(57)【要約】本発明は、式（A1）の選択された抗生物質に関する：2009529525.tif 000006式中R1は、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲンまたはシアノを表す；U、V、WおよびXの1つまたは2つは、Nを表し、残りのものはCHを表すか、またはUの場合には、Vおよび／またはWは、CRaを表してもよく、およびXの場合、CRbをまた表してもよく、Raは、ハロゲンを表し、かつRbは、ハロゲンまたはアルコキシを表し；、A3は、NHCO、CH2CH2、CH=CH、COCH2CH（OH）CH2、CH2CH（OH）CH（OH）CH（OH）またはOCH2を表し；A4は、CH2、CO、CH2CH=CH、COCH=CHまたはCH2CONHを表し；R2は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、カルバモイルオキシアルキル、カルボキシアルキルまたはカルバモイルアルキルを表し；R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシまたはアルキルカルボニルオキシを表すか；またはR3およびR4は、共にR3およびR4を有する炭素に付着された架橋されたジメチルメチレンジオキシ鎖を表し；R5は、水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルを表し；並びに点線は単結合を表すか、またはR3およびR4が水素のときは、また二重結合を表し；並びにDは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表す。このような抗生物質の例は、（E)-2-{(2R,3R,6R)-(3-[3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-エタノールである。【選択図】      なし
2009529525.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下からなる群より選択される化合物またはこれらの化合物のうちの1つの塩：
- (E)-2-{(2R,3R,6R)-(3-[3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-エタノール；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-3-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-3-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- (1R)-2-{(2S,5R,6S)-5-[trans-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- (1S)-2-{(2S,5R,6S)-5-[trans-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- 2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- 2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- (2S,5R,6R)-(5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-(2-ヒドロキシ-エチル))-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
- (2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(3-フルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- 7-フルオロ-6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
- 3-(2-フルオロ-フェニル)-N-{(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(3-フルオロ-フェニル)-N-{(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 8-((1R,2R)-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1,2-ジヒドロキシ-エチル)-キノリン-2-カルボニトリル；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{3R,6S)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- 6-({(3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
- (1R,2R)-1-{(2R,5S)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-(E)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；および
- 6-({3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2R,3R,6S)-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- (2R,3R,6S)-{3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- [(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルカルバモイル)-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-酢酸。
【請求項２】
以下からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物またはこれらの化合物のうちの1つの塩：
- (E)-2-{(2R,3R,6R)-(3-[3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-エタノール；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-3-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-3-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- (1R)-2-{(2S,5R,6S)-5-[trans-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- (1S)-2-{(2S,5R,6S)-5-[trans-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- 2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- 2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2R）2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2S）2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- (2S,5R,6R)-(5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-(2-ヒドロキシ-エチル))-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
- (2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(3-フルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- 7-フルオロ-6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
- 3-(2-フルオロ-フェニル)-N-{(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(3-フルオロ-フェニル)-N-{(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 8-((1R,2R)-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1,2-ジヒドロキシ-エチル)-キノリン-2-カルボニトリル；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{3R,6S)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- 6-({(3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
- (1R,2R)-1-{(2R,5S)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-(E)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；および
- 6-({3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン。
【請求項３】
以下からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物またはこれらの化合物のうちの1つの塩：
- (E)-2-{(2R,3R,6R)-(3-[3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-エタノール；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- (1R)-2-{(2S,5R,6S)-5-[trans-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- (1S)-2-{(2S,5R,6S)-5-[trans-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- 2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- 2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- (2S,5R,6R)-(5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-(2-ヒドロキシ-エチル))-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
- (2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(3-フルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- 3-(2-フルオロ-フェニル)-N-{(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(3-フルオロ-フェニル)-N-{(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 8-((1R,2R)-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1,2-ジヒドロキシ-エチル)-キノリン-2-カルボニトリル；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{3R,6S)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- (1R,2R)-1-{(2R,5S)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-(E)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- 6-({3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- (2R,3R,6S)-{3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸。
【請求項４】
以下からなる群より選択される、請求項3に記載の化合物またはこれらの化合物のうちの1つの塩：
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{3R,6S)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-(E)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- (2R,3R,6S)-{3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸。
【請求項５】
以下からなる群より選択される、請求項4に記載の化合物またはこれらの化合物のうちの1つの塩：
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- (2R,3R,6S)-{3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸。
【請求項６】
以下からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物またはこれらの化合物のうちの1つの塩：
- {(2R,3R,6R)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-3-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-3-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 7-フルオロ-6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
- 6-({(3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
- 6-({3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン。
【請求項７】
医薬としての、請求項1〜6のいずれか1項において定義した化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
活性成分として、請求項1〜6のいずれか1項において定義した化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つの治療的に不活性な賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項９】
感染の予防または治療のための医薬の製造のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規抗生物質、これらを含む薬学的抗菌性組成物および感染（たとえば、細菌感染）の治療のための医薬の製造におけるその使用に関する。これらの化合物は、種々のヒトおよび動物病原体に対して有効な、有用な抗菌薬であり、とりわけグラム陽性およびグラム陰性の好気性および嫌気性の細菌並びにマイコバクテリアを含む。
【背景技術】
【０００２】
抗生物質の高度利用は、微生物に対する選択的進化圧を及ぼし、遺伝子に基づいた耐性機構を生じてきた。現代医療および社会経済行動により、病原微生物がゆっくりと増殖する状況を、たとえば人工関節内に作り出すことにより、および長期の宿主貯蔵を、たとえば免疫無防備状態の患者において援助することによって、耐性発症の問題を悪化させてきた。
【０００３】
病院環境では、感染の主要な供与源である黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、腸球菌種（Enterococcus spp.）および緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）の数多くの株が多薬剤耐性になっており、したがって治療するのが不可能でない場合でも、困難になっている：
-黄色ブドウ球菌（S. aureus）は、βラクタム、キノロンに、および現在ではさらにバンコマイシンに耐性であり；
-肺炎連鎖球菌（S. pneumoniae）は、ペニシリン、キノロンに、およびさらに新たなマクロライドに耐性になっており；
-腸球菌（Enterococci）は、キノロンおよびバンコマイシンに耐性であり、βラクタムは、これらの株に対して効果がなく；
-腸内細菌科（Enterobacteriacea）は、セファロスポリンおよびキノロンに耐性であり；
-緑膿菌はβラクタムおよびキノロンに耐性である。
【０００４】
さらに現在使用される抗生物質での療法の間に選択されたアシネトバクター種（Acinetobacter）またはC. ディフィシル（C. difficile）のような新たに出現する生物体は、病院環境で真に迫った問題になっている。
【０００５】
加えて、持続感染を生じさせる微生物は、消化性潰瘍もしくは心疾患のような重篤な慢性疾患の原因因子または補因子として次第に認識されている。
【０００６】
抗菌活性を有し、したがって哺乳類における、特にヒトにおける感染を治療するために有用な新型のキノリンまたはナフチリジン誘導体は、過去数年に報告されている。
【０００７】
国際公開第99/37635号、国際公開第00/21948号、国際公開第00/21952号、国際公開第00/43383号、国際公開第03/101138号、国際公開第01/025227号、国際公開第02/040474号および国際公開第2004/011454号は、4-メチルピペリジニルスペーサーを含むキノリン、ナフチリジンおよびキナゾリン誘導体を開示する。
【０００８】
国際公開第00/78748号、国際公開第02/50040号および国際公開第02/050061号は、ピペラジニルスペーサーを含むキノリンおよびナフチリジン誘導体を開示する。
【０００９】
国際公開第01/07432号、国際公開第01/07433号、国際公開第02/08224号、国際公開第02/056882号、国際公開第03/064421号、国際公開第03/064431号、国際公開第2004/02490号およびWO2004/058144号は、4-アミノピペリジニルスペーサーを含むキノリン、キノキサリンおよびナフチリジン誘導体を開示する。
【００１０】
国際公開第04/035569号および国際公開第2006/014580号は、3-アミノメチルピペリジニルスペーサーを含むキノリンおよびナフチリジン誘導体を開示する。
【００１１】
国際公開第2004/002992号、国際公開第03/087098号、国際公開第2004/014361号および国際公開第2004/035569号は、4-アミノシクロヘキシルスペーサーを含むキノリン、キノキサリンおよびナフチリジン誘導体を開示する。
【００１２】
加えて、PCT出願番号PCT/EP2005/010154（国際公開第2006/032466号として公開された）は、種々の多薬剤耐性細菌に対して有効な、有用な抗菌薬として一定の二環式誘導体を記述する。前記二環式の誘導体は、式（A1）
【００１３】
【化１】
2009529525.tif 000003
を有し
式中、R1は、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲンまたはシアノを表し；
U、V、WおよびXの1つまたは2つは、Nを表し、残りは、CHを表すか、またはUの場合、Vおよび／またはWは、またCRaを表してもよく、およびXの場合、またCRbを表してもよく；
Raは、ハロゲンを表し；
Rbは、ハロゲンまたはアルコキシを表し； 
Dは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し； 
Mは、特に基M2であり：
【００１４】
【化２】
2009529525.tif 000004
式中、A3は、NHCO、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CH（OH）CH2、CH2CH（OH）CH（OH）CH（OH）またはOCH2を表し；
A4は、CH2、CO、CH2CH=CH、COCH=CHまたはCH2CONHを表し；
R2は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、カルバモイルオキシアルキル、カルボキシアルキルまたはカルバモイルアルキルを表し；
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシまたはアルキルカルボニルオキシを表すか；またはR3およびR4は共に、R3およびR4を有する炭素に付着された、架橋されたジメチルメチレンジオキシ鎖を表し；
R5は、水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルを表し；並びに、
点線は、単結合を表すか、またはR3およびR4が水素のときは、また二重結合を表す。
本発明は、上記の通りの式（A1）およびその塩の選択化合物に関連する。
【００１５】
したがって、本発明の化合物は、以下およびこれらの塩から選択される：
- (E)-2-{(2R,3R,6R)-(3-[3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-エタノール；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-3-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-3-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- (1R)-2-{(2S,5R,6S)-5-[trans-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- (1S)-2-{(2S,5R,6S)-5-[trans-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- 2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- 2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- (2S,5R,6R)-(5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-(2-ヒドロキシ-エチル))-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
- (2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(3-フルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- 7-フルオロ-6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
- 3-(2-フルオロ-フェニル)-N-{(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(3-フルオロ-フェニル)-N-{(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 8-((1R,2R)-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1,2-ジヒドロキシ-エチル)-キノリン-2-カルボニトリル；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{3R,6S)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- 6-({(3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
- (1R,2R)-1-{(2R,5S)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-(E)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- 6-({3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2R,3R,6S)-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- (2R,3R,6S)-{3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- [(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルカルバモイル)-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-酢酸。
【００１６】
本発明は、特に以下から選択される化合物に、およびこれらの塩に関する：
- (E)-2-{(2R,3R,6R)-(3-[3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-エタノール；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-3-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-3-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- (1R)-2-{(2S,5R,6S)-5-[trans-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- (1S)-2-{(2S,5R,6S)-5-[trans-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- 2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- 2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- (2S,5R,6R)-(5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-(2-ヒドロキシ-エチル))-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
- (2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(3-フルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- 7-フルオロ-6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
- 3-(2-フルオロ-フェニル)-N-{(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(3-フルオロ-フェニル)-N-{(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 8-((1R,2R)-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1,2-ジヒドロキシ-エチル)-キノリン-2-カルボニトリル；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{3R,6S)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- 6-({(3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
- (1R,2R)-1-{(2R,5S)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-(E)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- 6-({3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン。
【００１７】
以下の本発明の化合物が好ましい：
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- (2R,3R,6S)-{3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
並びにこれらの塩。
【００１８】
第一の態様に従って、本発明の化合物は、以下から選択されるであろうし：
- (E)-2-{(2R,3R,6R)-(3-[3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-エタノール；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- (1R)-2-{(2S,5R,6S)-5-[trans-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- (1S)-2-{(2S,5R,6S)-5-[trans-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- 2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- 2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- (2S,5R,6R)-(5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-(2-ヒドロキシ-エチル))-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
- (2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(3-フルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- 3-(2-フルオロ-フェニル)-N-{(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(3-フルオロ-フェニル)-N-{(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 8-((1R,2R)-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1,2-ジヒドロキシ-エチル)-キノリン-2-カルボニトリル；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{3R,6S)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- (1R,2R)-1-{(2R,5S)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-(E)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- 6-({3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- (2R,3R,6S)-{3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
またはこれらの化合物の塩であるだろう。
【００１９】
前記第一の態様に従って、本発明の化合物は、特に以下から選択されるであろうし：
- (E)-2-{(2R,3R,6R)-(3-[3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-エタノール；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- (1R)-2-{(2S,5R,6S)-5-[trans-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- (1S)-2-{(2S,5R,6S)-5-[trans-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- 2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- 2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- (2S,5R,6R)-(5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-(2-ヒドロキシ-エチル))-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
- (2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(3-フルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- 3-(2-フルオロ-フェニル)-N-{(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(3-フルオロ-フェニル)-N-{(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 8-((1R,2R)-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1,2-ジヒドロキシ-エチル)-キノリン-2-カルボニトリル；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{3R,6S)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- (1R,2R)-1-{(2R,5S)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-(E)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
またはこれらの化合物の塩であるだろう。
【００２０】
前記第一の態様に従って、本発明の化合物は、また以下から選択することもでき：
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{3R,6S)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-(E)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- (2R,3R,6S)-{3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
またはこれらの化合物の塩であることもできる。
【００２１】
この第一の態様の１つの変形に従って、本発明の化合物は、以下から選択されるであろうし：
- (E)-2-{(2R,3R,6R)-(3-[3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-エタノール；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- (1R)-2-{(2S,5R,6S)-5-[trans-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- (1S)-2-{(2S,5R,6S)-5-[trans-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- 2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- 2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- (2S,5R,6R)-(5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-(2-ヒドロキシ-エチル))-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
- (2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
- 8-((1R,2R)-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1,2-ジヒドロキシ-エチル)-キノリン-2-カルボニトリル；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{3R,6S)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- (1R,2R)-1-{(2R,5S)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-(E)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
またはこれらの化合物の塩であるだろう。
【００２２】
この第一の態様の前記変形に従って、本発明の化合物は、特に以下から選択されるであろうし：
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{3R,6S)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-(E)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
またはこれらの化合物の塩であるだろう。
【００２３】
この第一の態様のもう一つの変形に従って、本発明の化合物は、以下から選択されるであろうし：
- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(3-フルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- 3-(2-フルオロ-フェニル)-N-{(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(3-フルオロ-フェニル)-N-{(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
またはこれらの化合物の塩であるだろう。
【００２４】
第2の態様に従って、本発明の化合物は、以下から選択されるであろうし：
- {(2R,3R,6R)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-3-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-3-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 7-フルオロ-6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
- 6-({(3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
- 6-({3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
またはこれらの化合物の塩であるだろう。
【００２５】
本発明の化合物は、ヒトおよび動物用医薬品における化学療法活性化合物として、並びに無機および有機材料、特に全ての種類の有機材料、たとえば重合体、潤滑剤、ペイント、線維、革、紙および木を保存するための物質として使用するために適している。
【００２６】
本発明に従った化合物は、特に細菌および細菌様の生物体に対して活性である。したがって、これらは、これらの病原体によって引き起こされる局部的および全身性の感染症、並びに肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、インフルエンザ桿菌（Haemophilus influenzae）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、糞便腸球菌（Enterococcus faecalis）、E. フェシウム（E. faecium）、E. カッセルフラブス（E. casselflavus）、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）、溶連菌（S. haemolyticus）またはペプトストレプトコッカス種（Peptostreptococcus spp.）による感染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎および乳様突起炎；化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）、グループCおよびG連鎖球菌、ジフテリア菌（Corynebaterium diphtheriae）またはアクチノバチルス・ヘモリティカム（Actinobacillus haemolyticum）による感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱および糸球体腎炎；肺炎マイコプラズマ（Mycoplasma pneumoniae)、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、インフルエンザ桿菌（Haemophilus influenzae）またはクラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）による感染に関連した気道感染；βラクタム、バンコマイシン、アミノ配糖体、キノロン、クロラムフェニコール、テトラサイクリンおよびマクロライドなどの（しかし限定されるわけではない）公知の抗菌性物質に耐性の株を含む、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、溶連菌（S. haemolyticus）、E.フェカリス（E. faecalis）、E. フェシウム（E. faecium）、E. ドゥランス（E. durans）によって生じる心内膜炎および骨髄炎を含む血液および組織感染；黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（すなわち、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）、溶連菌（S. haemolyticus）、その他）、化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）、ストレプトコッカス・アガラクティ（Streptococcus agalactiae）、連鎖球菌のグループC-F（微小コロニー連鎖球菌）、ビリダンス連鎖球菌（viridans streptococci）、コリネベクテリウム・マイヌティシマム（Corynebacterium minutissimum）、クロスフリジウム種（Closfridium spp.）またはバルトネラ・ヘンセレ（Bartonella henselae）による感染に関連した無併発性皮膚および軟部組織感染および膿瘍、並びに産褥熱；黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌性種またはエンテロコッカス種（Enterococcus spp.）による感染に関連した無併発性急性尿路感染症；尿道炎および子宮頚管炎；トラコーマ病原体（Chlamydia trachomatis）、軟性下疳菌（Haemophilus ducreyi）、梅毒トレポネーマ、ウレアプラズマ・ウレアリティカム（Ureaplasma urealyticum）または淋菌（Neisserria gonorrhoeae）による感染に関連した性行為感染症；黄色ブドウ球菌（S. aureus）（食中毒および毒素ショック症候群）またはグループA、BおよびC連鎖球菌による感染に関連した毒素疾患；ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）による感染に関連した潰瘍；回帰熱ボレリア（Borrelia recurrentis）による感染に関連した全身性発熱期症候群；ライム病菌（Borrelia burgdorferi）による感染に関連したライム病；トラコーマ病原体（Chlamydia trachomatis）、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、肺炎連鎖球菌（S. pneumoniae）、S.ピオゲネス（S. pyogenes）、インフルエン���菌（H. influenzae）またはリステリア（Listeria）種による感染に関連した結膜炎、角膜炎および涙嚢炎（dacrocystitis）；トリ結核菌（Mycobacterium avium）またはマイコバクテリウム・イントラセルラレ（Mycobacterium intracellulare）による感染に関連した播種性非定型抗酸菌複合体（MAC）疾患；結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、ライ菌（M. leprae）、ヨーネ菌（M. paratuberculosis）、M. カンサシ（M. kansasii）またはM. ケロネイ（M. chelonei）によって生じる感染；カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）による感染に関連した胃腸炎；クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）種による感染に関連した腸内原生動物；ビリダンス連鎖球菌（viridans streptococci）による感染に関連した歯性感染；百日咳菌（Bordetella pertussis）による感染に関連した持続的な咳；ウェルシュ菌（Clostridium perfringens）またはバクテロイデス種（Bacteroides spp.）による感染に関連したガス壊疸；およびヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）またはクラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）による感染に関連したアテローム性動脈硬化症または心臓血管疾患を含む、細菌感染に関連した障害の予防および化学療法のための、ヒトおよび動物用医薬品に特に適している。
【００２７】
本発明に従って化合物は、大腸菌（E. coli）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）およびその他の腸内細菌科（enterobacteriaceae）、アシネトバクター種（Acinetobacter spp.）、ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Stenothrophomonas maltophilia）、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）、セレウス菌（Bacillus cereus）、炭疽菌（Bacillus anthracis）、コリネバクテリウム種（Corynebacterium spp.）、プロピオニバクテリウム・アクネスおよびバクテロイデス種（bacteroide spp.）などの細菌によって媒介される感染の治療のための医薬の製造のために、さらに有用である。
【００２８】
本発明に従って化合物は、四日熱マラリア原虫（Plasmodium malaria）、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、トキソプラズマ原虫（Toxoplasma gondii）、ニューモシステイス・カリニ（Pneumocystis carinii）、ブルーストリパノソーマ（Trypanosoma brucei）およびリーシュマニア種（Leishmania spp.）によって生じる原虫感染を治療するために、さらに有用である。
【００２９】
本病原体の一覧は、単に例のみとして解釈され、決して限定するものではないと解釈される。
【００３０】
ヒトと同様に、細菌感染は、ブタ、反芻動物、ウマ、イヌ、ネコおよび家禽のようなその他の種においても治療することができる。
【００３１】
また、本発明は、それぞれ、前述の化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物および水和物に、並びに組成物および製剤に関する。
【００３２】
本発明の十分に塩基性の化合物の薬理学的に許容される塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような生理的に許容される鉱酸の塩；またはメタンスルホン酸、pトルエンスルホン酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸およびサリチル酸のような有機酸の塩からなる群より選択される。さらに、本発明の十分に酸性な化合物は、アルカリまたは土アルカリ金属塩、たとえばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウム塩；アンモニウム塩；または有機塩基塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、水酸化コリン、メグルミン（meglumin）、ピペリジン、モルホリン、トリス-（2-ヒドロキシエチル）アミン、リジンまたはアルギニン塩を形成してもよい。本発明の化合物は、溶媒和され、特に水和されていてもよい。水和（hydratation）は、製造過程の間、または最初は水を含まない本発明の化合物の吸湿性の性質の結果として生じ得る。
【００３３】
本発明にしたがった医薬組成物は、活性薬剤として上記の化合物一覧（またはその薬学的に許容される塩）のうちの1つの少なくとも１つの化合物と、任意に担体および／または希釈剤および／またはアジュバントを含み、またさらなる公知の抗生物質を含んでいてもよい。
【００３４】
上で述べたように、本発明に記載の化合物、これらの溶媒和物、塩または製剤を含む治療的に有用な薬剤も本発明の範囲に含まれる。一般に、本発明に従った化合物は、単独で、または他の任意の治療薬と組み合わせて、当該技術分野において公知の、公知の様式および許容される様式を使用することによって投与されるであろう。このような治療的に有用な薬剤は、以下の経路の1つによって投与することができる：経口で、たとえば錠剤、ドラゼー、コーティング錠、丸剤、半固体、軟または硬カプセル、たとえば軟および硬ゼラチンカプセル、水性または油性溶液、乳剤、懸濁液またはシロップとして、経静脈、筋肉内および皮下注射を含む非経口的、たとえば注射用の溶液または懸濁液として、坐薬として経直腸、吸入法またはガス注入により、たとえば粉末製剤として、微結晶として、またはスプレー（たとえば、液体エーロゾル）として、経皮で、たとえば活性成分を含む硬膏剤などの経皮送達系（TDS）を経て、局所的または鼻腔内。また、本発明の物質は、カテーテルまたは人工関節のような移植のために予想される含浸装置または被覆装置に使用することができる。また、薬学的に有用な薬剤は、保存、安定化、たとえばUV安定剤、乳化剤、甘味料、芳香化剤（aromatisers）、浸透圧を変化するための塩、緩衝液、塗料添加剤および抗酸化剤のために添加物を含んでいてもよい。
【００３５】
本発明のもう一つの側面は、本発明に従った化合物（またはその薬学的に許容される塩）の薬学的に活性な量の患者に対する投与を含む、疾患治療のための方法に関する。
【００３６】
さらに、本発明に従った化合物は、洗浄目的のために、たとえば手術器具から病原微生物および細菌を除去するために、または部屋もしくは部位を無菌にするために、使用してもよい。このような目的のためには、本発明に従って化合物は、溶液に、またはスプレー製剤に含めることができる。
【００３７】
本発明の化合物の製造
略語：
以下の略語を使用してある：
AcOH  酢酸
AD-mixα  1,4-ビス（ジヒドロ・キニーネ）フタラジン、K3Fe（CN）6、K2CO3およびK2OsO4.2H2O、AD--mixβ  1,4-ビス（ジヒドロ・キニジン）フタラジン、K3Fe（CN）6、K2CO3、およびK2OsO4.2H2O 
AIBN  2,2'-アゾイソブチロニトリル
aq.  水溶液
BINAP  2,2'-ビス-（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル
Boc2O  ジ-tert-ブチルジカルボナート
dba  ジベンジリデンアセトン
DCC  ジシクロヘキシルカルボジイミド
1,2-DCE  1,2‐ジクロロエタン
DCM  ジクロロメタン
（DHQ）2PHAL  1,4-ビス（ジヒドロキニーネ）フタラジン
（DHQD）2PHAL  1,4-ビス（ジヒドロキニジン）フタラジン
DIAD  ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
DIBAH  ジイソブチルアルミニウムヒドリド
DIPA  ジイソプロピルアミン
DIPEA  N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP  4-ジメチルアミノピリジン
1,2-DME  1,2-ジメトキシエタン
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO  ジメチルスルホキシド
DMPU  1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2（1H）-ピリミドン
EA  酢酸エチル
ESI  電子スプレーイオン化
ether or Et2O  エーテルまたはジエチルエーテル
EtOH  エタノール
h  時間
HATU  O-（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト
Hept  ヘプタン
Hex  ヘキサン
HV  高真空状態
KHMDS  カリウムヘキサメチルジシラジド
MeOH  メタノール
min  分
MCPBA  メタクロロ過安息香酸
MeCN  アセトニトリル
MeOH  メタノール
MS  質量分析
NBS  N‐ブロモスクシンイミド
NHS  N-ヒドロキシスクシンイミド
n-BuLi  n-ブチルリチウム
org.  有機
Pd/C  炭素上のパラジウム
PPh3  トリフェニルホスフィン
PTSA  パラ-トルエンスルホン酸
quant.  定量的
rac  ラセミ
Rf  保持因子
sat.  飽和
SiO2  シリカゲル
rt  室温
TBAF  フッ化テトラブチルアンモニウム
TEA  トリエチルアミン
TFA  トリフルオロ酢酸
THF  テトラヒドロフラン
TsCl  パラ-トルエン塩化スルホニル
wt%  重量パーセント。
【００３８】
製造方法：
本発明の化合物は、実施例に記述された手順に従って製造することができ、今後これは、本発明の薬理学的に活性な化合物の製造を例証するが、その範囲を限定しない。
【００３９】
本発明化合物は、エナンチオマーの混合物の形態で得られるときはいつでも、エナンチオマーは、当業者に公知の方法を使用して（たとえばジアステレオマー塩の形成および分離によって、またはキラル固定相でのクロマトグラフィーによって）分離することができる。本発明化合物は、ジアステレオマーの混合物の形態で得られるときはいつでも、これらは、シリカゲルクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）および結晶化技術の適切な組み合わせによって分離してもよい。
【００４０】
実施例
全ての温度は℃で示してある。全ての非キラル相での解析用および調製用HPLC研究は、RP-C18に基づいたカラムを使用して行っている。解析用HPLC研究は、2つの異なる機器で、それぞれ〜2.5分および〜3.5分のサイクルタイムで行ってある。
【００４１】
製造A：3-メトキシ-キノリン-5-カルバルデヒド：
A.i. 3,5-ジブロモキノリン：
濃H2SO4（130ml）に、0℃にて80分にわたって、内部温度を0℃〜10℃の間に維持することができる速度で、3-ブロモキノリン（50g）を滴状に添加した。添加完了後、NBS（48g）を部分的に添加して、反応混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物を氷（2l）上に注いで、生じる固体をDCM（600ml）に溶解した。水層をDCM（600ml）でさらに抽出して、合わせた抽出物を1M NaOH（300mL）で洗浄し、真空濃した。残渣をSiO2中に分散して、生じる分散をカラムに充填して、DCM-Hex（1-1、3l）、次いでDCM（3l）および最後にDCM-エーテル（1-1、2l）で溶出させた。表題化合物を蒸発後の最後の画分から回収し、40gの白色固体を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.62 (dd, J = 7.5, 8.5 Hz, 1H)。
【００４２】
A.ii. 5-ブロモ-3-メトキシキノリン：
125℃に加熱したナトリウムメトキシド（14.5g）のDMPU（350ml）中の混合物に、部分滴に、中間体A.i（34.5g）を添加した。次いで、反応を同じ温度にて1時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却して、氷（300g）に注いだ。氷融解後、固体を濾過して、真空下で乾燥させた。濾液をエーテル（4×150ml）で抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、溶媒を蒸発させて、残渣をSiO2（Hex-EA 4-1）を通して精製し、固体と共にプールされた材料を得た。材料をDCMに溶解して、Na2SO4上で乾燥させた。濾過および蒸発の後、固体をHV下でさらに乾燥させ、ベージュの固体として表題化合物（24.5 g）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.68 (d, J =2.8 Hz, 1H); 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.42 (dd, J = 7.5, 8.3 Hz, 1H); 4.02 (s, 3H)。
MS (ESI, m/z): 239.7 [M+H+]。
【００４３】
A.iii. 3-メトキシ-5-キノリン-カルバルデヒド：
-78℃に冷却した中間体A.ii（10g）のTHF（250ml）に溶液に、n-BuLi（22ml）を添加した。15分後、DMF（10ml）のエーテル（20ml）溶液を迅速に添加した。溶液を15分撹拌し、EtOH（5ml）、続いて1M NaHSO4（40ml）を添加した。室温に温めた後、有機層をEA（100ml）で希釈した。2つの層を分離して、水層をEA（100ml）で一度抽出した。合わせた有機層を、鹹水で洗浄して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（EA-Hex1-2、次いで1-1）でクロマトグラフし、黄色がかった固体として表題化合物（4.75g）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 10.32 (s, 1H); 9.02 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 8.75 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 7.72 (dd, J = 7.1, 8.3 Hz, 1H); 4.02 (s, 3H)。
MS (ESI, m/z): 187.9 [M+H+]。
【００４４】
製造B：6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-カルバルデヒド：
B.i. 2-メトキシ-8-スチリル-[1,5]ナフチリジン：
トリフルオロメタンスルホン酸6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルエステル（1.5g、4.86mmol）、trans-フェニルビニルボロン酸（0.8g、5.35mmol）およびK2CO3（0.9g、6.32mmol）を2首フラスコに導入した。雰囲気を窒素で洗浄した。ジオキサン（20ml）および水（5ml）を添加した。混合物を室温にて5分間撹拌して、(P(Ph)3)4Pd（0.28g、0.24mmol）を添加した。混合物を、還流にて5時間加熱した。冷却後、反応混合物をEA（10ml）および水（50ml）で希釈した。水層をEA（2×100ml）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（Hex-EA 1-1）でクロマトグラフし、静置して結晶化した油として表題アルケン（1.26g、4.8mmol）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.77 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 8.19 (d, J = 16.7 Hz, 1H); 8.01 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 7.91 (d, J = 16.7 Hz, 1H); 7.74 (m, 2H); 7.40-7.34 (m, 3H); 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.12 (s, 3H)。
【００４５】
B.ii. 1-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-2-フェニル-エタン-1,2-ジオール：
中間体B.i（1.26g、4.8mmol）の2-メチル-2-プロパノール（24ml）および水（24ml）中の混合物に、メタンスルホンアミド（0.52g）およびADmixβ（登録商標）（7g）を添加した。混合物を室温にて12時間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（7.5 g）を慎重に添加して、撹拌を20分続けた。2つの層をデカントして、水層をEA（2×100ml）で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をHex-EA（1-3、30ml）に倍散して、生じる固体を濾過して、真空中で乾燥させ、白色固体として表題ジオール（1.3g）を得た。
MS （ESI、m/z）：297.1[M+H+]。
【００４６】
B.iii. 6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-カルバルデヒド：
中間体B.ii（1.3g、4.4mmol）のアセトン（15ml）に溶液に、NaIO4（2.35g、10.96mmol）の水（5ml）溶液を添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌した。反応混合物をTHF（100ml）で希釈して、固体を濾過した。濾液を乾燥まで濃縮して、残渣を水（100ml）、エーテル（10ml）およびHex（100ml）に再懸濁した。スラリーを室温にて15分間撹拌して、濾過した。固体を水およびHexで洗浄した。乾燥後、表題アルデヒド（0.42g）を白色固体として回収した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.25 (s, 1H); 9.02 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 8.42 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.92 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.40 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 4.11 (s, 3H)。
【００４７】
製造C：（E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール：
C.i. （E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリル酸エチルエステル：
NaH（1.13g、油分散における60%、28.2mmol）の氷冷したTHF（32ml）中の懸濁液に、トリエチルホスホノアセテート（5.6ml、28.2mmol）を添加した。反応混合物を室温にて20分間撹拌した。2,5-ジフルオロ-ベンズアルデヒド（3.34g、23.5mol）を滴状に添加した。30分後、10%の水NaHSO4（100ml）を添加して、混合物をEA（150ml）で希釈した。二相を分離して、水層を2回抽出した（2×100ml）。合わせた有機層を鹹水（100ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（Hex-EA 19-1）でクロマトグラフし、無色の油として表題不飽和エステル（5.0g、100%）を得た。
1H NMR (CDCl3): 7.76 (dd, J = 1, 16.1 Hz, 1H); 7.26-7.21 (m, 1H); 7.13-7.03 (m, 2H); 6.52 (d, J = 16.1Hz, 1H); 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【００４８】
C.ii. （E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロプ-2-エン-1-オール：
中間体C.i（5.0g、23.5mmol）のエーテル（100ml）溶液に、0℃に冷却し、DIBAH（1M Hex溶液、60ml、60mmol）を添加した。混合物を同じ温度にて40分間撹拌した。水（6ml）を添加して、混合物を30分撹拌した。固体を濾過して、エーテルで徹底的に洗浄した。濾液を乾燥まで濃縮し、無色油状物として標記アルコール（4.0g、98%収率）を得た。
1H NMR (CDCl3): 7.15 (ddd, J = 3.1, 5.9, 9.0 Hz, 1H); 7.00 (td, J = 4.6, 9.0 Hz, 1H); 6.95-6.87 (m, 1H); 6.75 (dd J= 1.3, 16.1 Hz, 1H); 6.45 (td, J = 5.3, 16.1 Hz, 1H); 4.38 (br  d, J = 5.3 Hz, 2H); 1.63 (s, 1H)。
【００４９】
C.iii. （E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール：
中間体C.ii（1.70g、10mmol）のDCM（20ml）溶液に、室温にて、Dess-Martinペルヨージナンの溶液（15wt%のDCM（20ml）溶液）を添加した。混合物を室温にて3時間撹拌した。乾燥まで濃縮後、残渣を、SiO2（Hex-EA 9-1）でクロマトグラフし、白色固体として表題アルデヒド（1.06g、63%収率）を得た。
1H NMR (d6-DMSO): 9.74 (d, J = 7.6Hz, 1H); 7.88-7.81 (m, 1H); 7.79 (overlapped dd, J = 1.4, 16.0 Hz, 1H); 7.46-7.37 (m, 2H); 6.67 (dd, J = 7.6, 16.0 Hz, 1H)。
【００５０】
製造D：3-メトキシ-キノキサリン-5-カルバルデヒド：
D.i. 2-シアノ-N-(2-メチル-6-ニトロ-フェニル)-アセトアミド：
2-メチル-6-ニトロアニリン（25g、164.3mmol）のベンゼン（200ml）溶液に、シアノ酢酸（14.5g、170.46mmol）およびPCl5（35g、168mmol）を添加した。反応混合物を60℃にて7時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過して、固体をベンゼンおよび水で洗浄した。固体を減圧下で乾燥させ、固体の黄色として表題アセトアミド（24g、109mmol）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.2 (s, 1H); 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.43 (t, J= 8.3 Hz, 1H); 3.95 (s, 2H); 2.30 (s, 3H)。
【００５１】
D.ii. 3-ヒドロキシ-5-メチル-1-オキシ-キノキサリン-2-カルボニトリル：
中間体D.i（24g、109.5mmol）の1M NaOH水溶液（100ml）中の混合物に、ピリジン（100ml）を添加した。反応混合物を室温にて4時間撹拌した。pHを1MのHCl水溶液の添加によって、6に合わせた。固体を水で濾過して、洗浄した。固体をEtOHで倍散した。HV下で乾燥後、表題ニトリル（17.7g、87.9mmol）を固体の黄色として得た。
MS (ESI, m/z): 202.1 [M+H]+。
【００５２】
D.iii. 8-メチル-キノキサリン-2-オール：
中間体D.ii（17.7g、87.9mmol）の水（300ml）およびEtOH（24ml）溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム（35.4g、203.9mmol）を添加した。反応混合物を60℃にて1時間加熱した。反応混合物を暖かいまま濾過して、濾液のpHを1M HCl水溶液を添加することによって2に合わせた。その後、固体のNaOH（10g）を添加することによって溶液のpHを塩基性にした。EA（150ml）を添加した。水層をEA（2x150ml）でさらに2回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をHV下で乾燥させ、固体の黄色として標記中間体（11.1g、69mmol）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.75 (br s, 1H); 8.17 (s, 1H); 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.21 (t, J = 8.4 Hz, 1H); 2.42 (s, 3H)。
MS (ESI, m/z): 161.1 [M+H]+。
【００５３】
D.iv. 2-クロロ-8-メチル-キノキサリン：
中間体D.iii（11.1g、69.5mmol）のオキシ塩化リン（80ml）溶液を、2時間の間、110℃にて加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷（200g）上へ注いだ。水層をEA（2×200ml）で抽出した。合わせた抽出物を鹹水（100ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をシリカゲル（Hex-EA 1-1）でクロマトグラフし、赤い固体として標記中間体（12.5g、69.5mmol）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.99 (s, 1H); 7.97 (m, 1H); 7.80 (m, 2H); 2.68 (s, 3H)。
MS (ESI, m/z): 179.2 [M+H]+。
【００５４】
D.v. 2-メトキシ-8-メチル-キノキサリン：
中間体D.iv（12.5g、69.5mmol）のDMF（80 ml）溶液に、ナトリウムメトキシド（9g、166mmol）を添加した。反応混合物を45℃にて4時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水（10ml）とEA（200ml）との間で分けた。有機層を水（100ml）で一度洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をシリカゲル（Hex-EA 1-4）でクロマトグラフし、固体の黄色として標記中間体（10.2g、58.55mmol）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.48 (s, 1H); 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 4.12 (s, 3H); 2.69 (s, 3H)。
MS (ESI, m/z): 175.4 [M+H]+。
【００５５】
D.vi. 8-ジブロモメチル-2-メトキシ-キノキサリン：
中間体D.v（10.2 g）のCCl4（560 ml）溶液に、AIBN（0.96g）およびNBS（25.9g、145.5mmol）を添加した。反応混合物を80℃にて3時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水（200ml）で洗浄して、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をMeOHで倍散し、HV下で乾燥後、わずかにベージュの固体として表題二臭化物（14.4g、43.3mmol）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.69 (s, 1H); 8.25 (dd, J = 1.3, 7.5 Hz, 1H); 8.07 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.74 (dd, J = 7.5, 8.3 Hz, 1H); 4.14 (s, 3H)。
MS (ESI, m/z): 332.8 [M+H]+。
【００５６】
D.vii. 3-メトキシ-5-キノキサリン-カルバルデヒド：
中間体D.vi（10.7g、32.2mmol）のEtOH（330ml）溶液に、室温にて、における硝酸銀（15g）の水溶液（70ml）を添加した。反応を室温にて1時間撹拌した。反応混合物をMeCN（200ml）で希釈して、固体を濾過して、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルパッド上で濾過し（溶出剤：EA）、わずかに黄色の固体として表題アルデヒド（6.2g、32.2mmol）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.15 (s, 1H); 8.74 (s, 1H); 8.36 (dd, J = 1.3, 8.1 Hz, 1H); 8.21 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H); 7.80 (dd, J = 7.9, 8.1 Hz, 1H); 4.14 (s, 3H)。
MS (ESI, m/z): 189.2 [M+H]+。
【００５７】
製造E：3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-カルバルデヒド：
E.i. trans-7-フルオロ-2-メトキシ-8-スチリル-[1,5]ナフチリジン：
8-ブロモ-7-フルオロ-2-メトキシ-[1,5]ナフチリジン（国際公開第2004/058144号のとおりに製造される；7g、27.2mmol）、trans-フェニルビニルボロン酸（4.23g、1.05当量）およびK2CO3（4.9g）を2首フラスコに導入した。雰囲気を窒素およびジオキサン（40ml）で洗浄して、水（10ml）を添加した。混合物を室温にて5分間撹拌して、Pd（PPh3）4（1.56g、5mol%）を添加した。混合物を還流にて一晩加熱した。冷却後、溶媒を真空中で蒸発させて、残渣をEA（2x150ml）で抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をクロマトグラフし（Hept-EA 2-1）、白色固体として表題化合物（7.2g、94%収率）を得た。
MS （ESI、m/z）：281.0[M+H]+。
【００５８】
E.ii. 1-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-2-フェニル-エタン-1,2-ジオール：
表題ジオール（7.6g、94%収率）は、中間体E.i（7.2g、8.9mmol）から開始して、および実施例2、工程2.iv.の手順を使用して、白い泡として得た。化合物は、溶出剤としてEAを使用するクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.42 (d, J = 0.7 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.24-7.15 (m, 4H); 7.08 (m, 2H); 6.70 (br s, 1H); 5.28 (br s, 1H); 5.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 4.11 (s, 3H); 3.85 (br s, 1H)。
【００５９】
E.iii. 3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-カルバルデヒド：
中間体E.ii（7.6g、23.95mmol）のアセトン（150ml）溶液に、NaIO4（12.8g）の水溶液（30ml）を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、残渣を水（500ml）で希釈した。生じる固体を濾過して、徹底的に水で洗浄し、収集して、HV下で乾燥させ、固体の明るいベージュとして表題アルデヒド（4.0g）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.08 (s, 1H); 9.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H); 8.41 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.37 (d, J= 9.1 Hz, 1H); 4.09 (s, 3H)。
MS (ESI, m/z): 206.9 [M+H]+。
【００６０】
製造F：-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-5-カルバルデヒド：
F.i. 5-ブロモ-3-フルオロ-6-メトキシキノリン：
0℃に冷却した3-フルオロ-6-メトキシキノリン（0.89g）のMeCN（9ml）溶液に、NBS（1g）を添加した。混合物をこの温度にて2時間撹拌した。反応混合物を、室温まで暖めて、一晩進行させた。10%の水NaHSO3（20ml）を添加した。混合物を水（100ml）でさらに希釈して、生じる固体を濾過して、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体として表題化合物（1.03g、80%収率）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 8.18 (dd, J = 2.7, 10.2 Hz, 1H); 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.04 (s, 3H)。
MS (ESI, m/z): 255.7 [M-H+]。
【００６１】
F.ii. 3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-5-カルバルデヒド：
このアルデヒド（0.68g、3.31mmol）は、中間体F.i（1.0g（3.9mmol）から開始して、および製造E、工程E.i、E.iiおよびE.iii.に記述した手順を使用して、白色固体として得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.69 (s, 1H); 9.16 (dd, J = 2.9, 11.7 Hz, 1H); 8.88 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 8.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.12 (s, 3H)。
【００６２】
製造G：（3R,6S)-[6-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-スルホニルメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
G.i. トルエン-4-スルホン酸（2S,5R)-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチルエステル：
（3R,6S)-(6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（Eur. J. Org. Chem. (2003)に記載されているように得た；25g、108mmol）のDCM（650ml）中の氷冷溶液に、TEA（30ml）、DMAP（1.8g）およびTsCl（22.6g）を添加した。反応を室温にて4時間撹拌した。飽和NaHCO3（100ml）を添加した。揮発性物質を減圧下で除去して、残渣をEA（400ml）に吸収させた。有機層を飽和CuSO4（2×150ml）水（3×150ml）および鹹水（100ml）で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濾過して、濃縮し、乾燥後に白色固体（41.8g）を得て、これをさらに精製することなく続けた。
【００６３】
G.ii. （3R,6S)-(6-ヨードメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体G.i（18g、46.7mmol）のアセトン（200ml）溶液に、NaI（20g）を添加した。反応混合物を還流にて24時間加熱した。室温に冷却した後、水（200ml）を添加して、揮発性物質を真空中で除去した。残渣を濾過して、徹底的に水およびHexで洗浄して、HV下で乾燥させ、ベージュの固体としてヨウ化物（12.2g、76%収率）を得た。
MS （ESI、m/z）：342.2[M+H+]。
【００６４】
G.iii. （3R,6S)-[6-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルスルファニルメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
1-フェニル-1H-テトラゾール-5-チオール（7g、39mmol）のEtOH（100ml）溶液に、KOH（3.0g）を添加した。反応混合物を1時間還流して、中間体G.ii（11.6g、34mmol）を添加した。混合物を一晩還流した。水（150ml）を添加して、揮発性物質を減圧下で除去した。固体を濾過して、徹底的に水で洗浄して、HV下で乾燥させ、白色固体としてスルフィド（13.3g、定量的）を得た。
MS （ESI、m/z）：392.5[M+H+]。
【００６５】
G.iv. （3R,6S)-[6-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-スルホニルメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体G.iii（13.3g、34mmol）のEtOH（150ml）およびTHF（150ml）溶液に、モリブデン酸アンモニウム四水化物（11g、8.9mmol）および、次いで30%のH2O2（50ml）を添加した。混合物を60℃にて一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（200ml）で希釈し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をEA（300ml）と水（100ml）との間で分けて、水層をEA（2×300ml）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥まで濃縮した。残渣をエーテルに再懸濁した。固体を濾過して、水およびHexで洗浄し、白色固体として表題スルホン（11.8g、81%収率）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.69-7.60 (m, 5H); 4.23 (m, 1H); 3.95-3.80 (m, 2H); 3.68-3.52 (m, 2H); 2.86 (t, J = 10.7 Hz, 1H); 2.11 (m, 1H); 1.79 (m, 1H); 1.60-45 (m, 2H); 1.43 (s, 9H); 1.37 (m, 1H)。
MS (ESI, m/z): 424.5 [M+H+]。
【００６６】
製造H：6-フルオロ-キノリン-4-カルバルデヒド：
4-ブロモ-6-フルオロ-キノリンから開始して（製造については、国際公開第2004/014361号を参照されたい；6g、26.5mmol）、表題アルデヒド（4.3g、24.5mmol）は、製造E、工程E.i、E.iiおよびE.iii.に記述された手順を使用して、固体のベージュとして製造された。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.50 (s, 1H); 9.23 (d, J = 4.2 Hz, 1H); 8.68 (dd, J = 2.9, 10.8 Hz, 1H); 8.25 (dd, J = 5.8, 9.3 Hz, 1H); 8.11 (d, J = 4.2 Hz, 1H); 7.83 (ddd, J = 2.9, 9.3, 10.8 Hz, 1H)。
【００６７】
製造I：（3S,6R)-[6-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-スルホニルメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
I.i. （S)-(1-ヒドロキシメチル-ペント-4-エニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
LiBH4（1.15g、53mmol）のTHF（300ml）中の懸濁液に、室温にて（S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-hex-5-エン酸メチルエステル（12.9g、53mmol、J. Org. Chem. (1995), 60, 2210に記載されたお通りに製造した）のTHF（100ml）溶液を添加した。混合物を室温にて4時間撹拌し、水に注いで、EAで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濃縮し、無色の油として標記アルコール（11.4g、99%収率）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 5.75-5.65 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 2H), 4.5 (br, 1H, OH), 3.70-3.45 (m, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.60-1.35 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。
【００６８】
I.ii. （（1S,3RS,4RS)-(1-ヒドロキシメチル-3-オキシラニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体I.i（11.4g、53mmol）を1,2-DCE（300ml）および水（250ml）に溶解して、1M リン酸緩衝液pH 8（150ml）を添加した。MCPBA（14.3g、1.1当量、70%）を添加して、混合物を勢いよく一晩撹拌した。二相を分離して、水相をDCMでもう一度抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（Hex：1：1EA、、次いでEA）でのクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として表題エポキシド（7.74g、63%収率、ジアステレオマーの混合物）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 4.90-4.85 (m, 1H), 3.75-3.50 (m, 3H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.80-2.51 (m, 1H), 2.6 (br, 1H, OH), 2.55-2.50 (m, 1H), 1.80-1.40 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。
【００６９】
I.iii. （3S,6R)-(6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体I.ii（2.3g、10mmol）のDCM（50ml）溶液を、D,L-10-カンファースルホン酸（0.1当量）で処理した。反応は、わずかに発熱性であった。混合物を室温にて3時間撹拌し、濃縮して、SiO2（EA）でのクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として表題にテトラヒドロピラン誘導体（0.874g、37%収率）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 4.28 (br, 1H), 4.20-10 (m, 1H), 3.70-3.30 (m, 5H), 3.04 (t, 1H, J =10.6 Hz), 2.20-2.00 (m, 2H, 1.75-1.20 (m, 11H)。
【００７０】
I.iv. （3R,6S)-[6-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-スルホニルメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
このスルホン（5.9g、13.9mmol）は、中間体I.iii（8.2g、35.4mmol）から開始して、および製造Gに記述した手順を使用して、白色固体として得た。
【００７１】
実施例1：（E)-2-{(2R,3R,6R)-(3-[3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-エタノール：
1.i. [(2R,3R,6S)-6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2-((2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
（2R,3R,6S)-[2-アリル-6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（Eur. J. Org. Chem. (2003), 2418-2427に記載されているように得た；60.7g、158.2mmol）の2-メチル-2-プロパノール（750ml）および水（750ml）中の混合物に、フェリシアン化カリウム（182.4g、553.8mmol）、炭酸カリウム（65.8g、476.0mmol）、（DHQ）2PHAL（1.12g、1.4mmol）およびカリウムオスマート二水和物（0.118g）を添加した。反応混合物を室温にて24時間機械的に撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（316g）をゆっくり添加した。2つの層をデカントして、水層をEA（500ml）でもう一度抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（Hex-EA 1-4）のパッドを通して濾過し、黄色の油（61.0g、146.0mmol）として表題ジオールを得た。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：418.0[M+H+]。
【００７２】
1.ii. [(2R,3R,6S)-2-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体1.i（61g、146.0mmol）のTHF（710ml）中の混合物に、PTSA（1.38g、7.3mmol）および2,2-ジメトキシプロパン（54.0ml、439.1mmol）を添加した。反応混合物を室温にて90分間撹拌した。TBAF（1M THF（230ml）溶液）を添加した。反応を90分間進行させた。反応混合物を乾燥まで濃縮して、残渣をSiO2（Hex-EA 1-4）でクロマトグラフし、厚い油（44.7g、130.1mmol）として表題化合物を得た。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：344.2[M+H+]。
【００７３】
1.iii. [(2R,3R,6S)-2-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体1.ii（19.7g、57.3mmol）のEA（230ml）溶液に、酸化白金（0.7g）を添加した。生じる懸濁液を水素下で5時間撹拌した。触媒をセライトを通して濾過によって除去して、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をSiO2（EA-Hex4-1〜1-0）でカラムクロマトグラフィによって精製し、白色固体（19.43g）として表題化合物を得た。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：346.1[M+H+]。
【００７４】
1.iv. [(2R、3R、6S)-2-((4R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルスルファニルメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体1.iii（19.4g、56.1mmol）の氷冷したTHF（500ml）溶液に、PPh3（29g）、フェニルテトラゾールチオール（14g）およびDIAD（16.7ml）を滴下して添加した。生じる溶液を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を乾燥おさせて濃縮し、残渣をSiO2（EA-Hex1-3〜1-0）でのカラムクロマトグラフィによって精製し、無色固体（28.85g、99%収率）として表題スルフィドを得た。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：506.0[M+H+]。
【００７５】
1.v. [(2R,3R,6S)-2-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-スルホニルメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体1.iv（28.4g）のEtOH（240ml）およびTHF（240ml）溶液に、モリブデン酸アンモニウム七水和物（17.73g）および50%のH2O2水溶液（82.5ml）を添加した。混合物を60℃にて一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水（250ml）で希釈して、揮発性物質を減圧下で除去した。EA（150ml）を残渣水溶液に添加して、相を分離した。水層をEAで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残渣をSiO2（DCM-MeOH 19-1〜9-1）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の濃い油（4.9g）として第1の所望のスルホンを、次いで白い泡（9.4g）として[(2R,3R,6S)-2-((2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-スルホニルメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。後者をTHF（90ml）に吸収させ、PTSA（0.187g）および2,2-ジメトキシプロパン（6.95ml）で処理した。反応混合物を室温にて2.5時間撹拌した。水（8ml）およびNaHCO3水溶液を添加した後、乾燥まで濃縮した。残渣を水とEAとの間で分けて、相を分離した。有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発した。残渣をHV下でさらに乾燥させ、より多くの表題スルホン（9.94g）を得た。
MS （ESI、m/z）：538.0[M+H+]。
【００７６】
1.vi. {(2R,3R,6S)-2-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-trans-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-カルバルデヒド（製造Bを参照されたい；1.7g、9.03mmol）および中間体1.v （4g、7.45mmol）の、-78℃に冷却し、1,2-DME（40ml）溶液に、10分にわたって、KHMDS（0.5Mトルエン（24ml）溶液）を滴状に添加した。混合物をこの温度にて30分撹拌した。次いで、反応を30分にわたって室温まで暖め、その際に水（50ml）を添加した。2つの層をデカントし、水層をEA（2×150ml）で2回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（Hex-EA 1-1、次いで1-4）でクロマトグラフし、無色の泡として表題アルケン（2.8g、62%収率）を得た。
MS （ESI、m/z）：500.4[M+H+]。
【００７７】
1.vii.a. {(2R,3R,6S)-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-trans-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：および
1.vii.b. {(2R,3R,6R)-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体1.vi（2.8g、5.6mmol）のTHF-AcOH-水混合溶液（1-3-1、50ml）を60℃にて6時間加熱した。反応混合物を乾燥まで濃縮して、残渣をEAと飽和NaHCO3との間で分けた。pHを、固体NaHCO3を添加することによって7に合わせた。水層をEAで一度抽出して、合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をアセトン（100ml）に吸収させ、NaIO4（3g）の暖かい水（10ml）溶液を添加した。混合物を1時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過して、溶媒を真空中で除去した。残渣をEAで2回抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をMeOH（30ml）に吸収させて、NaBH4（0.7g）を添加した。反応を15分間進行させた。10%のNaHSO4水溶液（100ml）を添加した。揮発性物質を真空中で除去して、水残渣をEA（3×100ml）で3回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（DCM-MeOH 19-1）でクロマトグラフし、無色の泡（1.76g）を得て、これは、2つの表題化合物の混合物として特徴づけられた。
MS （ESI、m/z）：430.1[M+H+]。
【００７８】
1.viii.a. {(2R,3R,6R)-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：および
1.viii.b. [(2R,3R,6S)-6-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体1.vii（1.76g、化合物の混合物）の溶液に、フェリシアン化カリウム（4.04g）K2CO3（1.7g）メタンスルホンアミド（0.47g）、（DHDQ）2PHAL（0.035g）およびカリウムオスマート二水和物（0.005g）を添加した。混合物を室温にて40時間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（6g）を添加した。2つの層をデカントして、水層をEA（2×150ml）で2回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（DCM-MeOH 19-1）でクロマトグラフし、無色の泡として最初に表題アルカン1.viii.a（1.34g、3.1mmol）を得た。
MS （ESI、m/z）：432.0[M+H+]。
溶出は、DCM-MeOH 6-1で行い、無色の泡として表題にジオール1.viii.b（0.4g、0.86mmol）を得た。
MS （ESI、m/z）：464.3[M+H+]。
【００７９】
1.ix. （2R,3R,6R)-2-{3-アミノ-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-エタノール：
中間体1.viii.a（1.34g、3.1mmol）のTFA（10ml）溶液を室温にて15分間撹拌した。蒸発乾固の後、残渣を水（50ml）に溶解して、EA（50ml）で一度洗浄した。水層のpHを、3M NaOH水溶液を添加して12に合わせて、水層をDCM-MeOH 9-1混合物（4×100ml）で4回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。HV下でさらに乾燥させた後、残渣をSiO2（1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 6-1）でのクロマトグラフィーによって精製し、無色の泡として表題にアミン（0.65g、63%収率）を得た。
MS （ESI、m/z）：332.3[M+H+]。
【００８０】
1.x. （E)-2-{(2R,3R,6R)-3-[3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-エタノール：
中間体1.ix（0.1g、0.3mmol）の1,2-DCE（4.5ml）およびMeOH（1.5ml）溶液に、（E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール（製造Cを参照されたい、0.055g、1.1当量）および3Åモレキュラーシーブ（1g）を添加した。混合物を50℃にて一晩加熱した。室温に冷却した後、NaBH4（0.1g）を添加した。反応を2時間進行させた後、ハイドロマトリックス（登録商標）（飽和NaHCO3水溶液で処理した）のパッドを通して濾過した。濾液を乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（0.5%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1）でクロマトグラフして（0.09g、61%収率）、無色の油として得た。
MS （ESI、m/z）：484.1[M+H+]。
【００８１】
実施例2：{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸：
2.i. {(2R,3R,6S)-2-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-[(E)-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
Juliaカップリングを実施例1（工程1.vi）に記載されているように、中間体1.v（1.99g、3.7mmol）および3-メトキシ-5-キノリン-カルバルデヒド（製造Aを参照されたい0.67g）から始開始して行い、白い泡（1.07g、2.14mmol）として表題化合物を得た。化合物をSiO2（EA-Hex1-1）でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：499.2[M+H+]。
【００８２】
2.ii. {(2R,3R,6R)-2-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体2.i（1.07g、2.14mmol）のEA（35ml）溶液に、10%のPd/C（0.23g）を添加した。生じる懸濁液を水素下で1時間撹拌した。触媒を濾過によって除去した。濾液をHV下でさらに乾燥させ、減圧下で蒸発させて、白い泡（1.03g、2.05mmol）として表題化合物を得た。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：501.1[M+H+]。
【００８３】
2.iii. 3-(2RS)-{(2R,3R,6R)-3-アミノ-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール：
中間体2.ii（1.03g）のTFA（21ml）溶液を10分撹拌した。水（7ml）を添加した。生じる混合物を1時間撹拌して、乾燥まで濃縮した。残渣を1M NaOH水溶液で塩基性化した。DCM-MeOH 9-1を添加して、相を分離した。水層をDCM-MeOH 9-1で6回抽出して、合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。表題化合物（0.69g、1.91mmol）は、白い泡として得られた。これは、エピマーの2-1混合物として得られた。
1H NMR (CDCl3) メインシグナル δ: 8.65 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.56 (m, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.31 (m, 1H); 4.03 (m, 1H); 3.94 (s, 3H); 3.79 (m, 1H); 3.63 (m, 2H); 3.47 (m, 1H); 3.14 (m, 2H); 2.95 (m, 1H); 2.25-2.05 (m, 5H); 2.03-1.87 (m, 3H); 1.85-1.67 (m, 3H); 1.59 (m, 1H); 1.23 (m, 1H)。
MS (ESI, m/z): 361.1 [M+H+]。
【００８４】
2.iv. （E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6R)-2-((2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド：
中間体2.iii（0.360g、1mmol）および3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリル酸（0.203g、1.1mmol）のDMF（15ml）溶液に、DIPEA（0.514ml、3mmol）およびHATU（0.456g、1.2mmol）を添加した。反応混合物を室温にて90分間撹拌して、乾燥まで濃縮した。残渣を飽和NaHCO3（20ml）で洗浄し、DCM-MeOH 9-1（50ml）に溶解した。水層をDCM-MeOH 9-1（2×20ml）で2回抽出して、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残渣をSiO2（1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1〜1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1）でのカラムクロマトグラフィによって精製し、橙色固体として表題アミド（0.331g、62%収率）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) メインシグナル δ: 8.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.87-7.79 (m, 2H); 7.56-7.50 (m, 4H); 7.40-7.27 (m, 2H); 7.02 (dd, J = 5.1, 15.9 Hz, 1H); 4.58 (m, 2H); 4.23 (m, 1H); 4.06 (overlapped m, 2H); 4.02 (overlapped s, 3H); 3.86-3.76 (m, 2H); 3.45-3.24 (overlapped m, 2H); 3.09-2.99 (m, 1H); 2.16 (m, 1H); 2.00 (m, 3H); 1.67 (m, 2H); 1.37 (m, 1H); 1.21 (m, 1H)。
MS (ESI, m/z): 527.0 [M+H+]。
【００８５】
2.v. （E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-1-{(2RS,5R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-ヘキサヒドロ-ピラノ[3,2-b]ピロール-1-イル}-プロペノン：
中間体2.iv（0.153g）のアセトン（1.7ml）溶液に、NaIO4（0.156g）の水溶液（0.5ml）を室温にて添加した。反応混合物を30分間撹拌して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（EA-Hex2-1）で精製し、無色のゴム質（0.118g、82%収率）を得た。
MS （ESI、m/z）：495.1[M+H+]。
【００８６】
2.vi. {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸：
中間体2.v（0.114g、0.23mmol）の2-メチル-2-プロパノール（5ml）および2-メチル-2-ブテン（1.2ml）溶液に、亜鉛素酸ナトリウム（0.193g）およびリン酸二水素ナトリウム（0.193g）の水溶液（2ml）を滴状に添加した。生じる溶液を室温にて一晩撹拌して、揮発性物質をHV下で除去した。残渣を水およびHexで希釈した。相を分離して、有機層をHexで一度抽出した。水層をpH 3に酸性化して、EAで3回抽出した。合わせた抽出物を冷水で洗浄して、減圧下で蒸発した。得られた無色のオリバナムをエーテルに倍散させ、濾過して、減圧下で乾燥させ、白色固体（0.069g、58%収率）として表題化合物を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 12.32 (br. s, 1H); 8.82 (m, 1H); 8.58 (m, 1H); 8.05 (m, 2H); 7.51 (m, 4H); 7.37 (m, 2H); 7.03 (m, 1H); 4.36 (m, 1H); 4.02 (overlapped s, 3H); 4.01 (overlapped m, 1H); 3.86 (m, 1H); 3.39 (m, 1H); 3.10 (m, 1H); 2.44 (overlapped m, 2H); 2.25 (m, 1H); 1.92 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 1.37 (m, 1H)。
MS (ESI, m/z): 511.0 [M+H+]。
【００８７】
実施例3：{(2R,3R,6R)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-3-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸：
3.i. -オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2R,3R,6R)-2-((2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド：
中間体2.iii（0.270g、0.75mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（0.174g、1.1当量）から開始して、表題化合物（0.187g、0.32mmol）は、実施例2、工程2.iv.の手順を使用して、淡い茶色のオレンジ泡として得られた。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) メインシグナル δ: 11.29 (s, 1H); 8.69 (dd, J = 1.7, 2.7 Hz, 1H); 8.36 (d, J = 9.3Hz, 1H); 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.88-7.79 (m, 2H); 7.66 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H); 7.51 (m, 1H); 4.64 (d, J = 5.2 Hz, 2H); 4.58 (m, 1H); 4.25 (m, 1H); 4.08 (overlapped m, 1H); 4.03 (overlapped s, 3H); 3.95 (m, 1H); 3.77 (m, 1H); 3.69 (d, J = 5.1 Hz, 2H); 3.39-3.25 (overlapped m, 4H); 3.07 (m, 1H); 2.28 (m, 1H); 1.98 (m, 2H); 1.83-1.58 (m, 3H); 1.27 (m, 1H); 1.20 (m, 1H)。
【００８８】
3.ii. 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸[(2R,3R,6R)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-(2-オキソ-エチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミド：
中間体3.i（0.148g、0.27mmol）から開始して、および実施例2、工程2.vの手順を使用して、表題アルデヒド（0.078g、56%収率）は、無色の泡として得られた。
MS （ESI、m/z）：521.1[M+H+]。
【００８９】
3.iii. {(2R,3R,6R)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-3-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸：
中間体3.ii（0.073g、0.14mmol）から開始して、表題酸（0.032g、42%収率）は、実施例2、工程2.vi.に記述した手順を使用してオフホワイの固体として得られた。化合物は、エーテルに倍散することによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.29 (s, 1H); 8.76 (m, 1H); 8.55 (m, 1H); 8.12-7.87 (m, 3H); 7.67-7.47 (m, 3H); 4.45 (m, 1H); 4.14 (overlapped m, 1H); 4.04 (overlapped s, 3H); 3.96 (overlapped m, 1H); 3.76 (m, 1H); 3.46-3.25 (m, 2H); 3.04 (m, 1H); 2.53-2.20 (m, 4H); 2.01 (m, 2H); 1.69 (m, 2H); 1.30 (m, 1H)。
MS (ESI, m/z): 537.0 [M+H+]。
【００９０】
実施例4：{(2R,3R,6R)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-3-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸トリハイドロクロライド：
4.i. （2RS)-3-{(2R,3R,6R)-3-アミノ-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール：
表題化合物（1.30g、94%収率）は、実施例2、工程2.iiおよび2.iiiの手順を使用して、中間体1.vi（1.98g、3.98mmol）から開始して、白色固体として得られた。
MS （ESI、m/z）：362.1[M+H+]。
【００９１】
4.ii. 6-({(2R,3R,6R)-2-((2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体4.i （0.644g、1.78mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.380g、1.1当量）から開始して、表題化合物（0.583g、60%収率）は、実施例1、工程1.xの手順を使用して、白い泡として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.93 (s, 1H); 8.69 (dd, J = 1.1, 4.4 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.78 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H); 7.56 (t, J = 4.4 Hz, 1H); 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 4.65-4.46 (m, 2H); 4.20-4.05 (overlapped m, 1H); 4.05 (overlapped s, 3H); 3.70 (overlapped s, 2H); 3.70-3.56 (overlapped m, 2H); 3.56 (overlapped s, 2H); 3.41-3.19 (overlapped m, 3H); 3.17-3.07 (m, 1H); 2.74 (m, 1H); 2.09 (m, 1H); 1.92-1.70 (m, 5H); 1.51 (m, 1H); 1.37 (m, 1H); 1.25 (m, 1H)。
MS (ESI, m/z): 540.0 [M+H+]。
【００９２】
4.iii. {(2R,3R,6R)-2-((2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体4.ii（0.5g、0.92mmol）のジオキサン（4.5ml）および水（0.6ml）中の溶液に、1M NaOH水溶液（1ml）を添加した。溶液を0℃に冷却して、Boc2O（0.303g）を添加した。一晩撹拌後、1M NaOH水溶液（0.5ml）およびBoc2O（0.3g）を添加した。4時間後、1M NaOH水溶液（1ml）およびBoc2O（0.3g）を再び添加して、反応混合物を16時間撹拌した。EAを添加して、相を分離した。水層をEAで2回抽出して、合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残渣をSiO2（1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1、次いで1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1）でのカラムクロマトグラフィによって精製し、淡黄色の泡（0.449g、76%収率）として表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) メインシグナル δ: 9.27 (br. s, 1H); 8.64 (dd, J = 1.3, 4.5 Hz, 1H); 8.19 (dd, J = 1.2, 9.0 Hz, 1H); 7.56 (m, 1H); 7.36 (m, 1H); 7.10 (dd, J = 1.8, 9.0 Hz, 1H); 6.84 (br. d, J = 5.4 Hz, 1H); 4.66-4.53 (m, 2H); 4.39-4.09 (m, 2H); 4.04 (overlapped s, 3H); 4.00 (overlapped m, 1H); 3.73-3.51 (m, 3H); 3.47 (d, J = 5.4 Hz, 2H); 3.23-3.09 (m, 2H); 2.12-1.13 (m, 19H)。
MS (ESI, m/z): 640.0 [M+H+]。
【００９３】
4.iv. [(2R,3R,6R)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-2-(2-オキソ-エチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体4.iii（0.444g、0.69mmol）から開始して、および実施例2、工程2.vの手順を使用して、表題アルデヒド（0.372g、88%収率）は、無色の厚い油として得られた。化合物を、溶出剤としてDCM-MeOH 19-1を使用するSiO2でのカラムクロマトグラフィによって精製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 9.77 (br. s, 1H); 8.65 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.37 (br. s, 1H); 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.36 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 6.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 4.83 (m, 1H); 4.20-4.13 (m, 2H); 4.06 (s, 3H); 3.60 (m, 1H); 3.48 (d, J = 2.3 Hz, 2H); 3.23 (m, 1H); 3.07 (m, 1H); 2.90 (m, 1H); 2.59 (m, 1H); 1.90 (m, 2H); 1.75 (m, 3H); 1.34 (m, 11H)。
MS (ESI, m/z): 608.0 [M+H+]。
【００９４】
4.v. {(2R,3R,6R)-3-[tert-ブトキシカルボニル-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル)-アミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸：
中間体4.iv（0.365g、0.6mmol）から開始して、表題の酸（0.258g、69%収率）は、実施例2、工程2.vi.の手順を使用して、固体の黄色として得られた。化合物は、エーテルに倍散することによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 12.28 (s, 1H); 10.92 (s, 1H); 8.68 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 8.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.56 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 4.50 (m, 2H); 4.19 (m, 2H); 4.05 (s, 3H); 3.64 (m, 1H); 3.56 (d, J = 3.4 Hz, 2H); 3.22 (m, 1H); 3.07 (m, 1H); 2.79 (m, 1H); 2.37 (m, 1H); 1.93 (m, 1H); 1.87-1.73 (m, 4H); 1.46-1.37 (m, 6H); 1.26 (m, 4H)。
MS (ESI, m/z): 624.0 [M+H+]。
【００９５】
4.vi. {(2R、3R、6R)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-3-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸トリハイドロクロライド：
中間体4.v（0.256g、0.41mmol）のジオキサン（1ml）中の懸濁液に、HCl無水物のジオキサン溶液（5N、0.86ml）を添加した。生じる溶液を室温にて3時間撹拌した。混合物を乾燥まで濃縮した。残余固体をエーテルで希釈して、減圧下で蒸発した。こうして得られた固体を、エーテルに倍散して、濾過した。HV下で乾燥させた後、トリハイドロクロライド塩を白色固体（0.260g）として収集した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.16 (s, 1H); 9.53 (br. s, 1H); 9.18 (br. s, 1H); 8.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 8.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.92 (m, 2H); 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 4.65 (m, 1H); 4.28 (br. s, 2H); 4.11 (s, 3H); 3.82 (m, 1H); 3.64 (overlapped s, 2H); 3.60 (overlapped m, 1H); 3.26 (m, 2H); 2.86-2.66 (m, 2H); 2.09 (m, 1H); 1.96 (m, 4H); 1.34 (m, 1H)。
MS (ESI, m/z): 524.7 [M+H+]。
【００９６】
実施例5：{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸ジハイドロクロライド：
5.i. （2RS)-3-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール：
中間体4.i（0.470g、1.3mmol）および（E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール（0.240g；1.1当量）から開始して、表題化合物（0.450g、67%収率）は、実施例1、工程1.xの手順に従って白い泡として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.69 (dd, J = 1.1, 4.4 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.58-7.48 (m, 2H); 7.31-7.22 (m, 2H); 7.18-7.10 (m, 1H); 6.62 (t, J = 16.1 Hz, 1H); 6.52 (m, 1H); 4.73 (br. s, 1H); 4.55-4.44 (m, 2H); 4.17 (m, 1H); 4.05 (s, 3H); 3.69-3.58 (m, 2H); 3.38 (overlapped m, 2H); 3.28 (overlapped m, 2H); 3.12 (m, 1H); 2.77 (m, 1H); 1.99-1.72 (m, 6H); 1.54-1.23 (m, 3H)。
MS (ESI, m/z): 514.0 [M+H+]。
【００９７】
5.ii. [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(2R,3R,6R)-2-((2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体5.i（0.73g、1.42mmol）から開始して、表題化合物（0.65g、74%収率）は、実施例4、工程4.iii.の手順を使用する白い泡として得られた。化合物は、SiO2（DCM-MeOH 19-1、次いで9-1）でのカラムクロマトグラフィによって精製した。これは、エピマーの2-1混合物として得られた。
1H NMR (CDCl3) メインシグナル δ: 8.66 (d, J = 3.7 Hz, 1H); 8.30 (dd, J = 6.3, 9.0 Hz, 1H); 7.42 (m, 1H); 7.14 (overlapped d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.09 (overlapped m, 1H); 7.01-6.93 (m, 1H); 6.90-6.84 (m, 1H); 6.52 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 6.24 (m, 1H); 4.35-4.20 (m, 3H); 4.06 (s, 3H); 3.96-3.89 (m, 1H); 3.83 (dd, J = 5.2, 16.9 Hz, 1H); 3.66 (m, 2H); 3.50 (m, 1H); 3.26-3.14 (m, 3H); 2.27-2.20 (br. m, 2H); 2.10-1.84 (m, 6H); 1.47 (overlapped s, 9H); 1.46 (overlapped m, 1H)。
MS (ESI, m/z): 614.1 [M+H+]。
【００９８】
5.iii. [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-[(2R,3R,6R)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-2-(2-オキソ-エチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体5.ii（0.645g、1.05mmol）から開始して、表題アルデヒド（0.557g、91%収率）は、実施例2、工程2.vの手順を使用して白い泡として得られた。残渣をSiO2（DCM-MeOH 97-3〜19-1）でのカラムクロマトグラフィによって精製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 9.75 (m, 1H); 8.65 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 8.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.43 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 7.14 (overlapped d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.08 (overlapped m, 1H); 7.02-6.95 (m, 1H); 6.92-6.85 (m, 1H); 6.52 (d, J = 16.1 Hz, 1H); 6.22 (td, J = 5.2, 15.8 Hz, 1H); 4.79 (m, 1H); 4.24 (m, 1H); 4.08 (s, 3H); 3.76 (dd, J= 4.5, 16.8Hz, 1H); 3.66-3.58 (m, 1H); 3.31-3.21 (m, 1H); 3.14-3.04 (m, 1H); 2.89-2.80 (m, 1H); 2.54 (dd, J = 4.7, 15.3 Hz, 1H); 1.93-1.89 (m, 4H); 1.86-1.79 (m, 1H); 1.48 (overlapped s, 9H); 1.47 (overlapped m, 2H)。
MS (ESI, m/z): 582.0 [M+H+]。
【００９９】
5.iv. {(2R,3R,6R)-3-{tert-ブトキシカルボニル-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-アミノ}-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸：
中間体5.iii（0.557g、0.96mmol）から開始して、表題酸（0.58g、99%収率）は、実施例2、工程2.vi.の手順を使用する無色の泡として得られた。化合物をエーテルに倍散することによって精製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.52 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 8.36 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.27 (overlapped m, 1H); 7.12-6.86 (m, 4H); 6.53 (d, J = 15.8 Hz, 1H); 6.27 (m, 1H); 4.60 (m, 1H); 4.30-4.07 (m, 2H); 3.99 (s, 3H); 3.85-3.70 (m, 2H); 3.02 (m, 2H); 2.79 (m, 1H); 2.49 (dd, J = 3.7 , 14.2 Hz, 1H); 1.94-1.90 (m, 3H); 1.84-1.77 (m, 3H); 1.52-1.40 (overlapped m, 3H); 1.27 (s, 9H)。
MS (ESI, m/z): 598.1 [M+H+]。
【０１００】
5.v. {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸ジハイドロクロライド：
中間体5.iv（0.100g、0.167mml）から開始して、表題化合物（0.074g、78%収率）は、実施例4、工程4.vi.の手順を使用して白色固体として得られた。
1H NMR (D2O) δ: 8.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 8.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 8.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 7.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 7.31 (m, 1H); 7.15 (m, 2H); 6.97 (d, J = 16.3 Hz, 1H); 6.35 (m, 1H); 4.79 (overlapped s, 1H); 4.61 (m, 1H); 4.14 (s, 3H); 4.06-3.84 (m, 3H); 3.58 (m, 1H); 3.45 (m, 2H); 2.90-2.79 (m, 1H); 2.59 (dd, J = 3.6, 15.0 Hz, 1H); 2.25-2.00 (m, 3H); 1.96-1.79 (m, 3H); 1.54-1.40 (m, 1H)。
MS (ESI, m/z): 498.0 [M+H+]。
【０１０１】
実施例6：{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸ジハイドロクロライド：
6.i. [(2R,3R,6S)-6-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-2-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体1.vi（1.274g、2.55mmol）およびメタンスルホンアミド（0.291g、3.06mmol）の2-メチル-2-プロパノール（13ml）、水（13ml）およびEA（4ml）中の懸濁液に、AD-mixβ（4.5 g）を添加した。反応混合物を室温にて24時間撹拌した。メタ重亜硫酸ナトリウム（10 g）およびEA（50 ml）を添加した。2つの層をデカントして、水層をEAで2回抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をSiO2（DCM-MeOH 9-1）でクロマトグラフし、白い泡（1.2g）として所望のジオールを得た。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：534.0[M+H+]。
【０１０２】
6.ii. {(2R,3R,6S)-2-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-[(4R,5R)-5-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-2-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体6.i（1.22g、2.30mmol）の氷冷したDCM（12ml）溶液に、ピリジン（1.12ml、13.80mmol）およびトリホスゲン（0.341g、1.15mmol）を添加した。反応は、0℃にて30分、次いで室温にて1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3で希釈して、2つの層をデカントした。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（DCM-MeOH 19-1）でクロマトグラフし、白い泡として表題環状カルボナート（1.18g、92%収率）を得た。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：560.0[M+H+]。
【０１０３】
6.iii. {(2R,3R,6S)-2-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体6.ii（1.178g、2.11mmol）のEA（80ml）溶液に、炭素（湿気を含む、0.443 g）上の20%のPd（OH）2を添加して、懸濁液を水素雰囲気下で2時間撹拌した。触媒を濾過して、濾液を乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（DCM-MeOH 9-1）でのカラムクロマトグラフィによって精製し、白い泡として表題化合物（0.973g、89%収率）を得た。
MS （ESI、m/z）：518.0[M+H+]。
【０１０４】
6.iv. （2RS)-3-{(2R,3R,6S)-3-アミノ-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール：
中間体6.iii（0.97g、1.87mmol）から開始して、および実施例2、工程2.iiiの手順を使用して、表題アミン（0.57g、80%収率）は、茶色の泡として得られた。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) メインシグナル δ: 8.69 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.59 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.57-4.42 (m, 2H); 4.06 (overlapped s, 3H); 4.05-3.89 (overlapped m, 2H); 3.68 (m, 1H); 3.59-3.45 (m, 2H); 3.28 (m, 3H); 2.93-2.82 (m, 2H); 1.87-1.69 (m, 1H); 1.62-1.57 (m, 3H); 1.54-1.27 (m, 4H)。
MS (ESI, m/z): 378.2 [M+H+]。
【０１０５】
6.v. （2RS)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール：
中間体6.iv（0.570g、1.51mmol）および（E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール（0.279g、1.1当量）から開始して、表題化合物（0.420g. 52%収率）は、実施例1（工程1.x）に記述した手順に従って白色固体として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) メインシグナル δ: 8.69 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.59 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.52 (m, 2H); 7.32-7.23 (m, 2H); 7.22-7.10 (m, 1H); 6.62 (overlapped t, J = 16.3 Hz, 1H); 6.53 (overlapped m, 1H); 4.58 (m, 1H); 4.48 (d, J = 6.5 Hz, 1H); 4.26-4.09 (m, 1H); 4.04 (s, 3H); 3.91 (m, 1H); 3.72 (m, 1H); 3.53 (m, 2H); 3.40-3.29 (m, 4H); 2.92 (m, 1H); 2.76 (m, 1H); 1.96 (m, 1H); 1.82-1.68 (m, 4H); 1.62-1.37 (m, 3H)。
Rf = 0.38 (1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1)。
MS (ESI, m/z): 529.8。
【０１０６】
6.vi. [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(2R,3R,6S)-2-((2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体6.v（0.363g、0.69mmol）から開始して、および実施例4、工程4.iiiの手順を使用して、表題のN保護されたアミン（0.279g、64%収率）は、白い泡として得られた。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：629.9[M+H+]。
【０１０７】
6.vii. {(2R,3R,6S)-3-{tert-ブトキシカルボニル-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-アミノ}-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸：
中間体6.vi（0.275g、0.43mmol）から開始して、表題の酸（0.257g、99%収率）は、実施例2、工程2.vおよびviに記述した手順を使用して、無色の泡として得られた。
MS （ESI、m/z）：614.0[M+]。
【０１０８】
6.viii. {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸ジハイドロクロライド：
中間体6.vii（0.252g、0.41mmol）から開始して、表題の酸（0.24g、99%収率）は、実施例4、工程4.vi.に記述した手順を使用して、黄色がかった固体として得られた。化合物をエーテルに倍散した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.69 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.59 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.52 (m, 2H); 7.32-7.23 (m, 2H); 7.22-7.10 (m, 1H); 6.62 (overlapped t, J = 16.3 Hz, 1H); 6.53 (overlapped m, 1H); 4.58 (m, 1H); 4.48 (d, J = 6.5 Hz, 1H); 4.26-4.09 (m, 1H); 4.04 (s, 3H); 3.91 (m, 1H); 3.72 (m, 1H); 3.53 (m, 2H); 3.40-3.29 (m, 4H); 2.92 (m, 1H); 2.76 (m, 1H); 1.96 (m, 1H); 1.82-1.68 (m, 4H); 1.62-1.37 (m, 3H)。
MS (ESI, m/z): 514.0 [M+H+]。
【０１０９】
実施例7：（1RS)-2-{(2S,5R,6S)-5-[trans-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール：
7.i. （2R,3S,6R)-6-アリル-2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-オール：
氷冷した（2R,3S,6R)-6-アリル-2-ヒドロキシメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-オール（Eur. J. Org. Chem. (2003), 2418-2427; 31.55 gに記載されているように得た；31.55g、185.4mmol）のDCM（650ml）溶液に、イミダゾール（24.96g、2当量）を添加した。tert-ブチルクロロdiフェニルサリン（50.45g、210.7mmol）のDCM（130ml）溶液を、90分にわたって滴状に添加した。2時間後、飽和NaHCO3水溶液（250ml）を添加した。2つの層を分離して、有機層を鹹水で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（Hex-EA 5-1）でクロマトグラフし、黄色の油（51.52g、68%収率）として表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.74-7.68 (m, 4H); 7.47-7.38 (6H); 5.87-5.76 (m, 3H); 5.10-5.04 (m, 2H); 4.19-4.15 (m, 2H); 3.89 (dd, J = 5.3, 10.0 Hz, 1H); 3.79 (dd, J = 7.3, 10.0 Hz, 1H); 3.68 (m, 1H); 2.70 (br s, 1H); 2.38 (m, 1H); 2.28 (m, 1H); 1.09 (s, 9H)。
【０１１０】
7.ii. （2RS)-3-[(2R,5S,6R)-6-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-5-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-プロパン-1,2-ジオール：
中間体7.i （51.52g、126.1mmol）の2-メチル-2-プロパノール（560ml）、EA（15ml）および水（560ml）溶液に、フェリシアン化カリウム（189.48g、3当量）、K2CO3（67.10g、3当量）、（DHQD）2PHAL（1.5121g、0.015当量）およびカリウムオスマート二水和物（0.1907g、0.004当量）を添加した。反応混合物を2日撹拌して、亜硫酸水素ナトリウム（150.92g）を添加した。2つの層をデカントして、水層をEA（2×350ml）で2回抽出した。合わせた有機層を、鹹水（500ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（Hex-EA 1-1、次いでEA）で濾過し、黄色の油（36.33g、65%収率）として標記生成物を得た。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.71-7.65 (m, 4H); 7.47-7.40 (m, 6H); 5.80-5.65 (m, 2H); 4.95 (m, 1H); 4.50-4.35 (m, 3H); 3.92- 3.28 (m, 7H); 1.80-1.65 (m, 1.33H); 1.17 (m, 0.67H); 0.99 (s, 9H)。
【０１１１】
7.iii. （2R,3S,6R)-2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-6-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-オール：
中間体7.ii（34.83g、78.7mmol）のDCM（575ml）溶液に、室温にてPTSA（0.90g、4.7mmol）および2,2-ジメトキシプロパン（24ml、195.2mmol）を添加した。2時間後、水（100mL）および飽和NaHCO3（200ml）を添加して、二相を分離した。水層をDCM（260ml）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（Hex-EA 1-1）でクロマトグラフし、黄色の油（36.19g（74.9mmol）として表題化合物を得た。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.72-7.67 (m, 4H); 7.50-7.39 (m, 6H); 5.85-5.77 (m, 2H); 4.23-3.41 (m, 8H); 2.80 (br s, 1H); 2.06 (m, 0.33H); 1.80-1.65 (1.67H); 1.40 (s, 3H); 1.33 (s, 3H); 1.09 (s, 9H)。
【０１１２】
7.iv. （2R,3S,6R)-2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-6-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-オール：
中間体7.iii（36.16g、74.9mmol）のEA（600ml）溶液に、酸化白金水和物（1.1g、4.8mmol）を添加した。反応混合物を水素下で2時間撹拌した。触媒を濾過によって除去して、濾液を乾燥まで濃縮し、濃い油として標記アルコール（36.18g、99%収率）を得た。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：485.2[M+H+]。
【０１１３】
7.v.（2R,6S)-2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-6-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-ジヒドロ-ピラン-3-オン：
中間体7.iv（12g、24.75mmol）のDCM（100ml）溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（15wt% DCM溶液、50ml）の溶液を添加した。混合物を室温にて4時間撹拌した。反応混合物をDCM（30ml）で希釈して、飽和NaHCO3（30ml）で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をクロマトグラフし（Hex-EA 3-1）、無色の油として表題化合物（10.9 g、91%の収率）を得た。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.72-7.61 (m, 4H); 7.46-7.38 (m, 6H); 4.55 (m, 1H); 4.32 (m, 1H); 4.13-3.90 (m, 7H); 3.59 (m, 1H); 2.65-2.59 (m, 2H); 2.2-2.05 (m, 1.33H); 1.91-1.71 (m, 2.66H); 1.42 (s, 3H); 1.38 (s, 2H); 1.36 (s, 1H); 1.05 (s, 9H)。
【０１１４】
7.vi. (2S,3RS,6S)-ベンジル-[2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-6-((4RS）2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン：
中間体7.v（10.9g、22.58mmol）の1,2-DCE（60ml）溶液に、ベンジルアミン（2.5ml、1当量）およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（6.7g、1.4当量）を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。飽和NaHCO3（200ml）を添加した。2つの層をデカントして、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（Hex-EA 3-1）でクロマトグラフし、黄色がかった油として表題化合物（9.7g、74%収率）を得た。化合物は、4つの異性体の混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：574.8[M+H+]。
【０１１５】
7.vii. （2S,3RS,6S)-2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-6-((4RS）2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミン：
中間体7.vi（9.7g、16.9mmol）のEtOH（190ml）溶液に、AcOH（1.1ml）および10%のPd/C（4g）を添加した。次いで、反応混合物を水素雰囲気下で8時間撹拌した。反応混合物を濾過して、触媒をEtOHおよび水で洗浄した。濃縮後、残渣を飽和NaHCO3（100ml）で希釈し、次いで、EA（2×250mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 97-3）でクロマトグラフし、無色の油として表題アミン（5.5g、67%収率）を得た。
MS （ESI、m/z）：484.1[M+H+]。
【０１１６】
7.viii. （2S,3R,6S)-[2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-6-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体7.vii（5.5g、11.37mmol）のDCM（65ml）溶液に、Boc2O（3.0g、1.2当量）およびTEA（3.2mL、2.0当量）を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。乾燥まで濃縮後、残渣をSiO2（Hex-Toluene-DCM-EA 13-3-1-3）でクロマトグラフし、エピマーの2-1の混合物として第1の（2S,3S,6S)-異性体（1.98g、29%収率）、次いでエピマーの2-1の混合物としての所望の異性体（4.0g、60%収率）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.71-7.67 (m, 4H); 7.48-7.38 (m, 6H); 5.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 4.18-3.43 (m, 8H); 2.12 (m, 0.33H); 1.89-1.49 (m, 5.67H); 1.43 (s, 9H); 1.37 (s, 3H); 1.31 (s, 1H); 1.28 (s, 2H); 1.07 (s, 9H)。
【０１１７】
7.ix. [(2S,3R,6S)-2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-6-((2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体7.viii（4.0g、6.85mmol）のAcOH（30ml）、水（10ml）およびTHF（10ml）溶液を50℃にて3時間加熱した。反応混合物を乾燥まで濃縮して、残渣を飽和NaHCO3（40ml）とEA（100ml）との間で分配けた。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（Hex-EA 1-3）でクロマトグラフし、無色の油として表題ジオール（3.38g、90%収率）を得た。
MS （ESI、m/z）：544.2[M+H+]。
【０１１８】
7.x.[(2S,3R,6S)-2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-6-(2-オキソ-エチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体7.ix（1.5g、2.75mmol）のアセトン（30ml）溶液に、NaIO4（1.5g、2.5当量）の水溶液（10ml）を室温にて添加した。反応を40分撹拌し、固体を濾過して、濾液を真空中で濃縮した。残渣を水（50ml）とEA（100ml）との間で分けた。水層をEA（100ml）で一度抽出して、合わせた抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（Hex-EA 2-1）でクロマトグラフし、無色の泡として表題アルデヒド（1.3g）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 9.74 (t, J = 1.9 Hz, 1H); 7.69-7.66 (m, 4H); 7.49-7.39 (m, 6H); 5.45 (d, J = 6.75 Hz, 1H); 4.26 (m, 1H); 3.96-3.61 (m, 4H); 2.68 (m, 1H); 2.44 (ddd, J = 1.8, 5.4, 16.3 Hz, 1H); 1.92-1.78 (m, 3H); 1.44 (s, 9H); 1.43 (m, 1H); 1.07 (s, 9H)。
【０１１９】
7xi.{(2S,3R,6S)-2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-6-[(2RS)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
DIPA（0.9ml、2.5当量）のTHF（17ml）溶液に、-78℃にてn-BuLi（2.5Nヘキサン溶液、2.5ml）を添加した。混合物を0℃に温めて、この温度にて5分撹拌した。15分後、溶液を、-78℃に冷却し、3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン（国際公開第2005／049575号に記載されているように製造される；1.12g、2.5当量）のTHF（5ml）溶液を添加した。反応を4時間進行した。中間体7.x（1.3g、2.54mmol）のTHF（5ml）溶液を滴状に添加して、反応を10分間進行後、室温に迅速に加温した。反応を20分間さらに撹拌して、10%のNaHSO4水溶液（30ml）でクエンチした。有機層をEA（100ml）で希釈した。2つの層をデカントして、水層をEAで2回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（Hex-EA 2-、、次いで1-1）でクロマトグラフし、無色の泡として表題化合物（0.98g、56%収率）を得た。化合物は、エピマーの1-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：689.0[M+H+]。
【０１２０】
7.xii. {(2S,3R,6S)-6-[(2RS)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体7.xi（0.98g、1.42mmol）のTHF（5ml）溶液に、TBAF（1M THF溶液、2.2ml）を添加した。反応を室温にて1時間進行した。乾燥まで濃縮後、残渣をSiO2（EA-Hex3-1）でクロマトグラフし、無色の泡として表題化合物（0.57g、89%収率）を得た。化合物は、異性体の1-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：451.0[M+H+].。
【０１２１】
7.xiii. （1RS)-2-((2S,5R,6S)-5-アミノ-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール：
中間体7.xii（0.57g、1.26mmol）のジオキサン（3ml）溶液に、HClのジオキサン（5N、3ml）溶液を添加した。混合物を室温にて3時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、残渣を水（5ml）に溶解した。pHは、K2CO3を添加して、7に合わせた。水を蒸発させて、残渣をSiO2（DCM-MeOH 6-1 1%のNH4OH水溶液）でクロマトグラフし、無色の泡として表題アミン（0.4g、90%収率）を得た。化合物は、異性体の1-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：351.0[M+H+]。
【０１２２】
7.xiv. （1RS)-2-{(2S,5R,6S)-5-[trans-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール：
中間体7.xiii （0.1g、0.285mmol）および（E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール（0.053g、1.1当量）から開始して、表題化合物（0.135g、94%収率）は、実施例1、工程1.xの手順を使用して、無色の泡として得られた。化合物をSiO2（1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 93-7）でのクロマトグラフィーによって精製した。化合物は、異性体の1-1の混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：503.2[M+H+]。
【０１２３】
実施例8：2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミドジハイドロクロライド：
8.i.[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(2R,3R,6R)-2-ヒドロキシカルバモイルメチル-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルおよび{(2R,3R,6R)-2-カルバモイルメチル-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体5.v（0.11g、0.19mmol）のDMF（2.3ml）溶液に、DIPEA（0.16ml、0.93mmol）およびHATU（0.11g、0.28mmol）を添加した。生じる溶液を室温にて30分撹拌した。塩酸ヒドロキシルアミン（0.019g、0.28mmol）を添加した。室温にて一晩撹拌した後、塩酸ヒドロキシルアミン（0.019g、0.28mmol）を添加して、反応を室温にて24時間さらに撹拌した。反応混合物を乾燥まで濃縮した。残渣を水とDCM-MeOH 9-1との間で分けて、相を分離した。水層をDCM-MeOHで5回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をSiO2（1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1）でのカラムクロマトグラフィによって精製し、黄色の油として表題アミド（0.032g、29%収率）および次いで表題ヒドロキサム酸（0.045g、40%収率）を得た。
アミド：MS （ESI、m/z）：597.0[M+H+]。
ヒドロキサム酸：MS （ESI、m/z）：613.0[M+H+]。
【０１２４】
8.ii. 2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミドジハイドロクロライド：
{(2R,3R,6R)-2-カルバモイルメチル-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（0.030g、0.049mmol）から開始して、表題化合物（0.017g、60%収率）は、実施例4、工程4.vi.の手順を使用して、黄色の固体として得られた。化合物は、エーテルに倍散することによって精製した。
MS （ESI、m/z）：497.0[M+H+]。
【０１２５】
実施例9：2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド：
9.i.{(2R、3R、6S)-2-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-[2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
Juliaカップリングを実施例1、工程1.viのように、中間体1.v （9.67g、18mmol）および3-メトキシ-キノキサリン-5-カルバルデヒド（製造Dを参照されたい；3.38g）から開始して行い、黄色がかった泡（3.72g、41%収率）として表題化合物を得た。化合物をSiO2（EA-Hex1-1）でのカラムクロマトグラフィによって精製した。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：500.1[M+H+]。
【０１２６】
9.ii. {(2R,3R,6S)-2-((2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[(E)-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体9.i（3.72g）のAcOH（60ml）、水（20ml）およびTHF（20ml）溶液を60℃にて5時間加熱した。反応混合物を乾燥まで濃縮し、残渣をEA（200ml）と飽和NaHCO3（200ml）との間で分けた。水層のpHは、1M NaOH水溶液を添加することによって、8に合わせた。次いで、沈殿物をEA（2×150ml ）で2回抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（EA-Hept 4-1）でクロマトグラフし、無色の泡として表題化合物（2.45g）を得た。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：460.1.1[M+H+]。
【０１２７】
9.iii. {(2R,3R,6S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-[(E)-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸：
中間体9.ii（2.45g、5.3mmol）から開始して、表題の酸（0.65g、1.46mmol）は、実施例2、工程2.vおよび2.vi.の手順を使用して、無色の泡として得られた。化合物を、溶出剤としてEA-Hex1-2を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
MS （ESI、m/z）：443.8[M+H +]。
【０１２８】
9.iv. {(2R,3R,6S)-2-カルバモイルメチル-6-[(E)-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体9.iii（0.65g、1.46mmol）のTHF（10ml）溶液に、0℃にて、TEA（0.265ml）およびi-ブチルクロロホルマート（0.24g）を添加した。反応をこの温度にて1時間撹拌し、次いでNH4OH水溶液（3ml）を添加した。反応を30分間勢いよく撹拌した。EA（50ml）を添加した。2つの層をデカントして、水層をEA（50ml）で一度抽出した。合わせた有機層を、鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣を倍散された（Hex）、75%の純度で固体の光ベージュとして表題アミド（0.47g）を得た。
MS （ESI、m/z）：442.8[M+H +].。
【０１２９】
9.v.{2R,3R,6S)-2-カルバモイルメチル-6-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体9.iv（0.47g、1.05mmol）の不斉ジヒドロキシル化を、実施例6、工程6.iの手順を使用して行い、無色の泡として表題ジオール（0.19g、38%収率）を得た。化合物を、溶出剤としてDCM-MeOH 9-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.60 (s, 1H); 7.91-7.87 (m, 2H); 7.63 (dd, J = 7.3, 8.2 Hz, 1H); 7.39 (br s, 1H); 6.89 (br s, 1H); 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 5.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 5.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 4.35 (d, J = 3.7 Hz, 1H); 4.06 (m, 1H); 4.03 (overlapped s, 3H); 4.02-3.92 (m, 2H); 3.57 (m, 1H); 2.39 (dd, J = 10.4, 15.9 Hz, 1H); 2.10-2.04 (m, 2H); 1.85 (m, 1H); 1.68-1.57 (m, 2H); 1.40 (s, 9H)。
MS (ESI, m/z): 477.0 [M+H+]。
【０１３０】
9.vi. 2-{2R,3R,6S)-3-アミノ-6-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド：
表題アミン（0.071g、47%収率）は、中間体9.v（0.19g、0.4mmol）から開始して、および実施例1、工程1.ix.の手順を使用して、無色の泡として得られた。
MS （ESI、m/z）：377.2[M+H+]。
【０１３１】
9.vii. 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド：
中間体9.vi（0.071g、0.285mmol）および（E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール（0.031g、1.1当量）から開始して、実施例1、工程1.xに記述した手順に従って、表題化合物（0.020g、20%の収率および75%の純度）は、無色の泡として得られた。化合物をSiO2（1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1）でのクロマトグラフィーによって精製した。
MS （ESI、m/z）：528.7[M+H+]。
【０１３２】
実施例10：{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸ジハイドロクロライド：
10.i.{(2R,3R,6R)-3-{tert-ブトキシカルボニル-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-アミノ}-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸：
中間体1.v（5.68g、10.57mmol）および6-メトキシ-4-キノリン-カルバルデヒド（1.8g、9.6mmol）から開始して、表題化合物（1.48g、2.41mmol）は、連続的に実施例1工程1.vi（Juliaカップリング、46%の収率）、実施例2、工程2.ii（水素付加、96%の収率）および2.iii（アセトニドおよびBoc脱保護、99%州立）、実施例1、工程1.x（還元アミノ化、78%収率）、実施例4、工程4.iii（Boc形成、68%収率）および実施例2、工程2.v（周期的切断、95%収率）および2.vi（酸生成、99%収率）の手順を使用して、無色の泡として得られた。
MS （ESI、m/z）：581.1[M+H+]。
【０１３３】
10.ii. {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸ジハイドロクロライド：
中間体10.i（0.283g、0.475mmol）から開始して、表題の酸（0.267g、96%収率）は、実施例4、工程4.vi.の手順を使用して、固体のベージュとして得られた。化合物は、エーテルに倍散することによって精製した。
MS （ESI、m/z）：497.0[M+H +]。
【０１３４】
実施例11：2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミドジハイドロクロライド：
11.i.{(2R,3R,6R)-2-カルバモイルメチル-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体10.i（1.15g、1.93mmol）から開始して、表題アセトアミド（0.506g、44%収率）は、実施例9、工程9.iv.の手順を使用して、オフホワイトの泡として得られた。化合物を、溶出剤として0.5%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1を用いて、SiO2でクロマトグラフィーによって精製した。
MS （ESI、m/z）：596.0[M+H +]。
【０１３５】
11.ii. 2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド：
中間体11.i（0.045g、0.076mmol）から開始して、表題化合物（0.034g、80%収率）は、実施例4、工程4.vi.の手順を使用して、黄色がかった固体として得られた。化合物は、エーテルに倍散することによって精製した。
MS （ESI、m/z）：496.0[M+H +]。
【０１３６】
実施例12：2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド：
12.i. {(2R,3R,6S)-2-カルバモイルメチル-6-[(S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体6.vii（0.724g）のTHF（8ml）溶液に、0℃にて、TEA（0.427ml）およびi-ブチルクロロホルマート（0.367ml）を添加した。反応をこの温度にて1時間撹拌し、次いでアンモニア水（2.5ml）を添加した。反応を勢いよく45分間撹拌した。EA（20ml）を添加した。2つの層をデカントして、水層をEA（10ml）で一度抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（0.5%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1、1次いで%のNH4OH水溶液を含む9-1）でのカラムクロマトグラフィによって精製し、オフホワイトの泡（0.485g）として表題にアミドを得た。
MS （ESI、m/z）：613.0[M+H+]。
【０１３７】
12.ii. 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド：
5N HClのジオキサン（0.346ml）溶液を中間体12.i（0.1g）のジオキサン（0.311ml）溶液に添加した。蒸発乾固後、残渣をSiO2（1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1、次いで1%のNH4OH水溶液を含む9-1）でのカラムクロマトグラフィによって最後に精製し、オフホワイトの泡（0.032g）として表題化合物を得た。
1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1においてRf=0.33。
MS （ESI、m/z）：513.0[M+H+]。
【０１３８】
実施例13：3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2RS）2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド：
中間体7.xiii（0.100g、0.29mmol）および（E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリル酸から開始して、実施例2、工程2.ivの手順を使用して、表題アミド（0.123g、83%収率）は、黄色の泡として得られた。化合物は、SiO2（1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1）でクロマトグラフィーによって精製して、エピマーの1-1混合物として得られた。
Rf=0.41（1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1）。
MS （ESI、m/z）：517.2[M+H+]。
【０１３９】
実施例14：3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2RS）2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド：
中間体7.xiii（0.100g、0.29mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（0.06g、1当量）から開始して、および実施例2、工程2.ivの手順を使用して、表題アミド（0.072g、46%収率）は、固体のベージュとして得られた。化合物は、SiO2（1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1）でクロマトグラフィーによって精製して、エピマーの1-1混合物として得られた。
Rf =0.41（1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1）。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.24 (s, 0.5H); 11.16 (s, 0.5H); 8.69 (d, J = 1.8 Hz, 0.5H); 8.68 (d, J = 1.8 Hz, 0.5H); 8.32 (d, J = 8.9 Hz, 0.5H); 8.27 (d, J = 8.9 Hz, 0.5H); 7.98-7.90 (m, 3H); 7.62 (d, J = 4.4 Hz, 0.5H); 7.59 (d, J = 4.4 Hz, 0.5H); 7.40 (d, J = 2.2 Hz, 0.5H); 7.37 (d, J = 2.2 Hz, 0.5H); 5.79 (m, 1H); 5.62-5.50 (two overlapped m, 2 x 0.5H); 4.66 (t, J = 5.0 Hz, 0.5H); 4.61 (t, J = 5.5 Hz, 0.5H); 4.27 (m, 0.5H); 4.12-4.02 (m, 1H); 3.91 (s, 3H); 3.91 (overlapped m, 0.5H); 3.80 (m, 0.5H); 3.70-3.60 (m, 2.5H); 3.45-3.34 (m, 2H); 2.61 (m, 0.5H); 2.27 (m, 0.5H); 2.11 (m, 1H); 2.15-2.06 (m, 0.5H); 1.99-1.64 (m, 2.5H); 1.45-1.33 (m, 1H)。
MS (ESI, m/z): 542.8 [M+]。
【０１４０】
実施例15：-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2RS)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド：
15.i. 2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-6-[(2RS)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
5-ブロモ-3-メトキシキノリン（3.12g）のTHF（70ml）溶液に、-78℃に冷却したn-BuLi（2.5N、5.2ml）を添加した。混合物を15分間同じ温度にて撹拌して、中間体7.x（1.6g、3.12mmol）のTHF（5ml）溶液を迅速に添加した。反応を5分間進行後、室温に温めた。15分後、10%のNaHSO4水溶液（100ml）を添加した。2つの層をデカントして、水層をEA（100ml）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（ヘプト-EA 3-1、、次いで1-1）でクロマトグラフし、無色の泡として表題化合物（0.46g）を得た。化合物は、異性体の2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：671.0[M+H+]。
【０１４１】
15.ii. {(2S,3R,6S)-6-[(2RS)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
このアルコール（0.26g、86%収率）は、中間体15.i （0.46g、0.68mmol）から開始して、および実施例7、工程7.xii.の手順を使用して、無色の泡として得られた。化合物を、溶出剤としてEAを使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。化合物は、異性体の2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：432.9[M+]。
【０１４２】
15.iii. （2RS)-2-[(2S,5R,6S)-5-アミノ-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-1-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エタノール：
このアミン（0.15g、84%収率）は、中間体15.ii （0.23g、0.53mmol）から開始して、および実施例1、工程1.ix.の手順を使用して、無色の泡として得られた。
MS （ESI、m/z）：333.1[M+H+]。
【０１４３】
15.iv. 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2RS)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド：
中間体15.iii（0.05g、0.15mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（0.032g、1当量）から開始して、および実施例2、工程2.ivの手順を使用して、表題アミド（0.030g、38%収率）は、オフホワイトの固体として得られた。化合物は、SiO2（1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1）でクロマトグラフィーによって精製して、エピマーの2-1混合物として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.24 (s, 0.34H); 11.18 (s, 0.66H); 8.66 (m, 1H); 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 0.34H); 8.26 (d, J = 9.0 Hz, 0.66H); 7.99-7.94 (m, 1.66H); 7.74-7.69 (m, 1.34H); 7.71 (m, 1H); 7.63-7.55 (m, 2H); 5.48-5.35 (m, 2H); 4.75 (t, J = 5.5 Hz, 0.34H); 4.67 (t, J = 5.1 Hz, 0.66H); 4.33 (m, 0.34H); 4.09 (m, 0.66H); 3.97 (s, 3 x 0.34H); 3.95 (s, 3 x 0.66H); 3.96 (overlapped m, 1H); 3.80 (m, 0.66H); 3.66-3.60 (m, 2H); 3.52 (m, 0.34H); 3.41 (t, J = 5.6Hz, 1H); 2.43-2.27 (two overlapped m, 1H); 2.03-1.83 (m, 3H); 1.69-1.59 (m, 2H); 1.51-1.41 (m, 1H)。
MS (ESI, m/z): 525.6 [M+H+]。
【０１４４】
実施例16：3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2RS)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド：
中間体15.iii（0.1g、0.3mmol）および（E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリル酸（0.055g、1当量）から開始して、および実施例2、工程2.ivの手順を使用して、表題アミド（0.095g、63%収率）は、無色の油として得られた。化合物は、SiO2（1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1）でクロマトグラフィーによって精製して、エピマーの2-1の混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：498.9[M+H+]。
【０１４５】
実施例17：2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド：
17.i.{(2R,3R,6S)-2-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-カルバルデヒド（製造Eを参照されたい；3.17g、15.37mmol）および中間体1.v（8.98g、16.71mmol）から開始して、実施例1、工程1.viのの手順を使用して、表題アルケン（4.02g、50%収率）は、淡黄色の泡として得られた。化合物を、溶出剤としてHept-EA 1-2を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：500.4[M+H+]。
【０１４６】
17.ii. {2-カルバモイルメチル-6-[2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体17.i（3.85g、7.44mmol）から開始して、このアミド（0.759g、1.65mmol）は、実施例9、工程9.ii（脱保護、80%の収率）、9.iii（アルデヒド形成、次いで酸化、それぞれ93%および62%収率）および9.iv（アミド形成、51%の収率）の手順を用いてオフホワイトの固体として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.81 (d, J = 3.8 Hz, 1H); 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.35 (br s, 1H); 7.28-7.20 (m, 3H); 6.88 (br d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.82 (br s, 1H); 4.52 (m, 1H); 4.33 (m, 1H); 4.05 (s, 3H); 3.66 (m, 1H); 2.58 (dd, J = 10.3, 14.8 Hz, 1H); 2.13-1.98 (m, 2H); 1.72-1.53 (m, 3H); 1.40 (s, 9H)。
MS (ESI, m/z): 460.7 [M+H+]。
【０１４７】
17.iii. 2-{(2R,3R,6S)-3-アミノ-6-[2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド：
このアミン（0.132g、65%収率）は、中間体17.ii （0.258g、0.56mmol）から開始して、および実施例1、工程1.ix.の手順を使用して、固体のベージュとして得られた。
MS （ESI、m/z）：361.0[M+H+]。
【０１４８】
17.iv. 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E）2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド：
中間体17.iii（0.126g、0.35mmol）および（E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール（0.065g、1.1当量）から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して、表題化合物（0.060g、33%収率）は、白色固体として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.49 (m, 1H); 7.35 (br s, 1H); 7.31-7.20 (m, 4H); 7.13 (m, 1H); 6.81 (br s, 1H); 6.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 6.51 (td, J = 5.3, 16.0 Hz, 1H); 4.51-4.41 (m, 2H); 4.05 (s, 3H); 3.42-3.34 (m, 2H); 2.80 (m, 1H); 2.62 (dd, J = 9.7, 14.4 Hz, 1H); 2.35 (dd, J = 3.8, 14.4 Hz, 1H); 1.95-1.74 (m, 3H); 1.61-1.43 (m, 2H)。
MS (ESI, m/z): 512.9 [M+H+]。
【０１４９】
実施例18：（2S,5R,6R)-(5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-(2-ヒドロキシ-エチル))-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド：
18.i. （2S,5R,6R)-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-[(4RS）2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸：
中間体1.ii（5g、14.48mmol）の氷冷却したDCM（32ml）、MeCN（32ml）および水（46ml）溶液にNaIO4（14.6g、68.17mmol）およびRuCl3（0.030g、0.15mmol）を添加した。反応混合物を同じ温度にて5時間撹拌した。反応混合物をEA（150ml）で希釈して、固体を濾過によって除去した。MeOH（30ml）を添加して、生じる懸濁液を濾過した。濾液を10%のNaHSO3水溶液（60ml）で処理した。相を分離して、水層をEAで3回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発し、茶色の泡（定量的）を得た。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：360.1[M+H+]。
【０１５０】
18.ii. {(2S,5R,6R)-6-カルバモイル-2-[(4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体18.i（5.27g、14.6mmol）から開始して、表題アミド（3.16g、60%収率）は、実施例12、工程12.iの手順を使用して、無色の泡として得られた。化合物を、溶出剤としてEA-シクロヘキサン4-1を使用してSiO2でクロマトグラフィーによって精製した。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：359.1[M+H+].。
【０１５１】
18.iii. {(2S,5R,6R)-2-[(4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルカルバモイル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体18.ii（2.3g、6.42mmol）、rac-BINAP（0.288g、0.46mmol）、（dba）3Pd2.CHCl3（0.120g、0.12mmol）および炭酸セシウム（2.56g、7.86mmol）の混合物にジオキサン（82ml）を添加した。混合物を、10分間超音波処理し、その際に、トリフルオロ-メタンスルホン酸6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルエステル（国際公開第03／064431号に記載されているように製造される；2.10g、6.81mmol）を部分的に添加した。生じる混合物を100℃にて4時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過して、濾液を真空中で濃縮した。残渣をSiO2（DCM-MeOH 19-1）で精製し、赤みがかった泡として表題アミド（3.27g、6.32mmol）を得た。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：477.0[M+H+]。
【０１５２】
18.iv. （2S,5R,6S)-5-アミノ-6-[(2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド：
中間体18.iii（2.72g、2.06mmol）から開始して、表題アミン（1.27g、64%収率）は、実施例1、工程1.ix.の手順を使用して、赤みがかった固体として得られた。化合物を、溶出剤として1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 6-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.59 (s, 0.66H); 10.51 (s, 0.34H); 8.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 0.34H); 8.39 (d, J = 5.0Hz, 0.66H); 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.50 (br s, 1H); 4.47 (dd, J = 4.3, 7.0 Hz, 0.34H); 4.31 (dd, J = 3.5, 9.0 Hz, 0.66H); 4.11 (m, 0.66H); 4.09 (s, 3 x 0.34H); 4.08 (s, 3 x 0.66H); 3.96 (m, 0.34H); 3.63 (m, 1H); 3.37-3.21 (m, 5H), 2.97 (m, 0.66H); 2.91 (m, 0.34H); 2.08 (m, 1H); 1.96 (m, 0.66H); 1.82-1.42 (m, 4.34H)。
MS (ESI, m/z): 377.0 [M+H+]。
【０１５３】
18.v. （2S,5R,6R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド：
中間体18.iv（0.58g、1.55mmol）および（E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール（0.286g、1.1当量）から開始して、表題化合物（0.393g、48%収率）は、実施例1、工程1.xの手順を使用して、白色固体として得られた。化合物を、溶出剤として1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.64 (s, 0.66H); 10.56 (s, 0.34H); 8.69 (d. J = 5.0 Hz, 1H); 8.42 (d, J = 5.0 Hz, 0.34H); 8.37 (d, J = 5.0 Hz, 0.66H); 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.49 (m, 1H); 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.27 (m, 1H); 7.12 (m, 1H); 6.63 (d, J = 16.2 Hz, 1H); 6.49 (m, 1H); 4.52-4.42 (m, 3H); 4.26 (m, 1H); 4.06 (s, 3 x 0.34H); 4.04 (s, 3 x 0.66H); 3.65 (m, 1H); 3.44-3.24 (m, 4H); 2.81 (m, 1H); 2.12-1.41 (m, 7H)。
MS (ESI, m/z): 529.0 [M+H+]。
【０１５４】
18.vi. [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(2R,3R,6S)-2-[(2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-6-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルカルバモイル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体18.v（0.351g、0.66mmol）から開始して、このジオール（0.307g、73%収率）は、実施例4、工程4.iii）の手順を使用して、無色の泡として得られた。化合物を、7.5%のMeOHを含むDCMを使用するSiO2でクロマトグラフィーによって精製して、エピマーの2-1混合物として回収した。
MS （ESI、m/z）：629.0[M+H+]。
【０１５５】
18.vii. [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-[(2R,3R,6S)-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルカルバモイル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体18.vi（0.294g、0.47mmol）のアセトン（4ml）溶液に、NaIO4（0.25g、1.17mmol）の水溶液（0.9ml）を添加した。反応を1時間進行させた。固体を濾過して、濾液が乾燥まで濃縮した。白い残留する泡をMeOH（3ml）に吸収させ、NaBH4（0.042g、1.12mmol）を部分的に添加した。反応を室温にて1時間撹拌した。水を添加して、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。DCM-MeOHを添加して、相を分離した。水層をDCM-MeOH 9-1で2回抽出して、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。HV下で乾燥後、表題化合物（0.272g、97%収率）は、黄色の泡として得られた。
DCM-MeOH 19-1においてRf=0.30。
MS （ESI、m/z）：599.1[M+H+]。
【０１５６】
18.viii. （2S,5R,6R)-(5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-(2-ヒドロキシ-エチル)-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド：
表題化合物（0.271g、96%収率）は、中間体18.vii.（0.268g、0.45mmol）から開始して、および実施例2、工程2.iii.の手順を使用して、オフホワイトの泡として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.56 (s, 1H); 8.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.48 (m, 1H); 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.24 (m, 1H); 7.13 (m 1H); 6.65 (d, J = 16.1 Hz, 1H); 6.51 (td, J = 5.6, 16.1 Hz, 1H); 4.40 (br s, 1H); 4.36 (m, 1H); 4.26 (m, 1H); 4.04 (s, 3H); 3.65-3.54 (m, 2H); 3.51-3.35 (m, 2H); 2.85 (m, 1H); 2.14 (m, 1H); 1.97 (m, 1H); 1.80-1.70 (m, 2H); 1.68-1.54 (m, 3H)。
実施例19：（2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド：
19.i. （3R,6S)-(6-カルバモイル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
（2S,5R)-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（Eur. J. Org. Chem. (2003), 2418-2427に記載されているように得た；3g）のEA（50ml）溶液に、NHS（1.5g）およびDCC（2.7g）を添加した。反応を室温にて一晩撹拌した。固体を濾過によって除去した。濾液を真空中で濃縮して、残渣をTHF（180ml）に吸収させた。NH3を、溶液を通して10分間泡立てて、生じる濁った混合物を室温にて1時間撹拌した。SiO2（20g）を混合物に添加して、揮発性物質を回転蒸発（rotary evaporation）によって除去した。材料をSiO2（DCM-MeOH 19-1）でクロマトグラフし、白色固体として表題化合物（1.3g）を得た。
MS （ESI、m/z）：245.3[M+H+]。
【０１５７】
19.ii.[(3R,6S)-6-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルカルバモイル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体19.i（0.8g）、炭酸セシウム（1.3g）、rac-BINAP（0.145g）および（dba）3Pd2.CHCl3（0.057g）の混合物にジオキサン（41ml）を添加した。混合物を15分超音波処理し、トリフルオロ-メタンスルホン酸6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルエステル（1.0g）を添加した。混合物を100℃にて一晩加熱した。濾過後、濾液を乾燥まで濃縮して、残渣をSiO2（DCM-MeOH 19-1）で精製し、泡として表題アミド（1.3g）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 10.57 (s, 1H); 8.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.32 (m, 2H); 4.12 (s, 3H); 4.01 (dd, J = 2.5, 11.4 Hz, 1H); 3.72 (m, 1H); 3.23 (t, J = 10.6 Hz, 1H); 2.39 (qd, J = 2.8, 10.2 Hz, 1H); 2.22 (m. 1H); 1.76 (m, 1H); 1.47 (overlapped m, 1H); 1.47 (s, 9H)。
MS (ESI, m/z)  : 403.6 [M+H+]。
【０１５８】
19.iii.（2S,5R)-5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド：
表題アミン（0.5g）は、中間体19.ii（1.3g）から開始して、および実施例1、工程1.ix.の手順を使用して、白色固体として得られた。化合物を、SiO2（1%を含むDCM-MeOH 19-1は、濃NH4OH水溶液）でのクロマトグラフィーによって精製した。
MS （ESI、m/z）：303.2[M+H+]。
【０１５９】
19.iv. （2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド：
中間体19.iii（0.254g、0.84mmol）および（E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール（0.141g、1.0当量）から開始して、表題化合物（0.12g、31%収率）は、実施例1、工程1.xの手順を使用して、白色固体として得られた。化合物を、溶出剤として0.5%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 97-3を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.52 (s, 1H); 8.71 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.48 (m, 1H); 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.11 (m, 1H); 6.63 (d, J = 16.2 Hz, 1H); 6.50 (td, J = 5.3, 16.2 Hz, 1H); 4.21 (dd, J = 3.2, 10.7 Hz, 1H); 4.08 (dd, J = 2.1, 10.7 Hz, 1H); 4.02 (s, 3H); 3.48-3.35 (m, 2H); 3.25 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.69 (m, 1H); 2.18-2.14 (m, 2H); 1.99 (br s, 1H); 1.55 (m, 1H); 1.35 (m, 1H)。
MS (ESI, m/z): 454.9 [M+H+]。
【０１６０】
実施例20：（1S)-1-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(3-フルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール：
20.i. {(3R,6S)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
（3R,6S)-[6-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-スルホニルメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（製造Gを参照されたい；15g、35.4mmol）および3-メトキシ-キノリン-5-カルバルデヒド（製造Fを参照されたい；6.3g、33.7mmol）から開始して、表題アルケン（9.9g、76%収率）は、実施例1、工程1.viの手順を使用して、無職の固体として得られた。化合物は、Hex-エーテル混合物に倍散させることによって精製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.36-7.25 (m, 3H); 7.26 (d, J = 15.8 Hz, 1H); 6.42 (dd, J = 5.2, 15.8 Hz, 1H); 4.27 (m, 1H); 4.08 (m, 1H); 3.98 (s, 3H); 3.74 (br s, 1H); 3.18 (t, J = 10.6 Hz, 1H); 2.22 (m, 1H); 1.98 (m, 1H); 1.75-1.60 (m, 2H); 1.48 (s, 9H), 1.47 (overlapped m, 1H)。
MS (ESI, m/z): 385.3 [M+H+]。
【０１６１】
20.ii. {(3R,6S)-6-[(1S,2S)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体20.i（9.9g、25.7mmol）から開始して、表題ジオール（10.5g、97%収率）は、実施例6、工程6.iの手順を使用して、無色の泡として得られた。化合物を、溶出剤としてDCM-MeOH 9-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.71 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.54 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.44-7.38 (m, 2H); 6.851 (br s, 1H); 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 5.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H); 5.36 (m, 1H); 4.83 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 3.89 (s, 3H); 3.79 (m, 1H); 3.56 (m, 1H); 3.37 (br s, 1H); 2.72 (t, J = 10.6 Hz, 1H); 1.85 (m, 1H); 1.71-1.65 (m, 2H); 1.36 (s, 9H); 1.21 (m, 1H)。
【０１６２】
20.iii. （3R,6S)-{6-[(4R,5R)-5-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体20.ii（10.2g）の氷冷したDCM（130ml）溶液に、ピリジン（12ml）およびトリホスゲン（3.62g）を添加した。反応をこの温度にて30分、次いで室温にて90分撹拌した。反応混合物をNaHCO3水溶液で希釈して、2つの層をデカントした。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（DCM-MeOH 19-1）でクロマトグラフし、無色の泡として表題環状カルボナート（10.5g）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 7.49-7.43(m, 2H); 7.21 (br. s, 1H); 6.27 (d, J = 4.2 Hz, 1H); 4.61 (m, 1H); 4.28 (ddd, J = 2.0, 4.7, 10.6 Hz, 2H); 3.95 (s, 3H); 3.70 (m, 2H); 3.18 (t, J = 10.7 Hz, 1H); 2.27 (m, 1H); 1.84 (m, 2H); 1.46 (s, 9H); 1.45 (m overlapped, 1H)。
MS (ESI, m/z): 445.0 [M+H+]。
【０１６３】
20.iv. （3R,6S)-{6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体20.iii（2.75g）のEA（250ml）溶液に、アルゴン下でPd／C（1.32g）を添加した。生じる懸濁液を水素雰囲気下で撹拌した。2.5時間の後、より多くのPd／C（0.66g）を添加して、反応を水素雰囲気下で一晩撹拌した。触媒を濾過して、濾液を真空中で濃縮した。残渣をSiO2（1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、白い泡（1.23g）として表題化合物を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.62 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.40 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H); 7.33 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 6.76 (br d, J = 8.0 Hz, 1H); 4.83 (d, J = 6.4 Hz, 1H); 3.91 (s, 3H); 3.90 (overlapped m, 1H); 3.74 (m, 1H); 3.38 (br. s, 1H); 3.29 (overlapped dd, visible J = 3.8 Hz, 1H); 3.12 (d, J = 10.4 Hz, 1H); 2.98 (t, J = 10.3 Hz, 1H); 2.97 (m overlapped, 1H); 1.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 1.60 (m, 2H); 1.39 (s, 9H); 1.38 (m overlapped, 1H)。
MS (ESI, m/z): 403.0 [M+H+]。
【０１６４】
20.v. （1S)-1-((2S,5R)-(5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール：
中間体20.iv（1.23g）のTFA（15ml）溶液を10分間撹拌した。溶液を乾燥まで濃縮して、2M NaOH水溶液で塩基性化して、DCM-MeOH 9-1で希釈し、相を分離した。水層をDCM-MeOH 9-1で6回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、白色固体（0.768g）を得た、乾燥まで濃縮した。
1H NMR (DMSO) δ: 8.62 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 7.39 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H); 7.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 4.79 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 3.91 (s, 3H); 3.88 (ddd, J = 1.8, 4.4, 10.5 Hz, 1H); 3.73 (m, 1H); 3.31 (dd, J = 4.0, 13.6 Hz, 1H); 3.10 (dt, J = 3.4, 10.4 Hz, 1H); 2.93 (m overlapped, 1H); 2.87 (t overlapped, J = 10.5 Hz, 1H); 2.61 (m, 1H); 1.92 (m, 1H); 1.56 (m, 2H); 1.39 (br s, 2H)1.13 (m, 1H)。
MS (ESI, m/z): 303.2 [M+H+]。
【０１６５】
20.vi. （1S)-1-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(3-フルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール：
中間体20.v（0.1g、0.33mmol）および （E)-3-(3-フルオロ-フェニル)-プロペナール（0.050g、1.0当量）から開始して、表題化合物（0.063g、43%収率）は、実施例1、工程1.xの手順を使用して、白色固体としてられた。化合物を、溶出剤として0.5%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 97-3を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
MS （ESI、m/z）：437.0[M+H+]。
【０１６６】
実施例21：：7-フルオロ-6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン：
中間体20.v（0.051g、0.17mmol）および7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（国際公開第02/056882号に記載されているように得た、0.036g、1.0当量）から開始して、表題化合物（0.020g、23%収率）は、実施例1、工程1.xの手順を使用して、白色固体として得られた。化合物は、溶出剤として0.5%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.55 (s, 1H); 8.62 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.42-7.40 (m, 2H); 7.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 4.79 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 4.04 (m, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.77-3.71 (m, 3H); 3.46 (s, 2H); 3.30 (dd, J = 3.8, 13.1 Hz, 1H); 3.15 (m, 1H); 3.00-2.90 (m, 2H); 2.50 (overlapped m, 1H); 2.09-1.99 (m, 2H); 1.66-1.51 (m, 2H); 1.18 (m, 1H)。
MS (ESI, m/z): 498.1 [M+H+]。
【０１６７】
実施例22：3-(2-フルオロ-フェニル)-N-{(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド：
中間体20.v（0.1g、0.33mmol）および（E)-3-(2-フルオロ-フェニル)-アクリル酸（0.055g、1.0当量）から開始して、表題化合物（0.085g、57%収率）は、実施例2、工程2.iv.の手順を使用して、白色固体として得られた。化合物を、溶出剤として0.5%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 97-3を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.63 (d, J = 4.2 Hz, 1H); 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H); 7.62-7.19 (m, 7H); 6.70 (d, J = 15.8 Hz, 1H); 4.87 (d, J = 6.4 Hz, 1H); 4.02 (m, 1H); 3.92 (s, 3H); 3.92-3.78 (m, 2H); 3.35 (m, 1H); 3.21 (m, 1H); 3.08-2.93 (m, 2H); 1.98 (m, 1H); 1.80-1.60 (m, 2H); 1.43 (m, 1H)。
【０１６８】
実施例23：3-(3-フルオロ-フェニル)-N-{(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド：
中間体20.v（0.1g、0.33mmol）および（E)-3-(3-フルオロ-フェニル)-アクリル酸（0.055g、1.0当量）から開始して、表題化合物（0.030g、20%収率）は、実施例2、工程2.iv.の手順を使用して、白色固体として得られた。化合物は、溶出剤として0.5%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 97-3を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.63 (d, J = 4.2 Hz, 1H); 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.56-7.25 (m, 7H); 7.19 (m, 1H); 6.62 (d, J = 15.8 Hz, 1H); 4.87 (d, J = 6.5 Hz, 1H); 4.02 (m, 1H); 3.92 (s, 3H); 3.92-3.78 (m, 2H); 3.35 (m, 1H); 3.21 (m, 1H); 3.08-2.93 (m, 2H); 2.01 (m, 1H); 1.80-1.60 (m, 2H); 1.43 (m, 1H)。
【０１６９】
実施例24：8-((1R,2R)-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1,2-ジヒドロキシ-エチル)-キノリン-2-カルボニトリル：
24.i. (3R,6S)-(6-ホルミル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
塩化オキサリル（3.5ml）の-78℃に冷却したDCM（25ml）溶液に、DMSO（3.5ml）のDCM（25ml）溶液を滴状に添加した。15分攪拌後、（3R,6S)-(6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（Eur. J. Org. Chem. (2003), 2418-2427に記載されているように製造される）のDCM（25ml）溶液を滴状に添加した。反応混合物を1時間撹拌して、TEA（15ml）のDCM（15ml）溶液を滴状に添加した。反応を1時間進行させ、0℃に温める。飽和NaHCO3（50ml）を添加した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をSiO2（Hex-EA 1-2）でクロマトグラフし、無職の固体として表題アルデヒド（2.5g）を得た。
【０１７０】
24.ii. (3R,6S)-(6-エチニル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
p-トルエンスルホニルアジド（3.08g）のMeCN（200ml）溶液に、K2CO3（5.38g）およびジメチル-2-オキソホスホナート（2.13ml）を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌して、中間体24.i（2.5g）のMeOH（30ml）溶液を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した乾燥まで濃縮後、残渣を水（50ml）とEA（100ml）との間で分けた。水層をEA（2×100ml）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（EA-Hex1-3）を通して濾過し、白色固体として表題アルキン（1.9g）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 4.78 (m, 1H); 4.39 (m, 1H); 4.14 (dd, J = 3.0, 11.4 Hz, 1H); 3.71 (m, 1H); 3.34 (m, 1H); 2.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 2.11-1.99 (m, 2H); 1.73 (m, 1H); 1.60 (m, 1H); 1.46 (s, 9H)。
MS (ESI, m/z): 226.2 [M+H+]。
【０１７１】
24.iii. cis,trans-[(3R,6S)-6-(2-トリブチルスタナンイル-ビニル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体24.ii（1.95g、8.65mmol）のTHF（26ml）溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロライド（0.12g、0.17mmol）および次いでトリブチルチン水素化物（2.75ml、10.38mmol）を添加した。混合物を室温にて20分間撹拌した。反応混合物を乾燥まで濃縮して、残渣をSiO2（Hex、、次いでHex-EA 9-1）でクロマトグラフし、cisおよびtrans異性体の等モルの混合物として表題スタナン（3.4g）を得た。
【０１７２】
24.iv. trans-{(3R,6S)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体24.iii（5g）のジオキサン（新たに蒸留した、50ml）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸2-シアノ-キノリン-8-イルエステル（2.0g、6.6mmol）、LiCl （0.936g）、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール（few seeds）、（PPh3）4Pd （0.153g）を添加した。混合物を100℃にて一晩加熱した。冷却後、固体を濾過して、濾液を乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（Hex-EA 1-1）でクロマトグラフし、白色固体として表題アルケン（1.80 g、71%の収率）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.72 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.84 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 7.55 (d, J = 16.5 Hz, 1H); 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 6.93 (dd, J = 5.3 Hz, 16.5 Hz, 1H); 6.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 4.04 (s, 3H); 4.01 (partially overlapped m, 1H); 3.90 (m, 1H); 3.39 (br s, 1H); 3.10 (t, J = 10.6 Hz, 1H); 1.89 (m, 2H); 1.50 (m, 2H); 1.39 (s, 9H)。
MS (ESI, m/z): 386.1 [M+H+]。
【０１７３】
24.v. （3R,6S)-{6-[(1R,2R)-2-(シアノ-キノリン-8-イル)-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
表題ジオール（1.60g、81%収率）は、中間体24.iv （1.80g、4.74mmol）から開始して、および実施例6、工程6.iの手順を使用して、白色固体として得られた。
MS （ESI、m/z）：419.2[M+H+]。
【０１７４】
24.vi. 8-[(1R,2R)-2-((2S,5R)-5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-キノリン-2-カルボニトリル：
表題アミン（0.62g、74%収率）は、中間体24.v（1.1g、2.61mmol）から開始して、および実施例1、工程1.ix.の手順を使用して、無職の固体として得られた。
MS （ESI、m/z）：314.2[M+H+]。
【０１７５】
24.vii. 8-((1R,2R)-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1,2-ジヒドロキシ-エチル)-キノリン-2-カルボニトリル：
中間体24.vi（0.158g、0.5mmol）および（E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール（0.084g、1.0当量）から開始して、表題化合物（0.04g、17%収率）は、実施例1、工程1.xの手順に従って白色固体として得られた。化合物は、溶出剤として0.5%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 8.07-7.99 (m, 3H); 7.80 (dd, J = 7.2, 8.3 Hz, 1H); 7.49 (m, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.13 (m, 1H); 6.61 (d, J = 16.4 Hz, 1H); 6.48 (td, J = 5.4, 16.4 Hz, 1H); 5.77 (dd, J = 2.9, 6.3 Hz, 1H); 5.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 4.35 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 3.91 (m, 1H); 3.60 (m, 1H); 3.42-3.32 (m, 2H), 3.24 (m, 1H); 2.81 (t, J = 10.3 Hz, 1H); 2.56 (overlapped m, 1H); 2.11 (m, 1H); 1.90 (m, 1H); 1.76 (br s, 1H); 1.56 (m, 1H); 1.24 (m, 1H)。
MS (ESI, m/z): 465.6 [M+H+]。
【０１７６】
実施例25：[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{3R,6S)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン：
25.i. {(3R,6S)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
（3R,6S)-[6-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-スルホニルメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（製造Gに記述した；1.43g、3.4mmol）および3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-5-カルバルデヒド（0.462g、2.25mmol）から開始して、表題アルケン（0.85g、62%収率）は、実施例1、工程1.viの手順を使用して、白色固体として得られた。化合物は、EA-Hex1-1as溶出剤を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 8.32 (dd, J = 3.0, 11.4 Hz, 1H); 8.12 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 7.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 7.99 (d, J = 16.2 Hz, 1H); 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 6.35 (dd, J = 5.7, 16.2 Hz, 1H); 4.12-3.99 (m, 2H); 4.10 (s, 3H); 3.50 (br s, 1H); 3.21 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.03-2.00 (m, 2H); 1.62 (m, 1H); 1.49 (m, 1H); 1.49 (s, 9H)。
【０１７７】
25.ii. 6-[(3R,6S)-(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミン：
表題アミン（0.16g、71%収率）は、中間体25.i （0.3g、0.745mmol）から開始して、および実施例1、工程1.ix.の手順を使用して、白色固体として得られた。化合物は、溶出剤として1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
MS （ESI、m/z）：465.6[M+H+]。
【０１７８】
25.iii. [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{3R,6S)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン：
中間体25.ii（0.1g、0.33mmol）および（E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール（0.055g、1.0当量）から開始して、表題化合物（0.034g、22%収率）は、実施例1、工程1.xの手順を使用して、無色の油として得られた。化合物は、溶出剤として0.5%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
MS （ESI、m/z）：455.0[M+H+]。
【０１７９】
実施例26：[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン：
26.i. {(3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体25.i（0.55g、1.36mmol）のEA（6ml）およびMeOH（20ml）溶液に、10%のPd／C（0.25g）を添加した。反応を水素雰囲気下で2時間撹拌した。触媒を濾過によって除去して、濾液を乾燥まで濃縮し、白色固体として表題化合物（0.55g）を得た。
MS （ESI、m/z）：405.0[M+H+]。
【０１８０】
26.ii. （3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミン：
表題アミン（0.3g、72%収率）は、中間体26.i（0.55g、1.36mmol）から開始して、および実施例1工程1.ix.の手順を使用して、無色の油として得られた。化合物は、溶出剤として1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
MS （ESI、m/z）：305.1[M+H+]。
【０１８１】
26.iii.[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン：
中間体26.ii（0.15g、0.49mmol）および（E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール（0.082g、1.0当量）から開始して、表題化合物（0.17g、75%収率）は、実施例1、工程1.xの手順を使用して、無色の油として得られた。化合物は、溶出剤として0.5%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 8.12 (dd, J = 3.2, 11.2 Hz, 1H); 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.48 (m, 1H); 7.24 (m, 1H); 7.11 (m, 1H) 6.59 (d, J = 16.1 Hz, 1H); 6.48 (td, J = 5.2, 16.2 Hz, 1H); 4.02 (m 1H); 3.95 (s, 3H); 3.37 (m, 2H), 3.13-2.92 (m, 3H); 2.88 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.55 (m, 1H); 1.96 (m, 1H); 1.75 (br s, 1H); 1.66-1.55 (m, 3H); 1.26-1.10 (m, 2H)。
MS (ESI, m/z): 456.9 [M+H+]。
【０１８２】
実施例27：6-({(3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体26.ii（0.15g、0.49mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.095g、1.0当量）から開始して、表題化合物（0.035g、17%収率）は、実施例1、工程1.xの手順を使用して、オフホワイトの固体として得られた。化合物は、溶出剤として1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
MS （ESI、m/z）：482.8[M+H+]。
【０１８３】
実施例28：（1R,2R)-1-{(2R,5S)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール：
28.i. {(3S,6R)-6-[(E)-2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
（3S,6R)-[6-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-スルホニルメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（製造Iを参照されたい、1.69g、4mmol）および3-メトキシ-キノリン-5-カルバルデヒド（製造Dを参照されたい、0.7g、4mmol）から開始して、表題アルケン（1.03g、69%収率）は、実施例1、工程1.viの手順を使用して、白色固体として得られた。次いで、化合物を、溶出剤として1-4でHept-EA 1-1を使用してSiO2でクロマトグラフィーによって精製した。
MS （ESI、m/z）：373.1[M+H+]。
【０１８４】
28.ii. {(3S,6R)-6-[(1R,2R)-2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体28.i（0.497g、1.33mmol）から開始して、表題ジオール（0.54g、99%収率）は、実施例6、工程6.iの手順を使用して、白色固体として得られた。化合物は、溶出剤としてDCM-MeOH 9-1を使用してSiO2でクロマトグラフィーによって精製した。
MS （ESI、m/z）：407.0[M+H+]。
【０１８５】
28.iii. （1R,2R)-1-[(2R,5S)-5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール：
表題アミン（0.21g、51%収率）は、中間体28.ii（0.54g、1.32mmol）から開始して、および実施例1、工程1.ix.の手順を使用して、無色の泡として得られた。
MS （ESI、m/z）：307.1[M+H+]。
【０１８６】
28.iv. （1R,2R)-1-{(2R,5S)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール：
中間体28.iii（0.21g、0.68mmol）および（E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール（0.115g、1.0当量）から開始して、表題化合物（0.095g、31%収率）は、実施例1、工程1.xの手順を使用して、白い泡として得られた。化合物は、溶出剤として1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
MS （ESI、m/z）：458.9[M+H+]。
【０１８７】
実施例29：[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-(E)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン：
29.i. （3S,6R)-6-[(E)-2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミン：
表題アミン（0.135g、82%収率）は、中間体28.i（0.226g、0.6mmol）から開始して、および実施例1、工程1.ix.の手順を使用して、無色の泡として得られた。化合物は、溶出剤として1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
MS （ESI、m/z）：273.2[M+H+]。
【０１８８】
29.ii. [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-(E)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン：
中間体29.i（0.131g、0.48mmol）から開始して、表題化合物（0.112g、54%収率）は、実施例1、工程1.xの手順に従って、無色の油として得られた。化合物は、溶出剤として0.3%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 97-3を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.82 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 8.09 (dd, J = 5.7, 9.2 Hz, 1H); 7.97 (dd, J = 2.7, 10.6 Hz, 1H); 7.72-7.65 (M, 2H); 7.48 (m, 1H); 7.31 (d, J = 15.8 Hz, 1H); 7.24 (m, 1H); 7.11 (m, 1H); 6.63 (d, J = 15.8 Hz, 1H); 6.62 (d, J = 15.8 Hz, 1H); 6.51 (td, J = 5.5, 15.8 Hz, 1H); 4.11-4.03 (m, 2H); 3.48-3.35 (m, 2H); 3.10 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.60 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 1.90-1.88 (m, 2H); 1.54-1.23 (m, 2H)。
MS (ESI, m/z): 425.0 [M+H+]。
【０１８９】
実施例30：[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン：
30.i. {(3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
このアルカン（0.267g、95%収率）は、中間体28.i （0.277g、0.74mmol）から開始して、および実施例2、工程2.ii.の手順を使用して、無色の泡として得られた化合物は、溶出剤として1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
MS （ESI、m/z）：375.1[M+H+]。
【０１９０】
30.ii. （3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミン：
表題アミン（0.155g、81%収率）は、中間体30.i（0.261g、0.7mmol）から開始して、および実施例1、工程1.ix.の手順を使用して、黄色がかった油として得らえた。化合物は、溶出剤として1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
MS （ESI、m/z）：275.1[M+H+]。
【０１９１】
30.iii. [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン：
中間体30.ii（0.08g、0.29mmol）および（E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール（0.054g、1.1当量）から開始して、表題化合物（0.106g、85%収率）は、実施例、工程1.x1の手順に従って無色の油として得られた。化合物は、溶出剤として0.5%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
MS （ESI、m/z）：426.7[M+H+]。
【０１９２】
実施例31：6-({3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体30.ii（0.064g、0.24mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.050g、1.0当量）から開始して、表題化合物（0.063g、60%収率）は、実施例1、工程1.xの手順を使用して、白い泡として得られた。化合物は、溶出剤として1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.87 (s, 1H); 8.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 8.08 (dd, J = 5.7, 9.2 Hz, 1H); 7.85 (dd, J = 2.8, 10.7 Hz, 1H); 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.66 (m, 1H); 7.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 4.00 (m, 1H); 3.78-3.68 (m, 2H); 3.53 (s, 2H); 3.17 (m, 1H); 3.10-3.00 (m, 2H); 2.94 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.50 (m, 1H); 2.11 (m, 1H); 1.99 (m, 1H); 1.79-1.65 (m, 3H); 1.32-1.11 (m, 2H)。
MS (ESI, m/z): 452.8 [M+H+]。
【０１９３】
実施例32：3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2R,3R,6S)-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド：
32.i. 3-{3-アミノ-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール：
中間体1.vi（2.19g、4.39mmol）から開始して、表題化合物（1.35g、85%収率）は、実施例2、工程2.iii.の手順を使用して、オフホワイトの固体として得られた。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：360.3[M+H+]。
【０１９４】
32.ii. 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2R,3R,6S)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミドおよび3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2R,3R,6S)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド：
中間体32.i（0.2g、0.55mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（0.116g、1.1当量）から開始して、および実施例1、工程1.x.に記述した手順を使用して、表題化合物は、白色固体として得られた。異性体は、SiO2（0.7%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 93-7）でクロマトグラフィーによって部分的に分離して、最初に溶出する異性体（0.019g、6%収率）、異性体（0.12g、39%収率）および第2に溶出する異性体（0.055g、18%収率）の両方を含む画分を得た。
MS （ESI、m/z）：551.9[M+H+]（異性体の混合物）。
【０１９５】
32.iii. 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸[6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-2-(2-オキソ-エチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミド：
中間体32.ii（0.12g（0.21mmol）から開始して、表題アルデヒド（0.09 g、72%の収率）は、実施例2、工程2.vの手順を使用して、白色固体として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.24 (s, 1H); 9.72 (s, 1H); 8.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 8.02-7.94 (m, 2H); 7.68-7.57 (m, 2H); 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.11 (dd, J = 4.0, 16.8 Hz, 1H); 4.76 (m, 1H); 4.65 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 4.03 (s, 3H); 3.72 (s, 2H); 2.57 (m, 2H); 2.18-1.90 (m, 2H); 1.94-1.89 (m, 2H)。
MS (ESI, m/z): 520.1 [M+H+]。
【０１９６】
32.iv. 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2R,3R,6S)-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド：
中間体32.iii.（0.07g、0.13mmol）のMeOH（3ml）およびTHF（1ml）溶液に、0℃にて、NaBH4（0.02g）を添加した。反応をこの温度にて1時間撹拌した。水（2ml）を添加した。揮発性物質を真空中で除去して、残渣をクロマトグラフし（0.5%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1）、固体を得て、これをさらにエーテルに倍散させ、濾過して、HV下で乾燥させた。標記アルコール（0.025g、35%収率）は、白色固体として得られた。
MS （ESI、m/z）：521.8[M+H+]。
【０１９７】
実施例33：2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド：
33.i.{(2R,3R,6S)-2-カルバモイルメチル-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体1.vi（5.5g、11mmol）から開始して、表題アミド（0.602g、1.36mmol）は、実施例9、工程9.ii.（脱保護、89%の収率）、実施例2、2.v（アルデヒド形成、99%の収率）および工程2.vi（酸生成、76%の収率）および実施例9、工程9.iv（30%収率）にそれぞれ記述された手順を使用して、黄色がかった固体として得られた。
MS （ESI、m/z）：521.8[M+H+].。
【０１９８】
33.ii.2-{3-アミノ-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド：
中間体33.i（0.6g、1.36mmol）から開始して、表題アミン（0.33g、71%収率）は、実施例1、工程1.ix.の手順を使用して、固体の茶色として得られた。
MS （ESI、m/z）：343.0[M+H+]。
【０１９９】
33.iii. 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド：
中間体33.ii（0.110g、0.32mmol）および（E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール（0.059g、1.1当量）から開始して、表題化合物（0.054g、34%収率）が実施例1、工程1.xの手順に従って、白色固体として得られた。化合物は、SiO2（0.5%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1）でのクロマトグラフィーによって精製した。
MS （ESI、m/z）：495.0[M+H+]。
【０２００】
実施例34：（2R,3R,6S)-{3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸：
34.i. 3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-カルバルデヒド：
DIPA（3.5ml）のTHF（100ml）溶液に、-78℃に冷却したn-BuLi（2.5Nヘキサン（10ml）溶液）を添加した。反応混合物を0℃に温めて、この温度にて5分撹拌した。-78℃に冷却するまえに、反応混合物を15分撹拌した。3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン（4.38g、24.7mmol）のTHF （20ml +5mlのリンス）溶液を添加して、混合物を-78℃にて3時間撹拌した。DMF（3ml）を滴状に添加した。15分後、反応混合物を室温に暖めた。10%のNaHSO4水溶液（10ml）を添加した。揮発性物質を真空中で除去して、残渣を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性にした。水層を、EA（2×200ml ）で2回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をクロマトグラフし（Hex-EA 1-1）、黄色がかった固体として表題アルデヒド（3.05g、60%収率）を得た。化合物は、残りの出発材料の20%まで混入した。
1H NMR (CDCl3) δ: 10.86 (s, 1H); 8.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 8.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.40 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H); 4.01 (s, 3H)。
【０２０１】
34.ii. {(2R,3R,6S)-2-[(4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体34.i（3.05g、11.9mmol）および中間体1.v（6.95g、12.9mmol）から開始して、表題アルケン（5.38g、80%収率）は、実施例1、工程1.vi.の手順を使用して、淡黄色の泡として得られた。化合物は、溶出剤としてクロマトグラフィーを使用するHept-EA 1-2によって精製した。化合物は、エピマーおよび3-1E-Z混合物の2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：517.1[M+H+]。
【０２０２】
34.iii. （2RS)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール：
中間体34.ii（2.63g、5.1mmol）から開始して、表題化合物（1.62g）は、実施例2、工程2.iii（脱保護、67%の収率）および実施例1、工程1.x（還元アミノ化、91%の収率）に記述した手順を使用して、黄色がかった泡として得られた。それぞれの工程後、粗製反応混合物は、溶出剤としてそれぞれ1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 6-1および1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するSiO2でクロマトグラフィーによって精製した。化合物は、エピマーおよび3-1E-Z混合物の2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：567.7[M+H+]。
【０２０３】
34.iv. （（2R,3R,6S)-{3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸：
中間体34.iii（1.58g、3mmol）から開始して、表題化合物（0.037g）は、実施例4、工程4.iii（Boc形成、74%の収率）、実施例2、工程2.v（アルデヒド形成、82%の収率）および2.vi（酸生成、98%の収率）および実施例4（工程4.vi、52%収率）に記述した手順を使用して、オフホワイトの固体として得られた。化合物は、最終工程の後、1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 6-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。化合物は、2-1E-Z混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：513.0[M+H+]。
【０２０４】
実施例35：{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸：
35.i. （2RS)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール：
中間体32.i（1.43g、4mmol）から開始して、表題化合物（1.34g、65%収率）は、実施例1、工程1.xの手順を使用して、無色の泡として得られた。SiO2（1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1）でクロマトグラフィーによる精製の後、化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.71 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.84 (d, J = 4.5 Hz, 0.33H); 7.82 (d, J = 4.5 Hz, 0.67H); 7.58-7.45 (m, 2H); 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.12 (m, 1H); 7.01-6.92 (m, 1H), 6.63 (d, J = 16.1 Hz, 1H); 6.51 (td, J = 5.1, 16.1 Hz, 1H); 4.68 (br s, 0.67H); 4.51-4.35 (m, 2.33H); 4.21 (m, 0.67H); 4.11 (m, 0.33H); 4.04 (s, 3 x 0.33H); 4.02 (s, 3 x 0.67H); 3.62 (m, 1H); 3.39-3.25 (m, 4H); 2.75 (m, 1H); 2.05-1.37 (m, 7H)。
MS (ESI, m/z): 512.0 [M+H+]。
【０２０５】
35.ii. [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(2R,3R,6S)-2-[(2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体35.i（1.34g、2.62mmol）のDCM（13ml）溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボナート（0.9g）およびTEA（0.75ml）を添加した。混合物を室温にて24時間撹拌した。ジ-tert-ブチルジカルボナート（0.5g）を添加して、反応を24時間さらに進行させた。反応混合物を乾燥まで濃縮して、残渣をSiO2（DCM-MeOH 19-1、、次いで9-1）でクロマトグラフし、無色の泡として表題化合物（0.77g、48%収率）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.71 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 8.23 (d, J = 9.0 Hz, 0.67H); 8.22 (d, J =  9.0 Hz, 0.33H); 7.68-7.61 (m, 2H); 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.13 (m, 1H); 7.01 (m, 1H); 6.94 (m, 1H); 6.77 (dd, J = 5.6, 16.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 16.1 Hz, 1H); 6.29 (td, J = 5.1, 16.1 Hz, 1H); 4.64 (m, 0.33H); 4.48-4.24 (m, 3.67H); 4.12 (s, 3 x 0.33H); 4.11 (s, 3 x 0.67H); 4.10-3.92 (m, 2H); 3.71 (app td, J = 3.4, 11.0 Hz, 1H); 3.58 (m, 1H); 2.31-1.71 (m, 8H); 1.50 (s, 9H)。
【０２０６】
35.iii. {(2R,3R,6S)-3-{tert-ブトキシカルボニル-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-アミノ}-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸：
中間体35.ii（0.77g、1.25mmol）から開始して、表題酸（0.48g）は、実施例2、工程2.v（アルデヒド形成、82%の収率）および2.vi（酸生成、98%の収率）に記述した手順を使用して、無色の泡として製造した。化合物は、最終工程の後、DCM-MeOH 93-7を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 12.19 (br s, 1H); 8.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H); 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H); 7.57-7.47 (m, 2H); 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7,24 (m, 1H); 7.13 (m, 1H); 6.91 (dd, J = 16.1, 5.3 Hz, 1 H); 6.52 (d, J = 16.1 Hz, 1H); 6.43 (td, J = 5.0, 16.1 Hz, 1H); 4.55-4.45 (m, 2 H); 4.27-4.04 (m, 2H); 4.04 (s, 3H); 3.85 (dd, J = 4.8, 16.9 Hz, 1H); 2.88 (dd, J = 9.8, 14.7 Hz, 1H); 2.38 (dd, J = 4.6, 14.7 Hz, 1H); 2.17 (m, 1 H); 2.02-1.85 (m, 2H); 1.61 (m, 1 H); 1.40 (s, 9 H)。
【０２０７】
35.iv. {(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸：
中間体35.iii.（0.1g、0.17mmol）のTFA（2ml）溶液を15分間室温にて撹拌した。溶媒を真空中で除去して、残渣を水（10ml）およびDCM-MeOH（9-1、30ml）に吸収させた。水層のpHを7に合わせて、有機層を分離した。水層をDCM-MeOH（9-1、30ml）でもう一度抽出して、合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をエーテルに倍散して、固体を濾過して、HV下で乾燥させ、無職の固体として表題化合物（0.045g、54%収率）を得た。
MS （ESI、m/z）：496.4[M+H+]。
【０２０８】
実施例36：[(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルカルバモイル)-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-酢酸：
36.i. （2S,5R,6R)-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-[(4RS）2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸：
中間体1.ii（5g、14.48mmol）の氷冷却したDCM（32ml）、MeCN（32ml）および水（46ml）溶液にNaIO4（14.6g、68.17mmol）およびRuCl3（0.030g、0.15mmol）を添加した。反応混合物を同じ温度にて5時間撹拌した。反応混合物をEA（150ml）で希釈して、固体を濾過によって除去した。MeOH（30ml）を添加して、生じる懸濁液を濾過した。濾液を10% NaHSO3水溶液（60ml）で処理した。相を分離して、水層をEAで3回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させ、茶色の泡（定量的）を得た。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：360.1[M+H+]。
36.ii. {(2S,5R,6R)-6-カルバモイル-2-[(4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体36.i（5.27g、14.6mmol）から開始して、表題アミド（3.16g、60%収率）は、実施例10、工程10.ii.の手順を使用して、無色の泡として得られた。化合物は、溶出剤としてクロマトグラフィーを使用するEA-シクロヘキサン4-1によって精製した。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：359.1[M+H+].。
【０２０９】
36.iii. {(2S,5R,6R)-2-[(4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルカルバモイル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体36.ii（2.3g、6.42mmol）、rac-BINAP（0.288g、0.46mmol）（dba）3Pd2.CHCl3（0.120g、0.12mmol）および炭酸セシウム（2.56g、7.86mmol）の混合物にジオキサン（82ml）を添加した。混合物を10分間超音波処理し、その際にトリフルオロ-メタンスルホン酸6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルエステル（国際公開第03/064431号に記載されているように製造される、2.10g、6.81mmol）を部分的に添加した。生じる混合物を100℃にて4時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過して、濾液を真空中で濃縮した。残渣をSiO2（DCM-MeOH 19-1）で精製し、エピマーの2-1混合物として表題アミド（赤みがかった泡；3.27g、6.32mmol）を得た。
MS （ESI、m/z）：477.0[M+H+]。
【０２１０】
36.iv. （2S,5R,6S)-5-アミノ-6-[(2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド：
中間体36.iii（2.72g、2.06mmol）から開始して、表題アミン（1.27g、64%収率）は、実施例1、工程1.viii.の手順を使用して赤みがかった固体として得られた。化合物は、溶出剤として1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 6-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.59 (s, 0.66H); 10.51 (s, 0.34H); 8.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 0.34H); 8.39 (d, J = 5.0 Hz, 0.66H); 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.50 (br s, 1H); 4.47 (dd, J = 4.3, 7.0 Hz, 0.34H); 4.31 (dd, J = 3.5, 9.0 Hz, 0.66H); 4.11 (m, 0.66H); 4.09 (s, 3 x 0.34H); 4.08 (s, 3 x 0.66H); 3.96 (m, 0.34H); 3.63 (m, 1H); 3.37-3.21 (m, 5H), 2.97 (m, 0.66H); 2.91 (m, 0.34H); 2.08 (m, 1H); 1.96 (m, 0.66H); 1.82-1.42 (m, 4.34H)。
MS (ESI, m/z): 377.0 [M+H+]。
【０２１１】
36.v. （2S,5R,6R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド：
中間体36.iv（1.0g、2.65mmol）の1,2-DCE（30ml）およびMeOH（10ml）溶液に、3Åモレキュラーシーブ（10g）および（E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール（0.49g、1.1当量）を添加した。混合物を50℃にて18時間加熱した。0℃に冷却した後、NaBH4（1g）を添加して、反応を45分間進行した。反応混合物を濾過して、固体をDCM-MeOH（9-1、200ml）で洗浄した。濾液を鹹水（50ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をクロマトグラフし（0.7%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 93-7）、無色の泡として表題ジオール（1.1g、78%収率）を得た。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.64 (s, 0.66H); 10.56 (s, 0.34H); 8.69 (d. J = 5.0 Hz, 1H); 8.42 (d, J = 5.0 Hz, 0.34H); 8.37 (d, J = 5.0 Hz, 0.66H); 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.49 (m, 1H); 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.27 (m, 1H); 7.12 (m, 1H); 6.63 (d, J = 16.2 Hz, 1H); 6.49 (m, 1H); 4.52-4.42 (m, 3H); 4.26 (m, 1H); 4.06 (s, 3 x 0.34H); 4.04 (s, 3 x 0.66H); 3.65 (m, 1H); 3.44-3.24 (m, 4H); 2.81 (m, 1H); 2.12-1.41 (m, 7H)。
MS (ESI, m/z): 529.0 [M+H+]。
【０２１２】
36.vi. [(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルカルバモイル)-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-酢酸：
中間体36.v（1.1g、2.1mmol）から開始して、表題化合物（0.080g）は、実施例4、工程4.iii（Boc形成、68%の収率）、実施例2、工程2.v（アルデヒド形成）および2.vi（酸生成、30%の収率、2工程）および実施例35、工程35.vi（脱保護、54%の収率）に記述した手順を使用して、白色固体として得られた。化合物は、最終工程の後、1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 6-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
MS （ESI、m/z）：513.4[M+H+]。
【０２１３】
本発明化合物の薬理学的特性
インビトロアッセイ法
実験方法：
これらのアッセイ法は、「Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, 4th ed.; Approved standard: NCCLS Document M7-A4; National Committee for Clinical Laboratory Standards: Villanova, PA, USA, 1997」に示された記述に従って行った。最小阻止濃度（MIC；mg/l）は、NCCLS(National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility)指針に従って、微量希釈方法によって、陽イオンを調整したMueller-Hinton Broth（BBL）において決定した。試験液のpHは、7.2-7.3であった。
【０２１４】
結果：
全ての実施例をいくつかのグラム陽性およびグラム陰性細菌に対して試験した。典型的な抗菌試験結果を以下の表に示してある（mg/lのMIC）。
【０２１５】
【表１】
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【国際調査報告】
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