(57)【要約】本発明は、タンパク質キナーゼ阻害剤として有用な新規二環式化合物を提供する。また、本発明は、本発明の化合物を含む薬剤組成物、および様々な疾病の処置におけるこの組成物の使用方法を提供する。本発明はまた、Ｒａｆキナーゼ活性により生じるか、媒介されるか、または悪化する、ヒトの疾患の処置または予防のための、上記化合物の使用に関する。本発明はさらに、癌の処置を必要とする患者における癌を治療するための方法であって、上記化合物をこの患者に投与するステップを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ−Ａ）の化合物：
【化１】
2009519908.tif 000249
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｇ１は、−Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｅ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｎ（Ｒｒ）−であり、
Ｇ２は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−３脂肪族）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｃ１−３脂肪族）−Ｃ（Ｏ）−であり、但し、Ｇ２がＡ環の環窒素原子に結合する場合、Ｇ２は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−３脂肪族）−であり、
Ａ環は、
【化２】
2009519908.tif 000250
から成る群から選択された二環系であり、
式中、Ａ環は、０−２個のＲａで置換され、
Ｂ環は、任意に置換された単環式窒素含有のヘテロアリールであるか、またはＢ環は、式
【化３】
2009519908.tif 000251
を有し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｑは、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ９ｂ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｃ（Ｒ１１）−、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−Ｎ（Ｒ９ｂ）−、−Ｎ（Ｒ９ｂ）−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−、または−Ｏ−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、式中、基−Ｏ−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−の酸素原子は、カルボニル炭素原子に結合し、
各Ｒ８ｂは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２から成る群から選択され、
Ｒ９ｂは、水素、Ｃ１−４脂肪族、またはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルであり、該アリール部は、任意に置換され、
Ｒ１０は、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、またはＣ１−４フルオロ脂肪族であり、
Ｒ１１は、水素、フルオロ、あるいは−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から成る群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４脂肪族またはＣ１−４フルオロ脂肪族基であり、
Ｃ環は、０〜３個の環窒素原子、ならびに必要に応じて酸素および硫黄から選択された１つの追加の環ヘテロ原子を有する、５または６員環のアリールあるいはヘテロアリール環であり、
Ｃ環は、置換可能な環炭素原子上で、０−２個のＲｃおよび０−２個のＲ８ｃによって置換され、
各Ｒｃは独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは２つの隣接したＲｃは、介在環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群から独立して選択された０−３個の環ヘテロ原子を有する任意に置換された縮合５員環もしくは６員環の芳香族環または非芳香族環を形成し、
各Ｒ８ｃは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｏ（Ｃ１−４フルオロ脂肪族）、およびハロから成る群から選択され、
Ｃ環の置換可能な環窒素原子のそれぞれは、置換されていないか、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、任意に置換されたＣ６−１０アリール、または−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４脂肪族）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）で任意に置換されたＣ１−４脂肪族、または任意に置換されたＣ６−１０アリール環で置換され、
Ｃ環の１つの環窒素原子は、任意に酸化され、
Ｒａは、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または任意に置換されたＣ１−４脂肪族であり、
Ｒｅ’は、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、−ＯＨ、または−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）であり、
Ｒｅは、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族であるか、あるいはＲｅ’およびＲｅは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３から６員環のシクロ脂肪族またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒｆは、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または任意に置換されたＣ１−６脂肪族であり、
各Ｒ４は独立して、水素または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか、または窒素原子と一緒になって、同一の窒素原子にある２つのＲ４は、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択された０−２個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換された４から８員環のヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ５は独立して、水素または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ６は独立して、任意に置換された脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり、ｍは０または１である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａ環が、
【化４】
2009519908.tif 000252
から成る群から選択され、式中Ａ環は、０−２個のＲａで置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、式中：
各Ｒａは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）であり、
Ｇ１は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｂ環は、置換可能な環炭素原子上で、０−２個のＲｂおよび０−２個のＲ８ｂによって置換され、
各Ｒｂは独立して、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｂ、−Ｒ２ｂ、−Ｔ１−Ｒ１ｂ、−Ｔ１−Ｒ２ｂ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１ｂ、および−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ２ｂから成る群から選択され、
Ｔ１は、Ｒ３ａまたはＲ３ｂで任意に置換されたＣ１−６アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、任意に−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｏ−、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−により分断され、Ｔ１またはその一部は、任意に３−７員環の部分を形成し、
Ｖ１は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｏ−、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−であり、
各Ｒ１ｂは独立して、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロ脂肪族環であり、
各Ｒ２ｂは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５であり、
各Ｒ３ａは独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）から成る群から選択され、
各Ｒ３ｂは独立して、Ｒ３ａまたはＲ７で任意に置換されたＣ１−３脂肪族、あるいは、同一の炭素原子にある２つの置換基Ｒ３ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３から６員環のシクロ脂肪族環を形成し、
各Ｒ７は独立して、任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール環であり、
各Ｒ８ｂは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）から成る群から選択され、
Ｂ環の置換可能な環窒素原子のそれぞれは、置換されていないか、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ１−４脂肪族、任意に置換されたＣ６−１０アリール、またはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルで置換され、該アリール部分は任意に置換され、
Ｂ環の１つの環窒素原子は酸化される、
化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、式中：
Ｂ環は、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルから成る群から選択され、
Ｂ環の置換可能な環炭素原子は、０−１個のＲｂおよび０−１個のＲ８ｂで置換され、
Ｒｂは、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｂ、−Ｒ２ｂ、−Ｔ１−Ｒ１ｂ、−Ｔ１−Ｒ２ｂ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１ｂ、および−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ２ｂから成る群から選択され、
Ｔ１は、Ｃ１−３脂肪族、Ｃ１−３フルオロ脂肪族、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）から成る群から独立して選択された、１つまたは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は任意に−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−で分断され、
Ｖ１は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）、または−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−であり、
各Ｒ１ｂは独立して、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または脂環式環であり、
各Ｒ２ｂは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５であり、
Ｒ８ｂは、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２から成る群から選択され、
Ｃ環は、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルから成る群から選択され、
Ｃ環は、置換可能な環炭素原子上で、０−２個のＲｃおよび０−１個のＲ８ｃによって置換され、
各Ｒｃは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒｌｃ、−Ｒ２ｃ、−Ｔ２−Ｒｌｃ、および−Ｔ２−Ｒ２ｃから成る群から選択されるか；あるいは２つの隣接したＲｃは、介在環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群から独立して選択された０−３の環ヘテロ原子を有する、任意に置換された縮合５員環または６員環の芳香族環または非芳香族環を形成し、
Ｔ２は、−Ｆ、Ｃ１−４脂肪族、およびＣ１−４フルオロ脂肪族から独立して選択された１つまたは２つの基で任意に置換されたＣ１−４アルキレン鎖であり、
Ｒ１ｃは独立して、１から４個の環窒素原子、およびＯおよびＳから選択された０から１個の追加の環ヘテロ原子を有する、任意に置換された５員環もしくは６員環のヘテロアリールまたは４から６員環のヘテロシクリル環であり、
各Ｒ２ｃは独立して、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり、
各Ｒ８ｃは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、およびハロから成る群から選択される、
化合物。
【請求項５】
式（Ｉ）により特徴付けられる請求項１に記載の化合物
【化５】
2009519908.tif 000253
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｇ１は、−Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｅ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｎ（Ｒｆ）−であり、
Ａ環は、
【化６】
2009519908.tif 000254
から成る群から選択された二環系であり、
式中、Ａ環は、０−２個のＲａで置換され、
Ｂ環は、任意に置換された単環式の窒素含有のヘテロアリールであり、
Ｃ環は、０−３個の環窒素原子および酸素および硫黄から選択された任意に１つの追加の環ヘテロ原子を有する、５または６員環のアリールまたはヘテロアリール環であり、
式中Ｃ環は、０−２個のＲｃおよび０−１個のＲ８ｃで置換され、
各Ｒｃは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ２ｃおよび−Ｔ２−Ｒｃから成る群から選択されるか；あるいは２つの隣接したＲｃは、介在環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群から独立して選択された０−３個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換された縮合５員環または６員環の芳香族環または非芳香族環を形成し、
Ｔ２は、−Ｆ、Ｃ１−４脂肪族、およびＣ１−４フルオロ脂肪族から独立して選択された１つまたは２つの基で任意に置換されたＣ１−４アルキレン鎖であり、
各Ｒ２ｃは独立して、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり、
各Ｒ８ｃは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、およびハロから成る群から選択され、
Ｒａは、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または任意に置換されたＣ１−４脂肪族であり、
Ｒｅ’は、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＯＨ、または−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）であり、
Ｒｅは、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族であるか、または結合する炭素原子と共に、Ｒｅ’およびＲｅは、３から６員環のシクロ脂肪族またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒｆは、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または任意に置換されたＣ１−６脂肪族であり、
各Ｒ４は独立して、水素または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか、あるいは同一の窒素原子にある２つのＲ４は、前記窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択された０−２個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換された４から８員環のヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ５は独立して、水素、または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ６は独立して、任意に置換された脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、式中、
各Ｒａは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）であり、
Ｇ１は−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｂ環は、置換可能な環炭素原子上で、０−２個のＲｂおよび０−２個のＲ８ｂによって置換され、
各Ｒｂは独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
各Ｒ８ｂは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２から成る群から選択され、
Ｂ環の置換可能な環窒素原子のそれぞれは、置換されていないか、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ１−４脂肪族、任意に置換されたＣ６−１０アリール、またはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルで置換され、該アリール部分は任意に置換され、
Ｂ環の１つの環窒素原子は酸化される、
化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、
各Ｒｂは独立して、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｂ、−Ｒ２ｂ、−Ｔ１−Ｒ１ｂ、−Ｔ１−Ｒ２ｂ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１ｂ、および−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ２ｂから成る群から選択され、
Ｔ１は、Ｒ３ａまたはＲ３ｂで任意に置換されたＣ１−６アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は任意に−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｏ−、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−により分断され、式中Ｔ１またはその一部は任意に３−７員環の部分を形成し、
Ｖ１は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｏ−、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−であり、
各Ｒ１ｂは独立して、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロ脂肪族環であり、
各Ｒ２ｂは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５であり、
各Ｒ３ａは独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）から成る群から選択され、
各Ｒ３ｂは独立して、Ｒ３ａまたはＲ７で任意に置換されたＣ１−３脂肪族であるか、または同一の炭素原子にある２つの置換基Ｒ３ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３から６員環のシクロ脂肪族環を形成し、
各Ｒ７は独立して、任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール環である、
化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、
Ｂ環は、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルから成る群から選択され、
Ｂ環は、任意の置換可能な環炭素原子および任意の置換可能な環窒素原子で必要に応じて置換され、
Ｂ環の１つの環窒素原子は任意に酸化される、
化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、
Ｂ環の置換可能な環炭素原子は、０−１個のＲｂおよび０−１個のＲ８ｂで置換され、
Ｒｂは、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｂ、−Ｒ２ｂ、−Ｔ１−Ｒ１ｂ、−Ｔ１−Ｒ２ｂ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１ｂ、および−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ２ｂから成る群から選択され、
Ｔ１は、Ｃ１−３脂肪族、Ｃ１−３フルオロ脂肪族、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）から成る群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、任意に−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−で分断され、
Ｖ１は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、または−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−であり、
各Ｒ１ｂは独立して、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロ脂肪族環であり、
各Ｒ２ｂは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５であり、
Ｒ８ｂは、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２から成る群から選択される、
化合物。
【請求項１０】
Ｂ環が、任意に置換されたピリミジニル、ピリジル、またはＮ−オキシドピリジルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＩ−Ａ）または（ＩＩ−Ｂ）、
【化７】
2009519908.tif 000255
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、Ａ環は、
【化８】
2009519908.tif 000256
から成る群から選択され、
式中Ａ環は、０−２個のＲａで置換される、化合物。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）
【化９】
2009519908.tif 000257
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｇ１は−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｂ環は、０−１のＲｂおよび０−１のＲ８ｂで置換され、Ｂ環の１つの窒素原子は酸化され、
Ｒｂは、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｂ、−Ｒ２ｂ、−Ｔ１−Ｒ１ｂ、−Ｔ１−Ｒ２ｂ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１ｂ、および−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ２ｂから成る群から選択され、Ｔ１は、Ｃ１−３脂肪族、Ｃ１−３フルオロ脂肪族、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）から成る群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は任意に−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−で分断化され、
Ｖ１は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、または−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−であり、
各Ｒ１ｂは独立して、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロ脂肪族環であり、
各Ｒ２ｂは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５であり、
Ｒ８ｂは、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２から成る群から選択される、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物であって、Ａ環が、
【化１０】
2009519908.tif 000258
から成る群から選択され、
式中Ａ環は、０−２のＲａで置換される、化合物。
【請求項１５】
式（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）、
【化１１】
2009519908.tif 000259
を有する、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって：
式中、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、但し、Ｘ１およびＸ２はともにＮであることはなく、
Ｒｂは、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｃ（＝ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５から成る群から選択され、
Ｒ８ｂは、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２から成る群から選択され、
ｍは０または１であり、
ｎは０または１である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項１５に記載の化合物であって、
Ｒｂは、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−Ｎ（Ｒ４ｘ）ＳＯ２Ｒ６ｘ、−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、および−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）Ｎ（Ｒ４ｘ）−ＯＲ５ｘから成る群から選択され、
Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、またはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルであり、該アリール部分は任意に置換することができ、
Ｒ４ｚは、水素、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキル（該アリール部分は任意に置換することができる）、または任意に置換された５員環もしくは６員環のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環であり；あるいは
Ｒ４ｘおよびＲ４ｚは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択された０−２個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換された４から８員環のヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ５ｘは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキル（該アリール部分は任意に置換することができる）、または任意に置換された５あるいは６員環のアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環であり、
各Ｒ６ｘは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキル（該アリール部分は任意に置換することができる）、または任意に置換された５あるいは６員環のアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環である、
化合物。
【請求項１７】
Ｒｂが、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５ｘ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｒ５ｘ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒｂが、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）であり、Ｒ４ｚは水素、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキル、または任意に置換されたピラゾールあるいはイミダゾール環であり、該アリール部分は任意に置換することができる、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）、
【化１２】
2009519908.tif 000260
を有する請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、但し、Ｘ１およびＸ２はともにＮであることはなく、
Ｒｂは、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１ｂまたは−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ２ｂであり、
Ｖ１は、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）−または−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−であり、
Ｔ１は、−Ｆ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３フルオロアルキルで任意に置換されたＣ１−４アルキレン鎖であり、
Ｒ１ｂは、任意に置換されたＣ３−６シクロ脂肪族または任意に置換されたフェニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはテトラヒドロピリミジニル環であり、
Ｒ２ｂは、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、または−ＯＲ５であり、
Ｒ８ｂは、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２から成る群から選択され、
ｍは０または１であり、
ｎは０または１である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
請求項１９に記載の化合物であって、
Ｖ１は、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）Ｎ（Ｒ４ｘ）−または−Ｎ（Ｒ４ｘ）−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−であり、
Ｒ１ｂは、任意に置換されたＣ３−６シクロ脂肪族、または任意に置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、
Ｒ２ｂは、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘまたは−ＯＲ５ｘであり、
Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、またはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルであり、該アリール部分は任意に置換することができ、
Ｒ４ｚは、水素、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキル（該アリール部分は任意に置換することができる）、または任意に置換された５あるいは６員環のアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環であり、
Ｒ４ｘおよびＲ４ｚは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択された０−２の環ヘテロ原子を有する、任意に置換された４から８員環のヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ５ｘは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキル（該アリール部分は任意に置換することができる）、または任意に置換された５あるいは６員環のアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環である、
化合物。
【請求項２１】
Ｘ１およびＸ２がそれぞれＣＨであり、Ｖ１は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
式（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）、
【化１３】
2009519908.tif 000261
を有する請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、但し、Ｘ１およびＸ２はともにＮであることはなく、
Ｒｂは、
【化１４】
2009519908.tif 000262
から成る群から選択され、
ｓは２または３であり、
ｔは１、２、または３であり、
ｖは０、１、２、または３である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
式（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）、
【化１５】
2009519908.tif 000263
を有する請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、但し、Ｘ１およびＸ２はともにＮであることはなく、
Ｒｂは、−Ｔ１−Ｒｌｂまたは−Ｔ１−Ｒ２ｂであり、
Ｔ１は、−Ｆ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３フルオロアルキルで任意に置換されたＣ１−６アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は任意に−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−により分断され、
Ｒ１ｂは、任意に置換されたＣ３−６シクロ脂肪族、または任意に置換されたフェニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはテトラヒドロピリミジニル環であり、
Ｒ２ｂは、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ５または−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２であり、
Ｒ８ｂは、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２から成る群から選択され、
ｍは０または１であり、
ｎは０または１である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
請求項２３に記載の化合物であって、
Ｒｂは、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｙ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｙ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｙから成る群から選択され、
Ｒ１ｘは、任意に置換されたフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはピロリジニル環であり、
Ｒ２ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）であり、
Ｒ２ｙは、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−ＮＲ４ｘＣ（Ｏ）Ｒ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−Ｒ５ｘまたは−ＯＲ５ｘであり、
Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、またはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルであって、該アリール部分は任意に置換することができ、
Ｒ４ｚは、水素、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、またはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキル（該アリール部分は任意に置換することができる）、または任意に置換された５または６員環のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環であるか；あるいは
Ｒ４ｘおよびＲ４ｚは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意に置換されたアゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはピロリジニル環を形成し、
Ｒ５ｘは、水素、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、またはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルあって、該アリール部分は任意に置換することができ、
ｑは１、２、または３であり、
ｓは２または３であり、
Ｒ８ｂは、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２から成る群から選択される、
化合物。
【請求項２５】
式（ＩＶ−Ａ）または（ＩＶ−Ｂ）、
【化１６】
2009519908.tif 000264
を有する請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、但し、Ｘ１およびＸ２はともにＮであることはなく、
Ｄ環は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロ脂肪族環であり、Ｄ環の置換可能な飽和した環炭素原子のそれぞれは、置換されていないか、あるいは＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ５）２、＝Ｎ−ＯＲ５、＝Ｎ−Ｒ５、または−Ｒｄで置換され、
Ｄ環の置換可能な不飽和の環炭素原子のそれぞれは、置換されていないか、あるいは−Ｒｄで置換され、
Ｄ環の置換可能な環窒素原子のそれぞれは、置換されていないか、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２（ＮＲ４）２、任意に置換されたＣ６−１０アリール、またはＲ３ａまたはＲ７で任意に置換されたＣ１−４脂肪族で置換され、
Ｄ環の１つの環窒素原子は、任意に酸化され、
各Ｒｄは独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
各Ｒ３ａは独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）から成る群から選択され、
各Ｒ７は独立して、任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｒ８ｂは、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２から成る群から選択され、
ｍは０または１である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｄ環が、アゼチジニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、もしくはテトラヒドロピリミジニルからなる群より選択される、任意に置換されたヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項２６に記載の化合物であって、
式中、
Ｄ環は、０−１個のＲｄおよび０−１個のＲ８ｄで置換され、
Ｒｄは、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｄ、−Ｒ２ｄ、−Ｔ３−Ｒ１ｄ、
−Ｔ３−Ｒ２ｄ、−Ｖ３−Ｔ３−Ｒ１ｄ、および−Ｖ３−Ｔ３−Ｒ２ｄから成る群から選択され、
Ｔ３は、Ｃ１−３脂肪族、Ｃ１−３フルオロ脂肪族、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）から成る群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で、任意に置換されたＣ１−４アルキレン鎖であり、
Ｖ３は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、または−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−であり、
各Ｒ１ｄは独立して、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロ脂肪族環であり、
各Ｒ２ｄは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５であり、
Ｒ８ｄは、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２である、
請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
各Ｒ２ｄが独立して、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、および−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２から成る群から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
請求項２５に記載の化合物であって、
【化１７】
2009519908.tif 000265
から成る群から選択され、
Ｒｖは、水素、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−ＯＲ５、−Ｔ３−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−ＣＯ２Ｒ５、−Ｔ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、または任意に置換された５あるいは６員環のアリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒｗは独立して、水素、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−ＯＲ５、−Ｔ３−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３ＣＯ２Ｒ５、−Ｔ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、または任意に置換された５あるいは６員環のアリールもしくはヘテロアリールであり、
各Ｒｘは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−ＯＲ５、−Ｔ３−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｔ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり、
Ｒｙは、水素、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−ＯＲ５、−Ｔ３−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｔ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり、
各Ｒｚは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、またはＣ１−４フルオロ脂肪族であり、
Ｔ３は、Ｃ１−３脂肪族、Ｃ１−３フルオロ脂肪族、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）から成る群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４アルキレン鎖であり、
Ｒ９ｄは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２（ＮＲ４）２、任意に置換されたＣ６−１０アリール、またはＲ３ａまたはＲ７で任意に置換されたＣ１−４脂肪族である、
化合物。
【請求項３０】
請求項２５に記載の化合物であって、Ｄ環は、
【化１８】
2009519908.tif 000266
から成る群から選択され、
Ｒｖは、水素、任意に置換されたフェニル、ピリジル、またはピリミジニル基、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｒ２ｙ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｘ、または−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｙであり、
各Ｒｗは独立して、水素、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、または任意に置換されたフェニル、ピリジル、またはピリミジニル基であり、
各Ｒｘは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、または−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ５ｘであり、
Ｒｙは、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）であり、
各Ｒｚは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、またはＣ１−４フルオロ脂肪族であり、
各Ｒ１ｘは独立して、任意に置換されたフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはピロリジニル環であり、
各Ｒ２ｘは独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）であり、
各Ｒ２ｙは独立して、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−ＮＲ４ｘＣ（Ｏ）Ｒ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−Ｒ５ｘ、または−ＯＲ５ｘであり、
各Ｒ４ｘは独立して、水素、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、またはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルであり、該アリール部分は任意に置換することができ、
各Ｒ４ｚは独立して、水素、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキル（該アリール部分は任意に置換することができる）、または任意に置換された５または６員環のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環であり、
Ｒ４ｘおよびＲ４ｚは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択された０−２個の環ヘテロ原子を有する任意に置換された４から８員環のヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ５ｘは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキル（該アリール部分は任意に置換することができる）、または任意に置換された５または６員環のアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環であり、
ｐは０、１、または２であり、
ｑは各出現で独立して、１、２、または３であり、
ｒは１であり、
ｓは２または３である、
請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘ１およびＸ２が、それぞれＣＨであり、
Ｄ環は、
【化１９】
2009519908.tif 000267
から成る群から選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｃ環が、任意に置換されたフェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルであり、Ｃ環の１つの環窒素原子は任意に酸化される、請求項２に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項３２に記載の化合物であって、
Ｃ環は、フェニルまたはイソキサゾリルであり、そのいずれかは０−２個のＲｃおよび０−１個のＲ８ｃで置換され、
各Ｒｃは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒｌｃ、−Ｒ２ｃ、および−Ｔ２−Ｒ２ｃから成る群から選択されるか；あるいは２つの隣接したＲｃは、介在環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群から独立して選択された０−３個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換された縮合５員環または６員環の芳香族環あるいは非芳香族環を形成し、
Ｔ２は、−Ｆ、Ｃ１−４脂肪族、およびＣ１−４フルオロ脂肪族から独立して選択された１つまたは２つの基で任意に置換されたＣ１−４アルキレン鎖であり、
各Ｒ１ｃは独立して、１から４個の環窒素原子、ならびにＯおよびＳから選択された０から１個の追加の環ヘテロ原子を有する、任意に置換された５または６員環のヘテロアリールあるいは４から６員環のヘテロシクリル環であり、
各Ｒ２ｃは独立して、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり、
各Ｒ８ｃは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、およびハロから成る群から選択される、
化合物。
【請求項３４】
請求項３３に記載の化合物であって、
各Ｒｃは独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５ｘ）＝Ｃ（Ｒ５ｘ）（Ｒ５ｙ）、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５ｙ、−ＯＲ５ｙ、−ＳＲ６ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）であるか、またはＲｃは、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＳＲ６ｘ、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）から成る群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４脂肪族あるいはＣ１−４フルオロ脂肪族であるか、またはＲｃは、１から４の環窒素原子、ならびにＯおよびＳから選択された０から１の追加の環ヘテロ原子を有する任意に置換された５または６員環のヘテロアリールあるいは４から６員環のヘテロシクリル環であるか、または２つの隣接したＲｃは、介在環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群から独立して選択された０−３個の環ヘテロ原子を有する任意に置換され融合した５または６員環の芳香族環あるいは非芳香族環を形成し、
Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、またはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルであり、該アリール部分は任意に置換することができ、
Ｒ４ｙは、水素、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−４）アルキル（アリール部分は任意に置換することができる）、任意に置換された５または６員環のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環、あるいは−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）２、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）２から成る群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４脂肪族またはＣ１−４フルオロ脂肪族であるか；あるいは
Ｒ４ｘおよびＲ４ｚは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択された０−２個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換された４から８員環のヘテロシクリル、または５員環のヘテロアリール環を形成し、
各Ｒ５ｘは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキル（該アリール部分は任意に置換することができる）、または任意に置換された５または６員環のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環であり、
各Ｒ５ｙは独立して、水素、任意に置換された単環式の窒素含有のヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−１０アリール、Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキル（該アリール部分は任意に置換することができる）、あるいは−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）２、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）２から成る群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で任意に置換されるＣ１−４脂肪族もしくはＣ１−４フルオロ脂肪族であり、
各Ｒ６ｘは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルであって、該アリール部は任意に置換することができる、
化合物。
【請求項３５】
請求項３４に記載の化合物であって、
Ｃ環は、
【化２０】
2009519908.tif 000268
から成る群から選択され、式中
各Ｒｃは独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５ｘ）＝Ｃ（Ｒ５ｘ）（Ｒ５ｙ）、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５ｙ、−ＯＲ５ｙ、−ＳＲ６ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）であり；あるいは、Ｒｃは、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＳＲ６ｘ、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）から成る群から独立して選択された１つもしくは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４脂肪族またはＣ１−４フルオロ脂肪族であり；あるいはＲｃは、任意に置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニル環であるか；あるいは２つの隣接したＲｃは、介在環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群から独立して選択された０−３個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換された縮合５員環または６員環の芳香族環あるいは非芳香族環を形成し、
Ｒｃ’は、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｓ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、または−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２であり、
Ｒ８ｃは、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｏ（Ｃ１−４フルオロ脂肪族）、またはハロである、
化合物。
【請求項３６】
Ｃ環が、
【化２１】
2009519908.tif 000269
から成る群から選択される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｃ環が、
【化２２】
2009519908.tif 000270
から成る群から選択される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
式（Ｖ−Ａ）または（Ｖ−Ｂ）、
【化２３】
2009519908.tif 000271
を有する請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中
Ｇは−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれＣＨであり、
Ａ環は、
【化２４】
2009519908.tif 000272
から成る群から選択され、
Ａ環は、０−２個のＲａで置換され、式中Ｒａは、−Ｆであり、Ｒｂは、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ２ｂ、−Ｔ１−Ｒ１ｂ、−Ｔ１−Ｒ２ｂ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１ｂ、および−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ２ｂ、任意に置換されたヘテロアリール、および任意に置換されたヘテロシクリルから成る群から選択され、
Ｔ１は、−Ｆ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３フルオロアルキルで任意に置換されたＣ１−６アルキレン鎖であり、
Ｖ１は、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−または−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−であり、
Ｒ１ｂは、任意に置換されたＣ３−６シクロ脂肪族または任意に置換されたフェニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはテトラヒドロピリミジニル環であり、
Ｒ２ｂは、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ５または−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２であり、
Ｒ８ｂは、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２から成る群から選択され、
Ｂ環の１つの環窒素原子は、酸化され、
各Ｒｃは独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５ｘ）＝Ｃ（Ｒ５ｘ）（Ｒ５ｙ）、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５ｙ、−ＯＲ５ｙ、−ＳＲ６ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）であり、またはＲｃは、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＳＲ６ｘ、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）から成る群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４脂肪族またはＣ１−４フルオロ脂肪族であるか；あるいはＲｃは、ＯおよびＳから選択された１から４の環窒素原子および０から１の追加の環ヘテロ原子を有する、任意に置換された５もしくは６員環のヘテロアリール、または４から６員環のヘテロシクリル環であるか；あるいは２つの隣接したＲｃは、介在環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群から独立して選択された０−３個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換された縮合５員環または６員環の芳香族環あるいは非芳香族環を形成し、
Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、またはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルであって、該アリール部は任意に置換することができ、
Ｒ４ｙは、水素、Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキル（該アリール部は任意に置換することができる）、任意に置換された５または６員環のアリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル環、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）２、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）２から成る群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で、任意に置換されたＣ１−４脂肪族もしくはＣ１−４フルオロ脂肪族であるか、あるいは
Ｒ４ｘおよびＲ４ｙは、それが結合する窒素原子と共に、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択された０−２の環ヘテロ原子を有する、任意に置換された４から８員環のヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ５ｘは独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキル、任意に置換することができるアリール部、または任意に置換された５または６員環のアリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル環であり、
各Ｒ５ｙは独立して、水素、任意に置換されたＣ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−４）アルキル（該アリール部は任意に置換することができる）、あるいは−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）２、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）２から成る群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４アルキルまたはＣ１−４フルオロアルキルであり、
各Ｒ６ｘは独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−４）アルキル（該アリール部は任意に置換することができる）、または任意に置換された５または６員環のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
表１に記載される化合物から選択された、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物。
【請求項４１】
Ｒａｆキナーゼ活性により生じるか、媒介されるか、または悪化する、ヒトの疾患の処置または予防のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４２】
癌の処置を必要とする患者における癌を治療するための方法であって、請求項１に記載の化合物を該患者に投与するステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２００５年１２月８日に出願された米国仮特許出願第６０／７４８，３６９号に対して優先権を主張し、その全体は参考として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤、特にＲａｆキナーゼの阻害剤に関連する。また本発明は、本発明の化合物を含む薬学的な組成物および様々な疾患の治療に本組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸からタンパク質受容体にあるＳｅｒ、ＴｈｒまたはＴｙｒ残基までの運搬を達成する、構造的に関係がある大きな酵素ファミリーを構成する。ＤＮＡ複製、細胞周期の進行、エネルギー代謝、および細胞増殖および分化を含む、多種多様な細胞機能は、プロテインキナーゼにより媒介される可逆的タンパク質リン酸化の事象により制御される。さらに、プロテインキナーゼ活性は、癌を含む、複数の病状に関係があるとされている。現在知られている１００を越える優性腫瘍遺伝子のうち、多くの暗号化された受容体および細胞質チロシンキナーゼがヒト癌において、突然変異する、そして／または過剰に発現することが知られている（非特許文献１）。従って、プロテインキナーゼの標的は、近年における実質的な薬物発見の努力を招き、一部のプロテインキナーゼ阻害剤が規制認可を得ている（非特許文献２；非特許文献３に掲載）。
【０００４】
成長因子／サイトカイン刺激に反応して活性化した細胞内のシグナル経路は、増殖、分化、および細胞死などの機能を制御することが知られている（非特許文献４）。一例は、受容体チロシンキナーゼ活性により制御されるＲａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路である。細胞膜でのＲａｓタンパク質の活性は、リン酸化反応および補助因子の補充およびリン酸化反応により活性化されるＲａｆをもたらす。Ｒａｆの活性化は、ＭＥＫおよびＥＲＫの活性化をもたらす。ＥＲＫは、ＥＬＫおよびＥｔｓファミリー転写因子（これらは、それらは細胞増殖、生存、および遊走に関与する遺伝子を制御する）を含めて、いくつかの細胞質および核基質を有する（非特許文献５；非特許文献６）。結果として、上記経路は、腫瘍細胞増殖および血管新生の重要なメディエーターである。例えば、構成的に活性なＢ−Ｒａｆの過剰発現は、非形質転換細胞に発癌事象を誘発することができる（非特許文献７）。活性化Ｒａｓおよび／またはＲａｆの突然変異などによる経路の異常活性化は、様々な腫瘍型において悪性の表現型に関与することが知られている（非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２）。Ｂ−Ｒａｆの活性化突然変異は、６０〜７０％のメラノーマで確認される。突然変異させたＢ−Ｒａｆ−Ｖ５９９Ｅを運搬するメラノーマ細胞は、形質転換され、細胞増殖、ＥＲＫシグナル伝達、細胞の生存は、突然変異Ｂ−Ｒａｆ機能に依存している（非特許文献１３）。
【０００５】
Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１）の３つのＲａｆアイソフォームがあり、すべてはＲａｓの下流エフェクターとしての役割を果たすことができる。それらは有意な配列相同性を示すが、有意な生化学的な差異および機能差に加えて、発達において異なる役割も示す。特に、Ｂ−Ｒａｆの高濃度の基礎キナーゼ活性は、なぜこのアイソフォームのみの突然変異型が、ヒト癌において見出されたかを説明することができる。それにもかかわらず、アイソフォームは、ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達系の発癌のＲａｓ誘発性の活性化を促進する余分な機能を示す（非特許文献１４）。ＭＥＫ−ＥＲＫ経路を経由するＲａｆシグナル伝達に加えて、Ｃ−Ｒａｆ（そしておそらくＢ−ＲａｆおよびＡ−Ｒａｆ）は、抗アポトーシスタンパク質のＢＨ３ファミリーとの相互作用により、細胞の生存に直接関連する代替的な経路を経由して信号を送ることができる証拠が存在する（非特許文献１５）。
【非特許文献１】Ｂｌｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈｕｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，４１１：３５５−３６５（２００１）
【非特許文献２】Ｆｉｓｃｈｅｒ，  Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１１：１５６３（２００４）
【非特許文献３】Ｄａｎｃｅｙ  ａｎｄ  Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ，２：２９６（２００３）
【非特許文献４】Ｃｈｉｌｏｅｃｈｅｓ  ａｎｄ  Ｍａｒａｉｓ，Ｉｎ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ；Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，１７９−２０６（Ｌａ  Ｔｈａｎｇｕｅ  ａｎｄ  Ｂａｎｄａｒａ，ｅｄｓ．，Ｔｏｔｏｗａ，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ  ２００２）
【非特許文献５】Ｍａｒａｉｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２７２：４３７８−４３８３（１９９７）
【非特許文献６】Ｐｅｙｓｓｏｎｎａｕｘ  ａｎｄ  Ｅｙｃｈｅｎｅ，Ｂｉｏｌ．  Ｃｅｌｌ，  ９３−５３−６２（２００１）
【非特許文献７】Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６４：２３３８−２３４２（２００４）
【非特許文献８】Ｂｏｓ，  Ｈｅｍａｔｏｌ．  Ｐａｔｈｏｌ．，２：５５−６３（１９８８）
【非特許文献９】Ｄｏｗｎｗａｒｄ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，３：１１−２２（２００３）
【非特許文献１０】Ｋａｒａｓａｒｉｄｅｓら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２３：６２９２−６２９８（２００４）
【非特許文献１１】Ｔｕｖｅｓｏｎ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，４：９５−９８（２００３）
【非特許文献１２】Ｂｏｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，４９：４６８２−４６８９（１９８９）
【非特許文献１３】Ｋａｒａｓａｒｉｄｅｓら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２３：６２９２−６２９８．（２００４）
【非特許文献１４】Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，６４：２３３８−２３４２（２００４）
【非特許文献１５】ＷｅＤｂｒｏｃｋら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．：Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．５：８７５（２００４）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
Ｒａｆキナーゼの阻害剤は、Ｒａｓ−Ｒａｆシグナル伝達系を遮断し、それにより癌などの増殖促進障害の処置のための新方法を提供することが期待される。従って、Ｒａｆキナーゼ活性の新規の阻害剤の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、Ｒａｆキナーゼの効果的な阻害剤である化合物を提供する。これらの化合物は、体外および生体内のキナーゼ活性を抑制するために有用であり、特に、様々な細胞増殖疾患の治療に有用である。
【０００８】
本発明の方法に有用な化合物は、式（Ｉ−Ａ）
【０００９】
【化２５】
2009519908.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩により示され、式中、
Ｇ１は、−Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｅ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｎ（Ｒｆ）−であり、
Ｇ２は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−３脂肪族）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｃ１−３脂肪族）−Ｃ（Ｏ）−であり、但し、Ｇ２がＡ環の環窒素原子に結合する場合、Ｇ２は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−３脂肪族）−であり、
Ａ環は、
【００１０】
【化２６】
2009519908.tif 000003
から成る群から選択された二環系であり、
式中、Ａ環は、０−２のＲａで置換され、
Ｂ環は、任意に置換された単環式の窒素含有ヘテロアリールであるか、あるいはＢ環は、式
【００１１】
【化２７】
2009519908.tif 000004
を有し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｑは、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ９ｂ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｃ（Ｒ１１）−、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−Ｎ（Ｒ９ｂ）−、−Ｎ（Ｒ９ｂ）−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−、または−Ｏ−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、式中、基−Ｏ−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−の酸素原子は、カルボニル炭素原子に結合し、
各Ｒ８ｂは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２から成る群から選択され、
Ｒ９ｂは、水素、Ｃ１−４脂肪族、またはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルであり、そのアリール部は任意に置換することができる。
【００１２】
Ｒ１０は、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、またはＣ１−４フルオロ脂肪族であり、
Ｒ１１は、水素、フルオロ、または−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から成る群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４脂肪族またはＣ１−４フルオロ脂肪族であり、
Ｃ環は、０−３個の環窒素原子、および必要に応じて酸素および硫黄から選択された１つの追加の環ヘテロ原子を有する５または６員環のアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｃ環は、０−２個のＲｃおよび０−２個のＲ８ｃを有するその置換可能な環炭素原子で置換され、各Ｒｃは独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、または介在環原子で結合する２つの隣接したＲｃは、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群から独立して選択された０−３個の環ヘテロ原子を有する任意に置換された縮合５員環または６員環の芳香族環または非芳香族環を形成し、
各Ｒ８ｃは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｏ（Ｃ１−４フルオロ脂肪族）、およびハロから成る群から選択され、
Ｃ環の置換可能な環窒素原子のそれぞれは、置換されていないか、あるいは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、任意に置換されたＣ６−１０アリール、または−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４脂肪族）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）で任意に置換されたＣ１−４脂肪族、または任意に置換されたＣ６−１０アリール環で置換され、
Ｃ環の一つの環窒素原子は任意に酸化され、
Ｒａは、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または任意に置換されたＣ１−４脂肪族であり、
Ｒｅ’は、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、−ＯＨ、または−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）であり、
Ｒｅは、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族であり；あるいはＲｅ’およびＲｅは、それらが結合する炭素原子と一緒になって３から６員環のシクロ脂肪族またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒｆは、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または任意に置換されたＣ１−６脂肪族であり、
各Ｒ４は独立して、水素または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり；あるいは同一の窒素原子にある２つのＲ４は、窒素原子と一緒になって、その窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択された０−２個の環ヘテロ原子を有する任意に置換された４から８員環のヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ５は独立して、水素または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、各Ｒ６は独立して、任意に置換された脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり、
ｍは０または１である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の化合物は、一般に上記に記載されるものを含み、本明細書に開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに示される。本明細書に使用される用語は、特に規定がない限り、以下の定義された意味が与えられる。
【００１４】
「Ｒａｆ」および「Ｒａｆキナーゼ」とは、キナーゼ酵素のＲａｆファミリーのいずれの員に特定されない限り、交換可能に使用され、アイソフォームＡ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、およびＣ−Ｒａｆを含むが、それらに限定されない。これらの酵素およびその対応遺伝子はまた、例えば、ＲＡＦ、ｒａｆ、ＢＲＡＦ、Ｂ−ｒａｆなど、これらの用語の変形として文献に言及されてもよい。アイソフォームＣ−Ｒａｆはまた、用語Ｒａｆ−１およびＣ−Ｒａｆ−１として言及される。
【００１５】
本明細書において、「脂肪族」または「脂肪族基」とは、置換、または非置換の、直鎖、分岐、または環状のＣ１−１２炭化水素を意味し、完全に飽和であるか、１つ以上の不飽和の単位を含むが、芳香族ではない。例えば、適切な脂肪族基は、置換、または非置換の、直鎖、分岐または環状のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基、ならびにそれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニル）を含む。種々の実施形態では、脂肪族基は、１から１２個、１から８個、１から６個、１から４個、または１から３個の炭素を有する。
【００１６】
「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」とは、単独でまたは大部分の一部として使用され、１から１２個の炭素原子を有する直鎖、または分鎖の脂肪族基を意味する。本発明の目的のために、「アルキル」は、脂肪族基と残りの分子を結合させる炭素原子が、飽和炭素原子である場合に使用される。しかしながら、アルキル基は、その他の炭素原子で不飽和を含んでもよい。従って、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、プロパルギル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルをを含むが、それらに限定されない。
【００１７】
本発明の目的のために、「アルケニル」は、脂肪族基と残りの分子を結合させる炭素原子が炭素−炭素の二重結合の一部を形成する場合に使用される。アルケニル基は、ビニル、１−プロペニル、１−ブテニル、１−ペンテニル、および１−ヘキセニルを含むが、それらに限定されない。
【００１８】
本発明の目的のために、「アルキニル」は、脂肪族基と残りの分子を結合させる炭素原子が炭素−炭素の三重結合の一部を形成する場合に使用される。アルキニル基は、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、１−ペンチニル、および１−ヘキシニルを含むが、それらに限定されない。
【００１９】
「シクロ脂肪族」とは、単独でまたは大部分の一部として使用され、３員から約１４員の飽和、または部分的に不飽和の環状脂肪族環系を意味し、この脂肪族環系は任意に置換される。一部の実施形態において、シクロ脂肪族は、３−８個または３−６個の環炭素原子を有する単環式炭化水素である。限定されない例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、およびシクロオクタジエニルを含む。一部の実施形態において、シクロ脂肪族は、６−１２個、６−１０個、または６−８個の環炭素原子を有する架橋、または縮合された二環式炭化水素である。
【００２０】
一部の実施形態において、シクロ脂肪族環にある２つの隣接した置換基は、介在環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群から独立して選択された０−３個の環ヘテロ原子を有する任意に置換された縮合５から６員環の芳香族環または３から８員環の非芳香族環を形成する。従って、「シクロ脂肪族」とは、１つ以上のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環と縮合する脂肪族環を含む。非限定的な例は、インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル、デカヒドロナフチル、またはテトラヒドロナフチルを含み、ラジカルまたは結合点は脂肪族環上にある。
【００２１】
「アリール」および「ａｒ−」とは、例えば「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」など、単独でまたは大部分の一部として使用され、Ｃ６からＣ１４の芳香族環の炭化水素を意味し、１つから３つの環を含み、それぞれは、任意に置換される。好ましくは、アリール基は、Ｃ６−１０アリール基である。アリール基は、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルを含むが、それらに限定されない。一部の実施形態において、アリール環にある２つの隣接した置換基は、介在環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群から選択された０−３個の環ヘテロ原子を有する任意に置換された縮合５から６員環の芳香族環または４から８員環の非芳香族環を形成する。従って、本明細書において、「アリール」とは、アリール環が１つ以上のヘテロアリール、シクロ脂肪族、またはヘテロシクリル環と縮合する基を含み、ラジカルまたは結合点は、芳香族環にある。該融合された環系の限定されない例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズチアイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリル、フルオレニル、インダニル、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、フェノキサジニル、ベンゾジオキサニル、およびベンゾジオキソリルを含む。アリール基は、単環式、二環式、三環式または多環式であり、好ましくは、単環式、二環式、または三環式であり、さらに好ましくは、単環式または二環式である。「アリール」とは、「アリール基」、「アリール部」、および「アリール環」の用語で、交換可能に使用できる。
【００２２】
「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合するアリール基を含み、それらのいずれかを独立して任意に置換する。好ましくは、アラルキル基は、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−４）アルキル、またはＣ６−１０アリール（Ｃ１−３）アルキルであり、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルを含むが、それらに限定されない。
【００２３】
「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ（ｈｅｔｅｒｏａｒａ）−」とは、単独でまたは大部分の一部（例えば、ヘテロアラルキル、または「ヘテロアラルコキシ」など）として使用され、５から１４個の環原子、好ましくは５、６、９、または１０の環原子を有する基を意味し；環状配列で共有した６、１０、または１４のπ電子を有し；そして炭素原子に加えて、１つから４つのヘテロ原子を有する。「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、または硫黄を意味し、窒素または硫黄のいずれかの酸化型、および塩基窒素のいずれかの四級化型を含む。従って、ヘテロアリールの環原子に関連して使用される場合、「窒素」とは、酸化窒素（ピリジンＮ−酸化物など）を含む。５員環のヘテロアリール基の特定の窒素原子はまた、下記にさらに定義されるように、置換可能である。ヘテロアリール基は、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドリジン、ナフチリジン、プテリジン、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、トリアゾロピリジン、ピロロピリミジン、プリン、およびトリアゾロピリミジンから生じるラジカルを含むが、それらに限定されない。本明細書において、語句「から生じるラジカル」とは、親ヘテロ芳香族環系から水素ラジカルを取り去ることにより生成される一価ラジカルを意味する。ラジカル（すなわち、ヘテロアリールの残りの分子への結合点）は、親ヘテロアリール環系の任意の環にある任意の置換可能な位置で生成されてもよい。
【００２４】
一部の実施形態において、ヘテロアリール環にある２つの隣接した置換基は、介在環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群から選択された０−３の環ヘテロ原子を有する任意に置換され融合した５から６員環の芳香族環または４から８員環の非芳香族環を形成する。従って、本明細書において、「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」とは、ヘテロ芳香族環が１つ以上のアリール、シクロ脂肪族、またはヘテロシクリル環と縮合する基も含み、ラジカルまたは結合点は、ヘテロ芳香族環にある。非限定的な例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−１を含む。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式または多環式であり、好ましくは、単環式、二環式、または三環式であり、さらに好ましくは、単環式または二環式である。「ヘテロアリール」とは、「ヘテロアリール環」、または「ヘテロアリール基」の用語、任意に置換された環を含む用語のいずれかで、交換可能に使用できる。「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールにより置換されるアルキル基を意味し、アルキルおよびヘテロアリールの配置は独立して、任意に置換される。
【００２５】
本明細書において、「芳香族環」および「芳香族環系」とは、０−６個、好ましくは０−４個の環ヘテロ原子を有し、環状配列で共有した６、１０、または１４個のπ電子を有する、任意に置換された単環式、二環式、または三環式基を意味する。従って、「芳香族環」および「芳香族環系」とは、アリールおよびヘテロアリール基の双方を含む。
【００２６】
本明細書において、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「複素環ラジカル」、および「複素環」は、交換可能に使用でき、安定な３から７員環の単環式部分、または縮合した７から１０員環、または架橋した６から１０員環の二環式の複素環部分を意味し、それらは飽和であるか、または部分的に不飽和であり、炭素原子に加えて、１つ以上、好ましくは１つから４つのヘテロ原子（上記に記載される通りである）を有する。ヘテロ環の環原子に関連して使用される場合、「窒素」とは、飽和された窒素を含む。例として、酸素、硫黄または窒素から選択された１−３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル環において、窒素は、（例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中の）Ｎ、（例えば、ピロリジニル中の）ＮＨ、または（例えば、Ｎ−置換のピロリジニル中の）＋ＮＲであってもよい。複素環は、いずれのヘテロ原子または炭素原子で付属基に結合され、安定した構造を生じ、いずれの環原子も、任意に置換することができる。上記飽和、または部分的に不飽和の複素環ラジカルの例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルを含むが、それらに限定されない。
【００２７】
一部の実施形態において、複素環にある２つの隣接した置換基は、介在環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群から選択された０−３の環ヘテロ原子を有する任意に置換され融合した５から６員環の芳香族環または３から８員環の非芳香族環を形成する。従って、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部」、および「複素環ラジカル」とは、交換可能に本明細書で使用でき、インドリル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルなどのヘテロシクリル環が１つ以上のアリール、ヘテロアリール、またはシクロ脂肪族と縮合する基も含み、ラジカルまたは結合点は、ヘテロシクリル環にある。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式または多環式であり、好ましくは、単環式、二環式、または三環式であり、さらに好ましくは、単環式または二環式である。「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルにより置換されるアルキル基を意味し、アルキルおよびヘテロシクリルの位置は独立して、任意に置換される。
【００２８】
本明細書において、「部分的に不飽和」とは、環原子間で少なくとも１つの二重または三重結合を含む、環部分を意味する。本明細書で定義するように、「部分的に不飽和の」とは、複数の不飽和の部位を有する環を含むことを意図するが、アリールまたはヘテロアリール部を含むことを意図しない。
【００２９】
「ハロ脂肪族」、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」とは、脂肪族、アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基を意味し、場合によって、１つ以上のハロゲン原子で置換される。本明細書において、「ハロゲン」または「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。「フルオロ脂肪族」とは、ハロ脂肪族を意味し、ハロゲンは、ペルフルオロ脂肪族基を含む、フルオロである。フルオロ脂肪族基の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２−トリフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルを含むが、それらに限定されない。
【００３０】
「リンカー基」または「リンカー」とは、化合物の２つの部分を結合する有機部分を意味する。リンカーは、一般的に、酸素または硫黄などの原子、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−などの単位、またはアルキレン鎖などの原子の鎖を包含する。リンカーの分子量は、一般的に、最高約６つまでの原子の長さを持つ約１４から２００の範囲内であり、好ましくは、約１４から９６の範囲内である。一部の実施形態において、リンカーは、Ｃ１−６アルキレン鎖である。
【００３１】
「アルキレン」とは、二価アルキル基を意味する。「アルキレン鎖」とは、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎは、自然数であり、好ましくは、１から６、１から４、１から３、１から２、または２から３である。置換されたアルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が置換基で置換されるポリメチレン基である。適切な置換基は、置換された脂肪族基に対して下記に記載されるものを含む。アルキレン鎖はまた、１つ以上の位置にて、脂肪族基または置換された脂肪族基で置換されてもよい。
【００３２】
アルキレン鎖は、官能基により任意に分断することもできる。内部メチレン単位が官能基で置換される場合、アルキレン鎖は、官能基により「分断」する。適切な「分断される官能基」は、−Ｃ（Ｒ＊）＝Ｃ（Ｒ＊）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｎ（Ｒ＊）−、−Ｎ（Ｒ＋）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（＝ＮＲ＋）−、−Ｎ（Ｒ＋）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ＋）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ＋）ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｃ（＝ＮＲ＋）＝Ｎ−、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｏ−、−Ｃ（ＯＲ＊）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒｏ）＝Ｎ−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−を含む。各Ｒ＋は独立して、水素または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか；あるいは、同一の窒素原子にある２つのＲ＋は、窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された０〜２個の環ヘテロ原子を有する５から８員環の芳香族環または非芳香族環を形成する。各Ｒ＊は独立して、水素または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基である。
【００３３】
−Ｏ−で「分断」されるＣ３−６アルキレン鎖は、ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）２−、および−（ＣＨ２）４Ｏ（ＣＨ２）−を含む。官能基で「分断」されるアルキレン鎖のその他の例は、−ＣＨ２ＺＣＨ２−、−ＣＨ２Ｚ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｚ（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２Ｚ（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２ＺＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｚ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｚ（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３Ｚ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）３Ｚ（ＣＨ２）２−、および−（ＣＨ２）４Ｚ（ＣＨ２）−を含み、Ｚは、上記に記載される「分断される」官能基の１つである。
【００３４】
明確にするために、例えば、上記に記載するアルキレン鎖リンカーおよび変数Ｇ１、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｖ１、およびＶ３を含む、本明細書に記載する全ての２価の基は、変数が現れる式または構造の対応する左から右への表示と対応して、左から右に読むことを意図する。
【００３５】
当業者は、分断を有するアルキレン鎖が官能基に結合する場合、特定の組み合わせは、薬学的用途のために十分に安定していないことを認識する。同様に、Ｖ１、Ｔ１、およびＲ２ｂの特定の組み合わせ、およびＶ３、Ｔ３、ならびにＲ２ｄの特定の組み合わせは、薬学的用途のために十分に安定していない。安定した、または化学的に実現可能な化合物のみが本発明の範囲内である。安定した、または化学的に実現可能な化合物とは、少なくとも一週間、約−８０℃から約＋４０℃、好ましくは−２０℃から約＋４０℃の温度で維持され、湿気がない、またはその他の化学反応状態がない場合、化学的構造が実質的に変化しない化合物、または患者への治療的または予防的投与に十分有用である完全性を維持する化合物である。
【００３６】
本明細書において、「置換された」とは、指定された部分の水素ラジカルが特定の置換基のラジカルで置換され、但し、置換が安定した、または化学的に実現可能な化合物を生じることを意味する。「置換可能な」とは、指定された原子に関連して使用される場合、結合した原子が水素ラジカルであり、適切な置換基のラジカルで置換することができることを意味する。
【００３７】
本明細書において、「１つ以上の置換基」とは、利用可能な結合部位の数に基づいて、但し、上記安定性および化学的な実現可能性の条件を満たすならば、１つから最大可能な置換基数に相当する複数の置換基を意味する。特に規定がない限り、基のそれぞれの置換可能な位置で、任意に置換された基は置換基を有することがあり、置換基は、同じであっても異なっていてもよい。
【００３８】
本明細書において、「独立して選択」とは、同一または異なる値が、単一化合物において、複数の場合の与えられた変数に対して、選択されてもよいことを意味する。例のために、式（Ｉ）の化合物において、Ｂ環が２つの置換基-Ｒｂで置換される場合、それぞれの置換基は、Ｒｂに対して定義された値の基から選択され、選択された２つの値は、同じであっても異なっていてもよい。
【００３９】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどのアリール部を含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアラルコキシなどのヘテロアリール部を含む）基は、１つ以上の置換基を含むことができる。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和の炭素原子にある適切な置換基の例は、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ＊、−Ｃ（Ｒ＊）＝Ｃ（Ｒ＊）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＊、−ＯＲ＊、−ＳＲ°、−Ｓ（Ｏ）Ｒ°、−ＳＯ２Ｒ°、−ＳＯ３Ｒ＊、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｒ°、−ＮＲ＋ＣＯ２Ｒ°、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ°、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ＊、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＣＯ２Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−ＯＲ＊、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＊、−Ｃ（Ｒ°）＝Ｎ−ＯＲ＊、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ＊）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＊）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−ＯＲ＊、および−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２を含み、ここでＲ°は任意に置換された脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり、Ｒ＋およびＲ＊は上記に定義されるものであり、あるいは、２つの隣接した置換基は、介在原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから成る群から選択された０−３個の環原子を有する５−６員環の飽和、または部分的に不飽和の環を形成する。
【００４０】
脂肪族基または非芳香複素環は、１つ以上の置換基で置換することができる。脂肪族基または非芳香複素環の飽和炭素上の適切な置換基の例は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素に対して上で列挙されたもの、および＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−ＯＲ＊、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒ°、＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ°、または＝Ｎ−Ｒ＊を含むが、それらに限定されず、Ｒ＊およびＲ°のそれぞれは、上で定義されるものである。
【００４１】
ヘテロアリールまたは非芳香複素環の置換可能な窒素原子上の適切な置換基は、−Ｒ＊、−Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＣＯ２Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＳＯ２Ｒ＊、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＮＲ＊ＳＯ２Ｒ＊を含み、Ｒ＊のそれぞれは、上で定義される通りである。ヘテロアリールまたは非芳香複素環の環窒素原子はまた、酸化されて、対応するＮ−ヒドロキシまたはＮ−オキシド化合物を形成することができる。酸化された環窒素原子を有するヘテロアリールの非限定的な例は、Ｎ−オキシドピリジルである。
【００４２】
「約（ａｂｏｕｔ）」とは、本明細書に使用され、おおよそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｏｒｙ）、またはおよそ（ａｒｏｕｎｄ）を意味する。用語「約」が、数値の範囲と共に使用される場合、数値の上下の境界を広げることによって、その範囲を修正する。一般的に、「約」とは、本明細書では、上記または下記の数値を、上下１０％までの反動幅で、修正するために使用される。
【００４３】
本明細書において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」とは、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）が、それらに限定されない」ことを意味する。
【００４４】
本発明の特定の化合物は、互変異性型で存在することができ、化合物のすべてのそのような互変異性型は、本発明の範囲内にあることは、当業者には明らかである。特に規定がない限り、本明細書に示される構造はまた、構造、すなわち、それぞれの不斉中心に対するＲおよびＳ構造のすべての立体化学型に加えて、すべての幾何（または配座）異性体、すなわち、（Ｚ）および（Ｅ）の二重結合異性体および（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を含むことを意味する。従って、本化合物の鏡像体およびジアステレオマーの混合物に加えて、単一立体化学異性体は、本発明の範囲内である。混合物が他の立体異性体に対して１つの立体異性体に富む場合、その混合物は、例えば、少なくとも５０％、７５％、９０％、９９％、または９９．５％の鏡像体過剰率を含むことができる。
【００４５】
特に規定がない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体標識原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、本構造を有する化合物は、重水素または三重水素による水素原子の置換、または１３Ｃ−または１４Ｃ−に富む炭素による炭素原子の置換を除き、本発明の範囲内である。
【００４６】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）により特徴付けられる式（Ｉ−Ａ）の化合物の亜属、
【００４７】
【化２８】
2009519908.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩に関し、
式中
Ｇ１は、−Ｃ（Ｒｄ）（Ｒｅ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｎ（Ｒｆ）−であり、
Ａ環は、
【００４８】
【化２９】
2009519908.tif 000006
から成る群から選択された二環系であり、
式中Ａ環は、０−２個のＲａで置換され、
Ｂ環は、任意に置換された単環式の窒素含有のヘテロアリールであり、
Ｃ環は、０−３個の環窒素原子および酸素および硫黄から選択された任意に１つの追加の環ヘテロ原子を有する、５または６員環のアリールまたはヘテロアリール環であり、
式中Ｃ環は、０−２個のＲｃおよび０−１個のＲ８ｃで置換され、
各Ｒｃは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ２ｃおよび−Ｔ２−Ｒ２ｃから成る群から選択され；あるいは２つの隣接したＲｃは、介在環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群から独立して選択された０−３の環ヘテロ原子を有する任意に置換された縮合５員環または６員環の芳香族環または非芳香族環を形成し、
Ｔ２は、−Ｆ、Ｃ１−４脂肪族、およびＣ１−４フルオロ脂肪族から独立して選択された１つまたは２つの基で任意に置換されたＣ１−４アルキレン鎖であり、
各Ｒ２ｃは独立して、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり、
各Ｒ８ｃは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、およびハロから成る群から選択され、
Ｒａは、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または任意に置換されたＣ１−４脂肪族であり、
Ｒｄは、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＯＨ、または−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）であり、
Ｒｅは、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族であるか；あるいは、ＲｄおよびＲｅは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３から６員環のシクロ脂肪族またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒｆは、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または任意に置換されたＣ１−６脂肪族であり、
各Ｒ４は独立して、水素または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか；あるいは同一の窒素原子にある２つのＲ４は、窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択された０−２個の環ヘテロ原子を有する任意に置換された４から８員環のヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ５は独立して、水素または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ６は独立して、任意に置換された脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基である。
【００４９】
式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ）の化合物において、Ａ環は、０、１、または２つの置換基Ｒａでさらに置換され、式中Ｒａは、上記に定義されるものである。二環式のＡ環系の一方または両方の環は、Ｒａで置換することができる。一部の実施形態において、Ｒａは、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４フルオロアルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群から選択される。一部の実施形態において、Ｒａは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から成る群から選択される。特定の実施形態において、Ｒａは、−Ｆである。特定の実施形態において、Ａ環は、非置換であるか、または１つのフルオロ置換基で置換される。
【００５０】
一部の実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ａ）または式（Ｉ）の化合物の亜属に関連し、式中Ａ環は、
【００５１】
【化３０】
2009519908.tif 000007
から成る群から選択される。
【００５２】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ−Ａ）または式（Ｉ）の化合物の亜属に関連し、式中Ａ環は、
【００５３】
【化３１】
2009519908.tif 000008
から成る群から選択される。
【００５４】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ−Ａ）または式（Ｉ）の化合物の亜属に関し、式中Ａ環は、
【００５５】
【化３２】
2009519908.tif 000009
から成る群から選択される。
【００５６】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ−Ａ）または式（Ｉ）の化合物の亜属に関し、式中Ａ環は、
【００５７】
【化３３】
2009519908.tif 000010
から成る群から選択される。
【００５８】
一部のこのような実施形態において、Ａ環は、
【００５９】
【化３４】
2009519908.tif 000011
から成る群から選択される。
【００６０】
ある他の実施形態において、Ａ環は、
【００６１】
【化３５】
2009519908.tif 000012
から成る群から選択される。
【００６２】
上記に示された二環式のＡ環系はそれぞれ、０−２個の置換基Ｒａでさらに置換され、式中Ｒａは、上で記載された値および好ましい値を有する。
【００６３】
リンカーＧ１は、−Ｃ（Ｒｅ’）（Ｒｅ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｎ（Ｒｆ）−から成る群から選択された１原子のリンカーであり、式中Ｒｅ’、Ｒｅ、およびＲｆはそれぞれ、上記に定義されるものである。Ｇ１が、炭素リンカーである場合、Ｒｅ’およびＲｅのそれぞれは好ましくは、独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、またはＣ１−４フルオロ脂肪族である。あるいは、Ｒｅ’およびＲｅは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３から６員環のシクロ脂肪族またはヘテロシクリル環、好ましくはシクロプロピル環を形成する。Ｇ１が、窒素リンカーである場合、Ｒｆは好ましくは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、または任意に置換されたＣ１−４脂肪族である。さらに好ましくは、Ｒｆは水素である。一部の実施形態において、Ｇ１は−Ｏ−または−ＮＨ−である。
【００６４】
リンカーＧ２は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−３脂肪族）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｃ１−３脂肪族）−Ｃ（Ｏ）−であり、
但し、Ｇ２がＡ環の環窒素原子に結合する場合、Ｇ２は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−３脂肪族）−である。一部の実施形態において、Ｇ２は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。一部の特定の実施形態において、Ｇ２は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【００６５】
一実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−Ａ）または（ＩＩ−Ｂ）により特徴付けられる式（Ｉ−Ａ）の化合物の亜属に関連するものであり、
【００６６】
【化３６】
2009519908.tif 000013
式中変数Ｘ、Ｑ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂおよびｍは、下記に記載される値を有する。Ａ環およびＣ環および変数Ｇ１は、式（Ｉ）および（Ｉ−Ａ）のために本明細書に記載される値および好ましい値を有する。
【００６７】
Ｑは、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ９ｂ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｃ（Ｒ１１）−、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−Ｎ（Ｒ９ｂ）−、−Ｎ（Ｒ９ｂ）−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−、または−Ｏ−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、式中、基−Ｏ−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−の酸素原子は、カルボニル炭素原子に結合する。一部の実施形態において、Ｑは、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−、または−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｃ（Ｒ１１）−である。
【００６８】
各Ｒ１０は独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族またはＣ１−４フルオロ脂肪族である。
【００６９】
各Ｒ１１は独立して、水素、フルオロ、あるいは−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から成る群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４脂肪族またはＣ１−４フルオロ脂肪族である。一部の実施形態において、各Ｒ１１は独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族またはＣ１−４フルオロ脂肪族である。
【００７０】
各Ｒ８ｂは独立して、Ｃ１−４脂肪族またはＣ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２から成る群から選択される。
【００７１】
Ｒ９ｂは、水素、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、またはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルであり、そのアリール部分は、任意に置換することができるアリール部分である。一部の実施形態において、Ｒ９ｂは、水素である。
【００７２】
変数ｍは、０または１である。
【００７３】
その他の一部の実施形態において、式（Ｉ−Ａ）または式（Ｉ）のＢ環は、任意に置換された単環式の窒素含有のヘテロアリールである。このような実施形態において、置換可能な環炭素原子のそれぞれは、非置換、または置換であり；Ｂ環の置換可能な環窒素原子のそれぞれは、置換されていないか、あるいは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ１−４脂肪族、任意に置換されたＣ６−１０アリール、またはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキル（そのアリール部分は任意に置換される）で好ましくは置換され、Ｂ環の一つの環窒素原子は任意に酸化される。一部の実施形態において、Ｂ環の置換可能な環窒素原子はすべて非置換であり、一つの環窒素原子は任意に酸化される。
【００７４】
一部の実施形態において、Ｂ環は、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルから成る群から選択される。任意のこのような環系は任意に、任意の置換可能な環炭素原子および任意の置換可能な環窒素原子で置換され、一つの環窒素原子は任意に酸化される。一部の実施形態において、Ｂ環は、任意に置換されたピリミジニル、ピリジル、またはＮ−オキシドピリジルである。一部の好適な実施形態において、Ｂ環は、任意に置換されたピリジル、またはＮ−オキシドピリジルである。一部の好適な実施形態において、Ｂ環は、任意に置換された４−ピリジル、またはＮ−オキシド−４−ピリジルである。
【００７５】
Ｂ環の置換可能な環炭素原子は好ましくは、０−２個のＲｂおよび０−２個のＲ８ｂで置換される。各Ｒ８ｂは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２から成る群から選択される。各Ｒｂは独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。
【００７６】
一部の実施形態において、各Ｒｂは独立して、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｂ、−Ｒ２ｂ、−Ｔ１−Ｒ１ｂ、−Ｔ１−Ｒ２ｂ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１ｂ、および−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ２ｂから成る群から選択される。変数Ｔ１、Ｖ１、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、下記の値を有する。
【００７７】
Ｔ１は、Ｒ３ａまたはＲ３ｂで任意に置換されたＣ１−６アルキレン鎖であり、このアルキレン鎖は任意に−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｏ−、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−により分断され、式中Ｔ１またはその一部は任意に３−７員環の部分を形成する。一部の実施形態において、Ｔ１は、Ｃ１−３脂肪族、Ｃ１−３フルオロ脂肪族、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）から成る群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４アルキレン鎖であり、式中アルキレン鎖は任意に−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−で分断される。一部の特定の実施形態において、Ｔ１は、−Ｆ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３フルオロアルキルで任意に置換されるＣ１−６またはＣ１−４アルキレン鎖であり、式中アルキレン鎖は、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−で任意に分断される。一部の特定の実施形態において、Ｔ１は−Ｆ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３フルオロアルキルにより任意に置換されたＣ１−４アルキレン鎖である。
【００７８】
Ｖ１は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｏ−、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−である。一部の実施形態において、Ｖ１は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、または−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−である。ある好ましい実施形態において、Ｖ１は、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、または−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−である。一部の特定の実施形態において、Ｖ１は、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）Ｎ（Ｒ４ｘ）−、または−Ｎ（Ｒ４ｘ）−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−であり、式中Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、またはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキル（そのアリール部分は任意に置換される）である。一部の実施形態において、Ｖ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−である。
【００７９】
各Ｒ１ｂは独立して、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロ脂肪族環である。一部の実施形態において、Ｒ１ｂは任意に置換されたＣ３−６シクロ脂肪族または任意に置換されたフェニル、アゼチジニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはテトラヒドロピリミジニルである。一部の好適な実施形態において、Ｒ１ｂは、任意に置換されたＣ３−６シクロ脂肪族、または任意に置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、もしくはピペラジニル環である。
【００８０】
各Ｒ２ｂは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５である。一部の実施形態において、各Ｒ２ｂは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５である。
【００８１】
一部の実施形態において、各Ｒ２ｂは独立して、−ＣＮ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ５または−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２である。一部の実施形態において、各Ｒ２ｂは独立して、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ５または−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２である。一部の実施形態において、各Ｒ２ｂは独立して、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、または−ＯＲ５である。一部の実施形態において、各Ｒ２ｂは独立して、−ＣＮ、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ２Ｒ５である。
【００８２】
各Ｒ３ａは独立して、−Ｆ、-ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）から成る群から選択される。
【００８３】
各Ｒ３ｂは独立して、Ｒ３ａまたはＲ７で任意に置換されたＣ１−３脂肪族、あるいは同一の炭素原子にある２つの置換基Ｒ３ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３から６員環のシクロ脂肪族環を形成する。
【００８４】
各Ｒ４は独立して、水素、または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、または同一の窒素原子にある２つのＲ４は、この窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択された０−２個の環ヘテロ原子を有する任意に置換された４から８員環のヘテロシクリル環を形成する。
【００８５】
各Ｒ５は独立して、水素、または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基である。
【００８６】
各Ｒ６は独立して、任意に置換された脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基である。
【００８７】
各Ｒ７は独立して、任意に置換されたアリール、またはヘテロアリール基である。
【００８８】
一部の実施形態において、Ｂ環の置換可能な環炭素原子は、０−１個のＲｂおよび０−２個のＲ８ｂで置換される。さらに好ましくは、Ｂ環の置換可能な環炭素原子は、０−１のＲｂおよび０−１のＲ８ｂで置換される。このような実施形態において、Ｒｂは好ましくは、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｂ、−Ｒ２ｂ、−Ｔ１−Ｒ１ｂ、−Ｔ１−Ｒ２ｂ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１ｂ、および−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ２ｂから成る群から選択され、変数Ｔ１、Ｖ１、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、式（Ｉ）および（Ｉ−Ａ）のために上記に記載される値を有する。
【００８９】
さらに特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）により特徴付けられる式（Ｉ）の化合物の亜属、
【００９０】
【化３７】
2009519908.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩に関連するものであり、
式中
Ｇ１は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｂ環は、０−１のＲｂおよび０−１のＲ８ｂで置換され、Ｂ環の１つの窒素原子は酸化され、
Ａ環およびＣ環および変数Ｇ１、Ｒｂ、およびＲ８ｂは、式（Ｉ）のために上記に記載される値および好ましい値を有する。
【００９１】
さらに特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、
【００９２】
【化３８】
2009519908.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩に関連するものであり、
式中
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、但し、Ｘ１およびＸ２はともにＮであることはなく、
ｍは０または１であり、
ｎは０または１であり、
Ａ環およびＣ環および変数Ｇ１、Ｒｂ、およびＲ８ｂは、式（Ｉ）−（ＩＩＩ）のために上記に記載される値および好ましい値を有する。
【００９３】
一部のこのような実施形態において、Ａ環は、
【００９４】
【化３９】
2009519908.tif 000016
から成る群から選択され、
式中Ａ環は、０、１、または２の置換基Ｒａで置換される。
【００９５】
その他のこのような実施形態において、Ａ環は、
【００９６】
【化４０】
2009519908.tif 000017
から成る群から選択され、
式中Ａ環は、０、１、または２の置換基Ｒａで置換される。
【００９７】
一部のこのような実施形態において、Ａ環は、
【００９８】
【化４１】
2009519908.tif 000018
から成る群から選択され、
式中Ａ環は、０、１、または２の置換基Ｒａで置換される。
【００９９】
一部の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関連するものであり、式中Ｒｂは、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｃ（＝ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５から成る群から選択される。一部の実施形態において、Ｒｂは、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｃ（＝ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５である。一部の実施形態において、Ｒｂは、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２である。
【０１００】
一部の実施形態において、Ｒｂは、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−Ｎ（Ｒ４ｘ）ＳＯ２Ｒ６ｘ、−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、および−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）Ｎ（Ｒ４ｘ）−ＯＲ５ｘから成る群から選択される。一部のこのような実施形態において、Ｒｂは−ＣＮ、−ＮＨ（Ｒ４ｚ）、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｒ４ｚ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＲ５ｘ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５ｘ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲ５ｘ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−ＮＨＳＯ２Ｒ６６ｘ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＯＲ５ｘから成る群から選択される。一部の特定の実施形態において、Ｒｂは−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５ｘ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５ｘ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）である。
【０１０１】
これらの実施形態において、各Ｒ４ｘは独立して、水素、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、またはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルであり、そのアリール部分は、任意に置換することができ、各Ｒ４ｚは独立して、水素、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、またはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキル（そのアリール部は任意に置換することができる）であるか、あるいは任意に置換された５または６員環のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環であり、またはＲ４ｘおよびＲ４ｚは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択された０−２個の環ヘテロ原子を有する任意に置換された４から８員環のヘテロシクリル環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ４ｘおよびＲ４ｚは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意に置換されたモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはピロリジニル環を形成する。
【０１０２】
各Ｒ５ｘは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、またはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルであり、そのアリール部は任意に置換することができ、または任意に置換された５または６員環のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環である。
【０１０３】
各Ｒ６ｘは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、またはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキル（そのアリール部は任意に置換することができる）、または任意に置換された５または６員環のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環である。
【０１０４】
一部の特定の実施形態において、Ｒｂは−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｘまたは−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）である。一部のこのような実施形態において、Ｒ４ｘおよびＲ４ｚは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはピロリジニル環を形成する。その他の一部の実施形態において、Ｒｂは−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）であり、Ｒ４ｚは、水素、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、またはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルであって、そのアリール部は、任意に置換することができ、または任意に置換されたピラゾールまたはイミダゾール環である。その他の一部の実施形態において、Ｒｂは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）または−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４脂肪族）である。一部の特定の実施形態において、Ｒｂは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）（シクロプロピル）である。
【０１０５】
その他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関連するものであり、式中Ｒｂは、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１ｂまたは−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ２ｂであり、変数Ｖ１、Ｔ１、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、下記に記載される値を有する。
【０１０６】
Ｖ１は、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）−または−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−である。一部の実施形態において、Ｖ１は、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）Ｎ（Ｒ４ｘ）−または−Ｎ（Ｒ４ｘ）−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−である。一部の実施形態において、Ｖ１は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−である。
【０１０７】
Ｔ１は、-Ｆ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−３フルオロアルキルで任意に置換されたＣ１−６アルキレン鎖である。
【０１０８】
Ｒ１ｂは、任意に置換されたＣ３−６シクロ脂肪族または任意に置換されたフェニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはテトラヒドロピリミジニル環である。一部の実施形態において、Ｒ１ｂは、任意に置換されたＣ３−６シクロ脂肪族または任意に置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニル環である。
【０１０９】
Ｒ２ｂは、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５または−ＯＲ５である。一部の実施形態において、Ｒ２ｂは、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘまたは−ＯＲ５ｘである。
【０１１０】
一部の特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中Ｒｂは、
【０１１１】
【化４２】
2009519908.tif 000019
から成る群から選択され、
式中ｓは２または３であり、ｔは１、２、または３であり、ｖは０、１、２、または３である。
【０１１２】
その他の一部の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物に関し、式中Ｒｂは、−Ｔ１−Ｒ１ｂまたは−Ｔ１−Ｒ２ｂである。Ｔ１は、−Ｆ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３フルオロアルキルで任意に置換されたＣ１−６アルキレン鎖であり、式中アルキレン鎖は任意に−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−により分断される。Ｒ１ｂは、任意に置換されたＣ３−６シクロ脂肪族または任意に置換されたフェニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはテトラヒドロピリミジニル環である。Ｒ２ｂは、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ５または−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２である。
【０１１３】
一部のこのような実施形態において、Ｒｂは、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｙ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｒ１ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｒ２ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｒ２ｙ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｙから成る群から選択され、式中ｑはそれぞれの出現で独立して、１、２、または３であり、ｓは２または３である。Ｒ１ｘは、任意に置換されたフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはピロリジニル環である。Ｒ２ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）である。Ｒ２ｙは、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−Ｒ５ｘまたは−ＯＲ５ｘである。Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、またはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキル（そのアリール部分は任意に置換することができる）であり、Ｒ４ｚは、水素、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、またはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキル（そのアリール部分は任意に置換することができる）、あるいは任意に置換された５または６員環のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環であり；あるいはＲ４ｘおよびＲ４ｚは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはピロリジニル環である。Ｒ５ｘは、水素、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、またはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキル（そのアリール部分は任意に置換することができる）である。
【０１１４】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物に関し、式中Ｒｂは、−Ｒ１ｂである。このような実施形態において、化合物は、下記式（ＩＶ−Ａ）または（ＩＶ−Ｂ）、
【０１１５】
【化４３】
2009519908.tif 000020
またはその薬学的に許容される塩を有し、
式中
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、但し、Ｘ１およびＸ２はともにＮであることはなく、
Ｄ環は、任意に置換されたアリール、またはヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロ脂肪族環であり、
Ａ環およびＣ環および変数Ｒ８ｂおよびＧ１は、式（Ｉ）−（ＩＩＩ）のために上記に記載される値および好ましい値を有し、
ｍは０または１である。
【０１１６】
一部の実施形態において、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ、ＣＨである。
【０１１７】
Ｄ環の置換可能な環窒素原子のそれぞれは好ましくは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２（ＮＲ４）２、任意に置換されたＣ６−１０アリール、またはＲ３ａまたはＲ７で任意に置換されたＣ１−４脂肪族であり、Ｄ環の一つの環窒素原子は任意に酸化される。各Ｒ３ａは独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）から成る群から選択される。各Ｒ７は独立して、任意に置換されたアリール、またはヘテロアリール環である。
【０１１８】
一部の実施形態において、Ｄ環は、アゼチジニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびテトラヒドロピリミジニルから成る群から選択された任意に置換されたヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。一部の実施形態において、Ｄ環は、任意に置換されたイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、またはテトラヒドロピリミジニルである。
【０１１９】
Ｄ環の置換可能な飽和環炭素原子のそれぞれは、非置換であるか、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ５）２、＝Ｎ−ＯＲ５、＝Ｎ−Ｒ５、または−Ｒｄで好ましくは置換される。
【０１２０】
Ｄ環の置換可能な不飽和環炭素原子のそれぞれは、非置換であるか、−Ｒｄで好ましくは置換される。
【０１２１】
各Ｒｄは独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。
【０１２２】
一部の実施形態において、Ｄ環は、０−１個のＲｄおよび０−１個のＲ８ｄで置換される。Ｒ８ｄは、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、または−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２である。Ｒｄは、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｄ、−Ｒ２ｄ、−Ｔ３−Ｒ１ｄ、−Ｔ３−Ｒ２ｄ、−Ｖ３−Ｔ３−Ｒ１ｄ、および−Ｖ３−Ｔ３−Ｒ２ｄから成る群から選択される。変数Ｔ３、Ｖ３、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄは、下記に記載される値を有する。
【０１２３】
Ｔ３は、Ｃ１−３脂肪族、Ｃ１−３フルオロ脂肪族、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）から成る群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４アルキレン鎖である。一部の実施形態において、Ｔ３は、−（ＣＨ２）−または−（ＣＨ２）２−である。
【０１２４】
Ｖ３は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−または−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−である。
【０１２５】
各Ｒ１ｄは独立して、任意に置換されたアリール、またはヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロ脂肪族環である。一部の実施形態において、Ｒ１ｄは、任意に置換されたフェニル、ピリジル、またはピリミジニル基である。
【０１２６】
各Ｒ２ｄは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５である。一部の実施形態において、各Ｒ２ｄは独立して、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｃ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、および−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２から成る群から選択される。一部の実施形態において、各Ｒ２ｄは独立して、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から成る群から選択される。
【０１２７】
一部の実施形態において、Ｄ環は、
【０１２８】
【化４４】
2009519908.tif 000021
から成る群から選択され、
式中変数Ｒ９ｄ、Ｒｖ、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、下記に記載される値または好ましい値を有する。
【０１２９】
Ｒｖは、水素、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−ＯＲ５、−Ｔ３−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−ＣＯ２Ｒ５、−Ｔ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、または任意に置換された５または６員環のアリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒｖは、水素、任意に置換されたフェニル、ピリジル、またはピリミジニル基、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｙ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｘ、または−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｙである。一部の実施形態において、Ｒｖは、水素、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）または任意に置換されたフェニル、ピリジル、またはピリミジニル基である。
【０１３０】
Ｒｗは、水素、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−ＯＲ５、−Ｔ３−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−ＣＯ２Ｒ５、−Ｔ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、または任意に置換された５または６員環のアリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒｗは、水素、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）または任意に置換されたフェニル、ピリジル、またはピリミジニル基である。
【０１３１】
各Ｒｘは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族またはＣ１−４フルオロ脂肪族、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−ＯＲ５、−Ｔ３−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｔ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２である。一部の実施形態において、各Ｒｘは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族またはＣ１−４フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、または−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ５ｘである。
【０１３２】
Ｒｙは、水素、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−ＯＲ５、−Ｔ３−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｔ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２である。一部の実施形態において、Ｒｙは、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）である。
【０１３３】
各Ｒｚは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族またはＣ１−４フルオロ脂肪族である。
【０１３４】
Ｔ３は、Ｃ１−３脂肪族、Ｃ１−３フルオロ脂肪族、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）から成る群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４アルキレン鎖である。
【０１３５】
Ｒ９ｄは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２（ＮＲ４）２、任意に置換されたＣ６−１０アリール、またはＲ３ａまたはＲ７で任意に置換されたＣ１−４脂肪族である。各Ｒ３ａは独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）から成る群から独立して選択される。各Ｒ７は独立して、任意に置換されたアリール、またはヘテロアリール環である。
【０１３６】
各Ｒ１ｘは独立して、任意に置換されたフェニル、ピぺリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはピロリジニル環である。
【０１３７】
各Ｒ２ｘは独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）である。
【０１３８】
各Ｒ２ｙは独立して、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−ＮＲ４ｘＣ（Ｏ）Ｒ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−Ｒ５ｘまたは−ＯＲ５ｘである。
【０１３９】
各Ｒ４ｘは独立して、水素、Ｃ１−４脂肪族またはＣ１−４フルオロ脂肪族、またはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルであり、そのアリール部は任意に置換することができ、各Ｒ４ｚは独立して、水素、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキル（そのアリール部分は任意に置換することができる）、または任意に置換された５または６員環のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環であり、またはＲ４ｘおよびＲ４ｚは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択された０−２の環ヘテロ原子を有する任意に置換された４から８員環のヘテロシクリル環を形成する。
【０１４０】
各Ｒ５ｘは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキル（そのアリール部分は任意に置換することができる）、または任意に置換された５または６員環のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環である。
【０１４１】
変数ｐは、０、１、または２であり、ｑはそれぞれの発生で独立して、１、２、または３であり、ｒは１であり、ｓは２または３である。
【０１４２】
一部の特定の実施形態において、Ｄ環は、
【０１４３】
【化４５】
2009519908.tif 000022
から成る群から選択される。
【０１４４】
さらに特定の実施形態において、Ｄ環は、
【０１４５】
【化４６】
2009519908.tif 000023
から成る群から選択される。
【０１４６】
一部の特定の実施形態において、Ｂ環は、
【０１４７】
【化４７】
2009519908.tif 000024
から成る群から選択される。
【０１４８】
式（Ｉ）−（ＩＶ）の化合物において、Ｃ環は、０−３の環窒素原子および酸素および硫黄から選択された任意に１つの追加の環ヘテロ原子を有する、任意に置換された５または６員環のアリールまたはヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｃ環にある２つの隣接した置換基は、介在環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群から独立して選択された０−３個の環ヘテロ原子を有する任意に置換され融合した５または６員環の芳香族環または非芳香族環を形成する。
【０１４９】
一部の実施形態において、Ｃ環は、任意に置換されたフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、Ｃ環のある環窒素原子は任意に酸化される。
【０１５０】
Ｃ環の置換可能な環窒素原子のそれぞれは、置換されていないか、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４脂肪族）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）で任意に置換されたＣ１−４脂肪族、または任意に置換されたＣ６−１０アリール環で置換される。Ｃ環の一つの環窒素原子は、任意に酸化される。一部の実施形態において、Ｃ環の置換可能な環窒素原子は置換されず、一つの環窒素原子は任意に酸化される。
【０１５１】
Ｃ環の置換可能な環炭素原子は好ましくは、０−２個のＲｃおよび０−２個のＲ８ｃで置換される。各Ｒ８ｃは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｏ（Ｃ１−４フルオロ脂肪族）、およびハロから成る群から選択される。一部の実施形態において、Ｒ８ｃはＣ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、およびハロから成る群から選択される。一部の実施形態において、Ｒ８ｃは、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、およびトリフルオロメトキシから成る群から選択される。
【０１５２】
各Ｒｃは独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、または介在環原子で結合する２つの隣接したＲｃは、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群から独立して選択された０−３の環ヘテロ原子を有する任意に置換され融合した５または６員環の芳香族環または非芳香族環を形成する。
【０１５３】
一部の実施形態において、各Ｒｃは独立して、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒｌｃ、−Ｒ２ｃ、−Ｔ２−Ｒ２ｃ、および−Ｔ２−Ｒｌｃから成る群から選択され、または２つの隣接したＲｃは、介在環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群から独立して選択された０−３の環ヘテロ原子を有する任意に置換された縮合５員環または６員環の芳香族環または非芳香族環を形成する。変数Ｔ２、Ｒ１ｃ、およびＲ２ｃは、下記に記載される値を有する。
【０１５４】
Ｔ２は、Ｒ３ａまたはＲ３ｂで任意に置換されたＣ１−６アルキレン鎖であり、前記アルキレン鎖は任意に−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−により分断され、式中Ｔ２またはその一部は任意に３−７員環の部分を形成する。一部の実施形態において、Ｔ２は、Ｒ３ａまたはＲ３ｂで任意に置換されたＣ１−４またはＣ２−４アルキレン鎖である。一部の実施形態において、Ｔ２は、−Ｆ、Ｃ１−４脂肪族、およびＣ１−４フルオロ脂肪族から独立して選択された１つまたは２つの基で任意に置換されたＣ１−４アルキレン鎖である。
【０１５５】
各Ｒ１ｃは独立して、任意に置換されたアリール、またはヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロ脂肪族環である。
【０１５６】
各Ｒ２ｃは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５である。一部の実施形態において、各Ｒ２ｃは独立して、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２である。
【０１５７】
変数Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、Ｂ環に対して上で記載される値を有する。
【０１５８】
一部の実施形態において、Ｃ環の置換可能な環炭素原子は、０−２個のＲｃおよび０−１個のＲ８ｃで置換されるものであり、式中
Ｒｃはそれぞれ、好ましくはＣ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｃ−Ｒ２ｃおよび−Ｔ２−Ｒ２ｃから成る群から選択され、または２つの隣接したＲｃは、介在環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群から独立して選択された０−３の環ヘテロ原子を有する任意に置換され融合した５または６員環の芳香族環または非芳香族環を形成し、
Ｔ２は、−Ｆ、Ｃ１−４脂肪族、およびＣ１−４フルオロ脂肪族から独立して選択された１つまたは２つの基で任意に置換されたＣ１−４アルキレン鎖であり、
各Ｒ１ｃは独立して、１から４の環窒素原子およびＯおよびＳから選択された０から１個の追加の環ヘテロ原子を有する任意に置換された５または６員環のヘテロアリールまたは４から６員環のヘテロシクリル環であり、
各Ｒ２ｃは独立して、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり、
各Ｒ８ｃは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｏ（Ｃ１−４フルオロ脂肪族）、およびハロから成る群から選択される。
【０１５９】
一部の実施形態において、Ｃ環の置換可能な環炭素原子は、０−２のＲｃおよび０−１のＲ８ｃで置換されるものであり、式中
各Ｒｃは独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５ｘ）＝Ｃ（Ｒ５ｘ）（Ｒ５ｙ）、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５ｙ、−ＯＲ５ｙ、−ＳＲ６ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）であり、またはＲｃは、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＳＲ６ｘ、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）から成る群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４脂肪族またはＣ１−４フルオロ脂肪族であり、またはＲｃは、１から４の環窒素原子およびＯおよびＳから選択された０から１の追加の環ヘテロ原子を有する任意に置換された５または６員環のヘテロアリールまたは４から６員環のヘテロシクリル環であり、または２つの隣接したＲｃは、介在環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群から独立して選択された０−３の環ヘテロ原子を有する任意に置換された縮合５員環または６員環の芳香族環または非芳香族環を形成し、
Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、またはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルであって、そのアリール部は任意に置換することができ、
Ｒ４ｙは、水素、Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキル（そのアリール部は任意に置換することができる)、任意に置換された５または６員環のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル環、あるいは、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）２、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）２から成る群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４脂肪族またはＣ１−４フルオロ脂肪族であるか、あるいはＲ４ｘおよびＲ４ｚは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択された０−２の環ヘテロ原子を有する任意に置換された４から８員環のヘテロシクリル、または５員環のヘテロアリール環を形成し、
各Ｒ５ｘは独立して、水素、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルであり、そのアリール部は任意に置換することができ、または任意に置換された５または６員環のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環であり、
各Ｒ５ｙは独立して、水素、任意に置換された単環式の窒素含有のヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−１０アリール、Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルであり、そのアリール部は任意に置換することができ、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）２、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）２から成る群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４脂肪族またはＣ１−４フルオロ脂肪族であり、
各Ｒ６ｘは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、Ｃ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルであり、そのアリール部は任意に置換することができる。
【０１６０】
２つの隣接したＲｃが、介在環原子と一緒になって、縮合した５または６員環の芳香族環または非芳香族環を形成する場合、縮合した環は好ましくは、０−１個のＲｃおよび０−１個のＲ８ｃで非置換、または置換される。
【０１６１】
一部の実施形態において、Ｃ環は、０−２個のＲｃおよび０−１個のＲ８ｃで置換された５または６員環のヘテロアリールである。その他の実施形態において、Ｃ環は、０−２個のＲｃおよび０−１個のＲ８ｃで置換されたフェニルである。さらにその他の実施形態において、Ｃ環は、０−１個のＲｃおよび０−１個のＲ８ｃで置換されたフェニルである。
【０１６２】
一部の実施形態において、Ｃ環は、
【０１６３】
【化４８】
2009519908.tif 000025
から成る群から選択され、式中
各Ｒｃは独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５ｘ）＝Ｃ（Ｒ５ｘ）（Ｒ５ｙ）、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５ｙ、−ＯＲ５ｙ、−ＳＲ６ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）であり、またはＲｃは、−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＳＲ６ｘ、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）から成る群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４脂肪族またはＣ１−４フルオロ脂肪族であるか、あるいはＲｃは、任意に置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニル環であり；あるいは２つの隣接したＲｃは、介在環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群から独立して選択された０−３の環ヘテロ原子を有する任意に置換された縮合５員環または６員環の芳香族環または非芳香族環を形成し、
Ｒｃ’は、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｓ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、または−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２であり、
Ｒ８ｃは、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｏ（Ｃ１−４フルオロ脂肪族）、またはハロであり、変数Ｒ４ｘ、Ｒ４ｙ、Ｒ５ｘ、Ｒ５ｙ、およびＲ６ｘは、Ｂ環のために上記に記載される値を有する。
【０１６４】
一部の実施形態において、Ｒ８ｃは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびメトキシから成る群から選択される。
【０１６５】
一部の特定の実施形態において、Ｃ環は、
【０１６６】
【化４９】
2009519908.tif 000026
から成る群から選択される。
【０１６７】
その他の一部の実施形態において、Ｃ環は、
【０１６８】
【化５０】
2009519908.tif 000027
から成る群から選択され、
式中Ｒ４ｘ、Ｒ４ｙ、およびＲ５ｘは、上記に記載されるものである。
【０１６９】
その他の一部の実施形態において、Ｃ環は、
【０１７０】
【化５１】
2009519908.tif 000028
から成る群から選択される。
【０１７１】
本発明はまた、式（Ｖ−Ａ）または（Ｖ−Ｂ）の化合物、
【０１７２】
【化５２】
2009519908.tif 000029
またはその薬学的に許容される塩に関し、式中
Ｇ１は−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、但し、Ｘ１およびＸ２はともにＮであることはなく、Ｂ環のある環窒素原子は任意に酸化され、
ｍは０または１であり、
ｎは０または１であり、
ｊは０または１であり、
ｋは０、１、または２であり、
Ａ環および変数Ｒｂ、Ｒ８ｂ、ＲｃおよびＲ８ｃは、式（Ｉ）−（ＩＶ）のために上記に記載される値および好ましい値を有する。
【０１７３】
一部のこのような実施形態において、式（Ｖ−Ａ）または（Ｖ−Ｂ）の化合物は、式（ＩＶ−Ａ）または（ＩＶ−Ｂ）により特徴付けられ、
【０１７４】
【化５３】
2009519908.tif 000030
またはその薬学的に許容される塩であり、式中
Ａ環およびＤ環および変数Ｒｂ、Ｒ８ｂ、ＲｃおよびＲ８ｃは、式（Ｉ）−（Ｖ）のために上記に記載される値および好ましい値を有する。
【０１７５】
本発明はまた、式（ＶＩＩ−Ａ）または（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物、
【０１７６】
【化５４】
2009519908.tif 000031
またはその薬学的に許容される塩に関し、式中
ｊは０または１であり、
ｋは０、１、または２であり、
Ａ環および変数Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲ８ｃは、式（Ｉ）−（ＶＩ）のために上記に記載される値および好ましい値を有する。
【０１７７】
本発明はまた、式（ＶＩＩＩ−Ａ）または（ＶＩＩＩ−Ｂ）の化合物、
【０１７８】
【化５５】
2009519908.tif 000032
またはその薬学的に許容される塩で関し、式中
ｊは０または１であり、
ｋは０、１、または２であり、
Ａ環および変数Ｑ、Ｒ９ｂ、ＲｃおよびＲ８ｃは、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）に対して上記に記載される値および好ましい値を有する。
【０１７９】
式（Ｉ）の化合物の特定の例は、下表１に示される。
【０１８０】
表１．Ｒａｆキナーゼの阻害剤
【０１８１】
【化５６】
2009519908.tif 000033
【０１８２】
【化５７】
2009519908.tif 000034
【０１８３】
【化５８】
2009519908.tif 000035
【０１８４】
【化５９】
2009519908.tif 000036
【０１８５】
【化６０】
2009519908.tif 000037
【０１８６】
【化６１】
2009519908.tif 000038
【０１８７】
【化６２】
2009519908.tif 000039
【０１８８】
【化６３】
2009519908.tif 000040
【０１８９】
【化６４】
2009519908.tif 000041
【０１９０】
【化６５】
2009519908.tif 000042
【０１９１】
【化６６】
2009519908.tif 000043
【０１９２】
【化６７】
2009519908.tif 000044
【０１９３】
【化６８】
2009519908.tif 000045
【０１９４】
【化６９】
2009519908.tif 000046
【０１９５】
【化７０】
2009519908.tif 000047
【０１９６】
【化７１】
2009519908.tif 000048
【０１９７】
【化７２】
2009519908.tif 000049
【０１９８】
【化７３】
2009519908.tif 000050
【０１９９】
【化７４】
2009519908.tif 000051
【０２００】
【化７５】
2009519908.tif 000052
【０２０１】
【化７６】
2009519908.tif 000053
【０２０２】
【化７７】
2009519908.tif 000054
【０２０３】
【化７８】
2009519908.tif 000055
上表１の化合物はまた、以下の化学名により識別することができる。
【０２０４】
【化７９】
2009519908.tif 000056
【０２０５】
【化８０】
2009519908.tif 000057
【０２０６】
【化８１】
2009519908.tif 000058
【０２０７】
【化８２】
2009519908.tif 000059
【０２０８】
【化８３】
2009519908.tif 000060
【０２０９】
【化８４】
2009519908.tif 000061
【０２１０】
【化８５】
2009519908.tif 000062
【０２１１】
【化８６】
2009519908.tif 000063
【０２１２】
【化８７】
2009519908.tif 000064
【０２１３】
【化８８】
2009519908.tif 000065
【０２１４】
【化８９】
2009519908.tif 000066
【０２１５】
【化９０】
2009519908.tif 000067
【０２１６】
【化９１】
2009519908.tif 000068
【０２１７】
【化９２】
2009519908.tif 000069
【０２１８】
【化９３】
2009519908.tif 000070
【０２１９】
【化９４】
2009519908.tif 000071
【０２２０】
【化９５】
2009519908.tif 000072
【０２２１】
【化９６】
2009519908.tif 000073
【０２２２】
【化９７】
2009519908.tif 000074
【０２２３】
【化９８】
2009519908.tif 000075
【０２２４】
【化９９】
2009519908.tif 000076
【０２２５】
【化１００】
2009519908.tif 000077
【０２２６】
【化１０１】
2009519908.tif 000078
【０２２７】
【化１０２】
2009519908.tif 000079
【０２２８】
【化１０３】
2009519908.tif 000080
【０２２９】
【化１０４】
2009519908.tif 000081
【０２３０】
【化１０５】
2009519908.tif 000082
【０２３１】
【化１０６】
2009519908.tif 000083
【０２３２】
【化１０７】
2009519908.tif 000084
【０２３３】
【化１０８】
2009519908.tif 000085
【０２３４】
【化１０９】
2009519908.tif 000086
【０２３５】
【化１１０】
2009519908.tif 000087
【０２３６】
【化１１１】
2009519908.tif 000088
【０２３７】
【化１１２】
2009519908.tif 000089
【０２３８】
【化１１３】
2009519908.tif 000090
【０２３９】
【化１１４】
2009519908.tif 000091
【０２４０】
【化１１５】
2009519908.tif 000092
【０２４１】
【化１１６】
2009519908.tif 000093
【０２４２】
【化１１７】
2009519908.tif 000094
【０２４３】
【化１１８】
2009519908.tif 000095
【０２４４】
【化１１９】
2009519908.tif 000096
【０２４５】
【化１２０】
2009519908.tif 000097
【０２４６】
【化１２１】
2009519908.tif 000098
【０２４７】
【化１２２】
2009519908.tif 000099
【０２４８】
【化１２３】
2009519908.tif 000100
【０２４９】
【化１２４】
2009519908.tif 000101
【０２５０】
【化１２５】
2009519908.tif 000102
【０２５１】
【化１２６】
2009519908.tif 000103
【０２５２】
【化１２７】
2009519908.tif 000104
【０２５３】
【化１２８】
2009519908.tif 000105
【０２５４】
【化１２９】
2009519908.tif 000106
一般合成法
本発明の化合物は、当業者によく知られた方法および／または下記に示される図式および付随する合成例を参照することにより、調製することができる。模範的な合成経路は、下記図式１および２、および実施例に記述されている。
【０２５５】
【化１３０】
2009519908.tif 000107
Ｇ１が−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物は、一般に様々な既知の二環式の酸ｉから調製することができる（図式１）。これらの酸は、アミドｉｉを提供するために、アニリンを伴う標準アミド結合形成条件で結合される。酢酸中で三臭化ホウ素またはＨＢｒを有するメチルエーテルの脱保護は、フェニルｉｉｉを提供し、その後、それは、ビアリールエーテルｉｖを提供するため、塩基の存在下、４−クロロピリジンまたは４−ニトロピリジンで温められる。
【０２５６】
あるいは、既知のフェノールｖからこれらの化合物を調製することができる（図式２）。４−クロロピリジンまたは４−ニトロピリジン存在下、フェノールの加温は、ビアリールエーテルｖｉを提供する。その後、標準アミド結合形成条件で、酸をアミドｖｉｉに変換することができる。
【０２５７】
【化１３１】
2009519908.tif 000108
式中Ａ環がテトラヒドロイソキノリンである化合物を図式３に示されるように調整することができる。テトラヒドロイソキノリンｉｘを提供するために酸化白金および酸の存在化、イソキノリンｖｉｉｉを還元する（Ｕｅｎｏら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１５：１８５−１８９（２００５））。その後、ｘを提供するため、塩基の存在下、フェノールを特有の芳香族ハロゲン化合物に結合することができる。その後、ホスゲンおよびアニリンによる処理は、尿素ｘｉを提供する。
【０２５８】
当業者は、出発物質または試薬を変更することにより、図式１−３に示される方法と類似の方法により、式（Ｉ）の追加の化合物を調製することができることを認識する。
【０２５９】
使用、処方、および投与
上記に記載されるように、本発明は、Ｒａｆキナーゼの阻害剤である化合物を提供する。この化合物は、インビトロまたはインビボでＲａｆキナーゼに結合する能力、および／またはＲａｆキナーゼを阻害する能力に対して分析され得る。インビトロ分析は、キナーゼの基質タンパク質またはペプチドをリン酸化する能力を決定するための分析を含む。代替のインビトロ分析は、キナーゼに結合する化合物の能力を定量分析する。結合前に阻害剤を放射性同位体で標識化し、阻害剤／キナーゼ複合体を分離し、放射性標識同位体の結合量を決定することにより、阻害剤結合を測定することができる。あるいは、既知の放射性リガンドにキナーゼ結合で新阻害剤をインキュベートする競合実験を行うことにより、阻害剤結合を決定することができる。また、タンパク質キナーゼ活性により媒介される細胞または生理的機能に作用する能力に対して化合物を分析することができる。これらの活性のそれぞれの分析は、実施例に記載され、そして／または当業者に公知である。
【０２６０】
従って、別の側面において、本発明は、細胞内のＲａｆキナーゼ活性を阻害するための方法を提供し、それには、式（Ｉ）の化合物と、Ｒａｆキナーゼの阻害が望ましい細胞を接触させる方法を含む。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、細胞内で１つ以上のＲａｆキナーゼ酵素活性と相互作用し、減少させる。一例として、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆに対して分析する場合、式（Ｉ）の一部の化合物は、双方の酵素の阻害を示す。
【０２６１】
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、その他の無関係なキナーゼ酵素の阻害に必要とする化合物の濃度よりも低い濃度で、１つ以上のＲａｆキナーゼ酵素を阻害する。一部のこのような実施形態において、Ｒａｆキナーゼ酵素の阻害に必要とする化合物の濃度は、好ましくは、その他の無関係なキナーゼ酵素の阻害に必要とする化合物の濃度よりも少なくとも２倍、５倍、１０倍、または５０倍低い。その他の一部の実施形態において、Ｒａｆキナーゼの阻害に加えて、式（Ｉ）の化合物はまた、１つ以上のキナーゼ酵素、好ましくは、腫瘍細胞増殖にかかわるその他のキナーゼ酵素を阻害する。
【０２６２】
また本発明は、細胞増殖を抑制するための方法を提供し、阻害を必要とする細胞を式（Ｉ）の化合物に接触させるステップを含む。語句「細胞増殖を抑制する」とは、阻害剤と接触しない細胞と比較して、接触細胞における式（Ｉ）の化合物の細胞数または細胞増殖を抑制する能力を示すために使用される。細胞増殖の評価は、細胞計数の使用、または細胞の生存分析、例えば、ＭＴＴまたはＷＳＴ分析により、細胞を計数することにより行うことができる。細胞が充実性増殖（例えば、充実性腫瘍または臓器）の場合には、そのような細胞増殖の評価は、例えば、カリパスなどで増殖の測定、および非接触細胞と接触細胞の増殖の大きさを比較することにより行うことができる。
【０２６３】
阻害剤と接触した細胞増殖は、非接触細胞の増殖と比較して、少なくとも約５０％抑制されることが好ましい。種々の実施形態において、接触細胞の細胞増殖は、非接触細胞と比較して、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％抑制する。一部の実施形態において、語句「細胞増殖を抑制する」とは、非接触細胞と比較した、接触細胞数の減少を含む。従って、接触細胞内で細胞増殖を抑制するキナーゼ阻害剤は、接触細胞が増殖遅延、増殖停止、プログラム化した細胞死（すなわち、アポトーシス）、または壊死細胞を引き起こすことを誘発することができる。
【０２６４】
別の側面において、本発明は、上記に定義されているように、式（Ｉ）の化合物を含む薬剤組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を提供する。
【０２６５】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩をこれらの組成物に利用する場合、塩は無機または有機酸および塩基から生じることが好ましい。適切な塩の掲載に関しては、例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９（１９７７）およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ：ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００を参照のこと。
【０２６６】
適切な酸付加塩の限定されない例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピン酸塩、グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、ヘプタン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタリンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、ペクチネート、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩などを含む。
【０２６７】
適切な塩基付加塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基との塩、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などを含むが、それらに限定されない。
【０２６８】
また、塩基性窒素含有基としては、メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの塩化物、臭化物、およびヨウ化物などの低級ハロゲン化アルキル、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート、ジブチルスルフェート、およびジアミルスルフェートなどのジアルキルスルフェート、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのハロゲン化アラルキルのような薬剤で四級化してよい。水溶性または油溶性または分散性生成物がそれにより得られる。
【０２６９】
本明細書において使用されるような「薬学的に許容可能な担体」とは、レシピエント、好ましくは、哺乳類、さらに好ましくはヒトに適合し、薬剤の活性を停止することなく、対象部位に活性剤を提供するのに適切な物質を意味する。できれば、担体に関連した毒性効果または副作用は、活性剤の使用目的のために、合理的なリスク／利益比に見合うことが好ましい。
【０２７０】
本発明の薬剤組成物を従来の整粒、調合、溶解、封入、凍結乾燥、または乳化工程などの当技術分野で周知のような方法により製造することができる。顆粒、沈殿剤、微粒、凍結乾燥、回転乾燥を含む粉末またはスプレー乾燥した粉末、非晶質粉末、錠剤、カプセル、シロップ、座薬、注射、乳剤、エリキシル剤、懸濁剤、または溶剤などを含む様々な剤形で、組成物を生成することができる。剤形には、安定剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調節剤およびこれらの組み合わせを任意に含むことができる。
【０２７１】
製剤処方物は、液体を用いる液体懸濁液または溶液（例えば、油、水、アルコールおよびこれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない）として調製することができる。経口投与または非経口的投与のために薬学的に適切な界面活性剤、懸濁化剤、または乳化剤を添加することができる。懸濁液には、例えば、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、およびオリーブ油などに限定されない油を含むことができる。懸濁液の調製にはまた、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリド、アセチル脂肪酸グリセリドなどの脂肪酸エステルを含むことができる。懸濁液の調製には、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロール、およびプロピレングリコールなどに限定されないアルコールを含むことができる。例えば、ポリ（エチレングリコール）、鉱油およびペトロラタムなどの石油炭化水素に限定されないエーテル、および水はまた、懸濁液の調製に使用することができる。
【０２７２】
これらの組成物に使用することができる薬学的に許容可能な担体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液物質（例えば、リン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩もしくは電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの基材、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂）を含むが、これらに限定されない。
【０２７３】
好ましい実施形態によれば、本発明の組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトに薬剤的に投与のために調剤される。本発明の薬剤的組成物は、経口的、非経口的、吸入噴霧的、局所的、経直腸的、経鼻的、経頬的、経腟的に、または埋め込み容器を経由して投与することができる。本明細書において、「非経口的」とは、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内、および頭蓋内などの注射または注入法を含む。組成物は、経口的、非経口的、または皮下に投与されることが好ましい。本発明の剤形は、短時間作用型、高速放出、または長時間作用型であるように作製することができる。さらになお、化合物は、全身の手段よりもむしろ局所で（例えば、（例えば、注射による）腫瘍部位への投与）投与することができる。
【０２７４】
本発明の組成物の無菌注射剤型は、水性または油性の懸濁液であってよい。これらの懸濁液は、従来知られている方法により、適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、製造することができる。無菌の注射剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液など、非毒性非経口的に許容可能な希釈剤または溶剤における無菌注射剤または懸濁液であってよい。許容可能な賦形剤の中で、使用可能な溶媒は、水、リンガー溶液、および等張食塩水である。さらに、無菌の不揮発性油は、従来、溶剤または懸濁化剤として使用される。このために、いかなる無菌性の不揮発性油も、合成のモノまたはジグリセリドを含み、使用することができる。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、特にポリオキシエチル化された種類において、オリーブ油またはヒマシ油などの無添加の薬学的に許容可能な油である場合、注射可能な調製として有用である。これらの油剤または懸濁液はまた、カルボキシメチルセルロースなどの長鎖アルコール希釈剤または分散剤、または乳剤および懸濁液を含む、薬学的に許容される剤形の処方に一般に使用される類似の分散剤を含むことができる。Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎなどの一般に使用されるその他の界面活性剤および薬学的に許容される固体、液体またはその他の剤形の製造に一般に使用されるその他の乳化剤またはバイオアベイラビリティエンハンサーはまた、処方目的のために使用することができる。化合物は、静脈内ボーラスまたは持続注入などの注射による非経口投与のために調製することができる。注射の単位剤形は、アンプル中または多用量容器中に得ることができる。
【０２７５】
本発明の薬学的組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むが、それらに限定されないいずれの経口的に許容可能な調剤において経口投与することができる。水性懸濁液を経口用で必要とする場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。必要に応じて、特定の甘味料、香料添加剤、または着色剤を添加することもできる。
【０２７６】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒などの固形剤形は、コーティングおよび腸溶コーティングなどの薬きょう、放出を制御するコーティングおよび製剤処方の分野でよく知られているその他のコーティングで調製することができる。このような固形剤形において、活性化合物は、蔗糖、乳糖またはでんぷんなどの少なくとも１つの不活性希釈剤で混合することができる。またこのような剤形は、通常の慣行の場合、例えば、錠剤化用滑剤およびステアリン酸マグネシウムおよび微晶質セルロースなどのその他の錠剤化用の補助剤などの不活性希釈剤よりも他に追加物質を含むことができる。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形には、緩衝剤を含んでもよい。それらは、乳白剤を任意に含み、消化管のある部分において、任意に遅延の手段で活性成分のみを任意に放出する組成物である。使用可能な包埋組成剤の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【０２７７】
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与用の座薬の形で投与することができる。これらは、室温で固体であるが、直腸温度で液体になる適切な刺激性のない賦形剤である調剤を混合することにより調製することができ、故に、直腸内で溶解し、薬を放出する。このような材質は、ココアバター、密ろう、およびポリエチレングリコールを含む。
【０２７８】
また本発明の薬学的組成物は、特に治療対象が眼、皮膚または腸管下部の疾病を含む、局所投与によりすぐに接近可能な領域または臓器を含む場合、局所投与することができる。適切な局所製剤は、これらの領域または臓器のそれぞれにすぐに調製される。
【０２７９】
直腸座薬製剤（上記参照）または適切な注腸製剤において、腸管下部についての局所投与を行うことができる。局所経皮パッチもまた使用することができる。局所投与のために、１つ以上の担体に懸濁するかまたは溶解する活性成分を含む適切な軟膏において薬学的組成物を処方することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体としては、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水を含むが、それらに限定されない。あるいは、１つ以上の薬学的に許容可能な担体に懸濁するかまたは溶解する活性成分を含む適切なローションまたはクリーム中で薬学的組成物を処方することができる。適切な担体としては、鉱物油、ソルビタンモノステアリン酸、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、ステアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含むが、それらに限定されない。
【０２８０】
眼のための使用について、等張性のｐＨアジュバント滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁物として、または好ましくは、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）を伴うかまたは伴わない等張性のｐＨアジュバント滅菌生理食塩水中の溶液として薬学的組成物を処方することができる。あるいは、眼のための使用のために、ワセリンのような軟膏中で、薬学的組成物を処方することができる。
【０２８１】
本発明の薬学的組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入により投与することができる。製剤処方の分野において周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたはその他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティーを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／もしくはその他の従来の可溶化剤または分散剤を使用した生理食塩水中の溶液としてこのような組成物を調製することができる。
【０２８２】
本発明の薬学的組成物は、Ｒａｆキナーゼ媒介性疾患を患う患者、またはＲａｆキナーゼ媒介性疾患の発生または再発を経験する危険のある患者への投与のために処方されることが好ましい。本明細書において、「患者」とは、動物、好ましくは哺乳動物、さらに好ましくはヒトを意味する。本発明の薬学的組成物は、経口、静脈投与、または皮下投与のために処方されたものであることが好ましい。しかしながら、本発明の化合物の治療効果のある量を含むいかなる上記の剤形は、通常実験の十分な範囲内であり、十分に本発明の範囲内である。一部の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、さらに別の治療薬を含むことができる。一部の実施形態において、そのような他の治療薬は、治療される疾病または状態を有する患者へ通常投与されるものである。
【０２８３】
「治療効果のある量」とは、タンパク質キナーゼ活性またはＲａｆキナーゼ媒介性疾患の重症度における検出可能な減少を生じるのに十分な量を意味する。必要とされるＲａｆキナーゼ阻害剤の量は、特定の細胞型および疾患を治療するために必要とされる時間に対する阻害剤の有効性によって左右される。また、いずれの特定の患者に必要とされる特効薬および治療は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、患者の食生活、投与時間、排出率、薬の併用、治療にあたる医師の判断、および治療を受ける特定の疾患の重症度を含む、様々な要因によることが理解されるべきである。本発明の組成物に含まれる治療薬の追加の量は、一般的に、唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量よりも少ない。好ましくは、治療薬の追加の量は、唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物に通常存在する量の約５０％から約１００％の範囲である。
【０２８４】
別の側面において、本発明は、Ｒａｆキナーゼ媒介性疾患を患う患者、またはＲａｆキナーゼ媒介性疾患の発生または再発を経験する危険のある患者を治療する方法を提供する。本明細書において、「Ｒａｆキナーゼ媒介性疾患」には、Ｒａｆキナーゼの発現または活性が増加することにより生じるまたは特徴付けられる、またはＲａｆキナーゼ活性が必要とされるいかなる疾患、疾病または健康状態を含む。「Ｒａｆキナーゼ媒介性疾患」にはまた、Ｒａｆキナーゼ活性の抑制が有益であるいかなる疾患、疾病または健康状態を含む。
【０２８５】
本発明のＲａｆキナーゼ阻害剤は、例えば、増殖促進障害を患う患者において、有益な治療効果または予防効果を達成するために使用することができる。増殖促進障害の限定されない例には、慢性炎症性増殖促進障害（例えば、乾癬および関節リウマチ）、増殖性眼疾患（例えば、糖尿病性網膜症）、良性増殖促進障害（例えば、血管腫）、および癌を含む。本明細書において、「癌」とは、抑制されていない、または制限されていない細胞増殖、細胞分化の減少、周囲組織に侵入する不適切な能力および／または異所で新しい増殖を構築する能力により特徴付けられる細胞障害を意味する。「癌」とは、固形癌および血液感染性の癌を含むが、それらに限定されない。「癌」には、皮膚、組織、臓器、骨、軟骨、血液、および血管の疾患を含む。「癌」には、原発性癌および転移性癌をさらに含む。
【０２８６】
開示されたタンパク質キナーゼ阻害剤で治療可能な固形癌の限定されない例には、膵癌、膀胱癌、結腸直腸癌、転移性の乳癌を含む乳癌、アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺癌を含む前立腺癌、例えば、転移性の腎細胞癌を含む腎臓癌、肝細胞癌、例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞上皮癌（ＢＡＣ）、および肺腺癌を含む肺癌、例えば、進行性上皮癌または原発性腹膜癌を含む卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、食道癌、例えば、頭部および首の扁平上皮癌を含む頭頸部癌、例えば、悪性黒色腫を含む皮膚癌、転移性神経内分泌腫瘍を含む神経内分泌癌、例えば、神経膠腫、未分化乏突起膠腫、多形成グリア芽細胞腫、および成人未分化星細胞腫を含む脳腫瘍、骨肉腫、軟部組織の肉腫、および甲状腺癌を含む。
【０２８７】
開示されたタンパク質キナーゼ阻害剤で治療可能な血液学的悪性腫瘍の限定されない例には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＣＭＬ移行期およびＣＭＬ芽球期（ＣＭＬ−ＢＰ）を含む慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ホジキン病（ＨＤ）、濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、芽球増加型不応性貧血（ＲＡＥＢ）、および移行期ＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）を含む骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および骨髄増殖性症候群を含む。
【０２８８】
式（Ｉ）の化合物は、癌治療またはＲａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路の異常活性化により特徴付けられる細胞型に特に有用であり、Ｒａｓの活性化および／またはＲａｆ突然変異により特徴付けられるものを含むが、それらに限定されない。一部の実施形態において、本発明の化合物または組成物は、メラノーマ、結腸癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、肉腫、および甲状腺癌から成る群から選択された癌を患う患者、またはその発生または再発を経験する危険のある患者への治療に使用される。一部の実施形態において、癌はメラノーマである。
【０２８９】
一部の実施形態において、本発明のＲａｆキナーゼ阻害剤は、別の治療薬と併用して投与される。一部の実施形態において、その他の治療薬は、治療を受ける疾病または状態がある患者への通常投与されるものである。本発明のＲａｆキナーゼ阻害剤は、その他の治療薬と併用した単一剤形で、または別の剤形として、投与することができる。別の剤形として投与される場合、その他の治療薬は、本発明のタンパク質キナーゼ阻害剤の投与前、同時、または投与後に投与することができる。
【０２９０】
一部の実施形態において、式（Ｉ）のＲａｆキナーゼ阻害剤は、別の治療薬と併用して投与される。本明細書において、「抗癌剤」とは、癌を治療するために癌を患う対象に投与する任意の薬剤を意味する。抗癌剤の限定されない例には、放射線治療、免疫療法、ＤＮＡ損傷性のある化学療法薬、および細胞複製を制御する化学療法薬などを含む。
【０２９１】
ＤＮＡ損傷性のある化学療法薬の限定されない例には、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトセシン、およびその類似物または代謝産物）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、およびダウノルビシン）、アルキル化剤（例えば、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、およびシクロホスファミド）、ＤＭＡ挿入剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチン）、ＤＮＡ挿入剤および遊離ラジカル生成物（例えば、ブレオマイシン）、およびヌクレオシド模倣薬（例えば、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、およびヒドロキシ尿素）を含む。
【０２９２】
細胞複製を制御する化学療法薬には、パクリタキセル、ドセタキセルおよび関連類似物、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよび関連類似物、サリドマイドおよび関連類似物（例えば、ＣＣ−５０１３およびＣＣ−４０４７）、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、メシル酸イマチニブおよびゲフィチニブ）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、ＩκＢキナーゼの阻害剤を含むＮＦ−κＢ阻害剤、癌に過剰発現したタンパク質に結合し、それにより細胞複製を下方制御する抗体（例えば、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブおよびベバシツマブ）、および癌において上方制御、過剰発現、または活性化するのに周知のタンパク質または酵素のその他の阻害剤、細胞複製を下方制御する阻害剤を含む。
【０２９３】
本発明をさらに十分に理解するために、以下の調製および実験例を示す。これらの実施例には、特定の化合物を生成または試験する方法を示し、いかなる方法において、本発明の範囲を制限するものとして解釈するべきではない。
【実施例】
【０２９４】
定義
ＡｃＯＨ  酢酸
ＡｃＣＮ  アセトニトリル
ＡＴＰ  アデノシン三リン酸
ＢＣＡ  ビシンコニン酸
ＢＳＡ  ウシ血清アルブミン
ＢＯＣ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＡＢＣＯ  １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ  ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥＭ  ダルベッコ変法イーグル培地
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＴＴ  ジチオスレイトール
ＥＤＣＩ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥＤＴＡ  エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ  エチルエーテル
ＦＡ  ギ酸
ＦＢＳ  ウシ胎仔血清
ｈ  時間
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｉｎ  分
ＭＴＴ  メチルチアゾールテトラゾリウム
ＭＷＩ  マイクロ波照射
ＮＭＰ  １−メチル−２−ピロリジノン
ＰＢＳ  リン酸緩衝生理食塩水
ｐＴＳＡ  ｐ−トルエンスルホン酸
ＰＫＡ  環状ＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ
ｓｅｃ  秒
ｒｔ  室温
ＴＢＴＵ  Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＭＢ  ３，３・，５，５・−テトラメチルベンジジン
ＷＳＴ  （４−［３−（４−ヨードフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−２Ｈ−５−テトラゾリオ］−１，３−ベンゼンジスルホン酸ナトリウム）
ｍ／ｚ  質量電荷比
ＭＳ  質量スペクトル
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィーによる質量スペクトル
ＨＲＭＳ  高分解能質量スペクトル
分析（ＬＣ−ＭＳ）法
２．５ｍｌ／分で３分間の連続稼働のために、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ製のＨＰ１１００でＰｈｅｎｏｍｉｎｅｘ  Ｌｕｎａの５μｍのＣ１８  ５０×４．６ｍｍカラムにスペクトルを移動させ、以下の勾配を使用した。
【０２９５】
極性のあるギ酸（ＰＦＡ）：０．１％のギ酸水溶液中に０から５０％のアセトニトリル含有
ギ酸（ＦＡ）：０．１％のギ酸水溶液中に０から１００％のアセトニトリル含有
非極性のギ酸（ＮＦＡ）：０．１％のギ酸水溶液中に７０から１００％のアセトニトリル含有
極性のある酢酸アンモニウム（ＰＡＡ）：１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液中に０から５０％のアセトニトリル含有
酢酸アンモニウム（ＡＡ）：１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液中に０から１００％含有のアセトニトリル
非極性の酢酸アンモニウム（ＮＡＡ）：１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液中に７０から１００％のアセトニトリル含有。
【０２９６】
（実施例１  媒介物および試薬の調製）
４−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
【０２９７】
【化１３２】
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ステップ１：４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチル
４０℃の窒素下で、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）を塩化チオニル（９０ｍＬ）にゆっくりと加えた。溶液を４０℃で１０分間攪拌し、ピリジン２−カルボン酸（３０．０ｇ、２４３．７ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって少しずつ加えた。溶液を７２℃で１６時間加熱した（黄色沈殿物が形成した）。混合物を室温で冷却し、トルエン（１００ｍＬ）で希釈し、少容量に濃縮した。混合物を乾燥するまで濃縮する前に、さらに２回、この工程を繰り返した。その後、乾燥した黄色混合物を０℃まで冷却し、追加の漏斗を介してＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を滴下した。混合物を４５分間攪拌し、白色沈殿物が形成した。Ｅｔ２Ｏを混合物に加え、白色固体をろ過した。４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルを２回に分けて収集した（３７．８ｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．００（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、１Ｈ）、および３．８８（ｓ、３Ｈ）。
【０２９８】
ステップ２：４−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチル（２９．９ｇ、１７４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦの２Ｍメチルアミン（４３７ｍＬ、８７４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応物を０℃で３時間攪拌した。その後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機溶液を混合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して４−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（２５ｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．８５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、３Ｈ）。
【０２９９】
４−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール２−イル）ピリジン
【０３００】
【化１３３】
2009519908.tif 000110
ナトリウムメトキシド（０．６５５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）の４−クロロピリジン−２−カルボニトリル溶液（２０．０ｇ、１２１ｍｍｏｌ、Ｓａｋａｍｏｔｏら、Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  １９８５、３３、５６５−７１に記載されたように調製）に加えた。アルゴン雰囲気下で、室温で２時間反応混合物を攪拌した。エチレンジアミン（４０．０ｍＬ、５９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を室温で冷却し、その後濃縮した。残留物を水とＤＣＭの混合物に溶解した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮し、薄茶色の固体として４−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール２−イル）ピリジンを得た（２１．９ｇ、＞９９％）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋１８２．１。
【０３０１】
Ｎ−（４−ニトロピリジン−２−イル）アセトアミド
【０３０２】
【化１３４】
2009519908.tif 000111
ステップ１：Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−ニトロピリジン−２−アミン１−酸化物
エタノール（１Ｌ）中の２−クロロ−４−ニトロピリジン−ｌ−酸化物（７５．００ｇ、０．４３ｍｏｌ）および１−（４−メトキシフェニル）メタンアミン（１２５．０ｇ、０．９１ｍｏｌ）の混合物を還流で５時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、冷凍庫に一晩中冷却した。結果として生じた冷たい混合物をろ過した。固体をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中でスラリーにし、ろ過し、オレンジ色の固体として、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−ニトロピリジン−アミン１−酸化物を得た（５１．６２ｇ、収率４０％）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２７６．２。
【０３０３】
ステップ２：Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−ニトロピリジン−２−アミン
機械攪拌子を備えた２Ｌの３口丸底フラスコに、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−ニトロピリジン−２−アミン１−酸化物（３８．７２ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびクロロホルム（５８０ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、三塩化リン（３６．８ｍＬ、０．４２ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で温め、一晩中攪拌した。反応混合物をろ過し、結果として生じる固体をヘキサンでスラリーにし、ろ過し（数回繰り返す）、黄色の固体として、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−ニトロピリジン−アミンを得た（３９．３４ｇ、収率１０２％）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２６０．３。
【０３０４】
ステップ３：４−ニトロピリジン−２−アミン
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−ニトロピリジン−２−アミン（２７．８ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびアニソール（１３ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１１２ｍＬ）に溶解し、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、濃縮した。結果として生じた残留物をＥｔＯＡｃおよびヘキサンとともに粉末化して、薄黄色の固体を生じ、それをろ過によって分離した。ろ液を一晩中集め、二つの結晶を得た。合わせた固体のバッチを１ＮのＮａＯＨ（２５０ｍＬ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮し、オレンジ色の固体として２−アミノ−４−ニトロピリジンを得た（１０．２ｇ、６７％）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋１４０．１。
【０３０５】
ステップ４：Ｎ−（４−ニトロピリジン−２−イル）アセトアミド
ピリジン（４０ｍＬ）中の２−アミノ−４−ニトロピリジン（３．０ｇ、０．０１８ｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（５．２ｍＬ、０．０５５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０時間攪拌した。水を溶液に加え、結果として生じる固体を収集し、水で洗浄し、真空乾燥し、茶色の固体として、Ｎ−（４−ニトロピリジン−２−イル）アセトアミドを得た（３．３ｇ、９９％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８（ｄｄ、１Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋１８２．２。
【０３０６】
Ｎ−（４−ニトロピリジン−２−イル）アセトアミドおよびその対応する媒介物に対して記載されるものに類似の方法において、適切な出発物質から以下の表の化合物を調製した。
【０３０７】
【化１３５】
2009519908.tif 000112
４−ニトロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン
【０３０８】
【化１３６】
2009519908.tif 000113
ステップ１：４−ニトロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン１−オキシド
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２−クロロ−４−ニトロピリジン１−オキシド（２．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）および１−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．６４ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４．７５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＤＭＦを蒸発させ、水を加えた。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥した。固体をカラムで精製し、黄白色の固体として、４−ニトロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン１−オキシドを得た（０．６４３ｇ、２７．１％）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２０８．１、ＥＳ−２０６．１。
【０３０９】
ステップ２：４−ニトロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−ｌ−イル）ピリジン
ＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）中の４−ニトロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン１−オキシド（０．６４３ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でジエチルクロロホスファイト（１．３５ｍＬ、９．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７２時間攪拌した。追加のジエチルクロロホスファイト（１．３５ｍＬ、９．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、１ＮのＮａＯＨ溶液の追加で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機溶液を混合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製した。生成物をヘキサンと共に粉末にし、４−ニトロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−ｌ−イル）ピリジン（０．１９２ｇ、３２．３％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋１９２．３。
【０３１０】
４−ニトロ−２，３’−ビピリジン
【０３１１】
【化１３７】
2009519908.tif 000114
アセトニトリル（９ｍＬ）と水（９ｍＬ）中の２−クロロ−４−ニトロピリジン（０．４０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（０．４０８ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．１８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．４８９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩中加熱した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を混合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮した。残留物を塩基性アルミナでのカラムクロマトグラフィにより精製し、黄白色の固体として４−ニトロ−２，３’−ビピリジン（３５０ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２０２．１。
【０３１２】
４−ニトロ−２，３’−ビピリジンに対して記載されるものに類似の方法において、適切な出発物質から以下の表の化合物を調製した。
【０３１３】
【化１３８】
2009519908.tif 000115
７−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸
【０３１４】
【化１３９】
2009519908.tif 000116
４８％の水性ＨＢｒ（１９５ｍＬ、１．７２ｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１９０ｍＬ）中のメチル７−メトキシ−２−ナフトエ酸（３７．２１ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃で４時間加熱した。混合物を徐々に溶液の状態にし、その後沈殿させた。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた。固体をろ過し、水で洗浄した。固体を１ＮのＮａＯＨで溶解し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水溶液を濃縮ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、その後真空乾燥させ、オフホワイトの固体として７−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（３２．３ｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ−１８７．１。
【０３１５】
７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
【０３１６】
【化１４０】
2009519908.tif 000117
ステップ１：７−メトキシ−ｌ−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の水素化ナトリウムの懸濁液（鉱油中の６０％、９．９９ｇ、２５０ｍｍｏｌ）に、炭酸ジメチル（２１．０ｍＬ、２４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃まで加熱し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の７−メトキシ−１−テトラロン（２０．００ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を６５℃で２時間、活発に攪拌した。この後、反応物は非常に活発になり、ガスを生じた。加熱槽を１０分間外し、その後、さらに１時間加熱し続けた。ＡｃＯＨ（１８．００ｍＬ、３１７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その後、水（１００ｍＬ）を追加した。混合物をＥｔ２Ｏ（２回）で抽出し、有機溶液を混合し、水、および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。シリカパッドでろ過することにより残留物を精製し、油として、７−メトキシ−ｌ−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（２５．２ｇ、９５％）を生じた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２３５．０、ＥＳ−２３３．０。
【０３１７】
ステップ２：７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル
ＡｃＯＨ（１２０ｍＬ）中の７−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルのスラリー（６．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）および１０％のパラジウム炭素（１００ｍｇ）、および濃縮した硫酸（７８０μＬ）を３０ｐｓｉの水素下で２．５時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希薄し、セライトろ過した。ろ液を水で洗浄し（５回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。シリカパッドでろ過することにより残留物を精製し、油として、７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチル（４．０３ｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．６７−６．６２（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．９４−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．７０（ｍ、３Ｈ）、および２．１８−２．０９（ｍ、１Ｈ）、および１．８６−１．７３（ｍ、１Ｈ）。
【０３１８】
ステップ３：７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
７−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸に対して記載されるものと類似の方法で、７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸を７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルから調製した。
【０３１９】
６−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸
【０３２０】
【化１４１】
2009519908.tif 000118
ステップ１：ジエチル｛［（４−メトキシフェニル）アミノ］メチレン｝マロン酸
ジエチルエトキシメチレン−マロン酸（４６．０ｍＬ、０．２３０ｍｏｌ）中の４−メトキシアニリン（２８．３ｇ、０．２３０ｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒の除去でジエチル｛［（４−メトキシフェニル）アミノ］メチレン｝マロン酸を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２９４．２。
【０３２１】
ステップ２：４−クロロ−６−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル
ジエチル｛［（４−メトキシフェニル）アミノ］メチレン｝マロン酸（６３．５ｇ、０．２２ｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（３００ｍＬ、３．０ｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を還流で１６時間加熱した。溶媒の除去後、トルエンを加え、混合物を濃縮し、残りのＰＯＣｌ３を除去した。残留物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、黄色の固体として、さらに精製することなく使用される４−クロロ−６−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル（５５．４ｇ、収率９６％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２６６．１。
【０３２２】
ステップ３：６−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル
４−クロロ−６−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル（６４０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（０．６７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ炭素（０．１ｇ）を加えた。水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で、混合物を２０時間攪拌し、その後、セライトろ過した。溶媒の除去によって、さらに精製することなく使用される６−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチルを得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２３２．０。
【０３２３】
ステップ４：６−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸
４８％のＨＢｒ（５ｍＬ）水溶液中の６−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）に１４０℃で５分間、ＭＷＩにより処理した。６−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸は、反応混合物から沈殿し、ろ過により収集された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ９．５０（ｄ、１Ｈ）、９．３６（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、１Ｈ）、および７．６４（ｄ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋１９０．１。
【０３２４】
６−ヒドロキシクロマン−３−カルボン酸
【０３２５】
【化１４２】
2009519908.tif 000119
ステップ１：６−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
２．５ＭのＮａＯＨ（７５０ｍＬ）中の６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル（５０．０ｇ、２６７ｍｍｏｌ）の溶液を還流で一晩中加熱した。反応混合物を室温に冷却し、その後、白色沈殿物が形成されるまで１ＮのＨＣｌで酸性化した。固体をろ過し、１ＮのＨＣｌで洗浄し、真空乾燥した。６−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（５３．７ｇ、９８％）をさらに精製することなく使用した。
【０３２６】
ステップ２：６−ヒドロキシクロマン−３−カルボン酸
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液を脱気した。Ｐｄ／Ｃ（５重量％、１．３２ｇ）をこの溶液に加えた。水素雰囲気下で、室温で３時間反応混合物を攪拌し、その後、セライトろ過した。ろ液の濃縮で、６−ヒドロキシクロマン−３−カルボン酸（１．５２ｇ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳ−１９３．１。
【０３２７】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
【０３２８】
【化１４３】
2009519908.tif 000120
ＴＨＦ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−Ｓ−カルボン酸（Ｏｒｎｓｔｅｉｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１、５６、４３８８−４３９２、１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌにより記載されるように調製）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（８７０ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ無水物（１．２４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を追加した。反応物を１８時間攪拌した。水およびＤＣＭを追加し、１ＮのＨＣｌ溶液の追加により、ｐＨ４までに混合物を酸性化した。混合物をＤＣＭ（２回）で抽出し、混合した有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、白色固体（１．３５ｇ、８９％）として、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．５８（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）、６．９９−６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．９５−６．５４（ｍ、２Ｈ）、５．５７−４．１７（ｍ、３Ｈ）、３．０６−２．９２（ｍ、２Ｈ）、１．４４および１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０３２９】
６−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボン酸メチル
【０３３０】
【化１４４】
2009519908.tif 000121
ステップ１：６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．５６ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を還流で１８時間加熱し、その後、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和したＮａＨＣＯ３溶液を加えた。混合物をＤＣＭ（２回）で抽出し、混合した有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、白色固体（０．７２ｇ、６７％）として、６−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボン酸メチルを得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２０８．２。
【０３３１】
ステップ２：６−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボン酸メチル
キシレン（７０ｍＬ）中の６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル（０．７２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のパラジウム炭素（０．５８ｇ）を追加した。混合物を還流で１８時間加熱し、その後、室温まで冷却した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、混合物をセライトろ過した。溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、黄色の固体として、６−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボン酸メチル（０．２６ｇ、３６％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２０４．０、ＥＳ−２０２．０。
【０３３２】
７−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
【０３３３】
【化１４５】
2009519908.tif 000122
ステップ１：７−（｛２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−ｌ−オキシドピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
ＤＭＦ（２００ｍＬ、３ｍｏｌ）中のＮ−（４−メトエトキシベンジル）−４−ニトロピリジン−２−アミン１−オキシド（２５．６ｇ、０．０９２９ｍｏｌ）、７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（１７ｇ、０．０８８ｍｏｌ）および炭酸セシウム（９２ｇ、０．２８ｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩中加熱した。反応混合物を冷却し、その後、少容量に濃縮し、２００ｍｌの水を加えた。溶液を濃ＨＣｌでｐＨ＝４まで酸性化した。水溶液を除去し、残りの有機溶液を水（３回）で洗浄した。残留物を１ＮのＮａＯＨ（１５０ｍｌ）で処理し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。水溶液を濃縮したＨＣｌで酸性化した。形成した沈殿物をろ過し、水（３回）で洗浄し、乾燥させ、茶色の固体として、７−（｛２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−ｌ−オキシドピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（３３ｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：１２．４０（Ｓ、１Ｈ）；８．０３（ｄ、１Ｈ）；７．８０（ｔ、１Ｈ）；７．２０（ｄ、２Ｈ）；７．１２（ｄ、１Ｈ）；６．８２（ｄ、２Ｈ）；６．７６（ｍ、２Ｈ）；６．２０（ｓ、１Ｈ）；６．１０（ｄ、１Ｈ）；４．３０（ｄ、１Ｈ）；３．７０（ｓ、３Ｈ）；２．８０（ｍ、４Ｈ）；２．６５（ｍ、１Ｈ）；２．０８（ｍ、１Ｈ）；１．７４（ｍ、１Ｈ）ＬＣＭＳ：ＥＳ＋４２１．１。
【０３３４】
ステップ２：７−（｛２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
イソプロピルアルコール（４００ｍＬ、５ｍｏｌ）中の７−（｛２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−ｌ−オキシドピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（２１．１ｇ、０．０５０２ｍｏｌ）、シクロヘキセン（１００ｍＬ、０．９ｍｏｌ）およびＰｄ（１０％の炭素、４．５ｇ）の混合物を８５℃で一晩中加熱した。追加の触媒（２．５ｇ）およびシクロヘキセン（３０ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で一晩中加熱し、その後、ろ過した。ろ液を濃縮して、精製することなく次のステップに使用される７−（｛２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋４０５．７。
【０３３５】
ステップ３：７−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の７−（｛２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（２１．５ｇ、０．０５３２ｍｏｌ）、アニソール（５２ｍＬ、０．４８ｍｏｌ）およびＴＦＡＡ（１００ｍＬ、２ｍｏｌ）の混合物を３７℃で一晩中加熱した。溶媒を３０℃で蒸発により除去した。結果として生じる混合物に、１ＮのＮａＯＨ（３００ｍＬ）を加え、溶液をエーテルで抽出した。水溶液を濃ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化した。水層を廃棄し、残留物を水（３回）で洗浄した。固体を一晩中真空乾燥し、７−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（１４．３ｇ）を得た。ステップ２および３に対する総収率は、９４％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）７．８３（ｄ、１Ｈ）；７３０（ｓ、２Ｈ）；７．２０（ｄ、１Ｈ）；６．９８（ｄ、１Ｈ）；６．９５（ｄｄ、１Ｈ）；６．４６（ｄｄ、１Ｈ）；５．９５（ｄ、１Ｈ）；３．７０（ｓ、２Ｈ）；２．６０−３．００（ｍ、５Ｈ）；２．０９（ｍ、１Ｈ）；１．７２（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋２８５．３。
【０３３６】
７−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸およびその対応する中間体に対して記載される方法と類似の方法で、適切な出発物質から以下の表の化合物を調製した。
【０３３７】
【化１４６】
2009519908.tif 000123
３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【０３３８】
【化１４７】
2009519908.tif 000124
ステップ１：１−｛２−［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝ピロリジン
１−（２−クロロエチル）ピロリジン（０．３５５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノール（０．５００ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３６ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１８．６９ｍＬ）の混合物を反応が完了したと判断されるまで室温で攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×２５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮し、茶色の油として３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）アニリンを得た（０．４９ｇ、６３％）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３０４．３。
【０３３９】
ステップ２：３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
１−｛２−［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝ピロリジン（４９０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０質量％、４９ｍｇ）、およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）の混合物を反応が完了したと判断されるまで水素雰囲気下で攪拌した。混合物をセライトろ過し、濃縮し、茶色の固体として、３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（３２９ｍｇ、収率７３％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２７５．２。
【０３４０】
３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）アニリンの調製を類似の手順により行った。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２４９。
【０３４１】
４−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３４２】
【化１４８】
2009519908.tif 000125
ステップ１：４−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノール（０．５８３ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８５０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．１１ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．６７ｍｌ、４．２２ｍｍｏｌ）、およびベンゼン（８．７ｍＬ）の溶液を反応が完了したと判断されるまで室温で攪拌した。反応混合物を濃縮した。結果として生じたオフホワイトの固体をカラムクロマトグラフィで精製し、４−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７５０ｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０５−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、４．８４−４．７８（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．０３−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．６９（ｍ、２Ｈ）、および１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０３４３】
ステップ２：４−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）アニリンの調製に対して上記に記載される手順を使用して、４−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製した。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２６１．２。
【０３４４】
２−｛２−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−デオン
【０３４５】
【化１４９】
2009519908.tif 000126
ステップ１：２−｛（Ｅ）−２−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（５．００ｇ、０．０２０８ｍｏｌ）をＡｃＣＮ（２００ｍＬ）で溶解し、溶液をＮ２で脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２３０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（６３０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（５．７５ｍＬ、０．０４１ｍｏｌ）を加え、鮮やかなオレンジ色の溶液を室温で１時間攪拌した。この溶液に、２−ビニル−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３．６１ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を加え、反応混合物を脱気し、還流で１６時間加熱した。反応物をセライトろ過した。ろ液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、２−｛（Ｅ）−２−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．９９ｇ、収率２４％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３３４。
【０３４６】
ステップ２：２−｛２−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
ＥｔＯＨ（１２３ｍＬ）およびＴＨＦ（８８ｍＬ）中の２−｛（Ｅ）−２−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．９９ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．２０ｇ、重量の１０％）のスラリーを反応が完了したと判断されるまで、５０ｐｓｉの水素下で、室温で攪拌した。混合物をセライトろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、２−｛２−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３６５ｍｇ、収率１６％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３３５。
【０３４７】
３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【０３４８】
【化１５０】
2009519908.tif 000127
ステップ１：［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール
ＴＨＦ（３７０ｍＬ）中の３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（５２．２ｇ、０．２２２ｍｏｌ）の溶液に、０℃でＢＨ３（ＴＨＦ中の１Ｍ、４４４ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応混合物を攪拌し、室温まで温めた。３０分後、０℃でＮａＨＣＯ３飽和水溶液を追加することにより反応を停止し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機溶液を混合し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮した。粗製物（４５．８ｇ、９３％）は、精製することなく、次のステップで使用された。
【０３４９】
ステップ２：１−（ブロモメチル）−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（１３．１５ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＰＰｈ３（１８．７ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（２１．７ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を攪拌し、室温まで一晩中温めた。反応混合物をシリカパッドに直接注ぎ、溶離剤を濃縮し、黄色の油として、１−（ブロモメチル）−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４０ｇ、６８９％）を得た。
【０３５０】
ステップ３：１−メチル−４−［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−（ブロモメチル）−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．５１０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３０ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（０．２２ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間攪拌し、その後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりクエンチした。溶液をＤＣＭで抽出し、有機溶液を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、黄色の油として、１−メチル−４−［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン（０．３７ｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋３０４．０。
【０３５１】
ステップ４：３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）アニリン
ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の１−メチル−４−［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン（０．３５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（炭素の１０％、０．０３５ｇ）を加えた。水素雰囲気下で、室温で反応混合物を一晩中攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮し、さらに精製なしに使用される白色固体として、３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）アニリン（０．２８５ｇ、９０％）を得た。
【０３５２】
３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）アニリンに対して記載されるものに類似の方法において、適切な出発物質から以下の表の化合物を調製した。
【０３５３】
【化１５１】
2009519908.tif 000128
４−｛２−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３５４】
【化１５２】
2009519908.tif 000129
ステップ１：４−｛２−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１口丸底フラスコに、４−フルオロ−３−ニトロベンゾトリフルオリド（１．６２ｍＬ、０．０１２ｍｏｌ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．００ｇ、０．０１７ｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１．３ｇ、０．０３５ｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１００ｍＬ）を加えた。反応物を攪拌し、６０℃で一晩中加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機溶液を分離し、水およびブラインで洗浄し、黄色の油に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、茶色の油として、４−｛２−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４４ｇ、４８％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋４２０．１。
【０３５５】
ステップ２：４−｛２−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１口丸底フラスコに、４−｛２−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４４ｇ、０．００５８ｍｏｌ）、５％のパラジウム炭素（０．２０ｇ）、およびＥｔＯＡｃ（７４ｍＬ）を加えた。水素雰囲気下で、混合物を一晩中攪拌し、その後、セライトろ過した。ろ液を濃縮し、白色固体として、４−｛２−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６３ｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３９０．１。
【０３５６】
｛１−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチルエチル｝カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３５７】
【化１５３】
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ステップ１：１−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール
トルエン（２５０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１４．０ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン−２，５−ジオン（７．０５ｍＬ、６０．１ｍｍｏｌ）およびｐＴＳＡ（０．２２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをディーンスターク（Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ）トラップで固定し、反応混合物を還流で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。シリカのパッドでろ過することにより残留物を精製し、オレンジ色の油として、１−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール（１８．ｇ  ｇ、９７．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、および２．０５（ｓ、６Ｈ）。
【０３５８】
ステップ２：２−［３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−オール
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の１−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール（４．９８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でヘキサン中の２．５０Ｍのｎ−ブチルリチウムを滴下した。反応混合物を３０分間攪拌し、その後、アセトン（１．４９ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、その後、室温まで温めた。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機溶液を混合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、２−［３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−オル（２．２９ｇ、４９．２％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２９８．２。
【０３５９】
ステップ３：２−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−オール
ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）および水（４１ｍＬ）中の２−［３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−オル（２．２９ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１６．１ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（８．６４ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１８時間加熱し、その後、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で溶解し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機溶液を混合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏで粉末にし、ろ液を蒸発させ、−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−オル（１．７０ｇ、量）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、および１．５６（ｓ、６Ｈ）。
【０３６０】
ステップ４：Ｎ−｛１−［３−アミノ−５−（トリフルオロエチル）フェニル］−１−メチルエチル｝アセトアミド
アセトニトリル（１１０ｍＬ）中の２−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−オール（２．０５ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮した硫酸（１．９９ｍＬ、３７．４ｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で７２時間攪拌した。水を加え、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液の追加によりｐＨを８まで調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、混合した有機溶液を水、ブラインの順で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物をＤＣＭで粉末にし、固体を収集した。ろ液を蒸発させ、さらにカラムクロマトグラフィで精製した。固体およびカラムの一部を混合し、Ｎ−｛ｌ−［３−アミノ−５−（トリフルオロエチル）フェニル］−１−メチルエチル｝アセトアミド（１．０７ｇ、４４．０％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２６１．１。
【０３６１】
ステップ５：３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
６ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）中のＮ−｛１−［３−アミノ−５−（トリフルオロエチル）フェニル］−１−メチルエチル｝アセトアミド（１．０７ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を１１０℃で１８時間加熱し、その後、室温まで冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し、水溶液を１ＮのＮａＯＨの添加により中和し、ＥｔＯＡｃで再度洗浄した。水溶液をＮのＮａＯＨの添加によりｐＨ１０−１１までさらに塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮し、茶色の油として、３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２８５ｍｇ、３１．８％）を得た。
【０３６２】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（１−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチルエチル）カルバメート
ＤＣＭ（１．３１ｍｍｏｌ）中の３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２８５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３１４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温までゆっくりと温め、１８時間攪拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（ｌ−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチルエチル）カルバメート（２１８ｍｇ、５２．４％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３１９．３、ＥＳ−３１７．８。
【０３６３】
３−（１，１−ジフルオロエチル）アニリン
【０３６４】
【化１５４】
2009519908.tif 000131
ステップ１：１−（１，１−ジフルオロエチル）−３−ニトロベンゼン
アルゴン雰囲気下で１−（３−ニトロフェニル）エタノン（４．１３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ、６．６１ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、黄色の固体として、１−（１，１−ジフルオロエチル）−３−ニトロベンゼンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．３４（ｄｄ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、１Ｈ）、３．５８（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＥＳ−１８６．０−。
【０３６５】
ステップ２：３−（１，１−ジフルオロエチル）アニリン
ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中の１−（１，１−ジフルオロエチル）−３−ニトロベンゼン（２．７５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛（１０．０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩中攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、セライトろ過した。ろ液を濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、薄茶色の油として、３−（１，１−ジフルオロエチル）アニリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．２１（ｄｄ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、１．８６（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＥＳ＋１５８．１。
【０３６６】
３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【０３６７】
【化１５５】
2009519908.tif 000132
３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１．００ｍＬ、７．０７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で脱気した。この溶液に、シアン化亜鉛（０．５０３ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．４０３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２回脱気し、その後、８０℃で一晩中加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水酸化アンモニウム水溶液およびＬｉＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．１６ｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋１８７。
【０３６８】
３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾニトリル
【０３６９】
【化１５６】
2009519908.tif 000133
ステップ１：５−ｔｅｒｔ−ブチルイソフタル酸ジメチル
ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）および硫酸（８０ｍｌ）中の５−ｔｅｒｔ−ブチルイソフタル酸（１００ｇ、０．４ｍｏｌ）の溶液を還流で一晩中加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、白色固体を沈殿した。固体をろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空乾燥し、５−ｔｅｒｔ−ブチルイソフタル酸ジメチル（９３．４ｇ）を得た。ろ液を蒸発させ、ＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮し、２回目の５−ｔｅｒｔ−ブチルイソフタル酸ジメチル（１８．８ｇ、総収率１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、６Ｈ）、および１．３２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋２５１．４。
【０３７０】
ステップ２：３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（メトキシカルボニル）安息香酸
ＭｅＯＨ（６１０ｍＬ）中の５−ｔｅｒｔ−ブチルイソフタル酸ジメチル（９３．３ｇ、０．３７３ｍｏｌ）の溶液に、２５℃で水酸化ナトリウム水溶液（１４．９ｇ、０．３７３ｍｏｌ）（４１ｍＬ）を加えた。混合物をこの温度で、４時間攪拌し、その後、濃縮した。残留物を１ＭのＨ２ＳＯ４に懸濁し、ろ過した。固体を水で洗浄し、真空乾燥し、白色固体として、精製することなく使用される３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（メトキシカルボニル）安息香酸（９２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、および１．３０（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳ−２３５．４。
【０３７１】
ステップ３：３−（アミノカルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸メチル
トルエン（３００ｍＬ）中の３３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（メトキシカルボニル）安息香酸（１６．６ｇ、純度６０％、０．０４２２ｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（６．８ｍＬ、０．０８４ｍｏｌ）を加えた。アルゴン下で、室温で反応混合物を攪拌し、塩化チオニル（７．７ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌した後、反応混合物を濃縮した。残留物をＴＨＦ（１００ｍＬ）およびトルエン（１００ｍＬ）に溶解した。溶液にアンモニアガスを５分間吹き込み、反応混合物を室温で一晩中攪拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈した。固体をろ過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で洗浄し、３−（アミノカルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸メチル（１１．８ｇ、純度８０％、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．２９（ｔ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｔ、１Ｈ）、８．０６（ｔ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、１Ｈ）、および１．３２（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋２３６．２。
【０３７２】
ステップ４：３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シアノ安息香酸メチル
ＴＨＦ（８８）中の３−（アミノカルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（１１．８ｇ、０．０４５１ｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（５．５ｍＬ、０．０６８ｍｏｌ）およびＴＦＡＡ（９．６ｍＬ、０．０６８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、その後、追加のＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインにより反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を混合し、重炭酸ナトリウム、ブライン、１ＭのＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮し、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シアノ安息香酸メチル（９．５ｇ、純度７０％、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．１７（ｍ、１Ｈ）、８．１５（１、ｍ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、および１．３１（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋２１８．２。
【０３７３】
ステップ５：３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シアノ安息香酸
ＭｅＯＨ（７６ｍＬ）中のメチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シアノ安息香酸（８．８ｇ、０．０３６０ｍｏｌ）の溶液に、水（１５ｍＬ）中のＮａＯＨ溶液（２．０ｇ、０．０５０ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２、５時間攪拌し、その後、１ＮのＨＣｌで酸性化した。混合物を濃縮し、メタノールを除去し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を混合し、１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、少容量に濃縮した。ヘキサンを加え、生成物を沈殿した。固体をろ過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シアノ安息香酸（９．１ｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．１３（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）、および１．３２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳ−２０２．２。
【０３７４】
ステップ６：ｔｅｒｔ-ブチル（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シアノフェニル）カルバメート
ＴＨＦ（２３５ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シアノ安息香酸（４．５ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＥＡ（１１．１ｍＬ、０．０７９７ｍｏｌ）およびジフェニルホスホン酸アジド（６．２０ｍＬ、０．０２８８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、その後、室温まで温めた。２時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮した。残留物に、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１０８ｍＬ、１．１３ｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で、８５℃で３時間反応混合物を攪拌し、その後、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、白色固体として、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シアノフェニル）カルバメート（５．２１ｇ、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：９．６２（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、ｌＨ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、および１．２３（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳ−２７３．４。
【０３７５】
ステップ７：３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾニトリル
ジオキサン（１８ｍＬ）の４ＭのＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シアノフェニル）カルバメート（４．２９ｇ、０．０１３３ｍｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、さらに精製なしに使用する３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾニトリル（４．３３ｇ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、および１．３７（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋１７５．１、ＥＳ−１７３．１。
【０３７６】
３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
【０３７７】
【化１５７】
2009519908.tif 000134
ステップ１：３−ブロモ５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１２．４３ｇ、０．０４６２０ｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（８ｍＬ）を加えた。反応混合物を還流で一晩中加熱し、その後、少容量に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブライン、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機溶液を濃縮し、メチルメチル３−ブロモ５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１２．７ｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、および３．９７（ｓ、３Ｈ）。
【０３７８】
ステップ２：３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のメチル３−ブロモ５−（トリフルオロメチル）安息香酸（５．１０ｇ、０．０１８０ｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．２６ｇ、０．０１０７ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９１０ｇ、０．０００７８７ｍｏｌ）の混合物を２３０℃で２０分間、ＭＷＩで処理した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに懸濁した。有機溶液を混合し、１ＮのＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、白色固体として、メチル３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．６７ｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．５０−８．５２（ｍ、２Ｈ）、８．０９（ｍ、１Ｈ）、および４．０３（ｓ、３Ｈ）。
【０３７９】
ステップ３：３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
ピリジン（７０ｍＬ）中のメチル３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．６７ｇ、０．０１０５ｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１３ｇ、０．０７０ｍｏｌ）の混合物を１００℃で３０分間、ＭＷＩで処理した。溶媒を蒸発させ、混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を混合し、１ＮのＨＣ１、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに再溶解し、０．２ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．０９ｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、および８．３９（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳ−２１４．２。
【０３８０】
ｔｅｒｔ−ブチル［４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバメート
【０３８１】
【化１５８】
2009519908.tif 000135
ステップ１：４−（アミノメチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）中の４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（５．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の７．０Ｍアンモニアの溶液に、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ  Ｎｉｃｋｅｌ）２８００（水中５０％スラリー、３２０ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下で、混合物を１８時間、その後、５０ｐｓｉで１８時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、セライトろ過した。ろ液を蒸発させ、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィにより精製し、オレンジ色の固体として４−（アミノメチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（３．４３ｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋１８７．１  ＥＳ−１８５．２。
【０３８２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル［４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバメート
ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の４−（アミノメチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（３．４２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＣ無水物（４．３３ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカ上のカラムクロマトグラフィで精製し、黄色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル［４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバメート（４．４３ｇ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２９１．４。
【０３８３】
ｔｅｒｔ−ブチル［４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）−ベンジル］カルバメートに対して記載される方法と類似の方法において、適切な出発物質から以下の表の化合物を調製した。
【０３８４】
【化１５９】
2009519908.tif 000136
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（プロリジン−ｌ−イルメチル）アニリン
【０３８５】
【化１６０】
2009519908.tif 000137
ステップ１：３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（メトキシカルボニル）安息香酸（８．６６ｇ、０．０２９３ｍｏｌ）の溶液に、ボラン−ジメチル硫化物錯体（７．８ｍＬ、０．０８８ｍｏｌ）を室温で２０分以上、ゆっくりと加えた。反応混合物を５０℃で２時間加熱した。ボラン−ジメチル硫化物錯体（７．８ｍＬ、０．０８８ｍｏｌ）をさらに反応混合物に加え、８０℃まで上昇させた。反応混合物を２時間さらに攪拌した。未反応のボランＭｅＯＨを添加することによりクエンチした。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を混合し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、粉末にし、白色固体として、メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ヒドロキシメチル）安息香酸（３．０ｇ、４６％）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳ＋２２３。
【０３８６】
ステップ２：３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ヒドロキシメチル）安息香酸
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（３．０ｇ、０．０１３ｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．５４ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩中攪拌し、その後、濃縮した。残留物に追加した１ＭのＨＣｌ（ｐＨ５）を加え、結果として生じる沈殿物をろ過により収集し、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ヒドロキシメチル）安息香酸（９２％）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳ−２０７。
【０３８７】
ステップ３：３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピロリジン−ｌ−イルメチル）安息香酸
アセトン（２０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１．２ｇ、０．００４８ｍｏｌ）および３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ヒドロキシメチル）安息香酸（１．０ｇ、０．００４８ｍｏｌ）の溶液に、−１８℃で２分間にわたり、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．８５ｇ、０．００４８ｍｏｌ）を少しずつ加えた。５分後、ピロリジン（０．９６ｍＬ、０．０１２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩中加熱した。ＥｔＯＡｃおよび水を反応混合物に加えた。相を分離し、有機溶液を１ＭのＮａＯＨ、１ＭのＨＣｌ、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）安息香酸（６％）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳ＋２６２、ＥＳ−２６０。
【０３８８】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピロリジン−ｌ−イルメチル）フェニル］カルバメート
ＴＨＦ（４０ｍＬ、０．４ｍｏｌ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピロリジン−ｌ−イルメチル）安息香酸（３８２ｍｇ、０．００１４６ｍｏｌ）を０℃で１５分間攪拌した。この冷溶液に、ジフェニルホスホン酸アジド（０．４１ｍＬ、０．００１９ｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７３ｍＬ、０．００５３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ（低温加熱）、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた（低温加熱）。ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（３５．８ｍＬ、０．３７４ｍｏｌ）を残留物に加え、反応混合物を窒素雰囲気下で、８５℃で一晩中加熱した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中に採った。有機溶液をＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、塩基性アルミナを使用し、ｔｅｒｔ−ブチル［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピロリジン−ｌ−イルメチル）フェニル］カルバメートを得た。ＬＣＭＳ  ＥＳ＋３３３。
【０３８９】
ステップ５：３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピロリジン−ｌ−イルメチル）アニリン
ｔｅｒｔ−ブチル［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピロリジン−ｌ−イルメチル）フェニル］カルバメート（５５ｍｇ、０．０００１６ｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の１Ｍの塩酸に室温で５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、精製することなく使用する３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピロリジン−ｌ−イルメチル）アニリン（１００％）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳ＋２３３。
【０３９０】
３−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル｝メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【０３９１】
【化１６１】
2009519908.tif 000138
ステップ１：（４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−｛［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，３−ジオキソラン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノール（０．６５８ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．１０、９．５２ｍｍｏｌ）および［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルトリフルオロメタンメタンスルホネート（１．００ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）のスラリーを６０℃で５６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、黄白色の油として、（４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−｛［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，３−ジオキソラン（７７０ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＣｌ塩）δ：８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９４−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、４．４９−４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．０９−４．２３（ｍ、３Ｈ）、３．９２（ｑ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、および１．４１（ｓ、３Ｈ）。
【０３９２】
ステップ２：３−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）アニリン
（４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−｛［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，３−ジオキソラン（０．７７７０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（７７ｍｇ、炭素１０％）を加えた。水素雰囲気下で、室温で６時間反応混合物を攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を蒸発させ、白色固体として、３−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）−アニリン（７００ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２９１．９。
【０３９３】
３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【０３９４】
【化１６２】
2009519908.tif 000139
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）｛［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝シラン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（２．８０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．６２ｍＬ、３８．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３．８２ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で週末にわたり攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、白色固体として、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）｛［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝シラン（３．７１ｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＨＣｌ塩）δ：８．３５−８．４１（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、０．９７（ｓ、９Ｈ）、および０．１５（ｓ、６Ｈ）。
【０３９５】
ステップ２：３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）｛［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−シラン（３．７０ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（３００ｍｇ、炭素１０％）を加えた。水素雰囲気下で、反応混合物を室温で一晩中攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。
【０３９６】
２−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３９７】
【化１６３】
2009519908.tif 000140
ステップ１：２−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−ｌＨ−ピロール−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１．５０ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）、水（１５．０ｍＬ）、１，２ジメトキシエタン（７５ｍＬ）、［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］ボロン酸（３．３６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４．５０ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を窒素で５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、スラリーを８０℃で３時間加熱した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を混合させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮した。残留物を塩基性アルミナでのカラムクロマトグラフィにより精製し、２−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５８ｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３２７．３。
【０３９８】
ステップ２：２−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の２−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９９ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（２００ｍｇ、炭素１０％）を加えた。水素雰囲気下で、反応混合物を２日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を蒸発させ、白色固体として、２−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８１ｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３３１．３。
【０３９９】
３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【０４００】
【化１６４】
2009519908.tif 000141
ステップ１：（３Ｓ）−ｌ−［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピロリジン−３−オル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（１．８４ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−（ブロモメチル）−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．００ｇ、７ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後、ＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄した。溶媒の除去で、黄色の油として、（３Ｓ）−１−［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピロリジン−３−オール（２．２５ｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２９１．３。ステップ２：３−［（（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロリジン−１−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）アニリン
（３Ｓ）−１−［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピロリジン−３−オルを３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）アニリンに対して上記に記載される方法と類似の方法で３−［（（３Ｓ）−３−｛ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン−１−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）アニリンに変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．０７（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｂｒ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｂｒ、１Ｈ）、２．９５（ｂｒ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、および０．０５（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３７５．３。
【０４０１】
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【０４０２】
【化１６５】
2009519908.tif 000142
ステップ１：１−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール
ディーンスターク状態下で、トルエン（２５０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１４．００ｇ、５８ｍｍｏｌ）、ヘキサン−２，５−ジオン（７．０５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を加熱した。１時間後、反応混合物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、オレンジ色の油として、１−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール（１８．１５ｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３１８．１。
【０４０３】
ステップ２：１−［３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチルピペラジン
トルエン（５．１ｍＬ）中の１−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール（５１０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（２１０μＬ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２’−ＢＩＮＡＰ（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物に１５０℃で１０分間、ＭＷＩに供した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、黄色の固体として、１−［３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチルピペラジン（１７２ｍｇ、３２％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３３８．３。
【０４０４】
ステップ３：３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の１−［３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチルピペラジン（４４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１．４６ｇ、２６ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．７２ｇ、３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流で一晩中加熱した。その後、反応混合物を濃縮し、残留物を水およびＥｔＯＡｃに溶解した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を混合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、黄色の固体として、３−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２４７ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：６．５５（ｄ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、１Ｈ）、３．２４（ｔ、４Ｈ）、２．６１（ｔ、４Ｈ）、および２．３８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２６０．２。
【０４０５】
ＢＯＣ脱保護
ここで留意すべきは、下記に記載される実施例の一部において、類似物を、アミンを保ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートで保護されたアミンを用いて作製したことある。そのような場合、最終化合物を得るためにアミンの脱保護は、適切な溶媒（ＭｅＯＨまたはＤＣＭ）中の保護された化合物および適切な溶媒（Ｅｔ２Ｏまたはジオキサン）中の追加のＨＣｌ（１−４Ｎ）を溶解することで行った。その溶液の濃縮後に最終生成物を得た。
【０４０６】
実施例２：Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（Ｉ−３６）の調製
【０４０７】
【化１６６】
2009519908.tif 000143
ステップ１：７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
ＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）中のメチル７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（４．０３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ溶液（７３．２ｍＬ、７３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間攪拌し、その後、残留する水が約５０ｍＬになるまで溶媒を蒸発させた。溶液をＥｔ２Ｏで洗浄し、その後、１ＮのＨＣｌ溶液の追加によりｐＨ１まで水相を酸性化した。形成した沈殿物をろ過し、水およびヘキサンで洗浄し、その後真空乾燥させ、白色固体として７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（３．４３ｇ、９１％）を得た。
【０４０８】
ステップ２：Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（１２．０ｍＬ）中の７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、および４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（２６０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０６ｍＬ、６．０７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５０８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１８時間攪拌した。１ＮのＨＣｌを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、白色固体として、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（２３３ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３８４．１、ＥＳ−３８２．１。
【０４０９】
ステップ３：Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中のＮ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（３．６５ｇｍｇ、９．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＣＭ（１４．３ｍＬ）中の１．０ＭのＢＢｒ３溶液を滴下した。反応混合物を室温で一晩中温めた。反応混合物を氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物をＤＣＭと共に粉末にし、ベージュ色の固体として、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（３．２５ｇ、９２．４％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３７０．２、ＥＳ−３６８．１。
【０４１０】
ステップ４：Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−｛［２−（４，５−ジヒドロ−ｌＨ−イミダゾール２−イル）−ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（Ｉ−３６）
ＤＭＦ（１．７０ｍＬ）中のＮ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−ｌＨ−イミダゾール−２−イル）ピリジン（３５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。２００秒間２００度でマイクロ波で混合物を照射した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を水（３回）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィで精製した。生成物をＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の２．０ＭのＨＣｌを加えた。溶媒を蒸発させ、白色固体としてＩ−３６（５９ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６２（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、７．８２−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．２１−７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．９６−６．９１（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、４Ｈ）、３．１４−２．８２（ｍ、５Ｈ）、２．２４−２．１６（ｍ、１Ｈ）、および２．０１−２．９０（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５１６．２、ＥＳ−５１３．２。
【０４１１】
実施例２の方法と類似の方法で、適切な出発物質から以下の表の化合物を調製した。
【０４１２】
【化１６７】
2009519908.tif 000144
【０４１３】
【化１６８】
2009519908.tif 000145
【０４１４】
【化１６９】
2009519908.tif 000146
【０４１５】
【化１７０】
2009519908.tif 000147
【０４１６】
【化１７１−１】
2009519908.tif 000148
【０４１７】
【化１７１−２】
2009519908.tif 000149
実施例３：Ｉ−３６（Ｉ−１７およびＩ−３４）の光学異性体の分離
【０４１８】
【化１７２】
2009519908.tif 000150
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−｛［２−（４，５−ジヒドロ−ｌＨ−イミダゾール２−イル）−ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（Ｉ−３６）（３０ｍｇ）をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（３回）に抽出した。混合した有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。キラルＨＰＬＣ（４．５ｍｍ×２５０ｍｍ、１０μｍ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ）により光学異性体を分離した。光学異性体のそれぞれをＭｅＯＨに溶解し、２．０ＭのＨＣｌ−Ｅｔ２Ｏを加えた。溶媒を蒸発させ、Ｉ−１７およびＩ−３４のそれぞれの単一光学異性体を得た。
【０４１９】
実施例３の方法と類似の方法で、適切な出発物質から以下の単一光学異性体を得た。
【０４２０】
Ｉ−４０およびＩ−３８、Ｉ−３１３およびＩ−２４４、Ｉ−１８０およびＩ−２０１、Ｉ−３８６およびＩ−２７０、Ｉ−２２０およびＩ−３２３、Ｉ−３１１およびＩ−１８５。
【０４２１】
実施例４：７−｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフタアミド（Ｉ−８８）の調製
【０４２２】
【化１７３】
2009519908.tif 000151
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［７−（メトキシカルボニル）−２−ナフチル］オキシ｝ピリジン−２−カルボン酸塩
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびトルエン（５０ｍＬ）中の７−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−４−ｙｌ］オキシ｝−２−ナフトエ酸（５．２５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（１４．３ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍのトリメチルシリルジアゾメタンの溶液を滴下した。ヘキサン（７．１７ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍのトリメチルシリルジアゾメタンを加えた後、反応物を５時間攪拌した。攪拌をさらに１時間継続した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、オフホワイトの固体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛７−（メトキシカルボニル）−２−ナフチル｝オキシ｝ピリジン−２−カルボン酸塩（３．１８ｇ、５８．４％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３８０．２。
【０４２３】
ステップ２：４−｛［７−（メトキシカルボニル）−２−ナフチル］オキシ｝ピリジン−２−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［７−（メトキシカルボニル）−２−ナフチル］オキシ｝ピリジン−２−カルボン酸塩（２．９８ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２０ｍＬ）中の４．０ＭのＨＣｌ溶液を加えた。混合物を窒素下で一晩中攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＨＣｌ塩（２．６９ｇ、９５．２％）として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３２４．１。
【０４２４】
ステップ３：メチル７−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−ナフトエ酸
ＴＨＦ（６０．０ｍＬ）中の４−｛［７−（メトキシカルボニル）−２−ナフチル］オキシ｝ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩（２．４９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３．４７ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、ジフェニルホスホン酸アジド（１．９４ｍＬ、９．０ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、その後、室温まで温め、２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに得てから、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を２−メチルプロパン−２−オル（３０ｍＬ）に溶解し、窒素下で、８５℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿物をろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、白色固体として、メチル７−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−ナフトエ酸（１．９５ｇ、７１．４％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３９５．２。
【０４２５】
ステップ４：７−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−ナフトエ酸
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル７−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−ナフトエ酸（１．９５ｇ、４．９ｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（１９．８ｍＬ、１９．８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して揮発性溶剤を除去した。水性スラリーを水で希釈し（約４００ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ３まで酸性化した。形成した沈殿物をろ過し、水およびヘキサンで洗浄し、その後真空乾燥させ、白色固体として７−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−ナフトエ酸（１．４２ｇ、９１．４％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３８１．１、ＥＳ−３７９．１。
【０４２６】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［７−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−２−ナフチル］オキシ｝ピリジン−２−イル）カルバメート（Ｉ−１６３）
ＤＣＭ（９．０ｍＬ）中の７−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−ナフトエ酸（３５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１９８．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインの順で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ残留物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨと共に粉末にし、白色固体として表題化合物（４２０ｍｇ、８１．８％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５５８．１、ＥＳ−５５６．１。
【０４２７】
ステップ６：７−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸（Ｉ−１６２）
窒素下で、ジオキサン（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［７−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−アミノ｝カルボニル）−２−ナフチル］オキシ｝ピリジン−２−イル）カルバメート（Ｉ−１６３）（４２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の４．０ＭのＨＣｌ溶液を、１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、塩酸塩（３８９ｍｇ）として（Ｉ−１６２）を得た。
ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４５８．０３、ＥＳ−４５５．９４。
【０４２８】
ステップ７：７−｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトアミド（Ｉ−８８）
ピリジン（４ｍＬ）中の７−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−２−ナフトアミド塩酸塩（Ｉ−１６２）（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（７６．４μＬ、０．８１ｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間攪拌した。触媒ＤＭＡＰおよび無水酢酸（７６．４μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌し続けた。無水酢酸（７６．４μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、さらに７２時間攪拌し続けた。水を加え、形成した沈殿物をろ過し、水およびヘキサンで洗浄した。固体をカラムクロマトグラフィで精製した。生成物をＤＣＭおよびＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌを加えた。溶媒を蒸発させ、塩酸塩としてＩ−８８（１１３ｍｇ、５２．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１１．１（ｓ、１Ｈ）、１０．９２（ｓ、２Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、８．２０−８．１６（ｍ、３Ｈ）、８．０５（ｄｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、１Ｈ）、および２．０７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５００．２、ＥＳ−４９８．１。
【０４２９】
実施例４の方法と類似の方法で、適切な出発物質から以下の表の化合物を調製した。
【０４３０】
【化１７４】
2009519908.tif 000152
実施例５：７−｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−［４−（アミノメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトアミド（Ｉ−１５１）の調製
【０４３１】
【化１７５】
2009519908.tif 000153
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７−｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−２−ナフトアミド（Ｉ−１５７）（１６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（２８００水スラリー、５０％ｖ／ｖ、約８ｍｇ）のスラリーおよびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の７．０Ｍのアンモニアを水素雰囲気下で、１８時間攪拌した。この後、さらにラネーニッケルを追加し、さらに１８時間水素化し続けた。反応混合物をセライトろ過し、ＴＨＦおよびＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製した。生成物をＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌを加えた。溶媒を蒸発させ、オフホワイトの固体として、７−｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−［４−（アミノメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトアミド（Ｉ−１５１）（４５ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１１．２７（Ｓ、１Ｈ）、１０．９７（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、８．３６（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．２４−８．１６（ｍ、３Ｈ）、８．０９−８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、１Ｈ）、４．１５−４．１１（ｍ、２Ｈ）、および２．０８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４９５．４。
【０４３２】
実施例５の化合物と類似の方法で、適切な出発物質から以下の表の化合物を調製した。
【０４３３】
【化１７６】
2009519908.tif 000154
実施例６：Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−｛［２−（４，５−ジヒドロ−ｌＨ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（Ｉ−１１）の調製
【０４３４】
【化１７７】
2009519908.tif 000155
アセトニトリル（１．０ｍＬ）中のＮ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（Ｉ−５４）（７０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、４２μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（２８．８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。ＭｅＯＨを数滴滴下し、反応物を１時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。混合した有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、その後、水中の３０％から１００％の１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有するアセトニトリル（２０分間、勾配）で溶離するＨＰＬＣ（２５０ｍｍ  Ｃ１８カラム）によりさらに精製し、二酢酸塩（１２ｍｇ、１７％）として、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−｛［２−（４，５−ジヒドロ−ｌＨ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］−オキシ｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（Ｉ−１１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５８（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、７．８５−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．１６−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．９９−６．９７（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｄ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、４Ｈ）、３．７１（ｄ、１Ｈ）、３．４６−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、および１．９１（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５３０．３、ＥＳ−５２８．２。
【０４３５】
実施例７：４−｛［７−（｛［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−２−ナフチル］オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−５５）の調製
【０４３６】
【化１７８】
2009519908.tif 000156
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−メチル−４−｛［７−（｛［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−アミノ｝カルボニル）−２−ナフチル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド（０．１９５ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（炭素１０％、０．０４５ｇ）を加えた。水素雰囲気下で、室温で１７時間反応混合物を攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、その後、８５％（水９５％／ＦＡ５％）：１５％（ＡｃＣＮ９９％：ＦＡｌ％）から２０％（水９５％／ＦＡ５％）：１５％（ＡｃＣＮ９９％：ＦＡｌ％）（２０分間勾配）で溶離するＨＰＬＣによりさらに精製し、ギ酸塩として、４−｛［７−（｛［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−２−ナフチル］オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−５５）（３４ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１０．１１（ｓ、１Ｈ）、８．８３−８．７９（ｍ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．５５−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）７５．６６（ｓ、２Ｈ）、および２．７７（ｄ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４８１．０。望ましい生成物のＨＣｌ塩を、ＥｔＯＨに残留物を溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌを加え、濃縮することで作製し、白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．８６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．４１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．８７−８．８２（ｍ、１Ｈ）、８．６２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、１Ｈ）、８．２３−８．１４（ｍ、２Ｈ）、８．０７−８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．９５−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．４７−４．４１（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．８７−２．８３（ｍ、６Ｈ）、および２．７９−２．７７（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５５３．２、ＥＳ−５５１．４。
【０４３７】
実施例７の化合物と類似の方法で、適切な出発物質から以下の表の化合物を調製した。
【０４３８】
【化１７９】
2009519908.tif 000157
実施例８：４−｛［７−（｛［３−（２−アミノエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−アミノ｝カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−４７）の調製
【０４３９】
【化１８０】
2009519908.tif 000158
４−｛［７−（｛［３−［２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（０．１５８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびエタン−ｌ，２−ジアミン（２ｍＬ）の溶液を室温で一晩中攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機溶液をブラインで洗浄し、濃縮し、白色固体を得た。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、ギ酸塩として、４−｛［７−（｛［３−（２−アミノエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−アミノ｝カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−４７、１３７ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．９２−６．８９（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．１０−２．７８（ｍ、９Ｈ）、２．５６−２．１３（ｍ、１Ｈ）、および２．０３−１．８４（ｍ、２Ｈ）。
【０４４０】
実施例９：Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−７−［（２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（Ｉ−１５６）の調製
【０４４１】
【化１８１】
2009519908.tif 000159
ステップ１：７−（｛２−［アミノ（イミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−４２２
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（２８ｍｇ、０．５２ｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３日間攪拌し、その後、塩化アンモニウム（０．２８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩中攪拌し、その後、濃縮し、白色固体として、次のステップに直接使用される７−（｛２−［アミノ（イミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−４２２を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４４３．３。
【０４４２】
ステップ２：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（｛２−［４−（ヒドロキシメチル）−ｌＨ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル｝−オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（Ｉ−３）
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の７Ｍのアンモニアの７−（｛２−［アミノ（イミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（２０８ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、１，３−ジヒドロキシアセトン二量体（２５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム（４ｍＬ）中の塩化アンモニウム（１５１ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液に１２０℃で５分間、ＭＷＩを供した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ［２５分間にわたり、２０％のアセトニトリル水溶液（ＦＡ０．１％を含有）から１００％のアセトニトリル（ＦＡ０．１％を含有）］により精製した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１ＮのＨＣｌを加えた。濃縮では、白色固体として、Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（｛２−［４−（ヒドロキシメチル）−ｌＨ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル｝−オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（Ｉ−３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６４（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、３．１１−２．８７（ｍ、５Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、および１．３１（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４９７．３。
【０４４３】
ステップ３：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛［２−（４−ホルミル−ｌＨ−イミダゾール２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（｛２−［４−（ヒドロキシメチル）−ｌＨ−イミダゾール２−イル］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（Ｉ−３）（１．２４ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でデスマーチンペルヨージナン（１．２７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる懸濁液を室温で３０分間攪拌し、その後、ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１：１）で加え、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮し、黄色の泡として、さらに精製なしに使用するＮ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛［２−（４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４９５．５。
【０４４４】
ステップ４：Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−７−［（２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（Ｉ−１５６）
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＮ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛［２−（４−ホルミル−ｌＨ−イミダゾール２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１５６ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１−メチル−ピペラジン（１５０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌し、その後、ナトリウムシアノボロヒドリド（７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩中攪拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、混合物をブラインで洗浄した。有機溶液を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ［２５分間にわたり、５０％のアセトニトリル水溶液（ＦＡ０．１％を含有）から１００％のアセトニトリル（ＦＡ０．１％を含有）］により精製した。結果として生じる固体をＭｅＯＨに溶解した。Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌを加え、溶液を濃縮し、白色固体として、Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−７−［（２−｛５−［（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）メチル］−ｌＨ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（Ｉ−１５６）のＨＣｌ塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６７（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．０２−２．８５（ｍ、５Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、および１．３１（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５７９．３。
【０４４５】
実施例９の方法と類似の方法で、適切な出発物質から以下の表の化合物を調製した。
【０４４６】
【化１８２】
2009519908.tif 000160
【０４４７】
【化１８３】
2009519908.tif 000161
【０４４８】
【化１８４】
2009519908.tif 000162
実施例１０：Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−７−［（２−｛４−［（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（Ｉ−１５４）の調製
【０４４９】
【化１８５】
2009519908.tif 000163
ステップ１：２−｛４−［（７−｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール４−カルボン酸（Ｉ−１５５）
２−メチル−２−ブテン（３ｍＬ）中のＮ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛［２−（４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（５７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（６ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール（６ｍＬ）の懸濁液を０℃まで冷却した。この冷反応混合物に水（３ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（６４６ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素（６８０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。黄色の溶液を０℃で一晩中攪拌した。反応物を追加のブライン（３ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮し、さらに精製なしに使用する２−｛４−［（７−｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（Ｉ−１５５）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５１１．２。
【０４５０】
ステップ２：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−［（２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−ｌＨ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（Ｉ−１５４）
２−｛４−［（７−｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボン酸（Ｉ−１５５）（１７８ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）の溶液およびＤＣＭ（０．９ｍＬ）中の１−メチル−ピペラジン（４６μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、その後、ＥＤＣＩ（８７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、その後、ＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄した。溶媒の除去後、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ［２５分間にわたり、２０％のアセトニトリル水溶液（ＦＡ０．１％を含有）から１００％のアセトニトリル（ＦＡ０．１％を含有）］により精製した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌを加え、ＨＣｌ塩として、Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−７−［（２−｛４−［（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−カルボニル］−ｌＨ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（Ｉ−１５４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６８（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．００−５．４３（ｂｒ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．２４−２．９１（ｍ、７Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、および１．３２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５９３．３。
【０４５１】
実施例１０の方法と類似の方法で、適切な出発物質から以下の表の化合物を調製した。
【０４５２】
【化１８６】
2009519908.tif 000164
実施例１１：Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−７−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）アセチル］−アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］−２−ナフトアミドＩ−２６４の調製
【０４５３】
【化１８７】
2009519908.tif 000165
ステップ１：７−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−ナフトアミド
窒素雰囲気下で、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の［ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（７−｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］カルボニル｝−２−ナフチル）オキシ］ピリジン−２−イル｝カルバメート（１．０５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の４ＭのＨＣｌ溶液を３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、７−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−ナフトアミド（９７７ｍｇ、９８％）を得た。
【０４５４】
ステップ２：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−ナフトアミド
７−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−ナフトアミド・２［ＨＣｌ］（１００ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を０℃まで冷却した。ＴＥＡ（０．１１５ｍＬ、０．８２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５分間攪拌した。塩化クロロアセチル（０．０１８ｍＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、反応混合物を１時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、白色固体として、Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］−ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−ナフトアミド（６５ｍｇ、６４％）を得た。
【０４５５】
ステップ３：Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−７−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）アセチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］−２−ナフトアミド  Ｉ−２６４）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−ナフトアミド（６５．０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３６．８ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−メチルピペラジン（０．１７７ｍＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間攪拌し、その後、濃縮した。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、有機物および水溶液を分離した。有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−７−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）アセチル］−アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］−２−ナフトアミドＩ−２６４（３３ｍｇ、３７％）を得た。
【０４５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ；３＊ＨＣｌ塩）δ：１１．６１（ｓ、１Ｈ）、１１．１８（ｓ、１Ｈ）、１０．４４（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、３．８７−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．５３（ｍ、８Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、および１．２８（ｓ、９Ｈ）。
ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５５２．２、ＥＳ−５５０．３。
【０４５７】
実施例１１の方法と類似の方法で、適切な出発物質から以下の表の化合物を調製した。
【０４５８】
【化１８８】
2009519908.tif 000166
【０４５９】
【化１８９】
2009519908.tif 000167
実施例１２：Ｎ−［３−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド  Ｉ−４１７の調製
【０４６０】
【化１９０】
2009519908.tif 000168
ステップ１：７−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＮ−（４−ニトロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２．７５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（２．５５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３．０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残留物を１ＮのＨＣｌの添加により約ｐＨ３まで酸性化した。沈殿物をろ過し、水およびヘキサンの順で洗浄し、真空乾燥し、ベージュの固体として、７−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（４．０８ｇ、８７．２％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３５３．２、ＥＳ−３５１．３。
【０４６１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛［７−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルボン酸塩
ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の７−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（３．０３ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．５０ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４．９１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、ｔｅｒｔ−ブチル［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバメート（２．５０ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間攪拌した。水を加え、沈殿物をろ過し、水およびヘキサンで洗浄し、真空乾燥した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、黄色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛［７−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバメート（３．８０ｇ、７０．６％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋６２５．６、ＥＳ−６２３．４。
【０４６２】
ステップ３：Ｎ−［３−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）−アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−４１７
ジオキサン（３０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌの溶液をｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛［７−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］カルボニル｝−アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバメート（３．８０ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）に加えた。懸濁液を２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、白色固体として、Ｎ−［３−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−４１７（２．６０ｇ、８２％）を得た。ＨＣｌ塩をＤＣＭ中に固体を溶解し、Ｅｔ２Ｏ中に２ＭのＨＣｌを加えることにより調製した。溶媒を蒸発させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＨＣｌ塩）δ：１１．６２−１１．７７（ｍ、１Ｈ）、１０．７７（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．０４−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８８−６．８２（ｍ、１Ｈ）、４．０５−４．１１（ｍ、２Ｈ）、２．９９−２．７５（ｍ、５Ｈ）、２．１７−１．７２（ｍ、３Ｈ）、および０．９１−０．８０（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５２５．６、ＥＳ−５２３．３。
【０４６３】
実施例１２の方法と類似の方法で、適切な出発物質から以下の表の化合物を調製した。
【０４６４】
【化１９１−１】
2009519908.tif 000169
【０４６５】
【化１９１−２】
2009519908.tif 000170
【０４６６】
【化１９２】
2009519908.tif 000171
【０４６７】
【化１９３】
2009519908.tif 000172
【０４６８】
【化１９４】
2009519908.tif 000173
【０４６９】
【化１９５】
2009519908.tif 000174
【０４７０】
【化１９６】
2009519908.tif 000175
【０４７１】
【化１９７】
2009519908.tif 000176
【０４７２】
【化１９８】
2009519908.tif 000177
【０４７３】
【化１９９】
2009519908.tif 000178
【０４７４】
【化２００】
2009519908.tif 000179
【０４７５】
【化２０１】
2009519908.tif 000180
実施例１３：Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−７−（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド  Ｉ−２５４の調製
【０４７６】
【化２０２】
2009519908.tif 000181
窒素雰囲気下で、７−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（０．２００ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５．００ｍＬ）およびＴＥＡ（０．１３４ｍＬ、０．９６３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌した。ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中に塩化メタンスルホニル（０．５５８ｍＬ、０．７２．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温までゆっくりと温めた。室温で３時間後、水を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶液を水（２回）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−２５４（５４ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ；ＨＣｌ塩）δ：９．９６（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、２Ｈ）、７．４９（ｄｄ、２Ｈ）、７．１８−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｄ、２Ｈ）、２．７０−２．８８（ｍ、３Ｈ）、２．０９（ｄ、１Ｈ）、１．７１−１．８４（ｍ、１Ｈ）、および１．２６（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４９４．３、ＥＳ−４９２．２。
【０４７７】
実施例１４：エチル（４−｛［７−（｛［３−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−アミノ｝カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル）カルバメート  Ｉ−３３６
【０４７８】
【化２０３】
2009519908.tif 000182
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［３−［（｛７−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝−カルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバメート
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の７−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（１．９９ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−ベンジル］カルバメート（１．９８ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．８３４ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の塩酸塩の溶液にＥＤＣＩ（１．３１ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で、反応混合物を室温で一晩中攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を混合し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［３−［（｛７−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝カルボニル）−アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバメート（２．４５ｇ、７１％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５５７．９、ＥＳ−５５４．６。
【０４７９】
ステップ２：エチル（４−｛［７−（｛［３−（アミノピリジン）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］オキシ｝ピリジン−２−イル）カルバメートＩ−３３６
ピリジン（３ｍＬ）中の７−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（０．４５６ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＣＭ（０．２ｍＬ）中のエチルクロロホルメート（０．１０２ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を滴下した。４５分後、さらにＤＣＭ（０．２ｍＬ）中のエチルクロロホルメート（０．０３９ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間攪拌した後、水を加え、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を混合し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２６４ｍｇ、５２％）を得た。保護基を除去するために物質をＨＣｌで処理し、エチル（４−｛［７−（｛［３−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−オキシ｝ピリジン−２−イル）カルバメートＩ−３３６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＨＣｌ塩）δ：１０．７０（ｓ、１Ｈ）、１０．６７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．９７−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．７７−６．７５（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、２Ｈ）、４．１１−４．０６（ｍ、２Ｈ）、２．９６−２．８２（ｍ、５Ｈ）、２．１５−２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．７５（ｍ、１Ｈ）、および１．２１（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５２９．７、ＥＳ−５２６．９。
【０４８０】
実施例１４の方法と類似の方法で、適切な出発物質から以下の表の化合物を調製した。
【０４８１】
【化２０４】
2009519908.tif 000183
【０４８２】
【化２０５】
2009519908.tif 000184
実施例１５：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−［（２−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−ピリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−３７０（）の調製
【０４８３】
【化２０６】
2009519908.tif 000185
窒素雰囲気下で、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の７−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（０．１８３ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＨＦ（０．２ｍＬ）中のイソシアナトエタン（０．０３５ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで温めた。３時間後、さらにイソシアナトエタン（０．１０４ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、４時間後、再度イソシアナトエタン（０．１０４ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間加熱し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を混合し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液をろ過濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、その後、生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解した。Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌを加え、混合物を濃縮し、ＨＣｌ塩として、Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−［（２−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−ピリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−３７０（１４３ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＨＣｌ塩）δ：１０．０２（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．１７−７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．９５−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、３．１０−３．２０（、２Ｈ）、２．７２−２．９７（ｍ、５Ｈ）、２．０９（ｄ、１Ｈ）、１．７１−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｓ、９Ｈ）、および１．０６（ｄｄ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４８７．４、ＥＳ−４８５．３。
【０４８４】
実施例１６：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛［２−（ｌ，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）−ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−ナフトアミド  Ｉ−２４５の調製
【０４８５】
【化２０７】
2009519908.tif 000186
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中のＮ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］−２−ナフトアミドＩ−３４０（０．１２０ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）のスラリーに、ＴＥＡ（０．１１９ｍＬ、０．８５４ｍｏｌ）を加えた。溶液をＨ２Ｓで泡立たせ、その後、ＤＣＭを加え、混合物を可溶化した。反応混合物を室温で攪拌した。反応物が完了したら、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインに注ぎ入れた。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を混合し、シリカゲルカラムに直接取り込んだ。精製した生成物をＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１ＮのＨＣｌを添加することにより、ＨＣｌ塩に変換した。混合物の濃縮で、Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛［２−（ｌ，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）−ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−ナフトアミド  Ｉ−２４５（（０．１０４ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩）δ：８．６５（ｄ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．０２−８．１５（ｍ、３Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．２６−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、３．５９（ｄｄ、４Ｈ）、２．０５−２．１２（ｍ、２Ｈ）、および１．３５（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４７９．２、ＥＳ−４７７．２。
【０４８６】
実施例１６の方法と類似の方法で、適切な出発物質から以下の表の化合物を調製した。
【０４８７】
【化２０８−１】
2009519908.tif 000187
【０４８８】
【化２０８−２】
2009519908.tif 000188
実施例１７：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（｛２−［イミノ（モルホリン−４−イル）メチル］−ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−ナフトアミド  Ｉ−９９の調製
【０４８９】
【化２０９】
2009519908.tif 000189
ステップ１：７−｛［２−（アミノカルボノチオイル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−ナフトアミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］−２−ナフトアミドＩ−３４０（１．３７ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．３６ｍＬ、９．７５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＨ２Ｓで泡立たせた。バイアルにふたをし、反応混合物を室温で４時間攪拌した。溶液をＤＣＭで希釈しブラインに注いだ。溶液を次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮し、黄色の固体を得、それをＤＣＭで超音波分離し、ヘキサンで洗浄して、薄黄色のさらなる精製なしで使用する７−｛［２−（アミノカルボノチオイル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−ナフトアミド（１．１３ｇ、７６％）を得た。
【０４９０】
ステップ２：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（｛２−［イミノ（モルホリン−４−イル）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−ナフトアミド  Ｉ−９９）の調製
モルホリン（２．００ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）および７−｛［２−（アミノカルボノチオイル）ピリジン−４−イル］−オキシ｝−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−ナフトアミド（０．１５５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を混合した。密閉したバイアル中の反応混合物を室温で一晩中攪拌した。その後、６０℃で６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインに注いだ。水溶液および有機溶液を分離し、水溶液をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムに充填した。生成物をカラムから収集し、濃縮し、ＭｅＯＨに再度溶解した。この溶液にＥｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌを加えた。溶液を濃縮し、Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（｛２−［イミノ（モルホリン−４−イル）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−ナフトアミドＩ−９９（２１ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ；２＊ＨＣｌ塩）δ：８．４８（ｄ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．９９−８．１２（ｍ、３Ｈ）、７．８１（ｄｄ、２Ｈ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、３．６９（ｄｄ、４Ｈ）、３．３１−３．３３（ｍ、４Ｈ）、および１．３５（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５０９．３、ＥＳ−５０７．３。
【０４９１】
実施例１７の方法と類似の方法で、適切な出発物質から以下の表の化合物を調製した。
【０４９２】
【化２１０】
2009519908.tif 000190
【０４９３】
【化２１１】
2009519908.tif 000191
実施例１８：４−｛［７−（｛［３−（｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドＩ−４２０の調製
【０４９４】
【化２１２】
2009519908.tif 000192
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−｛［７−（｛［３−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（０．４１１ｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のイソシアナトエタン（０．１０ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で一晩中攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機溶液を混合し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、４−｛［７−（｛［３−（｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドＩ−４２０のＨＣｌ塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ；ＨＣｌ塩）δ：１０．４２（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｄｄ、１Ｈ）、０．５１（ｄｄ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ）、７．２２−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．０１（ｄｄ、２Ｈ）、２．９４（ｄｄ、２Ｈ）、２．８０−２．９０（ｍ、３Ｈ）、２．７７（ｄｄ、３Ｈ）、２．０８−２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．８６（ｍ、１Ｈ）、および０．９８（ｄｄ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５７０．７、ＥＳ−５６８．４。
【０４９５】
実施例１８の方法と類似の方法で、適切な出発物質から以下の表の化合物を調製した。
【０４９６】
【化２１３】
2009519908.tif 000193
実施例１９：Ｎ−［３−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−｛［２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド  Ｉ−３６２の調製
【０４９７】
【化２１４】
2009519908.tif 000194
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［７−（｛［３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボン酸塩
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（０．６５３ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル（０．３６２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．２３８ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。この溶液にＥＤＣＩ（０．３３９ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を攪拌し、室温で一晩中温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［７−（｛［３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボン酸塩（０．７５０ｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５３８．６。
【０４９８】
ステップ２：４−｛［７−（｛［３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボン酸
ジオキサン（１５ｍＬ）中の得られた４−｛［７−（｛［３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−アミノ｝カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７５０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の２ＭのＨＣｌ溶液を室温で一晩中攪拌し、その後、蒸発させ、さらなる精製なしで使用される４−｛［７−（｛［３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボン酸（０．７８８ｇ）を得た。
【０４９９】
ステップ３：Ｎ−［３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−｛［２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の−｛［７−（｛［３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボン酸（０．３８５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．７３ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１０７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＥＤＣＩ（０．１５３ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を攪拌し、室温まで一晩中温めた。反応混合物をシリカゲルカラムに直接充填し、Ｎ−［３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−｛［２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（０．３１０ｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５３５．２。
【０５００】
ステップ４：Ｎ−［３−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−｛［２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
水素雰囲気下で、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の７ＭのアンモニアのＮ−［３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−｛［２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（０．３１０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ  Ｎｉ（水５０％ｖ／ｖ、２．０ｍＬ）の溶液を一晩中攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、セライトをＭｅＯＨでリンスし、溶液を濃縮し、Ｎ−［３−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−｛［２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−３６２（０．２０５ｇ、５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩）δ：８．６９（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、２Ｈ）、７．０９−７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．６５−３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．１５−２．９１（ｍ、５Ｈ）、２．２５−２．２１（ｍ、１Ｈ）、および２．０２−１．９３（ｍ、５Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５３９．８、ＥＳ−５３７．５．。
【０５０１】
実施例１９の方法と類似の方法で、適切な出発物質から以下の表の化合物を調製した。
【０５０２】
【化２１５】
2009519908.tif 000195
実施例２０：６−｛［２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン−３−カルボキサミドＩ−４０９の調製
【０５０３】
【化２１６】
2009519908.tif 000196
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６−｛［２−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン−３−カルボキサミドＩ−２１８（０．５００ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でデスマーチンペルヨージナン（０．７０１ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で一晩中攪拌した。さらにデスマーチンペルヨージナン（０．１４０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応が完了するまで反応混合物を室温で温めた。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加え、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加える前に、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製し、６−｛［２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−キノリン−３−カルボキサミドＩ−４０９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＨＣｌ塩）δ：１１．２１（ｓ、１Ｈ）、１０．６７−１０．８５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．９４−７．９１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．８８−７．８２（ｍ、１Ｈ）、４．４９−４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．５５（ｍ、５Ｈ）、３．１８−３．０５（ｍ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、および２．０８−１．８４（ｍ、５Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋６０３．２、ＥＳ−６００．８。
【０５０４】
実施例２０の方法と類似の方法で、適切な出発物質から以下の表の化合物を調製した。
【０５０５】
【化２１７】
2009519908.tif 000197
実施例２１：Ｎ−［３−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−｛［２−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−２１０の調製
【０５０６】
【化２１８】
2009519908.tif 000198
ステップ１：４−｛［７−（｛［３｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−アミノ｝カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボン酸メチル
ＭｅＯＨ（３２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル［３−［（｛７−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバメート（２．００ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（０．４０２ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）中の２５％のナトリウムメトキシド溶液を得た。反応混合物を６５℃で９０分間加熱し、その後、室温まで冷却した。１ＮのＨＣｌ溶液（２０．０ｍＬ）を添加後、反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えることにより塩基性化し、ＭｅＯＨを蒸発させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を混合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮し、メチル４−｛［７−（｛［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−アミノ｝カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボン酸塩（２．０８ｇ、９８．３％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋６００．３、ＥＳ−５９８．４。
【０５０７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル［３−｛［（７−｛［２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバメート
ＭｅＯＨ（１７ｍＬ）中のメチル４−｛［７−（｛［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボン酸塩（１．０３ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でナトリウムボロヒドリド（０．３９ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温までゆっくりと温め、その後、１８時間攪拌した。水を加え、形成した沈殿物をろ過し、水およびヘキサンで洗浄し、真空乾燥し、白色固体として、ｔｅｒｔ−ブチル［３−｛［（７−｛［２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバメート（９１３ｍｇ、９３．０％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５７２．３、ＥＳ−５７０．４。
【０５０８】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル［３−［（｛７−［（２−ホルミルピリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝−カルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバメート
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．０８６ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＤＣＭ（１ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．１０９ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、その後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［３−｛［（７−｛［２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバメート（２９２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。４５分後、反応は完了しなかった。別のフラスコ内で、塩化オキサリル（０．０８６ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（４ｍＬ）を−７８℃まで冷却し、ＤＣＭ（１．００ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．１０９ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。溶液を−７８℃で１５分間攪拌し、その後、カニューレを介して反応混合物に移動し、１時間攪拌した。ＴＥＡ（０．７１２ｍＬ、５．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで温めた。水を加え、層を分離した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル［３−［（｛７−［（２−ホルミルピリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝−カルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバメート（２８５ｍｇ、９７．９％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５７０．４。
【０５０９】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル［３−｛［（７−｛［２−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバメート
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［３−［（｛７−［（２−ホルミルピリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバメート（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１１６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および１−［（イソシアノメチル）スルホニル］−４−メチルベンゼン（４５．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で３０分間加熱し、その後、室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［３−｛［（７−｛［２−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバメート（９５．０ｍｇ、７４．１％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋６０９．３、ＥＳ−６０７．４。
【０５１０】
ステップ５：Ｎ−［３−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−｛［２−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］−オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−２１０
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（７−｛［２−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバメート（９５．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌ溶液で処理し、溶液を１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、Ｎ−［３−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−｛［２−（１，３−オキサゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド，カルボキサミドＩ−２１０を得た。ＤＣＭ中に生成物を溶解し、２ＭのＨＣｌ−Ｅｔ２Ｏ溶液を加え、溶媒が蒸発（３５．０ｍｇ、３８．６％）した後にＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＨＣｌ塩）δ：１０．６４（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、８．０３（ｓ、２Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．９８−７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．８８−６．９１（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｑ、２Ｈ）、２．９５−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．８９（ｍ、３Ｈ）、２．０９−２．１６（ｍ、１Ｈ）、および１．７６−１．８５（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５０９．３、ＥＳ−５０７．４。
【０５１１】
実施例２２：３−（アミノメチル）−Ｎ−［７−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドＩ−４３７の調製
【０５１２】
【化２１９】
2009519908.tif 000199
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート
ＤＭＦ（１２ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）中の純度８０％を有する７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オル塩酸塩の混合物に、ＴＥＡ（７．２６ｍＬ、０．０５２１ｍｏｌ）、さらに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．９６ｇ、０．０１３５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩中攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。蒸発後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート（２．１１ｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：６．９２（ｄ、１Ｈ）；６．６４（ｄｄ、１Ｈ）；６．５４（ｄ、１Ｈ）；４．６５（ｂｒ、１Ｈ）；３．９２（ｂｒ、１Ｈ）；３．００（ｄｄ、１Ｈ）；２．７６（ｔ、２Ｈ）；２．５３（ｄｄ、１Ｈ）；２．００（ｍ、１Ｈ）；１．７０（ｍ、１Ｈ）；１．４６（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ  ＥＳ＋２６４．３、ＥＳ−２６２．４。
【０５１３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル［７−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］カルバメート
ＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート（２．０７ｇ、０．００７０７ｍｏｌ）、Ｎ−（４−ニトロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１．４６ｇ、０．００７０７ｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．９２ｇ、０．０２１２ｍｏｌ）混合物を６５℃で一晩中攪拌しながら加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［７−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］カルバメートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：９．１８（ｓ、１Ｈ）；８．０２（ｄ、１Ｈ）；７．８２（ｄ、ｌＨ）；７．３２（ｄｄ、１Ｈ）；７．１１（ｄ、１Ｈ）；６．９０（ｄ、１Ｈ）；６．７８（ｓ、１Ｈ）；６．５８（ｄｄ、１Ｈ）；４．６０（ｓ、１Ｈ）；４．１（ｍ、１Ｈ）；３．９６（ｓ、１Ｈ）；３．１０（ｄ、１Ｈ）；２．８６（ｍ、２Ｈ）；２．６１（ｄｄ、１Ｈ）；２．０８（ｍ、１Ｈ）；２．０４（ｍ、１Ｈ）；１．７５（ｍ、１Ｈ）；１．６０（ｍ、１Ｈ）；１．４５（ｓ、９Ｈ）；１．２５（ｍ、１Ｈ）；１．０７（ｍ、２Ｈ）；０．８７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ＥＳ＋４２４．４；ＥＳ−４２２．５。
【０５１４】
ステップ３：Ｎ−｛４−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−シクロプロパンカルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル［７−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］カルバメート（４．０ｇ、０．００７１ｍｏｌ）に、ジオキサン（４Ｍ、１５ｍｌ）中のＨＣｌを加えた。室温で２時間後、溶媒を除去した。Ｎ−｛４−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−シクロプロパンカルボキサミドがオフホワイトの固体として得られ、さらに精製なしに使用された（２．８ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、ＨＣｌ塩）δ：１１．５０（ｓ、１Ｈ）；８．２５（ｓ、２Ｈ）；７．４０（ｓ、１Ｈ）；７．２４（ｄ、１Ｈ）；７．０４（ｄ、１Ｈ）；６．８０（ｄｄ、１Ｈ）；６．８２（ｄｄ、１Ｈ）；４．３５（ｓ、１Ｈ）；３．４５（ｓ、１Ｈ）；２．９０（ｄｄ、１Ｈ）；２．８５（ｍ、３Ｈ）；２．１４（ｍ、１Ｈ）；１．９５（ｍ、１Ｈ）；１．７７（ｍ、１Ｈ）；および０．８３（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ  ＥＳ＋３２４．４、ＥＳ−３２２．５。
【０５１５】
ステップ４：３−（アミノメチル）−Ｎ−［７−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドＩ−４３７
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−｛４−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（１６０ｍｇ、０．０００４０ｍｏｌ）、３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１３０ｍｇ、０．０００４０ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１８０ｍｇ、０．００１４ｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２１０ｍｇ、０．０００５５ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩中攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機溶液を混合し、残留物をカラムクロマトグラフィで精製した。結果として生じる固体をＤＣＭに溶解した。この溶液に、ジオキサン（２ｍｌ）中のＨＣｌを加えた。溶媒を除去し、３−（アミノメチル）−Ｎ−［７−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸Ｉ−４３７（１５２ｍｇ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ、ＨＣｌ塩）δ：８．３７（ｓ、１Ｈ）；８．２７（ｄ、１Ｈ）；８．２３（ｓ、１Ｈ）；８．０４（ｓ、１Ｈ）；７．３２（ｄ、２Ｈ）；７．１６（ｄ、１Ｈ）；７．１０（ｍ、２Ｈ）；６．８１（ｓ、１Ｈ）；４．３６（ｍ、１Ｈ）；４．３３（ｓ、２Ｈ）；３．２０（ｍ、１Ｈ）；３．００（ｍ、３Ｈ）；２．２０（ｄ、１Ｈ）；１．９８（ｍ、１Ｈ）；１．８９（ｍ、１Ｈ）、および１．０８（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ  ＥＳ＋５２５．５、ＥＳ−５２３．５。
【０５１６】
実施例２２の方法と類似の方法で、適切な出発物質から以下の表の化合物を調製した。
【０５１７】
【化２２０−１】
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【０５１８】
【化２２０−２】
2009519908.tif 000201
実施例２３：４−クロロ−Ｎ−（６−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］−オキシ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸Ｉ−４４５の調製
【０５１９】
【化２２１】
2009519908.tif 000202
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル｛６−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル｝カルバメート
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の６−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］クロマン−３−カルボン酸（０．７０１ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＥＡ（１．１９ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ）および、その後ジフェニルホスホンアジド（ＤＰＰＡ、０．６６３ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間、その後室温で２時間攪拌した。反応混合物を低温で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して室温で濃縮し、その後真空下で１時間乾燥させた。残留物をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１２ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で９０℃で一晩中加熱した。反応混合物を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル｛６−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル｝カルバメートを得てさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋３６８．４。
【０５２０】
ステップ２：４−［（３−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボニトリル
ジオキサン（８ｍＬ）中の２Ｍ  ＨＣｌのｔｅｒｔ−ブチル｛６−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル｝カルバメートの溶液を室温で一晩中攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、４−［（３−アミノ−３，４ジヒドロ２Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボニトリル（０．１７ｇ、１２％）を得た。
【０５２１】
ステップ３：４−クロロ−Ｎ−｛６−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−［（３−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ］ピリジン−２−  カルボニトリル（０．１７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．１５７ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０８６ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．１２８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩中攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムに直接充填し、クロマトグラフィで精製し、４−クロロ−Ｎ−｛６−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］−３，４ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．２１９ｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋４７３．９、ＥＳ−４７１．８。
【０５２２】
ステップ４：４−クロロ−Ｎ−（６−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−３，４−ジヒドロ−Ｈ−クロメン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドＩ−４４５。ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−｛６−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．２１９ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（０．１９３ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＨ２Ｓで泡立たせた。反応混合物を覆い、室温で１時間攪拌し、その後ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインに注いだ。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。残留物を１，２−ジアミノエタンに再び溶解し、室温で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインに注いだ。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、４−クロロ−Ｎ−（６−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドＩ−４４５を得、これをＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌを加え、そして濃縮することによって対応する塩酸塩に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ、２＊ＨＣ１塩）δ：１０．９７（ｓ、２Ｈ）、９．５１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｄ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）、８．２６−８．２３（ｄｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．２４−７．２２（ｄｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．７０−６．９２（ｍ、２Ｈ）、４．４２−４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．２３（ｂｒ  ｄｄ、１Ｈ）、４．０６−４．０１（ｍ、１Ｈ）および３．１３−３．００（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５１９．１、ＥＳ−５１４．９。
【０５２３】
下記の表の化合物を実施例２３の方法と類似の方法で、適切な出発物質から調製した。
【０５２４】
【化２２２】
2009519908.tif 000203
実施例２４：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛［２−（ｌ−メチル−ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド  Ｉ−３２１およびＮ−（３−ｔｅｒｔ−ブチフェニル）−７−｛［２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−３３４の調製。
【０５２５】
【化２２３】
2009519908.tif 000204
ステップ１：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−３３８。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１．００ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．４６ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（ニトロベンゼン中１Ｍ、７ｍＬ）の溶液を還流で一晩中攪拌した。反応混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで粉末にした。結果として生じる固体をろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、カラムクロマトグラフィで精製した。結果として生じる固体をＨＣｌで処理し、Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛［２−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（０．８８ｇ、８０％）Ｉ−３３８の塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩）δ：８．５３（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．６３−７．６２（ｔ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．２０−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．０４（ｄｄ、１Ｈ）、  ６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、３．０８−２．８７（ｍ、５Ｈ）、２．１７−２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．８５（ｍ、１Ｈ）および１．２７（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４６９．０、ＥＳ−４６７．０。
【０５２６】
ステップ２：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛［２−（ｌ−メチル−ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−３２１およびＮ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛［２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−３３４。
【０５２７】
アセトン（８ｍＬ）中のＮ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛［２−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（０．０７５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびメチルヨウ化物（０．０１９ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃で１０分間攪拌した。反応混合物を室温まで温め、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛［２−（ｌ−メチル−ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（９．３ｍｇ）Ｉ−３２１［１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＨＣＯＯＨ塩）δ：９．９４（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．１８−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０４−７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．９９−７．０２（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．７３−２．９６（ｍ、５Ｈ）、２．０８−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．８３（ｍ、１Ｈ）および１．２５（ｓ、９Ｈ）、ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４８４．０、ＥＳ−４８２．０］ならびにＮ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛［２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１０．６ｍｇ）Ｉ−３３４を得た。［１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＨＣＯＯＨ塩）δ：９．９５（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、１Ｈ）、７．４７−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄｄ、１Ｈ）、７．０５−７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．７４−２．９５（ｍ、５Ｈ）、２．０７−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．８２（ｍ、１Ｈ）および１．２５（ｓ、９Ｈ）、ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４８４．０、ＥＳ−４８２．０］。
【０５２８】
下記の表の化合物を実施例２４の方法と類似の方法で、適切な出発物質から調製した。
【０５２９】
【化２２４】
2009519908.tif 000205
実施例２５：エチル５−｛４−［（７−｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸塩Ｉ−３１０の調製。
【０５３０】
【化２２５】
2009519908.tif 000206
トルエン（２０ｍＬ）中のＮ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（０．６５ｇ、１．４ｍＬ）およびエチル塩化オキサリル（０．１５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に還流で４時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、５−｛４−［（７−｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］ピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチルＩ−３１０  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＨＣＯＯＨ塩）δ：８．７１（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、６．９８−７．０４（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｑ、２Ｈ）、２．８０−３．１５（ｍ、５Ｈ）、２．１７−２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｔ、３Ｈ）、および１．３１（ｓ、９Ｈ）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５４１．０。
【０５３１】
実施例２６：Ｎ−［３−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−１８７の調製。
【０５３２】
【化２２６】
2009519908.tif 000207
ステップ１：７−［（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−クロロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０５０ｇ、０．０００２８モル）、７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（０．０８０ｇ、０．０００４２モル）および炭酸セシウム（０．２７０ｇ、０．０００８２９モル）の懸濁液を１５分間マイクロ波加熱した（１８０℃）。反応混合物を水に溶解し、その後１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（４回）で抽出した。組み合わせた有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。残留物をＤＣＭおよびヘキサンで粉末にし、白色固体として７−［（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（０．０６６ｇ、７１％）を生じた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３３７．３。
【０５３３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル［３−［（｛７−［（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバメート
ＤＭＦ（５．３ｍＬ）中の７−［（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（０．１８ｇ、０．０００５３モル）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．０００６３モル）およびＨＡＴＵ（０．２４ｇ、０．０００６３モル）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−カルバメート（０．１５ｇ、０．０００５３モル）を加え、反応混合物をさらに１５時間攪拌した。水を反応混合物に加え、固体を沈殿させた。この固体をろ過することによって収集し、カラムクロマトグラフィで精製し、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル［３−［（｛７−［（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバメート（０．２４ｇ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋６０９．４。
【０５３４】
ステップ３：Ｎ−［３−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−１８７
ジオキサン（４．０Ｍ、１．０ｍＬ）中のＨＣｌの溶液をｔｅｒｔ−ブチル［３−［（｛７−［（７−オキソ−７，３−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝−カルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバメートを含有するフラスコに加え、混合物を１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、白色固体としてＮ−［３−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−１８７（．０４７ｇ、９８％）のＨＣｌ塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１２．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．７０（ｓ、１Ｈ）、８．３４−８．４９（ｍ、３Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．００−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、４．０６−４．１１（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．９７（ｍ、５Ｈ）、２．０９−２．１５（ｍ、１Ｈ）および１．７６−１．８６（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５０９．４。
【０５３５】
実施例２７：Ｎ−［３−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−１９１の調製。
【０５３６】
【化２２７】
2009519908.tif 000208
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［３−［（｛７−［（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバメート
プラチナジオキシド（１．９ｍｇ、０．００８２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［３−［（｛７−［（７−オキソ−７，８−ジヒドロ）−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝−カルボニル）アミノ］−５−｛トリフルオロメチル）ベンジル］カルバメート（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を室温の水素雰囲気下で攪拌した。２８時間後、さらなる量のプラチナジオキシド（１．９ｍｇ、０．００８２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を水素雰囲気下で合計４６時間攪拌し続けた。その後反応混合物をセライトろ過し、残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル［３−［（｛７−［（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバメート（９．０ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋６１１．４。
【０５３７】
ステップ２：Ｎ−［３−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−１９１
ジオキサン（４．０Ｍ、１．０ｍＬ）中のＨＣｌの溶液をｔｅｒｔ−ブチル［３−［（｛７−［（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバメートを含有するフラスコに加え、反応混合物を１時間攪拌した。混合物を濃縮し、白色固体としてＮ−［３−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）−オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−１９１（．０１４ｇ、７９％）のＨＣｌ塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．００−８．１０（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．２０（ｔ、２Ｈ）、２．８８−３．１２（ｍ、５Ｈ）、２．８０（ｔ、２Ｈ）、２．１９−２．２６（ｍ、１Ｈ）および１．９０−２．００（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５１１．４。
【０５３８】
実施例２８：７−（｛２−［アセチル（メチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−３９５の調製
【０５３９】
【化２２８】
2009519908.tif 000209
ステップ１：７−［（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（５．６２ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−ニトロピリジン（５．１０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２８．６ｇ、８７．７ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨ３まで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶液を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させた。残留物をシリカに吸着させ、シリカパッドを用いたろ過により精製した。その後生成物をＥｔＯＡｃで粉末にし、７−［（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（４．６２ｇ、５２．０％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３０４．１、ＥＳ−３０２．１。
【０５４０】
ステップ２：７−（｛２−［（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
ＮＭＰ（９ｍＬ）中の７−［（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（１．５０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）および１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（２．２４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液を封管内で１５０℃で４０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水および１Ｎ  ＨＣｌ溶液で希釈した。１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を添加してｐＨを４に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、有機溶液を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、オフホワイトの固体として７−（｛２−［（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（５８１ｍｇ、２８．１％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４１９．２、ＥＳ−４１７．２。
【０５４１】
ステップ３：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（｛２−［（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（Ｉ−１７９）
ＤＣＭ（１３ｍＬ）中の７−（｛２−［（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（５８１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および３−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（２２８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１８６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２９３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間攪拌し、その後ＥｔＯＡｃで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残留物をカラムで精製し、白色固体としてＮ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（｛２−［（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（Ｉ−１７９）（４９１ｍｇ、６４．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ；ＨＣｌ塩）δ：９．９８（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄｄｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、６．８７−６．９２（ｍ、３Ｈ）、６．３７−６．４９（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、２．７２−２．９９（ｍ、５Ｈ）、２．０３−２．９９（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．８４（ｍ、１Ｈ）および１．２６（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５５０．３、ＥＳ−  ４４８．４。
【０５４２】
ステップ４：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（４ｍＬ）およびＴＦＡ（４ｍＬ）中のＮ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（｛２−［（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ］−ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（４５４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（３３７ｍｇ、９４．９％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４３０．２。
【０５４３】
ステップ５：７−（｛２−［アセチル（メチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−３９５
ＴＨＦ（８ｍｌ）中のＮ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（３３７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（０．２１９ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、塩化アセチル（０．０６２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で５時間攪拌した。この間さらなる量のＴＥＡ（０．２１９ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．６２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製した。生成物を４０％  Ａ  ／６０％  Ｂから１００％／０％Ｂ（２５分  勾配）（ＡｃＣＮ中Ａ＝９９／１  Ｈ２Ｏ、０．１％  ＦＡ、Ｂ＝９５／５  ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＦＡ）で溶離するＨＰＬＣ（２５０ｍｍ  Ｃ１８カラム）によりさらに精製した。生成物をＤＣＭに溶解し、ＭｅＯＨおよび２Ｍ  ＨＣｌ−Ｅｔ２Ｏ溶液を加えた。溶媒を蒸発させてＨＣｌ塩（２２ｍｇ、５．４％）として７−（｛２−［アセチル（メチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−３９５を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＨＣＯＯＨ塩）δ：９．９４（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｄｄ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．９５−２．７１（ｍ、５Ｈ）、２．１３−１．９９（ｍ、４Ｈ）、１．８５−１．７２（ｍ、１Ｈ）および１．２６（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４７０．２、ＥＳ−４７２．９。
【０５４４】
実施例２９：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛［２−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１−（２Ｈ）−イル）−ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−４０８の調製
【０５４５】
【化２２９】
2009519908.tif 000210
ステップ１：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛［２−（｛［（３−クロロプロピル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の７−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（０．９６５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロプロピルイソシアネート（０．３５７ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６４時間攪拌した。さらに２−クロロプロピルイソシアネート（０．３００ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、白色固体としてＮ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛［２−（｛［（３−クロロプロピル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（０．７１０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５３６．６、ＥＳ−５３３．５。
【０５４６】
ステップ２：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛［２−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル］−オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−４０８
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１５ｍＬ）中のＮ−（３−ｔｅｒｔブチルフェニル）−７−｛［２−（｛［（３−クロロプロピル）アミノ−］カルボニル｝−アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（０．７１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、４ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０℃で１２時間加熱し、その後１Ｎ  ＨＣｌで酸性化して濃縮した。残留物を水およびＤＣＭに溶解し、水溶液をＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製した。ＭｅＯＨ中の結果として生じる生成物の溶液にＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）中のＨＣｌの１Ｎ溶液を加えた。溶媒を蒸発させＨＣｌ塩としてＮ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛［２−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−トラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−４０８（０．３０４ｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＨＣｌ塩）δ：１０．０４（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、１Ｈ）、７．５３−７．６２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０４−７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．００−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．９４−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．７７−６．８２（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｔ、２Ｈ）、３．２１（ｔ、２Ｈ）、２．７４−２．９７（ｍ、５Ｈ）、２．０５−２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｔ、２Ｈ）、１．７０−１．８３（ｍ、１Ｈ）および１．２５（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４９９．７、ＥＳ−４９７．０。
【０５４７】
実施例３０：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛［２−（ｌＨ−ピラゾール３−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−２３１の調製
【０５４８】
【化２３０】
2009519908.tif 000211
ステップ１：７−［（２−アセチルピリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１．１６４ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に−１２℃で臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、３．２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、その後１時間攪拌した。反応物に水を加えて反応停止し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、７−［（２−アセチルピリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（０．５１６ｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４４３．６、ＥＳ−４４１．３。
【０５４９】
ステップ２：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛［２−（ｌＨ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−２３１
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２０ｍＬ）中の７−［（２−アセチルピリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（０．５１６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を１１５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（０．６００ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間攪拌し、その後水で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、白色固体としてＮ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛［２−（ｌＨ−ピラゾール３−イル）−ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−２３１（０．１８４ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ、３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＨＣｌ塩）δ：１０．０２（ｓ、１Ｈ）、８．６３−８．５１（ｍ、１Ｈ）、８．０５−７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．８５−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．０３（ｍ、７Ｈ）、３．０６−２．７３（ｍ、５Ｈ）、２．１８−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．７４（ｍ、１Ｈ）および１．２５（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４６７．８、ＥＳ−４６５．５。
【０５５０】
実施例３１：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛［２−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−３２５の調製
【０５５１】
【化２３１】
2009519908.tif 000212
ステップ１：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−３０５
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のＮ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１．１８４ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液にエタノールアミン（１．００ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．００ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶液を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、白色固体としてＮ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−３０５（１．０６９ｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＨＣｌ塩）δ：９．９７（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｔ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、１Ｈ）、７．６６−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．０８−６．９４（ｍ、３Ｈ）、３．７２（ｔ、２Ｈ）、３．５９（ｑ、２Ｈ）、２．９７−２．７１（ｍ、５Ｈ）、２．１５−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．７４（ｍ、１Ｈ）および１．２５（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４７０．４、ＥＳ−４６８．２。
【０５５２】
ステップ２：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛［２−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−３２５
ベンゼン（２０ｍＬ）中のＮ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（０．６３１ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に過酸化ニッケル水和物（１．４６１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１５℃で４日間攪拌した。さらなる量の過酸化ニッケルを加え、１１５℃で２４時間攪拌を続けた。混合物をセライトのパッドでろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、白色固体としてＮ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛［２−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−３２５（０．０１７ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、２．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＨＣＯＯＨ塩）δ：９．９４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、１Ｈ）、７．５１−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．０３（ｍ、３Ｈ）、７．０２−６．９７（ｍ、１Ｈ）、２．９７−２．６３（ｍ、５Ｈ）、２．１５−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．７３（ｍ、１Ｈ）および１．２５（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４６８．１、ＥＳ−４６６．１。
【０５５３】
実施例３２：メチル［３−（｛［７−（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバメートＩ−３５２の調製
【０５５４】
【化２３２】
2009519908.tif 000213
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−｛［７−（｛［３−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（０．３６７ｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）の溶液に二炭酸ジメチル（０．１７５ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２５７ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。さらなる量の二炭酸ジメチル（０．２００ｍＬ）を加え、２４時間攪拌を続けた。反応混合物を水およびＤＣＭで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機溶液を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、白色固体としてメチル［３−（｛［７−（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］−ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４テトラヒドロナフタレン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）−ベンジル］カルバメートＩ−３５２（０．１３９ｇ、３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＨＣｌ塩）δ：１０．４０（ｓ、１Ｈ）、８．８２−８．７６（ｍ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０３−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．９９−６．９５（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、２．９８−２．７９（ｍ、５Ｈ）、２．７７（ｄ、３Ｈ）、２．１７−２．０８（ｍ、１Ｈ）および１．８７−１．７４（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５５７．３、ＥＳ−５５５．３。
【０５５５】
実施例３３：４−（［７−（｛［３−（｛［（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドＩ−２８４の調製
【０５５６】
【化２３３】
2009519908.tif 000214
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−｛［７−（｛［３−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］オキシ｝-Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（０．４５０ｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．１１５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１３２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．２６０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩中攪拌し、その後水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、白色固体として４−｛［７−（｛［３−（｛［（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドＩ−２８４（０．２５０ｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＨＣｌ塩）δ：１０．６１（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｔ、１Ｈ）、８．８５−８．７７（ｍ、１Ｈ）、８．５５−８．４７（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．２０−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０３−６．９５（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、２Ｈ）、４．０１（ｄ、２Ｈ）、２．９８−２．８４（ｍ、５Ｈ）、２．８４−２．７９（ｍ、６Ｈ）、２．７７（ｄ、３Ｈ）、２．１５−２．０７（ｍ、１Ｈ）および１．８７−１．７５（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５８４．２、ＥＳ−５８２．２。
【０５５７】
実施例３４：Ｎ−メチル−４−｛［７−（｛［３−（｛［（メチルアミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミドＩ−２７４の調製
【０５５８】
【化２３４】
2009519908.tif 000215
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−｛［３−（｛［７−（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバメート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−｛［７−（｛［３−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］オキシ｝｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（０．４５６ｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）の溶液に［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］酢酸（０．１９４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１３４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．２６３ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で攪拌し、その後水およびＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮し、定量的収率でｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−｛［３−（｛［７−（｛２−［（メチルアミノ）−カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバメート（１．０４８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋６７０．２、ＥＳ−６６８．２。
【０５５９】
ステップ２：Ｎ−メチル−４−｛［７−（｛［３−（｛［（メチルアミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］アミノ｝カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミドＩ−２７４
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−｛［３−（｛［７−（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバメート（１．０４８ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮ＨＣｌ（２．００ｍＬ、６５．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩中攪拌した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、白色固体としてＮ−メチル−４−｛［７−（｛［３−（｛［（メチルアミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミドＩ−２７４（０．０１７ｇ、２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＨＣｌ塩）δ：１０．５２（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｔ、１Ｈ）、８．８８−８．７６（ｍ、２Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．２０−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０３−６．９４（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、２Ｈ）、３．７７（ｔ、２Ｈ）、２．９９−２．７９（ｍ、５Ｈ）、２．７７（ｄ、３Ｈ）、２．５６（ｔ、３Ｈ）、２．１６−２．０７（ｍ、１Ｈ）および１．８７−１．７５（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５７０．２、ＥＳ−５６８．３。
【０５６０】
実施例３５：Ｎ−メチル−４−｛［７−（｛［３−（｛［（メチルアミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミドＩ−３４５の調製
【０５６１】
【化２３５】
2009519908.tif 000216
ステップ１：４−｛［７−（｛［３−（｛［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）アセチル］アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル））フェニル］アミノ｝カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（１１ｍＬ）中の４−｛［７−（｛［３−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（０．４６３ｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）の溶液に（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）酢酸（０．２２８ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１３６ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．２６７ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩中攪拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮し、定量的収率で４−｛［７−（｛［３−（｛［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）アセチル］アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（０．８１９グラム）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳＨ−６８６．１、ＥＳ−６８４．１。
【０５６２】
ステップ２：Ｎ−メチル−４−｛［７−（｛［３−（｛［（メチルアミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミドＩ−３４５
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の４−｛［７−（｛［３−（｛［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）アセチル］−アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（０．８１９ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、水中のメチルアミン（５．００ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）の４０％水溶液を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌し、その後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、白色固体としてＮ−メチル−４−｛［７−（｛［３−（｛［（メチルアミノ）アセチル］アミノ｝−メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−オキシ｝−ピリジン−２−カルボキサミドＩ−３４５（０．１２４ｇ、１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＨＣｌ塩）δ：１０．６５  （ｓ、１Ｈ）、９．１９−９．０９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．８５−８．７７（ｍ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）、８．１７−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０４−６．９４（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｔ、２Ｈ）、３．８３−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、２Ｈ）、３．０３−２．８１（ｍ、５Ｈ）、２．７７（ｄ、３Ｈ）、２．１７−２．０８（ｍ、１Ｈ）および１．８９−１．７５（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５４３．２、ＥＳ−５４１．２。
【０５６３】
実施例３６：４−｛［７−（｛［３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］アミノ｝カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドＩ−２７６の調製
【０５６４】
【化２３６】
2009519908.tif 000217
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−｛［７−（｛［３−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（０．４５９ｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモエタノール（０．１００ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３００ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩中攪拌し、その後水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機溶液を１０％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、白色固体として４−｛［７−（｛［３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ）カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドＩ−２７６（０．３５２ｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＨＣｌ塩）δ：１０．６５（ｓ、１Ｈ）、９．１９−９．０９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．８５−８．７７（ｍ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）、８．１７−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０４−６．９４（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｔ、２Ｈ）、３．８３−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、２Ｈ）、３．０３−２．８１（ｍ、５Ｈ）、２．７７（ｄ、３Ｈ）、２．１７−２．０８（ｍ、１Ｈ）および１．８９−１．７５（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５４３．２、ＥＳ−５４１．２。
【０５６５】
下記の表の化合物を、実施例３６と類似の方法で適切な出発物質から調製した。
【０５６６】
【化２３７】
2009519908.tif 000218
実施例３７：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−［（２−ピペラジン−ｌ−イルピリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−２７８の調製
【０５６７】
【化２３８】
2009519908.tif 000219
ステップ１：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−［（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の７−［（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（１．０７ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液、３−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（０．５８ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．６４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を室温で一晩中攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、白色固体としてＮ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−［（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ：ＥＳ＋４３５。
【０５６８】
ステップ２：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−［（２−ピペラジン−ｌ−イルピリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−２７８
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＮ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−［（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（０．２６５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液およびピペラジン（０．１４０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を一晩中攪拌および還流で加熱した。生成物は形成されなかったため、混合物を１６０℃で１０分間、その後１８０℃で２０分間、その後再び１８０℃で２０分間ＭＷＩに供した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−［（２−ピペラジン−ｌ−イルピリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−２７８）（９６ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＨＣｌ塩）δ：１０．０８（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）７  ７．２４−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、４Ｈ）、２．９３−２．７５（ｍ、５Ｈ）、２．１１−２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４８５．０。
【０５６９】
下記の表の化合物を、実施例３７と類似の方法で適切な出発物質から調製した。
【０５７０】
【化２３９】
2009519908.tif 000220
【０５７１】
【化２４０】
2009519908.tif 000221
実施例３８：Ｎ−［３−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（｛２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−３３２の調製
【０５７２】
【化２４１】
2009519908.tif 000222
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［３−（トリフルオロメチル）−５−（｛［７−（｛２−［５−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−ベンジル］−カルバメート
水（０．５０ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（９３．６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および３，３−ジブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン（８０．３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で３０分間加熱した。溶液を室温まで冷却し、その後ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）および水酸化アンモニウム（０．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［３−［（｛７−［（２−ホルミルピリジン−４−イル）オキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］］カルボニル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−ベンジル］カルバメート（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で９０分間攪拌し、その後溶解を促進させるために追加のＭｅＯＨを加えた。攪拌を７時間続けた。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭで粉末にした。固体を除去した。ろ液を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［３−（トリフルオロメチル）−５−（｛［７−（｛２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］カルボニル｝アミノ）ベンジル］カルバメート（４６．０ｍｇ、２９．８％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋６７６．３。
【０５７３】
ステップ２：Ｎ−［３−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（｛２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−３３２
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（トリフルオロメチル）−５−（｛［７−（｛２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ベンジル］カルバメート（４５．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１２．０ｍＬ）中の４．０Ｍ  ＨＣｌの溶液で処理し、１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＨＣｌ塩（４１．０ｍｇ、９４．９％）としてＮ−［３−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（｛２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−３３２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＨＣｌ塩）δ：１０．５８（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、１Ｈ）、８．３１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．０８−７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．９９−７．０２（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｑ、２Ｈ）、２．８５−２．９８（ｍ、５Ｈ）、２．０９−２．１６（ｍ、１Ｈ）および１．７９−１．８９（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５７６．３、ＥＳ−５７４．４。
【０５７４】
下記の表の化合物を、実施例３８と類似の方法で適切な出発物質から調製した。
【０５７５】
【化２４２】
2009519908.tif 000223
実施例３９：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルプロパノイル）−アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−２７５の調製
【０５７６】
【化２４３】
2009519908.tif 000224
ステップ１：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（｛２−［（２−クロロプロパノイル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
ＴＨＦ（３６ｍＬ）中の７−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１．５０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＥＡ（１．０２ｍＬ、７．２９ｍｍｏｌ）と、その後２−クロロプロパノイルクロリド（０．３９ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温まで温め、１８時間攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機溶液を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、淡黄色の固体としてＮ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルプロパノイル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−２７５（１．３７ｇ、７４．９％）を得た。
【０５７７】
ステップ２：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルプロパノイル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−２７５
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＮ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（｛２−［（２−クロロプロパノイル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（４００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液にヨウ化ナトリウム（１３１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、その後ピロリジン（０．６７ｍＬ、７．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。水を加え、結果として生じる沈殿物をろ過し、水およびその後ヘキサンで洗浄し真空下で乾燥させた。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の残留物を溶解し、２．０Ｍ  ＨＣｌ−Ｅｔ２Ｏ溶液を加え、その後蒸発させてＨＣｌ塩を調製した（４２４ｍｇ、８７．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．３１（ｓ、１Ｈ）、１０．４３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．２３−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．９５−６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．７７−６．７４（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｔ、１Ｈ）、３．４７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．１１−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．９４−２．７５（ｍ、５Ｈ）、２．１３−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｄ、３Ｈ）および１．２５（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５４１．９、ＥＳ−５３９．１。
【０５７８】
下記の表の化合物を実施例３９と類似の方法で適切な出発物質から調製した。
【０５７９】
【化２４４】
2009519908.tif 000225
実施例４０：Ｎ−［３−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（ｌＨ）−カルボキサミドＩ−４６６の調製
【０５８０】
【化２４５】
2009519908.tif 000226
ステップ１：７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
硫酸（９．９０ｍＬ、０．１８６モル）を０℃まで冷却した。冷却した溶液に１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２．５ｍＬ、０２０．０ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴下した。その後４分間にわたって少しずつ硝酸カリウム（２．１６ｇ、０．０２１４モル）を加えた。冷却槽を除去し、混合物を室温で１２時間攪拌した。氷をスラリーに加え、混合物をＮＨ４ＯＨ（形成した沈殿物）で塩基性化した。溶液をクロロホルムで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮し、茶色の油を得た。油をエタノール（１４．８ｍＬ、０．２５４モル）に溶解し、この溶液にＨＣ１（２．４７ｍＬ、０．０８０８モル）を加えた。さらにＥｔＯＨを加えて、沈殿した固体を移動させてろ過した。白色固体を真空下で乾燥させ、さらに精製することなく所望の生成物を生成した（２．１９ｇ、５１％）。
【０５８１】
ステップ２：１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン
７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（３８ｇ、０．２１モル）およびＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）の混合物を水素雰囲気下において室温で１６時間攪拌し、その後セライトろ過した。溶媒を除去し、定量的収率でピンク色の固体として１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンを得た。ＭＳ：１４９。
【０５８２】
ステップ３：１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−オール
硫酸（６．５ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）および水（２０ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−アミン（４．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。この冷溶液に水（２０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２．５１ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間にわたって加えた。加えた後に反応混合物を１２０℃で２時間加熱し、その後室温まで冷却した。固体Ｎａ２ＣＯ３を、ガスが生成されなくなるまで反応混合物にゆっくりと加えた。残りのＮａ２ＣＯ３を溶解するために少量の水を加え、粘着性のある茶色ののり状物質を形成した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、セライトろ過した。ろ液を濃縮し、茶色の固体として１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−オール（３．７ｇ、８２％原収率）を得、これを次のステップにおいてさらに精製することなく直接使用した。ＭＳ：１５０。
【０５８３】
ステップ４：７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（ｌＨ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−オール（２．９ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液およびＴＥＡ（１４ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）に、−１５℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．１ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。加え終わった後に反応混合物を攪拌し、室温まで２時間温め、その後濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃとともに取り、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液およびブラインで続けて洗浄した。カラムクロマトグラフィ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により黄色の固体の生成物を得た（２．０ｇ、収率４１％）。ＭＳ：２５０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：６．９６（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）および１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【０５８４】
ステップ５：７−（｛２［シクロプロピルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６１ｇ、０．０１１モル）、Ｎ−（４−ニトロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２．１７ｇ、０．０１１モル）および炭酸セシウム（１０．２ｇ、０．０３１モル）の溶液を９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、すべての炭酸セシウムが溶解するまで水で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせ、水とブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、黄色の油として７−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１８ｇ、収率４９％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４１０．４。
【０５８５】
ステップ６：Ｎ−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボキサミド
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の７−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２２ｇ、０．００５１モル）の４ＭのＨＣｌ溶液を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮してＮ−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３１０．３。
【０５８６】
ステップ７：Ｎ−［３−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）−アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（ｌＨ）−カルボキサミドＩ−４４６
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバメート（２０６ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中のトリホスゲン（９５．９ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。ＴＥＡ（０．３６０ｍＬ、０．００２６モル）を加えた。３０分後、ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＮ−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を攪拌し、室温まで一晩中温めた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水とブラインで洗浄し、有機溶液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、白色固体としてＢＯＣ保護物質（１４０ｍｇ、３３％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋６２６．４。この固体をＤＣＭに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中１Ｎ  ＨＣｌで処理した。溶媒を蒸発させてＮ−［３−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミドＩ−４４６（８３ｍｇ、６３％）を得た。（）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩）δ：８．２０−８．３０（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．１８（ｍ、３Ｈ）、６．７３−６．０８（ｍ、１Ｈ）、４．７４−４．８４（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、３．７９−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．８４（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．８４（ｍ、１Ｈ）および１．００−１．１３（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５２６．４、ＥＳ−５２４．５。
【０５８７】
下記の表の化合物を実施例４０と類似の方法で適切な出発物質から調製した。
【０５８８】
【化２４６】
2009519908.tif 000227
実施例４１：ｔｅｒｔ−ブチル［３−｛［（７−｛［２−（ｌＨ−ピラゾール４−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバメートＩ−２５２の調製
【０５８９】
【化２４７】
2009519908.tif 000228
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［３｛［７｛［２−１Ｈ−ピラゾール４−イル］ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバメート
水（１ｍＬ）および１，２ジメトキシエタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［３−［（｛７−［（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバメート（０．５００ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２５３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．３６８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素ガスで５分間脱気した。Ｔｅｔｒａｋｉｓ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で１時間ＭＷＩに供した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［３−｛［（７−｛［２−（ｌＨ−ピラゾール４−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバメートを得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋６０８．３。
【０５９０】
ステップ２：Ｎ−［３−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−｛［２−（ｌＨ−ピラゾール４−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−２５２
ｔｅｒｔ−ブチル［３−｛［（７−｛［２−（１Ｈ−ピラゾール４−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバメート（０．２３８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（４ｍＬ）中４ＭのＨＣ１の混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、Ｎ−［３−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−｛［２−（１Ｈ−ピラゾール４−イル）−ピリジン−４−イル］オキシ｝｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−２５２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＨＣｌ塩）δ：１０．８３（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．３６−８．５６（ｍ、４Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．０４−７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．９３−６．９７（ｍ、１Ｈ）、４．０５−４．１２（ｍ、２Ｈ）、２．７９−３．０１（ｍ、５Ｈ）、２．０９−２．１７（ｍ、１Ｈ）および１．７６−１．８８（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５０８．３、ＥＳ−５０６．４。
【０５９１】
実施例４２：７−｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−［３−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−４１２の調製
【０５９２】
【化２４８】
2009519908.tif 000229
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の７−｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−［３−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびｐＴＳＡ（２８ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩中、その後７０℃で攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、白色固体として７−｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−［３−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−オキシ｝−５−（トリフルオロメチルフェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（Ｉ−４１２）（８０ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＨＣｌ塩）δ：１０．５２（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．０６−６．８６（ｍ、４Ｈ）、４．０７−３．７５（ｍ、３Ｈ）、３．４６−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．００−２．７４（ｍ、５Ｈ）、２．１９−２．０５（ｍ、４Ｈ）および１．８９−１．７１（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５６０．１、ＥＳ−５５８．０。
【０５９３】
実施例４３：（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル｛４−［（７−｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−アミノ）カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］ピリジン−２−イル）カルバメート（Ｉ−２７２）の調製
【０５９４】
【化２４９】
2009519908.tif 000230
ステップ１：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−［（２−イソシアナトピリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のトリホスゲン（３０４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。この溶液にＴＥＡ（０．７４ｍｌ、５．３２ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（６ｍＬ）中の７−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（８５０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に２０分にわたって滴下した。反応混合物を０℃で攪拌し、その後室温まで温め、１時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、黄色の固体としてＮ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−［（２−イソシアナトピリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（５１０ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４４２．５。
【０５９５】
ステップ２：［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｛４−［（７−｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝カルバメート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−［（２−イソシアナトピリジン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メタノール（１５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０９１ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で攪拌した。２時間後、さらにピリジン（０．１４ｍＬ）および［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メタノール（０．２２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を７０℃で一晩中加熱し、その後ピリジン（０．１０ｍＬ）および［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メタノール（０．１５０ｍｇ）をさらに加えた。さらに２時間加熱を続け、その後反応混合物を１３５℃で５分間ＭＷＩに供した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、白色固体として［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｛４−［（７−｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝カルバメート（２９０ｍｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５７４．４。
【０５９６】
ステップ３：（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル｛４−［（７−｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝カルバメート（Ｉ−２７２）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｛４−［（７−｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝カルバメート（２９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびｐＴＳＡ（８７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で５６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水およびブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、白色固体として（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル｛４−［（７−｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝カルバメート（Ｉ−２７２）（１５０ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩）δ：９．８６（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．６５−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．０４−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．７０−６．６７（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．２５（ｑｑ、：１Ｈ）、３．９１−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．１５−２．７９（ｍ、５Ｈ）、２．２４−２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．８８（ｍ、１Ｈ）および１．３１（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５３４．３、ＥＳ−５３２．６。
【０５９７】
下記の表の化合物を、実施例４３と類似の方法で適切な出発物質から調製した。
【０５９８】
【数１】
2009519908.tif 000231
【０５９９】
【数２】
2009519908.tif 000232
実施例４４：７−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−２０６の調製
【０６００】
【化２５０】
2009519908.tif 000233
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−７−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（０．２５０ｇ、０．３９モル）の溶液に、０℃でＴＨＦ（０．４３ｍＬ）中の１．０Ｍテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム（０．４３ｍＬ）を加えた。反応混合物０℃で１時間攪拌し、その後室温で一晩中攪拌した。水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、白色固体として７−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−オキシ）−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドＩ−２０６（１９９ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＨＣｌ塩）δ：１１．４８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．４６（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、６．９３−７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．８１−６．８６（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、２．７６−２．９７（ｍ、５Ｈ）、２．０７−２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．８５（ｍ、１Ｈ）および０．８１−０．８９（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５２６．４、ＥＳ−５２４．５。
【０６０１】
下記の表の化合物を、実施例４４と類似の方法で適切な出発物質から調製した。
【０６０２】
【化２５１】
2009519908.tif 000234
実施例４５：４−（｛７−［（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの調製
【０６０３】
【化２５２】
2009519908.tif 000235
ＤＭＡ（１ｍＬ）中の４−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（２５ｍｇ）の攪拌溶液に、３−フルオロ−４−メトキシ安息香酸（１６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６μＬ）およびＤＭＡ：ＮＭＰ（１：１ｖ／ｖ、１ｍＬ）中のＴＢＴＵ（４１ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機溶液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、４−（｛７−［（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（２６．５ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋４５０．５。
【０６０４】
下記の表の化合物を、実施例４５と類似の方法で適切な出発物質から調製した。
【０６０５】
【化２５３】
2009519908.tif 000236
【０６０６】
【化２５４】
2009519908.tif 000237
【０６０７】
【化２５５】
2009519908.tif 000238
実施例４６：Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−７−（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］−ピリジン−イル｝オキシ）−３，４−ジヒドリイソキノリン−２（ｌＨ）−カルボキサミドの調製
【０６０８】
【化２５６】
2009519908.tif 000239
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−メチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロ−４−イソシアナート−１−メチルベンゼン（２１．８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間攪拌した。水を加え、結果として生じる固体を逆相ＨＰＬＣによって分離および精製し、Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−７−（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］−ピリジン−４−イル｝オキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド（３２ｍｇ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋）４３５．５。
【０６０９】
下記の表の化合物を、実施例４６と類似の方法で適切な出発物質から調製した。
【０６１０】
【化２５７】
2009519908.tif 000240
【０６１１】
【化２５８】
2009519908.tif 000241
実施例４７：Ｒａｆキナーゼ酵素の発現および精製
野生型Ｂ−Ｒａｆ
酵素的に活性な野生型Ｂ−ＲａｆをＵｐｓｔａｔｅ（カタログ番号１４−５３０）から購入した。
Ｖ５９９Ｅ  Ｂ−Ｒａｆ
酵素的に活性な変異体Ｂ−Ｒａｆ（Ｖ５９９Ｅ）をＵｐｓｔａｔｅ  （カタログ番号１４−５５７）から購入した。
野生型Ｃ−Ｒａｆ
酵素的に活性なＣ−ＲａｆをＵｐｓｔａｔｅ  （カタログ番号１４−３５２）から購入した。
【０６１２】
実施例４８：Ｒａｆキナーゼ酵素アッセイ
Ｂ−Ｒａｆ  Ｆｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ（登録商標）アッセイ
５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０２５％のＢｒｉｊ  ３５、１０ｍＭのＤＴＴ、４ｎＭ  Ｂ−Ｒａｆ（Ｖ５９９Ｅまたは野生型）を含有する酵素混合物（１５μＬ）を、アッセイプレートのウェルに加え、２０分間インキュベートした。その後、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０２５％  Ｂｒｉｊ  ３５、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２μＭ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  １１８（ビオチン−ＤＲＧＦＰＲＡＲＹＲＡＲＴＴＮＹＮＳＳＲＳＲＦＹＳＧＦＮＳＲＰＲＧＲＶＹＲＧＲＡＲ−ＡＴＳＷＹＳＰＹ−ＮＨ２、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ）、１μＭ  ＡＴＰ、０．２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、３３Ｐ  ＡＴＰ  ０．５μＣｉ／反応物を含有する基質混合物（１５μＬ）を加えた。反応混合物中の最終的な試薬濃度は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０２５％  Ｂｒｉｊ  ３５、５ｍＭ  ＤＴＴ、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１μＭ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  １１８、０．５μＭ  ＡＴＰ、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、２ｎＭ  Ｂ−Ｒａｆ野生型および３３Ｐ  ＡＴＰ  ０．５μＣｉ／反応物であった。Ｒａｆキナーゼ阻害剤を有するか、または有さない反応混合物を６０分間インキュベートし、その後５０μＬの１００ｍＭ  ＥＤＴＡを加えて中止した。中止した反応混合物（６５μＬ）をＦｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に移し、２時間インキュベートした。ウェルを０．０２％のＴｗｅｅｎ−２０で３回洗浄した。プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔ分析器で読み取った。
【０６１３】
【数３】
2009519908.tif 000242
が、本アッセイにおいて１μＭ以下のＩＣ５０値を有する酵素を阻害した。
【０６１４】
【数４】
2009519908.tif 000243
が、本アッセイにおいて５０ｎＭより大きく２００ｎＭより少ないＩＣ５０値を示した。
【０６１５】
【数５】
2009519908.tif 000244
が、本アッセイにおいて５０ｎＭより少ないＩＣ５０値を示した。
【０６１６】
Ｃ−Ｒａｆ  Ｆｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ（登録商標）Ａｓｓａｙ
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０２５％  Ｂｒｉｊ  ３５、１０ｍＭ  ＤＴＴ、２０ｎＭ  Ｃ−Ｒａｆ（野生型）を含有する酵素混合物（１５μＬ）をアッセイプレートのウェルに加え、２０分間インキュベートした。その後、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０２５％  Ｂｒｉｊ  ３５、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、４μＭ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  １１８、１μＭ  ＡＴＰ、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、３３Ｐ  ＡＴＰ  ０．５μＣｉ／反応物を含有する基質混合物（１５μＬ）を加えた。反応混合物における最終的な試薬濃度は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０２５％  Ｂｒｉｊ  ３５、５ｍＭ  ＤＴＴ、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２μＭ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  １１８、１．０μＭ  ＡＴＰ、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、１０ｎＭ  Ｃ−Ｒａｆ野生型および３３Ｐ  ＡＴＰ  ０．５μＣｉ／反応物であった。反応混合物を４０分間インキュベートし、その後、５０μＬの１００ｍＭ  ＥＤＴＡを加えて中止した。中止した反応混合物（６５μＬ）をＦｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に移し、２時間インキュベートした。ウェルを０．０２％のＴｗｅｅｎ−２０で３回洗浄した。プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔ分析器で読み取った。
【０６１７】
実施例４９：Ｒａｆ  キナーゼ細胞アッセイ
Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＥＲＫ  ＥＬＩＳＡ  アッセイ
全細胞系のＲａｆキナーゼ活性の阻害は、Ｒａｆキナーゼ基質のリン酸化反応の減少を測定することによって評価できる。任意の既知のＲａｆキナーゼ基質を用いて、全細胞系のＲａｆキナーゼ活性の阻害を測定できる。
【０６１８】
特定の実施例において、Ａ３７５細胞を９６−ウェル細胞培養プレート（１２ｘ１０３細胞／１００μＬ／ウェル）に播種し、３７℃で一晩中インキュベートした。培地を除去し、Ｒａｆキナーゼ阻害剤を用いて細胞を３７℃で３時間インキュベートした。培地を除去し、４％パラホルムアルデヒドを用いて細胞を室温で１５分間固定した。
【０６１９】
メタノールを１５分間加えた。１０％のヒツジ血清およびＰＢＳ中１％ＢＳＡを用いて細胞を４℃で一晩中除去および遮断した。抗ｐ４４／４２ＭＡＰＫ抗体（１：１００、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、番号９１０１Ｌ）（２０μＬ／ｗｅｌｌ）を用いて細胞を１時間室温でインキュベートした。ＰＢＳで３回洗浄後、ロバからの抗ウサギ西洋わさびペルオキシダーゼ結合抗体（１：１００、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ番号ＮＡ９３４Ｖ）を用いて、細胞を室温で１時間染色した。細胞をＰＢＳ中の０．５％Ｔｗｅｅｎ−２０で３回、ＰＢＳで２回洗浄した。３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（Ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｉｄｉｎｅ：ＴＭＢ）液体基質系（Ｓｉｇｍａ、番号Ｔ８６６５）（５０μＬ／ウェル）を添加し、細胞を室温で３０〜４５分間インキュベートした。光学密度を６５０ｎｍで読み取った。着色溶液を除去するためにＰＢＳで細胞を３〜５回洗浄した。ＢＣＡタンパク質アッセイキット（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して、結果を各ウェルのタンパク質含有量に対して正規化した。
【０６２０】
【数６】
2009519908.tif 000245
【０６２１】
【数７】
2009519908.tif 000246
が、本アッセイにおいて２５μＭ以下のＩＣ５０値を有するホスホＥＲＫの形成を阻害した。
【０６２２】
【数８】
2009519908.tif 000247
が、１μＭより大きく５μＭより少ない本アッセイにおけるＩＣ５０値をを示した。
【０６２３】
【数９】
2009519908.tif 000248
が、１μＭより少ない本アッセイおけるＩＣ５０値を示した。
【０６２４】
実施例５０：抗増殖アッセイ
ＷＳＴアッセイ
１００μＬ中の１％ＦＢＳ−ＤＭＥＭ中のＡ３７５細胞（４０００）を９６−ウェル細胞培養プレートに播種し、３７℃で一晩中インキュベートした。試験化合物をウェルに加え、プレートを３７℃で４８時間インキュベートした。試験化合物溶液を加え（１％ＦＢＳ  ＤＭＥＭ中１００μＬ／ウェル）、プレートを３７℃で４８時間インキュベートした。製造業者の説明通りにＷＳＴ−Ｉ試薬（Ｒｏｃｈｅ  番号１６４４８０７、１０μＬ）を各ウェルに加え、３７℃で４時間インキュベートした。各ウェルの光学密度を４５０ｎｍおよび６００ｎｍで読み取った。培地のみを含有するウェルを対照として使用した。
【０６２５】
実施例５１：生体内アッセイ
インビボでの腫瘍有効性モデル
標準異種移植腫瘍モデルにおいて腫瘍増殖を抑制するＲａｆキナーゼ阻害剤の能力を試験した。
【０６２６】
例えば、１００μＬのリン酸緩衝生理食塩水中のＨＣＴ−１１６細胞（１×１０６）を、２３−ｇａ注射針を使用してＣＤ−Ｉ雌性ヌードマウス（年齢：５〜８週間、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）の右背部側の皮下膣に無菌で注入する。接種後７日目に開始し、カリパスを使用して腫瘍を毎週２回測定する。標準手順を用いて腫瘍容積を計算する（０．５×長さ×幅２）。腫瘍が約２００ｍｍ３の容積になったとき、試験化合物（１００μＬ）を用いて様々な投与量およびスケジュールでマウスの尾静脈に静脈内注射する。すべての対照群に賦形剤のみを与える。腫瘍の大きさおよび体重を週に２回測定し、対照腫瘍が約２０００ｍｍに到達したときに研究を終了する。類似の工程をメラノーマ（Ａ３７５またはＡ２０５８細胞）、結腸（ＨＴ−２９またはＨＣＴ−１１６細胞）および肺（Ｈ４６０細胞）腫瘍モデルに行う。
【０６２７】
前述の発明は、明確さおよび理解のために詳細に説明されているが、これらの特定の実施形態は例証としてであり制限的なものではないとする。当業者は、本発明の正しい範囲から逸脱することなく形式および詳細が変更でき、これは特定の実施形態よりむしろ添付の特許請求の範囲によって定義されることを理解されたい。
【０６２８】
本明細書に付託される特許および科学文献は、当業者に利用可能である知識を確立する。特に定義されない限り、本明細書で用いるすべての科学技術用語は、本発明が属する当業者により一般に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に引用される特許、特許出願および参考文献は、それぞれが具体的かつ単独に参考として援用されることが示されるのと同じ程度で、本明細書に参考として援用される。矛盾する場合、定義を含め本明細書が優先される。
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月12日(2008.12.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ−Ａ）の化合物：
【化１】
2009519908.tif 000273
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｇ１は、−Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｅ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｎ（Ｒｒ）−であり、
Ｇ２は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−３脂肪族）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｃ１−３脂肪族）−Ｃ（Ｏ）−であり、但し、Ｇ２がＡ環の環窒素原子に結合する場合、Ｇ２は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−３脂肪族）−であり、
Ａ環は、
【化２】
2009519908.tif 000274
から成る群から選択された二環系であり、
式中、Ａ環は、０−２個のＲａで置換され、
Ｂ環は、任意に置換された単環式窒素含有のヘテロアリールであるか、またはＢ環は、式
【化３】
2009519908.tif 000275
を有し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｑは、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ９ｂ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｃ（Ｒ１１）−、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−Ｎ（Ｒ９ｂ）−、−Ｎ（Ｒ９ｂ）−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−、または−Ｏ
−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、式中、基−Ｏ−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−の酸素原子は、カルボニル炭素原子に結合し、
各Ｒ８ｂは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２から成る群から選択され、
Ｒ９ｂは、水素、Ｃ１−４脂肪族、またはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルであり、該アリール部は、任意に置換され、
Ｒ１０は、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、またはＣ１−４フルオロ脂肪族であり、
Ｒ１１は、水素、フルオロ、あるいは−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から成る群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４脂肪族またはＣ１−４フルオロ脂肪族基であり、
Ｃ環は、０〜３個の環窒素原子、ならびに必要に応じて酸素および硫黄から選択された１つの追加の環ヘテロ原子を有する、５または６員環のアリールあるいはヘテロアリール環であり、
Ｃ環は、置換可能な環炭素原子上で、０−２個のＲｃおよび０−２個のＲ８ｃによって置換され、
各Ｒｃは独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは２つの隣接したＲｃは、介在環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群から独立して選択された０−３個の環ヘテロ原子を有する任意に置換された縮合５員環もしくは６員環の芳香族環または非芳香族環を形成し、
各Ｒ８ｃは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｏ（Ｃ１−４フルオロ脂肪族）、およびハロから成る群から選択され、
Ｃ環の置換可能な環窒素原子のそれぞれは、置換されていないか、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、任意に置換されたＣ６−１０アリール、または−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４脂肪族）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）で任意に置換されたＣ１−４脂肪族、または任意に置換されたＣ６−１０アリール環で置換され、
Ｃ環の１つの環窒素原子は、任意に酸化され、
Ｒａは、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または任意に置換されたＣ１−４脂肪族であり、
Ｒｅ’は、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、−ＯＨ、または−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）であり、
Ｒｅは、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族であるか、あるいはＲｅ’およびＲｅは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３から６員環のシクロ脂肪族またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒｆは、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または任意に置換されたＣ１−６脂肪族であり、
各Ｒ４は独立して、水素または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか、または窒素原子と一緒になって、同一の窒素原子にある２つのＲ４は、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択された０−２個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換された４から８員環のヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ５は独立して、水素または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ６は独立して、任意に置換された脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり、ｍは０または１である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａ環が、
【化４】
2009519908.tif 000276
から成る群から選択され、式中Ａ環は、０−２個のＲａで置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、式中：
各Ｒａは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）であり、
Ｇ１は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｂ環は、置換可能な環炭素原子上で、０−２個のＲｂおよび０−２個のＲ８ｂによって置換され、
各Ｒｂは独立して、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｂ、−Ｒ２ｂ、−Ｔ１−Ｒ１ｂ、−Ｔ１−Ｒ２ｂ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１ｂ、および−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ２ｂから成る群から選択され、
Ｔ１は、Ｒ３ａまたはＲ３ｂで任意に置換されたＣ１−６アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、任意に−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｏ−、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−により分断され、Ｔ１またはその一部は、任意に３−７員環の部分を形成し、
Ｖ１は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｏ−、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−であり、
各Ｒ１ｂは独立して、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロ脂肪族環であり、
各Ｒ２ｂは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ
５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５であり、
各Ｒ３ａは独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）から成る群から選択され、
各Ｒ３ｂは独立して、Ｒ３ａまたはＲ７で任意に置換されたＣ１−３脂肪族、あるいは、同一の炭素原子にある２つの置換基Ｒ３ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３から６員環のシクロ脂肪族環を形成し、
各Ｒ７は独立して、任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール環であり、
各Ｒ８ｂは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）から成る群から選択され、
Ｂ環の置換可能な環窒素原子のそれぞれは、置換されていないか、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ１−４脂肪族、任意に置換されたＣ６−１０アリール、またはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルで置換され、該アリール部分は任意に置換され、
Ｂ環の１つの環窒素原子は酸化される、
化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、式中：
Ｂ環は、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルから成る群から選択され、
Ｂ環の置換可能な環炭素原子は、０−１個のＲｂおよび０−１個のＲ８ｂで置換され、
Ｒｂは、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｂ、−Ｒ２ｂ、−Ｔ１−Ｒ１ｂ、−Ｔ１−Ｒ２ｂ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１ｂ、および−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ２ｂから成る群から選択され、
Ｔ１は、Ｃ１−３脂肪族、Ｃ１−３フルオロ脂肪族、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）から成る群から独立して選択された、１つまたは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は任意に−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−で分断され、
Ｖ１は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）、または−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−であり、
各Ｒ１ｂは独立して、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または脂環式環であり、
各Ｒ２ｂは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ
）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５であり、
Ｒ８ｂは、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２から成る群から選択され、
Ｃ環は、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルから成る群から選択され、
Ｃ環は、置換可能な環炭素原子上で、０−２個のＲｃおよび０−１個のＲ８ｃによって置換され、
各Ｒｃは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒｌｃ、−Ｒ２ｃ、−Ｔ２−Ｒｌｃ、および−Ｔ２−Ｒ２ｃから成る群から選択されるか；あるいは２つの隣接したＲｃは、介在環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群から独立して選択された０−３の環ヘテロ原子を有する、任意に置換された縮合５員環または６員環の芳香族環または非芳香族環を形成し、
Ｔ２は、−Ｆ、Ｃ１−４脂肪族、およびＣ１−４フルオロ脂肪族から独立して選択された１つまたは２つの基で任意に置換されたＣ１−４アルキレン鎖であり、
Ｒ１ｃは独立して、１から４個の環窒素原子、およびＯおよびＳから選択された０から１個の追加の環ヘテロ原子を有する、任意に置換された５員環もしくは６員環のヘテロアリールまたは４から６員環のヘテロシクリル環であり、
各Ｒ２ｃは独立して、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり、
各Ｒ８ｃは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、およびハロから成る群から選択される、
化合物。
【請求項５】
式（Ｉ）により特徴付けられる請求項１に記載の化合物
【化５】
2009519908.tif 000277
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｇ１は、−Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｅ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｎ（Ｒｆ）−であり、
Ａ環は、
【化６】
2009519908.tif 000278
から成る群から選択された二環系であり、
式中、Ａ環は、０−２個のＲａで置換され、
Ｂ環は、任意に置換された単環式の窒素含有のヘテロアリールであり、
Ｃ環は、０−３個の環窒素原子および酸素および硫黄から選択された任意に１つの追加の環ヘテロ原子を有する、５または６員環のアリールまたはヘテロアリール環であり、
式中Ｃ環は、０−２個のＲｃおよび０−１個のＲ８ｃで置換され、
各Ｒｃは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ２ｃおよび−Ｔ２−Ｒｃから成る群から選択されるか；あるいは２つの隣接したＲｃは、介在環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群から独立して選択された０−３個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換された縮合５員環または６員環の芳香族環または非芳香族環を形成し、
Ｔ２は、−Ｆ、Ｃ１−４脂肪族、およびＣ１−４フルオロ脂肪族から独立して選択された１つまたは２つの基で任意に置換されたＣ１−４アルキレン鎖であり、
各Ｒ２ｃは独立して、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり、
各Ｒ８ｃは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、およびハロから成る群から選択され、
Ｒａは、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または任意に置換されたＣ１−４脂肪族であり、
Ｒｅ’は、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＯＨ、または−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）であり、
Ｒｅは、水素、フルオロ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族であるか、または結合する炭素原子と共に、Ｒｅ’およびＲｅは、３から６員環のシクロ脂肪族またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒｆは、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ
６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または任意に置換されたＣ１−６脂肪族であり、
各Ｒ４は独立して、水素または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか、あるいは同一の窒素原子にある２つのＲ４は、前記窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択された０−２個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換された４から８員環のヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ５は独立して、水素、または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ６は独立して、任意に置換された脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、式中、
各Ｒａは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）であり、
Ｇ１は−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｂ環は、置換可能な環炭素原子上で、０−２個のＲｂおよび０−２個のＲ８ｂによって置換され、
各Ｒｂは独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
各Ｒ８ｂは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２から成る群から選択され、
Ｂ環の置換可能な環窒素原子のそれぞれは、置換されていないか、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ１−４脂肪族、任意に置換されたＣ６−１０アリール、またはＣ６−１０ａｒ（Ｃ１−４）アルキルで置換され、該アリール部分は任意に置換され、
Ｂ環の１つの環窒素原子は酸化される、
化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、
各Ｒｂは独立して、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｂ、−Ｒ２ｂ、−Ｔ１−Ｒ１ｂ、−Ｔ１−Ｒ２ｂ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１ｂ、および−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ２ｂから成る群から選択され、
Ｔ１は、Ｒ３ａまたはＲ３ｂで任意に置換されたＣ１−６アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は任意に−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ
４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｏ−、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−により分断され、式中Ｔ１またはその一部は任意に３−７員環の部分を形成し、
Ｖ１は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｏ−、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−であり、
各Ｒ１ｂは独立して、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロ脂肪族環であり、
各Ｒ２ｂは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５であり、
各Ｒ３ａは独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）から成る群から選択され、
各Ｒ３ｂは独立して、Ｒ３ａまたはＲ７で任意に置換されたＣ１−３脂肪族であるか、または同一の炭素原子にある２つの置換基Ｒ３ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３から６員環のシクロ脂肪族環を形成し、
各Ｒ７は独立して、任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール環である、
化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、
Ｂ環は、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルから成る群から選択され、
Ｂ環は、任意の置換可能な環炭素原子および任意の置換可能な環窒素原子で必要に応じて置換され、
Ｂ環の１つの環窒素原子は任意に酸化される、
化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、
Ｂ環の置換可能な環炭素原子は、０−１個のＲｂおよび０−１個のＲ８ｂで置換され、
Ｒｂは、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｂ、−Ｒ２ｂ、−Ｔ１−Ｒ１ｂ、−Ｔ１−Ｒ２ｂ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１ｂ、および−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ２ｂから成る群から選択され、
Ｔ１は、Ｃ１−３脂肪族、Ｃ１−３フルオロ脂肪族、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）から成る群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、任意に−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−で分断され、
Ｖ１は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、または−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−であり、
各Ｒ１ｂは独立して、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロ脂肪族環であり、
各Ｒ２ｂは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５であり、
Ｒ８ｂは、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２から成る群から選択される、
化合物。
【請求項１０】
Ｂ環が、任意に置換されたピリミジニル、ピリジル、またはＮ−オキシドピリジルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＩ−Ａ）または（ＩＩ−Ｂ）、
【化７】
2009519908.tif 000279
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、Ａ環は、
【化８】
2009519908.tif 000280
から成る群から選択され、
式中Ａ環は、０−２個のＲａで置換される、化合物。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）
【化９】
2009519908.tif 000281
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｇ１は−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｂ環は、０−１のＲｂおよび０−１のＲ８ｂで置換され、Ｂ環の１つの窒素原子は酸化され、
Ｒｂは、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｂ、−Ｒ２ｂ、−Ｔ１−Ｒ１ｂ、−Ｔ１−Ｒ２ｂ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１ｂ、および−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ２ｂから成る群から選択され、Ｔ１は、Ｃ１−３脂肪族、Ｃ１−３フルオロ脂肪族、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）から成る群から独立して選択された１つまたは２つの置換基で任意に置換されたＣ１−４アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は任意に−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−で分断化され、
Ｖ１は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、または−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−であり、
各Ｒ１ｂは独立して、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロ脂肪族環であり、
各Ｒ２ｂは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５であり、
Ｒ８ｂは、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２から成る群から選択される、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物であって、Ａ環が、
【化１０】
2009519908.tif 000282
から成る群から選択され、
式中Ａ環は、０−２のＲａで置換される、化合物。
【請求項１５】
式（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）、
【化１１】
2009519908.tif 000283
を有する、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって：
式中、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、但し、Ｘ１およびＸ２はともにＮであることはなく、
Ｒｂは、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ