(57)【要約】本開示は、ヒトプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤として有効な化合物に関し、それにより血管新生を制御する。本開示は、さらに、前記ヒトプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤を含む組成物、および血管新生を制御する方法に関する。本発明の組成物によって処置される疾患としては、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、癌、鎌状赤血球貧血、類肉腫、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頚動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、マイコバクテリア感染症など挙げられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化２２３】
2009542659.tif 000258
を有する化合物であって、式中、
Ｒは、式：
【化２２４】
2009542659.tif 000259
を有する置換または非置換のチアゾリル単位であり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１−Ｃ６の直鎖状、分枝状、もしくは環状アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
から選択されるか；または
Ｒ２およびＲ３は、一緒になって５から７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ；
該置換は、１つ以上のＣ１−Ｃ６の直鎖状、分枝状、または環状アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、またはシアノ単位から独立して選択され；
Ｒ４は、：
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１−Ｃ６の直鎖状、分枝状、もしくは環状アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；および
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
から選択される単位であり；
Ｚは、式：
【化２２５】
2009542659.tif 000260
を有する単位であり；
Ｒ１は、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１−Ｃ６の直鎖状、分枝状、もしくは環状アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のアリール；
ｉｖ）置換または非置換の複素環；または、
ｖ）置換または非置換のヘテロアリール環
から選択され；
Ｌは、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ）］ｗ−；
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ６ａＲ６ｂ）］ｘ−；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ７ａＲ７ｂ）］ｙＣ（Ｏ）−；
ｉｖ）−ＳＯ２［Ｃ（Ｒ８ａＲ８ｂ）］ｚ−；
から選択される結合単位であり；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それぞれ独立して、
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ１−Ｃ４の置換または非置換の直鎖状もしくは分枝状アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のアリール；
ｉｖ）置換または非置換の複素環；
ｖ）置換または非置換のヘテロアリール環
から選択され；
指数ｎは、０または１であり；指数ｗ、ｘ、ｙ、およびｚは、それぞれ独立して１から４である、化合物。
【請求項２】
Ｒが式：
【化２２６】
2009542659.tif 000261
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ水素、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６の直鎖状、分枝状、もしくは環状アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択され；Ｒ３が水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がメチルまたはエチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が置換または非置換のフェニルであり、Ｒ３が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が置換または非置換のヘテロアリールであり、Ｒ３が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、１，２，３，４−テトラゾール−１−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，２，３］トリアゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、および［１，３，４］チアジアゾール−２−イルから選択されるヘテロアリール単位である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がチオフェン−２−イルまたはチオフェン−３−イルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒが式：
【化２２７】
2009542659.tif 000262
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が水素または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６の直鎖状、分枝状、もしくは環状アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択され、Ｒ３が水素である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４がメチルまたはエチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が置換または非置換のフェニルであり、Ｒ３が水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が置換または非置換のヘテロアリールである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、１，２，３，４−テトラゾール−１−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，２，３］トリアゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、および［１，３，４］チアジアゾール−２−イルから選択されるヘテロアリール単位である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４がチオフェン−２−イルまたはチオフェン−３−イルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌが式：
【化２２８】
2009542659.tif 000263
を有する、請求項１に記載の化合物であって、式中、Ｒ６ａは、水素、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のヘテロアリールであり；指数ｘは１または２である、化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、および３，５−ジメトキシフェニルから選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒが式：
【化２２９】
2009542659.tif 000264
を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２がメチルまたはエチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｌが式−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−を有する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２がメチルまたはエチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｌが式−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−を有する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒが式：
【化２３０】
2009542659.tif 000265
を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４がメチル、エチル、フェニル、チオフェン−２−イル、チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、およびイソオキサゾール−３−イルであり、Ｌが式−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−を有する、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４がメチル、エチル、フェニル、チオフェン−２−イル、チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、およびイソオキサゾール−３−イルであり、Ｌが式−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−を有する、請求項２３に記載の化合物
【請求項２６】
Ｒ１が置換または非置換のヘテロアリール単位であり、該置換が、
ｉ）Ｃ１−Ｃ６の直鎖状、分枝状、および環状アルキル；
ｉｉ）置換または非置換のフェニルおよびベンジル；
ｉｉｉ）置換または非置換のヘテロアリール；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９；および
ｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９
から選択され；
Ｒ９がＣ１−Ｃ６の直鎖状および分枝状アルキル；Ｃ１−Ｃ６の直鎖状および分枝状アルコキシ；または−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり；Ｒ１０が水素、メチル、エチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
前記Ｒ１の置換または非置換のヘテロアリール単位が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択されるアルキル単位により置換されている、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
前記Ｒ１の置換または非置換のヘテロアリール単位が、置換または非置換のフェニルおよびベンジルで置換されており、該フェニルおよびベンジルの置換が、１つ以上の
ｉ）ハロゲン；
ｉｉ）Ｃ１−Ｃ３アルキル；
ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；
ｉｖ）−ＣＯ２Ｒ１１；および
ｖ）−ＮＨＣＯＲ１２
から選択され；式中、Ｒ１１とＲ１２はそれぞれ独立して水素、メチルまたはエチルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
前記Ｒ１の置換または非置換のヘテロアリール単位が、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ９を有するカルボキシ単位により置換されており；Ｒ９がメチル、メトキシ、エチル、およびエトキシから選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３０】
前記Ｒ１の置換または非置換のヘテロアリール単位が、式−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９を有するアミド単位によって置換されており；Ｒ９がメチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブトキシから選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３１】
式：
【化２３１】
2009542659.tif 000266
を有する、請求項１に記載の化合物であって、式中、Ｒ２はメチルまたはエチルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ６ａは、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、および３，５−ジメトキシフェニルから選択される、化合物。
【請求項３２】
式：
【化２３２】
2009542659.tif 000267
を有し、式中、Ｒ２はメチルまたはエチルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ６ａは、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、およびイソオキサゾール−３−イルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
式：
【化２３３】
2009542659.tif 000268
を有し、式中、Ｒ４はメチル、エチル、フェニル、またはチオフェン−２−イルであり、Ｒ６ａは、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、および３，５−ジメトキシフェニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
式：
【化２３４】
2009542659.tif 000269
を有し、式中、Ｒ４はメチル、エチル、フェニル、またはチオフェン−２−イルであり、Ｒ６ａは、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、およびイソオキサゾール−３−イルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
式：
【化２３５】
2009542659.tif 000270
を有し、式中、Ｒ２はメチル、エチル、フェニル、およびチオフェン−２−イルから選択され、Ｒ３は水素またはメチルであり、Ｒ１は、フェニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、およびイソオキサゾール−３−イルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
式：
【化２３６】
2009542659.tif 000271
を有し、式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ１はフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、および３，５−ジメトキシフェニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
式：
【化２３７】
2009542659.tif 000272
を有する化合物であって、式中、Ｌは−ＳＯ２［ＣＨ２］ｚ−であり；Ｒ４はＣ１−Ｃ４の直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはチオフェン−２−イルであり；Ｒ１は置換または非置換のＣ１−Ｃ６の直鎖状、分枝状、および環状アルキル；置換または非置換のアリール；または置換または非置換のヘテロアリール環であり、指数ｚは、０、１または２である、化合物。
【請求項３８】
Ｒ１がメチル、トリフルオロメチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−アセトアミドフェニル、（４−メチル−カルボキシフェニル）メチル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、および（２−メチルチアゾール−４−イル）メチルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
式：
【化２３８】
2009542659.tif 000273
を有する化合物であって、式中、Ｒ１は、置換または非置換のヘテロアリール単位であり、該ヘテロアリール単位は、以下：
ｉ）各々、式：
【化２３９】
2009542659.tif 000274
を有する１，２，３，４−テトラゾール−１−イルおよび１，２，３，４−テトラゾール−５−イル；
ｉｉ）各々、式：
【化２４０】
2009542659.tif 000275
を有する［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，２，３］トリアゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、および［１，２，４］トリアゾール−５−イル；
ｉｉｉ）各々、式：
【化２４１】
2009542659.tif 000276
を有するイミダゾール−２−イルおよびイミダゾール−４−イル；
ｉｖ）各々、式：
【化２４２】
2009542659.tif 000277
を有するピロール−２−イルおよびピロール−３−イル；
ｖ）各々、式：
【化２４３】
2009542659.tif 000278
を有するオキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、およびオキサゾール−５−イル；
ｖｉ）各々、式：
【化２４４】
2009542659.tif 000279
を有するイソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、およびイソオキサゾール−５−イル；
ｖｉｉ）各々、式：
【化２４５】
2009542659.tif 000280
を有する［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルおよび［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル；
ｖｉｉｉ）式：
【化２４６】
2009542659.tif 000281
を有する［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル；
ｉｘ）各々、式：
【化２４７】
2009542659.tif 000282
を有するフラン−２−イルおよびフラン−３−イル；
ｘ）各々、式：
【化２４８】
2009542659.tif 000283
を有するチオフェン−２−イルおよびチオフェン−３−イル；
ｘｉ）各々、式：
【化２４９】
2009542659.tif 000284
を有するイソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イルおよびイソチアゾール−５−イル；
ｘｉｉ）各々、式：
【化２５０】
2009542659.tif 000285
を有するチアゾール−２−イル、チアゾール−４−イルおよびチアゾール−５−イル；および
ｘｉｉｉ）各々、式：
【化２５１】
2009542659.tif 000286
を有する［１，２，４］チアジアゾール−３−イルおよび［１，２，４］チアジアゾール−５−イル
から選択され；
該ヘテロアリール単位の置換は、
ｉ）Ｃ１−Ｃ６の直鎖状、分枝状、および環状アルキル；
ｉｉ）置換または非置換のフェニルおよびベンジル；
ｉｉｉ）置換または非置換のヘテロアリール；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９；および
ｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９
から選択され；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６の直鎖状および分枝状アルキル；Ｃ１−Ｃ６の直鎖状および分枝状アルコキシ；または−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり；Ｒ１０は水素、メチル、エチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択され；
Ｒ４は、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１−Ｃ６の直鎖状、分枝状、および環状アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；および
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
から選択される単位である、化合物。
【請求項４０】
前記Ｒ１の置換または非置換のヘテロアリール単位が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル基、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択されるアルキル単位により置換されている、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
前記Ｒ１の置換または非置換のヘテロアリール単位が、置換または非置換のフェニルおよびベンジルで置換されており、該フェニルおよびベンジルの置換が、１つ以上の
ｉ）ハロゲン；
ｉｉ）Ｃ１−Ｃ３アルキル；
ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；
ｉｖ）−ＣＯ２Ｒ１１；および
ｖ）−ＮＨＣＯＲ１２
から選択され；式中、Ｒ１１とＲ１２はそれぞれ独立して水素、メチル、またはエチルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
前記Ｒ１の置換または非置換のヘテロアリール単位が、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ９を有するカルボキシ単位により置換されており；Ｒ９がメチル、メトキシ、エチル、およびエトキシから選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４３】
前記Ｒ１の置換または非置換のヘテロアリール単位が、式−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９を有するアミド単位により置換されており；Ｒ９がメチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブトキシから選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１が、４−（メトキシ−カルボニル）チアゾール−５−イル、４−［（２−メトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル］チアゾール−５−イル、５−［１−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１−Ｈ−インドール−３−イル］オキサゾール−２−イル、５−（２−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イル、５−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルエチル］オキサゾール−２−イル、５−［４−（メチル−カルボキシ）フェニル］オキサゾール−２−イル、５−（３−メトキシベンジル）オキサゾール−２−イル、５−（４−フェニル）−オキサゾール−２−イル、５−（２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル、５−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル、５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル、５−（２，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イル、５−（３−メトキシ−ベンジル）チアゾール−２−イル、４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル、および４−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−２−イルから選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ４が、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、およびチオフェン−２−イルから選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４６】
（Ｓ）−｛４−［２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−フェニルアセチルアミノエチル］−フェニル｝スルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド）エチル）フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（３−フルオロフェニル）アセトアミド）エチル）フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（２−（２−クロロフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（２−（３−クロロフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド）エチル）フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド）エチル）フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド）エチル）フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−フェニルプロパンアミド）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（２−（２，３−ジメトキシフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（３−（３−クロロフェニル）プロパンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−（２−メトキシフェニル）プロパンアミド）エチル）フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−（３−メトキシフェニル）プロパンアミド）エチル）フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド）エチル）フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）アセトアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；および
（Ｓ）−４−［２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］−フェニルスルファミン酸
から選択される化合物。
【請求項４７】
４−（（Ｓ）−２−（２−（２−クロロフェニル）アセトアミド）−２−（２−（チオフェン２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド）−２−（２−（チオフェン２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（３−フェニルプロパンアミド）−２−［２−（チオフェン２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル−スルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（３−（３−クロロフェニル）プロパンアミド）−２−［２−（チオフェン２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）アセトアミド］−２−［２−（チオフェン２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［２−（２，５−ジメチルチアゾール−４−イル）アセトアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル］エチル｝−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）アセトアミド］−２−（４−メチルチアゾール−２−イルエチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［３−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド］エチル｝フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（４−エチルチアゾール−２−イル）アセトアミド］エチル｝フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アセトアミド］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；および
４−｛（Ｓ）−２−［２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）アセトアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸
から選択される化合物。
【請求項４８】
（Ｓ）−４−（２−（２，３−ジフェニルプロパンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミド］−エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（３−フルオロフェニル）−３−フェニルプロパンアミド］−エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（３−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミド］−エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−［２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタンアミド）−エチル］フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（５−メチル−４−オキソヘキサンアミド）エチル）フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−４−オキソブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［４−（２，３−ジメトキシフェニル）−４−オキソブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［４−オキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタンアミド］エチル｝−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−オキソブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−［２−（４−エトキシ−４−オキソブタンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（３−ベンジルウレイド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニル−スルファミン酸；
４−｛［（Ｓ）−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（３−（Ｒ）−１メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）ウレイド］エチル｝フェニルスルファミン酸；および
４−｛（Ｓ）−２−（３−ベンジルウレイド）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル−スルファミン酸
から選択される化合物。
【請求項４９】
｛４−（Ｓ）−［２−フェニルメタンスルホニルアミノ−２−（２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝スルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（２−メチルチアゾール−４−イル）メチルスルホンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
｛４−（Ｓ）−［２−フェニルメタンスルホニルアミノ−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝−スルファミン酸；
｛４−（Ｓ）−［２−（３−メトキシフェニル）メタンスルホニルアミノ−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝スルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛［１−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチルスルファモイル］メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｓ）−４−［２−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド）エチル］−フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホンアミド）−エチル｝フェニルスルファミン酸；
｛４−（Ｓ）−［２−（フェニルエタンスルホニルアミノ）−２−（２チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）エチル］−フェニル｝スルファミン酸；
｛４−（Ｓ）−［３−（フェニルプロパンスルホニルアミノ）−２−（２チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）エチル］−フェニル｝スルファミン酸；
（Ｓ）−｛４−［２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−スルホニルアミノ）−２−（２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝スルファミン酸；および
４−｛（Ｓ）−２−（４−アセトアミドフェニルスルホンアミド）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸
から選択される化合物。
【請求項５０】
４−｛（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−［４−（３−メトキシフェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）チアゾール−５−イルアミノ）２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（５−（１−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１−Ｈ−インドール−３−イル）オキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル））フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（５−（２−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（５−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルエチル）オキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（５−（４−メトキシカルボニル）フェニル）オキサゾール−２−イルアミノ）２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（５−（３−メトキシベンジル）オキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（２−メチルチアゾール−４−イル）２−（５−フェニルオキサゾール−２−イルアミノ）エチル）フェニル−スルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）エチル）フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−（２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）エチル）フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−（３−メトキシベンジル）チアゾール−２−イルアミノ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−｛５−［１−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝カルバミン酸メチルエステル；
４−｛（Ｓ）−２−［４−（２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［５−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［４−（エトキシカルボニル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−アセトアミドフェニル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−［２−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル−スルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［４−（エトキシカルボニル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−［２−（４−（メトキシカルボニル）チアゾール−５−イルアミノ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−［２−（５−フェニルオキサゾール−２−イルアミノ）］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［５−（４−アセトアミドフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［５−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ］−２−［（２−チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−［２−（４，６−ジメチルピリミデン（ｐｙｒｉｍｉｄｅｎｅ）−２−イルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル］フェニルスルファミン酸；および
（Ｓ）−４−［２−（４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル］フェニルスルファミン酸から選択される化合物。
【請求項５１】
Ａ）請求項１に記載の１つ以上の化合物、またはその医薬的に許容される塩；および
Ｂ）１つ以上の賦形剤または担体
を含む組成物。
【請求項５２】
請求項１に記載の化合物をヒトに投与することを含む、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、癌、鎌状赤血球貧血、類肉腫、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頚動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、マイコバクテリア感染症、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎を引き起こす感染症、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近視、視窩、シュタルガルト病、毛様体扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザー後の合併症、ルベオーシス関連疾患、および増殖性硝子体網膜症から選択される疾患を治療するための方法。
【請求項５３】
疾患を処置するための方法であって、そのような治療を必要とすると診断されたヒトに、該疾患を処置するのに有効な量で、請求項１に記載の１つ以上の化合物またはその医薬的に有効な塩の量を投与することを含み、該疾患は、クローン病および潰瘍性大腸炎、乾癬、類肉腫症、関節リウマチ、血管腫、オスラー・ウェーバー・ランデュ（Ｏｓｌｅｒ−Ｗｅｂｅｒ−Ｒｅｎｄｕ）病、または遺伝性出血性毛細血管拡張症、固形腫瘍もしくは血液媒介性腫瘍、および後天性免疫不全症候群から選択される、方法。
【請求項５４】
疾患を処置するための方法であって、そのような治療を必要とすると診断されたヒトに、該疾患を処置するのに有効な量で、請求項１に記載の１つ以上の化合物またはその医薬的に有効な塩の量を投与することを含み、該疾患は、骨格筋および心筋虚血、脳卒中、冠状動脈疾患、末梢血管疾患、冠状動脈疾患から選択される、方法。
【請求項５５】
請求項１に記載の化合物をヒトに投与することを含むヒトでの血管新生を制御するための方法。
【請求項５６】
請求項１に記載の化合物をヒトに投与することを含むヒトでの虚血組織に血管新生させるための方法。
【請求項５７】
請求項１に記載の化合物をヒトに投与することを含むヒトでの皮膚移植片置換物の増殖を促進するための方法。
【請求項５８】
請求項１に記載の化合物をヒトに投与することを含むヒトでの組織再生誘導法（ＧＴＲ）手順と関連して組織修復を促進するための方法。
【請求項５９】
式：
【化２５２】
2009542659.tif 000287
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、式中、Ｒは、
ｉ）５から１０個の環原子を有する置換または非置換の複素環；または、
ｉｉ）５から１０個の環原子を有する置換または非置換のヘテロアリール環
から選択され；
Ｚは、式：
【化２５３】
2009542659.tif 000288
を有する単位であり、
Ｒ１は、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換の直鎖状、分枝状、もしくは環状アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のアリール；
ｉｖ）置換または非置換の複素環；または
ｖ）置換または非置換のヘテロアリール環
から選択され；
Ｌは、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ）］ｗ−；
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ６ａＲ６ｂ）］ｘ−；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ７ａＲ７ｂ）］ｙＣ（Ｏ）−；
ｉｖ）−ＳＯ２［Ｃ（Ｒ８ａＲ８ｂ）］ｚ−
から選択される結合単位であり；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、それぞれ独立して、
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ１−Ｃ４の置換または非置換の直鎖状もしくは分枝状アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；
ｉｖ）５から１０個の環原子を有する置換または非置換の複素環；または、
ｖ）５から１０個の環原子を有する置換または非置換のヘテロアリール環
から選択され；
指数ｎは、０または１であり；指数ｗ、ｘ、ｙ、およびｚは、それぞれ独立して１から４である、化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６０】
Ｒが５員のヘテロアリール環である、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、［１，２，３］トリアゾリル，１，２，３，４−テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］オキサジアゾリル、フラニル、チオフェニル、イソチアゾリル、チアゾリル、［１，２，４］チアジアゾリル、および［１，３，４］チアジアゾリルから選択される、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒが５員の複素環である、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒが、ピロリジニル、４，５−ジヒドロイミダゾリル、ピロリジノニル、イミダゾリジノニル、１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オンイル（ｏｎｌｙ）、イミダゾリジン−２，４−ジオニル、チアゾリジン−２−オンイル、および２−チオキソチアゾリジン−４−オンイルから選択される、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒが、チアゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルから選択される単位である、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒが、式：
【化２５４】
2009542659.tif 000289
を有する、請求項６１に記載の化合物であって、式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換の直鎖状、分枝状、もしくは環状アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
から選択されるか；または
Ｒ２およびＲ３は、一緒になって５から７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ；
該置換は、１つ以上のＣ１−Ｃ６の直鎖状、分枝状、もしくは環状アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、またはシアノ単位から独立して選択される、化合物。
【請求項６３】
Ｒが、式：
【化２５５】
2009542659.tif 000290
を有する、請求項６１に記載の化合物であって、式中、Ｒ４は、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換の直鎖状、分枝状、または環状アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；および
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
から選択される単位であり；
該置換は、１つ以上のＣ１−Ｃ６の直鎖状、分枝状、もしくは環状アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、またはシアノ単位から独立して選択される、化合物。
【請求項６４】
Ｒが、式：
【化２５６】
2009542659.tif 000291
を有する、請求項６１に記載の化合物であって、式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換の直鎖状、分枝状、または環状アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
から選択されるか；または、
Ｒ２およびＲ３は、一緒になって５から７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ；
該置換は、１つ以上のＣ１−Ｃ６の直鎖状、分枝状、もしくは環状アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、またはシアノ単位から独立して選択される、化合物。
【請求項６５】
Ｒが、式：
【化２５７】
2009542659.tif 000292
を有する、請求項６１に記載の化合物であって、式中、Ｒ４は、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換の直鎖状、分枝状、もしくは環状アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；および
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
から選択される単位であり；
該置換は、１つ以上のＣ１−Ｃ６の直鎖状、分枝状、もしくは環状アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、またはシアノ単位から独立して選択される、化合物。
【請求項６６】
Ｒが、式：
【化２５８】
2009542659.tif 000293
を有する、請求項６１に記載の化合物であって、式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換の直鎖状、分枝状、もしくは環状アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
から選択されるか；または
Ｒ２およびＲ３は、一緒になって５から７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ；
該置換は、１つ以上のＣ１−Ｃ６の直鎖状、分枝状、もしくは環状アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、またはシアノ単位から独立して選択される、化合物。
【請求項６７】
Ｒが、式：
【化２５９】
2009542659.tif 000294
を有する、請求項６１に記載の化合物であって、式中、Ｒ４は、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換の直鎖状、分枝状、もしくは環状アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；および
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
から選択される単位であり；
該置換は、１つ以上のＣ１−Ｃ６の直鎖状、分枝状、もしくは環状アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、またはシアノ単位から独立して選択される、化合物。
【請求項６８】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、１，２，３，４−テトラゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］オキサジアゾリル、フラニル、チオフェニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアゾリル、［１，２，４］チアジアゾリル、および［１，３，４］チアジアゾリルである、請求項６２、６４、または６６のいずれかに記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、１，２，３，４−テトラゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］オキサジアゾリル、フラニル、チオフェニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアゾリル、［１，２，４］チアジアゾリル、および［１，３，４］チアジアゾリルである、請求項６３、６５、または６７のいずれかに記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒが６員のヘテロアリール環である、請求項５９に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒがピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルから選択される、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒが６員の複素環である、請求項５９に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒがモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピペリジノニルから選択される、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒが、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジニル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジニル、７Ｈ−プリニル、９Ｈ−プリニル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、およびイソキノリン−４−イルである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項７５】
式：
【化２６０】
2009542659.tif 000295
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ａは、５から１０個の環原子を有する置換または非置換の複素環もしくはヘテロアリール環であり；
Ｒ１５は、水素に対する１つ以上の置換を表し、該置換は、それぞれ独立して、
ｉ）直鎖状、分枝状、または環状のアルキル、アルケニル、およびアルキニル；
ｉｉ）置換または非置換のアリール；
ｉｉｉ）置換または非置換の複素環；
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール；
ｖ）−（ＣＲ１７ａＲ１７ｂ）ｑＯＲ１６；
ｖｉ）−（ＣＲ１７ａＲ１７ｂ）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１６；
ｖｉｉ）−（ＣＲ１７ａＲ１７ｂ）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ１６；
ｖｉｉｉ）−（ＣＲ１７ａＲ１７ｂ）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２２；
ｉｘ）−（ＣＲ１７ａＲ１７ｂ）ｑＮ（Ｒ１６）２；
ｘ）ハロゲン；
ｘｉ）−ＣＨｍＸｎ（Ｘはハロゲンであり、ｍは０から２であり、ｍ＋ｎ＝３である）；
ｘｉｉ）−（ＣＲ１７ａＲ１７ｂ）ｑＳＯ２Ｒ１６；および
ｘｉｉｉ）−（ＣＲ１７ａＲ１７ｂ）
から選択され；
各Ｒ１６は、水素、置換または非置換の直鎖状、分枝状、もしくは環状のアルキルから独立して選択されるか；または２つのＲ１６単位は、一緒になって３から７個の原子を含む環を形成することができ；Ｒ１７ａとＲ１７ｂは、それぞれ独立して、水素または直鎖状もしくは分枝状のアルキルであり；指数ｑは０から４であり；
式中、さらにＲ１５が、
ｉ）直鎖状、分枝状、または環状のアルキル、アルケニル、およびアルキニル；
ｉｉ）置換または非置換のアリール；
ｉｉｉ）置換または非置換の複素環；
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
から選択される単位であるとき、Ｒ１５は、水素と置換する１つ以上の任意のＲ１８単位によりさらに置換されることができ、各Ｒ１８単位は、独立して、
ｉ）直鎖状、分枝状、または環状のアルキル、アルケニル、およびアルキニル；
ｉｉ）−（ＣＲ２０ａＲ２０ｂ）ｐＯＲ１９；
ｉｉｉ）−（ＣＲ２０ａＲ２０ｂ）ｐＣ（Ｏ）Ｒ１９；
ｉｖ）−（ＣＲ２０ａＲ２０ｂ）ｐＣ（Ｏ）ＯＲ１９；
ｖ）−（ＣＲ２０ａＲ２０ｂ）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２；
ｖｉ）−（ＣＲ２０ａＲ２０ｂ）ｐＮ（Ｒ１９）２；
ｖｉｉ）ハロゲン；
ｖｉｉｉ）−ＣＨｍＸｎ（Ｘはハロゲンであり、ｍは０から２であり、ｍ＋ｎ＝３である）；
ｉｘ）−（ＣＲ２０ａＲ２０ｂ）ｐＳＯ２Ｒ１９；および
ｘ）−（ＣＲ２０ａＲ２０ｂ）ｐＳＯ３Ｒ１９
から選択され；
各Ｒ１９は、水素、置換もしくは非置換の直鎖状、分枝状、または環状のアルキルから独立して選択されるか；または２つのＲ１９単位は、一緒になって３から７個の原子を含む環を形成することができ；Ｒ２０ａとＲ２０ｂは、それぞれ独立して、水素または直鎖状もしくは分枝状のアルキルであり；指数ｐは０から４であり；および
Ｚは、
ｉｉ）置換または非置換の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のアリール；
ｉｖ）置換または非置換の複素環；
ｖ）置換または非置換のヘテロアリール環
から選択される１つ以上の単位を含む単位であり；
Ｚ単位上の各置換は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４の直鎖状、分枝状アルキル、または環状のアルキル、−ＯＲ１１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、および−ＳＯ２Ｒ１１から選択され；各Ｒ１１は、独立して、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ４の直鎖状、分枝状、環状のアルキル、アルケニル、またはアルキニル；置換または非置換のフェニルもしくはベンジルであるか；または２つのＲ１１単位は一緒になって３から７個の原子を含む環を形成することができる、化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７６】
Ａが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、［１，２，３］トリアゾリル，１，２，３，４−テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］オキサジアゾリル、フラニル、チオフェニル、イソチアゾリル、チアゾリル、［１，２，４］チアジアゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル、ピロリジニル、４，５−ジヒドロイミダゾリル、ピロリジノニル、イミダゾリジノニル、１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）オンイル、イミダゾリジン−２，４−ジオニル、チアゾリジン−２−オンイル、２−チオキソチアゾリジン−４−オンイル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペリジノニル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジニル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジニル、７Ｈ−プリニル、９Ｈ−プリニル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、およびイソキノリン−４−イルから選択される環である、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｚが、式：
【化２６１】
2009542659.tif 000296
を有する、請求項５９または７５のいずれかに記載の化合物であって、式中、
Ｒ１は、置換または非置換のフェニルもしくはナフチルであり；該置換はそれぞれ独立して、
ｉ）Ｃ１−Ｃ１２の直鎖状、分枝状、または環状のアルキル、アルケニル、およびアルキニル；
ｉｉ）置換または非置換のＣ６もしくはＣ１０アリール；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ１−Ｃ９複素環；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１−Ｃ９ヘテロアリール環；
ｖ）−（ＣＲ１４ａＲ１４ｂ）ｚＯＲ１３；
ｖｉ）−（ＣＲ１４ａＲ１４ｂ）ｚＣ（Ｏ）Ｒ１３；
ｖｉｉ）−（ＣＲ１４ａＲ１４ｂ）ｚＣ（Ｏ）ＯＲ１３；
ｖｉｉｉ）−（ＣＲ１４ａＲ１４ｂ）ｚＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２；
ｉｘ）−（ＣＲ１４ａＲ１４ｂ）ｚＮ（Ｒ１３）２；
ｘ）ハロゲン；
ｘｉ）−（ＣＲ１４ａＲ１４ｂ）ｚＣＮ；
ｘｉｉ）−（ＣＲ１４ａＲ１４ｂ）ｚＮＯ２；
ｘｉｉｉ）−ＣＨｊＸｋ（Ｘはハロゲンであり、ｊは０から２であり、ｊ＋ｋ＝３である）；
ｘｉｖ）−（ＣＲ１４ａＲ１４ｂ）ｚＳＲ１３；
ｘｖ）−（ＣＲ１４ａＲ１４ｂ）ｚＳＯ２Ｒ１３；および
ｘｖｉ）−（ＣＲ１４ａＲ１４ｂ）ｚＳＯ３Ｒ１３
から選択され；
各Ｒ１３は、独立して、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ４の直鎖状、分枝状、もしくは環状のアルキルであるか；または２つのＲ１３単位は、一緒になって３から７個の原子を含む環を形成することができ；Ｒ１４ａとＲ１４ｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ４の直鎖状もしくは分枝状のアルキルであり；指数ｐは０から４である、化合物。
【請求項７７】
Ｚが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、［１，２，３］トリアゾリル，１，２，３，４−テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］オキサジアゾリル、フラニル、チオフェニル、イソチアゾリル、チアゾリル、［１，２，４］チアジアゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル、ピロリジニル、４，５−ジヒドロイミダゾリル、ピロリジノニル、イミダゾリジノニル、１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）オンイル、イミダゾリジン−２，４−ジオニル、チアゾリジン−２−オンイル、２−チオキソチアゾリジン−４−オンイル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペリジノニル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジニル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジニル、７Ｈ−プリニル、９Ｈ−プリニル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、およびイソキノリン−４−イルから選択される環である、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７８】
請求項１、２、１０、３１から３９、４６から５０、５９、および７５のいずれかに記載の化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項７９】
前記化合物が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸、酪酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、およびクエン酸塩から選択されるアニオンを含む塩である、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８０】
前記化合物が、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびビスマスから選択されるカチオンを含む塩である、請求項７８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ヒトプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤として有効な化合物に関し、それにより血管新生を制御する。本開示は、さらに、１つ以上のヒトプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤を含む組成物、および血管新生を制御する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血管新生（既存の血管構造からの新しい血管の発芽）は、広範囲にわたる生理学的および病理学的プロセスにおいて重要な役割を演じている（Ｎｇｕｙｅｎ，Ｌ．Ｌ．ら、Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｃｙｔｏｌ．，２０４，１−４８，（２００１））。血管新生は複雑なプロセスであり、それは血管に沿って並ぶ内皮細胞とそれらの周囲環境の間の伝達によって媒介される。血管新生の初期段階では、組織細胞または腫瘍細胞は、低酸素などの環境刺激に応じて、プロ血管新生増殖因子を産生、分泌する。これらの因子は、近くの内皮細胞に拡散し、周囲の細胞外マトリクスを分解するプロテアーゼの産生と分泌に至る受容体を刺激する。活性化された内皮細胞は、遊走を開始し、これら増殖因子の源に向かう周囲組織へと増殖する（Ｂｕｓｓｏｌｉｎｏ，Ｆ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，２２，２５１−２５６，（１９９７））。内皮細胞は、それから増殖するのを止めて、管状構造に分化し、それは安定で成熟した血管形成の最初のステップである。その後、周皮細胞や平滑筋細胞などの周囲内皮細胞は、血管成熟に対する更なるステップにおいて、新しく形成された血管に補充される。
【０００３】
血管新生は、天然に存在する血管新生促進因子や抗血管新生因子のバランスによって制御される。血管内皮増殖因子、線維芽細胞増殖因子およびアンギオポエチンは、多くの潜在的な血管新生促進増殖因子の２、３を代表する。これらのリガンドは、内皮細胞表面でそれらのそれぞれの受容体チロシンキナーゼと結合して、細胞遊走と増殖を促進する信号を変換する。多くの制御因子が確認されたのに対して、このプロセスの分子機構はまだ完全には理解されていない。
【０００４】
持続した無制御の、または不適切に制御された血管新生によって推進される多くの疾病状態が存在する。そのような疾病状態では、無制御の、または不適切に制御された血管新生は、特定の病気を引き起こすかもしれないか、または既存の病的状態を悪化させるかもしれない。例えば、眼性血管新生は、失明の最も一般的な原因として関係しており、約２０の眼病の病理学の基礎をなす。関節炎などの特定の従来の既存の状態では、新しく形成された毛細血管は、関節に侵入して、軟骨を破壊する。糖尿病において、網膜で形成された新しい毛細管は硝子体液に侵入し、出血と失明を引き起こす。固形腫瘍の増殖と転移は、また、血管新生−依存性である（Ｆｏｌｋｍａｎら、「Ｔｕｍｏｒ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ」、Ｃｈａｐｔｅｒ  １０，２０６−３２，ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎら、編集、Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，（１９９５））。直径２ｍｍを超えるまで大きくなる腫瘍は、それら自身の血液供給を得なければならず、新しい毛細血管の増殖を誘発することによってそうしなければならないことが示された。これらの新しい血管が腫瘍に包埋されたあと、それらは腫瘍細胞が循環系に入って、遠い部位（例えば、肝臓、肺または骨）に転移する手段と同様に、腫瘍の増殖に必須の栄養分と増殖因子を提供する（Ｗｅｉｄｎｅｒ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２４，１，１−８（１９９１））。腫瘍を有する動物での薬剤として使用される場合、血管新生の天然の抑制剤は、小さな腫瘍の増殖を防ぐ可能性がある（非特許文献１）。いくつかのプロトコルにおいて、そのような抑制剤の使用は、処置の中止の後でさえ、腫瘍縮小と休眠状態に至る（非特許文献２）。さらに、特定の腫瘍に対する血管新生の抑制剤を供給することは、他の治療的な療法に対するそれらの応答を増強する可能性を有する（非特許文献３）。
【０００５】
多くの疾患の状態は、持続性の無制御の、または不適切に制御された血管新生によって推進されるけれども、いくつかの疾患の状態は、増加した血管新生によって処置することができた。組織の増殖と修複は、生物学的事象であり、そこでは細胞増殖と血管新生が起こる。このように、傷修複の重要な一側面は、損傷を受けた組織の血管新生による血管再生である。
【０００６】
慢性の、非治癒性の傷は、老人人口の長期間の罹患率の大きな原因である。これは、特に重症で非治癒性の皮膚潰瘍を発現する寝たきりの患者または糖尿病の患者の場合がそうである。これらの症例の多くでは、治癒の遅れは、不十分な血液供給の結果であるか、連続的な圧力もしくは血管閉塞の結果としてである。小動脈アテローム性動脈硬化症または静脈鬱血による劣った毛管の血行は、傷害組織の修復の失敗の一因となる。そのような組織は、効果的に病原性有機体を除くためによく血管化された組織を必要とする身体の生来の防御システムによって挑まれずに増殖する微生物にしばしば感染する。その結果、大部分の治療的な介在は、虚血組織への血流を回復することに集中し、それによって栄養分と免疫学的因子の傷の部位へのアクセスを可能としている。
【０００７】
大血管でのアテローム性動脈硬化の病変は、罹患した組織に血管増殖を調整することによって改善されることができた組織虚血を引き起こす可能性がある。例えば、冠状動脈中のアテローム性動脈硬化の病変は、側副動脈の増殖を刺激することにより血流を回復することができた場合、防ぐことができたであろう狭心症および心筋梗塞を引き起こすかもしれない。同様に、足を満たす大動脈でのアテローム性動脈硬化の病変は、運動を制限し、ある場合には切断を必要とする骨格筋中の虚血を引き起こすかもしれず、それはまた、血管新生療法で血流を改善することにより防止されるかもしれない。
【０００８】
糖尿病や高血圧などの他の疾患は、小血管（例えば細動脈と毛細血管）の数と密度の減少によって特徴づけられる。これらの小血管は、酸素と栄養分の送達にとって重要である。これらの血管の数と密度の減少は、跛行、虚血性潰瘍、加速型高血圧症と腎不全を含む、高血圧と糖尿病の悪い結果に関与する。これらの一般的疾患と多くの他のそれほど一般的でない疾患（例えば、バージャー（Ｂｕｒｇｅｒ）病）は、血管新生療法を使用する小血管の数と密度を増加させることによって寛解することができた。
【０００９】
血管新生を制御するための１つの手段は、患者をヒトのプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤（Ｋｒｕｅｇａｒら、ＥＭＢＯ  Ｊ．，９，（１９９０））で治療することであり、したがって、この必要性を満たすために、本開示の化合物は製造された。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、Ｃｅｌｌ（１９９４）７９，３１５−２８
【非特許文献２】Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、Ｃｅｌｌ（１９９７）８８，２７７−８５
【非特許文献３】Ｔｅｉｓｃｈｅｒら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（１９９４）５１，９２０−２５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
要旨
本開示は、以下に示される式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
2009542659.tif 000002
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩に関し、そこでは、Ｒ基とＺ基は、下記に提供されるいろいろな選択肢の説明のいずれかにより定義することができる。式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの医薬的に許容される塩は、ヒトのプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤であることが判明し、したがって、ヒトで血管新生を制御することができ、以下のものに限定されないが、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、癌、鎌状赤血球貧血、類肉腫、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頚動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、マイコバクテリア感染症、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎を引き起こす感染症、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近視、視窩、シュタルガルト病、毛様体扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザー後の合併症、ルベオーシス関連疾患、および増殖性硝子体網膜症、クローン病および潰瘍性大腸炎、乾癬、類肉腫症、関節リウマチ、血管腫、オスラー・ウェーバー・ランデュ（Ｏｓｌｅｒ−Ｗｅｂｅｒ−Ｒｅｎｄｕ）病、遺伝性出血性毛細血管拡張症、固形腫瘍もしくは血液媒介性腫瘍、および後天性免疫不全症候群、骨格筋および心筋虚血、脳卒中、冠状動脈疾患、末梢血管疾患、および冠状動脈疾患を含む様々な疾患を治療する。
【００１３】
本開示は、更に、式（Ｉ）の化合物の１つ以上、およびその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００１４】
本開示は、また、血管新生を制御し、それにより、血管新生に影響を受ける疾患の治療を提供する方法に関し、前記方法は、本明細書で記載される式（Ｉ）を有する１つ以上の化合物、およびその医薬的に許容される塩の有効量をヒトに投与することから成る方法である。
【００１５】
これらと他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明と添付の特許請求の範囲を読むことにより、当業者にとって明らかとなるであろう。引用されるすべての文書は、関連した部分において、参照することによって本明細書に取り込まれ、任意の文書の引用は、それが本開示に関する先行技術であることを認容するものとして解釈してはならない。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
詳細な説明
本明細書およびそれに続く特許請求の範囲において、多くの用語が言及されるが、これらは定義されて以下の意味を有する。
【００１７】
本明細書における全てのパーセンテージ、割合および比率は、特に明記しない限り、重量比である。全ての温度は、特に明記しない限り、摂氏（℃）である。
【００１８】
「医薬的に許容される」とは、すなわち、生物学的またはそれ以外で有害ではない物質、すなわち、臨床的に許容されない生物学的影響を生じたりせず、または、それが含有される医薬組成物の他の成分のいずれかと有害な様式で相互作用せずに、関連した活性化合物と共に個体に投与できる物質を意味する。
【００１９】
本明細書の記載および特許請求の範囲を通して、「含む（から成る）（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびこの言葉の他の形態「含むこと（から成ること）（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（から成る）（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、これらに限定され、他を排除することを意図するものではないが、例えば他の添加物、構成要素、整数またはステップを含むことを意味する。
【００２０】
本明細書および添付の請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、他に文脈で明らかに指示がなければ、複数の指示物を含む。それゆえ、例えば、「組成物（ａ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」への言及は、２以上のそのような組成物の混合物を含み、「フェニルスルファミン酸（ａ  ｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆａｍｉｃ  ａｃｉｄ）」への言及は、２以上のそのようなフェニルスルファミン酸の混合物を含み、「化合物（ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、２以上のそのような化合物の混合物を含む。
【００２１】
「任意の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「場合により（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」とは、引き続いて記述された事象または状況が起こり得るかまたは起こり得ないこと、およびこの記述が、該事象または状況が起こる場合および該事象が起こらない場合を含むことを意味する。
【００２２】
範囲は、本明細書中にて、「約（ａｂｏｕｔ）」のある特定値から、および／または「約（ａｂｏｕｔ）」の他の特定値までとして表わされる。このような範囲が表記されるとき、他の態様は、ある特定値からおよび／または他の特定値までを包含する。同様に、値が、先行詞である「約（ａｂｏｕｔ）」を使用することにより、近似値として表わされるとき、その特定値は、他の態様を形成することが分かる。さらに、これらの範囲の各々の終点は、他の終点に関連して、また、他の終点とは無関係に、意味を有することが分かる。また、本明細書に開示される多くの値があり、各値はまた、その値自身に加えて「約（ａｂｏｕｔ）」のその特定値として本明細書では開示されることがさらに理解されるであろう。例えば、値「１０」が開示された場合、「約１０」もまた開示されている。また、ある値が開示された場合、当業者に適切に理解されるように、その値「以下の（ｌｅｓｓ  ｔｈａｎ  ｏｒ  ｅｑｕａｌ  ｔｏ）」、「その値以上の（ｇｒｅａｔｅｒ  ｔｈａｎ  ｏｒ  ｅｑｕａｌ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｖａｌｕｅ）」、およびその値の間の可能な範囲もまた開示されることが理解される。例えば、値「１０」が開示された場合、「１０以上」だけでなく「１０以下」も開示されている。また、出願を通して、データがいくつかの異なるフォーマットで提供され、そして、このデータが終点および出発点ならびにデータポイントの任意の組み合わせのための範囲を意味することが理解される。例えば、特定のデータポイント「１０」と特定のデータポイント「１５」が開示された場合、１０および１５に対して、それより大きい、それ以上、それ未満、それ以下、およびそれと同等であることが１０から１５の間と同様に開示されていると考えられることもまた理解される。また、２つの特定単位の間の各々の単位も開示されていることが理解される。例えば、１０と１５が開示された場合、そのときには１１、１２、１３および１４もまた開示されている。
【００２３】
有機単位は、例えば、１個から２６個の炭素原子、１個から１８個の炭素原子、１個から１２個の炭素原子、１個から８個の炭素原子、または１個から４個の炭素原子を有することができる。有機ラジカルは、しばしば、その有機ラジカルの炭素原子の少なくとも一部に結合した水素を有する。無機原子を含まない有機ラジカルの一例は、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルラジカルであり、いくつかの実施形態では、有機ラジカルは、そこにまたはその中に結合した１個から１０個の無機ヘテロ原子を含むことができ、これらには、ハロゲン、酸素、イオウ、窒素、リンなどが挙げられる。有機ラジカルの例には、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環、または置換複素環ラジカルが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、これらの用語は、本明細書中の他の箇所で定義される。ヘテロ原子を含有する有機ラジカルの少数の非限定的な例には、アルコキシラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、アセトキシラジカル、ジメチルアミノラジカルなどが挙げられる。
【００２４】
置換および非置換の直鎖状、分枝状、または環状アルキル単位は、以下の非限定的な例を含む：メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）など；しかし置換された直鎖状、分枝状、または環状アルキルの非限定的な例は、ヒドロキシメチル（Ｃ１）、クロロメチル（Ｃ１）、トリフルオロメチル（Ｃ１）、アミノメチル（Ｃ１）、１−クロロエチル（Ｃ２）、２−ヒドロキシエチル（Ｃ２）、１，２−ジフルオロエチル（Ｃ２）、２，２，２−トリフルオロエチル（Ｃ３）、３−カルボキシプロピル（Ｃ３）、２，３−ジヒドロキシシクロブチル（Ｃ４）などを含む。
【００２５】
置換および非置換の直鎖状、分枝状、または環状アルケニルは、エテニル（Ｃ２）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（２−メチルエテニルとも称する）（Ｃ３）、イソプロペニル（２−メチルエテン−２−イルとも称する）（Ｃ３）、ブテン−４−イル（Ｃ４）などを含む；直鎖状または分枝状のアルケニルの非限定的な例は、２−クロロエテニル（２−クロロビニルとも称する）（Ｃ２）、４−ヒドロキシブテン−１−イル（Ｃ４）、７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−４−エン−２−イル（Ｃ９）、７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−３，５−ジエン−２−イル（Ｃ９）などを含む。
【００２６】
置換および非置換の直鎖状または分枝状のアルキニルは、エチニル（Ｃ２）、プロパ−２−イニル（プロパルギルとも称する）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、および２−メチル−ヘキサ−４−イン−１−イル（Ｃ７）を含む；置換された直鎖状または分枝状のアルキニルの非限定的な例は、５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−３−イニル（Ｃ７）、６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ−３−イン−２−イル（Ｃ８）、５−ヒドロキシ−５−エチルヘプタ−３−イニル（Ｃ９）などを含む。
【００２７】
本明細書で使用される用語「アリール」は、非局在化パイ電子を有する共役平面炭素環系だけから成る有機環を意味し、それの非限定的な例は、フェニル（Ｃ６）、ナフチレン−１−イル（Ｃ１０）、ナフチレン−２−イル（Ｃ１０）を含む。アリール環は、別の有機または無機のラジカルで置換された１個以上の水素原子を有することができる。置換されたアリール環の非限定的な例は、以下のものを含む：４−フルオロフェニル（Ｃ６）、２−ヒドロキシフェニル（Ｃ６）、３−メチルフェニル（Ｃ６）、２−アミノ−４−フルオロフェニル（Ｃ６）、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル（Ｃ６）、２−シアノフェニル（Ｃ６）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル（Ｃ６）、３−メトキシフェニル（Ｃ６）、８−ヒドロキシナフチレン−２−イル（Ｃ１０）、４，５−ジメトキシナフチレン−１−イル（Ｃ１０）および６−シアノナフチレン−１−イル（Ｃ１０）。
【００２８】
用語「ヘテロアリール」は、５から１０個の原子を有する芳香環系を意味する。該環は、単環、例えば、少なくとも１つの環原子が窒素、酸素または硫黄（これらに限定されない）のヘテロ原子である、５個または６個の原子を有する環である。または、「ヘテロアリール」は、８から１０個の原子を有する縮合環系を意味し、そこでは環の少なくとも１つが芳香環であり、芳香環の少なくとも１個の原子は、窒素、酸素または硫黄（これらに限定されない）のヘテロ原子である。
【００２９】
以下は、本開示によるヘテロアリール環の非限定的な例である：
【００３０】
【化２】
2009542659.tif 000003
用語「複素環」は、３から１０個の原子を有する環系を意味し、そこでは環原子のうちの少なくとも１個が窒素、酸素または硫黄（これらに限定されない）のヘテロ原子である。該環は、単環、縮合環、または２環式環であり得る。複素環の非限定的な例は、以下を含む：
【００３１】
【化３】
2009542659.tif 000004
本明細書でさらに記載されるように、前記のヘテロアリール環または複素環の全ては、水素に対して１つ以上の置換基で場合により置換することができる。
【００３２】
本開示の記載を通して、「チオフェン２−イルおよびチオフェン−３−イル」のつづりは、各々、式：
【００３３】
【化４】
2009542659.tif 000005
を有するヘテロアリール単位を記述するのに用いられる；しかし、本開示の化合物を命名する際に、これらの部分のための化学命名法は、それぞれ「チオフェン−２−イルおよびチオフェン−３−イル」と一般的につづられる。ここに、用語「チオフェン−２−イルおよびチオフェン−３−イル」は、これらの環を単位または部分として記述するときに使われ、それは本開示の化合物を構成し、どの環が本明細書で言及されているかを当業者に明白にするためだけにある。
【００３４】
用語「置換（された）（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、明細書を通して使われる。用語「置換（された）」は、本明細書では、「非環式または環式を問わず、本明細書の下記で定義される置換基または数個の置換基で置換された１個以上の水素原子を有する炭化水素部分」として定義される。水素原子を置換するとき、該単位は、炭化水素部分の１個の水素原子、２個の水素原子、または３個の水素原子を一度に置き換えることができる。さらに、これらの置換基は、２つの隣接した炭素上で２個の水素原子を置換して前記置換基、新しい部分、または単位を形成する。例えば、単一の水素原子置換を必要とする置換単位は、ハロゲン、水酸基などを含む。２個の水素原子置換は、カルボニル、オキシミノなどを含む。隣接した炭素原子からの２個の水素原子置換は、エポキシなどを含む。３個の水素置換はシアノなどを含む。用語「置換された」は、本明細書を通して使用され、炭化水素部分、とりわけ、芳香環、アルキル鎖が置換基により置換された１個以上の水素原子を有することを示す。ある部分が「置換された」として記述される場合は、任意の数の水素原子が置換されてもよい。例えば、４−ヒドロキシフェニルは、「置換された芳香族炭素環」であり、（Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アミン）オクタニルは、「置換されたＣ８アルキル単位であり、３−グアニジノプロピルは、「置換されたＣ３アルキル単位」であり、２−カルボキシピリジニルは、「置換されたヘテロアリール単位」である。
【００３５】
以下は、単位上で水素原子を置換することのできる単位の非限定的な例である：
ｉ）Ｃ１−Ｃ１２の直鎖状、分枝状、または環状のアルキル、アルケニル、およびアルキニル；例えば、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、エテニル（Ｃ２）、エチニル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（Ｃ３）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（２−メチルエテニルとも称する）（Ｃ３）、イソプロペニル（２−メチルエテン−２−イルとも称する）（Ｃ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギルとも称する）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブチル（Ｃ４）、ブテン−４−イル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）；
ｉｉ）置換または非置換のＣ６またはＣ１０アリール；例えば、フェニル、ナフチル（本明細書ではナフチレン−１−イル（Ｃ１０）またはナフチレン−２−イル（Ｃ１０）とも称する）；
ｉｉｉ）下記に記述される、置換または非置換のＣ１−Ｃ９複素環；
ｉｖ）下記に記述される、置換または非置換のＣ１−Ｃ９ヘテロアリール環；
ｖ）−（ＣＲ１４ａＲ１４ｂ）ＺＯＲ１３；例えば、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉ）−（ＣＲ１４ａＲ１４ｂ）ＺＣ（Ｏ）Ｒ１３；例えば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉ）−（ＣＲ１４ａＲ１４ｂ）ＺＣ（Ｏ）ＯＲ１３；例えば、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉｉ）−（ＣＲ１４ａＲ１４ｂ）ＺＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２；例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２；
ｉｘ）−（ＣＲ１４ａＲ１４ｂ）ＺＮ（Ｒ１３）２；例えば、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）；
ｘ）ハロゲン；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ；
ｘｉ）−（ＣＲ１４ａＲ１４ｂ）ＺＣＮ；
ｘｉｉ）−（ＣＲ１４ａＲ１４ｂ）ＺＮＯ２；
ｘｉｉｉ）−ＣＨｊＸｋ；式中、Ｘはハロゲンであり、ｊは０から２であり、ｊ＋ｋ＝３である；例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、または−ＣＢｒ３；
ｘｉｖ）−（ＣＲ１４ａＲ１４ｂ）ＺＳＲ１３；−ＳＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣ６Ｈ５、および−ＣＨ２ＳＣ６Ｈ５；
ｘｖ）−（ＣＲ１４ａＲ１４ｂ）ＺＳＯ２Ｒ１３；−ＳＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、および−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ６Ｈ５；および
ｘｉｉｉ）−（ＣＲ１４ａＲ１４ｂ）ＺＳＯ３Ｒ１３；例えば、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ６Ｈ５、および−ＣＨ２ＳＯ３Ｃ６Ｈ５；
式中、各Ｒ１３は、独立して水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ４の直鎖状、分枝状、もしくは環状のアルキル、フェニル、ベンジルであるか；または、２つのＲ１３単位は、一緒になって３から７個の原子を含む環を形成することができ；Ｒ１４ａとＲ１４ｂは、それぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ４の直鎖状、分枝状、もしくは環状のアルキルであり；指数ｐは、０から４である。
【００３６】
本開示は、特に、いくつかの満足されていない医療ニーズについて記述する：
１）ヒトのプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤として有効な組成物を提供すること；およびそれにより血管新生が増加している障害、疾患、病気または状態での血管新生を制御するための方法を提供すること；
２）ヒトのプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤として有効な組成物を提供すること；およびそれによって、障害、疾患、病気、または状態での血管新生を制御するための方法を提供すること；および
３）ヒトのプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤として有効な組成物を提供すること；およびそれによって、血管新生が減少している障害、疾患、病気、または状態での血管新生を制御するための方法を提供すること。
【００３７】
これらおよび他の満足されていない医療ニーズは、本開示のヒトのプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤により解決され、それは血管新生を制御することができ、それによりヒトでの増加または減少した血管新生を治療する方法として役立ち、あるいはヒトのプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）の不十分な制御に起因する疾患を治療する際に役に立つ。
【００３８】
本明細書で開示される化合物は、全ての医薬的に許容される塩の形態を含み、例えば、特にスルファミン酸やカルボン酸などの酸性基の塩と同様に、特にアミンなどの塩基性の塩の両方を含む。以下は、アミン類などの塩基性基と塩を形成することのできるアニオンの非限定的な例である：塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩など。以下は、カルボン酸／カルボキシラート単位などの酸性基と塩を形成することのできるカチオンの非限定的な例である：ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ビスマスなど。
【００３９】
本開示の化合物は、エチル−アミノ置換フェニルスルファミン酸、またはそれらの医薬的に許容される塩であり、下記の図：
【００４０】
【化５】
2009542659.tif 000006
（式中、単位ＲおよびＺは、本明細書の下記でさらに定義され、例示される選択肢のいずれかであることができる）に示される化合物（Ｉ）のコア構造を有する。式（Ｉ）のそのような化合物において、アミノ単位を保持する炭素原子は、上記の図に示される絶対立体化学（Ｓ）の立体化学を有し、これは同じアミンを含む炭素原子における（Ｓ）配置に一般に相当するが、これはＲ置換基の性質および生じる優先順位の変化に従い変動し得る。
【００４１】
Ｒ単位
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物のＲ単位は、３から１５個の環原子を有する置換または非置換の複素環もしくはヘテロアリール環であることができる。式（Ｉ）の化合物のＲ基の置換または非置換の複素環もしくはヘテロアリール環は、下に示される図面中で、一般的な環Ａで表わすことができる：
【００４２】
【化６】
2009542659.tif 000007
これらの複素環またはヘテロアリール環の「Ａ」環は、Ｒ１５単位によって一般式中に示される、１個、２個、または３個の独立して選択される置換基により、場合により置換されることができる。Ｒ１５置換基単位の非限定的な例は、以下のものを含む：
ｉ）直鎖状、分枝状、または環状のアルキル、アルケニル、およびアルキニル；例えば、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（Ｃ３）、プロピレン−２−イル（Ｃ３）、プロパルギル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、シクロペンチル（Ｃ５）、ｎ−ヘキル（Ｃ６）およびシクロヘキシル（Ｃ６）；
ｉｉ）置換または非置換のアリール；例えば、フェニル、２−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−メチルフェニル、２−アミノフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、およびビフェニル−４−イル；
ｉｉｉ）置換または非置換の複素環；その例は下記に提供される；
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール；その例は下記に提供される；
ｖ）−（ＣＲ１７ａＲ１７ｂ）ｑＯＲ１６；例えば、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉ）−（ＣＲ１７ａＲ１７ｂ）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１６；例えば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉ）−（ＣＲ１７ａＲ１７ｂ）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ１６；例えば、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉｉ）−（ＣＲ１７ａＲ１７ｂ）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２；例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２；
ｉｘ）−（ＣＲ１７ａＲ１７ｂ）ｑＯ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ１６）２；例えば、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２；
ｘ）−（ＣＲ１７ａＲ１７ｂ）ｑＮ（Ｒ１６）２；例えば、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）；
ｘｉ）ハロゲン；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ；
ｘｉｉ）−ＣＨｍＸｎ；ここで、Ｘはハロゲンであり、ｍは０から２であり、ｍ＋ｎ＝３である；例えば−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、または−ＣＢｒ３；
ｘｉｉｉ）−（ＣＲ１７ａＲ１７ｂ）ｑＣＮ；例えば、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ；
ｘｉｖ）−（ＣＲ１７ａＲ１７ｂ）ｑＮＯ２；例えば、−ＮＯ２、−ＣＨ２ＮＯ２、および−ＣＨ２ＣＨ２ＮＯ２；
ｘｖ）−（ＣＲ１７ａＲ１７ｂ）ｑＳＯ２Ｒ１６；−ＳＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、および−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ６Ｈ５；および
ｘｖｉ）−（ＣＲ１７ａＲ１７ｂ）ｑＳＯ３Ｒ１６；例えば、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ６Ｈ５、および−ＣＨ２ＳＯ３Ｃ６Ｈ５；
式中、各Ｒ１６は、独立して、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ４の直鎖状、分枝状、もしくは環状のアルキルであるか；または２つのＲ１６単位は、一緒になって３から７個の環原子を含む環を形成することができ；Ｒ１７ａとＲ１７ｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ４の直鎖状、分枝状、もしくは環状のアルキルであり；指数ｑは、０から４である。
【００４３】
Ｒ１５単位がＣ１−Ｃ１２の直鎖状、分枝状、または環状のアルキル、アルケニル；置換または非置換のＣ６もしくはＣ１０アリール；置換または非置換のＣ１−Ｃ９複素環；または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ９ヘテロアリールを含む場合；Ｒ１５単位は、Ｒ１８単位によって置換された１つ以上の水素原子をさらに有することができる。Ｒ１８単位の非限定的な例は、以下のものを含む：
ｉ）直鎖状、分枝状、または環状のアルキル、アルケニル、およびアルキニル；例えば、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（Ｃ３）、プロピレン−２−イル（Ｃ３）、プロパルギル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、シクロペンチル（Ｃ５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）、およびシクロヘキシル（Ｃ６）；
ｉｉ）−（ＣＲ２０ａＲ２０ｂ）ｑＯＲ１９；例えば、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｉｉｉ）−（ＣＲ２０ａＲ２０ｂ）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１９；例えば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｉｖ）−（ＣＲ２０ａＲ２０ｂ）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ１９；例えば、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖ）−（ＣＲ２０ａＲ２０ｂ）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２；例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２；
ｖｉ）−（ＣＲ２０ａＲ２０ｂ）ｑＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２；例えば、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２；
ｖｉｉ）−（ＣＲ２０ａＲ２０ｂ）ｑＮ（Ｒ１９）２；例えば、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）；
ｖｉｉｉ）ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ；
ｉｘ）−ＣＨｍＸｎ；ここで、Ｘはハロゲンであり、ｍは０から２であり、ｍ＋ｎ＝３である；例えば−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、または−ＣＢｒ３；
ｘ）−（ＣＲ２０ａＲ２０ｂ）ｑＣＮ；例えば、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ；
ｘｉ）−（ＣＲ２０ａＲ２０ｂ）ｑＮＯ２；例えば、−ＮＯ２、−ＣＨ２ＮＯ２、および−ＣＨ２ＣＨ２ＮＯ２；
ｘｉｉ）−（ＣＲ２０ａＲ２０ｂ）ｑＳＯ２Ｒ１９；例えば、−ＳＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、および−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ６Ｈ５；および
ｘｉｉｉ）−（ＣＲ２０ａＲ２０ｂ）ｑＳＯ３Ｒ１９；例えば、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ６Ｈ５、および−ＣＨ２ＳＯ３Ｃ６Ｈ５；
式中、各Ｒ１９は、独立して、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ４の直鎖状、分枝状、もしくは環状のアルキルであるか；または、２つのＲ１９単位は、一緒になって３から７個の原子を含む環を形成することができ；Ｒ２０ａとＲ２０ｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ４の直鎖状もしくは分枝状のアルキルであり；指数ｐは、０から４である。
【００４４】
以下の説明において、Ｒ１５とＲ１８単位は、特定の環の置換によって表すことができ、例えば、Ｒの定義内に包含される環は、式：
【００４５】
【化７】
2009542659.tif 000008
または式：
【００４６】
【化８】
2009542659.tif 000009
のどちらかを有するものとして表わすことができる。
【００４７】
上記の式の両方とも、場合により置換されたチアゾリル環を同様に表している。
【００４８】
Ｒ単位
Ｒ単位は、３から１５の環原子を有する環を含む。
【００４９】
Ｒ単位は、５員のヘテロアリール環を含むことができる。以下は、５員のヘテロアリール環の非限定的な例である：
【００５０】
【化９】
2009542659.tif 000010
【００５１】
【化１０】
2009542659.tif 000011
ここに記載されるように、５員のヘテロアリール環は、１つ以上の置換基で、例えばメチル基で水素を置換することができる：
【００５２】
【化１１】
2009542659.tif 000012
または例えば、それ自身がさらに置換された置換基で水素を置換することができる：
【００５３】
【化１２】
2009542659.tif 000013
５員環のＲ単位は、式：
【００５４】
【化１３】
2009542659.tif 000014
を有するチアゾリル単位を含む。
【００５５】
チアゾリル単位の１つの例は、式：
【００５６】
【化１４】
2009542659.tif 000015
（式中、Ｒ２とＲ３は、それぞれ、独立して、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１−Ｃ６の直鎖状、分枝状、もしくは環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１−Ｃ９のヘテロアリール
から選択されるか；または、
Ｒ２とＲ３は、一緒になって５から７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができる）を有するチアゾール−２−イル単位を含む。
【００５７】
このＲ単位の１例は、式：
【００５８】
【化１５】
2009542659.tif 000016
（式中、Ｒ３は水素であり、Ｒ２はメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）から選択される単位である）を有する単位に関する。
【００５９】
このＲ単位の別の例は、Ｒ２がメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）から選択される単位であり；Ｒ３がメチル（Ｃ１）またはエチル（Ｃ２）から選択される単位である単位に関する。Ｒのこの態様の非限定的な例としては、４，５−ジメチルチアゾール−２−イル、４−エチル−５−メチルチアゾール−２−イル、４−メチル−５−エチルチアゾール−２−イル、および４，５−ジエチルチアゾール−２−イルが挙げられる。
【００６０】
このＲ単位のさらなる例は、Ｒ３が水素であり、Ｒ２が置換されたアルキル単位であり、該置換基が、
ｉ）ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ；
ｉｉ）−Ｎ（Ｒ１１）２；および
ｉｉｉ）−ＯＲ１１
から選択され；そこでは各Ｒ１１は独立して水素またはＣ１−Ｃ４の直鎖状もしくは分枝状のアルキルである単位に関する。Ｒのこの実施形態を含む単位の非限定的な例としては、以下のものを含む：−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）。
【００６１】
Ｒ単位のなおさらなる例は、Ｒ３が水素であり、Ｒ２がフェニルである単位を含む。
【００６２】
Ｒ単位のさらにさらなる例は、Ｒ３が水素であり、Ｒ２が１，２，３，４−テトラゾール−１−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，２，３］トリアゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、および［１，３，４］チアジアゾール−２−イルである単位を含む。
【００６３】
Ｒの１つの例は、Ｒ２がチオフェン−２−イルまたはチオフェン−３−イルである単位を含む。
【００６４】
Ｒ単位の別の例は、式：
【００６５】
【化１６】
2009542659.tif 000017
（式中、Ｒ４は、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１−Ｃ６の直鎖状、分枝状、もしくは環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；または
ｉｖ）置換または非置換のＣ１−Ｃ９のヘテロアリール
から選択される）を有するチアゾール−４−イル単位を含む。
【００６６】
Ｒ単位の１例は、Ｒ４が水素である化合物を含む。
【００６７】
Ｒ単位の別の例は、Ｒ４がメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）から選択される単位である化合物を含む。Ｒのこの態様の非限定的な例は、２−メチルチアゾール−４−イル、２−エチルチアゾール−４−イル、２−（ｎ−プロピル）チアゾール−４−イル、および２−（イソ−プロピル）チアゾール−４−イルを含む。
【００６８】
Ｒ単位のさらなる例は、Ｒ４が置換または非置換のフェニルである化合物を含み、その非限定的な例としては、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、および４−メトキシフェニルが挙げられる。
【００６９】
Ｒ単位のなおさらなる例としては、Ｒ４が置換または非置換ヘテロアリールである化合物を含み、その非限定的な例としては、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、２，５−ジメチルチアゾール−４−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、４−エチルチアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、および３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルが挙げられる。
【００７０】
５員環Ｒ単位の別の例は、式：
【００７１】
【化１７】
2009542659.tif 000018
を有する置換または非置換のイミダゾリル単位を含む。
【００７２】
イミダゾリルＲ単位の１つの例は、式：
【００７３】
【化１８】
2009542659.tif 000019
（式中、Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立して、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１−Ｃ６の直鎖状、分枝状、もしくは環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１−Ｃ９のヘテロアリール
から選択されるか；または、
Ｒ２とＲ３は、一緒になって５から７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができる）を有するイミダゾール−２−イル単位を含む。
【００７４】
Ｒ単位の１つの例は、Ｒ単位が、式：
【００７５】
【化１９】
2009542659.tif 000020
（式中、Ｒ３が水素であり、Ｒ２がメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）から選択される単位である）を有する化合物を含む。
【００７６】
Ｒ単位の別の例は、Ｒ２がメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）から選択される単位であり；Ｒ３がメチル（Ｃ１）またはエチル（Ｃ２）から選択される単位である化合物を含む。Ｒのこの態様の非限定的な例は、４，５−ジメチルイミダゾール−２−イル、４−エチル−５−メチルイミダゾール−２−イル、４−メチル−５−エチルイミダゾール−２−イル、および４，５−ジエチルイミダゾール−２−イルを含む。
【００７７】
Ｒ単位の１例は、Ｒ３が水素であり、Ｒ２が選択された置換アルキル単位であり、前記の置換基は、
ｉ）ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ；
ｉｉ）−Ｎ（Ｒ１１）２；および
ｉｉｉ）−ＯＲ１１
から選択され；そこでは各Ｒ１１は独立して水素またはＣ１−Ｃ４の直鎖状もしくは分枝状のアルキルである化合物を含む。Ｒのこの実施形態を含む単位の非限定的な例は、以下のものを含む：−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）。
【００７８】
Ｒ単位のなおさらなる例は、Ｒ３が水素であり、Ｒ２がフェニルである単位を含む。
【００７９】
Ｒ単位のさらにさらなる例は、Ｒ３が水素であり、Ｒ２が１，２，３，４−テトラゾール−１−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，２，３］トリアゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、および［１，３，４］チアジアゾール−２−イルから選択されるヘテロアリール単位である単位を含む。
【００８０】
Ｒの１つの例は、Ｒ２がチオフェン−２−イルまたはチオフェン−３−イルである単位を含む。
【００８１】
Ｒ単位の別の例は、式：
【００８２】
【化２０】
2009542659.tif 000021
（式中、Ｒ４は、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１−Ｃ６の直鎖状、分枝状、もしくは環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；または
ｉｖ）置換または非置換のＣ１−Ｃ９のヘテロアリール
から選択される単位である）を有するイミダゾール−４−イル単位を含む。
【００８３】
Ｒ単位のこの実施形態の１つの例は、Ｒ４が水素である化合物に関する。
【００８４】
Ｒ単位の１つの例は、Ｒ４が水素である化合物を含む。
【００８５】
Ｒ単位の別の例は、Ｒ４がメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）から選択される単位である化合物を含む。Ｒのこの態様の非限定的な例は、２−メチルイミダゾール−４−イル、２−エチルイミダゾール−４−イル、２−（ｎ−プロピル）イミダゾール−４−イル、および２−（イソ−プロピル）イミダゾール−４−イルを含む。
【００８６】
Ｒ単位のさらなる例は、Ｒ４が置換または非置換のフェニルである化合物を含み、その非限定的な例としては、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、および４−メトキシフェニルを含む。
【００８７】
Ｒ単位のなおさらなる例は、Ｒ４が置換または非置換のヘテロアリールである化合物を含み、その非限定的な例としては、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、２，５−ジメチルチアゾール−４−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、４−エチルチアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、および３−メチル１，２，４−オキサジアゾール−５−イルを含む。
【００８８】
５員環Ｒ単位のさらなる例は、式：
【００８９】
【化２１】
2009542659.tif 000022
を有する置換または非置換のオキサゾリル単位である。
【００９０】
オキサゾリルＲ単位の１例は、式：
【００９１】
【化２２】
2009542659.tif 000023
（式中、Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立して、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１−Ｃ６の直鎖状、分枝状、もしくは環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１−Ｃ９のヘテロアリール
から選択されるか；または、
Ｒ２とＲ３は、一緒になって５から７個の原子を有する飽和もしくは不飽和の環を形成することができる）を有するオキサゾール−２−イル単位を含む。
【００９２】
Ｒ単位の１例は、Ｒ単位が式：
【００９３】
【化２３】
2009542659.tif 000024
（式中、Ｒ３が水素であり、Ｒ２がメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）から選択される単位である）を有する化合物を含む。
【００９４】
Ｒ単位の別の例は、Ｒ２がメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）から選択される単位であり；Ｒ３がメチル（Ｃ１）またはエチル（Ｃ２）から選択される単位である単位を含む。Ｒのこの態様の非限定的な例は、４，５−ジメチルオキサゾール−２−イル、４−エチル−５−メチルオキサゾール−２−イル、４−メチル−５−エチルオキサゾール−２−イル、および４，５−ジエチルオキサゾール−２−イルを含む。
【００９５】
Ｒ単位のさらなる例は、Ｒ３が水素であり、Ｒ２が選択された置換アルキル単位であり、前記の置換基が、
ｉ）ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ；
ｉｉ）−Ｎ（Ｒ１１）２；および
ｉｉｉ）−ＯＲ１１
（式中、各Ｒ１１は独立して水素またはＣ１−Ｃ４の直鎖状もしくは分枝状のアルキルである）から選択される単位を含む。Ｒのこの実施形態を含む単位の非限定的な例は、以下のものを含む：−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）。
【００９６】
Ｒ単位のなおさらなる例は、Ｒ３が水素であり、Ｒ２がフェニルである単位を含む。
【００９７】
Ｒ単位のさらにさらなる例は、Ｒ３が水素であり、Ｒ２が１，２，３，４−テトラゾール−１−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，２，３］トリアゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、および［１，３，４］チアジアゾール−２−イルから選択されるヘテロアリール単位である単位を含む。
【００９８】
Ｒの１つの例は、Ｒ２がチオフェン−２−イルまたはチオフェン−３−イルである単位を含む。
【００９９】
Ｒ単位の別の例は、式：
【０１００】
【化２４】
2009542659.tif 000025
（式中、Ｒ４は、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１−Ｃ６の直鎖状、分枝状、もしくは環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；または
ｉｖ）置換または非置換のＣ１−Ｃ９のヘテロアリール
から選択され、式中、Ｒ４は、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１−Ｃ６の直鎖状、分枝状、もしくは環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；または
ｉｖ）置換または非置換のＣ１−Ｃ９のヘテロアリール
から選択される単位である）を有するオキサゾール−４−イル単位を含む。
【０１０１】
Ｒ単位のこの実施形態の１例は、Ｒ４が水素である化合物に関する。
【０１０２】
Ｒ単位の１例は、Ｒ４が水素である化合物を含む。
【０１０３】
Ｒ単位の別の例は、Ｒ４がメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）から選択される単位である化合物を含む。Ｒのこの態様の非限定的な例は、２−メチルオキサゾール−４−イル、２−エチル−オキサゾール−４−イル、２−（ｎ−プロピル）オキサゾール−４−イル、および２−（イソ−プロピル）オキサゾール−４−イルを含む。
【０１０４】
Ｒ単位のさらなる例は、Ｒ４が置換または非置換のフェニルである化合物を含み、その非限定的な例としては、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、および４−メトキシフェニルを含む。
【０１０５】
Ｒ単位のなおさらなる例は、Ｒ４が置換または非置換のヘテロアリールである化合物を含み、その非限定的な例としては、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、２，５−ジメチルチアゾール−４−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、４−エチルチアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、および３−メチル１，２，４−オキサジアゾール−５−イルを含む。
【０１０６】
Ｒ単位のさらなる例は、式：
【０１０７】
【化２５】
2009542659.tif 000026
（式中、Ｒ４は、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１−Ｃ６の直鎖状、分枝状、もしくは環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；または
ｉｖ）置換または非置換のＣ１−Ｃ９のヘテロアリール
から選択される単位である）を有するオキサゾール−５−イル単位に関する。
【０１０８】
Ｒ単位の１例は、Ｒ４が水素である化合物を含む。
【０１０９】
Ｒ単位の別の例は、Ｒ４がメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）から選択される単位である化合物を含む。Ｒのこの態様の非限定的な例は、２−メチルオキサゾール−４−イル、２−エチル−オキサゾール−４−イル、２−（ｎ−プロピル）オキサゾール−４−イル、および２−（イソ−プロピル）オキサゾール−４−イルを含む。
【０１１０】
Ｒ単位のさらなる例は、Ｒ４が置換または非置換のフェニルである化合物を含み、その非限定的な例としては、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、および４−メトキシフェニルである化合物を含む。
【０１１１】
Ｒ単位のなおさらなる例は、Ｒ４が置換または非置換のヘテロアリールである化合物を含み、その非限定的な例としては、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、２，５−ジメチルチアゾール−４−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、４−エチルチアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、および３−メチル１，２，４−オキサジアゾール−５−イルを含む。
【０１１２】
５員環Ｒ単位のなおさらなる例は、式：
【０１１３】
【化２６】
2009542659.tif 000027
を有する置換または非置換の［１，２，４］オキサジアゾリル単位を含む。
【０１１４】
［１，２，４］オキサジアゾリルＲ単位の１例は、式：
【０１１５】
【化２７】
2009542659.tif 000028
（式中、Ｒ２は、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１−Ｃ６の直鎖状、分枝状、もしくは環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；または
ｉｖ）置換または非置換のＣ１−Ｃ９のヘテロアリール
から選択される）を有する［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル単位を含む。
【０１１６】
Ｒ単位の１例は、Ｒ２が水素である単位を含む。
【０１１７】
別の例は、Ｒ２がメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）から選択される単位であり；Ｒ３がメチル（Ｃ１）またはエチル（Ｃ２）から選択される単位である単位を含む。Ｒのこの態様の非限定的な例は、５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル、５−エチル［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル、５−プロピル［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル、および５−シクロプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−２−イルを含む。
【０１１８】
Ｒ単位のさらなる例は、Ｒ２が選択された置換アルキル単位であり、前記の置換基は、
ｉ）ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ；
ｉｉ）−Ｎ（Ｒ１１）２；および
ｉｉｉ）−ＯＲ１１
（式中、各Ｒ１１は独立して水素またはＣ１−Ｃ４の直鎖状もしくは分枝状のアルキルである）から選択される単位を含む。Ｒのこの実施形態を含む単位の非限定的な例は、以下のものを含む：−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）。
【０１１９】
Ｒ単位のなおさらなる例は、Ｒ２がフェニルである単位を含む。
【０１２０】
Ｒ単位のさらにさらなる例は、Ｒ２が１，２，３，４−テトラゾール−１−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，２，３］トリアゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、および［１，３，４］チアジアゾール−２−イルから選択されるヘテロアリール単位である単位を含む。
【０１２１】
Ｒ単位の特定の例は、Ｒ２がチオフェン−２−イルまたはチオフェン−３−イルである単位を含む。
【０１２２】
Ｒ単位の別の例は、式：
【０１２３】
【化２８】
2009542659.tif 000029
（式中、Ｒ４は、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１−Ｃ６の直鎖状、分枝状、もしくは環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；または
ｉｖ）置換または非置換のＣ１−Ｃ９のヘテロアリール
から選択される単位である）を有する［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル単位を含む。
【０１２４】
Ｒ単位の１例は、Ｒ４が水素である化合物を含む。
【０１２５】
Ｒ単位の別の例は、Ｒ４がメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）から選択される単位である化合物を含む。Ｒのこの態様の非限定的な例は、３−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、３−エチル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、３−（ｎ−プロピル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、および３−（イソ−プロピル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルを含む。
【０１２６】
Ｒ単位のさらなる例は、Ｒ４が置換または非置換のフェニルである化合物を含み、その非限定的な例としては、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、および４−メトキシフェニルを含む。
【０１２７】
Ｒ単位のなおさらなる例は、Ｒ４が置換または非置換のヘテロアリールである化合物を含み、その非限定的な例としては、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、２，５−ジメチルチアゾール−４−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、４−エチルチアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、および３−メチル１，２，４−オキサジアゾール−５−イルを含む。
【０１２８】
５員のヘテロアリール環のさらなる非制限的な例は、以下のものを含む：
【０１２９】
【化２９】
2009542659.tif 000030
【０１３０】
【化３０】
2009542659.tif 000031
Ｒ単位は５員の複素環を含むことができる。５員の複素環の非限定的な例は、以下のものを含む：
【０１３１】
【化３１】
2009542659.tif 000032
Ｒ単位は６員の複素環を含むことができる。６員の複素環の非限定的な例は、以下のものを含む：
【０１３２】
【化３２】
2009542659.tif 000033
Ｒ単位は６員のヘテロアリール環を含むことができる。６員のヘテロアリ−ル環の非限定的な例は、以下のものを含む：
【０１３３】
【化３３】
2009542659.tif 000034
６員のヘテロアリール環の１例は、式：
【０１３４】
【化３４】
2009542659.tif 000035
（式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１−Ｃ６の直鎖状、分枝状、もしくは環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１−Ｃ９のヘテロアリール
から選択されるか；または、
Ｒ２およびＲ３またはＲ３およびＲ４は、一緒になって５から７個の原子を有する飽和もしくは不飽和の環を形成することができる）を有するピリミジン−２−イル単位を含む。
【０１３５】
Ｒ単位の別の例は、式：
【０１３６】
【化３５】
2009542659.tif 000036
（式中、Ｒ３およびＲ４がともに水素であり、Ｒ２がメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）から選択される単位である）を有する単位を含む。
【０１３７】
Ｒ単位のさらなる例は、Ｒ２およびＲ３がメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）から選択され；Ｒ４が水素である単位を含む。Ｒのこの態様の非限定的な例は、４，５−ジメチルピリミジン−２−イル、４，５−ジエチルピリミジン−２−イル、４−メチル−５−エチル−ピリミジン−２−イル、および４−エチル−５−メチルピリミジン−２−イルを含む。
【０１３８】
Ｒ単位のなおさらなる例は、Ｒ４が水素であり、Ｒ２およびＲ３が、
ｉ）ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ；
ｉｉ）−Ｎ（Ｒ１１）２；および
ｉｉｉ）−ＯＲ１１
（式中、各Ｒ１１は独立して水素またはＣ１−Ｃ４の直鎖状もしくは分枝状のアルキルである）から選択される、単位を含む。Ｒのこの実施形態を含む単位の非限定的な例は、以下のものを含む：−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）。
【０１３９】
Ｒ単位のなおさらなる例は、Ｒ２またはＲ３が置換されたフェニルであり、Ｒ４が水素である単位を含む。
【０１４０】
Ｒ単位のさらにさらなる例は、Ｒ４が水素であり、Ｒ２またはＲ３が１，２，３，４−テトラゾール−１−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，２，３］トリアゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、および［１，３，４］チアジアゾール−２−イルから選択されるヘテロアリール単位である単位を含む。
【０１４１】
以下は、Ｒ単位の非限定的な例であり、そこではＲ２がチオフェン−２−イルであり、およびＲ２がチオフェン−３−イルであり、それにより４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イル、５−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イル、４−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−２−イル、および５−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−３−イルを提供する。
【０１４２】
６員のヘテロアリール環の非限定的な例は、
【０１４３】
【化３６】
2009542659.tif 000037
を含む。
【０１４４】
Ｒ単位は、また、縮合環のヘテロアリール単位を含む。Ｒ単位の非限定的な例は、以下のものを含む：
【０１４５】
【化３７】
2009542659.tif 000038
縮合ヘテロアリール環であるＲ単位は、本明細書で上記したように、水素に対して１つ以上の独立して選択される置換基で場合により置換されることができる。
Ｚ単位
Ｚは式：
【０１４６】
【化３８】
2009542659.tif 000039
（式中、Ｒ１は、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１−Ｃ６の直鎖状、分枝状、もしくは環状アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ６もしくはＣ１０アリール；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１−Ｃ９複素環；または、
ｖ）置換または非置換のＣ１−Ｃ９ヘテロアリール環
から選択される）を有する単位である。
【０１４７】
Ｒ１単位の１例は、置換または非置換のフェニル（Ｃ６アリール）単位を含み、そこでは各置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４の直鎖状、分枝状、または環状アルキル、−ＯＲ１１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、および−ＳＯ２Ｒ１１  から独立して選択され；各Ｒ１１は、水素；Ｃ１−Ｃ４の直鎖状、分枝状、環状アルキル、アルケニル、またはアルキニル；置換または非置換のフェニルもしくはベンジルから独立して選択されるか；または２つのＲ１１単位は、一緒になって３から７個の原子を含む環を形成することができる。
【０１４８】
Ｒ１単位の別の例は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、および３，５−ジメトキシフェニルから選択される置換されたＣ６アリール単位を含む。
【０１４９】
Ｒ１単位のさらなる例は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、２，３，６−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３，４−トリクロロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２，３，６−トリクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、３，４，５−トリクロロフェニル、および２，４，６−トリクロロフェニルから選択される置換または非置換のＣ６アリール単位を含む。
【０１５０】
Ｒ１単位のなおさらなる例は、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２，３，４−トリメチルフェニル、２，３，５−トリメチルフェニル、２，３，６−トリメチルフェニル、２，４，５−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチル−フェニル、４−エチルフェニル、２，３−ジエチルフェニル、２，４−ジエチルフェニル、２，５−ジエチルフェニル、２，６−ジエチルフェニル、３，４−ジエチルフェニル、２，３，４−トリエチルフェニル、２，３，５−トリエチルフェニル、２，３，６−トリエチルフェニル、２，４，５−トリエチルフェニル、２，４，６−トリエチルフェニル、２−イソプロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、および４−イソプロピルフェニルから選択される置換されたＣ６アリール単位を含む。
【０１５１】
Ｒ１単位の別のなおさらなる例は、２−アミノフェニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、３−アミノフェニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、４−アミノフェニル、４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、および４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニルから選択される置換されたＣ６アリール単位を含む。
【０１５２】
Ｒ１単位は、ヘテロアリール単位を含むことができる。ヘテロアリール単位の非限定的な例は以下のものを含む：
【０１５３】
【化３９】
2009542659.tif 000040
【０１５４】
【化４０】
2009542659.tif 000041
Ｒ１ヘテロアリール単位は、置換されることができるし、非置換であることができる。水素を置換することのできる単位の非限定的な例は、
ｉ）Ｃ１−Ｃ６の直鎖状、分枝状、および環状アルキル；
ｉｉ）置換または非置換のフェニルおよびベンジル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ１−Ｃ９ヘテロアリール；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９；および
ｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９
（式中、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６の直鎖状および分枝状のアルキル；Ｃ１−Ｃ６の直鎖状および分枝状のアルコキシ；または−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり；Ｒ１０は、水素、メチル、エチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される）から選択される単位を含む。
【０１５５】
Ｒ１の一例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択されるアルキル単位で置換された単位に関する。
【０１５６】
Ｒ１の別の例は、置換または非置換のフェニルおよびベンジルで置換された単位を含み、そこではフェニルおよびベンジル置換は、１つ以上の
ｉ）ハロゲン；
ｉｉ）Ｃ１−Ｃ３アルキル；
ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；
ｉｖ）−ＣＯ２Ｒ１１；または
ｖ）−ＮＨＣＯＲ１６
（式中、Ｒ１１およびＲ１６は、それぞれ独立して水素、メチル、またはエチルである）から選択される。
【０１５７】
Ｒ１の別の例は、式：−Ｃ（Ｏ）Ｒ９（Ｒ９は、メチル、メトキシ、エチル、およびエトキシから選択される）を有するカルボキシ単位により置換されたフェニルおよびベンジル単位に関する。
【０１５８】
Ｒ１のさらなる例は、式：−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９（Ｒ９は、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブトキシから選択される）を有するアミド単位により置換されたフェニルおよびベンジル単位を含む。
【０１５９】
Ｒ１のなおさらなる例は、１つ以上のフッ素および塩素単位で置換されたフェニルおよびベンジル単位を含む。
【０１６０】
Ｌは、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ）］ｗ−；
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ６ａＲ６ｂ）］ｘ−；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ７ａＲ７ｂ）］ｙＣ（Ｏ）−；
ｉｖ）−ＳＯ２［Ｃ（Ｒ８ａＲ８ｂ）］ｚ−
から選択される結合単位であり；そこでは、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、それぞれ独立して、
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ１−Ｃ４の置換または非置換の直鎖状もしくは分枝状アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のアリール；
ｉｖ）置換または非置換の複素環；
ｖ）置換または非置換のＣ１−Ｃ９ヘテロアリール環
であり；指数ｗ、ｘ、ｙ、およびｚはそれぞれ独立して、１から４である。結合基は、例えば、指数ｎが１のときは存在し、ｎが０のときは存在せず、結合単位は、本明細書の以下にさらに記述されるカテゴリＶの化合物では存在しない。
【０１６１】
Ｌ単位の一例は、式：−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ６ａＲ６ｂ）］ｘ−
［式中、Ｒ６ａは、水素、置換または非置換フェニル、および置換または非置換ヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリールに対する置換は、
ｉ）Ｃ１−Ｃ６の直鎖状、分枝状、および環状アルキル；
ｉｉ）置換または非置換のフェニルおよびベンジル；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ１−Ｃ９のヘテロアリール；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６；および
ｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６
（式中、Ｒ１６は、Ｃ１−Ｃ６の直鎖状および分枝状のアルキル；Ｃ１−Ｃ６の直鎖状および分枝状のアルコキシ；または−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１７であり；Ｒ１７は、水素、メチル、エチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択され；指数ｘは１または２である）から選択される］を有する結合単位を含む。
【０１６２】
Ｌ単位の別の例は、第１Ｒ６ａ単位が、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、および３，５−ジメトキシフェニルから選択され；第２Ｒ６ａ単位が水素であり、Ｒ６ｂ単位が水素である単位を含む。例えば、結合単位は、式：
【０１６３】
【化４１】
2009542659.tif 000042
を有する。
【０１６４】
Ｌのさらなる例は、上記した明細書に記述された置換または非置換のヘテロアリールである、ここ上記に説明した第１Ｒ６ａ単位を含む。
【０１６５】
Ｌのなおさらなる例は、式：−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ６ａＲ６ｂ）］ｘ−
（式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素であり、指数ｘは１または２であり；前記の単位は、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−；および
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−
から選択される）を有する単位を含む。
【０１６６】
Ｌ単位の別の例は、式：−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ７ａＲ７ｂ）］ｙＣ（Ｏ）−
（式中、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、水素であり、指数ｘは１または２であり；前記の単位は、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−；および
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−
から選択される）を有する単位を含む。
【０１６７】
Ｌ単位の別の例は、式：−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ）］ｗ−
（式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素であり、指数ｗは０、１または２であり；前記の単位は、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；および
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−
から選択される）を有する単位を含む。
【０１６８】
Ｌ単位のなおさらなる例は、式：−ＳＯ２［Ｃ（Ｒ８ａＲ８ｂ）ｚ］−
（式中、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素であり、指数ｚは０、１または２であり；前記の単位は、
ｉｉ）−ＳＯ２−；
ｉｉ）−ＳＯ２ＣＨ２−；および
ｉｉｉ）−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−
から選択される）を有する単位を含む。
【０１６９】
上記でここに説明したように、本発明の化合物は、全ての医薬的に許容される塩の形態を含む。式：
【０１７０】
【化４２】
2009542659.tif 000043
を有する化合物は、塩、例えばスルホン酸の塩：
【０１７１】
【化４３】
2009542659.tif 000044
を形成する。
【０１７２】
化合物は、また、両性イオン型、例えば、
【０１７３】
【化４４】
2009542659.tif 000045
または強酸の塩、例えば
【０１７４】
【化４５】
2009542659.tif 000046
として存在することができる。
【０１７５】
本開示の類似体（化合物）は、明白に本明細書に例示されていない類似体の製造のための合理的な合成戦略を適用する際に製薬技術者を支援するために、数個のカテゴリに分類される。カテゴリへの分類は、本明細書で説明された任意の組成物に対する増加または減少した有効性を意味するものではない。
【０１７６】
本開示のカテゴリＩの第１態様は、式：
【０１７７】
【化４６】
2009542659.tif 000047
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＬは、下記表Ｉで、さらにここに定義される）を有する２−（チアゾール−２−イル）化合物に関する。
【０１７８】
【表１−１】
2009542659.tif 000048
【０１７９】
【表１−２】
2009542659.tif 000049
【０１８０】
【表１−３】
2009542659.tif 000050
【０１８１】
【表１−４】
2009542659.tif 000051
本開示のカテゴリＩの第１態様内に包含される化合物は、スキームＩで概説される、および下記の実施例１に記述される手順により製造することができる。
【０１８２】
スキームＩ
【０１８３】
【化４７】
2009542659.tif 000052
試薬と条件：（ａ）（ｉ）（イソ−ブチル）ＯＣＯＣｌ、ＮＭＭ、ＤＭＦ；０℃、２０分間、（ｉｉ）ＮＨ３；０℃、３０分間
【０１８４】
【化４８】
2009542659.tif 000053
試薬と条件：（ｂ）Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬、ＴＨＦ；室温、３時間
【０１８５】
【化４９】
2009542659.tif 000054
試薬と条件：（ｃ）ＣＨ３ＣＮ；還流、２時間
【０１８６】
【化５０】
2009542659.tif 000055
試薬と条件：（ｄ）Ｃ６Ｈ４ＣＯ２Ｈ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間
【０１８７】
【化５１】
2009542659.tif 000056
試薬と条件：（ｅ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ、室温、１８時間
【実施例】
【０１８８】
実施例１
｛４−［２−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−フェニルアセチルアミド）エチル］フェニル｝スルファミン酸（５）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート
［１−（Ｓ）−カルバモイル−２−（４−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１）の製造：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ニトロフェニル）−プロピオン酸とＮ−メチルモルホリン（１．１ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、イソブチルクロロホルメート（１．２５ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ）を滴下して加える。混合物を０℃で２０分間攪拌し、その後、ＮＨ３（ガス）を０℃で３０分間、反応混合物に通す。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、５％のクエン酸、水、５％のＮａＨＣＯ３、水および塩水で順次に洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテルの混合物で粉末化して所望の生成物２．２ｇ（７４％収率）を白色固体として得る。
【０１８９】
［２−（４−ニトロフェニル）−１−（Ｓ）−チオカルバモイルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２）の製造：
［１−（Ｓ）−カルバモイル−２−（４−ニトロフェニル）エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１、（０．４００ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬（０．２６２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を３時間攪拌し、濃縮し、残渣をシリカゲルで精製して所望の生成物０．３５０ｇ（８３％収率）を得る。
【０１９０】
【化５２】
2009542659.tif 000057
１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン臭化水素酸塩（３）の製造：
ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中、［２−（４−ニトロフェニル）−１−（Ｓ）−チオカルバモイルエチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２、（１０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−２−ブタノン（９０％、３．８ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルをその溶液に加え、形成する沈殿物を濾去して所望の生成物７．４７ｇを得る。ＥＳＩ＋ＭＳ  ２７８（Ｍ＋１）。
【０１９１】
Ｎ−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−フェニル−アセトアミド（４）の製造：
１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン臭化水素酸塩、３、（０．３９３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、フェニル酢酸（０．１９０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．０９４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．２６８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（０．６０ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０℃で３０分間、次いで室温で一晩中攪拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を１ＮのＨＣｌ水溶液、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を減圧除去して所望の生成物０．２６０ｇ（６０％収率）を得て、これは更に精製することなく使用される。ＥＳＩ＋ＭＳ  ３９６（Ｍ＋１）。
【０１９２】
｛４−［２−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−フェニルアセチルアミド）エチル］−フェニル｝スルファミン酸（５）の製造：
Ｎ−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−フェニル−アセトアミド、４、（０．２６０ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）の触媒量を加え、混合物を水素雰囲気下で１８時間、攪拌する。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）床で濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗製の生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．１７７ｇ、１．２３）で処理する。反応は、室温で５分間、攪拌し、その後７％のＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）溶液を加える。次いで、混合物を濃縮し、生成する残渣を逆相クロマトグラフィによって精製して所望の生成物０．１３６ｇをアンモニウム塩として得る。
【０１９３】
【化５３】
2009542659.tif 000058
以下は、最終化合物を遊離酸として単離するための一般的な手順である。
【０１９４】
アリールニトロ基の遊離アミンへの還元：
Ｐａｒｒ水素化容器に、ニトロ化合物［例えば、中間体４］（１．０当量）と固体としてのＰｄ／Ｃ（炭素上１０％のＰｄ、５０％湿重量、Ｄｅｇｕｓｓａ−タイプＥ１０１  ＮＥ／Ｗ、２．６８ｇ、１５重量％）を充填する。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ／ｇ）を添加して懸濁液を得る。容器をＰａｒｒ水素化装置に置く。容器は、Ｎ２（３×２０ｐｓｉ）での充填／真空排出プロセスに付して不活化し、Ｈ２（３×４０ｐｓｉ）を用いて同様の手順を行う。容器はＨ２で満たされ、容器を４０ｐｓｉのＨ２の下、〜４０時間、振動する。容器は、排気され、Ｎ２（５×２０ｐｓｉ）でパージされる。一定分量を濾過し、ＨＰＬＣで分析して完全な変換を確認する。懸濁液をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドで濾過して触媒を除去し、均一な黄色濾液を回転蒸発によって濃縮して所望の生成物を得て、これは更に精製することなく使用される。
【０１９５】
遊離スルファミン酸の製造：
１００ｍＬの丸底フラスコ（ＲＢＦ）は、本明細書で上記したステップにより製造される遊離アミン（１．０当量）で満たされる。アセトニトリル（５ｍＬ／ｇ）を加え、典型的には黄色からオレンジ色である黄色の懸濁液を室温で攪拌する。別の３頸５００ｍＬのＲＢＦは、ＳＯ３・ピリジン（１．４当量）とアセトニトリル（５ｍＬ／ｇ）で充填され、その懸濁液を室温で攪拌する。両方の懸濁液を、該アミンを含む反応溶液がオレンジ色から赤いオレンジ色（一般的に４０から４５℃）になるまで、穏やかに加熱する。この基質を含む溶液を一度にＳＯ３・ピリジンの攪拌懸濁液に３５℃で注ぐ。生成する不透明な混合物を、ゆっくりと室温に冷却しながら、激しく攪拌する。４５分攪拌の後、または反応がＨＰＬＣによって完結したと測定されたならば、水（２０ｍＬ／ｇ）を着色した懸濁液に加えて、約２．４のｐＨを有する均一な溶液を得る。濃Ｈ３ＰＯ４をゆっくり加えて約１．４までｐＨを下げる。このｐＨ調整の間、オフホワイト色の沈殿物が一般的に生成し、溶液はさらに１時間室温で攪拌する。懸濁液を濾過し、フィルタケーキを濾液で洗浄する。フィルタケーキは、一晩中風乾して所望の生成物を遊離酸として得る。
【０１９６】
以下は、本開示のカテゴリＩの第１態様の非限定的な例である。
【０１９７】
【化５４】
2009542659.tif 000059
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド）エチル）フェニル−スルファミン酸：
【０１９８】
【化５５】
2009542659.tif 000060
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド）エチル）フェニル−スルファミン酸
【０１９９】
【化５６】
2009542659.tif 000061
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（３−フルオロフェニル）アセトアミド）エチル）フェニル−スルファミン酸：
【０２００】
【化５７】
2009542659.tif 000062
（Ｓ）−４−（２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニル−スルファミン酸：
【０２０１】
【化５８】
2009542659.tif 000063
（Ｓ）−４−（２−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニル−スルファミン酸：
【０２０２】
【化５９】
2009542659.tif 000064
（Ｓ）−４−（２−（２−（２−クロロフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニル−スルファミン酸：
【０２０３】
【化６０】
2009542659.tif 000065
（Ｓ）−４−（２−（２−（３−クロロフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニル−スルファミン酸：
【０２０４】
【化６１】
2009542659.tif 000066
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド）エチル）フェニル−スルファミン酸：
【０２０５】
【化６２】
2009542659.tif 000067
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド）エチル）フェニル−スルファミン酸：
【０２０６】
【化６３】
2009542659.tif 000068
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド］エチル｝フェニル−スルファミン酸：
【０２０７】
【化６４】
2009542659.tif 000069
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−フェニルプロパンアミド）エチル）フェニルスルファミン酸：
【０２０８】
【化６５】
2009542659.tif 000070
（Ｓ）−４−（２−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：
【０２０９】
【化６６】
2009542659.tif 000071
（Ｓ）−４−（２−（２−（２，３−ジメトキシフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：
【０２１０】
【化６７】
2009542659.tif 000072
（Ｓ）−４−（２−（３−（３−クロロフェニル）プロパンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニル−スルファミン酸：
【０２１１】
【化６８】
2009542659.tif 000073
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−（２−メトキシフェニル）プロパンアミド）エチル）フェニル−スルファミン酸：
【０２１２】
【化６９】
2009542659.tif 000074
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−（３−メトキシフェニル）プロパンアミド）エチル）フェニル−スルファミン酸：
【０２１３】
【化７０】
2009542659.tif 000075
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド）エチル）フェニル−スルファミン酸：
【０２１４】
【化７１】
2009542659.tif 000076
（Ｓ）−４−｛２−［２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）アセトアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０２１５】
【化７２】
2009542659.tif 000077
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０２１６】
【化７３】
2009542659.tif 000078
（Ｓ）−４−［２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］−フェニルスルファミン酸：
【０２１７】
【化７４】
2009542659.tif 000079
（Ｓ）−４−｛２−［２−（２，５−ジメチルチアゾール−４−イル）アセトアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝−フェニルスルファミン酸：
【０２１８】
【化７５】
2009542659.tif 000080
（Ｓ）−４−｛２−［２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）アセトアミド］−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０２１９】
【化７６】
2009542659.tif 000081
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［３−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド］エチル｝フェニル−スルファミン酸：
【０２２０】
【化７７】
2009542659.tif 000082
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（４−エチルチアゾール−２−イル）アセトアミド］エチル｝フェニル−スルファミン酸：
【０２２１】
【化７８】
2009542659.tif 000083
本開示のカテゴリＩの第２態様は、式：
【０２２２】
【化７９】
2009542659.tif 000084
（式中、Ｒ１、Ｒ４、およびＬは、下記表ＩＩでここにさらに定義される）を有する２−（チアゾール−４−イル）化合物に関する：
【０２２３】
【表２−１】
2009542659.tif 000085
【０２２４】
【表２−２】
2009542659.tif 000086
【０２２５】
【表２−３】
2009542659.tif 000087
【０２２６】
【表２−４】
2009542659.tif 000088
【０２２７】
【表２−５】
2009542659.tif 000089
本開示のカテゴリＩの第２態様内に包含される化合物は、スキームＩＩで概説される、および下記の実施例２に記述される手順により製造することができる。
【０２２８】
スキームＩＩ
【０２２９】
【化８０】
2009542659.tif 000090
試薬および条件：（ａ）（ｉ）（イソ−ブチル）ＯＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；０℃，２０分間；（ｉｉ）ＣＨ２Ｎ２；室温、３時間
【０２３０】
【化８１】
2009542659.tif 000091
試薬および条件：（ｂ）４８％ＨＢｒ、ＴＨＦ；０℃、１．５時間
【０２３１】
【化８２】
2009542659.tif 000092
試薬および条件：（ｃ）ＣＨ３ＣＮ；５時間還流
【０２３２】
【化８３】
2009542659.tif 000093
試薬および条件：（ｄ）（３−Ｃｌ）Ｃ６Ｈ４ＣＯ２Ｈ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間
【０２３３】
【化８４】
2009542659.tif 000094
試薬および条件：（ｅ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ，ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン，ＮＨ４ＯＨ，室温、１８時間。
【０２３４】
実施例２
４−（（Ｓ）−２−（２−（３−クロロフェニル）アセトアミド）−２−（２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（１０）
（Ｓ）−［３−ジアゾ−１−（４−ニトロベンジル）−２−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６）の製造：
２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ニトロフェニル）−プロピオン酸（１．２０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次いで、クロロギ酸イソブチル（０．５７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を０℃で２０分間攪拌して、濾過する。濾液をジアゾメタン（〜１６ｍｍｏｌ）のエーテル溶液で０℃において処理する。反応混合物を室温で３時間、攪拌し、次いで減圧濃縮する。生成する残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水と塩水で順次洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２：１）上で精製して、所望の生成物１．１ｇ（８２％収率）をわずかに黄色の固体として得る。
【０２３５】
【化８５】
2009542659.tif 000095
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３−オキソブタン−２−イルカルバマート（７）の製造：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−［３−ジアゾ−１−（４−ニトロベンジル）−２−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、６、（０．３５０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、４８％ＨＢｒ水溶液（０．１４ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を滴下して加える。反応混合物を０℃で１．５時間攪拌し、反応を０℃で飽和Ｎａ２ＣＯ３によりクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して生成物０．４００ｇを得て、これはさらに精製することなく次のステップにおいて使用される。
【０２３６】
【化８６】
2009542659.tif 000096
（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エタナミン臭化水素酸塩（８）の製造：
ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３−オキソブタン−２−イルカルバマート、７、（７．７４ｇ、２０ｍｍｏｌ）とチオフェン−２−カルボチオン酸アミド（３．１４ｇ、２２ｍｍｏｌ）の混合物を５時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）をその溶液に加える。生成する沈殿物を濾過により集める。その固体を、減圧乾燥して所望の生成物７．１４ｇ（８７％収率）を得る。ＥＳＩ＋ＭＳ  ３３２（Ｍ＋１）。
【０２３７】
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝アセトアミド（９）の製造：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−チオフェン２−イルチアゾール−４−イル）エチルアミン、８、（０．４１ｇ、１ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニル酢酸（０．１７０ｇ、１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．０７０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．１９０ｇ、１ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０℃で３０分間、次いで室温で一晩中攪拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を、１ＮのＨＣｌ水溶液、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を減圧除去し、所望の生成物０．２９０ｇ（６０％収率）を得て、これは更に精製することなく使用される。ＥＳＩ−ＭＳ  ４８２（Ｍ−１）。
【０２３８】
｛４−［２−（３−クロロフェニル）アセチルアミノ］−２−（２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝スルファミン酸（１０）の製造：
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝アセトアミド、９、（０．２９０ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）の触媒量を加え、混合物を１８時間、水素雰囲気下で攪拌する。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）床で濾過し、溶媒は減圧除去する。粗製の生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．１５７ｇ）で処理する。反応は、室温で５分間攪拌し、その後、７％ＮＨ４ＯＨ溶液を添加する。次いで、混合物を濃縮し、生成する残渣を逆相クロマトグラフィにより精製して所望の生成物０．０７８ｇをアンモニウム塩として得る。
【０２３９】
【化８７】
2009542659.tif 000097
以下は、本開示のカテゴリＩの第２態様の範囲内に包含される化合物の非限定的な例である。
【０２４０】
【化８８】
2009542659.tif 000098
４−（（Ｓ）−２−（２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド）−２−（２−（チオフェン２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：
【０２４１】
【化８９】
2009542659.tif 000099
４−｛（Ｓ）−２−（３−フェニルプロパンアミド）−２−［２−（チオフェン２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル−スルファミン酸：
【０２４２】
【化９０】
2009542659.tif 000100
４−｛（Ｓ）−２−（３−（３−クロロフェニル）プロパンアミド）−２−［２−（チオフェン２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０２４３】
【化９１】
2009542659.tif 000101
４−｛（Ｓ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）アセトアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０２４４】
【化９２】
2009542659.tif 000102
（Ｓ）−４−｛２−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アセトアミド］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０２４５】
【化９３】
2009542659.tif 000103
４−｛（Ｓ）−２−［２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）アセトアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０２４６】
【化９４】
2009542659.tif 000104
本開示のカテゴリＩの第３態様は、式：
【０２４７】
【化９５】
2009542659.tif 000105
（式中、結合単位Ｌはフェニル単位を含み、前記結合単位は、式：−Ｃ（Ｏ）［ＣＲ６ａＨ）］［（ＣＨ２）］−
（Ｒ５ａはフェニルまたは置換フェニルである）を有し、単位Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６ａの非限定例は、下記表ＩＩＩにさらに例示される。
【０２４８】
【表３】
2009542659.tif 000106
本開示のカテゴリＩの第３態様内に包含される化合物は、スキームＩＩＩで概説される、および下記の実施例３に記述される手順により製造することができる。
【０２４９】
スキームＩＩＩ
【０２５０】
【化９６】
2009542659.tif 000107
試薬および条件：（ａ）ジフェニルプロピオン酸、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＴＥＡ，ＤＭＦ；０℃から室温、１８時間
【０２５１】
【化９７】
2009542659.tif 000108
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ；室温、１８時間。
【０２５２】
実施例３
（Ｓ）−４−（２−（２，３−ジフェニルプロパンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸（１２）
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２，３−ジフェニル−プロパンアミド（１１）の製造：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン臭化水素酸塩、３、（０．９５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、ジフェニルプロピオン酸（０．６０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．１８０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．５０２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．９５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０℃で３０分間、次いで室温で一晩中攪拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を１ＮのＨＣｌ水溶液、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、水および塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を減圧除去して所望の生成物０．９０３ｇ（７０％収率）を得て、これは更に精製することなく使用される。
【０２５３】
（Ｓ）−４−（２−（２，３−ジフェニルプロパンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（１２）の製造
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２，３−ジフェニル−プロパンアミド、１１、（０．９０３ｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解する。Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）の触媒量を加え、混合物を水素雰囲気下で１８時間、攪拌する。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）床に通して濾過し、溶媒を減圧除去する。粗製の生成物をピリジン（３０ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．６２１ｇ）で処理する。反応は、室温で５分間攪拌し、その後７％ＮＨ４ＯＨ溶液を加える。次いで、混合物を濃縮し、生成する残渣を逆相クロマトグラフィにより精製して所望の生成物０．４１５ｇをアンモニウム塩として得る。
【０２５４】
【化９８】
2009542659.tif 000109
カテゴリＩの第３態様から成るＺ単位の多くの前駆体は、容易に入手可能ではない。以下の手順は、本開示に従って異なるＲ６ａ単位を提供するのに用いることができる手順例を説明する。スキームＩＶで概説される、および実施例４で記述される手順を用いて、当業者は、本開示により包含されるＲ５ａ単位を達成するために、過度な実験をすることなく修飾することができる。
【０２５５】
スキームＩＶ
【０２５６】
【化９９】
2009542659.tif 000110
試薬および条件：（ａ）メチル２−（２−メトキシフェニル）アセタート、ＬＤＡ、ＴＨＦ；０℃から室温、１８時間
【０２５７】
【化１００】
2009542659.tif 000111
試薬および条件：（ｂ）。
【０２５８】
実施例４
２−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパン酸（１４）
メチル２−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパノアート（１３）の製造：
５００ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−（２−メトキシフェニル）アセタート（８．４９６ｇ、４７ｍｍｏｌ、１当量）とＴＨＦ（２００ｍＬ）を充填する。均一な混合物を氷浴中で０℃に冷却する。リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／ＴＨＦ中、２．０Ｍ溶液の２３．５ｍＬ）を加え、３℃未満の温度に維持する。反応は、この低い温度で４５分間、攪拌する。臭化ベンジル（５．６ｍＬ、４７ｍｍｏｌ、１当量）を滴下して加える。反応物を徐々に室温に加温し、１８時間攪拌する。反応を１ＮのＨＣｌでクエンチし、同量のＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた抽出物は、Ｈ２Ｏと塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルで精製して所望の化合物４．４３３ｇ（３５％）を得る。ＥＳＩ＋ＭＳ  ２９３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２５９】
２−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパン酸（１４）の製造：
メチル２−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパノアート（４．４３３ｇ、１６ｍｍｏｌ、１当量）を１：１（ｖ：ｖ）のＴＨＦとメタノールの混合物１００ｍＬに溶解する。水酸化ナトリウム（３．２８ｇ、８２ｍｍｏｌ、５当量）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌する。次いで、反応物をＨ２Ｏに注ぎ、１ＮのＨＣｌを加えてｐＨを２に調節する。白色沈殿物が生成し、それは濾過により除去される。得られる溶液をジエチルエーテルで３回抽出する。抽出物を合わせ、Ｈ２Ｏと塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。生成する残渣をシリカで精製して所望の化合物２．１０７ｇ（５１％）を得る。ＥＳＩ−ＭＳ  ２５５（Ｍ−１）、２１１（Ｍ−ＣＯ２Ｈ）。
【０２６０】
中間体１４は、スキームＩＩＩで概説される、および実施例３で記述される手順に従って先に進めてカテゴリＩの第３態様による以下の化合物を製造することができる。
【０２６１】
【化１０１】
2009542659.tif 000112
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０２６２】
【化１０２】
2009542659.tif 000113
以下は、本開示のカテゴリＩの第３態様に従う化合物のさらに非限定的な例である。
【０２６３】
【化１０３】
2009542659.tif 000114
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（３−フルオロフェニル）−３−フェニルプロパンアミド］−エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０２６４】
【化１０４】
2009542659.tif 000115
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（３−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミド］−エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０２６５】
【化１０５】
2009542659.tif 000116
本開示のカテゴリＩの第４態様は、式：
【０２６６】
【化１０６】
2009542659.tif 000117
（式中、結合単位Ｌは、フェニル単位を含み、前記結合グループは、式：−Ｃ（Ｏ）［ＣＲ６ａＨ）］［（ＣＨ２］−
（Ｒ５ａは置換または非置換のヘテロアリールである）を有し、単位Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５ａは、下記表ＩＶにさらに例示される。
【０２６７】
【表４】
2009542659.tif 000118
本開示のカテゴリＩの第４態様内に包含される化合物は、スキームＶで概説される、および下記の実施例５に記述される手順により製造することができる。
【０２６８】
スキームＶ
【０２６９】
【化１０７】
2009542659.tif 000119
試薬および条件：（ａ）２−ベンジル−３−エトキシ−３−オキソプロパン酸、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間
【０２７０】
【化１０８】
2009542659.tif 000120
試薬および条件：（ｂ）ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｋ２ＣＯ３、トルエン；還流、１８時間
【０２７１】
【化１０９】
2009542659.tif 000121
試薬および条件：（ｃ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ；室温、１８時間。
【０２７２】
実施例５
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸（１７）：
エチル−２−ベンジル−３−［（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）−エチルアミノ］−３−オキソプロパノアート（１５）の製造：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン臭化水素酸塩、３、（０．４０６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、２−ベンジル−３−エトキシ−３−オキソプロパン酸（０．２７７ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．１９１ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．２４０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、次いジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．３０６ｇ）を加える。混合物を０℃で３０分間、次いで室温で一晩中攪拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を１ＮのＨＣｌ水溶液、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を減圧除去して所望の生成物０．１６９ｇ（３１％収率）を得て、これは更に精製することなく使用される。
【０２７３】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フェニルプロパンアミド（１６）の製造：
エチル２−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミノ）−３−オキソプロパノアートをトルエン（５ｍＬ）に溶解し、加熱還流する。炭酸カリウム（８０ｍｇ）とアセトアミドキシム（４３ｍｇ）を加え、加熱還流下、８０ｍｇの炭酸カリウムと４３ｍｇのアセトアミドキシムで還流して処理する。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカのクロマトグラフィにかけて所望の生成物０．２２１ｇ（９４％）を黄色の油として得る。
【０２７４】
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸（１７）の製造：
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フェニルプロパンアミド、１６、（０．２２１ｇ）および塩化スズ（ＩＩ）（５０７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、溶液を４時間、還流させる。溶媒を減圧除去し、生成する残渣をＥｔＯＡｃに溶解する。ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の飽和溶液を加え、溶液を１時間攪拌する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して残渣を得て、これをピリジン（０．１４３ｇ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．１４３ｇ）で処理する。反応は室温で５分間、攪拌して行い、その後７％ＮＨ４ＯＨ溶液を加える。次いで、混合物を濃縮し、生成する残渣を逆相クロマトグラフィにより精製して所望の生成物０．０７１ｇをアンモニウム塩として得る。
【０２７５】
【化１１０】
2009542659.tif 000122
本開示のカテゴリＩＩは、式：
【０２７６】
【化１１１】
2009542659.tif 000123
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＬは、下記表Ｖでここにさらに定義される）を有する２−（チアゾール−２−イル）化合物に関する。
【０２７７】
【表５−１】
2009542659.tif 000124
【０２７８】
【表５−２】
2009542659.tif 000125
本開示のカテゴリＩＩの範囲内に包含される化合物は、スキームＶＩで概説される、および下記実施例６で記述される手順によって製造することができる。
【０２７９】
スキームＶＩ
【０２８０】
【化１１２】
2009542659.tif 000126
試薬および条件：（ａ）３−ベンゾイルプロピオン酸、ＴｓＣｌ、Ｎ−メチルイミダゾール；ＣＨ２Ｃｌ２、室温、１８時間
【０２８１】
【化１１３】
2009542659.tif 000127
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ。
【０２８２】
実施例６
（Ｓ）−４−［２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタンアミド）エチル］−フェニルスルファミン酸（１９）
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−４−オキソ−４−フェニルブタンアミド（１８）の製造：
３−ベンゾイルプロピオン酸（０．２５０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルイミダゾール（０．３３３ｍＬ）を添加し、生成する溶液を０℃に冷却し、その後、塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．３２０ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を滴下して加える。０．５時間後、（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エタナミン、３、（０．３８８ｇ）を加える。反応は室温で１８時間攪拌して行われ、次いで減圧濃縮する。生成する残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＮのＨＣｌと塩水で洗浄する。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製物をシリカで精製して所望の生成物０．４１５ｇを得る。
【０２８３】
（Ｓ）−４−［２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェニルブタンアミド）−エチル］フェニルスルファミン酸（１９）の製造：
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２，３−ジフェニル−プロパンアミド、１８、（０．２ｇ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解する。Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）の触媒量を加え、混合物を１８時間、水素雰囲気下で攪拌する。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）床を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗製の生成物をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．１５３ｇ）で処理する。反応は、室温で５分間、攪拌し、その後７％ＮＨ４ＯＨ溶液を加える。次いで、混合物を濃縮し、生成する残渣を逆相クロマトグラフィにより精製して所望の生成物０．０９０ｇをアンモニウム塩として得る。
【０２８４】
【化１１４】
2009542659.tif 000128
以下は、本開示のカテゴリＩＩ内に包含される化合物の非限定的な例である。以下の中間体のニトロ化合物は、適切な４−オキソカルボン酸をスキームＩの中間体４の形成のためにここに上記される条件下で中間体３とカップリングすることにより製造することができる。
【０２８５】
【化１１５】
2009542659.tif 000129
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（５−メチル−４−オキソヘキサナミド）エチル）フェニル−スルファミン酸：
【０２８６】
【化１１６】
2009542659.tif 000130
（Ｓ）−４−｛２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−４−オキソブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０２８７】
【化１１７】
2009542659.tif 000131
（Ｓ）−４−｛２−［４−（２，３−ジメトキシフェニル）−４−オキソブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０２８８】
【化１１８】
2009542659.tif 000132
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［４−オキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタンアミド］エチル｝−フェニルスルファミン酸：
【０２８９】
【化１１９】
2009542659.tif 000133
（Ｓ）−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−オキソブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０２９０】
【化１２０】
2009542659.tif 000134
（Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニル−スルファミン酸：
【０２９１】
【化１２１】
2009542659.tif 000135
（Ｓ）−４−［２−（４−エトキシ−４−オキソブタンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸：
【０２９２】
【化１２２】
2009542659.tif 000136
本開示のカテゴリＩＩＩの第１態様は、式：
【０２９３】
【化１２３】
2009542659.tif 000137
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の非限定的な例は、下記表ＶＩにさらに記述される）を有する２−（チアゾール−２−イル）化合物に関する。
【０２９４】
【表６】
2009542659.tif 000138
本開示のカテゴリＩＩＩ内に包含される化合物は、スキームＶＩＩＩで概説される、および下記実施例７で記述される手順によって製造することができる。
【０２９５】
スキームＶＩＩ
【０２９６】
【化１２４】
2009542659.tif 000139
試薬および条件：（ａ）ベンジルイソシアナート、ＴＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；室温、１８時間
【０２９７】
【化１２５】
2009542659.tif 000140
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ。
【０２９８】
実施例７
（Ｓ）−４−（２−（３−ベンジルウレイド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（２１）
（Ｓ）−１−ベンジル−３−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］尿素（２０）の製造：
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中、１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン臭化水素酸塩、３、（０．３６０ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルイソシアナート（０．１２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１８時間攪拌する。生成物を濾過して単離し、所望の生成物０．４２５ｇ（９６％収率）を得て、これは更に精製することなく使用される。
【０２９９】
（Ｓ）−４−（２−（３−ベンジルウレイド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニル−スルファミン酸（２１）の製造：
（Ｓ）−１−ベンジル−３−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］尿素、２０、（０．４２５ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）の触媒量を加え、混合物を１８時間、水素雰囲気下で攪拌する。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）床で濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗製の生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．２２０ｇ）で処理する。反応は、室温で５分間攪拌し、その後７％ＮＨ４ＯＨ溶液を加える。次いで、混合物を濃縮し、生成する残渣を逆相クロマトグラフィにより精製して所望の生成物０．１４３ｇをアンモニウム塩として得る。
【０３００】
【化１２６】
2009542659.tif 000141
以下は、本開示のカテゴリＩＩＩの第１態様の範囲内に包含される化合物の非限定的な例である。
【０３０１】
４−｛［（Ｓ）−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（３−（Ｒ）−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）ウレイド］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０３０２】
【化１２７】
2009542659.tif 000142
本開示のカテゴリＩＩＩの第２態様は、式：
【０３０３】
【化１２８】
2009542659.tif 000143
（式中、Ｒ１とＲ４の非限定的な例は、下記表ＶＩＩでここにさらに記述される）を有する２−（チアゾール−４−イル）化合物に関する。
【０３０４】
【表７−１】
2009542659.tif 000144
【０３０５】
【表７−２】
2009542659.tif 000145
【０３０６】
【表７−３】
2009542659.tif 000146
本開示のカテゴリＩＩＩの第２態様の範囲内に包含される化合物は、スキームＶＩＩＩで概説される、および下記実施例８で記述される手順によって製造することができる。
【０３０７】
スキームＶＩＩＩ
【０３０８】
【化１２９】
2009542659.tif 000147
試薬および条件：（ａ）ベンジルイソシアナート、ＴＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；室温、１８時間
【０３０９】
【化１３０】
2009542659.tif 000148
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ。
【０３１０】
実施例８
４−｛（Ｓ）−２−（３−ベンジルウレイド）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝−フェニルスルファミン酸（２３）
１−ベンジル−３−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝尿素（２２）の製造：
１０ｍＬのＤＣＭ中、（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［（２−チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エタン−アミン臭化水素酸塩、８およびＥｔ３Ｎ（０．４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルイソシアナート（０．１２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１８時間攪拌する。生成物を濾過により単離して所望の生成物０．４４５ｇ（９６％収率）を得て、これは更に精製することなく使用される。
【０３１１】
４−｛（Ｓ）−２−（３−ベンジルウレイド）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル−スルファミン酸（２３）の製造：
１−ベンジル−３−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝尿素、２２、（０．４４５ｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解する。Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）の触媒量を加え、そして、混合物を水素雰囲気下で１８時間、攪拌する。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）床を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗製の生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．１１０ｇ）で処理する。反応は、室温で５分間攪拌し、その後７％ＮＨ４ＯＨ溶液を加える。次いで、混合物を濃縮し、生成する残渣を逆相クロマトグラフィにより精製して所望の生成物０．０８０ｇをアンモニウム塩として得る。
【０３１２】
【化１３１】
2009542659.tif 000149
本開示のカテゴリＩＶは、式：
【０３１３】
【化１３２】
2009542659.tif 000150
（式中、Ｒ１、Ｒ４およびＬは、下記表ＶＩＩＩでここにさらに記述される）を有する２−（チアゾール−４−イル）化合物に関する。
【０３１４】
【表８−１】
2009542659.tif 000151
【０３１５】
【表８−２】
2009542659.tif 000152
【０３１６】
【表８−３】
2009542659.tif 000153
本開示のカテゴリＩＶの範囲内に包含される化合物は、スキームＩＸで概説される、および下記実施例９で記述される手順により製造することができる。
【０３１７】
スキームＩＸ
【０３１８】
【化１３３】
2009542659.tif 000154
試薬および条件：（ａ）Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＳＯ２Ｃｌ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；０℃から室温、１４時間
【０３１９】
【化１３４】
2009542659.tif 000155
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ。
【０３２０】
実施例９
｛４−（Ｓ）−［２−フェニルメタンスルホニルアミノ−２−（２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝スルファミン酸（２５）
（Ｓ）−Ｎ−｛２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル］エチル｝−１−フェニルメタンスルホンアミド（２４）の製造：
２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−チオフェン２−イル）チアゾール−４−イル）エチルアミン、８、（３３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液に０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、次いで塩化フェニルメタンスルホニル（１６７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１４時間攪拌する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、次に塩水で乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮する。生成する残渣をシリカで精製して所望の生成物２１０ｍｇを白色固体として得る。
【０３２１】
｛４−（Ｓ）−［２−フェニルメタンスルホニルアミノ−２−（２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝スルファミン酸（２５）の製造：
（Ｓ）−Ｎ−｛２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝−１−フェニルメタンスルホンアミド、２４、（２１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）の触媒量を加え、混合物を水素雰囲気下で１８時間、攪拌する。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）床を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗製の生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（１９７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）で処理する。反応は、室温で５分間攪拌し、その後７％ＮＨ４ＯＨ溶液を加える。次いで、混合物を濃縮し、生成する残渣を逆相クロマトグラフィにより精製して所望の生成物０．０６０ｇをアンモニウム塩として得る。
【０３２２】
【化１３５】
2009542659.tif 000156
スキームＩＸの工程（ａ）に用いられる中間体は、下記スキームＸでここに概説される、および実施例１０で記述される手順によって便利よく製造することができる。
【０３２３】
スキームＸ
【０３２４】
【化１３６】
2009542659.tif 000157
試薬および条件：（ａ）Ｎａ２ＳＯ３、Ｈ２Ｏ；２００℃でのマイクロ波、２０分間
【０３２５】
【化１３７】
2009542659.tif 000158
試薬および条件：（ｂ）ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３；５０℃、３時間。
【０３２６】
実施例１０
塩化（２−メチルチアゾール−４−イル）メタンスルホニル（２７）
ナトリウム（２−メチルチアゾール−４−イル）メタンスルホナート（２６）の製造：
４−クロロメチル−２−メチルチアゾール（２５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解し、亜硫酸ナトリウム（２２４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を２００℃で２０分間、マイクロ波照射に付す。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で洗浄する。水層を濃縮して所望の生成物０．３６８ｇを黄色の固体として得る。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ＋１９４（Ｍ＋１、遊離酸）。
【０３２７】
塩化（２−メチルチアゾール−４−イル）メタンスルホニル（２７）の製造：
ナトリウム（２−メチルチアゾール−４−イル）メタンスルホナート（３５７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（６ｍＬ）に溶解し、５塩化リン（３４５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を５０℃で３時間攪拌し、それから、室温に冷却する。溶媒は減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３と塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して所望の生成物０．０９５ｇを褐色の油として得る。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ＋２１１（Ｍ＋１）。中間体は、スキームＩＸに従って先に進めるのに更に精製する必要のない十分な純度で得られる。
４−｛（Ｓ）−２−［（２−メチルチアゾール−４−イル）メチルスルホンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０３２８】
【化１３８】
2009542659.tif 000159
以下は、本開示のカテゴリＩＶの範囲内に包含される化合物の非限定的な例である。
【０３２９】
【化１３９】
2009542659.tif 000160
｛４−（Ｓ）−［２−フェニルメタンスルホニルアミノ−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝−スルファミン酸：
【０３３０】
【化１４０】
2009542659.tif 000161
｛４−（Ｓ）−［２−（３−メトキシフェニル）メタンスルホニルアミノ−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝スルファミン酸：
【０３３１】
【化１４１】
2009542659.tif 000162
（Ｓ）−４−｛［１−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチルスルファモイル］メチル｝−安息香酸メチルエステル：
【０３３２】
【化１４２】
2009542659.tif 000163
（Ｓ）−４−［２−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド）エチル］−フェニルスルファミン酸：
【０３３３】
【化１４３】
2009542659.tif 000164
４−｛（Ｓ）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホンアミド）−エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０３３４】
【化１４４】
2009542659.tif 000165
｛４−（Ｓ）−［２−（フェニルエタンスルホニルアミノ）−２−（２チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）エチル］−フェニル｝スルファミン酸：
【０３３５】
【化１４５】
2009542659.tif 000166
｛４−（Ｓ）−［３−（フェニルプロパンスルホニルアミノ）−２−（２チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）エチル］−フェニル｝スルファミン酸：
【０３３６】
【化１４６】
2009542659.tif 000167
（Ｓ）−｛４−［２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−スルホニルアミノ）−２−（２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝スルファミン酸：
【０３３７】
【化１４７】
2009542659.tif 000168
４−｛（Ｓ）−２−（４−アセトアミドフェニルスルホンアミド）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０３３８】
【化１４８】
2009542659.tif 000169
本開示のカテゴリＶの第１態様は、式：
【０３３９】
【化１４９】
2009542659.tif 000170
（式中、Ｒ１は、置換または非置換のヘテロアリールであり、Ｒ４はＣ１−Ｃ６の直鎖状、分枝状、または環状のアルキル（下記の表ＩＸでここにさらに記述される）の化合物に関する。
【０３４０】
【表９−１】
2009542659.tif 000171
【０３４１】
【表９−２】
2009542659.tif 000172
Ｒ１に対する置換または非置換のチアゾール−４−イル単位を含むカテゴリＶの第１態様による化合物は、スキームＸＩで概説される、および下記実施例１１で記述される手順により製造することができる。
【０３４２】
スキームＸＩ
【０３４３】
【化１５０】
2009542659.tif 000173
試薬および条件：（ａ）ＣＨ３ＣＮ、還流；２４時間
【０３４４】
【化１５１】
2009542659.tif 000174
試薬および条件：（ｂ）チオホスゲン、ＣａＣＯ３、ＣＣｌ４、Ｈ２０；室温、１８時間
【０３４５】
【化１５２】
2009542659.tif 000175
試薬および条件：（ｃ）ＫＯｔＢｕ、ＴＨＦ、室温、２時間
【０３４６】
【化１５３】
2009542659.tif 000176
試薬および条件：（ｄ）（ｉ）ＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ，ＥｔＯＨ；還流、４時間（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ。
【０３４７】
実施例１１
（Ｓ）−４−（２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）２−（４−（メトキシカルボニル）チアゾール−５−イルアミノ）エチル）フェニルスルファミン酸（３１）
（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エタナミン臭化水素酸塩（２８）の製造：
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３−オキソブタン−２−イルカルバマート、７、（１．６２ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）およびチオベンズアミド（０．６３ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）をその溶液に加える。生成する沈殿物を濾過して集める。固体を減圧乾燥して所望の生成物１．２ｇ（６７％収率）を得る。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ＋３２６（Ｍ＋１）。
【０３４８】
（Ｓ）−４−（１−イソチオシアナト−２−（４−ニトロフェニル）エチル）−２−フェニルチアゾール（２９）の製造：
Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エタナミン臭化水素酸塩、２９、（７２６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）とＣａＣＯ３（７１６ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＣｌ４（３ｍＬ）、続いてチオホスゲン（０．２８ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）を加える。反応は、室温で１８時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２と水で希釈する。分液し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して残渣を得て、これをシリカ（ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して所望の生成物４８０ｍｇ（７３％）を黄色の固体として得る。
【０３４９】
【化１５４】
2009542659.tif 000177
（Ｓ）−メチル５−［１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）−エチルアミノ］チアゾール−４−カルボキシラート（３０）の製造：
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液に、メチルイソシアノアセタート（６５μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、続いて（Ｓ）−２−フェニル−４−（１−イソチオシアナト−２−（４−ニトロフェニル）エチル）チアゾール、２９、（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぐ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。粗製の残渣をシリカで精製して所望の生成物３２３ｍｇ（〜１００％収率）をわずかに黄色の固体として得る。
【０３５０】
【化１５５】
2009542659.tif 000178
（Ｓ）−４−（２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）２−（４−（メトキシカルボニル）チアゾール−５−イルアミノ）エチル）フェニルスルファミン酸（３１）の製造：
（Ｓ）−メチル５−［１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）―エチルアミノ］チアゾール−４−カルボキシラート、３０、（３２３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と塩化スズ（ＩＩ）（６１２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶解し、溶液を還流する。溶媒を減圧除去し、生成する残渣をＥｔＯＡｃに溶解する。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、溶液を１時間攪拌する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して残渣を得て、これをピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（１３０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）で処理する。反応は、室温で５分間、攪拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液を加える。次いで、混合物を濃縮し、生成する残渣を逆相クロマトグラフィにより精製して所望の生成物０．０７１ｇをアンモニウム塩として得る。
【０３５１】
【化１５６】
2009542659.tif 000179
Ｒ１に対する置換または非置換のチアゾール−２−イル単位を含むカテゴリＶの第１態様による化合物は、スキームＸＩＩで概説される、および下記実施例１２で記述される手順により製造することができる。中間体３２は、シクロプロパン−カルボチオン酸アミドをチオフェン−２−カルボチオン酸アミドで置換することによりスキームＩＩおよび実施例２に従って製造することができる。
【０３５２】
スキームＸＩＩ
【０３５３】
【化１５７】
2009542659.tif 000180
試薬と条件：（ａ）チオホスゲン、ＣａＣＯ３、ＣＣｌ４／Ｈ２Ｏ；室温、１８時間
【０３５４】
【化１５８】
2009542659.tif 000181
試薬と条件：（ｂ）
【０３５５】
【化１５９】
2009542659.tif 000182
試薬と条件：（ｃ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ。
【０３５６】
実施例１２
４−｛（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−［４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルアミノ］エチル｝フェニルスルファミン酸（３５）
（Ｓ）−１−（１−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル）−チオ尿素（３３）の製造：
ＣＣｌ４／水（２５ｍＬ／２０ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エタン−アミン臭化水素酸塩、３２、（４．０４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）とＣａＣＯ３（２．１８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、チオホスゲン（１．５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加える。反応は、室温で１８時間、攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２と水で希釈する。分液し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して残渣を得て、これを次にアンモニア（１，４−ジオキサン中０．５Ｍ、１２０ｍＬ）で処理し、これをシリカで精製して所望の生成物２．９０ｇを赤褐色の固体として得る。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ−３４７（Ｍ−１）。
【０３５７】
（Ｓ）−４−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−（１−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル）チアゾール−２−アミン（３４）の製造：
（Ｓ）−１−（１−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル）−チオ尿素、３２、（３５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−３’−メトキシ−アセトフェノン（２５３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＣＨ３ＣＮ中に混合し、２４時間加熱還流する。混合物を濃縮し、クロマトグラフィを行い、生成物０．１７２ｇを黄色の固体として得る。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ＋４７９（Ｍ＋１）。
【０３５８】
４−｛（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−［４−（３−メトキシフェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］エチル｝フェニルスルファミン酸：（３５）の製造：
（Ｓ）−４−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−（１−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル）チアゾール−２−アミン、３４、（０．１７２ｇ）を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解する。Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）の触媒量を加え、混合物を１８時間水素雰囲気下で攪拌する。反応混合物はＣＥＬＩＴＥ（登録商標）床を通して濾過し、溶媒を減圧下に除去する。粗製の生成物を５ｍＬのピリジンに溶解し、ＳＯ３−ピリジン（１１４ｍｇ）で処理する。反応は、室温で５分間、攪拌し、その後ＮＨ４ＯＨの７％溶液を加える。次いで、混合物を濃縮し、生成する残渣を逆相クロマトグラフィにより精製して所望の生成物０．０３３ｇをアンモニウム塩として得る。
【０３５９】
【化１６０】
2009542659.tif 000183
以下は、カテゴリＶの第１態様の範囲内に包含される化合物の非限定的な例である。
【０３６０】
【化１６１】
2009542659.tif 000184
（Ｓ）−４−（２−（４−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）チアゾール−５−イルアミノ）２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【０３６１】
【化１６２】
2009542659.tif 000185
（Ｓ）−４−（２−｛５−［１−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチルカルバモイル）−１−Ｈ−インドール−３−イル］オキサゾール−２−イルアミノ｝−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【０３６２】
【化１６３】
2009542659.tif 000186
４−（（Ｓ）−２−（５−（２−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【０３６３】
【化１６４】
2009542659.tif 000187
４−（（Ｓ）−２−（５−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルエチル）オキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【０３６４】
【化１６５】
2009542659.tif 000188
（Ｓ）−｛４−｛２−［５−（４−メトキシカルボニル）フェニル］オキサゾール−２−イルアミノ｝−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０３６５】
【化１６６】
2009542659.tif 000189
（Ｓ）−４−（２−（５−（３−メトキシベンジル）オキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【０３６６】
【化１６７】
2009542659.tif 000190
（Ｓ）−４−（２−（２−メチルチアゾール−４−イル）２−（５−フェニルオキサゾール−２−イルアミノ）エチル）フェニル−スルファミン酸：
【０３６７】
【化１６８】
2009542659.tif 000191
４−（（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）エチル）フェニルスルファミン酸：
【０３６８】
【化１６９】
2009542659.tif 000192
（Ｓ）−４−（２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）エチル）フェニルスルファミン酸：
【０３６９】
【化１７０】
2009542659.tif 000193
４−（（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−（２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）エチル）フェニルスルファミン酸：
【０３７０】
【化１７１】
2009542659.tif 000194
４−（（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）エチル）フェニルスルファミン酸：
【０３７１】
【化１７２】
2009542659.tif 000195
（Ｓ）−４−（２−（４−（３−メトキシベンジル）チアゾール−２−イルアミノ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【０３７２】
【化１７３】
2009542659.tif 000196
（Ｓ）−｛５−［１−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝カルバミン酸メチルエステル：
【０３７３】
【化１７４】
2009542659.tif 000197
本開示のカテゴリＶの第２態様は、式：
【０３７４】
【化１７５】
2009542659.tif 000198
（式中、下記の表Ｘでここにさらに記述されるように、Ｒ１は、置換または非置換のヘテロアリールであり、Ｒ４は置換または非置換のフェニルおよび置換または非置換のヘテロアリールである）を有する化合物に関する。
【０３７５】
【表１０−１】
2009542659.tif 000199
【０３７６】
【表１０−２】
2009542659.tif 000200
Ｒ１に対する置換または非置換のチアゾール−４−イル単位を含むカテゴリＶの第２態様による化合物は、スキームＸＩＩＩ、ＸＩＶ、およびＸＶで概説される、ならびに下記実施例１３、１４、および１５で記述される手順により製造することができる。
【０３７７】
スキームＸＩＩＩ
【０３７８】
【化１７６】
2009542659.tif 000201
試薬と条件：（ａ）（ｉ）（イソ−ブチル）ＯＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；０℃、２０分間（ｉｉ）ＣＨ２Ｎ２；０℃から室温、３時間
【０３７９】
【化１７７】
2009542659.tif 000202
試薬と条件：（ｂ）４８％ＨＢｒ、ＴＨＦ；０℃、１．５時間
【０３８０】
【化１７８】
2009542659.tif 000203
試薬と条件：（ｃ）ＣＨ３ＣＮ；還流、２時間
【０３８１】
【化１７９】
2009542659.tif 000204
試薬と条件：（ｄ）チオホスゲン、ＣａＣＯ３、ＣＣｌ４、Ｈ２Ｏ；室温、１８時間
【０３８２】
【化１８０】
2009542659.tif 000205
試薬と条件：（ｅ）（ｉ）ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、ＥｔＯＨ；還流、２時間（ｉｉ）ＰＯＣｌ３、室温、１８時間；５０℃、２時間
【０３８３】
【化１８１】
2009542659.tif 000206
試薬と条件：（ｆ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ。
【０３８４】
実施例１３
（Ｓ）−４−（２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（４１）
［３−ジアゾ−１−（４−ニトロベンジル）−２−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６）の製造：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ニトロフェニル）−プロピオン酸（１．２０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸イソ−ブチル（０．５７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を滴下して加える。反応混合物を、０℃で２０分間、攪拌し、濾過する。濾液をジアゾメタン（〜１６ｍｍｏｌ）のエーテル溶液で０℃において処理する。反応混合物を３時間、室温で攪拌して、濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水と塩水で順次、洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮する。生成する残渣をシリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２：１）で精製して所望の生成物１．１ｇ（８２％収率）をわずかに黄色の固体として得る。
【０３８５】
【化１８２】
2009542659.tif 000207
［３−ブロモ−１−（４−ニトロ−ベンジル）−２−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７）の製造：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、［３−ジアゾ−１−（４−ニトロベンジル）−２−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３６、（０．３５０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、４８％ＨＢｒ水溶液（０．１４ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を滴下して加える。反応混合物を０℃で１．５時間攪拌して、０℃において飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮して所望の生成物０．４００ｇを得て、これは更に精製することなく次のステップにおいて使用される。
【０３８６】
【化１８３】
2009542659.tif 000208
（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エタナミン臭化水素酸塩（３８）の製造：
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中、［３−ブロモ−１−（４−ニトロ−ベンジル）−２−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３７、（１．６２ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）とベンゾチオアミド（０．６３０ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）をその溶液に加え、生成する沈殿物を濾過して集める。固体を減圧乾燥して所望の生成物１．０５９ｇ（６３％）を得る。ＥＳＩ＋ＭＳ  ３２６（Ｍ＋１）。
【０３８７】
（Ｓ）−４−［１−イソチオシアナト−２−（４−ニトロフェニル）−エチル］−２−フェニルチアゾール（３９）の製造：
（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エタナミン臭化水素酸塩、３８、（２．０３ｇ、５ｍｍｏｌ）とＣａＣＯ３（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４／水（１０：７．５ｍＬ）溶液に、チオホスゲン（０．４６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加える。反応は、室温で１８時間、攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２と水で希釈する。分液し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧乾燥して残渣を得て、これをシリカ（ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して所望の生成物（１．７１ｇ（９３％収率）を得る。ＥＳＩ＋ＭＳ  ３６８（Ｍ＋１）。
【０３８８】
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（４０）の製造：
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−４−［１−イソチオシアナト−２−（４−ニトロフェニル）−エチル］−２−フェニルチアゾール、３９、（３３２ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）と酢酸ヒドラジド（６５ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）の溶液を２時間還流する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＰＯＣｌ３（３ｍＬ）に溶解し、生成する溶液を室温で１８時間攪拌し、その後、溶液を５０℃で２時間加熱する。溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解し、得られる溶液をｐＨが約８を維持するまで１ＮのＮａＯＨで処理する。溶液をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して所望の生成物０．３４５ｇ（９３％収率）を黄色の固体として得る。
【０３８９】
【化１８４】
2009542659.tif 000209
（Ｓ）−４−［２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］フェニルスルファミン酸（４１）の製造：
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン、４０、（０．４０４ｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解する。Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を反応が終了したと判断されるまで、水素雰囲気下で攪拌する。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）床を通して濾過し、溶媒を減圧除去する。粗製の生成物をピリジン（４ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．３０４ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）で処理する。反応は室温で５分間攪拌して行い、その後７％ＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）溶液を加える。次いで、混合物を濃縮し、生成する残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して所望の生成物０．０５２ｇ（１１％収率）をアンモニウム塩として得る。
【０３９０】
【化１８５】
2009542659.tif 000210
スキームＸＩＶ
【０３９１】
【化１８６】
2009542659.tif 000211
試薬と条件：（ａ）チオホスゲン、ＣａＣＯ３、ＣＣｌ４／Ｈ２Ｏ；室温、１８時間
【０３９２】
【化１８７】
2009542659.tif 000212
試薬と条件：（ｂ）ＣＨ３ＣＮ、還流、５時間
【０３９３】
【化１８８】
2009542659.tif 000213
試薬と条件：（ｃ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ；室温、１８時間。
【０３９４】
実施例１４
４−｛（Ｓ）−２−［４−（２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸（４４）
（Ｓ）−１−［１−（チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−チオ尿素（４２）の製造：
（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）エタナミン臭化水素酸塩、８、（１．２３ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）とＣａＣＯ３（０．５９７ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４／水（１０ｍＬ／５ｍＬ）溶液に、チオホスゲン（０．４１２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を加える。反応を室温で１８時間、攪拌して行い、それからＣＨ２Ｃｌ２と水で希釈する。分液し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して残渣を得て、これをアンモニア（１，４−ジオキサン中０．５Ｍ、２９．４ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）で処理し、シリカで精製して所望の生成物０．４９０ｇを赤褐色の固体として得る。ＥＳＩ＋ＭＳ  ３９９（Ｍ＋１）。
【０３９５】
４−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝チアゾール−２−アミン（４３）の製造：
（Ｓ）−１−［１−（チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−チオ尿素、４２、（２６５ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）をブロモ−２’−メトキシアセトフェノン（１７１ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）で処理して生成物０．２２１ｇを黄色の固体として得る。ＥＳＩ＋ＭＳ  ５２１（Ｍ＋１）。
【０３９６】
４−｛（Ｓ）−２−［４−（２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸（４４）の製造：
４−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝チアゾール−２−アミン、４３、（０．２２９ｇ）を１２ｍＬのＭｅＯＨに溶解する。Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）の触媒量を加え、混合物を水素雰囲気下で１８時間攪拌する。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）床に通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗製の生成物を６ｍＬのピリジンに溶解し、ＳＯ３−ピリジン（１４０ｍｇ）で処理する。反応は室温で５分間攪拌して行い、その後７％ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）溶液を加える。次いで、混合物を濃縮し、生成する残渣を逆相クロマトグラフィにより精製して所望の生成物０．０３３ｇをアンモニウム塩として得る。
【０３９７】
【化１８９】
2009542659.tif 000214
Ｒ１に対する置換または非置換のオキサゾール−２−イル単位を含むカテゴリＶの第２態様による化合物は、スキームＸＶで概説される、および下記実施例１５で記述される手順により製造することができる。中間体３９は、スキームＸＩＩＩと実施例１３に従い製造することができる。
【０３９８】
スキームＸＶ
【０３９９】
【化１９０】
2009542659.tif 000215
試薬と条件：（ａ）１−アジド−１−（３−メトキシフェニル）エタノン、ＰＰｈ３、ジオキサン、９０℃、２０分間
【０４００】
【化１９１】
2009542659.tif 000216
試薬と条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ；室温、１８時間。
【０４０１】
実施例１５
４−｛（Ｓ）−２−［５−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸（４６）
［５−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イル］−［２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］アミン（４５）の製造：
ジオキサン（６ｍＬ）中、（Ｓ）−４−（イソチオシアナト−２−（４−ニトロフェニル）エチル）−２−フェニルチアゾール、３９、（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、１−アジド−１−（３−メトキシフェニル）エタノン（３８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．８ｇ、ポリマー結合体、〜３ｍｍｏｌ／ｇ）の混合物を９０℃で２０分間加熱する。反応溶液を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し、生成する残渣をシリカで精製して所望の生成物３００ｍｇ（７４％収率）を黄色の固体として得る。
【０４０２】
【化１９２】
2009542659.tif 000217
４−｛（Ｓ）−２−［５−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸（４６）の製造：
［５−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イル］−［２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］アミン、４５、（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解する。Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）の触媒量を加え、混合物を水素雰囲気下で１８時間、攪拌する。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）床に通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗製の生成物をピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（１９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理する。反応は室温で５分間攪拌して行い、その後７％ＮＨ４ＯＨ溶液を加える。次いで、混合物を濃縮し、生成する残渣を逆相クロマトグラフィにより精製して所望の生成物０．０４２ｇをアンモニウム塩として得る。
【０４０３】
【化１９３】
2009542659.tif 000218
さらに本開示のカテゴリＶを包含する化合物の製造に関して、例示されていない単位を有するＲ１単位を含む本開示の化合物は、上記に記述される手順を修正することによって製造することができる。例えば、置換または非置換の［１，２，４］トリアゾール−３−イル単位を含むカテゴリＶの化合物は、ｓによって製造することができる。
【０４０４】
以下は、本開示のカテゴリＶの第２態様の非限定的な例である。
【０４０５】
【化１９４】
2009542659.tif 000219
（Ｓ）−４−（２−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：
【０４０６】
【化１９５】
2009542659.tif 000220
４−（（Ｓ）−２−（５−プロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）−２−（２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【０４０７】
【化１９６】
2009542659.tif 000221
４−（（Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）−２−（２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【０４０８】
【化１９７】
2009542659.tif 000222
４−（（Ｓ）−２−（５−（ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）−２−（２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【０４０９】
【化１９８】
2009542659.tif 000223
４−（（Ｓ）−２−（５−（（メトキシカルボニル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）−２−（２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【０４１０】
【化１９９】
2009542659.tif 000224
４−（（Ｓ）−２−（５−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）−２−（２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【０４１１】
【化２００】
2009542659.tif 000225
４−｛（Ｓ）−２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０４１２】
【化２０１】
2009542659.tif 000226
（Ｓ）−４−｛２−［４−（エトキシカルボニル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０４１３】
【化２０２】
2009542659.tif 000227
（Ｓ）−４−｛２−［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０４１４】
【化２０３】
2009542659.tif 000228
（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−アセトアミドフェニル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０４１５】
【化２０４】
2009542659.tif 000229
（Ｓ）−４−［２−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル−スルファミン酸：
【０４１６】
【化２０５】
2009542659.tif 000230
（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０４１７】
【化２０６】
2009542659.tif 000231
４−｛（Ｓ）−２−［４−（エトキシカルボニル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０４１８】
【化２０７】
2009542659.tif 000232
（Ｓ）−４−［２−（４−（メトキシカルボニル）チアゾール−５−イルアミノ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］フェニルスルファミン酸：
【０４１９】
【化２０８】
2009542659.tif 000233
（Ｓ）−４−［２−（５−フェニルオキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］−フェニルスルファミン酸：
【０４２０】
【化２０９】
2009542659.tif 000234
（Ｓ）−４−｛２−［５−（４−アセトアミドフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０４２１】
【化２１０】
2009542659.tif 000235
４−（（Ｓ）−２−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【０４２２】
【化２１１】
2009542659.tif 000236
４−｛（Ｓ）−２−［５−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ］−２−［（２−チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０４２３】
【化２１２】
2009542659.tif 000237
（Ｓ）−４−［２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル］フェニルスルファミン酸：
【０４２４】
【化２１３】
2009542659.tif 000238
（Ｓ）−４−［２−（４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル］フェニルスルファミン酸：
【０４２５】
【化２１４】
2009542659.tif 000239
本開示のカテゴリＶＩの第１態様は、式：
【０４２６】
【化２１５】
2009542659.tif 000240
（式中、Ｒ１はヘテロアリールであり、Ｒ４は下記の表ＸＩでここにさらに記述される）を有する化合物に関する。
【０４２７】
【表１１−１】
2009542659.tif 000241
【０４２８】
【表１１−２】
2009542659.tif 000242
【０４２９】
【表１１−３】
2009542659.tif 000243
カテゴリＶＩの第１態様による化合物は、スキームＸＶＩで概説される、および下記実施例１６でここに記述される手順によって製造することができる。
【０４３０】
スキームＸＶＩ
【０４３１】
【化２１６】
2009542659.tif 000244
試薬と条件：（ａ）ＣＨ３ＣＮ；還流２時間
【０４３２】
【化２１７】
2009542659.tif 000245
試薬と条件：（ｂ）（３−Ｃｌ）Ｃ６Ｈ４ＣＯ２Ｈ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間
【０４３３】
【化２１８】
2009542659.tif 000246
試薬と条件：（ｃ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ；室温、１８時間。
【０４３４】
実施例１６
４−（（Ｓ）−２−（２−（３−クロロフェニル）アセトアミド）−２−（２−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（４９）
（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−イル］エタナミン臭化水素酸塩（４７）の製造：
ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３−オキソブタン−２−イルカルバマート、７、（３８．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）とチオフェン−２−カルボキサミド（１４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒから入手可能）の混合物を５時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）をその溶液に加える。生成する沈殿物を濾過して収集する。固体を減圧乾燥して所望の生成物を得るが、これは精製することなく次の工程に使用することができる。
【０４３５】
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−イル］エチル｝アセトアミド（４８）の製造：
（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−イル］エタナミンのＨＢｒ塩、４７、（３．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニル−酢酸（１．７０ｇ、１０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．７０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に０℃で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（１．９０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０℃で３０分間、次いで一晩中室温で攪拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を１ＮのＨＣｌ水溶液、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、水および塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を減圧除去して所望の生成物を得るが、これは更に精製することなく使用される。
【０４３６】
−（（Ｓ）−２−（２−（３−クロロフェニル）アセトアミド）−２−（２−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（４９）の製造：
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−イル］エチル｝アセトアミド、４８、（３ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）の触媒量を加え、混合物を水素雰囲気下で１８時間、攪拌する。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）床に通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗製の生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．１５７ｇ）で処理する。反応は室温で５分間攪拌して行い、その後７％ＮＨ４ＯＨ溶液を加える。次いで、混合物を濃縮し、生成する残渣を逆相クロマトグラフィにより精製して所望の生成物をアンモニウム塩として得る。
【０４３７】
本開示のカテゴリＶＩの第２態様は、式：
【０４３８】
【化２１９】
2009542659.tif 000247
（式中、Ｒ１はアリールであり、Ｒ２およびＲ３は下記の表ＸＩＩでここにさらに記述される）を有する化合物に関する。
【０４３９】
【表１２】
2009542659.tif 000248
カテゴリＶＩの第２態様による化合物は、スキームＸＶＩＩで概説される、および下記実施例１７でここに記述される手順によって製造することができる。
【０４４０】
スキームＸＶＩＩ
【０４４１】
【化２２０】
2009542659.tif 000249
試薬と条件：（ａ）ＣＨ３ＣＮ；還流、２時間
【０４４２】
【化２２１】
2009542659.tif 000250
試薬と条件：（ｂ）Ｃ６Ｈ４ＣＯ２Ｈ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間
【０４４３】
【化２２２】
2009542659.tif 000251
試薬と条件：（ｃ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ；室温、１８時間。
【０４４４】
実施例１７
｛４−［２−（Ｓ）−（４−エチルオキサゾール−２−イル）−２−フェニルアセチルアミノエチル］−フェニル｝スルファミン酸（５２）
（Ｓ）−１−（４−エチルオキサゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エタナミン（５０）の製造：
ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中、［１−（Ｓ）−カルバモイル−２−（４−ニトロフェニル）エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１、（１０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−２−ブタノン（９０％、４．１ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルをその溶液に加え、生成する沈殿物を濾取し、更に精製することなく使用される。
【０４４５】
Ｎ−［１−（４−エチルオキサゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−フェニル−アセトアミド（５１）の製造：
（Ｓ）−１−（４−エチルオキサゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エタナミン、５０、（２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）フェニル酢酸（１．９０ｇ、１４ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．９４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（２．６８ｇ、１４ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（６．０ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０℃で３０分間、次いで一晩中室温で攪拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を１ＮのＨＣｌ水溶液、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を減圧除去して所望の生成物を得るが、これは更に精製することなく使用される。
【０４４６】
｛４−［２−（Ｓ）−（４−エチルオキサゾール−２−イル）−２−フェニルアセチルアミノエチル］−フェニル｝スルファミン酸（５２）の製造：
Ｎ−［１−（４−エチルオキサゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−フェニル−アセトアミド、５１、（０．２６０ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）の触媒量を加え、混合物を水素雰囲気下で１８時間、攪拌する。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）床に通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗製の生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．１７７ｇ、１．２３）で処理する。反応は室温で５分間攪拌して行い、その後７％ＮＨ４ＯＨ溶液（１０ｍＬ）を加える。次いで、混合物を濃縮し、生成する残渣を逆相クロマトグラフィにより精製して所望の生成物をアンモニウム塩として得る。
【０４４７】
ＨＰＴＰ−βの制御は、アンジオポエチン受容体型チロシンキナーゼＴｉｅ−２を調整する方法を提供し、それにより血管新生に関連した疾患の状態を仲介するか、影響を及ぼすか、さもなければ制御し、そこでは血管新生が人体によって不適切に制御される。そうであるから、本開示はとりわけいくつかの満たされていない医療ニーズについて記述する；
１）ヒトのプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤として有効な組成物を提供すること；およびそれにより血管新生が増加している障害での血管新生を制御するための方法を提供すること；
２）ヒトのプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤として有効な組成物を提供すること；およびそれによって、障害での血管新生を制御するための方法を提供すること；および
３）ヒトのプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤として有効な組成物を提供すること；およびそれによって、血管新生が減少している障害での血管新生を制御するための方法を提供すること。
【０４４８】
本開示の目的のために、用語「制御する」は、いろいろな手段で上方制御もしくは下方制御する、固定する、秩序もしくは均質性をもたらす、支配する、または管理することを含むものとして定義されるが、これらに限定されるものではない。１態様では、抗体は、「血管新生増加障害」または「血管新生減少障害」を処置する方法で使用することが可能である。本明細書で使用されるように、「血管新生増加障害」は、疾病、障害、および／または状態の生物学的徴候における；障害に至る生物学的カスケードにおける；または疾病の徴候としての不要な、または増加した血管新生に関わるものである。同様に、「血管新生減少障害」は、生物学的徴候において、望まれるまたは減少した血管新生に関わるものである。血管新生増加／減少障害における血管新生とのこの「関係」は、以下のものを含むが、これらに限定されるものではない。
【０４４９】
１．血管新生のレベルが遺伝的に増加または減少しているかどうかに関係なく、感染、自己免疫、外傷、生体力学的原因、ライフスタイル、またはなんらかの他の原因による障害または生物学的徴候の「原因」としての血管新生。
【０４５０】
２．疾病または障害の観察可能な徴候の一部としての血管新生。つまり、疾病または障害は、増加または減少した血管新生により予測できる。臨床見地から、血管新生は疾病を示す；しかし、血管新生は、疾病または障害の「顕著な特徴」である必要はない。
【０４５１】
３．血管新生は、疾病または障害に帰着する生化学的または細胞内カスケードの一部である。この点で、血管新生の制御は、カスケードを妨害し、疾病を抑制するかもしれない。本開示によって治療され得る血管新生制御障害の非限定的な例は、ここで以下に記述される。
【０４５２】
製剤
本開示は、また、本明細書で開示される１つ以上のヒトのプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤を含む組成物または製剤にも関する。一般に、開示された組成物は、以下のものを含む：
ａ）ヒトのプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤として有効である本開示による１つ以上のフェニルスルファミン酸またはその塩類の有効量；および
ｂ）１つ以上の賦形剤。
【０４５３】
本開示の目的のために、用語「賦形剤」および「担体」は、本開示の記載を通して互換的に使用され、前記の用語は、「安全かつ有効な医薬組成物の製剤化を実施する際に使用される成分」としてここに定義される。
【０４５４】
賦形剤は、主に安全で、安定して、機能的な医薬を送達する際に役立つように使用され、送達のための全ビヒクルの一部としてのみならず、有効成分の受容者による有効な吸収を達成するための手段として使用されることを、処方者は理解するであろう。賦形剤は、不活性増量剤と同じくらい単純で直接的な役割を満たすかもしれないし、あるいは、本明細書で使用される賦形剤は、胃への安全に成分の送達を保証するためのｐＨ安定化システムまたはコーティングの一部となるかもしれない。処方者は、本開示の化合物が経口生物学的利用能を改善しただけでなく、細胞内効力、薬物動態学的特性を向上させたという事実を利用することもできる。
【０４５５】
開示された組成物の非限定的な例は、以下のもの含む：
ａ）本開示による１つ以上のフェニルスルファミン酸またはその塩の約０．００１ｍｇから約１０００ｍｇ；および
ｂ）１つ以上の賦形剤。
【０４５６】
開示された組成物の別の例は、以下のもの含む：
ａ）本開示による１つ以上のフェニルスルファミン酸またはその塩の約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ；および
ｂ）１つ以上の賦形剤。
【０４５７】
開示された組成物のさらなる例は、以下のもの含む：
ａ）本開示による１つ以上のフェニルスルファミン酸またはその塩の約０．１ｍｇから約１０ｍｇ；および
ｂ）１つ以上の賦形剤。
【０４５８】
本明細書で使用される用語「有効量」は、「服用量で、および所望のまたは治療結果を達成するのに必要な期間の間、有効である１つ以上のフェニルスルファミン酸の量」を意味する。有効量は、当該分野で公知の要因（例えば治療される、疾病の状態、年齢、性別、およびヒトまたは動物の体重）により変わり得る。特定の投薬方法は、本明細書の実施例に記述されるけれども、最適な治療応答を提供するために変更されるかもしれないことを当業者は認識するであろう。したがって、正確な「有効量」を特定することはできない。例えば、いくつかの分割された用量が、毎日投与されるかもしれないし、あるいは、治療状況の緊急性によって示されるように、用量が比例して減らされるかもしれない。さらに、本開示の組成物は、治療的な量を達成するのに必要なだけしばしば投与することができる。
【０４５９】
使用の方法
本開示は、開示化合物の１つ以上をヒトに投与することから成るヒトでの血管新生を制御する方法に関する。
【０４６０】
開示された方法の１つの例は、被験者における血管新生を処置するための方法を含み、そこでは血管新生制御障害が血管新生増加障害であり、前記障害は、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、癌、鎌状赤血球貧血、類肉腫、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頚動脈閉塞性疾患気、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、マイコバクテリア感染症、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎を引き起こす感染症、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近視、視窩、シュタルガルト病、毛様体扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザー後の合併症、ルベオーシス関連疾患、および増殖性硝子体網膜症から選択される。
【０４６１】
開示された方法の別の例は、被験者での血管新生制御障害を処置する方法を含み、そこでは血管新生制御障害は、血管新生増加障害であり、前記障害は、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、乾癬、類肉腫症、関節リウマチ、血管腫、オスラー・ウェーバー・ランデュ（Ｏｓｌｅｒ−Ｗｅｂｅｒ−Ｒｅｎｄｕ）病、または遺伝性出血性毛細血管拡張症、固形腫瘍もしくは血液媒介性腫瘍、および後天性免疫不全症候群から選択される。
【０４６２】
開示された方法の更なる例は、被験者での血管新生制御障害を処置する方法を含み、そこでは血管新生制御障害は、血管新生減少障害であり、骨格筋および心筋虚血、脳卒中、冠状動脈疾患、末梢血管疾患、冠状動脈疾患から選択される。
【０４６３】
開示された方法のさらに他の例は、虚血組織の血管化の方法を含む。本明細書で使用される場合、「虚血組織」とは、十分な血流が欠乏している組織を意味する。虚血組織の例は、以下のものに限定されないが、心筋梗塞や脳梗塞、腸間膜もしくは手足の虚血、または脈管閉塞もしくは狭窄の結果に起因する十分な血液供給が欠如している組織を含む。ある例では、酸素を含む血液の供給の中断は、血管閉塞に起因することがある。そのような血管閉塞は、動脈硬化、外傷、外科的手術、疾患および／または他の病因に起因する可能性がある。また、本開示の処置方法の範囲内に含まれるものとして、骨格筋虚血や心筋虚血、脳卒中、冠状動脈疾患、末梢血管疾患、冠状動脈疾患の処置である。
【０４６４】
開示された方法のなお更なる例は、組織を修復する方法を含む。本明細書で使用される場合、「組織を修復する」とは、組織の修復、再生、増殖、および／または維持を促進することを意味し、これは傷の修複または組織工学を含むが、これらに限定されない。当業者は、新しい血管新生が組織修複のために必要であることを認識している。次に、組織は、外傷または関節炎、骨粗鬆症や他の骨格の障害を含む状態、および火傷によって障害を受けるが、これらに限定されない。また、組織は、外科的手術、照射、裂傷、有毒な化学薬品、ウイルス感染もしくは細菌性感染、または火傷による障害により損傷を受けることがある。修複の必要な組織は、また、非治癒性の傷を含む。非治癒性の傷の例は、糖尿病の病理に起因する非治癒性の皮膚潰瘍；またはすぐに治癒しない骨折を含む。
【０４６５】
開示された化合物は、また、組織再生誘導法（ＧＴＲ）の手順に関連して組織修複を実施する際に使用するのに適している。そのような手順は、侵襲性外科手術後の傷の治癒を促進するために当業者により現在使われている。
【０４６６】
開示された方法のなお更なる例は、組織工学のプロセスの過程で増強された組織増殖によって特徴づけられる組織修複を促進する方法を含む。本明細書で使用される場合、「組織工学」は、身体組織および器官の強化または置換のために、合成または天然材料と組み合わせた、生物学的補綴装置の創作、設計、および製作と定義される。このように、本方法は、病気にかかった組織の修復または置換において、後の移植のために体外でヒトの組織の設計および増殖を強化するために使用されてもよい。例えば、抗体は火傷の処置における治療として使用される皮膚移植片置換物の増殖を促進することに役立つことができる。
【０４６７】
開示された方法の組織工学の例の他の例は、再生を必要とする部位に移植された場合に、機能的なヒトの組織再生を誘導する細胞含有装置または無細胞系装置を含む。本明細書で議論されたように、バイオマテリアルを利用した組織再生誘導法は、例えば、歯周病での骨再生を促進するのに用いることができる。このように、抗体は、再構成組織の増殖を促進して傷の部位またはそのような修複が必要な他の組織での３次元構造の集積に用いることが可能である。
【０４６８】
開示された方法、本明細書に開示された化合物の組織工学例のさらに他の例は、罹患した内部組織の機能に代わるように設計されたヒトの組織を含む外部装置または内部装置に含めることができる。このアプローチは、細胞を体から分離して、構造マトリックスと一緒に置き、新しいシステムを体内に移植するか、またはそのシステムを体外で使用することを含む。例えば、抗体は細胞株血管移植片に含まれて移植片に含まれる細胞の増殖を促進する。開示方法は、軟骨や骨、中枢神経系組織、筋肉、肝臓、および膵島（インシュリン産生）細胞などの産物における組織修複、再生および工学を増強するのに使用され得ることが想定される。
【０４６９】
本開示は、また、皮膚移植片置換物の増殖を促進するための薬剤の製造において、開示されたフェニルスルファミン酸の使用にも関する。
【０４７０】
本開示は、また、組織再生誘導法（ＧＴＲ）手順に関連して組織修複を実施する際に使用するための医薬の製造での本開示によって開示されたフェニルスルファミン酸の使用にも関する。
【０４７１】
開示された化合物が１つ以上の医薬の製造において使用され、これらの薬剤の非限定的な例は、以下の通りである：
血管新生制御障害が血管新生増加障害である、被験者における血管新生制御障害を治療するための医薬。
【０４７２】
血管新生制御障害が、クローン病や潰瘍性大腸炎、乾癬、類肉腫症、関節リウマチ、血管腫、オスラー・ウェーバー・ランデュ（Ｏｓｌｅｒ−Ｗｅｂｅｒ−Ｒｅｎｄｕ）病、または遺伝性出血性毛細血管拡張症、固形腫瘍もしくは血液媒介性腫瘍、および後天性免疫不全症候群から選択される血管新生増加障害である、被験者における血管新生制御障害を治療するための医薬。
【０４７３】
それにより強化された組織増殖を誘導する組織工学の目的に有用な薬剤。
【０４７４】
血管新生制御障害が血管新生減少障害である、被験者における血管新生制御障害を治療するための医薬。
【０４７５】
手順
血管新生のインビトロおよびインビボモデルを使用するスクリーニングアッセイ
開示化合物の抗体は、当該分野で公知の血管新生アッセイで選別することができる。そのようなアッセイは、培養細胞での血管増殖の代用物を測定する、または組織片培養からの血管構造の形成を測定するインビトロのアッセイおよび血管増殖を直接にまたは間接的に測定するインビボでのアッセイを含む（Ａｕｅｒｂａｃｈ，Ｒ．ら、（２００３）．Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  ４９，３２−４０，Ｖａｉｌｈｅ，Ｂ．ら、（２００１）．Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ  ８１，４３９−４５２）。
【０４７６】
１．血管新生のインビトロモデル
本開示で使用するのに適切であるインビトロモデルは、培養内皮細胞または組織外植片を使用して、「血管新生」細胞応答または毛細血管様構造の形成に関する薬剤の効果を測定する。インビトロでの血管新生アッセイの非限定的な例は、これらに限定されないが、内皮細胞遊走と増殖、毛細管形成、内皮細胞発芽、大動脈輪状外植片アッセイおよびヒヨコの大動脈弓アッセイを含む。
【０４７７】
２．血管新生のインビボモデル
本開示での使用に適切であるインビボ用薬剤または抗体は、増殖因子（すなわちＶＥＧＦまたはアンジオポエチン１）の存在下または非存在下に局所的にまたは全身的に投与され、新しい血管増殖が直接観察により、または、代用マーカー（例えば、ヘモグロビン含有量または蛍光指示薬）を測定することによって測定される。インビトロ血管新生アッセイの非限定的な例は、ヒヨコの膜アッセイ、角膜血管新生アッセイ、およびＭＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）プラグアッセイを含むが、これらに限定されない。
【０４７８】
３．虚血組織の血管化を決定する手順
標準的なルーチン技術は、組織が好ましくない血管閉塞から虚血障害の危険を被る危険にさらされているかどうかを決定するために利用することが可能である。例えば、心筋症において、これらの方法は、いろいろな画像技術（例えば放射性トレーサの方法、Ｘ線、およびＭＲＩ）および生理学的試験を含む。したがって、血管閉塞により影響を受ける、またはそれにより影響を受ける危険のある組織での虚血を防止するか、または減らす効果的手段としての血管新生の誘導を容易に決定することができる。
【０４７９】
標準的な技術を使用する当業者は、組織の血管化を測定することができる。被験者での血管化の測定の非限定的な例は、処置前および処置後に組織への血流を測定することによる、ＳＰＥＣＴ（単一光子放射断層撮影）；ＰＥＴ（陽電子放射断層法）；ＭＲＩ（核磁気共鳴画像法）；およびそれらの組合せを含む。血管造影法は、肉眼で見える血管化の評価として使用することが可能である。組織学的評価は、小さい血管レベルでの血管化を定量化するのに用いることができる。これらと他の技術は、Ｓｉｍｏｎｓら、「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  ｉｎ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ」、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０２，７３−８６（２０００）で検討されている。
【０４８０】
以下は、ＨＰＴＰβ（ＩＣ５０μＭ）の非制限的な例であり、ＰＴＰ１Ｂ（ＩＣ５０μＭ）活性が下記表Ａでここに列挙される。
【０４８１】
【表１３−１】
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【０４８２】
【表１３−２】
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【０４８３】
【表１３−３】
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【０４８４】
【表１３−４】
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【０４８５】
【表１３−５】
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【０４８６】
【表１３−６】
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本明細書に開示される寸法及び値は、列挙された正確な数値に厳しく制限されるものとして理解されるべきでない。それよりむしろ、特に明示されない限り、それぞれのこうした寸法は、列挙された値とその値周辺の機能的に均等の範囲の両方を意味することを意図する。例えば、「４０ｍｍ」として開示された寸法は、「約４０ｍｍ」を意味するものとする。
【０４８７】
本発明の詳細な説明で引用された全ての文献は、関連部分において、参照により本明細書に組み込まれるが、いずれの文献の引用も、それが本発明に関して先行技術であることを容認するものとして解釈されるべきではない。この文書における用語のいずれかの意味または定義が、参照により組み込まれた文献におけるその用語のいずれかの意味または定義と矛盾する範囲については、本文書においてその用語に与えられた意味または定義が優先するものとする。
【０４８８】
本開示の特定の実施形態が例示および説明されてきたが、本開示の精神と範囲から逸脱することなく様々な他の変更および修正を行うことができることが当業者には明らかであろう。したがって、本開示の範囲内にあるそのような全ての変更および修正は、添付の特許請求の範囲に包含するものとする。
【国際調査報告】
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