(57)【要約】【課題】医療用部材に一時的に保護特性、潤滑性、生理粘着性の少なくとも一つを与えるための、医療用部材上の被覆物を与え、且つ哺乳類の体液中で、短時間で溶解する被覆物を提供する。【解決手段】生体適合性医療用被覆物を付着してなる医療用部材であって、該生体適合性医療用被覆物が、（ｉ）アルギン酸、（ｉｉ）ヒアルロン酸及び／又は（ｉｉｉ）キトサン、の架橋していない、水溶性塩の少なくとも一つからなり、該被覆物が少なくとも一つの哺乳類の体液中に容易に溶解可能であることを特徴とする医療用部材。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体適合性医療用被覆物を付着してなる医療用部材であって、該生体適合性医療用被覆物が、（ｉ）アルギン酸、（ｉｉ）ヒアルロン酸及び／又は（ｉｉｉ）キトサン、の架橋していない、水溶性塩の少なくとも一つからなり、該被覆物が少なくとも一つの哺乳類の体液中に容易に溶解可能であることを特徴とする医療用部材。
【請求項２】
該被覆物がさらに可塑剤を含む請求項１記載の部材。
【請求項３】
アルギン酸の該水溶性塩がアルギン酸ナトリウムである請求項１又は２のいずれか一項に記載の部材。
【請求項４】
該アルギン酸ナトリウムが、１００エンドトキシン単位／ｇより少ないエンドトキシン含量をもつ請求項３記載の部材。
【請求項５】
該被覆物が少なくとも一つの人の体液中に３時間以内で完全に溶解する請求項１から４のいずれか一項に記載の部材。
【請求項６】
該アルギン酸ナトリウムが被覆物の合計重量基準で１から１０％の量で存在する請求項３から５のいずれか一項に記載の部材。
【請求項７】
該アルギン酸ナトリウムが組成物の合計重量基準で５％の量で存在する請求項６記載の部材。
【請求項８】
該水溶性塩が（ｉ）低粘度のアルギン酸ナトリウム及び（ｉｉ）媒体又は高粘度のアルギン酸ナトリウムとの混合物からなる請求項１記載の部材。
【請求項９】
低粘度のアルギン酸ナトリウムが２から１００ｍＰａｓの２０℃で測定した１％溶液粘度をもち、そして媒体又は高粘度のアルギン酸ナトリウムが１００から５００ｍＰａｓの２０℃で測定した１％溶液粘度をもつ請求項８記載の部材。
【請求項１０】
０．５から２０％の可塑剤を含む請求項８記載の部材。
【請求項１１】
該アルギン酸塩がアルギン酸カリウム又はアルギン酸マグネシウムの少なくとも一つを含む請求項１記載の部材。
【請求項１２】
該キトサン塩が塩化キトサンを含む請求項１記載の部材。
【請求項１３】
塩化キトサンの濃度が組成物の合計重量基準で０．５から１０％である請求項１２記載の部材。
【請求項１４】
該キトサン塩がグルタミン酸キトサンを含む請求項１記載の部材。
【請求項１５】
グルタミン酸キトサンの濃度が組成物の合計重量基準で０．５から１０％である請求項１４記載の部材。
【請求項１６】
０．５から２０％の可塑剤を含む請求項１３又は１５記載の部材。
【請求項１７】
該ヒアルロン酸塩がヒアルロン酸ナトリウムを含む請求項１又は２記載の部材。
【請求項１８】
ヒアルロン酸ナトリウムの濃度が組成物の合計重量基準で０．５から５％である請求項１７記載の部材。
【請求項１９】
該被覆物が少なくとも一つの哺乳類の体液中に１．０時間以内で完全に溶解する請求項１記載の部材。
【請求項２０】
該塩がアルギン酸ナトリウムとキトサンの混合物を含む請求項１記載の部材。
【請求項２１】
該水溶性塩がアルギン酸ナトリウムとヒアルロン酸ナトリウムの混合物からなる請求項１記載の部材。
【請求項２２】
別のバイオポリマー被覆物の上に請求項１記載の少なくとも一つの被覆物を配することによって形成した部材。
【請求項２３】
該アルギン酸塩、ヒアルロン酸塩及びキトサンが１００エンドトキシン単位／ｇより少ないエンドトキシンレベルをもつ請求項１記載の部材。
【請求項２４】
該キトサン塩が酢酸キトサンを含む請求項１記載の部材。
【請求項２５】
該被覆物が少なくとも一つの哺乳類の体液中に５０分以内で完全に溶解する請求項１記載の部材。
【請求項２６】
該被覆物が少なくとも一つの哺乳類の体液中に４０分以内で完全に溶解する請求項１記載の部材。
【請求項２７】
該被覆物が少なくとも一つの哺乳類の体液中に３０分以内で完全に溶解する請求項１記載の部材。
【請求項２８】
該哺乳類の体液が、血清、血漿、間隙液、尿又は胃液の少なくとも一つである請求項１記載の部材。
【請求項２９】
該部材が被覆物内に埋め込まれている請求項１記載の部材。
【請求項３０】
該被覆物が、ガンマ線照射、電子線又は酸化エチレンで殺菌できる請求項１記載の部材。
【請求項３１】
該被覆物が、哺乳類の移植部位へ局部的に投与できる少なくとも一つの薬用活性成分を含む請求項１記載の部材。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体適合性医療用被覆物を付着してなる医療用部材であって、該生体適合性医療用被覆物が、（ｉ）アルギン酸、（ｉｉ）ヒアルロン酸及び／又は（ｉｉｉ）キトサン、の架橋していない、水溶性塩の少なくとも一つからなり、該被覆物が少なくとも一つの哺乳類の体液中に容易に溶解可能であることを特徴とする医療用部材に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルギン酸塩、キトサン及びヒアルロン酸塩のようなバイオポリマーが、創傷用の包帯のような局部的な用途に、又はステント又はカテーテルのような医療用部材への移植用として医療用部材を被覆するために、そして組織として又は生化学的なカプセル剤として使用することができる。そのような被覆物は医療用部材又はその他の基材に、所望の時間又は医療用部材の使用期限まで付着を維持するようにデザインされる。従来技術においては、バイオポリマー成分は、典型的には、二価イオン又は化学薬剤を使用して架橋されている。架橋剤は、被覆物が基材に適用されるとき又は被覆プロセスの別の工程で供給されるときに被覆処方に含まれていてもよい。架橋したバイオポリマー被覆物は、生理液又は他の水溶液環境と長い時間接触させて水和すると溶解可能なヒドロゲルを生成する。
【０００３】
特許文献１は、医療用部材の無機質の表面を変性して、アルギネート（アルギン酸）溶液で被覆しそして架橋したアルカリ土類カチオンと反応してゲル化したアルギネート被覆物を形成した接着促進性表面を形成する医療用組み立て部品中の医療用部材を開示している。
【０００４】
特許文献２は、自己担持シート又はシート無しの形態で形成しそして部分的に又は完全に外科用メッシュのような多孔質基材をカプセル化したイオン的に架橋したアルギネートヒドロゲルを開示している。架橋したバイオポリマーフィルムの分解はメッシュ内で織成長を促進することが述べられている。フィルムの場合、塩溶液中、室温で測定された分解時間が約７２時間に達することを示している。
【０００５】
特許文献３は、外科移植用メッシュがその特性を改善するために吸収可能な被覆物によって少なくとも部分的にはカプセル化されていることが好ましいと記載している。その被覆物、カバー又は層はゼラチン、デンプン、セルロース、アルギネート又はヒアルロン酸が基本的に使用されそして体内に残る異種物体の影響が出ないように、移植後４８時間以内に体内に吸収されることが好ましい。
【０００６】
上述の先行技術があるにも拘らず、医療用部材の表面を短時間晒すだけで溶解する被覆物がなお望まれている。
【特許文献１】ＵＳＰ２００４／００５７９７８
【特許文献２】ＷＯ０３０９２７５４
【特許文献３】ＵＳＰ２００４／０１７２０４８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、器具又は医療用部材に一時的に保護特性、潤滑性、生理粘着性の少なくとも一つを与えるための、医療用部材、器具又は構造体上の被覆物を与え、且つ哺乳類の体液中で、短時間で完全に溶解する被覆物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、生体適合性医療用被覆物を付着してなる医療用部材であって、該生体適合性医療用被覆物が、（ｉ）アルギン酸、（ｉｉ）ヒアルロン酸及び／又は（ｉｉｉ）キトサン、の架橋していない、水溶性塩の少なくとも一つからなり、該被覆物が少なくとも一つの哺乳類の体液中に容易に溶解可能であることを特徴とする医療用部材に関する。
【０００９】
本発明は、装置又は医療用部材に一時的に保護特性、潤滑性、生理粘着性の少なくとも一つを与えるための、医療用部材、器具又は構造体上の被覆物を与える。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の生体適合性医療用被覆物を付着してなる医療用部材は、保護特性、潤滑性、生理粘着性の少なくとも一つを与えることができ、被覆した部材は柔軟でそして被覆物の破砕無しで切断することができ、且つその被覆物は、哺乳類の体液中で短時間（例えば１時間以内）で完全に溶解させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
器具及び医療用部材用途で使用するための溶解可能な被覆物は、水溶性で且つ潤滑性、潤滑の増大；部材のぎざぎざの、凸凹の、又は鋭い部分を遮蔽するか又は覆うための保護特性；部材を粘液性表面、組織及び器官に粘着させる生理粘着性を与える本発明の被覆物である。本発明のバイオポリマーはまた部材の挿入、配置、移動又は位置取りを容易にする。本発明の被覆物の溶解はそれから部材の永久配置、固定又は保持を可能にする。
【００１２】
ここで使用するときは、用語“容易に溶解可能”とは、少なくとも一つの哺乳類、例えば、人間の体液中に、一般的には３時間以内、２．５時間以内、２．０時間以内、１．５時間以内、１．０時間以内、５０分以内、４０分以内、３０分以内で完全に溶解する本発明の生体適合性被覆物を意味する。体液としては、所望なら血清、血漿、間隙液、尿、胃液が包含される。本発明の範囲に含まれる被覆物の溶解性を決定するために使用される代表的なモデル体液の例は０．９％ＮａＣｌ溶液、ハンクのバランス塩溶液又は模擬胃液である。
【００１３】
アルギネート（アルギン酸塩）は、１→４配糖体的に連結したβ−Ｄ−マンヌロン酸（Ｍ）とα−Ｌ−グルロン酸（Ｇ）モノマーの分岐していない二元コポリマー群である。二つのウロン酸モノマーの相対量とポリマー鎖に沿ったそれらの連続配列はアルギネートの起源に対応して広範囲に変化する。ウロン酸残基は、ポリマー鎖に沿ってブロックパターンで分布し、そこではＧ残基（Ｇ−ブロック）のホモポリマーブロック、Ｍ残基（Ｍ−ブロック）のホモポリマーブロックそしてＭ及びＧ単位（ＭＧ−ブロック）が共存する。分子量及び分子構成と一緒に、組成物及び連続構造体はアルギネートの性質と機能を決定する際のキーとなる特性である。本発明で使用されるアルギン酸塩は架橋されていない水溶性のものである。
【００１４】
本発明で使用するのに適した水溶性アルギネートは、アルギン酸の共に架橋していないグルロン酸リッチで且つマンヌロン酸リッチの塩を含む。好ましいアルギン酸塩はアルギン酸ナトリウムであるが、アルギン酸カリウム及びマグネシウムも又使用できる。
【００１５】
アルギネートの薬学動力学的研究は、シュードモナスアエルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（非特許文献１）から精製された［１４Ｃ］放射線標識化したアルギネートの投薬を実施してきた。［１４Ｃ］アルギネート１００μｇの丸薬の静脈（ＩＶ）注入によるマウスでの薬学動力学は２−コンパートメント（区画）モデルを示した。データは、初期には血液からアルギネートが急速に減少し（０から５時間）その後ゆっくりした減少（５から４８時間）となることを示す。一次半減期（ｔ１／２α）は約４時間、一方、二次半減期（ｔ１／２β）は約２２時間である。
【００１６】
好ましいアルギネートは還元したエンドトキシン、良く特性化された非架橋のアルギン酸の水溶性塩である。そのようなアルギネートは商標名プロノーバ（ＰＲＯＮＯＶＡ）として市販されている。殺菌の停止がない無菌の被覆物のためには、殺菌したアルギン酸ナトリウムが好ましい。もしそのような減少したエンドトキシン含量のアルギネートがエンドトキシン含量に対する規定要求を満足するなら、そのような低エンドトキシンアルギネートは特に好ましい。減少したエンドトキシンとは、被覆物を調製するために使用されるアルギネートのエンドトキシン含量及び医療用部材のエンドトキシン含量が共に、例えば、米国ＦＤＡが推奨する移植可能な医療用部材のエンドトキシン含量を超えてはならないことを意味する。最近の調整ガイドラインは、部材が患者に対して３５０ＥＵ（５ＥＵ／ｋｇ）を超えて放散しないように定められている。
【００１７】
キトサンは、β（１→４）形式で連結したＤ−グルコサミン（Ｄ−単位）とＮ−アセチルグルコサミン（Ａ−単位）がランダムに分布して構成されている線状のポリサッカライドである。グルコサミンとＮ−アセチルグルコサミンの比率は脱アセチル化の度合いに関係している。脱アセチル化したモノマー（グルコサミン）はポリマー鎖に沿ってランダムに分布している。キトサンは、プロトン化でき、それによってカチオン性バイオポリマーを生成する一級アミノ基をもっている。溶液中では、キトサン塩はグルコサミンの遊離アミノ基のプロトン化によって正電荷を運ぶ。負に帯電した表面の反応性はキトサンの正電荷密度の直接的な関数である。キトサンのカチオン的な性質はこのポリマーに生理粘着的な性質を与えている。
【００１８】
キトサンは酵素リゾチームによって分解する。リゾチームは哺乳類の唾液、涙、血清及び間隙液中に存在する。キトサンの分解生成物はグルコサミンとＮ−アセチルグルコサミンである。これらの分解生成物は哺乳類に対して毒性がない。
【００１９】
本発明で使用するのに適したキトサンは架橋していないキトサンの水溶性塩でありそして好ましくは減少したエンドトキシンで、良く特性化されたキトサン調製を含む。そのようなキトサンは商標名ＰＲＯＴＡＳＡＮ（プロタサン）として市販されている。減少したエンドトキシンとは、キトサン被覆物のエンドトキシン含量及び医療用部材のエンドトキシン含量が共に、推奨される移植可能な医療用部材のエンドトキシン限界を超えてはならないことを意味する。
【００２０】
ヒアルロン酸塩（ヒアルロネート）は、交互にβ（１→３）及びβ（１→４）結合によってモノマー連結したグルクロン酸とＮ−アセチルグルコサミンから構成されている。ヒアルロネートは人間の皮膚、関節、及び多くの器官や組織の外部細胞マトリックスの主成分である。ヒアルロナン（ヒアルロン酸）の溶液は非常に粘凋で滑らかである。ヒアルロネートから構成されるフィルムを湿らせると、被覆物は非常に滑り易くなり、そしてヒアルロネートが架橋しない限りは時間をかけて溶解する。
【００２１】
ヒアルロネートは酵素ヒアルロニダーゼによって分解する。哺乳類中ではヒアルロン化物は非常に高い回転速度をもっている。ヒアルロンナンの哺乳類血液流内の半減期は約５分である。ヒアルロニダーゼは組織及び細胞、血漿、生理滑液、及び尿中に存在する。
【００２２】
本発明で使用されるヒアルロン酸塩は架橋していないそれらの水溶性塩である。
【００２３】
アルギン酸、ヒアルロン酸及びキトサンの塩は１００エンドトキシン単位／ｇ以内のエンドトキシン含量をもつ。
【００２４】
本発明の範囲内で被覆されるべき被覆医療用部材としては少なくとも一つの哺乳類の体液と接触することを意図する全ての部材、器具、構造体、等々を包含する。部材は、その露出表面を本発明の溶解可能なバイオポリマー被覆溶液で部分的に又は完全に被覆することによって調製される。例えば、これは部材を本発明のバイオポリマー被覆物溶液中に入れそれから過剰の溶液を部材から排出させることによってなされる。代わりに、被覆は、バイオポリマー被覆物溶液を部材又は部材表面と接触するようにさせるスプレー技術、浸漬技術及びその他の技術によって実施されてもよい。被覆物はそれから適切な雰囲気（低湿度、温度調節下、ダストフリー、そしてもし無菌工程が必要なら殺菌）中で乾燥される。
【００２５】
バイオポリマー溶液を使用して被覆できる医療用部材の例としては、プラスチック及び金属製の管、プラスチック及び金属製のカテーテル、プラスチック及び金属製のカニューレ及び針又は針組み立て器具、クランプ、ピンセット、開創器、等々のような手術用器具、縫合糸、プラスチック製（ポリエチレンのような）細片、メッシュ及び吊り包帯がある。本発明の使い道は、提案された処方を使用して部分的又は完全に被覆できるものであれば、ここで特にリスト化していないその他の部材にまで対応できる。被覆の前に、所望によりバイオポリマー被覆物の付着を促進させるために、医療用部材の表面処理を実施することもできる。
【００２６】
本発明においては、少なくとも露出表面被覆層が部材に留まらず部材から急速に溶離することが望ましい。この層は、例えば、手術用器具の無菌性を維持するために使用の前に、又は、例えば、被覆した医療用部材から溶解する前に縫合を可能にするために施術の後で取り除かれる。この層はまた、例えば、付着性又は潤滑性のような性質を得るために、使用前に活性化してもよい。本発明においては、溶解可能な被覆組成物は一般的には架橋成分（一般的には被覆物の溶解を遅くする欠点がある）を使用せず、そしてそれ故に、数分以内で被覆した部材から溶離する。溶解速度はバイオポリマー組成物を調節することによってコントロールされる。被覆物組成物の溶解速度は使用されるバイオポリマーの選択及び被覆物の設計によって適度にすることができる。例えば、高粘度、高分子量バイオポリマーは、低粘度、低分子量バイオポリマーよりもゆっくりと水和し溶解する。本発明の一態様においては、低粘度及び中粘度のアルギン酸ナトリウムの両方を組み合わせる。この目的は、低粘度のアルギン酸ナトリウムを最初に溶解させ、一方中粘度のアルギン酸ナトリウムにより溶解速度は遅く長くなる。代わりに、連続的な被覆を使用した医療用部材の被覆物、即ち、或る粘度／分子量をもつ本発明の一つのバイオポリマーで内部被覆し、次いで異なった粘度／分子量をもつ別のバイオポリマーで外部被覆することで、被覆物の溶解特性に影響を与えることができる。
【００２７】
バイオポリマーの容積と濃度は被覆条件及び被覆されるべき部材に適合するように変化させる。最終のバイオポリマー濃度は、単一又は混合バイオポリマーの使用だけでなく、体液中のバイオポリマーの溶解性、被覆物の柔軟性、基材の被覆性（医療用部材、器具又は生体適合性構造体の表面特性、所望の厚み、等々に基づく）及び被覆した医療用部材が使用又は移植される宿主（患者）とのバイオポリマーの生体適合性のような被覆物の所望の性質に適合するように調節される。移植可能な部材への被覆の場合は、エンドトキシンレベルを減少させるために超純粋なバイオポリマーを選択すべきである。望まれる追加の性質としては、使用前の長期間に亘るバイオポリマーの安定性（貯蔵期限の増大）及び好ましくは化学的反応性なしで、溶解によって取り除かれるまでの医療用部材又はその表面への被覆物の付着性である。疑いを避けるために、特に断りのない限り、部材上の被覆物中の成分に対しては、ここで記載される全てのｗｔ％は部材に適用した時点での被覆物基準のｗｔ％である。
【００２８】
抗生物質、例えば、ゲンタマイシン、バノマイシン及びその他の抗生処方物のようなその他の成分を含んでいてもよい。カルボキシメチルセルロース又は熟練した当業者に公知の他のセルロース誘導体及び／又はポリビニルアルコールのような付加的な粘度低下剤を添加してもよい。リドカイン又は熟練した当業者に公知のその他の薬剤のような麻酔剤を含んでいてもよい。銀のような一価の抗生物質カチオンを含んでいてもよい。
【００２９】
可塑剤もまた所望の柔軟性を与えるために含んでいてもよい。そのような可塑剤としては、グリセロール、ソルビトール、ポリエチレングリコール及び熟練した当業者に公知のその他の物質から選ばれる。可塑剤は溶液の２０％を上限とする量で含まれる。可塑剤は、もし被覆物がもろい場合に使用される。そのようなもろさは、もしあまりに過度であれば、被覆物の破壊、剥離、破砕、フレーク化又はさもなければ崩壊に導く。他方では、或る状況において可塑剤量が多すぎると、被覆物の厚みを、所望値を超えて増大させる。可塑剤は、優先して充填すべきではなく、水溶性及び生体適合性であるべきである。選択された可塑剤はバイオポリマーの沈積、被覆物の柔軟性の喪失を引き起こさない、又はその他の有害な効果を生じないように、本発明のバイオポリマーと相互作用を起こさないようにすべきである。
【００３０】
さらに、可塑剤の濃度と種類は変化させることができる。以下の実施例においては、被覆物中の最終濃度１０％までのグリセロールは部材に適用されるときに使用した。しかしながら、この濃度は、最終の被覆物（乾燥された）の性質に適合するために変化させられ、或る場合には少ないグリセロール濃度が使用される。
【００３１】
部材上での被覆物の乾燥方法としては、埃のない雰囲気下で空気乾燥するか、或いは乾燥器を使用して加速乾燥を行うことができる。しかしながら、バイオポリマーの性質により、乾燥条件は４０から８０℃を超えるべきではない。高温はバイオポリマーの分解につながり、ひいてはバイオポリマー被覆物の水和及び溶解能力に影響を与える。
【００３２】
生体医療目的に使用されるためには、そのような被覆した医療用部材は最後に殺菌されなければならない。殺菌方法にはいくつかあり、殺菌の選択された方法は医療用部材の元の状態を確保するのに適していなければならない。バイオポリマー被覆物の使用を確保するためには、酸化エチレンを使用する殺菌が標準オートクレーブ処理に好ましい。電子線殺菌はガンマー線照射技術に好ましい。好ましい殺菌方法は、他の殺菌方法よりバイオポリマー被覆物の分解を起こすことが少ない。包装の前にアルコール水溶液を使用する殺菌は、アルコール中の水が被覆物の水和及び溶解を開始させるので避けるべきである。
【００３３】
包装は被覆された医療用部材が殺菌された状態を維持しそして製品の保存期限の間、汚染を防ぐようにデザインすべきである。さらに、包装は、被覆物に有害となる恐れのある湿気の浸入を防止すべきである。
【００３４】
本発明の部材は本発明の被覆物内に部分的又は完全に埋め込まれている部材をもっていてもよい。
【００３５】
以下の方法は実施例の調製において使用された。
【００３６】
粘度：見掛け粘度は、ブルックフィールド回転粘度計及びスピンドルＮｏ．２１を使用する小さなサンプルアダプター、又はスピンドルＮｏ．００を使用するＵＬ−アダプターを使用して２０℃で決定された。プロタナールＬＦＲ５／６０を除き、全てのバイオポリマーに対して、粘度は、重量を乾燥物質含量で補正して、１％（ｗ／ｗ）水溶液で検定した。プロタナールＬＦＲ５／６０の粘度は１０％水溶液中で検定した。
【００３７】
エンドトキシン含量：カブトガニの血球抽出成分（ｌｉｍｕｌｕｓ  ａｍｅｂｏｃｙｔｅ  ｌｙｓａｔｅ）（ＬＡＬ）を用いた動力学的検定をエンドトキシン含量決定のために使用した。他の市販品も使用できるのであるが、バイオウイッテーカー（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ）社製の動力学的ＱＣＬ  ＬＡＬキットを使用した。
【００３８】
グルロネート（グルロン酸塩）及びマンヌロネート（マンヌロン酸塩）の含量：アルギネートのＧ及びＭ含量はプロトン核磁気共鳴分光計（ＮＭＲ）を使用して決定した。使用した方法はＡＳＴＭ  Ｆ２２５９標準テスト方法に従っている。
【００３９】
以下の手順は、別の記載がない限り、被覆したポリエチレン製メッシュ片調製のために使用した。メッシュ片をそのおのおのの末端部で接着テープを使用してガラス表面に付着させた。メッシュ片を引き伸ばすことはしないでガラス表面上に拡げ付着させた。バイオポリマーをメッシュ片上に注いでメッシュを被覆しそしてメッシュ片の側面も被覆した。溶液粘度はメッシュ片上に被覆物を保持させるのに充分なものであった。被覆したメッシュ片をそれから一昼夜乾燥した。もし望むなら、被覆工程を繰り返すことができ、それは下記に記載する実施例１から７のケースである。乾燥したバイオポリマーを被覆したポリエチレン製メッシュ片をガラス表面から取り除いた。
【００４０】
本発明を特定の実施例を参照してさらに説明する。しかしながら、これらの実施例は例証を意図するものにすぎず、本発明はこれらの実施例に記載した条件、物質又は部材に限定されると見做してはならない。本明細書においては、全ての部及び％は、特に断りのない限り、重量基準である。
【実施例１】
【００４１】
下記の低エンドトキシンアルギネート水溶液処方を調製した：
（Ａ）アルギネート水溶液処方を１０％（ｖ／ｖ）のグリセロールと５％のグルロネートリッチのアルギン酸ナトリウムで調製した。プロノーバアップ（ＰＲＯＮＯＶＡ  ＵＰ）ＬＶＧアルギン酸ナトリウム（１７５ｍＰａｓ（１％溶液）、＜７００ＥＵ／ｇエンドトキシン含量）２５ｇを５０ｍｌのグリセロールを含む脱イオン水４２５ｍｌ中に溶解させた。
【００４２】
（Ｂ）異なった分子量のブレンド物を使用してアルギネート水溶液処方を１０％（ｖ／ｖ）のグリセロールと５％のグルロネートリッチのアルギン酸ナトリウムで調製した。プロノーバアップ（ＰＲＯＮＯＶＡ  ＵＰ）ＬＶＧアルギン酸ナトリウム（７９ｍＰａｓ（１％溶液）、６９％グルロン酸、＜１００ＥＵ／ｇエンドトキシン含量）１５ｇ及びプロノーバアップ（ＰＲＯＮＯＶＡ  ＵＰ）ＭＶＧアルギン酸ナトリウム（３８５ｍＰａｓ（１％溶液）、＜５００ＥＵ／ｇエンドトキシン含量）１０ｇを５０ｍｌのグリセロールを添加した脱イオン水４２５ｍｌ中に溶解させた。
【００４３】
（Ｃ）アルギネート水溶液処方を１０％（ｖ／ｖ）のグリセロールと５％のマンヌロネートリッチの中粘度から低粘度のアルギン酸ナトリウムで調製した。プロノーバアップ（ＰＲＯＮＯＶＡ  ＵＰ）ＬＶＭアルギン酸ナトリウム（１３５ｍＰａｓ（１％溶液）２５ｇを５０ｍｌのグリセロールを含む脱イオン水４２５ｍｌ中に溶解させた。
【００４４】
（Ｄ）異なった分子量のブレンド物を使用してアルギネート水溶液処方を１０％（ｖ／ｖ）のグリセロールと５％のマンヌロネートリッチのアルギン酸ナトリウムで調製した。
【００４５】
プロノーバアップ（ＰＲＯＮＯＶＡ  ＵＰ）ＬＶＭ（５８％マンヌロン酸、２７ｍＰａｓ（１％溶液）、１３０ＥＵ／ｇエンドトキシン含量）１５ｇ及びプロノーバアップ（ＰＲＯＮＯＶＡ  ＵＰ）ＭＶＭ（２００ｍＰａｓ）１０ｇを５０ｍｌのグリセロールを添加した脱イオン水４２５ｍｌ中に溶解させた。
【００４６】
（Ｅ）アルギネート水溶液処方を、実施例１（Ａ）からのグルロネートアルギネート（プロノーバアップＬＶＧ）及び実施例１（Ｃ）からのマンヌロネートアルギネート（プロノーバアップＬＭＶ）をボリューム比１：１で混合することによって調製した。
【００４７】
（Ｆ）２．５％（ｗ／ｖ）のプロノーバアップＭＶＧアルギン酸ナトリウム（３８５ｍＰａｓ（１％溶液）、７２％グルロン酸、＜５００ＥＵ／ｇエンドトキシン含量）と２．５％（ｗ／ｖ）のプロノーバアップＭＶＭアルギン酸ナトリウム（２００ｍＰａｓ（１％溶液）、５８％マンヌロン酸、＜１５００ＥＵ／ｇエンドトキシン含量）の等量を混合することによって調製した。この処方は又１０％のグリセロールを含んでいた。
【００４８】
それぞれの混合物をポリエチレン製メッシュ片に被覆するために使用した。メッシュ片はガラス表面に付着している。バイオポリマー混合物をメッシュ片上に注ぎメッシュを被覆しそしてメッシュ片の側面も被覆した。混合物の増大した粘度は溶液をメッシュ片上に保持させた。被覆したメッシュ片をそれから一昼夜空気乾燥した。もし望むなら、被覆工程を繰り返すことができる。乾燥したアルギネート被覆したポリエチレン製メッシュ片をガラス表面から取り除いた。被覆したメッシュ片は柔軟でそして被覆物の破砕無しで切断することができた。乾燥後の被覆物の厚みはおおよそ０．５ｍｍで、メッシュ片はおおよそ０．３ｍｍの厚みをもっていた。被覆したサンプルを、０．９％ＮａＣｌ溶液１０００ｍｌを含むビーカー中に室温で置いた。マグネチックスターラー及び攪拌バーを使用して、約２０ｒｐｍでゆっくり攪拌した。観察したところ、全てのバイオポリマー被覆物は３０分以内で溶解した。
【実施例２】
【００４９】
バイオポリマー被覆物はまた殺菌アルギン酸ナトリウムを使用して無菌条件下で製造することができる。下記のケースにおいては、ポリエチレン製メッシュ片は無菌条件下で下記のアルギネート溶液中に浸漬された。
【００５０】
（Ａ）殺菌アルギン酸ナトリウムの４％（ｗ／ｖ）溶液を０．２５ｇのプロノーバＳＬＧ１００（１４７ｍＰａｓ（１％溶液）、６７％グルロン酸、＜２５ＥＵ／ｇエンドトキシン含量）を０．６２ｍｌの殺菌グリセロールと一緒に殺菌脱イオン水５．６ｍｌ中に溶解させて作った。
【００５１】
（Ｂ）殺菌アルギン酸ナトリウムの４％（ｗ／ｖ）溶液を０．２５ｇのプロノーバＳＬＭ１００（２３０ｍＰａｓ（１％溶液）、５７％マンヌロン酸、＜２５ＥＵ／ｇエンドトキシン含量）を０．６２ｍｌの殺菌グリセロールと一緒に殺菌脱イオン水５．６ｍｌ中に溶解させて作成した。
【００５２】
得られた溶液を、無菌技術を使用してアルギネート溶液中にメッシュ片を浸すことによって殺菌ポリエチレンメッシュ片を被覆するために使用した。過剰な溶液をメッシュ片から取り去りそれからガラス表面上に置いた。メッシュ片を層流空気流フード中で一昼夜空気乾燥した。重量差によって、ポリエチレンメッシュ片のセンチメーター当たり０．０３ｇのアルギネートが存在することがわかった。被覆したメッシュ片は柔軟でそして被覆物の破砕無しで切断することができた。
【実施例３】
【００５３】
４％（ｗ／ｗ）の塩化キトサン（プロスタンアップＣＬ２１４、８１ｍＰａｓ（１％溶液）、９５％脱酢酸化、＜５２０ＥＵ／ｇエンドトキシン含量）及び１０％グリセロールを含む水溶液処方を調製した。この溶液１．０ｇを実施例１で記載したようにメッシュ片の５ｃｍ２
（５ｃｍｘ１ｃｍ）に被覆するために使用した。被覆したメッシュ片をそれから室温で一昼夜空気乾燥した。被覆したメッシュ片は柔軟でそして被覆物の破砕無しで切断することができた。
【００５４】
２．５ｃｍの被覆サンプルを、酵素無しで２５ｍｌの室温調整模擬胃液を含むビーカー中に置いた。マグネチックスターラー及び攪拌バーを使用して、約２０ｒｐｍでゆっくり攪拌した。観察したところ、全てのキトサン被覆物は３０分以内で溶解した。模擬胃液は、米国薬局方に従って作られた；２．０ｇの塩化ナトリウム、７ｍｌの塩酸及びミリＱ−水（ＭＱ−水）で合計容積１０００ｍｌである。
【実施例４】
【００５５】
２．５％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸ナトリウム（ＨＡ）（薬局グレード８０、Ｍｗ；１．０８＊１０３
ｋＤａ、＜０．８ＥＵ／ｇエンドトキシン含量）及び１０％グリセロールを含む水溶液を調製した。この溶液１．０ｇを実施例１で記載したようにメッシュ片の５ｃｍ２
に被覆するために使用した。被覆したメッシュ片をそれから室温で一昼夜空気乾燥した。被覆したメッシュ片は柔軟でそして被覆物の破砕無しで切断することができた。
【００５６】
５ｃｍの被覆サンプルを、５０ｍｌの室温調整モデル生理食塩溶液（ハンクのバランス塩溶液、Ｈ８２６４、シグマ−アルドリッチケミーＧｍｂＨ、スタインハイム、ドイツ）を含むビーカー中に置いた。溶解したヒアルロネートを攪拌しながら、時間の関数として定量化するために、その溶液から少量をピペットで秤量した。検定は非特許文献２に記載されているウロン酸の定量化決定方法に基づいて実施した。被覆に使用したのと同じＨＡの三つの対照溶液（１００−、１５０−、及び２００μｇ／ｍｌ）から標準曲線を作成した。計算に使用された式は上記の対照溶液とブランクに対する５２０ｎｍにおける吸収から得られた（相関係数Ｒ２
＝０．９９）。表１は、被覆物中のＨＡの合計量と比較した溶解したＨＡ±１ＳＤの計算量を示す。
【００５７】
表１  モデル生理溶液中のＨＡから作成された被覆物の溶解速度
時間〔分〕            回収ＨＡ      
±１  ＳＤ，〔％〕
５                １２±１
１０                １６±０
１５                ２５±９
２０                ３３±６
３０                ４７±１５
４５                ８４±１
６０              １０２±４
７５              １０２±３
この結果は、被覆物を調製するために使用されたＨＡが６０分以内で１００％回収されたことを示している。
【実施例５】
【００５８】
アルギネート水溶液処方を１０％のグリセロールと実施例１のサンプル（Ｃ）で使用したのと同じの５％（ｗ／ｗ）のマンヌロネートリッチのアルギン酸ナトリウム（プロノーバアップＬＶＭ、１３５ｍＰａｓ（１％溶液）で調製した。この溶液１．０ｇを実施例１で記載したようにメッシュ片の５ｃｍ２
に被覆するために使用した。被覆したメッシュ片をそれから室温で一昼夜空気乾燥した。被覆したメッシュ片は柔軟でそして被覆物の破砕無しで切断することができた。
【００５９】
溶解速度は実施例４で記載したようにして決定した。被覆に使用したのと同じＨＡの五つの対照溶液（５０−、７５−、１００−、１５０−、及び２００μｇ／ｍｌ）から標準曲線を作成した。計算に使用された式は上記の対照溶液とブランクに対する５２０ｎｍにおける吸収から得られた（相関係数Ｒ２
＝０．９９）。表２は、被覆物中のアルギネートの合計量と比較した溶解したアルギネート±１ＳＤの計算量を示す。
【００６０】
表２  モデル生理溶液中のアルギネートから作成された被覆物の溶解速度
時間〔分〕        回収アルギネート
±１  ＳＤ，〔％〕
５                １４±０
１０                ３３±０
１５                ５３±１
２０                ７７±２
３０              １０３±０
４５              １０３±２
６０              １０２±５
この結果は、被覆物を調製するために使用されたアルギネートが３０分以内で１００％回収されたことを示している。
【実施例６】
【００６１】
１．２５％（ｗ／ｗ）のＨＡ、２．５％（ｗ／ｗ）のアルギネート及び１０％のグリセロールを含む水溶液を調製した。使用したＨＡとアルギネートはそれぞれ実施例４及び実施例５に示されたものと同じである。この溶液１．０ｇを実施例１で記載したようにメッシュ片の５ｃｍ２
に被覆するために使用した。被覆したメッシュ片をそれから室温で一昼夜空気乾燥した。被覆したメッシュ片は柔軟でそして被覆物の破砕無しで切断することができた。
【００６２】
２．５ｃｍの被覆サンプルを、２５ｍｌの室温調整ハンク溶液を含むビーカー中に置いた。マグネチックスターラー及び攪拌バーを使用して、約２０ｒｐｍでゆっくり攪拌した。観察したところ、全ての被覆物は６０分以内で溶解した。
【実施例７】
【００６３】
下記のアルギネート水溶液処方を調製した：
（Ａ）アルギネート水溶液処方を１０％（ｖ／ｖ）のグリセロールと５％のグルロネートリッチのアルギン酸ナトリウムで調製した。プロノーバアップＬＶＧアルギン酸ナトリウム（７９ｍＰａｓ（１％溶液）、６９％グルロン酸、＜１００ＥＵ／ｇエンドトキシン含量）２５ｇを５０ｍｌのグリセロールを含む脱イオン水４２５ｍｌ中に溶解させた。
【００６４】
（Ｂ）アルギネート水溶液処方を１０％（ｖ／ｖ）のグリセロールと５％のマンヌロネートリッチのアルギン酸ナトリウムで調製した。プロノーバアップＬＶＭアルギン酸ナトリウム（１３５ｍＰａｓ（１％溶液））２５ｇを５０ｍｌのグリセロールを含む脱イオン水４２５ｍｌ中に溶解させた。
【００６５】
それぞれの混合物を実施例１で説明したように、ポリエチレン製メッシュ片に被覆するために使用した。アルギネート被覆したポリエチレン製メッシュ片に２９．５ｋＧｙのガンマー線を照射した。ガンマー線を照射していない対照サンプルを保存した。被覆したポリエチレン製メッシュ片のガンマー線を照射したサンプルはガンマー線を照射していない対照サンプルと同じ柔軟性をもっていた。対照サンプル（照射していない）は透明であったのに対して、照射したサンプルのフィルムは透明だがかすかな黄味を帯びていた。
【００６６】
フィルム被覆物は、０．５ｃｍの被覆したメッシュ片を硫酸ナトリウム中に置いて溶解させた。得られた溶液はレーザー光散乱法粒子径測定器（ＳＥＣ−ＭＡＬＳ）を使用して分子量を測定するために直接使用した。ガンマー線照射していない対照サンプルの被覆物中アルギネートの重量平均分子量（Ｍｗ）は処方（Ａ）及び（Ｂ）でそれぞれ１２０，０００ｇ／モルと１５０，０００ｇ／モルであり、一方、ガンマー線照射したアルギネートのＭｗは処方（Ａ）及び（Ｂ）でそれぞれ５０，０００ｇ／モルと６０，０００ｇ／モルであった。
【００６７】
本発明を詳細な説明と好ましい態様の実施例によって例証してきた。種々の形態の変形及び詳細は熟練した当業者の技術の範囲内である。それ故に、本発明は特許請求の範囲によって規定されるべきものであり、好ましい態様の実施例の記載によって規定されるべきではない。
【非特許文献１】Ｓｋａｕｇｒｕｄ，φ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｇｉｎａｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｉｔｏｓａｎ，Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｅｎｇ．Ｒｅｖ．，１６，２３−４０（１９９９）
【非特許文献２】Ｆｉｌｉｓｅｔｔｉ−Ｃｏｚｚｉ，Ｔ．Ｍ．Ｃ．Ｃ．ａｎｄＣａｒｐｉｔａ，Ｎ．Ｃ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９７，１５７−１６２（１９９１）
【産業上の利用可能性】
【００６８】
本発明は、哺乳類の体液、例えば血清、血漿、間隙液、尿、胃液と接触する器具又は医療用部材に一時的に保護特性、潤滑性、生理粘着性の少なくとも一つを与え、且つその被覆物が体液中に短時間で完全に溶解するため、医療用部材、器具又は構造体上の被覆物として有用である。