(57)【要約】  工業的な生産、研究、または開発を行う方法。該方法は、コンピュータによって実行される、化学種の各々に対して少なくとも１つの概念的セグメントを決定することにより、少なくとも２つの化学種の混合物の少なくとも１つの物理的特性をモデル化するステップを有する。化学種の各々に対して少なくとも１つの概念的セグメントを決定する該ステップは、各概念的セグメントの同一性および等価な数を定義することを含んでいる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
工業的な生産、研究、または開発を行う方法であって、各概念的セグメントの同一性および等価な数を定義することを含む、化学種の各々に対する少なくとも１つの概念的セグメントを決定することにより、少なくとも２つの化学種の混合物の少なくとも１つの物理的特性をモデル化するステップを有する方法。
【請求項２】
（ａ）決定された概念的セグメントを用いて混合物の少なくとも１つの物理的特性を算出するステップと、
（ｂ）算出された物理的特性の解析を提供するステップと、
をさらに含み、
該解析は混合物の少なくとも１つの物理的特性のモデルを形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記混合物は２つ以上の相を含み、少なくとも１つの化学種の少なくとも一部分は液相にある、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記混合物は、気相、固相、および液相の任意の数と組み合わせとを含んでいる、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記混合物は、少なくとも１つの液相と少なくとも１つの固相とを含んでいる、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記混合物は第１の液相、第２の液相、および第１の化学種を含み、前記第１の化学種の少なくとも一部分が、前記第１の液相および第２の液相の両方に溶解される、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記算出された物理的特性は、前記混合物の少なくとも１つの相における化学種の少なくとも１つの溶解度を含んでいる、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記同一性を定義することは、疎水性セグメント、親水性セグメント、または極性セグメントの１つとして、各概念的セグメントを特定することを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記混合物は、固相と液相と第１の化学種とを含み、該第１の化学種の少なくとも一部分が固相にあり、少なくとも１つの物理的特性を算出する前記ステップは次式を計算することを含み、
【数１】
2009510619.tif 000077
ここで、Ｔは混合物の温度、Ｔmは固相化合物の融解温度、ＴはＴmより低いかまたは等しく、ｘISATは飽和の液相に溶解された前記第１の化学種のモル分率、ΔfusＳは前記第１の化学種の溶解エントロピー、γISATは飽和時の液相中の前記第１の化学種の活量係数、およびＲは気体定数である、
請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも１つの物理的特性を算出する前記ステップはγIを決定することをさらに含み、ここで、
ｌｎγI＝ｌｎγIC＋ｌｎγIR
γIは混合物の成分の活量係数、γICは混合物の成分の活量係数に対する組み合わせ寄与率、およびγIRは成分の活量係数に対する残余の寄与率である、
請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも１つの物理的特性を算出する前記ステップは次式を算出することをさらに含み、
【数２】
2009510619.tif 000078
ここで、
【数３】
2009510619.tif 000079
ｉ、ｊ、ｋ、ｍ、およびｍ’はセグメント種、ＩおよびＪは成分、ｘjはセグメント種ｊのセグメントモル分率、ｘJは成分Ｊのモル分率、ｒm、Iは成分Ｉに含まれるセグメント種ｍの数、γmlcはセグメント種ｍの活量係数、およびγmlc、Iは成分Ｉにのみ含まれるセグメント種ｍの活量係数；Ｇおよびτは、作為の要因パラメータαによって互いに関連付けられる局所的な２成分の量；およびＧ＝ｅｘｐ（−ατ）である、
請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
少なくとも２つの化学種は少なくとも１つの電解質を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
（ａ）決定された概念的電解質セグメントを用いて混合物の少なくとも１つの物理的特性を算出するステップと、
（ｂ）算出された物理的特性の解析を提供するステップと、
をさらに含み、
該解析は混合物の少なくとも１つの物理的特性のモデルを形成する、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記電解質は、製薬化合物、非重合体化合物、ポリマー、オリゴマー、無機化合物、および有機化合物のいずれか１つである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記電解質は対称または非対称である請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記電解質は一価または多価である請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記電解質は２つ以上のイオン種を含んでいる請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記概念的電解質セグメントは陽イオンセグメントと陰イオンセグメントとを含み、両セグメントはいずれも単一電荷である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
少なくとも１つの物理的特性を算出する前記ステップは、電解質から導き出したイオン種の活量係数を計算することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記解析の算出された物理的性質は、電解質の活量係数、蒸気圧、溶解度、沸点、凝固点、オクタノール／水分配係数、および親油性の少なくとも１つを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
電解質の溶解度を算出する前記ステップは、次式を計算することを含み、
【数４】
2009510619.tif 000080
ここで、
Ｋspは電解質の溶解度積定数、
Ｔは混合物の温度、
【数５】
2009510619.tif 000081
は、電解質の飽和点で電解質から導き出した陽イオンのモル分率、
【数６】
2009510619.tif 000082
は電解質の飽和点で電解質から導き出した陰イオンのモル分率、
【数７】
2009510619.tif 000083
は、電解質の飽和点で電解質から導き出した中性分子のモル分率、
【数８】
2009510619.tif 000084
は飽和濃度で電解質から導き出した陽イオンの活量係数、
【数９】
2009510619.tif 000085
は、飽和濃度で電解質から導き出した陰イオンの活量係数、
【数１０】
2009510619.tif 000086
は、飽和濃度で電解質から導き出した中性分子の活量係数、
Ｃは陽イオン、Ａは陰イオン、Ｍは溶媒分子または溶質分子、Ｔは混合物の温度、γ*は溶液中の種の非対称の活量係数、ＳＡＴは飽和濃度、νCは陽イオンの化学量論係数、νAは陰イオンの化学量論係数、およびνMは中性分子化学量論係数である、
請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記溶媒は水であり、少なくとも１つの物理的特性を算出する前記ステップは次式を計算することを含み、
ｌｎγI*＝ｌｎγI*lc＋ｌｎγI*PDH＋ｌｎγI*FH
ここで、
Ｉはイオン種、
ｌｎγI*はＩの活量係数の対数、
ｌｎγI*lcはＩの局所組成項、
ｌｎγI*PDHはＩのＰｉｔｚｅｒ−Ｄｅｂｙｅ−Ｈuｃｋｅｌ項、および
ｌｎγI*FHはＩのＦｌｏｒｙ−Ｈｕｇｇｉｎｓ項である、
請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記１つまたは２以上の溶媒は混合溶媒溶液を含み、少なくとも１つの物理的特性を算出する前記ステップは次式を計算することを含み、
ｌｎγI*＝ｌｎγI*lc＋ｌｎγI*PDH＋ｌｎγI*FH＋ΔｌｎγIBorn
ここで、
Ｉはイオン種、
ｌｎγI*はＩの活量係数の対数、
ｌｎγI*lcはＩの局所的な相互作用寄与率、
ｌｎγI*PDHはＩのＰｉｔｚｅｒ−Ｄｅｂｙｅ−Ｈuｃｋｅｌ項、
ｌｎγI*FHはＩのＦｌｏｒｙ−Ｈｕｇｇｉｎｓ項、および
ΔｌｎγIBornはＩのＢｏｒｎ項である、
請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記混合物が単一の電解質を含んでいる場合、セグメント数を定義するステップは次式を計算することを含み、
ｒc、C＝ｒe、CAＺC、およびｒa、A＝ｒe、CAＺA
ここで、
ｒeは電解質のセグメント数、ｒcは陽イオンのセグメント数、ｒaは陰イオンのセグメント数であって、ｒcおよびｒaは電気的中性を満足し、
ＣＡは電解質であって、Ｃは陽イオン、およびＡは陰イオンであり、および
ＺCは陽イオンＣの電荷数およびＺAは陰イオンＡの電荷数であり、
前記混合物が複数の電解質を含んでいる場合、セグメント数を定義する前記ステップは次式を計算することを含み、
【数１１】
2009510619.tif 000087
ここで、
ｒeは電解質のセグメント数、ｒcは陽イオンのセグメント数、ｒaは陰イオンのセグメント数であって、ｒcおよびｒaは電気的中性を満足し、
ＣＡは電解質であって、Ｃは陽イオン、およびＡは陰イオンであり、
Ｃ’Ａ’は他の電解質であって、Ｃ’陽イオンおよびＡ’は陰イオンであり、
ＺCはＣの電荷数およびＺAはＡの電荷数であり、
ＺC'はＣ’の電荷数およびＺA'はＡ’の電荷数であり、
ｘAはＡのモル分率、およびｘCはＣのモル分率であり、および
ｘA'はＡ’のモル分率およびｘC'はＣ’のモル分率である、
請求項１３に記載の方法。
【請求項２５】
製薬活動を管理する方法であって、各概念的セグメントの同一性および等価な数を定義することを含む、化学種の各々に対する少なくとも１つの概念的セグメントを決定することにより、少なくとも２つの化学種の混合物の少なくとも１つの物理的特性をモデル化するステップを有する方法。
【請求項２６】
前記製薬活動は薬の発見、開発、または生産を含む請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記製薬活動は、医薬品設計、薬品合成、薬品評価、薬品スクリーニングおよび分析、臨床評価、および薬品精製の少なくとも１つをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記製薬活動は、混合物内の化学的相互作用に関する研究を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記研究は、薬物動態学、薬力学、溶媒スクリーニング、配合剤療法、薬物毒性、医薬品原薬の工程設計、クロマトグラフィー、製剤、および薬品合成の１つまたは２以上を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記薬品合成は、蒸留、スクリーニング、結晶化、濾過、洗浄、および乾燥を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記混合物は少なくとも１つの液相を含む請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
前記混合物は、気相、固相、および液相の任意の数と組み合わせとを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記混合物は、少なくとも１つの液相と少なくとも１つの固相とを含んでいる、請求項２５に記載の方法。
【請求項３４】
前記混合物は、少なくとも１つの液体溶媒と少なくとも１つの製薬成分とを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記混合物は２つ以上の相を含み、少なくとも１つの製薬成分の少なくとも一部分は液相にある、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
少なくとも２つの化学種の１つは製薬成分である請求項２５に記載の方法。
【請求項３７】
前記製薬成分は医薬品原薬である請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記液相は非晶相である請求項２５に記載の方法。
【請求項３９】
前記非晶相にある１つまたは２以上の種の少なくとも１つは医薬品原薬である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
溶質リッチ相と溶媒リッチ相間の相平衡を計算することによって非晶相溶解度を推定するステップをさらに含む請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
（ａ）決定された概念的セグメントを用いて混合物の少なくとも１つの物理的特性を算出するステップと、
（ｂ）算出された物理的特性の解析を提供するステップと、
をさらに含み、
該解析は混合物の少なくとも１つの物理的特性のモデルを形成する、
請求項２５に記載の方法。
【請求項４２】
同一性を定義することは、疎水性セグメント、親水性セグメント、または極性セグメントの１つとして、各概念的セグメントを特定することを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記混合物は、固相と液相と第１の化学種とを含み、前記第１の化学種の少なくとも一部分が固相にあり、少なくとも１つの物理的特性を算出する前記ステップは、次式を計算することを含み、
【数１２】
2009510619.tif 000088
ここで、Ｔは混合物の温度、Ｔmは固相化合物の融解温度、ＴはＴmより低いかまたは等しく、ｘISATは飽和の液相に溶解された前記第１の化学種のモル分率、ΔfusＳは前記第１の化学種の溶解エントロピー、γISATは飽和時の液相中の前記第１の化学種の活量係数、およびＲは気体定数である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
少なくとも１つの物理的特性を算出する前記ステップはγIを決定することをさらに含み、ここで、
ｌｎγI＝ｌｎγIC＋ｌｎγIR
γIは混合物の成分の活量係数、γICは混合物の成分の活量係数に対する組み合わせ寄与率、およびγIRは成分の活量係数に対する残余の寄与率である、
請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
少なくとも１つの物理的特性を算出する前記ステップは次式を算出することをさらに含み、
【数１３】
2009510619.tif 000089
ここで、
【数１４】
2009510619.tif 000090
ｉ、ｊ、ｋ、ｍ、およびｍ’はセグメント種；ＩおよびＪは成分；ｘjはセグメント種ｊのセグメントモル分率；ｘJは成分Ｊのモル分率；ｒm、Iは成分Ｉに含まれるセグメント種ｍの数、γmlcはセグメント種ｍの活量係数、およびγmlc、Iは成分Ｉにのみ含まれるセグメント種ｍの活量係数；Ｇおよびτは、作為の要因パラメータαによって互いに関連付けられる局所的な２成分の量；およびＧ＝ｅｘｐ（−ατ）である、
請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
少なくとも２つの化学種は少なくとも１つの電解質を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項４７】
（ａ）決定された概念的電解質セグメントを用いて混合物の少なくとも１つの物理的特性を算出するステップと、
（ｂ）算出された物理的特性の解析を提供するステップと、
をさらに含み、
該解析は混合物の少なくとも１つの物理的特性のモデルを形成する、
請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記電解質は、製薬化合物、非重合体化合物、ポリマー、オリゴマー、無機化合物、および有機化合物のいずれか１つである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記電解質は対称または非対称である請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記電解質は一価または多価である請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記電解質は２つ以上のイオン種を含んでいる請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
前記概念的電解質セグメントは陽イオンセグメントと陰イオンセグメントとを含み、両セグメントはいずれも単一電荷である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５３】
少なくとも１つの物理的特性を算出する前記ステップは、電解質から導き出したイオン種の活量係数を計算することを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５４】
前記解析の算出された物理的特性は、電解質の活量係数、蒸気圧、溶解度、沸点、凝固点、オクタノール／水分配係数、および親油性の少なくとも１つを含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
電解質の溶解度を算出する前記ステップは、次式を計算することを含み、
【数１５】
2009510619.tif 000091
ここで、
Ｋspは電解質の溶解度積定数、
Ｔは混合物の温度、
【数１６】
2009510619.tif 000092
は、電解質の飽和点で電解質から導き出した陽イオンのモル分率、
【数１７】
2009510619.tif 000093
は電解質の飽和点で電解質から導き出した陰イオンのモル分率、
【数１８】
2009510619.tif 000094
は電解質の飽和点で電解質から導き出した中性分子のモル分率、
【数１９】
2009510619.tif 000095
は飽和濃度で電解質から導き出した陽イオンの活量係数、
【数２０】
2009510619.tif 000096
は飽和濃度で電解質から導き出した陰イオンの活量係数、
【数２１】
2009510619.tif 000097
は飽和濃度で電解質から導き出した中性分子の活量係数、
Ｃは陽イオン、Ａは陰イオン、Ｍは溶媒分子または溶質分子、Ｔは混合物の温度、γ*は溶液中の種の非対称の活量係数、ＳＡＴは飽和濃度、νCは陽イオンの化学量論係数、νAは陰イオンの化学量論係数、およびνMは中性分子化学量論係数である、
請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記溶媒は水であり、少なくとも１つの物理的特性を算出する前記ステップは次式を計算することを含み、
ｌｎγI*＝ｌｎγI*lc＋ｌｎγI*PDH＋ｌｎγI*FH
ここで、
Ｉはイオン種、
ｌｎγI*はＩの活量係数の対数、
ｌｎγI*lcはＩの局所組成項、
ｌｎγI*PDHはＩのＰｉｔｚｅｒ−Ｄｅｂｙｅ−Ｈuｃｋｅｌ項、および
ｌｎγI*FHはＩのＦｌｏｒｙ−Ｈｕｇｇｉｎｓ項である、
請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
前記１つまたは２以上の溶媒は混合溶媒溶液を含み、少なくとも１つの物理的特性を算出する前記ステップは次式を計算することを含み、
ｌｎγI*＝ｌｎγI*lc＋ｌｎγI*PDH＋ｌｎγI*FH＋ΔｌｎγIBorn
ここで、
Ｉはイオン種、
ｌｎγI*はＩの活量係数の対数、
ｌｎγI*lcはＩの局所的な相互作用寄与率、
ｌｎγI*PDHはＩのＰｉｔｚｅｒ−Ｄｅｂｙｅ−Ｈuｃｋｅｌ項、
ｌｎγI*FHはＩのＦｌｏｒｙ−Ｈｕｇｇｉｎｓ項、および
ΔｌｎγIBornはＩのＢｏｒｎ項である、
請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
前記混合物が単一の電解質を含んでいる場合、セグメント数を定義するステップは次式を計算することを含み、
ｒc、C＝ｒe、CAＺC、およびｒa、A＝ｒe、CAＺA
ここで、
ｒeは電解質のセグメント数、ｒcは陽イオンのセグメント数、ｒaは陰イオンのセグメント数であって、ｒcおよびｒaは電気的中性を満足し、
ＣＡは電解質であって、Ｃは陽イオン、およびＡは陰イオンであり、および
ＺCは陽イオンＣの電荷数およびＺAは陰イオンＡの電荷数であり、
前記混合物が複数の電解質を含んでいる場合、セグメント数を定義する前記ステップは次式を計算することを含み、
【数２２】
2009510619.tif 000098
ここで、
ｒeは電解質のセグメント数、ｒcは陽イオンのセグメント数、ｒaは陰イオンのセグメント数であって、ｒcおよびｒaは電気的中性を満足し、
ＣＡは電解質であって、Ｃは陽イオン、およびＡは陰イオンであり、
Ｃ’Ａ’は他の電解質であって、Ｃ’陽イオンおよびＡ’は陰イオンであり、
ＺCは陽イオンＣの電荷数およびＺAは陰イオンＡの電荷数であり、
ＺC'はＣ’の電荷数およびＺA'はＡ’の電荷数であり、
ｘAはＡのモル分率およびｘCはＣのモル分率であり、および
ｘA'はＡ’のモル分率およびｘC'はＣ’のモル分率である、
請求項４７に記載の方法。
【請求項５９】
混合物から１つまたは２以上の化学種を分離する方法であって、該方法は、各概念的セグメントの同一性および等価な数を定義することを含む、化学種の各々に対する少なくとも１つの概念的セグメントを決定することにより、１つまたは２以上の溶媒中の化学種間の化学的相互作用をモデル化するステップを有する方法。
【請求項６０】
混合物から１つまたは２以上の種を分離することはクロマトグラフィーを用いることである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記クロマトグラフィーは、毛管作用クロマトグラフィー、ペーパークロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、高速蛋白質液体クロマトグラフィー、高性能液体クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、気−液クロマトグラフィー、およびカウンターカレントクロマトグラフィーを含んでいる、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記クロマトグラフィーは高性能液体クロマトグラフィーである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記混合物は少なくとも１つの液相を含む請求項５９に記載の方法。
【請求項６４】
前記少なくとも１つの化学種は医薬品原薬である請求項５９に記載の方法。
【請求項６５】
（ａ）決定された概念的セグメントを用いて混合物の少なくとも１つの物理的特性を算出するステップと、
（ｂ）算出された物理的特性の解析を提供するステップと、
をさらに含み、
該解析は混合物の少なくとも１つの物理的特性のモデルを形成する、
請求項５９に記載の方法。
【請求項６６】
同一性を定義することは、疎水性セグメント、親水性セグメント、または極性セグメントの１つとして、各概念的セグメントを特定することを含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
少なくとも１つの物理的特性を算出する前記ステップはγIを決定することをさらに含み、ここで、
ｌｎγI＝ｌｎγIC＋ｌｎγIR
γIは混合物の成分の活量係数、γICは混合物の成分の活量係数に対する組み合わせ寄与率、およびγIRは成分の活量係数に対する残余の寄与率である、
請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
少なくとも１つの物理的特性を算出する前記ステップは次式を算出することをさらに含み、
【数２３】
2009510619.tif 000099
ここで、
【数２４】
2009510619.tif 000100
ｉ、ｊ、ｋ、ｍ、およびｍ’はセグメント種；ＩおよびＪは成分；ｘjはセグメント種ｊのセグメントモル分率；ｘJは成分Ｊのモル分率；ｒm、Iは成分Ｉに含まれるセグメント種ｍの数、γmlcはセグメント種ｍの活量係数、およびγmlc、Iは成分Ｉにのみ含まれるセグメント種ｍの活量係数；Ｇおよびτは、作為の要因パラメータαによって互いに関連付けられる局所的な２成分の量；およびＧ＝ｅｘｐ（−ατ）である、
請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
（ａ）コンピュータ使用可能な媒体と、
（ｂ）各概念的セグメントの同一性および等価な数を定義することを含む、化学種の各々に対する少なくとも１つの概念的セグメントを決定することによって少なくとも２つの化学種の混合物の少なくとも１つの物理的特性をモデル化することにより、産業上の製造、研究、または開発を行うコンピュータ使用可能媒体に具体化されたコンピュータプログラム命令群と、
を有するコンピュータプログラム製品。
【請求項７０】
前記コンピュータプログラム命令群は、
（ａ）決定された概念的セグメントを用いて混合物の少なくとも１つの物理的特性を算出する命令と、
（ｂ）算出された物理的特性の解析を提供する命令と、
をさらに含み、
該解析は混合物の少なくとも１つの物理的特性のモデルを形成する、
請求項６９に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項７１】
前記コンピュータプログラム命令の少なくともある部分は、電気通信ネットワーク上でデータを要求または命令を要求する命令を含んでいる、請求項７０に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項７２】
前記コンピュータプログラムの少なくともある部分は、グローバルネットワークを通して送られる、請求項７０に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項７３】
前記コンピュータ使用可能な媒体はリムーバブル記憶媒体を含む、請求項７０に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項７４】
リムーバブル記憶媒体は、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ディスク、およびテープのいずれかを含む、請求項７０に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項７５】
工業的な生産、研究、または開発を行うことは、製造工場での製薬活動、クロマトグラフィー、製品乾燥、および洗浄活動の１つまたは２以上を含む、請求項７０に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項７６】
工業的な生産、研究、または開発を行うことは、薬物動態学、薬力学、溶媒スクリーニング、結晶化生産性、製剤、配合剤療法、薬物毒性、医薬品原薬の工程設計、毛管作用クロマトグラフィー、ペーパークロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、高速蛋白質液体クロマトグラフィー、高性能液体クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、およびカウンターカレントクロマトグラフィーの１つまたは２以上を含む、請求項７０に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項７７】
少なくとも２つの化学種の混合物の少なくとも１つの物理的特性をモデル化することによって、工業的な生産、研究、または開発を行うコンピュータシステムであって、
（ａ）ユーザから化学的なデータを得るユーザ入力手段と、
（ｂ）前記ユーザ入力手段から得られた化学的なデータ入力を受け取るように接続され、ワーキングメモリのモデリングシステムを実行するデジタル処理装置であって、該モデリングシステムが、化学的なデータを使用して、各概念的セグメントの同一性および等価な数を定義することを含む、化学種の各々に対して少なくとも１つの概念的セグメントを決定するように構成されたデジタル処理装置と、
（ｃ）前記デジタル処理装置に接続され、ユーザに前記混合物の物理的特性の形成されたモデルを提供する出力手段と、
を有するコンピュータシステム。
【請求項７８】
前記モデリングシステムは、さらに
（ａ）決定された概念的電解質セグメントを使用して前記混合物の少なくとも１つの物理的特性を算出し、
（ｂ）算出された物理的特性の解析を提供し、該解析は、前記混合物の少なくとも１つの物理的特性のモデルを形成する、
請求項７７に記載のコンピュータシステム。
【請求項７９】
前記コンピュータシステムは、グローバルネットワーク上で前記化学的なデータおよび形成されたモデルの少なくとも１つのある部分の送信を可能にする、請求項７８に記載のコンピュータシステム。
【請求項８０】
工業的な生産、研究、または開発を行うことは、製造工場での製薬活動、クロマトグラフィー、製品乾燥、および洗浄活動の１つまたは２以上を含む、請求項７８に記載のコンピュータプログラム。
【請求項８１】
工業的な生産、研究、または開発を行うことは、薬物動態学、薬力学、溶媒スクリーニング、結晶化生産性、製剤、配合剤療法、薬物毒性、医薬品原薬の工程設計、毛管作用クロマトグラフィー、ペーパークロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、高速蛋白質液体クロマトグラフィー、高性能液体クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、気−液クロマトグラフィー、およびカウンターカレントクロマトグラフィーの１つまたは２以上を含む、請求項７８に記載のコンピュータプログラム。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
化学的混合物の物理的特性のモデル化は、多くの産業および工程において重要な課題である。具体的には、多くの工程にとって、種々の混合物に対する物理的特性の正確なモデル化は、工程設計および工程管理が適用されるような分野には極めて重要である。例えば、化学工程用の適切な溶媒を選択する場合、化学的混合物の物理的特性をモデル化することは有用なことが多い。
【０００２】
溶媒の選択は、製薬産業および農薬産業の化学合成およびレシピ開発段階における重要な任務である。溶媒の選択は、反応速度、抽出効率、結晶化歩留、および生産性等に直接影響を与えうる。溶媒選択の改善は、生成物分離および精製の高速化、使用溶媒の削減および浪費の改善、全体的な費用の低減、および生産工程の改善のような恩恵をもたらす。
【０００３】
溶媒を選択する際に、溶媒・溶質混合物の種々の段階での挙動特性が考慮される。例えば、反応混合物からの溶媒の放出の理由を説明する場合には、気−液平衡（ＶＬＥ）の挙動が重要となり、第２の溶媒が反応媒体からターゲット分子を抽出するのに使用される場合には、液−液混和性（ＬＬＥ）が重要となる。溶解度計算にとって、生成物分離が低い温度で、または反溶媒の添加により結晶化を通してなされる場合には、固相・液相平衡（ＳＬＥ）が重要な特性となる。
【０００４】
多くの応用に対して、無数の典型的な溶媒が、言うまでもなくほぼ無限の数のその混合物も溶媒選択工程の候補となる。ほとんどの場合、情報のある溶媒選択を行うのに実に不十分な相平衡データがあるのみである。例えば製薬用途では、新薬分子を溶媒と関連付ける相平衡データが全く存在しないことがよくある。限定的な溶解度実験が試行錯誤工程の一部として行われるかもしれないが、溶媒選択は、主として研究者の好みまたは過去の経験により決定される。
【０００５】
多くの溶解度評価技術が、化学的混合物中の構成要素の溶解度をモデル化するのに用いられている。いくつかの例として、ハンセン（Ｈａｎｓｅｎ、以下ハンセン）モデル、およびＵＮＩＦＡＣグループ寄与モデル（ＵＮＩＦＡＣ  ｇｒｏｕｐ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｍｏｄｅｌ）が挙げられる。あいにく、これらのモデルは、主に数十ダルトンの分子量および数百ダルトンより低い分子量を有する石油化学製品用に開発されているので、これらのモデルは余り適切ではない。これらのモデルは、製薬用途において遭遇するようなより大きな分子量を有する化学薬品に対しては十分な推定を行わない。製薬は、通常約２００から６００ダルトンの範囲の分子量を有する大きな錯体分子である。
【０００６】
恐らく、溶媒選択工程で最も一般的に用いられている方法は、溶解度パラメータモデル、すなわち正則溶液理論およびハンセン溶解度パラメータモデルであろう。これらの溶解度パラメータモデルには２成分パラメータがなく、該モデルはすべて、単に「似たもの同士はよく溶ける（ｌｉｋｅ  ｄｉｓｓｏｌｖｅｓ  ｌｉｋｅ）」という経験則に従っているだけである。正則溶液モデルは非極性の溶液のみに適用可能であり、極性溶液または水素結合相互作用が著しい場合の溶液には適用できない。ハンセンモデルは、３つの部分的溶解度パラメータに関して溶解度パラメータの概念を拡張し、極性結合および水素結合の効果をより明確に説明するようにしたものである。
【０００７】
ハンセンは、自身の著書の中で、８００を超える溶媒の溶解度パラメータを発表した。Ｈａｎｓｅｎ，ＣＭ．，ＭＡＮＳＥＮ，ＳＯＬＵＢＩＬＩＴＹ  ＰＡＲＡＭＥＴＥＲＳ：Ａ  ＵＳＥＲ’Ｓ  ＨＡＮＤＢＯＯＫ（２０００）を参照されたい。ハンセンの著書には最も一般的溶媒パラメータが含まれているので、ハンセンモデルを用いる問題点は、溶媒選択工程における興味ある溶質に対する利用可能な溶解度データの回帰からのハンセン溶解度パラメータを決定することである。これらのハンセンパラメータは、一旦決定されると、データベースの他のすべての溶媒における溶質の活量係数および溶解度を計算する基礎を与える。製薬工程設計に関して、バッケン（Ｂａｋｋｅｎ）らは、ハンセンモデルが溶解度データを±２００％の精度でしか関連付けることができず、これは予測能力をほとんど提供しないと報告している。バッケンらによる、２００３年１０月５〜８日にルイジアナ州、ニューオルリーンズ（Ｎｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ、ＬＡ）、および２００３年１０月１９〜２２日に仏国、パリ（Ｐａｒｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）で開催された、「Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｄｅｓｉｇｎ」，ｐａｐｅｒ  ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  ＡｓｐｅｎＴｅｃｈ  Ｕｓｅｒ  Ｇｒｏｕｐ  Ｍｅｅｔｉｎｇを参照されたい。
【０００８】
利用可能なデータがない場合には、ＵＮＩＦＡＣ官能基寄与（ＵＮＩＦＡＣ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｐ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）法が溶媒選択に用いられることがときどきある。溶解度パラメータモデルと比較して、ＵＮＩＦＡＣの長所はその分子熱力学を基礎としていることにある。それは、混合物の液相非理想性を官能基の概念で記述している。混合物中の分子はすべて、あらかじめ定義されたＵＮＩＦＡＣ官能基によって特徴づけられている。液相非理想性はこれらの官能基間の物理的相互作用の結果であり、分子の活量係数は官能基の相互作用すなわち官能基加法則から導き出される。該物理的相互作用は、これらの官能基を含む系の利用可能な相平衡データから事前に決定されている。ＵＮＩＦＡＣは、小さな非電解質分子を有する混合物に対して、該分子が事前に定義された官能基または類似の群から構成される限り、適切な相平衡（ＶＬＥ、ＬＬＥ、およびＳＬＥ）予測を与える。
【０００９】
ＵＮＩＦＡＣは、官能基加法則が無効になるかまたは未定義のＵＮＩＦＡＣ官能基によるかのいずれかの大きな錯体分子を有する系に対してはうまくいかない。ＵＮＩＦＡＣはイオン種にも適用可能ではないので、製薬工程にとっては重要な問題となる。ＵＮＩＦＡＣの他の短所は、価値のあるデータが利用可能になっても、ＵＮＩＦＡＣを用いてデータを関連付けることができない点にある。製薬工程設計について、ベックマンらは、ＵＮＩＦＡＣモデルが、単に２の自然対数ｘ上のＲＭＳ（二乗平均）誤差、または約±５００％の精度の溶解度を予測するのみであり、それは実用的価値をほとんど提供しないことを報告している。
【００１０】
？？？？？？を含んだ化学薬品の混合物の１つまたは２以上の物理的特性を正確にモデル化する、新規で、単純で、実用的な方法の必要性が存在する。
【発明の開示】
【００１１】
本発明は、電解質を含む化学種の混合物の物理的特性の相関関係および予測に対する有効な手段を提供するものである。
【００１２】
本発明の一実施形態において、本発明は、工業的な生産、研究、または開発を行う方法を特徴とする。該方法は、コンピュータによって実行される、化学種の各々に対して少なくとも１つの概念的セグメントを決定することにより、少なくとも２つの化学種の混合物の少なくとも１つの物理的特性をモデル化するステップを有する。化学種の各々に対して少なくとも１つの概念的セグメントを決定するステップは、各概念的セグメントの同一性および等価な数を定義することを含んでいる。
【００１３】
第１の好ましい実施形態において、方法は、決定された概念的セグメントを用いて混合物の少なくとも１つの物理的特性を算出するステップと、算出された物理的特性の解析を提供するステップと、をさらに有する。該解析は、混合物の少なくとも１つの物理的特性のモデルを形成する。
【００１４】
第２の好ましい実施形態は、電解質を有する混合物を含んでいる。
【００１５】
第２の好ましい実施形態に対するいくつかの実施形態において、方法は、決定された概念的電解質セグメントを用いて混合物の少なくとも１つの物理的特性を算出するステップと、算出された物理的特性の解析を提供するステップと、をさらに含んでいる。該解析は、混合物の少なくとも１つの物理的特性のモデルを形成する。
【００１６】
一実施形態において、本発明は、製薬活動を管理する方法を特徴とする。該方法は、化学種の各々に対する少なくとも１つの概念的セグメントを決定することにより、少なくとも２つの化学種の混合物の少なくとも１つの物理的特性をモデル化するステップを有する。化学種の各々に対して少なくとも１つの概念的セグメントを決定するステップは、各概念的セグメントの同一性および等価な数を定義することを含んでいる。
【００１７】
好ましい実施形態において、製薬活動を管理する方法は、決定された概念的セグメントを用いて混合物の少なくとも１つの物理的特性を算出するステップと、算出された物理的特性の解析を提供するステップと、をさらに有する。該解析は、混合物の少なくとも１つの物理的特性のモデルを形成する。第１の好ましい実施形態に対するいくつかの実施形態において、該混合物は、少なくとも１つの液相と少なくとも１つの固相とを含んでいる。該液相は非晶相であるのがより好ましい。
【００１８】
他の好ましい実施形態において、製薬活動を管理する方法は、電解質を有する混合物を含んでいる。第２の好ましい実施形態に対するいくつかの実施形態は、決定された概念的電解質セグメントを用いて混合物の少なくとも１つの物理的特性を算出するステップと、算出された物理的特性の解析を提供するステップと、をさらに含んでいる。該解析は、混合物の少なくとも１つの物理的特性のモデルを形成する。
【００１９】
一実施形態において、本発明は、混合物から１つまたは２以上の化学種を分離する方法を特徴とする。該方法は、化学種の各々に対する少なくとも１つの概念的セグメントを決定することにより、少なくとも２つの化学種の混合物の少なくとも１つの物理的特性をモデル化するステップを有する。化学種の各々に対して少なくとも１つの概念的セグメントを決定するステップは、各概念的セグメントの同一性および等価な数を定義することを含んでいる。混合物から１つまたは２以上の種を分離する方法は、クロマトグラフィーを使用するのが好ましい。
【００２０】
１つまたは２以上の化学種を分離する方法の好ましい実施形態において、該方法は、決定された概念的セグメントを用いて混合物の少なくとも１つの物理的特性を算出するステップと、算出された物理的特性の解析を提供するステップと、をさらに有する。該解析は、混合物の少なくとも１つの物理的特性のモデルを形成する。第１の好ましい実施形態のいくつかの実施形態において、該混合物は、少なくとも１つの液相と少なくとも１つの固相とを含んでいる。
【００２１】
一実施態様において、本発明は、コンピュータプログラム製品であることを特徴とする。該コンピュータプログラム製品は、コンピュータ使用可能媒体と、化学種の各々に対する少なくとも１つの概念的セグメントを決定することによって少なくとも２つの化学種の混合物の少なくとも１つの物理的特性をモデル化することで、工業的な生産、研究、または開発を行うコンピュータ使用可能媒体に具体化されたコンピュータプログラム命令群と、を有する。セグメント数の定義を含んでいる化学種の各々に対して少なくとも１つの概念的セグメントが決定される。
【００２２】
さらに他の実施形態において、本発明は、少なくとも２つの化学種の混合物の少なくとも１つの物理的特性をモデル化することにより、工業的な生産、研究、または開発を行うコンピュータシステムを特徴とする。該コンピュータシステムは、ユーザから化学データを得るユーザ入力手段と、該入力手段から得られた化学データ入力を受け取るように接続されたデジタル処理装置と、該デジタル処理装置に接続した出力手段と、を有する。該デジタル処理装置はワーキングメモリでモデリングシステムを実行し、該モデリングシステムは、化学的なデータを用いて化学種の各々に対して少なくとも１つの概念的セグメントを決定する。該コンピュータシステムは、ユーザに混合物の物理的特性の形成されたモデルを提供する出力手段をさらに含んでいる。
【００２３】
化学薬品の混合物の化学的性質の相関関係および予測は、製薬プロセスを含む工業プロセスの研究、開発、および製造において重要な役割を果たす。本発明は、電解質を含む複合化学物質分子のモデル化に対する実用的な熱力学の枠組みを提供するものである。
【００２４】
本発明の前記および他の目的、特徴、および利点は、異なる図の全体にわたり類似の参照番号が同一部分を示す添付の図面で示したような、本発明の好適な実施の形態に関する次のより詳細な説明から明白になるであろう。図面は必ずしも縮尺通りではなく、その代りに本発明の原理を例証することに重点がおかれている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明の実施形態の例を以下に説明する。
【００２６】
本発明をその実施形態の例を参照して特に図示し説明したが、添付の請求項によって包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形態および細部の種々の変更がそこでなされてもよいことが当業者には理解されるであろう。
【００２７】
本発明は、化学的混合物（例えば化学溶液または検査液）の物理的特性または挙動をモデル化する新しいシステムおよび方法を提供するものである。簡潔に述べると、化学的混合物中の１つまたは２以上の種の分子構造が、１つまたは２以上の異なる形態の「概念的セグメント」を割り当てられる。等価な数は各概念的セグメントに対して決定される。本発明のこの概念的セグメント手法は、非電解質の作為の２液セグメント活量係数（Ｎｏｎ−Ｒａｎｄｏｍ  Ｔｗｏ−Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｅｇｍｅｎｔ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ：「ＮＲＴＬ−ＳＡＣ」）モデル、および電解質のＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルの電解質拡張（「ｅＮＲＴＬ−ＳＡＣ」）と呼ばれる。
【００２８】
いくつかの実施形態において、本発明は、工業的な生産、研究、または開発を行う方法を特徴とする。一実施形態において、該方法は、コンピュータによって実行される、化学種の各々に対する少なくとも１つの概念的セグメントを決定することにより、少なくとも２つの化学種の混合物の少なくとも１つの物理的特性をモデル化するステップを有する。少なくとも１つの概念的セグメントの決定は各概念的セグメントの同一性および等価な数を定義することを含んでいる。
【００２９】
一実施形態において、工業的な生産、研究、または開発を行う方法は、決定された概念的セグメントを用いて混合物の少なくとも１つの物理的特性を算出するステップと、算出された物理的特性の解析を提供するステップと、をさらに含んでいる。該解析は、混合物の少なくとも１つの物理的特性のモデルを形成する。
【００３０】
さらなる実施形態において、混合物を含む第１の実施形態の方法は、２つ以上の相を含み、少なくとも１つの化学種の少なくとも一部分が液相である。一実施形態において、該混合物は、気相、固相、および液相の任意の数と組み合わせとを含んでいる。ある実施形態において、該混合物は少なくとも１つの液相および少なくとも１つの固相を含んでいる。さらに他の実施形態において、該混合物は第１の液相、第２の液相、および第１の化学種を含んでいる。該第１の化学種の少なくとも一部分が、第１の液相および第２の液相の両方に溶解される。
【００３１】
さらなる実施形態において、第１の実施形態の方法は、混合物の少なくとも１つの相における化学種の少なくとも１つの溶解度を算出することができる。
【００３２】
さらなる実施形態において、第１の実施形態の方法は、各概念的セグメントを疎水性セグメント、親水性セグメント、または極性セグメントの１つとして特定することを含む同一性を規定することができる。
【００３３】
本発明の方法は、非電解質および電解質の広範囲の化学的混合物をモデル化することができる。例えば、該化学的混合物は、次の種類、すなわち、電解質、有機非電解質、有機塩、実効電荷を持つ化合物、両性イオン、有極性化合物、無極性化合物、親水性化合物、疎水性化合物、石油化学製品、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、ケトン、エステル、アミド、アルコール、グリコール、アミン、酸、水、アルカン、界面活性剤、ポリマー、オリゴマーの化学種の１つまたは２以上を含むことができる。
【００３４】
さらなる実施形態において、該混合物は、溶媒（例えば製薬の生産、スクリーニング、または試験工程で用いられる溶媒）、溶質、製薬成分、農業用途に用いられる化合物（例えば除草剤、殺虫剤、または化学肥料）または農業用途に用いられる化合物の前駆体、接着性組成物に用いられる化合物または接着性組成物に用いられる化合物の前駆体、インキ組成に用いられる化合物またはインキ組成に用いられる化合物の前駆体である、少なくとも１つの化学種を含んでいる。ここで使用しているように、「製薬成分」は、製薬の化合物、薬品、治療薬、またはその前駆体（すなわち製薬の化合物生産工程で材料として用いられる化合物）を含んでいる。本発明の「製薬成分」は、いかなる公知の方法または前者と等価ないかなる方法によっても生産することができる。本発明の医薬品または他の活性体は、単一の製薬または製薬の組み合わせを有していてもよい。これらの活性成分は粘着層、バッキング層、またはその両方に組み込まれていてもよい。製薬成分は、活性成分を含んだ１つの層または複数の層に付加される薬品の薬品溶解度および／または安定度を向上させる材料も含むことができる。いくつかの実施形態において、混合物は、約９００ダルトンより大きな分子量を持つ少なくとも１つの製薬成分、約１００ダルトンから約９００のダルトンの範囲の分子量を持つ少なくとも１つの製薬成分、および／または約２００のダルトンから約６００ダルトンの範囲の分子量を持つ少なくとも１つの製薬成分を含んでいる。さらなる実施形態において、該混合物は少なくとも１つの非重合体製薬成分を含んでいる。
【００３５】
さらなる実施形態において、該混合物は、全体が参照によってここに組み込まれた、ＩＣＨ  Ｈａｒｍｏｎｉｚｅｄ  Ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ，Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｉｄｕａｌ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  Ｑ３Ｃのリストに記載されている溶媒である、少なくとも１つのＩＣＨ溶媒を含んでいる。ＩＣＨ  ＳＴＥＥＲＩＮＧ  ＣＯＭＭＩＴＴＥＥ，ＩＣＨ  Ｈａｒｍｏｎｉｚｅｄ  Ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ，Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｉｄｕａｌ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  Ｑ３Ｃ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ（１９９７）を参照されたい。
【００３６】
混合物の成分が２種以上の化学種に属することができることは当業者には明白であろう。
【００３７】
本発明の一態様によれば、少なくとも１つの概念的セグメント（例えば少なくとも１、２、３、４、５、７、１０、１２または１３以上の概念的セグメント）が、混合物の化学種の各々に対して決定または定義される。概念的セグメントは、混合物中の種々の分子種の分子記述子である。同一性および等価な数が概念的セグメントの各々に対して決定される。概念的セグメントに対する同一性の例として、疎水性セグメント、極性セグメント、親水性セグメント、荷電セグメント等が挙げられる。実験的な相平衡データを概念的セグメントの等価な数を決定するのに用いることができる。
【００３８】
決定された概念的セグメントを用いて混合物の少なくとも１つの物理的特性を算出し、算出された物理的特性の解析を提供して混合物の少なくとも１つの物理的特性のモデルを形成する。本発明の方法は、種々様々の物理的特性をモデル化することができる。物理的特性の例として、蒸気圧、溶解度（例えば混合物の１つまたは２以上の相における１つまたは２以上の化学種の平衡濃度）、沸点、凝固点、オクタノール／水分配係数、親油性、および化学工程用に測定または決定される他の物理的特性を挙げることができる。
【００３９】
方法は、モデル化された物理的特性の均衡値を提供するのが好ましい。例えば、混合物は、少なくとも１つの液体溶媒と少なくとも１つの固体の製薬成分とを含むことができ、該方法を使用して製薬成分の溶解度をモデル化することができる。このように、方法は、平衡状態で溶媒に溶解される製薬成分の量の濃度（例えば濃度値）を与えることができる。他の例において、方法は、固相（例えば固体の製薬成分）と少なくとも２つの液相（例えば、互いに混ざらない２つの溶媒）とを含んでいる混合物をモデル化することができる。モデルは、製薬成分が２つの液相にどれだけ溶解されるか、および平衡状態で固相にどれだけ残されるかを予測するまたは予測するのに使用することができる。よりさらなる実施形態において、方法は、変化が起こった後の混合物の挙動を予測するのに用いることができる。例えば、混合物が２つの液相と１つの固相を含んでいて、付加の化学種が混合物（例えば溶媒、製薬成分、または他の化合物）に導入され、化学種の付加の量が混合物に導入され、および／または１つまたは２以上の環境条件が変化（例えば温度および／または圧力の変化）した場合、該方法を使用して、平衡状態で化学種の導入および／または条件の変化が混合物の１つまたは２以上の物理的特性をどのように変えるかを予測できる。
【００４０】
混合物の１つの物理的特性または複数の物理的特性のモデルは、概念的セグメントの相互作用特性の決定により作り出される。いくつかの実施形態において、概念的セグメントのセグメント間相互作用特性は、それらの対応する２成分のＮＲＴＬパラメータによって表される。（例１１を参照。）概念的セグメントのＮＲＴＬパラメータ、および分子の概念的セグメントの数および種類が与えられると、ＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルは、セグメントの活量係数、および次に混合物中の種々の分子の活量係数を算出する。言いかえれば、混合物の物理的特性または挙動は、分子のセグメント組成および該分子の相互作用に基づいて明らかにされるであろう。各分子の活量係数は、各分子のセグメントの数および種類、および対応するセグメント活量係数から算出される。
【００４１】
一実施形態において、本発明は、少なくとも２つの化学種が少なくとも１つの電解質を含む、工業的な生産、研究、または開発を行う方法を特徴とする。電解質は溶液中のイオン種に対して解離する。「強い」電解質では、イオン種に対して「完全に」解離する。「弱い」電解質では、イオン種に対して部分的に解離するが一方、非電解質と同じように、解離しない電解質は中性分子種として残る。溶媒分子を持つイオン種または他のイオン種の錯体生成も起こってよい。電解質溶液化学現象の含意は、拡張モデルが熱力学的に一貫した枠組みを提供して、分子種およびイオン種の両方の活量係数を算出すべきであるということである。
【００４２】
好ましくは、方法は、コンピュータによって実行される、（ａ）決定された概念的電解質セグメントを用いて混合物の少なくとも１つの物理的特性を算出するステップと、（ｂ）算出された物理的特性の解析を提供するステップと、を有する。該解析は、混合物の少なくとも１つの物理的特性のモデルを形成する。本発明の方法は、電解質の活量係数、蒸気圧、溶解度、沸点、凝固点、オクタノール／水分配係数、および親油性を含む電解質に関する種々様々の物理的特性をモデル化することができる。
【００４３】
解析の算出された物理的特性は、電解質の活量係数、蒸気圧、溶解度、沸点、凝固点、オクタノール／水分配係数、および親油性の少なくとも１つを含むことができる。
【００４４】
さらに好ましい実施形態において、少なくとも１つの物理的特性を算出するステップは、電解質から導き出したイオン種の活量係数を計算することを含んでいる。
【００４５】
さらなる実施形態において、方法は、製薬化合物、非重合体化合物、ポリマー、オリゴマー、無機化合物、および有機化合物のいずれか１つである電解質を含んでいる。ある実施形態において、該電解質は対称または非対称である。他の実施形態において、電解質は一価または多価である。さらに他の実施形態において、電解質は２つ以上のイオン種を含んでいる。
【００４６】
いくつかの実施形態において、本発明は、製薬活動を管理する方法を特徴とする。一実施形態において、方法は、コンピュータによって実行される、化学種の各々に対する少なくとも１つの概念的セグメントを決定することにより、少なくとも２つの化学種の混合物の少なくとも１つの物理的特性をモデル化するステップを有する。少なくとも１つの概念的セグメントの決定は各概念的セグメントの同一性および等価な数を定義することを含んでいる。
【００４７】
「製薬活動」と言う用語は、ここで使用されているように、当技術分野において一般的に与えられる用語の意味を持っている。製薬活動は、薬の発見、開発、または生産の働きを含むことができる。特に、製薬活動は、医療用薬剤を研究し、準備し、保存し、調合し、投薬する技術、方式、または職業、および薬学に関係または従事する、すなわち製薬の生産および販売の１つを含むことができる。製薬活動は、健康／医学の部門と、病気およびけがの研究、診断、および治療を通して人間／哺乳類の健康を維持または回復することに関係する公的生活の部門と、をさらに含んでいる。製薬活動は、知識の分野すなわち薬品の化学的組成と、適用方法すなわちいくつかの病気に関する薬品および治療法と、の両方を含んでいる。製薬活動は、医薬品設計、薬品合成、製剤、薬品評価、薬品スクリーニングおよび分析、臨床評価、および薬品精製の少なくとも１つをさらに含むことができる。さらに好ましい実施形態において、該薬品合成は、蒸留、スクリーニング、結晶化、濾過、洗浄、または乾燥を含むことができる。
【００４８】
特に、「医薬品設計」と言う用語は、ここで使用されているように、当技術分野において一般的に与えられる用語の意味を持っている。医薬品設計は、薬品を、該薬品の生物学的ターゲットに基づいて、設計によって見つける手法を含むことができる。通常、該薬品ターゲットは、病気の症状または状態、または細菌の病原体の伝染力または生存に特有の特定の新陳代謝またはシグナル伝達経路に含まれる重要な分子である。「薬品評価」と言う用語は、ここで使用されているように、当技術分野において一般的に与えられる用語の意味も持っている。この意味は、構造的同一性および確認、解析証明書、純度測定、安定度を指す方法の開発および不純物のバリデーション特定および定量化、および残存溶媒解析を含む、新原薬および調合物に対する同一性、純度、および安定度データを得る広範囲の解析を含むことができる。
【００４９】
ある実施形態において、製薬活動は、混合物内の分子の相互作用に関する研究を含むことができる。ここに使用される「研究」と言う用語は、例えば実験（すなわち治験）によって所与の主題に関する知識を得る努力を含むことができる。好ましい実施形態において、該研究の例として、薬物動態学、薬力学、溶媒スクリーニング、配合剤療法、薬物毒性、医薬品原薬に対する工程設計、およびクロマトグラフィーの１つまたは２以上を含むことができる。引用した形態の研究は、当技術分野において一般的に与えられる用語の意味を持っている。
【００５０】
さらなる実施形態において、製薬活動を管理する方法は、少なくとも１つの液相を含んだ混合物を有することができる。一実施形態において、該方法は、任意の数の気相、固相、および液相、およびその組み合わせを含むことができる。他の実施形態において、該方法は少なくとも１つの液相および少なくとも１つの固相を含んでいる。好ましい実施形態において、該混合物は少なくとも１つの液体溶媒および少なくとも１つの製薬成分を含むことができる。さらに好ましい実施形態において、該混合物は、２つ以上の相と少なくとも１つの製薬成分の少なくとも一部分とを含むことができる。製薬成分は医薬品原薬になりえる。
【００５１】
液相は非晶相になりえる。ここで使用されている「非晶相」と言う用語は、当技術分野において一般的に与えられる用語の意味を持っている。該非晶相は、原子の位置の長距離秩序がない固体を含むことができる。（長距離の原子順位がある固体は結晶性固体と呼ばれる。）大半の種類の固形物は非晶質の形態で見つけるか準備することができる。例えば、一般的な窓ガラスは非晶質セラミックであり、多くのポリマー（ポリスチレンのような）は非晶質であり、綿菓子のような食べ物でさえ非晶相である。非晶質物質は、熔体を速やかに冷却することにより作られることが多い。冷却は、材料の分子の移動度を、該分子がより熱力学的に好ましい結晶状態に密集できる前に、減少させる。非晶質物質は、主要な構成物質が結晶化する能力を妨げる添加物によっても作ることができる。例えば、二酸化ケイ素へソーダを添加すると窓ガラスになり、水にグリコールを添加するとガラス状の固体になる。好ましい実施形態において、非晶相にある混合物中の種の少なくとも１つは、医薬品原薬である。さらに好ましい実施形態において、方法は、溶質リッチ相と溶媒リッチ相間の相平衡を計算することにより、非晶相溶解度を推定するステップを含むことができる。
【００５２】
いくつかの実施形態において、製薬活動を管理する方法は、製薬成分である少なくとも２つの化学種の少なくとも１つを持つ混合物を含むことができる。好ましい実施形態において、製薬成分は医薬品原薬である。
【００５３】
いくつかの実施形態において、製薬活動を管理する方法は、（ａ）決定された概念的セグメントを用いて混合物の少なくとも１つの物理的特性を算出するステップと、（ｂ）算出された物理的特性の解析を提供するステップと、をさらに有することができる。該解析は、混合物の少なくとも１つの物理的特性のモデルを形成する。好ましい実施形態において、同一性を定義するステップは、疎水性セグメント、親水性セグメント、または極性セグメントの１つとして、各概念的セグメントを特定するステップを含むことができる。
【００５４】
いくつかの実施形態において、製薬活動を管理する方法は、少なくとも１つの電解質を含んだ少なくとも２つの化学種の混合物を有することができる。さらなる実施形態において、該方法は、（ａ）決定された概念的電解質セグメントを用いて混合物の少なくとも１つの物理的特性を算出するステップと、（ｂ）算出された物理的特性の解析を提供するステップと、をさらに含んでいる。該解析は、混合物の少なくとも１つの物理的特性のモデルを形成する。一実施形態において、少なくとも１つの物理的特性を算出するステップは、電解質から導き出したイオン種の活量係数を計算するステップを含むことができる。好ましい実施形態において、解析の算出された物理的特性は、電解質の、活量係数、蒸気圧、溶解度、沸点、凝固点、オクタノール／水分配係数、および親油性の少なくとも１つを含むことができる。
【００５５】
さらなる実施形態において、概念的電解質セグメントは、陽イオンセグメントと陰イオンセグメントとを含むことができ、いずれも単一電荷のセグメントである。
【００５６】
ある実施形態において、該電解質は、製薬化合物、非重合体化合物、ポリマー、オリゴマー、無機化合物、および有機化合物のいずれか１つである。一実施形態において、電解質は対称または非対称である。他の実施形態において、電解質は一価または多価である。さらに他の実施形態において、電解質は２つ以上のイオン種を含んでいる。
【００５７】
いくつかの実施形態において、本発明は、混合物から１つまたは２以上の化学種を分離する方法を特徴とする。該方法は、各概念的セグメントの同一性および等価な数を定義することを含む、種の各々に対する少なくとも１つの概念的セグメントを決定することにより、１つまたは２以上の溶媒中の化学種間の分子の相互作用をモデル化するステップを含んでいる。
【００５８】
さらなる実施形態において、混合物から１つまたは２以上の化学種を分離する方法は、クロマトグラフィーを使用することができる。好ましい実施形態において、クロマトグラフィーの種類は、次の、毛管作用クロマトグラフィー、ペーパークロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、高速蛋白質液体クロマトグラフィー、高性能液体クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、およびカウンターカレントクロマトグラフィーの１つを含むことができる。さらに好ましい実施形態において、クロマトグラフィーは高性能液体クロマトグラフィーである。
【００５９】
一実施形態において、１つまたは２以上の化学種を分離する方法は、少なくとも１つの液相を含む混合物を有することができる。他の実施形態において、１つまたは２以上の化学種を分離する方法は、少なくとも１つの液相を含む混合物を有することができ、その少なくとも１つの化学種の少なくとも一部分は液相にある。さらに他の実施形態において、１つまたは２以上の化学種を分離する方法の化学種の少なくとも１つは、医薬品原薬である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、１つまたは２以上の化学種を分離する方法は、（ａ）前記決定された概念的セグメントを用いて混合物の少なくとも１つの物理的特性を算出するステップと、（ｂ）算出された物理的特性の解析を提供するステップと、を含むことができる。該解析は、混合物の少なくとも１つの物理的特性のモデルを形成する。さらなる実施形態において、同一性を定義するステップは、疎水性セグメント、親水性セグメント、または極性セグメントの１つとして、各概念的セグメントを特定するステップを含むことができる。
【００６１】
いくつかの実施形態において、本発明はコンピュータプログラム製品を特徴とする。該コンピュータプログラム製品は、コンピュータ使用可能媒体と、化学種の各々に対する少なくとも１つの概念的セグメントを決定することによって少なくとも２つの化学種の混合物の少なくとも１つの物理的特性をモデル化することで、産業上の製造、研究、または開発を行うコンピュータ使用可能媒体に具体化されたコンピュータプログラム命令群と、を有する。概念的セグメントの各々の同一性および等価な数を定義する命令が含まれている。好ましい実施形態において、コンピュータ使用可能媒体はリムーバブル記憶媒体を含むことができる。さらに好ましい実施形態において、該リムーバブル記憶媒体は、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ディスク、およびテープのいずれをも含むことができる。
【００６２】
さらなる実施形態において、コンピュータプログラム製品は、（ａ）決定された概念的セグメントを用いて化学的混合物の少なくとも１つの物理的特性を算出する命令と、（ｂ）算出された物理的特性の解析を提供する命令と、を含むことができる。該解析は、混合物の少なくとも１つの物理的特性のモデルを形成する。
【００６３】
コンピュータプログラム製品の一実施形態において、コンピュータプログラム命令の少なくともある部分は、電気通信ネットワーク上でデータを要求、または命令を要求する命令を含むことができる。他の実施形態において、コンピュータプログラムの少なくともある部分は、グローバルネットワークを通して送られる。
【００６４】
コンピュータプログラム製品の他の実施形態において、工業的な生産、研究、または開発は製薬活動を含むことができる。好ましい実施形態において、製薬活動は、次の薬物動態学、薬力学、溶媒スクリーニング、結晶化生産性、製剤、配合剤療法、薬物毒性、医薬品原薬用の工程設計、毛管作用クロマトグラフィー、ペーパークロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、高速蛋白質液体クロマトグラフィー、高性能液体クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、およびカウンターカレントクロマトグラフィーの１つまたは２以上を含むことができる。
【００６５】
ある実施形態において、本発明は、少なくとも２つの化学種の混合物の少なくとも１つの物理的特性をモデル化することによって、工業的な生産、研究、または開発を行うコンピュータシステムを特徴とする。該コンピュータシステムは、（ａ）ユーザから化学的なデータを得るユーザ入力手段と、（ｂ）該入力手段から得られた化学的なデータ入力を受け取るように接続されたデジタル処理装置と、（ｃ）該デジタル処理装置に接続された出力手段と、を含むことができる。デジタル処理装置は、ワーキングメモリでモデリングシステムを実行し、出力手段は、混合物の物理的特性の形成されたモデルをユーザに提供する。該モデリングシステムは、化学的なデータを使用して、各概念的セグメントの同一性および等価な数を定義することを含む、化学種の各々に対して少なくとも１つの概念的セグメントを決定することができる。
【００６６】
さらなる実施形態において、コンピュータシステムは、（ａ）決定された概念的電解質セグメントを使用して混合物の少なくとも１つの物理的特性を算出し、（ｂ）算出された物理的特性の解析を提供する、ことができる。該解析は、混合物の少なくとも１つの物理的特性のモデルを形成する。好ましい実施形態において、コンピュータシステムは、グローバルネットワーク上で化学的データおよび形成されたモデルの少なくとも１つのある部分を送信することができる。あるいは、コンピュータシステムは、製薬活動を含む工業的な生産、研究、または開発を行うこともできる。好ましい実施形態において、工業的な生産、研究、または開発を行うことは、次の薬物動態学、薬力学、溶媒スクリーニング、結晶化生産性、製剤、配合剤療法、薬物毒性、医薬品原薬用の工程設計、毛管作用クロマトグラフィー、ペーパークロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、高速蛋白質液体クロマトグラフィー、高性能液体クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、およびカウンターカレントクロマトグラフィー、の１つまたは２以上を含むことができる。
【００６７】
ここで、図１から４に示されるような本発明の好ましい実施形態について説明する。図１は、本発明を実施できるコンピュータネットワークまたは類似のデジタル処理環境を示している。
【００６８】
図１を参照して、１つまたは２以上のクライアントコンピュータ／装置５０および１つまたは２以上のサーバーコンピュータ６０が、処理、保存を行い、入出力装置がアプリケーションプログラム等を実行する。１つまたは２以上のクライアントコンピュータ／装置５０も、通信ネットワーク７０を通して、他の１つまたは２以上のクライアントコンピュータ／装置５０および１つまたは２以上のサーバーコンピュータ６０を含む、他の計算装置に接続することができる。通信ネットワーク７０は、現在それぞれのプロトコル（ＴＣＰ／ＩＰ、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ等）を使用して互いに通信している、リモートアクセスネットワーク、グローバルネットワーク（例えばインターネット）、コンピュータの世界的な集合、ローカルエリアまたは広域ネットワーク、およびゲートウェイの一部になりえる。他の電子デバイス／コンピュータネットワークアーキテクチャは適切なものとする。
【００６９】
図２は、図１のコンピュータシステムにおけるコンピュータ（例えばクライアントプロセッサ／装置５０またはサーバーコンピュータ６０）の内部構造のダイアグラムである。各コンピュータ５０および６０はシステムバス７９を含み、ここでバスは、コンピュータまたは処理システムの構成要素間でデータ転送に使用されるハードウェア線群である。バス７９は、本質的に、複数の要素間で情報の伝達を可能にするコンピュータシステムの異なる要素（例えばプロセッサ、ディスク記憶装置、メモリ、入出力ポート、ネットワークポート等）を接続する共用の電線束である。種々の入力および出力装置（例えばキーボード、マウス、表示装置、プリンタ、スピーカ等）をコンピュータ５０および６０に接続するＩ／Ｏ装置インタフェース８２が、システムバス７９に取り付けられている。ネットワークインタフェース８６は、コンピュータがネットワーク（例えば図１４のネットワーク７０）に取り付けられた種々の他の装置に接続することを可能にする。メモリ９０は、本発明の実施形態を実施するのに使用されるコンピューターソフトウェア命令９２およびデータ９４用の揮発性記憶装置を提供する。（例えば図３および図４のＮＲＴＬ−ＳＡＣおよびｅＮＲＴＬ−ＳＡＣ）。ディスク記憶装置９５は、本発明の実施形態を実施するのに使用されるコンピューターソフトウェア命令９２およびデータ９４用の不揮発性記憶装置を提供する。中央処理装置８４もシステムバス７９に取り付けられており、コンピュータ命令を実行する。
【００７０】
一実施形態において、プロセッサルーチン９２およびデータ９４は、コンピュータプログラム製品（通常参照番号９２または２０で参照される）であり、本発明のシステム２０のソフトウェア命令の少なくとも一部を提供するコンピュータ可読媒体（例えば１つまたは２以上のＤＶＤ−ＲＯＭ、ＣＤ−ＲＯＭ、ディスク、テープ等のようなリムーバブル記憶媒体）を含んでいる。当技術分野でよく知られているように、コンピュータプログラム製品９２は、任意の適切なソフトウェアインストール手順によってインストールすることができる。他の実施形態において、ソフトウェア命令の少なくとも一部は、ケーブル、通信経路、および／または無線接続を通じてダウンロードすることもできる。他の実施形態において、本発明のプログラムは、伝播媒体（例えば電波、赤外線波、レーザー波、音波、またはインターネットのようなグローバルネットワークまたは他のネットワーク上で伝播される電波）の伝播信号に具体化された、コンピュータプログラム伝播信号製品１０７である。そのようなキャリア媒体または信号は、本発明のルーチン／プログラム９２のソフトウェア命令の少なくとも一部を提供する。
【００７１】
代替の実施形態において、伝播信号は、伝播媒体で搬送されるアナログ搬送波またはデジタル信号である。例えば、伝播信号は、グローバルネットワーク（例えばインターネット）、電気通信ネットワーク、または他のネットワークを通じて伝播されるデジタル化信号でもよい。一実施形態において、伝播信号は、ミリ秒、秒、分の期間またはそれより長い期間にわたってネットワーク上をパケットで送られるソフトウェアアプリケーションの命令のような、ある期間にわたって伝播媒体上で送られる信号である。他の実施形態において、コンピュータプログラム製品９２（例えばＮＲＴＬ−ＳＡＣまたはｅＮＲＴＬ−ＳＡＣ）のコンピュータ可読媒体は、コンピュータプログラム伝播信号製品について上で説明したように、伝播媒体を受け取り、伝播媒体で具体化された伝播信号を特定することによってのような、コンピュータシステム５０が受け取り、読み取りできる伝播媒体である。
【００７２】
概して言えば、用語「キャリア媒体」または過渡キャリアは、前述の過渡信号、伝播信号、伝播媒体、記憶媒体等を包含する。
【００７３】
図３および図４は、本発明の方法を実行するモデル２０（モデル２０は、ＮＲＴＬ−ＳＡＣおよびｅＮＲＴＬ−ＳＡＣの両モデルとの関連で本発明に言及している。）のデータフローおよび工程ステップを示している。図３を参照して、混合物の１つまたは２以上の化学種（例えば電解質および溶媒）および／または環境条件（例えば圧力および／または温度）を記述する化学的データがモデラー工程のステップ１０５で入力される。ステップ１１０は該データを使用して、混合物の化学種の各々に対する概念的セグメント（非電解質の）または概念的電解質セグメント（電解質の）を含んだ少なくとも１つの概念的セグメントを決定する。ステップ１１５の間に、決定された概念的セグメントまたは電解質概念的セグメント、および他の決定された概念的セグメントを使用して、混合物の少なくとも１つの物理的特性を算出する。ステップ１２０で、算出された物理的特性が解析され、混合物の少なくとも１つの物理的特性（例えば混合物の１つまたは２以上の相の１つまたは２以上の化学種の溶解度）のモデルを形成する。次に、ステップ１２５で、モデル情報が出力として与えられる。該出力は、コンピュータモニター上に現れるデータまたは解析、工程管理システムまたは装置に送られたデータまたは命令、データ記憶装置に入力されたデータ、および／または付加のコンピュータシステムまたはプログラムに中継されたデータまたは命令の形態をとることができる。
【００７４】
図４Ａおよび４Ｂは、図３のステップ１１５での計算をより詳細に示している。ステップ１１５は、混合物の化学種の各々（例えば非電解質、電解質、溶媒等）に対して決定された概念的電解質セグメントおよび他のセグメントの受け取りから始まる。次の決定された概念的セグメントおよび次の数式
【００７５】
【数１】
2009510619.tif 000002
【００７６】
を使用して、図４Ａのステップ２１５の間に、混合物の少なくとも１つの物理的性質を算出する。図４Ｂに示した決定された概念的電解質セグメントおよび他のセグメントに関しては、次の数式
【００７７】
【数２】
2009510619.tif 000003
【００７８】
使用して、ステップ２１５の間に、混合物の少なくとも１つの物理的特性を算出する。算出された物理的特性は、計算ステップ２１５から出力２２０として提供される。ステップ２２０で、算出された物理的特性は、上で説明したような混合物の物理的特性のモデルを形成するように、図１６のステップ１２０に渡される。
【００７９】
以下の例は本発明の例示であるが、いかなる方法にも限定されることを意味しているものではない。
例１：非電解質化学種の混合物のモデル化
ＮＲＴＬ−ＳＡＣが固体の有機非電解質を有する混合物の溶解度をどれくらい十分にモデル化するかを測定する調査を行った。
【００８０】
固体の有機非電解質の溶解度は、次式によって十分に記述される。Ｔ≦Ｔmに対して、
【００８１】
【数３】
2009510619.tif 000004
【００８２】
ここで、固体（ΔfusＳ）の溶解エントロピーは次式で表される。
【００８３】
【数４】
2009510619.tif 000005
【００８４】
ｘISATは、飽和時の溶媒相に溶解された固体（溶質）のモル分率、γISATは、飽和時の溶液中の溶質の活量係数、Ｒは気体定数、Ｔは温度、およびＴmは固体の融点である。多形体が与えられると、ΔfusＳおよびＴmが求められ、こうして、溶解度が温度および溶液中の溶質の活量係数の関数となる。溶液中の溶質の活量係数は溶解度を決定する際に重要な役割を果たす。一般に、溶液中の溶質の活量係数は通常液体の活量係数モデルから計算される。
【００８５】
理想溶液モデルを除いて、活量係数モデルは、次式のように２つの部分で書かれることが多い。
【００８６】
【数５】
2009510619.tif 000006
【００８７】
γIＣおよびγIRは、それぞれ成分Ｉの活量係数に対する組み合わせの寄与および残余の寄与である。
【００８８】
ＮＲＴＬ−ＳＡＣにおいて、組み合わせの部分γICは、混合エントロピーのＦｌｏｒｙ−Ｈｕｇｇｉｎｓ項から計算される。残余の部分γIRは、局所組成（ｌｃ）相互作用寄与γIlcに等しく設定される。すなわち
【００８９】
【数６】
2009510619.tif 000007
【００９０】
ただし、
【００９１】
【数７】
2009510619.tif 000008
【００９２】
であり、ここで、ｉ、ｊ、ｋ、ｍ、ｍ’はセグメントベースの種インデックス、Ｉ、Ｊは成分インデックス、ｘjはセグメント種ｊのセグメントベースのモル分率でｘJは成分Ｊのモル分率、ｒm、Iは成分Ｉに含まれるセグメント種ｍの数、γmlcはセグメント種ｍの活量係数、およびγmlc、Iは、成分Ｉにのみ含まれるセグメント種ｍの活量係数である。Ｇおよびτは、次式（８）のＮＲＴＬの作為の要因パラメータαによって互いに関係付けられる局所的２成分の量である。
【００９３】
Ｇ＝ｅｘｐ（−ατ）                            （８）
次式
【００９４】
【数８】
2009510619.tif 000009
【００９５】
は、本発明のＮＲＴＬ−ＳＡＣモデル中の成分の活量係数への局所組成の相互作用寄与の一般形である。モノセグメント溶媒成分（Ｓ）については、この数式を単純化して次のような古典的ＮＲＴＬモデルへ変形することができる。
【００９６】
【数９】
2009510619.tif 000010
【００９７】
ここで、
【００９８】
【数１０】
2009510619.tif 000011
【００９９】
したがって、次式が得られる。
【０１００】
【数１１】
2009510619.tif 000012
【０１０１】
ここで、
ＧjS＝ｅｘｐ（−αjsτjs）、ＧSj＝ｅｘｐ（−αjSτSj）  （１３）
これは古典的ＮＲＴＬモデルと同じ数式である。
【０１０２】
３つの概念的セグメント、すなわち疎水性セグメント、極性セグメント、および親水性セグメントが非電解質分子に対して定義された。これらの概念的セグメントは、真の分子の相挙動および該分子の対応するセグメントを質的に捕らえる。真の分子は、概念的セグメントの基準分子として順番に使用され、これらの基準分子の利用可能な相平衡データを使用して、概念的セグメントのＮＲＴＬ２成分パラメータを特定する。これらの基準分子は異なる分子特性（すなわち、疎水性、親水性、極性）を持ち、豊富で、公に利用可能な、熱力学のデータ（例えば相平衡データ）があるのが好ましい。
【０１０３】
この研究では、製薬の工程設計で使用される５９のＩＣＨ溶媒に注目した。水、トリエチルアミンおよびｎ−オクタノールも考慮に入れた。表１はこれらの６２の溶媒および溶媒特性を示している。
【０１０４】
【表１−１】
2009510619.tif 000013
【０１０５】
【表１−２】
2009510619.tif 000014
【０１０６】
ここで、
１．τ12aおよびτ21aは、リストに記載された溶媒とヘキサン系に対するＮＲＴＬ２成分のτパラメータである。ＮＲＴＬの作為の要因パラメータαは、０．２の定数として固定されている。これらの２成分系では、溶媒は成分１、およびヘキサンは成分２である。τは入手可能なＶＬＥ＆ＬＬＥデータから決定された。
【０１０７】
２．τ12bおよびτ21bは、リストに記載された溶媒と水系に対するＮＲＴＬ２成分のτパラメータである。ＮＲＴＬの作為の要因パラメータαは、０．３の定数として固定されている。これらの２成分系では、溶媒は成分１、および水は成分２である。τは入手可能なＶＬＥデータから決定された。
【０１０８】
３．τ12cおよびτ21cは、リストに記載された溶媒と水系に対するＮＲＴＬ２成分のτパラメータである。ＮＲＴＬの作為の要因パラメータαは、０．２の定数として固定されている。これらの２成分系では、溶媒は成分１、および水は成分２である。τは入手可能なＬＬＥデータから決定された。
【０１０９】
炭化水素溶媒（脂肪族または芳香族）、ハロゲン化炭化水素、およびエーテルは主として疎水性である。ケトン、エステル、およびアミドは疎水性で極性である。アルコール、グリコール、およびアミンは本質的に親水性および疎水性の両方を持つ。酸は複合体であり、親水性、極性、および疎水性を持つ。
【０１１０】
表１には、種々の、溶媒−水の２成分系および溶媒−ヘキサンの２成分系の利用可能なＮＲＴＬ２成分パラメータ（τ）も示している。出願人らは、選んだ文献の相平衡データを当てはめてこれらのパラメータの温度依存性を故意に無視することからこれらの２成分パラメータを得た。記載した値は、該２成分パラメータの値域を示している。なお、相平衡データが文献で見つからないか、またはその溶媒混合物に対しては全く決定されていないために、２成分パラメータの多くが欠けていることに注意されたい。なお、溶媒の適度に分類された系に対してさえ、非常に多くの２成分パラメータが先行技術のＮＲＴＬモデルを必要としたことにも注意されたい。例えば、ＮＲＴＬモデルを持つモデル６０の溶媒に対して、６０ｘ６０のＮＲＴＬ２成分パラメータが必要となるであろう。
【０１１１】
表１は、疎水性溶媒（１）／水（２）の２成分のＶＬＥおよびＬＬＥデータから決定されたＮＲＴＬ２成分パラメータに対して、疎水性溶媒はすべて、水との類似した反発性の相互作用を示し、τ12およびτ21は共に、溶媒−水の２成分に対して大きな正値となる。疎水性溶媒が、著しい親水性または極性の特性を持っている場合も、τ12は負になるが、一方τ21は大きな正値を保持している。
【０１１２】
表１は、極性溶媒（１）と代表的な疎水性溶媒であるヘキサン（２）間の、反発的であるがより弱い類似の相互作用も示している。τ12およびτ21は共に、溶媒−ヘキサンの２成分に対して小さな正値となる。疎水性溶媒とヘキサン間の相互作用は弱く、対応するＮＲＴＬ２成分パラメータは、ほぼ１かそれ未満であり、ほぼ理想的な溶液の特性となる。
【０１１３】
極性溶媒（１）と水（２）との間の相互作用はより希薄である。τ21はすべて正であるが、τ12は正または負になりえる。恐らく、これは、あるものは反発し他は引き合うという異なる相互作用を示す、親水性分子とは異なる極性分子のためである。
【０１１４】
疎水性セグメントおよび親水性セグメントの基準分子として、ヘキサンおよび水がそれぞれ選ばれた。極性セグメントの基準分子の選択は、極性分子と水間の相互作用の広範なバラツキへの注意が必要である。極性セグメントの基準分子としてアセトニトリルを選び、極性セグメントを特徴づける方法を調整するのにメカニズムを導入した。該調整メカニズムは、表２に示したように、極性セグメントと親水性セグメント間の相互作用特性を調整可能にする。言いかえれば、たった１つの極性セグメント（「Ｙ」）を使用する代わりに、２つの極性セグメント（「Ｙ−」および「Ｙ＋」）が使用された。Ｙ−とＹ＋の間の相違はそれらが親水性セグメントと相互作用する方法である。
【０１１５】
３つの概念的セグメントに対するＮＲＴＬ２成分の相互作用パラメータ、αおよびτの選ばれた値を表２に要約している。
【０１１６】
【表２】
2009510619.tif 000015
【０１１７】
第１近似として、２成分パラメータの温度依存性が無視された。
【０１１８】
疎水性セグメント（１）−親水性セグメント（２）の２成分パラメータが、ヘキサン−水の２成分混合物の利用可能な液−液平衡データから決定された（表１を参照）。αは０．２で固定されたが、その理由は、それが液−液分離を示す系のαに対する慣例の値であるからである。ここで、τ12およびτ21は共に、大きな正値（６．５４７および１０．９５０）となる。それらは、疎水性セグメントと親水性セグメント間の相互作用の強い反発的性質を強調している。
【０１１９】
αの適切な値の決定は当技術分野において知られている。Ｊ．Ｍ．ＰＲＡＵＳＮＩＴＺらによる「ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＴＨＥＲＭＯＤＹＮＡＭＩＣＳ  ＯＦ  ＦＬＵＩＤ−ＰＨＡＳＥ  ＥＱＵＩＬＩＢＲＩＡ、２６１（３ｄ  ｅｄ．１９９９）」を参照されたい。
【０１２０】
疎水性セグメント（１）−極性セグメント（２）の２成分パラメータが、ヘキサン−アセトニトリルの２成分混合物の利用可能な液−液平衡データから決定された  （表１を参照）。再び、αは０．２に固定される。τ12およびτ21は共に、小さな正値（１．６４３と１．８３４）であった。それらは、疎水性セグメントと極性セグメント間の相互作用の弱い反発的性質を強調している。
【０１２１】
親水性セグメント（１）−極性セグメント（２）の２成分パラメータが、水−アセトニトリルの２成分混合物の利用可能な気−液平衡データから決定された（表１を参照）。αは、親水性セグメント−極性セグメント対に対して０．３に固定されたが、その理由はこの２成分が液−液分離を示さないからである。τ12は正値（１．７８７）に固定され、τ21は−２と２の間で変化することができる。Ｙ−とＹ＋の２種類の極性セグメントが可能であった。Ｙ−極性セグメントについては、τ12およびτ21の値は（１．７８７、−２）となった。Ｙ＋極性セグメントについては、τ12およびτ21の値は（１．７８７、２）となった。なお、前節で説明したように、Ｙ−極性セグメントおよびＹ＋極性セグメントは共に、疎水性セグメントと同じ反発性の相互作用を示したことに注意されたい。さらに、理想溶液はＹ−極性セグメントとＹ＋極性セグメントとの混合物と推測された（すなわちτ12＝τ21＝０）。
【０１２２】
表２は、種々様々の疎水性、極性、および親水性分子について観察されたＮＲＴＬ２成分パラメータの一般的傾向を捕らえている。
【０１２３】
ＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルの応用は、産業界で使用されている一般的溶媒の分子パラメータのデータバンクを必要とする。この例では、各溶媒は、最大４つの分子パラメータ（すなわちＸ、Ｙ＋、Ｙ−、Ｚ）を使用して記述された。したがって、４つの分子パラメータを使用して６０の溶媒の系をモデル化するには、最大４ｘ６０の分子パラメータ群が使用されるであろう。しかし、これらの分子パラメータが、ある一意的な分子特性を示すという事実により、１つまたは２つの分子パラメータのみが大半の溶媒に必要とされることが多い。例えば、アルカンは疎水性であり、該アルカンは疎水性（Ｘ）のみで十分に表される。アルコールは、疎水性セグメントと親水性セグメントの混成物であるが、それらはＸおよびＺで十分に表される。ケトン、エステル、およびエーテルは疎水性含有量の程度が変化する極性分子である。それらは、ＸおよびＹによって十分に表される。したがって、必要な分子パラメータ群は４ｘ６０より非常に少なくなりえる。
【０１２４】
溶媒分子パラメータの決定は、関心を持った溶媒と上述の基準分子（すなわちヘキサン、アセトニトリルおよび水）またはそれらの代わりとの２成分系の実験的なＶＬＥまたはＬＬＥデータの回帰を含んでいる。溶媒分子パラメータは回帰の調整可能なパラメータである。２成分データが基準分子を持つ溶媒に欠けている場合、代わりの基準分子の分子パラメータが既に特定されている限り、他の２成分のデータを使用してもよい。ある意味では、これらの基準分子を、溶媒分子の相互作用特性の解明に使用される分子のプローブと見なすことができる。該分子のプローブは、２成分の相平衡データに関する相互作用を表す。
【０１２５】
表３は、ＩＣＨリストの一般的溶媒の特定された分子パラメータを列挙したものである。
【０１２６】
【表３−１】
2009510619.tif 000016
【０１２７】
【表３−２】
2009510619.tif 000017
【０１２８】
実験による２成分の十分な相平衡データが不足していたので、ＩＣＨ溶媒中で、アニソール、クメン、１，２−ジクロロエチレン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、メチルブチルケトン、テトラリン、およびトリクロロエチレンに対して特定された分子パラメータは疑わしかった、事実、メチルブチルケトン（２−ヘキサノン）の公用データは見つからなかったので、その分子パラメータはメチルイソブチルケトンのデータと同じになるように設定された。
【０１２９】
分子パラメータを持つＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルは、溶媒混合物および結果として生じた相平衡挙動の相互作用特性を質的に捕らえる。図５から図７は、大気圧での水、１，４−ジオキサン、およびオクタノール系の２成分相図を示す３つのグラフを含んでいる。これらのグラフは、表１の２成分パラメータを持つＮＲＴＬモデル、および表３のモデルパラメータを持つＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルの両方の予測を示している。図５は水、１，４−ジオキサン混合物を示し、図６は水、オクタノール混合物を示し、図７はオクタノール、１，４−ジオキサン混合物を示している。精度をうまく処理する範囲内で、ＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルを持つ予測は、実験データを表すと一般に考えられているＮＲＴＬモデルからの計算と概略一致している。
例２：モデル予測結果
ＭａｒｒｅｒｏおよびＡｂｉｌｄｓｋｏによって収集されたデータは、大きな、複合化学物質の溶解度データのよい情報源となる。Ｍａｒｒｅｒｏ，Ｊ．＆  Ａｂｉｌｄｓｋｏｖ，Ｊ．，Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｌａｒｇｅ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｐａｒｔ１：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｕｔｅｓ  Ｒａｎｇｉｎｇ  ｆｒｏｍ  Ｃ4  ｔｏ  Ｃ40，ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＤＡＴＡ  ＳＥＲＩＥＳ  ＸＶ，ＤＥＣＨＥＭＡ，（２００３）を参照されたい。該データから、出願人らは、ＬｉｎおよびＮａｓｈによって報告された８つの分子の溶解度データを抽出した。Ｌｉｎ，Ｈ．−Ｍ．＆  Ｒ．Ａ．Ｎａｓｈ，Ａｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｈｉｌｄｅｂｒａｎｄ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅｓ，８２  Ｊ．ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩ．１０１８（１９９３）を参照されたい。かなり大きい溶解度データ群を持つ６つの付加の分子も試験された。
【０１３０】
ＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルが表３に含まれている溶媒に適用された。溶質について決定された分子パラメータが表４に要約されている。データ回帰中、実験による溶解度データはすべて、桁数にかかわらず２０％の標準偏差が割り当てられた。実験による溶解度と計算された溶解度との間の比較が図８から２１に示されていて、それらは２９８．１５Ｋでの大気圧における系の相図を示している。
【０１３１】
溶解度データの良好な表現がＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルで得られた。ｌｎｘ（自然対数ｘ、以下ｌｎｘ）での適合性（ｆｉｔ）のＲＭＳ誤差が表４に示されている。
【０１３２】
【表４】
2009510619.tif 000018
【０１３３】
aＴＨＦは除く
b１、２ジクロロエタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、およびＤＭＦは除く
cヘキサンは除く
dクロロホルムおよびＤＭＦは除く
ＫＳｐ（溶解度積定数）は溶質の理想的な溶解度（モル分率で）に対応している。適合性の品質は、ＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルの有効性と、溶媒の限られた利用可能な実験データから特定された分子パラメータの品質との両方を反映している。
【０１３４】
図８、９、１０、１１、１２、１３、１４および１５は、２９８．１５Ｋでの種々の溶媒中の、ｐ−アミノ安息香酸、安息香酸、ショウノウ、エフェドリン、リドカイン、メチルパラベン、テストステロン、およびテオフィリンの実験による溶解度対計算された溶解度を示すグラフをそれぞれ含んでいる。使用される種々の溶媒は、酢酸、アセトン、ベンゼン、１−ブタノール、ｎ−酢酸ブチル、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、エタノール、２−エトキシエタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、ジエチルエーテル、ホルムアミド、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、酢酸イソプロピル、メタノール、酢酸メチル、１−ペンタノール、１−プロパノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｔｅｒｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ、トルエン、水、および１−オクタノールをむ３３の溶媒のグループから選択された。実験による溶解度データは、ＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルで十分に表された。
【０１３５】
図１６は、２９８．１５Ｋでのエストリオールの９つの溶媒への実験による溶解度対計算された溶解度を示すグラフを含んでいる。実験による溶解度データは、ＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルで十分に表された。テトラヒドロフランのデータは異常値であることが分かり、それは図１６に示す９つの溶媒に含まれていない。
【０１３６】
図１７は、２９８．１５Ｋでのエストロンの種々の溶媒への実験による溶解度対計算された溶解度を示すグラフを含んでいる。実験による溶解度データは、ＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルで十分に表された。
【０１３７】
図１８は、３０８．１５Ｋでのモルヒネの６つの溶媒への実験による溶解度対計算された溶解度を示すグラフを含んでいる。シクロヘキサンおよびヘキサンは異常値だった。それらはモルヒネに対して溶解度が非常に低い溶媒であり、該データの質は恐らく不確実性がより大きくなりやすい。
【０１３８】
図１９は、２９８．１５Ｋでのピロキシカムの１４の溶媒への実験による溶解度対計算された溶解度のグラフを示している。１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が主な異常値であることが分かり、図１９に示す１４の溶媒には含まれていない。興味深いことには、Ｂｕｓｔａｍａｎｔｅらは、溶解パラメータモデルに基づいた彼らの研究の異常値として、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、およびジエチルエーテルも報告している。Ｐ．Ｂｕｓｔａｍａｎｔｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｒｔｉａｌ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｏｆ  Ｐｉｒｏｘｉｃａｍ  ａｎｄ  Ｎｉｆｌｕｍｉｃ  Ａｃｉｄ，１９９８  ＩＮＴ．Ｊ．  ＯＦ  ＰＨＡＲＭ．１７４，１４１を参照されたい。
【０１３９】
図２０は、２９８．１５Ｋでのヒドロコルチゾンの１１の溶媒への実験による溶解度対計算された溶解度のグラフを示している。ヘキサンは除外されているが、その理由は、ヒドロコルチゾンのヘキサンへの溶解度が極度に低く、データを不確実にする可能性が大きいからである。
【０１４０】
図２１は、２９８．１５Ｋでのハロペリドールの１３の溶媒への実験による溶解度対計算された溶解度のグラフを示している。ハロペリドールはクロロホルムおよびＤＭＦへの異常に高い溶解度を示したので、該２つの溶媒は１３の溶媒には含まれていない。
【０１４１】
表４の予測溶解度データ対実験による溶解度データのＩｎｘ上の平均的ＲＭＳ誤差は、０．３７である。これは、溶解度予測の約±４５％の精度に相当する。
例３：製薬成分に関するＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルと先行技術の方法との比較
種々の製薬化合物の溶解度が、いくつかの先行技術のモデル（例えばＨａｎｓｏｎモデルおよびＵＮＩＦＡＣモデル）同様本発明のＮＲＴＬ−ＳＡＣ手法によってモデル化され、それらの相対的精度を比較した。使用した製薬化合物は、バイオックス（ＶＩＯＸＸ）（商標登録）、アルコキシア（ＡＲＣＯＸＩＡ）（商標登録）、ロバスタチン、シンバスタチン、フォサマックス（ＦＯＳＡＭＡＸ）（商標登録）を含んでいた。（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから入手可能）。使用した溶媒は、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、トルエン、クロロベンゼン、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ヘプタン、アセトン、およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）を含んでいた。
【０１４２】
溶媒中の化合物の飽和溶液が、少なくとも４８時間平衡を保つために放置された。上澄み液が濾過および希釈され、予測される溶解度値を実際の溶解度値と比較するために高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）濃度分析が行われた。
【０１４３】
本発明のＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルはｌｎｘ上で約０．５（すなわち±〜５０％の精度および予測性能）のＲＭＳ誤差を示したが一方、ハンセンモデルはｌｎｘ上で０．７５より大きいＲＭＳ誤差があり、ＵＮＩＦＡＣモデルはｌｎｘ上で１．７５より大きいＲＭＳ誤差があった。付加の比較が２重の溶媒／製薬系に対してなされ、ほぼ満足できる予測が本発明のＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルから得られた。
【０１４４】
これらの実験は、ＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルが成分に特定の分子パラメータのみ（すなわち概念的セグメントの数および種類）を必要とする単純な相関的活量係数式であることを示している。概念的には、該手法は、成分に特有の分子パラメータ（例えば疎水性、極性、および親水性）の観点から、技術者が小さな溶媒分子および複雑な製薬の分子の両方の液体の理想的性質を説明することを示唆している。実際上、これらの分子パラメータは選択された実験データから決定される調整可能なパラメータである。溶媒および有機溶質の分子パラメータの開発により、科学技術計算を、溶媒および溶媒選択のための溶媒混合物への溶解度を含む種々の相平衡の研究に行うことができる。ＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルは有機溶媒およびそれらの複雑な製薬溶質の相挙動に関する質の高い表現を提供し、該モデルは製薬の工程設計で使用する実用的な予測方法を提供する。
例４：ＮＲＴＬセグメントの活量係数モデル
成分ＩのＮＲＴＬ−ＳＡＣ活量係数モデルは、次式のように組み合わせ項γICおよび剰余項γIRからなる。
【０１４５】
ｌｎγI＝ｌｎγIC＋ｌｎγIR                （１４）
ここで、組み合わせ項γICは、混合の組み合わせエントロピーに対するＦｌｏｒｙ−Ｈｕｇｇｉｎｓ方程式から計算される。剰余項γIRは、ポリマーＮＲＴＬの局所組成（ｌｃ）の相互作用寄与率γIlcから計算される（Ｃｈｅｎ，Ｃ．−Ｃ．，”Ａ  Ｓｅｇｍｅｎｔ−Ｂａｓｅｄ  Ｌｏｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｇｉｂｂｓ  Ｅｎｅｒｇｙ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，”Ｆｌｕｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉａ，５３／３０１，１９９３）  （ここでは  ”Ｃｈｅｎ  １９９３”）。ポリマーのＮＲＴＬ式はセグメントの相互作用概念を組み込んでおり、成分Ｉを構築するすべてのセグメントから活量係数への寄与率を合計することにより、溶液中の成分Ｉの活量係数を算出するものである。該式は以下のように与えられる。
【０１４６】
【数１２】
2009510619.tif 000019
【０１４７】
ただし、
【０１４８】
【数１３】
2009510619.tif 000020
【０１４９】
ここで、Ｉは成分インデックス、ｉ、ｊ、ｋ、ｍ、およびｍ’はセグメント種インデックス、ｘIは成分Ｉのモル分率、ｘjはセグメント種ｊのセグメントベースのモル分率、γm、Iは、成分Ｉにのみ含まるセグメント種ｍの数、Γmlcはセグメント種ｍの活量係数、およびΓmlc、Iは、成分Ｉにのみ含まるセグメント種ｍの活量係数である。数式１６および１７のＧおよびτは、次式のように、ＮＲＴＬの作為の要因パラメータαによって互いに関係付けられる局所的２成分の量である。
【０１５０】
Ｇ＝ｅｘｐ（−ατ）                        （１９）
あらかじめ定義された４つの概念的セグメント、１つの疎水性（ｘ）、２つの極性（ｙ−およびｙ＋）、および１つの親水性（ｚ）が、ＣｈｅｎおよびＳｏｎｇ（上記２００４年および親特許出願において）によって示唆された。モデル分子パラメータ、すなわち疎水性Ｘ、極性の種類Ｙ−、Ｙ＋、および親水性Ｚは、γm、I（ｍ＝ｘ、ｙ−、ｙ＋、ｚ）、すなわち成分Ｉの種々の概念的セグメントの数に対応する。
【０１５１】
本開示の全体にわたって使用される表記法において、添字Ｉ（大文字）は成分を指し、一方添字ｉ（小文字）はセグメントを指す。
例５：ｅＮＲＴＬセグメントの活量係数モデル
電解質のＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルの拡張は、ＣｈｅｎおよびＳｏｎｇによって概説されているような汎用型ｅＮＲＴＬモデルに基づいている（参照によってここに組み込まれている、Ｃｈｅｎ，Ｃ．−Ｃ．ａｎｄ  Ｙ．Ｓｏｎｇ，”Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  Ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  ＮＲＴＬ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ｍｉｘｅｄ−Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  ＡＩＣｈＥ  Ｊ．，５０：１９２８，２００４ｂを参照されたい）（ここでは「Ｃｈｅｎ、２００４ｂ」）。ここで、出願人らは、汎用型ｅＮＲＴＬモデルを簡潔に述べ、次に本発明の拡張型ＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルを詳細に説明する。
【０１５２】
汎用型ｅＮＲＴＬモデルは、混合された溶媒電解質系の平均イオン活量係数を関連付けるのに適用される。セグメント相互作用の概念は、イオンと有機溶媒の親水性セグメントとの吸引性のある相互作用、およびイオンと有機溶媒の疎水性セグメントとの反発性の相互作用を明示的に説明する枠組みを提供する。汎用型ｅＮＲＴＬモデルでは、どんな成分（電解質または溶媒）も種々のセグメント種から成るオリゴマーとして定義することができる。例えば、有機電解質種は、陽イオンセグメント、陰イオンセグメント、および分子セグメントから成るオリゴマーとして定義することができる。有機溶媒も異なる性質の複数の分子セグメントから成るオリゴマーとして定義することができる。したがって、局所的な相互作用（Ｃｈｅｎ、１９９３年）および長距離の相互作用を説明する従来の活量係数により、非対称のＰｉｔｚｅｒ−Ｄｅｂｙｅ−Ｈuｃｋｅｌ（ＰＤＨ）数式（Ｐｉｔｚｅｒ，Ｋ．Ｓ．，”Ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅｓ：Ｆｒｏｍ  Ｄｉｌｕｔｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｔｏ  Ｆｕｓｅｄ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１０２，２９０２（１９８０）を参照されたい）（ここでは「Ｐｉｔｚｅｒ、１９８０」）を用いるモデルは、以下のように計算される。
【０１５３】
【数１４】
2009510619.tif 000021
【０１５４】
または
ｌｎγI*＝ｌｎγI*lc＋ｌｎγI*PDH              （２１）
ここで、Ｉは成分インデックス、「*」は非対称であるという約束ごとを表し、γIは混合物中の成分Ｉの活量係数、Ｒは気体定数、Ｔは温度、Ｐは圧力、およびｎIは混合物中の成分Ｉのモル数である。非対称のＰＤＨ数式Ｇm*ex、PDHは、溶媒に対して１および電解質に対してゼロのモル分率への正規化によって得られる（Ｐｉｔｚｅｒ，Ｋ．Ｓ．，”Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｏｆ  Ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅｓ．Ｉ：Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｑｕａｔｉｏｎｓ，”Ｊ．Ｐｈｙｓ，Ｃｈｅｍ．，７７，２６８（１９７３）を参照されたい）。対称の基準状態に基づいて、局所的な相互作用ＮＲＴＬモデルＧmex、lcは、対称なモデルとして開発されている（Ｃｈｅｎ，Ｃ．−Ｃ．，”Ａ  Ｓｅｇｍｅｎｔ−Ｂａｓｅｄ  Ｌｏｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｇｉｂｂｓ  Ｅｎｅｒｇｙ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，”Ｆｌｕｉｄ  Ｐｈａｓｅ  ＥｑｕｉＵｂ．，８３，３０１（１９９３）、およびＣｈｅｎ，Ｃ．−Ｃ．，Ｃ．Ｐ．Ｂｏｋｉｓ，ａｎｄ  Ｐ．Ｍ．Ｍａｔｈｉａｓ，”Ａ  Ｓｅｇｍｅｎｔ−Ｂａｓｅｄ  Ｅｘｃｅｓｓ  Ｇｉｂｂｓ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”ＡＩＣｈＥ  Ｊ．，４７，２５９３（２００１）を参照されたい）ので、導き出される活量係数は、任意の成分（種）に対してｘI→１としてγIlc＝１となる。次に、モデルは、非対称のモデルＧm*ex、lcを得るために非対称の基準状態（すなわち水溶液または混合溶媒溶液の無限希釈活量係数）によって正規化される。したがって、非対称の慣例の活量係数は以下のように計算される。
【０１５５】
【数１５】
2009510619.tif 000022
【０１５６】
ここで、γI∞は、式２３によって計算されるような水溶液または混合溶媒溶液中のイオン成分Ｉの無限希釈活量係数である。汎用型電解質−ＮＲＴＬモデルについてのよりさらに詳細な説明は、Ｃｈｅｎ、２００４ｂに示されている。
【０１５７】
異なる分子、溶媒、または溶質に起因すると考える異なる相互作用特性を正確に説明する必要がある場合、この汎用型セグメントの相互作用概念が好都合である。系の異なる種の間のそのような異なるセグメント−セグメント相互作用を正確に説明できることが、混合溶媒電解質系の平均イオン活量係数の量的相関関係には重要であることが示される。しかしながら、汎用型ｅＮＲＴＬモデルでは、すべての種の電解質セグメントを個別に考慮することが必要である。したがって、複数の成分を含んでいる系では、考慮するべき多くの異なるセグメント、および説明すべき無数のセグメント−セグメントの相互作用がありえるので、活量係数の計算はより一層複雑になる。
【０１５８】
汎用型ｅＮＲＴＬモデルから導き出され、改善された本発明のＮＲＴＬモデルの電解質拡張は、１つの概念的電解質セグメントを提供する。ここで言う「概念的電解質セグメント」とは、液相中の分子間の顕著な相互作用機構を特徴づける、１つの事前に定義された電解質セグメントであり、それは液相非理想性を説明するものである。このあらかじめ定義された電解質セグメントは、電解質セグメントがすべてその液相相互作用特性に関して測定される基準として用いられる。基準点のような「概念的電解質セグメント」を持たない汎用型ｅＮＲＴＬモデルと異なり、本発明の電解質セグメントの表面相互作用特性は、「概念的電解質セグメント」（好ましい実施形態ではＮａＣｌの相互作用特性の１つ）に対して正規化され、数学的に基準セグメントの等価な数として表される。電解質セグメントの計算用の基準点を持っていることは、すべての電解質セグメントＩの液相非理想性の統一され、調和した説明、および溶解度を含むモデル化物理的特性のより直観的で強力な予測手段を提供する。「概念的」疎水性セグメント、親水性セグメント、および極性セグメントの数と共に、「概念的電解質セグメント」の数は、表面相互作用の性質、および該表面相互作用の相挙動を決定するそれらの特徴的な表面相互作用領域を反映するものである。
【０１５９】
強電解質ＣＡの最も単純な事例では、電解質の完全な解離を記述するのに以下の化学反応式を用いてもよい。
【０１６０】
【数１６】
2009510619.tif 000023
【０１６１】
ただし、
νCＺC＝νAＺA                            （２５）
ここで、νCは陽イオンの化学量論係数、νAは陰イオンの化学量論係数、ＺCは陽イオンＣの絶対電荷数、およびＺAは陰イオンの絶対電荷数である。
【０１６２】
電解質にセグメント寄与率の概念を適用する際に、出願人らは新しい概念的電解質セグメントｅを導入する。この概念的セグメントｅは、いずれも単一電荷である、陽イオンセグメント（ｃ）と陰イオンセグメント（ａ）とに完全に分離するだろう。次に、出願人らは汎用型ｅＮＲＴＬモデルによって課された類似のイオン反発および電気的中性制約に従い、イオン性セグメントｃおよびａの活量係数式を導き出す。有機または無機、対称または非対称、一価または多価であるすべての電解質は、以前に定義された疎水性セグメントｘ、極性セグメントｙ−およびｙ＋、および親水性セグメントｚと共に、この概念的単一の一価の電解質セグメントｅで表される。出願人らがたった１つの（普遍的に使用可能な１つ）概念的電解質セグメントｅを導入するという事実により、結果的に生じた本発明のｅＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルは、以前に提案された汎用型ｅＮＲＴＬモデルよりも非常に単純である。
例６：電解質の溶解度
電解質の溶解度は次式で記述される。
【０１６３】
【数１７】
2009510619.tif 000024
【０１６４】
ここで、Ｋspは電解質の溶解度積定数、Ｔは混合物の温度、
【０１６５】
【数１８】
2009510619.tif 000025
【０１６６】
は、電解質の飽和点で電解質から導き出した陽イオンのモル分率、
【０１６７】
【数１９】
2009510619.tif 000026
【０１６８】
は、電解質の飽和点で電解質から導き出した陰イオンのモル分率、
【０１６９】
【数２０】
2009510619.tif 000027
【０１７０】
は、電解質の飽和点で電解質から導き出した中性分子のモル分率、
【０１７１】
【数２１】
2009510619.tif 000028
【０１７２】
は、飽和濃度で電解質から導き出した陽イオンの活量係数、
【０１７３】
【数２２】
2009510619.tif 000029
【０１７４】
は、飽和濃度で電解質から導き出した陰イオンの活量係数、
【０１７５】
【数２３】
2009510619.tif 000030
【０１７６】
は、飽和濃度で電解質から導き出した中性分子の活量係数、Ｃは陽イオン、Ａは陰イオン、Ｍは溶媒分子または溶質分子、Ｔは混合物の温度、γ*は溶液中の種の非対称の活量係数、ＳＡＴは飽和濃度、νCは陽イオンの化学量論係数、νAは陰イオンの化学量論係数、およびνMは中性分子化学量論係数である。
【０１７７】
電解質のＮＲＴＬ−ＳＡＣ拡張における主な考慮要件は、活量係数計算の基準状態の処理である。非電解質系の従来の基準状態は純粋な液体成分であるが一方、溶液中の電解質の従来の基準状態は無限希釈水溶液であり、対応する活量係数は「非対称である」。
【０１７８】
汎用型ｅＮＲＴＬモデルに従えば、イオン種の非対称活量係数の対数ｌｎγI*は、３つの項、局所組成項ｌｎγI*lc、Ｐｉｔｚｅｒ−Ｄｅｂｙｅ−Ｈuｃｋｅｌ項ｌｎγI*PDH、およびＦｌｏｒｙ−Ｈｕｇｇｉｎｓ項ｌｎγI*FHの和である。
【０１７９】
ｌｎγI*＝ｌｎγI*lc＋ｌｎγI*PDH＋ｌｎγI*FH    （２７）
水が溶液内の唯一の溶媒である場合、数式２７は水溶性電解質系に適用される。混合溶媒溶液については、Ｂｏｒｎ項ΔｌｎγIBornが、Ｐｉｔｚｅｒ−Ｄｅｂｙｅ−Ｈuｃｋｅｌ項の混合溶媒組成物から水溶液までの無限希釈基準状態の変化を補正するのに用いられる。
【０１８０】
【数２４】
2009510619.tif 000031
【０１８１】
出願人らは水相無限希釈を採用するので、Ｂｏｒｎ項の補正が非水性の系には必要となる。
【０１８２】
概念的電解質セグメントｅおよび対応する概念的電解質セグメントｃおよびａの導入により、すべての概念的セグメントからの寄与率に関して数式２８を書き換えることができる。
【０１８３】
【数２５】
2009510619.tif 000032
【０１８４】
ここで、ｒはセグメント数、ｍは概念的分子セグメントインデックス（すなわちｍ＝ｘ、ｙ−、ｙ＋、ｚ）、ｃおよびａは、それぞれ、概念的電解質セグメントｅの解離に起因する陽イオンセグメントおよび陰イオンセグメントである。なお、数式２９では、局所組成項および長距離のイオン−イオン相互作用項と異なり、Ｆｌｏｒｙ−Ｈｕｇｇｉｎｓ項は成分ベースの寄与率として残ることにも注意されたい。
【０１８５】
単一の電解質系については、セグメント数ｒe、ｒc、およびｒaを持つＣＡは電気的中性を満足する必要があり、それらはｒe、ＺCおよびＺAから算出することができる。
【０１８６】
ｒc、C＝ｒe、CAＺc                              （３０）
ｒa、A＝ｒc、CAＺA                              （３１）
複数の電解質系については、各陽イオンＣおよび陰イオンＡのセグメント数ｒcおよびｒaを算出するのに混合規則が必要となる。
【０１８７】
【数２６】
2009510619.tif 000033
【０１８８】
電解質ＣＡ中の概念的電解質セグメントｅの数ｒe、ＣＡが、電解質の新しいモデルパラメータになる。簡潔さを目的として、出願人らは、電解質のセグメント数ｒe、ＣＡをパラメータＥと呼ぶ。
例７：局所組成の相互作用寄与率
局所組成の相互作用寄与率の式を導き出すために、出願人らは、複数の分子セグメントｍと単一の電解質セグメントｅとを持つ系に対して前のＣｈｅｎおよびＳｏｎｇモデル（Ｃｈｅｎ、２００４ｂ）の汎用型過剰ギブス（Ｇｉｂｂｓ）エネルギー式を単純化する。次に、単一の電解質セグメントｅは、陽イオンセグメントｃと陰イオンセグメントａとに分解される。
【０１８９】
【数２７】
2009510619.tif 000034
【０１９０】
ただし、
【０１９１】
【数２８】
2009510619.tif 000035
【０１９２】
ここで、Ｇex、lcは局所組成の相互作用からの過剰ギブスエネルギー、ｎは全モル数、Ｒは気体定数、およびＴは温度である。
【０１９３】
セグメント活量係数を導き出すために、数式３４を以下のように書き換えることができる。
【０１９４】
【数２９】
2009510619.tif 000036
【０１９５】
ここで、ｎSはすべてのセグメントの全個数である。したがって、セグメント活量係数は以下のように計算することができる。
【０１９６】
【数３０】
2009510619.tif 000037
【０１９７】
具体的には、分子セグメント、陽イオンセグメント、および陰イオンセグメントに関する数式３７からの活量係数は、以下のように実行することができる。
【０１９８】
【数３１】
2009510619.tif 000038
【０１９９】
成分Ｉの活量係数の対数の局所組成項は、個々のセグメントの寄与率の和として算出される。
【０２００】
【数３２】
2009510619.tif 000039
【０２０１】
しかしながら、任意の成分に対してＸｊ→１としてγIlc＝１となるように、数式４１による活量係数をさらに正規化する必要があり、これがいわゆる対称な基準状態である。その正規化は以下のように行うことができる。
【０２０２】
【数３３】
2009510619.tif 000040
【０２０３】
ここで、Γilc、Iは、成分Ｉの対称な基準状態に含まれるセグメントｉの活量係数であり、それは、ｘI＝１に設定することにより、数式３８〜４０から計算することができる。
【０２０４】
Γilc、I＝ｌｎΓilc（ｘI＝１）  ｉ＝ｍ、ｃ、ａ    （４３）
最後に、数式２８中の非対称の慣例により、成分の無限希釈活量係数γI∞lcを算出する必要がある。すなわち
ｌｎγI*lc＝ｌｎγIlc−ｌｎγI∞lc                （４４）
ただし、
【０２０５】
【数３４】
2009510619.tif 000041
【０２０６】
数式４２と４５を結合して、次式が得られる。
【０２０７】
【数３５】
2009510619.tif 000042
【０２０８】
ここで、
ｌｎΓm*lc＝ｌｎΓmlc−ｌｎΓm∞lc                （４７）
ｌｎΓc*lc＝ｌｎΓclc−ｌｎΓc∞lc                （４８）
ｌｎΓa*lc＝ｌｎΓalc−ｌｎΓa∞lc                （４９）
出願人らは水相の無限希釈基準状態を採用するので、概念的セグメントの無限希釈活量係数は、ｘW＝１と設定することにより、数式３８〜４１から計算することができる。
【０２０９】
ｌｎΓi∞lc＝ｌｎΓilc（ｘW＝１）  ｉ＝ｍ、ｃ、ａ  （５０）
ここで、ｘWは溶液中の水のモル分率である。
例８：Ｐｉｔｚｅｒ−Ｄｅｂｙｅ−Ｈuｃｋｅｌ（ＰＤＨ）モデルからの長距離の相互作用寄与率
長距離のイオン−イオン相互作用を説明するのに、本発明のｅＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルは、セグメントに基づいた非対称のＰｉｔｚｅｒ−Ｄｅｂｙｅ−Ｈuｃｋｅｌ（ＰＤＨ）公式（Ｐｉｔｚｅｒ、１９８０年）を用いる。
【０２１０】
【数３６】
2009510619.tif 000043
【０２１１】
ただし、
【０２１２】
【数３７】
2009510619.tif 000044
【０２１３】
ここで、ＡφはＤｅｂｙｅ−Ｈuｃｋｅｌパラメータ、Ｉxはイオン強度（セグメントモル分率スケール）、
【０２１４】
【数３８】
2009510619.tif 000045
【０２１５】
は混合溶媒の平均分子量、ρは最接近パラメータ、ＮAはアボガドロ数、
【０２１６】
【数３９】
2009510619.tif 000046
【０２１７】
は混合溶媒の平均濃度、
【０２１８】
【数４０】
2009510619.tif 000047
【０２１９】
は電子電荷、
【０２２０】
【数４１】
2009510619.tif 000048
【０２２１】
は混合溶媒の平均誘電率、ｋBはボルツマン定数、およびｚi（ｚm＝０；ｚc＝ｚa＝１）はセグメントベースの種ｉの電荷数である。
【０２２２】
概念的セグメントにＰＤＨモデルを適用すると、セグメント種ｉの活量係数は以下のように導き出すことができる。
【０２２３】
【数４２】
2009510619.tif 000049
【０２２４】
成分Ｉの活量係数の対数の非対称の長距離項は、その種々のセグメントからの寄与率の和となる。
【０２２５】
【数４３】
2009510619.tif 000050
【０２２６】
ここで、
【０２２７】
【数４４】
2009510619.tif 000051
【０２２８】
ただし、
【０２２９】
【数４５】
2009510619.tif 000052
【０２３０】
Ｄｅｂｙｅ−Ｈuｃｋｅｌ理論は、実際の溶解媒体のイオン種の無限希釈基準状態に基づいている。唯一の溶媒として水を持つ系については、基準状態が無限希釈水溶液である。混合溶媒系については、Ｐｉｔｚｅｒ−Ｄｅｂｙｅ−Ｈuｃｋｅｌ公式が有効性を保っている基準状態が、対応する混合溶媒組成物のある無限希釈溶液である。したがって、混合溶媒については単一の溶媒の分子量を拡張する必要があるが、単一組成の平均混合規則は、以下のように適切に該分子量を計算する。
【０２３１】
【数４６】
2009510619.tif 000053
【０２３２】
ただし、
【０２３３】
【数４７】
2009510619.tif 000054
【０２３４】
ここで、Ｓは混合物中の溶媒成分、およびＭSは溶媒Ｓの分子量である。なお、数式６０〜６４は数式５４においてのみ用いられるべきであり、
【０２３５】
【数４８】
2009510619.tif 000055
【０２３６】
は、混合溶媒系の数式５４を導き出すときに既に数式５１および５２で定数として見なされていたことに注意すべきであろう。表１は、上述のＣｈｅｎおよびＳｏｎｇによって調べられた同じ６２の溶媒について、この研究で使用された２９８．１５Ｋでの誘電率の値を示している（上記のＣｈｅｎ、２００４ａ（Ｃｈｅｎ，２００４ａ）および米国公開番号第２００５／０１８７７４８号（Ｕ．Ｓ．Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．２００５／０１８７７４８））。これらの値は、インターネットウェブサイトおよび商用ソフトウェアＡｓｐｅｎ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  Ｖ２００４．１を含む種々の出典から編集された（本発明の譲受人である、マサチューセッツ州ケンブリッジ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）のＡｓｐｅｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．による）。
例９：活量係数に対するＢｏｒｎ項補正
無限希釈水溶液が基準状態として選ばれる場合には、Ｐｉｔｚｅｒ−Ｄｅｂｙｅ−Ｈuｃｋｅｌ項の混合溶媒組成物から水溶液までの基準状態の変化を補正する必要がある。セグメントベースのＢｏｒｎ項（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｒ．Ａ．ａｎｄ  Ｒ．Ｈ．Ｓｔｏｋｅｓ，Ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  ｅｄ．，Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈｓ（１９７０），Ｒａｓｈｉｎ，Ａ．Ａ．  ａｎｄ  Ｂ．Ｈｏｎｉｇ，”Ｒｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｏｒｎ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｉｏｎ  Ｈｙｄｒａｔｉｏｎ，Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．，８９：５５８８（１９８５））  がこの目的のために用いられる。
【０２３７】
【数４９】
2009510619.tif 000056
【０２３８】
ΔＧBornは、非対称のＰｉｔｚｅｒ−Ｄｅｂｙｅ−Ｈuｃｋｅｌ公式Ｇ*ex、PDHに対するＢｏｒｎ項補正、εWは水の誘電率、およびｒｉはセグメント種ｉのＢｏｒｎ半径である。
【０２３９】
すべての概念的セグメントに数式６５を適用すると、セグメント種ｉの活量係数の対応する式は、以下のように導き出すことができる。
【０２４０】
【数５０】
2009510619.tif 000057
【０２４１】
成分Ｉの活量係数の対数のＢｏｒｎ補正項は、その種々のセグメントからの寄与率の和となる。
【０２４２】
【数５１】
2009510619.tif 000058
【０２４３】
例１０：活量係数に対するＦｌｏｒｙ−Ｈｕｇｇｉｎｓ項の補正
最も一般的な電解質系では、混合項の組み合わせエントロピーは剰余項よりはるかに小さいが、それでもなお該エントロピーを一般的なモデルに含ませたいかもしれない。出願人らは、ポリマーＮＲＴＬモデル（上記Ｃｈｅｎ  １９９３）に従い、Ｆｌｏｒｙ−Ｈｕｇｇｉｎｓ項を用いて組み合わせ項を記述する。
【０２４４】
【数５２】
2009510619.tif 000059
【０２４５】
ただし、
【０２４６】
【数５３】
2009510619.tif 000060
【０２４７】
ここで、Ｇex、FHは過剰ギブスエネルギーのＦｌｏｒｙ−Ｈｕｇｇｉｎｓ項、φIは成分Ｉのセグメントフラクション、およびｒIは成分Ｉ中のすべての概念的セグメントの数である。
【０２４８】
【数５４】
2009510619.tif 000061
【０２４９】
組み合わせ項からの成分Ｉの活量係数は、数式６０から導き出すことができる。
【０２５０】
【数５５】
2009510619.tif 000062
【０２５１】
水中の成分の無限希釈活量係数は次式のようになる。
【０２５２】
ｌｎγI∞FH＝ｌｎ（ｒI／ｒW）＋１−ｒI／ｒW        （７５）
ＮＲＴＬ−ＳＡＣ（親特許出願）および本発明のｅＮＲＴＬ−ＳＡＣの両方において、水が親水性セグメントｚの基準として選択される。よって、ｒW＝１と設定できる。したがって、次式が得られる。
【０２５３】
ｌｎγI∞FH＝ｌｎｒI＋１−ｒI                      （７６）
次に、Ｆｌｏｒｙ−Ｈｕｇｇｉｎｓ項から非対称の活量係数を以下のように算出することができる。
【０２５４】
【数５６】
2009510619.tif 000063
【０２５５】
例１１：ＮＲＴＬ２成分パラメータ
ＮＲＴＬ−ＳＡＣの数式１４および１５では、モデルの公式化には、概念的セグメントの各２成分対の非対称の相互作用エネルギーパラメータτおよび対称な作為の要因パラメータαが必要である。本発明のｅＮＲＴＬ−ＳＡＣの数式３８〜４０では、概念的分子セグメントｍとイオン性セグメントｃまたはａの間の付加の２成分パラメータτおよびαが必要である。実際上、出願人らは、分子セグメントとイオン性セグメントの２成分対の複数のαの値を０．２の単一の値に固定したが一方、分子セグメントとイオン性セグメントの２成分対のτの値は、分子セグメントと電解質セグメントの２成分対の複数のτから計算される。汎用型ｅＮＲＴＬ（上記のＣｈｅｎ  ａｎｄ  Ｓｏｎｇ、２００４ｂ）のスキームと同一のスキームに従うと、これらの２成分の相互作用エネルギーパラメータを以下のように計算することができる。
【０２５６】
τcm＝τam＝τem                                  （７８）
τmc、ac＝τma、ca＝τme                          （７９）
ＮＲＴＬ−ＳＡＣの処理に従い（米国特許番号第２００５／０１８７７４８号（Ｕ．Ｓ．Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．２００５／０１８７７４８）に開示）、出願人らは、概念的電解質セグメントｅの基準電解質を特定する。基準電解質を求める際に、出願人らは、豊富な文献データが存在する１つの要素の電解質を選ぶ。１つの実例研究では、ＮａＣｌがｅの基準電解質として用いられる。ナトリウムイオンおよび塩化物イオンのイオン半径はそれぞれ１．６８０ｘ１０-10ｍおよび１．９３７ｘ１０-10ｍである。基準電解質としてのＮａＣｌにより、ｚ−ｅ対のエネルギーパラメータは、水−ＮａＣｌ対に対して（８．８８５、−４．５４９）に設定される。ｘ−ｅ対のエネルギーパラメータは、ＣｈｅｎおよびＳｏｎｇ（Ｃｈｅｎ、２００４ｂ）によってＣ2Ｈ4−ＮａＣｌ対に対して以前に特定されたパラメータに合わせて（１５、５）に設定される。この研究のモデルの性能を最適化するために、ｙ−ｅ対のエネルギーパラメータは、限られた試みの後で（１２、−３）設定される。ＮＲＴＬの２成分の相互作用エネルギーパラメータ一式が表６に示されている。基準電解質およびパラメータ値の他の選択が適切かもしれない。表６に報告されたパラメータに基づいて、本発明のｅＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルの一般的挙動を以下に報告する。
【０２５７】
電解質セグメントｅは唯一の追加の分子記述子であり、電解質パラメータＥは、無機または有機であるすべての電解質の唯一の追加の分子パラメータである。種々のイオン電荷価数の陽イオン種および陰イオン種の存在から導き出したすべての局所的な相互作用および長距離相互作用、半径、化学的構成等は、概念的分子セグメント、すなわち疎水性、分極性、親水性の組み合わせと共に、電解質のこの追加の分子記述子により説明される。言いかえれば、有機または無機のすべての電解質は、Ｅ、Ｘ、ＹおよびＺの組み合わせとしてモデル化される。そのため、電解質は、「疎水性」電解質、「極性」電解質、「親水性」電解質、およびそれらの種々の組み合わせとして認識される。同様に、各イオン種のイオン活量係数は、Ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺのその構成比から算出されることになる。イオンは、「疎水性」イオン、「極性」イオン、または「親水性」イオンと見なされる。
【０２５８】
図２２から２６は、基準電解質、すなわちＥ＝１を持つ電解質の平均イオン活量係数（モル分率スケール）に対する分子パラメータの効果を示している。図２２から２６に示すように、疎水性パラメータＸは、低い電解質濃度では平均イオン活量係数を下げるが、しかしかなり非線形的である。極性パラメータＹ−は平均イオン活量係数を上げるが一方、極性パラメータＹ＋は平均イオン活量係数を下げる。親水性パラメータＺは、平均イオン活量係数に対して比較的軽微なダウンシフト効果を示す。電解質パラメータＥは低い電解質濃度では平均イオン活量係数を下げて、高い電解質濃度では平均イオン活量係数を押し上げる。
【０２５９】
イオン活量係数の実験データは、現れつつあるが容易に入手することができない。（Ｗｉｌｃｚｅｋ−Ｖｅｒａ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ，”Ｏｎ  ｔｈｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｊｕｎｃｔｉｏｎ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ：Ｒｅｖｉｓｅｄ  Ｖａｌｕｅｓ  ｆｏｒ  Ａｌｌ  Ｄａｔａ”ＡＩＣｈＥ  Ｊ，５０：４４５，２００４）。既存の実験データが中性電解質の平均イオン活量係数に限定されているという事実を考えると、出願人らはイオン種の分子パラメータを直接特定することができない。上で説明した図２２から２６、および下記のモデル応用セクションで報告する次の研究を準備する際に、出願人らは、数式３０および３１を用いて電解質パラメータＥからイオンのイオン性セグメント数を決定し、出願人らは、陰イオンにのみ分子セグメントパラメータ（Ｘ、Ｙ−、Ｙ＋、およびＺ）を任意に割り当てる。事実上、この研究で調べたすべての電解質は要素的な陽イオンを持つ電解質であるので、このようなやり方は受け入れることができる。
【０２６０】
限られた量の平均イオン活量係数データは水溶性電解質の公的な文献で入手可能である。出願人らは、水溶性電解質系の平均イオン活量係数データに対して図３に示されるようなｅＮＲＴＬ−ＳＡＣモデル２０を試験する。さらに、出願人らは、多くの無機電解質および有機電解質の複数の溶媒の塩溶解度データに対してｅＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルを試験する。出願人らの知っている限りでは、公的な文献データはそのような塩溶解度データに対して非常に不足している。工業上の協力者からの所有権がある溶解度データもｅＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルの適用可能性を試験するのに用いられた。しかし、そのような所有権がある溶解度データを持つ結果はこの議論に含まれていない。
例１２：水溶性系での平均イオン活量係数
陽イオンＣおよび陰イオンＡに分離する電解質ＣＡについては、平均イオン活量係数γ±*は、個々のイオン活量係数と以下のような関係がある。
【０２６１】
ｌｎγ±*＝１／ν（νCｌｎγC*＋νAｌｎγA*）    （８０）
ここで、ν＝νC＋νAである。
【０２６２】
数式７７はモル分率スケールの平均イオン活量係数を与えるが、それは重量モル濃度スケールに変換することができる。
【０２６３】
ｌｎγ±m*＝ｌｎγ±*−ｌｎ（１＋ｖｍＭs／１０００）    （８１）
ここで、γ±m*は重量モル濃度スケールの平均イオン活量係数、ｍは塩の重量モル濃度（ｍｏｌ／ｋｇ−溶媒）、およびＭｓは溶媒の分子量（ｇ／ｍｏｌ）である。
【０２６４】
表７は、上で引用したＲｏｂｉｎｓｏｎおよびＳｔｏｋｅｓ（１９７０）によってまとめられたような、重量モル濃度スケールの平均イオン活量係数データに対する適合性、および２９８．１５Ｋでの無機水溶性および有機電解質の特定された電解質および分子パラメータを示している。平均イオン活量係数データはすべて５％の標準偏差を持つと見なされる。これらの有機電解質は高い電解質濃度でミセルを形成することが知られているので、Ｃ５およびより高いナトリウムカルボキシラートのデータは該適合性から除外された（Ｃｈｅｎ，Ｃ．−Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，”Ｓｅｇｍｅｎｔ−Ｂａｓｅｄ  Ｅｘｃｅｓｓ  Ｇｉｂｂｓ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅｓ”，ＡＩＣｈＥ  Ｊ，４７；２５９３，２００１）．ＬｉＢｒのようなごくわずか例外はあるが、大半の単一の一価および単一の二価の電解質は、ＥおよびＹ−またはＹ＋のパラメータの組み合わせとして十分に表される。大半の単一の一価の電解質は約１のＥパラメータを持つが一方、より高いＥ値がより高い原子価の電解質に対して見出される。出願人らは、適合性がより高いＥ値を持つ電解質に対して低下するように思われることも見出した。この観察は、より高い原子価の電解質は水和種または他の錯体生成種を形成する傾向があることが知られている理解と一致している。モデルによるこれらの電解質の比較的乏しい表現は、そのような電解質に対する完全な解離の不十分な仮定を反映している（Ｃｈｅｎ，Ｃ．−Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，”Ｕｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｙｄｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｉｅｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  ＮＲＴＬ  Ｍｏｄｅｌ，”ＡＩＣｈＥ  Ｊｏｕｒｎａｌ，４５：１５１６，１９９９）．導き出された特性として、電解質の完全な解離の仮定が当てはまらない場合、平均イオン活量係数は意味がなくなる。
【０２６５】
適合性の品質を例証するために、図２７は、２９８．１５Ｋでの５つの水溶性電解質の実験から得たおよび計算された重量モル濃度スケールの平均イオン活量係数の比較を示している。実線はモデルからの計算値である。それは、ｅＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルがデータの合理的な質的表現を提供するが一方、元のｅＮＲＴＬモデル（Ｃｈｅｎ，Ｃ．−Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，”Ｌｏｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ｅｘｃｅｓｓ  Ｇｉｂｂｓ  Ｅｎｅｒｇｙ  ｏｆ  Ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”ＡＩＣｈＥ  Ｊ．，２Ｓ：５８８，１９８２）はデータの優れた量的表現を達成することを示している。
例１３：混合溶媒系での塩溶解度
非電解質の溶解限度では、溶解度積定数（Ｋsp）は飽和濃度での溶質濃度と溶質活量係数との積で記述できる。
【０２６６】
ＫSP＝ｘIγI  （８２）
電解質の溶解限度では、イオン種は沈殿して塩を形成する。
【０２６７】
【数５７】
2009510619.tif 000064
【０２６８】
対応する溶解度積定数は以下のように定義することができる。
【０２６９】
【数５８】
2009510619.tif 000065
【０２７０】
固体の多形体が、水和物、塩を含有する他の溶媒、複塩、３重塩、およびその他を含んでいる場合、数式８３および８４は、溶媒分子と他の種とを含むように拡張することができる。
【０２７１】
出願人らは、非常に限られた公的な文献データによるｅＮＲＴＬ−ＳＡＣ、および種々の溶媒への多くの無機および有機電解質の溶解度に関するいくつかの所有権があるデータの適用可能性を試験した。この説明は公的な文献からの溶解度データによる結果を示している。確実な整合性をデータ処理へもたらすように、出願人らは、溶質の溶解度データをすべてモル分率（塩化ナトリウムおよび酢酸ナトリウムを除いて）に変換する。出願人らは、１から０．１の範囲内のすべての溶質の溶解度データに１０％の標準偏差、０．１から０．０１の範囲を持つすべての溶質の溶解度データに２０％の標準偏差、０．０１から０．００１の範囲を持つデータに３０％標準偏差等々も割り当てる。
【０２７２】
２９８．１５Ｋでの１２の異なる溶媒への塩化ナトリウムの溶解度データが、ｅＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルにうまく当てはめられた。（なお、アセトンデータの温度は２９１．１５Ｋであり、酢酸エチルデータの温度は２９２．１５Ｋであることに注意されたい。しかし、それらのデータは、あたかも２９８．１５Ｋでのデータかのように含まれている。）１２の溶媒への塩化ナトリウム溶解度は６桁だけ変化する。１０の溶媒（ギ酸および酢酸エチルは除く）に対するデータの満足な適合性が図２８に示されている。ｅＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルは、ギ酸中の塩化ナトリウムに対して１桁高い溶解度を予測し、酢酸エチル中の塩化ナトリウムに対して溶解度が実際はゼロであることを予測するが一方、該データは非常に低いけれども測定可能な溶解度を示唆している。分子パラメータと溶解度積定数とを同時に調整してデータに最良適合性を与えて特定された値を表８に示している。表８において、右の最後の列はデータへの適合度を定量化したものである。表３で報告された塩化ナトリウムのパラメータ同様、塩化ナトリウムの電解質パラメータＥが１に近いことは注目に値する。
【０２７３】
５つの異なる溶媒中の酢酸ナトリウムの溶解度データも、ｅＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルにうまく当てはめられた。５つの溶媒中の溶解度は４桁だけ変化する。データの適合性を図２９に示している。溶解度測定値の固相は無水酢酸ナトリウムである。なお、メタノールおよびアセトンのデータは２９１．１５Ｋで得られたが一方、水およびエチレングリコールのデータは２９８．１５Ｋで得られたことに注意されたい。１−プロパノールのデータの温度は不明である。データを当てはめる際に、出願人らは、あたかも該データが２９８．１５Ｋでのデータかのようにデータをすべて処理した。特定された分子パラメータおよび溶解度積定数を表８に示している。有機電解質として、酢酸ナトリウムの電解質パラメータＥは１より著しく小さいことが分かる。
【０２７４】
図３０Ａおよび３０Ｂは、２６の溶媒への安息香酸の溶解度データ（Ｂｅｅｒｂｏｗｅｒ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，”Ｅｘｐａｎｄｅｄ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒ  Ａｐｐｒｏａｃｈ．  Ｉ．Ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ  ａｎｄ  Ｂｅｎｚｏｉｃ  Ａｃｉｄ  ｉｎ  Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．ＳｃＬ，７３：１７９，１９８４）、および１０の溶媒への安息香酸ナトリウムの溶解度データ（Ｂｕｓｔａｍａｎｔｅ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，”Ｔｈｅ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｈａｎｓｅｎ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｔｏ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ  Ｐａｒｔｉａｌ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ａ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  Ｂｏｎｄｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：Ｂｅｎｚｏｉｃ  Ａｃｉｄ／Ｎａ  ａｎｄ  Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ／Ｎａ，”Ｉｎｔ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１９４：１１７，２０００）の満足な表現を示している。これらの溶媒がこの研究で選ばれた理由は、出願人らの前の研究から溶媒のＮＲＴＬ−ＳＡＣパラメータが入手可能だからである。２つの溶質に対して特定された分子パラメータが表８に示されている。この研究における２６の溶媒を持つ安息香酸に対して特定された分子パラメータが、出願人らの前の研究において７つの溶媒を持つ安息香酸に対して特定された分子パラメータと全く類似していることは興味深いことである。出願人らは、安息香酸が安息香酸ナトリウムに変換されるにつれて溶解度範囲が拡大することも指摘した。さらに、分子パラメータは、疎水性／極性／親水性の組み合わせ（安息香酸）から極性／親水性／電解質の組み合わせ（安息香酸ナトリウム）へと変化した。ｅＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルは、これらの溶媒への安息香酸ナトリウムの溶解度がゼロであることを実際に予測しているが一方、データは非常に低いけれども測定可能な溶解度を示唆しているので、７つの他の溶媒（クロロホルム、ベンゼン、ジオキサン、シクロヘキサン、酢酸エチル、ヘプタン、およびクロロベンゼン）への安息香酸ナトリウムの溶解度データは、図２９Ｂから除外されている。安息香酸ナトリウムの分子形態がそのような高疎水性溶媒に存在している可能性が高い。しかし、現在の熱力学の枠組みを用いて２つの溶解度経路、すなわち数式８２および８４を個々にまたは同時に説明できるが、出願人らは、該溶媒の濃度が低いので、この研究ではこれらの低い溶解度の溶媒を無視することに決めた。
【０２７５】
図３１Ａおよび３１Ｂは、１８の溶媒へのサリチル酸の溶解度データ、および１３の溶媒へのサリチル酸ナトリウムの溶解度データの成功した表現を示している（Ｂａｒｒａ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，”Ｐｒｏｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｇｒｏｕｐ  Ｍｏｌａｒ  Ｃｏｎｓｔａｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｓｏｄｉｕｍ  ｔｏ  Ｃａｌｃｕｌａｔｅ  ｔｈｅ  Ｐａｒｔｉａｌ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｏｆ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｓａｌｔｓ  Ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｖａｎ  Ｋｒｅｖｅｌｅｎ  Ｇｒｏｕｐ  Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄ，”Ｅｕｒ．Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，１０：１５３，２０００）。それらの分子パラメータを表８に示している。安息香酸の分子パラメータおよびナトリウム塩のように、該分子パラメータは、疎水性／極性／親水性の組み合わせ（サリチル酸）から極性／親水性／電解質の組み合わせ（サリチル酸ナトリウム）へと変化した。データは、非常に低いけれども測定可能な溶解度を示唆しているが、ｅＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルがこれらの３つの溶媒へのサリチル酸ナトリウムの溶解性がないことを実際に予測しているので、ベンゼン、シクロヘキサン、およびヘプタンへのサリチル酸ナトリウムの溶解度データは、再び図３１Ｂから除外されている。酢酸は、サリチル酸ナトリウムに対して著しい溶解度を持つ溶媒の中で唯一の異常値である。酢酸へのサリチル酸ナトリウムの溶解度に対するｅＮＲＴＬ−ＳＡＣモデル予測は、約１桁の大きさであり余りにも高い。酢酸は図３１Ｂに示す１３の溶媒に含まれていない。
【０２７６】
１９の溶媒へのｐ−アミノ安息香酸、および１２の溶媒へのｐ−アミノ安息香酸ナトリウム（上記Ｂａｒｒａら、２０００年）の溶解度データのｅＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルの結果を図３２Ａおよび３２Ｂに示している。再び、低溶解度溶媒（ベンゼン、シクロヘキサン、およびヘプタン）は、アミノ安息香酸ナトリウムに対して図３２Ｂから除外されている。アセトンおよびＤＭＦはアミノ安息香酸ナトリウムに対する２つの異常値であり、それらは図３２Ｂから除外されている。ｅＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルは、これらの２つの溶媒への２桁高い溶解度を予測している。
【０２７７】
１９の溶媒へのイブプロフェンおよび１１の溶媒へのイブプロフェンナトリウムの溶解度データおよびモデル計算（上記Ｂｕｓｔａｍａｎｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）が図３３Ａおよび３３Ｂに示されている。他の有機溶質との比較では、ｅＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルの一実施形態は、前の非電解質モデルよりもよい適合性とはいえ、イブプロフェンデータに対するかなりの適合不良を提供する。出願人らは、Ｂｕｓｔａｍａｎｔｅらからのイブプロフェン溶解度データが、メタノール、エタノール、アセトン、および酢酸エチルを含むある一般的溶媒に対して、ＧｒａｃｉｎおよびＲａｓｍｕｓｏｎ（Ｇｒａｃｉｎ，Ｓ．ａｎｄ  Ａ．Ｃ．Ｒａｓｍｕｓｏｎ，”Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ  Ａｃｉｄ，ｐ−Ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ  Ａｃｉｄ，ｐ−Ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ，ｐ−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ，ａｎｄ  Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ  ｉｎ  Ｐｕｒｅ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ，”Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｄａｔａ，４７：１３７９，２００２）によって報告されたデータとは著しく異なることに気づいた。ＢｕｓｔａｍａｎｔｅのデータとＧｒａｃｉｎおよびＲａｓｍｕｓｏｎのデータとの間の相違を一致させる試みはなされなかった。イブプロフェンナトリウム溶解度データに対するｅＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルの適合性は、より満足なように見える。再び、図３３ｂに報告された１１の溶媒は、低溶解度溶媒（ベンゼン、シクロヘキサン、ヘプタン、およびクロロベンゼン）を含んでいない。同様に、アセトンおよびＤＭＦはイブプロフェンナトリウムに対する２つの異常値であり、それらは図３３Ｂから除外されている。ｅＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルは、入手可能なデータよりも、これらの２つの溶媒への２桁高い溶解度を予測している。Ｂｕｓｔａｍａｎｔｅら（上記２０００）は、イブプロフェンサンプル（３．３ｗｔ％の水）およびイブプロフェンナトリウムサンプル（１３ｗｔ％の水）の高含水率を報告した。サンプルのそのような高含水率が溶解度測定値にどのように影響を与えることができたかについては明らかではない。
【０２７８】
１６の溶媒へのジクロフェナクおよび１０の溶媒へのジクロフェナクナトリウムの溶解度データ（上記のＢａｒｒａら２０００）が、図３４Ａおよび３４Ｂに報告されている。ｅＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルは、酢酸、ホルムアミド、およびエチレングリコールへのジクロフェナクの溶解度を非常に過大評価している。これら３つの溶媒は、図３４Ａに示す１６の溶媒から除外されている。ジクロフェナクナトリウムの低溶解度溶媒（ベンゼン、シクロヘキサン、酢酸エチル、ヘプタン、およびクロロベンゼン）のデータは、図３４Ｂから除外されている。酢酸およびアセトンは、ジクロフェナクナトリウムに対して１から３桁高い溶解度のモデル評価を持つ２つの異常値である。該２つの溶媒は図３４Ｂには含まれていない。
【０２７９】
上記の溶解度データの処理は電解質の完全な解離を想定しており、溶解度の問題を電解質のイオン化された種からの塩の生成すなわち数式８４と考えている。電解質がイオン種には特に低誘電率の有機溶媒では完全に分離しないと言うことができるかもしれない。イオン種への解離がない場合、溶解度の関係は数式８２によって記述することができ、本発明のｅＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルは、親特許出願のＮＲＴＬ−ＳＡＣモデルに対して減少する。出願人らは、上でＮＲＴＬ−ＳＡＣによって電解質系を非電解質（すなわち、イオン種への解離がない）として処理したが、該モデルの結果も表８に含まれている。電解質パラメータがないので、溶解度データの表現は実質的に低下する。出願人らは、完全な解離処理により特定された分子パラメータ（Ｘ、Ｙ−、Ｙ＋、およびＺ）が非解離処理により報告された分子パラメータより約２倍大きいことも指摘した。この発見は、出願人らが陰イオンに分子パラメータ（Ｘ、Ｙ−、Ｙ＋、およびＺ）を割り当てるのみであるという事実に一致している。
【０２８０】
【表５−１】
2009510619.tif 000066
【０２８１】
【表５−２】
2009510619.tif 000067
【０２８２】
【表６】
2009510619.tif 000068
【０２８３】
【表７−１】
2009510619.tif 000069
【０２８４】
【表７−２】
2009510619.tif 000070
【０２８５】
【表７−３】
2009510619.tif 000071
【０２８６】
【表７−４】
2009510619.tif 000072
【０２８７】
【表７−５】
2009510619.tif 000073
【０２８８】
1.σは
【０２８９】
【数５９】
2009510619.tif 000074
【０２９０】
となるように定義され、ここで、γ±*は平均イオン活量係数電解質、およびＮは相関関係に用いられるデータ数である。
【０２９１】
【表８】
2009510619.tif 000075
【０２９２】
1.非電解質
2.電解質
3.非電解質として処理される
4.σは
【０２９３】
【数６０】
2009510619.tif 000076
【０２９４】
となるように定義され、ここで、ｘは溶質の溶解度、すなわちモル分率（塩化ナトリウムおよび酢酸ナトリウムの質量分率であることに注意）、およびＮは相関関係に用いられるデータ数である。
【０２９５】
本発明をその好ましい実施形態を参照して特に図示し説明したが、添付の請求項によって包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形態および細部の種々の変更がそこでなされてもよいことが当業者には理解されるであろう。
【０２９６】
（関連出願）
本出願は一部継続出願であり、２００４年２月２４日に出願された出願番号第１０／７８５，９２５号の一部継続出願である、２００５年９月３０日に出願された出願番号第１１／２４１，６７５号に対する優先権を主張するものである。該２つの出願の全教示は、参照によってここに組み込まれている。
【図面の簡単な説明】
【０２９７】
【図１】本発明を実現できるコンピュータネットワークの概略図である。
【図２】図１のネットワークのコンピュータのブロックダイアグラムである。
【図３】図１および図２のコンピュータネットワーク環境で用いられる本発明の一実施形態のフローチャートである。
【図４Ａ】図１および図２のコンピュータネットワーク環境で用いられる本発明の一実施形態のフローチャートである。
【図４Ｂ】図１および図２のコンピュータネットワーク環境で用いられる本発明の一実施形態のフローチャートである。
【図５】大気圧での水、１，４−ジオキサン混合物の２成分の相図を説明するグラフを示している。
【図６】大気圧での水、オクタノール混合物の２成分の相図を説明するグラフを示している。
【図７】大気圧でのオクタノール、１，４−ジオキサン混合物の２成分の相図を説明するグラフを示している。
【図８】２９８．１５Ｋでの種々の溶媒へのｐ−アミノ安息香酸の実験から得られた溶解度対計算された溶解度のデータを説明するグラフを示している。
【図９】２９８．１５Ｋでの種々の溶媒への安息香酸の実験から得られた溶解度対計算された溶解度のデータを説明するグラフを示している。
【図１０】２９８．１５Ｋでの種々の溶媒へのショウノウの実験から得られた溶解度対計算された溶解度のデータを説明するグラフを示している。
【図１１】２９８．１５Ｋでの種々の溶媒へのエフェドリンの実験から得られた溶解度対計算された溶解度のデータを説明するグラフを示している。
【図１２】２９８．１５Ｋでの種々の溶媒へのリドカインの実験から得られた溶解度対計算された溶解度のデータを説明するグラフを示している。
【図１３】２９８．１５Ｋでの種々の溶媒へのメチルパラベンの実験から得られた溶解度対計算された溶解度のデータを説明するグラフを示している。
【図１４】２９８．１５Ｋでの種々の溶媒へのテストステロンの実験から得られた溶解度対計算された溶解度のデータを説明するグラフを示している。
【図１５】２９８．１５Ｋでの種々の溶媒へのテオフィリンの実験から得られた溶解度対計算された溶解度のデータを説明するグラフを示している。
【図１６】２９８．１５Ｋでの９つの溶媒へのエストリオールの実験から得られた溶解度対計算された溶解度のデータを説明するグラフを示している。
【図１７】２９８．１５Ｋでの種々の溶媒へのエストロンの実験から得られた溶解度対計算された溶解度のデータを説明するグラフを示している。
【図１８】３０８．１５Ｋでの６つの溶媒へのモルヒネの実験から得られた溶解度対計算された溶解度のデータを説明するグラフを示している。
【図１９】２９８．１５Ｋでの１４の溶媒へのピロキシカムの実験から得られた溶解度対計算された溶解度のデータを説明するグラフを示している。
【図２０】２９８．１５Ｋでの１１の溶媒へのヒドロコルチゾンの実験から得られた溶解度対計算された溶解度のデータを説明するグラフを示している。
【図２１】２９８．１５Ｋでの１３の溶媒へのハロペリドールの実験から得られた溶解度対計算された溶解度のデータを説明するグラフを示している。
【図２２】Ｅ＝１の水溶性電解質の平均イオン活量係数の自然対数上の疎水性パラメータＸの効果を示すグラフである。
【図２３】Ｅ＝１の水溶性電解質の平均イオン活量係数の自然対数上の極性パラメータＹ−の効果を示すグラフである。
【図２４】Ｅ＝１の水溶性電解質の平均イオン活量係数の自然対数上の極性パラメータＹ＋の効果を示すグラフである。
【図２５】Ｅ＝１の水溶性電解質の平均イオン活量係数の自然対数上の親水性パラメータＺの効果を示すグラフである。
【図２６】水溶性電解質の平均イオン活量係数の自然対数上の電解質パラメータＥの効果を示すグラフである。
【図２７】２９８．１５Ｋでの代表的な水溶性電解質の実験から得たおよび計算された重量モル濃度スケール平均イオン活量係数の比較を示すグラフである。
【図２８】２９８．１５Ｋでの塩化ナトリウム溶解度に対する本発明のモデルによる結果を示すグラフである。
【図２９】２９８．１５Ｋでの酢酸ナトリウム溶解度に対する本発明のモデルによる結果を示すグラフである。
【図３０Ａ】２９８．１５Ｋでの安息香酸溶解度に対する本発明のモデルによる結果を示すグラフである。
【図３０Ｂ】２９８．１５Ｋでの安息香酸ナトリウム溶解度に対する本発明のモデルによる結果を示すグラフである。
【図３１Ａ】２９８．１５Ｋでのサリチル酸溶解度に対する本発明のモデルによる結果を示すグラフである。
【図３１Ｂ】２９８．１５Ｋでのサリチル酸ナトリウム溶解度に対する本発明のモデルによる結果を示すグラフである。
【図３２Ａ】２９８．１５Ｋでのｐ−アミノ安息香酸溶解度に対する本発明のモデルによる結果を示すグラフである。
【図３２Ｂ】２９８．１５Ｋでのｐ−アミノ安息香酸ナトリウム溶解度に対する本発明のモデルによる結果を示すグラフである。
【図３３Ａ】２９８．１５Ｋでのイブプロフェン溶解度に対する本発明のモデルによる結果を示すグラフである。
【図３３Ｂ】２９８．１５Ｋでのイブプロフェンナトリウム溶解度に対する本発明のモデルによる結果を示すグラフである。
【図３４Ａ】２９８．１５Ｋでのジクロフェナク溶解度に対する本発明のモデルによる結果を示すグラフである。
【図３４Ｂ】２９８．１５Ｋでのジクロフェナクナトリウム溶解度に対する本発明のモデルによる結果を示すグラフである。
【図１】
2009510619.tif 000101
【図２】
2009510619.tif 000102
【図３】
2009510619.tif 000103
【図４Ａ】
2009510619.tif 000104
【図４Ｂ】
2009510619.tif 000105
【図５】
2009510619.tif 000106
【図６】
2009510619.tif 000107
【図７】
2009510619.tif 000108
【図８】
2009510619.tif 000109
【図９】
2009510619.tif 000110
【図１０】
2009510619.tif 000111
【図１１】
2009510619.tif 000112
【図１２】
2009510619.tif 000113
【図１３】
2009510619.tif 000114
【図１４】
2009510619.tif 000115
【図１５】
2009510619.tif 000116
【図１６】
2009510619.tif 000117
【図１７】
2009510619.tif 000118
【図１８】
2009510619.tif 000119
【図１９】
2009510619.tif 000120
【図２０】
2009510619.tif 000121
【図２１】
2009510619.tif 000122
【図２２】
2009510619.tif 000123
【図２３】
2009510619.tif 000124
【図２４】
2009510619.tif 000125
【図２５】
2009510619.tif 000126
【図２６】
2009510619.tif 000127
【図２７】
2009510619.tif 000128
【図２８】
2009510619.tif 000129
【図２９】
2009510619.tif 000130
【図３０Ａ】
2009510619.tif 000131
【図３０Ｂ】
2009510619.tif 000132
【図３１Ａ】
2009510619.tif 000133
【図３１Ｂ】
2009510619.tif 000134
【図３２Ａ】
2009510619.tif 000135
【図３２Ｂ】
2009510619.tif 000136
【図３３Ａ】
2009510619.tif 000137
【図３３Ｂ】
2009510619.tif 000138
【図３４Ａ】
2009510619.tif 000139
【図３４Ｂ】
2009510619.tif 000140
【国際調査報告】
2009510619.tif 000141
2009510619.tif 000142
2009510619.tif 000143
2009510619.tif 000144
2009510619.tif 000145