(57)【要約】  本発明は、医薬化合物である１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンの結晶形、ならびに、その組成物、製薬および医薬使用を対象とする。【選択図】  なし
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
２θで、約１９.３°および約２５.５°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンの結晶形（Ａ型）。
【請求項２】
２θで、約１０.８°にピークをさらに含む、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３】
２θで、約１３.３°にピークをさらに含む、請求項１に記載の結晶形。
【請求項４】
２θで、約１５.２°にピークをさらに含む、請求項１に記載の結晶形。
【請求項５】
２θで、約１７.２°にピークをさらに含む、請求項１に記載の結晶形。
【請求項６】
２θで、約１０.８°、約１３.３°、約１５.２°、約１７.２°、および、約２１.２°にピークをさらに含む、請求項１に記載の結晶形。
【請求項７】
２θで、約１０.８°、約１３.３°、約１５.２°、約１７.２°、約１８.８°、約１９.３°、約２０.４°、約２１.２°、および、約２１.７°から選択される少なくとも５個のピークをさらに含む、請求項１に記載の結晶形。
【請求項８】
実質的に図１で示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項９】
約１２３℃において吸熱を含む示差走査熱量測定のサーモグラムを有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項１０】
実質的に図２で示されるような示差走査熱量測定のトレースを有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項１１】
実質的に非吸湿性である、請求項１に記載の結晶形。
【請求項１２】
実質的に図３で示されるような動的ベーパーソープションのサイクルを有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項１３】
実質的に図２で示されるような熱質量分析のプロファイルを有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項１４】
請求項１に記載の結晶形を含む組成物。
【請求項１５】
結晶形は、組成物の少なくとも約５０質量％を構成する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
結晶形は、組成物の少なくとも約８０質量％を構成する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
結晶形は、組成物の少なくとも約９０質量％を構成する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
結晶形は、組成物の少なくとも約９５質量％を構成する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１９】
結晶形は、組成物の少なくとも約９９質量％を構成する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２０】
請求項１に記載の結晶形、および、製薬上許容できるキャリアーを含む組成物。
【請求項２１】
請求項１に記載の結晶形の製造方法であって、前記結晶形を、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンと溶媒とを含む溶液から結晶化することを含み、ここにおいて該溶媒は、炭化水素、または、アルコールを含む、上記製造方法。
【請求項２２】
炭化水素は、トルエンであり、アルコールは、イソプロパノールである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
結晶化は、溶液を冷却することにより誘導される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
冷却は、溶液の温度を約４０〜約７０℃低くする、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
溶液にＡ型の種結晶を入れることをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
請求項２１に記載の方法によって製造された１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンの結晶形。
【請求項２７】
炭化水素とエーテルとを含む溶液から、固形の１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンを単離することを含む、請求項１に記載の結晶形の製造方法。
【請求項２８】
固体は、エーテルを含む溶媒中でスラリー化される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
炭化水素は、トルエンである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
エーテルは、メチル−ｔ−ブチルエーテルである、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬化合物である１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンの結晶形、ならびに、組成物、製造、および、その医薬としての使用を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
抗精神病薬開発の目的は、高い有効性、および従来の抗精神病薬の投薬に通常関連する副作用がより少ないなどの安全性を有する薬剤を開発することであった。米国特許第４,８７９,２８８号（参照により本明細書に組み込まれる）において、フマル酸クエチアピンが記載されている。フマル酸クエチアピンは、精神病の陽性（幻覚、妄想）と陰性症状（感情的引きこもり、感情鈍麻、無感動）の両方を治療することができ、神経学的な副作用および内分泌関連の副作用がそれまでの薬物と比較して少ないことに関連する。またフマル酸クエチアピンは、敵意や攻撃性の減少にも関連している。フマル酸クエチアピンは、ＥＰＳ、急性ジストニア、急性ジスキネジア、および、遅発性ジスキネジアのような関連する副作用がより少ない。またフマル酸クエチアピンは、常習性を減らしつつ、治療に対する患者のコンプライアンス、能力が機能すること、および、全体的な生活の質を、高めることにも役立つ。Ｐ．Ｗｅｉｄｅｎ等，Ａｔｙｐｉｃａｌ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｉｎ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ，１１  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５３〜６０，５７（１９９６）。フマル酸クエチアピンの高められた忍容性のプロファイルのために、フマル酸クエチアピンの使用は、抗精神病薬の副作用に過敏な患者（例えば高齢の患者）の治療に特に有利である。
【０００３】
Ｅ．Ｗａｒａｗａ等，Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｎｏｎｄｙｓｋｉｎｅｔｉｃ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｒｏｑｕｅｌ，４４，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７２〜３８９（２００１）において、１１−（ピペラジン−１−イル）ジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］−チアゼピンの誘導体、および、関連する化合物（例えばクエチアピンの代謝産物）が製造され、評価されている。Ｃ．Ｌ．Ｄｅｖａｎｅ等，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，４０（７），５０９〜５２２（２００１）では、クエチアピンの代謝が報告されており、その図１において１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンの構造（以下の式Ｉを参照）が示されている。この化合物は、米国特許第３,５３９,５７３号でＳｃｈｍｕｔｚ等によって報告されている。またこの化合物は、米国特許第４,８７９,２８８号で報告されているようにクエチアピンの製造方法でも用いられている。今般思い出されたことは、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンは、ヒトにおいて、クエチアピンの血中代謝産物ということである。
【化１】
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【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
例えば改善された特性を有する医薬活性を有する化合物および組成物はこれまでずっと探求されており、従って、既存の薬物分子の改善された形態の必要性が存在する。特定の薬物の結晶多形の様々な特性が、製造、調合、安定性、溶解性、貯蔵安定性、および、インビボでの薬理学に影響を与えることがわかっている。異なるタイプの製剤、異なる投与様式、および、異なる適応症に対してそれぞれ異なる結晶形が望ましい可能性がある。例えば、医薬化合物の製造、および固形製剤の製造を容易にするためには、安定な多形体が望ましい。従って、本明細書で開示される１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンの結晶形は、上記と繰り返しになる従来から引き続き存在する必要性を取り扱うものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンのＡ型結晶を提供する。
【０００６】
本発明はさらに、本発明の結晶形を含む組成物を提供する。
【０００７】
本発明はさらに、本発明の結晶形の製造方法を提供する。
【０００８】
本発明はさらに、統合失調症、およびその他の精神病性障害、認知症、およびその他の認識障害、不安障害、気分障害、睡眠障害、通常、幼児期、小児期、または青年期に初めて診断される障害、および、神経変性障害に関連する少なくとも１種の症状または状態の治療方法を提供し、本方法は、哺乳動物に、治療有効量の本発明の結晶形を投与することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
式Ｉで示される化合物は、抗ドーパミン作動活性を示すジベンゾチアゼピンである。これは、広範囲の神経伝達物質の受容体と相互作用することが示されているが、脳内のドーパミン（Ｄ2）受容体に比べて高いセロトニン（５−ＨＴ2）受容体への親和性を有する。霊長類の被検体の予備的な陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）スキャンによれば、式Ｉで示される化合物は脳に到達して、Ｄ1、Ｄ2、５−ＨＴ2Aおよび５−ＨＴ1A受容体、ならびに５−ＨＴ輸送体を占有することが示された。しかしながら、式Ｉで示される化合物は、マウスの標準的なアポモルヒネを用いた水泳試験（経口）、および、ラットのＤ−アンフェタミンを用いた自発運動活性試験（皮下）において有効性が示されなかった。
【００１０】
また式Ｉで示される化合物は、５−ＨＴ1A部分アゴニスト活性を有することも示されており、さらにマウスおよびラットのうつ病モデルにおいて、インビボでの有効性も示されている。式Ｉで示される化合物は、抗精神病薬で典型的に観察されるような急性ジストニア、急性ジスキネジア、加えて、遅発性ジスキネジアのような副作用を引き起こす可能性が低い抗精神病薬として使用することができる。さらにアルファ受容体結合データから得られた結果によれば、式Ｉで示される化合物は、クエチアピンの忍容性よりも改善された忍容性を有することが示唆されており、さらに、観察される低血圧の発生率が低くなる観察される可能性も示唆されている。さらに式Ｉで示される化合物を用いてあらゆる年齢の患者を治療することができ、なかでも高齢の患者の治療において有利である。
【００１１】
本発明は特に、Ａ型と指名された１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンの結晶形を提供する。この１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンの結晶形は、例えば粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、ラマン散乱、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、および、その他の固体状態に関する方法に関連するそれらに特有の固体状態の特徴によって同定することができる。本発明結晶形の吸湿性、および水または溶媒の含量に関するさらなる特徴は、様々な型どおりの方法、例えば熱質量分析（ＴＧＡ）、動的ベーパーソープション（Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｖａｐｏｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ）（ＤＶＳ）、ＤＳＣ、および、その他の技術のいずれかによって測定することができる。ＤＳＣに関して、観察される温度は、温度変化の速度、ならびに、サンプルの調製技術、および、用いられる特定の機器に依存することがわかっている。従って、本明細書においてＤＳＣサーモグラムに関して報告された値は、プラスまたはマイナス約４℃の差が生じる可能性がある。ＸＲＰＤに関して、ピークの相対強度は、サンプルの調製技術、サンプルをマウントする手法、および、用いられる特定の機器に応じて差が生じる可能性がある。さらに機器のバリエーションやその他の要因が、２−シータ値に影響を与える可能性がしばしばある。従って、回折パターンのピーク同定は、プラスまたはマイナス約０.２°の差が生じる可能性がある。表Ａに、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンのＡ型に関するＸＲＰＤピークデータを示す。図１に、それに対応するＸＲＰＤパターンを示す。
【００１２】
【表１】
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【００１３】
いくつかの実施態様において、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンのＡ型結晶は、２θで、約１９.３°、および、約２５.５°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。さらなる実施態様において、ＸＲＰＤパターンは、２θで、約１０.８°にピークをさらに含む。さらなる実施態様において、ＸＲＰＤパターンは、２θで、約１３.３°にピークをさらに含む。さらなる実施態様において、ＸＲＰＤパターンは、２θで、約１５.２°にピークをさらに含む。さらなる実施態様において、ＸＲＰＤパターンは、２θで、約１７.２°にピークをさらに含む。
【００１４】
いくつかの実施態様において、ＸＲＰＤパターンは、２θで、約１０.８°、約１３.３°、約１５.２°、約１７.２°、および、約２１.２°にピークをさらに含む。いくつかの実施態様において、ＸＲＰＤパターンは、２θで、約１０.８°、約１３.３°、約１５.２°、約１７.２°、約１８.８°、約１９.３°、約２０.４°、約２１.２°、および、約２１.７°から選択される少なくとも５個のピークをさらに含む。さらなる実施態様において、本発明は、実質的に図１で示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンの結晶形（Ａ型）を提供し、ここにおいて用語「実質的に」は、上述したような機器およびサンプルの調製に応じて生じる当技術分野において一般的に観察される強度および２−シータ値の変動を意味する。２°〜８°間の幅広な特徴は、Ａ型とは無関係の機器類によるアーチファクトであると考えられる。
【００１５】
Ａ型はさらに、その示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のサーモグラムにより特徴付けられ、図２にその例を示す。このサーモグラムから、１２３℃においてピークを示す１つの比較的シャープな吸熱が明らかであり、これは、溶融が起こる事象に相当すると考えられる。さらに図２にＡ型の熱質量分析（ＴＧＡ）も示すが、これは、約０.４％の質量減少を示しており、これは、結晶形は、実質的に無水であり、溶媒和ではないことを示唆している。従って、本発明の結晶形は、実質的に図２で示されるようなＤＳＣサーモグラムおよび／またはＴＧＡを有する可能性があり、ここにおいて用語「実質的に」は、ＤＳＣまたはＴＧＡに関して、当技術分野において機器およびサンプル調製に応じて一般的に観察される温度の変動（例えばプラス／マイナス約４℃）、熱流量の変動（例えばプラス／マイナス約５％）、質量の変動（例えばプラス／マイナス約５％）を意味する。
【００１６】
Ａ型の動的ベーパーソープション（ＤＶＳ）の研究（図３に示す）は、ヒステリシスを起こさずに、可逆的な水の増加は比較的わずかしか示しておらず、すなわちＡ型が実質的に非吸湿性物質であることを示唆している。従って、本発明の結晶形は、実質的に図３で示されるようなＤＶＳ等温線プロットを有する可能性があり、ここにおいて用語「実質的に」は、ＤＶＳに関連して、当技術分野において機器およびサンプル調製に応じて一般
的に観察されるＲＨの変動（例えばプラス／マイナス約５％）、および、質量の変化（例えばプラス／マイナス約５％）を意味する。
【００１７】
本発明の結晶形は、遊離塩基の低分子物質の様々な結晶形（例えば多形体）の製造するための当技術分野における型どおりの方法に従って製造が可能である。例えば、本結晶形は、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンと結晶化溶媒とを含む溶液から沈殿させることができる。このような結晶化溶媒としては、あらゆる適切な有機溶媒が挙げられる。有機結晶化溶媒の例としては、エーテル、例えばｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシメタン、１,３−ジオキサン、１,４−ジオキサン、フラン、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、アニソールなど；炭化水素、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエンなど；アルコール、例えばメタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２,２,２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、イソプロパノール（２−プロパノール）、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−、２−または３−ペンタノール、ｎｅｏ−ペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、グリセリンなど；ニトリル、例えばアセトニトリル、または、プロピオニトリル；、または、アルデヒド／ケトン、および、ケトン様の溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。上記結晶化溶媒は、上述の有機溶媒のうちいずれかを１種またはそれ以上を含んでいてもよい。上記結晶化溶媒はさらに、水、および、水性混合物を含んでいてもよい。
【００１８】
本発明は特に、Ｉ型と指名された１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンの結晶形を提供する。この１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンの結晶形は、例えば粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、ラマン散乱、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、および、その他の固体状態に関する方法に関連するそれら特有の固体状態の特徴によって同定することができる。本発明結晶形の吸湿性、および水または溶媒の含量に関するさらなる特徴は、様々な型どおりの方法、例えば熱質量分析（ＴＧＡ）、動的ベーパーソープション（ＤＶＳ）、ＤＳＣ、および、その他の技術のいずれかによって測定することができる。
【００１９】
いくつかの実施態様において、Ｉ型のＸＲＰＤパターンは、２θで、約１２°、約１４°、約１５°、約１６.５°、約１７.５°、および、約１９.５°にピークをさらに含む。さらなる実施態様において、本発明は、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンの実質的に図４で示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形（Ｉ型）を提供し、ここにおいて用語「実質的に」は、上述したような機器およびサンプルの調製に応じて生じる当技術分野において一般的に観察される強度および２−シータ値の変動を意味する。
【００２０】
Ｉ型はさらに、その示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のサーモグラムにより特徴付けられ、図５にその例を示す。このサーモグラムから、１０７〜１０８℃間の１つの比較的シャープな吸熱が明らかであり、これは、溶融事象に相当すると考えられる。図５は、約１１４℃において吸熱があり、さらに、１２１℃において、プロパノールおよび水の存在による溶媒和を示す可能性があるショルダーがあることを示している。さらに図５にＩ型の熱質量分析（ＴＧＡ）も示すが、それにより、約１３.６６％であることが示されている。従って、本発明の結晶形は、実質的に図５で示されるようなＤＳＣサーモグラムおよび／またはＴＧＡを有する可能性があり、ここにおいて用語「実質的に」は、ＤＳＣまたはＴＧＡに関して、当技術分野において機器およびサンプル調製に応じて一般的に観察される温度の変動（例えばプラス／マイナス約４℃）、熱流量の変動（例えばプラス／マイナス約５％）、質量の変動（例えばプラス／マイナス約５％）を意味する。
【００２１】
Ｉ型の動的ベーパーソープション（ＤＶＳ）の研究（図６に示す）は、わずかな水の増加を示しており、すなわち本化合物が非吸湿性であることを示唆している。従って、本発明の結晶形は、実質的に図６で示されるようなＤＶＳ等温線プロットを有する可能性があり、ここにおいて用語「実質的に」は、ＤＶＳに関連して、当技術分野において機器およびサンプル調製に応じて一般的に観察されるＲＨの変動（例えばプラス／マイナス約５％）、および、質量の変化（例えば、プラス／マイナス約５％）を意味する。
【００２２】
図７は、Ｉ型からのプロトンＮＭＲの測定値を示しており、これは、予想された構造と一致する。このサンプルは、結晶形を沈殿させるための溶媒として予想通りに役立ったイソプロパノール０.６モルを含む。従って、本発明の本Ｉ結晶形は、実質的に図７で示されるようなプロトンＮＭＲスペクトルを有する可能性があり、ここにおいて用語「実質的に」は、ＮＭＲに関連して、当技術分野において機器およびサンプル調製に応じて一般的に観察される変動を意味する。
【００２３】
本結晶形の沈殿は、あらゆる適切な方法により誘導することができる。沈殿方法の例としては、蒸発、冷却、および、アンチソルベルト（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）添加法（例えば、蒸気拡散、層拡散など）、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００２４】
本発明の結晶形のその他の適切な製造方法は、水、有機溶媒（例えば、上記で列挙したもののいずれか）、または、それらの混合物中で、固形１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンをスラリー化することを含む。また、超音波破砕を用いて、結晶化を誘導してもよい。
【００２５】
いくつかの実施態様において、Ａ型は、例えばトルエンのような炭化水素溶媒を含む有機溶媒からの沈殿によって製造できる。いくつかの実施態様において、このような有機溶媒はさらに、高沸点エーテルのようなエーテル、例えばメチル−ｔ−ブチルエーテルを含む。いくつかの実施態様において、Ａ型は、アルコール溶媒、例えばイソプロパノールからの沈殿によって製造できる。
【００２６】
Ａ型の沈殿は、この溶液を冷却することによって誘導することができる。例えばこの溶液は、合計で約１０〜約４０、約２０〜約５０、または、約４０〜約７０℃冷却してもよい。いくつかの実施態様において、この溶液は、約４０〜約１００℃の温度に加熱され、続いて約３０〜約−３０℃の温度に冷却される。いくつかの実施態様において、この溶液は、約５０〜約８０℃の温度に加熱され、続いて約２０〜約−１０℃の温度に冷却される。いくつかの実施態様において、この溶液は、約６０〜約７０℃の温度に加熱し、続いて約１０〜約０℃の温度に冷却してもよい。場合により、Ａ型の種結晶を添加してもよい。
【００２７】
いくつかの実施態様において、Ａ型は、芳香族炭化水素のような炭化水素（例えばベンゼン、または、トルエン）を含む溶液から、固形１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンを単離すること、および、高沸点エーテルのようなエーテル（例えばメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ））を含む溶媒中でこの固体をスラリー化することによって製造できる。
【００２８】
いくつかの実施態様において、Ａ型は、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンの酸性塩の水溶液（例えばＨＣｌ）を製造し、続いて塩基（例えばＮａＯＨ）で中和して、遊離塩基を生成させ、この遊離塩基を水溶液から有機溶媒（例えば炭化水素であり、例えばベンゼンまたはトルエン）に抽出して、この有機溶媒からＡ型のを沈殿させることによって製造することができる。いくつかの実施態様において、まず遊離塩基を有機溶媒から（例えば、有機溶媒の除去によって）単離し、続いて第二の溶媒に再溶解させるか、および／または、スラリー化して、Ａ型を得てもよい。いくつかの実施態様において、有機溶媒または第二の溶媒からの沈殿は、この溶液の冷却、および／または、エーテルのようなアンチソルベント（例えばＭＴＢＥ）の添加により誘導することができる。いくつかの実施態様において、第二の溶媒は、エーテル（例えば、ＭＴＢＥ）である。さらに場合により、このような有機溶媒または第二の溶媒にＡ型を種結晶として添加してもよい。
【００２９】
本発明はさらに、本明細書で開示される１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンのＡ型結晶を含む組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明の組成物は、少なくとも約５０、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約９０、少なくとも約９５、少なくとも約９６、少なくとも約９７、少なくとも約９８、または、少なくとも約９９質量％のＡ型を含む。いくつかの実施態様において、本発明の組成物は、Ａ型、および、製薬上許容できるキャリアーを含む。
【００３０】
さらなる実施態様において、本医薬組成物は、約７５０ｍｇ以下、特に約７５ｍｇ〜約７５０ｍｇの本発明の結晶形を含む。その他の実施態様において、本医薬組成物は、約１ｍｇ〜約６００ｍｇの本発明の結晶形を含む。さらなる実施態様において、本医薬組成物は、１日あたり約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの本発明の結晶形を含む。
【００３１】
さらなる実施態様において、本医薬組成物は、本発明の結晶形を、製薬上許容できるキャリアー、および、少なくとも１種の追加の活性成分と組み合わせて含む。追加の活性成分の例としては、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ1Aリガンド、５−ＨＴ1Bリガンド、５−ＨＴ1Dリガンド、ｍＧｌｕＲ２Ａアゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、抗精神病薬、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、抗うつ薬、または、セロトニン再取り込み阻害剤が挙げられる。
【００３２】
本発明の医薬組成物は、従って、従来の手法により従来の医薬品添加剤を用いて得ることができる。本発明の組成物の製造において、上記活性成分は、典型的には、添加剤と混合してもよいし、添加剤で希釈してもよいし、または、例えばカプセル、サシェ、紙、またはその他の容器の形態のこのようなキャリアー内に封入してもよい。添加剤が賦形剤として利用される場合、添加剤は、固体、半固体または液状の物質が可能であり、これらは活性成分のためのビヒクル、キャリアーまたは媒体としての働きをする。従って、本組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体として、または、液状媒体中で）、例えば１０質量％以下の上記活性な化合物を含む軟膏、ソフトおよびハードゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射用液剤、および、滅菌パッケージ化散剤の形態が可能である。経口での使用を目的とする医薬組成物はさらに、例えば、１種またはそれ以上の着色剤、甘味料、着香料、および／または、保存剤を含んでいてもよい。
【００３３】
本発明の組成物は、例えば経口、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、クモ膜下、脳室内の、および、関節への注射によるなどのあらゆる経路で投与することができる。
【００３４】
単一剤形を生産するための１種またはそれ以上の添加剤と組み合わされる活性成分の量は、必然的に、治療されるホストおよび具体的な投与経路に応じて様々であると予想される。治療または予防目的のための上記活性な化合物の用量の規模は、当然ながら、症状または状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路によって、よく知られた医療の原則に従い様々であると予想される。
【００３５】
本発明はさらに、統合失調症、およびその他の精神病性障害（例えば、精神病性障害、精神病）；認知症、およびその他の認識障害、不安障害（例えば、全般性不安障害）；気分障害（例えば、抑うつ障害、大うつ病性障害；双極性障害、例えば双極Ｉ型およびＩＩ型、双極性躁病、双極性うつ病）；睡眠障害；通常、幼児期、小児期、または青年期に初めて診断される障害（例えば、注意欠陥障害、および、破壊的行動障害）；および、神経変性障害に関連する少なくとも１種の症状または状態の治療方法を提供し、本方法は、哺乳動物に、医薬的に有効な量の本発明の結晶形、または、それらの１種またはそれ以上を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施態様において、上記症状および状態としては、これらに限定されないが、一般的に精神病および神経変性障害に伴う不安、動揺、敵意、パニック、摂食障害、感情的な症状、気分症状、精神病の陰性および陽性症状が挙げられる。いくつかの実施態様において、上記症状および状態は、精神病、統合失調症、双極Ｉ型および不安のいずれかである。
【００３６】
いくつかの実施態様において、本発明はさらに、これらに限定されないが：１）統合失調症、およびその他の精神病性障害、例えば、これらに限定されないが、精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、および、一般身体疾患による精神病性障害；２）認知症、およびその他の認識障害；３）不安障害、例えば、これらに限定されないが、広場恐怖を伴わないパニック障害、広場恐怖を伴うパニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖、特定の恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、および、一般身体疾患による全般性不安障害；４）気分障害、例えば、これらに限定されないが、ａ）抑うつ障害、例えば、これらに限定されないが、大うつ病性障害、および、気分変調性障害、および、ｂ）双極性うつ病および／または双極性躁病、例えば、これらに限定されないが、双極性Ｉ型障害、例えば、これらに限定されないが、躁病エピソード、うつ病エピソードまたは混合性エピソードを伴う双極性Ｉ型障害、および、双極性ＩＩ型障害、ｃ）気分循環性障害、ｄ）一般身体疾患による気分障害；５）睡眠障害；６）通常、幼児期、小児期、または青年期に初めて診断される障害、例えば、これらに限定されないが、精神遅滞、学習障害、運動能力障害、コミュニケーション障害、広汎性発達障害、注意欠陥および破壊的行動障害、幼児期または小児期早期の哺育、摂食障害、チック障害、および、排泄障害；７）物質関連障害、例えば、これらに限定されないが、物質依存、物質乱用、物質中毒、物質離脱、アルコール関連障害、アンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害、カフェイン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤関連障害、吸入剤関連障害、ニコチン関連障害、オピオイド関連障害、フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害、および、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬関連障害；８）注意欠陥および破壊的行動障害；９）摂食障害；１０）人格障害、例えば、これらに限定されないが、強迫性人格障害；および、１１）衝動制御障害に関連する少なくとも１種の症状または状態の治療方法を提供し、本方法は、患者に、医薬的に有効な量の本明細書で開示される製剤を投与することによってなされる。
【００３７】
本発明はさらに、本明細書で開示される少なくとも１種の症状または状態の治療方法を提供し、本方法は、哺乳動物に、医薬的に有効な量の本発明の結晶形、および、治療有効量の少なくとも１種のその他の治療活性を有する物質を投与することによってなされ、ここにおいて治療活性を有する物質は、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ1Aリガンド、５−ＨＴ1Bリガンド、５−ＨＴ1Dリガンド、ｍＧｌｕＲ２Ａアゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、抗精神病薬、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、抗うつ薬、セロトニン再取り込み阻害剤、および、気分安定剤から選択される。
【００３８】
典型的なベンゾジアゼピンとしては、これらに限定されないが、アジナゾラム、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロナゼパム、クロラゼプ酸塩、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、バレゼパム（ｂａｌｅｚｅｐａｍ）、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、および、それらと等価なものが挙げられる。
【００３９】
典型的な５−ＨＴ1A、および／または、５−ＨＴ1Bリガンドとしては、これらに限定されないが、ブスピロン、アルネスピロン、エルザソナン、イプサピロン、ゲピロン、ゾピクロン、および、それらと等価なものが挙げられる。
【００４０】
典型的なｍＧｌｕＲ２アゴニストとしては（１Ｓ,３Ｒ）−１−アミノシクロペンタン−１,３−ジカルボン酸（２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ）アルファ−（カルボキシシクロプロピル）グリシン、および、３,５−ジヒドロキシフェニルグリシンが挙げられる。
【００４１】
典型的な抗うつ薬としては、これらに限定されないが、マプロチリン、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ＳＳＲＩおよびＳＮＲＩ、例えばフルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、セルトラリン、ベンラファキシン、フルオキサミン、ならびに、レボキセチンが挙げられる。
【００４２】
典型的な抗精神病薬としては、これらに限定されないが、クロザピン、リスペリドン、クエチアピン、オランザピン、アミスルプリド、スルピリド、ゾテピン、クロルプロマジン、ハロペリドール、ジプラシドン、および、セルチンドールが挙げられる。
【００４３】
典型的な気分安定剤としては、これらに限定されないが、バルプロ酸（バルプロ酸塩）およびその誘導体（例えば、ジバルプロエックス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ））、ラモトリギン、リチウム、ベラパミル、カルバマゼピン、ならびに、ガバペンチンが挙げられる。
【００４４】
２種またはそれ以上の活性物質の投与は、併用療法の利点が得られるように設計された適切な投与計画の一環として、例えば、同じ医薬組成物の一部として組み合わせてし、または、別々に（例えば、連続的に、または、逐次的に）行ってもよい。適切な投与計画、投与される活性物質の各投与の量、および、各活性物質の投与間の特定のインターバルは、治療される対象、投与される特定の活性物質、および、治療される特定の障害または状態の性質および重症度に依存すると予想される。
【００４５】
一般的に、本発明の結晶形は、単一の活性物質として用いられるか、または、その他の活性物質と組み合わせて用いられるかのいずれかの場合、哺乳動物に、単回投与で、または、反復投与、１日あたり約７５０ｍｇ以下の量で、特に１日あたり約７５ｍｇ〜７５０ｍｇの量で投与することができる。本発明のその他の形態において、本発明の結晶形は、１日あたり約１ｍｇ〜約６００ｍｇの量で投与してもよい。本発明のさらなる形態において、本発明の結晶形は、１日あたり約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの量で投与してもよい。このような化合物は、１日あたり６回以下、好ましくは１日あたり１〜４回の処方計画で投与してもよい。治療される哺乳動物、および、治療に対する個体の反応、ならびに選択された医薬製剤のタイプ、および、このような投与が行われる期間およびインターバルに応じて、バリエーションが生じ得る。場合によっては、前述の範囲の下限より低い用量レベルで十分な可能性があり、一方でその他のケースにおいては、上限よりも高い用量を用いて所望の効果を達成する可能性もあるが、ただしこのような高い用量を用いる場合、まずは一日投与量を数回の少ない用量に分割する。
【００４６】
いくつかの実施態様において、哺乳動物には、予め決められた用量を含む結晶形が１日１回〜４回で投与され、ここにおいて上記予め決められた用量は、１ｍｇ〜６００ｍｇである。
【００４７】
本発明はまた、本明細書で示された症状または状態の治療方法を提供し、該方法は、初期の予め決められた用量の上記結晶形を患者（ヒト）に１日２回日投与する工程を含み、ここにおいて上記予め決められた用量は１ｍｇ〜３０ｍｇであり、２日目および３日目には、許容される程度に１〜５０ｍｇずつ増加させて１日２回投与される。それに続いて、さらなる用量の調節は、２日のインターバル、またはそれより長いインターバルで行うことができる。
【００４８】
臨床医は、当技術分野既知の多数の方法を用いることによって有効量を決定することができる。本発明に関して、用語「治療（すること）」は、すでに存在する疾患の状態、急性もしくは慢性、または、再発性の症状もしくは状態のいずれかを軽減するために、有効量の本発明の結晶形を投与することを含む。この定義はまた、再発性の状態を予防するための予防的治療、および、慢性障害のための継続的な治療も包含する。
【００４９】
用語「哺乳動物」は、あらゆる温血動物を意味し、好ましくはヒトである。いくつかの実施態様において、哺乳動物は、上述の症状、疾患または障害の１種またはそれ以上に罹っているか、または、それらを発症する傾向があるため、治療が必要である。
【００５０】
本明細書で開示される結晶形のいずれか、または全部は、それらのあらゆる組み合わせも含め、これらは本明細書で開示される疾患、障害または状態のいずれかを治療するための薬剤の製造において用いることができる。
【００５１】
本明細書において開示された発明をより効率的に理解できるようにするために、以下の実施例を提供する。当然ながらこれらの実施例は単に説明のためであるが、どのような形でも本発明を制限するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【００５２】
実施例１：１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンの製造
Ａ型（製造Ａ）
１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン塩酸塩を含む水溶液（５８４ｍＬ；例えば以下の製造Ｂで開示されているような、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンのトルエン溶液から水／ＨＣｌへの抽出によって製造された）を、ジャケット付き１Ｌフラスコに入れた。次にこのフラスコに、トルエン（５００ｍＬ）、および、水酸化ナトリウム（４８％ｗ／ｗ，３３.０ｇ）を入れた。この混合物を７０℃で３０分間撹拌したところ、白濁した。次にこの混合物を３０分間そのままにし、相分離させた。トルエン層を、７０℃で、２×１００ｍＬの水で洗浄した（１回目の洗浄＝ｐＨ１０.３；２回目の洗浄＝ｐＨ８.０）。最終的なトルエン体積はは５６０ｍＬであり、約７４ｇの１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンを優れた純度で含んでいた。
【００５３】
上記の手法を繰り返してさらに４種の１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン塩酸塩の水溶液を得て、その結果得られた５種のトルエン溶液を合わせ、乾燥するまでロータリーエバポレーターで蒸発させた。次に、得られた硬い固体をジャケット付き容器に入れ、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（５００ｍＬ）でスラリー化した。得られたスラリーを周囲温度で一晩撹拌し、続いて５℃に冷却し、４時間保持した。１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンである固形生成物をＮｏ．３のシンターで単離し、冷たいＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で洗浄した。得られたケークを真空オーブンで６０℃で一晩乾燥させ、３７３ｇの生成物を得た。
【００５４】
製造Ｂ
ピペラジンと、トルエン中の１１−クロロ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］−チアゼピンとの反応によって製造された１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンのトルエン溶液（１５００ｍＬ，０.６８６ｍｏｌ）（例えば、米国特許第４,８７９,２８８号を参照）を、脱イオン水（１５００ｍＬ）、および、ＨＣｌ（３２％ｗ／ｗ）（９０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を７０℃に加熱し、４５分間撹拌した。撹拌を止めて、この混合物をそのままにし、３０分間かけて相を分離させた。１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンのＨＣｌ塩を含む下部の水相を単離した。続いて水相をトルエン１０００ｍＬ、および、ＮａＯＨ水溶液（４７％ｗ／ｗ）９９ｇで処理した。得られた混合物を７０℃に加熱し、４５分間撹拌した。撹拌を止めて、この混合物をそのままにし、３０分間かけて相を分離させた。下部の水相を捨て、上部の有機相を保存して、これに脱イオン水３００ｍＬを添加した。得られた混合物を１５分間撹拌し、続いて３０分間そのままにした。水相を捨て、有機相を保存した。有機相を脱イオン水３００ｍＬでもう一度抽出した。有機相からトルエン約７５０ｍＬを蒸留して除いた。得られた濃縮物を６０℃に冷却し、次にメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）２００ｍＬを添加した。得られた混合物を周囲温度に冷却し、次にＡ型の種結晶を入れた。次に、種結晶が入れられた混合物を１０℃に冷却し、この温度でゆっくり撹拌しながら３時間保持した。Ｎｏ．３のシンターを介して得られた固体を吸引下で単離した。
次に、この固体生成物をＭＴＢＥ１７０ｍＬで周囲温度で洗浄し、および、４０℃で真空下で乾燥させ、結晶生成物１７５ｇ（８６.４％）を得た。ＮＭＲによる分析：９５.１％ｗ／ｗ。
【００５５】
上述のようにして製造された固形１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン（３０ｇ，０.１０１６ｍｏｌ）を、イソプロパノール（１２０ｍＬ）中でスラリー化した。得られた混合物を約６３〜６４℃に温め、固体を完全に溶解させた。得られた溶液を予熱した（約５５℃）孔径６μｍのろ紙を備えた分岐型のブーフナー漏斗でろ過した。次に、ろ過した溶液を５５℃に調整し、Ａ型の種結晶（０.０２４ｇ）を入れた。種結晶が入れられた溶液を５５℃で約２時間維持し、直線的な勾配で６時間かけて４０℃に冷却し、直線的な勾配で２時間かけて２０℃に冷却し、続いて直線的な勾配で１時間かけて０℃に冷却した。得られたスラリーを０℃で１２時間保持し、ろ過して、固体生成物のケーク（高さ１３ｍｍ×直径６８ｍｍ）を得た。この生成物のケークを取り出し、予め０℃に冷却したイソプロパノール３０ｍＬで洗浄し、ケークを脱液させた。次に、生成物を４０℃で真空下で乾燥させ、２４.９ｇ（８３％）のＡ型を得た。ＮＭＲによる分析：９８.９％ｗ／ｗ。
【００５６】
実施例２：Ａ型の特性
Ａ型の個々のサンプルを、様々な溶媒（アセトン、エタノール、酢酸エチル、メチルエチルケトン、トルエン、および、水）中でスラリー化した。この混合物を室温で密封した容器中で一晩撹拌した。次に、このサンプルをろ過し、真空で５０℃で２時間乾燥させた。試験されるそれぞれの溶媒中で得られた物質は、Ａ型と一致するＸＲＰＤ回折パターンを有する白色の結晶性の物質であった。従って、Ａ型は、様々な溶媒、および、ワークアップ条件において維持された。
【００５７】
実施例３：Ａ型の熱解析
図２に、Ａ型と一致するＤＳＣおよびＴＧＡデータを示す。このＤＳＣデータによれば、１２３.１℃において１つのシャープな吸熱性の事象を示し、これは、分解の前の溶融事象に一致する。ＴＧＡデータによれば、水／溶媒領域における０.４％の質量減少が示された。
【００５８】
実施例４：Ａ型の動的ベーパーソープション分析
Ａ型のＤＶＳデータから、結晶形は、非吸湿性であり、ヒステリシスを起こすことなくほんのわずかな可逆的な水の増加しか示さないことが明らかになった。図３で示されるように、２種のサイクルはよく重なっており、形態の変化の証拠はみられない。
【００５９】
実施例５：Ｉ型の特性
イソプロパノール中で行われた砕いて冷却する実験の際に、Ｉ型の個々のサンプルを製造した。この混合物を６０℃に置いて、続いて迅速に−２０℃の冷凍庫に移した。さらなる特徴付けのためにＩ型を再び製造して、スケールアップするために、数回の砕いて冷却する実験を行った。Ｉ型が得られたのは１回の実験だけであり、その他の試行ではＡ型が生じた。次に、このサンプルをろ過し、真空で２時間乾燥させた。イソプロパノール中で得られた物質は、図４と一致するＸＲＰＤ回折パターンを有する白色の結晶性の物質であった。従って、Ｉ型は、イソプロパノール、および、ワークアップ条件において維持された。それらは空気中で一晩、および、真空オーブン中で周囲温度で３日間乾燥させた後でも不変のままであった。
【００６０】
実施例６：Ｉ型の熱分析
図５に、Ｉ型と一致するＤＳＣおよびＴＧＡデータを示す。ＤＳＣデータによれば、約１０８℃でピークを形成する１つのシャープな吸熱が示され、これは、溶融事象に相当すると考えられる。また図５は、約１１４℃において吸熱があり、１２１℃においてプロパノールおよび水の存在による溶媒和を示す可能性があるショルダーがあることも示している。ＴＧＡデータは、水／溶媒領域におけるにおける１３.６６％の質量減少を示す。
【００６１】
実施例７：Ｉ型の動的ベーパーソープション分析
Ｉ型のＤＶＳデータから、本結晶形が非吸湿性であることが明らかになった。図６に、水分の収着／脱着データを示す。５〜９５％ＲＨからは、０.２％の有意ではない体重増加が観察された。この質量は全て、５％ＲＨでの再平衡で失われた。水分が平衡化した後のＸＲＰＤは出発時の物質のＸＲＰＤと同一であった。これらのデータに基づくと、Ｉ型は、非吸湿性である。
【００６２】
実施例８：Ｉ型のプロトン核磁気共鳴分析
新たに製造したＩ型物質をプロトンＮＭＲで分析した。ＮＭＲデータに基づくと、この物質は約０.６モルのイソプロパノールを含んでいた。図７に示された1Ｈ  ＮＭＲスペクトルによれば、このスペクトルは化合物構造と一致する。
【００６３】
実施例９：機器のパラメーター
本明細書で示されたＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、および、1Ｈ  ＮＭＲデータは、以下に示す機器のパラメーターに従って収集された。
【００６４】
【表２】
2009516706.tif 000005
【００６５】
本明細書において説明されたことがらに加えて、本発明の様々な改変が、当業者であれば前述の説明から十分理解できるものと予想される。またこのような改変も、添付の請求項の範囲内に含まれることとする。本願で引用された各参考文献（例えば、これらに限定されないが、ジャーナルの論文、米国特許、および、米国以外の特許、公開特許公報、国際公開特許公報、遺伝子バンクの登録番号など）は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】Ａ型と一致する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図２】Ａ型と一致する熱質量分析（ＴＧＡ）、および、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のデータを示す。
【図３】Ａ型と一致する動的ベーパーソープション（ＤＶＳ）のデータを示す。
【図４】Ａ型の安定な結晶多形（Ｉ型と標識する）と一致するＸＲＰＤパターンを示す。
【図５】Ｉ型と一致するＴＧＡおよびＤＳＣデータを示す。
【図６】Ｉ型と一致するＤＶＳデータを示す。
【図７】Ｉ型と一致する1Ｈ  ＮＭＲデータを示す。
【図１】
2009516706.tif 000006
【図２】
2009516706.tif 000007
【図３】
2009516706.tif 000008
【図４】
2009516706.tif 000009
【図５】
2009516706.tif 000010
【図６】
2009516706.tif 000011
【図７】
2009516706.tif 000012
【国際調査報告】
2009516706.tif 000013