(57)【要約】  本発明は、オレキシン受容体のアンタゴニストであり、オレキシン受容体が関与する神経性および精神性の障害および疾患の治療または予防に有用な置換インドール化合物を目的とする。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、オレキシン受容体が関与する疾患を予防または治療するためのこれらの化合物および組成物の使用を目的とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009516742.tif 000023
［式中、
Ａはフェニルおよびピリジルから成るグループから選択され；
Ｂはフェニルおよびヘテロアリールから成るグループから選択され；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、Ａの原子価が置換を許容しないときは存在せず、独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｐ−Ｃ１−６アルキル、ここにｍは０または１であり、ｐは０または１であり（ｍが０であるかまたはｐが０である場合は結合が存在する）、アルキルは未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、ここにシクロアルキルは未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル、ここにアルケニルは未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｐ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｐ−ナフチル、ここにフェニルまたはナフチルは未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｐ−複素環、ここに複素環は未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、ここにＲ１０およびＲ１１は独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｒ１３で置換されるかまたは未置換のＣ１−６アルキル、
（ｃ）Ｒ１３で置換されるかまたは未置換のＣ３−６アルケニル、
（ｄ）Ｒ１３で置換されるかまたは未置換のシクロアルキル、
（ｅ）Ｒ１３で置換されるかまたは未置換のフェニル、
（ｆ）Ｒ１３で置換されるかまたは未置換の複素環、
から成るグループから選択され、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｌ２、ここにｑは０、１または２であり、Ｒｌ２はＲ１０およびＲ１１の定義から選択され、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＮ、および、
（１４）−ＮＯ２、
から成るグループから選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄはＢの原子価が置換を許容しない場合は存在せず、独立にＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄの定義から選択され、
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−ＣＮ、
（５）未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
から成るグループから選択され、但しＡがＲ５ａに接合しないフェニルであり、Ｂがピリジル、ピラジニル、フラニルまたはピラゾリルであるときはＲ３が水素以外であり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立に
（１）水素、
（２）未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換された−フェニル
から成るグループから選択されるか、または、
Ｒ４ｂおよびＲ６ｂはそれらが付着した炭素原子と共にＣ２−４アルキルによって接合されて、未置換であるかまたはＲ１３で置換された５、６または７員環の複素環を形成しており、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立に、
（１）水素、
（２）未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキル
から成るグループから選択されるか、または、Ｒ５ａおよびＡのオルト位置のＲ１ａとそれらが付着した炭素原子がＣ０−２アルキルまたはＣ１−２アルケニルによって接合されて、未置換であるかまたはＲ１３で置換された５、６または７員環の環を形成しており、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立に、
（１）水素、
（２）未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキル
から成るグループから選択され、
ｎは１、２または３であり、
Ｒ１３は、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｐ−Ｃ１−６アルキル、ここにアルキルは未置換であるかまたはＲ１４から選択された１つ以上の置換基で置換されており、
（４）−Ｏｎ−（Ｃ１−３）ペルフルオロアルキル、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、ここにシクロアルキルは未置換であるかまたはＲ１４から選択された１つ以上の置換基で置換されており、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル、ここにアルケニルは未置換であるかまたはＲ１４から選択された１つ以上の置換基で置換されており、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｐ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｐ−ナフチル、ここにフェニルまたはナフチルは未置換であるかまたはＲ１４から選択された１つ以上の置換基で置換されており、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｐ−複素環、ここに複素環は未置換であるかまたはＲ１４から選択された１つ以上の置換基で置換されており、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｌ２、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＮ、および、
（１４）−ＮＯ２
から成るグループから選択され
Ｒ１４は、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（８）フェニル、
（９）複素環、
（１０）−ＣＯ２Ｈ、および、
（Ｈ）−ＣＮ
から成るグループから選択される］
の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
2009516742.tif 000024
で示される請求項３に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化３】
2009516742.tif 000025
で示される請求項２に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項４】
式Ｉｃ：
【化４】
2009516742.tif 000026
で示される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項５】
式Ｉｄ：
【化５】
2009516742.tif 000027
で示される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項６】
式Ｉｅ：
【化６】
2009516742.tif 000028
で示される請求項３に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項７】
式Ｉｆ：
【化７】
2009516742.tif 000029
で示される請求項４に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ａがフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａがピリジルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが独立に、
（１）ハロゲン、
（２）未置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、
（３）未置換であるかまたはＣ３−６シクロアルキルもしくはフェニルで置換されたＣ２−４アルケニル、
（４）未置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）未置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈもしくは−ＣＮで置換されたフェニル、
（６）−ＮＲ１０Ｒ１１、ここにＲ１０およびＲ１１は独立に水素およびＣ１−６アルキルから選択される、
（７）テトラゾリル、
（８）チエニル、
（９）トリアゾリル、
（１０）ベンゾチエニル、
（１１）ピラゾリル、
（１２）イミダゾリル、
（１３）−ＮＯ２、および、
（１４）−ＣＮ
から成るグループから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１ｃが水素であり、Ｒ１ｄが水素であり、Ｒ１ｂが独立に、
（１）ハロゲン、
（２）未置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されたＣ１−６アルキル、
（３）未置換であるかまたはＣ３−６シクロアルキルもしくはフェニルで置換されたＣ２−４アルケニル、
（４）未置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）未置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈもしくは−ＣＮで置換されたフェニル、
（６）−ＮＲ１０Ｒ１１、ここにＲ１０およびＲ１１は独立に水素およびＣ１−６アルキルから選択される、
（７）テトラゾリル、
（８）チエニル、
（９）トリアゾリル、
（１０）ベンゾチエニル、
（１１）ピラゾリル、
（１２）イミダゾリル、
（１３）−ＮＯ２、および、
（１４）−ＣＮ
から成るグループから選択される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１ｃが水素であり、Ｒ１ｄが水素であり、Ｒ１ｂが−ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここにＲ１０およびＲ１１が独立に水素およびＣ１−６アルキルから選択される請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１ｃが水素であり、Ｒ１ｄが水素であり、Ｒ１ｂが−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａがフェニルであり、Ｒ１ｃが水素であり、Ｒ１ｄが水素であり、Ｒ１ｂがフェニルの２位に置換されている請求項８に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａがピリジルであり、Ｒ１ｃが水素であり、Ｒ１ｄが水素であり、Ｒ１ｂがピリジルの２位に置換されている請求項９に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｂが、
（１）フェニル、
（２）オキサゾリル、
（３）イソキサゾリル、
（４）チアゾリル、
（５）チアジアゾリル、
（６）ピラゾリル、および、
（７）ピリジル
から成るグループから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｂが未置換またはメチル置換されたイソキサゾリルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ２ｃが水素であり、Ｒ２ｄが水素であり、Ｒ２ａがＣ１−６アルキルまたはフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−ＣＮ、および、
（４）Ｃ１−６アルキル
から成るグループから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３がフルオロまたはクロロである請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３がフルオロである請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが独立に、
（１）水素、および、
（２）未置換または１つ以上のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル
から成るグループから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４ａが水素であり、Ｒ４ｂが独立に、
（１）水素、および、
（２）未置換または１つ以上のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル
から成るグループから選択される請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４ａが水素であり、Ｒ４ｂが水素またはメチルである請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５ｂが水素であり、Ｒ５ａとＡのオルト位置のＲ１ａおよびそれらが付着した炭素原子がＣ０−２アルキルによって接合され、未置換であるかまたはＲ１３で置換された５、６または７員環の環を形成している請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５ｂが水素であり、Ｒ５ａとＡのオルト位置のＲ１ａおよびそれらが付着した炭素原子が−ＣＨ２−によって接合されて６員環の環を形成している請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６ａが水素であり、Ｒ４ｂとＲ６ｂおよびそれらが付着した炭素原子がＣ２−４アルキルによって接合されて５、６または７員環の複素環を形成している請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ６ａが水素であり、Ｒ４ｂとＲ６ｂおよびそれらが付着した炭素原子が接合されてピロリジンまたはピペリジン環を形成している請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６ａが水素であり、Ｒ４ｂとＲ６ｂおよびそれらが付着した炭素原子が接合されてピロリジン環を形成している請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
ｎが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
ｎが２である請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
２−［２−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；
Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−８−フルオロ−Ｎ−メチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（イソキサゾール−５−イルメチル）−Ｎ−メチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
８−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−６−カルボキサミド；
２−（５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；
２−［５−フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；
４−［５−フルオロ−３−（２−｛メチル［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン；
３−［５−フルオロ−３−（２−｛メチル［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン；
８−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）−８−フルオロ−Ｎ−メチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−６−カルボキサミド；
６−［（３−フェニルピロリジン−１−イル）カルボニル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール；
２−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；
２−［５−フルオロ−２−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；
２−（５−フルオロ−２−キノリン−６−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；
２−（５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；
８−フルオロ−６−［（３−ピリジン−２−イルピロリジン−１−イル）カルボニル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール；
２−［２−（３−クロロフェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；
２−［２−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；
３−［５−フルオロ−３−（２−｛メチル［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−メトキシピリジン；
２−［２−（３−エトキシフェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；
２−［５−フルオロ−２−（３−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；
２−［５−フルオロ−２−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；
２−（５−フルオロ−２−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；
２−｛５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；
２−［５−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；
２−［２−（２，３−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；
２−［５−フルオロ−３−（２−｛メチル［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ベンズアミド；
２−［５−フルオロ−２−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；
２−［２−（２−ブロモフェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；
２−｛５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−アセトアミド；
２−［２−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［２−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；
２−［２−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；
２−［２−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；
２−｛２−［２−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；
２−｛５−フルオロ−２−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；
８−フルオロ−６−［（３−ピリジン−２−イルピロリジン−１−イル）カルボニル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール；
から成るグループから選択される化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項３３】
不活性担体と請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩とを含む医薬組成物。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩を医薬担体または希釈剤に組合せる段階を含む哺乳類患者のオレキシン受容体活性に拮抗する医薬品の製造方法。
【請求項３５】
請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩を医薬担体または希釈剤に組合せる段階を含む哺乳類患者の睡眠障害を治療する医薬品の製造方法。
【請求項３６】
請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩を医薬担体または希釈剤に組合せる段階を含む哺乳類患者の肥満症を治療または管理する医薬品の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
オレキシン（ヒポクレチン）は視床下部で産生される２種類のニューロペプチド、オレキシンＡ（ＯＸ−Ａ）（３３アミノ酸のペプチド）およびオレキシンＢ（ＯＸ−Ｂ）（２８アミノ酸のペプチド）を含む（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５）。オレキシンはラットの食物消費を刺激することが知見され、これは、これらのペプチドの生理的役割が、摂食行動を調節する中枢フィードバックメカニズムのメディエーターであることを示唆する（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５）。オレキシンはまた、睡眠および覚醒の状態を調節し、これは、ナルコレプシー患者または不眠症患者に対する新しい治療方法の可能性を開く（Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  Ｒ．Ｍ．ら，Ｃｅｌｌ，１９９９，９８，４３７−４５１）。哺乳動物では２つのオレキシン受容体がクローニングされ特性決定された。それらはＧ−タンパク質結合受容体のスーパーファミリーに所属する（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５）。オレキシン−１受容体（ＯＸまたはＯＸ１Ｒ）はＯＸ−Ａ選択的であり、オレキシン−２受容体（ＯＸ２またはＯＸ２Ｒ）はＯＸ−ＡおよびＯＸ−Ｂの双方に結合できる。オレキシンが関与していると推測される生理作用は、オレキシン受容体の２つのサブタイプＯＸ１またはＯＸ２の一方または双方を介して発現されると考えられる。オレキシン受容体は哺乳動物の脳に見出され、全般的なオレキシン系機能不全に関連した病理に多くの関係を有しているであろう。
【０００２】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼのいくつかのインドールインヒビターはＰＣＴ特許公開ＷＯ  ０２／２８８３１に開示されている。いくつかのオレキシン受容体アンタゴニストはＰＣＴ特許公開ＷＯ  ９９／０９０２４、ＷＯ  ９９／５８５３３、ＷＯ  ００／４７５７６、ＷＯ  ００／４７５７７、ＷＯ  ００／４７５８０、ＷＯ  ０１／６８６０９、ＷＯ  ０１／８５６９３、ＷＯ  ０１／９６３０２、ＷＯ  ２００２／０４４１７２、ＷＯ  ２００２／０５１２３２、ＷＯ  ２００２／０５１８３８、ＷＯ  ２００２／０８９８００、ＷＯ  ２００２／０９０３５５、ＷＯ  ２００３／００２５５９、ＷＯ  ２００３／００２５６１、ＷＯ  ２００３／０３２９９１、ＷＯ  ２００３／０３７８４７、ＷＯ  ２００３／０４１７１１、ＷＯ  ０３／０５１３６８、ＷＯ  ２００３／０５１８７２、ＷＯ  ２００３／０５１８７３、ＷＯ  ２００４／００４７３３、ＷＯ  ２００４／０３３４１８、ＷＯ  ２００４／０８３２１８、ＷＯ  ２００４／０８５４０３、ＷＯ  ２００５／０６０９５９に開示されている。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、オレキシン受容体のアンタゴニストであり、オレキシン受容体が関与する神経性および精神性の障害および疾患の治療または予防に有用な置換インドール化合物を目的とする。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、オレキシン受容体が関与する疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用を目的とする。
（発明の詳細な説明）
本発明は式Ｉ：
【０００４】
【化８】
2009516742.tif 000002
の化合物または医薬的に許容されるその塩を目的とする。
式中の、
Ａはフェニルおよびピリジルから成るグループから選択され；
Ｂはフェニルおよびヘテロアリールから成るグループから選択され；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、Ａの原子価が置換を許容しないときは存在せず、独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｐ−Ｃ１−６アルキル、ここにｍは０または１であり、ｐは０または１であり（ｍが０であるかまたはｐが０である場合は結合が存在する）、アルキルは未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、ここにシクロアルキルは未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル、ここにアルケニルは未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｐ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｐ−ナフチル、ここにフェニルまたはナフチルは未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｐ−複素環、ここに複素環は未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、ここにＲ１０およびＲ１１は独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｒ１３で置換されるかまたは未置換のＣ１−６アルキル、
（ｃ）Ｒ１３で置換されるかまたは未置換のＣ３−６アルケニル、
（ｄ）Ｒ１３で置換されるかまたは未置換のシクロアルキル、
（ｅ）Ｒ１３で置換されるかまたは未置換のフェニル、
（ｆ）Ｒ１３で置換されるかまたは未置換の複素環、
から成るグループから選択され、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｌ２、ここにｑは０、１または２であり、Ｒｌ２はＲ１０およびＲ１１の定義から選択され、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＮ、および、
（１４）−ＮＯ２、
から成るグループから選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄはＢの原子価が置換を許容しない場合は存在せず、独立にＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄの定義から選択され、
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−ＣＮ、
（５）未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
から成るグループから選択され、但しＡがＲ５ａに接合しないフェニルであり、Ｂがピリジル、ピラジニル、フラニルまたはピラゾリルであるときはＲ３が水素以外であり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立に
（１）水素、
（２）未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換された−フェニル
から成るグループから選択されるか、または、
Ｒ４ｂおよびＲ６ｂはそれらが付着した炭素原子と共にＣ２−４アルキルによって接合されて、未置換であるかまたはＲ１３で置換された５、６または７員環の複素環を形成しており、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立に、
（１）水素、
（２）未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキル
から成るグループから選択されるか、または、Ｒ５ａおよびＡのオルト位置のＲ１ａとそれらが付着した炭素原子がＣ０−２アルキルまたはＣ１−２アルケニルによって接合されて、未置換であるかまたはＲ１３で置換された５、６または７員環の環を形成しており、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立に、
（１）水素、
（２）未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）未置換であるかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキル
から成るグループから選択され、
ｎは１、２または３であり、
Ｒ１３は、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｐ−Ｃ１−６アルキル、ここにアルキルは未置換であるかまたはＲ１４から選択された１つ以上の置換基で置換されており、
（４）−Ｏｎ−（Ｃ１−３）ペルフルオロアルキル、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、ここにシクロアルキルは未置換であるかまたはＲ１４から選択された１つ以上の置換基で置換されており、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル、ここにアルケニルは未置換であるかまたはＲ１４から選択された１つ以上の置換基で置換されており、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｐ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｐ−ナフチル、ここにフェニルまたはナフチルは未置換であるかまたはＲ１４から選択された１つ以上の置換基で置換されており、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｐ−複素環、ここに複素環は未置換であるかまたはＲ１４から選択された１つ以上の置換基で置換されており、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｌ２、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＮ、および、
（１４）−ＮＯ２
から成るグループから選択され
Ｒ１４は、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（８）フェニル、
（９）複素環、
（１０）−ＣＯ２Ｈ、および、
（Ｈ）−ＣＮ
から成るグループから選択される。
【０００５】
本発明の１つの実施態様は、式Ｉａ：
【０００６】
【化９】
2009516742.tif 000003
［式中のＡ、Ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３、Ｒ４ｂおよびｎは本文中に定義されている］で示される化合物または医薬的に許容されるその塩を含む。
【０００７】
本発明の１つの実施態様は、式Ｉａ’：
【０００８】
【化１０】
2009516742.tif 000004
［式中のＢ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ４ｂは本文中に定義されている］で示される化合物または医薬的に許容されるその塩を含む。
【０００９】
本発明の１つの実施態様は、式Ｉａ”：
【００１０】
【化１１】
2009516742.tif 000005
［式中のＢ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ４ｂは本文中に定義されている］で示される化合物または医薬的に許容されるその塩を含む。
【００１１】
本発明の１つの実施態様は、式Ｉｂ：
【００１２】
【化１２】
2009516742.tif 000006
［式中のＡ、Ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ４ｂは本文中に定義されている］で示される化合物または医薬的に許容されるその塩を含む。
【００１３】
本発明の１つの実施態様は、式Ｉｃ：
【００１４】
【化１３】
2009516742.tif 000007
［式中のＢ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ４ｂは本文中に定義されている］で示される化合物または医薬的に許容されるその塩を含む。
【００１５】
本発明の１つの実施態様は、式Ｉｄ：
【００１６】
【化１４】
2009516742.tif 000008
［式中のＢ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ４ｂは本文中に定義されている］で示される化合物または医薬的に許容されるその塩を含む。
【００１７】
本発明の１つの実施態様は、式Ｉｅ：
【００１８】
【化１５】
2009516742.tif 000009
［式中のＢ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ４ｂは本文中に定義されている］で示される化合物または医薬的に許容されるその塩を含む。
【００１９】
本発明の１つの実施態様は、式Ｉｆ：
【００２０】
【化１６】
2009516742.tif 000010
［式中のＡ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ４ｂは本文中に定義されている］で示される化合物または医薬的に許容されるその塩を含む。
【００２１】
本発明の１つの実施態様は、式Ｉｇ：
【００２２】
【化１７】
2009516742.tif 000011
［式中のＲ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ４ｂは本文中に定義されている］で示される化合物または医薬的に許容されるその塩を含む。
【００２３】
本発明の１つの実施態様は、Ａがフェニルである化合物を含む。
【００２４】
本発明の１つの実施態様は、Ａがピリジルである化合物を含む。
【００２５】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが独立に、
（１）ハロゲン、
（２）未置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、
（３）未置換であるかまたはＣ３−６シクロアルキルもしくはフェニルで置換されたＣ２−４アルケニル、
（４）未置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）未置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈもしくは−ＣＮで置換されたフェニル、
（６）−ＮＲ１０Ｒ１１、ここにＲ１０およびＲ１１は独立に水素およびＣ１−６アルキルから選択される、
（７）テトラゾリル、
（８）チエニル、
（９）トリアゾリル、
（１０）ベンゾチエニル、
（１１）ピラゾリル、
（１２）イミダゾリル、
（１３）−ＮＯ２、および、
（１４）−ＣＮ
から成るグループから選択される化合物を含む。
【００２６】
この実施態様に本発明は、Ｒ１ｃが水素であり、Ｒ１ｄが水素であり、Ｒ１ｂが独立に、
（１）ハロゲン、
（２）未置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されたＣ１−６アルキル、
（３）未置換であるかまたはＣ３−６シクロアルキルもしくはフェニルで置換されたＣ２−４アルケニル、
（４）未置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）未置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈもしくは−ＣＮで置換されたフェニル、
（６）−ＮＲ１０Ｒ１１、ここにＲ１０およびＲ１１は独立に水素およびＣ１−６アルキルから選択される、
（７）テトラゾリル、
（８）チエニル、
（９）トリアゾリル、
（１０）ベンゾチエニル、
（１１）ピラゾリル、
（１２）イミダゾリル、
（１３）−ＮＯ２、および、
（１４）−ＣＮ
から成るグループから選択される化合物を含む。
【００２７】
この実施態様に本発明は、Ｒ１ｃが水素であり、Ｒ１ｄが水素であり、Ｒ１ｂが−ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここにＲ１０およびＲ１１が独立に水素およびＣ１−６アルキルから選択される化合物を含む。
【００２８】
この実施態様に本発明は、Ｒ１ｃが水素であり、Ｒ１ｄが水素であり、Ｒ１ｂが−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである化合物を含む。
【００２９】
本発明の１つの実施態様は、Ａがフェニルであり、Ｒ１ｃが水素であり、Ｒ１ｄが水素であり、Ｒ１ｂがフェニルの２位に置換されている化合物を含む。
【００３０】
本発明の１つの実施態様は、Ａがピリジルであり、Ｒ１ｃが水素であり、Ｒ１ｄが水素であり、Ｒ１ｂがピリジルの２位に置換されている化合物を含む。
【００３１】
本発明の１つの実施態様は、Ｂが、
（１）フェニル、
（２）オキサゾリル、
（３）イソキサゾリル、
（４）チアゾリル、
（５）チアジアゾリル、
（６）ピラゾリル、および、
（７）ピリジル
から成るグループから選択される化合物を含む。
【００３２】
この実施態様に本発明は、Ｂが未置換またはメチル置換されたイソキサゾリルである化合物を含む。
【００３３】
この実施態様に本発明は、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ２ｃが水素であり、Ｒ２ｄが水素であり、Ｒ２ａがＣ１−６アルキルまたはフェニルである化合物を含む。この実施態様に本発明はまた、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ２ｃが水素であり、Ｒ２ｄが水素であり、Ｒ２ａがメチルまたはフェニルである化合物を含む。
【００３４】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ３が、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−ＣＮ、および、
（４）Ｃ１−６アルキル
から成るグループから選択される化合物を含む。
【００３５】
この実施態様に本発明は、Ｒ３がフルオロまたはクロロである化合物を含む。この実施態様に本発明は、Ｒ３がフルオロである請求項２０に記載の化合物を含む。
【００３６】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが独立に、
（１）水素、および、
（２）未置換または１つ以上のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル
から成るグループから選択される化合物を含む。
【００３７】
この実施態様に本発明は、Ｒ４ａが水素であり、Ｒ４ｂが独立に、
（１）水素、および、
（２）未置換または１つ以上のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル
から成るグループから選択される化合物を含む。
【００３８】
この実施態様に本発明は、Ｒ４ａが水素であり、Ｒ４ｂが水素またはメチルである化合物を含む。
【００３９】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ５ｂが水素であり、Ｒ５ａとＡのオルト位置のＲ１ａおよびそれらが付着した炭素原子がＣ０−２アルキルによって接合され、未置換であるかまたはＲ１３で置換された５、６または７員環の環を形成している化合物を含む。
【００４０】
この実施態様に本発明は、Ｒ５ｂが水素であり、Ｒ５ａとＡのオルト位置のＲ１ａおよびそれらが付着した炭素原子が−ＣＨ２−によって接合されて６員環の環を形成している化合物を含む。
【００４１】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ５ｂが水素であり、Ｒ５ａとＡのオルト位置のＲ１ａおよびそれらが付着した炭素原子がＣ１−２アルケニルによって接合され、未置換であるかまたはＲ１３で置換された５、６または７員環の環を形成している化合物を含む。
【００４２】
この実施態様に本発明は、Ｒ５ｂが水素であり、Ｒ５ａとＡのオルト位置のＲ１ａおよびそれらが付着した炭素原子が＝ＣＨ−によって接合されて６員環の芳香環を形成している化合物を含む。
【００４３】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ６ａが水素であり、Ｒ４ｂとＲ６ｂおよびそれらが付着した炭素原子がＣ２−４アルキルによって接合されて５、６または７員環の複素環を形成している化合物を含む。この実施態様に本発明は、Ｒ６ａが水素であり、Ｒ４ｂとＲ６ｂおよびそれらが付着した炭素原子が接合されてピロリジンまたはピペリジン環を形成している化合物を含む。この実施態様に本発明はまた、Ｒ６ａが水素であり、Ｒ４ｂとＲ６ｂおよびそれらが付着した炭素原子が接合されてピロリジン環を形成している化合物を含む。
【００４４】
本発明の１つの実施態様は、ｎが１である化合物を含む。本発明の１つの実施態様は、ｎが２である化合物を含む。
【００４５】
本発明の特定実施態様は、本明細書の実施例の主題化合物または医薬的に許容されるその塩から成るグループから選択された化合物を含む。
【００４６】
本発明の化合物は１つ以上の非対称中心を含有でき、従って、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個別のジアステレオマーとして生成できる。分子の様々な置換基の種類次第では追加の非対称中心が存在するであろう。このような非対称中心のおのおのは独立に２つの光学異性体を生成し、混合物、純化合物または部分精製化合物の形態の可能な光学異性体およびジアステレオマーのすべてが本発明の範囲に包含されると理解されたい。本発明はこれらの化合物のこのような異性体形態をすべて包含する。式Ｉはこのクラスの化合物の構造を好ましい立体化学を特定することなく示す。
【００４７】
これらのジアステレオマーの個別合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は本文中に開示した方法を適宜修正することによって当業界に公知のやり方で行うことができる。それらの絶対的立体化学は、必要ならば既知の絶対的立体配置の非対称中心を含有する試薬で誘導体化される結晶質生成物または結晶質中間体のｘ−線結晶学によって判定できる。
【００４８】
所望の場合には、化合物のラセミ混合物を分離して個別の鏡像異性体を単離する。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、次いで、分別結晶化またはクロマトグラフィーのような標準方法で個別のジアステレオマーに分離するような当業界で公知の方法によって行うことができる。カップリング反応はしばしば鏡像異性的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。次にジアステレオマー誘導体を付加キラル残基の開裂によって純粋な鏡像異性体に変換し得る。化合物のラセミ混合物はまた、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法によって直接分離することもできる。該方法は当業界で公知である。
【００４９】
あるいは、光学的に純粋な出発材料または既知の立体配置の試薬を使用する立体選択的合成によって当業界で公知の方法で化合物の一方の鏡像異性体を製造してもよい。
【００５０】
当業者は理解されるであろうが、本文中に使用したハロゲンまたはハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含意する。同様に、Ｃ１−６アルキル中にあるようなＣ１−６は、直鎖状または分枝状配置の１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する基を表すと定義され、従って、Ｃ１−８アルキルは具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。置換基で独立に置換されていると指示された基は複数のこのような置換基で独立に置換され得る。本文中に使用した“複素環”という用語は飽和および不飽和の複素環部分を含み、不飽和複素環部分（すなわち、“ヘテロアリール”）は、ベンゾイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびそれらのＮ−オキシドを含み、飽和複素環部分は、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニルおよびそれらのＮ−オキシドを含む。
【００５１】
“医薬的に許容される塩”という用語は、無機または有機の塩基および無機または有機の酸を含む医薬的に許容される無毒の塩基または酸から製造された塩を表す。無機塩基から誘導された塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が特に好ましい。固体形態の塩は２つ以上の結晶構造で存在でき、また水和物の形態でもよい。医薬的に許容される有機の無毒性塩基から誘導された塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天然産生置換アミンを含む置換アミン、環状アミンの塩、ならびに、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。
【００５２】
本発明の化合物が塩基性のとき、塩は無機および有機の酸を含む医薬的に許容される無毒の酸から製造され得る。このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸が特に好ましい。本文中に使用した式Ｉの化合物という表現が医薬的に許容される塩も含意することは理解されよう。
【００５３】
本発明は、実施例および本文中に開示した化合物の使用によって実証される。本発明の範囲に含まれる具体的化合物は、後出の実施例に開示した化合物および医薬的に許容されるそれらの塩およびそれらの個々のジアステレオマーから成るグループから選択される化合物を含む。
【００５４】
主題化合物は、有効量の化合物を投与する段階を含む、オレキシン受容体活性阻害を要する患者例えば哺乳動物患者のオレキシン受容体活性阻害方法に有用である。本発明の目的は、本文中に開示した化合物をオレキシン受容体活性のアンタゴニストとして使用することである。霊長類特にヒト以外にも様々な他の哺乳類を本発明の方法によって治療できる。
【００５５】
本発明はさらに、本発明の化合物を医薬的に許容される担体または希釈剤に組合せる段階を含む、ヒトおよび動物のオレキシン受容体活性阻害のためまたは本文中に挙げた障害および疾患を治療するための医薬の製造方法を目的とする。
【００５６】
本発明方法で治療される患者は、哺乳類全般、好ましくはヒトの男性または女性である。“治療有効量”という用語は、組織、系、動物またはヒト体内で研究者、獣医、内科医または他の臨床医が求める生物学的または医学的応答を誘発する主題化合物の量を意味する。有効量の本発明の化合物で現在障害に苦しんでいる患者を治療することによってまたは障害に悩む患者を予防的に治療することによって神経性および精神性の障害に左右できることを当業者には承知している。本文中に使用した“治療”および“治療する”という用語は、本文中に記載した神経性および精神性の障害の進行を減速、遮断、阻止、管理または停止させるすべてのプロセスを意味するが、障害のすべての症状の完全な除去を必ずしも意味しない。また、特にこのような疾患または障害の素因のある患者に対する上記状態の予防的治療も意味する。化合物“の投与”および／または“を投与する”という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグをその必要がある個体に供与することであると理解されたい。
【００５７】
本文中に使用した“組成物”という用語は、特定した成分を特定した量で含む生成物、および、特定した量の特定した成分の組合せから直接または間接に得られる生成物を含意する。医薬組成物に関するこのような用語は、（１種以上の）有効成分と担体を構成する（１種以上の）不活性成分とを含む生成物、および、２種以上の成分の組合せ、錯化もしくは凝集、または、１種以上の成分の解離、または、１種以上の成分の別のタイプの反応もしくは相互作用から直接または間接に得られる生成物を含意する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することによって製造されたいかなる組成物も包含する。“医薬的に許容される”という表現は、担体、希釈剤または賦形剤が配合物の他の成分と適合性でなければならないこと、および、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００５８】
オレキシン受容体ＯＸ１Ｒおよび／またはＯＸ２Ｒアンタゴニストとしての本発明の化合物の有効性は “ＦＬＩＰＲ  Ｃａ２＋  Ｆｌｕｘ  Ａｓｓａｙ”（Ｏｋｕｍｕｒａら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２８０：９７６−９８１，２００１）のような当業界で公知の方法によって、煩雑な実験作業を要せずに容易に判定できる。典型的な実験では、本発明の化合物のＯＸ１およびＯＸ２受容体アンタゴニスト活性を以下の実験方法に従って測定した。細胞内カルシウム測定のために、ラットのオレキシン−１受容体またはヒトのオレキシン２−受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を２ｍＭのＬ−グルタミン、０．５ｇ／ｍｌのＧ４１８、１％のヒポキサンチン−チミジンサプリメント、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００ｕｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび１０％の熱失活ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含有しているＩｓｃｏｖｅ改質ＤＭＥＭで増殖させる。ポリ−Ｄ−リシンをコートしたＢｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ｂｌａｃｋ  ３８４−ウェルの透明底滅菌プレートに２０，０００細胞／ウェルで細胞をシードする。試薬はすべてＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐから入手した。シードしたプレートを３７℃および５％ＣＯ２で一夜インキュベートする。アゴニストとしてＡｌａ６．１２ヒトオレキシン−Ａを１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）中の１ｍＭ予製液として調製し、アッセイに使用するためにアッセイバッファ（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１％のＢＳＡおよび２．５ｍＭのプロベネシド，ｐＨ７．４を含有するＨＢＳＳ）で最終濃度７０ｐＭに希釈する。被験化合物はＤＭＳＯ中の１０ｍＭの予製液として調製し、次いで３８４−ウェルプレート中で、最初にＤＭＳＯ次いでアッセイバッファで希釈する。アッセイ当日に細胞を１００ｕｌのアッセイバッファで３回洗浄し、次いで、１ｕＭのＦｌｕｏ−４ＡＭエステル、０．０２％のプルロニック酸および１％のＢＳＡを含有している６０ｕｌのアッセイバッファ中で６０分間（３７℃、５％ＣＯ２）インキュベートする。次に、色素添加溶液を吸引し、細胞を１００ｕｌのアッセイバッファで３回洗浄する。３０ｕｌの同じバッファを各ウェルに残す。蛍光造影プレートリーダー（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ）（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）内部で、２５ｕｌ量の被験化合物をプレートに加え、５分間インキュベートし、最後に２５ｕｌのアゴニストを加える。各ウェルの蛍光を１秒間隔で５分間測定し、各蛍光ピークの高さを、アンタゴニストの代わりにバッファを加えた７０ｐＭのＡｌａ６．１２オレキシン−Ａによって誘導した蛍光ピークの高さに比較する。各アンタゴニストについて、ＩＣ５０値（アゴニスト応答の５０％阻害に要した化合物の濃度）を決定する。本発明に使用し得る化合物の固有オレキシン受容体アンタゴニスト活性はこれらのアッセイによって決定し得る。
【００５９】
特に、後出の実施例の化合物は上記アッセイで約５０μＭ未満のＩＣ５０でラットオレキシン−１受容体および／またはヒトオレキシン−２受容体を阻害する活性を有していた。本発明の範囲内の好ましい化合物は、上記アッセイで約１００μＭ未満のＩＣ５０でラットオレキシン−１受容体および／またはヒトオレキシン−２受容体を阻害する活性を有していた。このような結果は、化合物の固有活性がオレキシン−１受容体および／またはオレキシン−２受容体のアンタゴニストとして有用であることを示す。
【００６０】
オレキシン受容体は多様な生物機能に関与している。これは、ヒトまたは他の種の様々な疾患プロセスにこれらの受容体が１つの役割を果たす可能性を示唆している。
【００６１】
本発明の化合物は、以下に挙げる状態または疾患の１つ以上を含むオレキシン受容体に関連した様々な神経性および精神性障害の治療、予防、軽減、管理または危険低下に効用を有している：睡眠異常、睡眠障害［睡眠品質の向上、睡眠品質の改善、睡眠効率の向上、睡眠持続の延長；患者の睡眠時間を患者の就眠までの時間で除算した計算値の増加；寝付きの改善；睡眠潜伏期または就眠時間（入眠までに要する時間）の短縮；就眠困難の軽減；睡眠持続の延長；睡眠中の覚醒回数の減少；睡眠中の断続的覚醒の減少；夜間覚醒の減少；就寝後の覚醒時間の短縮；睡眠総量の増加；睡眠分断の減少；ＲＥＭ睡眠発作のタイミング、頻度または持続時間の変更；徐波（すなわち、ステージ３または４）睡眠発作のタイミング、頻度または持続時間の変更；ステージ２睡眠の量およびパーセンテージの増加；徐波睡眠の促進；睡眠中のＥＥＧ−デルタ活性の増強；夜間覚醒特に早朝覚醒の減少；昼間の注意力の増加；昼間の居眠りの減少；過度の昼寝の治療または抑制；睡りの深さの満足度の増加；睡眠持続の延長］；特発性不眠症；睡眠困難；不眠症、睡眠過剰、特発性睡眠過剰、反復性睡眠過剰、内因性睡眠過剰、ナルコレプシー、睡眠の中断、睡眠時無呼吸、覚醒、夜間ミオクローヌス、睡眠様昏睡、ＲＥＭ睡眠中断、時差ぼけ、交代勤務制労働者の睡眠障害、異常睡眠症、夜驚症；抑鬱、情緒／気分異常症、アルツハイマー病または認識低下ならびに夢遊病および夜尿症に付随する睡眠異常および不眠症；加齢に伴う睡眠異常；アルツハイマー患者の夜間徘徊；日周期リズムに関連した状態ならびに時間帯横断旅行および周期的交代勤務時間制に付随する精神的および身体的異常；副作用としてＲＥＭ睡眠減少が生じる薬物に起因する状態；線維筋痛症；非回復性睡眠および筋肉痛として表れる症候群または睡眠中の呼吸障害に付随する睡眠時無呼吸；睡眠品質の低下から生じる状態；過食に付随する摂食異常およびこれに付随する合併症、強迫摂食異常症、肥満症（遺伝的または環境的原因）、過食および神経性過食症を含む肥満関連異常症、高血圧、糖尿病、高血漿インスリン濃度およびインスリン抵抗性、耐糖能低下、異常脂血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、異常心拍および不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患、肺疾患、低血圧、高血圧、狭心症、心筋梗塞、虚血性または出血性卒中、くも膜下出血、潰瘍、アレルギー、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プレーダー−ウィリィ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ−欠乏患者、正常変異性低身長、ターナー症候群、および、代謝活性低下、または、例えば急性リンパ芽球性白血病の小児のような全無脂肪体重のパーセンテージとして表される安静時エネルギー消費の減少を示す他の病的状態；Ｘ症候群としても知られる代謝症候群、インスリン抵抗性症候群、生殖器ホルモン異常、性機能および生殖機能不全、例えば、受胎能力低下、不妊、男性の性機能不全症および女性の多毛症、母体肥満に付随する胎児欠陥、肥満関連胃食道逆流のような胃腸運動異常、肥満低換気症候群（ピクウィック症候群）のような呼吸異常、息切れ、心血管異常、脈管系の全身性炎症のような炎症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、背下部痛、胆嚢病、痛風、腎臓癌、麻酔薬危険増加、左心室肥大の危険低下のような肥満症の二次結果の危険低下；抑鬱、偏頭痛、神経障害痛、パーキンソン病、精神病および統合失調症を含む脳の異常振動活動が生じる疾患または異常、ならびに、認識機能強化；記憶強化；記憶保持増加；免疫応答増加；免疫機能増加；ホットフラッシュ；寝汗；長寿；統合失調症のような特に視床を介する活動の異常結合がある疾患または障害；心拍のような神経系に支配される興奮／弛緩のリズムによって管理される筋肉関連異常、および、その他の心血管系異常；血管拡張または血管収縮および血圧のような細胞の増殖に関連する状態；癌；心不整脈；生殖／泌尿系の状態；性機能および生殖機能の障害；良性前立腺過形成；慢性腎不全；腎臓病；腎機能の適合；麻酔薬応答性；抑鬱のような情緒異常症、より特定的には抑鬱異常症例えば単一エピソード型または再発型主要欝障害、気分変調障害、または、Ｉ型双極性異常症、ＩＩ型双極性異常症のような双極性異常症、循環気質性異常症、全身健康状態が原因の情緒異常症、物質誘発情緒異常症；急性ストレス異常症、広場恐怖症、一般的不安異常症、強迫異常症、パニック発作、パニック異常症、外傷後ストレス障害、隔離不安異常症、社会恐怖症、特定恐怖症、物質誘発不安異常症、全身健康状態が原因の不安を含む不安異常症；心臓バイパス手術および移植後の脳欠損、卒中、虚血発作、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、分娩時低酸素症、心停止、低血糖誘発性神経損傷のような急性神経性および精神性障害；ハンチントン舞踏病；筋萎縮性側索硬化症；多発性硬化症；眼球損傷；網膜障害；認識障害；特発性および薬物誘発パーキンソン病；筋痙縮、および、振戦、癲癇、痙攣のような筋痙性に付随する異常症；脱抑制−痴呆−パーキンソニズム−筋萎縮症コンプレックスのような疾患分類学的実体を含む神経変性障害；淡蒼球−橋−黒質変性；認知症を含む認識異常症（アルツハイマー病、虚血、外傷、血管的問題または卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、分娩時低酸素症、他の全身健康状態または物質濫用に付随）；譫妄、健忘症または加齢関連認識減退；統合失調症、または、統合失調症（妄想型、解体型、緊張型または未分化型）、精神分裂病型異常症、分裂情緒的異常症、妄想型異常症、短期間精神異常症、共有精神異常症、全身健康状態が原因の精神異常症および物質誘発精神異常症を含む精神病；物質関連異常症および耽溺行為（物質誘発譫妄、持続性痴呆、持続性健忘症、精神異常症または不安異常症；中毒；強迫異常症；感情型ノイローゼ；抑鬱性ノイローゼ；不安ノイローゼ；胸腺機能不全異常症；行動異常症；情緒障害；性機能不全；心理的性機能不全；性的異常症；統合失調症；躁鬱；譫妄；痴呆；重篤な精神薄弱；食欲不振症、過食症、カヘキシーおよび肥満症を含む摂食障害；心血管疾患；糖尿病；食欲／味覚異常；嘔吐、吐き気、悪心；喘息；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／病；好塩基性腺腫；プロラクチン産生腺腫；高プロラクチン血症；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；炎症性腸疾患；胃ジスキネジー；胃潰瘍；フレーリッヒ症候群；副腎下垂体疾患；下垂体疾患；副腎下垂体機能低下；副腎下垂体機能亢進；視床下部性性機能低下；カルマン症候群（無嗅覚症、低嗅覚症）；機能性または心因性無月経；下垂体機能低下；視床下部性甲状腺機能低下；視床下部性副腎機能不全；特発性高プロラクチン血症；視床下部性成長ホルモン欠損症；特発性成長不足；小人症；巨人症；末端肥大症；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬または不安寛解薬のような物質に対する耐性、依存または禁断を含む）；運動異常症例えば失動症および無動−硬直症候群（パーキンソン病、薬物誘発パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、皮質基底変性、パーキンソニズム−ＡＬＳ痴呆症候群および基底神経節石灰化などを含む）、慢性疲労症候群、パーキンソン疲労、多発性硬化症疲労、睡眠障害または日周期リズム異常が原因の疲労を含む疲労、投薬誘発パーキンソニズム（例えば、神経遮断薬誘発パーキンソニズム、神経弛緩性悪性症候群、神経遮断薬誘発急性ジストニー、神経遮断薬誘発急性アカシジア、神経遮断薬誘発遅発性ジスキネジーおよび投薬誘発姿勢振戦）、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、癲癇、および、ジスキネジー［振戦（例えば安静時振戦、本態性振戦、姿勢振戦および企図時振戦）を含む］、発作障害、舞踏病（例えばシデナム舞踏病、ハンチントン舞踏病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球増多症、症候性舞踏病、薬物誘発舞踏病、片側バリスム）、ミオクローヌス（全身化ミオクローヌスおよび病巣ミオクローヌスを含む）、チック（単純チック、複合チック、症候性チックを含む）、脚不穏症候群およびジストニー（特発性ジストニー、薬物誘発ジストニー、症候性ジストニーおよび発作性ジストニーのような全身化ジストニー、ならびに、眼瞼痙攣、口顎筋ジストニー、痙攣性ジストニー、痙攣性斜頚、軸性ジストニー、書痙および片麻痺性ジストニーのような病巣ジストニーを含む）；注意不足活動亢進症（ＡＤＨＤ）；行動障害；偏頭痛（片頭痛を含む）；尿失禁；尿道膀胱失調症例えば切迫尿失禁；物質耐性、物質禁断（アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静薬、催眠薬のような物質を含む）；精神病；統合失調症；不安（全身化不安障害、パニック障害、強迫障害を含む）；情緒障害（鬱病、躁病、双極性異常を含む）；神経痛；三叉神経痛；聴力低下；耳鳴り；眼球損傷を含む神経損傷；網膜障害；眼の黄斑変性；嘔吐、悪心、吐き気；脳水腫；炎症性腸症候群および狭心症のような内臓痛に付随する状態；急性および慢性の疼痛状態を含む疼痛、激痛、難治性疼痛、炎症痛、神経障害痛、外傷後疼痛、骨関節痛（骨関節炎）、反復運動痛、火傷痛、異型顔面痛、背痛、歯痛、癌痛、筋膜痛（筋肉傷害、線維筋痛症）、手術関連痛（一般手術、婦人科）、複合限局性疼痛症候群ＩおよびＩＩ、関節炎痛、運動負傷痛、ＨＩＶのような感染症関連痛、幻覚痛、化学療法後痛、発作後痛、術後痛、慢性疼痛、神経障害痛、外傷後痛、三叉神経痛、偏頭痛および片頭痛、ならびに、痛覚過敏、灼熱痛および異疼痛のような強化または激化痛覚過敏；他の全身的オレキシン系機能不全関連疾患。
【００６２】
従って好ましい実施態様では本発明は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与する段階を含む、その必要がある哺乳類患者の睡眠品質の向上、睡眠持続の延長、ＲＥＭ睡眠の増加、ステージ２睡眠の増加、睡眠パターン分断の減少、不眠症の治療、認識の増進、記憶保持の向上、肥満症の治療または管理、抑鬱の治療または管理、欠神性癲癇を含む癲癇の治療、管理、軽減または危険低下、神経障害痛を含む疼痛の治療または管理、パーキンソン病の治療または管理、精神病の治療または管理、統合失調症の治療、管理、軽減または危険低下に有用な方法を含む。
【００６３】
主題化合物はさらに、本文中に示した疾患、障害および状態の予防、治療、管理、軽減または危険低下に有用である。本発明組成物中の有効成分の用量は可変であるが、適正な剤形が得られるような量の有効成分が必要である。有効成分は、最適薬効を与える用量で要治療患者（動物およびヒト）に投与される。選択される用量は、所望の治療効果、投与経路および治療継続期間に左右される。投与量は、疾患の種類および重篤度、患者の体重、患者が従う特別食、併用医薬品、および、当業者に自明な他の要因次第で患者毎に変更されるであろう。オレキシン受容体への有効な拮抗作用を得るために、一般には１日に体重１ｋｇあたり０．０００１−１０ｍｇ／ｋｇの投薬量レベルを患者例えばヒトおよび高齢者に投与する。投薬量範囲は一般には１日に患者あたり約０．５ｍｇから１．０ｇであり、これを１回でまたは多数回で投与する。好ましくは投薬量範囲が１日に患者あたり約０．５ｍｇから５００ｍｇ、より好ましくは１日に患者あたり約０．５ｍｇから２００ｍｇ、さらに好ましくは１日に患者あたり約５ｍｇから５０ｍｇであろう。本発明の医薬組成物は、好ましくは約０．５ｍｇから５００ｍｇの有効成分、より好ましくは約１ｍｇから２５０ｍｇの有効成分を含有する固体剤形で提供される。医薬組成物は好ましくは、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは２５０ｍｇの有効成分を含有する固体剤形で提供される。
【００６４】
経口投与用組成物は、治療される患者への投薬量を症状に応じて調節できるように１．０から１０００ミリグラムの有効成分、特に１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供されるのが好ましい。化合物は１日に１から４回、好ましくは１日に１または２回の用法で投与され得る。
【００６５】
本発明の組成物は薬剤併用が薬剤単独よりも安全で効果的である場合には本発明の化合物または他の薬剤が有効性を有し得る疾患または状態の治療、予防、管理、軽減または危険低下のために１種以上の他の薬剤と併用できる。このような他の薬剤はそれらの常用の経路および量で本発明の化合物と同時にまたは順次に投与し得る。本発明の化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合、このような他の薬剤と本発明の化合物とを含有する単一剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら併用療法はまた、本発明の化合物と１種以上の他の薬剤とをオーバーラップする異なるスケジュールで投与する療法を含み得る。また、１種以上の他の有効成分と併用するとき、本発明の化合物および他の有効成分をおのおのが単独で使用されるときよりも少ない用量で使用することも考えられる。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１種以上の他の有効成分を含有する医薬組成物である。上記組合せは、本発明の化合物と１種類の他の有効化合物だけでなく２種以上の他の有効化合物との組合せを含む。
【００６６】
同様に本発明の化合物は、本発明の化合物が有効である疾患または状態の予防、治療、管理、軽減または危険低下に使用される他の薬剤と併用し得る。このような他の薬剤はそれらの常用の経路および量で本発明の化合物と同時にまたは順次に投与できる。本発明の化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１種以上の他の有効成分も含有する医薬組成物である。
【００６７】
本発明の化合物と第二の有効成分との重量比は各成分の有効用量に従って変更できる。一般にはおのおのの有効用量が使用されるであろう。従って、例えば、本発明の化合物を１種類の別の薬剤と組合せるとき、本発明の化合物とこの別の薬剤との重量比は一般に約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲であろう。本発明の化合物と複数の他の有効成分との組合せも一般には上記範囲内であろうが、各場合に各有効成分の有効用量を使用すべきである。このように組合せた本発明の化合物と他の有効薬剤とは個別形態または合一形態で投与できる。さらに、一方の要素の投与が（１種以上の）他方の薬剤の投与前、投与と同時、または投与後のいずれの時期でもよい。
【００６８】
本発明の化合物は、鎮静薬、催眠薬、不安寛解薬、抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、弱トランキライザー、メラノコルチンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトノン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２アンタゴニストなどを含む、睡眠品質の向上、睡眠異常および睡眠障害の予防および治療に有用な当業界で公知の他の化合物、例えば、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクローラル、ベタインクローラル、抱水クローラル、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼパート、クロレタート、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクローラルフェナゾン、ジバルプロエキス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポホール、プロトリプチリン、クアゼパム、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロフォス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデムおよびそれらの塩およびそれらの組合せなどと併用投与し得る。あるいは、本発明の化合物は光治療または電気刺激のような物理的方法と併用できる。
【００６９】
別の実施態様では主題化合物が、個別投与または合一医薬組成物形態の投与で、肥満症および／または糖尿病の治療または予防に有用な当業界で公知の別の化合物と併用し得る。このような化合物は非限定的に、インスリン増感剤（ｉ）ＰＰＡＲγアンタゴニスト、例えば、グリタゾン（ｅ．ｇ．シグリタゾン；ダルグリタゾン；エングリタゾン；イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン；ロシグリタゾン；トログリタゾン；ツラリク；ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ）、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１およびＬＹ−３００５１２など；（ｉｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミンのようなビグアニド；（ｂ）インスリンまたはインスリンミメティクス、例えば、ビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリンデテミール、インスリンリスプロ、インスリングラルジン、インスリン亜鉛懸濁液（遅効性および超遅効性）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）；およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２；（ｃ）スルホニル尿素、例えば、アセトヘキサミド；クロルプロパミド；ジアビネース；グリベンクラミド；グリピチド；グリブリド；グリメピリド；グリクラジド；グリペンチド；グリキドン；グリソラミド；トラザミド；およびトルブタミド；（ｄ）α−グルコシダーゼインヒビター、例えば、アカルボース、アジポシン；カミグリボース；エミグリテート；ミグリトール；ボグリボース；プラジミシン−Ｑ；サルボスタチン；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５，６３７；ＭＤＬ−７３，９４５；およびＭＯＲ  １４など；（ｅ）コレステロール降下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンおよびその他のスタチン類）、（ｉｉ）胆汁酸吸収剤／金属イオン封鎖剤、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（Ｒ）；ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（Ｒ）など、（ｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、（ｉｉｉ）増殖因子−活性化因子受容体αアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ジェムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート）、（ｉｖ）コレステロール吸収インヒビター、例えば、スタノールスエテル；ベータ−シトステロール；チケシドのようなステロールグリコシド；エゼチミベのようなアゼチジノンなど、および、アバシミベ、メリナミドのような（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ））インヒビター、（ｖ）プロブコールのような抗酸化剤、（ｖｉ）ビタミンＥ、および、（ｖｉｉ）チロミメティクス；（ｆ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ジェムフィブロジル；および他のフィブリン酸誘導体、例えば、Ａｔｒｏｍｉｄ（Ｒ）、Ｌｏｐｉｄ（Ｒ）、Ｔｒｉｃｏｒ（Ｒ）など、および、ＧｌａｘｏによってＷＯ  ９７／３６５７９に記載されたＰＰＡＲαアゴニスト���（ｇ）ＰＰＡＲδアゴニスト；（ｈ）ＰＰＡＲα／δアゴニスト、例えば、ムラグリタザールおよびＵＳ  ６，４１４，００２に開示された化合物；（ｉ）抗肥満薬、例えば、（１）成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン分泌促進物質受容体アゴニスト／アンタゴニスト、例えば、ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９およびＬ−１６３，２５５；（２）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビター；（３）カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストのようなカンナビノイド受容体リガンド、例えば、リモナバント（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＭＴ−２５１、ＳＲ−１４７７８とＳＲ  １４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＬＶ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ  ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）；（４）抗肥満セロトニン作動薬、例えば、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミンおよびシブトラミン；（５）β３−アドレノレセプターアゴニスト、例えば、ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ  ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ、Ｚｅｎｅｃａ  Ｄ７１１４、ＳＲ  ５９１１９Ａ；（６）膵臓リパーゼインヒビター、例えば、オルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（Ｒ））、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、ティーサポニン、ジエチルウンベリフェリルホスフェート；（７）ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、例えば、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ  ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ；（８）ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、例えば、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９ＡおよびＪＣＦ−１０４；（９）メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；（１０）メラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えば、Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）；（１１）メラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１２）オレキシン受容体アンタゴニスト、例えば、ＳＢ−３３４８６７−Ａおよび本文中の特許公開に開示されたもの；（１３）セロトニン再吸収インヒビター、例えば、フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリン；（１４）メラノコルチンアゴニスト、例えば、Ｍｅｌａｎｏｔａｎ  ＩＩ；（１５）その他のＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、例えば、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２とＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＰＴ−１４１とＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）；���１６）５ＨＴ−２アゴニスト；（１７）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト、例えば、ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５；（１８）ガラニンアンタゴニスト；（１９）ＣＣＫアゴニスト；（２０）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例えば、ＡＲ−Ｒ  １５８４９、ＧＩ  １８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３およびＳＲ１４６１３；（２２）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；（２３）ヒスタミン受容体３（Ｈ３）モジュレーター；（２４）ヒスタミン受容体３（Ｈ３）アンタゴニスト／逆アゴニスト、例えば、ヒオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カーバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）およびＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］−カーバメート；（２５）β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１インヒビター（β−ＨＳＤ−１）；（２６）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）インヒビター、例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラスト；（２７）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）インヒビター；（２８）ＮＥ  （ノルエピネフリン）輸送インヒビター、例えば、ＧＷ  ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラムおよびノミフェンシン；（２９）ゲリン受容体アンタゴニスト；（３０）組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）および組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含むレプチン；（３１）レプチン誘導体；（３２）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、例えば、［Ｄ−Ｐｈｅ６，ｂｅｔａ−Ａｌａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）および［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド、および、Ｐｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００２  Ａｕｇ；８（８）：４６１−７５に開示された化合物；（３３）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、例えば、ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジド、ＰＤ  １７０，２９２およびＰＤ  １４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）；（３４）アキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）のようなＣＮＴＦ誘導体；（３５）シブトラミンのようなモノアミン再吸収インヒビター；（３６）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、２または３アクチベーター、例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸；（３７）ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）のような甲状腺ホルモンβアゴニスト；（３８）ＣｅｒｕｌｅｎｉｎおよびＣ７５のようなＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）インヒビター；（３９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）インヒビター；（４０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）インヒビター；（４１）ＡＣ��２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）インヒビター；（４２）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４３）Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ら，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示されたオレオイル−エストロンのようなアシル−エストロゲン；（４４）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）インヒビター、例えば、イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、ＭＫ−４３１、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ  ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ  ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ  ０１７７、ＳＤＺ  ２７４−４４４；（４６）ジカルボキシレート輸送体インヒビター；（４７）グルコース輸送体インヒビター；（４８）ホスフェート輸送体インヒビター；（４９）メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（Ｒ））；（５０）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（Ｒ））；（５０）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ  ３−３６、ペプチドＹＹ類似体、誘導体およびフラグメント、例えば、ＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ（Ｏｌｉｔｖａｋ，Ｄ．Ａ．ら，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４（３）：６４３−４８（１９９９））；（５１）ニューロペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト、例えば、ＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ  ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖおよびシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹ；（５２）ニューロペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト、例えば、膵ペプチド（ＰＰ）およびその他のＹ４アゴニスト、例えば、１２２９Ｕ９１；（５４）シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター、例えば、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、チラコキシブまたはＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２、ＧＷ４０６３８１および医薬的に許容されるそれらの塩；（５５）ニューロペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト、例えば、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ  ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ；（５６）オピオイドアンタゴニスト、例えば、ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（Ｒ））、３−メトキシナルトレキ
ソン、ナロキソン、ナルトレキソン；（５７）１１βＨＳＤ−１（１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）インヒビター、例えば、ＢＶＴ  ３４９８、ＢＶＴ  ２７３３；（５８）アミノレックス；（５９）アンフェクローラル；（６０）アンフェタミン；（６１）ベンゾフェタミン；（６２）クロルフェンテルミン；（６３）クロベンゾレックス；（６４）クロフォレックス；（６５）クロミノレックス；（６６）クロルテルミン；（６７）シクレキセドリン；（６８）デキストロアンフェタミン；（６９）ジフェメトキシジン；（７０）Ｎ−エチルアンフェタミン；（７１）フェンブトラゼート；（７２）フェニソレックス；（７３）フェンプロポレックス；（７４）フルドレックス；（７５）フルミノレックス；（７６）フルフリルメチルアンフェタミン；（７７）レバンフェタミン；（７８）レボファセトペラン；（７９）メフェノレックス；（８０）メタンフェプラモン；（８１）メタンフェタミン；（８２）ノルプソイドエフェドリン；（８３）ペントレックス；（８４）フェンジメトラジン；（８５）フェンメトラジン；（８６）ピシロレックス；（８７）フィトファーム５７；および（８８）ゾニサミドを含む。式Ｉおよび式ＶＩの化合物と併用できる他の抗肥満薬の例は、“Ｐａｔｅｎｔ  ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  ｎｅｗ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１０：８１９−８３１（２０００）；“Ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ．９：１３１７−１３２６（２０００）；および“Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）に開示されている。
【００７０】
別の実施態様では主題化合物が、ノルエピネフリン再吸収インヒビター（第三級アミン三環系および第二級アミン三環系）、選択的セロトニン再吸収インヒビター（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆性インヒビター（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再吸収インヒビター（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレノレセプターアンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、異型抗抑鬱薬、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、および、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストのような抗抑鬱薬または不安寛解薬と併用し得る。具体的な薬剤は：アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレジリン；モクロベミド：ベンラファキシン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、ならびに、医薬的に許容されるそれらの塩である。
【００７１】
別の実施態様では主題化合物が、抗アルツハイマー薬；ベータ−セクレターゼインヒビター；ガンマ−セクレターゼインヒビター；成長ホルモン分泌促進物質；組換え成長ホルモン；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター；イブプロフェンのようなＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体；ＣＢ−１受容体アンタゴニストまたはＣＢ−１受容体逆アゴニスト；ドキシサイクリンおよびリファンピシンのような抗生物質；メマンチンのようなＮ−メエチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト；コリンエステラーゼインヒビター、例えば、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジルおよびタクリン；成長ホルモン分泌促進物質、例えば、イブタモレン、メシル酸イブタモレンおよびカプロモレリン；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥＩＶインヒビター；ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト；またはニューロン性ニコチンアゴニストと併用され得る。
【００７２】
別の実施態様では主題化合物が、鎮静薬、催眠薬、不安寛解薬、抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、弱トランキライザー、メラトニンのアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２アンタゴニストなど、例えば：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アロプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクローラル、ベタインクローラル、抱水クローラル、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼパート、クロレタート、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクローラルフェナゾン、ジバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポホール、プロトリプチリン、クアゼパム、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロフォス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデム、およびそれらの塩、それらの組合せなどと併用できる。あるいは、主題化合物は、光治療または電気刺激のような物理的方法の使用と合せて投与し得る。
【００７３】
別の実施態様では主題化合物が、レボドパ（カルビドパまたはベンセラジドのような選択的脳外デカルボキシラーゼインヒビターと併用または不併用）、ビペリデン（場合によりその塩酸塩または乳酸塩）および塩酸トリヘキシフェニジル（ベンゾヘキソール）のような抗コリン作動薬、エンタカポンのようなＣＯＭＴインヒビター、ＭＯＡ−Ｂインヒビター、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト、および、ドーパミン受容体アゴニスト、例えば、アレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールと併用できる。ドーパミンアゴニストが医薬的に許容される塩の形態、例えば、臭化水素酸アレンテモール、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸フェノルドパム、塩酸ナキサゴリドおよびメシル酸ペルゴリドでもよいことは理解されよう。リスリドおよびプラミペキソールは、非塩形態で使用されるのが普通である。
【００７４】
別の実施態様では主題化合物が、アセトフェナジン、アレンテモール、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、レボドパ＋ベンセラジド、レボドパ＋カルビドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセンまたはトリフルオペラジンと併用され得る。
【００７５】
別の実施態様では主題化合物が、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環ジベンズアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよびインドロロンクラスの神経遮断薬から選択される化合物と併用され得る。フェノチアジンの適例は、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンを含む。チオキサンテンの適例は、クロルプロチキセンおよびチオチキセンを含む。ジベンズアゼピンの一例はクロザピンである。ブチロフェノンの一例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの一例はピモジドである。インドロロンの一例はモリンドロロンである。その他の神経遮断薬は、ロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンを含む。主題化合物と併用するときの神経遮断薬が医薬的に許容される塩の形態、例えば、塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピンおよび塩酸モリンドンでよいことは理解されよう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは非塩形態で使用されるのが普通である。
【００７６】
別の実施態様では主題化合物が、食欲減退薬、例えば、アミノレックス、アンフェクローラル、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックスおよびシブトラミン；選択的セロトニン再吸収インヒビター（ＳＳＲＩ）；ハロゲン化アンフェタミン誘導体、例えば、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックスおよびシブトラミン；医薬的に許容されるそれらの塩と併用され得る。
【００７７】
別の実施態様では主題化合物が、アヘン剤アゴニスト、５−リポキシゲナーゼインヒビターのようなリポキシゲナーゼインヒビター、シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターのようなシクロオキシゲナーゼインヒビター、インターロイキン−１インヒビターのようなインターロイキンインヒビター、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素インヒビター、一酸化窒素合成インヒビター、非ステロイド系抗炎症薬またはサイトカイン抑制性抗炎症薬、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダップなどのような化合物と併用され得る。同様に、主題化合物は、疼痛緩和薬；カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコーン、水酸化アルミニウムもしくは水酸化マグネシウムのような相乗因子；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、または、レボ−デスオキシ−エフェドリンのような充血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストラメトルファンのような鎮咳薬；利尿薬；鎮静性または非鎮静性ヒスタミンと共に投与され得る。
【００７８】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内への注射または注入、皮下注射またはインプラント）、噴霧吸入、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下または外用の投与経路で投与でき、単独でまたは組合せて、各投与経路に適した医薬的に許容される慣用の無毒性担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する適正薬用量単位配合物として配合され得る。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどのような温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトに有効使用できる。
【００７９】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は慣用の薬用量単位形態を有しており、製薬業界で公知の方法のいずれかによって調製され得る。すべての方法が、１種以上の補助成分を構成する担体に有効成分を会合させる段階を含む。一般的に医薬組成物は、有効成分を液体担体または微細分割固体担体または双方に均一かつ均質に会合させ、次いで必要ならば生成物を所望の配合物に付形する段階を含む。医薬組成物中の有効主題化合物は疾患の進行または状態に所望の効果を生じるために十分な量で含有される。本文中に使用した“組成物”という用語は、特定した成分を特定した量で含む生成物、特定した量の特定した成分の組合せから直接または間接に得られる生成物を含意する。
【００８０】
経口使用するための医薬組成物は医薬組成物の製造業界で公知のいずれかの方法に従って調製でき、このような組成物は、医薬的にエレガントで服用し易い製剤を提供するために、甘味料、着香料、着色料および保存料から成るグループから選択された１種以上の補助成分を含有し得る。錠剤は錠剤の製造に適した医薬的に許容される無毒性賦形剤と混合された有効成分を含有する。これらの賦形剤は例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトウリムのような不活性希釈剤；造粒および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアガム、および、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであろう。錠剤は剤皮なしでもよく、または、胃腸管での崩壊および吸収を遅らせて長期間の持続作用を与えるように公知の方法で剤皮をかけてもよい。経口使用するための組成物はまた、有効成分を炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンのような不活性固体希釈剤と混合した硬質ゼラチンカプセル、または、有効成分を水もしくは油媒体例えばピーナツ油、液体パラフィン、オリーブ油と混合した軟質ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された有効物質を含有する。油性懸濁液は有効成分を適当な油に懸濁させることによって配合する。水中油型エマルションも使用し得る。水を加えて水性懸濁液を調製するための適当な分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種以上の他の保存剤に混合された有効成分を提供する。本発明化合物の医薬組成物は、水性または油性の無菌の注射用懸濁液の形態でもよい。本発明の化合物はまた、直腸投与する坐剤の形態で投与されてもよい。外用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などを使用し得る。本発明の組成物はまた吸入によって投与するように配合され得る。本発明の化合物はまた当業界で公知の方法により経皮貼付薬によって投与され得る。
【００８１】
本発明の化合物のいくつかの製造方法を以下のスキームおよび実施例に示す。出発材料は当業界に公知の手順または本文中に示した手順に従って製造する。本文中では以下の略号を使用する：Ｍｅ：メチル；Ｅｔ：エチル；ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；Ａｒ：アリール；Ｐｈ：フェニル；Ｂｎ：ベンジル；Ａｃ：アセチル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド；ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＣＥ：ジクロロエタン；ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＳＯＣｌ２：チオニルクロリド；ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール；ｒｔ：室温；ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー。本発明の化合物は様々なやり方で製造できる。
【００８２】
【化１８】
2009516742.tif 000012
【００８３】
インドール−３−カルボン酸を、トリメチルシリルジアゾメタン（Ａ−２）の作用によってエステル化し、次いでＮ−ブロモスクシンイミド（Ａ−３）で２位に臭素を付加する。得られたブロミドをＳｕｚｕｋｉカップリング反応に加えると、２，３−ジ置換インドール（Ａ−４）が得られる。このエステルを次に塩基でケン化し、様々なアミンにカップリングさせると（式中のＢ’は−［Ｃ（Ｒ６ａＲ６ｂ）］ｎ−Ｂ）、式Ａ−６のインドールカルボキサミドが得られる。
【００８４】
【化１９】
2009516742.tif 000013
【００８５】
置換ヒドロラジンおよび酸（ＴＦＡまたはルイス酸）を使用するフィッシャーのインドール合成によってケト酸Ｂ−１をインドール−３−カルボン酸（Ｂ−２）に変換する。これらのインドール−３−カルボン酸を次に様々なアミン（式中のＢ’は−［Ｃ（Ｒ６ａＲ６ｂ）］ｎ−Ｂ）にカップリングさせるとインドールカルボキサミドＢ−３が得られる。
【００８６】
いくつかの場合には、最終生成物を、例えば、置換基の操作によってさらに修飾し得る。これらの操作は非限定的に、当業者に公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応を含む。いくつかの場合には、反応を容易にするためまたは不要な副生物の生成を避けるために上記反応スキームの実行順序を変更してもよい。本発明をより十分に理解するために以下の実施例を与える。これらの実施例は単なる代表例であり、本発明を限定すると解釈してはならない。
【実施例１】
【００８７】
２−［２−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］アセトアミド（１−１０）
【００８８】
【化２０】
2009516742.tif 000014
【００８９】
メチル（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（１−２）
ＴＭＳ−ジアゾメタン（２Ｍ，５．２ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）を、室温のメタノール／ベンゼン（２０ｍＬ，１：１）中の（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（１ｇｍ，５．２ｍｍｏｌ，１−１）の撹拌溶液に添加した。３０分後に反応が完了し、ストリッピング乾固すると標題化合物（１−２）が固体として得られた。ＥＳＩ＋ＭＳ：２０８［ＭＨ］＋。
【００９０】
メチル（２−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（１−３）
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のインドールエステル（１３．３ｇ，５４．４ｍｍｏｌ）の溶液に固体ＮＢＳを内部温度が５℃以下に維持される速度で添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、水、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、順相分取クロマトグラフィー（シリカ、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、標題化合物（１−３）が固体として得られた。ＥＳＩ＋ＭＳ：２８６，２８８［ＭＨ］＋。
【００９１】
メチル［２−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］アセテート（１−４）
９０℃の密封管でトルエン／エタノール（１：１，３０ｍＬ）中のメチル（２−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（１ｇ，３．５ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニルホウ酸（８２０ｍｇ，５．２４ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（６０６ｍｇ，０．５２４ｍｍｏｌ）、リチウムクロリド（４４４ｍｇ，１０．４９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（７４１ｍｇ，６．９９ｍｍｏｌ）を一夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を順相分取クロマトグラフィー（シリカ、５０−１００％ＤＣＭ／ヘキサン）によって精製すると、標題化合物（１−４）が得られた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３１８［ＭＨ］＋。
【００９２】
［２−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸（１−５）
エステル（１−４）（９２９ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（４：１，２５ｍＬ）に入れ、１０Ｍの水酸化ナトリウム（４２９ｕＬ，４．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、濃ＨＣｌでやや酸性（ｐＨ５−６）にし、ストリッピング乾固し、トルエンから共沸させると、標題化合物（１−５）が無機塩との混合物として得られた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３０４［ＭＨ］＋。
【００９３】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチルカーバメート（１−７）
１−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（７７０ｍｇ，５．１８ｍｍｏｌ，１−６）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．１３ｇ，５．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７９５ｕＬ，５．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中、０℃で５分間撹拌し、室温に加温し、さらに２０分間撹拌した。反応混合物をフリーザーに入れて７２時間維持した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。集めた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮すると標題化合物（１−７）が得られた。ＥＳＩ＋ＭＳ：２１３［ＭＨ］＋。
【００９４】
ｔｅｒｔ−ブチルエチル［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］カーバメート（１−８）
水素化ナトリウム（２５ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中のＢＯＣ−アミン（１−７）（１６１ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に加えて３０分間撹拌した。ヨードエタン（７０ｕＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄した。集めた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮すると標題化合物（１−８）が得られた。ＥＳＩ＋ＭＳ：２４１［ＭＨ］＋。
【００９５】
Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］エタンアミン塩酸塩（１−９）
塩化水素ガスをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルエチル［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］カーバメート（１９３ｍｇ，８．０３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に吹き込み、反応混合物を３０分間撹拌した。これを真空下に濃縮すると標題化合物（１−９）が得られた。ＥＳＩ＋ＭＳ：１８２［ＭＨ＋ＣＨ３ＣＮ］＋。
【００９６】
２−［２−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］アセトアミド（１−１０）
［２−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル］酢酸（１−５）（５０ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］エタンアミン塩酸塩（１−９）（３５ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４７ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３３ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６９ｕＬ，０．４９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で合せて、マイクロ波装置に入れ１３５℃で１５分間加熱した。反応混合物を濾過し、逆相分取クロマトグラフィー（Ｃ−１８、０．１％ＴＦＡ、５−９５％アセトニトリル／水）によって直接精製すると、標題化合物（１−１０）が得られた。ＥＩ  ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ２の正確な質量計算値４２６．１３７９、測定値４２６．１３９３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．０＆１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．３＆２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｑ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例２】
【００９７】
Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−８−フルオロ−Ｎ−メチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾｌ［ａ］カルバゾール−６−カルボキサミド（２−３）
【００９８】
【化２１】
2009516742.tif 000015
８−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−６−カルボン酸（２−２）
４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（１．９８ｇ，１０．４１ｍｍｏｌ，２−１）および４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（３．３８ｇ，２０．８２ｍｍｏｌ）をジクロロエタン／トリフルオロ酢酸（４０ｍＬ，１：１）と合せて、７５℃で一夜加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃに入れた。有機相を１ＮのＨＣｌで２回およびブラインで洗浄した。有機層をＥｔ２Ｏでさらに希釈し、２０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で数回抽出した。集めた塩基性水層をＥｔ２Ｏで２回洗浄し、濃ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮すると、標題化合物（２−２）  が固体として得られた。ＥＳＩ＋ＭＳ：２８２［ＭＨ］＋。
【００９９】
Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−８−フルオロ−Ｎ−メチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−６−カルボキサミド（２−３）
カルボン酸（２−２）（１１５ｍｇ，０．４０１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアミン（７２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９４ｍｇ，０．４９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６６ｍｇ，０．４９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７ＩｕＬ，１．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で合せて、マイクロ波装置に入れ１３５℃で１０分間加熱した。反応混合物を濾過し、逆相分取クロマトグラフィー（Ｃ−１８、０．１％ＴＦＡ、５−９５％アセトニトリル／水）によって直接精製すると、標題化合物（２−３）が得られた。ＥＩ  ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ２の正確な質量計算値４２５．１７７２、測定値４２５．１７５６。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２０（ｍ，６Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｑ，Ｊ＝２６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝２１．５＆６．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１００】
表１
上記実施例に記載の材料を有機金属またはアミンのような適宜置換した試薬に代え、上記方法を使用して以下の化合物を製造した。必要な出発材料は市販されているか、文献に記載されているか、または、有機合成に詳しい当業者が過重な実験作業を要せずに容易に合成できる。
【０１０１】
【表１】
2009516742.tif 000016
2009516742.tif 000017
2009516742.tif 000018
2009516742.tif 000019
2009516742.tif 000020
2009516742.tif 000021
2009516742.tif 000022
【０１０２】
いくつかの特定実施態様に関して本発明を記載および説明したが、本発明の要旨および範囲を逸脱することなく手順およびプロトコルの様々な応用、変更、修正、置換、削除または付加が可能であることは当業者に理解されるであろう。
【国際調査報告】
2009516742.tif 000030