(57)【要約】  本発明は、一般式ＩまたはＩＡの化合物、これらを含む医薬組成物ならびに神経疾患および精神神経疾患の処置におけるこれらの使用に関する。一般式ＩまたはＩＡの化合物が、グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であること、およびこれらが、グリシントランスポーター２（ＧｌｙＴ−２）阻害剤に対する良好な選択性を有することが見い出された。
2009529020.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2009529020.tif 000082
［式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり（ここで、そのような基は、非置換であるか、またはハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲンにより置換されている−Ｏ−低級アルキルもしくはモルホリニルからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている）；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり（ここで、そのような基は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは−Ｎ（低級アルキル）２からなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている）；
Ｒ３は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであるか（ここで、そのような基は、非置換であるか、またはハロゲンもしくは低級アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている）、または低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；或いは
Ｒ３およびＲ４は、Ｎ原子と一緒になって複素環を形成し；
ｎは、０、１または２である］の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式ＩＡ：
【化２】
2009529020.tif 000083
［式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり（ここで、そのような基は、非置換であるか、またはハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲンにより置換されている−Ｏ−低級アルキルもしくはモルホリニルからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている）；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり（ここで、そのような基は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは−Ｎ（低級アルキル）２からなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている）；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであるか（ここで、そのような基は、非置換であるか、またはハロゲンもしくは低級アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている）、または低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；或いは
ｎは、０、１または２である］の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項３】
Ｒ１がハロゲンにより置換されているフェニルであり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ４がベンジルである、式Ｉの化合物。
【請求項４】
化合物が、
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、または
（−）−４−ベンジルアミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンである、請求項３に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ１がハロゲンにより置換されているフェニルであり、Ｒ２が低級アルキルにより置換されているフェニルであり、Ｒ４がベンジルである、式Ｉの化合物。
【請求項６】
化合物が、
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、または
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（３，４−ジメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンである、請求項５に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２がハロゲンにより置換されているフェニルであり、Ｒ４がベンジルである、式Ｉの化合物。
【請求項８】
化合物が、
（Rac）−４−ベンジルアミノ−５−（４−クロロ−フェニル）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、または
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンである、請求項７に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ１がハロゲンにより置換されているフェニルであり、Ｒ２がメトキシにより置換されているフェニルであり、Ｒ４がベンジルである、式Ｉの化合物。
【請求項１０】
化合物が、
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（３−メトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンである、請求項９に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がハロゲンにより置換されているフェニルであり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ４がハロゲンにより置換されているベンジルである、式Ｉの化合物。
【請求項１２】
化合物が、
Rac−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンである、請求項１１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がハロゲンにより置換されているフェニルであり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ４が低級アルキルである、式Ｉの化合物。
【請求項１４】
化合物が、
Rac−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（３−メチル−ブチルアミノ）−５−フェニル−１，５−ジヒドロイミダゾール−２−オン、または
（Rac）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヘキシルアミノ−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンである、請求項１３に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がハロゲンにより置換されているフェニルであり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ４が−ＣＨ２−シクロアルキルである、式Ｉの化合物。
【請求項１６】
化合物が、
（Rac）−４−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンである、請求項１５に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
ａ）式ＩＩ：
【化３】
2009529020.tif 000084
の化合物を臭素化し、続いて式：
【化４】
2009529020.tif 000085
のアミンと反応させて、式Ｉ：
【化５】
2009529020.tif 000086
［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１と同義である］の化合物を得る工程、または
ｂ）式Ｒ２ＮＨ２（III）の第一級アミンを１工程で、シアン化カリウム、式（Ｖ）：
【化６】
2009529020.tif 000087
のイソニトリルおよび式Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｈ（IV）のアルデヒドと共に反応させて、式Ｉ−１：
【化７】
2009529020.tif 000088
［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は請求項１と同義である］の化合物を得る工程、および
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法または同等な方法により調製される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１に記載の１種以上の化合物および薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
【請求項２０】
グリシン取り込み阻害剤に基づく疾病の処置用の、請求項１９に記載の医薬。
【請求項２１】
疾病が、精神病、疼痛、記憶および学習における機能障害、統合失調症、認知症、および認知プロセスが損なわれた他の疾患、注意欠陥障害またはアルツハイマー病である、請求項２０に記載の医薬。
【請求項２２】
精神病、疼痛、記憶および学習における神経変性機能障害、統合失調症、認知症、および認知プロセスが損なわれた他の疾患、注意欠陥障害またはアルツハイマー病の処置用の医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化８】
2009529020.tif 000003
【０００３】
［式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり（ここで、そのような基は、非置換であるか、またはハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲンにより置換されている−Ｏ−低級アルキルもしくはモルホリニルからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている）；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり（ここで、そのような基は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは−Ｎ（低級アルキル）２からなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている）、；
Ｒ３は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであるか（ここで、そのような基は、非置換であるか、またはハロゲンもしくは低級アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている）、または低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；或いは
Ｒ３およびＲ４は、Ｎ原子と一緒になって複素環を形成し；
ｎは、０、１または２である］の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる酸付加塩に関する。
【０００４】
Ｒ３が水素の場合、式Ｉの構造はまた、式ＩＡ：
【０００５】
【化９】
2009529020.tif 000004
【０００６】
［式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり（ここで、そのような基は、非置換であるか、またはハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲンにより置換されている−Ｏ−低級アルキルもしくはモルホリニルからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている）；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり（ここで、そのような基は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは−Ｎ（低級アルキル）２からなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている）；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであるか（ここで、そのような基は、非置換であるか、またはハロゲンもしくは低級アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている）、または低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；或いは
ｎは、０、１または２である］のその互変異性体、ならびにその薬学的に許容しうる酸付加塩を含む。
【０００７】
本発明は、一般式ＩまたはＩＡの化合物、これらを含む医薬組成物ならびに神経疾患および精神神経疾患の処置におけるこれらの使用に関する。驚くべきことに、一般式ＩまたはＩＡの化合物が、グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であること、およびこれらが、グリシントランスポーター２（ＧｌｙＴ−２）阻害剤に対する良好な選択性を有することが見い出された。
【背景技術】
【０００８】
統合失調症は、一時的陽性症状（例えば、妄想、幻覚、思考障害および精神病）および持続的陰性症状（例えば、感情鈍麻(flattened affect)、注意障害および社会的引きこもり）ならびに認知障害を特徴とする、進行性の破壊的な神経疾患である（Lewis DA および Lieberman JA, Neuron, 28:325-33, 2000）。ここ数十年間、「ドーパミン作動性活動亢進」仮説に研究が集中しており、このことがドーパミン作動系の遮断を伴う治療的介入に導いている（Vandenberg RJ および Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A および Okuyama S ら, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000）。この薬理学的アプローチでは、機能性転帰の予測因子である、陰性症状および認知症状への取り組みが不十分である（Sharma T., Br. J. Psychiatry, 174(suppl. 28):44-51, 1999）。
【０００９】
１９６０年代半ばに、非競合ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである、フェンシクリジン（ＰＣＰ）や関連薬剤（ケタミン）のような化合物による、グルタミン酸系の遮断によって引き起こされる精神異常作用に基づいて、統合失調症の補完モデルが提案された。興味深いことに、健康な被験者では、ＰＣＰ誘発精神異常作用が、陽性および陰性症状並びに認知障害を併せ持ち、よって患者での統合失調症に酷似している（Javitt DC ら, Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999）。さらに、ＮＭＤＡＲ１サブユニットの発現レベルが減少しているトランスジェニックマウスは、統合失調症を薬理学的に誘発したモデルにおいて観測されるものと同様な行動異常を示しており、このことは、ＮＭＤＡ受容体活性の低下が統合失調症様挙動をもたらすというモデルを支持している（Mohn AR ら, Cell, 98: 427-236, 1999）。
【００１０】
グルタミン酸神経伝達、特にＮＭＤＡ受容体活性は、シナプス可塑性、学習および記憶において決定的に重要な役割を果たし、ＮＭＤＡ受容体は、シナプス可塑性および記憶形成の境界を開閉するための段階的スイッチとして働くようである（Wiley, NY; Bliss TVおよびCollingridge GL, Nature, 361: 31-39, 1993）。ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂサブユニットを過剰発現するトランスジェニックマウスは、シナプス可塑性の増強ならびに学習および記憶における優れた能力を示す（Tang JPら, Nature, 401: 63-69, 1999）。
【００１１】
したがって、グルタミン酸欠乏が統合失調症の病態生理に関係しているならば、特にＮＭＤＡ受容体活性化を介しての、グルタミン酸伝達の増強は、抗精神病作用と認知増強作用の両方を生み出すことが予測されよう。
【００１２】
アミノ酸のグリシンは、ＣＮＳにおいて少なくとも２つの重要な機能を有することが知られている。これは、阻害性アミノ酸として、ストリキニン感受性グリシン受容体に結合して作用し、そしてまた、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体機能に対するグルタミン酸との必須コアゴニストとして作用して、興奮性活動に影響を及ぼす。グルタミン酸は、シナプス終端から活性依存的に放出されるが、グリシンは、さらに一定レベルで存在しているようであり、そしてグルタミン酸に対する応答の故に受容体を調節／制御していると考えられる。
【００１３】
神経伝達物質のシナプス濃度を制御するための最も有効な方法の１つは、シナプスでのその再取り込みに影響を及ぼすことである。神経伝達物質トランスポーターは、細胞外空間から神経伝達物質を除去することにより作用して、その細胞外寿命を制御することができ、それによってシナプス伝達の大きさを調節することができる（Gainetdinov RR ら, Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373, 2002）。
【００１４】
神経伝達物質トランスポーターのナトリウムおよび塩化物ファミリーの一部を形成する、グリシントランスポーターは、シナプス前神経終端および周囲の細かいグリア突起へのグリシンの再取り込みにより、シナプス後グリシン作動性作用の終了および低細胞外グリシン濃度の維持において重要な役割を果たす。
【００１５】
２種の別個のグリシントランスポーター遺伝子が、哺乳動物の脳からクローニングされており（ＧｌｙＴ−１およびＧｌｙＴ−２）、これらは、〜５０％のアミノ酸配列相同性を持つ２種のトランスポーターを生み出す。ＧｌｙＴ−１は、択一的スプライシングおよび択一的プロモーター使用法から生じる４種のアイソホーム（１ａ、１ｂ、１ｃおよび１ｄ）を提示する。齧歯類の脳では、これらアイソホームのうちの２種のみが見い出されている（ＧｌｙＴ−１ａおよびＧｌｙＴ−１ｂ）。ＧｌｙＴ−２もまた、ある程度の異種性を呈する。２種のＧｌｙＴ−２アイソホーム（２ａおよび２ｂ）が齧歯類の脳において同定されている。ＧｌｙＴ−１は、ＣＮＳおよび末梢組織に局在していることが知られているが、一方ＧｌｙＴ−２は、ＣＮＳに特異的である。ＧｌｙＴ−１は、大部分グリアに分布しており、そしてストリキニン感受性グリシン受容体に相当する領域だけでなく、その外側の領域（ＮＭＤＡ受容体機能の調節に関係すると仮定されている）にも見い出される（Lopez-Corcuera B ら, Mol. Mem. Biol., 18: 13-20, 2001）。そこで、ＮＭＤＡ受容体活性を増強するための１つの方策は、ＧｌｙＴ−１トランスポーターの阻害により、シナプスＮＭＤＡ受容体の局所の微環境におけるグリシン濃度を上昇させることである（Bergereon R. ら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734, 1998; Chen L. ら, J. Neurophysiol., 89(2): 691-703, 2003）。
【００１６】
グリシントランスポーター阻害剤は、神経疾患および神経精神疾患の処置に適している。関係する症状の大多数は、精神病、統合失調症（Armer RE および Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001）、重症大鬱病性障害のような精神病性気分障害、急性躁病または鬱病のような精神障害に関連する気分障害、双極性障害に関連する気分障害、および統合失調症に関連する気分障害（Pralong ET ら, Prog. Neurobiol., 67: 173-202, 2002）、自閉性障害（Carlsson ML, J. Neural Trans,. 105: 525-535, 1998）、加齢関連認知症およびアルツハイマー病型の老年性認知症を含む認知症のような認知障害、ヒトを含む哺乳動物における記憶障害、注意欠陥障害および疼痛（Armer RE および Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001）である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
そこで、ＧｌｙＴ−１阻害を介してＮＭＤＡ受容体の活性化を増大させることは、精神病、統合失調症、認知症および注意欠陥障害やアルツハイマー病のような認知プロセスが損なわれた他の疾患を治療する薬剤につながるかもしれない。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の目的は、式ＩおよびＩＡの化合物それ自体、Ｇｌｙｔ−１阻害を介するＮＭＤＡ受容体の活性化に関連する疾患の処置用医薬の製造のための式ＩおよびＩＡの化合物およびその薬学的に許容しうる塩の使用、その製造法、本発明の化合物に基づく医薬およびその製造、ならびに精神病、記憶および学習における機能障害、統合失調症、認知症、および注意欠陥障害やアルツハイマー病のような認知プロセスが損なわれた他の疾患のような疾病の制御または予防における式ＩおよびＩＡの化合物の使用である。
【００１９】
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、統合失調症、認知障害およびアルツハイマー病である。
【００２０】
本発明のさらなる目的は、式Ｉの化合物のすべての薬学的に活性な塩、すべてのラセミ混合物、それに対応するすべての鏡像異性体および／または光学異性体ならびに互変異性体である。
【００２１】
本明細書で用いられる用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む、飽和直鎖または分枝鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を持つ基である。
【００２２】
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を含む飽和環を意味する。
【００２３】
本明細書で用いられる用語「低級アルコキシ」は、酸素原子を介して結合される、上記のような１〜６個の炭素原子を含む、飽和直鎖または分枝鎖基を意味する。
【００２４】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を意味する。
【００２５】
用語「アリール」は、少なくとも１個の環が芳香族の性質である１個または２個の縮合環からなる一価の環式芳香族炭化水素基、例えばフェニル、ベンジル、ナフチルまたはビフェニルを意味する。
【００２６】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む１個または２個の縮合環からなる一価の芳香族炭素環式基、例えばピリジル、ピラゾリル、フラニルまたはチオフェニルを意味する。
【００２７】
用語「ハロゲンにより置換されているアルキル」は、例えば以下の群：ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨＦＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３またはＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ２Ｆを意味する。
【００２８】
用語「複素環」は、Ｎ原子が１位に存在する、飽和または部分飽和環系、例えばアゼパン−１−イルまたは３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１−イルを意味する。
【００２９】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、無機酸および有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
【００３０】
本願の好ましい化合物は、Ｒ１がハロゲンにより置換されているフェニルであり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ４がベンジルである、式Ｉの化合物、例えば、
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、または
（−）−４−ベンジルアミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンである。
【００３１】
本願の好ましい化合物は、さらに、Ｒ１がハロゲンにより置換されているフェニルであり、Ｒ２が低級アルキルにより置換されているフェニルであり、Ｒ４がベンジルである、式Ｉの化合物、例えば、
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、または
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（３，４−ジメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンである。
【００３２】
本願の好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２がハロゲンにより置換されているフェニルであり、Ｒ４がベンジルである、式Ｉの化合物、例えば、
（Rac）−４−ベンジルアミノ−５−（４−クロロ−フェニル）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、または
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンである。
【００３３】
本願の好ましい化合物は、Ｒ１がハロゲンにより置換されているフェニルであり、Ｒ２がメトキシにより置換されているフェニルであり、Ｒ４がベンジルである、式Ｉの化合物、例えば、
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（３−メトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンである。
【００３４】
本願の好ましい化合物は、さらに、Ｒ１がハロゲンにより置換されているフェニルであり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ４がハロゲンにより置換されているベンジルである、式Ｉの化合物、例えば、
Rac−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンである。
【００３５】
本願の好ましい化合物は、さらに、Ｒ１がハロゲンにより置換されているフェニルであり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ４が低級アルキルである、式Ｉの化合物、例えば、
Rac−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（３−メチル−ブチルアミノ）−５−フェニル−１，５−ジヒドロイミダゾール−２−オン、または
（Rac）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヘキシルアミノ−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンである。
【００３６】
本願の好ましい化合物は、さらに、Ｒ１がハロゲンにより置換されているフェニルであり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ４が−ＣＨ２−シクロアルキルである、式Ｉの化合物、例えば、
（Rac）−４−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンである。
【００３７】
本発明の式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、当該分野で既知の方法により、例えば、下記の方法(ａ)または(ｂ)により調製することができ、この方法は、
ａ）式ＩＩ：
【００３８】
【化１０】
2009529020.tif 000005
【００３９】
の化合物を臭素化し、続いて式：
【００４０】
【化１１】
2009529020.tif 000006
【００４１】
のアミンと反応させて、式Ｉ：
【００４２】
【化１２】
2009529020.tif 000007
【００４３】
［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同義である］の化合物を得る工程、または
ｂ）式Ｒ２ＮＨ２（III）の第一級アミンを１工程で、シアン化カリウム、式（Ｖ）：
【００４４】
【化１３】
2009529020.tif 000008
【００４５】
のイソニトリルおよび式Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｈ（IV）のアルデヒドと共に反応させて、式Ｉ−１：
【００４６】
【化１４】
2009529020.tif 000009
【００４７】
［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上記と同義である］の化合物を得る工程、及び
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程
を含む。
【００４８】
式Ｉの化合物は、可変な方法（ａ）または（ｂ）に従い、以下のスキーム１または２に従って調製しうる。出発物質は、市販されているか、または化学文献において既知であるかのいずれかであるか、あるいは当該分野で周知の方法に従って調製しうる。
【００４９】
【化１５】
2009529020.tif 000010
【００５０】
１）塩基の存在下でイソシアネートをアミノケトンと反応させて、３−（２−オキソ）−尿素誘導体を得る。
２）濃塩酸の存在下で３−（２−オキソ）−尿素誘導体を環化して、１，５−置換−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン誘導体を形成する。
３）１，５−置換−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン誘導体を臭素化し、
４）続いて、第一級アミンと反応させて、一般構造Ｉの化合物を形成する。
【００５１】
工程１：式IXの尿素の合成
式VIIIの化合物および式VIIの化合物の懸濁液に、炭酸ナトリウム水溶液を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌して、沈殿物を得て、それを濾別する。沈殿物を定法により処理する。
【００５２】
工程２：式IIの１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンの合成
濃塩酸を式IXの化合物に加えて、室温で懸濁液を形成する。懸濁液が式IIの対応化合物に変換されるまで、反応混合物を１週間撹拌する。
【００５３】
工程３および４：１，５−ジフェニル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンの臭素化およびアミノ化
乾燥クロロホルム中の式IIの化合物の溶液に、モレキュラーシーブ（４Å）の存在下で、クロロホルム中の臭素の溶液をシリンジを用いて滴下する。ＴＬＣにより臭素化の完了を観察するまで、反応混合物を０℃で撹拌する。次に、シリンジにより式ＮＨＲ３Ｒ４のアミンを加え、反応物を室温に温め、次に約６５℃に２４時間加熱する。全体を通して、反応を窒素下で実施する。
【００５４】
式Ｉの化合物をさらに、ウギ反応（Liebigs Ann. Chem., 1963, 80, 670 または Chem. Ber., 1964, 97, 2276, または Angew. Chem., 1962, 74, 9）により調製することができる。これは、スキーム２に示されるように、第一級アミン、シアン化カリウム、イソニトリルおよびアルデヒドまたはケトンの１工程の反応である。
【００５５】
【化１６】
2009529020.tif 000011
【００５６】
メタノール中の式IVのアルデヒドおよび対応する式Ｖのイソシアニドの混合物を水中の式VIのシアン化カリウムの溶液で処理する。式IIIの化合物およびピリジニウム塩酸塩を加え、混合物を室温で約４８時間撹拌する。形成された固体を濾別し、ジエチルエーテルで粉砕して、式Ｉ−１の化合物または対応する互変異性体を得る。
【００５７】
化合物の単離および精製
本明細書中に記載の化合物および中間体の単離および精製は、所望であれば、任意の適切な分離または精製手順、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧もしくは高圧液体クロマトグラフィー、またはこれらの手順の組み合わせにより達成することができる。適切な分離および単離手順の具体例は、以下の調製例および実施例に参照として掲げられている。しかしながら、他の同等な分離または単離手順も、当然のことながら、使用しうる。式Ｉのキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。
【００５８】
式Ｉの化合物の塩
式Ｉの化合物は、例えば、残基Ｒ３が脂肪族または芳香族アミン部分のような塩基性基を含んでいる場合には、塩基性であってもよい。そのような場合、式Ｉの化合物は、対応する酸付加塩に変換しうる。
【００５９】
変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などおよび有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などで処理することにより達成される。典型的には、遊離塩基を不活性有機溶媒、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノールまたはメタノールなどに溶解し、同様の溶媒中の酸を加える。温度は、０℃〜５０℃の間に維持する。得られた塩は、自然に析出するか、またはより極性の低い溶媒を用いて溶液から析出させることができる。
【００６０】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論当量の適切な塩基、例えば水酸化ナトリウムまたはカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなどで処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。
【００６１】
式Ｉの化合物およびその薬学的に利用できる付加塩は、有用な薬理学的性質を有する。具体的には、本発明の化合物は、グリシントランスポーターＩ（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であることが見い出された。
【００６２】
本化合物は、後述の試験に従って検討した。
【００６３】
溶液および材料
ＤＭＥＭ完全培地：栄養混合物Ｆ−１２（Gibco Life-technologies）、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）５％（Gibco Life-technologies）、ペニシリン／ストレプトマイシン１％（Gibco Life-technologies）、ハイグロマイシン０．６mg/ml（Gibco Life-technologies）、グルタミン１mM（Gibco Life-technologies）。
【００６４】
取り込み緩衝液（ＵＢ）：１５０mM ＮａＣｌ、１０mM Ｈｅｐｅｓ−トリス（ｐＨ７．４）、１mM ＣａＣｌ２、２．５mM ＫＣｌ、２．５mM ＭｇＳＯ４、１０mM（＋）Ｄ−グルコース。
ｍＧｌｙＴ１ｂ ｃＤＮＡで安定にトランスフェクトしたＦｌｐ−ｉｎ（商標）−ＣＨＯ（インビトロジェン（Initrogen）カタログ番号Ｒ７５８−０７）細胞。
【００６５】
グリシン取り込み阻害アッセイ（ｍＧｌｙＴ−１ｂ）
１日目に、ｍＧｌｙＴ−１ｂ ｃＤＮＡでトランスフェクトした哺乳動物細胞（Ｆｌｐ−ｉｎ（商標）−ＣＨＯ）を、９６ウェル培養プレートでハイグロマイシンを含まない完全Ｆ−１２培地に４０，０００細胞／ウェルの密度でまいた。２日目に、培地を吸引して、細胞を取り込み緩衝液（ＵＢ）で２回洗浄した。次いで、細胞を、（ｉ）潜在的競合物質なし、（ii）１０mM非放射活性グリシン、（iii）ある濃度の潜在的阻害剤のいずれかと一緒に、２２℃で２０分間インキュベートした。ある範囲の濃度の潜在的阻害剤を使用して、５０％の作用をもたらす阻害剤の濃度（例えば、５０％のグリシン取り込みを阻害する競合物質の濃度であるＩＣ５０）を計算するためのデータを生成した。次いで、［３Ｈ］−グリシン６０nM（１１〜１６Ci/mmol）および２５μM非放射活性グリシンを含む溶液を直ちに加えた。穏やかに振とうしながらプレートをインキュベートして、混合物の吸引と氷冷ＵＢでの洗浄（３回）により反応を停止させた。細胞をシンチレーション液で溶解して、３時間振とうし、そしてシンチレーションカウンターを用いて細胞中の放射活性を計測した。
【００６６】
下表に示すように、好ましい化合物は、ＧｌｙＴ−１で、０．００７〜０．１の範囲のＩＣ５０（μM）を示す。
【００６７】
【表１】
2009529020.tif 000012
【００６８】
式ＩおよびＩＡの化合物ならびに式ＩおよびＩＡの化合物の薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。この医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、または例えば、注射液の剤形で非経口的に行うことができる。
【００６９】
式ＩおよびＩＡの化合物は、医薬製剤の製造のために薬学的に不活性な無機または有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤用のこのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。しかし、活性物質の性質にもよるが、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、通常は担体を必要としない。液剤およびシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適切な担体は、例えば、天然油または硬化油、ロウ、脂肪、半液体または液体ポリオールなどである。
【００７０】
医薬製剤はさらに、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤または酸化防止剤を含むことができる。これらはまた、さらに他の治療上有益な物質を含むことができる。
【００７１】
式ＩおよびＩＡの化合物またはその薬学的に許容しうる塩と治療上不活性な担体とを含む医薬もまた、本発明の目的である。また、１種以上の式ＩおよびＩＡの化合物および／または薬学的に許容しうる酸付加塩、および所望であれば、１種以上の他の治療上有益な物質を、１種以上の治療上不活性な担体と一緒にしてガレヌス製剤の投与剤形にすることを含む、その製造方法も本発明の目的である。
【００７２】
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むもの、例えば、統合失調症、認知障害およびアルツハイマー病の治療または予防である。
【００７３】
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然のことながら、各特定の症例における個々の要求に適応させるべきである。経口投与の場合に、成人の用量は、一般式ＩまたはＩＡの化合物を約０．０１mg〜約１０００mg／日、またはその薬学的に許容しうる塩を対応する量の範囲で変化させることができる。１日用量は、単回投与としてまたは分割投与で投与することができ、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【００７４】
錠剤の処方（湿式顆粒化）
項目 成分 mg／錠剤
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式ＩまたはＩＡの化合物      ５      ２５      １００      ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ          １２５    １０５        ３０      １５０
３．Sta-Rx 1500                 ６        ６          ６        ３０
４．微晶質セルロース          ３０      ３０        ３０      １５０
５．ステアリン酸マグネシウム    １        １          １          １
合計                    １６７    １６７      １６７      ８３１
【００７５】
製造手順
１．項目１、２、３および４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．項目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【００７６】
カプセル剤の処方
項目 成分 mg／カプセル
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式ＩまたはＩＡの化合物      ５      ２５      １００      ５００
２．含水乳糖                １５９    １２３      １４８        ---
３．トウモロコシデンプン      ２５      ３５        ４０        ７０
４．タルク                    １０      １５        １０        ２５
５．ステアリン酸マグネシウム    １        ２          ２          ５
合計                    ２００    ２００      ３００      ６００
【００７７】
製造手順
１．項目１、２および３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．項目４および５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【実施例】
【００７８】
下記の実施例は本発明を説明するが、その範囲を制限するものではない。
以下の略語を実施例に使用した：
【００７９】
実施例１
４−ベンジルアミノ−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【００８０】
【化１７】
2009529020.tif 000013
【００８１】
メタノール１ml中のベンズアルデヒド２．３２mmolおよびベンジルイソシアニド２．３２mmolの混合物を、水０．５ml中のシアン化カリウム２．３２mmolの溶液で処理した。２，４−ジフルオロアニリン２．３２mmolおよびピリジニウム塩酸塩２．３２mmolを加え、混合物を室温で４８時間を撹拌した。形成された固体を濾別し、ジエチルエーテルで粉砕して、標記化合物１０３mgを、わずかに褐色の固体として得た。収率 = 12%. MS (m/e): 378.5 (100%; M+H+), 400.1 (46%; M+Na).
【００８２】
実施例２
rac−４−ベンジルアミノ−１，５−ジフェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【００８３】
【化１８】
2009529020.tif 000014
【００８４】
標記化合物を、実施例１と同様にして、ベンズアルデヒド、ベンジルイソシアニドおよびアニリンから調製することができる。MS (m/e): 340.3 (M-H).
【００８５】
実施例３
rac−４−ベンジルアミノ−５−フェニル−１−ｐ−トリル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【００８６】
【化１９】
2009529020.tif 000015
【００８７】
標記化合物を、実施例１と同様にして、ベンズアルデヒド、ベンジルイソシアニドおよび４−メチルアニリンから調製することができる。MS (m/e): 354.3 (M-H).
【００８８】
実施例４
rac−４−ベンジルアミノ−５−フェネチル−１−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【００８９】
【化２０】
2009529020.tif 000016
【００９０】
標記化合物を、実施例１と同様にして、３−フェニルプロピオンアルデヒド、ベンジルイソシアニドおよびアニリンから調製することができる。MS (m/e): 368.3 (M-H).
【００９１】
実施例５
rac−４−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【００９２】
【化２１】
2009529020.tif 000017
【００９３】
標記化合物を、実施例１と同様にして、３−フェニルプロピオンアルデヒド、ベンジルイソシアニドおよび３，４−ジクロロアニリンから調製することができる。MS (m/e): 436.1 (M-H).
【００９４】
実施例６
rac−１−ベンジル−４−ベンジルアミノ−５−フェネチル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【００９５】
【化２２】
2009529020.tif 000018
【００９６】
標記化合物を、実施例１と同様にして、３−フェニルプロピオンアルデヒド、ベンジルイソシアニドおよびベンジルアミンから調製することができる。MS (m/e):384 (M+H+).
【００９７】
実施例７
４−ベンジルアミノ−５−フェニル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【００９８】
【化２３】
2009529020.tif 000019
【００９９】
実施例１と同様にして、ベンズアルデヒド、ベンジルイソシアニド、シアン化カリウム、４−アミノベンゾトリフルオリドおよびピリジニウム塩酸塩から、明褐色の固体として調製した。収率  = 51%. MS (m/e): 410.3 (100%; M+H+), 432.3 (21%; M+Na). 
【０１００】
実施例８
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０１０１】
【化２４】
2009529020.tif 000020
【０１０２】
化合物１と同様にして、ｐ−アニシジン、ベンズアルデヒドおよびベンジルイソシアニドにより、標記化合物を黒色の固体として得た（１３０mg、４１％）。δH NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.38-7.18 (10H, m, H 芳香族), 6.76 (4H, d, J = 9.1 Hz, H 芳香族), 5.51 (1H, s, C5H), 5.20 (1H, br シグナル, NH), 4.72 (1H, dd, J = 14.9, 6.1 Hz, CHAHBPh), 4.54 (1H, dd, J = 14.7, 5.3 Hz, CHAHBPh), 3.71 (3H, s, OCH3); m/z (EI) 372.1 (100 %, M+H+).
【０１０３】
実施例９
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン塩酸塩
【０１０４】
【化２５】
2009529020.tif 000021
【０１０５】
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン２０mgを、メタノール中の３N  ＨＣlの溶液中で、室温にて２時間撹拌した。溶媒を蒸発して、標記化合物を得た。m/z (EI) 372.2 (100 %, M+H+).
【０１０６】
実施例１０
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０１０７】
【化２６】
2009529020.tif 000022
【０１０８】
式中の数字は、ＮＭＲスペクトルを特徴付けることを目的とする。
メタノール（０．６mL）中のベンズアルデヒド（１当量、０．８５mmol、９４μL）およびベンジルイソシアニド（１当量、０．８５mmol、９２μL）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．３mL）中のＫＯＣＮ（１当量、０．８５mmol、６８mg）を加え、続いて４−クロロアニリン（１当量、０．８５mmol、９８mg）およびピリジニウム塩酸塩（１当量、０．８５mmol）を加えた。反応物を室温で３日間撹拌し、沈殿物を濾過した。処理し、精製して、（rac）−４−ベンジルアミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（１１７mg、３７％）を琥珀色の固体として得た。δH NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.45-7.10 (14H, m, H 芳香族), 5.54 (1H, s, C5H), 5.35 (1H, br シグナル, NH), 4.71 (1H, dd, J = 14.5, 5.6 Hz, CHAHBPh), 4.52 (1H, dd, J = 14.5, 4.1 Hz, CHAHBPh); m/z (EI) 378.3 (37 %), 377.3 (26), 376.3 (100, M+H+).
【０１０９】
実施例１１
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジメチル−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０１１０】
【化２７】
2009529020.tif 000023
【０１１１】
化合物１と同様にして、３，４−ジメチルアニリン、ベンズアルデヒドおよびベンジルイソシアニドにより、標記化合物を暗緑色の固体として得た（７７mg、２５％）。δH NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.41-7.26 (9H, m, H 芳香族), 7.17 (2H, dd, J = 7.4, 3.4 Hz, H 芳香族), 7.02 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz, H 芳香族), 6.94 (1H, d, J = 8.2 Hz, H 芳香族), 5.54 (1H, s, C5H), 5.23 (1H, app t, J = 6.5 Hz, NH), 4.71 (1H, dd, J = 14.6, 5.9 Hz, CHAHBPh), 4.53 (1H, dd, J = 14.6, 5.5 Hz, CHAHBPh), 2.16 (3H, s, CH3), 2.12 (3H, s, CH3); m/z (EI) 371.2 (31 %), 370.2 (100, M+H+).
【０１１２】
実施例１２
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（４−イソプロピル−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０１１３】
【化２８】
2009529020.tif 000024
【０１１４】
化合物１と同様にして、４−イソプロピルアニリン、ベンズアルデヒドおよびベンジルイソシアニドにより、標記化合物を明褐色の固体として得た（５０mg、１５％）。δH NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.39-7.26 (10H, m, H 芳香族), 7.17-7.14 (2H, m, H 芳香族), 7.07-7.05 (2H, app d, J = 9.3 Hz, H 芳香族), 5.56 (1H, s, C5H), 5.37 (1H, app t, J = 6.2 Hz, NH), 4.68 (1H, dd, J = 14.8, 6.1 Hz, CHAHBPh), 4.51 (1H, dd, J = 14.6, 5.5 Hz, CHAHBPh), 2.78 (1H, sept, J = 7.1 Hz, CH(CH3)2), 1.15 (6H, d, J = 7.0 Hz, 2 × CH3); m/z (EI) 384.2 (100 %, M+H+).
【０１１５】
実施例１３
Rac−４−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０１１６】
【化２９】
2009529020.tif 000025
【０１１７】
化合物１と同様にして、ベンズアルデヒド、ベンジルイソニトリルおよび３，４−ジクロロアニリンにより、標記化合物を得た。
δH NMR (DMSO, 300 MHz) 8.85 (1H, app t, J = 6.0 Hz, NH), 7.92 (1H, d, J = 2.5 Hz, H 芳香族), 7.46-7.25 (11H, m, H 芳香族), 7.15 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz, H 芳香族), 6.17 (1H, s, CH), 4.46 (2H, d, J = 6.0 Hz, CH2Ph); m/z (EI) 413.2 (14 %), 412.2 (43), 411.1 ...410.1 (M+H+),M - H 408.1,M+H 410.3
【０１１８】
実施例１４
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０１１９】
【化３０】
2009529020.tif 000026
【０１２０】
化合物１と同様にして、５−アミノ−２−クロロベンジル−トリフルオリド、ベンズアルデヒドおよびベンジルイソシアニドにより、標記化合物を暗褐色の固体として得た（２６mg、７％）。δH NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.77 (1H, d, J = 2.7 Hz, H 芳香族), 7.66 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz, H 芳香族), 7.43-7.35 (3H, m, H 芳香族), 7.34-7.23 (6H, m, H 芳香族), 7.14-7.10 (2H, m, H 芳香族), 5.92 (1H, br シグナル, NH), 5.60 (1H, s, C5H), 4.65 (1H, dd, J = 14.9, 5.5 Hz, CHAHBPh), 4.45 (1H, dd, J = 14.7, 4.7 Hz, CHAHBPh); m/z (EI) 446.2 (26 %), 445.2 (28), 444.3 (100, M+H+).
【０１２１】
実施例１５
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（４−イソプロピル−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０１２２】
【化３１】
2009529020.tif 000027
【０１２３】
化合物１と同様にして、４−イソプロピルアニリン、ベンズアルデヒドおよびベンジルイソシアニドにより、標記化合物を明褐色の固体として得た（５０mg、１５％）。δH NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.39-7.26 (10H, m, H 芳香族), 7.17-7.14 (2H, m, H 芳香族), 7.07-7.05 (2H, app d, J = 9.3 Hz, H 芳香族), 5.56 (1H, s, C5H), 5.37 (1H, app t, J = 6.2 Hz, NH), 4.68 (1H, dd, J = 14.8, 6.1 Hz, CHAHBPh), 4.51 (1H, dd, J = 14.6, 5.5 Hz, CHAHBPh), 2.78 (1H, sept, J = 7.1 Hz, CH(CH3)2), 1.15 (6H, d, J = 7.0 Hz, 2 × CH3); m/z (EI) 384.2 (100 %, M+H+).
【０１２４】
実施例１６
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（４−エチル−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０１２５】
【化３２】
2009529020.tif 000028
【０１２６】
化合物１と同様にして、４−エチルアニリン、ベンズアルデヒドおよびベンジルイソシアニドにより、標記化合物を明褐色の固体として得た（６０mg、１９％）。δH NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.26-7.23 (10H, m, H 芳香族), 7.15-7.12 (2H, m, H 芳香族), 7.02 (2H, d, J = 8.5 Hz, H 芳香族), 5.66 (1H, app t, J = 5.5 Hz, NH), 5.57 (1H, s, C5H), 4.64 (1H, dd, J = 14.9, 6.4 Hz, CHAHBPh), 4.46 (1H, dd, J = 14.8, 5.5 Hz, CHAHBPh), 2.51 (2H, q, J = 7.6 Hz, CH3CH2), 1.13 (3H, t, J = 7.6 Hz, CH3CH2); m/z (EI) 370.2 (100 %, M+H+).
【０１２７】
実施例１７
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０１２８】
【化３３】
2009529020.tif 000029
【０１２９】
化合物１と同様にして、３，５−ジクロロアニリン、ベンズアルデヒドおよびベンジルイソシアニドにより、標記化合物を暗褐色の油状物として得た（１６mg、５％）。δH NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.45-7.37 (5H, m, H 芳香族), 7.35-7.25 (5H, m, H 芳香族), 7.14-7.11 (2H, m, H 芳香族), 6.96 (1H, t, J = 1.7 Hz, H 芳香族), 5.65 (1H, br シグナル, NH), 5.53 (1H, s, C5H), 4.68 (1H, dd, J = 14.9, 5.9 Hz, CHAHBPh), 4.49 (1H, dd, J = 14.9, 5.6 Hz, CHAHBPh); m/z (EI) 412.2 (39 %), 410.1 (100, M+H+).
【０１３０】
実施例１８
（Rac）−４−（４−ベンジルアミノ−２−オキソ−５−フェニル−２，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
【０１３１】
【化３４】
2009529020.tif 000030
【０１３２】
化合物１と同様にして、４−アミノベンゾニトリル、ベンズアルデヒドおよびベンジルイソシアニドにより、標記化合物を褐色の固体として得た（４５mg、１４％）。δH NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.64 (2H, d, J = 7.9 Hz, H 芳香族), 7.48-7.39 (5H, m, H 芳香族), 7.33-7.26 (5H, m, H 芳香族), 7.16-7.12 (2H, m, H 芳香族), 5.65 (1H, br シグナル, NH), 5.60 (1H, s, C5H), 4.70 (1H, dd, J = 14.8, 6.1 Hz, CHAHBPh), 4.50 (1H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz, CHAHBPh); m/z (EI) 337.2 (100 %, M+H+).
【０１３３】
実施例１９
（Rac）−４−ベンジルアミノ−５−フェニル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０１３４】
【化３５】
2009529020.tif 000031
【０１３５】
化合物１と同様にして、３−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン、ベンズアルデヒドおよびベンジルイソシアニドにより、標記化合物を黒色の固体として得た（３１mg、９％）。δH NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.52 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz, H 芳香族), 8.44 (1H, d, J = 2.5 Hz, H 芳香族), 7.56 (1H, d, J = 8.7 Hz, H 芳香族), 7.45-7.24 (8H, m, H 芳香族), 7.15-7.09 (2H, m, H 芳香族), 5.92 (1H, app t, J = 5.3 Hz, NH), 5.67 (1H, s, C5H), 4.68 (1H, dd, J = 14.8, 6.1 Hz, CHAHBPh), 4.49 (1H, dd, J = 14.8, 5.5 Hz, CHAHBPh); m/z (EI) 411.2 (100 %, M+H+).
【０１３６】
実施例２０
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（４−ニトロ−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０１３７】
【化３６】
2009529020.tif 000032
【０１３８】
化合物１と同様にして、４−ニトロアニリン、ベンズアルデヒドおよびベンジルイソシアニドにより、標記化合物を黄色の油状物として得た（３７mg、１１％）。δH NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.09 (1H, ddd, J = 9.1, 3.1, 1.9 Hz, H 芳香族), 7.70 (1H, ddd, J = 9.4, 3.2, 2.2 Hz, H 芳香族), 7.47-7.38 (4H, m, H 芳香族), 7.36-7.14 (8H, m, H 芳香族), 5.62 (1H, s, C5H), 5.51 (1H, br シグナル, NH), 4.71 (1H, dd, J = 14.8, 5.9 Hz, CHAHBPh), 4.53 (1H, dd, J = 14.8, 5.5 Hz, CHAHBPh); m/z (EI) 387.2 (100 %, M+H+).
【０１３９】
実施例２１
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（３−メトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０１４０】
【化３７】
2009529020.tif 000033
【０１４１】
化合物１と同様にして、３，４−ジクロロアニリン、ｐ−イソプロピルベンズアルデヒドおよびベンジルイソシアニドにより、標記化合物を白色の固体として得た（４７mg、１２％）。δH NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.75 (1H, d, J=2.2 Hz, H 芳香族), 7.31-7.14 (11H, m, H 芳香族), 5.49 (1H, s, C5H), 5.32 (1H, br シグナル, NH), 4.73 (1H, dd, J = 14.7 ,6.1 Hz, CHACHBPh), 4.53 (1H, dd, J = 14.8, 5.4 Hz, CHAHBPh), 2.90 (1H, sept, J = 6.7 Hz, CH(CH3)2), 1.27 (6H, d, J = 7.0 Hz, 2 × CH3); m/z (EI) 454.3 (100 %), 453.3 (38), 452.2 (94, M+H+).
【０１４２】
実施例２２
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−チオフェン−３−イル−１，５−ジヒドロイミダゾール−２−オン
【０１４３】
【化３８】
2009529020.tif 000034
【０１４４】
化合物１と同様にして、３，４−ジクロロアニリン、３−チオフェンカルボキシアルデヒドおよびベンジルイソシアニドにより、標記化合物を明褐色の固体として得た（１８mg、５％）。δH NMR (DMSO, 300 MHz) 8.87 (1H, app t, J = 5.6 Hz, NHCH2Ph), 7.94 (1H, d, J = 2.1 Hz, H 芳香族), 7.72 (1H, dd, J = 2.8, 1.1 Hz, H チオフェン), 7.54 (1H, dd, J = 5.1, 3.0 Hz, H チオフェン), 7.48-7.41 (2H, m, H 芳香族), 7.33-7.18 (5H, m, H 芳香族), 6.95 (1H, dd, J = 5.1, 1.3 Hz, H チオフェン), 6.27 (1H, s, C5H), 4.49 (2H, d, J = 5.6 Hz, CH2Ph); m/z (EI) 419.2 (17 %), 418.2 (61), 417.2 (21), 416.3 (100, M+H+).
【０１４５】
実施例２３
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０１４６】
【化３９】
2009529020.tif 000035
【０１４７】
化合物１と同様にして、３，４−ジフルオロアニリン、ベンズアルデヒドおよびベンジルイソシアニドにより、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（６８mg、２１％）。δH NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.50 (1H, ddd, J = 20.5, 7.0, 2.5 Hz, H 芳香族), 7.44-7.35 (3H, m, H 芳香族), 7.33-7.11 (7H, m, H 芳香族), 6.96 (1H, dd, J = 8.9, 8.7 Hz, H 芳香族), 6.75 (1H, dd, J = 9.0, 8.5 Hz, H 芳香族), 5.51 (1H, s, C5H), 5.47 (1H, app t, J = 5.1 Hz, NH), 4.69 (1H, dd, J = 14.7, 6.0 Hz, CHAHBPh), 4.51 (1H, dd, J = 14.7, 5.4 Hz, CHAHBPh); m/z (EI) 378.3 (100 %, M+H+).
【０１４８】
実施例２４
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０１４９】
【化４０】
2009529020.tif 000036
【０１５０】
化合物１と同様にして、３，４−ジクロロアニリン、ｐ−トリルアルデヒドおよびベンジルイソシアニドにより、標記化合物を白色の固体として得た（９mg、３％）。δH NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.72 (1H, d, J = 2.3 Hz, H 芳香族), 7.30-7.15 (11H, m, H 芳香族), 5.45 (1H, s, C5H), 5.37 (1H, br シグナル, NH), 4.72 (1H, dd, J = 14.8, 6.2 Hz, CHACHBPh), 4.51 (1H, dd, J = 14.5, 5.2 Hz, CHAHBPh), 2.33 (3H, s, CH3); m/z (EI) 427.2 (16 %), 426.1 (52), 425.1 (22), 424.2 (100 , M+H+).
【０１５１】
実施例２５
Rac−４−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（３，４−ジメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０１５２】
【化４１】
2009529020.tif 000037
【０１５３】
化合物１と同様にして、３，４−ジクロロアニリン、３，４−ジメチルベンズアルデヒドおよびベンジルイソシアニドにより、標記化合物を得た。(EI) 418.3 (M+H+)
【０１５４】
実施例２６
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０１５５】
【化４２】
2009529020.tif 000038
【０１５６】
化合物１と同様にして、３，４−ジクロロアニリン、ｍ−アニスアルデヒドおよびベンジルイソシアニドにより、標記化合物を白色の固体として得た（１００mg、２７％）。δH NMR (DMSO, 300 MHz) 8.81 (1H, br シグナル, NH), 7.91 (1H, d, J = 2.3 Hz, H 芳香族), 7.47-7.38 (2H, m, 2H, arom), 7.32-7.17 (7H, m, H 芳香族), 6.94 (2H, d, J = 8.7 Hz, H 芳香族), 6.10 (1H, s, C5H), 4.46 (2H, br s, CH2Ph), 3.72 (3H, s, OCH3); m/z (EI) 444.3 (14 %), 443.3 (14), 442.3 (62), 441.3 (22), 440.2 (100, M+H+).
【０１５７】
実施例２７
（Rac）−４−ベンジルアミノ−５−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−エチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０１５８】
【化４３】
2009529020.tif 000039
【０１５９】
化合物１と同様にして、３，４−ジクロロアニリン、ｐ−エチルベンズアルデヒドおよびベンジルイソシアニドにより、標記化合物を白色の固体として得た（５３mg、１４％）。δH NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.73 (1H, br s, H 芳香族), 7.30-7.05 (11H, m, H 芳香族), 5.49 (1H, s, C5H), 5.30 (1H, br シグナル, NH), 4.73 (1H, dd, J = 14.2, 5.1 Hz, CHACHBPh), 4.52 (1H, dd, J = 14.5, 5.2 Hz, CHAHBPh), 2.64 (2H, q, J = 7.4 Hz, CH2CH3), 1.22 (3H, t, J = 7.6 Hz, CH2CH3); m/z (EI) 440.2 (100 %), 439.3 (30), 438.3 (60, M+H+).
【０１６０】
実施例２８
（Rac）−４−ベンジルアミノ−５−（４−クロロ−フェニル）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン１
【０１６１】
【化４４】
2009529020.tif 000040
【０１６２】
化合物１と同様にして、３，４−ジクロロアニリン、４−クロロベンズアルデヒドおよびベンジルイソシアニドにより、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（１６mg、４％）。δH NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.68 (1H, s, H 芳香族), 7.18-7.14 (11H, m, H 芳香族), 5.50 (1H, s, C5H), 5.29 (1H, br シグナル, NH), 4.74 (1H, dd, J = 14.3, 5.9 Hz, CHACHBPh), 4.53 (1H, dd, J = 14.3, 5.8 Hz, CHAHBPh); m/z (EI) 446.1 (86 %), 445.2 (28), 444.2 (100, M+H+).
【０１６３】
実施例２９
rac−４−ベンジルアミノ−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０１６４】
【化４５】
2009529020.tif 000041
【０１６５】
実施例１と同様にして、ベンズアルデヒド、ベンジルイソニトリル、および３−クロロ−４−フルオロアニリンの反応により、標記化合物を得た。(EI) (M+H) 394.1
【０１６６】
実施例３０
Rac−４−ベンジルアミノ−１−（３−フルオロ−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０１６７】
【化４６】
2009529020.tif 000042
【０１６８】
実施例１と同様にして、ベンズアルデヒド、ベンジルイソニトリル、および３−フルオロアニリンの反応により、標記化合物を得た。(EI) (M+H) 360.0
【０１６９】
実施例３１
Rac−４−ベンジルアミノ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０１７０】
【化４７】
2009529020.tif 000043
【０１７１】
実施例１と同様にして、ベンズアルデヒド、ベンジルイソニトリル、および５−アミノ−２−メトキシピリジンの反応により、標記化合物を得た。(EI) (M+H) 373.3
【０１７２】
実施例３２
Rac−４−ベンジルアミノ−１−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０１７３】
【化４８】
2009529020.tif 000044
【０１７４】
実施例１と同様にして、ベンズアルデヒド、ベンジルイソニトリル、および３−フルオロ−４−メチルアニリンの反応により、標記化合物を得た。(EI) (M+H) 374.4
【０１７５】
実施例３３
rac４−ベンジルアミノ−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０１７６】
【化４９】
2009529020.tif 000045
【０１７７】
実施例１と同様にして、ベンズアルデヒド、ベンジルイソニトリル、および３，５−ジフルオロアニリンの反応により、標記化合物を得た。(EI) (M+H) 378.5
【０１７８】
実施例３４
rac−４−ベンジルアミノ−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０１７９】
【化５０】
2009529020.tif 000046
【０１８０】
実施例１と同様にして、ベンズアルデヒド、ベンジルイソニトリルおよび５−アミノ−２−クロロピリジンの反応により、標記化合物を得た。(EI) (M-H) 375.3
【０１８１】
実施例３５
rac−４−ベンジルアミノ−５−フェニル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０１８２】
【化５１】
2009529020.tif 000047
【０１８３】
実施例１と同様にして、ベンズアルデヒド、ベンジルイソニトリル、および４−（トリフルオロメトキシ）アニリンの反応により、標記化合物を得た。(EI) (M+H) 426.1
【０１８４】
実施例３６
rac−４−ベンジルアミノ−５−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０１８５】
【化５２】
2009529020.tif 000048
【０１８６】
実施例１と同様にして、ベンズアルデヒド、ベンジルイソニトリルおよび３−アミノベンゾトリフルオリドの反応により、標記化合物を得た。(EI) (M+H) 410.4.
【０１８７】
実施例３７
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，５−ジヒドロイミダゾール−２−オン
【０１８８】
【化５３】
2009529020.tif 000049
【０１８９】
化合物１と同様にして、３，４−ジクロロアニリン、２Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒドおよびベンジルイソシアニドにより、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（１７mg、４％）。δH NMR (DMSO, 300 MHz) 12.97 (1H, br s, NH ピラゾール), 8.85 (1H, br シグナル, NHCH2Ph), 7.91 (1H, s, H 芳香族), 7.71 (1H, s, H 芳香族), 7.48 (2H, s, H 芳香族), 7.30-7.22 (5H, m, H 芳香族), 6.19 (2H, s, H ピラゾール + C5H), 4.57-4.41 (2H, m, CH2Ph); m/z (EI) 402.3 (71 %), 401.2 (20), 400.2 (100, M+H+).
【０１９０】
実施例３８
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ピリジン−３−イル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０１９１】
【化５４】
2009529020.tif 000050
【０１９２】
化合物１と同様にして、３，４−ジクロロアニリン、３−ピリジンカルボキシアルデヒドおよびベンジルイソシアニドにより、標記化合物を琥珀色の固体として得た（３６mg、１０％）。δH NMR (DMSO, 300 MHz) 9.03 (1H, br シグナル, NH), 8.71 (1H, d, J = 1.9 Hz, H 芳香族), 8.54 (1H, dd, J = 4.8, 1.3 Hz, H 芳香族), 7.94 (1H, d, J = 2.3 Hz, H 芳香族), 7.66 (1H, d, J = 7.9 H 芳香族), 7.48-7.17 (8H, m, H 芳香族), 6.28 (1H, s, C5H), 4.48 (2H, s, CH2Ph); m/z (EI) 413.2 (86 %), 411.1 (100, M+H+).
【０１９３】
実施例３９
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０１９４】
【化５５】
2009529020.tif 000051
【０１９５】
化合物１と同様にして、３，４−ジクロロアニリン、４−ピリジンカルボキシアルデヒドおよびベンジルイソシアニドにより、標記化合物を明黄色の固体として得た（２１mg、６％）。δH NMR (DMSO, 300 MHz) 9.01 (1H, br シグナル, NH), 8.59 (2H, d, J = 5.2 Hz, H 芳香族), 7.48-7.15 (9H, m, H 芳香族), 6.26 (1H, s, C5H), 4.47 (2H, s, CH2Ph); m/z (EI) 414.3 (22 %), 413.2 (85), 412.2 (23), 411.2 (100, M+H+).
【０１９６】
実施例４０
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−フラン−２−イル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０１９７】
【化５６】
2009529020.tif 000052
【０１９８】
化合物１と同様にして、３，４−ジクロロアニリン、２−フルアルデヒドおよびベンジルイソシアニドにより、標記化合物を琥珀色の固体として得た（２２mg、７％）。δH NMR (DMSO, 300 MHz) 9.04 (1H, app t, J = 5.6 Hz, NH), 7.91 (1H, d, J = 1.1 Hz, H 芳香族), 7.65 (1H, d, J = 1.0 Hz, H 芳香族), 7.50 (2H, s, H 芳香族), 7.35-7.22 (5H, m, H 芳香族), 6.73 (1H, d, J = 3.2 Hz, H フラン), 6.46 (1H, dd, J = 3.2, 1.9 Hz, H フラン), 6.38 (1H, s, C5H), 4.55 (1H, dd, J = 15.7, 6.4 Hz, CHAHBPh), 4.49 (1H, dd, J = 15.3, 6.0 Hz, CHAHBPh); m/z (EI) 403.3 (15 %), 402.3 (74), 401.1 (29), 400.1 (100, M+H+).
【０１９９】
実施例４１
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（３−メトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０２００】
【化５７】
2009529020.tif 000053
【０２０１】
化合物１と同様にして、３，４−ジクロロアニリン、ｐ−アニスアルデヒドおよびベンジルイソシアニドにより、標記化合物を白色の固体として得た（５２mg、１４％）。δH NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.75 (1H, d, J = 2.3 Hz, H 芳香族), 7.36-7.16 (8H, m, H 芳香族), 6.92-6.87 (2H, m, H 芳香族), 6.75 (1H, s, H 芳香族), 5.47 (1H, s, C5H), 5.36 (1H, app t, J = 4.4 Hz, NH), 4.72 (1H, dd, J = 14.8, 5.9 Hz, CHACHBPh), 4.53 (1H, dd, J = 14.9, 5.6 Hz, CHAHBPh), 3.76 (3H, s, OCH3); m/z (EI) 442.3 (56 %), 441.3 (19), 440.2 (100, M+H+).
【０２０２】
実施例４２
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０２０３】
【化５８】
2009529020.tif 000054
【０２０４】
化合物１と同様にして、３，４−ジクロロアニリン、４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒドおよびベンジルイソシアニドにより、標記化合物を金色の固体として得た（３６mg、９％）。δH NMR (DMSO, 300 MHz) 8.82 (1H, app t, J = 5.6 Hz, NH), 7.90 (1H, d, J = 1.7 Hz, H 芳香族), 7.46-7.38 (2H, m, H 芳香族), 7.31-7.11 (7H, m, H 芳香族), 6.68 (2H, d, J = 8.5 Hz, H 芳香族), 6.00 (1H, s, C5H), 4.46 (2H, d, J = 5.7 Hz, CH2Ph), 2.86 (6H, s, N(CH3)2); m/z (EI) 456.4 (19 %), 455.3 (74), 454.3 (29), 453.3 (100, M+H+).
【０２０５】
実施例４３
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０２０６】
【化５９】
2009529020.tif 000055
【０２０７】
化合物１と同様にして、３，４−ジクロロアニリン、４−フルオロベンズアルデヒドおよびベンジルイソシアニドにより、標記化合物を白色の固体として得た（７２mg、２０％）。δH NMR (DMSO, 300 MHz) 8.89 (1H, app t, J = 5.8 Hz, NH), 7.92 (1H, d, J = 2.3 Hz, H 芳香族), 7.47-7.38 (4H, m, H 芳香族), 7.30-7.16 (7H, m, H 芳香族); 6.21 (1H, s, C5H), 4.47 (2H, d, J = 5.6 Hz, CH2Ph); m/z (EI) 431.2 (16 %), 430.3 (59), 429.3 (23), 428.3 (100, M+H+).
【０２０８】
実施例４４
Rac−４−ベンジルアミノ−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０２０９】
【化６０】
2009529020.tif 000056
【０２１０】
実施例１と同様にして、４−フルオロベンズアルデヒドおよび３−クロロ−４−フルオロベンジルアミンおよびベンジルイソニトリルの反応により、標記化合物を得た。(EI) (M-H) 375.31;H NMR (DMSO, 300 MHz) 8.84 (1H, app t, J = 5.8 Hz, NH), 7.84 (1H, dd, J = 6.6, 2.1 Hz, H 芳香族), 7.43-7.36 (4H, m, H 芳香族), 7.32-7.16 (7H, m, H 芳香族), 6.19 (1H, s, CH), 4.47 (2H, d, J = 5.7 Hz, CH2Ph; m/z (EI) 412.2 (M+H+).
【０２１１】
実施例４５
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−チオフェン−２−イル−１，５−ジヒドロイミダゾール−２−オン
【０２１２】
【化６１】
2009529020.tif 000057
【０２１３】
化合物１と同様にして、３，４−ジクロロアニリン、２−チオフェンカルボキシアルデヒドおよびベンジルイソシアニドにより、標記化合物を褐色の固体として得た（７mg、２％）。δH NMR (DMSO, 300 MHz) 9.00 (1H, app t, J = 5.9 Hz, NHCH2Ph), 7.90 (1H, d, J = 2.1 Hz, H 芳香族), 7.53 (1H, d, J = 5.1 Hz, H チオフェン), 7.50-7.47 (2H, m, H 芳香族), 7.42 (1H, dd, J = 3.6, 1.1 Hz, H チオフェン), 7.34-7.20 (5H, m, H 芳香族), 7.03 (1H, dd, J = 5.0, 3.5 Hz, H チオフェン), 6.57 (1H, s, C5H), 4.51 (1H, d, J = 5.4 Hz, CHACHBPh), 4.49 (1H, dd, J = 5.5 Hz, CHAHBPh); m/z (EI) 419.1 (18 %), 418.2 (63), 417.2 (21), 416.2 (100, M+H+).
【０２１４】
実施例４６
Rac−４−ベンジルアミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０２１５】
【化６２】
2009529020.tif 000058
【０２１６】
実施例１と同様にして、ベンズアルデヒド、ベンジルイソニトリルおよび４−フルオロアニリンの反応により、標記化合物を得た。(EI) (M+H) 360.4.
【０２１７】
実施例４７
rac−４−ベンジルアミノ−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０２１８】
【化６３】
2009529020.tif 000059
【０２１９】
実施例１と同様にして、ベンズアルデヒド、ベンジルイソニトリルおよび４−モルホリノアニリンの反応により、標記化合物を得た。(EI) (M+H) 427.5.
【０２２０】
実施例４８
rac−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０２２１】
【化６４】
2009529020.tif 000060
【０２２２】
実施例１と同様にして、ベンズアルデヒド、４−（２−イソシアノ−エチル）−１，２−ジメトキシ−ベンゼンおよび３，４−ジクロロアニリンの反応により、標記化合物を得た。(EI) (M+H) 484.5.
【０２２３】
実施例４９および実施例５０
（＋）−４−ベンジルアミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンおよび（−）−４−ベンジルアミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０２２４】
【化６５】
2009529020.tif 000061
【０２２５】
ヘプタン−イソプロパノール４：１で溶離するChiralpak ADでの実施例１０のキラルクロマトグラフィーにより、両鏡像異性体をキラル分離した（実施例４９および５０）。実施例４９の質量スペクトルは３７６．４（M+H）の質量ピークを示し、実施例５０の質量スペクトルは３７６．５（M+H）を示した。
【０２２６】
実施例５１
Rac−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
工程１：１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０２２７】
【化６６】
2009529020.tif 000062
【０２２８】
濃ＨＣｌ  ２５０mLを、室温で、１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）尿素（１当量、５６mmol、１８．０ｇ）に加えた。出発物質が消失するまで、反応混合物を１週間撹拌して、白色の泡状物を得て、それを濾別した。エタノール中での再結晶化により、この泡状物を精製して、１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（１４．４ｇ，８５％）を白色の固体として得た。Ｒf  ０．２（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル２：１）。δH NMR (DMSO, 300 MHz) 10.68 (1H, br s, NH), 7.62 (1H, d, J = 8.6 Hz, H 芳香族), 7.53 (1H, d, J = 2.4 Hz, H 芳香族), 7.32-7.20 (3H, m, H 芳香族), 7.09-7.06 (2H, m, H 芳香族), 7.03 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz, H 芳香族), 6.89 (1H, s, =CH); m/z (EI) 309.2 (21 %), 307.2 (97), 306.1 (24), 305.1 (100, M+H+).
【０２２９】
工程２：Rac−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０２３０】
【化６７】
2009529020.tif 000063
【０２３１】
クロロホルム（５mL）中の１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（１当量、０．３３mmol、１００mg）の撹拌溶液に、クロロホルム（２mL）中のＢｒ２（１．１当量、０．３６mmol、１９μL）を、窒素下、０℃で滴下した。１０分後、４−フルオロベンジルアミン（１０当量、３．２８mmol、３７２μL）をインサイチュで０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、一晩加熱還流した。溶媒の蒸発後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル：０〜１００％）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（３２mg、２３％）。δH NMR (DMSO, 300 MHz) 8.83 (1H, br, s, NH), 7.91 (1H, d, J = 2.4 Hz, H 芳香族), 7.46-7.08 (11H, m, H 芳香族), 6.16 (1H, s, C5H), 4.44 (2H, s, CH2Ph); m/z (EI) 431.0 (12 %), 430.0 (74), 429.1 (26), 428.0 (100, M+H+).
【０２３２】
実施例５２
Rac−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−イソブチルアミノ−５−フェニル−１，５−ジヒドロイミダゾール−２−オン
【０２３３】
【化６８】
2009529020.tif 000064
【０２３４】
化合物５１と同様にして、イソプロピルアミンにより、標記化合物を白色の固体として得た（８８mg、７１％）。δH NMR (DMSO, 300 MHz) 8.34 (1H, app t, J = 5.6 Hz, NH), 7.92 (1H, d, J = 2.1 Hz, H 芳香族), 7.42-7.31 (7H, m, H 芳香族), 6.06 (1H, s, C5H), 3.17-3.08 (1H, m, NH-CHAHB-iPr), 3.03-2.97 (1H, m, NH-CHAHB-iPr), 1.80 (1H, non, J = 6.7 Hz, CH(CH3)2), 0.74 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH3), 0.71 (3H, d, J = 6.8 Hz, CH3); m/z (EI) 379.2 (13 %), 378.2 (65), 377.3 (22), 376.3 (100, M+H+).
【０２３５】
実施例５３
Rac−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（３−メチル−ブチルアミノ）−５−フェニル−１，５−ジヒドロイミダゾール−２−オン
【０２３６】
【化６９】
2009529020.tif 000065
【０２３７】
化合物５１と同様にして、イソアミルアミンにより、標記化合物を白色の固体として得た（５２mg、４１％）。δH NMR (DMSO, 300 MHz) 8.28 (1H, br シグナル, NH), 7.91 (1H, d, J = 2.1 Hz, H 芳香族), 7.45-7.30 (7H, m, H 芳香族), 6.05 (1H, s, C5H), 3.25 (2H, br t, J = 6.9 Hz, NH-CH2), 1.43 (1H, non, J = 6.0 Hz, CH(CH3)2), 1.36-1.29 (2H, m, CH2CH(CH3)2), 0.81 (6H, d, J = 6.4 Hz, 2 × CH3); m/z (EI) 393.2 (15 %), 392.2 (66), 391.1 (19), 390.2 (100, M+H+).
【０２３８】
実施例５４
（Rac）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−フェニル−４−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０２３９】
【化７０】
2009529020.tif 000066
【０２４０】
化合物５１と同様にして、４−アミノメチル）ピリジンにより、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（２３mg、１７％）。δH NMR (DMSO, 300 MHz) 8.83 (1H, br シグナル, NH), 8.46 (2H, d, J = 6.0 Hz, H pyridine), 7.92 (1H, d, J = 2.2 Hz, H 芳香族), 7.47-7.33 (7H, m, H 芳香族), 7.12 (2H, d, J = 5.9 Hz, H pyridine), 6.23 (1H, s, C5H), 4.48 (2H, s, CH2Ph); m/z (EI) 413.0 (30 %), 411.0 (52, M+H+), 200.2 (100).
【０２４１】
実施例５５
rac−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（メチル−プロピル−アミノ）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０２４２】
【化７１】
2009529020.tif 000067
【０２４３】
化合物５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−メチルプロピルアミンにより、標記化合物を得た。(EI) 376.3 (M+H+)
【０２４４】
実施例５６
（Rac）−４−アゼパン−１−イル−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０２４５】
【化７２】
2009529020.tif 000068
【０２４６】
化合物５１と同様にして、ヘキサメチレンイミンにより、標記化合物を白色の固体として得た（６５mg、４９％）。δH NMR (DMSO, 300 MHz) 7.49 (1H, d, J = 2.4 Hz, H 芳香族), 7.56-7.28 (7H, m, H 芳香族), 6.47 (1H, s, C5H), 3.78-3.71 (2H, m, CH2), 3.36-3.33 (4H, m, 2 × CH2), 1.56-1.45 (4H, m, 2 × CH2), 1.32-1.13 (2H, m, CH2); m/z (EI) 405.2 (16 %), 404.2 (78), 403.2 (24), 402.1 (100, M+H+), 200.1 (59).
【０２４７】
実施例５７
（Rac）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヘキシルアミノ−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０２４８】
【化７３】
2009529020.tif 000069
【０２４９】
化合物５１と同様にして、ヘキシルアミンにより、標記化合物を白色の固体として得た（５７mg、４９％）。δH NMR (DMSO, 300 MHz) 8.30 (1H, app t, J = 5.7 Hz, NH), 7.92 (1H, d, J = 2.1 Hz, H 芳香族), 7.45-7.28 (7H, m, H 芳香族), 6.05 (1H, s, C5H), 3.25 (1H, d, J = 5.4 Hz, NH-CHAHB), 3.21 (1H, d, J = 5.4 Hz, NH-CHAHB), 1.42 (2H, qt, J = 6.7 Hz, NH-CH2-CH2), 1.23-1.07 (6H, m, CH2-CH2-CH2-CH3), 0.81 (3H, t, J = 6.5 Hz, CH3); m/z (EI) 406.2 (49 %), 405.1 (22), 404.2 (100, M+H+), 200.1 (87).
【０２５０】
実施例５８
（Rac）−４−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０２５１】
【化７４】
2009529020.tif 000070
【０２５２】
化合物５１と同様にして、（アミノメチル）シクロヘキサンにより、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（４１mg、３０％）。δH NMR (DMSO, 300 MHz) 8.31 (1H, app t, J = 5.6 Hz, NH), 7.92 (1H, d, J = 2.3 Hz, H 芳香族), 7.45-7.31 (7H, m, H 芳香族), 6.06 (1H, s, C5H), 3.14-3.03 (2H, m, NH-CH2-Cy), 1.59-1.44 (6H, m, 3 × CH2), 1.11-1.04 (3H, m, CH + CH2), 0.80-0.60 (2H, m, CH2); m/z (EI) 419.1 (16 %), 418.1 (64), 417.1 (26), 416.1 (100, M+H+), 200.2 (34).
【０２５３】
実施例５９
（Rac）−４−ブチルアミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０２５４】
【化７５】
2009529020.tif 000071
【０２５５】
化合物５１と同様にして、ｎ−ブチルアミンにより、標記化合物を白色の固体として得た（１８mg、１５％）。δH NMR (DMSO, 300 MHz) 8.30 (1H, app t, J = 5.5 Hz, NH), 7.92 (1H, d, J = 2.1 Hz, H 芳香族), 7.45-7.29 (7H, m, H 芳香族), 6.05 (1H, s, C5H), 3.26 (1H, d, J = 6.6 Hz, NH-CHAHB), 3.21 (1H, d, J = 6.8 Hz, NH-CHAHB), 1.42 (2H, qt, J = 7.4 Hz, NH-CH2-CH2), 1.16 (2H, sext, J = 7.5 Hz, CH2-CH2-CH3), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz, CH3); m/z (EI) 378.1 (47 %), 376.1 (68, M+H+), 200.1 (100).
【０２５６】
実施例６０
（Rac）−４−（シクロプロピルメチル−アミノ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０２５７】
【化７６】
2009529020.tif 000072
【０２５８】
化合物５１と同様にして、アミノメチルシクロプロパンにより、標記化合物を明褐色の固体として得た（３１mg、２５％）。δH NMR (DMSO, 300 MHz) 8.44 (1H, app t, J = 4.8 Hz, NH), 7.91 (1H, br s, H 芳香族), 7.45-7.21 (7H, m, H 芳香族), 6.07 (1H, s, C5H), 3.25-3.16 (1H, m, NH-CHAHB), 3.10-3.01 (1H, m, NH-CHAHB), 0.97 (1H, br sept, J = 8.3 Hz, CH), 0.37 (2H, br d, J = 7.7 Hz, CH2), 0.16 (2H, br d, J = 3.5 Hz, CH2); m/z (EI) 377.2 (15 %), 376.1 (75), 375.1 (16), 373.9 (100, M+H+).
【０２５９】
実施例６１
rac−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０２６０】
【化７７】
2009529020.tif 000073
【０２６１】
化合物５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンにより、標記化合物を得た。(EI) 348.2 (M+H+)
【０２６２】
実施例６２
rac−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０２６３】
【化７８】
2009529020.tif 000074
【０２６４】
化合物５１と同様にして、Ｎ−メチルアミンにより、標記化合物を得た。(EI) 334.0 (M+H+)
【０２６５】
実施例６３
rac−４−シクロブチルアミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０２６６】
【化７９】
2009529020.tif 000075
【０２６７】
化合物５１と同様にして、シクロプロピルアミンにより、標記化合物を得た。(EI) 373.9 (M+H+)
【０２６８】
実施例６４
rac−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０２６９】
【化８０】
2009529020.tif 000076
【０２７０】
化合物５１と同様にして、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンにより、標記化合物を得た。(EI) 436.0 (M+H+).
【０２７１】
実施例６５
rac−４−シクロペンチルアミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０２７２】
【化８１】
2009529020.tif 000077
【０２７３】
化合物５１と同様にして、シクロペンチルアミンにより、標記化合物を得た。(EI) 388.1 (M+H+)
【０２７４】
実施例６６
Rac−１−（４−クロロ−フェニル）−４−イソブチルアミノ−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
工程１：１−（２−オキソ−フェニル−エチル）尿素の合成
【０２７５】
【化８２】
2009529020.tif 000078
【０２７６】
１−クロロ−４−イソシアナト−ベンゼン（０．０３３mol）および２−オキソ−２−フェニル−エチル−アンモニウムクロリド（０．０３３mol、１当量）の懸濁液に、炭酸ナトリウム水溶液（［１．３］、５０mL、０．０６５mol、２当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌して、白色の沈殿物を得て、それを濾別した。沈殿物をジクロロメタン（１０mL）に溶解し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４で乾燥し、真空下で濃縮して、固体生成物を得た。生成物を、高真空下、６０℃で４時間乾燥した。
【０２７７】
工程２：１，５−ジフェニル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンの合成
【０２７８】
【化８３】
2009529020.tif 000079
【０２７９】
濃塩酸（発煙３７％）１０mLを１−（４−クロロ−フェニル）−３−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−尿素（０．０１７mol）に加えて、懸濁液を室温で形成した。LC-MSにより懸濁液が所望の生成物に対応する白色の泡状物に変換するのを確認するまで、反応混合物を１週間撹拌し、それを濾別した。
【０２８０】
工程３：１，５−ジフェニル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンのアミノ化
【０２８１】
【化８４】
2009529020.tif 000080
【０２８２】
モレキュラーシーブ（４Å）の存在下、乾燥クロロホルム（３mL）中の１−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（０．３７mmol）の溶液に、シリンジを用いて臭素（３mL、クロロホルム中［０．１３M］）の溶液を滴下した。ＴＬＣにより臭素化の完了を観察するまで、反応混合物を０℃で撹拌した。次に、シリンジによりイソブチルアミン（１．８mmol、５当量）を加え、反応物を室温に温め、次に約６５℃に２４時間加熱した。全体を通して、反応を窒素下で実施した。生成物を減圧下で濃縮し、カラム（アミン官能化ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝０〜１００％）により精製した。
m/z (CI+) 705.2 (22%), 683.5 (35), 364.1 (29), 343.2 (22), 342.2 (100% M+H+)
δHNMR (DMSO, 300 MHz) = 8.22 (1H, m, pos Rb1, NH), 7.54-7.52 (2H, d, J = 8.5 Hz, pos Ra3,5, H 芳香族), 7.44-7.20 (5H, m, pos Rc, H 芳香族), 7.25-7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz, pos Ra2,6, H 芳香族), 6.01 (1H, s, pos 5, H アルキル), 3.14-2.99 (2H, m, pos Rb2, H アルキル), 1.80-1.76 (1H, m, pos Rb3, H アルキル), 0.75-0.70 (6H, m, pos Rb4,5, Hアルキル)
【０２８３】
実施例６７
１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−イソブチルアミノ−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【０２８４】
【化８５】
2009529020.tif 000081
【０２８５】
実施例６６と同様にして、標記化合物を１，２−ジフルオロ−４−イソシアナト−ベンゼンから調製した。
m/z (CI+) 709.5 (54%), 687.3 (51), 366.1 (49), 345.2 (21), 344.1 (100% M+H+) 
δHNMR (DMSO, 300 MHz) = 8.3-8.27 (1H, t, J = 6.0 Hz, pos Rb1, NH), 7.75-7.67 (1H, t,d, J = 7.5, 3.0 Hz, pos Ra2  H 芳香族), 7.41-7.17 (7H, m, H 芳香族), 6.02 (1H, s, pos 5, H アルキル), 3.17-2.95 (2H, dd, pos Rb2, H アルキル), 1.85-1.73 (1H, m, pos Rb3, H アルキル), 0.75-0.70 (6H, m, pos Rb4,5, H アルキル)
【手続補正書】
【提出日】平成19年12月27日(2007.12.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2009529020.tif 000089
［式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり（ここで、そのような基は、非置換であるか、またはハロゲン、ハロゲンにより置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲンにより置換されている−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルもしくはモルホリニルからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている）；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり（ここで、そのような基は、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲンもしくは−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている）；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであるか（ここで、そのような基は、非置換であるか、またはハロゲンもしくはＣ１〜６アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている）、またはＣ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；或いは
Ｒ３およびＲ４は、Ｎ原子と一緒になって複素環を形成し；
ｎは、０、１または２である］の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる酸付加塩（但し、
４−（シクロヘキシルイミノ）−１，５−ジフェニル−２−イミダゾリジノン、
４−（シクロヘキシルアミノ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−１−（２−メチルフェニル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、および
４−（シクロヘキシルイミノ）−５−（２−フリル）−１−フェニル−２−イミダゾリジノンを除く）。
【請求項２】
請求項１に記載の式ＩＡ：
【化２】
2009529020.tif 000090
［式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり（ここで、そのような基は、非置換であるか、またはハロゲン、ハロゲンにより置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲンにより置換されている−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルもしくはモルホリニルからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている）；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり（ここで、そのような基は、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲンもしくは−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている）；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであるか（ここで、そのような基は、非置換であるか、またはハロゲンもしくはＣ１〜６アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている）、またはＣ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；或いは
ｎは、０、１または２である］の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項３】
Ｒ１がハロゲンにより置換されているフェニルであり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ４がベンジルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
化合物が、
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、または
（−）−４−ベンジルアミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンである、請求項３に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ１がハロゲンにより置換されているフェニルであり、Ｒ２がＣ１〜６アルキルにより置換されているフェニルであり、Ｒ４がベンジルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
化合物が、
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、または
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（３，４−ジメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンである、請求項５に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２がハロゲンにより置換されているフェニルであり、Ｒ４がベンジルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
化合物が、
（Rac）−４−ベンジルアミノ−５−（４−クロロ−フェニル）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、または
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンである、請求項７に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ１がハロゲンにより置換されているフェニルであり、Ｒ２がメトキシにより置換されているフェニルであり、Ｒ４がベンジルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
化合物が、
（Rac）−４−ベンジルアミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（３−メトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンである、請求項９に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がハロゲンにより置換されているフェニルであり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ４がハロゲンにより置換されているベンジルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
化合物が、
Rac−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンである、請求項１１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がハロゲンにより置換されているフェニルであり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ４がＣ１〜６アルキルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
化合物が、
Rac−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（３−メチル−ブチルアミノ）−５−フェニル−１，５−ジヒドロイミダゾール−２−オン、または
（Rac）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヘキシルアミノ−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンである、請求項１３に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がハロゲンにより置換されているフェニルであり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ４が−ＣＨ２−シクロアルキルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
化合物が、
（Rac）−４−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンである、請求項１５に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
ａ）式ＩＩ：
【化３】
2009529020.tif 000091
の化合物を臭素化し、続いて式：
【化４】
2009529020.tif 000092
のアミンと反応させて、式Ｉ：
【化５】
2009529020.tif 000093
［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１と同義である］の化合物を得る工程、または
ｂ）式Ｒ２ＮＨ２（III）の第一級アミンを１工程で、シアン化カリウム、式（Ｖ）：
【化６】
2009529020.tif 000094
のイソニトリルおよび式Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｈ（IV）のアルデヒドと共に反応させて、式Ｉ−１：
【化７】
2009529020.tif 000095
［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は請求項１と同義である］の化合物を得る工程、および
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法により調製される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１に記載の１種以上の化合物および薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
【請求項２０】
グリシン取り込み阻害剤に基づく疾病の処置用の、請求項１９に記載の医薬。
【請求項２１】
疾病が、精神病、疼痛、記憶および学習における機能障害、統合失調症、認知症、および認知プロセスが損なわれた他の疾患、注意欠陥障害またはアルツハイマー病である、請求項２０に記載の医薬。
【請求項２２】
精神病、疼痛、記憶および学習における神経変性機能障害、統合失調症、認知症、および認知プロセスが損なわれた他の疾患、注意欠陥障害またはアルツハイマー病の処置用の医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2009529020.tif 000096
2009529020.tif 000097
2009529020.tif 000098