(57)【要約】  本発明は、抗腫瘍治療のための薬剤組成物の調製に有用な新規の結晶性多形形態ネモルビシン塩酸塩二水和物に関する。この形態Ａと称する、新規の多形形態を調製するための方法は、本発明の範囲内である。
2009542765.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性ネモルビシン塩酸塩。
【請求項２】
２つの水分子を含有する結晶性ネモルビシン塩酸塩。
【請求項３】
約６．４、９．３、１０．５、１１．４、１１．９、１２．２、１２．７、１２．９、１３．１、１５．１、１５．４、１６．３、１７．３、１９．１、１９．４、２０．２、２０．９、２１．２、２１．５、２２．５、２２．９、２３．６、２４．１、２４．３、２５．５、２６．０、２７．４、２８．５および２８．８の２θ角度値における反射ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項２に記載の結晶性ネモルビシン塩酸塩二水和物。
【請求項４】
以下の表Ｉに示す粉末Ｘ線回折において特徴的ピークを有する、請求項２または３に記載の結晶性ネモルビシン塩酸塩二水和物。
【表１３】
2009542765.tif 000016
2009542765.tif 000017
【請求項５】
図１の粉末Ｘ線粉末回折スペクトルを有する、請求項２に記載の結晶性ネモルビシン塩酸塩二水和物。
【請求項６】
図２に示すＤＳＣサーモグラムを有する、請求項２に記載の結晶性ネモルビシン塩酸塩二水和物。
【請求項７】
８５％超または９６％超の％純度を有する、請求項２に記載の結晶性ネモルビシン塩酸塩二水和物。
【請求項８】
ネモルビシン塩酸塩を結晶化することを含む、請求項１または２に記載の結晶性ネモルビシン塩酸塩を調製する方法。
【請求項９】
無定形ネモルビシン塩酸塩をアルコール中に溶解し、０℃から３０℃の温度においてネモルビシン塩酸塩を結晶化すること、および
得られた結晶を回収し乾燥すること
を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記アルコールが、メタノール、エチルアルコールまたはこれらの混合物である、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
無定形ネモルビシン塩酸塩のメタノール溶液を、２０から２２日間静置することを含むことを特徴とする、請求項８、９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
無定形ネモルビシン塩酸塩を請求項９から１１において記載したように結晶化すること、乾燥した生成物を室内湿度の存在下に置くことを含む、請求項２に記載の結晶性ネモルビシン塩酸塩二水和物を調製する方法。
【請求項１３】
治療によりヒトまたは動物の体の処置において使用するための、請求項１または２に記載の結晶性ネモルビシン塩酸塩。
【請求項１４】
癌の処置を必要とする患者の癌の処置において使用するための薬物の調製における、請求項１または２に記載の結晶性ネモルビシン塩酸塩の使用。
【請求項１５】
請求項１または２に記載の結晶性ネモルビシン塩酸塩および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む薬剤組成物。
【請求項１６】
経口の投与に適切な、請求項１５に記載の薬剤組成物。
【請求項１７】
請求項１５または１６に記載の薬剤組成物を、これを必要とするヒトに投与することを含む、癌を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍薬である新規の結晶性多形形態ネモルビシン塩酸塩に関する。この新規の多形形態を調製するための方法は本発明の範囲内である。
【背景技術】
【０００２】
下記式のネモルビシン塩酸塩、化学名（８Ｓ−シス、２”Ｓ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１−メトキシ−１０−｛［２，３，６−トリデオキシ−３−（２−メトキシ−４−モルホリニル）−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル］オキシ｝−５，１２−ナフタアセネジオンヒドロクロリドおよび３’デサミノ−３’［２（Ｓ）メトキシ−４−モルホリニル］ドキソルビシン−塩酸塩（以下ネモルビシン塩酸塩とだけ称する）は、
【０００３】
【化１】
2009542765.tif 000003
糖部分（ｍｏｉｅｔｙ）の３’の位置における−ＮＨ２を、メトキシモルホリン基で置換して得られるドキソルビシン誘導体である。この化合物は、少なくとも部分的に新規な作用様式を有し、多剤耐性（ｍｄｒ）腫瘍に対する活性を含む、広範囲な活性スペクトルを保有する新しいアントラサイクリン化合物を特定することを目的とした研究プログラムの過程で合成された。米国特許第４６７２０５７号は、ネモルビシンの調製方法、薬剤組成物およびその医学的用途について開示し、特許請求している。Ｖａｓｅｙ他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５５巻、Ｎｏ．１０、１９９５年、２０９０−２０９６頁は、結腸直腸癌からの肝転移を有する患者を含む不応性の固形腫瘍を持つ患者に静脈内（ｉ．ｖ．）ボーラス注入によってネモルビシンを投与した、臨床的および薬物動態学的研究のフェーズＩを記述している。
【０００４】
ネモルビシンは、アントラサイクリン、ビンカアルカロイドおよびタキサン（ｍｄｒ表現型）に対して抵抗性の実験腫瘍についてインビトロおよびインビボにおいて活性である。加えて、アルキル化剤（メルファランおよびシスプラチンなど）に抵抗性の腫瘍細胞またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（エトピシドなど）に抵抗性の細胞について交差耐性は観察されなかった。
【０００５】
ネモルビシンは、腹腔内、ｉ．ｖ．または経口の投与後も活性であり、ネズミ白血病、および固形のネズミおよびヒトの腫瘍モデルについて良好な抗腫瘍活性を有する。
【０００６】
この化合物は、インビボで投与した場合、最適ｉ．ｖ．投与量がドキソルビシンの投与量の少なくとも８０分の１という高い潜在力を有しており、大部分のアントラサイクリとは異なっている。この結果、ならびにマウス、ラットおよびヒトの肝臓ミクロソームの存在下、インビトロにおいてネモルビシンの細胞障害活性が増加するという観察結果は、ネモルビシンが高度に細胞障害性の代謝物（単数または複数）に変換することもできることを示唆している。
【０００７】
分子の高い親油性が、この化合物に高い細胞内濃度に達する能力を与え、抵抗モデルについての有効性の最も可能性の高い理由の１つであり、経口の投与後もこの化合物を有効にしている。ネモルビシンを用いた経口処置は、調査した全ての動物モデルにおいて、有効なｉ．ｖ．投与量よりも１．３−２倍高い投与量におけるｉ．ｖ．投与の後で観察される抗腫瘍活性に匹敵する抗腫瘍活性を示す。特に、Ｍ５０７６マウス線維肉腫からの肝転移において、最良の結果（倍化生存期間）は、経口の投与で達成された。これは、肝臓への初回通過効果によるこの薬物の別の性能を反映している可能性がある。加えて、肝臓は多くのヒトの癌における一般的な転位部位である。ネモルビシンは、肝臓癌の処置における治療上のオプションであることを表している。ＷＯ００／１５２０３によれば、ネモルビシンは、転移性肝癌を有する成人患者、例えばｉ．ｖ．化学療法または肝内の５−フルオロウラシルもしくは５−フルオロデオキシウリジン（ＦＵＤＲ）化学療法を受けた後で進行した結腸直腸癌を有する患者、あるいは原発性肝癌、例えば肝細胞癌または肝臓を含む胆管癌を有する患者に対して、４週間毎に約１５から約３０分のインフージョンとしてまたは好ましくは４−８週間毎に、５−１０分のボーラスとして、肝臓動脈を経由して投与することができる。ＷＯ−００／１５２０３によれば、ネモルビシンは、例えば約１００ｍｃｇ／ｍ２から約１０００ｍｃｇ／ｍ２、好ましくは、約１００ｍｃｇ／ｍ２から約８００ｍｃｇ／ｍ２、例えば約２００ｍｃｇ／ｍ２の投与量の投与量範囲で患者に投与することができる。
【０００８】
ＷＯ−０４／７５９０４は、例えば約１００ｍｃｇ／ｍ２から約８００ｍｃｇ／ｍ２、好ましくは約２００ｍｃｇ／ｍ２から約６００ｍｃｇ／ｍ２の投与量範囲、例えば６週間毎に約２００、４００または６００ｍｃｇ／ｍ２の投与量の、肝臓動脈経由のネモルビシンの肝内投与を含むヒトの肝臓腫瘍の処置のための薬物の調製に関するネモルビシンの使用について記述し特許請求している。
【０００９】
２つの投与スケジュールが、フェーズＩ設定において評価された。一試行において、ネモルビシンは、生理食塩水中で４週間毎の３０分間インフージョン（ｑ４ｗ）としてＩＨＡによって投与され、別の試行において、ネモルビシンは、ヨウ素化されたオイルを用いて６−８週間毎に５から１０分間のインフージョン（ｑ６−８ｗ）としてＩＨＡによって投与された。
【００１０】
ＷＯ−０４／０８２５７９およびＷＯ−００／０６６０９３に記載されているように、ネモルビシンは放射線治療、アルキル化剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩ／ＩＩ阻害剤または白金誘導体と組み合わせた治療成分として示されている。
【００１１】
Ｓｕａｒａｔｏ他、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（１９９５年）、５７４（Ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、１４２−５５頁および米国特許第５３０４６８７号は、改良されたネモルビシン塩酸塩合成のための重要な中間体および方法を開示している。
【００１２】
多形性は、固体状態において複数の結晶形態を選択する一部の分子の性質である。単一の分子が、異なった物理的性質を有する様々な固体生じることもでき、これは例えば融点および示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）サーモグラム、溶解速度、Ｘ線回折図形、赤外線吸収スペクトルなど、熱的性質と同様に実験室で測定することができる。多形体の物理的性質の違いは、バルク固体中の配向および隣接する分子の分子間相互作用の結果生ずる。従って、多形体は同じ分子式を共有する異なる固体であり、ある多形体は、多形体ファミリー中の他の形態に比較して、異なる有利なおよび／または不利な物理的性質を有することもある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第４６７２０５７号
【特許文献２】ＷＯ−００／１５２０３
【特許文献３】ＷＯ−０４／７５９０４
【特許文献４】ＷＯ−０４／０８２５７９
【特許文献５】ＷＯ−００／０６６０９３
【特許文献６】米国特許第５３０４６８７号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｖａｓｅｙ他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５５巻、Ｎｏ．１０、１９９５年、２０９０−２０９６頁
【非特許文献２】Ｓｕａｒａｔｏ他、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（１９９５年）、５７４（Ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、１４２−５５頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は、ネモルビシン塩酸塩の新規な多形結晶形態およびその製造方法を提供することである。さらなる目的は、この多形体を、ｉ．ｖ．、肝内または経口の投与を対象とした製剤およびその関連する組成物の調製のために使用することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
これらおよび他の目的は、以下に説明する１つまたは複数の実施形態によってもたらされる。本発明の一実施形態は、約６．４、９．３、１０．５、１１．４、１１．９、１２．２、１２．７、１２．９、１３．１、１５．１、１５．４、１６．３、１７．３、１９．１、１９．４、２０．２、２０．９、２１．２、２１．５、２２．５、２２．９、２３．６、２４．１、２４．３、２５．５、２６．０、２７．４、２８．５および２８．８の、２θ角度値の反射ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とするネモルビシン塩酸塩二水和物の多形結晶形態を提供する。
【００１７】
この多形体は、実質的に図１に示すパターンに一致する粉末Ｘ線回折パターンを提供することができる。結晶性形態は、図２のサーモグラムに示すように、１７０−２００℃の範囲の分解を伴う溶融に関連する吸熱ピークを示す、そのＤＳＣによっても特徴付けられる。本発明の別の実施形態は、多形体調製のための方法を提供する。この方法は、アルコール中でネモルビシン塩酸塩溶液を無定形としてある時間保持することを含む。別の態様は、８５％超、好ましくは９６％超の％純度を有するネモルビシン塩酸塩二水和物の結晶性サンプルに関連する。
【００１８】
本発明の第４の実施形態は、ｉ．ｖ．、肝内または経口の投与を対象とした製剤ならびにかかる合成製剤の調製における多形体ネモルビシン塩酸塩二水和物結晶性形態の使用を提供する。
【００１９】
また本発明を、以下に示す添付図面を参照して説明する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】実施例１で説明したように調製したネモルビシン塩酸塩二水和物の多形結晶のＸ線回折図である。
【図２】実施例１で説明したように調製したネモルビシン塩酸塩二水和物の多形結晶のＤＳＣサーモグラムである。Ｙ軸に熱流量値を、Ｘ軸に温度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
この度、ネモルビシン塩酸塩が、２つの水分子を含有する多形結晶形態として存在することもできることが見出された。この新規の結晶性形態は、本明細書で以下において十分に特徴付けられ、便宜上「形態Ａ」と称される。
【００２２】
その結晶性性質により、本発明によるネモルビシン塩酸塩二水和物の新規形態Ａは、無定形に対して、安定性および加工可能性の観点から驚くべき利点を有している。実際のところ、無定形物質は、結晶性物質よりもより吸湿性であり、ずっと不安定である。
【００２３】
結晶性形態は、特に無定形形態がネモルビシン無定形形態のように高い吸湿性を有している場合は、無定形形態よりも取扱いが容易である。特に、ネモルビシン塩酸塩二水和物の新規形態Ａはまた、経口経路を対象とする製薬形態への製薬を可能にする。実際のところ、高吸湿性で無定形の状態は、カプセルおよび錠剤などのような経口経路投与を意図する平易な製剤の設計および実現とは相容れない特性である。これは、製剤ブレンド中で活性薬物物質を均質に処理することが難しく、水の著しい吸収によって、その物理的および化学的性質が製剤段階の過程で変化し、吸湿性無定形物質の自然的な化学的不安定性により、製剤自体の安定性をエージングにおいて維持することが難しいことが原因である。
【００２４】
さらに、結晶化段階は、クロマトグラフィーなどのように費用のかかる技術を使用することなく、化学的純度を向上させる非常に良い方法である。
【００２５】
出願人らが認識している従来技術において本明細書において提供した形態Ａは記述されていない。出願人らが知る限りでは、本発明の形態Ａは従前においては知られておらず、従来技術によって示唆されていない。
【００２６】
従って、以下において形態Ａと称されるネモルビシン塩酸塩二水和物の新規の結晶形態が本発明の目的である。
【００２７】
２θ角度値における形態Ａの特性反射ピークの絶対強度（ＣＰＳ−１秒当たりのカウント数）および相対強度（％）を以下の表Ｉに示す。
【００２８】
【表１】
2009542765.tif 000004
【００２９】
形態Ａは、６．４度（２θ）における主たる反射ピーク（相対強度１００％）によって特徴付けられた。
【００３０】
特に、形態Ａ多形体は実質的に図１に示されたスペクトルと一致する粉末Ｘ線回折スペクトルによって特徴付けられる。
【００３１】
相対強度における改良は、結晶形態の改良を示すことなく、粒子の特定の性質（例えば、寸法、凝集）により生ずることもある。さらに、機器の変動性およびその他の要因が２θの値に影響を及ぼすこともあるので、ピーク指示値は±０．２度まで変動することもある。
【００３２】
示差走査熱量測定法
形態ＡのＤＳＣサーモグラムは、脱溶媒に関連する初期の幅広い吸熱（１４０℃まで）、その後の分解を伴う溶融に関連する吸熱ピーク（１７０−２００℃の範囲）を示した。
【００３３】
この挙動は、無定形の挙動とは明確に区別できる。
【００３４】
ネモルビシン塩酸塩の形態Ａおよび無定形は、粉末Ｘ線回折およびＤＳＣによって容易に区別することができる。
【００３５】
形態Ａをネモルビシンの無定形と区別するものは、湿気に曝されたときのその挙動である。ネモルビシン塩酸塩二水和物の結晶性形態Ａは、事実上非吸湿性である。この特定の有益な性質は、製剤が安定性試験を受ける場合、特に活性薬物の不安定性の支配を製造およびその後の両方において受けない経口製剤において、最終薬物のより便利な製造を可能にする。その結晶性性質のおかげで、本発明の方法によるネモルビシン塩酸塩二水和物の形態Ａは、従前に知られている無定形形態より大きな安定性を保有しており、これが形態Ａを、経口製剤を含むいかなる製剤における最終薬物の調製に適したものとしている。
【００３６】
実際問題として、形態Ａの吸湿性は、以下の表ＩＩに示すように無定形形態よりもずっと低い。
【００３７】
【表２】
2009542765.tif 000005
【００３８】
上記表中のデータは、既知の無定形と本発明の二水和物形態で安定している形態Ａとの間の吸湿性の違いを強力に証明している。
【００３９】
本発明の結晶性形態Ａは、脱着サイクルに従った場合は水２分子を失う。大気中のＲＨが３０％に達すると、同じ量の水が速やかに再吸着される。約５５％ＲＨにおける約５％の質量の変化は、高いＲＨにおいて若干過剰の水の吸着はあっても、形態Ａは二水和物であることを示している。
【００４０】
従って、結晶性材料のこの異なる吸湿性プロフィールが、取扱いおよび貯蔵時において、湿分含有量に関するより高い安定性を可能にする。その結果、作業条件を考慮すると、安定したこの材料を用いて作業することができることにより、技術的な困難無しで最終投薬形態の活性薬物物質への変換が可能になる。さらに、結晶性材料の取扱いは、無定形材料に比べて、容易なブレンド、錠剤化、カプセル充填プロセスを可能にする。また本発明は、本発明による上記形態Ａを調製するための方法を提供する。
【００４１】
具体的に言うと、結晶性ネモルビシン塩酸塩二水和物は、無定形ネモルビシン塩酸塩をアルコール溶液中に溶解し、場合によっては約２５℃までの温度において部分的に溶媒を溶液から除去し、場合によっては真空下で、０℃から３０℃の温度、好ましくは室温において、ネモルビシン塩酸塩を結晶化させることによって生成することができる。ネモルビシン塩酸塩の溶液は、好ましくは不活性雰囲気下で、より好ましくは窒素雰囲気下で保持される。適切なアルコールには、メタノール、エチルアルコールおよびこれらの混合物が含まれる。ネモルビシン塩酸塩を溶解するアルコールの量は、例えば、ネモルビシン塩酸塩１部に対して、１から５０重量部である。アルコールの量は、ネモルビシン塩酸塩１部に対して、好ましくは１から２０重量部、より好ましくは１から１０重量部とすることもできる。
【００４２】
必要ならば部分的に溶媒を除去し、ネモルビシン塩酸塩溶液の温度を、例えば３０℃まで、より好ましくは２０℃から３０℃とすることもできる。ネモルビシン塩酸塩が結晶化される溶液は、結晶化中０℃から３０℃の温度、好ましくは室温に保持される。ネモルビシン塩酸塩が結晶化するための時間に制限は無いが、１５から３０日の範囲であることが好ましい。（無定形としての）ネモルビシン塩酸塩メタノール溶液を、２０から２２日間保持することを含む方法がより好ましい。
【００４３】
結晶化を加速するために、結晶性ネモルビシン塩酸塩二水和物のシード結晶を溶液に加えることもできる。
【００４４】
かくして得られた結晶は、通常の手順、例えば、減圧下でのろ過または遠心分離により処理し、その後結晶を乾燥することによって回収することができる。乾燥処理は、従来の方法、例えば、０℃から３０℃、好ましくは１５℃から２５℃の温度、より好ましくは室温において結晶を減圧下に置くことによって実施することができる。乾燥における圧力は、例えば、２００ｍｍＨｇ未満、好ましくは１から５０ｍｍＨｇとすることができる。乾燥処理は、結晶中の溶媒の量を測定することで監視することができる。通常、乾燥は、１から４８時間で完了する。乾燥した生成物は、本発明の結晶性ネモルビシン塩酸塩二水和物を得るために、次いで約４０−６０％ＲＨ、好ましくは４５−５０％ＲＨの室内湿度の存在下、５分から１時間、好ましくは１５分から３０分間、さらに好ましくは約２０分間置かれる。
【００４５】
結晶性ネモルビシン塩酸塩二水和物は、無定形ネモルビシン塩酸塩を上述の方法と類似の方法に従わせることで調製することもできる。
【００４６】
分析方法
粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折分析は、４５ＫＶ／４０ｍＡ（１、８ｋＷ出力）で作動するＣｕ  Ｋ  α発生器およびＰｅｌｔｉｅｒ−冷却ソリッドステート検出器を備えたＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ形状ベースのＴｈｅｒｍｏ／ＡＲＬ  ＸＴＲＡ装置を用いて行った。スペクトル範囲は、１．２度／分（０，０２０度のステップで取得時間１秒／ステップ）の速度において、単一連続スキャン取得で２から４０  ２θであった。サンプルは、粉末を低バックグラウンドシリコンプレート上に、表面を平らな匙でやさしく押しつけることで平らに装荷した。得られたパターンは、強度（ＣＰＳ−１秒当たりのカウント数）対２θ（２シータ）角度（度）図で表した。
【００４７】
吸湿性
吸湿性試験は、動的水蒸気吸着の分析を可能にするＤＶＳ１０００装置（ＳＭＳ）を用いて行った。０％ＲＨと９０％ＲＨ間の複数の吸着／脱着サイクルを２５℃において行った。装置は、「雰囲気調整微量天秤」であり、ここで計量したサンプルを、一定の温度において調整した様々な相対湿度（ＲＨ）に曝した。
【００４８】
示差走査熱量測定
示差走査熱量測定分析は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ−７装置を用いて実施した。アルミニウムＤＳＣパン（容積５０μＬ、ホールあり）を、２÷４ｍｇのサンプルを用いて取り付けた。薄い層を取得し熱交換を改良するために、アルミニウムディスクを粉末上に置いた。
【００４９】
サンプルは、窒素流の下、３０−２５０℃にわたり１０℃／分の加熱速度において少なくとも２回分析した。
【００５０】
温度スケールおよびエンタルピー応答に関して装置の較正を評価するために、インジウム、スズおよび鉛（ＬＧＣが証明した基準材料）を使用した。形態Ａを調製するための出発材料は、当業者に良く知られた様々な手順によって得ることができる。例えば、無定形としてのネモルビシン塩酸塩は、上で引用した米国特許において教示されている一般的な手順により調製することができる。
【００５１】
以下の実施例で例示するが、これは本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例１】
【００５２】
ネモルビシン塩酸塩二水和物（形態Ａ）の調製
ＵＳ５３０４６８７に記載されているように調製した１．０ｇの無定形ネモルビシン塩酸塩を、室温において１０ｍｌのメタノール中に溶解した。
【００５３】
混合物を２０日間室温で静置し、次いでろ過した。生成物を真空中２０−２５℃において１８時間乾燥し、次いで湿分（ＲＨ４０−５０％）存在下のチャンバー中に２０分間置いた。
【００５４】
ネモルビシン塩酸塩二水和物の形態Ａ０．６ｇが得られた。
【実施例２】
【００５５】
カプセル中のネモルビシン塩酸塩二水和物製剤は、一般的な充填剤および賦形剤を用いて調製することができる。１ｍｇおよび２．５ｍｇ単位投与量強度のための組成を以下に示す。
【００５６】
【表３】
2009542765.tif 000006
【００５７】
【表４】
2009542765.tif 000007
【００５８】
モルタルと乳棒を用いて、約２５−５０ｇバッチサイズの実験バッチを調製した。活性成分の所要量と等容量の充填剤を、４００−５００μｍネットを通過させてモルタルにやさしくブレンドした。次いで、モルタル含有量と等容量の充填剤のアリコートを加え、乳棒で引き続き混合した。前述のステップを、充填剤の添加が完了するまで継続した。得られた最終ブレンドを硬質ゼラチンカプセルへと分配した。
【実施例３】
【００５９】
投与量に対する柔軟性を増すために、自動式カプセル充填法に有用な製剤を上の実施例で説明したプロトタイプから出発して調製する。投薬チューブのピストンへの粘着を防ぐために潤滑剤を添加する。容積投薬チューブを適用することで、単一の製剤を使用して異なる強度を有するカプセルを調製することを可能にする。強度範囲１−４ｍｇおよび２．５−１０ｍｇをそれぞれカバーする２つの製剤を示す。
【００６０】
【表５】
2009542765.tif 000008
【００６１】
異なる強度に対応するカプセル寸法および充填量を以下の表に示す。
【００６２】
【表６】
2009542765.tif 000009
【００６３】
【表７】
2009542765.tif 000010
【００６４】
異なる強度に対応するカプセル寸法および充填量を以下の表に示す。
【００６５】
【表８】
2009542765.tif 000011
【実施例４】
【００６６】
錠剤中のネモルビシン塩酸塩二水和物製剤
上記実施例において提案した組成物から出発するネモルビシン塩酸塩二水和物錠剤のための製剤を明らかにすることができる。この場合、マンニトールおよびアルファ澱粉の品位は直接圧縮プロセスに適切なものであり、微結晶性セルロースが圧縮性能を改良するために加えられ、パンチへの粘着リスクを軽減しダイスからの排出を支援するため、潤滑剤の量が若干増加される。
【００６７】
【表９】
2009542765.tif 000012
【００６８】
【表１０】
2009542765.tif 000013
【００６９】
【表１１】
2009542765.tif 000014
【００７０】
【表１２】
2009542765.tif 000015
【図１】
2009542765.tif 000018
【図２】
2009542765.tif 000019
【手続補正書】
【提出日】平成21年3月13日(2009.3.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性ネモルビシン塩酸塩。
【請求項２】
２つの水分子を含有する結晶性ネモルビシン塩酸塩。
【請求項３】
約６．４、９．３、１０．５、１１．４、１１．９、１２．２、１２．７、１２．９、１３．１、１５．１、１５．４、１６．３、１７．３、１９．１、１９．４、２０．２、２０．９、２１．２、２１．５、２２．５、２２．９、２３．６、２４．１、２４．３、２５．５、２６．０、２７．４、２８．５および２８．８の２θ角度値における反射ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項２に記載の結晶性ネモルビシン塩酸塩二水和物。
【請求項４】
以下の表Ｉに示す粉末Ｘ線回折において特徴的ピークを有する、請求項２または３に記載の結晶性ネモルビシン塩酸塩二水和物。
【表１３】
2009542765.tif 000020
2009542765.tif 000021
【請求項５】
図１の粉末Ｘ線粉末回折スペクトルを有する、請求項２に記載の結晶性ネモルビシン塩酸塩二水和物。
【請求項６】
図２に示すＤＳＣサーモグラムを有する、請求項２に記載の結晶性ネモルビシン塩酸塩二水和物。
【請求項７】
８５％超または９６％超の％純度を有する、請求項２に記載の結晶性ネモルビシン塩酸塩二水和物。
【請求項８】
ネモルビシン塩酸塩を結晶化することを含む、請求項１または２に記載の結晶性ネモルビシン塩酸塩を調製する方法。
【請求項９】
無定形ネモルビシン塩酸塩をアルコール中に溶解し、０℃から３０℃の温度においてネモルビシン塩酸塩を結晶化すること、および
得られた結晶を回収し乾燥すること
を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記アルコールが、メタノール、エチルアルコールまたはこれらの混合物である、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
無定形ネモルビシン塩酸塩のメタノール溶液を、２０から２２日間静置することを含むことを特徴とする、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
無定形ネモルビシン塩酸塩を請求項９から１１において記載したように結晶化すること、乾燥した生成物を室内湿度の存在下に置くことを含む、請求項２に記載の結晶性ネモルビシン塩酸塩二水和物を調製する方法。
【請求項１３】
請求項１または２に記載の結晶性ネモルビシン塩酸塩を、これを必要とするヒトに投与することを含む、癌を処置する方法。
【国際調査報告】
2009542765.tif 000022
2009542765.tif 000023
2009542765.tif 000024