(57)【要約】  本発明は、治療的に活性な化合物と連結した延長タグを含んでなる新規化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
2009519296.tif 000039
［上式中、
Ａは、一又は複数のメチレン基が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＨ-および-ＣＨ=ＣＨ-からなる群から選択されるジラジカルにより置き換えられていてもよく、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシもしくはカルボキシからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい-(ＣＨ２)１-２０-を表し、
Ｒは、一又は複数のメチレン基が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＨ-および-ＣＨ=ＣＨ-からなる群から選択されるジラジカルにより置き換えられていてもよく、アリール、ハロアリール、シアノアリール、ヘテロアリール、Ｃ３-１０-シクロアルキル、アリール-Ｃ３-１０-シクロアルキル、ジアリール-Ｃ３-１０-シクロアルキル、カルボキシル、５-テトラゾリル、アシルアミノスルホニル、スルホニルアミノカルボニル、および直鎖状もしくは分岐状のＣ１-６-アルキルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１-２０-アルキル-；あるいは、アリール、ハロアリール、シアノアリール、ヘテロアリール、Ｃ３-１０-シクロアルキル、カルボキシル、５-テトラゾリル、アシルアミノスルホニル、スルホニルアミノカルボニル、および直鎖状もしくは分岐状のＣ１-６-アルキルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ３-１０-シクロアルキル-を表し、
Ｗ１およびＷ２は独立して、-Ｏ-、-ＣＨ２-もしくは-Ｓ-を表し、
Ｙ１は-ＯＨもしくは-ＳＨを表し、
Ｙ２は=Ｏもしくは=Ｓを表し、
Ｗ３は結合もしくはスペーサーを表し、かつ、
「分子」という用語は、治療的に有効なポリペプチドのアミノ基、ヒドロキシ基、もしくはメルカプト基から水素原子を形式的に引き抜いて得られる断片を表すが、
ただし、少なくとも、
Ａは、一又は複数のメチレン基が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＨ-および-ＣＨ=ＣＨ-からなる群から選択されるジラジカルにより置き換えられていてもよく、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシもしくはカルボキシからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい-(ＣＨ２)１１-２０-を表すか、
あるいは、
Ｒは、一又は複数のメチレン基が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＨ-および-ＣＨ=ＣＨ-からなる群から選択されるジラジカルにより置き換えられていてもよく、アリール、ハロアリール、シアノアリール、ヘテロアリール、Ｃ３-１０-シクロアルキル、アリール-Ｃ３-１０-シクロアルキル、ジアリール-Ｃ３-１０-シクロアルキル、カルボキシル、５-テトラゾリル、アシルアミノスルホニル、スルホニルアミノカルボニル、および直鎖状もしくは分岐状のＣ１-６-アルキルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１１-２０-アルキル-を表す］
の化合物。
【請求項２】
一般式ＩＩ：
2009519296.tif 000040
［上式中、
Ａは、一又は複数のメチレン基が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＨ-および-ＣＨ=ＣＨ-からなる群から選択されるジラジカルにより置き換えられていてもよく、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシもしくはカルボキシからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい-(ＣＨ２)１-２０-を表し、
Ｒは、一又は複数のメチレン基が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＨ-および-ＣＨ=ＣＨ-からなる群から選択されるジラジカルにより置き換えられていてもよく、アリール、ハロアリール、シアノアリール、ヘテロアリール、Ｃ３-１０-シクロアルキル、アリール-Ｃ３-１０-シクロアルキル、ジアリール-Ｃ３-１０-シクロアルキル、カルボキシル、５-テトラゾリル、アシルアミノスルホニル、スルホニルアミノカルボニル、および直鎖状もしくは分岐状のＣ１-６-アルキルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１-２０-アルキル-；あるいは、アリール、ハロアリール、シアノアリール、ヘテロアリール、Ｃ３-１０-シクロアルキル、カルボキシル、５-テトラゾリル、アシルアミノスルホニル、スルホニルアミノカルボニル、および直鎖状もしくは分岐状のＣ１-６-アルキルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ３-１０-シクロアルキル-を表し、
Ｗ１およびＷ２は独立して、-Ｏ-、-ＣＨ２-もしくは-Ｓ-を表し、
Ｙ１は-ＯＨもしくは-ＳＨを表し、かつ、
Ｙ２は=Ｏもしくは=Ｓを表すが、
ただし、少なくとも、
Ａは、一又は複数のメチレン基が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＨ-および-ＣＨ=ＣＨ-からなる群から選択されるジラジカルにより置き換えられていてもよく、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシもしくはカルボキシからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい-(ＣＨ２)１１-２０-を表すか、
あるいは、
Ｒは、一又は複数のメチレン基が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＨ-および-ＣＨ=ＣＨ-からなる群から選択されるジラジカルにより置き換えられていてもよく、アリール、ハロアリール、シアノアリール、ヘテロアリール、Ｃ３-１０-シクロアルキル、アリール-Ｃ３-１０-シクロアルキル、ジアリール-Ｃ３-１０-シクロアルキル、カルボキシル、５-テトラゾリル、アシルアミノスルホニル、スルホニルアミノカルボニル、および直鎖状もしくは分岐状のＣ１-６-アルキルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１１-２０-アルキル-を表す］
の化合物。
【請求項３】
Ａが、一又は複数のメチレン基が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＨ-および-ＣＨ=ＣＨ-からなる群から選択されるジラジカルにより置き換えられていてもよく、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシもしくはカルボキシからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい-(ＣＨ２)１１-２０-を表す請求項１ないし２の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、一又は複数のメチレン基が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＨ-および-ＣＨ=ＣＨ-からなる群から選択されるジラジカルにより置き換えられていてもよく、アリール、ハロアリール、シアノアリール、ヘテロアリール、Ｃ３-１０-シクロアルキル、アリール-Ｃ３-１０-シクロアルキル、ジアリール-Ｃ３-１０-シクロアルキル、カルボキシル、５-テトラゾリル、アシルアミノスルホニル、スルホニルアミノカルボニル、および直鎖状もしくは分岐状のＣ１-６-アルキルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１-２０-アルキル-を表す請求項１ないし３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、一又は複数のメチレン基が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＨ-および-ＣＨ=ＣＨ-からなる群から選択されるジラジカルにより置き換えられていてもよい-(ＣＨ２)１１-２０-を表す請求項１ないし４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが-(ＣＨ２)１１-２０-を表す請求項１ないし５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが-(ＣＨ２)１１-１８-を表す請求項１ないし６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒが、一又は複数のメチレン基が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＨ-および-ＣＨ=ＣＨ-からなる群から選択されるジラジカルにより置き換えられていてもよいＣ１-２０-アルキル-を表す請求項１ないし７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＲがＣ１-２０-アルキル-を表す請求項１ないし８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＲがＣ１１-２０-アルキル-を表す請求項１ないし９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＲがＣ１４-１８-アルキル-を表す請求項１ないし１０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、一又は複数のメチレン基が-Ｏ-により置き換えられていてもよい-(ＣＨ２)１-２０-を表す請求項１ないし１１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが、一又は複数のメチレン基が-Ｓ-により置き換えられていてもよい-(ＣＨ２)１-２０-を表す請求項１ないし１２の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが、一又は複数のメチレン基が-ＣＨ=ＣＨ-により置き換えられていてもよい-(ＣＨ２)１-２０-を表す請求項１ないし１２の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａが-(ＣＨ２)１１-２０-を表す請求項１２ないし１４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａが-(ＣＨ２)１１-１８-を表す請求項１２ないし１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａが、３つのメチレン基が置き換えられていてもよい-(ＣＨ２)１１-２０-を表す請求項１２ないし１６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｗ１が-Ｏ-を表す請求項１ないし１７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｗ２が-Ｏ-もしくは-ＣＨ２-を表す請求項１ないし１８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙ１が-ＯＨを表す請求項１ないし１９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙ２が=Ｏを表す請求項１ないし２０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
スペーサーＷ３が、オリゴ(エチレングリコール)、アミノ酸もしくはそれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１ないし２１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
スペーサーＷ３が：
2009519296.tif 000041
2009519296.tif 000042
2009519296.tif 000043
2009519296.tif 000044
2009519296.tif 000045
2009519296.tif 000046
2009519296.tif 000047
からなる群から選択される請求項１ないし２１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
前記ポリペプチドが、式(ＩＩＩ)：
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Trp-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42-Xaa43-Xaa44-Xaa45-Xaa46
式(ＩＩＩ)(配列番号：３)
［上式中、
Ｘａａ７は、Ｌ-ヒスチジン、Ｄ-ヒスチジン、ｄｅｓアミノ-ヒスチジン、２-アミノ-３-(２-アミノイミダゾール-４-イル)プロピオン酸、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Ｎα-アセチル-ヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、α-メチル-ヒスチジン、３-ピリジルアラニン、２-ピリジルアラニンもしくは４-ピリジルアラニンであり；
Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｉｂ、１-アミノシクロプロパンカルボン酸、１-アミノシクロブタンカルボン酸、１-アミノシクロペンタンカルボン酸、１-アミノシクロヘキサンカルボン酸、１-アミノシクロヘプタンカルボン酸、もしくは１-アミノシクロオクタンカルボン酸であり；
Ｘａａ１６は、ＶａｌもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ１８は、Ｓｅｒ、ＬｙｓもしくはＡｒｇであり；
Ｘａａ１９は、ＴｙｒもしくはＧｌｎであり；
Ｘａａ２０は、ＬｅｕもしくはＭｅｔであり；
Ｘａａ２２は、Ｇｌｙ、ＧｌｕもしくはＡｉｂであり；
Ｘａａ２３は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、ＬｙｓもしくはＡｒｇであり；
Ｘａａ２５は、ＡｌａもしくはＶａｌであり；
Ｘａａ２６は、Ｌｙｓ、ＧｌｕもしくはＡｒｇであり；
Ｘａａ２７は、ＧｌｕもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ３０は、Ａｌａ、ＧｌｕもしくはＡｒｇであり；
Ｘａａ３３は、ＶａｌもしくはＬｙｓであり；
Ｘａａ３４は、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、ＡｓｎもしくはＡｒｇであり；
Ｘａａ３５は、ＧｌｙもしくはＡｉｂであり；
Ｘａａ３６は、Ａｒｇ、ＧｌｙもしくはＬｙｓであり；
Ｘａａ３７は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、アミドであるか、あるいは存在せず；
Ｘａａ３８は、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、アミドであるか、あるいは存在せず；
Ｘａａ３９は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、アミドであるか、あるいは存在せず；
Ｘａａ４０は、Ｇｌｙ、アミドであるか、あるいは存在せず；
Ｘａａ４１は、Ａｌａ、アミドであるか、あるいは存在せず；
Ｘａａ４２は、Ｐｒｏ、アミドであるか、あるいは存在せず；
Ｘａａ４３は、Ｐｒｏ、アミドであるか、あるいは存在せず；
Ｘａａ４４は、Ｐｒｏ、アミドであるか、あるいは存在せず；
Ｘａａ４５は、Ｓｅｒ、アミドであるか、あるいは存在せず；
Ｘａａ４６は、アミドであるか、あるいは存在しないが；
ただし、Ｘａａ３８、Ｘａａ３９、Ｘａａ４０、Ｘａａ４１、Ｘａａ４２、Ｘａａ４３、Ｘａａ４４、Ｘａａ４５もしくはＸａａ４６が存在しないならば、下流のそれぞれのアミノ酸残基も同様に存在しない］
のアミノ酸配列を含んでなる請求項１ないし２３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
前記ポリペプチドが、ＧＬＰ-１(７-３５)、ＧＬＰ-１(７-３６)、ＧＬＰ-１(７-３６)-アミド、ＧＬＰ-１(７-３７)、ＧＬＰ-１(７-３８)、ＧＬＰ-１(７-３９)、ＧＬＰ-１(７-４０)、ＧＬＰ-１(７-４１)もしくはそれらのアナログから選択される請求項１ないし２３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
前記ポリペプチドが、Ａｒｇ３４ＧＬＰ-１(７-３７)、Ｌｙｓ３８Ａｒｇ２６,３４ＧＬＰ-１(７-３８)、Ｌｙｓ３８Ａｒｇ２６,３４ＧＬＰ-１(７-３８)-ＯＨ、Ｌｙｓ３６Ａｒｇ２６,３４ＧＬＰ-１(７-３６)、Ａｉｂ８,２２,３５ＧＬＰ-１(７-３７)、Ａｉｂ８,３５ＧＬＰ-１(７-３７)、Ａｉｂ８,２２ＧＬＰ-１(７-３７)、Ａｉｂ８,２２,３５Ａｒｇ２６,３４Ｌｙｓ３８ＧＬＰ-１(７-３８)、Ａｉｂ８,３５Ａｒｇ２６,３４Ｌｙｓ３８ＧＬＰ-１(７-３８)、Ａｉｂ８,２２Ａｒｇ２６,３４Ｌｙｓ３８ＧＬＰ-１(７-３８)、Ａｉｂ８,２２,３５Ａｒｇ２６,３４Ｌｙｓ３８ＧＬＰ-１(７-３８)、Ａｉｂ８,３５Ａｒｇ２６,３４Ｌｙｓ３８ＧＬＰ-１(７-３８)、Ａｉｂ８,２２,３５Ａｒｇ２６Ｌｙｓ３８ＧＬＰ-１(７-３８)、Ａｉｂ８,３５Ａｒｇ２６Ｌｙｓ３８ＧＬＰ-１(７-３８)、Ａｉｂ８,２２Ａｒｇ２６Ｌｙｓ３８ＧＬＰ-１(７-３８)、Ａｉｂ８,２２,３５Ａｒｇ３４Ｌｙｓ３８ＧＬＰ-１(７-３８)、Ａｉｂ８,３５Ａｒｇ３４Ｌｙｓ３８ＧＬＰ-１(７-３８)、Ａｉｂ８,２２Ａｒｇ３４Ｌｙｓ３８ＧＬＰ-１(７-３８)、Ａｉｂ８,２２,３５Ａｌａ３７Ｌｙｓ３８ＧＬＰ-１(７-３８)、Ａｉｂ８,３５Ａｌａ３７Ｌｙｓ３８ＧＬＰ-１(７-３８)、Ａｉｂ８,２２Ａｌａ３７Ｌｙｓ３８ＧＬＰ-１(７-３８)、Ａｉｂ８,２２,３５Ｌｙｓ３７ＧＬＰ-１(７-３７)、Ａｉｂ８,３５Ｌｙｓ３７ＧＬＰ-１(７-３７)およびＡｉｂ８,２２Ｌｙｓ３７ＧＬＰ-１(７-３８)からなる群から選択される請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
前記ポリペプチドが、ＺＰ-１０、すなわち、ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＳＫＫＫＫＫＫ-アミド(配列番号．５)である請求項１ないし２３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
前記ポリペプチドが、式Ｖ：
R1-X-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-R2  [Ｖ]
［上式中、
Ｎ末端のアミノ基に結合しているＲ１は、存在しないか、あるいは、Ｃ１-４アルカノイルを表し；
Ｘは、結合もしくは、アミノ酸が天然もしくは合成であってもよいアミノ酸、ジ-もしくはトリ-ペプチド残基を表し；
Ｘ１は、結合もしくは、プロトラクティング基が側鎖に付加していてもよい官能基を有するアミノ酸残基を表し；
Ｘ２は、結合もしくは、アミノ酸が天然もしくは合成であってもよいアミノ酸、ジ-、トリ-もしくはテトラ-ペプチド残基を表し；
Ｘ３は、Ｘ１０と架橋形成することができてもよい結合もしくはアミノ酸残基を表し；
Ｘ４は、結合もしくは、アミノ酸が天然もしくは合成であってもよいアミノ酸もしくはジ-ペプチド残基を表し；
Ｘ５は、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｎｌｅ、Ｍｅｔ、Ｍｅｔ(Ｏ)、Ｍｅｔ(Ｏ２)、Ｇｌｎ、Ｇｌｎ(ε-アルキル)、Ｇｌｎ(ε-アリール)、Ａｓｎ、Ａｓｎ(ε-アルキル)、Ａｓｎ(ε-アリール)、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｆ-Ｐｒｏ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、(Ｓ)-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボン酸、Ｔｒｐ、１-ナフチルアラニン、２-ナフチルアラニン、２-ピリジルアラニン、３-ピリジルアラニン、４-ピリジルアラニン、２-チエニルアラニン、３-チエニルアラニン、４-チアゾリルアラニン、２-フリルアラニン、３-フリルアラニン、フェニル部分がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、ベンゾイル、メチル、トリフルオロメチルもしくはシアノにより置換されていてもよいＰｈｅから選択されるアミノ酸残基を表し；
Ｘ６は、フェニル部分がハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチルもしくはシアノで置換されていてもよい(Ｄ)-Ｐｈｅを表し；
Ｘ７は、Ａｒｇを表し；
Ｘ８は、Ｔｒｐもしくは２-ナフチルアラニンを表し；
Ｘ８は、結合もしくは、アミノ酸が天然もしくは合成であってもよいアミノ酸もしくはジ-ペプチド残基を表し；
Ｘ１０は、Ｘ３と架橋形成することができてもよい結合もしくはアミノ酸残基を表し；
Ｘ１１は、結合もしくは、アミノ酸が天然もしくは合成であってもよいアミノ酸もしくはジ-ペプチド残基を表し；
Ｒ２は、ＲおよびＲ'が独立して、水素、Ｃ１-８アルキル、Ｃ２-８アルケニルもしくはＣ２-８アルキニルを表す-ＯＨもしくは-ＮＲＲ'を表し；
ここで、式Ｉのペプチドは、ラクタムもしくはジスルフィド架橋を介して、Ｘ３からＸ１０で環化していてもよいが；
ただし、式Ｖのポリペプチドは、少なくとも７アミノ酸残基を含んでなる]
を有するポリペプチドである請求項１ないし２３の何れか一項に記載の化合物、および、それらの任意の製薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２９】
Ｎ-ε２６-((Ｓ)-４-[１６-{(ヒドロキシ)(オクタデシルオキシ)ホスホリルオキシ}ヘキサデカノイルアミノ]-４-カルボキシブチリル)[Ａｉｂ８、Ａｒｇ３４]ＧＬＰ-１(７-３７)、
Ｎ-ε２６-((Ｓ)-４-[１６-{(ヒドロキシ)(ペンチルオキシ)ホスホリルオキシ}ヘキサデカノイルアミノ]-４-カルボキシブチリル)[Ａｉｂ８、Ａｒｇ３４]ＧＬＰ-１(７-３７)、
Ｎ-ε２６-((Ｓ)-４-[１６-{(ヒドロキシ)(ドデシルオキシ)ホスホリルオキシ}ヘキサデカノイルアミノ]-４-カルボキシブチリル)[Ａｉｂ８、Ａｒｇ３４]ＧＬＰ-１(７-３７)、
Ｎ-ε２６-((Ｓ)-４-[１６-{(ヒドロキシ)(メトキシ)ホスホリル}ノナデカノイルアミノ]-４-カルボキシブチリル)[Ａｉｂ８、Ａｒｇ３４]ＧＬＰ-１(７-３７)、
(３-(２-{２-[２-(ヘキサデシルオキシ-ヒドロキシ-ホスホリルオキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-プロピオニル)-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２、
(３-(２-{２-[２-(ヘキサデシルオキシ-ヒドロキシ-ホスホリルオキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-プロピオニル)-Ａｒｇ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２、および
Ｎ-イプシロン２６-(３-(２-{２-[２-(ヘキサデシルオキシ-ヒドロキシ-ホスホリルオキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-プロピオニル)-[Ａｉｂ８、Ａｒｇ３４]ＧＬＰ-１(７-３７)
からなる群から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
〔発明の分野〕
本発明は、治療的に有効な化合物を連結する延長(プロトラクティング)タグを含んでなる新規化合物、新規延長タグ、化合物の調製方法およびそのような化合物の医学的適用に関する。
【０００２】
〔発明の背景〕
ある化合物の血流中における適切に限定された濃度を長時間維持することは、しばしば望まれている。これは例えば、免疫原が投与され、強い免疫反応が望まれる場合や、治療的ターゲットが治療薬剤に長時間連続的に曝露される必要がある場合である。現在、任意のタイプの化合物の血漿半減期を増強するための、普遍的に適用可能なストラテジーはない。興味深い生物活性を有する既知の内在性ポリペプチドの数は、進行中のヒトゲノムの探索の結果としても急速に伸びている。それらの生物活性のために、それらのポリペプチドの多くは、治療的薬剤として原理的には使用可能である。しかしながら、内在性ペプチドは、それらのペプチドが、ペプチダーゼによって分解されるため及び／又は腎臓でろ過されて尿中に排出されるために、しばしば数分しか半減期を有さないという理由で薬物候補として常に適するわけではない。ヒトの血漿中のポリペプチドの半減期はかなり変動する(数分から１週間以上まで)。同様に、小分子薬物の半減期も大きく変動する。ペプチド、タンパク質、他の化合物の血漿半減期の、この大きな変動性の理由は、しかしながらよくわかっていない。
【０００３】
血清アルブミンは１週間より長い半減期を有し、ペプチドの血漿半減期を増加させるための一つのアプローチが、血清アルブミンに結合される化学的実体によるペプチドの誘導体化である。
Ｋｎｕｄｓｅｎら(J. Med. Chem. 2000, 43, 1664-1669)は、アシル化ＧＬＰ-１ペプチドが、高い受容体効力、及び、ブタの血漿半減期の１０倍の増加を示すことを示している。
Ｚｏｂｅｌら(Bioorg. Med. Chem. Lett, 2003, 13, 1513-1515)は、ウサギ中で抗凝固ペプチドの血漿半減期が、血清アルブミンに結合している小分子に基づくリン酸エステルによる、該アミノ末端の誘導体化において、１０〜５０倍増加したことを示している。
国際公開第２００５／０２８５１６号は、血漿タンパク質に高い親和性を有する新規化合物(アフィニティータグ)に基づく新規の薬物送達系に関する。これらのアフィニティータグは、治療的に有効な化合物と連結し、それによって、血漿タンパク質と可逆的に結合させることにより、血漿半減期を増加させることができる。
【０００４】
〔発明の要旨〕
本発明によれば、一般式Ｉ：
2009519296.tif 000002
Ｒは、一又は複数のメチレン基が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＨ-および-ＣＨ=ＣＨ-からなる群から選択されるジラジカルにより置き換えられていてもよく、アリール、ハロアリール、シアノアリール、ヘテロアリール、Ｃ３-１０-シクロアルキル、アリール-Ｃ３-１０-シクロアルキル、ジアリール-Ｃ３-１０-シクロアルキル、カルボキシル、５-テトラゾリル、アシルアミノスルホニル、スルホニルアミノカルボニル、および直鎖状もしくは分岐状のＣ１-６-アルキルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１-２０-アルキル-；あるいは、アリール、ハロアリール、シアノアリール、ヘテロアリール、Ｃ３-１０-シクロアルキル、カルボキシル、５-テトラゾリル、アシルアミノスルホニル、スルホニルアミノカルボニル、および直鎖状もしくは分岐状のＣ１-６-アルキルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ３-１０-シクロアルキル-を表し、
Ｗ１およびＷ２は独立して、-Ｏ-、-ＣＨ２-もしくは-Ｓ-を表し、
Ｙ１は-ＯＨもしくは-ＳＨを表し、
Ｙ２は=Ｏもしくは=Ｓを表し、
Ｗ３は結合もしくはスペーサーを表し、かつ、
「分子」という用語は、治療的に有効なポリペプチドのアミノ基、ヒドロキシ基、もしくはメルカプト基から水素原子を形式的に引き抜いて得られる断片を表すが、
ただし、少なくとも、
Ａは、一又は複数のメチレン基が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＨ-および-ＣＨ=ＣＨ-からなる群から選択されるジラジカルにより置き換えられていてもよく、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシもしくはカルボキシからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい-(ＣＨ２)１１-２０-を表すか、
あるいは、
Ｒは、一又は複数のメチレン基が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＨ-および-ＣＨ=ＣＨ-からなる群から選択されるジラジカルにより置き換えられていてもよく、アリール、ハロアリール、シアノアリール、ヘテロアリール、Ｃ３-１０-シクロアルキル、アリール-Ｃ３-１０-シクロアルキル、ジアリール-Ｃ３-１０-シクロアルキル、カルボキシル、５-テトラゾリル、アシルアミノスルホニル、スルホニルアミノカルボニル、および直鎖状もしくは分岐状のＣ１-６-アルキルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１１-２０-アルキル-を表す］
の化合物が提供される。
【０００５】
本発明によれば、一般式ＩＩ：
2009519296.tif 000003
［上式中、
Ａは、一又は複数のメチレン基が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＨ-および-ＣＨ=ＣＨ-からなる群から選択されるジラジカルにより置き換えられていてもよく、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシもしくはカルボキシからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい-(ＣＨ２)１-２０-を表し、
Ｒは、一又は複数のメチレン基が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＨ-および-ＣＨ=ＣＨ-からなる群から選択されるジラジカルにより置き換えられていてもよく、アリール、ハロアリール、シアノアリール、ヘテロアリール、Ｃ３-１０-シクロアルキル、アリール-Ｃ３-１０-シクロアルキル、ジアリール-Ｃ３-１０-シクロアルキル、カルボキシル、５-テトラゾリル、アシルアミノスルホニル、スルホニルアミノカルボニル、および直鎖状もしくは分岐状のＣ１-６-アルキルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１-２０-アルキル-；あるいは、アリール、ハロアリール、シアノアリール、ヘテロアリール、Ｃ３-１０-シクロアルキル、カルボキシル、５-テトラゾリル、アシルアミノスルホニル、スルホニルアミノカルボニル、および直鎖状もしくは分岐状のＣ１-６-アルキルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ３-１０-シクロアルキル-を表し、
Ｗ１およびＷ２は独立して、-Ｏ-、-ＣＨ２-もしくは-Ｓ-を表し、
Ｙ１は-ＯＨもしくは-ＳＨを表し、かつ、
Ｙ２は=Ｏもしくは=Ｓを表すが、
ただし、少なくとも、
Ａは、一又は複数のメチレン基が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＨ-および-ＣＨ=ＣＨ-からなる群から選択されるジラジカルにより置き換えられていてもよく、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシもしくはカルボキシからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい-(ＣＨ２)１１-２０-を表すか、
あるいは、
Ｒは、一又は複数のメチレン基が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＨ-および-ＣＨ=ＣＨ-からなる群から選択されるジラジカルにより置き換えられていてもよく、アリール、ハロアリール、シアノアリール、ヘテロアリール、Ｃ３-１０-シクロアルキル、アリール-Ｃ３-１０-シクロアルキル、ジアリール-Ｃ３-１０-シクロアルキル、カルボキシル、５-テトラゾリル、アシルアミノスルホニル、スルホニルアミノカルボニル、および直鎖状もしくは分岐状のＣ１-６-アルキルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１１-２０-アルキル-を表す］
の化合物も提供される。
本発明はまた、本発明に係る化合物を含む製薬学的組成物、および、疾患を治療するための医薬の調製における本発明に係る化合物の使用にも関する。
【０００６】
〔定義〕
本明細書中においては、次の用語はいかに示す意味を有する：
ここで用いられる「分子」という用語は、治療的に有効なポリペプチドのアミノ基、ヒドロキシ基、もしくはメルカプト基から水素原子を形式的に引き抜いて得られる断片を表す。
【０００７】
ここで用いられる「治療的に有効なポリペプチド」もしくは「治療的なポリペプチド」という用語は、ある疾患もしくはその合併症の臨床症状を治癒、緩和もしくは部分的に抑止することのできるポリペプチドについて言及するものである。
本発明の更なる態様では、ここで用いられる「治療的に有効なポリペプチド」もしくは「治療的なポリペプチド」という用語は、治療的使用のために開発されている、もしくは治療的使用のために開発されたポリペプチドを意味する。
これを達成するのに十分な量は、「治療的有効量」と定義される。それぞれの目的についての有効量は、疾患もしくは傷の重篤度ならびに対象の体重および一般的な状態に依存するであろう。適切な投与量の決定は、値のマトリクスを作成し、マトリックス中の異なる点について試験することにより、型どおりの実験を用いて達成され得るものであり、それは経験のある医師もしくは獣医の通常の技術の範囲内である。
【０００８】
ここで用いられる「ポリペプチド」もしくは「ペプチド」という用語は、ペプチド結合により連結された少なくとも５つの構成アミノ酸から構成される化合物を意味する。構成アミノ酸は、遺伝暗号によりコードされるアミノ酸の群からのものであってよく、遺伝暗号によりコードされない天然アミノ酸ならびに合成アミノ酸であってもよい。遺伝暗号によりコードされない天然アミノ酸は、例えば、ヒドロキシプロリン、γ-カルボキシグルタメート、オルニチン、ホスホセリン、Ｄ-アラニンおよびＤ-グルタミンである。合成アミノ酸は、化学合成により製造されたアミノ酸、すなわち、例えばＤ-アラニンおよびＤ-ロイシンのような遺伝暗号によりコードされるアミノ酸のＤ-異性体、Ａｉｂ(α-アミノイソブチル酸)、Ａｂｕ(α-アミノブチル酸)、Ｔｌｅ(ｔｅｒｔ-ブチルグリシン)、β-アラニン、３-アミノメチル安息香酸、アントラニル酸を含む。
ここで用いられる「血漿半減期」という用語は、例えばヒトのような生きている哺乳動物の血漿中に存在するある化合物の濃度が、その元の濃度の半分に減少するのに必要な時間について言及するものである。
ここで用いられる「アルブミンに結合する」という用語は、本発明に係る化合物の、血漿タンパク質血清アルブミンと血漿中で結合する能力について言及するものである。
【０００９】
ここで用いられる「アナログ」という用語は、元のポリペプチドのアミノ酸の３０％未満が除去されるか又は他のアミノ酸(立体異性体、非天然もしくは化学的に修飾されたアミノ酸を含む)によって置き換えられるか、あるいは化学的に修飾された、例えば側鎖のアシル化又はアルキル化によって就職された、ポリペプチドについて言及するものである。「アナログ」という用語はまた、Ｎ-末端のアミノ基が除去されるか、Ｃ１-６-アルキルでアルキル化されるか、あるいは低級アルカン酸、アリールアルカン酸、ヘテロアリールアルカン酸、もしくは安息香酸でアシル化された、ポリペプチドについても言及するものである。「アナログ」という用語はまた、Ｃ-末端カルボキシル基が除去されるか、あるいは、アンモニア、Ｃ１-６-アルキルアミン、ジ-Ｃ１-６-アルキルアミン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、もしくはアゼピンとの縮合によってアミドに変換されたポリペプチドを含む。「アナログ」という用語にはまた、二以上のシステイン基の間のジスルフィド官能基が還元されるか、あるいは二以上のシステイン基の間の結合性が改変された、ポリペプチドも含まれる。
ポリペプチドに関連してここで用いられる「誘導体」という用語は、少なくとも一つの置換基が、未修飾ペプチドもしくはそのアナログに存在しない化学的に修飾されたペプチド又はそのアナログ、即ち、共有結合的に修飾されたペプチドについて言及するものである。典型的な修飾は、アミド、炭化水素、Ｃ１-６-アルキル基、アシル基、エステル等である。ＧＬＰ-１(７-３７)の誘導体の例は、Ａｒｇ３４Ｌｙｓ２６(Ｎε-(γ-Ｇｌｕ(Ｎα-ヘキサデカノイル)))-ＧＬＰ-１(７-３７)である。
【００１０】
ここで用いられる「非天然アミノ酸」という用語は、少なくとも一つの第一級又は第二級アミノ基と、少なくとも一つのカルボキシル基とを含んでなる任意の化合物について言及するものであるが、Ｌ-アラニン、Ｌ-アルギニン、Ｌ-アスパラギン、Ｌ-アスパラギン酸、Ｌ-システイン、Ｌ-グルタミン、Ｌ-グルタミン酸、Ｌ-グリシン、Ｌ-ヒスチジン、Ｌ-イソロイシン、Ｌ-ロイシン、Ｌ-リジン、Ｌ-メチオニン、Ｌ-フェニルアラニン、プロリン、Ｌ-セリン、Ｌ-スレオニン、Ｌ-トリプトファン、Ｌ-チロシン、もしくはＬ-バリンは除く。
ここで用いられる「溶媒和物」という用語は、溶質(この場合には(in casu)、本発明に係る化合物)および溶媒により、確定された化学量論的に形成される錯体である。例えば、溶媒は、水、エタノール、もしくは酢酸であってよい。
【００１１】
さらに、次の略語は以下の意味を有する
2009519296.tif 000004
2009519296.tif 000005
2009519296.tif 000006
2009519296.tif 000007
2009519296.tif 000008
【００１２】
二つのアミノ酸が架橋していると述べられる場合、それは、二つのアミノ酸の側鎖の官能基が反応して共有結合を形成することを示すことを意図するものである。本文脈において、「アゴニスト」という用語は、受容体を活性化する基質を示すことを意図するものである。
本文脈において、「アンタゴニスト」という用語は、アゴニストの効果を中和するか、もしくは反対に作用する基質を示すことを意図するものである。
【００１３】
本文脈における「製薬学的に許容される塩」という用語は、患者に有害ではない塩を示すことを意図するものである。そのような塩には、製薬学的に許容される酸付加塩、製薬学的に許容される塩基付加塩、製薬学的に許容される金属塩、アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸並びに有機酸塩が含まれる。適切な無機酸の代表例には、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、リン酸、硫酸及び硝酸が含まれる。適切な有機酸の代表例には、蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、グリセロリン酸塩及びケトグルタル酸塩が含まれる。製薬学的に共用される無機もしくは有機酸付加塩の更なる例には、出典明示によりここに援用されるJ. Pharm. Sci. 1977, 66, 2に記載される製薬学的に許容される塩が含まれる。金属塩の例には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、銅及びカルシウム塩が含まれる。アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩の例には、アンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ヒドロキシエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ブチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム塩などが含まれる。
【００１４】
本文脈において、ＡＡがアミノ酸を示すＡＡ(Ｘ)は、アミノ酸の側鎖の官能基にＸが付加していることを示すことを意図するものである。
「ＧＬＰ-１(７-３７)」という用語は、以下のアミノ酸配列を有するペプチドについて言及するものである：
ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ  (配列番号１)。
ここで用いられる「ＧＬＰ-１ペプチド」という用語は、ＧＬＰ-１(７-３７)、ＧＬＰ-１アナログ、ＧＬＰ-１誘導体もしくはＧＬＰ-１アナログの誘導体について言及するものである。ある態様では、ＧＬＰ-１ペプチドはインスリン分泌促進剤である。
ここで用いられる「エクセンジン-４(１-３９)」という用語は、以下のアミノ酸配列を有するペプチドについて言及するものである：
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ  (配列番号２)。
【００１５】
ここで用いられる「インスリン分泌促進剤」という用語は、ヒトＧＬＰ-１受容体のアゴニストである化合物、すなわち、ヒトＧＬＰ-１受容体を含む適切な培地中で、ｃＡＭＰの形成を刺激する化合物について言及するものである。インスリン分泌促進剤の活性は、以下に記すような用量反応曲線からＥＣ５０値を計算することによって決定される。
Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋで、安定的形質移入細胞株が調製し、高発現クローンをスクリーニングのために選択した。細胞は、５％ＣＯ２で、ＤＭＥＭ、５％ＦＣＳ、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐおよび０．５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８中で増殖させた。
【００１６】
約８０％コンフルエンスの細胞を、ＰＢＳで２回洗浄し、Ｖｅｒｓｅｎｅで収穫し、１０００ｒｐｍで５分遠心分離し、上清を除去した。以降の工程は、全て氷上にて行った。細胞ペレットを、１０ｍｌのバッファー１(２０ｍＭのＮａ-ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ=７．４)中、Ｕｌｔｒａｔｈｕｒａｘで２０-３０秒ホモジナイズし、２００００ｒｐｍで１５分遠心分離し、ペレットを１０ｍｌのバッファー２(２０ｍＭのＮａ-ＨＥＰＥＳ、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ=７．４)に再懸濁させた。懸濁液を、２０-３０秒間ホモジナイズし、２００００ｒｐｍで１５分遠心分離した。バッファー２中での懸濁、ホモジナイズおよび遠心分離を一度繰り返し、膜をバッファー２中で再懸濁し、更なる解析に備えるか、もしくは-８０℃で保存した。
【００１７】
機能的受容体アッセイは、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ＳｃｉｅｎｃｅｓからのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎＴＭ  ｃＡＭＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙにより、ペプチド誘導性のｃＡＭＰ生産を測定することにより実行した。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙの基本原理は、内因性のｃＡＭＰと外部添加したビオチン-ｃＡＭＰとの間の競合である。ｃＡＭＰの捕捉は、アクセプタービーズに結合した特異的交代を用いて行う。形成されたｃＡＭＰは、ＡｌｐｈａＦｕｓｉｏｎ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒにて計測した。ＥＣ５０値は、Ｇｒａｐｈ-Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍｅソフトウェアを用いて計算した。
【００１８】
結合アッセイは、ヒトＧＬＰ-１受容体を含む精製血漿膜を用いて行った。受容体を含む血漿膜は、安定的に発現しているＢＨＫ  ｔｋ-ｔｓ１３細胞から精製した。膜は、アッセイバッファー(５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＥＧＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０、ｐＨ=７．４)中で、タンパク質の終濃度０．２ｍｇ／ｍｌまで希釈し、０．３％ＰＥＩで予めコートされた９６穴マイクロタイタープレートに分注した。０．０５ｎＭ[１２５Ｉ]ＧＬＰ-１、濃度を増させながらの非標識リガンドおよび異なるＨＳＡ濃度(０．００５％、０．０５％、および２％)の存在下、膜を３０℃で２時間インキュベートした。インキュベート後、減圧吸引を介した濾過により、非結合リガンドを結合リガンドから分離し、その後、氷冷アッセイバッファー、１００μｌで２回洗浄した。フィルターは、室温で一晩乾燥させ、パンチで切り取り、γ-計測器で定量した。
【００１９】
「ＤＰＰ-ＩＶ保護された」という用語は、本明細書で用いられるように、前記化合物に血漿ペプチダーゼジペプチジルアミノペプチダーゼ-４(ＤＰＰ-ＩＶ)に対する耐性を与えるために化学的に修飾されたポリペプチドを意味するポリペプチドを指す。血漿中のＤＰＰ-ＩＶ酵素は、幾つかのペプチドホルモン、例えば、ＧＬＰ-１、ＧＬＰ-２、エクセジン-４などの分解に関与することが知られている。従って、ＤＰＰ-ＩＶによる分解の速度を減少するために、ＤＰＰ-ＩＶが媒介する加水分解に感受性の高いポリペプチドの類似体及び誘導体の開発にかなりの努力が払われている。
【００２０】
ジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶによる分解に対するペプチドの耐性は、次の分解アッセイによって測定される：
一定分量のペプチド(５ｎｍｏｌ)を、１００μＬの０．１Ｍトリエチルアミン-ＨＣｌ  緩衝液、ｐＨ７．４中で、５ｍＵの酵素活性に相当する１μＬの精製されたジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶと共に、３７℃で１０〜１８０分インキュベートする。酵素反応を、５μＬの１０％トリフルオロ酢酸の添加によって終結させ、ペプチド分解産物を分離しＨＰＬＣ分析を用いて定量する。この分析を実行するための一つの方法は：Siegel et al., Regul. Pept. 1999; 79: 93-102およびMentlein et al. Eur. J. Biochem. 1993; 214: 829-35に従って、混合物をＶｙｄａｃ  Ｃ１８広管孔(３０ｎｍ管孔、５μｍ粒子)２５０×４．６ｍｍカラム中にアプライし、０．１％トリフルオロ酢酸中のアセトニトリルの直線状の段階的な勾配(０％アセトニトリル、３分間、０-２４％アセトニトリル、１７分間、２４-４８％アセトニトリル、１分間)で、１ｍｌ／分の流速で溶出する。ペプチド及びその分解産物は、それらの吸光度２２０ｎｍ(ペプチド結合)又は２８０ｎｍ(芳香族アミノ酸)でモニターされ、また、基準のものに関するそれらのピーク領域の積分によって定量される。ジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶによるペプチドの加水分解の速度は、加水分解されたペプチドの１０％未満をもたらすインキュベーション時間で評価される。
【００２１】
「ジラジカル」という用語は、二つの非共有電子を有する分子の部分について言及するものである。この定義によるジラジカルは、二つのラジカル(基)を共有結合的に一緒に連結するために用いられ得る。
「ハロゲン」もしくは「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素を意味するものである。
「ヒドロキシル」という用語は、基-ＯＨを意味するものである。
「シアノ」という用語は、基-ＣＮを意味するものである。
「メルカプト」という用語は、基-ＳＨを意味するものである。
「スルホニル」という用語は、基-Ｓ(=Ｏ)２  -を意味するものである。
「カルボキシル」という用語は、基-(Ｃ=Ｏ)ＯＨを意味するものである。
「アミノ」という用語は、基-ＮＨ２を意味するものである。
構造：Ｃｘ-ｙ-アルキル、Ｃｘ-ｙ-アルケニル、Ｃｘ-ｙ-アルキニルもしくはＣｘ-ｙ-シクロアルキルの接頭辞の使用は、ｘからｙの炭素原子を有する指定された型の基を指定するものである。
【００２２】
ここで用いられる「Ｃ１-６-アルキル」という用語は、１から６の炭素原子を有する飽和で、分岐状もしくは直鎖状の炭化水素基、例えば、Ｃ１-３-アルキル、Ｃ１-４-アルキル、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ２-６-アルキル、Ｃ３-６-アルキルを表す。代表例は、メチル、エチル、プロピル(例えば、プロパ-１-イル、プロパ-２-イル(もしくはｉｓｏ-プロピル))、ブチル(例えば、２-メチルプロパ-２-イル(もしくはｔｅｒｔ-ブチル)、ブタ-１-イル、ブタ-２-イル)、ペンチル(例えば、ペンタ-１-イル、ペンタ-２-イル、ペンタ-３-イル)、２-メチルブタ-１-イル、３-メチルブタ-１-イル、ヘキシル(例えば、ヘキサ-１-イル)などである。
【００２３】
ここで用いられる「Ｃ１-２０-アルキル」、「Ｃ１１-２０-アルキル」および「Ｃ１１-１８-アルキル」という用語は、それぞれ１から２０、１１から２０、および１１から１８の炭素原子を有する飽和で、分岐状もしくは直鎖状の炭化水素基、例えば、Ｃ１-３-アルキル、Ｃ１-４-アルキル、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ２-６-アルキル、Ｃ３-６-アルキル、Ｃ１-８-アルキル、Ｃ１-１０-アルキル、Ｃ３-１２-アルキル、Ｃ６-１２-アルキル、Ｃ１１-２０-アルキル、Ｃ１１-１８-アルキルなどを表す。代表例としては、メチル、エチル、プロピル(例えば、プロパ-１-イル、プロパ-２-イル  (もしくはｉｓｏ-プロピル))、ブチル(例えば、２-メチルプロパ-２-イル(もしくはｔｅｒｔ-ブチル)、ブタ-１-イル、ブタ-２-イル)、ペンチル(例えば、ペンタ-１-イル、ペンタ-２-イル、ペンタ-３-イル)、２-メチルブタ-１-イル、３-メチルブタ-１-イル、ヘキシル(例えば、ヘキサ-１-イル)、ヘプチル(例えば、ヘプタ-１-イル)、オクチル(例えば、オクタ-１-イル)、ノニル(例えば、ノナ-１-イル)などが挙げられる。
【００２４】
ここで接頭辞無しで用いられる「アルケニル」という用語は、例えば、２から１０の炭素原子および少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖もしくは分岐鎖の一価非芳香族性炭化水素基、例えば、Ｃ２-８-アルケニルについて言及するものである。典型的なＣ２-８-アルケニル基には、ビニル、１-プロペニル、２-プロペニル、ｉｓｏ-プロペニル、１,３-ブタジエニル、１-ブテニル、２-ブテニル、３-ブテニル、２-メチル-１-プロペニル、１-ペンテニル、２-ペンテニル、３-ペンテニル、４-ペンテニル、３-メチル-２-ブテニル、１-ヘキセニル、２-ヘキセニル、３-ヘキセニル、２,４-ヘキサジエニル、および５-ヘキセニルが含まれる。
【００２５】
本文脈では、接頭辞無しで用いられるアルキニルという用語は、少なくとも１つの炭素-炭素三重結合および任意によって一又は複数の炭素-炭素二重結合を有し、例えば、２から１０の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖の非芳香族性一価炭化水素を示すことを意図するものである。アルキニルの例には、２-プロピニル、２-ブチニルおよび１,３-ヘキサジエン-５-イニルが含まれる。
【００２６】
本文脈では、「アルカノイル」という用語は、例えば、Ｃ１-４-アルカノイルのような、Ｒ'が上述のアルキルである式-Ｃ(Ｏ)-Ｒ'の基を示すことを意図するものである。
「アルコキシ」という用語は、Ｒ'が上述のアルキルである式-Ｏ-Ｒ'の基を示すことを意図するものである。本発明のある態様では、「アルコキシ」はＣ１-６-アルコキシである。
ここで用いられる「Ｃ１-６-アルコキシ」という用語は、基Ｃ１-６-アルキル-Ｏ-について言及するものである。代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロパ-オキシ(例えば、１-プロパ-オキシ、２-プロパ-オキシ)、ブトキシ(例えば、１-ブトキシ、２-ブトキシ、２-メチル-２-プロパ-オキシ)、ペンタ-オキシ(１-ペンタ-オキシ、２-ペンタ-オキシ)、ヘキサ-オキシ(１-ヘキサ-オキシ、３-ヘキサ-オキシ)などが挙げられる。
【００２７】
ここで用いられる「Ｃ３-１０-シクロアルキル」という用語は、３から１０の炭素原子を有する飽和単環性炭素環、例えば、Ｃ３-６-アルキル、Ｃ３-８-アルキル、Ｃ３-１０-アルキル、Ｃ３-１２-アルキル、Ｃ３-１５-アルキル、Ｃ５-１２-アルキル、Ｃ６-１２-アルキル、Ｃ５-１５-アルキル、Ｃ６-１５-アルキルなどを表す。代表例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。Ｃ３-１０-シクロアルキルはまた、４から１０の炭素原子を有する飽和二環性炭素環を表すことも意図するものである。代表例としては、デカヒドロナフタレニル、ビシクロ[３．３．０]オクタニルなどが挙げられる。Ｃ３-１０-シクロアルキルはまた、３から１０の炭素原子および一又は二の炭素架橋を有する飽和炭素環を表すことも意図するものである。代表例としては、アダマンチル、ノルボルナニル、ノルトリシクリル、ビシクロ[３．２．１]オクタニル、ビシクロ[２．２．２]オクタニル、トリシクロ[５．２．１．０／２,６]デカニル、ビシクロ[２．２．１]ヘプチルなどが挙げられる。Ｃ３-１０-シクロアルキルはまた、３から１０の炭素原子を有し、一又は複数のスピロ原子を含む飽和炭素環を表すことも意図するものである。代表例としては、スピロ[２．５]オクタニル、スピロ[４．５]デカニルなどが挙げられる。
【００２８】
ここで用いられる「アリール」という用語は、単環、二環もしくは多環性炭素環芳香族環を含むことを意図するものである。代表例としては、フェニル、ナフチル(例えば、ナフタ-１-イル、ナフタ-２-イル)、アントリル(例えば、アントラ-１-イル、アントラ-９-イル)、フェナントリル(例えば、フェナントラ-１-イル、フェナントラ-９-イル)などが挙げられる。アリールはまた、炭素環芳香族環で置換された単環、二環もしくは多環性炭素環芳香族環も含むことを意図するものである。代表例としては、ビフェニル(例えば、ビフェニル-２-イル、ビフェニル-３-イル、ビフェニル-４-イル)、フェニルナフチル(例えば、１-フェニルナフタ-２-イル、２-フェニルナフタ-１-イル)などが挙げられる。アリールはまた、少なくとも一つの不飽和部分(例えば、ベンゾ部分)を有する部分的に飽和の二環性もしくは多環性炭素環も含むことを意図するものである。代表例としては、インダニル  (例えば、インダン-１-イル、インダン-５-イル)、インデニル(例えば、インデン-１-イル、インデン-５-イル)、１,２,３,４-テトラヒドロナフチル(例えば、１,２,３,４-テトラヒドロナフタ-１-イル、１,２,３,４-テトラヒドロナフタ-２-イル、１,２,３,４-テトラヒドロナフタ-６-イル)、１,２-ジヒドロナフチル(例えば、１,２-ジヒドロナフタ-１-イル、１,２-ジヒドロナフタ-４-イル、１,２-ジヒドロナフタ-６-イル)、フルオレニル(例えば、フルオレン-１-イル、フルオレン-４-イル、フルオレン-９-イル)などが挙げられる。アリールはまた、一又は二の架橋を含む部分的に飽和の二環性もしくは多環性炭素環も含むことも意図するものである。代表例としては、ベンゾノルボミル(norbomyl)(例えば、ベンゾノルボン-３-イル、ベンゾノルボン-６-イル)、１,４-エタノ-１,２,３,４-テトラヒドロナプチル(ｎａｐｔｈｙｌ)(例えば、１,４-エタノ-１,２,３,４-テトラヒドロナプタ-２-イル,１,４-エタノ-１,２,３,４-テトラヒドロナプタ-１０-イル)などが挙げられる。アリールはまた、一又は複数のスピロ原子を含む部分的に飽和の二環性もしくは多環性炭素環も含むことも意図するものである。代表例としては、スピロ[シクロペンタン-１,１'-インダン]-４-イル、スピロ[シクロペンタン-１,１'-インデン-]-４-イル、スピロ[ピペリジン-４,１'-インダン]-１-イル、スピロ[ピペリジン-３,２'-インダン]-１-イル、スピロ[ピペリジン-４,２'-インダン]-１-イル、スピロ[ピペリジン-４,１'-インダン]-３'-イル、スピロ[ピロリジン-３,２'-インダン]-１-イル、スピロ[ピロリジン-３,１'-(３',４'-ジヒドロナフタレン)]-１-イル、スピロ[ピペリジン-３,１'-(３',４'-ジヒドロナフタレン)]-１-イル、スピロ[ピペリジン-４,１'-(３',４'-ジヒドロナフタレン)]-１-イル、スピロ[イミダゾリジン-４,２'-インダン]-１-イル、スピロ[ピペリジン-４,１'-インデン-]-１-イルなどが挙げられる。
ここで用いられる「架橋」という用語は、飽和もしくは部分的に飽和した環中での、隣り合わない、環の二つの原子の間での、炭素、窒素、酸素および硫黄から選択される１から３の原子の鎖を介した結合を表す。そのような結合鎖の代表例としては、-ＣＨ２-、-ＣＨ２ＣＨ２-、-ＣＨ２ＮＨＣＨ２-、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-、-ＣＨ２ＯＣＨ２-などが挙げられる。
【００２９】
ここで用いられる「スピロ原子」という用語は、炭素、窒素、酸素および硫黄から選択される３から７の原子の鎖の両端と結合する、飽和もしくは部分的に飽和した環中の炭素原子を表す。代表例としては、-(ＣＨ２)５-、-(ＣＨ２)３-、-(ＣＨ２)４-、-ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２-、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２-、-ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２-、-ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ-などが挙げられる。
【００３０】
ここで用いられる「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、硫黄、ＳＯおよびＳ(=Ｏ)２から選択される一又は複数のヘテロ原子を含む単環性ヘテロ環芳香族環を含むことを意図するものである。代表例としては、ピロリル  (例えば、ピロール-１-イル、ピロール-２-イル、ピロール-３-イル)、フラニル  (例えば、フラン-２-イル、フラン-３-イル)、チエニル  (例えば、チエン-２-イル、チエン-３-イル)、オキサゾリル  (例えば、オキサゾール-２-イル、オキサゾール-４-イル、オキサゾール-５-イル)、チアゾリル  (例えば、チアゾール-２-イル、チアゾール-４-イル、チアゾール-５-イル)、イミダゾリル  (例えば、イミダゾール-２-イル、イミダゾール-４-イル、イミダゾール-５-イル)、ピラゾリル  (例えば、ピラゾール-１-イル、ピラゾール-３-イル、ピラゾール-５-イル)、イソキサゾリル  (例えば、イソキサゾール-３-イル、イソキサゾール-４-イル、イソキサゾール-５-イル)、イソチアゾリル  (例えば、イソチアゾール-３-イル、イソチアゾール-４-イル、イソチアゾール-５-イル)、１,２,３-トリアゾリル  (例えば、１,２,３-トリアゾール-１-イル、１,２,３-トリアゾール-４-イル、１,２,３-トリアゾール-５-イル)、１,２,４-トリアゾリル  (例えば、１,２,４-トリアゾール-１-イル、１,２,４-トリアゾール-３-イル、１,２,４-トリアゾール-５-イル)、１,２,３-オキサジアゾリル  (例えば、１,２,３-オキサジアゾール-４-イル、１,２,３-オキサジアゾール-５-イル)、１,２,４-オキサジアゾリル  (例えば、１,２,４-オキサジアゾール-３-イル、１,２,４-オキサジアゾール-５-イル)、１,２,５-オキサジアゾリル  (例えば、１,２,５-オキサジアゾール-３-イル、１,２,５-オキサジアゾール-４-イル)、１,３,４-オキサジアゾリル  (例えば、１,３,４-オキサジアゾール-２-イル、１,３,４-オキサジアゾール-５-イル)、１,２,３-チアジアゾリル  (例えば、１,２,３-チアジアゾール-４-イル、１,２,３-チアジアゾール-５-イル)、１,２,４-チアジアゾリル  (例えば、１,２,４-チアジアゾール-３-イル、１,２,４-チアジアゾール-５-イル)、１,２,５-チアジアゾリル  (例えば、１,２,５-チアジアゾール-３-イル、１,２,５-チアジアゾール-４-イル)、１,３,４-チアジアゾリル  (例えば、１,３,４-チアジアゾール-２-イル、１,３,４-チアジアゾール-５-イル)、テトラゾリル  (例えば、テトラゾール-１-イル、テトラゾール-５-イル)、ピラニル  (例えば、ピラン-２-イル)、ピリジニル  (例えば、ピリジン-２-イル、ピリジン-３-イル、ピリジン-４-イル)、ピリダジニル  (例えば、ピリダジン-２-イル、ピリダジン-３-イル)、ピリミジニル  (例えば、ピリミジン-２-イル、ピリミジン-４-イル、ピリミジン-５-イル)、ピラジニル、１,２,３-トリアジニル、１,２,４-トリアジニル、１,３,５-トリアジニル、チアジアジニル、アゼピニル、アゼシニルなどが挙げられる。ヘテロアリールはまた、窒素、酸素、硫黄、Ｓ(=Ｏ)およびＳ(=Ｏ)２から選択される一又は複数のヘテロ原子を含む二環性ヘテロ環芳香族環を含むことも意図するものである。代表例としては、インドリル(例えば、インドール-１-イル、インドール-２-イル、インドール-３-イル、インドール-５-イル)、イソインドリル、ベンゾフラニル(例えば、ベンゾ[ｂ]フラン-２-イル、ベンゾ[ｂ]フラン-３-イル、ベンゾ[ｂ]フラン-５-イル、ベンゾ[ｃ]フラン-２-イル、ベンゾ[ｃ]フラン-３-イル、ベンゾ[ｃ]フラン-５-イル)、ベンゾチエニル(例えば、ベンゾ[ｂ]チエン-２-イル、ベンゾ[ｂ]チエン-３-イル、ベンゾ[ｂ]チエン-５-イル、ベンゾ[ｃ]チエン-２-イル、ベンゾ[ｃ]チエン-３-イル、ベンゾ[ｃ]チエン-５-イル)、インダゾリル(例えば、インダゾール-１-イル、インダゾール-３-イル、インダゾール-５-イル)、インドリジニル(例えば、インドリジン-１-イル、インドリジン-３-イル)、ベンゾピラニル(例えば、ベンゾ[ｂ]ピラン-３-イル、ベンゾ[ｂ]ピラン-６-イル、ベンゾ[ｃ]ピラン-１-イル、ベンゾ[ｃ]ピラン-７-イル)、ベンズイミダゾリル(例えば、ベンズイミダゾール-１-イル、ベンズイミダゾール-２-イル、ベンズイミダゾール-５-イル)、ベンゾチアゾリル(例えば、ベンゾチアゾール-２-イル、ベンゾチアゾール-５-イル)、ベンズイソチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサジニル、ベンゾトリアゾリル、ナフチリジニル(例えば、１,８-ナフチリジン-２-イル、１,７-ナフチリジン-２-イル、１,６-ナフチリジン-２-イル)、フタラジニル(例えば、フタラジン-１-イル、フタラジン-５-イル)、プテリジニル、プリニル(例えば、プリン-２-イル、プリン-６-イル、プリン-７-イル、プリン-８-イル、プリン-９-イル)、キナゾリニル(例えば、キナゾリン-２-イル、キナゾリン-４-イル、キナゾリン-６-イル)、シノリニル、キノリニル(例えば、キノリン-２-イル、キノリン-３-イル、キノリン-４-イル、キノリン-６-イル)、イソキノリニル(例えば、イソキノリン-１-イル、イソキノリン-３-イル、イソキノリン-４-イル)、キノキサリニル(例えば、キノオキサリン２-イル、キノオキサリン５-イル)、ピロロピリジニル(例えば、ピロロ[２,３-ｂ]ピリジニル、ピロロ[２,３-ｃ]ピリジニル、ピロロ[３,２-ｃ]ピリジニル)、フロピリジニル(例えば、フロ[２,３-ｂ]ピリジニル、フロ[２,３-ｃ]ピリジニル、フロ[３,２-ｃ]ピリジニル)、チエノピリジニル(例えば、チエノ[２,３-ｂ]ピリジニル、チエノ[２,３-ｃ]ピリジニル、チエノ[３,２-ｃ]ピリジニル)、イミダゾピリジニル(例えば、イミダゾ[４,５-ｂ]ピリジニル、イミダゾ[４,５-ｃ]ピリジニル、イミダゾ[１,５-ａ]ピリジニル、イミダゾ[１,２-ａ]ピリジニル)、イミダゾピリミジニル(例えば、イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジニル、イミダゾ[３,４-ａ]ピリミジニル)、ピラゾロピリジニル(例えば、ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジニル)、ピラゾロピリミジニル(例えば、ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジニル、ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジニル)、チアゾロピリジニル(例えば、チアゾロ[３,２-ｄ]ピリジニル)、チアゾロピリミジニル(例えば、チアゾロ[５,４-ｄ]ピリミジニル)、イミダゾ(imdazo)チアゾリル(例えば、イミダゾ[２,１-ｂ]チアゾリル)、トリアゾロピリジニル(例えば、トリアゾロ[４,５-ｂ]ピリジニル)、トリアゾロピリミジニル(例えば、８-アザプリニル)などが挙げられる。ヘテロアリールはまた、窒素、酸素、硫黄、Ｓ(=Ｏ)およびＳ(=Ｏ)２から選択される一又は複数のヘテロ原子を含む多環性ヘテロ環芳香族環を含むことも意図するものである。代表例としては、カルバゾリル(例えば、カルバゾール-２-イル、カルバゾール-３-イル、カルバゾール-９-イル)、フェノキサジニル(例えば、フェノオキサジン-１０-イル)、フェナジニル(例えば、フェナジン-５-イル)、アクリジニル(例えば、アクリジン-９-イル、アクリジン-１０-イル)、フェノチアジニル(例えば、フェノチアジン-１０-イル)、カルボリニル(例えば、ピリド[３,４-ｂ]インドール-１-イル、ピリド[３,４-ｂ]インドール-３-イル)、フェナントロリニル(例えば、フェナントロリン-５-イル)などが挙げられる。ヘテロアリールはまた、窒素、酸素、硫黄、Ｓ(=Ｏ)およびＳ(=Ｏ)２から選択される一又は複数のヘテロ原子を含む部分的に飽和した単環、二環もしくは多環性ヘテロ環を含むことも意図するものである。代表例としては、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル(例えば、４,５-ジヒドロイミダゾール-２-イル、４,５-ジヒドロイミダゾール-１-イル)、インドリニル(例えば、２,３-ジヒドロインドール-１-イル、２,３-ジヒドロインドール-５-イル)、ジヒドロベンゾフラニル(例えば、２,３-ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン-２-イル、２,３-ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン-４-イル)、ジヒドロベンゾチエニル(例えば、２,３-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエン-２-イル、２,３-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエン-５-イル)、４,５,６,７-テトラヒドロベンゾ[ｂ]フラン-５-イル)、ジヒドロベンゾピラニル(例えば、３,４-ジヒドロベンゾ[ｂ]ピラン-３-イル、３,４-ジヒドロベンゾ[ｂ]ピラン-６-イル、３,４-ジヒドロベンゾ[ｃ]ピラン-１-イル、ジヒドロベンゾ[ｃ]ピラン-７-イル)、オキサゾリニル(例えば、４,５-ジヒドロオキサゾール-２-イル、４,５-ジヒドロオキサゾール-４-イル、４,５-ジヒドロオキサゾール-５-イル)、イソキサゾリニル、オキサゼピニル、テトラヒドロインダゾリル(例えば、４,５,６,７-テトラヒドロインダゾール-１-イル、４,５,６,７-テトラヒドロインダゾール-３-イル、４,５,６,７-テトラヒドロインダゾール-４-イル、４,５,６,７-テトラヒドロインダゾール-６-イル)、テトラヒドロベンズイミダゾリル(例えば、４,５,６,７-テトラヒドロベンズイミダゾール-１-イル、４,５,６,７-テトラヒドロベンズイミダゾール-５-イル)、テトラヒドロイミダゾ[４,５-ｃ]ピリジル(例えば、４,５,６,７-テトラヒドロイミダゾ[４,５-ｃ]ピリダ-１-イル、４,５,６,７-テトラヒドロイミダゾ[４,５-ｃ]ピリダ-５-イル、４,５,６,７-テトラヒドロイミダゾ[４,５-ｃ]ピリダ-６-イル)、テトラヒドロキノリニル(例えば、１,２,３,４-テトラヒドロキノリニル、５,６,７,８-テトラヒドロキノリニル)、テトラヒドロイソキノリニル(例えば、１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８-テトラヒドロイソキノリニル)、テトラヒドロキノキサリニル(例えば、１,２,３,４-テトラヒドロキノキサリニル、５,６,７,８-テトラヒドロキノキサリニル)などが挙げられる。ヘテロアリールはまた、一又は複数のスピロ原子を含む部分的に飽和した二環もしくは多環性ヘテロ環を含むことも意図するものである。代表例としては、スピロ[イソキノリン-３,１'-シクロヘキサン]-１-イル、スピロ[ピペリジン-４,１'-ベンゾ[ｃ]チオフェン]-１-イル、スピロ[ピペリジン-４,１'-ベンゾ[ｃ]フラン]-１-イル、スピロ[ピペリジン-４,３'-ベンゾ[ｂ]フラン]-１-イル、スピロ[ピペリジン-４,３'-クマリン]-１-イルなどが挙げられる。
【００３１】
ここで用いられる「置換されていてもよい(optionally substituted)」という用語は、問題とする基が、無置換であるか、あるいは、一又は複数の特定の置換基により置換されているかのどちらかであることを意味するものである。問題の基が複数の置換基により置換されている時、置換基は同じでもよく、異なっていてもよい。
【００３２】
定義された用語の一部は、構造式中に複数回用いられてもよく、そのような場合、それぞれの用語は、互いに独立して定義される。
定義された用語の一部は、組み合わせて用いられるが、最初に記述された基が続いて記述された基上の置換基であり、置換点、すなわち分子の別部分に対する付加点は、基の最後に記述された部分上にある。
【００３３】
ここで用いられる「ハロアリール」という用語は、任意の炭素原子において、一又は複数回、任意のハロゲンで置換されたアリールについて言及するものである。
ここで用いられる「シアノアリール」という用語は、任意の炭素原子において、一又は複数回、シアノ-基で置換されたアリールについて言及するものである。
ここで用いられる「アリール-Ｃ３-１０-シクロアルキル」という用語は、任意の炭素原子において、一又は複数回、アリールで置換されたＣ３-１０-シクロアルキルについて言及するものである。
ここで用いられる「ジアリール-Ｃ３-１０-シクロアルキル」という用語は、任意の炭素原子において、二回、アリールで置換されたＣ３-１０-シクロアルキルについて言及するものである。
【００３４】
〔発明の詳細な説明〕
本発明のある態様では、一般式Ｉ：
2009519296.tif 000009
［上式中、
Ａは、一又は複数のメチレン基が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＨ-および-ＣＨ=ＣＨ-からなる群から選択されるジラジカルにより置き換えられていてもよく、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシもしくはカルボキシからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい-(ＣＨ２)１-２０-を表し、
Ｒは、一又は複数のメチレン基が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＨ-および-ＣＨ=ＣＨ-からなる群から選択されるジラジカルにより置き換えられていてもよく、アリール、ハロアリール、シアノアリール、ヘテロアリール、Ｃ３-１０-シクロアルキル、アリール-Ｃ３-１０-シクロアルキル、ジアリール-Ｃ３-１０-シクロアルキル、カルボキシル、５-テトラゾリル、アシルアミノスルホニル、スルホニルアミノカルボニル、および直鎖状もしくは分岐状のＣ１-６-アルキルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１-２０-アルキル-；あるいは、アリール、ハロアリール、シアノアリール、ヘテロアリール、Ｃ３-１０-シクロアルキル、カルボキシル、５-テトラゾリル、アシルアミノスルホニル、スルホニルアミノカルボニル、および直鎖状もしくは分岐状のＣ１-６-アルキルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ３-１０-シクロアルキル-を表し、
Ｗ１およびＷ２は独立して、-Ｏ-、-ＣＨ２-もしくは-Ｓ-を表し、
Ｙ１は-ＯＨもしくは-ＳＨを表し、
Ｙ２は=Ｏもしくは=Ｓを表し、
Ｗ３は結合もしくはスペーサーを表し、かつ、
「分子」という用語は、治療的に有効なポリペプチドのアミノ基、ヒドロキシ基、もしくはメルカプト基から水素原子を形式的に引き抜いて得られる断片を表すが、
ただし、少なくとも、
Ａは、一又は複数のメチレン基が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＨ-および-ＣＨ=ＣＨ-からなる群から選択されるジラジカルにより置き換えられていてもよく、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシもしくはカルボキシからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい-(ＣＨ２)１１-２０-を表すか、
あるいは、
Ｒは、一又は複数のメチレン基が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＨ-および-ＣＨ=ＣＨ-からなる群から選択されるジラジカルにより置き換えられていてもよく、アリール、ハロアリール、シアノアリール、ヘテロアリール、Ｃ３-１０-シクロアルキル、アリール-Ｃ３-１０-シクロアルキル、ジアリール-Ｃ３-１０-シクロアルキル、カルボキシル、５-テトラゾリル、アシルアミノスルホニル、スルホニルアミノカルボニル、および直鎖状もしくは分岐状のＣ１-６-アルキルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１１-２０-アルキル-を表す］
の化合物が提供される。
【００３５】
随意的なスペーサーＷ３は、治療的に有効なポリペプチドのアミノ基、ヒドロキシ基、もしくはメルカプト基と共有結合的に結合することのできる二価の分子断片であってもよい。この二価もしくは多価の分子断片は、コンジュゲート分子-延長タグの生物学的な性質に影響を与えてもよく、このスペーサーの構造的な改変は、コンジュゲートの性質を調整あるいは改善するために、用いられてもよい。
【００３６】
本発明のある態様では、スペーサーは、これに限られるものではないが、アルキレン鎖、部分的もしくは完全にフッ素化されたアルキレン鎖、アリーレン、ヘテロアリーレン、オリゴ(エチレングリコール)、アミド結合、リジン、短ペプチド、アミノ酸、短オリゴアミド、および他の類似の断片から選択される一又は数個の異なる構造的構成要素の組み合わせである。
【００３７】
本発明の別の態様では、スペーサーＷ３は、オリゴ(エチレングリコール)、アミノ酸もしくはそれらの組み合わせからなる群から選択される。
本発明の更なる態様では、スペーサーＷ３は、
2009519296.tif 000010
2009519296.tif 000011
2009519296.tif 000012
2009519296.tif 000013
2009519296.tif 000014
2009519296.tif 000015
2009519296.tif 000016
からなる群から選択される。
【００３８】
的確な治療標的および随意的なスペーサーＷ３の長さに応じて、タグ化された治療的に有効なポリペプチドは、血漿タンパク質に結合している間、その活性を発揮し得るか、あるいは、タグ化された治療的に有効なポリペプチドは、血漿タンパク質に結合している間、減弱した生物学的活性を示し得、タグ化された治療的に有効なポリペプチドの非結合部分だけが完全な生物学的活性を示す。これらの異なる特徴は全て、本発明の範囲に含まれる。
【００３９】
血清アルブミンは、一週間以上の半減期を有し、ペプチドの血漿半減期を増加させるある試みは、血清アルブミンと結合する化学物質で、ペプチドを誘導体かすることである。
本発明のある態様では、アルブミンと共有結合的もしくは非共有結合的に結合している間、分子が治療的に活性である式Ｉを有する化合物が提供される。
本発明の別の態様では、式Ｉを有する化合物の血漿半減期が、一般式ＩＩのプロトラクター無しの化合物の血漿半減期と比較して増加している、式Ｉを有する化合物が提供される。
本発明の別の態様では、式Ｉを有する化合物の薬理作用が、一般式ＩＩの化合物無しの化合物の薬理作用と比較して延長されている、式Ｉを有する化合物が提供される。
【００４０】
さらなる態様では、本発明によると、一般式ＩＩ：
2009519296.tif 000017
［上式中、
Ａは、一又は複数のメチレン基が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＨ-および-ＣＨ=ＣＨ-からなる群から選択されるジラジカルにより置き換えられていてもよく、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシもしくはカルボキシからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい-(ＣＨ２)１-２０-を表し、
Ｒは、一又は複数のメチレン基が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＨ-および-ＣＨ=ＣＨ-からなる群から選択されるジラジカルにより置き換えられていてもよく、アリール、ハロアリール、シアノアリール、ヘテロアリール、Ｃ３-１０-シクロアルキル、アリール-Ｃ３-１０-シクロアルキル、ジアリール-Ｃ３-１０-シクロアルキル、カルボキシル、５-テトラゾリル、アシルアミノスルホニル、スルホニルアミノカルボニル、および直鎖状もしくは分岐状のＣ１-６-アルキルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１-２０-アルキル-；あるいは、アリール、ハロアリール、シアノアリール、ヘテロアリール、Ｃ３-１０-シクロアルキル、カルボキシル、５-テトラゾリル、アシルアミノスルホニル、スルホニルアミノカルボニル、および直鎖状もしくは分岐状のＣ１-６-アルキルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ３-１０-シクロアルキル-を表し、
Ｗ１およびＷ２は独立して、-Ｏ-、-ＣＨ２-もしくは-Ｓ-を表し、
Ｙ１は-ＯＨもしくは-ＳＨを表し、かつ、
Ｙ２は=Ｏもしくは=Ｓを表すが、
ただし、少なくとも、
Ａは、一又は複数のメチレン基が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＨ-および-ＣＨ=ＣＨ-からなる群から選択されるジラジカルにより置き換えられていてもよく、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシもしくはカルボキシからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい-(ＣＨ２)１１-２０-を表すか、
あるいは、
Ｒは、一又は複数のメチレン基が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＨ-および-ＣＨ=ＣＨ-からなる群から選択されるジラジカルにより置き換えられていてもよく、アリール、ハロアリール、シアノアリール、ヘテロアリール、Ｃ３-１０-シクロアルキル、アリール-Ｃ３-１０-シクロアルキル、ジアリール-Ｃ３-１０-シクロアルキル、カルボキシル、５-テトラゾリル、アシルアミノスルホニル、スルホニルアミノカルボニル、および直鎖状もしくは分岐状のＣ１-６-アルキルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１１-２０-アルキル-を表す］
のプロトラクター化合物が提供される。
【００４１】
本発明のある態様では、Ａは、一又は複数のメチレン基が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＨ-および-ＣＨ=ＣＨ-からなる群から選択されるジラジカルにより置き換えられていてもよい-(ＣＨ２)１１-２０-を表し、Ｒは、一又は複数のメチレン基が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＨ-および-ＣＨ=ＣＨ-からなる群から選択されるジラジカルにより置き換えられていてもよく、アリール、ハロアリール、シアノアリール、ヘテロアリール、Ｃ３-１０-シクロアルキル、アリール-Ｃ３-１０-シクロアルキル、ジアリール-Ｃ３-１０-シクロアルキル、カルボキシル、５-テトラゾリル、アシルアミノスルホニル、スルホニルアミノカルボニル、および直鎖状もしくは分岐状のＣ１-６-アルキルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１１-２０-アルキル-を表す。
【００４２】
本発明の別の態様では、Ａは、一又は複数のメチレン基が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＨ-および-ＣＨ=ＣＨ-からなる群から選択されるジラジカルにより置き換えられていてもよく、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシもしくはカルボキシからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい-(ＣＨ２)１１-２０-を表す。
【００４３】
本発明の更なる態様では、Ｒは、一又は複数のメチレン基が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＨ-および-ＣＨ=ＣＨ-からなる群から選択されるジラジカルにより置き換えられていてもよく、アリール、ハロアリール、シアノアリール、ヘテロアリール、Ｃ３-１０-シクロアルキル、アリール-Ｃ３-１０-シクロアルキル、ジアリール-Ｃ３-１０-シクロアルキル、カルボキシル、５-テトラゾリル、アシルアミノスルホニル、スルホニルアミノカルボニル、および直鎖状もしくは分岐状のＣ１-６-アルキルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１-２０-アルキル-を表す。
【００４４】
本発明の別の態様では、Ａは、一又は複数のメチレン基が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＨ-および-ＣＨ=ＣＨ-からなる群から選択されるジラジカルにより置き換えられていてもよい-(ＣＨ２)１１-２０-を表す。
本発明の別の態様では、Ａは、-(ＣＨ２)１１-２０-を表す。
本発明の別の態様では、Ａは、-(ＣＨ２)１１-１８-を表す。
本発明の別の態様では、Ｒは、一又は複数のメチレン基が-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＨ-および-ＣＨ=ＣＨ-からなる群から選択されるジラジカルにより置き換えられていてもよいＣ１-２０-アルキル-を表す。
本発明の別の態様では、Ｒは、Ｃ１-２０-アルキル-を表す。
本発明の別の態様では、Ｒは、Ｃ１１-２０-アルキル-を表す。
本発明の別の態様では、Ｒは、Ｃ１４-１８-アルキル-を表す。
【００４５】
本発明の別の態様では、Ａは、一又は複数のメチレン基が-Ｏ-により置き換えられている-(ＣＨ２)１-２０-を表す。
本発明の別の態様では、Ａは、一又は複数のメチレン基が-Ｓ-により置き換えられている-(ＣＨ２)１-２０-を表す。
本発明の別の態様では、Ａは、一又は複数のメチレン基が-ＣＨ=ＣＨ-により置き換えられている-(ＣＨ２)１-２０-を表す。
本発明の別の態様では、Ａは、３つのメチレン基が-ＣＨ=ＣＨ-により置き換えられている-(ＣＨ２)１-２０-を表す。
【００４６】
本発明の別の態様では、Ｗ１は、-Ｏ-を表す。
本発明の別の態様では、Ｗ２は、-Ｏ-もしくは-ＣＨ２-を表す。
本発明の別の態様では、Ｙ１は、-ＯＨを表す。
本発明の別の態様では、Ｙ２は、=Ｏを表す。
【００４７】
本発明の別の態様では、分子は、治療的に有効なポリペプチドのアミノ基の水素原子を形式的に引き抜いて得られる断片を表す。
本発明の別の態様では、分子は、治療的に有効なポリペプチドのＮ末端アミノ基の水素原子を形式的に引き抜いて得られる断片を表す。
本発明の別の態様では、分子は、治療的に有効なポリペプチドのリジン残基のε-アミノ基の水素原子を形式的に引き抜いて得られる断片を表す。
本発明の別の態様では、分子は、システイン残基のチオール基の水素原子を形式的に引き抜いて得られる断片を表す。
【００４８】
別の態様では、本発明によると、ポリペプチドがインスリン分泌性のペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物が提供される。
ある実施態様では、本発明によると、ポリペプチドがＧＬＰ-１(７-３７)もしくはその変異体である式(Ｉ)に記載の化合物が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、ポリペプチドがＧＬＰ-１(７-３７)もしくはそのアナログ体である式(Ｉ)に記載の化合物が提供される。
【００４９】
別の実施態様では、本発明によると、ポリペプチドが式(ＩＩＩ)：
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Trp-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42-Xaa43-Xaa44-Xaa45-Xaa46
式(ＩＩＩ)  (配列番号：３)
［上式中、
Ｘａａ７は、Ｌ-ヒスチジン、Ｄ-ヒスチジン、ｄｅｓアミノ-ヒスチジン、２-アミノ-３-(２-アミノイミダゾール-４-イル)プロピオン酸、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Ｎα-アセチル-ヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、α-メチル-ヒスチジン、３-ピリジルアラニン、２-ピリジルアラニンもしくは４-ピリジルアラニンであり；
Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｉｂ、１-アミノシクロプロパンカルボン酸、１-アミノシクロブタンカルボン酸、１-アミノシクロペンタンカルボン酸、１-アミノシクロヘキサンカルボン酸、１-アミノシクロヘプタンカルボン酸、もしくは１-アミノシクロオクタンカルボン酸であり；
Ｘａａ１６はＶａｌもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ１８は、Ｓｅｒ、ＬｙｓもしくはＡｒｇであり；
Ｘａａ１９は、ＴｙｒもしくはＧｌｎであり；
Ｘａａ２０は、ＬｅｕもしくはＭｅｔであり；
Ｘａａ２２は、Ｇｌｙ、ＧｌｕもしくはＡｉｂであり；
Ｘａａ２３は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、ＬｙｓもしくはＡｒｇであり；
Ｘａａ２５は、ＡｌａもしくはＶａｌであり；
Ｘａａ２６は、Ｌｙｓ、ＧｌｕもしくはＡｒｇであり；
Ｘａａ２７は、ＧｌｕもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ３０は、Ａｌａ、ＧｌｕもしくはＡｒｇであり；
Ｘａａ３３は、ＶａｌもしくはＬｙｓであり；
Ｘａａ３４は、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、ＡｓｎもしくはＡｒｇであり；
Ｘａａ３５は、ＧｌｙもしくはＡｉｂであり；
Ｘａａ３６は、Ａｒｇ、ＧｌｙもしくはＬｙｓであり；
Ｘａａ３７は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、アミドであるか、あるいは存在せず；
Ｘａａ３８は、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、アミドであるか、あるいは存在せず；
Ｘａａ３９は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、アミドであるか、あるいは存在せず；
Ｘａａ４０は、Ｇｌｙ、アミドであるか、あるいは存在せず；
Ｘａａ４１は、Ａｌａ、アミドであるか、あるいは存在せず；
Ｘａａ４２は、Ｐｒｏ、アミドであるか、あるいは存在せず；
Ｘａａ４３は、Ｐｒｏ、アミドであるか、あるいは存在せず；
Ｘａａ４４は、Ｐｒｏ、アミドであるか、あるいは存在せず；
Ｘａａ４５は、Ｓｅｒ、アミドであるか、あるいは存在せず；
Ｘａａ４６は、アミドであるか、あるいは存在しないが；
ただし、Ｘａａ３８、Ｘａａ３９、Ｘａａ４０、Ｘａａ４１、Ｘａａ４２、Ｘａａ４３、Ｘａａ４４、Ｘａａ４５もしくはＸａａ４６が存在しないならば、下流のそれぞれのアミノ酸残基も同様に存在しない］
のアミノ酸配列を含んでなる式(Ｉ)に記載の化合物が提供される。
【００５０】
別の態様では、本発明によると、ポリペプチドが式(ＩＶ)：
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Xaa18-Tyr-Leu-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Ala-Xaa26-Glu-Phe-Ile-Xaa30-Trp-Leu-Val-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38
式(ＩＶ)  (配列番号：４)
Ｘａａ７は、Ｌ-ヒスチジン、Ｄ-ヒスチジン、ｄｅｓアミノ-ヒスチジン、２-アミノ-３-(２-アミノイミダゾール-４-イル)プロピオン酸、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Ｎα-アセチル-ヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、α-メチル-ヒスチジン、３-ピリジルアラニン、２-ピリジルアラニンもしくは４-ピリジルアラニンであり；
Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｉｂ、１-アミノシクロプロパンカルボン酸、１-アミノシクロブタンカルボン酸、１-アミノシクロペンタンカルボン酸、１-アミノシクロヘキサンカルボン酸、１-アミノシクロヘプタンカルボン酸、もしくは１-アミノシクロオクタンカルボン酸であり；
Ｘａａ１８は、Ｓｅｒ、ＬｙｓもしくはＡｒｇであり；
Ｘａａ２２は、Ｇｌｙ、ＧｌｕもしくはＡｉｂであり；
Ｘａａ２３は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、ＬｙｓもしくはＡｒｇであり；
Ｘａａ２６は、Ｌｙｓ、ＧｌｕもしくはＡｒｇであり；
Ｘａａ３０は、Ａｌａ、ＧｌｕもしくはＡｒｇであり；
Ｘａａ３４は、Ｌｙｓ、ＧｌｕもしくはＡｒｇであり；
Ｘａａ３５は、ＧｌｙもしくはＡｉｂであり；
Ｘａａ３６は、ＡｒｇもしくはＬｙｓであり；
Ｘａａ３７は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、ＧｌｕもしくはＬｙｓであり；
Ｘａａ３８は、Ｌｙｓ、アミドであるか、あるいは存在しない］
のアミノ酸配列を含んでなる式(Ｉ)に記載の化合物が提供される。
【００５１】
別の態様では、本発明によると、ポリペプチドがＧＬＰ-１(７-３５)、ＧＬＰ-１(７-３６)、ＧＬＰ-１(７-３６)-アミド、ＧＬＰ-１(７-３７)、ＧＬＰ-１(７-３８)、ＧＬＰ-１(７-３９)、ＧＬＰ-１(７-４０)、ＧＬＰ-１(７-４１)もしくはそのアナログから選択される式(Ｉ)に記載の化合物が提供される。
別の態様では、本発明によると、ポリペプチドが、ＧＬＰ-１(７-３７)(配列番号１)と比較して、置換、付加もしくは欠失したアミノ酸を１５残基しか含まない、あるいは、ＧＬＰ-１(７-３７)(配列番号１)と比較して、置換、付加もしくは欠失したアミノ酸を１０残基しか含まない、式(Ｉ)に記載の化合物が提供される。
別の態様では、本発明によると、ポリペプチドが、ＧＬＰ-１(７-３７)(配列番号１)と比較して、置換、付加もしくは欠失したアミノ酸を６残基しか含まない式(Ｉ)に記載の化合物が提供される。
【００５２】
別の態様では、本発明によると、分子が遺伝暗号によりコードされないアミノ酸を４残基しか含まないポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物が提供される。
別の態様では、本発明によると、ポリペプチドがＤＰＰ-ＩＶ保護化インスリン分泌性ペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物が提供される。
別の態様では、本発明によると、ポリペプチドが位置８にＡｉｂ残基を含んでなる式(Ｉ)に記載の化合物が提供される。
【００５３】
別の態様では、本発明によると、ポリペプチドが、位置７のアミノ酸残基がＤ-ヒスチジン、ｄｅｓアミノ-ヒスチジン、２-アミノ-３-(２-アミノイミダゾール-４-イル)プロピオン酸、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Ｎα-アセチル-ヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、α-メチル-ヒスチジン、３-ピリジルアラニン、２-ピリジルアラニンおよび４-ピリジルアラニンからなる群から選択されるＧＬＰ-１(７-３７)アナログである式(Ｉ)に記載の化合物が提供される。
【００５４】
別の態様では、本発明によると、ポリペプチドが、Ａｒｇ３４ＧＬＰ-１(７-３７)、Ｌｙｓ３８Ａｒｇ２６,３４ＧＬＰ-１(７-３８)、Ｌｙｓ３８Ａｒｇ２６,３４ＧＬＰ-１(７-３８)-ＯＨ、Ｌｙｓ３６Ａｒｇ２６,３４ＧＬＰ-１(７-３６)、Ａｉｂ８,２２,３５ＧＬＰ-１(７-３７)、Ａｉｂ８,３５ＧＬＰ-１(７-３７)、Ａｉｂ８,２２ＧＬＰ-１(７-３７)、Ａｉｂ８,２２,３５Ａｒｇ２６,３４Ｌｙｓ３８ＧＬＰ-１(７-３８)、Ａｉｂ８,３５Ａｒｇ２６,３４Ｌｙｓ３８ＧＬＰ-１(７-３８)、Ａｉｂ８,２２Ａｒｇ２６,３４Ｌｙｓ３８ＧＬＰ-１(７-３８)、Ａｉｂ８,２２,３５Ａｒｇ２６,３４Ｌｙｓ３８ＧＬＰ-１(７-３８)、Ａｉｂ８,３５Ａｒｇ２６,３４Ｌｙｓ３８ＧＬＰ-１(７-３８)、Ａｉｂ８,２２,３５Ａｒｇ２６Ｌｙｓ３８ＧＬＰ-１(７-３８)、Ａｉｂ８,３５Ａｒｇ２６Ｌｙｓ３８ＧＬＰ-１(７-３８)、Ａｉｂ８,２２Ａｒｇ２６Ｌｙｓ３８ＧＬＰ-１(７-３８)、Ａｉｂ８,２２,３５Ａｒｇ３４Ｌｙｓ３８ＧＬＰ-１(７-３８)、Ａｉｂ８,３５Ａｒｇ３４Ｌｙｓ３８ＧＬＰ-１(７-３８)、Ａｉｂ８,２２Ａｒｇ３４Ｌｙｓ３８ＧＬＰ-１(７-３８)、Ａｉｂ８,２２,３５Ａｌａ３７Ｌｙｓ３８ＧＬＰ-１(７-３８)、Ａｉｂ８,３５Ａｌａ３７Ｌｙｓ３８ＧＬＰ-１(７-３８)、Ａｉｂ８,２２Ａｌａ３７Ｌｙｓ３８ＧＬＰ-１(７-３８)、Ａｉｂ８,２２,３５Ｌｙｓ３７ＧＬＰ-１(７-３７)、Ａｉｂ８,３５Ｌｙｓ３７ＧＬＰ-１(７-３７)およびＡｉｂ８,２２Ｌｙｓ３７ＧＬＰ-１(７-３８)からなる群から選択されるＧＬＰ-１(７-３７)アナログである式(Ｉ)に記載の化合物が提供される。
【００５５】
別の態様では、本発明によると、ポリペプチドが、結合もしくは随意的なスペーサーを介して、配列番号：１に対する位置２３、２６、３４、３６もしくは３８のアミノ酸残基を介して、プロトラクターに連結したＧＬＰ-１(７-３７)もしくはそのアナログである式(Ｉ)に記載の化合物が提供される。
【００５６】
別の態様では、本発明によると、ポリペプチドが、エクセンジン-４(１-３９)もしくはそのアナログである式(Ｉ)に記載の化合物が提供される。
ある態様では、本発明によると、ポリペプチドが、エクセンジン-４(１-３９)(配列番号２)と比較して、置換、付加もしくは欠失したアミノ酸を１２残基しか含まない、あるいは、エクセンジン-４(１-３９)(配列番号２)と比較して、置換、付加もしくは欠失したアミノ酸を８残基しか含まないエクセンジン-４アナログである、式(Ｉ)に記載の化合物が提供される。
【００５７】
別の態様では、本発明によると、ポリペプチドが、ＺＰ-１０、すなわち、ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＳＫＫＫＫＫＫ-アミド(配列番号５)である式(Ｉ)に記載の化合物が提供される。
本発明のある態様は、ポリペプチドがＭＣ４受容体と結合するポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。そのようなポリペプチドの例は、参照により援用される国際公開第２００４／０９９２４６号に記載されている。
【００５８】
本発明の別の態様は、ポリペプチドが式Ｖ：
R1-X-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-R2  [Ｖ]
［上式中、
Ｎ末端のアミノ基に結合しているＲ１は、存在しないか、あるいは、Ｃ１-４アルカノイルを表し；
Ｘは、結合もしくは、アミノ酸が天然もしくは合成であってもよいアミノ酸、ジ-もしくはトリ-ペプチド残基を表し；
Ｘ１は、結合もしくは、プロトラクティング(延長)基が側鎖に付加していてもよい官能基を有するアミノ酸残基を表し；
Ｘ２は、結合もしくは、アミノ酸が天然もしくは合成であってもよいアミノ酸、ジ-、トリ-もしくはテトラ-ペプチド残基を表し；
Ｘ３は、Ｘ１０と架橋形成することができてもよい結合もしくはアミノ酸残基を表し；
Ｘ４は、結合もしくは、アミノ酸が天然もしくは合成であってもよいアミノ酸もしくはジ-ペプチド残基を表し；
Ｘ５は、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｎｌｅ、Ｍｅｔ、Ｍｅｔ(Ｏ)、Ｍｅｔ(Ｏ２)、Ｇｌｎ、Ｇｌｎ(ε-アルキル)、Ｇｌｎ(ε-アリール)、Ａｓｎ、Ａｓｎ(ε-アルキル)、Ａｓｎ(ε-アリール)、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｆ-Ｐｒｏ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、(Ｓ)-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボン酸、Ｔｒｐ、１-ナフチルアラニン、２-ナフチルアラニン、２-ピリジルアラニン、３-ピリジルアラニン、４-ピリジルアラニン、２-チエニルアラニン、３-チエニルアラニン、４-チアゾリルアラニン、２-フリルアラニン、３-フリルアラニン、フェニル部分がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、ベンゾイル、メチル、トリフルオロメチルもしくはシアノにより置換されていてもよいＰｈｅから選択されるアミノ酸残基を表し；
Ｘ６は、フェニル部分がハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチルもしくはシアノで置換されていてもよい(Ｄ)-Ｐｈｅを表し；
Ｘ７は、Ａｒｇを表し；
Ｘ８は、Ｔｒｐもしくは２-ナフチルアラニンを表し；
Ｘ８は、結合もしくは、アミノ酸が天然もしくは合成であってもよいアミノ酸もしくはジ-ペプチド残基を表し；
Ｘ１０は、Ｘ３と架橋形成することができてもよい結合もしくはアミノ酸残基を表し；
Ｘ１１は、結合もしくは、アミノ酸が天然もしくは合成であってもよいアミノ酸もしくはジ-ペプチド残基を表し；
Ｒ２は、ＲおよびＲ'が独立して、水素、Ｃ１-８アルキル、Ｃ２-８アルケニルもしくはＣ２-８アルキニルを表す-ＯＨもしくは-ＮＲＲ'を表し；
ここで、式Ｉのペプチドは、ラクタムもしくはジスルフィド架橋を介して、Ｘ３からＸ１０で環化していてもよいが；
ただし、式Ｖのポリペプチドは、少なくとも７アミノ酸残基を含んでなる]
を有するポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物、および、それらの任意の製薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物に関する。
【００５９】
本発明のある態様では、式Ｉを有する化合物中の分子は、式Ｖのポリペプチドのアミノ基から水素原子を形式的に引き抜いて得られる。
本発明のある態様では、式Ｉを有する化合物中の分子は、式ＶのポリペプチドのＲ１が存在しない場合、式ＶのポリペプチドのＮ末端アミノ基から水素原子を形式的に引き抜いて得られる。
本発明の別の態様では、式Ｉを有する化合物中の分子は、式ＶのポリペプチドのＸ１の側鎖のアミノ基から水素原子を形式的に引き抜いて得られる。
【００６０】
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、ジスルフィド架橋(Ｘ３、Ｘ１０は、独立して、ＣｙｓもしくはホモＣｙｓ)、もしくは、Ｘ３もしくはＸ１０の側鎖中の酸とＸ１０もしくはＸ３の側鎖中のアミンとの間のラクタム結合により式Ｖの化合物を環状にするＸ３とＸ１０の間の結合が存在するポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
【００６１】
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｘが結合である式Ｖのポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｘ１が結合を表す式Ｖのポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｘ２がＮｌｅを表す式Ｖのポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｘ３がＧｌｕもしくはＡｐｓを表し、Ｘ１０がＬｙｓ、Ｏｒｎ、２,４-ジアミノブチル酸もしくは２,３-ジアミノプロピオン酸を表す式Ｖのポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｘ３がＧｌｕもしくはＡｓｐを表し、Ｘ１０がＬｙｓを表す式Ｖのポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｘ４が結合を表す式Ｖのポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
【００６２】
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｘ５がＡｌａ、Ｎｌｅ、Ｍｅｔ、Ｍｅｔ(Ｏ)、Ｍｅｔ(Ｏ２)、Ｇｌｎ、Ｇｌｎ(ε-アルキル)、Ｇｌｎ(ε-アリール)、Ａｓｎ、Ａｓｎ(ε-アルキル)、Ａｓｎ(ε-アリール)、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｆ-Ｐｒｏ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、(Ｓ)-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボン酸、Ｔｒｐ、１-ナフチルアラニン、２-ナフチルアラニン、２-ＰｙＡｌａ、３-ＰｙＡｌａ、４-ＰｙＡｌａ、２-チエニルアラニン、３-チエニルアラニン、４-チアゾリルアラニン、２-フリルアラニン、３-フリルアラニン、フェニル部分がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、ベンゾイル、メチル、トリフルオロメチルもしくはシアノで置換されていてもよいＰｈｅを表す式Ｖのポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
【００６３】
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｘ５がＨｉｓを表す式Ｖのポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｘ５が３-ＰｙＡｌａ、Ｈｙｐ、ＧｌｎもしくはＡｓｎを表す式Ｖのポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｘ９が結合を表す式Ｖのポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｘ１１が結合を表す式Ｖのポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｒ２が-ＮＨ２を表す式Ｖのポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｘ６-Ｘ７-Ｘ８-Ｘ９-Ｘ１０がＤ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓを表す式Ｖのポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
【００６４】
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、
Ｈ-Ｎｌｅ-ｃ[Ａｓｐ-３-ＰｙＡｌａ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-Ｒ２；
Ｈ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-Ｒ２；
Ｈ-Ｎｌｅ-ｃ[Ａｓｐ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-Ｒ２；
Ｈ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｇｌｎ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-Ｒ２；
Ｈ-Ｎｌｅ-ｃ[Ａｓｐ-Ｇｌｎ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-Ｒ２；
Ｈ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ａｓｎ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-Ｒ２；
Ｈ-Ｎｌｅ-ｃ[Ａｓｐ-Ａｓｎ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-Ｒ２；
Ｈ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-３-ＰｙＡｌａ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-２Ｎａｌ-Ｌｙｓ]-Ｒ２；
Ｈ-Ｎｌｅ-ｃ[Ａｓｐ-３-ＰｙＡｌａ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-２Ｎａｌ-Ｌｙｓ]-Ｒ２；
Ｈ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-２Ｎａｌ-Ｌｙｓ]-Ｒ２；
Ｈ-Ｎｌｅ-ｃ[Ａｓｐ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-２Ｎａｌ-Ｌｙｓ]-Ｒ２；
Ｈ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｇｌｎ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-２Ｎａｌ-Ｌｙｓ]-Ｒ２；
Ｈ-Ｎｌｅ-ｃ[Ａｓｐ-Ｇｌｎ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-２Ｎａｌ-Ｌｙｓ]-Ｒ２；
Ｈ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ａｓｎ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-２Ｎａｌ-Ｌｙｓ]-Ｒ２；および
Ｈ-Ｎｌｅ-ｃ[Ａｓｐ-Ａｓｎ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-２Ｎａｌ-Ｌｙｓ]-Ｒ２
から選択される式Ｖのポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
【００６５】
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｘ-Ｘ１-Ｘ２-Ｘ３-Ｘ４-Ｘ５-Ｘ６-Ｘ７-Ｘ８-Ｘ９-Ｘ１０-Ｒ２がＮｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-３-ＰｙＡｌａ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２もしくはＮｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２を表す式Ｖのポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｘ-Ｘ１-Ｘ２-Ｘ３-Ｘ４-Ｘ５-Ｘ６-Ｘ７-Ｘ８-Ｘ９-Ｘ１０-Ｒ２がＮｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２を表す式Ｖのポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
【００６６】
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｘ-Ｘ１-Ｘ２が、式Ｚ１-Ｚ２-Ｚ３-Ｚ４-Ｚ５-Ｚ６の部分により表される式Ｖのポリペプチドであって、
Ｚ１は、Ｇｌｙを表し；
Ｚ２は、Ｓｅｒ、(Ｄ)-ＳｅｒもしくはＴｈｒを表し；
Ｚ３は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、(Ｄ)-Ｇｌｎもしくは(Ｄ)-Ａｓｎを表し；
Ｚ４は、Ｈｉｓ、ホモＡｒｇ、Ａｒｇ、ＬｙｓもしくはＯｒｎを表し；
Ｚ５は、Ｓｅｒ、(Ｄ)-ＳｅｒもしくはＴｈｒを表し；かつ
Ｚ６は、Ｎｌｅを表すポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
【００６７】
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｘ３がＧｌｕを表し、Ｘ１０がＬｙｓを表す式Ｖのポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｘ４、Ｘ９およびＸ１１が結合を表す式Ｖのポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
【００６８】
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｘ５がＡｌａ、Ｎｌｅ、Ｍｅｔ、Ｍｅｔ(Ｏ)、Ｍｅｔ(Ｏ２)、Ｇｌｎ、Ｇｌｎ(ε-アルキル)、Ｇｌｎ(ε-アリール)、Ａｓｎ、Ａｓｎ(ε-アルキル)、Ａｓｎ(ε-アリール)、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｐｒｏ、Ｆ-Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、(Ｓ)-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボン酸、Ｔｒｐ、１-ナフチルアラニン、２-ナフチルアラニン、２-ＰｙＡｌａ、３-ＰｙＡｌａ、４-ＰｙＡｌａ、２-チエニルアラニン、３-チエニルアラニン、４-チアゾリルアラニン、２-フリルアラニン、３-フリルアラニン、フェニル部分がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、ベンゾイル、メチル、トリフルオロメチルもしくはシアノで置換されていてもよいＰｈｅを表す式Ｖのポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
【００６９】
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｘ５がＦ-Ｐｒｏ、ＨｙｐもしくはＧｌｎを表す式Ｖのポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｒ２が-ＮＨ２を表す式Ｖのポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｘ６-Ｘ７-Ｘ８-Ｘ９-Ｘ１０が(Ｄ)-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓを表す式Ｖのポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
【００７０】
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、式Ｚ１-Ｚ２-Ｚ３-Ｚ４-Ｚ５-Ｚ６の部分が
Ｇｌｙ-Ｓｅｒ-Ａｓｎ-Ａｓｎ-Ｔｈｒ-Ｎｌｅ；
Ｇｌｙ-Ｓｅｒ-Ａｓｎ-ホモＡｒｇ-Ｔｈｒ-Ｎｌｅ；
Ｇｌｙ-Ｓｅｒ-ＤＡｓｎ-Ｈｉｓ-Ｔｈｒ-Ｎｌｅ；
Ｇｌｙ-Ｓｅｒ-ＤＡｓｎ-ホモＡｒｇ-Ｔｈｒ-Ｎｌｅ；
Ｇｌｙ-Ｓｅｒ-Ｇｌｎ-Ａｒｇ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ；
Ｇｌｙ-Ｓｅｒ-Ｇｌｎ-Ｈｉｓ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ；
Ｇｌｙ-Ｓｅｒ-Ｇｌｎ-ホモＡｒｇ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ；
Ｇｌｙ-Ｓｅｒ-Ｇｌｎ-ホモＡｒｇ-Ｔｈｒ-Ｎｌｅ；
Ｇｌｙ-Ｓｅｒ-Ｇｌｎ-Ｌｙｓ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ；
Ｇｌｙ-Ｓｅｒ-Ｇｌｎ-Ｏｒｎ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ；
Ｇｌｙ-Ｓｅｒ-Ｓｅｒ-Ｈｉｓ-Ｔｈｒ-Ｎｌｅおよび
Ｇｌｙ-Ｓｅｒ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｔｈｒ-Ｎｌｅ
の中から選択される式Ｖのポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
【００７１】
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｘ３-Ｘ４-Ｘ５-Ｘ６-Ｘ７-Ｘ８-Ｘ９-Ｘ１０-Ｘ１１-Ｒ２が
シクロ[Ｇｌｕ-３-ＰｙＡｌａ-(Ｄ)-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２；
シクロ[Ｇｌｕ-Ｆ-Ｐｒｏ-(Ｄ)-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２；
シクロ[Ｇｌｕ-Ｇｌｎ-(Ｄ)-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２；
シクロ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-(Ｄ)-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２；および
シクロ[Ｇｌｕ-Ｍｅｔ(Ｏ２)-(Ｄ)-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２
から選択される式Ｖのポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
【００７２】
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、式Ｖの化合物が非環式である式Ｖのポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｘが結合を表す式Ｖの非環式ポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｘがアミノ酸残基を表す式Ｖの非環式ポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、ＸがＳｅｒを表す式Ｖの非環式ポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
【００７３】
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｘ１がＬｙｓを表す式Ｖの非環式ポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｘ１が結合を表す式Ｖの非環式ポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｘ２がＴｙｒ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅを表す式Ｖの非環式ポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｘ２がＳｅｒ-Ｎｌｅを表す式Ｖの非環式ポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｘ２がＳｅｒ-Ｔｙｒ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅを表す式Ｖの非環式ポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｘ３がＧｌｕを表す式Ｖの非環式ポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｘ４が結合を表す式Ｖの非環式ポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
【００７４】
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｘ５がＡｌａ、Ｎｌｅ、Ｍｅｔ、Ｍｅｔ(Ｏ)、Ｍｅｔ(Ｏ２)、Ｇｌｎ、Ｇｌｎ(ε-アルキル)、Ｇｌｎ(ε-アリール)、Ａｓｎ、Ａｓｎ(ε-アルキル)、Ａｓｎ(ε-アリール)、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｐｒｏ、Ｆ-Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、(Ｓ)-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボン酸、Ｔｒｐ、１-ナフチルアラニン、２-ナフチルアラニン、２-ＰｙＡｌａ、３-ＰｙＡｌａ、４-ＰｙＡｌａ、２-チエニルアラニン、３-チエニルアラニン、４-チアゾリルアラニン、２-フリルアラニン、３-フリルアラニン、フェニル部分がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、ベンゾイル、メチル、トリフルオロメチルもしくはシアノで置換されていてもよいＰｈｅを表す式Ｖの非環式ポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
【００７５】
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｘ５がＨｉｓを表す式Ｖの非環式ポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｘ５がＧｌｎ、Ｈｙｐ、３-ＰｙＡｌａ、ＡｌａもしくはＳｅｒを表す式Ｖの非環式ポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｘ９がＧｌｙを表す式Ｖの非環式ポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｘ１０がＬｙｓもしくはＡｒｇを表す式Ｖの非環式ポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｘ１１がＰｒｏ-Ｖａｌを表す式Ｖの非環式ポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｒ２が-ＮＨ２を表す式Ｖの非環式ポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
【００７６】
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｒ１-Ｘ-Ｘ１-Ｘ２-Ｘ３-Ｘ４-Ｘ５-Ｘ６-Ｘ７-Ｘ８-Ｘ９-Ｘ１０-Ｒ２が、
ＣＨ３Ｃ(Ｏ)-Ｌｙｓ-Ｔｙｒ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｇｌｙ-Ｌｙｓ-Ｐｒｏ-Ｖａｌ-ＮＨ２、
ＣＨ３Ｃ(Ｏ)-Ｌｙｓ-Ｔｙｒ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-Ｇｌｕ-３-ＰｙＡｌａ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｇｌｙ-Ｌｙｓ-Ｐｒｏ-Ｖａｌ-ＮＨ２、
ＣＨ３Ｃ(Ｏ)-Ｌｙｓ-Ｔｙｒ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-Ｇｌｕ-Ｓｅｒ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｇｌｙ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｖａｌ-ＮＨ２、
ＣＨ３Ｃ(Ｏ)-Ｌｙｓ-Ｔｙｒ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-Ｇｌｕ-Ａｌａ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｇｌｙ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｖａｌ-ＮＨ２、
ＣＨ３Ｃ(Ｏ)-Ｌｙｓ-Ｔｙｒ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-Ｇｌｕ-Ｇｌｎ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｇｌｙ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｖａｌ-ＮＨ２、
ＣＨ３Ｃ(Ｏ)-Ｌｙｓ-Ｔｙｒ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｇｌｙ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｖａｌ-ＮＨ２．
の中から選択される化合物を表す式Ｖのポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
【００７７】
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｒ１-Ｘ-Ｘ１-Ｘ２-Ｘ３-Ｘ４-Ｘ５-Ｘ６-Ｘ７-Ｘ８-Ｘ９-Ｘ１０-Ｘ１１-Ｒ２が、
ＣＨ３Ｃ(Ｏ)-Ｓｅｒ-  Ｌｙｓ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｇｌｙ-Ｌｙｓ-Ｐｒｏ-Ｖａｌ-ＮＨ２,
ＣＨ３Ｃ(Ｏ)-Ｓｅｒ-Ｌｙｓ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-Ｇｌｕ-３-ＰｙＡｌａ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｇｌｙ-Ｌｙｓ-Ｐｒｏ-Ｖａｌ-ＮＨ２,
ＣＨ３Ｃ(Ｏ)-Ｓｅｒ-  Ｌｙｓ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-Ｇｌｕ-Ｓｅｒ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｇｌｙ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｖａｌ-ＮＨ２,
ＣＨ３Ｃ(Ｏ)-Ｓｅｒ-  Ｌｙｓ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-Ｇｌｕ-Ａｌａ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｇｌｙ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｖａｌ-ＮＨ２,
ＣＨ３Ｃ(Ｏ)-Ｓｅｒ-  Ｌｙｓ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-Ｇｌｕ-Ｇｌｎ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｇｌｙ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｖａｌ-ＮＨ２,
ＣＨ３Ｃ(Ｏ)-Ｓｅｒ-  Ｌｙｓ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｇｌｙ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｖａｌ-ＮＨ２,
ＣＨ３Ｃ(Ｏ)-Ｓｅｒ-  Ｌｙｓ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-Ｇｌｕ-３-ＰｙＡｌａ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｇｌｙ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｖａｌ-ＮＨ２
の中から選択される化合物を表す式Ｖのポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
【００７８】
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、Ｒ１-Ｘ-Ｘ１-Ｘ２-Ｘ３-Ｘ４-Ｘ５-Ｘ６-Ｘ７-Ｘ８-Ｘ９-Ｘ１０-Ｘ１１-Ｒ２が、
Ｈ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-Ｇｌｕ-Ｇｌｎ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｇｌｙ-Ｌｙｓ-Ｐｒｏ-Ｖａｌ-ＮＨ２,
Ｈ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｇｌｙ-Ｌｙｓ-Ｐｒｏ-Ｖａｌ-ＮＨ２,
Ｈ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-Ｇｌｕ-３-ＰｙＡｌａ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｇｌｙ-Ｌｙｓ-Ｐｒｏ-Ｖａｌ-ＮＨ２,
Ｈ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-Ｇｌｕ-Ｓｅｒ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｇｌｙ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｖａｌ-ＮＨ２,
Ｈ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-Ｇｌｕ-Ａｌａ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｇｌｙ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｖａｌ-ＮＨ２,
Ｈ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-Ｇｌｕ-Ｇｌｎ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｇｌｙ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｖａｌ-ＮＨ２,
Ｈ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｇｌｙ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｖａｌ-ＮＨ２,
Ｈ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-Ｇｌｕ-３-ＰｙＡｌａ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｇｌｙ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｖａｌ-ＮＨ２
の中から選択される化合物を表す式Ｖのポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
【００７９】
本発明の別の態様は、ポリペプチドが、
Ｈ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｉｓ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
Ｈ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-３-ＰｙＡｌａ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
アセチル-Ｓｅｒ-Ｌｙｓ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-Ｇｌｕ-Ｓｅｒ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｇｌｙ-Ｌｙｓ-Ｐｒｏ-Ｖａｌ-ＮＨ２,
Ｈ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-Ｇｌｕ-Ｓｅｒ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｇｌｙ-Ｌｙｓ-Ｐｒｏ-Ｖａｌ-ＮＨ２,
Ｈ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-Ｇｌｕ-３-ＰｙＡｌａ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｇｌｙ-Ｌｙｓ-Ｐｒｏ-Ｖａｌ-ＮＨ２,
Ｈ-βＡｌａ-Ｔｙｒ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
Ｈ-βＡｌａ-Ａｌａ-Ｔｙｒ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
アセチル-Ｓｅｒ-Ｌｙｓ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｇｌｙ-Ｌｙｓ-Ｐｒｏ-Ｖａｌ-ＮＨ２,
Ｈ-βＡｌａ-Ｔｙｒ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
Ｈ-βＡｌａ-Ａｌａ-Ｔｙｒ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
アセチル-Ｓｅｒ-Ｌｙｓ-Ｓｅｒ-Ｐｈｅ-Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｇｌｙ-Ｌｙｓ-Ｐｒｏ-Ｖａｌ-ＮＨ２,
Ｈ-Ｓｅｒ-Ｇｌｎ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
Ｈ-Ｇｌｙ-Ｓｅｒ-Ｇｌｎ-Ｈｉｓ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
Ｈ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
Ｈ-Ｇｌｙ-Ｓｅｒ-Ｇｌｎ-ホモＡｒｇ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
Ｈ-Ｇｌｙ-Ｓｅｒ-Ｇｌｎ-Ｈｉｓ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｍｅｔ(Ｏ２)-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
Ｈ-Ｇｌｙ-Ｓｅｒ-Ｇｌｎ-Ａｒｇ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｍｅｔ(Ｏ２)-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
Ｈ-Ｇｌｙ-Ｓｅｒ-Ｇｌｎ-ホモＡｒｇ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-３-ＰｙＡｌａ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
Ｈ-Ｇｌｙ-Ｓｅｒ-Ｇｌｎ-Ａｒｇ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｍｅｔ(Ｏ２)-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
Ｈ-Ｇｌｙ-Ｓｅｒ-Ｇｌｎ-Ａｒｇ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｇｌｎ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
Ｈ-Ｇｌｙ-Ｓｅｒ-Ｇｌｎ-Ｈｉｓ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
Ｈ-Ｇｌｙ-Ｔｈｒ-Ｇｌｎ-Ｈｉｓ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
Ｈ-Ｇｌｙ-Ｇｌｎ-Ｇｌｎ-Ｈｉｓ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
Ｈ-Ｇｌｙ-Ｔｈｒ-Ｇｌｎ-Ｈｉｓ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ａｓｎ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
Ｈ-Ｇｌｙ-Ｇｌｕ-Ｔｈｒ-Ｇｌｎ-Ｈｉｓ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
Ｈ-Ｇｌｕ-Ｇｌｙ-Ｔｈｒ-Ｇｌｎ-Ｈｉｓ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２),
Ｈ-Ｇｌｕ-４-Ａｂｕ-Ｔｈｒ-Ｇｌｎ-Ｈｉｓ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
Ｈ-Ｈｉｓ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
Ｈ-Ａｒｇ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２、
Ｈ-Ｇｌｎ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
Ｈ-Ｇｌｕ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
Ｈ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
Ｈ-Ｇｌｙ-Ｔｈｒ-Ａｓｎ-Ａｓｎ-Ｔｈｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
Ｈ-Ｇｌｙ-Ｓｅｒ-Ｄ-Ｇｌｎ-Ｈｉｓ-Ｔｈｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
Ｈ-Ｇｌｙ-Ｓｅｒ-Ｇｌｎ-Ｈｉｓ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｆ-Ｐｒｏ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
Ｈ-Ｇｌｙ-Ｓｅｒ-Ｇｌｎ-ホモＡｒｇ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｆ-Ｐｒｏ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
Ｈ-Ｇｌｙ-Ｓｅｒ-Ｇｌｎ-ホモＡｒｇ-Ｔｈｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｆ-Ｐｒｏ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
Ｈ-Ｇｌｙ-Ｓｅｒ-Ａｓｎ-ホモＡｒｇ-Ｔｈｒ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｆ-Ｐｒｏ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
Ｈ-Ｇｌｙ-Ｓｅｒ-Ｇｌｎ-ホモＡｒｇ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
Ｈ-Ｇｌｙ-Ｓｅｒ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｔｈｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
Ｈ-Ｇｌｙ-Ｓｅｒ-Ａｓｎ-Ａｓｎ-Ｔｈｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２、
Ｈ-Ｇｌｙ-Ｓｅｒ-Ｓｅｒ-ホモＡｒｇ-Ｔｈｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
Ｈ-Ｇｌｙ-Ｓｅｒ-Ｓｅｒ-Ｈｉｓ-Ｔｈｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
Ｈ-Ｇｌｙ-Ｓｅｒ-Ｄ-Ａｓｎ-Ｈｉｓ-Ｔｈｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
Ｈ-Ｇｌｙ-Ｓｅｒ-Ａｓｎ-ホモＡｒｇ-Ｔｈｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
Ｈ-Ｓｅｒ-ホモＡｒｇ-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｍｅｔ(Ｏ２)-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
Ｈ-Ｇｌｎ-ホモＡｒｇ-Ｔｈｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｍｅｔ(Ｏ２)-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
Ｈ-Ｓｅｒ-ホモＡｒｇ-Ｔｈｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｍｅｔ(Ｏ２)-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
Ｈ-Ｓｅｒ-Ｈｉｓ-Ｔｈｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｍｅｔ(Ｏ２)-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２、および
Ｈ-Ｓｅｒ-ホモＡｒｇ-Ｔｈｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｍｅｔ(Ｏ２)-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２
からなる群から選択される式Ｖのポリペプチドである式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
【００８０】
本発明の別の態様は、
１９-(メチルホスホノ)ノナデカン酸,
リン酸  １５-カルボキシペンタデシルペンチルジエステル,
リン酸  １５-カルボキシペンタデシルオクタデシルジエステル、および
リン酸  １５-カルボキシペンタデシルドデシルジエステル
からなる群から選択される式ＩＩの化合物に関する。
【００８１】
本発明の更なる態様は、
１９-(メチルホスホノ)ノナデカン酸,
(Ｓ)-４-[１６-{(ヒドロキシ)(オクタデシルオキシ)ホスホリルオキシ}ヘキサデカノイルアミノ]-４-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)ブチル酸,
(Ｓ)-４-[１６-{(ヒドロキシ)(ドデシルオキシ)ホスホリルオキシ}ヘキサデカノイルアミノ]-４-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)ブチル酸,
(Ｓ)-４-[１６-{(ヒドロキシ)(ペンチルオキシ)ホスホリルオキシ}ヘキサデカノイルアミノ]-４-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)ブチル酸、および
(Ｓ)-４-[１６-{(ヒドロキシ)(メトキシ)ホスホリル}ノナデカノイルアミノ]-４-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)ブチル酸
からなる群から選択される化合物に関する。
【００８２】
本発明の更なる態様は、
１９-(メチルホスホノ)ノナデカン酸,
(Ｓ)-４-[１６-{(ヒドロキシ)(オクタデシルオキシ)ホスホリルオキシ}ヘキサデカノイルアミノ]-４-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)ブチル酸,
(Ｓ)-４-[１６-{(ヒドロキシ)(ドデシルオキシ)ホスホリルオキシ}ヘキサデカノイルアミノ]-４-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)ブチル酸,
(Ｓ)-４-[１６-{(ヒドロキシ)(ペンチルオキシ)ホスホリルオキシ}ヘキサデカノイルアミノ]-４-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)ブチル酸、および
(Ｓ)-４-[１６-{(ヒドロキシ)(メトキシ)ホスホリル}ノナデカノイルアミノ]-４-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)ブチル酸
からなる群から選択される化合物に関する。
【００８３】
本発明の更なる態様は、
Ｎ-ε２６-((Ｓ)-４-[１６-{(ヒドロキシ)(オクタデシルオキシ)ホスホリルオキシ}ヘキサデカノイルアミノ]-４-カルボキシブチリル)[Ａｉｂ８、Ａｒｇ３４]ＧＬＰ-１(７-３７),
Ｎ-ε２６-((Ｓ)-４-[１６-{(ヒドロキシ)(ペンチルオキシ)ホスホリルオキシ}ヘキサデカノイルアミノ]-４-カルボキシブチリル)[Ａｉｂ８、Ａｒｇ３４]ＧＬＰ-１(７-３７),
Ｎ-ε２６-((Ｓ)-４-[１６-{(ヒドロキシ)(ドデシルオキシ)ホスホリルオキシ}ヘキサデカノイルアミノ]-４-カルボキシブチリル)[Ａｉｂ８、Ａｒｇ３４]ＧＬＰ-１(７-３７),
Ｎ-ε２６-((Ｓ)-４-[１６-{(ヒドロキシ)(メトキシ)ホスホリル}ノナデカノイルアミノ]-４-カルボキシブチリル)[Ａｉｂ８、Ａｒｇ３４]ＧＬＰ-１(７-３７),
(３-(２-{２-[２-(ヘキサデシルオキシ-ヒドロキシ-ホスホリルオキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-プロピオニル)-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２,
(３-(２-{２-[２-(ヘキサデシルオキシ-ヒドロキシ-ホスホリルオキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-プロピオニル)-Ａｒｇ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２、および
Ｎ-イプシロン２６-(３-(２-{２-[２-(ヘキサデシルオキシ-ヒドロキシ-ホスホリルオキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-プロピオニル)-[Ａｉｂ８、Ａｒｇ３４]ＧＬＰ-１  (７-３７)
からなる群から選択される式Ｉの化合物に関する。
【００８４】
別の態様では、本発明によると、分子がヒト成長ホルモンもしくはそのアナログである式(Ｉ)に記載の化合物が提供される。
別の態様では、本発明によると、分子がＶＩＩ因子もしくはそのアナログである式(Ｉ)に記載の化合物が提供される。
別の態様では、本発明によると、分子が副甲状腺ホルモンもしくはそのアナログである式(Ｉ)に記載の化合物が提供される。
別の態様では、本発明によると、分子が卵胞刺激ホルモンもしくはそのアナログである式(Ｉ)に記載の化合物が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、分子が１００ｋＤａ未満、５０ｋＤａ未満、もしくは１０ｋＤａ未満の分子量を有する式(Ｉ)に記載の化合物が提供される。
【００８５】
他の態様では、本発明は式(Ｉ)の化合物を提供する。ここにおいて、該分子は、血小板に由来する成長因子(ＰＤＧＦ)、トランスフォーミング成長因子α(ＴＧＦ-α)、トランスフォーミング成長因子β(ＴＧＦ-β)、上皮細胞成長因子(ＥＧＦ)、血管内皮成長因子(ＶＥＧＦ)、インスリン成長因子Ｉ(ＩＧＦ-Ｉ)のようなソマトメジン、インスリン成長因子ＩＩ(ＩＦＧ-ＩＩ)、エリスロポエチン(ＥＰＯ)、トロンボポエチン(ＴＰＯ)又はアンジオポイエチン(angiopoietin)のような成長因子、インターフェロン、プロ-ウロキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子(ｔ-ＰＡ)、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤２、フォンウィルブランド因子、サイトカイン、例えば、インターロイキン(ＩＬ)１、ＩＬ-１Ｒａ、ＩＬ-２、ＩＬ-４、ＩＬ-５、ＩＬ-６、ＩＬ-９、ＩＬ-１１、ＩＬ-１２、ＩＬ-１３、ＩＬ-１５、ＩＬ-１６、ＩＬ-１７、ＩＬ-１８、ＩＬ-２０又はＩＬ-２１のようなインターロイキン、ＧＭ-ＣＳＦのようなコロニー刺激因子(ＣＦＳ)、幹細胞因子、ＴＮＦ-α、リンホトキシン-α、リンホトキシン-β、ＣＤ４０Ｌ、又はＣＤ３０Ｌのような腫瘍壊死因子、プロテアーゼ阻害剤、例えばアプロチニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アスパラギナーゼ、アルギナーゼ、アルギニンデアミナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、リボヌクレアーゼ、カタラーゼ、ウリカーゼ、ビリルビンオキシダーゼ、トリプシン、パパイン、アルカリホスファターゼ、β-グルクロニダーゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ又はバトロキソビンのような酵素、オピオイド、例えばエンドルフィン、エンケファリン又は非-天然オピオイド、ホルモン又はニューロペプチド、例えばカルシトニン、グルカゴン、ガストリン、副腎皮質刺激ホルモン(ＡＣＴＨ)、コレシストキニン、黄体化ホルモン、生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン、絨毛性性腺刺激、コルチコトロピン-放出因子、バソプレッシン、オキシトシン、抗利尿ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、リラキシン、プロラクチン、ペプチドＹＹ、ニューロペプチドＹ、膵臓(pancreastic)ポリペプチド、レプチン、ＣＡＲＴ  (コカイン及びアンフェタミン調節転写物(transcript)、ＣＡＲＴ関連ペプチド、ペリリピン(perilipin)、ＭＣ-４のようなメラノコルチン(メラニン細胞刺激ホルモン)、メラニン-濃縮ホルモン、ナトリウム利尿ペプチド、アドレノメデュリン、エンドセリン、セクレチン、アミリン、血管作用性小腸ペプチド(ＶＩＰ)、下垂体(pituary)アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(ＰＡＣＡＰ)、ボンベシン、ボンベシン-様ペプチド、チモシン、ヘパリン-結合タンパク質、可溶性ＣＤ４、視床下部放出因子、メラノトニン(melanotonins)及びその類似体からなる群より選択される。
【００８６】
本発明のある態様によると、本発明に係る一般式ＩＩのプロクトラクター化合物と、分子とを共有結合的に連結させることを含む、分子の血漿半減期を増加させるための方法が提供される。
本発明の別の態様によると、分子を本発明に係る一般式(Ｉ)の化合物に変換することを含む、分子の血漿半減期を増加させるための方法が提供される。
本発明の別の態様によると、一般式ＩＩの化合物を用いた治療的なポリペプチドの誘導体化により、治療的なポリペプチドの薬力学的性質を改変するための、本発明に係る一般式ＩＩの化合物の使用が提供される。
本発明の別の態様によると、本発明に係る一般式Ｉの化合物と製薬学的に許容される賦形剤とを含む製薬学的組成物が提供される。
本発明の別の態様によると、非経口投与に適した本発明に係る製薬学的組成物が提供される。
本発明の別の態様によると、医薬の調製における、本発明に係る一般式Ｉの化合物の使用が提供される。
【００８７】
本発明の別の態様によると、高血糖、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、肥満症、高血圧症、Ｘ症候群、異脂肪血症、毒性多血に関する疾患、認知性疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈心疾患、脳卒中及び他の循環器病、炎症性腸症候群、消化不良及び胃潰瘍の治療もしくは予防のための医薬の調製における、本発明に係る一般式Ｉの化合物の使用が提供される。
本発明の別の態様によると、２型糖尿病の疾病の進行を遅延させるか又は予防するための医薬の調製における、本発明に係る一般式Ｉの化合物の使用が提供される。
本発明の別の態様によると、食物摂取を減少させるため、β-細胞アポトーシスを減少させるため、β-細胞機能及びβ-細胞質量を上昇させるため、β-細胞再生を刺激するため、及び／又はグルコース感受性をβ-細胞に回復させるための医薬の調製における、本発明に係る一般式Ｉの化合物の使用が提供される。
本発明の別の態様によると、小腸症候群、炎症性腸症候群又はクローン病の治療のための医薬の調製における、本発明に係る一般式Ｉの化合物の使用が提供される。
本発明の別の態様によると、高血糖、１型糖尿病、２型糖尿病又はβ-細胞欠乏を治療するための医薬の調製における、本発明に係る一般式Ｉの化合物の使用が提供される。
【００８８】
治療的ポリペプチドは、古典的なペプチド合成、例えば、ｔ-Ｂｏｃ又はＦ-Ｍｏｃ化学を用いる固相ペプチド合成又は他の良く確立された技術、(例えば、Green and Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Jogn Wiley & Sons, 1999を参照のこと)によって産生することができる。
治療的ポリペプチドは、該ポリペプチドをコードするＤＮＡ配列を含み、該ポリペプチドを発現可能な宿主細胞を、適切な栄養培地中で、該ペプチドの発現を可能にする条件下で、培養し、その後、得られたペプチドを該培養物から回収することを含む方法によっても産生できる。
【００８９】
細胞の培養に用いる培地は、最小培地又は適切な補充を含む完全培地のような、宿主細胞の増殖に適する任意の従来の培地であってよい。適切な培地は、商業的な供給者から入手でき、或いは、公開されている処方(例えば、アメリカンタイプカルチャーコレクションのカタログ)に従って調製することもできる。該細胞によって産生されたペプチドは、次いで、遠心分離又は濾過によって培地から宿主細胞を分離することを含む、従来の方法によって培養培地から回収される。細胞外の産物のためには、上清のタンパク質成分を、問題のポリペプチドのタイプに依存して、濾過、カラムクロマトグラフィー又は沈殿、例えば、マイクロ濾過、限外濾過、等電沈殿によって単離し、種々のクロマトグラフィー方法、例えば、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィーなどによって精製する。細胞内又は周辺質の産物のためには、培養培地から単離された細胞を、崩壊又は浸透させ、抽出して、産物ポリペプチド又はその前駆体を回収する。
【００９０】
治療的ポリペプチドをコードするＤＮＡ配列は、適切にはゲノムか又はｃＤＮＡ由来のものであり、例えば、ゲノム又はｃＤＮＡライブラリーを調製し、標準的な技術(例えば、Sambrook, J, Fritsch, EF and Maniatis, T, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York, 1989を参照のこと)にしたがって合成オリゴヌクレオチドプローブを用いてハイブリダイゼーションすることによってペプチドの全部又は一部をコードするＤＮＡ配列をスクリーニングすることによって得られる。ポリペプチドをコードするＤＮＡ配列は、また、確立された標準的な方法、例えば、Beaucage and Caruthers, Tetrahedron Letters 22 (1981), 1859-1869に記載されたホスホアミジト方法、又はMatthes et al., EMBO Journal 3 (1984), 801-805に記載された方法によっても調製できる。ＤＮＡ配列は、例えば、米国特許第４６８３２０２号又はSaiki et al., Science 239 (1988), 487-491に記載されたような特異的なプライマーを用いたポリメラーゼ連鎖反応によっても調製できる。
【００９１】
ＤＮＡ配列は、組換えＤＮＡ方法に共するのに都合の良い任意のベクター中に挿入され、ベクターの選択は、それが導入される宿主細胞に依存することが多い。例えば、ベクターは、自己複製ベクター、即ち、染色体外実体として存在するベクターであって、その複製が、染色体の複製から独立しているもの、例えばプラスミドである。或いは、該ベクターは、それが宿主細胞中に導入されたとき、宿主細胞のゲノム中に組み込まれ、それが組み込まれた染色体と共に複製されるものであってもよい。
ベクターは、好ましくは、ポリペプチドをコードするその中のＤＮＡ配列が、プロモーターのようなＤＮＡの転写に必要なさらなるセグメントに作動可能に連結された発現ベクターである。該プロモーターは、選択された宿主細胞中で転写活性を示す任意のＤＮＡ配列であり、宿主細胞に相同性又は異種性の何れかのタンパク質をコードする遺伝子に由来し得る。種々の宿主細胞中で、本発明のペプチドをコードするＤＮＡの転写を指示する適切なプロモーターの例は、当該分野で周知であり、例えば、Sambrook et al., 上述を参照のこと。
【００９２】
ポリペプチドをコードするＤＮＡ配列は、必要であれば、適切なターミネーター、ポリアデニル化シグナル、転写エンハンサー配列、及び翻訳エンハンサー配列に連結されてもよい。本発明の組換えベクターは、さらに、問題の宿主細胞中において複製するためのベクターを与えるＤＮＡ配列を含んでもよい。
ベクターは、選択可能マーカー、例えば、宿主細胞中の欠陥を補完する産物、又は薬物、例えばアンピシリン、カナマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、ハイグロマイシン又はメトトレキセートに対する耐性を与えるものを含んでもよい。大規模製造のための選択マーカーは、抗生物質抵抗性ではないことが好ましく、例えば、ベクター中の抗生物質抵抗性遺伝子は、該ベクターが大規模製造に用いられる場合には切除されることが好ましい。抗生物質抵抗性遺伝子をベクターから切除する方法は、当該分野で周知であり、例えば、参照によってここに援用される米国特許第６３５８７０５号を参照のこと。
【００９３】
宿主細胞の分泌経路に本発明の親ペプチドを方向付けるために、分泌シグナル配列(リーダー配列、プレプロ配列、又はプレ配列としても知られる)を組換えベクター中に用意することができる。分泌シグナル配列は、正確なリーディングフレームでペプチドをコードするＤＮＡ配列に連結される。分泌シグナル配列は一般に５’がペプチドをコードするＤＮＡ配列に位置される。分泌シグナル配列は、ペプチドに通常付随するものであってよく、或いは、他の分泌タンパク質をコードする遺伝子からのものであってよい。
本発明のペプチドをコードするＤＮＡ配列を、プロモーター及び任意にターミネーター及び／又は分泌シグナルのそれぞれとライゲートするのに用いられる方法、及び、それらも、複製に必要な情報を含む適切なベクター中に挿入するのに用いられる方法は、当該分野の技術者には周知である(例えば、Sambrook et al.、上述を参照のこと)。
ＤＮＡ配列又は組換えベクターが導入される宿主細胞は、本発明のペプチドを生産する能力がある任意の細胞であってよく、細菌、酵母、真菌、及び高等真核細胞を含む。適切な宿主細胞の例は、周知であり当該分野で用いられ、これに限定されないが、大腸菌、酵母、又は哺乳類ＢＨＫ又はＣＨＯ細胞株である。
【００９４】
例えば治療的に有効なポリペプチドのような目的の分子と延長タグを結合させるために、様々な異なる戦略が計画され得る。
一般的手順Ａ
2009519296.tif 000018
【００９５】
Ｅが例えばハロゲン、低級アルキルスルホナート(例えば、ＭｅＳＯ２-Ｏ-)、アリールスルホナート、ジアルキルスルホニウム、ジアリールスルホニウム、ヒドロキソニウムなどのような求核的置換のための脱離基を表し、かつ、Ａが上述のように定義される一般式Ｅ-ＣＨ２-Ａ-ＣＯ２Ｈのカルボン酸を、過剰のトリアルキル亜リン酸塩  Ｐ(ＯＲ)３と共に加熱する。出発原料の酸が全て消費される時、過剰の亜リン酸塩をエバポレートして除き、残留物を、例えば、水酸化ナトリウム、カリウム、もしくはリチウム、もしくはそれらの混合物のような水酸化アルカリ金属塩と、場合によっては、例えば、エタノール、エチレングリコールなどのような共溶媒の存在下で、混合し、中間体のジアルキルホスホナートが消費されるまで過熱しながら攪拌する。生成物は、例えば塩酸のような強鉱物酸での酸性化、濾過、例えばアセトニトリルのような適する溶媒からの固体の差結晶により単離することができる。
【００９６】
一般的手順Ｂ
2009519296.tif 000019
【００９７】
Ａｌｋが低級アルキルで、Ａが上述のように定義される一般式ＨＯ-Ａ-ＣＯ２Ａｌｋのオメガ-ヒドロキシアルカン酸アルキルエステルの、例えばジクロロメタン、クロロベンゼン、１,２-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、二硫化炭素などのような無水非求核性溶媒溶液に、０℃で、例えばトリエチルアミンのような１．２当量の第三級アミン、およびその後ＰＯＣｌ３(１．１当量)を加える。結果として生じる混合液を０℃で１-５時間攪拌し、アルコールＲＯＨ(１．２当量)の例えばジクロロメタンのような非求核性溶媒の溶液を加える。室温で一晩攪拌した後、ピリジン(５当量)を加え、１時間の後、過剰の水を添加する。結果として生じる混合液を室温で３時間攪拌し、塩酸のような強鉱物酸の添加により酸性化し、有機溶媒を減圧下、エバポレートして除き、エステルを濾過により単離する。粗エステルは、例えばアセトニトリルのような適切な溶媒から再結晶することにより精製してもよい。
【００９８】
中間体を、例えば、水酸化ナトリウム、カリウム、もしくはリチウム、もしくはそれらの混合物のような水酸化アルカリ金属塩の水溶液と、場合によっては、例えば、メタノール、エタノール、エチレングリコールなどのような共溶媒の存在下、混合し、全ての中間体エステルが消費されるまで加熱しながら攪拌する。強酸で酸性化した後、適切な溶媒から濾過および再結晶を行い、オメガ-カルボキシアルキル(アルキル)リン酸塩が得られる。
【００９９】
２-シアノエチルＮ,Ｎ-ジイソプロピル-クロロホスホラミダイト化学を用いた保護化ホスホジエステルの合成のための一般的手順Ｃ
2009519296.tif 000020
式ＶＩ
【０１００】
１当量のアルコールＲ-ＯＨおよび１．１当量のトリエチルアミンを、ＴＨＦ(〜０．５ｍｍｏｌ／ｍＬ)に溶解する。１当量の２-シアノエチルＮ,Ｎ-ジイソプロピル-クロロホスホラミダイトを加え、混合液を窒素雰囲気下、少なくとも１時間、１６時間以下の間攪拌する。Ｘがｔｅｒｔ．ブチルのような酸に不安定な保護基を表すＨＯ-Ａ-Ｃ(Ｏ)ＯＸを１当量と、テトラゾールのアセトニトリル溶液としてのテトラゾール１．１当量とを加える。混合液を、２-４時間、再び攪拌する。
【０１０１】
その後、ホスホ体をｔｅｒｔ．ブチルヒドロペルオキシドを含むノナン(５．５Ｍ、５当量)を用いて酸化する。ヨウ素溶液を含むＴＨＦ／２．６-ルチジン／水  ７／２／１も用いられてよい。混合液をさらに１-４時間攪拌し、その後、酢酸エチルに注ぎ、２％亜硫酸ナトリウムを含む水で洗浄する。酢酸エチル相を、硫酸ナトリウムもしくは硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。生成物を、酢酸エチル／ヘキサンのような適切な混合溶媒を用いて、シリカクロマトグラフィーにより精製することができる。
粗もしくは精製生成物をＴＦＡに溶解し、酸に不安定な保護基を開裂させる。
終生成物を、酢酸エチルおよび１％酢酸のような適切な混合溶媒を用いて、シリカクロマトグラフィーにより精製することができる。
【０１０２】
固相上における保護化ホスホジエステルのペプチドとのカップリングのための一般的手順Ｄ
2009519296.tif 000021
【０１０３】
式分子ＶＩの保護化ホスホジエステルを、１当量の任意のカルボジイミド(好ましくは、Ｎ,Ｎ'-ジイソプロピルカルボジイミド)および１当量の１-ヒドロキシベンゾトリアゾールを含むＮＭＰを用いた標準条件下、カルボン酸を活性化させることにより、遊離アミンとカップリングさせる。Ｘを固相上のペプチドとカップリングさせる場合、ペプチドに対して２-４当量が用いられる。カップリングが成功した後、ペプチドを有する樹脂を、ＮＭＰで洗浄し、ホスホ脱離基を、２０％ピペリジンを含むＮＭＰ溶液で樹脂を３０分間処理することにより除去する。樹脂を再び、ＮＭＰおよびジクロロメタンで洗浄する。その後、ペプチドを開裂し、他のどこかに記載され、当業者に既知の標準条件下で精製する。
【０１０４】
本発明のある目的は、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約２５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する本発明の化合物を含む薬学的製剤を提供することであり、ここにおいて、前記製剤は２．０〜１０．０のｐＨを有する。該製剤はさらに、緩衝液系、保存剤、等張剤、キレート剤、安定化剤及び界面活性剤を含んでよい。本発明の一つの態様において、該薬学的製剤は、水性製剤であり、即ち、水を含有する製剤である。そのような製剤は、典型的には溶液又は懸濁液である。本発明のさらなる態様において、該薬学的製剤は、水溶液である。「水性製剤」という用語は、少なくとも５０％ｗ／ｗの水を含有する製剤として定義される。同様に、「水溶液」という用語は、少なくとも５０％ｗ／ｗの水を含有する溶液として定義され、「水性懸濁液」という用語は少なくとも５０％ｗ／ｗの水を含有する懸濁液として定義される。
【０１０５】
別の態様では、製薬学的製剤は、凍結乾燥製剤であり、使用の前に、医師又は患者がそれに溶媒及び／又は希釈剤を加える。
別の態様では、製薬学的製剤は、何らの事前の溶解なしで使用できる乾燥製剤(例えば、凍結乾燥又はスプレー乾燥)である。
更なる態様では、本発明は、本発明の化合物の水溶液、及び緩衝液を含有する薬学的製剤に関し、ここにおいて前記化合物は、０．１ｍｇ／ｍｌ以上の濃度で存在し、また、前記製剤は、約２．０〜約１０．０のｐＨを有する。
【０１０６】
本発明の別の態様では、製剤のｐＨは、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、および１０．０からなるリストから選択される。
【０１０７】
本発明の更なる態様では、バッファーは、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸、グリシルグリシン、ヒスチジン、グリシン、リジン、アルギニン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、及びｔｒｉｓ(ヒドロキシメチル)-アミノメタン、ビシン、トリシン、リンゴ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、アスパラギン酸もしくはそれらの混合物からなる群から選択される。これらの特定のバッファーのそれぞれ一つずつが、本発明の代替的な実施態様を構成する。
【０１０８】
本発明の更なる態様では、本発明のさらなる態様において、該製剤は、製薬学的に許容される保存料をさらに含む。本発明のさらなる実施態様では、保存料は、フェノール、ｏ-クレゾール、ｍ-クレゾール、ｐ-クレゾール、ｐ-ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ-ヒドロキシ安息香酸プロピル、２-フェノキシエタノール、ｐ-ヒドロキシ安息香酸ブチル、２-フェニルエタノール、ベンジルアルコール、クロロブタノール及びチオメロサール、ブロノポール、安息香酸、イミドウレア、クロロヘキシジン、デヒドロ酢酸ナトリウム、クロロクレゾール、ｐ-ヒドロキシ安息香酸エチル、ベンゼトニウムクロリド、クロルフェネシン(３ｐ-クロルフェノキシプロパン-１,２-ジオール)もしくはそれらの混合物からなる群から選択される。本発明のさらなる実施態様では、保存料は、０．１ｍｇ／ｍｌから２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。本発明のさらなる実施態様では、保存料は、０．１ｍｇ／ｍｌから５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。本発明のさらなる実施態様では、保存料は、５ｍｇ／ｍｌから１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。本発明のさらなる実施態様では、保存料は、１０ｍｇ／ｍｌから２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。これらの特定の保存料のうちのそれぞれ一つずつが本発明の代替的な実施態様を構成する。製薬学的組成物中における保存料の使用は当業者によく知られている。簡便には、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, 2000が参照される
【０１０９】
本発明の更なる態様では、  製剤は等張剤をさらに含む。本発明のさらなる実施態様では、等張剤は、塩(例えば塩化ナトリウム)、糖又は糖アルコール、アミノ酸(例えば、Ｌ-グリシン、Ｌ-ヒスチジン、アルギニン、リジン、イソロイシン、アスパラギン酸、トリプトファン、スレオニン)、アルジトール(例えば、グリセロール(グリセリン)、１,２-プロパンジオール(プロピレングリコール)、１,３-プロパンジオール、１,３-ブタンジオール)ポリエチレングリコール(例えば、ＰＥＧ４００)もしくはそれらの混合物からなる群から選択される。例えば、フルクトース、グルコース、マンノース、ソルボース、キシロース、マルトース、ラクトース、スクロース、トレハロース、デキストラン、プルラン、デキストリン、シクロデキストリン、可溶性デンプン、ヒドロキシエチルデンプン及びカルボキシメチルセルロース-Ｎａを含む、単-、二-もしくは多糖類、又は、水溶性グルカンのような任意の糖を用いてもよい。ある実施態様では、糖添加剤はスクロースである。糖アルコールは少なくとも一つの-ＯＨ基を有するＣ４-Ｃ８炭化水素として定義され、例えばマンニトール、ソルビトール、イノシトール、ガラクチトール、ズルシトール、キシリトール及びアラビトールを含む。ある実施態様では、糖アルコール添加剤はマンニトールである。上述の糖類もしくは糖アルコールは、個別にもしくは組合せて用いられ得る。糖もしくは糖アルコールが液体製剤中で可溶性であり、本発明の方法を用いて得られる安定化効果に悪影響を及ぼさない限り、用いられる量に定められた限度は無い。ある実施態様では、糖及び糖アルコール濃度は、約１ｍｇ／ｍｌと約１５０ｍｇ／ｍｌの間である。本発明のさらなる実施態様では、等張剤は、１ｍｇ／ｍｌから５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。本発明のさらなる実施態様では、等張剤は、１ｍｇ／ｍｌから７ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。本発明のさらなる実施態様では、等張剤は、８ｍｇ／ｍｌから２４ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。本発明のさらなる実施態様では、等張剤は、２５ｍｇ／ｍｌから５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。これらの特定の等張剤のそれぞれ一つずつは、本発明の代替的な実施態様を構成する。製薬学的組成物中における等張剤の使用は当業者によく知られている。簡便には、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, 2000が参照される。
【０１１０】
本発明の更なる態様では、製剤はキレート剤をさらに含む。本発明のさらなる実施態様では、キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)、クエン酸及びアスパラギン酸の塩、及び、それらの混合物から選択される。本発明のさらなる実施態様では、キレート剤は、０．１ｍｇ／ｍｌから５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。本発明のさらなる実施態様では、キレート剤は、０．１ｍｇ／ｍｌから２ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。本発明のさらなる実施態様では、キレート剤は、２ｍｇ／ｍｌから５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。これらの特定のキレート剤のそれぞれ一つずつは、本発明の代替的な実施態様を構成する。製薬学的組成物中におけるキレート剤の使用は当業者によく知られている。簡便には、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, 2000が参照される。
本発明の更なる態様では、製剤は安定化剤をさらに含む。製薬学的組成物中における安定化剤の使用は当業者によく知られている。簡便には、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, 2000が参照される。
【０１１１】
さらに特に、本発明の組成物は、その治療的に活性な成分が液体製薬学的組成物中での保存中に凝集体形成を示し得るタンパク質を含む安定化液体製薬学的組成物である。「凝集体形成」とは、可溶性のままであり得るオリゴマー、もしくは、溶液から沈殿する大きな目に見える凝集体、の形成を生じるタンパク質分子間の物理的相互作用を意図するものである。「保存中」とは、一旦調製された液体製薬学的組成物もしくは組成物がすぐに対象に投与されないことを意図するものである。むしろ調製後に、液体形態、凍結状態、又は、液体形態もしくは対象への投与に適する他の形態に後に再構成するための乾燥形態、の何れかで、保存のために包装される。「乾燥形態」とは、液体製薬学的組成物もしくは組成物が、フリーズドライ(すなわち凍結乾燥；例えば、Williams and Polli (1984) J. Parenteral Sci. Technol. 38:48-59を参照のこと)、スプレードライ(Masters (1991) Spray-Drying Handbook (第5版; Longman Scientific and Technical, Essez, U.K.), pp.491-676;Broadhead et. al., (1992) Drug Devel. Ind. Pharm. 18: 1169-1206；及び、Mumenthaler et. al., (1994) Pharm. Res. 11: 12-20を参照のこと)、もしくは、エアードライ(Carpenter and Crowe (1988) Cryobiology 25: 459-470；及び、Roser (1991) Biopharm. 4: 47-53)の何れかにより乾燥されることを意図するものである。液体製薬学的組成物の保存中のタンパク質による凝集体形成は、そのタンパク質の生物学的な活性に悪影響を及ぼし、製薬学的組成物の治療効果の損失となり得るものである。さらに、そのタンパク質含有製薬学的組成物を注入系を用いて投与する時、凝集体形成は、例えば、チューブ、膜もしくはポンプの閉塞のような、他の問題の原因となり得る。
【０１１２】
本発明の製薬学的組成物は、組成物の保存中のタンパク質による凝集体形成を減少させるのに十分な量のアミノ酸塩基をさらに含んでもよい。「アミノ酸塩基」とは、任意のあるアミノ酸がその遊離塩基形態もしくはその塩形態のどちらかで存在する、アミノ酸もしくはアミノ酸の組合せのことである。アミノ酸の組合せが用いられる場合、アミノ酸の全てがその遊離塩基形態で存在し得るか、全てがその塩形態で存在し得るか、もしくは、あるものがその遊離塩基形態で存在し得る一方、他のものはその塩形態で存在する。ある実施態様では、本発明の組成物を調製する際に用いるアミノ酸は、例えば、アルギニン、リジン、アスパラギン酸及びグルタミン酸のような、荷電性側鎖を有するものである。特定のアミノ酸もしくは有機塩基が、その遊離塩基形態もしくはその塩形態の何れかで存在する限り、特定のアミノ酸(メチオニン、ヒスチジン、アルギニン、リジン、イソロイシン、アスパラギン酸、トリプトファン、スレオニン及びそれらの混合物)の任意の立体異性体(すなわち、ＬもしくはＤ異性体、又は、それらの混合体)、もしくは、これら立体異性体の組合せ、もしくは、グリシン、もしくは、これに限定されるものではないが例えばイミダゾールのような有機塩基、が、本発明の製薬学的組成物中に存在し得る。ある実施態様では、アミノ酸のＬ立体異性体が用いられる。ある実施態様では、Ｌ立体異性体が用いられる。本発明の組成物はまた、これらのアミノ酸のアナログと共に製剤化されてもよい。「アミノ酸アナログ」とは、本発明の液体製薬学的組成物の保存中のタンパク質による凝集体形成を減少させるという所望の効果をもたらす天然発生アミノ酸の誘導体を意図するものである。適切なアルギニンアナログには、例えば、アミノグアニジン、オルニチン及びＮ-モノエチルＬ-アルギニンが含まれ、適切なメチオニンアナログには、エチオニン及びブチオニンが含まれ、適切なシステインアナログにはＳ-メチル-Ｌシステインが含まれる。他のアミノ酸と同様に、アミノ酸アナログは、その遊離の塩基形態もしくは塩形態で組成物中に導入される。本発明のさらなる実施態様では、アミノ酸又はアミノ酸アナログは、タンパク質の凝集を防止もしくは遅延させるのに十分な濃度で用いられる。
【０１１３】
本発明の更なる態様では、メチオニン(又は他の硫黄含有アミノ酸又はアミノ酸類似体)は、治療的薬剤として作用するポリペプチドがそのような酸化を受けやすい少なくとも一つのメチオニン残基を含有するペプチドである場合に、メチオニン残基のメチオニンスルホキシドへの酸化を阻害するために加えることもできる。「阻害」とは、メチオニン酸化種の時間経過後の最小の蓄積を意図する。メチオニン酸化の阻害は、ポリペプチドのその適切な分子形態でのより多い保持をもたらす。メチオニンの任意の立体異性体(Ｌ、Ｄ、又はＤＬ異性体)又はそれらの組み合わせを用いることができる。加えられる量は、メチオニンスルホキシドが作用を調節するために許容される量のような、メチオニン残基の酸化を阻害するのに十分な量である。典型的には、これは、組成物がわずか約１０％〜約３０％のメチオニンスルホキシドを含むことを意味する。これは一般に、メチオニンのメチオニン残基に加えられる割合が、約１：１〜約１０００：１の範囲、例えば１０：１〜約１００：１の範囲であるように、メチオニンを加えることによって達成できる。
【０１１４】
本発明の更なる態様では、製剤は、高分子量ポリマーもしくは低分子化合物の群から選択される安定化剤をさらに含む。本発明のさらなる実施態様では、安定化剤は、ポリエチレングリコール(例えば、ＰＥＧ３３５０)、ポリビニルアルコール(ＰＶＡ)、ポリビニルピロリドン、カルボキシ／ヒドロキシセルロースもしくはその誘導体(例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ-ＳＬ、ＨＰＣ-Ｌ及びＨＰＭＣ)、シクロデキストリン、例えば、モノチオグリセロール、チオグリコール酸及び２-メチルチオエタノールのような硫黄-含有物質、及び、異なる塩(例えば、塩化ナトリウム)から選択される。これらの特定の安定化剤のそれぞれ一つずつは、本発明の代替的な実施態様を構成する。
製薬学的組成物はまた、その中の治療的に活性なタンパク質の安定性をさらに向上させる付加的な安定化剤を含んでもよい。本発明にとって特に関心のある安定化剤には、これに限定されるものではないが、メチオニンの酸化からタンパク質を保護するメチオニン及びＥＤＴＡ、及び、凍結融解もしくは機械的剪断と関連する凝集からタンパク質を保護する非イオン性界面活性剤が含まれる。
【０１１５】
本発明の更なる態様では、製剤は、界面活性剤をさらに含む。本発明のさらなる実施態様では、界面活性剤は、洗浄剤、エトキシル化ヒマシ油、ポリグリコール化グリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンブロックポリマー(例えばプルロニック(Pluronic)(登録商標)Ｆ６８、ポロキサマー１８８及び４０７、トリトン(Triton)Ｘ-１００のようなポロキサマー類)、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばアルキル化及びアルコキシル化誘導体のようなポリオキシエチレン及びポリエチレン誘導体(トゥイーン(Tween)類、例えばＴｗｅｅｎ-２０、Ｔｗｅｅｎ-４０、Ｔｗｅｅｎ-８０及びＢｒｉｊ-３５)、モノグリセリド又はそのエトキシル化誘導体、ジグリセリド又はそのポリオキシエチレン誘導体、アルコール、グリセロール、レクチン類及びリン脂質(例えばホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ジホスファチジルグリセロール及びスフィンゴミエリン)、リン脂質誘導体(例えばジパルミトイルホスファチジン酸)及びリゾリン脂質誘導体(例えばパルミトイルリゾホスファチジル-Ｌ-セリン及びエタノールアミン、コリン、セリンもしくはスレオニンの１-アシル-ｓｎ-グリセロ-３-ホスフェートエステル類)並びにリゾホスファチジル及びホスファチジルコリン類のアルキル、アルコキシル(アルキルエステル)、アルコキシ(アルキルエーテル)誘導体、例えばリゾホスファチジルコリンのラウロイル及びミリストイル誘導体、ジパルミトイルホスファチジルコリン、及び極性頭部基、つまり、コリン類、エタノールアミン類、ホスファチジン酸、セリン類、スレオニン類、グリセロール、イノシトール、及び正荷電ＤＯＤＡＣ、ＤＯＴＭＡ、ＤＣＰ、ＢＩＳＨＯＰ、リゾホスファチジルセリン及びリゾホスファチジルスレオニンの修飾体、及びグリセロリン脂質(例えばセファリン類)、グリセロ糖脂質(例えばガラクトピラノシド)、スフィンゴ糖脂質(例えばセラミド類、ガングリオシド類)、ドデシルホスホコリン、ニワトリ卵白リゾレシチン、フシジン酸誘導体(例えばタウロ-ジヒドロフシジン酸ナトリウム等)、長鎖脂肪酸及びそのＣ６-Ｃ１２塩(例えばオレイン酸及びカプリル酸)、アシルカルニチン類及び誘導体、リジン、アルギニン又はヒスチジンのＮα-アシル化誘導体、又はリジン又はアルギニンの側鎖アシル化誘導体、リジン、アルギニン又はヒスチジンと中性又は酸性アミノ酸との任意の組合せを含むジペプチドのＮα-アシル化誘導体、中性アミノ酸と二つの荷電アミノ酸との任意の組合せを含むトリペプチドのＮα-アシル化誘導体、ＤＳＳ(ドキュセートナトリウム、ＣＡＳ登録番号[５７７-１１-７])、ドキュセートカルシウム、ＣＡＳ登録番号[１２８-４９-４])、ドキュセートカリウム、ＣＡＳ登録番号[７４９１-０９-０])、ＳＤＳ(ドデシル硫酸ナトリウム又はラウリル硫酸ナトリウム)、カプリル酸ナトリウム、コール酸又はその誘導体、胆汁酸及びその塩及びグリシンもしくはタウリンコンジュゲート、ウルソデオキシコール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、Ｎ-ヘキサデシル-Ｎ,Ｎ-ジメ��ル-３-アンモニオ-１-プロパンスルホナート、アニオン性(アルキル-アリール-スルホナート)一価界面活性剤、両性イオン性界面活性剤(例えばＮ-アルキル-Ｎ,Ｎ-ジメチルアンモニオ-１-プロパンスルホナート類、３-コールアミド-１-プロピルジメチルアンモニオ-１-プロパンスルホナート、カチオン性界面活性剤(第四級アンモニウム塩基)(例えば臭化セチル-トリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム)、非イオン性界面活性剤(例えばドデシルβ-Ｄ-グルコピラノシド)、エチレンジアミンへプロピレンオキシド及びエチレンオキシドを連続付加して誘導される四官能性ブロックコポリマーであるポロキサミン類(例えばテトロニックス(Tetronic's))から選択することができ、あるいは界面活性剤はイミダゾリン誘導体もしくはその混合物の群から選択され得る。これらの特定の界面活性剤のそれぞれ一つは、本発明の代替的な実施態様を構成する。
【０１１６】
製薬学的組成物中における界面活性剤の使用は当業者によく知られている。簡便には、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, 2000が参照される。
本発明の更なる態様では、製剤は、例えば、ＥＤＴＡ(エチレンジアミン四酢酸)およびベンズアミジンＨＣｌのようなプロテアーゼ阻害剤を含むが、他の商業的に利用可能なプロテアーゼ阻害剤も用いられ得る。プロテアーゼ阻害剤の使用は、自己触媒を阻害するために、プロテアーゼの酵素前駆体を含む製薬学的組成物において特に有用である。
【０１１７】
他の成分が本発明のペプチド製薬学的製剤中に存在してもよい。そのような付加的な成分には、湿潤剤、乳化剤、抗酸化剤、充填剤、張度調節剤、キレート剤、金属イオン、油性ビヒクル、タンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン、ゼラチンもしくはタンパク質)及び双性イオン(例えば、ベタイン、タウリン、アルギニン、グリシン、リジン、ヒスチジンのようなアミノ酸)が含まれ得る。当然のことながら、そのような付加的な成分は、本発明の製薬学的組成物の全体の安定性に悪影響を及ぼすべきではない。
【０１１８】
本発明の化合物を含む製薬学的組成物は、そのような治療を必要とする患者の幾つかの部位、例えば、局所的部位、例えば皮膚及び粘膜部位、吸収をバイパスする部位、例えば、動脈、静脈、心臓への投与、及び、吸収に関与する部位、例えば、皮膚、皮下、筋肉又は腹部へ投与され得る。
本発明に係る製薬学的組成物の投与は、幾つかの投与経路、例えば、舌、舌下、頬、口、経口、胃及び腸、鼻、肺、例えば細気管支及び肺胞もしくはそれらの組み合わせを介して、表皮、真皮、経皮、膣、直腸、眼、例えば結膜を介して、尿管、及び、非経口を介して、そのような治療を必要とする患者に投与され得る。
【０１１９】
本発明の組成物は、幾つかの投薬形態、例えば、溶液、懸濁液、エマルション、マイクロエマルション、多相エマルション、フォーム、膏薬、ペースト、プラスター、軟膏、錠剤、コート錠剤、リンス、カプセル、例えば硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセル、坐薬、直腸用カプセル、ドロップ、ゲル、スプレー、パウダー、エアゾール、吸入剤、点眼剤、眼軟膏、眼用リンス、膣用ペッサリー、膣用リング、膣用軟膏、注射液、インサイツ形質転換溶液、例えばインサイツゲル化、インサイツ硬化、インサイツ沈殿化、インサイツ結晶化のもの、輸液、及び、移植片として投与され得る。
【０１２０】
本発明の組成物は、本発明に係る化合物の安定性をさらに高め、生物学的利用能を増加させ、溶解性を増加させ、副作用を低減させ、当業者によく知られている時間療法を達成し、そして、患者のコンプライアンスを高めるか、もしくは、それらの任意の組合せのために、例えば、共有結合性、疎水性及び静電気的相互作用を介して、薬剤担体、薬剤送達系及び先端的薬剤送達系に、さらに配合されるか、もしくは、付加され得る。担体、薬剤送達系及び先端的薬剤送達系の例には、これに限定されるものではないが、ポリマー、例えばセルロース及び誘導体、多糖類、例えばデキストラン及び誘導体、デンプン及び誘導体、ポリ(ビニルアルコール)、アクリラート及びメタクリラートポリマー類、ポリ乳酸及びポリグリコール酸及びそれらのブロックコポリマー、ポリエチレングリコール類、担体タンパク質、例えばアルブミン、ゲル、例えばサーモゲル化系、例えば当業者によく知られているブロックコポリマー系、ミセル、リポソーム、ミクロスフィア、ナノ粒子、液晶及びそれらの分散体、脂質-水系における相挙動の分野での当業者によく知られているＬ２相とその分散体、ポリマーミセル、多相エマルション、自己乳化剤、自己マイクロ乳化剤、シクロデキストリン及びその誘導体、及び、デンドリマーが含まれる。
【０１２１】
本発明の組成物は、例えば、全てが当業者によく知られた装置である定量吸入器、乾燥パウダー吸入器及びネブライザーを用いた、本発明に係る化合物の肺投与のための固形物、半固形物、粉末及び溶液の配合において有用である。
本発明の組成物は、制御された、徐放性の、持続性の、遅延性の及び遅効性の、放出薬物送達系の配合において特に有用である。より具体的には、これに限定されるものではないが、組成物は、当業者によく知られている非経口用の制御放出及び徐放系(双方の系は投与数を何倍も低下させる)の配合において有用である。さらにより好ましくは、制御放出及び徐放系は皮下投与される。本発明の範囲を限定するものではないが、有用な制御放出系及び組成物の例は、ヒドロゲル、油性ゲル、液晶、ポリマーミセル、ミクロスフィア、ナノ粒子である。
【０１２２】
本発明の組成物に有用な制御放出系の製造方法には、これに限定されるものではないが、結晶化、凝縮、共結晶化、沈殿、共沈殿、乳化、分散、高圧ホモジナイズ、カプセル化、スプレードライ、マイクロカプセル化、コアセルベーション、相分離、ミクロスフィアを製造するための溶媒蒸発、押出及び超臨界流体プロセスが含まれる。一般的には、Handbook of Pharmaceutical Controlled Release (Wise, D.L.編 Marcel Dekker, New York, 2000)およびDrug and the Pharmaceutical Sciences vol.99: Protein Composition and Delivery (MacNally, E.J.編 Marcel Dekker, New York, 2000)が参照される。
【０１２３】
非経口投与は、シリンジ、場合によってはペン状シリンジによる皮下、筋肉内、腹膜内もしくは静脈内注射によって実施され得る。あるいは、非経口投与は、輸液ポンプにより実施することができる。さらなる選択肢は、鼻用もしくは肺用スプレーの形態で本発明の化合物を投与するための溶液もしくは懸濁液であり得る組成物である。さらなる選択肢としては、本発明の化合物を含む製薬学的組成物を、例えば針のない注射、もしくは、イオン導入パッチであってもよいパッチからの経皮投与用、又は、例えば頬などの、経粘膜投与用に適合させることもできる。
【０１２４】
本発明に係る化合物は、肺薬剤送達系に適した任意の既知のタイプのデバイスを使用し、ビヒクル、例えば溶液、懸濁液又は乾燥パウダーとして、肺経路を介して投与することができる。これらの例には、限定されるものではないが、肺薬剤送達用の３種類のエアゾール発生の一般的タイプが含まれ、ジェット又は超音波噴霧器、定量吸入器、又は乾燥パウダー吸入器が含まれうる(Yu J, Chien YW. Pulmonary drug delivery:Physiologic and mechanistic aspects. Crit Rev Ther Drug Carr Sys 14(4)(1997)395-453を参照のこと)。
【０１２５】
標準化された試験法に基づき、粒子の空気動力学的直径(ｄａ)を、単位密度(１ｇ／ｃｍ３)の参照基準球形粒子の幾何学的相当直径として定義する。最も単純な場合、球形粒子に対して、ｄａは：
2009519296.tif 000022
によって記載される様に、密度比の平方根の関数としての参照直径(ｄ)に関する。
【０１２６】
この関係は非球形粒子に対しては修正される(Edwards DA, Ben-Jebria A, Langer R. Recent advances in pulmonary drug delivery using large, porous inhaled particles. J Appl Physiol 84(2)(1998)379-385を参照のこと)。「ＭＭＡＤ」及び「ＭＭＥＡＤ」なる用語は、詳しく記載されており、当該分野で知られており(Edwards DA, Ben-Jebria A, Langer R, Recent advances in pulmonary drug delivery using large, porous inhaled particles. J Appl Physiol 84(2) (1998) 379-385を参照のこと)、空気動力学的粒子径分布の中央値の測定値を表す。空気動力学的中央粒子径(ＭＭＡＤ)及び有効空気動力学的中央粒子径(ＭＭＥＡＤ)(mass median effective aerodynamic diameter)は、交換可能に使用され、統計パラメータであり、実際の形状、サイズ又は密度に無関係に、肺中に沈着するそれらの可能性に関連して、エアゾール粒子のサイズが経験的に記載されている(Edwards DA, Ben-Jebria A, Langer R. Recent advances in pulmonary drug delivery using large, porous inhaled particles. J Appl Physiol 84(2)(1998)379-385を参照のこと)。ＭＭＡＤは、通常、空気中における粒子の慣性挙動を測定する装置である、インパクターを用いてなされた計測値から計算する。
【０１２７】
更なる実施態様では、製剤は、１０μｍ、好ましくは１−５μｍ、最も好ましくは１−３μｍ未満のエアゾール粒子のＭＭＡＤを達成するために、任意の既知のエアゾール化技術、例えばネブライゼーションによりエアゾール化することができる。好ましい粒子径は、肺の奥深くまで薬剤を送達せしめるのに最も効果的なサイズに基づいており、タンパク質が最適に吸収されるようになされる(例えば、Edwards DA, Ben-Jebria A, Langer A, Recent advances in pulmonary drug delivery using large, porous inhaled particles. J Appl Physiol 84(2)(1998)379-385を参照のこと)。
本発明に係る化合物を含む肺用製剤を肺の奥深くに付着させることは、随意的に、これに限られるものではないが、例えば、低吸入速度(例えば３０Ｌ／分)、呼吸停止及び作動のタイミングなどの、吸入技法の改変を用いることでさらに最適化してもよい。
【０１２８】
「安定化製剤」という用語は、向上した物理的安定性、向上した化学的安定性もしくは向上した物理的及び化学的安定性を有する製剤について言及するものである。
ここで用いられるタンパク質製剤の「物理的安定性」という用語は、熱機械的ストレスへのタンパク質の暴露、及び／又は、例えば疎水性表面及び界面のような、不安定化している界面及び表面、との相互作用の結果としての、生物学的に不活性な及び／又は不溶性の凝集体を形成するタンパク質の傾向について言及するものである。タンパク質水性組成物の物理的安定性は、適切な容器(例えばカートリッジもしくはバイアル)中に満たした組成物を機械的／物理的ストレス(例えば攪拌)に様々な時間の間、異なった温度で暴露した後に、視覚的な検査及び／又は濁度の測定をすることにより評価される。組成物の視覚的な検査は、暗い背景中において鋭く集光された光下で実施される。組成物の濁度は、濁りの度合いを、例えば０から３の尺度(濁りを示さない組成物が視覚スコア０に相当し、昼光で可視できる濁りを示す組成物は視覚スコア３に相当する)でランク付けする視覚スコアにより特徴付けされる。組成物は、昼光下で可視できる濁りを示す時に、タンパク質凝集に関して物理的に不安定であると分類される。あるいは、組成物の濁度は、当業者によく知られている簡単な濁度測定により評価することができる。タンパク質水性組成物の物理的安定性は、タンパク質の立体構造状態の分光学的な薬剤もしくはプローブを使用することによっても、評価することができる。プローブは好ましくはタンパク質の非天然配座異性体に優先的に結合する小分子である。タンパク質構造の小分子性分光学的プローブの一例はチオフラビンＴである。チオフラビンＴはアミロイド線維の検出に広く用いられている蛍光染料である。線維及びおそらくは他のタンパク質の立体構造の存在下においても、チオフラビンＴは、線維タンパク質形態に結合する時、約４５０ｎｍで新たな励起極大と、約４８２ｎｍで増強された発光とを生じる。未結合のチオフラビンＴは本質的にはその波長で非蛍光である。
【０１２９】
天然から非天然状態までのタンパク質構造における変化のプローブとして、他の小分子を使用することができる。例えば、タンパク質の露出した疎水性パッチに優先的に結合する「疎水性パッチ」プローブがあげられる。疎水性パッチは、一般には、その天然状態のタンパク質の三次構造内に埋められているが、タンパク質がアンフォールドされるかもしくは変性し始めると、露出するようになる。これらの小分子の分光学的プローブの例には、例えば、アントラセン、アクリジン、フェナントロリンもしくはその他のような、芳香族性、疎水性染料が含まれる。他の分光学的プローブは、金属-アミノ酸錯体、例えば、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン及びバリンもしくはその他のような疎水性アミノ酸のコバルト金属錯体、である。
【０１３０】
ここで用いられるタンパク質製剤の「化学的安定性」という用語は、天然タンパク質構造と比較して、潜在的に低い生物学的効力及び／又は潜在的に高い免疫原性を有する化学的変性産物の形成に至るタンパク質構造中の化学共有結合変化を意味する。天然タンパク質の種類と性質及びタンパク質がさらされる環境に応じて、様々な化学的変性産物が形成されうる。大抵の場合、化学的な変性の防止は完全には避けることができないことであり、当業者にはよく知られているように、タンパク質組成物の保存及び使用中に、化学的変性産物の量の増加がしばしば観察される。大部分のタンパク質は、グルタミニルもしくはアスパラギニル残基の側鎖アミド基が加水分解されて遊離のカルボン酸を形成するプロセスである脱アミド化を受ける傾向がある。他の変性経路は、二以上のタンパク質分子が、アミド基転移及び／又はジスルフィド相互作用を通して互いに共有結合し、共有結合した二量体、オリゴマー及び多量体変性産物の形成に至る高分子量変換産物の形成に関するものである(Stability of Protein Pharmaceuticals, Ahern. T. J. & Manning M. C., Plenum Press, New York 1992)。(例えばメチオニン残基の)酸化は、化学的変性の他の変形例として挙げることができる。タンパク質組成物の化学的安定性は、異なった環境条件への暴露(変性産物の形成はしばしば例えば温度上昇により加速され得る)後に、様々な時点において化学的変性産物の量を測定することにより評価することができる。それぞれ個別の変性産物の量は、しばしば、様々なクロマトグラフィー法(例えば、ＳＥＣ-ＨＰＬＣ及び／又はＲＰ-ＨＰＬＣ)を用いて、分子サイズ及び／又は電荷に応じて変性産物を分離することにより決定される。
【０１３１】
それ故に、以上に概説したように、「安定化製剤」とは、向上した物理的安定性、向上した化学的安定性、もしくは向上した物理的及び化学的安定性を有する製剤について言及するものである。一般に、組成物は、有効期限に達するまで(推奨される使用及び保存条件に従っての)使用中及び保存中に安定でなければならない。
本発明のある態様では、本発明に係る式Ｉを有する化合物を含む製薬学的製剤は、６週間を越える使用期間、もしくは、３年を越える保存期間の間、安定している。
本発明の別の態様では、本発明に係る式Ｉを有する化合物を含む製薬学的製剤は、４週間を越える使用期間、もしくは、３年を越える保存期間の間、安定している。
本発明の更なる態様では、本発明に係る式Ｉを有する化合物を含む製薬学的製剤は、４週間を越える使用期間、もしくは、２年を越える保存期間の間、安定している。
本発明の更なる態様では、本発明に係る式Ｉを有する化合物を含む製薬学的製剤は、２週間を越える使用期間、もしくは、２年を越える保存期間の間、安定している。
【０１３２】
別の態様では、本発明は、医薬の調製における、本発明に係る化合物の使用に関する。
本発明のある態様では、治療的薬剤がＧＬＰ-１ペプチドである本発明の化合物は、高血糖、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、肥満症、高血圧症、Ｘ症候群、異脂肪血症、毒性多血に関する疾患、認知性疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈心疾患、脳卒中及び他の循環器病、炎症性腸症候群、消化不良及び胃潰瘍の治療又は予防のための医薬の調製のために用いられる。
本発明の別の態様では、治療的薬剤がＧＬＰ-１ペプチドである本発明の化合物は、２型糖尿病の疾病の進行を遅延させるか又は予防するための医薬の調製のために用いられる。
本発明の別の態様では、治療的薬剤がＧＬＰ-１ペプチドである本発明の化合物は、食物摂取を減少させるため、β-細胞アポトーシスを減少させるため、β-細胞機能及びβ-細胞質量を上昇させるため、β-細胞再生を刺激するため、及び／又はグルコース感受性をβ-細胞に回復させるための医薬の調製のために用いられる。
【０１３３】
本発明に係る化合物による治療は、例えば、以下から選択される第二又はそれ以上の薬理学的活性物質と併用されてもよい：抗糖尿病薬剤、抗肥満症薬剤、食欲制御薬剤、血圧降下薬剤、糖尿病の結果又は糖尿病に付随する合併症の治療及び／又は予防のための薬剤、及び肥満症の結果又は肥満症に付随する合併症及び疾患の治療及び／又は予防のための薬剤。それらの薬理学的に活性な物質の例は：インスリン、ＧＬＰ-１アゴニスト、スルホニルウレア、ビグアニド、メグリチニド、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＤＰＰ-ＩＶ  (ジペプチジルペプチダーゼ-ＩＶ)阻害剤、糖新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素の阻害剤、グルコース取り込みモジュレーター、ＨＭＧ  ＣｏＡ阻害剤(スタチン)のような抗高脂血症薬剤のような脂質代謝を改変する化合物、食物摂取を低下させる化合物、ＲＸＲアゴニスト及びβ-細胞のＡＴＰ-依存性カリウムチャンネルにおいて活性な薬剤；コレスチラミンアミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、デキストロサイロキシン、ネテグリニド(neteglinide)、レパグリニド；アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール及びメトプロロールのようなβ-遮断薬、ベナゼプリル(benazepril)、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル(fosinopril)、リシノプリル、アラトリオプリル(alatriopril)、キナプリル及びラミプリル(ramipril)のようなＡＣＥ(アンジオテンシン変換酵素)阻害剤、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム及びベラパミルのようなカルシウムチャンネル遮断薬、及び、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン及びテラゾシンのようなα-遮断薬；ＣＡＲＴ(コカインアンフェタミン調節転写)アゴニスト、ＮＰＹ(ニューロペプチドＹ)アンタゴニスト、ＭＣ４(メラノコルチン４)アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＴＮＦ(腫瘍壊死因子)アゴニスト、ＣＲＦ(コルチコトロピン放出因子)アゴニスト、ＣＲＦＢＰ(コルチコトロピン放出因子結合タンパク質)アンタゴニスト、ウロコルチン(ｕｒｏｃｏｒｔｉｎ)アゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ(メラノサイト-刺激ホルモン)アゴニスト、ＭＣＨ(メラノサイト-濃縮ホルモン)アンタゴニスト、ＣＣＫ(コレシストキニン)アゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤、混合性セロトニン及びノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴ(セロトニン)アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ(チレオトロピン(thyreotropin)放出ホルモン)アゴニスト、ＵＣＰ２又は３(脱共役タンパク質２又は３)モジュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン(doprexin))、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＲＸＲ(レチノイドＸ受容体)モジュレーター、ＴＲβアゴニスト；ヒスタミンＨ３アンタゴニストである。
【０１３４】
本発明の化合物と、一以上の上記化合物及び任意にさらなる薬理学的活性物質との任意の適切な組み合わせは本発明の範囲内であるとみなされることは理解されるであろう。
本発明は、以下の実施例によってさらに説明されるが、保護の範囲を制限すると解釈されるべきではない。上記に開示された特徴及び以下の例で開示された特徴は別々に、また任意に組み合わされ、その多様な形態にある本発明を実現するための資料となる。
【０１３５】
〔実施例〕
実施例において、次の用語は、以下の一般的な意味を有することを意図するものである：
Ｂｏｃ：  ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル
ＤＢＵ：  １,８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン
ＤＣＭ：  ジクロロメタン、メチレンクロリド
Ｄｄｅ：  １-(４,４-ジメチル-２,６-ジオキソシクロヘキシリデン)エチル
ＤＩＣ：  ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：  Ｎ,Ｎ-ジメチルアセタミド
ＤＭＦ：  Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：  ジメチルスルホキシド
ＤＭＡＰ：  ４-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＰＵ：  １,３-ジメチルテトラヒドロピリミジン-２-オン
ＥＤＣもしくはＥＤＡＣ：  Ｎ-エチル-Ｎ'-(３-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
Ｆｍｏｃ：  ９-フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＨＢＴＵ：  ２-(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル-)-１,１,３,３テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＯＡｔ：  ３-ヒドロキシ-３Ｈ-[１,２,３]トリアゾロ[４,５-ｂ]ピリジン、４-アザ-３-ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ：  Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＮＳｕ：  Ｎ-ヒドロキシスクシンイミド
ＮＭＰ：  Ｎ-メチルピロリドン
ＨＰＬＣ：  高圧液体クロマトグラフィー
ｐｂｆ：  ２,２,４,６,７-ペンタメチル-２,３-ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン-５-スルホニル
Ｐｍｃ  ２,２,５,７,８-ペンタメチルクロマン-６-スルホニル
ｒ．ｔ．  室温
Ｓｕ：  スクシンイミジル
ＴＩＳ：  トリイソプロピルシラン
Ｔｍｏｂ：  ２,４,６-トリメトキシベンジル
Ｔｒｔ：  トリチル、トリフェニルメチル
Ｔｓ：  トルエンスルホニル
ＴＳＴＵ：  Ｏ-(１-スクシンイミジル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩
ＣＨ３ＣＮもしくはＭｅＣＮ：  アセトニトリル
ＯｔＢｕ：  ｔｅｒｔブチルエステル
ｔＢｕ：  ｔｅｒｔブチル
Ｔｒｔ：  トリフェニルメチル
Ｄｄｅ：  １-(４,４-ジメチル-２,６-ジオキソシクロヘキシリデン)エチル
ＴＦＡ  ：  トリフルオロ酢酸
Ｅｔ２Ｏ：  ジエチルエーテル
【０１３６】
実施例１
１９-(メチルホスホノ)ノナデカン酸
2009519296.tif 000023
【０１３７】
１９-ブロモノナデカン酸(１．０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ)をトリメチル亜リン酸塩(１５ｍｌ)と混合し、６６時間加熱還流(１１７℃)した。混合液を減圧下で濃縮し、残留物を、水(１０ｍｌ)、ＬｉＯＨ-水和物(１．９０ｇ)、ＮａＯＨ(２．０ｇ)、およびＥｔＯＨ(１０ｍｌ)と混合した。混合物を９５℃(油浴温度)で２日間攪拌した。さらに水(１０ｍｌ)およびＥｔＯＨ(１０ｍｌ)を加え、加熱を２４時間続けた。混合物を水(１５０ｍｌ)および濃ＨＣｌ(１０ｍｌ)で希釈し、１時間攪拌し、生成物を濾取し、水で洗浄した。沸騰ＭｅＣＮ(２０ｍｌ)から再結晶して、固体として０．７５ｇ(７２％)の標記化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.23 (s, 28H), 1.25-1.62 (m, 6H), 2.18 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 10 Hz, 3H).
【０１３８】
実施例２
リン酸  １５-カルボキシペンタデシルペンチルジエステル
2009519296.tif 000024
【０１３９】
１６-ヒドロキシヘキサデカン酸  メチルエステル(０．５７ｇ、２ｍｍｏｌ)を、温めたトルエン(５０ｍｌ)に溶解し、減圧下濃縮して水および残留ＭｅＯＨを除去した。残留物をＤＣＭ(２５ｍｌ)に溶解し、窒素下０℃でＮＥｔ３(０．３３５ｍｌ、２．４２ｍｍｏｌ)を加え、その後、ＰＯＣｌ３(０．２０５ｍｌ、２．２１ｍｍｏｌ)を少しずつ加えた。０℃で１時間攪拌した後、ペンタノール(０．２６ｍｌ、２．３９ｍｍｏｌ)を加えた。氷浴が解けている間、攪拌を続けた。２２時間後、ピリジン(０．９ｍｌ、１１ｍｍｏｌ)を加えた。１時間後、水(３０ｍｌ)を加え、３時間攪拌を続けた。１ＮのＨＣｌ(４０ｍｌ)を加え、ＤＣＭを減圧下でエバポレートして除いた。残留懸濁物を一晩室温に置き、濾過し、固体を水で洗浄した。熱ＭｅＣＮ(２０ｍｌ)からさ意結晶して、０．２４ｇの固体を得た。１ＨＮＭＲによる分析によると、この生成物は、メチルエステルと対応する酸との混合物であることが示唆された。
【０１４０】
この生成物に、ＭｅＯＨ(１０ｍｌ)およびＮａＯＨ(１．１ｇ、２７．５ｍｍｏｌ)水(２．０ｍｌ)溶液を加えることにより、鹸化を達成した。混合液を６５℃で１９時間攪拌し、水(５０ｍｌ)で希釈し、濃ＨＣｌで酸性化した。３時間攪拌した後、混合液を濾過し、固体を水で洗浄し、熱ＭｅＣＮ(２０ｍｌ)からの再結晶により精製して、０．１２ｇ(１４％)の標記化合物を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 0.88 (m, 3H), 1.24 (m, 28H), 1.42-1.60 (m, 4H), 2.18 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.83 (m, 4H).
LCMS: MH+: 423 (5.6 min).
【０１４１】
実施例３
リン酸  １５-カルボキシペンタデシルオクタデシルジエステル
2009519296.tif 000025
【０１４２】
この化合物は、１６-ヒドロキシヘキサデカン酸  メチルエステルおよびオクタデカノールから、実施例２と同様の手順を用いて調製した。
1H NMR (CDCl3): δ 0.88 (m, 3H), 1.29 (m, 54H), 1.52-1.75 (m, 4H), 2.38 (m, 2H), 4.02 (m, 4H).
【０１４３】
実施例４
リン酸  １５-カルボキシペンタデシルドデシルジエステル
2009519296.tif 000026
【０１４４】
この化合物は、１６-ヒドロキシヘキサデカン酸  メチルエステルおよびドデカノールから、前述の実施例３と同様の手順を用いて調製した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 0.83 (m, 3H), 1.23 (m, 42H), 1.42-1.60 (m, 4H), 2.18 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.83 (m, 4H).
LCMS: MH+: 521 (7.8 min).
【０１４５】
実施例５
(Ｓ)-４-[１６-{(ヒドロキシ)(オクタデシルオキシ)ホスホリルオキシ}ヘキサデカノイルアミノ]-４-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)ブチル酸
2009519296.tif 000027
【０１４６】
リン酸  １５-カルボキシペンタデシルオクタデシルジエステル(０．１３ｇ、２１５μｍｏｌ)およびＨＯＢｔ水和物(３０ｍｇ、１９６μｍｏｌ)をＤＭＦ(３．０ｍｌ)中に懸濁し、ＤＩＰＥＡ(０．１５ｍｌ、８４７μｍｏｌ)およびＤＩＣ(０．０３４ｍｌ、２１７μｍｏｌ)を加えた。混合液を、クロロトリチル-ポリスチレン-エステル化グルタミン酸  ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１６６ｍｇ)に加え、室温で１６時間振とうした。樹脂を濾取し、ＤＭＦおよびＤＣＭで広く洗浄した。樹脂を１０％ＴＦＡを含むＤＣＭに懸濁し、１５分間振とうし、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を温めたＭｅＣＮに再懸濁し、室温まで冷まさせ、生成物を濾取し、減圧下で乾燥させた。１５ｍｇの標記化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 0.88 (m, 3H), 1.25 (br s, 58H), 1.47 (s, 9H), 1.62 (m, 4H), 2.24 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 3.94 (m, 4H), 6.35 (br d, J = 7 Hz, 1H).
【０１４７】
実施例６
(Ｓ)-４-[１６-{(ヒドロキシ)(ドデシルオキシ)ホスホリルオキシ}ヘキサデカノイルアミノ]-４-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)ブチル酸
2009519296.tif 000028
【０１４８】
リン酸  １５-カルボキシペンタデシルドデシルジエステル(７０ｍｇ、１３４μｍｏｌ)およびＨＯＢｔ水和物(２２ｍｇ、１４４μｍｏｌ)をＤＭＦ(１．０ｍｌ)に懸濁し、ＤＩＰＥＡ(０．１１１ｍｌ、６２７μｍｏｌ)およびＤＩＣ(０．０２５ｍｌ、１６０μｍｏｌ)を加えた。０．５時間後、混合液をクロロトリチル-ポリスチレン-エステル化グルタミン酸  ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１２０ｍｇ)に加え、室温で一晩振とうした。樹脂を濾取し、ＤＭＦおよびＤＣＭで広く洗浄した。
樹脂を、１０％ＴＦＡを含むＤＣＭに懸濁し、２０分間振とうし、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。３５ｍｇの標記化合物を得た。
LCMS: MH+: 706.
【０１４９】
実施例７
(Ｓ)-４-[１６-{(ヒドロキシ)(ペンチルオキシ)ホスホリルオキシ}ヘキサデカノイルアミノ]-４-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)ブチル酸
2009519296.tif 000029
【０１５０】
リン酸  １５-カルボキシペンタデシルドデシルジエステル(７０ｍｇ、１６６μｍｏｌ)およびＨＯＢｔ水和物(２２ｍｇ、１４４μｍｏｌ)をＤＭＦ(１．０ｍｌ)に懸濁し、ＤＩＰＥＡ(０．１１１ｍｌ、６２７μｍｏｌ)およびＤＩＣ(０．０２５ｍｌ、１６０μｍｏｌ)を加えた。０．５時間後、混合液をクロロトリチル-ポリスチレン-エステル化グルタミン酸  ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１２０ｍｇ)に加え、室温で一晩振とうした。樹脂を濾取し、ＤＭＦおよびＤＣＭで広く洗浄した。
樹脂を、１０％ＴＦＡを含むＤＣＭに懸濁し、２０分間振とうし、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。５０ｍｇの標記化合物を得た。
LCMS: MH+: 608.
【０１５１】
実施例８
(Ｓ)-４-[１６-{(ヒドロキシ)(メトキシ)ホスホリル}ノナデカノイルアミノ]-４-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)ブチル酸
2009519296.tif 000030
【０１５２】
１９-(メチルホスホノ)ノナデカン酸(６５ｍｇ、１５４μｍｏｌ)およびＨＯＢｔ水和物(２２ｍｇ、１４４μｍｏｌ)をＤＭＦ(１．０ｍｌ)およびＤＣＭ(１．０ｍｌ)の混合液に懸濁し、ＤＩＰＥＡ(０．１１１ｍｌ、６２７μｍｏｌ)およびＤＩＣ(０．０２５ｍｌ、１６０μｍｏｌ)を加えた。０．５時間後、混合液をクロロトリチル-ポリスチレン-エステル化グルタミン酸  ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１２０ｍｇ)に加え、室温で一晩振とうした。樹脂を濾取し、ＤＭＦおよびＤＣＭで広く洗浄した。
樹脂を、１０％ＴＦＡを含むＤＣＭに懸濁し、２０分間振とうし、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。３０ｍｇの標記化合物を得た。
LCMS: MH+: 578.
【０１５３】
実施例９
Ｎ-ε２６-((Ｓ)-４-[１６-{(ヒドロキシ)(オクタデシルオキシ)ホスホリルオキシ}ヘキサデカノイルアミノ]-４-カルボキシブチリル)[Ａｉｂ８、Ａｒｇ３４]ＧＬＰ-１(７-３７)  (Ｍｗｔ：  ４１１３．８ｇ／ｍｏｌ)
2009519296.tif 000031
【０１５４】
[Ａｉｂ８、Ａｒｇ３４]ＧＬＰ-１(７-３７)を、標準的なＦｍｏｃ固相合成により、以下の三つの骨格-保護ジペプチドを用いて調製した：
Ｆｍｏｃ-Ａｒｇ(ｐｂｆ)-(ｔｍｏｂ)-Ｇｌｙ-ＯＨ、Ｆｍｏｃ-Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)-(ｔｍｏｂ)-Ｇｌｙ-ＯＨ、およびＦｍｏｃ-Ｖａｌ-Ｓｅｒ(ψＭｅ,Ｍｅｐｒｏ)-ＯＨ。
(Ｓ)-４-[１６-{(ヒドロキシ)(オクタデシルオキシ)ホスホリルオキシ}ヘキサデカノイルアミノ]-４-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)ブチル酸をＮＭＰ(０．３ｍｌ)に溶解し、ＤＩＰＥＡ(１９μｌ、１０７μｍｏｌ)およびＴＳＴＵ(７ｍｇ、２３μｍｏｌ)を加えた。０．５時間攪拌後、混合物を滴下して、[Ａｉｂ８、Ａｒｇ３４]ＧＬＰ-１(７-３７)(８５ｍｇ；約２５μｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０．１ｍｌ、５６３μｍｏｌ)の水(２．０ｍｌ)溶液に加えた。反応が終わる(ＨＰＬＣ)と、混合液を濃縮し、残留物を５％水を含むＴＦＡで０．５時間処理した。混合液を濃縮し、残留物をＭｅＣＮで共エバポレートした。ＨＰＬＣにより精製し、１１ｍｇ(約１５％)の標記化合物を得た。
LCMS: MH33+: 1372. 100%ＨＰＬＣ純度．
【０１５５】
実施例１０
Ｎ-ε２６-((Ｓ)-４-[１６-{(ヒドロキシ)(ペンチルオキシ)ホスホリルオキシ}ヘキサデカノイルアミノ]-４-カルボキシブチリル)[Ａｉｂ８、Ａｒｇ３４]ＧＬＰ-１(７-３７)  (Ｍｗｔ：  ３９３１．４ｇ／ｍｏｌ)
2009519296.tif 000032
【０１５６】
この生成物は、前述の実施例のようにして調製した。[Ａｉｂ８、Ａｒｇ３４]ＧＬＰ-１(７-３７)(８０ｍｇ；約２４μｍｏｌ)から、５．１ｍｇ(約６％)の標記化合物を得た。
LCMS: MH33+: 1311. 93%ＨＰＬＣ純度．
【０１５７】
実施例１１
Ｎ-ε２６-((Ｓ)-４-[１６-{(ヒドロキシ)(ドデシルオキシ)ホスホリルオキシ}ヘキサデカノイルアミノ]-４-カルボキシブチリル)[Ａｉｂ８、Ａｒｇ３４]ＧＬＰ-１(７-３７)  (Ｍｗｔ：４０２９．６ｇ／ｍｏｌ)
2009519296.tif 000033
【０１５８】
この生成物は、前述の実施例のようにして調製した。[Ａｉｂ８、Ａｒｇ３４]ＧＬＰ-１(７-３７)(８０ｍｇ；約２４μｍｏｌ)から、１２．７ｍｇ(約１５％)の標記化合物を得た。
LCMS: MH33+: 1344. 97%ＨＰＬＣ純度．
【０１５９】
実施例１２
Ｎ-ε２６-((Ｓ)-４-[１６-{(ヒドロキシ)(メトキシ)ホスホリル}ノナデカノイルアミノ]-４-カルボキシブチリル)[Ａｉｂ８、Ａｒｇ３４]ＧＬＰ-１(７-３７)  (Ｍｗｔ：３９０１．４ｇ／ｍｏｌ)
2009519296.tif 000034
【０１６０】
この生成物は、前述の実施例のようにして調製した。[Ａｉｂ８、Ａｒｇ３４]ＧＬＰ-１(７-３７)(８０ｍｇ；約２４μｍｏｌ)から、１０．９ｍｇ(約１３％)の標記化合物を得た。
LCMS: MH33+: 1344.  ＞９５％ＨＰＬＣ純度．
【０１６１】
実施例１３
３-[２-(２-{２-[(２-シアノ-エトキシ)-ヘキサデシルオキシ-ホスホリルオキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-プロピオン酸の合成  (Ａ)
2009519296.tif 000035
【０１６２】
５．１ｇのヘキサデカノールを４０ｍｌのテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)に溶解し、４．５ｍｌトリエチルアミン(ＴＥＡ)を加えた。溶液を氷で冷却し、５ｇの２-シアノエチルＮ,Ｎ-ジイソプロピル-クロロホスホラミダイトを加えた。窒素下、混合液を１時間攪拌した。その後、白色沈殿(トリエチルアンモニウムクロリド)を濾取し、ＴＨＦで一度洗浄した。
６０ｍｌの０．２５Ｍテトラゾールを含むアセトニトリルおよび５ｇのｔｅｒｔ-ブチル１２-ヒドロキシ-４,７,１０-トリオキサドデカノエートを加え、反応液を室温で５時間攪拌した。７．８ｇのヨウ素を１００ｍｌのＴＨＦ／２．６-ルチジン／水  ７／２／１に溶解し、反応液に加え、その後、一晩攪拌した。
亜硫酸ナトリウム溶液を、ヨウ素の色が消失するまで反応混合液に加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を、飽和炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。
【０１６３】
有機相を集め、溶媒を真空下で除去した。オイルをヘプタンに溶かし、溶液を一度濾過した。ヘプタンを真空下で除去した。
残留オイルを、３０ｍｌジクロロメタン(ＤＣＭ)および５０ｍｌトリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)で３０分間処理し、その後、再び真空下で溶媒を除去した。オイルをＤＣＭに溶かし、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。
溶媒の除去後、オイルを、１％酢酸を含む酢酸エチルを用いたシリカで精製した。
1H-NMR (400.13 MHz, CDCl3) 0.88 (t, 3H), 1.24-1.40 (m, 26H), 1.69 (tt, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.62-3.69 (m, 8H), 3.72-3.79 (m, 4H), 4.10 (dt, 2H), 4.18-4.36 (m, 4H).
【０１６４】
実施例１４
(３-(２-{２-[２-(ヘキサデシルオキシ-ヒドロキシ-ホスホリルオキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-プロピオニル)-Ｓｅｒ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２の合成  (Ｂ)
2009519296.tif 000036
【０１６５】
ペプチド配列を合成し、国際公開第２００４／０９９２４６号に記載のように環化した。標準的な条件下(２ｇ樹脂、ローディング０．４７ｍｍｏｌ／ｇ)で、Ｎ末端のｆｍｏｃ保護基を除去した後、実施例１３に記載されるようにして調製した３当量の(Ａ)を、３当量のＨＯＢｔおよび３ＤＩＣを含む２０ｍｌのＮＭＰに溶解し、その混合液を樹脂に加え、一晩振とうすることにより、新たなホスホ-プロトラクターを結合させた。
シアノエチル保護基を、標準的な脱ｆｍｏｃ条件(２×２０％ピペリジンを含むＮＭＰ)を適用することにより、除去した。その後、標準的な開裂条件を用いて、ペプチドを樹脂から開裂させ、逆相ＨＰＬＣ(アセトニトリル／水  ０．１％ＴＦＡ)で精製した。
【０１６６】
実施例１５
(３-(２-{２-[２-(ヘキサデシルオキシ-ヒドロキシ-ホスホリルオキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-プロピオニル)-Ａｒｇ-Ｎｌｅ-ｃ[Ｇｌｕ-Ｈｙｐ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｔｒｐ-Ｌｙｓ]-ＮＨ２の合成  (Ｃ)
2009519296.tif 000037
【０１６７】
実施例１３に記載されるようにして調製した１．７当量の(Ａ)、１．７当量のＨＯＢｔ、１．７当量のＤＩＣを用い、０．４７ｍｍｏｌ／ｇのローディングで２ｇの樹脂を用い、実施例１４で(Ｂ)について記載されるようにして、このペプチドを合成した。
LC-MS: m/z: 1637.3 (M+1), 819.5 ((M+2)/2), 546.7 ((M+3)/3).
【０１６８】
実施例１６
Ｎ-イプシロン２６-(３-(２-{２-[２-(ヘキサデシルオキシ-ヒドロキシ-ホスホリルオキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-プロピオニル)-[Ａｉｂ８、Ａｒｇ３４]ＧＬＰ-１(７-３７)の合成  (Ｄ)
2009519296.tif 000038
【０１６９】
[Ａｉｂ８、Ａｒｇ３４]ＧＬＰ-１(７-３７)を、標準的なＦｍｏｃ固相合成により、以下の三つの骨格-保護ジペプチドを用いて調製した：
Ｆｍｏｃ-Ａｒｇ(ｐｂｆ)-(ｔｍｏｂ)-Ｇｌｙ-ＯＨ、Ｆｍｏｃ-Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)-(ｔｍｏｂ)-Ｇｌｙ-ＯＨ、およびＦｍｏｃ-Ｖａｌ-Ｓｅｒ(ψＭｅ,Ｍｅｐｒｏ)-ＯＨおよびＦｍｏｃ-Ｌｙｓ(Ｍｔｔ)-ＯＨ(位置２６)。標準的な条件(Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍカタログ)下で、Ｌｙｓ(２６)からメチルトリフェニルメチル(ＭＴＴ)を除去した後、上述(実施例１４)のように、４当量の(Ａ)、４当量のＨＯＢｔ、４当量のＤＩＣを含む２０ｍｌのＮＭＰを用い、ローディング０．６２ｍｍｏｌ／ｇで、０．４ｇの樹脂を用いて、ホスホ-プロトラクター(Ａ)を結合させ、脱保護化した。
LC-MS: m/z: 1954.3 ((M+2)/2), 1303.6 ((M+3)/3), 978.3 ((M+4)/4).
【国際調査報告】
2009519296.tif 000048
2009519296.tif 000049