(57)【要約】  本発明は、ビタミンB12欠損症の患者の血流に、好ましくは粘膜を介して一層良好に吸収されるビタミンB12類似体の混合物を含む改良ビタミンB12組成物を提供し、かつ皮下注射または筋肉内注射の不快感無しにこれらの組成物を好都合かつ廉価に送達する方法も論じる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
メチルコバラミン、ヒドロキシコバラミン、およびシアノコバラミンの混合物の有効量と、薬学上許容可能な担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項２】
前記組成物がゲル形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ゲルがカプセルに入れられたものである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が舌下トローチ剤の形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が、粘膜、鼻内、または肺投与用のエアゾール化に適する溶液の形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物がリポソーム処方物の形態である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、粘膜または肺投与用のエアゾール化に適する微粒子の形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が錠剤の形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
予め選択した量の請求項７に記載の組成物を、予め決定した容量の流動性高圧ガスへ導入し、前記組成物のエアゾール化された量を生成させる手段を含んでなる、前記組成物のエアゾール化された用量を生成させる装置。
【請求項１０】
ビタミンB12欠損症に関連した疾患の治療または改善方法であって、前記疾患に罹患しているかまたは罹患の疑いのある患者へ請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物の有効量を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１１】
前記患者が貧血に罹患しているかまたは罹患の疑いがある、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記貧血が悪性貧血である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記貧血が、前記患者への薬物投与、クローン病、および火傷によって引き起こされるものである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物の有効量を患者へ投与することを含んでなる前記患者の疾患もしくは症候群の治療または改善方法であって、前記疾患または症候群が、コバラミン吸収不良、神経障害、萎縮性胃炎、自己免疫疾患、および胃酸抑制薬またはビグアニドを用いる治療に関連した症状からなる群から選択されるものである、方法。
【請求項１５】
前記神経障害が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、および運動失調からなる群から選択されるものである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物の有効量を患者へ投与することを含んでなる、前記患者の炎症性疾患の治療方法。
【請求項１７】
前記炎症性疾患が関節の炎症または関節炎である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物の有効量を患者へ投与することを含んでなる、前記患者の免疫グロブリンE産生減少法。
【請求項１９】
請求項９に記載の装置を用いてビタミンB12欠損症に関連した疾患に罹患しているまたは罹患の疑いがある患者へ前記組成物の有効用量を投与することを含んでなる、前記疾患の治療または改善方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の医薬組成物を含んでなる、キット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の分野
本発明は、口、鼻などの粘膜を介する送達を増進させ、患者のビタミンB12欠損症に関連した疾患を改善するために有効な量のビタミンB12類似体の混合物を含む改良ビタミンB12組成物を提供する。
【０００２】
発明の背景
ビタミンB12は、微生物によって合成されるが、ヒトや植物によっては合成されない。食物や栄養補助食品からのビタミンB12の胃腸内吸収は、十分な内性因子およびカルシウムイオンの存在に依存する。アデノシルコバラミンおよびメチルコバラミンは、ヒトにおけるビタミンB12の活性体である。ビタミンB12欠損症は、内性因子欠損症(悪性貧血)、一部もしくは全胃切除、または遠位回腸の疾患、腸疾患、および神経損傷などから生じることがある。ビタミンB12欠損症を起こしやすい疾患を有するヒトまたは患者には、クローン病、多発性硬化症、HIV/AIDSを有する患者、65歳以上のヒト、慢性腸炎を有する患者、腸手術を受けた患者、食物が腸を余りにも素早く移動する患者、厳格な菜食主義者、2週間以上にわたる過度のアルコール飲用者、長期間にわたって胃酸抑制剤を用いているヒト、または化学療法薬を用いている患者が挙げられる。
【０００３】
ビタミンB12は、アレルギー性鼻炎および喘息のようなIgE関連のアレルギー性疾患の治療にも用いられてきた。経口摂取されるビタミンB12は、恐らくは肝臓において代謝されるためアレルギー性疾患の治療には無効である。
【０００４】
シアノコバラミン(Crystamine, Cyomin, Crysti 1000, Nascobal)は、最も広汎に販売されているビタミンB12類似体である。シアノコバラミンは、注射剤型(皮下または筋肉内)および経口剤型により入手でき、標準的温度および圧力(STP)において安定な貯蔵寿命を有するという利点を有する。シアノコバラミン-Nascobalは、鼻内ゲルとしても入手することができ、ビタミンB12の適正な血清レベルを保持することが臨床的に示されてきている。鼻内ゲルは、B12の筋肉内注射の不快感が避けられる簡単な鼻内送達系によって自己投与することができる。
【０００５】
ビタミンB12は、非常に大きく、経口摂取されるシアノコバラミンは不適切に消化され、ごく少量のビタミンだけが宿主によって吸収される。注射剤型の欠点は、それが侵襲性であり、高価であり、かつ不便であることである。従って、一層容易に吸収し、ビタミンB12欠損症に関連した疾病を改善することができるビタミンB12の更に有効な形態が求められる。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、ビタミンB12組成物をビタミンB12欠損症の患者へ送達するための組成物および好適な方法を提供する。
【０００７】
一つの態様においては、本発明は、メチルコバラミン、ヒドロキシコバラミン、およびシアノコバラミンの混合物の有効量と、薬学上許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０００８】
もう一つの態様では、本発明は、前記組成物ゲル、舌下トローチ剤(sublingual lozenge)、粘膜、鼻内、もしくは肺投与用のエアゾール化に適する溶液、リポソーム処方物、粘膜もしくは肺投与用のエアゾール化に適する形態の微粒子、または錠剤の形態である医薬組成物を提供する。
【０００９】
一つの態様では、ゲル形態である医薬組成物は、カプセルに入れられたものである。
【００１０】
更にもう一つの態様では、本発明は、粘膜または肺投与用の微粒子の形態である組成物のエアゾール化された用量を生成する装置であって、予め選択した量の前記組成物を、予め決定した容量の流動性高圧ガスへ導入し、前記組成物のエアゾール化された量を生成させる手段を含んでなる前記装置を提供する。
【００１１】
もう一つの態様では、本発明は、ビタミンB12欠損症に関連した疾患の治療または改善方法であって、前記疾患に罹患しているかまたは罹患の疑いのある患者に前記組成物のいずれかの有効量を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００１２】
一つの態様においては、患者は、貧血に罹患しているまたは罹患の疑いがある。もう一つの具体的態様においては、貧血は、悪性貧血、前記患者への薬物投与、クローン病、および火傷が原因の可能性がある。
【００１３】
もう一つの態様では、本発明は、前記において定義した組成物のいずれかの有効量を患者に投与することを含んでなる前記患者の疾患または症候群の治療または改善方法であって、前記疾患または症候群が、コバラミン吸収不良、神経障害、萎縮性胃炎(atrophic body gastritis)、自己免疫疾患、および胃酸抑制薬またはビグアニドを用いる治療に関連した症状からなる群から選択される方法を提供する。
【００１４】
一つの具体的態様では、神経障害は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、および運動失調からなる群から選択される。
【００１５】
もう一つの態様では、本発明は、患者に前記において定義した組成物のいずれかの有効量を投与することを含んでなる、前記患者の炎症性疾患の治療方法を提供する。
【００１６】
一つの具体的態様においては、炎症性疾患は関節の炎症または関節炎である。
【００１７】
更にもう一つの態様では、本発明は、患者に前記において定義した組成物のいずれかの有効量を投与することを含んでなる前記患者の免疫グロブリンE産生減少法を提供する。
【００１８】
もう一つの態様では、本発明は、前記において定義した組成物のエアゾール化された用量を生成する装置を用いて、ビタミンB12欠損症に関連した疾患に罹患しているまたは罹患の疑いがある患者に前記組成物の有効用量を投与することを含んでなる前記疾患の治療または改善方法を提供する。
【００１９】
もう一つの態様では、本発明は、メチルコバラミン、ヒドロキシコバラミン、およびシアノコバラミンの混合物の有効量と、薬学上許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物を含むキットを提供する。
【発明の具体的説明】
【００２０】
定義
明細書および特許請求の範囲において用いられる下記の用語は、本出願の目的で下記の意味を有するものとする。
【００２１】
本発明の「活性成分または化合物」とは、メチルコバラミン、シアノコバラミン、ヒドロキシコバラミンなど様々な種類のコバラミンを意味するが、これらに限定されない。活性成分は、様々な種類のビタミンB12欠損症の治療に適する本発明のそれぞれの活性化合物の様々な有効量を含む様々な混合物に用いられる。
【００２２】
「混合物」とは、ビタミンB12欠損症の治療に有用な前記において定義した様々な種類の活性成分を有効量で含む組合せを意味する。
【００２３】
「有効量」とは、単独または混合物により投与するときに、ビタミンB12欠損症を有する疾病の治療に十分に効果のある量を意味する。
【００２４】
「不活性成分」とは、薬学上許容可能な担体、アジュバント、希釈剤、または賦形剤などの処方物の他成分と適合し、かつその受容者に対して無害であるはずの成分を意味する。
【００２５】
本明細書において用いられる「組成物」または「処方物」という用語は、特定量の特定活性成分を含んでなる生成物、並びに特定量の特定活性成分との組合せから直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することを意味する。このような用語は、(複数の)活性成分と担体を構成する(複数の)不活性成分とを含んでなる生成物、並びに任意の二種類以上の成分の組合せ、複合体形成、もしくは凝集、一種類以上の成分の解離、一種類以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から直接もしくは間接的に生じる任意の生成物を包含することを意味する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の任意の活性化合物と薬学上許容可能な担体とを混合することによって作成される任意の組成物を包含する。
【００２６】
化合物の「投与」および/または「投与する」という用語は、治療を必要とするヒトに本発明の任意の活性化合物を任意の処方物により提供することを意味するものと理解されるべきである。
【００２７】
本発明によれば、ビタミンB12は、徐放性トローチ剤(lozenge)、トローチ、錠剤、硬質もしくは軟質カプセル、シロップもしくはエリキシル、圧縮ピル、ゲルカプセル(gel caps)、チューインガム、鼻内に投与することができる計量ゲルなどのゲル、点鼻薬、クリーム、ローション、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルション、リポソームスプレー、鼻内スプレーなどの流動性高圧ガスを用いるスプレーもしくはエアゾール、洗浄(douche)および座薬、経皮パッチなどのいずれもビタミンB12の有効量の患者に優しい自己投与を目的とする担体マトリックスへ注入される。本発明により、患者の不便さや不快感をできる限り少なくし、医療関係者に課される負担や時間を軽減する。
【００２８】
従って、本発明の活性成分は、ある種の組合せにおいてはビタミンB12障害の予防または治療方法に有用である。各成分の重量比は必要な場合には変更させてもよく、処方物におけるそれぞれの成分の有効用量または全ての活性成分の組合せの有効用量に依存する。一般的には、それぞれの有効用量が用いられる。従って、例えば本発明の組成物は、トローチ剤における総コバラミン重量は一般的には約3mgであり、好ましくは組成物には少なくとも三種類の活性成分を含んでいる。好ましい具体的態様では、活性成分の組合せ、例えばメチルコバラミン:ヒドロキシコバラミン:シアノコバラミンが組成物に用いられる。一般的には、本発明の活性成分比は、1:1:2〜1:1:10の範囲である。従って、3mgコバラミン処方物においては、メチルコバラミンとヒドロキシコバラミンとの量は、好ましくは一般的に250〜750μgの範囲であり、シアノコバラミンの範囲は一般的に1500〜2500μgの範囲である。本発明の活性成分の他の組合せも当該技術分野において理解されているように可能であり、一般的には前記範囲内となる。
【００２９】
当業者であれば、前記組成物に見出される活性成分の組合せは、別々に投与できると理解されるであろう。更に、一成分の投与は、(複数の)他成分の投与の前、投与と同時、または投与の後であってもよい。
【００３０】
更に、本発明の組成物は、ビタミンB12欠損症または疾病の治療/予防/抑制もしくは改善に用いられる他の薬物と組合せて用いてもよい。このような他の薬物は、従って本発明の化合物と同時にまたは逐次的に一般に用いられる経路および量により投与してもよい。本発明の組成物を一種類以上の他の薬物もしくは薬草の栄養補助食品、ビタミン栄養補助食品などと同時に用いるときには、本発明の組成物の他にこのような他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の組成物の他に一種類以上の他の活性成分を含むものも包含する。
【００３１】
もう一つの具体的態様では、本発明は、本発明の組成物または処方物と、保管、服用、投薬、この処方物が有用な疾患状態などから構成される使用説明書とを含んでなるキットを提供する。更にもう一つの具体的態様では、本発明は、本発明の組成物または処方物と、化合物を収納するための容器などの所定の患者に処方物を投薬または投与するための装置とを含んでなる製品を提供する。
【００３２】
ビタミンB12欠損症に関係する障害および疾病
従って、本発明の化合物は、下記の疾患、障害、および疾病の予防または治療方法に有用である。下記の疾患、障害、および疾病は、ビタミンB12欠損症と関係しており、従って、本発明の組成物を用いる治療法によって治療し、制御し、または場合により予防することができる:(1)悪性貧血、(2)運動失調、(3)自己免疫障害、(4)ビグアニドのような胃酸抑制薬を用いる長期療法を受けている患者、(5)萎縮性胃炎(atrophic body gastritis)を有する患者または一部もしくは全胃切除された患者、(6)化学療法による治療(例えば、メトトレキセート、メトホルミン、フェノバルビタール、フェニトインなど)に関連した貧血、(7)アルコールまたは薬物乱用、(8)関節の炎症、関節炎、(9)火傷、(10)アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、または多発性硬化症のような神経変性疾患、(11)認知症高齢者、(12)鼻炎、アレルギー性喘息などのアレルギー性疾患、(13)ビタミンB12の吸収がよくないHIV/AIDS、(14)過敏性腸症候群(irritable bowel syndrome)または腸の手術を受けたことがある患者、(15)クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患(inflammatory bowel disease)、(16)IgE産生の抑制およびビタミンB12欠損症が一素因である他の疾患。
【００３３】
投与方法
本発明によれば、ビタミンB12は、徐放性トローチ剤、ピル、トローチ、錠剤、硬質もしくは軟質カプセル、シロップもしくはエリキシル、圧縮ピル、ゲルカプセル、チューインガム、鼻内に投与することができる計量ゲルなどのゲル、クリーム、ローション、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルション、リポソームスプレー、点鼻薬、鼻内スプレーなどの流動性高圧ガスを用いるスプレーもしくはエアゾール、洗浄および座薬、経皮パッチなどのいずれもビタミンB12の有効量の、患者に優しい自己投与を目的とする担体マトリックスに注入される。トローチ剤、トローチ、錠剤、硬質または軟質カプセル、ガムなどの処方物におけるビタミンB12は、口腔、鼻粘膜のような粘膜を介して直接血流中に吸収された後、肝臓において消化および分解される。好ましいビタミンB12処方物としては、鼻内ゲル、舌下トローチ剤、点鼻薬、鼻もしくは肺、または他の粘膜スプレー、速い吸収性を有するカプセルもしくは錠剤などが挙げられる。
【００３４】
従って、本発明のビタミンB12処方物は、経口、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、槽内注射(intracisternal injection)もしくは輸液、皮下注射、または移植片)、吸入スプレー、鼻内、経頬、粘膜、肺、経皮、リポソーム、膣、直腸、舌下または局所投与経路により投与してもよいが、これらに限定されず、それぞれの投与経路に適する通常の毒性のない薬学上許容可能な担体、アジュバント、およびビヒクルを含む適当な投薬単位処方物により単独にまたは一緒に処方してもよい。
【００３５】
組成物の作製方法
本発明の化合物の投与を目的とした医薬組成物は、好ましくは投薬単位形態により提供してもよく、また薬学の技術分野において周知の方法により調製してもよい。適当な方法は、例えば(Remington, The Science and Practice of Pharmacy, ed. Gennaro et al., 20th Ed.(2000))において記載されているが、当業者であれば、他の方法が知られており、本発明の組成物の調製に適していることが理解されるであろう。全ての方法は、活性成分を、一以上の補助成分を構成する担体と関連させる工程を包含する。一般に、医薬組成物は、活性成分を液体担体または微細に分割された固体担体または両方と均一かつ緊密に関連させた後、必要ならば、生成物を所望な処方物にすることによって調製される。医薬組成物において、活性成分は、疾患の経過または状態に所望な効果を生じるのに十分な前記した有効量により包含される。
【００３６】
活性成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤のような経口使用に適した形態であってもよい。経口使用を予定する組成物は、医薬組成物の製造について当該技術分野において知られている任意の方法によって調製してもよく、このような組成物は、甘味料、調味料、着色料、および防腐剤からなる群から選択された一種類以上の薬剤を含み、薬学的に上品で味の良い製剤を提供してもよい。錠剤は、活性成分を錠剤の製造に適する毒性の無い薬学上許容可能な賦形剤と混合して含む。これらの賦形剤は、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなど）、造流および崩壊剤（例えば、トウモロコシ澱粉またはアルギン酸）、結合剤（例えば、澱粉、ゼラチン、またはアラビアゴム）、および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク）であってもよい。錠剤は、コーティングされていなくともよく、または既知の方法によってコーティングして消化管での崩壊および吸収を遅らせることによって一層長時間にわたって作用を持続させてもよい。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような時間遅延材料を用いてもよい。錠剤は、米国特許第4,256,108号、第4,166,452号、および第4,265,874号に記載の手法によりコーティングして、徐放用の浸透圧治療錠剤を形成してもよい。
【００３７】
経口使用の処方物は、活性成分が、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンのような不活性固形希釈剤と混合される硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、水または油性媒質（例えば、落花生油、流動パラフィン、またはオリーブ油）と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供してもよい。
【００３８】
処方物は、乾燥粉末または顆粒としても有用である。分散性の乾燥粉末は、適当な分散装置においてのエアゾール化後の吸入に有用である。薬剤用の乾燥粉末分散装置は、多数の特許文献に記載されている。米国特許第3,921,637号には、粉末状薬剤の単一カプセルを貫通するための針を備えた手動ポンプが記載されている。薬剤の多様な貯蔵ディスクまたはストリップは、欧州特許第467172号(往復可能な貫通機構を用いて、ブリスターパックの対向面を貫通する)、WO91/02558号、WO93/09832号、WO94/08522号、米国特許第4,627,432号、第4,811,731号、第5,035,237号、第5,048,514号、第4,446,862号、および第3,425,600号に記載されている。単一の薬剤カプセルの貫通を示す他の特許明細書としては、第4,338,931号、第3,991,761号、第4,249,526号、第4,069,819号、第4,995,385号、第4,889,114号、および第4,884,565号並びに欧州特許第469814号が挙げられる。WO90/07351号において、さらさらの粉末貯蔵室を備えた、手で持てる大きさのポンプ装置が記載されている。他の乾燥粉末ディスペンサーは、米国特許第6,089,228号にも記載されており、とりわけ粉末状薬剤をエアゾール化するための改良装置が提供されており、前記特許明細書の内容は、その開示の一部として本明細書に引用される。
【００３９】
分散性粉末および顆粒は、水を添加して活性成分を分散または湿潤剤、懸濁剤、および一種類以上の防腐剤と混合することによって水性懸濁液を調製するのにも適している。適当な分散または湿潤剤および懸濁剤は、前述したものによって例示される。追加的賦形剤（例えば、甘味料、調味料、および着色料）を加えてもよい。シロップおよびエリキシルは、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースのような甘味料を用いて処方してもよい。このような処方物は、粘滑薬、防腐剤、調味、および着色料を含んでもよい。
【００４０】
医薬組成物は、場合により滅菌した注射可能な水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、前記適当な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて既知の技術により処方してもよい。毒性のない非経口投与可能な希釈剤または溶媒の滅菌した注射可能な溶液または懸濁液、例えば1,3-ブタンジオールの溶液であってもよい。用いてもよい許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、好ましくは滅菌した固定油が、溶媒または懸濁媒質として用いられる。この目的には、合成モノ-またはジグリセリドなどの任意の無刺激固定油を用いてもよい。更に、オレイン酸のような脂肪酸は、注射剤型製剤の調製に用いられる。
【００４１】
本発明の化合物は、薬物の直腸投与のために座薬の形態により投与してもよい。これらの組成物は、薬物を常温では固体であるが直腸温度では液体である適当な刺激のない賦形剤と混合することによって調製することができ、従って直腸において融解して薬物を放出する。このような材料は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【００４２】
局所使用には、クリーム、鼻内ゲルなどのゲル、軟膏、ゼリー、溶液、または懸濁液、洗口およびうがい薬など本発明の化合物を含むものが用いられる。
【００４３】
本発明の主目的は、患者にビタミンB12類似体の有効量を皮下および筋肉内注射の不都合や不快感無しに患者へ送達する患者に優しい方法を提供することである。
【国際調査報告】
2009507071.tif 000002