(57)【要約】混合室中に、溶媒中の吸収性ポリマーの溶液を加えることおよび沈殿剤を加えて、当該ポリマーを沈殿させることを含む、残留モノマーから吸収性ポリマーを精製する方法であって、該溶液中のポリマーの濃度がｌｏｇ  Ｃｃｒｉｔ±０．３対数単位（この式で、Ｃｃｒｉｔは臨界濃度である。）であることを特徴とする、方法【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
混合室中に、溶媒中の吸収性ポリマーの溶液を加えること、および沈殿剤を加えて当該ポリマーを沈殿させることを含む、残留モノマーから吸収性ポリマーを精製する方法であって、該溶液中のポリマーの濃度がｌｏｇ  Ｃｃｒｉｔ±０．３対数単位（この式で、Ｃｃｒｉｔは臨界濃度である。）であることを特徴とする、方法。
【請求項２】
溶液中のポリマーの濃度がｌｏｇ  Ｃｃｒｉｔ±０．２対数単位である、請求項１に従う方法。
【請求項３】
溶液中のポリマーの濃度がｌｏｇ  Ｃｃｒｉｔ±０．１対数単位である、請求項１に従う方法。
【請求項４】
ポリマーが精製されて、ガスクロマトグラフィーによる検出限界未満である残留モノマーの量を含有する、請求項１〜３のいずれか１項に従う方法。
【請求項５】
溶媒がアセトンであり、かつ沈殿剤が水である、請求項１〜４のいずれか１項に従う方法。
【請求項６】
ポリマーが、グリコリド、カプロラクチド、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチドおよびメソラクチドモノマーから誘導された部分のうちの少なくとも１を有する、請求項１〜５のいずれか１項に従う方法。
【請求項７】
ポリマーの固有粘度が、クロロホルム中２５℃において０．１〜６ｄｌ／ｇである、請求項６に従う方法。
【請求項８】
沈殿剤が水であり、該沈殿剤が混合装置のせん断力の近傍に加えられて、水性ポリマースラリー流をもたらす、請求項１〜７のいずれか１項に従う方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、残留モノマーから吸収性ポリマーを精製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１は、吸収性ポリマーを精製する方法を開示しており、当該方法では、該ポリマーは溶媒中に溶解され、該ポリマー溶液が機械的分散装置中の沈殿剤に加えられる。ポリマーは沈殿し、当該沈殿剤および沈殿されたポリマーを含んでいるスラリーからポリマーが分離される。たとえば、該方法は、Ｄ，Ｌ−ラクチド０．５重量％の残留モノマー含有量を有する精製されたポリマーであるポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）をもたらし、また、Ｄ，Ｌ−ラクチド、グリコリドコポリマーの場合、残留モノマー含有量は依然として０．１３〜０．３重量％である。
【０００３】
上述の特許に開示された方法は、比較的高い残留モノマー含有量を有するポリマーをもたらす。とりわけ、当該ポリマーが人および動物への医療および医薬品用途に使用されるべきものであるときは、上述の残留モノマー含有量は受け入れがたいほど高い。医療および医薬品用途に使用されるときは、これらのポリマーはできる限り低い残留モノマー含有量を有さなければならず、より好ましくは検出できる量を全く有してはならない。というのは、このような不純物は、望ましくない、潜在的に危険な副作用を引き起こすかも知れないからである。これらの用途に使用されるポリマーとしては、しばしば、たとえば吸収性ポリエステルのような吸収性ポリマーが関与してくる。吸収性ポリマーは、たとえば薬物の制御された放出および／または様々な種類のインプラント（埋込物）、たとえば人または動物の体内に使用されるべき縫合糸および骨固定具のようなものに使用される。
【０００４】
乳酸もしくはラクチドおよび／またはグリコール酸もしくはグリコリドに基づいたポリマーまたはポリエステルが、とりわけ上述の用途に使用される。というのは、当該ポリマーは、人または動物の体内で体液の影響下に分解し、したがって跡を残さないからである。このことによって、たとえば、当該骨固定具の目的を達成し終わった後、体からそれらを取り除くためのもう一度の手術の必要が回避される。
【０００５】
たとえば吸収性ポリマー中の残留のラクチドまたはグリコリドモノマー含有物は比較的急速に加水分解し、そして酸が生成されることになる。これらの酸は薬物の効率に有害な影響を与え、および／または該酸は人体または動物体の皮膚または他の部分の炎症をもたらすことがある。さらに、残留モノマーは、薬物、特にタンパク質に基づいた薬物におよび／または医薬品用途における薬物の制御放出に使用される活性成分に、有害な影響を及ぼすことがある。さらにそのうえ、残留モノマーは、ポリマーが人または動物の体内のインプラントとして使用されると、該ポリマーの熱安定性および／または機械的強度に強い負の影響を及ぼすことがあり、また、該ポリマーの崩壊または分解を加速することさえある。ラクチドおよびグリコリドに基づいたポリマーは、好ましくは医療用インプラント、たとえば高い機械的強度を要求する骨固定具に、および人または動物の体内におけるその分解性の故にこの機械的強度を必要としないところの「非支持性」の医療用インプラントに使用される。当該ポリマーが有意の量の残留のグリコリド、グリコール酸、ラクチドまたはラクチド酸のモノマーを含有するときは、この種類の用途にこれらは使用されることができない。
【特許文献１】米国特許第４，８１０，７７５号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、残留モノマーから吸収性ポリマーを、好ましくはＧＣ（ガスクロマトグラフィー）による検出限界未満の残留モノマー含有量まで精製する方法を提供する。このような強く低減された残留モノマー含有量は、上述の副作用を持っていないので、得られたポリマーを医療および他の用途に非常に適したものにする。ポリマーと残留モノマーとを分離する効率に、該ポリマーの動粘度が決定的に重要な役割を演じることが発見された。さらに、ポリマー濃度がいわゆる臨界濃度（Ｃｃｒｉｔ）にあるかまたはそれに近いと、最適な結果が得られることが発見された。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この目的を達成するために、本発明は、混合室に溶媒中のポリマーの溶液を加えることおよび沈殿剤を加えることを含む、当該ポリマーを沈殿させることによって残留モノマーから吸収性ポリマーを精製する方法であって、該溶液中のポリマーの濃度がｌｏｇ  Ｃｃｒｉｔ±０．３対数単位（この式で、Ｃｃｒｉｔは臨界濃度である。）であることを特徴とする、方法に関する。
【０００８】
臨界濃度Ｃｃｒｉｔの概念は、ポリマーの化学において非常に基本的であり、ポリマー化学者の基本的知識に属する。該原理は、たとえばＧ．Ｃｈａｌｌａ、「Ｐｏｌｙｍｅｅｒｃｈｅｍｉｅ」の標準学生版（Ｐｒｉｓｍａ  Ｔｅｃｈｎｉｃａ  ５２）、１９７３年、オランダ国、ユトレヒト、アントワープ、Ｈｅｔ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ社、９６〜９９ページに見出されることができる。Ｃｃｒｉｔは、鎖セグメントの分布が溶液全体にわたって均一になる濃度である。この濃度においては個々の鎖はもはや区別できない。Ｃｃｒｉｔよりも高い濃度ではポリマー溶液は絡み合ったポリマー鎖を含んでおり、該絡み合ったポリマー鎖は個別に挙動することができず、したがってもうポリマーとして挙動する。動粘度の対数（ポリマー濃度の対数（ｌｏｇ  ｃ）に対するｌｏｇ  □）をプロットすることによって、このＣｃｒｉｔは測定されることができる。当業者であれば知っている様式で、たとえばウベローデ（Ｕｂｂｅｌｏｈｄｅ）粘度計を用いて、動粘度は測定されることができる。Ｃｃｒｉｔ超の動粘度は多かれ少なかれ濃度とともに指数関数的に増加する故に、このプロットは実際には交差点において互いに交わる２の直線を与える。該交差点がｌｏｇ  Ｃｃｒｉｔ値であり、これは重量％単位の濃度としてＣｃｒｉｔを与える。
【０００９】
本発明に従うポリマー濃度は、およそＣｃｒｉｔである。本発明に従うと、Ｃｃｒｉｔから対数単位０．３以内のポリマー濃度が、沈降後にポリマーから残留モノマーを分離するのに最適であることが発見された。より好ましくは、ポリマー濃度はＣｃｒｉｔから対数単位０．２以内、最も好ましくは０．１以内である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明に従う精製方法に適したポリマーは吸収性ポリマーであり、これは非晶質もしくは高結晶性（７０％より高い結晶化度を有する。）であり、またはその中間の結晶化度を有するものである。結晶性吸収性ポリマーは、多種多様な異なった精製方法を用いて精製されることができる。本発明に従う精製方法は、特に零〜７０％、より好ましくは零〜２０％の結晶化度の、非晶質および部分的に結晶性の吸収性ポリマーの精製に適している。何故ならば、該方法は次に、当該種類の吸収性ポリマーの精製のための他の公知の方法よりも効率的で、簡単で、かつ安価であることが発見されるからである。さらに、とりわけ上述の種類のポリマーは医療用途に使用され、したがって残留モノマー含有量に関して非常に高程度の精製を要求し、これは本発明に従う精製方法によって達成可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
ポリエステル、より特には乳酸もしくはラクチドおよび／またはグリコール酸もしくはグリコリドに基づいたポリエステルは、好ましくは医療用途に、たとえば人または動物の体内への施与のための薬物制御放出、非支持性インプラントおよび支持性インプラント、たとえば骨固定具に使用される。当該ポリマーは、グリコリドおよびラクチドのホモポリマー、さらにラクチドおよび／もしくはグリコリドおよび／もしくはカプロラクトンに基づいたコポリマーまたはターポリマーを包含する。ラクチドは、Ｌ、Ｄ、メソもしくはＤ，Ｌのラクチドまたはこれらの混合物を包含する。ヒドロキシカルボン酸に基づいた他のホモポリマーおよびコポリマー／ターポリマーも、本発明に従う精製方法に適している。好まれるのは、メチルグリコリド、ジメチルグリコリド、ポリメチルグリコリド、ジエチルグリコリド、ジブチルグリコリド、カプロラクトン、バレロラクトン、デカラクトン、プロピオラクトン、ブチロラクトンおよびピバロラクトンのポリマーまたはこれらに基づいたポリマー、ならびにトリオキサン（１，３および１，４）、ジオキサン（１，３および１，４）、置換されたジオキサノン、トリメチレンカーボネート、エチレンカーボネートおよびプロピレンカーボネートに基づいたポリマーである。当該ポリマーはしばしば、非常に低い残留モノマー含有量が要求される、好ましくは残留モノマー含有物がないことが要求される（医療）用途にも使用される。
【００１２】
他の好適な（コ）モノマーは、テトラメチルグリコリド、キシリトール、ソルビトール、ラクチトール、アドニトール、ペンタエリスリトール、フルクトースおよび／またはエピクロロヒドリン、イソプロピルモルホリン、イソプロピルメチルモルホリンジオン、ベータプロピオル酸、アルファヒドロキシ（イソ）酪酸、アルファヒドロキシ（イソ）吉草酸、アルファヒドロキシ（イソ）カプロン酸、アルファヒドロキシアルファエチル酪酸、アルファヒドロキシアルファメチル吉草酸、アルファヒドロキシヘプタン酸、アルファヒドロキシオクタン酸、アルファヒドロキシ（テトラ）デカン酸および／またはアルファヒドロキシステアリン酸のような化合物を包含する。
【００１３】
本発明の精製方法に従うと、ポリマーは溶媒中に溶解されそして沈殿剤を用いて沈殿される。ポリマー溶液は、機械的分散装置の混合室に加えられる。当該沈殿剤は液体および／または複数の液体の混合物であり、その中にポリマーは溶解しないかまたは「ほとんど」溶解せず、かつその中に溶媒は溶解する。当該混合室内でポリマー溶液が沈殿剤と接触すると、溶媒および沈殿剤は互い中に溶解して、新しい溶媒または液相をもたらし、該液相中へのポリマーの強烈に低減された溶解度の故にその中からポリマーは沈殿排出される。たとえば残留モノマーのようなポリマー中の不純物は、該液相中に溶解しまたは留まり、このようにして、沈殿するポリマーから分離される。その結果物は、当該液相と沈殿され精製されたポリマーを含んでいる固相とのスラリーである。
【００１４】
たとえばアセトン、１，４−ジオキサン、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはクロロホルムおよび塩化メチレンのような塩素化炭化水素を包含する様々な種類の溶媒中に、ポリマーは溶解されることができる。アセトンが溶媒として好まれる。というのは、これは環境に優しく（たとえば、排水処理における良好な分解性）、安価な溶媒であり、かつたとえば塩素化炭化水素に基づいた溶媒と比較して低度に毒性であるからである。
【００１５】
好適な沈殿剤は水、メタノール、エタノール、フレオン、たとえば石油エーテルおよび有機溶媒のような炭化水素および炭化水素の混合物であり、これらの中への非常に低い溶解度を、該ポリマーは有する。水は安価で、環境に優しく、取り扱いが容易で、非毒性等である故に、最も好まれる沈殿剤は水である。溶媒として使用されるときに、水はさらにアセトンと非常に申し分なく一緒にされる。というのは、両者とも互い中に非常によく溶解し、他方、最終のアセトン−水系の低い溶解可能性の故にポリマーが効率的に沈殿排出されるからである。
【００１６】
水が沈殿剤として使用されるならば、たとえば、沈殿工程をまたは液相と固相との分離を促進することによって、精製方法の効率へのより一層の作用を達成するために、少量の有機または無機化合物、表面張力を変える剤、または錯化剤が添加されてもよい。
【００１７】
以下の実施例は本発明を例証する。
【実施例１】
【００１８】
物質
【００１９】
５３モル％のＤ，Ｌ−ラクチドおよび４７モル％のグリコリドのコポリマーが、実験に使用された。粗ポリマーは１．６重量％の残留モノマーを含有していた。
【００２０】
これから先の実験のために該ポリマーはアセトン中に溶解された（アセトン−ポリマー混合物Ａ〜Ｄ）（表１参照）。
表１
2009525372.tif 000002
【００２１】
沈殿
【００２２】
沈殿段階において、水が沈殿剤としておよびアセトンが溶媒として使用された。Ｓ  ２５  ＫＶ−２５−Ｇ−ＩＬ分散用エレメントを備えたＩＫＡ  Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ  ＵＴＬ  ２５ホモジナイザーに、アセトン−ポリマー混合物Ａ〜Ｄが供給された。水が主要な工程流であり、混合室内を通って流されている。混合室内で、ローター−ステーター系がせん断場を誘起する。該せん断場の近傍にポリマー溶液が水に加えられる。「近傍」の表現は、混合装置のせん断力を誘起する部材のところに又はその近くに、すなわちせん断力が該混合装置の最大せん断力の少なくとも２５％である場所においてを意味する。ポリマー−アセトン溶液の量に対する加えられる水の量（流量比）は、最良の結果を得るために変えられることができる。沈殿スラリーは遠心分離機に送られて、フィルターバッグ中にポリマー沈殿が集められた。不純物を含有する水流は遠心分離機から流出されて、捨てられた。ゆっくりと回転する遠心分離機中でフィルターケーキが水で洗われ、その後、回転速度が最大にされて、液体の大部分が除かれた。残ったケーキは粉砕され、該物質は２５〜３０℃において真空オーブン中で乾燥され、残留モノマー含有量がＧＣによって測定された。
【００２３】
粘度測定
【００２４】
異なったポリマー重量％を有する種々のポリマー−アセトン混合物の動粘度□が、ウベローデ粘度計（Ｓｃｈｏｔｔ  ＧｅｒａｔｅタイプII）を用いて標準手順に従って２５℃において測定された。□の対数値が（重量％単位の）濃度の対数値に対してプロットされて、交差点Ｃｃｒｉｔを持つ２の直線を与えた。
【００２５】
ポリマー自体の固有粘度が同じようにクロロホルム中２５℃において同様に測定された（Ｓｃｈｏｔｔ  ＧｅｒａｔｅタイプＯＣ）。
【００２６】
ＧＣ測定
【００２７】
物質および装置
【００２８】
溶融シリカカラムおよび水素炎イオン化検出器を備えたＶａｒｉａｎ  Ｓｔａｒ  ３６００  ＶＸガスクロマトグラフが、残留モノマーの分析に使用された。１−オクタノールを内部標準として有するクロロホルム（１００ｍＬの溶媒中に１ｇの１−オクタノール）中に、ポリマーサンプルが溶解された。モノマーのピーク面積から、残留モノマー含有量は計算された。
【００２９】
ＧＣの条件
注入器温度：                        １８０℃
検出器温度：                        ３００℃
初期カラム温度：                    １５０℃
保持時間：                          ２分間
最終カラム温度：                    ２００℃
保持時間：                          ３分間
速度：                              １０℃／分
キャリアガス流量：                  １．５ｍＬ／分
圧力：                              ０．５５２バール
スプリット：                        ６０
【００３０】
標準溶液の結果から、１−オクタノールと比較したモノマーの感度係数Ｒは、以下の式を使用して決定されることができる。
Ｒ＝（量Ｍ／面積Ｍ）／（量ＩＳ／面積ＩＳ）
この式で、
量Ｍ＝                        加えられたモノマーの量（モル）
面積Ｍ＝                      モノマーピークの面積
量ＩＳ＝                      加えられた内部標準（１−オクタノール）の量（モル）
面積ＩＳ＝                    内部標準ピークの面積
である。
【００３１】
ピーク面積は物質のモル数に関係するので、モノマーの量は以下の式を使用して計算されることができる。
モノマーの量（重量％）＝（量ＩＳ／面積ＩＳ）・Ｒ・面積Ｍ・ｆｗＭ・１００／サンプル量（ｍｇ）
この式で、
量ＩＳ＝                      加えられた内部標準の量（ミリモル）
面積ＩＳ＝                    内部標準ピークの面積
Ｒ＝                          感度係数
面積Ｍ＝                      モノマーピークの面積
ｆｗＭ＝                      モノマーの分子量（ｇ／モル）
である。
表２
結果
2009525372.tif 000003
【国際調査報告】
2009525372.tif 000004
2009525372.tif 000005