(57)【要約】  式（Ｉ）：［式中、ｎは、１〜６（両数を含む）の整数を表し、Ｘは、酸素原子またはＮＲ６基を表し、Ｙは、炭素原子または窒素原子を表し、Ｚは、炭素原子または窒素原子を表し、Ｒ１およびＲ２は、水素原子、またはアルキルもしくはアリールアルキル基を表し、Ｒ３およびＲ４は、水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ５は、水素原子、または、場合により置換されていてもよいアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アシル、アルコキシカルボニル、トリハロアルキル、トリハロアルコキシまたはアミノ基を表し、Ｒ６は、水素原子、またはアルキルもしくはアリールアルキル基を表し、そして、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、明細書に定義のとおりである］で示される化合物、医薬。
2009525311.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009525311.tif 000038
［式中、
ｎは、１〜６の整数を表し、
Ｘは、酸素原子またはＮＲ６基を表し、
Ｙは、炭素原子または窒素原子［ここで、Ｙが窒素原子を表す時、Ｒｄは存在しない］を表し、
Ｚは、炭素原子または窒素原子［ここで、Ｚが窒素原子を表す時、Ｒｃは存在しない］を表し、
Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、各々他方に独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基［ここで、アルキル部分は直鎖であっても分岐していてもよい］を表し、
Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよく、各々他方に独立して、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ５は、水素原子、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、ニトロ、直鎖もしくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アシル、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）トリハロアルキルまたは直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）トリハロアルコキシ基、または、場合により１もしくは２個の直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されているアミノ基を表すか、または、アリールもしくはヘテロアリール基を表し、
Ｒ６は、水素原子、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基［ここで、アルキル部分は直鎖であっても分岐していてもよい］を表し、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、同一であっても異なっていてもよく、各々他方に独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、イソチオシアナート、直鎖もしくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アシル、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）トリハロアルキル、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）トリハロアルコキシまたは直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基［ここで、アルキル部分は直鎖であっても分岐していてもよい］、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基［ここで、アルキル部分は直鎖であっても分岐してしてもよい］、アミノカルボニル基、場合により１または２個の直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されているアミノ基、またはテトラゾリル基を表し、
アリール基とは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはインデニル基であって、これらの基の各々は場合により、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ２−Ｃ７）アシル、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）トリハロアルキルおよび直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）トリハロアルコキシ基、ならびに場合により１または２個の直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されているアミノ基から選ばれる１以上の同一または異なる基で置換されている事を理解されたく、
ヘテロアリール基とは、５〜１２個の鎖成員を有し、酸素、窒素および硫黄から選ばれる１〜３個の同一または異なるヘテロ原子を含む芳香族単環系または二環系であって、二環系の場合、環の一方は芳香性を持ち、他方の環は芳香性であっても部分的に水素化されていてもよく、そして、これらの基の各々は、場合によりアリール基の場合に上に定義された置換基から選ばれる１以上の同一または異なる基で置換されていてもよい事を理解されたい］
で示される化合物。
【請求項２】
式（Ｉ／Ａ）：
【化２】
2009525311.tif 000039
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｘおよびｎは前記と同意義である］
で示される化合物である事を特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ／Ｂ）：
【化３】
2009525311.tif 000040
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｘおよびｎは前記と同意義である］
で示される化合物である事を特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ／Ｃ）：
【化４】
2009525311.tif 000041
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅ、Ｘおよびｎは前記と同意義である］
で示される化合物である事を特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
ｎが値１をとる整数である事を特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に許容される酸または塩基との付加塩。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々他方に独立して、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す事を特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に許容される酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項７】
Ｒ３およびＲ４が、同一であっても異なっていてもよく、各々水素原子またはメチル基を表す事を特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に許容される酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項８】
Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子またはメチル基を表す事を特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に許容される酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項９】
Ｒ６が水素原子またはメチル基を表す事を特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に許容される酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項１０】
［１−（｛［５−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩、
［１−（｛［６−クロロ−５−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩、
［１−（｛［５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩、
［１−（｛［５−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン塩酸塩、
［１−（｛［６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン塩酸塩、
｛１−［（｛６−クロロ−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝メチルアミン二塩酸塩、
［１−（｛［６−クロロ−５−（３，５−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン塩酸塩、
Ｎ−［３−（２−クロロ−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）フェニル］アセトアミド塩酸塩、
４−（２−クロロ−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）安息香酸エチル二塩酸塩、
４−（２−クロロ−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）ベンズアミド塩酸塩、
４−（２−クロロ−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）安息香酸塩酸塩、
（１−｛［（２−クロロ−３，４’−ビピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）メチルアミン二塩酸塩、
｛１−［（｛６−クロロ−５−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝−メチルアミン二塩酸塩、
［１−（｛［５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩、
５−（４−アミノフェニル）−６−メチル−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン三塩酸塩、
である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に許容される酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項１１】
出発材料として式（II）：
【化５】
2009525311.tif 000042
［式中、Ｒ’２は、水素原子、メチル基またはtert−ブトキシカルボニル基を表し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に定義のとおりである］
で示される化合物を使用し、この式（II）の化合物を、塩基性媒質中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の存在下で式（III）：
【化６】
2009525311.tif 000043
［式中、Ｗは、−Ｓｎ（Ｃ４Ｈ９）３、−Ｂ（ＯＨ）２または
【化７】
2009525311.tif 000044
基を表し、そしてＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＹおよびＺは式（Ｉ）に定義のとおりである］
で示される化合物と反応させて、式（IV）：
【化８】
2009525311.tif 000045
［式中、Ｒ１、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびｎは前記と同意義である］
で示される化合物を生成し、Ｒ’２がtert−ブトキシカルボニル基を表す時、この式（IV）の化合物を塩酸の存在下に置いて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａ）：
【化９】
2009525311.tif 000046
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅおよびｎは前記と同意義である］
で示される化合物を生成し、この式（Ｉ／ａ）の化合物を、塩基性媒質中で、式（Ｖ）：
【化１０】
2009525311.tif 000047
［式中、Ｒ”２は、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基［ここで、アルキル部分は直鎖であっても分岐していてもよい］を表し、Ｌ２は、有機化学で慣用的な脱離基を表す］
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｂ）：
【化１１】
2009525311.tif 000048
［式中、Ｒ１、Ｒ”２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅおよびｎは前記と同意義である］
で示される化合物を生成し、本発明化合物の全体を構成する式（Ｉ／ａ）および（Ｉ／ｂ）の化合物全体を、常套的精製技術に従って適宜精製し、それらを常套的分離技術に従って異なる異性体に分離してもよく、そしてそれらを薬学的に許容される酸または塩基を用いてそれらの付加塩に適宜変換することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１２】
活性成分として請求項１〜１０のいずれか１項に記載の少なくとも一つの化合物を、単独で、または１以上の薬学的に許容される不活性で非毒性の賦形剤もしくは担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の少なくとも一つの活性成分を含む、α４β２レセプターの特異的ニコチン性リガンドとして使用するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の少なくとも一つの活性成分を含む、脳の老化および神経変性疾患に関連する記憶低下の処置に使用するための、そしてさらに、気分障害、トゥレット症候群、注意欠陥多動性症候群、タバコ離脱症状および疼痛の処置のための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病または前頭葉および皮質下認知症に関連する記憶低下の処置に使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の少なくとも一つの活性成分を含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新たな多置換ピリジルアミノアルキレン−およびピリジルオキシアルキレン−シクロプロパンアミン化合物、それらの製造方法ならびにそれらを含有する医薬組成物に関するものである。
【０００２】
本発明化合物は、α４β２型の中枢ニコチン性レセプターとの特異的相互作用の故に薬理学的観点から特に価値があり、脳の老化に関連する神経病変、気分障害、疼痛およびタバコ離脱症状の治療に適応がある。
【０００３】
出生時平均余命の延長による人口高齢化は、加齢に関連する神経病変、特にアルツハイマー病の罹患率を大幅に増加させている。脳の老化、特に加齢関連神経病変の主たる臨床徴候は記憶および認知機能の低下であり、これが認知症をもたらし得る。種々の神経伝達物質の中で、アセチルコリンが記憶機能において大きな役割を演じていること、そして、或る種の神経変性疾患の際、または脳が老化して活性化が不充分である時、コリン作動性神経経路の大規模な破壊があるということが、広く証明されている。この理由により、数多くの治療的アプローチが、アセチルコリンエステラーゼの阻害により神経伝達物質の破壊を防止する事を目指すか、または、低下した神経伝達物質の代替物の提供を追求してきた。後者の場合、提案されたコリン作動性アゴニストはムスカリン型のものであり、これは後シナプスＭ１レセプターに特異的である。
【０００４】
アルツハイマー病に伴うコリン作動性機能障害は、ムスカリン性レセプターを有するニューロンよりもニコチン性レセプターを有するニューロンに影響を及ぼすということが最近になって示されている（Schroder and al., "Alzheimer disease: therapeutic strategies", Birkhauser Boston, 1994, 181-185）。さらに、ニコチンは記憶促進性を持つという事（Prog. Neuropsychopharmacol., 1992, 16, 181-191）、そしてこのような性質は注意および覚醒の能力に対して（Psychopharmacol., 1995, 118, 195-205）と同じくらい記憶機能に対して（Psychopharmacol., 1996, 123, 88-97）強く発揮されるという事を、多くの研究が証明している。その上、ニコチンは、グルタミン酸塩のような興奮毒性物質に対して神経保護作用を発揮する（Brain Res., 1994, 644, 181-187）。
【０００５】
これらの発見は全て、喫煙者におけるアルツハイマー病およびパーキンソン病の罹患率の低さを示してきた疫学研究と関連している可能性が極めて高い。さらに、幾つかの研究は、鬱、不安または統合失調症の状態といったような気分障害の処置におけるニコチンの価値を示している。最後に、ニコチンが鎮痛性を持つことが示されている。ニコチンの全ての治療的性質および他のニコチン様物質について記述された治療的性質は、末梢レセプター（筋肉および神経節）とは構造的にも薬理学的にも異なる中枢レセプターに対する活性に基づいている。α４β２型の中枢レセプターは中枢神経系において最も良く表示されており、ニコチンの治療作用の大部分に関わっている（Life Sci., 1995, 56, 545-570）。
【０００６】
Synlett., 1999, 7, 1053-1054；J. Med. Chem, 1985, 28(12), 1953-1957および1980, 23(3), 339-341；1970, 13(5), 820-826；1972, 15(10), 1003-1006；J. Am. Chem. Soc., 1987, 109(13), 4036-4046のような幾つかの文献、または、ＤＥ３６０８７２７、ＥＰ１２４２０８またはＷＯ９４／１０１５８のような幾つかの特許もしくは特許出願が、１，１−または１，２−二置換シクロプロパン部分を含む化合物を記載および特許請求している。これらの文献の中で、それらの化合物がニコチン性レセプター、特にα４β２型中枢ニコチン性レセプターに特異的な薬理活性を有することを記載または示唆しているものはなく、この性質は本出願人により記述されるこの化合物の新規な性質である。特許出願ＥＰ１１７０２８１は、ニコチン性リガンドである１，１−および１，２−二置換シクロプロパン化合物を記載している。
【０００７】
故に本発明化合物は新規であり、中枢レセプターサブタイプα４β２の強力な選択的ニコチン性リガンドである。したがってこれらは、脳の老化および神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病ならびに前頭葉および皮質下認知症に関連する記憶低下の処置に、そしてさらに、気分障害、トゥレット症候群、注意欠陥多動性症候群、タバコ離脱症状および疼痛の処置に役立つ。
【０００８】
より具体的には本発明は、式（Ｉ）：
【化１２】
2009525311.tif 000003
［式中、
ｎは、１〜６（両数を含む）の整数を表し、
Ｘは、酸素原子またはＮＲ６基を表し、
Ｙは、炭素原子または窒素原子［ここで、Ｙが窒素原子を表す時、Ｒｄは存在しない］を表し、
Ｚは、炭素原子または窒素原子［ここで、Ｚが窒素原子を表す時、Ｒｃは存在しない］を表し、
Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、各々他方に独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基［式中、アルキル部分は直鎖であっても分岐していてもよい］を表し、
Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよく、各々他方に独立して、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ５は、水素原子、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、ニトロ、直鎖もしくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アシル、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）トリハロアルキルまたは直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）トリハロアルコキシ基、または、場合により１もしくは２個の直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されているアミノ基を表すか、または、アリールもしくはヘテロアリール基を表し、
Ｒ６は、水素原子、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基［ここで、アルキル部分は直鎖であっても分岐していてもよい］を表し、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、同一であっても異なっていてもよく、各々他方に独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、イソチオシアナート、直鎖もしくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アシル、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）トリハロアルキル、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）トリハロアルコキシまたは直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基［ここで、アルキル部分は直鎖であっても分岐していてもよい］、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基［ここで、アルキル部分は直鎖であっても分岐してしてもよい］、アミノカルボニル基、場合により１または２個の直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されているアミノ基、またはテトラゾリル基を表し、
【０００９】
アリール基とは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはインデニル基であって、これらの基の各々は場合により、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ２−Ｃ７）アシル、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）トリハロアルキルおよび直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）トリハロアルコキシ基、ならびに場合により１または２個の直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されているアミノ基から選ばれる１以上の同一または異なる基で置換されている事を理解されたく、
【００１０】
ヘテロアリール基とは、５〜１２個の鎖成員を有し、酸素、窒素および硫黄から選ばれる１〜３個の同一または異なるヘテロ原子を含む芳香族単環系または二環系であって、二環系の場合、環の一方は芳香性を持ち、他方の環は芳香性であっても部分的に水素化されていてもよく、そして、これらの基の各々は、場合によりアリール基の場合に上に定義された置換基から選ばれる１以上の同一または異なる基で置換されていてもよい事を理解されたい］
で示される化合物に関するものである。
【００１１】
本発明の有利な態様によれば、好ましい化合物は、式（Ｉ／Ａ）：
【化１３】
2009525311.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｘおよびｎは前記と同意義である］
で示される化合物である。
【００１２】
本発明に係る第二の有利な態様によれば、好ましい本発明化合物は、式（Ｉ／Ｂ）：
【化１４】
2009525311.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｘおよびｎは前記と同意義である］
で示される化合物である。
【００１３】
本発明に係る第三の有利な態様によれば、好ましい本発明化合物は、式（Ｉ／Ｃ）：
【化１５】
2009525311.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅ、Ｘおよびｎは前記と同意義である］
で示される化合物である。
【００１４】
好ましい本発明化合物は、ｎが値１をとる整数である化合物である。
【００１５】
本発明に係る好ましい置換基Ｒ１およびＲ２は、水素原子および直鎖または分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である。
【００１６】
本発明に係る好ましい置換基Ｒ１およびＲ２は、より特別には、水素原子およびメチル基である。
【００１７】
本発明に係る好ましい置換基Ｒ３およびＲ４は、水素原子およびメチル基である。
【００１８】
本発明に係る好ましい置換基Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である。
【００１９】
本発明に係る好ましい置換基Ｒ６は、水素原子またはメチル基である。
【００２０】
好ましい本発明化合物は、Ｙが窒素原子を表し、Ｚが場合によりＲｃで置換されている炭素原子を表す化合物であるのが有利である。
【００２１】
好ましい本発明化合物は、Ｙが窒素原子を表し、Ｚが炭素原子を表し、Ｒａが水素原子を表し、Ｒｂが水素原子を表し、Ｒｃが水素原子を表し、そしてＲｅが水素原子を表す化合物であるのが有利である。
【００２２】
好ましい本発明化合物は、Ｙが場合によりＲｄで置換されている炭素原子を表し、Ｚが窒素原子を表す化合物であるのが非常に有利である。
【００２３】
好ましい本発明化合物は、Ｙが炭素原子を表し、Ｚが窒素原子を表し、Ｒａが水素原子を表し、Ｒｂが水素原子を表し、Ｒｄが水素原子を表し、そしてＲｅが水素原子を表す化合物であるのが有利である。
【００２４】
化合物の名称の前にある表記（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）は、得られた生成物がラセミ混合物であり、よって両方の立体配置が存在することを意味する。例えば、（１Ｓ，２Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミンは、得られた生成物、ラセミ混合物が、（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミンおよび（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミンを含有することを意味する。
【００２５】
化合物の名称の前にある表記（ＲまたはＳ）は、得られた生成物が光学的に純粋なエナンチオマーであることを意味する。（−）および／または（＋）の存在は、旋光性の記号を示す。
【００２６】
化合物の名称の前にある表記（Ｒ，Ｓ）は、得られた生成物がラセミ混合物であり、よって両方の立体配置が存在することを意味する。
【００２７】
化合物の名称の前にある表記（１Ｓ，２Ｓ）または（１Ｒ，２Ｒ）は、得られた生成物が光学的に純粋なエナンチオマーであることを意味する。（−）および／または（＋）の存在は、旋光性の記号を示す。例えば、（１Ｓ，２Ｓ）−または（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，２−ジメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン二塩酸塩は、得られた生成物、光学的に純粋なエナンチオマーが、（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−Ｎ，２−ジメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン二塩酸塩または（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，２−ジメチル−１−［（３−ピリジニルオキシ）メチル］シクロプロパンアミン二塩酸塩であることを意味する。
【００２８】
αおよびβエナンチオマーは、問題になっているラセミ混合物の光学的に純粋なエナンチオマーであると理解できる。
【００２９】
特に有利な様式では、好ましい本発明化合物は、
［１−（｛［５−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩、
［１−（｛［６−クロロ−５−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩、
［１−（｛［５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩、
［１−（｛［５−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン塩酸塩、
［１−（｛［６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン塩酸塩、
｛１−［（｛６−クロロ−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝メチルアミン二塩酸塩、
［１−（｛［６−クロロ−５−（３，５−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン塩酸塩、
Ｎ−［３−（２−クロロ−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）フェニル］アセトアミド塩酸塩、
４−（２−クロロ−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）安息香酸エチル二塩酸塩、
４−（２−クロロ−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）ベンズアミド塩酸塩、
４−（２−クロロ−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）安息香酸塩酸塩、
（１−｛［（２−クロロ−３，４’−ビピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）メチルアミン二塩酸塩、
｛１−［（｛６−クロロ−５−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝−メチルアミン二塩酸塩、
［１−（｛［５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩、
５−（４−アミノフェニル）−６−メチル−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン三塩酸塩、
である。
【００３０】
好ましい化合物のエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される酸または塩基とのそれらの付加塩は、本発明の重要部分を形成する。
【００３１】
薬学的に許容される酸の中では、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸を挙げることができるが、これらに限定される訳ではない。
【００３２】
薬学的に許容される塩基の中では、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン等を挙げることができるが、これらに限定される訳ではない。
【００３３】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関するものであるが、その方法は、出発材料として式（II）：
【化１６】
2009525311.tif 000007
［式中、Ｒ’２は、水素原子、メチル基またはtert−ブトキシカルボニル基を表し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に定義のとおりである］
で示される化合物を使用し、この式（II）の化合物を、塩基性媒質中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の存在下で式（III）：
【化１７】
2009525311.tif 000008
［式中、Ｗは、−Ｓｎ（Ｃ４Ｈ９）３、−Ｂ（ＯＨ）２または
【化１８】
2009525311.tif 000009
基であり、そしてＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＹおよびＺは式（Ｉ）に定義のとおりである］
で示される化合物と反応させて、式（IV）：
【化１９】
2009525311.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびｎは前記と同意義である］
で示される化合物を生成し、Ｒ’２がtert−ブトキシカルボニル基を表す時、この式（IV）の化合物を塩酸の存在下に置いて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａ）：
【化２０】
2009525311.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅおよびｎは前記と同意義である］
で示される化合物を生成し、この式（Ｉ／ａ）の化合物を、塩基性媒質中で、式（Ｖ）：
【化２１】
2009525311.tif 000012
［式中、Ｒ”２は、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基［ここで、アルキル部分は直鎖であっても分岐していてもよい］を表し、Ｌ２は、有機化学で慣用的な脱離基を表す］
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｂ）：
【化２２】
2009525311.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ”２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅおよびｎは前記と同意義である］
で示される化合物を生成し、本発明化合物の全体を構成する式（Ｉ／ａ）および（Ｉ／ｂ）の化合物全体を、常套的精製技術に従って適宜精製し、それらを常套的分離技術に従って異なる異性体に分離してもよく、そしてそれらを薬学的に許容される酸または塩基を用いてそれらの付加塩に適宜変換することを特徴とする。
【００３４】
本発明の或る態様によれば、Ｘが酸素原子を表し、Ｒ３およびＲ４が各々水素原子を表し、そしてＲ’２がtert−ブトキシカルボニル基である場合の式（II）の化合物である、式（II／ａ）：
【化２３】
2009525311.tif 000014
［式中、Ｂｏｃはtert−ブトキシカルボニル基を表し、そしてＲ１、Ｒ５およびｎは前記と同意義である］
で示される化合物は、式（VI）：
【化２４】
2009525311.tif 000015
［式中、ｎは前記と同意義である］
で示される化合物から出発し、これを塩基性媒質中、ジフェニルホスホリルアジドと反応させ、次いでtert−ブタノールの存在下に置いて、式（VII）：
【化２５】
2009525311.tif 000016
［式中、ｎおよびＢｏｃは前記と同意義である］
で示される化合物を生成し、この式（VII）の化合物を、塩基性媒質中、式（VIII）：
【化２６】
2009525311.tif 000017
［式中、Ｒ’１は、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基［ここで、アルキル部分は直鎖であっても分岐していてもよい］を表し、Ｌ１は、有機化学で慣用的な脱離基を表す］
の群と反応させて、式（IX）：
【化２７】
2009525311.tif 000018
［式中、Ｒ’１、Ｂｏｃおよびｎは前記と同意義である］
で示される化合物を生成し、式（VII）および（IX）の化合物は式（Ｘ）：
【化２８】
2009525311.tif 000019
［式中、Ｒ１は式（Ｉ）に定義のとおりであり、そしてＢｏｃおよびｎは前記と同意義である］
で示される化合物を構成し、この式（Ｘ）の化合物を還元剤の存在下に置いて、式（XI）：
【化２９】
2009525311.tif 000020
［式中、Ｒ１、Ｂｏｃおよびｎは前記と同意義である］
で示される化合物を生成し、この式（XI）の化合物を、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンの存在下に置いて、式（XII）：
【化３０】
2009525311.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｂｏｃおよびｎは前記と同意義である］
で示される化合物を生成し、この式（XII）の化合物を、塩基性媒質中、式（XIII）：
【化３１】
2009525311.tif 000022
［式中、Ｒ５は、式（Ｉ）に定義のとおりである］
で示される化合物と反応させて、前記定義による式（II／ａ）の化合物を生成することにより調製できる。
【００３５】
本発明の別の態様によれば、Ｘが酸素原子を表し、ｎが値１をとり、Ｒ’２がメチル基を表し、そして基Ｒ３またはＲ４の一方がメチル基を表し、基Ｒ３またはＲ４の他方が水素原子を表す場合の式（II）の化合物である、式（II／ｂ）：
【化３２】
2009525311.tif 000023
［式中、Ｒ１およびＲ５は前記と同意義である］
で示される化合物は、塩基性媒質中、１，２−ジブロモプロパンおよびエチルイソシアナートから出発して、式（XIV）：
【化３３】
2009525311.tif 000024
で示される化合物を生成し、この式（XIV）の化合物を還元剤の存在下に置いて、式（XV）：
【化３４】
2009525311.tif 000025
で示される化合物を生成し、この式（XV）の化合物を、塩基性媒質中、式（XVI）：
【化３５】
2009525311.tif 000026
［式中、Ｒ５  ｎは前記と同意義である］
で示される化合物と反応させて、式（XVII）：
【化３６】
2009525311.tif 000027
［式中、Ｒ５は前記と同意義である］
で示される化合物を生成し、この式（XVII）の化合物を、式（VII）の化合物と同じ条件下で、前記定義による式（VIII）の化合物と反応させて、式（XVIII）：
【化３７】
2009525311.tif 000028
［式中、Ｒ’１およびＲ５は前記と同意義である］
で示される化合物を生成することにより調製でき、式（XVII）および（XVIII）の化合物は、前記定義による式（II／ｂ）の化合物を構成する。
【００３６】
本発明の別の態様によれば、ＸがＮＲ６基を表し、Ｒ’２がtert−ブトキシカルボニル基を表す場合の式（II）の化合物である、式（II／ｃ）：
【化３８】
2009525311.tif 000029
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｂｏｃおよびｎは前記と同意義である］
で示される化合物は、前記定義による式（XI）の化合物から出発し、これを、塩化オキサリルおよびＤＭＳＯの存在下に置いて、式（XIX）：
【化３９】
2009525311.tif 000030
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｂｏｃおよびｎは前記と同意義である］
で示される化合物を生成し、この式（XIX）の化合物を、酢酸、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で式（XX）：
【化４０】
2009525311.tif 000031
［式中、Ｒ５は前記と同意義である］
で示される化合物と反応させて、式（XXI）：
【化４１】
2009525311.tif 000032
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｂｏｃおよびｎは前記と同意義である］
で示される化合物を生成し、この式（XXI）の化合物を、
−  ギ酸および無水酢酸の存在下に置いて、式（XXII）：
【化４２】
2009525311.tif 000033
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｂｏｃおよびｎは前記と同意義である］
で示される化合物を生成し、この式（XXII）の化合物をボランジメチルスルフィド錯体の存在下に置いて、式（XXIII）：
【化４３】
2009525311.tif 000034
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｂｏｃおよびｎは前記と同意義である］
で示される化合物を生成するか、または、
−  塩基性媒質中で、式（XXIV）：
【化４４】
2009525311.tif 000035
［式中、Ｒ’６は直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基［ここで、アルキル部分は直鎖であっても分岐していてもよい］を表し、Ｌ２は、有機化学で慣用的な脱離基を表す］
で示される化合物と反応させて、式（XXV）：
【化４５】
2009525311.tif 000036
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’６、Ｂｏｃおよびｎは前記と同意義である］
で示される化合物を生成することにより調製でき、
式（XXI）、（XXIII）および（XXV）の化合物は、前記定義による式（II／ｃ）の化合物を構成する。
【００３７】
ニコチン性リガンドとしての薬理学的性質、およびレセプターサブタイプα４β２に対する選択性の故に、本発明化合物は、脳の老化および神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病ならびに前頭葉および皮質下認知症に関連する記憶低下の処置に、そしてさらに、気分障害、トゥレット症候群、注意欠陥多動性症候群、タバコ離脱症状および疼痛の処置に役立つ。
【００３８】
本発明はさらに、活性成分として少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物、その異性体、または薬学的に許容される酸もしくは塩基とのその付加塩を、単独で、または１以上の薬学的に許容される不活性で非毒性の賦形剤もしくは担体と組み合わせて含む医薬組成物に関するものである。
【００３９】
非経口的注射のための本発明に係る医薬組成物は特に、水性および非水性無菌溶液、分散液、懸濁液および乳濁液、ならびに注射溶液または分散液を再構成するための無菌粉末を包含する。
【００４０】
固体形態の、経口投与のための本発明に係る医薬組成物は特に、錠剤または糖衣錠、舌下錠、サシェ剤、ゼラチンカプセル剤および顆粒剤を包含し、液体形態の、経口、鼻腔内、バッカルまたは眼内投与のためには特に、乳剤、液剤、懸濁剤、滴下剤、シロップ剤およびエアロゾル剤を包含する。
【００４１】
直腸内または膣内投与のための医薬組成物は、好ましくは坐剤であり、経皮（per-またはtrans-cutaneous）投与のための医薬組成物は特に、散剤、エアロゾル剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤および貼付剤を包含する。
【００４２】
上記の医薬組成物は本発明を例示しているが、決してそれを限定するものではない。
【００４３】
薬学的に許容される不活性で非毒性の賦形剤または担体の中では、非限定的例として、希釈剤、溶媒、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、結合剤、膨潤剤、崩壊剤、遅延剤、潤滑剤、吸収剤、懸濁化剤、着色剤、香料などを挙げることができる。
【００４４】
有用な用量は、患者の年齢および体重、投与経路および使用される医薬組成物、疾患の性質および重篤度ならびに併用される処置があればその投与に従って変化する。用量は、１回以上の投与で１日あたり１mg〜５００mgの範囲である。
【００４５】
以下の実施例は本発明を例示するものであり、決してそれを限定するものではない。
【００４６】
使用される出発材料は、公知の生成物であるか、既知の操作方法に従って製造される。様々な製造例により、本発明化合物の製造に有用な合成中間体を生成する。
【００４７】
実施例および製造例に記載の化合物の構造は、通常の分光学的技術（赤外、核磁気共鳴、質量分析、…）に従って決定した。
【００４８】
融点はコフラーのホットプレートまたは顕微鏡下のホットプレートのいずれかを用いて測定した。
【００４９】
調製例１
tert−ブチル（１−｛［（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）メチルカルバマート
工程１：メチル１−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボキシラート
ジフェニルホスホリルアジド１５２gを加えた、１−（メトキシカルボニル）シクロプロパンカルボン酸８０gおよびトリエチルアミン７８mlのトルエン５５０ml溶液を、８０℃に加熱した。気体の発生が停止したならば、温度を５０℃とし、tert−ブタノール６１gを加えた。８０℃で７時間反応した後、混合物を濃縮した。残渣をエーテルに取り、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液、次いで、１Ｎ塩酸溶液、次いで、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を蒸発により乾燥、除去後、残渣をシクロヘキサン３００mlに取り、次いで濃縮乾固した。得られた残渣をペンタン中でトリチュレートし、ろ過し、乾燥して、予定の生成物を単離した。
【００５０】
工程２：メチル１−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロプロパンカルボキシラート
６０％水素化ナトリウム２４．７gを、５℃に冷却した上記工程１で得られた化合物９９．７gの無水ジメチルホルムアミド１．７l溶液に、分けて加えた。５℃で１５分、次いで、周囲温度で３時間後、ヨウ化メチル３８．２mlを滴下した。２０時間反応した後、混合物を蒸発させた。残渣をエーテルに取り、次いで、従来の方法で処理した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付して、予定の生成物を単離した。
【００５１】
工程３：tert−ブチル１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル（メチル）カルバマート
２Ｍ水素化ホウ素リチウムのテトラヒドロフラン溶液１００mlを、上記工程２で得られた化合物２３gのテトラヒドロフラン１００ml溶液に加えた。周囲温度で２０時間撹拌し、次いで、８時間還流した後、反応混合物を、０℃に冷却し、加水分解し、エーテルで希釈し、デカントし、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９５／５）に付して、予定の生成物を単離した。
【００５２】
工程４：tert−ブチル１−（ブロモメチル）シクロプロピル（メチル）カルバマート
２０℃で、トリフェニルホスフィン７．９gおよび次いでテトラブロモメタン９．９gを、上記工程３で得られた化合物４gのエーテル１００ml溶液に加えた。２４時間撹拌した後、ろ過し、濃縮乾固し、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付して、予定の生成物を単離した。
融点：６２−６４℃
【００５３】
工程５：tert−ブチル（１−｛［（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）メチルカルバマート
粉状の水酸化カリウム１２．３gを、５−ブロモピリジン−３−オール１３．１gのＤＭＦ３７５ml溶液に加えた。反応混合物を４０分間撹拌し、次いで、上記工程４で得られた化合物２４．３gのＤＭＦ１１５ml溶液を、２０分間かけて加えた。全体を８５℃で８時間加熱し、次いで、ＤＭＦを蒸発させた。残渣を、１０％塩化リチウム水溶液に取り、酢酸エチルで繰り返し抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９８／２）に付して、予定の生成物２３．９gを得た。
【００５４】
調製例２
tert−ブチル（１−｛［（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）メチルカルバマート
炭酸セシウム９．５gを、調製例１の工程４で得られた化合物７．３gおよび５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−オール７．５gの２−ブタノン２００ml溶液に加えた。反応混合物を、２０時間加熱還流し、次いで、ブタノンを蒸発させた。残渣を、炭酸ナトリウム飽和水溶液に取り、エーテルで繰り返し抽出した。次いで、合わせたエーテル相を、炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、予定の生成物１０．６gを得た。
【００５５】
調製例３
tert−ブチル（１−｛［（５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）メチルカルバマート
炭酸セシウム１３gを、調製例１の工程４で得られた化合物１０．５gおよび５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−オール７．５gの２−ブタノン３００ml溶液に加えた。反応混合物を、２０時間加熱還流した。周囲温度に戻した後、無機物をろ去し、ブタノンを蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ブタノン：９５／５）に付して、予定の生成物１４．８gを得た。
【００５６】
調製例４
tert−ブチル（１−｛［（５−ブロモ−６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）メチルカルバマート
炭酸セシウム１２．９gを、調製例１の工程４で得られた化合物１０．５gおよび５−ブロモ−６−フルオロピリジン−３−オール５．８gのブタノン３００ml溶液に加えた。反応混合物を、２０時間加熱還流し、次いで、ろ過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタンに取った。塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、有機相を濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ブタノン：９８／２）に付して、予定の生成物１０．７gを得た。
【００５７】
調製例５
tert−ブチル（１−｛［（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）メチルカルバマート
工程１：tert−ブチル１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルカルバマート
２Ｍの水素化ホウ素リチウムのテトラヒドロフラン溶液１００mlを、調製例１の工程１の化合物２３gのテトラヒドロフラン１００ml溶液に加えた。周囲温度で２０時間、次いで、還流温度で８時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、加水分解し、エーテルで希釈し、デカントし、乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９５／５）に付して、予定の生成物を単離した。
融点：８０−８２℃
【００５８】
工程２：tert−ブチル［１−（ブロモメチル）シクロプロピル］カルバマート
四臭化炭素９２．５gのエーテル１５０ml溶液を、周囲温度で、上記工程１の化合物３４．５gおよびトリフェニルホスフィン７３．５gのエーテル７５０ml溶液に加えた。２０時間撹拌した後、反応混合物をろ過し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／シクロヘキサン：５０／５０）に付して、予定の生成物１５gを得た。
【００５９】
工程３：tert−ブチル（１−｛［（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）カルバマート
上記工程２の化合物を用い、５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−オールの代わりに５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−オールを用いて、調製例３の手順にしたがって化合物を得た。
【００６０】
調製例６
（１Ｓ，２Ｒ），（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（５−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，２−ジメチルシクロプロパンアミン
工程１：エチル（１Ｒ，２Ｓ），（１Ｓ，２Ｒ）−１−イソシアノ−２−メチルシクロプロパンカルボキシラート
エチルイソシアナート２．５g、１，２−ジブロモプロパン２．３cm3、ジメチルスルホキシド２５cm3およびエーテル６０cm3の溶液を、油中の６０％水素化ナトリウム１．９３gのエーテル２０cm3懸濁液に、１時間かけて滴下した。２時間加熱還流した後、反応混合物を冷却し、氷−水５０cm3およびエーテル５０cm3の混合物に注いだ。水性相をデカントし、エーテル（３ｘ４０cm3）で再び抽出した。合わせた有機相を、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９７／３）に付して、予定の生成物４．８８gを得た。
ジアステレオ異性体比：９０／１０
【００６１】
工程２：［（１Ｒ，２Ｓ），（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メタノール
上記工程１で得られた化合物４．８８gのエーテル８５cm3溶液を、水素化アルミニウムリチウム３．７３gのエーテル２５０cm3懸濁液に滴下した。反応混合物を４時間加熱還流し、ついで、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、水を含浸した硫酸ナトリウムを加える前に、氷−浴中で冷却した。２時間撹拌した後、無機物をろ去し、エーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、蒸発させて、予定の生成物２．７５gを得た。
ジアステレオ異性体比：９０／１０
【００６２】
工程３：（１Ｓ，２Ｒ），（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（５−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−Ｎ，２−ジメチルシクロプロパンアミン
油中の６０％水素化ナトリウム１．７gを、ジメチルホルムアミド１６０cm3中の上記工程２で得られた化合物４．６gに加えた。反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌し、次いで、３，５−ジブロモピリジン１０．２gを滴下した。反応混合物を６０℃で１６時間加熱し、次いで、ジメチルホルムアミドを蒸発させた。残渣を、エーテル３００cm3に取った。有機相を、塩化リチウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９６／４）に付して、予定の化合物４．８６gを得た。
質量分析（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７１．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００６３】
調製例７
tert−ブチル１−（ホルミル）シクロプロピル（メチル）カルバマート
−６０℃で、ジメチルスルホキシド３３．５gを、ジクロロメタン４３０ml中に塩化オキザリル２５．８gを含む溶液に、２０分間かけて加えた。−６０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン１００ml中に調製例１の工程３の化合物３４．３gを含む混合物を、−６０℃で１時間かけて加えた。−６０℃で３０分間撹拌した後、トリエチルアミン８１mlを、−６０℃で２０分間かけて加え、次いで、温度を２０℃に戻した。水６０mlを加え、水性相をデカントし、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。合わせたジクロロメタン相を、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濃縮乾固した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９７／３）に付して、予定の生成物３１．２gを得た。
【００６４】
調製例８
tert−ブチル（１−｛［（５−ブロモピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）メチルカルバマート
酢酸６mlを、メタノール６０ml中に調製例７の化合物６gおよび３−アミノ−５−ブロモピリジン５．２g（０．０３mol）を含む溶液に加えた。周囲温度で３０分間撹拌を行った。５℃への冷却を行い、水素化シアノホウ素ナトリウム２．４４gをわけて加えた。周囲温度で４日間撹拌を行った。水６．３mlを加え、濃縮乾固を行った。残渣を、炭酸カリウム飽和水溶液３０mlに取り、ジクロロメタンによる抽出を行った。ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ブタノン：９０／１０）に付して、予定の生成物７．６gを得た。
融点（ｃａｐ）：９６℃
【００６５】
調製例９
tert−ブチル（１−｛［（５−ブロモピリジン−３−イル）（メチル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）メチルカルバマート
工程１：tert−ブチル（１−｛［（５−ブロモピリジン−３−イル）（ホルミル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）メチルカルバマート
無水酢酸５．３８ml中のギ酸２．６９mlを、調製例８の化合物７．６４gに、０℃で２０分間かけて加えた。混合物を５０℃で２時間加熱した。その混合物を２０℃に冷却し、テトラヒドロフラン５．３８mlを加えた。−２０℃への冷却を行った。テトラヒドロフラン１１mlに溶かした調製例８の化合物７．６４gを加えた。−２０℃で１時間撹拌を行い、ついで、混合物を０℃で２０時間維持した。濃縮乾固を行い、残渣をジクロロメタンに取った。全体を、１０％炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ブタノン：９０／１０）に付して、予定の生成物８．０９gを得た。
【００６６】
工程２：tert−ブチル（１−｛［（５−ブロモピリジン−３−イル）（メチル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）メチルカルバマート
０℃で、ボランジメチルスルフィド錯体（ＢＭＳ）５mlを、上記工程１で得られた生成物７．７g（０．０２mol）のテトラヒドロフラン８０ml溶液に注いだ。温度を、２０℃に上げ、次いで、加熱還流を３時間行った。０℃への冷却を行い、ついで、メタノール１０mlを滴下した。濃縮乾固を行い、残渣を、ジクロロメタンに取り、１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付して、予定の生成物５．６８gを得た。
【００６７】
調製例１０
tert−ブチル（１−｛［（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）メチルカルバマート
３−アミノ−５−ブロモピリジンの代わりに３−アミノ−５−ブロモ−６−クロロピリジンを用いて、調製例８の手順にしたがって、化合物を得た。
【００６８】
調製例１１
tert−ブチル（１−｛［（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）（メチル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）メチルカルバマート
工程１：tert−ブチル（１−｛［（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）（ホルミル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）メチルカルバマート
調製例８の化合物の代わりに、調製例１０の化合物を用いて、調製例９の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【００６９】
工程２：tert−ブチル（１−｛［（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）（メチル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）メチルカルバマート
上記工程１で得られた化合物を用いて、調製例９の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
【００７０】
調製例１２
tert−ブチル（１−｛［（５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）メチルカルバマート
３−アミノ−５−ブロモピリジンの代わりに３−アミノ−５−ブロモ−６−メチルピリジンを用いて、調製例８の手順にしたがって、化合物を得た。
【００７１】
調製例１３
tert−ブチル（１−｛［（５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）メチルカルバマート
工程１：tert−ブチル（１−｛［（５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）（ホルミル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）メチルカルバマート
調製例８の化合物の代わりに、調製例１２の化合物を用いて、調製例９の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【００７２】
工程２：tert−ブチル（１−｛［（５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）メチルカルバマート
上記工程１で得られた化合物を用いて、調製例９の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
【００７３】
実施例１
［１−（｛［５−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［５−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１gを、窒素下、調製例１の化合物６．３gのトルエン１２０ml溶液に加えた。混合物を２０分間撹拌し、次いで、（３−メトキシフェニル）ボロン酸４．０９gのエタノール１１０mlの溶液および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液６０mlを加えた。反応混合物を８０℃で４時間加熱し、次いで、ろ過し、デカントした。有機相を、１０％炭酸水素ナトリウム溶液、次いで、１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９７／３）に付して、予定の生成物５．０６gを得た。
【００７４】
工程２：［１−（｛［５−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
ジオキサンの４Ｎ塩酸溶液５０mlを、上記工程１で得られた化合物５gのジオキサン２５ml溶液に加えた。混合物を２０時間撹拌し、エーテルで希釈し、次いで、ろ過して、所望の生成物４．６gを得た。
融点（ｃａｐ）：２１０−２１２℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８５．１５８２Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００７５】
実施例２
メチル［１−（｛［５−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］アミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチルメチル［１−（｛［５−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］カルバマート
（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（４−メチルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【００７６】
工程２：メチル［１−（｛［５−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］アミン二塩酸塩
ジオキサンの４Ｎ塩酸溶液１０mlを、上記工程１で得られた化合物０．７８gのジオキサン５ml溶液に加えた。混合物を、２０時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣をエタノールに溶かし、次いで、エタノールを蒸発させた。結晶化生成物を、エーテルの存在下撹拌し、次いで、ろ過し、乾燥して、予定の生成物０．７g（９８％）を得た。
融点（ｃａｐ）：２１８−２２３℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６９．１６４３Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００７７】
実施例３
［１−（｛［５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（４−メトキシフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【００７８】
工程２：［１−（｛［５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例２の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：２１５−２２０℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８５．１５８５Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００７９】
実施例４
メチル（１−｛［（５−フェニルピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）アミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチルメチル（１−｛［（５−フェニルピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）カルバマート
（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、フェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【００８０】
工程２：メチル（１−｛［（５−フェニルピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）アミン二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例２の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：２０５−２１０℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５５．１４８１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００８１】
実施例５
［１−（｛［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（４−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【００８２】
工程２：［１−（｛［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例２の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：２１８−２２３℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７３．１４０２Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００８３】
実施例６
［１−（｛［５−（４−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［５−（４−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（４−ニトロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【００８４】
工程２：［１−（｛［５−（４−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例２の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：２１２−２１７℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３００．１３４０Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００８５】
実施例７
［１−（｛［５−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［５−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（４−クロロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【００８６】
工程２：［１−（｛［５−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例２の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：２０８−２１３℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８９．１１０８Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００８７】
実施例８
［１−（｛［６−クロロ−５−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［６−クロロ−５−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
調製例１の化合物の代わりに、調製例２の化合物を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【００８８】
工程２：［１−（｛［６−クロロ−５−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例２の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１９．１２１９Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００８９】
実施例９
（１−｛［（６−クロロ−５−フェニルピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）メチルアミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチル（１−｛［（６−クロロ−５−フェニルピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）メチルカルバマート
調製例１の化合物の代わりに調製例２の化合物を用い、（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、フェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【００９０】
工程２：（１−｛［（６−クロロ−５−フェニルピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）メチルアミン二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例２の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１３０−１３５℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８９．１０９４Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９１】
実施例１０
［１−（｛［６−クロロ−５−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［６−クロロ−５−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
調製例１の化合物の代わりに、調製例２の化合物を用い、（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（４−メチルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【００９２】
工程２：［１−（｛［６−クロロ−５−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例２の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１５０−１５５℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０３．１２４９Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９３】
実施例１１
［１−（｛［５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［６−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
調製例１の化合物の代わりに、調製例２の化合物を用い、（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（４−メトキシフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【００９４】
工程２：［１−（｛［５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例２の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１８０−１８５℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１９．１１９９Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９５】
実施例１２
［１−（｛［６−クロロ−５−（４−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［６−クロロ−５−（４−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
調製例２の化合物１．１gと（４−ニトロフェニル）ボロン酸０．７gを反応させることによって、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９７／３）に付して、予定の生成物０．６３gを得た。
【００９６】
工程２：［１−（｛［６−クロロ−５−（４−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例２の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１４５−１５０℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３４．０９４５Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９７】
実施例１３
［１−（｛［５−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
（４−ニトロフェニル）ボロン酸の代わりに、（４−クロロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１２の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【００９８】
工程２：［１−（｛［５−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例２の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１６０−１６５℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２３．０６９９Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９９】
実施例１４
［４−（２−クロロ−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）フェニル］メタノール二塩酸塩
工程１：tert−ブチル｛１−［（｛６−クロロ−５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝メチルカルバマート
調製例１の化合物の代わりに、調製例２の化合物を用い、（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（４−ヒドロキシメチルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０１００】
工程２：［４−（２−クロロ−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）フェニル］メタノール二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例１の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１４２−１４６℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１９Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０１】
実施例１５
［１−（｛［５−（４−クロロフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［５−（４−クロロフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
調製例１の化合物の代わりに、調製例３の化合物を用い、（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（４−クロロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０１０２】
工程２：［１−（｛［５−（４−クロロフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例２の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１９４−１９９℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０３．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０３】
実施例１６
［１−（｛［５−（３−クロロフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチル１−（｛［５−（３−クロロフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
調製例１の化合物の代わりに、調製例３の化合物を用い、（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（３−クロロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０１０４】
工程２：［１−（｛［５−（３−クロロフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例２の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：２２３−２２７℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０３．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０５】
実施例１７
３−（２−メチル−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル二塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［５−（３−シアノフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
調製例１の化合物の代わりに、調製例３の化合物を用い、（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（３−シアノフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０１０６】
工程２：３−（２−メチル−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例２の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：２３８−２４２℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９４．２Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０７】
実施例１８
４−（２−クロロ−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
工程１：tert−ブチル１−（｛［６−クロロ−５−（４−シアノフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
（４−ニトロフェニル）ボロン酸の代わりに、（４−シアノフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１２の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０１０８】
工程２：４−（２−クロロ−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
ジオキサンの４Ｎ塩酸溶液８mlを、上記工程１で得られた化合物０．６gのアセトニトリル１００ml溶液に加えた。１６時間撹拌した後、反応混合物をエーテルで希釈し、沈殿物をろ去した。沈殿物をエタノールに溶かし、溶液を濃縮し、次いで、得られた残渣をエタノールに再び溶かした。エーテルで希釈した後、ろ過して、予定の化合物０．５３gを得た。
融点（ｃａｐ）：２１５−２２０℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１４Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０９】
実施例１９
４−（２−メチル−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル二塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［５−（４−シアノフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピルメチル］カルバマート
調製例１の化合物の代わりに、調製例３の化合物を用い、（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（４−シアノフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０１１０】
工程２：４−（２−メチル−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例１８の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：２２０−２２４℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９４．１６２２Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１１１】
実施例２０
４−（５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル二塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［５−（４−シアノフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（４−シアノフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０１１２】
工程２：４−（５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル二塩酸塩
トリフルオロ酢酸７．５mlを、上記工程１で得られた化合物０．８５gのジクロロメタン７．５ml溶液に加えた。２０時間撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固し、ジクロロメタンおよび炭酸ナトリウム飽和水溶液の混合物に取った。有機相をデカントし、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（トルエン／エタノール：９３／７）に付して、所望の化合物の塩基を単離した。エーテルに塩基を溶かし、エーテルに塩酸溶液を加え、ろ過し、乾燥して、予定の生成物０．５２gを得た。
融点（ｃａｐ）：１５０−１６０℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８０．１４３９Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１１３】
実施例２１
３−（５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル二塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［５−（３−シアノフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（３−シアノフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０１１４】
工程２：３−（５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例２０の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１１０−１２０℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８０．１４３５Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１１５】
実施例２２
［１−（｛［５−（４−クロロフェニル）−６−フルオロピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［５−（４−クロロフェニル）−６−フルオロピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
調製例１の化合物の代わりに、調製例４の化合物を用い、（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（４−クロロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０１１６】
工程２：［１−（｛［５−（４−クロロフェニル）−６−フルオロピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン塩酸塩
トリフルオロ酢酸２．５mlを、上記工程１の化合物０．４gのジクロロメタン５ml溶液に加えた。２０時間撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固し、ジクロロメタンおよび炭酸ナトリウム飽和水溶液の混合物に取った。有機相をデカントし、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濃縮した。得られた塩基をエタノールに取り、エーテルへの塩酸溶液の添加およびエーテルによる希釈によって、塩酸塩を析出させた。ろ過および乾燥して、予定の生成物０．２４gを得た。
融点（ｃａｐ）：５５−６０℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０７．１０４３Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１１７】
実施例２３
［１−（｛［５−（３−クロロフェニル）−６−フルオロピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［５−（３−クロロフェニル）−６−フルオロピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
調製例１の化合物の代わりに、調製例４の化合物を用い、（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（３−クロロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０１１８】
工程２：［１−（｛［５−（３−クロロフェニル）−６−フルオロピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例２２の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１２６−１３０℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０７．１０１８Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１１９】
実施例２４
４−（２−フルオロ−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［６−フルオロ−５−（４−シアノフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
調製例１の化合物の代わりに、調製例４の化合物を用い、（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（４−シアノフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０１２０】
工程２：４−（２−フルオロ−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例２２の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：９０−１０５℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９８．１３７０Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１２１】
実施例２５
３−（２−フルオロ−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［６−フルオロ−５−（３−シアノフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
調製例１の化合物の代わりに、調製例４の化合物を用い、（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（３−シアノフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０１２２】
工程２：３−（２−フルオロ−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例２２の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：２１１−２１５℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９８．１３６３Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１２３】
実施例２６
［１−（｛［６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン塩酸塩
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）０．１６gを、アルゴン下、調製例２の化合物１．６３gのトルエン３０ml溶液に加えた。混合物を、４５分間撹拌し、次いで、（４−フルオロフェニル）ボロン酸０．５９gのエタノール１５mlの溶液および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液１５mlを加えた。反応混合物を、８５℃で４時間３０分間加熱し、次いで、ろ過し、デカントした。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗カップリング生成物１．９５gを得た。粗生成物を、ジクロロメタン１５mlに溶かし、次いで、トリフルオロ酢酸３．５mlを加えた。２０時間撹拌した後、脱保護を完了し、反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、ＲＰ１８カラム、１２−２５μ（水／トリフルオロ酢酸：１０００／２．５−水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸：７５０／２５０／２．５）でクロマトグラフィーに付した。クロマトグラフィーィー画分を分析し、合わせ、次いで、アセトニトリルを蒸発させた。残りの水溶液を中和し、次いで、固体炭酸水素ナトリウムで飽和し、次いで、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、有機相を濃縮し、得られた塩基を、エタノールに溶かし、ジオキサンの４Ｎ塩酸溶液１．５mlを加えた。濃縮および結晶化後、エーテルで洗浄し、乾燥して、予定の生成物０．８６gを得た。
融点（ｃａｐ）：１９４−１９６℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０７．０９９８Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１２４】
実施例２７
［１−（｛［５−（３−アミノフェニル）−６−クロロピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、（３−アミノフェニル）ボロン酸を用いて、実施例２６の手順にしたがって、化合物を得た。
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０４．１１４６Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１２５】
実施例２８
［１−（｛［６−クロロ−５−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン塩酸塩
（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、（３−ニトロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例２６の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：２２９−２３２℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３４．０９２３Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１２６】
実施例２９
｛１−［（｛６−クロロ−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝メチルアミン二塩酸塩
（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、（４−メチルチオフェニル）ボロン酸を用いて、実施例２６の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１４４−１４８℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３５．０９５２Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１２７】
実施例３０
［１−（｛［６−クロロ−５−（４−エチルフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、（４−エチルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例２６の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１１２−１１４℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１７．１３８２Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１２８】
実施例３１
［１−（｛［６−クロロ−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン塩酸塩
（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、（２−メチルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例２６の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１３０−１３２℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０３．１３２６Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１２９】
実施例３２
［１−（｛［６−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン塩酸塩
（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、（３−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例２６の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１７２−１７５℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０７．０９７６Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１３０】
実施例３３
［１−（｛［６−クロロ−５−（３−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン塩酸塩
（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、（３−メチルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例２６の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１５２−１５４℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０３．１２３９Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１３１】
実施例３４
［１−（｛［６−クロロ−５−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン塩酸塩
（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、（３−クロロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例２６の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１８２−１８４℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２３．０７２４Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１３２】
実施例３５
３−（２−クロロ−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、（３−シアノフェニル）ボロン酸を用いて、実施例２６の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：２２８−２３２℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１４．１０３４Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１３３】
実施例３６
１−（｛［６−クロロ−５−（２，３，４−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン塩酸塩
（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、（２，３，４−トリメトキシフェニル）ボロン酸を用いて、実施例２６の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１６８−１７０℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７９．１４３３Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１３４】
実施例３７
［１−（｛［６−クロロ−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン塩酸塩
（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、（３，４，５−トリメトキシフェニル）ボロン酸を用いて、実施例２６の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１３８−１４０℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７９．１４３６Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１３５】
実施例３８
｛１−［（｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−６−クロロピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝メチルアミン塩酸塩
（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸を用いて、実施例２６の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１８２−１８８℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２５．０８７５Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１３６】
実施例３９
［１−（｛［６−クロロ−５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン塩酸塩
（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、（２，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例２６の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１４０−１４２℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２５．０８８７Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１３７】
実施例４０
［１−（｛［６−クロロ−５−（２，５−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン塩酸塩
（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、（２，５−ジクロロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例２６の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１４０−１４２℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５７．０３３０Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１３８】
実施例４１
［１−（｛［６−クロロ−５−（３，５−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン塩酸塩
（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、（３，５−ジクロロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例２６の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１８６−１８８℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５７．０３０８Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１３９】
実施例４２
［１−（｛［６−クロロ−５−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン塩酸塩
（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、（２，６−ジクロロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例２６の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１８２−１８６℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５７．０３２２Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４０】
実施例４３
Ｎ−［３−（２−クロロ−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）フェニル］アセトアミド塩酸塩
（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、（｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝）ボロン酸を用いて、実施例２６の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：２２０−２２２℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４６．１３２４Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４１】
実施例４４
［１−（｛［５−（３−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［５−（３−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（３−メチルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０１４２】
工程２：［１−（｛［５−（３−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
エタノールの１．５Ｎ塩酸溶液２５mlを、上記工程１で得られた化合物０．９gに加えた。混合物を２０時間撹拌し、次いで、エタノールの６Ｎ塩酸溶液１０mlを、脱保護を完了するために加えた。さらに２０時間撹拌した後、反応混合物をエーテルで１００mlとし、沈殿物をろ過し、乾燥して、予定の生成物０．６４gを得た。
融点（ｃａｐ）：２１５−２１８℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６９．１６５５Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４３】
実施例４５
［１−（｛［５−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［５−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（３−ニトロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０１４４】
工程２：［１−（｛［５−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例４４の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：２２０−２２５℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３００．１３４７Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４５】
実施例４６
［１−（｛［５−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［５−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（３−クロロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０１４６】
工程２：［１−（｛［５−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例４４の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：２３０−２３５℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８９．１０７４Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４７】
実施例４７
［１−（｛［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（３−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０１４８】
工程２：［１−（｛［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例４４の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：２１０−２１４℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７３．１３８７Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４９】
実施例４８
メチル｛１−［（｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝アミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチルメチル｛１−［（｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝カルバマート
（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、［４−（メチルチオ）フェニル］ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０１５０】
工程２：メチル｛１−［（｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝アミン二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例４４の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：２３２−２３５℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０１．１３６７Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１５１】
実施例４９
［１−（｛［５−（４−エチルフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［５−（４−エチルフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（４−エチルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０１５２】
工程２：［１−（｛［５−（４−エチルフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例４４の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１９７−２００℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８３．１７９６Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１５３】
実施例５０
メチル［１−（｛［５−（２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］アミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチルメチル［１−（｛［５−（２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］カルバマート
（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（２−メチルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０１５４】
工程２：メチル［１−（｛［５−（２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］アミン二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例４４の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１９２−１９６℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６９．１６６０Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１５５】
実施例５１
［１−（｛［５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（２，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０１５６】
工程２：［１−（｛［５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例４４の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１８８−１９２℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１５７】
実施例５２
［１−（｛［５−（３，５−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［５−（３，５−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（３，５−ジクロロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０１５８】
工程２：［１−（｛［５−（３，５−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例４４の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：２１５−２２０℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２３Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１５９】
実施例５３
メチル［１−（｛［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］アミン塩酸塩
工程１：tert−ブチルメチル［１−（｛［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］カルバマート
（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（３，４，５−トリメトキシフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０１６０】
工程２：メチル［１−（｛［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］アミン塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例４４の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１１６−１２０℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４５．１８０１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１６１】
実施例５４
［１−（｛［５−（２，５−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［５−（２，５−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（２，５−ジクロロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０１６２】
工程２：［１−（｛［５−（２，５−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例４４の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１９５−２００℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２３Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１６３】
実施例５５
［１−（｛［５−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［５−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（２，６−ジクロロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０１６４】
工程２：［１−（｛［５−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例４４の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２３．０６９９Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１６５】
実施例５６
｛１−［（｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝メチルアミン塩酸塩
工程１：tert−ブチル｛１−［（｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝メチルカルバマート
（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０１６６】
工程２：｛１−［（｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝メチルアミン塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例４４の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１３２−１３６℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９１．１２４９Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１６７】
実施例５７
メチル［１−（｛［５−（２，３，４−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］アミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチルメチル［１−（｛［５−（２，３，４−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］カルバマート
（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（２，３，４−トリメトキシフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０１６８】
工程２：メチル［１−（｛［５−（２，３，４−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］アミン二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例４４の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４５．１７８３Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１６９】
実施例５８
Ｎ−［３−（５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）フェニル］アセトアミド二塩酸塩
工程１：tert−ブチル｛１−［（｛５−［３−（アセチルアミノ）フェニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝メチルカルバマート
（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、［３−（アセチルアミノ）フェニル｝）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０１７０】
工程２：Ｎ−［３−（５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）フェニル］アセトアミド二塩酸塩
上記工程１で得られた生成物１．０５gを、エタノール５mlに溶かし、エタノールの５Ｎ塩酸溶液１５mlを加えた。２０時間撹拌した後、反応混合物を、３／４に濃縮し、エーテルで希釈した。沈殿物を、炭酸ナトリウム飽和溶液に取り、酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、蒸発させた。得られた混合物を、シリカゲル４０gでクロマトグラフィーに付して、予定の生成物の塩基０．１３gを単離した。その塩基をエタノールに取り、エーテルの塩酸溶液を加え、ろ過した後、集めた固体を回収し、凍結乾燥して、予定の生成物０．１４gを得た。
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１２．１７０４Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１７１】
実施例５９
［１−（｛［５−（３−アミノフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン三塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［５−（３−アミノフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（３−アミノフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０１７２】
工程２：［１−（｛［５−（３−アミノフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン三塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例４４の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１８５−１９０℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７０．１６０４Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１７３】
実施例６０
［１−（｛［５−（３−アミノフェニル）−６−フルオロピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［５−（３−アミノフェニル）−６−フルオロピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
調製例１の化合物の代わりに、調製例４の化合物を用い、（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（３−アミノフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０１７４】
工程２：［１−（｛［５−（３−アミノフェニル）−６−フルオロピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
ジオキサン７５mlおよびジオキサンの４Ｎ塩酸溶液１０mlを、上記工程１で得られた生成物１．０３gに加えた。エタノール５０mlを加えて、反応混合物の完全な均一化を行った。２０時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を、炭酸ナトリウム溶液に取り、ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、有機相を濃縮し、得られた残渣を、シリカゲル（ジクロロメタン／メタノール：９７／３）で、クロマトグラフィーに付して、予定の生成物の塩基０．５３gを得た。エーテルの塩酸溶液を加え、ろ過して、予定の生成物０．５gを得た。
融点（ｃａｐ）：１５８−１６１℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８８．１４８８Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１７５】
実施例６１
［１−（｛［５−（３−アミノフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン三塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［５−（３−アミノフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
調製例１の化合物の代わりに、調製例３の化合物を用い、（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（３−アミノフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０１７６】
工程２：［１−（｛［５−（３−アミノフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン三塩酸塩
ジオキサン４０mlおよびジオキサンの４Ｎ塩酸溶液１０mlを、上記工程１で得られた生成物１．０５gに加えた。エタノール４０mlを加えて、反応混合物の完全な均一化を行った。２０時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を、最小量のエタノールに取った。エーテルで希釈し、ろ過して、予定の生成物０．７１gを得た。
融点（ｃａｐ）：２２２−２２８℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８４．１７８３Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１７７】
実施例６２
エチル４−（２−クロロ−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）ベンゾアート二塩酸塩
工程１：エチル４−［５−（｛１−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロプロピル｝メトキシ）−２−クロロピリジン−３−イル］ベンゾアート
調製例１の化合物の代わりに、調製例２の化合物を用い、（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（４−エトキシカルボニルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０１７８】
工程２：エチル４−（２−クロロ−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）ベンゾアート二塩酸塩
ジオキサンの４Ｎ塩酸溶液５mlを、上記工程１で得られた生成物０．５gのジオキサン５mlおよびエタノール５ml溶液に加えた。２０時間撹拌した後、脱保護を完了し、反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、ＲＰ１８カラム、１２−２５μ（水／トリフルオロ酢酸：１０００／２．５〜水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸：４５０／５５０／２．５）でクロマトグラフィーに付した。クロマトグラフィー画分を合わせ、次いで、アセトニトリルを蒸発させた。残りの水溶液を中和し、次いで、固体の炭酸水素ナトリウムで飽和し、次いで、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を濃縮した後、得られた塩基をエタノールに溶かし、ジオキサンの４Ｎ塩酸溶液を加えた。濃縮し、結晶化した後、エーテルで洗浄、乾燥して、予定の生成物０．２５gを得た。
融点（ｃａｐ）：１４６−１４８℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６１．１３５７Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１７９】
実施例６３
エチル３−（２−クロロ−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）ベンゾアート二塩酸塩
工程１：エチル３−［５−（｛１−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロプロピル｝メトキシ）−２−クロロピリジン−３−イル］ベンゾアート
調製例１の化合物の代わりに、調製例２の化合物を用い、（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（３−エトキシカルボニルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０１８０】
工程２：エチル３−（２−クロロ−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）ベンゾアート二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例６２の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。最終生成物を水に取り、次いで、凍結乾燥した。
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６１．１３２８Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１８１】
実施例６４
［１−（｛［６−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］アミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［６−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］カルバマート
調製例１の化合物の代わりに、調製例２の化合物を用い、（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（４−メトキシフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１３１℃
【０１８２】
工程２：［１−（｛［６−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］アミン二塩酸塩
ジオキサンの４Ｎ塩酸溶液２mlを、上記工程１で得られた生成物１．６４gのメタノール４０ml溶液に加えた。２０時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル中でトリチュレートし、次いで、ろ過した。固体を、メタノールの１．５Ｎ塩酸溶液２０mlに取った。溶解が起こるまで加熱を行い、ついで、反応混合物を、周囲温度に戻し、結晶化させた。ろ過し、乾燥して、予定の生成物０．９５gを得た。
融点（ｃａｐ）：２０７−２１１℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０５．１０４６Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１８３】
実施例６５
［１−（｛［６−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ジメチルアミン塩酸塩
実施例１１の工程１の化合物１．２８gのギ酸１２．５ml溶液を、周囲温度で２時間撹拌した。４０％ホルムアルデヒド水溶液１２．５mlを加え、次いで、反応混合物を７０℃で２時間加熱した。ギ酸２．５mlおよびさらにホルムアルデヒド溶液２．５mlを反応混合物に加え、７０℃で２時間加熱を続けた。反応混合物を濃縮し、次いで、炭酸カリウム飽和水溶液１５mlを加え、ジクロロメタンで抽出を行った。ジクロロメタン相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲル（ジクロロメタン／メタノール：９７／３）で、クロマトグラフィーに付して、塩基０．６３gを単離した。ジオキサンの４Ｎ塩酸溶液１．１mlを、上記単離した塩基のエタノール５ml溶液に加えた。反応混合物を、エーテル１００mlで希釈し、３０分間撹拌した。ろ過、乾燥して、予定の生成物０．５７gを得た。
融点（ｃａｐ）：２０８−２１０℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３３．１３７７Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１８４】
実施例６６
［１−（｛［６−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン塩酸塩
工程１：tert−ブチル１−（｛［６−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
トリフェニルホスフィン１．６５gを、実施例１４の工程１で得られた化合物２gの四塩化炭素１０ml溶液に加えた。混合物を、出発物質が薄層クロマトグラフィーィーで存在しなくなるまで加熱還流し、次いで、周囲温度に冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣を、シリカゲル（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９７／３）で、クロマトグラフィーに付して、予定の生成物１．８gを得た。
【０１８５】
工程２：［１−（｛［６−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例２の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１３６−１４０℃
【０１８６】
実施例６７
４−（２−クロロ−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）ベンズアミド塩酸塩
炭酸カリウム１．２gを、実施例１８の工程１で得られた化合物２．２gのジメチルスルオキシド３０ml溶液に加えた。反応混合物を、水と氷の混合物を用いて０−５℃に冷却し、次いで、３０％過酸化水素水溶液３．６mlを滴下した。４５分間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、次いで、ろ過した。集めた固体を水で洗浄し、酢酸エチルに取った。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濃縮した。粗中間体である、tert−ブチル［１−（｛［５−（アミノカルボニル）−６−クロロピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート２．１gを、エタノール１０mlに取り、次いで、ジオキサンの４Ｎ塩酸溶液１５mlを加えた。２０時間撹拌した後、反応混合物をエーテルで希釈し、次いで、ろ過した。集めた固体を、ＲＰ１８カラム、１２−２５μ（水／トリフルオロ酢酸：１０００／２．５〜水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸：６７５／３２５／２．５）でクロマトグラフィーに付した。クロマトグラフィー画分を合わせ、次いで、アセトニトリルを蒸発させた。残りの水溶液を中和し、次いで、固体の炭酸水素ナトリウムで飽和し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を濃縮した後、得られた塩基をエタノール２５mlに溶かし、ジオキサンの４Ｎ塩酸溶液１mlを加えた。エーテル中で、濃縮、結晶化した後、結晶を、ろ別、乾燥して、予定の生成物１．１gを得た。
融点（ｃａｐ）：１３０℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３２．１１８４Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１８７】
実施例６８
３−（５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）安息香酸二塩酸塩
工程１：３−［５−（｛１−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロプロピル｝メトキシ）ピリジン−３−イル］安息香酸
０．４Ｍ炭酸ナトリウム水溶液２５mlおよび（３−カルボキシフェニル）ボロン酸０．５８gを、調製例１の化合物１gのアセトニトリル２５ml溶液に加えた。４５分間撹拌した後、アルゴン下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．１５gを加え、次いで、混合物を、８０℃で、５時間３０分間加熱した。反応混合物を、熱ろ過し、冷却したろ液のｐＨを、ｐＨメータを用い、１Ｎ塩酸水溶液を加えることによって、５．５に調整した。反応混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濃縮した。シリカゲル（ジクロロメタン／メタノール：９７／３）でクロマトグラフィーに付して、予定の生成物０．９gを単離した。
【０１８８】
工程２：３−（５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）安息香酸二塩酸塩
ジオキサンの４Ｎ塩酸溶液５mlを、上記工程１で得られた化合物０．９gのジオキサン１０ml溶液に加えた。混合物を、２０時間撹拌し、エーテルで希釈し、次いで、ろ過した。集めた固体を、水２５mlに取り、凍結乾燥して、予定の生成物０．５９５gを得た。
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９９．１３７４Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１８９】
実施例６９
４−（５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−４−イル）安息香酸二塩酸塩
工程１：４−［５−（｛１−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロプロピル｝メトキシ）ピリジン−３−イル］安息香酸
（３−カルボキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（４−カルボキシフェニル）ボロン酸を用いて、実施例６８の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０１９０】
工程２：４−（５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−４−イル）安息香酸二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例６８の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９９．１３７２Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１９１】
実施例７０
３−（２−クロロ−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）安息香酸塩酸塩
工程１：３−［５−（｛１−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロプロピル｝メトキシ）−２−クロロピリジン−３−イル］安息香酸
調製例１の化合物の代わりに、調製例２の化合物を用いて、実施例６８の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０１９２】
工程２：３−（２−クロロ−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）安息香酸塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例６８の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３３．１００４Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１９３】
実施例７１
４−（２−クロロ−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）安息香酸塩酸塩
工程１：４−［５−（｛１−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロプロピル｝メトキシ）−２−クロロピリジン−３−イル］安息香酸
調製例１の化合物の代わりに、調製例２の化合物を用い、（３−カルボキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（４−カルボキシフェニル）ボロン酸を用いて、実施例６８の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０１９４】
工程２：４−（２−クロロ−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）安息香酸塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例６８の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３３．１００３Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１９５】
実施例７２
３−（２−フルオロ−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）安息香酸二塩酸塩
工程１：３−［５−（｛１−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロプロピル｝メトキシ）−２−フルオロピリジン−３−イル］安息香酸
調製例１の化合物の代わりに、調製例４の化合物を用いて、実施例６８の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０１９６】
工程２：３−（２−フルオロ−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）安息香酸二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例６８の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１７．１３１５Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１９７】
実施例７３
４−（２−フルオロ−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）安息香酸二塩酸塩
工程１：４−［５−（｛１−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロプロピル｝メトキシ）−２−フルオロピリジン−３−イル］安息香酸
調製例１の化合物の代わりに、調製例４の化合物を用い、（３−カルボキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（４−カルボキシフェニル）ボロン酸を用いて、実施例６８の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０１９８】
工程２：４−（２−フルオロ−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）安息香酸二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例１の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：２１１−２１５℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１７．１３２４Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１９９】
実施例７４
３−（２−メチル−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）安息香酸二塩酸塩
工程１：３−［５−（｛１−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロプロピル｝メトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル］安息香酸
調製例１の化合物の代わりに、調製例３の化合物を用いて、実施例６８の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０２００】
工程２：３−（２−メチル−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）安息香酸二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例１の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：２１０−２１５℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１３．１５１５Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２０１】
実施例７５
４−（２−メチル−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）安息香酸二塩酸塩
工程１：４−［５−（｛１−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロプロピル｝メトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル］安息香酸
調製例１の化合物の代わりに、調製例３の化合物を用い、（３−カルボキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（４−カルボキシフェニル）ボロン酸を用いて、実施例６８の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０２０２】
工程２：４−（２−メチル−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）安息香酸二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例１の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：２２８−２３５℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１３．１５８０Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２０３】
実施例７６
（１−｛［（２−クロロ−３，３’−ビピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）メチルアミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチル（１−｛［（２−クロロ−３，３’−ビピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）メチルカルバマート
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．８７gを、窒素下、調製例２の化合物２．９１gのトルエン４５ml溶液に加えた。混合物を２０分間撹拌し、次いで、３−（１，１，１−トリブチルスタンニル）ピリジン３gのトルエン６mlの溶液を加え、反応混合物を２０時間加熱還流した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４０．８７gの第２の画分を加え、２４時間還流を続けた。冷却後、反応混合物をトルエン１２０mlで希釈し、次いで、５０％炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲル（ジクロロメタン／ブタノン：９７／３〜ジクロロメタン／ブタノン：８０／２０）でクロマトグラフィーに付して、予定の生成物１．７６gを得た。
【０２０４】
工程２：（１−｛［（２−クロロ−３，３’−ビピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）メチルアミン二塩酸塩
ジオキサンの４Ｎ塩酸溶液２４．６mlを、上記工程１で得られた化合物２．４６gのメタノール２４．６ml溶液に加えた。２０時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を５０％炭酸カリウム水溶液に取り、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール：９７／３）でクロマトグラフィーに付して、塩基１．０５gを単離した。その塩基をエタノール１２０mlに取り、エタノールの塩酸溶液を、酸ｐＨが得られるまで加えた。反応混合物を濃縮し、次いで、エーテル中でトリチュレートし、結晶化後、ろ過および乾燥して予定の生成物１．１５gを得た。
融点（ｃａｐ）：２１０−２１５℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９０．１０３７Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２０５】
実施例７７
（１−｛［（２−クロロ−３，４’−ビピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）メチルアミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチル（１−｛［（２−クロロ−３，４’−ビピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）メチルカルバマート
３−（１，１，１−トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに、４−（１，１，１−トリブチルスタンニル）ピリジンを用いて、実施例７６の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０２０６】
工程２：（１−｛［（２−クロロ−３，４’−ビピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）メチルアミン二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例７６の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１２５−１３０℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９０．１０３５Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２０７】
実施例７８
（１−｛［（２−フルオロ−３，３’−ビピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）メチルアミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチル（１−｛［（２−フルオロ−３，３’−ビピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）メチルカルバマート
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．７６gを、窒素下、調製例４の化合物２．５gのトルエン４０ml溶液に加えた。混合物を２０分間撹拌し、次いで、３−（１，１，１−トリブチルスタンニル）ピリジン２．６gのトルエン５ml溶液を加え、反応混合物を２０時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を、トルエンで希釈し、次いで、５０％炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲル（ジクロロメタン／ブタノン：９７／３〜ジクロロメタン／ブタノン：９０／１０）でクロマトグラフィーに付して、予定の生成物１．６６gを得た。
【０２０８】
工程２：（１−｛［（２−フルオロ−３，３’−ビピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）メチルアミン二塩酸塩
ジオキサンの４Ｎ塩酸溶液１６mlを、上記工程１で得られた化合物１．６gのエタノール１００ml溶液に加えた。２０時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を、最小量のエタノールに溶かし、エーテルを加えた。２０時間撹拌を行い、溶媒をデカントし、エーテルを固体残渣に再び加え、結晶化後、ろ過、乾燥して、予定の化合物０．７gを得た。
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７４．１３６５Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２０９】
実施例７９
（１−｛［（２−フルオロ−３，４’−ビピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）メチルアミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチル（１−｛［（２−フルオロ−３，４’−ビピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）メチルカルバマート
３−（１，１，１−トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに、４−（１，１，１−トリブチルスタンニル）ピリジンを用いて、実施例７８の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０２１０】
工程２：（１−｛［（２−フルオロ−３，４’−ビピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）メチルアミン二塩酸塩
ジオキサンの４Ｎ塩酸溶液２４mlを、上記工程１で得られた化合物２．４gのエタノール１２０ml溶液に加えた。２０時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を、５０％炭酸カリウム水溶液に取り、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（ジクロロメタン／メタノール：９７／３）でクロマトグラフィーに付した。塩基を、最小量のエタノールに溶かし、酸ｐＨが得られるまで、エーテルの塩酸溶液を加えた。反応混合物を濃縮し、次いで、エーテル中でトリチュレートし、結晶化後、ろ過、および乾燥して、予定の生成物１gを得た。
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７４．１３４４Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２１１】
実施例８０
メチル（１−｛［（２−メチル−３，３’−ビピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）アミン三塩酸塩
工程１：tert−ブチルメチル（１−｛［（２−メチル−３，３’−ビピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）カルバマート
調製例４の化合物の代わりに、調製例３の化合物を用いて、実施例７８の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０２１２】
工程２：メチル（１−｛［（２−メチル−３，３’−ビピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロピルアミン三塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例７８の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７０．１６１９Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２１３】
実施例８１
メチル（１−｛［（２−メチル−３，４’−ビピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）アミン三塩酸塩
工程１：tert−ブチルメチル（１−｛［（２−メチル−３，４’−ビピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）カルバマート
調製例４の化合物の代わりに、調製例３の化合物を用い、３−（１，１，１−トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに、４−（１，１，１−トリブチルスタンニル）ピリジンを用いて、実施例７８の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０２１４】
工程２：メチル（１−｛［（２−メチル−３，４’−ビピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）アミン三塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例７８の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１３０−１３８℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７０．１６０９Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２１５】
実施例８２
［１−（｛［５−（４−アミノフェニル）−６−クロロピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［５−（４−アミノフェニル）−６−クロロピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．６７gを、窒素下、調製例２の化合物１gおよび４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンのテトラヒドロフラン３０ml溶液に加えた。混合物を２０分間撹拌し、次いで、炭酸ナトリウム１．６５gの水１０ml溶液を加え、反応混合物を６０℃で２０時間加熱した。溶媒を蒸発させ、次いで、残渣を炭酸ナトリウム溶液に取り、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲル（ジクロロメタン／酢酸エチル：９８／２〜９０／１０）でクロマトグラフィーに付して、予定の生成物０．８７gを得た。
【０２１６】
工程２：
［１−（｛［５−（４−アミノフェニル）−６−クロロピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例２の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：２４０−２４３℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０４Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２１７】
実施例８３
［１−（｛［５−（４−アミノフェニル）−６−フルオロピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［５−（４−アミノフェニル）−６−フルオロピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
調製例２の化合物の代わりに、調製例４の化合物を用いて、実施例８２の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０２１８】
工程２：［１−（｛［５−（４−アミノフェニル）−６−フルオロピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例２２の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：２２５−２３０℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８８．１５２１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２１９】
実施例８４
４−｛５−［（１−アミノシクロプロピル）メトキシ］−２−クロロピリジン−３−イル｝フェノール二塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［６−クロロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］カルバマート
調製例２の化合物の代わりに、調製例５の化合物を用い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンの代わりに、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを用いて、実施例８２の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０２２０】
工程２：４−｛５−［（１−アミノシクロプロピル）メトキシ］−２−クロロピリジン−３−イル｝フェノール二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例１の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：分解＞２００℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９１．０８９４Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２２１】
実施例８５
４−（２−クロロ−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）フェノール二塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［６−クロロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンの代わりに、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを用いて、実施例８２の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０２２２】
工程２：４−（２−クロロ−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）フェノール二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例１の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：２１６−２２０℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０５．１０６２Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２２３】
実施例８６
２−クロロ−Ｎ−［４−（２−クロロ−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）フェニル］アセトアミド塩酸塩
工程１：tert−ブチル（１−｛［（６−クロロ−５−｛４−［（クロロアセチル）アミノ］フェニル｝ピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）メチルカルバマート
塩化クロロアセチル０．４４gを、１０℃で、実施例８２の工程１で得られた化合物１．５gおよびトリエチルアミン０．５４mlのテトラヒドロフラン２０ml溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、エーテルと水の混合物に取り、次いで、濃縮した。有機相をデカントし、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、予定の生成物１．７gを得た。
【０２２４】
工程２：２−クロロ−Ｎ−［４−（２−クロロ−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）フェニル］アセトアミド塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例１の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１４０−１４４℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８０．０９２８Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２２５】
実施例８７
［１−（｛［６−クロロ−５−（４−イソチオシアナトフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［６−クロロ−５−（４−イソチオシアナトフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
炭酸水素ナトリウム１．０５gの水２０ml溶液を、実施例８２の工程１で得られた化合物１．０１gのテトラヒドロフラン２０ml溶液に加えた。次いで、チオホスゲン１．３８gを滴下し、次いで、橙色の反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液３０mlを加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲル（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９８／２）でクロマトグラフィーに付して、予定の生成物１gを得た。
【０２２６】
工程２：［１−（｛［６−クロロ−５−（４−イソチオシアナトフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例１の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１７２−１７６℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４６．０７７０Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２２７】
実施例８８
メチル｛１−［（｛５−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝アミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチルメチル｛１−［（｛５−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝カルバマート
アジドトリメチルチン１．２gを、実施例２１の工程１で得られた化合物０．７gのトルエン２０ml溶液に加えた。反応混合物を２０時間加熱還流し、次いで、濃縮した。シリカゲル（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）でクロマトグラフィーに付して、予定の生成物０．７gを得た。
【０２２８】
工程２：メチル｛１−［（｛５−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝アミン二塩酸塩
ジオキサンの４Ｎ塩酸溶液１０mlを上記工程１で得られた化合物０．６５gのエタノール１０ml溶液に加えた。２０時間撹拌した後、反応混合物をエーテルで希釈し、次いで、ろ過した。集めた固体を水に取り、その水溶液を凍結乾燥して、予定の生成物０．４９gを得た。
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２３．１５９５Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２２９】
実施例８９
メチル｛１−［（｛５−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝アミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチルメチル｛１−［（｛５−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］シクロプロピルカルバマート
実施例２１の工程１の化合物の代わりに、実施例２０の工程１の化合物を用いて、実施例８８の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０２３０】
工程２：メチル｛１−［（｛５−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝アミン二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例８８の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２３．１６１０Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２３１】
実施例９０
｛１−［（｛６−クロロ−５−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝メチルアミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチル｛１−［（｛６−クロロ−５−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝メチルカルバマート
実施例２１の工程１の化合物の代わりに、実施例１８の工程１の化合物を用いて、実施例８８の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０２３２】
工程２：｛１−［（｛６−クロロ−５−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝メチルアミン二塩酸塩
ジオキサンの４Ｎ塩酸溶液６mlを、上記工程１で得られた化合物０．８４gのエタノール１５ml溶液に加えた。２０時間撹拌した後、反応混合物をエーテルで希釈し、次いで、ろ過し、その固体を乾燥して、予定の生成物０．７５gを得た。
融点（ｃａｐ）：分解＞１６０℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５７．１２１６Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２３３】
実施例９１
｛１−［（｛６−クロロ−５−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝メチルアミン二塩酸塩
工程１：３−（２−クロロ−５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル
調製例１の化合物の代わりに、調製例２の化合物を用い、（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（３−シアノフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０２３４】
工程２：tert−ブチル｛１−［（｛６−クロロ−５−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝メチルカルバマート
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例８８の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０２３５】
工程３：｛１−［（｛６−クロロ−５−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝メチルアミン二塩酸塩
上記工程２で得られた化合物を用いて、実施例８８の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５７．１２３０Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２３６】
実施例９２
（１Ｓ，２Ｒ），（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，２−ジメチル−１−（｛［５−（２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンアミン二塩酸塩
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．１７gを、窒素下、調製例６の化合物１gのトルエン２０ml溶液に加えた。混合物を、２０分間撹拌し、次いで、（２−メチルフェニル）ボロン酸０．６１gのエタノール１０ml溶液および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液１０mlを加えた。反応混合物を、８０℃で１２時間加熱し、次いで、ろ過し、デカントした。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、ＲＰ１８カラム、１２−２５μ（水／トリフルオロ酢酸：１０００／２．５〜水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸：８００／２００／２．５）でクロマトグラフィーに付した。クロマトグラフィー画分を合わせ、次いで、アセトニトリルを蒸発させた。残りの水溶液を中和し、次いで、固体の炭酸水素ナトリウムで飽和し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を濃縮した後、得られた塩基０．５７gを、エタノール１０mlに溶かし、ジオキサンの４Ｎ塩酸溶液１．３５mlを加えた。エーテル中で濃縮、結晶化した後、ろ過し、乾燥して、予定の生成物０．５１gを得た。
融点（ｃａｐ）：１９８−２０１℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８２Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２３７】
実施例９３
（１Ｓ，２Ｒ），（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］−Ｎ，２−ジメチルシクロプロパンアミン二塩酸塩
（２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに、［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸を用いて、実施例９２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１１７−１２０℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０５．１４１８Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２３８】
実施例９４
（１Ｓ，２Ｒ），（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，２−ジメチル−１−（｛［５−（２，３，４−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンアミン二塩酸塩
（２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに、（２，３，４−トリメトキシフェニル）ボロン酸を用いて、実施例９２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１９６−１９９℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５９．１９６４Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２３９】
実施例９５
［１−（｛［５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
実施例１３の工程１の手順中に、化合物である二置換生成物を得た。
【０２４０】
工程２：［１−（｛［５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例２の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：２２０−２２５℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９９．１０３３Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２４１】
実施例９６
［１−（｛［５，６−ビス（４−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［５，６−ビス（４−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
実施例１２の工程１の手順中に、化合物である二置換生成物を得た。
【０２４２】
工程２：［１−（｛［５，６−ビス（４−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例２の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：２１５−２２０℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２１．１５００Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２４３】
実施例９７
４，４’−（５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−２，３−ジイル）ジベンゾニトリル二塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛５，６−ビス（４−シアノフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
実施例１８の工程１の手順中に、化合物である二置換生成物を得た。
【０２４４】
工程２：４，４’−（５−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−２，３−ジイル）ジベンゾニトリル二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例２の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：２０５−２０８℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８１．１７１８Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２４５】
実施例９８
［１−（｛［５−（４−アミノフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン三塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［５−（４−アミノフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
調製例１の化合物の代わりに、調製例３の化合物を用い、（３−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに、（４−アミノフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０２４６】
工程２：［１−（｛［５−（４−アミノフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアミン三塩酸塩
ジオキサン４０mlおよびジオキサンの４Ｎ塩酸溶液１０mlを、上記工程１で得られた生成物１．０５gに加えた。エタノール４０mlを加えて、反応混合物の完全な均一化を行った。２０時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を最小量のエタノールに取った。エーテルで希釈した後、ろ過し、乾燥して、予定の生成物０．９gを得た。
融点（ｃａｐ）：２４５−２５０℃
質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８４．１６９Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２４７】
実施例９９
３−［５−（｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］安息香酸二塩酸塩
工程１：３−｛５−［（｛１−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロプロピル｝メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝安息香酸
炭酸ナトリウム３．９６gを含む水９４ml溶液および３−カルボキシフェニルボロン酸２．０５gを、アセトニトリル１４０mlおよび調製例８の化合物４．６８gを含む混合物に連続的に加えた。混合物を、窒素下、１時間撹拌し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．５５gを加えた。２０℃で１時間撹拌を行い、ついで、２０時間還流した。混合物を、濃縮乾固し、水４０mlに取り、エーテルで繰り返し抽出した。水性相を、ｐＨが５．５に到達するまで、１Ｎ塩酸で酸性化した。ジクロロメタンによる抽出、硫酸ナトリウムでの乾燥、および濃縮乾固を行った。シリカゲル（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）でクロマトグラフィーに付して、予定の生成物２．４gを得た。
融点（ｃａｐ）：１０９℃
【０２４８】
工程２：３−［５−（｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］安息香酸二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物２．２６gを、ジオキサン４４mlに溶かした。ジオキサンの４Ｍ塩酸４４mlを加え、次いで、１時間撹拌した後、水７．３mlを加えた。２０時間撹拌を行った。吸引ろ過を行い、沈殿物をエーテルで洗浄し、０．５torr.下、６０℃で乾燥して、予定の生成物１．９６gを得た。
融点（ｃａｐ）：２４８−２５０℃
質量分析（ＥＳＩ）（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）ｍ／ｚ＝２９８．１５２７Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２４９】
実施例１００
４−［５−（｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］安息香酸二塩酸塩
工程１：４−｛５−［（｛１−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロプロピル｝メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝安息香酸
３−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに、４−カルボキシフェニルボロン酸を用いて、実施例９９の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１２０℃
【０２５０】
工程２：４−［５−（｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］安息香酸二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例９９の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：２５６−２６０℃
質量分析（ＥＳＩ）（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）ｍ／ｚ＝２９８．１５２２Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２５１】
実施例１０１
４−［５−メチル｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］安息香酸二塩酸塩
工程１：４−｛５−［（｛１−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロプロピル｝メチル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝安息香酸
調製例８の化合物の代わりに、調製例９の化合物を用い、３−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに、４−カルボキシフェニルボロン酸を用いて、実施例９９の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０２５２】
工程２：４−［５−メチル｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］安息香酸二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例９９の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
質量分析（ＥＳＩ）（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）ｍ／ｚ＝３１２．１６７６Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２５３】
実施例１０２
３−［５−メチル｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］安息香酸二塩酸塩
工程１：３−｛５−［（｛１−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロプロピル｝メチル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝安息香酸
調製例８の化合物の代わりに、調製例９の化合物を用いて、実施例９９の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０２５４】
工程２：３−［５−メチル｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］安息香酸二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例９９の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
質量分析（ＥＳＩ）（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）ｍ／ｚ＝３１２．１６８９Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２５５】
実施例１０３
２−クロロ−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝−３，３’−ビピリジン−５−アミン三塩酸塩
工程１：tert−ブチル１−｛［（２−クロロ−３，３’−ビピリジン−５−イル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）メチルカルバマート
調製例１０の化合物１g、トルエン２５mlおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．１５gからなる混合物を、２０℃で１時間撹拌した。３−ピリジンボロン酸０．３９g、エタノール１２．５mlおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液１２．５mlを、連続的に加えた。混合物を、激しく撹拌しながら、８０℃で２０時間加熱した。冷却後、トルエンを加え、デカントを行い、有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。シリカゲル（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９７／３）でクロマトグラフィーに付して、予定の生成物０．９９gを得た。
【０２５６】
工程２：２−クロロ−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝−３，３’−ビピリジン−５−アミン三塩酸塩
上記工程１で得られた生成物１．０gを、エタノール５０mlおよびジオキサンの４Ｎ塩酸１０mlとともに、周囲温度で２０時間撹拌した。エーテルによる希釈を行い、吸引ろ過を行い、１torr.下、６０℃で乾燥して、所望の生成物０．７８gを得た。
融点（ｃａｐ）：１８０−１８５℃
質量分析（ＥＳＩ）（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）ｍ／ｚ＝２８９．１２１９Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２５７】
実施例１０４
３−［２−クロロ−５−（｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］安息香酸二塩酸塩
工程１：３−｛５−［（｛１−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロプロピル｝メチル）アミノ］−２−クロロピリジン−３−イル｝安息香酸
調製例８の化合物の代わりに、調製例１０の化合物を用いて、実施例９９の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０２５８】
工程２：３−［２−クロロ−５−（｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］安息香酸二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例９９の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１４０−１４５℃
質量分析（ＥＳＩ）（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）ｍ／ｚ＝３３２．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２５９】
実施例１０５
４−［２−クロロ−５−（｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］安息香酸二塩酸塩
工程１：４−｛５−［（｛１−［（tert−ブトキシカルボニル）メチル）アミノ］シクロプロピル｝メチル）アミノ］−２−クロロピリジン−３−イル｝安息香酸
調製例８の化合物の代わりに、調製例１０の化合物を用い、３−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに、４−カルボキシフェニルボロン酸を用いて、実施例９９の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０２６０】
工程２：４−［２−クロロ−５−（｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］安息香酸二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例９９の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１７５−１８２℃
質量分析（ＥＳＩ）（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）ｍ／ｚ＝３３２．１１４７Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２６１】
実施例１０６
２−クロロ−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝−３，４’−ビピリジン−５−アミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチル（１−｛［（２−クロロ−３，４’−ビピリジン−５−イル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）メチルカルバマート
３−ピリジンボロン酸の代わりに、４−ピリジンボロン酸を用いて、実施例１０３の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０２６２】
工程２：２−クロロ−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝−３，４’−ビピリジン−５−アミン二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例１０３の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１００−１１０℃
質量分析（ＥＳＩ）（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）ｍ／ｚ＝２８９．１２１９Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２６３】
実施例１０７
６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］アミノ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
３−ピリジンボロン酸の代わりに、（４−クロロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１０３の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０２６４】
工程２：６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン二塩酸塩
ジオキサンの４Ｎ塩酸１８mlを、ジオキサン８０mlに溶かした上記工程１で得られた生成物２gに加えた。全体を、２０℃で１６時間撹拌し、エーテル８０mlで希釈した。１時間撹拌を行い、沈殿物を吸引ろ過によりろ別し、１torr.下、５０℃で乾燥して、予定の生成物１．５７gを得た。
融点（ｃａｐ）：１２８−１３９℃
質量分析（ＥＳＩ）（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）ｍ／ｚ＝３３２．０８７６Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２６５】
実施例１０８
５−（４−アミノフェニル）−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［５−（４−アミノフェニル）−６−クロロピリジン−３−イル］アミノ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
窒素雰囲気下、ＴＨＦ６０ml中の調製例１０の化合物２．０g、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．２５gおよび４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン１．３３gからなる混合物を、３０分間撹拌した。水２０mlに溶かした炭酸カリウム３．２gを加えた。６０℃で２０時間撹拌を行った。濃縮乾固を行った。残渣を、炭酸ナトリウム水溶液に取り、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。シリカゲル（ジクロロメタン／ブタノン：９３／７）でクロマトグラフィーに付して、予定の生成物１．６７gを得た。
【０２６６】
工程２：５−（４−アミノフェニル）−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例１０３の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１９０−１９６℃
質量分析（ＥＳＩ）（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）ｍ／ｚ＝３０３．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２６７】
実施例１０９
４−［２−クロロ−５−（｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル塩酸塩
工程１：tert−ブチル［１−（｛［６−クロロ−５−（４−シアノフェニル）ピリジン−３−イル］アミノ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
３−ピリジンボロン酸の代わりに、（４−シアノフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１０３の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０２６８】
工程２：４−［２−クロロ−５−（｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例１０７の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
質量分析（ＥＳＩ）（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）ｍ／ｚ＝３１３．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２６９】
実施例１１０
４−［２−クロロ−５−（メチル｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］安息香酸二塩酸塩
工程１：４−｛５−［（｛１−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロプロピル｝メチル）（メチル）アミノ］−２−クロロピリジン−３−イル｝安息香酸
調製例８の化合物の代わりに、調製例１１の化合物を用い、３−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに、４−カルボキシフェニルボロン酸を用いて、実施例９９の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０２７０】
工程２：４−［２−クロロ−５−（メチル｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］安息香酸二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例９９の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１３８−１４５℃
質量分析（ＥＳＩ）（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）ｍ／ｚ＝３４６．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２７１】
実施例１１１
２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝−３，４’−ビピリジン−５−アミン二塩酸塩
工程１：tert−ブチル（１−｛［（２−クロロ−３，４’−ビピリジン−５−イル）（メチル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）メチルカルバマート
調製例１０の化合物の代わりに、調製例１１の化合物を用い、３−ピリジンボロン酸の代わりに、４−ピリジンボロン酸を用いて、実施例１０３の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０２７２】
工程２：２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝−３，４’−ビピリジン−５−アミン二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例１０３の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１１０−１２０℃
質量分析（ＥＳＩ）（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）ｍ／ｚ＝３０３．１Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２７３】
実施例１１２
４−［２−メチル−５−（｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］安息香酸二塩酸塩
工程１：４−｛５−［（｛１−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロプロピル｝メチル）アミノ］−２−メチルピリジン−３−イル｝安息香酸
調製例８の化合物の代わりに、調製例１２の化合物を用い、３−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに、４−カルボキシフェニルボロン酸を用いて、実施例９９の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１４６℃
【０２７４】
工程２：４−［２−メチル−５−（｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］安息香酸二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例９９の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：２４１−２４５℃
質量分析（ＥＳＩ）（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）ｍ／ｚ＝３１２．２Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２７５】
実施例１１３
２−メチル−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝−３，４’−ビピリジン−５−アミン三塩酸塩
工程１：tert−ブチルメチル（１−｛［２−メチル−３，４’−ビピリジン−５−イル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）カルバマート
調製例１０の化合物の代わりに、調製例１２の化合物を用い、３−ピリジンボロン酸の代わりに、４−ピリジンボロン酸を用いて、実施例１０３の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０２７６】
工程２：２−メチル−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝−３，４’−ビピリジン−５−アミン三塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例１０３の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：２４０−２４８℃
質量分析（ＥＳＩ）（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）ｍ／ｚ＝２６９．２Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２７７】
実施例１１４
５−（４−アミノフェニル）−６−メチル−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン三塩酸塩
工程１：tert−ブチルメチル［１−（｛［５−（４−アミノフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル］アミノ｝メチル）シクロプロピル］メチルカルバマート
調製例１０の化合物の代わりに、調製例１２の化合物を用いて、実施例１０８の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０２７８】
工程２：５−（４−アミノフェニル）−６−メチル−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン三塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例１０３の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１９０−２００℃
質量分析（ＥＳＩ）（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）ｍ／ｚ＝２８３．２Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２７９】
実施例１１５
４−［２−メチル−５−（メチル｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］安息香酸二塩酸塩
工程１：４−｛５−［（｛１−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロプロピル｝メチル）（メチル）アミノ］−２−メチルピリジン−３−イル｝安息香酸
調製例９の化合物の代わりに、調製例１３の化合物を用い、３−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに、４−カルボキシフェニルボロン酸を用いて、実施例９９の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０２８０】
工程２：４−［２−メチル−５−（メチル｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］安息香酸二塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例９９の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
質量分析（ＥＳＩ）（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）ｍ／ｚ＝３２６．１８７０Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２８１】
実施例１１６
Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝−３，４’−ビピリジン−５−アミン三塩酸塩
工程１：tert−ブチルメチル（１−｛［メチル（２−メチル−３，４’−ビピリジン−５−イル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）カルバマート
調製例１０の化合物の代わりに、調製例１３の化合物を用い、３−ピリジンボロン酸の代わりに、４−ピリジンボロン酸を用いて、実施例１０３の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０２８２】
工程２：Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝−３，４’−ビピリジン−５−アミン三塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例１０３の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：１８２−１８７℃
質量分析（ＥＳＩ）（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）ｍ／ｚ＝２８３．２Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２８３】
実施例１１７
５−（４−アミノフェニル）−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン三塩酸塩
工程１：tert−ブチル（１−｛［［５−（４−アミノフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル］（メチル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）メチルカルバマート
調製例１０の化合物の代わりに、調製例１３の化合物を用いて、実施例１０８の工程１の手順にしたがって、化合物を得た。
【０２８４】
工程２：５−（４−アミノフェニル）−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝ピリジン−３−アミン三塩酸塩
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例１０３の工程２の手順にしたがって、化合物を得た。
融点（ｃａｐ）：２３５−２４０℃
質量分析（ＥＳＩ）（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）ｍ／ｚ＝２９７．２Ｔｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２８５】
本発明化合物の薬理学的研究
実施例Ａ：シビレエイ（torpedo fish）電気器官のニコチン性レセプターに対する［１２５Ｉ］−α−ブンガロトキシン（bungarotoxin）の結合の置換
J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 271; 624-631に記載の方法に従って実施したこの研究は、「筋肉」型のニコチン性レセプターに対する本発明化合物の親和性を評価することを目的とする。
【０２８６】
シビレエイの電気器官の膜（１〜５μg/ml）を、０．０１％ＢＳＡを添加したクレブス緩衝液（トリス−ＨＣｌ  ５０mM、ＫＣｌ  ５mM、ＭｇＣｌ２  １mM、ＣａＣｌ２  ２mM、ＮａＣｌ  １００mM、ｐＨ７．４）中、［１２５Ｉ］−α−ブンガロトキシン（Ｓ．Ａ．：７．４TBq/mmol：０．２nM）の存在下で、一連の濃度（０．０１〜１０μM）の本発明化合物の各々（ＤＭＳＯ中の１０mM保存溶液から出発して希釈）の存在下でインキュベートする（１時間、２２℃）；最終容量：５００μl。非特異結合は、α−ブンガロトキシン（１μM）の存在下で膜をインキュベートすることにより測定する。
【０２８７】
結果は、濃度１０μMまでは、本発明化合物が「筋肉」型のニコチン性レセプターに対して有意な親和性を持たないことを示す。
【０２８８】
実施例Ｂ：ＩＭＲ３２細胞のニコチン性レセプターに対する［３Ｈ］−エピバチジンの結合の置換
Molec. Pharmacol., 1995, 48; 280-287に記載の技術に従って実施したこの研究は、「神経節」型のニコチン性レセプターに対する本発明化合物の親和性を測定することを目的とする（American Soc. Neuroscience, 2000, 26, 138）。
【０２８９】
ＩＭＲ−３２神経芽腫細胞の膜（２５０μg/ml）を、リン酸緩衝液（ＮａＨ２ＰＯ４  ２０mM、ｐＨ７．４）中、一連の濃度（０．０１〜１０μM）の本発明化合物の各々（ＤＭＳＯ中の１０mM保存溶液から出発して希釈）および（±）−［３Ｈ］−エピバチジン（Ｓ．Ａ．：２４６４GBq/mmol：１．５nM）の存在下でインキュベートする（２時間、２０℃）；最終容量：２５０μl。非特異結合は、（−）ニコチン３００μMの存在下で膜をインキュベートすることにより測定する。
【０２９０】
結果は、濃度１０μMまでは、本発明化合物が「神経節」型ニコチン性レセプターに対して有意な親和性を持たないことを示す。
【０２９１】
実施例Ｃ：ラット脳のムスカリン性レセプターに対する［３Ｈ］−オキソトレモリン−Ｍの結合の置換
Naumyn-Schmiederberg's Arch. Pharmacol., 2001, 363, 429-438に記載の方法に従って実施したこの研究は、ムスカリン性レセプターに対する本発明化合物の親和性を測定することを目的とする。
【０２９２】
ラット脳の膜（２５０μg/ml）を、リン酸緩衝液（ＮａＨ２ＰＯ４  ２０mM、ｐＨ７．４）中、一連の濃度（０．０１〜１０μM）の本発明化合物の各々（ＤＭＳＯ中の１０mM保存溶液から出発して希釈）および［３Ｈ］−オキソトレモリン−Ｍ（Ｓ．Ａ．：３１７４GBq/mmol：２nM）の存在下でインキュベートする（２時間、２０℃）；最終容量：２５０μl。特異結合は、アトロピン（１μM）の存在下で膜をインキュベートすることにより測定する。ムスカリン性レセプターに対する本発明化合物の親和性を、Ｋｉの決定により特性決定する。
【０２９３】
結果は、濃度１０μMまでは、大多数の本発明化合物がムスカリン性レセプターに対して親和性を持たないことを示す。
【０２９４】
実施例Ｄ：ラット脳の「α７型」ニコチン性レセプターに対する［１２５Ｉ］−α−ブンガロトキシンの結合の置換
Molec. Pharmacol., 1986, 30; 427-436に記載の方法に従って実施したこの研究は、α７型中枢ニコチン性レセプターに対する本発明化合物の親和性を測定することを目的とする。
【０２９５】
ラット脳の膜（１０００μg/ml）を、０．０５％ＢＳＡを添加したクレブス緩衝液（トリス−ＨＣｌ  ５０mM、ＫＣｌ  ５mM、ＭｇＣｌ２  １mM、ＣａＣｌ２  ２mM、ＮａＣｌ  １００mM、ｐＨ７．４）中、一連の濃度（０．０１〜１０μM）の本発明化合物の各々（ＤＭＳＯ中の１０mM保存溶液から出発して希釈）および［１２５Ｉ］−α−ブンガロトキシン（Ｓ．Ａ．：７．４TBq/mmol：１nM）の存在下でインキュベートする（５時間、３７℃）；最終容量：５００μl。非特異結合は、α−ブンガロトキシン（１μM）の存在下で膜をインキュベートすることにより測定する。α７型ニコチン性レセプターに対する本発明化合物の親和性を、Ｋｉの決定により特性決定する。
【０２９６】
結果は、濃度１０μMまでは、本発明化合物の大多数がα７型中枢ニコチン性レセプターに対して親和性を持たないことを示す。本発明化合物の幾つかは、およそ１０μmのオーダーのＫｉを有する。
【０２９７】
実施例Ｅ：ラット脳の「α４β２型」ニコチン性レセプターに対する［３Ｈ］−シチシン（cytisine）の結合の置換
Molec. Pharmacol., 1990, 39; 9-12に記載の技術に従って実施したこの研究は、α４β２型中枢ニコチン性レセプターに対する本発明化合物の親和性を測定することを目的とする。
【０２９８】
ラット脳の膜（２５０μg/ml）を、リン酸緩衝液（ＮａＨ２ＰＯ４  ２０mM、ｐＨ７．４）中、一連の濃度（０．０１〜１０μM）の本発明化合物の各々（ＤＭＳＯ中の１０mM保存溶液から出発して希釈）および［３Ｈ］−シチシン（Ｓ．Ａ．：１１８４GBq/mmol：２nM）の存在下でインキュベートする（２時間、２０℃）；最終容量：２５０μl。非特異結合は、（−）ニコチン１０μMの存在下で膜をインキュベートすることにより測定する。α４β２型中枢ニコチン性レセプターに対する本発明化合物の親和性を、Ｋｉの決定により特性決定する。
【０２９９】
得られた結果は、本発明化合物がα４β２型中枢ニコチン性レセプターに対して強い親和性を有し、そのＫｉ値はおよそ１nMであることを示す。
【０３００】
これらの結果および実施例Ａ〜Ｄで得られた結果は、本発明化合物がα４β２型レセプターに特異的な強力な中枢ニコチン性リガンドであることを示す。
【０３０１】
【表１】
2009525311.tif 000037
【０３０２】
実施例Ｆ：覚醒ウィスターラットにおける皮質内微小透析法によるアセチルコリン放出のインビボ測定
ニコチンおよびニコチンアゴニストの全身投与は、インビボで脳の様々な領域におけるアセチルコリンの増大を引き起こす（Neurochem. Res., 1996, 21, 1181-1186；Eur. J. Pharmacol., 1998, 351, 181-188；Br. J. Pharmacol., 1999, 127, 1486-1494）。微小透析プローブを、雄性ウィスターラットの正中前頭前皮質に埋め込む。移植の６または７日後、動物が自由に動けるようにしながら、プローブを流速１μl/分のリンガー液（ＮａＣｌ  １４７mM、ＫＣｌ  ２．７mM、ＣａＣｌ2  １．２mM、ＭｇＣｌ2  １mM、ネオスチグミン２０nM）で灌流する。飼育場所で２時間後、被験化合物を腹腔内経路により投与する。対照ラットの一群には、化合物に使用した溶媒を投与する。次に、電流滴定で検出するＨＰＬＣを用いてアセチルコリンの皮質シナプス外濃度を測定するため、透析液（３０μl）を３０分毎に４時間回収する。結果をアセチルコリン／透析液のpgとして表し、時間をかけて測定を繰り返して、２因子（処置×時間）を用いる分散分析により群間の比較を行う。
【０３０３】
得られた結果は、本発明化合物がインビボで１〜１０mg/kg（ＩＰ）の範囲の用量で用量依存的にアセチルコリンの皮質放出を増大させることを示しており、この事は、本発明化合物のα４β２アゴニスト特性を示すものである。即ち、実施例１および１８の化合物は、１０mg/kg（ＩＰ）の用量において、それぞれアセチルコリンの放出を＋７２％および＋１０４％増大させる。
【０３０４】
実施例Ｇ：ＮＭＲＩマウスにおけるフェニル−ｐ−ベンゾキノン（ＰＢＱ）により誘導される腹部収縮
ＰＢＱのアルコール溶液の腹腔内投与は、マウスにおいて腹部痙攣を引き起こす（Proc. Soc. Exp. Biol., 1957, 95, 729-731）。この痙攣は、後肢の伸展を伴う腹部筋肉組織の反復収縮を特徴とする。大抵の鎮痛剤が、これらの腹部痙攣に拮抗する（Brit. J. Pharmacol. Chem., 1968, 32, 295-310）。ｔ＝０分に、マウスを秤量して被験化合物をＩＰ経路により投与する。対照マウスの一群には、化合物に使用した溶媒を投与する。ｔ＝３０分に、ＰＢＱのアルコール溶液（０．２％）をＩＰ経路により０．２５ml/マウスの容量で投与する。ＰＢＱの投与直後に、マウスをプレキシガラスのシリンダー（長さ＝１９．５cm；内径＝５cm）に入れる。ｔ＝３５分〜ｔ＝４５分まで、マウスの反応を観察して、実験者はマウス１匹当たりの腹部痙攣の合計回数を記録する。結果は、被験化合物の活性用量での、対照マウスで測定した腹部痙攣の回数の阻害パーセントとして表す。
【０３０５】
得られた結果は、１０mg/kg（ＩＰ）〜の活性用量について−８０％〜の阻害を示す。これは本発明化合物が鎮痛性を有することを証明している。即ち、１０mg/kg（ＩＰ）の用量で投与した実施例８１および１０６の化合物は、腹部痙攣の回数をそれぞれ−９０％および−８７％減少させる。
【０３０６】
実施例Ｈ：ウィスターラットにおける社会認識
１９８２年に最初に記載された（J. Comp. Physiol., 1982, 96, 1000-1006）社会認識試験は、その後様々な著者らにより、新しい化合物の記憶認知作用を試験するために提案されている（Psychopharmacology, 1987, 91, 363-368；Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268）。この試験は、ラットの嗅覚記憶の自然な表出およびその自然な忘却傾向に基づいており、同属幼体ラットの認識によって成体ラットの記銘の評価ができる。ランダムに取り出した幼体ラット（２１日齢）を、成体ラットを収容しているケージに５分間入れる。ビデオ装置を利用して、実験者は成体ラットの社会認識行動を観察し、その全持続時間を測定する。次いで幼体ラットを成体ラットのケージから取り除き、２回目の導入まで自身のケージに入れておく。成体ラットに、被験化合物を腹腔内経路で投与し、２時間後、これを再び幼体ラットの存在下（５分間）に置く。次いで社会認識行動を再度観察し、その持続時間を測定する。評価基準は、秒で表した、２回の遭遇の「認識」時間の差（Ｔ２−Ｔ１）である。
【０３０７】
得られた結果は、３〜１０mg/kg（ＩＰ）の範囲の用量で−１６秒〜−２６秒の範囲の差（Ｔ２−Ｔ１）を示す。これは、本発明化合物が、低用量であっても記銘を非常に大きく増強することを示している。得られた結果は、実施例１の化合物について、３〜１０mg/kg（ＩＰ）の範囲の用量で、−１６秒〜−２６秒の範囲の差（Ｔ２−Ｔ１）を示す。
【０３０８】
実施例Ｉ：活性成分をそれぞれ１００mg含有する１０００個の錠剤のための医薬組成物
実施例１の化合物                                  １０g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                １０g
小麦澱粉                                          １５g
乳糖                                              ９０g
ステアリン酸マグネシウム                            ２g
【国際調査報告】
2009525311.tif 000049
2009525311.tif 000050
2009525311.tif 000051
2009525311.tif 000052
2009525311.tif 000053
2009525311.tif 000054