(57)【要約】心臓組織に対する支持を提供する組成物を送出することによって、心臓組織に対する損傷を処置する方法およびシステムが開示される。組成物は、組織の構造的補強、または、生物学的治療と組合せた組織の構造的補強を提供することによって、腔リモデリングを防止するのに役立つ。構造的に補強する組成物は、心臓壁を肉厚化するか、または、さらなる薄化を防止するように働き、それにより、さらなるリモデリングに対する耐性を提供することができる。自己由来血小板ゲルなどの多成分物質および他の物質を含むいくつかの組成物が開示される。開示される組成物は、注入の所望の効果を増大する／高めるための添加剤を含むことができる。
2009507522.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
損傷のある心臓の腔リモデリングを、心臓組織を構造的に補強することによって防止するシステムであって、
少なくとも１つの組成物と、
前記組成物を前記心臓組織に導入する少なくとも１つの送出デバイスとを備え、
前記組成物が、前記心臓組織用の構造的支持を提供するシステム。
【請求項２】
心臓安定化デバイスをさらに備える請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
撮像デバイスをさらに備える請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記撮像デバイスが、超音波心臓検査デバイスである請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
前記組成物が、血小板ゲル、自己由来血小板ゲル、コラーゲン、生体適合ポリマ、アルギン酸塩、合成／自然化合物、フィブリノゲン、シルク−エラスチンポリマ、水素、および歯科用複合材料からなる群から選択される１つまたは２つ以上の構造材料を含む請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記組成物が、前記処置部位に送出され、前記処置部位の前記心臓組織内で固体またはゲルを形成する請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記組成物が、物理的または化学的架橋結合あるいは活性化の結果として固体またはゲルを形成し、前記活性化が、前記組成物の酵素活性化、化学活性化、熱活性化、または光の活性化からなる群から選択される請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記組成物が、自己由来血小板ゲルを含む請求項５に記載のシステム。
【請求項９】
前記自己由来血小板ゲルが、血小板に乏しい血漿または血小板に富む血漿および活性化剤から形成される請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記活性化剤がトロンビンである請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
前記トロンビンが、組換え型トロンビン、人トロンビン、動物トロンビン、改変型トロンビン、および自己由来トロンビンからなる群から選択される請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの組成物が、２つ以上の組成物を含み、前記２つ以上の組成物が、前記処置部位において、ほぼ同時に注入される請求項１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記組成物が、生物活性剤をさらに含む請求項１に記載のシステム。
【請求項１４】
前記生物活性剤が、医薬品由来化合物、ホルモン、成長因子、酵素、ＤＮＡ、ＲＮＡ、siＲＮＡ、ウィルス、蛋白質、脂質、ポリマ、ヒアルロン酸、抗体、抗生物質、抗炎症性剤、アンチセンスヌクレオチド、および形質転換用核酸、ならびに、その組合せからなる群から選択される請求項１３に記載のシステム。
【請求項１５】
前記組成物が、造影剤をさらに含む請求項１に記載のシステム。
【請求項１６】
前記組成物が、前記組成物の構造的強度を増加させる作用物質をさらに含む請求項８に
記載のシステム。
【請求項１７】
前記組成物の構造的強度を増加させる前記作用物質が、フィブリノゲンである請求項１に記載のシステム。
【請求項１８】
前記心臓組織に損傷が生じてから１時間から２週間して、前記組成物が、前記損傷のある心臓組織に提供される請求項１に記載のシステム。
【請求項１９】
前記組成物が、ほぼ１回〜２０回の注入で提供される請求項１に記載のシステム。
【請求項２０】
前記注入が、順次に提供される請求項１９に記載のシステム。
【請求項２１】
前記注入が、ほぼ同時に提供される請求項１９に記載のシステム。
【請求項２２】
前記組成物が、最高１５ｍＬの総注入容積を含む請求項１９に記載のシステム。
【請求項２３】
前記組成物が、１注入について最高１１００マイクロリットルの注入容積を含む請求項１９に記載のシステム。
【請求項２４】
前記組成物が、心臓表面に直角のまたは斜めの角度で前記心臓組織内に注入される請求項１に記載のシステム。
【請求項２５】
前記心臓組織内の前記注入部位が、心内膜下部位、心外膜下部位、および心筋内部位からなる群から選択される請求項１に記載のシステム。
【請求項２６】
前記組成物が、心筋層の厚さ全体の中間の深さで前記心臓組織内に注入される請求項２５に記載のシステム。
【請求項２７】
前記血小板に富む血漿または前記血小板に乏しい血漿と前記トロンビンの比が、約５：１と約２５：１との間である請求項１０に記載のシステム。
【請求項２８】
前記血小板に富む血漿または前記血小板に乏しい血漿と前記トロンビンの比が、約１０：１である請求項２７に記載のシステム。
【請求項２９】
前記損傷のある心臓組織内に前記組成物を送出するようになっている送出デバイスをさらに備える請求項１に記載のシステム。
【請求項３０】
前記送出デバイスが、心内膜注入カテーテル、経血管注入カテーテル、および心外膜注入カテーテルからなる群から選択される注入カテーテルである請求項２９に記載のシステム。
【請求項３１】
前記組成物が、有害な事象中か、または、有害な事象が起こった後に、前記処置部位に提供される請求項１に記載のシステム。
【請求項３２】
前記処置部位が、損傷のあるエリア、損傷周辺のエリア、および損傷のあるエリアの周囲の健康なエリアからなる群から選択される請求項１に記載のシステム。
【請求項３３】
損傷のある心臓の腔リモデリングを、心臓組織を構造的に補強することによって防止するシステムであって、
１０：１の比で血小板に富む血漿とトロンビンからなる自己由来血小板ゲルと、
前記自己由来血小板ゲルを前記心臓組織に導入する少なくとも１つの送出デバイスとを備え、
前記自己由来血小板ゲルが、前記心臓組織用の構造的支持を提供するシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、損傷のある組織、虚血組織、または梗塞のある組織を処置するシステムおよび方法に関する。特に、本発明は、組織の構造的補強だけを、また、損傷のある、虚血の、または梗塞のある心臓組織に対する生物学的支持と組合せて組織の構造的補強を提供し、それにより、こうした組織において起こる可能性がある心腔のリモデリングを低減する、または、なくす方法を開示する。
［関連出願に対する相互参照］
本出願は、米国仮特許出願第６０／６９３，７４９号（２００５年６月２３日に出願）および第６０／７４３，６８６号（２００６年３月２３日に出願）に対して米国特許法１１９条（ｅ）の下で優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
人の心臓壁は、厚さが変動する心臓筋肉または心筋層の上にあり、心内膜と呼ばれる、鱗状単層上皮の内層からなり、心膜と呼ぶ多層組織構造内に包まれる。臓側心膜または心外膜と呼ぶ、心膜の最も内部の層は心筋層を覆う。心外膜は、大動脈弓の起始部において外側に反転し、壁側心膜と呼ぶ外側組織層が形成され、外側組織層は、心室および心房の臓側心膜から離間し、かつ、臓側心膜の周りに広がる閉囲した嚢を形成する。繊維性心膜と呼ぶ、心膜の最も外側の層は、心臓が、中縦隔内に閉じ込められるように、壁側心膜を、胸骨、大血管、および隔膜に付着させる。通常、臓側心膜と壁側心膜は、互いに密に接触した状態で存在し、嚢内で心臓の摩擦の無い運動を可能にする漿液性心膜流体の薄層によってだけ分離される。臓側心膜と壁側心膜との間の空間は、心膜空間と呼ばれる。一般的な用語では、臓側心膜が、通常、心外膜と呼ばれ、心外膜が、以降で使用されるであろう。同様に、壁側心膜は、通常、心膜と呼ばれ、心膜が、壁側心膜を参照して以降で使用されるであろう。
【０００３】
心筋梗塞を含む心臓疾患は、特に西洋世界において、特に男性の間で人間の死および障害の主要な原因である。種々の心臓疾患が、リモデリングと呼ぶ一般的なメカニズムによって心不全に進行する可能性がある。リモデリングによって、心臓機能は、漸進的に低下し、臨床的な心不全および関連する症状がもたらされることが多い。心臓疾患は、次に、他の生理的システムを損なう可能性がある。毎年、百十万を超える米国人が、心筋梗塞（ＭＩ）を患う。心筋梗塞は、ストレス下で、急性の心室機能低下および梗塞のある組織の拡大をもたらす可能性がある。これは、リモデリングとして知られる筋細胞事象の段階的シーケンスを誘発する。多くの場合、この漸進的な心筋梗塞の拡大およびリモデリングは、心室機能の低下および心不全をもたらす。こうした虚血性心筋症は、米国における心不全の主要な原因である。リモデリングおよび心不全をもたらす可能性がある、虚血または他の損傷を受けるリスクのある、または、それを受けた、リスクが高い患者において、心不全を防止することが本発明の目的である。
【０００４】
狭窄した、または、遮断した冠状動脈は、心臓疾患の一例である。完全に、または、実質的に遮断した冠状動脈は、即時の、中期の、および／または、長期の悪影響をもたらす可能性がある。即時的には、冠状動脈が、閉塞し、心筋組織に血液をもはや供給できないときに、心筋梗塞（ＭＩ）が生じ、それにより、心筋細胞死がもたらされる。心筋梗塞が生じると、適切な血液をもはや受け取らない心筋細胞は、死に、最終的に、瘢痕組織と置換えられる。
【０００５】
心筋梗塞の数秒以内で、灌流の低下した心筋細胞は、もはや収縮せず、異常な壁運動、梗塞部内での、また、閉塞部の周囲での高い壁応力、および、心室機能の低下をもたらす
。梗塞のある組織と正常組織との間の接合部における高い応力は、経時的に、梗塞のあるエリアの拡大および心臓のリモデリングをもたらす。これらの高い応力は、最終的に、いまだ生存可能な心筋細胞を損傷し、その機能を低下させる。これは、元々の心筋梗塞領域を含み、かつ、それを超える損傷および機能不全組織の拡大をもたらす。
【０００６】
米国心臓協会によれば、２０００年には、米国内で約１，１００，０００人に新たな心筋梗塞が生じた。６５０，０００人の患者の場合、これは、彼等の最初の心筋梗塞であり、一方、他の４５０，０００人の患者の場合、これは、再発性事象であった。ＭＩを病む２２０，０００の人々は、病院に到着する前に死亡する。心筋梗塞の１年以内に、男性の２５％および女性の３８％が死亡する。６年以内に、男性の２２％および女性の４６％が、心不全を発症し、そのうちの６７％が障害を持つ。
【０００７】
心筋梗塞の結果は、重篤でかつ障害を与えることが多い。心筋梗塞が生じると、適切な血流をもはや受け取らない心筋細胞は、死に、瘢痕組織と置換えられる。梗塞のあるこの組織は、収縮期中に収縮することができず、また、実際には、収縮期の延長にさらされる場合があり、即時の心室機能の低下をもたらす。梗塞のある組織のこの異常な運動は、いまだ生き残っている梗塞周囲組織に対して電気活動の遅延したまたは異常な伝導をもたらし、また、梗塞周囲の組織に余分な構造的応力を加える可能性がある。
【０００８】
そのため、即座の血行力学的作用に加えて、梗塞のある組織および心筋層または心臓組織は、３つの主要なプロセス、すなわち、梗塞拡大、梗塞伸展、および腔リモデリングを受ける。これらの因子は、個々に、また、組合わさって、梗塞の部位から離れた心臓組織において観察される最終的な機能不全の一因となる。
【０００９】
梗塞拡大は、梗塞ゾーン内における、組織の、一定で永久的で不均衡な領域薄化および拡張である。梗塞の拡大は、心筋梗塞後、早期に生じる。メカニズムは、組織層の摺動である。
【００１０】
梗塞伸展は、心筋梗塞に続く、さらなる心筋壊死である。梗塞伸展は、梗塞のある組織の総質量の増加をもたらし、梗塞拡大にさらされる場合がある。梗塞伸展は、心筋梗塞後、数日して生じる。梗塞伸展のメカニズムは、梗塞周囲の組織に対する血液の供給と組織に関する酸素需要の増加の不均衡であるように見える。
【００１１】
リモデリングは、通常、心室機能の低下を伴う心室の漸進的な増大である。初期の心筋梗塞から離れた心臓組織内の筋細胞機能が低下する。リモデリングは、心筋梗塞後、数週間から数年して生じる。こうしたリモデリングは、通常、心臓の左側で生じる。リモデリングが、心臓の右側で生じない場合、それは、一般に、心臓の左側でのリモデリング（または、ある他のネガティブな事象）に関連付けられることができる。リモデリングは、左より頻度が少ないが、右心臓内で独立に生じる可能性がある。リモデリングについて、考えられる多くのメカニズムが存在するが、梗塞周囲の組織にかかる高い応力が重要な役割を果すと一般に思われている。幾何形状の変更などの種々の因子のため、梗塞を囲む心臓組織において、壁応力は正常に比べてずっと高い。
【００１２】
梗塞拡大およびリモデリングに関連するプロセスは、梗塞のある組織と正常心臓組織（すなわち、梗塞周囲の領域）との間の接合部に加えられる高い応力の結果であると思われている。その介在が無い場合、これらの高い応力は、最終的に、隣接する細胞内の機能を殺すか、または、著しく低下させるであろう。結果として、したがって、梗塞周囲の領域は、経時的に元の梗塞部位から外に成長するであろう。元の心筋梗塞領域から展開する機能不全組織の結果生じるこの波は、疾患の性質を著しく悪化させ、しばしば、心不全の進行した段階に進める可能性がある。
【００１３】
現在使用されている、また、過去に使用されてきた心筋梗塞についての処置は、様々である。心筋梗塞直後において、心室細動を防止し処置すること、および、血行力学を安定化することは、十分に確立された治療である。
【００１４】
新しいアプローチは、閉塞した血管に対する開存性を回復するためのより積極的な努力を含む。これは、血栓崩壊性治療またはアンギオプラスティおよびステントによって達成される。初期閉塞の数時間以内に、閉塞した動脈を再開通させること（すなわち、血管再生）は、組織の死を減少させ、それにより、リモデリング用の刺激を制限する。
【００１５】
梗塞領域を排除する、分離する、または、取り除くための手術アプローチが提案されてきた。他の手術処置は、リモデリングを防止するために、心臓または心臓の重要な部分を、ジャケットまたはメッシュタイプの人工装具で囲むことを想定する。他の考えられる手術アプローチは、梗塞した組織を収縮させるために熱を加え、それに続いて、梗塞した領域上でパッチを縫合することを含む。心臓にアクセスする手術アプローチは、広い範囲で変わる。たとえば、心臓に対する手術的アクセスの一方法は、胸骨正中切開（開胸手術露出）または開胸によってもよい。胸骨正中切開の切開は、胸骨切痕の直下で始まり、剣状突起のわずかに下に延びる。胸骨開創器を使用して、心臓の最適な露出のために胸骨縁部を分離する。胸骨縁部の止血は、通常、先端球型電極と骨蝋の薄層を有する電気メスを使用して得られる。
【００１６】
開胸手技は、一般に、患者の胸部内に２０〜２５ｃｍの切開を作ること、胸骨を切断すること、および、心臓および動脈源に近づくために種々の組織層を切離し、はがすことを含む。結果として、これらの操作は、通常、切開を閉じるために多数の縫合糸またはステープルを、また、切断した胸骨を保持するために５〜１０のワイヤフックを必要とする。こうした手術は、胸骨の不安定性、術後の出血、および縦隔感染などの付加的な合併症をもたらすことが多い。胸郭筋および肋骨もまた、深刻な外傷を与えられ、治癒プロセスは、魅力的でない瘢痕をもたらす。術後、ほとんどの患者は、かなりの疼痛に耐え、長い回復期間にわたって、仕事または努力を要する活動をなくして済まさなければならない。
【００１７】
多くの低侵襲手術術式およびデバイスが、羅病率、費用、外傷、患者死亡率、感染、および開胸心臓手術に関連する他の合併症のリスクを低減するために導入されてきた。腹部（剣状突起）アプローチ、または、別法として、「 チャンバレン(Chamberlain)」切開（胸肋接合部における約８ｃｍの切開) を使用する外傷の少ない制限された開胸術式が、手術エリアおよび関連する合併症を減らすために開発された。近年、益々多くの外科医が、低侵襲冠状動脈バイパスグラフト（ＭＩＤＣＡＢ）手術術式およびデバイスを使用して、冠状動脈バイパスグラフト（ＣＡＢＧ）手技を実施し始めた。ＭＩＤＣＡＢ法を使用して、心臓は、通常、従来の心臓手術の胸骨分離切開を回避するミニ開胸(mini-thoracotomy)（患者の胸部内の６〜８ｃｍの切開）を通してアクセスされる。ＣＡＢＧ手技を実施するＭＩＤＣＡＢ術式は、たとえば、米国特許第５，８７５，７８２号に記載される。
【００１８】
他の低侵襲経皮的冠状動脈手術手技が、提唱されており、たとえば、米国特許第６，３３２，４６８号、第５，４６４，４４７号、および第５，７１６，３９２号に示されるように、手技が実施されている間に、心膜に対してまたは心膜を通した複数の小さな経胸郭切開、切開内に挿入されたポートを通して進められる器具、およびアクセスされる心臓部位を観察するための胸腔鏡を使用する。約３ｍｍ〜１５ｍｍの直径を有する手術トロカールは、管状トロカールスリーブ、カニューレ、またはポートの内腔内に嵌合し、アセンブリが皮膚切開内に挿入される。トロカール先端は、進められて、腹部または胸部を穿刺し、心膜に達し、トロカールは、その後、引き抜かれ、スリーブまたはポートを所定場所に残す。手術器具および光ファイバ胸腔鏡など他のデバイスは、スリーブまたはポート内腔
を通して体キャビティ内に挿入することができる。' ４６８号特許に述べるように、トロカールを通して進められる器具は、電気手術ツール、把持器、鉗子、小刀、電気メス、クリップアプライヤ、はさみなどを含むことができる。
【００１９】
こうした手技では、外科医は、一連の内部カテーテルを利用して、大動脈を通る血流を停止し、心停止溶液を投与することによって、心臓を停止させることができる。内視鏡アプローチは、心肺バイパス（ＣＰＢ）を確立するための、そけい部カニュレーション、および、上行大動脈内の血流を閉塞するのに使用される、遠位端の拡張可能バルーンによって内部大動脈クランプとして機能する大動脈内バルーンカテーテルを利用する。１つの好ましい内視鏡術式の例の完全な説明は、たとえば、米国特許第５，４５２，７３３号に見出される。
【００２０】
非内皮的に整列した表面、すなわち、血管の表面と異なる表面に対して血液が有する反応のために、ＣＰＢ中に、問題が生じる場合がある。特に、異質の表面に対する血液の暴露は、実質的に全ての体液および細胞成分の炎症反応、ならびに、ゆっくり反応する特異的な免疫反応の一部の活性化をもたらす。ＣＰＢによる他の合併症は、せん断応力損傷による赤血球と血小板の喪失を含む。さらに、心肺バイパスは、ヘパリンなどの抗凝固薬の使用を必要とする。これは、次に、出血のリスクを増加させる。最後に、心肺バイパスは、患者にさらなる血液を与えることを必要とすることがある。さらなる血液は、患者以外の供給源からである場合、患者を血液由来疾患にさらす場合がある。
【００２１】
ＣＰＢ中に招くリスクのために、一部の外科医は、心停止およびＣＰＢが無い状態で、心臓関連手術手技を実施しようと試みてきた。たとえば、非特許文献１において著者らは、心臓のエリアを懸垂保持し、冠状動脈への損傷を防止するのに十分な筋肉を組み込むように、縫合子を十分深く取り囲むことによって、バイパスグラフトのエリアを固定した。ごく最近では、非特許文献１もまた、安定化縫合子無しでバイパスグラフトのエリアを固定することを報告した。
【００２２】
Medtronic   Octopus （登録商標）組織安定化器ならびにMedtronic   Starfish（登録商標）およびUrchin（登録商標）心臓ポジショナ（メドトロニック  インコーポレイテッド（米国ミネソタ州ミネアポリス) から入手可能）は、吸引を使用して、心臓の表面を把持し固定する。さらに、システムによって、外科医が、心臓を回転させ支持することによって、よりよく観察できるように手術部位を操作することが可能になる。たとえば、特許文献１〜５ならびに、２０００年１０月２日に出願された同一譲受人に譲渡された米国特許出願第０９／６７８，２０３号ならびに欧州特許公開公報第ＥＰ０  ９９３  ８０６も参照されたい。Octopus （登録商標）安定化器ならびにStarfish（登録商標）およびUrchin（登録商標）心臓ポジショナは、心臓の移動または再位置決めを容易にして、心臓の後方または背面などの、普通ならアクセスするのが難しいと思われるエリアに対するよりよいアクセスを達成する。
【００２３】
たとえば、特許文献６にも開示される、最近開発された拍動心臓手技は、任意の形態のＣＰＢ、ＣＰＢ機械を患者に接続し、心臓を停止させるのに必要な広範囲の手術手技についての必要性をなくす。これらの拍動心臓手技は、完全な、または、制限された開胸で露出した、あるいは、経皮的にアクセスされる心臓に関して実施されることができる。
【００２４】
一部の経皮的手技では、拍動心臓または停止心臓の心外膜は、通常、把持および切離用器具の使用によって、観察するために露出される。これらの器具は、心膜にわたって切離するために、一方のポートを通して挿入され、一方、別のポートを通して挿入された胸腔鏡または内視鏡を通して、エリアが観察される。胸腔鏡的アプローチは、通常、胸部管の配置および術後の最初の１〜２日間の入院を必要とする。
【００２５】
遮断した冠状動脈の即座の影響は、経皮経管的冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）によって対処されることができる。ＰＴＣＡは、しばしば、ステンティングと共に、閉塞した冠状動脈を拡張させるのに使用されて、遮断部の下流の心臓細胞に血流を提供することができる。あるいは、冠状動脈バイパスグラフト（ＣＡＢＧ）手技は、遮断した冠状動脈全体をバイパスさせるのに使用されてもよい。より中期的な損傷は、初期損傷によって影響を及ぼされる細胞を減らすか、または、処置するための、全身的または局所的な作用物質の送出によって対処することができる。長期的問題、たとえば、梗塞した心臓組織のリモデリングから生じる心不全は、心臓組織に対する全身的または局所的な医療作用物質の送出によって部分的に対処することができる。一部の処置は、ＡＣＥインヒビタ、ベータブロッカ、利尿薬、Ｃａ＋＋拮抗薬などの薬剤を含む。これらの作用物質は、複数の作用を持つが、大動脈圧を減少させる能力を共有し、それにより、壁圧のわずかの減少をもたらす。しかし、服薬遵守は、最適には程遠い。
【００２６】
心臓組織に対する直接的または選択的な作用物質の送出は、いくつかの理由で、こうした作用物質の全身的送出に比べて好ましいことが多い。１つの理由は、利用可能な医療作用物質、たとえば、遺伝子治療に使用される作用物質の費用が相当なものであり、量が少ないことである。別の理由は、全身的送出によって可能な希釈濃度と比較して、心臓組織内に直接送出することができるこうした作用物質の濃度がかなり高いことである。さらに別の理由は、全身的投与は、心臓組織において所望の薬の濃度を達成するのに必要とされる用量で全身毒性を伴うことである。
【００２７】
心臓組織に医療作用物質を送出する１つのモードは、開胸手技中における心臓組織内への心外膜直接注入による。先に説明したように、開胸手技は、本来、かなりの関連リスクを伴う外傷性手技である。手技が、救命の利益などの、患者にとって有意の十分な利益をもたらす場合、そのリスクは正当化されることが多い。
【００２８】
心臓組織に医療作用物質を送出するために考えられる別のアプローチは、血管内アプローチであった。カテーテルが、血管系を通って、心臓内に進められて、心臓内から心臓組織内に材料が注入されてもよい。このアプローチは、しかし、心臓の全てのエリアに容易に到達することを可能にしない。たとえば、大腿動脈アプローチから進めることができる器具のサイズとタイプも制限される。
【００２９】
梗塞した心臓組織を処置する新しい治療は、虚血心臓組織内への細胞および／または他の生物学的作用物質の注入、または、虚血組織上への細胞および／または作用物質の配置を含む。梗塞した心臓組織を処置する１つの治療は、成熟して積極的に収縮する心臓筋肉細胞になることができる細胞の送出を含む。こうした細胞の例は、筋細胞、筋芽細胞、間葉幹細胞、および多能性細胞を含む。心臓組織内へのこうした細胞の送出は、有益であり、特に、心不全を防止するか、または、処置すると思われる。現行の血管内送出デバイスは、最適状態に及んでおらず、アクセスすることができる心臓領域、および、送出することができる材料の量とタイプが制限される。開胸手技は、広い範囲の心臓組織に対するアクセスを可能にし、また、いろいろな種類と量の作用物質、例えば、細胞の送出も可能にする。しかし、開胸手技が、こうした細胞の送出についてだけ正当と認められない場合がある。特に、最近の心臓発作を患った患者は、こうした手技について非常に好ましくない候補である場合がある。
【００３０】
治療の改善にもかかわらず、心不全の発生率および有病率は、毎年、４００，０００の新たな事例と共に上昇し続けている。これらの新たな事例の約８５％は、虚血性心筋症による。
現在、心筋拡大およびリモデリングを防止するために、損傷のある心臓組織に対して構造
的安定化と生物学的治療の両方を提供する利用可能な手技は存在しない。こうした処置は、過去に使用された処置に比べて有利であろう。こうした理由で、心筋拡大およびリモデリングに対処するために、損傷のある心臓組織の構造的安定化および／または生物学的治療を提供するための、心臓組織に送出することができる作用物質を有することが望ましい。特に、心臓組織内に１つまたは複数の作用物質の低侵襲送出を可能にするデバイスおよび方法が、最も有利であろう。
【特許文献１】米国特許第５，８３６，３１１号
【特許文献２】米国特許第５，９２７，２８４号
【特許文献３】米国特許第６，０１５，３７８号
【特許文献４】米国特許第６，４６４，６２９号
【特許文献５】米国特許第６，４７１，６４４号
【特許文献６】米国特許第６，３９４，９４８号
【非特許文献１】"Annals of Thoracic Surgery"  第１９巻第１号、米国、１９７５年１月、第１〜９ページ
【非特許文献２】"Annals of Thoracic Surgery"  第５５巻、米国、１９９３年２月、第486-489 ページ
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３１】
したがって、損傷のある組織に対する構造的補強を提供するデバイスおよび方法を開示することが本発明の目的である。
損傷のある組織にだけ組織の構造的補強を提供するデバイスおよび方法を開示することも本発明の目的である。
【００３２】
損傷のある組織に対する生物学的治療と組合せて、組織の構造的補強を提供する方法を開示することが本発明のさらなる目的である。
損傷のある心臓組織を処置する方法を開示することが本発明のさらなる目的である。
【００３３】
経皮経管的送出デバイスおよび術式を使用して、損傷のある心臓組織を処置する方法を開示することが本発明のさらなる目的である。
心外膜送出デバイスおよび術式を使用して、損傷のある心臓組織を処置する方法を開示することが本発明のさらなる目的である。
【００３４】
心内膜送出デバイスおよび術式を使用して、損傷のある心臓組織を処置する方法を開示することが本発明のさらなる目的である。
本発明のさらに別の目的は、手術および低侵襲手術術式を使用して、損傷のある心臓組織を処置する方法を開示することである。
【００３５】
本発明のさらなる目的は、損傷のある心臓組織に対する組織の構造的補強、および、血小板を含む物質を使用することによる生物学的治療と組合せた、組織のこうした構造的補強を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３６】
本発明は、損傷のある心臓組織に対する組織の構造的補強、および、損傷のある心臓組織に対する生物学的治療と組合せた、組織の構造的補強を提供する方法を開示することによってこれらの目的を満たす。
【００３７】
本発明は、こうした構造的支持および／または治療を提供するために、損傷のある、虚血（細胞死および／または組織壊死を引き起こすのに十分に減少した血流）の、または、梗塞した（血流がなくなり、細胞の壊死または死が生じた）心臓内に組成物（注入物）を
送出することを開示する。本明細書に開示される処置方法は、虚血と梗塞の両方の心筋層または心臓組織について使用することができるため、それらは、以降でひとまとめに、損傷のある心筋層または損傷のある組織と呼ばれるであろう。
【００３８】
本発明の種々の実施形態では、組成物は、心臓組織の損傷のある領域、損傷周辺の領域（すなわち、虚血組織に直接隣接する組織領域）、または、健康な組織に送出されることができる。本明細書は、本発明の実施形態を、腔リモデリング、特に、心臓の左側の心室のリモデリングに関連して説明するが、本発明のデバイスおよび方法は、他の内腔、弁、および構造を含む、心臓の他のエリアおよび部分に適用可能であることが理解される。
【００３９】
本発明の別の態様は、組織の構造的補強を提供するだけのために、虚血組織の領域を有する心臓組織内に組成物を送出することによって目的を達成する。組成物は、血小板ゲル、本明細書で述べる他の物質、または、所望の支持レベルを提供するのに適した任意の物質を備える、または、含むことができる。
【００４０】
一般に、血小板ゲルは、凝血促進アクティベータまたは作用物質、たとえば、トロンビンによって、血小板を含む血漿、たとえば、血小板に富む血漿（ＰＲＰ）または血小板に乏しい血漿（ＰＰＰ）を活性化することによって形成される。血液が、収集され、遠心分離機内で回転して、赤血球、白血球、血漿、および血小板などの種々の成分を分離すると、これらの成分から、ＰＲＰとＰＰＰの両方を作ることができる。「血小板ゲル」を生成するために、ＰＲＰが、凝血作用物質と結合すると、ＰＲＰは、種々の創傷、たとえば、手術創傷の治癒プロセスを高めるのに使用することができる。血小板に富む血漿は、有害な反応または感染のリスクを大幅に低減するために、患者自身の血液から作ることができる。血小板ゲルは、患者自身の血液からのＰＲＰを使用して作られるとき、自己由来血小板ゲル（ＡＰＧ）と呼ばれる。
【００４１】
凝血作用物質が、ＰＰＰと結合すると、厚いゲルが得られる。たとえば、血小板ゲルは、血小板に富む血漿をトロンビンと混合することによって形成されてもよい。トロンビンは、凝血段階的進行を始動し、血小板ゲルを生成する。ＰＲＰおよびＰＰＰへのトロンビンの添加は、さらに、米国特許第６，４４４，２２８号に開示され、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４２】
針を通してゲルを通過させることが難しいため、ＰＲＰまたはＰＰＰとトロンビンを、ゲルを形成する前に、組織内に注入することが望ましい。さらに、送出される組成物のその場での拡散およびゲル化は、組成物の広範囲の分布、そのため、大きな機械的かつ／または生物学的支持を容易にする。したがって、血漿と血小板が、組織内でゲル化するようにさせる方法が望ましい。投与の直前に、凝血作用物質またはアクティベータ、たとえば、トロンビンを、血漿および血小板と混合することが望ましい可能性がある。たとえば、トロンビンおよびＰＲＰは、互いに隣接して存在する２つの別個の注入針のまさに先端で混合されてもよく、トロンビンが１つの針を介して送出され、ＰＲＰが第２の針を介して送出される。この場合、ＰＲＰは、ゲル化の前に、注入部位において組織を浸透してもよい。あるいは、トロンビンが、１つまたは複数の針を通して組織内に注入され、ＰＲＰが、１つまたは複数の異なる針を通して注入されてもよい。
【００４３】
本発明の実施形態において血小板ゲルを使用することの理論的解釈は、血小板ゲルが、心筋梗塞または他の虚血発作後の心室リモデリングを防止するときに有益である場合がある、健全な治癒の多くの特徴およびプロモータを提供することである。これらは、「ゲル」自体が提供する構造的支持を含む。（単独の、または、本明細書で述べる添加剤によって増大した）血小板ゲルは、周囲組織に対する生体適合支持を提供し、生体適合支持は、拡張に抗し、損傷のある心室が、心筋梗塞（ＭＩ）後の最適でない力に順応するように、
より健全な力の分布を可能にすることができる。
【００４４】
さらに、血小板ゲルは、健全な治癒およびおそらく局所的な再生を容易にする可能性がある、活性化した血小板から放出される生物学的に活性な多くの作用物質を提供する。これらの作用物質は、サイトカイン（ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＴＮＦ−αを含む）、ケモキン（ＥＮＡ−７８（ＣＸＣＬ５）、ＩＬ−８（ＣＸＣＬ８）、ＭＣＰ−３（ＣＣＬ７）、ＭＩＰ−１α（ＣＣＬ３）、ＮＡＰ−２（ＣＸＣＬ７）、ＰＦ４（ＣＸＣＬ４）、ＲＡＮＴＥＳ( ＣＣＬ５) を含む）、炎症性メディエータ（ＰＧＥ２を含む）、および成長因子（アンギオポイエチン−１、ｂＦＧＦ、ＥＧＦ、ＨＧＦ、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ、ＰＤＧＦ  ＡＡおよびＢＢ、ＴＧＦ−β２、２、および３、ならびに、ＶＥＧＦを含む）を含むがそれに限定されない。これらの任意のもの、または、全ては、通常、創傷治癒を容易にすることができる。このメカニズムの一部として、これらの作用物質の局所的活性が生じようが、損傷のある部位への循環細胞の漸増が生じようが、局所的脈管形成の刺激が生じようが、血小板ゲルによって提供される生物学的環境は、血小板ゲルが存在しない場合に生じるよりも、より健全なリモデリングをもたらす可能性が高い。さらに、この血小板ゲルが、自己由来で提供される（たとえば、ＡＰＧ）場合、拒絶、不適合、および感染に関する問題が減る。
【００４５】
一実施形態では、送出デバイスの針は、トロンビンおよび血漿と血小板が、非常に接近して同時に注入されるように交互に配置される。個々の例は、ＰＲＰの使用を開示するが、ＰＰＰもまた、本発明の教示に従って血小板ゲルを形成するのに適することが当業者によって理解されるであろう。たとえば、混合が注入部位の周りの組織内で生じるように、２ｍｍ離して配置した交互のＰＲＰ針とトロンビン針を備えるようにデバイスが改変されてもよい。一実施形態では、送出デバイスは、処置部位に対して、ＰＲＰとトロンビンなどの、組成物の２つ以上の成分を送出するための２つ以上のシリンジを含んでもよい。たとえば、第１シリンジを使用して、第１セットの針にＰＲＰが送出されてもよく、一方、第２シリンジを使用して、第２セットの針にトロンビンが送出されてもよい。一実施形態では、第１セットの針と第２セットの針は、針アレイ内で互いに交互に配置される。別の実施形態では、第１セットの針と第２セットの針は、列に沿って互いに交互にされる。代替の実施形態では、針を有する２つ以上のシリンジは、順次に使用されてもよい。たとえば、ＰＲＰは。第１シリンジによって処置部位に送出され、その後、第２シリンジを使用して、同じ部位にトロンビンが送出されてもよい。
【００４６】
一実施形態では、血漿をゲル化させるイニシエータが細胞外マトリクス内に存在するために、ＰＲＰは、任意の１つまたは複数の外因性凝血作用物質の添加無しで組織内に注入されてもよい。代替の実施形態では、凝血蛋白質、たとえば、フィブリノゲンが、組織内に注入されてもよい。フィブリノゲンは、凝血（ゲル化）作用物質、たとえば、トロンビンの添加有り、または、トロンビンの添加無しで組織内に注入されてもよい。一実施形態では、フィブリノゲンは、（トロンビン有り、または、トロンビン無しで）ＰＲＰと組合せて送出される。
【００４７】
本発明の別の態様は、血小板ゲルを、損傷のある、虚血の、または梗塞のある心臓内に提供することによって心臓リモデリングを防止する支配的に無細胞アプローチを開示することによって上述した目的を達成する。血小板ゲルは、組織の構造的補強を提供することになり、また、損傷後の腔リモデリングを防止する生物学的治療を提供する場合がある。
【００４８】
本発明のさらなる態様は、ＰＲＰとトロンビンを含む血小板ゲルを損傷のある組織内に提供することによって、損傷のある組織を処置する方法を提供する。ＰＲＰおよびトロンビンは、血小板ゲルへの、急速なその場での凝固のために、受益者心臓組織内の共通部位に別々に送出されてもよい。本発明のこの態様の種々の実施形態では、ＰＲＰは、受益者
（たとえば、組換え型の、動物の、人の、改変型の、など）以外のソースに由来することができる。または、ＰＲＰは、自己由来であることができる。さらに、トロンビンは、受益者（たとえば、組換え型の、動物の、人の、改変型の、など）以外のソースに由来することができる。または、トロンビンは、自己由来であることができる。一実施形態では、ウシのトロンビンが使用される。
【００４９】
本発明の別の態様は、血流の回復直後に（すなわち、血管再生直後に) 、または、しばらくしてから、損傷のある心臓組織に組成物を送出することを可能にする。一実施形態では、組成物は、同じ手技内の血管再生時に送出される。他の実施形態では、組成物は、自発的または手術手技的血管再生に続いて、別個の手技において数時間後、数日後、数ヶ月後、または数年後に投与されることができる。一実施形態は、虚血損傷の前に、組成物を心臓組織に送出することを可能にする。意図される使用は、臨床効果を最適にするように投与のタイミングを選択することである。
【００５０】
本発明のさらなる態様は、注入される直前、または、注入後まで混合することができない複数成分を有する組成物を送出するデバイスを提供し、こうした組成物は、組織送出部位で成分を結合するために、多腔注入器を使用して送出されてもよい。こうした組成物の例は、ＰＲＰとトロンビンから作られる血小板ゲルであるであろう。一実施形態では、ＰＲＰとトロンビンの１０：１の比が使用され、他の実施形態は、ＰＲＰとトロンビンの異なる比を使用することができる。本発明のさらなる実施形態は、ＰＲＰとトロンビンの代替物として、または、それに加えて、注入物質内に他の材料を含んでもよい。
【００５１】
本発明の他の好ましい実施形態は、組成物を心臓組織へ送出する直前に、多成分組成物の構成成分を混合することを可能にする。
本発明のさらなる態様は、低侵襲手術（たとえば、内視鏡、胸腔鏡、ポートアクセス、小切開および／または剣状突起下アプローチ）を使用して、あるいは、経皮経管的送出デバイス、経血管的送出デバイス、心内膜デバイス、および／または心外膜デバイスを使用して、組成物の送出を可能にする。
【００５２】
本発明のさらなる態様は、１つまたは複数の注入を使用して組成物を送出することを可能にする。単一の注入で十分であってよく、または、分割した注入で適切な用量を送出するために、複数の注入が必要であってもよい。
【００５３】
本発明の一実施形態は、１患者について、組成物の一定用量( 容積) を送出することを目標にしており、オペレータが、目標用量を送出するために、容積および注入部位の数を調整することを可能にする。本発明の別の実施形態は、１部位について、一定注入容積を送出することを目標にする。本発明の別の実施形態は、損傷のある組織容積について、一定数の注入部位または所定数の部位に送出することを目標にする。本発明の一実施形態は、壁厚中間注入を目標にする（すなわち、壁が１ｃｍ厚である場合、５ｍｍの針貫入）。
【００５４】
本発明の少なくとも１つの実施形態では、組成物は、損傷のある心臓組織内だけに注入され、一方、他の実施形態では、損傷のある領域の周りの損傷周辺ゾーンに注入され、また、本発明の少なくとも１つの実施形態では、組成物は、健康な組織内だけに注入される。他の実施形態では、組成物は、虚血心臓組織、損傷周辺ゾーン内の組織、および健康か組織の領域の任意の組合せに送出されることができる。
【００５５】
本発明の一実施形態では、心臓組織を構造的に補強することによって、心筋損傷による心臓の腔リモデリングを防止する方法が提供され、方法は、少なくとも１つの組成物を、心臓組織内の処置部位内に送出することを含み、前記組成物は、心臓組織に対する構造的支持を提供する。
【００５６】
本発明のある実施形態では、組成物は、血小板ゲル、自己由来血小板ゲル、コラーゲン、生体適合ポリマ、アルギン酸塩、合成／自然化合物、フィブリノゲン、シルク−エラスチンポリマ、水素、および歯科用化合物材料からなる群から選択される１つまたは２つ以上の構造材料を含む。
【００５７】
本発明の別の実施形態では、組成物は、処置部位で注入され、処置部位の心臓組織内で固体またはゲルを形成する。別の実施形態では、組成物は、物理的または化学的架橋結合、あるいは、組成物の酵素活性化、化学活性化、熱活性化、または光活性化の結果として固体またはゲルを形成する。
【００５８】
本発明の一実施形態では、組成物は、自己由来血小板ゲルを含む。別の実施形態では、自己由来血小板ゲルは、血小板に乏しい血漿または血小板に富む血漿および活性化剤から形成される。別の実施形態では、血小板に富む血漿と血小板に乏しい血漿は、新鮮な状態で分離され、活性化剤はトロンビンである。一実施形態では、トロンビンは、組換え型トロンビン、抽出された動物トロンビン、改変型トロンビン、および自己由来トロンビンからなる群から選択される。
【００５９】
別の実施形態では、少なくとも１つの組成物は、２つ以上の組成物を含み、２つ以上の組成物は、処置部位において、ほぼ同時に注入される。
本発明のある実施形態では、組成物は、さらに、生物活性剤を含む。別の実施形態では、生物活性剤は、医薬品由来化合物、ホルモン、成長因子、酵素、ＤＮＡ、ＲＮＡ、siＲＮＡ、ウィルス、蛋白質、脂質、ポリマ、ヒアルロン酸、抗体、抗生物質、抗炎症性剤、アンチセンスヌクレオチド、および形質転換用核酸、リモデリングに関係付けられる化合物のインヒビタ（たとえば、アンギオテンシンＩＩ、アンギオテンシン変換酵素、心房ナトリウム排泄増加性ペプチド、アルドステロン、レニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、エンドセリンなど) 、ならびにその組合せからなる群から選択される。
【００６０】
本発明の別の実施形態では、組成物は、さらに、造影剤を含む。別の実施形態では、組成物は、さらに、組成物の構造的強度を増加させる作用物質を含む。別の実施形態では、組成物の構造的強度を増加させる作用物質はフィブリノゲンである。
【００６１】
本発明の別の実施形態では、組成物は、心臓組織に損傷が生じてから１時間から２週間して損傷のある心臓組織に提供される。別の実施形態では、組成物は、ほぼ１〜２０の注入で提供される。別の実施形態では、注入は順次に提供される。さらに別の実施形態では、注入はほぼ同時に提供される。別の実施形態では、組成物は、最高１５ｍＬの総注入容積を含む。別の実施形態では、組成物は、１注入について最高１１００マイクロリットルの注入容積を含む。別の実施形態では、組成物は、心臓表面に直角のまたは斜めの角度で心臓組織内に注入される。
【００６２】
本発明の別の実施形態では、組成物は、心内膜下部位、心外膜下部位、および心筋内部位からなる群から選択される心臓組織内の処置部位に提供される。さらに別の実施形態では、組成物は、心筋層の厚さ全体の中間の深さで心臓組織内に注入される。別の実施形態では、組成物は、心筋層の厚さ全体の中間以外の深さで心臓組織内に注入される。
【００６３】
本発明のさらに別の実施形態では、血小板に富む血漿または血小板に乏しい血漿とトロンビンの比は、約５：１と約２５：１との間である。別の実施形態では、血小板に富む血漿または血小板に乏しい血漿とトロンビンの比は、約１０：１である。
【００６４】
本発明の別の実施形態では、方法は、さらに、損傷のある心臓組織内に組成物を送出す
るようになっている送出デバイスを備える。別の実施形態では、送出デバイスは、心内膜注入カテーテル、経血管注入カテーテル、および心外膜注入カテーテルからなる群から選択される注入カテーテルである。
【００６５】
本発明のさらに別の実施形態では、組成物は、有害な事象中か、または、有害な事象が起こった後に、処置部位に提供される。別の実施形態では、処置部位は、損傷のあるエリア、損傷周辺のエリア、および損傷のあるエリアの周囲の健康なエリアからなる群から選択される。
【００６６】
本発明の一実施形態では、心臓組織損傷による心臓の腔リモデリングを、心臓組織を構造的に補強することによって防止するシステムが提供され、システムは、少なくとも１つの組成物と組成物を心臓組織内に導入する少なくとも１つの送出デバイスとを備え、組成物が、心臓組織用の構造的支持を提供する。
【００６７】
本発明の別の実施形態では、システムは、さらに、心臓安定化デバイスを備える。別の実施形態では、システムは、さらに、撮像デバイスを備える。別の実施形態では、撮像デバイスは、超音波心臓検査デバイスである。
【００６８】
本発明のある実施形態では、血小板ゲル、自己由来血小板ゲル、コラーゲン、生体適合ポリマ、アルギン酸塩、合成／自然化合物、フィブリノゲン、シルク−エラスチンポリマ、水素、および歯科用化合物材料からなる群から選択される１つまたは２つ以上の構造材料を含む。
【００６９】
本発明の別の実施形態では、組成物は、処置部位で注入され、処置部位の心臓組織内で固体またはゲルを形成する。別の実施形態では、組成物は、物理的または化学的架橋結合あるいは組成物の酵素活性化、化学活性化、熱活性化、または光活性化の結果として固体またはゲルを形成する。
【００７０】
本発明の一実施形態では、組成物は、自己由来血小板ゲルを含む。別の実施形態では、自己由来血小板ゲルは、血小板に乏しい血漿または血小板に富む血漿および活性化剤から形成される。別の実施形態では、血小板に富む血漿と血小板に乏しい血漿は、新鮮な状態で分離され、活性化剤はトロンビンである。一実施形態では、トロンビンは、組換え型トロンビン、抽出された動物トロンビン、改変型トロンビン、および自己由来トロンビンからなる群から選択される。
【００７１】
別の実施形態では、少なくとも１つの組成物は、２つ以上の組成物を含み、２つ以上の組成物は、処置部位においてほぼ同時に注入される。
本発明のある実施形態では、組成物は、さらに、生物活性剤を含む。別の実施形態では、生物活性剤は、医薬品由来化合物、ホルモン、成長因子、酵素、ＤＮＡ、ＲＮＡ、siＲＮＡ、ウィルス、蛋白質、脂質、ポリマ、ヒアルロン酸、抗体、抗生物質、抗炎症性剤、アンチセンスヌクレオチド、および形質転換用核酸、リモデリングに関係付けられる化合物のインヒビタ（たとえば、アンギオテンシンＩＩ、アンギオテンシン変換酵素、心房ナトリウム排泄増加性ペプチド、アルドステロン、レニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、エンドセリンなど) 、ならびにその組合せからなる群から選択される。
【００７２】
本発明の別の実施形態では、組成物は、さらに、造影剤を含む。別の実施形態では、組成物は、さらに、組成物の構造的強度を増加させる作用物質を含む。別の実施形態では、組成物の構造的強度を増加させる作用物質はフィブリノゲンである。
【００７３】
本発明の別の実施形態では、組成物は、１〜２０の注入で提供される。別の実施形態で
は、注入は順次に提供される。さらに別の実施形態では、注入はほぼ同時に提供される。別の実施形態では、組成物は、最高１５ｍＬの総注入容積を含む。別の実施形態では、組成物は、１注入について最高１１００マイクロリットルの注入容積を含む。別の実施形態では、組成物は、心臓表面に直角のまたは斜めの角度で心臓組織内に注入される。
【００７４】
本発明の別の実施形態では、組成物は、心内膜下部位、心外膜下部位、および心筋内部位からなる群から選択される心臓組織内の処置部位に提供される。さらに別の実施形態では、組成物は、心筋層の厚さ全体の中間の深さで心臓組織内に注入される。別の実施形態では、組成物は、心筋層の厚さ全体の中間以外の深さで心臓組織内に注入される。
【００７５】
本発明のさらに別の実施形態では、血小板に富む血漿または血小板に乏しい血漿とトロンビンの比は、約５：１と約２５：１との間である。別の実施形態では、血小板に富む血漿または血小板に乏しい血漿とトロンビンの比は、約１０：１である。本発明の注入物質は、自己由来物質、非自己由来物質、または組換え型物質から作ることができる。注入物質内で自己由来成分および／または組換え型成分を使用する１つの利点は、それによって、  伝染性疾患にさらされる受益者のリスクが減ることである。
【００７６】
本発明の別の実施形態では、システムは、さらに、損傷のある心臓組織内に組成物を送出するようになっている送出デバイスを備える。別の実施形態では、送出デバイスは、心内膜注入カテーテル、経血管注入カテーテル、および心外膜注入カテーテルからなる群から選択される注入カテーテルである。
【００７７】
本発明のさらに別の実施形態では、組成物は、有害な事象中か、または、有害な事象が起こった後に、処置部位に提供される。別の実施形態では、処置部位は、損傷のあるエリア、損傷周辺のエリア、および損傷のあるエリアの周囲の健康なエリアからなる群から選択される。
【００７８】
本発明は、組織の構造的補強、または、生物学的治療と組合せた組織の構造的補強を提供する組成物を心臓組織に注入することによって、損傷のある心臓組織を処置する方法およびデバイスを開示する。本発明の、先のまた他の特徴および利点は、一定比例尺に従わない添付図面に関連して読まれる、現在のところ好ましい実施形態の以下の詳細な説明からさらに明らかになるであろう。詳細な説明および図面は、添付特許請求の範囲およびその等価物によって規定される本発明の範囲を制限するのではなく、本発明を例示するに過ぎない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７９】
［用語の定義］
一般に、本明細書に現れる全ての技術用語またはフレーズは、その通常の意味であると当業者が理解するように使用される。しかし、読者の便宜上、選択された用語は、以下の通りに特に定義される。
【００８０】
生物活性剤：本明細書で使用されるように、「生物活性剤」は、治療作用物質及び薬物を含み、医薬品由来化合物、ホルモン、成長因子、酵素、ＤＮＡ、ＲＮＡ、siＲＮＡ、ウィルス、蛋白質、脂質、ポリマ、ヒアルロン酸、抗体、抗生物質、抗炎症性剤、アンチセンスヌクレオチド、および形質転換用核酸、リモデリングに関係付けられる化合物のインヒビタ（たとえば、アンギオテンシンＩＩ、アンギオテンシン変換酵素、心房ナトリウム排泄増加性ペプチド、アルドステロン、レニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、エンドセリンなど) 、ならびに、その組合せを含む。
【００８１】
腔リモデリング：本明細書で使用されるように、「腔リモデリング」は、心房または心
室のリモデリングを指す。「リモデリング」は、ストレスまたは損傷に続いて、心臓組織のサイズ、形状、および機能の変化をもたらす一連の事象（遺伝子発現変化、分子変化、細胞変化、および間質変化を含んでもよい) を指す。リモデリングは、心筋梗塞（ＭＩ）後に、圧力過負荷（たとえば、大動脈狭窄、高血圧）後に、容積過負荷（たとえば、弁逆流) 後に、炎症性心臓疾患（たとえば、心筋炎）後に、または、突発性症例において生じる場合がある。リモデリングは、病理学的であることが多く、心臓機能の漸進的な悪化、最終的に、不全心をもたらす。上述した病理学的リモデリングは、本開示でリモデリングと呼ばれるであろう。
【００８２】
心臓組織損傷：本明細書で使用されるように、「心臓組織損傷」は、疾患、障害、または損傷によって引き起こされる心臓内の異常組織の任意のエリアを指し、心外膜、心内膜、および／または心筋層に対する損傷を含む。心臓組織損傷の原因の非制限的な例は、急性または慢性ストレス（全身高血圧、肺高血圧、弁機能不全など) 、冠状動脈疾患、虚血または梗塞、炎症性疾患、および虚血性心筋症を含む。心臓組織損傷は、最もしばしば、心筋層に対する損傷を伴い、したがって、本開示のために、心筋損傷は心臓組織損傷に等しい。さらに、急性心筋梗塞などにおけるように、損傷が急性である場合が存在し、損傷は有害な事象と呼ばれてもよい。
【００８３】
組成物：本明細書で使用されるように、「組成物」は、組織内に送出することができる、注入物、物質、または物質の組合せを指す。
送出：本明細書で使用されるように、「送出」は、処置部位に機能的組成物を送出するのに適切な任意の方法によって、損傷のある組織内の処置部位に組成物を提供することを言う。送出方法の非制限的な例は、処置部位における直接注入方法、処置部位における局所的な直接適用方法、注入のための経皮的送出方法、局所的適用のための経皮的送出方法、および、当業者によく知られている他の送出方法を含む。
【００８４】
損傷エリア：本明細書で使用されるように、「損傷エリア」は、損傷のある組織を指す。「損傷周辺エリア」は、損傷のある組織のすぐ近くで接する組織を指す。すなわち、損傷のある組織と正常組織との間の接合部の組織である。
【００８５】
経皮的：本明細書で使用されるように、「経皮的」は、小さな切離、切開、穴、カニューレ、管状アクセススリーブ、ポートなどの形態のいずれであっても、患者の皮膚を通る任意の貫入を指す。経皮的貫入は、患者の肋骨間の組織間隙内で行われてもよく、または、患者のそけい部エリアなどの他の場所で行われてもよい。
【００８６】
構造的支持：本明細書で使用されるように、「構造的支持」は、リモデリングの応力および非適応的プロセスに対する耐性を提供する機械式補強を指す。
［詳細な説明］
本発明は、損傷のある組織用の構造的支持を提供し、かつ、損傷による心臓機能のその後の喪失を防止する、損傷のある心筋組織を処置する生体適合組成物を提供する。生体適合組成物を注入するための関連する方法およびシステムもまた提供される。
【００８７】
本発明は、ここで、図面を参照して以下で詳細に述べられるであろう。図面では、同じ数字は同じ構造を指す。図１および図４を参照すると、正常心臓１０の図を見ることができる。図４の断面図は、腔リモデリングを受けていない正常心臓の右心室４４と左心室４２を示す。
【００８８】
図２は、虚血または梗塞領域２４、および、健康な非虚血心筋層２８によって囲まれる損傷周辺領域２６を有する心臓２０を示す。心筋梗塞後、虚血組織は、上述したように腔リモデリングを受ける。梗塞が生じると、適切な血流をもはや受け取らない心筋組織は、
死に、瘢痕組織と置換えられる。損傷によって誘発され、事象の段階的進行（リモデリング）によって、壁が、薄化し、膨張し、最終的に、不全になる。
【００８９】
図３は、図２の破線で境界を付けられたエリアの拡大図である。図２および図３は、ＭＩまたは他の損傷などのある種の虚血発作を受けた心筋層２４のエリアを示す。壊死が生じる場合、壊死を経験した心筋層の部分は、完全に梗塞するであろう。虚血／梗塞エリア２６のすぐ近くを囲むエリアは、梗塞周辺エリアとして知られ、健康な心筋層２８によって囲まれる。先に説明したように、梗塞周辺エリア２６は、あるレベルの虚血活動を経験しているかもしれないが、血液供給は、虚血／梗塞エリア２４と同じ程度までは、まだ遮断されていない。
【００９０】
リモデリングは、通常、心室機能の低下を伴う心室の漸進的増大であり、心筋梗塞後、数週間から数年して生じる可能性がある。リモデリングについて、多くの可能性のあるメカニズムが存在するが、梗塞周辺組織に関する高い応力が重要な役割を果すと一般に思われている。幾何形状が変化するため、壁応力は、梗塞を囲む心筋組織内で通常よりずっと高い。図５は、図２に示す心臓の断面図である。図５は、右心室５４と、リモデリングを受けた左心室のエリア５０を有する左心室５２を示す。図を見てわかるように、心臓壁は、拡張エリア５０において薄い。
【００９１】
リモデリングは、ストレスまたは損傷に続いて、心臓組織のサイズ、形状、および機能の変化をもたらす一連の事象（遺伝子発現変化、分子変化、細胞変化、および間質変化を含んでもよい) である。リモデリングは、心筋梗塞（ＭＩ）後に、圧力過負荷（たとえば、大動脈狭窄、高血圧）後に、容積過負荷（たとえば、弁逆流) 後に、炎症性心臓疾患（たとえば、心筋炎）後に、または、突発性症例において生じる場合がある。リモデリングは、病理学的であることが非常に多く、心臓機能の漸進的な悪化、最終的に、不全心をもたらす。
【００９２】
制限された量のリモデリングは、患者にとって有益であり、主に２つの状況で生じる。すなわち、第１は、「生理的リモデリング(physiological remodeling)」と呼ばれ、心臓への正常を超えた需要に対する適応的反応として、一部のパフォーマンスの高い運動選手において生じる。生理的にリモデリングされた心臓内での、心臓幾何形状および機能の代償性変化によって、心臓が、パフォーマンスの高い環境で働くことができる。第２の状況は、損傷後のリモデリングの最も早い段階中にある。時々、このリモデリングの初期段階は、実際には、適応的でかつ保護的であることができる。程度が制限される場合、心臓壁内の一部の細胞再配置および心腔の増加は、心拍出量を維持する、または、さらに増大させる可能性がある。これらの変化は、有益である可能性がある。しかし、最もしばしば、これは、「病理学的リモデリング」に適応的であるものを超えて進行し、そこで、壁の組成物および幾何形状のさらなる変化が、漸進的に機能不全になる腔を、また、最終的に不全心をもたらす。先に述べた「病理学的リモデリング」は、本開示では、「リモデリング」と呼ばれるであろう。
【００９３】
リモデリングに関連する変化は、心筋細胞伸張、心臓壁薄化、梗塞拡大、炎症と壊死組織の再吸収、瘢痕形成、腔の拡張と再成形（楕円から球の幾何形状へ）、筋細胞肥大、継続する筋細胞死、およびコラーゲンの過剰の蓄積を含む。たとえば、左心室の漸進的な拡張によって、収縮末期容積指数は、徐々に増加し、駆出率は減少する。これらのパラメータは共に、人の死亡率の重要な予測子である。
【００９４】
詳細は調査中であるが、リモデリングのメカニズムは、事象の段階的進行を伴うように見える。機械的応力下で筋細胞が伸長するため、いくつかの分子（たとえば、ノルエピネフリン、アンギオテンシン、エンドセリンなど）の局所的活性が増加する。これらの分子
は、特異的な蛋白質の発現を刺激し、存在する筋細胞の肥大をもたらす。これは、心臓機能のさらなる低下（たとえば、さらなる機械的応力）および神経ホルモン活性化の増大をもたらす。放出された因子の一部は、局所的コラーゲン合成をさらに刺激し、影響を受けたエリアの繊維化および瘢痕化をもたらす。これらの変化は、代償性であることを超えることが多く、漸進的に不全となる心臓をもたらす。
【００９５】
心臓機能の漸進的低下は、最初、症状の無い状態で生じる可能性がある。しかし、最終的に、息切れ、腫張、仰臥位置での呼吸困難、不整脈、器官不全などの臨床心不全の症状が生じる。無症候性心臓機能不全および軽い形態の心不全を持つ患者でさえ、突然心臓死のリスクが増加した状態にあることに留意することが重要である。そのため、この疾病プロセスを早期にかつ効果的に処置する強い動機が存在する。
【００９６】
心臓リモデリングを評価する尺度は、心臓サイズ、心臓形状、心臓質量、駆出率、拡張末期容積と収縮末期容積、および収縮ピーク力を含む。左心室容積（特に、左心室収縮末期容積）は、心筋梗塞後の人の死亡率の最もよい予測子である。
【００９７】
アンギオテンシン変換酵素阻害薬（たとえば、カプトプリル、エナラプリル）およびβ- アドレナリン遮断薬（たとえば、カルベジロール、メトプロロール、プロプラノロール、チモロール）を提供する薬剤治療は、心臓リモデリングのあるパラメータを示すことが示された。これらの治療は、有害な、または、機械的に応力のかかる刺激に対する体のリモデリング反応を低減することを意図され、また、心筋梗塞患者と心不全患者において死亡率と羅病率を減少させることが、臨床試験で示された。抗高血圧症薬などの他の治療は、病理学的リモデリングを誘発するか、または、悪化させる可能性がある心臓にかかる慢性的負荷を低減するのに使用されてきた。上述した薬物の使用にもかかわらず、リモデリングは、せいぜい、部分的に処置可能なプロセスのままである。
【００９８】
本発明で述べたような機械的方法は、患者において心臓リモデリングを防止するか、または、逆転させるためにルーチンで使用されない。米国特許第６，０７７，２１８号に記載されるCorCapデバイス（Acorn   Cardiovascular,   Inc によって製造される）は、心臓全体にぴったり合うように手術で設置されたメッシュ様デバイスを備え、全体的に心臓に拘束を与える埋め込み可能技術である。しかし、既存の治療はどれも、リスクのあるまたは損傷のある組織の特定の領域を目標とせず、また、リモデリング段階的進行の早期段階から保護するために、局所的な機械的補強を提供しない。さらに、こうした技術はどれも、低侵襲アプローチによって利用可能ではない。
【００９９】
以下でさらに述べるように、本発明の実施形態は、心臓壁が薄化することを防止することによって、または、心臓壁を肉厚化することによって組織を構造的に補強するため、心筋内に組成物を注入することによって腔リモデリングに対処し、そのため、リモデリングを防止する。注入される組成物は、心筋層のエリアの細胞間の間質空間の一部を占有し、組織の構造的補強を提供する場合がある。本発明は、任意の心臓壁部位に構造的支持を提供することを考え、心房と心室の両方を含む。
【０１００】
注入される組成物は、本明細書で述べる物質、または、組織の所望の構造的補強を提供するのに適した任意の物質を含むことができる。組成物は、あるレベルの生物学的治療ならびに組織の所望の構造的補強を提供することができる物質であってよい。組織の構造的補強と生物学的治療の両方を提供することができる１つのこうした物質は血小板ゲルである。組織の構造的補強、または、ある生物学的治療と一緒になった組織の構造的補強を提供する観点で本発明を記述するために「血小板ゲル」という用語が使用される本明細書のために、用語は、本発明の実施形態を述べるだけのために本文脈で使用され、また、用語は、同じまたは類似の特性を有する他の物質と交換可能であると理解されるものとする。
【０１０１】
所望の構造的支持を提供するのに適した他の組成物は、コラーゲン、シアノアクリル酸、組織内への注入によって硬化する接着剤、組織内への注入後に固化またはゲル化する液体、縫合材料、寒天、ゼラチン、光活性化歯科用複合材料、他の歯科用複合物、シルク−エラスチンポリマ、Matrigel（登録商標）（BD  Biosciences ）、ヒドロゲル、および他の適した生体ポリマを含むことができる。こうした組成物は、単一成分または多成分化合物を含むことができる。これらの組成物は、液体として送出され、その後、送出後に、ゲル化または硬化して固体になる作用物質を含むことができる。硬化／ゲル化は、温度、ｐＨ、蛋白質、または、物質が注入される組織の他の環境因子によって誘発されることができる。これらの組成物は、個別に、または、互いと、かつ／または、血小板ゲルと組合されて注入されることができる。さらに、組成物またはその組合せは、他の添加剤を含むことができる。これらの組成物および／または添加剤の一部は、以下でさらに述べられる。
【０１０２】
心筋層に対して組織の構造的補強を提供するために、損傷のある組織の領域を有する心臓内に任意の組成物が注入される前に、損傷のある領域のロケーションおよび範囲が特定される。正常組織、損傷のある−生存可能でない組織、および損傷のある−生存可能な組織を特定するための複数の技術およびアプローチが、臨床医にとって利用可能である。これらは、開胸手術手技中の目視検査、局所血流量決定、電気的および構造的局所活性、核心臓学、心臓超音波検査、心臓超音波ストレス試験、冠状動脈造影、磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）、コンピュータ断層撮像（ＣＴ）スキャン、および脳室造影を含むが、それに限定されない。
【０１０３】
本発明の一実施形態では、血小板ゲルは、Medtronic   Magellan（登録商標）血小板分離器を使用することによって調製される。抗凝固性のある全血は、抗凝固薬を被検者から新たに取り出された全血と結合させることによって調製される。Magellan（登録商標）デバイスは、その後、抗凝固性のある全血のサンプルからＰＲＰを抽出するのに使用される。血小板ゲルは、約１０：１の比の、得られるＰＲＰを、１０％塩化カルシウム溶液内で１００００単位／ミリリットルに再形成されたウシのトロンビンと結合させることによって調製される。
【０１０４】
損傷のある領域のロケーション、サイズ、および形状が特定されると、臨床医は、心筋層にアクセスし、心筋層に注入し始めることができる。血小板ゲルが使用される場合、血小板ゲルは複数の成分からなることができる。一実施形態では、ゲルは、ＰＲＰとトロンビンだけを使用して作られる。血小板ゲルの成分は、人および／または動物および／または組換え型ソースに由来してもよい。成分は、人工的に生産されてもよい。血小板ゲル用の成分は、自己由来または非自己由来として分類されることができ、非自己由来成分は、上述したようにさらに分類されることができる（すなわち、動物の、組換え型の、改変型の、同種異系の、人の、など）。注入される組成物内で自己由来成分および／または組換え型成分を使用するときの１つの利点は、それによって、炎症性反応または感染および異質の作用物質に対する暴露についての受益者のリスクが減ることである。
【０１０５】
ＰＲＰは、ゲル化中に凝集すると共に、活性化後に、サイトカイン、成長因子、または酵素を放出することができる高濃度の血小板を含む。血小板によって放出される多くの因子の一部およびＰＲＰを構成する白血球は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、血小板由来表皮成長因子（ＰＤＥＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、形質転換成長因子−ベータ（ＴＧＦ−β）、および血小板由来脈管形成成長因子（ＰＤＡＦ）を含む。これらの因子は、コラーゲン分泌、血管内部成長、および線維芽細胞増殖の速度を上げることによって、創傷治癒に関係付けられてきた。
【０１０６】
本発明の種々の実施形態の組成物は、心筋層の構造的強度を増加させるために、フィブ
リノゲンなどの添加剤を含むことができる。フィブリノゲンは、自己由来である、同種異系である、組換え型である、人である、改変型である、また、動物ソースから純化されることができる。
【０１０７】
さらに、組成物は、損傷を受けた心筋層の治癒または再生を生じさせる１つまたは複数の生物活性剤を含むことができる。適した生物活性剤は、医薬品由来化合物、ホルモン、成長因子、酵素、ＤＮＡ、ＲＮＡ、siＲＮＡ、ウィルス、蛋白質、脂質、ポリマ、ヒアルロン酸、炎症促進性分子、抗体、抗生物質、抗炎症性剤、アンチセンスヌクレオチド、および形質転換用核酸、ならびに、その組合せを含むが、それに限定されない。組成物はまた、幹細胞、白血球、赤血球、培養心臓細胞、あるいは、分化した、または、未分化の他の細胞を含んでもよい。
【０１０８】
本発明の組成物は、心筋内への送出によって構造的に支持する構造を提供するために、その場で固化する、かつ／または、架橋結合する生体適合液体で強化されるか、または、全体が生体適合液体からなることができる。本発明の組成物の他の実施形態は、例えば、強度を提供するために、合成材料または自然に生じる材料および／または非分解性または生分解性材料を含んでもよい。一実施形態では、構造材料は、シアノアクリル酸またはシルク−エラスチン蛋白質ポリマを含む。
【０１０９】
さらに、本発明の組成物は、Ｘ線、磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）、または超音波による検出のために造影剤を含むことができる。適した造影剤は、当業者に知られており、Ｘ線不透過剤、エコー源性剤、常磁性剤を含むが、それに限定されない。造影剤は、注入の成功を目視で確認するために、一部の実施形態の組成物において使用されてもよい。こうした造影剤の例は、Ｘ線用造影剤（たとえば、IsoVueまたは高いＸ線減衰係数を有する他の造影剤）、ＭＲＩ用造影剤（たとえば、ガドリニウムあるいはＭＲＩによって信号または信号−ボイドとして検出可能な他の造影剤）、および超音波用造影剤（エコー源性またはエコー不透過性化合物）を含むが、それに限定されない。
【０１１０】
本発明は、送出後、指定された期間の間、強度を提供し、その後、再吸収される、合成生分解材料を含む物質を使用して実施されてもよい。こうした材料は、コラーゲンまたはフィブリンなどの、遺伝子工学的に改変された、または、修飾された化合物を含む。限定はしないが、軟骨、骨または骨化合物、ゼラチン、コラーゲン、ムコ多糖類、デンプン、多糖類、または、送出後、指定された期間の間、強度を提供し、その後、再吸収される任意の他の材料が、使用されてもよい。
【０１１１】
本発明の他の実施形態は、組織増大の所望の局所的作用を生成することができる種々の化合物の任意の組合せを含んでもよい。局所浮腫、組織の肉厚化、組織の構造的補強、または、リモデリングを防止する任意の他の作用をもたらす化合物が、本発明に含まれる。こうした化合物は、浮腫を生成するグラウンドアップ縫合(ground-up suture)材料、組織の構造的補強用のヒドロゲルを含む。これらの材料は、ＰＲＰまたはＰＲＰ＋トロンビンに添加されてもよく、または、ＰＲＰまたはＰＲＰ＋トロンビンの代わりに使用されてもよい。
【０１１２】
所望の作用が組織の構造的補強である場合、針注入には十分に小さいが、大き過ぎて毛細管および細静脈に嵌合しないような、サイズが５０〜１００μｍの生分解性微小粒子が、血小板ゲルに添加されてもよい。微小粒子は、粒子が分解するにつれて溶出する薬物で浸漬されてもよい。本発明の一実施形態では、冠状静脈洞内への注入によって微小粒子だけが心臓組織へ送出される。そのサイズ特性に基づいて、微小粒子は、組織内に収まり、組織の構造的補強を提供することが期待される。使用される微小粒子は、挿入後、数日にわたってゲル化するように、ガラス遷移温度（Ｔｇ）≧３７℃を有してもよい。注入され
た微小粒子は、組織の即座の構造的補強のために「質量」 および容積を提供するが、経
時的に単一部材になるように軟化してゲルになることになる。
【０１１３】
本発明の組成物の実施形態は、ポリマを含んでもよく、ポリマは、１つまたは複数の細胞タイプの表面上に位置する１つまたは複数の蛋白質に直接に共有結合して、局所注入部位に保持されることができる。一実施形態では、蛋白質の主アミン基（−ＮＨ３）に共有結合することができるポリマが使用されてもよい。
【０１１４】
本発明の一実施形態では、組成物は、約１０：１のＰＲＰとトロンビンの比を使用して作られる血小板ゲルである。別の実施形態は、約１１：１のＰＲＰとトロンビンの比を使用する。本発明の他の実施形態は、約５：１〜約２５：１のＰＲＰとトロンビンの比を有する。別の実施形態では、ＰＲＰとトロンビンの比は、約７：１〜約２０：１である。別の実施形態は、ＰＲＰとトロンビンの比は、約９：１〜約１５：１である。別の実施形態は、ＰＲＰとトロンビンの比は、約１０：１〜約１２：１である。少なくとも１つの実施形態では、トロンビンは含まれず、ＰＲＰだけが心筋内に注入される。本発明の他の実施形態は、所望の作用を達成する、又は、最適にするのに必要とされる比で、組成物内に複数の成分を含む。
【０１１５】
ＰＲＰとトロンビンは、心筋内で血小板ゲルを形成するために混合するように注入されると（以下の送出デバイスの説明を参照されたい）、心筋内でゲル化するであろう。本発明のいくつかの実施形態は、加速されたゲル化時間を提供する。その場でのゲル化時間は、送出カテーテルまたは他の器具によって注入部位に局所的な熱を加えるか、トロンビン濃度を増加させるか、または、ＰＲＰとトロンビンを混合チャンバ内で結合させ、混合物がゲル化し始めた後に心筋内に混合物を注入することによって加速されることができる。この説明は、成分が、一緒に混合された後に、ゲル化する、架橋結合する、かつ／または重合化する、他の多成分組成物にも当てはまる。
【０１１６】
例においてさらに詳細に述べるように、本発明の組成物は、試験被検体（ヤギおよびブタ）の損傷のある心筋内に注入された。実験が示すところでは、ＰＲＰとトロンビンの注入は、梗塞のある組織または梗塞の無い組織内に行われたときに、安全であり、かつ、十分に許容され、また、ＰＲＰとトロンビンの注入は、ＭＩ後、１時間という早期に安全に行うことができるということである。制御された注入が、心臓安定化デバイスが有る場合と無い場合で可能であり、また、外因性心臓ペーシングが無い状態で注入を行うことが可能であった。注入は、０．５〜２．５ｃｍの間隔で、心筋表面に対して垂直と斜めの両方で行われた。複数の注入が、安全性の問題無しで、患者について行うことができる。注入可能な総容積は、１５．０ｍＬの量であることができ、個々の注入容積は、１注入部位について１１００μｌの量であることができる。
【０１１７】
さらに、心筋虚血に続くＡＰＧ投与は、駆出率（ＥＦ）に関する梗塞の有害な急性作用を、部分的にまたは完全に反転させ、ＥＦを、梗塞前のレベルに向かって、または、そのレベルを超えて増大させることができる。驚くべき結果として、心筋損傷に続く虚血組織内へのＡＰＧ投与によって、虚血組織の新生血管形成が刺激された（図１８）。この新生血管形成は、ＡＰＧ治療を受けない梗塞のある動物では通常観察されない。
【０１１８】
本発明を実施し、組成物を心筋内のターゲット部位に送出するために、臨床医は、種々のアクセス術式のうちの１つの術式を使用してもよい。これらは、手術（胸骨切開、開胸、ミニ開胸、剣状突起下）アプローチおよび経皮（経血管および心内膜）アプローチを含む。アクセスが得られると、組成物が、心外膜、心内膜、または、経血管アプローチによって送出されてもよい。組成物は、１つまたは複数のロケーションで心臓壁組織に送出されてもよい。これは、心筋内、心内膜下、および／または、心外膜下の投与を含む。
【０１１９】
本発明の一実施形態では、ミニ開胸法が組成物を送出するのに使用されてもよい。ミニ開胸法は、左右の肺の選択的な換気または収縮を可能にする２重内腔気管支内チューブを患者に挿管することを含む。左肺は、その後、収縮させられ、それにより、心臓の表面に対してアクセスを提供するのに役立つ。肋間空間、好ましくは、４th（第４）肋間空間にわたって、左前開胸または切開が作られる。代替の肋間空間、たとえば、５th（第５）肋間空間は、患者の生理的状態に応じて使用されてもよい。開胸は、軟骨を取り除くことなく、できる限り前と正中であるべきである。２インチ切開が好ましい。しかし、切開のサイズは、患者に応じて変わってもよい。切開に隣接する肋骨は、胸部内への適切なアクセスを可能にするために、小型肋骨開創器または延展器を使用して、好ましくは、２インチ以下に延展されてもよい。所望である場合、開創器を使用して、肋骨を水平と垂直の両方に延展してもよい。次に、心膜が切開直下で開かれる。心膜に達するのに、脂肪を通した切開が必要とされる場合がある。
【０１２０】
心膜は、いくつかの異なる術式によって開かれてもよい。本発明の一実施形態では、心膜は、把持器で掴み、次に、はさみで切離することによって開かれてもよい。本発明の代替の実施形態では、共にGrabeck に対する米国特許第５，９３１，８１０号と第６，１５６，００９号のいずれにも記載されるデバイスが、心膜空間にアクセスするのに使用されてもよい。さらに、Schmidt に対する米国特許第５，９７２，０１３号、Igo 他に対する米国特許第５，８２７，２１６号、Igo 他に対する米国特許第６，１６２，１９５号、Cohen に対する米国特許第４，９９１，５７８号、およびCohen に対する米国特許第５，３３６，２５２号は、たとえば、心膜空間にアクセスするのに使用されてもよい。
【０１２１】
本発明の一実施形態では、１つまたは複数のデバイスが、空間を作り、心臓の表面を可視化するために心膜空間内で使用されてもよい。たとえば、ライトを有する剛性ロッドを備えるデバイスが、心膜の内側を押さえ、所望である場合、肺を側方に移動させるのに使用されてもよい。平坦な展性のあるへら(spatula) を備える別のデバイスが、心臓を回転させ、所望である場合、心臓の後側(posterior lateral) 部分を露出させるのに使用されてもよい。へらデバイスは、心臓を移動させ、回転させるのに必要とされるどんな形状にも湾曲し、または、その形状に形成されてもよい。
【０１２２】
本発明の一実施形態では、Keogh 他に対する米国特許第６，４４７，４４３号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載される吸引位置決めデバイスが、心臓をあちこち移動させる、かつ／または、心膜を邪魔にならないように保持するのに使用されてもよい。図９に示すように、位置決めデバイス９０は、心臓９４に係合し、心臓を非生理的向きに位置決めするのに使用されてもよい。
【０１２３】
心臓の心外膜表面に近づくことによって、送出デバイスの遠位端が、ミニ開胸によって挿入される。送出デバイスの遠位端は、その後、心臓の表面に押し付けて配置され、１つまたは複数の針が心筋内に注入される。組成物の１つまたは複数の成分の送出に続いて、針が引き抜かれる。心臓は、たとえば、吸引位置決めデバイスによって、所望である場合、再位置決めされてもよい。送出デバイスの遠位端は、その後、組成物の１つまたは複数の成分のさらなる送出のために再位置決めされてもよく、または、送出デバイスは、患者から取り除かれてもよい。その後、全ての切開が、標準的な術式を使用して閉じられてもよい。胸膜が閉じられる場合、ドレナージ用の小さなチューブが所定場所に配置され、手術と同じ日に取り除かれてもよい。胸膜が開けられる場合、大きなチューブが、２４時間の間、所定場所に残したままにされてもよい。
【０１２４】
１つの胸腔鏡法では、患者は、左右の肺の選択的な換気または収縮を可能にする２重内腔気管支内チューブを挿管される。左肺は、収縮させられ、それにより、心臓の表面に対
してアクセスを提供するのに役立つ。患者は、左側を上にして約３０°回転する。左腕は、組成物の１つまたは複数の成分の送出中のツール操作を妨げないように、患者の下と背後に配置される。ポート位置は、心臓のサイズと位置に大幅に依存するが、一般に、ツールについて７th（第７）および５th（第５）空間中央（から後方）腋窩ポートが、また、スコープについて３th（第３）空間前方腋窩ポートが好ましい。３０°オフセット観察鏡または直線観察鏡(strait ahead viewing scope)を含む種々の内視鏡または胸腔鏡が使用されてもよい。一般に、１０〜１２ｍｍの短いポートで十分である。楕円断面を有する２０ｍｍの柔軟ポートは、患者の羅病率を悪化させることなく、ポート内に２つのツールを許容することがある。
【０１２５】
心膜は、上述したように、いくつかの異なる術式で開けられてもよい。心臓の心外膜表面に近づくことによって、送出デバイスの遠位端が、適切なポートを通して挿入される。送出デバイスの遠位端は、その後、心臓の表面に押し付けて配置され、１つまたは複数の針が組織内に注入される。
組成物の１つまたは複数の成分の送出に続いて、針が引っ込められる。送出デバイスの遠位端は、その後、組成物の１つまたは複数の成分のさらなる送出のために再位置決めされてもよく、または、送出デバイスの遠位端は、患者から取り除かれてもよい。その後、全ての切開が、標準的な術式を使用して閉じられてもよい。一部の方法は、ガス注入を利用してもよく、ガス注入では、切開またはポートが、デバイス軸の周りでシールされ、胸郭の内部が加圧される。
【０１２６】
１つの胸骨切開法では、送出デバイスの遠位端は、胸骨を通して作られた切開を通して挿入されてもよい。さらに別の方法、剣状突起切開法では、切開は、胸骨の下に作られ、送出デバイスの遠位端が、その後、切開を通して挿入される。「剣状突起切開(xiphoid incision)」という用語は、必ずしも剣状突起付属物(xiphoid appendage) のすぐ上ではないが、剣状突起付属物に近接する手術切開のことを言う。本発明の剣状突起切開は、胸骨の下、好ましくは、最下部の肋骨のすぐ下の開口を通して延びる、心臓に対する手術フィールドおよびアクセス部位を提供する。
縦皮膚切開(vertical skin incision)が、剣状突起の上で行われ、剣状突起付属物の中心が横に切開される(transect)。剣状突起付属物が軟骨性であるため、付属物は、取り除かれる必要がなく、また、胸骨は、横に切開される必要がない。剣状突起切開の全長は、剣状突起付属物の長さに依存する。すなわち、より長い剣状突起は、胸骨への切離を必要とする可能性が低い。最大切開は、好ましくは、剣状突起付属物の先端の下から上方へ患者の頭部の方へ約６〜７ｃｍである。切開は、適切な手術フィールドを提供するのに必要な範囲まで、剣状突起付属物の下で下方に延びてもよいが、上述したように、最大長は、６〜７ｃｍを大幅に超えるべきではない。切開は、右胸郭または左胸郭のいずれかの衝頭接合部(butt)の輪郭に追従して、厳密に縦であってよく、または、わずかに湾曲してもよい。ほとんどの場合、湾曲した切開は、左下部肋骨に追従するであろう。手術スコープの挿入に対処するために、約１ｃｍの切開が、心膜内に作られてもよい。スコープは、好ましくは、可撓性ハウジングおよび少なくとも１６×倍率を有する。心膜切開を通したスコープの挿入は、外科医が、心臓の心外膜表面を検査することを可能にし、それにより、医師が、個々の患者の臨床状態に応じて手技を計画することを可能にする。この時点で、外科医は、剣状突起アクセスが、実施される特定の手技について適切であることを確認することができる。
少なくとも１つの肋骨、好ましくは２つ以上の肋骨と胸骨を持ち上げることができる、縦オフセット開創器またはアクセスプラットフォームが、胸郭のある部分に係合するのに使用されてもよい（Benetti 他に対する米国特許第６，１９９，５５６号を参照されたい）。この特許は、参照により本明細書に組み込まれる。「 オフセット(offsetting)」 という用語は、本明細書で一般に「 剣状突起アクセス」 として述べられる、剣状突起切開によって胸郭キャビティへのアクセスを提供する、少なくとも１つの肋骨の操作を述べるた
めに使用される。通常、縦オフセット手技は、オフセット開創器またはアクセスプラットフォームを用いて最下部の肋骨に係合すること、および、最下部の肋骨の少なくともある部分を持ち上げることを含む。これは、胸部と骨盤の周りの１つまたは複数の地点で力を同時に加えることによって達成されてもよく、また、好ましくは、少なくとも、胸郭の下の体の残りに対して胸骨および胸郭の下部領域のある部分の向きを調節するために縦に加えられた構造的力を含む。述べたように、この向き調節は、特別に設計された手術開創器を使用して、剣状突起付属物に隣接する、胸郭の下部縁の半分を持ち上げることによって最も容易に達成される。米国特許第５，７３０，７５７号に記載されるような開創デバイスが好ましいが、より従来的な他のデバイスが適応することができる（たとえば、米国特許第５，０２６，７７９号、第４，７２６，３５８号、および第４，８５２，５５２号を参照されたい）。ひとまとめにして、これらのデバイスは、剣状突起切開を介して拍動心臓に対するアクセスを提供し、下部胸郭の開創をオフセットさせる手段を備える。
切開のサイズは、好ましくは、剣状突起手技において最小になるため、器官または組織ポジショナは、有利には、切開部位において、または、手術部位の近くの胸郭キャビティ内部で組織または内部器官を引っ込めるまたは再位置決めするのに使用されてもよい。ポジショナまたは開創器は、いずれの従来の構造設計であってもよく、または、操作による膨張によって拡張可能であってよく、また、好ましくは、低侵襲手技に適する。さらに、組織または器官ポジショナは、手術フィールドに対するアクセスを維持するために、手技中にオフセット開創器に固着されてもよい。
心臓の心外膜表面に近づくことによって、送出デバイスの遠位端は、剣状突起切開を通して挿入される。送出デバイスの遠位端は、その後、心臓の表面に押し付けて配置され、１つまたは複数の針が、組織内に注入される。組成物の１つまたは複数の成分の送出に続いて、針が引っ込められる。送出デバイスの遠位端は、その後、組成物の１つまたは複数の成分のさらなる送出のために再位置決めされてもよく、または、送出デバイスの遠位端は、患者から取り除かれてもよい。その後、全ての切開が、標準的な術式を使用して閉じられてもよい。小さな切開が剣状突起付属物の下に作られてもよく、また、胸膜が開いていない場合心膜内に、胸膜が開いている場合胸膜自体内に、ドレナージチューブが挿入されてもよい。最後に、剣状突起切開を閉じる前に、ドレナージチューブの位置をチェックし、胸膜の完全性をチェックするために、スコープが使用されてもよい。
本発明の一実施形態では、胸郭キャビティ内に皮膚を通して通路が作られる。通路を形成するために体組織を通して進められ、その後、他の器具が、その通路を通して進めることができるように取り除かれる、所定の直径と長さの１つの部分からなるロッドまたはトロカールを使用して通路が形成されてもよい。通路はまた、２つの部分からなるトロカールを使用して形成されてもよく、２つの部分からなるトロカールは、管状外部スリーブであって、スリーブ遠位端の内腔端開口とスリーブ近位端の内腔端開口との間に延びるスリーブアクセス内腔を有する、時にポートまたはカニューレと呼ばれる、または、時に管状アクセススリーブと呼ばれる、管状外部スリーブ、および、スリーブアクセス内腔内に嵌合する内部穿刺コアまたはロッドを備える。内部穿刺ロッドは、通常、内部穿刺ロッドが、使用のために、スリーブアクセス内腔内に嵌合するときに、スリーブ遠位端から遠位に延びる組織貫入遠位端を有する。２つの部分からなるトロカールは、ユニットとして、組み立てられ、体組織を通って進められることができ、内部穿刺ロッドは、その後、取り除かれ、管状アクセススリーブが所定場所に残されて、他の器具が使用するために、組織を通る一定直径の通路が維持される。
【０１２７】
これらの方法の１つにおいて、管状アクセススリーブは、たとえば、患者の２nd（第２）肋骨と６th（第６）肋骨との間で患者の胸部壁において上述したように作られる通路を通して配置される。通路の正確なロケーションの選択は、患者の特定の解剖学的構造による。さらなる従来的な管状アクセススリーブは、患者の胸部壁において上述したように同様に作られる異なる通路内に配置される。
【０１２８】
本発明の一実施形態では、患者の左肺は、管状アクセススリーブのスリーブ内腔を通して挿入される胸腔鏡または他の撮像デバイスを使用して、遮るものの無い心膜の観察を可能にするために収縮させられる。胸腔鏡または他の撮像デバイスは、手術フィールドを照明するそれ自身の光源を有してもよい。患者の肺の収縮は、トロカール内に挿入される２重内腔気管内チューブの使用によって達成されてもよく、右肺、左肺、または両肺の独立した換気を選択することができる。左肺の換気が停止し、左胸郭負圧が、管状アクセススリーブまたはさらなるアクセススリーブの内腔を通して大気圧に開放されるときに、左肺は、左半分の胸骨の構造を可視化するために圧壊するであろう。収縮後に、胸郭キャビティは、管状アクセススリーブまたはさらなるアクセススリーブの内腔を通して導入される、ガス、たとえば、二酸化炭素で一杯にされて、キャビティが加圧され、キャビティが開いたままで、かつ、無菌のままに保たれる。加圧されたガスは、収縮した肺を左心から離れるように保ち、それにより、左心は、観察され、アクセスされ、本発明のツールの操作のための作業空間を提供することができる。アクセススリーブ内腔は、加圧が維持される場合、内腔を通して導入される器具の回りでシールによって密閉されなければならないことが理解されるであろう。
【０１２９】
その後、胸腔鏡が、管状アクセススリーブ内腔内に挿入されて、接眼レンズを通して直接的に、あるいは、外部ビデオモニタに結合する、胸腔鏡の遠位端にある接眼レンズに光学的に結合した小型画像取り込みデバイス、たとえば、デジタルカメラの組み込みによって間接的に、外科医による胸郭キャビティの広角の観察が可能になる。胸腔鏡はまた、心外膜を、直接的または間接的に見ることができるように、可視光でキャビティを照明する光源を組み込んでもよい。胸腔鏡は、胸郭キャビティを直接可視化し、心臓を覆う心膜嚢または心膜の左側方視野を得るのに使用されてもよい。
【０１３０】
細長いアクセススリーブは、心膜アクセスツールの遠位端の導入を可能にするアクセス内腔を提供する。管状アクセススリーブおよび心膜アクセスツールは、心臓を囲む心膜空間および心外膜にアクセスするために使用される。その後、送出デバイスの遠位端は、細長いアクセススリーブを通り、心膜を通して形成された切開を通って進められ、心外膜に押し付けて配置される。その後、送出デバイス用の１つまたは複数の針は、心筋内に進められ、次に、組成物の１つまたは複数の成分が、心筋内に送出される。１つまたは複数の針は、本明細書で述べた針の任意のものを備える。
【０１３１】
本発明を実施するときに、臨床医は、注入のために、拍動心臓を手術手技によって(procedurally)安定にする必要がある場合がある。心周期中における心臓の著しい運動は、時間的にかつ空間的に制御された方法で心筋に組成物を送出しようと試みるときに、難問を呈する。本発明の一実施形態では、臨床医または助手が、心臓が送出デバイスに対して１つのロケーションに留まるように心臓を手で保持することによって、心臓を手作業で安定にすることができる。本発明の他の実施形態は、この手術手技による安定化を、薬理学的手段または電気生理学的手段によって達成することができる。使用される方法によらず、目的は、心臓を、制御された間欠性不全収縮状態に置くことである。本発明の少なくとも１つの実施形態では、薬理学的不全収縮を使用して、心臓が手術手技により安定にされる。他の実施形態では、電気生理学的過剰駆動ペーシング、または、心臓をかなり静的にさせる他のアルゴリズムを使用して、心臓が手術手技により安定にされる。これらは、不全収縮、細動、または長期の不応状態の可逆的開始(reversible initiation) を含む。
【０１３２】
本発明の他の実施形態では、拍動心臓のエリアが、構造的に安定にされてもよい。本発明の一実施形態では、組織安定化器デバイス（たとえば、Medtronic   Octopus （登録商標）デバイス）を使用して、心外膜送出手技中に、処置部位のすぐ近くのエリアを手術手技によって安定にしてもよい。別の実施形態では、処置部位のすぐ近くのエリアは、送出デバイスの一部である、組織安定化部材またはデバイスを使用して手術手技により安定に
される。本発明の他の実施形態は、処置部位に押し付けて保持されるスリーブおよび圧縮器などの他の構造的手段を使用して、送出エリアの周りの心臓についての手術手技による安定化を可能にする。
【０１３３】
図８は、組成物が心筋内に送出されるときに、送出デバイスに対して心筋を安定にするためのデバイスの例を示す。デバイス８０は、心筋上に配置することができる吸引ツールである。デバイス内の内腔を介し、複数の吸引ポート８１を通して、吸引が加えられると、心筋のある部分は、ドーム形状吸引エリア８２内に引き上げられ、エリア８２において、注入針８５に対して一時的に安定になることになる。このタイプのデバイスは、臨床医が、本明細書で述べた組成物を、拍動心臓または一時的に拍動の無い心臓に送出することを可能にする。
【０１３４】
運動するターゲット組織内に組成物を予想通りに送出するための１つ方法は、特に、心周期の選択された部分の間に送出するために、注入のタイミングをとることである。本発明の一実施形態では、組成物の送出中に心臓をペーシングするために、たとえば、１つまたは複数の電極が、刺激電極として使用されてもよい。こうして、心周期は、予測可能になり、注入が、心周期に対してタイミングをとられ、心周期に同期することができる。実際には、拍動期間は、人工的に長くされて、心周期の特定の（また比較的）変動の無い位相中に完全な送出を可能にすることができる。一実施形態では、送出デバイスは、１つまたは複数の刺激電極および／または検知電極を含む。本発明の一実施形態では、センサを使用して、心臓の収縮が検知されてもよく、それにより、組成物の送出が、心臓収縮に関してタイミングをとられることが可能になる。たとえば、心臓の収縮と収縮の間に、組成物の１つまたは複数の成分を送出することが望ましい場合がある。
【０１３５】
心臓収縮センサは、心臓収縮または心拍動を示す１つまたは複数の信号を検出するための、任意の適したセンサ、たとえば、電気センサ、化学センサ、またはバイオセンサであってよい。一実施形態では、送出デバイスは、１つまたは複数の心臓収縮センサを含んでもよい。一実施形態では、センサは、心臓から電気信号を受信し、電気信号を増幅し、視覚出力を表示し、かつ／または、音声出力を提供することによって、心臓の電気活動を監視するのに使用されてもよい。たとえば、出力は、ディスプレイインタフェース上に表示されてもよい。外科医は、この出力をチェックして、組織内に針および／または組成物を注入するための最適時刻を決定してもよい。
【０１３６】
心臓収縮センサは、心臓脱分極を検出するセンサであってよい。心臓の洞結節が発生する電気信号は、心房を収縮させて、血液を心室内に押し込める。短い遅延の後、心室は、収縮して、体を通して血液を押し出す。心室の収縮は、心筋にわたる脱分極波面の通過によって反映される。脱分極が検知される場合、拍動が起こる可能性がある。１つのこうした脱分極センサは、発明者Hurdlik に対する、「Sensor  for   Detecting   Cardiac   Depolarization  Particularly  Adapted   for   use   in  a   Cardiac   Pacemaker 」という名称の米国特許第５，１５６，１４９号（１９９２年１０月２日）に開示される。この特許は、Medtronic,  Inc.に譲渡されている。
【０１３７】
心臓収縮センサは、心臓刺激器に結合されてもよい。心臓収縮センサは、心臓組織内の脱分極のパワーレベルを検知する装置であってよい。こうしたセンサは、心臓が拍動している間に、正常に伝導した心拍動と異所性心拍動を区別するのに使用されてもよく、あるいは、心臓が、医療手技中に緩徐化するか、または、実質的に停止されている間に、差し迫った心拍動を検知するのに使用されてもよい。こうしたセンサとして役立つことができる１つの装置は、発明者Hurdlik に対する「Waveform  Discriminator   for   Cardiac 
Stimulation   Devices 」という名称の米国特許第５，４１１，５２９号（１９９５年５月２日）に開示される。この特許は、Medtronic,  Inc.に譲渡されている。他の適した
センサもまた、心臓収縮センサとして役立ってもよい。
【０１３８】
心筋内の特定のターゲット部位に対する組成物の制御された送出を容易にするために、変動の無い状態または比較的変動の無い状態に心臓を保持するための種々の方法が開示されている。これらは、本明細書で述べるように、低侵襲的な薬理学的方法（アデノシンなどの特異的な薬物の利用）、少し侵襲的な電気生理学的方法、および侵襲的な方法（Octopus(登録商標) ／Starfish( 登録商標) デバイス）を含む。
【０１３９】
本発明の一実施形態では、電気刺激器は、迷走神経を刺激することによって心臓調律を電気的に操作するのに使用されてもよい。この迷走神経刺激は、不全収縮を生じる場合がある（心臓の拍動の緩徐化または停止）。この誘発された不全収縮が停止する、すなわち、迷走神経刺激が停止すると、心臓が、その通常の心臓調律に戻ることが許容される場合がある。あるいは、心臓は、ペーシングされ、それにより、正常心拍出量が維持される。迷走神経刺激は、単独で、または、電気ペーシングと組合せて、医師が、一時的に停止した心臓に対する組成物の１つまたは複数の成分の送出を実施することを可能にするように、選択的にかつ間欠的に使用されてもよい。たとえば、一時的にかつ間欠的に、心臓を緩徐化または停止させるための迷走神経の刺激は、米国特許第６，００６，１３４号、第６，４４９，５０７号、第６，４８７，４４９号、第６，５３２，３８８号、および第６，６２８，９８７号に記載される。この特許は、Medtronic,  Inc.に譲渡されている。
【０１４０】
本発明の一実施形態では、患者の心臓は、先に説明したように、組織ポジショナを使用して係合し、位置決めされてもよい。心臓が所望の向きになると、心臓の拍動を制御する神経が刺激されて、心臓の収縮が緩徐化されるか、または、停止される。こうした神経は、たとえば、迷走神経であってよい。この期間中に、薬理学的作用物質または薬物の１つまたは複数が、患者に送出されてもよい。これらの薬物は、電気的に刺激される心臓の能力を維持しながら、心臓の可逆的不全収縮を生じる場合がある。他の薬物は、上述した、種々の機能および目的のために投与されてもよい。薬物は、手技の始まりに、手技中に間欠的に、手技中に連続的に、または手技に続いて投与されてもよい。
【０１４１】
通常、迷走神経刺激は、心臓が収縮するのを防止する。その後、この非収縮に続いて、心臓が、その間に、収縮することを許可され、血流が体全体にわたって回復する迷走神経刺激の無い期間がなければならない。心臓の初期の緩徐化または停止に続いて、組成物の１つまたは複数の成分が、本発明の送出デバイスによって、停止したまたは緩徐化した心臓に送出されてもよい。短い期間の神経刺激に続いて、注入が実施されている間、神経刺激は中止され、心臓は収縮することを許容される。心臓刺激器またはペースメーカは、心臓を収縮させるのに使用されてもよく、または、心臓は、自分自身で自由に拍動してもよい。本発明の一実施形態では、所望されるように心臓をペーシングするために、１つまたは複数の電極が使用されてもよい。プロセッサは、心臓刺激と神経刺激の両方を制御してもよい。たとえば、プロセッサは、神経刺激を中止し、心臓刺激を自動的に開始してもよい。注入に続いて、心臓は、必要な場合または所望される場合、再位置決めされてもよい。
【０１４２】
本発明の一実施形態では、患者の拍動心臓または停止心臓は、先に述べたように、組織ポジショナによって係合され、位置決めされて、たとえば、心臓の後ろまたは背面に対するアクセスが提供される。組織位置決めデバイスは、経皮的開口を通して患者に挿入されてもよい。たとえば、位置決めデバイスは、胸骨切開または開胸によって、あるいは、上述した剣状突起切開によって位置決めされてもよい。心臓位置決めは、連続して、または、間欠的に全体の手技を通して行われてもよい。第１ロケーションにおける組成物の１つまたは複数の注入の終了によって、さらなるロケーションにおける組成物のさらなる注入のための、よりよいアクセスを提供するために、心臓が、再位置決めされてもよい。
【０１４３】
損傷のある心筋の領域を有する心臓にアクセスするか、または、心臓を安定にするのに使用される方法によらず、使用される送出デバイスは、複数の成分を別々に心筋内に注入することができる必要がある場合がある。本発明の一実施形態は、単一デバイスによる反復注入を可能にする。これは、確定できる比での単一または複数成分組成物の確定できる（たとえば、ダイヤルインされる(dial-in))用量の予測可能な送出を可能にする近位片手トリガー(proximal one-hand trigger) によって達成されてもよい。本発明の異なる実施形態は、２重内腔の針／送出カテーテルを有する送出デバイスを利用し、少なくとも１つの他の実施形態は、３重以上の内腔の針／送出カテーテルを有する送出デバイスを使用する。針／送出カテーテル内の内腔は、同軸構成または２軸構成であることができる。
【０１４４】
本発明の少なくとも１つの実施形態は、複数の組成物成分の片手注入のために、２つ以上の並んだシリンジを含む。一実施形態では、図１１のデバイスは、複数成分組成物を損傷のある心臓１００内に注入するのに使用される。図１１の実施形態では、本発明の組成物の２つの成分は、シリンジ１０２および１０４内に別々に収容される。シリンジ１０２および１０４は、組成物の片手注入を可能にするための、ハンドルアセンブリ１０６内のクレードル１１２内に配設される。アダプタ１０８は、シリンジ１０２および１０４を２軸針１１０に結合する。２軸針１１０は、心臓１００内の処置部位に対する組成物の２つの成分、非制限的な例では、ＰＲＰとトロンビンの送出を可能にする。
【０１４５】
図１２は、送出デバイス３００を含む２軸注入針を使用する、本発明による、２成分組成物の注入の拡大図を示す。成分３１０は、リザーバまたはシリンジ３０６内に保持され、成分３０８は、リザーバまたはシリンジ３０４内に保持される。成分３１０および３０８は、成分３１０の注入用の針内腔３１４および成分３０８の注入用の針内腔３１２を備える２軸針３１８内を通過させられる。成分３１０および３０８は、処置部位３０２内に同時に注入され、２つの成分は、結合して、組成物３１６を形成する。注入直後に、成分３１０および３０８が、また、ある程度まで、組成物３１６が、処置部位３０２の組織を通して拡散する。成分および組成物は、心筋組織内で２センチメートルまで拡散するのが観察された（図１３も参照されたい）。
【０１４６】
送出システムは、所定の比で組成物の成分を送出してもよい。この比は、プリセットされる（また、固定である）か、または、ダイヤル可能で（また、動的で）あってもよい。本発明の一実施形態は、別個のギアまたはレバー（設定可能なギア比またはレバー比を有する）を利用して、シリンジ間に圧力勾配を生じることなく、異なる比での複数成分の送出が可能になる。本発明の他の複数成分送出デバイスは、各成分の所定の比を見込むために、異なる口径の内腔を含む。本発明の一部の多成分送出デバイスは、１つの成分が、別の成分より遠位に放出されるように、異なる長さの内腔を含む。さらに他のデバイスは、デバイス内に１つまたは複数の混合チャンバを組み込む。本発明の送出デバイスの少なくとも１つの実施形態は、複数成分を（次々と）直列送出するために使用される単一内腔の針／カテーテルを含む。
【０１４７】
送出デバイスのいくつかの実施形態は、ターゲット処置部位の近傍の血管内に配置されることができ、また、血管壁を通して穿刺し、針先端または針内に含まれるマイクロカテーテルを用いて所望のロケーションにナビゲートすることによって、心筋に組成物を送出するのに使用されることができる。カテーテルまたは針は、ターゲットエリアを特定し、送出デバイスを適切に位置決めする局部撮像システムを含んでもよい。デバイスは、閉じた遠位先端、および、心筋内に遠位先端から実質的に側方に物質を誘導するための１つまたは複数の側面開口を有する１つまたは複数の針を含んでもよい。好ましくは、針を取り除くことによる、組成物の漏出を防止するために、心筋内の針溝(needle track)が、実質的に自己シール性を持つように、針は、十分に小さなゲージ直径を有する。（心外膜送出
において得られた）最近のデータは、血小板ゲルが、たとえ大きな１８ゲージであってもその注入針を通して注入されたときに、インビボでの止血を実証した。この結果は、注入される成分によって達成される迅速な凝固および血小板ゲルの固有の止血特性のせいと考えることができる。別の実施形態では、針ゲージは１８ゲージより小さい。一実施形態では、針ゲージは２６ゲージである。
【０１４８】
あるいは、送出アセンブリは、近位端の複数ライン多岐管と隣接する出口ポートとの間に延びる複数の内腔を有する１つまたは複数の針を含んでもよい。多腔針アセンブリは、物質の成分が独立に注入されることを可能にしてもよく、それにより、成分が、本明細書で述べるように、選択された組織領域内で、送出に続いて互いに反応することが可能になる。
【０１４９】
一実施形態では、多腔針アセンブリは、組成物の２つの成分が、同時に、独立に注入されることを可能にしてもよく、２つの成分は、その後、本明細書で述べるように、選択された組織領域内で、１回、互いに反応してもよい。多腔針アセンブリを有する別の実施形態では、内腔は、針の遠位先端の近くに位置する混合チャンバに注ぎ、注入される物質の成分は、選択された組織領域内に注入される直前に互いに混合される。
【０１５０】
本発明の組成物は、カテーテルシステムによって心筋に送出されることができる。本発明に適するカテーテル送出システムは、千鳥状のまたは同じ高さの先端を有する２軸または同軸の複数内腔を有するシステムを含む。本発明のカテーテルシステムは、遠位端に位置する針または他の注入デバイスおよびカテーテルの近位端のシリンジを含むことができる。本発明のカテーテルおよび他の送出デバイスは、多成分組成物が、所望の比で心筋に確実に送出されることができるように、異なる大きさの内腔を有することができる。カテーテルシステムの別の実施形態は、持続した送出を行うために、心筋自体内に組成物リザーバを作るように使用されてもよい。カテーテルは、遠位部分が、所望の処置ロケーションに隣接するまで、血管内に(endovascularly into a blood vessel)導入されてもよい。針アセンブリは、血管壁を穿刺し、心筋に入るように向きを調節され、展開されてもよい。組成物は、その後、心筋に注入されることができ、それにより、リザーバが形成される。カテーテルシステムが使用されるとき、臨床医は、血管系を通って心臓にアクセスするために知られている複数のルートのうちの１つを使用して患者の心臓にナビゲートするか、または、心外膜的に（図１４）、心内膜的に（図１５Ａ〜１５Ｂ）、または経血管的に（図１６Ａ〜１６Ｂ）組成物を送出するために心腔にナビゲートすることができる。図１４および図１５では、心臓全体が断面で示される。図１６では、右心室と右心房が断面で示され、一方、左心室と左心房は、閉じているのが示され、心外膜表面と管状静脈が見える。
【０１５１】
組成物の心外膜送出は、図１４に示すように、心臓の、心外膜、すなわち、外側表面から、心臓２００の左心室５１６内の、非制限的な例では、処置部位５２０にアクセスすること、および、送出デバイス５２２を用いて処置部位５２０に組成物を注入することを含む。
【０１５２】
組成物の心内膜送出（図１５Ａおよび１５Ｂ）は、送出デバイス５４０、５４０' が、順行性アプローチ(anterograde approach)（図１５Ａ）によって経皮的に、上大静脈５００（送出デバイス５４０' ）または下大静脈５０２（送出デバイス５４０）を通って右心室５０４に入った状態で、心臓２００の左心室内の、たとえば、処置部位５２０にアクセスすることを含む。送出デバイス５４０は、組成物が送出デバイス５４０を用いて注入される処置部位５２０に達するために、心房中隔を通過し、左心房５０８に入り、次に、左心室５１６に入る。図１５Ｂに示す代替の心内膜送出方法は、組成物が送出デバイス５６０を用いて注入される処置部位５２０に達するために、送出デバイス５６０が、逆行性ア
プローチによって経皮的に、大動脈５１２を通って左心房５０８に、次に、左心室５１６入った状態で、心臓２００の左心室内の、たとえば、処置部位５２０にアクセスすることを含む。
【０１５３】
組成物の経血管送出（図１６Ａおよび１６Ｂ）は、送出デバイス５８０、５８０' が、静脈アプローチ（図１６Ａ）によって経皮的に、上大静脈５００（送出デバイス５８０）または下大静脈５０２（送出デバイス５８０' ）を通って右心室５０４に入った状態で、心臓２００の左心室内の、たとえば、処置部位５２０にアクセスすることを含む。送出デバイス５８０は、これらの静脈を介して管状静脈洞５０３を通過して心臓静脈系に入いる、また、必要である場合、心筋組織を通ってたどることによってこれらの静脈を出て、送出デバイス５８０は、組成物が送出デバイス５８０を用いて注入される処置部位５２０に達する。図１６Ｂに示す代替の経血管送出方法は、組成物が送出デバイス５９０を用いて注入される処置部位５２０に達するために、送出デバイス５９０が、動脈アプローチによって経皮的に、大動脈５１２を通って冠状動脈５９５に入った状態で、心臓２００の左心室内の、たとえば、処置部位５２０にアクセスすることを含む。
【０１５４】
本発明の組成物を注入するデバイスは、組成物の種々の成分を低温状態に保つための冷凍部品を含むことができる。本発明を実施するための送出デバイスの種々の実施形態は、トロンビン補充物用の冷凍／冷却チャンバ、トロンビン用の冷凍／冷却チャンバ、および／または、ＰＲＰの凝結を防止するための、ＰＲＰ補充または注入チャンバ内の撹拌器機構を含むことができる。送出デバイスは、送出後のゲル化／硬化時間を早める、または、遅くするために、心筋または組成物を加熱または冷却するのに使用される加熱または冷却デバイスを含むことができる。本発明の一部のデバイスは、注入された組成物の成分を、デバイス内腔を通して移動している間、低温状態に保つための１つまたは複数の冷却された内腔を有する、カテーテルまたは他の送出デバイスを含むことができる。先に述べたように、一部のデバイスは、物質が組織内に送出される前に、注入される組成物の成分を混合する混合チャンバを含むことができる。本発明の一実施形態では、ＰＲＰは、ＰＲＰを均質に保つのに十分な撹拌を提供する撹拌／振動チャンバ内に貯蔵される。別の実施形態では、臨床医は、ＰＲＰを均質に保つために、デバイスを傾斜させる、または、その他の方法でデバイスを操作することによって、送出デバイスに十分な撹拌を提供する。
【０１５５】
本発明を実施する臨床医は、単一送出アセンブリを使用して複数の注入を行う必要がある場合がある。そのため、本発明の送出デバイスの少なくとも１つの実施形態は、少なくとも１つの再使用可能な針を有するデバイスを含む。本発明の一部の実施形態は、自動化投与システム、たとえば、シリンジ前進システムを有する送出デバイスを含んでもよい。自動化投与システムは、各用量（可変であるか、または、固定であることができる）が、たとえば、ねじタイプ設定システムにおいて、予め決められ、ダイヤルインされることを可能にしてもよい。本発明の一部の実施形態は、近位ハンドルを含んでもよく、近位ハンドルが押されるたびに、所定の用量が、所定のレートまたは手動で制御可能なレートで送出される。
【０１５６】
さらなる代替の実施形態では、送出システムは、カテーテルの周辺に沿って所定の配置で展開される、（上述した個々の針アセンブリと類似の）複数の針アセンブリを含んでもよい。一実施形態では、針アセンブリは、１つまたは複数の列で配列されてもよい。特に、たとえば、心筋内で血管に実質的に平行に延びる、広範な遠隔の組織領域にアクセスすることが望ましい場合がある。複数針経血管カテーテルシステムを用いて、単一デバイスが、血管内に送出され、向き調節されてもよい。針のアレイは、順次にまたは同時に展開されて、広範な組織領域内に組成物を注入してもよく、それにより、選択された軌跡パターンが生じる。上述したようなカテーテルベースデバイスは、米国特許第６，２８３，９５１号に開示される。
【０１５７】
臨床医が、低侵襲術式または経皮術式を使用して本発明を実施する場合、彼／彼女は、部位固有の注入を確実にするために、ある種のリアルタイム可視化またはナビゲーションを必要とする場合がある。そのため、本発明の少なくとも１つの実施形態は、ターゲット部位に対して送出カテーテルをリアルタイムに追跡するために、送出カテーテルのＸ線透視画像上に術前のＭＲＩまたはＣＴ画像を重ね合わせるＭＮａｖ技術を使用する。一実施形態では、臨床医は、造影剤および／またはナビゲーション技術を使用して、仮想３−Ｄ環境において注入中の針先端を追跡する。この術式は、将来の注入の適切な間隔を確保するために、以前の注入にマークを付ける。
針アセンブリ（または他のデバイスコンポーネント）は、所望のロケーションへの組成物の送出を誘導するために、生理的状態を測定するフィードバック要素またはセンサを含んでもよい。たとえば、ＥＫＧリード線が、遠位先端上に含まれるか、または、そうでなければ選択された組織領域内に送出されて、電気的に休止状態のまたは静かな心筋エリアの方に注入を誘導するか、または、心臓内の電気事象が組成物送出中に監視されることを可能にしてもよい。たとえば、処置中に、組成物は、所望の条件が満たされるまで組織領域内に送出されてもよい。同様に、局部ＥＫＧ監視を使用して、電気的に休止状態のまたは静かな心筋エリアに目標を定め、注入を誘導することができる。
【０１５８】
組成物を送出するのに使用されるデバイスまたは臨床医が心筋にアクセスする方法によらず、本発明を実施する臨床医は、各注入について、正確な局所配置と深さ制御の必要性を有する場合がある。本発明の一実施形態では、物質は、心筋の外壁と内壁とのほぼ中間になる心筋内の深さに送出される／注入される。他の実施形態では、物質は、内壁か外壁のいずれかに近い深さに送出される。物質は、心筋内に、心内膜下に、または心外膜下に送出されてもよい。本発明の別の実施形態では、注入深さは、ターゲット組織の厚さに基づいて変わることになり、深さは、心臓上の他のロケーションにあるときに比べて、心尖において小さい。
【０１５９】
深さ制御を達成するために、本発明の少なくとも１つの実施形態の送出デバイスは、指定された深さを超えた組織内への貫入を防止するために、針の遠位先端から所望の距離のところで針軸上に固定された（または、調整可能に固定された）ストッパを含む。一部の実施形態は、注入深さを制御するために、組織表面の接線方向で１つまたは複数の針を組織内に注入する方法を使用する。本発明の少なくとも１つの実施形態では、針は、組織に垂直な角度（９０°）で、組織の接線方向の角度（０°）で、またはその間の任意所望の角度で注入するように位置決めされることができる。吸引は、注入器の制御された位置決めおよびエントリを容易にすることができる。
【０１６０】
ここで図６を参照すると、本発明の一実施形態による注入の例をみることができ、送出デバイス（図示せず）の針６５が、心筋６０のリモデリングされた部分にほぼ垂直な角度に近づいている。針は、心筋内の所望の送出ロケーション６２の真上の地点６１において心筋を穿刺するであろう。デバイスは、針が心筋内で所望の貫入深さを達成することを確実にするために、たとえば、上述した１つまたは複数の手段を含んでもよい。
【０１６１】
図７は、本発明の一実施形態による注入の例を示し、送出デバイス（図示せず）の針７５が、心筋の所望の注入地点７１のほぼ接線方向の角度に近づいている。針は、心筋内の所望の送出ロケーション７２から接線方向に所望の距離に位置する地点７１において心筋を穿刺するであろう。図では示さないが、上述した吸引タイプ安定化器デバイス（このタイプのデバイスの例は、図８に示される）は、それぞれ、ターゲット領域または隣接する拍動心臓を安定にするために、注入部位の周り、または、その近くのロケーションにおいて、心臓表面に適用されてもよい。デバイスは、組成物を送出することができるように、内部に心筋７０のほぼドーム形状セクションを取り付けるであろう。デバイスは、針が心
筋内で所望の貫入深さを達成するが、それを超えないことを確実にするために、上述した１つまたは複数の手段を含むことができる。
【０１６２】
本発明の少なくとも１つの実施形態は、針先端が、心臓壁内に維持されるように、針先端から心室血液区画または心内膜面までの距離を検出する「Smart-Needle」を使用する。こうした針は、超音波などの撮像モードによって針の周りまたは前方を撮像することに依存する。
【０１６３】
時々、注入部位の周りのできる限り広範に組成物を分配することが望ましいであろう。注入部位の周りに均一に組成物を分配することも望ましいであろう。注入部位の周りでの組成物の分配を向上させる１つの方法は、端部に穴を有する針に対して、側面に穴を有する針を使用することである。複数の側面穴は、注入部位の周りでの組成物の広範な分配を提供することができる。側面穴はまた、針の端部だけからではなく、複数の場所から組織に対するアクセスを提供し、それにより、広範な分配のために組成物の移動が少なくて済む。考えられる針の側面穴の利点は、針先端が、誤って心臓壁を通り心腔内に貫入する場合、組成物は、心腔内で血液ストリーム内に注入されるのと対照的に、依然として心臓組織内に注入することができることである。注入部位の周りでの組成物の分配を向上させる別の方法は、注入部位で使用される針の数を増やすことである。所望である場合、本発明の複数針送出デバイスは、単一針デバイスの使用と比較して、広いエリアにわたって均一な分配を提供するために、複数の針が、互いに接近して配置されることを可能にする。単一針デバイスの針上の側面穴の組合せは、注入部位の周りでの組成物の広範な分配を提供することができる。
【０１６４】
本発明の一実施形態では、吸引を使用して、注入部位の周りでの組成物の分配を改善してもよい。吸引の使用は、間質空間内に負圧を生成することができる。間質空間内のこの負圧は、組成物が負圧勾配によって推進されるため、組成物が、より遠くにかつより自由に移動するのに役立つことができる。複数針デバイスの吸引と針上側面穴の組合せは、注入部位の周りでの組成物のより徹底しかつ広範な分配を提供することができる。
【０１６５】
本発明の一実施形態では、送出デバイスから組織内への組成物の送出は、電流の印加、たとえば、イオン泳動によって向上されてもよい。一般に、組織内へのイオン化作用物質の送出は、２つの電極にわたって印加される低い電流によって向上されてもよい。正イオンが正極から組織内に導入され、または、負イオンが負極から導入されてもよい。イオン泳動の使用は、あるイオン化作用物質の組織を通る輸送を著しく容易にする場合がある。
【０１６６】
一実施形態では、送出デバイスの１つまたは複数の針は、正極および／または負極の役目を果してもよい。たとえば、アース電極は、イオン化組成物をイオン泳動的にターゲット組織に送出するために、単極配置によって、針電極と組合せて使用されてもよい。一実施形態では、組成物は、最初に、針から組織内へ分散されてもよい。送出に続いて、組成物は、電流の印加によって組織内により深くイオン泳動的に推進されてもよい。一実施形態では、複数の針を有する送出デバイスは、２極配置構成によって、正極と負極の両方を備えてもよい。さらに、一実施形態では、複数の針電極は、物質を注入する、かつ／または、電流を送出するために同時にまたは順次に使用されてもよい。
【０１６７】
本発明を実施するとき、１つの目的は、心臓の１つまたは複数の腔、冠状動脈、または、静脈系に誤って送出することを回避しながら、心筋内に物質を注入することである。これらのエリアの１つまたは複数内への送出は、たとえば、肺塞栓または全身塞栓、発作、心うっ血、および／または、遠方の血栓塞栓などの悪い結果をもたらす場合がある。本発明は、種々の方法で、これらの悪い結果に対処し、悪い結果を防ぐように試みる。本発明の少なくとも１つの実施形態では、組成物の成分の比は、成分の１つまたは複数の移動を
最小にするために、組成物が、ほとんど即座にその場でゲル化する、または、重合化するように選択される。一実施形態では、バルーンカテーテルが、冠状静脈洞内に配置され、ゲル化が終了するまで膨張する。これは、液状成分が組織から冠状静脈木(coronary venous tree)まで移動することを防止し、代わりに、ターゲット組織内での滞留およびゲル化を促進することになる。少なくとも１つの実施形態は、注入圧力が、心室腔圧を決して超えないことを確実にするために、送出デバイス上に圧力制御システムを含む。これは、組織内での保持を促進し、テベシゥス(thebesian) 静脈系から心腔内への圧力によって推進される組成物の移動を防止することになる。本発明の一実施形態は、悪い結果が発生することを防止するために、上述した「Smart   Needle」を使用する。
【０１６８】
本発明の少なくとも１つの実施形態は、複数の注入が必要とされる場合に、注入と注入の間に、針の先端から成分（複数可）の外部流出を防止するために、針先端を覆うか、または、局所負圧を加える近位で手動操作式の遠位スリーブを含む。少なくとも１つの実施形態では、カテーテル内の成分のカラムは、注入の間における外部流出を防止する一定最小圧下に保持される。少なくとも１つの実施形態では、一方向弁が、各ライン内に配置されて、１つの成分が別の成分を含むライン内へ入るのを防止してもよい。これは、ゲル化反応が急速であり、異なる成分が、注入時間および部位まで別々に維持される必要があるときに特に重要である。
【０１６９】
本発明の少なくとも１つの実施形態は、針を取り除く前に、逆流出血を防止する「プラグ」として注入物を利用するために、注入に続いて数秒（たとえば、予想される凝血時間を超える５〜３０秒）の間、針を所定場所に維持することによって、針の除去中と除去後における針溝からの逆流出血を防止する。本発明の少なくとも１つの実施形態では、針は、注入物質の予想されるゲル化時間の間、所定場所に残され、その後、引き抜かれる。本発明の一実施形態では、注入成分のゲル化時間は５秒である。
【０１７０】
本発明のいくつかの実施形態は、センサ、および、送出デバイスを所望のロケーションに誘導し、注入が所望の深さで起こることを確実にし、送出デバイスが処置部位にあることを確実にし、所望の容積の組成物が送出されることを確実にすることを補助する他の手段、および、あるタイプのセンサまたは撮像手段が使用されることを必要とする場合がある他の機能を含むことができ、たとえば、電気活動（たとえば、ＥＫＧ）、ｐＨ、酸素付加、乳酸などの代謝産物、ＣＯ２、または、心筋生存可能性または心筋活動の他の局所インジケータのリアルタイム記録を使用して、所望のロケーションへの注入を誘導するのに役立つことができる。本発明の一部の実施形態では、送出デバイスは、１つまたは複数のセンサを含んでもよい。たとえば、センサは、１つまたは複数の電気センサ、光ファイバセンサ、化学センサ、撮像センサ、構造センサ、および／またはコンダクタンスを測定する近接センサであってよい。一実施形態では、センサは、送出デバイスに隣接する組織の深さを決定する組織深さセンサであってよい。一実施形態では、ｐＨ、酸素付加、血液代謝産物、組織代謝産物などを検出するセンサは、先端が、腔の血液に入ったかどうか、また、入った時をユーザに報知するために、送出デバイスの端部で使用されてもよい。これは、組成物を送出する前に、オペレータが送出器具を再位置決めするようにさせることになる。１つまたは複数の深さセンサを使用して、組織内への針貫入深さを制御してもよい。こうして、針貫入深さは、たとえば、組織、たとえば、心腔壁の組織の厚さに応じて制御されることができる。一部の実施形態では、センサは、送出デバイスの１つまたは複数の針上に位置決めされるか、または、位置してもよい。一部の実施形態では、センサは、送出デバイスの１つまたは複数の組織接触面上に位置決めされるか、または、位置してもよい。本発明の他の実施形態では、送出デバイスは、１つまたは複数のインジケータを含んでもよい。たとえば、種々のインジケータ（たとえば、視覚のまたは可聴の）を使用して、所望の組織深さが達成されたことが医師に示されてもよい。
【０１７１】
一部の実施形態では、センサは、温度、振動、電圧、アンペア、ワット、および／またはインピーダンスのようなものを検知する、かつ／または、監視してもよい。センサは、血液ストリーム中のガスの濃度または飽和度を測定する任意の適した血液ガスセンサであってよい。たとえば、血液および／または組織内の酸素または二酸化炭素の濃度または飽和度を測定するセンサが使用されてもよい。センサは、血圧または血流量を測定する任意の適したセンサ、たとえば、ドプラ超音波センサシステム、あるいはヘマトクリットレベルを測定するセンサであってよい。センサは、不動態化された生体触媒、酵素、免疫グロブリン、細菌、哺乳類または植物組織、細胞および／または細胞の細胞内分画を備えるバイオセンサであってよい。たとえば、バイオセンサの先端は、細胞のミトコンドリア分画を備えてもよく、それにより、センサに特異的な生体触媒活性が与えられる。
【０１７２】
センサは、電位差技術または光ファイバ技術に基づいてもよい。たとえば、センサは、電位差変換器または光ファイバ変換器を備えてもよい。光センサは、吸収測定か蛍光測定のいずれかに基づいてもよく、紫外、可視、または赤外光源を含んでもよい。
【０１７３】
センサを使用して、患者の体組織または体液の１つまたは複数の特徴（たとえば、化学的、身体的、または生理的な）を表す自然に検出可能な特性を検出してもよい。たとえば、患者の体組織または体液の自然に検出可能な特性は、ｐＨ、流量、電流、インピーダンス、温度、圧力、代謝プロセスの成分、化学濃度、たとえば、特定のペプチド、蛋白質、酵素、ガス、イオンの有無などを含んでもよい。
【０１７４】
センサは、１つまたは複数の撮像システム、すなわち、ＵＶ、可視、またはＩＲ範囲で動作するカメラシステム、電気センサ、電圧センサ、電流センサ、圧電センサ、電磁干渉（ＥＭＩ）センサ、写真乾板、ポリマ−金属センサ、電荷結合素子（ＣＣＤ）、フォトダイオードアレイ、化学センサ、電気化学センサ、圧力センサ、振動センサ、音波センサ、磁気センサ、ＵＶ光センサ、可視光センサ、ＩＲ光センサ、放射線センサ、流量センサ、温度センサ、あるいは任意の他の適切なまたは適したセンサを含んでもよい。センサは、任意の適した電力源によって電力供給されてもよい。さらに、センサは、センサに関する情報を受け取り表示する、任意の適切な出力デバイス、たとえば、ＬＣＤまたはＣＲＴに結合されてもよい。別の実施形態では、センサは、限定はしないが、ＭＲＩコイル、超音波プローブ、およびＸ線不透過性マーカなどの撮像サンサである。
【０１７５】
温度センサは、たとえば、熱電対、サーミスタ、温度検知液晶、または温度検知化学物質などの１つまたは複数の温度検知素子を組み込んでもよい。温度センサは、たとえば、組織温度および／または組成物温度を監視するために使用することができる。
【０１７６】
１つまたは複数のセンサからの信号は、出力デバイスに達する前に、適した増幅器によって増幅されてもよい。増幅器は、出力デバイス内に組み込まれてもよい。あるいは、増幅器は別個のデバイスであってよい。出力デバイスは、１つまたは複数のプロセッサを組み込んでもよい。
【０１７７】
本発明の一実施形態では、組成物送出デバイスは、１つまたは複数の外科医制御式のスイッチおよび／または弁を備えてもよい。たとえば、スイッチまたは弁は、送出デバイス、または、送出デバイスの調節のために外科医によって容易にかつ迅速にアクセスされる任意の他のロケーション内に、または、その上に組み込まれてもよい。スイッチまたは弁は、たとえば、ハンドスイッチまたは弁、フートスイッチまたは弁、あるいは、音声認識技術を含む音声作動式スイッチまたは弁であってよい。
【０１７８】
手技の終了または再開を医師に報知するのに使用される視覚信号および／または可聴信号が、送出デバイス内に組み込まれてもよい。たとえば、送出手技が終了するか、または
、開始するときに、頻度が増加するビープ音または明滅光が使用されてもよい。
【０１７９】
さらに、送出デバイスが、注入時に、心室内にあるのではなく心臓壁内にあることを外科医または臨床医が確実にすることを可能にするセンサを、送出デバイスが備えてもよい。注入ロケーションの決定を可能にすることになるセンサの非制限的な例は、圧力センサ、ｐＨセンサ、酸素などの溶解ガス用のセンサを含む。本発明と共に使用するのに適した送出デバイスに連結することができるさらなるセンサは、組織内ではなく、血流を有するエリア内に、送出デバイスの針部分があることを外科医または臨床医に知らせることになる、逆流ポートまたは逆流内腔などの血液の流れを指示するセンサを含む。
【０１８０】
注入される組成物の容積は、心臓のサイズおよび必要とされる構造的補強の程度に基づいて変わってもよいが、本発明の少なくとも１つの実施形態では、１注入部位について５０μＬの血小板ゲルが心筋内に注入される。別の実施形態では、１注入部位について２００μＬ〜１０００μＬの組成物が送出される。少なくとも１つの他の実施形態では、１注入部位について注入される組成物の容積は、１００μＬから１００００μＬまで変わることができる。一実施形態では、臨床医は、臨床リスクを最小にしながら、臨床利益を最適化するために、１心臓についての、注入容積、注入部位の数と間隔、および組成物の総容積を調整する。
【０１８１】
１心臓についての総注入容積は、心臓のサイズ、心筋の虚血領域のサイズ、組織の構造的補強の所望の程度に基づいて用量依存的であってよい。少なくとも１つの実施形態では、心筋内に注入される組成物の総容積は、適度の数の注入部位内の組織が収容できるほどの量である。別の実施形態では、注入される組成物の総容積は、１５０００μＬである。
【０１８２】
１心臓についての注入部位の数は、虚血領域のサイズと形状、注入の所望のロケーション、および注入部位を分離する距離に基づくであろう。少なくとも１つの実施形態では、注入部位の数は、５〜２５の部位の範囲にあることができる。注入部位を分離する距離は、１注入部位について注入される血小板ゲルの所望の容積、注入される所望の総容積、および虚血心筋の状態に基づいて変わることになる。少なくとも１つの実施形態では、注入部位間の距離は約２ｃｍであり、少なくとも１つの他の実施形態では、注入部位間の距離は、１ｃｍである。さらに別の実施形態では、注入部位間の分離距離は、約５０ｍｍ〜約２ｃｍの範囲にあることができる。別の実施形態では、注入部位間の距離は、０．５ｃｍ〜２．５ｃｍの範囲にあることができる。別の実施形態では、注入部位間の距離は、２．５ｃｍより長い。
【０１８３】
図１３は、本発明の組成物の複数回注入後における、損傷のある心筋のエリアを概略的に示す。組成物は、心腔の平面４０２に沿った、心外膜面４０４と心内膜面４０６のほぼ中間の損傷のある心筋内に注入される。組成物は、複数の注入部位４１０、４２０、４３０、４４０、および４５０内に注入され、注入部位から数センチメートルのところでの注入物の拡散をもたらす。注入された組成物は、複数の注入が約２ｃｍ離れている場合、組成物が構造的支持材料の重なり合ったフィールドを形成するように拡散する。たとえば、組成物４１２は、注入部位４１０で注入され、図１３に示すように拡散する。さらに、組成物４２２は、注入部位４２０で注入され、拡散し、組成物４１２と混合する。これは、組成物４１２、４２２、４３２、４４２、および４５２が、構造的支持材料の連続する重なり合ったフィールドを形成するように、注入部位４３０、４４０、および４５０で繰り返される。この実施形態では、組成物４１２、４２２、４３２、４４２、および４５２は、同じ組成物、非制限的な例では、自己由来血小板ゲルである。別の実施形態では、２つ以上の組成物を処置部位内に注入することができる。
【０１８４】
送出ロケーションは、心筋の損傷のある領域のサイズと形状、および、組織の構造的補
強の所望の程度に基づいて変わる可能性がある。本発明の少なくとも１つの実施形態では、組成物は、損傷のある心筋内だけに送出され、一方、他の実施形態では、損傷のある領域の周りの損傷周辺ゾーンが処置され、少なくとも１つの他の実施形態では、組成物は、損傷のある領域を境界付ける健康な組織内だけに送出される。他の実施形態では、組成物は、損傷のある心筋、損傷周辺ゾーン内の心筋、および健康な心筋の領域の任意の組合せに送出されてもよい。
【０１８５】
有害な事象を基準とする組成物送出のタイミングは、損傷の重篤度、損傷の範囲、患者の状態、および組織リモデリングの進行に基づくことになる。少なくとも１つの実施形態では、組成物は、ＭＩなどの有害な事象に続いて１〜８時間して、たとえば、虚血再灌流に続いて１〜８時間以内に（カテーテル挿入試験所の状況では、再灌流直後に) 送出される。別の実施形態では、組成物は、有害な事象の１時間以内に心筋内に送出される。別の実施形態では、組成物は、損傷後３〜４日して（患者が別個の手技を受けることを差し支えなくすることになる、患者の臨床的安定後に）注入される。少なくとも１つの実施形態では、組成物は、損傷後、２週間以上して送出される。（古い損傷におけるさらなるリモデリングを防止するために）有害な事象の前に、および、損傷のある心筋のエリアを発見すると直に、を含む心筋内に組成物を注入するための他の時間も考えられる。本発明の別の実施形態では、組成物は、有害な事象後、数年して心筋内に送出される可能性がある。
【０１８６】
本発明の組成物、方法、およびシステムについての先の使用に加えて、損傷のある心筋以外に、他の損傷のある組織は、損傷を処置するための構造的支持材料の送出から利益を受けることになることが当業者には明らかであろう。こうした組織の非制限的な例は、食物摂取を減らし飽満を亢進させるための胃、ヘルニアを防止し処置するための腹壁、および、失禁を防止するか、または、処置するための膀胱を含む。
例
本明細書に開示される本発明の方法およびデバイスを試験する試験所状況において、実験が行われた。これらの実験は、インビトロ調査（実施例１および２に述べる）、健康なブタの組織において行われたインビボ調査（実施例３および４）、および損傷のあるヒツジの組織において行われたインビボ調査（実施例５）を含む。
例Ｎｏ．１
ＡＰＧ用の成分の種々の組成物が、人の血液、ブタの血液、およびヒツジの血液を使用して、インビトロで試験された。１つの組成物は、６０ｍＬの全血（５２．５ｍＬ全血＋７．５ｍＬ抗凝固薬［クエン酸、クエン酸ナトリウム、およびデキストロースを含む、ＡＣＤ−Ａ、抗凝固薬クエン酸塩デキストロース溶液Ａ] ）からの６ｍＬのＰＲＰの抽出物を必要とした。このＰＲＰは、混合が、ターゲット組織内だけで起こるように、ウシのトロンビン（１０％ＣａＣｌ２内の１０００単位／ｍＬストック）と約１０：１（容積：容積）で結合された。これは、以下で述べる、インビボで試験される組成物であった。
例Ｎｏ．２
自己由来血小板ゲル（ＡＰＧ）のゲル化特性および／または物理特性に影響を及ぼすフィブリノゲンの能力が、インビトロで直接試験された。ＰＲＰとＰＰＰが、Medtronic   Magellan（登録商標）血小板分離器を使用して新鮮なヤギの血液から作製された。自己由来フィブリノゲンは、エタノール沈殿法を使用して得られるＰＰＰからさらに抽出された。フィブリノゲンの分離には、低温沈殿などの代替の方法を使用することができる。沈殿したフィブリノゲンは、ＰＲＰ内に再懸濁されて、自己由来フィブリノゲン強化ＰＲ（ＡＦＦＰＲＰ）が生成された。ＡＰＧの２つの製剤、（１）１０：１の比の、ＰＲＰ＋１０００単位／ｍｌウシのトロンビンから作られた従来のＡＰＧ、および、（２）１０：１の比の、ＡＦＦＰＲＰ＋１０００単位／ｍｌウシのトロンビンから作られたフィブリノゲン強化ＡＰＧは、同じ動物によって比較された。フィブリノゲン強化ＡＰＧは、同じ動物の血液から生成された従来のＡＰＧに比べて、著しく強固であった／硬かった。これは、ゲル化速度を減少させることなく、ＡＰＧの機械的特性を増大させるフィブリノゲンの有用
性を確認する。
例Ｎｏ．３
組織に接し、組織内で凝固する２つの別個の成分としの、自己由来血小板ゲルの壁内送出を、インビボで安全に達成することができることが首尾よく実証された。
【０１８７】
モデルおよびアクセス：健康なモルモットモデルが、送出の安全性と効率を試験するために使用された。手技の日に、Medtronic   Magellan（登録商標）自己由来血小板分離器を使用して１８ｃｃのＰＲＰを作るために、１８０ミリリットルの非ヘパリン化血液が得られ、使用された。動物は、その後、２５０〜３００の範囲の活性化凝血時間（ＡＣＴ）までヘパリン化された。胸骨正中切開が、心臓の心外膜面へのアクセスを提供した。
【０１８８】
注入：３つの注入システムが試験された。システム１は、ＰＲＰだけを送出するための２７ゲージシリンジであり、システム２は、２内腔斜端カテーテル（それぞれ、０．００８５インチ内径［ＩＤ］）を含む１８ゲージステンレス鋼針であり、針内にルアロックおよび２つの独立した近位シリンジ（サイズが１２ｍｌと１ｍＬ）を有する。シリンジは、所望の比（この例では、約１１：１）で２つの成分の同時注入を確実にする片手多岐管を使用して操作された。これを使用して、自己由来ＰＲＰとウシのトロンビンが注入された。そして、システム３は、吸引ヘッドを２重針注入器と組合せた吸引注入器である。吸引部材は、拍動心臓の局部安定化を達成する真空ポンプによって駆動される。吸引部材は、さらに、針を制御可能な深さで送出することができるように、心臓壁を吸引カップ内へ引き上げる。針は、図１１に示すように、上述した片手注入多岐管に同様に固定された２つの別個のシリンジによって推進される。１２ｍＬと１ｍＬのシリンジは、所望の比（この例では、１１：１）の自己由来ＰＲＰとウシのトロンビンの送出を確実にするために使用された。
【０１８９】
小容積の複数の注入（２００〜４００μｌ／１注入）が、心外膜手術アプローチによって実施された。上記システム１と２を使用した注入の場合、注入は、ターゲット心筋に垂直に行われ、所望の深さに対する注入を確実にするために、「深さストップ(depth stop)」が使用された。ターゲット深さは、左心室において５ｍｍであり、右心室において３ｍｍであった。深さストップは、注入針が通過する中央穴を有するＣ形状部材から構成された。側面ねじ（ねじ込まれるにつれて、深さストップの内腔サイズを狭くする）を使用して、針の長さに沿った所望位置で、針の外側に沿って深さストップが固定された。力を加えることによって、針がターゲット心筋内にゆっくりと進められるにつれて、針は、それを超えて進むことができない深さストップのレベルに達する。そのため、このシステムは、組織内への一定深さの針の貫入を確実にし、また、壁厚がわかっているか、推定可能であるときに、壁内注入を行うことを確実にする。
【０１９０】
この調査の全ての注入について、拍動心臓の手術手技による安定化を行うために、Medtronic   Starfish（登録商標）心臓安定化器（図９に示され、米国ミネソタ州ミネアポリスから入手可能である）が使用された。
【０１９１】
ターゲット組織：注入は、左心室（ＬＶ、基部、中央位置、および尖部において) と右心室（ＲＶ、基部、中央位置、および尖部において) 内で実施された。ＬＶ内への注入は、５ｍｍ深さに目標を定めた。ＲＶ内への注入は、３ｍｍ深さに目標を定めた。
【０１９２】
組成物：異なる注入が試験された。
１）自己由来ＰＲＰだけ−凝血形成が、外因性トロンビンの無い状態で起こるかどうかを判定するため
２）自己由来ＰＲＰ＋ウシのトロンビン
３）上記注入はそれぞれ、自己由来ＰＲＰに対するトルイジンブルー染料の添加が有る
場合と無い場合で実施された。
【０１９３】
４）生理食塩水制御
結果：ＡＰＧ注入後の止血が、非常に良好であった。特に、健康なブタの心筋内への、ＡＰＧ（ＰＲＰ：トロンビンが１０：１）の最大１０００μｌ／１注入の複数の左心室注入は、実施可能であり、かつ、臨床的に安全であった。最大３日の追跡調査の間、有害な事象は観察されなかった。健康なブタの心筋内への、ＡＰＧ（ＰＲＰ：トロンビンが１０：１）の最大２００μｌ／１注入の複数の右心室注入は、実施可能であり、かつ、臨床的に安全であった。２時間の追跡調査期間の間、有害な事象は観察されなかった。
【０１９４】
２３の注入は、最後の注入の間、または、最後の注入に続いて１時間の間、不整脈、低酸素血症、または任意の臨床的機能低下が無く、十分許容された。塞栓または血栓塞栓続発症は、死後に全く見出されなかった。２３の注入は全て、成功であり、注入部位は、検視中に調べられた。
【０１９５】
さらに、心筋内へのＡＰＧ注入は、不整脈に対する保護効果を実証した。このモルモットモデルでは、分割した左心室（ＬＶ）注入でのＡＰＧの５６００μｌの注入は、塩化カリウム（ＫＣｌ）の血管内投与によって引き起こされる致死性不整脈に対する耐性を、心臓にもたせた。ＫＣｌの標準用量の１０〜１５秒以内に、予想される細動調律が生じるのではなく、期間＞１．５分にわたって、不整脈が観察されなかった。不整脈が生じる前に、ＫＣｌの２回目の投与が必要であった。
【０１９６】
血小板ゲルは、外因性トロンビンを添加することなく、ＰＲＰだけから形成することができる。（トロンビンが無い状態で）単独で心筋内に注入された血小板に富む血漿は、意外にも、その場でゲル化する。組織トロンビンが、このゲル化反応を誘発させるのに十分な量で存在する可能性があることを本発明者は定式化した。したがって、ＰＲＰは、インビトロで心筋内に単独で注入されると、組織内でＡＰＧを生成するために使用される可能性がある。
例Ｎｏ．４
血小板に富む血漿は、ＰＲＰにトルイジンブルー染料を添加することによって、組織内で追跡することができる。この染料は、トロンビンとの結合によって、ＰＲＰのゲル化特性（ゲル化速度、ゲル化範囲、得られるゲルの強固さ）を著しく変えない。
【０１９７】
心筋内への注入によるＡＰＧ分配パターンは、インビボで評価された。３匹のモルモットにおいて、トルイジンブルーで標識が付けられたＡＰＧの注入は、各注入によって組織内の全ての方向においてＡＰＧが分配されることを実証した。最大の広がりは心室平面に沿う。ＡＰＧは、心室平面内で放射方向に最大１．５ｃｍ移動する。一部の注入では、ＡＰＧは、注入部位から１．５ｃｍより遠く離れて検出された。ＡＰＧは、組織内での材料のさらなる広がりを禁止するのに十分なゲル化が行われるまで、ゲル化プロセス中に移動する可能性がある。
例Ｎｏ．５
虚血心筋内へのＡＰＧ注入の短期的効果(acute effect)が、ヤギの前部梗塞モデルにおいて調査された。このモデルでは、心筋梗塞は、損傷の数分以内に起こる構造的でかつ機能的な有害な変化をもたらす。リモデリングの早期特徴は、心室拡張、壁肉厚化、運動不能症、および、しばしば、運動異常症を含む。徐々に、リモデリングが継続するにつれて、これらの変化が進行する。損傷のある心筋にＡＰＧを提供することによる、梗塞後の早期インターベンションが、このリモデリングプロセスをシャントする可能性があると判定された。
【０１９８】
注入が、梗塞のある組織または梗塞のない組織に行われるときに、安全であり、かつ、
十分に許容されること、および、注入が、ＭＩ後１時間という早い時期に安全に実施されることを、実験は示した。制御された注入は、心臓安定化デバイスが有る状態でまたは無い状態で可能であった。また、外因性心臓ペーシングの無い状態で注入を行うことが可能であった。注入は、０．５〜２．５ｃｍの間隔で、心筋面に対して垂直と斜めの両方で行われた。注入物総容積が、１つの心臓について１５．０ｍＬほどの量で安全であることが試験され、個々の注入の容積が、１注入部位について１１００μＬほどの量で安全であることが試験された。
【０１９９】
梗塞後１時間してＡＰＧを受け、引き続き、２週間の追跡調査期間を受けた１３匹のヤギの調査において、ＡＰＧは、不整脈関連梗塞後死亡率を、梗塞だけを受ける履歴コントロール動物において見られる２５〜３０％から梗塞プラスＡＰＧを受ける動物の８％まで減少させた。
【０２００】
リモデリングは、短期に、また、梗塞とＡＰＧの注入後、２週間で防止された。１３匹のヤギのこの調査では、心臓形態および機能は、ＡＰＧ注入の前と後の、異なる時点で定性的に評価された。ＭＩ後１時間してのＡＰＧ注入は、心室壁の著しい肉厚化をもたらし、また、ＭＩ後運動異常症の補正が注入直後に起こった。この効果は、２週間の追跡調査において際立っており、その時、ＡＰＧ注入の無い状態で梗塞を受ける履歴コントロール動物と比べて、ＭＩ後リモデリングが、部分的にまたは完全に防止されるように見えた。
【０２０１】
この前部後続モデルでは、心室が、梗塞の数分以内に、梗塞前容積の１５２．４％の拡張期容積に拡張した。駆出率（ＥＦ）もまた、梗塞直後に基線の６２．１％に降下した。５匹の動物において、ＡＰＧが、梗塞後１時間して損傷のある心筋内に注入された。処置される心臓は、それぞれ、心筋内に送出される分割注入で、１０〜１３．６ｃｃのＡＰＧを受けた。この処置は、予想された梗塞後拡張期容積の増加を、梗塞前容積の１５２．４％から１０８．６％に減少させた。これは、腔容積（リモデリングの重要なメトリックの１つ）の予想されるＭＩ後の増加を防止するというＡＰＧの実質的な効果を実証する。この調査では、ＡＰＧ注入はまた、ＭＩ前レベルの６２．１％から７０．３％へ回復されたことから、ＭＩ後ＥＦに関する有益な効果があった。１匹の動物において、ＡＰＧ送出は、ＭＩ前レベルの１１１．１％であるＥＦをもたらした。すなわち、この動物では、ＥＦは、基線において４５％、梗塞直後に３５％、ＡＰＧの投与に続いて５０％であった。これは、心筋虚血に続くＡＰＧ投与が、ＥＦに関する梗塞の有害な短期的影響を部分的にまたは完全に反転させることができ、また、一部の状況では、ＥＦを、梗塞前レベルを超えるまでに増大させる場合があることを実証する。
【０２０２】
【表１】
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【０２０３】
梗塞後１時間してＡＰＧを受け、その後、８週間の追跡調査を受ける３匹のヤギにおいて、ＡＰＧは、意外にも、ターゲット虚血組織内の新生血管形成を伴った。ターゲット組織が、明らかに虚血性であり、細胞が生き残るのに不良の環境を提供し、機能的構造を生成するように成長させられるだけであるため、この効果は予想されなかった。３匹の動物
の３匹において、８週間で、ＡＰＧ処置された梗塞領域内に、多数の小血管が観察された（図１８）。こうした血管は、通常、ＡＰＧ注入の無い状態で梗塞を経験する動物では観察されない。
【０２０４】
ＡＰＧの凝血速度および（程度は低いが）ＡＰＧの機械的特性における動物ごとの（また、おそらく、患者ごとの）変動性が存在することを、実験は暴露した。ＡＰＧ凝血速度／強度の改善を実証する方法は、ＡＰＧを作るために１０００単位／ｍＬの高用量のウシのトロンビンを使用すること、および、ＡＰＧを作るために冷却した（〜０℃）トロンビンを使用することを含む。さらに、凝血速度／強度は、自己由来ＰＲＰを濃縮したフィブリノゲン（エタノール抽出または冷凍調整によって調製された自己由来フィブリノゲン）で強化することによって改善される可能性がある。同様に、注入後凝血速度／強度は、最低の事前活性化を確保するために、注入前にＰＲＰを非常に注意深くハンドリングすることによって改善される可能性がある。
【０２０５】
ターゲット組織内での注入物の保持を向上させ、また、漏れ／逆流出血の問題に対処するために、いくつかの方法が特定された。これらの方法は、ＡＰＧを作るために１０００単位／ｍＬの高用量のウシのトロンビンを使用することを含む。ＰＲＰの沈降または溶解を防止するために、ＰＲＰ送出および／または補充チャンバ内で、撹拌器機構を使用することができる。これは、ターゲット組織に対する均一なＰＲＰの送出を確実にし、また、凝血の改善を容易にするであろう。他の方法は、組織内の注入溝を延長するために斜めの角度を使用して、注入物が送出された後に注入部位内に５〜１０秒間、針が留まること、および、（断裂を防止するために) 針の挿入時における注入部位の局部的安定化を可能にすることを含む。これらの方法はそれぞれ、上述した例において試験された。
【０２０６】
ＡＰＧを作るために冷却した（〜０℃）トロンビンを使用することはまた、ターゲット組織内での注入物の保持を向上させる。冷却したトロンビンを使用する実施形態の場合、トロンビン送出および／または補充チャンバ内で、冷凍／冷却チャンバを使用することができる。
【０２０７】
注入された組成物は、針の適切な配置および保持を確認するために使用することができる術中ECHOによって可視化されることができる。ECHOは、別個のデバイスとして使用することができ、または、送出システム（たとえば、血管内超音波［IVUS］と類似の）内に含まれることができる。
【０２０８】
意図しない、心腔の穿孔および／または腔（または血管）内への送出は、注入中に、ECHOまたはIVU Sによって提供されるような撮像ガイダンスを使用することによって、回避
することができる。さらに、腔穿孔を防止するために、心尖内への直接心外膜注入が回避されるべきであることがわかった。代わりに、先端組織にアクセスするために、斜め注入が使用されるべきである。同様に、送出デバイスの送出部分が、心室内、または、冠状血管内など、送出するのに望ましくない位置にあるときをオペレータに知らせるデバイスを使用することができる。こうしたデバイスは、限定はしないが、圧力センサ、色検出器、酸素センサ、二酸化炭素センサ、または、送出システムが、そのターゲットが血液空間内になるように位置決めされると、特有の信号を発生する、圧力下で逆流する血液を表す内腔を含む少なくとも１つのセンサを有してもよい。報知されると、ユーザは、組成物を送出する前に、デバイスを再位置決めすることができる。
【０２０９】
本発明で開示される方法は、注入直後に、梗塞左心室壁厚をＭＩ前レベルに（または、ＭＩ前レベルを超えて）回復させるために使用されることができることを、これらの実験は示した。この有利な効果は、１週間にわたって（再現可能に）持続する。方法はまた、注入直後に、左心室駆出率をＭＩ前レベルに回復させることができる。さらに、本明細書
で開示される処置は、左心室組織の運動異常セグメントに運動不能特性を与えることによって、ＭＩ後の心臓動特性および機能を改善させることができる。
【０２１０】
本発明は、組織の構造的補強、または、生物学的治療と組合せた組織の構造的補強を提供する物質を注入することによって、虚血心筋を処置する方法を開示する。図１０を参照すると、方法は、一般に、支持が所望される心筋の虚血領域を特定する、かつ／または、撮像するステップ１０１と、所望の効果（組織の構造的補強、または、生物学的治療と組合せた組織の構造的補強）を達成するために心筋内に注入するための適切な物質を決定し、心筋内に物質を注入するための適切なデバイスを選択するステップ１０２と、心筋にアクセスするステップ１０３と、物質と送出デバイスを所望の処置部位へ送出するステップ１０４と、物質を心筋内に注入するステップ１０５と、デバイスを引き抜くステップ１０６を含む。組成物（物質／注入物）を注入する方法およびデバイス、組成物、および送出するためのプロセスが、本明細書で説明された。
【０２１１】
さらに、図１７を見てわかるように、本発明のシステムは、心筋の損傷のあるエリアと処置部位を特定すること、送出デバイスによって処置部位にアクセスすること、心筋内の処置部位の１つまたは複数のロケーションに組成物を注入すること、および、送出デバイスを患者から退出することを含む。
【０２１２】
本発明は、特定の実施形態および例に関連して上述されたが、本発明は、必ずしもそのように制限されないこと、また、多数の他の実施形態、例、使用、変更、ならびに、実施形態、例、および使用からの逸脱が、添付特許請求の範囲によって包含されることを意図されることが当業者によって理解されるであろう。本明細書で引用されるそれぞれの特許および出版物の全ての開示は、それぞれのこうした特許または出版物が、まるで参照により本明細書に個々に組み込まれるように、参照により組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０２１３】
【図１】正常で健康な心臓を示す斜視図。
【図２】損傷のある心筋を有する心臓を示す斜視図。
【図３】図２に示す損傷のある心筋の拡大図。
【図４】図１に示す心臓の断面図。
【図５】左心室の壁上の、損傷があり、かつ、リモデリングされた心臓組織の領域を示す心臓の断面図（適確な損傷のある心臓組織は、異なる厚さと幾何形状である可能性があり、中程度に薄化し、かつ、膨張した（動脈瘤の）壁を有する一例が示される）。
【図６】本発明の実施形態による損傷のある心筋に組成物を送出するのに使用される針を示す図。
【図７】本発明の実施形態による損傷のある心筋に組成物を送出するのに使用される針を示す図。
【図８】本発明の教示による、組成物の送出中に、注入針に対して、ターゲット心臓組織を安定にさせるために使用されるデバイスを示す斜視図。
【図９】心臓を非生理的向きに位置決めする位置決めデバイスを示す斜視図。
【図１０】本発明の教示による、損傷のある心臓組織を処置するステップを示すブロック図。
【図１１】本発明の一実施形態による、損傷のある心臓組織内への組成物の送出を概略的に示す図。
【図１２】本発明の別の実施形態による、損傷のある心臓組織内への組成物の送出の詳細を示す概念図。
【図１３】本発明の実施形態による、損傷のある心臓組織内への送出後の、心筋組織内の組成物の移動を概略的に示す模式図。
【図１４】本発明の教示による、損傷のある心臓組織へ組成物を送出する心外膜アプローチを概略的に示す断面図。
【図１５Ａ】本発明の教示による、損傷のある心臓組織へ組成物を送出する心内膜アプローチを概略的に示す図であり、静脈系を通る順行性心内膜アプローチを示す断面図。
【図１５Ｂ】本発明の教示による、損傷のある心臓組織へ組成物を送出する心内膜アプローチを概略的に示す図であり、静脈系を通る逆行性心内膜アプローチを示す断面図。
【図１６Ａ】本発明の教示による、損傷のある心臓組織へ組成物を送出する経血管アプローチを概略的に示す図であり、静脈系アプローチを示す断面図。
【図１６Ｂ】本発明の教示による、損傷のある心臓組織へ組成物を送出する経血管アプローチを概略的に示す図であり、動脈系アプローチを示す断面図。
【図１７】本発明のシステムのフロー図。
【図１８】本発明の教示による、梗塞後1 時間して自己由来血小板ゲル（１０：１の比の血小板に富む血漿とウシのトロンビン）を用いて注入した後８週間した梗塞心筋の顕微鏡写真。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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