(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、明細書および請求項で定義されたとおりである）で示される化合物、および薬学的に許容されるその塩に関する。該化合物は、Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防に有用である。
2009519293.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2009519293.tif 000017
〔式中、
Ｒ１は、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換であるか、または低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルより独立して選択される１もしくは２個の基で置換されたフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルより独立して選択される１もしくは２個の基で置換されてもよい）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール環は、非置換であっても、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルより独立して選択される１もしくは２個で置換されてもよい）、
低級ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリル環は、非置換であっても、または１もしくは２個の低級アルキル基で置換されてもよい）、および
低級へテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、非置換であっても、または１もしくは２個の低級アルキル基で置換されてもよい）
からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換であるか、または低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルより独立して選択される１もしくは２個の基で置換されたフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルより独立して選択される１もしくは２個の基で置換されてもよい）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール環は、非置換であっても、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルより独立して選択される１もしくは２個の基で置換されてもよい）、
低級ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリル環は、非置換であっても、または１もしくは２個の低級アルキル基で置換されてもよい）、および
低級へテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、非置換であっても、または１もしくは２個の低級アルキル基で置換されてもよい）
からなる基より選択されるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、場合により窒素、酸素もしくは硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子、スルフィニル基、またはスルホニル基を含有する、４−、５−、６−または７−員の飽和または部分不飽和複素環を形成し、
前記飽和または部分不飽和複素環は、
非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルより独立して選択される１、２もしくは３個の基により置換されるか、
あるいは、フェニル環と縮合し、前記フェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンより独立して選択される１、２もしくは３個の基により置換されており；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級アルカノイル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、
フェニルスルホニル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルより独立して選択される１もしくは２個の基で置換されてもよい）、
非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルより独立して選択される１もしくは２個の基で置換されたフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルより独立して選択される１もしくは２個の基で置換されてもよい）、および
非置換であるか、または低級アルキルもしくはハロゲンより独立して選択される１もしくは２個の基で置換されたヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ４は、低級アルキルまたはシクロアルキルである〕
の化合物、および薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換であるか、または低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルより独立して選択される１もしくは２個の基で置換されたフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルより独立して選択される１もしくは２個の基で置換されてもよい）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール環は、非置換であっても、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルより独立して選択される１もしくは２個の基で置換されてもよい）、
低級ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリル環は、非置換であっても、または１もしくは２個の低級アルキル基で置換されてもよい）、および
低級へテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、非置換であっても、または１もしくは２個の低級アルキル基で置換されてもよい）
からなる群より選択され；そして
Ｒ２が、水素または低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、低級アルキルまたはシクロアルキルである、請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合された窒素原子と一緒になって、場合により窒素、酸素もしくは硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子、スルフィニル基、またはスルホニル基を含有する、４−、５−、６−または７−員の飽和または部分不飽和複素環を形成し、
前記飽和または部分不飽和複素環が、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルより独立して選択される１、２もしくは３個の基により置換されるか、あるいはフェニル環と縮合し、前記フェニル環が、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンより独立して選択される１、２もしくは３個の基により置換される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合された窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、２，５−ジヒドロピロール、ピロリジン、アゼパン、ピペラジン、アゼチジン、チオモルホリンおよび３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンからなる群より選択される複素環を形成し、前記複素環が、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルより独立して選択される１、２もしくは３個の基により置換されるか、あるいはフェニル環と縮合し、前記フェニル環が、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンより独立して選択される１、２もしくは３個の基により置換される、請求項１または４記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合された窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびアゼパンからなる群より選択される複素環を形成する（式中、前記複素環は、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルより独立して選択される１、２もしくは３個の基により置換される）、請求項１、４または５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合された窒素原子と一緒になって、ピロリジン、３−ヒドロキシピロリジン、２−シアノ−ピロリジン、２−イソプロピルピロリジン、モルホリン、ピペリジン、３−メチルピペリジン、２−メチルピペリジン、３，５−ジメチルピペリジン、３，３−ジフルオロピペリジン、４，４−ジフルオロピペリジン、４−メトキシピペリジン、３−ヒドロキシピペリジンおよびアゼパンからなる群より選択される複素環を形成する、請求項１または４〜６のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、水素である、請求項１〜７のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、シクロアルキルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、シクロペンチルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、低級アルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
アゼパン−１−イル−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロペンチルアミド、
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸プロピルアミド、
（Ｓ）−１−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボニトリル、
６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロヘキシル−イソプロピル−アミド、
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ジエチルアミド
からなる群より選択される請求項１項記載の式Ｉの化合物、および薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、
式ＩＩ：
【化２】
2009519293.tif 000018
（式中、Ｒ４は、請求項１で定義されたとおりである）
の化合物を、
式ＩＩＩ：
【化３】
2009519293.tif 000019
（式中、Ｒ１とＲ２は、請求項１で定義されたとおりである）
のアミンと、
塩基性条件下でカップリングさせ、
式ＩＡ：
【化４】
2009519293.tif 000020
（式中、Ｒ３は、水素である）の化合物を得ること、および場合により式ＩＢ：
【化５】
2009519293.tif 000021
（式中、Ｒ３は、水素以外の請求項１で定義されたとおりである）
の化合物に変換すること、および
所望ならば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換すること、
を含む方法。
【請求項１４】
請求項１３記載の方法により製造される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物ならびに薬学的に許容される担体および／または補助剤を含む医薬組成物。
【請求項１６】
Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
治療上活性な物質としての使用のための請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための治療上活性な物質としての使用のための請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための方法であって、それらを必要としているヒトまたは動物に対して請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の治療上有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項２０】
Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための医薬の製造のための請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
肥満の治療および／または予防のための請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、および体脂肪の代謝を促進する薬剤からなる群より選択される化合物の治療上有効量と併用または連携して、請求項１〜１２のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の治療上有効量を投与することを含む、ヒトまたは動物における肥満の治療または予防のための方法。
【請求項２３】
抗糖尿病剤の治療上有効量と併用または連携して、請求項１〜１２のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の治療上有効量を投与することを含む、ヒトまたは動物における２型糖尿病の治療または予防の方法。
【請求項２４】
リパーゼ阻害剤を用いる処置も受けている患者における肥満の治療または予防のための医薬の製造における請求項１〜１２のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２５】
抗糖尿病剤を用いる処置も受けている患者における２型糖尿病の治療または予防のための医薬の製造における請求項１〜１２のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２６】
脂質低下剤を用いる処置も受けている患者における脂質異常症の治療または予防のための医薬の製造における請求項１〜１２のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２７】
本明細書において実質的に記載されたような新規化合物、プロセス、ならびにそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規６−ピペラジニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、および医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、肥満症および他の障害の処置に有用である。
【０００２】
特に、本発明は、一般式
【０００３】
【化６】
2009519293.tif 000003
【０００４】
〔式中、
Ｒ１は、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換であるか、または低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルより独立して選択される１もしくは２個の基で置換されたフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルより独立して選択される１もしくは２個の基で置換されてもよい）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール環は、非置換であっても、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルより独立して選択される１もしくは２個の基で置換されてもよい）、
低級ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリル環は、非置換であっても、または１もしくは２個の低級アルキル基で置換されてもよい）、および
低級へテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、非置換であっても、または１もしくは２個の低級アルキル基で置換されてもよい）
からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換であるか、または低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルより独立して選択される１もしくは２個の基で置換されたフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルより独立して選択される１もしくは２個の基で置換されてもよい）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール環は、非置換であっても、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルより独立して選択される１もしくは２個の基で置換されてもよい）、
低級ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリル環は、非置換であっても、または１もしくは２個の低級アルキル基で置換されてもよい）、および
低級へテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、非置換であっても、または１もしくは２個の低級アルキル基で置換されてもよい）
からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、場合により窒素、酸素もしくは硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子、スルフィニル基、またはスルホニル基を含有する、４−、５−、６−または７−員の飽和または部分不飽和複素環を形成し、
前記飽和または部分不飽和複素環は、
非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルより独立して選択される１、２もしくは３個の基により置換されるか、あるいはフェニル環と縮合し、前記フェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンより独立して選択される１、２もしくは３個の基により置換されており；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級アルカノイル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、
フェニルスルホニル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルより独立して選択される１もしくは２個の基で置換されてもよい）、
非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルより独立して選択される１もしくは２個の基で置換されたフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルより独立して選択される１もしくは２個の基で置換されてもよい）、および
非置換であるか、または低級アルキルもしくはハロゲンより独立して選択される１もしくは２個の基で置換されたヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ４は、低級アルキルまたはシクロアルキルである〕
の化合物、および薬学的に許容されるその塩に関する。
【０００５】
式Ｉの化合物は、ヒスタミン３レセプター（Ｈ３レセプター）におけるアンタゴニストおよび／またはインバースアンタゴニストである。
【０００６】
ヒスタミン（２−（４−イミダゾリル）エチルアミン）は、アミン作動性の神経伝達物質のひとつであり、それは体の至る所に広範に分布しており、例えば消化管（Burks 1994 in Johnson L. R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211 - 242）である。ヒスタミンは、胃酸分泌、腸運動のような種々の消化性の病態生理学的な現象（Leursら, Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179 - 185）、血管運動反応、腸炎応答およびアレルギー反応（Raithelら、Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127 - 133）を調節する。哺乳類の脳内で、ヒスタミンは視床下部後側基底部の結節乳頭核中に集中的にみられるヒスタミン作動性細胞体内で合成される。そこから、ヒスタミン作動性細胞体は、種々の脳領域に放出される（Panulaら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagakiら、J. Comp. Neurol 1988, 273, 283 - 300）。
【０００７】
現在の知識によれば、ヒスタミンは、４つの異なるヒスタミンレセプター、ヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４レセプターを通じて、ＣＮＳおよび末梢の両方で、すべてその反応を介する。
【０００８】
Ｈ３レセプターは主に、中枢神経系（ＣＮＳ）内に局在している。オートレセプターとして、Ｈ３レセプターは、恒常的にヒスタミン作動性ニューロンからのヒスタミンの合成および分泌を抑制する（Arrangら, Nature 1983, 302, 832−837; Arrangら, Neuroscience 1987, 23, 149−157）。ヘテロレセプターとして、Ｈ３レセプターはまた、とりわけ中枢神経系および肺、心臓血管系や胃腸管のような末梢臓器の両方でアセチルコリン、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンのようなその他の神経伝達物質の放出も調節する（Clapham ＆ Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919- 923；Blandinaら in The Histamine H3 Receptor（Leurs RL and Timmermann H eds, 1998, pp 27−40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands）。Ｈ３レセプターは、恒常的活性であり、これは、外因性ヒスタミンなしにもかかわらず、そのレセプターが、持続的に活性化されることを意味する。Ｈ３レセプターのような阻害性レセプターの場合にも、この固有の活性は、神経伝達物質放出の持続性の阻害を引き起こす。したがって、Ｈ３Ｒアンタゴニストが、外因性ヒスタミン効果を遮断すること、ならびにレセプターをその恒常的活性（阻害性）形態から中立状態へシフトすることの両方に対するインバースアゴニスト活性も持っていることは重要であろう。
【０００９】
哺乳類ＣＮＳにおけるＨ３レセプターの広範な分布は、このレセプターの生理学的役割を示す。したがって、種々の適応症での新規な薬の開発ターゲットとしての治療上の可能性が、提唱されていた。
【００１０】
アンタゴニスト、インバースアゴニスト、アゴニストまたは部分アゴニストとしてのＨ３Ｒリガンドの投与は、脳や末梢中のヒスタミンレベルまたは神経伝達物質の分泌に影響し、そのためいくつかの障害の処置に有用でありうる。そのような障害は、肥満（Masakiら; Endocrinol. 2003, 144, 2741−2748; Hancockら、European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183−197）、急性心筋梗塞のような循環器系障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）やアルツハイマー病のような認知症および認知障害、統合失調症、うつ病、てんかん、パーキンソン病のような神経性障害、ならびに発作または痙攣、睡眠障害、ナルコレプシー、疼痛、胃腸障害、メニエル病のような前庭機能不全、薬物乱用ならびに乗り物酔い（Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, ４-11）を含む。
【００１１】
したがって、選択的、直接的に作用するＨ３レセプターアンタゴニスト又はインバースアゴニストを供給することが本発明の目的である。そのようなアンタゴニスト／インバースアゴニストは、特にＨ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防に、治療上活性な物質として有用である。
【００１２】
本明細書中の用語「アルキル」は、単独でまたは他の基と組み合わされて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、さらに好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐鎖もしくは直鎖状の一価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。
【００１３】
用語「低級アルキル」または「Ｃ１−Ｃ８−アルキル」は、単独でまたは組み合わされて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基を意味する。直鎖状および分岐鎖状のＣ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル類、異性体ヘキシル類、異性体ヘプチル類および異性体オクチル類、好ましくはメチルおよびエチル、最も好ましくはメチルである。
【００１４】
用語「低級アルケニル」または「Ｃ２−８−アルケニル」は、単独でまたは組み合わされて、オレフィン結合および８個までの、好ましくは６個までの、特に好ましくは４個までの炭素原子を含む、直鎖状もしくは分岐の炭化水素基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルおよびイソブテニルである。好ましい例は、２−プロペニルである。
【００１５】
用語「低級アルキニル」または「Ｃ２−８−アルキニル」は、単独でまたは組み合わされて、三重結合および８個までの、好ましくは６個までの、特に好ましくは４個までの炭素原子を含む、直鎖状もしくは分岐の炭化水素基を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、１−プロピニル、または２−プロピニルである。好ましい例は、２−プロピニルである。
【００１６】
用語「シクロアルキル」または「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルのような、３〜７個の炭素原子を含有する飽和炭素環基を示す。特に好ましいのは、シクロペンチルである。
【００１７】
用語「低級シクロアルキルアルキル」または「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−８−アルキル」は、上記に定義されているような低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、シクロアルキルに置き換えられている）を意味する。好ましい例は、シクロプロピルメチルである。
【００１８】
用語「アルコキシ」は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’が低級アルキルである）を意味し、そして用語「低級アルキル」は、前述の意義を有する。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシ、好ましくはメトキシおよびエトキシ、最も好ましくはメトキシである。
【００１９】
用語「低級アルコキシアルキル」または「Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル」は、上記に定義されているような低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、アルコキシ基、好ましくはメトキシまたはエトキシに置き換えられている）を意味する。好ましい低級アルコキシアルキル基の中には、２−メトキシエチルまたは３−メトキシプロピルがある。
【００２０】
用語「アルキルスルファニル」または「Ｃ１−８−アルキルスルファニル」は、Ｒ’−Ｓ−基（ここで、Ｒ’が低級アルキルである）を意味し、そして用語「低級アルキル」は、前述の意義を有する。アルキルスルファニル基の例は、例えば、メチルスルファニルまたはエチルスルファニルである。
【００２１】
用語「低級アルキルスルファニルアルキル」または「Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルキル」は、上記に定義されているような低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、アルキルスルファニル基、好ましくはメチルスルファニルに置き換えられている）を意味する。好ましい低級アルキルスルファニルアルキル基のための例は、２−メチルスルファニルエチルである。
【００２２】
用語「アルキルスルホニル」または「低級アルキルスルホニル」は、Ｒ’−Ｓ（Ｏ）２−基（ここで、Ｒ’が低級アルキルである）を意味し、そして用語「低級アルキル」は、前述の意義を有する。アルキルスルホニル基の例は、例えば、メチルスルホニルまたはエチルスルホニルである。
【００２３】
用語「低級フェニルスルホニル」は、「フェニル−Ｓ（Ｏ）２−」基を意味する。
【００２４】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味し、フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【００２５】
用語「低級ハロゲンアルキル」または「ハロゲン−Ｃ１−８−アルキル」は、上記に定義されているような低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、ハロゲン原子、好ましくはフルオロまたはクロロ、最も好ましくはフルオロに置き換えられている）を意味する。好ましいハロゲン化された低級アルキル基の中には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、フルオロメチルおよびクロロメチルがあり、トリフルオロメチルが特に好ましい。
【００２６】
用語「低級ハロゲンアルコキシ」または「ハロゲン−Ｃ１−８−アルコキシ」は、上記に定義されているような低級アルコキシ基（ここで、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子は、ハロゲン原子、好ましくはフルオロまたはクロロ、最も好ましくはフルオロに置き換えられている）を意味する。好ましいハロゲン化された低級アルコキシ基の中には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、およびクロロメトキシがあり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
【００２７】
用語「低級ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルキル」は、上記に定義されているような低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、ヒドロキシ基に置き換えられている）を意味する。低級ヒドロキシアルキル基の例は、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである。
【００２８】
用語「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲ’Ｒ’’基（ここで、Ｒ’およびＲ’’は低級アルキルである）を意味し、そして用語「低級アルキル」は、前述の意義を有する。好ましいジアルキルアミノ基は、ジメチルアミノである。
【００２９】
用語「低級ジアルキルアミノアルキル」または「Ｃ１−８−ジアルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル」は、上記に定義されているような低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、ジアルキルアミノ基、好ましくはジメチルアミノに置き換えられている）を意味する。好ましい低級ジアルキルアミノアルキル基は、３−ジメチルアミノプロピルである。
【００３０】
用語「低級アルカノイル」は、−ＣＯ−Ｒ’基（ここで、Ｒ’が低級アルキルである）を意味し、そして用語「低級アルキル」は、前述の意義を有する。好ましいのは、アセチル基を意味する、−ＣＯ−Ｒ’基（ここで、Ｒ’はメチルである）である。
【００３１】
用語「カルバモイル」は、−ＣＯ−ＮＨ２基を意味する。
【００３２】
用語「ジアルキルカルバモイル」は、−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ’’基 （ここで、Ｒ’およびＲ’’は低級アルキルである）を意味し、そして用語「低級アルキル」は、前述の意義を有する。好ましいジアルキルカルバモイル基は、ジメチルカルバモイルである。
【００３３】
用語「低級ジアルキルカルバモイルアルキル」または「Ｃ１−８−ジアルキルカルバモイル−Ｃ１−８−アルキル」は、上記に定義されているような低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、ジアルキルカルバモイル基、好ましくはジメチルカルバモイルに置き換えられている）を意味する。
【００３４】
用語「低級フェニルアルキル」または「フェニル−Ｃ１−８−アルキル」は、上記に定義されているような低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、フェニル基に置き換えられている）を意味する。好ましい低級フェニルアルキル基は、ベンジルまたはフェネチルである。
【００３５】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および／または硫黄より選択された１、２、または３個の原子を含むことができる芳香族の５−または６−員環を意味する。ヘテロアリール基の例は、例えばフリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、またはピロリルである。特に好ましいのは、ピリジル、チアゾリルおよびオキサゾリルである。
【００３６】
用語「低級ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリール−Ｃ１−８−アルキル」は、上記に定義されているような低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、上記に定義されているようなヘテロアリール基に置き換えられている）を意味する。
【００３７】
用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素および／または硫黄より選択された１、２、または３個の原子を含むことができる飽和または部分不飽和の５−または６−員環を意味する。ヘテロシクリル環の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、およびチオモルホリニルを包含する。好ましいヘテロシクリル基は、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルである。
【００３８】
用語「低級ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル」は、上記に定義されているような低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、上記に定義されているようなヘテロシクリル基に置き換えられている）を意味する。
【００３９】
用語「場合により窒素、酸素もしくは硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含有する４−、５−、６−または７−員の飽和複素環を形成する」は、飽和Ｎ−複素環を意味し、それは場合によりさらなる窒素、酸素または硫黄原子を含有してもよく、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはアゼパニルである。「４−、５−、６−または７−員の部分不飽和複素環」は、上記に定義されているようなヘテロシクリル環であって二重結合を含有するもの、例えば、２，５−ジヒドロピロリルまたは３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジニルを意味する。「スルフィニル基またはスルホニル基を含有する４−、５−、６−または７−員の飽和または部分不飽和複素環」は、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−基を含有するＮ−複素環、例えば、１−オキソチオモルホリニルまたは１，１−ジオキソチオモルホリニルを意味する。複素環は、非置換であっても、または低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルより独立して選択される１、２もしくは３個の基により置換されてもよい。複素環は、フェニル環と縮合してもよく、前記フェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、およびハロゲンより独立して選択される１、２もしくは３個の基により置換されている。このような縮合複素環の例は、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンまたは１，３−ジヒドロイソインドールである。
【００４０】
用語「オキソ」は、複素環のＣ−原子が＝Ｏにより置換されてもよいことを意味し、したがって複素環が１個以上のカルボニル（−ＣＯ−）基を含有してもよいことを意味している。
【００４１】
用語「薬学的に許容される塩」は、遊離塩基または遊離酸の生物学的な有効性および特性を保持するそれらの塩を意味し、それらは生物学的に、またはその他の点でも有害ではない。その塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、好ましくは塩酸で、ならびに酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどのような有機酸で形成される。それに加えて、これらの塩は、遊離酸に対して無機塩基または有機塩基の付加から調製してもよい。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩などを含むが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩は、第一級、第二級、および第三級アミン類の塩、天然の置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などを含むが、これらに限定されない。式Ｉの化合物は、双性イオンの形態で存在することもできる。特に好ましい式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
【００４２】
式Ｉの化合物を、溶媒和、例えば水和することもできる。溶媒和は、製造方法の工程中でもたらされるか、または、例えば当初無水の式Ｉの化合物の吸湿性の結果（水和反応）として生じうる。薬学的に許容される塩という用語は、生理学的に許容される溶媒和物も含んでいる。
【００４３】
「異性体」は、同一の分子式を持つが、それらの原子の結合の性質もしくは配列、または空間においてそれらの原子の配列の異なる化合物である。空間においてそれらの原子の配列の異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれている。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わすことのできない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」、又はしばしば光学異性体と呼ばれる。４つの同一でない置換基と結合している炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【００４４】
詳細に、本発明は、一般式：
【００４５】
【化７】
2009519293.tif 000004
【００４６】
〔式中、
Ｒ１は、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換であるか、または低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルより独立して選択される１もしくは２個の基で置換されたフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルより独立して選択される１もしくは２個の基で置換されてもよい）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール環は、非置換であっても、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルより独立して選択される１もしくは２個の基で置換されてもよい）、
低級ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリル環は、非置換であっても、または１もしくは２個の低級アルキル基で置換されてもよい）、および
低級へテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、非置換であっても、または１もしくは２個の低級アルキル基で置換されてもよい）
からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換であるか、または低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルより独立して選択される１もしくは２個の基で置換されたフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルより独立して選択される１もしくは２個の基で置換されてもよい）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール環は、非置換であっても、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルより独立して選択される１もしくは２個の基で置換されてもよい）、
低級ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリル環は、非置換であっても、または１もしくは２個の低級アルキル基で置換されてもよい）、および
低級へテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、非置換であっても、または１もしくは２個の低級アルキル基で置換されてもよい）
からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、場合により窒素、酸素もしくは硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子、スルフィニル基、またはスルホニル基を含有する、４−、５−、６−または７−員の飽和または部分不飽和複素環を形成し、
前記飽和または部分不飽和複素環は、
非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルより独立して選択される１、２もしくは３個の基により置換されるか、
あるいは、フェニル環と縮合し、前記フェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンより独立して選択される１、２もしくは３個の基により置換されており；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級アルカノイル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、
フェニルスルホニル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルより独立して選択される１もしくは２個の基で置換されてもよい）、
非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルより独立して選択される１もしくは２個の基で置換されたフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルより独立して選択される１もしくは２個の基で置換されてもよい）、および
非置換であるか、または低級アルキルもしくはハロゲンより独立して選択される１もしくは２個の基で置換されたヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ４は、低級アルキルまたはシクロアルキルである〕
の化合物、および薬学的に許容されるその塩に関する。
【００４７】
本発明の式Ｉの好ましい化合物は、
Ｒ１が、水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換であるか、または低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルより独立して選択される１もしくは２個の基で置換されたフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルより独立して選択される１もしくは２個の基で置換されてもよい）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール環は、非置換であっても、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルより独立して選択される１もしくは２個の基で置換されてもよい）、
低級ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリル環は、非置換であっても、または１もしくは２個の低級アルキル基で置換されてもよい）、および
低級へテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、非置換であっても、または１もしくは２個の低級アルキル基で置換されてもよい）
からなる群より選択され；そして
Ｒ２が、水素または低級アルキルである、式Ｉの化合物である。
【００４８】
より好ましいのは、Ｒ１が低級アルキルまたはシクロアルキルである式Ｉのこれらの化合物であり、Ｒ１がエチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルからなる群より選択されるこれらの化合物、あるいはＲ１がシクロペンチルまたはシクロヘキシルであるこれらの化合物が、特に好ましい。
【００４９】
さらに、Ｒ１とＲ２が、それらが結合された窒素原子と一緒になって、場合により窒素、酸素もしくは硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子、スルフィニル基、またはスルホニル基を含有する、４−、５−、６−または７−員の飽和または部分不飽和複素環を形成し、前記飽和または部分不飽和複素環が、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルより独立して選択される１、２もしくは３個の基により置換されるか、あるいはフェニル環と縮合し、前記フェニル環が、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンより独立して選択される１、２もしくは３個の基により置換されている、本発明記載の式Ｉの化合物が好ましい。
【００５０】
この群のうち、Ｒ１とＲ２が、それらが結合された窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、２，５−ジヒドロピロール、ピロリジン、アゼパン、ピペラジン、アゼチジン、チオモルホリンおよび３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンからなる群より選択される複素環を形成し、前記複素環が、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルより独立して選択される１、２もしくは３個の基により置換されるか、あるいはフェニル環と縮合し、前記フェニル環が、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンより独立して選択される１、２もしくは３個の基により置換される、これらの化合物が好ましい。
【００５１】
特に好ましくは、Ｒ１とＲ２が、それらが結合された窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびアゼパンからなる群より選択される複素環を形成する（ここで、前記複素環は、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルより独立して選択される１、２もしくは３個の基により置換される）、式Ｉのこれらの化合物である。
【００５２】
より好ましくは、Ｒ１とＲ２が、それらが結合された窒素原子と一緒になって、ピロリジン、３−ヒドロキシピロリジン、２−シアノピロリジン、２−イソプロピルピロリジン、モルホリン、ピペリジン、３−メチルピペリジン、２−メチルピペリジン、３，５−ジメチルピペリジン、３，３−ジフルオロピペリジン、４，４−ジフルオロピペリジン、４−メトキシピペリジン、３−ヒドロキシピペリジンおよびアゼパンからなる群より選択される複素環を形成する。
【００５３】
さらに、Ｒ３が、水素、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキルおよび低級シアノアルキルからなる基より選択される、本発明記載の式Ｉの化合物が好ましい。
【００５４】
特に好ましいのは、Ｒ３が水素である、式Ｉの化合物である。
【００５５】
また好ましいのは、Ｒ４がシクロアルキルである本発明記載の式Ｉの化合物である。特に好ましいのは、Ｒ４がシクロペンチルである式Ｉのこれらの化合物である。
【００５６】
本発明記載の式Ｉのさらなる好ましい化合物は、Ｒ４が低級アルキルであるものであり、Ｒ４がイソプロピルであるこれらの化合物は特に好ましい。
【００５７】
本発明の式Ｉの好ましい化合物は、以下である：
【００５８】
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
アゼパン−１−イル−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロペンチルアミド、
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸プロピルアミド、
（Ｓ）−１−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボニトリル、
６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロヘキシル−イソプロピル−アミド、
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ジエチルアミド、
および薬学的に許容されるそれらの塩。
【００５９】
さらに、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩および式Ｉの化合物の薬学的に許容されるエステルは、本発明の好ましい実施態様を個々に構成する。
【００６０】
式Ｉの化合物は、通常の薬学的に許容される酸のような酸との酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩、およびメタンスルホン酸塩を形成してもよい。好ましくは、塩酸塩である。式Ｉの化合物の溶媒和物および水和物ならびにそれらの塩類も、本発明の一部を形成する。
【００６１】
式Ｉの化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ体のような鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体またはジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成によりまたは不斉のクロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離剤を使用するクロマトグラフィー）により得られる。本発明は、これら形態のすべてを含む。
【００６２】
本発明中の一般式Ｉの化合物は、官能基において誘導体化され、生体内で元の親化合物に変換しうる誘導体を与えてもよいことが認識されるであろう。生体内で一般式Ｉの親化合物を生産する能力がある、生理学的に許容され、かつ代謝的に不安定な誘導体も、本発明の範囲内である。
【００６３】
さらなる本発明の側面は、上記に定義されているような式Ｉの化合物の製造方法であり、この方法は、
【００６４】
式ＩＩ：
【００６５】
【化８】
2009519293.tif 000005
【００６６】
（式中、Ｒ４は、上記で定義されているとおりである）
の化合物を、式ＩＩＩ：
【００６７】
【化９】
2009519293.tif 000006
【００６８】
（式中、Ｒ１とＲ２は、上記で定義されているとおりである）
のアミンと、塩基性条件下でカップリングさせ、
式ＩＡ：
【００６９】
【化１０】
2009519293.tif 000007
【００７０】
（式中、Ｒ３は、水素である）
の化合物を得ること、そして場合により式ＩＢ
【００７１】
【化１１】
2009519293.tif 000008
【００７２】
（式中、Ｒ３は、水素以外の上記で定義されているとおりの基である）
の化合物に変換すること、
そして所望ならば、
得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換すること
を特徴とする。
【００７３】
式ＩＢの化合物に変換することは、無水条件下で、適切な溶媒中の適切な塩基（例えば、ＤＭＦ中の水素化ナトリウム）で式ＩＡの化合物を処理すること、および中間体アニオンをアルキル化剤またはアシル化剤Ｒ１−Ｘ（ここで、Ｘが、例えばヨウ化物、臭化物、メタンスルホン酸塩または塩化物のような脱離基を意味する）と反応させて、式ＩＢの化合物（ここで、Ｒ１が、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニル）を得ることを意味する。
【００７４】
アルキル化剤またはアシル化剤Ｒ３−Ｘの典型的な例は、ヨウ化メチル、臭化ベンジル、メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル、塩化アセチルまたは塩化ベンゼンスルホニルである。
【００７５】
さらに詳細に、式Ｉの化合物は、以下に示される方法により、実施例において示される方法により、または類似方法により製造することができる。本発明の式Ｉの化合物の製法は、逐次的なまたは集中的な合成経路で行ってもよい。本発明の合成を以下のスキームで示す。反応および得られた生成物の精製を実施するために要求される技能は、当業者に公知である。以下に記載のプロセスにおいて使用される置換基および指数は、それと反対のものを示さない限り、上記の意義を有する。
【００７６】
出発物質は、市販のものであるか、あるいは以下に示される方法と類似の方法、明細書で引用されている参考文献もしくは実施例に記載されている方法、あるいは従来技術で知られている方法のいずれかにより調製することができる。
【００７７】
式ＩＩの中間体をスキーム１に表現されるような手順にしたがって調製することができる。
【００７８】
【化１２】
2009519293.tif 000009
【００７９】
式ＩＶの化合物（ここで、Ｘはハロゲンである）を、WO 00/44753、または２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルピリジンとシュウ酸ジエチルから出発するWO 03/064423に記載されるような類似の方法により調製することができる。例えば、ｎ−ブチルリチウムのような強塩基の存在下で、（ＲＳ）エチル２−ヒドロキシ−１−tert−ブトキシカルボニル−７−アザインドリン−２−カルボキシラートを形成し、次に、これをエタノールのような極性溶媒中の、例えば濃塩酸のような強酸を用いて処理して、７−アザインドール−２−カルボン酸エチルエステルを得る。ジクロロメタン中のメタ−クロロ過安息香酸のような適した酸化条件下で、７−位中の窒素原子（ピリジン窒素）を酸化した後、得られたＮ−オキシドを、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中の、例えばヘキサメチルジシラザンのような適切な塩基の存在下において、クロロギ酸メチルまたはブロモギ酸メチルのような求核システムで処理する。インドール窒素は、場合によりこの工程において、好ましくはＢＯＣ（tert−ブトキシカルボニル）基を用いて保護することができる。
【００８０】
ピペラジンとハロゲノ置換ピリジン誘導体とのカップリングは、広範に文献に記載されており、その手順は当業者に公知である（そのような反応を実施する文献に記載されている反応条件は、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley ＆ Sons, New York, NY. 1999を参照）。式ＩＶの化合物を、好都合には、ピペラジン誘導体Ｖ（必要に応じて、市販されているか、あるいは文献に記載されている方法または従来技術において公知である方法により入手できるもののいずれか）との反応を通じて、それぞれピペラジニル誘導体ＶＩに変換することができる。反応を溶媒の存在下または非存在下、かつ塩基の存在下または非存在下で実施することができる。水および／またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中で、必要ならば、トリエチルアミンまたはジイソプロピル−エチルアミン（ＤＩＰＥＡ）のような塩基の存在下において反応を実施することが好都合であることが見出された。反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解しうるならば、使用される溶媒の性質には特に制限はない。適切な溶媒の例は、ＤＭＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などを包含する。反応は、広範囲な温度にわたって行うことができ、そしてその正確な反応温度は本発明にとって厳密なものではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を実施することは好都合である。反応のために必要な時間も、多くの要素、特に反応温度および試薬の性質によって、広範に変更してもよい。０．５時間から数日までの期間は、通常、ピペラジニルピリジン誘導体ＶＩをもたらすのに十分であろう。
【００８１】
式ＩＩの化合物を、次に、塩基性条件下、エステル基の加水分解〔例えば、極性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、メタノールまたは水あるいはそれらの混合物のような）中の水酸化リチウムを用いる〕によりピペラジニルピリジン誘導体ＶＩから得た。室温で１２時間〜２４時間、または周囲温度から還流まで反応混合物を加熱する期間は、通常、式ＩＩのカルボン酸をもたらすのに十分であろう。
【００８２】
【化１３】
2009519293.tif 000010
【００８３】
一般式ＩＡおよびＩＢの化合物は、スキーム２に従って調製することができる。アミンＩＩＩ（市販されているか、あるいは文献に記載されている方法または従来技術において公知である方法により入手できるもののいずれか）とカルボン酸ＩＩとのカップリングは、広範に文献に記載されており（例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley ＆ Sons, New York, NY. 1999）、そして塩基（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジオキサンのような適切な溶媒中で、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）またはＯ−ベンゾトリアゾ−ル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）のようなカップリング剤の使用をすることにより遂行することができる。
【００８４】
式ＩＢの中間体を、例えば式ＩＡの中間体を、無水条件下、適切な溶媒中で適切な塩基（ＤＭＦ中の水素化ナトリウム）で処理し、そして中間体アニオンをアルキル化剤またはアシル化剤Ｒ３−Ｘ（例えば、ヨウ化メチル、２−ブロモプロパン、２，２，２−トリフルオロエチル−メタンスルホナート、塩化メタンスルホニルもしくは塩化フェニルスルホニル）と反応させることで得ることができる。そのような場合、Ｒ３はメチル、トリフルオロメチル、イソプロピルまたはアルキルスルホニルもしくはアリールスルホニルの基を意味し、そしてＸはヨウ化物、臭化物、メタンスルホナートまたは塩化物のような脱離基を意味する。Ｒ３がフェニルまたは置換フェニル基を意味する式ＩＢの化合物を、当業者に公知の方法、および文献（例えば、W.W.K.R. Mederskiら, Tetrahedron, 1999, 55, 12757）に記載されている方法により合成することができる。例えば、式ＩＡの中間体は、場合により、例えば、ジクロロメタンのような適した溶媒中で、適した触媒（例えば、酢酸銅（ＩＩ））および塩基（例えば、ピリジン）を使用して置換フェニルボロン酸と反応させる。
【００８５】
上記のように、本発明の式Ｉの化合物は、Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための医薬として使用することができる。
【００８６】
これに関連して、表現「Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患」は、Ｈ３レセプターの調節により治療および／または予防することができる疾患を意味する。そのような疾患は、肥満；メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）；アルツハイマー病、認知症、年齢関連性の記憶機能障害、軽度の認知機能障害、認識欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、めまい、統合失調症、うつ病、中毒、乗り物酔い、およびナルコレプシーなどの睡眠障害を含む神経性疾患；ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘発性気道反応、うっ血、慢性閉塞性肺疾患、および胃腸障害を含むその他疾患を含むが、制限しない。
【００８７】
好ましい態様において、表現「Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患」は、肥満、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、他の摂食障害に関し、肥満が特に好ましい。
【００８８】
したがって、本発明はまた、上記に定義されているような化合物ならびに薬学的に許容される担体および／または補助剤を含む医薬組成物にも関連する。
【００８９】
さらに、本発明は、治療上活性な物質としての、特にＨ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための治療上活性な物質としての使用のための上記に定義されているような化合物に関する。
【００９０】
別の実施態様において、本発明は、Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための方法（この方法は、ヒトまたは動物に対する式Ｉの化合物の治療上有効量の投与をすることを含む）に関する。肥満の治療および／または予防のための方法が好ましい。
【００９１】
本発明は、さらにＨ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための上記に定義されているような式Ｉの化合物の使用に関する。
【００９２】
また、本発明は、Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための医薬の製造のための、上記に定義されているような式Ｉの化合物の使用に関する。肥満の治療および／または予防のための医薬の製造のための上記に定義されているような式Ｉの化合物の使用が、好ましい。
【００９３】
さらに、本発明は、リパーゼ阻害剤（特に、リパーゼ阻害剤がオルリスタットである）を用いる処置も受けている患者における肥満の治療および予防のための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００９４】
それらが一緒に有効な救済を与えることができるように、肥満または摂食障害の処置のための他の薬の治療上有効量と併用または連携して、式Ｉによる化合物の治療上有効量を投与することを含む肥満および肥満関連障害の治療または予防のための方法を提供することが、本発明のさらなる好ましい目的である。適切な他の薬は、食欲抑制剤、リパーゼ阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、および体脂肪の代謝を促進する薬剤を含むが、限定されない。上記薬剤の併用および連携は、個別投与、連続投与、または同時投与を含んでもよい。
【００９５】
用語「リパーゼ阻害剤」は、リパーゼ（例えば、胃リパーゼおよび膵リパーゼ）の作用を阻害することができる化合物を意味する。例えば、米国特許第４，５９８，０８９号に記載されるようなオルリスタットおよびリプスタチンは、リパーゼの強力阻害剤である。リプスタチンは微生物起源の天然物であり、そしてオルリスタットはリプスタチンの水素化の結果物である。他のリパーゼ阻害剤は、普通、パンクリシン類と呼ぶ化合物の種類を含む。パンクリシン類は、オルリスタットの類似体である（Mutohら, 1994）。用語「リパーゼ阻害剤」はまた、例えば、国際特許出願WO 99/34786（Geltex Pharmaceuticals Inc.）に記載されたポリマー結合リパーゼ阻害剤に関する。これらのポリマーは、それらがリパーゼを阻害する１個以上の基で置換されていることを特徴とする。用語「リパーゼ阻害剤」はまた、これらの化合物の薬学的に許容される塩も含む。用語「リパーゼ阻害剤」は、好ましくはテトラヒドロリプスタチンを意味する。テトラヒドロリプスタチンの治療上有効量との併用または関連における式Ｉによる化合物の治療上有効量の投与が、特に好ましい。
【００９６】
テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）は、肥満および脂質異常症の管理または予防に役立つ公知の化合物である。オルリスタットの製造方法も開示する１９８６年７月１日に公表された米国特許第４，５９８，０８９号、ならびに適した医薬組成物を開示する米国特許第６，００４，９９６号を参照する。さらなる適した医薬組成物は、例えば、国際特許出願WO 00/09122およびWO 00/09123に記載されている。オルリスタットの追加の製造方法は、欧州公開特許公報第0 185 359号、0 189 577号、0 443 449号および0 524 495号に開示されている。
【００９７】
本発明の化合物との併用における使用の適切な食欲抑制剤は、ＡＰＤ３５６、アミノレクス、アンフェクロラール、アンフェタミン、アキソカイン（axokine）、ベンズフェタミン、ブプロピオン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレクス、クロフォレクス、クロルテルミン、ＣＰ９４５５９８、シクレキセドリン、ＣＹＴ００９−ＧｈｒＱｂ、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレクス、フェンプロポレクス、フルドレクス、フルミノレクス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレクス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、メトレレプチン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレクス、フェニジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクス、リモナバント、シブトラミン、ＳＬＶ３１９、ＳＮＡＰ  ７９４１、ＳＲ１４７７７８（スリナバント）、ステロイド性植物抽出物（例えば、Ｐ５７）およびＴＭ３０３３８、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩を包含するが、限定されない。
【００９８】
最も好ましい食欲抑制剤は、シブトラミン、リモナバントとフェンテルミンである。
【００９９】
本発明の化合物との併用における使用の適切な選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩を包含する。
【０１００】
体脂肪の代謝を促進する適切な薬剤は、成長ホルモンアゴニスト（例えば、ＡＯＤ−９６０４）を包含するが、限定しない。
【０１０１】
リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、および体脂肪の代謝を促進する薬剤からなる群より選択される化合物を用いる処置も受けている患者における肥満の治療および予防のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用はまた、本発明の目的でもある。
【０１０２】
リパーゼ阻害剤、好ましくはテトラヒドロリプスタチンを用いる処置も受けている患者における肥満の治療および予防のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用もまた、本発明の目的でもある。
【０１０３】
特にリパーゼ阻害剤がテトラヒドロリプスタチンである、リパーゼ阻害剤の治療上有効量と併用または連携して、式Ｉによる化合物の治療上有効量を投与することを含む、ヒトにおける２型糖尿病〔非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）〕の治療または予防の方法を提供することが、さらなる好ましい目的である。また、本発明の目的は、式Ｉによる化合物、およびリパーゼ阻害剤、特にテトラヒドロリプスタチンの同時投与、個別投与または連続投与のための上記に記載されたような方法である。
【０１０４】
抗糖尿病剤の治療上有効量と併用または連携して、式Ｉによる化合物の治療上有効量を投与することを含む、ヒトにおける２型糖尿病〔非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）〕の治療または予防の方法を提供することが、さらなる好ましい目的である。
【０１０５】
用語「抗糖尿病剤」は、１）ピオグリタゾン（actos）またはロシグリタゾン（avandia）などのようなＰＰＡＲγアゴニスト；２）メトホルミン（glucophage）などのようなビグアナイド剤；３）グリベンクラミド、グリメピリド（amaryl）、グリピジド（glucotrol）、グリブリド（DiaBeta）などのようなスルホニル尿素剤；４）ナテグリニド（starlix）、レパグリミド（prandin）などのような非スルホニル尿素剤；５）ＧＷ−２３３１などのようなＰＰＡＲα／γアゴニスト；６）ＬＡＦ−２３７（ビルダグリプチン）、ＭＫ−０４３１、ＢＭＳ−４７７１１８（サクサグリプチン）またはＧＳＫ２３ＡなどのようなＤＰＰ−ＩＶ−阻害剤；７）例えば、WO 00/58293 A1などに開示された化合物のようなグルコキナーゼ活性剤；８）アカルボース（precose）またはミグリトール（glyset）などのようなα−グルコシダーゼ阻害剤からなる群より選択される化合物を意味する。
【０１０６】
また、本発明の目的は、式Ｉによる化合物、および抗糖尿病剤の治療上有効量の同時投与、個別投与または連続投与のための上記に記載されたような方法である。
【０１０７】
抗糖尿病剤を用いる処置も受けている患者における２型糖尿病の治療および予防のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【０１０８】
脂質低下剤の治療上有効量と併用または連携して、式Ｉによる化合物の治療上有効量を投与することを含む、ヒトにおける脂質異常症の治療または予防のための方法を提供することが、さらなる好ましい目的である。
【０１０９】
用語「脂質低下剤」は、１）コレスチラミン（questran）、コレスチポル（colestid）などのような胆汁酸封鎖剤；２）アトルバスタチン（lipitor）、セリバスタチン（baycol）、フルバスタチン（lescol）、プラバスタチン（pravachol）、シンバスタチン（zocor）などのようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；３）エゼチミブなどのようなコレステロール吸収阻害剤；４）トルセトラピブ、ＪＴＴ７０５などのようなＣＥＴＰ阻害剤；５）ベクロフィブラート、ゲムフィブロジル（lopid）、フェノフィブラート（lipidil）、ベザフィブラート（bezalip）などのようなＰＰＡＲα−アゴニスト；６）ナイアシンなどのようなリポタンパク質合成阻害剤；および、７）ニコチン酸などのようなナイアシンレセプターアゴニストからなる群より選択される化合物を意味する。
【０１１０】
また、本発明の目的は、式Ｉによる化合物、および脂質低下剤の治療上有効量の同時投与、個別投与または連続投与のための上記に記載されたような方法である。
【０１１１】
脂質低下剤を用いる処置も受けている患者における脂質異常症の治療および予防のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【０１１２】
降圧剤の治療上有効量と併用または連携して、式Ｉによる化合物の治療上有効量を投与することを含む、ヒトにおける高血圧症の治療または予防のための方法を提供することが、さらなる好ましい目的である。
【０１１３】
用語「降圧剤」または「血圧降下剤」は、１）べナゼプリル（lotensin）、カプトプリル（capoten）、エナラプリル（vasotec）、フォシノプリル（monopril）、リシノプリル（prinivil、zestril）、モエキシプリル（univasc）、ペリンドプリル（coversum）、キナプリル（accupril）、ラミプリル（altace）、トランドラプリル（mavik）などを含むアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；２）カンデサルタン（atacand）、エプロサルタン（teveten）、イルベサルタン（avapro）、ロサルタン（cozaar）、テルミサルタン（micadisc）、バルサルタン（diovan）などを含むアンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト；３）アセブトロール（sectrol）、アテノロール（tenormin）、ベタキソロール（kerlone）、ビソプロロール（zebeta）、カルテオロール（cartrol）、メトプロロール（lopressor; toprol-XL）、ナドロール（corgard）、ベンプトロール（levatol）、ピンドロール（visken）、プロプラノロール（inderal）、チモロール（blockadren） などを含むβ−アドレナリン遮断薬；カルベジロール（coreg）、ラベタロール（normodyne）などを含むα／βアドレナリン遮断薬；プラゾシン（minipress）、ドキサゾシン（cardura）、テラゾシン（hytrin）、フェノキシベンズアミン（dibenzyline）などを含むα−１アドレナリン遮断薬；グアナドレル（hylorel）、グアネチジン（ismelin）、レセルピン（serpasil）などを含む末梢アドレナリン作動性ニューロン遮断薬；α−メチルドパ（aldomet）、クロニジン（catapres）、グアナベンズ（wytensin）、グアンファシン（tenex）などを含むα−２アドレナリン遮断薬；のようなアドレナリン遮断薬（末梢性または中枢性）；４）ヒドララジン（apresoline）、ミノキシジル（lonitren）、クロニジン（catapres）などを含む血管拡張薬（血管拡張剤）；５）アムロジピン（norvasc）、フェロジピン（plendil）、イスラジピン（dynacirc）、ニカルジピン（cardine sr）、ニフェジピン（procardia、adalat）、ニソルジピン（sular）、ジルチアゼム（cardizem）、ベラパミル（isoptil）などを含むカルシウムチャネル遮断薬；６）ヒドロクロロチアジド（hydrodiuril、microzide）、クロロチアジド（diuril）、クロロサリドン（hygroton）、インダパミド（lozol）、メトラゾン（mykrox）などを含むチアジドおよびチアジド様剤；ブメタニド（bumex）およびフロセミド（lasix）、エタクリン酸（edecrin）、トルセミド（demadex）などのようなループ利尿薬；アミロライド（midamor）、トリアムテレン（dyrenium）、スピロノラクトン（aldactone）、チアメニジン（symcor）などを含むカリウム保持性利尿薬；のような利尿薬；７）メチロシン（demser）などを含むチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤；８）BMS-186716（オマパトリラット）、UK-79300（カンドキサトリル）、エカドトリル（sinorphan）、BP-1137（ファシドトリル）、UK-79300（サムパトリラット）などを含む中性エンドペプチダーゼ阻害剤；ならびに９）テゾセンタン（RO0610612）、A308165などを含むエンドセリンアンタゴニストからなる群より選択される化合物を意味する。
【０１１４】
また、本発明の目的は、式Ｉによる化合物、および降圧剤の治療上有効量の同時投与、個別投与または連続投与のための上記に記載されたような方法である。
【０１１５】
降圧剤を用いる処置も受けている患者における高血圧症の治療および予防のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【０１１６】
上記に記載されたように、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、有益な薬理学的特性を持つ。具体的には、本発明の化合物が良好なヒスタミン３レセプター（Ｈ３Ｒ）アンタゴニストおよび／またはインバースアゴニストであることが見出された。
【０１１７】
以下の試験を、式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために実施した。
【０１１８】
３Ｈ−（Ｒ）α−メチルヒスタミンを用いる結合アッセイ
飽和結合実験を、Takahashi, K, Tokita, S., Kotani, H. （2003） J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218に記載のように調製されたＨＲ３−ＣＨＯ膜を使用して実施した。
【０１１９】
適切な量の膜（６０〜８０μｇタンパク質／ウェル）を、３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン二塩酸塩の漸増濃度（０．１０〜１０nM）と共にインキュベーションした。非特異的な結合を、２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩（最終濃度５００nM）を使用して測定した。インキュベーションは、（ディープウェルプレート中で３時間振とうしながら）室温で実施した。各ウェルの最終的な容量は２５０μlであった。インキュベーション後、（２００ｒｐｍで振とうして、トリス５０mM中の０．５％ＰＥＩ  １００μｌで２時間予備浸漬した）ＧＦ／Ｂフィルター上で急速濾過を行った。濾過を、細胞ハーベスターを使用して行い、その後フィルタープレートを、０．５Ｍ塩化ナトリウムを含む氷冷の洗浄緩衝液で５回洗浄した。収集後、プレートを６０分間５５℃で乾燥し、次にシンチレーション液を添加し（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ４０、各ウェルに４０μｌ）、室温で２００ｒｐｍで２時間プレートを振とうした後、フィルター上の放射能の量をＰａｃｋａｒｄ  ｔｏｐ−ｃｏｕｎｔｅｒで測定した。
【０１２０】
結合緩衝液:５０mM  トリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．４および５mM  ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ  ｐＨ７．４。洗浄緩衝液：５０mM  トリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．４および５mM  ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏおよび０．５M  ＮａＣｌ  ｐＨ７．４。
【０１２１】
Ｈ３Ｒインバースアゴニストの親和性の間接的測定：選択された化合物の１２の増大する濃度（１０μM〜０．３nMまでに及ぶ）を、ヒトＨＲ３−ＣＨＯ細胞株の膜を使用する競合結合実験において試験した。適したタンパク質の量（例えばＫｄにおいてＲＡＭＨの約５００cpmの結合）を、３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミンの存在下で９６−ウェルプレート中、２５０μlの最終的な量で室温で１時間培養した（１nM最終濃度＝Ｋｄ）。非特異的結合を、２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩を使用して測定した。
【０１２２】
すべての化合物を、単一の濃度で二重に試験した。［３Ｈ］−ＲＡＭＨの阻害を５０％より多く示した化合物を、再度試験して段階希釈試験でＩＣ５０を測定した。Ｋｉを、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式に基づいてＩＣ５０から算出した（Cheng, Y, Prusoff, WH （1973） Biochem Pharmacol 22, 3099-3108）。
【０１２３】
本発明の化合物は、約１nM〜約１０００nM、好ましくは約１nM〜約１００nM、さらに好ましくは約１nM〜約３０nMの範囲内のＫｉ値を示す。下表は、本発明のいくつかの選択された化合物の計測値を示す。
【０１２４】
【表１】
2009519293.tif 000011
【０１２５】
本発明の化合物の追加の生物学的活性の実証を、当技術分野で周知である試験管内、生体外、および生体内の分析を通じて遂行してもよい。例えば、糖尿病、シンドロームＸのような肥満関連障害、あるいは高トリグリセリド血症および高コレステロール血症のようなアテローム硬化性疾患および関連障害の治療のための医薬品の有効性を実証するために、以下の分析を使用してもよい。
【０１２６】
血中ブドウ糖値を測定するための方法
ｄｂ／ｄｂマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから入手した）を採血して（目または尾静脈のどちらか）、同等の平均血中ブドウ糖値に従って群分けした。試験化合物を１日１回７〜１４日間経口（薬学的に許容される賦形剤の中に入れて強制飼養により）で投薬した。この時点で、動物を目または尾静脈より再度採血して、血中ブドウ糖値を測定した。
【０１２７】
トリグリセリド値を測定するための方法
ｈＡｐｏＡｌマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから入手した）を採血して（目または尾静脈のどちらか）、同等の平均血清トリグリセリド値に従って群分けした。試験化合物を１日１回７〜１４日間経口（薬学的に許容される賦形剤の中に入れて強制飼養により）で投薬した。この時点で、動物を目または尾静脈より再度採血して、血清トリグリセリド値を測定した。
【０１２８】
ＨＤＬ−コレステロール値を測定するための方法
ＨＤＬ−コレステロール値を測定するために、ｈＡｐｏＡｌマウスを採血して、同等の平均ＨＤＬ−コレステロール値を用いて群分けした。マウスに、１日１回、賦形剤または試験化合物を７〜１４日間経口で投薬して、それから次の日に採血した。血漿をＨＤＬ−コレステロールに関して分析析した。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルは、例えば、経腸、非経口または局所投与のための医薬製剤という形態で、医薬として使用することができる。それらは、例えば、経口的には、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の剤形で、経直腸的には、例えば、坐剤の剤形で、非経口的には、例えば、注射剤または輸液の剤形で、あるいは局所的には、例えば軟膏、クリーム剤または油剤の剤形で投与することができる。
【０１３０】
医薬製剤の製造は、適切な、非毒性で、不活性な、治療上適合性のある固体または液体担体材料、および所望ならば、通常の医薬補助剤と一緒に、記載された式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容されるものをガレノス投与形態にすることにより当業者が精通している方法で実施することができる。
【０１３１】
適切な担体材料は、無機担体材料だけでなく、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプンまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤のための担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のために適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、油脂ならびに半固体および液体ポリオールである（しかしながら、軟ゼラチンカプセルの場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤およびシロップ剤の製造のために適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然油または硬化油、ロウ、油脂および半液体または液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成および合成のグリセリド、硬化油、液体ロウ、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
【０１３２】
通常の安定化剤、防腐剤、湿潤剤および乳化剤、粘稠向上剤、矯味剤、浸透圧を変えるための塩類、緩衝物質、可溶化剤、着色料およびマスキング剤、ならびに抗酸化剤が、医薬補助剤として考慮される。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物の投与量は、抑制される疾患、患者の年齢および個別の状態、ならびに投与方法により、広い範囲内で変動可能であり、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者に対して、約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgの１日投与量が考慮される。投与量により、１日投与量をいくつかの投与量の単位で投与することが好都合である。
【０１３４】
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mgを含有する。
【０１３５】
以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するために役立つ。しかしながら、それらはいかなる方法においてもその範囲を制限することを意図しない。
【０１３６】
実施例
実施例１
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
ａ）  工程１：６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル１ｇ（３．７mmol）（WO 2003/064423 A1に記載された方法に従って調製した）および１−シクロペンチル−ピペラジン（市販）２．８ｇ（１８．６mmol）の混合物を、１時間、１４０℃に加熱した。混合物を、アイソリュート上で吸収して、ｎ−ヘプタンと酢酸エチル（０．１％  ＮＥｔ３）から形成された勾配で溶離するシリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物留分の蒸発により、白色の固体として標記化合物５０１mg（３９％）が得られた。ＭＳ：（ｍ／ｅ）：３４３．４（ＭＨ＋）。
【０１３７】
ｂ）  工程２：６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸  塩酸塩
ＴＨＦ  １０mL中の６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル７００mg（２mmol）およびＬｉＯＨｘＨ２Ｏ  ０．４３ｇ（１０mmol）の混合物、メタノール  ５mLおよび水  ５mLを、１６時間、６５℃に加熱した。混合物を濃縮して、水とＨＣｌ水溶液（濃）で処理した。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、乾燥して、白色の固体として標準化合物０．６３ｇ（８８％）が得られた。ＭＳ：（ｍ／ｅ）：３１５．３（ＭＨ＋）。
【０１３８】
ｃ）  工程３：［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
ＤＣＭ  ３０mL中の６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−ｙｌ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸；塩酸塩０．６３ｇ（１．８mmol）および塩化オキサル１．１４ｇ（９mmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。全ての揮発物の除去後、残留物  ２７．４mg（０．０８mmol）を、ＤＣＭ  ２mL中に取り、ピペリジン２０．４mg（０．２４mmol）およびＮＥｔ３  ４０．５mg（０．４mmol）で処理した。混合物を、室温で１６時間振とうした。全ての揮発物の蒸発後、残留物をＤＭＦ／メタノール／水／ＮＥｔ３の混合液中に取り、アセトニトリル／水（０．０５％  ＮＥｔ３）勾配で溶離する逆相上で分取ＨＰＬＣ精製を行った。
生成物留分の蒸発後、標記化合物４．０mg（１３％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８２．４（ＭＨ＋）。
【０１３９】
実施例１の合成に記載された手順に従って、さらなる６−ピペラジニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体を、表１に明記された６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸  塩酸塩（工程２において調製したような）およびそれぞれのアミンから合成した。実施例を表１にまとめ、実施例２〜２０を含む。
【０１４０】
【表２】
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【０１４１】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドン（povidone）K30             １２．５mg                １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム      １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000           ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０１４２】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０または３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０１４３】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０１４４】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１４５】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                    ３．０mg
ゼラチン                        １５０．０mg
フェノール                          ４．７mg
炭酸ナトリウム                  最終ｐＨ ７を得るように
注射用水                        全量を１．０mlにする量
【０１４６】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                        ５．０mg
黄ロウ                                  ８．０mg
硬化大豆油                              ８．０mg
部分硬化植物油                      ３４．０mg
大豆油                              １１０．０mg
カプセル内容物の重量                １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                              ７５．０mg
グリセロール８５％                    ３２．０mg
カリオン（Karion）８３                  ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                            ０．４mg
黄色酸化鉄                              １．１mg
【０１４７】
活性成分を、温かい他の成分の溶融物に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０１４８】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる。
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微細粉末                        １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）     １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30                  １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
矯味剤                                    １．０mg
【０１４９】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび矯味剤と混合し、サッシェに充填する。
【国際調査報告】
2009519293.tif 000022
2009519293.tif 000023
2009519293.tif 000024
2009519293.tif 000025