(57)【要約】  呼吸用量改善のための経肺投与または経鼻投与用乾燥粉末製薬剤形が製造される。これらの剤形は、微粉砕混合物を混ぜた混合物であってもよいし、リン脂質を単独または他の賦形剤材料との組み合わせで含むものであってもよい。一例では、この方法は、（ａ）製剤を含む粒子を提供する工程と、（ｂ）この粒子を少なくとも１種の第１の賦形剤の粒子と混合して、第１の粉末混合物を形成する工程と、（ｃ）第１の粉末混合物を柵で囲んで（ｒａｉｌ）上記製剤の微小粒子（ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｉｅｓ）またはナノ粒子を含む微粉砕混合物を形成する工程と、（ｄ）この微粉砕混合物を第２の賦形剤の粒子と混合して、経肺投与または経鼻投与に適した混合済み乾燥粉末混合物製薬剤形を形成する工程と、を含む。
2009519972.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経肺投与または経鼻投与用の乾燥粉末製薬剤形を製造するための方法であって、
ａ）製剤を含む粒子を提供する工程と、
ｂ）前記粒子を少なくとも１種の第１の賦形剤の粒子と混合して、第１の粉末混合物を形成する工程と、
ｃ）前記第１の粉末混合物を微粉砕して、前記製剤の微小粒子またはナノ粒子を含む微粉砕混合物を形成する工程と、
ｄ）前記微粉砕混合物を第２の賦形剤の粒子と混合して、経肺投与または経鼻投与に適した混合済み乾燥粉末混合物製薬剤形を形成する工程と、
を含み、
前記第２の賦形剤の粒子が、前記微粉砕混合物中の前記微小粒子またはナノ粒子よりも大きく、ならびに前記第２の賦形剤が、糖、糖アルコール、デンプン、アミノ酸、およびこれらの組み合わせとからなる群から選択される、方法。
【請求項２】
前記少なくとも１種の第１の賦形剤の前記粒子が、糖、糖アルコール、デンプン、アミノ酸、およびこれらの組み合わせから選択される材料を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１の粉末混合物にリン脂質も混合される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記第２の賦形剤の粒子がラクトースを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記少なくとも１種の第１の賦形剤の前記粒子および前記第２の賦形剤の前記粒子の両方がラクトースを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
経肺投与または経鼻投与用の乾燥粉末製薬剤形を製造するための方法であって、
ａ）製剤を含む粒子を提供する工程と、
ｂ）前記粒子を、ｉ）増量剤と少なくとも１種の非脆砕性賦形剤とを溶媒に溶解させて賦形剤溶液を形成し、ｉｉ）前記賦形剤溶液から前記溶媒を除去して前処理済み賦形剤を乾燥粉末状で形成することによって調製される前記前処理済み賦形剤の粒子と混合して、一次混合物を形成する工程と、
ｃ）前記一次混合物を微粉砕して、経肺投与または経鼻投与に適した微粉砕済み製薬剤形混合物を形成する工程と、
を含む、乾燥粉末製薬剤形を製造するための方法。
【請求項７】
前記微粉砕済み製薬剤形混合物を第２の賦形剤の粒子と混合して、経肺投与または経鼻投与に適した混合済み乾燥粉末混合物製薬剤形を形成することをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記第２の賦形剤の粒子が、前記微粉砕混合物中の前記微小粒子またはナノ粒子よりも大きく、前記第２の賦形剤が、糖、糖アルコール、デンプン、アミノ酸、およびこれらの組み合わせとから選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記増量剤が、少なくとも１種の糖、糖アルコール、デンプン、アミノ酸およびこれらの組み合わせを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記増量剤が、ラクトース、スクロース、マルトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、ガラクトース、キシリトール、エリスリトール、およびこれらの組み合わせから選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記非脆砕性賦形剤が、液状、ワックス状または非結晶性化合物を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記非脆砕性賦形剤が界面活性剤を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
前記界面活性剤がワックス状または液状の界面活性剤を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記前処理済み賦形剤が、ラクトースとリン脂質または脂肪酸との組み合わせを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１５】
前記経肺投与または経鼻投与に適した微粉砕済み製薬剤形混合物が熱に不安定である、請求項６に記載の方法。
【請求項１６】
前記溶媒を除去する前記工程が、噴霧乾燥、凍結乾燥、真空乾燥、フリーズドライまたはこれらの組み合わせを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１７】
ａ）製剤を含む微小粒子を提供する工程と、
ｂ）前記微小粒子を少なくとも１種の第１の賦形剤の粒子と混合して、第１の粉末混合物を形成する工程と、
ｃ）前記第１の粉末混合物を微粉砕して、微粉砕混合物を形成する工程と、
ｄ）前記微粉砕混合物を、前記微粉砕混合物中の前記微小粒子よりも大きい第２の賦形剤の粒子と混合して、混合済み乾燥粉末混合物製薬剤形を形成する工程と、
を含み、
工程（ｄ）で得られる前記混合済み乾燥粉末混合物製薬剤形の可呼吸用量が、工程（ａ）の前記微小粒子、工程（ｂ）の前記第１の粉末混合物または工程（ｃ）の前記微粉砕混合物の可呼吸用量に比して大きい、乾燥粉末混合物製薬剤形の製造方法。
【請求項１８】
前記少なくとも１種の第１の賦形剤の粒子がリン脂質を含む、請求項１または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記リン脂質がジパルミトイルホスファチジルコリンを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記第２の賦形剤が、糖、糖アルコール、デンプン、アミノ酸、リン脂質、およびこれらの組み合わせから選択される、請求項１または１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記製剤を含む前記微粉砕混合物の前記微小粒子の体積平均直径が１〜１０μｍである、請求項１または１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記第２の賦形剤の前記粒子の体積平均直径が２０〜５００μｍである、請求項１または１７に記載の方法。
【請求項２３】
工程ａ）の前記粒子が微小粒子である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
工程ａ）の前記粒子が噴霧乾燥工程によって生成される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
工程ａ）の前記粒子がシェル材料をさらに含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記シェル材料が生体適合性合成ポリマーを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記微粉砕がジェットミリングを含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記製剤が、ブデゾニド、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、モメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、アルブテロール、フォルモテロール、サルメテロール、クロモリンナトリウム、臭化イプラトロピウム、テストステロン、プロゲステロン、エストラジオール、エノキサプリン、オンダンセトロン、スマトリプタン、シルデノフィル、ドルナーゼα、イロプロスト、ヘパリン、低分子量ヘパリン、デシルジンまたはこれらの組み合わせを含む、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
少なくとも１種のリン脂質と製剤の粒子との微粉砕混合物を含む、経肺投与または経鼻投与用の乾燥粉末製薬剤形。
【請求項３０】
前記リン脂質を前記製剤の前記粒子と組み合わせて混合物を生成した後、前記混合物を微粉砕する、請求項２９に記載の剤形。
【請求項３１】
前記リン脂質を微粉砕した後、前記微粉砕済みのリン脂質を前記製剤の前記粒子と混合する、請求項２９に記載の剤形。
【請求項３２】
前記微粉砕混合物がさらに、（ｉ）製剤を含む微小粒子と、（ｉｉ）少なくとも１種のリン脂質と、（ｉｉｉ）三次賦形剤粒子とを含み、糖または糖アルコールの粒子は前記微粉砕混合物と混合され、および前記微粉砕混合物の前記微小粒子または賦形剤粒子よりも大きい、請求項２９に記載の剤形。
【請求項３３】
前記三次賦形剤粒子が、糖、糖アルコール、デンプン、アミノ酸またはこれらの組み合わせを含む、請求項３２に記載の剤形。
【請求項３４】
前記糖または糖アルコールが、ラクトース、スクロース、マルトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、ガラクトース、キシリトール、エリスリトールまたはこれらの組み合わせを含む、請求項３３に記載の剤形。
【請求項３５】
前記少なくとも１種のリン脂質がジパルミトイルホスファチジルコリンを含む、請求項２９〜３４のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項３６】
（ｉ）製剤を含む微小粒子と（ｉｉ）賦形剤粒子との微粉砕混合物と、
糖または糖アルコールの粒子であって、前記微粉砕混合物の前記微小粒子または賦形剤粒子よりも大きい粒子との混合物と、
を含み、
前記混合物は、微粉砕混合物の混合物の組み合わせ（ｂｌｅｎｄ−ｏｆ−ｍｉｌｌｅｄ−ｂｌｅｎｄ）ではない、前記微小粒子と、前記賦形剤粒子と、糖または糖アルコールの前記粒子との組み合わせの可呼吸用量に比して可呼吸用量が大きい、経肺投与または経鼻投与用の乾燥粉末製薬剤形。
【請求項３７】
前記混合物が、
ａ）製剤を含む粒子を少なくとも１種の第１の賦形剤の粒子と混合して、第１の粉末混合物を形成する工程と、
ｂ）前記第１の粉末混合物を微粉砕して、前記製剤の前記微小粒子を含む微粉砕混合物を形成する工程と、
ｃ）前記微粉砕混合物を糖または糖アルコールの前記粒子と混合して、前記混合物を形成する工程と、
を含む工程によって生成される、請求項３６に記載の剤形。
【請求項３８】
前記微粉砕混合物が、
ａ）製剤を含む粒子を提供する工程と、
ｂ）前記粒子を、ｉ）増量剤と少なくとも１種の非脆砕性賦形剤とを溶媒に溶解させ、賦形剤溶液を形成し、ｉｉ）前記賦形剤溶液から前記溶媒を除去して前処理済み賦形剤を乾燥粉末状で形成することによって調製される前記前処理済み賦形剤の粒子と混合して、一次混合物を形成する工程と、
ｃ）前記一次混合物を微粉砕して前記微粉砕混合物を形成するする工程と、
を含む工程によって生成される、請求項３６に記載の剤形。
【請求項３９】
前記賦形剤粒子が、糖、糖アルコール、デンプン、アミノ酸、リン脂質またはこれらの組み合わせを含む、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項４０】
前記糖または糖アルコールが、ラクトース、スクロース、マルトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、ガラクトース、キシリトール、エリスリトールまたはこれらの組み合わせを含む、請求項３６〜３９のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項４１】
前記賦形剤粒子および前記糖または糖アルコールの前記粒子がいずれもラクトースを含む、請求項４０に記載の剤形。
【請求項４２】
前記糖または糖アルコールの前記粒子の体積平均直径が２０〜５００μｍである、請求項３６〜４１のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項４３】
製剤を含む前記微小粒子の体積平均直径が１０μｍ未満である、請求項３６〜４２のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項４４】
工程（ａ）の粒子がシェル材料をさらに含む、請求項３７または３８に記載の剤形。
【請求項４５】
前記シェル材料が生体適合性合成ポリマーを含む、請求項４４に記載の剤形。
【請求項４６】
前記製剤が、水に対する２５℃での溶解性が１０ｍｇ／ｍＬ未満のものである、請求項２９〜４５のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項４７】
前記製剤が、ブデゾニド、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、モメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、アルブテロール、フォルモテロール、サルメテロール、クロモリンナトリウム、臭化イプラトロピウム、テストステロン、プロゲステロン、エストラジオール、エノキサプリン、オンダンセトロン、スマトリプタン、シルデノフィル、ドルナーゼα、イロプロスト、ヘパリン、低分子量ヘパリン、デシルジンまたはこれらの組み合わせを含む、請求項２９〜４５のいずれか一項に記載の剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、広義には微小粒子などの粒子を含む製剤組成物の分野におけるものであり、特に、経肺投与または経鼻投与用の微粒子混合物剤形の製造方法に対するものである。
【背景技術】
【０００２】
肺への製剤の送達および肺経由での体内への製剤の送達は、医療面での有意義な機会のひとつに相当する。多くの経肺または経鼻薬剤形が、望ましくは乾燥粉末状で生成される。治療用微小粒子の経肺剤形では、一般には空気である気体に微小粒子を分散させた後、粒子が治療薬を溶解／放出する場である肺に吸入する必要がある。同様に、経鼻剤形でも、一般には空気である気体に微小粒子を分散させた後、粒子が治療薬を溶解／放出する場である鼻腔に吸入する必要がある。経肺投与または経鼻投与時に薬剤含有粒子を十分に分散させることが重要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
経肺剤形では、製剤粒子を１種または複数種の賦形剤材料と組み合わせて、薬剤粒子の分散性を少なくともある程度まで改善することが多い。また、微小粒子剤形に他の望ましい特性を与えたり、微小粒子剤形の加工性を高めたりする目的で、微小粒子および製剤に賦形剤を加えることも多い。たとえば、賦形剤を用いることで、微小粒子の投与を容易にし、貯蔵時または再構成時の微小粒子の集塊を最小限に抑え、活性剤の適切な放出または保持を容易にするおよび／または製品の貯蔵寿命を延ばすことが可能であり、これらの賦形剤と微小粒子とを組み合わせる工程によって、均一な混合が得られる点も重要である。ただし、これらの賦形剤を微小粒子と組み合わせると、製造およびスケールアップが複雑化する可能性がある。よって、このような微小粒子製薬剤形を、特に商業規模で製造するのは些細なことではない。
【０００４】
一用量の吸入時に実際に肺まで送達される薬剤粒子の量がどれだけかということを、一般に呼吸用量と呼ぶ。呼吸用量は、薬剤粒子と賦形剤粒子との混合の分散性をはじめとする多くの要因に左右される。したがって、十分に分散する微小粒子剤形が得られ、ひいては可呼吸用量が高まる製造工程を提供することは有用である。
【０００５】
さらに、望ましい賦形剤材料によっては、微粉砕または製剤微小粒子との混合が困難なものがある。たとえば、液状、ワックス状、非結晶性または非脆砕性であることが特徴の賦形剤は、薬剤含有粒子とは均一に混合されにくい。このような材料を従来の手法で乾燥混合しても、製薬剤形に必要な成分の均一かつ均質な混合物が得られるとは限らない。たとえば乾燥粉末剤形は、バッチ間または同一バッチ内での組成ムラの影響を受けやすいものであってはならない。さらに、製薬剤形の生成工程は、ばらつきがなく正確な剤形が得られるものでなければならない。混合または微粉砕が容易ではない賦形剤を用いて乾燥粉末剤形でこのような一貫性を実現するのは困難な場合がある。したがって、微小粒子と難混合性賦形剤との均一な混合物の製造方法を提供できれば望ましいであろう。このような方法は、望ましくは効率的かつ商業規模の生成に適合可能なものである。
【０００６】
したがって、含量均一性が高く、経肺投与または経鼻投与時に十分に分散される混合済み粒子または微小粒子製薬剤形を製造するための改良された方法を提供できれば望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
経肺投与または経鼻投与用の乾燥粉末製薬剤形を製造するための方法が得られる。一実施形態では、この方法は、（ａ）製剤を含む粒子を提供する工程と、（ｂ）この粒子を少なくとも１種の第１の賦形剤の粒子と混合して、第１の粉末混合を形成する工程と、（ｃ）第１の粉末混合物を微粉砕して、上記製剤の微小粒子またはナノ粒子を含む微粉砕混合物を形成する工程と、（ｄ）この微粉砕混合物を第２の賦形剤の粒子と混合して、経肺投与または経鼻投与に適した混合済み乾燥粉末混合物製薬剤形を形成する工程と、を含み、第２の賦形剤の粒子のほうが、微粉砕混合中の微小粒子またはナノ粒子よりも大きく、第２の賦形剤が、糖と、糖アルコールと、デンプンと、アミノ酸と、およびこれらの組み合わせとからなる群から選択される。もうひとつの態様では、（ａ）製剤（熱に不安定であってもよい）を含み、シェル材料をさらに含むものであってもよい第１の粒子を提供する工程と、（ｂ）第１の粒子を少なくとも１種の賦形剤の第２の粒子と混合して、粉末混合物を形成する工程と、（ｃ）この粉末混合物を微粉砕して、経肺投与または経鼻投与に適した粉末混合物製薬剤形を形成する工程と、を含む、安定性が改善された経肺投与または経鼻投与用の乾燥粉末製薬剤形を製造するための方法であって、粉末混合物が、上記の製剤を含む微小粒子を含み、工程（ｃ）の粉末混合物製薬剤形中の製剤または微小粒子が、工程（ａ）の粒子または工程（ｂ）の粉末混合物よりも貯蔵条件での安定性の高いものである、方法が得られる。さまざまな実施形態において、上述した方法における微粉砕工程はジェットミリングを含む。
【０００８】
上述した方法の一実施形態では、少なくとも１種の第１の賦形剤の粒子が、糖と、糖アルコールと、デンプンと、アミノ酸と、およびこれらの組み合わせとから選択される材料を含む。さまざまな実施形態において、第１の賦形剤の粒子、第２の賦形剤の粒子またはその両方が、ラクトースであってもよい。一実施形態では、工程（ａ）の粒子が微小粒子である。工程（ａ）の粒子を、噴霧乾燥工程で製造してもよい。任意に、工程（ａ）の粒子はさらに、生体適合性合成ポリマーなどのシェル材料を含む場合がある。一実施形態では、製剤を含む微粉砕混合物の微小粒子は体積平均直径が１から１０μｍである。一実施形態では、第２の賦形剤の粒子は体積平均直径が２０から５００μｍである。本方法および経肺剤形または経鼻剤形に利用できる製剤の例としては、ブデゾニド、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、モメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、アルブテロール、フォルモテロール、サルメテロール、クロモリンナトリウム、臭化イプラトロピウム、テストステロン、プロゲステロン、エストラジオール、エノキサプリン、オンダンセトロン、スマトリプタン、シルデノフィル、ドルナーゼα、イロプロスト、ヘパリン、低分子量ヘパリン、デシルジンまたはこれらの組み合わせを含む。
【０００９】
もうひとつの態様では、経肺投与または経鼻投与用の乾燥粉末製薬剤形を製造するための方法であって、（ａ）製剤を含む粒子を提供する工程と、（ｂ）この粒子を、（ｉ）増量剤と少なくとも１種の非脆砕性賦形剤とを溶媒に溶解させて賦形剤溶液を形成し、（ｉｉ）賦形剤溶液から溶媒を除去して前処理済み賦形剤を乾燥粉末状で形成することによって調製される前処理済み賦形剤の粒子と混合して、一次混合物を形成する工程と、（ｃ）一次混合物を微粉砕して、経肺投与または経鼻投与に適した微粉砕済み製薬剤形混合物を形成する工程と、を含む方法が得られる。任意に、工程（ｄ）として、微粉砕済み製薬剤形混合物を第２の賦形剤の粒子と混合して、経肺投与または経鼻投与に適した混合済み乾燥粉末混合物製薬剤形を形成することを含んでもよい。溶媒を除去する工程には、噴霧乾燥、凍結乾燥、真空乾燥またはフリーズドライを含み得る。一実施形態では、第２の賦形剤の粒子のほうが微粉砕混合中の微小粒子またはナノ粒子よりも大きく、第２の賦形剤が、糖、糖アルコール、デンプン、アミノ酸およびこれらの組み合わせとからなる群から選択される。一実施形態では、増量剤は、少なくとも１種の糖、糖アルコール、デンプン、アミノ酸またはこれらの組み合わせを含む。増量剤の例としては、ラクトース、スクロース、マルトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、ガラクトース、キシリトール、エリスリトールおよびこれらの組み合わせを含む。非脆砕性賦形剤は、液状、ワックス状または非結晶性の化合物であればよい。一実施形態では、非脆砕性賦形剤が、界面活性剤、特にワックス状または液状の界面活性剤を含む。一実施形態では、前処理済み賦形剤は、ラクトースとリン脂質または脂肪酸との組み合わせを含む。乾燥粉末混合物製薬剤形は、熱に不安定なものであってもよい。
【００１０】
もうひとつの態様では、（ａ）製剤を含む微小粒子を提供する工程と、（ｂ）この微小粒子を少なくとも１種の第１の賦形剤の粒子と混合して、第１の粉末混合物を形成する工程と、（ｃ）第１の粉末混合物を微粉砕して、微粉砕混合物を形成する工程と、（ｄ）微粉砕混合物を、微粉砕混合物中の微小粒子よりも大きい第２の賦形剤の粒子と混合して、混合済み乾燥粉末混合物製薬剤形を形成する工程と、を含み、工程（ｄ）で得られる混合済み乾燥粉末混合物製薬剤形の可呼吸用量が、工程（ａ）の微小粒子、工程（ｂ）の第１の粉末混合または工程（ｃ）の微粉砕混合の可呼吸用量に比して大きい、乾燥粉末混合物製薬剤形の製造方法が得られる。一実施形態では、工程（ｃ）の微粉砕はジェットミリングを含む。一実施形態では、第２の賦形剤が、糖、糖アルコール、デンプン、アミノ酸、およびこれらの組み合わせとから選択される。一実施形態では、製剤を含む微粉砕混合物の微小粒子の体積平均直径が１から１０μｍである。もうひとつの実施形態では、第２の賦形剤の粒子の体積平均直径が２０から５００μｍである。
【００１１】
もうひとつの態様では、上述した方法のうちのいずれかによって製造される製薬剤形が得られる。一実施形態では、（ｉ）製剤を含む微小粒子と（ｉｉ）賦形剤粒子との微粉砕混合物と、糖または糖アルコールの粒子であって、微粉砕混合物の微小粒子または賦形剤粒子よりも大きい粒子との混合物を含み、微粉砕混合物の混合物ではない微小粒子と、賦形剤粒子と、糖または糖アルコールの粒子との組み合わせの可呼吸用量に比して可呼吸用量の大きい混合物、乾燥粉末の経肺剤形または経鼻剤形が得られる。製剤の例としては、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、モメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、アルブテロール、フォルモテロール、サルメテロール、クロモリンナトリウム、臭化イプラトロピウム、テストステロン、プロゲステロン、エストラジオール、エノキサプリン、オンダンセトロン、スマトリプタン、シルデノフィル、ドルナーゼα、イロプロスト、ヘパリン、低分子量ヘパリン、デシルジンまたはこれらの組み合わせを含む。一実施形態では、この製剤は、水に対する２５℃での溶解性が１０ｍｇ／ｍＬ未満である。一実施形態では、賦形剤粒子は、糖、糖アルコール、デンプン、アミノ酸またはこれらの組み合わせを含む。一実施形態では、糖または糖アルコールは、ラクトース、スクロース、マルトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、ガラクトース、キシリトール、エリスリトールまたはこれらの組み合わせを含む。一例では、賦形剤粒子と糖または糖アルコールの粒子との両方がラクトースを含む。一実施形態では、製剤を含む微小粒子の体積平均直径が１０μｍ未満である。たとえば、製剤微小粒子は、体積平均直径が５μｍ未満であってもよい。任意に、工程（ａ）の粒子はさらに、生体適合性合成ポリマーなどのシェル材料を含み得る。一実施形態では、糖または糖アルコールの粒子の体積平均直径が２０から５００μｍである。
【００１２】
もうひとつの態様では、ジパルミトイルホスファチジルコリンなどの少なくとも１種のリン脂質と、製剤の粒子との混合物を含む経肺投与または経鼻投与用の乾燥粉末製薬剤形が得られる。リン脂質を製剤と混合するのは、微粉砕前であっても後であってもよい。一実施形態では、剤形は、微粉砕混合物である混合の形態とすることができる。たとえば、剤形は、（ａ）製剤を含む粒子を提供し、（ｂ）この粒子を少なくとも１種のリン脂質および三次賦形剤粒子と混合して、第１の粉末混合物を生成し、（ｃ）第１の粉末混合物を微粉砕して、製剤の微小粒子またはナノ粒子、少なくとも１種のリン脂質および三次賦形剤粒子を含む微粉砕混合物を形成し、（ｄ）微粉砕混合物を、微粉砕混合物の微小粒子（またはナノ粒子）または賦形剤粒子よりも大きい糖または糖アルコールの粒子と混合することによって生成される微粉砕混合物を含み得る。少なくとも１種のリン脂質は、ジパルミトイルホスファチジルコリンを含むものであってもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
製剤粒子と賦形剤粒子との極めて均一な混合物を含み、貯蔵条件下で乾燥粉末剤形の安定性が一層よい製薬剤形の経肺剤形または経鼻剤形を生成するための改良された加工方法が開発された。製剤の粒子を賦形剤と混合し、このようにして得られる混合物を微粉砕した後、別途の賦形剤粒子を第１の混合物と混合することからなる順序の工程によって、こうした工程の組み合わせなくして得られた混合物に比してこのような剤形の分散性を高められる場合があることが判明している。また、有用ではあるが微粉砕が困難な（または混合が困難な）特定の賦形剤材料であっても、それ自体にまず、液状、ワックス状、そうでなければ非脆砕性の賦形剤を、乾燥粉末状での混合および微粉砕に適した乾燥粉末状に変換する「前処理」の処置を施せば、上記の方法に利用できることも有益に発見されている。微粉砕混合物を混合することで、乾燥粉末混合物では製剤の可呼吸用量が有利に高まることが見いだされているが、これは、分散性および粒子の飛行を助けるための２通りのサイズの賦形剤粒子混合物の均一性によるものと考えられている。このように、本願明細書にて説明する工程で生成される混合剤形を用いることで、肺または鼻腔への製剤の送達が改善される。
【００１４】
もうひとつの態様では、少なくとも１種のリン脂質を乾燥粉末製薬剤形に取り込むことで、可呼吸用量を有益に改善することが可能である。ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）と治療薬の粒子との微粉砕混合物を含む経肺剤形では、ＤＰＰＣなしで生成した同等の剤形に比して可呼吸用量が改善され、微粉砕前の初期混合物にＤＰＰＣを含むジェットミル処理した混合物との混合で最大可呼吸用量が観察されることが、研究から明らかになっている。
【００１５】
本願明細書で使用する場合、「分散性」という用語は、肺内または噴霧化用液体キャリアの流体と接触する場合のように、気体（空気など）中での粉末（微小粒子の量または用量など）の懸濁性ならびに水性液体環境中での粉末の分散性を含む。このため、「改善された分散性」という用語は、懸濁粒子の濃度上昇または凝集体の減少を調べる方法で評価可能な可呼吸用量の増加につながる、気体中での粉末の微小粒子の粒子間干渉の低減を示す。これらの方法には、懸濁液の濁度の目視評価、濁度計または可視分光光度計を用いる直接濁度分析、懸濁粒子濃度および／または凝集粒子濃度を評価するための光学顕微鏡法または懸濁液中の粒子濃度のコールターカウンター分析がある。また、接触角測定を利用して、粉末の湿潤性の増加量として分散性の改善を検定することも可能である。空気中での分散度の改善については、カスケードインパクション、液体インピンジャー分析、浮遊時間法（エアロサイザー、ＴＳＩなど）、プルーム（ｐｌｕｍｅ）幾何分析などの方法を用いて評価可能である。
【００１６】
本願明細書にて説明するようにして生成される製剤剤形は、患者（すなわち、上記の製剤を必要とするヒトまたは動物）に投与して有効量の治療薬、診断薬または予防薬を送達させることを目的としたものである。たとえば、この混合剤形を、当該技術分野において周知の乾燥粉末吸入器または定量吸入器を用いる肺への経口吸入によって送達させることが可能である。
【００１７】
有利に、本願明細書に記載の方法では、医薬品の貯蔵安定性が改善されることがある。したがって、この加工方法は、多くのタンパク質やポリペプチドなどの熱に不安定な製剤を含有する微小粒子を含む混合物の生成に特に適していると思われる。本願明細書で使用する場合、「熱に不安定な」という表現は、たとえば約３７℃といった生理学的温度よりも高い温度などの高めの温度まで温めたときに、相当量の活性を失う生物活性剤または物理的に分解されるポリマーなどの物質を示す。
【００１８】
本願明細書で使用する場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という表現は、正反対のことが明示的に示されていない限り、オープンで非限定的な表現を意図したものである。
【００１９】
方法
一態様では、微粉砕プロセスを施した第１の混合物から混合物を生成することを含む工程によって、経肺投与または経鼻投与用の乾燥粉末製薬剤形を有意に生成できることが見いだされている。また、この生成工程は一層良質な乾燥粉末混合物を生成する上での鍵であり、この工程を用いることで製剤の可呼吸用量を多少なりとも改善できる場合があることが発見されている。一実施形態では、経肺投与または経鼻投与用の乾燥粉末製薬剤形を製造するための方法は、（ａ）製剤を含む粒子を提供する工程と、（ｂ）この粒子を少なくとも１種の第１の賦形剤の粒子と混合して、第１の粉末混合物を形成する工程と、（ｃ）第１の粉末混合物を微粉砕して、製剤の微小粒子またはナノ粒子を含む微粉砕混合物を形成する工程と、（ｄ）微粉砕混合物を第２の賦形剤の粒子と混合して、経肺投与または経鼻投与に適した混合済み乾燥粉末混合物（混合済み微粉砕混合物）製薬剤形を形成する工程と、を含む（図１を参照のこと）。好ましい実施形態では、第２の賦形剤の粒子は、好ましくは微粉砕混合物中の微小粒子またはナノ粒子よりも大きく、第２の賦形剤は、好ましくは糖、糖アルコール、デンプン、アミノ酸およびこれらの組み合わせから選択される。もうひとつの好ましい実施形態では、工程（ｄ）で得られた混合済み粉末混合物製薬剤形では、工程（ａ）の微小粒子、工程（ｂ）の第１の粉末混合物または工程（ｃ）の微粉砕混合物の可呼吸用量に比して可呼吸用量が大きい。一実施形態では、少なくとも１種の第１の賦形剤の粒子は、糖、糖アルコール、デンプン、アミノ酸およびこれらの組み合わせから選択される材料を含む。一例では、第２の賦形剤のラクトース粒子を含む。もうひとつの例では、少なくとも１種の第１の賦形剤の粒子および第２の賦形剤の粒子はいずれもラクトースを含む。一実施形態では、工程（ａ）の粒子は微小粒子である。好ましい実施形態では、微粉砕はジェットミリングを含む。一実施形態では、工程（ａ）の粒子は噴霧乾燥プロセスによって生成される。
【００２０】
もうひとつの態様では、安定性が改善された経肺投与または経鼻投与用の乾燥粉末製薬混合物剤形を生成するための方法が得られる。さらに、この生成工程は一層良質な乾燥粉末混合物を生成する上での鍵であり、この工程を用いることで、製剤、特に熱に不安定な製剤を含む微小粒子または製剤の安定性が多少なりとも改善できることが発見されている。一実施形態では、この方法は、（ａ）製剤を含む第１の粒子を提供する工程と、（ｂ）第１の粒子を少なくとも１種の賦形剤の第２の粒子と混合して、粉末混合物を形成する工程と、（ｃ）この粉末混合物を微粉砕して、経肺投与または経鼻投与に適した粉末混合物製薬剤形を形成する工程と、を含み、工程（ａ）の粒子または工程（ｂ）の粉末混合物よりも工程（ｃ）の粉末混合物製薬剤形の製剤または製剤を含む微小粒子のほうが貯蔵条件での安定性が高い。例から、蓋のない容器に入れた材料と蓋をした容器に入れた材料について貯蔵条件での安定性が改善されていることが分かる。
【００２１】
本願明細書で使用する場合、「貯蔵条件での安定性」という表現は、温度、湿度および他の環境要因の影響下で、乾燥粉末混合生成物の品質が経時的にどのように変動するかを示すものであり、これが生成物の輸送および貯蔵時に発生する可能性のある生成物の分解（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）または分解（ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）の度合いを表す指標となる。安定性試験基準は当該技術分野において周知であり、これに関するガイドラインが米国食品医薬品局（ＦＤＡ）から提供されている。選択する特定の試験パラメータについては、検定の対象となる特定の製剤または生成物に応じて変更してもよい。安定性を検定し得る条件の例として、４０±２℃／７５±５％ＲＨおよび３０±２℃／６０±５％ＲＨがある。
【００２２】
一実施形態では、（ａ）製剤を含む粒子を提供する工程と、（ｂ）この粒子を、（ｉ）増量剤と少なくとも１種の非脆砕性賦形剤とを溶媒に溶解させ、賦形剤溶液を形成し、（ｉｉ）賦形剤溶液から溶媒を除去して前処理済み賦形剤を乾燥粉末状で形成することによって調製される前処理済み賦形剤の粒子と混合して、一次混合物を形成する工程と、（ｃ）一次混合物を微粉砕して、経肺投与または経鼻投与に適した微粉砕済み製薬剤形混合物を形成する工程と、を含む、経肺投与または経鼻投与用の乾燥粉末製薬剤形を製造するための方法が得られる（図２（任意の工程なし）を参照のこと）。一例では、溶媒を除去する工程が噴霧乾燥を含む。もうひとつの例では、溶媒を除去する工程が、凍結乾燥、真空乾燥またはフリーズドライを含む。好ましい実施形態では、増量剤が、少なくとも１種の糖、糖アルコール、デンプン、アミノ酸またはこれらの組み合わせを含む。たとえば、増量剤を、ラクトース、スクロース、マルトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、ガラクトース、キシリトール、エリスリトールおよびこれらの組み合わせとから選択してもよい。一実施形態では、非脆砕性賦形剤が、液状、ワックス状または非結晶性の化合物を含む。一実施形態では、非脆砕性賦形剤が、ワックス状または液状の界面活性剤などの界面活性剤を含む。一実施形態では、前処理済み賦形剤が、ラクトースとリン脂質または脂肪酸との組み合わせを含む。一実施形態では、製剤は熱に不安定である。
【００２３】
一実施形態では、この方法はさらに、（ｄ）微粉砕済み製薬剤形混合物を第２の賦形剤の粒子と混合して、経肺投与または経鼻投与に適した混合済み乾燥粉末混合物製薬剤形を形成することを含む。第２の賦形剤の粒子は、好ましくは微粉砕混合物中の微小粒子またはナノ粒子よりも大きいものであるとよく、第２の賦形剤は、好ましくは糖、糖アルコール、デンプン、アミノ酸およびこれらの組み合わせとから選択される（図２（任意の工程なし）を参照のこと）。
【００２４】
一実施形態では、リン脂質を投与対象となる製剤と混合する。リン脂質を製剤と組み合わせるのは、微粉砕の前でも後でもよい。一実施形態では、剤形を、微粉砕混合物である混合物の形態とすることができる。たとえば、剤形は、（ａ）製剤を含む粒子を提供し、（ｂ）この粒子を少なくとも１種のリン脂質および三次賦形剤粒子と混合して、第１の粉末混合物を生成し、（ｃ）第１の粉末混合物を微粉砕して、製剤の微小粒子またはナノ粒子と、少なくとも１種のリン脂質と、三次賦形剤粒子とを含む微粉砕混合物を形成し、（ｄ）微粉砕混合物を、微粉砕混合物の微小粒子または賦形剤粒子よりも大きい糖または糖アルコールの粒子と混合することによって生成される微粉砕混合物を含むものであってもよい。もうひとつの実施形態では、リン脂質を微粉砕した後、経肺送達または経鼻送達用の製剤組成物に添加するか、またはこれと混合してもよい。
【００２５】
使用できるリン脂質としては、ホスファチジン酸、飽和脂質および不飽和脂質の両方のホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジル誘導体、カルジオリピンおよびβ−アシル−ｙ−アルキルリン脂質を含む。ホスファチジルコリンの例としては、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジペンタデカノイルホスファチジルコリンジラウロイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジアラキドイルホスファチジルコリン（ＤＡＰＣ）、ジベヘノイルホスファチジルコリン（ＤＢＰＣ）、ジトリコサノイルホスファチジルコリン（ＤＴＰＣ）、ジリグノセロイルファチジルコリン（ＤＬＰＣ）など、ならびに、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンまたは１−ヘキサデシル−２−パルミトイルグリセロホスフォエタノールアミンなどのホスファチジルエタノールアミンを含む。不斉アシル鎖を有する（１つのアシル鎖が炭素６個、もうひとつのアシル鎖が炭素１２個など）合成リン脂質も利用できる。ホスファチジルエタノールアミンの例としては、ジカプリルホスファチジルエタノールアミン、ジオクタノイルホスファチジルエタノールアミン、ジラウロイルホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジパルミトレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンおよびジリネオイルホスファチジルエタノールアミンを含む。ホスファチジルグリセロールの例としては、ジカプリルホスファチジルグリセロール、ジオクタノイルホスファチジルグリセロール、ジラウロイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジパルミトレオイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロールおよびジリネオイルホスファチジルグリセロールを含む。好ましいリン脂質としては、ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＡＰＣ、ＤＳＰＣ、ＤＴＰＣ、ＤＢＰＣ、ＤＬＰＣ、ＤＭＰＧ、ＤＰＰＧ、ＤＳＰＧ、ＤＭＰＥ、ＤＰＰＥおよびＤＳＰＥがあげられ、最も好ましくは、ＤＰＰＣ、ＤＡＰＣおよびＤＳＰＣである。
【００２６】
本願明細書にて説明する工程は主に、バッチ法、連続法またはセミバッチ法を用いて実施可能なものである。これらの本願明細書にて説明する工程は任意に、混合済み剤形の成分（製剤粒子、賦形剤粒子など）の一部または全部を一緒に混合する前に別途微粉砕することをさらに含むものであってもよい。好ましい実施形態では、賦形剤および製剤は乾燥粉末状である。
【００２７】
粒子の生成
当業者であれば、本願明細書に記載の方法および剤形に有用な粒子を生成するための多くの方法を想定することが可能であり、どのようにして粒子を形成または提供するのかを説明している後述の例は、本願明細書にて説明および特許請求の範囲に記載の方法および剤形を何ら限定することを意図したものではない。本願明細書に記載の方法および剤形にて使用され、またはこれに含まれる製剤を含む粒子は、当該技術分野において周知のさまざまな手法で製造可能である。好適な手法としては、溶媒沈殿、結晶化、噴霧乾燥、溶融押出、圧縮成形、流動床乾燥、溶媒抽出、ホットメルト封止、転相封止（ｐｈａｓｅ  ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ）および溶媒蒸発を含む。
【００２８】
たとえば、結晶化によって微小粒子を生成してもよい。結晶化方法としては、製剤の飽和溶液の蒸発時における結晶形成、高温にした製剤の飽和溶液の冷却、製剤溶液への貧溶媒の添加（沈殿晶析（ｄｒｏｗｎｉｎｇ）または溶媒沈殿）、加圧、製剤の飽和溶液への結晶などの核生成剤の添加、接触晶析（製剤溶液とブレードなどの別の品との接触によって核生成を開始）を含む。
【００２９】
粒子、好ましくは微小粒子を形成するもうひとつの方法に、噴霧乾燥によるものがある。たとえば、ストローブ（Ｓｔｒａｕｂ）らに付与された米国特許第５，８５３，６９８号明細書、バーンスタイン（Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ）らに付与された同第５，６１１，３４４号明細書、ストローブ（Ｓｔｒａｕｂ）らに付与された同第６，３９５，３００号明細書、チッカリング（Ｃｈｉｃｋｅｒｉｎｇ）ＩＩＩらに付与された同第６，２２３，４５５号明細書を参照のこと。本願明細書で定義する場合、製剤および／またはシェル材料を含有する溶液を「噴霧乾燥」させる工程は、溶液を噴霧して細かいミストを形成し、高温のキャリアガスと直接接触させて乾燥させる工程を示す。当該技術分野において周知の噴霧乾燥設備を利用して、製剤および／またはシェル材料を含有する溶液を乾燥用のチャンバ内に噴霧し、チャンバ内で乾燥させた後、チャンバの流出口でサイクロンを介して回収する。好適な噴霧装置のタイプの代表例としては、超音波、圧送、空気噴霧および回転円板を含む。温度については、使用する溶媒または材料に応じて変化させてもよい。流入ポートおよび流出ポートの温度を制御して、所望の生成物を生成することが可能である。製剤および／またはシェル材料の微粒子のサイズは、製剤および／またはシェル材料の溶液の噴霧に用いるノズル、ノズル圧、溶液および噴霧流量、使用する製剤および／またはシェル材料、製剤および／またはシェル材料の濃度、溶媒のタイプ、噴霧温度（流入口温度と流出口温度の両方）、ポリマーなどのシェル材料または他のマトリクス材料の分子量に応じたものである。
【００３０】
粒子を生成する別の方法に、マシオウィッツ（Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ）ら、Ｊ．Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ、４：３２９（１９９０年）、ベック（Ｂｅｃｋ）ら、ファーティリティ・アンド・ステリリティ（Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｉｌ、３１：５４５（１９７９年）、ベニータ（Ｂｅｎｉｔａ）ら、ジャーナル・オブ・ファーマシューティ  カル・サイエンス（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、７３：１７２１（１９８４年）に記載されているような溶媒蒸発を用いるものがある。さらに別の例では、マシオウィッツ（Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ）ら、Ｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、６：２７５（１９８７年）に記載されているようなホットメルトマイクロエンカプシュレーションを利用してもよい。もうひとつの例では、マシオウィッツ（Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ）に付与された米国特許第６，１４３，２１１号明細書に記載されているような転相封止を利用してもよい。この方法を用いると、転相が起こり、一般に平均粒度１０ｎｍから１０μｍの離散的な粒子が自然に形成される。
【００３１】
さらにもうひとつの手法では、揮発性有機溶媒にシェル材料を入れた溶液中に固体製剤または液体製剤を分散または溶解させ、この混合物を有機油中で攪拌して懸濁させ、エマルジョンを形成する溶媒除去法を利用することができる。しかしながら、溶媒蒸発とは異なり、この方法では融点が高く分子量の異なるポリマーなどのシェル材料から微小粒子を生成することが可能である。この手法で生成した粒子の外部形態は使用するシェル材料のタイプに極めて大きく左右される。
【００３２】
もうひとつの手法では、押出法を利用してシェル材料の微小粒子を生成することができる。たとえば、このような微小粒子については、シェル材料（ポリホスファゼンまたはポリメチルメタクリレートなどのゲルタイプのポリマー）を水溶液に溶解させ、この混合物を均一化し、この材料を微小液滴形成装置から押し出して、逆に荷電したイオンまたはポリ電解質溶液のゆっくりと攪拌された硬化浴に落ちる微小液滴を生成することで、生成すればよい。
【００３３】
賦形剤の前処理
液状、ワックス状、そうでなければ非脆砕性の賦形剤を、混合および微粉砕に適した乾燥粉末状に変えることが必要であるか望ましい場合、これらの微粉砕が困難な賦形剤材料を「前処理」する。好ましい実施形態では、本願明細書に記載の方法および剤形で使用するまたはこれに含まれる前処理済み賦形剤は、（ｉ）増量剤と少なくとも１種の非脆砕性賦形剤とを溶媒に溶解させ、賦形剤溶液を形成した後、（ｉｉ）賦形剤溶液から溶媒を除去して前処理済み賦形剤を乾燥粉末状で形成して調製される（図３を参照のこと）。増量剤および少なくとも１種の非脆砕性賦形剤を溶媒に溶解させるには、これらの３種類の成分を適量ずつ任意の順序で混合し、十分に混合された溶液を形成するだけでよい。この工程には、当該技術分野において周知の多岐にわたる好適な溶媒除去方法を利用できる。一実施形態では、溶媒を除去する工程が噴霧乾燥を含む。もうひとつの実施形態では、溶媒を除去する工程が、凍結乾燥、真空乾燥またはフリーズドライを含む。乾燥粉末状の前処理済み賦形剤を、製剤を含む粒子と混合する前に任意に微粉砕してもよい。
【００３４】
製剤の粒子を１種または複数種の前処理済み賦形剤と混合可能であり、任意に、前処理を施していない１種または複数種の賦形剤と組み合わせることも想定の範囲内である。粒子を前処理済み賦形剤と混合するのは、前処理を施していない賦形剤との混合前であっても後であってもよい。賦形剤のうちの１種または複数種に対して、製剤微小粒子と組み合わせる前にジェットミル処理を施してもよい。
【００３５】
混合および微粉砕
製剤の粒子を、１つまたは複数の工程で１種または複数種の他の賦形剤微粒子材料と混合し、続いて、このようにして得られる混合物を微粉砕した後、微粉砕混合物をもうひとつの乾燥粉末賦形剤材料と混合する。固体−固体製薬混合物の含量均一性は非常に重要である。比較研究から、混合物（薬剤プラス賦形剤）を微粉砕することで、微粉砕した後に混合するか、微粉砕なしで混合をして得られる剤形よりも分散性が改善された乾燥粉末製薬剤形を得ることが可能であることが分かる。この改善された分散性は、乾燥粉末吸入器からの改善された可呼吸用量としてガス流で、あるいは、肺内の流体または噴霧化用の液体担体等の水性液体環境で実現できる。したがって、最終的な経肺剤形または経鼻剤形の性能には、３つの処理工程の順番が重要である。
【００３６】
１．混合
当業者であれば、本願明細書に記載の方法および剤形における粒子ならびにそのための粒子を混合する多くの方法を想定可能であり、粒子がどのように混合されるかについて説明している後述の例は、本願明細書にて説明し、特許請求の範囲に記載の方法および剤形を何ら限定することを目的としたものではない。混合については、連続法、バッチ法またはセミバッチ法の１種または複数種の工程で実施可能である。たとえば、２種類以上の賦形剤を用いる場合、製剤微小粒子と混合する前またはこれと同時に混合可能である。
【００３７】
混合については、基本的に、混合物の均一性を達成するのに効果的な１種または複数種の他の材料（賦形剤など）と微小粒子とを組み合わせるのに適したどのような手法または装置を用いてでも実施可能である。混合工程を行うには、さまざまなブレンダーを用いることができる。好適なブレンダーの代表例として、Ｖ型ブレンダー、傾斜コーンブレンダー、キューブブレンダー、ビンブレンダー、静的連続ブレンダー、動的連続ブレンダー、軌道（ｏｒｂｉｔａｌ）スクリューブレンダー、プラネタリーブレンダー、フォーバーグ（Ｆｏｒｂｅｒｇ）ブレンダー、横型ダブルアームブレンダー、横型高強度ミキサー、縦型高強度ミキサー、攪拌羽根ミキサー、ツインコーンミキサー、ドラムミキサーおよびタンブルブレンダーを含む。ブレンダーは、好ましくは、医薬品に必要な衛生面が厳密に管理されたデザインのものである。
【００３８】
バッチ操作にはタンブルブレンダーが好ましいことが多い。一実施形態では、好適な容器内にて２種類以上の成分（乾燥成分と少量の液体成分の両方を含み得る）を無菌状態で組み合わせて混合を達成する。タンブルブレンダーの一例に、米国ニュージャージー州クリフトン（Ｃｌｉｆｔｏｎ，ＮＪ）のグレン・ミルズ・インコーポレイテッド（Ｇｌｅｎ  Ｍｉｌｌｓ  Ｉｎｃ．）から販売され、スイスのバーゼル州、マシーネンファブリック（Ｍａｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋ）のウィリー（Ｗｉｌｌｙ）  Ａ．バッハオーフェン（Ｂａｃｈｏｆｅｎ）  ＡＧが製造しているターブラー（ＴＵＲＢＵＬＡ）（商標）がある。
【００３９】
連続操作または半連続操作のために、ブレンダーには任意に、１種または複数種の乾燥粉末成分を制御しながらブレンダーに導入するためのロータリーフィーダー、スクリューコンベアまたは他のフィーダー機構を備え付けていてもよい。
【００４０】
２．微粉砕
微粉砕工程を利用して、混合済み粒子を破砕および／または脱塊し、所望の粒度およびサイズ分布を達成するとともに、混合物の均一性を保証する。当業者であれば、本願明細書に記載の方法および剤形の粒子または混合物を微粉砕するための多くの方法を想定することが可能であり、どのようにしてこのような粒子または混合物を微粉砕できるのかを説明している後述の例は、本願明細書にて説明し、特許請求の範囲に記載の方法および剤形を何ら限定することを目的としたものではない。当該技術分野において周知の多岐にわたる微粉砕工程および設備を利用できる。例として、ハンマーミル、ボールミル、ローラミル、ディスクグラインダなどがある。好ましくは、ドライミリングプロセスを利用する。
【００４１】
好ましい手法では、微粉砕はジェットミリングを含む。ジェットミリングについては、たとえば、チッカリング（Ｃｈｉｃｋｅｒｉｎｇ）ＩＩＩらに付与された米国特許第６，９６２，００６号明細書に記載されている。本願明細書で使用する場合、「ジェットミル」および「ジェットミリング」という用語は、内部の空気分級機の有無を問わず、スパイラルジェットミル、ループジェットミルおよび流動床式ジェットミルをはじめとする、いずれかのタイプの流体エネルギーインパクトミルの使用をを含み、および参照する。一実施形態では、粒子をフィーダー経由で無菌のままジェットミルに供給し、好ましくは乾燥窒素である好適な気体を用いて、ミルで微小粒子を供給および研磨する。もうひとつの実施形態では、微粉砕工程は無菌ではないが清潔である。研磨および供給時のガス圧を、材料の特性に応じて調節することが可能である。微小粒子のスループットは、ミルのサイズと容量とに左右される。微粉砕後の微小粒子については、濾過、より好ましくはサイクロンによって制御可能である。
【００４２】
経肺剤形または経鼻剤形への加工
本願明細書にて説明するようにして生成される乾燥粉末混合剤形を、当該技術分野において周知の経肺剤形または経鼻剤形の形に包装する。当業者であれば、本願明細書に記載の方法および剤形における粒子混合物を加工するための多くの方法を想定することが可能であり、どのようにして経口剤形を生成するのかを説明している後述の例は、本願明細書にて説明し、特許請求の範囲に記載の方法および剤形を何ら限定することを目的としたものではない。さまざまな実施形態において、この混合剤形を、経肺投与または経鼻投与用の乾燥粉末または液体懸濁液形態で利用するために包装してもよい。剤形については、吸入器用の用量系でバルクサプライ（ｂｕｌｋ  ｓｕｐｐｌｙ）で貯蔵してもよいし、ゼラチンカプセル、ブリスターまたは当該技術分野において周知の別の単位用量包装構造などの単位用量の区画に貯蔵される用量ごとに定量化してもよい。
【００４３】
微粉砕混合物に対し、最終的に経肺剤形または経鼻剤形とする前に追加の処理を任意に施してもよい。このような処理の代表例として、残留溶媒をさらに除去するための凍結乾燥または真空乾燥、材料をアニールするための温度調節、特定の粒子画分を回収または除去する（すなわち、サイズ分布を最適化する）ための分粒、顆粒化および滅菌を含む。
【００４４】
一実施形態では、剤形は、（ｉ）製剤を含む微小粒子と（ｉｉ）賦形剤粒子との微粉砕混合物と、微粉砕混合物の微小粒子または賦形剤粒子よりも大きい、糖または糖アルコールの粒子との混合物であって、微粉砕済み混合物の組み合わせの混合物ではない微小粒子と、賦形剤粒子と、糖または糖アルコールの粒子との組み合わせの可呼吸用量に比して可呼吸用量の高い混合物を含む、または実質的にそれらからなる、経肺投与または経鼻投与用の乾燥粉末製薬剤形である。糖または糖アルコールの例としては、ラクトース、スクロース、マルトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、ガラクトース、キシリトール、エリスリトールまたはこれらの組み合わせを含む。さまざまな実施形態において、賦形剤粒子は、糖、糖アルコール、デンプン、アミノ酸またはこれらの組み合わせを含み得る。一実施形態では、賦形剤粒子および糖または糖アルコールの粒子がいずれもラクトースを含む。一実施形態では、製剤の水に対する２５℃での溶解性が１０ｍｇ／ｍＬ未満である。さまざまな実施形態において、製剤は、ブデゾニド、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、モメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、アルブテロール、フォルモテロール、サルメテロール、クロモリンナトリウム、臭化イプラトロピウム、テストステロン、プロゲステロン、エストラジオールまたはこれらの組み合わせである。好ましい実施形態では、製剤を含む微小粒子の体積平均直径が１０μｍ未満、たとえば５μｍ未満である。一実施形態では、糖または糖アルコールの粒子の体積平均直径が２０から５００μｍである。さまざまな実施形態において、工程ａ）の粒子はさらに、シェル材料を含み得る。たとえば、シェル材料には、生体適合性合成ポリマーを用いることができる。
【００４５】
粒子および剤形成分
本願明細書にて説明するようにして生成される経肺処方剤形および経鼻処方剤形は、粒子の混合物を含む。この混合物は主に、（１）製剤を含み、任意にシェル材料を含んでもよい微小粒子またはナノ粒子と、（２）第１の賦形剤材料の微小粒子またはナノ粒子と、（３）第２の賦形剤の粒子材料とを含み、第２の賦形剤の粒子材料は、第１の賦形剤材料と同じ組成であってもなくてもよく、第２の賦形剤粒子は、第１の賦形剤材料の微小粒子またはナノ粒子よりもサイズが大きい。
【００４６】
粒子
本願明細書に記載の方法において開始材料として提供される、製剤を含む粒子は、多岐にわたるサイズおよび組成で提供可能なものである。本願明細書で使用する場合、「粒子」という用語は、微小粒子およびナノ粒子ならびに、これよりも大きな粒子（寸法の最も長い部分で最大５ｍｍなど）を含む。好ましい実施形態では、粒子は微小粒子である。本願明細書で使用する場合、「微小粒子」という用語は、特に明記しない限りミクロスフェアおよびマイクロカプセルならびに微小粒子を包含し、サイズが１から１０００ミクロンの粒子を指す。本願明細書で使用する場合、「ナノ粒子」はサイズが１から１０００ｎｍである。さまざまな実施形態において、微粉砕済み製薬剤形混合物の製剤の微小粒子またはナノ粒子は体積平均直径が１００μｍ未満、好ましくは１０μｍ未満、より好ましくは５μｍ未満である。経鼻投与用では、微粉砕済み製薬剤形混合物の製剤の粒子は、好ましくは数平均直径が０．５μｍから５ｍｍである。経肺投与用では、微粉砕済み製薬剤形混合の製剤の微小粒子は、好ましくは空気動力学的直径が１から５μｍであり、実際の体積平均直径（または空気動力学的平均直径）が５μｍまたはこれ未満である。
【００４７】
微小粒子は、形状が球状であってもなくてもよい。微小粒子は、ロッド様、球状、針状（幅と厚さとが同程度の細長い針のような粒子）、円柱状（幅と厚さが針状粒子よりも大きい、長くて薄い粒子）、フレーク状（長さと幅とが同程度の薄くて平らな粒子）、板状（長さと幅とが同程度であるがフレークよりも厚い平らな粒子）、ラス（長くて細い刃のような粒子）、エカント（長さ、幅、厚さが同程度の粒子であり、立方体形と球状の両方を含む）、薄板状（積層板）または円盤状であってもよい。「マイクロカプセル」は、外側のシェルが他の材料（本例では製剤）からなるコアを囲んでいる微小粒子として定義される。コアは、気体、液体、ゲル、固体またはこれらの組み合わせであってもよい。「ミクロスフェア」は、固体の球であってもよいし、多孔性で、マトリックス材料またはシェルに設けられた孔または空隙で形成されたスポンジのような構造またはハニカム構造を含むものであってもよく、あるいは、マトリックス材料またはシェルに設けられた多数の離散的な空隙を含み得る。
【００４８】
一実施形態では、粒子は全体が製剤から形成される。もうひとつの実施形態では、粒子は、製剤のコアがシェルの中に封入されたものである。さらにもうひとつの実施形態では、製剤がシェルまたはマトリックス中にちりばめられている。なおさらにもうひとつの実施形態では、製剤はシェルまたはマトリックスを含む材料中に均一に混合される。
【００４９】
粒子に関して「サイズ」または「直径」という用語は、特に明記しない限り、数平均粒度を示す。数平均粒度を説明するのに用いることが可能な（なおかつコールターカウンターに用いられる方法の代表例である）式の一例を以下に示す。
【数１】
2009519972.tif 000003
【００５０】
式中、ｎ＝特定の直径（ｄ）あたりの粒子数である。
【００５１】
本願明細書で使用する場合、「体積平均直径」とは、体積で重み付けした直径平均である。コールターカウンターに用いられる方法の代表例である、体積平均直径を説明するのに用いることが可能な式の一例を以下に示す。
【数２】
2009519972.tif 000004
【００５２】
式中、ｎは特定の直径（ｄ）あたりの粒子数を示す。
【００５３】
レーザ回折粒子分析法に用いられる式の代表例である、体積平均を説明するのに用いることが可能な式のもうひとつの例を以下に示す。
【数３】
2009519972.tif 000005
【００５４】
式中、ｄは直径を示す。
【００５５】
コールターカウンター法を利用する場合、生データを（数学的に体積分布に変換可能な）数ベースの分布に直接換算する。レーザ回折法を利用する場合、生データを（数学的に数の分布に変換可能な）体積分布に直接換算する。
【００５６】
非球状粒子の場合、データを球状粒子から得られたものであるかのように扱うことで、生データを粒度分布に換算してコールターカウンターまたはレーザ回折法を用いて粒子を分析することが可能である。顕微鏡法を利用して非球状粒子の粒度を検定するのであれば、粒子体積（Ｖｐ）を以下のようにして求め、最も長い軸を利用して直径（ｄ）を表すことが可能である。
【数４】
2009519972.tif 000006
【００５７】
式中、ｒは粒子の半径（０．５ｄ）であり、数平均と体積平均がコールターカウンターに用いられる同じ式で計算される。
【００５８】
本願明細書で使用する場合、「空気動力学的直径」という用語は、重力下では分析対象となる粒子と同じ速度で落下するとして密度１ｇ／ｍＬの球相当径を示す。粒子分布についての空気動力学的平均直径の値が示される。空気動力学的直径については、飛行時間法であるエアロサイザー（ＴＳＩ）またはカスケードインパクションあるいは液体インピンジャー法を用いて乾燥粉末で求められる。６０ｌｐｍで実施されるアンデルセンカスケードインパクションについて述べる場合、可呼吸用量はステージ０を通過した薬剤量（フィルタを通ってステージ１にある薬剤の累積量）である。
【００５９】
粒度分析に関しては、コールターカウンター、光学顕微鏡法、走査型電子顕微鏡、透過電子顕微鏡、レーザ回折法、光散乱法または飛行時間法で実施可能である。コールターカウンター法について述べる場合、粉末を電解質中に分散させ、得られる懸濁液を、５０μｍ開口の管を取り付けたコールターマルチサイザーＩＩで分析する。レーザ回折法を用いる場合、粉末を水性媒質に分散させ、試験対象となる材料に合わせて屈折率値を適宜選択したコールターＬＳ２３０を用いて分析する。
【００６０】
空気動力学的粒度分析は、カスケードインパクター、液体インピンジャーまたは飛行時間法を用いて実施可能なものである。
【００６１】
本願明細書で使用する場合、「可呼吸用量」という用語は、薬剤を含む粒子または液滴が、吸入時に肺に達すると思われる空気動力学的サイズ範囲にある空気動力学的サイズを有する薬剤の用量を示す。可呼吸用量は、カスケードインパクター、液体インピンジャーまたは飛行時間法を用いて測定可能なものである。
【００６２】
１．製剤
この製剤は、治療薬、診断薬または予防薬である。これは原薬（ＡＰＩ）であってもよいし、本願明細書では広義に「薬剤」または「活性剤」と呼ぶこともある。製剤は、非晶質状態で存在してもよいし、結晶状態またはこれらの混合物の状態で存在してもよい。製剤を、蛍光標識、放射性標識などの検出可能な標識または酵素的またはクロマトグラフィ用検出剤で標識してもよい。
【００６３】
この方法は、経肺投与または経鼻投与に適した多種多様な治療薬、診断薬および予防薬に適用可能である。たとえば、製剤には、気管支拡張剤、ステロイド、抗生剤、抗喘息薬、抗新生物薬、ペプチドまたはタンパク質が可能である。一実施形態では、製剤は、ブデゾニド、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、モメタゾン、フルニソリドまたはトリアムシノロンアセトニドなどのコルチコステロイドを含む。もうひとつの実施形態では、製剤は、アルブテロール、フォルモテロール、サルメテロール、クロモリンナトリウム、臭化イプラトロピウム、テストステロン、プロゲステロン、エストラジオールまたはこれらの組み合わせを含む。
【００６４】
好適な薬剤の代表例として、鎮痛剤／解熱剤（アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、ブプレノルフィン、塩酸プロポキシフェン、ナプシル酸プロポキシフェン、メペリジン塩酸塩、ヒドロモルホン塩酸塩、モルヒネ、オキシコドン、コデイン、酒石酸水素ジヒドロコデイン、ペンタゾシン、酒石酸水素ヒドロコドン、レボルファノール、ジフルニサル、サリチル酸トロラミン、塩酸ナルブフィン、メフェナム酸、ブトルファノール、サリチル酸コリン、ブタルビタール、クエン酸フェニルトロキサミンおよびメプロバメートなど）、抗喘息薬、抗生剤（ネオマイシン、ストレプトマイシン、クロラムフェニコール、セファロスポリン、アンピシリン、ペニシリン、テトラサイクリンおよびシプロフロキサシンなど）、抗うつ剤（ネフォパム、オキシペルチン、ドキセピン、アモキサピン、トラゾドン、アミトリプチリン、マプロチリン、フェネルジン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トラニルシプロミン、フルオキセチン、イミプラミン、パモ酸イミプラミン、イソカルボキサジド、トリミプラミンおよびプロトリプチリンなど）、抗糖尿病薬（ビグアニドおよびスルホニル尿素誘導体など）、抗真菌薬（グリセオフルビン、ケトコナゾール、イトラコニゾール（ｉｔｒａｃｏｎｉｚｏｌｅ）、ヴィルコナゾール（ｖｉｒｃｏｎａｚｏｌｅ）、アムホテリシンＢ、ナイスタチンおよびカンジシジンなど）、降圧薬（プロパノロール、プロパフェノン、オキシプレノロール、ニフェジピン、レセルピン、トリメタファン、フェノキシベンザミン、パルギリン塩酸塩、デセルピジン、ジアゾキシド、一硫酸グアネチジン、ミノキシジル、レシナミン、ニトロプルシドナトリウム、インド蛇木、アルセルオキシロン（ａｌｓｅｒｏｘｙｌｏｎ）およびフェントラミンなど）、抗炎症薬（（非ステロイド系）セレコキシブ、ロフェコキシブ、インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、ラミフェナゾン、ピロキシカム、（ステロイド系）コルチゾン、デキサメタゾン、フルアザコルト、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロンおよびプレドニゾンなど）、抗新生物薬（シクロホスファミド、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、メトトレキサート、フルオロウラシル、カルボプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、メチル−ＣＣＮＵ、シスプラチン、抗アポトーシス剤、エトポシド、カンプトセシンおよびその誘導体、フェネステリン、パクリタキセルおよびその誘導体、ドセタキセルおよびその誘導体、ビンブラスチン、ビンクリスチン、タモキシフェンおよびピポスルファンなど）、抗不安薬（ロラゼパム、ブスピロン、プラゼパム、クロルジアゼポキシド、オキサゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、ジアゼパム、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸ヒドロキシジン、アルプラゾラム、ドロペリドール、ハラゼパム、クロルメザノンおよびダントロレンなど）、免疫抑制薬（シクロスポリン、アザチオプリン、ミゾリビンおよびＦＫ５０６（タクロリムス）、シロリムスなど）、抗偏頭痛薬（エルゴタミン、プロパノロールおよびジクロラールフェナゾンなど）、鎮静剤／睡眠薬（ペントバルビタール、ペントバルビタールおよびセコバルビタールなどのバルビツレート；および塩酸フルラゼパムおよびトリアゾラムなどのベンゾジアザピンなど）、抗狭心症薬（β−アドレナリンブロッカー；ニフェジピンおよびジルチアゼムなどのカルシウムチャネルブロッカー；およびニトログリセリンおよび四硝酸エリスリチルなどのニトレートなど）、抗精神病薬（ハロペリドール、コハク酸ロキサピン、塩酸ロキサピン、チオリダジン、塩酸チオリダジン、チオチキセン、フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、トリフルオペラジン、クエン酸リチウム、プロクロルペラジン、アリピプラゾールおよびリスペルジオン（ｒｉｓｐｅｒｄｉｏｎｅ）など）、抗躁薬（炭酸リチウムなど）、抗不整脈薬（トシル酸ブレチリウム、エスモロール、ベラパミル、アミオダロン、エンカイニド、ジゴキシン、ジギトキシン、メキシレチン、リン酸ジソピラミド、プロカインアミド、硫酸キニジン、キニジングルコン酸、酢酸フレカイニド、トカイニドおよびリドカインなど）、抗関節炎薬（フェニルブタゾン、スリンダク、ペニシラミン、サルサラート、ピロキシカム、アザチオプリン、インドメタシン、メクロフェナム酸、金チオリンゴ酸ナトリウム、ケトプロフェン、オーラノフィン、アウロチオグルコースおよびトルメチンナトリウムなど）、抗痛風薬（コルヒチンおよびアロプリノールなど）、抗凝血薬（デシルジン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリンナトリウムおよびワルファリンナトリウムなど）、血栓溶解剤（ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼおよびアルテプラーゼなど）、抗線維素溶解薬（アミノカプロン酸など）、血液レオロジー薬（ｈｅｍｏｒｈｅｏｌｏｇｉｃ  ａｇｅｎｔ）（ペントキシフィリンなど）、抗血小板薬（アスピリン、クロピドグレルなど）、抗痙攣薬（バルプロ酸、ジバルプロエクスナトリウム、フェニトイン、フェニトインナトリウム、クロナゼパム、プリミドン、フェノバルビトール（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔｏｌ）、カルバマゼピン、アモバルビタールナトリウム、メトスクシミド、メタルビタール、メホバルビタール、パラメタジオン、エトトイン、フェナセミド、セコバルビトール（ｓｅｃｏｂａｒｂｉｔｏｌ）ナトリウム、クロラゼプ酸二カリウム、オクスカルバゼピンおよびトリメタジオンなど）、抗パーキンソン病薬（エトスクシミドなど）、抗ヒスタミン薬／かゆみ止め薬（ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、マレイン酸ブロムフェニラミン、塩酸シプロヘプタジン、テルフェナジン、フマル酸クレマスチン、アザタジン、トリペレナミン、マレイン酸デクスクロルフェニラミン、メトジラジンなど）、カルシウム調節に有用な剤（カルシトニンおよび副甲状腺ホルモンなど）、抗菌薬（硫酸アミカシン、アズトレオナム、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、パルミチン酸クリンダマイシン、リン酸クリンダマイシン、メトロニダゾール、メトロニダゾール塩酸塩、硫酸ゲンタマイシン、塩酸リンコマイシン、硫酸トブラマイシン、塩酸バンコマイシン、硫酸ポリミキシンＢ、コリスチンナトリウム、クラリスロマイシンおよび硫酸コリス��ンなど）、抗ウィルス薬（インターフェロン、ジドブジン、塩酸アマンタジン、リバビリンおよびアシクロビルなど）、抗菌剤（セフタジジムなどのセファロスポリン；ペニシリン；エリスロマイシン；および塩酸テトラサイクリン、ドキシサイクリン水和物および塩酸ミノサイクリン、アジスロマイシン、クラリスロマイシンなどのテトラサイクリンなど）、抗感染薬（ＧＭ−ＣＳＦなど）、気管支拡張剤（塩酸エピネフリン、硫酸メタプロテレノール、硫酸テルブタリン、イソエタリン、メシル酸イソエタリン、塩酸イソエタリン、硫酸アルブテロール、アルブテロール、メシル酸ビトルテロール、塩酸イソプロテレノール、硫酸テルブタリン、酒石酸水素エピネフリン、硫酸メタプロテレノール、エピネフリンおよび酒石酸水素エピネフリンなどの交感神経刺激薬；臭化イプラトロピウムなどの抗コリン薬；アミノフィリン、ジフィリン、硫酸メタプロテレノールおよびアミノフィリンなどのキサンチン；クロモリンナトリウムなどの肥満細胞安定剤；サルブタモール；臭化イプラトロピウム；ケトチフェン；サルメテロール；キシナホ酸塩；硫酸テルブタリン：テオフィリン；ネドクロミルナトリウム；硫酸メタプロテレノール；アルブテロールなど）、吸入コルチコステロイド（ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）、ジプロピオン酸ベクロメタゾン一水和物；ブデゾニド、トリアムシノロン；フルニソリド；プロピオン酸フルチカゾン；モメタゾンなど）、ステロイド系化合物およびホルモン（ダナゾール、テストステロンシピオネート、フルオキシメステロン、エチルテストステロン、テストステロンエナタート（ｅｎａｔｈａｔｅ）、メチルテストステロン、フルオキシメステロンおよびテストステロンシピオネートなどのアンドロゲン；エストラジオール、エストロピペートおよび結合型エストロゲンなどのエストロゲン；酢酸メトキシプロゲステロンおよび酢酸ノルエチンドロンなどのプロゲスチン；トリアムシノロン、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、プレドニゾン、酢酸メチルプレドニゾロン懸濁液、トリアムシノロンアセトニド、メチルプレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、トリアムシノロンヘキサアセトニド、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンシピオネート、プレドニゾロン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸パラメタゾン、テブト酸プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウムおよびコハク酸ヒドロコルチゾンナトリウムなどのコルチコステロイド；およびレボチロキシンナトリウムなどの甲状腺ホルモンなど）、血糖降下薬（ヒトインスリン、精製ウシインスリン、精製ブタインスリン、グリブリド、クロルプロパミド、グリピジド、トルブタミドおよびトラザミドなど）、抗高脂血症薬（クロフィブラート、デキストロチロキシンナトリウム、プロブコール、プラバスチチン、アトルバスタチン、ロバスタチンおよびナイアシンなど）、タンパク質（ＤＮａｓｅ、アルギナーゼ、スーパーオキシドジスムターゼおよびリパーゼなど）、核酸（治療上有用なあらゆるタンパク質（本願明細書に��載のあらゆるタンパク質を含む）をコードする、センス核酸またはアンチセンス核酸など）、赤血球生成促進に有用な薬剤（エリスロポエチンなど）、抗潰瘍／逆流防止剤（ファモチジン、シメチジンおよび塩酸ラニチジンなど）、制嘔吐剤／鎮吐剤（塩酸メクリジン、ナビロン、プロクロルペラジン、ジメンヒドリナート、塩酸プロメタジン、チエチルペラジンおよびスコポラミンなど）、脂溶性ビタミン（ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋなど）、およびミトタン、ハロニトロソ尿素、アントラサイクリンおよびエリプチシンなどの他の薬剤ならびにこれらの薬剤の代替塩形態、遊離酸形態、遊離塩基形態および水和物などの代替形態を含む。これらのクラスならびに他のクラスの有用な薬剤についての説明と、各クラス内に含まれる種の一覧を、マーチンダーレ（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ）、「Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ」、第３０版（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、ロンドン、１９９３年）に見ることが可能である。
【００６５】
本願明細書に記載の方法および剤形の特定の例において、薬剤は、エノキサプリン、オンダンセトロン、スマトリプタン、シルデノフィル、アルブテロール、ドルナーゼα、イロプロスト、ヘパリン、低分子量ヘパリンおよびデシルジンから選択される。
【００６６】
一実施形態では、本願明細書に記載の方法および剤形で用いられる製剤は、疎水性化合物、特に疎水性治療薬である。このような疎水性薬剤の例として、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パクリタキセル、ドセタキセル、アシクロビル、アルプラゾラム、アミオダロン、アモキシシリン、アナグレリド、バクトリム、バイアキシン、ブデゾニド、ブルスルファン、カルバマゼピン、セフタジジム、セフプロジル、シプロフロキシン、クラリスロマイシン、クロザピン、シクロスポリン、ジアゼパム、エストラジオール、エトドラク、ファムシクロビル、フェノフィブラート、フェキソフェナジン、ゲムシタビン、ガンシクロビル、イトラコナゾール、ラモトリギン、ロラチジン、ロラゼパム、メロキシカム、メサラミン、ミノサイクリン、モダフィニル、ナブメトン、メシル酸ネルフィナビル、オランザピン、オクスカルバゼピン、フェニトイン、プロポフォール、リトナビル、ＳＮ−３８、スルファメタキサゾール、スルファサラジン、タクロリムス、チアガビン、チザニジン、トリメトプリム、バリウム、バルサルタン、ボリコナゾール、ザフィルルカスト、ジレウトンおよびジプラシドンを含む。
【００６７】
本願明細書に記載の方法および剤形において有用となり得る薬剤の別の例として、セフトリアキソン、ケトコナゾール、セフタジジム、オキサプロジン、アルブテロール、バラシクロビル、ウロフォリトロピン、ファムシクロビル、フルタミド、エナラプリル、メトフォルミン（ｍｅｆｆｏｒｍｉｎ）、イトラコナゾール、ブスピロン、ガバペンチン、ホシノプリル、トラマドール、アカルボース、ロラゼパム、フォリトロピン、グリピジド、オメプラゾール、フルオキセチン、リシノプリル、トラマドール、レボフロキサシン、ザフィルルカスト、インターフェロン、成長ホルモン、インターロイキン、エリスロポエチン、顆粒球刺激因子、ニザチジン、ブプロピオン、ペリンドプリル、エルブミン、アデノシン、アレンドロネート、アルプロスタジル、ベナゼプリル、ベタキソロール、硫酸ブレオマイシン、デキスフェンフルラミン、ジルチアゼム、フェンタニル、フレカイニド、ゲムシタビン、酢酸グラチラマー、グラニセトロン、ラミブジン、マンガフォジピル三ナトリウム、メサラミン、フマル酸メトプロロール、メトロニダゾール、ミグリトール、モエキシプリル、モンテルカスト、酢酸オクトレオチド、オロパタジン、パリカルシトール、ソマトロピン、コハク酸スマトリプタン、タクリン、ベラパミル、ナブメトン、トロバフロキサシン、ドラセトロン、ジドブジン、フィナステリド、トブラマイシン、イスラジピン、トルカポン、エノキサパリン、フルコナゾール、ランソプラゾール、テルビナフィン、パミドロネート、ジダノシン、ジクロフェナク、シサプリド、ベンラファキシン、トログリタゾン、フルバスタチン、ロサルタン、イミグルセラーゼ、ドネペジル、オランザピン、バルサルタン、フェキソフェナジン、カルシトニンおよび臭化イプラトロピウムを含む。これらの薬剤は一般に、水溶性であるとされている。
【００６８】
考え得る薬剤の他の例として、アダパレン、メシル酸ドキサゾシン、フロン酸モメタゾン、ウルソジオール、アムホテリシン、マレイン酸エナラプリル、フェロジピン、塩酸ネファゾドン、バルルビシン、アルベンダゾール、結合型エストロゲン、酢酸メドロキシプロゲステロン、塩酸ニカルジピン、酒石酸ゾルピデム、ベシル酸アムロジピン、エチニルエストラジオール、オメプラゾール、ルビテカン、ベシル酸アムロジピン／塩酸ベナゼプリル、エトドラク、塩酸パロキセチン、パクリタキセル、アトバクォン、フェロジピン、ポドフィロクス、パリカルシトール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、フェンタニル、二塩酸プラミペキソール、ビタミンＤ３および関連の類縁体、フィナステリド、フマル酸クエチアピン、アルプロスタジル、カンデサルタン、シレキセチル、フルコナゾール、リトナビル、ブスルファン、カルバマゼピン、フルマゼニル、リスペリドン、カルベマゼピン（ｃａｒｂｅｍａｚｅｐｉｎｅ）、カルビドパ、レボドパ、ガンシクロビル、サキナビル、アンプレナビル、カルボプラチン、グリブリド、塩酸セルトラリン、ロフェコキシブカルベジロール、プロピオン酸ハロベタソール、クエン酸シルデナフィル、セレコキシブ、クロルタリドン、イミキモド、シンバスタチン、シタロプラム、シプロフロキサシン、塩酸イリノテカン、スパルフロキサシン、エファビレンツ、シサプリド一水和物、ランソプラゾール、塩酸タムスロシン、モファフィニル、クラリスロマイシン、レトロゾール、塩酸テルビナフィン、マレイン酸ロシグリタゾン、ジクロフェナクナトリウム、塩酸ロメフロキサシン、塩酸チロフィバン、テルミサルタン、ジアゼパム、ロラタジン、クエン酸トレミフェン、サリドマイド、ジノプロストン、塩酸メフロキン、トランドラプリル、ドセタキセル、塩酸ミトキサントロン、トレチノイン、エトドラク、酢酸トリアムシノロン、エストラジオール、ウルソジオール、メシル酸ネルフィナビル、インジナビル、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、オキサプロジン、フルタミド、ファモチジン、ニフェジピン、プレドニゾン、セフロキシム、ロラゼパム、ジゴキシン、ロバスタチン、グリセオフルビン、ナプロキセン、イブプロフェン、イソトレチノイン、クエン酸タモキシフェン、ニモジピン、アミオダロンおよびアルプラゾラムを含む。
【００６９】
もうひとつの実施形態では、製剤が画像診断用の造影剤（ｃｏｎｔｒａｓｔ  ａｇｅｎｔ）であってもよい。たとえば、診断薬が、陽電子放出型断層撮影法（ＰＥＴ）、コンピュータ支援断層撮影法（ＣＡＴ）、シングルフォトンエミッションＣＴ、Ｘ線、蛍光透視法、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）または超音波映像法に有用な造影剤であってもよい。これらの造影剤が内包された微小粒子は、従来技術において利用できる標準的な手法と商業的に入手可能な設備とを用いて検出可能なものである。ＭＲＩ造影剤として用いられる好適な材料の例として、可溶性の鉄化合物（グルコン酸第一鉄、クエン酸第二鉄アンモニウム）およびガドリニウム−ジエチレントリアミン五酢酸（Ｇｄ−ＤＴＰＡ）を含む。
【００７０】
２．シェル材料
製剤を含む粒子は、シェル材料をも含むものであってもよい。シェル材料には、たとえば、選択する特定の剤形および所望の放出動態に応じて、水溶性または水不溶性、分解可能、腐食性または非腐食性、天然または合成のものが可能である。シェル材料のタイプの代表例として、ポリマー、アミノ酸、糖、タンパク質、炭水化物および脂質を含む。ポリマー系シェル材料には、腐食性または非腐食性、天然または合成のものが可能である。一般に、合成および分解の再現性が高いため、合成ポリマーのほうが好ましいことがあるが、天然ポリマーも利用できる。ポリマーについては、貯蔵寿命、送達が望まれる部位まで安定的に分布させるのに必要な時間、分解率、機械的特性、ポリマーのガラス転移点をはじめとする多岐にわたる性能要因に基づいて選択すればよい。
【００７１】
合成ポリマーの代表例として、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）およびポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）などのポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコライド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコライド）、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリアミド、ポリエチレンおよびポリプロピレンなどのポリアルキレン、ポリ（エチレングリコール）などのポリアルキレングリコール、ポリ（エチレンオキシド）などのポリアルキレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）およびポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、これらのコポリマーおよび混合物を含む。本願明細書で使用する場合、「誘導体」には、置換、たとえばアルキル、アルキレンなどの化学基の付加、水酸化、酸化および当業者が日常的に行っている他の修飾を有するポリマーが含まれる。
【００７２】
好ましい生分解性ポリマーの例としては、乳酸およびグリコール酸などのヒドロキシ酸のポリマーならびに、ＰＥＧ、ポリ酸無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、これらの混合およびコポリマーを含む。
【００７３】
好ましい天然ポリマーの例としては、アルブミンなどのタンパク質を含む。生成時に、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と共重合させたポリラクチド−ｃｏ−グリコライドなどのポリマーを利用してマトリックスの生体内安定性を調節することが可能である。ＰＥＧは、外面に露出させると、ＰＥＧが親水性であり、細網内皮系（ＲＥＳ）による認識を遮蔽することが実証されているため、これらの材料がＲＥＳによって貪食されるまでの時間を長くできる場合がある。
【００７４】
シェルに利用できる代表的なアミノ酸には、天然に発生するアミノ酸と非天然に発生するアミノ酸の両方が含まれる。アミノ酸は、疎水性であっても親水性であってもよく、Ｄアミノ酸、Ｌアミノ酸またはラセミ混合物であり得る。使用可能なアミノ酸としては、グリシン、アルギニン、ヒスチジン、トレオニン、アスパラギン、アスパラギン酸、セリン、グルタミン酸塩、プロリン、システイン、メチオニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、リジン、アラニンおよびグルタミンを含む。このアミノ酸を、増量剤として利用してもよいし、非晶質状態の薬剤用の結晶化防止剤として利用してもよく、あるいは、結晶状態の薬剤用の結晶成長インヒビターまたは湿潤剤として利用してもよい。ロイシン、イソロイシン、アラニン、グリシン、バリン、プロリン、システイン、メチオニン、フェニルアラニンまたはトリプトファンなどの疎水性アミノ酸は、結晶化防止剤または結晶成長インヒビターとして有効なことのほうが多い。また、アミノ酸は、溶解性、溶解率または濡れ性などのシェルの製薬特性に影響を与えるのに利用可能なｐＨ依存性をシェルに持たせるよう機能することが可能である。
【００７５】
シェル材料は、賦形剤材料と同一であっても異なっていてもよい。
【００７６】
賦形剤、増量剤
薬剤粒子を、１種または複数種の賦形剤粒子と混合する。「賦形剤」という用語は、製剤の取り扱い性、安定性、湿潤性、放出動態および／または経肺投与または経鼻投与を容易にすることを意図した、剤形の非活性の薬学的に許容されるあらゆる成分を示す。賦形剤は、当該技術分野において周知の薬学的に許容されるキャリアまたは増量剤であってもよい。賦形剤には、シェル材料、タンパク質、アミノ酸、糖または他の炭水化物、デンプン、脂質またはこれらの組み合わせを含み得る。一実施形態では、賦形剤は、微小粒子状である。一実施形態では、賦形剤微小粒子は体積平均サイズが約５から５００μｍである。
【００７７】
一実施形態では、賦形剤は前処理済み賦形剤である。前処理済み賦形剤とは、最初は乾燥粉末状で容易に取り扱うことができず、乾燥粉末での処理（微粉砕または混合物など）に適した形態に変換された賦形剤である。好ましい前処理工程については上述してある。好ましい実施形態では、前処理済み賦形剤の賦形剤は、液状、ワックス状、非結晶性化合物または他の非脆砕性化合物を含む。好ましい実施形態では、非脆砕性賦形剤は、ワックス状または液状の界面活性剤などの界面活性剤を含む。「液状」とは、材料が周囲温度および圧力条件（１５〜２５℃および大気圧など）で液体であることを意味する。このような界面活性剤の例として、ドクセートナトリウム（ＤＳＳ）、ポリソルベート、リン脂質および脂肪酸を含む。好ましい実施形態では、界面活性剤はトゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）または他の親水性非イオン界面活性剤である。前処理済み賦形剤はさらに、少なくとも１種の増量剤を含む。好ましい実施形態では、増量剤は、少なくとも１種の糖、糖アルコール、デンプン、アミノ酸またはこれらの組み合わせを含む。好適な増量剤の例として、ラクトース、スクロース、マルトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、ガラクトース、キシリトール、エリスリトールおよびこれらの組み合わせを含む。
【００７８】
本願明細書に記載の方法の特定の一実施形態では、単糖（マンニトールなど）と界面活性剤（トゥイーン（ＴＷＥＥＮ）（商標）８０など）とを水の存在下で混合した後、噴霧乾燥または凍結乾燥によって水を除去し、単糖と界面活性剤の前処理済み賦形剤を得る。次に、前処理済みの単糖界面活性剤混合を、製剤からなるまたは製剤を含む微小粒子と混合する。一例では、単糖を１００から２００％ｗ／ｗの微小粒子で提供するのに対し、界面活性剤については０．１から１０ｗ／ｗの微小粒子で提供する。一例では、単糖を体積平均粒度が１０から５００μｍで提供する。
【００７９】
賦形剤に利用できる代表的なアミノ酸には、天然に発生するアミノ酸と非天然に発生するアミノ酸の両方が含まれる。アミノ酸は、疎水性であっても親水性であってもよく、Ｄアミノ酸、Ｌアミノ酸またはラセミ混合物であり得る。使用可能なアミノ酸としては、グリシン、アルギニン、ヒスチジン、トレオニン、アスパラギン、アスパラギン酸、セリン、グルタミン酸塩、プロリン、システイン、メチオニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、リジン、アラニンおよびグルタミンを含む。このアミノ酸を、増量剤として利用してもよいし、結晶状態の薬剤用の湿潤剤または結晶成長阻害剤として利用してもよい。ロイシン、イソロイシン、アラニン、グリシン、バリン、プロリン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファンなどの疎水性アミノ酸は、結晶成長阻害剤として有効なことのほうが多い。また、アミノ酸は、溶解性、溶解率または濡れ性などのマトリックスの製薬特性に影響を与えるのに利用可能なｐＨ依存性をマトリックスに持たせるよう機能することが可能である。
【００８０】
賦形剤の例としては、当該技術分野において周知の界面活性剤および浸透圧性薬剤を含む。例として、デソキシコール酸ナトリウム；ドデシル硫酸ナトリウム；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、たとえば、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラウレート（トゥイーン（ＴＷＥＥＮ）（商標）２０）、ポリオキシエチレン４ソルビタンモノラウレート（トゥイーン（ＴＷＥＥＮ）（商標）２１）、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノパルミテート（トゥイーン（ＴＷＥＥＮ）（商標）４０）、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート（トゥイーン（ＴＷＥＥＮ）（商標）８０）；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、たとえば、ポリオキシエチレン４ラウリルエーテル（ＢＲＩＪ（商標）３０）、ポリオキシエチレン２３ラウリルエーテル（ＢＲＩＪ（商標）３５）、ポリオキシエチレン１０オレイルエーテル（ＢＲＩＪ（商標）９７）；ポリオキシエチレングリコールエステル、たとえば、ポロキシ（ｐｏｌｏｘｙ）エチレン８ステアレート（ＭＹＲＪ（商標）４５）、ポロキシエチレン４０ステアレート（ＭＹＲＪ（商標）５２）；チロキサポール；スパン（Ｓｐａｎ）（たとえば、ＳＰＡＮ８０、ＳＰＡＮ８５）；リン脂質、脂肪酸およびこれらの混合物を含む。
【００８１】
以下の非限定的な実施例を参照すれば、本発明についてさらに理解することが可能である。
【実施例】
【００８２】
ターブラー（ＴＵＲＢＵＬＡ）（商標）反転（ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ）ミキサー（型番：Ｔ２Ｆ）を混合に利用した。流体エネルギーアルジェット（Ａｌｊｅｔ）ジェットミルを利用した。ミルでは、乾燥窒素ガスをインジェクターガスおよび研磨用ガスとして用いた。本研究では、乾燥粉末を手作業でジェットミルに供給したため、粉末供給量は一定ではなかった。粉末の供給は手作業であったが、供給量を計算で求めたところ、すべての実施例で約１から５ｇ／分であった。供給量は、総バッチ時間に対する１つのバッチで処理される材料の総量の比である。
【００８３】
実施例では、以下の材料を用いた。マンニトール（特に明記しない限り、ニュージャージー州ニューブランズウィック（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ）のスペクトラム・ケミカルズ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）社）、トゥイーン（ＴＷＥＥＮ）（商標）８０（ニュージャージー州ニューブランズウィック（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ）のスペクトラム・ケミカルズ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）社）、セレコキシブ（カナダのオンタリオ州のオンバイオ（Ｏｎｂｉｏ）社）、プラスドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ）−Ｃ１５（ニューヨーク州ウェイン（Ｗａｙｎｅ）のインターナショナル・スペシャルティ・プロダクツ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）社）、ブデゾニド（ニューヨーク州ロングアイランド（Ｌｏｎｇ  Ｉｓｌａｎｄ）のバイロン・ケミカル・カンパニー（Ｂｙｒｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ））、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）（特に明記しない限り、イタリアのミラノのケミ（Ｃｈｅｍｉ）  Ｓ．ｐ．ａ．）、ＰＬＧＡ（ドイツのインゲルハイム（Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）のベーリンガー・インゲルハイム・ファイン・ケミカルズ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）社）、重炭酸アンモニウム（カリフォルニア州ガーデニア（Ｇａｒｄｅｎｉａ）のスペクトラム・ケミカルズ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）社）、メチレンクロリド（ニュージャージー州ギブスタウン（Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ）のＥＭサイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）社）、プロピオン酸フルチカゾン（インドのムーンバイ（Ｍｕｍｂａｉ）のチプラ・リミテッド（Ｃｉｐｌａ  Ｌｔｄ．））およびラクトース（ファルマトース（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ）３２５Ｍ、オランダのＤＭＶインターナショナル（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）社）。以下、トゥイーン（ＴＷＥＥＮ）（商標）８０を「トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０」と呼ぶ。マルヴァーンマスターサイザ−（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ（英国のマルヴァーン・インスツルメンツ・リミテッド（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．））を用いる乾燥粉末粒子サイジングによってラクトース（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ  ３２５Ｍ）の体積平均直径を求めたところ、約６８μｍであった。
【００８４】
プリセパレータ（ｐｒｅ−ｓｅｐａｒａｔｏｒ）を取り付けたアンデルセンカスケードインパクター（ＡＣＩ）を利用して、単独またはラクトースとの混合で、微小粒子の乾燥粉末吸入器から放出される場合の空気動力学的粒度分布を求めた。ＡＣＩの各ステージのプレートならびにプリセパレータに、事前にプロピレングリコールをコーティングしておいた。６０Ｌ／分の流量を用いた。実験ごとにＡＣＩで吸入器からの５つの「パフ」を回収した。このような分析では、パフ１つが試験対象となる粉末を充填したゼラチンカプセルからなるものであった。（たとえば、パフ１つあたりブデゾニド８２４μｇまたはパフ１つあたりプロピオン酸フルチカゾン５００μｇ）。５つのパフの後、インパクターを分解し、構成部品を溶媒（ブデゾニドの研究では５０％エタノール水溶液、フルチカゾンでは６５％アセトニトリル水溶液）ですすぐか溶媒に浸した。このようにして得られる材料を濾過し、および薬剤含有量をＨＰＬＣで分析した。８ポイントの較正曲線を用いて定量化を実施した（ブデゾニドの場合で０．１５から７０μｇ／ｍＬの範囲、プロピオン酸フルチカゾンの場合で０．１２から３３．６０μｇ／ｍＬの範囲など）。「可呼吸用量」は、フィルタを介してステージ１からの材料の量であった。ブデゾニド分析で用いたＨＰＬＣ条件は、溶離液としてエタノール：水（６４：３６）を用いたＪ’ｓｐｈｅｒｅカラム（ＯＤＳ−Ｈ８０  ２５０×４．６ｍｍ）、流量０．８ｍＬ／分、カラム温度４２℃、試料温度４℃、注入量１００μｌ、検出器波長２５４ｎｍであった。プロピオン酸フルチカゾン分析で用いたＨＰＬＣ条件は、溶離液としてアセトニトリル：水（６８：３２）を用いたＪ’ｓｐｈｅｒｅカラム（ＯＤＳ−Ｈ８０  ２５０×４．６ｍｍ）、流量１ｍＬ／分、カラム温度４２℃、試料温度４℃、注入量１００μｌ、検出器波長２３８ｎｍであった。
【００８５】
実施例１：異なる方法で生成した再構成後のセレコキシブ混合物剤形の微小粒子分散性の比較
３とおりの異なる工程のうちの１つによって乾燥粉末混合物剤形を調製した後、水に入れて再構成した。この乾燥粉末混合物は、５：１０：１：１の比で、セレコキシブ、マンニトール、プラスドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ）−Ｃ１５およびトゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０からなるものであった。マンニトール（アイオワ州キオカク（Ｋｅｏｋｕｋ）のロケット・アメリカ・インコーポレイテッド（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ）から入手可能なペアリトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ）  １００ＳＤ）およびトゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０については、水に溶解（１０４ｍＬの水に１８ｇのマンニトールと１．８ｇのトゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０）させた後、−８０℃での冷凍と凍結乾燥によって、１０：１の比で前処理済みであった。比較した３通りの工程は、（１）セレコキシブと前処理済み賦形剤粒子とを微粉砕なしで混合、（２）セレコキシブ粒子を別に微粉砕した後、微粉砕後の粒子を前処理済み賦形剤と混合するか、（３）セレコキシブと前処理済み賦形剤粒子とを混合後に、得られた混合物を微粉砕することであった。このようにして得られる混合物を、振盪しながら水に入れて再構成し、ＬＳ２３０レーザ回折粒度アナライザ（カリフォルニア州フラートン（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ）のベックマン・コールター（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ））を用いて光散乱で分析した。３とおりのプロセス各々での粒子のサイズを比較した。サイズの比較結果を、懸濁液品質についての目視評価結果と一緒に表１に示す。図４Ａ〜図４Ｂは、賦形剤粒子とセレコキシブ粒子との混合（工程１）から得た再構成後のセレコキシブについての顕微鏡検査の結果を示す。図５Ａ〜図５Ｂは、賦形剤粒子と微粉砕済みセレコキシブ粒子との混合（工程２）から得た再構成後のセレコキシブについての顕微鏡検査の結果を示す。図６Ａ〜図６Ｂは、ジェットミル賦形剤粒子とセレコキシブ粒子との混合（工程３）から得た再構成後のセレコキシブについての顕微鏡検査の結果を示す。
【００８６】
【表１】
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【００８７】
これらの結果から、加工方法が得られる懸濁液の品質に影響することが明らかに分かる。また、上記の結果から、他の方法で生成される剤形に比して微粉砕混合物剤形のほうが利点があることも分かる。
【００８８】
得られる微細懸濁液に肉眼で見える粒子が少ししか含まれないことから分かるように、混合済みセレコキシブ粒子をジェットミル処理すると、分散性の改善された粉末が得られた。この懸濁液は、未処理のセレコキシブ微小粒子や混合済みセレコキシブ微小粒子の懸濁液よりも良いものであった。
【００８９】
懸濁液の光学顕微鏡画像（図４〜図６）では、他の２つの微小粒子試料と比較して、混合とジェットミリングのどちらの後でも懸濁される微小粒子の数が増え、なお一層均一になったことから分かるように、個々の粒子の分散性が変化しただけで、個々の粒子形態の有意な変化は何ら認められない。
【００９０】
実施例２：ブデゾニド含有微小粒子の生成
２種類のブデゾニド試料を調製した。試料２ａを以下のようにして調製した。８．０ｇのＰＬＧＡ、０．４８ｇのＤＰＰＣ、２．２ｇのブデゾニドを、３９２ｍＬのメチレンクロリドに溶解させ、１．１ｇの重炭酸アンモニウムを１０．４ｇの水に溶解させた。この重炭酸アンモニウム溶液をブデソニド／ＰＬＧＡ溶液と組み合わせ、ローター−ステーターホモジナイザーを用いて乳化した。このようにして得られるエマルジョンを、空気噴霧ノズルと乾燥用ガスとしての窒素とを用いてベンチトップ噴霧乾燥器で噴霧乾燥させた。噴霧乾燥条件はエマルジョン流量２０ｍＬ／分、乾燥用ガス速度６０ｋｇ／時、流出口温度２１℃とした。生成物回収容器を噴霧乾燥器から取り外して真空ポンプに結合し、回収した生成物を５３時間かけて乾燥させた。
【００９１】
試料２ｂを３６．０ｇのＰＬＧＡ、２．２ｇのＤＰＰＣ、９．９ｇのブデゾニドを、１７６４ｍＬのメチレンクロリドに溶解させ、３．８５ｇの重炭酸アンモニウムを３４．６ｇの水に溶解させて調製した。この重炭酸アンモニウム溶液をブデソニド／ＰＬＧＡ溶液と組み合わせ、ローター−ステーターホモジナイザーを用いて乳化した。このようにして得られるエマルジョンを、空気噴霧ノズルと乾燥用ガスとしての窒素とを用いてベンチトップ噴霧乾燥器で噴霧乾燥させた。噴霧乾燥条件はエマルジョン流量２０ｍＬ／分、乾燥用ガス速度６０ｋｇ／時、流出口温度２１℃とした。生成物回収容器を噴霧乾燥器から取り外して真空ポンプに結合し、回収した生成物を７２時間かけて乾燥させた。
【００９２】
実施例３：プロピオン酸フルチカゾンを含む微小粒子の生成
プロピオン酸フルチカゾンを含む微小粒子を、３．０ｇのＰＬＧＡ、０．３６ｇのＤＰＰＣ、２．２ｇのプロピオン酸フルチカゾンを、１８９ｍＬのメチレンクロリドに溶解させ、０．８２５ｇの重炭酸アンモニウムを７．６ｇの水に溶解させて生成した。この重炭酸アンモニウム溶液をプロピオン酸フルチカゾン／ＰＬＧＡ溶液と組み合わせ、ローター−ステーターホモジナイザーを用いて乳化した。このようにして得られるエマルジョンを、空気噴霧ノズルと乾燥用ガスとしての窒素とを用いてベンチトップ噴霧乾燥器で噴霧乾燥させた。噴霧乾燥条件は以下のとおりとした。エマルジョン流量２０ｍＬ／分、乾燥用ガス速度６０ｋｇ／時、流出口温度２０℃。生成物回収容器を噴霧乾燥器から取り外して真空ポンプに結合し、回収した生成物を４９時間かけて乾燥させた。上記の方法で生成した２つのバッチを手作業で混合して、単一の混成（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）バッチを生成した。
【００９３】
実施例４：ブデゾニドを含む微小粒子の空気動力学的粒度分布および貯蔵安定性に混合とミリングとが及ぼす影響
３種類のブデゾニド剤形試料を調製した。試料４ａを以下のようにして調製し、微小粒子混合物（「混合物」）を生成した。試料２ａで得られたような微小粒子（５．２５ｇ）と２７．６ｇのラクトース（ファルマトース（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ）３２５Ｍ）とを、ターブラー（Ｔｕｒｂｕｌａ）ブレンダーで９６ｒｐｍにて３０分間混合した。
【００９４】
試料４ｂを以下のようにして調製し、微小粒子をジェットミル処理した混合物（ジェットミル処理した混合物すなわち「ＪＭＢ」）を生成した。試料２ｂで得られたような微小粒子（６．００ｇ）と３１．５２ｇのラクトース（ファルマトース（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ）３２５Ｍ）とを、ターブラー（Ｔｕｒｂｕｌａ）ブレンダーで９６ｒｐｍにて３０分間混合した。続いて、このようにして得られる混合済み乾燥粉末を、ホソカワ製スパイラルジェットミル（インジェクターガス圧３バール、研磨用ガス圧２バール）に手作業で供給した。
【００９５】
試料４ｃを以下のようにして調製し、微小粒子をジェットミル処理した混合物の混合物（ジェットミル処理した混合物の混合物すなわち「ＢＪＭＢ」）を生成した。試料２ａで得られたような微小粒子（６．０１ｇ）と１５．０５ｇのラクトース（ファルマトース（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ）３２５Ｍ）とを、ターブラー（Ｔｕｒｂｕｌａ）ブレンダーで９６ｒｐｍにて３０分間混合した。続いて、得られた混合済み乾燥粉末を、ホソカワ製スパイラルジェットミル（インジェクターガス圧３バール、研磨用ガス圧２バール）に手作業で供給した。次に、このようにして得られる微粉砕混合物（１６．３９ｇ）と１２．８８ｇのラクトース（ファルマトース（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ）３２５Ｍ）とを、７２５ｍＬの容器に入れてターブラー（Ｔｕｒｂｕｌａ）ブレンダーで９６ｒｐｍにて３０分間混合した。
【００９６】
試料４ａ〜ｃを蓋のない容器に入れ、３０℃および６０％ＲＨで保管した。選択した時刻に、材料をゼラチンカプセルに充填（１カプセルあたり公称ブデゾニド８２４μｇ）し、Ｃｙｃｌｏｈａｌｅｒ乾燥粉末吸入器を用いてアンデルセンカスケードインパクションで分析した。結果を表２に示す。
【００９７】
【表２】
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【００９８】
表２のデータから、試料４ｃ（ＢＪＭＢ材料）の場合にＴ＝０で可呼吸用量が最も大きくなることが分かる。また、表２のデータから、試料４ｂ（ＪＭＢ材料）の場合に３０℃／６０％ＲＨで３ヶ月間保管後に可呼吸用量の変化が最も小さいことも分かる。よって、材料が熱または湿度に影響されやすい場合、（ｉ）製剤を含む微小粒子と（ｉｉ）賦形剤粒子（３２５Ｍラクトースなど）との微粉砕混合物である材料を使用すると好ましいことがある。
【００９９】
実施例５：プロピオン酸フルチカゾンを含む微小粒子の空気動力学的粒度分布および安定性に混合とミリングとがおよぼす影響
３種類のプロピオン酸フルチカゾン剤形試料を調製した。試料５ａを以下のようにして調製し、微小粒子の混合物を生成した。実施例３の微小粒子（０．５１ｇ）と４．４９ｇのラクトース（ファルマトース（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ）３２５Ｍ）とを、ターブラー（Ｔｕｒｂｕｌａ）ブレンダーで９６ｒｐｍにて６０分間混合した。
【０１００】
試料５ｂを以下のようにして調製し、微小粒子をジェットミル処理した混合物を生成した。実施例３の微小粒子（０．７６５ｇ）と６．７３５ｇのラクトース（ファルマトース（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ）３２５Ｍ）とを、ターブラー（Ｔｕｒｂｕｌａ）ブレンダーで９６ｒｐｍにて６０分間混合した。続いて、このようにして得られる混合済み乾燥粉末を、流体エネルギーアルジェット（Ａｌｊｅｔ）スパイラルジェットミル（インジェクターガス圧８バール、研磨用ガス圧４バール）に手作業で供給した。
【０１０１】
試料５ｃを以下のようにして調製し、微小粒子をジェットミル処理した混合物の混合物を生成した。実施例４の微小粒子（１．８２ｇ）と３．１８ｇのラクトース（ファルマトース（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ）３２５Ｍ）を、ターブラー（Ｔｕｒｂｕｌａ）ブレンダーで９６ｒｐｍにて３０分間混合した。このようにして得られる混合済み乾燥粉末を、流体エネルギーアルジェット（Ａｌｊｅｔ）スパイラルジェットミル（インジェクターガス圧８バール、研磨用ガス圧４バール）に手作業で供給した。続いて、このようにして得られる微粉砕混合（２．５０ｇ）および６．５０ｇのラクトース（ファルマトース（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ）３２５Ｍ）を、ターブラー（Ｔｕｒｂｕｌａ）ブレンダーで９６ｒｐｍにて３０分間混合した。
【０１０２】
試料５ａ〜ｃの材料をゼラチンカプセルに充填（１カプセルあたり公称プロピオン酸フルチカゾン５００μｇ）した後、蓋付きの容器に入れて３０℃および６０％ＲＨで保管した。選択した時刻に、Ｃｙｃｌｏｈａｌｅｒ乾燥粉末吸入器を用いてアンデルセンカスケードインパクションで材料を分析した。結果を表３に示す。
【０１０３】
【表３】
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【０１０４】
表３のデータから、ジェットミル処理した混合物の混合物である試料５ｃの場合にＴ＝０で可呼吸用量が最も大きくなることが分かる。また、表３のデータから、ジェットミル処理した混合物である試料５ｂの場合に３０℃／６０％ＲＨで３ヶ月間保管後に可呼吸用量の変化が最も小さいことも分かる。よって、乾燥粉末剤形が熱または湿度に影響されやすい場合、（ｉ）製剤を含む微小粒子と（ｉｉ）賦形剤粒子（ファルマトース（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ）３２５Ｍラクトースなど）との微粉砕混合物である材料を使用すると好ましい。
【０１０５】
実施例６：混合物にＤＰＰＣを加えて、プロピオン酸フルチカゾンを含む微小粒子のジェットミル処理した混合物を生成することが可呼吸用量におよぼす影響
２種類のプロピオン酸フルチカゾン剤形試料を調製した。試料６ａを以下のようにして調製し、ＤＰＰＣの非存在下でプロピオン酸フルチカゾンの微小粒子をジェットミル処理した混合物（「ＤＰＰＣなしのＪＭＢ」）を生成した。プロピオン酸フルチカゾン（２０．８３ｍｇ）と９８０．６８ｍｇのラクトースとを、ターブラー（Ｔｕｒｂｕｌａ）ブレンダーで９６ｒｐｍにて１０分間混合した。このようにして得られる混合済み乾燥粉末を、流体エネルギーアルジェット（Ａｌｊｅｔ）スパイラルジェットミル（インジェクターガス圧８バール、研磨用ガス圧４バール）に手作業で供給した。
【０１０６】
試料６ｂを以下のようにして調製し、混合物にＤＰＰＣを添加してプロピオン酸フルチカゾンの微小粒子をジェットミル処理した混合物（「ＤＰＰＣ添加ＪＭＢ」）を生成した。プロピオン酸フルチカゾン（２０．１３ｍｇ）と、ＤＰＰＣ（２０．８８ｍｇ）と、９６０．６０ｍｇのラクトースとを、ターブラー（Ｔｕｒｂｕｌａ）ブレンダーで９６ｒｐｍにて１０分間混合した。このようにして得られる混合済み乾燥粉末を、流体エネルギーアルジェット（Ａｌｊｅｔ）スパイラルジェットミル（インジェクターガス圧８バール、研磨用ガス圧４バール）に手作業で供給した。
【０１０７】
これらの材料をゼラチンカプセルに充填（１カプセルあたり公称プロピオン酸フルチカゾン５００μｇ）し、Ｃｙｃｌｏｈａｌｅｒ乾燥粉末吸入器を用いてアンデルセンカスケードインパクションで分析した。結果を表４に示す。
【０１０８】
【表４】
2009519972.tif 000010
【０１０９】
表４のデータから、微粉砕の前に混合物にＤＰＰＣを添加した試料６ｂの場合に可呼吸用量が最も大きくなることが分かる。
【０１１０】
実施例７：混合物にＤＰＰＣを加えて、ブデゾニドを含む微小粒子のジェットミル処理した混合物を生成することが可呼吸用量におよぼす影響
２種類のブデゾニド剤形試料を調製した。試料７ａを以下のようにして調製し、ＤＰＰＣの非存在下でブデゾニドの微小粒子をジェットミル処理した混合物（「ＤＰＰＣなしのＪＭＢ」）を生成した。ブデゾニド（０．１６５ｇ）と４．８３５ｇのラクトースとを、ターブラー（Ｔｕｒｂｕｌａ）ブレンダーで９６ｒｐｍにて１０分間混合した。このようにして得られる混合済み乾燥粉末を、流体エネルギーアルジェット（Ａｌｊｅｔ）スパイラルジェットミル（インジェクターガス圧８バール、研磨用ガス圧４バール）に手作業で供給した。
【０１１１】
試料７ｂを以下のようにして調製し、混合物にＤＰＰＣを添加してブデゾニドの微小粒子をジェットミル処理した混合物（「ＤＰＰＣ添加ＪＭＢ」）を生成した。ブデゾニド（０．１６５ｇ）と、ＤＰＰＣ（０．１６５ｇ）と、４．６７ｇのラクトースとを、ターブラー（Ｔｕｒｂｕｌａ）ブレンダーで９６ｒｐｍにて１０分間混合した。続いて、このようにして得られる混合済み乾燥粉末を、流体エネルギーアルジェット（Ａｌｊｅｔ）スパイラルジェットミル（インジェクターガス圧８バール、研磨用ガス圧４バール）に手作業で供給した。
【０１１２】
これらの材料をゼラチンカプセルに充填（１カプセルあたり公称ブデゾニド８２５μｇ）し、Ｃｙｃｌｏｈａｌｅｒ乾燥粉末吸入器を用いてアンデルセンカスケードインパクションで分析した。結果を表５に示す。
【０１１３】
【表５】
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【０１１４】
表５のデータから、微粉砕の前に混合物にＤＰＰＣを添加した試料７ｂの場合に可呼吸用量が最も大きくなることが分かる。
【０１１５】
実施例８：混合物にＤＰＰＣを加えて、プロピオン酸フルチカゾンを含む微小粒子のジェットミル処理した混合物を生成することが可呼吸用量におよぼす影響
２種類のプロピオン酸フルチカゾン剤形試料を調製した。試料８ａを以下のようにして調製し、ＤＰＰＣの非存在下でプロピオン酸フルチカゾンの微小粒子のジェットミル処理した混合物（「ＤＰＰＣなしのＢＪＭＢ」）を生成した。プロピオン酸フルチカゾン（４０．９４ｍｇ）と、９６０．３５ｍｇのラクトースとを、ターブラー（Ｔｕｒｂｕｌａ）ブレンダーで９６ｒｐｍにて１０分間混合した。このようにして得られる混合済み乾燥粉末を、流体エネルギーアルジェット（Ａｌｊｅｔ）スパイラルジェットミル（インジェクターガス圧８バール、研磨用ガス圧４バール）に手作業で供給した。続いて、このようにして得られる微粉砕混合物（７８０ｍｇ）と７８２．４０ｍｇのラクトースとを、ターブラー（Ｔｕｒｂｕｌａ）ブレンダーで９６ｒｐｍにて１０分間混合した。
【０１１６】
試料８ｂを以下のようにして調製し、微粉砕前に混合物にＤＰＰＣを添加してプロピオン酸フルチカゾンの微小粒子をジェットミル処理した混合物の混合物（「ＤＰＰＣ添加ＢＪＭＢ」）を生成した。プロピオン酸フルチカゾン（３８．４４ｍｇ）と、ＤＰＰＣ（３７．５８ｍｇ）と、９２３．７９ｍｇのラクトースとを、ターブラー（Ｔｕｒｂｕｌａ）ブレンダーで９６ｒｐｍにて１０分間混合した。このようにして得られる混合済み乾燥粉末を、流体エネルギーアルジェット（Ａｌｊｅｔ）スパイラルジェットミル（インジェクターガス圧８バール、研磨用ガス圧４バール）に手作業で供給した。続いて、このようにして得られる微粉砕混合物（７５０ｍｇ）と６９２．２３ｍｇのラクトースとを、ターブラー（Ｔｕｒｂｕｌａ）ブレンダーで９６ｒｐｍにて１０分間混合した。
【０１１７】
これらの材料をゼラチンカプセルに充填（１カプセルあたり公称プロピオン酸フルチカゾン５００μｇ）し、Ｃｙｃｌｏｈａｌｅｒ乾燥粉末吸入器を用いてアンデルセンカスケードインパクションで分析した。結果を表６に示す。
【０１１８】
【表６】
2009519972.tif 000012
【０１１９】
表６のデータから、微粉砕の前に混合物にＤＰＰＣを添加した試料８ｂの場合に可呼吸用量が最も大きくなることが分かる。表７は、剤形にＤＰＰＣを加えることと、ジェットミル処理した混合物の混合処理を伴う工程を実施することとの複合効果を示す。
【０１２０】
【表７】
2009519972.tif 000013
【０１２１】
剤形中ＤＰＰＣ添加ＢＪＭＢである実施例８ｂの場合に可呼吸用量が最も大きくなる。
【０１２２】
実施例９：プロピオン酸フルチカゾンおよびポリマーの微小粒子の生成
プロピオン酸フルチカゾンを含む微小粒子を、以下のようにして生成した。８．０ｇのＰＬＧＡと、０．４８ｇのＤＰＰＣと、２．２ｇのプロピオン酸フルチカゾンとを、３６３．６ｍＬのメチレンクロリドに溶解させた。４．０ｇの重炭酸アンモニウムを３６．４ｇの水に溶解させた。この重炭酸アンモニウム溶液をプロピオン酸フルチカゾン／ＰＬＧＡ溶液と組み合わせ、ローター−ステーターホモジナイザーを用いて乳化した。このようにして得られるエマルジョンを、空気噴霧ノズルと乾燥用ガスとしての窒素とを用いてベンチトップ噴霧乾燥器で噴霧乾燥させた。噴霧乾燥条件はエマルジョン流量２０ｍＬ／分、乾燥用ガス速度６０ｋｇ／時、流出口温度２０℃とした。生成物回収容器を噴霧乾燥器から取り外して真空ポンプに結合し、４９時間かけて乾燥させた。
【０１２３】
実施例１０：混合物にＤＰＰＣを加えて、プロピオン酸フルチカゾンおよびポリマーの微小粒子のジェットミル処理した混合物を生成することが可呼吸用量におよぼす影響
２種類のプロピオン酸フルチカゾン剤形試料を調製した。試料１０ａを以下のようにして調製し、微小粒子とラクトースとの混合物にＤＰＰＣを添加せずにプロピオン酸フルチカゾンおよびポリマーの微小粒子をジェットミル処理した混合物（「ＤＰＰＣなしのＪＭＢ」）を生成した。実施例９で調製したような微小粒子（０．４８５２３ｇ）と４．５１５ｇのラクトースとを、ターブラー（Ｔｕｒｂｕｌａ）ブレンダーで９６ｒｐｍにて１０分間混合した。このようにして得られる混合済み乾燥粉末を、流体エネルギーアルジェット（Ａｌｊｅｔ）スパイラルジェットミル（インジェクターガス圧８バール、研磨用ガス圧４バール）に手作業で供給した。
【０１２４】
試料１０ｂを以下のようにして調製し、微小粒子とラクトースとの混合物にＤＰＰＣを添加してプロピオン酸フルチカゾンおよびポリマーの微小粒子のジェットミル処理した混合物（「ＤＰＰＣ添加ＪＭＢ」）を生成した。実施例９で調製したような微小粒子（０．２９１３４ｇ）と、ＤＰＰＣ（０．０６１３ｇ）と、２．６４８ｇのラクトースとを、ターブラー（Ｔｕｒｂｕｌａ）ブレンダーで９６ｒｐｍにて１０分間混合した。このようにして得られる混合済み乾燥粉末を、流体エネルギーアルジェット（Ａｌｊｅｔ）スパイラルジェットミル（インジェクターガス圧８バール、研磨用ガス圧４バール）に手作業で供給した。
【０１２５】
これらの材料をゼラチンカプセルに充填（１カプセルあたり公称プロピオン酸フルチカゾン５００μｇ）し、Ｃｙｃｌｏｈａｌｅｒ乾燥粉末吸入器を用いてアンデルセンカスケードインパクションで分析した。結果を表８に示す。
【０１２６】
【表８】
2009519972.tif 000014
【０１２７】
表８のデータから、微粉砕の前に混合物にＤＰＰＣを添加した試料１０ｂの場合に可呼吸用量が最も大きくなることが分かる。
【０１２８】
実施例１１：混合物にＤＰＰＣを加えて、プロピオン酸フルチカゾンおよびポリマーの微小粒子をジェットミル処理した混合物の混合物を生成することが可呼吸用量におよぼす影響
２種類のプロピオン酸フルチカゾン剤形試料を調製した。試料１１ａを以下のようにして調製し、微小粒子とラクトースとの混合物にＤＰＰＣを添加せずにプロピオン酸フルチカゾンおよびポリマーの微小粒子のジェットミル処理した混合物の混合物（「ＤＰＰＣなしのＢＪＭＢ」）を生成した。実施例９で調製したような微小粒子（０．２４２ｇ）と１．１２９ｇのラクトースとを、ターブラー（Ｔｕｒｂｕｌａ）ブレンダーで９６ｒｐｍにて１０分間混合した。このようにして得られる混合済み乾燥粉末を、流体エネルギーアルジェット（Ａｌｊｅｔ）スパイラルジェットミル（インジェクターガス圧８バール、研磨用ガス圧４バール）に手作業で供給した。続いて、このようにして得られる微粉砕混合物（０．７２３ｇ）と１．３７１ｇのラクトースとを、ターブラー（Ｔｕｒｂｕｌａ）ブレンダーで９６ｒｐｍにて１０分間混合した。
【０１２９】
試料１１ｂを以下のようにして調製し、微小粒子とラクトースとの混合物にＤＰＰＣを添加してプロピオン酸フルチカゾンおよびポリマーの微小粒子をジェットミル処理した混合物の混合物（「ＤＰＰＣ添加ＢＪＭＢ」）を生成した。実施例９で調製したような微小粒子（１．２１４７ｇ）と、ＤＰＰＣ（０．２５０２ｇ）と、５．５２１ｇのラクトースとを、ターブラー（Ｔｕｒｂｕｌａ）ブレンダーで９６ｒｐｍにて１０分間混合した。このようにして得られる混合済み乾燥粉末を、流体エネルギーアルジェット（Ａｌｊｅｔ）スパイラルジェットミル（インジェクターガス圧８バール、研磨用ガス圧４バール）に手作業で供給した。続いて、このようにして得られる微粉砕混合（６．３０１ｇ）と４．９７９ｇのラクトースとを、ターブラー（Ｔｕｒｂｕｌａ）ブレンダーで９６ｒｐｍにて１０分間混合した。
【０１３０】
これらの材料をゼラチンカプセルに充填（１カプセルあたり公称プロピオン酸フルチカゾン５００μｇ）し、Ｃｙｃｌｏｈａｌｅｒ乾燥粉末吸入器を用いてアンデルセンカスケードインパクションで分析した。結果を表９に示す。
【０１３１】
【表９】
2009519972.tif 000015
【０１３２】
表９のデータから、微粉砕の前に混合物にＤＰＰＣを添加した試料１１ｂの場合に可呼吸用量が最も大きくなることが分かる。表１０は、剤形にＤＰＰＣを加えることと、ジェットミル処理した混合物の混合処理を伴う工程を実施することとの複合効果を示す。
【０１３３】
【表１０】
2009519972.tif 000016
【０１３４】
剤形中ＤＰＰＣ添加ＢＪＭＢである実施例１１ｂの場合に可呼吸用量が最も大きくなる。
【０１３５】
本願明細書に引用した文献ならびに、ここに引用されている資料を、参照によって明確に援用する。上述した詳細な説明から、当業者には本願明細書に記載の方法および装置の修正および改変が自明であろう。このような修正および改変は、添付の特許請求の範囲内に包含されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【０１３６】
【図１】本願明細書に記載したような賦形剤と薬剤およびもうひとつの賦形剤の微粉砕混合物との乾燥粉末混合を含む製薬剤形の経肺剤形または経鼻剤形を生成するための工程の一実施形態の工程図である。
【図２】本願明細書に記載したような薬剤と前処理済み賦形剤との微粉砕済み乾燥粉末混合を含む製薬剤形の経肺剤形または経鼻剤形を生成するための工程の一実施形態の工程図である。
【図３】非脆砕性賦形剤を前処理して乾燥粉末状にするための工程の一実施形態の工程図である。
【図４】図４Ａ及び図４Ｂは、賦形剤粒子とセレコキシブ粒子との混合物から得られる再構成後のセレコキシブの光学顕微鏡画像である。
【図５】図５Ａ及び図５Ｂは、賦形剤粒子と微粉砕済みセレコキシブ粒子との混合物から得られる再構成後のセレコキシブの光学顕微鏡画像である。
【図６】図６Ａ及び図６Ｂは、賦形剤粒子とセレコキシブ粒子とのジェットミル処理した混合物から得られる再構成後のセレコキシブの光学顕微鏡画像である。
【図１】
2009519972.tif 000017
【図２】
2009519972.tif 000018
【図３】
2009519972.tif 000019
【図４】
2009519972.tif 000020
【図５】
2009519972.tif 000021
【図６】
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【手続補正書】
【提出日】平成20年8月19日(2008.8.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経肺投与または経鼻投与用の乾燥粉末製剤剤形を製造するための方法であって、
ａ）製剤を含む粒子を提供する工程と、
ｂ）前記粒子を少なくとも１種の第１の賦形剤の粒子と混合して、第１の粉末混合物を形成する工程と、
ｃ）前記第１の粉末混合物を微粉砕して、前記製剤の微小粒子またはナノ粒子を含む微粉砕混合物を形成する工程と、
ｄ）前記微粉砕混合物を第２の賦形剤の粒子と混合して、経肺投与または経鼻投与に適した混合済み乾燥粉末混合製薬剤形を形成する工程と、
を含み、
第２の賦形剤の前記粒子が、前記微粉砕混合物中の前記微小粒子またはナノ粒子よりも大きく、ならびに前記第２の賦形剤が、糖、糖アルコール、デンプン、アミノ酸、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される方法。
【請求項２】
前記少なくとも１種の第１の賦形剤の前記粒子が、糖、糖アルコール、デンプン、アミノ酸、およびこれらの組み合わせから選択される材料を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１の粉末混合物にリン脂質も混合される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
第２の賦形剤の前記粒子がラクトースを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記少なくとも１種の第１の賦形剤の前記粒子および前記第２の賦形剤の前記粒子の両方がラクトースを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
経肺投与または経鼻投与用の乾燥粉末製薬剤形を製造するための方法であって、
ａ）製剤を含む粒子を提供する工程と、
ｂ）前記粒子を、ｉ）増量剤と少なくとも１種の非脆砕性賦形剤とを溶媒に溶解させて賦形剤溶液を形成し、ｉｉ）前記賦形剤溶液から前記溶媒を除去して前処理済み賦形剤を乾燥粉末状で形成することによって調製される前記前処理済み賦形剤の粒子と混合して、一次混合物を形成する工程と、
ｃ）前記一次混合物を微粉砕して、経肺投与または経鼻投与に適した微粉砕済み製薬剤形混合物を形成する工程と、
ｄ）前記微粉砕済み製薬剤形混合物を第２の賦形剤の粒子と混合して、経肺投与または経鼻投与に適した混合済み乾燥粉末混合製薬剤形を形成する工程と、
を含む、乾燥粉末製薬剤形を製造するための方法。
【請求項７】
前記第２の賦形剤の粒子が、前記微粉砕混合物中の前記微小粒子またはナノ粒子よりも大きく、前記第２の賦形剤が、糖、糖アルコール、デンプン、アミノ酸、およびこれらの組み合わせと、から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記増量剤が、少なくとも１種の糖、糖アルコール、デンプン、アミノ酸およびこれらの組み合わせを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記増量剤が、ラクトース、スクロース、マルトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、ガラクトース、キシリトール、エリスリトールおよびこれらの組み合わせから選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記非脆砕性賦形剤が、液状、ワックス状または非結晶性化合物を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記非脆砕性賦形剤が界面活性剤を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記界面活性剤がワックス状または液状の界面活性剤を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
経肺投与または経鼻投与用の乾燥粉末製薬剤形を製造するための方法であって、
ａ）製剤を含む粒子を提供する工程と、
ｂ）前記粒子を、ｉ）増量剤と少なくとも１種の非脆砕性賦形剤とを溶媒に溶解させて賦形剤溶液を形成し、ｉｉ）前記賦形剤溶液から前記溶媒を除去して前処理済み賦形剤を乾燥粉末状で形成することによって調製される前記前処理済み賦形剤の粒子と混合して、一次混合物を形成する工程と、
ｃ）前記一次混合物を微粉砕して、経肺投与または経鼻投与に適した微粉砕済み製薬剤形混合物を形成する工程と、
を含み、
前記前処理済み賦形剤が、ラクトースとリン脂質または脂肪酸との組み合わせを含む、方法。
【請求項１４】
前記経肺投与または経鼻投与に適した微粉砕済み製薬剤形混合物が熱に不安定である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記溶媒を除去する前記工程が、噴霧乾燥、凍結乾燥、真空乾燥、フリーズドライまたはこれらの組み合わせを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
ａ）製剤を含む微小粒子を提供する工程と、
ｂ）前記微小粒子を少なくとも１種の第１の賦形剤の粒子と混合して、第１の粉末混合物を形成する工程と、
ｃ）前記第１の粉末混合物を微粉砕して、微粉砕混合物を形成する工程と、
ｄ）前記微粉砕混合物を、前記微粉砕混合物中の前記微小粒子よりも大きい第２の賦形剤の粒子と混合して、混合済み乾燥粉末混合物製薬剤形を形成する工程と、
を含み、
工程（ｄ）で得られる前記混合済み乾燥粉末混合物製薬剤形の可呼吸用量が、工程（ａ）の前記微小粒子、工程（ｂ）の前記第１の粉末混合物または工程（ｃ）の前記微粉砕混合物の可呼吸用量に比して大きい、乾燥粉末混合物製薬剤形の製造方法。
【請求項１７】
前記少なくとも１種の第１の賦形剤の粒子がリン脂質を含む、請求項１または１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記リン脂質がジパルミトイルホスファチジルコリンを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記第２の賦形剤が、糖、糖アルコール、デンプン、アミノ酸、リン脂質およびこれらの組み合わせから選択される、請求項１、６、１３または１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記製剤を含む前記微粉砕混合物の前記微小粒子の体積平均直径が１〜１０μｍである、請求項１、６、１３または１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記第２の賦形剤の前記粒子の体積平均直径が２０〜５００μｍである、請求項１、６、１３または１６に記載の方法。
【請求項２２】
工程ａ）の前記粒子が微小粒子である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
工程ａ）の前記粒子が噴霧乾燥工程によって生成される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
工程ａ）の前記粒子がシェル材料をさらに含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記シェル材料が生体適合性合成ポリマーを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記微粉砕がジェットミリングを含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記製剤が、ブデゾニド、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、モメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、アルブテロール、フォルモテロール、サルメテロール、クロモリンナトリウム、臭化イプラトロピウム、テストステロン、プロゲステロン、エストラジオール、エノキサプリン、オンダンセトロン、スマトリプタン、シルデノフィル、ドルナーゼα、イロプロスト、ヘパリン、低分子量ヘパリン、デシルジンまたはこれらの組み合わせを含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
少なくとも１種のリン脂質と製剤の粒子との微粉砕混合物を含む、経肺投与または経鼻投与用の乾燥粉末製薬剤形。
【請求項２９】
前記リン脂質を前記製剤の前記粒子と組み合わせて混合物を生成した後、前記混合物を微粉砕する、請求項２８に記載の剤形。
【請求項３０】
前記リン脂質を微粉砕した後、前記微粉砕済みのリン脂質を前記製剤の前記粒子と混合する、請求項２８に記載の剤形。
【請求項３１】
前記微粉砕混合物がさらに、（ｉ）製剤を含む微小粒子と、（ｉｉ）少なくとも１種のリン脂質と、（ｉｉｉ）三次賦形剤粒子とを含み、糖または糖アルコールの粒子は前記微粉砕混合物と混合され、および前記微粉砕混合物の前記微小粒子または賦形剤粒子よりも大きい、請求項２８に記載の剤形。
【請求項３２】
前記三次賦形剤粒子が、糖、糖アルコール、デンプン、アミノ酸またはこれらの組み合わせを含む、請求項３１に記載の剤形。
【請求項３３】
前記糖または糖アルコールが、ラクトース、スクロース、マルトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、ガラクトース、キシリトール、エリスリトールまたはこれらの組み合わせを含む、請求項３２に記載の剤形。
【請求項３４】
前記少なくとも１種のリン脂質がジパルミトイルホスファチジルコリンを含む、請求項２８〜３３のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項３５】
（ｉ）製剤を含む微小粒子と（ｉｉ）賦形剤粒子との微粉砕混合物と、
糖または糖アルコールの粒子であって、前記微粉砕混合物の前記微小粒子または賦形剤粒子よりも大きい粒子との混合物と、
を含み、
前記混合物は、微粉砕混合物の混合物の組み合わせ（ｂｌｅｎｄ−ｏｆ−ｍｉｌｌｅｄ−ｂｌｅｎｄ）ではない、前記微小粒子と、前記賦形剤粒子と、糖または糖アルコールの前記粒子との組み合わせの可呼吸用量に比して可呼吸用量が大きい、経肺投与または経鼻投与用の乾燥粉末製薬剤形。
【請求項３６】
前記混合物が、
ａ）製剤を含む粒子を少なくとも１種の第１の賦形剤の粒子と混合して、第１の粉末混合物を形成する工程と、
ｂ）前記第１の粉末混合物を微粉砕して、前記製剤の前記微小粒子を含む微粉砕混合物を形成する工程と、
ｃ）前記微粉砕混合物を糖または糖アルコールの前記粒子と混合して、前記混合物を形成する工程と、
を含む工程によって生成される、請求項３５に記載の剤形。
【請求項３７】
前記微粉砕混合物が、
ａ）製剤を含む粒子を提供する工程と、
ｂ）前記粒子を、
ｉ）増量剤と少なくとも１種の非脆砕性賦形剤とを溶媒に溶解させ、賦形剤溶液を形成し、ｉｉ）前記賦形剤溶液から前記溶媒を除去して前処理済み賦形剤を乾燥粉末状で形成することによって調製される前記前処理済み賦形剤の粒子と混合して、一次混合物を形成する工程と、
ｃ）前記一次混合物を微粉砕して前記微粉砕混合物を形成する工程と、
を含む工程によって生成される、請求項３５に記載の剤形。
【請求項３８】
前記賦形剤粒子が、糖、糖アルコール、デンプン、アミノ酸、リン脂質またはこれらの組み合わせを含む、請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項３９】
前記糖または糖アルコールが、ラクトース、スクロース、マルトース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、ガラクトース、キシリトール、エリスリトールまたはこれらの組み合わせを含む、請求項３５〜３８のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項４０】
前記賦形剤粒子および前記糖または糖アルコールの前記粒子がいずれもラクトースを含む、請求項３９に記載の剤形。
【請求項４１】
前記糖または糖アルコールの前記粒子の体積平均直径が２０〜５００μｍである、請求項３５〜４０のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項４２】
製剤を含む前記微小粒子の体積平均直径が１０μｍ未満である、請求項３５〜４１のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項４３】
工程（ａ）の粒子がシェル材料をさらに含む、請求項３６または３７に記載の剤形。
【請求項４４】
前記シェル材料が生体適合性合成ポリマーを含む、請求項４３に記載の剤形。
【請求項４５】
前記製剤が、水に対する２５℃での溶解性が１０ｍｇ／ｍＬ未満のものである、請求項２８〜４４のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項４６】
前記製剤が、ブデゾニド、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、モメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、アルブテロール、フォルモテロール、サルメテロール、クロモリンナトリウム、臭化イプラトロピウム、テストステロン、プロゲステロン、エストラジオール、エノキサプリン、オンダンセトロン、スマトリプタン、シルデノフィル、ドルナーゼα、イロプロスト、ヘパリン、低分子量ヘパリン、デシルジンまたはこれらの組み合わせを含む、請求項２８〜４４のいずれか一項に記載の剤形。
【国際調査報告】
2009519972.tif 000023
2009519972.tif 000024
2009519972.tif 000025