(57)【要約】治療有効量のアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールステロイドを治療の必要な個人に投与することを含む社会恐怖を治療する方法と、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールステロイドを治療有効量で含む社会恐怖の治療のための医薬組成物が提供される。アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オール化合物の投与は、好ましくは個人の鼻道および鋤鼻器への鼻腔内投与である。好ましいアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールステロイドは、［３β］−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールである。本発明の方法のいくつかの実施形態では、［３β｝−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールと［３α］−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールの両方が、患者に投与され、社会恐怖を治療する医薬組成物にも、この両方が含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
社会恐怖を治療する方法であって、有効量のアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールステロイドを、治療の必要な個人の鋤鼻器に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールステロイドは、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールステロイドは、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３α−オールを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールステロイドは、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３α−オールおよびアンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールの両方を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記有効量は、約１００ｐｇ〜約１００μｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記有効量は、約１ｎｇ〜約１００μｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記有効量は、約１０ｎｇ〜約１μｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールステロイドは、医薬組成物として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記医薬組成物は、軟膏である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記医薬組成物は、液体である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記医薬組成物は、粉末である、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記投与は、エアロゾルによる、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
治療の必要な前記個人は、女性である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
社会恐怖の治療のための組成物であって、有効量のアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールステロイドと、経鼻的に受容可能な賦形剤とを含む、組成物。
【請求項１５】
前記アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールステロイドは、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールを含む、請求項１４に記載の社会恐怖の治療のための組成物。
【請求項１６】
前記アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールステロイドは、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３α−オールを含む、請求項１４に記載の社会恐怖の治療のための組成物。
【請求項１７】
前記アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールステロイドは、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３α−オールおよびアンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールの両方を含む、請求項１４に記載の社会恐怖の治療のための組成物。
【請求項１８】
前記治療は、約５時間未満の持続期間の治療効果を有することが意図される急性治療である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記治療は、約５時間を超える持続期間の治療効果を有することが意図される慢性治療である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記治療は、約１日を超える持続期間の治療効果を有することが意図される慢性治療である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記治療は、被験体の鼻に近い該被験体の皮膚に軟膏を塗布して、約５時間を超える持続期間にわたり前記アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールステロイドを効果的に放出させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
社会恐怖の治療のための装置であって、有効量のアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールステロイドを含み、該アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールステロイドを鼻道に送達するように構成されている、装置。
【請求項２３】
前記アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールステロイドは、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールを含む、請求項２２に記載の社会恐怖の治療のための装置。
【請求項２４】
前記アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールステロイドは、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３α−オールを含む、請求項２２に記載の社会恐怖の治療のための装置。
【請求項２５】
前記アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールステロイドは、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３α−オールおよびアンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールの両方を含む、請求項２２に記載の社会恐怖の治療のための装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、社会恐怖の治療のための方法および組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
特許文献１「Ａｎｄｒｏｓｔａｎｅ  ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ａｓ  ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｉｎｉｔｉａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｈａｎｇｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ」には、ボメロフェリン、すなわち、ヒトの鋤鼻器に作用して視床下部機能を変化させる化合物として多くのアンドロスタンが開示されており、女性に投与して月経前緊張を緩和するなど、個人の鋤鼻器に単位用量で最大約１００μｇのアンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールを投与することで、個人の視床下部機能を変化させる方法が特許請求されている。米国特許第５，８８３，０８７号の継続出願である特許文献２には、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールを鋤鼻に投与することで不安を緩和する方法が特許請求されている。しかしながら、これらのどちらの特許も、「不安」の詳細をまったく特定していないか、あるいは、主張する効果を実証するデータをまったく開示していない。
【０００３】
非特許文献１は、精神障害の診断の標準的な手引きである。同書は、不安障害をいくつかのカテゴリーとサブカテゴリーとに分けている。すなわち、急性ストレス障害、広場恐怖、全般性不安障害、強迫性障害、（広場恐怖を伴う、あるいは、伴わない）パニック障害、外傷後ストレス障害および恐怖（特定の恐怖および社会恐怖など）である。
【０００４】
社会恐怖は、社会不安障害とも呼ばれ、ＤＳＭコード３００．２３に分類され、以下を特徴とするものである：
（ａ）よく知らない人達の前で他人の注視を浴びるかもしれない社会的状況または行為をするという状況の１つまたはそれ以上に対する顕著で持続的な恐れ。その人は、自分が恥をかかされたり、恥ずかしい思いをしたりするような形で行動（または不安症状を呈したり）することを恐れる；
（ｂ）恐れている社会的状況への曝露によって、ほとんど必ず不安反応が誘発され、それは、状況依存性または状況誘発性のパニック発作の形をとることがある；
（ｃ）その人は、恐れが過剰であることまたは不合理であることを認識している；
（ｄ）恐れている社会的状況または行為をする状況は、回避されているか、またはそうでなければ、強い不安または苦痛を感じながら堪え忍んでいる；
（ｅ）恐れている社会的状況または行為をする状況の回避、不安を伴う予期または苦痛のために、その人の正常な毎日の生活習慣、職業上の（学業上の）機能または社会活動もしくは他者との関係が著しく障害されているか、またはその恐怖症があるために著しい苦痛を感じている；
（ｇ）その恐れまたは回避は、物質により誘発されるものでも、一般身体疾患または他の精神障害によるものでもない。
【０００５】
社会恐怖の発症は、年少期に起こることも珍しくないが、多くの場合、青年期または成人期に発症する。社会恐怖は、最も高頻度で見られる不安障害で、１年有病率は７％〜８％、生涯有病率は１３％〜１４％と報告されている。社会恐怖と診断されるのは、男性よりも女性の方が若干多い。社会恐怖は、悪化の周期があるため慢性障害になりやすく、既報告の平均罹病期間は、約２０年である。社会恐怖の罹病者の身近な家族は一般集団に比べて罹病のリスクが高いため、社会恐怖には、遺伝的要素があるかもしれないと考えられている。社会恐怖の疾病負荷が大きいことを踏まえれば、その治療は、優先度の高い課題になっている。
【０００６】
社会恐怖の現在の治療には、心理社会的処置および薬理的処置がある。心理社会的治療として重要なのは、曝露療法と認知行動療法の２つであるのに対し、薬理学的治療は、種々様々であるが、慢性治療と急性治療という２つのタイプがある。
【０００７】
社会恐怖の慢性治療は、社会恐怖の罹病者が社会的状況または行為をする状況を体験しようとするか、あるいは、体験しているか否かにかかわらず、慢性的に投与を受ける治療である。
【０００８】
こうした治療は通常、全般性不安障害またはパニック障害に一般的に用いられる薬物、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ、たとえば、フェネルジン、トラニルシプロミン、セリジリンおよびペルゴリド）および三環系抗うつ薬（ノルトリプチリンおよびアミトリプチリン）、最近になって、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ、たとえば、フルオキセチンおよびパロキセチン）およびセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ、たとえば、ベンラファクシンおよびネファゾドン）などの投与を伴う。
【０００９】
こうした治療は、罹病者が社会的状況または行為をする状況を体験するとき、社会恐怖の不安／パニックを防ぐにはかなり有効であるとはいえ、少なくとも３つの大きな欠点がある。
【００１０】
第１は、作用の発現が極めて緩徐であることである。こうした薬物はそれぞれ、効き目が現れるまで数週間の期間を要するため、この数週間の期間を過ぎなければ、慢性投与しても薬物の効果は、続かない。したがって、社会恐怖の罹病者が社会的状況または行為をする状況に直面したとき、こうした薬物を用いて、すぐに不安を取り除くことはできない。
【００１１】
第２は、こうした薬物の使用には、しばしば所望されない深刻な副作用が伴うことである。たとえば、ＭＡＯＩは、体位性低血圧、最低血圧の緩やかな上昇の持続、特定の食品（チーズおよび赤ワインなど）に対する反応と関係しており；三環系のものは、心毒性、起立性低血圧、眩暈、頻脈、動悸、視力障害、口内乾燥、尿閉および前立腺肥大と関係しており；ＳＳＲＩおよびＳＮＲＩは、性機能障害、頭痛および悪心と関係していることが多い。したがって、こうした薬物療法の有効性と薬物の有害作用の可能性とを、常に慎重に検討しなければならない。
【００１２】
第３は、上記の薬理学的治療による薬物療法の継続または薬物療法の維持が再発または反復の防止に有効であることを示す、比較臨床試験による証拠が、得られていないことである。
【００１３】
さらに、こうした慢性治療は、社会恐怖が重症でない罹病者には満足できないものである可能性もある。そうした罹病者は、社会的状況または行為をする状況に応じた社会恐怖の不安／パニックの発症の閾値がより高いか、あるいは、社会的状況または行為をする状況を体験したときの不安／パニックのレベルがより低いためである。
【００１４】
社会恐怖の急性治療は、罹病者が社会的状況または行為をする状況を体験しようとするか、あるいは、すでに体験しているときに、投与を受ける治療である。
【００１５】
社会恐怖の急性治療薬としてセリジリンおよびペルゴリドなどのベータ遮断薬を用いるが、これが有効なのは、薬物（経口投与される）が消化管から吸収され、循環系に送られ、血液脳関門を通り、脳の受容体に結合するよう、引き金になる出来事のかなり前に投与される場合に限られる。したがって、ベータ遮断薬については、罹病者が引き金になる出来事を体験する少なくとも３０〜６０分前に投与しなければならない。このように、社会恐怖の罹病者は、引き金になる出来事が起こることを予測できずに、その出来事に備えてベータ遮断薬の投与を受けることができない可能性があるうえ、ベータ遮断薬の使用には、体位性低血圧、最低血圧の緩やかな上昇の持続および特定の食品に対する反応といった、好もしからぬ副作用が伴うことが多いため、ベータ遮断薬の価値は極めて限られたものになる。
【特許文献１】米国特許第５，８８３，０８７号明細書
【特許文献２】米国特許第５，９６５，５５２号明細書
【非特許文献１】Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ−第４版，ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ（新訂版），米国ワシントンＤＣ，２０００年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
罹病者がすでに社会的状況または行為をする状況を体験しているときに、社会恐怖の不安を和らげる有効な社会恐怖の急性治療は存在しないのが現状である。
【００１７】
それ故、社会恐怖の罹病者が社会的状況または行為をする状況を体験しようとしているか、あるいは、すでに体験しているときでも、急性治療として効果的に投与することができる治療薬を含む、社会恐怖の有効な治療が求められており、特に罹病者がすでに社会的状況または行為をする状況を体験しているときに、効果的に投与することができる治療薬、中でも現在の治療薬に関係する所望されない副作用を伴わない治療薬が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
（発明の概要）
個人における社会恐怖を治療する方法として、治療有効量のアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールステロイドをその人に投与することが挙げられる。本発明のいくつかの実施形態では、治療有効量のアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールステロイドを患者に投与し、本発明の組成物のいくつかの実施形態では、社会恐怖の治療のための医薬組成物に、治療有効量のアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールを含ませる。アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールの治療有効量は、たとえば、約１００ピコグラムから約１００マイクログラムまたは約１ナノグラムから約１０マイクログラムまたは約１０ナノグラムから約１マイクログラムである。好ましくは、このアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オール化合物を、個体の鼻道および鋤鼻器に投与する。個人は、好ましくはヒト被験体である。いくつかの実施形態では、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールステロイドは、［３β］−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールである。本発明の方法のいくつかの実施形態では、個人は、女性である。さらなる実施形態では、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールステロイドは、［３α］−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールである。本発明の方法のいくつかの実施形態では、［３β］−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールと［３α］−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールの両方を患者に投与し、本発明の組成物のいくつかの実施形態では、社会恐怖を治療する医薬組成物に、［３β］−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールと［３α］−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールの両方を含ませる。
【００１９】
一態様では、本発明は、社会恐怖を治療する方法であって、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールなどのアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールを有効量で、こうした治療を必要とする人の鋤鼻器に投与することを含む、方法を提供する。本発明の方法の実施形態では、化合物は、好ましくは［３β］−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールである。さらなる実施形態では、本発明の方法は、［３β］−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールと［３α］−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールの両方を個人の鼻道および鋤鼻器に投与するステップを含んでもよい。いくつかの実施形態では、この投与するステップは、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールを単位容量で個人の鼻道および鋤鼻器に投与することを含んでもよい。［３β］−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールの単位容量など、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールの単位容量は、最大で化合物約１００マイクログラムにしても構わない。本発明の実施形態では、［３β］−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールなど、患者に投与するアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールの量は、約１００ピコグラムから約１００マイクログラムである。他の実施形態では、［３β］−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールなど、投与するアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オール化合物の量は、約１ナノグラムから約１０マイクログラムまたは約１０ナノグラムから約１マイクログラムである。
【００２０】
さらなる態様は、社会恐怖を治療する医薬品の製造においてアンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールなどのアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールを使用することと、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールなどのアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールおよび経鼻的に受容可能な賦形剤を含む、社会恐怖を治療する組成物と、社会恐怖を治療する装置であって、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールなどのアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールを含み、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールを有効用量で鼻腔内および鋤鼻器に送達できるように構成された、装置とを含む。いくつかの実施形態では、社会恐怖を治療する装置は、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールを含み、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールを有効用量で鼻腔内および鋤鼻器に送達できるように構成されている。
【００２１】
本発明の方法はまた、薬学的に許容されるキャリアに溶解した［３β］−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールなどのアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オール化合物である医薬組成物の調製も含むものである。この医薬組成物は、軟膏、粉末、液体またはエアロゾルであってもよい。本発明の方法はまた、［３α］−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールを含む医薬組成物の調製も含むものであるか、あるいは、［３β］−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールと［３α］−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールの両方を含み、このアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オール化合物は薬学的に許容されるキャリア、軟膏、粉末、液体またはエアロゾルに溶解することができる、医薬組成物の調製を含んでもよい。
【００２２】
また、本明細書で開示される新規の方法および組成物は、社会恐怖の症状を緩和する目的でヒト被験体に経鼻投与するのに適した医薬組成物も含むものである。こうした医薬組成物として、治療有効量のアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールステロイドおよび薬学的に許容されるキャリアが挙げられる。アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールステロイドは、［３β］−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オール、［３α］−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールまたはその両方であっても構わない。これらの物質は、鼻腔の化学感覚受容体の刺激に伴い脳機能を調節する「ボメロフェリン」と呼ばれるステロイドファミリーに属する。こうした医薬組成物は、薬学的に許容されるキャリア中に、約１００マイクログラムのアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールステロイドを含んでもよいか、あるいは、約１００ピコグラムから約１００マイクログラムで含んでもよい。いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、約１ナノグラムから約１０マイクログラムのアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールまたは約１０ナノグラムから約１マイクログラムのアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールを含むものである。薬学的に許容されるキャリアとアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールとを組み合わせて、軟膏、粉末、液体またはエアロゾルになってもよい。このように、この医薬組成物は、［３β］−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オール、［３α］−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールまたはその両方を含んでも構わない。
【００２３】
本発明の好ましい実施形態は、以下の１つまたは複数を含む。
（ａ）アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールが、投与される唯一の有効成分であること；
（ｂ）アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールを、社会恐怖の急性治療のために投与するか、または（ｂ１）アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールを、社会恐怖の慢性治療のために投与すること、
（ｃ）アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールを、医薬組成物として、および／または送達装置により投与すること；
（ｄ）組成物に、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３α−オールと賦形剤とを含ませること。アンドロスタ−４，１６−ジエン−３α−オールは無臭であるため、投与物が患者の鼻道に確実に到達するように賦形剤として匂い物質を組成物に含ませるが、これは、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３α−オールの効果を高めるのにも役立つことになる。
ｅ）鋤鼻器に投与するアンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールの有効量は、約１００ｐｇ〜約１００μｇ、特に約１ｎｇ〜約１０μｇ、とりわけ約１０ｎｇから約１μｇであってもよいこと。鋤鼻器の受容体領域と送達装置のプルームがカバーする領域との比は一般に、約１００：１である。したがって、鼻腔内に投与するアンドロスタ−４，１６−ジエン−３α−オールの有効量は、約１０μｇ〜約１０ｍｇ、特に約１μｇ〜約１ｍｇ、とりわけ約１μｇ〜約１００μｇである。軟膏に配合されるアンドロスタ−４，１６−ジエン−３α−オールを鼻孔に投与する場合、軟膏におけるアンドロスタ−４，１６−ジエン−３α−オールの有効量は、約１００μｇ〜約１００ｍｇ、特に約１００μｇ〜約１０ｍｇ、とりわけ約１０μｇ〜約１ｍｇである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
（発明の詳細な説明）
ヒト被験体に経鼻的に投与するとき、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールステロイド、とりわけ［３β］−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールは、ヒト個体、特に女性における社会不安障害を治療するのに有効である。これらの化合物は、特定の鼻腔の神経上皮細胞の化学感覚受容体に特異的に結合すると考えられており、この結合により、ヒトの社会不安障害における症状の緩和および治療に役立つ一連の神経生理学的反応が生じると見られる。社会不安障害を治療するために、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールステロイドの鏡像異性体の１つまたは両方をヒト被験体に投与することができる。β鏡像異性体である［３β］−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オール（「アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オール」とも呼ばれる）の方が、より強力のようであり、無臭である。α鏡像異性体（［３α］−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オール（「アンドロスタ−４，１６−ジエン−３α−オール」とも呼ばれる））については、香りが良く患者に投与しても構わないが、良い香りを付けることと、薬理効果のためにβ鏡像異性体と一緒に組成物に加えてもよい。
【００２５】
アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールの２つの鏡像異性体の化学構造を以下に図示するが、［３β］−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールについては、式Ｉに示し：
【００２６】
【化１】
2009507832.tif 000002
［３α］−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールについては、式ＩＩに示す：
【００２７】
【化２】
2009507832.tif 000003
（定義）
「社会恐怖」（「社会不安障害」とも呼ばれる）とは、上記で論じた診断上の特徴、および発明の背景で論じたようにＤＳＭコード３００．２３において定義されるとおりの特徴を持つ精神障害である。
【００２８】
社会恐怖の「社会的状況または行為をする状況」には、直ちに逃避行動を起こせない場所または状況に置かれている状況；１つまたはそれ以上の状況において、他人のふだんと違うまたは受け入れられない注視を浴びて、不適切な行動をとるかもしれないという持続的恐れ；および限られた対象または状況に対する持続的恐れが挙げられる。こうした刺激に晒されると、ほとんどの場合、直ちに不安症状が現れる。こうした例には、罹病者が恥ずかしい思いをすると恐れている社会的状況が起こることが差し迫っていることを告げられること（スピーチを行わなければならないと言われるなど）および罹病者が恥ずかしい思いをすると恐れている社会的状況が実際に起こること（見知らぬ人達のグループに紹介されるなど）がある。予期不安は、一般的なものであり、社会恐怖の罹病者は通常、こうした刺激を回避しようとし、これが、日常生活の混乱につながる可能性がある。
【００２９】
「反応」とは、危機的状況（パニック発作、頻脈、発汗および呼吸困難などの不安症状等）のさなかに罹病者が体験する反応である。
【００３０】
社会恐怖の「急性治療」として、引き金になる出来事を体験している、社会恐怖に罹患している人の反応レベルを低下させること、および社会的状況または行為をする状況を体験しようとしている、社会恐怖に罹患している人の社会恐怖の反応を低下させる、または防止することが挙げられる（どちらの場合も、反応の発生の閾値を高めることと反応の強さを低下させることとの両方を含む）。急性治療は、持続期間が約１時間未満または約５時間未満など、比較的短期間のどちらかというと一時的効果を目指すものである。
【００３１】
社会恐怖の「慢性治療」には、社会恐怖を患う人の反応レベルを比較的長期にわたりまたは継続的に低下させることが含まれる。こうした治療は、たとえば、反応の発生の閾値を高めると同時に反応の強さを低下させるなどの効果がある可能性がある。慢性治療は、持続期間が約５時間を超える、または約１日を超える、または約２日間を超えるなど、比較的長期間のどちらかというと長期にわたる効果を目指すものである。
【００３２】
社会恐怖の「継続治療」として、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールの連日投与が挙げられるが、これには、作用が比較的短時間である治療（数時間など）と、比較的長時間持続する治療（数日間にわたるものおよび１日、２日またはこれ以上の日数にわたる反復投与など）の両方が含まれる。短期間の治療は、出勤日または夜の社交行事の治療に特に適しているかもしれない。比較的長時間持続する治療は、より長い時間続くと予想される状況に特に適しているかもしれない。どちらの場合においても、こうした治療は、社会的状況または行為をする状況を体験している社会恐怖を患う人の反応レベルを低下させること、および社会的状況または行為をする状況を体験しようとしている社会恐怖を患う人の社会恐怖の反応を低下させる、または防止することを対象とするものである（どちらの場合も、反応の発生の閾値を高めることと反応の強さを低下させることとの両方を含む）。
【００３３】
アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールの「有効量」とは、社会恐怖を患う人の鋤鼻器に投与する際、社会恐怖の治療を実現するのに十分な量をいう。この有効量は、全身投与する場合、社会恐怖の治療を実現するには効果がないであろうが、ＶＮＯに投与する際には、有効な量である。
【００３４】
「含む」とは、含めることを示す用語であり、制限することを示す用語ではなく、指定した要素の存在を要求する用語であり、他の要素の存在を排除する用語ではない。したがって、たとえば、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールを含む組成物は、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールならびに任意にこれ以外の有効成分および／または賦形剤を含むものである。
【００３５】
文脈上、他の意味に解すべき場合を除き、単数は、複数を含む。したがって、たとえば、「賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」は、１種または複数種の賦形剤を含んでもよい。
【００３６】
「慢性」治療とは、比較的長期間の治療効果を目指した治療である。たとえば、慢性治療は、約５時間を超える、または約１日を超える、または約２日間を超える、またはこれよりも長い期間の治療効果を目指してもよい。
【００３７】
「急性」治療とは、比較的短期間の治療効果を目指した治療である。たとえば、急性治療は、約５時間未満、または約３時間未満、または約１時間未満、またはこれよりも短い期間の治療効果を目指してもよい。
【００３８】
（鋤鼻器およびボメロフェリン）
鋤鼻器（「ＶＮＯ」；「ヤコブソン器官」とも呼ばれる）は、ヒトを含むほとんどの脊椎動物で確認される左右対称の化学感覚器官である。哺乳類では、この器官は鼻孔を通して連絡をとっており、ほとんどの種でフェロモン受容に関係がある（Ｍｕｌｌｅｒ−ＳｃｈｗａｒｚｅおよびＳｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｉｇｎａｌｓ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク（１９８０）；Ｍｏｎｔｉ−Ｂｌｏｃｈ，Ｌ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）．第３９巻（４）：５７３〜５８２；Ｍｏｎｔｉ−Ｂｌｏｃｈ，Ｌ．ら，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９８）．第８５５巻：３７３〜３８９の全体を参照されたい）。鋤鼻器感覚上皮の軸索が、口蓋上にあり、鋤鼻神経を形成し、脳の視床下部および大脳辺縁系扁桃体への直接情報を持っている。また、終神経ニューロンの遠位の軸索は、ＶＮＯの化学感覚受容体としても機能している（Ｓｔｅｎｓａａｓ，Ｌ．Ｊ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１），第３９巻（４）：５５３〜５６０）。この神経は、視床下部と直接シナプス結合している。
【００３９】
鋤鼻器領域に送達されるヒトフェロモンは、局所受容体と結合し、脳に到達する神経信号を誘発し、生理学的変化および行動変化を引き起こす（Ｇｒｏｓｓｅｒ，Ｂ．Ｉ．ら，Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（２０００）第２５巻：２８９〜２９９）。ボメロフェリンと呼ばれる、ヒトフェロモンの合成類似体の新しいファミリー（ＶＮＯの受容体に結合する物質と定義される）は、ＶＮＯに空気送達されると、強い生理学的変化、薬理学的変化および行動変化を引き起こすことができる。この情報については、機能的磁気共鳴画像（ｆＭＲＩ）および陽電子放射断層撮影（Ｐ．Ｅ．Ｔ．）を用いた、ヒトボランティアにおける複数の試験により裏付けられており、ボメロフェリンがその生理学的作用、薬理学的作用および行動作用を統合する脳領域（視床下部、辺縁系、帯状回、前視床および前前頭皮質）を選択的に活性化することが示されている。
【００４０】
（アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オール）
アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールはボメロフェリンであり、米国ロードアイランド州ニューポートのステラロイズインク（Ｓｔｅｒａｌｏｉｄｓ，Ｉｎｃ．）などのサプライヤーから市販されている。アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールについては、広く市販されているテストステロン（１７β−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン）から合成することができる。テストステロンをアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オン（同様に市販されている）に変換し、続いて還元してアンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールとその３α−エピマーであるアンドロスタ−４，１６−ジエン−３α−オールとの混合物を生成し、クロマトグラフィーでこのエピマーを分離する。この合成については、米国特許第５，８８３，０８７号に開示されており、以下に要約する。
【００４１】
テストステロンを、ピリジンに加えたメチルクロロホルメートで処理し、メタノールから再結晶させた後、収率７６％で１７β−メトキシカルボニルオキシアンドロスタ−４−エン−３−オンを得る。１７β−メトキシカルボニルオキシアンドロスタ−４−エン−３−オンをトルエンに溶かした溶液を４６０℃で熱分解し、この粗生成物を室温でアセトンから再結晶させて、収率９０％でアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オンを得る。このアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オンを、テトラヒドロフランに加えたリチウムトリス（１，２−ジメチルプロピル）ヒドリドボラートにより−５５℃で還元して、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールとアンドロスタ−４，１６−ジエン−３α−オールとの混合物を得て、ジクロロメタン／酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、純粋なアンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールと純粋なアンドロスタ−４，１６−ジエン−３α−オールとをそれぞれ収率４８％で得る。これら（室温でシクロヘキサンからアンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールおよび−３０℃で石油エーテルからアンドロスタ−４，１６−ジエン−３α−オール）を再結晶させてもよい。
【００４２】
（社会恐怖）
社会恐怖の基本的な特色（診断基準）は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲのセクション３００．２３に定義されている。社会恐怖は、大うつ病とアルコール依存症に次いで３番目に多い精神疾患である。社会恐怖の診断の基本的な判定基準は、よく知らない人達の前に出る、および／または他人の注視を浴びることが予想される結果、恥ずかしい思いをすることが起こる可能性があると考えられる、ほとんどの（通常複数で、一般に４つ以上と認められている）社会的状況または行為をする状況に対する顕著で持続的な恐怖である。
【００４３】
上記「発明の背景」のセクションで論じたように、社会恐怖は、社会不安障害（ＤＳＭコード３００．２３）とも呼ばれ、以下を特徴とする。
（ａ）よく知らない人達の前で他人の注視を浴びるかもしれない社会的状況または行為をするという状況の１つまたはそれ以上に対する顕著で持続的な恐れ。その人は、自分が恥をかかされたり、恥ずかしい思いをしたりするような形で行動（または不安症状を呈したり）することを恐れる；
（ｂ）恐れている社会的状況への曝露によって、ほとんど必ず不安反応が誘発され、それは、状況依存性または状況誘発性のパニック発作の形をとることがある；
（ｃ）その人は、恐れが過剰であることまたは不合理であることを認識している；
（ｄ）恐れている社会的状況または行為をする状況は、回避されているか、またはそうでなければ、強い不安または苦痛を感じながら堪え忍んでいる；
（ｅ）恐れている社会的状況または行為をする状況の回避、不安を伴う予期または苦痛のために、その人の正常な毎日の生活習慣、職業上の（学業上の）機能または社会活動もしくは他者との関係が著しく障害されているか、またはその恐怖症があるために著しい苦痛を感じている；
（ｇ）その恐れまたは回避は、物質により誘発される、あるいは、一般身体疾患または他の精神障害によるものではない。
【００４４】
社会恐怖には、（ｉ）社会恐怖の罹病者の約７５％に影響を与えており、恐れおよび回避が様々な社会的状況まで広がる全般性（個別的）社会恐怖と（ｉｉ）社会恐怖の罹病者がただ１つまたは少数の限られた状況を恐れている特定の（非全般性）社会恐怖との２つの病型がある。社会恐怖に関連する社会的恐れとして圧倒的に多く見られるのは、聴衆の前で話すことである。
【００４５】
社会恐怖は、他の精神疾患（特に感情の障害、他の不安障害および物質乱用障害）との生涯合併率が約８１％であるばかりでなく、非精神医学的な身体上の問題の増加と関連している。社会恐怖の罹病者には自殺企図が多く見られ、社会恐怖の罹病者は概して、多くの重篤な身体疾患（末期の腎臓病または喉頭癌）を抱える患者よりも自身の疾病を煩わしいものと考えている。しかしながら、社会恐怖は、広く認識されることおよび治療されることが最も少ない精神障害の１つであるというのが強いコンセンサスになっている。
【００４６】
（社会恐怖と全般性不安障害との区別）
全般性不安障害（ＧＡＤ）は、ＤＳＭコード３００．０２に分類されおり、以下を特徴とする：
（ａ）多数の出来事または活動についての過剰な不安と心配（予期憂慮）が、少なくとも６ヶ月間、起こる日の方が起こらない日より多い；
（ｂ）その不安と心配を制御することが難しい；
（ｃ）その不安と心配は、以下の６つの症状のうち３つまたはそれ以上を伴っており、過去６カ月間、少なくとも数個の症状が、ある日の方がない日より多い：落ち着きのなさまたは緊張感もしくは過敏、過労しやすいこと、集中困難または心が空白となること、易怒性、筋肉の緊張、および睡眠障害（入眠または睡眠維持の困難または落ち着かず熟睡感のない睡眠）；
（ｄ）不安と心配の対象がＩ軸障害の特色に限られていない。たとえば、不安または心配が、（パニック障害におけるように）パニック発作が起こること、（社会恐怖におけるように）人前で恥ずかしい思いをすること、（強迫性障害におけるように）汚染されること、（分離不安障害におけるように）家庭または身近な家族から離れること、（神経性無食欲症におけるように）体重が増えること、（身体化障害におけるように）複数の身体的愁訴があること、または（心気症におけるように）重篤な疾病があることに関するものでなく、その不安と心配は、外傷後ストレス障害の期間中のみに起こるものではない；
（ｅ）不安、心配または身体症状が、臨床上著しい苦痛または社会的、職業的もしくは他の重要な領域における機能の障害を引き起こしている；
（ｆ）障害が、物質または一般身体疾患の直接的な生理学的作用によるものではなく、気分障害、精神性障害または広汎性発達障害の期間中にのみ起こるものではない。
【００４７】
上述のとおり、社会恐怖は、１つまたはそれ以上の社会的状況に対する顕著で持続的な恐怖を特徴とする。一方、ＧＡＤについては、この特性を共有するものではなく、それ以上に、恐れている状況への曝露によって、ほとんど必ず不安反応が誘発される。ただし、これは、ＧＡＤの決定的な特徴ではない。社会恐怖では、不安は、出来事に密接に関連しており、恥ずかしい思いをする状況または出来事が取り除かれるか、あるいは、消滅すると軽減されることが多い（恥ずかしい思いをする状況または出来事が再び起きることが、その後に予期または提示されたときだけ不安が戻る）。しかしながら、ＧＡＤの場合は、特定の出来事に関連していないため、この点は該当せず、ある特定の出来事が回避または消滅しても、ＧＡＤは通常、軽減されることはない。
【００４８】
以上のように、社会恐怖と一般不安障害とは、区別することができる。社会恐怖は、その人が人前で恥ずかしい思いをすることまたは恥をかかされることを恐れていることに関係しており、一般に、そのような状況に顔を出すまたは行為をする必要から、その人が人前で恥ずかしい思いをするまたは恥をかかされる対象になることを恐れている状況に関連しているため、その人は、不安の原因となる状況を回避しようとする。このことは、特定の社会的状況に関連しておらず、任意の特定の出来事または状況に関係していないほぼ継続的な不安として現れる一般的な全般性不安には当てはまらない。
【００４９】
社会恐怖の罹病者（特に成人の罹病者）であれば、不安を引き起こすものが、人前でのスピーチ、もしくはテストを受けること、または何人かのグループに食事を準備して出すことであることに気付くはずである。したがって、罹病者は、できればその状況を回避しようとするか、回避できない場合、ひどく恐れることになる。これは、全般性不安の罹病者の反応とは異なるものであり、彼らにとって、人前で恥ずかしい思いをするまたは恥をかかされる対象になるかもしれない社会的状況は、他の状況と比べて特に大きな不安を引き起こすものとは認識されない。上記のように、社会恐怖によって引き起こされる不安は一般に、引き金になる出来事が消滅するか遠ざかれば、直ぐに消えて、ストレスの多い出来事が再び起これば、また現れるものである。
【００５０】
これに対し、全般性不安の罹病者の不安は、長期間持続する可能性があり、通常特定の状況または出来事に無関係であり、罹病者は、一生を通じて不安を感じる可能性がある。こうした不安の持続にもかかわらず、罹病者は、恐れをなかなか制御できないか、あるいは、社会的状況または職業的状況に対応する能力が心配によって妨げられていると分かっていながらも、心配が過剰であることを認識できない。
【００５１】
以下の表は、社会恐怖と全般性不安障害の症状および行動の比較を示す。
【００５２】
【化３】
2009507832.tif 000004
表から、社会恐怖の症状または不安を誘発する出来事は、ＧＡＤと異なることが明らかである。したがって、社会恐怖の罹病者は不安を体験して、不安との関連でＧＡＤの罹病者と同じ身体症状のいくつかを体験することもあり得るものの、社会恐怖の罹病者の引き金になる出来事、症状および行動は、ＧＡＤと区別できる。このため、薬理的介入の効果は、この２つの障害間で異なることが予想される。
【００５３】
ＧＡＤを対象とする薬理学的治療は、社会恐怖に特異的なものではない。セロトニン再取り込み阻害薬については、うつ病用に開発されてきたものであり、うつ病治療に処方されるものである。モノアミンオキシダーゼ阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、三環系抗うつ薬、ベータ遮断薬およびＧＡＢＡ作動性神経伝達のモジュレーターも同様に、不安に特異的なものではなく、社会恐怖の治療に特に役立つことが分かっているわけでもない。こうした治療は、社会恐怖を患う人に行われると、ある程度の有効性が示されることも珍しくないが、有効性に乏しいか、または無効でさえある場合も多い。
【００５４】
（社会恐怖の治療のための方法および組成物）
本明細書で開示するのは、社会恐怖を治療する方法であって、治療有効量のアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールステロイドを個人に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、治療有効量のアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールステロイドを患者に投与し、本発明の組成物のいくつかの実施形態では、社会恐怖の治療のための医薬組成物中にアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールを治療有効量で含ませる。本発明の方法のいくつかの実施形態では、社会恐怖の治療は、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールステロイドを有効量で鼻腔内および鋤鼻器に投与することを含むものである。いくつかの実施形態では、鼻腔内および鋤鼻器に投与するアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールステロイドは、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールである。
【００５５】
本発明の方法および組成物の実施形態では、［３β］−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オール、［３α］−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールまたはその両方を、患者に経鼻的に投与するものであり、患者の社会恐怖の治療に有効な化合物を非全身的に送達する。好ましい実施形態では、この化合物は、［３β］−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールである。患者は、女性であることが好ましい。
【００５６】
投与するアンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールの有効量は、全般性不安障害（ＧＡＤ）と診断されたボランティアの鋤鼻受容体における集合受容器電位の振幅（鋤鼻器の電位図またはエレクトロボメログラム）を記録した用量反応試験で判断したが、エアロゾル形態で局所送達する個々のステロイド濃度は、特許第５，３０３，７０３号に記載されたＭｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｍｉｎｉｐｒｏｂｅ（登録商標）を用いて判断した。このエレクトロボメログラムを用いると、鋤鼻受容体に局所送達したアンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールの濃度依存性効果の精密な測定および最大反応の５０％濃度である有効濃度５０（ＥＣ５０）の計算が可能になる。
【００５７】
内部に銀線の不分極記録電極を備え、同心円状に配置されたテフロン（登録商標）チューブからなるＭｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｍｉｐｒｏｂｅ（登録商標）を用いて、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールを、不安を抱えた患者の鋤鼻器窩に直接送達した。エレクトロボメログラムに対するステロイドの影響を記録するため、双眼ルーペおよびハロゲンランプの照明を利用して、Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｍｉｎｉｐｒｏｂｅ（登録商標）のレコーディングエンドを鋤鼻器窩の表面粘膜に配置した。清浄な空気の流れでエアロゾル化したステロイドを送達するために、Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｍｉｎｉｐｒｏｂｅ（登録商標）の内部チューブとプロピレングリコールに加えたアンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールの供給源とを接続し、鋤鼻器窩に送達する過剰ステロイドを除去するために、外管と陰圧源とを接続した。表面銀線電極で記録したエレクトロボメログラムを電気的に増幅し、コンピュータで連続的にモニターして、量の異なる複数のアンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オール（０（対照）〜１０００ピコグラムの範囲）から生じたエレクトロボメログラムのピーク振幅をプロットして用量反応曲線を得た。受容体占有率と反応との関係（エレクトロボメログラムの振幅）は、Ａ．Ｊ．Ｃｌａｒｋのモデルと同様に線形であるため、最大反応の５０％有効であるＥＣ５０となるアンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールの濃度は、ＫＤと等しい。アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールのＥＣ５０は、０．５ナノグラム（ＫＤアンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オール＝０．５ｎｇ）である。１００ナノグラムから１０００ナノグラムを鋤鼻器に直接送達すると、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールのエレクトロボメログラムで最大に近い反応を得た。
【００５８】
臨床的に全般性不安障害（ＧＡＤ）と診断されていた女性患者２０名の鋤鼻器に直接送達を行い、ＥＣ５０を上回る濃度でアンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールを検査したところ、急性不安症状のスコア（ハミルトン不安評価尺度（ＨＡＭ−Ａ）、Ｃｏｖｉ不安評価尺度（ＣＯＶＩ）および臨床全般印象尺度（ＣＧＩ））が有意に低下し、これが鼻腔内投与の後３０分にわたり継続した（表１）。
【００５９】
表１。アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オール（ＡＤＯＬ）１ナノグラムを全般性不安障害と診断された患者（ｎ＝２０）の鋤鼻器に送達した後の急性症状改善の平均値。
急性症状改善の平均値＝（ベースラインの平均スコア−治療後の平均スコア）
統計解析：ＡＮＯＶＡ。有意水準：９５％信頼区間
【００６０】
【表１−１】
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【００６１】
【表１−２】
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水に配合したアンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールを噴霧状で鼻腔内に送達すると、急性不安障害の症状が有意に緩和した。ステロイドの疎水性のため、助溶剤としてのプロピレングリコール（．５％〜５％ｗ／ｖ）、エタノール（．１％〜５％ｗ／ｖ）およびＴｗｅｅｎ８０−Ｒ（０．０１％〜２％ｗ／ｖ）と水（１００％までメスアップ）とを利用して、水に溶解させた。防腐剤として塩化ベンザルコニウム（０．０１％ｗ／ｖ）を用いた。１回分のアンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールを鼻腔内に送達するには、市販の定量噴霧器（Ｖａｌｏｉｓ  ＶＰ７／５０）を用いた。噴霧器の事前準備を行った後、作動ごとに微小液滴（平均直径＝７００μｍ）の噴霧５０μＬを送達した。噴霧ノズルをＶＮＯの開口部に向けて鼻中隔の前下部から１センチメートルに配置して鼻腔内に噴霧することで、有効量のアンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールをＶＮＯ領域の鼻粘膜に送達することができた。これらの条件下で、噴霧した鼻中隔領域を測定し、以下の外挿を行った：
噴霧領域（噴霧プルーム）の平均直径：７ｍｍ
噴霧領域＝ｒ２×π＝（７ｍｍ）２×３．１４＝１５４ｍｍ２
ヒトＶＮＯ窩の平均半径：１．０ｍｍ
ＶＮＯ窩の平均面積：ｒ２×π＝（１）２×３．１４＝３．１４ｍｍ２
噴霧器ＶＰ７／５０で噴霧した鼻粘膜面積とＶＮＯ窩領域との比：
噴霧面積／ＶＮＯ窩面積＝１５４ｍｍ２／３．１４ｍｍ２＝５１．３（約＝５０）
５０μＬの鼻腔内噴霧により鋤鼻器窩に送達されたアンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールの有効量の例を表２に示す。
【００６２】
表２。計量噴霧器ＶＰ７／５０で鼻腔内噴霧送達中に鋤鼻器窩に到達したアンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オール（ＭＷ＝２７２．４３）
【００６３】
【表２】
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患者の鋤鼻器窩に送達されたアンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールの有効量は、ＥＣ５０の約２倍の１ナノグラムであった。この量は、社会不安症状を有意に緩和するものであった（表１を参照のこと）。
【００６４】
アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールの医薬製剤には、組成物の安定性および揮発性を高める、および／または溶液中の生成物を維持するのに十分な量で、組成物に加える賦形剤を任意にさらに含んでもよい。賦形剤の例として、プロピレングリコール、エタノール、Ｔｗｅｅｎ８０−Ｒ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよび生体高分子が挙げられるが、これに限定されるものではない。たとえば、この組成物を、蒸気状で鼻腔内投与するのに好適な、プロピレングリコールを含む溶液に加えても構わない。
【００６５】
脱イオン水を用いてこの組成物を水溶液に希釈して、リン酸塩緩衝液を加えてｐＨ７．４に調整し液体噴霧として鼻腔内送達用の医薬製剤を得てもよい。こうした医薬製剤は、ＡＤＯＬ、１％〜５％のプロピレングリコール、０．０５〜１％のＴｗｅｅｎ８０−Ｒ、リン酸塩緩衝液および脱イオン水（必要に応じて）からなる。
【００６６】
本明細書で用いる医薬製剤は、特定のタイプの製剤形態、すなわち蒸気、液体、ゲル、軟膏または同種のものなどに適した薬学的に許容される１種または複数種のキャリア（賦形剤またはビヒクルとも呼ばれる）を含むものである。ビヒクルは、天然由来の化合物もしくは合成化合物またはアンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールもしくは製剤の他の化合物に不利な影響を与えない材料からなるものである。本明細書で使用するのに好適なキャリアとして、水、シリコーン、ワックス、ワセリン、プロピレングリコール、リポソームおよび他の様々な材料が挙げられる。
【００６７】
本発明の医薬製剤については、個別に所定の薬剤放出プロファイルを与える薬物送達システム、すなわち、単回投与または反復投与計量送達装置の中に含ませるのが一般的である。こうしたシステムには、たとえば、計量噴霧器、エアロゾルおよび鼻吸入器を含めてもよい。
【００６８】
薬物送達プラットフォームは、空気を噴射剤として用いることで、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールの粉末送達が可能なエアロゾルを含む。この粉末は、直径１０ｍ〜５００μｍの粒子と、賦形剤としてのカゼイン、デキストロースまたはラクトースと混合したアンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールの天然結晶とからなり、鼻腔内送達するのに十分な濃度および粒径になっている。
【００６９】
社会恐怖を治療する装置は、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールステロイドを有効量で患者に送達できるように構成された薬物送達装置であってもよい。送達するアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールステロイドは、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オール、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３α−オールまたはアンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールとアンドロスタ−４，１６−ジエン−３α−オールの両方であっても構わない。アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールステロイドについては、液体、蒸気もしくは軟膏または他の任意の好適な形態で送達してもよい。こうした薬物の送達装置は、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールステロイドを患者の鋤鼻器に送達するためのチューブまたはノズルなどの細長い部分を備えていることがある。この細長い部分は、細い管状部でもよく、患者の鼻道への挿入に好適な可撓管状部でも構わない。
【００７０】
パルス放出プロファイルの実現が可能な他の薬物送達プラットフォームとして、鉱油またはプロピレングリコールをベースにしたスワブまたは鼻もしくは上唇に近い顔の皮膚に塗布した軟膏の局所的蒸気送達が挙げられる。この送達方法では、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールを軟膏またはスワブから鼻道に送達する蒸気のキャリアとして呼吸中の空気の動きを用いることになる。こうした送達により、薬物の持続的または長期の送達が可能になる。
【００７１】
鼻腔内の水性溶液から噴霧状で鼻道に送達させる、経粘膜送達を行ってもよい。この水性溶液は、たとえば、上記のような賦形剤を含んでもよい。
【００７２】
アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールの製剤に加え得る他の賦形剤として、たとえば、バニリンまたは花香といった原臭などの匂い物質が挙げられる。バニリンおよび花香を用いて、患者に「心の準備をしてもらい」または「状態を整えてもらい」、鼻腔内に送達する薬品の効果を高めることができる。アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールは無臭であるため、製剤に臭気を加えれば、鼻腔への薬品送達の有効性が患者に示される。さらに、臭気がない場合、化合物の鼻道への送達に失敗したこと、あるいは、送達装置が空であったことが示されるであろう。
【００７３】
アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールの経鼻送達に好適な装置として以下が挙げられる。
【００７４】
Ａ）計量噴霧器；アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールを有効用量で含む水性噴霧を１５〜１００μｌ、および１０μｌ以上、かつ５００μｌ以下の量で鼻道に送達する。アプリケータ（ノズル）の先端部が鼻中隔粘膜から約５ｍｍ〜約２０ｍｍ、とりわけ約１０ｍｍ〜約１５ｍｍに配置され、噴霧される鼻粘膜の平均面積は、約１５４ｍｍ２である。噴霧される鼻粘膜面積と鋤鼻器面積との比は、約５０：１である。アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールの経鼻投与の有効用量を表２に示す。
【００７５】
Ｂ）経鼻投与粉末アプリケータ；粉末状の別の賦形剤（カゼイン、デキストロースまたはスクロースなど）で製剤化されたアンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールを有効用量で鼻道に送達する。粉末の粒径は、一般に約１０〜約５００μｍ、とりわけ約１００〜約３００μｍである。アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールの有効用量を表２に示す。
【００７６】
Ｃ）コットン（ＵＳＰ）ペレットに含浸させたプロピレングリコールに加えたアンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールを含む蒸気経鼻送達装置。呼吸、吸入または臭いをかぐ最中に、装置からの蒸気により、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールが有効用量で鼻道に送達される。Ｄ）上唇または顔の表皮に局所、局所塗布できるように、鉱油性の軟膏またはプロピレングリコール溶液に加えたアンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールを含むスワブ。呼吸（吸気）をすると、４〜６時間にわたりこの物質が有効用量で鼻道に蒸気状で運ばれる。
【実施例】
【００７７】
以下の実施例は、説明を意図するものであり、本発明を制限することを意図するものではない。
【００７８】
（社会恐怖症状の管理を目的とした、［３β］−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールの単回投与によるフェーズ２、無作為化二重盲検交差試験）
以下に、ボメロフェリンである［３β］−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールが社会恐怖を患う女性患者に与える効果に関する試験について記載する。
【００７９】
この試験は、社会恐怖と臨床診断された患者４０例からなる。各患者については、二重盲検治療群、すなわち、８００ナノグラムの［３β］−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールを噴霧状で鼻腔内送達する群またはプラセボ群、のうちの１つに無作為に割り当てた。患者はそれぞれ、以下のような治療段階に参加した。
【００８０】
初回訪問：患者は、研究センターを訪れ、訪問の期間中に以下の作業が行われた。負荷前：研究センターに到着後、患者に、普段の不安症状に関する自己申告書を記入させた。人前でのスピーチ負荷：患者に、各鼻孔にプラセボを噴霧（５０マイクロリットル）投与し、次いで人前でのスピーチ負荷の手順を患者に説明した。患者は４分間与えられ、その４分間のスピーチに向けて複数のトピックから１つを準備した。スピーチは、スピーチの評価および録画を行う複数の人の面前でメモを使わずに行われる。準備期間の終了直後、患者に予期不安に関する自己申告書を記入させ、次いで、調査者が、患者の予期不安のランク付けを行った。患者は、スピーチを行った。スピーチの終了直後、患者に、スピーチ中に体験した不安に関する自己申告書を記入させた。次いで、調査者が、患者が体験した不安のランク付けを行った。社会的相互作用負荷：人前でのスピーチ負荷の終了の約１時間後、患者に、各鼻孔にプラセボを再度投与し、次いで患者が最も恐れる社会的相互作用の状況の１つに適した社会的相互作用の手順を、患者に説明した。次いで、患者に、予期不安に関する自己申告書を記入させ、調査者が、患者の予期不安のランク付けを行った。次いで、患者は、複数の評価者が観察および録画を行っている中で、４分間の模擬社会的相互作用に参加した。社会的相互作用の終了直後、患者に、相互作用中に体験した不安に関する自己申告書を記入させた。次いで、調査者が、患者が体験した不安のランク付けを行った。初回訪問において、人前でのスピーチまたは社会的相互作用中にプラセボに反応した患者については、この時点で試験を終了した。初回訪問中にプラセボに反応しなかった患者は、２回目の訪問に参加させて、噴霧状で送達されるプラセボまたは８００ナノグラムのアンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オール（総投与量＝１，６００ナノグラム）を再び鼻孔ごとに無作為に投薬した。患者にはそれぞれ、初回訪問中に実施したのと同じ手法を用いて負荷を与え、さらに、不安症状を評点した。
【００８１】
結果：人前でのスピーチの予期、人前でのスピーチの行動、社会的相互作用の予期および社会的相互作用の行動それぞれに対して初回訪問中に得られた平均スコア（ベースラインスコア）を、２回目の訪問中に得られた平均スコア（パラメータは同じ）から減算した。その結果は、症状改善の尺度となる。表３に示したように、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールでは、プラセボを大きく上回る有意な症状改善が見られた。
【００８２】
アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オール治療とプラセボ治療との間では、社会的相互作用および人前でのスピーチの最中の予期不安および行動不安に関し、群間および患者内において統計学的に有意な差が示された。予期不安および行動不安のスコアは、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールの投与から５分後にとりわけ著しく低下した（改善）。以上のことから、急性不安の中等症から重状の治療に対するアンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールの有効性が示された。
【００８３】
表３。全般性社会恐怖と診断された患者（ｎ＝４０）に対して、１６００ナノグラムのアンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オール（ＡＤＯＬ）を鼻腔内に送達して急性治療を行うと、プラセボに比べて症状が有意に改善する。
症状の改善：ベースラインの平均スコア−治療後の平均スコア。
統計解析：ＡＮＯＶＡ。有意水準：９５％信頼区間。
【００８４】
【表３】
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【国際調査報告】
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