(57)【要約】  本発明は、医学的に意義を有する検体についてヒトまたは動物の肥満を検査するシステムに関し、当該システムは、人体または動物の体液中の医学的に意義を有する検体の濃度と相関する測定データを決定するセンサと、前記センサを用いて決定され、少なくとも８時間、好ましくは２４時間以上経過する時間ｔ１の間の人体または動物の体液中の医学的に意義を有する検体の濃度と相関する一連の測定データｇを評価する評価装置とを備え、前記評価装置が、動作中に、時間間隔から、それぞれ１時間以上経過する数個の時間間隔を選択し、関連する時間間隔中の個々の測定データｇによって当該時間間隔の間の安定パラメータＳを決定し、前記安定パラメータが、検体の濃度が当該時間隔の間に変化し、疾病によって引き起こされる肥満の特性を決定するために、前記安定パラメータＳを評価する時間的挙動によって特徴づけられる。また本発明はその方法に関する。
2009519048.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療上有意な被分析物について、ヒトまたは動物の代謝を調査するためのシステムにおいて、
ヒトまたは動物の体液中の医療上有意な被分析物の濃度と相関する測定データを測定するためのセンサ（１０）と、
前記センサ（１０）によって測定され、また、少なくとも８時間、好ましくは少なくとも２４時間の期間に配分された時点ｔ1〜ｔnについて、ヒトまたは動物の体液中の医療上有意な被分析物の濃度と相関する一連の測定データ（ｇ）を分析するための分析装置（１３）とを有し、
それにより、前記分析装置（１３）は、
動作時に、それが、各々少なくとも１時間継続する複数の時間間隔を前記期間から選び、
前記時間間隔から得られた測定データ（ｇ）を分析することにより、前記時間間隔の各々に対する前記時間間隔内における被分析物濃度の変化のダイナミックスを特徴付ける安定性パラメータ（Ｓ）を決め、さらに
代謝の疾患関連の特異症状を判定するために、前記安定性パラメータ（Ｓ）を分析するようになっていることを特徴とするシステム。
【請求項２】
前記分析装置（１３）は、前記安定性パラメータ（Ｓ）を算出するために、算出工程において、測定データ（ｇ）の時間による一次導関数（ｇ’）を算出することを特徴とする請求項１記載のシステム。
【請求項３】
前記分析装置（１３）は、別の算出工程において、前記時間による導関数（ｇ’）の値の標準偏差を算出することを特徴とする請求項２記載のシステム。
【請求項４】
前記分析装置（１３）は測定値から前記測定データ（ｇ）を算出し、それにより、算出工程において線形変換が実施されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項５】
前記分析装置（１３）は、対応した時間間隔の前記測定データ（ｇ）の平均が予め決められた値と一致するように、前記個別の時間間隔の各々についての線形変換式（ｆ）を選ぶことを特徴とする請求項４記載のシステム。
【請求項６】
前記分析装置（１３）は、対応した時間間隔の前記測定データ（ｇ）の標準偏差が予め決められた値と一致するように、前記個別の時間間隔の各々についての線形変換式（ｆ）を選ぶことを特徴とする請求項４または５記載のシステム。
【請求項７】
前記分析装置（１３）は、前記安定性パラメータ（Ｓ）を算出するために、とりわけ前記測定データ（ｇ）の時間による導関数についてフーリエ変換を実施することを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項８】
前記被分析物はグルコースであることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項９】
前記分析装置（１３）は、前記安定性パラメータの分析によって判定されたグルコース代謝の疾患関連の特異症状に対して、とりわけインスリン投与量の設定に関する治療上のアドバイスを出すことを特徴とする請求項８記載のシステム。
【請求項１０】
前記分析装置（１３）は、出力ユニット（１７）、入力ユニット（１６）およびメモリ（１５）を有する携帯型装置、とりわけＰＤＡであることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１１】
少なくとも８時間、好ましくは少なくとも２４時間の期間に配分されている時点（ｔ1〜ｔn）について、ヒトまたは動物の体液中の医療上有意な被分析物の濃度と相関する一連の測定データ（ｇ）を分析する方法において、それにより
各々少なくとも１時間継続する複数の時間間隔を、前記期間から選び、
前記時間間隔内における被分析物濃度の変化のダイナミックスを特徴付ける安定性パラメータを、前記時間間隔の各々について、前記時間間隔から得られた測定データ（ｇ）を分析することにより決定し、さらに
代謝の疾患関連の特異症状を判定するために、前記安定性パラメータを分析することを特徴とする方法。
【請求項１２】
デジタル式コンピュータのメモリに直接取り込むことが可能であり、かつコンピュータ上で走らせたとき、請求項１１記載の方法の前記工程を実行するために用いることができるソフトウェア部を有するコンピュータ・プログラム製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトまたは動物の体液中の医療上有意な被分析物濃度と相関する一連の測定データを分析する方法に関する。本発明は、また、医療上有意な被分析物についての、ヒトまたは動物の代謝を調査するためのシステムに関する。ここで重要な体液とは、たとえば血液、間質液、および組織に埋め込まれたセンサが浸されるその他の体液である。
【背景技術】
【０００２】
グルコースは、ヒトの体液の中で最も重要な医療上有意な被分析物の１つである。このために、以下、ヒトまたは動物の体液中の医療上有意な被分析物の例として、グルコースを挙げるが、それは、本発明の全体的な範囲を制限するものではない。
【０００３】
血中グルコース濃度を連続的に、たとえば数分毎に測定して測定値を得る操作が、「連続測定」の用語の下、先行技術において知られている（たとえば米国特許第６２７２４８０号明細書または欧州特許出願公開第１１０２１９４号明細書参照）。これら応用例の目的は、糖尿病患者の血糖値を健常者同様に狭い範囲に維持するために、最適な時刻に最適な量を用いて糖尿病患者を治療するために必要なインスリン投与を行うことである。
【０００４】
患者の血中グルコース濃度は、医療上きわめて重要である。研究結果によると、長期間糖尿病を患っていることによる（たとえば網膜症による視力喪失のような）きわめて深刻な結果は、血糖値を注意深く測定して、血糖値を狭い範囲に維持することにより予防可能である。
【０００５】
グルコース代謝を調査・測定するためのシステムは、被分析物濃度の連続したまたはおおむね連続した測定を容易にするためのセンサ・モジュールを有する。好適なセンサは、たとえば皮下脂肪組織または血管に直接埋め込まれるようになっている。また、カテーテルを埋め込み、透析物と周囲の体液との間の置換を利用して被分析物を収集することも可能である。透析物は、マイクロ・フルーイディックスを利用して体外に位置するセンサまで搬送することができる。原則的には、被分析物濃度を非侵襲性センサ、すなわち、たとえば皮膚に接着されるセンサを用いて測定することも可能である。
【０００６】
グルコース濃度を測定するための周知のシステムは、その内に起こる可能性がある血中グルコース濃度の危険な上昇に対してインスリン投与により対処することを目的とする。この目的のために、インスリンを適宜投与することによってグルコース濃度の危険な上昇を防止できるよう、先に測定した測定値に基づき、約半時間先の血中グルコース濃度を予測できるようになっていることが、しばしば望まれる（たとえば米国特許第６２７２４８０号明細書参照）。
【０００７】
被分析物濃度を、センサの、たとえば電流のような生信号、すなわち測定信号から計測できるようにするためには、この目的に用いるセンサは、資源を消費する方法で較正されていなければならない。正しい較正を行うための基本的な要件は、センサから出力された生信号が、身体から採取した体液試料について計測された被分析物濃度の基準値と十分な相関を示すことである。とりわけ埋め込み式センサの場合、測定感度が時間とともに著しく変化することがあるために、較正を生体内で定期的に再実施する必要がある。埋め込み式センサの較正に係る問題点とその解決法は、ゲー  フェルロらによる“Strategies for calibrating a subcutaneous glucose sensor”、in Biomed. Biochim. Acta 第48巻（1989）957〜964頁に要約されている。
【０００８】
原則として、較正に係る問題点は、内部標準を同時に測定することによって防止可能である。この方法については、アー  ジーグらによる“Electroosmosis in Transdermal Iontophoresis: Implications for Noninvasive and Calibration-Free Glucose Monitoring”、Biophysical Journal 第87巻（2004）3344〜3350頁に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、ヒトまたは動物の代謝の疾患関連の特異症状を、較正に少しの努力を払うだけで得られる、好ましくは較正を要することなく得られる一連の測定データを分析することによって判定することができる方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この目的は、少なくとも８時間、好ましくは少なくとも２４時間の期間に配分されている時点ｔ1〜ｔnについて、ヒトまたは動物の体液中の医療上有意な被分析物の濃度と相関する一連の測定データｇを分析する方法によって達成されるが、この場合、各々少なくとも１時間継続する複数の時間間隔が先の期間から選ばれ、該時間間隔における被分析物濃度の変化のダイナミックスを特徴付ける安定性パラメータが、該時間間隔の各々について、該時間間隔から得られた測定データｇを分析することにより決められ、さらに、安定性パラメータは、代謝の疾患関連の特異症状を判定するために分析される。
【００１１】
シリーズは、時間当たり少なくとも３つのデータ点の密度になるよう測定データを含むことが好ましく、時間当たり少なくとも６つのデータ点を含むことがとりわけ好ましく、特に時間当たり少なくとも１０のデータ点を含むことが好ましい。
【００１２】
周知の方法は被分析物濃度を可能な限り正確に測定することを目的としているために、用いるセンサに対して資源を消費する較正を行う必要がある。しかし、本発明の方法によると、疾患関連の特異症状は、体液中の被分析物濃度の変化のダイナミックスによって、しばしば事前に認識可能であるために、濃度の絶対値を計測する必要はない。被分析物濃度のダイナミックスを調査する場合、被分析物濃度と相関する測定データを計測するだけで十分であり、濃度の絶対値は必要ではなく、また、用いられるセンサに対する資源を消費する較正も必要ではない。
【００１３】
本発明は、また、医療上有意な被分析物について、ヒトまたは動物の代謝を調査するための、分析装置を有するシステムに関し、分析装置は動作時に以下の工程を実行するようになっている。
少なくとも８時間、好ましくは少なくとも２４時間の期間に配分されている時点ｔ1〜ｔnについて、ヒトまたは動物の体液中の医療上有意な被分析物濃度と相関する一連の測定データｇを、各々少なくとも１時間継続する複数の時間間隔を先の期間から選ぶことによって分析する工程。
該時間間隔から得られた測定データを分析することにより、該時間間隔の各々に対する該時間間隔における被分析物濃度の変化のダイナミックスを特徴付ける安定性パラメータが決定される。
代謝の疾患関連の特異症状を判定するために、安定性パラメータの分析が行われる。
【００１４】
システムは、ヒトまたは動物の体液中の医療上有意な被分析物濃度と相関する測定データを測定するためのセンサをさらに有する。
【００１５】
選ばれた時間間隔は、互いに相前後することが好ましいが、重なり合う時間間隔または互いに切り離された時間間隔を選ぶことも可能である。これに関連し、各々の時間間隔の分析は、一連の測定データの全量を取得する前に、すなわち時間間隔が選ばれる全期間が経過する前に開始することができる。
【００１６】
本発明のさらなる詳細と利点について、例示としての実施形態に基づき、また、添付図面を参照しつつ説明する。ここに示す特徴は、単独で、または本発明の選好発展例を創造するために組み合わせて用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
図１は、被験者の皮下脂肪組織に埋め込んだセンサを用いて測定し、ｍｇ／ｄｌ表示の血中グルコース濃度との関係でプロットしたｎＡ表示の生データを示す。グルコース濃度は、毛細管血について従来の血糖値測定装置を用いて測定した。
【００１８】
図１に示した生データは、センサを較正するために、同時に測定して横座標に示した濃度値とともに使用することができる。しかし、本発明によると、このことは必要ではない。以下に説明する方法においては、血中グルコース濃度と相関する測定値を取得するだけで十分である。
【００１９】
図１に示した例において、ノイズと信号の干渉部分を無視したとき、埋め込み式センサを用いて測定した生データは、被分析物濃度に対して比例関係を示す。センサが非線形の特性曲線を有することは珍しいことではないために、生データは、被分析物濃度に対して良好な相関を示し、とりわけノイズと干渉信号を無視したとき、被分析物濃度に比例する測定値を生成するために、特性曲線に従い非線形の方法により変換される。
【００２０】
センサの測定電流Ｉと被分析物濃度ｃの間には、たとえば以下の非線形関係が存在する。
Ｉ＝Ｉ0＋Ｉg（１−ｅｘｐ（−ｃ／ｃr））
【００２１】
この特性曲線において、Ｉ0は、ゼロまたは被分析物濃度ｃ＝０のとき存在するバックグラウンド電流、Ｉgは、理論的には被分析物濃度ｃが無限大のときゼロ電流Ｉ0に付加される限界電流、ｃrは、センサの感度を特徴付ける基準濃度である。パラメータＩ0、Ｉgおよびｃrは、資源消費を殆ど引き起こすことなくこの種センサの製造またはバッチ製造時に生体外で決定することができる。
【００２２】
この種のセンサを埋め込んだとき、とりわけパラメータｃrおよびＩgは変化するために、濃度の絶対値を、工場で決定された特性曲線を用いて決定することはできない。しかし、このことは、以下に説明する方法においては必要ではない。むしろ、測定値がこの種の特性曲線を用いて生データから決定できるために、ノイズと信号の干渉部分を無視したとき測定値が被分析物濃度に比例する、すなわち被分析物濃度との相関が強くなることで十分である。
【００２３】
測定生データの種類と品質に応じ、これらのデータは、本発明による方法のための測定値として直接使用することが可能である、または生データから、初めに、たとえば統計分析または使用センサの特性曲線によって非線形変換を実行することにより測定値を算出しなければならない。
【００２４】
図１に示した例において、生データとグルコース濃度の相関係数はＲ＝０．９５であるために、これらは、測定値として直接使用可能である。高いノイズの生データを用いる場合には、グルコース濃度との相関が比較的弱いために、統計分析または適切なフィルター・アルゴリズムを利用して、基礎生データとの比較において被分析物濃度に対し著しく向上した相関を示す測定値を生成することを勧める。
【００２５】
これに関連し、応用のためには、測定値に対する係数−１の乗算は測定値と基礎的な被分析物濃度の間の本質的な相関に変化をもたらさないために、用語相関は、反相関も意味すると了解されるものとする。以下に説明する方法は、グルコース濃度に対する相関係数が少なくとも０．５の数値、好ましくは少なくとも０．７の数値、特に好ましくは少なくとも０．９の数値である測定値の分析に用いることが好ましい。しかし、原則的には、この方法は小さい相関係数の測定値についても用いることができるが、その場合、得られた結果の有意性はそれ相応に低くなる。
【００２６】
以下に説明する方法を理解するためには、図１に示した相関状態および特に相関係数の数値は、線形変換式ｆの実行後にも変化しないことは重要である。線形変換式は、一般にｆ＝ａｘ＋ｂと表すことができる。このことは、線形変換式において、測定値ｘに定数ａが掛け合わされ、その結果に定数ｂが加算されることを意味する。幾何学的には、このことは、図１に示した例において、縦座標軸を伸長または圧縮すること、および測定値を縦座標軸方向に移動することに相当する。
【００２７】
図２は、任意のユニットで得られ、４日間にわたる時間ｔについてプロットした、おおむね連続した一連の測定データｇを示す。この場合、測定データについての日時は、横座標にプロットされている。図２に示した測定データは、図１に示したような線形変換された測定データを基礎にしているが、それらは、メジアンフィルターおよび適用巡回フィルターを用いて遡及的に平滑化されている。
【００２８】
例示した実施形態において日中と夜間に相当し、そのために、起きている時間と夜の就寝時間についての被分析物濃度の変化を反映する時間間隔ｄ、ｎは、図２に示した４日間の期間から選ばれた。一般に、食前・食後の相または日中と夜間の時間帯を選ぶときのように、一連の測定データｇ（ｔ1）〜ｇ（ｔn）に対応する時点ｔ1〜ｔnが配分されている期間から、調査した代謝の特徴的な相と相関する時間間隔を選ぶことが有用である。
【００２９】
選ばれた時間間隔の各々について、被分析物濃度の期間内の経時変化を特徴付ける安定性パラメータが、対応する時間間隔から得られた測定データｇを分析して決められる。この安定性パラメータは、代謝の疾患関連の特異症状を判定するために分析される。これにより、糖尿病の早期認識が可能になる、またはインスリン依存性糖尿病患者については、グルコース代謝の疾患関連の特異症状が見られたとき、インスリン投与量の調節をアドバイスすることができる。
【００３０】
安定性パラメータを算出するためには、最初に、図１に示したような測定値から測定データが算出され、それにより、算出工程として線形変換ｆが実施される。さらに、別の算出工程として、線形変換ｆを実施する前にまたは実施した後に測定値を加工するとともに、好適なフィルター・アルゴリズムおよび統計手法を用いて平滑化することが好ましい。
【００３１】
使用センサの測定感度が時間的にかなり一定の状態にある場合には、同一の変換式を、複数の間隔について用いることができる。しかし、埋め込み式センサについては測定感度および／またはバックグラウンド信号がしばしば変化するために、異なる期間については個別に変換式ｆを定義することが好ましい。
【００３２】
この場合、線形変換式ｆは各々の時間間隔について選ばれるために、対応する時間間隔の測定データｇの平均は、予め決められた値に一致する。この予め決められた値は、ゼロであることが好ましいが、原則的には、他の定数を選ぶこともできる。たとえば線形変換式ｆは、間隔の限界を予め決め、かつ最小測定データの点が間隔の下限に、たとえば数値０に割り当てられ、最大測定データの点が間隔の上限に、たとえば数値１に割り当てられるように選ぶことができる。
【００３３】
線形変換式ｆは等式ｆ＝ａｘ＋ｂに従い選択可能な２つのパラメータ、すなわち傾斜ａと加算定数ｂを含むために、線形変換式ｆは、測定データの平均または間隔の限界を予め規定した場合にも、一義的には決まらない。さらに、線形変換式ｆの各々は、対応する時間間隔の測定データｇの標準偏差が予め決められた値、たとえば数値１と一致するように選ばれる。
【００３４】
対応する間隔についての安定性パラメータＳを算出するために、測定データｇの時間による一次導関数ｇ’は、算出工程において算定される。測定データは一般に個別の測定点の、すなわち最善のケースでおおむね連続した形態で取得されるために、時間による一次導関数ｇ’は、たとえば多項式フィルターを用いる算出手段によって算定される。対応する間隔の時間による導関数ｇ’の値の標準偏差は、別の算出工程において算出される。
【００３５】
このようにして決められた標準偏差は、調査時間間隔内の被分析物濃度の変化のダイナミックスを特徴付けるために、安定性パラメータとして直接使用可能である。しかし、標準偏差の関数、たとえば標準偏差の二乗を安定性パラメータとして用いることも有用である。
【００３６】
健康な被験者のグルコース代謝は、生来の調節機構が食事の摂取によるグルコース濃度のいかなる増加も速やかに是正することを特徴とするために、時間による導関数ｇ’の値の標準偏差は比較的大きい。急速な増加の後に急速に減少するために、時間による一次導関数ｇ’は、時間間隔内において大きい正の値と大きい負の値を取る。
【００３７】
糖尿病患者においては、生来の調節機構に支障を来たしているために、上昇したグルコース濃度値は、比較的ゆっくりとだけ下降する。このために、時間による一次導関ｇ’の大きい正と小さい負の値が、糖尿病患者には典型的に見られる。従って、糖尿病は、時間による導関数ｇ’の値の標準偏差を、健常者の場合の標準値より著しく小さくする。
【００３８】
たとえば予め決められたパラメータの範囲に割り振るなどの安定性パラメータに対する分析は、代謝の疾患関連の特異症状、とりわけ診断対象の糖尿病および／または糖尿病の病期の判定を可能にする。安定性パラメータを分析することにより、インスリン依存性糖尿病患者について、上述のようにして判定されたグルコース代謝の疾患関連の特異症状に対するインスリン投与量の設定に関するアドバイスを行うことが可能になる。
【００３９】
従来技術によるインスリンの最適投与には、大きい課題が付随している。実際に投与するとき、インスリンの選ばれた投与量は、担当医師または患者の経験に大部分が基づいて決められる。一般に、医師は、糖尿病患者のために、一方ではインスリンの基礎的必要量を満たすためのインスリン投与の量と頻度を予め決める投与計画を設定し、また、グルコース濃度の測定値の上昇および食事の摂取に応じて追加のインスリンを投与する方法を細かに指示する。これに関連し、インスリンの基礎的必要量を満たすためのインスリン投与量は基礎量と呼ばれ、食事の摂取に関連するインスリンの追加投与量はボーラスと呼ばれる。それに基づいて糖尿病患者がインスリンの投与量を決定する一般投与指示書は、投与量設定または調節と呼ばれる。
【００４０】
インスリン依存性糖尿病患者についての投与量設定とは別に、所謂糖尿病管理は、代謝の失調の可能性を低下させることを目的とするその他多数の必須事項を含む（たとえば、エー  スタントルら著、ハー  メーネルトら編“Grundlagen des Diabetes-Managements, in Diabethologie in Klinik und Praxis”の132頁、シュトゥットガルト、Thieme Verlag刊、2003年参照）。糖尿病管理の最重要な要素は、投与量滴定の他には、代謝の、主としてグルコース濃度だけではなく、恐らくはケトン体濃度、ＨｂＡ１ｃまたはグリコール化血中たんぱく質のような蓄積パラメータの自己管理である。また、糖尿病管理は、一般に、無投薬療法（たとえば栄養プラン、運動）および特にタイプ２糖尿病患者においては、経口抗糖尿病薬などの投薬を基礎とする治療を含む。糖尿病管理のもう一つの重要な要素は、全リスク状態、具体的には糖尿病関連の遅発性障害の監視であり、この場合、腎機能、脂質状態および血圧を追加して考慮してもよい。これに関連し、糖尿病管理システムの中心となる要素は、上述した代謝の自己管理および投与量滴定に関するデータだけでなく、栄養およびその他関連事項に関するデータが格納された、文書管理システムの長期使用部である。説明した方法は、安定性パラメータの分析により測定対象代謝の疾患関連の特異症状についての重要なデータが可能になるために、糖尿病管理システムに対して重要な貢献をすることができる。
【００４１】
上述した方法は、インスリン投与量の調節についての、またはグルコース濃度の絶対値が不明なときにも安定性パラメータを分析することによって、たとえば無投薬療法のような糖尿病管理全体に関するアドバイスを作成するときに用いることができる。たとえば食事の摂取後の時間間隔内においてグルコース濃度の大きい上昇が発生し、かつゆっくりとまたは不完全にだけ降下した場合、測定データｇの時間ｇ’による導関数の値の標準偏差は、グルコース濃度が急速かつ完全に生理的平衡濃度に復帰した仮定のケースより小さくなる。このときには、インスリン投与のボーラスを増加するようにとの指示が出されるであろう。代替としては、糖尿病管理の一部として、たとえば食事の摂取中にブレッド・ユニットの摂取量を減らすように、または食事の摂取後に運動をすることによってグルコース濃度の上昇を相殺するようにとのアドバイスが出される。食事の摂取が行われることのない時間間隔の安定性パラメータを分析することによって、滴定基礎量が、患者の必要量に一致するか否かを確認することができる。
【００４２】
測定データｇを説明したように分析し、また、図１のような測定値からこれらを生成するために、コンピュータを使用することを勧める。これにより、説明した方法は、デジタル式コンピュータのメモリに直接取り込むことが可能であり、かつプログラムをコンピュータ上で走らせたとき上述した方法の工程を実行させるために利用可能なソフトウェア部を有する、好ましくはコンピュータ・プログラム製品の形態に実施される。
【００４３】
調査した代謝についての疾患関連の特異症状を出来る限り高い信頼性を持って判定できるようにするために、複数の安定性パラメータが分析される。この場合、種々の時間間隔の安定性パラメータから、その成分が、各々１つの時間間隔について、その時間間隔内における被分析物濃度の経時変化を特徴付ける安定性ベクトルを決定することが好ましい。最も簡単なケースにおいては、安定性ベクトルの成分は、対応する間隔について決められた安定性パラメータである。
【００４４】
この種の安定性ベクトルの例は、種々の被験者について図３にプロットされている。図３に示した安定性ベクトルは、２つの成分、すなわち被験者の起きている時間（６：００〜２２：００）についての安定性パラメータＳｄおよび夜の就寝時間（２２：００〜６：００）についての安定性パラメータＳｎを有する。対応する時間間隔ｄ、ｎは、図２に示されている。図３の横座標は、任意のユニットを用いて測定した、起きている時間についての安定性パラメータＳｄの値を、縦座標は、夜の就寝時間についての安定性パラメータＳｎの値を示す。図３では、健康な被験者の安定性ベクトルは丸（●）で、糖尿病患者の安定性ベクトルは十字（×）で示されている。
【００４５】
図３から、糖尿病患者の安定性パラメータの値は、健康な被験者と比較したとき、とりわけ夜間に低くなることが明白である。これは、インスリン依存性糖尿病患者の生来の（損傷を受けている）調節機構が、部分的には、日中外部からのインスリン投与によって維持されているからである。従って、インスリンの投与が最適に行われるように設定することによって、起きている時間についての安定性パラメータＳｄを健康な被験者の値と同程度の値になるようにすることができる。しかし、夜間には、そのような外部からのインスリン投与による調節機構に対する支援がないために、濃度値の制御が病気のために低下し、そのために、安定性パラメータＳｎは小さい値を持つことが見てとれる。
【００４６】
この種の分析に用いられる代替の安定性パラメータは、測定データｇの時間による一次または二次導関数ｇ’またはｇ''の頻度分析によって得ることができる。時間窓が十分に長いとき、時間による導関数は、基本的には静止する、すなわちその窓について正または負の大きい傾向は持たない。そのために、代謝制御についての良好な安定性は、ｇ’またはｇ''の経時変動の蓄積値によって示される。時間による導関数ｇ’またはｇ''をフーリエ変換する、具体的にはパワー・スペクトルを算出することにより、これら変動の分析が容易になる。
【００４７】
制御の安定性が低下したとき、パワー・スペクトルの増大範囲に低周波数が現われる。このために、測定データｇの時間についての導関数ｇ’のパワー・スペクトル内の、たとえば高周波数のスペクトル強度の低周波数のスペクトル強度に対する比率は、安定性パラメータである。同様にして、測定データｇの時間についての二次導関数ｇ''のパワー・スペクトル内の、高周波数のスペクトル強度の低周波数のスペクトル強度に対する比率は、安定性パラメータとして使用することができる。
【００４８】
原理としては、グルコース濃度制御の安定性を夜の相においても向上させるために、プログラム可能なインスリン・ポンプを用いることができる。説明した方法を用いて決められた安定性パラメータを分析することにより、この種のインスリン・ポンプのポンプ速度を調べ、必要に応じて調節することが可能であるが、それは、たとえばこの決められた安定性パラメータを予め決められたパラメータ範囲と比較し、上側にまたは下側に各々逸脱したとき、その日の対応する時間のポンプ速度を速くするまたは遅くすることによって行われる。
【００４９】
この場合、大多数のヒトは、規則的な日課を有するために、被分析物濃度の経時変化も、また、２４時間のリズムによって支配されていることに留意されるものとする。従って、たとえば夜の就寝時間について多くの日数にわたる観察から得られた洞察は、この先の夜の就寝時間について応用することができる。このために、対応する時間間隔の安定性パラメータについては、得られた結果の信頼性を向上させるために、たとえば平均の算出のような統計分析が行われる。
【００５０】
最も簡単なケースにおいて、各々の日の同一の時刻によって限定される時間間隔は、いつも対応させることができる。しかし、期間の開始は、その日の関連事象、とりわけ食事の摂取によっても規定される。この手法は、比較的不規則な日課を持つヒトについて特に勧める。
【００５１】
図４に示した例において、図２に示した測定データｇの各々の夜の相ｎは、それぞれが１．６時間の連続した５つの間隔Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅに再分割されており、また、各々の対応する間隔について、平均が、別の夜の各々の間隔について決められた安定性パラメータから算出される。この平均によって、５つの成分ＳＡ、ＳＢ、ＳＣ、ＳＤ、ＳＥを有する安定性ベクトルが算出されており、この５つの成分の各々は、図２の４回の夜の対応する間隔について決められた４つの安定性パラメータの平均である。
【００５２】
図４は、３人の被験者について、理想的な値（図３の任意のユニットにおいて２．５）から、このようにして決められた安定性ベクトルの成分ＳＡ、ＳＢ、ＳＣ、ＳＤ、ＳＥの導関数ΔＳＡ、ΔＳＢ、ΔＳＣ、ΔＳＤ、ΔＳＥを星形五角形の形状に示す。星形五角形の中心から角まで伸びる軸の各々は、対応する時間間隔における、理想的な値から決められた安定性パラメータＳの導関数ΔＳの値を示す。
【００５３】
この方法は、また、全日について、もしくは別の時間間隔および／または別の再分割部分について使用できることは自明である。この場合、図４のように表示したとき、図はｎ個の角を持つダイアグラムになり、ダイアグラムの各々の角が、それに割り当てられたｎ成分の安定性ベクトルの１つの成分を示す。健康な被験者においては、理想的な値から決められた安定性パラメータＳの導関数ΔＳは、ゼロであると定義される。
【００５４】
図４の線１は、基準としての、健康な被験者の安定性パラメータの導関数ΔＳ＝０の理想的な形状を示す。比較のために、２人の糖尿病患者の結果が、破線２、３で示されている。インスリン依存性糖尿病患者の線２、３の形状を健康な被験者の線１と比較すると、線２は健康な被験者の理想的な形状から比較的僅かな逸脱しか示していないために、対応する被験者の代謝には、軽度の疾患関連の特異症状だけが発現していると結論付けることができる。しかし、もう１人の糖尿病患者についての安定性パラメータの導関数ΔＳを示す線３は、理想的な形状からの著しい逸脱を示す。これは、対応する患者については、インスリン投与量を調節しなければならないことを示す。
【００５５】
図４のように表示したとき、調査対象の被験者の線２、３と基準線の間の領域は、血糖自己コントロールの質を、そのために、また、インスリン投与量設定の質を判定するために分析される。
【００５６】
図５は、上述した方法によって、ヒトまたは動物の代謝を調査するために用いることができるシステムの必須要素を示す。測定ユニットは、ｔnの測定値を連続した期間測定するためにセンサ１０を使用する。次いで、測定値は、図示したケースにおいては無線送信によって受信器１２に送信し、受信器１２は、測定値をマイクロプロセッサ１４とデータ用メモリ１５を収容する分析装置１３に転送する。結果は、ディスプレイまたは他の一般的な出力手段を含む出力ユニット１７によって出力される。分析装置１３によるデータ処理は、デジタル方式であり、また、アナログ信号をデジタル信号に変換するためのコンバータが設けられていることは自明である。
【００５７】
システムは、データまたは命令を分析装置１３に伝達することができる入力ユニット１６をさらに有する。たとえば、先に採取した体液試料の、夜の相の開始時の血糖値を、市販の試験片および対応した試験装置を用いて測定し、その血糖値を分析装置１３に入力することにより、分析装置は、特にそのレベルが正常血糖値の範囲より危険なほど下にある、または上にあるか否かを示すために、夜の相の間のグルコース濃度の状態を推定することができる。
【００５８】
上述した方法を用いて決められた安定性パラメータは、糖尿病管理の範囲に含まれる長期分析に利用することができるようデータ用メモリ１５に格納される。出力ユニット１７は、安定性パラメータから得られた治療に関するアドバイスをシステムのユーザに出力するために用いられる。これらのアドバイスは、また、メモリ１５に格納することが好ましい。これにより、たとえば勧められた治療の実施後特定の期間保管されるセンサからのデータの安定性分析を行うときに、治療に関するアドバイスは適切であったか否かを評価するために、このシステムを利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】ｍｇ／ｄｌ表示の血中グルコース濃度との関係でプロットした埋め込み式センサのｎＡ表示の生データの例を示す。
【図２】埋め込み式センサの４日間にわたる測定データの例を示す。
【図３】本発明による方法によって決定された、種々の被験者についての安定性パラメータを示す。
【図４】連続した５つの時間間隔についての、健康な被験者の安定性パラメータとインスリン依存性糖尿病患者の安定性パラメータの比較例を示す。
【図５】本発明によるシステムの模式図を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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