(57)【要約】  本発明は一般的に、［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］アミンの多形形態２に関する。本発明はまた、同じものを含む医薬組成物および同じものを用いる方法に関する。
2009510004.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009510004.tif 000009
で示される［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］アミンの多形形態２である化合物。
【請求項２】
ＤＳＣが１０Ｋ／分の走査速度で実施されるところの、図２に示すような示差走査熱量測定サーモグラムを実質的に有する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
約Ｔ＝１１０．３５℃に始まりを有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ＸＲＰＤパターンが２θ角で表され、銅Ｋα放射線を用いた回折計で得られる、図１に示すような粉末Ｘ線回折スペクトルを実質的に有する、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
銅Ｋα放射線を用いた回折計で得られる表２に示される２θ値を含むピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有する、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物。
【表１】
2009510004.tif 000010
【請求項６】
２θ値で表した次のピーク、すなわち、１０．４１５±０．１５、１２．１２５±０．１５、１９．４５７±０．１５、２０．９４１±０．１５および２３．５１±０．１５を含み、銅Ｋα放射線を用いた回折計を用いて得た粉末Ｘ線回折スペクトルを有する、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項８】
哺乳動物における障害を治療する方法であって、該障害が異常なレベルのＣＲＦを特徴とし、該哺乳動物に治療有効量の請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項９】
哺乳動物における不安またはうつ病を治療する方法であって、該哺乳動物に治療有効量の請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１０】
哺乳動物における過敏性腸症候群を治療する方法であって、該哺乳動物に治療有効量の請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般的に、［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］アミンの多形形態２に関する。本発明はまた、同じものを含む医薬組成物および同じものを用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）は、ストレスに対する身体の全体的な反応を調整する４１アミノ酸ペプチドである。ＣＲＦ受容体（例えば、ＣＲＦ１およびＣＲＦ２）の作動薬と同様に、ＣＲＦは、内分泌ストレス反応を媒介する視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）軸活性を制御する主要な生理学的分泌促進剤としてよく知られている。ＣＲＦはまた、ストレスに対する自律神経および行動反応に中心的な役割を果たしている。ＣＲＦの生理的レベルの変動は、うつ病および不安を含む様々な障害と相関づけられた。
【０００３】
ＣＲＦ受容体の拮抗薬は、動物モデルにおける行動ストレス反応を効果的に改善することが示された。ＣＲＦ１受容体拮抗薬の全身投与よりげっ歯類における不安緩解および抗うつ効果がもたらされることは十分に立証されている。動物モデルにおける証拠はまた、ＣＲＦ１拮抗薬が薬物離脱症状、ストレス誘発性発作および特定の炎症を軽減する助けとなり得ることを示している。アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上性麻痺および筋萎縮性側索硬化症は中枢神経系におけるＣＲＦニューロンの機能不全に関連するので、それらの病因および病態生理におけるＣＲＦの役割も推定された。神経性食欲不振などの摂食障害もＣＲＦのレベルの上昇と関連づけられた。
【０００４】
ＣＲＦ受容体は、中枢神経系全体に広く分散しているが、腺、血管、胃腸および免疫系組織を含む末梢系にも認められる。したがって、ＣＲＦ拮抗薬は、中枢神経系外の他の多くの障害の治療において能力を有すると考えられる。
【０００５】
末梢系のいくつかのＣＲＦに関連する障害としては、例えば、高血圧、頻脈、うっ血性心不全、卒中、過敏性腸症候群、術後腸閉塞および大腸過敏症などがある。試験により、ＣＲＦ１拮抗薬が育毛刺激薬としても有用である可能性があることが示された。
【０００６】
化合物［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］アミンは、例えば、上に示した障害の治療に有用であり得る有効なＣＲＦ受容体拮抗薬として同定された。
【０００７】
この化合物は、参照により全部が本明細書に組み込まれる国際特許出願ＷＯ２００６／０４４９５８に報告されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
多数のＣＲＦ受容体拮抗薬が発見されたが、上の化合物のように、少数のものが安定な医薬組成物の調製に十分である特性を一般的に有する。融点、吸湿性、安定性、溶解度、結晶化度、生物学的利用能および取扱い特性が、効果的に投与することができる薬剤を調製するに際して考慮する必要がある多くの特性のうちの主なものである。したがって、生理学的に許容でき、かつ再現性のある製剤の調製に適する物理的および化学的特性を有する化合物を調製することが継続的に必要である。本発明の多形相は、この必要性および他の必要性を満たす助けとなる。本発明の多形相は、式（Ｉ）の［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］アミンの２つの多形相の間の熱力学的に最も安定なものである。実験の項に、２つの多形相の混合物の安定な多形形態２への変換の実験および転移温度の計算を示す。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］アミンの多形形態２を提供する。
【００１０】
［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］アミンは、以後、式（Ｉ）の化合物と呼ぶこともできる。
【００１１】
【化１】
2009510004.tif 000003
【００１２】
本発明の式（Ｉ）の化合物の多形形態２は、塩基を含まない。
【００１３】
本発明の式（Ｉ）の化合物の多形形態２は、実施例において下に報告するように特性の評価を行った。
【００１４】
本発明はさらに、本発明の化合物および製薬上許容できる担体を含む組成物を提供する。
【００１５】
さらなる実施形態は、ＣＲＦの異常なレベルを特徴とする哺乳動物における障害を治療する方法であって、哺乳動物に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を含む。したがって、本発明はさらに、哺乳動物における不安またはうつ病または過敏性腸症候群を治療する方法であって、哺乳動物に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］アミンの多形形態２および製薬上許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］アミンの多形形態２および製薬上許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
「製薬上許容できる担体」は、動物、特に哺乳動物への生物学的に活性な物質の供給のための当技術分野で一般的に許容されている媒体を意味する。
【００１８】
製薬上許容できる担体は、当業者の理解の範囲内に十分に入る多くの因子に従って調合される。これらは、制限なしに、調合される活性薬の種類および性質、薬物を含む組成物を投与する対象、組成物の意図する投与経路、ならびに標的とする治療適応を含む。製薬上許容できる担体は、水性および非水性液体媒体、ならびに様々な固体および半固体剤形を含む。そのような担体は、活性薬に加えて多くの異なる成分および添加剤を含んでいてよく、そのような付加的な成分は、当業者によく知られている様々な理由、例えば、活性薬の安定化、結合剤等のために製剤に含められる。適切な製薬上許容できる担体およびそれらの選択に関わる因子の記述は、例えば、参照により全部が本明細書に組み込まれる、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ  ｅｄ．、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５などの容易に入手可能な種々の供給源に見い出される。
【００１９】
本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を哺乳動物に投与することにより、哺乳動物における異常なレベルのコルチコトロピン放出因子を特徴とする障害を治療する方法を含む。いくつかの実施形態によれば、該障害は、コルチコトロピン放出因子のレベルの上昇を特徴とすることができる。いくつかの実施形態において、該障害は中枢神経系を冒す。本明細書に記述する方法により治療することができる中枢神経系の障害の例は、不安またはうつ病を含む。
【００２０】
他の実施形態において、該障害は末梢系を冒す。したがって、本明細書に記述する方法による末梢系の治療可能な障害の例は、過敏性腸症候群である。
【００２１】
本発明のＣＲＦ受容体拮抗薬は、ＣＲＦ受容体部位において活性を示す可能性があり、内分泌、精神および神経障害または疾患を含む広範囲の障害または疾患の治療のための治療薬として用いることができる。より具体的には、本発明のＣＲＦ受容体拮抗薬は、ＣＲＦの過分泌により生ずる生理的状態または障害の治療に有用である可能性がある。ＣＲＦは、ストレスに対する内分泌、行動および自発運動反応を活性化させ、調和させる重要な神経伝達物質であると考えられているので、本発明のＣＲＦ受容体拮抗薬は、神経精神障害の治療に有用である可能性がある。本発明のＣＲＦ受容体拮抗薬により治療できる可能性のある神経精神障害は、うつ病などの感情障害、全般性不安障害、パニック障害、脅迫神経障害、異常攻撃性などの不安関連障害、不安定狭心症および反応性高血圧などの心血管異常、ならびに神経性食欲不振、過食症などの摂食障害、ならびに過敏性腸症候群を含む。ＣＲＦ拮抗薬は、様々な病状を併うストレス誘発性免疫抑制および卒中の治療に有用である可能性がある。本発明のＣＲＦ拮抗薬の他の使用は、炎症状態（慢性関節リウマチ、ブドウ膜炎、喘息、炎症性腸疾患およびＧ．Ｉ．運動性など）、疼痛、クッシング病、乳児けいれん、てんかんならびに乳児および成人における他の発作、ならびに様々な物質乱用および離脱症状（アルコール中毒を含む）の治療を含む。
【００２２】
本発明の状況において、本明細書で用いる適応を記述する以下の用語は、アメリカ精神医学協会により出版されたＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＤＳＭ−ＩＶ）および／またはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、１０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＩＣＤ−１０）において分類されている。本明細書で言及する障害の様々なサブタイプは、本発明の一部と考えられる。下に示す疾患の後の括弧内の数は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードである。
【００２３】
本発明の状況において、「精神障害」という用語は以下のものを含む。
【００２４】
妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）サブタイプを含む統合失調症、統合失調症様障害（２９５．４０）、双極型およびうつ病型サブタイプを含む分裂感情障害（２９５．７０）、色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型および非明記型サブタイプを含む妄想性障害（２９７．１）、短期精神病性障害（２９８．８）、共有精神病性障害（２９７．３）、妄想を伴うおよび幻覚を伴うサブタイプを含む一般的病状に起因する精神病性障害、妄想を伴う（２９３．８１）および幻覚（２９３．８２）を伴うサブタイプを含む物質誘発性精神病性障害、ならびに特記されていない精神病性障害（２９８．９）。
【００２５】
塩および製薬上許容できるその溶媒和物を含む本発明の化合物は、以下の障害の治療に用いることもできる。
【００２６】
大うつ病エピソード、躁病性エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを含むうつ病および気分障害、大うつ病性障害、気分変調障害（３００．４）、特記されていないうつ病性障害（３１１）を含むうつ病性障害、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（躁病エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、循環気質障害（３０１．１３）および特記されていない双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害、うつ病特徴を伴う、大うつ病様エピソードを伴う、躁病特徴を伴うおよび混合型特徴を伴うサブタイプを含む一般的病状に起因する気分障害（２９３．８３）、物質誘発性気分障害（うつ病特徴を伴う、躁病特徴を伴うおよび混合型特徴を伴うサブタイプを含む）および特記されていない気分障害（２９６．９０）を含む他の気分障害。
【００２７】
社会的不安障害、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症（３００．２２）を含む不安障害、動物型、自然環境型、血液注射傷害型、場面型および他の型サブタイプを含む特異的恐怖症（３００．２９）、社会への恐怖（３００．２３）、強迫神経障害（３００．３）、外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、一般不安障害（３００．０２）、一般的病状に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘発性不安障害および特記されていない不安障害（３００．００）。
【００２８】
物質依存症、物質渇望および物質乱用などの物質使用障害を含む物質に関連する障害、物質中毒、物質離脱症状、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性痴呆、物質誘発性持続性健忘性障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性的機能不全、物質誘発性睡眠障害および幻覚誘発薬持続性感覚障害（フラッシュバック）などの物質誘発性障害、アルコール依存症（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱症状（２９１．８１）、アルコール中毒性せん妄、アルコール離脱性せん妄、アルコール誘発性持続性痴呆、アルコール誘発性持続性健忘性障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性的機能不全、アルコール誘発性睡眠障害および特記されていないアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害、アンフェタミン依存症（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱症状（２９２．０）、アンフェタミン中毒性せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性的機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害および特記されていないアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害、カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害および特記されていないカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害、大麻依存症（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒性せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害および特記されていない大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害、コカイン依存症（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱症状（２９２．０）、コカイン中毒性せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性的機能不全、コカイン誘発性睡眠障害および特記されていないコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害、幻覚誘発薬依存症（３０４．５０）、幻覚誘発薬乱用（３０５．３０）、幻覚誘発薬中毒（２９２．８９）、幻覚誘発薬持続性感覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚誘発薬中毒性せん妄、幻覚誘発薬誘発性精神病性障害、幻覚誘発薬誘発性気分障害、幻覚誘発薬誘発性不安障害および特記されていない幻覚誘発薬関連障害（２９２．９）などの幻覚誘発薬関連障害、吸入薬依存症（３０４．６０）、吸入薬乱用（３０５．９０）、吸入薬中毒（２９２．８９）、吸入薬中毒性せん妄、吸入薬誘発性持続性痴呆、吸入薬誘発性精神病性障害、吸入薬誘発性気分障害、吸入薬誘発性不安障害および特記されていない吸入薬関連障害（２９２．９）などの吸入薬関連障害、ニコチン依存症（３０５．１）、ニコチン離脱症状（２９２．０）および特記されていないニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害、オピオイド依存症（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱症状（２９２．０）、オピオイド中毒性せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性的機能不全、オピオイド誘発性睡眠障害および特記されていないオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害、フェンシクリジン依存症（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒性せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害および特記されていないフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬依存症（３０４．１０）、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬乱用（３０５．４０）、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬離脱症状（２９２．０）、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬中毒性せん妄、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬離脱性せん妄、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬持続性痴呆、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬持続性健忘性障害、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性不安障害、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性性的機能不全、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性睡眠障害および特記されていない鎮静薬、催眠薬または抗不安薬関連障害（２９２．９）などの鎮静薬、催眠薬または抗不安薬関連障害、高分子物質依存症（３０４．８０）などの高分子物質関連障害、ならびに同化作用ステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知）物質関連障害。
【００２９】
原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、睡眠発作（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特記されていない睡眠不全（３０７．４７）などの睡眠不全などの原発性睡眠障害、悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、睡眠歩行（ｓｌｅｅｐｗａｌｋｉｎｇ）障害（３０７．４６）および特記されていない錯眠（３０７．４７）などの錯眠などの原発性睡眠障害、他の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および他の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）などの他の精神障害に関連する睡眠障害、一般的病状に起因する睡眠障害、ならびに不眠型、過眠症型、錯眠型および混合型サブタイプを含む物質誘発性睡眠障害を含む睡眠障害。
【００３０】
制限型およびむちゃ食い／嘔吐型サブタイプを含む神経性食欲不振（３０７．１）、嘔吐型および非嘔吐型サブタイプを含む神経性過食症（３０７．５１）、肥満、強迫摂食障害ならびに特記されていない摂食障害（３０７．５０）などの摂食障害。
【００３１】
自閉障害（２９９．００）、注意欠陥／多動障害複合型（３１４．０１）、注意欠陥／多動障害の主として不注意型（３１４．００）、注意欠陥／多動障害活動亢進衝動型（３１４．０１）および特記されていない注意欠陥／多動障害（３１４．９）サブタイプを含む注意欠陥／多動障害、運動過剰障害、小児発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および発症が明記されていない（３２１．８９）サブタイプを含む行為障害、反抗的行為障害（３１３．８１）ならびに特記されていない分裂行動障害などの分裂行動障害、ならびにトゥレット障害（３０７．２３）などのチック障害。
【００３２】
偏執性人格障害（３０１．０）、分裂病質人格障害（３０１．２０）、分裂病型人格障害（３０１．２２）、反社会的人格障害（３０１．７）、境界人格障害（３０１．８３）、俳優人格障害（３０１．５０）、自己愛人格障害（３０１．８１）、回避人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫人格障害（３０１．４）および特記されていない人格障害（３０１．９）サブタイプを含む人格障害。
【００３３】
統合失調症、双極性障害、うつ病、認知障害を伴う他の精神医学的障害および精神病性状態、例えば、アルツハイマー病などの他の疾患における認知障害の治療を含む認知の増大
ならびに
【００３４】
性的欲求低下障害（３０２．７１）および性嫌悪障害（３０２．７９）などの性的欲求障害、女性性的興奮障害（３０２．７２）および男性勃起障害（３０２．７２）などの性的興奮障害、女性オルガズム障害（３０２．７３）、男性オルガズム障害（３０２．７４）および早期射精（３０２．７５）などのオルガズム障害、女性性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）などの性交疼痛障害、特記されていない性的機能障害（３０２．７０）、露出性癖（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、摩擦症（３０２．８９）、ペドフィリア（３０２．２）、性的被虐愛（３０２．８３）、性的加虐愛（３０２．８４）、服装倒錯フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および特記されていないパラフィリア（３０２．９）などのパラフィリア、小児における性同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性同一性障害（３０２．８５）などの性同一性障害、特記されていない性的障害（３０２．９）を含む性機能障害。
【００３５】
本明細書で言及する障害の様々な型および派生型のすべてが本発明の一部とみなされる。
【００３６】
「治療有効量」という用語は、化合物を用いて治療した障害の少なくとも１つの症状を低減または消失させるのに有効な本発明の化合物の量を意味する。
【００３７】
本発明の化合物は、化合物が哺乳動物の体内のＣＲＦ受容体などの作用部位に接触することを可能にするあらゆる適切な手段により、上の障害を治療するために投与することができる。化合物は、医薬との併用に利用可能な従来の手段により、個別治療薬として、または他の治療薬と併用して投与することができる。本発明の化合物は、単独で、または選択される投与経路および標準的な製薬法に基づいて選択される医薬担体と組み合わせて投与することができる。
【００３８】
本発明の化合物の投与量は、個々の化合物の薬力学的特性、その投与方式および経路、受容者の年齢、体重および健康、症状の性質および程度、併用療法の種類、治療の頻度、ならびに所望の効果などのいくつかの因子によって異なる。上の疾患および状態の治療における使用のために、本発明の塩は約０．００２〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重の有効成分（例えば、式Ｉの塩）の用量で毎日経口投与することができる。例えば、約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量は、より小さい用量に分割し、１日１回から４回投与することができる。あるいは、所望の薬理作用を得るのに徐放性製剤が有効であり得る。
【００３９】
投与に適する剤形（組成物）は、投与単位当たり約１ｍｇ〜約２００ｍｇの有効成分を含むことができる。これらの医薬組成物において、有効成分（例えば、式（Ｉ）の多形形態２）は、組成物の総重量に基づいて約０．５〜９５重量％の量で存在することができる。
【００４０】
有効成分（例えば、式（Ｉ）の多形形態２）は、カプセル剤、錠剤および散剤などの固体剤形、またはエリキシル剤、シロップ剤および／または懸濁剤などの液体の形で経口投与することができる。本発明の化合物は、無菌液体投与製剤として非経口投与することもできる。
【００４１】
ゼラチンカプセル剤は、有効成分とラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはセルロース誘導体など（これらに限定されない）の適切な担体を含めるために用いることができる。圧縮錠剤を製造するために、同様な希釈剤を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、ある期間にわたり薬物の連続的な放出をもたらすために徐放性製剤として製造することができる。圧縮錠剤は、不快な味を覆い隠し、または有効成分を大気から保護するのに用いるために、または胃腸管内での錠剤の選択的崩壊を可能にするために、糖衣またはフィルムコーティングすることができる。
【００４２】
経口投与用液体剤形は、患者の受容性を高めるために着色または着香剤も含めることができる。
【００４３】
一般的に、水、製薬上許容できる油、生理食塩水、水性デキシトロースならびに関連する糖溶液およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールは、非経口液剤用の適切な担体である。非経口投与用液剤は、例えば、有効成分の水溶性塩および適切な安定化剤を含んでいてよい。重硫酸ナトリウム、硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸などの抗酸化剤（単独または併用）は、適切な安定化剤として作用することができる。
【００４４】
クエン酸およびその塩ならびにＥＤＴＡも安定化剤として適切である。さらに、非経口液剤は、例えば、塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピルパラベンおよびクロロブタノールなどの防腐剤を含んでいてよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
［実施例］
【００４６】
略語：
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＭ水：脱塩水
【００４７】
中間体１
式（Ｉ）の化合物の多形形態１の調製および特性評価
式（Ｉ）の化合物の多形形態１は、ＷＯ２００６／０４４９５８に報告されたように、以下のスキームに従って調製することができる。
【００４８】
【化２】
2009510004.tif 000004
【００４９】
工程１４Ａ：
水（２５０ｍＬ）中重炭酸ナトリウム（２８．７ｇ）および（Ｓ）−２−アミノ酪酸（２１．７ｇ）の懸濁液をジオキサン（２５０ｍＬ）中４ｄ（ＷＯ２００６／０４４９５８に開示されている方法により調製された）（３９．７ｇ）の溶液に加えた。混合物を撹拌し、加熱して１４時間還流した（１０２℃浴）。混合物をＲＴに冷却し、次いで、濃ＨＣｌ（１６ｍＬ）を最終ｐＨが４．５になるまで１０分間にわたって加えた。多くの白色沈殿が生成した。混合物を約２５０ｇの重量まで濃縮し、残留物をいくつかに分けた酢酸エチルとともに共蒸発にかけ、濃いペースト状の水性スラリーを得た。混合物をろ過し、ろ過ケーキを水（３５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、ろ過ケーキを真空下で３５℃で乾燥して化合物１４ａ（４５．２ｇ）を白色固体として得た。
【００５０】
工程１４Ｂ：
化合物１４ａ（１０ｇ）をトルエン（５０ｍＬ）に懸濁し、蒸発乾固した。乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、次いでＨＯＢＴ（４．８ｇ）およびアセトアミドオキシム（２．７ｇ）を加えた。無水ＤＭＦ（１１ｍＬ）を加え、次いで、反応混合物を窒素雰囲気中で撹拌し、エチレングリコール／ドライアイス浴中で内部温度が−１５．５℃まで冷却した。次いで、ＤＩＣ（５．３ｍＬ）をシリンジにより加えた。反応混合物を撹拌し、２時間にわたって加温した。その時の内部温度は＋１６．５℃であった。溶媒を蒸発し、次いで、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、１０％リン酸二水素カリウム水溶液で１回、最後に食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗化合物１４ｂを得た。
【００５１】
工程１４Ｃ：
ピリジン（５０ｍＬ）を工程１４Ｂからの化合物１４ｂに加え、次いで、混合物を窒素中１００℃で４時間加熱した。得られた溶液を冷却し、溶媒を蒸発し、残留物を、酢酸エチルと２回、ヘプタンと１回共蒸発した。残留物を５０ｍＬエーテルに溶解し、次いでろ過してＤＩＵを除去し、いくつかに分けたエーテルですすいだ。ろ液を蒸発し、次いで、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、２：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出して、部分的に精製された化合物１４−１をわずかに黄色の発泡体として得た。発泡体をヘプタンと１回共蒸発し、次いで、５：１ヘプタン／酢酸エチル（６０ｍＬ）を加え、得られたスラリーをＲＴで２４時間撹拌した。固体をろ過し、１０：１ヘプタン／酢酸エチルですすぎ、１４−１遊離塩基（７．３ｇ）を白色固体として得た。ろ液を濃縮し、１４−１遊離塩基の第二の収穫物（０．７ｇ）をこれも白色固体として収集した。
【００５２】
遊離塩基１４−１（６．０ｇ）を８０ｍＬのアセトンに溶解し、エチレングリコール              ／ドライアイス浴中で−１２℃（内部）に冷却した。塩化水素（８．９ｍＬの２．０Ｍエーテル溶液）を１回で加えた。透明な黄色溶液を１分間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発した。残留物を２つに分けたアセトンと共蒸発し、次いで、真空下で乾燥して、コハク色の発泡体を得た。発泡体を粉砕し、次いで、ＲＴで真空下で２４時間乾燥して、塩酸塩１４−１（６．７ｇ）を非晶質の黄褐色粉末を得た。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物の多形形態１の特性評価
前のように調製した遊離塩基１４−１は、ＸＰＲＤパターン（図４）を示し、［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］アミンの多形形態１と同定された。
【００５４】
表１：［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］アミン、多形形態１のＸＲＰＤ角およびｄ間隔
【００５５】
【表１】
2009510004.tif 000005
【００５６】
スペクトルおよび回折データは温度、濃度および用いる機器などの様々な因子によりわずかに異なることは認識されるであろう。当業者は、ＸＲＰＤピーク位置がサンプルの高さの差による影響を受けることを認識するであろう。したがって、本明細書で引用するピーク位置は、±０．１５°２θの変動にさらされる。
【００５７】
粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）分析は、Ｓｏｌ−Ｘ検出器を用いてＢｒｕｋｅｒ  Ｄ５００５で実施した。取得条件は、放射線：Ｃｕ  Ｋα、発生器加速電圧：４０ｋＶ、発生器電流：５０ｍＡ、開始角度：２．０°２θ、終了角度：４５．０°２θ、ステップサイズ：０．０２°２θ、ステップ当たりの時間：０．５秒であった。サンプルは、ゼロバックグラウンドのサンプルホルダー上で調製した。
【００５８】
ラマン分光法
機器の構成：Ｋａｉｓｅｒ  ＲＸＮ１  Ｋａｉｓｅｒ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｍｉｃｒｏ  Ｒａｍａｎ、Ａｌサンプルパン上にサンプルをのせる。レーザーＩ＝７８５ｎｍ
【００５９】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
機器の構成：ＰＥ  ＤＳＣ  ７、非密閉サンプルパン、１５０℃まで１０Ｋ／分で運転、サンプル１．５〜５ｍｇ
【００６０】
（実施例１）
式（Ｉ）の化合物の多形形態２の合成および特性評価
ＨＰＬＣの方法
カラム          Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ
移動相Ａ        ０．０５％ＴＦＡ（水性）
移動相Ｂ        ０．０２５％ＴＦＡ（アセトニトリル）
カラム温度      ４０℃
流量            １．０ｍｌ／分
検出の波長      ２２５ｎｍ
注入量          ５μｌ
運転時間        ３０分
濃度            ０．３ｍｇ／ｍｌ
勾配プログラム  直線勾配
時間（分）      移動相Ａ（％）      移動相Ｂ（％）
０              ７５                ２５
２５            ５                  ９５
２９            ５                  ９５
３０            ７５                ２５
運転後時間      ５分
保持時間        形態２  約９分
希釈剤          移動相Ａ：移動相Ｂ（１：１）
【００６１】
［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］アミンの形態２を以下のように調製した。
［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］アミン形態１（０．７４ｇ）を５０％水性イソプロパノール（４ｍｌ）中でスラリー化した。温度を２４時間にわたり０℃から４０℃までサイクルさせ、次いで、混合物を室温で３日間撹拌し、次いで、温度を２４時間にわたり０℃から４０℃までサイクルさせた。残留固体をろ別し、室温で乾燥して、０．７０ｇの［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］アミン形態２を得た。
【００６２】
［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］アミンの形態２の調製を次いで以下のように大規模に繰り返した。
【００６３】
工程１４Ｃに示すクロマトグラフ精製の欠如を除いて、遊離塩基１４−１を前述と同様の方法で調製した。メシラート塩の生成と連続的な遊離により、クロマトグラフィーの必要のない高純度の所望の化合物が得られた。
【００６４】
遊離塩基１４−１（２．４８ｋｇ、６．１０Ｍｏｌ、化学的純度９０％）をｎ−酢酸ブチル（１２．５Ｌ）とともに３０〜４５分間撹拌し、次いで、メタンスルホン酸（１．２ｅｑ、７．３２Ｍｏｌ、７０３ｇ）を加えた。２５〜３０℃で２〜３時間撹拌した後、混合物をろ過した。固体を酢酸ｎ−ブチル（５Ｌ）で、次いで、ヘプタン（７．５Ｌ）でスラリー洗浄した。次いで、真空下で５０±５℃で４〜６時間乾燥して、メシラート塩（２．４８ｋｇ、化学的純度９７．３７％）を得た。
【００６５】
メシラート塩をＤＭ水（１２．５Ｌ）とともに１５〜３０分間撹拌した。水性アンモニアをｐＨ９．０〜１０まで加えた。懸濁液を酢酸エチル（３×７．５Ｌ）で抽出し、次いで、合わせた抽出液をＤＭ水（５Ｌ）および２０％食塩溶液（５Ｌ）で洗浄した。有機溶液を真空下で５０±５℃未満で濃縮して、溶媒の８５〜９０％を除去し、次いで、残留物を３０±５℃に冷却した。ヘプタン（１５Ｌ）を加え、混合物を２５〜３０℃で２〜３時間撹拌し、次いで、溶媒の６０〜７０％を真空下で５０±５℃未満で留去した。混合物を３０±５℃に冷却し、１〜２時間撹拌し、次いで、ろ過した。固体をヘプタン（５Ｌ）でスラリー洗浄し、次いで、真空下で５０±５℃未満で乾燥して、［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］アミンの形態１（１．７０ｋｇ、化学的純度９９．３４％）を得た。
【００６６】
［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］アミンの形態１（１．３７ｋｇ、３．３７Ｍｏｌ、ＨＰＬＣによる純度９９．３４％）と酢酸エチル（２．０５Ｌ）との混合物を４０〜４５℃まで加熱した（透明な溶液が観察された）。次いで、溶液を３０±５℃に冷却し、６０±２．５℃に加熱する前にヘプタン（６．８５Ｌ）を加えた。上述のように調製した［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］アミンの形態２の種子物質（０．５重量％）を６０±２．５℃で加え、次いで、混合物を４０±２．５℃に冷却し、次いで、種子物質（０．５重量％）をさらに加えたときには５０±２．５℃に再加熱した。得られたスラリーを３０±５℃に冷却し、３０±５℃で１２時間撹拌した。ヘプタン（２．７４Ｌ）を加え、混合物を３０±５℃でさらに１２時間撹拌した。スラリーをろ過し、固体をヘプタン（２．７４Ｌ）でスラリー洗浄した。固体を真空下で５０±５℃で８時間乾燥して、０．９７ｋｇの［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］アミンの形態２（ＨＰＬＣ純度９９．５８％）を得て、以下のように特性を評価した。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物の多形形態２の特性評価
［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］アミンの形態２は、ＸＰＲＤパターンを示す（図１）。
【００６８】
表２：［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］アミン、多形形態２のＸＲＰＤ角およびｄ間隔
【００６９】
【表２】
2009510004.tif 000006
【００７０】
（図面の説明）
図１は上記した［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］アミンの多形形態２について得られた粉末Ｘ線回折データを示す。形態２は、表１に示すようなシグナルを実質的に有するＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする。
図２は［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］アミンの多形形態２のラマンスペクトルを示す。
図３は［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］アミンの多形形態２の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【００７１】
スペクトルおよび回折データは温度、濃度および用いる機器などの様々な因子によりわずかに異なることは認識されるであろう。当業者は、ＸＲＰＤピーク位置がサンプルの高さの差による影響を受けることを認識するであろう。したがって、本明細書で引用するピーク位置は、±０．１５°２θの変動にさらされる。
【００７２】
粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）分析は、Ｓｏｌ−Ｘ検出器を用いてＢｒｕｋｅｒ  Ｄ５００５で実施した。取得条件は、放射線：Ｃｕ  Ｋα、発生器加速電圧：４０ｋＶ、発生器電流：５０ｍＡ、開始角度：２．０°２θ、終了角度：４５．０°２θ、ステップサイズ：０．０４°２θ、ステップ当たりの時間：１秒であった。サンプルは、ゼロバックグラウンドのサンプルホルダー上で調製した。
【００７３】
ラマン分光法
機器の構成：Ｋａｉｓｅｒ  ＲＸＮ１  Ｋａｉｓｅｒ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｍｉｃｒｏ  Ｒａｍａｎ、Ａｌサンプルパン上にサンプルをのせる。レーザーＩ＝７８５ｎｍ
【００７４】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
機器の構成：Ｑ  １０００  ＴＡ、非密閉サンプルパン、１５０℃まで１０Ｋ／分で運転、Ｎ２流量＝５０ｍｌ／分、サンプル１．５〜５ｍｇ
【００７５】
（実施例２）
式（Ｉ）の化合物の形態１と形態２との間の熱力学的関係
多形物質については、特に興味深い特性は多形体の相対的な熱力学的安定性である。答えるべき疑問は以下のとおりである。
【００７６】
ａ）２つの多形体はモノトロピー（１つのものがあらゆる温度で他のものより安定である）であるのか、またはエナンチオトロピー（その上下で安定性の順序が逆転する転移温度（Ｔｔ）が存在する）であるのか、および
ｂ）エナンチオトロピー系については、どこに（Ｔｔ）があるのか。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物の形態１と形態２との間の熱力学的関係を、Ｌｉａｎ  Ｙｕ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、第８４巻、第８号、１９９５年８月に開示されていることに従ってＤＳＣにより測定した多形体の溶融データを用いて計算した。
【００７８】
ＤＳＣデータ（参考論文を参照）に基づいて、形態１と形態２はモノトロピー関係を有し、形態２が安定な形（熱力学的に）であるとみなされる。
【００７９】
形態１および形態２のサンプルをそれぞれ純粋な形態１および２とし、ＤＳＣデータにより得ることができる融点およびΔＨを用いて、熱力学的関係および転移温度を計算することが可能であった。
形態１：Ｔ＝１００．０９℃およびΔＨ＝７５．４６Ｊ／ｇ
形態２：Ｔ＝１１０．３５℃およびΔＨ＝８３．４３Ｊ／ｇ
【００８０】
引用論文に示されている式を解くことにより、転移温度はＴ＝３５６℃に対応し、これは形態１および形態２についての先の２つより大きく、ΔＨ０＜０、ΔＳ０＜０であるので、結論は、２つの多形型はモノトロピー関係を有するということである。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物の多形形態１の異なるサンプルのＤＳＣデータを用いて上の計算を行い、上述の同じ方法により得られた図７の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示した。
【００８２】
測定される吸熱ピークは、用いる装置、加熱速度、校正標準、湿度および用いるサンプルの純度などの多くの因子に依存することを認識すべきである。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物の多形形態１のＤＳＣデータを用いて同様の計算を行ったものを上述の方法に従って作成した図６に示した。
形態１：Ｔ＝１０２．４４℃およびΔＨ＝７１．１８Ｊ／ｇ
形態２：Ｔ＝１１０．３５℃およびΔＨ＝８３．４３Ｊ／ｇ
【００８４】
転移温度はこの場合にはＴ＝１７７℃に対応し、これは形態１および形態２についての先の２つより大きく、ΔＨ０＜０、ΔＳ０＜０であるので、２つの多形型の間のモノトロピー関係が再び確認される。
【００８５】
（実施例３）
式（Ｉ）の化合物の２つの多形体の混合物の形態２への転換
式（Ｉ）の化合物の形態１の酢酸エチル／ヘプタン＝１／２中飽和溶液（４００μＬ中２５ｍｇ）を調製した。
【００８６】
２０．４ｍｇの式（Ｉ）の化合物の固体の形態１を２１．３ｍｇの式（Ｉ）の化合物の固体の形態２と混合した。その固体混合物を上の飽和溶液に加えた。そのようにして得られたスラリーをＲＴで１日撹拌した。翌日、遠心分離により固相と液相を分離し、固体は乾燥するために空気中に放置し、次いで、ＸＰＲＤにより検査した。分析により、固体は式（Ｉ）の化合物の形態２によってのみ構成されていたことが示された。
【００８７】
（実施例４）
式（Ｉ）の化合物の形態２の別法による調製
遊離塩基１４−１を１４ａにわずかに修正を加えた方法を用いて調製した。反応条件の修正により、より低い量の関連不純物の生成がもたらされたので、メシラート塩の生成と連続的な遊離の代わりに、所望の化合物が、付加的な精製の必要なしに１４ｂからの反応の後処理により直接得られた。粗生成物の純度は、直接接種結晶化法を用いた場合、許容できる化学的純度の形態２を得るのに十分のものであった。この別法による結晶化の利点は、適切な型の物質の接種により、所望の形態２を溶液から直接調製でき、それにより、将来必要な場合に最終物質の物理的特性のより十分な制御が可能となることである。
【００８８】
ＤＣＭ（２７８Ｌ）と１４ａ（５５．５ｋｇ）との混合物に、窒素雰囲気中でＨＯＢＴ（２６．５ｋｇ）、アセトアミドオキシム（１５．１ｋｇ）およびＤＭＦ（５５．５Ｌ）を加えた。５分間撹拌した後、反応物を０〜５℃に冷却した。ＤＣＭ（２７８Ｌ）中ＤＣＣ（４０．５ｋｇ）の溶液を２５℃未満で４時間にわたって加えた。添加終了後、反応物を２５℃未満で１．５〜２時間撹拌した。反応温度を２５〜３５℃に上昇させ、反応混合物をろ過し、残留物をＤＣＭ（１１１Ｌ）で洗浄した。合わせたＤＣＭ層を５％重炭酸塩溶液（３×２８０Ｌ）、続いてＤＭ水（１６６．５Ｌ）、最後に５％食塩溶液（１６６．５Ｌ）で洗浄した。有機層を真空下で５０℃未満で濃縮した。トルエン（２７８Ｌ）を加え、反応温度を上昇させて３〜４時間還流した。反応物を３０〜３５℃に冷却し、５Ｎ  ＨＣｌ（３×１１１Ｌ）で抽出した。合わせた水層を炭（５ｋｇ）で処理し、１５〜３０分間撹拌し、次いで、反応混合物をセライトに通してろ過し、５Ｎ  ＨＣｌ（１１１Ｌ）で洗浄した。セライトろ過による合わせた水層を０〜１０℃に冷却した水性アンモニア（５００Ｌ）および酢酸エチル（２７８Ｌ）に加えた。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２７８Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＤＭ水（２７８Ｌ）で、続いて２０％食塩溶液（２７８Ｌ）で洗浄した。真空下で５５℃未満で反応混合物から溶媒の８０〜８５％を留出させた。反応物を３０±５℃に冷却し、ヘプタン（５５５Ｌ）を加えた。１〜２時間撹拌した後、真空下で５５℃未満で反応混合物から溶媒の７５〜８５％を留出させた。反応物を３０±５℃に冷却し、反応物をろ過し、ヘプタン（１００Ｌ）で洗浄した。物質を真空下で４〜６時間乾燥して、遊離塩基１４．１（５０．７ｋｇ）を得た。
【００８９】
遊離塩基１４．１（５０．７ｋｇ）を酢酸エチル（２５３．５Ｌ）に溶解させた。ヘプタン（１１１６Ｌ）を加え、混合物を１５〜２０時間撹拌した。反応混合物をＮｕｔｓｃｈｅフィルターでろ過し、酢酸エチル／ヘプタン混合物（１：５）（３６Ｌ）で洗浄した。次いで、溶媒の８５〜９０％が除去されるまで、ろ液を真空下で５０±５℃未満で濃縮した。次いで、反応混合物を３０±５℃に冷却し、ヘプタン（２７８Ｌ）を加えた。２５〜３０℃で１〜２時間撹拌し、真空下で５０±５℃未満で溶媒の７５〜８５％を除去した。次いで、温度を３０±５℃に維持し、ヘプタン（１６７Ｌ）を加え、反応物を１５〜３０分間撹拌し、次いで、ろ過した。最終固体をヘプタン（１６７Ｌ）で洗浄し、乾燥して、［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］アミンの形態１（４１．１ｋｇ、化学的純度９３．６％）を得た。
【００９０】
形態１（４１．１ｋｇ）とイソプロピルアルコール（１２３．５Ｌ）との混合物を４５〜５５℃に加熱して、透明な溶液を得た。次いで、溶液をろ過し、温度を３０〜４０℃に維持し、［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］アミンの形態２の種子を加えた。撹拌を５〜６時間継続し、次いで、懸濁液を５〜１５℃に冷却し、１〜２時間撹拌した。次いで、懸濁液をろ過し、冷イソプロピルアルコールで洗浄し、真空下で５０±５℃で乾燥して、３０．２ｋｇの［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］アミンの形態２（ＨＰＬＣ純度９８．６３％）を得る。
【００９１】
（実施例５）
式（Ｉ）の化合物の形態２の再結晶化
実施例４で述べた方法により調製した形態２の純度が要求される仕様に適合しない場合、形態２を得るためのさらなる接種再結晶化を行うことができる。
【００９２】
３ｋｇの［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］アミンの形態２（実施例４で調製した、ＨＰＬＣ純度９８．６３％）をイソプロピルアルコール（９Ｌ）に加え、５〜１０分間撹拌した。反応混合物の温度を５２．５±２．５℃に上昇させて、透明な溶液を得た。温度を３５±５℃に低下させ、［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］アミンの形態２の種子を加えた。次いで、反応混合物を３０±５℃で２〜３時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃＋５℃に冷却し、１〜２時間撹拌した。次いで、懸濁液をろ過し、冷イソプロピルアルコールで洗浄し、真空下で５０℃で乾燥して、図８のＤＳＣを示す２．４ｋｇの［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］アミンの形態２（ＨＰＬＣ純度９９．７３％）を得た。
【００９３】
（実施例６）
式（Ｉ）の化合物の多形形態１および形態２のＸＲＰＤデータの比較
【００９４】
【表３】
2009510004.tif 000007
【００９５】
結晶学の分野において、ある所定の多形体について、回折ピークの相対強度が結晶の形態などの因子に起因する優先配向により異なる可能性があることはよく知られている。優先配向の効果が存在する場合、ピーク強度は変化するが、多形体の特性ピーク位置は変化していない。
【００９６】
図１に示すような多形形態２の粉末Ｘ線回折パターンは、次の位置に主要ピーク（°２θ±０．１５°２θで表す）を示す：１０．４１５、１２．１２５、１９．４５７、２０．９４１および２３．５１。
【００９７】
図４に示すような多形形態１の粉末Ｘ線回折パターンは、次の位置に主要ピーク（°２θ±０．１５°２θで表す）を示す：６．７２１、１１．７５７、１３．３２３、１８．２２２、２１．４２６および２１．９７４。
【００９８】
（実施例７）
式（Ｉ）の化合物の多形形態１および形態２のラマンデータの比較
図２に示すような多形形態２のラマンスペクトルは、次の位置に主要ピーク（ｃｍ−１で表す）を示す：１６０６、１５６１、１５０６、１３２３、１３０１、１２７９、１２７１、１２５３、８８９および７２０。
【００９９】
図５に示すような多形形態１のラマンスペクトルは、次の位置に主要ピーク（ｃｍ−１で表す）を示す：１６１９、１６１１、１５８１、１５７４、１５５５、１５２５、１５０２、１３１９、１３１１、１２６４、８８２および７２８。
【０１００】
（実施例８）
式（Ｉ）の化合物の多形形態１および形態２のＤＳＣデータ
測定された吸熱ピークは、用いる装置、加熱速度、校正標準、湿度および用いるサンプルの純度などの多くの因子に依存することを認識すべきである。
【０１０１】
図３に示すように、多形形態２は、約１１５．１℃に主吸熱ピークおよび約１１０．３５℃に開始を示す。
【０１０２】
図６に示すように、多形形態１は、約１０８．３℃に主吸熱ピークおよび約１０２．４４℃に開始を示す。
【０１０３】
図７に示すように、多形形態１の異なるサンプルは、約１０６．３℃に主吸熱ピークおよび約１００．０９℃に開始を示す。
【０１０４】
図８に示すように、多形形態２の異なるサンプルは、約１１５．０８℃に主吸熱ピークおよび約１１０．７２℃に開始を示す。
【０１０５】
（実施例９）
式（Ｉ）の化合物の多形形態２を含む製剤の実例
高い流動特性を有する顆粒剤を得るための湿式造粒工程を導入した式（Ｉ）の化合物の多形形態２を含む錠剤の開発を行った。この工程は、高せん断造粒機による錠剤の１つまたは複数の成分の湿式造粒の後の乾燥段階および校正を含む。
【０１０６】
次いで、顆粒剤の技術的特性（最終散剤混合物のサイズ、流動性、崩壊および結合能）を考慮に入れ、最終段階錠剤は水性フィルムコーティングを施すことにより被覆もするので、薬物の迅速な溶解を保証することを試みて、錠剤を調合した。
【０１０７】
用いた賦形剤は、希釈剤としてのマンニトールおよび微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、崩壊剤としてのクロスカルメロースナトリウム（ＡｃＤｉｓｏｌ（登録商標））、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム、湿潤性増強剤（界面活性剤）としてのラウリル硫酸ナトリウム、結合剤としてのＨＰＭＣならびにコーティング剤としてのＯｐａｄｒｙ  ＯＹ−Ｓ−２８８７６であった。
【０１０８】
顆粒剤および錠剤の最終的な組成を下に報告する。
２００ｍｇ用量ＡＦＣ（水性フィルム被覆）錠剤
【０１０９】
【表４】
2009510004.tif 000008
【０１１０】
本明細書で引用した特許および特許願書を含むが、これらに限定されないすべての刊行物は、個々の刊行物が十分に述べられたかのように参照により本明細書に組み込まれると明確かつ個別に示されたかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１１】
本発明は本明細書で上述した特定および好ましい群のすべての組合せを対象として含むことを理解すべきである。
【０１１２】
この記述および特許請求の範囲が一部をなす本願書は、後の出願に関して優先権の基礎として用いることができる。そのような後の出願の特許請求の範囲は、本明細書に記述した特徴および特徴の組合せを対象とすることができる。それらは、生成物、組成物、方法または使用特許請求の範囲の形をとってよく、例として、また制限なしに、特許請求の範囲を含んでいてよい。
【図面の簡単な説明】
【０１１３】
【図１】上記した［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］アミンの多形形態２について得られた粉末Ｘ線回折データを示す図である。形態２は、表１に示すようなシグナルを実質的に有するＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする。
【図２】［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］アミンの多形形態２のラマンスペクトルを示す図である。
【図３】［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］アミンの多形形態２の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。
【図４】上記した［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］アミンの多形形態１について得られた粉末Ｘ線回折データを示す図である。
【図５】［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］アミンの多形形態１のラマンスペクトルを示す図である。
【図６】［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［（Ｓ）−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）プロピル］アミンの多形形態１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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