(57)【要約】本発明は、窒素のα位にキラル炭素を有するラセミ誘導体と、光学活性を有するアミノ酸との部分異性体塩を形成して、光学異性体を分離する方法に関するものである。本発明は、触媒を使用した化学反応や酵素を使用した方法ではなく、ラセミ誘導体と光学活性を有するアミノ酸との塩を形成させて光学異性体を分離する方法を提供することにより、その分離方法が簡単であり、かつ光学純度も高めたものである。また、高価な触媒を使用したり、酵素の活性のために反応条件を調節する必要なしに、光学異性体を分離することができるため、光学異性体の大量生産を可能にする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
窒素のα位にキラル炭素があるラセミ誘導体の光学異性体分離方法であって、以下の工程
工程１：プロトン性有機溶媒に、下記化学式（１）または化学式（２）で表わされる窒素のα位にキラル炭素があるラセミ誘導体と、光学活性を有するアミノ酸とを溶解させる工程、
工程２：前記反応液に、非プロトン性有機溶媒を添加して、光学異性体塩に結晶化させる工程、および
工程３：前記結晶化した光学異性体塩から、遊離アミンを得る工程、
を含むことを特徴とする、前記方法。
【化１】
2009525972.tif 000026
【化２】
2009525972.tif 000027
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、ヒドロキシル基およびＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基からなる群から選択される基を表し、Ｙは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、ヒドロキシル基およびＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基からなる群から選択される一つ以上の置換基によって置換されたフェニル基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、ヒドロキシル基およびＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基からなる群から選択される一つ以上の置換基によって置換されたナフチル基、または置換されていないナフチル基を表し、ｎは１〜３の整数を表す。）
【請求項２】
Ｘ１およびＸ４が水素であり、Ｘ２およびＸ３がメトキシ基であり、Ｙが置換されていないナフチル基またはパラ位がメトキシ基によって置換されたフェニル基であり、ｎが１であることを特徴とする、請求項１に記載の窒素のα位にキラル炭素があるラセミ誘導体の光学異性体分離方法。
【請求項３】
プロトン性有機溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコールおよびこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の窒素のα位にキラル炭素があるラセミ誘導体の光学異性体分離方法。
【請求項４】
光学活性を有するアミノ酸が、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−２−フェニルグリシン、（Ｓ）−Ｎ−アセチル−２−フェニルグリシン、（Ｓ）−Ｎ−アセチルチロシンまたは（Ｒ）−Ｎ−アセチルチロシン、（Ｓ）−Ｎ−アセチルフェニルアラニンまたは（Ｒ）−Ｎ−アセチルフェニルアラニン、（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−フェニルグリシン、（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−フェニルグリシン、（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃ−プロリン、（Ｄ）−Ｎ−Ｂｏｃ−プロリン、（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ロイシン、（Ｄ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ロイシン、（Ｌ）−Ｎ−アセチル−バリンおよび（Ｄ）−Ｎ−アセチル−バリンからなる群から選択される、より好ましくは、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−２−フェニルグリシン、（Ｓ）−Ｎ−アセチル−２−フェニルグリシン、（Ｓ）−Ｎ−アセチルチロシン、（Ｒ）−Ｎ−アセチルチロシン、（Ｓ）−Ｎ−アセチルフェニルアラニン、（Ｒ）−Ｎ−アセチルフェニルアラニン、（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−フェニルグリシンおよび（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−フェニルグリシンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の窒素のα位にキラル炭素があるラセミ誘導体の光学異性体分離方法。
【請求項５】
非プロトン性有機溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、エーテル、エチルアセテート、イソブチルアセテートおよびこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の窒素のα位にキラル炭素があるラセミ誘導体の光学異性体分離方法。
【請求項６】
プロトン性有機溶媒に対して非プロトン性有機溶媒が、１：１（ｖ／ｖ）ないし１：１０（ｖ／ｖ）の範囲で添加されることを特徴とする、請求項１に記載の窒素のα位にキラル炭素があるラセミ誘導体の光学異性体分離方法。
【請求項７】
工程２において、非プロトン性有機溶媒を添加して、−３０〜０℃で結晶化させることを特徴とする、請求項１に記載の窒素のα位にキラル炭素があるラセミ誘導体の光学異性体分離方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記化学式（１）または（２）で表わされる窒素のα位にキラル炭素があるラセミ誘導体と光学活性を有するアミノ酸との部分異性体塩を形成して、下記化学式（３）または（４）で表わされる光学異性体を分離する方法に関するものである。
【０００２】
化学式（１）
【化１】
2009525972.tif 000002
【０００３】
化学式（２）
【化２】
2009525972.tif 000003
【０００４】
化学式（３）
【化３】
2009525972.tif 000004
【０００５】
化学式（４）
【化４】
2009525972.tif 000005
【０００６】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、ヒドロキシル基およびＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基からなる群から選択される基を表し、Ｙは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、ヒドロキシル基およびＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基からなる群から選択される一つ以上の置換基によって置換されたフェニル基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、ヒドロキシル基およびＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基からなる群から選択される一つ以上の置換基によって置換されたナフチル基、または置換されていないナフチル基を表し、ｎは１〜３の整数を表す。）
【背景技術】
【０００７】
光学異性体は、純粋な二つの物質それぞれの物理的な性質、すなわち融点、沸点、溶解度、密度および屈折率が、ほとんどまたは完全に一致し、旋光度だけが反対になる化合物である。ラセミ混合物の場合には、旋光度が理論的に０になり、実際にほとんど０に近い値を有するようになる。このような旋光度の差によってキラル炭素の置換体の空間配列がお互いに変化して、ラセミ混合物とそれぞれの光学異性体との間には、生理的活性と毒性において重要な差が生じるようになる。例えば、前記化学式（４）で表わされる化合物の光学異性体は、ＨＩＶに対して同等な効能があるとしても、（−）−光学異性体が他の光学異性体より相当に低い細胞毒性を有しているため、抗ウイルス剤として好ましい化合物と考えられる。したがって、ラセミ混合物から光学異性体を分離することは重要である。
【０００８】
一方、前記化学式（３）で表わされる誘導体は、敗血症治療剤である（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成のための中間体に該当する。具体的には、α−ナフチル酢酸を３，４−ジメトキシフェネチルアミンと縮合させて、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルエチル）（α−ナフチル）アセトアミドを製造して、該化合物をＰＯＣｌ３と反応させて、６，７−ジメトキシ−１−（α−ナフチルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン塩酸塩を製造する。この得られた化合物の（Ｒ，Ｒ）形態の野依（Ｎｏｙｏｒｉ）分子触媒を利用した立体選択的な還元反応を通じて、化学式（３）の化合物を製造することができる。しかし、前記使用した野依分子触媒は大量生産が難しく高価であるため、化学式（３）の化合物を大量に得ることができない。
【０００９】
従来、光学活性がある有機酸（Ｄ）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸を使用して、ラセミ混合物から光学活性異性体を分離させる方法が公知である（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７年，第８（２）巻，２７７−２８１頁）。しかし、前記方法を通じて化学式（３）の化合物を分離した結果、光学異性体の分離効率が高くなかった。
【００１０】
また、前記化学式（４）で表わされる（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン化合物（以下、３ＴＣと表記する）は、ＡＩＤＳ原因性物質であるヒト免疫欠乏性ウイルス（ＨＩＶ）に対して抗ウイルス活性を有する物質として知られている（欧州特許出願公告第０３８２５６２号）。前記化学式（４）で表わされる化合物は、酵素を使用してラセミ混合物から分離することができる。具体的には、化学式（４）の化合物は、ラセミ混合物を当業者に公知の方法によって溶解させることで、それぞれの光学異性体に分離させることができる。特に、化学式（４）の化合物は、キラルＨＰｌＣ、シチジンデアミナーゼなどの適切な酵素を使用する酵素媒介された光学異性体選択性異化作用または、５’−ヌクレオチドを使用する適切な誘導体の選択性酵素分解によって公知のラセミ混合物から得ることができる（国際特許第ＷＯ９１／１７１５９号、韓国特許第１０−０２４４００８号）。しかし、前記酵素を使用して光学異性体を分離する工程は、化合物合成以外に酵素溶液を製造する工程が必要で、酵素の活性維持のために酵素に適合した適正なｐＨと温度を維持させる工程が必要である。また、酵素を使用した分離方法なので大量には扱えない。
【００１１】
前記化学式（３）または（４）で表わされる化合物は、窒素のα位にキラル炭素がある化合物であって、薬効を有する光学異性体の合成に関与する中間体であり、また化合物自体が薬効を有するため、化学式（１）または（２）で表わされる光学異性体混合物から分離効率と光学的純度を高めて、光学異性体を大量に分離することができる方法が必要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、上述したような従来の問題点を解決するため、化学式（１）または（２）で表わされる窒素のα位にキラル炭素を有するラセミ誘導体と光学活性を有するアミノ酸との部分異性体塩を形成して、化学式（３）または（４）で表わされる光学的純粋異性体を分離する方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
前記目的を達成するために、本発明は下記化学式（１）で表わされる窒素のα位にキラル炭素があるラセミ誘導体から、化学式（３）で表わされる光学異性体の分離方法を提供する。また、下記化学式（２）で表わされる窒素のα位にキラル炭素があるラセミ誘導体から、化学式（４）で表わされる光学異性体の分離方法を提供する。
【００１４】
化学式（１）
【化５】
2009525972.tif 000006
【００１５】
化学式（２）
【化６】
2009525972.tif 000007
【００１６】
化学式（３）
【化７】
2009525972.tif 000008
【００１７】
化学式（４）
【化８】
2009525972.tif 000009
【００１８】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、ヒドロキシル基およびＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基からなる群から選択される基を表し、Ｙは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、ヒドロキシル基およびＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基からなる群から選択される一つ以上の置換基によって置換されたフェニル基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、ヒドロキシル基およびＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基からなる群から選択される一つ以上の置換基によって置換されたナフチル基、または置換されていないナフチル基を表し、ｎは１〜３の整数を表す。）
【００１９】
前記の化学式（１）または（３）において、より好ましくは、Ｘ１およびＸ４は水素であり、Ｘ２およびＸ３はメトキシ基であり、Ｙは置換されていないナフチル基またはパラ位がメトキシ基によって置換されたフェニル基であり、ｎは１であるものの中から選択することができる。
【００２０】
具体的には、本発明による窒素のα位にキラル炭素があるラセミ誘導体から光学異性体を分離する方法は、
工程１：プロトン性有機溶媒に、前記化学式（１）または化学式（２）で表わされる窒素のα位にキラル炭素があるラセミ誘導体と、光学活性を有するアミノ酸とを溶解させる工程、
工程２：前記反応液に、非プロトン性有機溶媒を添加して、光学異性体塩に結晶化させる工程、および
工程３：前記結晶化された光学異性体塩から、遊離アミンを得る工程、
を含むことを特徴とする。
【００２１】
＜工程１＞
前記プロトン性有機溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコールまたはこれらの混合物を使用することができ、メタノールを使用することがより好ましい。
【００２２】
また、前記光学活性を有するアミノ酸は、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−２−フェニルグリシン、（Ｓ）−Ｎ−アセチル−２−フェニルグリシン、（Ｓ）−Ｎ−アセチルチロシンまたは（Ｒ）−Ｎ−アセチルチロシン、（Ｓ）−Ｎ−アセチルフェニルアラニンまたは（Ｒ）−Ｎ−アセチルフェニルアラニン、（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−フェニルグリシン、（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−フェニルグリシン、（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃ−プロリン、（Ｄ）−Ｎ−Ｂｏｃ−プロリン、（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ロイシン、（Ｄ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ロイシン、（Ｌ）−Ｎ−アセチル−バリンおよび（Ｄ）−Ｎ−アセチル−バリンからなる群から選択することができる。より好ましくは、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−２−フェニルグリシン、（Ｓ）−Ｎ−アセチル−２−フェニルグリシン、（Ｓ）−Ｎ−アセチルチロシン、（Ｒ）−Ｎ−アセチルチロシン、（Ｓ）−Ｎ−アセチルフェニルアラニン、（Ｒ）−Ｎ−アセチルフェニルアラニン、（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−フェニルグリシンおよび（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−フェニルグリシンからなる群から選択することができる。最も好ましくは、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−２−フェニルグリシン、（Ｓ）−Ｎ−アセチル−２−フェニルグリシンを選択することができる。
【００２３】
前記化学式（１）または（２）で表わされる窒素のα位にキラル炭素があるラセミ誘導体は、公知の方法で合成することができる（韓国登録特許第１１０５０６号、第１４８７５５号、国際特許第ＷＯ９１／１７１５９号）。
【００２４】
本発明で使用される光学活性を有するアミノ酸の使用量は、前記化学式（１）または（２）で表わされる窒素のα位にキラル炭素があるラセミ誘導体１当量に対して、０．５ないし５．０当量を使用することができる。好ましくは、窒素のα位にキラル炭素があるラセミ誘導体１当量に対して１．０当量で使用する。０．５当量未満で使用する場合には、鏡像選択性が低下する問題があり、５．０当量超過で使用する場合には、費用のみを上昇させる問題がある。
【００２５】
＜工程２＞
前記非プロトン性有機溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、エーテル、エチルアセテート、イソブチルアセテートまたはこれらの混合物を使用することができる。好ましくは、アセトンを使用する。
【００２６】
本発明では、工程１でプロトン性有機溶媒に化学式（１）または（２）の化合物と光学活性アミノ酸とを溶解させた後、工程２で非プロトン性有機溶媒を添加して光学異性体塩に結晶化させることで光学的純度値を高めることができる。
【００２７】
具体的には、プロトン性有機溶媒に化学式（１）の化合物と光学活性アミノ酸とを溶解させて、非プロトン性有機溶媒を添加して光学異性体塩に結晶化させた時の光学的純度は、非プロトン性有機溶媒を添加しないで単一溶媒で結晶化させた時の光学的純度よりも非常に高いものであった。
【００２８】
また、プロトン性有機溶媒に化学式（２）の化合物と光学活性を有するアミノ酸とを溶解させて、非プロトン性有機溶媒を添加して光学異性体塩に結晶化させた時の光学的純度は、非プロトン性有機溶媒を添加しないで単一溶媒で結晶化させた時の光学的純度よりも高いものであった。
【００２９】
また、非プロトン性有機溶媒は、前記工程１で添加されたプロトン性有機溶媒に対して非プロトン性有機溶媒を１：１（ｖ／ｖ）ないし１：１０（ｖ／ｖ）の範囲で添加して、好ましくはプロトン性有機溶媒に対して非プロトン性有機溶媒を１：８（ｖ／ｖ）の範囲で添加して、より好ましくは、１：４（ｖ／ｖ）の範囲で添加して使用する。プロトン性有機溶媒に対して非プロトン性有機溶媒を１：１（ｖ／ｖ）未満で添加すると、反応液が飽和状態に近い状態になって結晶化が早く進行することにより、ラセミ形態で得られるようになる。また、プロトン性有機溶媒に対して非プロトン性有機溶媒を１：１０（ｖ／ｖ）を超過して添加すると、非プロトン性有機溶媒の増加でラセミ誘導体の溶解度が減少するので、光学異性体の分離がなされないでラセミ形態で得られるようになる。
【００３０】
また、反応液に非プロトン性有機溶媒を添加して光学異性体塩を結晶化させることは、−３０〜０℃で行なうことが好ましい。
【００３１】
具体的には、プロトン性有機溶媒に化学式（１）の化合物と光学活性を有するアミノ酸とを溶解させて、非プロトン性有機溶媒を添加して−７０〜−３０℃、−３０〜−２０℃、−２０〜０℃および０〜２５℃で光学異性体塩として結晶化させた場合、光学異性体塩の光学的純度は、−３０〜０℃で結晶化させた時の光学異性体塩の光学的純度が高いことが分かった。
【００３２】
また、プロトン性有機溶媒に化学式（２）の化合物と光学活性を有するアミノ酸とを溶解させた後、非プロトン性有機溶媒を添加して、−５０〜−３０℃、−３０〜−２０℃、−２０〜０℃および０〜２５℃で光学異性体塩として結晶化させた場合、光学異性体塩の光学的純度は、−３０〜０℃で結晶化させた時の光学異性体塩の光学的純度が高いことが分かった。
【００３３】
＜工程３＞
前記工程３で前記光学異性体塩は、それぞれの相応する遊離アミンに変換させることができる。具体的には、前記工程２から分離した光学異性体塩を、ジクロメタン、エーテルまたは同種の有機溶媒に溶解させて、塩基を添加して相応する遊離アミンに変換させる。
【００３４】
化学式（２）のラセミ誘導体で本発明を実施した場合、化学式（２）の化合物において、２番目の炭素と５番目の炭素の置換基配列がシス（ｃｉｓ）である化学式（４）の化合物を、高い光学的純度で得ることができる。
【００３５】
本発明による化学式（１）の化合物から化学式（３）の化合物を分離する方法は、従来から公知の有機酸である（Ｄ）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７年，第８（２）巻，２７７−２８１頁）を使用して光学異性体を分離する方法よりも、光学的純度が高いことが分かる。具体的には、表５にみられるように比較例５の光学的純度の値は、実施例７、８および９の結果と比べると非常に低く、特に本発明の有機酸としてフェニル基を有するアミノ酸の場合に、光学的純粋異性体の分離がよくできた。
【００３６】
前記遊離アミンの光学的純度は、９９％ｅｅよりも高い、（ＲまたはＳ）窒素のα位にキラル性を有する誘導体を得るために適用することができる。
【００３７】
光学的純度が、９８％ｅｅ〜９８．９％ｅｅの場合、前記の（１）、（２）および（３）工程を、目的とする純度になるまで、１回以上反復することができる。
【００３８】
本発明によって光学異性体であるテトラヒドロイソキノリン遊離アミンを分離した後、脱メチル化反応を通じてブロム酸塩を得ることができる（韓国登録特許第１０−５１２１８４号）。また、任意に前記の光学的純粋テトラヒドロイソキノリンブロム酸塩を解離して、メタンスルホン酸塩に変換させることができる。
【００３９】
本発明の方法を、次の非制限的な例として記載し、公知の方法で合成した化学式（１）（韓国特許第１４８７５５号）または（２）（国際特許第ＷＯ９１／１７１５９号、韓国特許第１０−０２４４００８号）で表示される誘導体を出発物質に使用して、前記の工程によって実施する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
以下、本発明を実施例によって詳しく説明する。しかし、本発明の範囲が下記実施例によって限定されるものではない。
【００４１】
＜実施例１＞
（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
２０ｌの丸底フラスコにメタノール２．３８ｌを入れて、ラセミ誘導体である６，７−ジメトキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン  ６６２ｇ（１．９９ｍｏｌ）を添加して溶解させた。そして、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−２−フェニルグリシン３８４ｇ（１．９９ｍｏｌ）を加えて溶解させた。前記反応液にアセトン９．５４ｌを加えて、−３０〜−２０℃で４８時間放置後、生成した固体（光学異性体の結晶化した塩）をろ過した。生成した固体をジクロロメタン３．９６ｌに懸濁させて、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１．３２ｌを添加して３０分間撹拌した後、有機層を分離した。有機層に無水硫酸マグネシウム２００ｇを添加して乾燥させて、減圧ろ過した後、減圧濃縮して目的化合物１９８ｇを得た（収率：３０％）。
【００４２】
ＨＰＬＣ純度は、次の方法で測定した。カラム（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８，ＵＧ１００Å，５μｍ，４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ）に試料２０μｌを注入し、移動相には０．２Ｍ酢酸アンモニウム（ｐＨ４．０）緩衝液：メタノール（６／４）にヘプタンスルホン酸塩試薬（ＩＰＣ  Ｂ７）を含む混合液を使用した。前記０．２Ｍ酢酸アンモニウム（ｐＨ４．０）緩衝液は、酢酸アンモニウム１５．４ｇを秤取し、１ｌ容量のフラスコに入れて精製水約９００ｍｌで溶解した後、酢酸を加えてｐＨ４．０に補正した後、精製水で標示線まで満たしたものである。カラム温度は４０℃を維持して、流速は１．５ｍｌ／分を維持した。紫外線吸光光度計により測定波長２８４ｎｍで光学異性体のＨＰＬＣ純度を測定した（ＨＰＬＣ純度：９９％）
【００４３】
光学的純度は、次の方法で測定した。カラム（ＤＩＡＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ，５μｍ，４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ）に試料２０μｌを注入し、移動相にはｎ−ヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミンを４０：１０：０．０５の割合で混合した溶液を使用した。カラム温度は２５℃に維持して、流速は０．５ｍｌ／分に維持した。紫外線吸光光度計により測定波長２５４ｎｍで光学異性体の光学純度を測定した（光学的純度９９．８％ｅｅ）
【００４４】
【化９】
2009525972.tif 000010
【００４５】
＜実施例２、３および４＞
前記実施例１の非プロトン性有機溶媒のアセトンの代りに、メチルエチルケトン（実施例２）、メチルイソブチルケトン（実施例３）、アセトニトリル（実施例４）を使用したことを除き、同一の方法で実施した。
【００４６】
＜実施例５＞
前記実施例１の−３０〜−２０℃の代りに、−２０〜０℃で結晶化させることを除き、同一の方法で実施した。
【００４７】
＜実施例６＞
（Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
２５０ｍｌの丸底フラスコにメタノール２０ｍｌを入れて、ラセミ誘導体である６，７−ジメトキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン６．００ｇ（１７．９９ｍｍｏｌ）を添加して溶解させた。そして、（Ｓ）−Ｎ−アセチル−２−フェニルグリシン３．４８ｇ（１７．９９ｍｍｏｌ）を加えて溶解させた。前記反応液にアセトン８０ｍｌを加えて、−３０〜−２０℃で４８時間放置後、生成した固体（光学異性体の結晶化した塩）をろ過した。生成した固体をジクロロメタン２０ｍｌに懸濁させて、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１５ｍｌを添加して３０分間撹拌した後、有機層を分離した。有機層に無水硫酸マグネシウムを添加して乾燥させて、減圧ろ過した後、減圧濃縮して目的化合物１．８０ｇを得た（収率：３０％）。ＨＰＬＣ純度と光学純度は、前記実施例１と同じ方法で測定して、ＨＰＬＣ純度は９９％以上、光学的純度は９９．４％ｅｅと測定された。
【００４８】
【化１０】
2009525972.tif 000011
【００４９】
＜実施例７、８および９＞
前記実施例１の（Ｒ）−Ｎ−アセチル−２−フェニルグリシンの代りに、（Ｒ）−Ｎ−アセチルチロシン（実施例７）、（Ｒ）−Ｎ−アセチルフェニルアラニン（実施例８）、（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−フェニルグリシン（実施例９）を使用したことを除き、同一の方法で実施した。
【００５０】
＜実施例１０＞
（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（パラ−メトキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
２５０ｍｌの丸底フラスコにメタノール１６ｍｌを入れて、ラセミ誘導体である６，７−ジメトキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン５．００ｇ（１５．９５ｍｍｏｌ）を添加して溶解させた。そして、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−２−フェニルグリシン３．０８ｇ（１５．９５ｍｍｏｌ）を加えて溶解させた。前記反応液に、アセトン６４ｍｌを加えて−３０〜−２０℃で２４時間放置した後、生成した固体（光学異性体の結晶化した塩）をろ過した。生成した固体をジクロロメタン２０ｍｌに懸濁させて２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１５ｍｌを添加して３０分間撹拌した後、有機層を分離した。有機層に無水硫酸マグネシウムを添加して乾燥させて、減圧ろ過した後、減圧濃縮して目的化合物１．５０ｇを得た（収率：３０％）。ＨＰＬＣ純度と光学純度は、前記実施例１と同じ方法で測定して、ＨＰＬＣ純度は９９％、光学的純度は９８％ｅｅと測定された。前記過程を反復遂行した結果、光学的純度が９９．６％ｅｅである目的化合物１．３ｇを得た。
【００５１】
【化１１】
2009525972.tif 000012
【００５２】
＜実施例１１＞
（Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−（パラ−メトキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
前記実施例１０の（Ｒ）−Ｎ−アセチル−２−フェニルグリシン３．０８ｇ（１５．９５ｍｍｏｌ）の代りに、（Ｓ）−Ｎ−アセチル−２−フェニルグリシン３．０８ｇ（１５．９５ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、同一の方法で実施した。その結果、目的化合物１．６０ｇを得た（収率：３２％）。ＨＰＬＣ純度と光学純度は、前記実施例１と同じ方法で測定して、ＨＰＬＣ純度は９９％、光学的純度は９９％ｅｅと測定された。
【００５３】
【化１２】
2009525972.tif 000013
【００５４】
＜実施例１２＞
（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
２５０ｍｌの丸底フラスコにメタノール２０ｍｌを入れて、６，７−ジメトキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン６．００ｇ（１７．９９ｍｍｏｌ）を添加して溶解させた。そして、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−２−フェニルグリシン３．４８ｇ（１７．９９ｍｍｏｌ）を加えて溶解させた。前記反応液にアセトン８０ｍｌを加えて−３０〜−２０℃で２４時間放置後、生成した固体（光学異性体の結晶化した塩）をろ過した。生成した固体をジクロロメタン３．９６ｌに懸濁させて、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１．３２ｌを添加して３０分間撹拌した後、有機層を分離した。有機層に無水硫酸マグネシウムを添加して乾燥させて、減圧ろ過した後、減圧濃縮して目的化合物１．８０ｇを得た（収率：３０％）。ＨＰＬＣ純度と光学純度は、前記実施例１と同じ方法で測定して、ＨＰＬＣ純度は９９％以上、光学的純度は９９．６％ｅｅと測定された。
【００５５】
【化１３】
2009525972.tif 000014
【００５６】
＜実施例１３＞
（Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
前記実施例１２の（Ｒ）−Ｎ−アセチル−２−フェニルグリシン３．４８ｇ（１７．９９ｍｍｏｌ）の代りに、（Ｓ）−Ｎ−アセチル−２−フェニルグリシン３．４８ｇ（１７．９９ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、同一の方法で実施した。その結果、目的化合物１．８０ｇを得た（収率：３０％）。ＨＰＬＣ純度と光学純度は、前記実施例１と同じ方法で測定して、ＨＰＬＣ純度は９９％以上、光学的純度は９９．８％ｅｅと測定された。
【００５７】
【化１４】
2009525972.tif 000015
【００５８】
＜実施例１４＞
（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンブロム酸塩
（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１９８ｇ（０．５９ｍｏｌ）を、２０ｌの丸底フラスコに入れてクロロホルム８ｌに溶解した後、ボロントリブロマイドメチルスルファイド４６４ｇ（１．４８ｍｏｌ）を徐々に加えた。３６時間還流撹拌後、常温に冷却した後、メタノール４．８０ｌを徐々に加えて１時間撹拌して溶媒を減圧濃縮して除去した。ここで生じた固体をイソプロピルアセテート１．２０ｌに懸濁させた後、３時間室温で撹拌して減圧ろ過した。得られた固体を常温で真空乾燥して、目的化合物１９５ｇを得た（収率：８５％）。ＨＰＬＣ純度は前記実施例１と同じ方法で測定して、ＨＰＬＣ純度９９％以上と測定された。
【００５９】
【化１５】
2009525972.tif 000016
【００６０】
＜実施例１５＞
（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンメタンスルホン酸塩
（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンブロム酸塩１９５ｇ（０．５０ｍｏｌ）を、ジクロロメタン／メタノール（３／１，ｖ／ｖ）８ｌに溶解した後、５％重炭酸ナトリウム溶液６ｌを加えて２０分間撹拌して有機層を分離した。ここで、水層のｐＨが８程度になるように調整して、水層をジクロロメタン２ｌずつ３回再抽出した。集められた有機層に飽和重炭酸ナトリウム溶液６ｌを加えて、２０分間撹拌して有機層を分離した後、無水硫酸マグネシウム２００ｇを加えて乾燥して減圧ろ過した後、減圧下で溶媒を濃縮して除去した。濃縮させた固体をジクロロメタン／メタノール＝１／４、０．５０ｌに溶解して、ジクロロメタン溶媒だけを減圧濃縮して除去した後、メタンスルホン酸１１４ｇ（１．１９ｍｏｌ）を加えて撹拌した。固体が析出した時、ジエチルエーテル１．６０ｌを注いで固体をすべて析出させて、１２時間撹拌した。これを０℃で２時間撹拌した後、減圧ろ過した。得られた固体を常温で２４時間減圧乾燥した後、オーブン減圧乾燥器で内部温度を７０℃に調節して４日間乾燥して、目的化合物２００ｇを得た（収率：９９％）。ＨＰＬＣ純度は前記実施例１と同じ方法で測定して、ＨＰＬＣ純度９９％以上と測定された。光学的純度は次のような方法で測定した。カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃｈｉｒｅｘ（Ｓ）−ＬＥＵ  ａｎｄ（Ｒ）−ＬＥＵ（ＵＧ  １００Å，５μｍ，４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ）に試料２０μｌを注入し、移動相上にはｎ−ヘキサン：エチルアルコール＝４：１（ＩＰＣ  Ｂ７を含む混合液）を使用した。カラム温度は２５℃に維持して、流速は０．９ｍｌ／分に維持した。紫外線吸光光度計により測定波長２５４ｎｍで光学異性体の光学純度を測定した（光学的純度１００％ｅｅ）。
【００６１】
【化１６】
2009525972.tif 000017
【００６２】
＜実施例１６＞
（２Ｒ）−シス−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン
２５０ｍｌの丸底フラスコにメタノール２０ｍｌを入れて、ラセミ誘導体であるシス−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン５．００ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）を添加して溶解させた。そして、（Ｓ）−Ｎ−アセチル−２−フェニルグリシン４．２１ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）を加えて溶解させた。前記反応液にアセトン８０ｍｌを加えて−３０〜−２０℃で４８時間放置後、生成した固体（光学異性体の結晶化した塩）をろ過した。生成した固体をジクロロメタン３．９６ｌに懸濁させて２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１．３２ｌを添加して３０分間撹拌した後、有機層を分離した。有機層に無水硫酸マグネシウムを添加して乾燥させて、減圧ろ過した後、減圧濃縮して目的化合物１．６０ｇを得た（収率：３２％）。
【００６３】
ＨＰＬＣ純度は、次のような方法で測定した。カラム（Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ  ＯＤＳ−２（５μｍ，４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ）に試料２０μｌを注入し、移動相にはアンモニウムジヒドロジェンホスファート（５０ｍＭ）＋５％アセトニトリルを使用した。カラム温度は２５℃を維持して、流速は１．５ｍｌ／分を維持した。紫外線吸光光度計により測定波長２７０ｎｍで光学異性体のＨＰＬＣ純度を測定した（ＨＰＬＣ純度：９９％以上）。
【００６４】
光学的純度は次のような方法で測定した。カラム（Ｃｙｃｌｏｂｏｎｄ  Ｉ  Ａｃｅｔｙｌ（４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ）に試料２０μｌを注入し、移動相には０．２％トリエチルアンモニウムアセテート（ｐＨ７．２）を使用した。カラム温度は２５℃に維持して、流速は１．０ｍｌ／分に維持した。紫外線吸光光度計により測定波長２７０ｎｍで光学異性体の光学純度を測定した（光学的純度９９．８％ｅｅ）。
【００６５】
【化１７】
2009525972.tif 000018
【００６６】
＜実施例１７、１８および１９＞
前記実施例１６の（Ｓ）−Ｎ−アセチル−２−フェニルグリシンの代りに、（Ｓ）−Ｎ−アセチルチロシン（実施例１７）、（Ｓ）−Ｎ−アセチルフェニルアラニン（実施例１８）または（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−フェニルグリシン（実施例１９）を使用したことを除き、同一の方法で実施した。光学的純度は、前記実施例１６と同じ方法で測定した。
【００６７】
＜実施例２０＞
前記実施例１６の−３０〜−２０℃の代りに、−２０〜０℃で結晶化させることを除き、同一の方法で実施した。光学的純度は、前記実施例１６と同じ方法で測定した。
【００６８】
＜実施例２１＞
（２Ｓ）−シス−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン
２５０ｍｌの丸底フラスコにメタノール２０ｍｌを入れて、ラセミ誘導体であるシス−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン５．５０ｇ（２３．９９ｍｍｏｌ）を添加して溶解させた。そして、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−２−フェニルグリシン４．６３ｇ（２３．９９ｍｍｏｌ）を加えて溶解させた。前記反応液にアセトン８０ｍｌを加えて−３０〜−２０℃で４８時間放置後、生成した固体（光学異性体の結晶化した塩）をろ過した。生成した固体をジクロロメタン３．９６ｌに懸濁させて、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１．３２ｌを添加して３０分間撹拌した後、有機層を分離した。有機層に無水硫酸マグネシウムを添加して乾燥させて、減圧ろ過した後、減圧濃縮して目的化合物１．４０ｇを得た（収率：２５％）。ＨＰＬＣ純度と光学的純度は、前記実施例１６と同じ方法で測定して、ＨＰＬＣ純度は９９％以上、光学的純度は９９．２％ｅｅと測定された。
【００６９】
【化１８】
2009525972.tif 000019
【００７０】
＜比較例１＞
前記実施例１の非プロトン性有機溶媒アセトンを使用しないことを除き、同一の方法で実施した。
【００７１】
＜比較例２＞
前記実施例１のプロトン性有機溶媒メタノールの代りに、エタノールを使用して非プロトン性有機溶媒を使用しないことを除き、同一の方法で実施した。
【００７２】
＜比較例３＞
前記実施例１の−３０〜−２０℃の代りに、０〜２５℃で結晶化させることを除き、同一の方法で実施した。
【００７３】
＜比較例４＞
前記実施例１の−３０〜−２０℃の代りに、−７０〜−３０℃で結晶化させることを除き、同一の方法で実施した。
【００７４】
＜比較例５＞
前記実施例１の（Ｒ）−Ｎ−アセチル−２−フェニルグリシンの代りに、（Ｄ）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸を使用したことを除き、同一の方法で実施した。
【００７５】
＜比較例６＞
前記実施例１６の非プロトン性有機溶媒のアセトンを使用しないことを除き、同一の方法で実施した。
【００７６】
＜比較例７＞
前記実施例１６のプロトン性有機溶媒のメタノールの代りに、エタノールを使用して非プロトン性有機溶媒を使用しないことを除き、同一の方法で実施した。
【００７７】
＜比較例８＞
前記実施例１６の（Ｓ）−Ｎ−アセチル−２−フェニルグリシンの代りに、（Ｌ）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸を使用したことを除き、同一の方法で実施した。
【００７８】
＜比較例９＞
前記実施例１６の−３０〜−２０℃の代りに、０〜２５℃で結晶化させることを除き、同一の方法で実施した。
【００７９】
＜比較例１０＞
前記実施例１６の−３０〜−２０℃の代りに、−５０〜−３０℃で結晶化させることを除き、同一の方法で実施した。
【００８０】
＜実験例１：光学異性体の分離において非プロトン性有機溶媒が及ぼす影響＞
化学式（１）のラセミ誘導体から化学式（３）の化合物を分離する過程で、非プロトン性有機溶媒使用の有無が光学的純度に及ぼす影響を詳しく調べた。前記実施例１、２、３および４と比較例１および２は、プロトン性有機溶媒と非プロトン性有機溶媒を除き同一条件で実施された。それぞれの光学的純度を下記表１に記載した。
【００８１】
【表１】
2009525972.tif 000020
【００８２】
前記表１にみられるように、光学異性体塩に結晶化する工程で非プロトン性有機溶媒を使用した場合は、非プロトン性有機溶媒を使用しない場合（比較例１と２）より光学的純度が非常に高いことが分かる。
【００８３】
また、化学式（２）のラセミ誘導体から化学式（４）の化合物を分離する過程で、非プロトン性有機溶媒使用有無が光学的純度に及ぼす影響を詳しく調べた。前記実施例１６と比較例６および７は、プロトン性有機溶媒と非プロトン性有機溶媒を除き同一条件で実施された。それぞれの光学的純度を下記表２に記載した。
【００８４】
【表２】
2009525972.tif 000021
【００８５】
前記表２にみられるように、光学異性体塩に結晶化する工程で、非プロトン性有機溶媒を使用した場合（実施例１６）は、非プロトン性有機溶媒を使用していない場合（比較例６と７）より、光学的純度が非常に高いことが分かる。
【００８６】
＜実験例２：光学異性体の分離において結晶化させる温度が及ぼす影響＞
化学式（１）のラセミ誘導体から化学式（３）の化合物を分離する過程で、光学異性体塩に結晶化させる温度が光学的純度に及ぼす影響を詳しく調べた。前記実施例５および６と比較例３および４は、光学異性体塩に結晶化させる温度を除き同一条件で実施された。それぞれの光学的純度を下記表３に記載した。
【００８７】
【表３】
2009525972.tif 000022
【００８８】
前記表３でにみられるように、光学異性体塩に結晶化する工程で、結晶化温度が−３０〜０℃の場合（実施例５と６）が、−７０〜−３０℃と０〜２５℃の場合（比較例３と４）よりも、光学的純度が非常に高いことが分かる。
【００８９】
また、化学式（２）のラセミ誘導体から化学式（４）の化合物を分離する過程で、光学異性体塩に結晶化させる温度が光学的純度に及ぼす影響を詳しく調べた。前記実施例１６および２０と比較例９および１０は、光学異性体塩に結晶化させる温度を除き同一条件で実施された。それぞれの光学的純度を下記表４に記載した。
【００９０】
【表４】
2009525972.tif 000023
【００９１】
前記表４にみられるように、光学異性体塩に結晶化する工程で、結晶化温度が−３０〜０℃の場合（実施例１６と２０）が、−５０〜−３０℃と０〜２５℃（比較例９と１０）の場合よりも、光学的純度が非常に高いことが分かる。
【００９２】
＜実験例３：光学異性体の分離において光学活性アミノ酸が及ぼす影響＞
化学式（１）のラセミ誘導体から化学式（３）の化合物を分離する過程で、光学活性アミノ酸が光学的純度に及ぼす影響を詳しく調べた。前記実施例７、８および９と比較例５は、光学分離時に使用する有機酸（アミノ酸）を除き同一条件で実施された。それぞれの光学的純度を下記表５に記載した。
【００９３】
【表５】
2009525972.tif 000024
【００９４】
前記表５にみられるように、本願発明による光学活性アミノ酸で分離する場合（実施例７、８および９）が、従来の（Ｄ）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸を使用した場合（比較例５）に比べて、光学的純度が非常に高くなることが分かる。
【００９５】
また、化学式（２）のラセミ誘導体から化学式（４）の化合物を分離する過程で、光学活性アミノ酸が光学的純度に及ぼす影響を詳しく調べた。前記実施例１７、１８および１９と比較例８は、光学分離時に使用する有機酸（アミノ酸）を除き同一条件で実施された。それぞれの光学的純度を下記表６に記載した。
【００９６】
【表６】
2009525972.tif 000025
【００９７】
前記表６にみられるように、本願発明による光学活性アミノ酸で分離する場合（実施例１７、１８および１９）には、従来の（Ｌ）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸を使用した場合（比較例８）に比べて、光学的純度が非常に高くなることが分かる。
【産業上の利用可能性】
【００９８】
本発明は、触媒を使用した化学反応や酵素を使用した方法ではなく、ラセミ誘導体と光学活性アミノ酸との塩を形成させることによって光学異性体を分離する方法を提供するもので、その分離方法が簡単でかつ光学純度も非常に向上させたものである。また、高価な触媒を使用したり、酵素の活性のために反応条件を調節する必要なしに光学異性体を分離することができるため、光学異性体の大量生産を可能にする。
【国際調査報告】
2009525972.tif 000028
2009525972.tif 000029
2009525972.tif 000030