（Ｋ．Ｍ．Ｆｏｌｅｙ，Ｐａｉｎ，ｉｎ  Ｃｅｃｉｌ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １００〜１０７，Ｊ．Ｃ．Ｂｅｎｎｅｔｔ  ａｎｄ  Ｆ．Ｐｌｕｍ編，２０ｔｈ  ｅｄ．１９９６）。
【０００３】
疼痛は、アセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチレート、アセトアミノフェノン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナール、およびナプロキセンなどの非オピオイド鎮痛薬、またはモルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルホンなどのオピオイド鎮痛薬を投与することにより従来対処されている。同上文献。
【０００４】
Ｙａｋｓｈへの米国特許第６５７６６５０Ｂ１号、米国特許第６１６６０３９号、および米国特許第５８４９７６１号、ならびにＹａｋｓｈらへの米国特許第６５７３２８２号は、１，４−置換されたピペリジン誘導体を記述し、末梢作用性抗高疼痛性アヘン剤として有用であると主張している。
【０００５】
Ｍｏｇｉらへの米国特許第６３６２２０３Ｂ１号は、末梢性鎮痛作用を示すと主張される４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン誘導体を記述している。
【０００６】
Ｃａｒｒｏｎらのカナダ特許公告第９４９５６０号は、鎮痛薬として有用と主張される、１および４位に置換基を有するピペリジン誘導体を記述している。
【０００７】
Ｄｕｎｎらの国際公開第ＷＯ０２／３８１８５Ａ２号は、抗高疼痛性アヘン剤として有用と主張される、１，４置換されたピペリジン誘導体を記述している。
【０００８】
国際公開第ＷＯ０１／７０６８９Ａ１号の要約書でも、オピオイドδ受容体アゴニストとして有用と主張される、１および４位に置換基を有するピペリジン誘導体を記述している。
【０００９】
従来のオピオイド鎮痛薬は、血液脳関門を通過すると直ちにそれらの薬理学的活性を発現している。しかし、この血液脳関門の通過によって、呼吸機能低下、薬物耐性増大、薬物依存性増大、便秘、および望ましくない多幸感（ｅｕｐｈｏｒｉａ）などの望ましくない中枢神経系媒介性副作用を招く恐れがある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
疼痛または下痢を治療または予防するのに有用であり、疼痛または下痢を治療する従来の治療法に関連した１つまたは複数の副作用を軽減または避ける新たな薬物への明らかな必要性が存続している。
【００１１】
本出願の第２節（前節）におけるどんな参考文献の引用も、このような参考文献が本出願の先行技術であることを認めるものではない。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）を有する化合物：
【００１３】
【化１０】
2009516664.tif 000003
および医薬的に許容できるそれらの塩であって、上式において、
Ａｒ1は、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または−（５〜７員）ヘテロアリールであり、それぞれは非置換または１個、２個、もしくは３個のＲ2基で置換され、
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または−（５〜７員）ヘテロアリールであり、それぞれは非置換または１個、２個、もしくは３個のＲ2基で置換され、
Ａｒ4は、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または−（５〜７員）ヘテロアリールであり、それぞれは非置換または１個、２個、もしくは３個のＲ2基で置換され、
Ｇは、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ5、−（Ｃ1〜Ｃ5アルキレン）ＣＯ2Ｒ4、または−（Ｃ1〜Ｃ5アルキレン）Ｒ5であり、
Ｒ1＝−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、
【００１４】
【化１１】
2009516664.tif 000004
であり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立に、−ハロゲン、−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）2、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
Ｒ4＝−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＣＨ2Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、または−ＣＨ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）であり、
Ｒ5＝−ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、−（５〜７員）ヘテロアリールであり、それぞれのＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、−（５〜７員）ヘテロアリールは非置換または１個もしくは複数のＲ2基で置換され、
ｍ＝０〜４の範囲にある整数であり、
ｎ＝１〜４の範囲にある整数であり、
ｐ＝０または１であり、
ｑ＝１〜６の範囲にある、整数である化合物および医薬的に許容できるそれらの塩を包含する。
【００１５】
本発明はまた、式（ＩＩ）を有する化合物：
【００１６】
【化１２】
2009516664.tif 000005
および医薬的に許容できるそれらの塩であって、上式において、
Ａｒ3は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または−（５〜７員）ヘテロアリールであり、それぞれは非置換または１個、２個、もしくは３個のＲ2基で置換され、
Ａｒ4は、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または−（５〜７員）ヘテロアリールであり、それぞれは非置換または１個、２個、もしくは３個のＲ2基で置換され、
Ｇ＝Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ5、−（Ｃ1〜Ｃ5アルキレン）ＣＯＯＲ4、または−（Ｃ1〜Ｃ5アルキレン）Ｒ5であり、
Ｒ1＝−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、
【００１７】
【化１３】
2009516664.tif 000006
であり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立に、ハロゲン、−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）2、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
Ｒ4＝−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＣＨ2Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、または−ＣＨ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）であり、
Ｒ5＝−ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、−（５〜７員）ヘテロアリールであり、各−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、−（５〜７員）ヘテロアリールは非置換または１個もしくは複数のＲ2基で置換され、
ｍ＝０〜４の範囲にある整数であり、
ｎ＝１〜４の範囲にある整数であり、
ｐ＝０または１であり、
ｑ＝１〜６の範囲にある整数である、化合物および医薬的に許容できるそれらの塩をも包含する。
【００１８】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物または医薬的に許容できるそれらの塩（それぞれ「４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物」である）は、動物における疼痛または下痢を治療または予防するのに有用である。
【００１９】
本発明はまた、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物と、医薬的に許容できる担体または賦形剤とを含む組成物にも関する。この組成物は、動物における疼痛または下痢を治療または予防するのに有用である。
【００２０】
本発明はまた、有効な量の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物を含む容器と、疼痛または下痢を治療または予防するのにそれを使用するための指示書とを備えているキットにも関する。
【００２１】
本発明はさらに、動物における疼痛または下痢を予防する方法であって、それらを必要とする動物に、有効な量の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物を投与するステップを含む方法に関する。この実施形態のさらなる態様において、動物における疼痛または下痢を予防するこれらの方法はさらに、有効な量のオピオイド鎮痛薬、非オピオイド鎮痛薬、制吐剤、またはこれらの組合せを投与するステップを含む。
【００２２】
本発明はさらに、動物における疼痛または下痢を治療する方法であって、それらを必要とする動物に、有効な量の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物を投与するステップを含む方法に関する。この実施形態のさらなる態様において、動物における疼痛または下痢を治療するこれらの方法は、有効な量のオピオイド鎮痛薬、非オピオイド鎮痛薬、制吐剤、またはこれらの組合せを投与するステップをさらに含む。
【００２３】
本発明はまた、疼痛または下痢を治療または予防するのに有用な薬物の調製における、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物の使用にも関する。
【００２４】
本発明はさらになお、細胞におけるオピオイド受容体機能を刺激する方法であって、オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、有効な量の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物と接触させるステップを含む方法に関する。
【００２５】
本発明はさらになお、医薬組成物を調製する方法であって、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物を、医薬的に許容できる担体または賦形剤と混合するステップを含む方法に関する。
【００２６】
本発明は、下記の詳細な記述、ならびに本発明の非限定的な実施形態を例示することを意図している例証的実施例を参照することによって、より完全に理解されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
４．１  定義
本明細書において使用している、上記に使用した用語は、次の意味を有する。
【００２８】
「−Ｃ1〜Ｃ3アルキル」は、炭素原子１〜３個を有する直鎖または分岐非環状炭化水素鎖を意味する。代表的な直鎖または分岐鎖−Ｃ1〜Ｃ3アルキルには、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、およびイソプロピルが含まれる。
【００２９】
「−Ｃ1〜Ｃ4アルキル」は、炭素原子１〜４個を有する直鎖または分岐非環状炭化水素鎖を意味する。代表的な直鎖−Ｃ1〜Ｃ4アルキルには、メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、および−ｎ−ブチルが含まれる。代表的な分岐鎖−Ｃ1〜Ｃ4アルキルには、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、および−ｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
【００３０】
「−Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分岐非環状炭化水素鎖を意味する。代表的な直鎖−Ｃ1〜Ｃ6アルキルには、メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、および−ｎ−ヘキシルが含まれる。代表的な分岐鎖−Ｃ1〜Ｃ6アルキルには、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、および３，３−ジメチルブチルが含まれる。
【００３１】
「−Ｃ1〜Ｃ10アルキル」は、炭素原子１〜１０個を有する直鎖または分岐非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルには、メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチル、−ｎ−オクチル、−ｎ−ノニル、および−ｎ−デシルが含まれる。代表的な分岐−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルには、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルヘキシル、１，３−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、１，２−ジメチルヘプチル、１，３−ジメチルヘプチル、および３，３−ジメチルヘプチルが含まれる。
【００３２】
「−Ｃ1〜Ｃ5アルキレン」は、炭素原子１〜５個を有する直鎖または分岐非環状二価炭化水素を意味する。代表的な直鎖−Ｃ1〜Ｃ5アルキレン基は、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、および−（ＣＨ2）5−である。代表的な分岐−Ｃ2〜Ｃ5アルキレン基には、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2−、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2Ｃ（ＣＨ3）2−、−（ＣＨ3）2（ＣＨ2）2Ｃ−、および−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−が含まれる。
【００３３】
「−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」は、炭素原子３〜８個を有する飽和環状炭化水素を意味する。代表的な−Ｃ1〜Ｃ3シクロアルキルは、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチル、および−シクロオクチルである。
【００３４】
「−（５〜７員）ヘテロアリール」は、５〜７員の芳香族複素環であって、環の少なくとも１個の炭素原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子で置き換えられている環を意味する。−（５〜７員）ヘテロアリールの環は、炭素原子少なくとも１個を含有する。代表的な−（５〜７員）ヘテロアリールには、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、およびトリアジニルが含まれる。
【００３５】
「−ハロゲン」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを意味する。
【００３６】
用語「動物」には、ウシ、ヒトニザル（類人猿）、サル、チンパンジー、ヒヒ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、およびヒトが含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
本明細書で使用している表現「医薬的に許容できる塩」は、酸、および４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物の塩基性窒素基から形成される塩である。例示的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモエート（すなわち１，１'−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））塩が含まれるが、それらに限定されない。用語「医薬的に許容できる塩」は、カルボン酸官能基などの酸性官能基を有する４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物と、医薬的に許容できる無機または有機塩基との塩をも指す。例示的な塩基には、ナトリウム、カリウム、およびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；カルシウム、およびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウム、および亜鉛などの他の金属の水酸化物；アンモニア；有機アミン、すなわち非置換のもしくはヒドロキシ置換されたモノ−、ジ−、もしくはトリアルキルアミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−もしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどのモノ−、ビス−もしくはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機アミン、ならびにアルギニン、リシンなどのアミノ酸が含まれるが、それらに限定されない。
【００３８】
疼痛または下痢を「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「の治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ）」、および「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」の用語には、疼痛または下痢の重症度の軽減、あるいは疼痛または下痢を止めることが含まれる。一実施形態において、「治療する」、「治療すること」、または「の治療」には、疼痛または下痢のそれぞれの発症の全体的頻度を抑制すること、例えば低下させることが含まれる。
【００３９】
疼痛または下痢を「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「の予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ）」、および「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」の用語には、疼痛または下痢のそれぞれの発症を避けることが含まれる。
【００４０】
表現「オピオイド受容体（ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）」は、δ−オピオイド受容体、κ−オピオイド受容体、μ−オピオイド受容体、またはＯＲＬ−１受容体を意味する。
【００４１】
表現「有効な量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」は、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物と関連して使用される場合、動物における疼痛または下痢を治療または予防するのに有効な、あるいは細胞におけるオピオイド受容体機能を刺激するのに有効な４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物の量を意味する。
【００４２】
表現「有効な量」は、他の治療剤と関連して使用される場合、その特定の治療剤の治療効果をもたらすのに有効な量を意味する。
【００４３】
第１の基が、第２の基の「１個または複数で置換される（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｏｎｅ  ｏｒ  ｍｏｒｅ）」場合、１個または複数の第１の基の水素原子のそれぞれが、第２の基で置き換えられる。
【００４４】
一実施形態において、第１の基は、３個までの第２の基で置換される。
【００４５】
他の実施形態において、第１の基は、第２の基１個または２個で置換される。
【００４６】
他の実施形態において、第１の基は、第２の基１個だけで置換される。
【００４７】
４．２  ４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物
上述のように、本発明は、式（Ｉ）を有する４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物：
【００４８】
【化１４】
2009516664.tif 000007
および医薬的に許容できるそれらの塩（式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ4、Ｒ1〜Ｒ3、Ｇ、ｎ、ｍ、ｐ、およびｑは上記において定義した通りである。）を包含する。
【００４９】
一実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇが−Ｈであるものである。
【００５０】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇが−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ4であるものである。
【００５１】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇが−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＨであるものである。
【００５２】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇが−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ4であり、かつＲ4＝−Ｃ1〜Ｃ10アルキルであるものである。
【００５３】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇが−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ4であり、かつＲ4＝−ＣＨ2Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）であるものである。
【００５４】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇが−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ4であり、かつＲ4＝−ＣＨ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）または−ＣＨ2Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2であるものである。
【００５５】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−（Ｃ1〜Ｃ5アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ4であるものである。
【００５６】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＲ4であるものである。
【００５７】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3であるものである。
【００５８】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＯＲ4であるものである。
【００５９】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ2）3Ｃ（Ｏ）ＯＲ4であるものである。
【００６０】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ2）4Ｃ（Ｏ）ＯＲ4であるものである。
【００６１】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ2）5Ｃ（Ｏ）ＯＲ4であるものである。
【００６２】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇが−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ5であり、かつＲ5＝−ＮＨＳＯ2Ｒ4であるものである。
【００６３】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇが−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ5であり、かつＲ5＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2であるものである。
【００６４】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇが−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ5であり、かつＲ5＝ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、または−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2であるものである。
【００６５】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇが−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ5であり、かつＲ5＝−ＮＨＳＯ2Ｈであるものである。
【００６６】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−（Ｃ1〜Ｃ5アルキレン）Ｒ5であるものである。
【００６７】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−ＣＨ2−Ｒ5であるものである。
【００６８】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ2）2−Ｒ5であるものである。
【００６９】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ2）3−Ｒ5であるものである。
【００７０】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ2）4−Ｒ5であるものである。
【００７１】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ2）5−Ｒ5であるものである。
【００７２】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−（Ｃ1〜Ｃ5アルキレン）Ｒ5であり、かつＲ5＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2であるものである。
【００７３】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−ＣＨ2Ｒ5であり、かつＲ5＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2であるものである。
【００７４】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2であるものである。
【００７５】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2であるものである。
【００７６】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ2）2−Ｒ5であり、かつＲ5＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2であるものである。
【００７７】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ2）3−Ｒ5であり、かつＲ5＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2であるものである。
【００７８】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ2）4−Ｒ5であり、かつＲ5＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2であるものである。
【００７９】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ2）5−Ｒ5であり、かつＲ5＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2であるものである。
【００８０】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ｐ＝０であるものである。
【００８１】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ｐ＝１であるものである。
【００８２】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ｐ＝１であり、かつＲ3が結合している炭素原子が（Ｒ）配置にあるものである。
【００８３】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ｐ＝１であり、かつＲ3が結合している炭素原子が（Ｓ）配置にあるものである。
【００８４】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ｐ＝１であり、かつＲ3が−Ｃ1〜Ｃ3アルキルであるものである。
【００８５】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ｐ＝１であり、かつＲ3が−ＣＨ3であるものである。
【００８６】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ｐ＝１であり、Ｒ3が−Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり、かつＲ3が結合している炭素原子が（Ｒ）配置にあるものである。
【００８７】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ｐ＝１であり、Ｒ3が−ＣＨ3であり、かつＲ3が結合している炭素原子が（Ｒ）配置にあるものである。
【００８８】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ｐ＝１であり、Ｒ3が−Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり、かつＲ3が結合している炭素原子が（Ｓ）配置にあるものである。
【００８９】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ｐ＝１であり、かつＲ3が−ＣＨ3であり、かつＲ3が結合している炭素原子が（Ｓ）配置にあるものである。
【００９０】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ａｒ4がフェニルであるものである。
【００９１】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ｍ＝０であるものである。
【００９２】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ｍ＝１であるものである。
【００９３】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ｍ＝０、およびｐ＝０であるものである。
【００９４】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ｍ＝１、およびｐ＝０であるものである。
【００９５】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ｍ＝０、およびｑ＝０であるものである。
【００９６】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ｍ＝１であり、かつＡｒ4がフェニルであるものである。
【００９７】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ｍ＝０、ｐ＝０であり、かつＡｒ4がフェニルであるものである。
【００９８】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ｍ＝１、ｐ＝０であり、かつＡｒ4がフェニルであるものである。
【００９９】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ2が−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、または−Ｆであるものである。
【０１００】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ2が−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）であるものである。
【０１０１】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ2が−Ｃ1〜Ｃ3アルキルであるものである。
【０１０２】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ2が−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であるものである。
【０１０３】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ3が−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であるものである。
【０１０４】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ2が−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、または−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）2であるものである。
【０１０５】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ3が−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、または−Ｆであるものである。
【０１０６】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ3が−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）であるものである。
【０１０７】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ3が−Ｃ1〜Ｃ3アルキルであるものである。
【０１０８】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ3が−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、または−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）2であるものである。
【０１０９】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ1がＨであるものである。
【０１１０】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2であるものである。
【０１１１】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2であるものである。
【０１１２】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2であるものである。
【０１１３】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3であるものである。
【０１１４】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）であるものである。
【０１１５】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4であるものである。
【０１１６】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ1が−ＣＨＯであるものである。
【０１１７】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ1が−ＣＮであるものである。
【０１１８】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ1が−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）であるものである。
【０１１９】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ1が−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、または−ＣＨ2Ｆであるものである。
【０１２０】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ1が
【０１２１】
【化１５】
2009516664.tif 000008
であるものである。
【０１２２】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ1が
【０１２３】
【化１６】
2009516664.tif 000009
であるものである。
【０１２４】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ａｒ1が−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルであるものである。
【０１２５】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ａｒ1がフェニル、ナフチル、アントリル、またはフェナントリルであるものである。
【０１２６】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ａｒ1がフェニルであるものである。
【０１２７】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ａｒ1が−（５〜７員）ヘテロアリールであるものである。
【０１２８】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ａｒ1が１個または複数のＲ2基で置換されるものである。
【０１２９】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ａｒ2がフェニル、ナフチル、アントリル、またはフェナントリルであるものである。
【０１３０】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ａｒ2がフェニルであるものである。
【０１３１】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ａｒ2が−（５〜７員）ヘテロアリールであるものである。
【０１３２】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ａｒ2が１個または複数のＲ2基で置換されるものである。
【０１３３】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ａｒ1およびＡｒ2がフェニルであるものである。
【０１３４】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ａｒ4が１個または複数のＲ2基で置換されるものである。
【０１３５】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ａｒ4がフェニル、ナフチル、アントリル、またはフェナントリルであるものである。
【０１３６】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ａｒ4がフェニルであるものである。
【０１３７】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ａｒ4が−（５〜７員）ヘテロアリールであるものである。
【０１３８】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ａｒ1、Ａｒ2、およびＡｒ4がフェニルであるものである。
【０１３９】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ａｒ1がシクロヘキシルであるものである。
【０１４０】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ａｒ1がシクロヘキシルであり、かつＡｒ2がフェニルであるものである。
【０１４１】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、およびｐ＝０であるものである。
【０１４２】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、およびｑ＝０であるものである。
【０１４３】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、およびｍ＝０であるものである。
【０１４４】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、およびｍ＝１であるものである。
【０１４５】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈであり、かつＡｒ1およびＡｒ2がフェニルであるものである。
【０１４６】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０であり、かつＡｒ4がフェニルであるものである。
【０１４７】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、およびｍ＝０であるものである。
【０１４８】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、およびｍ＝１であるものである。
【０１４９】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０であり、かつＡｒ1およびＡｒ2がフェニルであるものである。
【０１５０】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０であり、Ａｒ4がフェニルであり、またｍ＝０であるものである。
【０１５１】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０であり、Ａｒ4がフェニルであり、またｍ＝１であるものである。
【０１５２】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０であり、Ａｒ4がフェニルであり、かつＡｒ1およびＡｒ2がフェニルであるものである。
【０１５３】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０であり、Ａｒ4がフェニルであり、ｍ＝０であり、かつＡｒ1およびＡｒ2がフェニルであるものである。
【０１５４】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０であり、Ａｒ4がフェニルであり、ｍ＝１であり、かつＡｒ1およびＡｒ2がフェニルであるものである。
【０１５５】
式（Ｉ）の例示的な４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、下記の構造：
【０１５６】
【化１７】
2009516664.tif 000010
を有し、また医薬的に許容できるそれらの塩も上記の構造を有し、上式においてＧおよびＲ1は下記の通りである：
【０１５７】
【表１】
2009516664.tif 000011
2009516664.tif 000012
2009516664.tif 000013
2009516664.tif 000014
2009516664.tif 000015
2009516664.tif 000016
2009516664.tif 000017
2009516664.tif 000018
2009516664.tif 000019
2009516664.tif 000020
2009516664.tif 000021
2009516664.tif 000022
2009516664.tif 000023
2009516664.tif 000024
【０１５８】
本発明はさらに、式（ＩＩ）を有する化合物：
【０１５９】
【化１８】
2009516664.tif 000025
および医薬的に許容できるそれらの塩（式中、Ａｒ3、Ａｒ4、Ｒ1〜Ｒ3、Ｇ、ｎ、ｍ、ｐ、およびｑは上記において定義した通りである。）を包含する。
【０１６０】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ＧがＨであるものである。
【０１６１】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ4であるものである。
【０１６２】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−（Ｃ1〜Ｃ5アルキレン）Ｒ5であるものである。
【０１６３】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−ＣＨ2−Ｒ5であるものである。
【０１６４】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ2）2−Ｒ5であるものである。
【０１６５】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ2）3−Ｒ5であるものである。
【０１６６】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ2）4−Ｒ5であるものである。
【０１６７】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ2）5−Ｒ5であるものである。
【０１６８】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、およびＲ4＝Ｈであるものである。
【０１６９】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、およびＲ4＝−Ｃ1〜Ｃ10アルキルであるものである。
【０１７０】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、およびＲ4＝−ＣＨ2Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）であるものである。
【０１７１】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、およびＲ4＝−ＣＨ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）または−ＣＨ2Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2であるものである。
【０１７２】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−（Ｃ1〜Ｃ5アルキレン）ＣＯＯＲ4であるものである。
【０１７３】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−ＣＨ2−ＣＯＯＲ4であるものである。
【０１７４】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−ＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3であるものである。
【０１７５】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ2）2−ＣＯＯＲ4であるものである。
【０１７６】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ2）3−ＣＯＯＲ4であるものである。
【０１７７】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ2）4−ＣＯＯＲ4であるものである。
【０１７８】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ2）5−ＣＯＯＲ4であるものである。
【０１７９】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ5、およびＲ5＝−ＮＨＳＯ2Ｒ4であるものである。
【０１８０】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ5、およびＲ5＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2であるものである。
【０１８１】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ5、およびＲ5＝ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、または−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2であるものである。
【０１８２】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ5、およびＲ5＝−ＮＨＳＯ2Ｈであるものである。
【０１８３】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ5であるものである。
【０１８４】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝（Ｃ1〜Ｃ5アルキレン）Ｒ5であるものである。
【０１８５】
他の実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−（Ｃ1〜Ｃ5アルキレン）Ｒ5、およびＲ5＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2であるものである。
【０１８６】
他の実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−ＣＨ2Ｒ5、およびＲ5＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2であるものである。
【０１８７】
他の実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2であるものである。
【０１８８】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2であるものである。
【０１８９】
他の実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ2）2−Ｒ5、およびＲ5＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2であるものである。
【０１９０】
他の実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ2）3−Ｒ5、およびＲ5＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2であるものである。
【０１９１】
他の実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ2）4−Ｒ5、およびＲ5＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2であるものである。
【０１９２】
他の実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ2）5−Ｒ5、およびＲ5＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2であるものである。
【０１９３】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ｐ＝０であるものである。
【０１９４】
他の実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ｐ＝１であるものである。
【０１９５】
他の実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ｐ＝１であり、かつＲ3が結合している炭素原子が（Ｒ）配置にあるものである。
【０１９６】
他の実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ｐ＝１であり、かつＲ3が結合している炭素原子が（Ｓ）配置にあるものである。
【０１９７】
他の実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ｐ＝１であり、かつＲ3が−Ｃ1〜Ｃ3アルキルであるものである。
【０１９８】
他の実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ｐ＝１であり、かつＲ3が−ＣＨ3であるものである。
【０１９９】
他の実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ｐ＝１であり、Ｒ3が−Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり、かつＲ3が結合している炭素原子が（Ｒ）配置にあるものである。
【０２００】
他の実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ｐ＝１であり、Ｒ3が−ＣＨ3であり、かつＲ3が結合している炭素原子が（Ｒ）配置にあるものである。
【０２０１】
他の実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ｐ＝１であり、Ｒ3が−Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり、かつＲ3が結合している炭素原子が（Ｓ）配置にあるものである。
【０２０２】
他の実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ｐ＝１であり、かつＲ3が−ＣＨ3であり、かつＲ3が結合している炭素原子が（Ｓ）配置にあるものである。
【０２０３】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ａｒ4がフェニルであるものである。
【０２０４】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ｍ＝０であるものである。
【０２０５】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ｍ＝１であるものである。
【０２０６】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ｍ＝０、およびｐ＝０であるものである。
【０２０７】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ｍ＝１、およびｐ＝０であるものである。
【０２０８】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ｍ＝０であり、かつＡｒ4がフェニルであるものである。
【０２０９】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ｍ＝１であり、かつＡｒ4がフェニルであるものである。
【０２１０】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ｍ＝０、ｐ＝０であり、かつＡｒ4がフェニルであるものである。
【０２１１】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ｍ＝１、ｐ＝０であり、かつＡｒ4がフェニルであるものである。
【０２１２】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ2が−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、または−Ｆであるものである。
【０２１３】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ2が−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）であるものである。
【０２１４】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ2が−Ｃ1〜Ｃ3アルキルであるものである。
【０２１５】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ2が−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であるものである。
【０２１６】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ3が−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であるものである。
【０２１７】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ3が−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、または−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）2であるものである。
【０２１８】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ3が−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、または−Ｆであるものである。
【０２１９】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ3が−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）であるものである。
【０２２０】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ3が−Ｃ1〜Ｃ3アルキルであるものである。
【０２２１】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ3が−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、または−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）2であるものである。
【０２２２】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ1がＨであるものである。
【０２２３】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2であるものである。
【０２２４】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2であるものである。
【０２２５】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2であるものである。
【０２２６】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3であるものである。
【０２２７】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3であるものである。
【０２２８】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ1が−ＣＯＯＲ4であるものである。
【０２２９】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ1が−ＣＨＯであるものである。
【０２３０】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ1が−ＣＮであるものである。
【０２３１】
他の実施形態において、式（Ｉ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ1が−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、または−ＣＨ2Ｆであるものである。
【０２３２】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ1が−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）であるものである。
【０２３３】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ1が
【０２３４】
【化１９】
2009516664.tif 000026
であるものである。
【０２３５】
他の実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｒ1が
【０２３６】
【化２０】
2009516664.tif 000027
であるものである。
【０２３７】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ａｒ3がフェニル、ナフチル、アントリル、またはフェナントリルであるものである。
【０２３８】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ａｒ3がフェニルであるものである。
【０２３９】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ａｒ3が−（５〜７員）ヘテロアリールであるものである。
【０２４０】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ａｒ3が、１個、２個、または３個のＲ2基で置換されるものである。
【０２４１】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ａｒ4がフェニル、ナフチル、アントリル、またはフェナントリルであるものである。
【０２４２】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ａｒ4がフェニルであるものである。
【０２４３】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ａｒ4が−（５〜７員）ヘテロアリールであるものである。
【０２４４】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ａｒ4が、１個、２個、または３個のＲ2基で置換されるものである。
【０２４５】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、およびｐ＝０であるものである。
【０２４６】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈであり、かつＡｒ4がフェニルであるものである。
【０２４７】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、およびｍ＝０であるものである。
【０２４８】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、およびｍ＝１であるものである。
【０２４９】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈであり、かつＡｒ3がフェニルであるものである。
【０２５０】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０であり、かつＡｒ4がフェニルであるものである。
【０２５１】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、およびｍ＝０であるものである。
【０２５２】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、およびｍ＝１であるものである。
【０２５３】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０であり、かつＡｒ3がフェニルであるものである。
【０２５４】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０であり、Ａｒ4がフェニルであり、またｍ＝０であるものである。
【０２５５】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０であり、Ａｒ4がフェニルであり、またｍ＝１であるものである。
【０２５６】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０であり、Ａｒ4がフェニルであり、かつＡｒ3がフェニルであるものである。
【０２５７】
一実施形態において、式（ＩＩ）の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０であり、Ａｒ4がフェニルであり、ｍ＝０であり、かつＡｒ3がフェニルであるものである。
【０２５８】
式（ＩＩ）の例示的な４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、下記の構造：
【０２５９】
【化２１】
2009516664.tif 000028
を有し、上式においてＧおよびＲ1は下記の通りである：
【０２６０】
【表２】
2009516664.tif 000029
2009516664.tif 000030
2009516664.tif 000031
2009516664.tif 000032
2009516664.tif 000033
2009516664.tif 000034
2009516664.tif 000035
2009516664.tif 000036
2009516664.tif 000037
2009516664.tif 000038
2009516664.tif 000039
2009516664.tif 000040
2009516664.tif 000041
2009516664.tif 000042
【０２６１】
４．３  ４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物の製造方法
本発明の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、従来の有機合成を利用して、その上に下記の例示的方法によって製造することができる。
【０２６２】
４．３．１  構造３の化合物の合成
スキーム１は、Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）ＮＺ1Ｚ2（式中、Ｚ1およびＺ2はそれぞれ独立に−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基であり、またはＺ1およびＺ2と、それらが結合する窒素原子とが一緒になってＮ−（４−Ｒ4）−Ｎ'−１−ピペラジニル、アジリジル、アゼチジル、ピロリジル、ピペリジル、ホモピペリジル、ピロリル、もしくはモルホリニルを形成する。）である式Ｉおよび式ＩＩの４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物の合成において有用な中間体の製造方法を図示する。
【０２６３】
ブロモ酸１は、塩化チオニルを使用して（Ｊ．Ｓ．Ｐｉｚｅｙ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ２：６５（１９７４））、または図示するように塩化オキサリルを使用してブロモ酸塩化物２に変換される。ブロモ酸塩化物２は、場合によってＮａ2ＣＯ3などの塩基の存在において、Ｚ1Ｚ2ＮＨと反応して、反応性中間体３を提供する。
【０２６４】
【化２２】
2009516664.tif 000043
式中、−Ｗ−は−Ｃ（Ａｒ1）（Ａｒ2）−、または−Ｃ（Ｈ）（Ａｒ3）−であり、またｍ、Ａｒ1、Ａｒ2、およびＡｒ3は上記において定義した通りである。
【０２６５】
４．３．２  構造１０の化合物の合成
スキーム２は、Ｇが、例えば−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＣＨ3であり、ｎ、ｐ、Ｒ3、およびＡｒ4が上記において定義した通りである式Ｉおよび式ＩＩの４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物の合成において有用な中間体の製造方法を図示する。
【０２６６】
ニトリル４を、ヒドロキシルアミン塩酸塩と炭酸カリウムとの混合物に添加する。得られた懸濁液を室温で撹拌し、次いで還流温度でアミドキシム生成物５をもたらす。アミドキシム５は、塩化マロニル誘導体６と反応して、生成物Ｎ−ベンジル−ピペリジニル化合物７をもたらす。分子篩の存在においてＤＭＦ中でＮ−ベンジル−ピペリジニルオキサジアゾール７を加熱して、Ｎ−ベンジル−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物８をもたらし、これを１−クロロエチルクロロホルメート９と反応させてベンジル部分を除去し、オキサジアゾリルピペリジン１０を得る。
【０２６７】
【化２３】
2009516664.tif 000044
2009516664.tif 000045
【０２６８】
４．３．３  構造１２の化合物の合成
スキーム３は、式Ｉおよび式ＩＩの４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物であって、Ｒ1が、例えば−Ｃ（Ｏ）ＮＺ1Ｚ2（式中、Ｚ1およびＺ2はそれぞれ独立に−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基であり、またはＺ1およびＺ2と、それらが結合する窒素原子とが一緒になってＮ−（４−Ｒ4）−Ｎ'−１−ピペラジニル、アジリジル、アゼチジル、ピロリジル、ピペリジル、ホモピペリジル、ピロリル、もしくはモルホリニルを形成する。）であり、またＧが、例えば−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＣＨ3であり、式中、−Ｗ−が−Ｃ（Ａｒ1）（Ａｒ2）−、または−Ｃ（Ｈ）（Ａｒ3）−であり、またｎ、ｍ、ｐ、Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4、およびＲ3が上記において定義した通りである化合物合成における使用方法を図示する。
【０２６９】
反応性中間体３と、オキサジアゾリルピペリジン１０とを混合し、最初０℃で、次いで室温で撹拌して、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物１１をもたらす。４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物１１を、メタノール中のアンモニア（例えば７Ｎ、Ａｌｄｒｉｃｈ社）に溶解させ、還流温度で撹拌して、対応するアミド１２を得ることができる。
【０２７０】
【化２４】
2009516664.tif 000046
【０２７１】
４．３．４  構造１４の化合物の合成
スキーム４は、Ｒ1が−ＣＯ2Ｒ4であり、またＧが、例えば−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＣＨ3であり、式中、−Ｗ−が−Ｃ（Ａｒ1）（Ａｒ2）−、または−Ｃ（Ｈ）（Ａｒ3）−であり、またｎ、ｍ、ｐ、Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4、およびＲ3が上記において定義した通りである式Ｉおよび式ＩＩの４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物合成における使用方法を図示する。
【０２７２】
ブロモ酸塩化物２（スキーム１）を、場合によってピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、またはＨｕｅｎｉｇ塩基などの塩基の存在において、Ｒ4ＯＨと反応させて、ブロモエステル１３をもたらす。ブロモエステル１３を、オキサジアゾリルピペリジン１０（スキーム２）と反応させて４−オキサジアゾリル−ピペリジン１４を得る。
【０２７３】
【化２５】
2009516664.tif 000047
【０２７４】
４．３．５  構造４の化合物の合成
いくつかの実施形態において、本発明の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物の合成において使用することができる構造４による化合物（例えばｐ＝０であるもの）は、スキーム５に従って調製する。
【０２７５】
Ｘが−Ｃｌまたは−Ｂｒである市販（Ａｌｄｒｉｃｈ社）のベンジル化合物２５を、トリエチルアミンの存在において室温〜８０℃の範囲内の温度でＤＭＦ中のビス（２−クロロエチル）アミン２６（Ａｌｄｒｉｃｈ社）と反応させて、ベンジル保護アミン２７を得る。
【０２７６】
ＴＨＦ中に溶解させた置換アセトニトリル２８を、最初室温においてＮａＨで処理し、次いでＴＨＦ中において還流温度でベンジル保護アミン２７と反応させてニトリル４を得て、これを例えば上記のスキーム２に図示した合成で使用することができる。
【０２７７】
【化２６】
2009516664.tif 000048
【０２７８】
ここに図示しているそれぞれの構造は、それらの全ての立体異性体および互変異性体を包含することを意図しており、それらはそれぞれ、具体的に開示されていても、または開示されていなくても、また、本明細書で示した立体異性体または互変異性体が、任意の他のそれらの立体異性体または互変異性体に対して過剰であっても、または過剰でなくても、本発明に含まれると理解される。したがって、本発明はまた、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物、およびそれらの個別の立体異性体または互変異性体の形態における、本明細書に記述するそれらの使用をも包含する。さらに、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物の１個もしくは複数の水素、炭素、または他の原子を、それぞれそれらの水素、炭素、または他の原子の同位体で置き換えることができる。本発明により包含されるこのような化合物は、代謝の薬動学的試験における、また結合アッセイにおける研究および診断ツールとして有用である。
【０２７９】
４．４  ４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物の治療的使用
本発明に従って、疼痛の治療または予防のために、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物を動物に、一実施形態では哺乳動物に、他の実施形態ではヒトに投与する。４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、急性または慢性痛を治療または予防するのに使用することができる。例えば、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、癌疼痛、中枢痛、陣痛、心筋梗塞痛、膵臓疼痛、仙痛、術後痛、頭痛、筋肉痛、および集中治療に関連した疼痛を治療または予防するのに、それらに限定されず使用することができる。
【０２８０】
４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、動物における炎症に関連した、または炎症性疾患に関連した疼痛を抑制、予防、または治療するのに使用することもできる。抑制、予防、または治療しようとする疼痛は、体組織の炎症が存在する場合発症する可能性がある、また局部的炎症性応答および／または全身性炎症である可能性がある炎症性疾患に関連した炎症に関するものとしてよい。例えば、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、臓器移植拒絶反応；心臓、肺臓、肝臓、または腎臓の移植を含むがこれらに限定されない臓器移植に起因する再酸素負荷障害（Ｇｒｕｐｐら  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．３１：２９７  ３０３（１９９９）を参照されたい）；関節炎、リューマチ関節炎、変形性関節炎、および骨吸収増加に関連した骨疾患を含む関節の慢性炎症性疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病などの炎症性腸疾患；喘息、成人呼吸窮迫症候群、および慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患；角膜異栄養症、トラコーマ、糸状虫症、ブドウ膜炎、交感神経性眼炎、および眼内炎を含む眼の炎症性疾患；歯肉炎、および歯根膜炎を含む歯茎の慢性炎症性疾患；結核；ライ病；尿毒症合併症、糸球体腎炎、およびネフローゼを含む腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬、および湿疹を含む皮膚の炎症性疾患；神経系慢性脱髄性疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症、およびウイルス性または自己免疫性脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患；Ｉ型およびＩＩ型真性糖尿病を含む自己免疫性疾患；糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症（ミクロアルミヌリア（ｍｉｃｒｏａｌｕｍｉｎｕｒｉａ）および進行性糖尿病性腎症など）、多発性神経障害、単神経障害、自律神経性神経障害、足部の壊疽、アテローム性冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足部潰瘍、関節問題、および皮膚または粘膜合併症（感染、脛斑、カンジダ感染、または糖尿病性リポイド類壊死症など）を含むがこれらに限定されない糖尿病合併症；免疫複合体性血管炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心筋症、虚血性心臓病高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症などの心臓の炎症性疾患；ならびに、子癇前症、慢性肝不全、脳および脊髄外傷、および癌を含む著しい炎症性要素を有する可能性のある種々の他の疾患を含むがこれらに限定されない炎症性疾患に関連した疼痛を抑制、治療、または予防するのに使用することができる。４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、例えば、グラム陽性もしくはグラム陰性ショック、出血性もしくはアナフィラキシーショック、または前駆炎症性サイトカインに応答して癌化学療法によって誘発されるショック、例えば前駆炎症性サイトカインに関連したショックにより例示される、体の全身系炎症となる可能性のある炎症性疾患に関連した疼痛を抑制、治療、または予防するのに使用することもできる。このようなショックは、例えば、癌の治療として投与される化学療法薬によって誘発される可能性がある。
【０２８１】
他の実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、下痢の治療または予防のために動物に、一実施形態では哺乳動物に、他の実施形態ではヒトに投与される。４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、急性または慢性下痢を治療または予防するのに使用することができる。例えば、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ノーウォークウイルス（Ｎｏｒｗａｌｋ−ｖｉｒｕｓ）、ノーウォーク様ウイルス、ロタウイルス（Ｒｏｔａｖｉｒｕｓ）、およびサイトメガロウイルス（Ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｕｒｓ）などの、しかしそれらに限定されないウイルス；ジラルディアラムリア（Ｇｉｒａｒｄｉａ  ｌａｍｌｉａ）、クリプトスポリジウム（Ｃｒｐｙｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）、および赤痢アメーバなどの、しかしそれらに限定されない原虫；ならびに、黄色ブドウ球菌、セレウス菌、ウエルシュ菌、毒素原性大腸菌、コレラ菌、腸管出血性大腸菌Ｏ１５７：Ｈ５、腸炎ビブリオ菌、クロストリジウムジフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、カンピロバクタージェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、腸侵襲性大腸菌、アエロモナス（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ）、プレシオモナス（Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ）、エンテロコリチカ菌、クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、淋菌、およびリステリア菌を含むがそれらに限定されない細菌に起因するが、それらに限定されない急性下痢を治療または予防するのに使用することができる。例えば、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、浸透圧性下痢、分泌性下痢を含むと分類されるがこれらに限定されない慢性下痢、または炎症状態、吸収不良症候群、運動性障害、および慢性感染に起因する慢性下痢を治療または予防するのに使用することができる。
【０２８２】
本発明者は、従来のオピオイドアゴニストおよび非ステロイド性抗炎症薬と異なり、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、血液脳関門を顕著には通過しないと考えている。したがって、動物への有効な量の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物の投与によって、従来のオピオイドアゴニストまたは非ステロイド性抗炎症剤の投与がもたらす恐れがある、例えば呼吸機能低下、望ましくない多幸感、鎮静、薬物耐性増大、および薬物依存性増大を含む副作用はより少なくなるはずである。一実施形態において、動物への有効な量の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物の投与は、上述の副作用を全くもたらさない。したがって、いくつかの実施形態において本方法は、疼痛を治療または予防する一方、１種または複数の上述の副作用を低下させ、または無くすることを包含する。
【０２８３】
学説に捉われようとすることなく、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、オピオイド受容体のアゴニストであり、そのためオピオイド受容体を刺激することが可能であると考えられる。一実施形態において、オピオイド受容体は、μ受容体である。他の実施形態において、オピオイド受容体は、ＯＲＬ−１受容体である。さらなる実施形態において、オピオイド受容体は、δ−受容体である。
【０２８４】
本発明はまた、細胞におけるオピオイド受容体機能を刺激する方法であって、オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、有効な量の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物と接触させることを含む方法にも関する。この方法はまた、動物の、オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、有効な量の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物と接触させることによって、動物の、一実施形態においてヒトのインビボにおける細胞のオピオイド受容体機能を刺激するのにも有用である。一実施形態において、この方法は、動物の疼痛または下痢を治療または予防するのに有用である。脳組織、脊髄組織、免疫細胞、胃腸管細胞、および一次求心性神経細胞が、オピオイド受容体を発現することが可能な組織および／または細胞の例である。この方法は、インビトロで、例えばオピオイド受容体を発現する細胞を選択するアッセイとして使用することができる。
【０２８５】
４．４．１  治療的／予防的投与および本発明の組成物
４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、それらの活性のために、獣医学的およびヒトの医薬品として有利に役立つものである。上述のように、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、それらを必要とする動物の疼痛または下痢を治療または予防するのに役立つ。
【０２８６】
動物に投与する場合、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、医薬的に許容できる担体または賦形剤を含む医薬組成物の成分として投与することができる。４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物を含む本組成物は、一実施形態において経口投与される。本発明の組成物は、任意の他の便利な経路に適応させ、かつ任意の他の便利な経路によって、例えば注入またはボーラス注射によって、上皮または皮膚粘膜内層（例えば口腔粘膜、直腸、および腸管粘膜など）を経る吸収によって投与することもでき、また単独で、または他の治療薬と一緒に投与することができる。投与は全身的、または局所的とすることができる。種々の送達系、例えばリポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、カプセルなど中への封入が知られており、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物を投与するのに使用することができる。
【０２８７】
投与方法には、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸；吸入または局所（特に耳、鼻、眼、もしくは皮膚への）によるものが含まれるがそれらに限定されない。投与方式は、開業医の裁量に残されている。大抵の例では、投与により血流中に４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物の有効な量が放出される結果になる。
【０２８８】
特定の実施形態では、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物を局所的に投与するのが望ましいであろう。これは、例えば手術中の局部注入、例えば手術後の創傷被覆材と一緒の局所的適用によって；注射によって、カテーテルによって、座薬によって、またはインプラントによって達成でき、前記インプラントは、シアラスティック（ｓｉａｌａｓｔｉｃ）膜、または繊維などの膜を含む多孔質、非多孔質もしくはゼラチン質材料によるものである。
【０２８９】
肺投与を、例えば吸入器または噴霧器と、エーロゾル化剤による製剤とを使用することによって、あるいはフルオロカーボンまたは合成肺表面活性物質による灌流によって行うこともできる。いくつかの実施形態では、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、従来の結合剤およびトリグリセリドなどの賦形剤と一緒に座薬として製剤することができる。
【０２９０】
他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、小胞（ｖｅｓｉｃｌｅ）、特にリポソームとして送達することができる（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７〜１５３３（１９９０）、ならびにＴｒｅａｔら、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  ３１７〜３２７および３５３〜３６５（１９８９）を参照されたい）。
【０２９１】
さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、制御放出系で送達することができる（例えばＧｏｏｄｓｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，上記，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５〜１３８（１９８４）を参照されたい）。Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７〜１５３３（１９９０）による総説中で考察された他の制御放出系を使用してもよい。一実施形態において、ポンプを使用してもよい（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７〜１５３３（１９９０）；Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ，Ｂｉｏｍｅｄ，Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）；Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７（１９８０）；およびＳａｕｄｅｋら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９）。他の実施形態において、ポリマー材料を使用することができる（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ編、１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（Ｓｍｏｌｅｎ  ａｎｄ  Ｂａｌｌ編，１９８４）；Ｒａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｐｐａｓ，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３：６１（１９８３）；Ｌｅｖｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：１９０（１９８５）；Ｄｕｒｉｎｇら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１（１９８９）；およびＨｏｗａｒｄら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５（１９８９）を参照されたい）。さらに他の実施形態において、制御放出系を４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物の標的の近くの位置に持ってくることができ、したがって全身系での用量の一部を要するだけとなる。さらなる実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、当業者によく知られている制御放出手段によって、または送達デバイスにより投与することができる。例には、米国特許第３８４５７７０号、第３９１６８９９号、第３５３６８０９号、第３５９８１２３号、第４００８７１９号、第５６７４５３３号、第５０５９５９５号、第５５９１７６７号、第５１２０５４８号、第５０７３５４３号、第５６３９４７６号、第５３５４５５６号、および第５７３３５６６号が含まれ、それぞれ参照により本明細書に組み込まれているが、これらに限定されない。このような剤形を使用して１種または複数の有効成分の緩やかな、または制御された放出をもたらすことができ、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはこれらの組合せを使用して、種々の割合における所望の放出プロフィルが提供される。４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物について使用するため、本明細書において記述しているものを含めて、当業者に知られている適切な制御放出製剤を容易に選択することができる。したがって、本発明は、制御放出に適応させている錠剤、カプセル、ゲルキャップ、およびキャプレットなどの経口投与���適した単回用単位剤形を包含する。
【０２９２】
本組成物は、動物に適正に投与するための形態を提供するように、適切な量の医薬的に許容できる賦形剤を場合によって含むことができる。このような医薬用賦形剤は、水および、ラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などの、石油、動物、植物、または合成由来の油を含む油などの液体とすることができる。医薬用賦形剤は、生理的食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などとすることができる。さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、滑剤、および着色剤が使用できる。動物に投与する場合、医薬的に許容できる賦形剤は、無菌であることが好ましい。４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物を静脈内投与する場合、水は特に有用な賦形剤である。生理的食塩水溶液と、水性デキストロースと、グリセロール溶液とを、特に注射用溶液向けの液体賦形剤として用いることもできる。適切な医薬用賦形剤には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、コムギ粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなども含まれる。本組成物は、所望される場合、微量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有することもできる。
【０２９３】
４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物を静脈内投与するのに適した医薬的に許容できる担体または賦形剤には、通常の（約０．９％）生理的食塩水、生理的食塩水または水で希釈した約２５〜約３０％ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、および、水で希釈した約２〜約３０％ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンが含まれるが、それらに限定されない。一実施形態において、静脈内投与向け組成物は、無菌等張性水性緩衝液中に溶解した本化合物を含む。必要な場合、本組成物は、可溶化剤を含んでもよい。静脈内投与向けの組成物は、注射部位での痛みを軽減するため、場合によってリグノカインなどの局所麻酔薬を含むことができる。一般に、成分は、例えば活性薬剤の量を示したアンプルまたはサシェットなどの気密封止容器中の乾いた凍結乾燥粉末または無水濃縮物として、別々に供給されるか、または単位剤形中に一緒に混合して供給されるかのいずれかである。注入により４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物を投与しようとする場合、例えば無菌の医薬等級水または生理的食塩水を含む点滴ビンから小出しにすることができる。注射により４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物を投与する場合、投与前に成分を混合できるように、無菌注射用水または生理的食塩水のアンプルを提供することができる。
【０２９４】
４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物を腹腔内投与するのに適した医薬的に許容できる担体または賦形剤には、通常の（約０．９％）生理的食塩水、生理的食塩水または水で希釈した約２５〜約３０％ＰＥＧ、生理的食塩水または水で希釈した約２５〜約３０％プロピレングリコール（ＰＧ）、および、水で希釈した約２〜約３０％ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンが含まれるが、それらに限定されない。
【０２９５】
４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物を皮下および筋肉内投与するのに適した医薬的に許容できる担体または賦形剤には、水、通常の（約０．９％）生理的食塩水、生理的食塩水または水で希釈した約２５〜約３０％ＰＥＧ、および生理的食塩水または水で希釈した約２５〜約３０％ＰＧが含まれるが、それらに限定されない。
【０２９６】
４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物を経口投与するのに適した医薬的に許容できる担体または賦形剤には、水、通常の（約０．９％）生理的食塩水、生理的食塩水または水で希釈した約２５〜約３０％ポリエチレングリコールＰＥＧ、水で希釈した約２〜約３０％ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、生理的食塩水または水で希釈した約２５〜約３０％ＰＧ、および水で希釈した約１〜約５％メチルセルロースが含まれるが、それらに限定されない。
【０２９７】
４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物を脳室内およびくも膜下投与するのに適した医薬的に許容できる担体または賦形剤には、通常の（約０．９％）生理的食塩水が含まれるが、それに限定されない。
【０２９８】
本組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体を納めたカプセル、粉末、徐放製剤、座薬、エーロゾル、噴霧剤、懸濁液の形態、または使用に適した任意の他の形態を取ることができる。一実施形態において、本組成物はカプセルの形態にある（例えば米国特許第５６９８１５５号を参照されたい）。他の適切な医薬用賦形剤の例は、参照により本明細書に組み込まれているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １４７７〜１６７６（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編，１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５）中に記述されている。
【０２９９】
一実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、動物、特にヒトへの経口投与に適応させた組成物として日常的手順に従って製剤される。経口送達用組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、顆粒、粉末、エマルジョン、カプセル、シロップ、またはエリキシルの形態にあるものとしてよい。経口投与される組成物には、保存剤、着色剤、ならびに１種または複数の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム、またはサッカリンなどの甘味剤、およびペパーミント、ヒメコウジの油、またはサクランボなどの芳香剤を含有させて、医薬的に口当りのよい製剤を提供することができる。さらに、錠剤または丸薬形態の場合、組成物は被覆し、または他の方法で製剤して、胃腸管内での崩壊および吸収を遅らせ、それにより延長した時間的期間にわたる持続した作用をもたらすことができる。浸透圧的に活性な推進用化合物を取り囲む選択的透過膜も、経口投与される組成物に適している。これらの後者のプラットフォーム内で、カプセルを取り囲む環境からの流体がこの推進用化合物により吸収され、この化合物が膨潤して、隙間を介して薬剤または薬剤組成物と置き換わる。これらの送達用プラットフォームにより、即時放出製剤の棘波状（スパイク状）送達プロフィルと異なり、本質的にゼロオーダーの送達プロフィルがもたらされる。グリセロールモノステアレート、またはグリセロールステアレートなどの時間遅れ材料を使用してもよい。経口組成物は、マンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウムなどの標準的賦形剤を含むことができる。一実施形態において、このような賦形剤は医薬等級のものである。
【０３００】
制御放出医薬組成物は、それらの非制御の対応物が達成する薬物治療に優って薬物治療を改良するという共通のゴールを持つことができる。一実施形態において、制御放出組成物は、最小限の時間量で病状を治癒または制御するための最少量の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物を有している。制御放出組成物の利点には、薬物の活性延長、投与頻度の低下、および患者の順守性向上が含まれる。さらに、制御放出組成物は、作用の開始時間、または４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物の血中濃度などの他の特性に有利な影響を及ぼすことができ、したがって不利な副作用の発生を低減させることができる。
【０３０１】
一実施形態において、制御放出組成物は、疼痛または下痢を直ちに治療または予防する４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物の量を最初に放出し、次いで、このレベルの治療または予防効果を長時間にわたって維持する他の量の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物を漸次かつ連続的に放出することができる。体内でこの一定レベルの４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物を維持するために、代謝され、体から排泄される４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物量を補充する速度で、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物を剤形から放出させることができる。有効成分の制御された放出は、ｐＨの変化、温度変化、酵素の濃度または利用能の変化、水の濃度または利用能、あるいは他の生理学的状態または化合物を含むがこれらに限定されない種々の条件によって刺激することができる。
【０３０２】
疼痛または下痢を治療または予防するのに有効な４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物の量は、疼痛の原因となる障害または状態の性質または重症度に依存している可能性があり、標準的な臨床技術により決定することができる。さらに、最適な有効投与量を特定するのを助けるため、インビトロまたはインビボアッセイを場合によって用いることができる。用いるべき正確な用量は、意図される投与経路、および疼痛または下痢の程度または重症度にも依存し、それぞれの患者の状況、および公表されている臨床試験を考慮して開業医の判断により決定することができる。適切な有効投与量は、およそ４時間毎に約１０マイクログラム〜約２５００ミリグラムの範囲とすることができ、しかし典型的には約１００ｍｇ以下である。一実施形態において、有効投与量は、およそ４時間毎に４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物約０．０１ミリグラム〜約１００ミリグラムの範囲であり、他の実施形態において、およそ４時間毎に約０．０２０ミリグラム〜約５０ミリグラムの範囲であり、また他の実施形態において、およそ４時間毎に約０．０２５ミリグラム〜約２０ミリグラムの範囲である。本明細書において記述される投与量は、投与される合計量を指す。すなわち、２種以上の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物を投与する場合、有効投与量は投与される合計量に相当する。
【０３０３】
オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、インビトロで４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物と接触させる場合、オピオイド受容体機能を刺激するのに有効な量は、医薬的に許容できる担体または賦形剤の溶液または懸濁液について、典型的には約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／Ｌ、一実施形態では約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ／Ｌ、また他の実施形態では約１ｍｇ〜約２０ｍｇ／Ｌの範囲であろう。一実施形態において、オピオイド受容体は、μ受容体である。他の実施形態において、オピオイド受容体は、ＯＲＬ−１受容体である。さらなる実施形態において、オピオイド受容体は、δ−受容体である。
【０３０４】
オピオイド受容体を発現することが可能な細胞が、インビボで４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物と接触する場合、オピオイド受容体機能刺激のため有効な量は、医薬的に許容できる担体または賦形剤の溶液または懸濁液について、典型的には１日当り約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ、一実施形態では１日当り約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ／体重ｋｇ、また他の実施形態では１日当り約１ｍｇ〜約２０ｍｇ／体重ｋｇの範囲であろう。一実施形態において、オピオイド受容体は、μ受容体である。他の実施形態において、オピオイド受容体は、ＯＲＬ−１受容体である。さらなる実施形態において、オピオイド受容体は、δ−受容体である。
【０３０５】
４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、ヒトに使用する前に疼痛または下痢を治療または予防するそれらの能力についてインビトロまたはインビボでアッセイすることができる。動物モデル系を使用して、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物の安全性または効力を立証することができる。
【０３０６】
動物における疼痛または下痢を治療または予防する本方法は、有効な量の他の治療剤と組み合わせて有効な量の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物を投与することをさらに含むことができる。
【０３０７】
細胞におけるオピオイド受容体機能を刺激する本方法は、その細胞を、有効な量の他の治療剤と接触させるステップをさらに含むことができる。
【０３０８】
他の治療剤の例には、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛薬、非ステロイド抗炎症剤、抗片頭痛剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、制吐剤、β−アドレナリン遮断剤、抗痙攣薬、抗うつ剤、Ｃａ2+−チャンネル遮断剤、抗癌剤、抗不安剤、習慣性障害を治療または予防する薬剤、およびこれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
【０３０９】
他の治療剤の有効な量は、当業者によく知られている。しかし、他の治療剤の最適な有効量範囲を決定することは、十分に当業者の権限範囲内にあるものである。動物に他の治療剤が投与される本発明の一実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物の有効な量は、他の治療剤が投与されない場合の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物の有効量未満である。この場合、学説に捉われようとすることなく、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物と他の治療剤とが、疼痛または下痢を治療または予防するのに相乗的に作用すると考えられる。
【０３１０】
有用なオピオイドアゴニストの例には、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、医薬的に許容できるこれらの塩、およびこれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
【０３１１】
いくつかの実施形態において、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、医薬的に許容できるこれらの塩、およびこれらの混合物から選択される。
【０３１２】
有用な非オピオイド鎮痛薬の例には、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナック、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、オキシピナック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、およびこれらの医薬的に許容できる塩、ならびにこれらの混合物などの非ステロイド性抗炎症剤が含まれる。他の適切な非オピオイド鎮痛薬の例には、次の非限定的な、化学的部類の鎮痛薬、解熱薬、非ステロイド性抗炎症薬：アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウムトリサリチレート、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含むサリチル酸誘導体；アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含むパラアミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダックおよびエトドラックを含むインドールおよびインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナック、およびケトロラックを含むヘテロアリール酢酸；メフェナム酸およびメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナメート）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）を含むエノール酸、ならびに、ナブメトンを含むアルカノンが含まれる。ＮＳＡＩＤのより詳細な記述については、参照によりそれらの全体が本明細書により組み込まれているＰａｕｌ  Ａ．Ｉｎｓｅｌ，Ａｎａｌｇｅｓｉｃ  Ａｎｔｉｐｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｍｐｌｏｙｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇｏｕｔ，ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ'ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ６１７〜５７（Ｐｅｒｒｙ  Ｂ．Ｍｏｌｉｎｈｏｆｆ  ａｎｄ  Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｗ．Ｒｕｄｄｏｎ編，９版、１９９６）、ならびにＧｌｅｎ  Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ，Ａｎａｌｇｅｓｉｃ，Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｖｏｌ  ＩＩ  １１９６〜１２２１（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５）を参照されたい。適切なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤、および５−リポオキシゲナーゼ阻害剤、ならびにこれらの組合せは、特に米国特許第６１３６８３９号中で記述されている。Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤にはロフェコキシブおよびセレコキシブが含まれるが、それらに限定されない。
【０３１３】
有用な抗片頭痛剤の例には、アルピロプリド、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、麦角、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン、リスリド、ロメリジン、メチセルジドオキセトロン（ｍｅｔｈｙｓｅｒｇｉｄｅ  ｏｘｅｔｏｒｏｎｅ）、ピゾチリン、およびこれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
【０３１４】
他の治療剤は、別法として、制吐剤とすることができる。有用な制吐剤にはメトクロプリド、ドムペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンザミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルプリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、およびこれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
【０３１５】
有用なβ−アドレナリン遮断剤の例には、アセブトロール、アルプレノロール、アモスルラボル、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブチドリン塩酸塩、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エソモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、およびキシベノロールが含まれるが、それらに限定されない。
【０３１６】
有用な抗痙攣薬の例には、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラメート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトスキシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メホバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスキシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリド、フェノバルビタール、フェンスキシミド、フェニルメチルバルビツル酸、フェニトイン、フェテニレートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラヌム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロン酸、バルプロミド、ビガバトリン、およびゾニサミドが含まれるが、それらに限定されない。
【０３１７】
有用な抗うつ剤の例には、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、インデロキサジン塩酸塩、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリンオキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジフォキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフルオザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、およびジメルジンが含まれるが、それらに限定されない。
【０３１８】
有用なＣａ2+−チャンネル遮断剤の例には、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エフォニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン、およびペルヘキシリンが含まれるが、それらに限定されない。
【０３１９】
有用な抗癌剤の例には、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール塩酸塩、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、ビサントレン塩酸塩、ビスナフィドジメシレート、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン塩酸塩、カルゼレシン、セデフィンゴル、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、クリスナトールメシレート、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、デザグアニンメシレート、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、ズアゾマイシン、エダトレキセート、エフロルニチン塩酸塩、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、エピルビシン塩酸塩、エルブロゾール、エソルビシン塩酸塩、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、ファドロゾール塩酸塩、ファザラビン、フェンレチニド、フロキスリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、フォスキドン、フォストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、ゲムシタビン塩酸塩、ヒドロキシ尿素、イダルビシン塩酸塩、イホスファミド、イルモフォシン、インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ−２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ−Ｉａ、インターフェロンガンマ−Ｉｂ、イプロプラチン、イリノテカン塩酸塩、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、リアロゾール塩酸塩、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、ロソキサントロン塩酸塩、マソプロコール、マイタンシン、メクロレタミン塩酸塩、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、ミトマイシン、ミトスパー、ミトタン、ミトキサントロン塩酸塩、マイコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン塩酸塩、プロマイシン、プロマイシン塩酸塩、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴル、サフィンゴル塩酸塩、セムスチン、シムトラゼン、スパルホセートナトリウム、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム塩酸塩、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフル、テロキサントロン塩酸塩、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキセート、トリメトレキセートグルクロネート、トリプトレリン、ツブロゾール塩酸塩、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンロイロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾルビシン塩酸塩が含まれるが、それらに限定されない。
【０３２０】
他の抗癌薬の例には、２０−エピ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト、アルトレタミン、アムバムスチン、アミドックス、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、脈管形成阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリックス、抗背面化形態形成タンパク質−１、抗アンドロゲン前立腺癌剤、抗エストロゲン剤、アンチネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシネート、アポトーシス遺伝子調節物質、アポトーシス調整剤、アプリン酸、アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、ベータラクタム誘導体、ベータアレチン、ベータクラミシンＢ、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビサジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンＡ、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニン、スルホキシミン、カルシポトリオル、カルホスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カナリア痘ウイルスＩＬ−２、カペシタビン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３、ＣＡＲＮ  ７００、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリックス、クロリン、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、ｃｉｓポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クラムベシジン８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、クラシンＡ、シクロペンタントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクホスフェート、細胞溶解性因子、シトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキサメタソン、デキシイホスファミド、デキシラゾキサン、デキシベラパミル、ジアジクオン、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アザシチジン、ジヒドロタキソール、９−ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフル、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、エトポシドホスフェート、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム��フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、フルオロダウノルビシン塩酸塩、フォルフェニメックス、フォルメスタン、フォストリエシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリックス、ゲラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモフォシン、イロマスタット、イミダゾアクリドン、イミキモド、免疫賦活剤ペプチド、インスリン様成長因子−１受容体阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、４−イポメアノール、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドＦ、三酢酸ラメラリン−Ｎ、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球アルファインターフェロン、リュープロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、リュープロレリン、レバミソール、リアロゾール、線状ポリアミド類似体、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物、リスソクリナミド７、ロバプラチン、ロムブリシン、ロメトレキソール、ロニダミンク（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｃ）、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、溶解性ペプチド、マイタンシン、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン類似体、ミトナフィド、ミトトキシン線維芽細胞成長因子サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクローナル抗体、ヒト胎盤性性腺刺激ホルモン、モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ、モピダモール、多剤耐性遺伝子抑制剤、多重腫瘍抑制剤−１系療法剤、マスタード抗癌剤、マイカペルオキシドＢ、マイコバクテリア細胞壁エキス、ミリアポロン、Ｎ−アセチルジナリン、Ｎ−置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチップ、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、酸化窒素調整物質、窒素酸化物抗酸化剤、ニトルリン、Ｏ６−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘発剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペグアスパル��ーゼ、ペルデシン、多硫酸ペントザンナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニルアセテート、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニル、ピロカルピン塩酸塩、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノーゲン活性化因子抑制剤、白金錯体、白金化合物、白金トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニソン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、プロテインＡ系免疫調節剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤ミクロアルガル、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスフォリラーゼ阻害剤、パープリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体、ｒａｆアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチナミド、ログレチミド、ロイツカイン、ロムルチド、ロキニメックス、ルビジノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴル、サイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ  １模倣体、セムスチン、老化由来阻害剤１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達調整物質、単鎖抗原結合性タンパク質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムボロカプテート、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルフォス酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン１、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン、過活性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト、スラディスタ、スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフル、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリン、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣体、サイマルファシン、サイモポエチン受容体阻害剤、サイモトリナン、チロイド刺激ホルモン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン、トレミフェン、分化全能性幹細胞因子、翻訳阻止剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメクス、尿生殖洞由来成長阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンＢ、ベクター系赤血球遺伝子療法、バラレゾール、ベラミン、ベルディン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、およびジノスタチンスチマラマーが含まれるが、それらに限定されない。
【０３２１】
習慣性障害を治療または予防するのに有用な治療剤には、メタドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、オピエートアゴニスト、３−フェノキシピリジン、またはセロトニンアンタゴニストが含まれるが、それらに限定されない。
【０３２２】
有用な抗不安剤の例には、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、およびプラゼパムなどのベンゾジアゼピン；ブスピロンなどの非ベンゾアゼピン剤；ならびにバルビツエートなどの精神安定剤が含まれるが、それらに限定されない。
【０３２３】
他の有用な下痢止め剤の例には、ロペラミド、アトロピンとのジフェノキシル化物、クロニジン、オクトレオチド、およびコレスチラミンが含まれるが、それらに限定されない。
【０３２４】
４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物と、他の治療剤とは相加的に、または一実施形態において相乗的に作用することができる。一実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、他の治療剤と同時に投与される。例えば、有効な量の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物と、有効な量の他の治療剤との両方を含む組成物を投与することができる。別法として、有効な量の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物を含む組成物と、有効な量の他の治療剤を含む別の組成物とを同時に投与することができる。他の実施形態において、有効な量の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、組合せの利点が達成されるように、有効な量の他の治療剤を投与する前、または投与した後に投与される。この実施形態では、他の治療剤がその治療効果を発揮している間に４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物が投与され、あるいは４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物が、疼痛または下痢を治療または予防するためのその予防または治療効果を発揮している間に、他の治療剤が投与される。
【０３２５】
本発明の組成物は、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物、または医薬的に許容できるその塩を、医薬的に許容できる担体または賦形剤と混合するステップを含む方法によって調製する。混合するステップは、化合物（または塩）と、医薬的に許容できる担体または賦形剤とを混合するのに知られている方法を使用することにより達成することができる。一実施形態においてこの組成物は、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物が有効な量で組成物内に存在するように調製される。
【０３２６】
病状の治療における本発明による組成物の有用性は、μ、ＯＲＬ−１、δ、およびκ−受容体に結合することにより立証することができる。
【０３２７】
本発明の一実施形態において、この４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、μ−オピオイド受容体に結合する場合、約３００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。他の実施形態において本化合物は、約１００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において本化合物は、約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約６以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において本化合物は、約２以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において本化合物は、約１以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。
【０３２８】
μＧＴＰ  ＥＣ50は、μ受容体において、この化合物についての最大応答５０％をもたらす化合物濃度である。典型的に約５０００以下のμＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有する４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物が、μ−オピオイド受容体機能を刺激する。一実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１０００以下のμＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１００以下のμＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約２０以下のμＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１０以下のμＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約８以下のμＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約２以下のμＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１以下のμＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約０．１以下のμＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有するであろう。
【０３２９】
μＧＴＰ  Ｅmax（Ｅ最大）％は、標準的μアゴニストである［Ｄ−アラ２，Ｎ−メチル−フェ４，グリ−オール５］−エンケファリン（ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ）（「ＤＡＭＧＯ」）により引き出される効果を基準とした、化合物により引き出される最大効果である。一般に、μＧＴＰ  Ｅmax％値は、疼痛または下痢を治療または予防する化合物の効力を測っている。典型的には、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、５０％を超えるμＧＴＰ  Ｅmax％を有するであろう。一実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、７５％を超えるμＧＴＰ  Ｅmax％を有するであろう。一実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、８８％を超えるμＧＴＰ  Ｅmax％を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、１００％を超えるμＧＴＰ  Ｅmax％を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、１１０％を超えるμＧＴＰ  Ｅmax％を有するであろう。一実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、１１５％を超えるμＧＴＰ  Ｅmax％を有するであろう。
【０３３０】
典型的には、ＯＲＬ−１受容体について、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１０，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。一実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約２０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。一実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１５００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。他の実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。一実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約７００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。
【０３３１】
ＯＲＬ−１ＧＴＰ  ＥＣ50は、ＯＲＬ−１受容体において、この化合物についての最大応答５０％をもたらす化合物濃度である。約１０，０００以下のＯＲＬ−１ＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有する４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物が、ＯＲＬ−１オピオイド受容体機能を刺激する。一実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１０００以下のＯＲＬ−１ＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１００以下のＯＲＬ−１ＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約５０以下のＯＲＬ−１ＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１０以下のＯＲＬ−１ＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有するであろう。
【０３３２】
ＯＲＬ−１ＧＴＰ  Ｅmax％は、標準的ＯＲＬ−１アゴニストであるノシセプチン（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ）により引き出される効果を基準とした、化合物により引き出される最大効果である。一般に、ＯＲＬ−１ＧＴＰ  Ｅmax％値は、疼痛または下痢を治療または予防する化合物の効力を測っている。典型的には、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、５０％を超えるＯＲＬ−１ＧＴＰ  Ｅmax％を有するであろう。一実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、７５％を超えるＯＲＬ−１ＧＴＰ  Ｅmax％を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、８８％を超えるＯＲＬ−１ＧＴＰ  Ｅmax％を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、１００％を超えるＯＲＬ−１ＧＴＰ  Ｅmax％を有するであろう。
【０３３３】
典型的には、δ受容体について、この４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は約１０，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。一実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約４０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。一実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約２５００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。他の実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。一実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約５００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約３５０以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約２５０以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。
【０３３４】
δＧＴＰ  ＥＣ50は、δ受容体において、この化合物についての最大応答５０％をもたらす化合物濃度である。約１０，０００以下のδＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有する４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物が、δ−オピオイド受容体機能を刺激する。一実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１０００以下のδＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１００以下のδＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約９０以下のδＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約５０以下のδＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約２５以下のδＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１０以下のδＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有するであろう。
【０３３５】
δＧＴＰ  Ｅmax％は、ｍｅｔ−エンケファリンにより引き出される効果を基準とした、化合物により引き出される最大効果である。一実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、５０％を超えるδＧＴＰ  Ｅmax％を有するであろう。一実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、７５％を超えるδＧＴＰ  Ｅmax％を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、９０％を超えるδＧＴＰ  Ｅmax％を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、１００％を超えるδＧＴＰ  Ｅmax％を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、１１０％を超えるδＧＴＰ  Ｅmax％を有するであろう。
【０３３６】
一実施形態において、κ受容体について、この４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は約１０，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。一実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約５０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。一実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。他の実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約５００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。一実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約４００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約２００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約５０以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。
【０３３７】
κＧＴＰ  ＥＣ50は、κ受容体において、この化合物についての最大応答５０％をもたらす化合物濃度である。一実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１０，０００以下のκＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有するであろう。一実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約５０００以下のκＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有するであろう。一実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約２０００以下のκＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有するであろう。一実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１０００以下のκＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１００以下のκＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約５０以下のκＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約２５以下のκＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１０以下のκＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有するであろう。
【０３３８】
κＧＴＰ  Ｅmax％は、Ｕ６９，５９３により引き出される効果を基準とした、化合物により引き出される最大効果である。一実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、５０％を超えるκＧＴＰ  Ｅmax％を有するであろう。一実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、７５％を超えるκＧＴＰ  Ｅmax％を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、９０％を超えるκＧＴＰ  Ｅmax％を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、１００％を超えるκＧＴＰ  Ｅmax％を有するであろう。
【０３３９】
４．４．２  キット
本発明はさらに、動物への４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物の投与を単純化することができるキットを包含する。
【０３４０】
本発明の典型的なキットは、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物の単位剤形を備えている。一実施形態において、この単位剤形は、有効な量の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物と、医薬的に許容できる担体または賦形剤とを含む容器、一実施形態においては無菌容器に入れて供給される。このキットは、疼痛または下痢を治療または予防する４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物の使用法を指示するラベルまたは指示書をさらに備えることができる。このキットは、他の治療剤の単位剤形を、例えば有効な量の他の治療剤を納めた容器に入れて供給し、さらに備えることもできる。一実施形態においてこのキットは、有効な量の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物と有効な量の他の治療剤とを含む容器を備えている。他の治療剤の例には、上記に掲げているものが含まれるが、それらに限定されない。
【０３４１】
本発明のキットは、本単位剤形を投与するのに有用な器具をさらに備えることができる。このような器具の例には、注射器、点滴バッグ、貼布、浣腸バッグ、および吸入器が含まれるがそれらに限定されない。
【０３４２】
下記の実施例は、本発明の理解を助けるため示しており、もちろん本明細書において記述され、特許出願される本発明を具体的に限定すると解釈されるべきではない。当業者の視野の範囲内にあるであろう現在知られているまたは以後開発される全ての等価物からなる置換え、ならびに実験の構成における製剤の変更または小さな変更を含む、本発明のこのような変形形態は、本明細書に組み込まれている本発明の範囲内に含まれるものとみなされるべきである。
（実施例）
【０３４３】
下記の実施例は、本発明の例示的な４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物の合成に関し、ならびに本発明の例示的な４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物の合成において有用な中間体の合成に関する。
【実施例１】
【０３４４】
５．１  化合物１６の合成
【０３４５】
【化２７】
2009516664.tif 000049
【０３４６】
０℃におけるエタノール（５００ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ社；Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ミズーリ州）５０ｇ（７１９．５３ミリモル）の懸濁液に、９９．０ｇ（７１９．５３ミリモル）の炭酸カリウムを添加した。得られた懸濁液を、０℃で１５分間撹拌し、４０．０ｇ（１４４．７３ミリモル）のニトリル１５（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ社；Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ、ニュージャージー州）を添加した。得られた反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで１２時間還流させた。この期間の後、反応混合物は室温まで冷却するままとし、無機塩を濾過した。濾液を回転蒸発器で濃縮し、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用しフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１４．１ｇのアミドキシム１６を得た：m/z 310, 1H NMR (CDCl3) δ9.07 (bs, 1 H), 7.47-7.18 (m, 10 H + CHCl3), 4.23 (s, 2 H), 3.46 (m, 2 H), 2.62-2.46 (m, 4 H), 2.41-2.30 (m, 2 H), 2.24-2.11 (m, 2 H)。
【実施例２】
【０３４７】
５．２  化合物１８の合成
【０３４８】
【化２８】
2009516664.tif 000050
【０３４９】
窒素雰囲気下でアミドキシム１６（１１．０２ｇ、５５．６４ミリモル）およびＮａＨＣＯ3（６．５８ｇ、７８．４１ミリモル）を、ＴＨＦ（５００ｍｌ）中に懸濁させた。混合物を０℃まで冷却し、塩化エチルマロニル１７（Ａｌｄｒｉｃｈ社）を２０分にわたって１滴ずつ添加した（５．６ｍｌ、６．４４ｇ、４２．７７ミリモル）。得られた反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、２時間還流させた。この期間の後、反応混合物は室温まで冷却するままとし、無機塩を濾過した。５０ｍｌのメタノールで濾液中の過剰の酸塩化物の反応を止め、得られた溶液を、回転蒸発器で濃縮した。残渣をＤＭＦ（１００ｍｌ）中に再溶解させ、２．０ｇの４Å分子篩の存在において９０℃に１０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で揮発分を除去して、未精製の試料を得て、これを、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用しフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２．５ｇのオキサジアゾール１８を得た：m/z 406, 1H NMR (CDCl3) δ7.41-7.16 (m, 10 H + CHCl3), 4.2 (q, J = 7.23, 2 H), 3.92 (s, 2 H), 3.47-3.43 (m, 2 H), 2.86-2.75 (m, 2 H), 2.74-2.64 (m, 2 H), 2.35-2.17 (m, 4 H), 1.23 (t, J = 7.02, 3 H)。
【実施例３】
【０３５０】
５．３  化合物２０の合成
【０３５１】
【化２９】
2009516664.tif 000051
【０３５２】
ピペリジニルオキサジアゾール１８（０．７３５ｇ、１．８２ミリモル）を、１００ｍｌのジクロロエタン中に溶解させ、窒素雰囲気下で０．３ｍｌ（２．１８ミリモル）のトリエチルアミンを添加した。得られた溶液を０℃まで冷却し、１−クロロエチルクロロホルメート１９（Ａｌｄｒｉｃｈ社）を添加した（０．２４ｍｌ、２．１８ミリモル）。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、４時間還流させた。この期間の後、揮発分を回転蒸発器で除去し、次いで得られた残渣を１００ｍｌのメタノール中に再溶解させた。得られた溶液を還流させて２時間撹拌し、回転蒸発器を使用し、揮発分を除去した。残渣をＤＣＭ中に再溶解させ、回転蒸発器により再び濃縮して、０．５ｇの２０を得た：ｍ／ｚ３１６。
【実施例４】
【０３５３】
５．４  化合物２２の合成
【０３５４】
【化３０】
2009516664.tif 000052
【０３５５】
４−ブロモ−２，２−ジフェニル酪酸２１（Ａｌｄｒｉｃｈ社）の５０ｇ（１５６．７ミリモル）部分を、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）に懸濁させた。塩化オキサリル（１４．４ｍｌ、１６４．５ミリモル）を添加し、この混合物を、アルゴン下で２時間還流のもとに加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで真空中で揮発分を除去して、未精製の酸塩化物を得て、これを直ちに使用した。炭酸ナトリウム（１９．９ｇ、１８８．０４ミリモル）を水（２００ｍｌ）中に溶解させ、この溶液を−５℃まで冷却した（氷アセトン）。水性ジメチルアミン４０重量／重量％７．９Ｍ（２４ｍＬ、１８８．０４ミリモル）を添加し、続いてトルエン（２００ｍＬ）を添加した。トルエン（２５０ｍＬ）中の酸塩化物を１５分にわたって添加し、この添加の間、温度を０℃未満に保持し、得られた混合物をこの温度でさらに１時間撹拌した。有機層を分離し（除去して不純物を除き）、水性層をジクロロメタンで抽出し（５×５００ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で溶媒を蒸発すると、オフホワイト色固体が残り、これを５０℃で２０分間回転蒸発器上に放置した。この固体を、酢酸エチル（２５０ｍＬ）と共に摩砕して、白色固体として２２（３７．５ｇ、６９．４％）を得た：1H NMR (CDCl3) δ7.56-7.36 (10H, m), 4.86 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.82 (3H, s), 3.47 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.96 (3H, s).
【実施例５】
【０３５６】
５．５  化合物２３の合成
【０３５７】
【化３１】
2009516664.tif 000053
【０３５８】
ジクロロメタン（３００ｍｌ）中の１００ｇ（３１３．２９３ミリモル）の４−ブロモ−２，２−ジフェニル酪酸２１（Ａｌｄｒｉｃｈ社）の懸濁液に、塩化オキサリル（３２８．９５８ミリモル、すなわちジクロロメタン（Ａｌｄｒｉｃｈ社）中の２Ｍ溶液の１６４．４８ｍｌ）を添加し、この混合物を、アルゴン下で１８時間還流のもとに加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで真空中で揮発分を除去して、未精製の酸塩化物を得て、これを４００ｍｌのトルエン中に再溶解した。水（４００ｍｌ）中のピロリジン（２６．７４ｇ、３７５．９５ミリモル）の懸濁液に炭酸ナトリウム（３９．８４ｇ、３７５．９５ミリモル）を添加し、得られた溶液を−５℃まで冷却した（氷アセトン）。トルエン（４００ｍＬ）中の酸塩化物を４０分にわたって添加し、この添加の間、温度を０℃未満に保持し、得られた混合物をこの温度でさらに１時間撹拌した。有機層を傾瀉し、水性層をジクロロメタンで抽出し（５×５００ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で溶媒を蒸発させて、オフホワイト色固体を残し、これを５０℃で２０分間回転蒸発器上に放置した。この固体を、酢酸エチル（２５０ｍＬ）と共に摩砕して、白色固体として２３（７４．５ｇ、６３％）を得た：1H NMR (CDCl3) δ7.57-7.50 (m, 4 H), 7.48-7.42 (m, 6 H), 4.92-4.85 (m, 2 H), 4.39-4.32 (m, 2 H), 3.55-3.47 (m, 2 H), 2.91-2.83 (m, 2 H), 2.19-2.08 (m, 2 H), 2.06-1.94 (m, 2 H).
【実施例６】
【０３５９】
５．６  化合物ＡＦＬの合成
【０３６０】
【化３２】
2009516664.tif 000054
【０３６１】
窒素雰囲気下で室温においてトリエチルアミンの０．３ｍｌ（４．３６ミリモル）部分を、２０（０．６３ｇ、１．８２ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）溶液に添加した。得られた溶液を、０℃まで冷却し、２２（０．７５ｇ、２．１８ミリモル）を添加した。この反応混合物を０℃で２時間、また室温で８時間撹拌した。この期間の後、回転蒸発器により揮発分を除去し、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用しフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、０．７ｇのＡＦＬを得た：ｍ／ｚ５８１、1H NMR (CD3OD) δ7.41-7.15 (m, 15 H), 4.11-4.02 (m, 2 H), 3.99-3.92 (m, 2 H), 3.51-3.33 (m, 2 H), 2.94-2.74 (m, 7 H), 2.63-2.45 (m, 4 H), 2.33-2.16 (m, 5 H), 1.15-1.09 (m, 3 H)。
【実施例７】
【０３６２】
５．７  化合物ＡＧＥの合成
【０３６３】
【化３３】
2009516664.tif 000055
【０３６４】
窒素雰囲気下で室温においてトリエチルアミンの２．８８ｍｌ（２０．７２ミリモル）部分を、２０（１．７５ｇ、５．１ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）溶液に添加した。得られた溶液を、０℃まで冷却し、２３（２．２ｇ、６．０ミリモル）を添加した。この反応混合物を０℃で２時間、また室温で８時間撹拌した。この期間の後、回転蒸発器により揮発分を除去し、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用しフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、１．２ｇのＡＧＥを得た：ｍ／ｚ６０７、1H NMR (CD3OD) δ7.34-7.00 (m, 15), 3.96 (q, J = 7.23, 2 H), 3.87 (bs, 2 H), 3.43-3.29 (m, 4 H), 2.84-2.65 (m, 4 H), 2.57-2.39 (m, 4 H), 2.26-2.09 (m, 4 H), 1.56-1.45 (m, 2 H), 1.43-1.29 (m, 2 H), 1.00 (t, J = 7.23, 3 H)。
【実施例８】
【０３６５】
５．８  化合物２４の合成
【０３６６】
【化３４】
2009516664.tif 000056
【０３６７】
１８の０．１ｇ（０．２５ミリモル）試料を、８．０ｍｌの、メタノール中のアンモニア（７Ｎ、Ａｌｄｒｉｃｈ社）に溶解した。得られた溶液を４０分間還流下に撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで真空中で揮発分を除去して、未精製の試料を得た。未精製物は、ＤＣＭ中の２％メタノールを使用し分取ＴＬＣによって精製して、白色固体として５０ｍｇの２４を得た：ｍ／ｚ３７７、1H NMR (CDCl3) δ7.41-7.18 (m, 10 H + CHCl3),   7.02 (bs, 1 H), 5.53 (bs, 1 H), 3.85 (s, 2 H), 3.46 (bs, 2 H), 2.86-2.76 (m, 2 H), 2.73-2.62 (m, 2 H), 2.39-2.15 (m, 4 H)。
【実施例９】
【０３６８】
５．９  化合物ＡＦＥの合成
【０３６９】
【化３５】
2009516664.tif 000057
【０３７０】
ＡＦＬの０．３１ｇ（０．５５ミリモル）試料を、２０．０ｍｌの、メタノール中のアンモニア（７Ｎ、Ａｌｄｒｉｃｈ社）に溶解した。得られた溶液を４０分間還流下に撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで真空中で揮発分を除去して、未精製の試料を得た。未精製物は、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用しフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として０．２５ｇのＡＦＥを得た：ｍ／ｚ５５２、1H NMR (CDCl3) δ7.46-7.17 (m, 15 H + CHCl3), 6.93 (bs, 1 H), 5.80 (bs, 1 H), 3.90 (bs, 2 H), 3.66-3.55 (m, 2 H), 2.98 (bs, 3 H), 2.91-2.64 (m, 6 H), 2.62-2.47 (m, 4 H), 2.29 (bs, 3 H)。
【実施例１０】
【０３７１】
５．１０  化合物ＡＦＸの合成
【０３７２】
【化３６】
2009516664.tif 000058
【０３７３】
ＡＧＥの０．３０ｇ（０．５０ミリモル）試料を、２０．０ｍｌの、メタノール中のアンモニア（７Ｎ、Ａｌｄｒｉｃｈ社）に溶解した。得られた溶液を４０分間還流下に撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで真空中で揮発分を除去して、未精製の試料を得た。未精製物は、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用しフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として０．２５１ｇのＡＦＸを得た：ｍ／ｚ５７８、1H NMR (CD3OD) δ7.44-7.17 (m, 15 H), 3.84 (bs, 2 H), 3.55-3.37 (m, 4 H), 2.99-2.81 (m, 4 H), 2.68-2.54 (m, 4 H), 2.39-2.21 (m, 4 H), 1.67-1.57 (m, 2 H), 1.54-1.43 (m, 2 H)。
【実施例１１】
【０３７４】
５．１１  μ−およびＯＲＬ−１−受容体−結合親和性アッセイ
下記の実施例は、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物が、μ−またはＯＲＬ−１−受容体に結合し、そのため疼痛または下痢を治療または予防するのに有用であることを立証するであろう。
【０３７５】
５．１１．１  材料および方法
ＯＲＬ−１−受容体膜の調製
全ての試薬は、特に指定されない限りＳｉｇｍａ社（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ミズーリ州）から得ている。ヒトのオピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）受容体を発現する組換えＨＥＫ−２９３細胞からの膜はＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社、Ｂｏｓｔｏｎ、マサチューセッツ州、氷冷低張性緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍｌ／１０ｃｍ皿）中に細胞を溶解し、続いて組織粉砕器／テフロン（登録商標）乳棒で均質化することによって調製する。膜は、４℃で１５分間３０，０００ｘｇで遠心することにより収集し、低浸透圧緩衝液中に最終濃度１〜３ｍｇ／ｍＬまでペレット（結晶小球）を再懸濁させる。タンパク質濃度は、標準としてウシ血清アルブミンにより、ＢｉｏＲａｄ社（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、カリフォルニア州）タンパク質アッセイ試薬を使用して測定する。ＯＲＬ−１受容体膜の分割量（ａｌｉｑｕｏｔ）を、−８０℃で貯蔵する。
【０３７６】
μ−およびＯＲＬ−１−受容体−結合−アッセイ手順
ＯＲＬ−１受容体およびμ受容体についての放射性リガンド用量−置換え結合アッセイでは、それぞれ０．１ｎＭ［3Ｈ］−ノシセプチン、または０．２ｎＭ［3Ｈ］−ジプレノルフィン（ＮＥＮ社、Ｂｏｓｔｏｎ、マサチューセッツ州）を、最終体積５００ｍｌの結合緩衝液（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中の５〜２０ｍｇ膜タンパク質／ウェルと一緒に使用する。反応は、それぞれＯＲＬ−１およびμについて、濃度が増加する非標識ノシセプチン（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、カリフォルニア州）またはナロキソンが不在の、もしくは存在する状態で行われる。全ての反応は、９６−深ウェルポリプロピレンプレ−ト上において室温で１〜２時間行われる。結合反応は、９６−ウェル組織ハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ社、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、メリーランド州）を使用し、０．５％ポリエチレンイミン中に予め浸漬した９６−ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ社、Ｍｅｒｉｄｅｎ、コネチカット州）上への急速濾過により停止させ、続いて５００μＬの氷冷結合緩衝液で３回濾過洗浄する。その後フィルタープレートを５０℃で２〜３時間乾燥する。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーション反応混液（Ｗａｌｌａｃ社、Ｔｕｒｋｕ、フィンランド）を添加し（５０μｌ／ウェル）、プレートについて１分間／ウェル、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを使用して計数する。データは、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ  ｖ．３．０（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、カリフォルニア州）により、１部位競合（ｏｎｅ−ｓｉｔｅ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎ）曲線当てはめ機能を使用して解析する。
【０３７７】
δオピオイド受容体結合アッセイ手順
放射性リガンド用量−置換えアッセイは、０．２ｎＭ［3Ｈ］−ナルトリンドール（Ｎａｌｔｒｉｎｄｏｌｅ）（ＮＥＮ社、３３．０  Ｃｉ／ミリモル）を、最終体積５００μｌの結合緩衝液（５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｚｍａ塩基、ｐＨ７．４）中の膜タンパク質（ＣＨＯ−Ｋ１細胞中に発現した再組換えデルタオピオイド受容体；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社）１０〜２０μｇと一緒に使用した。２５μＭ非標識ナロキソンが存在する状態で、非特異的結合を測定した。全ての反応は、９６−深ウェルポリプロピレンプレ−トにおいて室温で１時間行った。結合反応は、０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ社）中に予め浸漬した９６−ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ社）上への急速濾過により測定した。９６−ウェル組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ社）を使用して採取を行い、続いて５００μＬの氷冷結合緩衝液で５回濾過洗浄した。その後フィルタープレートを５０℃で１〜２時間乾燥した。シンチレーション反応混液（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ，Ｐａｃｋａｒｄ）５０μｌ／ウェルを添加し、プレートについて１分間／ウェル、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔで計数した。
【０３７８】
κオピオイド受容体結合アッセイ手順
ヒトのカッパオピオイド受容体を発現する組換えＨＥＫ−２９３細胞（カッパ）（社内でクローニング）からの膜を、氷冷低浸透圧緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍｌ／１０ｃｍ皿）中に細胞を溶解し、続いて組織粉砕器／テフロン（登録商標）乳棒で均質化することによって調製した。膜は、４℃で１５分間３０，０００ｘｇで遠心することにより収集し、低張性緩衝液中に最終濃度１〜３ｍｇ／ｍｌまでペレットを再懸濁させた。タンパク質濃度を、標準としてウシ血清アルブミンにより、ＢｉｏＲａｄ社タンパク質アッセイ試薬を使用して測定した。カッパ受容体膜の分割量は、−８０℃で貯蔵した。
【０３７９】
放射性リガンド用量置換えアッセイは、０．４〜０．８ｎＭ［3Ｈ］−Ｕ６９，５９３（ＮＥＮ社、４０  Ｃｉ／ミリモル）を、最終体積２００μｌの結合緩衝液（５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｚｍａ塩基、ｐＨ７．４）中の膜タンパク質（ＨＥＫ２９３細胞中に発現した再組換えカッパオピオイド受容体；社内で調製）１０〜２０μｇと一緒に使用した。１０μＭ非標識ナロキソンまたはＵ６９，５９３が存在する状態で、非特異的結合を測定した。全ての反応は、９６−ウェルポリプロピレンプレ−トにおいて室温で１時間行われた。結合反応は、０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ社）中に予め浸漬した９６−ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ社）上への急速濾過により測定した。９６−ウェル組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ社）を使用して採取を行い、続いて２００μＬの氷冷結合緩衝液で５回濾過洗浄した。その後フィルタープレートを５０℃で１〜２時間乾燥した。シンチレーション反応混液（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ，Ｐａｃｋａｒｄ）５０μｌ／ウェルを添加し、プレートについて１分間／ウェル、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔで計数した。
【０３８０】
５．１１．２  μ−受容体結合データ
一般に、Ｋｉ値が低いほど、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、疼痛または下痢を治療または予防するのにより有効であろう。典型的には、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、μ−オピオイド受容体に結合するのに、約３００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。一実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。他の実施形態において本発明の４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。化合物ＡＦＬ、ＡＧＥ、ＡＦＥ、およびＡＦＸ（すなわち、例示的４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物）は、μ−オピオイド受容体への結合について、それぞれＫｉ（ｎＭ）１．１、１．３、５．９、および４．８を有する。
【０３８１】
５．１１．３  ＯＲＬ−１−受容体−結合データ
典型的には、ＯＲＬ−１受容体について、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１０，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。一実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約２０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。
【０３８２】
δ−受容体−結合データ
典型的には、δ受容体について、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は約１０，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。一実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約４０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。一実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約２５００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。他の実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。一実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約５００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約３５０以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約２５０以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。
【０３８３】
κ−受容体結合データ
典型的には、κ受容体について、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は約１０，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。一実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約５０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。一実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。他の実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約５００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。一実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約４００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約２００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１００以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約５０以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。
【実施例１２】
【０３８４】
μ−およびＯＲＬ−１−オピオイド受容体ＧＴＰγＳ機能活性
下記の実施例は、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物がμ−またはＯＲＬ−１−受容体機能、ならびにδおよびκ受容体機能を刺激し、そのため疼痛または下痢を治療または予防するのに有用であることを立証するであろう。
【０３８５】
５．１２．１  材料および方法
［35Ｓ］ＧＴＰγＳ機能アッセイは、適正な、解凍したてのＯＲＬ−１またはμ−受容体膜を使用して行う。アッセイ反応液は、氷上で結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に次の試薬を順次添加することにより調製する（最終濃度を示している）：膜タンパク質（ＯＲＬ−１−受容体について０．０６６ｍｇ／ｍＬ、およびμ−受容体について０．０２６ｍｇ／ｍＬ）、サポニン（１０ｍｇ／ｍｌ）、ＧＤＰ（３ｍＭ）、および［35Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．２０ｎＭ；ＮＥＮ社）。調製した膜溶液の分割量（１９０μＬ／ウェル）を、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）中で調製したアゴニストであるノシセプチン貯蔵溶液の２０倍液１０μＬを入れた９６−浅ウェルポリプロピレンプレートに移す。振盪しながら、プレートを室温で３０分間インキュベートする。反応は、９６−ウェル組織ハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ社、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、メリーランド州）を使用し、９６−ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ社、Ｍｅｒｉｄｅｎ、コネチカット州）上への急速濾過により停止させ、続いて２００μＬの氷冷結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ2ＰＯ4、１０ｍＭ  Ｎａ2ＨＰＯ4、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄する。その後フィルタープレートを５０℃で２〜３時間乾燥する。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーション反応混液（Ｗａｌｌａｃ社、Ｔｕｒｋｕ、フィンランド）を添加し（５０μｌ／ウェル）、プレートについて１分間／ウェル、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを使用して計数する。データは、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ，ｖ．３．０により、シグモイド用量−応答曲線当てはめ機能を使用して解析する。
【０３８６】
κおよびδオピオイド受容体機能［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは、次のように行った。氷上で結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に最終濃度０．０２６μｇ／μｌの膜タンパク質（カッパ：社内製、デルタ：Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）、１０μｇ／μｌのサポニン、３μＭのＧＤＰ、および０．２０ｎＭの［35Ｓ］ＧＴＰγＳを順次添加することにより、カッパまたはデルタオピオイド受容体膜溶液を調製した。調製した膜溶液（１９０μＬ／ウェル）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニストの貯蔵溶液の２０倍液１０μＬを入れた９６−浅ウェルポリプロピレンプレートに移した。振盪しながら、プレートを室温で３０分間インキュベートした。反応は、９６−ウェル組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ社）上への急速濾過により停止させ、続いて２００μＬの氷冷結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ2ＰＯ4、１０ｍＭ  Ｎａ2ＨＰＯ4、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄した。その後フィルタープレートを５０℃で２〜３時間乾燥した。シンチレーション反応混液（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０、Ｐａｃｋａｒｄ）５０μｌ／ウェルを添加し、プレートについて１分間／ウェル、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔで計数した。
【０３８７】
５．１２．２  μ−受容体機能データ
μＧＴＰ  ＥＣ50は、μ受容体において、この化合物についての最大応答の５０％をもたらす化合物濃度である。典型的に約５０００以下のμＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有する４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物が、μ−オピオイド受容体機能を刺激する。一実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１０００以下のμＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１００以下のμＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１０以下のμＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１以下のμＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約０．１以下のμＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有するであろう。
【０３８８】
μＧＴＰ  Ｅmax％は、標準的μアゴニストである［Ｄ−Ａｌｇ２，Ｎ−メチル−Ｐｈｅ４，Ｇｌｙ−オール５］−エンケファリン（「ＤＡＭＧＯ」）により引き出される効果を基準とした、化合物により引き出される最大効果である。一般に、μＧＴＰ  Ｅmax％値は、疼痛または下痢を治療または予防する化合物の効力を測っている。典型的には、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、５０％を超えるμＧＴＰ  Ｅmax％を有するであろう。一実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、７５％を超えるμＧＴＰ  Ｅmax％を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、８８％を超えるμＧＴＰ  Ｅmax％を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、１００％を超えるμＧＴＰ  Ｅmax％を有するであろう。
【０３８９】
５．１２．３  ＯＲＬ−１−受容体機能データ
ＯＲＬ−１ＧＴＰ  ＥＣ50は、ＯＲＬ−１受容体において、この化合物についての最大応答の５０％をもたらす化合物濃度である。約１０，０００以下のＯＲＬ−１ＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有する４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物が、ＯＲＬ−１オピオイド受容体機能を刺激する。一実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１０００以下のＯＲＬ−１ＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１００以下のＯＲＬ−１ＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約５０以下のＯＲＬ−１ＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、約１０以下のＯＲＬ−１ＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有するであろう。
【０３９０】
ＯＲＬ−１ＧＴＰ  Ｅmax％は、標準的ＯＲＬ−１アゴニストであるノシセプチンにより引き出される効果を基準とした、化合物により引き出される最大効果である。一般に、ＯＲＬ−１ＧＴＰ  Ｅmax％値は、疼痛または下痢を治療または予防する化合物の効力を測っている。典型的には、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、５０％を超えるＯＲＬ−１ＧＴＰ  Ｅmax％を有する。一実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、７５％を超えるＯＲＬ−１ＧＴＰ  Ｅmax％を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、８８％を超えるＯＲＬ−１ＧＴＰ  Ｅmax％を有するであろう。さらに他の実施形態において、４−オキサジアゾリル−ピペリジン化合物は、１００％を超えるＯＲＬ−１ＧＴＰ  Ｅmax％を有するであろう。
【０３９１】
下記の表１では、化合物ＡＦＥ、ＡＦＬ、ＡＦＸ、およびＡＧＥについて、μ、ＯＲＬ−１、δ、およびκ受容体についてのそれぞれのパラメータＫｉ、ＧＴＰ  ＥＣ５０、およびＧＴＰ  Ｅmaxを要約している。
【０３９２】
【表３】
2009516664.tif 000059
【０３９３】
本発明は、本発明のいくつかの態様を例示するものとして意図している実施例中に開示された特定の実施形態によって、範囲を限定されるべきではなく、機能的に等価であるどんな実施形態も本発明の範囲内にある。実際に、本明細書中に示され記述されているものの他の本発明についての種々の修正は、当業者には明らかになるものであり、添付する特許請求範囲の範囲内に収まることが意図されるものである。
【０３９４】
いくつかの参考文献が引用されており、それらの開示全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【手続補正書】
【提出日】平成20年6月4日(2008.6.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2009516664.tif 000069
または医薬的に許容できるその塩であって、上式において、
Ａｒ1は、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または−（５〜７員）ヘテロアリールであり、それぞれは非置換または１個もしくは複数のＲ2基で置換され、
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または−（５〜７員）ヘテロアリールであり、それぞれは非置換または１個、２個、もしくは３個のＲ2基で置換され、
Ａｒ4は、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または−（５〜７員）ヘテロアリールであり、それぞれは非置換または１個、２個、もしくは３個のＲ2基で置換され、
Ｇは、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ5、−（Ｃ1〜Ｃ5アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、または−（Ｃ1〜Ｃ5アルキレン）Ｒ5であり、
Ｒ1＝−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、
【化２】
2009516664.tif 000070
であり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立に、−ハロゲン、−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）2、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
Ｒ4＝−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＣＨ2Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、または−ＣＨ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）であり、
Ｒ5＝−ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または−（５〜７員）ヘテロアリールであり、各−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または−（５〜７員）ヘテロアリールは非置換または１個もしくは複数のＲ2基で置換され、
ｍ＝０〜４の範囲にある整数であり、
ｎ＝１〜４の範囲にある整数であり、
ｐ＝０または１であり、
ｑ＝１〜６の範囲にある整数である、前記化合物または医薬的に許容できるその塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物：
【化３】
2009516664.tif 000071
または医薬的に許容できるその塩であって、上式において、
Ａｒ3は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または−（５〜７員）ヘテロアリールであり、それぞれは非置換または１個、２個、もしくは３個のＲ2基で置換され、
Ａｒ4は、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または−（５〜７員）ヘテロアリールであり、それぞれは非置換または１個、２個、もしくは３個のＲ2基で置換され、
Ｇ＝−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ5、−（Ｃ1〜Ｃ5アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、または−（Ｃ1〜Ｃ5アルキレン）Ｒ5であり、
Ｒ1＝Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、
【化４】
2009516664.tif 000072
であり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立に、ハロゲン、−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）2、−ＣＦ3、または−ＯＣＦ3であり、
Ｒ4＝−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＣＨ2Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、または−ＣＨ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）であり、
Ｒ5＝−ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または−（５〜７員）ヘテロアリールであり、各−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または−（５〜７員）ヘテロアリールは非置換または１個、２個、もしくは３個のＲ2基で置換され、
ｍ＝０〜４の範囲にある整数であり、
ｎ＝１〜４の範囲にある整数であり、
ｐ＝０または１であり、
ｑ＝１〜６の範囲にある整数である、前記化合物または医薬的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ａｒ1、Ａｒ2、およびＡｒ4がフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ3、およびＡｒ4がフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ｍ＝１およびＧ＝Ｈである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が−ＣＮである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
ｍ＝１、ｐ＝０、およびｑ＝３である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｇ＝−（ＣＨ2）2ＮＨＳＯ2Ｈである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｇが、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、または−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｇが−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｇ＝−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1＝−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2である、請求項１０から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1が
【化５】
2009516664.tif 000073
である、請求項１０から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｇ＝−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｇ＝−（ＣＨ2）4Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１７】
ｐ＝１である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１または２に記載の化合物と、医薬的に許容できる担体または賦形剤とを含む組成物。
【請求項１９】
オピオイド鎮痛薬、非オピオイド鎮痛薬、および制吐剤からなる群から選択される、少なくとも１種の化合物をさらに含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
請求項１または２に記載の化合物の有効量を、それを必要とする動物に投与することによって、動物の疼痛を治療するための医薬用組成物。
【請求項２１】
請求項１または２に記載の化合物の有効量を、オピオイド受容体を発現することが可能な細胞に接触させることによって、細胞におけるオピオイド受容体機能を刺激するための医薬用組成物。
【請求項２２】
前記受容体が、κ−オピオイド受容体、μ−オピオイド受容体、δ−オピオイド受容体、およびＯＲＬ−１受容体からなる群から選択される、請求項２１に記載の医薬用組成物。
【請求項２３】
請求項１または２に記載の化合物と、医薬的に許容できる担体または賦形剤とを混合するステップを含む、組成物の調製方法。
【請求項２４】
請求項１８に記載の組成物を含む容器を備えているキット。
【請求項２５】
下痢止め剤をさらに備えている請求項２３に記載のキット。
【請求項２６】
疼痛または下痢の治療または予防における薬物を調製する際の、請求項１もしくは２に記載の化合物、または医薬的に許容できるその塩の使用。
【請求項２７】
下式の化合物
【化６】
2009516664.tif 000074
またはその医薬的塩。
【請求項２８】
下式の化合物
【化７】
2009516664.tif 000075
またはその医薬的塩。
【請求項２９】
下式の化合物
【化８】
2009516664.tif 000076
またはその医薬的塩。
【請求項３０】
下式の化合物
【化９】
2009516664.tif 000077
またはその医薬的塩。
【請求項３１】
薬物としての、請求項１もしくは２に記載の化合物、または医薬的に許容できるその塩の使用。
【請求項３２】
細胞のオピオイド受容体機能を刺激する薬物の調製における請求項１もしくは２に記載の化合物または医薬的に許容できるその塩の使用であって、オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、有効な量の請求項１もしくは２に記載の化合物または医薬的に許容できるその塩と接触させるステップを含む使用。
【請求項３３】
前記受容体が、κ−オピオイド受容体、μ−オピオイド受容体、δ−オピオイド受容体、およびＯＲＬ−１受容体からなる群から選択される、請求項３２に記載の使用。
【国際調査報告】
2009516664.tif 000078
2009516664.tif 000079