(57)【要約】  本発明は、キナーゼ又は二重キナーゼインヒビターとして有用な大型複素環式化合物、このような化合物を製造する方法並びにキナーゼ又は二重キナーゼ仲介の疾患、状態又は障害を処置又は改善するための方法を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009510085.tif 000026
［式中、
Ａは、それにより式（Ｉ）のＡ−含有環系がそれぞれ、１Ｈ−インドール又は１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを形成するＣＨ又はＮであり、
ＺはＯ、ＯＨ、又はＨ，Ｈであり、
Ｒ１及びＲ３は独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ及びアミノ（Ｃ１−４）アルキルよりなる群から選択され、ここでアミノ及びアミノ（Ｃ１−４）アルキルのアミノ部分は場合により、そして独立して、１〜２個のＣ１−４アルキル置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は独立して、場合によりオキソで置換されていてもよいＣ２−８アルキレンであり、
Ｒ２は−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−Ｘ−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒｂ）−であり、ここでＣ１−４アルキルは場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、カルボキシル、カルボキシル（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、ハロゲン、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル及びオキソよりなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、ここでアミノ及びアミノ（Ｃ１−４）アルキルのアミノ部分は場合により、そして独立して、１〜２個のＣ１−４アルキル置換基で置換されていてもよく、
Ｒａ及びＲｂは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルよりなる群から選択され、ここでＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは場合によりフルオロで置換されていてもよく、
ＸはＯ又はＳであり、
ただし−Ｒ４−Ｒ２−Ｒ５−含有の大型環は２５個の原子のサイズを超えないこととする］
の化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及び製薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ａが、それにより式（Ｉ）のＡ−含有環系が１Ｈ−インドールを形成するＣＨである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＺがＯである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ３が独立して水素、メチル、メトキシ、ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ３がそれぞれ水素である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４及びＲ５がそれぞれＣ２−４アルキレンである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４及びＲ５がそれぞれエチレンである請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−Ｘ−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒｂ）−である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が−Ｎ（Ｒａ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｘ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒｂ）−である請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒａ及びＲｂが独立して水素又はＣ１−６アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒａ及びＲｂが独立して水素又はメチルである請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
ＸがＳである請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがＯである請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉａ）：
【化２】
2009510085.tif 000027
［式中、
Ｒ１及びＲ３は独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ及びアミノ（Ｃ１−４）アルキルよりなる群から選択され、ここでアミノ及びアミノ（Ｃ１−４）アルキルのアミノ部分は場合により、そして独立して、１〜２個のＣ１−４アルキル置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は独立して、場合によりオキソで置換されていてもよいＣ２−８アルキレンであり、
Ｒ２は−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−Ｘ−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒｂ）−であり、ここでＣ１−４アルキルは場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、カルボキシル、カルボキシル（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−
４アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、ハロゲン、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル及びオキソよりなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、ここでアミノ及びアミノ（Ｃ１−４）アルキルのアミノ部分は場合により、そして独立して、１〜２個のＣ１−４アルキル置換基で置換されていてもよく、
Ｒａ及びＲｂは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルよりなる群から選択され、ここでＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは場合によりフルオロで置換されていてもよく、
ＸはＯ又はＳであり、
ただし−Ｒ４−Ｒ２−Ｒ５−含有の大型環は２５個の原子のサイズを超えないこととする］
の化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及び製薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
Ｒ１及びＲ３が独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５がそれぞれＣ２−４アルキレンであり、
Ｒ２が−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−Ｘ−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒｂ）−であり、そして
Ｒａ及びＲｂが独立して水素又はＣ１−４アルキルである、
請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒａ及びＲｂが独立して水素又はメチルであり、そしてＲ１及びＲ３が独立して水素、メチル、メトキシ、ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から選択される請求項１４記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１及びＲ３がそれぞれ水素であり、Ｒ４及びＲ５がそれぞれエチレンであり、Ｒ２が−Ｎ（Ｒａ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｘ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒｂ）−であり、そしてＲａ及びＲｂが独立して水素又はメチルである請求項１４記載の化合物。
【請求項１８】
式（Ｉｂ）
【化３】
2009510085.tif 000028
［式中、
Ｒ４及びＲ５は独立して，場合によりオキソで置換されていてもよいＣ２−８アルキレンであり、
Ｒ２は−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−Ｘ−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒｂ）−であり、ここでＣ１−４アルキルは場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、カルボキシル、カルボキシル（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、ハロゲン、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキ
シ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル及びオキソよりなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、ここでアミノ及びアミノ（Ｃ１−４）アルキルのアミノ部分は場合により、そして独立して、１〜２個のＣ１−４アルキル置換基で置換されていてもよく、
Ｒａ及びＲｂは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルよりなる群から選択され、ここでＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは場合によりフルオロで置換されていてもよく、
ＸはＯ又はＳであり、
ただし−Ｒ４−Ｒ２−Ｒ５−含有の大型環は２５個の原子のサイズを超えないこととする］
の化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及び製薬学的に許容できる塩。
【請求項１９】
Ｒ４及びＲ５がそれぞれＣ２−４アルキレンであり、そしてＲａ及びＲｂが独立して水素又はＣ１−４アルキルである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４及びＲ５がそれぞれエチレンであり、Ｒ２が−Ｎ（Ｒａ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｘ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒｂ）−であり、そしてＲａ及びＲｂが独立して水素又はメチルである、請求項１８の化合物。
【請求項２１】
【化４】
2009510085.tif 000029
よりなる群から選択される化合物。
【請求項２２】
１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５−チオ−２，９，１２，１８，２１−ペンタアザ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｍ，ｎ：３’，２’，１’−ｒ，ｓ］シクロノナデク−１４，１６，１８−トリエン［１６，１７−ｃ］−ピロール−２，５−ジオン、
１２，１８−ジメチル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５−オキサ−２，９，１２，１８，２１−ぺンタアザ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｍ，ｎ：３’，２’，１’−ｒ，ｓ］シクロノナデク−１４，１６，１８−トリエン［１６，１７−ｃ］−ピロール−２，５−ジオン、
１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５−オキサ−２，９，１２，１８，２１−ぺンタアザ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｍ，
ｎ：３’，２’，１’−ｒ，ｓ］シクロノナデク−１４，１６，１８−トリエン［１６，１７−ｃ］−ピロール−２，５−ジオン及び
１８−メチル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５−オキサ−２，９，１２，１８，２１−ぺンタアザ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｍ，ｎ：３’，２’，１’−ｒ，ｓ］シクロノナデク−１４，１６，１８−トリエン［１６，１７−ｃ］−ピロール−２，５−ジオン
よりなる群から選択される化合物。
【請求項２３】
請求項１記載の化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２４】
治療的に有効量の請求項１の化合物を被験体に投与する方法を含んでなる、投与を必要とする被験体のキナーゼ又は二重キナーゼ仲介の疾患、状態又は障害を処置するための方法。
【請求項２５】
キナーゼがプロテインキナーゼＣα、プロテインキナーゼＣβ、プロテインキナーゼＣγ及びグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３βよりなる群から選択される、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
治療的に有効量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日の用量範囲を含んでなる請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
治療的に有効量の請求項１の化合物をそのような処置を要する被験体に投与する方法を含んでなる、疾患、状態又は障害が、心血管疾患、糖尿病、糖尿病関連障害、炎症性疾患、免疫学的障害、皮膚科学的障害、腫瘍学的障害及びＣＮＳ障害よりなる群から選択される請求項２４の方法。
【請求項２８】
心血管疾患が、急性発作、心不全、心血管虚血及び虚血後の心機能障害、血栓症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、再狭窄、未熟児網膜症又は老化による黄斑変性症から選択される、請求項２７の方法。
【請求項２９】
糖尿病がインスリン依存型糖尿病又はＩＩ型非インスリン依存型糖尿病から選択される、請求項２７の方法。
【請求項３０】
糖尿病関連障害が、耐糖能障害、インスリン情報伝達障害、インスリン耐性、代謝症候群Ｘ、糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、網膜静脈閉塞、黄斑浮腫、心不全に伴う心肥大、心筋症、腎炎又は神経障害から選択される、請求項２７の方法。
【請求項３１】
炎症性疾患が、ニューロフィル及びサイトカインの移動、骨髄顆粒減少、血管透過性、炎症、喘息、関節リューマチ又は変形性関節炎から選択される、請求項２７の方法。
【請求項３２】
免疫学的障害が、移植組織拒絶反応、ＨＩＶ−１転写及びウィルス複製又はＰＫＣ改変により処置又は改善される免疫学的障害から選択される、請求項２７の方法。
【請求項３３】
皮膚科学的障害が乾癬、脱毛又は禿頭から選択される、請求項２７の方法。
【請求項３４】
腫瘍学的障害が、癌又は腫瘍増殖及び、再発性良性腫瘍のような制御されない細胞増殖を伴う並びに増殖性脈管障害及び脈管形成を包含する他の疾患から選択される、請求項２７の方法。
【請求項３５】
癌又は腫瘍増殖が乳房、脳、腎臓、膀胱、卵巣又は結腸癌又はリンパ性白血病から選択
される、請求項３４の方法。
【請求項３６】
化学療法及び放射線療法に対する補助物としての請求項１の化合物の使用。
【請求項３７】
ＣＮＳ障害が慢性疼痛、神経障害性疼痛、癲癇、慢性神経変性状態、気分障害及び虚血関連疾患から選択される、請求項２７の方法。
【請求項３８】
慢性神経変性状態が痴呆症又はアルツハイマー病から選択される、請求項３７の方法。
【請求項３９】
気分障害が、精神分裂病、躁鬱病又は神経外傷性、認識低下から選択される、請求項３７の方法。
【請求項４０】
虚血関連疾患が、急性虚血性発作、傷害又は手術からのような頭部外傷から、あるいは、冠状動脈バイパス手術又は他の一過性虚血状態からのような一過性虚血発作からもたらされる疾患から選択される、請求項３７の方法。
【請求項４１】
疾患、状態又は障害が、糖尿病又はアルツハイマー病を処置又は改善する方法よりなる群から選択される、請求項２４の方法。
【請求項４２】
請求項１の化合物及び製薬学的に許容できる担体を混合する工程により製造される製薬学的組成物。
【請求項４３】
請求項１の化合物及び製薬学的に許容できる担体を混合する工程を含んでなる、製薬学的組成物を製造する方法。
【請求項４４】
キナーゼ又は二重キナーゼ仲介の疾患、状態又は障害を処置又は改善するための医薬の製造における請求項１の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願との関係】
【０００１】
本出願は、すべての目的に対してそのまま引用することにより本明細書に編入されている、２００５年９月２９日出願の米国仮出願第６０／７２２，０７２号明細書の優先権を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、特定の新規の大型複素環式化合物、このような化合物の製法並びにキナーゼ又は二重キナーゼ仲介の疾患、状態又は障害を処置又は改善する方法を対象とする。より具体的には、本発明は、選択的キナーゼ又は二重キナーゼインヒビターとして有用な大環状１Ｈ−インドール及び１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物、このような化合物の製法並びにキナーゼ又は二重キナーゼ仲介の疾患、状態又は障害を処置又は改善する方法を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
特許文献１はＰＫＣインヒビターとして、そして選択的ＰＫＣβ−Ｉ及びＰＫＣβ−ＩＩインヒビターとしてのビス−インドールマレイミド誘導体につき記載しているが、本発明の化合物を開示又は示唆してはいない（特許文献１参照）。
【０００４】
特許文献２はキナーゼインヒビターとして有用な大環状化合物につき記載しているが、本発明の化合物を開示又は示唆してはいない（特許文献２参照）。
【０００５】
【特許文献１】Ｈｅａｔｈ，Ｊｒ．，ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，６２４，９４９号明細書
【特許文献２】Ｋｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第６，８２８，３２７号明細書
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2009510085.tif 000002
【０００８】
［式中、
Ａは、それにより式（Ｉ）のＡ−含有環系がそれぞれ、１Ｈ−インドール又は１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを形成するＣＨ又はＮであり、
ＺはＯ、ＯＨ又はＨ，Ｈであり、
Ｒ１及びＲ３は独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニト
ロ、アミノ及びアミノ（Ｃ１−４）アルキルよりなる群から選択され、ここでアミノ及びアミノ（Ｃ１−４）アルキルのアミノ部分は場合により、そして独立して、１〜２個のＣ１−４アルキル置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は独立して、場合によりオキソで置換されていてもよいＣ２−８アルキレンであり、
Ｒ２は−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−Ｘ−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒｂ）−であり、ここでＣ１−４アルキルは場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、カルボキシル、カルボキシル（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、ハロゲン、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル及びオキソよりなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、ここでアミノ及びアミノ（Ｃ１−４）アルキルのアミノ部分は場合により、そして独立して、１〜２個のＣ１−４アルキル置換基で置換されていてもよく、
Ｒａ及びＲｂは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルよりなる群から選択され、ここでＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは場合によりフルオロで置換されていてもよく、
ＸはＯ又はＳであり、
ただし−Ｒ４−Ｒ２−Ｒ５−含有大型環は２５個の原子のサイズを超えないこととする］
の大型複素環式化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及び製薬学的に許容できる塩を提供する。
【０００９】
本発明は選択的キナーゼ又は二重キナーゼインヒビターとして有用な大型複素環式化合物を対象とする。本発明は更に、プロテインキナーゼＣ及びグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３よりなる群から選択されるキナーゼのインヒビターとして有用な化合物を対象とする。
【００１０】
本発明は更に、プロテインキナーゼＣα、プロテインキナーゼＣβ、プロテインキナーゼＣγ及びグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３βよりなる群から選択されるキナーゼの選択的インヒビターとして有用な化合物を対象とする。
【００１１】
本発明はまた、本大型複素環式化合物及びそれらの製薬学的組成物及び医薬を製造する方法を対象とする。
【００１２】
本発明は更に、キナーゼ又は二重キナーゼ仲介の疾患、状態又は障害を処置又は改善する方法を対象とする。
【００１３】
本発明の方法は、限定はせずに、心血管疾患、糖尿病、糖尿病関連障害、糖尿病合併症、炎症性疾患、免疫学的障害、皮膚科学的障害、腫瘍学的障害及びＣＮＳ（中枢神経系）障害のようなキナーゼ仲介の疾患、状態又は障害を処置又は改善する方法を対象とする。
【００１４】
発明の詳細な説明
置換基に関連して本明細書で使用される、用語「独立して」は、２個以上のこのような置換基が可能な場合に、このような置換基は相互に同一でも異なってもよいことを意味する。
【００１５】
本明細書で使用される「Ｃ１−８アルキル」は別記されない限り、単独で使用されても又は置換基の一部として使用されても、Ｃ１−４アルキルのような、１〜８個の炭素原子
又はこの範囲内のいずれかの数の炭素原子を有する直線状及び分枝炭素鎖を表す。従って、炭素原子の指定数（例えばＣ１−８）は独立して、アルキル又はシクロアルキル部分中の炭素原子の数あるいはアルキルがその前置根として見える、より大きい置換基のアルキル部分を表すこととする。例えば、Ｃ１−６アルキルは個別にメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル並びにそれらの準組み合わせ物（例えば、Ｃ１−２、Ｃ１−３、Ｃ１−４、Ｃ１−５、Ｃ２−６、Ｃ３−６、Ｃ４−６、Ｃ５−６、Ｃ２−５、等）を包含するであろう。
【００１６】
本明細書で使用される「Ｃ１−８アルキレン」は別記されない限り、そこで２個の水素原子の除去により２枝の基が形成される、本明細書で定義されるようなアルキル基から形成される２枝の置換基を表す。
【００１７】
本明細書で使用される「Ｃ１−８アルコキシ」は別記されない限り、そのアルキルが上記に定義のとおりである、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル置換基を表す。同様に、用語「Ｃ２−４アルケニル」及び「Ｃ２−４アルキニル」は、そこでアルケニル鎖は鎖中に少なくとも１個の二重結合を有し、そしてアルキニル鎖は鎖中に少なくとも１個の三重結合を有する、２〜８個又はこの範囲内のいずれかの数の炭素原子を有する、直線状及び分枝炭素鎖を表す。アルキル及びアルコキシ鎖は利用可能な原子価により許される場合は、炭素原子上で置換されることができる。（Ｃ１−６アルキル）２アミノ−のような１個以上のアルキル基をもつ置換基中で、ジアルキルアミノのＣ１−６アルキル基は同一でも又は異なってもよい。
【００１８】
用語「Ｃ１−４アルキルチオ」は式：−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキルの置換基を表す。
【００１９】
用語「Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル」は式：−（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ１−４）アルコキシの置換基を表す。
【００２０】
用語「Ｃ１−４アルコキシカルボニル」は式：−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキルの置換基を表す。
【００２１】
用語「Ｃ１−４アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル」は式：−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキルの置換基を表す。
【００２２】
用語「アミノ」は式：−ＮＨ２の置換基を表す。
【００２３】
用語「アミノ（Ｃ１−４）アルキル」は式：−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２の置換基を表す。
【００２４】
用語「カルボキシル」は式：−Ｃ（Ｏ）ＯＨの置換基を表す。
【００２５】
用語「カルボキシル（Ｃ１−４）アルキル」は式：−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの置換基を表す。
【００２６】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
【００２７】
用語「（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル」及び「（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシ」は、安定で、トリフルオロメチル又はトリフルオロオメトキシのようなものを包含する化合物を提供するような方法で１個以上のハロゲン原子で置換された置換基を表す。
【００２８】
用語「ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル」は安定な化合物を提供する方法で１個以上のヒドロキシ基で置換された置換基を表す。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物中の
【００３０】
【化２】
2009510085.tif 000003
【００３１】
部分は、
ＺがＯであるときは
【００３２】
【化３】
2009510085.tif 000004
【００３３】
を形成するように採られ、そして
ＺがＯＨである時は、
【００３４】
【化４】
2009510085.tif 000005
【００３５】
を形成するように採られ、そして
ＺがＨ，Ｈである時は、
【００３６】
【化５】
2009510085.tif 000006
【００３７】
を形成するように採られるように、
Ｚに対する１個又は２個の単結合あるいはＺに対する二重結合を表す。
【００３８】
概括的に、本明細書をとおして使用される標準の命名規則（すなわちＩＵＰＡＣ）下では、指定側鎖の末端部分が最初に記載され、次に結合地点の方向に隣接官能基が記載される。従って、例えば「フェニルＣ１−Ｃ６アルキルアミドＣ１−Ｃ６アルキル」置換基は式：
【００３９】
【化６】
2009510085.tif 000007
【００４０】
の基を表す。
【００４１】
特定の場合には、以下の環の番号付け転換法（ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）を使用して、本発明の化合物の命名を誘動した：
【００４２】
【化７】
2009510085.tif 000008
【００４３】
１８−メチル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５−オキサ−２，９，１２，１８，２１−ペンタアザ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｍ，ｎ：３’，２’，１’−ｒ，ｓ］シクロノナデク−１４，１６，１８−トリエン［１６，１７−ｃ］−ピロール−２，５−ジオン（化合物４）。
【００４４】
分子中の特定の部位のいずれかの置換基又は変化物の定義は、その分子中の他の部位におけるその定義とは独立であることが意図される。本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは、化学的に安定で、当該技術分野で知られた技術並びに本明細書に示された方法により、容易に合成することができる化合物を提供するように当業者により選択されることができることが意図される。
【００４５】
本明細書で使用される用語「被験体」は、処置、観察又は実験の対象であった動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを表す。
【００４６】
本明細書で使用される用語「治療的に有効量」は、処置されている疾患、状態又は障害の症状の改善を包含する、研究者、獣医、医学博士又は他の臨床家により追求されている組織系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的反応を誘発する、有効化合物又は医薬の量を意味する。
【００４７】
本明細書で使用される用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含んでなる生成物、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせ物から直接又は間接的に生成されるいずれの生成物をも包含することが意図される。
【００４８】
本発明の態様は、以下の式（Ｉ）の化合物を包含する：
（ａ）．Ａが、それにより式（Ｉ）のＡ含有環系が１Ｈ−インドールを形成するＣＨである、
（ｂ）．ＺがＯである、
（ｃ）．Ｒ１及びＲ３が独立して水素、メチル、メトキシ、ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から選択される、
（ｄ）．Ｒ１及びＲ３がそれぞれ水素である、
（ｅ）．Ｒ４及びＲ５がそれぞれＣ２−４アルキレンである、
（ｆ）．Ｒ４及びＲ５がそれぞれエチレンである、
（ｇ）．Ｒ２が−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−Ｘ−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒｂ）−である、
（ｈ）．Ｒ２が−Ｎ（Ｒａ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｘ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒｂ）−である、（ｉ）．Ｒａ及びＲｂが独立して水素又はＣ１−６アルキルである、
（ｊ）．Ｒａ及びＲｂが独立して水素又はメチルである、
（ｋ）．ＸがＳである、あるいは
（ｌ）．ＸがＯである。
【００４９】
本発明の更なる態様は、式（Ｉａ）：
【００５０】
【化８】
2009510085.tif 000009
【００５１】
［式中、
Ｒ１及びＲ３は独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ及びアミノ（Ｃ１−４）アルキルよりなる群から選択され、ここでアミノ及びアミノ（Ｃ１−４）アルキルのアミノ部分は場合により、そして独立して、１〜２個のＣ１−４アルキル置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は独立して，場合によりオキソで置換されていてもよいＣ２−８アルキレンであり、
Ｒ２は−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−Ｘ−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒｂ）−であり、ここでＣ１−４アルキルは場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、カルボキシル、カルボキシル（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、ハロゲン、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル及びオキソよりなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、ここでアミノ及びアミノ（Ｃ１−４）アルキルのアミノ部分は場合により、そして独立して、１〜２個のＣ１−４アルキル置換基で置換されていてもよく、
Ｒａ及びＲｂは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルよりなる群から選択され、ここでＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは場合によりフルオロで置換されていてもよく、
ＸはＯ又はＳであり、
ただし−Ｒ４−Ｒ２−Ｒ５−含有の大型環は２５個の原子のサイズを超えないこととする］
の化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及び製薬学的に許容でき
る塩を対象とする。
【００５２】
本発明のもう１つの態様は、式中
Ｒ４及びＲ５がそれぞれＣ２−４アルキレンであり、
Ｒ２が−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−Ｘ−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒｂ）−であり、
Ｒａ及びＲｂが独立して水素又はＣ１−４アルキルであり、そして
Ｒ１及びＲ３が独立して水素、メチル、メトキシ、ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から選択される、式（Ｉａ）の化合物を対象とする。本発明のもう１つの態様は、式中、Ｒａ及びＲｂが独立して水素又はメチルであり、そしてＲ１及びＲ３が独立して、水素、メチル、メトキシ、ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から選択される、式（Ｉａ）の化合物を対象とする。
【００５３】
本発明のもう１つの態様は、式中、Ｒ１及びＲ３がそれぞれ水素であり、Ｒ４及びＲ５がそれぞれエチレンであり、Ｒ２が−Ｎ（Ｒａ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｘ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒｂ）−であり、そしてＲａ及びＲｂが独立して水素又はメチルである式（Ｉａ）の化合物を対象とする。
【００５４】
本発明の更なる態様は、式（Ｉｂ）：
【００５５】
【化９】
2009510085.tif 000010
【００５６】
［式中、
Ｒ４及びＲ５は独立して、場合によりオキソで置換されていてもよいＣ２−８アルキレンであり、
Ｒ２は−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−Ｘ−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒｂ）−であり、ここでＣ１−４アルキルは場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、カルボキシル、カルボキシル（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、ハロゲン、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル及びオキソよりなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、ここでアミノ及びアミノ（Ｃ１−４）アルキルのアミノ部分は場合により、そして独立して、１〜２個のＣ１−４アルキル置換基で置換されていてもよく、
Ｒａ及びＲｂは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルよりなる群から選択され、ここでＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは場合によりフルオロで置換されていてもよく、
ＸはＯ又はＳであり、
ただし−Ｒ４−Ｒ２−Ｒ５−含有の大型環は２５個の原子のサイズを超えないこととする］
の化合物及びそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及び製薬学的に許容できる塩を対象とする。
【００５７】
本発明のもう１つの態様は、式中：
Ｒ４及びＲ５がそれぞれＣ２−４アルキレンであり、そして
Ｒａ及びＲｂが独立して水素又はＣ１−６アルキルである
式（Ｉｂ）の化合物を対象とする。
【００５８】
本発明のもう１つの態様は、式中、
Ｒ４及びＲ５がそれぞれエチレンであり、
Ｒ２が−Ｎ（Ｒａ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｘ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒｂ）−であり、そして
Ｒａ及びＲｂが独立して水素又はメチルである、
式（Ｉｂ）の化合物を対象とする。
【００５９】
本発明の１つの態様は、
【００６０】
【化１０】
2009510085.tif 000011
【００６１】
よりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００６２】
医薬における使用のための本発明の化合物の塩は、無毒の「製薬学的に許容できる塩」を表わす。しかし、他の塩は、本発明に従う化合物又は製薬学的に許容できるそれらの塩の調製において有用であるかも知れない。化合物の適当な製薬学的に許容できる塩は、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような製薬学的に許容できる酸の溶液と化合物の溶液を混合することにより形成することができる酸付加塩を包含する。更に、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合は、適当な製薬学的に許容できるそれらの塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩並びに適当な有機リガンドで形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩を包含することがで
きる。従って、代表的な製薬学的に許容できる塩は以下：アセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビカルボネート、ビスルフェート、ビタルトレート、ボレート、ブロミド、カルシウムエデテート、カムシラート、カルボネート、クロリド、クラブラネート、シトレート、ジヒドロクロリド、エデテート（ｅｄｅｔａｔｅ）、エジシレート、エストラート、エシラート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエート、ヨージド、イソチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、ラウレート、マレート、マレエート、マンデレート、メシラート、メチルブロミド、メチルナイトレート、メチルスルフェート、ムケート、ナプシレート、ナイトレート、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレエート、パモエート（エンボネート）、パルミテート、パントテネート、ホスフェート／ジホスフェート、ポリガラクツロネート、サリチレート、ステアレート、スルフェート、サブアセテート、スクシネート、タンネート、タルトレート、テオクレート、トシラート、トリエチオヂド及びヴァレレート、を包含する。
【００６３】
製薬学的に許容できる塩の調製に使用することができる代表的な酸及び塩基は以下：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセタミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオニック酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、蓚酸、パルミチン酸、パモエ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸、を包含する酸、並びに、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネサミン、ベンザシン、カルシウムヒドロキシド、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、マグネシウムヒドロキシド、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、カリウムヒドロキシド、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、ナトリウムヒドロキシド、トリエタノールアミン、トロメサミン及び水酸化亜鉛、を包含する塩基、を包含する。
【００６４】
本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを包含する。概括的に、このようなプロドラッグは，インビボで必要な化合物に容易に転化可能な化合物の官能誘導体であろう。従って、本発明の処置法において、用語「投与する工程」は、特に開示された化合物又は、特に開示されてはいないかも知れないが、患者への投与後にインビボで特定の化合物に転化する化合物による、記載される種々の障害の処置を包含することとする。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の方法は，例えば、”Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００６５】
本発明に従う化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、それらはそれらに対応してエナンチオマーとして存在することができる。化合物が２個以上のキラル中心をもつ場合は、それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。すべてのこのよ
うな異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることが理解される。更に、化合物に対する幾つかの結晶形態は多形体として存在することができ、そしてそれらも本発明に包含されることが意図される。更に、幾つかの化合物は水と（すなわち、水和物）又は一般的有機溶媒と溶媒和を形成することができ、そしてそのような溶媒和もまた本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００６６】
本発明に従う化合物の調製の方法が立体異性体の混合物を与える場合は、これらの異性体は分取クロマトグラフィーのような従来の方法により分離することができる。化合物をラセミ形態で調製するか、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ特異的合成により又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸のような光学活性酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、次に分別結晶及び遊離塩基の再生のような標準的方法によりそれらの成分のエナンチオマーに分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、次にクロマトグラフィー分離及びキラル補助剤の除去により分割することができる。あるいはまた、化合物はキラルＨＰＬＣカラムを使用して分割することができる。
【００６７】
本発明の化合物のいずれかの調製法中、関連するいずれかの分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要そして／又は望ましいかも知れない。これはＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及び  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｓｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されたような従来の保護基により達成することができる。保護基は当該技術分野から知られた方法を使用して都合のよい次の段階で外すことができる。
【００６８】
本発明の化合物（製薬学的に許容できるそれらの塩及び製薬学的に許容できる溶媒和を包含）は単独で投与することができるが、それらは一般に、投与の意図された経路及び標準的な製薬学的又は獣医学的習慣（ｐｒａｃｔｉｃｅ）に関して選択される製薬学的担体、賦形剤又は希釈剤と混合して投与されるであろう。従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び１種又は複数の製薬学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤を含んでなる製薬学的及び獣医学的組成物を対象とする。
【００６９】
例えば、本発明の製薬学的及び獣医学的組成物中で、本発明の化合物をいずれかの１種又は複数の適当な結合剤、１種又は複数の滑沢剤、１種又は複数の懸濁剤、１種又は複数のコート剤及び／又は１種又は複数の可溶化剤と混合することができる。
【００７０】
化合物の錠剤又はカプセルは適宜、一度に１個又は２個以上を投与することができる。更に化合物を持続放出調合物中で投与することができる。
【００７１】
あるいはまた、一般式（Ｉ）の化合物は、吸入によりあるいは座薬又はペッサリーの剤形で投与することができるか、あるいはそれらはローション、液剤、クリーム、軟膏又は散布剤の剤形で局所的に適用することができる。経皮的投与の代りの方法は皮膚パッチの使用による。例えば、それらはポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルションよりなるクリーム中に取り入れることができる。それらはまた、必要に応じてこのような安定剤及び保存剤と一緒に白蝋又は軟質白蝋基剤よりなる軟膏中に１〜１０重量％の間の濃度で取り入れることができる。
【００７２】
幾つかの適用に対しては、組成物は好ましくは、デンプン又はラクトースのような賦形剤を含有する錠剤の剤形で、あるいは単独で又は賦形剤と混合したカプセル又は卵形錠で
、あるいは香り付け剤又は着色剤を含有するエリキシル、液剤又は懸濁物の剤形で経口投与される。
【００７３】
組成物（並びに化合物単独）はまた非経口で、例えば海綿体内、静脈内、筋肉内又は皮下注射することができる。この場合は、組成物は適当な担体又は希釈剤を含んでなるであろう。
【００７４】
非経口投与のための組成物は最良には、他の物質、例えば溶液を血液と等張にさせるために十分な塩又は単糖類を含有してもよい、滅菌水溶液の剤形で使用される。
頬内又は舌下投与のための組成物は、従来の方法で調合することができる錠剤又はロゼンジの剤形で投与することができる。
【００７５】
更なる例として、有効物質として本明細書に記載の本発明の１種又は複数の化合物を含有する製薬学的及び獣医学的組成物は、従来の製薬学的配合法に従い、製薬学的担体とともに１種又は複数の化合物を密接に混合することにより調製することができる。担体は投与の所望経路に応じて（例えば、経口、非経口）広範な形態を採ることができる。従って、懸濁物、エリキシル及び液剤のような液体経口調製物に適する担体及び添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、香り付け剤、保存剤、安定剤、着色剤、等を包含し、散剤、カプセル及び錠剤のような固形経口調製物に適する担体及び添加剤は、デンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を包含する。固形経口調製物はまた、糖のような物質でコートするか、又は吸収の主要部位を改変するように腸溶コートすることができる。非経口投与のための担体は通常は、滅菌水よりなり、そして溶解度又は保存性を増加するための他の成分を添加することができる。注射用懸濁物又は液剤はまた、適当な添加剤と一緒に水性担体を利用して調製することができる。
【００７６】
本発明の化合物は有利には、１日量を１回で投与することができるか、又は総１日量を１日に２、３又は４回の分割用量で投与することができる。更に、本発明の化合物は適当な鼻腔内ベヒクルの局所使用により鼻腔内剤形で、又は当業者に周知の経皮的皮膚パッチにより投与することができる。経皮送達系の剤形で投与するための用量投与はもちろん、投与計画をとおして間欠的でなく連続的であろう。
【００７７】
更に、本発明の有効化合物又はそれらの製薬学的組成物に対する治療的有効量は、所望される効果に従って変動するであろうことは当業者に明白である。従って、投与される最適用量は当業者により容易に決定することができ、そして使用される特定の化合物、投与法、調製物の強度及び疾患状態の進行とともに変動するであろう。更に、被験体の年齢、体重、食餌及び投与時間を包含する、処置されている特定の被験体に関わる因子が、適当な治療レベルへの用量調節の必要をもたらすであろう。従って、前記の用量は平均的症例を表す。もちろん、より大量又はより少量の投与範囲が有益である個々の症例が存在する可能性があり、それらも本発明の範囲内にある。
【００７８】
本発明はまた、本発明の製薬学的及び獣医学的組成物の１種又は複数の成分を充填された１個又は複数の容器を含んでなる、製薬学的又は獣医学的パック又はキットを提供する。場合により、医薬又は生物学的製品の製造、使用又は販売を規制する政府機関により記載された形態の、ヒトに対する投与のための製造、使用又は販売の機関による承認を示す注意書きがこのような１個又は複数の容器に添付されることができる。
【００７９】
本発明の有効化合物の治療的有効量は処置されている状態に応じて変動するであろうことは当業者に明白であるが、本発明の化合物又はそれらの製薬学的組成物の、使用のための治療的有効量は、平均（７０ｋｇ）のヒトにつき１日に約１〜４回の計画で、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５０ｍ
ｇ／ｋｇ／日、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／日又は約１．０ｍｇ／ｋｇ／日〜約３．０ｍｇ／ｋｇ／日の有効成分の用量範囲を含んでなる。
【００８０】
プロテインキナーゼＣアイソホーム
プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）は細胞内情報伝達（細胞−細胞情報伝達）、遺伝子発現において、そして細胞分化及び増殖の制御において重要な役割を果たすことが知られている。ＰＫＣ属は１２のアイソホームからなり、それが更に３種の下部属：カルシウム依存性の古典的ＰＫＣアイソホームアルファ（α）、ベータ−Ｉ（β−Ｉ）、ベータ−ＩＩ（β−ＩＩ）及びガンマ（γ）；カルシウム非依存性ＰＫＣアイソホームデルタ（δ）、エプシロン（ε）、エタ（η）、シータ（θ）及びミュー（μ）；並びに異形ＰＫＣアイソホームゼータ（ξ）、ラムダ（λ）及びイオタ（ι）、に分類される。
【００８１】
特定の疾患状態は特定のＰＫＣアイソホームの上昇を伴う傾向をもつ。ＰＫＣアイソホームは明白な組織分布、亜細胞の局在及び活性化依存性補因子を示す。例えば、ＰＫＣのα及びβアイソホームは血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）のようなアゴニストにより刺激される血管細胞中に選択的に誘動され（Ｐ．Ｘｉａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９６，９８，２０１８）、そして細胞増殖、分化及び血管透過性に関与を示唆された（Ｈ．Ｉｓｈｉｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，１９９８，７６，２１）。糖尿病に認められる上昇した血糖レベルは血管組織中のβ−ＩＩアイソホームのアイソホーム特異的上昇をもたらす（Ｉｎｏｇｕｃｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９２，８９，１１０５９−１１０６５）。ヒト血小板中のβアイソホームの糖尿病関連の上昇はアゴニストに対する血小板の変化した反応と関連付けられた（Ｂａｓｔｙｒ  ＩＩＩ，Ｅ．Ｊ．ａｎｄ  Ｌｕ，Ｊ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９３，４２（Ｓｕｐｐｌ．１）９７Ａ）。ヒトのビタミンＤ受容体はＰＫＣβにより選択的にリン酸化されることが示された。このリン酸化は受容体の機能の変化と関連付けられた（Ｈｓｉｅｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９１，８８，９３１５−９３１９；Ｈｓｉｅｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，２６８，１５１１８−１５１２６）。更にその研究は、β−ＩＩアイソホームが赤白血病細胞増殖の原因であり、他方αアイソホームはこれらの同一細胞中の巨核球の分化に関与することを示した（Ｍｕｒｒａｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，２６８，１５８４７−１５８５３）。
【００８２】
心血管疾患
ＰＫＣ活性は心血管疾患に重要な役割を果たす。脈管構造における増加したＰＫＣ活性は血管収縮増加及び高血圧を誘発することが示された（Ｂｉｌｄｅｒ，Ｇ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９０，２５２，５２６−５３０）。ＰＫＣインヒビターはアゴニスト誘発平滑筋細胞の増殖をブロックする（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｈ．ａｎｄ  Ｓａｓａｋｉ，Ｙ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８９，１５８，１０５−１０９）。ＰＫＣβはＥｇｒ−１（早期増殖因子−１）及び低酸素条件下の（凝固促進事象の引き金に対する脱酸素仲介経路の一部として）組織因子の誘動をもたらす事象の引き金を引く（Ｙａｎ，Ｓ−Ｆ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０００，２７５，１６，１１９２１−１１９２８）。ＰＫＣβはＰＡＩ−１（プラスミノゲンアクチベーターインヒビター−１）の生成のための仲介物として示唆され、血栓症及びアテローム性動脈硬化症の発症に関与を示唆される（Ｒｅｎ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２０００，２７８（４，Ｐｔ．１），Ｅ６５６−Ｅ６６２）。ＰＫＣインヒビターは心血管虚血を処置し、虚血後の心機能を改善するために有用である（Ｍｕｉｄ，Ｒ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ
Ｌｅｔｔ．，１９９０，２９３，１６９−１７２；Ｓｏｎｏｋｉ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｋｏｋｙｕ−Ｔｏ  Ｊｕｎｋａｎ，１９８９，３７，６６７−６７４）。上昇したＰＫＣレベルはアゴニストに反応する血小板機能の増加と相関付けられた（Ｂａｓｔｙｒ  ＩＩ
Ｉ，Ｅ．Ｊ．ａｎｄ  Ｌｕ，Ｊ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９３，４２（Ｓｕｐｐｌ．１）９７Ａ）。ＰＫＣは微小血管の透過性の血小板活性化因子（ＰＡＦ）の改変における生化学的経路に関与を示唆された（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒ．Ｐｈｙｓ．Ｓｏｃ．，１９９４，Ｈ１２１４−Ｈ１２２０）。ＰＫＣインヒビターは血小板中のアゴニスト誘発凝集に影響を与える（Ｔｏｕｌｌｅｃ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，２６６，１５７７１−１５７８１）。従って、ＰＫＣインヒビターは心血管疾患、虚血、血栓症状態、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄症を処置する際の使用に適用することができる。
【００８３】
糖尿病
ＰＫＣの過剰活性はインスリン情報伝達障害及び従ってＩＩ型糖尿病に見られるインスリン耐性に関連付けられた（Ｋａｒａｓｉｋ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，２６５，１０２２６−１０２３１；Ｃｈｅｎ，Ｋ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓ．Ａｓｓｏｃ．Ａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ，１９９１，１０４，２０６−２１２；Ｃｈｉｎ，Ｊ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，２６８，６３３８−６３４７）。
【００８４】
糖尿病関連障害
高血糖状態に暴露されると、糖尿病合併症にかかりやすいことが知られている、組織中のＰＫＣ活性の増加が研究により示された（Ｌｅｅ，Ｔ−Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９８９，８３，９０−９４；Ｌｅｅ，Ｔ−Ｓ，．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８９，８６，５１４１−５１４５；Ｃｒａｖｅｎ，Ｐ．Ａ．ａｎｄ  ＤｅＲｕｂｅｒｔｉｓ，Ｆ．Ｒ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９８９，８７，１６６７−１６７５；Ｗｏｌｆ，Ｂ．Ａ．，ｅ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９１，８７，３１−３８；Ｔｅｓｆａｍａｒｉａｍ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９１，８７，１６４３−１６４８）。例えば、ＰＫＣ−β−ＩＩアイソホームの活性化は、網膜症のような糖尿病の血管合併症に重要な役割を果たし（Ｉｓｈｉｉ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９６，２７２，７２８−７３１）、そしてＰＫＣβは心不全に伴う心肥大の発症に関与を示唆された（Ｘ．Ｇｕ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，１９９４，７５，９２６；Ｒ．Ｈ．Ｓｔｒａｓｓｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９６，９４，１５５１）。トランスジェニックマウスにおける心臓のＰＫＣβＩＩの過剰発現は肥大、繊維症を伴う心筋症を誘発し、そして左心室機能を減少させた（Ｈ．Ｗａｋａｓａｋｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９７，９４，９３２０）。
【００８５】
炎症性疾患
ＰＫＣインヒビターはニューロフィルの酸化的バースト、Ｔ−リンパ球中のＣＤ３の調節低下及びフォルボール誘発前肢浮腫のような炎症反応を抑制する（Ｔｗｏｅｍｙ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９０，１７１，１０８７−１０９２；Ｍｕｌｑｕｅｅｎ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎｓ，１９９２，３７，８５−８９）。ＰＫＣβは骨髄誘動肥満細胞の顆粒減少に必須の役割を有し、従って、ＩＬ−６（インターロイキン−６）を生成する細胞の能力に影響を与える（Ｎｅｃｈｕｓｈｔａｎ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏ，２０００（Ｍａｒｃｈ），９５，５，１７５２−１７５７）。ＰＫＣは喘息に対する２種の可能な危険性：収縮性アゴニスト及び増殖刺激に対する過剰反応、をもつラットモデルにおける促進されたＡＳＭ（気道平滑筋）細胞増殖に役割を果たす（Ｒｅｎ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２０００，２７８，（４，Ｐｔ．１），Ｅ６５６−Ｅ６６２）。ＰＫＣβ−１の過剰発現は内皮透過性の増加を促進し、内皮バリヤーの制御における重要な機能を示唆する（Ｎａｇｐａｌａ，Ｐ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ  
Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９６，２，２４９−５５）。ＰＫＣβは、ＰＭＡによりそしてニューロフィル中のＦｃγ受容体の刺激により、ニューロフィルのＮＡＤＰＨオキシダーゼの活性化を仲介する（Ｄｅｋｋｅｒ，Ｌ．Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ，２０００，３４７，２８５−２８９）。従って、ＰＫＣインヒビターは炎症及び喘息を処置する方法における使用に適用することができる。
【００８６】
免疫学的障害
ＰＫＣは特定の免疫学的障害を処置又は改善するために有用であることができる。１つの研究はＨＣＭＶ（ヒトサイトメガロウイルス）抑制はＰＫＣ抑制と相関しないことを示唆するが（Ｓｌａｔｅｒ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，７，１０６７−１０７４）、もう１つの研究は、ＰＫＣ情報伝達経路はｃＡＭＰ依存性ＰＫＡ経路と相乗的に相互反応して、ＨＩＶ−１転写及びウィルス複製を活性化又は増加させ、ＰＫＣインヒビターにより失効したことを示した（Ｒａｂｂｉ，Ｍ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，１９９８（Ｊｕｎｅ  ５），２４５，２，２５７−６９）。従って、免疫学的障害は，ＰＫＣの制御過剰又は制御低下に対する影響された基礎的経路の反応の関数として、処置又は改善することができる。
【００８７】
ＰＫＣβ欠乏はまた、マウスにおけるＸ−関連免疫不全と同様に、体液の免疫反応障害及びＢ細胞反応減少を特徴とする免疫不全をもたらし、抗原受容体−仲介情報伝達に重要な役割を果たす（Ｌｅｉｔｇｅｓ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｗａｓｈ．，Ｄ．Ｃ．），１９９６，２７３，５２７６，７８８−７８９）。従って、移植組織拒絶反応はＰＫＣβインヒビターを使用して免疫反応を抑制することにより改善又は抑制することができる。
【００８８】
皮膚科学的障害
ＰＫＣの異常活性は乾癬のような異常な角質細胞の異常な増殖により特徴付けられる皮膚科学的障害に関連付けられた（Ｈｏｒｎ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１９８７，８８，２２０−２２２；Ｒａｙｎａｕｄ，Ｆ．ａｎｄ  Ｅｖａｉｎ−Ｂｒｉｏｎ，Ｄ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１９９１，１２４，５４２−５４６）。ＰＫＣインヒビターは用量依存的方法で角質細胞の増殖を抑制することが示された（Ｈｅｇｅｍａｎｎ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．，１９９１，２８３，４５６−４６０；Ｂｏｌｌａｇ，Ｗ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１９９３，１００，２４０−２４６）。
【００８９】
腫瘍学的障害
ＰＫＣ活性は細胞増殖、発癌促進、非制御細胞増殖及び癌と関連付けられた（Ｒｏｔｅｎｂｅｒｇ，Ｓ．Ａ．  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｉ．Ｂ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ａｓｐｅｃｔｓ  Ｓｅｌ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９１，１，２５−７３；Ａｈｍａｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９３，４３，８５８−８６２）。ＰＫＣインヒビターは動物の腫瘍増殖を抑制するために有効であることが知られている（Ｍｅｙｅｒ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９８９，４３，８５１−８５６；Ａｋｉｎａｇａｋａ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９１，５１，４８８８−４８９２）。分化ＨＤ３結腸癌細胞におけるＰＫＣβ−１及びβ−２発現はそれらの分化をブロックし、非分化細胞のような塩基性ＦＧＦ（繊維芽細胞増殖因子）に反応してそれらを増殖させることができ、それらの増殖速度を増加し、ｐ５７ＭＡＰ（マイトゲン−活性化タンパク質）キナーゼを包含する幾つかのＭＢＰ（ミエリン−塩基性タンパク質）キナーゼを活性化することができる（Ｓａｕｍａ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．，１９９６，７，５，５８７−９４）。他の抗癌剤と組み合わせて、付加的治療効果を有するＰＫＣαインヒビターは、リンパ性白血病細胞の増殖を抑制した（Ｋｏｎｉｇ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ
，１９９７，９０，１０，Ｓｕｐｐｌ．１  Ｐｔ．２）。ＰＫＣインヒビターは胃癌細胞株において時間依存性様態でＭＭＣ（マイトマイシン−Ｃ）誘発の細胞死を促進し、化学療法により誘発される細胞死のための物質としての使用を暗示する可能性がある（Ｄａｎｓｏ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９７，３８，８８  Ｍｅｅｔ．，９２）。従って、ＰＫＣインヒビターは、細胞及び腫瘍の増殖を改善し、癌（白血病又は結腸癌のような）を処置又は改善する際に、そして化学療法に対する補助物としての使用に適用することができる。
【００９０】
ＰＫＣα（細胞移動を促進することにより）はＰＫＣ活性化のいくらかの脈管形成促進効果を仲介することができるが、他方、ＰＫＣδは毛細管内皮細胞における全体的ＰＫＣ活性化（細胞増殖（ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ）及び増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）を阻害することにより）の抗脈管形成効果を誘導することができ、従って内皮増殖及び脈管形成を制御することができる（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｅ．Ｏ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，２７２，１１，７３９０−７３９７）。ＰＫＣインヒビターは細胞増殖を抑制し、ヒトのグリア芽細胞腫細胞株の細胞死を誘発し、ヒト星状細胞種移植片の増殖を抑制し、そしてグリア芽細胞腫細胞株中の放射線増感剤として働く（Ｂｅｇｅｍａｎｎ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（Ｇｒｅｅｃｅ），１９９８（Ｊｕｌｙ−Ａｕｇｕｓｔ），１８，４Ａ，２２７５−８２）。ＰＫＣインヒビターは他の抗ガン剤と組み合わせて、ガン治療に有用な放射線及び化学療法増感剤である（Ｔｅｉｃｈｅｒ，Ｂ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９８，３９，８９  Ｍｅｅｔ．，３８４）。ＰＫＣβインヒビターは、他の抗ガン剤との組み合わせ計画において、［内皮細胞中のＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）及びｂＦＧＦ（塩基性フィブリノーゲン増殖因子）に対するＭＡＰキナーゼ情報伝達経路をブロックすることにより］、ヒトＴ９８Ｇグリア芽細胞腫の多形の移植片モデルにおいて抗脈管形成及び抗ガン効果を有する（Ｔｅｉｃｈｅｒ，Ｂ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１（Ｍａｒｃｈ），７，６３４−６４０）。従って、ＰＫＣインヒビターは脈管形成を改善し、そしてガン（乳房、脳、腎臓、膀胱、卵巣又は結腸癌のような）を処置又は改善する際に使用のために、そして化学療法及び放射線治療に対する補助物として適用することができる。
【００９１】
中枢神経系の障害
ＰＫＣ活性はＣＮＳの機能実行（ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ）に中心的役割を果たし、（Ｈｕａｎｇ，Ｋ．Ｐ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８９，１２，４２５−４３２）、ＰＫＣはアルツハイマー病に関与を示唆され（Ｓｈｉｍｏｈａｍａ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９３，４３，１４０７−１４１３）そしてインヒビターは局所性及び中心の虚血性脳損傷及び脳浮腫に見られる損傷を抑制することが示された（Ｈａｒａ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．，１９９０，１０，６４６−６５３；Ｓｈｉｂａｔａ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１９９２，５９４，２９０−２９４）。従って、ＰＫＣインヒビターはアルツハイマー病を処置し、神経外傷性及び虚血関連疾患を処置する際の使用に適用することができる。
【００９２】
小脳扁桃刺激ラットモデルにおけるＰＫＣγ（ホスホイノシチド第２メッセンジャー系の１成分としての）及びムスカリン性アセチルコリン受容体発現の長期の増加は、過剰興奮性のラットの恒常的状態に対する土台として役立つ、癲癇と関連付けられた（Ｂｅｌｄｈｕｉｓ，Ｈ．Ｊ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９９３，５５，４，９６５−７３）。従って、ＰＫＣインヒビターは癲癇を処置する際に使用のために適用することができる。
【００９３】
インビトロの熱痛覚過敏モデルにおける動物に対するＰＫＣγ及びＰＫＣβ−ＩＩアイ
ソエンザイムの含量の非細胞（ｓｕｂｃｅｌｌｕｌａｒ）変化は、末梢神経傷害が恒常的疼痛の発症に寄与することを示唆する（Ｍｉｌｅｔｉｃ，Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，２０００，２８８，３，１９９−２０２）。ＰＫＣγ欠乏ラットは、急性疼痛刺激に対しては正常な反応を示すが、部分的座骨神経切断後の神経障害性疼痛症状はほとんど完全に発症しない（Ｃｈｅｎ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｗａｓｈｉ．，Ｄ．Ｃ．），１９９７，２７８，５３３６、２７９−２８３）。従ってＰＫＣ改変は慢性疼痛及び神経障害性疼痛を処置する際の使用に適用することができる。
【００９４】
ＰＫＣは、限定されずに、心血管疾患、糖尿病、糖尿病関連障害、炎症性疾患、免疫学的障害、皮膚科学的障害、腫瘍学的障害及び中枢神経系障害のような状態の病原における役割を示した。
【００９５】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は別個の遺伝子によりコードされる２種のアイソホーム（α及びβ）からなるセリン／スレオニン・プロテインキナーゼである。ＧＳＫ−３はグリコーゲンシンターゼ（ＧＳ）をリン酸化する幾つかのプロテインキナーゼの１種である（Ｅｍｂｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，１９８０，１０７，５１９−５２７）。α及びβアイソホームはそれぞれ４９及び４７ｋＤのモノマー構造を有し、双方とも哺乳動物の細胞中に認められる。双方のアイソホームは筋肉グリコーゲンシンターゼをリン酸化し（Ｃｒｏｓｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，１９９４，３０３，２１−２６）、そしてこれらの２種のアイソホームは種間に良好な相同性を示す（ヒト及びウサギのＧＳＫ−３αは９６％が同一である）。
【００９６】
糖尿病
ＩＩ型糖尿病（又は非インスリン依存型糖尿病、ＮＩＤＤＭ）は多数因子をもつ疾患である。高血糖症は膵島からのインスリンの不適切な又は欠陥性分泌と相俟って、肝臓、筋肉及び他の組織のインスリン耐性による。骨格筋はインスリン刺激グルコース取り込みの主要な部位である。この組織中で、循環から除去されるグルコースはグルコース分解及びＴＣＡ（三カルボン酸）サイクルにより代謝されるか又はグリコーゲンとして貯蔵されるかいずれかである。筋肉のグリコーゲン貯蔵はグルコースのホメオスタシスにおいてより重要な役割を果たし、ＩＩ型糖尿病の被験体は筋肉グリコーゲン貯蔵障害を有する。骨格筋中のインスリンによるグリコーゲン合成の刺激は脱リン酸化及びグリコーゲンシンターゼの活性化からもたらされる（Ｖｉｌｌａｒ−Ｐａｌａｓｉ  Ｃ．ａｎｄ  Ｌａｍｅｒ  Ｊ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９６０，３９，１７１−１７３，Ｐａｒｋｅｒ  Ｐ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８３，１３０，２２７−２３４及びＣｏｈｅｎ  Ｐ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，１９９３，２１，５５５−５６７）。ＧＳのリン酸化及び脱リン酸化は特定のキナーゼ及びホスファターゼにより仲介される。ＧＳＫ−３はＧＳのリン酸化及び不活性化に寄与し、他方、グリコーゲン結合タンパク質ホスファターゼ１（ＰＰ１Ｇ）はＧＳを脱リン酸化し、活性化する。インスリンはＧＳＫ−３を不活性化し、そしてＰＰ１Ｇを活性化する（Ｓｒｉｖａｓｔａｂａ  Ａ．Ｋ．ａｎｄ  Ｐａｎｄｅｙ  Ｓ．Ｋ．，Ｍｏｌ．ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９８，１８２，１３５−１４１）。
【００９７】
研究により、ＧＳＫ−３活性の増加がＩＩ型糖尿病の筋肉に重要であるかも知れないことが示唆されている（Ｃｈｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９４，４３，１２３４−１２４１）。ＨＥＫ−２９３細胞中のＧＳＫ−３０及び構造的に活性なＧＳＫ−３β（Ｓ９Ａ，Ｓ９ｅ）突然変異体の過剰発現が、グリコーゲンシンターゼ活性の抑制をもたらし（Ｅｌｄａｒ−Ｆｉｎｋｅｌｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，１９９６，９３，１０２２８−１０２３３）そして、インスリン受容体及びインスリン受容体基質１（Ｉ
ＲＳ−１）双方を発現するＣＨＯ細胞中のＧＳＫ−３βの過剰発現は、インスリン作用の損傷をもたらした（Ｅｌｄａｒ−Ｆｉｎｋｅｌｍａｎ  ａｎｄ  Ｋｒｅｂｓ，ＰＮＡＳ，１９９７，９４，９６６０−９６６４）。脂肪細胞組織中の上昇したＧＳＫ−３活性及びインスリン耐性の発症及びＩＩ型糖尿病の関与に対する最近の証拠が、糖尿病及び肥満傾向のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおいて実施された研究から浮上した（Ｅｌｄａｒ−Ｆｉｎｋｅｌｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９９，４８，１６６２−１６６６）。
【００９８】
炎症性疾患
ＧＳＫ−３ノックアウトマウスからの繊維芽細胞に対する研究が、ＧＳＫ−３の抑制が、ＮＦｋＢ活性の抑制的制御により炎症性障害又は疾患を処置するために有用であるかも知れないことを示す（Ｈｏｅｆｌｉｃｈ  Ｋ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０００，４０６，８６−９０）。
【００９９】
皮膚科学的障害
一過性β−カテニン安定化が毛髪の成長に役割を果たす可能性があるという所見（Ｇａｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９５，６０５−６１４）は、ＧＳＫ−３インヒビターがまた、禿頭の処置に使用することができることを示唆する。
【０１００】
中枢神経系の障害
グリコーゲンシンターゼ活性の改変に加えて、ＧＳＫ−３はまた、ＣＮＳ障害に重要な役割を果たす。ＧＳＫ−３インヒビターは急性発作及び他の神経外傷性傷害の処置における神経保護物として有用であるかも知れない（Ｐａｐ  ａｎｄ  Ｃｏｏｐｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，２７３，１９９２９−１９９３２）。ＧＳＫ−３の低いｍＭのインヒビターのリチウムは、小脳の顆粒ニューロンを死滅から保護することが示され（Ｄ’Ｍｅｌｌｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．，１９９４，２１１，３３２−３３８）、そして慢性のリチウム処置がマウスの発作の中脳動脈閉塞モデルにおいて効果を示した（Ｎｏｎａｋａ  ａｎｄ  Ｃｈｕａｎｇ，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，１９９８，９（９），２０８１−２０８４）。
【０１０１】
ＧＳＫ−３の２種の知られたインビボの基質のタウ及びβ−カテニンは、慢性神経変性状態の処置に関連して、ＧＳＫ−３インヒビターの価値の更なる特徴を考慮すると直接的関連を有する。タウ過剰リン酸化はアルツハイマー病のような神経変性状態における早期症状であり、微小管の分解を促進すると仮定される。リチウムはタウのリン酸化を減少させ、タウの微小管への結合を高め、そしてＧＳＫ−３の直接的な可逆的な抑制により微小管の集合を促進することが報告された（Ｈｏｎｇ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｈｍ．，１９９７，２７２（４０），２５３２６−３２）。β−カテニンはトリパルタイトアキシンタンパク質複合体の一部としてＧＳＫ−３によりリン酸化されて、β−カテニン分解をもたらす（Ｉｋｅｄａ，ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１９９８，１７，１３７１−１３８４）。ＧＳＫ−３活性の抑制はカテニンの安定化に関与し、そしてβ−カテニン−ＬＥＦ−１／ＴＣＦ転写活性を促進する（Ｅａｓｔｍａｎ，Ｇｒｏｓｓｃｈｅｄｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１９９９，１１，２３３）。研究はまた、ＧＳＫ−３インヒビターがまた、精神分裂病（Ｃｏｔｔｅｒ  Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，１９９８，９，１３７９−１３８３；Ｌｉｊａｍ  Ｎ．，ｅｔ
ａｌ．，Ｃｅｌｌ．１９９７，９０，８９５−９０５）及び躁鬱病（Ｍａｎｊｉ，ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９９，６０，（Ｓｕｐｐｌ２）２７−３９参照）の処置に有用であるかも知れないことを示唆した。
【０１０２】
従って、ＧＳＫ−３インヒビターとして有用であることが認められた化合物は更に、糖尿病、炎症性疾患、皮膚科学的障害及び中枢神経系障害の処置に更なる治療的有用性をも
つことができると考えられる。
【０１０３】
本発明の１つの態様は、治療的有効量の本発明の化合物又はその製薬学的組成物を被験体に投与する方法を含んでなる、治療を要する被験体における、選択的キナーゼ又は二重キナーゼ仲介の疾患、状態又は障害を処置又は改善する方法である。
【０１０４】
本発明のもう１つの態様は、治療的有効量の本発明の化合物又はその製薬学的組成物を被験体に投与する方法を含んでなる、治療を要する被験体における、糖尿病又はアルツハイマー病を処置又は改善する方法である。
【０１０５】
本発明のもう１つの態様は、キナーゼ又は二重キナーゼ仲介の疾患、状態又は障害を処置又は改善するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０１０６】
このような方法において例示される式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日）約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／日又は約１．０〜約３．０ｍｇ／ｋｇ／日である。化合物は１日１〜４回の計画で投与することができる。
【０１０７】
本発明の態様は、治療を要する被験体におけるキナーゼ又は二重キナーゼ仲介の疾患、状態又は障害を処置又は改善するための医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用を包含する。
【０１０８】
本発明の更なる態様は、心血管疾患、糖尿病、糖尿病関連障害、炎症性疾患、免疫学的障害、皮膚科学的障害、腫瘍学的障害及びＣＮＳ（中枢神経系）障害よりなる群から選択される障害を処置又は改善するための医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物の使用を包含する。
【０１０９】
本発明はキナーゼ又は二重キナーゼ仲介の疾患、状態又は障害を処置するための方法を包含する。より具体的には、本発明は、プロテインキナーゼＣ又はグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３から選択されるキナーゼ；そして更により具体的には、プロテインキナーゼＣα、プロテインキナーゼＣβ（β−Ｉ又はβ−ＩＩのような）、プロテインキナーゼＣγ及びグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３βよりなる群から選択されるキナーゼを抑制する方法を包含する。
【０１１０】
用語「二重キナーゼ」は１種又は複数の前記のキナーゼに対する本発明の化合物の抑制効果を表す。
【０１１１】
本発明の１つの態様は、限定せずに、心血管疾患、糖尿病、糖尿病関連障害、炎症性疾患、免疫学的障害、皮膚科学的障害、腫瘍学的障害及びＣＮＳ（中枢神経系）障害を包含するキナーゼ又は二重キナーゼ仲介の疾患、状態又は障害を処置する方法である。
【０１１２】
本発明の態様は、有利には、キナーゼ又は二重キナーゼ仲介の疾患、状態又は障害の効果を処置、軽減又は改善するための、他の物質と組み合わせて同時投与される、化合物又はその製薬学的組成物を包含する。
【０１１３】
用語「二重キナーゼ仲介の疾患、状態又は障害」は、１種又は複数の前記のキナーゼにより仲介される疾患、状態又は障害を表す。
【０１１４】
例えば、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病の処置において、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的組成物を他の物質、特にインスリン又は、限定せずにインスリン分泌促進剤（スルホニ
ル尿素のような）を包含する抗糖尿病剤、限定せずにグリタゾンインスリン増感剤（チアゾリジンジオンのような）を包含するインスリン増感剤、ビグアミド又はグルコシダーゼインヒビターと組み合わせて使用することができる。
【０１１５】
組み合わせ製品は式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的組成物並びに、キナーゼ又は二重キナーゼ仲介の障害を処置又は改善するため、あるいは心血管疾患、糖尿病、糖尿病関連障害、炎症性疾患、免疫学的障害、皮膚科学的障害、腫瘍学的障害及びＣＮＳ障害よりなる群から選択される障害を処置するための更なる物質の同時投与を含んでなる製品である。
【０１１６】
用語の組み合わせ製品は更に、製品が式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的組成物及び更なる物質を含んでなる、連続的に投与される製品、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的組成物及び更なる物質を含有する製薬学的組成物の投与、あるいは式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的組成物を含有する別の製薬学的組成物及び更なる物質を含有する別の製薬学的組成物の本質的に同時の投与を含んでなる。
【０１１７】
更に、本発明の化合物は更に、本明細書にそのまま引用することにより編入されているＭａｒｙａｎｏｆｆ等の米国特許第４，５１３，００６号明細書に開示された式（Ｉ）のスルファメート化合物と組み合わせて投与することができる。Ｍａｒｙａｎｏｆｆ等の米国特許第４，５１３，００６号明細書に開示された特に好ましいスルファメート化合物は、その化学名２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−（β）−Ｄ−フルクトピラノーススルファメートによっても知られ、以下の構造：
【０１１８】
【化１１】
2009510085.tif 000012
【０１１９】
の化合物のトピラメートである。
【０１２０】
Ｍａｒｙａｎｏｆｆ等の米国特許第４，５１３，００６号明細書に開示された式（Ｉ）のスルファメート化合物は、当業者により認められると考えられるように、限定せずに（ａ）癲癇及び関連障害；（ｂ）糖尿病、シンドロームＸ、経口耐糖能障害及び他の代謝障害；（ｃ）高血圧；（ｄ）高脂質レベル；（ｅ）肥満及び過剰体重状態、を包含する種々の障害及び疾患の処置、予防及び／又はそれらの進行の予防に有用である。
【０１２１】
本発明の１種又は複数の化合物は好ましくは、心血管疾患、糖尿病、糖尿病関連障害、炎症性疾患、免疫学的障害、皮膚科学的障害、腫瘍学的障害及びＣＮＳ障害よりなる群から選択される障害の処置のためにトピラメートと組み合わせて投与される。
【０１２２】
トピラメートは好ましくは、約１０〜約４００ｍｇ／日、より好ましくは約２５〜約２５０ｍｇ／日、より好ましくは約２５〜約２００ｍｇ／日の範囲内の量で投与される。
【０１２３】
ＰＫＣ及びＧＳＫアイソホームの偏在する性状及び生理学におけるそれらの重要な役割が、著しく選択的ＰＫＣ及びＧＳＫインヒビターを製造する誘因を提供する。疾患状態に
対する特定のアイソホームの関連を示す証拠を与えられたので、他のＰＫＣ及びＧＳＫアイソホーム及び他のプロテインキナーゼに比較して、１種又は２種のＰＫＣアイソホームに又はＧＳＫアイソホームに選択的な抑制化合物は、優れた治療剤であると推定することは当然である。このような化合物はそれらの特異性のお陰で、より大きい効果及びより低い毒性を示すにちがいない。従って、その化合物に対する反応における選択的キナーゼ又は二重キナーゼ抑制の提示による障害の改変に基づいて、特定のキナーゼ又は二重キナーゼ仲介の障害に対して治療的に有効である式（Ｉ）の特定の化合物が選択されることが当業者により認められるであろう。選択的キナーゼ又は二重キナーゼ抑制を例示する実験は実施例中に提供される。選択的キナーゼ又は二重キナーゼインヒビターとしての式（Ｉ）の化合物の有用性は、本明細書に開示される方法に従い、そして今日までに得られたデータに基づいて決定することができ、特定の化合物が１種又は複数のキナーゼ又は二重キナーゼ仲介の障害を抑制するために有用であり、従って１種又は複数のキナーゼ又は二重キナーゼ仲介の障害に有用であることが期待される。
【０１２４】
従って、本明細書で使用される用語「キナーゼ又は二重キナーゼ仲介の障害」は限定せずに心血管疾患、糖尿病、糖尿病関連障害、炎症性疾患、免疫学的障害、皮膚科学的障害、腫瘍学的障害及びＣＮＳ障害を包含する。
【０１２５】
心血管疾患は、限定せずに、急性発作、心不全、心血管虚血及び虚血後の心機能障害、血栓症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、再狭窄、未熟児網膜症又は老人性黄斑変性症を包含する。
【０１２６】
糖尿病はインスリン依存型糖尿病又はＩＩ型非インスリン依存型糖尿病を包含する。糖尿病関連障害は、限定せずに、耐糖能障害、インスリン情報伝達障害、インスリン耐性、代謝症候群Ｘ、糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、網膜静脈閉塞、黄斑浮腫、心不全に伴う心肥大、心筋症、腎炎又は神経障害を包含する。
【０１２７】
炎症性疾患は、限定せずに、ニューロフィル及びサイトカインの移動、骨髄顆粒減少、血管透過性、炎症、喘息、関節リューマチ又は変形性関節炎を包含する。
【０１２８】
免疫学的障害は、限定せずに、移植組織拒絶反応、ＨＩＶ−１転写及びウィルス複製又はＰＫＣ改変により処置又は改善される免疫学的障害を包含する。
【０１２９】
皮膚科学的障害は限定せずに、乾癬、脱毛又は禿頭を包含する。
【０１３０】
腫瘍学的障害は限定せずに、癌又は腫瘍増殖（乳房、脳、腎臓、膀胱、卵巣又は結腸癌又はリンパ性白血病のような）及び再発性良性腫瘍のような制御されない細胞増殖を伴う並びに増殖性脈管障害及び脈管形成を包含する他の疾患を包含し、そして化学療法及び放射線療法に対する補助物としての式（Ｉ）の化合物の使用を包含する。
【０１３１】
ＣＮＳ障害は限定せずに、慢性疼痛、神経障害性疼痛、癲癇、慢性神経変性状態（痴呆症又はアルツハイマー病のような）、気分障害（精神分裂病、躁鬱病又は神経外傷性、認識低下のような）及び虚血関連疾患［頭部外傷（急性虚血性発作、傷害又は手術から）あるいは一過性虚血発作（冠状動脈バイパス手術又は他の一過性虚血状態から）の結果としての］を包含する。
【０１３２】
本発明のもう１つの態様は、本発明の式（Ｉ）の化合物又は製薬学的組成物を治療を要する被験体に投与する方法を含んでなる、心血管疾患、糖尿病、糖尿病関連障害、炎症性疾患、免疫学的障害、皮膚科学的障害、腫瘍学的障害及びＣＮＳ障害よりなる群から選択される障害を処置する方法である。
【０１３３】
式（Ｉ）の代表的化合物あるいは本明細書に記載の治療法及び製薬学的組成物、医薬又は薬剤における使用のためのその一形態は、以下：
化合物                              名称                                        １      １０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−
１５−チオ−２，９，１２，１８，２１−ペンタアザ−１Ｈ−ジインドロ［１，
２，３−ｍ，ｎ：３’，２’，１’−ｒ，ｓ］シクロノナデク−１４，１６，１
８−トリエン［１６，１７−ｃ］−ピロール−２，５−ジオン、
２      １２，１８−ジメチル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１
９，２０−デカヒドロ−１５−オキサ−２，９，１２，１８，２１−ぺンタアザ
−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｍ，ｎ：３’，２’，１’−ｒ，ｓ］シクロ
ノナデク−１４，１６，１８−トリエン［１６，１７−ｃ］−ピロール−２，５
−ジオン、
３      １０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−
１５−オキサ−２，９，１２，１８，２１−ぺンタアザ−１Ｈ−ジインドロ［１
，２，３−ｍ，ｎ：３’，２’，１’−ｒ，ｓ］シクロノナデク−１４，１６，
１８−トリエン［１６，１７−ｃ］−ピロール−２，５−ジオン及び
４      １８−メチル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９，２０
−デカヒドロ−１５−オキサ−２，９，１２，１８，２１−ぺンタアザ−１Ｈ−
ジインドロ［１，２，３−ｍ，ｎ：３’，２’，１’−ｒ，ｓ］シクロノナデク
−１４，１６，１８−トリエン［１６，１７−ｃ］−ピロール−２，５−ジオンよりなる群から選択される化合物を包含する。
【０１３４】
一般的合成法
本発明の代表的化合物は下記の一般的合成法に従って合成することができ、その次のスキームに表される。スキームはイラストであるので、本発明は化学反応及び表される条件により限定されるものと解釈してはならない。スキームに使用される種々の出発材料の調製は十分に当業者の技術の範囲内にある。
【０１３５】
本明細書、特にスキーム及び実施例に使用される略語は以下のようである：
略語                      意味                                            
ＢＳＡ                    ウシ血清アルブミン
ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ                    ジチオスレイトール
ＥＧＴＡ                  エチレングリコール−ビス（ベータ−アミノエチルエーテル
）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−四酢酸
ＥｔＯＡｃ                酢酸エチル
ＨＥＰＥＳ                ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスル
ホン酸
ＨＰＬＣ                  高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ                  メタノール
Ｍｓ２Ｏ                  メタンスルホン酸無水物
ＮＴ                      試験されなかった
Ｐｙ                      ピリジン
ＴＢＤＭＳ                テトラブチルジメチルシリル
ＴＣＡ                    トリクロロ酢酸
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                    薄層クロマトグラフィー
Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ          トリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメチル塩酸
【０１３６】
スキームＡは、特定の中間体及び、そのＲ４及びＲ５がＣ２−８アルキルである本発明の化合物の調製を説明する。式Ａ１及び式Ａ４の化合物は市販の物質であるか又は従来の方法及び知られた材料を使用して、当業者により製造されることができる。
【０１３７】
【化１２】
2009510085.tif 000013
【０１３８】
式Ａ１の化合物を、塩基性条件下で、求核置換により、そのＰが、ＴＢＤＭＳのような適当なヒドロキシル保護基である、式Ａ２のヒドロキシル−保護化合物でアルキル化すると、式Ａ３の化合物を与えることができる。
【０１３９】
【化１３】
2009510085.tif 000014
【０１４０】
同様に、式Ａ４の化合物を、炭酸セシウムのような塩基の存在下で、ＤＭＦのような溶媒中で式Ａ２の化合物でアルキル化すると、式Ａ５の化合物を与えることができる。
【０１４１】
【化１４】
2009510085.tif 000015
【０１４２】
塩基性条件下における式Ａ５の化合物との式Ａ３の化合物の縮合が、式Ａ６の化合物のマレイミド部分を与える。縮合後に、ヒドロキシル保護基Ｐの酸性脱保護により、式Ａ６のビス−ヒドロキシル化合物を与える。
【０１４３】
【化１５】
2009510085.tif 000016
【０１４４】
ビス−ヒドロキシル基をそれぞれ、従来の化学試薬及び当業者に知られた方法を使用して適当な離脱基（ＬＧ）に転化させると、式Ａ７の化合物を与えることができる。適当な離脱基はハロゲン化物、メシラート、トリフラート等を包含する。
【０１４５】
【化１６】
2009510085.tif 000017
【０１４６】
式Ａ７の化合物を、２回の求核置換により式Ａ８の化合物と縮合させると、化合物Ａ７のＣ１−８アルキル部分及び化合物Ａ８の鎖が式（Ｉａ）の化合物の−Ｒ４−Ｒ２−Ｒ５−含有大型環中に取り込まれる、式（Ｉａ）の大環状化合物を形成することができる。
【０１４７】
Ｒａ及びＲｂの一方が水素であり、そしてＲａ及びＲｂの他方がＣ１−４アルキルである本発明の化合物を調製するために、そのＲａ及びＲｂが両方とも水素である式（Ｉａ）の化合物を、ハロゲン化アルキルのようなアルキル化剤で処理すると、モノ及びビスアルキル化生成物の混合物を形成することができる。次に、生成物を従来の分離法により分離することができる。本発明の目的のためには、分取薄層クロマトグラフィーが使用された。
【０１４８】
Ｚが（Ｈ，Ｈ）である式（Ｉ）の本発明の化合物は、無水条件下で、リチウムアルミニウム水素化物又はＺｎ−Ｈｇのような適当な還元剤による式（Ｉａ）（ＺがＯである）の化合物の処理により調製することができる。当業者は、式（Ｉ）の化合物が非対称性である時は、還元剤による処理が還元生成物の混合物をもたらすことができることを認めるであろう。従って、個々の生成物を単離するためにレギオ異性体の分離が必要であるかも知れない。当業者に知られている分離法は、再結晶及び／又はクロマトグラフィーを包含する。
【０１４９】
同様に、ＺがＯＨである式（Ｉ）の本発明の化合物は、リチウムアルミニウム水素化物のような還元剤による式（Ｉａ）（ＺがＯである）の化合物の処理により調製することができる。レギオ異性体の混合物の分離のためには前記のような分離法を使用することができる。
【０１５０】
特定の合成法
本発明を表す特定の化合物は、以下の実施例及び反応系列に関して調製され、実施例及び反応系列を表す図は、本発明の理解を補助するためにイラストにより提供されており、後に続く請求項中に示される本発明を、どんな方法でも限定すると解釈してはならない。表された中間体はまた、本発明の更なる化合物を製造するためにその後の実施例中に使用することができる。どんな反応においても、得られる収率を最適化する試みは実施されなかった。当業者は、反応時間、温度、溶媒及び／又は試薬の定常的変更により、このような収率を増加する方法を知ると考えられる。
【０１５１】
すべての化学薬品を営業的供給会社から購入し、更に精製せずに使用した。１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてＭｅ４Ｓｉを使用するＢｒｕｋｅｒ  ＡＣ  ３００Ｂ（３００ＭＨｚプロトン）又はＢｒｕｋｅｒ  ＡＭ−４００（４００ＭＨｚ  プロトン）分光計上で記録した（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｂｒ＝広域）。ＡＰＣＩ−ＭＳ及びＥＳ−ＭＳをＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ質量分析装置上で記録し、別記されない限り、化学イオン化にはメタンを使用した。正確な質量測定値はＦＡＢモードのＶＧ  ＺＡＢ２−ＳＥ分光計を使用することにより得た。ＴＬＣをＷｈａｔｍａｎ２５０−μｍのシリカゲルプレートで実施した。分取ＴＬＣをＡｎａｌｔｅｃｈ  １０００−μｍシリカゲルＧＦプレートを使用して実施した。フラッシュクロマトグラフィーをフラッシュカラムシリカゲル（４０〜６３μｍ）で実施し、カラムクロマトグラフィーを標準のシリカゲルを使用して実施した。ＨＰＬＣ分離を直列に接続された３本のＷａｔｅｒｓ  ＰｒｅｐＰａｋ（Ｒ）カートリッジ（２５×１００ｍｍ，Ｂｏｎｄａｐａｋ（Ｒ）Ｃ１８，１５〜２０μｍ，１２５Å）上で実施し、検出はＷａｔｅｒｓ  ４８６  ＵＶ検出計上で２５４ｎｍであった。分析ＨＰＬＣをＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（５ｃｍ×２．１ｍｍ）上で実施し、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  ＵＶ  検出計上で２５４ｎｍで検出した。微量分析をＲｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｌｉｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．により実施した。
【実施例】
【０１５２】
実施例１
１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５−チオ−２，９，１２，１８，２１−ペンタアザ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｍ，ｎ：３’，２’，１’−ｒ，ｓ］シクロノナデク−１４，１６，１８−トリエン［１６，１７−ｃ］−ピロール−２，５−ジオン（化合物１）
【０１５３】
【化１７】
2009510085.tif 000018
【０１５４】
化合物１ａ（３．５０ｇ、２０ミリモル）、化合物１ｂ（５．２９ｇ、２２ミリモル）及び６０％のＮａＨ（０．８８ｇ、２２ミリモル）の混合物（３５０ｍＬのＤＭＦ中）を０℃で３０分間、次に室温で１晩撹拌した。反応物を氷浴下における水の緩徐な添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた抽出物を水及び生理食塩水で連続的に洗浄し、次に乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，９８：２）により分離すると、粘性の油
として化合物１ｃを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｂｓ，１Ｈ），５．６２（ｂｓ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．１（ｓ，６Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ３３３（ＭＨ＋）。
【０１５５】
【化１８】
2009510085.tif 000019
【０１５６】
化合物１ｄ（４．００ｇ、１９．７ミリモル）、化合物１ｂ（５．１９ｇ、２１．７ミリモル）及び炭酸セシウム（７．０６ｇ、２１．７ミリモル）の混合物（４０ｍＬのＤＭＦ中）を５０℃で４時間撹拌し、次に濾過した。濾液を真空蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１：２）により分離すると，粘性の油として化合物１ｅを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．１（ｓ，６Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ３６２（ＭＨ＋）。
【０１５７】
【化１９】
2009510085.tif 000020
【０１５８】
１．０Ｍのカリウムｔ−ブトキシドの一容量（２８ｍＬ、２８ミリモル）をエステル化合物１ｅ（２．８ｇ、７．８ミリモル）及びアミド化合物１ｃ（１．８３ｇ、５．５ミリモル）の懸濁物（２０ｍＬの無水ＴＨＦ中）に、０℃に冷却されたアルゴン下で滴下した。生成された混合物を０℃で１時間、室温で１時間撹拌し、次に濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で更に３０分間、再度撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ間で分配し、２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び生理食塩水で連続的に洗浄し、次に乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空蒸発させた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、橙色の固体として化合物１ｆを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．７８（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ４１６（ＭＨ＋）。
【０１５９】
【化２０】
2009510085.tif 000021
【０１６０】
Ｍｓ２Ｏ（メタンスルホン酸無水物）の一部（３４０ｍｇ、１．９６ミリモル）を化合物１ｆ（２０４ｍｇ、０．４９ミリモル）及びＰｙ（ピリジン）（２３３ｍｇ、２．９５ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＴＨＦ中）に添加した。反応物を５０℃で３時間撹拌し、次に反応混合物を室温に冷却した。ＴＨＦの一部（１０ｍＬ）及び１．０ＮのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を１．０ＮのＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）、水及び生理食塩水で連続的に洗浄し、次に乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空蒸発させると、暗赤橙色の固体として化合物１ｇを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｍ，８Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ５７２．３（ＭＨ＋）。
【０１６１】
【化２１】
2009510085.tif 000022
【０１６２】
化合物１ｇ（１４８ｍｇ、０．２６ミリモル）の溶液（１５ｍＬのＤＭＦ中）に２−（２−アミノ−エチルスルファニル）−エチルアミン（０．１２５ｇ、１．０４ミリモル、１ｈ）及びＤＩＥＡ（２００ｍｇ、１．５５ミリモル）を添加した。混合物を１００℃に７時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで数回抽出し、生理食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮すると赤色の油を与えた。粗混合物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．５）により精製すると，橙色の固体として化合物１を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｍ，４Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｍ，４Ｈ）．Ｃ２８Ｈ２９Ｎ５Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋について計算されたＦＡＢ−ＨＲＭＳ，５００．２１２０，実測値，５００．２１１９。
【０１６３】
実施例２
１２，１８−ジメチル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５−オキサ−２，９，１２，１８，２１−ぺンタアザ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｍ，ｎ：３’，２’，１’−ｒ，ｓ］シクロノナデク−１４，１６，
１８−トリエン［１６，１７−ｃ］−ピロール−２，５−ジオン（化合物２）
【０１６４】
【化２２】
2009510085.tif 000023
【０１６５】
化合物１ｇ（１２４ｍｇ、０．２１ミリモル）の溶液（１８ｍＬのＤＭＦ中）に、メチル−［２−（２−メチルアミノ−エトキシ）−エチル］−アミン（１４４ｍｇ、１．０９ミリモル）及びＤＩＥＡ（１６９ｍｇ、１．３０ミリモル）を添加した。混合物を１００℃に７時間加熱し、次に室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで数回抽出し、生理食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると赤色の油を与えた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．５）により精製すると、橙色の固体として化合物２を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｍ，１０Ｈ）．Ｃ３０Ｈ３３Ｎ５Ｏ３＋Ｈ＋について計算されたＦＡＢ−ＨＲＭＳ，５１２．２６６２，実測値，５１２．２６５１。
【０１６６】
実施例３
１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５−オキサ−２，９，１２，１８，２１−ぺンタアザ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｍ，ｎ：３’，２’，１’−ｒ，ｓ］シクロノナデク−１４，１６，１８−トリエン［１６，１７−ｃ］−ピロール−２，５−ジオン（化合物３）
【０１６７】
【化２３】
2009510085.tif 000024
【０１６８】
化合物１ｇ（２００ｍｇ、０．３５ミリモル）の溶液（１５ｍＬのＤＭＦ中）に、２−（２−アミノ−エトキシ）−エチルアミン（１４６ｍｇ、１．４０ミリモル）及びＤＩＥＡ（２７１ｍｇ、２．１０ミリモル）を添加した。混合物を１００℃に７時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗混合物をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた抽出物を生理食塩水で
洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると赤色の油を与えた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、橙色の固体として化合物３を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ）．Ｃ２８Ｈ２９Ｎ５Ｏ３＋Ｈ＋について計算されたＦＡＢ−ＨＲＭＳ，４８４．２３４９，実測値：４８４．２３７０。
【０１６９】
実施例４
１８−メチル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５−オキサ−２，９，１２，１８，２１−ぺンタアザ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｍ，ｎ：３’，２’，１’−ｒ，ｓ］シクロノナデク−１４，１６，１８−トリエン［１６，１７−ｃ］−ピロール−２，５−ジオン（化合物４）
【０１７０】
【化２４】
2009510085.tif 000025
【０１７１】
化合物３（２５．８ｍｇ、０．０５３ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）の溶液（５ｍＬ：０．５ｍＬのＴＨＦ−ＤＭＦ中）に１６０μＬ（０．０８ミリモル）の０．５ＭのＣＨ３Ｉ（ＴＨＦ中）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その時点で大部分の出発材料がまだ存在した。更に９６０μＬ（０．４８ミリモル）の０．５ＭのＣＨ３Ｉ（ＴＨＦ中）を室温で撹拌しながら、４時間にわたり定期的に添加した。次に溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。溶液をＨ２Ｏ、生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次に濃縮すると粗生成物を与えた。粗生成物の分取ＴＬＣ分離（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．５）が、ジメチル化化合物２及び回収された化合物３と一緒に化合物４を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７２】
実施例５
経口組成物の特定の態様として、１００ｍｇの化合物１を十分に微細に粉砕されたラクトースとともに調合すると、サイズ０のハードゲルカプセルを充填するための５８０〜５９０ｍｇの総量を提供する。
【０１７３】
生物学的実施例
本発明の化合物を以下のインビトロ及びインビボの方法で生物学的活性につき試験した
。
【０１７４】
実施例１
プロテインキナーゼＣヒストン−基質のアッセイ
基質としてヒストンＩＩＩを使用して、化合物をＰＫＣ選択性につき評価した。ＰＫＣアイソホームα、β−ＩＩ又はγを、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．４）、９４０μＭのＣａＣｌ２、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、１００μｇ／ｍＬのホスファチジルセリン、２０μｇ／ｍＬのジアシルグリセロール、３０μＭのＡＴＰ、１μＣｉ（３３Ｐ）のＡＴＰ及び２００μｇ／ｍＬのヒストンＩＩＩを含有する反応混合物に添加した。反応物を３０℃で１０分間インキュベートした。反応はＴＣＡ沈殿及びＷｈａｔｍａｎ  Ｐ８１フィルター上のスポットにより終結された。フィルターを７５ｍＭのリン酸中で洗浄し、放射能を液体シンチレーション計数により定量した。
【０１７５】
表１は、本発明の代表的化合物に対するＩＣ５０値（μＭ）としてヒストン−基質のアッセイにおける生物学的活性を示す。
【０１７６】
表１
ＰＫＣ活性（ＩＣ５０μＭ、ヒストン基質のアッセイ）
化合物  アルファ    ベータ−Ｉ    ベータ−ＩＩ    ガンマ    
１      ０．１６    ０．００９    ０．００６      ０．３６
２      ０．４９    ０．０２７    ０．０４１      １．５６
３      ０．３３    ０．０９９    ０．０１３      ５．８４
４      ０．２８    ０．００６    ０．００８      １．２０
【０１７７】
実施例２
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３のアッセイ
化合物を以下のプロトコールを使用して、組み換えウサギＧＳＫ−３βタンパク質を阻害する能力を試験した。試験化合物を、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のＢＳＡ、１ｍＭのＤＴＴ及び１００μＭのナトリウムバナデート中にタンパク質ホスファターゼインヒビター−２（ＰＰＩ−２）（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）（４５ｎｇ）、ウサギＧＳＫ−３βタンパク質（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ）（０．７５単位）及び３３Ｐ−ＡＴＰ（１μＣｉ）を含有する反応混合物に添加した。混合物を３０℃で９０分間反応させてＰＰＩ−２タンパク質のリン酸化を許し、次に反応物中のタンパク質を１０％ＴＣＡを使用して沈殿させた。沈殿タンパク質をフィルタープレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ−ＤＶ／Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）上に回収し、次に洗浄した。最後に、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｓｃｉｎｔｉｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して放射能を定量した。ＧＳＫ−３阻害化合物はより少ないリン酸化ＰＰＩ−２をもたらし、従って沈殿タンパク質中により低い放射能信号をもたらした。ＧＳＫ−３βの知られたインヒビターであるスタウロオスポリン又はバルプロエートをスクリーニングの正の対照として使用した。
【０１７８】
表２は、本発明の代表的化合物に対するＩＣ５０値（μＭ）としてＧＳＫ−３βのアッセイにおける生物学的活性を示す。
【０１７９】
表２
ＧＳＫ−３βアッセイの活性（ＩＣ５０μＭ）
化合物            ＧＳＫ−３β
１                ０．００５
２                ０．００６
３                ０．００７
【０１８０】
実施例３
マウスの網膜症のインビボモデル
本モデルに使用される方法は当業者に知られており、Ｓｍｉｔｈ，Ｌ．Ｅ．，Ｗｅｓｏｌｏｗｓｋｉ，Ｅ．，ＭｃＬｅｌｌａｎ，Ａ．，Ｋｏｓｔｙｋ，Ｓ．Ｋ．，Ｄ’Ａｍａｔｏ，Ｒ．，Ｓｕｌｌｉｖａｎ，Ｒ．，ａｎｄ  Ｄ’Ａｍｏｒｅ，Ｐ．Ａ．”Ｏｘｙｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ（マウスにおける酸素誘発網膜症）”．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，１９９４，Ｊａｎ；３５（１）：１０１−１１のような科学文献中に引用されている。
【０１８１】
化合物３は６０ｍｇ／ｋｇでマウスの網膜症モデルにおける網膜新血管形成を抑制した。
【０１８２】
本発明の以上の説明及びその種々の実施例は、特定のアスペクトを強調してきたことは理解できる。しかし、特に実施又は考察されなかった多数の他の同等物は本発明又は以下の請求項の精神及び範囲内に入ることができ、包含されることが意図される。
【国際調査報告】
2009510085.tif 000030