(57)【要約】  ジョルマイシン、レニエラマイシン、サフラシン、およびサフラマイシン関連化合物の製剤、その調製方法、そのような製剤を用いる製造物品およびキット、ならびに前記製剤を用いる増殖性疾患の治療方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジョルマイシン、レニエラマイシン、サフラシン、またはサフラマイシン関連化合物と、二糖類とを含む医薬組成物。
【請求項２】
ジョルマイシン、レニエラマイシン、サフラシン、またはサフラマイシン関連化合物が、一般式(I)：
【化１】
2009513618.tif 000016
〔式中、R1は、-CH2-N(Ra)2および-CH2-ORa（ここで、各Raは、H、アルキル-CO-、ハロアルキル-CO-、シクロアルキル-CO-、ハロアルキル-O-CO-、アリールアルキル-CO-、アリールアルケニル-CO-、ヘテロアリール-CO-、アルケニル-CO-、アルキル、アルケニル、およびアミノ酸アシルからなる群から独立に選択されるか、あるいは２つのRa基が-CH2-N(Ra)2のN原子と一緒に複素環基を形成する）からなる群から選択され；
R2は、アルキル-CO-、シクロアルキル-CO-、およびハロアルキル-CO-から選択され；かつ、
R3は、OHまたはCNである〕
の化合物；または
医薬として許容できるこれらの塩、誘導体、プロドラッグ、または立体異性体である、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
前記化合物がPM00104およびPM00121から選択される、請求項2に記載の組成物。
【請求項４】
前記二糖類が、ラクトース、トレハロース、スクロース、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記二糖類がスクロースである、請求項4に記載の組成物。
【請求項６】
前記化合物の二糖類に対する比(重量/重量)が約1:80〜約1:1500である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記化合物の二糖類に対する比(重量/重量)が約1:100〜約1:400である、請求項6に記載の組成物。
【請求項８】
前記化合物の二糖類に対する比(重量/重量)が約1:200である 、請求項7に記載の組成物。
【請求項９】
緩衝剤をさらに含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記緩衝剤がリン酸緩衝液である、請求項9に記載の組成物。
【請求項１１】
界面活性剤をさらに含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである、請求項11に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が凍結乾燥した製剤の形態である、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記凍結乾燥した製剤が、1つのバイアル中に存在し、かつある量のPM00104またはPM00121を含む、請求項13に記載の組成物。
【請求項１５】
PM00104の前記量が約2.5 mgである、請求項14に記載の組成物。
【請求項１６】
前記バイアルには、約2.5 mg のPM00104と、約500 mgのスクロースと、約34 mgのリン酸塩とを含む製剤が入っており、前記34 mgのリン酸塩はリン酸二水素カリウムとして計算される、請求項15に記載の組成物。
【請求項１７】
前記化合物と二糖類とを含むバルク溶液を凍結乾燥する工程を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物の凍結乾燥製剤が入ったバイアルの調製方法。
【請求項１８】
前記化合物がPM00104である、請求項17に記載の組成物。
【請求項１９】
前記化合物と二糖類とを含むバルク溶液を凍結乾燥する工程を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物の製剤中の不純物の形成を低減させる方法。
【請求項２０】
前記化合物がPM00104である、請求項19に記載の組成物。
【請求項２１】
静脈内注入のための溶液を調製する方法であって、凍結乾燥した請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物および二糖類を含むバイアルを準備する工程と、水を加えて再構成された溶液を形成させる工程と、再構成された溶液を水性系で希釈する工程とを含む方法。
【請求項２２】
前記化合物がPM00104である、請求項21に記載の組成物。
【請求項２３】
請求項21または22に記載の方法によって調製した溶液の静脈内注入を含む、癌を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製剤に関する。より詳細には、本発明は、ジョルマイシン、レニエラマイシン、サフラシン、またはサフラマイシン関連化合物（例えば、化合物PM00104および化合物PM00121等）の組成物および製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジョルマイシンは、裸鰓類Jorunna funebrisの皮膚および粘液から単離された天然化合物である（Fontana A.ら、Tetrahedron (2000), 56, 7305-8）。さらに、レニエラマイシン族は、海綿および被嚢類から単離されたことが記載されている（James M. F.ら、J. Am. Chem. Soc. (1982), 104, 265-269；Oku N.ら、Journal Natural Products (2003), 66, 1136-9）。サフラシン化合物およびサフラマイシン化合物は、Manzanares I.ら、Curr. Med. Chem. Anti-Cancer Agents (2001), 1, 257-276、ならびに国際公開第00/18233号および同第01/87894号に記載されている。
【０００３】
このような参考文献およびそれらの中の引用文献の中で提示されている詳細な記載があるため、このような化合物の構造的特徴付けを、本明細書で再び明確に記述することはしていない。当技術の通常の技術者であれば誰でも、直接、本明細書で引用している情報源および関連する情報源からこのような情報を入手することが可能である。本明細書では、このような化合物の少なくとも2種、PM00104およびPM00121に特に具体的に言及して、本発明の特徴を説明する。
【０００４】
PM00104およびPM00121は、ジョルマイシンおよびレニエラマイシン類に関連する合成アルカロイドであり、サフラシン化合物またはサフラマイシン化合物に関連する合成アルカロイドでもある。PM00104およびPM00121は、下記の構造を有する:
【化１】
2009513618.tif 000002
【０００５】
PM00104またはPM00121を医薬として許容できる担体と共に含む医薬組成物が、国際公開第01/87894号において特許請求されている。
【０００６】
PM00104は、固形腫瘍および非固形腫瘍の細胞系列に対するin vitroでの有意な活性、ならびにマウスにおけるいくつかの異種移植ヒト細胞系列（例えば、乳腺および前立腺）に対するin vivoでの有意な活性が実証されている。PM00104の作用メカニズムへの予備的な洞察は、細胞周期の変化、DNAへの結合特性、および転写阻害を示唆した。加えて、臨床第一相試験が現在PM00104を用いて進行中である。PM00104およびPM00121のさらなる活性データについては、国際公開第01/87894号を参照されたい。
【０００７】
PM00104およびPM00121ならびに関連化合物は、その構造的特徴により明らかであるように、複雑な化学構成成分のものである。さらに、これらは限定された水溶解性を示し、またその安定性、特に生体適合性のある形態および製剤を予測しかつ達成するのが難しい。これらの特性は、特に、医療目的に使用しやすいものであるべきこれらの化合物の製剤の調製ということになると、当技術の通常の技術および従来の方法論に挑戦するものとなる。このような使用は、以下の１つ以上を備えた特性：生体適合性、周囲条件下でのもしくはできるだけ周囲条件に近い条件下での安定性、できる限り長い貯蔵期限を有すること、および、容易に再構成されて、周囲条件または周囲条件に近い条件下でできるだけ長い間安定な再構成溶液を形成すること、を有する製剤を利用することが好ましい。
【０００８】
抗腫瘍剤としてのこれらの化合物の可能性という観点から、従来の製剤及び製造方法では取り組んでいない、または完全に解決していない問題を解決することができる製剤を提供する必要性が存在する。これらの問題には、これらの化合物の安定性の問題が含まれる。PM00104、PM00121、および関連化合物の製剤の実施態様は、本明細書で言及している医学的用途用の製剤に望ましい特性をできるだけ多く示しながら、有利な凍結乾燥性状を好ましくは示すべきであり、好ましくは容易に再構成されるべきであり、また、注入液で希釈する際などの希釈特性を好ましくは示すべきである。上述の通り、これらの製剤の実施態様は長期貯蔵で安定であるべきである。さらに、本製剤及び製造方法は、生体適合性基準を満たすべきであり、したがって、少なくとも注入用に使用される濃度で無毒性である製剤用賦形剤の有効な使用を考慮すべきである。
【０００９】
非経口用製剤における賦形剤-薬物相互作用の一般的な概説は、Akers M.J.により、Journal of Pharmaceutical Sciences、91、2002、2283〜2300中に提供されている。この参考文献は、とりわけ、凍結乾燥の文脈における本主題を含む、増量剤および溶解保護剤(lyoprotectant)に関する節を提供している。
【００１０】
本発明の文脈において展開している方法論および製剤は、PM00104およびPM00121に加えて、他の関連化合物に適用可能であると考えられる。
【特許文献１】国際公開第00/18233号パンフレット
【特許文献２】国際公開第01/87894号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、特に、一般式(I)：
【化２】
2009513618.tif 000003
〔式中、R1は、-CH2-N(Ra)2および-CH2-ORa（ここで、各Raは、H、アルキル-CO-、ハロアルキル-CO-、シクロアルキル-CO-、ハロアルキル-O-CO-、アリールアルキル-CO-、アリールアルケニル-CO-、ヘテロアリール-CO-、アルケニル-CO-、アルキル、アルケニル、およびアミノ酸アシルからなる群から独立に選択されるか、あるいは２つのRa基が-CH2-N(Ra)2のN原子と一緒に複素環基を形成する）からなる群から選択され；R2は、アルキル-CO-、シクロアルキル-CO-、およびハロアルキル-CO-から選択され；かつ、R3は、OHまたはCNである〕
の化合物；または
医薬として許容できるこれらの塩、誘導体、プロドラッグ、または立体異性体の組成物または製剤に関する。これら各種の基は、無置換であっても置換されていてもよい。
【００１２】
したがって、本発明は、一般式(I)の化合物の安定な製剤、およびこのような製剤を製造する方法を提供する。
【００１３】
本発明の目的は、一般式(I)の化合物の新たな安定な製剤を提供することである。より詳細には、高い貯蔵安定性を有する製剤が必要とされている。加えて、不純物の生成を避ける必要性が特に存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明により、一般式(I)の化合物と二糖類とを含む組成物、ならびにこのような組成物の調製方法を提供する。このような組成物の好ましい実施態様は、医薬的純度のものである。
【００１５】
このような組成物のいくつかの実施態様を、一般式(I)の化合物と二糖類とを含む、凍結乾燥した製剤により提供する。このような製剤の調製方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
発明者らは、二糖類が、上述により定義した一般式(I)の化合物の製剤を安定化することを本発明の検討において見出した。
【００１７】
これらの化合物において、置換基は下記の指針に従って選択することができる:
【００１８】
アルキル基は、炭素原子1〜12個を有することが好ましい。アルキル基のより好ましい一部類は、炭素原子1〜約6個、また最も好ましくは炭素原子1、2、3、または4個を有する。本発明の化合物において、メチル、エチル、およびイソプロピルを含むプロピルが特に好ましいアルキル基である。本明細書で用いる用語アルキルは、特に変更しない限り、環状および非環状基の両方を指す。ただし、環状基は炭素環員を少なくとも3個含む。
【００１９】
本発明の化合物の好ましいアルケニル基は、1種以上の不飽和結合、および炭素原子2〜約12個を有する。より好ましいアルケニル基の一部類は、炭素原子2〜約6個、最も好ましくは炭素原子2、3、または4個を有する。本明細書で用いる用語アルケニルは、環状および非環状基の両方を指す。
【００２０】
本発明の化合物における好適なアリール基には、別個のおよび／または縮合したアリール基を含む複数環式化合物を含む、単環式および多重環式化合物が含まれる。典型的なアリール基は、1〜3個の別個の環もしくは縮合環、および6〜約18個の炭素環原子を含む。特に好ましいアリール基には、置換されたかまたは非置換のフェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントリル、およびアントラニルが含まれる。
【００２１】
好適な複素環基には、複素芳香族基または複素脂肪族基が含まれる。本発明の化合物における好適な複素芳香族基は、N、O、またはSから選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子を含有し、例えば、8-クマリニルを含むクマリニル、8-キノリニルを含むキノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、およびベンゾチアゾール基が含まれる。本発明の化合物における好適な複素脂肪族基は、N、O、またはSから選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子を含有し、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、およびピロリジニル基が含まれる。フタルイミドは、別の有力な複素環基である。
【００２２】
好適なアミノ酸アシル基には、アラニル、アルギニル、アスパルチル、シスチル、グルタミル、グルタミニル、グリシル、ヒスチジル、ヒドロキシプロリル、イソロイシル、ロイシル、リシル、メチオニル、フェニルアラニル、プロリル、セリル、トレオニル、チロニル、トリプトフィル、チロシル、バリル、ならびに、L-体であってもD-体であってもよい他のアミノ酸基が含まれる。
【００２３】
上述の基は、1種または複数の適切な基、例えば、R’、OR’、=O、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NHR’、N(R’)2、=N-R’、NHCOR’、N(COR’)2、NHSO2R’、CN、ハロゲン、C(=O)R’、CO2R’、OC(=O)R’（式中、各R’基は、水素、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、=O、C(=O)H、C(=O)アルキル、CO2H、置換されたかまたは非置換のC1〜C12アルキル、置換されたかまたは非置換のC2〜C12アルケニル、置換されたかまたは非置換のC2〜C12アルキニル、および置換されたかまたは非置換のアリールからなる基から独立に選択される）等により、1個以上の利用可能な位置で置換されていてよい。本発明の化合物における適切なハロゲン置換基には、F、Cl、Br、およびIが含まれる。このような基がそれ自体置換されている場合、置換基は上述に挙げた基から選択することができる。
【００２４】
用語「医薬として許容できる塩、誘導体、プロドラッグ」は、医薬として許容できる任意の塩、エステル、溶媒和物、水和物、または、受容者に投与すると本明細書に記述した化合物を（直接的にまたは間接的に）もたらすことができる任意の他の化合物を指す。しかし、医薬として許容可能でない塩が医薬として許容可能でない塩の調製において有用である場合があるため、医薬として許容可能でない塩も本発明の範囲に包含されることが理解されるであろう。塩、プロドラッグ、および誘導体の調製は、当分野で公知の方法で行うことができる。
【００２５】
例えば、本明細書において提供する医薬として許容できる塩は、塩基性または酸性の部分を有する親化合物から、従来の化学的方法で合成することができる。一般に、このような塩は、例えば、遊離の酸または塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水中、有機溶媒中、またはこれら２種の混合物中で反応させることによって調製する。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。酸付加塩の例には、鉱酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等）、および有機酸付加塩（例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、およびp-トルエンスルホン酸塩等）が含まれる。アルカリ付加塩には、無機塩（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびアンモニウム塩等）、ならびに有機アルカリ塩（例えば、エチレンジアミン、エタノールアミン、N,N-ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、および塩基性アミノ酸塩等）が含まれる。
【００２６】
本発明の化合物は、遊離の化合物としての結晶形態であっても、溶媒和物（例えば、水和物）としての結晶形態であってもよく、両方の形態が本発明の範囲に包含されることが企図されている。溶媒和の方法は、当分野で一般に知られている。
【００２７】
式(I)の化合物のプロドラッグである任意の化合物が本発明の範囲および精神に包含される。用語「プロドラッグ」は、最も広義に用いられ、本発明の化合物にin vivoで変換される誘導体を包含する。このような誘導体は、当業者が容易に想到することができ、例えば、遊離のヒドロキシ基がエステル誘導体に変換された化合物などが含まれる。
【００２８】
上述の式(I)で表される本発明の化合物には、その非対称性次第で異性体またはジアステレオ異性体が含まれる。二重結合に関する立体異性体もあり得、したがって、いくつかの場合には、その分子は(E)-異性体または(Z)-異性体として存在することができる。単独の異性体または異性体混合物が、本発明の範囲に含まれる。
【００２９】
本発明の化合物の例には、例えば、国際公開第00/18233号および同第01/87894号に開示された化合物が含まれる。これらの国際出願のそれぞれの例において同定された化合物を、特に参照により本明細書に組み込む。さらに全体として、これらの2つの国際出願の内容を、本願の式(I)の化合物のそれらの開示について、特に参照により本明細書に組み込む。われわれは、これらの本文において好ましい基として言及された基を、特に本発明の基R1およびR2、特にR1に当てはまる場合に採用する。
【００３０】
R3は、通常OHである。
【００３１】
本発明の好ましい化合物は、以下の化学構造を有する化合物である。
【化３】
2009513618.tif 000004
【００３２】
一般式(I)の化合物は、PM00104およびPM00121を含めて、複雑な化学構成成分のものであり、これら化合物の製剤中の挙動は、他の関連のない化学物質の挙動から予測可能ではない。このような挙動は、式(I)の少なくとも1種の化合物が、医学的基準を含む生体適合性基準を満たすべき製剤中の活性物質として含まれる場合にはさらに予測が困難である。この点、われわれはさらに、増量剤として二糖類を用いると、凍結乾燥工程ならびにPM00104およびPM00121組成物の貯蔵において、不純物の形成を大幅に低減させることができることを見いだした。
【００３３】
加えて、二糖類を用いると、貯蔵条件も改善され、凍結乾燥された製剤の長期保存が、冷蔵条件および室温を含む広い温度範囲において可能になる。本明細書において用語「安定」は、例えば、表現「PM00104またはPM00121の安定な製剤」中で、本明細書で報告した安定性およびこれと同等の安定性であって、従来の製剤が有さなかった安定性であり且つ従来の製造法によって調製された製剤では達成されなかった安定性を満足する製剤を意味する。
【００３４】
本発明の実施態様の例は、一般式(I)の化合物と二糖類とを含む、医薬として許容できる新規な組成物によってもたらされる。好適な二糖類の例には、ラクトース、トレハロース、スクロース、およびこれらの組合せが含まれる。本発明のいくつかの実施態様において用いることができる二糖類のさらなる例には、マルトース、イソマルトース、セロビオース、イソサッカロース、イソトレハロース、ソルボース、ツラノース、メリビオース、ゲンチオビオース、およびこれらの混合物の少なくとも１種が含まれる。現在のところ、スクロースが好ましい。本発明の他の実施態様では、本組成物は、一般式(I)の化合物とラクトースを含まない二糖類とを含む。本発明の他の実施態様では、本組成物は、一般式(I)の化合物とトレハロースを含まない二糖類とを含む。本発明の他の実施態様では、本組成物は、一般式(I)の化合物とスクロースを含まない二糖類とを含む。本発明の他の実施態様では、本組成物は、一般式(I)の化合物とマルトースを含まない二糖類とを含む。本発明の他の実施態様では、本組成物は、一般式(I)の化合物とイソマルトースを含まない二糖類とを含む。本発明の他の実施態様では、本組成物は、一般式(I)の化合物とセロビオースを含まない二糖類とを含む。本発明の他の実施態様では、本組成物は、一般式(I)の化合物とイソサッカロースを含まない二糖類とを含む。本発明の他の実施態様では、本組成物は、一般式(I)の化合物とイソトレハロースを含まない二糖類とを含む。本発明の他の実施態様では、本組成物は、一般式(I)の化合物とソルボースを含まない二糖類とを含む。本発明の他の実施態様では、本組成物は、一般式(I)の化合物とツラノースを含まない二糖類とを含む。本発明の他の実施態様では、本組成物は、一般式(I)の化合物とメリビオースを含まない二糖類とを含む。本発明の他の実施態様では、本組成物は、一般式(I)の化合物とゲンチオビオースを含まない二糖類とを含む。したがって、いくつかの実施態様では、本発明の組成物は、2重量％未満、もしくは1重量％未満、もしくは0.5重量％未満、もしくは0.2重量％未満、もしくは0.1重量％未満の、少なくとも1種の、好ましくはそれぞれの、ラクトース、トレハロース、スクロース、マルトース、イソマルトース、セロビオース、イソサッカロース、イソトレハロース、ソルボース、ツラノース、メリビオース、およびゲンチオビオースを含有する。
【００３５】
本明細書において使用する用語「これらの混合物」および「これらの組合せ」は、用語「これらの混合物」および「これらの組合せ」に先立ってその要素として記述した少なくとも2つの実体(entity)を指す。例として、しかし限定としてではなく、用語「少なくとも1つのA、B、C、およびこれらの混合物を含む製品」は、次の任意の1つ：製品中にAがある；製品中にBがある；製品中にCがある；製品中にAおよびBがある；製品中にAおよびCがある；製品中にBおよびCがある；ならびに、製品中にA、BおよびCがある、を満たす製品の実施態様を指している。
【００３６】
さらに、本明細書において化学成分(chemical entitiy)に適用している「反応する(reacting)」、「形成する(forming)」、および関連する用語は、(a)化学成分それ自体、および、(b)反応媒質内にこのような成分が存在する形態における化学成分、の任意の1つを指すものと理解される。同様に、操作または反応工程の文脈において、化学成分を名指すこと、またはその式を示すこと、あるいは、製品、製剤、およびこれらの組合せを含む、固体もしくは液体いずれかの媒質内にあるものとしてそれを名指すこと、またはその式を示すことは、本明細書において(a)成分それ自体、および、(b)媒質内にこのような成分が存在する形態における成分、の任意の1つを指す。例えば、本明細書において酸性化学成分を名指すことは、それを名指す文脈においてこのような成分であるものが存在する1つまたは複数のどんな形態をも指している。例として、しかし限定としてではなく、化学成分「塩化ナトリウム」を名指すことまたはその化学式を示すことは、本明細書において、関連する媒質内で塩化ナトリウムが存在する形態がそのようなものである場合、NaCl成分であるものそれ自体の二原子分子を指し；また、関連する媒質内で塩化ナトリウムが完全にもしくは部分的に解離している場合、溶媒和している、かご(cage)の一部である、他の化学種と結合しているなどの媒質内の化学種を含む、非解離および/または解離の化学種の集合をも指している。
【００３７】
より簡潔な記述にするため、本明細書におけるいくつかの定量的表現は、用語「約(about)」で修飾してはいない。用語「約」が明確に使用されていてもいなくても、本明細書におけるあらゆる所与の量は、実際の所与の量を指すものと理解され、また、このような所与の値についての実験条件および／または測定条件による等価な値および近似を含む、当技術分野における通常の技術に基づき合理的に推論されるこのような所与の値への近似をも指すものとする。
【００３８】
活性物質または本発明の文脈における物質は天然、半合成、または合成由来（これらの由来の組合せを含む）のものであってよい。活性物質がPM00104またはPM00121のような化合物である実施態様において、これらの化合物は、合成または半合成由来のものとすることができ、参照によりその全体が組み込まれている国際公開第01/87894号の開示にしたがって調製することができる。
【００３９】
本発明の実施態様における、活性物質の増量剤に対する比は、増量剤の溶解性によって決まり、また、製剤を凍結乾燥する場合には、増量剤の凍結乾燥可能性によっても決まる。この比(重量/重量)は、いくつかの実施態様において約1:1、他の実施態様において約1:5、さらに他の実施態様において約1:10、とすることができると想定されるが、他の実施態様では約1:10〜約1:1の範囲にある比を例示している。他の実施態様では、約1:10〜約1:80の範囲にあるような比を有し、またさらに他の実施態様では約1:80〜約1:1500の範囲にあるような比を有すると想定される。活性化合物がPM00104またはPM00121である場合、活性剤の増量剤に対する比(重量/重量)は、典型的には約1:80〜約1:1500、好ましくは約1:100〜約1:800、より好ましくは約1:100〜約1:400、またさらにより好ましくは約1:200である。
【００４０】
凍結乾燥した材料は、通常は特定量の活性化合物を入れたバイアルで提供する。活性化合物がPM00104である場合、活性な量は、例えば1バイアル当たり2.5 mgで例示される。活性化合物がPM00121である場合、活性な量は、例えば1バイアル当たり1 mgで例示される。
【００４１】
本発明は、その意図する使用およびそのための基準について許容できる容器である限り、特定の容器形態および構成により制約されない。本発明の実施態様は、バイアルに入れた製剤で提供される。
【００４２】
本発明の凍結乾燥した製剤を、再構成しかつ希釈して、すぐに静脈内注射ができる溶液の形態である本発明の組成物を得ることができる。再構成液の実際の量は、本発明の実施態様を制約する特徴ではない。例示として、しかし限定としてではなく、本発明による凍結乾燥した製剤の実施態様は、ある体積の水により再構成される。大抵のこのような体積は、約20 mlを超えず、好ましい体積は約1 ml〜約15 mlの範囲にあり、より好ましくは約1 ml〜約10 mlの範囲にあり、またさらにより好ましくは約3 ml〜約8 mlの範囲にあり、またさらにより好ましくは約5 mlである。活性物質がPM00104により構成される場合、このような実施態様における再構成溶液は、最高で5 mg/mlまでの濃度のPM00104を含有し、約2.5 mg /ml、約1 mg /ml、および約0.5 mg /mlの濃度が好ましい。
【００４３】
本発明の再構成された実施態様は、そのように所望される場合さらに希釈することができ、このさらなる希釈は、本発明を制約するものではない。このさらなる希釈は、通常0.9%塩化ナトリウムまたは5%グルコースである水性系により実施することが好ましい。再構成溶液は、再構成溶液の濃度、および希釈した溶液の所望の濃度に応じて希釈する。
【００４４】
本発明による式(I)の化合物の製剤の実施態様は、さまざまな癌の治療において使用することができる。この文脈における「治療(treatment)」は、癌状態の改善(amelioration)に導く行為を指すと理解される。さらに、本発明による製剤の実施態様は、臨床試験、分析試験、およびモデリングアッセイを含むがそれらに限定されない、実験室組織による試験において使用することができる。
【００４５】
式(I)の化合物を含む本発明の実施態様は、注入により投与することが好ましい。注入工程は、典型的には、例えば1〜20サイクルにわたって適正に反復できるサイクル基準で繰り返される。このサイクルには、式(I)の化合物の製剤を注入する局面、ならびに通常は活性剤を注入しない局面も含まれる。典型的には、サイクルは数週間で立案され、したがってサイクルは、通常、活性剤を注入する局面の1週または複数週と、サイクルを完結させるための1週または複数週とを含む。注入時間は、最高で24時間までの時間が好ましく用いられ、より好ましくは1〜6時間が用いられる。短い注入時間、病院での宿泊を要さずに治療を行うことができる注入時間が特に望ましい。しかし、注入は、必要であれば12時間〜24時間、あるいはより長い時間であってよい。
【００４６】
式(I)の化合物を含有する本発明の製剤の実施態様は、式(I)の化合物と二糖類とを含むバルク溶液の形態である本発明の組成物を、凍結乾燥することにより製造することができる。通常このバルク溶液は、例えばpH約4に緩衝処理される。適切な緩衝剤には、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸／クエン酸緩衝液(リン酸緩衝液とクエン酸緩衝液との混合物)、乳酸緩衝液、アスコルビン酸緩衝液、酒石酸／クエン酸緩衝液、重炭酸／塩酸緩衝液、酢酸緩衝液、コハク酸緩衝液、およびグリシン／塩酸緩衝液が含まれる。緩衝剤の混合物を使用することもできる。所望の値へのpH調節が可能な生体適合性緩衝剤は、本発明のさらなる実施態様をもたらす。
【００４７】
このバルク溶液中には、他の成分、例えば、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソルベートとしても知られている）またはポリオキシル40ステアレート等）が含まれ得る。他の可能性のある界面活性剤には、レシチンなどのリン脂質；プルロニック（Pluronic）界面活性剤などのポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー；Solutol界面活性剤などの12-ヒドロキシステアリン酸のポリオキシエチレンエステル；ジアシルグリセロール、ジアルキルグリセロールなどのコレステロールのエトキシル化物；コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウムなどの胆汁酸塩；スクロースモノラウレート、スクロースモノオレエートなどのスクロースエステル；ポリビニルピロリドン(PVP)；またはポリビニルアルコール(PVA)が含まれる。
【００４８】
本製剤は、通常、凍結乾燥生成物が入ったバイアルとして供給される。しかし、この供給形態は、本発明を制約するものではない。凍結乾燥生成物が入ったバイアルを供給するため、バイアルにバルク溶液を添加し、凍結乾燥させる。
【００４９】
本発明のいくつかの実施態様では、凍結乾燥は、短縮された第二の乾燥時間を用いることによって行われる。好ましいプロトコルには、約-40℃〜約-50℃の温度に冷却する工程、80〜85μバールで25〜50時間乾燥する第一の工程、およびより低い圧力および0℃を越える温度で3〜20時間乾燥する第二の工程が含まれる。
【００５０】
本発明の実施態様は、生成物を-40℃未満に冷却する工程による凍結乾燥を含む。第一の乾燥工程は、約-20℃〜約-27℃の温度および約85μバールの圧力で約35から46時間行う。第二の乾燥工程は、約20℃〜約25℃の温度で約30〜45時間行う。
【００５１】
本発明の実施態様は、従来型製剤の貯蔵温度よりも著しく高い温度での貯蔵に適している。本発明による製剤についての貯蔵温度の例は、およそ+5℃である。これらの温度は、普通の冷蔵庫により容易に提供される。
【実施例】
【００５２】
［実施例１］
本実施例は、2種のPM00104製剤（一方は増量剤としてマンニトールを用いた製剤であり、他方は増量剤として二糖類であるスクロースを用いた本発明を例証する製剤である）の安定性比較研究を開示する。
【００５３】
各製剤についてのバルク溶液の組成は、以下の通りであった（表I）。
【表１】
2009513618.tif 000005
【００５４】
バルク溶液を調製し、標準化した手順で凍結乾燥した。
【００５５】
（マンニトール製剤）
50 mlの体積のマンニトール製剤を調整した：
40 mlの0.05 Mリン酸二水素カリウム（pH 4）溶液を、5.493 mg のPM00104に添加し、混合物を1時間攪拌した。
次いで、2.5 gのマンニトールを添加し、そのプレートを5 mlのリン酸緩衝溶液（pH 4）で洗い入れた。混合物をさらに1時間攪拌した。
その後、溶液のpHを、1Mリン酸でpH 4に調節し、0.05Mリン酸緩衝液（pH 4）で溶液を最終重量52 gとした。
溶液をPVDFフィルターを通してろ過し、濾液を10 mlガラスバイアルに1バイアル当たり2 ml入れ、以下の手順にしたがってバイアルを凍結乾燥した（表II）。
【表２】
2009513618.tif 000006
凍結乾燥後、バイアルを密封した。このバイアルを冷凍エリア(-20℃)に移した。
【００５６】
（スクロース製剤）
300 mlの体積のスクロース製剤を調整した：
32.615 mg のPM00104に、100 mlの0.05 Mリン酸二水素カリウム（pH 4）溶液を添加し、そのプレートを110 mlの追加の0.05 Mリン酸二水素カリウム（pH 4）溶液で洗い入れた。その後、混合物を1時間攪拌した。
30 gのスクロースを添加し、そのプレートを30 mlのリン酸緩衝溶液（pH 4）で洗い入れた。混合物をさらに1時間攪拌した。
その後、溶液のpHを、1Mリン酸でpH 4に調節し、注入用の水で溶液を最終重量300 gとした。
溶液をMillipore-Optiscaleフィルターを通してろ過し、濾液を10 mlガラスバイアルに1バイアル当たり2 ml入れ、バイアルを凍結乾燥した。
【００５７】
安定性試験は、スクロース製剤の場合には5℃の温度、25℃/60％RH（相対湿度）、および40℃/75％RHで実施し、マンニトール製剤の場合には40℃/75％RHで実施した。
【００５８】
表IIIおよび図Iは、研究対象である製剤のPM00104のクロマトグラフィー純度の評価を示す。
【表３】
2009513618.tif 000007
【００５９】
表IIIおよび図Iにおけるデータは、スクロースを含有する製剤に有意な純度低下がなく、スクロースを含有する製剤が40℃および75%RHにおいて改良された安定性を示したことを示す。この純度低下は、マンニトール製剤で観察された低下よりも顕著に小さい。
【００６０】
［実施例２］
増量際としてスクロースを含むPM00121製剤を調製し、その安定性を、5℃の温度、25℃/60％RH、および40℃/75％RHで評価した。
【００６１】
各バイアルのバルク溶液の組成は、以下の通りであった（表IV）。
【表４】
2009513618.tif 000008
【００６２】
PM00121製剤を以下のように調製した：
0.1％ポリソルベート80溶液（pH 2.5）100 mlを、161.05 mg のPM00121に添加し、続いて0.1％ポリソルベート80の溶液（pH 2.5）110 mlを追加で加えた。混合物を1時間攪拌下に保った。
その後、2.04 gのリン酸二水素カリウムを添加し、そのプレートを15 mlの0.1％ポリソルベート80溶液（pH 2.5）で洗い入れた。その後、混合物をさらに1時間攪拌下に保った。
次いで、溶液のpHを、1Mリン酸でpH 4に調節し、注入用の水で溶液を最終重量300 gとした。
溶液をMillipore-Optiscaleフィルターを通してろ過した。濾液を10 mlガラスバイアルに1バイアル当たり2 ml入れ、凍結乾燥プロセスまで-20℃に保持した。
【００６３】
凍結乾燥プロセスは、以下の表Vにしたがって行った。
【表５】
2009513618.tif 000009
【００６４】
凍結乾燥後、バイアルを密封した。このバイアルを冷凍エリア(-20℃)に移した。
【００６５】
安定性試験を、5℃の温度、25℃/60％RH、および40℃/75％RHで実施した。
【００６６】
表IVは、研究対象である製剤のPM00121のクロマトグラフィー純度の評価を示す。
【表６】
2009513618.tif 000010
【００６７】
二糖類を含む製剤は、5℃の温度および25℃/60％RHで安定であることが観察された。
【００６８】
［実施例３］
増量剤としてスクロースを含む2種のPM00104製剤である104-F Aおよび104-F Bを調製し、その安定性を、-20℃の温度、5℃の温度、25℃/60％RH、および40℃/75％RHで評価した。
【００６９】
各製剤についての各バイアルのバルク溶液の組成は、以下の通りであった（表VII）。
【表７】
2009513618.tif 000011
【００７０】
バルク溶液を調製し、以下の具体的なプロトコルにしたがって凍結乾燥した。
【００７１】
（104-F A製剤）
1,750 mlのバルク溶液を以下のように調製した：
153.125 mlの0.05Nリン酸を905.61 mgのPM00104に添加した。混合物を15分間攪拌した。次いで、1400 mlの注入用の水を添加した後、11.9 gのリン酸二水素カリウムと175 gのスクロースとを添加した。混合物を1時間15分再び攪拌下に保った。
溶液のpHは、3.91のpH値を有していたため、3.8以上かつ4以下のpHに調節する必要がなかった。この溶液を、注入用の水を用いて最終重量1820 gにした。
溶液を、0.22μmのMillipack（登録商標）-20フィルターを通してろ過した。濾液を25 mlガラスバイアルに1バイアル当たり5.4 ml入れ、凍結乾燥プロセスまで-20℃に保持した。
【００７２】
凍結乾燥プロセスは、以下の表VIIIにしたがって行った。
【表８】
2009513618.tif 000012
【００７３】
凍結乾燥後、バイアルを密封した。このバイアルを冷凍エリア(-20℃)に移した。
【００７４】
（104-F B製剤）
2.271 gのPM00104を100 mlの0.05Nリン酸に添加し、そのプレートを265 mlの0.05Nリン酸で洗い入れた。混合物を15分間攪拌した。次いで、3360 mlの注入用の水を添加した後、28.56 gのリン酸二水素カリウムを添加した。混合物を3分間攪拌し、420 gのスクロースを添加した。混合物を再び1時間15分の間攪拌下に保った。
溶液のpHは、3.84のpH値を有していたため、3.8以上かつ4以下のpHに調節する必要がなかった。この溶液を、注入用の水を用いて最終重量4369 gにした。
次いで、溶液を、0.22μmのフィルターを通してろ過した。濾液を25 mlガラスバイアルに1バイアル当たり5 ml入れ、凍結乾燥プロセスまで-20℃に保持した。
【００７５】
凍結乾燥プロセスは、以下の表IXにしたがって行った。
【表９】
2009513618.tif 000013
【００７６】
凍結乾燥後、バイアルを密封した。このバイアルを冷凍エリア(-20℃)に移した。
【００７７】
両方の製剤の安定性試験を、-20℃±5℃、5℃±3℃、25℃±2℃/60％RH±5％RH、および40℃±2℃/75％RH±5％RHで実施した。
【００７８】
表Xは、製剤104-F Aの、-20℃、5℃、25℃/60％RH、および40℃/75％RHでの貯蔵中のPM00104のクロマトグラフィー純度の評価を示す。
【００７９】
【表１０】
2009513618.tif 000014
【００８０】
表XIは、製剤104-F Bの、-20℃、5℃、25℃/60％RH、および40℃/70％RHでの貯蔵中のPM00104のクロマトグラフィー純度の評価を示す。
【００８１】
【表１１】
2009513618.tif 000015
【００８２】
表Xおよび表XIのデータは、5℃および25℃/60％RHで貯蔵した製剤の純度の評価が、-20℃で貯蔵した製剤の純度の評価に匹敵することを示している。したがって、5℃および25℃/60％RHでは重大な分解が全く見られず、二糖類を含む製剤が少なくとも+5℃で長期間貯蔵可能であることが示された。
【００８３】
引用したすべての参考文献を、参照によりそれらの全体を本明細書に組み込む。本発明の特徴および利点は、本明細書において提供した開示に照らして明らかである。本開示に基づき、種々の条件および使用についての修正および適応を行うことができ、このようにして生まれる実施態様は本発明の範囲内に包含される。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】図１は、40℃／70％RHで3月間貯蔵した2種のPM00104製剤（一方はスクロースを含む製剤であり、他方はマンニトールを含む製剤である）の、比較PM00104純度%評価を示す。
【図１】
2009513618.tif 000017
【国際調査報告】
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