(57)【要約】本発明は、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体モジュレーターの特定の薬学的組成物およびこれに関連する薬学的組成物の調製方法に関する。薬学的組成物は、血小板凝集、冠状動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、アンギナ、卒中、心房細動の治療、血餅形成リスク、喘息またはその症状、興奮またはその症状、行動障害、薬物誘導性精神病、興奮性精神病（ｅｘｃｉｔａｔｉｖｅ  ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ）、ジルドラトゥレット症候群、躁病性障害（ｍａｎｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、器質性精神病またはＮＯＳ精神病、精神病性障害、精神病、急性統合失調症、慢性統合失調症、ＮＯＳ統合失調症および関連障害、睡眠障害、糖尿病関連障害、および進行性多巣性白質脳症の軽減などで有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素；および
グリコフロール、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンオイル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アシルポリオキシエチレン、ポリグリコール化グリセリド、およびヒドロキシアシルポリオキシエチレンから選択される少なくとも１つの薬学的賦形剤、
を含む薬学的組成物。
【請求項２】
ポリオキシエチレンオイルである第１の薬学的賦形剤；および
ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ＰＥＧ３００オレイン酸グリセリド、ＰＥＧ３００リノール酸グリセリド、およびＰＥＧ３００カプリル酸／カプリン酸グリセリドから選択される第２の薬学的賦形剤、
を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記ポリオキシエチレンオイルがポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である、請求項１または請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油がポリオキシル４０硬化ヒマシ油である、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
ポリグリコール化グリセリドである第１の薬学的賦形剤；ならびに
ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ＰＥＧ３００オレイン酸グリセリド、ＰＥＧ３００リノール酸グリセリド、およびＰＥＧ３００カプリル酸／カプリン酸グリセリドから選択される第２の薬学的賦形剤、
を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記ポリグリコール化グリセリドがＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドである、請求項１または請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
ポリオキシエチレンオイルおよびポリグリコール化グリセリドを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
ポリオキシル４０硬化ヒマシ油およびＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
ポリオキシル４０硬化ヒマシ油およびＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドを、全組成物の少なくとも約６０重量％含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
ポリオキシル４０硬化ヒマシ油およびＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドを、全組成物の少なくとも約８５重量％含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
ポリオキシル４０硬化ヒマシ油およびＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドを、約１：９〜約９：１の重量比で含む、請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
ポリオキシル４０硬化ヒマシ油およびＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドを、約１：１の重量比で含む、請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素が全組成物の約４０重量％〜約０．００１重量％存在する、請求項１〜請求項１２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素が全組成物の約１０重量％〜０．００１重量％存在する、請求項１〜請求項１２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
全組成物の約４０重量％〜約０．００１重量％の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、および
約１：９〜約９：１の重量比のポリオキシル４０硬化ヒマシ油とＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドとの混合物
を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
全組成物の約４０重量％〜約０．００１重量％の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、および
約１：１の重量比のポリオキシル４０硬化ヒマシ油とＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドとの混合物
を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素が全組成物の約３０重量％〜約０．００１重量％存在し、
前記ポリオキシル４０硬化ヒマシ油とＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドとの混合物が全組成物の少なくとも約７０重量％存在する、請求項１５または請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記薬学的組成物を軟ゼラチンカプセルに封入する、請求項１〜請求項１７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記薬学的組成物が経口投与に適切である、請求項１〜請求項１８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記薬学的組成物の経口投与後に約３０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ〜約１０５０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬのＡＵＣが得られる、請求項１〜請求項１８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記薬学的組成物の経口投与後に約１０ｎｇ／ｍＬ〜約１７０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘが得られる、請求項１〜請求項１８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記薬学的組成物の経口投与後に約２０分〜約１３０分のｔｍａｘが得られる、請求項１〜請求項１８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素が約１ｍｇ〜約１６０ｍｇ存在する、請求項１〜請求項２２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素が、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、または約４０ｍｇ存在する、請求項１〜請求項２２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
全組成物の約６重量％〜約０．００１重量％の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、および
約１：１の重量比のポリオキシル４０硬化ヒマシ油とＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドとの混合物であって、前記混合物が全組成物の少なくとも約９４重量％で存在する、混合物
から本質的になる経口投与のためのソフトゼラチンカプセルに封入された薬学的組成物であって、
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の用量が約５ｍｇ〜約４０ｍｇの前記組成物の経口投与後に、約３０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ〜約６６０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬのＡＵＣ、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約２４５ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、または約２０分〜約１３０分のｔｍａｘが得られる、薬学的組成物。
【請求項２６】
前記ポリオキシル４０硬化ヒマシ油がＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０である、請求項４〜請求項２５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記ＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドがＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）である、請求項２〜請求項４、請求項６、および請求項８〜請求項２５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
ａ）約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、および
ｂ）ポリオキシエチレンオイル、ポリグリコール化グリセリド、またはその混合物
を含む、投薬形態。
【請求項２９】
前記投薬形態が、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油およびＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドを含む、請求項２８に記載の投薬形態。
【請求項３０】
前記投薬形態が、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油およびＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドを約１：１の重量比で含む、請求項２８または請求項２９に記載の投薬形態。
【請求項３１】
経口投与に適切である、請求項２８〜請求項３０のいずれか１項に記載の投薬形態。
【請求項３２】
前記ポリオキシル４０硬化ヒマシ油がＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０であり、前記ＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドがＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）である、請求項２９〜請求項３１のいずれか１項に記載の投薬形態。
【請求項３３】
個体の５ＨＴ２Ａ障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜請求項２７のいずれか１項に記載の薬学的組成物を、治療を必要としている前記個体に投与する工程を含む、方法。
【請求項３４】
個体の睡眠障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜請求項２７のいずれか１項に記載の薬学的組成物を、治療を必要としている前記個体に投与する工程を含む、方法。
【請求項３５】
療法により人体または動物体の治療方法で使用するための、請求項１〜請求項２７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
療法により人体または動物体の５ＨＴ２Ａ関連障害の治療方法で使用するための、請求項１〜請求項２７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
療法により人体または動物体の睡眠障害の治療方法で使用するための、請求項１〜請求項２７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素および
ポリオキシエチレンオイルおよびポリグリコール化グリセリド
を含む薬学的組成物の調製方法であって、
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素を前記ポリオキシエチレンオイルもしくは前記ポリグリコール化グリセリド、またはその混合物に溶解する工程を含む、方法。
【請求項３９】
前記溶解を、約１：１の重量比の前記ポリオキシエチレンオイルおよび前記ポリグリコール化グリセリド中で行う、請求項３８に記載の薬学的組成物の調製方法。
【請求項４０】
前記ポリオキシエチレンオイルがポリオキシル４０硬化ヒマシ油であり、前記ポリグリコール化グリセリドがＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドである、請求項３８または請求項３９に記載の薬学的組成物の調製方法。
【請求項４１】
前記１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の溶解を、約２５℃〜約８０℃の範囲の温度で行う、請求項３８〜請求項４０のいずれか１項に記載の薬学的組成物の調製方法。
【請求項４２】
前記薬学的組成物を軟ゼラチンカプセルに充填する工程をさらに含む、請求項３８〜請求項４１のいずれか１項に記載の薬学的組成物の調製方法。
【請求項４３】
前記ポリオキシル４０硬化ヒマシ油がＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０であり、前記ＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドがＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）である、請求項４０〜請求項４２のいずれか１項に記載の薬学的組成物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体モジュレーターの一定の薬学的組成物およびこれに関連する薬学的組成物の調製方法に関する。薬学的組成物は、血小板凝集、冠状動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、アンギナ、卒中、心房細動の治療、血餅形成リスク、喘息またはその症状、興奮またはその症状、行動障害、薬物誘導性精神病、興奮性精神病（ｅｘｃｉｔａｔｉｖｅ  ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ）、ジルドラトゥレット症候群、躁病性障害（ｍａｎｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、器質性精神病またはＮＯＳ精神病、精神病性障害、精神病、急性統合失調症、慢性統合失調症、ＮＯＳ統合失調症および関連障害、睡眠障害、糖尿病関連障害、および進行性多巣性白質脳症の軽減などで有用である。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
特定の１，３−二置換尿素化合物が５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体のモジュレーターであり、したがって、これに関連する障害を罹患した患者の治療で有用であることが最近発見された。５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に関連する障害には、例えば、血小板凝集、冠状動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、アンギナ、卒中、心房細動、血餅形成リスク、喘息またはその症状、興奮またはその症状、行動障害、薬物誘導性精神病、興奮性精神病、ジルドラトゥレット症候群、躁病性障害、器質性精神病またはＮＯＳ精神病、精神病性障害、精神病、急性統合失調症、慢性統合失調症、ＮＯＳ統合失調症および関連障害、睡眠障害、糖尿病関連障害、および進行性多巣性白質脳症などが含まれる。
【０００３】
１，３−二置換尿素化合物は、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２３４８８号（特許文献１として公開）（その全体が本明細書中で参考として援用される）に開示されているか特許請求の範囲に記載されており、これに記載されている手順に従って調製することができる。
【０００４】
特に、本明細書中で１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素と呼ばれる式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体のモジュレーターとして特に有用であることが見出された。
【０００５】
【化１】
2009510115.tif 000002
しかし、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素は、以下の各水系で約１０μｇ／ｍＬまたはそれ未満の水溶性しか有さないことが認められた：（ａ）脱イオン水、（ｂ）０．０１Ｎ  ＨＣｌ（約ｐＨ２）、（ｃ）リン酸緩衝液（約ｐＨ７）、および（ｄ）生理食塩水（約０．９％ＮａＣｌ溶液）。したがって、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素は、極めて水溶性が低いと考えられ、経口生物学的利用能が非常に低いと予想される。任意の経路で投与された活性薬物は、体内吸収および治療応答のためにいくらか水溶性を示さなければならないことが周知である。溶解性の低い化合物は、しばしば、不完全または異常に吸収され、したがって、所望の投薬量での応答は最小である。
【０００６】
問題を認識して、現在、本明細書中に開示の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の薬学的組成物により、（ａ）実質的に溶解し、（ｂ）薬学的に許容され、（ｃ）製品製造時に加工が容易であり、（ｄ）経口生物学的利用能が高くなることが発見されている。特に、本発明の特定の組成物により、非常に高濃度（約３５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度など）で１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素を含む薬学的組成物を調製可能であり、したがって、都合よく経口投与することが可能であるのと同時に、水性懸濁液と比較して薬物動態学的パラメーターが改善される（少なくとも２倍の生物学的利用能など）ことが認められている。
【０００７】
したがって、本発明は、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体障害治療に有用な１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の新規の薬学的組成物に関する。
【特許文献１】国際公開第２００５／０１２２５４号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の概要）
本発明の１つの態様は、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素ならびにグリコフロール（ｇｌｙｃｏｆｕｒｏｌ）、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンオイル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アシルポリオキシエチレン、ポリグリコール化グリセリド、およびヒドロキシアシルポリオキシエチレンから選択される少なくとも１つの薬学的賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
【０００９】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載の薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、５ＨＴ２Ａ障害（本明細書中に記載の障害など）を治療する方法関する。
【００１０】
いくつかの実施形態では、個体は哺乳動物である。
【００１１】
いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００１２】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物を、経口、鼻腔内、舌下、口腔、経皮、膣、または直腸に投与する。
【００１３】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物を経口投与する。
【００１４】
本発明の１つの態様は、療法により人体または動物体の治療方法で使用するための、本明細書中に記載の薬学的組成物に関する。
【００１５】
本発明の１つの態様は、療法により人体または動物体の５ＨＴ２Ａ関連障害の治療方法で使用するための、本明細書中に記載の薬学的組成物に関する。
【００１６】
本発明の１つの態様は、５ＨＴ２Ａ関連障害の治療で使用する薬物の製造のための本明細書中に記載の薬学的組成物の使用に関する。
【００１７】
本発明の１つの態様は、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素ならびにポリオキシエチレンオイルおよびポリグリコール化グリセリドを含む薬学的組成物の調製方法であって、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素をポリオキシエチレンオイル、ポリグリコール化グリセリド、またはその混合物に溶解する工程を含む、方法に関する。
【００１８】
本明細書中に開示の本発明のこれらの態様および他の態様を、特許開示が進められるようにより詳細に記載する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
（発明の詳細な説明）
定義
本明細書中で使用される、「治療を必要とする」は、介護者（例えば、ヒトの場合、医師、看護師、臨床看護師など、動物（非ヒト哺乳動物が含まれる）の場合、獣医）が行う、個体または動物が必要とするか治療から利益を得られる判断をいう。介護者の専門知識の領域内の種々の要因（個体または動物が、疾患、容態、または障害の結果として、罹患状態であるか、罹患状態になり、本発明の化合物によって治療可能であるような知識が含まれる）に基づいてこの判断が行われる。したがって、本発明の化合物を防御または防止様式で使用することができるか、本発明の化合物を使用して、疾患、容態、または障害を緩和、阻害、または改善することができる。
【００２０】
本明細書中で使用される、「個体」は、任意の動物（哺乳動物が含まれる）、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくは、ヒトをいう。
【００２１】
「逆アゴニスト」は、内因性形態の受容体または構成性に活性化された形態の受容体に結合し、アゴニストまたは部分的アゴニストの非存在下で認められる通常の基本活性レベル未満で、受容体の活性形態によって引き起こされるベースライン細胞内応答を阻害するか膜へのＧＴＰ結合を減少させる部分を意味するものとする。好ましくは、逆アゴニストの存在下でのベースライン細胞内応答は、逆アゴニストの非存在下でのベースライン応答と比較して、少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも７５％阻害される。
【００２２】
本明細書中で使用される、「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって追求される組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて生物学的応答または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）の量をいい、１つまたは複数の以下の目的が含まれる：（１）疾患の防止（例えば、罹患、容態、または障害を罹患し得るが、依然として疾患の病状または症候を経験または示していない個体の疾患、容態、または障害の防止）、（２）疾患の阻害（例えば、罹患、容態、または障害の病状または症候を経験または示す個体の罹患、容態、または障害の阻害（すなわち、病状および／または症候のさらなる進行の停止））、および（３）疾患の改善（例えば、罹患、容態、または障害の病状または症候を経験または示す個体の罹患、容態、または障害の改善（すなわち、病状および／または症候の逆転））。
【００２３】
本明細書中で使用される、用語「グリコフロール」は、テトラヒドロフルフリルアルコールおよびエチレンオキシドまたはテトラヒドロフルフリルアルコールおよびポリエチレングリコールから調製される単一の化合物または化合物の混合物を含むかこれらから本質的になる薬学的賦形剤クラスをいう。いくつかの実施形態では、本クラスの賦形剤は、以下の式：
【００２４】
【化２】
2009510115.tif 000003
（式中、「ａ」は、１〜２３の整数である）の単一の化合物または化合物の混合物を含むかこれらから本質的になる。代表例には、グリコフロール（登録商標）７５（平均分子量約１９０）などが含まれるが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書中で使用される、用語「ポロキサマー」は、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとの合成ブロック共重合体から調製した単一の化合物または化合物の混合物のいずれかを含むか本質的にこれらからなる薬学的賦形剤クラスをいう。いくつかの実施形態では、この賦形剤クラスは、以下の式：
【００２６】
【化３】
2009510115.tif 000004
（式中、「ｂ」は、それぞれ独立して、１〜１０２の整数であり、「ｃ」は１と５７との間の整数であり、ｂ＋ｃ＋ｂは３〜３２７であり、ポロキサマーの平均分子量は約１７５００以下である）の単一の化合物または化合物の混合物のいずれかを含むか本質的にこれらからなる。ポロキサマーは公知であるか、当該分野の方法によって調製することができる。多数のポロキサマーが市販されている。ポロキサマーの代表例には、ポロキサマー１２４（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ４４ＮＦ）、ポロキサマー１８８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８ＮＦ）、ポロキサマー２３７（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ８７ＮＦ）、ポロキサマー３３８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１０８ＮＦ）、およびポロキサマー４０７（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７ＮＦ）などが含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書中で使用される、用語「ポリエチレングリコール」（マクロゴールとも呼ばれる）は、以下の式：
【００２８】
【化４】
2009510115.tif 000005
（式中、「ｄ」は１〜２３から選択される整数である）の単一の化合物または化合物の混合物のいずれかを含むか本質的にこれらからなる薬学的賦形剤クラスをいう。ポリエチレングリコールは公知であるか、当該分野の方法によって調製することができる。多数のポリエチレングリコールが市販されている。他のポリエチレングリコールを、当業者に利用可能な合成方法によって調製することができる。ポリエチレングリコールの代表例には、ＰＥＧ２００（平均分子量約１９０〜２１０）、ＰＥＧ３００（平均分子量約２８５〜３１５）、ＰＥＧ４００（平均分子量約３８０〜４２０）、ＰＥＧ５４０（平均分子量約５００〜６００）、ＰＥＧ６００（平均分子量約５７０〜６１３）、およびＰＥＧ９００（平均分子量約８５５〜９００）などが含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
ＰＥＧに続く数字がポリマーの平均分子量を示すことが当該分野で理解されている。例えば、用語「ＰＥＧ３００」は、平均分子量が３００、一般に、平均分子量の範囲が約２８５〜約３１５のＰＥＧをいう。不運なことに、ＰＥＧを説明する別の方法が存在する。平均分子量の代わりに、「ＰＥＧ」に続く数字は、存在するエチレンオキシド単位の数をいい、この数字を自然数で示す。したがって、この命名法を使用して、ＰＥＧ６は、平均エチレンオキシド単位数が６であり、平均分子量が３００のＰＥＧを示すであろう。当業者は、両方の命名法を認識し、理解するであろう。
【００３０】
平均分子量のＰＥＧ代わりに、正確な分子量のＰＥＧを本発明の種々の実施形態で使用することもできることが理解される。したがって、ＰＥＧが本明細書中に記載の賦形剤の個別の一般的な説明の区分（ｓｅｐａｒａｔｅ）または一部である場合、正確な分子量のＰＥＧおよび平均分子量のＰＥＧの両方が本発明に含まれることが理解される。正確な分子量および平均分子量のＰＥＧを調製および同定方法は、当業者に公知である。
【００３１】
本明細書中で使用される、用語「ポリオキシエチレンアルキルエーテル」は、Ｃ１〜２５アルコールのポリエチレングリコールモノエーテルとして一般的に記載することができる単一の化合物または化合物の混合物のいずれかを含むか本質的にこれらからなる薬学的賦形剤クラスをいう。いくつかの実施形態では、アルコールには、メチル−ＯＨ、エチル−ＯＨ、プロピル−ＯＨ、ブチル−ＯＨ、ペンチル−ＯＨ、ヘキシル−ＯＨ、ラウリル−ＯＨ、ミリスチル−ＯＨ、セチル−ＯＨ、およびステアリル−ＯＨなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、この賦形剤クラスは、以下の式：
【００３２】
【化５】
2009510115.tif 000006
（式中、「ｆ」は、０〜２４から選択される整数であり、「ｇ」は１〜６０から選択される整数である）の単一の化合物または化合物の混合物のいずれかを含むか本質的にこれらからなる。いくつかの実施形態では、「ｆ」は、１、１１、１３、１５、および１７から選択される（すなわち、末端メチル基が−（ＣＨ２）ｆ−と結合して、それぞれ、エチル基、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、およびオクタデシル基を形成する）。いくつかの実施形態では、「ｆ」は、１〜２４から選択される整数である。いくつかの実施形態では、ポリオキシエチレンアルキルエーテルは、異なるポリマーの混合物である。一般に、ポリオキシエチレンアルキルエーテルを記載する場合、この記載は、直前の式などの賦形剤の主成分をいい、いくつかの例では、典型的には調製物に起因する他の副成分が存在し得る。多くのポリオキシエチレンアルキルエーテルが当該分野で公知であり、そのほとんどが市販されている。ポリオキシエチレンアルキルエーテルの代表例には、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ  Ｐ（登録商標））、セトマクロゴール１０００、ポリオキシル２セチルエーテル、ポリオキシル１０セチルエーテル、ポリオキシル２０セチルエーテル、ポリオキシル４ラウリルエーテル、ポリオキシル９ラウリルエーテル、ポリオキシル２３ラウリルエーテル、ポリオキシル２オレイルエーテル、ポリオキシル１０オレイルエーテル、ポリオキシル２０オレイルエーテル、ポリオキシル２ステアリルエーテル、ポリオキシル１０ステアリルエーテル、ポリオキシル２０ステアリルエーテル、およびポリオキシル１００ステアリルエーテルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
本明細書中で使用される、用語「ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル」は、ポリオキシエチレンソルビタンのモノ、ジ、トリ、および／またはテトラ脂肪酸エステルを得るためにソルビトール、無水物、およびエチレンオキシドから調製した単一の化合物または化合物の混合物のいずれかを含むか本質的にこれらからなる薬学的賦形剤クラスをいう。いくつかの実施形態では、この賦形剤クラスは、以下の式：
【００３４】
【化６】
2009510115.tif 000007
（式中、「ｈ」、「ｉ」、「ｊ」、および「ｋ」は、それぞれ独立して、０〜２０から選択される整数であり、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋは、それぞれ独立して、Ｈまたは脂肪酸のアシル基であり、但し、「ｈ＋ｉ＋ｊ＋ｋ」は、２５以下の整数であり（ジアステレオマー、鏡像異性体、およびその混合物が含まれる）、Ｒｈ基、Ｒｉ基、Ｒｊ基、およびＲｋ基の少なくとも１つはＨ以外である）の単一の化合物または化合物の混合物のいずれかを含むか本質的にこれらからなる。１つの実施形態では、テトラヒドロ−フラニル環の立体化学は、以下のとおりである。
【００３５】
【化７】
2009510115.tif 000008
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの例には、ポリソルベート２０［ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラウレート］、ポリソルベート２１［ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレート］、ポリソルベート４０［ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノパルミテート］、ポリソルベート６０［ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノステアラート］、ポリソルベート６１［ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノステアラート］、ポリソルベート６５［ポリオキシエチレン２０ソルビタントリステアラート］、ポリソルベート８０［ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレアート］、およびポリソルベート８１［ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレアート］などが含まれるが、これらに限定されない。ポリソルベート２０、４０、６０、６５、および８０については、ｈ＋ｉ＋ｊ＋ｋ＝２０；ポリソルベート８１については、ｈ＋ｉ＋ｊ＋ｋ＝５；ポリソルベート２１および６１については、ｈ＋ｉ＋ｊ＋ｋ＝４。特定のポリソルベートは、「ＴＷＥＥＮ」の商標名でＲｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅから市販されている。
【００３６】
本明細書中で使用される、用語「アシルポリオキシエチレン」は、ポリエチレングリコールのモノおよび／またはジ脂肪酸エステルを得るために脂肪酸およびポリエチレングリコールから調製した単一の化合物または化合物の混合物のいずれかを含むか本質的にこれらからなる薬学的賦形剤クラスをいう。いくつかの実施形態では、この賦形剤クラスは、以下の式：
【００３７】
【化８】
2009510115.tif 000009
（式中、「ｍ」は１〜５０から選択される整数であり、ＲｍおよびＲｎは、それぞれ独立して、Ｈまたは脂肪酸のアシル基であり、但し、ＲｍおよびＲｎの少なくとも１つがＨ以外の基である（すなわち、ＲｍおよびＲｎの両方がＨではない））の単一の化合物または化合物の混合物のいずれかを含むか本質的にこれらからなる。いくつかの実施形態では、ＲｍおよびＲｎの両方は、独立して、脂肪酸のアシル基である。アシルポリオキシエチレンの例には、ポリオキシル２ステアラート、ポリオキシル４ステアラート、ポリオキシル６ステアラート、ポリオキシル８ステアラート、ポリオキシル１２ステアラート、ポリオキシル２０ステアラート、ポリオキシル３０ステアラート、ポリオキシル４０ステアラート、ポリオキシル５０ステアラート、ポリオキシル４ジステアラート、ポリオキシル８ジステアラート、ポリオキシル１２ジステアラート、およびポリオキシル３２ジステアラートなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】
本明細書中で使用される、用語「ヒドロキシアシルポリオキシエチレン」は、以下の式：
【００３９】
【化９】
2009510115.tif 000010
（式中、「ｏ」は、１〜５０から選択される整数であり、Ｒｏは１つまたは複数の−ＯＲｐ基に置換されたＣ１〜２０アルキルであり、ＲｐはＨまたは脂肪酸のアシル基である）の単一の化合物または化合物の混合物のいずれかを含むか本質的にこれらからなる薬学的賦形剤クラスをいう。１つを超える−ＯＲｐ基が存在する場合、これらは同一であっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒｏは、１つの−ＯＲｐ基に置換されたＣ１〜２０アルキルである。ヒドロキシアシルポリオキシエチレンの例には、ポリエチレングリコール６６０  １２−ヒドロキシステアラート（ポリエチレングリコール−１５−ヒドロキシステアラート、およびＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５）などが含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】
本明細書中で使用される、用語「ポリグリコール化グリセリド」は、
１）グリセロールのモノ、ジ、および／またはトリエステル、ならびに
２）分子量が約１００〜約２，２００のポリエチレングリコールのカルボン酸（脂肪酸など）とのモノおよび／またはジエステル
を含むか本質的にこれらからなる化合物の組み合わせである薬学的賦形剤クラスをいう。
【００４１】
いくつかの実施形態では、ポリグリコール化グリセリドは、少量のグリセロールおよび／またはポリエチレングリコールを含む（例えば、賦形剤の総重量の約５０重量％〜約０．００１重量％、約４０重量％〜約０．００１重量％、約３０重量％〜約０．００１重量％、約２０重量％〜約０．００１重量％、または約１０重量％〜約０．００１重量％で共にまたは個別に存在する）。
【００４２】
いくつかの実施形態では、ポリグリコール化グリセリドは、
１）式（ＩＩ）の単一の化合物または式（ＩＩ）の化合物の組み合わせ、および
２）式（ＩＩＩ）の単一の化合物または式（ＩＩＩ）の化合物の組み合わせ：
【００４３】
【化１０】
2009510115.tif 000011
（式中、「ｔ」は１〜３２から選択される整数であり、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ、およびＲｔは、それぞれ独立して、Ｈまたは脂肪酸のアシル基である（ジアステレオマー、鏡像異性体、およびその混合物が含まれる））の組み合わせを含むか本質的にこれらからなる。いくつかの実施形態では、「ｔ」は、４〜３２から選択される整数である。
【００４４】
一般に、ポリグリコール化グリセリドは十分に定義された混合物であり、その多くが市販されているか、当該分野で公知の方法によって調製することができる。ポリグリコール化グリセリドの例には、（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）３５／１０）、（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４）、（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４６／０７）、ＰＥＧ１４５０パルミトステアリン酸グリセリド（ＰＥＧ−３２グリセリルパルミトステアラート、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）５０／１３）、ＰＥＧ１４５０ステアリン酸グリセリド、（ＰＥＧ−３２グリセリルステアラート、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）５３／１０）、ＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリド（ＰＥＧ４００カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標）、Ａｃｃｏｎｏｎ（登録商標）ＭＣ−８）、ＰＥＧ３００カプリル酸／カプリン酸グリセリド（ＳＯＦＴＩＧＥＮ（登録商標）７６７、Ａｃｃｏｎｏｎ（登録商標）ＣＣ−６ＥＰ）、ＰＥＧ３００オレイン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳ）、ＰＥＧ３００リノール酸グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ２１２５ＣＳ）、およびＰＥＧ１５００ラウリン酸グリセリド（Ａｃｃｏｎｏｎ（登録商標）Ｃ−４４ＥＰ）などが含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
本明細書中で使用される、用語「ポリオキシエチレンオイル」は、種々の量のエチレンオキシドと一置換、二置換、および／または三置換グリセリドまたはその混合物（グリセリドの置換基はヒドロキシル置換脂肪酸アシル基であり、１つを超えるヒドロキシル置換脂肪酸アシル基が存在する場合、これらは同一であっても異なっていてもよい）との反応から得た単一の化合物または化合物の混合物のいずれかを含むか本質的にこれらからなる薬学的賦形剤クラスをいう。いくつかの実施形態では、種々の量のエチレンオキシドをヒマシ油（ヒマシ油）または硬化ヒマシ油と反応させ、これらを、本明細書中で、それぞれ「ポリオキシエチレンヒマシ油」および「ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油」と呼ぶ。いくつかの実施形態では、この賦形剤クラスは、以下の式：
【００４６】
【化１１】
2009510115.tif 000012
（式中、Ｒｕ、Ｒｖ、およびＲｗは、それぞれ独立して、Ｈまたは式（ＩＶ）および（Ｖ）：
【００４７】
【化１２】
2009510115.tif 000013
から選択され、各Ｒｕ、Ｒｖ、およびＲｗについての「ｕ」、「ｖ」、および「ｗ」は、それぞれ独立して、０〜１０から選択される整数であり、各Ｒｕ、Ｒｖ、およびＲｗについての「ｘ」は、独立して、１〜４５から選択される整数である（ジアステレオマー、鏡像異性体、およびその混合物が含まれる））の単一の化合物または化合物の混合物のいずれかを含むか本質的にこれらからなる。いくつかの実施形態では、Ｒｕ、Ｒｖ、およびＲｗは、独立して、式（ＩＶ）および（Ｖ）から選択される基（すなわち、非水素基）である。いくつかの実施形態では、各Ｒｕ、Ｒｖ、およびＲｗについての「ｕ」、「ｖ」、および「ｗ」は、同一である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの「ｕ」、「ｖ」、および「ｗ」は、Ｒｕ、Ｒｖ、およびＲｗで異なる。いくつかの実施形態では、「ｕ」は７であり、「ｖ」は０であり、「ｗ」は６であり、各Ｒｕ、Ｒｖ、およびＲｗは、同一の基である。一般に、ポリオキシエチレンオイルは十分に定義された混合物であり、その多くが市販されている。ポリオキシエチレンオイルの例には、ポリオキシル５ヒマシ油（Ａｃｃｏｎｏｎ  ＣＡ−５；ポリオキシエチレン５ヒマシ油）、ポリオキシル９ヒマシ油（Ａｃｃｏｎｏｎ  ＣＡ−９；ポリオキシエチレン９ヒマシ油）、ポリオキシル１５ヒマシ油（Ａｃｃｏｎｏｎ  ＣＡ−１５；ポリオキシエチレン１５ヒマシ油）、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）ＥＬ；ポリオキシエチレン３５ヒマシ油）、ポリオキシル４０ヒマシ油（ヒマシ油ＰＯＥ−４０；ポリオキシエチレン４０ヒマシ油）、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）ＲＨ４０；ポリオキシエチレン４０硬化ヒマシ油）、およびポリオキシル６０硬化ヒマシ油（Ｅｕｍｕｌｇｉｎ  ＨＲＥ６０；ポリオキシエチレン６０硬化ヒマシ油）などが含まれるが、これらに限定されない。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の例には、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）ＲＨ４０；ポリオキシエチレン４０硬化ヒマシ油）、およびポリオキシル６０硬化ヒマシ油（ＥｕｍｕｌｇｉｎＨＲＥ６０；ポリオキシエチレン６０硬化ヒマシ油）などが含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
本明細書中で使用される、用語「脂肪酸」は、式Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ（式中、Ｒ１は直鎖または分岐Ｃ３〜Ｃ２５アルキル基または直鎖または分岐Ｃ３〜Ｃ２５アルケニル基であり、Ｒ１は、任意選択的に、１、２、３、または４個のヒドロキシル基に置換されている）によって示されるカルボン酸をいう。Ｃ３〜Ｃ２５アルケニルは、１つまたは複数の二重結合を有することができ、それぞれシスまたはトランスのいずれかであり得、１つを超えるが存在する場合、これらはシス、トランス、またはその混合物であり得ると理解される。
【００４９】
いくつかの実施形態では、脂肪酸を、以下の式：ＣＨ３（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒｙ）（ＣＨ２）ｚＣ（＝Ｏ）ＯＨ（式中、ＲｙはＨまたはヒドロキシルであり、「ｙ」および「ｚ」は、それぞれ独立して、０〜２５から選択される整数であり、但し、ｙ＋ｚ＝２３以下）によって示すことができる。したがって、この脂肪酸のアシル基を、式：ＣＨ３（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒｙ）（ＣＨ２）ｚＣ（＝Ｏ）−によって示すことができる。
【００５０】
いくつかの実施形態では、脂肪酸を、以下の式：ＣＨ３（ＣＨ２）ｙＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｚＣ（＝Ｏ）ＯＨ（式中、「ｙ」および「ｚ」は、それぞれ独立して、０〜２５から選択される整数であり、但し、ｙ＋ｚ＝２２以下）によって示すことができる。いくつかの実施形態では、二重結合はシスである。いくつかの実施形態では、二重結合はトランスである。したがって、この脂肪酸のアシル基を、式：ＣＨ３（ＣＨ２）ｙＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｚＣ（＝Ｏ）−によって示すことができる。
【００５１】
飽和脂肪酸の例には、プロピオン酸［ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ］、酪酸［ＣＨ３（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ］、ペンタン酸［ＣＨ３（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ］、ヘキサン酸［ＣＨ３（ＣＨ２）４Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ］、ヘプタン酸［ＣＨ３（ＣＨ２）５Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ］、カプリル酸［オクタン酸、ＣＨ３（ＣＨ２）６Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ］、ノナン酸［ペラルゴン酸、ＣＨ３（ＣＨ２）７Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ］、カプリン酸［デカン酸、ＣＨ３（ＣＨ２）８Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ］、ウンデカン酸［ＣＨ３（ＣＨ２）９Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ］、ラウリン酸［ドデカン酸、ＣＨ３（ＣＨ２）１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ］、トリデカン酸［ＣＨ３（ＣＨ２）１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ］、ミリスチン酸［テトラデカン酸、ＣＨ３（ＣＨ２）１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ］、パルミチン酸［ヘキサデカン酸、ＣＨ３（ＣＨ２）１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ］、ステアリン酸［オクタデカン酸、ＣＨ３（ＣＨ２）１６Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ］、１２−ヒドロキシステアリン酸［１２−ヒドロキシオクタデカン酸、ＣＨ３（ＣＨ２）５ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ］、およびアラキジン酸［エイコサン酸、ＣＨ３（ＣＨ２）１８Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ］などが含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
不飽和脂肪酸の例には、（α）−リノレン酸［ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ］、ドコサヘキサエン酸（一般にＤＨＡとして公知；２２：６  ω−３）、エイコサペンタエン酸（一般にＥＰＡとして公知；Ｃ２０Ｈ３０Ｏ２、全シス脂肪酸２０：５  ω−３）、リノール酸［ＣＨ３（ＣＨ２））４ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、リシノール酸［ヒマシ油酸（ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ  ａｃｉｄ）；シス−１２−ヒドロキシオクタデク−９−エノール酸、ＣＨ３（ＣＨ２）５ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ］、アラキドン酸［ＣＨ３（ＣＨ２）４ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ］、オレイン酸［ＣＨ３（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ］、およびエルカ酸［ＣＨ３（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ］などが含まれるが、これらに限定されない。
【００５３】
用語「パルミトステアリン酸」は、パルミチン酸とステアリン酸との混合物をいう。いくつかの実施形態では、パルミチン酸とステアリン酸との混合物は、約２：３〜約３：２の比率である。
【００５４】
本明細書中で使用される、句「脂肪酸のアシル基」は、カルボニル基の炭素に直接結合した脂肪酸のＲ１基をいい、式：Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ１は、上記と同一の定義を有する）によって示すことができる。
【００５５】
本明細書中で使用される、用語「ヒドロキシル置換脂肪酸アシル基」は、カルボニル基の炭素に直接結合した脂肪酸のＲ１基をいい、式：Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ１は、直鎖または分岐Ｃ３〜Ｃ２５アルキル基または直鎖または分岐Ｃ３〜Ｃ２５アルケニル基であり、Ｒ１は、１、２、３、または４個のヒドロキシル基に置換されている）によって示すことができる。Ｃ３〜Ｃ２５アルケニルが１つまたは複数の二重結合を有することができ、それぞれ、シスまたはトランスであり、１つを超える二重結合が存在する場合、これらはシス、トランス、またはその混合物であり得ると理解される。
【００５６】
本発明の薬学的組成物
明確にするために個別の実施形態に記載された本発明の特定の特徴を、単一の実施形態で組み合わせて提供することができると認識される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態に記載の本発明の種々の特徴を、個別または任意の適切な部分的組み合わせ（ｓｕｂｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）で提供することもできる。
【００５７】
本発明の１つの態様は、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素；ならびに
グリコフロール、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンオイル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アシルポリオキシエチレン、ポリグリコール化グリセリド、およびヒドロキシアシルポリオキシエチレンから選択される少なくとも１つの薬学的賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
【００５８】
いくつかの実施形態では、本発明の薬学的組成物は、溶媒および１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の水和物を含む。
【００５９】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的賦形剤は、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンオイル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、およびポリグリコール化グリセリドから選択される。
【００６０】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的賦形剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ＰＥＧ３００オレイン酸グリセリド、ＰＥＧ３００リノール酸グリセリド、およびＰＥＧ３００カプリル酸／カプリン酸グリセリドから選択される。
【００６１】
いくつかの実施形態では、本発明は、ポリオキシエチレンオイルである第１の薬学的賦形剤、ならびにジエチレングリコールモノエチルエーテル、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ＰＥＧ３００オレイン酸グリセリド、ＰＥＧ３００リノール酸グリセリド、およびＰＥＧ３００カプリル酸／カプリン酸グリセリドから選択される第２の薬学的賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
【００６２】
いくつかの実施形態では、本発明は、ポリグリコール化グリセリドである第１の薬学的賦形剤、ならびにジエチレングリコールモノエチルエーテル、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ＰＥＧ３００オレイン酸グリセリド、ＰＥＧ３００リノール酸グリセリド、およびＰＥＧ３００カプリル酸／カプリン酸グリセリドから選択される第２の薬学的賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
【００６３】
いくつかの実施形態では、ポリオキシエチレンオイルはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油はポリオキシル４０硬化ヒマシ油である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、ポリグリコール化グリセリドはＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドである。
【００６６】
いくつかの実施形態では、本発明は、ポリオキシエチレンオイルおよびポリグリコール化グリセリドを含む薬学的組成物に関する。
【００６７】
いくつかの実施形態では、本発明は、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油およびＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドを含む薬学的組成物に関する。
【００６８】
いくつかの実施形態では、本発明は、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油およびＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドを、全組成物の少なくとも約６０重量％、約６２重量％、約６４重量％、約６６重量％、約６８重量％、約７０重量％、約７２重量％、約７４重量％、約７６重量％、約７８重量％、約８０重量％、約８２重量％、約８４重量％、約８５重量％、約８６重量％、約８７重量％、約８８重量％、約８９重量％、約９０重量％、約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、約９９％、または約９９．５重量％含む薬学的組成物に関する。
【００６９】
いくつかの実施形態では、本発明は、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油およびＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドを全組成物の少なくとも約６０重量％含む薬学的組成物に関する。
【００７０】
いくつかの実施形態では、本発明は、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油およびＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドを全組成物の少なくとも約７０重量％含む薬学的組成物に関する。
【００７１】
いくつかの実施形態では、本発明は、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油およびＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドを全組成物の少なくとも約８０重量％含む薬学的組成物に関する。
【００７２】
いくつかの実施形態では、本発明は、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油およびＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドを全組成物の少なくとも約８５重量％含む薬学的組成物に関する。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本発明は、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油およびＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドを全組成物の少なくとも約９０重量％含む薬学的組成物に関する。
【００７４】
いくつかの実施形態では、本発明は、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油およびＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドを全組成物の少なくとも約９４重量％含む薬学的組成物に関する。
【００７５】
いくつかの実施形態では、本発明は、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油およびＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドを全組成物の少なくとも約９５重量％含む薬学的組成物に関する。
【００７６】
いくつかの実施形態では、本発明は、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油およびＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドを、それぞれ、約１：９９〜約９９：１、約２：９８〜約９８：２、約３：９７〜約９７：３、約４：９６〜約９６：４、約５：９５〜約９５：５、約６：９４〜約９４：６、約７：９３〜約９３：７、約８：９２〜約９２：８、約９：９１〜約９１：９、約１：９〜約９：１、約１１：８９〜約８９：１１、約１２：８８〜約８８：１２、約１３：８７〜約８７：１３、約１４：８６〜約８６：１４、約１５：８５〜約８５：１５、約１６：８４〜約８４：１６、約１７：８３〜約８３：１７、約１８：８２〜約８２：１８、約１９：８１〜約８１：１９、約１：４〜約４：１、約２１：７９〜約７９：２１、約２２：７８〜約７８：２２、約２３：７７〜約７７：２３、約２４：７６〜約７６：２４、約２５：７５〜約７５：２５、約２６：７４〜約７４：２６、約２７：７３〜約７３：２７、約２８：７２〜約７２：２８、約２９：７１〜約７１：２９、約３：７〜約７：３、約３１：６９〜約６９：３１、約３２：６８〜約６８：３２、約３３：６７〜約６７：３３、約３４：６６〜約６６：３４、約３５：６５〜約６５：３５、約３６：６４〜約６４：３６、約３７：６３〜約６３：３７、約３８：６２〜約６２：３８、約３９：６１〜約６１：３９、約２：３〜約３：２、約４１：５９〜約５９：４１、約４２：５８〜約５８：４２、約４３：５７〜約５７：４３、約４４：５６〜約５６：４４、約４５：５５〜約５５：４５、約４６：５４〜約５４：４６、約４７：５３〜約５３：４７、約４８：５２〜約５２：４８、または約４９：５１〜約５１：４９の重量比で含む薬学的組成物に関する。
【００７７】
いくつかの実施形態では、本発明は、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油およびＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドを約１：９〜約９：１の重量比で含む薬学的組成物に関する。
【００７８】
いくつかの実施形態では、本発明は、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油およびＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドを約２：３〜約３：２の重量比で含む薬学的組成物に関する。
【００７９】
いくつかの実施形態では、本発明は、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油およびＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドを約４５：５５〜約５５：４５の重量比で含む薬学的組成物に関する。
【００８０】
いくつかの実施形態では、本発明は、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油およびＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドを約１：１の重量比で含む薬学的組成物に関する。
【００８１】
いくつかの実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素は、全組成物の約４０重量％〜約０．００００１重量％存在する。
【００８２】
いくつかの実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素は、それぞれ、全組成物の約４０重量％〜約０．００１重量％、約３９重量％〜約０．００１重量％、約３８重量％〜約０．００１重量％、約３７重量％〜約０．００１重量％、約３６重量％〜約０．００１重量％、約３５重量％〜約０．００１重量％、約３４重量％〜約０．００１重量％、約３３重量％〜約０．００１重量％、約３２重量％〜約０．００１重量％、約３１重量％〜約０．００１重量％、約３０重量％〜約０．００１重量％、約２９重量％〜約０．００１重量％、約２８重量％〜約０．００１重量％、約２７重量％〜約０．００１重量％、約２６重量％〜約０．００１重量％、約２５重量％〜約０．００１重量％、約２４重量％〜約０．００１重量％、約２３重量％〜約０．００１重量％、約２２重量％〜約０．００１重量％、約２１重量％〜約０．００１重量％、約２０重量％〜約０．００１重量％、約１９重量％〜約０．００１重量％、約１８重量％〜約０．００１重量％、約１７重量％〜約０．００１重量％、約１６重量％〜約０．００１重量％、約１５重量％〜約０．００１重量％、約１４重量％〜約０．００１重量％、約１３重量％〜約０．００１重量％、約１２重量％〜約０．００１重量％、約１１重量％〜約０．００１重量％、約１０重量％〜約０．００１重量％、約９重量％〜約０．００１重量％、約８重量％〜約０．００１重量％、約７重量％〜約０．００１重量％、約６重量％〜約０．００１重量％、約５重量％〜約０．００１重量％、約４重量％〜約０．００１重量％、約３重量％〜約０．００１重量％、約２重量％〜約０．００１重量％、または約１重量％〜約０．００１％存在する。
【００８３】
いくつかの実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素は、全組成物の約４０％〜約０．００１重量％存在する。
【００８４】
いくつかの実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素は、全組成物の約３０重量％〜約０．００１重量％存在する。
【００８５】
いくつかの実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素は、全組成物の約２０重量％〜約０．００１重量％存在する。
【００８６】
いくつかの実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素は、全組成物の約１０重量％〜約０．００１重量％存在する。
【００８７】
いくつかの実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素は、全組成物の約６重量％〜約０．００１重量％存在する。
【００８８】
いくつかの実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素は、全組成物の約５重量％〜約０．００１重量％存在する。
【００８９】
いくつかの実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素は、全組成物の約３重量％〜約重量０．００１％存在する。
【００９０】
いくつかの実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素は、全組成物の約１重量％〜約０．００１重量％存在する。
【００９１】
いくつかの実施形態では、本発明は、全組成物の約４０重量％〜約０．００１重量％の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素および約１：９〜約９：１の重量比のポリオキシル４０硬化ヒマシ油とＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドとの混合物を含む薬学的組成物に関する。
【００９２】
いくつかの実施形態では、本発明は、全組成物の約４０重量％〜約０．００１重量％の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素および約２：３〜約３：２の重量比のポリオキシル４０硬化ヒマシ油とＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドとの混合物を含む薬学的組成物に関する。
【００９３】
いくつかの実施形態では、本発明は、全組成物の約４０重量％〜約０．００１重量％の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素および約４５：５５〜約５５：４５の重量比のポリオキシル４０硬化ヒマシ油とＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドとの混合物を含む薬学的組成物に関する。
【００９４】
いくつかの実施形態では、本発明は、全組成物の約４０重量％〜約０．００１重量％の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素および約１：１の重量比のポリオキシル４０硬化ヒマシ油とＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドとの混合物を含む薬学的組成物に関する。
【００９５】
いくつかの実施形態では、本発明は、全組成物の約４０重量％〜約０．００１重量％の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素および約１：９〜約９：１の重量比のポリオキシル４０硬化ヒマシ油とＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドとの混合物から本質的になる薬学的組成物に関する。
【００９６】
いくつかの実施形態では、本発明は、全組成物の約４０重量％〜約０．００１重量％の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素および約２：３〜約３：２の重量比のポリオキシル４０硬化ヒマシ油とＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドとの混合物から本質的になる薬学的組成物に関する。
【００９７】
いくつかの実施形態では、本発明は、全組成物の約４０重量％〜約０．００１重量％の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素および約４５：５５〜約５５：４５の重量比のポリオキシル４０硬化ヒマシ油とＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドとの混合物から本質的になる薬学的組成物に関する。
【００９８】
いくつかの実施形態では、本発明は、全組成物の約４０重量％〜約０．００１重量％の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素および約１：１の重量比のポリオキシル４０硬化ヒマシ油とＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドとの混合物から本質的になる薬学的組成物に関する。
【００９９】
いくつかの実施形態では、本発明は、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素が全組成物の約３０重量％〜約０．００１重量％で存在し、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油とＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドとの混合物が全組成物の少なくとも約７０重量％存在する、薬学的組成物に関する。
【０１００】
いくつかの実施形態では、本発明は、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素が全組成物の約２０重量％〜約０．００１重量％存在し、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油とＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドとの混合物が全組成物の少なくとも約８０重量％存在する、薬学的組成物に関する。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、本発明は、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素が全組成物の約１０重量％〜約０．００１重量％存在し、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油とＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドとの混合物が全組成物の少なくとも約９０重量％存在する、薬学的組成物に関する。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、本発明は、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素が全組成物の約６重量％〜約０．００１重量％存在し、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油とＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドとの混合物が全組成物の少なくとも約９４重量％存在する、薬学的組成物に関する。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、本発明は、カプセルに封入された薬学的組成物に関する。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、本発明は、軟ゼラチンカプセルに封入された薬学的組成物に関する。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、本発明は、硬ゼラチンカプセルまたは非ゼラチンカプセルに封入された薬学的組成物に関する。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、本発明は、経口投与に適切な薬学的組成物に関する。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、本発明は、経口投与後に約３０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ〜約１０５０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬのＡＵＣが得られる薬学的組成物に関する。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、本発明は、経口投与後に約３０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ〜約６６０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬのＡＵＣが得られる薬学的組成物に関する。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、本発明は、経口投与後に約１０ｎｇ／ｍＬ〜約２４５ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘが得られる薬学的組成物に関する。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、本発明は、経口投与後に約１０ｎｇ／ｍＬ〜約１７０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘが得られる薬学的組成物に関する。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、本発明は、経口投与後に約２０分〜約１５０分のｔｍａｘが得られる薬学的組成物に関する。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、本発明は、経口投与後に約２０分〜約１３０分のｔｍａｘが得られる薬学的組成物に関する。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、本発明は、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素が約１ｍｇ〜約１６０ｍｇ存在する薬学的組成物に関する。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、本発明は、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素が、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、または約４０ｍｇ存在する薬学的組成物に関する。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、本発明は、全組成物の約６重量％〜約０．００１重量％の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素および約１：１の重量比のポリオキシル４０硬化ヒマシ油とＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドとの混合物であって、混合物が全組成物の少なくとも約９４重量％で存在する、混合物から本質的になる経口投与のためのソフトゼラチンカプセルに封入された薬学的組成物であって、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の用量が約５ｍｇ〜約４０ｍｇの組成物の経口投与後に、約３０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ〜約６６０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬのＡＵＣ、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約２４５ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、または約２０分〜約１３０分のｔｍａｘが得られる、薬学的組成物に関する。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油はＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０である。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドはＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）である。
【０１１８】
本発明の１つの態様は、ａ）約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇの１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、およびｂ）ポリオキシエチレンオイル、ポリグリコール化グリセリド、またはその混合物を含む投薬形態に関する。
【０１１９】
本発明の１つの態様は、ａ）約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、およびｂ）ポリオキシエチレンオイル、ポリグリコール化グリセリド、またはその混合物を含む投薬形態に関する。
【０１２０】
本発明の１つの態様は、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、または２００ｍｇの１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素を含む投薬形態に関する。
【０１２１】
本発明の１つの態様は、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、または１００ｍｇの１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素を含む投薬形態に関する。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、投薬形態は、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油およびＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドを含む。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、投薬形態は、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油およびＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドを約１：９〜約９：１の重量比で含む。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、投薬形態は、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油およびＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドを約２：３〜約３：２の重量比で含む。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、投薬形態は、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油およびＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドを約４５：５５〜約５５：４５の重量比で含む。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、投薬形態は、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油およびＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドを約１：１の重量比で含む。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、投薬形態は固体形態である。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、投薬形態はカプセル形態である。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、投薬形態は軟ゲルカプセル形態である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、投薬形態は経口投与に適切である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、本発明は、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油がＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０である薬学的組成物に関する。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドがＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）である薬学的組成物に関する。
【０１３３】
本発明の１つの態様は、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素ならびにポリオキシエチレンオイルおよびポリグリコール化グリセリドを含む薬学的組成物の調製方法であって、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素をポリオキシエチレンオイル、ポリグリコール化グリセリド、またはその混合物に溶解する工程を含む方法に関する。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、本発明は、溶解を約１：１の重量比のポリオキシエチレンオイルおよびポリグリコール化グリセリド中で行う、薬学的組成物の調製方法に関する。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、本発明は、ポリオキシエチレンオイルがポリオキシル４０硬化ヒマシ油である薬学的組成物の調製方法に関する。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、本発明は、ポリグリコール化グリセリドがＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドである、薬学的組成物の調製方法に関する。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、本発明は、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素が全組成物の約４０重量％〜約０．００１重量％存在する薬学的組成物の調製方法に関する。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、本発明は、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素が全組成物の約６重量％〜約０．００１重量％存在する薬学的組成物の調製方法に関する。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、本発明は、混合物が全組成物の少なくとも約６０重量％存在する薬学的組成物の調製方法に関する。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、本発明は、混合物が全組成物の少なくとも約９４重量％存在する薬学的組成物の調製方法に関する。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、本発明は、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の溶解を、約２５℃を超える温度で行う、薬学的組成物の調製方法に関する。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、本発明は、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の溶解を、約２５℃〜約８０℃の範囲の温度で行う、薬学的組成物の調製方法に関する。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、本発明は、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の溶解を、約４０℃〜約７０℃の範囲の温度で行う、薬学的組成物の調製方法に関する。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、本発明は、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の溶解を、約５５℃〜約６５℃の範囲の温度で行う、薬学的組成物の調製方法に関する。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、本発明は、薬学的組成物を約２５℃に冷却する工程をさらに含む、薬学的組成物の調製方法に関する。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、本発明は、薬学的組成物をカプセルに充填する工程をさらに含む、薬学的組成物の調製方法に関する。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、本発明は、薬学的組成物を軟ゼラチンカプセルに充填する工程をさらに含む、薬学的組成物の調製方法に関する。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、本発明は、薬学的組成物を硬ゼラチンカプセルまたは非ゼラチンカプセルに充填する工程をさらに含む、薬学的組成物の調製方法に関する。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、本発明は、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油がＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０である、薬学的組成物の調製方法に関する。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリドがＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）である、薬学的組成物の調製方法に関する。
適応症および治療方法
上記の有利な使用に加えて、本発明の薬学的組成物は、いくつかのさらなる疾患および障害の治療ならびにその症状の改善に有用である。制限されないが、これらには、以下が含まれる。
【０１５１】
１．抗血小板療法（５−ＨＴ２Ａ媒介性血小板凝集）：抗血小板薬（抗血小板物質）は、種々の容態のために処方されている。例えば、冠状動脈疾患では、これらを使用して、閉塞性血餅（例えば、冠状動脈血栓症）の発症リスクのある患者における心筋梗塞または卒中の防止を補助する。
【０１５２】
心筋梗塞（心臓発作）では、心筋は、冠状動脈の閉塞の結果として、十分な酸素を豊富に含む血液を受け取らない。発作の進行時または直後に（好ましくは、３０分以内）投与した場合、抗血小板物質は心臓の損傷を軽減することができる。
【０１５３】
一過性虚血発作（「ＴＩＡ」または軽い脳卒中」）は、脳への酸素流の短期間の中断であり、通常、血餅の閉塞による動脈の血流の減少に起因する。抗血小板薬は、ＴＩＡの防止に有効であることが見出されている。
【０１５４】
アンギナは、いくつかの心臓の部位への不適切な酸素を豊富に含む血流（虚血）に起因する一過性でしばしば再発性の胸痛、圧迫、または不快感である。アンギナ患者では、抗血小板療法により、アンギナの影響および心筋梗塞のリスクが軽減される。
【０１５５】
卒中は、脳が十分な酸素を豊富に含む血液を受け取らない事象であり、通常、血餅による脳血管の閉塞に起因する。高リスク患者では、抗血小板物質の投与により、第１および第２の卒中を生じる血餅の形成を防止することが見出されている。
【０１５６】
血管形成術は、血餅によって閉塞された動脈を拡張するために使用されるカテーテルベースの技術である。動脈の拡張を保持するためにこの手順後にステント留置を行うかどうかにかかわらず、抗血小板物質は、手順後のさらなる血餅の形成リスクを軽減することができる。
【０１５７】
冠状動脈バイパス形成手術は、動脈または静脈を体内の他の場所から採取し、閉塞した冠状動脈に移植し、新規に付着させた血管を通して閉塞周囲に血流を切り替える外科的手順である。手順後、抗血小板物質は、続発性血餅リスクを軽減することができる。
【０１５８】
心房細動は、持続的な不規則な心臓の鼓動（不整脈）の最も一般的な型である。心房細動は、年間約２００万人の米国人が罹患している。心房細動では、心房（心室上部（ｈｅａｒｔ’ｓ  ｕｐｐｅｒ  ｃｈａｍｂｅｒｓ））が急激に電気信号を発し、それにより、正常に収縮するよりもむしろ振動する。その結果、心拍が異常に速くなり、非常に不規則になる。抗血小板物質は、心房細動エピソード後に投与した場合、心臓内の血餅形成および脳への輸送（塞栓症）リスクを軽減することができる。
【０１５９】
５−ＨＴ２Ａ受容体は血管の平滑筋に発現し、活性化血小板によって分泌された５−ＨＴにより、凝固時に収縮およびさらなる血小板の活性化を引き起こす。５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストが血小板凝集を阻害し、それにより、抗血小板療法としての潜在的治療法であるという証拠が存在する（Ｓａｔｉｍｕｒａ，Ｋら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２００２  Ｊａｎ．２５（ｌ）：２８−３２；およびＷｉｌｓｏｎ，Ｈ．Ｃら、Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  １９９１  Ｓｅｐ  ２；６６（３）：３５５−６０を参照のこと）。
【０１６０】
本明細書中に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストは、例えば、上記適応症における血小板凝集の血管収縮生成物の拮抗によって抗血小板療法を必要とする患者の微小循環を有利に改善することができる。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書中に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を患者に投与する工程を含む、必要とする患者の血小板凝集を軽減する方法を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、本明細書中に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の冠状動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、アンギナ、卒中、心房細動、または上記のいずれかの症状を治療する方法を提供する。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、本発明は、血管形成術もしくは冠状動脈バイパス形成手術を受ける患者または心房細動を罹患している患者における血餅形成リスクを軽減する方法であって、このようなリスクが存在する時に本明細書中に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を患者に投与する工程を含む方法を提供する。
【０１６２】
２．喘息
５−ＨＴ（５−ヒドロキシトリプタミン）が急性喘息の病態生理学で役割を果たすことが示唆されている（Ｃａｚｚｏｌａ，Ｍ．ａｎｄ  Ｍａｔｅｒａ，Ｍ．Ｇ．，ＴＩＰＳ，２０００，２１，１３；およびＤｅ  Ｂｉｅ，ＪＪ．ら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ，１９９８，１２４，８５７−８６４を参照のこと）。本明細書中に開示の本発明の薬学的組成物は、喘息の治療およびその症状の治療に有用である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書中に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の喘息を治療する方法を提供する。さらなる実施形態では、本明細書中に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の喘息の症状を治療する方法を提供する。
【０１６３】
３．興奮
興奮は、一連の症状（敵意、極度の興奮、不十分な衝動調節、緊張、および非共同性が含まれる）を有する十分に認識された行動症候群（ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）である（Ｃｏｈｅｎ−Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ  Ｊ，ａｎｄ  Ｂｉｌｌｉｇ，Ｎ．，（１９８６），Ａｇｉｔａｔｅｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｅｌｄｅｒｌｙ．Ｉ．Ａ  Ｃｏｎｃｅｐｔｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ．Ｊ  Ａｍ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｓｏｃ  ３４（１０）：７１１−７２１を参照のこと）。
【０１６４】
興奮は、高齢者に頻発し、しばしば、認知症（中枢神経系の変性疾患であるアルツハイマー病、レヴィ小体病、パーキンソン病、およびハンチントン病、ならびに卒中などの血管に影響を及ぼす疾患（すなわち、脳内において多発性卒中によって引き起こされ、認知症も誘導し得る多発性梗塞性認知症）によって引き起こされる認知症など）に関連する。アルツハイマー病は、全認知症の約５０〜７０％を占める（Ｋｏｓｓ  Ｅら、（１９９７），Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ａｇｉｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｃｏｈｅｎ−Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ  Ａｇｉｔａｔｉｏｎ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ．Ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓ  Ａｓｓｏｃ  Ｄｉｓｏｒｄ  ｌｌ（ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ４５−Ｓ５０を参照のこと）。
【０１６５】
６５歳以上の高齢者の約５％および８０歳以上の高齢者の２０％までが認知症を罹患し、これらの患者のほぼ半数が、行動障害（興奮、遊走、および暴力的行為（ｖｉｏｌｅｎｔ  ｏｕｔｂｕｒｓｔｓ）など）を示す。
【０１６６】
激越性の行動は、認知症を引き起こしていない高齢者および認知症以外の精神障害を罹患した高齢者においても発症し得る。
【０１６７】
興奮を、しばしば、養護施設および他の介助施設（ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｃａｒｅ  ｓｅｔｔｉｎｇｓ）でのハロペリドールなどの抗精神病薬の投与によって治療する。脳内で５−ＨＴ２Ａ受容体に作用する薬剤が患者（アルツハイマー認知症患者が含まれる）における興奮の軽減に効果があるという証拠が得られつつある（Ｋａｔｚ，Ｉ．Ｒ．ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９９  Ｆｅｂ．，６０（２）：１０７−１１５；およびＳｔｒｅｅｔ，Ｊ．Ｓ．ら、Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２０００  Ｏｃｔ．，５７（１０）：９６８−９７６を参照のこと）。
【０１６８】
本明細書中に開示の本発明の組成物は、興奮およびその症状の治療に有用である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書中に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の興奮を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、興奮は、認知症以外の精神障害に起因する。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書中に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を患者に投与する工程を含む、認知症患者の興奮またはその症状を治療する方法を提供する。このような方法のいくつかの実施形態では、認知症は、神経系の変性疾患（例えば、アルツハイマー病、レヴィ小体病、パーキンソン病、およびハンチントン病が含まれるが、これらに限定されない）に起因するか、認知症は、血管に影響を及ぼす疾患（卒中および多発性梗塞性認知症が含まれるが、これらに限定されない）に起因する。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者（患者は、認知症を罹患していない高齢者である）の興奮を治療する方法を提供する。
【０１６９】
４．統合失調症および他の障害の治療におけるハロペリドールの付加療法
統合失調症は、未知の起源の精神病質性障害であり、通常、成人早期に最初に発症し、多数の特徴、精神病の症状、進行、周期的発症（ｐｈａｓｉｃ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、および社会的行動の悪化、ならびに以前に達成された最も高いレベル未満の領域における専門能力によって特徴づけられる。特徴的な精神病の症状は、思想内容の障害（多発性、断片的、滅裂性、信じ難い、または単純に妄想性の内容または被害妄想）および知能障害（関連性の喪失、想像の飛躍、不可解な散乱（ｉｎｃｏｈｅｒｅｎｃｅ  ｕｐ  ｔｏ  ｉｎｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｂｉｌｉｔｙ））、ならびに知覚障害（幻覚）、感情障害（表面上（ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ）または不適切な感情）、自己知覚障害、意図および欲求の障害、対人関係の障害、および最終的な心身症性障害（緊張病など）である。他の症状もこの障害に関連する（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｈａｎｄｂｏｏｋを参照のこと）。
【０１７０】
ハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ）は、強いドーパミンＤ２受容体アンタゴニストである。これは、急性統合失調症の症状のために処方され、統合失調症の陽性症状に非常に有効である。しかし、Ｈａｌｄｏｌは、統合失調症の陰性症状に有効ではなく、実際は、陰性症状および認知機能障害を誘導し得る。本発明のいくつかの方法によれば、Ｈａｌｄｏｌに付随した５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストの付加により、利点（陰性症状に及ぼす誘導効果を軽減または消失しながら陽性症状に及ぼす影響を喪失せずにＨａｌｄｏｌの用量を低くし、患者の次の統合失調症事象の再発を延長することができることが含まれる）を得ることができる。
【０１７１】
ハロペリドールは、種々の行動障害、薬物誘導性精神病、興奮性精神病、ジルドラトゥレット症候群、躁病性障害、精神病（器質性およびＮＯＳ）、精神病性障害、精神病、統合失調症（急性、慢性、およびＮＯＳ）の治療のために使用されている。さらなる使用には、乳児自閉症、ハンチントン舞踏病、ならびに化学療法および化学療法抗体由来の吐き気および嘔吐の治療における使用が含まれる。本明細書中に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストのハロペリドールとの投与もこれらの適応症で有益であり得る。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、本発明は、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストおよび本明細書中に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを患者に投与する工程を含む、行動障害、薬物誘導性精神病、興奮性精神病、ジルドラトゥレット症候群、躁病性障害、精神病（器質性およびＮＯＳ）、精神病性障害、精神病、統合失調症（急性、慢性、およびＮＯＳ）を治療する方法を提供する。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、本発明は、ハロペリドールおよび本明細書中に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを患者に投与する工程を含む、行動障害、薬物誘導性精神病、興奮性精神病、ジルドラトゥレット症候群、躁病性障害、精神病（器質性およびＮＯＳ）、精神病性障害、精神病、統合失調症（急性、慢性、およびＮＯＳ）を治療する方法を提供する。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、本発明は、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストおよび本明細書中に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを患者に投与する工程を含む、乳児自閉症、ハンチントン舞踏病、または化学療法または化学療法抗体由来の吐き気および嘔吐を治療する方法を提供する。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、本発明は、ハロペリドールおよび本明細書中に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを患者に投与する工程を含む、乳児自閉症、ハンチントン舞踏病、または化学療法または化学療法抗体由来の吐き気および嘔吐を治療する方法を提供する。
【０１７６】
さらなる実施形態では、本発明は、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストおよび本明細書中に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを患者に投与する工程を含む、必要な患者の統合失調症を治療する方法を提供する。好ましくは、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストは、ハロペリドールである。
【０１７７】
ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストを５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストと共に投与することができるか、これらを異なる時期に投与することができる。当業者は、ハロペリドールの副作用を最も有効に軽減または消失するのに適切な投与計画を容易に決定することができるであろう。いくつかの実施形態では、ハロペリドールおよび５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを、単回投薬形態で投与するか、他の実施形態ででは、これらを、個別の投薬形態で投与する。
【０１７８】
本発明は、さらに、本明細書中に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを患者に投与する工程を含む、統合失調症を罹患した患者にハロペリドールを投与することにより誘導される、統合失調症の陰性症状を緩和する方法を提供する。
【０１７９】
５．睡眠障害
Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｌｅｅｐ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ’ｓ  ２００２  Ｓｌｅｅｐ  Ｉｎ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｐｏｌｌにおいて、調査した成人の過半数（５８％）が過去１年以内に少なくとも数日間１つまたは複数の不眠症の症状を経験していることが報告されている。加えて、１０人のうち約３人（３５％）が、毎晩またはほぼ毎晩に不眠症様症状を経験したと訴えている。
【０１８０】
正常な睡眠周期および睡眠構造は、種々の器質的原因および環境の影響によって妨害され得る。睡眠障害国際分類（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）では、８０種を超える睡眠障害が存在する。これらのうち、本発明の化合物は、例えば、１つまたは複数の以下の睡眠障害のいずれかに有効である（ＩＣＳＤ−Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｃｏｄｉｎｇ  Ｍａｎｕａｌ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｔｅｅｒｉｎｇ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９０）。
【０１８１】
Ａ．睡眠異常
ａ．内因性睡眠障害：
精神生理性不眠症、睡眠状態誤認、特発性不眠症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、中枢性睡眠時無呼吸症候群、中枢性肺胞低換気症候群、周期性四肢運動障害、レストレス・レッグ症候群、および特定不能な内因性睡眠障害。
【０１８２】
ｂ．外因性睡眠障害：
不適切睡眠衛生、環境性睡眠障害、高度不眠症、適応睡眠障害、不十分睡眠症候群、限度設定睡眠障害、入眠時随伴障害、夜間摂食症候群、催眠剤依存性睡眠障害、刺激剤依存性睡眠障害、アルコール依存性睡眠障害、毒物因性睡眠障害、および特定不能の外因性睡眠障害。
【０１８３】
ｃ．概日リズム性睡眠障害：
時差帯域移動症候群（ジェット時差症候群）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間型睡眠覚醒障害、および特定不能の概日リズム性睡眠障害。
【０１８４】
Ｂ．睡眠時異常行動
ａ．覚醒障害：
もうろう覚醒、睡眠遊行症、および睡眠驚愕症。
【０１８５】
ｂ．睡眠覚醒移行障害：
律動性運動障害、睡眠跳起症、寝言、および夜間むずむず脚。
【０１８６】
Ｃ．内科的障害や精神障害に伴う睡眠障害
ａ．心の障害に伴う睡眠障害：精神病、気分障害、不安障害、パニック障害、およびアルコール中毒症。
【０１８７】
ｂ．神経学的障害に伴う睡眠障害：
大脳変性性障害、認知症、パーキンソン病、致死性家族性不眠症、睡眠関連癲癇、睡眠時電気的癲癇重積、および睡眠関連頭痛。
【０１８８】
ｃ．他の内科的障害に伴う睡眠障害：
眠り病、夜間型心筋虚血、慢性閉塞性肺疾患、睡眠関連喘息、睡眠関連胃食道逆流、消化性潰瘍疾患、結合組織炎症候群、骨関節炎、関節リウマチ、線維筋痛、および術後睡眠障害。
【０１８９】
睡眠不足は、昼間に異常な眠気をおこす以上の影響を与える。慢性不眠症患者は、ストレスレベルの上昇、不安、抑鬱症、および内科的疾患が報告されている（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｓｏｍｎｉａ  Ｆａｃｔｓ  Ｓｈｅｅｔ，Ｏｃｔ．１９９５）。予備的証拠により、睡眠を著しく喪失させる睡眠障害は、免疫抑制に起因する感染症、心血管系の合併症（高血圧症、心不整脈、卒中、および心筋梗塞など）、耐糖能の妥協（ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、肥満症の増加、および代謝症候群に対する感受性の増加に寄与し得ることが示唆される。本発明の化合物は、睡眠の質の改善によってこれらの合併症を防止または緩和するのに有用である。
【０１９０】
大多数の睡眠障害のための最も一般的な薬物クラスはベンゾジアゼピンであるが、ベンゾジアゼピンの副作用プロフィールには、昼間の鎮静（ｄａｙｔｉｍｅ  ｓｅｄａｔｉｏｎ）、運動協調性の低下、および認識機能障害が含まれる。さらに、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｓｌｅｅｐｉｎｇ  Ｐｉｌｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｓｏｍｎｉａ  ｉｎ  １９８４は、薬物乱用、薬物依存症、薬物離脱、および反発性不眠症のために４〜６週間を超えるこのような睡眠鎮静薬の使用を防止するガイドラインを作成した。したがって、現在使用されている薬理学的作用因子よりも有効および／または副作用のより少ない不眠症治療のための薬理学的作用因子（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）を有することが望ましい。さらに、ベンゾジアゼピンを使用して睡眠を誘導するが、睡眠の維持、睡眠の強化（ｓｌｅｅｐ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）、および徐波睡眠に影響をほとんど及ぼさないか全く及ぼさない。したがって、睡眠維持障害は、現在、十分に治療されていない。
【０１９１】
本明細書中に開示の化合物と類似の作用機構を有する薬剤を使用した臨床研究により、正常で健康なボランティアならびに睡眠障害および気分障害の患者において客観的および主観的なパラメーターが有意に改善されることが証明されている（Ｓｈａｒｐｌｅｙ  ＡＬら。Ｓｌｏｗ  Ｗａｖｅ  Ｓｌｅｅｐ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎｓ：Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ５−ＨＴ２Ａ  ａｎｄ  ５ＨＴ２Ｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９４，Ｖｏｌ．３３（３／４）：４６７−７１；Ｗｉｎｏｋｕｒ  Ａ，ら。Ａｃｕｔｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ  ｏｎ  Ｓｌｅｅｐ  Ｃｏｎｔｉｎｕｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｌｅｅｐ  Ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ  ｉｎ  Ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ：Ａ  Ｐｉｌｏｔ  Ｓｔｕｄｙ．Ｓｏｃ  ｏｆ  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈ，２０００，Ｖｏｌ．４８：７５−７８；およびＬａｎｄｏｌｔ  ＨＰら。Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ−２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｌｅｅｐ：Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｏｎ  ＥＥＧ  Ｐｏｗｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒａ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９９，Ｖｏｌ．２１（３）：４５５−６６）。
【０１９２】
いくつかの睡眠障害は、時折、他の病態と併せて見出される。したがって、これらの容態は、本発明の薬学的組成物によって治療可能である。例えば、限定されないが、気分障害を罹患した患者は、典型的には、本発明の薬学的組成物によって治療することができる睡眠障害を罹患している。本発明のような２つまたはそれを超える既存の容態または潜在的容態を治療する１つの薬理学的作用因子を有することにより、２つまたはそれを超える薬剤を摂取するよりも遵守し易く、副作用が少ない。
【０１９３】
本発明の目的は、睡眠障害の治療で使用される治療薬を提供することである。本発明の別の目的は、２つまたはそれを超える容態（容態のうちの１つは睡眠障害である）の治療で有用であり得る１つの薬学的作用因子（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）を提供することである。本明細書中に記載の本発明の組成物を、単独で使用するか、睡眠導入剤（すなわち、抗ヒスタミン薬）と組み合わせて使用することができる。
睡眠構造：
睡眠は、以下の２つの生理学的状態を含む：非急速眼球運動（ＮＲＥＭ）睡眠および急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠。ＮＲＥＭ睡眠は４段階からなり、それぞれ、段階的に遅くなる脳波パターンによって特徴づけられ、より遅いパターンほど眠りがより深い。いわゆるデルタ睡眠（ＮＲＥＭ睡眠の第３段階および第４段階）は、最も深く且つ最もすっきりする睡眠型である。多くの睡眠障害患者は、第３段階および第４段階の回復睡眠（ｒｅｓｔｏｒａｔｉｖｅ  ｓｌｅｅｐ）を適切に達成することができない。臨床期間では、患者の睡眠パターンは、断片化（ｆｒａｇｍｅｎｔｅｄ）と記載されており、これは、患者を第１段階と第２段階との間の変化（半覚醒状態）に多くの時間を費やして覚醒しており、熟睡にほとんど時間を費やしていないことを意味する。本明細書中で使用される、用語「睡眠構造の断片化」は、睡眠障害患者などの個体が睡眠時間の大部分をＮＲＥＭ睡眠段階１および２に費やして睡眠時間がより短く、それにより、個体が限られた外部刺激によって覚醒状態を容易に引き起こし得ることを意味する。結果として、個体は、睡眠期間を通して、頻繁な覚醒によって妨害される浅い眠りを頻繁に繰り返す。多数の睡眠障害は、睡眠構造の断片化によって特徴づけられる。例えば、不眠を訴える多くの高齢の患者は、長期間の深いすっきりする睡眠（ＮＲＥＭ段階３および４）を達成するのが困難であり、代わりにその睡眠時間のほとんどをＮＲＥＭ睡眠段階１および２に費やす。
【０１９４】
睡眠構造の断片化と対照的に、本明細書中で使用される、用語「睡眠の強化」は、ＮＲＥＭ睡眠（特に、第３段階および第４段階）の数およびその睡眠の長さが増加する一方で、覚醒の数および長さが減少する状態を意味する。本質的に、睡眠構造障害患者は、睡眠期間が増加し、夜間の覚醒数が少なく、徐波睡眠（第３段階および第４段階）により多くの時間を費やし、振動段階１および２の睡眠がより少ない睡眠状態と見なされる。本発明の組成物は、以前に睡眠が断片化された患者がその後により長く、より一貫した期間、デルタ波睡眠を達成することができるような睡眠パターンの強化に有効であり得る。
【０１９５】
睡眠が段階１からより後期の段階に移行するにつれて、心拍数および血圧が低下し、代謝率およびグルコース消費が低下し、筋肉が弛緩する。正常な睡眠構造では、ＮＲＥＭ睡眠が全睡眠時間の約７５％を占め、そのうち、第１段階が全睡眠時間の５〜１０％を占め、第２段階が４５〜５０％を占め、第３段階が約１２％を占め、第４段階が１３〜１５％を占める。睡眠開始から約９０分後、ＮＲＥＭ睡眠は、夜間の最初のＲＥＭ睡眠エピソードに移行する。ＲＥＭは、全睡眠時間の約２５％を占める。ＮＲＥＭ睡眠と対照的に、ＲＥＭ睡眠は、高い脈拍、呼吸数、および血圧ならびに活動的な覚醒段階に類似の他の生理学的パターンによって特徴づけられる。したがって、ＲＥＭ睡眠は、「逆説睡眠」としても公知である。ＮＲＥＭ睡眠中に睡眠が開始され、健康な若年成人ではこれに１０〜２０分かかる。ＮＲＥＭ睡眠の４つの段階はＲＥＭ期と共に１つの完全な睡眠周期を形成し、これが睡眠中に、通常４〜５回繰り返される。睡眠の循環性は、規則的で信頼できる。ＲＥＭ期は、夜間に約９０分毎に起こる。しかし、最初のＲＥＭ期は最も短い傾向があり、しばしば、１０分未満継続されるのに対して、その後のＲＥＭ期は４０分まで持続し得る。老化するにつれて、入眠から睡眠開始までの時間は増加し、睡眠持続および睡眠の質を低下させる睡眠構造の変化により、総夜間睡眠量は減少する。ＮＲＥＭ（特に、第３段階および第４段階）およびＲＥＭ睡眠の両方が減少する。しかし、最も浅い眠りである第１段階のＮＲＥＭ睡眠は、老化とともに増加する。
【０１９６】
本明細書中で使用される、用語「デルタパワー（ｄｅｌｔａ  ｐｏｗｅｒ）」は、ＮＲＥＭ睡眠時の０．５〜３．５Ｈｚの範囲の脳波活動の持続時間の尺度を意味し、これは、より深く、よりすっきりする睡眠の尺度であると考えられている。デルタパワーは、Ｓ過程（Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｓ）と呼ばれる理論上の過程の尺度であると仮定され、与えられた睡眠時間における個別の経験が睡眠量に反比例すると考えられている。睡眠は、ホメオスタシス機構によって制御される。したがって、眠りが浅くなるほどより眠くなる。Ｓ過程は覚醒期を通して増加し、デルタパワー睡眠中に最も効率良く低下すると考えられている。デルタパワーは、睡眠期間前のＳ過程の規模の尺度である。より長く覚醒が維持されるとＳ過程が大きくなるか睡眠が促進され、それにより、ＮＲＥＭ睡眠中のデルタパワーが大きくなる。しかし、睡眠障害を示す固体は、デルタ波睡眠の達成および維持が困難であり、それにより、Ｓ過程が非常に増加するが、睡眠中にこの増加を低下させる能力が制限される。臨床前試験および臨床試験を行った５−ＨＴ２Ａアゴニストはデルタパワーに及ぼす断眠の影響を臨床的に模倣するので、５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストまたはアンタゴニストで処置した睡眠障害被験体はより深く、よりすっきりする睡眠を達成することができると示唆される。これらの同一の効果は、現在市販されている薬物療法薬では認められていなかった。さらに、現在市販されている睡眠のための薬物療法薬は、ＧＡＢＡ受容体に関連する後遺症または依存症などの副作用がある。５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストは、ＧＡＢＡ受容体をターゲティングせず、それにより、これらの副作用は影響しない。
【０１９７】
睡眠障害の主観的および客観的な決定：
睡眠（すなわち、非回復睡眠または回復睡眠）の開始、持続時間、または質が損なわれたか改善されたかについて多数の決定方法が存在する。１つの方法は、患者の主観的決定である（例えば、覚醒時に眠気を感じるか休息する（ｒｅｓｔｅｄ））。他の方法は、睡眠中の他人による患者の観察（例えば、患者が眠りにつく期間、患者が夜間に起きる回数、患者が睡眠中にどの程度落ち着かないかなど）を含む。別の方法は、ポリソムノグラフィを使用して睡眠段階を客観的に測定することである。
【０１９８】
ポリソムノグラフィは、睡眠中の複数の電気生理学的パラメーターのモニタリングであり、一般に、ＥＥＧ活動、眼電図の活動（ｅｌｅｃｔｒｏｃｕｌｏｇｒａｐｈｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）、および筋電図の活動（ｅｌｅｃｔｒｏｍｙｏｇｒａｐｈｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）の測定、ならびに他の測定を含む。所見と併せたこれらの結果は、睡眠潜時（入眠に必要な時間）だけでなく、睡眠の質の指標であり得る睡眠連続性（眠りと覚醒状態との間の全体的なバランス）および睡眠の強化（デルタ波睡眠または回復睡眠に費やす睡眠時間の比率）も測定することができる。
【０１９９】
５つの異なる睡眠段階が存在し、これらを、ポリソムノグラフィ（急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠および非急速眼球運動（ＮＲＥＭ）睡眠の４つの段階（第１段階、第２段階、第３段階、および第４段階）によって測定することができる。第１段階のＮＲＥＭ睡眠は、覚醒状態から睡眠への移行であり、健康な成人の睡眠時間の約５％を占める。特異的ＥＥＧ波形（睡眠紡錘波およびＫ複合波）によって特徴づけられる第２段階のＮＲＥＭ睡眠は、睡眠時間の約５０％を占める。第３段階のおよび第４段階のＮＲＥＭ睡眠（集合的に、徐波睡眠およびデルタ波睡眠としても公知）は、最も深いレベルの睡眠であり、睡眠時間の約１０〜２０％を占める。ＲＥＭ睡眠（この間にはっきりとした夢を見る）は、全睡眠の約２０〜２５％を占める。
【０２００】
これらの睡眠段階は、夜間を通じた特徴的な一過性の機構を有する。ＮＲＥＭの第３段階および第４段階は夜間の最初の１／３〜１／２で起こり、断眠に応答して持続時間が増加する傾向がある。ＲＥＭ睡眠は、夜間に周期的に起こる。約８０〜１００分毎にＮＲＥＭ睡眠に切り替わる。ＲＥＭ睡眠期間は、朝方に向かって持続時間が増加する。ヒトの睡眠はまた、一生を通して特徴的に変化する。小児期および青年前期における長期間の徐波睡眠による相対的安定後、睡眠連続性（ｓｌｅｅｐ  ｃｏｎｔｉｎｕｉｔｙ）および睡眠の深さは、成人年齢範囲を通して悪化する。この悪化は、覚醒状態および第１段階の睡眠の増加および第３段階および第４段階の睡眠の減少を反映する。
【０２０１】
さらに、本発明の組成物は、発作睡眠などの昼間過眠によって特徴づけられる睡眠障害の治療に有用であり得る。セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体の逆アゴニストは、夜間の睡眠の質を改善し、過剰な昼間過眠を減少させることができる。
【０２０２】
したがって、本発明の別の態様は、睡眠障害治療のための本発明の組成物の治療用途に関する。本発明の組成物は、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体の強い逆アゴニストであり、それにより、ＲＥＭ睡眠に影響を及ぼさない睡眠開始潜伏期（睡眠誘導の尺度）の減少、夜間の覚醒数の減少、およびデルタ波睡眠時間（睡眠の質の向上および睡眠の強化の尺度）の延長のうちの１つまたは複数の促進によって睡眠障害治療で有効であり得る化合物を含む。さらに、本発明の組成物は、単剤療法または睡眠薬（例えば、抗ヒスタミン薬が含まれるが、これらに限定されない）との組み合わせで有効であり得る。
【０２０３】
６．糖尿病関連病変：
高血糖は糖尿病性合併症（糖尿病性末梢神経ニューロパシー（ＤＰＮ）、糖尿病性腎症（ＤＮ）、および糖尿病性網膜症（ＤＲ）など）の主な原因であるにもかかわらず、糖尿病患者の血漿セロトニン濃度の増加も疾患の進行の一因となるとされている（Ｐｉｅｔｒａｓｚｅｋ，Ｍ．Ｈ．ら。Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．１９９２，６６（６），７６５−７４；およびＡｎｄｒｚｅｊｅｗｓｋａ−Ｂｕｃｚｋｏ  Ｊら、Ｋｌｉｎ  Ｏｃｚｎａ．１９９６；９８（２），１０１−４）。セロトニンは、血管痙攣および血小板凝集性の増加の一因となると考えられている。微小血管の血流の改善は、糖尿病性合併症に有益であり得る。
【０２０４】
Ｃａｍｅｒｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｔｔｅｒ  ｉｎ  Ｎａｕｎｙｎ  Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３  Ｊｕｎ；３６７（６）：６０７−１４による最近の研究は、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト実験的薬剤ＡＴ−１０１５および他の非特異的５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト（リタンセリンおよびサルポグレラートが含まれる）を使用している。これらの研究により、３つ全ての薬物が糖尿病ラットの１９．８％の坐骨神経中の運動神経の伝達欠損（ｓｃｉａｔｉｃ  ｍｏｔｏｒ  ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｄｅｆｉｃｉｔ）を顕著に（８２．６〜９９．７％）補正することができることが見出された。同様に、坐骨神経内血流および伏在神経中の感覚神経の伝達速度（ｓａｐｈｅｎｏｕｓ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｖｅｌｏｃｉｔｙ）の４４．７％および１４．９％の減少が、完全に逆転した。
【０２０５】
個別の患者研究では、サルポグレラートを、糖尿病性腎症の発症または進行の防止について評価した（Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｔ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ．２００２  Ｎｏｖ；５８（２）：１２３−９）。２４ヶ月の治療試験では、サルポグレラートは、尿中アルブミン排泄レベルを有意に低下させた。
【０２０６】
７．緑内障
５−ＨＴ２受容体アンタゴニストの局所眼内投与により、サル（Ｃｈａｎｇら、Ｊ．Ｏｃｕｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １：１３７−１４７（１９８５））およびヒト（Ｍａｓｔｒｏｐａｓｑｕａら、Ａｃｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｓｃａｎｄ  Ｓｕｐｐｌ  ２２４：２４−２５（１９９７））の眼圧（ＩＯＰ）が減少し、緑内障に関連する高眼圧症の治療における５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストなどの類似の化合物の有用性が示されている。５−ＨＴ２受容体アンタゴニストであるケタンセリン（Ｍａｓｔｒｏｐａｓｑｕａ、前出）およびサルポグレラート（Ｔａｋｅｎａｋａら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ３６：Ｓ７３４（１９９５））は、緑内障患者のＩＯＰを有意に低下させることが示されている。
【０２０７】
８．進行性多巣性白質脳症
進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）は、免疫無防備状態の乏突起神経膠細胞の日和見ウイルス感染に起因する致死性脱髄疾患である。原因物質はＪＣウイルス（成人期以前の大部分の集団に感染し、腎臓に潜在性感染する遍在性パポバウイルス）である。免疫無防備状態宿主では、ウイルスが復活し、乏突起神経膠細胞に生産的に感染することができる。１９８４年までは主に潜在的リンパ増殖性障害を有する患者で報告されていたこの以前は稀であった条件は、現在、ＡＩＤＳ患者の４％で起こるので、より一般的である。患者は、通常、高進行性限局性神経学的欠陥（不全片麻痺または視野欠損（ｖｉｓｕａｌ  ｆｉｅｌｄ  ｄｅｆｉｃｉｔ）など）または精神状態の変化を示す。脳ＭＲＩにおいて、１つまたは複数の白質病変が存在し、これらは、Ｔ２強調画像にて高信号を呈し、Ｔ１強調画像にて低信号を呈する。質量効果は認められず、造影増強は稀である。脳生検によって診断を確認することができ、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリッド形成または免疫細胞化学によってウイルスが証明される。ＣＳＦ由来のＪＣウイルス配列のポリメラーゼ連鎖反応による増幅により、生検を必要とせずに診断を確認することができる（例えば、Ａｎｔｉｎｏｒｉら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（１９９７）４８：６８７−６９４；Ｂｅｒｇｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｊｏｒ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（１９９９）１９：１９３−２００；およびＰｏｒｔｅｇｉｅｓら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．（２００４）１１：２９７−３０４を参照のこと）。現在、有効な治療法は存在しない。診断後の生存期間は、ＡＩＤＳ患者で３〜５ヶ月である。
【０２０８】
ＪＣウイルスは、受容体媒介性クラスリン依存性エンドサイトーシスによって細胞に侵入する。ヒト膠細胞（例えば、乏突起神経膠細胞）へのＪＣウイルスの結合により、リガンド誘導性クラスリン依存性機構による侵入および感染に重要な細胞内シグナルが誘導される（Ｑｕｅｒｂｅｓら、Ｊ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００４）７８：２５０−２５６）。最近、５−ＨＴ２Ａは、クラスリン依存性エンドサイトーシスによるヒト膠細胞媒介性ＪＣウイルスの感染性侵入における受容体であることが示された（Ｅｌｐｈｉｃｋら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００４）３０６：１３８０−１３８３）。５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト（ケタンセリンおよびリタンセリンが含まれる）は、ヒト膠細胞のＪＣウイルス感染を阻害した。ケタンセリンおよびリタンセリンは、５−ＨＴ２Ａに逆アゴニスト活性を有する。
【０２０９】
５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト（逆アゴニストが含まれる）は、ＰＭＬ治療で有用であることが予想されている（Ｅｌｐｈｉｃｋら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００４）３０６：１３８０−１３８３）。５−ＨＴ２ＡアンタゴニストでのＨＩＶ感染患者の予防的治療は、ＪＣウイルスの中枢神経系への拡大およびＰＭＬの発症を防止すると予想されている。ＰＭＬ患者の積極的な治療上の処置は、中枢神経系へのウイルスの拡大を減少させ、さらなる脱髄エピソードを防止すると予想されている。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の進行性多病巣性白質脳症を治療する方法を提供する。
【０２１１】
本発明の代表的方法：
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載の薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体の５ＨＴ２Ａ障害を治療する方法に関する。
【０２１２】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載の薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体の睡眠障害を治療する方法に関する。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、睡眠障害は睡眠異常である。いくつかの実施形態では、睡眠異常は、精神生理性不眠症、睡眠状態誤認、特発性不眠症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、中枢性睡眠時無呼吸症候群、中枢性肺胞低換気症候群、周期性四肢運動障害、レストレス・レッグ症候群、不適切睡眠衛生、環境性睡眠障害、高度不眠症、適応睡眠障害、不十分睡眠症候群、限度設定睡眠障害、入眠時随伴障害、夜間摂食症候群、催眠剤依存性睡眠障害、刺激剤依存性睡眠障害、アルコール依存性睡眠障害、毒物因性睡眠障害、時差帯域移動症候群（ジェット時差症候群）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群、および非２４時間型睡眠覚醒障害から選択される。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、睡眠障害は睡眠時異常行動である。いくつかの実施形態では、睡眠時異常行動は、もうろう覚醒、睡眠遊行症、睡眠驚愕症、律動性運動障害、睡眠跳起症、寝言、および夜間むずむず脚から選択される。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、睡眠障害は身体疾患および精神障害に伴う。いくつかの実施形態では、身体疾患または精神障害は、精神病、気分障害、不安障害、パニック障害、アルコール中毒症、大脳変性性障害、認知症、パーキンソン病、致死性家族性不眠症、睡眠関連癲癇、睡眠時電気的癲癇重積、睡眠関連頭痛、眠り病、夜間型心筋虚血、慢性閉塞性肺疾患、睡眠関連喘息、睡眠関連胃食道逆流、消化性潰瘍疾患、結合組織炎症候群、骨関節炎、関節リウマチ、線維筋痛、および術後睡眠障害から選択される。
【０２１６】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載の薬学的組成物を治療を必要とする個体に投与する工程を含む、個体の血小板凝集を治療する方法に関する。
【０２１７】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載の薬学的組成物を治療を必要とする個体に投与する工程を含む、冠状動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、アンギナ、卒中、および心房細動を治療する方法に関する。
【０２１８】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載の薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、血管形成術または冠状動脈バイパス形成手術を受ける個体の血餅形成リスクを軽減する方法に関する。
【０２１９】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載の薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、心房細動を罹患した個体の血餅形成リスクを軽減する方法に関する。
【０２２０】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載の薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体の喘息を治療する方法に関する。
【０２２１】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載の薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体の喘息の症状を治療する方法に関する。
【０２２２】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載の薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体の興奮またはその症状を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、個体は、認知症を引き起こしていない高齢の個体である。
【０２２３】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載の薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、認知症を罹患した個体の興奮またはその症状を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、認知症は、神経系の変性疾患に起因する。いくつかの実施形態では、認知症は、アルツハイマー病、レヴィ小体病、パーキンソン病、またはハンチントン病である。いくつかの実施形態では、認知症は、血管に影響を及ぼす疾患に起因する。いくつかの実施形態では、認知症は、卒中または多発性梗塞性認知症に起因する。
【０２２４】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載の薬学的組成物およびドーパミンＤ２受容体アンタゴニストを必要とする個体に投与する工程を含む、行動障害、薬物誘導性精神病、興奮性精神病、ジルドラトゥレット症候群、躁病性障害、器質性精神病またはＮＯＳ精神病、精神病性障害、精神病、急性統合失調症、慢性統合失調症、およびＮＯＳ統合失調症から選択される適応症の少なくとも１つを罹患した個体を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストはハロペリドールである。
【０２２５】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載の薬学的組成物およびドーパミンＤ２受容体アンタゴニストを必要とする個体に投与する工程を含む、乳児自閉症、ハンチントン舞踏病、または化学療法もしくは化学療法抗体由来の吐き気および嘔吐を罹患した個体を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストはハロペリドールである。
【０２２６】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載の薬学的組成物およびドーパミンＤ２受容体アンタゴニストを必要とする個体に投与する工程を含む、個体の統合失調症を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストはハロペリドールである。
【０２２７】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載の薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、統合失調症を罹患した個体へのハロペリドール投与によって誘導された統合失調症の陰性症状を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストまたはハロペリドールおよび薬学的組成物を、個別の投薬形態で投与する。
【０２２８】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載の薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体の糖尿病関連障害を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、糖尿病関連障害は糖尿病性末梢神経ニューロパシーである。いくつかの実施形態では、糖尿病関連障害は糖尿病性腎症である。いくつかの実施形態では、糖尿病関連障害は糖尿病性網膜症である。
【０２２９】
本発明の１つの態様は、緑内障または眼圧が異常な他の眼疾患を治療する方法に関する。
【０２３０】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載の薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体の進行性多巣性白質脳症を治療する方法に関する。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、必要とする個体は、リンパ増殖性障害を罹患している。いくつかの実施形態では、リンパ増殖性障害は白血病またはリンパ腫である。いくつかの実施形態では、白血病またはリンパ腫は慢性リンパ球性白血病またはホジキン病などである。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、必要とする個体は、骨髄増殖性障害を罹患している。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、必要とする個体は、癌腫症を罹患している。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、必要とする個体は、肉芽腫性疾患または炎症性疾患を罹患している。いくつかの実施形態では、肉芽腫性疾患または炎症性疾患は、結核またはサルコイドーシスである。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、必要とする個体は、免疫無防備状態である。いくつかの実施形態では、免疫無防備状態の個体は、細胞性免疫が低下している。いくつかの実施形態では、細胞性免疫の低下は、Ｔ細胞免疫の低下を含む。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、必要とする個体は、ＨＩＶに感染している。いくつかの実施形態では、ＨＩＶ感染個体は、ＣＤ４＋細胞数が２００／ｍｍ３以下である。いくつかの実施形態では、ＨＩＶ感染個体は、ＡＩＤＳを罹患している。いくつかの実施形態では、ＨＩＶ感染個体は、ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）を罹患している。特定の実施形態では、ＡＲＣは、連続する２回のＣＤ４＋細胞数が２００／ｍｍ３未満であり、以下の徴候または症状のうちの少なくとも２つを有すると定義する：口腔毛状白板症、再発性口腔カンジダ症、最後の６ヶ月以内の少なくとも２．５ｋｇまたは１０％の体重減少、多皮膚節（ｍｕｌｔｉｄｅｒｍａｔｏｍａｌ）帯状ヘルペス、連続して１４日間を超えるか、３０日のうち１５日を超える３８．５℃を超える体温、または少なくとも３０日間で１日当たり３回を超える液状便を伴う下痢（例えば、Ｙａｍａｄａら、Ｃｌｉｎ．Ｄｉａｇｎ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９３）１：２４５−２５６を参照のこと）。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、必要とする個体は、免疫抑制療法を受けている。いくつかの実施形態では、免疫抑制療法は、免疫抑制薬の投与を含む（例えば、Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ａｎｎ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｓｕｒｇ（２００４）７７：３５４−３６２；およびＫｒｉｅｇｅｒ  ａｎｄ  Ｅｍｒｅ，Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（２００４）８：５９４−５９９を参照のこと）。いくつかの実施形態では、免疫抑制療法は、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンなど）、カルシニューリンインヒビター（例えば、シクロスポリンおよびタクロリムスなど）、抗増殖薬（例えば、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、およびエベロリムスなど）、Ｔ細胞枯渇薬（Ｔ−ｃｅｌｌ  ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、ＯＫＴ（登録商標）３モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、抗ＣＤ３免疫毒素ＦＮ１８−ＣＲＭ９、キャンパス−１Ｈ（抗ＣＤ５２）ｍＡｂ、抗ＣＤ４ｍＡｂ、および抗Ｔ細胞受容体ｍＡｂなど）、抗ＩＬ−２受容体（ＣＤ２５）ｍＡｂ（例えば、バシリキシマブ、およびダクリズマブなど）、同時刺激のインヒビター（例えば、ＣＴＬＡ４−Ｉｇおよび抗ＣＤ１５４（ＣＤ４０リガンド）ｍＡｂなど）、デオキシスペルグアリンおよびそのアナログ（例えば、１５−ＤＳＧ、ＬＦ−０８−０２９９、およびＬＦ１４−０１９５など）、レフルノミドおよびそのアナログ（例えば、レフルノミド、ＦＫ７７８、およびＦＫ７７９など）、ＦＴＹ７２０、抗α−４−インテグリンモノクローナル抗体、ならびに抗ＣＤ４５ＲＢモノクローナル抗体から選択される免疫抑制薬の投与を含む。いくつかの実施形態では、免疫抑制薬および化合物または薬学的組成物を、個別の投薬形態で投与する。いくつかの実施形態では、免疫抑制薬および化合物または薬学的組成物を、単一の投薬形態で投与する。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、必要とする個体は、臓器移植後に免疫抑制療法を受けている。いくつかの実施形態では、臓器は、肝臓、腎臓、肺、または心臓などである（例えば、Ｓｉｎｇｈら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（２０００）６９：４６７−４７２を参照のこと）。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、必要とする個体は、リウマチ性疾患の治療を受けている。いくつかの実施形態では、リウマチ性疾患は、全身性エリテマトーデスなどである。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、ヒト膠細胞のＪＣウイルス感染を阻害する。
【０２４１】
必要に応じて、本発明の組成物は、従来の薬学的添加物（共界面活性剤（ｃｏ−ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ）（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤、香味物質、香料、防腐剤、安定剤、抗酸化剤および／または増粘剤など）をさらに含むことができる。
【０２４２】
本明細書中に記載の薬学的組成物は、ヒトでの使用だけでなく、非ヒト哺乳動物での使用も意図されることに留意されたい。実際、動物医療領域における近年の進歩により、家畜（例えば、ネコおよびイヌ）および他の家畜（例えば、ウシ、ニワトリ、魚など）の５−ＨＴ２Ａ媒介性疾患または障害の治療のための活性成分（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）（５−ＨＴ２Ａ受容体モジュレーターなど）の使用が考慮されることが示唆される。当業者は、このような背景におけるこのような化合物の有用性を容易に理解している。
【０２４３】
本発明の薬学的組成物は、以下の実施例に関連してより深く理解されるであろう。これらの実施例は、本発明の例示を意図し、本発明の範囲を制限することを意図しない。さらに詳述することなく、当業者は、前記説明および以下の実施例に示す情報を使用して、本発明をその最も広い範囲で実施すると考えられる。
【実施例】
【０２４４】
実施例１：選択された賦形剤への１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の溶解性の決定
１ｍＬのガラスバイアルに、過剰量の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素および賦形剤を添加し、懸濁させた。いくつかの賦形剤について、懸濁は認められず、それにより、溶解度が特定の体積の添加量を超えていると考えられる（例えば、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）Ｐ、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ６００、Ｔｗｅｅｎ（商標）２０、およびＳｏｆｔｉｇｅｎ７６７（以下の表を参照のこと）。ウイルス内容物を、ＶＷＲ  ｍｉｎｉ  ｖｏｒｔｅｘｔｅｒを使用して３０秒間混合し、その後に１分間超音波処理（Ｂｒａｎｓｏｎ１５１０）を行った。バイアルを一定温度の浴（すなわち、約２５℃）に入れ、１２時間も平衡化した。得られた懸濁液を、それぞれ０．２μｍのナイロンフィルター（Ｃｏｓｔａｒ８１６８）を備えたエッペンドルフチューブに移し、１４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。各エッペンドルフチューブ由来の上清を回収し、ＨＰＬＣ用のアセトニトリルまたはメタノールで適切な希釈係数で希釈した。各溶液を、ＨＰＬＣ法によって分析した。
【０２４５】
例として、以下のＨＰＬＣアッセイを使用して、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の水溶性を決定した。
【０２４６】
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ２７９５；固定相：ＸｔｅｒｒａＲカラム（ＭＳＣ１８、３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ）；移動相：ラインＡ：Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ１００％脱イオン水；ラインＢ：１．０％  ＮＨ４ＯＨ；ラインＣ：１００％  ＨＰＬＣ用アセトニトリル；勾配：Ａ：８０％〜０％で８分間；Ｂ：１０％で８分間一定；Ｃ：１０％〜９０％で８分間；流速：１．５０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃±５℃；サンプル温度：２５℃±５℃。
【０２４７】
光ダイオードアレイ検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６（ＵＶランプ付き）：３Ｄデータ収集；開始波長：２１０ｎｍ；終了波長：３２０ｎｍ。
【０２４８】
処理波長：２２０ｎｍ。
【０２４９】
各試験溶液のＨＰＬＣピークと標準的な濃度プロットから得たピーク領域対既知濃度の標準のピーク領域との比較によって定量した。従来通り、標準濃度の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素を、使用したＵＶ検出器についての濃度対吸収の直線範囲内に含まれるように選択した。標準濃度の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素を、連続様式で希釈して、検量線を得た。移動相由来のアセトニトリルの添加によって希釈した。試験バイアル溶液の濾過後に得た１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の各飽和平衡溶液を、標準プロットの直線範囲に到達するように適切な希釈係数にてアセトニトリルまたはメタノールで希釈した。
【０２５０】
種々の賦形剤について認められた溶解性を、以下の表に示す。
【０２５１】
【表１】
2009510115.tif 000014
実施例２：経口投与後の健康な男性および女性のボランティアにおける１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の薬物動態学
カプセル処方した用量の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素およびＣｒｅｍｅｐｈｏｒＲＨ４０の経口投与後の健康な男性および女性のボランティアにおける１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の血漿薬物動態学を決定した。
【０２５２】
健康な男性および女性のボランティアにおける１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の単回経口用量
【０２５３】
【表２】
2009510115.tif 000015
実施例３：経口投与後の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける種々の賦形剤を含む１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の薬物動態学
１０ｍｇ／ｋｇの１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の経口投与後の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の血漿薬物動態学を決定した。１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素を、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ  ＲＨ４０、８０％  Ｔｗｅｅｎ８０、および２０％水（Ｔｗｅｅｎ）、ＣｒｅｍａｐｈｏｒＲＨ４０：Ｌａｂｒａｓｏｌ（１：１、ｖ／ｖ）、４０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＣＤ）、およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）を含む水性懸濁液として処方した。用量処方物（ｄｏｓｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を、経口強制飼養チューブを介して投与した。
【０２５４】
１０ｍｇ／ｋｇの経口用量の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素を投与した雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの平均薬物動態学パラメーター
【０２５５】
【表３】
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実施例４：カニクイザルにおける１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素カプセル投薬形態の薬物動態学の比較
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の血漿薬物動態学を、３０ｍｇの（１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素）経口溶液の投与（ＰＥＧ４００）および１０、３０、および８０ｍｇの（１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素）を含む２つのカプセル投薬形態の経口投与後の雄カニクイザルにおいて決定した。サルを、群当たり３匹のサルを含む７つの群に分けた。以下の投薬形態を比較した：ＣｒｅｍｅｐｈｏｒＲＨ４０中に処方したカプセル用量の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、ポリエチレングリコール４０００中に処方したカプセル用量の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、およびＰＥＧ４００中に処方した溶液用量の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素。
【０２５６】
雄カニクイザルへの経口投与後の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の平均薬物動態学パラメーター
【０２５７】
【表４】
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当業者は、本発明の精神を逸脱することなく本明細書中に記載の例証となる実施例の種々の修正形態、付加形態、置換形態、および変形形態を行うことができ、それにより、これらが本発明の範囲内と見なさせると認識するであろう。上記で参照した全ての書類（刊行物、ならびに仮出願および通常の特許出願が含まれるが、これらに限定されない）は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【国際調査報告】
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