(57)【要約】スクロース−６−エステルを塩素化して１’，４，６’−トリクロロスクロース−６−エステルを生成するための方法は、約６５℃未満の温度で、温度制御容器中で反応混合物を提供することを含み、反応混合物は、スクロース−６−エステル、第三級アミド、およびクロロホルムイミニウム塩化物塩を含み、これはスクロース−６−エステルのヒドロキシル基とともにＯ−アルキルホルムイミニウム塩化物付加物を形成する。スクロース−６−エステルを塩素化するため方法は、クロロホルムイミニウム塩化物塩、第三級アミド、およびスクロース−６−エステル反応混合物を、約７５℃〜１００℃の間の上昇した温度に、本質的に１’，４，６’−トリクロロガラクト−スクロース−６−エステルからなる塩素化スクロース−６−エステル生成物の塩素化生成物混合物を生成するのに十分な時間供することをさらに含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
スクロース−６−エステルを塩素化して６’，４，１’−トリクロロ−スクロース−６−エステルを生成する方法であって、該方法は、
スクロース−６−エステル、クロロホルムイミニウム塩化物塩、および第三級アミドを含む塩素化反応混合物を、約６５℃未満の温度で提供する工程であって、ここで該スクロース−６−エステルおよび該クロロホルムイミニウム塩化物塩の少なくとも一部がＯ−アルキルホルムイミニウム塩化物付加物を形成する、工程、
該塩素化反応混合物を、約７５℃〜約１００℃の間まで加熱すること、
該塩素化反応混合物の温度を、約７５℃〜約１００℃の間に維持して、主に６’，４，１’−トリクロロ−スクロース−６−エステルを含む塩素化スクロース生成物を生成するのに十分な時間、塩素化反応を維持する工程、ならびに
該塩素化反応を停止させる工程
を包含する、方法。
【請求項２】
前記塩素化反応混合物が、前記クロロホルムイミニウム塩化物塩の添加の間に反応媒質を積極的に冷却して該塩素化反応混合物を約６５℃未満の温度で維持しながら、第三級アミドおよびスクロース−６−エステルを含む該反応媒質に固体クロロホルムイミニウム塩化物塩を添加することによって調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記塩素化反応混合物が、スクロース−６−エステルの添加の間に前記反応媒質を積極的に冷却して該塩素化反応混合物を約６５℃未満の温度で維持しながら、クロロホルムイミニウム塩化物塩および第三級アミドを含む該反応媒質にスクロース−６−エステルを添加することによって調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記塩素化反応混合物が、酸塩化物の添加の間に反応媒質を積極的に冷却して該塩素化反応混合物を約６５℃未満の温度で維持しながら、スクロース−６−エステルおよび第三級アミドの該反応媒質に該酸塩化物を添加することによって調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記酸塩化物の添加の間に、前記反応混合物が積極的に冷却されて、前記塩素化反応混合物が約１０℃未満の温度で維持される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記塩素化反応混合物の温度が、約８５℃〜約９５℃の間の温度で維持される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
塩素化反応時間が、約８時間〜約７０時間の間である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記塩素化反応混合物の温度が約８５℃で維持され、塩素化反応時間が約５０時間である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記塩素化反応混合物の温度が約９５℃で維持され、塩素化反応時間が約１２時間である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記塩素化反応混合物が酢酸をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記クロロホルムイミニウム塩化物塩と前記スクロース−６−エステルとの間で前記Ｏ−アルキルホルムイミニウム塩化物付加物が形成される前に、前記塩素化反応媒質に前記酢酸が添加される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記塩素化反応混合物が、約０．２５容積％〜約５．０容積％の間の酢酸を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
スクロース−６−エステルを塩素化して、６’，４，１’−トリクロロ−スクロース−６−エステルを生成する方法であって、該方法は、
スクロース−６−エステル、クロロホルムイミニウム塩化物塩、第三級アミド、および酢酸を含む塩素化反応混合物を、約６５℃未満の温度で提供する工程であって、ここで該スクロース−６−エステルおよび該クロロホルムイミニウム塩化物塩の少なくとも一部がＯ−アルキルホルムイミニウム塩化物付加物を形成する、工程、
該塩素化反応混合物を約８５℃〜約９５℃の間に加熱する工程、
該塩素化反応混合物の温度を約８５℃〜約９５℃の間で維持して、塩素化反応を、塩素化反応時間にわたって維持して、主に６’，４，１’−トリクロロ−スクロース−６−エステルを含む塩素化スクロース生成物を生成する工程、ならびに
塩素化反応ピーク収率時間の間に該塩素化反応を停止させる工程
を包含する、方法。
【請求項１４】
前記酢酸が、約０．５容積％〜約２．０容積％の間の濃度で前記塩素化反応混合物中に存在する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記酢酸が、約１．０容積％の濃度で前記塩素化反応混合物中に存在する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記ピーク収率時間が長さ約２時間〜長さ約１０時間の間である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記塩素化反応混合物が、反応媒質中でスクロース−６−エステル、酢酸、および第三級アミドを混合し、次いで該反応媒質に酸塩化物を添加して該塩素化反応混合物を形成することによって調製され、ここで該酸塩化物の添加の間に該反応媒質が約６５℃未満まで積極的に冷却される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記酸塩化物の添加の間に前記塩素化反応混合物が約２０℃未満まで冷却される、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的に塩素化された生成物を生成するためのスクロース−６−エステルの塩素化のための、改良されたプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
スクロースの、全てより少ないヒドロキシル基の選択的塩素化は、ヒドロキシル基の反応性が異なるために、主要な合成の問題である場合がある。強力な甘味料であるスクラロースは、正式名称が４−クロロ−４−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−１，６−ジクロロ−１，６−ジデオキシ−β−Ｄ−フルクトフラノシドである化合物であり、６’、４、および１’位にヒドロキシル基を置換する塩素を有するスクロースの、部分的に塩素化された誘導体である。スクラロースを生成するための、所望の６’、４、および１’位のみの選択的塩素化は、非常に複雑で困難な合成の問題から始まり、過去数年の間に、種々の合成経路または種々の手順のステップによって、種々の収率および／または純度でスクラロースを生成するための、多くのうまくいく方法が開発されている。
【０００３】
スクロースの合成のための、文献中に開示されている最初のプロセスは、下記のように、スクロース上の全てのヒドロキシル基の完全な選択的保護を含んだ。
【０００４】
（１）ピリジン中の塩化トリチルでの、６、１’、および６’第一ヒドロキシル基でのスクロースのトリチル化、
（２）５第２位でのトリ−トリチルスクロースのアセチル化、
（３）２，３，４，３’，４’ペンタアセチルスクロースを生じるトリチル基の除去、
（４）２，３，６，３’，４’−ペンタアセチル−スクロースを生じる、４位のアセチル基の、６位への移動、
（５）スクラロースペンタアセテートを生じる、遊離ヒドロキシルの塩素化、ならびに
（６）スクラロースペンタアセテートの脱アセチル化。
上述のプロセスは、例えば、Ｐ．Ｈ．Ｆａｉｒｃｌｏｕｇｈ，Ｌ．Ｈｏｕｇｈ、およびＡ．Ｃ．Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．、４０、２８５（１９７５）、Ｌ．Ｈｏｕｇｈ、Ｓ．Ｐ．Ｐｈａｄｎｉｓ、Ｒ．Ｋｈａｎ、およびＭ．Ｒ．Ｊｅｎｎｅｒ、特許文献１および特許文献２（１９７９年）によって開示されている。
【０００５】
塩素化に対するスクロースヒドロキシル基の相対反応性を判定するために、多数の研究が行われている。例えば、Ｌ．Ｈｏｕｇｈ、Ｓ．Ｐ．Ｐｈａｄｎｉｓ、およびＥ．Ｔａｒｅｌｌｉ、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．、４４、３５（１９７５）を参照のこと。結果から、反応性が６および６’＞４＞１’＞４’＞その他であることが示される。したがって、穏やかな塩素化によって、６，６’−ジクロロスクロースが生じ、より活発な塩素化によって４，６，６’−トリクロロスクロースが生じ（配置の反転によって４位が塩素化されており、したがって、生成物は４，６，６’−トリクロロ−４，６，６’−トリデオキシガラクトスクロースである）、次第に活発になる塩素化によって、４，６，１’，６’−テトラクロロ−４，６，１’，６’−テトラデオキシガラクトスクロースおよび４，６，１’，４’，６’−ペンタクロロ−４，６，１’，４’，６’−ペンタデオキシガラクトスクロースが連続的に生じる。したがって、安息香酸または酢酸エステル基等の容易に除去可能な保護基で６位をブロックし、続いて三塩素化および保護基の除去をすることによって、全てのヒドロキシル基の完全な保護の必要なしに、スクラロースが生じることが公知である。
【０００６】
以前の、ブロックされた６位を有するスクロース分子を塩素化する方法は、塩素化試薬、酸塩化物またはクロロホルムイミニウム（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍｉｍｉｎｉｕｍ）塩化物塩のいずれかを、第三級アミド反応媒質中でスクロース−６−エステルと組み合わせることを含んだ。全ての目的のために開示全体が参照によって本明細書中に援用されている、Ｍｕｆｔｉらに発行された特許文献３等の早期の特許は、スクロース−６−エステルが、塩素化試薬を含む反応媒質に添加されたことを開示している。Ｍｕｆｔｉらは、スクロース−６−エステルの添加の前に反応媒質の温度を５０℃未満に維持し、スクロース−６−エステルの添加の後に反応媒質の温度を上昇させて１００℃〜１４０℃の間で維持したことを開示した。
【０００７】
続いて、Ｗａｌｋｕｐらは、スクロース−６−エステルを含む第三級アミド反応媒質に塩素化試薬を添加することができたことを開示した。Ｗａｌｋｕｐの方法の説明全体は、全ての目的のために開示全体が参照によって本明細書中に援用されている、特許文献４に提供されている。反応媒質への試薬の添加の順序を逆にすることに加えて、Ｗａｌｋｕｐは、塩素化試薬の添加の間に温度を注意深く制御しなければならなかったことを開示した。Ｗａｌｋｕｐはまた、温度を段階的に上昇させて、連続的に一、二、および最終的に三塩素化スクロース−６−エステルを生成するべきであることを開示した。
【０００８】
特に、Ｗａｌｋｕｐは、塩素化反応が２工程で行われるべきであることを開示した。最初の工程は、反応媒質を７５℃〜１００℃の間の温度で保持することを含み、この工程の間に、Ｗａｌｋｕｐは三塩素化がわずかしか起こらないか、または起こらず、主に一塩素化、およびいくらかの二塩素化スクロース−６−エステルを生じることを開示した。Ｗａｌｋｕｐは、「より長い時間の、この温度での反応混合物の維持によって、三塩素化がわずかしかないか、またはなしで、より高い程度の一塩素化スクロース−６−エステルから、二塩素化スクロース−６−エステルへの転換が生じる」ことを、さらに開示した。Ｗａｌｋｕｐの塩素化方法における第二の工程は、反応混合物の温度を１００℃〜１３０℃の範囲で上昇させ、温度をその範囲で保持して、三塩素化スクロース−６−エステルを生成した。Ｗａｌｋｕｐは、一般に５分間〜５時間の範囲の期間にわたって塩素化反応が起こり、その後急速に冷却し、水酸化物水溶液を添加してｐＨを上昇させることよって、反応を停止したことを開示した。反応停止工程は、２つの機能を有した。第一に、塩素化反応を停止し、それによって四または五塩化スクロース−６−エステルの生成を制限すること、および第二に、三塩素化スクロース−６−エステルを、そのＯ−アルキルホルムイミニウム塩化物付加物の複合体形態から遊離させること。Ｗａｌｋｕｐの図４、５、および７は、所望の反応時間を超えて継続した塩素化によって、回収可能なスクラロース−６−エステルの収量の低下が生じ、この低下は他の三塩素化および四塩素化スクロース−６−エステルの、説明された増大と相関があることを説明している。
【特許文献１】英国特許第１，５４３，１６７号明細書
【特許文献２】英国特許第１，５４３，１６８号明細書
【特許文献３】米国特許第４，３８０，４７６号明細書
【特許文献４】米国特許第４，９８０，４６３号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（要旨）
本開示は、スクロース−６−エステルの制御された塩素化による、スクラロース−６−エステルの高収率の調製のための向上したプロセスを提供する。本開示のプロセスは、
（ａ）約６５℃未満で、温度制御容器中で塩素化反応混合物を提供し、塩素化反応混合物がスクロース−６−エステル、第三級アミド、およびクロロホルムイミニウム塩化物塩を含み、これがスクロース−６−エステルのヒドロキシル基とＯ−アルキルホルムイミニウム塩化物付加物を形成すること、
（ｂ）工程（ａ）の塩素化反応混合物生成物を、少なくとも約７５℃および１００℃未満の上昇した温度に、本質的に１’，４，６’−トリクロロガラクト−スクロース−６−エステルＯ−アルキルホルムイミニウム塩化物付加物からなる塩素化スクロース−６−エステル生成物の塩素化生成物混合物を生成するのに十分な時間供すること
の工程を含む。
【００１０】
工程（ａ）の塩素化反応混合物は、任意の適したプロセスによって調製してもよい。例示的な、塩素化反応混合物を調製するためのプロセスは、適した量のスクロース−６−エステルを、第三級アミド媒質中にクロロホルムイミニウム塩化物塩を含む反応媒質に添加することを含む。さらに、またはあるいは、工程（ａ）の塩素化反応混合物は、適した量の酸塩化物を、第三級アミドおよびスクロース−６−エステルを含む反応媒質に添加して、溶液中でクロロホルムイミニウム塩化物塩を形成することによって調製してもよい。他の適したプロセスを用いて、工程（ａ）の塩素化反応混合物を調製してもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（詳細な説明）
本開示は、スクロース−６−エステルからスクラロース−６−エステルを調製するための方法およびシステムを含む。スクロース−６−エステル出発物質は、スクロース分子の６位をブロックする任意の適した手段によって調製してもよい。本開示の方法およびシステムは、温度制御反応中で、容器中で第三級アミド、クロロホルムイミニウム塩化物塩、およびスクロース−６−エステルを含む塩素化反応混合物を提供して、スクロース−６−エステルのヒドロキシル基とＯ−アルキルホルムイミニウム（ａｌｋｙｌｆｏｒｍｉｍｉｎｉｕｍ）塩化物付加物を生成する。次いで、塩素化反応混合物の温度を、本質的にスクラロース−６−エステルからなる塩素化スクロース−６−エステルの混合物を生じるのに十分高いが、四塩化スクロース−６−エステルの生成を実質的に制限するのに十分低い温度まで、上昇させる。例えば、塩素化反応混合物の温度は、約７５℃〜１００℃の間まで上昇させてもよい。
【００１２】
本開示の塩素化反応において起こる反応を要約すると、塩素化反応混合物は、スクロース−６−エステルを第三級アミドおよびクロロホルムイミニウム塩化物塩と組み合わせることによって調製される。クロロホルムイミニウム塩化物塩は、スクロース−６−エステルのブロックされていないヒドロキシル基と反応して、１つ以上のヒドロキシル基とＯ−アルキルホルムイミニウム塩化物付加物を形成する。この反応の工程において、ＨＣｌが生じる場合があり、これが反応混合物の第三級アミドと複合体を形成する場合がある。Ｏ−アルキルホルムイミニウム塩化物付加物は、スクロース−６−エステル上の、ブロックされていない１つ以上のヒドロキシル位置で形成される場合がある。例えば、ブロックされていないヒドロキシル位置の３、４、５、６、または７つが、クロロホルムイミニウム塩化物塩と反応して、Ｏ−アルキルホルムイミニウム塩化物付加物を形成する場合がある。Ｏ−アルキルホルムイミニウム塩化物付加物を加熱した場合、スクロース−６−エステルの１つ以上の炭素原子で再配列が起こり、ここでＯ−アルキルホルムイミニウム塩化物付加物は、第三級アミドおよび塩素化スクロース−６−エステルに転換される。反応におけるこの位置での塩素化スクロース−６−エステルはまた、１つ以上の再配列されていないヒドロキシル基と関連した１つ以上のＯ−アルキルホルムイミニウム塩化物付加物を有する場合がある。下記でより詳細に考察されるように、残りの塩化物付加物は、後述する、それに続く反応停止工程の間に、転換されてヒドロキシル基に戻る。本願全体で、塩素化反応混合物中の、スクラロース−６−エステルを含む塩素化スクロース−６−エステルは、本明細書中で、理解されるが特に言及されずに、塩素化されていない部位で付加物を有する、単純な塩素化スクロース−６−エステルと呼ばれる場合がある。
【００１３】
転換されるスクロース−６−エステル上のＯ−アルキルホルムイミニウム塩化物付加物の位置によって、スクロース−６−エステル上の塩素化の位置が決定される。例えば、６’位は、１’位よりも反応性が高く、転換されて１’−一塩素化−スクロース−６−エステルを生成するのに必要であるものと異なる割合および異なる条件下で、６’−一塩素化−スクロース−６−エステルを形成する。種々のヒドロキシル基の相対反応性は公知であり、上記で説明されている。上述のように、主な転換が６’位、４位、１’位、続いて４’位および他のヒドロキシル位置を塩素化し始める。本開示の方法およびシステムによって、約７５℃〜約１００℃の間の反応温度でのスクロース−６−エステルの三塩素化が達成されて、他の三塩素化スクロース−６−エステルおよび四塩素化スクロース−６−エステルの生成を制限しながら、スクラロース−６−エステルの生成が最大限にされる。
【００１４】
上記で簡潔に述べたように、塩素化反応は、任意の適した様式で調製された塩素化反応混合物中で起こってもよい。本明細書中で使用される場合、用語「塩素化反応混合物」は、少なくともクロロホルムイミニウム塩化物塩、スクロース−６−エステル、および第三級アミドを含む混合物をいうが、用語、反応媒質は、反応が起こることができる任意の混合物をいう。適した調製方法によって、クロロホルムイミニウム塩化物塩、スクロース−６−エステル、および第三級アミドを含む塩素化反応混合物が生じる。ある例示的な調製方法において、クロロホルムイミニウム塩化物塩は、酸塩化物を第三級アミド反応媒質中のスクロース−６−エステルの溶液に添加することによって、インサイチューで形成されてもよい。例えば、スクロース−６−エステルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の反応媒質にホスゲンを添加してもよい。別の例示的な調製方法において、酸塩化物および第三級アミドを組み合わせて、第三級アミド反応媒質中のクロロホルムイミニウム塩化物塩を生成して、これにスクロース−６−エステルを添加してもよい。さらに別の例示的な調製方法において、スクロース−６−エステルを添加する前または後のいずれかに、予め調製されたクロロホルムイミニウム塩化物塩を、第三級アミド反応媒質に添加してもよい。これらの例示的な調製方法のそれぞれは、特定の酸塩化物、第三級アミド、クロロホルムイミニウム塩化物塩、およびスクロース−６−エステルを用いて、下記でより詳細に説明される。調製方法は、特定の成分を用いて後述するが、他の成分を用いてもよい。例えば、ホスゲンならびに他の適した酸塩化物を用いてもよい。さらに、これらの３つの例示的な方法は本願中に記載されているが、クロロホルムイミニウム塩化物塩、スクロース−６−エステル、および第三級アミドを含む塩素化反応混合物を調製する他の適した方法は用いてもよく、本開示の範囲内である。
【００１５】
スクロース−６−エステルとしては、スクロース−６−ベンゾエート、およびスクロース−６−アセテート等のスクロース−６−アルカノエートを挙げることができる。６−エステル基の目的は、単純に、スクロース分子の６位のヒドロキシルを塩素化反応から保護することである。したがって、塩素化反応の条件に適し、三塩素化スクロースの残りの部分に影響を及ぼさない条件下で加水分解によって除去することができる、任意のエステル基を採用することができる。
【００１６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は、本開示の方法における反応媒質としての使用のための、１つの例示的な第三級アミドである。Ｎ−ホルミルピペリジン、Ｎ−ホルミルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド等の、Ｎ−ホルミル基を有する他の第三級アミドを、プロセスにおいて採用することができる。トルエン、ｏ−キシレン、１，１，２−トリクロロエタン、１，２−ジエトキシエタン、ｄｉｇｌｙｍｅ（ジエチレングリコールジメチルエーテル）等の不活性な希釈剤を、第三級アミドに加えて、反応媒質の液相の約８０容積％以上までで採用することができる。有用な共溶媒は、化学的に不活性で、かつ塩素化反応の間、反応を本質的に均質にすることができるのに十分な溶解力を提供するものである。本開示の塩素化反応温度より相当低い沸点を有する共溶媒を採用してもよい。
【００１７】
ホスゲンを含むいくつかの酸塩化物は、第三級アミドと反応した場合にクロロホルムイミニウム塩化物塩を形成することが公知であり、本開示の方法において塩素源として使用することができる。これらの酸塩化物としては、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化メタンスルホニル等が挙げられる。上記で示したように、クロロホルムイミニウム塩化物塩は、インサイチューで、つまりスクロース−６−エステルの存在下で形成されてもよく、または、反応媒質へのスクロース−６−エステルの添加の前に酸塩化物と第三級アミドとを反応させることによって形成されてもよい。
【００１８】
さらに、またはあるいは、クロロホルムイミニウム塩化物塩は、本方法における使用または他の使用のために予め調製されて、固体形態または他の状態で提供されてもよい。固体クロロホルムイミニウム塩化物塩はありふれており、多数の供給源から購入のために利用可能である。本方法のための、適したクロロホルムイミニウム塩化物塩としては、ホスゲンとＤＭＦとの反応によって形成される、アーノルド試薬としても公知のＮ，Ｎ−ジメチルクロロホルムイミニウム塩化物が挙げられる。本方法のための、他の適したクロロホルムイミニウム塩化物塩としては、酸塩化物とＮ−ホルミル第三級アミドとの反応から形成されるビルスマイヤー型塩が挙げられる。
【００１９】
上記で示したように、本開示の塩素化反応混合物を調製する１つの方法は、第三級アミドおよびスクロース−６−エステルでの、インサイチューでのクロロホルムイミニウム塩化物塩の形成を含む。本明細書中で使用される場合、クロロホルムイミニウム塩化物塩のインサイチューでの形成は、第三級アミドのみよりむしろ、第三級アミドおよびスクロース−６−エステルを含む反応媒質への酸塩化物の添加をいう。クロロホルムイミニウム塩化物塩形成のための、反応媒質および基質の両方としての第三級アミドの使用によって、クロロホルムイミニウム塩化物塩のインサイチューでの形成が可能になる。
【００２０】
本開示の塩素化反応混合物の調製の、インサイチューでのクロロホルムイミニウム塩化物塩形成方法の、一般化された説明は、酸塩化物としてのホスゲン、Ｎ−ホルミル第三級アミドとしてのＤＭＦ、および例示的なスクロース−６−エステルとしてのスクロース−６−ベンゾエートを用いて、下記に示す。適したインサイチューでの形成方法において、他の適した酸塩化物、第三級アミド、およびスクロース−６−エステルを用いてもよい。
【００２１】
スクロース−６−ベンゾエートは、２と１／２〜５体積のＤＭＦに溶解させ、約２０℃以下まで冷却する。（本明細書中で使用される場合、「溶媒の体積」はスクロース−６−ベンゾエート１キログラムあたりの溶媒のリットルとして定義され、示される全ての温度は内部反応温度であることに留意されたい。）例えば、スクロース−６−ベンゾエート／ＤＭＦ反応媒質は、１０℃〜２０℃の間、１０℃未満、または０℃未満まで冷却してもよい。スクロース−６−ベンゾエート／ＤＭＦ反応媒質は、撹拌するか、またはそうでなければ、混合を誘導するよう振とうしてもよい。次いで、トルエン中の、ホスゲンの５０〜７５重量％溶液（スクロース−６−ベンゾエートに対して７．５〜１１モル当量）を、効率的な振とうとともに迅速に添加する。あるいは、トルエンなしで純粋なホスゲンを直接添加してもよい。スクロース−６−ベンゾエートおよびスクロース−６−アセテート等のスクロース−６−エステルは、７つの遊離ヒドロキシル基を有するので、少なくとも７モル当量の酸塩化物が採用されて、反応媒質中で十分なクロロホルムイミニウム塩化物塩を生成し、スクロース−６−ベンゾエート上の各遊離ヒドロキシル基を誘導体化するが、３つの最も反応性の高いヒドロキシル基（４、１’、および６’位）のみは、最終的に再配列を経て塩素化スクロース−６−エステルを形成する。
【００２２】
ホスゲン添加は、Ｎ，Ｎ−ジメチルクロロホルムイミニウム塩化物の形成、およびこの塩とスクロース−６−ベンゾエートヒドロキシル基との、上述のＯ−アルキルホルムイミニウム塩化物付加物を形成する反応のために、強力に発熱性である。したがって、試薬の最初の温度（上述の２０℃未満へのスクロース−６−ベンゾエート／ＤＭＦの冷却等）によって、添加の間に約６０〜７０℃より高い温度を達成することによって反応の過程に有害に影響が及ぼされる場合があるので、ホスゲンの添加の間に、多かれ少なかれ継続した冷却が必要な場合がある。理論に拘束されることなく、現在、温度を約１０〜２０℃未満に維持することによって、向上した収率が生じる場合があると考えられている。また、理論に拘束されることなく、向上した収率は、少なくとも部分的に、クロロホルムイミニウム塩化物のより遅い形成によってより制御され、より穏やかなＯ−アルキルホルムイミニウム付加物の形成が可能になるために、結果として生じると考えられている。酸塩化物の添加の間の、より低い温度によって、他の理由によっても収率が向上する場合がある。ホスゲン添加の間に、容易に撹拌された固体が、反応媒質中に形成される。
【００２３】
次いで、反応温度を、適した時間にわたって、反応容器中の全ての固体の完全な溶解によって証明されるように、スクロース−６−エステルの実質的な一塩素化をもたらすのに十分な閾値温度まで上昇させてもよい。これが起こる温度は、５０℃〜約７０℃の範囲内に見られるが、典型的には約６０〜約６５℃である。塩素化反応混合物はこの点で均質になり、一塩素化スクロース−６−ベンゾエート誘導体が、後処理された反応アリコートのシリカゲルＴＬＣ分析（４．００：０．８５：０．１５、ＣＨＣｌ３−ＣＨ３ＯＨ−−ＨＯＡＣ）で見られる。このようにして生成された塩素化反応混合物は、少なくとも１時間、二以上の塩素化がわずかしか生じないか、または生じずに、この温度で維持してもよい。本開示のいくつかの態様において、最初の温度は、均質な塩素化反応混合物を得る際に、さらに相当急速に上昇させてもよい。あるいは、塩素化反応混合物を、約５０℃〜約７０℃の範囲に、均質な反応混合物の形成を超えるいくらかの時間にわたって保持してもよい。さらにあるいは、より低い５０℃〜７０℃の範囲で休止することなく、塩素化反応混合物を約７５℃〜約１００℃の間の温度に直接上昇させて、塩素化をもたらし、三塩素化スクロースを形成してもよい。約７５℃より高くまで加熱する前に均質性を得るために休止することは、反応またはその結果にとって有害ではないが、必要でないと、現在考えられている。
【００２４】
上記で簡潔に述べたように、本開示の塩素化反応混合物はまた、酸塩化物を第三級アミドに添加して、酸塩化物および第三級アミドを反応させて第三級アミド反応媒質中のクロロホルムイミニウム塩化物塩を形成し、スクロース−６−エステルをクロロホルムイミニウム塩化物塩および第三級アミド反応媒質に添加することによって、調製してもよい。任意の適した組み合わせの酸塩化物および第三級アミドを反応させて、クロロホルムイミニウム塩化物塩を形成してもよい。酸塩化物および第三級アミドの組み合わせは、第三級アミド反応媒質中のクロロホルムイミニウム塩化物塩固体を生成する場合がある。得られた固体は、スクロース−６−エステルの添加の前および／または間に、振とう、加熱、第三級アミドの添加、または溶解工程のいくつかの組み合わせによってさらに溶解させてもよい。さらに、またはあるいは、他の供給源由来のクロロホルムイミニウム塩化物塩を、第三級アミド反応媒質に直接添加してもよい。クロロホルムイミニウム塩化物塩は、他の提供者由来であってもよく、または、操作者の施設の他の部分由来でもよい。
【００２５】
したがって、クロロホルムイミニウム塩化物塩および第三級アミドの反応媒質は、第三級アミド反応媒質への予め調製されたビルスマイヤー型塩の添加、または第三級アミドへの酸塩化物の添加のいずれかによって、調製してもよい。いずれの筋書きにおいても、十分な酸塩化物またはビルスマイヤー型塩を第三級アミド反応媒質に添加して、スクロース−６−エステル上の７つの遊離ヒドロキシル基のそれぞれを誘導体化することができる。上述のように、少なくとも７モル当量の酸塩化物またはビルスマイヤー型塩を、第三級アミド反応媒質に添加してもよい。
【００２６】
第三級アミドへの酸塩化物またはビルスマイヤー型塩の添加は、発熱性である場合がある。酸塩化物および／またはビルスマイヤー型塩の添加の後にスクロース−６−エステルが反応媒質に添加される実施において、スクロース−６−エステルが溶液中にないので、この段階の反応において、内部反応温度は重要ではない。したがって、酸塩化物の添加またはビルスマイヤー型塩の添加の間の反応媒質の内部温度は、６５℃未満の温度範囲等に制御してもよく、または、制御しなくてもよい。本開示のいくつかの態様において、反応媒質内部温度は、スクロース−６−エステルの添加の前に、約６５℃未満まで冷却してもよい。
【００２７】
スクロース−６−エステルは、単独で、または第三級アミド等の溶媒中で、第三級アミドおよびクロロホルムイミニウム塩化物塩反応媒質に添加してもよい。スクロース−６−エステルの添加によって、クロロホルムイミニウム塩化物塩とのＯ−アルキルホルムイミニウム塩化物付加物が生成され、この反応は発熱性である。したがって、反応媒質は、スクロース−６−エステルの間に制御してもよい。内部反応温度は、約６５℃未満まで冷却してもよく、反応媒質は、実質的に全ての固体が溶解し、溶液が実質的に均質になるまで、撹拌してもよい。
【００２８】
スクロース−６−エステルが、ビルスマイヤー型塩を第三級アミドに添加することによって調製された第三級アミドおよびクロロホルムイミニウム塩化物塩を含む反応媒質に添加される、かかる方法の例示的な例を、後述する。これまでに記載されているように、反応媒質を調製する代替的な方法は、本開示の範囲内であり、他の適した第三級アミド、ビルスマイヤー型塩、酸塩化物、およびスクロース−６−エステルの使用を含む。
【００２９】
５００ｍｌのジャケット付きガラス反応装置容器に、アルゴン吹き込み装置、さらなる漏斗、温度計、およびマグネチックスターラーバーを頂点に備えた還流冷却器を備え付けた。正確な±１℃への自動調温制御装置によって閉循環で汲み上げた熱媒液を、ジャケットの壁を通して循環させた。反応装置に９０ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を充填し、これに２２ｇ（１７１．９ｍｍｏｌ）の、ビルスマイヤー−ハーク−アーノルド試薬またはビルスマイヤー試薬としても公知のクロロメチレンジメチルイミニウム塩化物［（ＣＨ３）２Ｎ＝ＣＨＣｌ］＋Ｃｌ−（ＣＡＳ番号３７４２−４３−４）を添加した。
【００３０】
続いて、６ｇ（１５．６１ｍｍｏｌ）のスクロース−６−アセテートを５５ｍｌのＤＭＦに溶解させた。熱媒液の温度を２０℃に設定し、スクロース−６−アセテート溶液をビルスマイヤー試薬およびＤＭＦ反応媒質に、撹拌しながら滴下した。滴下漏斗をさらなる５ｍｌのＤＭＦですすいだ。このプロセスの間、内部反応温度は３０〜４０℃に上昇した。次いで、内部反応温度を、約９分間にわたって６５℃まで上昇させ、全ての固体が溶解し、溶液が実質的に均質になるまで、継続的に撹拌しながらこの点で維持し、これは約１０分間かかった。熱媒液の内部温度は、例示的なだけであり、溶液が少なくとも実質的に均質になるまで、約６５℃未満の内部反応温度を維持するのに十分な、任意の適した値に設定してもよい。
【００３１】
本開示の塩素化反応混合物はまた、第三級アミドおよびスクロース−６−エステルを含む反応媒質へのビルスマイヤー型塩の添加によって調製してもよい。かかる調製は、スクロース−６−エステルが第三級アミドおよびビルスマイヤー型塩を含む反応媒質に添加される上述の工程と同様に進行する。反応媒質中で起こる反応は、ビルスマイヤー型塩とスクロース−６−エステルの遊離ヒドロキシル基との間のＯ−アルキルホルムイミニウム塩化物付加物の形成を含み、これは以前の例示的な例に記載されたのと同じ反応である。したがって、反応は、同様に発熱性であり、スクロース−６−エステルの遊離ヒドロキシル基のそれぞれを十分誘導体化するのに、同様な量のビルスマイヤー型塩を必要とする。同様に、反応媒質の内部反応温度は、溶液が少なくとも実質的に均質になるまで、ビルスマイヤー型塩の添加の間、約６５℃未満に制御してもよい。
【００３２】
本開示の塩素化反応混合物は、これまでに記載されている様式のいずれか１つ、ならびに他の適した様式に従って、調製してもよい。このようにして調製された塩素化反応混合物は、第三級アミド、スクロース−６−エステル、およびクロロホルムイミニウム塩化物塩を含み、その少なくともいくつかは、スクロース−６−エステルの遊離ヒドロキシル基とＯ−アルキルホルムイミニウム塩化物付加物を形成していてもよい。本開示のいくつかの態様において、このようにして調製された塩素化反応混合物はまた、６’−モノクロロ−スクロース−６−エステル等の、少なくともいくつかの一塩素化スクロース−６−エステルを含んでもよい。
【００３３】
本開示に従って調製された塩素化反応混合物は、次いで、本質的に、１’，４，６’−トリクロロガラクトスクロース−６−エステルとしても公知の、スクラロース−６−エステルからなる塩素化スクロース−６−エステルの塩素化生成物混合物を生成するのに十分な時間、約７５℃〜１００℃の間まで加熱してもよい。上記で簡潔に述べたように、スクラロース−６−エステルのような、本明細書中に記載されている生成物は、実際、１’、４、および６’部位で塩素化されたスクロース−６−エステルであり、１つ以上の残りの部位でＯ−アルキルホルムイミニウム塩化物付加物である。遊離スクラロース−６−エステル（付加物なし）は、それに続く反応停止工程まで形成されない。塩素化反応混合物は、スクラロース−６−エステル生成を最大限にするのに十分な時間、この温度で維持される。この時間の間、スクラロース−６−エステル形成は、適切に反応停止された反応混合物由来の試料の、シリカゲルＴＬＣまたはＨＰＬＣによって観察してもよい。三塩素化反応の温度上昇計画は、約７５℃〜１００℃の間、より好ましくは約８５℃〜９５℃の間で安定化する前に、約５分間〜約５時間の範囲の時間にわたって行ってもよい。
【００３４】
スクロース−６−アセテートがビルスマイヤー試薬溶液に添加される上述の例において、熱媒液の温度を、９０℃の内部反応温度に達するまで（約２６分間かかった）上昇させ、この温度を２日間維持した（±１℃）。以前の分析結果から、スクラロース−６−アセテートの収率は約１日で最大限にされることが示される。最大スクラロース−６−アセテート収率に達するのに必要な時間は、塩素化反応混合物の温度および使用される特定のビルスマイヤー試薬によって変化する場合がある。理論に拘束されることなく、約７５℃〜１００℃の間で塩素化反応が行われる場合、最大スクラロース−６−エステル収率には、約１２時間〜約５０時間の間で達し、上昇した温度によって、より短い時間で最大収率に達すると、現在考えられている。例えば、最大スクラロース−６−エステル収率には、約８５℃で塩素化反応が行われる場合約５０時間、塩素化反応が約９５℃で行われる場合約１８時間で達すると、現在考えられている。
【００３５】
上述のように、加熱および撹拌によって達成される、徐々に活発になる塩素化によって、塩素化反応混合物内の塩素化反応の速度が増大する。例えば、反応混合物の温度を上昇させることによって、いくつかの一塩素化スクロース−６−エステルが生じ、続いて実質的に全てのスクロース−６−エステルが、少なくとも一塩素化スクロース−６−エステルに転換され、いくつかは二塩素化スクロース−６−エステルに転換される。Ｗａｌｋｕｐらによって考察されているように、継続的な温度の上昇によって、より反応性の低いヒドロキシル位置が連続的に塩素化されて、一、二、三、四、および他の塩素化スクロース−６−エステルが形成される。本願の開示の以前に、塩素化反応混合物の温度を１００℃未満に維持することによって、三塩素化スクロース−６−エステルは生じないと考えられていた。Ｗａｌｋｕｐら、６欄５１〜５６行目を参照のこと。本明細書中に記載されているように、三塩素化スクロース−６−エステル、および特にスクラロース−６−エステルは、塩素化反応混合物の温度を約７５℃〜１００℃の間で維持しながら、従来の方法に匹敵する収率で生成することができる。
【００３６】
本開示の範囲内の塩素化反応混合物は、これまでに記載されているような、不活性な希釈剤および／または共溶媒を含んでもよい。さらに、またはあるいは、本開示の塩素化反応混合物は、上述の第三級アミド、クロロホルムイミニウム塩化物塩、およびスクロース−６−エステル以外の、これらの試薬の１つ以上と反応して塩素化反応に影響を及ぼすことができる、１つ以上の試薬を含んでもよい。例えば、塩素化反応混合物に１つ以上の試薬を添加して、塩素化反応の間に、反応混合物のｐＨを変更および／または制御してもよい。他の試薬を添加して、１つ以上の反応条件を改良または変更してもよい。
【００３７】
添加してもよい、１つのかかる試薬は、酢酸である。いくつかの実施において、酢酸は、０．２５容積％〜５．０容積％の間の濃度で添加してもよい。ある例示的な実施において、酢酸濃度は約１．０容積％であってもよい。理論に拘束されることなく、塩素化反応混合物への酢酸の添加によって、スクラロース−６−エステルの収率を増大することができると、現在考えられている。酢酸は、反応混合物の調製における任意の工程で、塩素化反応混合物に添加してもよい。いくつかの実施において、クロロホルムイミニウム塩化物塩およびスクロース−６−エステルの両方を反応混合物中に有する前に、塩素化反応混合物中に酢酸を有することが好ましい。さらに、またはあるいは、酢酸は、スクロース−６−エステル、酸塩化物、および／またはクロロホルムイミニウム塩化物塩の、最後に添加されるものと、一緒に、または実質的に同時に、反応混合物に添加してもよい。
【００３８】
約７５℃〜１００℃の間で塩素化反応を行うことは、塩素化反応を１００℃より高い温度まで上昇させ、スクラロース−６−エステルを生成する従来の方法よりも、少なくとも３つの有意な向上につながると考えられている。第一に、この、より低い温度範囲で塩素化反応を行うことによって、温度が四塩素化スクロース−６−エステルを生成するのに十分高い場合がある反応容器中の、局在化したホットスポットの発生が減少する。第二に、この、より低い温度範囲で塩素化反応を行うことによって、反応が進行している間にスクラロース−６−エステル収率の正確な測定を行うことができる程度まで、塩素化反応が示され、四塩素化スクロース−６−エステルおよび他の副産物の生成のためにスクラロース−６−エステルの収率が減少し始める前に、反応を停止させることができる。第三に、この、より低い温度で塩素化反応を行うことによって、特徴付けされていない炭化水素分解生成物を含む場合があるタールの形成が減少すると、現在考えられている。これらの炭化水素分解生成物は、出発物質を浪費すること、およびそれに続く精製工程を複雑にすることによって、収率を低下させる。
【００３９】
上述のように、本開示の塩素化反応は、反応容器中で行われる。反応の各段階において、内部反応温度は、反応速度、およびどの反応が起こるかを含む、反応の種々の側面に影響を及ぼす。塩素化反応混合物の撹拌および反応容器ジャケットにおける熱媒液の適用は、反応混合物全体での、相当に一貫した温度を維持するように作用する場合がある。しかしながら、反応の、高度に発熱性の性質は、局在化したホットスポットを生じると考えられており、これは反応容器内で一時的および／または瞬間的である場合がある。例えば、内部反応温度は、９０℃を標的としてもよいが、９０℃を超える温度では局在化したホットスポットがある場合がある。局在化したホットスポットが標的温度から変化する程度は、反応速度、および反応混合物を撹拌する有効性に依存する場合がある。
【００４０】
理論に拘束されることなく、１００℃を超える温度で塩素化反応が行われる場合、局在化したホットスポットの１つ以上によって、反応混合物の一部の温度が、四塩素化スクロース−６−エステルを生成するのに十分上昇すると、現在考えられている。反応混合物の標的温度が上昇すると、十分高い温度のホットスポットの可能性および頻度が増大して、四塩素化スクロース−６−エステル生成の速度が増大すると考えられている。標的反応混合物温度を約７５℃〜１００℃の間で維持することによって、四塩素化スクロース−６−エステルを生成するのに十分熱い温度を有するホットスポットの可能性および頻度が減少すると、現在考えられている。したがって、より高い収率の、三塩素化スクロース−６−エステルが可能であると考えられる。さらに、四塩素化スクロース−６−エステルの減少した生成による、期待される、増大した純度によって、スクラロースの生成への残りのプロセス工程が容易になる場合がある。
【００４１】
ここで、本開示によって提供される第二の利益に目を向けると、約７５℃〜約１００℃の間の内部温度で塩素化反応を行うことによって、より大きな、反応の制御が可能になる。上記で簡潔に述べたように、三塩素化スクロース−６−エステルを生成する塩素化反応は、塩素化反応を反応停止して停止させ、四以上のレベルの塩素化を制限し、塩素化されていない炭素原子上のヒドロキシル基を回復させる必要がある。好ましくは、塩素化反応は、スクラロース−６−エステルの生成および収率が最大限にされた後、および継続した塩素化または他の反応によって収率が減少する前に、停止される。塩素化反応が進行すると、溶液中のスクラロース−６−エステルの量を、任意の適した分析技術によって測定することができる。例えば、塩素化反応の間に１つ以上のアリコートを選択して、シリカゲルＴＬＣ分析またはＨＰＬＣ分析等の１つ以上の分析技術によって分析することができる。一般に、塩素化反応進行は、定期的なサンプリングおよび分析によってモニタリングされて、いつ反応がそのピーク収率にあるかが判定される。分析手順単独で、完了するのに数十分〜１時間かかる場合がある。したがって、スクラロース−６−エステルのピーク収率が３０分程度より短い等の短命である塩素化反応は、最大収率の点の同定の困難さのために、不都合に短く、反応を前に停止することによって収率が減少する。
【００４２】
理論に拘束されることなく、約７５℃〜１００℃の間で制御された温度下で塩素化反応を行うことによって、スクラロース−６−エステルの収率がそのピークにある時間の長さを増大させるのに十分に、塩素化反応が遅くなると、現在考えられている。より低い温度の塩素化反応によって、スクラロース−６−エステルの収率を減少させる主な反応と考えられている、四塩素化スクロース−６−エステルおよび他の三塩素化スクロース−６−エステルの生成が減少する。この、より低い内部温度範囲で塩素化反応を行うことは、塩素化反応が最大スクラロース−６−エステル収率の近くで維持されるピーク収率時間を延長させると考えられる。本明細書中で使用される場合、ピーク収率時間は、塩素化反応のスクラロース−６−エステル収率が、最大収率の５％内等、収率が減少し始める前に得ることができる最大収率に相当近い、時間の長さをいう。産業規模では、ピーク収率時間を延長することによって、反応を最適時間で停止させる、よりよい見込みが生じる。
【００４３】
反応がピーク収率時間にある反応の間の時間ならびにピーク収率時間の持続時間は、反応条件の数によって変化する場合がある。３０分間を超えるスクラロース−６−エステルピーク収率時間持続時間は、本開示の範囲内である。本方法のいくつかの実施において、ピーク収率時間は、５時間より長く、１０時間以上もの長さである場合があると、現在考えられている。より低い塩素化反応温度によって、ピーク収率時間持続時間が延長されて、反応を停止させて収率を最大限にする最適時間を同定する十分な時間が提供される。１つまたは２つの試料しか最大収率の５％内にすることができなかった従来の方法と比較して、本方法は、複数の試料および分析をピーク収率時間内にすることができる。より好ましくは、ピーク収率時間は、約３０分間〜約１２０分間の間である。本開示の範囲内の塩素化反応の温度は、所望のピーク収率時間、ピーク収率時間に達するまでの所望の時間、または２つの要因の組み合わせに基づいて、選択してもよい。
【００４４】
最後に、上記で紹介したように、本方法は、塩素化反応の間のタールの生成を減少させると考えられている。特徴付けされていない炭化水素分解生成物は、それらの呈色のために、一般にタールとして記載される。これらのタールは、塩素化反応に複数の問題を引き起こす。第一に、タールは、他の状態でスクラロースに転換することができた出発物質の浪費を表す。また、タールによって、それに続く精製工程が複雑になる。理論に拘束されることなく、タールの生成は、塩素化反応の温度と結びついていると、現在考えられている。したがって、塩素化反応を、本開示の、以前は三塩素化を達成するには低過ぎると理解されていた、より低い温度で行うことによって、タールの生成が減少すると考えられる。
【００４５】
スクロース−６−エステルを約７５℃〜１００℃の間の温度で塩素化することによって、上述の利点の１つ以上を提供することができるが、本開示はいずれも必要としない。本開示の方法は、クロロホルムイミニウム塩化物塩、第三級アミド、およびスクロース−６−エステルを含む塩素化反応混合物の温度を、約７５℃〜１００℃の間まで上昇させて、スクロース−６−エステルの三塩素化をもたらす。本開示の塩素化反応は、本質的にスクラロース−６−エステルからなる塩素化生成物混合物を、少なくとも従来の方法のものに匹敵するスクラロース−６−エステルの収率および純度で、生成する。
【００４６】
およそ、三塩素化収率が最大限にされる時間、または少なくともピーク収率時間に、約０℃〜約４０℃の間まで冷却し、約１．０〜１．５モル当量（酸塩化物またはクロロホルムイミニウム塩化物塩に対して）の、水酸化ナトリウムもしくはカリウム等の冷たい水性アルカリ金属水酸化物、または酸化カルシウムもしくは水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属酸化物もしくは水酸化物の水性スラリーで直ちに処理することによって、反応混合物を「反応停止」させる。この中和または反応停止は、高度に発熱性である。極めて高い温度によって、スクラロース−６−エステルの喪失を生じる副反応（例えば、無水誘導体形成、脱エステル化等）を引き起こすので、この反応停止操作の間、温度は約８０℃未満に維持される。最大収率のために、反応混合物の最終的なｐＨは、好ましくは約８．５〜約１１、より好ましくは約９〜約１０の範囲内である。
【００４７】
粗塩素化反応生成物はまた、温かい（７５℃〜１００℃）ＤＭＦ溶液を約１．０〜１．５モル当量（酸塩化物またはクロロホルムイミニウム塩化物塩に対して）の冷たい水酸化ナトリウムもしくはカリウム等の水性アルカリ、または酸化カルシウムもしくは水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属酸化物もしくは水酸化物の冷たい水性スラリーに、活発に振とうしながら添加することによって、反応停止することもできる。上述の中和方法において、無水糖形成、脱エステル化等に起因する減少した収率を避けるために、ｐＨおよび温度の制御が好ましい。
【００４８】
塩素化反応はまた、いずれかの添加の様式を用いて、濃縮アンモニア水またはアルコール性アンモニアで反応停止してもよい。しかしながら、このプロセスは、アンモニア含有廃棄物の廃棄に固有の経済的不利益のために、あまり好ましくない。塩素化反応を反応停止または停止する他の適した方法は、本開示の範囲内である。
【００４９】
一旦塩素化反応が十分停止されると、このようにして生成されたスクラロース−６−エステルを、種々の適した様式で反応混合物から分離することができる。また、スクラロース−６−エステルを、いくつかの適した方法によって脱アシル化または脱エステル化して、所望のスクラロースを生成することができる。適した分離および脱アシル化方法は、いずれの順序で組み合わせてもよい。例えば、スクラロース−６−エステルは、残りの塩素化スクロース−６−エステルから分離して、次いで脱エステル化してもよい。あるいは、スクラロース−６−エステルを脱エステル化してスクラロースを形成して、次いでスクラロースを分離および精製してもよい。例示的な分離、脱アシル化、および精製方法は、少なくとも、参照によって本明細書中にこれまでに援用されているＷａｌｋｕｐら（米国特許第４，９８０，４６３号）、全ての目的のために開示全体が参照によって本明細書中に援用されるＮａｖｉａら（米国特許第５，４９８，７０９号）、および全ての目的のために開示全体が参照によって本明細書中に援用される、Ｊｏｈｎ  Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｆｒｙを発明者とし、Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｂｒａｎｄｓ，ＬＬＣに割り当てられ、２００５年９月２７日に提出された、ＣＯＮＶＥＲＳＩＯＮ  ＯＦ  ＳＵＣＲＡＬＯＳＥ−６−ＥＳＴＥＲ  ＴＯ  ＳＵＣＲＡＬＯＳＥと題された米国特許出願に記載されている。
【００５０】
上記で示された開示は、独立した有用性を有する複数の別個の発明を包含すると考えられる。これらの発明のそれぞれは、その好ましい形態で開示されているが、本明細書中で開示および説明されているその特定の実施形態は、限られた意味で、多数の変形が可能であると考えられるべきではない。本発明の主題は、本明細書中で開示される種々の要素、特徴、機能および／または特性の全ての新規で自明でない組み合わせおよびサブコンビネーションを含む。同様に、説明が「ａ」または「第一の」要素またはその同等物を引用する場合、かかる説明は、２つ以上のかかる要素を必要も排除もすることなく、１つ以上のかかる要素の包含を含むと理解されるべきである。
【００５１】
以下の特許請求の範囲は、開示される発明の１つを対象とし、新規で自明でない、ある組み合わせおよびサブコンビネーションを特に指摘すると考えられる。特徴、工程、機能、要素および／または特性の他の組み合わせおよびサブコンビネーションに包含される発明は、本願または関連出願における本特許請求の範囲の補正または新しい特許請求の範囲の提出によって、請求することができる。かかる補正された、または新しい特許請求の範囲はまた、異なる発明を対象とするにせよ、同じ発明を対象とするにせよ、出願当初の特許請求の範囲の範囲と異なる、より広い、より狭い、または等しいにせよ、本開示の発明の主題内に含まれると見なされる。
【国際調査報告】
2009513673.tif 000002