(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ａは非芳香性のヘテロシクリック環であり、Ａｒは不存在またはフェニレンであり、Ψは式（ＩＩ）のラジカルであり、Ｒ２は疎水性の構成部分であり、ＧはＮＨ、ＯＨおよび塩基性の構成成分からなる群から選択される一以上の構成成分である。本化合物はインテグリンの阻害剤であり、特にフィブロネクチン受容体α５β１の拮抗剤であり、抗新脈管形成剤として有用である。
2009525296.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009525296.tif 000063
〔式中、
Ａは、非芳香族ヘテロ環および単環系からなる群より選択される基であり；
Ａｒは、存在または非存在のいずれかの基であり、ここで、
Ａｒが存在する場合、Ａｒは、３〜９員環からなる群より選択され、または、
Ａｒが存在する場合、Ａｒは、４，４員環、４，５員環、４，６員環、５，５員環、５，６員環、６，６員環、６，７員環、７，７員環、６，５，６員環、６，６，６員環、６，７，６員環からなる群より選択される多環式環系であり；
ＺおよびＹは、（ＣＨ２）ｎ−Ｅ−（ＣＨ２）ｍ−Ｌ−（ＣＨ２）ｋおよび（ＣＨ２）ｍ−Ｌ−（ＣＨ２）ｋからなる群より個々に独立に選択される基であり、ここで、
Ｅは、存在または非存在の基であり、ここで、Ｅが存在する場合、Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲａ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、置換エチレンおよびアセチレンからなる群より選択され；
Ｌは、存在または非存在のいずれかの基であり、ここで、Ｌが存在する場合、Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｂ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、置換エチレンおよびアセチレンからなる基より個々に独立に選択され；
ｋ、ｍおよびｎは、個々に独立に０、１、２または３であり；
Ψは、式（ＩＩ）
【化２】
2009525296.tif 000064
（式中、
Ｑは、直接結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｏ、Ｓ、ＣＲａＲｂ、ＮＲａ−ＮＲｂ、Ｎ＝Ｎ、ＣＲａ＝Ｎ、Ｎ＝ＣＲａ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）、ＳＯ２、ＮＲａ、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲａ、ＮＲａ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂ、ＮＲＣ−（Ｃ＝Ｏ）、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲＣ、ＮＲＣ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、ＮＲＣ−（Ｃ＝Ｓ）、（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲｃ、ＮＲｃ−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲｄ、ＮＲＣ−ＳＯ２およびＳＯ２−ＮＲｃからなる群より選択される基であり、
Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロイル、置換ヘテロシクロイル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、置換アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、置換アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクリル、置換アルキルオキシヘテロシクリル、アルキルオキシアリール、置換アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、置換アルキルオキシヘテロアリール、アルキルチオアルキル、置換アルキルチオアルキル、アルキルチオシクロアルキルおよび置換アルキルチオシクロアルキル、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、オキソ、チオ、置換チオ、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、ホルミル、置換ホルミル、チオホルミル、置換チオホルミル、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、メルカプト、置換メルカプト、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ジアゼン、置換ジアゼン、イミン、置換イミン、アミジノ、置換アミジノ、イミノメチルアミノ、置換イミノメチルアミノ、ウレイド、置換ウレイド、ホルミルアミノ、置換ホルミルアミノ、アミノカルボニルオキシ、置換アミノカルボニルオキシ、ヒドロキシカルボニルアミノ、置換ヒドロキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、置換ヒドロキシカルボニル、ホルミルオキシ、置換ホルミルオキシ、チオホルミルアミノ、置換チオホルミルアミノ、アミノチオカルボニル、置換アミノチオカルボニル、チオウレイド、置換チオウレイド、スルホニル、置換スルホニル、スルホンアミノ、置換スルホンアミノ、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、シアノ、ハロゲンからなる群より個々に独立に選択される基であり；
Ｒ２は、疎水性部分であり；
Ｒ３は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルオキシおよびアリールＣ０〜Ｃ６アルキルオキシからなる群より選択される基であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群より選択される基である）
の基であり；
Ｇは、１個以上の部分を含む基であり、ここで、このような部分はＮＨ、ＯＨおよび塩基性部分からなる群より選択される〕
の化合物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのいずれもが、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、置換アルキルオキシ、オキソ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アミノ、置換アミノからなる群より個々に独立に選択される基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのいずれもが、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、tert−ブチル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシル、メトキシ、オキソ、アミノ、アセチルアミノ、シアノからなる群より個々に独立に選択される基である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが存在または非存在のいずれかであり、ここで、
Ａｒが存在する場合、Ａｒは環原子を含む芳香族一環式または二環式環系であり、
ここで、環系は０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、
ここで、ヘテロ原子は、個々に独立にＮ、ＯおよびＳからなる群より選択され、
環系のヘテロ原子がＳの場合、各Ｓは場合により０、１または２個の酸素原子で個々に独立に置換され、
１個または複数の環原子は、場合により個々に独立に置換基で置換され、ここで、置換基はＲ５であり、ここで、
Ｒ５は、Ｈ、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシアルキル、置換アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、置換アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクリル、置換アルキルオキシヘテロシクリル、アルキルオキシアリール、置換アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、置換アルキルオキシヘテロアリール、アルキルチオアルキル、置換アルキルチオアルキル、アルキルチオシクロアルキルおよび置換アルキルチオシクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲａ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、（Ｃ＝Ｓ）Ｒａ、ＮＨＲａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＨ２Ｒａ、ＣＲａＲｂＲｃＮＨ−ＮＨＲａ、Ｎ＝ＮＲａ、ＣＨ＝ＮＲａ、Ｎ＝ＣＨＲａ、ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲａ、ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲａ、ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲａ、（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲａ、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）Ｒａ、（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨＲａ、ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＮＨ−ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２−ＮＨＲａ、ＮＲｃＲａ、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｃＲａ、ＮＲｃＲａ、ＮＲｃ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲａ、ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｃＲａ、ＮＲｃ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｄＲａ、ＮＲｃ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｃＲａ、ＮＲｃ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲａ、ＮＲｃ−（Ｃ＝Ｓ）Ｒａ、（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲｃＲａ、ＮＲｃ−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨＲａ、ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲｃＲａ、ＮＲｃ−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲｄＲａ、ＮＲｃ−ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２−ＮＲｃＲａ、ＳＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＣｌ３およびＯＣＦ３からなる群より個々に独立に選択され、
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのいずれも、請求項１〜３のいずれに定義された通りである、請求項１〜３のいずれか１項、好ましくは請求項２および３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、シアノおよびアルキルチオからなる群より選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アセチルアミノ、フェニル、ベンジル、メチル、エチル、プロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、アセチル、およびメチルチオからなる群より選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルアミノカルボニル、アセチルアミノ、フェニル、ベンジル、メチル、tert−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチルである、請求項６のいずれか記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが存在または非存在のいずれかであり、ここで、
Ａｒが存在する場合、Ａｒは式（ＩＩＩ）〜（ＶＩＩ）
【化３】
2009525296.tif 000065
（式中、式（ＩＩＩ）〜（ＶＩＩ）のいずれもにおいて個々に独立に、０、１、２、３または４個の環炭素原子が、個々に独立にＮ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子であり；
１個または複数の環原子が、場合により個々に独立に置換基で置換され、ここで、置換されている場合、置換基はＲ５であり；
ヘテロ原子がＳの場合、各Ｓは場合により０、１または２個の酸素原子で置換されている）
で表される環原子を含む５または６員芳香族環または縮合５，５、５，６、または６，６環系である、請求項１〜７のいずれか１項、好ましくは請求項４〜７、さらに好ましくは請求項５〜７、さらに一層好ましくは請求項６および７記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルおよびナフチルからなる群より選択される基であり、
ここで、１個または複数の環原子が、場合により個々に独立に置換基で置換され、ここで、置換されている場合、置換基はＲ５であり；
ここで、５，６および６，６員環系中の６員環は、場合により０、１または２個のＮ−原子を含む、請求項１〜８のいずれか１項、好ましくは請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒが、フェニル、ピリジルおよびチエニルからなる群より選択される基であり、
ここで、１個または複数の環原子は、場合により個々に独立にＲ５で置換され；ここで、Ｒ５は請求項５〜７、好ましくは請求項６、さらに好ましくは請求項７に定義された通りである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒがフェニルであり、
ここで、ＡおよびＹがＡｒにパラ位置で互いに結合している、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、式（ＶＩＩＩ）
【化４】
2009525296.tif 000066
（式中、ΘおよびΓは各々基であり、個々に独立にＣ、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され；
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ω１、Ω２およびΩ３は各々基であり、個々に独立にＣＲａＲｂ、ＣＲａ、Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＮＲａ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群より選択され；
ここで、ＲａおよびＲｂのいずれもは請求項１に定義された通りであり、さらに好ましくは請求項２に定義された通りであり、さらに一層好ましくは請求項３に定義された通りであり；
ｐ、ｑ、ｓ、ｔ、ｕおよびｖは、個々に独立に０、１、２または３から選択され；
環中の結合は、一重あるいは二重結合のいずれでもよく、ただし、各結合の組み合わせが室温で化学的に安定し、非芳香族系の基となり；
Ａが、ＺおよびＡｒにΘおよびΓを介して結合する）
の飽和または不飽和ヘテロ環または単素環３〜９員非芳香族環である、請求項１〜１１のいずれか１項、好ましくは請求項１０または１１、さらに好ましくは請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが、少なくとも１個のＮ−原子を含む式（ＩＸ）
【化５】
2009525296.tif 000067
（式中、
Θが基であり、個々に独立にＣ、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され；
Ａが、Θを介してＺと結合し、また環Ｎ−原子のところでＡｒと結合する）
の飽和または不飽和ヘテロ環３〜９員非芳香族環である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが、環原子を含むヘテロ環３〜７員環であり、式（Ｘ）〜（ＸＩＶ）
【化６】
2009525296.tif 000068
（式（Ｘ）〜（ＸＩＶ）のいずれにおいて、個々に独立に０、１、２または３個の環炭素原子が、ヘテロ原子またはＮ、ＯおよびＳ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯからなる群より個々に独立に選択される部分により置き換えられ；
式（Ｘ）〜（ＸＩＶ）中の結合が、一重あるいは二重結合のいずれでもよく、ただし、各結合の組み合わせが室温で化学的に安定し、非芳香族系の基となり；
環原子のいずれもが、請求項１、好ましくは請求項２、さらに一層好ましくは請求項３に定義されたように個々に独立に０、１または２個のＲａで置換され；
ＡがＮ−原子でＡｒと結合し；
Ａが式（ＸＩＩ）〜（ＸＩＶ）において環原子の３位を介してＺと結合し；
Ａが式（Ｘ）および（ＸＩ）において環原子の３位または4位を介してＺと結合する）
からなる群より選択される、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ａが、
（ａ）アジリジン、アゼチジンおよびアゼチジン−２−オンからなる群より選択される環を含む３または４員窒素、ここで、
環原子が、個々に独立に０、１または２個のＲａで置換され；
Ａが、Ｎ−原子のところでＡｒと結合する；
（ｂ）ピロリジン、ピロリジン−２−オン、ピロリジン−２−チオン、ピロリジン−２，５−ジオン、イミダゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−チオン、オキサゾリジン−２−オン、オキサゾリジン−２−チオン、チアゾリジン−２−オン、チアゾリジン−２−チオン、３Ｈ−オキサゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−ピロール−２−オン、イソキサゾリジン−３−オン、ピラゾリジン−３−オン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、イミダゾリジン−４−オン、イミダゾリジン−４，５−ジオン、２，３−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール、イソチアゾリジン−３−オン、イソチアゾール−３−オン、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、［１，２，５］チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド、イソチアゾリジン１，１−ジオキシドからなる群より選択される環を含む５員窒素、
ここで、
環原子が、個々に独立に０、１または２個のＲａで置換され；
Ａが、Ｎ−原子のところでＡｒと結合する；
（ｃ）テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン、［１，３］オキサジナン−２−オン、［１，３］チアジナン−２−オン、［１，３］オキサジナン−２−チオン、テトラヒドロ−ピリミジン−２−チオン、ピペリジン、ピペリジン−２−オン、ピペリジン−２−チオン、ピペリジン−２，６−ジオン、ピペラジン、ピペラジン−２−オン、ピペラジン−２−チオン、ピペラジン−２，５−ジオン、ピペラジン−２，６−ジオン、［１，２］チアジナン−１，１−ジオキシド、［１，２，６］チアジアジナン−１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−ピリダジン−３−オン、［１，２，４］トリアジナン−３−オン、［１，２，５］オキサジアジナン−６−オン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン、モルホリン、チオモルホリン、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン、５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオンからなる群より選択される環を含む６員窒素、
ここで、
環原子が、個々に独立に０、１または２個のＲａで置換され；
Ａが、Ｎ−原子のところでＡｒと結合する；または
（ｄ）アゼパン、アゼパン−２−オン、アゼパン−２，７−ジオン、［１，４］ジアゼパン−２，５−ジオン、［１，４］ジアゼパン−２，３−ジオン、［１，４］ジアゼパン−２，７−ジオン、［１，３］オキサゼパン−２−オン、［１，３］チアゼパン−２−オン、［１，３］ジアゼパン−２−オンからなる群より選択される環を含む７員窒素であり、
環原子が、個々に独立に０、１または２個のＲａで置換され；
Ａが、Ｎ−原子のところでＡｒと結合する；
ここで、（ａ）〜（ｄ）中のいずれのＲａも請求項１〜３、好ましくは請求項２、さらに好ましくは請求項３に定義された通りである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ａが、アゼチジン、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、オキサゾリジン−２−オン、イソキサゾリジン−３−オン、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、［１，３］オキサジナン−２−オン、ピペリジン、ピペリジン−２−オン、ピペリジン−２，６−ジオン、ピペラジン、ピペラジン−２−オン、ピペラジン−２，５−ジオン、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン、ピペラジン−２，６−ジオン、モルホリン、アゼパン、アゼパン−２−オンからなる群より選択され、
ここで、環原子は個々に独立に０、１または２個のＲａで置換され、
ここで、
Ｒａは請求項１〜３、好ましくは請求項２、さらに好ましくは請求項３に定義された通りである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ａが、アゼチジン、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、［１，３］オキサジナン−２−オン、ピペリジンおよびピペリジン−２−オンからなる群より選択され、
ここで、環原子は請求項１〜３、好ましくは請求項２、さらに好ましくは請求項３に定義されたように個々に独立に０、１または２個のＲａで置換され；
Ａは、環Ｎ−原子のところでＡｒと結合する、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ａがピペリジンであり、
ここで、
Ａが、Ａｒに環Ｎ−原子を介して結合し；
Ａが、Ｚに環原子を介して４位に結合する、
請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ａが、式（ＸＶ）
【化７】
2009525296.tif 000069
（式中、Πは、ＮおよびＣＲａからなる群より選択される基であり；
Δは、ＣＲａＲｂ、ＮＲＣ、ＯおよびＳからなる群より選択される基であり；
γおよびφは、個々に独立に０、１または２であり；
ＡｒおよびＺは、式（ＸＶ）中でＡに環原子の１および２位を介して結合し、逆も同様）
のヘテロ環５または６員環である、請求項１２記載の化合物。
【請求項２０】
Ａが、
４，５−ジヒドロ−オキサゾール、１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、４，５−ジヒドロ−チアゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアジン、２，３，４，５−テトラヒドロ−ピリジン、１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジンからなる群より選択されるヘテロ環５または６員環である、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ａｒが、好ましくは請求項８〜１１のいずれか、さらに好ましくは請求項１１に定義された通りであり、Ａが、好ましくは請求項１２〜２０のいずれか、さらに好ましくは請求項１５〜１８および２０、さらに一層好ましくは請求項１８に定義された通りであり、
ここで、
Ｇが、Ｒ９−ＮＨであり、
ここで、
Ｒ９は、
（ｄ）環原子を含む５または６員芳香族環および５または７員非芳香族環、ここで、
環のいずれも、０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、ここで、ヘテロ原子は、個々に独立にＮ、ＯおよびＳからなる群より選択され；
いずれかまたは複数の環原子は、場合により個々に独立に１個または複数の置換基で置換され、ここで、置換基はＲ５であり；
（ｅ）環原子を含む５，５、５，６または６，６員芳香族、非芳香族または結合した芳香族／非芳香族二環式環系、ここで、
環系のいずれも、０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、ここで、ヘテロ原子は、個々に独立にＮ、ＯおよびＳからなる群より選択され；
１個または複数の環原子は、場合により個々に独立に１個または複数の置換基で置換され、ここで、置換基はＲ５であり；
（ｆ）（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂ−Ｒａ、（Ｃ＝ＮＲｃ）−ＮＲｂ−Ｒａ、（Ｃ＝ＮＲａ）−Ｒｂ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒａ、（Ｃ＝Ｓ）−Ｒａ、ＮＲｂ−Ｒａ、Ｏ−Ｒａ、ＣＨ２−Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲｂ−Ｒａ、ＳＯ２−ＲａおよびＳＯ２−ＮＲｂ−Ｒａ
からなる群より選択される基であり；
ここで、（ａ）〜（ｃ）のいずれのＲ５も、請求項５〜７、好ましくは請求項６、さらに好ましくは請求項７に定義された通りであり；
（ａ）〜（ｃ）のＲａ、ＲｂおよびＲｃのいずれも、各々独立に請求項１〜３、好ましくは請求項２、さらに好ましくは請求項３で定義された通りの基である、
請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ９が、１、２または３個のＮ−原子を含む５員芳香族または非芳香族複素環であり、
ここで、前記環は請求項５〜７、好ましくは請求項６、さらに好ましくは請求項７に定義されたように１個以上のＲ５で置換または非置換である、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ９が、前記環Ｎ−原子の１個と隣接するＧのＮＨ基に結合している、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ９が、１、２または３個のＮ−原子を含む６員芳香族または非芳香族複素環であり、
ここで、前記環は各々独立に請求項５〜７、好ましくは請求項６、さらに好ましくは請求項７に定義された通りである１個以上の置換基Ｒ５で置換または非置換である、請求項２１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ９が、前記環Ｎ−原子の１個と隣接するＧのＮＨ基に結合している、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｇが、チアゾール−２−イルアミノ、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ、３Ｈ−インドール−２−イルアミノ、３，４−ジヒドロ−キノリン−２−イルアミノ、３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ、３，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルアミノ、３Ｈ−イミダゾール−４−イルアミノ、ピリジン−２−イルアミノ、ピリミジン−２−イルアミノ、１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピン−２−イルアミノ、４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イルアミノ、３，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−２−イルアミノ、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピン−２−イルアミノ、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ、１Ｈ−インドール−２−イルアミノ、ピラジン−２−イルアミノ、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン−２−イルアミノ、１，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン−２−イルアミノ、オキサゾール−２−イルアミノ、１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン−２−アミノ、４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ、４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミノおよびピリミジン−４−イルアミノからなる群より選択される基であり、
ここで、各基はＺにＧのアミノ基のところで結合し；
各基は、非置換であるか、または請求項５〜７、好ましくは請求項６、さらに好ましくは請求項７に定義された通りである１個以上のＲ５で置換されている、
請求項２２〜２５のいずれか１項、好ましくは２３または２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ａｒが、好ましくは請求項８〜１１のいずれか、さらに好ましくは請求項１１に定義された通りであり、Ａが、好ましくは請求項１２〜２０のいずれか、さらに好ましくは請求項１５〜１８および２０、さらに一層好ましくは請求項１８に定義された通りであり、
ここで、
Ｇが、
（ｄ）環原子を含む５または６員芳香族環および５または７員非芳香族環環、ここで、
環のいずれも、０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、ここで、
ヘテロ原子は、個々に独立にＮ、ＯおよびＳからなる群より選択され；
いずれかまたは複数の環原子は、場合により個々に独立に１個または複数の置換基で置換され、ここで、置換基はＲ５であり、
（ｅ）環原子を含む５，５、５，６または６，６員芳香族、非芳香族または結合した芳香族／非芳香族二環式環系環、
ここで、環系のいずれも、０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、ここで、ヘテロ原子は、個々に独立にＮ、ＯおよびＳからなる群より選択され；
１個または複数の環原子は、場合により個々に独立に１個または複数の置換基で置換され、ここで、置換基はＲ５であり；
（ｆ）（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂ−Ｒａ、（Ｃ＝ＮＲｃ）−ＮＲｂ−Ｒａ、（Ｃ＝ＮＲａ）−Ｒｂ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒａ、（Ｃ＝Ｓ）−Ｒａ、ＮＲｂ−Ｒａ、Ｏ−Ｒａ、ＣＨ２−Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲｂ−Ｒａ、ＳＯ２−ＲａおよびＳＯ２−ＮＲｂ−Ｒａ；
からなる群より選択される基であり、
ここで、（ａ）〜（ｃ）のいずれのＲ５も請求項５〜７、好ましくは請求項６、さらに好ましくは請求項７に定義された通りであり；
（ａ）〜（ｃ）のいずれのＲａ、ＲｂおよびＲｃも各々独立に請求項１〜３、好ましくは請求項２、さらに好ましくは請求項３で定義された通りの基である、
請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】
Ｇが、芳香族および非芳香族５または６員環および二環式芳香族および非芳香族ならびに結合した芳香族／非芳香族５，５、５，６または６，６員環系からなる群より選択される環または環系を含むヘテロ環１、２、３または４個のＮ−原子であり、
ここで、前記環または環系は、非置換または請求項５〜７、好ましくは請求項６およびさらに一層好ましくは請求項７に定義されたように１個以上のＲ５で置換され；
Ｇが、Ｚに前記環Ｎ−原子の１個と隣接している環原子のところで結合している、
請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ｇが、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２−メチルアミノピリジン−６−イル、４−メチルアミノチアゾール−２−イル、２−メチルアミノ−１Ｈ−ピロール−５−イル、２−メチルアミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イルおよび４−メチルアミノ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルからなる群からの基であり；
ここで、
各基は、非置換または請求項５〜７、好ましくは請求項６およびさらに一層好ましくは請求項７に定義されたように、各々個々に１個以上の置換基Ｒ５で置換された、
請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
Ｇが、ピリジン−２−イルアミノ、１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ、４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イルアミノ、３，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−２−イルアミノ、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−７−イル、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン−２−イルアミノ、１，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン−２−イルアミノ、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２−メチルアミノピリジン−６−イル、４−メチルピリジン−２−イルアミノ、５−メチルピリジン−２−イルアミノ、４−メトキシピリジン−２−イルアミノ、４−フルオロピリジン−２−イルアミノおよび２−メチルアミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イルからなる群より選択される基である、請求項２６または２９記載の化合物。
【請求項３１】
Ｇが、ホルミルアミノ、アミノカルボニル、アミジノ、ウレイド、ヒドロキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、スルホンアミノ、アミノメチレンアミノおよびグアニジノからなる群より選択される基であり；
ここで、各基は請求項１〜３、好ましくは請求項２、さらに好ましくは請求項３に定義された通り、個々に独立にＲａ、ＲｂおよびＲｃで置換または非置換である、
請求項２１または２７、好ましくは請求項２１（ｃ）および請求項２７（ｃ）の実施態様記載の化合物。
【請求項３２】
Ｇが、ブチルアミド、Ｎ’−プロピルウレイド、Ｎ’−シクロブチルウレイド、Ｎ’−シクロプロピルウレイド、Ｎ’−ベンジルウレイド、Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）ウレイド、Ｎ’−（３，３，３，２，２−ペンタフルオロプロピル）ウレイド、Ｎ’−シクロプロピルメチルウレイド、Ｎ’−フェニルウレイド、グアニジノ、アミジノおよびアミノ（フェニルメチレン）アミノからなる群より選択される基である、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
Ａｒが、好ましくは請求項８〜１１のいずれか、さらに好ましくは請求項１１に定義された通りであり；Ａが、好ましくは請求項１２〜２０のいずれか、さらに好ましくは請求項１５〜１８および２０、さらに一層好ましくは請求項１８に定義された通りであり；Ｇが、好ましくは請求項２１〜３２のいずれか、さらに好ましくは請求項２６、２９および３１、さらに一層好ましくは請求項３０および３２に定義された通りであり、
ここで、
Ｚが、直接結合、ＣＨ２またはＣＯである、
請求項１〜３２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３４】
Ａｒが、好ましくは請求項８〜１１のいずれか、さらに好ましくは請求項１１に定義された通りであり；Ａが、好ましくは請求項１２〜２０のいずれか、さらに好ましくは請求項１５〜１８および２０、さらに一層好ましくは請求項１８に定義された通りであり；Ｇが、好ましくは請求項２１〜３２のいずれか、さらに好ましくは請求項２６、２９および３１、さらに一層好ましくは請求項３０および３２に定義された通りであり、
ここで、
Ｒ２が、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群より選択される基であり、
ここで、ＱはＲ２にＲ２の環原子の１個のところで結合している、
請求項１〜３２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２が、式（ＸＶＩ）
【化８】
2009525296.tif 000070
（式中、
式（ＸＶＩ）中の０または１個の環炭素原子は、窒素原子により置き換えられ；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々基であり、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より個々に独立に選択され；
Ｒ２が、Ｑに式（ＸＶＩ）の基の環原子を介して結合している）
の基である、請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２が、式（ＸＶＩＩ）
【化９】
2009525296.tif 000071
（式中、
式（ＸＶＩＩ）中の０または１個の環炭素原子は、窒素原子により置き換えられ；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々基であり、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、tert−ブチル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシル、メトキシ、オキソ、アミノ、アセチルアミノ、シアノ、ニトロ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、１−オキソエチル、ジメチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメトキシ、トリクロロメチル、メトキシカルボニル、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、メチルチオ、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、２−オキサゾリル、２−イミダゾリル、１−イミダゾリルおよび４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルからなる群より個々に独立に選択され；
Ｑは、式（ＸＶＩＩ）の環にＲ６およびＲ８に対してオルト位置で結合している）
の基である、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２が、フェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、４−シアノフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、２−ブロモ−６−メチルフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、２−メチルフェニル、２−エチル−６−メチルフェニル、２−メチル−６−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−２−エチル−６−メチルフェニル、４−クロロ−２−エチル−６−メチルフェニル、４−シアノ−２−エチル−６−メチルフェニル、４−トリフルオロメチル−２−エチル−６−メチルフェニル、４−（１−オキソエチル）−２−エチル−６−メチルフェニル、４−ジメチルカルバモイル−２−エチル−６−メチル−フェニル、４−メチルカルバモイル−２−エチル−６−メチル−フェニル、４−カルバモイル−２−エチル−６−メチル−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−２−エチル−６−メチル−フェニル、４−（１Ｈ−イミダゾ−１−イル）−２−エチル−６−メチル−フェニル、４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル、４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル、４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル、４−トリフルオロメチル−２，６−ジメチルフェニル、４−（１−オキソエチル）−２，６−ジメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシ−２，６−ジメチルフェニル、４−（１Ｈ−イミダゾ−１−イル）−２，６−ジメチルフェニル、ピリジン−３−イル、２−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル、４−クロロ−２−メチル−６−メチルチオ−フェニル、４−フルオロ−２−メチル−６−メチルチオ−フェニル、２−メチル−６−メチルチオ−フェニル、４−フルオロ−２−（２−プロピル）−６−メチルフェニル、４−シアノ−２−メチル−６−メチルチオ−フェニル、４−トリフルオロメチル−２−メチル−６−メチルチオ−フェニル、２−イソプロピル−６−メチルフェニル、４−フルオロ−２−（２−プロピル）−６−メチルフェニル、２−エチル−４−メチル−ピリジン−３−イル、４−トリクロロメチル−２−エチル−６−メチルフェニル、４−ニトロ−２−エチル−６−メチルフェニル、４−メチルオキシカルボニル−２−エチル−６−メチルフェニル、４−メチルスルホニル−２−エチル−６−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルスルホニル−２−エチル−６−メチルフェニル、４−アミノスルホニル−２−エチル−６−メチルフェニル、４−メチルアミノスルホニル−２−エチル−６−メチルフェニル、４−ジメチルアミノスルホニル−２−エチル−６−メチルフェニル、４−メチルアミノカルボニル−２−エチル−６−メチルフェニル、４−ジメチルアミノカルボニル−２−エチル−６−メチルフェニル、４−アミノカルボニル−２−エチル−６−メチルフェニル、２−エチル−６−メチル−４−（２−オキサゾリル）フェニル、２−エチル−６−メチル−４−（２−イミダゾリル）フェニル、４−トリフルオロメチルカルボニル−２−エチル−６−メチルフェニル、４−トリクロロメチル−２，６−ジメチルフェニル、４−ニトロ−２，６−ジメチルフェニル、４−メチルオキシカルボニル−２，６−ジメチルフェニル、４−メチルスルホニル−２，６−ジメチルフェニル、４−トリフルオロメチルスルホニル−２，６−ジメチルフェニル、４−アミノスルホニル−２，６−ジメチルフェニル、４−メチルアミノスルホニル−２，６−ジメチルフェニル、４−ジメチルアミノスルホニル−２，６−ジメチルフェニル、４−メチルアミノカルボニル−２，６−ジメチルフェニル、４−ジメチルアミノカルボニル−２，６−ジメチルフェニル、４−アミノカルボニル−２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジメチル−４−（２−オキサゾリル）フェニル、２，６−ジメチル−４−（２−イミダゾリル）フェニルおよび４−トリフルオロメチルカルボニル−２，６−ジメチルフェニルからなる群より選択される基である、請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２が、式（ＸＶＩＩＩ）
【化１０】
2009525296.tif 000072
（式中、
式（ＸＶＩＩＩ）中の１、２または３個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子であり；
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は各々基であり、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より個々に独立に選択され；
Ｑは、式（ＸＶＩＩＩ）中の環にＲ１３およびＲ１４に対してオルト位置で結合する）
の基である、請求項３４記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２が、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、５−メチル−３−トリフルオロメチルイソオキサゾール−４−イル、３−イソプロピル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル、５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル、３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−イル、２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−３−イル、２，４−ジメチルフラン−３−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−tert−ブチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ベンジル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，４−ジメチルチオフェン−３−イルおよび３−エチル−５−メチルイソオキサゾール−４−イルからなる群より選択される基である、請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２が、シクロヘキシル、シクロペンチル、１−フェニルシクロペンチル、１−メチルシクロヘキシル、１−フェニルシクロヘキシル、ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル、アダマンタン−１−イル、２，２，６，６−テトラメチルシクロヘキシル、２，４，６−トリメチルシクロヘキシル、および２−メチルシクロヘキシルからなる群より選択されるシクロアルキル基である、請求項３４記載の化合物。
【請求項４１】
Ａｒが、好ましくは請求項８〜１１のいずれか、さらに好ましくは請求項１１に定義された通りであり；Ａが、好ましくは請求項１２〜２０のいずれか、さらに好ましくは請求項１５〜１８および２０、さらに一層好ましくは請求項１８に定義された通りであり；Ｇが、好ましくは請求項２１〜３２のいずれか、さらに好ましくは請求項２６、２９および３１、さらに一層好ましくは請求項３０および３２に定義された通りであり、
ここで、
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、分岐鎖アルキル、置換分岐鎖アルキル、置換アルキル、ベンジル、置換ベンジル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキルおよび置換ヘテロシクリルアルキルからなる群より選択される基であり、
ここで、
Ｒ２が、好ましくはアリールアルキル、置換アリールアルキル、分岐鎖アルキル、置換分岐鎖アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２が、Ｑにそのアルキル部分のところで結合する、
請求項１〜３２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２が、１，１−ジメチルエチル、１，１−ジメチルプロピル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、２−メチル−１−フェニルプロピル、１−メチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチルプロピル、および１−イソプロピル−２−メチルプロピルからなる群より選択される置換アルキル基である、請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
Ａｒが、好ましくは請求項８〜１１のいずれか、さらに好ましくは請求項１１に定義された通りであり；Ａが、好ましくは請求項１２〜２０のいずれか、さらに好ましくは請求項１５〜１８および２０、さらに一層好ましくは請求項１８に定義された通りであり；Ｇが、好ましくは請求項２１〜３２のいずれか、さらに好ましくは請求項２６、２９および３１、さらに一層好ましくは請求項３０および３２に定義された通りであり；Ｒ２が、好ましくは請求項３４〜４２のいずれか、さらに好ましくは請求項３７、３９、４０および４２に定義された通りであり、
ここで、
Ｑは、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨおよびＮＨＳＯ２からなる群より選択される、
請求項１〜４２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４４】
Ｑが直接結合であり；
Ｒ２が、アゼチジン−２−オン、ピロリジン−２−オンおよびピペリジン−２−オンからなる群より選択されるラクタム基であり、
ここで、基のいずれも、
ＲａおよびＲｂで置換されたゼミナル（ここで、ＲａおよびＲｂは個々に独立に選択される）；または
芳香族または非芳香族５または６員環とのオルト縮合または
非芳香族５または６員環とのスピロ縮合であり；
ここで、オルトまたはスピロ縮合非ラクタム環の環原子は、個々に独立に０、１、２、３または４個のＲｃで置換され；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは請求項１〜３、好ましくは請求項２、さらに好ましくは請求項３に定義されており；
前記ラクタム類は式（ＩＩ）中の環Ｎ−原子のところで番号２のＣ−原子に直接結合している、
請求項１〜３３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２が、式（ＸＩＸ）〜（ＸＸＩＶ）
【化１１】
2009525296.tif 000073
（式中、
式（ＸＩＸ）〜（ＸＸＩＶ）のいずれも、対応する式（ＸＩＸ）〜（ＸＸＩＶ）の環Ｎ−原子のところで式（ＩＩ）中の番号２のＣ−原子に直接結合し；
いずれの式（ＸＩＸ）〜（ＸＸＩＶ）中のヘテロ環にスピロ縮合したシクロアルキル環は、場合により芳香族５または６員環とオルト縮合し；
式（ＸＩＸ）〜（ＸＸＩＶ）のいずれも、個々に独立に０、１または２個のＲａで置換され；
ここで、
Ｒａは、請求項１、好ましくは請求項２およびさらに一層好ましくは請求項３に定義された通りである）
からなる群より選択される基である、請求項４４記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２が、式（ＸＸＶ）〜（ＸＸＩＸ）
【化１２】
2009525296.tif 000074
（式中、
式（ＸＸＶ）〜（ＸＸＩＸ）のいずれも、式（ＩＩ）中の番号２のＣ−原子に、対応する式（ＸＸＶ）〜（ＸＸＩＸ）の環Ｎ−原子のところで直接結合し；
式（ＸＸＶ）〜（ＸＸＩＸ）のいずれも、請求項４に定義されたように、好ましくは請求項５に定義されたように、さらに好ましくは請求項６に定義されたように、さらに一層好ましくは請求項７に定義されたように、個々に独立に０、１または２個のＲ５で置換されている）
からなる群より選択される基である、請求項４４記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ２が、式（ＸＸＸ）〜（ＸＸＸＩＶ）
【化１３】
2009525296.tif 000075
（式中、
式（ＸＸＸ）〜（ＸＸＸＩＶ）のいずれも、式（ＩＩ）中の番号２のＣ−原子に環Ｎ−原子のところで直接結合し；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２４およびＲ２４は各々基であり、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、および置換ベンジルからなる群より個々に独立に選択される）
からなる群より選択される基である、請求項４４記載の化合物。
【請求項４８】
式（ＸＸＸＶ）
【化１４】
2009525296.tif 000076
（式中、
Ａｒは、フェニル、ピリジンおよびチオフェンからなる群より選択される基であり；
Ｑは、直接結合、ＮＨ−ＣＯ、ＣＯ−ＮＨおよびＮＨＳＯ２からなる群より選択され；
Ｕは基であり、個々に独立にＣ、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され；
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ω１、Ω２およびΩ３は各々基であり、個々に独立にＣＲａＲｂ、ＣＲａ、Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＮＲａ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群より選択され、
ここで、
ＲａおよびＲｂのいずれも、請求項１に定義された通りであり、好ましくは請求項２に定義された通りであり、さらに好ましくは請求項３に定義された通りであり；
ｐ、ｑ、ｓ、ｔ、ｕおよびｖは、個々に独立に０、１、２または３から選択される整数であり、ここで、得られた環は３〜７員環であり；
式（ＸＸＸＶ）中のＡｒに結合するＮ−ヘテロ環中の結合は、一重あるいは二重結合のいずれでもよく、ただし、各結合の組み合わせが室温で化学的に安定し、非芳香族系である基となり；
Ｒ２は、請求項３４〜４７のいずれか定義の基であり；
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＭｅおよびＯＥｔからなる群より選択される基であり；
Ｚは、直接結合、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２およびＣＯからなる群より選択され；
Ｇは、請求項２１〜３２のいずれか定義の通りの基である）
を有する、好ましくは請求項１９および２０を除く先行請求項のいずれか記載の化合物。
【請求項４９】
式（ＸＸＸＶＩ）
【化１５】
2009525296.tif 000077
を有する、請求項４８記載の化合物。
【請求項５０】
式（ＸＸＸＶＩＩ）
【化１６】
2009525296.tif 000078
（式中、
Ａは、
（ａ）アジリジン、アゼチジンおよびアゼチジン−２−オンからなる群より選択される環を含む３または４員窒素；
（ｂ）ピロリジン、ピロリジン−２−オン、ピロリジン−２−チオン、ピロリジン−２，５−ジオン、イミダゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−チオン、オキサゾリジン−２−オン、オキサゾリジン−２−チオン、チアゾリジン−２−オン、チアゾリジン−２−チオン、オキサゾリジン−２−チオン、３Ｈ−オキサゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−ピロール−２−オン、イソキサゾリジン−３−オン、ピラゾリジン−３−オン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、イミダゾリジン−４−オン、イミダゾリジン−４，５−ジオン、２，３−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール、イソチアゾリジン−３−オン、イソチアゾール−３−オン、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、［１，２，５］チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド、およびイソチアゾリジン−１，１−ジオキシドからなる群より選択される環を含む５員窒素；
（ｃ）テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン、［１，３］オキサジナン−２−オン、［１，３］チアジナン−２−オン、［１，３］オキサジナン−２−チオン、テトラヒドロ−ピリミジン−２−チオン、ピペリジン、ピペリジン−２−オン、ピペリジン−２−チオン、ピペリジン−２，６−ジオン、ピペラジン、ピペラジン−２−オン、ピペラジン−２−チオン、ピペラジン−２，５−ジオン、ピペラジン−２，６−ジオン、［１，２］チアジナン−１，１−ジオキシド、［１，２，６］チアジアジナン−１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−ピリダジン−３−オン、［１，２，４］トリアジナン−３−オン、［１，２，５］オキサジアジナン−６−オン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン、モルホリン、チオモルホリン、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン、５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、および［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオンからなる群より選択される環を含む６員窒素；
（ｄ）アゼパン、アゼパン−２−オン、アゼパン−２，７−ジオン、［１，４］ジアゼパン−２，５−ジオン、［１，４］ジアゼパン−２，３−ジオン、［１，４］ジアゼパン−２，７−ジオン、［１，３］オキサゼパン−２−オン、［１，３］チアゼパン−２−オン、および［１，３］ジアゼパン−２−オンからなる群より選択される環を含む７員窒素、
からなる群より選択される基であり、
ここで、（ａ）〜（ｄ）のいずれの場合も、
環原子は個々に独立に０、１または２個の置換基Ｒａで置換され、ここで、Ｒａは請求項１、好ましくは請求項２、さらに一層好ましくは請求項３に定義された通りであり；
Ａは、フェニル環に環Ｎ−原子のところで結合する）
を有する、請求項４９記載の化合物。
【請求項５１】
Ｑが、直接結合、ＮＨ−ＣＯおよびＮＨＳＯ２からなる群より選択され；
Ａが、アゼチジン、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、オキサゾリジン−２−オン、イソキサゾリジン−３−オン、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、［１，３］オキサジナン−２−オン、ピペリジン、ピペリジン−２−オン、ピペリジン−２，６−ジオン、ピペラジン、ピペラジン−２−オン、ピペラジン−２，５−ジオン、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン、ピペラジン−２，６−ジオン、モルホリン、アゼパンおよびアゼパン−２−オンからなる群より選択され、
ここで、
Ａは、フェニル環に環Ｎ−原子のところで結合し、
環原子は、個々に独立に０、１または２個の置換基Ｒａで置換され；
Ｚは、直接結合、ＣＨ２およびＣＯからなる群より選択される、
請求項５０記載の化合物。
【請求項５２】
式（ＸＸＸＶＩＩＩ）
【化１７】
2009525296.tif 000079
を有する、請求項５１記載の化合物。
【請求項５３】
式（ＸＸＸＩＸ）
【化１８】
2009525296.tif 000080
（式中、
Ｒ２は、請求項３７、３９、４０および４２のいずれか、好ましくは請求項３７に定義された群から選択される基であり；
Ｇは、ピリジン−２−イルアミノ、１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ、４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イルアミノ、３，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−２−イルアミノ、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン−２−イルアミノ、１，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン−２−イルアミノ、４−メチルピリジン−２−イルアミノ、５−メチルピリジン−２−イルアミノ、４−メトキシピリジン−２−イルアミノ、および４−フルオロピリジン−２−イルアミノからなる群より選択される基である）
を有する、請求項５２記載の化合物。
【請求項５４】
式（ＸＬ）
【化１９】
2009525296.tif 000081
（式中、
Ｒ２は、請求項３７、３９、４０および４２のいずれか、好ましくは請求項３７に定義された群から選択される基であり；
Ｇは、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２−メチルアミノピリジン−６−イル、４−メチルアミノチアゾール−２−イル、２−メチルアミノ−１Ｈ−ピロール−５−イル、２−メチルアミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イルおよび４−メチルアミノ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルからなる群より選択される基である）
を有する、請求項５２記載の化合物。
【請求項５５】
Ｑが直接結合であり；
Ｒ２が、請求項４４〜４７のいずれか、好ましくは請求項４５〜４７、さらに好ましくは４５および４７に定義された群から選択される基であり；
Ｇが、請求項３０に定義された基である、
請求項５２記載の化合物。
【請求項５６】
式（ＸＬＩ）
【化２０】
2009525296.tif 000082
（式中、
Ｒ２は、請求項３７、３９、４０、４２および４５〜４７のいずれか定義の基であり；
Ｇは、請求項２６、２９、３０および３２のいずれか、好ましくは請求項３０に定義された群から選択される基である）
を有する、請求項５１記載の化合物。
【請求項５７】
式（ＸＬＩＩ）
【化２１】
2009525296.tif 000083
（式中、
Ｒ２は、請求項３７、３９、４０、４２および４５〜４７のいずれか定義の基であり；
Ｇは、請求項２６、２９、３０および３２のいずれか、好ましくは請求項３０に定義された群から選択される基である）
を有する、請求項５１記載の化合物。
【請求項５８】
式（ＸＬＩＩＩ）
【化２２】
2009525296.tif 000084
（式中、
Ｒ２は、請求項３７、３９、４０、４２および４５〜４７のいずれか定義の基であり；
Ｇは、請求項２６、２９、３０および３２のいずれか、好ましくは請求項３０に定義された群から選択される基である）
を有する、請求項５１記載の化合物。
【請求項５９】
式（ＸＬＩＶ）
【化２３】
2009525296.tif 000085
（式中、
Ｒ２は、請求項３７、３９、４０、４２および４５〜４７に定義された群から選択される基であり；
Ｇは、請求項２６、２９、３０および３２のいずれか、好ましくは請求項３０に定義された群から選択される基である）
を有する、請求項５１記載の化合物。
【請求項６０】
式（ＸＬＶ）
【化２４】
2009525296.tif 000086
（式中、
Ｒ２は、請求項３７、３９、４０、４２および４５〜４７のいずれか定義の基であり；
Ｇは、請求項２６、２９、３０および３２のいずれか、好ましくは請求項３０に定義された群から選択される基である）
を有する、請求項５１記載の化合物。
【請求項６１】
式（ＸＬＶＩ）
【化２５】
2009525296.tif 000087
（式中、
Ｑは、直接結合、ＮＨ−ＣＯ、ＣＯ−ＮＨおよびＮＨＳＯ２からなる群より選択され；
Ｒ２は、請求項３７、３９、４０、４２および４５〜４７のいずれか定義の基であり；
Ａは、４，５−ジヒドロ−オキサゾール、１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、４，５−ジヒドロ−チアゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアジン、２，３，４，５−テトラヒドロ−ピリジン、および１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジンからなる群より選択される基であり；
ここで、
Ａは、フェニル環にイミンＣ−原子を介してＡで表されるヘテロ環の２位で結合し；
環原子の各々およびいずれもが個々に独立に０、１または２個のＲａで置換され、
ここで、
Ｒａは、請求項１〜３に定義された通りであり、好ましくは請求項２に定義された通りであり、さらに好ましくは請求項３に定義された通りであり；
Ｚは、直接結合、ＣＯ、ＣＨ２およびＣＨ２−ＣＨ２からなる群より選択され；
Ｇは、請求項２１〜３２に定義された群から選択される基である）
を有する化合物、好ましくは請求項１３〜１８および４８〜６０を除く先行請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６２】
式（ＸＬＶＩＩ）
【化２６】
2009525296.tif 000088
（式中、
Ｑは、直接結合、ＮＨＣＯまたはＮＨＳＯ２であり；
Ｚは、直接結合、ＣＯおよびＣＨ２からなる群より選択され；
Ｇは、請求項２６、２９、３０および３２のいずれか、好ましくは請求項３０に定義された群から選択される基である）
を有する、請求項６１記載の化合物。
【請求項６３】
式（ＸＬＶＩＩＩ）
【化２７】
2009525296.tif 000089
（式中、
Ｑは、直接結合、ＮＨＣＯまたはＮＨＳＯ２であり；
Ｚは、直接結合、ＣＯおよびＣＨ２からなる群より選択され；
Ｇは、請求項２６、２９、３０および３２のいずれか、好ましくは請求項３０に定義された群から選択される基である）
を有する、請求項６１記載の化合物。
【請求項６４】
式（ＸＬＶＩＸ）
【化２８】
2009525296.tif 000090
（式中、
ｅは、０、１、２または３のいずれかの整数であり；
Ｑは、直接結合、ＮＨＣＯまたはＮＨＳＯ２であり；
Ｒ２は、請求項３７、３９、４０、４２および４５〜４７のいずれか定義の基であり；
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＭｅおよびＯＥｔからなる群より選択される基であり；
Ｇは、請求項２６、２９、３０および３２のいずれか、好ましくは請求項３０に定義された群から選択される基である）
を有する化合物、好ましくは請求項９〜１１および４８〜６３を除く請求項１〜６３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６５】
化合物（５）：３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（２，４，６−トリメチルベンズアミド）プロパン酸
化合物（８）：３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（２，４，６−トリメチルベンズアミド）プロパン酸
化合物（１１）：３−（４−（３−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）フェニル）−２−（２，４，６−トリメチルベンズアミド）プロパン酸
化合物（１６）：３−（４−｛４−［（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）メチル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸
化合物（１８）：３−｛４−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−２−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸
化合物（２０）：３−（４−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（２，４，６−トリメチルベンズアミド）プロパン酸
化合物（２３）：３−（４−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（２，４，６−トリメチルベンズアミド）プロパン酸
化合物（２７）：２−［（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−３−［１−（２−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−アセチル）ピペリジン−４−イル］プロピオン酸
化合物（２９）：２−（１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−３−（１−（３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）プロパン酸
化合物（３１）：２−（１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−３−（４−（３−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（３２）：２−（２，２−ジメチルブタンアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（３３）：２−（ピコリンアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（３４）：２−（１−オキソ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（３５）：２−（１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（３６）：２−（１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−３−（４−（３−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（３７）：２−（２−エチル−２−メチルブタンアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（３８）：２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（３９）：２−（２−オキソインドリン−１−イル）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（４０）：２−（２−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（４１）：２−（２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（３−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（４２）：２−（２−メチルニコチンアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（４３）：３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（１−オキソ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）プロパン酸
化合物（４４）：２−（１−オキソ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（４５）：２−（１−オキソ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（４６）：２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（４７）：２−（１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（４８）：２−（３，３−ジエチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（４９）：２−（１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−３−（４−（５−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（５０）：２−（１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−３−（４−（２−オキソ−４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（５１）：２−（４−シアノベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（５２）：３−｛４−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−２−［（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］プロピオン酸
化合物（５３）：３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロパン酸
化合物（５４）：３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（２−オキソインドリン−１−イル）プロパン酸
化合物（５５）：２−（１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（５６）：２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（５７）：２−（２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（５８）：２−（２，６−ジメチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（５９）：３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）フェニル）−２−（２，４，６−トリメチルベンズアミド）プロパン酸
化合物（６０）：２−（２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（６１）：３−（４−（３−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）−２−（２，４，６−トリメチルベンズアミド）プロパン酸
化合物（６２）：２−（２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（３−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（６３）：２−（２，４−ジメチルニコチンアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（６４）：３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（１−オキソ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）プロパン酸
化合物（６５）：３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（１−オキソ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）プロパン酸
化合物（６６）：２−（１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（６７）：２−（６−オキソ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（６８）：２−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（３−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（６９）：２−（５−エチル−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（７０）：２−（２，４−ジメチルチオフェン−３−カルボキサミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（７１）：２−（１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（７２）：３−｛１−［２−（６−エチルアミノ−ピリジン−２−イル）−アセチル］ピペリジン−４−イル｝−２−（２−エチル−６−メチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸
化合物（７３）：３−［１−（２−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−アセチル）ピペリジン−４−イル］−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸
化合物（７４）：２−（３，３−ジエチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（７５）：２−（１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（７６）：２−（４−フルオロ−２，６−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−３−［１−（２−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−アセチル）ピペリジン−４−イル］プロピオン酸
化合物（７７）：２−（４−シアノ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（３−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（７８）：２−（１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−３−（４−（４−（（４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（７９）：２−［（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−３−｛４−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（８０）：３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸
化合物（８１）：３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸
化合物（８２）：３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸
化合物（８３）：２−（２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（８４）：２−（２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（８５）：２−（２−メチル−２−フェニルプロパンアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（８６）：３−（４−（５−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）フェニル）−２−（２，４，６−トリメチルベンズアミド）プロパン酸
化合物（８７）：２−（２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（５−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（８８）：２−（２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（２−オキソ−４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（８９）：２−（２−エチル−４−メチルニコチンアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（９０）：２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（９１）：２−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（９２）：２−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（３−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（９３）：３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）プロパン酸
化合物（９４）：３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（６−オキソ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）プロパン酸
化合物（９５）：２−（１−オキソ−２−アザスピロ［５．５］ウンデカン−２−イル）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（９６）：２−（１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−３−（４−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（９７）：３−｛４−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸
化合物（９８）：２−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（９９）：３−｛４−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−２−（２−エチル−６−メチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸
化合物（１００）：２−（２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（１−（３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）プロパン酸
化合物（１０１）：３−（１−（３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−（２，４，６−トリメチルベンズアミド）プロパン酸
化合物（１０２）：３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（２，４，６−トリメチルシクロヘキサンカルボキサミド）プロパン酸
化合物（１０３）：２−（４−クロロ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（３−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１０４）：３−（４−（４−（（４−メトキシピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）プロパン酸
化合物（１０５）：２−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−インデン］−１−イル）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１０６）：２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンズアミド）−３−（１−（３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）プロパン酸
化合物（１０７）：２−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−［１−（２−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−アセチル）ピペリジン−４−イル］プロピオン酸
化合物（１０８）：２−（４−シアノ−２，６−ジメチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１０９）：２−（４−シアノ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１１０）：２−（４−シアノ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（３−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１１１）：３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）プロパン酸
化合物（１１２）：２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−３−［１−（２−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−アセチル）ピペリジン−４−イル］プロピオン酸
化合物（１１３）：２−（４−アセチル−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（３−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１１４）：３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−２−（２，４，６−トリメチルベンズアミド）プロパン酸
化合物（１１５）：２−（２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１１６）：２−（２−イソプロピル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１１７）：２−（２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１１８）：２−（４−シアノ−２−エチル−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−［１−（２−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−アセチル）ピペリジン−４−イル］プロピオン酸
化合物（１１９）：３−（４−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）プロパン酸
化合物（１２０）：２−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１２１）：２−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（５−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１２２）：２−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（２−オキソ−４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１２３）：２−（２−メチル−６−（メチルチオ）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１２４）：３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（１−オキソ−２−アザスピロ［５．５］ウンデカン−２−イル）プロパン酸
化合物（１２５）：３−（４−（４−（（４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（２，４，６−トリメチルベンズアミド）プロパン酸
化合物（１２６）：２−（２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１２７）：２−（２−エチル−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（１２８）：３−｛４−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸
化合物（１２９）：３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（２，２，６，６−テトラメチルシクロヘキサンカルボキサミド）プロパン酸
化合物（１３０）：２−（４−クロロ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１３１）：２−（４−クロロ−２，６−ジメチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１３２）：２−（４−クロロ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（３−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１３３）：２−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンズアミド）−３−（１−（３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）プロパン酸
化合物（１３４）：３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−インデン］−１−イル）プロパン酸
化合物（１３５）：２−（２’−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−１’−イル）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１３６）：２−（４−シアノ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（５−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１３７）：２−（４−シアノ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（２−オキソ−４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１３８）：２−（４−シアノ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１３９）：２−（４−クロロ−２，６−ジメチルベンズアミド）−３−（１−（３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）プロパン酸
化合物（１４０）：２−（４−クロロ−２−エチル−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−［１−（２−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−アセチル）ピペリジン−４−イル］プロピオン酸
化合物（１４１）：２−（４−アセチル−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１４２）：２−（４−アセチル−２，６−ジメチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１４３）：２−（４−アセチル−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（３−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１４４）：２−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（１４５）：２−（４−シアノ−２−エチル−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（１４６）：２−（２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メトキシピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１４７）：３−（４−（４−（（４−メトキシピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（２，４，６−トリメチルベンズアミド）プロパン酸
化合物（１４８）：２−（４−シアノ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（１−（３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）プロパン酸
化合物（１４９）：２−（２，６−ジメチル−４−ニトロベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１５０）：２−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１５１）：２−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１５２）：２−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１５３）：２−（４−アセチル−２−エチル−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−［１−（２−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−アセチル）ピペリジン−４−イル］プロピオン酸
化合物（１５４）：２−（４−クロロ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（５−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１５５）：２−（４−クロロ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（２−オキソ−４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１５６）：２−（４−クロロ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１５７）：２−（４−フルオロ−２−メチル−６−（メチルチオ）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１５８）：２−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１５９）：２−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（１６０）：３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（２’−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−１’−イル）プロパン酸
化合物（１６１）：２−（２−エチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（３−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１６２）：２−（４−シアノ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１６３）：３−（４−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（２−エチル−６−メチルベンズアミド）プロパン酸
化合物（１６４）：２−（４−シアノ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１６５）：２−（４−クロロ−２−エチル−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（１６６）：２−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１６７）：２−（２−エチル−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−（４−（３−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１６８）：２−（４−クロロ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（１−（３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）プロパン酸
化合物（１６９）：２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１７０）：２−（４−アセチル−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（５−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１７１）：２−（４−アセチル−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（２−オキソ−４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１７２）：２−（４−アセチル−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１７３）：２−（４−カルバモイル−２−エチル−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（１７４）：２−（４−シアノ−２−メチル−６−（メチルチオ）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１７５）：２−（２，６−ジメチル−４−（メチルカルバモイル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１７６）：２−（４−（メトキシカルボニル）−２，６−ジメチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１７７）：２−（４−シアノ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１７８）：２−（４−シアノ−２−エチル−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（１７９）：２−（２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−３−［１−（２−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−アセチル）ピペリジン−４−イル］プロピオン酸
化合物（１８０）：２−（４−アセチル−２−エチル−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（１８１）：２−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メトキシピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１８２）：２−（４−アセチル−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（１−（３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）プロパン酸
化合物（１８３）：２−（４−クロロ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１８４）：２−（４−クロロ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１８５）：２−（２−ブロモ−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１８６）：２−（２−エチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１８７）：２−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，６−ジメチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１８８）：２−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，６−ジメチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１８９）：２−（２−エチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（３−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１９０）：２−（４−クロロ−２−メチル−６−（メチルチオ）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１９１）：２−（２，６−ジメチル−４−（オキサゾール−２−イル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１９２）：２−（４−クロロ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１９３）：２−（４−クロロ−２−エチル−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（１９４）：２−（２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１９５）：２−（２−エチル−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１９６）：２−（２−エチル−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−（４−（３−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１９７）：２−（４−シアノ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メトキシピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１９８）：２−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１９９）：２−（４−アセチル−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２００）：２−（４−アセチル−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２０１）：２−（２−エチル−６−メチル−４−（メチルカルバモイル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２０２）：２−（４−（ジメチルカルバモイル）−２，６−ジメチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２０３）：３−（４−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンズアミド）プロパン酸
化合物（２０４）：Ｎ−（１−カルボキシ−２−｛４−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝エチル）−３−エチル−５−メチル−テレフタルアミド酸メチルエステル
化合物（２０５）：２−（２−エチル−４−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−［１−（２−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−アセチル）ピペリジン−４−イル］プロピオン酸
化合物（２０６）：２−（２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−（１−（３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）プロパン酸
化合物（２０７）：２−（２−エチル−６−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−３−［１−（２−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−アセチル）ピペリジン−４−イル］プロピオン酸
化合物（２０８）：２−（４−クロロ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２０９）：２−（４−アセチル−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２１０）：２−（４−アセチル−２−エチル−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（２１１）：２−（４−（ベンジルオキシ）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２１２）：２−（２，６−ジメチル−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２１３）：３−（４−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（４−シアノ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）プロパン酸
化合物（２１４）：２−（４−クロロ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メトキシピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２１５）：２−（２，６−ジメチル−４−スルファモイル−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（２１６）：２−（２−エチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２１７）：２−［２−エチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−メチル−ベンゾイルアミノ］−３−｛４−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（２１８）：２−（２−エチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（５−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２１９）：２−（２−エチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（２−オキソ−４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２２０）：２−（２−エチル−６−メチル−４−（オキサゾール−２−イル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２２１）：２−（２−エチル−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２２２）：２−（２−エチル−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２２３）：２−（２−エチル−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−（４−（２−オキソ−４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２２４）：２−（４−アセチル−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２２５）：２−（４−（ジメチルカルバモイル）−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２２６）：３−｛４−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−２−［２−エチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−メチル−ベンゾイルアミノ］プロピオン酸
化合物（２２７）：２−（４−アセチル−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メトキシピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２２８）：２−（２−エチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルベンズアミド）−３−（１−（３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）プロパン酸
化合物（２２９）：３−｛４−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−２−（２−エチル−６−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸
化合物（２３０）：３−（４−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（４−クロロ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）プロパン酸
化合物（２３１）：２−（２−エチル−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−（１−（３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）プロパン酸
化合物（２３２）：２−（２−エチル−４−メタンスルホニル−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（２３３）：２−（２−エチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２３４）：２−（２−エチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２３５）：３−（４−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（４−アセチル−２−エチル−６−メチルベンズアミド）プロパン酸
化合物（２３６）：２−（２，６−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２３７）：２−（２−エチル−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２３８）：２−（２−エチル−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２３９）：２−（２−エチル−６−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２４０）：２−（２−エチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２４１）：２−［２−エチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−メチル−ベンゾイルアミノ］−３−｛４−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（２４２）：２−（２−メチル−６−（メチルチオ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２４３）：２−（２−エチル−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２４４）：２−（２−エチル−６−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（２４５）：２−（２−エチル−６−メチル−４−メチルスルファモイル−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（２４６）：２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，６−ジメチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２４７）：２−（２−エチル−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２４８）：２−［２−エチル−６−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）ベンゾイルアミノ］−３−｛４−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（２４９）：２−（２−エチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メトキシピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２５０）：２−（２−エチル−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メトキシピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２５１）：２−（２，６−ジメチル−４−（トリクロロメチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２５２）：３−（４−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（２−エチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルベンズアミド）プロパン酸
化合物（２５３）：３−（４−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（２−エチル−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）プロパン酸
化合物（２５４）：２−（４−ジメチルスルファモイル−２−エチル−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（２５５）：２−（２−エチル−６−メチル−４−トリクロロメチル−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（２５６）：２−（２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２５７）：２−（２−エチル−６−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（２５８）：３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（２，４，６−トリブロモベンズアミド）プロパン酸
化合物（２５９）：２−（２，６−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−３−（４−｛４−［（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）プロピオン酸
化合物（２６０）：２−（４−シアノ−ベンゾイルアミノ）−３−（４−｛４−［（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）プロピオン酸
化合物（２６１）：３−（４−｛４−［（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）−２−（２，４，６−トリブロモ−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸
化合物（２６２）：２−ベンゾイルアミノ−３−（４−｛４−［（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）プロピオン酸
化合物（２６３）：２−（４−フルオロ−２，６−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−３−（４−｛４−［（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）プロピオン酸
化合物（２６４）：２−（２−ブロモ−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−（４−｛４−［（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）プロピオン酸
化合物（２６５）：２−（２−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−（４−｛４−［（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）プロピオン酸
化合物（２６６）：２−（３−メチル−２−フェニル−ブチリルアミノ）−３−（４−｛４−［（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）プロピオン酸
化合物（２６７）：２−（２，６−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−３−（４−｛４−［（４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）プロピオン酸
化合物（２６８）：２−（４−フルオロ−２，６−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−３−（４−｛４−［（４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）プロピオン酸
化合物（２６９）：３−（４−｛４−［（３−プロピル−ウレイド）メチル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸
化合物（２７０）：３−｛４−［４−（３−シクロプロピルメチル−ウレイドメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸
化合物（２７１）：３−（４−｛４−［（３−シクロブチル−ウレイド）メチル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸
化合物（２７２）：３−（４−｛４−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）ウレイドメチル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸
化合物（２７３）：３−（４−｛４−［３−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）ウレイドメチル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸
からなる群より選択される、請求項１〜６４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６６】
化合物が、さらなる部分、好ましくは、標的部分、送達部分および検知部分からなる群より選択される部分を含む、請求項１〜６５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６７】
さらなる部分が、請求項１〜６５のいずれか１項記載の化合物に結合し、または取り込まれ、好ましくは共役する、請求項６６記載の化合物。
【請求項６８】
検知部分がラベルであり、ここで、好ましくはラベルが、放射性核種ラベル、常磁性物質、Ｘ線減衰物質、免疫ラベル、着色ラベル、赤外線ラベル、化学発光ラベル、発光ラベル、蛍光ラベル、酵素基質、酵素およびラベル錯化検出可能イオンからなる群より選択される、請求項６６または６７記載の化合物。
【請求項６９】
部分が標的部分であり、ここで、標的部分は好ましくは薬学的に活性な部分であり、ここで、薬学的に活性な部分は、細胞毒素、化学療法剤、抗体、放射性核種および細胞毒性タンパク質からなる群より選択される、請求項６６〜６８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７０】
標的部分が、抗体、リンカー分子およびリポゾームからなる群から選択される、請求項６６〜６９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７１】
請求項１〜７０のいずれか記載の化合物の阻害剤としての使用。
【請求項７２】
化合物がインテグリンに対する阻害剤である、請求項７１記載の使用。
【請求項７３】
インテグリンがα５β１インテグリンである、請求項７２記載の使用。
【請求項７４】
薬剤、好ましくは疾病を治療および／または予防するための医薬を製造するための、請求項１〜７０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項７５】
医薬が、α５β１インテグリンにより媒介または関与する疾病用である、請求項７４記載の化合物の使用。
【請求項７６】
疾病が、病理的血管形成に基づく疾病および／またはインテグリンのリガンドとの相互作用に基づく疾病からなる群より選択され、ここで、好ましくはリガンドが細胞外マトリクス上および／またはいずれの細胞表面上に存在する、請求項７４または７５記載の使用。
【請求項７７】
疾病が、眼組織、皮膚、関節、滑膜組織、肝臓、腎臓、肺、心臓、膀胱、腫瘍、腸組織、血液、結合組織および／または骨組織に関連する、請求項７４〜７６のいずれか１項記載の使用。
【請求項７８】
疾病が、眼組織、好ましくは糖尿病性網膜症、未熟児または斑状変性症の網膜症、さらに好ましくは加齢による斑状変性症の疾病である、請求項７４〜７７のいずれか１項記載の使用。
【請求項７９】
疾病が、皮膚、さらに好ましくは血管腫および乾癬の疾病である、請求項７４〜７７のいずれか１項記載の使用。
【請求項８０】
疾病が、関節の疾病または関節に作用する疾病であり、さらに好ましくはリウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節炎を含む第１関節炎、および第２関節炎である、請求項７４〜７７のいずれか１項記載の使用。
【請求項８１】
疾病が、腫瘍、さらに好ましくは悪性腫瘍である、請求項７４〜７７のいずれか１項記載の使用。
【請求項８２】
悪性腫瘍が、肉腫、癌腫、骨肉腫、腺癌、芽細胞腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫（乳癌、婦人科癌、膵臓癌、膀胱癌、中皮腫、奇形癌、星状膠細胞腫、黒色腫、管腫およびグリア芽腫を含むが限定ではない）、腎臓癌、前立腺癌、脳癌、肺癌、頭部および頸部癌、耳下腺癌、甲状腺癌、線維肉腫、胃腸癌、内分泌癌、ＡＩＤＳ関連癌、副腎癌、眼癌、肝細胞癌、皮膚癌、胸腺癌、および精巣癌からなる群より選択される、請求項８１記載の使用。
【請求項８３】
疾病が、インテグリンのリガンドとの細胞外マトリクス内または細胞表面上での相互作用に基づき、好ましくは疾病が炎症性疾病である、請求項７４〜７６のいずれか１項記載の使用。
【請求項８４】
疾病が、インテグリンのリガンドとの細胞外マトリクス内または細胞表面上での相互作用に基づき、好ましくは疾病が伝染性疾病である、請求項７４〜７６のいずれか記載の使用。
【請求項８５】
炎症性疾病が、リウマチ性関節炎、若年性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節炎、糸球体腎炎、歯肉炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、全身性紅斑性狼瘡関連糸球体腎炎、過敏性腸症候群、気管支喘息、多発性硬化症、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋無力症、ヴェーゲナー肉芽腫症、チャーグ・ストラウスアレルギー性肉芽腫症、シェーグレン症候群、乾燥症候群、グーパスチュール病、自己免疫溶血および血小板減少状態、肺出血、血管炎、クローン病、および皮膚筋炎、強直性脊椎炎、火傷、肺外傷、心筋梗塞、冠状動脈血栓症、血管閉塞、手術後の血管再閉塞、ＩｇＡ腎症、類肉腫症、好酸球性肉芽腫、正中線肉芽腫、側頭動脈炎、タカヤス動脈炎、プテリジア、カワサキ病、アテローム性動脈硬化症、外傷性中枢神経系損傷、虚血性心疾患および虚血再かん流傷害、急性呼吸促迫症候群、全身性炎症反応症候群、多臓器機能障害症候群、移植器官組織の拒絶反応および超急性拒絶、ぶどう膜炎、乾癬、酒さ、移植および喘息からなる群より選択される疾病である、請求項７４〜７７および８３のいずれか１項記載の使用。
【請求項８６】
疾病が伝染性疾病であり、さらに好ましくは、疾病が真菌類、バクテリアおよび／またはウイルスにより起因または関与する感染症である、請求項７４〜７７および８３〜８４のいずれか１項記載の使用。
【請求項８７】
疾病が、非腫瘍細胞増殖および／または組織再形成と関連している、請求項７４〜７７および８３〜８４のいずれか１項記載の使用。
【請求項８８】
疾病が、非腫瘍細胞増殖および／または組織再形成疾患、好ましくはこの疾患は、線維性疾患からなる群より選択され、さらに好ましくは線維性疾患は線維症である、請求項７４〜７７、８３、８４および８７のいずれか１項記載の使用。
【請求項８９】
疾病が、肝疾患、好ましくは肝線維症、肝硬変、肝移植または壊死性肝炎後の再かん流傷害である、請求項７４〜７７、８３、８４、８７および８８のいずれか１項記載の使用。
【請求項９０】
疾病が、腎臓疾患、好ましくは腎臓線維症、急速進行性糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、腎移植後の再かん流傷害、慢性腎臓同種移植機能障害、アミロイドーシス、糖尿病性腎症、膜性増殖性急速進行性糸球体腎炎、腎硬化である、請求項７４〜７７、８３、８４、８７および８８のいずれか１項記載の使用。
【請求項９１】
疾病が、線維性疾患、好ましくは間質性肺線維症、特発性線維症、薬剤誘発線維症、類肉腫症、びまん性肺胞障害疾病、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾病、呼吸窮迫症候群を含む肺線維症；強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕、皮膚線維腫、慢性創傷、乾癬、デュピュイトラン拘縮、疱瘡、火傷のような皮膚線維症；腸運動異常、肥大型幽門狭窄症、ヒルシュスプリング病、まだら症の巨大結腸、特発性閉塞、コラーゲン蓄積大腸炎、絨毛萎縮および陰窩の過形成、ポリープ形成、クローン病の線維症、胃潰瘍を含む胃および腸線維症；急性および線維性交感性眼炎、グレーブス病、緑内障手術後の線維症、白内障手術後の線維症、前水晶体嚢白内障、角膜瘢痕、類天疱瘡、糖尿病性小血管瘤、嚢混濁を含む眼線維症；または全身性硬化症、アテローム性動脈硬化、再狭窄、慢性骨髄増殖性疾患、進行性骨化性線維形成異常症、骨髄異形成、骨粗鬆症、骨髄線維症、骨硬化症、リウマチ性関節炎におけるリウマチ性パンヌス形成、腹膜線維症、心筋線維症、膵臓線維症、慢性膵炎、ＨＩＶ関連認知運動症および海綿状脳症におけるグリア性瘢痕組織形成、薬物および線維嚢胞性疾患に伴う歯肉肥大を含むその他の線維症である、請求項７４〜７７、８３、８４、８７および８８のいずれか１項記載の使用。
【請求項９２】
疾病が、眼疾患、好ましくはＲＰＥ細胞の病理的増殖および／または分化転換、さらに好ましくは増殖性糖尿病性網膜症、網膜剥離、加齢による斑状変性症または増殖性硝子体網膜症と関連する、請求項７４〜７７、８３、８４、８７および８８のいずれか１項記載の使用。
【請求項９３】
診断手段としての、または診断手段を作製するための請求項１〜７０のいずれか記載の化合物の使用であって、ここで、好ましくはこのような診断手段は、生体内および／または生体外使用において有用である、使用。
【請求項９４】
化合物が検知部分を含み、ここで、検知部分がラベルであり、ここで、好ましくはラベルが、放射性核種ラベル、常磁性物質、Ｘ線減衰物質、免疫ラベル、着色ラベル、化学発光ラベル、発光ラベル、蛍光ラベル、赤外線ラベル、酵素基質、酵素、およびラベル錯化検出可能イオンからなる群より選択される、請求項９３記載の使用。
【請求項９５】
診断手段が、生体内イメージング法および／または生体外イメージング法、さらに詳細には、放射性核種イメージング、放射断層撮影法、コンピュータ断層撮影、磁気共鳴イメージング、Ｘ線、赤外分光法、発光、蛍光、および化学発光に用いられる、請求項９３および９４記載の使用。
【請求項９６】
請求項１〜７０のいずれか１項記載の化合物および薬学的に許容されうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項９７】
さらなる薬学的に活性な化合物を含む、請求項９６記載の医薬組成物。
【請求項９８】
化合物が薬学的に許容されうる塩または薬学的に活性な溶媒和物として存在する、請求項９６または９７記載の医薬組成物。
【請求項９９】
化合物が、単独でまたは組成物の材料との組み合わせのいずれかで、多くの個別投与および／または投与形態で存在する、請求項９６〜９８のいずれか記載の医薬組成物。
【請求項１００】
α５β１インテグリンにより媒介または関与する疾病から選択される疾病を治療するための請求項９６〜９９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１０１】
請求項７５〜９２のいずれか１項記載のいずれかの疾病を治療するための、請求項９６〜１００のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１０２】
疾病、好ましくは請求項７６〜９２のいずれか１項記載の疾病を治療するための方法とともに用いるための、請求項９６〜１０１のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１０３】
治療方法が、化学療法、抗増殖、抗ホルモン療法、放射線療法、光線力学療法、手術、抗線維性療法、抗炎症性療法、免疫抑制療法および抗血管形成療法からなる群より選択される治療との連続または組み合わせ療法である、請求項１０２記載の医薬組成物。
【請求項１０４】
インテグリン関連状態を治療するために、被験者に請求項１〜７０のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを含む、被験者のインテグリン関連状態を治療するための方法。
【請求項１０５】
インテグリンが、α５β１インテグリンである、請求項１０４記載の方法。
【請求項１０６】
疾病を治療するよう、被験者に請求項１〜７０のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを含む、被験者の疾病を治療するための方法。
【請求項１０７】
疾病が、請求項７６〜９２のいずれか１項記載のいずれかの疾病である、請求項１０６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物ならびに医薬および診断薬の製造への該化合物の使用に関する。
【０００２】
新脈管形成（Angiogensis）は、新生血管形成とも言われ、この基本的なプロセスによって新たな血管が形成される。新脈管形成は通常の生理的条件下では高度に制御されており、再生、胎児の成育、創傷治癒にとっては必須なことである(Folkman and Shing, 1992, J. Biol. Chem., 267, 10931)。しかし、新脈管形成は各種の病理的条件の下でも、例えば、糖尿病性網膜障害、加齢に関連する黄斑の退化、および他の眼疾患等における眼球での新生血管形成、リュウマチ関節炎のような炎症性疾患、腫瘍の成長と転移の下でも生起する(Folkman and Shing, 1992, J. Biol. Chem., 267, 10931)。
【０００３】
新脈管形成は、高度に制御されたプロセスであり、脈管形成前の各種刺戟物、例えば成長因子、サイトカイン、および他の生理学的分子に応答して、ならびに低酸素および低ｐHのような他の要因に応答して生起する(Folkman and Shing, 1992, J. Biol. Chem., 267, 10931)。新脈管形成の一連の過程によって新たな血管が成長するためには、必要な細胞プロセス、例えば細胞外マトリックス（ECM）の再造形、浸潤、移動、増殖、分化および管形成を制御する各種分子が協働しなければならない(Brooks, 1996, Eur. J. Cancer, 32A, 2423)。成長の開始時期が過ぎると、VEGF、bFGF、PDGF等の前期新脈管形成に係わる分子によって内皮細胞群は自分の表面受容体、例えばVEGFR２-Flkl／KDRに刺戟を受けて活性化される。これら活性化された細胞が受けるプロセスでは、細胞は増殖し、細胞付着分子の発現が上昇し、タンパク質分解酵素の分泌が増加し、および細胞の移動と浸潤が増大する。増殖と浸潤の促進に関与する分子は種々多数あり、例えば、付着にはインテグリン、セレクチン、免疫グロブリンの遺伝子スーパーファミリーのメンバー、ならびにECM分解にはマトリックスメタロプロテナーゼやセリンプロテナーゼ等のタンパク質分解酵素が挙げられる(Brooks, 1996, Eur. J. Cancer, 32A, 2423)。最終的には、細胞表面受容体がECM成分および可溶性因子と相互作用しそれに由来する複雑な一連の生化学信号が始動され、その結果、管腔が形成され成熟した血管へと分化する。
【０００４】
新脈管形成の一連過程に関与する種々の分子を阻害すれば新脈管形成が阻止されることは判っており、癌と加齢が関連する黄斑退化（AMD）についての動物モデルおよび臨床研究においてその阻害の結果として新生血管疾患が効果的に治療されている (Madhusudan, 2002, Curr. Op. Pharm., 2, 403; Folkman, 2001, Thromb Haemost, 86, 23; Eyetech Study Group, 2003, Ophthalmology, 110, 979; Ferrara, 2002, Semin Oncol. 6 Suppl 16, 10)。これら新脈管形成阻害剤の大部分が目指している方向は、VEGFまたはPDGFによって誘起される最初の成長因子介在性活性化段階を封止することである。しかし、これらアプローチでの標的は、新脈管形成前の多数の刺戟物の中の唯１個の分子または小さな組合せにすぎない。新脈管形成は多様な成長因子、例えばVEGF、bFGF、PDGF等に応答して生起するものである(Folkman and Shing, 1992, J. Biol. Chem., 267, 10931)。したがって、新脈管形成を阻害するアプローチは、この各種刺戟物の全体をより包括的に妨害するものであればより効果が大きくなる筈である。
【０００５】
内皮細胞（EC）のECMへの付着、すなわち内皮細胞が活性化され生存し指向し移動する基本ステップを阻害することは新脈管形成に抵抗するための有力な標的メカニズムである。これらの相互作用の大部分はインテグリン、すなわち細胞付着のための多機能受容体のファミリーによって促進されている。
【０００６】
インテグリンファミリーのメンバーは非共有結合によって会合しているα／β異種二量体であり、細胞−細胞、細胞−細胞外マトリックス、および細胞−病原体の各間における相互作用を媒介する。これらI型の膜貫通タンパク質は各種細胞上に発現され、それらが生理学的に機能するためには二価の金属が必要である。現在までにインテグリンの１９個の異なるαサブユニットと８個の異なるβサブユニットが知られており、これらの組合せによって少なくとも２５個の異なるα／β異種二量体が形成され、それぞれリガンド特異性が異なっている。多くのインテグリンの細胞外領域に対するリガンドは細胞外マトリックスのタンパク質群であり、それらには多くの場合にRGD（アルギニン−グリシン−アスパラギン酸）というアミノ酸配列が共通のモチーフとして認められる。インテグリンの細胞内ドメインはキナーゼのような細胞内成分および細胞骨格に直接にまたは間接に連結している。インテグリンは双方向に信号伝達する受容体として機能し、リガンドがインテグリンの細胞外ドメインに結合するとそれに応答してタンパク質活性および遺伝子発現が変化する。これをアウトサイドイン信号伝達とも言う。他方、細胞内変化、例えばタンパク質がインテグリンの細胞内ドメインに結合すると、それに応答してインテグリンの親和性が調整を受ける。これをインサイドアウト信号伝達と言う(Humphries, 2000, Biochem. Soc. Trans., 28, 311; Hynes, 2002, Cell 110, 673)。
【０００７】
インテグリンとECMタンパク質が新脈管形成の重要な段階にどのように関与するかについての情報は、活性化上皮細胞上でのインテグリンの行動様式についての多数の研究、および動物の新脈管形成モデルにおける抗体、ペプチド、小型分子による阻害研究から提供された(Brooks, 1994, Science, 264, 569; Brooks, 1996, Eur. J. Cancer, 32 A, 2423; Mousa, 2002, Curr. Opin. Chem Biol, 6, 534; Hynes, 2002, Cell, 110, 673; Hynes, 2002, Nature Medicine, 8, 918; Kim, 2000, Am. J. Path., 156, 1345)。これらの研究によって明らかになることは、なかんずくビトロネクチン受容体αｖβ３、同αｖβ５、およびフィブロネクチン受容体α５β１が新脈管形成において重要な役割をはたしていることである。インテグリン遺伝子における削除研究によって、殆ど全てのインテグリンに対して重要な各役割が割り当てられた。遺伝子削除によって招来される欠落現象から、各種のインテグリンが組織の統合性の維持および細胞移動の促進に対して広範に寄与していることが示唆される。しかし、α５とβ１とそのリガンドであるフィブロネクチンの削除体の場合に限って主要な脈管が欠落して胎児が死亡する。反対に、αｖ、β３およびβ５の遺伝子を切除しても新脈管形成は封止されず、場合によっては新脈管形成が促進さえされる(Hynes, 2002, Nature Medicine, 8, 918)。また、α５β１の発現は静止中の内皮細胞では弱いが、増殖中の内皮細胞では強力である。その発現はヒト腫瘍中の血管の上でかつ成長因子で刺戟された後には顕著にアップレギュレートされる(Kim, 2000, Am. J. Path, 156, 1345; Collo, 1999, J. Cell Sc, 112, 569)。α５β１とフィブロネクチンが相互作用すると、内皮細胞のインビボおよびインビトロでの生存が容易になる(Kim, 2002, J. Clin. Invest., 110, 933; Kim, 2000, J. Biol. Chem., 275, 33920)。更に、実験研究の結果、αｖβ３が介在する新脈管形成の制御においてもα５β１の基本的な役割が確立された(Kim, 2000, J. Biol. Chem., 275, 33920)。
【０００８】
α５β１の遺伝子データと薬理学的データの間だけは相互に矛盾がなく、新脈管形成に対するα５β１の基本的な役割が確認される。したがって、α５β１は抗新脈管形成薬を開発するのに好ましい標的である。結果的には、インテグリンα５β１の拮抗剤には、腫瘍や眼における新生血管形成を治療しおよび炎症性プロセスを治療する大きな治療能力があることになる。いくつかのモデルにおいて多数の成長因子により誘起された新脈管形成はα５β１拮抗剤で封止された(Varner, 1998, 98 (suppl), 1-795, 4166; Kim, 2000, Am. J. Path, 156, 1345)。更に、これら拮抗剤は腫瘍における新脈管形成を阻害するので、動物モデルでヒト腫瘍の後退を招来した(Kim, 2000, Am. J. Path, 156, 1345)。
【０００９】
新脈管形成においてインテグリンが重要であることについての科学的な上記知見に照らして、各阻害剤を開発するための真剣な努力が行われている。
【００１０】
インテグリンの、特にα５β１インテグリンの拮抗剤として開発された試薬には少なくとも三つの主要なクラスがある。これらには、例えば、モノクロナール抗体、ポリクロナール抗体、抗体断片等の抗体類(Kim, 2000, Am. J. Path., 156, 1345, WO2005/092073, WO2004/056308)、毒物から誘導した「ディスインテグリン」ペプチドのような天然ペプチド類(Marcinkiewicz, 1999, Biochemistry, 38, 13302)、合成ペプチド類(Koivunen, 1994, J. Biol. Chem., 124, 373)、およびスピロ化合物のような非ペプチド性小型分子(WO97/33887)が挙げられる。
【００１１】
これらの化合物は原則的にはα５β１拮抗剤として適切であるが、欠点も多少ある。例えば、抗体は複雑な生物学的分子であり、標的分子に対する活性および特異性が通常は高い。しかし、抗体の起源が非ヒトであれば、後にヒトを治療する過程で免疫応答を招来する恐れがあり、あるいはその抗体分子に特別な操作を加えることによってヒト化する必要がある。更に治療抗体の抗原結合領域に対する抗体（抗イディオタイプ抗体）がヒトの免疫系によって発生する恐れがある。治療抗体に対する免疫応答が発生するとヒトにおいて免疫トラブルが招来される恐れがあり、かつ治療抗体の有効性が減少または阻害される恐れがある。更に、抗体を生産するに当たって、汚染物、例えばプリオンや他のタンパク質性物質を回避するための特別な処理が必要であり、処理せずに患者に投与した場合にはこれら汚染物による有害な効果がある。更に、これら分子の分子量が高い場合には患者の治療において薬剤を投与できる経路が限定され、通常は静脈内経路になる。分子量が高いために組織内通過が制限され、これが原因となって薬物送達が不十分になる。このことは、間質液の圧力を上昇させるので固形腫瘍のような種類の疾患の治療に当たっては欠点であり、あるいは細胞外マトリックスを疾患組織内に濃厚にするので繊維性疾患の治療に当たっては欠点である。
【００１２】
ペプチド性のα５β１阻害剤が数個知られており、それらは天然リガンドから誘導されたRGD配列を基本にしている。しかし、これら阻害剤が他のインテグリンに対して示す特異性は多くの場合に皆無または限定的でしかない。更に、ペプチド性分子は、薬剤としての投与に関しては不利である。それらの一つの態様では、天然起源のプロテアーゼに対する安定性が制限されており、他の態様では親水性であるがために可能な投与経路が制限されている。
【００１３】
α５β１を介して作用するように計画されてフィブロネクチンから誘導されたペプチド（US 6,001,965）は、マウスの腫瘍モデルにおいて抗転移活性を示し(Stoeltzing, 2003, Int. J. Cancer 104, 496)、かつ細胞浸潤への阻害を示した(Livant, 2000, Cancer Res., 60, 309)。しかしα５β１とフィブロネクチンの相互作用を直接阻害することは示すことができなかった。このペプチドは、単独でα５β１に結合するがフィブロネクチンの結合には作用せず、かつαｖβ３インテグリンに結合する(Cianfrocca, conference talk at 6th International Symposium on Anti- Angiogenic Agents, San Diego, 30th Jan- lstFeb 2004)。すなわち、この作用の分子メカニズムおよびその特異性は不明のままであり、したがってフィブロネクチン中のこの補佐的と考えられる、いわゆる協働的なインテグリン結合部位を基礎にして誘導したペプチドをα５β１に対する阻害剤として使用することには更なる疑念がある。
【００１４】
当該分野で合成された小型分子は、例えば、国際特許出願WO 97/33887に記載されており、この出願で開示されている化合物にはスピロ構成部分が核要素として含まれており、インテグリンへの結合に明らかに必要な三つの構成部分が付与されている。しかし、これらの化合物にはスピロ構成部分が含有されているために合成が難しく、またこれら化合物の核には三つの構成部分が結合しているために分子量は比較的に高くなる。
【００１５】
国際特許出願WO 2005/090329に開示されている小型分子には環状の核構造が含まれており、これにもインテグリンと余す所なく相互作用するために必要な三つの構成部分が負荷されている。
【００１６】
国際特許出願WO 95/32710には、核要素としてベンジル残基を使用することが開示されている。しかし、これらの化合物には、前記疾患の病理学的メカニズムに特に関連するために必要なインテグリンに対する特異性が欠けているように見える。
【００１７】
以上にかんがみ、本発明の目的は、インテグリンと相互作用する、更に具体的に言えば、或るインテグリン種、例えばインテグリンα５β１と特異的に相互作用するのに適した化合物の提供である。本発明の別の目的は、α５β１に対する拮抗剤であって、好ましくはそれが呈する活性、安定性、選択性、および合成の容易性が増強されている拮抗剤の提供である。本発明の更に別の目的は、疾患、好ましくはインテグリンによって媒介される効果とプロセスが包含されている疾患に対する新しい治療モードの提供である。
【００１８】
第１態様、本発明に内在する問題を、式（Ｉ）
【００１９】
【化２９】
2009525296.tif 000003
【００２０】
〔式中、
Ａは、非芳香族ヘテロ環および単素環系からなる群より選択される基であり；
Ａｒは、存在または非存在のいずれかの基であり、ここで、
Ａｒが存在する場合、Ａｒは３〜９員環からなる群より選択され、または、
Ａｒが存在する場合、Ａｒは、４，４員環、４，５員環、４，６員環、５，５員環、５，６員環、６，６員環、６，７員環、７，７員環、６，５，６員環、６，６，６員環、６，７，６員環からなる群より選択される多環式環系であり；
ＺおよびＹは、（ＣＨ２）ｎ−Ｅ−（ＣＨ２）ｍ−Ｌ−（ＣＨ２）ｋおよび（ＣＨ２）ｍ−Ｌ−（ＣＨ２）ｋからなる群より個々に独立に選択される基であり、ここで、
Ｅは、存在または非存在のいずれかの基であり、ここで、Ｅが存在する場合、Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲａ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、置換エチレンおよびアセチレンからなる群より選択され；
Ｌは、存在または非存在のいずれかの基であり、ここで、Ｌが存在する場合、Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｂ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、置換エチレンおよびアセチレンからなる基より個々に独立に選択され；
ｋ、ｍおよびｎは、個々に独立に０、１、２または３であり；
Ψは、式（ＩＩ）の基
【００２１】
【化３０】
2009525296.tif 000004
【００２２】
（式中、
Ｑは、直接結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｏ、Ｓ、ＣＲａＲｂ、ＮＲａ−ＮＲｂ、Ｎ＝Ｎ、ＣＲａ＝Ｎ、Ｎ＝ＣＲａ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）、ＳＯ２、ＮＲａ、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲａ、ＮＲａ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂ、ＮＲＣ−（Ｃ＝Ｏ）、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲＣ、ＮＲＣ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、ＮＲＣ−（Ｃ＝Ｓ）、（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲｃ、ＮＲｃ−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲｄ、ＮＲＣ−ＳＯ２およびＳＯ２−ＮＲｃからなる群より選択される基であり、
Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロイル、置換ヘテロシクロイル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、置換アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、置換アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクリル、置換アルキルオキシヘテロシクリル、アルキルオキシアリール、置換アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、置換アルキルオキシヘテロアリール、アルキルチオアルキル、置換アルキルチオアルキル、アルキルチオシクロアルキルおよび置換アルキルチオシクロアルキル、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、オキソ、チオ、置換チオ、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、ホルミル、置換ホルミル、チオホルミル、置換チオホルミル、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、メルカプト、置換メルカプト、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ジアゼン、置換ジアゼン、イミン、置換イミン、アミジノ、置換アミジノ、イミノメチルアミノ、置換イミノメチルアミノ、ウレイド、置換ウレイド、ホルミルアミノ、置換ホルミルアミノ、アミノカルボニルオキシ、置換アミノカルボニルオキシ、ヒドロキシカルボニルアミノ、置換ヒドロキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、置換ヒドロキシカルボニル、ホルミルオキシ、置換ホルミルオキシ、チオホルミルアミノ、置換チオホルミルアミノ、アミノチオカルボニル、置換アミノチオカルボニル、チオウレイド、置換チオウレイド、スルホニル、置換スルホニル、スルホンアミノ、置換スルホンアミノ、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、シアノ、ハロゲンからなる群より個々に独立に選択される基であり；
Ｒ２は、疎水性部分であり；
Ｒ３は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルオキシおよびアリールＣ０〜Ｃ６アルキルオキシからなる群より選択される基であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群より選択される基であり）；
Ｇは、１個以上の部分を含む基であり、ここで、このような部分はＮＨ、ＯＨおよび塩基性部分からなる群より選択される〕
の化合物により解決する。これは好ましくは第１実施態様である。
【００２３】
第１態様の実施態様、好ましくは第２実施態様、好ましくは第１実施態様のさらなる実施態様において、
Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのいずれもが、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、置換アルキルオキシ、オキソ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アミノ、置換アミノからなる群より個々に独立に選択される基である。
【００２４】
第１態様の実施態様、好ましくは第３実施態様、好ましくは第１および第２実施態様のさらなる実施態様において、
Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのいずれもが、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、tert−ブチル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシル、メトキシ、オキソ、アミノ、アセチルアミノ、シアノからなる群より個々に独立に選択される基である。
【００２５】
第１態様の実施態様、好ましくは第４実施態様、好ましくは第１〜第３実施態様、好ましくは第１態様の第２および第３実施態様のさらなる実施態様において、
Ａｒは、存在または非存在のいずれかであり、ここで、
Ａｒが存在する場合、Ａｒは環原子からなる芳香族一環式または二環式環系であり、
ここで、環系は０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、
ここで、ヘテロ原子は、個々に独立にＮ、ＯおよびＳからなる群より選択され、
環系のヘテロ原子がＳの場合、各Ｓは場合により０、１または２個の酸素原子で個々に独立に置換され、
１個または複数の環原子は、場合により個々に独立に置換基で置換され、ここで、置換基はＲ５であり、ここで、
Ｒ５は、Ｈ、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシアルキル、置換アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、置換アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクリル、置換アルキルオキシヘテロシクリル、アルキルオキシアリール、置換アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、置換アルキルオキシヘテロアリール、アルキルチオアルキル、置換アルキルチオアルキル、アルキルチオシクロアルキルおよび置換アルキルチオシクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲａ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、（Ｃ＝Ｓ）Ｒａ、ＮＨＲａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＨ２Ｒａ、ＣＲａＲｂＲｃＮＨ−ＮＨＲａ、Ｎ＝ＮＲａ、ＣＨ＝ＮＲａ、Ｎ＝ＣＨＲａ、ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲａ、ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲａ、ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲａ、（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲａ、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）Ｒａ、（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨＲａ、ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＮＨ−ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２−ＮＨＲａ、ＮＲｃＲａ、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｃＲａ、ＮＲｃＲａ、ＮＲｃ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲａ、ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｃＲａ、ＮＲｃ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｄＲａ、ＮＲｃ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｃＲａ、ＮＲｃ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲａ、ＮＲｃ−（Ｃ＝Ｓ）Ｒａ、（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲｃＲａ、ＮＲｃ−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨＲａ、ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲｃＲａ、ＮＲｃ−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲｄＲａ、ＮＲｃ−ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２−ＮＲｃＲａ、ＳＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＣｌ３およびＯＣＦ３からなる群より個々に独立に選択され、
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのいずれも、第１〜３実施態様のいずれかに定義された通りである。
【００２６】
第１態様の実施態様、好ましくは第５実施態様、好ましくは第４実施態様のさらなる実施態様において、
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、シアノおよびアルキルチオからなる群より選択される。
【００２７】
第１態様の実施態様、好ましくは第６実施態様、好ましくは第５実施態様のさらなる実施態様において、
Ｒ５は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アセチルアミノ、フェニル、ベンジル、メチル、エチル、プロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、アセチル、およびメチルチオからなる群より選択される。
【００２８】
第１態様の実施態様、好ましくは第７実施態様、好ましくは第６実施態様のさらなる実施態様において、
Ｒ５は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルアミノカルボニル、アセチルアミノ、フェニル、ベンジル、メチル、tert−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチルである。
【００２９】
第１態様の実施態様、好ましくは第８実施態様、好ましくは第１〜第７実施態様、好ましくは第４〜第７実施態様、さらに好ましくは第５〜第７実施態様、さらに一層好ましくは第６および第７実施態様のさらなる実施態様において、
Ａｒが存在または非存在のいずれかであり、ここで、
Ａｒが存在する場合、Ａｒは式（ＩＩＩ）〜（ＶＩＩ）
【００３０】
【化３１】
2009525296.tif 000005
【００３１】
（式中、式（ＩＩＩ）〜（ＶＩＩ）のいずれもにおいて個々に独立に、０、１、２、３または４個の環炭素原子が、個々に独立にＮ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子であり；
１個または複数の環原子が、場合により個々に独立に置換基で置換され、ここで、置換されている場合、置換基はＲ５であり；
ヘテロ原子がＳの場合、各Ｓは場合により０、１または２個の酸素原子で置換されている）
で表される環原子からなる５または６員芳香族環または縮合５，５、５，６、または６，６環系である。
【００３２】
第１態様の実施態様、好ましくは第９実施態様、好ましくは第１〜第８実施態様、好ましくは第８実施態様のさらなる実施態様において、
Ａｒは、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルおよびナフチルからなる群より選択される基であり、
ここで、１個または複数の環原子が、場合により個々に独立に置換基で置換され、ここで、置換されている場合、置換基はＲ５であり；
ここで、５，６および６，６員環系中の６員環は、場合により０、１または２個のＮ−原子を含む。
【００３３】
第１態様の実施態様、好ましくは第１０実施態様、好ましくは第９実施態様のさらなる実施態様において、
Ａｒは、フェニル、ピリジルおよびチエニルからなる群より選択される基であり、
ここで、１個または複数の環原子は、場合により個々に独立にＲ５で置換され；ここで、Ｒ５は第５〜第７実施態様、好ましくは第６実施態様、さらに好ましくは第７実施態様に定義された通りである。
【００３４】
第１態様の実施態様、好ましくは第１１実施態様、好ましくは第１０実施態様のさらなる実施態様において、
Ａｒはフェニルであり、
ここで、ＡおよびＹがＡｒにパラ位置で互いに結合している。
【００３５】
第１態様の実施態様、好ましくは第１２実施態様、好ましくは第１〜第１１実施態様、好ましくは第１０または第１１実施態様、さらに好ましくは第１１実施態様のさらなる実施態様において、
Ａは、式（ＶＩＩＩ）
【００３６】
【化３２】
2009525296.tif 000006
【００３７】
（式中、ΘおよびΓは各々基であり、個々に独立にＣ、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され；
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ω１、Ω２およびΩ３は各々基であり、個々に独立にＣＲａＲｂ、ＣＲａ、Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＮＲａ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群より選択され；
ここで、ＲａおよびＲｂのいずれも、第１実施態様に定義された通りであり、さらに好ましくは第２実施態様に定義された通りであり、さらに一層好ましくは第３実施態様に定義された通りであり；
ｐ、ｑ、ｓ、ｔ、ｕおよびｖは、個々に独立に０、１、２または３から選択され；
環中の結合は、一重あるいは二重結合のいずれでもよく、ただし、各結合の組み合わせが室温で化学的に安定し、非芳香族系の基となり；
Ａは、ＺおよびＡｒにΘおよびΓを介して結合する）
の飽和または不飽和ヘテロ環または単環３〜９員非芳香族環である。
【００３８】
第１態様の実施態様、好ましくは第１３実施態様、好ましくは第１２実施態様のさらなる実施態様において、
Ａは、少なくとも１個のＮ−原子を含む式（ＩＸ）
【００３９】
【化３３】
2009525296.tif 000007
【００４０】
（式中、
Θは基であり、個々に独立にＣ、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され；
Ａは、Θを介してＺと結合し、また環Ｎ−原子のところでＡｒと結合する）
の飽和または不飽和ヘテロ環３〜９員非芳香族環である。
【００４１】
第１態様の実施態様、好ましくは第１４実施態様、好ましくは第１３実施態様のさらなる実施態様において、
Ａは、環原子を含むヘテロ環３〜７員環であり、式（Ｘ）〜（ＸＩＶ）
【００４２】
【化３４】
2009525296.tif 000008
【００４３】
（式中、
（Ｘ）〜（ＸＩＶ）のいずれもにおいて、個々に独立に０、１、２または３個の環炭素原子が、ヘテロ原子またはＮ、ＯおよびＳ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯからなる群より個々に独立に選択される部分により置き換えられ；
式（Ｘ）〜（ＸＩＶ）中の結合が、一重あるいは二重結合のいずれでもよく、ただし、各結合の組み合わせが室温で化学的に安定し、非芳香族系の基となり；
環原子のいずれもが、第１実施態様、好ましくは第２実施態様およびさらに一層好ましくは第３実施態様に定義されたように個々に独立に０、１または２個のＲａで置換され；
Ａは、ＡｒとＮ−原子で結合し；
Ａは、式（ＸＩＩ）〜（ＸＩＶ）において環原子の３位を介してＺと結合し；
Ａは、式（Ｘ）および（ＸＩ）において環原子の３位または４位を介してＺと結合する）
からなる群より選択される。
【００４４】
第１態様の実施態様、好ましくは第１５実施態様、好ましくは第１４実施態様のさらなる実施態様において、
Ａは、
（ａ）アジリジン、アゼチジンおよびアゼチジン−２−オンからなる群より選択される環を含む３または４員窒素、ここで、
環原子は、個々に独立に０、１または２個のＲａで置換され；
Ａは、Ｎ−原子のところでＡｒと結合する；
（ｂ）ピロリジン、ピロリジン−２−オン、ピロリジン−２−チオン、ピロリジン−２，５−ジオン、イミダゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−チオン、オキサゾリジン−２−オン、オキサゾリジン−２−チオン、チアゾリジン−２−オン、チアゾリジン−２−チオン、３Ｈ−オキサゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−ピロール−２−オン、イソキサゾリジン−３−オン、ピラゾリジン−３−オン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、イミダゾリジン−４−オン、イミダゾリジン−４，５−ジオン、２，３−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール、イソチアゾリジン−３−オン、イソチアゾール−３−オン、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、［１，２，５］チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド、イソチアゾリジン１，１−ジオキシドからなる群より選択される環を含む５員窒素、
ここで、
環原子は、個々に独立に０、１または２個のＲａで置換され；
Ａは、Ｎ−原子のところでＡｒと結合する；
（ｃ）テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン、［１，３］オキサジナン−２−オン、［１，３］チアジナン−２−オン、［１，３］オキサジナン−２−チオン、テトラヒドロ−ピリミジン−２−チオン、ピペリジン、ピペリジン−２−オン、ピペリジン−２−チオン、ピペリジン−２，６−ジオン、ピペラジン、ピペラジン−２−オン、ピペラジン−２−チオン、ピペラジン−２，５−ジオン、ピペラジン−２，６−ジオン、［１，２］チアジナン−１，１−ジオキシド、［１，２，６］チアジアジナン−１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−ピリダジン−３−オン、［１，２，４］トリアジナン−３−オン、［１，２，５］オキサジアジナン−６−オン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン、モルホリン、チオモルホリン、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン、５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオンからなる群より選択される環を含む６員窒素、
ここで、
環原子が、個々に独立に０、１または２個のＲａで置換され；
Ａは、Ｎ−原子のところでＡｒと結合する；または
（ｄ）アゼパン、アゼパン−２−オン、アゼパン−２，７−ジオン、［１，４］ジアゼパン−２，５−ジオン、［１，４］ジアゼパン−２，３−ジオン、［１，４］ジアゼパン−２，７−ジオン、［１，３］オキサゼパン−２−オン、［１，３］チアゼパン−２−オン、［１，３］ジアゼパン−２−オンからなる群より選択される環を含む７員窒素であり、
環原子は、個々に独立に０、１または２個のＲａで置換され；
Ａは、Ｎ−原子のところでＡｒと結合する；
ここで、（ａ）〜（ｄ）中のいずれのＲａも第１〜第３実施態様、好ましくは第２実施態様、さらに好ましくは第３実施態様に定義された通りである。
【００４５】
第１態様の実施態様、好ましくは第１６実施態様、好ましくは第１５実施態様のさらなる実施態様において、
Ａが、アゼチジン、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、オキサゾリジン−２−オン、イソキサゾリジン−３−オン、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、［１，３］オキサジナン−２−オン、ピペリジン、ピペリジン−２−オン、ピペリジン−２，６−ジオン、ピペラジン、ピペラジン−２−オン、ピペラジン−２，５−ジオン、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン、ピペラジン−２，６−ジオン、モルホリン、アゼパン、アゼパン−２−オンからなる群より選択され、
ここで、環原子は個々に独立に０、１または２個のＲａで置換され、
ここで、
Ｒａは第１〜第３実施態様、好ましくは第２実施態様、さらに好ましくは第３実施態様に定義された通りである。
【００４６】
第１態様の実施態様、好ましくは第１７実施態様、好ましくは第１６実施態様のさらなる実施態様において、
Ａは、アゼチジン、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、［１，３］オキサジナン−２−オン、ピペリジンおよびピペリジン−２−オンからなる群より選択され、
ここで、環原子は、第１〜第３実施態様、好ましくは第２実施態様、さらに好ましくは第３実施態様に定義されたように個々に独立に０、１または２個のＲａで置換され；
Ａは、環Ｎ−原子のところでＡｒと結合する。
【００４７】
第１態様の実施態様、好ましくは第１８実施態様、好ましくは第１７実施態様のさらなる実施態様において、
Ａはピペリジンであり、
ここで、
Ａは、Ａｒに環Ｎ−原子を介して結合し；
Ａは、Ｚに環原子を介して４位に結合する。
【００４８】
第１態様の実施態様、好ましくは第１９実施態様、好ましくは第１２実施態様のさらなる実施態様において、
Ａが、式（ＸＶ）
【００４９】
【化３５】
2009525296.tif 000009
【００５０】
（式中、Πは、ＮおよびＣＲａからなる群より選択される基であり；
Δは、ＣＲａＲｂ、ＮＲＣ、ＯおよびＳからなる群より選択される基であり；
γおよびφは、個々に独立に０、１または２であり；
ＡｒおよびＺは、式（ＸＶ）中でＡに環原子の１および２位を介して結合し、逆も同様）
のヘテロ環５または６員環である。
【００５１】
第１態様の実施態様、好ましくは第２０実施態様、好ましくは第１９実施態様のさらなる実施態様において、
Ａは、
４，５−ジヒドロ−オキサゾール、１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、４，５−ジヒドロ−チアゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアジン、２，３，４，５−テトラヒドロ−ピリジン、１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジンからなる群より選択されるヘテロ環５員または６員環である。
【００５２】
第１態様の実施態様、好ましくは第２１実施態様、好ましくは第１〜第２０実施態様のさらなる実施態様において、
Ａｒは、好ましくは第８〜第１１実施態様のいずれか、さらに好ましくは第１１実施態様に定義された通りであり、Ａは、好ましくは第１２〜第２０実施態様、さらに好ましくは第１５〜第１８実施態様および第２０実施態様、さらに一層好ましくは第１８実施態様のいずれかに定義された通りであり、
ここで、
Ｇは、Ｒ９−ＮＨであり、
ここで、
Ｒ９は、
（ａ）環原子を含む５または６員芳香族環および５または７員非芳香族環、ここで、
環のいずれも、０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、ここで、
ヘテロ原子は、個々に独立にＮ、ＯおよびＳからなる群より選択され；
いずれかまたは複数の環原子は、場合により個々に独立に１個または複数の置換基で置換され、ここで、置換基はＲ５であり；
（ｂ）環原子を含む５，５、５，６または６，６員芳香族、非芳香族または結合した芳香族／非芳香族二環式環系、ここで、
環系のいずれも、０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、ここで、
ヘテロ原子は、個々に独立にＮ、ＯおよびＳからなる群より選択され；
１個または複数の環原子は、場合により個々に独立に１個または複数の置換基で置換され、ここで、置換基はＲ５であり；
（ｃ）（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂ−Ｒａ、（Ｃ＝ＮＲｃ）−ＮＲｂ−Ｒａ、（Ｃ＝ＮＲａ）−Ｒｂ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒａ、（Ｃ＝Ｓ）−Ｒａ、ＮＲｂ−Ｒａ、Ｏ−Ｒａ、ＣＨ２−Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲｂ−Ｒａ、ＳＯ２−ＲａおよびＳＯ２−ＮＲｂ−Ｒａ；
ここで、（ａ）〜（ｃ）のいずれのＲ５も、第５〜第７実施態様、好ましくは第６実施態様、さらに好ましくは第７実施態様に定義された通りであり；
（ａ）〜（ｃ）のＲａ、ＲｂおよびＲｃのいずれも、各々独立に、第１〜第３実施態様、好ましくは第２実施態様、さらに好ましくは第３実施態様に定義された通りの基である。
【００５３】
第１態様の実施態様、好ましくは第２２実施態様、好ましくは第２１実施態様のさらなる実施態様において、
Ｒ９は、１、２または３個のＮ−原子を含む５員芳香族または非芳香族複素環であり、
ここで、前記環は第５〜第７実施態様、好ましくは第６実施態様、さらに好ましくは第７実施態様に定義されたように１個以上のＲ５で置換または非置換である。
【００５４】
第１態様の実施態様、好ましくは第２３実施態様、好ましくは第２２実施態様のさらなる実施態様において、
Ｒ９は、前記環Ｎ−原子の１個と隣接するＧのＮＨ基に結合している。
【００５５】
第１態様の実施態様、好ましくは第２４実施態様、好ましくは第２１実施態様のさらなる実施態様において、
Ｒ９は、１、２または３個のＮ−原子を含む６員芳香族または非芳香族複素環であり、
ここで、
前記環は第５〜第７実施態様、好ましくは第６実施態様、さらに好ましくは第７実施態様に定義されたように各々独立に１個以上の置換基Ｒ５で置換または非置換である。
【００５６】
第１態様の実施態様、好ましくは第２５実施態様、好ましくは第２４実施態様のさらなる実施態様において、
Ｒ９は、前記環Ｎ−原子の１個と隣接するＧのＮＨ基に結合している。
【００５７】
第１態様の実施態様、好ましくは第２６実施態様、好ましくは第２２〜第２５実施態様、好ましくは第２３〜第２５実施態様のさらなる実施態様において、
Ｇは、チアゾール−２−イルアミノ、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ、３Ｈ−インドール−２−イルアミノ、３，４−ジヒドロ−キノリン−２−イルアミノ、３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ、３，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルアミノ、３Ｈ−イミダゾール−４−イルアミノ、ピリジン−２−イルアミノ、ピリミジン−２−イルアミノ、１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピン−２−イルアミノ、４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イルアミノ、３，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−２−イルアミノ、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピン−２−イルアミノ、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ、１Ｈ−インドール−２−イルアミノ、ピラジン−２−イルアミノ、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン−２−イルアミノ、１，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン−２−イルアミノ、オキサゾール−２−イルアミノ、１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン−２−アミノ、４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ、４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミノおよびピリミジン−４−イルアミノからなる群より選択される基であり、
ここで、
各基は、ＺにＧのアミノ基のところで結合し；
各基は、第５〜第７実施態様、好ましくは第６実施態様、さらに好ましくは第７実施態様に定義されたように非置換または１個以上のＲ５で置換されている。
【００５８】
第１態様の実施態様、好ましくは第２７実施態様、好ましくは第１〜第２０実施態様のさらなる実施態様において、Ａｒは、好ましくは第８〜第１１実施態様のいずれか、さらに好ましくは第１１実施態様に定義された通りであり、Ａが、好ましくは第１２〜第２０実施態様のいずれか、さらに好ましくは第１５〜第１８実施態様および第２０実施態様、さらに一層好ましくは第１８実施態様に定義された通りであり、
Ｇは、
（ａ）環原子を含む５または６員芳香族環および５または７員非芳香族環環、ここで、
環のいずれも、０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、ここで、
ヘテロ原子は、個々に独立にＮ、ＯおよびＳからなる群より選択され；
いずれかまたは複数の環原子は、場合により個々に独立に１個または複数の置換基で置換され、ここで、置換基はＲ５であり、
（ｂ）原子を含む５，５、５，６または６，６員芳香族、非芳香族または結合した芳香族／非芳香族二環式環系環、
ここで、環系のいずれも、０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、ここで、ヘテロ原子は、個々に独立にＮ、ＯおよびＳからなる群より選択され；
１個または複数の環原子は、場合により個々に独立に１個または複数の置換基で置換され、ここで、置換基はＲ５であり；
（ｃ）（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂ−Ｒａ、（Ｃ＝ＮＲｃ）−ＮＲｂ−Ｒａ、（Ｃ＝ＮＲａ）−Ｒｂ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒａ、（Ｃ＝Ｓ）−Ｒａ、ＮＲｂ−Ｒａ、Ｏ−Ｒａ、ＣＨ２−Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲｂ−Ｒａ、ＳＯ２−ＲａおよびＳＯ２−ＮＲｂ−Ｒａ；
からなる群より選択される基であり、
ここで、（ａ）〜（ｃ）のいずれのＲ５も第５〜第７実施態様、好ましくは第６実施態様、さらに好ましくは第７実施態様に定義された通りであり；
（ａ）〜（ｃ）のいずれのＲａ、ＲｂおよびＲｃも各々独立に、第１〜第３実施態様、好ましくは第２実施態様、さらに好ましくは第３実施態様に定義された通りの基である．
【００５９】
第１態様の実施態様、好ましくは第２８実施態様、好ましくは第２７実施態様のさらなる実施態様において、
Ｇは、芳香族および非芳香族５員または６員環および二環式芳香族および非芳香族ならびに結合した芳香族／非芳香族５，５、５，６または６，６員環系からなる群より選択される環または環系を含むヘテロ環１、２、３または４個のＮ−原子であり、
ここで、
前記環または環系は、第５〜第７実施態様、好ましくは第６実施態様およびさらに一層好ましくは第７実施態様に定義されたように非置換または１個以上のＲ５で置換されており；
Ｇは、Ｚに前記環Ｎ−原子の１個と隣接している環原子のところで結合している。
【００６０】
第１態様の実施態様、好ましくは第２９実施態様、好ましくは第２８実施態様のさらなる実施態様において、
Ｇは、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２−メチルアミノピリジン−６−イル、４−メチルアミノチアゾール−２−イル、２−メチルアミノ−ｌＨ−ピロール−５−イル、２−メチルアミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イルおよび４−メチルアミノ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルを含む群からの基であり；
ここで、各基は第５〜第７実施態様、好ましくは第６実施態様およびさらに一層好ましくは第７実施態様に定義されたように、各々個々に非置換または１個以上の置換基Ｒ５で置換されている。
【００６１】
第１態様の実施態様、好ましくは第３０実施態様、好ましくは第２６〜第２９実施態様のさらなる実施態様において、
Ｇは、ピリジン−２−イルアミノ、１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ、４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イルアミノ、３，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−２−イルアミノ、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−７−イル、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン−２−イルアミノ、１，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン−２−イルアミノ、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２−メチルアミノピリジン−６−イル、４−メチルピリジン−２−イルアミノ、５−メチルピリジン−２−イルアミノ、４−メトキシピリジン−２−イルアミノ、４−フルオロピリジン−２−イルアミノおよび２−メチルアミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イルからなる群より選択される基である。
【００６２】
第１態様の実施態様、好ましくは第３１実施態様、好ましくは第２１〜第２７実施態様、好ましくは第２１実施態様のセクション（ｃ）記載および第２７実施態様のセクション（ｃ）記載の実施態様のさらなる実施態様において、
Ｇは、ホルミルアミノ、アミノカルボニル、アミジノ、ウレイド、ヒドロキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、スルホンアミノ、アミノメチレンアミノおよびグアニジノからなる群より選択される基であり；
ここで、
各基は個々に独立に第１〜第３実施態様、好ましくは第２実施態様、さらに好ましくは第３実施態様に定義されたようにＲａ、ＲｂおよびＲｃで置換または非置換である。
【００６３】
第１態様の実施態様、好ましくは第３２実施態様、好ましくは第３１実施態様のさらなる実施態様において、
Ｇは、ブチルアミド、Ｎ’−プロピルウレイド、Ｎ’−シクロブチルウレイド、Ｎ’−シクロプロピルウレイド、Ｎ’−ベンジルウレイド、Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）ウレイド、Ｎ’−（３，３，３，２，２−ペンタフルオロプロピル）ウレイド、Ｎ’−シクロプロピルメチルウレイド、Ｎ’−フェニルウレイド、グアニジノ、アミジノおよびアミノ（フェニルメチレン）アミノからなる群より選択される基である。
【００６４】
第１態様の実施態様、好ましくは第３３実施態様、好ましくは第１〜第３２実施態様のさらなる実施態様において、Ａｒは、好ましくは第８〜第１１実施態様のいずれか、さらに好ましくは第１１実施態様に定義された通りであり；Ａは、好ましくは第１２〜第２０実施態様のいずれか、さらに好ましくは第１５〜第１８実施態様および第２０実施態様、さらに一層好ましくは第１８実施態様に定義された通りであり；Ｇは、好ましくは第２１〜第３２実施態様のいずれか、さらに好ましくは第２６、第２９および第３１実施態様、さらに一層好ましくは第３０および第３２実施態様に定義された通りであり、
Ｚは、直接結合、ＣＨ２またはＣＯである。
【００６５】
第１態様の実施態様、好ましくは第３４実施態様、好ましくは第１〜第３２実施態様のさらなる実施態様において、Ａｒは、好ましくは第８〜第１１実施態様のいずれか、さらに好ましくは第１１実施態様に定義された通りであり；Ａは、好ましくは第１２〜第２０実施態様のいずれか、さらに好ましくは第１５〜第１８実施態様および第２０実施態様、さらに一層好ましくは第１８実施態様に定義された通りであり；Ｇは、好ましくは第２１〜第３２実施態様のいずれか、さらに好ましくは第２６、第２９および第３１実施態様、さらに一層好ましくは第３０および第３２実施態様に定義された通りであり、
Ｒ２は、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群より選択される基であり、
ここで、Ｑは、Ｒ２にＲ２の環原子の１個のところで結合している。
【００６６】
第１態様の実施態様、好ましくは第３５実施態様、好ましくは第３４実施態様のさらなる実施態様において、
Ｒ２は、式（ＸＶＩ）
【００６７】
【化３６】
2009525296.tif 000010
【００６８】
（式中、
式（ＸＶＩ）中の０または１個の環炭素原子は、窒素原子により置き換えられ；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々基であり、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より個々に独立に選択され；
Ｒ２は、Ｑに式（ＸＶＩ）の基の環原子を介して結合している）
の基である。
【００６９】
第１態様の実施態様、好ましくは第３６実施態様、好ましくは第３５実施態様のさらなる実施態様において、
Ｒ２は、式（ＸＶＩＩ）
【００７０】
【化３７】
2009525296.tif 000011
【００７１】
（式中、
式（ＸＶＩＩ）中の０または１個の環炭素原子は、窒素原子により置き換えられ；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々基であり、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、tert−ブチル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシル、メトキシ、オキソ、アミノ、アセチルアミノ、シアノ、ニトロ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、１−オキソエチル、ジメチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメトキシ、トリクロロメチル、メトキシカルボニル、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、メチルチオ、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、２−オキサゾリル、２−イミダゾリル、１−イミダゾリルおよび４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルからなる群より個々に独立に選択され；
Ｑは、式（ＸＶＩＩ）の環にＲ６およびＲ８に対してオルト位置で結合している）
の基である。
【００７２】
第１態様の実施態様、好ましくは第３７実施態様、好ましくは第３６実施態様のさらなる実施態様において、
Ｒ２は、フェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、４−シアノフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、２−ブロモ−６−メチルフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、２−メチルフェニル、２−エチル−６−メチルフェニル、２−メチル−６−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−２−エチル−６−メチルフェニル、４−クロロ−２−エチル−６−メチルフェニル、４−シアノ−２−エチル−６−メチルフェニル、４−トリフルオロメチル−２−エチル−６−メチルフェニル、４−（１−オキソエチル）−２−エチル−６−メチルフェニル、４−ジメチルカルバモイル−２−エチル−６−メチル−フェニル、４−メチルカルバモイル−２−エチル−６−メチル−フェニル、４−カルバモイル−２−エチル−６−メチル−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−２−エチル−６−メチル−フェニル、４−（１Ｈ−イミダゾ−１−イル）−２−エチル−６−メチル−フェニル、４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル、４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル、４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル、４−トリフルオロメチル−２，６−ジメチルフェニル、４−（１−オキソエチル）−２，６−ジメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシ−２，６−ジメチルフェニル、４−（１Ｈ−イミダゾ−１−イル）−２，６−ジメチルフェニル、ピリジン−３−イル、２−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル、４−クロロ−２−メチル−６−メチルチオ−フェニル、４−フルオロ−２−メチル−６−メチルチオ−フェニル、２−メチル−６−メチルチオ−フェニル、４−フルオロ−２−（２−プロピル）−６−メチルフェニル、４−シアノ−２−メチル−６−メチルチオ−フェニル、４−トリフルオロメチル−２−メチル−６−メチルチオ−フェニル、２−イソプロピル−６−メチルフェニル、４−フルオロ−２−（２−プロピル）−６−メチルフェニル、２−エチル−４−メチル−ピリジン−３−イル、４−トリクロロメチル−２−エチル−６−メチルフェニル、４−ニトロ−２−エチル−６−メチルフェニル、４−メチルオキシカルボニル−２−エチル−６−メチルフェニル、４−メチルスルホニル−２−エチル−６−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルスルホニル−２−エチル−６−メチルフェニル、４−アミノスルホニル−２−エチル−６−メチルフェニル、４−メチルアミノスルホニル−２−エチル−６−メチルフェニル、４−ジメチルアミノスルホニル−２−エチル−６−メチルフェニル、４−メチルアミノカルボニル−２−エチル−６−メチルフェニル、４−ジメチルアミノカルボニル−２−エチル−６−メチルフェニル、４−アミノカルボニル−２−エチル−６−メチルフェニル、２−エチル−６−メチル−４−（２−オキサゾリル）フェニル、２−エチル−６−メチル−４−（２−イミダゾリル）フェニル、４−トリフルオロメチルカルボニル−２−エチル−６−メチルフェニル、４−トリクロロメチル−２，６−ジメチルフェニル、４−ニトロ−２，６−ジメチルフェニル、４−メチルオキシカルボニル−２，６−ジメチルフェニル、４−メチルスルホニル−２，６−ジメチルフェニル、４−トリフルオロメチルスルホニル−２，６−ジメチルフェニル、４−アミノスルホニル−２，６−ジメチルフェニル、４−メチルアミノスルホニル−２，６−ジメチルフェニル、４−ジメチルアミノスルホニル−２，６−ジメチルフェニル、４−メチルアミノカルボニル−２，６−ジメチルフェニル、４−ジメチルアミノカルボニル−２，６−ジメチルフェニル、４−アミノカルボニル−２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジメチル−４−（２−オキサゾリル）フェニル、２，６−ジメチル−４−（２−イミダゾリル）フェニルおよび４−トリフルオロメチルカルボニル−２，６−ジメチルフェニルからなる群より選択される基である。
【００７３】
第１態様の実施態様、好ましくは第３８実施態様、好ましくは第３４実施態様のさらなる実施態様において、
Ｒ２は、式（ＸＶＩＩＩ）
【００７４】
【化３８】
2009525296.tif 000012
【００７５】
（式中、
式（ＸＶＩＩＩ）中の１、２または３個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子であり；
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は各々基であり、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より個々に独立に選択され；
Ｑは、式（ＸＶＩＩＩ）中の環にＲ１３およびＲ１４に対してオルト位置で結合する）
の基である。
【００７６】
第１態様の実施態様、好ましくは第３９実施態様、好ましくは第３８実施態様のさらなる実施態様において、
Ｒ２は、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、５−メチル−３−トリフルオロメチルイソオキサゾール−４−イル、３−イソプロピル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル、５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル、３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−イル、２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−３−イル、２，４−ジメチルフラン−３−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−tert−ブチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ベンジル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，４−ジメチルチオフェン−３−イルおよび３−エチル−５−メチルイソオキサゾール−４−イルからなる群より選択される基である。
【００７７】
第１態様の実施態様、好ましくは第４０実施態様、好ましくは第３４実施態様のさらなる実施態様において、
Ｒ２は、シクロヘキシル、シクロペンチル、１−フェニルシクロペンチル、１−メチルシクロヘキシル、１−フェニルシクロヘキシル、ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル、アダマンタン−１−イル、２，２，６，６−テトラメチルシクロヘキシル、２，４，６−トリメチルシクロヘキシル、および２−メチルシクロヘキシルからなる群より選択されるシクロアルキル基である。
【００７８】
第１態様の実施態様、好ましくは第４１実施態様、第１〜第３２実施態様のさらなる実施態様において、Ａｒは、好ましくは第８〜第１１実施態様のいずれか、さらに好ましくは第１１実施態様に定義された通りであり；Ａは、好ましくは第１２〜第２０実施態様のいずれか、さらに好ましくは第１５〜第１８実施態様および第２０実施態様、さらに一層好ましくは第１８実施態様に定義された通りであり；Ｇは、好ましくは第２１〜第３２実施態様のいずれか、さらに好ましくは第２６、第２９および第３１実施態様、さらに一層好ましくは第３０および第３２実施態様に定義された通りであり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、分岐鎖アルキル、置換分岐鎖アルキル、置換アルキル、ベンジル、置換ベンジル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキルおよび置換ヘテロシクリルアルキルからなる群より選択される基であり、
ここで、
Ｒ２は、好ましくはアリールアルキル、置換アリールアルキル、分岐鎖アルキル、置換分岐鎖アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｑにそのアルキル部分のところで結合する。
【００７９】
第１態様の実施態様、好ましくは第４２実施態様、好ましくは第４１実施態様のさらなる実施態様において、
Ｒ２は、１，１−ジメチルエチル、１，１−ジメチルプロピル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、２−メチル−１−フェニルプロピル、１−メチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチルプロピル、および１−イソプロピル−２−メチルプロピルからなる群より選択される置換アルキル基である。
【００８０】
第１態様の実施態様、好ましくは第４３実施態様、好ましくは第１〜第４２実施態様のさらなる実施態様において、Ａｒは、好ましくは第８〜第１１実施態様のいずれか、さらに好ましくは第１１実施態様に定義された通りであり；Ａは、好ましくは第１２〜第２０実施態様のいずれか、さらに好ましくは第１５〜第１８実施態様および第２０実施態様、さらに一層好ましくは第１８実施態様に定義された通りであり；Ｇは、好ましくは第２１〜第３２実施態様のいずれか、さらに好ましくは第２６、第２９および第３１実施態様、さらに一層好ましくは第３０および第３２実施態様に定義された通りであり；Ｒ２は、好ましくは第３４〜第４２実施態様のいずれか、さらに好ましくは第３７、第３９、第４０および第４２実施態様に定義された通りであり、
Ｑは、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨおよびＮＨＳＯ２からなる群より選択される。
【００８１】
第１態様の実施態様、好ましくは第４４実施態様、好ましくは第１〜第３３実施態様のさらなる実施態様において、
Ｑは直接結合であり；
Ｒ２は、アゼチジン−２−オン、ピロリジン−２−オンおよびピペリジン−２−オンからなる群より選択されるラクタム基であり、
ここで、基のいずれも、
ＲａおよびＲｂで置換されたゼミナル（ここで、ＲａおよびＲｂは個々に独立に選択される）；または
芳香族または非芳香族５員または６員環でオルト縮合または
非芳香族５員または６員環でスピロ縮合のいずれかであり；
ここで、オルトまたはスピロ縮合非ラクタム環の環原子は、個々に独立に０、１、２、３または４個のＲｃで置換され；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、第１〜第３実施態様、好ましくは第２実施態様、さらに好ましくは第３実施態様に定義されており；
前記ラクタム類は、式（ＩＩ）中の環Ｎ−原子のところで２位のＣ−原子に直接結合している。
【００８２】
第１態様の実施態様、好ましくは第４５実施態様、好ましくは第４４実施態様のさらなる実施態様において、Ｒ２は、式（ＸＩＸ）〜（ＸＸＩＶ）
【００８３】
【化３９】
2009525296.tif 000013
【００８４】
（式中、
式（ＸＩＸ）〜（ＸＸＩＶ）のいずれも、式（ＩＩ）中の２位のＣ−原子に、対応する式（ＸＩＸ）〜（ＸＸＩＶ）の環Ｎ−原子のところで直接結合し；
式（ＸＩＸ）〜（ＸＸＩＶ）のいずれのヘテロ環にスピロ縮合したシクロアルキル環は、場合により芳香族５員または６員環とオルト縮合し；
式（ＸＩＸ）〜（ＸＸＩＶ）のいずれも、個々に独立に０、１または２個のＲａで置換され；
ここで、
Ｒａは、第１実施態様、好ましくは第２実施態様およびさらに一層好ましくは第３実施態様に定義された通りである）
からなる群より選択される基である。
【００８５】
第１態様の実施態様、好ましくは第４６実施態様、好ましくは第４４実施態様のさらなる実施態様において、
Ｒ２は、式（ＸＸＶ）〜（ＸＸＩＸ）
【００８６】
【化４０】
2009525296.tif 000014
【００８７】
（式中、
式（ＸＸＶ）〜（ＸＸＩＸ）のいずれも、式（ＩＩ）中の２位のＣ−原子に、対応する式（ＸＸＶ）〜（ＸＸＩＸ）の環Ｎ−原子のところで直接結合し；
式（ＸＸＶ）〜（ＸＸＩＸ）のいずれも、第４実施態様に定義されたように、好ましくは第５実施態様に定義されたように、さらに好ましくは第６実施態様に定義されたように、さらに一層好ましくは第７実施態様に定義されたように、個々に独立に０、１または２個のＲ５で置換されている。
【００８８】
第１態様の実施態様、好ましくは第４７実施態様、好ましくは第４４実施態様のさらなる実施態様において、
Ｒ２は、式（ＸＸＸ）〜（ＸＸＸＩＶ）
【００８９】
【化４１】
2009525296.tif 000015
【００９０】
（式中、
式（ＸＸＸ）〜（ＸＸＸＩＶ）のいずれも、式（ＩＩ）中の２位のＣ−原子に環Ｎ−原子のところで直接結合し；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２４およびＲ２４は各々基であり、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、および置換ベンジルからなる群より個々に独立に選択される）
からなる群より選択される基である。
【００９１】
第２態様において、本発明に内在する問題を、式（ＸＸＸＶ）
【００９２】
【化４２】
2009525296.tif 000016
【００９３】
（式中、
Ａｒは、フェニル、ピリジンおよびチオフェンからなる群より選択される基であり；
Ｑは、直接結合、ＮＨ−ＣＯ、ＣＯ−ＮＨおよびＮＨＳＯ２からなる群より選択され；
Ｕは基であり、個々に独立にＣ、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され；
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ω１、Ω２およびΩ３は各々基であり、個々に独立にＣＲａＲｂ、ＣＲａ、Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＮＲａ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群より選択され、ここで、
ＲａおよびＲｂのいずれも、第１態様の第１実施態様に定義された通りであり、好ましくは第２実施態様に定義された通りであり、さらに好ましくは第３実施態様に定義された通りであり；
ｐ、ｑ、ｓ、ｔ、ｕおよびｖは、個々に独立に０、１、２または３から選択される整数であり、
ここで、得られた環は３〜７員環であり；
式（ＸＸＸＶ）中のＡｒに結合するＮ−ヘテロ環中の結合は、一重あるいは二重結合のいずれでもよく、ただし、各結合の組み合わせが室温で化学的に安定し、非芳香族系である基となり；
Ｒ２は、第１態様の第３４〜第４７実施態様のいずれか定義の基であり；
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＭｅおよびＯＥｔからなる群より選択される基であり；
Ｚは、直接結合、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２およびＣＯからなる群より選択され；
Ｇは、第１態様の第２１〜第３２実施態様のいずれか定義の基である）
を有する化合物により解決する。これは、好ましくは第２態様の第１実施態様および場合により第１態様のさらなる実施態様、好ましくは第１態様の第１９および第２０実施態様を除いたものである。
【００９４】
第２態様の実施態様、好ましくは第２実施態様、好ましくは第２態様の第１実施態様のさらなる実施態様において、
化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）
【００９５】
【化４３】
2009525296.tif 000017
を有する。
【００９６】
第２態様の実施態様、好ましくは第３実施態様、好ましくは第２態様の第２実施態様のさらなる実施態様において、
化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩ）
【００９７】
【化４４】
2009525296.tif 000018
【００９８】
（式中、
Ａは、
（ａ）アジリジン、アゼチジンおよびアゼチジン−２−オンからなる群より選択される環を含む３または４員窒素；
（ｂ）ピロリジン、ピロリジン−２−オン、ピロリジン−２−チオン、ピロリジン−２，５−ジオン、イミダゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−チオン、オキサゾリジン−２−オン、オキサゾリジン−２−チオン、チアゾリジン−２−オン、チアゾリジン−２−チオン、オキサゾリジン−２−チオン、３Ｈ−オキサゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−ピロール−２−オン、イソキサゾリジン−３−オン、ピラゾリジン−３−オン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、イミダゾリジン−４−オン、イミダゾリジン−４，５−ジオン、２，３−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール、イソチアゾリジン−３−オン、イソチアゾール−３−オン、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、［１，２，５］チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド、およびイソチアゾリジン−１，１−ジオキシドからなる群より選択される環を含む５員窒素；
（ｃ）テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン、［１，３］オキサジナン−２−オン、［１，３］チアジナン−２−オン、［１，３］オキサジナン−２−チオン、テトラヒドロ−ピリミジン−２−チオン、ピペリジン、ピペリジン−２−オン、ピペリジン−２−チオン、ピペリジン−２，６−ジオン、ピペラジン、ピペラジン−２−オン、ピペラジン−２−チオン、ピペラジン−２，５−ジオン、ピペラジン−２，６−ジオン、［１，２］チアジナン−１，１−ジオキシド、［１，２，６］チアジアジナン−１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−ピリダジン−３−オン、［１，２，４］トリアジナン−３−オン、［１，２，５］オキサジアジナン−６−オン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン、モルホリン、チオモルホリン、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン、５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、および［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオンからなる群より選択される環を含む６員窒素；
（ｄ）アゼパン、アゼパン−２−オン、アゼパン−２，７−ジオン、［１，４］ジアゼパン−２，５−ジオン、［１，４］ジアゼパン−２，３−ジオン、［１，４］ジアゼパン−２，７−ジオン、［１，３］オキサゼパン−２−オン、［１，３］チアゼパン−２−オン、および［１，３］ジアゼパン−２−オンからなる群より選択される環を含む７員窒素
からなる群より選択される基であり、
ここで、（ａ）〜（ｄ）のいずれの場合も、
環原子は、個々に独立に０、１または２個の置換基Ｒａで置換され、ここで、Ｒａは第１態様の第１実施態様、好ましくは第２実施態様、さらに一層好ましくは第３実施態様に定義された通りであり；
Ａは、フェニル環に環Ｎ−原子のところで結合する）
を有する。
【００９９】
第２態様の実施態様、好ましくは第４実施態様、好ましくは第２態様の第３実施態様のさらなる実施態様において、
Ｑは、直接結合、ＮＨ−ＣＯおよびＮＨＳＯ２からなる群より選択され；
Ａは、アゼチジン、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、オキサゾリジン−２−オン、イソキサゾリジン−３−オン、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、［１，３］オキサジナン−２−オン、ピペリジン、ピペリジン−２−オン、ピペリジン−２，６−ジオン、ピペラジン、ピペラジン−２−オン、ピペラジン−２，５−ジオン、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン、ピペラジン−２，６−ジオン、モルホリン、アゼパンおよびアゼパン−２−オンからなる群より選択され、
ここで、
Ａは、フェニル環に環Ｎ−原子のところで結合し、
環原子は、個々に独立に０、１または２個の置換基Ｒａで置換され；
Ｚは、直接結合、ＣＨ２およびＣＯからなる群より選択される。
【０１００】
第２態様の実施態様、好ましくは第５実施態様、好ましくは第２態様の第４実施態様のさらなる実施態様において、
化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）
【０１０１】
【化４５】
2009525296.tif 000019
を有する。
【０１０２】
第２態様の実施態様、好ましくは第６実施態様、好ましくは第２態様の第５実施態様のさらなる実施態様において、
化合物は、式（ＸＸＸＩＸ）
【０１０３】
【化４６】
2009525296.tif 000020
【０１０４】
（式中、
Ｒ２は、第３７、第３９、第４０および第４２実施態様のいずれか、好ましくは第３７実施態様に定義された群から選択される基であり；
Ｇは、ピリジン−２−イルアミノ、１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ、４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イルアミノ、３，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−２−イルアミノ、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン−２−イルアミノ、１，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン−２−イルアミノ、４−メチルピリジン−２−イルアミノ、５−メチルピリジン−２−イルアミノ、４−メトキシピリジン−２−イルアミノ、および４−フルオロピリジン−２−イルアミノからなる群より選択される基である）
を有する。
【０１０５】
第２態様の実施態様、好ましくは第７実施態様、好ましくは第２態様の第５実施態様のさらなる実施態様において、
化合物は、式（ＸＬ）
【０１０６】
【化４７】
2009525296.tif 000021
【０１０７】
（式中、
Ｒ２は、第１態様の第３７、第３９、第４０および第４２実施態様のいずれか、好ましくは第３７実施態様に定義された群から選択される基であり；
Ｇは、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２−メチルアミノピリジン−６−イル、４−メチルアミノチアゾール−２−イル、２−メチルアミノ−１Ｈ−ピロール−５−イル、２−メチルアミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イルおよび４−メチルアミノ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルからなる群より選択される基である）
を有する。
【０１０８】
第２態様の実施態様、好ましくは第８実施態様、好ましくは第２態様の第５実施態様のさらなる実施態様において、
Ｑは直接結合であり；
Ｒ２は、第１態様の第４４〜第４７実施態様のいずれか、好ましくは第４５〜第４７実施態様、さらに好ましくは第４５および第４７実施態様に定義された群から選択される基であり；
Ｇは、第１態様の第３０実施態様に定義された通りの基である。
【０１０９】
第２態様の実施態様、好ましくは第９実施態様、好ましくは第２態様の第４実施態様のさらなる実施態様において、
化合物は、式（ＸＬＩ）
【０１１０】
【化４８】
2009525296.tif 000022
【０１１１】
（式中、
Ｒ２は、第１態様の第３７、第３９、第４０、第４２および第４５〜第４７実施態様のいずれか定義の基であり；
Ｇは、第１態様の第２６、第２９、第３０および第３２実施態様のいずれか、好ましくは第３０実施態様に定義された群から選択される基である）
を有する。
【０１１２】
第２態様の実施態様、好ましくは第１０実施態様、好ましくは第２態様の第４実施態様のさらなる実施態様において、
化合物は、式（ＸＬＩＩ）
【０１１３】
【化４９】
2009525296.tif 000023
【０１１４】
（式中、
Ｒ２は、第１態様の第３７、第３９、第４０、第４２および第４５〜第４７実施態様のいずれか定義の基であり；
Ｇは、第１態様の第２６、第２９、第３０および第３２実施態様のいずれか、好ましくは第３０実施態様に定義された群から選択される基である）
を有する。
【０１１５】
第２態様の実施態様、好ましくは第１１実施態様、好ましくは第２態様の第４実施態様のさらなる実施態様において、
化合物は、式（ＸＬＩＩＩ）
【０１１６】
【化５０】
2009525296.tif 000024
【０１１７】
（式中、
Ｒ２は、第１態様の第３７、第３９、第４０、第４２および第４５〜第４７実施態様のいずれか定義の基であり；
Ｇは、第１態様の第２６、第２９、第３０および第３２実施態様のいずれか、好ましくは第３０実施態様に定義の群から選択される基である）
を有する。
【０１１８】
第２態様の実施態様、好ましくは第１２実施態様、好ましくは第２態様の第４実施態様のさらなる実施態様において、
化合物は、式（ＸＬＩＶ）
【０１１９】
【化５１】
2009525296.tif 000025
【０１２０】
（式中、
Ｒ２は、第１態様の第３７、第３９、第４０、第４２および第４５〜第４７実施態様に定義された群から選択される基であり；
Ｇは、第１態様の第２６、第２９、第３０および第３２実施態様のいずれか、好ましくは第３０実施態様に定義された群から選択される基である）
を有する。
【０１２１】
第２態様の実施態様、好ましくは第１３実施態様、好ましくは第２態様の第４実施態様のさらなる実施態様において、
化合物は、式（ＸＬＶ）
【０１２２】
【化５２】
2009525296.tif 000026
【０１２３】
（式中、
Ｒ２は、第１態様の第３７、第３９、第４０、第４２および第４５〜第４７実施態様のいずれか定義の基であり；
Ｇは、第１態様の第２６、第２９、第３０および第３２実施態様のいずれか、好ましくは第３０実施態様に定義された群から選択される基である）
を有する。
【０１２４】
第３態様において、本発明に内在する問題を、式（ＸＬＶＩ）
【０１２５】
【化５３】
2009525296.tif 000027
【０１２６】
（式中、
Ｑは、直接結合、ＮＨ−ＣＯ、ＣＯ−ＮＨおよびＮＨＳＯ２からなる群より選択され；
Ｒ２は、第１態様の第３７、第３９、第４０、第４２および第４５〜第４７実施態様のいずれか定義の基であり；
Ａは、４，５−ジヒドロ−オキサゾール、１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、４，５−ジヒドロ−チアゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアジン、２，３，４，５−テトラヒドロ−ピリジン、および１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジンからなる群より選択される基であり；
ここで、
Ａは、フェニル環にイミンＣ−原子を介してＡで表されるヘテロ環の２位で結合し；
環原子の各々およびいずれもが、個々に独立に０、１または２個のＲａで置換され、
ここで、
Ｒａは、第１態様の第１〜第３実施態様に定義された通りであり、好ましくは第２実施態様に定義された通りであり、さらに好ましくは第３実施態様に定義された通りであり；
Ｚは、直接結合、ＣＯ、ＣＨ２およびＣＨ２−ＣＨ２からなる群より選択され；
Ｇは、第１態様の第２１〜第３２実施態様に定義された群から選択される基である）
を有する化合物により解決する。これは、好ましくは第３態様の第１実施態様および場合により第１態様の第１３〜第１８実施態様を除く第１態様のさらなる実施態様である。
【０１２７】
第３態様の実施態様、好ましくは第２実施態様、好ましくは第３態様の第１実施態様のさらなる実施態様において、
化合物は、式（ＸＬＶＩＩ）
【０１２８】
【化５４】
2009525296.tif 000028
【０１２９】
（式中、
Ｑは、直接結合、ＮＨＣＯまたはＮＨＳＯ２であり；
Ｚは、直接結合、ＣＯおよびＣＨ２からなる群より選択され；
Ｇは、第１態様の第２６、第２９、第３０および第３２実施態様のいずれか、好ましくは第３０実施態様に定義された群から選択される基である）
を有する。
【０１３０】
第３態様の実施態様、好ましくは第３実施態様、好ましくは第３態様の第１実施態様のさらなる実施態様において、
化合物は、式（ＸＬＶＩＩＩ）
【０１３１】
【化５５】
2009525296.tif 000029
【０１３２】
（式中、
Ｑは、直接結合、ＮＨＣＯまたはＮＨＳＯ２であり；
Ｚは、直接結合、ＣＯおよびＣＨ２からなる群より選択され；
Ｇは、第２６、第２９、第３０および第３２実施態様のいずれか、好ましくは第３０実施態様に定義された群から選択される基である）
を有する。
【０１３３】
第４態様において、本発明に内在する問題を、式（ＸＬＶＩＸ）
【０１３４】
【化５６】
2009525296.tif 000030
【０１３５】
（式中、
ｅは、０、１、２または３のいずれかの整数であり；
Ｑは、直接結合、ＮＨＣＯまたはＮＨＳＯ２であり；
Ｒ２は、第３７、第３９、第４０、第４２および第４５〜第４７実施態様のいずれか定義の基であり；
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＭｅおよびＯＥｔからなる群より選択される基であり；
Ｇは、第１態様の第２６、第２９、第３０および第３２実施態様のいずれか、好ましくは第３０実施態様に定義された群から選択される基である）
を有する化合物により解決する。ここで、好ましくは第４態様の第１実施態様および場合により第１態様のさらなる実施態様であり、好ましくは第９〜第１１実施態様を除く。
【０１３６】
第１〜第４態様の実施態様において、
化合物を、
化合物（５）：３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（２，４，６−トリメチルベンズアミド）プロパン酸
化合物（８）：３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（２，４，６−トリメチルベンズアミド）プロパン酸
化合物（１１）：３−（４−（３−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）フェニル）−２−（２，４，６−トリメチルベンズアミド）プロパン酸
化合物（１６）：３−（４−｛４−［（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）メチル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸
化合物（１８）：３−｛４−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−２−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸
化合物（２０）：３−（４−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（２，４，６−トリメチルベンズアミド）プロパン酸
化合物（２３）：３−（４−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（２，４，６−トリメチルベンズアミド）プロパン酸
化合物（２７）：２−［（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−３−［１−（２−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−アセチル）ピペリジン−４−イル］プロピオン酸
化合物（２９）：２−（１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−３−（１−（３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）プロパン酸
化合物（３１）：２−（１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−３−（４−（３−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（３２）：２−（２，２−ジメチルブタンアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（３３）：２−（ピコリンアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（３４）：２−（１−オキソ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（３５）：２−（１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（３６）：２−（１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−３−（４−（３−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（３７）：２−（２−エチル−２−メチルブタンアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（３８）：２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（３９）：２−（２−オキソインドリン−１−イル）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（４０）：２−（２−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（４１）：２−（２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（３−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（４２）：２−（２−メチルニコチンアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（４３）：３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（１−オキソ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）プロパン酸
化合物（４４）：２−（１−オキソ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（４５）：２−（１−オキソ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（４６）：２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（４７）：２−（１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（４８）：２−（３，３−ジエチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（４９）：２−（１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−３−（４−（５−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（５０）：２−（１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−３−（４−（２−オキソ−４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（５１）：２−（４−シアノベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（５２）：３−｛４−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−２−［（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］プロピオン酸
化合物（５３）：３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロパン酸
化合物（５４）：３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（２−オキソインドリン−１−イル）プロパン酸
化合物（５５）：２−（１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（５６）：２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（５７）：２−（２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（５８）：２−（２，６−ジメチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（５９）：３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）フェニル）−２−（２，４，６−トリメチルベンズアミド）プロパン酸
化合物（６０）：２−（２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（６１）：３−（４−（３−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）−２−（２，４，６−トリメチルベンズアミド）プロパン酸
化合物（６２）：２−（２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（３−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（６３）：２−（２，４−ジメチルニコチンアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（６４）：３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（１−オキソ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）プロパン酸
化合物（６５）：３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（１−オキソ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）プロパン酸
化合物（６６）：２−（１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（６７）：２−（６−オキソ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（６８）：２−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（３−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（６９）：２−（５−エチル−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（７０）：２−（２，４−ジメチルチオフェン−３−カルボキサミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（７１）：２−（１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（７２）：３−｛１−［２−（６−エチルアミノ−ピリジン−２−イル）−アセチル］ピペリジン−４−イル｝−２−（２−エチル−６−メチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸
化合物（７３）：３−［１−（２−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−アセチル）ピペリジン−４−イル］−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸
化合物（７４）：２−（３，３−ジエチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（７５）：２−（１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（７６）：２−（４−フルオロ−２，６−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−３−［１−（２−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−アセチル）ピペリジン−４−イル］プロピオン酸
化合物（７７）：２−（４−シアノ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（３−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（７８）：２−（１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−３−（４−（４−（（４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（７９）：２−［（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−３−｛４−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（８０）：３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸
化合物（８１）：３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸
化合物（８２）：３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸
化合物（８３）：２−（２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（８４）：２−（２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（８５）：２−（２−メチル−２−フェニルプロパンアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（８６）：３−（４−（５−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）フェニル）−２−（２，４，６−トリメチルベンズアミド）プロパン酸
化合物（８７）：２−（２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（５−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（８８）：２−（２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（２−オキソ−４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（８９）：２−（２−エチル−４−メチルニコチンアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（９０）：２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（９１）：２−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（９２）：２−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（３−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（９３）：３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）プロパン酸
化合物（９４）：３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（６−オキソ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）プロパン酸
化合物（９５）：２−（１−オキソ−２−アザスピロ［５．５］ウンデカン−２−イル）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（９６）：２−（１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）−３−（４−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（９７）：３−｛４−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸
化合物（９８）：２−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（９９）：３−｛４−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−２−（２−エチル−６−メチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸
化合物（１００）：２−（２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（１−（３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）プロパン酸
化合物（１０１）：３−（１−（３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−（２，４，６−トリメチルベンズアミド）プロパン酸
化合物（１０２）：３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（２，４，６−トリメチルシクロヘキサンカルボキサミド）プロパン酸
化合物（１０３）：２−（４−クロロ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（３−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１０４）：３−（４−（４−（（４−メトキシピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）プロパン酸
化合物（１０５）：２−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−インデン］−１−イル）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１０６）：２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンズアミド）−３−（１−（３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）プロパン酸
化合物（１０７）：２−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−［１−（２−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−アセチル）ピペリジン−４−イル］プロピオン酸
化合物（１０８）：２−（４−シアノ−２，６−ジメチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１０９）：２−（４−シアノ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１１０）：２−（４−シアノ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（３−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１１１）：３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）プロパン酸
化合物（１１２）：２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−３−［１−（２−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−アセチル）ピペリジン−４−イル］プロピオン酸
化合物（１１３）：２−（４−アセチル−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（３−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１１４）：３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−２−（２，４，６−トリメチルベンズアミド）プロパン酸
化合物（１１５）：２−（２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１１６）：２−（２−イソプロピル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１１７）：２−（２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１１８）：２−（４−シアノ−２−エチル−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−［１−（２−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−アセチル）ピペリジン−４−イル］プロピオン酸
化合物（１１９）：３−（４−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）プロパン酸
化合物（１２０）：２−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１２１）：２−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（５−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１２２）：２−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（２−オキソ−４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１２３）：２−（２−メチル−６−（メチルチオ）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１２４）：３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（１−オキソ−２−アザスピロ［５．５］ウンデカン−２−イル）プロパン酸
化合物（１２５）：３−（４−（４−（（４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（２，４，６−トリメチルベンズアミド）プロパン酸
化合物（１２６）：２−（２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１２７）：２−（２−エチル−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（１２８）：３−｛４−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸
化合物（１２９）：３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（２，２，６，６−テトラメチルシクロヘキサンカルボキサミド）プロパン酸
化合物（１３０）：２−（４−クロロ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１３１）：２−（４−クロロ−２，６−ジメチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１３２）：２−（４−クロロ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（３−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１３３）：２−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンズアミド）−３−（１−（３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）プロパン酸
化合物（１３４）：３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−インデン］−１−イル）プロパン酸
化合物（１３５）：２−（２’−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−１’−イル）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１３６）：２−（４−シアノ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（５−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１３７）：２−（４−シアノ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（２−オキソ−４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１３８）：２−（４−シアノ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１３９）：２−（４−クロロ−２，６−ジメチルベンズアミド）−３−（１−（３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）プロパン酸
化合物（１４０）：２−（４−クロロ−２−エチル−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−［１−（２−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−アセチル）ピペリジン−４−イル］プロピオン酸
化合物（１４１）：２−（４−アセチル−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１４２）：２−（４−アセチル−２，６−ジメチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１４３）：２−（４−アセチル−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（３−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１４４）：２−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（１４５）：２−（４−シアノ−２−エチル−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（１４６）：２−（２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メトキシピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１４７）：３−（４−（４−（（４−メトキシピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（２，４，６−トリメチルベンズアミド）プロパン酸
化合物（１４８）：２−（４−シアノ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（１−（３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）プロパン酸
化合物（１４９）：２−（２，６−ジメチル−４−ニトロベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１５０）：２−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１５１）：２−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１５２）：２−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１５３）：２−（４−アセチル−２−エチル−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−［１−（２−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−アセチル）ピペリジン−４−イル］プロピオン酸
化合物（１５４）：２−（４−クロロ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（５−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１５５）：２−（４−クロロ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（２−オキソ−４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１５６）：２−（４−クロロ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１５７）：２−（４−フルオロ−２−メチル−６−（メチルチオ）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１５８）：２−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１５９）：２−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（１６０）：３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（２’−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−１’−イル）プロパン酸
化合物（１６１）：２−（２−エチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（３−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１６２）：２−（４−シアノ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１６３）：３−（４−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（２−エチル−６−メチルベンズアミド）プロパン酸
化合物（１６４）：２−（４−シアノ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１６５）：２−（４−クロロ−２−エチル−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（１６６）：２−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１６７）：２−（２−エチル−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−（４−（３−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１６８）：２−（４−クロロ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（１−（３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）プロパン酸
化合物（１６９）：２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１７０）：２−（４−アセチル−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（５−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１７１）：２−（４−アセチル−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（２−オキソ−４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１７２）：２−（４−アセチル−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１７３）：２−（４−カルバモイル−２−エチル−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（１７４）：２−（４−シアノ−２−メチル−６−（メチルチオ）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１７５）：２−（２，６−ジメチル−４−（メチルカルバモイル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１７６）：２−（４−（メトキシカルボニル）−２，６−ジメチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１７７）：２−（４−シアノ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１７８）：２−（４−シアノ−２−エチル−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（１７９）：２−（２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−３−［１−（２−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−アセチル）ピペリジン−４−イル］プロピオン酸
化合物（１８０）：２−（４−アセチル−２−エチル−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（１８１）：２−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メトキシピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１８２）：２−（４−アセチル−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（１−（３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）プロパン酸
化合物（１８３）：２−（４−クロロ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１８４）：２−（４−クロロ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１８５）：２−（２−ブロモ−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１８６）：２−（２−エチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１８７）：２−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，６−ジメチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１８８）：２−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，６−ジメチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１８９）：２−（２−エチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（３−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１９０）：２−（４−クロロ−２−メチル−６−（メチルチオ）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１９１）：２−（２，６−ジメチル−４−（オキサゾール−２−イル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１９２）：２−（４−クロロ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１９３）：２−（４−クロロ−２−エチル−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（１９４）：２−（２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１９５）：２−（２−エチル−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１９６）：２−（２−エチル−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−（４−（３−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１９７）：２−（４−シアノ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メトキシピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１９８）：２−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（１９９）：２−（４−アセチル−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２００）：２−（４−アセチル−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２０１）：２−（２−エチル−６−メチル−４−（メチルカルバモイル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２０２）：２−（４−（ジメチルカルバモイル）−２，６−ジメチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２０３）：３−（４−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンズアミド）プロパン酸
化合物（２０４）：Ｎ−（１−カルボキシ−２−｛４−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝エチル）−３−エチル−５−メチル−テレフタルアミド酸メチルエステル
化合物（２０５）：２−（２−エチル−４−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−［１−（２−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−アセチル）ピペリジン−４−イル］プロピオン酸
化合物（２０６）：２−（２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−（１−（３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）プロパン酸
化合物（２０７）：２−（２−エチル−６−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−３−［１−（２−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−アセチル）ピペリジン−４−イル］プロピオン酸
化合物（２０８）：２−（４−クロロ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２０９）：２−（４−アセチル−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２１０）：２−（４−アセチル−２−エチル−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（２１１）：２−（４−（ベンジルオキシ）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２１２）：２−（２，６−ジメチル−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２１３）：３−（４−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（４−シアノ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）プロパン酸
化合物（２１４）：２−（４−クロロ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メトキシピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２１５）：２−（２，６−ジメチル−４−スルファモイル−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（２１６）：２−（２−エチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２１７）：２−［２−エチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−メチル−ベンゾイルアミノ］−３−｛４−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（２１８）：２−（２−エチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（５−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２１９）：２−（２−エチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（２−オキソ−４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２２０）：２−（２−エチル−６−メチル−４−（オキサゾール−２−イル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２２１）：２−（２−エチル−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２２２）：２−（２−エチル−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２２３）：２−（２−エチル−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−（４−（２−オキソ−４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２２４）：２−（４−アセチル−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２２５）：２−（４−（ジメチルカルバモイル）−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２２６）：３−｛４−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−２−［２−エチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−メチル−ベンゾイルアミノ］プロピオン酸
化合物（２２７）：２−（４−アセチル−２−エチル−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メトキシピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２２８）：２−（２−エチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルベンズアミド）−３−（１−（３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）プロパン酸
化合物（２２９）：３−｛４−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−２−（２−エチル−６−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸
化合物（２３０）：３−（４−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（４−クロロ−２−エチル−６−メチルベンズアミド）プロパン酸
化合物（２３１）：２−（２−エチル−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−（１−（３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）プロパン酸
化合物（２３２）：２−（２−エチル−４−メタンスルホニル−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（２３３）：２−（２−エチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２３４）：２−（２−エチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２３５）：３−（４−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（４−アセチル−２−エチル−６−メチルベンズアミド）プロパン酸
化合物（２３６）：２−（２，６−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２３７）：２−（２−エチル−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２３８）：２−（２−エチル−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２３９）：２−（２−エチル−６−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２４０）：２−（２−エチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２４１）：２−［２−エチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−メチル−ベンゾイルアミノ］−３−｛４−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（２４２）：２−（２−メチル−６−（メチルチオ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２４３）：２−（２−エチル−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２４４）：２−（２−エチル−６−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（２４５）：２−（２−エチル−６−メチル−４−メチルスルファモイル−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（２４６）：２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，６−ジメチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２４７）：２−（２−エチル−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２４８）：２−［２−エチル−６−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）ベンゾイルアミノ］−３−｛４−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（２４９）：２−（２−エチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メトキシピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２５０）：２−（２−エチル−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（４−メトキシピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２５１）：２−（２，６−ジメチル−４−（トリクロロメチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２５２）：３−（４−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（２−エチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルベンズアミド）プロパン酸
化合物（２５３）：３−（４−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（２−エチル−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）プロパン酸
化合物（２５４）：２−（４−ジメチルスルファモイル−２−エチル−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（２５５）：２−（２−エチル−６−メチル−４−トリクロロメチル−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（２５６）：２−（２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸
化合物（２５７）：２−（２−エチル−６−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピオン酸
化合物（２５８）：３−（４−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（２，４，６−トリブロモベンズアミド）プロパン酸
化合物（２５９）：２−（２，６−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−３−（４−｛４−［（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）プロピオン酸
化合物（２６０）：２−（４−シアノ−ベンゾイルアミノ）−３−（４−｛４−［（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）プロピオン酸
化合物（２６１）：３−（４−｛４−［（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）−２−（２，４，６−トリブロモ−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸
化合物（２６２）：２−ベンゾイルアミノ−３−（４−｛４−［（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）プロピオン酸
化合物（２６３）：２−（４−フルオロ−２，６−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−３−（４−｛４−［（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）プロピオン酸
化合物（２６４）：２−（２−ブロモ−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−（４−｛４−［（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）プロピオン酸
化合物（２６５）：２−（２−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−（４−｛４−［（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）プロピオン酸
化合物（２６６）：２−（３−メチル−２−フェニル−ブチリルアミノ）−３−（４−｛４−［（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）プロピオン酸
化合物（２６７）：２−（２，６−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−３−（４−｛４−［（４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）プロピオン酸
化合物（２６８）：２−（４−フルオロ−２，６−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−３−（４−｛４−［（４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）プロピオン酸
化合物（２６９）：３−（４−｛４−［（３−プロピル−ウレイド）メチル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸
化合物（２７０）：３−｛４−［４−（３−シクロプロピルメチル−ウレイドメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸
化合物（２７１）：３−（４−｛４−［（３−シクロブチル−ウレイド）メチル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸
化合物（２７２）：３−（４−｛４−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）ウレイドメチル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸
化合物（２７３）：３−（４−｛４−［３−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）ウレイドメチル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸
からなる群より選択する。
【０１３７】
第１〜第４態様に記載の化合物の実施態様において、さらなる部分、好ましくは標的部分、送達部分、および検知部分からなる群より選択される部分を含む。
【０１３８】
第１〜第４態様の好ましい態様において、さらなる部分は第１〜第４態様に記載の化合物に結合し、または取り込まれ、好ましくは共役する。
【０１３９】
第１〜第４態様のさらに好ましい実施態様において、検知部分がラベルであり、ここで、好ましくはラベルが、放射性核種ラベル、常磁性物質、Ｘ線減衰物質、免疫ラベル、着色ラベル、赤外線ラベル、化学発光ラベル、発光ラベル、蛍光ラベル、酵素基質、酵素、およびラベル錯化検出可能イオンからなる群より選択される。
【０１４０】
第１〜第４態様のさらにより好ましい実施態様において、部分が標的部分であり、ここで、標的部分は好ましくは薬学的に活性な部分であり、ここで、薬学的に活性な部分は、細胞毒素、化学療法剤、抗体、放射性核種および細胞毒性タンパク質からなる群より選択される。
【０１４１】
第１〜第４態様のさらに好ましい実施態様において、標的部分は、抗体、リンカー分子およびリポゾームからなる群より選択される。
【０１４２】
第５態様において、本発明に内在する問題を、第１〜第４態様に記載の化合物を阻害剤として使用することにより解決する。これは好ましくは第５態様の第１実施態様である。
【０１４３】
実施態様、好ましくは第５態様の第２実施態様、好ましくは第５態様の第１実施態様のさらなる実施態様において、化合物はインテグリンに対する阻害剤である。
【０１４４】
実施態様、好ましくは第５態様の第３実施態様、好ましくは第５態様の第２実施態様のさらなる実施態様において、インテグリンはα５β１インテグリンである。
【０１４５】
第６態様において、本発明に内在する問題を、医薬、好ましくは疾病を治療および／または予防する医薬を製造するための、本発明の第１〜第４態様のいずれかに記載の化合物の使用により解決する。これは好ましくは第６態様の第１実施態様である。
【０１４６】
実施態様、好ましくは第６態様の第２実施態様、好ましくは第６態様の第１実施態様のさらなる実施態様において、医薬は、α５β１インテグリンにより媒介または関与する疾病用である。
【０１４７】
実施態様、好ましくは第６態様の第３実施態様、好ましくは第６態様の第１および第２実施態様のさらなる実施態様において、疾病は、病理的血管形成に基づく疾病および／またはインテグリンのリガンドとの相互作用に基づく疾病からなる群より選択され、ここで、好ましくはリガンドが細胞外マトリクス上および／または細胞表面に存在する。
【０１４８】
実施態様、好ましくは第６態様の第４実施態様、好ましくは第６態様の第１〜第３実施態様のさらなる実施態様において、疾病は、眼組織、皮膚、関節、滑膜組織、肝臓、腎臓、肺、心臓、膀胱、腫瘍、腸組織、血液、結合組織および／または骨組織に関連する。
【０１４９】
実施態様、好ましくは第６態様の第５実施態様、好ましくは第６態様の第１〜第４実施態様のさらなる実施態様において、疾病は、眼組織の疾病、好ましくは糖尿病性網膜症、未熟児または斑状変性症の網膜症、さらに好ましくは加齢による斑状変性症である。
【０１５０】
実施態様、好ましくは第６態様の第６実施態様、好ましくは第６態様の第１〜第４実施態様のさらなる実施態様において、疾病は、皮膚の疾病、さらに好ましくは血管腫および乾癬である。
【０１５１】
実施態様、好ましくは第６態様の第７実施態様、好ましくは第６態様の第１〜第４実施態様のさらなる実施態様において、疾病が、関節の疾病または関節に影響を与える疾病であり、さらに好ましくはリウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節炎を含む第１関節炎、および第２関節炎である。
【０１５２】
実施態様、好ましくは第６態様の第８実施態様、好ましくは第６態様の第１〜第４実施態様のさらなる実施態様において、疾病は、腫瘍、さらに好ましくは悪性腫瘍である。
【０１５３】
実施態様、好ましくは第６態様の第９実施態様、好ましくは第６態様の第８実施態様のさらなる実施態様において、悪性腫瘍は、肉腫、癌腫、骨肉腫、腺癌、芽細胞腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫（乳癌、婦人科癌、膵臓癌、膀胱癌、中皮腫、奇形癌、星状膠細胞腫、黒色腫、管腫およびグリア芽腫を含むが限定ではない）、腎臓癌、前立腺癌、脳癌、肺癌、頭部および頸部癌、耳下腺癌、甲状腺癌、線維肉腫、胃腸癌、内分泌癌、ＡＩＤＳ関連癌、副腎癌、眼癌、肝細胞癌、皮膚癌、胸腺癌、および精巣癌からなる群より選択される。
【０１５４】
実施態様、好ましくは第６態様の第１０実施態様、好ましくは第６態様の第１〜第３実施態様のさらなる実施態様において、疾病は、インテグリンのリガンドとの細胞外マトリクス内または細胞表面上での相互作用に基づき、好ましくは疾病は、炎症性疾病である。
【０１５５】
実施態様、好ましくは第６態様の第１１実施態様、好ましくは第６態様の第１〜第３実施態様のさらなる実施態様において、疾病は、インテグリンのリガンドとの細胞外マトリクス内または細胞表面上での相互作用に基づき、好ましくは疾病は、伝染性疾病である。
【０１５６】
実施態様、好ましくは第６態様の第１２実施態様、好ましくは第６態様の第１〜第４および第１０実施態様のさらなる実施態様において、炎症性疾病は、リウマチ性関節炎、若年性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節炎、糸球体腎炎、歯肉炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、全身性紅斑性狼瘡関連糸球体腎炎、過敏性腸症候群、気管支喘息、多発性硬化症、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋無力症、ヴェーゲナー肉芽腫症、チャーグ・ストラウスアレルギー性肉芽腫症、シェーグレン症候群、乾燥症候群、グーパスチュール病、自己免疫溶血および血小板減少状態、肺出血、血管炎、クローン病、および皮膚筋炎、強直性脊椎炎、火傷、肺外傷、心筋梗塞、冠状動脈血栓症、血管閉塞、手術後の血管再閉塞、ＩｇＡ腎症、類肉腫症、好酸球性肉芽腫、正中線肉芽腫、側頭動脈炎、タカヤス動脈炎、プテリジア、カワサキ病、アテローム性動脈硬化症、外傷性中枢神経系損傷、虚血性心疾患および虚血再かん流傷害、急性呼吸促迫症候群、全身性炎症反応症候群、多臓器機能障害症候群、組織拒絶反応および移植器官超急性拒絶、ぶどう膜炎、乾癬、酒さ、移植および喘息からなる群より選択される疾病である。
【０１５７】
実施態様、好ましくは第６態様の第１３実施態様、好ましくは第６態様の第１〜第４および第１０〜第１１実施態様のさらなる実施態様において、疾病は、伝染性疾病であり、さらに好ましくは疾病は、真菌類、バクテリアおよび／またはウイルスにより起因または関与する感染症である。
【０１５８】
実施態様、好ましくは第６態様の第１４実施態様、好ましくは第６態様の第１〜第４および第１０〜第１１実施態様のさらなる実施態様において、疾病は、非腫瘍細胞増殖および／または組織再形成と関連している。
【０１５９】
実施態様、好ましくは第６態様の第１５実施態様、好ましくは第６態様の第１〜第４および第１０、第１１および第１４実施態様のさらなる実施態様において、疾病は、非腫瘍細胞増殖および／または組織再形成疾患であり、好ましくはこの疾患は、線維性疾患からなる群より選択され、さらに好ましくは線維性疾患は線維症である。
【０１６０】
実施態様、好ましくは第６態様の第１６実施態様、好ましくは第６態様の第１〜第４、第１０、第１１、第１４および第１５実施態様のさらなる実施態様において、疾病は、肝疾患であり、好ましくは肝線維症、肝硬変、肝移植または壊死性肝炎後の再かん流傷害である。
【０１６１】
実施態様、好ましくは第６態様の第１７実施態様、好ましくは第６態様の第１〜第４、第１０、第１１、第１４および第１５実施態様のさらなる実施態様において、疾病は、腎臓疾患であり、好ましくは腎臓線維症、急速進行性糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、腎移植後の再かん流傷害、慢性腎臓同種移植機能障害、アミロイドーシス、糖尿病性腎症、膜性増殖性急速進行性糸球体腎炎、腎硬化である。
【０１６２】
実施態様、好ましくは第６態様の第１８実施態様、好ましくは第６態様の第１〜第４、第１０、第１１、第１４および第１５実施態様のさらなる実施態様において、疾病は、線維性疾患であり、好ましくは間質性肺線維症、特発性線維症、薬剤誘発線維症、類肉腫症、びまん性肺胞障害疾病、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾病、呼吸窮迫症候群を含む肺線維症；強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕、皮膚線維腫、慢性創傷、乾癬、デュピュイトラン拘縮、疱瘡、日焼けのような皮膚線維症；腸運動異常、肥大型幽門狭窄症、ヒルシュスプリング病、まだら症の巨大結腸、特発性閉塞、コラーゲン蓄積大腸炎、絨毛萎縮および陰窩の過形成、ポリープ形成、クローン病の線維症、胃潰瘍を含む胃および腸線維症；急性および線維性交感性眼炎、グレーブス病、緑内障手術後の線維症、白内障手術後の線維症、前水晶体嚢白内障、角膜瘢痕、類天疱瘡、糖尿病性小血管瘤、嚢混濁を含む眼線維症；または全身性硬化症、アテローム性動脈硬化、再狭窄、慢性骨髄増殖性疾患、進行性骨化性線維形成異常症、骨髄異形成、骨粗鬆症、骨髄線維症、骨硬化症、リウマチ性関節炎におけるリウマチ性パンヌス形成、腹膜線維症、心筋線維症、膵臓線維症、慢性膵炎、ＨＩＶ関連認知運動症および海綿状脳症におけるグリア性瘢痕組織形成、薬物および線維嚢胞性疾患に伴う歯肉肥大を含むその他の線維症である。
【０１６３】
実施態様、好ましくは第６態様の第１９実施態様、好ましくは第６態様の第１〜第４、第１０、第１１、第１４および第１５実施態様のさらなる実施態様において、疾病は、眼疾患であり、好ましくはＲＰＥ細胞の病理的増殖および／または分化転換、さらに好ましくは増殖性糖尿病性網膜症、網膜剥離、加齢による斑状変性症または増殖性硝子体網膜症と関連する。
【０１６４】
第７態様において、本発明に内在する問題を、第１〜第４態様に記載の化合物を診断手段として、または診断手段を作製するために使用することにより解決し、ここで、好ましくはこのような診断手段は生体内および／または生体外使用に有用である。これは、好ましくは第７態様の第１実施態様である。
【０１６５】
実施態様、好ましくは第７態様の第２実施態様、好ましくは第７態様の第１実施態様のさらなる実施態様において、化合物が検知部分を含み、ここで、検知部分がラベルであり、ここで、好ましくはラベルは、放射性核種ラベル、常磁性物質、Ｘ線減衰物質、免疫ラベル、着色ラベル、化学発光ラベル、発光ラベル、蛍光ラベル、赤外線ラベル、酵素基質、酵素、およびラベル錯化検出可能イオンからなる群より選択される。
【０１６６】
実施態様、好ましくは第７態様の第３実施態様、好ましくは第７態様の第１および第２実施態様のさらなる実施態様において、診断手段は、生体内イメージング法および／または生体外イメージング法、さらに詳細には、放射性核種イメージング、放射断層撮影法、コンピュータ断層撮影、磁気共鳴イメージング、Ｘ線、赤外分光法、発光、蛍光、および化学発光において用いられる。
【０１６７】
第８態様において、本発明に内在する問題を、第１〜第４態様に記載の化合物および薬学的に許容されうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物により解決する。これは好ましくは第８態様の第１実施態様である。
【０１６８】
実施態様、好ましくは第８態様の第２実施態様、好ましくは第８態様の第１実施態様のさらなる実施態様において、医薬組成物は、さらなる薬学的に活性な化合物を含む。
【０１６９】
実施態様、好ましくは第８態様の第３実施態様、好ましくは第８態様の第１および第２実施態様のさらなる実施態様において、化合物は薬学的に許容されうる塩または薬学的に活性な溶媒和物として存在する。
【０１７０】
実施態様、好ましくは第８態様の第４実施態様、好ましくは第８態様の第１〜第３実施態様のさらなる実施態様において、化合物は、単独でまたはいずれの成分組成の組み合わせのいずれかで、多くの個別投与および／または投与形態で存在する。
【０１７１】
実施態様、好ましくは第８態様の第５実施態様、好ましくは第８態様の第１〜第４実施態様のさらなる実施態様において、疾病は、α５β１インテグリンにより媒介または関与する疾病から選択される。
【０１７２】
実施態様、好ましくは第８態様の第６実施態様、好ましくは第８態様の第１〜第５実施態様のさらなる実施態様において、疾病は、第６態様の実施態様のいずれか定義のいずれかの疾病である。
【０１７３】
実施態様、好ましくは第８態様の第７実施態様、好ましくは第８態様の第１〜第６実施態様のさらなる実施態様において、医薬組成物は、疾病、好ましくは第６態様の実施態様のいずれか定義の疾病を治療するための方法とともに用いられる。
【０１７４】
実施態様、好ましくは第８態様の第８実施態様、好ましくは第８態様の第７実施態様のさらなる実施態様において、治療方法は、化学療法、抗増殖剤、抗ホルモン療法、放射線療法、光線力学療法、手術、抗線維性療法、抗炎症性療法、免疫抑制療法および抗血管形成療法からなる群より選択される治療との連続または組み合わせ療法である。
【０１７５】
第９態様において、本発明に内在する問題を、インテグリン関連状態を治療するために、被験者に第１〜第４態様のいずれか記載の化合物の有効量を投与することを含む、被験者のインテグリン関連状態を治療するための方法により解決する。これは、好ましくは第９態様の第１実施態様である。
【０１７６】
実施態様、好ましくは第９態様の第２実施態様、好ましくは第９態様の第１実施態様のさらなる実施態様において、インテグリンはα５β１インテグリンである。
【０１７７】
第１０態様において、本発明に内在する問題を、疾病を治療するよう、被験者に第１〜第４態様のいずれか記載の化合物の有効量を投与することを含む、被験者の疾病を治療するための方法により解決する。これは好ましくは第１０態様の第１実施態様である。
【０１７８】
実施態様、好ましくは第１０態様の第２実施態様、好ましくは第１０態様の第１実施態様のさらなる実施態様において、疾病は、第６態様に関連して記載のいずれの疾病である。
【０１７９】
驚くべきことに、発明者らは、本発明に係る化合物がインテグリン、さらに詳細にはインテグリンα５β１（本明細書ではα５β１として示す）と相互作用させるのに特に適切であることを見出した。
【０１８０】
いずれの理論にもとらわれることなく、発明者らは、本発明に係る化合物の基礎をなす構造、さらに詳細には、式（Ｉ）中のＡ−Ａｒで表される中核構造およびそこから明らかな２個の半径、すなわち、半径Ｚ−Ｇおよび半径Ｙ−Ψ、の合計を含むことがこの効果を生むと仮定した。
【０１８１】
この配置が、驚くべきことに本発明に係る化合物に、特に典型的に低ＩＣ５０値を反映させるインテグリンと相互作用する能力を与えているようである。さらに、この単純な核構造が好ましい物理化学特性を与え、安定性、選択性および合成しやすさを強化する。
【０１８２】
本発明に係る化合物は、とりわけ、また特異的に、それぞれインテグリンα５β１に結合するようである。しかし、本発明の化合物が他の化合物、好ましくは他のインテグリンとの交差反応を示すこともまた、本発明の範囲内である。
【０１８３】
発明者らの現在の理解に従い、いずれの理論にもとらわれることなく、本発明に係る化合物のインテグリン、好ましくはインテグリンα５β１への結合における相乗作用方法に寄与する種々の半径には、以下の機能が割り当てられていてもよい。
【０１８４】
本発明に従って、本明細書に記載のいずれの分子のインテグリンとの相互作用には、１個の塩基性および１個の酸性部分が前記分子中に存在する必要がある。これらの部分は、本発明に係る化合物中で半径Ｚ−Ｇおよび半径Ｙ−Ψによりそれぞれ表される。この限りにおいて、発明者らは、インテグリンと相互作用し、WO 97/33887およびWO 2005/090329に記載のような３半径核を含む先行技術の小分子の配置から明らかに外れている。
【０１８５】
塩基性半径Ｚ−Ｇは、インテグリンタンパク質のカルボン酸基と相互作用しうる。ヘテロ環を含むグアニジン、アミジンまたは芳香族窒素のような塩基性官能基は、相互作用の相手として広く使用されている。用語「塩基性」は、この限りにおいて生理学的条件下でプラスに帯電した官能基を意味する。しかし、アミドまたはウレアのような非帯電官能基もまた、この要求を果たす。さらなるこの半径の配置を、それぞれ本出願のさらに詳細な開示から取り込んでもよい。
【０１８６】
酸性半径Ｙ−Ψは通常カルボン酸を有し、タンパク質構造に組み入れられる金属イオンと相互作用する。このような相互作用はまた、本明細書では酸性相互作用を意味する。このカルボン酸基の誘導体であるアルキルまたはアリールエステル類のようなエステル類およびモノ−およびジアルキルまたはアリールアミド類のようなアミド類は、対応する活性な化合物のプロドラッグとして有利に用いられる。このようなプロドラッグは、その薬理学的効果を示す前に生体内変化を受ける化合物であり、本発明はとりわけ酸のプロドラッグにまでおよび、ここで、プロドラッグ特性は、分子の酸部分およびその誘導体化により与えられ、または備わっている。このようなプロドラッグは、当該技術において周知であり、例えば、国際特許出願 No. WO00/26419, Bodor, N. (Alfred Benzon Symposium, 1982, 17, 156), Singh, G. et al. (J. Sci. Ind. Res., 1996, 55, 497) および Bundgaard, H., (Design of Prodrugs, 1985, Elsevier, Amsterdam)に記載されている。こうして、本発明に係る化合物もまた、本明細書に記載の化合物のプロドラッグ形状を含むことは本発明の範囲内である。
【０１８７】
本発明に係る化合物により実現されるこの酸性相互作用のために、カルボン酸基は好ましくはインテグリンの相互作用基のために相互作用の相手として使用される。好ましくは、インテグリンの相互作用基はインテグリン上の対イオン、さらに好ましくは金属イオンである。しかし、この相互作用は、本発明に係る化合物によるカルボン酸官能基を必ずしも必要としない。テトラゾール、リン酸塩類およびアシルスルホンアミド類などの他の官能基もまた本発明に係る前記化合物と相互作用するインテグリンの相互作用基のための結合相手としての役割を果たす。インテグリンの相互作用基と相互作用するこれらの他の基は、カルボン酸基の生物学的等価置換基である。テトラゾール、リン酸塩類およびアシルスルホンアミド類に加えてカルボン酸基の対応する生物学的等価置換基は、当業者には既知である。こうして本発明に係る化合物はまた、カルボン酸基がこのようなカルボン酸基の生物学的等価置換基によって置き換えられるこれらの化合物を含む。
【０１８８】
以下の用語はそれぞれ、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられ、好ましくは以下の意味で用いられる（特記されている場合を除く）。この限りにおいて、本明細書中に述べた定義は、どの場合においても単に好ましい実施態様である。
【０１８９】
有機命名基は、正式には、１個以上の水素原子を親化合物の１個以上の原子から取り外すことにより、親化合物に由来するとみなされている。本出願における用語「基」はまた、２個または３個の基を含むことを理解すべきである。得られた基は、１個以上の不対電子を特徴とする。不対電子が広範囲に局在する基の原子は、基中心と呼ばれる。基中心は、基部分が本出願に開示の化合物および本発明に係る化合物の他の分子に結合している位置を表す。基の名称は、通常接尾辞「−イル」を含む。本出願を簡素にするため、親化合物の名称または構造／式もまた、基に対して同義的に用いられる。例えば「ピペリジン」が基の群に記載されている場合、いずれの適切な環位置での基中心を有する１、２または３個の基であることを理解されたい。
【０１９０】
本出願に示された描写構造についても同様であり、基を意味する。例えば用語「構造からなる群より選択される基」が使用され、関連する構造または式が基中心なく描写されている場合、この構造は、基中心位置が添付文章に示されない限り、いずれの位置の１、２または３個の水素原子を取り外すことで生成される親化合物および関連する基を意味するということを理解されたい。
【０１９１】
部分が本出願中に基として明確に示されていないが、にもかかわらず化合物の分子部分または部分が本出願に開示されている場合、この部分は好ましくは基であるということもまた明らかである。同様に、親化合物の名称または構造／式が本出願中で構造上の特性を記載するために用いられる。
【０１９２】
用語「塩基性部分」は、好ましくはプロトンと共有結合を形成できる有効な電子対を有する官能基、化学種、部分的または分子的実体を意味する。得られたプロトン化した部分はプラスに帯電している。「塩基性部分」はまた、「塩基」と呼ばれる。本出願において、生理学的条件下でプロトン化したこれらの塩基性部分は特に興味深い。
【０１９３】
用語「酸性部分」または「酸」は、好ましくはプロトン供与体（すなわち、プロトンへの共有結合を外してプロトンを開放するかあるいは塩基に与える）として働く傾向を有する官能基、化学種、部分、または分子的実体を意味する。本出願において、これらの酸性部分が、生理学的条件下水中で完全にまたはある程度脱プロトン化することは特に興味深い。
【０１９４】
基が、用語「直接結合」により定義されるか、または「直接結合」と言われる場合、基が置換されるか、または単結合で表されることを意味する。例えば、仮定式「Ａ−Ｂ−Ｃ」を伴う化合物の場合、Ｂは「直接結合」として定義され、Ａは、単結合によりＣに直接、あるいは共有結合で結合し、得られた化合物は「Ａ−Ｃ」である。
【０１９５】
用語「アルキル」は、本発明の好ましい態様において、１〜１０個の炭素原子を含む飽和脂肪族基または、２〜１２個の炭素原子を含み、少なくとも１個の２重および３重結合をそれぞれ含む単不飽和または多価不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。このような好ましい実施態様において、用語アルキルはまた、アルケニルおよびアルキニルを含む。「アルキル」は、分岐鎖および非分岐鎖、すなわち、非直鎖アルキル基の両方を意味する。好ましいアルキル基は、１〜８個の炭素原子を含む直鎖アルキル基である。さらに好ましいアルキル基は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖アルキル基および３〜６個の炭素原子を含む分岐鎖アルキル基である。「アルク」または「アルキル」接頭辞を用いるいずれの組み合わせ用語は、上記定義の「アルキル」の類似物を意味するということを理解すべきである。例えば、「アルコキシ」、「アルキルチオ」のような用語は、酸素または硫黄原子を介して第２基に結合するアルキル基を意味する。「アルカノイル」は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合するアルキル基を意味する。「置換アルキル」は、直鎖または分岐鎖のさらに１個以上の置換基を有するアルキル基を意味する。１個の置換基はまた、一置換を意味し、さらなる置換基は多置換を意味する。「置換アルキル」接頭辞を用いるいずれの組み合わせ用語は、上記定義の「置換アルキル」の類似物を意味するということを理解すべきである。例えば、「置換アルキルアリール」のような用語は、アリール基に結合する置換アルキル基を意味する。加えて、用語アルキは、とりわけ分岐鎖実施態様において分岐鎖アルキ残基または部分の分岐がそれ自体直鎖状または分枝鎖のいずれかである実施態様をも含むことも本発明の範囲内である。
【０１９６】
用語Ｃｖ−Ｃζアルキルは、「アルキル」の上記定義に従って数多くのｖ〜ζ炭素原子からなるアルキル基を意味する。例えば、Ｃ０〜Ｃ２アルキルは、アルキル基を意味し、非存在であるか、またはメチル、メチレン、メチリデン、エチル、エチレン、エチリデン、エチリジンまたは関連高級基のいずれかである。
【０１９７】
用語「シクロアルキル」は、本発明の好ましい態様において、上記に定義のように、場合により不飽和および／または置換されたアルキル基の環状類似物を意味する。好ましいシクロアルキル基は、飽和シクロアルキル基であり、さらに詳細には、３〜８個の炭素原子、さらに一層好ましくは３〜６個の炭素原子を含む。「置換シクロアルキル」は、さらに１個以上の置換基を有するシクロアルキル基を意味する。「単不飽和シクロアルキル」は、１個の二重結合または１個の三重結合を含むシクロアルキルを意味する。「多価不飽和シクロアルキル」は、少なくとも２個の二重結合または２個の三重結合または少なくとも１個の二重結合および１個の三重結合の組み合わせを含むシクロアルキルを意味する。
【０１９８】
用語「アルケニル」は、本発明の好ましい態様において、直鎖、分岐鎖、および環状基を含む、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む不飽和炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、２〜１２個の炭素を有する。さらに好ましいアルケニル基は、２〜６個の炭素を有する。「置換アルケニル」は、さらに１個以上の置換基を有するアルケニル基を意味する。
【０１９９】
用語「シクロアルケニル」は、本発明の好ましい態様において、上記に定義のように、場合により置換されているアルケニル基の環状類似物を意味する。好ましいシクロアルケニル基は、４〜８個の炭素原子を含む。「置換シクロアルケニル」は、さらに１個以上の置換基を有するシクロアルケニル基を意味する。「単不飽和シクロアルケニル」は、１個の二重結合を含むシクロアルケニルを意味する。「多価不飽和シクロアルケニル」は、少なくとも２個の二重結合を含むシクロアルケニルを意味する。さらに好ましい実施態様において、用語「シクロアルケニル」はまた、「アリール」を含む。他のさらに好ましい実施態様において、用語「シクロアルケニル」は「アリール」を含まない。
【０２００】
用語「アルキニル」は、本発明の好ましい態様において、直鎖、分岐鎖、および環状基を含む、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む不飽和炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、２〜１２個の炭素を有する。さらに好ましいアルキニル基は、２〜６個の炭素を有する。「置換アルキニル」は、さらに１個以上の置換基を有するアルキニル基を意味する。
【０２０１】
用語「アリール」は、本発明の好ましい態様において、６〜１４個の範囲の炭素原子を有する芳香族基を意味し、「置換アリール」は、さらに１個以上の置換基を有するアリール基を意味する。「アル」または「アリール」接頭辞を用いるいずれの組み合わせ用語は、「アリール」の上記定義の類似物を意味する。例えば、「アリールオキシ」のような用語は、第２基に酸素原子を介して結合するアリール基を意味するということを理解すべきである。
【０２０２】
上記定義の「アルキル」、「シクロアルキル」、および「アリール」はそれぞれそのハロゲン化類似物を含み、ここで、ハロゲン化類似物は１個または複数のハロゲン原子を含むということを理解すべきである。ハロゲン化類似物は、こうして以下に定義されたいずれかのハロゲン基を含む。
【０２０３】
用語「ハロ」は、本発明の好ましい態様において、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードから選択されるハロゲン基を意味する。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロおよびブロモである。
【０２０４】
用語「ヘテロアリール」は、本発明の好ましい態様において、安定な５〜８員、好ましくは５または６員一環式または８〜１１員二環式芳香族ヘテロ環基を意味する。各ヘテロ環は、炭素原子、および窒素、酸素、硫黄からなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子からなる。ヘテロ環は環のいずれの原子に結合してもよく、好ましくは安定した構造を生み出す。本明細書で使用される好ましいヘテロアリール基は、例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびフェノキサジニルを含む。「置換ヘテロアリール」は、さらに１個以上の置換基を有するヘテロアリール基を意味する。
【０２０５】
用語「ヘテロシクリル」は、飽和または不飽和のいずれでもよく、非芳香族である、安定な５〜８員、好ましくは５または６員一環式または８〜１１員二環式ヘテロ環基を意味する。各ヘテロ環は、炭素原子、および窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子からなる。ヘテロ環は環のいずれの原子に結合してもよく、好ましくは安定した構造を生み出す。本明細書で使用される好ましいヘテロ環基は、例えば、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル、インドリニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミン、ジヒドロ−オキサゾリル、１，２−チアジアニル−１，１−ジオキシド、１，２，６−チアジアジナニル−１，１−ジオキシド、イソチアゾリジニル−１，１−ジオキシドおよびイミダゾリジニル−２，４−ジオンを含む。「単不飽和ヘテロシクリル」は、１個の二重結合または１個の三重結合を含むヘテロシクリルを意味する。「多価不飽和ヘテロシクリル」は、少なくとも２個の二重結合または２個の三重結合、または少なくとも１個の二重結合および１個の三重結合の組み合わせを含むヘテロシクリルを意味する。
【０２０６】
用語「置換ヘテロシクリル」は、本発明の好ましい態様において、さらに１個以上の置換基を有するヘテロシクリル基を意味する。
【０２０７】
用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」および「アリール」は、他の部分に関連するとき、特に指定しない限り、上記と同様の意味を有する。例えば、「アロイル」は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合するフェニルまたはナフチルを意味する。
【０２０８】
各アリールまたはヘテロアリールは、特に指定しない限り、部分的にまたは全体にその水素化誘導体を含む。例えば、キノリニルはデカヒドロキノリニルおよびテトラヒドロキノリニルを含んでもよく、ナフチルはテトラヒドロナフチルのようなその水素化誘導体を含んでもよい。
【０２０９】
上記および本出願を通して使用されるように、用語「窒素」または「Ｎ」および「硫黄」、「チオ」または「Ｓ」は、窒素および硫黄のいずれかの酸化型、例えば、スルホキシド、スルホン、ニトロン、ニトロまたはＮ−オキシドを含む。用語「窒素」または「Ｎ」もまた、いずれかの塩基性窒素の四級化型を含む。
【０２１０】
本明細書で使用されるように、化合物の基の説明に含まれる用語「およびそのそれぞれの誘導体」は、いずれの化合物も誘導体として存在しうることを意味する。このような誘導体は本明細書に記載のいずれの誘導体でもよく、さらに好ましくは、前記化合物および化合物の基それぞれに関連して特定されたいずれの誘導体である。いずれの化合物のいずれの置換も、前記化合物のいずれの位置、好ましくは化学的に安定な化合物を形成できるいずれの位置に結合できるということもまた本発明の範囲内である。
【０２１１】
本明細書で使用されるように、例えば「１〜５」のようなある範囲の長さの限界を定義する用語は、１〜５のいずれの整数、すなわち、１、２、３，４および５を意味する。言い換えると、明確に言及された２個の整数によって定義されるいずれの範囲は、その限界に定義されたいずれの整数およびその範囲内に含まれるいずれの整数をも含むことを意味する。
【０２１２】
本明細書で使用されるように、用語置換は、置換された基または化合物の１個以上のＨ原子が異なる原子、原子の基、分子または分子部分で置換されていることを意味する。このような原子、原子の基、分子または分子部分はまた、本明細書では置換基を意味する。
【０２１３】
いずれの置換基も順次置換基で置換されるということもまた、本発明の範囲内である。置換される基、構造、部分などは、異なっても同様であってもよい複数の置換基を含んでもよい。
【０２１４】
置換基は、本明細書に記載のいずれかの基、部分および置換基から選択されうる。しかし、置換基は好ましくは、
Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、チオール、置換チオール、ホルミル、置換ホルミル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、ホルミルアミノ、置換ホルミルアミノ、アミノカルボニルアミノ、置換アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、置換スルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、置換アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、置換アミノカルボニルオキシ、アミノ、置換アミノ、置換チオカルボニルアミノ、アミノチオカルボニル、置換アミノチオカルボニル、アミノチオカルボニルアミノ、置換アミノチオカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルオキシ、置換アミノチオカルボニルオキシ、置換オキシチオカルボニルアミノ、置換スルフィニル、スルホニル、置換スルホニル、置換カルボニルオキシ、置換オキシカルボニル、アルキルオキシ−ヘテロシクリル、置換アルキルオキシ−ヘテロシクリル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、ニトロン、ｏｘ、アシル、オキシアシル、カルボキシル、カルバマート、スルホンアミド、スルフリル、ニトロ、および
【０２１５】
置換または非置換
シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、カルボニルアミノアルキル、アミノカルボニルアミノアルキル、スルホニルアミノアルキル、アミノスルホニルアルキル、アミノスルホニルアミノアルキル、アミノカルボニルオキシアルキル、オキシカルボニルアミノアルキル、チオアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、カルボニルオキシアルキル、オキシカルボニルアルキル、アミノアルキル、チオカルボニルアミノアルキル、アミノチオカルボニルアルキル、アミノチオカルボニルオキシアルキル、アミノチオカルボニルアミノアルキル、オキシチオカルボニルアミノアルキル、
【０２１６】
アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、アルキルアミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニルオキシ、アルキルアミノチオカルボニルアミノ、アルキルオキシチオカルボニルアミノ、
【０２１７】
アリールアルキルシクロアルキル、アリールアルキルヘテロシクリル、アリールアルキルアリール、アリールアルキルヘテロアリール、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルカルボニルアミノ、アリールアルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、アリールアルキルアミノスルホニル、アリールアルキルアミノスルホニルアミノ、アリールアルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアルキルオキシカルボニルアミノ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルスルフィニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアルキルカルボニルオキシ、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルアミノ、アリールアルキルチオカルボニルアミノ、アリールアルキルアミノチオカルボニル、アリールアルキルアミノチオカルボニルオキシ、アリールアルキルアミノチオカルボニルアミノ、アリールアルキルオキシチオカルボニルアミノ、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクリル、アリールアリール、アリールヘテロアリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアミノスルホニル、アリールアミノスルホニルアミノ、アリールアミノカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールアミノ、アリールチオカルボニルアミノ、アリールアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニルオキシ、アリールアミノチオカルボニルアミノ、アリールオキシチオカルボニルアミノ、
【０２１８】
シクロアルキルアルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキルヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルアリール、シクロアルキルアルキルヘテロアリール、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノスルホニル、シクロアルキルアルキルアミノスルホニルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノカルボニルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルチオ、シクロアルキルアルキルスルフィニル、シクロアルキルアルキルスルホニル、シクロアルキルアルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルチオカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノチオカルボニル、シクロアルキルアルキルアミノチオカルボニルオキシ、シクロアルキルアルキルアミノチオカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルオキシチオカルボニルアミノ、
【０２１９】
シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルキルヘテロシクリル、シクロアルキルアリール、シクロアルキルヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルアミノスルホニル、シクロアルキルアミノスルホニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニルオキシ、シクロアルキルオキシカルボニルアミノ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルチオカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノチオカルボニル、シクロアルキルアミノチオカルボニルオキシ、シクロアルキルアミノチオカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシチオカルボニルアミノ、
【０２２０】
ヘテロシクリルシクロアルキル、ヘテロシクリルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアリール、ヘテロシクリルヘテロアリール、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルアミノカルボニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニルアミノ、ヘテロシクリルアミノカルボニルオキシ、ヘテロシクリルオキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルスルフィニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルチオカルボニルアミノ、ヘテロシクリルアミノチオカルボニル、ヘテロシクリルアミノチオカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアミノチオカルボニルアミノ、ヘテロシクリルオキシチオカルボニルアミノ、
【０２２１】
ヘテロシクリルアルキルシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルアリール、ヘテロシクリルアルキルヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニルアミノ、ヘテロシクリルアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルアルキルアミノスルホニルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルアルキルスルフィニル、ヘテロシクリルアルキルスルホニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルチオカルボニルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノチオカルボニル、ヘテロシクリルアルキルアミノチオカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアルキルアミノチオカルボニルアミノ、ヘテロシクリルアルキルオキシチオカルボニルアミノ、
【０２２２】
ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクリル、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールチオカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノチオカルボニル、ヘテロアリールアミノチオカルボニルオキシ、ヘテロアリールアミノチオカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシチオカルボニルアミノ、
【０２２３】
ヘテロアリールアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキルアリール、ヘテロアリールアルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキルスルホニルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、ヘテロアリールアルキルアミノスルホニルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルスルフィニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルキルカルボニルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルチオカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノチオカルボニル、ヘテロアリールアルキルアミノチオカルボニルオキシ、ヘテロアリールアルキルアミノチオカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキルオキシチオカルボニルアミノ、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルキルアルキル、アルキルアリールアルキルアルキル、アルキルヘテロアリールアルキルアルキル、アルキルオキシアルキルアルキル、アルキルカルボニルアルキルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキルアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキルアルキル、アルキルアミノカルボニルアミノアルキルアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキルアルキル、アルキルアミノスルホニルアルキルアルキル、アルキルアミノスルホニルアミノアルキルアルキル、アルキルアミノカルボニルオキシアルキルアルキル、アルキルオキシカルボニルアミノアルキルアルキル、アルキルチオアルキルアルキル、アルキルスルフィニルアルキルアルキル、アルキルスルホニルアルキルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキルアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキルアルキル、アルキルアミノアルキルアルキル、アルキルチオカルボニルアミノアルキルアルキル、アルキルアミノチオカルボニルアルキルアルキル、アルキルアミノチオカルボニルオキシアルキルアルキル、アルキルアミノチオカルボニルアミノアルキルアルキル、アルキルオキシチオカルボニルアミノアルキルアルキル、
【０２２４】
アリールアルキルシクロアルキルアルキルアルキル、アリールアルキルヘテロシクリルアルキルアルキル、アリールアルキルアリールアルキルアルキル、アリールアルキルヘテロアリールアルキルアルキル、アリールアルキルオキシアルキル、アリールアルキルカルボニルアルキル、アリールアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアルキルカルボニルアミノアルキル、アリールアルキルアミノカルボニルアミノアルキル、アリールアルキルスルホニルアミノアルキル、アリールアルキルアミノスルホニルアルキル、アリールアルキルアミノスルホニルアミノアルキル、アリールアルキルアミノカルボニルオキシアルキル、アリールアルキルオキシカルボニルアミノアルキル、アリールアルキルチオアルキル、アリールアルキルスルフィニルアルキル、アリールアルキルスルホニルアルキル、アリールアルキルカルボニルオキシアルキル、アリールアルキルオキシカルボニルアルキル、アリールアルキルアミノアルキル、アリールアルキルチオカルボニルアミノアルキル、アリールアルキルアミノチオカルボニルアルキル、アリールアルキルアミノチオカルボニルオキシアルキル、アリールアルキルアミノチオカルボニルアミノアルキル、アリールアルキルオキシチオカルボニルアミノアルキル、
【０２２５】
アリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクリルアルキル、アリールアリールアルキル、アリールヘテロアリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニルアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールアミノカルボニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノアルキル、アリールアミノスルホニルアルキル、アリールアミノスルホニルアミノアルキル、アリールアミノカルボニルオキシアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、アリールカルボニルオキシアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールアミノアルキル、アリールチオカルボニルアミノアルキル、アリールアミノチオカルボニルアルキル、アリールアミノチオカルボニルオキシアルキル、アリールアミノチオカルボニルアミノアルキル、アリールオキシチオカルボニルアミノアルキル、
【０２２６】
シクロアルキルアルキルシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキルアリールアルキル、シクロアルキルアルキルヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアルキルカルボニルアルキル、シクロアルキルアルキルアミノカルボニルアルキル、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノアルキル、シクロアルキルアルキルアミノカルボニルアミノアルキル、シクロアルキルアルキルスルホニルアミノアルキル、シクロアルキルアルキルアミノスルホニルアルキル、シクロアルキルアルキルアミノスルホニルアミノアルキル、シクロアルキルアルキルアミノカルボニルオキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシカルボニルアミノアルキル、シクロアルキルアルキルチオアルキル、シクロアルキルアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルアルキルスルホニルアルキル、シクロアルキルアルキルカルボニルオキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシカルボニルアルキル、シクロアルキルアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアルキルチオカルボニルアミノアルキル、シクロアルキルアルキルアミノチオカルボニルアルキル、シクロアルキルアルキルアミノチオカルボニルオキシアルキル、シクロアルキルアルキルアミノチオカルボニルアミノアルキル、シクロアルキルアルキルオキシチオカルボニルアミノアルキル、
【０２２７】
シクロアルキルシクロアルキルアルキル、シクロアルキルヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアリールアルキル、シクロアルキルヘテロアリールアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、シクロアルキルアミノカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアミノアルキル、シクロアルキルアミノカルボニルアミノアルキル、シクロアルキルスルホニルアミノアルキル、シクロアルキルアミノスルホニルアルキル、シクロアルキルアミノスルホニルアミノアルキル、シクロアルキルアミノカルボニルオキシアルキル、シクロアルキルオキシカルボニルアミノアルキル、シクロアルキルチオアルキル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、シクロアルキルカルボニルオキシアルキル、シクロアルキルオキシカルボニルアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、シクロアルキルチオカルボニルアミノアルキル、シクロアルキルアミノチオカルボニルアルキル、シクロアルキルアミノチオカルボニルオキシアルキル、シクロアルキルアミノチオカルボニルアミノアルキル、シクロアルキルオキシチオカルボニルアミノアルキル、
【０２２８】
ヘテロシクリルシクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリールアルキル、ヘテロシクリルヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヘテロシクリルアミノカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルアミノカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリルアミノスルホニルアルキル、ヘテロシクリルアミノスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリルアミノカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルオキシカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルフィニルアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルオキシカルボニルアルキル、ヘテロシクリルアミノアルキル、ヘテロシクリルチオカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルアミノチオカルボニルアルキル、ヘテロシクリルアミノチオカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノチオカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルオキシチオカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルシクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキルヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニルアルキル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルアミノスルホニルアルキル、ヘテロシクリルアルキルアミノスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルオキシカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオアルキル、ヘテロシクリルアルキルスルフィニルアルキル、ヘテロシクリルアルキルスルホニルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルオキシカルボニルアルキル、ヘテロシクリルアルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルアミノチオカルボニルアルキル、ヘテロシクリルアルキルアミノチオカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルアミノチオカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルオキシチオカルボニルアミノアルキル、
【０２２９】
ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、ヘテロアリールアミノカルボニルアルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノアルキル、ヘテロアリールスルホニルアミノアルキル、ヘテロアリールアミノスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノスルホニルアミノアルキル、ヘテロアリールアミノカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールオキシカルボニルアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、ヘテロアリールチオカルボニルアミノアルキル、ヘテロアリールアミノチオカルボニルアルキル、ヘテロアリールアミノチオカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールアミノチオカルボニルアミノアルキル、ヘテロアリールオキシチオカルボニルアミノアルキル、
【０２３０】
ヘテロアリールアルキルシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキルアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシアルキル、ヘテロアリールアルキルカルボニルアルキル、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニルアルキル、ヘテロアリールアルキルカルボニルアミノアルキル、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニルアミノアルキル、ヘテロアリールアルキルスルホニルアミノアルキル、ヘテロアリールアルキルアミノスルホニルアルキル、ヘテロアリールアルキルアミノスルホニルアミノアルキル、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニルアミノアルキル、ヘテロアリールアルキルチオアルキル、ヘテロアリールアルキルスルフィニルアルキル、ヘテロアリールアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアルキルカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニルアルキル、ヘテロアリールアルキルアミノアルキル、ヘテロアリールアルキルチオカルボニルアミノアルキル、ヘテロアリールアルキルアミノチオカルボニルアルキル、ヘテロアリールアルキルアミノチオカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールアルキルアミノチオカルボニルアミノアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシチオカルボニルアミノアルキル、
【０２３１】
アルキルオキシアリール、置換アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、置換アルキルオキシヘテロアリール、アルキルチオシクロアルキルおよび置換アルキルチオシクロアルキル
を含む基から選択されるがこれに限定されない。
【０２３２】
いずれの置換基は、上述の置換基のいずれかによりそれ自体置換してもよい。これは、好ましくはシクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアリールオキシに適用される。アルコキシおよびメルカプトが、これらの低級アルキル基であることもまた好ましい。本明細書に記載のいずれの定義もまた、いずれの置換基にも適応されるということが認知されている。
【０２３３】
本発明の種々の態様の実施態様に関連して、本明細書で使用される用語「各々独立に群から選択される」または「個々に独立に群から選択される」は、２個以上の原子、基、置換基、部分など意味し、言及された単一の原子、基、置換基または部分は群から選択されることを説明している。使用されている言い回しは、同じ基の定義は繰り返すべきであるが、各々の原子、基などに対して不必要な繰り返しを避けるための短縮である。
【０２３４】
本発明の種々の態様の実施態様に関連して、本明細書で使用される用語「各々個々に非存在」は、２個以上の原子、基、置換基、部分などを意味し、言及された単一の原子、基、置換基または部分は、言及された他の原子、基などのいずれもが非存在であるかに関わらず非存在であってもよいことを説明している。使用されている言い回しは、本発明の実施態様において非存在かもしれないが繰り返すべきであるが、各々の原子、基などに対して不必要な繰り返しを避けるための短縮である。
【０２３５】
少なくともいくつかの置換基は、その配置において非対称であり、そのため、置換基を化合物の他の部分に結合するのに使用できる異なる配置および場合により反応部位または位置を提供するということは本発明の範囲内である。これに基づき、化合物の置換基と対応する部分との結合は、特定の配向性および本明細書に記載の化合物の種々の実施態様におけるこのような結合に使用される置換基の位置によって変わる。置換基のこのような配向性およびそのような結合のいずれも本開示および説明に包含されているということは本発明の範囲内である。同様のことが他の基または部分にも適用される。従って、例えば仮定上の分子Ａ−Ｘ−ＹにおけるＢがＮＨＣＯの場合、Ｘの両方の配置が含まれ、得られた分子はＡ−ＮＨＣＯ−ＹおよびＡ−ＣＯＮＨ−Ｙであるということを理解すべきである。
【０２３６】
本発明の種々の実施態様特徴は、単独または本発明のその他の実施態様の特徴との組み合わせのいずれかで実現できるということは本発明の範囲内である。こうして、いずれの個々の特徴の組み合わせ、または個々の特徴との本発明の実施態様の特徴の組み合わせ、またはその他の実施態様の特徴の組み合わせは、単独でまたは他の実施態様の組み合わせで、本明細書に開示されるべきである。これはとりわけ本明細書に記載の化合物の種々の実施態様および特徴にそれぞれ適応できる。
【０２３７】
さらなる態様において、本発明は、本発明の態様のいずれかに従う化合物および薬学的に許容されうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０２３８】
本発明に記載の化合物において、立体炭素はＲまたはＳ配置であってもよく、従って１個以上の立体炭素を有する化合物は、可能な立体異性体またはその組み合わせとして起こりうる。その結果、１個の不斉炭素原子を含むいずれの本発明に係る化合物は、ラセミ化合物、ラセミ体混合物としてまたは２個の単一のエナンチオマーの１つとして起こりうる。同様に、１個以上の不斉炭素原子を含む本発明に係るいずれの化合物は、ラセミ化合物、ラセミ体混合物、いずれの鏡像異性体、ジアステレオマー混合物または可能な個々のジアステレオマーの１つとして起こりうる。このようなこれらの化合物の全ての異性体は、明確に本発明に含まれる。
【０２３９】
本発明の化合物は全て、好ましくは化学的に安定であるということを当業者は理解すべきである。これは、本明細書に記載の本発明に係る化合物の種々の使用に適用される。
【０２４０】
さらなる態様において、本発明に係る化合物はさらなる部分を含む。このようなさらなる部分は、好ましくは機能性特徴を化合物に与えている。このようなさらなる部分は、好ましくは本発明に係る化合物のいずれの他の部分に結合し、または組み入れられるということが認知されているが、本発明に係る化合物に存在する１個および複数の部分、さらに好ましくは個々の化学基または官能基、またはこのような基の配置は、機能性特徴を与えていることもまた本発明の範囲内である。さらに好ましくは、このようなさらなる部分は追加の部分であり、最も好ましくは本発明に係る化合物に結合し、好ましくは共役する、それ自体の化合物である。このようなさらなる部分は、好ましくは検知部分、標的部分および送達部分からなる群より選択される。同様の部分はいくつかの機能を持ちうることを理解すべきである。従って、これまでの明細書は、このようなさらなる部分が本発明に係る化合物に組み入れられるという目的を制限するものではない。
【０２４１】
検知部分は、好ましくは化合物の試験管内、生体外、生体内および／またはその場における検知を可能にする部分である。好ましい検知部分はラベルである。
【０２４２】
好ましい態様において、本発明に係る化合物はラベルを含み、本明細書では本発明にかかるラベル付きの化合物を意味する。本明細書では「本発明に係るラベル付きの化合物」は、結合し、または組み入れられる少なくとも１個の要素、同位体または化学化合物を有し、化合物またはインテグリンのような標的に結合する化合物の検知を可能にする、本発明に係る化合物を意味する。一般に、本明細書で使用されるラベルは、以下の種類：ａ）好ましくは常磁性物質を含む放射性または重同位体である同位体ラベル；ｂ）Ｘ線減衰物質；ｃ）抗体、抗原、あるいは、抗体またはビオチンのような他のタンパク質または抗体エピトープにより認識されるラベルを含むがそれに限定されない免疫ラベル；ｄ）着色、化学発光、発光または蛍光ラベル；ｅ）酵素基質または酵素；ｆ）ヘキサヒスチジン配列のような他のラベル錯化検出可能イオンのいずれかから選択されてもよい。ラベルは、ある程度化合物およびラベルの化学的性質に基づいて選択される既知の方法を用いて化合物のいずれの位置に組み入れられてもよい。さらに好ましいラベルは、１４Ｃ、１３Ｃ、１５Ｎ、３Ｈ、９９Ｔｃ、ビオチン、および当該技術において周知の蛍光ラベルを含む。
【０２４３】
特別に結合したラベル付き化合物は、ラジオヌクレオチドイメージング、放射断層撮影法、コンピュータ断層撮影、Ｘ線、赤外線イメージング、または磁気共鳴映像法のような生体内イメージング法を用いて検出されうる。特別に結合したラベル付き化合物は、このような化合物を投与後、単離した細胞または組織プローブをそれぞれから得て、インテグリン結合化合物がそれらのプローブにおいて検知される、生体外イメージング法を用いて検知されうる。代わりに、ラベル付き化合物を、それぞれからプローブを得た後に単離した細胞または組織プローブに適応することもできる。ラベル付き化合物のインテグリンへの特異的結合は、放射能、蛍光、発光、赤外線イメージング、Ｘ線、および免疫または酵素反応により直接またはラベル部分を介して検知されうる。例えば、化合物を直接酵素基質に結合、すなわち、酵素基質でラベル付けし、発色、蛍光または発光反応を介して酵素でインキュベートした後検知できること、またはラベルがホースラディッシュペルオキシダーゼ、アルカリ性ホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼなどのような酵素と共役する抗体のような他の分子により認識できることが、当該技術において周知である。
【０２４４】
さらなる実施態様において、さらなる部分は標的部分である。好ましくは、標的部分は薬学的に活性な化合物であり、本発明に係る化合物のインテグリン、さらに好ましくはα５β１との特異的な相互作用により本発明に係る化合物による作用部位の標的にされうる。上述のように、標的部分はまた検知部分として活性である。標的とされた部分は、好ましくは細胞毒素、放射性核種、化学療法剤、抗体または細胞毒性タンパク質のような薬学的に活性なタンパク質、治療的ベクターを送達するためのリンカー分子、またはリポゾームからなる群より選択される。
【０２４５】
さらに好ましく一般的に、本明細書に記載のさらなる部分に適応できるものとして、本発明に係る化学化合物のさらなる部分への結合は、共有結合、非共有結合からなる群より選択される、結合機構を通して達成される。例えば、医薬的に活性な薬剤は、本発明に係る化合物に結合する細胞毒素である。この複合体は特に、静止血管系上にはほとんど発現しないが、腫瘍内の内皮細胞に成長因子で刺激を受けた後に著しく亢進するインテグリンα５β１に結合すべきである。従って、この複合体は、血管形成と関連する疾患の兆候を示し、これらの細胞を排他的に殺し、このため病理的血管形成を停止する、活性化内皮細胞にのみ結合すべきである。
【０２４６】
好ましい態様において、さらなる部分は送達部分である。このような送達部分は、化合物の安定性、溶解性および薬物動態特性を改善し、投与後の生物学的利用能を最適化するのに適切ないずれの薬剤である。従って、化合物は、部分自体または特定の製剤との組み合わせを通して改善特性を示す。例えば、フッ素基を分子に加えるとポリフルオロ化賦形剤中の溶解性が向上し、この特別な賦形剤との組み合わせで化合物の生物学的利用能が改善される。
【０２４７】
実施態様において、組成はさらに薬学的に活性な化合物、好ましくは化学治療剤、抗ホルモン剤、血管透過性に影響する薬剤、光線力学療法のための薬剤、抗炎症性薬物、抗線維性薬物、および抗血管形成薬物からなる群より選択されるさらに薬学的に活性な化合物を含む。インテグリン阻害薬物の異なる作用機序との組み合わせは、相加または相乗治療効果を生む。
【０２４８】
これらの薬剤はいずれも当業者には既知である。好ましい化学治療剤は、５−フルオロウラシル、ジェムシタビン、カルボプラチン、パクリタキセル、タキソール、オキサリプラチン、イリノテカン、およびシスプラチンである。抗ホルモン剤として使用される好ましい薬剤は、シプロプロテロンアセタートおよびタモキシフェンである。好ましい血管透過性および／または血管形成に影響する薬剤は、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＯ−シンターゼ阻害剤、イカチバントのようなブラジキニン受容体拮抗薬などである。好ましい抗血管形成薬物はまた、ＶＥＧＦ活性に効果的な化合物、例えば、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ−受容体抗体またはフラグメント、例えばアバスチン、ルーセンティス、可溶性ＶＥＧＦ−受容体フラグメント、ＶＥＧＦ結合アプタマー（Macugen, Eye001）、ＶＥＧＦ−受容体−キナーゼ阻害剤、例えばSU5416、Bay 43-9006またはPTK787/ZK222584、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ−受容体ｍＲＮＡ妨害薬物、例えばCand5またはSirna 027、またはＰＤＧＦのような他の血管形成成長因子の作用に影響する薬剤などである。他の好ましい抗血管形成薬物は、マトリクスメタロプロテアーゼの阻害剤、エンドスタチンおよびアンジオスタチンのような内因性阻害剤、他のインテグリン阻害剤、サリドマイドおよび誘導体などである。光線力学療法に使用する好ましい薬剤は、ビスダインである。抗炎症性薬物として使用される好ましい薬剤は、ステロイド、アスピリンを含む非ステロイド系抗炎症性薬物、葉酸拮抗薬（例えばメトトレキサート）、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、ピリミジン合成阻害剤（レフルノミド）、ＣＯＸ−２阻害剤、ならびにサイトカインに対する化合物（例えばエンブレル、インフリキシマブ、アダリムマブのようなＴＮＦ拮抗薬）、Ｔ細胞に対する化合物、抗原提示細胞（例えばアレファセプト、エファリズマブ）および抗炎症性サイトカインのような生物製剤である。抗線維性薬物として使用される好ましい薬剤は、インターフェロン、ＴＧＦβ阻害剤（例えばＴＧＦＢ抗体または可溶性ＴＧＦＢおとり受容体）、他のインテグリン用阻害剤（例えばαｖβ３またはαｖβ６）、エンドセリンＡ受容体拮抗薬（例えばLU135252）、抗酸化剤（例えばシリマリン）、ホスホジエスタラーゼ阻害剤（例えばペントキシフィリン）、チアゾリジニジオン、免疫抑制薬剤（例えばラパマイシンおよびミコフェノール酸モフェチル）、ハロフジノンおよびレニンアンジオテンシン系の阻害剤である。
【０２４９】
組成の好ましい態様において、化合物は薬学的に許容されうる塩または薬学的に活性な溶媒和物として存在する。
【０２５０】
さらに好ましい実施態様において、薬学的に活性な化合物は単独でまたは多数の個別投与量および／または投与形態に含まれる組成のいずれの成分との組み合わせのいずれかである。
【０２５１】
本発明に係る化合物を用いて製造される医薬組成物ならびに医薬は、本明細書に記載のいずれの疾病、好ましくは本発明に係る化合物を用いて製造される医薬組成物および／または医薬を用いて予防および／または治療するいずれの疾病、を予防および／または治療するのに用いられる他の治療法とともに用いられることもまた、本発明の範囲内である。このような他の治療法は、化学療法、抗ホルモン療法、放射線療法、光線力学療法、抗血管形成療法および手術からなる群より選択される。これらの他の治療法は、当業者には既知である。基本的に、化学療法は通常癌患者に適用する標準的な化学療法、ならびに低容量の化学療法剤を頻回投与するメトロノミック療法（Hahnfeldt, 2003, J Theor Biol., 220, 545）を意味する。抗ホルモン療法は、好ましくは通常乳癌または前立腺癌のようなホルモン依存性癌を患う癌患者に適用する標準的なホルモン療法を意味する。光線力学療法は、ＡＭＤ患者の血管新生膜における血管の光化学傷害に基づき、眼中の患部の光活性化合物および標的とされたレーザー治療の特性を通して（ビスダイン中のベルテポルフィン、Novartis）、加齢による斑状変性過程の決まった段階の現在標準的な治療である。
【０２５２】
さらなる態様において、本発明は、それぞれ医薬として、また医薬を製造するための、本発明に係る化合物の使用に関する。本発明に係る化合物のいずれも、作用機序または関連する原因となる薬剤が本明細書に特定されているかにかかわらず、本明細書に記載のいずれの疾病を治療するために、または治療するための医薬を製造するために用いられることを理解すべきである。当然のことながら、特定の原因となる薬剤が関連するこのような疾病のいずれの形態もとりわけ用いられる。本明細書で使用される原因となる薬剤はまた、記載の特定の疾病に関連して観察されたいずれの薬剤を意味し、このような薬剤は、観察された疾病または病状を引き起こすという意味では必ずしも原因にならない。医薬が、好ましくは本明細書に記載の医薬組成物であるということは本発明の範囲内である。医薬およびその製造に関連して記載された特徴はまた、医薬組成物に適用でき、医薬組成物に関連して記載された特徴もまた、薬剤に適用できる。さらに好ましくは、本発明に係る医薬組成物は、本明細書に記載のいずれの疾病の治療および／または予防のために使用できる。
【０２５３】
同様のことが、本発明に係る化合物の各々およびその他の使用、さらに詳細には、生体内および生体外診断を含む診断手段としての本発明に係る化合物の使用、本明細書に記載のいずれの疾病を治療するための方法における前記化合物の使用、および阻害剤として、好ましくはインテグリンに対する阻害剤、さらに好ましくはα５β１インテグリンとしての前記化合物の使用に適用される。
【０２５４】
本明細書で使用される用語「疾病」は、怪我、障害、症候群、症候、異常行動、および、構造および機能の非定型変異ならびに原因不明の状態を含むいずれの疾病、病状または病理状態を表す。本発明に関連して、用語疾病および疾患は、明確に特記がなくても互いに交換できるものとして使用され、また理解すべきである。このような疾病はまた、好ましくは病理的血管形成または病理的増殖、転移および細胞分化と関連する異常状態として定義してもよい。また、病原体の場合、疾病は病原体または望ましくない微生物が存在し、またはある濃度または望ましくない区画に存在する状態を意味し、本発明に係る化合物を用いて対象の数の減少、除去、脱離、侵入および／または破壊の予防を行う。
【０２５５】
本明細書で使用される用語「治療」は、疾病の治療および予防の両方を含む。これはまた、疾病のフォローアップ治療および組み合わせ治療を含む。フォローアップ治療は、好ましくは本発明に係るものとは異なる化合物を用いて、例えば、化学療法、抗ホルモン療法、放射線療法、光線力学療法、他の抗血管形成療法、抗炎症性療法、抗線維性療法または外科治療のような標的疾病の前治療に失敗または不十分だった後に疾病を治療することで実現する。フォローアップ治療はまた、同治療の好ましくは低投与での継続を意味する。組み合わせ治療は、本発明に係る化合物を他の治療上活性な化合物または方法との組み合わせで用いる疾病の治療を意味する。このような化合物は、例えば、化学治療剤、抗ホルモン剤、光線力学療法のための薬剤、血管透過性に影響する薬剤、抗炎症性薬剤、抗線維性薬剤、またはＶＥＧＦ活性に作用する化合物のような抗血管形成化合物、またはＰＤＧＦのような他の血管形成成長因子の活性に作用する薬剤でありうる。このような方法は、放射線療法、または光線力学療法でありうる。
【０２５６】
用語「血管形成」は、新生血管形成、すなわち、存在する血管の側根から新規血管を形成する方法、リンパ管形成、すなわち、リンパ管の形成方法、および脈管形成、すなわち内皮細胞前駆体から現れる血管（Gasparini et al., 2005, J Clin Oncol, 23, 1295; Alitalo et al., 2005, Nature 438, 946）を含む。
【０２５７】
用語「血管形成の阻害」は、好ましくは個々人の組織内での血管形成の阻害を意味し、本発明に係る化合物（この化合物はインテグリン、好ましくはα５β１と相互作用する）を投与することで、個々人の組織内での血管形成を軽減または阻害する。このような阻害により、血管形成に関連する病理状態の重篤性が軽減される。血管形成の阻害は、本化合物の非存在下での組織と比較し、本発明に係る化合物存在下での組織中で新たに形成される血管の量を減少させることを意味する。組織中の血管形成の量を決定する方法は実施例に記載されており、当該技術において周知である。
【０２５８】
用語「炎症の阻害」は、好ましくは血漿タンパク質または細胞由来の化学因子に媒介され、炎症性刺激に反応または活性化されて産生される血管および細胞反応のような慢性または急性病理的免疫応答と関連する阻害方法を意味し、本発明に係る化合物を投与することにより、化合物はインテグリン、好ましくはα５β１と相互作用し、これにより個々人の組織内の炎症を軽減または阻害する。このような阻害により、炎症に関連する病理状態の重篤性を軽減する。炎症の阻害はさらにまたは代替的に、本化合物の非存在下の組織と比較して本発明に係る化合物の存在下で組織内の転移および活性免疫細胞の量または炎症の媒介物質のレベルを減少させることを意味する。組織内の炎症の重篤性を決定する方法は、当該技術において周知である。
【０２５９】
用語「線維症の阻害」は、好ましくは本発明に係る化合物を投与することにより非生理学的創傷治癒あるいは持続性の外因性または内因性刺激による同様の炎症と関連する過程の阻害を意味し、化合物はインテグリン、好ましくはα５β１と相互作用し、これにより個々人の組織内の線維症を軽減または阻害する。このような阻害により、組織再形成および肥大性瘢痕に関連する病理状態の重篤性が軽減される。線維症の阻害はさらにまたは代替的に、本化合物非存在下での組織と比較して本発明に係る化合物の存在下での組織内の細胞外マトリクスタンパク質堆積、前線維性媒介物質および筋線維芽細胞の量の軽減を意味する。組織における線維症の重篤性を決定する方法は当該技術において周知である。
【０２６０】
本発明に係る化合物はＩＣ５０値により特徴付けられ、また本明細書ではＩＣ５０として表される。用語「ＩＣ５０」は一定の阻害定数を意味し、インテグリンとこのインテグリンの最も好ましいリガンドとの間の相互作用の阻害を表す。インテグリンは、好ましくはα５β１であるが、化合物の選択性を決定するためには、他のインテグリンもまた使用できる。用語「選択性」は、好ましくは、他のインテグリンと比較してインテグリンα５β１に対して１０倍以上、さらに好ましくは１００倍以上低いＩＣ５０値を意味する。
【０２６１】
本発明に係る化合物は、インテグリンに結合してインテグリンのリガンドへの結合を妨害するということが理解される。好ましくは、このようなリガンドは、組織の細胞外マトリクス内または細胞表面上に発現する。本発明に係る化合物のインテグリンとの、さらに好ましくはα５β１との相互作用の特異性は、本発明に係る化合物がインテグリンの阻害に関して、また疾病を治療するための化合物として活性である分子環境を画定する。インテグリンは、数多くの生物学的プロセスを媒介するのに重要であり、とりわけインテグリンα５β１は、強く血管形成に関連し、さらに一層好ましくは病理的血管形成に関連するインテグリンである。本明細書で使用されるように、病理的血管形成は望ましくないいずれの血管形成である。望ましくない血管形成は、疾病を患うか、または少なくとも医学的見地から望ましい状態とは異なる状態になるいずれの血管形成である。加えて、α５β１はまた、病理的転移、増殖および細胞分化に基づく他のプロセスに強く関連する。さらに本発明に係る化合物を用いて処置できる疾病は、以下のプロセスと関連し、または以下のプロセスの１つに関与する：α５β１発現細胞の増殖、転移および分化。
【０２６２】
しかし、本発明に係る化合物の作用機序は、インテグリンおよびそのリガンドの結合に対する競合阻害に限定されないが、本発明に係る化合物はインテグリンのリガンドへの結合特性を変え、場合により逆も同様であり、好ましくは競合しない、非競合的阻害を含むアロステリック機構のような異なる機構を通して、インテグリンまたはリガンドのいずれも、インテグリンとそのリガンドとの間の相互作用を調節するために変えられる。最後に、原則として、本発明に係る化合物はまた、インテグリンに対する部分的アンタゴニストおよび／またはアゴニスト効果（Humphries, 2000, Trends Pharmacol Science, 21, 29）を引き起こし、または不可逆的なインテグリンの阻害を介して作用できる。これらいずれの状況、すなわち、インテグリンおよびそのリガンドの結合に関する阻害ならびに刺激状況は、特定の内在する作用モードに関わらず、インテグリン関連状態を表し、本発明に係る化合物に影響を及ぼし、こうして血管形成を減少または阻害し、または本明細書で使用されるインテグリンに対するアゴニスト効果を引き起こす。用語インテグリン関連状態は、好ましくは本明細書に記載のいずれの疾病である。本発明の意味におけるこれまでの疾病はまた、血管形成、血管新生、炎症および線維症である。
【０２６３】
本発明に係る化合物を用いて治療されうる病状または疾病に関する多様な潜在的適用の資源はまた、α５β１発現細胞の増殖および転移における前記化合物の影響により説明できる。活性化内皮細胞上のα５β１の発現に加え、このインテグリンはまた、腫瘍細胞、網膜の色素上皮細胞、線維芽細胞、炎症性細胞などのような他の型の増殖性細胞に亢進する（WO2005/092073; Thannickal 2003, J. Biol. Chem. 278, 12384; Proulx, 2003, Molecurar Vision, 9, 473; Kloss 1999, J Comp Neurol 411, 162; Shang 1998, J Imm 160, 467 ; Issekutz Inflam Res. 1998 47, S 123 ; Burns 2001 J Imm 166, 4644 ; Dastych, 2001, Allergy and Immunology 125, 152; Furgeson 1991 PNAS 88, 8072）。さらに、α５β１は、例えば、線維症における筋線維芽細胞発達（Thannickal 2003, J. Biol. Chem. 278, 12384）、ＡＭＤにおけるＲＰＥ細胞分化転換（US2005/0002930）および癌における腫瘍細胞不死化のいくつかの発病過程における特定の細胞型の分化に影響を与える。いくつかの他の疾病において、α５β１リガンドフィブロネクチンは、影響のある組織に亢進し、従ってα５β１−フィブロネクチン相互作用の阻害は疾病の進行を妨げる。
【０２６４】
従って、それぞれ組織、器官および細胞内のインテグリン、とりわけα５β１の生物学的分布、ならびに病理的血管形成、炎症および線維症の外見により、本発明に係る化合物は、疾病の治療または種々の組織および器官のそれぞれに関連して用いることができる。このような組織は、角膜、網膜および斑点のような眼球組織、および皮膚、関節、肝臓、腎臓、肺、心臓、膀胱、甲状腺、脳、血液および腫瘍のような他の組織および器官を含むがこれに限定されない。さらに組織は、滑膜組織、腸組織、結合組織、生殖組織、および骨組織である。
【０２６５】
これに基づき、本発明に係る化合物は、好ましくは糖尿病性網膜症および加齢による斑状変性過程、例えば眼球組織に関連する疾病、好ましくは血管新生による加齢による斑状変性過程を治療するために、乾癬、酒さ、歯肉炎、関節炎状態のようなリウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節炎および変形性関節炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病などからなる群からの血管腫および炎症性疾病のような皮膚疾病を治療するために用いられる。いくつかの疾病を異なるカテゴリーにグループ分けできるということは当業者には既知である。これまでにおいて、存在する分類は、本発明に係る化合物の実際の使用を制限するものではない。むしろ、本発明に係る化合物は本明細書に記載のいずれの疾病を治療するために用いられうる。
【０２６６】
本発明に係る化合物を用いる治療を検討される他の眼球疾病は、例えば、眼球ヒストプラスマ症候群、高度近視、網膜色素線条、脈絡膜破裂、視神経円板ドルーゼ、視窩、急性後部多発性小板状色素上皮症、蛇行性脈絡膜炎、ハラダ病、スターガード病、トキソプラズマ症、類肉腫症、中心性漿液性網膜症、先天性風疹、欠損症、朝顔症候群、脈絡膜血管腫、脈絡膜黒色腫、脈絡膜母斑、脈絡膜骨腫、トキソカラ症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、傍中心窩毛細血管拡張症、色素性網膜炎、ベスト病、成人中心筋ジストロフィー、光凝固後の不具合または網膜血管障害、例えば、高血圧性網膜症、糖尿病性網膜症、鎌状細胞網膜症、未熟児網膜症、バックグラウンド網膜症、または、例えば、増殖性硝子体網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、ベーチェット病、網膜海綿状血管腫、脈絡膜破裂、網膜毛細血管拡張症、胞状の黄斑症、イール病、特発性中心性漿液性脈絡膜症、虹彩血管新生、悪性脈絡膜黒色腫、前網膜斑点線維症、眼球ヒストプラスマ、網膜の毛細血管網膜血管腫瘍、虹彩および毛様体の腫瘍、病理的角膜血管新生を伴う疾病、プテリジアなどの血管新生および／またはインテグリン媒介相互作用と関連する他の眼疾病である。
【０２６７】
これらの眼球疾病に関連して、新規血管の病理的成長は失明を引き起こす。６５歳以上の個々人の失明の主な原因は、脈絡膜からの新規血管の成長に特徴付けられる加齢による斑状変性過程（ＡＭＤ）であり、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の下にとどまり、またはＲＰＥを破壊し、網膜下部分に入り、出血を引き起こし、ＲＰＥを剥離し、網膜下瘢痕を形成して失明する（Ambati, 2003, Survey of Ophthalmology, 48, 257）。５５歳以下の個々人の失明の主な原因は、増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）であり、網膜血管が虚血性刺激により網膜表面に沿って後部硝子体の中に増殖する、（Klein, 1994, Arch Ophthalmol. 112, Friedlander, 1996, PNAS、93, 9764）。
【０２６８】
特にＡＭＤに関連して、種々の異なる因子が病因に影響する。病理的血管新生に加えて、血管漏損、炎症および線維症はＡＭＤの発達と関連する。マクロファージおよび分化形質転換したＲＰＥ細胞は、ＶＥＧＦのような成長因子を生成することで炎症および以下の線維症ならびに血管漏損および血管形成を誘発することにおいて重要な役割を果たしている（Tezel, 2004, Trends MoI Med 10, 417; Lopez, 1996, IOVS 37, 855; Grossniklaus 2002, MoI Vis 8, 119,）。線維性組織内の増殖性線維芽細胞およびＲＰＥ細胞、活性化マクロファージならびに筋線維芽細胞は、α５β１発現を亢進する（Thannickal 2003, J. Biol. Chem. 278, 12384; Proulx, 2003, Molecular Vision, 9, 473; Shang 1998, J Imm 160, 467）。さらに、試験管内の増殖性ＲＰＥ細胞内のインテグリンのシグナル伝達阻害は、ＶＥＧＦ分泌を減少させる（Jabali 2005 ARVO #462/B436）。従って、α５β１はＲＰＥ細胞の病理的表現形への分化転換、病理的ＲＰＥ細胞からの成長因子の分泌、マクロファージのＡＭＤ病変への侵入、および線維症、続く炎症および血管形成の進行に対し、正常なＲＰＥ細胞層の外側のＲＰＥ細胞の増殖のために重要な役割を果たしているようである。従って、これら試験管内および生体内データは、α５β１阻害剤が血管形成、炎症、線維症および血管漏損のようなＡＭＤの病因のために重要な全ての過程を阻害することを示している。この限りにおいて、ＡＭＤはまた、炎症および線維症の態様を含み、本明細書において再度別に対応する。それでもなお、増殖性硝子体網膜症のようなＲＰＥ細胞の線維症および増殖ならびに分化転換に関連または関与する他の眼球疾病があり、以下にさらに詳細に述べる。
【０２６９】
正常な状態において、ＲＰＥ細胞はブルーフ膜に強く付着しているが、網膜剥離のような特定の病理状態において、ＲＰＥ細胞層は、膜から解離し始める。このＲＰＥ−ブルーフ膜分離は、いくつかの刺激により媒介されるか、または部分的にＲＰＥ自体からもたらされる（Hiscott 1999, Prog Retin Eye Res 18, 167）。ＲＰＥ分離と同時に、細胞は第３分化特性を失い、マクロファージ様特徴が増し始める。これらの「フリー」ＲＰＥ細胞は、増殖し、移動し、またＰＶＲ膜の形成を誘発する暫定マトリクスを生成し始める。いくつかの細胞は、皮膚創傷修復における皮膚線維芽細胞と類似する線維芽細胞様表現形を採用する。これらの線維芽様ＲＰＥ細胞はＥＣＭタンパク質様フィブロネクチンを合成し、その組成は皮膚創傷を治癒することにも見出された。次にＥＣＭ分子は、インテグリンα５β１のようないくつかの細胞表面受容体のファミリーを介して細胞の活性をさらに調整する。得られた組織（ＰＶＲ膜）は、多くの収縮性瘢痕の特徴を示し、ＰＶＲの特質である。こうして、ＰＶＲの発達および得られた神経網膜の牽引変形は、α５β１−フィブロネクチンのようなＲＰＥ−マトリクス相互作用に依存しうる。
【０２７０】
いくつかの実験データにより、α５β１のこの基本的な役割が証明されている。こうして、α５β１は、試験管内のＲＰＥ細胞の増殖、移動および線維性修飾と関連し、一方、静止ＲＰＥはα５β１発現しない（Proulx, 2003, Molecular Vision, 9, 473; Jin 2000, IOVS 41, 4324）。ＲＰＥ細胞内のα５β１発現の増加は、移動性の増加と関連している（Meitinger 2001 Exp Eye Res, 73, 681）。網膜剥離のための動物モデルにおいて、インテグリン阻害剤はＲＰＥ細胞誘発牽引網膜剥離を減少させた（Yang 1996, IOVS、37, 843）。
【０２７１】
他の細胞もまた、マクロファージおよび線維芽細胞のようなＰＶＲの病因と関連する。マクロファージは、分化形質転換したＲＰＥ細胞由来であるか、または体循環からもたらされうる（Pastor 2002 Prog Ret Eye Res 21, 127）。病理膜の主要な成分としての線維芽細胞および／または筋線維芽細胞は、おそらく形質転換ＲＰＥ細胞からも起源している（Pastor 2002 Prog Ret Eye Res 21, 127）。α５β１相互作用の阻害は、ＲＰＥ細胞の増殖、移動ならびに分化転換およびマクロファージの侵入ならびに筋線維芽細胞の発達を妨げうる。同様の過程を、増殖性糖尿病性網膜症の病因に得た（PDR, Marano 1995, Exp Eye res 60, 5）。
【０２７２】
本発明に係る化合物はまた、増殖性硝子体網膜症のような眼球組織内の増殖性疾患を含むが限定ではない望ましくない細胞増殖に関連またはこれを含む疾病の阻害および治療に有用である。
【０２７３】
本発明に係る化合物はまた、新生物が腫瘍の形成であり、一部においては血管形成により特徴付けられる新生物を治療するために有用である。新生物は、血管腫、膠腫、奇形腫のような良性のもの、または肉腫、癌腫、骨肉腫、腺癌、芽細胞腫、骨髄腫、白血病およびリンパ腫のような悪性のものであり、ここで、悪性新生物は転移性であってもなくてもよい。悪性新生物は、固体腫瘍、ならびにリンパ腫および白血病ような造血癌でありうる。さらに好ましくは、固体腫瘍は癌腫、肉腫、骨腫、線維肉腫、軟骨肉腫、神経膠芽細胞腫星状膠細胞腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫などからなる群より選択される。
【０２７４】
さらに好ましくは、悪性疾患は、乳癌、婦人科癌、膵臓癌、膀胱癌、脳癌、中皮腫、奇形癌、星状膠細胞腫、黒色腫、管腫およびグリア芽腫、腎臓癌、前立腺癌、肺癌、頭部および頸部癌、耳下腺癌、甲状腺癌、線維肉腫、胃腸癌、内分泌癌、ＡＩＤＳ関連癌、副腎癌、眼癌、肝細胞癌、皮膚癌、胸腺癌、ならびに精巣癌、ならびに骨肉腫およびカポジ肉腫のような肉腫からなる群より選択される。好ましくは、肺癌は非小細胞肺癌である。
【０２７５】
いずれの理論に縛られることなく、この特定の分野における本発明に係る化合物の適用性の理由を以下の調査結果に示す。多くの腫瘍α５β１インテグリンは腫瘍上皮細胞の表面（加えて、腫瘍血管系の内皮細胞）ならびに腫瘍細胞（WO2005/092073）に亢進する。α５β１インテグリンは、少なくとも以下の癌：膀胱癌、乳癌、結腸癌、線維肉腫、肺癌、転移性黒色腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、および腎細胞癌由来の腫瘍細胞株に過剰発現する。加えて、他を起源とし、他の腫瘍兆候を表す癌細胞および癌細胞株もまた、α５β１を過剰発現する。α５β１過剰発現腫瘍細胞は、抗α５β１抗体を用いる直接腫瘍細胞殺滅に影響を受けやすいことが示されている。これには抗α５β１抗体の腫瘍細胞増殖に対する直接抗増殖性効果がある（WO2005/092073）。さらに、α５とフィブロネクチンとの相互作用の損失は、腫瘍細胞内の細胞生存および誘発アポトーシスを減少させる。インテグリンα５β１は、フィブロネクチンに結合するための腫瘍細胞の最も関連性のある受容体であることが示された（Nista et al 1997, Int. J. Cancer 72, 133）。機能阻害α５抗体は腫瘍細胞転移を弱める（Maschler 2005 Oncogene 24, 2032）。α５β１インテグリンは、腫瘍細胞侵入および転移を促進することが報告されている（Qian et al. 2005, Biochem Biophys Res Commun. 333, 1269; Han et al. 2003 Lung Cancer 41, 65）。α５インテグリンサブユニットの高発現は最浸潤癌表現型に関連しているようである。抗α５β１抗体は、例えば、ＮＷ２３１およびＬＯＸマウス腫瘍異種移植モデルならびにウサギＶＸ２腫瘍モデルにおいて、生体内腫瘍成長を抑制する。
【０２７６】
加えて、α５β１は、リンパ節内皮細胞の生存、増殖および転移に重要である（Zhang 2005, J Cell Physiol 202, 205）。従って、リンパ節内皮細胞上のα５β１の阻害は、多くの治療範囲におけるリンパ管形成抑制の有望なアプローチである。リンパ管形成は、腫瘍発達における非常に重要な過程である。腫瘍細胞のリンパ節血管を介する管外遊出は、腫瘍識別およびそれによる転移において重要な役割を果たす。
【０２７７】
生理学的観点から、この種の血管新生疾患において新たに形成された血管は、腫瘍細胞に酸素と栄養を与える。これらはさらに１〜２mm３以上の腫瘍成長に必要であり、循環に入り、体内の遠隔部位に転移するための腫瘍細胞の出入り口を形成する（Folkman and Shing, 1992, J. Biol. Chem., 267, 10931）。
【０２７８】
こうして、上述の複数の機構を通して作用することにより、α５β１拮抗薬は腫瘍成長、侵襲性および転移を妨げる。
【０２７９】
他のいくつかの疾病もまた、アテローム性動脈硬化症の進行および再狭窄のようなインテグリン媒介効果および過程に関与する。特に、血管形成および転移はアテローム性動脈硬化症における血小板の発達の重要な段階であり（Hoshiga, 1995, Circ. Res. 77, 1129）、アテローム硬化症患者の血管の望ましくない血管補修過程は冠状動脈再狭窄を引き起こす（Panda, 1997, PNAS、94, 9308）。
【０２８０】
上述の疾病は、とりわけ疾病は病理的血管形成に基づく疾病であることを理解すべきである。しかし、本発明に係る化合物はこの種の疾病に関連しての使用に限定されず、代替の実施態様もまた一般に細胞外マトリクス内または細胞表面上のフィブロネクチンのようなインテグリンのリガンドとの相互作用に基づく疾病を治療するために用いられる。従って、化合物は細胞粘着および転移の阻害に有用である。以下の疾病は現在この種の相互作用に基づくことが理解されている。従って、本発明に係る化合物はまた、免疫に基づく疾患および／または炎症性疾患、さらに好ましくはリウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、骨関節炎、潰瘍性大腸炎、および真菌性感染症、細菌性感染症およびウイルス性感染症を含む微生物感染症により引き起こされる伝染性疾病を治療するために用いられる。重ねて、特に本明細書に記載のいずれの疾病は、特定の作用機序に限定することなく本発明に係る化合物により治療できるということも注意すべきである。
【０２８１】
さらなる実施態様において、免疫に基づく疾患および／または炎症性疾病は自己免疫疾病または自己免疫疾患である。さらなる実施態様において、免疫に基づく疾患および／または炎症性疾病は、リウマチ性関節炎、若年性関節炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、歯肉炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、全身性紅斑性狼瘡関連糸球体腎炎、過敏性腸症候群、気管支喘息、多発性硬化症、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋無力症、ヴェーゲナー肉芽腫症、チャーグ・ストラウスアレルギー性肉芽腫症、シェーグレン症候群、乾燥症候群、グーパスチュール病、自己免疫溶血および血小板減少状態、肺出血、血管炎、クローン病、乾癬、喘息、強直性脊椎炎および皮膚筋炎からなる群より選択される。
【０２８２】
さらなる実施態様において、免疫に基づく疾患および／または炎症性疾病は、炎症に関連する強直性脊椎炎、火傷、肺外傷、心筋梗塞、冠状動脈血栓症、血管閉塞、手術後の血管再閉塞、ＩｇＡ腎症、類肉腫症、好酸球性肉芽腫、正中線肉芽腫、側頭動脈炎、タカヤス動脈炎、プテリジア、カワサキ病、アテローム性動脈硬化症、外傷性中枢神経系損傷、虚血性心疾患および虚血再かん流傷害、呼吸窮迫症候群、全身性炎症反応症候群、多臓器機能障害症候群、組織拒絶反応、火傷、肺外傷、ぶどう膜炎、喘息、酒さおよび移植器官の超急性拒絶からなる群より選択される。
【０２８３】
以下の観察は、炎症性疾患に関連する本発明に係る化合物の使用を支持している。基本的に、炎症性細胞の炎症領域への流入は血管形成を刺激し、これに続いて、増加血管系は白血球の大量流入を可能にし、関節炎における軟骨および骨の破壊のような炎症過程を促進する。さらに、リンパ節系はまた、組織からリンパ節への直接白血球および抗原を介する免疫応答を開始するのに重要な役割を果たし（Pepper 2003, J. Biol. Chem. 163, 209）、移植後の拒絶反応のような多くの炎症過程において重要である（Cursiefen 2004, J Clin Invest 113, 1040）。活性化マクロファージ、好中球、マスト細胞またはＴ−リンパ球のような免疫細胞上のα５β１の発現は、免疫細胞の炎症組織への転移に重要な役割を果たす（Kloss 1999, J Comp Neurol 411, 162; Shang 1998, J Imm 160, 467; Issekutz Inflam Res. 1998 47, S 123; Burns 2001 J Imm 166, 4644; Dastych, 2001, Allergy and Immunology 125, 152; Furgeson 1991 PNAS 88, 8072）。
【０２８４】
炎症性細胞の経内皮移動が主にインテグリンα４β１に依存するのに対し、炎症組織内の移動はα５β１およびそのリガンドフィブロネクチンにより媒介される（Loike 1999 J Cell Biol 144, 1047; Shang 1998 I Immunol 160, 467）。α５β１阻害剤を用いる動物研究は、肝臓移植後のマクロファージの移植臓器への侵入に対する阻害を介して重度の虚血／再かん流傷害に対する保護を示した（Fondevila 2005 Transpl Proc 37, 1679）。従って、浸潤マクロファージおよび好中球に媒介される炎症性疾病は、α５β１阻害により治療されうる。
【０２８５】
肉芽腫形成後の多くの炎症性疾病は線維症に発達する。免疫細胞の侵入ならびに筋線維芽細胞の発達への取り組みは、慢性炎症性疾患を治療する強力なアプローチである。それらの多くは類肉腫症、乾癬または他の炎症性疾病のようなα５β１亢進と関連する（Shigehara 1998 Virchows Ach 433, 55; Bata-Csorgo 1998 J Clin Inv 101, 1509）。
【０２８６】
加えて、本発明に係る化合物は病原体を抑制するのに有用であり、従って伝染性疾患を治療するのに有用である。多くの病原体は、直接または宿主細胞を有する細胞外マトリクスタンパク質を媒介して相互作用し、これらの病原体の細胞接着および侵入を引き起こす。この相互作用は、α５β１のような宿主細胞インテグリンにより媒介される（Cue, 2000, PNAS、97, 2858; Frankel, 1996, J. Biol. Chem., 271, 20359; van Putten, 1998, MoI. Microbiology, 29, 369; Finlay, 1997, Microbiol. MoI. Biol. Rev., 61, 136）。加えて、病原体はまた、インテグリン自体に発現して宿主細胞に入る。
【０２８７】
好ましい態様において、伝染性微生物または薬剤は、真菌、ウイルス、細菌性および寄生虫感染症からなる群より選択される。
【０２８８】
本発明に係る化合物および方法を用いて治療するために意図された真菌性感染症は、全身性真菌性感染症、皮膚糸状菌症および尿生殖路の真菌性感染症を含む。真菌性感染症は、好ましくは全身性真菌性感染症であり、ヒストプラスマ、コクシジオイデス、クリプトコッカス、ブラストミセス、パラコクシジオイデス、アスペルギルス、ノカルジア、スポロトリクス、クモノスカビ（Rhizopus）、アブシディア、ケカビ（Mucor）、ホルモデンドラム、フィアロフォーラ、リノスポリジウムなどにより引き起こされる感染症を含む。皮膚糸状菌感染症は、小胞子菌（Micosporum）、白癬菌（Trichophyton）、表皮菌（Epidermophyton）、カンジダ、ピチロスポルムなどにより引き起こされる感染症を含む。尿生殖路の真菌疾患は、カンジダ、クリプトコッカス、アスペルギルス、ジゴミコドイドなどにより引き起こされる感染症を含む。このような微生物による感染症は、白癬、鵝口瘡またはカンジダ症、サン・ワーケン熱または渓谷熱またはコクシジオイデス症、ギルクリスト疾病またはブラストミセス症、アスペルギルス症、クリプトコッカス症、ヒストプラスマ症、パラコクシジオイデス症、接合菌症、真菌性角膜炎、爪、頭髪および皮膚疾病、ロボ症、ロボ真菌症、クロモブラストミセス症、菌腫などのような広範な疾患を引き起こす。これらの感染症は、臓器移植者などの免疫系の低下した患者や後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を有する人にとってとりわけ重篤であり、致命的でさえありうる。この限りにおいて、本発明に係る阻害剤を用いて治療できる患者群は、とりわけ本明細書に記載のいずれの伝染性疾病を患うＡＩＤＳを有する人である。
【０２８９】
さらなる実施態様において、細菌性感染症は、ブドウ球菌（Staphylococcus）、クロストリジウム、連鎖球菌（Streptococcus）、腸球菌（Enterococcus）、双球菌（Diplococcus）、ヘモフィルス、ナイセリア、豚丹毒症（Erysipelothricosis）、リステリ、バシラス、サルモネラ、赤痢菌（Shigella）、エシェリキア、クレブシエラ、エンテロバクター、セラシア、プロテウス、モルガネラ、プロビデンシア、エルシニア、カンピロバクター、ミコバクテリア、ヘリコバクター、レジオネラ、ノカルジアなどにより引き起こされる感染症を含むグラム陽性およびグラム陰性の両方により引き起こされる感染症からなる群より選択される。
【０２９０】
好ましい態様において、細菌性感染は広範な疾患を引き起こす。前記疾患は、とりわけ、肺炎、下痢、赤痢、炭疽、リウマチ熱、毒素性ショック症候群、乳突炎、髄膜炎、淋病、腸チフス、ブルセラ症、ライム病、胃腸炎、結核、コレラ、破傷風および腺ペストからなる群より選択される。
【０２９１】
他の実施態様において、疾病は、ウイルス性感染症、さらに詳細には、ウイルスは、レトロウイルス、ＨＩＶ、乳頭腫ウイルス、エプスタイン・バー、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、パポバウイルス、インフルエンザウイルス、狂犬病、ＪＣ、脳炎を引き起こすウイルス、エボラウイルスおよびマールブルグ・ウイルスのような出血熱を引き起こすウイルスからなる群より選択されるウイルス性感染症により引き起こされる。
【０２９２】
さらなる実施態様において、寄生虫感染症は、トリパノソーマ、リーシュマニア、旋毛虫（Trichinella）、エキノコックス、線虫（Nematodes）、条虫綱（Classes Cestoda）、吸虫綱（Trematoda）、単生綱（Monogenea）、トキソプラズマ、ジアルジア、バランチジウム、ゾウリムシ（Paramecium）、プラスモジウムまたはエントアメーバにより引き起こされる感染症からなる群より選択される。
【０２９３】
疾病が、非腫瘍細胞増殖性疾患である場合、好ましくは線維性疾患からなる群より選択される。好ましくは、線維性疾患は線維症である。
【０２９４】
非腫瘍細胞増殖および／または組織再形成と関連する疾病は、好ましくは疾病が、非腫瘍細胞の増殖および／または分化が原因となるまたはならない方法と関係があることを意味する。
【０２９５】
疾病はまた、前立腺肥大、好ましくは良性前立腺肥大、子宮内膜症、子宮筋腫、ケロイド瘢痕形成、強皮症、乾癬、組織修復および創傷治癒からなる群より選択される非腫瘍細胞増殖性疾患でありうる。
【０２９６】
本発明に係る化合物を用いて治療されうる線維性疾患は、一般に非癌性の主に線維芽様細胞の不適切な過増殖または分化転換に特徴付けられる。この例は、線維筋痛、線維症、さらに詳細には、嚢胞性、肝臓、腎臓、眼球、肺、胃、腸、皮膚、特発性肺、および心膜線維症など、心臓繊維症、線維筋性過形成、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、線維筋炎などを含む。
【０２９７】
好ましい態様において、線維性疾患は肝疾患であり、好ましくは、肝線維症、肝硬変、肝臓移植後の再かん流傷害、壊死性肝炎または腎臓疾患であり、好ましくは、腎臓線維症、急速進行性糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、腎移植後の再かん流傷害、慢性腎臓同種移植機能障害、アミロイドーシス、糖尿病性腎症、膜性増殖性急速進行性糸球体腎炎、腎硬化または他の線維性疾患、好ましくは、間質性肺線維症を含む肺線維症、特発性線維症、薬剤誘発線維症、類肉腫症、びまん性肺胞障害疾病、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾病、呼吸窮迫症候群；強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕、皮膚線維腫、慢性創傷、乾癬、デュピュイトラン拘縮、疱瘡、火傷のような皮膚線維症；腸運動異常、肥大型幽門狭窄症、ヒルシュスプリング病、まだら症の巨大結腸、特発性閉塞、コラーゲン蓄積大腸炎、絨毛萎縮および陰窩の過形成、ポリープ形成、クローン病の線維症、胃潰瘍を含む胃および腸線維症；急性および線維性交感性眼炎、グレーブス病、緑内障手術後の線維症、白内障手術後の線維症、前水晶体嚢白内障、角膜瘢痕、類天疱瘡、糖尿病性小血管瘤、嚢混濁を含む眼線維症；または全身性硬化症、アテローム性動脈硬化、再狭窄、慢性骨髄増殖性疾患、進行性骨化性線維形成異常症、骨髄異形成、骨粗鬆症、骨髄線維症、骨硬化症、リウマチ性関節炎におけるリウマチ性パンヌス形成および変形性関節炎、腹膜線維症、心筋線維症、膵臓線維症、慢性膵炎、ＨＩＶ関連認知運動症および海綿状脳症におけるグリア性瘢痕組織形成、薬物および線維嚢胞性疾患に伴う歯肉肥大を含むその他の線維症である。
【０２９８】
線維症は、持続性の外因性または内因性刺激となる非生理学的創傷治癒を伴う病理状態であり、主に炎症性反応により媒介されるかあるいは関連する。線維性反応のある間、組織再形成および肥大性瘢痕は、細胞外マトリクスタンパク質の過剰沈着および特定の細胞型（組織依存）の筋線維芽細胞への分化転換と関連して起こる。全ての線維性疾病に共通の終点は、筋線維芽細胞の発達であり、サイトカイン、炎症性媒介物質、成長因子ならびにＥＣＭタンパク質のような前線維性因子の分泌により線維症を誘発する（Powell 1999, Am J Physiol 277, C1-C19）。筋線維芽細胞は通常の創傷修復において活発に関与するが、損傷組織におけるこれらの細胞の残留感覚が通常の治癒を妨げ、進行性結合組織再形成および線維症に特徴付けられる異常調整された修復過程を促進する（Tomasek 2002, Nat Rev Mol Cell Biol 3, 349）。線維芽細胞または他の細胞の筋線維芽細胞への形質転換は、主として形質転換成長因子（ＴＧＦβ）またはＰＤＧＦのような前線維性サイトカインにより媒介される（Border 1994, New Engl J Med 331, 1286; Friedman, 2000, J. Biol. Chem. 275, 2247）。全ての組織に偏在するため、筋線維芽細胞は肝臓、皮膚、肺、腎臓、眼などのような種々の器官において重要な役割を果たしている。
【０２９９】
いくつかの組織における線維性疾患の病因にα５β１が関与していることへのいくつかのヒントがある。試験管内データは、線維芽細胞または他の筋線維芽細胞先駆体細胞の前線維性成長因子ＴＧＦＢ、ＰＤＧＦまたは結合成長因子（ＣＴＧＦ）での刺激後α５β１発現の亢進と、フィブロネクチンによる線維性分化の促進を示した（Thannickal 2003, J. Biol. Chem. 278, 12384; Nesbit 2001 Lab Invest 81, 1263; Roberts, 1988, J. Biol. Chem., 263, 4586; Weston 2003 J Am Soc Nephrol 14, 601）。
【０３００】
他の多くのデータは、α５β１の生体内での重要な役割に対する証拠を示す。こうして、α５β１は腎臓線維症（Norman 1999 Exp Nephrol 7, 167）、糸球体腎炎（Roy-Chaudhury 1997 Kidney Int 52, 103）ならびにＩｇＡ腎症（Wagrowska-Danilewicz 2004, Int Urol Nephr 36, 81）、肺線維症およびサルコイドーシス（Pilewski, 1997 Am J Physiol 273, L256; Shigehara 1998 Virchows Ach 433, 55）のような腎臓線維性疾患において亢進する。肝線維症が発病している間、α５β１は線維性組織内で（Zhou 2000 Chin Med J 113, 272）および活性化肝臓星細胞上、筋線維芽細胞前駆体で、線維性分化の間に亢進する（Iwamoto 1998 J Hepatol 29, 752; Milliano 2003 J Hepatol 39, 32）。α５β１はまた、線維芽細胞、増殖性および移動性ケラチン生成細胞ならびに乾癬患者からの線維化した皮膚内で亢進するため皮膚線維症の病因と関連する（Frazier 1196 J Invest Dermatol 107, 404; Juhazs 1993 Am J Path 143, 1458; Bata-Csorgo 1998 J Clin Invest 101, 1509）。滑膜線維芽細胞または関節軟骨細胞に発現するα５β１は、リウマチ性関節炎および変形性関節炎に重要な役割を果たす（Kitagawa 2005, Ann. Rheum Dis, Fukumoto Osteoarthritis and Cartilage 2002 10、135）。
【０３０１】
α５β１に関与する他の線維性疾患は、慢性骨髄増殖性疾患（Schmitz 1998 J Cell Physiol 176, 445）または進行性骨化性線維形成異常症（Tang 2003, J Bone Min Res 18, 502; Moursi 1997 J Cell Sci 110, 2187; Gannon 2001 Human Path 32, 842）ならびにアテローム性動脈硬化（Yee 1999 Thromb Haemost 82, 762）または急性および線維性交感性眼炎（Kuppner 1993 Curr Eye res 12, 923）である。
【０３０２】
さらなる実施態様において、本発明に係る化合物はインテグリンのアゴニスト作用物として用いられ、新血管形成を促進する。従って、本発明に係る化合物は、好ましい態様において、血管新生またはその誘発を必要とし、または治療される疾病を治療するために用いられる。この種の疾病は、創傷治癒、脳卒中、不妊症、潰瘍、強皮症、移植、末梢動脈疾患および冠状動脈性心臓病からなる群より選択されうる疾病である。
【０３０３】
本発明に係る化合物が上記に定義した疾病または病状を患う患者を治療するために用いられるということもまた、本発明の範囲内である。このような治療は、１種またはいくつかの本発明に係る化合物、または本明細書に記載の医薬または医薬組成物の投与を含む。
【０３０４】
化合物の毒性および治療効果は、生化学分析のような試験管内および細胞培養または実験動物の標準的な医薬手順により測定されうる。生化学分析、細胞培養分析および動物研究は、ＬＤ５０（個体数の５０％が致死の投与量）およびＥＤ５０（個体数の５０％に治療上有効な投与量）を測定するのに用いられる。毒性対治療効果の投与比率は治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比で表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養分析および動物研究から得られたデータは、ヒトへの使用に適切な範囲の投与量の配合で使用できる。投与量は、種々の因子、例えば、採用する投与形態、使用する投与経路、被験者の体調、および治療されるべき疾病に依存してこの範囲内で変えることができる。
【０３０５】
いずれの本発明に係る化合物について、治療上有効な服用量は、まずＩＣ５０（すなわち、インテグリン結合または細胞粘着の半最大阻害を達成する試験物質の濃度）を決定することによりタンパク質結合および細胞培養分析から推定できる。次に服用量を、血漿または、例えば、硝子体液、滑膜液体などのような他の区画内での、結合分析で決定されるＩＣ５０を含む循環濃度範囲を達成するために動物モデルに処方する。このような情報は、ヒトへの有用な服用量をさらに正確に決定するのに用いられうる。血漿または他の区画のレベルを、例えば、ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳ、またはＥＬＩＳＡにより測定できる。
【０３０６】
担当医は、臓器機能障害などへの毒性により投与をどのようにまたいつ終了し、中断し、または調整するか理解しているということに留意すべきである。反対に、担当医はまた、臨床反応が十分ではない場合（毒性を除く）、治療をより高いレベルに調整することを理解している。対象の疾患を管理するための投与量の規模は、治療される状態の重篤性、投与経路などにより変わる。状態の重篤性は、例えば、一部においては、標準的な予測評価法により評価される。さらに、投与量あるいは投与回数は、年齢、体重および個々の患者の反応によっても変わる。典型的には、投与量は、体重に対しては約０．０００１〜１００mg／kg、または眼に対しては１ng〜１mg、または他の区画に対しては同等の濃度である。約０．００１mg〜約１０００mgが好ましくは子供に投与され、０．０１mg〜約７０００mg、さらに好ましくは１００mg〜３０００mgが好ましくは成人に投与される。
【０３０７】
上記に論じたものに相当するプログラムを動物用薬に用いることができる。正確な投与量は治療される疾患に依存し、当業者により既知の技術を用いて確認される。
【０３０８】
特異的な治療される状態に依存して、このような化合物を処方し、全身または局所的に投与する。処方および投与の技術は、「レミントン医薬科学」（1990、18th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA）に見出せる。本発明に係る化合物の投与は、いくつか例を挙げると、経口、皮下的、静脈内、鼻腔内、経皮的、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣的、直腸的、または眼球内、眼周囲、眼窩内、嚢内、滑液嚢内、嚢内、局所を含むがこれに限定されない種々の方法で行われる。場合によっては、例えば、創傷および炎症の治療において、本発明に係る化合物は、軟膏、粉末、溶液またはスプレー剤として直接投与できる。局所投与もまた、好ましくは皮膚を通じて、皮膚パッチ剤およびイオン導入を含む受動的または促進吸着を含む。
【０３０９】
投与経路に依存して、いくつかの製剤はとりわけ効果がある。眼ならびに、腫瘍および非腫瘍組織、線維性組織、炎症組織のような他の組織への化合物の投与は、以下の製剤が好ましい。局所投与の場合、眼球内または眼周囲への注射、局所移植、ドロップ剤および軟膏剤が好ましい。全身性投与の場合、注射および経口投与が好ましい。眼球内注射の場合、硝子体内、頭蓋内または副網膜注射が好ましい。眼周囲注射は、結膜下、パラ／レトロ球、強膜近傍、sub-tenualなどからなる群より選択される。局所移植の場合、特殊な持続放出装置で眼球内または眼周囲に投与し、化合物の眼への一定な徐放を可能にし（Robinson, 2002, Exp. Eye Res, 74, 309; Geroski, 2000, 41, 961）、他の徐放性系は、ミクロスフェア、リポゾーム、ナノ粒子または他のポリマーマトリクスである（Bourlais, 1998, Prog. Retin Eye Res. 17, 33）。眼球投与に対する化合物の安定性および薬理学的特性を改善するために、化合物を前記のように変更でき、および／または特別な製剤、加えて浸透促進剤、生体接着剤および／または生分解性ポリマーとの組み合わせで投与できる（Clark, 2003, Nature Rev. Drug Discovery, 2, 448; Sasaki, 1999, Crit Rev Ther Drug Carrier Syst., 16, 85; Kauer, 2002, Drug Dev Ind Pharm., 28, 473; Kimura, 2001, Ophthalmologica, 215, 143）。眼への徐放性化合物の例は、シリコン層でコーティングされた乾燥化合物丸薬の調製である。眼への移植後、薬学的に活性な化合物は、長時間かけて除放される（Robinson, 2002, Exp. Eye Res, 74, 309）。いくつかの異なる機構を通じて、腫瘍、抗線維性および抗炎症性療法を改善するのにまたとない機会を与える微粒子薬物担体が好ましい。リポゾームは、（１）難可溶性治療剤の製剤化を補助し、（２）治療指数を最大化する薬物動態プロフィールを達成するための除放賦形剤を提供し、または（３）例えば、腫瘍血管系の超透過性領域に浸出することのできる長循環ナノ微粒子として振る舞う。新生物治療のための化合物の全身性除放の例はドキソルビシンであり、これは立体的に安定化したリポゾーム（ＳＳＬ−ＤＸＲ）内に捉えられ、腫瘍内に浸出する長循環製剤に相当し、薬物沈着を強める（Straubinger et al., 2004, Anticancer Res. 24, 397）。思春期早発症、前立腺および乳癌、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、多嚢胞卵巣疾病、および種々の他の疾患の化合物の全身性除放の例は、ＧｎＲＨ類似体である（Filicori M, Flamigni C, 1988, Drugs 35, 63; Lahlou N., 2005, Ann Urol (Paris). 39 Suppl 3: S78）。
【０３１０】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の活性な化合物および少なくとも１種の薬学的に許容されうる担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬または医薬組成物に関する。本明細書で使用される活性な化合物は、特記のない限り、本発明に係る化合物、その薬学的な塩または塩基またはそのプロドラッグである。
【０３１１】
注射用に、本発明の化合物は、水溶液、好ましくはハンクス溶液、リンガー溶液のような生理学的に相溶性のある緩衝剤、または生理学的生理食塩緩衝液を配合されうる。経粘膜投与用に、障壁を透過するのに適切な浸透剤を製剤に用いる。このような浸透剤は、一般に当該技術において既知である。
【０３１２】
全身性投与に適切な調剤または医薬組成物を製剤化するための本発明に係る化合物を薬学的に許容されうる担体の使用は、本発明の範囲内である。適切な担体の選択および適切な製造実施により、本発明の組成物、特に、液剤として処方されたものは、静脈注射のように非経口的に投与されうる。化合物は、当該技術において周知の薬学的に許容されうる担体を用いて経口投与に適切な調剤に容易に製剤化できる。このような担体により、治療される被験者の経口摂取のために、本発明に係る化合物を錠剤、丸剤、カプセル剤、糖衣錠、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤などとして製剤化できる。
【０３１３】
本発明に係る化合物またはこれらを含む医薬は、細胞内に投与されるよう意図されており、当業者に既知の方法を用いて投与されうる。例えば、このような薬剤はリポゾーム中にカプセル化され、次に上記のように投与されうる。リポゾームは、水性内部を有する球状の脂質二重層である。リポゾーム形成時に水溶液中に存在する全ての分子は、水性内部に組み入れられる。リポソーム内容物はともに、外部微環境から保護され、リポゾームが細胞膜と融合するため細胞質内に効果的に送達される。リポゾームを含む送達系は、国際特許出願WO 91/19501、ならびに米国特許No.4,880,635 Janoff et al.に開示されている。刊行物および特許には、リポゾーム薬物送達のための有用な技術記載があり、その全体は本明細書の参照により取り込まれる。
【０３１４】
非経口投与のための本発明に係る化合物を含む医薬組成物は、水可溶性形態において活性な化合物の水溶液を含む。加えて、活性な化合物の懸濁剤は、適切な油状注射懸濁剤として調製されうる。適切な親油性溶媒または賦形剤は、ゴマ油またはヒマシ油のような油脂、またはオレイン酸エチルまたはトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル類、またはリポゾームを含む。水性注射懸濁剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、デキストランなどのような懸濁液の粘性を増加させる化合物を含みうる。場合により、懸濁液は、化合物の溶解性を増加させ、高濃縮液の調製を可能にする適切な安定剤または薬剤を含みうる。
【０３１５】
経口使用のための本発明に係る化合物を含む医薬組成物は、活性な化合物の固体賦形剤との組み合わせにより得られ、場合により、得られた混合物を粉砕し、顆粒混合物を処理し、適切な補助剤を加えた後、所望により錠剤または糖衣核が得られる。
【０３１６】
適切な賦形剤は、特に、乳糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトールなどを含む砂糖のような充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのようなセルロース調製物、ならびにこれら２個以上の混合物である。所望により、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのようなその塩などの崩壊剤を加えてもよい。
【０３１７】
本発明に係る化合物を含む医薬組成物としての糖衣核は、適切なコーティング剤とともに提供されうる。この目的のため、濃糖溶液が用いられ、これは場合によりアラビカガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、ラッカー溶液、適切な有機溶媒または溶媒混合物などを含んでもよい。染料または顔料は、確認のため、あるいは活性な化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために錠剤または糖衣コーティングに加えてもよい。
【０３１８】
経口使用できる本発明に係る化合物を含む医薬製剤は、ゼラチン製の押し込み式カプセル剤、ならびにゼラチン製の軟密閉カプセル剤および、グリセリンまたはソルビトールのような可塑剤を含む。押し込み式カプセル剤は、乳糖のような充填剤、デンプンのような結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤および、場合により安定剤との混合物中に活性成分を含んでもよい。軟カプセル剤中、活性な化合物を、油脂、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールのような適切な液体に溶解し、または懸濁しうる。加えて、安定剤を加えてもよい。
【０３１９】
本発明の目的のための「患者」、すなわち、本発明に係る化合物または本発明に係る医薬組成物を投与すべき患者は、ヒト、他の動物および生物のいずれも含む。このように、化合物、医薬組成物および方法は、診断、診断手順および方法、ならびに病期分類手順および方法を含むヒト治療および家畜適用の両方に適用でき、または関連している。例えば、家畜適用は、イヌ科、ウシ科、ネコ科、ブタ科、ヤギ科、ウマ科およびヒツジ科動物、ならびにイグアナ、カメおよびヘビのような爬虫類、フィンチおよびオウム科のような鳥類、ウサギのようなウサギ目、ラット、マウス、モルモットのような齧歯類、サル、ハムスター、両生類、魚類、および節足動物を含む他の家畜化された動物を含むが、これに限定されない。動物園の動物のような有益な非家畜化動物もまた治療されうる。好ましい実施態様において、患者は哺乳動物であり、最も好ましい実施態様において、患者はヒトである。
【０３２０】
本発明に係る医薬組成物は、少なくとも１個の本発明に係る化合物を患者に投与するのに適切な形態で含む。好ましくは、本出願に係る化合物は、例えば薬学的に許容されうる塩として存在する水可溶性形態であり、これは酸および塩基添加塩の両方を含むことを意味し、また、一般に本明細書では薬学的に許容されうる塩として表す。「酸付加塩」、さらに詳細には「薬学的に許容されうる酸付加塩」は、生物学的にもそれ以外にも望ましくないものでない遊離塩基の生物学的有効性を有するこれらの塩を意味し、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸および、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などのような有機酸で形成されている。「塩基添加塩」、さらに詳細には、「薬学的に許容されうる塩基添加塩」は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などのような無機塩基由来のものを含む。とくに好ましいものは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。薬学的に許容されうる有機非毒性塩基由来の塩は、第１、第２および第３アミン類、天然に存在する置換アミン類、環状アミン類および、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンのような塩基性イオン交換樹脂を含む置換アミン類の塩を含む。本発明に係る医薬組成物はまた、以下の１個以上を含む：血清アルブミンのような担体タンパク質；緩衝剤；微晶質セルロース、乳糖、トウモロコシおよび他のデンプンのような充填剤；結合薬剤；甘味料および他の着香剤；着色剤；ポリエチレングリコール。添加剤は、当該技術において周知であり、種々の製剤に使用される。
【０３２１】
本発明に係る化合物は、さらなる実施態様において、被験者に単体で、あるいは化合物を適切な担体または賦形剤と混合した医薬組成物で投与される。被験者を治療するにあたり、化合物の治療上有効な投与量（すなわち、活性成分）が投与される。治療上有効な用量は、活性成分の量を意味し、兆候の改善または被験者の延命を実現し、これは当業者が所定の試験を行って決定できる。
【０３２２】
本発明の種々の態様の実施態様において、本発明に係る化合物は、さらに薬学的に活性な化合物とともに投与される。さらに好ましくは、このようなさらに薬学的に活性な化合物は、例えば、５−フルオロウラシル、ジェムシタビン、カルボプラチン、パクリタキセル、シスプラチン、タキソール、オキサリプラチン、イリノテカンなどのような化学治療剤、例えばアセタート、タモキシフェンなどのような抗ホルモン療法のための薬剤、光線力学療法のための薬剤、例えばＣＯＸ−２阻害剤、ＮＯ−シンターゼ阻害剤、ブラジキニン受容体拮抗薬などのような血管透過性および／または血管形成に影響する薬剤、または、ＶＥＧＦ活性（ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ−受容体抗体、可溶性ＶＥＧＦ−受容体フラグメント、ＶＥＧＦ−受容体−キナーゼ阻害剤など）に影響する化合物のような抗血管形成化合物、または血管形成成長因子の活性に影響する他の薬剤からなる群より選択される。疾患を引き起こす血管形成経路の異なる工程に効果的な、または異なる機構を標的とする化合物の組み合わせは、疾病の最適な治療のために有益である。
【０３２３】
加えて、薬学的に活性な化合物は、好ましくは、例えばステロイド、アスピリン、葉酸拮抗薬（例えばメトトレキサート）、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、ピリミジン合成阻害剤（レフルノミド）、ＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド系抗炎症性薬物、ならびに、サイトカインに対する化合物（例えば、エンブレル、インフリキシマブ、アダリムマブなどのＴＮＦ拮抗薬）、Ｔ細胞、抗原提示細胞に対する化合物（例えばアレファセプト、エファリズマブ）および、例えばインターフェロン、ＴＧＦβ阻害剤（例えばＴＧＦβ抗体または可溶性ＴＧＦβおとり受容体）のような抗炎症性サイトカインまたは抗線維性薬剤、他のインテグリンに対する阻害剤（例えばαｖβ３またはαｖβ６）、エンドセリンＡ受容体拮抗薬（例えばLU135252）、抗酸化剤（例えばシリマリン）、ホスホジエスタラーゼ阻害剤（例えばペントキシフィリン）、チアゾリジニジオン、免疫抑制薬剤（例えばラパマイシンおよびミコフェノール酸モフェチル）、ハロフジノンおよびレニン−アンジオテンシン系の阻害剤のような生物製剤からなる群より選択される。
【０３２４】
本明細書に記載の本発明に係る化合物は、本発明に係る化合物として表されるが、医薬として、または医薬の製造のために、または治療の必要な患者の治療方法において使用されうる。この限りにおいて、これらのいずれの化合物も医薬化合物を構成する。この種の化合物の使用はまた、このような化合物薬学的に許容されうる誘導体の使用を含む。
【０３２５】
加えて、本発明に係る化合物は、患者のような生物への適用において、薬学的に活性な化合物へ形質転換しうる。この限りにおいて、本発明に係る化合物はプロドラッグでありうるが、少なくとも生物内で、所望の効果を得られる形態に変化するという事実を踏まえて、本明細書に記載の医薬の製造のために用いられる。
【０３２６】
本発明に係るいずれの医薬組成物も本明細書に記載のいずれの疾病に用いられうることを理解すべきである。
【０３２７】
本発明に係る医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣混合、ゲル化、乳化、カプセル化、封入、凍結乾燥、処理などによる既知の方法で製造されうる。
【０３２８】
さらなる態様において、本発明は、診断手段としての本発明に係る化合物の使用に関する。本明細書で使用される診断手段は、診断または診断ツールと同様である。さらに好ましくは、本発明に係る化合物は、このような診断の作成のために使用されうる。
【０３２９】
この本発明に係る化合物の使用は、とりわけ前記化合物が特にインテグリン、さらに詳細にはα５β１と相互作用するという事実に基づく。腫瘍内の活性化内皮細胞上に、成長因子で刺激した後（Kim, 2000, Am. J. Path, 156, 1345; Collo, 1999, J. Cell Sc, 112, 569）、活性化免疫細胞および筋線維芽細胞上に（Shang 1998, J Imm 160, 467, Thannickal 2003, J. Biol. Chem. 27）α５β１が非常に限定的に発現するので、この分子は病理状態における血管形成、炎症および線維症の適切なマーカーである。
【０３３０】
好ましい実施態様において、本発明に係る化合物は本発明に係るラベル付きの化合物である。ラベルは、好ましくは検出可能なラベルであり、とりわけ放射性核種イメージング、放射断層撮影法、コンピュータ断層撮影、赤外線イメージングおよび磁気共鳴イメージングのような生体内イメージング法の実行において各化合物を使用できる。最も好ましくは、放射性核種または常磁性物質は上述の方法においてラベルとして使用される。加えて、化合物のインテグリンとの特異的な相互作用はまた、生体外、例えば、単離細胞上および生検により除去された組織内で検出可能である。
【０３３１】
本発明に内在する問題もまた、添付の独立請求項に従って技術教示により解決する。この好ましい実施態様は独立請求項より得られる。
【０３３２】
ここで本発明を、さらに以下の図および実施例を参照して説明し、ここからさらなる利点、特徴および実施態様が得られる。これらの実施例は説明を意図しており、限定を意図するものではないということを理解されたい。本明細書に引用される全ての参照は、参照により取り込まれる。
【０３３３】
本出願において、以下の略語を用いる：
Ａｃ  アセチル
ＡＩＤＳ  後天性免疫不全症候群
ＡＭＤ  年齢に関係した黄斑部変性
ｂＦＧＦ  塩基性線維芽細胞成長因子
Ｂｏｃ  tert−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ  ウシ血清アルブミン
Ｃｂｚ  ベンジルオキシホルミル
ＣＤ３１  内皮細胞マーカー−血小板／内皮細胞接着分子
ＣＯＸ  シクロオキシゲナーゼ
Ｃｐｄ．  化合物
ｄ  ダブレット
ｄｂａ  ジベンジリデンアセトン
ＤＣＥ  ジクロロエタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＣ  ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミド
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＺ  Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen
ＥＣ  内皮細胞
ＥＣＭ  細胞外マトリックス
ＥＤＴＡ  エチレンジアミンテトラアセテート
ＥＬＩＳＡ  酵素結合抗体免疫吸着アッセイ
ｅｑ．  当量（ｓ）
Ｅｔ  エチル
Ｆｃ  ヒトイムノグロブリンＧ１の不変部領域のフラグメント
ＦＩＴＣ  フルオレセインイソチオシアナート
Ｆｍｏｃ  ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＧｎＲＨ  生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン
ｈ  時間
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスファート
ＨＢＴＵ  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスファート
Ｈｅｐｅｓ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸
ＨＩＶ  ヒト免疫不全ウイルス
ＨＰＬＣ  高圧液体クロマトグラフィー
ＨＲＰ  ホースラディッシュペルオキシダーゼ
ｉＰｒ  ２−プロピル
ＫＨＭＤＳ  カリウム−ヘキサメチルジシラザン
ＬＣ／ＭＳ  液体クロマトグラフィ‐質量分析
ｍ  多数
Ｍｅ  メチル
Ｍｅ  メチル
ＭＥＳ  ２−（Ｎ−モルホリノ）−エタンスルホン酸
ｍｉｎ  分（ｎ）
ｍｌ  ミリリッター
ＭＴＢＥ  メチル−tert−ブチルエステル
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＮＯ  一酸化窒素
ＯＤ  光学密度
ＯＴｆ  トリフルオロメタンスルホナート
ＯＴｏｓ  トルエン−４−スルホナート
ＰＢＳ  リン酸緩衝食塩水
ＰＤＧＦ  血小板由来の増殖因子
ＰＤＲ  増殖的な糖尿病性網膜症
ＰＧ  保護基
ＰＩＤＡ  ビスアセトキシヨードベンゼン
ＰＭＡ  ホルボール１２−ミリスタート１３−アセタート
ＰＶＰ  ポリビニルピロリジドン
ＰＶＲ  増殖性硝子網膜症
ＲＧＤ  アルギニル−グリシル−アスパラギン酸
ＲＮＡ  リボ核酸
ＲＰＥ  網膜色素上皮
ＲＰＭＩ  Roswell Park Memorial Instituteで開発された培地
室温  室温
ｓ  シングレット
ｔＢｕ  tert−ブチル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＧＦβ  トランスフォーミング増殖因子β
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＩＢＳ  トリブチルシラン
ＴＭＢ  ３，３，５，５’−テトラメチルエチレンジアミン
ＴＭＳＣｌ  クロロトリメチルシラン
Ｔｒｉｓ  トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン
ＴＲＩＴＣ  テトラメチルローダミンイソチオシアナート
ＶＥＧＦ  血管内皮増殖因子
Ｘａｎｔｐｈｏｓ  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【０３３４】
実施例１：原料および方法
溶媒：
溶媒を指定の品質でさらに精製しないで使用した。
アセトニトリル（勾配グレード、J.T.Baker）；ジクロロメタン（合成用、Merck Eurolab）；ジエチルエーテル（合成用、Merck Eurolab）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（LAB, Merck Eurolab）；ジオキサン（合成用、Aldrich）；メタノール（合成用、Merck Eurolab）。
【０３３５】
水：
Milli-Q Plus、Millipore、脱塩。
【０３３６】
試薬：
試薬を文献の方法に従ってまたは同様に合成し、あるいはAdvanced ChemTech (Bamberg, Deutschland), Sigma-Aldrich-Fluka (Deisenhofen, Germany), Bachem (Heidelberg, Germany), J.T. Baker (Phillipsburg, USA), Lancaster (Muhlheim/Main, Germany), Merck Eurolab (Darmstadt, Germany), Neosystem (Strasbourg, France), Novabiochem (Bad Soden, Germany, from 2003 Merck Biosciences, Darmstadt, Germany) und Acros (Geel, Belgium, Vertriebsgesellschaft Fisher Scientific GmbH, Schwerte, Germany), Peptech (Cambridge, MA, USA), Synthetech (Albany, OR, USA), Pharmacore (High Point, NC, USA), Anaspec (San Jose, CA, USA)または他の会社から購入し、指定の品質でさらに精製しないで使用した。
【０３３７】
生化学分析用のプラスチックウェアをGreiner Bio-one (Germany), Nunc (Nalge Europe Ltd)より購入した。
【０３３８】
本発明に係る化合物の合成における概論
本出願に記載の式（Ｉ）による化合物の合成経路は、主に特定の化合物に結合した選択されたＡ−およびＡｒ−部分の構造に依存する。以下に示した実施例は、本出願に記載の広範囲の化合物の合成に使用できる合成アプローチを示す。当然ながら、以下の合成経路は例であり、いずれの当業者、さらに詳細には、いずれの有機化学者により、本出願に記載の化合物を合成するための多くの追加の代替経路が可能であり実現できる。
【０３３９】
Ａの環Ｎ−原子を介してＡｒと結合するヘテロ環Ａを含む式（Ｉ）の化合物の合成
式（Ｉ）の化合物第１クラスにおいて、Ａは環Ｎ−原子のところでＡｒに結合する複素環を含む窒素である。典型的な実施例、好ましくは請求項１２〜１８に従って、Ａは、その環Ｎ−原子のところでＡｒと結合する環状アミン類、環状カルバマート類、ラクタム類または環状イミド類を含む群から選択されるがこれに制限されない。このような化合物は、文献に記載の方法に従って調製できる。いくつかの引用ならびに実験例を以下に示す。
【０３４０】
芳香族アミノ化
あるアプローチにおいて、これらの化合物の合成は、図１０に従って、式（Ｉ）のＧ−Ｚ−ＡおよびＡｒ−Ｙ−Ψで表される２個の構成単位またはその前駆体のカップリングにより達成されるが、これに制限されない。
【０３４１】
この化合物のクラスの合成の重要な工程が、環ＡのＮＨのところでＡｒ−Ｙ−Ψ−型構成単位、すなわち、ＮＨ−含有基質のＮ−アリール化の芳香族ＡｒとＧ−Ｚ−Ａ−型構成単位のカップリングであることを、一般に図１１に概説する。
【０３４２】
これについての少なくとも２種の異なる方法、すなわち、HartwigおよびBuchwald（例えばHartwig, J.P. Synlett 1996, 329 または Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L. J. Org. Chem. 1997, 62, 6066-6068）により記載のＮＨ−基質のアリールハロゲン化物とのパラジウム触媒反応およびChanら（例えば、Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933-2936）により記載のアリールボロン酸またはその塩の銅塩促進反応が文献中に記載されている。いくつかの銅媒介Ｎ−アリール化反応は、例えばAngew.Chem. 2003, 115, 5558-5607 で S.V.Ley および A.W.Thomasによって概説されている。加えて、上記に引用した文献において、文献、例えば、環状カルバマートのＮ−アリール化については、R. Tatsumi et al., J.Med.Chem. 2005, 48, 2678-2686, M.V.Nandakumar, Adv.Synth.Catal. 2004, 346(8), 954-959 および S.Cacchi et al., Org.Lett. 2001, 3(16), 2539-2542、環状イミド類のＮ−アリール化については、E.T.Chernick et al., J.Org.Chem. 2005, 70, 1486-1489およびラクターム類のＮ−アリール化については、M.Vogler, Synthesis 2004, 1211-1228 またはR.G.Browning, Tetrahedron 2004, 60(2), 359-366に最近の例を見い出すことができる。
【０３４３】
典型的なＧ−Ｚ−ＡおよびＡｒ−Ｙ−Ψの前駆体およびそのカップリングの例を、実施例２〜８において、図１〜７の構成単位（２）、（７）、（１０）、（１４）、（１７）、（１９）、（２２）および（１）、（６）、（１２）、（１３）、（３０）で示す。
【０３４４】
図１〜３の工程２ならびに図５、６および７の工程６、３および５において、部分Ａが環状アミン類であるＧ−Ｚ−Ａで表される異なる構成単位またはＡｒ−Ｙ−Ψで表されるボロン酸とのその前駆体のカップリングの例を本明細書に示す。実験手順を実施例２〜４および６〜８に示す。Ｎ−アリール化の他の方法、すなわち、ＮＨ−含有環のアリール化ハロゲン化物またはトリフラートエステルとのパラジウム触媒カップリングを、実施例５、すなわち、図４の工程３に例示する。ここで、ラクタム（１４）は臭化アリール（１３）にカップリングする。
【０３４５】
構成単位Ｇ−Ｚ−Ａの合成
図１の構成単位（２）は、式（Ｉ）のＢｏｃ−保護Ｇ−Ｚ−Ａ−部分（式中、Ｇは２−ピリジルアミノであり、Ｚはメチレンであり、Ａはピペリジルである）に相互に関連する。概して、これはＧ−Ｚ−Ａ−型構成単位（式中、Ｚはアルキル鎖であり、Ｇは例えば請求項２１〜２６に記載のＲ９−ＮＨのタイプであり、Ａは好ましい請求項１２〜１８に記載の非芳香族複素環である）の基の例である。この構成単位クラスは、一般に文献に記載の方法により得られる。合成のための２つの例を図１２および１３に概説する。
【０３４６】
図１２は、Ｇ−Ｚ−Ａ−型構成単位を得るための強塩基で脱保護化した後のＢｏｃ−保護アミノ−ヘテロ環のアルキル化を示す。この手順の例は、それぞれ実施例２、３および５の構成単位（２）、（７）および（１４）の合成である。構成単位（２）は、例えば、ピリジン−２−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルおよび４−ブロモメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを塩基としてのＫＨＭＤＳと反応させて得た。
【０３４７】
代替のアプローチにおいて、式（Ｉ）の部分Ｇで表される遊離アミノ基を含むヘテロ環は、ＡまたはＺ−Ａ−誘導体に還元アルキル化手順により結合し始め、続いて場合によりＢｏｃ−保護基を導入し、環Ａの環Ｎ−原子を脱保護する。これを図１３に概説する。この手順の例は、実施例４および７の構成単位（１０）および（１９）の合成である。例えば、実施例４の構成単位（１０）は、２−アミノピリジンの３−ホルミル−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルとの還元アミノ化反応により得られる。同様に、構成単位（２）または誘導体は、２−アミノピリジン誘導体のＮ−保護４−ホルミルピペリジンとの還元アミノ化により調製されうる。
【０３４８】
これらのアルキル化手順の１つを用いて、部分Ｇで表されるほぼ全てのアミノ−ヘテロ環Ｒ９−ＮＨ２は式（Ｉ）で部分Ｚ−Ａで記載される環系と結合して、場合により保護されたＧ−Ｚ−Ａ部分の多様な集合体を生成する。これらはＡｒ−Ｙ−Ψ−型構成単位とのカップリングに用いられる。
【０３４９】
当然ながら、これら２つのアプローチはまた、実施例４および５に示すブロモメチル−またはホルミルピペリジンとは異なるブロモアルキル−またはホルミルアルキルヘテロ環に同様に適用できる。広範な利用可能なヘテロ環アミン類とともに、多数の組み合わせを、本出願に記載の化合物の合成に必要とされる広範なＧ−Ｚ−Ａ構成単位を得るために選択できる。
【０３５０】
本出願に記載のＧ−Ｚ部分の他の基は、Ｎ−アシルグアニジン類を含む基である。文献に記載の他のアプローチに加え、一般のアプローチを図１４に概説する。このアプローチを本出願に記載の関連化合物を合成するために用いることができる。この例を実施例６の構成単位（１７）の合成に示す。図１４の最終Ｎ−アシルグアニジンにおける２個のＲ’’’’−部分はまた、実施例６の構成単位（１７）に例示のように環系を形成するために結合できるということを理解すべきである。
【０３５１】
上記のＧ−Ｚ−Ａ部分の合成の手順を用いて、本出願に記載のすべての関連部分が合成できるわけではないが、いくつかはさらに個々の合成方策を必要とするということを理解すべきである。この例を、実施例８および図７の構成単位（２２）（式中、Ｇは１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジルであり、Ｚは直接結合であり、Ａはピペリジルである）に示す。
【０３５２】
構成単位Ａｒ−Ｙ−Ψの合成
Ａｒ−Ｙ−Ψ−型構成単位の合成のために、好ましくは市販の前駆体を使用し、これはＧ−Ｚ−Ａ−型構成単位と結合するために適切な構成単位になるまでほんの少しの形質変換工程を必要とするのみである。本出願に開示の好ましい化合物のクラスにおいて、Ａｒ−Ｙ−Ψ−型構成単位は置換２−アミノ−３−アリールプロパン酸として説明される。Ａｒがフェニルである請求項１１記載の例は、構成単位（１）、（６）、（１２）、（１３）および（３０）とともに示され、市販フェニルアラニン誘導体から容易に調製できる。また、Ａｒがチエニルまたはピリジルである請求項１０記載の他の誘導体のために、関連する２−アミノ−３−アリールプロパン酸前駆体は市販である。置換２−アミノ−３−アリールプロパン酸誘導体への合成アプローチは、アリールまたはヘテロアリールヨウ化物の保護化ヨード（２−アミノ−２−カルボキシ−エチル）亜鉛誘導体とのパラジウム触媒カップリング（R.F. W.Jackson et al., Tetrahedron Letters 1989, 30(43), 5941-5944）またはグリシンエノラートに基づいたアプローチ、例えば、ビスラクチムエーテルアルキル化（U.Schollkopf, W.Hartwig, U.Groth, Angew.Chem. 1979, 91, 922-923）またはグリシンアルキルエステル類から調製したベンゾフェノンイミン類のアルキル化（M.J.O'Donnell et al., Tetrahedron Let. 1978, 19(30), 2641-2644）のような文献の手順を含むが、それらに限定されない。文献に見い出すことができるこれらおよび他の手順により、当業者、さらに詳細には、有機化学者は、Ａｒが請求項８〜１１記載の構造を有するいずれのＡｒ−Ｙ−Ψ−型構成単位を合成することが可能である。
【０３５３】
Ａｒの構造が異なるＡｒ−Ｙ−Ψ−型構成単位を合成する可能性に加え、式（ＩＩ）に定義されるΨ−部分の構造を変えることもまた可能である。例えば構成単位（６）の場合、図２の工程１の２，４，６−トリメチル−ベンゾイルクロリドを他のカルボン酸クロリドまたはスルホニルクロリドと交換することで達成できる。これは、式（ＩＩ）に示すΨの部分であるＱ−Ｒ２−部分の構造の交換に影響する。同様に、式（Ｉ）の化合物の合成の最終工程前後でこの交換を導入できる。例えば、図１の工程５の２，４，６−トリメチル−安息香酸を他のカルボン酸またはスルホン酸あるいは活性化酸誘導体と交換し、これらを適切な条件下で中間体（４）に結合できる。このアプローチを用いて、請求項３４〜４２のＲ２のために記載のこれらの構造を含む、Ｑ−Ｒ２の構造が異なる何百もの（５）の誘導体を調製できる。図１の化合物（４）のような第１アミン類のアミド類またはスルホンアミド類への上記のような形質変換に加えて、文献に記載の方法に従って請求項４４〜４７に記載の通り、第１アミン類を適切な反応剤でラクタム類へ形質変換することもできる。
【０３５４】
Ａの環Ｃ−原子を介してＡｒに結合するヘテロ環Ａを含む式（Ｉ）の化合物の合成
化合物の第２クラスにおいて、Ａはその環Ｃ−原子の１個のところでＡｒに結合する。請求項１２、１９および２０記載の典型的な例において、Ａが、ヘテロ環内の２個のヘテロ原子の間に位置する環Ｃ−原子のところでＡｒに結合、すなわち、Ａｒが上述のヘテロ環の２位で結合する、４，５−ジヒドロ−オキサゾール、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールまたは１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジンからなる群より選択されるが、これらに制限されない。このような２−置換５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジンおよびオキサゾリン類は、文献に記載の方法（例えばオキサゾリンについて、A.I.Meyers et al., Angew.Chem. 1976, 88(10), 321-332およびそこに引用された参考文献またはP.Wimpf et al., J.Comb.Chem. 2002, 4, 656-660）により合成できる。このような化合物のための適切な出発物質として、臭素がカルボン酸部分で置換された図４の構成単位（１３）の類似体を使用できる。同様の出発構成単位もまた、イミダゾリン類の合成（例えばG.H.Merriman et al., Bioorg.Med.Chem.Lett. 2005, 15, 435-438）に使用できる。他の適切な合成経路において、臭素原子がホルミル−部分で置換された構成単位（１３）の誘導体でも出発でき（H.Fujioka et al., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2197-2199）、Ａがジヒドロイミダゾールである式（Ｉ）の化合物を構築する。
【０３５５】
Ａｒが直接結合である式（Ｉ）の化合物の合成
化合物の第３クラスにおいて、Ａｒは存在せず、ＡはＹに直接結合する環系である。請求項６４において、Ｙは存在せず、ＡはＺに環Ｎ−原子のところで結合する環状アミンである典型的な例を示す。２個の化合物のために、詳細な合成プロトコルを図８および９に概説する実施例９および１０に示す。
【０３５６】
実施例２：３−｛４−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−２−（２，４，６−トリメチルベンゾイルアミノ）プロピオン酸（５）
ａ）２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−ボロノフェニル）プロピオン酸（１）の合成
【０３５７】
【化５７】
2009525296.tif 000031
【０３５８】
２−アミノ−３−（４−ボロノフェニル）プロピオン酸３．０ｇ（１４．４mmol）を０．４N  ＮａＯＨ溶液１２０mlに溶解し、１，４−ジオキサン１２０mlで希釈した。１，４−ジオキサン１５ml中のクロロギ酸ベンジル２．０５ml（１４．４mmol）を−１５℃でゆっくりと加えた。反応混合物を一晩室温にし、有機溶媒を減圧下で除去した。残った酸性化水相を酢酸エチルで抽出し、この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をアセトニトリルから再結晶化した。
【０３５９】
ｂ）ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２）の合成
【０３６０】
【化５８】
2009525296.tif 000032
【０３６１】
２−アミノピリジン（０．５３mol）５０ｇを、tert−ブタノール中のジ−tert−ブチル−ジカルボナート１２７ｇ（０．５８mol）とともに６０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をトルエンから結晶化させて、ピリジン−２−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
【０３６２】
乾燥ＤＭＦ１６．６ml（８．４mmol）中のピリジン−２−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル１．３ｇ（６．４mmol）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５M）を０℃で加えた。添加が完了した後、４−ブロモメチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル２．０ｇ（６．４mmol）を加え、反応混合物を一晩室温にした。酢酸エチル３００mlを加え、混合物を２N  ＮａＯＨ／ブライン（２：１）で３回、ブラインで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、続いて減圧下で蒸発させた。ｎ−ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、Ｃｂｚ−保護中間体を得て、それを炭素上１０％パラジウムとともにメタノール中に溶解し、水素雰囲気下で４時間撹拌した。セライトパッドの濾過により触媒を除去し、続いて溶媒を減圧下で蒸発させて、目的のアミン（２）を得た。
【０３６３】
ｃ）２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−｛４−［（tert−ブトキシカルボニル−ピリジン−２−イル−アミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）プロピオン酸メチルエステル（３）の合成
【０３６４】
【化５９】
2009525296.tif 000033
【０３６５】
Ｃｕ（ＯＡｃ）２  １．７ｇ（９．３mmol）およびＮＥｔ３  ２６mlを（２）９００mg（３．１mmol）とともにＤＣＥ  ３００mlに懸濁した。（１）１．７ｇ（９．３mmol）を加えた後、混合物を１８時間撹拌し、溶媒を除去した。残った油状物を酢酸エチルに溶解し、酢酸ナトリウム緩衝液（pH４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＤＭＦ  ５０mlに溶解し、ＨＡＴＵ  ４．７ｇ（１２．４mmol）、ＤＩＰＥＡ  ３．１８ml（１８．６mmol）およびＭｅＯＨ  １０mlとともに４時間撹拌した。同量のＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡを加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。酢酸エチル３００mlで希釈し、２N  ＮａＯＨ／ブライン（２：１）およびブラインで４回洗浄した後、溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーを用いて、純粋な（３）を得た。
【０３６６】
ｄ）２−アミノ−３−（４−｛４−［（tert−ブトキシカルボニル−ピリジン−２−イル−アミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）プロピオン酸メチルエステル（４）の合成
【０３６７】
【化６０】
2009525296.tif 000034
【０３６８】
メタノール５０ml中の（３）１．３ｇ（２．１６mmol）およびＰｄ／Ｃ（１０％）  １３０mgを水素雰囲気下で３時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を蒸発させて、粗（４）を油状物として得て、それをさらに精製しないで使用した。
【０３６９】
ｅ）３−｛４−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸（５）の合成
【０３７０】
【化６１】
2009525296.tif 000035
【０３７１】
ＤＭＦ  ５ml中の２，４，６−トリメチル安息香酸２０２mg（１．２３mmol）、ＨＡＴＵ  ４６７mg（１．２３mmol）、（４）３００mg（０．６４mmol）およびＤＩＰＥＡ  ６６０μl（３．８５mmol）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル１００mlで希釈し、２N  ＮａＯＨ／ブライン（２：１）で３回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次に溶媒を減圧下で除去した。
【０３７２】
残った油状物をＴＦＡ  ２０mlに溶解し、室温で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮し、アセトンに２回溶解し、蒸発させた。メチルエステルを、遊離カルボン酸へ完全に変換されたことをＨＰＬＣが示すまでＴＨＦ／水（２：１）６０mlおよび１M  ＬｉＯＨ  １０ml中で撹拌して加水分解した。このとき、反応混合物を濃縮し、０．１％ＴＦＡを含む水／アセトニトリル勾配を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製して、（５）のＴＦＡ塩を凍結乾燥後白色の粉末として得た。
ＥＳＩ  ｍ／ｚ  実測値：５０１．２［Ｍ＋Ｈ］（理論値  ５０１．３）
【０３７３】
実施例３：３−（４−｛４−［（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）−２−（２，４，６−トリメチルベンゾイルアミノ）プロピオン酸
ａ）３−（４−ボロノフェニル）−２−（２，４，６−トリメチルベンゾイルアミノ）プロピオン酸（６）の合成
【０３７４】
【化６２】
2009525296.tif 000036
【０３７５】
２−アミノ−３−（４−ボロノフェニル）プロピオン酸１．５ｇ（７．１８mmol）をＤＣＭ  ５０mlおよびＤＩＰＥＡ  ７．４ml（４３．１mmol）に懸濁し、ＴＭＳＣｌ  ４．５ml（３５mmol）とともに２０分間還流した。溶液を氷浴中で冷却し、ＤＣＭ  ５ml中の２，４，６−トリメチルベンゾイルクロリド１．４４ｇ（７．９mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭ  １００mlで希釈し、２N  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。この洗浄の間に、いくらかの生成物が沈殿し、それを回収した。有機相を２N  ＮａＯＨで２回抽出した。合わせた塩基性相を酸性化させると生成物が沈殿し、それを回収し、第１沈殿物とともに乾燥させた。粗生成物をさらに精製しないで使用した。
【０３７６】
ｂ）（４−メチル−ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７）の合成
【０３７７】
【化６３】
2009525296.tif 000037
【０３７８】
２−アミノ−４−メチルピリジン１５ｇ（０．１４mol）を、ＴＨＦ中のジ−tert−ブチル−ジカルボナート３６．４ｇ（０．１７mol）とともに室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を２−プロパノールから結晶化させて、４−メチルピリジン−２−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
【０３７９】
乾燥ＤＭＦ１０ml中の４−メチルピリジン−２−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．３３ｇ（１．６mmol）の溶液に、ＫＨＭＤＳ  ３．８４ml（１．９２mmol）（トルエン中０．５M）を０℃で加えた。添加が完了した後、４−ブロモメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル０．５ｇ（１．６mmol）を加え、反応混合物を一晩室温にした。酢酸エチル２００mlを加え、混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で２回およびブラインで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、続いて減圧下で蒸発させた。ｎ−ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、Ｃｂｚ−保護中間体を得て、それをメタノール中の炭素上１０％パラジウムとともに溶解し、水素雰囲気下で４時間撹拌した。触媒をセライトパッドの濾過により除去し、続いて溶媒を減圧下で蒸発させて、目的のアミン（７）を得た。
【０３８０】
ｃ）３−（４−｛４−［（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）−２−（２，４，６−トリメチルベンゾイルアミノ）プロピオン酸（８）の合成
【０３８１】
【化６４】
2009525296.tif 000038
【０３８２】
Ｃｕ（ＯＡｃ）２  ２００mg（１．１mmol）およびＥｔ２ＮＭｅ  ２６０μl（２．２mmol）をアミン（７）２２３mg（０．７３mmol）とともにＤＣＥ  ２０mlに懸濁し、ボロン酸（６）５２０mg（１．４６mmol）とともに室温で一晩撹拌した。さらなるＣｕ（ＯＡｃ）２  １００mgおよびＥｔ２ＮＭｅ  １．１mlを加え、撹拌を４０時間続けた。反応混合物を酢酸ナトリウム緩衝液（pH〜４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた油状物をＴＦＡ／ＤＣＭ（５：１）に溶解し、室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。０．１％ＴＦＡを含む水／アセトニトリル勾配を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製して、（８）のＴＦＡ塩を凍結乾燥後白色の粉末として得た。
ＥＳＩ  ｍ／ｚ  実測値：５１５．５［Ｍ＋Ｈ］（理論値  ５１５．３）
【０３８３】
実施例４：３−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノメチル）アゼチジン−１−イル］フェニル｝−２−（２，４，６−トリメチルベンゾイルアミノ）プロピオン酸（１１）
ａ）アゼチジン−３−イルメチル−ピリジン−２−イル−アミン（１０）の合成
【０３８４】
【化６５】
2009525296.tif 000039
【０３８５】
３−ホルミルアゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル５７０mg（３．０８mmol）を、１％酢酸を含むメタノール２０mlに溶解した。２−アミノピリジン３７０mg（３．８８mmol）およびＮａＣＮＢＨ３  ３４８mg（５．５４mmol）を加えた後、反応混合物を室温で一晩撹拌し、続いて減圧下で蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーを用いて純粋な中間体を得た。そのＢｏｃ−保護基をＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）８ml中で２時間撹拌により除去した。蒸発乾燥させた後、構成単位（１０）をＴＦＡ塩として得た。
【０３８６】
ｂ）３−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノメチル）アゼチジン−１−イル］フェニル｝−２−（２，４，６−トリメチルベンゾイルアミノ）プロピオン酸（１１）の合成
【０３８７】
【化６６】
2009525296.tif 000040
【０３８８】
（１０）のＴＦＡ塩１５３mg（０．２０３mmol）を２−（２，４，６−トリメチルベンゾイルアミノ）−３−（４−ボロノフェニル）プロピオン酸メチルエステル（１２）１５０mg（０．４０６mmol）、トリエチルアミン８４４μl（６．１mmol）およびＣｕ（ＯＡｃ）２  ７４mg（０．４０６mmol）とともにＤＣＥ  ２．５ml中で２０分間超音波下で撹拌し、次に撹拌を室温でさらに２０時間続けた。反応混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリルに溶解して他のセライトパッドで濾過した。溶媒を除去した後、粗メチルエステルをメタノール９mlに溶解し、０．５M  ＮａＯＨ  ４mlとともに週末にかけて撹拌した。固体を濾過により除去し、反応混合物を０．１％ＴＦＡを含む水／アセトニトリル勾配を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製して、（１１）のＴＦＡ塩を凍結乾燥後白色の粉末として得た。
ＥＳＩ  ｍ／ｚ  実測値：４７３．４［Ｍ＋Ｈ］（理論値  ４７３．３）
【０３８９】
実施例５：３−（４−｛４−［（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝フェニル）−２−（２，４，６−トリメチルベンゾイルアミノ）プロピオン酸（１６）
ａ）３−（４−ブロモフェニル）−２−（２，４，６−トリメチルベンゾイルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（１３）の合成
【０３９０】
【化６７】
2009525296.tif 000041
【０３９１】
Ｈ−Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）−ＯＨ  １．０ｇ（４．０１mmol）をメタノール２０ml中でＨＣｌ  ２．１ml（１，４−ジオキサン中４M）とともに一晩還流した。溶媒を蒸発させて、Ｈ−Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）−ＯＭｅ＊ＨＣｌを白色の固体として得た。この塩酸塩１．０ｇ（３．４mmol）およびＤＩＰＥＡ  １．７ml（１０．２mmol）をＴＨＦ  ８mlに懸濁し、２，４，６−トリメチルベンゾイルクロリド０．４１ml（３．４mmol）を０℃で滴下した。室温で１８時間後、反応物を水でクエンチし、溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルに懸濁し、飽和Ｎａ２ＳＯ４およびブラインで洗浄して、化合物（１３）を油状物として得た。
【０３９２】
ｂ）（４−メチルピリジン−２−イル）−（５−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（１４）の合成
【０３９３】
【化６８】
2009525296.tif 000042
【０３９４】
（４−メチルピリジン−２−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを、４−ブロモメチルピロリジン−２−オンを用いてＮａＨを含むＤＭＦ中での０℃での脱保護化によりアルキル化し、ナトリウム塩を臭素で室温で処理した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した後、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（１４）を黄色の油状物として得た。
【０３９５】
ｃ）３−［４−（４−｛［tert−ブトキシカルボニル（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（２，４，６−トリメチルベンゾイルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（１５）の合成
【０３９６】
【化６９】
2009525296.tif 000043
【０３９７】
（８）４５mg（０．０７４mmol）、（７）５０mg（０．１２３mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３  ４８mg（０．１４８mmol）、Ｐｄ（ｄｂａ）２−ＣＨＣｌ３  １６mg（０．０２４mmol）およびキサントホス４３mg（０．０７４mmol）をアルゴン下で３時間加熱した。酢酸エチル５０mlで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、ブラインで１回洗浄した後、溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗（１５）７０mgを黄色の泡状物として得た。
【０３９８】
ｄ）３−（４−｛４−［（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝フェニル）２−（２，４，６−トリメチルベンゾイルアミノ）プロピオン酸（１６）の合成
【０３９９】
【化７０】
2009525296.tif 000044
【０４００】
粗（１５）７０mgをＤＣＭ  ２mLに希釈した。ＴＦＡ  ０．２mLを加え、溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗反応混合物をジオキサン／水（１：１）  １mLに溶解し、０℃まで冷却し、ＬｉＯＨ  ２０mgを加えた。溶液を２時間撹拌し、続いて０．１％ＴＦＡを含む水／アセトニトリル勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ精製に付した。必要な画分を回収し、凍結乾燥させて、（１６）のＴＦＡ塩を白色の固体として得た。
ＥＳＩ  ｍ／ｚ  実測値：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］（理論値  ５１５．２）
【０４０１】
実施例６：３−｛４−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−２−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンゾイルアミノ）プロピオン酸
ａ）（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（ピペリジン−４−カルボニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（１７）の合成
【０４０２】
【化７１】
2009525296.tif 000045
【０４０３】
ＤＣＥ  ２０ml中のピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノベンジルエステル１．０ｇ（３．８mmol）およびＳＯＣｌ２  ８３０μl（１１．４mmol）をアルゴン下５０℃で３．５時間撹拌した。次に揮発成分を減圧下で除去した。この粗酸クロリドに、ピロリジン−１−カルボニトリル４３８mg（４．５６mmol）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。次に１，４−ジオキサン３０mlを加え、得られた懸濁液を１，４−ジオキサン１５ml中のエタン−１，２−ジアミン５．１ml（７６mmol）の溶液にゆっくりと加えた。６０℃で３０分後、酢酸エチルを加えた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、粗生成物をｎ−ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。この４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル３７０mg（１．１２mmol）を、tert−ブタノール５ml中のＢｏＣ２Ｏ  ７１７μl（３．３５mmol）およびＤＩＰＥＡ  ３８３μl（２．２４mmol）とともに室温で１８時間撹拌してＢｏｃ−保護した。次に溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をｎ−ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物をメタノール７mlに溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（８２mg）とともに水素雰囲気下１時間撹拌してＣｂｚ−保護基を除去した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、酢酸エチルに溶解し、濾過し、再度濃縮して、（１７）を無色の油状物として得た。
【０４０４】
ａ）３−｛４−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−２−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンゾイルアミノ）プロピオン酸（１８）の合成
【０４０５】
【化７２】
2009525296.tif 000046
【０４０６】
ピペリジン誘導体（１７）２６５mg（１．０１mmol）、ボロン酸（３０）４９０mg（１．５２mmol）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２  ３６７mg（２．０２mmol）、ＤＩＰＥＡ  １．２１ml（７．０７mmol）および分子篩３ｇ（３Å、乾燥）をＤＣＥ  ４０mlに懸濁し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、セライトパッドで濾過した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーを用いて精製生成物を得て、それを２０％ＴＦＡを含むＤＣＭ  １０mLで室温で１時間処理した。揮発成分を減圧下で除去して、過剰なＴＦＡを除去した。得られた生成物をＤＭＦ  ２ml中のＨＡＴＵ（８７mg；０．２３mmol）、２−エチル−４−フルオロ−６−メチル−安息香酸（４２mg；０．２３mmol）およびＤＩＰＥＡ（１４９mg；１．１５mmol）の撹拌溶液に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。得られた生成物を１，４−ジオキサン６００μlおよび水４００μlに溶解し、ＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏ  ２０mgとともに室温で２時間撹拌した。続いて反応混合物を０．１％ＴＦＡを含む水／アセトニトリル勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ精製に付した。必要な画分を回収し、凍結乾燥させて、（１８）のＴＦＡ塩を白色の固体として得た。
ＥＳＩ  ｍ／ｚ  実測値：５２４．２［Ｍ＋Ｈ］（理論値  ５２４．３）
【０４０７】
実施例７：３−（４−｛４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）−２−（２，４，６−トリメチルベンゾイルアミノ）プロピオン酸（２０）
ａ）（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルメチルアミントリフルオロ酢酸（１９）の合成
【０４０８】
【化７３】
2009525296.tif 000047
【０４０９】
４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１００mg（０．４７mmol）および１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン１２５mg（０．９４mmol）をＴｉ（ｉＰｒＯ）４（２８０μl；０．９４mmol）とともにＤＣＥ  ５mlに溶解し、一晩撹拌した。次に溶液をメタノール／酢酸（５：１）６０mlで希釈し、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３  １．４９ｇ（７．０４mmol）を加えた。２４時間後、反応混合物を２N  ＮａＯＨ水溶液２００mlで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。続いて粗生成物を０．１％ＴＦＡを含む水／アセトニトリル勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ精製に付した。必要な画分を回収し、２N  ＮａＯＨ水溶液でpH＞１０にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をＴＦＡ  １０mlに溶解し、室温で１時間撹拌し、減圧下で蒸発させて、ＴＦＡ塩（１９）を油状物として得た。
【０４１０】
ｂ）３−（４−｛４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）−２−（２，４，６−トリメチルベンゾイルアミノ）プロピオン酸（２０）の合成
【０４１１】
【化７４】
2009525296.tif 000048
【０４１２】
粗ピペリジン誘導体（１９）９５mg（０．２０７mmol、ビストリフルオロ酢酸塩として計測）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２  １１３mg（０．６２１mmol）、ボロン酸（６）１４７mg（０．４１５mmol）およびＮＥｔ３  １．７２ml（１２．４２mmol）をＤＣＥ  １０mlに混合し、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノールに溶解し、続いて０．１％ＴＦＡを含む水／アセトニトリル勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ精製に付した。必要な画分を回収し、凍結乾燥させて、（２０）を白色の固体として得た。
ＥＳＩ  ｍ／ｚ  実測値：５４０．３［Ｍ＋Ｈ］（理論値  ５４０．３）
【０４１３】
実施例８：３−｛４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−２−（２，４，６−トリメチルベンゾイルアミノ）プロピオン酸（２３）
ａ）４−アセチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２１）の合成
【０４１４】
【化７５】
2009525296.tif 000049
【０４１５】
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノベンジルエステル５．０ｇ（１９．０mmol）を、ＤＣＭ  ２００mlおよびＳＯＣｌ２  ４．１６mlに溶解した。２時間加熱還流した後、揮発成分を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ  ２００mlに溶解し、２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン３．２９ｇ（２２．８mmol）ならびにピリジン４．６ml（５７mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、１N  ＨＣｌ水溶液およびブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、続いてｎ−ヘキサン／酢酸エチルを用いるカラムシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を得て、それをＤＭＳＯ／水（９５：５）５０mlに溶解し、７０℃まで３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、０．１N  ＨＣｌ水溶液、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をｎ−ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、ケトン（２１）を得た。
【０４１６】
ｂ）７−ピペリジン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン（２２）の合成
【０４１７】
【化７６】
2009525296.tif 000050
【０４１８】
ケトン（２１）１００mg（０．３８３mmol）、２−アミノピリジン−３−カルバルデヒド４７mg（０．３８３mmol）およびプロリン２２mg（０．１９２mmol）をエタノールに３日間還流した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４−［１，８］ナフチリジン−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを油状物として得た。この中間体２１０mg（０．６０５mmol）を１０％Ｐｄ／Ｃ  ５０mgとともにメタノール５０mlに溶解し、水素雰囲気下で１８時間撹拌した。触媒をセライトパッドの濾過により除去し、続いて溶媒を減圧下で蒸発させて、目的のアミン（２２）を得た。
【０４１９】
ｃ）３−｛４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−２−（２，４，６−トリメチルベンゾイルアミノ）プロピオン酸（２３）の合成
【０４２０】
【化７７】
2009525296.tif 000051
【０４２１】
ピペリジン誘導体（２２）１３１mg（０．６０５mmol）、ボロン酸（６）４３０mg（１．２１mmol）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２  ３３０mg（１．８２mmol）およびＮＥｔ３  ５．０ml（３６．３mmol）を室温で２日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルで希釈した。０．２M酢酸ナトリウム緩衝液で洗浄し、続いてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、続いて０．１％ＴＦＡを含む水／アセトニトリル勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ精製に付した。必要な画分を回収し、凍結乾燥させて、（２３）のＴＦＡ塩を白色の固体として得た。
ＥＳＩ  ｍ／ｚ  実測値：５２７．３［Ｍ＋Ｈ］（理論値  ５２７．３）
【０４２２】
実施例９：２−［（１−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］−３−［１−（２−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−アセチル）ピペリジン−４−イル］プロピオン酸（２７）
ａ）２−［（１−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］−３−ピペリジン−４−イル−プロピオン酸メチルエステルのトリフルオロ酢酸塩（２４）としての合成
【０４２３】
【化７８】
2009525296.tif 000052
【０４２４】
メタノール６．５ml中の２−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−３−ピペリジン−４−イル−プロピオン酸５００mg（１．２７mmol）をトリメチルクロロシラン７１０μl（５．６mmol）で室温で１５時間処理した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を１，４−ジオキサン３mlおよび５％ＮａＨＣＯ３水溶液３mLに溶解した。１，４−ジオキサン０．７ml中のジ−tert−ブチルジカルボナート５５５mg（２．５４mmol）の溶液を滴下し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル１００mlで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回およびブラインで１回洗浄した後、溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をＴＨＦ  ２mlに溶解し、モルホリン２mlで室温で２時間処理した。反応混合物を真空下で蒸発させ、トルエン５mlで再度蒸発させた。残った残留物をメタノールに懸濁し、濾過した。蒸発させた後、濾液から黄色の泡状物を得た。
【０４２５】
この泡状物をＴＨＦ  ４mlおよびＤＭＦ  １mlに溶解した。１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸１８１mg（１．２７mmol）、ＤＩＰＥＡ  ４３１μl（２．５４mmol）およびＨＢＴＵ  ４８１mg（１．２７mmol）を加え、この混合物を室温で２４時間撹拌した。酢酸エチル１００mlで希釈し、２％クエン酸水溶液で１回、半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、ブラインで１回洗浄した後、溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、（２４）のＢｏｃ−保護誘導体を黄色の泡状物として得た。この物質を、ジクロロメタン３mlおよびＴＦＡ  ３mlに溶解し、２時間後蒸発させて、ＴＦＡ塩（２４）を定量的に得た。
【０４２６】
ｂ）２−［（１−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］−３−［１−（２−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−アセチル）ピペリジン−４−イル］プロピオン酸（２７）の合成
【０４２７】
【化７９】
2009525296.tif 000053
【０４２８】
ＤＭＦ  １．５ml中の（２４）３６mg（０．０８５mmol）および（８−Ｎ−Ｂｏｃ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）酢酸（２６）２７mgの溶液に、ＤＩＰＥＡ  ５８μl（０．３４mmol）およびＨＢＴＵ  ３５mg（０．０９４mmol）を加えた。室温で１５時間後、混合物を酢酸エチル１０mlで希釈し、半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで２回洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残留物をメタノール２mlおよび０．５N  ＮａＯＨ水溶液０．８５mlに再溶解した。室温で２０時間撹拌した後、溶媒を真空下で完全に除去した。残留物質をジクロロメタン２mlおよびＴＦＡ  ２mlに溶解し、２時間後蒸発させた。粗生成物を０．１％ＴＦＡを含む水／アセトニトリル勾配を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製して、（２７）のＴＦＡ塩を白色の凍結乾燥物として得た。
ＥＳＩ  ｍ／ｚ  実測値：４７１．３［Ｍ＋Ｈ］（理論値  ４７１．６）
【０４２９】
実施例１０：２−［（１−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］−３−［１−（２−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロピオニル）ピペリジン−４−イル］プロピオン酸（２９）
ａ）２−［（１−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］−３−［１−（３−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロピオニル）ピペリジン−４−イル］プロピオン酸（２９）の合成
【０４３０】
【化８０】
2009525296.tif 000054
【０４３１】
ＤＭＦ  １．０ml中の（１１）２１mg（０．０５mmol）および（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピオン酸（２８）２７mgの溶液に、ＤＩＰＥＡ  ３４μl（０．２０mmol）およびＨＢＴＵ  ２１mg（０．０５５mmol）を加えた。室温で５時間後、混合物を酢酸エチル２５mlで希釈し、半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回およびブラインで１回洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残留物をメタノール２mlおよび０．５N  ＮａＯＨ水溶液０．５５mlに再溶解した。室温で５時間撹拌した後、溶液のpHを１M  ＨＣｌ水溶液で６に調整し、溶媒を真空下で完全に除去した。粗生成物を０．１％ＴＦＡを含む水／アセトニトリル勾配を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製して、（２９）のＴＦＡ塩を白色の凍結乾燥物として得た。
ＥＳＩ  ｍ／ｚ  実測値：４８５．３［Ｍ＋Ｈ］（理論値  ４８５．３）
【０４３２】
本明細書に記載のプロトコルに従って、表１に記載のいずれの化合物および本出願に含まれるその他多くの化合物は、出発物質の誘導体を用いて合成できるということが認知されている。これら出発物質の軽微な変更は当業者、さらに詳細には、いずれの有機化学者によってなされる。いくつかのさらに好ましい本発明に係る化合物を表１にまとめ、これはいずれのその薬学的に許容されうる塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む。
【０４３３】
【表１】
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【０４３４】
実施例１１：化合物の生物学的特徴化
１．インテグリン受容体の結合性測定
【０４３５】
選択した阻害剤のＩＣ５０値を、インテグリンの最も活性なリガンドに対するインテグリンの結合阻害によって、競合ＥＬＩＳＡを用いて測定した。インテグリンとリガンドの至適濃度を、両者の濃度を変えたＥＬＩＳＡ結合法で選定して、シグナル／ノイズ比の最適値を求めた。リガンドとインテグリンの濃度を固定し、阻害剤を連続希釈してＩＣ５０測定を行った。プレートをSpectraMax Plusのリーダー(Molecular Devices)で測定した。得られた阻害曲線をSoftMaxPro 4.0のソフトウエアを使用して解析し、それの変曲点によってＩＣ５０値が記述される。
【０４３６】
フィブロネクチンをSigmaから、またフィブリノゲンをCalbiochem. (EMD Biosciences, Darmstadt, Germany)から購入した。インテグリンα５β１の細胞外領域Ｆｃ−融合を記載の通りに発現し精製した(Coe, 2001, J. Biol. Chem., 276, 35854)。インテグリンαIIｂβ３をKordia (Kordia Life Science, Leiden, Netherlands)から購入した。
【０４３７】
１．１．α５β１−フィブロネクチンの結合性測定
フィブロネクチンを被覆用緩衝液（１５mM  Ｎａ２ＣＯ３，３５mM  ＮａＨＣＯ３，pH９．６）で希釈し、Nunc-Immunoのmaxisorpプレート（Nalge Nunc Europe Ltd）に終夜４℃にて１００μL／ウエルとなるように被覆した。被覆液を除去した後、プレートを緩衝液１（２５mM  Ｔｒｉｓ，pH７．６，１５０mM  ＮａＣｌ，１mM  ＭｎＣｌ２，１mg／ml  ＢＳＡ）で３回洗浄し、１００μLの封止用緩衝液（ＰＢＳ中に３％  ＢＳＡ  ０．１％  Ｔｗｅｅｎ２０）で１時間室温にて封止した。封止したプレートを緩衝液１で（３回）洗浄した後、インテグリン（５０μL）および阻害剤（緩衝液１中に連続希釈）または緩衝液１の（５０μL）をウエルに加え、１時間室温にてインキュベートした。次にプレートを緩衝液１で（３回）洗浄し、１００μLの抗−ヒト−Ｆｃ−ＨＲＰ抗体複合体（Sigma- Aldrich, Taufkirchen, Germany）と共に緩衝液１中で１時間室温にてインキュベートした。緩衝液１で洗浄工程を更に（３回）行った後、５０μLのＨＲＰ基質溶液ＴＭＢ（Seramun, Germany）をウエルに加えた。３〜５分後に５０μLの１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４で着色の進行を停止した。進行させた着色を４５０nmで測定し、上記のごとく解析した。
【０４３８】
１．２．αＩＩｂβ３−フィブリノゲンの結合性測定
フィブリノゲンを被覆用緩衝液（１５mM  Ｎａ２ＣＯ３，３５mM  ＮａＨＣＯ３，pH９．６）で希釈し、Nunc-Immunoのmaxisorpプレート（Nalge Nunc Europe Ltd）に終夜４℃にて１００μL／ウエルとなるように被覆した。被覆液を除去した後、プレートを緩衝液１（２５mM  Ｔｒｉｓ，pH７．６，１５０mM  ＮａＣｌ，１mM  ＭｎＣｌ２，１mg／ml  ＢＳＡ）で３回洗浄し、１００μLの封止用緩衝液（ＰＢＳ中に３％  ＢＳＡ  ０．１％  Ｔｗｅｅｎ２０）で１時間室温にて封止した。封止したプレートを緩衝液１で（３回）洗浄した後、インテグリンαＩＩｂβ３（５０μL）および阻害剤（緩衝液３中に連続希釈、２５mM  Ｔｒｉｓ，pH７．６，１５０mM  ＮａＣｌ，１mM  ＭｎＣｌ２，１mg／ml  ＢＳＡ  １mM  ＭｇＣｌ２，１mM  ＣａＣｌ２）または緩衝液３の（５０μL）をウエルに加え、１時間室温にてインキュベートした。次にプレートを緩衝液３で（３回）洗浄し、１００μLの抗−αＩＩｂβ３抗体（抗−ＣＤ４１ｂ、Pharmingen）と共に緩衝液３中で１時間室温にてインキュベートした。プレートを緩衝液３で（３回）洗浄し、１００μLの二次抗体（抗−マウス−ＨＲＰ複合体、Sigma）と共に緩衝液３中で１時間インキュベートした。緩衝液３で洗浄工程を更に（３回）行った後、５０μLのＨＲＰ基質溶液ＴＭＢ（Seramun）をウエルに加えた。３〜５分後に５０μLの１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４で着色の進行を停止した。進行させた着色を４５０nmで測定し、上記のごとく解析した。
【０４３９】
本発明化合物のいくつかについて行った各種測定の結果を表２にＩＣ５０値として示す。
【０４４０】
２．細胞阻害性の測定
２．１．ＨＥＫ２９３での細胞付着性の測定
凍結保存した細胞を解凍し、１０％  ＦＣＳ、２mMグルタミン、１００Ｕ／mlペニシリンおよび１００μg／mlストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ培地中で７２時間成長させてから使用した。
【０４４１】
細胞を細胞解離液（Sigma）で各個分離し、成育培地に懸濁し、遠心分離し、緩衝液Ａ（１５０mM  ＮａＣｌ，２５mM  ＨＥＰＥＳ，２mM  ＥＤＴＡ，pH７．４）中に再懸濁した。細胞を５％ＣＯ２中３７℃で３０分間インキュベートした。続いて、細胞を加温前の緩衝液Ｂ（１５０mM  ＮａＣｌ，２５mM  ＨＥＰＥＳ  pH７．４）で洗浄し、緩衝液Ｂに再懸濁した。９６ウエルのMaxisorpプレートに炭酸緩衝液中の０．０１％ポリ−Ｌ−リジン、１０μg／mlフィブロネクチン（Chemicon; #F1904）、または炭酸緩衝液（１５mM  Ｎａ２ＣＯ３，３５mM  ＮａＨＣＯ３，pH９．６）単独を室温で１時間被覆した。プレートを洗浄し、１％ＢＳＡで室温にて３０分間封止した。細胞を、テスト化合物と共にかつＤＭＳＯ濃度を調整して、室温にて１０分間予めインキュベートした。ウエル当たり７ｘ１０４個の細胞を３重でプレートに植え、２mM  ＭｇＣｌ２の存在下に３７℃で１時間付着させた。細胞をＰＢＳで洗浄し、付着した細胞を５％グルタルアルデヒドで３０分間固定した。
【０４４２】
続いて細胞を洗浄し、０．１％のクリスタルバイオレットで３７℃にて１時間染色した。プレートを洗浄し、取り込まれた色素を１０％酢酸で溶出した。Spectramax Plus384マイクロタイタープレートを使用して５７０nmの吸光値を測定し、SoftMaxPro（Molecular Devices）で解析した。ＢＳＡへの最小結合値を差し引き、ＩＣ５０値をＸＬ−ＦＩＴにより決定した。
【０４４３】
２．２．ＨＵＶＥＣでの移動性測定
移動性測定は、Fluoroblock Transwell膜フィルター（８μm孔）からなる改良型Ｂｏｙｄｅｎチャンバーを使用して２４ウエルのコンパニオン組織プレート（ＢＤ）中で行なう。群当り３ウエルを用いる。
【０４４４】
トランスウエル膜の下面にキモトリプシンによるフィブロネクチン断片（１０μg／ml；Chemicon）を被覆し、２％ＢＳＡで室温１時間封止した。ＰＢＳですすいだ後、化合物の指示された濃度液と化学粘着剤（１０ng／ml  ｂＦＧＦ；Promocell）とを有する７００μlの無血清培地を含有するコンパニオンプレート中にトランスウエルを置く。
【０４４５】
湿潤した５％ＣＯ２のインキュベーター中でＨＵＶＥＣを標準培地（Endothelial Cell Growth Medium; Promocell、サプリメントミックスおよび２％ＦＣＳを含有）に３７℃で維持する。細胞を７０〜９０％の集蜜率になるまで成育し、０．５％ＦＣＳ、０．１％ＢＳＡを含有しサプリメントを含有しない培地に１６時間静止せしめる。培地を除き、無血清培地（０％ＦＣＳ；０．１％ＢＳＡ、サプリメントなし）を１．５時間加える。細胞をトリプシンで剥し、細胞懸濁液を１ｘ１０５／mlに調整する。化合物の指示された濃度液を細胞に加える。細胞を化合物と共に１５分間予めインキュベートし、次に２５０μlの細胞懸濁液をトランスウエル中に植える。５％ＣＯ２を有する３７℃のインキュベーター中で細胞を移動させる。次に、カルセインＡＭ（４μm；Molecular Probes）をＨＢＳＳ中に含有する２４ウエルのコンパニオン組織プレートにトランスウエルを移して、更に２時間インキュベートする。蛍光度リーダによりプレートを励起波長／発光波長５８５／５３８nmにて読む。
【０４４６】
結果を対照（化合物および化学粘着剤を有さない無血清培地中の細胞）に対するパーセントとして表す。
【０４４７】
２．３．フィブリンゲル中での管形成測定
Korff and Augustin 1999 J Cell Sci 112, 3249に記載され最初に公表されたプロトコールに改良を加えて実験を遂行した。概略すると、記述（Korff and Augustin 1998 J Cell Biol 143, 1341）通りにスフェロイドを調製するために、ピペットで５００個の上皮細胞（HUVEC, PromoCell, Heidelberg, Germany）の懸滴をプラスチックの皿に垂らし、終夜スフェロイドが凝集するにまかせた。スフェロイドを採取し、５０個のスフェロイドを９００μlのフィブリン溶液（２mg／ml）に植え付け、ピペットで２４ウエルプレートの各個別のウエルにとり、フィブリンゲルが重合するにまかせた。３０分後に、１０倍濃い希釈作業用液１００μlをピペットすることでゲルの上部にテスト化合物のいろいろな濃度を加えた。上皮細胞スフェロイドを更にＶＥＧＦ［２５ng／ml］またはｂＦＧＦ［２５ng／ml］で刺激した。プレートを３７℃で２４時間インキュベートした。実験でのインキュベーション期間の終わりに皿を固定するためにパラフォルムアルデヒドを加えた。上皮細胞の成長強度を定量化するために、オリンパスＩＸ５０倒立顕微鏡でスフェロイド１個当たりの累積成長長さを定める画像自動解析システムおよびデジタル画像ソフトウエア解析（Soft imaging system, Munster, Germany）を行った。１０個の無作為に選択したスフェロイドの累積成長長さの平均値を個々のデータポイントとして解析した。
【０４４８】
セクション１．１〜２．２に記載の各種機能測定における選択化合物のインビトロ活性
【表２】
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【０４４９】
本明細書に開示の発明の特徴、配列表、特許請求の範囲、および／または図面は、各個別においてもまたそれらの任意の組合せにおいても、本発明をその各種形態で理解するために重要である。
【図面の簡単な説明】
【０４５０】
【図１】図１は、３−｛４−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸（５）の合成を示す。
【図２】図２は、３−（４−｛４−［（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸（８）の合成を示す。
【図３】図３は、３−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−アゼチジン−１−イル］−フェニル｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸（１１）の合成を示す。
【図４】図４は、３−（４−｛４−［（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸（１６）の合成を示す。
【図５】図５は、３−｛４−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸（１８）の合成を示す。
【図６】図６は、３−（４−｛４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−フェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸（２０）の合成を示す。
【図７】図７は、３−｛４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸（２３）の合成を示す。
【図８】図８は、２−［（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−３−［１−（２−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−プロピオン酸（２７）の合成を示す。
【図９】図９は、２−［（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−３−［１−（３−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−プロピオン酸（２９）の合成を示す。
【図１０】図１０は、２個の構成単位のカップリングにより形成できる式（Ｉ）の化合物を示す。
【図１１】図１１は、Ｎ−アリール化反応のためのスキームを示す。
【図１２】図１２は、アルキル化手順によるＧ−Ｚ−Ａ−型構成単位の合成を示す。
【図１３】図１３は、還元アルキル化手順によるＧ−Ｚ−Ａ−型構成単位の合成をす。
【図１４】図１４は、Ｎ−アシルグアニジンの合成のための反応スキームを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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