(57)【要約】  本明細書で提供されている特定のアミノアルコール誘導体を利用して、様々な自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、末梢神経炎、視神経炎、筋萎縮性側索硬化症、およびブドウ膜炎を処置する方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
末梢神経炎、視神経炎、筋萎縮性側索硬化症またはブドウ膜炎を処置するための、式Ｉ
【化１】
2009507810.tif 000010
〔式中、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１はハロゲン、トリハロメチル、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ピリジルメトキシ、シンナミルオキシ、ナフチルメトキシ、フェノキシメチル、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ベンジルチオ、アセチル、ニトロもしくはシアノ、またはフェニル、フェニルＣ１−４アルキルもしくはフェニル−Ｃ１−４アルコキシであり、これらフェニル基はそれぞれ所望によりハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより置換されており；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、フェネチルまたはベンジルオキシであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはＣ１−４アルコキシメチルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは式（ａ）
【化２】
2009507810.tif 000011
｛式中、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈまたは所望によりハロゲンにより置換されているＣ１−４アルキルである｝の残基であり；そして
ｎは１から４の整数である〕
で示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、
または、式ＩＩ
【化３】
2009507810.tif 000012
〔式中、
Ｒ１ａはハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキル−スルホニル、アラルキル、所望により置換されているフェノキシまたはアラルキルオキシであり；
Ｒ２ａはＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アラルキルまたはアラルキルオキシであり；
Ｒ３ａはＨ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオまたはベンジルオキシであり；
Ｒ４ａはＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、所望により置換されているベンジルもしくはベンゾイル、または低級脂肪族Ｃ１−５アシルであり；
Ｒ５ａはＨ、モノハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−メチル、Ｃ１−４アルキル−チオメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フェニル、アラルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ６ａはＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ａはＨ、Ｃ１−４アルキルまたは上記定義のとおりの式（ａ）の残基であり、
ＸａはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；そして
ｎａは１から４の整数である〕
で示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２】
多発性硬化症を処置するための、式Ｉ
【化４】
2009507810.tif 000013
〔式中、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１はハロゲン、トリハロメチル、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ピリジルメトキシ、シンナミルオキシ、ナフチルメトキシ、フェノキシメチル、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ベンジルチオ、アセチル、ニトロもしくはシアノ、またはフェニル、フェニルＣ１−４アルキルもしくはフェニル−Ｃ１−４アルコキシであり、これらフェニル基はそれぞれ所望によりハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより置換されており；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、フェネチルまたはベンジルオキシであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはＣ１−４アルコキシメチルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈである〕
で示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、
または式ＩＩ
【化５】
2009507810.tif 000014
〔式中、
Ｒ１ａはハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキル−スルホニル、アラルキル、所望により置換されているフェノキシまたはアラルキルオキシであり；
Ｒ２ａはＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アラルキルまたはアラルキルオキシであり；
Ｒ３ａはＨ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオまたはベンジルオキシであり；
Ｒ４ａはＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、所望により置換されているベンジルもしくはベンゾイル、または低級脂肪族Ｃ１−５アシルであり；
Ｒ５ａはＨ、モノハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−メチル、Ｃ１−４アルキル−チオメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フェニル、アラルキル、Ｃ２−４アルケニルまたは−アルキニルであり；
Ｒ６ａはＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ａはＨまたはＣ１−４アルキルであり、
ＸａはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；そして
ｎａは１から４の整数である〕
で示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３】
脱髄疾患の症状の緩和または進行の遅延のための、式Ｉ
【化６】
2009507810.tif 000015
〔式中、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１はハロゲン、トリハロメチル、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ピリジルメトキシ、シンナミルオキシ、ナフチルメトキシ、フェノキシメチル、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ベンジルチオ、アセチル、ニトロもしくはシアノ、またはフェニル、フェニルＣ１−４アルキルもしくはフェニル−Ｃ１−４アルコキシであり、これらフェニル基はそれぞれ所望によりハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより置換されており；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、フェネチルまたはベンジルオキシであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはＣ１−４アルコキシメチルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈである〕
で示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、
または式ＩＩ
【化７】
2009507810.tif 000016
〔式中、
Ｒ１ａはハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキル−スルホニル、アラルキル、所望により置換されているフェノキシまたはアラルキルオキシであり；
Ｒ２ａはＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アラルキルまたはアラルキルオキシであり；
Ｒ３ａはＨ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオまたはベンジルオキシであり；
Ｒ４ａはＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、所望により置換されているベンジルもしくはベンゾイル、または低級脂肪族Ｃ１−５アシルであり；
Ｒ５ａはＨ、モノハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−メチル、Ｃ１−４アルキル−チオメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フェニル、アラルキル、Ｃ２−４アルケニルまたは−アルキニルであり；
Ｒ６ａはＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ａはＨまたはＣ１−４アルキルであり、
ＸａはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；そして
ｎａは１から４の整数である〕
で示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４】
確立した多発性硬化症を有する対象における、身体障害の進行を遅延するまたは臨床的再発の割合を減少させるための、式Ｉ
【化８】
2009507810.tif 000017
〔式中、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１はハロゲン、トリハロメチル、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ピリジルメトキシ、シンナミルオキシ、ナフチルメトキシ、フェノキシメチル、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ベンジルチオ、アセチル、ニトロもしくはシアノ、またはフェニル、フェニルＣ１−４アルキルもしくはフェニル−Ｃ１−４アルコキシであり、これらフェニル基はそれぞれ所望によりハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより置換されており；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、フェネチルまたはベンジルオキシであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはＣ１−４アルコキシメチルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈである〕
で示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、
または式ＩＩ
【化９】
2009507810.tif 000018
〔式中、
Ｒ１ａはハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキル−スルホニル、アラルキル、所望により置換されているフェノキシまたはアラルキルオキシであり；
Ｒ２ａはＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アラルキルまたはアラルキルオキシであり；
Ｒ３ａはＨ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオまたはベンジルオキシであり；
Ｒ４ａはＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、所望により置換されているベンジルもしくはベンゾイル、または低級脂肪族Ｃ１−５アシルであり；
Ｒ５ａはＨ、モノハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−メチル、Ｃ１−４アルキル−チオメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フェニル、アラルキル、Ｃ２−４アルケニルまたは−アルキニルであり；
Ｒ６ａはＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ａはＨまたはＣ１−４アルキルであり、
ＸａはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；そして
ｎａは１から４の整数である〕
で示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項５】
多発性硬化症と確定しているか、または疑われる対象における、脳障害の発症または中枢神経系脱随形成の進行を減少させるための、式Ｉ
【化１０】
2009507810.tif 000019
〔式中、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１はハロゲン、トリハロメチル、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ピリジルメトキシ、シンナミルオキシ、ナフチルメトキシ、フェノキシメチル、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ベンジルチオ、アセチル、ニトロもしくはシアノ、またはフェニル、フェニルＣ１−４アルキルもしくはフェニル−Ｃ１−４アルコキシであり、これらフェニル基はそれぞれ所望によりハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより置換されており；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、フェネチルまたはベンジルオキシであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはＣ１−４アルコキシメチルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈである〕
で示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、
または式ＩＩ
【化１１】
2009507810.tif 000020
〔式中、
Ｒ１ａはハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキル−スルホニル、アラルキル、所望により置換されているフェノキシまたはアラルキルオキシであり；
Ｒ２ａはＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アラルキルまたはアラルキルオキシであり；
Ｒ３ａはＨ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオまたはベンジルオキシであり；
Ｒ４ａはＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、所望により置換されているベンジルもしくはベンゾイル、または低級脂肪族Ｃ１−５アシルであり；
Ｒ５ａはＨ、モノハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−メチル、Ｃ１−４アルキル−チオメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フェニル、アラルキル、Ｃ２−４アルケニルまたは−アルキニルであり；
Ｒ６ａはＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ａはＨまたはＣ１−４アルキルであり、
ＸａはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；そして
ｎａは１から４の整数である〕
で示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項６】
次の脱髄事象を予防または遅延するための、式Ｉ
【化１２】
2009507810.tif 000021
〔式中、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１はハロゲン、トリハロメチル、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ピリジルメトキシ、シンナミルオキシ、ナフチルメトキシ、フェノキシメチル、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ベンジルチオ、アセチル、ニトロもしくはシアノ、またはフェニル、フェニルＣ１−４アルキルもしくはフェニル−Ｃ１−４アルコキシであり、これらフェニル基はそれぞれ所望によりハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより置換されており；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、フェネチルまたはベンジルオキシであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはＣ１−４アルコキシメチルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈである〕
で示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、
または式ＩＩ
【化１３】
2009507810.tif 000022
〔式中、
Ｒ１ａはハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキル−スルホニル、アラルキル、所望により置換されているフェノキシまたはアラルキルオキシであり；
Ｒ２ａはＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アラルキルまたはアラルキルオキシであり；
Ｒ３ａはＨ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオまたはベンジルオキシであり；
Ｒ４ａはＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、所望により置換されているベンジルもしくはベンゾイル、または低級脂肪族Ｃ１−５アシルであり；
Ｒ５ａはＨ、モノハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−メチル、Ｃ１−４アルキル−チオメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フェニル、アラルキル、Ｃ２−４アルケニルまたは−アルキニルであり；
Ｒ６ａはＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ａはＨまたはＣ１−４アルキルであり、
ＸａはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；そして
ｎａは１から４の整数である〕
で示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項７】
請求項２から６のいずれかに記載の使用のための薬剤の製造における、式Ｉ
【化１４】
2009507810.tif 000023
〔式中、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１はハロゲン、トリハロメチル、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ピリジルメトキシ、シンナミルオキシ、ナフチルメトキシ、フェノキシメチル、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ベンジルチオ、アセチル、ニトロもしくはシアノ、またはフェニル、フェニルＣ１−４アルキルもしくはフェニル−Ｃ１−４アルコキシであり、これらフェニル基はそれぞれ所望によりハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより置換されており；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、フェネチルまたはベンジルオキシであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはＣ１−４アルコキシメチルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈであり；
で示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、
または式ＩＩ
【化１５】
2009507810.tif 000024
〔式中、
Ｒ１ａはハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキル−スルホニル、アラルキル、所望により置換されているフェノキシまたはアラルキルオキシであり；
Ｒ２ａはＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アラルキルまたはアラルキルオキシであり；
Ｒ３ａはＨ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオまたはベンジルオキシであり；
Ｒ４ａはＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、所望により置換されているベンジルもしくはベンゾイル、または低級脂肪族Ｃ１−５アシルであり；
Ｒ５ａはＨ、モノハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−メチル、Ｃ１−４アルキル−チオメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フェニル、アラルキル、Ｃ２−４アルケニルまたは−アルキニルであり；
Ｒ６ａはＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ａはＨまたはＣ１−４アルキルであり、
ＸａはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；そして
ｎａは１から４の整数である〕
で示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項８】
請求項２から６のいずれかに記載の使用のための医薬組成物であって、式Ｉ
【化１６】
2009507810.tif 000025
〔式中、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１はハロゲン、トリハロメチル、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ピリジルメトキシ、シンナミルオキシ、ナフチルメトキシ、フェノキシメチル、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ベンジルチオ、アセチル、ニトロもしくはシアノ、またはフェニル、フェニルＣ１−４アルキルもしくはフェニル−Ｃ１−４アルコキシであり、これらフェニル基はそれぞれ所望によりハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより置換されており；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、フェネチルまたはベンジルオキシであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはＣ１−４アルコキシメチルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈであり；
で示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、
または式ＩＩ
【化１７】
2009507810.tif 000026
〔式中、
Ｒ１ａはハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキル−スルホニル、アラルキル、所望により置換されているフェノキシまたはアラルキルオキシであり；
Ｒ２ａはＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アラルキルまたはアラルキルオキシであり；
Ｒ３ａはＨ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオまたはベンジルオキシであり；
Ｒ４ａはＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、所望により置換されているベンジルもしくはベンゾイル、または低級脂肪族Ｃ１−５アシルであり；
Ｒ５ａはＨ、モノハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−メチル、Ｃ１−４アルキル−チオメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フェニル、アラルキル、Ｃ２−４アルケニルまたは−アルキニルであり；
Ｒ６ａはＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ａはＨまたはＣ１−４アルキルであり、
ＸａはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；そして
ｎａは１から４の整数である〕
で示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩を１つまたはそれ以上のそれらの薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項９】
末梢神経炎、視神経炎、筋萎縮性側索硬化症またはブドウ膜炎の処置において使用するための薬剤の製造における、請求項１で定義される式ＩまたはＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
末梢神経炎、視神経炎、筋萎縮性側索硬化症またはブドウ膜炎の処置において使用するための医薬組成物であって、請求項１で定義される式ＩまたはＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を１つまたはそれ以上のそれらの薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項１１】
末梢神経炎、視神経炎、筋萎縮性側索硬化症およびブドウ膜炎からなる群から選択される自己免疫性疾患の処置を必要とする対象における、このような処置をするための方法であって、該対象に有効量の請求項１で定義される式ＩまたはＩＩの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１２】
請求項２から６のいずれかに定義のいずれかの疾患、障害または状態を処置するための方法であって、対象に有効量の式Ｉ
【化１８】
2009507810.tif 000027
〔式中、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１はハロゲン、トリハロメチル、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ピリジルメトキシ、シンナミルオキシ、ナフチルメトキシ、フェノキシメチル、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ベンジルチオ、アセチル、ニトロもしくはシアノ、またはフェニル、フェニルＣ１−４アルキルもしくはフェニル−Ｃ１−４アルコキシであり、これらフェニル基はそれぞれ所望によりハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより置換されており；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、フェネチルまたはベンジルオキシであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはＣ１−４アルコキシメチルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈである〕
で示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、
または式ＩＩ
【化１９】
2009507810.tif 000028
〔式中、
Ｒ１ａはハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキル−スルホニル、アラルキル、所望により置換されているフェノキシまたはアラルキルオキシであり；
Ｒ２ａはＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アラルキルまたはアラルキルオキシであり；
Ｒ３ａはＨ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオまたはベンジルオキシであり；
Ｒ４ａはＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、所望により置換されているベンジルもしくはベンゾイル、または低級脂肪族Ｃ１−５アシルであり；
Ｒ５ａはＨ、モノハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−メチル、Ｃ１−４アルキル−チオメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フェニル、アラルキル、Ｃ２−４アルケニルまたは−アルキニルであり；
Ｒ６ａはＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ａはＨまたはＣ１−４アルキルであり，
ＸａはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；そして
ｎａは１から４の整数である〕
で示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１３】
対象に、少なくとも１つの第２の薬剤を同時にまたは連続して併用投与することを含む、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
ａ）請求項１または２で定義される式ＩまたはＩＩの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、およびｂ）少なくとも１つの第２の薬剤を含む、請求項１から６のいずれかに記載の使用のための組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、一般に、アミノアルコールおよびそれらの誘導体、さらに具体的には、特定の自己免疫性疾患、例えば、多発性硬化症、末梢神経炎、視神経炎、筋萎縮性側索硬化症およびブドウ膜炎を処置するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
多発性硬化症は未知の病態生理学的原因を有する中枢神経系（ＣＮＳ）の慢性炎症性疾患である。臨床症状は免疫担当細胞による中枢神経系への浸潤と関連する。神経抗原、例えば、ミエリン塩基性タンパク質に向けられている特異的Ｔ細胞集団は、末梢において証明されている。これは本疾患の発症における自己免疫応答の関与を示す。このＴ細胞介在自己免疫性疾患に対する特定の処置は存在しないが、患者は炎症進行の程度を限定するため、アザチオプリンおよびコルチコステロイドを含む免疫抑制療法を受ける。しかしながら、多発性硬化症の免疫抑制療法は一部に効果があるだけで、ほとんどの場合、抗炎症および免疫抑制療法にもかかわらず、疾患進行の遅延を提供するだけである。
【０００３】
したがって、多発性硬化症および中枢または末梢神経組織へのＴ細胞介在損傷を含む疾患を含む他の関連疾患、例えば、末梢神経炎、視神経炎および筋萎縮性側索硬化症の処置において有用である他の治療に対する要求がある。
【発明の開示】
【０００４】
今回、例えば、下記のアミノアルコールが多発性硬化症、末梢神経炎、視神経炎、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）またはブドウ膜炎のような自己免疫性疾患の処置において有利な効果を有することを見いだした。
【０００５】
本発明にしたがって使用できるアミノアルコールは、式Ｉ
【化１】
2009507810.tif 000002
〔式中、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１はハロゲン、トリハロメチル、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ピリジルメトキシ、シンナミルオキシ、ナフチルメトキシ、フェノキシメチル、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ベンジルチオ、アセチル、ニトロもしくはシアノ、またはフェニル、フェニルＣ１−４アルキルもしくはフェニル−Ｃ１−４アルコキシであり、これらフェニル基はそれぞれ所望によりハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより置換されており；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、フェネチルまたはベンジルオキシであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはＣ１−４アルコキシメチルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは式（ａ）
【化２】
2009507810.tif 000003
｛式中、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈまたは所望によりハロゲンにより置換されているＣ１−４アルキルである｝の残基であり；そして
ｎは１から４の整数である〕
で示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、
【０００６】
または、式ＩＩ
【化３】
2009507810.tif 000004
〔式中、
Ｒ１ａはハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキル−スルホニル、アラルキル、所望により置換されているフェノキシまたはアラルキルオキシであり；
Ｒ２ａはＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アラルキルまたはアラルキルオキシであり；
Ｒ３ａはＨ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオまたはベンジルオキシであり；
Ｒ４ａはＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、所望により置換されているベンジルもしくはベンゾイル、または低級脂肪族Ｃ１−５アシルであり；
Ｒ５ａはＨ、モノハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−メチル、Ｃ１−４アルキル−チオメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フェニル、アラルキル、Ｃ２−４アルケニルまたは−アルキニルであり；
Ｒ６ａはＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ａはＨ、Ｃ１−４アルキルまたは上記定義のとおりの式（ａ）の残基であり、
ＸａはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；そして
ｎａは１から４の整数である〕
で示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩である。
【０００７】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において、“ハロゲン”なる用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。“トリハロメチル基”なる用語はトリフルオロメチルおよびトリクロロメチルを包含する。“Ｃ１−７アルキル”は直鎖または分岐鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルを包含する。“置換または非置換フェノキシ基”なるフレーズはそのベンゼン環の何らかの位置に、ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシを有するものを包含する。“アラルキルオキシ基”または“アラルキルオキシオキシ基”における“アラルキルオキシ基”なる用語はベンジル、ジフェニルメチル、フェネチルおよびフェニルプロピルを包含する。“Ｃ１−４アルコキシ”、“Ｃ１−４アルキルチオ”、“Ｃ１−４アルキルスルフィニル”または“Ｃ１−４アルキルスルホニル”に存在するすべてのアルキル部分は直鎖または分岐鎖Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルを包含する。“置換または非置換アラルキルオキシ基”なるフレーズはベンゼン環の何らかの位置に、ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、トリフルオロメチル、１−４個の炭素原子を有する低級アルキル、または１−４個の炭素原子を有する低級アルコキシを有するものを包含する。
【０００８】
好ましい式Ｉの化合物は、式Ｉａ
【化４】
2009507810.tif 000005
〔式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは上記定義のとおりであり；そして
Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはトリフルオロメチルである〕
で示される化合物である。
【０００９】
さらに好ましい式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ３が塩素であるもの、例えば、２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−プロパン−１，３−ジオールおよびその対応するリン酸誘導体、リン酸モノ−２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−プロピル］エステルである。リン酸モノ−２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−プロピル］エステルはＷＯ  ２００５／０２１５０３に記載の製造法により鏡像異性的に純粋に製造できる。
【００１０】
好ましい式ＩＩの化合物は式（ＩＩａ）
【化５】
2009507810.tif 000006
〔式中、
ＹはＯまたはＳであり；そして
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ７ａおよびｎａは上記定義のとおりである〕
で示される化合物である。
【００１１】
好ましい式（ＩＩａ）の化合物は、Ｒ３が塩素であるもの、例えば、２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メチルブタン−１−オール；対応するリン酸モノ−２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メチルブチル］エステル；２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エチルブタン−１−オール；および対応するリン酸モノ−２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エチルブチル］エステルである。
【００１２】
式ＩおよびＩＩの化合物は既知であり、例えば、ＷＯ  ０３／０２９２０５、ＷＯ  ０３／０２９１８４およびＷＯ  ０４／０２６８１７各々に記載されており、リン酸化誘導体が、例えば、ＷＯ  ０４／０７４２９７に記載されている（これらの文献の内容を出典明示により本明細書に包含させる）。式ＩおよびＩＩの化合物は上記引用文献に記載のとおりに製造できる。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物のリン酸化誘導体、例えば、リン酸モノ−２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−プロピル］エステルは、例えば、ＷＯ  ２００５／０２１５０３（例えば、１１および１２頁、参照）に記載のリン酸化化合物を合成するための製造法を利用して製造できる。式（Ｉ）およびそれらのリン酸化誘導体、特に式（Ｉａ）の構造上の光学活性化合物は、例えば、Hinterding et al., Synthesis, Vol. 11, pp.1667-1670 (2003)に記載の製造法を利用して高純度で製造できる。例として、式（Ｉａ）の構造上の光学活性化合物である、リン酸モノ−２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−プロピル］エステルは、上記Hinterding et al. (2003)の製造法を利用して下記スキームに記載のとおりに製造できる。
【化６】
2009507810.tif 000007
【００１４】
ａ）ジオキサン／アセトニトリルまたはＤＭＦ／水（溶解度に依存して）中の１当量の化合物１および１．２当量のＢｏｃ無水物＋水中の１．２当量の１ＭのＮａＯＨ（ＲＴ、一晩）。
ｂ）ＣＨ２Ｃｌ２中の１当量の工程ａ）、１．５当量の塩化２−ニトロベンゾイルおよび１．６当量のピリジン（ＲＴ、一晩）。
ｃ）トルエン中の１当量の工程ｂ）、３当量のアセトンジメチルアセタールおよび０．１当量のｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（９５℃、３時間）。
ｄ）ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１／１）中の１当量の工程ｃ）および０．０７５当量のＫ２ＣＯ３（粉末）（ＲＴ、４時間）。
ｅ）乾燥ＴＨＦ中の１当量の工程ａ）、６当量のテトラゾール（トルエンまたはＣＨ３ＣＮ中で０．４５Ｍから再結晶された）および２当量のジ−ｔ−ブチルジエチルホスホアミダイト（ＲＴ、３時間）。
ｆ）工程ｅ）の反応混合物へ直接、５当量のＨ２Ｏ２（３０％）（０℃、１時間）。
【００１５】
単離：反応混合物をチオ硫酸ナトリウム（水中で飽和）でクエンチし、酢酸エチルで抽出する（３×）。
【化７】
2009507810.tif 000008
【００１６】
式ＩＩおよびＩＩａの化合物、例えば、２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メチルブタン−１−オールおよび２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エチルブタン−１−オールは、例えば、ＥＰ  １  ５４８  ００３  Ａ１に記載のとおりに製造できる。高光学純度のこのような式ＩＩおよびＩＩａの化合物の製造は、例えば、上記Hinterding et al. (2003)；およびHinterding et al., Tetra Lett, Vol. 43，No. 45, pp. 8095-8097 (2002)に記載の製造法により製造できる。構造式ＩＩおよびＩＩａの化合物の光学活性リン酸誘導体、例えば、リン酸モノ−２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メチルブチル］エステルおよびリン酸モノ−２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エチルブチル］エステルは上記Hinterding et al. (2003)に記載のとおりに高純度で製造できる。
【００１７】
式ＩおよびＩＩの化合物は遊離または塩形で、または水和物として存在し得る。式ＩおよびＩＩの化合物の薬学的に許容される塩の例は、無機酸、例えば、塩酸および臭化水素との塩、有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩を含む。
【００１８】
式ＩおよびＩＩの化合物が分子中に１つまたはそれ以上の不斉中心を有するとき、このような化合物は、様々な光学異性体、ならびにラセミ体、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物を含むと理解すべきである。
本発明の特定の発見にしたがって、下記のことが提供される
【００１９】
１．１  末梢神経炎、視神経炎、筋萎縮性側索硬化症およびブドウ膜炎からなる群から選択される自己免疫性疾患の処置を必要とする対象における、このような処置をするための方法であって、対象に有効量の式ＩまたはＩＩの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【００２０】
１．２  多発性硬化症の処置を必要とする対象における、このような処置をするための方法であって、対象に有効量のＲ４およびＲ５がＨである式Ｉの化合物か、またはＲ７ａがＨまたはＣ１−４アルキルである式ＩＩの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【００２１】
１．３  脱髄疾患、例えば、多発性硬化症またはギラン・バレー症候群の症状の緩和または進行の遅延を必要とする対象における、このような処置をするための方法であって、対象に有効量のＲ４およびＲ５がそれぞれＨである式Ｉの化合物か、またはＲ７ａがＨまたはＣ１−４アルキルである式ＩＩの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【００２２】
１．４  確立した多発性硬化症を有している対象における、身体障害の進行を遅延するまたは臨床的再発の割合を減少させるための方法であって、対象に有効量のＲ４およびＲ５がそれぞれＨである式Ｉの化合物か、またはＲ７ａがＨまたはＣ１−４アルキルである式ＩＩの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【００２３】
１．５  多発性硬化症と確定しているか、または疑わしい対象における、脳障害の発症または中枢神経系脱随形成の進行を減少させるための方法であって、対象に有効量のＲ４およびＲ５がそれぞれＨである式Ｉの化合物か、またはＲ７ａがＨまたはＣ１−４アルキルである式ＩＩの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【００２４】
１．６  例えば、次の脱髄事象、例えば、多発性硬化症における次の発作の予防または遅延を必要とする対象における、このような処置をするための方法であって、対象に有効量のＲ４およびＲ５がそれぞれＨである式Ｉの化合物か、またはＲ７ａがＨまたはＣ１−４アルキルである式ＩＩの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【００２５】
１．７  視神経炎の処置を必要とする対象における、このような処置をするための方法であって、対象に有効量のＲ４およびＲ５がそれぞれＨである式Ｉの化合物か、またはＲ７ａがＨまたはＣ１−４アルキルである式ＩＩの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
視神経炎は臨床的に明確な多発性硬化症の高い危険性と関連する最初の症状であり得る。
【００２６】
２．１  上記１．１の方法において使用するための、式ＩまたはＩＩの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【００２７】
２．２  上記１．２から１．７のいずれかの方法において使用するための、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨである式Ｉの化合物か、またはＲ７ａがＨまたはＣ１−４アルキルである式ＩＩの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【００２８】
３．１  上記１．１の方法において使用するための医薬組成物であって、式ＩまたはＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を１つまたはそれ以上のそれらの薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む、医薬組成物。
【００２９】
３．２  上記１．２から１．７のいずれかの方法において使用するための医薬組成物であって、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨである式Ｉの化合物か、またはＲ７ａがＨまたはＣ１−４アルキルである式ＩＩの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を１つまたはそれ以上のそれらの薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む、医薬組成物。
【００３０】
４．１  上記１．１の方法において使用するための薬剤の製造における、式ＩまたはＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
【００３１】
４．２  上記１．２から１．７のいずれかの方法において使用するための薬剤の製造における、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨである式Ｉの化合物か、またはＲ７ａがＨまたはＣ１−４アルキルである式ＩＩの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
【００３２】
“有効量”なる用語は、患者に投与するとき、多発性硬化症、末梢神経炎、視神経炎、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）およびブドウ膜炎のような自己免疫性疾患を処置するために有効である、式ＩまたはＩＩの化合物の量を意味する。自己免疫性疾患の処置に関して、これは疾患の症状の減少、および自己免疫性疾患の処置を示す当業者に既知の他の指標を含む。
【００３３】
特に上記の疾患、障害または状態の処置における式ＩおよびＩＩの化合物の有用性は、例えば、下記方法にしたがって動物試験法ならびに臨床試験法で証明し得る。多発性硬化症に対する最も広く使用されている動物モデルは、ヒト疾患と共通の組織病理的および臨床的特性に基づいている実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）である。
【実施例】
【００３４】
方法
動物モデル：急性実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の単相モデルおよび慢性再発型は多発性硬化症に対する有益な動物モデルと考えられている。感受性動物において完全フロインドアジュバントに乳化したＣＮＳ組織またはＭＢＰの尾の付け根への単回投与により、ＥＡＥを誘発できる。単相急性麻痺症が感受性ラット系統、例えば、Ｌｅｗｉｓ、Ｗｉｓｔａｒラットで、感作後、約８−１１日で現れる。症候性のラットはその後７日以内に回復するが、他の種において該攻撃は通常、致命的である。慢性再発型疾患モデルのラットは急性疾患状態後、１／３が再発する。これらの再発は通常、非常に軽度から重度であり、急性発作後２０−１００日以内に観察される。
【００３５】
１．急性ＥＡＥモデル
雌Ｌｅｗｉｓラットを後足にマウス脊髄および完全フロインドアジュバント［Ｄｉｆｃｏ  Ｈ３７  ＲＡ］（３．５ｇのマウス脊髄＋３．５ｍＬの０．９％のＮａＣｌ＋１０５ｍｇのＭ．結核菌［Ｄｉｆｃｏ  Ｈ３７  ＲＡ］＋７ｍＬのＣＦＡ（Ｄｉｆｃｏ  Ｈ３７  ＲＡ）の０．１ｍＬの混合物を皮内注射することにより免役化する。グループあたり５−１０匹のラットを使用し、身体症状を０−３の段階で毎日判断する。疾患になった動物の数ならびに疾患の発症の時期を記録する。試験化合物、例えば、式ＩまたはＩＩの化合物、例えば、［化合物Ａ：２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−プロパン−１，３−ジオール；化合物Ｂ：（Ｒ）−２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メチルブタン−１−オール；および化合物Ｃ：（Ｒ）−２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エチルブタン−１−オール）を経口強制投与により０−１３日、毎日投与する。処置した群と処置していない群の統計的な有意差をＡＮＯＶＡ（分散分析）、次にダンの多重比較を使用して毎日分析する。薬剤処置を行わないとき、疾患の症状（尾および両後足の麻痺）は通常８−１１日以内に発症する。
【００３６】
臨床グレード：
１＝尾の緊張の喪失
２＝片方または両方の後足の衰弱、または中程度の運動失調
３＝重度の運動失調または尿失禁を伴う麻痺
下記表１に示すとおり、化合物Ａ、ＢおよびＣを０．１から１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量でこのモデルに投与するとき、疾患の症状の予防をもたらす。
表１
【表１】
2009507810.tif 000009
重症度＝臨床グレード０−３
図１に示すとおり、化合物Ａを経口的に０．１から１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量でこのモデルに投与するとき、疾患の症状の予防をもたらす。
図１は急性ＥＡＥモデルの疾患症状の予防における化合物Ａの用量応答効果を示す。
【００３７】
２．慢性−再発型ＥＡＥモデル
慢性−再発型ＥＡＥは、Ｌｅｗｉｓラットの後足に完全フロインドアジュバント中のマウス脊髄の乳液を注入することにより誘発される。グループあたり６−１０匹を使用し、身体症状を０−３の段階で毎日判断する。疾患になった動物の数ならびに疾患の発症の時期を記録する。試験化合物、例えば、式ＩまたはＩＩの化合物、例えば、上記定義の化合物Ａでの処置を１６日目（最初の疾患状態後）に開始し、３１日目まで続ける。処置した群と処置していない群の統計的な有意差をＡＮＯＶＡ（分散分析）、次にダンの多重比較を使用して毎日分析する。薬剤処置を行わないとき、感作したラットの８０−１００％が免疫化後最初の４０日間に臨床的再発を示す。
【００３８】
臨床グレード：
１＝尾の緊張の喪失
２＝片方または両方の後足の衰弱、または中程度の運動失調
３＝重度の運動失調または尿失禁を伴う麻痺
表２に示すとおり、化合物Ａは０．３ｍｇ／ｋｇ／日の用量で慢性再発型ＥＡＥモデルに経口的に投与するとき、臨床的再発を予防する。図２は慢性再発型ＥＡＥモデルにおける疾患症状の予防に対する化合物Ａの効果を示す。
化合物Ａで得られた同様の結果が化合物ＢおよびＣに対して観察されることが予想される。
【００３９】
３．慢性ＥＡＥモデル
ＤＡラットのＥＡＥへの誘発は、Lorentzen et al, 1995, J. Neuroimmunol.; 63(2):193-205およびAdelmann et al, 1995, J. Neuroimmunol.; 63(1):17-27により記載のとおりに誘発させる。手短に言えば、ラットを０．０２μｇ／ｍｌの精製組み換えラットＭＯＧタンパク質を補ったＤＡラット脳ならびにＤＡラットおよびウシ脊髄のホモジェネートの混合物で免疫化する。該混合物をホモジェネートし、次に４ｍｇ／ｍｌのＭ．結核菌  Ｈ３７ＲＡ（ＣＦＡ）を含む完全フロインドアジュバントと１：１で混合する。次に得られた混合物をＰｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ３１００ホモジェナイザー（Kinematica, Lucerne, Switzerland）を使用してホモジェネートする。次にラットを尾の後根に２００μｌの抗原／ＣＦＡを単回投与で皮下注射する。得られた慢性疾患を進行性麻痺の数値化段階を使用して評価する：０、麻痺なし；１、尾の緊張の喪失；２、後足の衰弱または運動失調；３、尿失禁を伴うまたは伴わない後足麻痺；４、後足および前足の麻痺；５、瀕死または死。臨床スコアは毎日評価するが、体重は１日おきに測定する。処置前の臨床疾患のピークで、臨床疾患スコアを比較できるように動物群を再配置する。動物の処置を免疫化後１２日目の臨床疾患のピークで開始し、３３日目（全部で２２日間）まで毎日続ける。試験化合物またはビヒクル（対照群に対して）を毎日経口投与する。
【００４０】
このアッセイにおいて、０．３、０．１または０．０３ｍｇ／ｋｇ／ｄの用量で経口投与される化合物Ａは効果的に慢性ＥＡＥを阻害する。統計学的分析は、ビヒクル群と比較して、それぞれの用量の化合物Ａで臨床疾患の有意な減少を証明する。
【００４１】
臨床試験
適当な臨床試験は前記脱髄疾患、多発性硬化症、末梢神経炎、視神経炎、筋萎縮性側索硬化症およびブドウ膜炎を有している患者における、例えば、オープンラベル、用量漸増または無作為、二重盲検試験である。これらの自己免疫性疾患における有効な効果が、それ自体、当業者に既知であるこれらの試験の結果を介して直接、測定できる。このような試験はまた活性成分として式ＩまたはＩＩの化合物を使用する単剤療法とこのような化合物と第２の薬剤を有する組合せの効果の比較に適している。
【００４２】
例えば、再発寛解型多発性硬化症を有する５０人の患者は試験化合物、例えば、式ＩまたはＩＩの化合物、好ましくはＲ４およびＲ５がそれぞれＨである式Ｉの化合物か、またはＲ７ａがＨまたはＣ１−４アルキルである式ＩＩの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を、０．５から５０ｍｇ  ｐ．ｏの１日用量で受ける。患者の一般臨床状態を毎週、身体検査および臨床検査により調査する。疾患状態および疾患の進行の変化を２ヶ月ごとに放射線検査（ＭＲＩ）および身体検査により評価する。最初に、患者は２から６ヶ月、処置を受ける。その後、患者は患者の疾患が進行せず、該薬剤に十分に耐えられる限り処置を受け続ける。
【００４３】
評価のための主な変化：安全性（有害事象）、標準血清生化学および血液学、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）。
【００４４】
再発寛解型多発性硬化症を有する患者の代わりに、脱髄と一致し、そして例えば、眼科または神経学的検査により確認された視神経（片眼性視神経炎）、脊髄（例えば、不完全な横断性脊髄炎）または脳幹もしくは小脳（脳幹または小脳症候群）が関連する、最初に単離され、明確な神経事象を有する患者は、式ＩまたはＩＩの化合物、好ましくはＲ４およびＲ５がそれぞれＨである式Ｉの化合物か、またはＲ７ａがＨまたはＣ１−４アルキルである式ＩＩの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩で臨床治療を受ける。
【００４５】
本発明の方法の実施において必要な投与量は、例えば、使用される化合物、宿主、投与経路および処置される状態の重症度に依存して変化する。好ましい一日用量は、約０．１から１００ｍｇの単回投与または分割投与である。患者に対する適当な一日用量は、例えば、約０．１から５０ｍｇ  ｐ．ｏである。化合物は任意の慣用の経路で、特に、経腸的に、例えば経口で、例えば錠剤、カプセル、飲料溶液の形で、点鼻、肺に（吸入により）または非経腸的に、例えば、注射用溶液または懸濁液の形で投与し得る。経口投与に適当な単位投与量形は、約０．１から３０ｍｇ、通常、０．２５から３０ｍｇ、例えば、約０．１−５ｍｇの活性成分と一緒に１つ以上のそれらの薬学的に許容される希釈剤または担体を含む。
【００４６】
式ＩまたはＩＩの化合物は、任意の慣用の経路で、特に、経腸的に、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば、注射用溶液または懸濁液の形で、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリームの形で、または点鼻または坐薬の形で投与し得る。式ＩまたはＩＩの化合物のリン酸誘導体は好ましくは非経腸的に投与する。遊離形または薬学的に許容される塩形のこのような化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤との混合による慣用法で製造し得る。
【００４７】
式ＩまたはＩＩの化合物は、遊離形または例えば上に示すような薬学的に許容される塩形で投与し得る。このような塩は慣用法で製造し得、遊離化合物と同じ程度の活性を示し得る。
【００４８】
式ＩまたはＩＩの化合物は、唯一の活性成分として、例えば、アジュバントとして他の薬剤、例えば、免疫抑制または免疫調節剤と、または、上記自己免疫性疾患の処置のための他の抗炎症剤と組み合わせて投与し得る。例えば、該化合物は例えば、皮下、筋肉内または経口経路により投与されるインターフェロン、例えば、ペグ化または非ペグ化α−インターフェロン、β−インターフェロンまたはγ−インターフェロン；改変ペプチドリガンド、例えば、酢酸形態の、例えば、ガラティラメル；様々なＴ細胞表面マーカーに対するモノクローナル抗体、例えば、ナタリズマブ（ＡＮＴＥＧＲＥＮ（登録商標））またはアレムツズマブ；免疫抑制性特性を有するアスコマイシン、例えば、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１など；ステロイド、例えば、メチルプレドニゾロン、プレドニゾンまたはデキサメタゾン；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプリン；メトトレキサート；ミトキサントロン；レフルノミド；ミゾルビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制ホモログ、アナログまたは誘導体；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；他の免疫調節性化合物、例えばＣＴＬＡ４またはその変異体の細胞外ドメインの少なくとも一部分、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合したＣＴＬＡ４またはその変異体の細胞外ドメインの少なくとも一部分を有する組み換え結合分子、例えば、ＣＴＬＡ４１ｇ、例えば、ＡＴＣＣ  ６８６２９と命名されているもの、またはその変異体、例えば、ＬＥＡ２９Ｙ；接着分子阻害剤、例えば、ＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト；カテプシンＳ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９またはＡＢＴ５７８；カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６またはＩＳＡ  Ｔｘ２４７と組み合わせて使用し得る。
【００４９】
式ＩまたはＩＩＩの化合物を他の免疫抑制性／免疫調節性または抗炎症治療と組み合わせて投与するとき、併用する免疫抑制剤、免疫調節剤または抗炎症化合物の投与量は、もちろん、用いる併用剤のタイプ、例えば、ステロイドかまたはカルシニューリン阻害剤か、用いる具体的薬剤、処置する状態などに依存して変化する。
【００５０】
したがって、さらなる局面において、本発明は下記を提供する：
５．  治療有効非毒性量の式ＩまたはＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、例えば、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨである式Ｉの化合物か、またはＲ７ａがＨまたはＣ１−４アルキルである式ＩＩの化合物、および少なくとも、例えば、上記のとおりの第２の薬剤を、例えば、同時にまたは連続して併用投与することを含む、上記定義のとおりの方法。
【００５１】
６．  ａ）式ＩまたはＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、例えば、遊離形または薬学的に許容される塩形の、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨである式Ｉの化合物か、またはＲ７ａがＨまたはＣ１−４アルキルである式ＩＩの化合物である第１の薬剤、およびｂ）少なくとも１つの、例えば、上記のとおりの第２の薬剤を含む、薬学的組合せ、例えば、キット。ｋｉｔはその投与のための指示書を含む。
【００５２】
本明細書で利用されている限り、“併用投与”または“組み合わせ投与”などなる用語は、選択した治療剤を一人の患者に包括的投与することを意味し、薬剤が同じ投与経路で、または同時に投与する必要性のない処置レジメンを含むことを意図する。
【００５３】
本明細書で使用する限り、“薬学的組合せ”なる用語は、１つ以上の活性成分の混合または組み合わせに由来する生成物を意味し、活性成分の固定されたまたは固定されていない組み合わせの両方を含む。“固定された組合せ”なる用語は、活性成分、例えば、本発明の化合物と第２の薬剤を、両方、患者に一つの物としてまたは用量として同時に投与することを意味する。“固定されていない組合せ”なる用語は、活性成分、例えば、本発明の化合物と第２の薬剤を、両方、患者に、別々の物として、同時に、一緒に、または制限時間なく連続して投与することを含み、患者の体内で２つの化合物の治療的有効なレベルを提供する。後者はまたカクテル療法、例えば３つまたはそれ以上の成分の投与にも適用する。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】図１は急性ＥＡＥモデルの疾患症状の予防における化合物Ａの用量応答効果を示す。
【図２】図２は慢性再発型ＥＡＥモデルにおける疾患症状の予防に対する化合物Ａの効果を示す。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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