(57)【要約】  本発明は、ヒスタミン受容体が媒介する障害および病気の治療で用いるに有用なシクロプロピル−アミド誘導体の新規な製造方法に向けたものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）
【化１】
2009513701.tif 000053
［式中、
ｐは、１または２から選択される整数であり；
Ｒ１４は、−Ｈおよび−Ｃ１−６アルキルから成る群から選択され；
ｑは、０，１または２から選択される整数であり；
Ｒ１３は、各々独立して、−Ｃ１−６アルキル，−ＯＣ１−６アルキルおよびハロから成る群から選択され；
Ｒ１１は、−Ｈであるか、或は独立して、−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ３−８シクロアルキルおよび４から８員のヘテロシクロアルキル環から成る群から選択され；ここで、各アルキル，シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは場合により１、２または３個の置換基Ｒａで置換されていてもよく；
Ｒａ置換基は、各々独立して、−Ｃ１−６アルキル，フルオロ，−ＯＨ，−ＯＣ１−６アルキルおよび−ＮＲｂＲｃから成る群から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであるか、或はＲｂおよびＲｃがこれらが結合している窒素と一緒になって５から７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ここで、前記環は場合によりハロ，−Ｃ１−４アルキル，−ＯＨまたは−ＯＣ１−６アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ１２は、独立して、−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ３−８シクロアルキルおよび４から８員のヘテロシクロアルキル環から成る群から選択され；ここで、各アルキル，シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは場合により１、２または３個の置換基Ｒａで置換されていてもよく；
またあるいは、Ｒ１１およびＲ１２はこれらが結合している窒素と一緒になって５から７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており；ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は場合により１、２または３個の置換基Ｒｄで置換されていてもよく；
Ｒｄ置換基は、各々独立して、−Ｃ１−４アルキル，ハロ，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＦ３，−ＯＨ，−ＯＣ１−６アルキル，−Ｃ１−４アルキルＯＨおよび−ＮＲｅＲｆから成る群から選択され；ここで、ＲｅおよびＲｆは独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルである］
で表される化合物およびこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、水化物、溶媒和物および製薬学的に許容され得る塩、エステルおよびアミドを製造する方法であって、
【化２】
2009513701.tif 000054
式（ＸＸ）で表される化合物を１番目の有機溶媒中で反応させることでＬが脱離基である相当する式（ＸＸＩ）で表される化合物を生じさせ、ここで、前記式（ＸＸＩ）で表される化合物を単離せず；
【化３】
2009513701.tif 000055
前記式（ＸＸＩ）で表される化合物と式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を有機もしくは無機塩基の存在下の２番目の有機溶媒中で反応させることで相当する式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせ、ここで、前記式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を単離せず；
【化４】
2009513701.tif 000056
前記式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物と式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を還元剤の存在下の３番目の有機溶媒中で反応させることで相当する式（ＩＩ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る方法。
【請求項２】
前記１番目の有機溶媒，２番目の有機溶媒および３番目の有機溶媒が同じである請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｌがクロロである請求項１記載の方法。
【請求項４】
更に前記式（ＩＩ）で表される化合物を反応させることで相当する式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に許容され得る塩を生じさせることも含んで成る請求項１記載の方法。
【請求項５】
ｐが１であり；Ｒ１４が水素であり；ｑが０である；そしてＲ１１およびＲ１２がこれらが結合している窒素原子と一緒になって４−モルホリニルを形成している請求項１記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩｓ）
【化５】
2009513701.tif 000057
で表される化合物またはこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、水化物、溶媒和物または製薬学的に許容され得る塩、エステルまたはアミドを製造する方法であって、
【化６】
2009513701.tif 000058
式（ＸＸｓ）で表される化合物を１番目の有機溶媒中で反応させることでＬが脱離基である相当する式（ＸＸＩｓ）で表される化合物を生じさせ、ここで、前記式（ＸＸＩｓ）で表される化合物を単離せず；
【化７】
2009513701.tif 000059
前記式（ＸＸＩｓ）で表される化合物と式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を有機もしくは無機塩基の存在下の２番目の有機溶媒中で反応させることで相当する式（ＸＸＩＩＩｓ）で表される化合物を生じさせ、ここで、前記式（ＸＸＩＩＩｓ）で表される化合物を単離せず；
【化８】
2009513701.tif 000060
前記式（ＸＸＩＩＩｓ）で表される化合物と式（ＸＸＩＶｓ）で表される化合物を還元剤の存在下の３番目の有機溶媒中で反応させることで相当する式（ＩＩｓ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る方法。
【請求項７】
前記１番目の有機溶媒，２番目の有機溶媒および３番目の有機溶媒が同じである請求項６記載の方法。
【請求項８】
Ｌがクロロである請求項６記載の方法。
【請求項９】
前記式（ＸＸＩＩｓ）で表される化合物を約１当量に相当する量で存在させる請求項６記載の方法。
【請求項１０】
前記式（ＸＸＩＶｓ）で表される化合物を約１当量より多い量で存在させ；そして前記還元剤を約１から約２当量の範囲内の量で存在させる請求項６記載の方法。
【請求項１１】
更に前記式（ＩＩｓ）で表される化合物を反応させることで相当する式（ＩＩｓ）で表される化合物の製薬学的に許容され得る塩を生じさせることも含んで成る請求項６記載の方法。
【請求項１２】
式（ＩＩ）
【化９】
2009513701.tif 000061
［式中、
ｐは、１または２から選択される整数であり；
Ｒ１４は、−Ｈおよび−Ｃ１−６アルキルから成る群から選択され；
ｑは、０，１または２から選択される整数であり；
Ｒ１３は、各々独立して、−Ｃ１−６アルキル，−ＯＣ１−６アルキルおよびハロから成る群から選択され；
Ｒ１１は、−Ｈであるか、或は独立して、−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ３−８シクロアルキルおよび４から８員のヘテロシクロアルキル環から成る群から選択され；ここで、各アルキル，シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは場合により１、２または３個の置換基Ｒａで置換されていてもよく；
Ｒａ置換基は、各々独立して、−Ｃ１−６アルキル，フルオロ，−ＯＨ，−ＯＣ１−６アルキルおよび−ＮＲｂＲｃから成る群から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであるか、或はＲｂおよびＲｃがこれらが結合している窒素と一緒になって５から７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ここで、前記環は場合によりハロ，−Ｃ１−４アルキル，−ＯＨまたは−ＯＣ１−６アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ１２は、独立して、−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ３−８シクロアルキルおよび４から８員のヘテロシクロアルキル環から成る群から選択され；ここで、各アルキル，シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは場合により１、２または３個の置換基Ｒａで置換されていてもよく；
またあるいは、Ｒ１１およびＲ１２はこれらが結合している窒素と一緒になって５から７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており；ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は場合により１、２または３個の置換基Ｒｄで置換されていてもよく；
Ｒｄ置換基は、各々独立して、−Ｃ１−４アルキル，ハロ，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＦ３，−ＯＨ，−ＯＣ１−６アルキル，−Ｃ１−４アルキルＯＨおよび−ＮＲｅＲｆから成る群から選択され；ここで、ＲｅおよびＲｆは独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルである］
で表される化合物およびこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、水化物、溶媒和物および製薬学的に許容され得る塩、エステルおよびアミドを製造する方法であって、
【化１０】
2009513701.tif 000062
式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物と重亜硫酸塩源を極性有機溶媒中で反応させることで相当する重亜硫酸塩である式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を生じさせ；
【化１１】
2009513701.tif 000063
前記式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物と式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を還元剤の存在下で有機もしくは無機塩基を存在させて有機溶媒中で反応させることで相当する式（ＩＩ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る方法。
【請求項１３】
前記重亜硫酸塩源を約１当量に等しいか或はそれ以上の量で存在させる請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を約１当量より多い量で存在させる請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
前記式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を約２当量より多い量で存在させそして約１当量の前記（ＸＸＩＶ）で表される化合物を前記有機もしくは無機塩基として働かせる請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
前記式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を濾過で単離する請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
更に前記式（ＩＩ）で表される化合物を反応させることで相当する式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に許容され得る塩を生じさせることも含んで成る請求項１２記載の方
法。
【請求項１８】
ｐが１であり；Ｒ１４が水素であり；ｑが０である；そしてＲ１１およびＲ１２がこれらが結合している窒素原子と一緒になって４−モルホリニルを形成している請求項１２記載の方法。
【請求項１９】
式（ＩＩ）
【化１２】
2009513701.tif 000064
［式中、
ｐは、１または２から選択される整数であり；
Ｒ１４は、−Ｈおよび−Ｃ１−６アルキルから成る群から選択され；
ｑは、０，１または２から選択される整数であり；
Ｒ１３は、各々独立して、−Ｃ１−６アルキル，−ＯＣ１−６アルキルおよびハロから成る群から選択され；
Ｒ１１は、−Ｈであるか、或は独立して、−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ３−８シクロアルキルおよび４から８員のヘテロシクロアルキル環から成る群から選択され；ここで、各アルキル，シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは場合により１、２または３個の置換基Ｒａで置換されていてもよく；
Ｒａ置換基は、各々独立して、−Ｃ１−６アルキル，フルオロ，−ＯＨ，−ＯＣ１−６アルキルおよび−ＮＲｂＲｃから成る群から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであるか、或はＲｂおよびＲｃがこれらが結合している窒素と一緒になって５から７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ここで、前記環は場合によりハロ，−Ｃ１−４アルキル，−ＯＨまたは−ＯＣ１−６アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ１２は、独立して、−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ３−８シクロアルキルおよび４から８員のヘテロシクロアルキル環から成る群から選択され；ここで、各アルキル，シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは場合により１、２または３個の置換基Ｒａで置換されていてもよく；
またあるいは、Ｒ１１およびＲ１２はこれらが結合している窒素と一緒になって５から７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており；ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は場合により１、２または３個の置換基Ｒｄで置換されていてもよく；
Ｒｄ置換基は、各々独立して、−Ｃ１−４アルキル，ハロ，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＦ３，−ＯＨ，−ＯＣ１−６アルキル，−Ｃ１−４アルキルＯＨおよび−ＮＲｅＲｆから成る群から選択され；ここで、ＲｅおよびＲｆは独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルである］
で表される化合物およびこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、水化物、溶媒和物および製薬学的に許容され得る塩、エステルおよびアミドを製造する方法であって、
【化１３】
2009513701.tif 000065
式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物と重亜硫酸塩源を極性有機溶媒中で反応させることで相当する重亜硫酸塩である式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を生じさせ；
【化１４】
2009513701.tif 000066
前記式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物と有機もしくは無機塩基を有機溶媒中で反応させることで相当する式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせ；
【化１５】
2009513701.tif 000067
前記式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物と式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を還元剤の存在下の有機溶媒中で反応させることで相当する式（ＩＩ）で表される化合物を生じさせる
ことを含んで成る方法。
【請求項２０】
前記有機もしくは無機塩基を約１当量に等しいか或はそれ以上の量で存在させる請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を約１当量に等しいか或はそれ以上の量で存在させ；そして前記還元剤を約１から約２当量の範囲内の量で存在させる請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
前記式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を濾過で単離する請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
更に前記式（ＩＩ）で表される化合物を反応させることで相当する式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に許容され得る塩を生じさせることも含んで成る請求項１９記載の方法。
【請求項２４】
式（ＩＩｓ）
【化１６】
2009513701.tif 000068
で表される化合物またはこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、水化物、溶媒和物または製薬学的に許容され得る塩、エステルまたはアミドを製造する方法であって、
【化１７】
2009513701.tif 000069
式（ＸＸＩＩＩｓ）で表される化合物と重亜硫酸塩源を極性有機溶媒中で反応させることで相当する重亜硫酸塩である式（ＸＸＶＩＩｓ）で表される化合物を生じさせ；
【化１８】
2009513701.tif 000070
前記式（ＸＸＶＩＩｓ）で表される化合物と式（ＸＸＩＶｓ）で表される化合物を還元剤の存在下で有機もしくは無機塩基を存在させて有機溶媒中で反応させることで相当する式（ＩＩｓ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る方法。
【請求項２５】
前記重亜硫酸塩源を約１当量に等しいか或はそれ以上の量で存在させる請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
前記式（ＸＸＩＶｓ）で表される化合物を約１当量より多い量で存在させる請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
前記式（ＸＸＩＶｓ）で表される化合物を約２当量より多い量で存在させそして約１当量の前記（ＸＸＩＶｓ）で表される化合物を前記有機もしくは無機塩基として働かせる請求項２４記載の方法。
【請求項２８】
前記式（ＸＶＩＩｓ）で表される化合物を濾過で単離する請求項２４記載の方法。
【請求項２９】
更に前記式（ＩＩｓ）で表される化合物を反応させることで相当する式（ＩＩｓ）で表される化合物の製薬学的に許容され得る塩を生じさせることも含んで成る請求項２４記載の方法。
【請求項３０】
式（ＩＩｓ）
【化１９】
2009513701.tif 000071
で表される化合物またはこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、水化物、溶媒和物または製薬学的に許容され得る塩、エステルまたはアミドを製造する方法であって、
【化２０】
2009513701.tif 000072
式（ＸＸＩＩＩｓ）で表される化合物と重亜硫酸塩源を極性有機溶媒中で反応させることで相当する重亜硫酸塩である式（ＸＸＶＩＩｓ）で表される化合物を生じさせ；
【化２１】
2009513701.tif 000073
前記式（ＸＸＶＩＩｓ）で表される化合物と有機もしくは無機塩基を有機溶媒中で反応さ
せることで相当する式（ＸＸＩＩＩｓ）で表される化合物を生じさせ；
【化２２】
2009513701.tif 000074
前記式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物と式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を還元剤の存在下の有機溶媒中で反応させることで相当する式（ＩＩ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る方法。
【請求項３１】
前記有機もしくは無機塩基を約１当量に等しいか或はそれ以上の量で存在させる請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
前記式（ＸＸＩＶｓ）で表される化合物を約１当量に等しいか或はそれ以上の量で存在させ；そして前記還元剤を約１から約２当量の範囲内の量で存在させる請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
前記式（ＸＸＶＩＩｓ）で表される化合物を濾過で単離する請求項３０記載の方法。
【請求項３４】
更に前記式（ＩＩｓ）で表される化合物を反応させることで相当する式（ＩＩｓ）で表される化合物の製薬学的に許容され得る塩を生じさせることも含んで成る請求項３０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒスタミン受容体が媒介する障害および病気の治療で用いるに有用なシクロプロピル−アミン誘導体を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミン受容体媒介障害の治療で用いるに有用な新規なピペラジニルおよびジアゼパニルベンズアミド誘導体が特許文献１（これは引用することによって本明細書に組み入れられる）に開示されている。より具体的には、前記化合物はＨ３受容体が媒介する障害および病気の治療で用いるに有用である。より詳細には、前記化合物は睡眠／覚醒および覚醒／覚生障害（例えば不眠および時差ボケ）、注意力欠如多動障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶障害、認識障害、片頭痛、神経性炎症、認知症、軽度認識障害［前認知症（ｐｒｅ−ｄｅｍｅｎｔｉａ）］、アルツハイマー病、てんかん、ナルコレプシー、摂食障害、肥満症、乗り物酔い、めまい、統合失調症、薬物乱用、双極性障害、躁病障害および鬱病を包含する神経学的障害ばかりでなく他のヒスタミンＨ３受容体媒介障害、例えば上気道アレルギー反応、喘息、かゆみ、鼻うっ血およびアレルギー性鼻炎などの治療または予防を必要としている被験体におけるそれの治療または予防、例えば、上気道アレルギー反応、喘息、かゆみ、鼻うっ血およびアレルギー性鼻炎を予防するか、それらの進行を抑制するか或はそれらを治療する方法で用いるに有用である。
【０００３】
ピペラジニルおよびジアゼパニルベンズアミドの製造方法が特許文献１に開示されている。大規模／商業的用途に適したピペラジニルおよびジアゼパニルベンズアミド誘導体製造方法が必要とされているままである。
【０００４】
【特許文献１】２００５年４月２１日に公開された米国特許出願公開２００４−０１１０７４６Ａ１（また２００４年５月６日にＰＣＴ公開ＷＯ０４／０３７８０１としても公開された）
【発明の開示】
【０００５】
発明の要約
本発明は、更に、式（ＩＩ）
【０００６】
【化１】
2009513701.tif 000002
【０００７】
［式中、
ｐは、１または２から選択される整数であり；
Ｒ１４は、−Ｈおよび−Ｃ１−６アルキルから成る群から選択され；
ｑは、０，１または２から選択される整数であり；
Ｒ１３は、各々独立して、−Ｃ１−６アルキル，−ＯＣ１−６アルキルおよびハロから成る群から選択され；
Ｒ１１は、−Ｈであるか、或は独立して、−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ３−８シクロアルキルおよび４から８員のヘテロシクロアルキル環から成る群から選択され；ここで、各アルキル，シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは場合により１、２または３個の置換基Ｒａで置換されていてもよく；
Ｒａ置換基は、各々独立して、−Ｃ１−６アルキル，フルオロ，−ＯＨ，−ＯＣ１−６アルキルおよび−ＮＲｂＲｃから成る群から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであるか、或はＲｂおよびＲｃがこれらが結合している窒素と一緒になって５から７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ここで、前記環は場合によりハロ，−Ｃ１−４アルキル，−ＯＨまたは−ＯＣ１−６アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ１２は、独立して、−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ３−８シクロアルキルおよび４から８員のヘテロシクロアルキル環から成る群から選択され；ここで、各アルキル，シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは場合により１、２または３個の置換基Ｒａで置換されていてもよく；
またあるいは、Ｒ１１およびＲ１２はこれらが結合している窒素と一緒になって５から７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており；ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は場合により１、２または３個の置換基Ｒｄで置換されていてもよく；
Ｒｄ置換基は、各々独立して、−Ｃ１−４アルキル，ハロ，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＦ３，−ＯＨ，−ＯＣ１−６アルキル，−Ｃ１−４アルキルＯＨおよび−ＮＲｅＲｆから成る群から選択され；ここで、ＲｅおよびＲｆは独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルである］
で表される化合物およびこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、水化物、溶媒和物および製薬学的に許容され得る塩、エステルおよびアミドを製造する方法に向けたものであり、この方法は、
【０００８】
【化２】
2009513701.tif 000003
【０００９】
式（ＸＸ）で表される化合物を１番目の有機溶媒中で反応させることでＬが脱離基である相当する式（ＸＸＩ）で表される化合物を生じさせ、ここで、前記式（ＸＸＩ）で表される化合物を単離せず；
【００１０】
【化３】
2009513701.tif 000004
【００１１】
前記式（ＸＸＩ）で表される化合物と式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を有機もしくは無機塩基の存在下の２番目の有機溶媒中で反応させることで相当する式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせ、ここで、前記式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を単離せず；
【００１２】
【化４】
2009513701.tif 000005
【００１３】
前記式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物と式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を還元剤の存在下の３番目の有機溶媒中で反応させることで相当する式（ＩＩ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る。
【００１４】
本発明は、更に、式（ＩＩ）
【００１５】
【化５】
2009513701.tif 000006
【００１６】
［式中、
ｐは、１または２から選択される整数であり；
Ｒ１４は、−Ｈおよび−Ｃ１−６アルキルから成る群から選択され；
ｑは、０，１または２から選択される整数であり；
Ｒ１３は、各々独立して、−Ｃ１−６アルキル，−ＯＣ１−６アルキルおよびハロから成る群から選択され；
Ｒ１１は、−Ｈであるか、或は独立して、−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ３−８シクロアルキルおよび４から８員のヘテロシクロアルキル環から成る群から選択され；ここで、各アルキル，シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは場合により１、２または３個の置換基Ｒａで置換されていてもよく；
Ｒａ置換基は、各々独立して、−Ｃ１−６アルキル，フルオロ，−ＯＨ，−ＯＣ１−６アルキルおよび−ＮＲｂＲｃから成る群から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであるか、或はＲｂおよびＲｃがこれらが結合している窒素と一緒になって５から７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ここで、前記環は場合によりハロ，−Ｃ１−４アルキル，−ＯＨまたは−ＯＣ１−６アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ１２は、独立して、−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ３−８シクロアルキルおよび４から８員のヘテロシクロアルキル環から成る群から選択され；ここで、各アルキル，シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは場合により１、２または３個の置換基Ｒａで置換されていてもよく；
またあるいは、Ｒ１１およびＲ１２はこれらが結合している窒素と一緒になって５から７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており；ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は場合により１、２または３個の置換基Ｒｄで置換されていてもよく；
Ｒｄ置換基は、各々独立して、−Ｃ１−４アルキル，ハロ，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＦ３，−ＯＨ，−ＯＣ１−６アルキル，−Ｃ１−４アルキルＯＨおよび−ＮＲｅＲｆから成る群から選択され；ここで、ＲｅおよびＲｆは独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルである］
で表される化合物およびこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、水化物、溶媒和物および製薬学的に許容され得る塩、エステルおよびアミドを製造する代替方法にも向けたものであり、この方法は、
【００１７】
【化６】
2009513701.tif 000007
【００１８】
式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物と重亜硫酸塩源を極性有機溶媒中で反応させることで相当する重亜硫酸塩である式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を生じさせ；
【００１９】
【化７】
2009513701.tif 000008
【００２０】
前記式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物と式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を還元剤の存在下で有機もしくは無機塩基を存在させて有機溶媒中で反応させることで相当する式（ＩＩ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る。
【００２１】
本発明は、更に、式（ＩＩ）
【００２２】
【化８】
2009513701.tif 000009
【００２３】
［式中、
ｐは、１または２から選択される整数であり；
Ｒ１４は、−Ｈおよび−Ｃ１−６アルキルから成る群から選択され；
ｑは、０，１または２から選択される整数であり；
Ｒ１３は、各々独立して、−Ｃ１−６アルキル，−ＯＣ１−６アルキルおよびハロから成る群から選択され；
Ｒ１１は、−Ｈであるか、或は独立して、−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ３−８シクロアルキルおよび４から８員のヘテロシクロアルキル環から成る群から選択され；ここで、各アルキル，シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは場合により１、２または３個の置換基Ｒａで置換されていてもよく；
Ｒａ置換基は、各々独立して、−Ｃ１−６アルキル，フルオロ，−ＯＨ，−ＯＣ１−６アルキルおよび−ＮＲｂＲｃから成る群から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであるか、或はＲｂおよびＲｃがこれらが結合している窒素と一緒になって５から７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、ここで、前記環は場合によりハロ，−Ｃ１−４アルキル，−ＯＨまたは−ＯＣ１−６アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ１２は、独立して、−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ３−８シクロアルキルおよび４から８員のヘテロシクロアルキル環から成る群から選択され；ここで、各アルキル，シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは場合により１、２または３個の置換基Ｒａで置換されていてもよく；
またあるいは、Ｒ１１およびＲ１２はこれらが結合している窒素と一緒になって５から７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており；ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は場合により１、２または３個の置換基Ｒｄで置換されていてもよく；
Ｒｄ置換基は、各々独立して、−Ｃ１−４アルキル，ハロ，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＦ３，−ＯＨ，−ＯＣ１−６アルキル，−Ｃ１−４アルキルＯＨおよび−ＮＲｅＲｆから成る群から選択され；ここで、ＲｅおよびＲｆは独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルである］
で表される化合物およびこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、水化物、溶媒和物および製薬学的に許容され得る塩、エステルおよびアミドを製造する代替方法にも向けたものであり、この方法は、
【００２４】
【化９】
2009513701.tif 000010
【００２５】
式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物と重亜硫酸塩源を極性有機溶媒中で反応させることで相当する重亜硫酸塩である式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を生じさせ；
【００２６】
【化１０】
2009513701.tif 000011
【００２７】
前記式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物と有機もしくは無機塩基を有機溶媒中で反応させることで相当する式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせ；
【００２８】
【化１１】
2009513701.tif 000012
【００２９】
前記式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物と式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を還元剤の存在下の有機溶媒中で反応させることで相当する式（ＩＩ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る。
【００３０】
１つの態様において、本発明は、式（ＩＩｓ）
【００３１】
【化１２】
2009513701.tif 000013
【００３２】
で表される化合物［また（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンとしても知られる］またはこれの製薬学的に許容され得る塩、好適には二塩酸塩を製造する方法に向けたものである。
【００３３】
本発明は、更に、本明細書に記述する方法のいずれかに従って調製した生成物にも向けたものである。
【００３４】
本発明の具体例は、製薬学的に受け入れられる担体および本明細書に記述する方法のいずれかに従って調製した生成物を含有して成る製薬学的組成物である。本発明の具体例は、本明細書に記述する方法のいずれかに従って調製した生成物と製薬学的に受け入れられる担体を混合することで製造した製薬学的組成物である。本発明を具体化する方法は、本明細書に記述する方法のいずれかに従って調製した生成物と製薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物製造方法である。
【００３５】
本発明を具体化する方法は、ヒスタミン，好適にはＨ３ヒスタミン受容体が媒介する障害［睡眠／覚醒および覚醒／覚生障害（例えば不眠および時差ボケ）、注意力欠如多動障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶障害、認識障害、片頭痛、神経性炎症、認知症、軽度認識障害（前認知症）、アルツハイマー病、てんかん、ナルコレプシー、摂食障害、肥満症、乗り物酔い、めまい、統合失調症、薬物乱用、双極性障害、躁病障害および鬱病を包含する神経学的障害ばかりでなく他のヒスタミンＨ３受容体媒介障害、例えば上気道アレルギー反応、喘息、かゆみ、鼻うっ血およびアレルギー性鼻炎などから成る群から選択］を治療する方法であり、この方法は、それを必要としている被験体に本明細書に記述する方法のいずれかに従って調製した生成物またはこの上に記述した如き製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００３６】
本発明の別の例は、本明細書に記述する方法のいずれかに従って調製した生成物を（ａ）睡眠／覚醒障害、（ｂ）覚醒／覚生障害、（ｃ）不眠、（ｄ）時差ボケ、（ｅ）注意力欠如多動障害（ＡＤＨＤ）、（ｆ）学習障害、（ｇ）記憶障害、（ｈ）認識障害、（ｉ）片頭痛、（ｊ）神経性炎症、（ｋ）認知症、（ｌ）軽度認識障害（前認知症）、（ｍ）アルツハイマー病、（ｎ）てんかん、（ｏ）ナルコレプシー、（ｐ）摂食障害、（ｑ）肥満症、（ｒ）乗り物酔い、（ｓ）めまい、（ｔ）統合失調症、（ｕ）薬物乱用、（ｖ）双極性障害、（ｗ）躁病障害、（ｘ）鬱病、（ｙ）上気道アレルギー反応、（ｚ）喘息、（ａａ）かゆみ、（ｂｂ）鼻うっ血または（ｃｃ）アレルギー性鼻炎の治療を必要としている被験体におけるそれを治療するための薬剤を製造する時に用いる例である。
【００３７】
発明の詳細な説明
本発明は、ヒスタミン受容体がモジュレートする障害および病気の治療で用いるに有用な式（ＩＩ）
【００３８】
【化１３】
2009513701.tif 000014
【００３９】
［式中、ｐ，Ｒ１４，ｑ，Ｒ１３，Ｒ１１およびＲ１２は、本明細書で定義した通りである］
で表される化合物を製造する方法に向けたものである。
【００４０】
本明細書で用いる如き用語“包含する”，“含有する”および“含んで成る”を本明細書ではそれらの広い非限定意味で用いる。
【００４１】
用語“アルキル”は、鎖中の炭素原子数が１から１２の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を指す。典型的なアルキル基には、メチル（Ｍｅ，これをまた構造的に“／”で示すこと
もあり得る），エチル（Ｅｔ），ｎ−プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル（ｔＢｕ），ペンチル，イソペンチル，ｔ−ペンチル，ヘキシル，イソヘキシルなどが含まれる。
【００４２】
用語“アルキレン”は、鎖中の炭素原子数が１から１２の二価の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を指す。典型的なアルキレン基には、メチレン，エチレン，プロピレンなどが含まれる。
【００４３】
用語“アルケニル”は、鎖中の炭素原子数が２から１２の直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基を指す［アルケニル基の二重結合は２個のｓｐ２混成炭素原子によって形成される］。典型的なアルケニル基には、プロポ−２−エニル，ブト−２−エニル，ブト−３−エニル，２−メチルプロポ−２−エニル，ヘキソ−２−エニルなどが含まれる。
【００４４】
用語“アルキニル”は、鎖中の炭素原子数が２から１２の直鎖もしくは分枝鎖アルキニル基を指す［アルキニル基の三重結合は２個のｓｐ混成炭素原子によって形成される］。典型的なアルキニル基には、プポ−２−イニル，ブト−２−イニル，ブト−３−イニル，２−メチルブト−２−イニル，ヘキソ−２−イニルなどが含まれる。
【００４５】
用語“アリール”は、環１個当たりの環原子数が３から１２の単環式または縮合もしくはスピロ多環式芳香炭素環（環原子を有する環構造は全部炭素である）を指す（アリール基の中の炭素原子はｓｐ２混成している）。アリール基の典型的な例には、フェニル，ナフチル，アントラセニル，フェナントレニルなどが含まれる。
【００４６】
用語“ヘテロアリール”は、環１個当たりの環原子数が３から１２の単環式または縮合二環式もしくは多環式芳香複素環（炭素原子ばかりでなく窒素、酸素および硫黄ヘテロ原子から選択される環原子を有する環構造）を指す。ヘテロアリール基の典型的な例には、下記の部分が含まれる：
【００４７】
【化１４】
2009513701.tif 000015
【００４８】
用語“シクロアルキル”は、環１個当たりの環原子数が３から１２の飽和もしくは部分飽和の単環式または縮合もしくはスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の典型的な例には、下記の部分が含まれる：
【００４９】
【化１５】
2009513701.tif 000016
【００５０】
“ヘテロシクロアルキル”は、Ｃ原子およびＮ，ＯおよびＳヘテロ原子から選択される環原子を環１個当たり３から１２個有する飽和もしくは部分飽和の単環式または縮合もしくはスピロ多環式環構造を指す。ヘテロシクロアルキル基の典型的な例には下記が含まれる：
【００５１】
【化１６】
2009513701.tif 000017
【００５２】
用語“ハロゲン”は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表す。用語“ハロ”は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを表す。
【００５３】
用語“置換”は、特定の基もしくは部分が１個以上の置換基を持つことを意味する。用語“非置換”は、特定の基が置換基を持たないことを意味する。用語“場合により置換”は、特定の基が置換されていないか或は１個以上の置換基で置換されていることを意味する。用語“置換”を構造系を記述する目的で用いる場合、その置換が当該系上の結合価が許容するいずれかの位置に起こることを意味する。
【００５４】
本明細書、特に本スキームおよび実施例で用いる省略形は下記の如くである：
ＣＤＩ                ＝      Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ                ＝      ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ            ＝      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                ＝      ジメチルホルムアミド
ＤＳＣ                        示差走査熱量測定
ＤＶＳ                ＝      動的蒸気吸収
ＥＤＣｌ              ＝      １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミドの塩酸塩
Ｅｔ２Ｏ              ＝      ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ            ＝      酢酸エチル
ＥｔＯＨ              ＝      エタノール
ＨＯＢｔ              ＝      １−ヒドロキベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ              ＝      高性能液クロ
ＭｅＯＨ              ＝      メタノール
ＭＴＢＥ              ＝      メチルｔ−ブチルエーテル
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  ＝      トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
ＮＭＲ                ＝      核磁気共鳴
ＯＢｔ                ＝      −Ｏ−（１−ベンゾトリアゾリル）
ＲＨ                  ＝      相対湿度
ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ  ＝      トリエチルアミン
ＴＨＦ                ＝      テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                ＝      薄層クロマトグラフィー
ＸＲＤ                        Ｘ線回折
【００５５】
置換基を言及する時の用語“独立して”は、そのような置換基が２個以上可能な時に前記置換基が互いに同じまたは異なってもよいことを意味する。
【００５６】
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。
【００５７】
本明細書で用いる如き用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療すべき病気または障害の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。
【００５８】
用語「組成物」を本明細書で用いる場合、これに、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
【００５９】
説明をより簡潔にする目的で、本明細書に示す量的表現のいくつかには用語「約」による制限を受けさせていない。用語「約」を明確に用いるか否かに拘わらず、本明細書に示す量は全てが実際の所定値を指すことを意味しかつまた前記所定値の近似値（本分野の通常の技術を基にして妥当であると推測される）［実験および／または測定条件による前記所定値の近似値を包含］も指すことを意味すると理解する。
【００６０】
本明細書で用いる如き用語「脱離基」は、特に明記しない限り、置換または置き換え反応中に脱離する帯電もしくは非帯電原子もしくは基を意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、Ｂｒ、Ｃｌ、イミダゾリルなどが含まれる。
【００６１】
本発明に従う化合物がキラル中心を少なくとも１つ有する場合、それらはそれに応じて鏡像異性体として存在し得る。本化合物がキラル中心を２つ以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとしても存在し得る。そのような異性体およびこれらの混合物の全部を本発明の範囲内に包含させると理解されるべきである。本化合物が鏡像異性体として存在する場合、その鏡像異性体は好適には約８０％に等しいか或はそれ以上の鏡像異性体過剰度、より好適には約９０％に等しいか或はそれ以上の鏡像異性体過剰度、更により好適には約９５％に等しいか或はそれ以上の鏡像異性体過剰度、更により好適には約９８％に等しいか或はそれ以上の鏡像異性体過剰度、最も好適には約９９％に等しいか或はそれ以上の鏡像異性体過剰度で存在する。同様に、本化合物がジアステレオマーとして存在する場合、そのジアステレオマーは約８０％に等しいか或はそれ以上のジアステレオマー過剰度、より好適には約９０％に等しいか或はそれ以上のジアステレオマー過剰度、更に
より好適には約９５％に等しいか或はそれ以上のジアステレオマー過剰度、更により好適には約９８％に等しいか或はそれ以上のジアステレオマー過剰度、最も好適には約９９％に等しいか或はそれ以上のジアステレオマー過剰度で存在する。
【００６２】
その上、本発明の化合物が示す結晶形態のいくつかは多形として存在する可能性があり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本発明の化合物の数種は水と一緒に溶媒和物（即ち水化物）または一般的有機溶媒と一緒に溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００６３】
本分野の技術者は、本発明の反応段階をいろいろな溶媒もしくは溶媒系中で実施することができることを認識するであろうが、前記反応段階をまた適切な溶媒もしくは溶媒系の混合物中で実施することも可能である。
【００６４】
本発明に従う化合物を生じさせる過程で立体異性体の混合物がもたらされる場合には、通常の技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどを用いてそのような異性体を分離することができる。このような化合物はラセミ形態で調製可能であるか、或は鏡像特異的合成または分割のいずれかを用いて個々の鏡像異性体を生じさせることも可能である。標準的技術、例えば光活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などを用いて塩を生じさせた後に分別結晶化を行いそして遊離塩基を再生させてジアステレオマー対を生じさせることなどで、そのような化合物を例えばそれらの成分である鏡像異性体に分割することも可能である。また、ジアステレオマーであるエステルまたはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーによる分離を行いそしてキラル補助剤を除去することで、そのような化合物の分割を行うことも可能である。またあるいは、キラルＨＰＬＣカラムを用いてそのような化合物の分割を行うことも可能である。
【００６５】
本発明の化合物を調製する過程のいずれかを実施する時、関係する分子のいずれかが有する敏感もしくは反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１などに記述されている如きそれらを用いて達成可能である。そのような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。例えば、本分野の技術者は、本発明の方法では置換基、例えば（Ｃ１−８アルキルカルボニル）Ｃ１−８アルキルなどを保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性があることを理解するであろう。
【００６６】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、生体内で必要な化合物に容易に変化し得る前記化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、具体的に開示した化合物を用いるか或は具体的には開示することができなかったが患者に投与した後に生体内で指定化合物に変化する化合物を用いて記述したいろいろな障害を治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５などに記述されている。
【００６７】
本発明の化合物の塩を薬剤で用いる場合、これは無毒の「製薬学的に許容され得る塩」を指す。しかしながら、本発明に従う化合物またはこれらの製薬学的に許容され得る塩を
調製する時に他の塩を用いることも有用である。本化合物の適切な製薬学的に許容され得る塩には酸付加塩が含まれ、これらは、例えば本化合物の溶液を製薬学的に受け入れられる酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、こはく酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸または燐酸などの溶液と一緒に混合することで調製可能である。更に、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、これらの適切な製薬学的に許容され得る塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩など、そして適切な有機配位子と一緒にした時に生じる塩、例えば第四級アンモニウム塩などが含まれ得る。このように、代表的な製薬学的に許容され得る塩には下記が含まれる：
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、こはく酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）および吉草酸塩。
【００６８】
製薬学的に許容され得る塩を調製する時に使用可能な代表的酸および塩基には下記が含まれる：
酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−樟脳−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、ヒプリックアシッド（ｈｉｐｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、しゅう酸、パルミチン酸、パモ酸、燐酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、こはく酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸を包含する酸、および
アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛を包含する塩基。
【００６９】
１つの態様において、本発明は、Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，ｐおよびｑが本明
細書の上で定義した如き意味およびこれらの相当物のいずれかまたは下記の割り当ておよびこれらの相当物の中の少なくとも１つを有する式（ＩＩ）で表される化合物またはこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、水化物、溶媒和物または製薬学的に許容され得る塩、アミドまたはエステルを製造する方法に向けたものである。そのような割り当ては適宜本明細書で定義する定義、請求項または態様のいずれかで使用可能である。
【００７０】
１つの態様において、本発明は、ｐが１である式（ＩＩ）で表される化合物を製造する方法に向けたものである。
【００７１】
１つの態様において、本発明は、Ｒ１１およびＲ１２が各々独立してメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｔ−ブチル，シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，アゼチジニル，ピロリジニル，ピペリジニル，モルホリニルおよびチオモルホリニル（これらは各々場合により上述した如く置換されていてもよい）から成る群から選択される式（ＩＩ）で表される化合物を製造する方法に向けたものである。
【００７２】
１つの態様において、本発明は、Ｒ１１とＲ１２がこれらが結合している窒素と一緒になって２−メチルピロリジニル，３−ヒドロキシピロリジニル，３−ジメチルアミノピロリジニル，２，５−ジメチルピロリジニル，２−トリフルオロメチルピロリジニル，２−ヒドロキシメチルピロリジニル，ピペリジニル，４−フルオロピペリジニル，３，３−ジフルオロピペリジニル，４，４−ジフルオロピペリジニル，３−トリフルオロメチルピペリジニル，４−トリフルオロメチルピペリジニル，モルホリニル，３−ヒドロキシピペリジニル，４−ヒドロキシピペリジニル，２−ヒドロキシメチルピペリジニル，３−ヒドロキシメチルピペリジニル，４−ヒドロキシメチルピペリジニル，４−ヒドロキシエチルピペリジニル，３−メチルモルホリン−４−イル，３−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル，２−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル，２，６−ジメチルモルホリン−４−イル，チオモルホリニル，１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルまたは２−メチルモルホリン−４−イルを形成している式（ＩＩ）で表される化合物を製造する方法に向けたものである。
【００７３】
別の態様において、本発明は、Ｒ１１とＲ１２がこれらが結合している窒素と一緒になってピペリジニル，４−フルオロピペリジニル，４，４−ジフルオロピペリジニル，モルホリニルまたは３−メチルモルホリン−４−イルを形成している式（ＩＩ）で表される化合物を製造する方法に向けたものである。別の態様において、本発明は、Ｒ１１とＲ１２がこれらが結合している窒素と一緒になってモルホリニルを形成している式（ＩＩ）で表される化合物を製造する方法に向けたものである。
【００７４】
１つの態様において、本発明は、Ｒ１３が各々独立してメチル，メトキシおよびフルオロから成る群から選択される式（ＩＩ）で表される化合物を製造する方法に向けたものである。
【００７５】
１つの態様において、本発明は、ｑが０である式（ＩＩ）で表される化合物を製造する方法に向けたものである。
【００７６】
１つの態様において、本発明は、Ｒ１４が-Ｈまたはメチルである式（ＩＩ）で表される化合物を製造する方法に向けたものである。
【００７７】
１つの態様において、本発明は、本明細書に示す定義およびこれらの相当物の組み合わせのいずれか１つを満足させる式（ＩＩ）で表される化合物を製造する方法に向けたものである。
【００７８】
１つの態様において、本発明は、（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンおよび（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩から成る群から選択した式（ＩＩ）で表される化合物を製造する方法に向けたものである。
【００７９】
本発明の化合物は、ヒスタミンＨ３受容体のモジュレーターであり、このように、本化合物は、ヒスタミンＨ３受容体が関与する病気状態の治療で用いるに有用である。特に、本化合物は、神経学的または神経精神病学的障害［睡眠／覚醒および覚醒／覚生障害（例えば不眠および時差ボケ）、注意力欠如多動障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶障害、認識障害、片頭痛、神経性炎症、認知症、軽度認識障害（前認知症）、アルツハイマー病、てんかん、ナルコレプシー（関連した脱力発作を伴うか或は伴わない）、脱力発作、睡眠／覚醒恒常性の障害、突発性傾眠、日中の異様な眠気（ＥＤＳ）、概日リズム障害、睡眠／疲労障害、疲労、睡眠時無呼吸に関連した眠気、閉経期ホルモンシフトによる睡眠障害、パーキンソン関連疲労、ＭＳ関連疲労、鬱病関連疲労、化学療法誘発疲労、摂食障害、肥満症、乗り物酔い、めまい、統合失調症、薬物乱用、双極性障害、躁病障害および鬱病を包含］ばかりでなくヒスタミンＨ３受容体が関与する他の障害、例えば上気道アレルギー反応、喘息、かゆみ、鼻うっ血およびアレルギー性鼻炎などの治療または予防を必要としている被験体におけるそれを治療または予防する方法で使用可能である。例えば、本発明は、上気道アレルギー反応、喘息、かゆみ、鼻うっ血およびアレルギー性鼻炎などを予防するか、それらの進行を抑制するか或はそれらを治療する方法を特徴とする。日中の異様な眠気（ＥＤＳ）は、関連した睡眠時無呼吸、交代勤務、線維筋痛、ＭＳなどを伴うか或は伴わないで起こり得る。
【００８０】
本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物を製造する方法に向けたものである。本発明の方法は、油状中間体の単離および／または精製を行う必要がなくかつカラムクロマトグラフィー（これは大規模および／または商業的規模では実行不可能でありかつ非常に高価である）を必要としないことから大規模および／または商業的目的にとって有利である。加うるに、本発明の方法は単一の溶媒系を用いて達成可能であるが、２００５年４月２１日に公開された米国特許出願公開２００４−０１１０７４６Ａ１（また２００４年５月６日にＰＣＴ公開ＷＯ０４／０３７８０１としても公開された）に開示されている同様な方法を式（ＩＩ）で表される化合物に適用しようとすると、複数の溶媒（反応用溶媒および抽出処理用溶媒を包含）が必要になるであろう。
【００８１】
本発明は、以下のスキーム１により詳細に記述するように、式（ＩＩ）で表される化合物を製造する方法に向けたものである。
【００８２】
【化１７】
2009513701.tif 000018
【００８３】
従って、適切に置換されている式（ＸＸ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）に公知方法に従う活性化を１番目の有機溶媒中で受けさせることでＬが適切な脱離基、例えばクロロ，ブロモ，−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル，ＯＢｔ（この場合の活性化剤はＨＯＢｔである），−イミダゾリド（この場合の活性化剤はＣＤＩである）など；好適にはクロロである相当する式（ＸＸＩ）で表される化合物を生じさせる。
【００８４】
例えばＬがクロロの場合、前記式（ＸＸ）で表される化合物と適切な塩素化剤、例えば塩化オクザリル，塩化チオニル，オキシ塩化燐など，好適には約１．０５当量の塩化オクザリルを触媒量のＤＭＦの存在下の有機溶媒、例えばＴＨＦ，トルエン，ジクロロメタン，ジクロロエタン，アセトニトリルなど，好適にはＴＨＦ中で反応させる。またあるいは、前記式（ＸＸ）で表される化合物とＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬（クロロメチレン−ジメチル−アンモニウムクロライド）を有機溶媒、例えばＤＣＭなど中で約０℃からほぼ室温の範囲内の温度で反応させる。
【００８５】
前記式（ＸＸＩ）で表される化合物の単離を行わない。
【００８６】
前記式（ＸＸＩ）で表される化合物と適切に置換されている式（ＸＸＩＩ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）［この式（ＸＸＩＩ）で表される化合物は好適には約１当量に相当する量，より好適には約０．９５当量存在させる］を
有機もしくは無機塩基（固体または水溶液）、例えばＴＥＡ，ＤＩＰＥＡ，ピリジン，ＮａＯＨ，ＫＯＨ，炭酸ナトリウム，炭酸カリウムなど，好適には５０％のＮａＯＨ水溶液［ここで、前記塩基は有機である］の存在下で好適には水を存在させないで２番目の有機溶媒、例えばＴＨＦ，トルエン，アセトニトリルなど，好適にはＴＨＦなど中で反応させることで相当する式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【００８７】
前記式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物の単離を行わない。
【００８８】
前記式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物と適切に置換されている式（ＸＸＩＶ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）［ここで、前記式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を好適には約１当量より多い量，より好適には約１から約５当量の範囲内の量，更により好適には約１．５から約２．５当量の範囲内の量，最も好適には約１．５から約２当量の範囲内の量で存在させる］を還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３，ＮａＢＨ４，シアノホウ水素化ナトリウムなど，好適にはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在［ここで、前記還元剤を好適には約１から約２当量の範囲内の量，より好適には約１．２５から約１．５当量の範囲内の量で存在］下の３番目の有機溶媒、例えばＴＨＦ，トルエン，アセトニトリルなど，好適にはＴＨＦ中で反応させることで相当する式（ＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【００８９】
更に、場合により、前記式（ＩＩ）で表される化合物の単離および／または精製を公知方法に従って実施してもよい。またあるいは、前記式（ＩＩ）で表される化合物の単離および／または精製を行わないで、むしろ、前記式（ＩＩ）で表される化合物を公知方法に従って反応させることで相当する式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に許容され得る塩を生じさせる。
【００９０】
好適には、前記１番目の有機溶媒，２番目の有機溶媒および３番目の有機溶媒を同じにする。好適には、式（ＸＸ）で表される化合物から相当する式（ＩＩ）で表される化合物を生じさせる変換を単一の溶媒系中で達成する。
【００９１】
本発明の１つの態様では、前記式（ＩＩ）で表される化合物を更に適切に選択した製薬学的に受け入れられる酸と反応させることで相当する式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に許容され得る塩を生じさせる。本発明の１つの態様では、前記式（ＩＩ）で表される化合物を単離しないで、適切に選択した製薬学的に受け入れられる酸と反応させることで相当する式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に許容され得る塩を生じさせる。
【００９２】
１つの態様において、本発明は、以下のスキーム２により詳細に記述するように、式（ＩＩｓ）で表される化合物［また（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンとしても認識］を製造する方法に向けたものである。
【００９３】
【化１８】
2009513701.tif 000019
【００９４】
従って、適切に置換されている式（ＸＸｓ）で表される化合物［また４−ホルミル−ベンズアルデヒドとしても知られる公知化合物である］に活性化を公知方法に従って１番目の有機溶媒中で受けさせることでＬが適切な脱離基、例えばクロロ，ブロモ，−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル，ＯＢｔ（この場合の活性化剤はＨＯＢｔである），−イミダゾリド（この場合の活性化剤はＣＤＩである）など；好適にはクロロである相当する式（ＸＸＩｓ）で表される化合物を生じさせる。
【００９５】
例えばＬがクロロの場合、前記式（ＸＸｓ）で表される化合物と適切な塩素化剤、例えば塩化オクザリル，塩化チオニル，オキシ塩化燐など、好適には約１．０５当量の塩化オクザリルを触媒量のＤＭＦの存在下の有機溶媒、例えばＴＨＦ，トルエン，ジクロロメタン，ジクロロエタン，アセトニトリルなど，好適にはＴＨＦ中で反応させる。またあるいは、前記式（ＸＸｓ）で表される化合物とＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬（クロロメチレン−ジメチル−アンモニウムクロライド）を有機溶媒、例えばＤＣＭなど中で約０℃からほぼ室温の範囲内の温度で反応させる。
【００９６】
前記式（ＸＸＩｓ）で表される化合物の単離を行わない。
【００９７】
前記式（ＸＸＩｓ）で表される化合物と適切に置換されている式（ＸＸＩＩｓ）で表される化合物［またＮ−シクロプロピル−ピペラジンとしても知られる公知化合物である］［ここで、前記式（ＸＸＩＩｓ）で表される化合物を好適には約１当量に相当する量、より好適には約０．９５当量存在させる］を有機もしくは無機塩基（固体または水溶液）、例えばＴＥＡ，ＤＩＰＥＡ，ピリジン，ＮａＯＨ，ＫＯＨ，炭酸ナトリウム，炭酸カリウムなど，好適には５０％のＮａＯＨ水溶液［ここで、前記塩基は有機である］の存在下で
好適には水を存在させないで２番目の有機溶媒、例えばＴＨＦ，トルエン，アセトニトリルなど，好適にはＴＨＦ中で反応させることで相当する式（ＸＸＩＩＩｓ）で表される化合物［また４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒドとしても知られる］を生じさせる。
【００９８】
前記式（ＸＸＩＩＩｓ）で表される化合物の単離を行わない。
【００９９】
前記式（ＸＸＩＩＩｓ）で表される化合物と適切に置換されている式（ＸＸＩＶｓ）で表される化合物［またモルホリンとしても知られる公知化合物］［ここで、前記式（ＸＸＩＶｓ）で表される化合物を好適には約１当量より多い量，より好適には約１から約５当量の範囲内の量，更により好適には約１．５から約２．５当量の範囲内の量，最も好適には約１．５から約２当量の範囲内の量で存在させる］を還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３，ＮａＢＨ４，シアノホウ水素化ナトリウムなど，好適にはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在［ここで、前記還元剤を好適には約１から約２当量の範囲内の量，より好適には約１．２５から約１．５当量の範囲内の量で存在させる］下の３番目の有機溶媒、例えばＴＨＦ，トルエン，アセトニトリルなど，好適にはＴＨＦ中で反応させることで相当する式（ＩＩｓ）で表される化合物［また（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンとしても知られる］を生じさせる。
【０１００】
更に、場合により、前記式（ＩＩｓ）で表される化合物の単離および／または精製を公知方法に従って実施してもよい。またあるいは、前記式（ＩＩｓ）で表される化合物の単離および／または精製を行わないで、むしろ、前記式（ＩＩｓ）で表される化合物を公知方法に従って反応させることで相当する式（ＩＩｓ）で表される化合物の製薬学的に許容され得る塩を生じさせる。
【０１０１】
本発明の１つの態様では，前記式（ＩＩｓ）で表される化合物を更に適切に選択した製薬学的に受け入れられる酸と反応させることで相当する式（ＩＩｓ）で表される化合物の製薬学的に許容され得る塩を生じさせる。本発明の１つの態様では，前記式（ＩＩｓ）で表される化合物の単離を行わないで、それを適切に選択した製薬学的に受け入れられる酸と反応させることで相当する式（ＩＩｓ）で表される化合物の製薬学的に許容され得る塩を生じさせる。
【０１０２】
本発明は、更に、固体として単離可能な重亜硫酸塩中間体［本明細書の以下のスキームに示す式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物］の調製を含んで成る式（ＩＩ）で表される化合物を製造する方法にも向けたものであり、それによって、有利な精製手段を与えそして／またはアルデヒド中間体［本明細書の以下のスキームに示す式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物］に比べて向上した安定性および貯蔵寿命を与える。
【０１０３】
１つの態様において、本発明は、アルデヒド中間体、即ち式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物の精製方法に向けたものであり、この方法は、それの相当する重亜硫酸塩誘導体を生じさせ、前記重亜硫酸塩誘導体を固体として単離し、そして場合により精製を公知方法に従って、例えば適切な溶媒、例えばメタノール，エタノール，イソプロパノール，アセトニトリルなど，好適にはエタノールを用いた再結晶化などで実施してもよいことを含んで成る。次に、その重亜硫酸塩誘導体を更に本明細書に記述するようにして反応させることで所望の式（ＩＩ）で表される化合物を生じさせてもよいか、或はまたあるいは、それを反応させることで前記式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を再び生じさせた後、それを本明細書に記述する如き方法に従って反応させることで所望の式（ＩＩ）で表される化合物を生じさせることも可能である。
【０１０４】
またあるいは、式（ＩＩ）で表される化合物の調製を以下のスキーム３により詳細に記述する如き方法に従って実施することも可能である。
【０１０５】
【化１９】
2009513701.tif 000020
【０１０６】
従って、適切に置換されている式（ＸＸ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）に活性化を公知方法に従って受けさせることでＬが適切な脱離基、例えばクロロ，ブロモ，−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル，ＯＢｔ（この場合の活性化剤はＨＯＢｔである），−イミダゾリド（この場合の活性化剤はＣＤＩである）など；好適にはクロロである相当する式（ＸＸＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１０７】
例えばＬがクロロの場合、前記式（ＸＸ）で表される化合物と適切な塩素化剤、例えば塩化オクザリル，塩化チオニル，オキシ塩化燐など、好適には約１．０５当量の塩化チオニルを触媒量のＤＭＦの存在下の有機溶媒、例えばＴＨＦ，トルエン，ジクロロメタン，ジクロロエタン，アセトニトリルなど，好適にはＴＨＦ中で反応させる。またあるいは、前記式（ＸＸ）で表される化合物とＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬（クロロメチレン−ジメチル−アンモニウムクロライド）を有機溶媒、例えばＤＣＭなど中で約０℃からほぼ室温の範囲内の温度で反応させる。
【０１０８】
好適には、前記式（ＸＸＩ）で表される化合物の単離を行わない。
【０１０９】
前記式（ＸＸＩ）で表される化合物と適切に置換されている式（ＸＸＩＩ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）［ここで、前記式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を好適には約１当量に相当する量，より好適には約０．９５当量存在さ
せる］を有機もしくは無機塩基（固体または水溶液）、例えばＴＥＡ，ＤＩＰＥＡ，ピリジン，ＮａＯＨ，ＫＯＨ，炭酸ナトリウム，炭酸カリウムなど，好適にはＴＥＡの存在［ここで、前記塩基は有機である］下で好適には水を存在させないで有機溶媒、例えばＴＨＦ，トルエン，アセトニトリルなど，好適にはＴＨＦ中で反応させることで相当する式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１１０】
好適には、前記式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物の単離を行わない。
【０１１１】
前記式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物と適切な重亜硫酸塩源、例えばＮａＨＳＯ３，ＫＨＳＯ３など，好適にはＮａＨＳＯ３水溶液［ここで、前記重亜硫酸塩源を好適には約１当量に等しいか或はそれ以上の量，より好適には約１から約２当量の範囲内の量，更により好適には約１．２当量に相当する量で存在させる］を極性有機溶媒、例えばメタノール，エタノール，ＴＨＦ，ＤＭＦ，アセトニトリルなど，好適にはエタノール中で反応させることで相当する重亜硫酸塩、即ち前記式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１１２】
好適には、前記式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を公知方法、例えば濾過などで単離し、適切な有機溶媒、例えばエタノール，ヘキサンなどで洗浄した後、場合により、公知方法、例えば適切な溶媒、例えばメタノール，エタノール，イソプロパノール，アセトニトリルなど，好適にはエタノールを用いた再結晶化などでさらなる精製を行ってもよい。
【０１１３】
前記式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を２段階または１段階方法で反応させるが、その場合には、前記重亜硫酸塩を反応させることで相当するアルデヒド、即ち前記式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を遊離させ、そしてその式（ＸＸＩＩＩ）で表されるアルデヒド化合物を式（ＸＸＩＶ）で表される化合物と反応させることで相当する式（ＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１１４】
より具体的には、前記式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物と適切に置換されている式（ＸＸＩＶ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）［ここで、前記式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を好適には約１当量より多い量，より好適には約１から約２当量の範囲内の量；更により好適には約２当量存在させる］を還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３，ＮａＢＨ４，シアノホウ水素化ナトリウムなど，好適にはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在［ここで、前記還元剤を好適には約１から約２当量の範囲内の量，より好適には約１．２５から約１．５当量の範囲内の量で存在させる］下で有機もしくは無機塩基、例えばＴＥＡ，ＤＩＰＥＡ，ピリジン，ＮａＯＨ，ＫＯＨなど，好適には１０％  ＮａＯＨ水溶液を存在させて有機溶媒、例えばジクロロエタン，ＴＨＦ，トルエン，アセトニトリルなど，好適にはジクロロエタン中で場合により酸源、例えば酸性粘土であるモントモリロナイトＫ−１０（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能），Ｎａｆｉｏｎ−Ｈ（ＣＡ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．６３９３７−００−８）などを存在させて反応させることで相当する式（ＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１１５】
本分野の技術者は、前記式（ＸＸＩＶ）で表される化合物の量を約２当量に等しいか或はそれ以上にすると１当量の前記式（ＸＸＩＶ）で表される化合物が有機もしくは無機塩基として働いて前記アルデヒド、即ち前記式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を遊離させることから追加的有機もしくは無機塩基を用いる必要がないことを理解するであろう。
【０１１６】
またあるいは、前記式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物と有機もしくは無機塩基、例えばＴＥＡ，ＤＩＰＥＡ，ピリジン，ＮａＯＨ，ＫＯＨなど，好適には１０％  ＮａＯＨ水溶液［ここで、前記塩基を好適には約１当量に等しいか或はそれ以上の量，より好適には約１から約２当量の範囲内の量で存在させる］を公知方法に従って反応させることで前記
重亜硫酸塩を除去しかつ相当する式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を遊離させる。
【０１１７】
次に、前記式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物と適切に置換されている式（ＸＸＩＶ）で表される化合物［ここで、前記式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を好適には約１当量に等しいか或はそれ以上の量，好適には約１当量から約２当量の範囲内の量で存在させる］を還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３，ＮａＢＨ４，シアノホウ水素化ナトリウムなど，好適にはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在［ここで、前記還元剤を好適には約１から約２当量の範囲内の量，より好適には約１．２５から約１．５当量の範囲内の量で存在させる］下で場合により酸源、例えば酸性粘土であるモントモリロナイトＫ−１０（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能），Ｎａｆｉｏｎ−Ｈ（ＣＡ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．６３９３７−００−８）などを存在させて有機溶媒、例えばＴＨＦ，トルエン，アセトニトリルなど，好適にはＴＨＦ中で反応させることで相当する式（ＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１１８】
好適には、前記式（ＩＩ）で表される化合物の単離を公知方法に従って例えば溶媒を蒸発させることなどで実施する。前記式（ＩＩ）で表される化合物を更に場合により公知方法に従って反応させることで相当する製薬学的に許容され得る塩を生じさせてもよい。
【０１１９】
１つの態様において、本発明は、式（ＩＩｓ）で表される化合物［また（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンとしても知られる］の製造方法にも向けたものであり、これは以下のスキーム４により詳細に記述する如くである。
【０１２０】
【化２０】
2009513701.tif 000021
【０１２１】
従って、適切に置換されている式（ＸＸｓ）で表される化合物［また４−ホルミル−ベ
ンズアルデヒドとしても知られる公知化合物］に活性化を公知方法に従って受けさせることでＬが適切な脱離基、例えばクロロ，ブロモ，−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル，ＯＢｔ（この場合の活性化剤はＨＯＢｔである），−イミダゾリド（この場合の活性化剤はＣＤＩである）など；好適にはクロロである相当する式（ＸＸＩｓ）で表される化合物を生じさせる。
【０１２２】
例えばＬがクロロの場合、前記式（ＸＸｓ）で表される化合物と適切な塩素化剤、例えば塩化オクザリル，塩化チオニル，オキシ塩化燐など，好適には約１．０５当量の塩化チオニルを触媒量のＤＭＦの存在下の有機溶媒、例えばＴＨＦ，トルエン，ジクロロメタン，ジクロロエタン，アセトニトリルなど，好適にはＴＨＦ中で反応させる。またあるいは、前記式（ＸＸｓ）で表される化合物とＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬（クロロメチレン−ジメチル−アンモニウムクロライド）を有機溶媒、例えばＤＣＭなど中で約０℃からほぼ室温の範囲内の温度で反応させる。
【０１２３】
好適には、前記式（ＸＸＩｓ）で表される化合物の単離を行わない。
【０１２４】
前記式（ＸＸＩｓ）で表される化合物と適切に置換されている式（ＸＸＩＩｓ）で表される化合物［またＮ−シクロプロピルピペラジンとしても知られる公知化合物］［ここで、前記式（ＸＸＩＩｓ）で表される化合物を好適には約１当量に相当する量，より好適には約０．９５当量存在させる］を有機もしくは無機塩基（固体または水溶液）、例えばＴＥＡ，ＤＩＰＥＡ，ピリジン，ＮａＯＨ，ＫＯＨ，炭酸ナトリウム，炭酸カリウムなど，好適にはＴＥＡの存在［ここで、前記塩基は有機である］下で好適には水を存在させないで有機溶媒、例えばＴＨＦ，トルエン，アセトニトリルなど，好適にはＴＨＦ中で反応させることで相当する式（ＸＸＩＩＩｓ）で表される化合物を生じさせる。
【０１２５】
好適には、前記式（ＸＸＩＩＩｓ）で表される化合物の単離を行わない。
【０１２６】
前記式（ＸＸＩＩＩｓ）で表される化合物と適切な重亜硫酸塩源、例えばＮａＨＳＯ３，ＫＨＳＯ３など，好適にはＮａＨＳＯ３水溶液［ここで、前記重亜硫酸塩源を好適には約１当量に等しいか或はそれ以上の量，より好適には約１から約２当量の範囲内の量，更により好適には約１．２当量に相当する量で存在させる］を極性有機溶媒、例えばメタノール，エタノール，ＴＨＦ，ＤＭＦ，アセトニトリルなど，好適にはエタノール中で反応させることで相当する重亜硫酸塩、即ち式（ＸＸＶＩＩｓ）で表される化合物を生じさせる。
【０１２７】
好適には、前記式（ＸＸＶＩＩｓ）で表される化合物を公知方法、例えば濾過などで単離し、適切な有機溶媒、例えばエタノール，ヘキサンなどで洗浄した後、場合により、公知方法、例えば適切な溶媒、例えばメタノール，エタノール，イソプロパノール，アセトニトリルなど，好適にはエタノールを用いた再結晶化などでさらなる精製を実施してもよい。
【０１２８】
前記式（ＸＸＶＩＩｓ）で表される化合物を２段階または１段階方法で反応させるが、その場合には、前記重亜硫酸塩を反応させることで相当するアルデヒド、即ち式（ＸＸＩＩＩｓ）で表される化合物を遊離させた後、その式（ＸＸＩＩＩｓ）で表されるアルデヒド化合物を式（ＸＸＩＶｓ）で表される化合物と反応させることで相当する式（ＩＩｓ）で表される化合物を生じさせる。
【０１２９】
より具体的には、前記式（ＸＸＶＩＩｓ）で表される化合物と適切に置換されている式（ＸＸＩＶｓ）で表される化合物［またモルホリンとしても知られる公知化合物］［ここで、前記式（ＸＸＩＶｓ）で表される化合物を好適には約１当量より多い量，より好適に
は約１から約２当量の範囲内の量；更により好適には約２当量存在させる］を還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３，ＮａＢＨ４，シアノホウ水素化ナトリウムなど，好適にはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在［前記還元剤を好適には約１から約２当量の範囲内の量，より好適には約１．２５から約１．５当量の範囲内の量で存在させる］下で有機もしくは無機塩基、例えばＴＥＡ，ＤＩＰＥＡ，ピリジン，ＮａＯＨ，ＫＯＨなど，好適には１０％  ＮａＯＨ水溶液を存在させて有機溶媒、例えばジクロロエタン，ＴＨＦ，トルエン，アセトニトリルなど，好適にはジクロロエタン中で場合により酸源、例えば酸性粘土であるモントモリロナイトＫ−１０（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能），Ｎａｆｉｏｎ−Ｈ（ＣＡ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．６３９３７−００−８）などを存在させて反応させることで相当する式（ＩＩｓ）で表される化合物を生じさせる。
【０１３０】
本分野の技術者は、前記式（ＸＸＩＶｓ）で表される化合物の量を約２当量に等しいか或はそれ以上にすると１当量の前記式（ＸＸＩＶｓ）で表される化合物が有機もしくは無機塩基として働いてアルデヒド、即ち前記式（ＸＸＩＩＩｓ）で表される化合物を遊離させることから追加的有機もしくは無機塩基を用いる必要がないことを理解するであろう。
【０１３１】
またあるいは、前記式（ＸＸＶＩＩｓ）で表される化合物と有機もしくは無機塩基、例えばＴＥＡ，ＤＩＰＥＡ，ピリジン，ＮａＯＨ，ＫＯＨなど，好適には１０％  ＮａＯＨ水溶液［ここで、前記塩基を好適には約１当量に等しいか或はそれ以上の量，より好適には約１から約２当量の範囲内の量で存在させる］を公知方法に従って反応させることで前記重亜硫酸塩を除去しかつ相当する式（ＸＸＩＩＩｓ）で表される化合物を遊離させる。
【０１３２】
次に、前記式（ＸＸＩＩＩｓ）で表される化合物と適切に置換されている式（ＸＸＩＶｓ）で表される化合物（またモルホリンとしても知られる公知化合物）［ここで、前記式（ＸＸＩＶｓ）で表される化合物を好適には約１当量に等しいか或はそれ以上の量，好適には約１当量から約２当量の範囲内の量で存在させる］を還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３，ＮａＢＨ４，シアノホウ水素化ナトリウムなど，好適にはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在［ここで、前記還元剤を好適には約１から約２当量の範囲内の量，より好適には約１．２５から約１．５当量の範囲内の量で存在させる］下で場合により酸源、例えば酸性粘土であるモントモリロナイトＫ−１０（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能），Ｎａｆｉｏｎ−Ｈ（ＣＡ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．６３９３７−００−８）などを存在させて有機溶媒、例えばＴＨＦ，トルエン，アセトニトリルなど，好適にはＴＨＦ中で反応させることで相当する式（ＩＩｓ）で表される化合物を生じさせる。
【０１３３】
好適には、前記式（ＩＩｓ）で表される化合物の単離を公知方法に従って、例えば溶媒を蒸発させることなどで実施する。前記式（ＩＩｓ）で表される化合物を更に場合により公知方法に従って反応させることで相当する製薬学的に許容され得る塩，好適にはそれの相当する二塩酸塩を生じさせてもよい。
【０１３４】
本発明の化合物または組成物を調製した後、被験体に通常の投与経路のいずれかで投与してもよく、そのような経路には、これらに限定するものでないが、静脈内、経口、皮下、筋肉内、経皮および非経口投与が含まれる。各病気の治療に有効な本化合物の量は多様であり得るが、本分野の通常の技術者はそれを決定することができるであろう。
【０１３５】
本発明は、また、本発明の１種以上の化合物を製薬学的に受け入れられる担体および場合により追加的薬剤、例えばＨ１拮抗薬またはＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取込み阻害剤）などと一緒に含んで成る製薬学的組成物も提供する。本組成物を好適には単位投薬形態にし、例えば経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与または吸入もしくは通気による投与に適したピル、錠剤、カプレット、カプセル（各々が瞬時放出、好機放出および徐放用製剤を包含）、粉末、顆粒、非経口用無菌溶液もしくは懸濁液（シロップおよびエマ
ルジョンを包含）、定量エーロゾルもしくは液体スプレー、滴、アンプル、自動注入デバイスまたは座薬などの形態にする。またあるいは、本組成物を週に１回または月に１回投与するに適した形態で提供することも可能であり、例えば本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などは筋肉内注射用持続性製剤を生じさせるに適合し得る。固体状組成物、例えば錠剤などを調製する場合、本主要有効成分を製薬学的担体、例えば通常の錠剤用材料、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウムまたはゴムなどおよび他の製薬学的希釈剤、例えば水などと混合して本発明の化合物またはこれの製薬学的に許容され得る塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物を生じさせる。このような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、この組成物を等しく有効な投薬形態物、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように有効成分が組成物全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、このような固体状の予備調合組成物を細分して本発明の有効成分を５から約１０００ｍｇ含有する前記種類の単位投薬形態物にする。その例には５ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇなどが含まれる。作用が長期に渡ると言った利点を与える投薬形態物が得られるようにこの開示する組成物の錠剤またはピルに被覆を受けさせてもよいか或は他の様式で配合してもよい。例えば、そのような錠剤またはピルに内部の投薬成分と外側の投薬成分を含めて、その後者が前者の上を覆う形態にしてもよい。この２成分を腸溶性層［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗して前記内部成分が無傷のまま十二指腸の中に運ばれるようにするか或は放出が遅れるようにする働きをする］で分離しておいてもよい。そのような腸溶性層または被膜ではいろいろな材料が使用可能であり、そのような材料には数多くの高分子量酸、例えばシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの如き材料が含まれる。
【０１３６】
本発明の化合物および組成物を経口または注射で投与する目的で添加することができる液体形態物には、水溶液、適切な風味のシロップ、水溶液または油懸濁液、そして食用油、例えば綿実油、ゴマ油、椰子油または落花生油などが用いられている風味付き乳液ばかりでなく、エリキシルおよび同様な製薬学的媒体が含まれる。水性懸濁液用の適切な分散もしくは懸濁剤には、合成および天然のゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどが含まれる。
【０１３７】
本発明の化合物は有利に１日１回の投与で投与可能であるか、或は１日当たりの投薬量全体を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与することも可能である。更に、本発明の化合物を適切な鼻内媒体を局所的に用いることによる鼻内形態で投与するか或は本分野の通常の技術者に良く知られた経皮皮膚パッチを用いて投与することも可能である。投与を経皮送達系の形態で行う時には、勿論、そのような投与は断続的ではなくむしろ投薬療法全体に渡って連続的であろう。
【０１３８】
例えば錠剤またはカプセル形態の経口投与の場合には、本活性薬剤成分を無毒で製薬学的に受け入れられる不活性な経口用担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと一緒にしてもよい。その上、望まれるか或は必要な場合には、また、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤をそのような混合物に添加することも可能である。適切な結合剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、コーン甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントなど、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。
【０１３９】
また、本発明の化合物をリポソーム送達系、例えば小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクルおよび多層ベシクルなどの形態で投与することも可能である。いろいろな燐脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどを用いてリポソームを生じさせることができる。
【０１４０】
また、本化合物の分子を結合させておいたモノクローナル抗体を個々の担体として用いて本発明の化合物を送達することも可能である。また、本発明の化合物を標的可能製薬学的担体としての可溶重合体と結合させおくことも可能である。そのような重合体には、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキサイドポリリジンが含まれ得る。更に、本発明の化合物を薬剤の徐放の達成で用いるに有用な種類の生分解性重合体、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、そしてヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体などと結合させておくことも可能である。
【０１４１】
本発明の化合物は治療が必要とされている時にはいつでも本技術分野で確立された投薬療法に従って前記組成物のいずれかの形態で投与可能である。
【０１４２】
本製品の１日当たりの投薬量は成人１人当たり１から１，０００ｍｇ／日に及んで幅広い範囲に渡って多様であり得る。経口投与の場合には、本組成物を、好適には、治療を受けさせるべき被験体の症状によって投薬量を調整して、本有効成分を１．０、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２５０および５００ミリグラム含有する錠剤の形態で提供する。通常は、有効量の本薬剤を体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約２０ｍｇ／日の投薬レベルで供給する。この範囲は好適には体重１ｋｇ当たり約０．０２ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇ／日、特に体重１ｋｇ当たり約０．０５ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇ／日である。本化合物を１日当たり１から４回の計画で投与してもよい。
【０１４３】
本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、これは使用する個々の化合物、投与の様式、製剤の濃度、投与様式および病気の症状の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせる個々の患者に関連した要因の結果として投薬量を調整する必要もあり、そのような要因には、患者の年齢、体重、食事および投与時期が含まれる。
【０１４４】
以下の実施例は本発明の理解の補助で示すものであり、決して本請求項に示す発明を限定することを意図するものでなくかつ限定するとして解釈されるべきでない。
【０１４５】
以下の実施例では、いくつかの合成生成物を残留物として単離したと示す。本分野の通常の技術者は、用語“残留物”を当該生成物を単離した物理的状態に限定するものでなくかつそれには例えば固体，油，発泡体，ゴム，シロップなどが含まれ得ることを理解するであろう。
【実施例１】
【０１４６】
４−ホルミル−ベンゾイルクロライド
【０１４７】
【化２１】
2009513701.tif 000022
【０１４８】
４−カルボキシベンズアルデヒド（６００ｇ，３．９２モル）をテトラヒドロフラン（２６６４ｇ，３６．５７モル）に入れることで生じさせた希薄な懸濁液にジメチルホルムアルデヒド（１１．４８ｇ，０．１６モル）を加えた後、その反応混合物を氷浴で０−５℃に冷却した。次に、その反応混合物を０℃で撹拌しながら塩化オクザリル（６０８．６９ｇ，４．７０モル）をゆっくり加えた。その反応混合物の撹拌を反応が１ＨＮＭＲで完了したと思われるまで実施することで表題の化合物を得た。その反応混合物をさらなる精製無しに次の段階で用いた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ）
【実施例２】
【０１４９】
４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド
【０１５０】
【化２２】
2009513701.tif 000023
【０１５１】
ＮａＨＣＯ３（０．８ｇ，９．５２ミリモル）および４−イソプロピルピペラジン（２．５０ｇ，１８．３５ミリモル）を水（５ｇ，２７７ミリモル）に入れることで生じさせた０℃の溶液に４−ホルミル−ベンゾイルクロライド（２．８０，１６．６５モル）（この上に示した実施例１で調製したまま）をトルエン（４３．３ｇ，４６９．３９ミリモル）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた。その反応混合物の激しい撹拌を反応が完了したと思われるまで実施した。層分離を起こさせた後、トルエン相に濃縮を受けさせることで表題の化合物を黄色の油として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．１５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），３．７５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．０９（ｄ，６Ｈ）
【実施例３】
【０１５２】
４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド
【０１５３】
【化２３】
2009513701.tif 000024
【０１５４】
４−イソプロピル−ピペラジン（７９．５３ｇ，０．６２０モル），ＴＨＦ（４４４ｇ，５．０４モル），水（３６ｇ，２モル）および５０％の水酸化ナトリウム溶液（１３０．６ｇ，１．６３モル）を反応槽に仕込んだ後、０−５℃に冷却した。４−ホルミル−ベンゾイルクロライドをＴＨＦに入れて（１１０．０８ｇ，０．６３０モル）、前記４−イソプロピル−ピペラジン反応混合物に温度を約１０℃未満に維持しながら加えた。その結果として得た白色の懸濁液の撹拌を室温で反応が完了したと思われるまで実施した。水を反応スラリーに加えた後、その結果として得た曇った溶液をセライトを用いて濾過することで不溶物を除去した。その濾過した反応溶液を沈降させた後、水層を除去した。生成物／ＴＨＦ層を逐次的に硫酸マグネシウムそしてモレキュラーシーブで乾燥させた。その生成物の溶液（ＫＦ≦０．５％）をさらなる操作無しに使用するまで５℃で貯蔵した。
【実施例４】
【０１５５】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン
【０１５６】
【化２４】
2009513701.tif 000025
【０１５７】
４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド（４．０ｇ，１５．３８ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にモルホリン（２．９ｇ，３３．８３ミリモル）を加え、その結果として得た混合物を室温で１時間撹拌した後、氷浴で０℃に冷却した。次に、その反応混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．５６ｇ，２１．５３ミリモル）を用いた処理を分割して１５分間かけて受けさせた。
その結果として得た懸濁液の撹拌を室温で反応がＨＰＬＣで完了したと思われるまで実施した。完了後に１０％  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）を加えた後、その反応物を１５分間激しく撹拌した。相分離を起こさせた後、その水層にＴＨＦ（２０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にし、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮することで表題の化合物を黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３６（ｓ，４Ｈ），３．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７１（ｔ，４Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７６−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．４４（ｔ，６Ｈ），１．０５（ｄ，６Ｈ）．
【実施例５】
【０１５８】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン
【０１５９】
【化２５】
2009513701.tif 000026
【０１６０】
１−（４−ホルミルベンゾイル）−４−イソプロピルピペラジンのＴＨＦ溶液（９４５ｇの１−（４−ホルミルベンゾイル）−４−イソプロピルピペラジンおよび３８７９ｇのＴＨＦが入っている）を反応槽に仕込んだ後、モルホリン（５７６．３ｇ，６．５５モル）を添加した。２０分後の反応物を約０−１０℃に冷却した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１１６７．３ｇ，５．２３モル）を分割して加えた。反応完了後に１０％の水酸化ナトリウム溶液（３６２３．２ｍＬ，９．０６モル）をゆっくり加えた後、その反応混合物を２０分間撹拌した。層分離を起こさせた後、その水層をＴＨＦで洗浄した。その有機層を一緒にして硫酸マグネシウムで乾燥させた。その乾燥させた（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンのＴＨＦ溶液をさらなる操作無しに用いた。
【実施例６】
【０１６１】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンのモノこはく酸塩
【０１６２】
【化２６】
2009513701.tif 000027
【０１６３】
粗（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン（５９．４ｇ，０．１７９モル）のＴＨＦ溶液（２７８．０ｇ）を４０℃に加熱した後、こはく酸（２７．５３ｇ，０．２３３モル）を加えた。その反応混合物を６０℃に加熱した後、濾過して奇麗なフラスコに入れた。その結果として得た溶液を再び６０℃に加熱した後、最初に室温になるまでそして次に-７℃にゆっくり冷却した。その結果として得た懸濁液を-７℃に保持した後、濾過した。その濾過ケーキをＴＨＦ（６０ｍＬ）で洗浄した後、その固体を最大真空下５０℃で一晩乾燥させることで粗モノこはく酸塩を白色の固体として得た。
【０１６４】
前記粗モノこはく酸塩（７０１．３ｇ，１．５６モル）をエタノール（７．０１Ｌ）に入れることで生じさせた懸濁液を６０−６５℃に加熱した。いくらか存在する不溶な材料を濾過で除去した。その結果として得た透明な溶液を-７℃になるまでゆっくり冷却した。そのスラリーを濾過した後、エタノール（７００ｍＬ）で洗浄した。その濾過ケーキを最大真空下５０℃で一晩乾燥させることでモノこはく酸塩を結晶性の白色固体として得た。
融点：１５４−１５６℃
下記の元素分析：Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ２  ｘ  Ｃ４Ｈ６Ｏ２：
計算値：    Ｃ，６１．４５；Ｈ，７．８５；Ｎ，９．３５；Ｈ２Ｏ，＜０．１％
測定値：    Ｃ，６１．４２；Ｈ，７．８４；Ｎ，９．２９；Ｈ２Ｏ，＜０．１％
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２；［２Ｍ＋Ｈ］＋＝６８５．
【実施例７】
【０１６５】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンのモノ−フマル酸塩
【０１６６】
【化２７】
2009513701.tif 000028
【０１６７】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン（３．０ｇ，９．０ミリモル）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）にＴＨＦ（４０ｍＬ）およびフマル酸（３．３ｇ，２８．４ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を６０℃に加熱した後、０．５時間撹拌した。その結果として得た懸濁液を０℃に冷却し、その結果として生じた沈澱物を濾過で集め、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した後、真空オーブンに入れて６５℃で２０時間乾燥させることで粗表題化合物を白色の固体として得た。
【０１６８】
粗（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンのモノ−フマル酸塩（５．７ｇ，１２．７ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（１１０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を７０℃に加熱した。いくらか存在する不溶な材料をセライトの詰め物に通す濾過で除去した。その濾液を再び６５℃に加熱した後、０℃に冷却した。沈澱物を濾液で集めた後、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄した。その固体を真空オーブンに入れて６５℃で２０時間乾燥させることで表題の化合物を白色の固体として得た。
融点：１９６−１９８℃
下記の元素分析：Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ２  ｘ  Ｃ４Ｈ４Ｏ４：
計算値：    Ｃ，６１．７３；Ｈ，７．４３；Ｎ，９．３９
測定値：    Ｃ，６１．４４；Ｈ，７．５０；Ｎ，９．３０
【実施例８】
【０１６９】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩の一水化物
【０１７０】
【化２８】
2009513701.tif 000029
【０１７１】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン（２．０ｇ，６．０ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液をＨＣｌ（ｇ）（０．５ｇ，１３．７ミリモル）で処理した。その結果として得た懸濁液を１時間撹拌した後、ＭＴＢＥ（５ｍＬ）を加えた。その懸濁液を０℃に冷却した後、濾過した。その濾過ケーキをＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄した後、その固体を真空オーブンに入れて６０℃で２０時間乾燥させることで粗表題化合物
を白色の固体として得た。
【０１７２】
粗（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩（２．１ｇ，５．２ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を７８℃に加熱した後、Ｈ２Ｏ（２．２ｍＬ）を加えた。その結果として得た溶液を室温に冷却した後、ＭＴＢＥ（５ｍＬ）を加えた。その結果として得た懸濁液を０℃に冷却した後、濾過した。その濾過ケーキをＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。その固体を真空オーブンに入れて１０５℃で２０時間乾燥させることで表題の化合物を白色の固体として得た。
融点：分解＞２２０℃
下記の元素分析：Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ２  ｘ  ２ＨＣｌ  ｘ  Ｈ２Ｏ：
計算値：    Ｃ，５３．９７；Ｈ，７．８１；Ｎ，９．９４；Ｃｌ，１６．８１；
測定値：    Ｃ，５４．１３；Ｈ，７．５０；Ｎ，９．９０；Ｃｌ，１６．６８；ＫＦ：４．０２％
【実施例９】
【０１７３】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二臭化水素酸塩の半水化物
【０１７４】
【化２９】
2009513701.tif 000030
【０１７５】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン（３．０ｇ，９．０ミリモル）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）にＴＨＦ（４０ｍＬ）そして酢酸中３０％の臭化水素溶液（３．７ｍＬ，１８．６ミリモル）を温度を１５℃から２０℃の範囲に維持しながら加えた。その結果として得た懸濁液を１時間撹拌した後、０℃に冷却した。沈澱物を濾過で集め、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した後、真空オーブンに入れて６５℃で２０時間乾燥させることで粗表題化合物を白色の固体として得た。
【０１７６】
粗（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二臭化水素酸塩（４．９ｇ，９．９ミリモル）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を６５℃に加熱した。その結果として得た溶液を０℃に冷却し、沈澱物を濾過で集めた後、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。その固体を真空オーブンに入れて６５℃で２０時間乾燥させることで表題の化合物を白色の固体として得た。
融点：＞２９０℃  分解
下記の元素分析：Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ２  ｘ  ２ＨＢｒ  ｘ  ０．５Ｈ２Ｏ：
計算値：    Ｃ，４５．３９；Ｈ，６．３７；Ｎ，８．３６；Ｂｒ，３１．８５
測定値：    Ｃ，４５．６０；Ｈ，６．３２；Ｎ，８．３６；Ｂｒ，３３．４１
ＫＦ：２．０２％
【実施例１０】
【０１７７】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フ
ェニル）−メタノンのビス−マレイン酸塩
【０１７８】
【化３０】
2009513701.tif 000031
【０１７９】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン（３．０ｇ，９．０５ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に滴下漏斗経由でマレイン酸（３．３ｇ，１９．８ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を１０分かけて加えた。その結果として得た懸濁液を室温で１５分間、７５℃で３０分間撹拌した後、室温になるまで１５時間かけて冷却した。その反応混合物を更に０℃に冷却した後、２時間撹拌した。その結果として得た沈澱物を吸引濾過で集めた後、冷ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。その湿った状態の固体を真空オーブンに入れて４０℃で６時間乾燥させることで表題の化合物を粗材料として白色の固体として得た。
【０１８０】
粗（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンのビス−マレイン酸塩（３．０ｇ）を無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を７５℃に１時間加熱した後、その結果として得た溶液を微細な孔のガラスフリットに通して濾過した。その濾液を７５℃に加熱した後、撹拌しながら室温になるまで２時間かけて冷却し、そしてＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。その結果として得た懸濁液を０℃に２時間冷却し、沈澱物を吸引濾過で集めた後、窒素保護下Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。その固体を真空オーブンに入れて４５℃で２０時間乾燥させることで表題の化合物を結晶性の白色固体として得た。
融点：１５４．１℃
下記の元素分析：Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ１０：
計算値：    Ｃ，５７．５４；Ｈ，６．６２；Ｎ，７．４６
測定値：    Ｃ，５７．４４；Ｈ，６．６６；Ｎ，７．３３．
【実施例１１】
【０１８１】
実施例１２−２９に示したように調製した化合物の分析プロトコル
Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰＬＣ，Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８，５ｕＭ，４．６  ｘ  １５０ｍｍのカラム；使用した溶媒はＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／０．０５％  トリフルオロ酢酸であり；勾配条件は８分かけて１％−９９％のＣＨ３ＣＮ勾配でありそして９９％のＣＨ３ＣＮに２分間置いた。
【０１８２】
あらゆる反応を窒素雰囲気下で実施した。
【０１８３】
マススペクトルをエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）が用いられているＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ＭＳＤを示すように正もしくは負モードで用いることで得た。
【０１８４】
薄層クロマトグラフィーをＭｅｒｃｋのシリカゲル６０  Ｆ２５４（２．５ｃｍ  ｘ  ７．５ｃｍ  ２５０μｍまたは５．０ｃｍ  ｘ  １０．０ｃｍ  ２５０μｍ）で前以て被
覆しておいたシリカゲルプレートを用いて実施した。調製用薄層クロマトグラフィーをＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅシリカゲル６０  Ｆ２５４（２０ｃｍ  ｘ  ２０ｃｍ  ０．５ｍｍ）で前以て被覆しておいたプレート（２０ｃｍ  ｘ  ４ｃｍの濃縮ゾーンが備わっている）を用いて実施した。
【０１８５】
ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒモデルＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）またはＤＰＸ５００（５００ＭＨｚ）分光計のいずれかを用いて得た。１Ｈ  ＮＭＲデータのフォーマットは下記である：テトラメチルシラン標準のダウンフィールドの化学シフト（ｐｐｍ）（多重度，結合定数Ｊ（Ｈｚ），積分値）。
【実施例１２】
【０１８６】
１−イソプロピルピペラジンの二塩酸塩
【０１８７】
【化３１】
2009513701.tif 000032
【０１８８】
ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１００ｇ）およびアセトン（４８ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）に入れることで生じさせた溶液に酢酸（３１ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７０ｇ）を加えた。その反応混合物を１８時間撹拌した後、１Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ  ｘ  ２）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで残留物を得た。その残留物をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解させた後、その反応混合物に１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（７００ｍＬ）を数時間かけて加えた。１８時間後の反応混合物に濃縮を受けさせることで固体を得て、それをＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ  ｘ  ２）で洗浄した後、一晩乾燥させることで表題の化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：３．７６−３．５１（ｍ，９Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
【実施例１３】
【０１８９】
４−ホルミル−ベンゾイルクロライド
【０１９０】
【化３２】
2009513701.tif 000033
【０１９１】
（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロライド（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬；３７．７ｇ，０．２８０モル）をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の懸濁液に４−カルボキシベンズアルデヒド（４０．０ｇ，２６７ミリモル）を用いた処理を一度に受けさせた。その反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温で２時間撹拌
した。その反応混合物の一定分量をＭｅＯＨに入れて反応を消滅させた後にＨＰＬＣで分析した結果、４−カルボキシベンズアルデヒドが消費されたことが分かった。その反応混合物を間隙率が中程度のガラスフリットに通して濾過した。表題の化合物が入っている濾液を０℃で貯蔵した後、さらなる操作無しに次の段階で用いた。
【実施例１４】
【０１９２】
４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド
【０１９３】
【化３３】
2009513701.tif 000034
【０１９４】
イソプロピルピペラジンの二塩酸塩（５２．５ｇ，２６２ミリモル）（この上に示した実施例１２に示したようにして調製）をＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた懸濁液にＥｔ３Ｎ（８３．５ｇ，８２７ミリモル）を加え、その結果として得たスラリーを室温で１時間撹拌した後、０℃で３０分間撹拌した。その反応混合物を間隙率が中程度のガラスフリットに通して濾過した後、その濾液を０℃に冷却した。４−ホルミルベンゾイルクロライドをＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた溶液を滴下漏斗経由でゆっくりした流れとして３０分かけて加えた。その結果として得た混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温で２時間撹拌した。その反応混合物を０℃に冷却した後、間隙率が中程度のガラスフリットに通して濾過した。その濾液をＨ２Ｏ，０．５Ｎ  ＮａＯＨそして食塩水（各々１  Ｘ  ４００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで油を得た（５９．８ｇ）。その油を無水Ｅｔ２Ｏ（２７５ｍＬ）と一緒にして磨り潰した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去することで表題の化合物を淡黄褐色の油として得た。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．４３分。
【実施例１５】
【０１９５】
ヒドロキシ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホン酸ナトリウム塩
【０１９６】
【化３４】
2009513701.tif 000035
【０１９７】
４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド（２０．０ｇ，７６．９ミリモル）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温で１５分間撹拌した。その結果として得た溶液にＮａＨＳＯ３（９．６ｇ）をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を３０分かけて滴下した。その結果として得た懸濁液を室温で２時間撹拌した後、０℃に冷却して３時間撹拌したが、撹拌を補助する目
的でＥｔＯＨを定期的に加えた（全体で２００ｍＬ）。生じた沈澱物を濾紙を内張りしておいたガラスフリットに通した吸引濾過で集めた。その濾過ケーキをヘキサン（１  Ｘ  ５０ｍＬ）で洗浄した後、真空下で１６時間乾燥させることで表題の化合物を白色の固体として得た。
融点：２７５℃（分解）
【０１９８】
この化合物の純度の測定を重亜硫酸塩付加体を１：１の１Ｎ  ＮａＯＨ／ＭｅＯＨに溶解させた後にＨＰＬＣで分析することで実施した。加うるに、遊離した生成物をＥｔＯＡｃで抽出した後、その有機層をＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２，１：９）で分析した。ヨウ素チャンバの中に入れて長時間接触させると単一の斑点が生じた（Ｒｆ＝０．７１）。
【実施例１６】
【０１９９】
４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド
【０２００】
【化３５】
2009513701.tif 000036
【０２０１】
ヒドロキシ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホン酸ナトリウム塩（４９．０ｇ，１３５ミリモル）を脱イオンＨ２Ｏ（４９０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の懸濁液を激しく撹拌しながらこれに１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を１０ｍＬずつ加えた。結果として透明な溶液（ｐＨ１２）が生じ、それを０℃で１時間に続いて室温で３０分間撹拌した。その水溶液にＥｔＯＡｃ（３  ｘ  ２００ｍＬ）に続いてＣＨ２Ｃｌ２（３  ｘ  ２００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にし、食塩水（１  ｘ  ３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで表題の化合物を淡黄色の油として得た。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．４３分
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した値：Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ２，２６０．３３；ｍ／ｚ測定値：２６１．１（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【実施例１７】
【０２０２】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン
【０２０３】
【化３６】
2009513701.tif 000037
【０２０４】
４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド（３２．０ｇ，１２３ミリモル）をＴＨＦ（６５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にモルホリン（２１．４ｇ，２４６ミリモル）を滴下漏斗経由でゆっくりした流れとして１５分かけて加えた後、その結果として得た混合物を室温で４０分間撹拌した。その反応混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３８．４ｇ，１７２ミリモル）を用いた処理を分割して４０分かけて受けさせ、撹拌を室温で１６時間実施した後、濃縮を実施することで残留物を得た。その残留物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した後、１Ｎ  ＮａＯＨ（２５０ｍＬ）で処理した。その二相溶液を０℃で３０分間撹拌した。相分離を起こさせた後、その水層にＥｔＯＡｃ（２  Ｘ  ２００ｍＬ）そしてＣＨ２Ｃｌ２（２  Ｘ  １００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にし、食塩水（１  ｘ  ３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで表題の化合物を淡黄色の油として得た。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．６９分
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した値：Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ２，３３１．２３；ｍ／ｚ測定値：３３２．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３６（ｓ，４Ｈ），３．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７６−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，６Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【実施例１８】
【０２０５】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンのビス−マレイン酸塩
【０２０６】
【化３７】
2009513701.tif 000038
【０２０７】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン（３４．０ｇ，１０２．７ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に滴下漏斗経由でマレイン酸（２３．９ｇ，２０６ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を１５分かけて加えた。その結果として得た懸濁液を室温で３０分間、７５℃で１時間撹拌した後、室温になるまで１６時間かけて冷却した。その反応混合物を更に冷却して０℃にした後、２時間撹
拌した。その反応混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した後、３０分間撹拌した。その結果として得た沈澱物を吸引濾過で集め、冷ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（４：１，１００ｍＬ  ｘ  ２）で洗浄した後、真空オーブンに入れて４０℃で２０時間乾燥させることで表題の化合物を粗材料として白色の固体として得た。
【０２０８】
粗（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンのビス−マレイン酸塩（９０．５ｇ）を無水ＥｔＯＨ（９０５ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を７５℃に１時間加熱した後、その結果として得た溶液を微細な孔を有するガラスフリットに通して濾過した。その濾液を撹拌しながら室温になるまで２０時間かけて冷却した。その結果として得た懸濁液を０℃に２時間冷却し、沈澱物を吸引濾過で集めた後、Ｅｔ２Ｏ（２  ｘ  ２００ｍＬ）で洗浄した。その固体を真空オーブンに入れて４０℃で２０時間乾燥させることで表題の化合物を結晶性の白色固体として得た。
融点：１４８−１５０℃
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した値：Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ２，３３１．２３；ｍ／ｚ測定値：３３２．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：７．５４−７．４８（ｍ，４Ｈ），６．２６（ｓ，４Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｍ，８Ｈ），３．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４２−３．３２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．１３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．分析：下記として計算した値：Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ１０：Ｃ，５７．５４；Ｈ，６．６２；Ｎ，７．４６．測定値：Ｃ，５７．５２；Ｈ，６．７３；Ｎ，７．５４．
【実施例１９】
【０２０９】
４−ホルミル−ベンゾイルクロライド
【０２１０】
【化３８】
2009513701.tif 000039
【０２１１】
４−カルボキシベンズアルデヒド（３０．０ｇ，０．２００モル）をトルエン（３００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を塩化チオニル（２８．６ｇ，０．２４０モル）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）で処理した。その反応混合物を１００℃に２時間加熱したが、その間に固体が溶解することで淡黄色の溶液が生じた。その反応混合物を０℃に冷却することで表題の化合物がトルエンに入っている溶液を得て、それをさらなる操作無しに用いた。
【実施例２０】
【０２１２】
ヒドロキシ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホン酸ナトリウム塩
【０２１３】
【化３９】
2009513701.tif 000040
【０２１４】
ＮａＯＨ（２４．０ｇ，０．６００モル）を脱イオンＨ２Ｏ（２４０ｍＬ）とトルエン（６０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液をイソプロピルピペラジンの二塩酸塩（３９．０ｇ，１９４ミリモル）で処理した。その結果として得た二相の溶液を０℃で３０分間撹拌した。４−ホルミル−ベンゾイルクロライドをトルエンに入れることで生じさせた溶液を激しい機械的撹拌を伴わせて滴下漏斗経由でゆっくりした流れとして１時間かけて加えた。その混合物を室温になるまで１６時間かけて温めた後、０℃に冷却し、そしてｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨで１０に調整した。相分離を起こさせた後、その水層にトルエン（２  ｘ  ２００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にし、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した後、濃縮することで４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド（５２．５ｇ，物質収支１０１％）を淡黄褐色の油として得た。その油をＥｔＯＨ（６００ｍＬ）に溶解させ、激しい機械的撹拌を伴わせてＮａＨＳＯ３（２３．１ｇ，２２２ミリモル）を脱イオンＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液（これを滴下漏斗経由で３０分かけて添加）で処理した。その結果として得た混合物を室温で４８時間撹拌した後、０℃に冷却した。メチル−ｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）を加えた後、その結果として得たスラリーを３０分間撹拌した。沈澱物を間隙率が中程度のガラスフリットに通す吸引濾過で集めた後、冷ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５：１，３  ｘ  ６０ｍＬ）で洗浄した。その固体を真空下で２時間に続いて真空オーブンに入れて４０℃で１６時間乾燥させることで表題の化合物を白色の固体として得た。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．４３分
融点：２７５℃（分解）
【実施例２１】
【０２１５】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン
【０２１６】
【化４０】
2009513701.tif 000041
【０２１７】
ヒドロキシ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホン酸ナトリウム塩（５４．６ｇ，０．１５０モル），ピペリジン（２８．０ｇ，０．３３０モル）およびモントモリロナイト−Ｋ１０（１０．９ｇ，出発材料を基準にして２０重量％）をジクロロエタン（８２０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１６時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４４．５ｇ，２１０．０ミリモル）を分割して１時間かけて加えた後、その結果として得た懸濁液を室温で５時間撹拌した。
ケイソウ土（５．４ｇ）を加えた後の懸濁液を更に３０分間撹拌した。その反応混合物をケイソウ土の詰め物に通して濾過した後、ジクロロエタン（２  ｘ  １００ｍＬ）で濯いだ。その濾液を１Ｎ  ＮａＯＨ（２  ｘ  ２００ｍＬ）で洗浄した。その水層を一緒にした後、ジクロロエタン（２  ｘ  １００ｍＬ）を用いた逆抽出を実施した。その有機層を一緒にし、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで表題の化合物を相当する遊離塩基として淡黄色の油として得た。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．７６分
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した値：Ｃ２０Ｈ３１Ｎ３Ｏ，３２９．２５；ｍ／ｚ測定値：３３０．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３５（ｓ，４Ｈ），３．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．４５（ｂｒ  ｓ，２  Ｈ），２．３８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．６０−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
【実施例２２】
【０２１８】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノンのビス−マレイン酸塩
【０２１９】
【化４１】
2009513701.tif 000042
【０２２０】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン（４０．０ｇ，１２２ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（８００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を機械的に撹拌しながらこれに滴下漏斗経由でマレイン酸（２８．２ｇ，２４３ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を３０分かけて加えた。その結果として得た懸濁液を室温で１６時間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した後、２時間撹拌した。沈澱物を吸引濾過で集めた後、冷ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（４：１，３  ｘ  １００ｍＬ）で洗浄した。その固体を真空下で乾燥させることで粗表題化合物を白色の固体として得た。
【０２２１】
粗材料である（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノンのビス−マレイン酸塩）（８９．０ｇ）を無水ＥｔＯＨ（１７８０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を機械的に撹拌しながら７５℃に１時間加熱した。その結果として得た淡黄色の溶液を撹拌しながら３６時間かけて室温に冷却した後、Ｅｔ２Ｏ（２２０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した後、３時間撹拌した。沈澱物を吸引濾過で集めた後、Ｅｔ２Ｏ（２  ｘ  １００ｍＬ）で洗浄した。その固体を真空下で１６時間乾燥させることで表題の化合物を結晶性の白色固体として得た。
融点：１６５−１６７℃
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した値：Ｃ２０Ｈ３１Ｎ３Ｏ，３２９．２５；ｍ／ｚ測定値：３３０．２（Ｍ＋１）
分析：下記として計算した値：Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ９：Ｃ，５９．８８；Ｈ，７．００；Ｎ，７．４８．
測定値：Ｃ，５９．５６；Ｈ，７．２９；Ｎ，７．４０．
【実施例２３】
【０２２２】
重亜硫酸塩付加体の還元アミノ化の代表的例：
方法Ａ
以下の表３に示す如きベンズアルデヒドと重亜硫酸塩の付加体（５．０ミリモル），モントモリロナイト−Ｋ１０（０．２１ｇ）およびモルホリン（１０．０ミリモル）をジクロロエタン（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を室温で４５分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７．０ミリモル）を分割して約３０分かけて加えた。４時間後の反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、濾過した後、１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）に続いて食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濃縮することで４−ベンジル−モルホリンを油として得た。モントモリロナイトＫ−１０を用いない場合には、反応が完了した後の濾過段階を実施する必要はない。
【０２２３】
一般的精製方法
方法Ａで得た粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させた後、その有機層に１．５Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その水層を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にしてｐＨを約１２にした後、ＥｔＯＡｃ（３  Ｘ  ５０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濃縮することで所望の生成物を得た（ＨＰＬＣによる純度＞９７％）。
【０２２４】
方法Ｂ
シクロヘキサンカルボキサルデヒドと重亜硫酸塩の付加体（５．０ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（５．５ミリモル）をジクロロエタン（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を室温で１５分間撹拌した。その懸濁液をＮ−メチルベンジルアミン（５．５ミリモル）で処理した後、４５分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７．０ミリモル）を分割して約３０分かけて加えた。１６時間後の反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈した後、１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）に続いて食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濃縮することでベンジル−シクロヘキシルメチル−メチル−アミンを油として得た。その粗材料を上述した如き一般的精製方法で精製した。
【０２２５】
以下の表９に、代表的重亜硫酸塩化合物を用いて達成した還元アミノ化反応を示す。表題が“反応体”の縦列に、示す如き所望生成物を生じさせる反応で用いた反応体もしくは反応体組み合わせを示す。
【０２２６】
【表１】
2009513701.tif 000043
【０２２７】
【表２】
2009513701.tif 000044
【０２２８】
【表３】
2009513701.tif 000045
【０２２９】
【表４】
2009513701.tif 000046
【実施例２４】
【０２３０】
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン
【０２３１】
【化４２】
2009513701.tif 000047
【０２３２】
段階Ａ．４−（４−ホルミル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−カルボキシベンズアルデヒド（３．１０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた懸濁液を逐次的にピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．６ｇ），ＥＤＣｌ（３．８６ｇ），ＨＯＢｔ（２．６８ｇ）そして４−ジメチルアミノピリジン（〜０．０２０ｇ）で処理した。１８時間後の混合物に１Ｎ  ＮａＯＨに続いて１Ｎ  ＨＣｌを用いた抽出を受けさせた。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ４，３１８．１６；ｍ／ｚ測定値：２１９．３［（Ｍ−１００）＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．０４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ），３．８２−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．３０（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
【０２３３】
段階Ｂ．４−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（４−ホルミル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．０６ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をモルホリン（４ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．９８ｇ，分割して１時間かけて）で処理した。３時間後の混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製することで表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ４，３８９．２３；ｍ
／ｚ測定値：３９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３９−７．３３（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．６６（ｍ，６Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．５１−３．３３（ｍ，６Ｈ），２．４５−２．４１（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
【０２３４】
段階Ｃ．（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン
４−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．１６３ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をトリフルオロ酢酸（〜４ｍＬ）で処理した。３０分後に追加的トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた後、その混合物を更に２時間撹拌した。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製することで表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ２，２８９．１８；ｍ／ｚ測定値：２９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４１−７．３５（ｍ，４Ｈ），３．９５−３．７０（ｍ，６Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．０９−２．８０（ｍ，６Ｈ），２．４９−２．４２（ｍ，４Ｈ）．
【０２３５】
段階Ｄ．（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン
（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン（０．１２８ｇ）をメタノール（７．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を（１−エトキシ−シクロプロポキシ）−トリメチル−シラン（１．５ｍＬ），酢酸（０．２ｍＬ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（〜４００ｍｇ）で処理した。その混合物を６０℃に１８時間加熱した後、室温に冷却しそして濃縮した。その残留物を１Ｎ  ＮａＯＨで希釈した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製することで表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ２，３２９．２１；ｍ／ｚ測定値：３３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３６（ｓ，４Ｈ），３．７９−３．６８（ｍ，６Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５０（ｓ，２Ｈ），２．４５−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．６２（ｍ，１Ｈ），０．４９−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．３９（ｍ，２Ｈ）．
【実施例２５】
【０２３６】
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン
【０２３７】
【化４３】
2009513701.tif 000048
【０２３８】
段階Ａ．４−シクロプロピルピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（７５．０ｇ），ＴＨＦ（５００ｍＬ），メタノール（５００ｍＬ），［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（１６１ｍＬ），ＮａＢＨ３ＣＮ（３８．０ｇ）および酢酸（３７ｍＬ）の混合物を６０℃に５時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で処理した後、５分間撹拌した。次に、その混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（１３０ｍＬ）で処理した後、更に１５分間撹拌した。その混合物に濃縮を受けさせた後、残存する水溶液にＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。その水層を一緒にしてＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで表題の化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ２，２２６．１７；ｍ／ｚ測定値：２２７．２［Ｍ＋Ｈ＋］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．３９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），１．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），０．４９−０．３８（ｍ，４Ｈ）．
【０２３９】
段階Ｂ．１−シクロプロピルピペラジンの二塩酸塩
４−シクロプロピルピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（９２ｇ）を１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ，５００ｍＬ）を用いた処理を温度を４０℃未満に維持しながら１０分かけて受けさせた。その添加が終了した後の混合物を４５℃に９時間加熱した後、室温に冷却した。その濃密な懸濁液をヘキサン（４００ｍＬ）で希釈した後、１０℃に冷却した。その結果として得た固体を濾過で集め、ヘキサンで洗浄した後、乾燥させることで表題の化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ７Ｈ１４Ｎ２，１２６．１２；ｍ／ｚ測定値：１２７．０［Ｍ＋Ｈ＋］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：３．６５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．４７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），２．８５（ｂｒ  五重線，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），０．９２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
【０２４０】
段階Ｃ．４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド
４−ホルミル−安息香酸（５４．４ｇ），トルエン（５００ｍＬ），ＤＭＦ（３．６ｍＬ）および塩化チオニル（３０．４ｍＬ）の混合物を６０℃に２時間加熱した後、５℃に冷却した。別のフラスコ内でＮａＯＨ（５０．７ｇ），水（５５０ｍＬ）およびトルエン（１５０ｍＬ）の５℃の混合物に１−シクロプロピル−ピペラジンの二塩酸塩（７０．０ｇ）を用いた処理を温度を１０℃未満に維持しながら分割して受けさせた。その添加が終了した後の混合物を５℃に冷却した後、この上で調製した粗アシルクロライド溶液を用いた処理を温度が１０℃を超えないような速度で実施した。その添加が終了した後の混合物を室温に温めた後、一晩撹拌した。その二相混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（３００ｍＬ）で塩基性にしてｐＨ〜１０にした。層分離を起こさせた後、その水層にトルエン（１００ｍＬ
ｘ  ２）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで表題の化合物を粘性のある淡黄色の油として得た。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．１９分
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ２，２５８．１４；ｍ／ｚ測定値：２５８．９［Ｍ＋Ｈ＋］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．１（ｓ，１Ｈ），７．９４（疑似
ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（疑似  ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２
．５５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ），０．５２−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
【０２４１】
段階Ｄ．（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン
４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド（５６．０ｇ）を１，２−ジクロロエタン（５５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にモルホリン（３７．８ｍＬ）を５分かけて滴下した。その混合物を１０℃に冷却した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６４．３ｇ）を用いた処理を分割して１時間かけて実施した。更に２時間後の混合物を室温に温めた後、水浴を用いて温度を２０℃未満に維持した。１８時間後に水（６０ｍＬ）を温度を氷を少量添加することで２０℃以下に維持しながら添加した。２０分後の混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（４５０ｍＬ）で塩基性にしてｐＨ〜１０にした後、その混合物を１０分間撹拌した。層分離を起こさせた後、その有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。その水層を一緒にして、それにＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで表題の化合物を粘性のある淡黄色の油として得た。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．３９分
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ２，３２９．２１；ｍ／ｚ測定値：３３０．２［Ｍ＋Ｈ＋］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．７３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ），１．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），０．４９−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．３９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１７０．６，１４０．０，１３５．１，１２９．５，１２７．５，６７．４，６３．４，５４．０，３８．７，６．３．
【実施例２６】
【０２４２】
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩
【０２４３】
【化４４】
2009513701.tif 000049
【０２４４】
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン（６８．０ｇ）をエタノール（４００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を６０℃に加熱した後、濃ＨＣｌ（３７．８ｍＬ）を４０分かけて滴下することによる処理を実施した。〜２０ｍＬのＨＣｌを滴下した後に沈澱物が生じ始めた。滴下終了後の濃密な懸濁液を２０℃になるまで３時間かけてゆっくり冷却した。固体を濾過で集め、エタノールで洗浄した後、真空オーブンに入れて５０℃で一晩乾燥させることで表題の化合物を白色の固体として得た。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．３０分
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ２，３２９．２１；ｍ／ｚ測定値：３３０．０［Ｍ＋Ｈ＋］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：７．６４（疑似  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（疑似  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２０−３．１０（ｍ，１６Ｈ），２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０３−０．９８（ｍ，４Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：１７２．１，１３５．３，１３２．２，１３０．９，１２８．０，６４．０，６０．５，５２．６，５２．４，５１．７，４４．８，３９．７，３９．５，３．９．
【実施例２７】
【０２４５】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン
【０２４６】
【化４５】
2009513701.tif 000050
【０２４７】
表題の化合物の調製および分析データは２００５年４月２１日付けで公開された米国特許出願公開２００４−０１１０７４６  Ａ１に示されている。
【実施例２８】
【０２４８】
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン
【０２４９】
【化４６】
2009513701.tif 000051
【０２５０】
表題の化合物の調製を前記実施例２３に記述した方法に従って実施した。
【実施例２９】
【０２５１】
［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ヒドロキシ−メタンスルホン酸ナトリウム
【０２５２】
【化４７】
2009513701.tif 000052
【０２５３】
１００ｍＬのフラスコに４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド（２．５８ｇ，１０．０ミリモル，１．０当量），アセトニトリル（３０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）を窒素雰囲気下で仕込んだ。その反応混合物を５０℃に加熱した。ＮａＨＳＯ３（１．１４ｇ，１１．０モル，１．１当量）を水（２．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を５分かけて滴下した。次に、その反応混合物を１７℃に冷却した。生成物を濾過で白色の固体として集めた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．６６（疑似  ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４７（疑似  ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．５８（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．８５（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，３．８Ｈｚ），０．６０−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．４９−０．４４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ−）：下記として計算した質量：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ２Ｏ５Ｓ，３３９．１；ｍ／ｚ測定値：３３９．０［Ｍ−Ｎａ］−．
【実施例３０】
【０２５４】
経口組成物の具体的態様として、実施例２６に示したようにして調製した化合物（１００ｍｇ）をサイズがＯの硬質ゲル製カプセルを満たす総量である５８０から５９０ｍｇになるに充分な量の微細ラクトースと一緒に配合した。
【０２５５】
この上に示した明細に説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。
【国際調査報告】
2009513701.tif 000075
2009513701.tif 000076
2009513701.tif 000077
2009513701.tif 000078
2009513701.tif 000079