(57)【要約】
2009513615.tif 000033  本発明は、式（Ｉ）を有する新規な化合物、およびその医薬組成物、並びにその使用の方法に関する。これらの新規な化合物は、癌に対する治療を提供する。
2009513615.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2009513615.tif 000024
［式中：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、３〜５員のカルボシクリルまたは３〜５員のヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ１は、１以上のＲ６によって炭素において置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ７から選択される基によって置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０〜２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１−６アルキル）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、（Ｃ１−６アルキル）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１９−またはヘテロシクリル−Ｒ２１−から独立に選択され；ここにおいて、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、１以上のＲ８によって炭素において置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ９から選択される基によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ４は、１以上のＲ１０によって炭素において置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１１から選択される基によって置換されていてもよく；
Ｒ５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０〜２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ５は、１以上のＲ１２によって炭素において置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１３から選択される基によって置換されていてもよく；
ｎ＝０、１、２または３であり；ここにおいて、Ｒ５の意義は、同一であっても異なっていてもよい；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０〜２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１２は、互いに独立に、１以上のＲ１４によって炭素において置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１５から選択される基によって置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５は、互いに独立に１以上のＲ１６によって炭素において置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ１６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０〜２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ１４およびＲ１６は、互いに独立に、１以上のＲ１７によって炭素において置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１８から選択される基によって置換されていてもよく；
Ｒ１７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；そして
Ｒ１９およびＲ２１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）−または−Ｎ（Ｒ２６）ＳＯ２−から独立に選択され；ここにおいて、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、水素、またはＣ１−６アルキルから独立に選択され、そしてｓは、０〜２であり；そして
Ｒ１８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される］
の化合物、または医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、３〜５員のカルボシクリル、およびＮ，Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２アミノからなる群から選択され、ここにおいて、Ｒ１は、１以上のＲ６によって炭素において置換されていてもよく；そして
Ｒ６は、ハロから選択される；
請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩。
【請求項３】
Ｒ２が、水素、ハロ、ニトロ、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され、ここにおいて、Ｒ２は、１以上のＲ８によって炭素において置換されていてもよく；そして
Ｒ８は、ハロである；
請求項１または２のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩。
【請求項４】
Ｒ３が、水素、ハロ、シアノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、およびヘテロシクリル−Ｒ２１−からなる群から選択され、ここにおいて、Ｒ３は、１以上のＲ８によって炭素において置換されていてもよく；
Ｒ８は、ハロであり；そして
Ｒ２１は結合である；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩。
【請求項５】
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩。
【請求項６】
Ｒ５が、ハロである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩。
【請求項７】
ｎが、１である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩。
【請求項８】
式（Ｉ）：
【化２】
2009513615.tif 000025
［式中：
Ｒ１は、メチル、メトキシ、トリフルオロエトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ニトロ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、（ＣＨ３）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）−、Ｎ−メチル−Ｎ−メシルアミノ、およびモルホリノからなる群から選択され；
Ｒ４は、メチルであり；
Ｒ５は、フルオロであり；そして
ｎは、１である］
の化合物、または医薬的に受容可能なその塩。
【請求項９】
Ｎ−｛５−フルオロ−２−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−５−メチル−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−｛５−クロロ−２−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−［（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−クロロ−２−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２，４−ジアミン；
５−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２，４−ジアミン；および
５−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２，４−ジアミン；
からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１０】
可変基が、他に規定しない限り、請求項１において定義したとおりである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を調製するための方法であって：
方法ａ）  式（ＩＩ）：
【化３】
2009513615.tif 000026
［式中、Ｌは、置換可能な基である］
のピリミジンの、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2009513615.tif 000027
のピラゾールアミンとの反応；
或いは
方法ｂ）  式（ＩＶ）：
【化５】
2009513615.tif 000028
［式中、Ｌは、置換可能な基である］
のピリミジンを、式（Ｖ）：
【化６】
2009513615.tif 000029
の化合物と反応させること；
方法ｃ）  式（ＶＩ）：
【化７】
2009513615.tif 000030
の化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化８】
2009513615.tif 000031
［式中、Ｘは、酸素原子であり、そしてｑは、１であり；またはＸは、窒素原子であり、そしてｑは、２であり；そしてここにおいて、それぞれのＲ２０は、独立にＣ１−６アルキル基を表す］
の化合物と反応させること；或いは
方法ｄ）  式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
2009513615.tif 000032
の化合物を、ヒドラジンと反応させること；或いは
そしてその後、必要な場合：
ｉ）  式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物に変換すること；
ｉｉ）  いずれもの保護基を除去すること；
ｉｉｉ）  医薬的に受容可能な塩を形成すること；
を含む、前記方法。
【請求項１１】
ａ．請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩；および
ｂ．少なくとも一つの医薬的に受容可能な担体、希釈剤、または賦形剤；
を含む医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１３】
ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生において使用するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項１４】
ヒトのような温血動物におけるアポトーシス促進効果の産生において使用するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項１５】
ヒトのような温血動物における骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、および癌の治療において使用するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項１６】
慢性骨髄性白血病；真性赤血球増加症；本態性血小板血症；骨髄線維症を伴う骨髄様化生、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および好酸球増加症候群；骨髄異形成症候群；並びに、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、中皮腫、腎臓癌、リンパ腫並びに白血病から選択される癌；の治療において使用するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項１７】
癌の治療において使用するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項１８】
前記癌が、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頸部癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、中皮腫、腎臓癌、リンパ腫並びに白血病からなる群から選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
ＪＡＫ阻害効果の産生において使用するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項２０】
抗増殖効果を産生するための、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における方法であって、有効な量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項２１】
アポトーシス促進効果の産生をするための、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における方法であって、有効な量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項２２】
骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、および癌の治療をする、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における方法であって、有効な量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項２３】
慢性骨髄性白血病、真性赤血球増加症；本態性血小板血症；骨髄線維症骨髄様化生、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および好酸球増加症候群；骨髄異形成症候群；並びに、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、中皮腫、腎臓癌、リンパ腫並びに白血病から選択される癌；の治療をする、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における方法であって、有効な量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項２４】
癌の治療をする、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における方法であって、有効な量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項２５】
前記癌が、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、中皮腫、腎臓癌、リンパ腫並びに白血病からなる群から選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項２６】
ＪＡＫ阻害効果を産生する、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における方法であって、有効な量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項２７】
ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生において使用するための：
ａ．請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩；および
ｂ．少なくとも一つの医薬的に受容可能な希釈剤または担体；
を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
ヒトのような温血動物におけるアポトーシス促進効果の産生において使用するための：
ａ．請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩；および
ｂ．少なくとも一つの医薬的に受容可能な希釈剤または担体；
を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
ヒトのような温血動物における骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、および癌の治療において使用するための：
ａ．請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩；および
ｂ．少なくとも一つの医薬的に受容可能な希釈剤または担体；
を含む、医薬組成物。
【請求項３０】
ヒトのような温血動物における、慢性骨髄性白血病；真性赤血球増加症；本態性血小板血症；骨髄線維症骨髄様化生、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および好酸球増加症候群；骨髄異形成症候群；並びに、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、中皮腫、腎臓癌、リンパ腫並びに白血病から選択される癌；の治療において使用するための：
ａ．請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩；および
ｂ．少なくとも一つの医薬的に受容可能な希釈剤または担体；
を含む、医薬組成物。
【請求項３１】
ヒトのような温血動物における癌の治療において使用するための：
ａ．請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩；および
ｂ．少なくとも一つの医薬的に受容可能な希釈剤または担体；
を含む、医薬組成物。
【請求項３２】
前記癌が、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、中皮腫、腎臓癌、リンパ腫並びに白血病からなる群から選択される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
ヒトのような温血動物におけるＪＡＫ阻害効果の産生において使用するための：
ａ．請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩；および
ｂ．少なくとも一つの医薬的に受容可能な希釈剤または担体；
を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規なピラゾール誘導体、その医薬組成物および使用の方法に関する。更に、
本発明は、癌の治療および予防のための治療的方法、並びにこれらのピラゾール誘導体の、癌の治療および予防において使用するための医薬の製造における使用に関する。
【０００２】
発明の背景
受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ’ｓ）は、細胞のシグナル伝達において重要な役割を果たすタンパク質キナーゼのサブファミリーであり、そして細胞の増殖、生存、血管形成および転移を含む癌に関連する様々な過程に関係している。現時点で、トロポミオシン関連キナーゼ（Ｔｒｋ’ｓ）を含む１００種にのぼる異なったＲＴＫが同定されている。
【０００３】
Ｔｒｋは、ニューロトロフィン（ＮＴ）と呼ばれる可溶性成長因子の群によって活性化される高親和性受容体である。Ｔｒｋ受容体のファミリーは、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣの三つのメンバーを有する。ＮＴの中に、（ｉ）ＴｒｋＡを活性化する神経成長因子（ＮＧＦ）、（ｉｉ）ＴｒｋＢを活性化する脳由来成長因子（ＢＤＮＦ）およびＮＴ−４／５、並びに（ｉｉｉ）ＴｒｋＣを活性化するＮＴ３がある。それぞれのＴｒｋ受容体は、細胞外ドメイン（リガンド結合）、膜貫通ドメインおよび細胞内ドメイン（キナーゼドメインを含む）を含有する。リガンドが結合した場合、キナーゼは、自己リン酸化を触媒し、そして下流のシグナル伝達経路を刺激する。
【０００４】
Ｔｒｋ’ｓは、神経組織において、その発達期間中、広く発現し、当該期間中においてＴｒｋ’ｓは、これら細胞の維持と生存にとって重要である。しかしながら、Ｔｒｋ／ニューロトロフィン軸（または経路）の後胚期の役割は、疑問のままである。Ｔｒｋ’sが、神経系の発達および機能の両方において重要な役割を果たすことを示す報告がある（Ｐａｔａｐｏｕｔｉａｎ，Ａ．ｅｔ  ａｌ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００１，１１，２７２−２８０）。
【０００５】
過去１０年間に、Ｔｒｋシグナル伝達を、癌と関連づける多数の文献が発行されている。例えば、Ｔｒｋ’sは、成人の神経系以外では低いレベルで発現するが、前立腺癌の後期において、Ｔｒｋの発現は増加する。正常な前立腺組織およびアンドロゲン依存性前立腺腫瘍の両方とも、低いレベルのＴｒｋＡ並びに検出不可能なレベルのＴｒｋＢおよびＴｒｋＣを発現する。しかしながら、Ｔｒｋ受容体の全てのアイソフォーム、並びにそれらの同族のリガンドは、後期のアンドロゲン非依存性前立腺癌においてアップレギュレートされる。これらの後期の前立腺癌細胞が、その生存のためにＴｒｋ／ニューロトロフィン軸に対して依存性となる更なる証拠が存在する。従って、Ｔｒｋ阻害剤は、アンドロゲン非依存性前立腺癌に特異的なアポトーシス誘発剤の一群を生み出すかもしれない（Ｗｅｅｒａｒａｔｎａ，Ａ．Ｔ．ｅｔ  ａｌ  Ｔｈｅ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ，２０００，４５，Ｉ４０−Ｉ４８）。
【０００６】
更に、非常に最近の文献も、Ｔｒｋ’sの過剰発現、活性化、増幅および／または変異が、分泌型乳癌（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２００２，２，３６７−３７６）、結腸直腸癌（Ｂａｒｄｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，３００，９４９−９４９）および卵巣癌（Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，９，２２４８−２２５９）に関わることを更に示している。
【０００７】
選択的Ｔｒｋチロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの報告が存在する。Ｃｅｐｈａｌｏｎは、ＣＥＰ−７５１、ＣＥＰ−７０１（Ｇｅｏｒｇｅ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９９，５９，２３９５−２３４１）および他のインドロカルバゾール類似体（ＷＯ０１１４３８０）を、Ｔｒｋ阻害剤として記載する。ＣＥＰ−７０１および／またはＣＥＰ−７５１が、外科的にまたは化学的に誘導されたアンドロゲン切除と組合された場合、単独療法のみと比較してより良好な効力を提供することが示された。ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅは、ある種のオキシインドール化合物を、ＴｒｋＡ阻害剤としてＷＯ０２２０４７９およびＷＯ０２２０５１３中に開示した。最近、日本タバコは、ピラゾリル縮合環式化合物を、Ｔｒｋ阻害剤として報告した（特開平１５−２３１６８７Ａ号）。Ｐｆｉｚｅｒも、最近、ある種のイソチアゾールをＴｒｋＡ阻害剤として公開した（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，１６，３４４４−３４４８）。
【０００８】
上記のものに加えて、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、ピラゾール化合物をＧＳＫ３、オーロラ、等の阻害剤として、ＷＯ０２５００６５、ＷＯ０２６２７８９、ＷＯ０３０２７１１１およびＷＯ２００４３７８１４中に記載している；そしてＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａは、ピラゾール化合物をＩＧＦ−１受容体キナーゼに対する阻害剤として報告している（ＷＯ０３４８１３３）。ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａは、Ｔｒｋ阻害剤を、国際特許出願ＷＯ２００５／０４９０３３、ＷＯ２００５／１０３０１０、ＷＯ２００６／０８２３９２、ＷＯ２００６／０８７５３０、およびＷＯ２００６／０８７５３８中で更に報告している。
【０００９】
もう一つのこのような群は、ＪＡＫファミリーである。ＪＡＫ（ヤヌス関連キナーゼ）／ＳＴＡＴ（シグナル伝達物質および転写活性化写因子）シグナル伝達経路は、細胞周期の進行、アポトーシス、血管新生、浸潤、転移および免疫系の回避を含む様々な過剰増殖および癌に関連する過程に関係する（Ｈａｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００５，２（６），３１５−３２４；Ｖｅｒｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００３，２２，４２３−４３４）。
【００１０】
ＪＡＫファミリーは、Ｔｙｋ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３の四つの非受容体型チロシンキナーゼからなり、これらは、サイトカインおよび成長因子が媒介するシグナル伝達において重要な役割を果たす。細胞表面の受容体（諸受容体）に結合するサイトカインおよび／または成長因子は、受容体の二量体化を促進し、そして自己リン酸化による受容体関連ＪＡＫの活性化を容易にする。活性化されたＪＡＫは、受容体をリン酸化し、ＳＨ−２ドメインを含有するシグナル伝達タンパク質、特にタンパク質のＳＴＡＴファミリー（ＳＴＡＴ１、２、３、４、５ａ、５ｂおよび６）のためのドッキング部位を作成する。受容体に結合したＳＴＡＴは、それら自体がＪＡＫsによってリン酸化され、その受容体からの解離、並びにその後の二量体化および核への転移を促進する。核内に入った時点で、ＳＴＡＴｓは、ＤＮＡと結合し、そして他の転写因子と協力して、制約されるものではないが、アポトーシス阻害剤（例えばＢｃｌ−ＸＬ、Ｍｃｌ−１）および細胞周期調節因子（例えば、サイクリンＤ１／Ｄ２、ｃ−ｍｙｃ）をコードする遺伝子を含む多くの遺伝子の発現を調節する（Ｈａｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００５，２（６），３１５−３２４；Ｖｅｒｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００３，２２，４２３−４３４）。
【００１１】
過去１０年にわたって、構成的ＪＡＫおよび／またはＳＴＡＴシグナル伝達を過剰増殖性疾患および癌と関連づける多くの科学的文献が刊行されている。ＳＴＡＴファミリー、特にＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５の構成的活性化は、広い範囲の癌および過剰増殖性疾患において検出されている（Ｈａｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００５，２（６），３１５−３２４）。更に、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の異常な活性化は、構成的な活性化が様々な癌および過剰増殖性疾患における鍵となる要因として関係があるとされている、様々なキナーゼ(Ｆｌｔ３、ＥＧＦＲ)の重要な増殖的および／または抗アポトーシス的な下流要因を与える（Ｔｉｂｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ２５５０，４５，３５７−３８４；Ｃｈｏｕｄｈａｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ２００５，８２（２），９３−９９；Ｓｏｒｄｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００４，３０５，１１６３−１１６７）。更に、サイトカインシグナル伝達抑制物質（ＳＯＣＳ）タンパク質のような、負の制御タンパク質の障害は、更に疾病中のＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路の活性化状態にも影響しうる（ＪＣ  Ｔａｎ  ａｎｄ  Ｒａｂｋｉｎ  Ｒ，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ  ２００５，２０，５６７−５７５）。
【００１２】
いくつかの変異された形態のＪＡＫ２が、様々な疾病環境において同定されている。例えば、ＪＡＫ２キナーゼドメインのオリゴマー化ドメインとの融合、ＴＥＬ−ＪＡＫ２、Ｂｃｒ−ＪＡＫ２およびＰＣＭ１−ＪＡＫ２、の結果を導くトランスロケーションは、様々な血液悪性腫瘍の発病に関係があるとされている（ＳＤ  Ｔｕｒｎｅｒ  ａｎｄ  Ａｌｅｓａｎｄｅｒ  ＤＲ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００６，２０，５７２−５８２）。更に最近、ＪＡＫ２のバリン−フェニルアラニン（Ｖ６１７Ｆ）の置換をコードする独特の後天性変異が、真性赤血球増加症、本態性血小板血症および特発性骨髄線維症患者のかなりの数において、そしていくつかの他の疾病においてより少ない程度で同定された。変異ＪＡＫ２タンパク質は、サイトカイン刺激の非存在で下流のシグナル伝達を活性化することが可能であり、自立的成長および／またはサイトカインに対して過敏となり、そしてこれらの疾病を推進することに重要な役割を果たすと信じられる（ＭＪ  Ｐｅｒｃｙ  ａｎｄ  ＭｃＭｕｌｌｉｎ  ＭＦ，Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２００５，２３（３−４），９１−９３）。
【００１３】
ＪＡＫｓ（特にＪＡＫ３）は、免疫抑制の分野で重要な生物学的役割を果たし、そして、器官移植拒絶を予防するための手段としてＪＡＫキナーゼ阻害剤を用いた報告が存在する（Ｃｈａｎｇｅｌｉａｎ，Ｐ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，３０２，８７５−８７８）。Ｍｅｒｃｋ（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｊ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，１２１９−１２２３）およびＩｎｃｙｔｅ（ＷＯ２００５／１０５８１４）は、一桁のｎＭレベルで酵素能力を持つイミダゾールを基本骨格とするＪＡＫ２／３阻害剤を報告た。最近、Ｖｅｒｔｅｘは、ＪＡＫ阻害剤としてアザインドールを記載している（ＷＯ２００５／９５４００）。ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａは、ＪＡＫ３阻害剤としてキノリン−３−カルボキシアミドを公開している（ＷＯ２００２／９２５７１）。
【００１４】
上記に加えて、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、ピラゾール化合物をＧＳＫ３、オーロラ、等の阻害剤としてＷＯ２００２／５００６５、ＷＯ２００２／６２７８９、ＷＯ２００３／０２７１１１およびＷＯ２００４／３７８１４中に記載している；そしてＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａは、ピラゾール化合物を、ＩＧＦ−１受容体キナーゼの阻害剤として−ＷＯ２００３／４８１３３−に、そしてＴｒｋの阻害剤として−ＷＯ２００５／０４９０３３およびＷＯ２００５／１０３０１０−に報告している。
【００１５】
発明の概要
本発明によれば、本出願人は、ここに新規なピラゾール化合物、または医薬的に受容可能なその塩を発見し、これは、Ｔｒｋキナーゼ阻害活性を保有し、そして従ってその抗増殖および／またはアポトーシス促進（抗癌のような）活性のために、そしてヒトまたは動物の身体の治療の方法において有用である。本発明は、更に前記のピラゾール化合物、または医薬的に受容可能なその塩の製造方法、これらを含有する医薬組成物、並びにヒトのような温血動物における抗増殖および／またはアポトーシス促進効果の産生において使用するための医薬の製造におけるその使用にも関する。
【００１６】
更に本発明によれば、本出願人は、このようなピラゾール化合物、または医薬的に受容可能なその塩を、癌の治療において使用する方法を提供する。
本発明において特許請求される化合物の特性は、癌（固形腫瘍および白血病）、線維増殖性および分化性疾患、乾癬、関節炎リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性および慢性炎症、骨疾病および網膜血管増殖を伴う眼病のような細胞増殖に関連する疾病状態の治療において価値を有することが予想される。
【００１７】
更に、本発明の化合物または医薬的に受容可能なその塩は、先天性線維肉腫、中胚葉性腎腫、中皮腫、急性骨髄芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、分泌性乳癌を含む乳癌、結腸直腸癌、ホルモン不応性前立腺癌を含む前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、リンパ腫、乳頭様甲状腺癌を含む甲状腺癌、中皮腫並びに白血病から選択される癌；特に卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌並びに肺癌−ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ；更に特に前立腺癌；そして更に特にホルモン不応性前立腺癌の治療または予防において価値を有することが予想される。
【００１８】
本発明によれば、本出願人は、ここに更にＪＡＫキナーゼ阻害活性を保有し、そして、従ってその抗増殖および／またはアポトーシス促進活性のために、そしてヒトまたは動物の身体の治療の方法において有用である新規な化合物、および医薬的に受容可能な塩を発見した。本発明は、更に前記の化合物、または医薬的に受容可能なその塩の製造方法、それを含有する医薬組成物、並びにヒトのような温血動物における抗増殖および／またはアポトーシス促進効果の産生において使用するための医薬の製造におけるその使用にも関する。更に本発明によれば、本出願人は、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、および癌の治療における前記の化合物、または医薬的に受容可能なその塩の使用の方法を提供する。
【００１９】
本発明において特許請求される化合物の特性は、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、そして更に特にＪＡＫ２を阻害することによる骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、および癌の治療において価値を有することが予想される。治療の方法は、チロシンキナーゼ活性、特にＪＡＫファミリー活性、そして更に特に様々な骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、および癌に関連する過程に関係するＪＡＫ２活性を標的とする。従って、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、そして更に特にＪＡＫ２の阻害剤は、慢性骨髄性白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および好酸球増加症候群のような骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群並びに乳房、卵巣、肺、結腸、前立腺または他の組織の癌腫のような腫瘍性疾患、並びに白血病、骨髄腫およびリンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、並びに黒色腫、線維肉腫および骨肉腫のような他の種類の腫瘍に対して活性であることが予想される。チロシンキナーゼ阻害剤、特にＪＡＫファミリー阻害剤、そして更に特にＪＡＫ２阻害剤は、制約されるものではないが、自己免疫性、炎症性、神経性、および心血管性疾病を含む他の増殖性疾病の治療のために有用であることも予想される。
【００２０】
更に、本発明の化合物、または医薬的に受容可能なその塩は、慢性骨髄性白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および好酸球増加症候群、骨髄異形成症候群から選択される骨髄増殖性疾患、並びに食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、中皮腫、腎臓癌、リンパ腫並びに白血病から選択される癌；特に骨髄腫、白血病、卵巣癌、乳癌および前立腺癌に対する治療および予防において価値を有することが予想される。
【００２１】
発明の詳細な説明
従って、本発明は、式(Ｉ)：
【００２２】
【化１】
2009513615.tif 000003
【００２３】
［式中：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、３〜５員のカルボシクリルまたは３〜５員のヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ１は、１以上のＲ６によって炭素において置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ７から選択される基によって置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０〜２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１−６アルキル）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、（Ｃ１−６アルキル）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１９−またはヘテロシクリル−Ｒ２１−から独立に選択され；ここにおいて、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、１以上のＲ８によって炭素において置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ９から選択される基によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ４は、１以上のＲ１０によって炭素において置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１１から選択される基によって置換されていてもよく；
Ｒ５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０〜２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ５は、１以上のＲ１２によって炭素において置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１３から選択される基によって置換されていてもよく；
ｎ＝０、１、２または３であり；ここにおいて、Ｒ５の意義は、同一であっても異なっていてもよい；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０〜２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１２は、互いに独立に、１以上のＲ１４によって炭素において置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１５から選択される基によって置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５は、互いに独立に１以上のＲ１６によって炭素において置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ１６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０〜２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ１４およびＲ１６は、互いに独立に、１以上のＲ１７によって炭素において置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１８から選択される基によって置換されていてもよく；
Ｒ１７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；そして
Ｒ１９およびＲ２１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）−または−Ｎ（Ｒ２６）ＳＯ２−から独立に選択され；ここにおいて、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、水素またはＣ１−６アルキルから独立に選択され、そしてｓは、０〜２であり；
Ｒ１８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される］
の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を提供する。
【００２４】
もう一つの側面において、本発明は式（Ｉ）：
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、３〜５員のカルボシクリルまたは３〜５員のヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ１は、１以上のＲ６によって炭素において置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ７から選択される基によって置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０〜２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１９−またはヘテロシクリル−Ｒ２１−から独立に選択され；ここにおいて、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、１以上のＲ８によって炭素において置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ９から選択される基によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ４は、１以上のＲ１０によって炭素において置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１１から選択される基によって置換されていてもよく；
Ｒ５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０〜２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ５は、１以上のＲ１２によって炭素において置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１３から選択される基によって置換されていてもよく；
ｎ＝０、１、２または３であり；ここにおいて、Ｒ５の意義は、同一であっても異なっていてもよい；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０〜２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１２は、互いに独立に、１以上のＲ１４によって炭素において置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１５から選択される基によって置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５は、互いに独立に１以上のＲ１６によって炭素において置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ１６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０〜２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ１４およびＲ１６は、互いに独立に、１以上のＲ１７によって炭素において置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１８から選択される基によって置換されていてもよく；
Ｒ１７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；そして
Ｒ１９およびＲ２１は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）−または−Ｎ（Ｒ２６）ＳＯ２−から独立に選択され；ここにおいて、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、水素またはＣ１−６アルキルから独立に選択され、そしてｓは、０〜２であり；
Ｒ１８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される；
の化合物、または医薬的に受容可能なその塩に関する。
【００２５】
もう一つの側面において、本発明は式（Ｉ）：
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、３〜５員のカルボシクリルまたは３〜５員のヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ１は、１以上のＲ６によって炭素において置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ７から選択される基によって置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０〜２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１９−またはヘテロシクリル−Ｒ２１−から独立に選択され；ここにおいて、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、１以上のＲ８によって炭素において置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ９から選択される基によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ４は、１以上のＲ１０によって炭素において置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１１から選択される基によって置換されていてもよく；
Ｒ５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０〜２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ５は、１以上のＲ１２によって炭素において置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１３から選択される基によって置換されていてもよく；
ｎ＝０、１、２または３であり；ここにおいて、Ｒ５の意義は、同一であっても異なっていてもよい；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０〜２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１２は、互いに独立に、１以上のＲ１４によって炭素において置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１５から選択される基によって置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５は、互いに独立に１以上のＲ１６によって炭素において置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ１６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０〜２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ１４およびＲ１６は、互いに独立に、１以上のＲ１７によって炭素において置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１８から選択される基によって置換されていてもよく；
Ｒ１７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；そして
Ｒ１９およびＲ２１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）−または−Ｎ（Ｒ２６）ＳＯ２−から独立に選択され；ここにおいて、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、水素またはＣ１−６アルキルから独立に選択され、そしてｓは、０〜２であり；
Ｒ１８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される；
の化合物、または医薬的に受容可能なその塩に関する。
【００２６】
式（Ｉ）に含有される可変基の特別な意義は、以下のとおりである。このような意義は、本明細書中で先にまたは以下に規定される定義、請求項または態様のいずれにおいても、適宜に使用することができる。
【００２７】
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、３〜５員のカルボシクリル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノから選択され、ここにおいてＲ１は、１以上のＲ６によって炭素において置換されていてもよく；そしてここにおいて、Ｒ６は、ハロである。
【００２８】
Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシまたは３〜５員のカルボシクリルである。
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは３〜５員のカルボシクリルから選択される。
【００２９】
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシである。
Ｒ１は、３〜５員のカルボシクリルである。
Ｒ１は、Ｎ，Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２アミノである。
【００３０】
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルである。
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルである。
Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシである。
【００３１】
Ｒ１は、メチル、メトキシ、トリフルオロエトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノから選択される。
Ｒ１は、イソプロポキシまたはシクロプロピルである。
【００３２】
Ｒ１は、メチル、メトキシ、イソプロポキシまたはシクロプロピルである。
Ｒ１は、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、およびシクロプロピルから選択される。
【００３３】
Ｒ１は、イソプロポキシである。
Ｒ１は、メチルである。
Ｒ１は、エチルである。
【００３４】
Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択される。
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびシクロプロピルから選択される。
【００３５】
Ｒ１は、メトキシである。
Ｒ１は、シクロプロピルである。
Ｒ１は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノである。
【００３６】
Ｒ２は、水素、ハロ、ニトロ、およびＣ１−６アルキルから選択され、ここにおいてＲ２は、１以上のＲ８によって炭素において置換されていてもよく；そしてここにおいて、Ｒ８は、ハロである。
【００３７】
Ｒ２は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ニトロ、およびトリフルオロメチルから選択される。
Ｒ２は、ハロである。
【００３８】
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり、ここにおいてＲ２は、１以上のＲ８によって炭素において置換されていてもよく；そしてここにおいて、Ｒ８は、ハロである。
Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０〜２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１９−またはヘテロシクリル−Ｒ２１−から独立に選択され；ここにおいて、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、１以上のＲ８によって炭素において置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ９から選択される基によって置換されていてもよいる。
【００３９】
Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０〜２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１９−またはヘテロシクリル−Ｒ２１−から独立に選択され；ここにおいて、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、１以上のＲ８によって炭素において置換されていてもよく；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ９から選択される基によって置換されていてもよいる。
【００４０】
Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ、またはヘテロシクリル−Ｒ２１−から独立に選択され；ここにおいて、Ｒ２１は、直接結合である。
【００４１】
Ｒ２およびＲ３は、水素およびハロから独立に選択される。
Ｒ２およびＲ３は、水素およびクロロから独立に選択される。
Ｒ２およびＲ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｎ−メチル−Ｎ−メシルアミノおよびモルホリノから独立に選択される。
【００４２】
Ｒ２は、ハロであり、そしてＲ３は、水素である。
Ｒ２は、クロロであり、そしてＲ３は、水素である。
Ｒ２は、クロロまたはフルオロであり、そしてＲ３は、水素である。
【００４３】
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、およびヘテロシクリル−Ｒ２１−から選択され；ここにおいて、Ｒ３は、１以上のＲ８によって炭素において置換されていてもよく；ここにおいて、Ｒ８は、ハロであり；そしてここにおいて、Ｒ２１は、単結合である。
【００４４】
Ｒ３は、水素である。
Ｒ３は、ハロである。
Ｒ３は、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノおよび（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−から選択される。
【００４５】
Ｒ３は、ヘテロシクリル−Ｒ２１−から選択され、ここにおいて、Ｒ３は、１以上のＲ８によって炭素において置換されていてもよく；ここにおいて、Ｒ８は、ハロであり；そしてここにおいて、Ｒ２１は、単結合である。
【００４６】
Ｒ３は、水素、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、（ＣＨ３）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）−、Ｎ−メチル−Ｎ−メシルアミノ、およびモルホリノから選択される。
Ｒ３は、（ＣＨ３）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）−である。
【００４７】
Ｒ３は、Ｎ−メチル−Ｎ−メシルアミノである。
Ｒ３は、モルホリノである。
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルである。
【００４８】
Ｒ４は、メチルである。
Ｒ５は、ハロである。
Ｒ５は、フルオロである。
【００４９】
ｎ＝１である。
Ｒ１９およびＲ２１は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）−または−Ｎ（Ｒ２６）ＳＯ２−から独立に選択され；ここにおいて、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、水素またはＣ１−６アルキルから独立に選択され、そしてｓは、０〜２である。
【００５０】
従って、本発明の更なる側面において：
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは３〜５員のカルボシクリルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ、またはヘテロシクリル−Ｒ２１−から独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、ハロであり；
ｎ＝１であり；
Ｒ２１は、直接結合である；
式（Ｉ）（本明細書中で先に描写したとおり）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００５１】
従って、本発明の更なる側面において：
Ｒ１が、Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ２およびＲ３は、水素およびハロから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、ハロであり；
ｎ＝１である；
式（Ｉ）（本明細書中で先に描写したとおり）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００５２】
従って、本発明の更なる側面において：
Ｒ１が、メチル、メトキシ、イソプロポキシまたはシクロプロピルであり；
Ｒ２およびＲ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｎ−メチル−Ｎ−メシルアミノ、およびモルホリノから独立に選択され；
Ｒ４は、メチルであり；
Ｒ５は、フルオロであり；そして
ｎ＝１である；
式（Ｉ）（本明細書中で先に描写したとおり）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００５３】
従って、本発明の更なる側面において：
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、３〜５員のカルボシクリル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノから選択され、ここにおいてＲ１は、１以上のＲ６によって炭素において置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロ、ニトロ、およびＣ１−６アルキルから選択され、ここにおいてＲ２は、１以上のＲ８によって炭素において置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、およびヘテロシクリル−Ｒ２１−から選択され、ここにおいて、Ｒ３は、１以上のＲ８によって炭素において置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、ハロであり；
Ｒ６は、ハロであり；
Ｒ８は、ハロであり；
Ｒ２１は、単結合であり；そして
ｎ＝１である；  
式（Ｉ）（本明細書中で先に描写したとおり）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００５４】
従って、本発明の更なる側面において：
Ｒ１が、メチル、メトキシ、トリフルオロエトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノから選択され；
Ｒ２は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ニトロ、およびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ３は、水素、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、（ＣＨ３）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）−、Ｎ−メチル−Ｎ−メシルアミノ、およびモルホリノから選択され；
Ｒ４は、メチルであり；
Ｒ５は、フルオロであり；そして
ｎ＝１である；  
式（Ｉ）（本明細書中で先に描写したとおり）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００５５】
従って、本発明の更なる側面において：
Ｒ１が、Ｃ１−６アルコキシから選択され、ここにおいてＲ１は、１以上のＲ６によって炭素において置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素およびハロから選択され；
Ｒ３は、水素、ハロ、およびヘテロシクリル−Ｒ２１−から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、ハロであり；
Ｒ６は、ハロであり；
Ｒ２１は、単結合であり；
ｎ＝１である；  
式（Ｉ）（本明細書中で先に描写したとおり）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００５６】
従って、本発明の更なる側面において：
Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびシクロプロピルから選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、ニトロ、およびＣ１−６アルキルから選択され、ここにおいてＲ２は、１以上のＲ８によって炭素において置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、およびヘテロシクリル−Ｒ２１−から選択され；ここにおいて、Ｒ３は、１以上のＲ８によって炭素において置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、ハロであり；
Ｒ６は、ハロであり；
Ｒ８は、ハロであり；
Ｒ２１は、単結合であり；そして
ｎ＝１である；  
式（Ｉ）（本明細書中で先に描写したとおり）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００５７】
本発明のもう一つの側面において、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれか一つ医薬的に受容可能なその塩である。
本発明のもう一つの側面において、本発明の好ましい化合物は：
Ｎ−｛５−フルオロ−２−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−５−メチル−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−｛５−クロロ−２−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−［（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−クロロ−２−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２，４−ジアミン；
５−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２，４−ジアミン；および
５−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２，４−ジアミン；
または医薬的に受容可能なこれらの塩；
のいずれか一つである。
【００５８】
更なる態様において、本発明は、医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を提供する。
更なる態様において、本発明は、Ｔｒｋ活性の阻害において使用するための医薬の製造において使用するための、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を提供する。
【００５９】
更なる態様において、本発明は、癌の治療または予防において使用するための医薬の製造において使用するための、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を提供する。
【００６０】
更なる態様において、本発明は、ヒトのような温血動物における癌の治療において使用するための医薬の製造において使用するための、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を提供する。
【００６１】
更なる態様において、本発明は、ヒトのような温血動物における癌（固形腫瘍および白血病）、線維増殖性および分化性疾患、乾癬、関節炎リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性および慢性炎症、骨疾病および網膜血管増殖を伴う眼病の治療または予防において使用するための医薬の製造において使用するための、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を提供する。
【００６２】
更なる態様において、本発明は、抗増殖効果の産生において使用するための医薬の製造において使用するための、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を提供する。
【００６３】
更なる態様において、本発明は、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生において使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩の使用を提供する。
【００６４】
更なる態様において、本発明は、ヒトのような温血動物におけるアポトーシス促進効果の産生において使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩の使用を提供する。
【００６５】
更なる態様において、本発明は、ヒトのような温血動物における骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、および癌の治療において使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩の使用を提供する。
【００６６】
更なる態様において、本発明は、慢性骨髄性白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および好酸球増加症候群、骨髄異形成症候群並びに食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、中皮腫、腎臓癌、リンパ腫並びに白血病から選択される癌の治療において使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩の使用を提供する。
【００６７】
更なる態様において、本発明は、癌の治療において使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩の使用を提供し、ここにおいて、前記癌は、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、中皮腫、腎臓癌、リンパ腫並びに白血病から選択される。
【００６８】
更なる態様において、本発明は、このような治療を必要とする宿主に、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を投与することを含む、Ｔｒｋ活性を阻害する方法を提供する。
【００６９】
更なる態様において、本発明は、このような治療を必要とする宿主に、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を投与することを含む、癌の治療の方法を提供する。
【００７０】
更なる態様において、本発明は、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を投与することを含む、癌の治療または予防の方法を提供する。
更なる態様において、本発明は、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を投与することを含む、ヒトのような温血動物における癌（固形腫瘍および白血病）、線維増殖性および分化性疾患、乾癬、関節炎リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性および慢性炎症、骨疾病および網膜血管増殖を伴う眼病の治療または予防の方法を提供する。
【００７１】
更なる態様において、本発明は、このような治療を必要とするヒトのような温血動物において、抗増殖効果を産生する方法を提供し、これは、有効な量の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含む。
【００７２】
更なる態様において、本発明は、このような治療を必要とするヒトのような温血動物において、アポトーシス促進効果を産生する方法を提供し、前記方法は、有効な量の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含む。
【００７３】
更なる態様において、本発明は、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、および癌を治療する方法を提供し、前記方法は、有効な量の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含む。
【００７４】
更なる態様において、本発明は、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、慢性骨髄性白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および好酸球増加症候群、骨髄異形成症候群並びに食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、中皮腫、腎臓癌、リンパ腫並びに白血病から選択される癌を治療する方法を提供し、前記方法は、有効な量の式（Ｉ）の化合物を、前記動物に投与することを含む。
【００７５】
更なる態様において、本発明は、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、骨髄腫、白血病、卵巣癌、乳癌、および前立腺癌を治療する方法を提供し、前記方法は、有効な量の式（Ｉ）の化合物を、前記動物に投与することを含む。
【００７６】
更なる態様において、本発明は、このような治療を必要とするヒトのような温血動物において、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を投与することを含む、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、および癌（固形および血液腫瘍）、線維増殖性および分化性疾患、乾癬、関節炎リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、末端肥大症、急性および慢性炎症、骨疾病および網膜血管増殖を伴う眼病を治療する方法を提供する。
【００７７】
更なる態様において、本発明は、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、癌を治療する方法を提供し、前記方法は、有効な量の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなり、ここにおいて、前記癌は、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、中皮腫、腎臓癌、リンパ腫並びに白血病から選択される。
【００７８】
更なる態様において、本発明は、このような治療を必要とするヒトのような温血動物において、ＪＡＫ阻害効果を産生する方法を提供し、前記方法は、有効な量の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含む。
【００７９】
更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を、少なくとも一つの医薬的に受容可能な担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００８０】
更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を、少なくとも一つの医薬的に受容可能な担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む、Ｔｒｋ活性の阻害において使用するための医薬組成物を提供する。
【００８１】
更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を、少なくとも一つの医薬的に受容可能な担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む、癌の治療において使用するための医薬組成物を提供する。
【００８２】
更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を、少なくとも一つの医薬的に受容可能な担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む、癌の治療または予防において使用するための医薬組成物を提供する。
【００８３】
更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を、少なくとも一つの医薬的に受容可能な担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む、癌（固形腫瘍および白血病）、線維増殖性および分化性疾患、乾癬、関節炎リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性および慢性炎症、骨疾病および網膜血管増殖を伴う眼病の治療または予防において使用するための医薬組成物を提供する。
【００８４】
更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を、少なくとも一つの医薬的に受容可能な担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生において使用するための医薬組成物を提供する。
【００８５】
更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩、および少なくとも一つの医薬的に受容可能な希釈剤または担体を含む、ヒトのような温血動物におけるアポトーシス促進効果の産生において使用するための医薬組成物を提供する。
【００８６】
更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩、および少なくとも一つの医薬的に受容可能な希釈剤または担体を含む、ヒトのような温血動物における骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、および癌の治療において使用するための医薬組成物を提供する。
【００８７】
更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩、および少なくとも一つの医薬的に受容可能な希釈剤または担体を含む、ヒトのような温血動物における慢性骨髄性白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および好酸球増加症候群、骨髄異形成症候群並びに 食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、中皮腫、腎臓癌、リンパ腫、並びに白血病から選択される癌の治療において使用するための医薬組成物を提供する。
【００８８】
更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩、および少なくとも一つの医薬的に受容可能な希釈剤または担体を含む、ヒトのような温血動物における骨髄腫、白血病、卵巣癌、乳癌、および前立腺癌の治療において使用するための医薬組成物を提供する。
【００８９】
更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩、および少なくとも一つの医薬的に受容可能な希釈剤または担体を含む、癌の治療において使用するための医薬組成物を提供し、ここにおいて、前記癌は、ヒトのような温血動物における食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、中皮腫、腎臓癌、リンパ腫並びに白血病から選択される。
【００９０】
更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩、および少なくとも一つの医薬的に受容可能な希釈剤または担体を含む、ヒトのような温血動物におけるＪＡＫ阻害効果の産生において使用するための医薬組成物を提供する。
【００９１】
更なる態様において、本発明は、Ｔｒｋ活性の阻害において使用するための、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を提供する。
更なる態様において、本発明は、癌の治療または予防において使用するための、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を提供する。
【００９２】
更なる態様において、本発明は、ヒトのような温血動物における癌の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を提供する。
更なる態様において、本発明は、ヒトのような温血動物における癌（固形腫瘍および白血病）、線維増殖性および分化性疾患、乾癬、関節炎リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性および慢性炎症、骨疾病および網膜血管増殖を伴う眼病の治療または予防において使用するための、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を提供する。
【００９３】
更なる態様において、本発明は、抗増殖効果の産生において使用するための、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を提供する。
一つの態様において、Ｔｒｋ活性の阻害が言及された場合、これは、特にＴｒｋＡ活性の阻害を指す。
【００９４】
もう一つの態様において、Ｔｒｋ活性の阻害が言及された場合、これは、特にＴｒｋＢ活性の阻害を指す。
癌の治療（または予防）が言及された場合、これは、特に中胚葉性腎腫、中皮腫、急性骨髄芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、分泌性乳癌を含む乳癌、結腸直腸癌、ホルモン不応性前立腺癌を含む前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、リンパ腫、乳頭様甲状腺癌を含む甲状腺癌、中皮腫、白血病、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、先天性線維肉腫を含む線維肉腫、並びに骨肉腫の治療（または予防）を指す。更に特に、これは、前立腺癌を指す。更に、より特に、これは、ＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、卵巣癌および／または乳癌を指す。更なる側面において、これは、ホルモン不応性前立腺癌を指す。
【００９５】
更なる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を調製するための方法を提供し、この方法（ここにおいて、可変基は、他に規定しない限り、式（Ｉ）において定義したとおりである）は：
方法ａ）  式（ＩＩ）：
【００９６】
【化２】
2009513615.tif 000004
【００９７】
［式中、Ｌは、置換可能な基である］
のピリミジンの、式（ＩＩＩ）：
【００９８】
【化３】
2009513615.tif 000005
【００９９】
のピラゾールアミンとの反応；
或いは
方法ｂ）  式（ＩＶ）：
【０１００】
【化４】
2009513615.tif 000006
【０１０１】
［式中、Ｌは、置換可能な基である］
のピリミジンを、式（Ｖ）：
【０１０２】
【化５】
2009513615.tif 000007
【０１０３】
の化合物と反応させること；
方法ｃ）  式（ＶＩ）：
【０１０４】
【化６】
2009513615.tif 000008
【０１０５】
の化合物を、式（ＶＩＩ）：
【０１０６】
【化７】
2009513615.tif 000009
【０１０７】
［式中、Ｘは、酸素原子であり、そしてｑは、１であるか；またはＸは、窒素原子であり、そしてｑは、２であり；そしてここにおいて、それぞれのＲ２０は、独立にＣ１−６アルキル基を表す］
の化合物と反応させること；或いは
方法ｄ）  式（ＶＩＩＩ）：
【０１０８】
【化８】
2009513615.tif 000010
【０１０９】
の化合物を、ヒドラジンと反応させること；或いは
そしてその後、必要な場合：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物に転換すること；
ｉｉ）いずれもの保護基を除去すること；
ｉｉｉ）医薬的に受容可能な塩を形成すること；
を含む。
【０１１０】
Ｌは、置換可能な基であり、Ｌのために適した意義は、例えばハロまたはスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【０１１１】
上記の反応のための具体的な反応条件は、以下のとおりである。
方法ａ）  式（ＩＩ）のピリミジンおよび式（ＩＩＩ）のピラゾールアミンは：
ａ）  適した溶媒、例えばアセトンのようなケトン或いはエタノールまたはブタノールのようなアルコール、或いはトルエンまたはＮ−メチルピロリド−２−オンのような芳香族炭化水素の存在中で、適した酸、例えば塩酸または硫酸のような無機酸、或いは酢酸またはギ酸のような有機酸（または適したルイス酸）の存在中で、そして０℃〜還流の範囲の温度において、特に還流で；或いは
ｂ）  標準的なＢｕｃｈｗａｌｄ条件（例えばＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１８，７２１５；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１９，８４５１；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２，１５６８  ａｎｄ  ６０６６参照）下で、例えばパラジウムアセテートの存在中で、適した溶媒、例えばトルエン、ベンゼンまたはキシレンのような芳香族溶媒中で、適した塩基、例えば炭酸セシウムのような無機塩基またはカリウム−ｔ−ブトキシドのような有機塩基と共に、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルのような適したリガンドの存在中で、そして２５〜８０℃の範囲の温度において；
一緒に反応させることができる。
【０１１２】
式（ＩＩ）のピリミジンは、以下のスキームＩ：
【０１１３】
【化９】
2009513615.tif 000011
【０１１４】
［式中、Ｌは、本明細書中で上記で定義したとおりの置換可能な基である］
によって調製することができる。
式（ＩＩＩ）のピラゾールアミンおよび式（ＩＩａ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、またはこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって調製される。
【０１１５】
方法ｂ）  式（ＩＶ）および式（Ｖ）の化合物は、方法ａ）において概略記載したものと同じ条件下で一緒に反応させることができる。
式（ＩＶ）の化合物は、以下のスキーム２：
【０１１６】
【化１０】
2009513615.tif 000012
【０１１７】
によって調製することができる。
式（Ｖ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、またはこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって調製される。
【０１１８】
方法ｃ）は、Ｎ−メチルピロリジノンまたはブタノールのような適した溶媒中で、１００−２００℃の範囲の温度で、特に１５０〜１７０℃の範囲で都合よく行うことができる。反応は、好ましくは例えば、ナトリウムメトキシドまたは炭酸カリウムのような適した塩基の存在中で行われる。
【０１１９】
式（ＶＩ）の化合物は、以下のスキーム３：
【０１２０】
【化１１】
2009513615.tif 000013
【０１２１】
によって調製することができる。
式（ＶＩＩ）の化合物は、以下のスキーム４：
【０１２２】
【化１２】
2009513615.tif 000014
【０１２３】
［式中、Ｐｇは、適した窒素保護基である］
によって調製することができる。Ｐｇのために適した意義は、以下に定義される。
式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩａ）および（ＶＩＩｂ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、またはこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって調製される。
【０１２４】
方法ｄ）は、適した溶媒、例えばエタノールまたはブタノールのようなアルコール中で、５０−１２０℃の範囲の温度で、特に７０−１００℃の範囲で行うことができる。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、以下のスキーム５：
【０１２５】
【化１３】
2009513615.tif 000015
【０１２６】
によって調製することができる。
本発明の化合物中の様々な環の置換基のあるものが、標準的な芳香族置換反応によって導入できること、或いは上述の反応の前または直後のいずれかにおける慣用的な官能基の修飾によって産生することができること、そしてこのようなことが、本発明の方法の側面に含まれることは認識されるものである。このような反応および修飾は、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化を含む。このような方法のための試薬および反応条件は、化学技術において公知である。芳香族置換反応の特別な例は、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えば、アシルハライドおよびルイス酸（アルミニウムトリクロリドのような）をフリーデルクラフツ条件下で使用するアシル基の導入；アルキルハライドおよびルイス酸（アルミニウムトリクロリドのような）をフリーデルクラフツ条件下で使用するアルキル基の導入；並びにハロゲノ基の導入を含む。修飾の特別な例は、例えば、ニッケル触媒による接触水素化、または加熱を伴う塩酸の存在中の鉄による処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオの、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化を含む。
【０１２７】
本明細書中に記述したいくつかの反応において、化合物中のいずれもの敏感な基を保護することが必要／好ましい場合があることも更に認識されるものである。保護が必要または好ましい場合および保護のための適した方法は、当業者にとって既知である。慣用的な保護基を、標準的な実務に従って使用することができる（例示として、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照されたい）。従って、反応物がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシのような基を含む場合、本明細書中に記述した反応のいくつかにおいて、この基を保護することが好ましいかもしれない。
【０１２８】
アミノまたはアルキルアミノ基のための適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、或いはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基のための脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化する。従って、例えばアルカノイルのようなアシル基またはアルコキシカルボニル基或いはアロイル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたはナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば塩酸、硫酸またはリン酸或いはトリフルオロ酢酸のような適した酸による処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって、またはルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素による処理によって除去することができる。第一アミノ基のための適した別の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、またはヒドラジンによる処理によって除去することができる。
【０１２９】
ヒドロキシ基のための適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、またはアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基のための脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化する。従って、例えばアルカノイルのようなアシル基またはアロイル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができる。
【０１３０】
カルボキシ基のための適した保護基は、例えばエステル化基、例えば水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解によって除去することができる例えばメチルまたはエチル基、或いは酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処理によって除去することができる例えばｔ−ブチル基、或いは例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができる例えばベンジル基である。
【０１３１】
保護基は、合成のいずれもの都合のよい段階で、化学技術において公知の慣用的な技術を使用して除去することができる。
定義
本明細書において、用語“アルキル”は、直鎖および分枝鎖のアルキル基の両方を含むが、しかし“プロピル”のような個々のアルキル基に対する言及は、直鎖種のみに対して特定的である。例えば、“Ｃ１−６アルキル”および“Ｃ１−４アルキル”は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを含む。しかしながら、‘プロピル’のような個々のアルキル基に対する言及は、直鎖種のみに対して特定的であり、そして‘イソプロピル’のような個々の分枝鎖アルキル基に対する言及は、分枝鎖種のみに対して特定的である。同様な規則は、他のラジカルに適用される。用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【０１３２】
所望による置換基が、“１以上の”基から選択される場合、この定義が、特定された基の一つから選択される全ての置換基、或いは特定された基の二つまたはそれより多くから選択される置換基を含むことは理解されることである。
【０１３３】
“ヘテロシクリル”は、４−１２個の原子を含有し、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、飽和、部分的に飽和または不飽和の単環式または二環式の環であり、これは、他に特定しない限り、炭素または窒素連結であることができ、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって置換されていてもよい、そして環の硫黄原子は、酸化されて、Ｓ−オキシドを形成してもよい。用語“ヘテロシクリル”の例および適した意義は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシドおよびキノリン−Ｎ−オキシドである。用語“ヘテロシクリル”の更なる例および適した意義は、モルホリノ、ピペラジニルおよびピロリジニルである。本発明の一つの側面において、“ヘテロシクリル”は、５または６個の原子を含有し、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、飽和、部分的に飽和または不飽和の、単環式または二環式の環であり、これは、他に規定しない限り、炭素または窒素連結であってもよく、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって置換されることもでき、そして環の硫黄原子は、酸化されて、Ｓ−オキシドを形成してもよい。
【０１３４】
“３〜５員のヘテロシクリル”は、３、４または５個の原子を含有し、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、飽和、部分的に飽和または不飽和の単環式環であり、これは、他に規定されない限り、炭素または窒素連結であることができ、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって置換されることもでき、そして環の硫黄原子は、酸化されて、Ｓ−オキシドを形成することができる。用語“３〜５員のヘテロシクリル”の例および適した意義は、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、チアゾリルおよびフラニルである。
【０１３５】
“カルボシクリル”は、３−１２個の原子を含有する飽和、部分的に飽和または不飽和の、単環式または二環式の炭素環であり；ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって置換されることもでき。特に“カルボシクリル”は、５または６個の原子を含有する単環式環、或いは９または１０個の原子を含有する二環式環である。“カルボシクリル”のために適した意義は、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキシシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニルまたは１−オキソインダニルを含む。
【０１３６】
“３〜５員のカルボシクリル”は、３、４または５個の原子を含有する飽和、部分的に飽和または不飽和の単環式炭素環であり；ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって置換されることもできる。“３〜５員のカルボシクリル”のための適した意義は、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチルまたはシクロペンテニルを含む。
【０１３７】
単独でまたは接頭辞として使用される用語“Ｃｍ−ｎ”または“Ｃｍ−ｎ基”は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有するいずれもの基を指す。
用語“置換された”は、置換されている基、構造、または分子、および置換されていないそれらいずれかを指す。
【０１３８】
“Ｃ１−６アルカノイルオキシ”の例は、アセトキシである。“Ｃ１−６アルコキシカルボニル”の例は、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルを含む。“Ｃ１−６アルコキシ”の例は、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ、メトキシ、エトキシおよびプロポキシを含む。“Ｃ１−６アルコキシイミノ”の例は、Ｃ１−４アルコキシイミノ、Ｃ１−３アルコキシイミノ、メトキシイミノ、エトキシイミノおよびプロポキシイミノを含む。“Ｃ１−６アルカノイルアミノ”の例は、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノを含む。“ａが０〜２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ”の例は、Ｃ１−４アルキルスルホニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルを含む。“Ｃ１−６アルキルチオ”の例は、メチルチオおよびエチルチオを含む。“Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ”の例は、メチルスルホニルアミノおよびエチルスルホニルアミノを含む。“Ｃ１−６アルカノイル”の例は、Ｃ１−４アルカノイル、プロピオニルおよびアセチルを含む。“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ”の例は、メチルアミノおよびエチルアミノを含む。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ”の例は、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノを含む。“Ｃ２−６アルケニル”の例は、ビニル、アリルおよび１−プロペニルである。“Ｃ２−６アルキニル”の例は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルである。“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル”の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルである。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル”の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル”の例は、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル”の例は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ”の例は、Ｎ−メチル−Ｎ−メシルアミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メシルアミノである。（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−の例は、（ＣＨ３）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−および（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−を含む。（Ｃ１−６アルキル）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−の例は、（ＣＨ３）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−および（Ｃ３Ｈ７）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−を含む。（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−の例は、（ＣＨ３）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）および（ＣＨ３）（Ｃ３Ｈ５）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）−を含む。（Ｃ１−６アルキル）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−の例は、（ＣＨ３）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）−および（ＣＨ３）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）を含む。ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−の例は、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）−およびＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）を含む。
【０１３９】
“ＲＴ”または“ｒｔ”は、室温を意味する。
本発明の化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、例えば十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、例えば無機または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。更に、十分に酸性である本発明の化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩或いは生理学的に受容可能なカチオンを与える有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【０１４０】
本発明において特許請求される化合物が、異なった共鳴構造で存在することが可能であり、そして従って本明細書中で特許請求される化合物が、式（Ｉ）の化合物の全ての可能な共鳴構造、例えば光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体並びに全ての互変異性の形態を含むことは注意すべきである。
【０１４１】
式（Ｉ）のある種の化合物が、溶媒和されていない形態と同様に、例えば、水和された形態のような、溶媒和された形態で存在することができることも更に理解されるべきである。本発明が、全てのこのような溶媒和された形態を包含することは理解されることである。
【０１４２】
製剤
本発明の化合物は、経口、非経口、口腔、膣、直腸、吸入、通気、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹膜内、胸腔内、静脈内、硬膜外、髄腔内、脳室内に投与することができ、そして関節への注射によって投与することができる。
【０１４３】
投与量は、投与の経路、疾病の重篤度、患者の年齢および体重並びに特定の患者のための最も適当であるような個々の投与計画および投与量レベルを決定する場合に、担当医師によって通常考慮される他の因子に依存するものであろう。
【０１４４】
癌の治療において使用するための本発明の化合物の有効な量は、温血動物、特にヒトにおける癌の症候を症候的に軽減し、癌の進行を遅くし、または癌の症候を持つ患者の悪化の危険度を減少するために十分な量である。
【０１４５】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、不活性の医薬的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであることができる。固体の形態の製剤は、散薬、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤、および座薬を含む。
【０１４６】
固体の担体は、１以上の物質であることができ、これは、更に希釈剤、香料添加剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、または錠剤の崩壊剤として作用することもできる；これは、更にカプセル化物質であることもできる。
【０１４７】
散薬において、担体は、微粉化された個体である。それは、微粉化された活性成分との混合物中に存在する。錠剤において、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適した比率で混合され、そして所望の形状および大きさに圧縮される。
【０１４８】
座薬組成物を調製するために、最初に脂肪酸グリセリドおよびココアバターの混合物のような低融点ワックスを溶解し、そして活性成分を、例えば撹拌によってその中に分散する。次いで溶融した均質な混合物を、都合のよい大きさの金型中に注ぎ、そして冷却させ、そして固化させる。
【０１４９】
適した担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター、等を含む。
【０１５０】
本発明のいくつかの化合物は、様々な無機および有機酸並びに塩基と塩を形成することが可能であり、そしてこのような塩も、更に本発明の範囲内である。このような酸付加塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、およびウンデカン酸塩を含む。塩基塩は、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、アルミニウム、カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基との塩、並びにアルギニン、リシン、オルニチン、その他のようなアミノ酸との塩を含む。更に、塩基性窒素を含有する基は、以下の薬剤で四級化できる：メチル、エチル、プロピル、およびブチルハライドのような低級アルキルハライド；ジメチル、ジエチル、ジブチル、ジアミルスルフェートのようなジアルキルスルフェート；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルハライドのような長鎖ハロゲンハライド；ベンジルブロミドおよびその他のようなアラルキルハライドのような薬剤で第四化合物化することができる。他の塩も生成物を単離または精製することにおいて有用であるが、非毒性の生理学的に受容可能な塩が好ましい。
【０１５１】
塩は、遊離塩基の形態の生成物を、１またはそれより多い当量の適当な酸と、塩がその中で不溶性である溶媒または媒体中で、或いは真空中でまたは冷凍乾燥によって、または存在する塩のアニオンを適したイオン交換樹脂のもう一つのアニオンと交換することによって除去される水のような溶媒中で、反応させることによるような慣用的な手段によって形成することができる。
【０１５２】
ヒトを含む哺乳動物の治療的処置（予防的処置を含む）のために式（Ｉ）の化合物または医薬的に受容可能なその塩を使用するために、これは、通常標準的な医薬的慣例によって医薬組成物として製剤化される。
【０１５３】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、更に本明細書中で言及した１以上の疾病状態を治療することにおいて価値を有する１以上の薬理学的薬剤を含んでもよいし、またはそれと同時投与（同時または連続的に）することもできる。
【０１５４】
用語組成物は、医薬的に受容可能な担体を伴う活性成分または医薬的に受容可能な塩の製剤を含むことを意図している。例えば、本発明は、当技術において既知の手段によって、例えば、錠剤、カプセル、水性または油性溶液、懸濁液、乳液、クリーム、軟膏、ゲル、鼻腔噴霧剤、座薬、微粉化された散薬または吸入のためのエアゾールもしくはネブライザー、並びに非経口使用（静脈内、筋肉内または注入を含む）のための滅菌水性若しくは油性溶液または懸濁液或いは滅菌乳液の形態に処方することができる。
【０１５５】
液体の形態の組成物は、溶液、懸濁液、および乳液を含む。活性化合物の滅菌水、または水−プロピレングリコール溶液は、非経口投与のために適した液体製剤の例として記述することができる。液体組成物は、更に水性プロピレングリコール溶液中の溶液に製剤化することもできる。経口投与のための水溶液は、活性成分を水中に溶解し、そして適した着色剤、香料添加剤、安定剤、および増粘剤を加えることによって調製することができる。経口使用のための水性懸濁液は、微粉化された活性成分を、天然および合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムのような粘性物質、および医薬製剤の技術において既知の他の懸濁剤と一緒に水中に分散することによって製造することができる。
【０１５６】
医薬組成物は、単位剤形であることができる。このような形態において、組成物は、適当な量の活性成分を含有する単位投与に分割される。単位剤形は、包装済み製剤であることができ、包装は、個別の量の製剤、例えば小分けされた錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の散薬を含む。単位剤形は、更にカプセル、カシェ剤、または錠剤それ自体であることができ、或いはこれは、適当な数のいずれものこれらの包装された形態であることができる。
【０１５７】
組合せ
本明細書中で定義される抗癌治療は、単独の療法として適用することができ、或いは本発明の化合物に加えて、慣用的な手術、或いは放射線療法または化学療法を含むことができる。このような化学療法は、１以上の以下の分類の抗腫瘍剤：
（ｉ）アルキル化剤（例えばシス−プラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば５−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビニシド並びにヒドロキシ尿素）；抗腫瘍性抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；有糸分裂阻害剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド並びにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン並びにカンプトテシン）；およびプロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ［ベルケイド］）；および薬物アネグリリド（ａｎｅｇｒｉｌｉｄｅ）［アグリリン］；並びに薬物アルファ−インターフェロンのような、腫瘍内科学において使用されているような抗増殖性／抗悪性腫瘍性薬物およびこれらの組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）およびエキセメスタン）並びにフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤のような、細胞分裂阻害剤；
（ｉｉｉ）癌細胞の浸潤を阻害する薬剤（例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えばこのような阻害剤は、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチン］および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）のようなＥＧＦＲファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、および例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、例えばホスホチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤、および例えばマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ（ＭＥＫ１／２）の阻害剤、および例えばプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ／Ａｋｔ）の阻害剤、例えばＳｒｃチロシンキナーゼファミリーおよび／またはＡＺＤ０５３０およびダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）並びにイマチニブメシレート（グリベック）のようなエーベルソン（Ａｂｌ）チロシンキナーゼファミリーの阻害剤；並びにＳＴＡＴシグナル伝達を修飾するいずれもの薬剤を含む；
（ｖ）血管内皮増殖因子の影響を阻害するもの（例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ［Ａｖａｓｔｉｎ］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４中に開示されているもののような化合物）および他の機構によって作用する化合物（例えばリノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン）のような、抗血管新生剤；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３中で開示されている化合物のような、血管傷害剤；
（ｖｉｉ）例えば上記に収載した標的に作用する、ＩＳＩＳ  ２５０３抗ｒａｓアンチセンス、のようなアンチセンス療法、；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３或いは異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素使用するもののようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ、および多剤耐性遺伝子療法のような化学療法または放射線量法に対する患者の許容性を増加するためのアプローチを含む、遺伝子療法的アプローチ；
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインのトランスフェクション「のような患者の腫瘍細胞の免疫原性増加するためのｅｘ−ｖｉｖｏおよびｉｎ−ｖｉｖｏアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインで形質移入された樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインでトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ、並びに免疫調節性薬物サリドマイドおよびレナリドマイド［レブリミド］を使用するアプローチを含む、免疫療法的アプローチ；並びに
（ｘ）デキサメタゾン、プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブを含む）、イソトレチノイン（１３−ｃｉｓレチノイン酸）、サリドマイド、レブミド、リツキシマブ、ＡＬＩＭＴＡ、セファロン社のキナーゼ阻害剤ＣＥＰ−７０１およびＣＥＰ−２５６３、抗Ｔｒｋまたは抗ＮＧＦモノクローナル抗体、１３１Ｉ−メタヨードベンジルグアニジン（１３１Ｉ−ＭＩＢＧ）による標的性放射線療法、化学療法に続く顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）を伴うまたは伴わない抗Ｇ（Ｄ２）モノクローナル抗体療法を含む、他の治療計画；
を含むことができる。
【０１５８】
このような併用治療は、治療の別個の成分の同時、連続または別個投与によって達成することができる。このような組合せ産物は、本明細書中で先に記載した範囲内の投与量の本発明の化合物、または医薬的に受容可能なその塩およびその認可された投与量の範囲内の他の医薬的に活性な薬剤を使用する。
【０１５９】
合成
本発明の化合物、または医薬的に受容可能なその塩は、有機合成の当業者にとって公知の多くの方法によって調製することができる。本発明の化合物、または医薬的に受容可能なその塩は、以下に記載する方法を、合成有機化学の技術において既知の合成方法、または当業者によって認識されるようなその変法と一緒に使用して合成することができる。このような方法は、制約されるものではないが、以下に記載されるものを含む。本明細書中で引用される全ての参考文献は、その全体が参考により本明細書に援用される。
【０１６０】
本発明の新規な化合物、または医薬的に受容可能なその塩は、本明細書中に記載される反応および技術を使用して調製することができる。反応は、使用される試薬および材料にとって適当な溶媒中で行われ、そして行われる変換が効率的に行われるのに適している。更に、以下に記載される合成方法の説明において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の時間およびワークアッププロシージャーを含む全ての提案される反応条件が、反応のための標準的な条件として選択されることは理解されることであり、これは、当業者によって容易に認識されなければならない。分子の様々な部分に存在する官能基が、提案された試薬および反応に適合可能でなければならないことは、有機合成の当業者によって理解されることである。置換基に対するこのような制限、この制限は反応条件にも適用可能である、は、当業者にとって容易に明白となるものであり、そして別の方法が使用されなければならない。
【０１６１】
実施例
本発明は、ここに以下の例示的な実施例を参照して更に説明されるものであり、その中で、他に記述されない限り：
（ｉ）温度は、摂氏の度（℃）で与えられる；操作は、室温または周囲温度、即ち１８−２５℃の範囲で行われる；
（ｉｉ）有機溶液は、無水の硫酸マグネシウムで乾燥した；有機溶媒のエバポレーションは、ロータリーエバポレーターを使用して減圧（４．５−３０ｍｍＨｇ）下で、６０℃以下の浴温で行った；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで行った；
（ｉｖ）一般的に、反応の経過は、ＴＬＣまたは液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）によって追跡され、そして反応時間は、例示のみのために与えられる；
（ｖ）最終生成物は、満足なプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／または質量スペクトルデータを有する；
（ｖｉ）収率は、例示のみのために与えられ、そして必ずしも入念な過程の開発によって得ることができるものではない；更なる物質が必要な場合、調製を繰り返した；
（ｖｉｉ）与えられた場合、ＮＭＲデータは、他に記述しない限りＤＭＳＯ−ｄ６中で３００ＭＨｚで測定された、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で与えられる、主要な診断プロトンに対するデルタ値の形態である；
（ｖｉｉｉ）化学記号は、その通常の意味を有する；
（ｉｘ）溶媒比は、容積／容積（ｖ／ｖ）の表現で与えられる；
（ｘ）以下の略語：
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン；
ＤＣＭ      ジクロロメタン；
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド；
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；および
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；
が使用される。
【０１６２】
（ｘｉ）ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈは、Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）分離装置：ＲｅｄｉＳｅｐ正常相フラッシュカラム、流速３０−４０ｍｌ／分を使用する、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを指す。
【０１６３】
実施例１
５−クロロ−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
マイクロ波反応容器に、１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン（方法１、０．２５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロ−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（方法２、０．５０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を入れた。無水のｎ−ＢｕＯＨ（２ｍｌ）を加え、そして反応管を密封し、そしてマイクロ波反応器中で１６０℃で１０時間加熱した。反応混合物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭの勾配によるＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによる）によって２回精製して、表題化合物を白色の固体（０．１９ｇ、２７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ，３９３（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．５０（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，３Ｈ），１．２０（ｄ，６Ｈ）。
【０１６４】
実施例２
５−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例３
５−クロロ−Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
両表題化合物を、キラルＨＰＬＣ装置を使用して、実施例１から分離した。
カラムおよび溶媒条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２５０×２０ｍｍ、１０μ；
条件：８０％ヘキサン、２０％イソプロパノール、０．１％ジエチルアミン；
流速：２０ｍｌ／分。
【０１６５】
精製後の検査。試料の精製度を、以下の条件を使用して検査した。
ダイオードアレイを使用するキラルＨＰＬＣ
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２５０×２０ｍｍ、１０μ；
条件：８０％ヘキサン、２０％イソプロパノール、０．１％ジエチルアミン；
流速：１ｍｌ／分。
【０１６６】
第１のピーク（リテンションタイム：９．２１分、（−）旋光性の読みを持つ）は、Ｓ異性体である。
第２のピーク（リテンションタイム：１３．５４分、（＋）旋光性の読みを持つ）は、Ｒ異性体である。
【０１６７】
２５４ｎｍにおける面積パーセントを使用して計算した、それぞれの鏡像異性体の鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）は：＞９９％であった。
実施例２：ＬＣ−ＭＳ，３９３（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．５０（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，３Ｈ），１．２０（ｄ，６Ｈ）。
【０１６８】
実施例３：ＬＣ−ＭＳ，３９３（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．５０（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，３Ｈ），１．２０（ｄ，６Ｈ）。
【０１６９】
実施例４
５−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（方法７、９５ｍｇ）、２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（方法８、１１４ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（２．５ｍｌ）中の混合物を、マイクロ波反応容器中に入れた。容器を密封し、そしてマイクロ波反応器中で１８０℃で６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＧｉｌｓｏｎ（１０−５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１５分）によって精製して、表題化合物を、固体（４０．７ｍｇ）として得た。ＮＭＲ  １１．２６（ｓ，１Ｈ），８．６７−９．１８（ｍ，３Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．８６−５．４０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ３３３。
【０１７０】
実施例５
５−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（方法７、８０ｍｇ）、２，５−ジクロロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（方法９、１２２ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３４ｍｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（２．５ｍｌ）中の混合物を、マイクロ波反応容器中に入れた。容器を密封し、そしてマイクロ波反応器中で１８０℃で６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＧｉｌｓｏｎ（１０−５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１５分）によって精製して、表題化合物を、固体（９０ｍｇ）として得た。ＮＭＲ  １０．３４（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，３Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．９６−５．３４（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ３５０。
【０１７１】
実施例６
５−ブロモ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（方法１３、１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（方法７、８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２ｍｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（２ｍｌ）中の混合物を、マイクロ波反応容器中に入れた。容器を密封し、そしてマイクロ波反応器中で１６５℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０−６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を、固体（１１８ｍｇ、６０％）として得た。ＮＭＲ：１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｍ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ４３７。
【０１７２】
実施例７
５−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
２，５−ジクロロ−Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（方法１４、０．２５ｍｍｏｌ、６４ｍｇ）および（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（方法７、０．２５ｍｍｏｌ、４４．４ｍｇ）を、ｎ−ＢｕＯＨ（０．８ｍｌ）中に溶解し、そしてＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ）を加えた。次いで反応物を１１０℃で一晩攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして残った物質をＥｔＯＡｃおよび水間に分離し、混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、そして乾燥した。溶媒のエバポレーションにより、褐色の油状物（５９ｍｇ）を得た。Ｇｉｌｓｏｎ（１０−５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１５分）による精製により、表題化合物を、白色の固体（１４．３ｍｇ）として得た。ＮＭＲ：９．６４（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），４．９９−５．１５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ３６６。
【０１７３】
実施例８
５−クロロ−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（方法７、９３ｍｇ）、２，５−ジクロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（方法１５、１３５ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．２６ｍｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（２．５ｍｌ）中の混合物を、マイクロ波反応容器中に入れた。容器を密封し、そしてマイクロ波反応器中で１８０℃で６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＧｉｌｓｏｎ（１０−５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１５分）によって精製して、表題化合物を、固体（４３５ｍｇ）として得た。ＮＭＲ：１０．６４（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，３Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），１．８３−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，３Ｈ），０．９３−１．０９（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．７７（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ４１３。
【０１７４】
実施例９
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（方法７、９３ｍｇ）、２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−アミン（方法１６、１２７ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．２２ｍｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（２．５ｍｌ）中の混合物を、マイクロ波反応容器中に入れた。容器を密封し、そしてマイクロ波反応器中で１８０℃で６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＧｉｌｓｏｎ（１０−５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１５分）によって精製して、表題化合物を、固体（４３５ｍｇ）として得た。ＮＭＲ  １１．２８（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，３Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．９２−５．５４（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，３Ｈ），０．９４−１．０６（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．８０（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ３９５。
【０１７５】
実施例１０
Ｎ−［５−クロロ−２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−エチルアミノ］−６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
Ｎ−［２，５−ジクロロ−６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（方法１８，１９１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（２ｍｌ）中の溶液に、Ｓ−１−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−エチルアミン塩酸塩（方法７、１７２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびエチル−ジイソプロピル−アミン（１５７ｍｇ）を加えた。混合物を１８０℃のマイクロ波中で２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、反応の完結を示した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をＤＣＭ中に溶解し、次いでこれをＮａＨＣＯ３水溶液によって洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（７５％）を溶出液として行った。無色の固体（１３４ｍｇ）を、収率５６％で得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．６４（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，０．６Ｈ），５．４２（ｓ，０．９Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４９８．１９，５００．１４［Ｍ−］。
【０１７６】
実施例１１
Ｎ−［５−フルオロ−２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−エチルアミノ］−６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
Ｎ−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（方法２０，２１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（２ｍｌ）中の溶液に、Ｓ−１−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−エチルアミン塩酸塩（方法７、１９７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびエチル−ジイソプロピル−アミン（１４２ｍｇ）を加えた。混合物を１８０℃のマイクロ波中で２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、反応の完結を示した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をＤＣＭ中に溶解し、次いでこれをＮａＨＣＯ３水溶液によって洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７５％）を溶出剤として行った。無色の固体（１４７ｍｇ）を、収率５５％で得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．６２（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，０．８Ｈ），５．３８（ｓ，０．８Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，０．９Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８４．３２［ＭＨ＋］．ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４８２．１８［Ｍ−］。
【０１７７】
実施例１２
６−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例９と同様な方法によって、表題化合物を、２，６−ジクロロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（方法１７）および（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（方法７）から合成した。ｍ／ｚ  ３４８。
【０１７８】
実施例１３
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２，４−ジアミン
６−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例１２、１７５ｍｇ）、モルホリン（０．０９ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（２．５ｍｌ）中の混合物を、１１０℃で４８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＧｉｌｓｏｎ（５−３５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１５分）によって精製して、表題化合物を固体（９９ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：１１．１９（ｓ，１Ｈ）  ９．２８（ｓ，１Ｈ）  ８．７４−９．０３（ｍ，３Ｈ）  ５．８１−５．８３（ｍ，１Ｈ）  ５．７３（ｓ，１Ｈ）  ４．９８−５．２４（ｍ，２Ｈ）  ３．５８−４．１２（ｍ，６Ｈ）  ２．３９（ｓ，３Ｈ）  １．５４（ｄ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ４３６。
【０１７９】
実施例１４
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−５−メチル−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
マイクロ波反応容器に、（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン（方法７、１１１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−メチル−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（方法２２、０．５０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２２５ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を入れた。無水のｎ−ＢｕＯＨ（２．１ｍｌ）を加え、そして反応管を密封し、そしてマイクロ波反応器中で１８０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＧｉｌｓｏｎ（５−９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１５分）によって精製して、表題化合物を、固体（７５ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．０８（ｓ，１Ｈ）  ８．９３（ｓ，２Ｈ）  ８．７０（ｓ，１Ｈ）  ７．７４（ｓ，１Ｈ）  ５．９８（ｓ，１Ｈ）  ４．７９−５．４４（ｍ，１Ｈ）  ２．２３（ｓ，３Ｈ）  ２．１０（ｓ，３Ｈ）  １．５７（ｄ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ３３０。
【０１８０】
実施例１５
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
マイクロ波反応容器に、（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン（方法７、１１１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（方法２３、０．５０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２２５ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を入れた。無水のｎ−ＢｕＯＨ（２．１ｍｌ）を加え、そして反応管を密封し、そしてマイクロ波反応器中で１８０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＧｉｌｓｏｎ（５−９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１５分）によって精製して、表題化合物を、固体（５０ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７９（ｓ，２Ｈ）  ８．１６（ｓ，１Ｈ）  ８．０８（ｓ，１Ｈ）  ５．７７（ｓ，１Ｈ）  ５．１３（ｍ，１Ｈ）  ２．１２（ｓ，３Ｈ）  １．４３（ｄ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ３８３。
【０１８１】
実施例１６
５−クロロ−Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
ｒａｃ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（方法１、１００ｍｇ）、２，５−ジクロロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（方法９、２００ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５０ｍｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（２．５ｍｌ）中の混合物を、マイクロ波反応容器に入れた。容器を密封し、そしてマイクロ波反応器中で１８０℃で６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＧｉｌｓｏｎ（１０−５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１５分）によって精製して、５−クロロ−Ｎ２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンを、固体（５５ｍｇ）として得た。ＳＦＣ条件（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２０％ｉ−ＰｒＯＨ／８０％ＣＯ２／０．１％ジメチルエチルアミン）を使用するキラル精製の後、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．０３（ｓ，１Ｈ）  ８．８３（ｓ，２Ｈ）  ７．８８（ｓ，１Ｈ）  ７．４４（ｓ，１Ｈ）  ５．９３（ｓ，１Ｈ）  ４．９２−５．２９（ｍ，１Ｈ）  ２．２０（ｓ，３Ｈ）  １．４９（ｄ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ３５０。
【０１８２】
実施例１７
Ｎ−｛５−クロロ−２−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルスルファミド
マイクロ波反応容器に、Ｎ−｛２，５−ジクロロ−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルスルファミド（方法２４、８３．９ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（方法７、７８．４ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１２０ｍｌ、０．６８２ｍｍｏｌ）を入れた。無水のｎ−ＢｕＯＨ（１ｍｌ）を加え、そして反応管を密封し、そしてマイクロ波反応器中で１６０℃で２時間加熱した。反応混合物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの勾配によるＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより）によって精製して、表題化合物を、白色の固体（９５．８ｍｇ、８９．６％）として得た。ＬＣ−ＭＳ，４８５（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，８０−Ｃ）δ  １１．４８−１２．４０（ｂｒ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），７．８５−８．６６（ｂｒ，１Ｈ），６．９８−７．６１（ｂｒ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．１４−５．１１（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ）。
【０１８３】
実施例１８
Ｎ−｛５−クロロ−２−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−［（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルスルファミド
マイクロ波反応容器に、Ｎ−｛２，５−ジクロロ−６−［（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルスルファミド（方法２９、４４．１ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（方法７、３９．５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０６２ｍｌ、０．３５２ｍｍｏｌ）を入れた。無水のｎ−ＢｕＯＨ（１ｍｌ）を加え、そして反応管を密封し、そしてマイクロ波反応器中で１６０℃で２時間加熱した。反応混合物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの勾配によるＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより）によって精製して、表題化合物を、白色の固体（４８．６ｍｇ、８７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ，５０１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １２．０１（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．０４−５．０６（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，６Ｈ），１．５９（ｄ，３Ｈ）。
【０１８４】
実施例１９
Ｎ−｛５−クロロ−２−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−［（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
マイクロ波反応容器に、Ｎ−｛２，５−ジクロロ−６−［（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（方法２５、６３．８ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（方法７、６１．７ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１２２ｍｌ、０．６９３ｍｍｏｌ）を入れた。無水のｎ−ＢｕＯＨ（１ｍｌ）を加え、そして反応管を密封し、そしてマイクロ波反応器中で１６０℃で２時間加熱した。反応混合物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの勾配によるＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより）によって精製して、表題化合物を、白色の固体（６３．１ｍｇ、７７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：４７２（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １１．７１（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），５．０７−５．１０（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），１．５４（ｄ，３Ｈ）。
【０１８５】
実施例２０
Ｎ−｛２−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルスルファミド
マイクロ波反応容器に、Ｎ−｛２−クロロ−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルスルファミド（方法３０、５１．９ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（方法７、５３．３ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０７９ｍｌ、０．４４９ｍｍｏｌ）を入れた。無水のｎ−ＢｕＯＨ（１ｍｌ）を加え、そして反応管を密封し、そしてマイクロ波反応器中で１８０℃で４時間加熱した。反応混合物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの勾配によるＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより）によって精製して、表題化合物を、白色の固体（４７．４ｍｇ、７０％）として得た。ＬＣ−ＭＳ，４５１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，８０℃）δ  １１．６１（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，２Ｈ），５．８４−６．８９（ｍ，３Ｈ），５．１７−５．２３（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，６Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，３Ｈ）。
【０１８６】
実施例２１
Ｎ−｛５−フルオロ−２−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
マイクロ波反応容器に、Ｎ−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（方法３２、１１１ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（方法７、１４３ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．２５０ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）を入れた。無水のｎ−ＢｕＯＨ（１ｍｌ）を加え、そして反応管を密封し、そしてマイクロ波反応器中で１６０℃で２時間加熱した。反応混合物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１％ＮＨ４ＯＨを伴うＤＣＭ中のＭｅＯＨの０〜５％の勾配によるＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより）によって精製して、表題化合物を、白色の固体（９０ｍｇ、６２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，８０−Ｃ）δ  １１．５１（ｂｒ，１Ｈ），１０．００（ｂｒ，１Ｈ），８．７９（ｓ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ４４１。
【０１８７】
実施例２２
Ｎ４−［５−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
マイクロ波反応容器に、ｎ−ＢｕＯＨ（１ｍｌ）中の、Ｎ３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミン（方法３５、５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（方法７、５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ）を入れ、マイクロ波反応器中で１６０℃で２時間加熱した。溶媒を除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（１％ＮＨ４ＯＨを伴う塩化メチレン中のメタノールの０〜５％勾配によるＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより）によって精製して、表題化合物を、白色の固体（４９ｍｇ、６７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．７７（ｓ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｂｒ，１Ｈ），３．９２（ｑ，１Ｈ），３．１３（ｓ，６Ｈ），１．７１（ｄ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ３６２。
【０１８８】
実施例２３
５−クロロ−Ｎ４−［５−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
マイクロ波反応容器に、ｎ−ＢｕＯＨ（１ｍｌ）中の、Ｎ３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミン（方法３６、５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（方法７、５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ）を入れ、マイクロ波反応器中で１６０℃で２時間加熱した。溶媒を除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（１％ＮＨ４ＯＨを伴うＤＣＭ中のメタノールの０〜５％勾配によるＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより）によって精製して、表題化合物を、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．７７（ｓ，２Ｈ），８．２６（ｂｒ，１Ｈ），５．３５（ｂｒ，１Ｈ），３．４９（ｑ，１Ｈ），３．１１（ｓ，６Ｈ），１．７２（ｄ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ３７８。
【０１８９】
実施例２４
５−ニトロ−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（方法７、０．２５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン（方法３７、０．３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．３０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を入れた。無水のｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）を加え、そしてフラスコを６０℃で４時間加熱した。反応混合物を食塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、そして有機層を乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのカラムによって分離して、所望の生成物（０．３ｇ、７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ，３８６（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．３（ｓ，１Ｈ），１０．５（ｓ，１Ｈ），９．１（ｓ，１Ｈ），９．０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ），６．１（ｓ，１Ｈ），５．２（ｄｄ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．７（ｄ，３Ｈ），１．０（ｍ，２Ｈ），０．８（ｍ，２Ｈ）。
【０１９０】
実施例２５
５−ブロモ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
マイクロ波バイアルに、（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（方法７、３６９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（方法３８、５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（４６８ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。無水のｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）を加え、そしてバイアルを、マイクロ波オーブン中で１６５℃で５時間加熱した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのカラムで分離して、所望の生成物（３２０ｍｇ、４７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ，３９３（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １２．０２（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，０．５５Ｈ），５．９０（ｓ，０．４１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），２．１９（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｍ，３Ｈ）。
【０１９１】
実施例２６
５−ブロモ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
マイクロ波バイアルに、（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（方法７、１５５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（方法３９、１８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１８１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。無水のｎ−ＢｕＯＨ（２．５ｍＬ）を加え、そしてバイアルを、マイクロ波オーブン中で１６５℃で５時間加熱した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのカラムによって分離して、所望の生成物（８０ｍｇ、３３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ，４０９（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １２．０３（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，２Ｈ），７．９７−８．１２（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｍ，３Ｈ）。
【０１９２】
実施例２７
５−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
マイクロ波バイアルに、（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（方法７、８１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロ−Ｎ−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（方法４０、１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１１０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。無水のｎ−ＢｕＯＨ（２．５ｍＬ）を加え、そしてバイアルを、マイクロ波オーブン中で１６５℃で５時間加熱した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのカラムによって分離して、所望の生成物（８０ｍｇ、６２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ，４３３（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １２．１９（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，２Ｈ），７．９２−８．１０（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，３Ｈ）。
【０１９３】
実施例２８
６−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（方法７、５１２ｍｇ）、２，６−ジクロロ−Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（方法４２、６８２ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．１６ｍｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（１３ｍｌ）中の混合物を、１０５℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＧｉｌｓｏｎ（１０〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１５分）によって精製して、表題化合物を、固体（５００ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ８．９２（ｓ，２Ｈ）  ５．９５（ｓ，１Ｈ）  ５．１８（ｓ，１Ｈ）  ３．７７（ｓ，３Ｈ）  １．４９（ｄ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ３６６。
【０１９４】
実施例２９
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２，４−ジアミン
６−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例２８、３００ｍｇ）、モルホリン（０．０８６ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．２１８ｍｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（４ｍｌ）中の混合物を、１２０℃で一晩マイクロ波反応管中で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＧｉｌｓｏｎ（１０〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１５分）によって精製して、表題化合物を、固体（１７４ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １１．９７（ｓ，１Ｈ）  ９．４９（ｓ，１Ｈ）  ８．８０（ｓ，２Ｈ）  ７．５８（ｓ，１Ｈ）  ４．９８−５．２０（ｍ，３Ｈ）  ３．７２（ｓ，３Ｈ）  ３．５３（ｂｓ，４Ｈ）  ３．１８（ｂｓ，４Ｈ）  １．４９（ｄ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ４１６。
【０１９５】
実施例３０
５，６−ジクロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（方法７、５００ｍｇ）、２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（方法４３、７５６ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．１４ｍｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（１３ｍｌ）中の混合物を、１０５℃で６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＧｉｌｓｏｎ（１０〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、３５分）によって精製して、表題化合物を、固体（２１０ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ   ９．８７（ｓ，１Ｈ）  ８．８８（ｓ，２Ｈ）  ８．７８（ｓ，１Ｈ）  ８．３８（ｄ，１Ｈ）  ５．６２（ｓ，１Ｈ）  ５．０６−５．１７（ｍ，１Ｈ）  ３．７７（ｓ，３Ｈ）  １．４９（ｄ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ３９９。
【０１９６】
実施例３１
５−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２，４−ジアミン
５，６−ジクロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例３０、１００ｍｇ）、モルホリン（０．０２６ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６６ｍｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（２．０ｍｌ）中の混合物を、マイクロ波反応容器中に入れた。容器を密封し、そして１５０℃で２４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を、Ｇｉｌｓｏｎ（２％〜４０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１５分）によって精製して、表題化合物を、固体（２１．８ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ   １１．９９（ｓ，１Ｈ）  ９．３０（ｓ，１Ｈ）  ８．８２（ｓ，２Ｈ）  ７．８９（ｄ，１Ｈ）  ５．４９（ｓ，１Ｈ）  ４．９３−５．１４（ｍ，１Ｈ）  ３．７５（ｓ，３Ｈ）  ３．４４−３．６２（ｍ，４Ｈ）  ３．０９−３．２７（ｍ，４Ｈ）  １．４７（ｄ，３Ｈ）ｍ／ｚ  ４５０。
【０１９７】
実施例３２
５−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（方法７、１４１ｍｇ）、２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−アミン（方法４４、３１３ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．２６６ｍｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（５．０ｍｌ）中の混合物を、マイクロ波反応容器中に入れた。容器を密封し、そしてマイクロ波反応器中で１８０℃で９時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＧｉｌｓｏｎ（２〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１５分）によって精製して、表題化合物を、固体（３８．４ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ８．８４（ｓ，２Ｈ）  ４．９０−５．０２（ｍ，１Ｈ）  ３．３８−３．７２（ｍ，８Ｈ）  ２．１６（ｓ，３Ｈ）  １．４４（ｄ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ４１８。
【０１９８】
実施例３３
５−クロロ−２−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−［（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボニトリル
５，６−ジクロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例３０、１００ｍｇ）、亜鉛（１７ｍｇ）、シアン化亜鉛（３１ｍｇ）、ＤＰＰＦ（７ｍｇ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ）のＤＭＡ（２．０ｍｌ）中の混合物を脱ガスし、そして１００℃で２時間加熱した。溶液を酢酸エチルおよび水間に分離した。有機溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＧｉｌｓｏｎ（１０〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１５分）によって精製して、表題化合物を、固体（４２．５ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．２０（ｓ，１Ｈ）  ８．８９（ｓ，２Ｈ）  ８．５６（ｂｓ，１Ｈ）  ５．６３（ｓ，１Ｈ）  ５．０３−５．２９（ｍ，１Ｈ）  ３．７５（ｓ，３Ｈ）  １．４７（ｄ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ３９０。
【０１９９】
実施例３４
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（方法７、１３９ｍｇ）、Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（方法４５、２６５ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．３５ｍｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（５．０ｍｌ）中の混合物を、９０℃で６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＧｉｌｓｏｎ（１０〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１５分）によって精製して、表題化合物を、固体（１６．３ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １２．１１（ｓ，１Ｈ）  １０．４７（ｓ，１Ｈ）  ８．８６（ｓ，２Ｈ）  ８．２９（ｓ，１Ｈ）  ６．２７（ｓ，１Ｈ）  ５．３０（ｓ，１Ｈ）  ５．１３−５．２５（ｍ，１Ｈ）  ３．７７（ｓ，３Ｈ）  １．５１（ｄ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ３９９。
【０２００】
実施例３５
５−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（方法７、２３２ｍｇ）、２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−アミン（方法４６、３６１ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．４６ｍｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（２．５ｍｌ）中の混合物を、マイクロ波反応容器中に入れた。容器を密封し、そして１７０℃で２４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＧｉｌｓｏｎ（２〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１５分）によって精製して、表題化合物を、固体（７４．２ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．０７（ｓ，１Ｈ）  ８．８６（ｓ，２Ｈ）  ５．４８（ｓ，１Ｈ）  ５．００（ｍ，１  Ｈ）  ３．８６（ｓ，３Ｈ）  ３．３８−３．６２（ｍ，８Ｈ）  １．４８（ｄ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ４３４。
【０２０１】
実施例３６
Ｎ−｛５−クロロ−２−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
実施例２１と同様な方法によって、Ｎ−｛２，５−ジクロロ−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（方法４７）および（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（方法７）から、表題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，８０−Ｃ）  δ  １０．３８（ｂｒ，１Ｈ），９．４８（ｂｒ，１Ｈ），８．８２（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ）。
【０２０２】
実施例３７
Ｎ−｛５−クロロ−２−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−［（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルスルファミド
実施例１８と同様な方法によって、Ｎ−｛２，５−ジクロロ−６−［（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルスルファミド（方法４９）および（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（方法７）から、表題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ，５２９（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２，４００ＭＨｚ）δ  １１．４７（ｂｒ，１Ｈ），８．６１（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），６．０−６．４０（ｂｒ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）。
【０２０３】
出発物質の調製
方法１
１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン
２−（１−アジドエチル）−５−フルオロピリミジン（方法３、０．６０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１９１ｇ）を入れ、そして排気し、そしてＨ２で満たしたバルーンによりＨ２を充填した。ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を加え、そして混合物を室温で３時間攪拌させた。混合物を珪藻土のプラグを通して濾過し、その後これをＭｅＯＨで十分に洗浄した。濾液を濃縮して、表題化合物を、淡黄色の油状物（０．５０ｇ、９９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．６０（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｂｒｓ  ２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ）。
【０２０４】
方法２
２，５−ジクロロ−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン
２，４，５−トリクロロピリミジン（５３３ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４１３ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４９ｍｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中の溶液を、室温で１０時間撹拌した。溶媒を除去し、そしてＥｔＯＡｃを加えた。溶液を水で洗浄し、そして無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物を、白色の固体（５８２ｍｇ、６９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ，２４６（Ｍ−４２）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，６Ｈ）。
【０２０５】
方法３
２−（１−アジドエチル）−５−フルオロピリミジン
１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタノール（方法４、０．７９ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、トリエチルアミン（０．６７ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）および無水のＤＣＭ（１０ｍｌ）を入れた。溶液を０℃に冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド（０．７０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌させ、この時点で揮発性成分をロータリーエバポレーターを使用して除去した。残渣をＤＭＦ（１５ｍｌ）中に溶解し、そしてアジ化ナトリウム（０．７２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で６０時間撹拌した。次いでこれをＥｔＯＡｃおよび食塩水間に分離した。有機層を得て、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そしてエバポレートして乾燥させたした。粗製の物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの勾配を用いたＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによる）によって精製して、表題化合物を、無色の油状物（０．６０ｇ、２工程で６５％収率）として得た。ＧＣ−ＭＳ，１６７（Ｍ），１３８（Ｍ−Ｎ２），１２５（Ｍ−Ｎ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．６０（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄ，３Ｈ）。
【０２０６】
方法４
１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタノール
１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタノン（方法５、０．７７ｇ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中に溶解し、そして溶液を０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（０．２１０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、そして次いでＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ間に分離した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮して、表題化合物を、黄色味がかった油状物（０．７９ｇ、９９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．６５（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｂｒｓ，１Ｈ），１．８０（ｄ，３Ｈ）。
【０２０７】
方法５
１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタノン
５−フルオロピリミジン−２−カルボニトリル（方法６、１．５０ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、無水のＴＨＦ（３０ｍｌ）をＮ２下で入れた。溶液を０℃に冷却し、そしてＭｅＭｇＢｒの溶液（エーテル中の３．０Ｍ溶液の４．９０ｍｌ、１４．６２ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。０℃で２時間後、反応混合物を氷水で急冷し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートして乾燥させ、表題化合物を、油状物（０．７７８ｇ、収率４６％）として得た。ＧＣ−ＭＳ，１４０（Ｍ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．６５（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ）。
【０２０８】
方法６
５−フルオロピリミジン−２−カルボニトリル
１０ｍｌのマイクロ波バイアルに、２−クロロ−５−フルオロピリミジン（２．０ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５４９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（０．６７ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．１５ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）、および亜鉛末（０．２３７ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを脱気し、そしてＮ２および無水のジメチルアセトアミドで充填した。バイアルをＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ社のマイクロ波反応器中に置き、そして１００℃で１０時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして次いで食塩水で三回洗浄した。有機層を得て、そしてエバポレートして乾燥させた。乾燥した残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの勾配によるＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによる）によって精製して、表題化合物を、クリーム色の固体（１．５０ｇ、８０％）として得た。ＧＣ−ＭＳ：１２３（Ｍ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．８０（ｓ，２Ｈ）。
【０２０９】
方法７
（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチルカルバメート（方法１０、０．２１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（１．３ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去して、表題化合物を、白色の固体（定量的）として得た。ＭＳ：計算値：１４１；測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋  １４２。
【０２１０】
（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩を合成するための別の方法は、方法５０〜５３に与えられている。
方法８
２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（６１２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の溶液に、トリエチルアミン（１．１ｍｌ）および２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液を室温で１２時間熟成した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水間に分離した。有機層を食塩水で洗浄し、そして乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を、固体（６７９ｍｇ）として得た。ｍ／ｚ：２２８。
【０２１１】
方法９
２，５−ジクロロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．７８ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中の溶液に、トリエチルアミン（５ｍｌ）および２，４，５−トリクロロピリミジン（５．０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液を室温で１２時間熟成した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ間に分離し、有機層を食塩水で洗浄し、そして乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（４．１ｇ）を得た。ｍ／ｚ：２４５。
【０２１２】
方法１０
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチルカルバメート
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の、（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）アセトアミド（方法１１、０．２０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０２７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．６０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を、５０℃で４０時間撹拌した。室温に冷却後、水酸化リチウム一水和物（０．０９４ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）および水（１０ｍｌ）を加えた。反応物を室温で９時間攪拌した。エーテル（３０ｍｌ）を加え、有機層を分離し、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物を、淡黄色の油状物（０．２１ｇ、８０％）として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）８．８４（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）．ＭＳ：計算値：２４１；測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ２４２。
【０２１３】
方法１１
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）アセトアミド
Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ビニル）アセトアミド（方法１２、０．１０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の溶液に、Ｎ２下で、（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート（０．０４ｇ、０．００５５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を高圧ボンベに移し、そして１５０ｐｓｉのＨ２を入れた。反応物を室温で４時間攪拌した。溶媒を除去し、そして得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を、白色の固体（０．０９６ｇ、９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）８．８４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：計算値：１８３；測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋  １８４．ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ；９５：５  ＣＯ２／ＭｅＯＨ）によって決定された鏡像体過剰率＞９９％ｅｅ。
【０２１４】
方法１２
Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ビニル）アセトアミド
５−フルオロピリミジン−２−カルボニトリル（方法６、１．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液に、ＭｅＭｇＢｒのエーテル中の溶液（３．３ｍｌ、９．７５ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で加えた。添加後、反応物を室温に温め、室温で１時間撹拌し、そして次いでＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈した。無水酢酸（１．２３ｍｌ、１３．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を室温で１時間、そして４０℃で１時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を加え、そしてＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。混合した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝２．５：１）によって精製して、表題化合物を、白色の固体（０．３８ｇ、２６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）９．３４（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：計算値：１８１；測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋  １８２。
【０２１５】
方法１３
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン
５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１１．６ｇ、８２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８５ｍｌ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６ｍｌ）および２，４−ジクロロ−５−ブロモピリミジン（１７ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液を４０℃で１６時間熟成させた。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ間に分離し、有機層を食塩水で洗浄し、そして乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、そしてカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物を、固体として得た。ｍ／ｚ：３３２。
【０２１６】
方法１４
２，５−ジクロロ−Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン
５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８９０ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の溶液に、トリエチルアミン（３．３ｍｌ、２３．６ｍｍｏｌ）および２，４，５−トリクロロピリミジン（１．４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液を室温で１２時間熟成させた。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ間に分離し、有機層を食塩水で洗浄し、そして乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を油状物として得て、これは、静置により結晶した（１．８ｇ）。ｍ／ｚ：２６１。
【０２１７】
方法１５−１７
以下の化合物を、適当な出発物質を使用して、方法１４の方法によって調製した。
【０２１８】
【表１】
2009513615.tif 000016
【０２１９】
方法１８
Ｎ−［２，５−ジクロロ−６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
Ｎ−メチル−Ｎ−（２，５，６−トリクロロ−ピリミジン−４−イル）−メタンスルホンアミド（方法１９、１．２３６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（８ｍｌ）中の溶液に、５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（６０１ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびエチル−ジイソプロピル−アミン（５５６ｍｇ）を加えた。混合物を７０℃で一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳは、反応の完結を示した。溶媒をエバポレートエバポレートし、そして残渣をＤＣＭ中に溶解し、次いでこれをＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーをＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（５０％）を溶出液として行った。無色の固体（６６９ｍｇ）を、収率３９％で得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０６（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３９５．２，３９７．１［ＭＨ＋］．ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ３９３．１，３９５．０［Ｍ−］。
【０２２０】
方法１９
Ｎ−メチル−Ｎ−（２，５，６−トリクロロ−ピリミジン−４−イル）−メタンスルホンアミド
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の、Ｎ−メチルメタンスルホネート（９５４ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（３６７ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％）を加えた。これを１０分間室温で撹拌し、そして次いで２，４，５，６−テトラクロロ−ピリミジン（１．９０４ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応の完結を示した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をＤＣＭ中に溶解し、次いでこれを水性ＮａＨＣＯ３によって洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーをＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（２５％）を溶出剤として行った。無色の固体（１．２３６ｇ）を、収率４９％で得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１６２．２，１６１．２，１５６．０，１２４．７，３９．５，３７．１．ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２８９．８３，２９１．８２［ＭＨ＋］。
【０２２１】
方法２０
Ｎ−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
Ｎ−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（方法２１、４４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（３ｍｌ）中の溶液に、５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２２７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２０７ｍｇ）を加えた。混合物を７０℃で一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳは、反応の完結を示した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をＤＣＭ中に溶解し、次いでこれを水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０％）を溶出液に用いたフラッシュクロマトグラフィーを行った。無色の固体（２８０ｍｇ）を、収率４６％で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）５．８４（ｓ，０．８Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．０；６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３７８．８６，３８０．８６［ＭＨ＋］．ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ３７６．８８，３７８．８７［Ｍ−］。
【０２２２】
方法２１
Ｎ−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
Ｎ−メチルメタンスルホネート（５４６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の溶液に、ＮａＨ（２２０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％）を加えた。これを１０分間室温で撹拌し、そして次いで２，４，６−トリクロロ−５−フルオロ−ピリミジン（１．００７ｇ、５ｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中の溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応の完結を示した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をＤＣＭ中に溶解し、次いでこれを水性ＮａＨＣＯ３によって洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５％）を溶出液に用いたフラッシュクロマトグラフィーを行った。無色の固体（９８６ｍｇ）を、収率７２％で得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３．４５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ２７４．０，２７６．０［Ｍ−］。
【０２２３】
方法２２
２−クロロ−５−メチル−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン
２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（１．２５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中の溶液に、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（７５６ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．８ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳは、反応の完結を示した。表題化合物を、真空下の濾過によって白色の固体（７００ｍｇ）として得た。ｍ／ｚ  ２２４。
【０２２４】
方法２３
２−クロロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（１．２７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中の溶液に、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（５６８ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．６ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応の完結を示した。溶媒のエバポレーションにより、黄色の油状物を得て、これをＧｉｌｓｏｎ（５−９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１５分）によって精製して、表題化合物を、固体（３００ｍｇ）として得た。ｍ／ｚ  ２７８。
【０２２５】
方法２４
Ｎ−｛２，５−ジクロロ−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルスルファミド
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−（２，５，６−トリクロロピリミジン−４−イル）スルファミド（方法２６、０．５０５ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（３ｍｌ）中の溶液に、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１５９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、９７％純度）およびＤＩＰＥＡ（０．４１９ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳは、反応の完結を示した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をＤＣＭおよびＨ２Ｏ間に分離した。次いで有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、固体を除去し、次いで真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの勾配によるＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより）によって精製して、表題化合物を、明るい黄色の固体（４５３ｍｇ、７５％）として得た。ＬＣ−ＭＳ，３８０（Ｍ＋１）．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ  １２．３３（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０２２６】
方法２５
以下の化合物を、適当な出発物質を使用して、方法２４の方法によって調製した。
【０２２７】
【表２】
2009513615.tif 000017
【０２２８】
方法２６
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−（２，５，６−トリクロロピリミジン−４−イル）スルファミド
ＮａＨ（３４３ｍｇ、８．５８ｍｍｏｌ、鉱油中の０％）の無水のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルスルファミド（方法２８、４９２ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０分間室温で撹拌し、そして次いで２，４，５，６−テトラクロロ−ピリミジン（７２６ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中の溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃〜室温で一晩攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をＤＣＭ中に溶解し、次いでこれを水性ＮＨ４Ｃｌによって洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（１０％）を溶出液に用いたフラッシュクロマトグラフィーを行った。白色の固体（５５３ｍｇ）を、収率５３％で得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ３．１８（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，６Ｈ）。
【０２２９】
方法２７
以下の化合物を、適当な出発物質を使用して、方法２６の方法によって調製した。
【０２３０】
【表３】
2009513615.tif 000018
【０２３１】
方法２８
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルスルファミド
ジメチルスルファモイルクロリド（１．４９ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、メチルアミン（１６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を、０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで更に１時間かけて温めた。溶媒を真空中で除去し、次いで無水のＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、濾過して、固体を除去し、そして次いで溶媒を除去することによって、黄色の液体生成物（１．８４ｇ、９７％収率）を得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．４０（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｓ，６Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０２３２】
方法２９
Ｎ−｛２，５−ジクロロ−６−［（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルスルファミド
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−（２，５，６−トリクロロピリミジン−４−イル）スルファミド（方法２６、３１８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（１ｍｌ）中の溶液に、５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１０２ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．２４０ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩加熱した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をＤＣＭおよびＨ２Ｏ間に分離した。次いで有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、固体を除去し、次いで真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの勾配によるＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによる）によって精製して、表題化合物を、乾燥したフィルム状物（１２３ｍｇ、３４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ，３９６（Ｍ＋１）．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ  ９．７４（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，６Ｈ）。
【０２３３】
方法３０
Ｎ−｛２−クロロ−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルスルファミド
Ｎ−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルスルファミド（方法２７、１．７２ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（６ｍｌ）中の溶液に、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．６０５ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で一晩加熱した。反応混合物を濾過し；固体をＭｅＯＨによって３回洗浄して、純粋な白色の固体を得た。（０．２０５ｇ、９．７％収率）。ＬＣ−ＭＳ，３４６（Ｍ＋１）．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，８０℃）δ  １１．８９（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０２３４】
方法３１
Ｎ−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
ＮａＨ（鉱油中の６０％、１７６ｍｇ、８．５８ｍｍｏｌ）の無水のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＮ−メチルメタンスルホンアミド（４３６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０分間室温で撹拌し、そして次いで２，４，６−トリクロロ−５−フルオロピリミジン（８０４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中の溶液に０℃で滴下により加えた。反応混合物を０℃〜室温で一晩攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（１％のＴＥＡを伴うヘキサン中の酢酸エチルの０〜３０％勾配を用いたＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによる）によって精製した。白色の固体（７００ｍｇ）を、収率６４％で得た。ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０２３５】
方法３２
Ｎ−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
Ｎ−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（方法３１、９１４ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（３ｍｌ）中の溶液に、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３５１ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、９７％純度）およびＤＩＰＥＡ（１．２ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳは、反応の完結を示した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（１％のＮＨ４ＯＨを伴うＤＣＭ中のメタノールの０〜５％勾配を用いたＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによる）によって精製して、表題化合物を、明るい黄色の固体（１．０６ｇ、９５％）として得た。ＬＣ−ＭＳ，３３５（Ｍ＋１）．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １２．２７（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０２３６】
方法３３
（２ＥまたはＺ）−３−（ジメチルアミノ）−３−（メチルチオ）アクリロニトリル
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のアセトニトリル（１２ｍｌ、２２８ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却し、ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、９２ｍｌ、２３０ｍｍｏｌ）を滴下漏斗により滴下により加えた。反応物を更に３０分間攪拌した。メチル  ジメチルジチオカルバメート（方法４１、１４．０９ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を一度に固体として窒素気流下で加えた。これを−７８℃で３０分間、そして室温で６時間撹拌した。次いで反応物を氷浴中で冷却した。ヨウ化メチル（１０ｍｌ、１２５ｍｍｏｌ）を反応物にシリンジにより加えた。反応物を室温まで温まらせ、そして室温で一晩攪拌した。酢酸エチル（２００ｍｌ）を反応物に加え、そして反応物を水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を合わせてし、そして濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチルの０〜２０％勾配を用いたＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによる）によって精製して、表題化合物を、褐色がかった液体の形態のＥＺ異性体の混合物としての白色の固体（１０．５ｇ、７１％）として得た。ＮＭＲ（主要異性体）（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ４．０８（ｓ，１Ｈ），３．００（ｓ，６Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０２３７】
方法３４
Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミン
（２ＥまたはＺ）−３−（ジメチルアミノ）−３−（メチルチオ）アクリロニトリル（方法３３、９．５２５ｇ、６７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１０．０６ｇ、２０１ｍｍｏｌ）のエタノール（７０ｍｌ）中の混合物を、８５℃で一晩加熱した。溶媒を除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１％のＮＨ４ＯＨを伴う塩化メチレン中のメタノールの０〜１０％勾配を用いたＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによる）によって精製した。５．８ｇ（６９％）の生成物を、褐色がかった濃厚な油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ，１２７（Ｍ＋１）．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ  ９．５１（ｂｒ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｓ，６Ｈ）。
【０２３８】
方法３５
Ｎ３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミン
エタノール（３ｍｌ）中の、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミン（方法３４、１５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．３５ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を、５５℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、そして残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（１％のＮＨ４ＯＨを伴う塩化メチレン中のメタノールの０〜５％勾配を用いたＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによる）によって精製した。１００ｍｇの生成物を、白色の固体（４０％）として得た。ＭＳ：２５７（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，８０℃）δ  １１．６０（ｂｒ，１Ｈ），１０．２６（ｂｒ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ）。
【０２３９】
方法３６
以下の化合物を、適当な出発物質を使用して、方法２６の方法によって調製した。
【０２４０】
【表４】
2009513615.tif 000019
【０２４１】
方法３７
２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．４ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（３０ｍｌ）中の溶液に、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を、２５℃でゆっくりと加えた。得られた溶液を２５℃で５分間撹拌し、そして乾燥状態まで濃縮して、表題化合物（３．１ｇ）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）０．８０（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２４２】
方法３８
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（１．２９ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の室温の溶液に、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（５４９ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍｌ）中の溶液およびトリエチルアミン（６２８ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。懸濁液を濾過し、そして水で洗浄し、そして乾燥して、所望の生成物を、白色の固体（１．２７ｇ、７８％）として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．２４（ｓ，３Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），１２．３２（ｓ，１Ｈ）。
【０２４３】
方法３９
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（１．２０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の室温の溶液に、５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（５９４ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６８５ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を４０℃で一晩攪拌した。懸濁液を濾過し、そして水で洗浄し、そして乾燥して、所望の生成物を、白色の固体として得た。ＭＳ：３０５（Ｍ＋１）。
【０２４４】
方法４０
２，５−ジクロロ−Ｎ−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン
２，４，５−トリクロロピリミジン（１．００ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の室温の溶液に、５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９８６ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を４０℃で一晩攪拌した。懸濁液を濾過し、そして水で洗浄し、そして乾燥して、所望の生成物を、白色の固体として得た。ＭＳ：３２８（Ｍ＋１）。
【０２４５】
方法４１
メチル  ジメチルジチオカルバメート
ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ、６０ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却した。二酸化炭素（６ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を分割して加え、続いてＮａＯＨ（４．８ｇ）／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を加えた。反応物を氷浴中で３０分間、そして室温で２時間攪拌した。次いで反応物を氷浴で冷却し、そしてヨウ化メチル（７．５ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくりと加えた。反応物を氷浴で１時間、そして室温で一晩攪拌した。エチルエーテル（１００ｍｌ）を加えて、生成物を抽出した。有機相を合わせ、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去することによって、１４．３２ｇの生成物を、白色の固体（１００％収率）として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．５２（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０２４６】
方法４２
２，６−ジクロロ−Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン
２，４，６−トリクロロ−ピリミジン（１．７ｇ）の無水エタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．１ｍＬ）および５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン塩酸塩（１．４６ｇ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした。粗製の化合物をＧｉｌｓｏｎ（１０〜６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１５分）によって精製して、表題化合物を、固体（１．２３ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １２．１９（ｓ，１Ｈ）  １０．６８（ｓ，１Ｈ）  ６．７６（ｓ，１Ｈ）  ５．４０（ｓ，１  Ｈ）  ３．８２（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ２６０。
【０２４７】
方法４３
２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン
２，４，５，６−テトラクロロ−ピリミジン（２．１８ｇ）の無水エタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．４ｍＬ）および５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン塩酸塩（１．５０ｇ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした。粗製の化合物をＧｉｌｓｏｎ（１０〜６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１５分）によって精製して、表題化合物を、固体（０．７６ｇ）として得た。ｍ／ｚ  ２９４。
【０２４８】
方法４４
２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−アミン
２，４，６−トリクロロ−５−フルオロピリミジン（４．０３ｇ）の無水エタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．３ｍＬ）および５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．０３ｇ）を加えた。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。沈澱物を濾過し、そして冷エタノールで洗浄した。化合物を真空オーブン中で乾燥して、２，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンを、固体（３．７ｇ）として得た。ｍ／ｚ  ２６２。モルホリン（０．１８１ｍＬ）、２，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．５０５ｍｌ）の無水エタノール（１０．０ｍｌ）中の混合物を、８０℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＧｉｌｓｏｎ（１０〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１５分）によって精製して、表題化合物を、固体（２３６ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １２．０５（ｂｓ，１Ｈ）  ９．５７（ｓ，１Ｈ）  ６．２１（ｓ，１Ｈ）  ３．６７（ｔ，４Ｈ）  ３．５７（ｔ，４Ｈ）  ２．２２（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ３１３。
【０２４９】
方法４５
Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
４−クロロ−２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．２９ｇ）の無水エタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．４ｍＬ）および５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン塩酸塩（１．４６ｇ）を加えた。得られた溶液を９０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下でエバポレートした。粗製の化合物をＧｉｌｓｏｎ（１０〜６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１５分）によって精製して、Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミンを、固体（０．６４ｇ）として得た。ｍ／ｚ  ３０６。Ｎ−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（２４０ｍｇ）を、塩化メチレン（５ｍＬ）中に溶解し、ＭＣＰＢＡ（５２９ｍｇ）を加えた。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌し、そして塩化メチレンおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液間に分離した。有機層を乾燥し、そして溶媒を減圧下で、そして低温で除去した。粗製の生成物（２７０ｍｇ）を、更なる精製なしに次の工程に継続した。ｍ／ｚ  ３３８。
【０２５０】
方法４６
２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−アミン
２，４，６−トリクロロ−５−フルオロピリミジン（２．０１ｇ）の無水エタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．４ｍＬ）および５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．２４ｇ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧によって除去し、そして残渣をＧｉｌｓｏｎ（１０〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１５分）によって精製して、表題化合物２，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンを、固体（０．７７６ｇ）として得た。ｍ／ｚ  ２７８。モルホリン（０．２５６ｍＬ）、２，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（７７６ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．７４２ｍｌ）のｎ−ブタノール（１４．０ｍｌ）中の混合物を、９０℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＧｉｌｓｏｎ（１０〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１５分）によって精製して、表題化合物を、固体（３１０ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ９．８０（ｓ，１Ｈ）  ５．６６（ｓ，１Ｈ）  ３．７７（ｓ，３Ｈ）  ３．６４−３．７１（ｍ，４Ｈ）  ３．５３−３．６４（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｚ  ３２９。
【０２５１】
方法４７
Ｎ−｛２，５−ジクロロ−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
方法３２と同様な方法によって、表題化合物を、Ｎ−（２，５，６−トリクロロ−ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（方法４８）から調製した。ＭＳ：３５１（Ｍ＋１）。
【０２５２】
方法４８
Ｎ−（２，５，６−トリクロロ−ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
方法３２と同様な方法によって、表題化合物を、Ｎ−メチルメタンスルホンアミドおよび２，４，５，６−テトラクロロピリミジンから調製した。ＭＳ：２９０（Ｍ＋１）。
【０２５３】
方法４９
Ｎ−｛２，５−ジクロロ−６−［（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルスルファミド
方法２９と同様な方法によって、表題化合物を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−（２，５，６−トリクロロピリミジン−４−イル）スルファミド（方法２６）から調製した。ＭＳ：４２４（Ｍ＋１）。
【０２５４】
方法５０
５−フルオロピリミジン−２−カルバルデヒド
５−フルオロピリミジン−２−カルボニトリル（方法６、１．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ中の−７８℃の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（８．１ｍＬ）の溶液を２０分の時間をかけて加えた。得られた混合物をこの温度で２時間撹拌し、その後ＭｅＯＨを加えた。溶液を室温まで温まらせ、その後濃ＨＣｌの溶液を加えた。得られた混合物を２時間周囲温度で撹拌し、そして水層をＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄した。混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒のエバポレーションにより、表題化合物（７８０ｍｇ、７６％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  １２７。
【０２５５】
方法５１
Ｎ−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチレン］−２−（Ｒ）−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
５−フルオロピリミジン−２−カルバルデヒド（方法５０、１．５５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の無水のＤＣＭ中の室温の溶液に、２−（Ｒ）−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．７９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）および無水の硫酸銅（ＩＩ）（１．９６ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をこの温度で２４時間撹拌し、固体を減圧下で濾過し、ＤＣＭ（３×）で洗浄し、そして溶媒をエバポレートして、黄色の油状物を得た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（１．９４ｇ、６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｐｐｍ  ９．１３（ｓ，２Ｈ）  ８．４７（ｓ，１Ｈ）  ０．９９（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ２３２。
【０２５６】
方法５１に記載した方法を、出発物質としての２−（Ｒ）−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを２−（Ｓ）−メチルプロパン−２−スルフィンアミドで置換えることによって、Ｎ−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチレン］−２−（Ｓ）−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得るために使用することができる。
【０２５７】
方法５２
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−（２Ｒ）−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Ｎ−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチレン］−２−（Ｒ）−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（方法５１、１．９４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ中の−２０℃の溶液に、ＭｅＭｇＢｒの溶液（９．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物をこの温度で３時間撹拌し、その後Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃ間に分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。減圧下の真空下の溶媒のエバポレーションにより、黄色の油状物を得た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（６６０ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｐｐｍ  ８．８９（ｓ，２Ｈ）  ５．５３（ｄ，１Ｈ）  ４．４３−４．６５（ｍ，１Ｈ）  １．４６（ｄ，３Ｈ）  １．１１（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ２４６。
【０２５８】
方法５２に記載された方法は、出発物質としてのＮ−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチレン］−２−（Ｒ）−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを、Ｎ−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチレン］−２−（Ｓ）−メチルプロパン−２−スルフィンアミドと置換えることによって、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−（２Ｓ）−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得るために使用することができる。
【０２５９】
方法５３
（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−（２Ｒ）−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（方法５２、６５５ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（２０ｍｌ）中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（３．４ｍｌ、１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去して、表題化合物を、白色の固体（定量的）として得た。ＭＳ：計算値：１４１；測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋１４２。
【０２６０】
（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩は、更に方法５３に記載した方法を使用して、出発物質としてのＮ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−（２Ｒ）−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−（２Ｓ）−メチルプロパン−２−スルフィンアミドで置換えることによって得ることもできる。
【０２６１】
有用性
本発明の化合物は、チロシンキナーゼ、特にＴｒｋｓ、そして更に特にＴｒｋＡおよびＢを阻害することによる癌の治療のための有用性を有する。治療の方法は、様々な癌に関連する過程に関係する、チロシンキナーゼ活性、特にＴｒｋｓ活性、そして更に特にＴｒｋＡおよびＢ活性を標的とする。従って、チロシンキナーゼ、特にＴｒｋ、そして更に特にＴｒｋＡおよびＢの阻害剤は、乳房、卵巣、肺、結腸、前立腺または他の組織の癌腫、並びに白血病およびリンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、並びに黒色腫、線維肉腫および骨肉腫のような他の腫瘍の種類のような腫瘍性疾病に対して活性であることが予想される。チロシンキナーゼ阻害剤、特にＴｒｋ阻害剤、そして更に特にＴｒｋＡおよびＢ阻害剤は、更に、制約されるものではないが、自己免疫性、炎症性、神経性、および心臓血管性疾病を含む他の増殖性疾病の治療のために有用であることも予想される。
【０２６２】
更に、本発明の化合物は、制約されるものではないが、ＥＴＶ６−ＴｒｋＣ融合、ＴＲＰ−ＴｒｋＡ融合タンパク質、ＡＭＬ−ＥＴＯ（ｔ８；２１）に導く癌遺伝子再配列、ＮＧＦ、ＢＤＮＦの増加した血清レベルに導く自己分泌または傍分泌シグナル伝達、疾病の攻撃性に関連する構成的に活性化されたＴｒｋを伴うノイロトロピンまたは腫瘍、腫瘍成長および増殖または生存のシグナル伝達を含む、構成的に活性化されたＴｒｋキナーゼのアップレギュレートを伴って選択される、癌の治療または予防において価値を有することが予想される。
【０２６３】
本発明の化合物が、本明細書中に記載されるＴｒｋＡアッセイによって決定されるように、チロシンキナーゼ、特にＴｒｋｓ、そして更に特にＴｒｋＡおよびＢを阻害することが示されている。
【０２６４】
本発明によって提供される化合物は、更にチロシンキナーゼ、特にＴｒｋｓ、そして特にＴｒｋＡおよびＢを阻害するための潜在的医薬品の能力を決定することにおける標準および試薬として有用である筈である。これらは、本発明の化合物を含む商業的キットとして提供されるものである。
【０２６５】
ＴｒｋＡアッセイの構成
ＴｒｋＡ活性を、増幅ルミネッセンス近接アッセイ（Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ）技術（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，５４９  Ａｌｂａｎｙ  Ｓｔｒｅｅｔ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用して、一般的なポリペプチド基質内の合成チロシン残基をリン酸するＴｒｋＡの能力として測定した。
【０２６６】
ＴｒｋＡキナーゼ活性を測定するために、ＨＩＳで標識したヒトＴｒｋＡキナーゼの細胞内ドメイン（ＴｒｋＡのアミノ酸４４２−７９６、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ一次寄託番号Ｐ０４６２９）を、ＳＦ９細胞中に発現させ、そして標準的なニッケルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。キナーゼをビオチン化した基質およびアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）と２０分間、室温でインキュベーション後、３０ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の添加によってキナーゼの反応を停止した。反応を３８４ウェルのマイクロタイタープレート中で行い、そしてストレプトアビジンで被覆した供与体ビーズおよびホスホチロシンに特異的な抗体で被覆した受容体ビーズを添加し、一晩、室温でインキュベーションした後、ＥｎＶｉｓｉｏｎ多重プレートリーダーを使用して、反応生成物を検出した。
【０２６７】
【表５】
2009513615.tif 000020
【０２６８】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性は、構造の変化に伴って変化するが、一般的に式（Ｉ）の化合物によって保有される活性は、ＩＣ５０濃度（５０％阻害を達成する濃度）または（０．０１μＭ〜１０μＭ）の範囲の投与量で示すことができる。
【０２６９】
上記のｉｎ−ｖｉｔｒｏアッセイにおいて試験された場合、以下の実施例のＴｒｋ阻害活性は、以下のＩＣ５０において測定された。
【０２７０】
【表６】
2009513615.tif 000021
【０２７１】
本発明の化合物は、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、そして更に特にＪＡＫ２を阻害することにより、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、および癌の治療に対して有用性を有する。治療の方法は、様々な骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、および癌に関連する過程に関係する、チロシンキナーゼ活性、特にＪＡＫファミリー活性、そして更に特にＪＡＫ２活性を標的とする。従って、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、そして更に特にＪＡＫ２の阻害剤は、慢性骨髄性白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および好酸球増加症候群のような骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群並びに乳房、卵巣、肺、結腸、前立腺または他の組織の癌腫のような腫瘍性疾患、並びに白血病、骨髄腫およびリンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、並びに黒色腫、線維肉腫および骨肉腫のような他の種類の腫瘍に対して活性であることが予想される。チロシンキナーゼ阻害剤、特にＪＡＫファミリー阻害剤、そして更に特にＪＡＫ２阻害剤は、更に、制約されるものではないが、自己免疫性、炎症性、神経性、および心血管性疾病を含む他の増殖性疾病の治療のために有用であることも予想される。
【０２７２】
本発明の化合物は、本明細書中に記載されるＪＡＫ２アッセイによって決定されるように、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、そして更に特にＪＡＫ２を阻害することが示されている。
【０２７３】
本発明によって提供される化合物は、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、そして更に特にＪＡＫ２を阻害するための潜在的医薬品の能力を決定することにおける標準および試薬として有用である筈である。これらは、本発明の化合物を含む商業的キットとして提供されるものである。
【０２７４】
ＪＡＫ２アッセイ
ＪＡＫ２キナーゼ活性を、増幅ルミネッセンス近接アッセイ（Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ）技術（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，５４９  Ａｌｂａｎｙ  Ｓｔｒｅｅｔ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用して、一般的なポリペプチド基質内の合成チロシン残基をリン酸するＪＡＫ２の能力として測定した。
【０２７５】
ＪＡＫ２キナーゼ活性を測定するために、商業的に入手可能な精製された酵素、Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙの＃１４−６４０からのＳｆ２１細胞中のバキュロウイルスによって発現された、Ｃ末端のＨｉｓ−６で標識された、組換えヒトＪＡＫ２、アミノ酸８０８−末端（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ：ＮＭ００４９７２）を使用した。キナーゼをビオチン化した基質およびアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）と６０分間、室温でインキュベーション後、３０ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の添加によってキナーゼの反応を停止した。反応を３８４ウェルのマイクロタイタープレート中で行い、そして、ストレプトアビジンで被覆した供与体ビーズおよびホスホチロシンに特異的な抗体で被覆した受容体ビーズを添加し、一晩、室温でインキュベーション後、ＥｎＶｉｓｉｏｎ多重プレートリーダーを使用して反応生成物を検出した。
【０２７６】
【表７】
2009513615.tif 000022
【０２７７】
上記のｉｎ−ｖｉｔｒｏアッセイにおいて試験された場合、以下の実施例のＪＡＫ阻害活性は、以下のＩＣ５０で測定された。
【０２７８】
【表８】
2009513615.tif 000023
【国際調査報告】
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2009513615.tif 000035
2009513615.tif 000036