(57)【要約】本発明は式（Ｉ）、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、またはそれらの溶媒和物を提供する。式（Ｉ）中、Ａ、Ｂ、Ｒ３及びＲ１１は明細書中に定義する。式（Ｉ）の化合物は、凝固カスケード及び／又は接触活性化システムのセリンプロテアーゼ酵素の選択的阻害剤として有用である。例えば、トロンビン、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子、第ＩＸａ因子、第ＶＩＩａ因子、及び／又は血漿カリクレイン。特に、選択的第ＸＩａ因子阻害剤または第ＸＩａ因子および血漿カリクレインの二重阻害剤である化合物に関する。本発明は又これらの化合物の医薬組成物およびそれを用いる血栓塞栓症及び／又は炎症疾患の治療方法に関する。2009519966.tif 000082
2009519966.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、またはそれらの溶媒和物。
【化１】
2009519966.tif 000065
式中、Ａは０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されたＣ３−７シクロアルケニル、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されたフェニル、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されたナフチル、又は０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換された、炭素原子とＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される５員〜１２員ヘテロ環；
但し、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルで置換されたチエニル以外の基である；
基：
【化２】
2009519966.tif 000066
は下記化学式で示される基から選ばれる。
【化３】
2009519966.tif 000067
Ｒ１は、それぞれが別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｅｔ、ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、または−ＳＯ２ＮＨ２；
Ｒ２は、それぞれが別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜１個のＲ２ａで置換されたＣ１−６アルキル、又は０〜２個のＲ２ｂで置換された、炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される５員〜７員ヘテロ環；
Ｒ２ａは、それぞれが別個に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ；
Ｒ２ｂは、それぞれが別個に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＳＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｃ、（ＣＨ２）ｒＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、又はＣ１−４ハロアルキルオキシ；
あるいは、
Ｒ１とＲ２が隣接する環構成原子に置換している場合は、それらが結合する環構成原子と一緒になって互いに結合して０〜２個のＲｇで置換された５員〜７員炭素環又は０〜２個のＲｇで置換されたヘテロ環を形成してもよい（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる０〜４個のヘテロ原子で構成される）；
Ｒ３は、それぞれが別個に、０〜３個のＲ３ａと０〜１個のＲ３ｄで置換されたフェニル、０〜３個のＲ３ａと０〜１個のＲ３ｄで置換されたナフチル、又は０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１２員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
Ｒ３ａは、それぞれが別個に、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＣＲ８（＝ＮＲ８ａ）、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、＝ＮＲ８、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨＲ３ｂ、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３ｃ、−ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ３ｃ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ３ｃ、−ＣＯＮＨＯＲ３ｂ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルオキシ、Ｒ３ｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ３ｄで置換されたＣ２−６アルケニル、Ｒ３ｄで置換されたＣ１−６アルキニル、０〜１個のＲ３ｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、又は０〜３個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
あるいは、２個のＲ３ａ基が隣接する原子に置換している場合は、それらが結合する原子と一緒になって互いに結合して、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ３−１０炭素環、又は０〜２個のＲ３ｄで置換された５員〜１０員ヘテロ環を形成してもよい（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
Ｒ３ｂは、それぞれが別個に、Ｈ、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、又は０〜３個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
Ｒ３ｃは、それぞれが別個に、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、又は０〜３個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
Ｒ３ｄは、それぞれが別個に、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、又は０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
Ｒ４は、それぞれが別個に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨＰｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＭｅ、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２；
Ｒ６は、それぞれが別個に、Ｈ、０〜３個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル；
Ｒ７は、それぞれが別個に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−（５員〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＣＯＮＲ８Ｒｃ、−ＯＣＯＮＨＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−１０アリール）で、該アルキル、炭素環、ヘテロアリール、及びアリールは０〜２個のＲｆで置換され、該ヘテロアリールは炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される；
Ｒ８は、それぞれが別個に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、又は−（ＣＨ２）ｎ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）で、該アルキル、フェニル及びヘテロ環は０〜２個のＲｆで置換されていてもよい；
或いは、Ｒ７及びＲ８は、同じ窒素に結合している時は、互いに結合して５員〜１０員ヘテロ環を形成する（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる０〜３個の追加のヘテロ原子で構成され、該ヘテロ環は０〜２個のＲｆで置換される）；
Ｒ８ａは、それぞれが別個に、Ｒ７、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ１−４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−（５員〜１０員ヘテロアリール）で、該フェニル、アリールおよびヘテロアリールは０〜２個のＲｆで置換されていてもよい；
Ｒ９は、それぞれが別個に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルで、該アルキル及びフェニルは０〜２個のＲｆで置換されていてもよい；
或いは、Ｒ８及びＲ９は、同じ窒素に結合している時は、互いに結合して５員〜１２員ヘテロ環を形成する（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｐから選ばれる０〜２個の追加のヘテロ原子で構成され、該ヘテロ環は０〜２個のＲｄで置換される）；
Ｒ１１はＣ１−４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、０〜３個のＲ１１ｃで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−７シクロアルキル、０〜３個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｓ−フェニル、０〜３個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｓ−ナフチル、または０〜３個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｓ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
Ｒ１１ａは、それぞれが別個に、Ｈ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲ８ＣＨＯ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルオキシ、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、又は０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
Ｒ１１ｂは、それぞれが別個に、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルオキシ、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐで選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
或いは、２個のＲ１１ｂ基が隣接する原子の置換基の場合は、それらが結合する原子と一緒になって互いに結合して５員〜７員ヘテロ環を形成してもよい（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲｇで置換される）；
Ｒ１１ｃは、それぞれが別個に、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲ８ＣＨＯ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルオキシ、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、又は０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
Ｒａは、それぞれが別個に、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ６−１０アリール、または−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子から構成される）で、該シクロアルキル、アリール及びヘテロ環基は０〜２個のＲｆ基で置換されていてもよい；
Ｒｂは、それぞれが別個に、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、又は０〜２個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
Ｒｃは、それぞれが別個に、ＣＦ３、０〜２個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲｆで置換されたＣ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ１−４アルキル、または（５員〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキルであり、該アリールは０〜３個のＲｆで置換され、該ヘテロアリールは炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成され、０〜３個のＲｆで置換される； 
Ｒｄは、それぞれが別個に、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、又は０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル；
Ｒｅは、それぞれが別個に、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、または−（ＣＦ２）ｒＣＦ３；
Ｒｆは、それぞれが別個に、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｇ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲｇＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−ＳＯ２ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＳＯ２ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｇＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲｇＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、又は−（ＣＨ２）ｎ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
或いは、２個のＲｆ基が隣接する原子の置換基の場合は、それらが結合する原子と一緒になって互いに結合して５員〜７員ヘテロ環を形成してもよい（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成され、０〜２個のＲｇで置換される）；
Ｒｇは、それぞれが別個に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−フェニル；
ｎは、それぞれが別個に、０、１、２、３及び４から選択される；
ｐは、それぞれが別個に、０、１、及び２から選択される； 
ｒは、それぞれが別個に、０、１、２、３及び４から選択される；および
ｓは、それぞれが別個に、１、２、３４から選択される；
但し、Ｒ１１が−ＣＨ２ＣＯ２Ｈの場合は、Ａは置換されたピペリジル以外の基である。
【請求項２】
基：
【化４】
2009519966.tif 000068
が下記式で表される基から選択される基である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、またはそれらの溶媒和物。
【化５】
2009519966.tif 000069
【請求項３】
Ｒ１が、それぞれが別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｅｔ、ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、または−ＳＯ２ＮＨ２；
Ｒ２が、それぞれが別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜１個のＲ２ａで置換されたＣ１−６アルキル、又は０〜２個のＲ２ｂで置換された、炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される５員〜７員ヘテロ環；
あるいは、Ｒ１とＲ２が隣接する原子の置換基の場合は、それらが結合する原子と一緒になって互いに結合して、０〜２個のＲｇで置換された５員〜７員炭素環又は０〜２個のＲｇで置換されたヘテロ環を形成してもよく（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる０〜４個のヘテロ原子で構成される）；
Ｒ３が、それぞれが別個に、０〜２個のＲ３ａと０〜１個のＲ３ｄで置換されたフェニル、０〜２個のＲ３ａと０〜１個のＲ３ｄで置換されたナフチル、又は０〜２個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された５員〜１２員ヘテロ環で、該ヘテロ環はチオフェン、フラン、チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、インドール、２−オキシインドール、イソインドリン、インダゾール、７−アザインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾオキサゾール、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、ジヒドロフタラジン、ジヒドロイソキノリン、ジヒドロキノリン、ジヒドロキノロン、ジヒドロインドール、ジヒドロベンズイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロキナゾリン、ジヒドロキノキサリン、ベンゾチアジン、ベンゾオキサジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロアザベンゾシクロヘプテンおよびテトラヒドロキノリンから選択される；
Ｒ３ａが、それぞれが別個に、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、−ＯＣ（Ｏ）（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＦ３、ＣＯＭｅ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣＯ２（ｉ−Ｐｒ）、−ＮＨＣＯ２（ｉ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯ２Ｂｎ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−テトラヒドロフラン−２−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２−モルホリノ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、４−［（１−カルバモイル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮ（Ｍｅ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯ（Ｎ−モルホリノ）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｎ−モルホリノ）、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、ピリミジン−５−イル、又はＮ−モルホリノ；
Ｒ４が、それぞれが別個に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨＰｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＭｅ、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２；及び
Ｒ１１がＣ１−４ハロアルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、０〜２個のＲ１１ｃで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−７シクロアルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｓ−フェニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｓ−ナフチル、または０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｓ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）、請求項１または請求項２に記載の、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ａが０〜１個のＲ１と０〜３個のＲ２で置換され、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、インダゾリル、インドリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、３，４−メチレンジオキシ−フェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１Ｈ−４−オキソ−イソキナゾリニル、２Ｈ−１−オキソ−イソキニリニル、３Ｈ−４−オキソ−キナゾリニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキソ−イソキノリニル、２，３−ジヒドロ−イソインドリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、及びフタラジニルから選択される（但し、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルで置換されたチエニル以外の基である）；
基：
【化６】
2009519966.tif 000070
は、下記化学式で示される基から選ばれる。
【化７】
2009519966.tif 000071
Ｒ１が、それぞれが別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＲａ、ＯＲａ、または０〜１個のＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキル；
Ｒ２が、それぞれが別個に、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＳＲａ、−ＣＨ２ＳＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｃ、またはピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選ばれる０〜２個のＲ２ｂで置換された５員〜７員ヘテロ環；
あるいは、Ｒ１、Ｒ２基が隣接する原子の置換基である場合は、それらが結合する原子と一緒になって互いに結合して５員〜６員ヘテロ環を形成してもよい（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる０〜４個のヘテロ原子で構成される）；
Ｒ３が、それぞれが別個に、０〜２個のＲ３ａで置換されたフェニル、０〜２個のＲ３ａで置換されたナフチル、または０〜２個のＲ３ａで置換された５員〜１２員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜２個のヘテロ原子で構成される）；
Ｒ３ａが、それぞれが別個に、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ（ｔ−Ｂｕ）、ＯＢｎ、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＦ３、ＣＯＭｅ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−ＯＣ（Ｏ）（ｔ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣＯ２（ｉ−Ｐｒ）、−ＮＨＣＯ２（ｉ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯ２Ｂｎ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｎ−モルホリノ）、−ＮＨ（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）、−ＣＯ（Ｎ−モルホリノ）、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−テトラヒドロフラン−２−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２−モルホリノ、４−［（１−カルバモイル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、０〜１個のＲ３ｄで置換されたフェニル、又は０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５員〜６員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
あるいは、２個のＲ３ａ基が隣接する原子上に位置する場合は、それらが結合する原子と一緒になって互いに結合して０〜２個のＲ３ｄで置換された５員〜１０員ヘテロ環を形成してもよい（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
Ｒ４が、それぞれが別個に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨＰｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＭｅ、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２；
Ｒ６がＨ又はＣ１−４アルキル；
Ｒ１１がＣ１−４ハロアルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＢｎ、−ＣＨ２ＳＢｎ、０〜２個のＲ１１ｃで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−７シクロアルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｓ−フェニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｓ−ナフチル、又は０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｓ−５員〜１０員ヘテロアリールであり、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及び２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［ｃ］チオフェニルから選ばれる基；及び
Ｒ１１ｂは、それぞれが別個に、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ（ｉ−Ｐｒ）、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＮ、ＯＰｈ、ＯＢｎ、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ１−６アルキル、又は０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環；
或いは、２個のＲ１１ｂ基が隣接する原子の置換基の場合は、それらが結合する原子と一緒になって互いに結合して０〜２個のＲｇで置換された５員〜７員ヘテロ環を形成してもよい（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）、請求項１記載の、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ａが４−アミノメチル−シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−アミノメチルフェニル、３−カルバモイルフェニル、４−カルバモイルフェニル、３−アミジノフェニル、４−アミジノフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、２，６−ジフルオロ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−アミノメチルフェニル、２−フルオロ−４−カルバモイルフェニル、２−クロロ−４−カルバモイルフェニル、２−メトキシ−４−カルバモイルフェニル、４−アミノ−２−フルオロフェニル、４−アミノ−２，６−ジフルオロメチルフェニル、４−アミノ−３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル、４−アミノ−３−クロロフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル、５−クロロチエン−２−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インダゾール−６−イル、３−アミノ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−インダゾール−５−イル、１−メチル−３−アミノ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−ベンズイソキサゾール−６−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、６−フルオロ−ベンズイミダゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−６−イル、イソキノリン−６−イル、１−アミノ−イソキノリン−６−イル、１−アミノ−３−メチル−イソキノリン−６−イル、１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、又は４−アミノ−キナゾリン−７−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−７−イル；
Ｒ３が、それぞれが別個に、フェニル、３−ビフェニル、４−ビフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、４−フェノキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−（ｔ−ブトキシメチル）−フェニル、４−メチルスルホニルフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−カルボキシメチルフェニル、４−カルボキシメチルフェニル、４−メトキシカルボニルメチルフェニル、３−エトキシカルボニルメチルフェニル、４−エトキシカルボニルメチルフェニル、４−エトキシカルボニルエチルフェニル、３−カルバモイルフェニル、４−カルバモイルフェニル、３−アミノカルボニルメチルフェニル、４−アミノカルボニルメチルフェニル、４−メチルアミノカルボニルフェニル、４−ジメチルアミノカルボニルメチルフェニル、４−アミジノフェニル、３−メチルカルボニルアミノフェニル、４−メチルカルボニルアミノフェニル、４−メトキシカルボニルアミノフェニル、４−アミノスルホニルフェニル、３−メチルスルホニルアミノフェニル、４−メチルスルホニルアミノ、２，４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−シアノフェニル、４−アミノ−３−カルボキシフェニル、４−アミノ−３−メトキシカルボニルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−シアノ−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−カルバモイルフェニル、３−カルボキシ−４−シアノフェニル、３−フェニル−４−カルバモイルフェニル、４−（２−オキソ−１−ピペリジノ）−フェニル、チアゾール−２−イル、チエン−２−イル、４−メトキシカルボニル−チアゾール−２−イル、４−カルバモイル−チアゾール−２−イル、１−ベンジル−ピラゾール−４−イル、５−フェニル−オキサゾール−２−イル、５−カルバモイル−チエン−２−イル、５−カルボキシ−チエン−２−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、６−アミノ−ピリド−３−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、６−メトキシ−ピリド−３−イル、１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、３−アミノ−ベンズイソキサゾール−６−イル、３−アミノ−ベンズイソキサゾール−５−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、３−アミノ−インダゾール−５−イル、３−ヒドロキシ−インダゾール−５−イル、３−アミノ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−１−メチル−インダゾール−６−イル、３−アミノ−４−フルオロ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−５−フルオロ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−７−フルオロ−インダゾール−６−イル、４−イミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン−７−イル、３−（５−テトラゾリル）−フェニル、２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン−６−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、イソキノリン−５−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−６−イル、２，４−ジアミノキナゾリン−７−イル、４−ＮＨ２−キナゾリン−７−イル、
【化８】
2009519966.tif 000072
【化９】
2009519966.tif 000073
【化１０】
2009519966.tif 000074
Ｒ４が、それぞれが別個に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、又は−ＮＨＳＯ２Ｍｅ；及び
Ｒ１１がメチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ネオペンチル、シクロヘキシルメチル、カルボキシメチル、ベンジルアミノカルボニルエチル、Ｎ−フェネチルアミノカルボニルエチル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノカルボニルエチル、Ｎ−［（ピリジン−２−イル）メチル］アミノカルボニルエチル、Ｎ−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］アミノエチル、Ｎ−（チアゾール−２−イルメチル）アミノカルボニルエチル、Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノカルボニルメチル、ベンジル、フェネチル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−カルボキシベンジル、３−カルバモイルベンジル、３−（Ｎ−メチルカルバモイル）−ベンジル、３−（Ｎ−エチルカルバモイル）−ベンジル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−ベンジル、３−テトラゾリル−ベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、２−アミノベンジル、３−アミノベンジル、２−ニトロベンジル、３−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、３−ジフルオロメトキシベンジル、２−トリフルオロメトキシベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、２−フェノキシベンジル、３−フェノキシベンジル、２−ベンジルオキシベンジル、３−ベンジルオキシベンジル、４−ベンジルオキシベンジル、４−フェニルカルボニルベンジル、３−メトキシカルボニルベンジル、３−メチルカルボニルアミノ−ベンジル、２−フェニルカルボニルアミノ−ベンジル、２−ベンジルカルボニルアミノ−ベンジル、３−ベンジルカルボニルアミノ−ベンジル、３−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−ベンジル、３−（２−フェニルエチル）カルボニルアミノ−ベンジル、２−フェニルスルホニルアミノ−ベンジル、３−フェニルスルホニルアミノ−ベンジル、３−［Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノスルホニル］−ベンジル、３−［ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ］−ベンジル、３−イソブチルアミノカルボニル−ベンジル、３−ｔ−ブチルカルボニルアミノ−ベンジル、３−イソペンチルアミノカルボニル−ベンジル、３−（２−メチルフェニル）カルバモイル−ベンジル、３−（３−メチルフェニル）カルバモイル−ベンジル、３−（４−メチルフェニル）カルバモイル−ベンジル、３−（４−フルオロフェニル）カルバモイル−ベンジル、３−（１−ナフチル）カルバモイル−ベンジル、３−ベンジルカルバモイル−ベンジル、３−（４−クロロフェニル）メチルカルバモイル−ベンジル、３−（４−メトキシフェニル）メチルカルバモイル−ベンジル、３−（２−フェニルエチル）カルバモイル−ベンジル、３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］カルバモイル−ベンジル、３−［２−（２−クロロフェニル）エチル］カルバモイル−ベンジル、３−［２−（３−クロロフェニル）エチル］カルバモイル−ベンジル、３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル−ベンジル、３−［メチル−（ピリジン−２−イルエチル）］カルバモイル−ベンジル、３−（３−フェニルプロピル）カルバモイル−ベンジル、３−（エチル−メチル−カルバモイル）−ベンジル、３−（イソプロピル−メチル−カルバモイル）−ベンジル、３−（イソブチル−メチル−カルバモイル）−ベンジル、３−（メチル−フェニル−カルバモイル）−ベンジル、３−［（メチル−（３−メチルフェニル）−カルバモイル］−ベンジル、３−［メチル−（４−メチルフェニル）−カルバモイル］−ベンジル、３−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−ベンジル、３−［（３−クロロベンジル）−メチル−カルバモイル］−ベンジル、３−［（４−クロロベンジル）−メチル−カルバモイル］−ベンジル、３−［メチル−フェネチル−カルバモイル）］−ベンジル、３−（エチル−フェニル−カルバモイル）−ベンジル、３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−（４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−ベンジル、３−［（２−メトキシエチル）−メチル−カルバモイル］−ベンジル、３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンジル、３−［（Ｎ−（２−メトキシエチル），Ｎ−メチルアミノ）スルホニル］−ベンジル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−ベンジル、３−（アゼチジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−（３−メトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−［（４−テトラヒドロピラニル）メチルカルボニル］−ベンジル、３−［（２−ヒドロキシエチル）−メチル−カルバモイル］−ベンジル、３−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−ベンジル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンジル、
３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンジル、２−フェニル−ベンジル、３−フェニル−ベンジル、４−フェニル−ベンジル、３−フェネチル−ベンジル、ベンジルオキシメチル、ベンジルチオメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、チアゾール−４−イルメチル、ピリド−２−イルメチル、ピリド−３−イルメチル、ピリド−４−イルメチル、１−ベンジル−イミダゾール−４−イルメチル、ベンゾチアゾール−２−イルメチル、３−（１−モルホリノカルボニル）−ベンジル、３−［（２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−ベンジル、（ベンジルオキシカルボニル）メチル、（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル、（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル、（１−メチルピラゾール−５−イル）メチル、（３−メチルピラゾール−５−イル）メチル、（１−エチルピラゾール−４−イル）メチル、（１−ｎ−プロピルピラゾール−４−イル）メチル、（１−イソプロピルピラゾール−４−イル）メチル、１−エチルピラゾール−３−イルメチル、３−ピラゾリルメチル、（４−クロロ−３−メチル−５−ピラゾリル）メチル、（４−クロロ−１，５−ジメチル−３−ピラゾリル）メチル、（４−クロロ−１，３−ジメチル−５−ピラゾリル）メチル、［１−（４−メトキシベンジル）−ピラゾール−３−イル］メチル、（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル、（１，３−ジメチルピラゾール−５−イル）メチル、［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−ピラゾール−３−イル］メチル、（３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル）メチル、［１−（４−メトキシベンジル）−３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル］メチル、［（１−メチル−５−メトキシカルボニル）−ピラゾール−３−イル］メチル、［（１−メチル−５−カルボキシ）−ピラゾール−３−イル］メチル、［（１−メチル−５−カルバモイル）−ピラゾール−３−イル］メチル、［（５−メトキシカルボニル）−ピロール−２−イル］メチル、チアゾール−２−イルメチル、チアゾール−４−メチル、（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル、（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル、（４−（メトキシカルボニル）−オキサゾール−２−イル）メチル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、Ｎ−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−アミノカルボニルメチル、２−ヒドロキシ−インダン−５−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、４−メチルカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、ピロリジン−１−イルカルボニルメチル、２−メトキシピロリジン−１−イルカルボニルメチル、アジリジン−１−イルカルボニルメチル、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルメチル、２−メトキシエチルアミノカルボニルメチル、２−エトキシエチルアミノカルボニルメチル、ビス（２−メトキシエチル）アミノカルボニルメチル、４−ジメチルアミノピロリジン−１−イルカルボニルメチル、４−クロロフェニルアミノカルボニルメチル、３−クロロフェニルカルボニルメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルメチルアミノカルボニルメチル、シクロペンチルアミノカルボニルメチル、（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノカルボニルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−（（ピリジン−２−イル）メチル）−アミノカルボニルメチル、Ｎ−（（ピリジン−３−イル）メチル）−アミノカルボニルメチル、Ｎ−（（ピリジン−４−イル）メチル）−アミノカルボニルメチル、Ｎ−（（ピリジン−２−イル）エチル）−アミノカルボニルメチル、１−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）カルボニルメチル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル、１Ｈ−インドール−３−イルメチル、２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イルメチル、４，４，４−トリフルオロブチル、シクロプロピルメチル、（４−ヒドロキシ）シクロヘキシルメチル、４−オキソ−シクロヘキシルメチル、及び下記式から選ばれる基である、
【化１１】
2009519966.tif 000075
請求項１、請求項２、請求項４のいずれか一項に記載の、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ａが４−アミノメチル−シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４−メトキシフェニル、４−アミノメチルフェニル、４−カルバモイルフェニル、４−アミジノフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、２，６−ジフルオロ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−アミノメチルフェニル、２−フルオロ−４−カルバモイル−フェニル、４−アミノ−２−フルオロフェニル、４−アミノ−２，６−ジフルオロメチルフェニル、４−アミノ−３−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル、４−アミノ−３−クロロフェニル、３−クロロチエン−２−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インダゾール−６−イル、３−アミノ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−インダゾール−５−イル、１−メチル−３−アミノ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−ベンズイソキサゾール−６−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、６−フルオロ−ベンズイミダゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−６−イル、イソキノリン−６−イル、１−アミノ−イソキノリン−６−イル、１−アミノ−３−メチル−イソキノリン−６−イル、１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、４−アミノ−キナゾリン−７−イル、又は３Ｈ−キナゾリン−４−オン−７−イル；
Ｒ３が、それぞれが別個に、下記式から選ばれる基；
【化１２】
2009519966.tif 000076
【化１３】
2009519966.tif 000077
【化１４】
2009519966.tif 000078
及び
Ｒ１１がメチル、ｎ−ブチル、シクロヘキシルメチル、カルボキシメチル、ベンジル、フェネチル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、３−カルボキシベンジル、３−カルバモイルベンジル、３−（Ｎ−メチルカルバモイル）−ベンジル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−ベンジル、３−（Ｎ−エチルカルバモイル）−ベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、３−メトキシベンジル、３−ジフルオロメトキシベンジル、３−トリフルオロメトキシ−ベンジル、３−メトキシカルボニルベンジル、３−メチルカルボニルアミノ−ベンジル、３−ベンジルカルボニルアミノ−ベンジル、３−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−ベンジル、３−（２−フェニルエチル）カルボニルアミノ−ベンジル、２−フェニルスルホニルアミノ−ベンジル、３−フェニルスルホニルアミノ−ベンジル、３−［Ｎ−メチル，Ｎ−フェニルアミノスルホニル］−ベンジル、３−（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−ベンジル、３−（２−メチルフェニル）カルバモイル−ベンジル、３−（３−メチルフェニル）カルバモイル−ベンジル、３−（４−メチルフェニル）カルバモイル−ベンジル、３−（４−フルオロフェニル）カルバモイル−ベンジル、３−（１−ナフチル）カルバモイル−ベンジル、３−ベンジルカルバモイル−ベンジル、３−（４−クロロフェニル）メチルカルバモイル−ベンジル、３−（４−メトキシフェニル）メチルカルバモイル−ベンジル、３−（２−フェニルエチル）カルバモイル−ベンジル、３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］カルバモイル−ベンジル、３−［２−（２−クロロフェニル）エチル］カルバモイル−ベンジル、３−［２−（３−クロロフェニル）エチル］カルバモイル−ベンジル、３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル−ベンジル、３−［メチル−（ピリジン−２−イルエチル）］カルバモイル−ベンジル、３−（３−フェニルプロピル）カルバモイル−ベンジル、３−（エチル−メチル−カルバモイル）−ベンジル、３−（イソプロピル−メチル−カルバモイル）−ベンジル、３−（イソブチル−メチル−カルバモイル）−ベンジル、３−（メチル−フェニル−カルバモイル）−ベンジル、３−［（メチル−（３−メチルフェニル）−カルバモイル］−ベンジル、３−［メチル−（４−メチルフェニル）−カルバモイル］−ベンジル、３−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−ベンジル、３−［（３−クロロベンジル）−メチル−カルバモイル］−ベンジル、３−［（４−クロロベンジル）−メチル−カルバモイル］−ベンジル、３−［メチル−フェネチル−カルバモイル）］−ベンジル、３−（エチル−フェニル−カルバモイル）−ベンジル、３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−ベンジル、３−［（２−メトキシエチル）−メチル−カルバモイル］−ベンジル、３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンジル、３−［（Ｎ−（２−メトキシエチル），Ｎ−メチルアミノ）スルホニル］−ベンジル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−ベンジル、３−（アゼチジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−（３−メトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−［（４−テトラヒドロピラニル）メチルカルボニル］−ベンジル、３−［（２−ヒドロキシエチル）−メチル−カルバモイル］−ベンジル、３−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−ベンジル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンジル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、チアゾール−４−イルメチル、ピリド−２−イルメチル、ピリド−３−イルメチル、ピリド−４−イルメチル、１−ベンジル−イミダゾール−４−イルメチル、ベンゾチアゾール−２−イルメチル、３−（１−モルホリノカルボニル）−ベンジル、３−［（２，６−ジメチルモルホリン−１−カルボニル）−ベンジル、（ベンジルオキシカルボニル）メチル、（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル、（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル、（１−メチルピラゾール−５−イル）メチル、（３−メチルピラゾール−５−イル）メチル、（１−エチルピラゾール−４−イル）メチル、（１−ｎ−プロピルピラゾール−４−イル）メチル、（１−イソプロピルピラゾール−４−イル）メチル、１−エチルピラゾール−３−イルメチル、３−ピラゾリルメチル、（４−クロロ−３−メチル−５−ピラゾリル）メチル、（４−クロロ−１，５−ジメチル−３−ピラゾリル）メチル、（４−クロロ−１，３−ジメチル−５−ピラゾリル）メチル、［１−（４−メトキシベンジル）−ピラゾール−３−イル］メチル、（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル、（１，３−ジメチルピラゾール−５−イル）メチル、［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−ピラゾール−３−イル］メチル、（３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル）メチル、［１−（４−メトキシベンジル）−３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル］メチル、［（１−メチル−５−メトキシカルボニル）−ピラゾール−３−イル］メチル、［（１−メチル−５−カルボキシ）−ピラゾール−３−イル］メチル、［（１−メチル−５−カルバモイル）−ピラゾール−３−イル］メチル、［（５−メトキシカルボニル）−ピロール−２−イル］メチル、チアゾール−２−イルメチル、チアゾール−４−メチル、（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル、（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル、（４−（メトキシカルボニル）−オキサゾール−２−イル）メチル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、Ｎ−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−アミノカルボニルメチル、２−ヒドロキシ−インダン−５−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、４−メチルカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、ピロリジン−１−イルカルボニルメチル、２−メトキシピロリジン−１−イルカルボニルメチル、アジリジン−１−イルカルボニルメチル、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルメチル、２−メトキシエチルアミノカルボニルメチル、２−エトキシエチルアミノカルボニルメチル、ビス（２−メトキシエチル）アミノカルボニルメチル、４−ジメチルアミノピロリジン−１−イルカルボニルメチル、４−クロロフェニルアミノカルボニルメチル、３−クロロフェニルカルボニルメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルメチルアミノカルボニルメチル、シクロペンチルアミノカルボニルメチル、（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノカルボニルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−（（ピリジン−２−イル）メチル）−アミノカルボニルメチル、Ｎ−（（ピリジン−３−イル）メチル）−アミノカルボニルメチル、Ｎ−（（ピリジン−４−イル）メチル）−アミノカルボニルメチル、
Ｎ−（（ピリジン−２−イル）エチル）−アミノカルボニルメチル、１−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）カルボニルメチル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル、１Ｈ−インドール−３−イルメチル、２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イルメチル、４，４，４−トリフルオロブチル、シクロプロピルメチル、（４−ヒドロキシ）シクロヘキシルメチル、４−オキソ−シクロヘキシルメチル、または下記式から選ばれる基：
【化１５】
2009519966.tif 000079
請求項１、請求項２、請求項４、請求項５のいずれか一項に記載の、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ａがアミノメチルシクロヘキシル；
基：
【化１６】
2009519966.tif 000080
が、下記式から選ばれる基；
【化１７】
2009519966.tif 000081
Ｒ３がフェニル、４−メトキシカルボニルアミノフェニル、２−アミノ−ピリド−４−イル、又は４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イル；
Ｒ４がＨ；及び
Ｒ１１がベンジルである、請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸［２−フェニル−１−（５−フェニル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド、
ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸［１−（１−オキシ−５−フェニル−ピリジン−３−イル）−２−フェニル−エチル］−アミド、
［ｔｒａｎｓ−４−（５−｛１−［（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−２−フェニル−エチル｝−ピリジン−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル、
ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸 ［２−フェニル−１−（２−フェニル−ピリジン−４−イル）−エチル］−アミド、
ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸［１−（１−オキシ−２−フェニル−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−エチル］−アミド、
［４−（４−｛１−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−２−フェニル−エチル｝−ピリジン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸 メチル エステル、
ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸｛１−［５−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−ピリジン−３−イル］−２−フェニル−エチル｝−アミド、
［４−（５−｛１−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−２−フェニル−エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル、
ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸［２−フェニル−１−（６−フェニル−ピリミジン−４−イル）−エチル］−アミド、
［４−（６−｛１−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−２−フェニル−エチル｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル、
［４−（６−｛１−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−２−フェニル−エチル｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル、
ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸｛１−［６−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−ピリミジン−４−イル］−２−フェニル−エチル｝−アミド、
ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸［１−（２’−アミノ−［２，４’］ビピリジニル−４−イル）−２−フェニル−エチル］−アミドである、
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
薬学的に許容し得る担体および請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩又は溶媒和物を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩又は溶媒和物の治療効果量を必要な患者に投与することを特徴とする、血栓塞栓疾患または炎症疾患の治療方法。
【請求項１１】
血栓塞栓疾患が動脈心臓血管性血栓塞栓症、動脈性心臓血管性血栓塞栓症、及び心室内の血栓塞栓症から選択される、請求項１０記載の血栓塞栓疾患の治療方法。
【請求項１２】
血栓塞栓疾患が不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、初発心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳溢血、アテローム性動脈硬化、末梢動脈閉塞症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、及び（ａ）人工弁又は他のインプラント、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺バイパス、（ｅ）血液透析、又は（ｆ）血液が血栓を促進する人工表面に曝される他の工程に起因する血栓症から選ばれる、請求項１０記載の血栓塞栓疾患の治療方法。
【請求項１３】
治療に用いる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、またはそれらの溶媒和物の、血栓塞栓疾患の治療用医薬の製造への使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、米国仮出願番号６０／７５０,１３０号（２００５年１２月１４日出願）（これは引用によって本明細書中に取り込む）の優先権の利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は一般的に、凝固カスケードおよび／または接触活性化システムのセリンプロテアーゼ酵素（例えば、トロンビン、第ＸＩａ因子、第Ｘａ因子、第ＩＸａ因子、および／または第ＶＩＩａ因子、および／または血漿カリクレイン）の選択的インヒビターとして有用である、新規な６員ヘテロ環化合物およびそのアナログに関する。特に、本発明は、選択的な第ＸＩａ因子インヒビターまたは第ＸＩａ因子および血漿カリクレインの二重インヒビターである化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
第ＸＩａ因子は、血液凝固の調節に関与する血漿セリンプロテアーゼである。血液凝固は生物の止血の調節にとって必須であるが、それはまた多数の病理的な状態に関与する。血栓症においては、血塊または血栓が形成し、そしてこれらは局所的に循環を妨害し、それにより虚血および臓器損傷を引き起こし得る。別に、塞栓症として知られるプロセスにおいては、血塊は除去され、その後に遠位の血管中で捕捉されて、そこで、再び虚血および臓器損傷を引き起こす。病理的な血栓形成から生じる疾患は、血栓性疾患または血栓塞栓性疾患としてまとめて呼称され、そしてこれは、急性冠症候群、不安定狭心症、心筋梗塞、心臓の腔中での血栓症、虚血性卒中、深部静脈血栓症、末梢閉塞性動脈疾患、一過性脳虚血発作、および肺塞栓症を含む。加えて、血栓症は、血液と接触する人工表面（例えば、カテーテルおよび人工心臓弁を含む）上で生じる。従って、血液凝固を阻害する薬物または抗凝固薬は、「血栓塞栓性疾患の予防および治療のための中心的な薬物」である（Hirsh, J.ら著, Blood 2005, 105, 453-463）。血栓塞栓性疾患は、産業世界において死亡率および身体障害の最大の原因である。
【０００４】
血液凝固は、組織因子（ＴＦ）と第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）との結合によってインビボで開始されて、第ＶＩＩａ因子（ＦＶＩＩａ）を生成する。その結果生成するＴＦ：ＦＶＩＩａ複合体は、第ＩＸ因子（ＦＩＸ）および第Ｘ因子（ＦＸ）を活性化し、これにより、第Ｘａ因子（ＦＸａ）の産生を生じる。生成するＦＸａは、この経路が組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）によって閉鎖される前に、プロトロンビンの少量のトロンビンへの変換を触媒する。次いで、凝固のプロセスは更に、触媒量のトロンビンによる第Ｖ因子、第ＶＩＩＩ因子、および第ＸＩ因子のフィードバック活性化によって伝播する（Walsh, P. N.著, Thromb. Haemostasis. 1999, 82, 234-242）。その結果発生するトロンビンのバーストは、フィブリノゲンをフィブリンへ転換し、これは重合して血塊の構造的なフレームワークを形成し、そして血小板（これは、凝固の重要な細胞成分である）を活性化する（Hoffman, M著, Blood Reviews 2003, 17, S1-S5）。第ＸＩａ因子は、この増幅ループを伝播するのに重要な役割を果たしており、従って抗血栓性療法のための魅力ある標的である。
【０００５】
凝固の開始の別様式は、血液が人工表面に曝露されるときに（例えば、血液透析の間、「オン−ポンプ」心臓血管外科手術、血管移植片、細菌性敗血症）、細胞表面、細胞受容体、および細胞外マトリック上で作用する。このプロセスはまた、接触活性化とも呼ばれる。第ＸＩＩ因子の表面吸着により、該第ＸＩＩ因子分子における立体構造の変化を生じ、これは、タンパク質分解性活性第ＸＩＩ因子分子（第ＸＩＩａ因子および第ＸＩＩｆ因子）への活性化を促進する。第ＸＩＩａ因子（または、第ＸＩＩｆ因子）は、多数の標的タンパク質（例えば、血漿プレカリクレインおよび第ＸＩ因子を含む）を有する。活性血漿カリクレインは更に第ＸＩＩ因子を活性化し、これにより、接触活性化の増幅を生じる。別に、該セリンプロテアーゼプロリルカルボキシペプチダーゼは細胞およびマトリックスの表面上で形成される多タンパク質複合体中で高分子量キニノーゲンと複合体化した血漿カリクレインを活性化することができる（Shariat-Madarら著, Blood 2006, 108, 192-199）。接触活性化は、血栓症および炎症の調節にいくらか関与する表面媒介性プロセスであり、そしてこれは、線維素溶解性−、補体−、キニノーゲン／キニン−、並びに他の体液性および細胞の経路によって少なくともいくらか媒介される（総説としては、Coleman, R.著, Contact Activation Pathway, 103-122頁 in Hemostasis and Thrombosis, Lippincott Williams & Wilkins 2001; Schmaier A. H.著, Contact Activation, 105-128頁 in Thrombosis and Hemorrhage, 1998）。血栓塞栓性疾患についての接触活性化システムの生物学的な関連性は、第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型によって支持されている。より具体的には、第ＸＩＩ因子欠損マウスは、いくつかの血栓症モデル並びに卒中モデルにおいて血栓性血管閉塞から保護され、そして該第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型は第ＸＩ因子欠損マウスの表現型と同一である（Renneら著, J. Exp. Medicine 2005, 202, 271-281; Kleinschmitzら著, J. Exp.l Medicine, 2006, 203, 513-518）。第ＸＩ因子が第ＸＩＩａ因子からの下流であるとの事実は、第ＸＩＩ因子および第ＸＩ因子欠損マウスの表現型が同一であることと合わせると、該接触活性化システムがインビボでの第ＸＩ因子の活性化において大きな役割を果し得ることを示唆する。
【０００６】
第ＸＩ因子はトリプシン様セリンプロテアーゼのチモーゲンであり、そしてこれはかなり低濃度で血漿中に存在する。内部Ｒ３６９−Ｉ３７０結合でのタンパク質分解性活性化により、重鎖（３６９アミノ酸）および軽鎖（２３８アミノ酸）を与える。後者は典型的なトリプシン様触媒の三主徴（Ｈ４１３、Ｄ４６４、およびＳ５５７）を含む。第ＸＩ因子のトロンビンによる活性化は、負電荷の表面上、最もおそらくは活性化血小板の表面上で起こると考えられている。血小板は、活性化第ＸＩ因子に対して高い結合力（０．８ｎＭ）の特有の部位（１３０〜５００／血小板）を含む。活性化後に、第ＸＩａ因子は表面に結合したままで、その通常の高分子基質である第ＩＸ因子を認識する（Galiani, D.著, Trends Cardiovasc. Med. 2000, 10, 198-204）。
【０００７】
上記のフィードバック活性化機構に加えて、トロンビンはトロンビン活性化繊維素溶解性インヒビター（ＴＡＦＩ）、フィブリン上のＣ−末端リシンおよびアルギニン残基を切断する血漿カルボキシペプチダーゼを活性化し、これにより、組織タイププラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）依存性のプラスミノーゲン活性化を増大するフィブリンの能力を低下させる。ＦＸＩａに対する抗体の存在下では、血塊溶解は、血漿ＴＡＦＩ濃度とは無関係により速く生じ得る（Bouma, B. N.ら著, Thromb. Res. 2001, 101, 329-354）。従って、第ＸＩａ因子のインヒビターは、抗凝固であって且つ線維素溶解促進性であると予想される。
【０００８】
第ＸＩ因子を標的とすることについての抗血栓塞栓性効果における更なる証拠は、第ＸＩ因子が欠損したマウスから導かれる。完全なｆＸＩ欠損は、マウスを三価鉄（ＦｅＣｌ３）−誘発性頚動脈血栓症から保護することが実証されている（Rosenら著, Thromb Haemost 2002, 87, 774-77; Wangら著, J Thromb Haemost 2005, 3, 695-702）。また、第ＸＩ因子欠損は、完全プロテインＣ欠損症の出生時致死性表現型を救出する（Chanら著, Amer. J. Pathology 2001, 158, 469-479）。その上、ヒヒ交差反応性のヒト第ＸＩ因子抗体を遮断する機能は、ヒヒの動脈−静脈シャント血栓症から保護する（Gruberら著, Blood 2003, 102, 953-955）。第ＸＩａ因子の小分子インヒビターについての抗血栓性効果における証拠はまた、公開された米国特許出願US20040180855A1に開示されている。そのことと合わせると、これらの研究は、第ＸＩ因子を標的にすることは、血栓性疾患および血栓塞栓性疾患への傾向を低下することを示唆する。
【０００９】
遺伝的な証拠は、第ＸＩ因子が正常なホメオスタシスに要しないことを示しており、このことは、競合的な抗血栓性機構と比較して第ＸＩ因子の機構の優れた安全性プロファイルを暗示している。血友病Ａ（第ＶＩＩＩ因子欠損症）または血友病Ｂ（第ＩＸ因子欠損症）と対比して、第ＸＩ因子欠損症（血友病Ｃ）を引き起こす第ＸＩ因子遺伝子の突然変異は、術後または外傷後を主に特徴とする弱から中程度の出血素因のみを生じるが、まれに同時出血を生じる。術後の出血は、内因性繊維素溶解性活性の高濃度を有する組織（例えば、口腔および泌尿生殖器システム）中で主として生じる。該症例の大部分は、いずれの前出血病歴を伴わないＡＰＴＴ（内因性システム）の術前延長によって偶然に同定されている。
【００１０】
抗凝固療法としての第ＸＩａ因子の阻害における安全性の増大は更に、第ＸＩ因子ノックアウトマウス（これは、検出可能な第ＸＩ因子タンパク質を有しない）が正常に成長し、正常な寿命を有するという事実によって支持される。同時出血についての証拠は全く記載されていない。該ＡＰＴＴ（内因性システム）は、遺伝子用量依存性の様式で延長される。興味深いことに、該凝固システムの重度の刺激（尾切除）の後でさえも、出血時間は野生型およびヘテロ接合体同腹仔の仲間と比較して有意に延長されない（Gailani, D.著, Frontiers in Bioscience 2001, 6, 201-207; Gailani, D.ら著, Blood Coagulation and Fibrinolysis 1997, 8, 134-144）。そのことと合わせると、これらの観察は、高レベルの第ＸＩａ因子の阻害が十分に許容されることを示唆する。このことは、他の凝固因子の遺伝子ターゲティング実験と対照を成す。
【００１１】
第ＸＩ因子のインビボ活性化は、Ｃ１インヒビターまたはアルファ１アンチトリプシンのいずれかとの複合体形成によって測定することができる。急性心筋梗塞（ＡＭＩ）を有する患者５０人の研究において、該患者の約２５％が複合体ＥＬＩＳＡの正常範囲の上限を超える値を有した。この研究は、少なくともＡＭＩを有する患者の亜集団において、第ＸＩ因子活性化はトロンビン生成に寄与することの証拠として見ることができる（Minnema, M. C.ら著, Arterioscler, Thromb. Vasc. Biol., 2000, 20, 2489-2493）。第２の研究は、冠動脈硬化症の程度とアルファ１アンチトリプシンと第ＸＩａ因子の複合体間の正の相関を確立している（Murakami, Tら著, Arterioscler, Thromb Vasc Biol 1995, 15, 1107-1113）。別の研究において、患者における９０パーセンタイルを越える第ＸＩ因子レベルは、静脈血栓症に対する危険率の２．２倍の増大と関連している（Meijers, J. C.ら著, N. Eng. J. Med. 2000, 342, 696-701）。
【００１２】
血漿カリクレインはトリプシン様セリンプロテアーゼのチモーゲンであり、そしてこれは血漿中に３５〜５０μｇ／ｍＬで存在する。該遺伝子構造は、第ＸＩ因子の構造と似ている。結局、血漿カリクレインのアミノ酸配列は第ＸＩ因子との５８％相同性を有する。内部Ｉ３８９〜Ｒ３９０結合での第ＸＩＩａ因子によるタンパク質分解性活性化により、重鎖（３７１アミノ酸）および軽鎖（２４８アミノ酸）が生じる。血漿カリクレインの活性部位は該軽鎖に含まれる。血漿カリクレインの軽鎖は、プロテアーゼインヒビター（例えば、アルファ２マクログロブリンおよびＣ１−インヒビターを含む）と反応する。興味深いことに、ヘパリンは、高分子量キニノーゲン（ＨＭＷＫ）の存在下で、抗トロンビンＩＩＩによる血漿カリクレインの阻害を有意に加速する。血液中では、血漿カリクレインの大部分がＨＭＷＫとの複合体中で循環する。血漿カリクレインはＨＭＷＫを切断して、ブラジキニンを放出する。ブラジキニンの放出により、血管透過性および血管拡張作用の増大を生じる（総説としては、Coleman, R.著, Contact Activation Pathway, 103-122頁 in Hemostasis and Thrombosis, Lippincott Williams & Wilkins 2001; Schmaier A. H.著, Contact Activation, 105-128頁 in Thrombosis and Hemorrhage, 1998）。
【００１３】
第ＸＩａ因子を阻害すると報告されているタンパク質またはペプチドは、ＷＯ ０１／２７０７９中に開示されている。しかしながら、医薬を製造する際に小有機分子を使用するのには利点があり、例えば小化合物は一般的に、大きいタンパク質またはペプチドと比較して薬物の送達を助けるための製剤を製造した際に良好な経口バイオアベイラビリティーおよび適合性を有する。第ＸＩａ因子の小分子インヒビターは、米国特許出願公報、例えばUS20040235847A1、US20040220206A1、US20050228000A1、US20060009455A1、およびUS20050282805A1中に開示されている。
【００１４】
加えて、公知のセリンプロテアーゼインヒビターと比較して薬物学的な特性が改善された新規な化合物を発見することもまた所望される。例えば、改善された第ＸＩａ因子阻害活性および他のセリンプロテアーゼに対するよりも第ＸＩａ因子への選択性が改善された新規な化合物を発見することが好ましい。また、改善された血漿カリクレイン阻害活性および他のセリンプロテアーゼに対するよりも血漿カリクレインへの選択性が改善された新規な化合物を発見することが好ましい。以下のカテゴリー（これは、例として示すが、これらに限定することを意図しない）の１個以上において有利で且つ改善された特性を有する化合物を発見することもまた所望されそして好ましい。該カテゴリーは、（ａ）経口バイオアベイラビリティーを含めた薬物動態学的な性質；（ｂ）医薬的な性質；（ｃ）投与量の要件；（ｄ）血液濃度の最高最低間特性を低下する因子；（ｅ）受容体での活性薬物の濃度を増大する因子；（ｆ）臨床的な薬物−薬物相互作用の負担を低下する因子；（ｇ）有害な副作用の可能性を低下する因子；および、（ｈ）製造コストまたは製造の実現可能性を改善する因子。
【発明の開示】
【００１５】
（発明の概要）
本発明は、セリンプロテアーゼ酵素、特に第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインの選択的インヒビターとして有用である、新規な６員ヘテロ環化合物およびそれらのアナログ、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００１６】
本発明はまた、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを製造するための方法および中間体をも提供する。
【００１７】
本発明はまた、薬学的に許容し得る担体および少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を含有する医薬組成物をも提供する。
【００１８】
本発明はまた、治療が必要な宿主に、治療学的に有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、凝固カスケードおよび／または接触活性化システムの緩和のための方法をも提供する。
【００１９】
本発明はまた、治療が必要な宿主に、治療学的に有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、血栓塞栓性疾患を治療するための方法をも提供する。
【００２０】
本発明はまた、治療が必要な宿主に、治療学的に有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、炎症性疾患を治療するための方法をも提供する。
【００２１】
本発明はまた、治療に使用するための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグをも提供する。
【００２２】
本発明はまた、血栓塞栓性疾患の治療のための医薬の製造における、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用をも提供する。
【００２３】
本発明はまた、炎症性疾患の治療のための医薬の製造における、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用をも提供する。
【００２４】
本発明のこれらおよび他の特徴は、開示が続くにつれて、拡張された形式で記載されるであろう。
（発明の詳細な説明）
【００２５】
本発明は、第一の態様では、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物あるいはそれらのプロドラッグを特に提供するものである。
【化１】
2009519966.tif 000003
式中、Ａは０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されたＣ３−７シクロアルケニル、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されたフェニル、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されたナフチル、又は０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換された５員〜１２員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
但し、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルで置換されたチエニル以外の基である；
基：
【化２】
2009519966.tif 000004
は下記化学式で示される基から選ばれる。
【化３】
2009519966.tif 000005
Ｒ１は、それぞれが別個に、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）ＮＨ２、−Ｃ（Ｃ１−４アルキル）２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＣＲ８（＝ＮＲ８ａ）、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、＝ＮＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、１−ＮＨ２−１−シクロプロピル、又は０〜１個のＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキル；
Ｒ１ａは−Ｃ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＣＨ（＝ＮＲ８ａ）、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、又は−（ＣＦ２）ｒＣＦ３；
Ｒ２は、それぞれが別個に、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＳＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ２ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、又は０〜３個のＲ２ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
Ｒ２ａは、それぞれが別個に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ；
Ｒ２ｂは、それぞれが別個に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＳＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、又はＣ１−４ハロアルキルオキシ；
あるいは、
Ｒ１とＲ２が隣接する環構成原子に置換している場合は、それらが結合する環構成原子と一緒になって互いに結合して０〜２個のＲｇで置換された５員〜７員炭素環あるいは０〜２個のＲｇで置換されたヘテロ環を形成してもよい（該炭素環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる０〜４個のヘテロ原子で構成される）；
Ｒ３は、それぞれが別個に、０〜３個のＲ３ａと０〜１個のＲ３ｄで置換されたフェニル、０〜３個のＲ３ａと０〜１個のＲ３ｄで置換されたナフチル、又は０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１２員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
Ｒ３ａは、それぞれが別個に、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＣＲ８（＝ＮＲ８ａ）、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、＝ＮＲ８、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨＲ３ｂ、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３ｃ、−ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ３ｃ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ３ｃ、−ＣＯＮＨＯＲ３ｂ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルオキシ、Ｒ３ｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ３ｄで置換されたＣ２−６アルケニル、Ｒ３ｄで置換されたＣ１−６アルキニル、０〜１個のＲ３ｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、又は０〜３個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
あるいは、２個のＲ３ａ基が隣接する原子に置換している場合は、それらが結合する原子と一緒になって互いに結合して０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ３−１０炭素環、又は０〜２個のＲ３ｄで置換された５員〜１０員ヘテロ環を形成してもよい（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
Ｒ３ｂは、それぞれが別個に、Ｈ、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、又は０〜３個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
Ｒ３ｃは、それぞれが別個に、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、又は−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成され、０〜３個のＲ３ｄで置換される）；
Ｒ３ｄは、それぞれが別個に、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、又は０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
Ｒ４は、それぞれが別個に、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＳＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）２Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ４ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、又は−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成され、０〜３個のＲ４ｂで置換される）；
Ｒ４ａは、それぞれが別個に、Ｈ、Ｆ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ；
Ｒ４ｂは、それぞれが別個に、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、又はＣ１−４ハロアルキルオキシ；
あるいは、Ｒ３とＲ４基は、隣接する原子上に位置する場合は、互いに結合して０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ３−１０炭素環又は０〜２個のＲ３ｄで置換された５員〜１０員ヘテロ環を形成してもよい（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
Ｒ６は、それぞれが別個に、Ｈ、０〜３個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル；
Ｒ７は、それぞれが別個に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−（５員〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＣＯＮＲ８Ｒｃ、−ＯＣＯＮＨＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−１０アリール）で、該アルキル、炭素環、ヘテロアリール、及びアリールは０〜２個のＲｆで置換され、該ヘテロアリールは炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される；
Ｒ８は、それぞれが別個に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、又は−（ＣＨ２）ｎ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）で、該アルキル、フェニル及びヘテロ環は０〜２個のＲｆで置換されていてもよい；
或いは、Ｒ７及びＲ８は、同じ窒素に結合している時は、互いに結合して５員〜１０員ヘテロ環を形成する（該ヘテロ環は炭素原子および炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる０〜３個の追加のヘテロ原子で構成され、該ヘテロ環は０〜２個のＲｆで置換される）；
Ｒ８ａは、それぞれが別個に、Ｒ７、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ１−４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−（５員〜１０員ヘテロアリール）で、該フェニル、アリールおよびヘテロアリールは０〜２個のＲｆで置換されていてもよい；
Ｒ９は、それぞれが別個に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルで、該アルキル及びフェニルは０〜２個のＲｆで置換されていてもよい；
或いは、Ｒ８及びＲ９は、同じ窒素に結合している時は、互いに結合して５員〜１２員ヘテロ環を形成する（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｐから選ばれる０〜２個の追加のヘテロ原子で構成され、該ヘテロ環は０〜２個のＲｄで置換される）；
Ｒ１１はＣ１−４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、０〜３個のＲ１１ｃで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−７シクロアルキル、０〜３個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｓ−フェニル、０〜３個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｓ−ナフチル、または０〜３個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｓ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
Ｒ１１ａは、それぞれが別個に、Ｈ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲ８ＣＨＯ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルオキシ、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、又は０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
Ｒ１１ｂは、それぞれが別個に、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルオキシ、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、または０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐで選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
或いは、２個のＲ１１ｂ基が隣接する原子の置換基の場合は、それらが結合する原子と一緒になって互いに結合して５員〜７員ヘテロ環を形成してもよい（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲｇで置換される）；
Ｒ１１ｃは、それぞれが別個に、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲ８ＣＨＯ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルオキシ、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、又は０〜３個のＲｄで置換される−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
Ｒａは、それぞれが別個に、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ６−１０アリール、または−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子から構成される）で、該シクロアルキル、アリール及びヘテロ環基は０〜２個のＲｆ基で置換されていてもよい；
Ｒｂは、それぞれが別個に、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、又は０〜２個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
Ｒｃは、それぞれが別個に、ＣＦ３、０〜２個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲｆで置換されたＣ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ１−４アルキル、または（５員〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキルで、該アリールは０〜３個のＲｆで置換され、該ヘテロアリールは炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成され、０〜３個のＲｆで置換される； 
Ｒｄは、それぞれが別個に、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、又は０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル；
Ｒｅは、それぞれが別個に、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、または−（ＣＦ２）ｒＣＦ３；
Ｒｆは、それぞれが別個に、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｇ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲｇＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−ＳＯ２ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＳＯ２ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｇＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲｇＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、又は−（ＣＨ２）ｎ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
或いは、２個のＲｆ基が隣接する原子の置換基の場合は、それらが結合する原子と一緒になって互いに結合して５員〜７員ヘテロ環を形成してもよい（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成され、０〜２個のＲｇで置換される）；
Ｒｇは、それぞれが別個に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−フェニル；
ｎは、それぞれが別個に、０、１、２、３及び４から選択される；
ｐは、それぞれが別個に、０、１、及び２から選択される； 
ｒは、それぞれが別個に、０、１、２、３及び４から選択される； 
ｓは、それぞれが別個に、１、２、３及び４から選択される；
但し、Ｒ１１が−ＣＨ２ＣＯ２Ｈの場合は、Ａは置換されたピペリジル以外の基である（J. Med. Chem. (1999), 42(25), 5254-5265）。
【００２６】
第二の態様として、本発明は第一の態様範囲内における式（Ｉ）の化合物、又は立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを包含する。
【００２７】
該式（Ｉ）中、式：
【化４】
2009519966.tif 000006
は下記式で表される基から選択される。
【化５】
2009519966.tif 000007
【００２８】
第３の態様においては、本発明は第一又は第二の態様の範囲内における式（Ｉ）の化合物、又は立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを包含する。
【００２９】
該式（Ｉ）中、Ｒ４は、それぞれが別個に、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＲａ、ＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＮＨ２、−ＮＲ８（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、又は０〜２個のＲ４ｂで置換されたフェニル；
Ｒ４ｂは、それぞれが別個に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、又はＣ１−４ハロアルキルオキシ；および
Ｒ１１はＣ１−４ハロアルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、０〜２個のＲ１１ｃで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、又は０〜３個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）。
【００３０】
第４の態様としては、本発明は第一又は第二の態様の範囲内における式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを包含する。
該式（Ｉ）中、Ｒ１は、それぞれが別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｅｔ、ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、または−ＳＯ２ＮＨ２；
Ｒ２は、それぞれが別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜１個のＲ２ａで置換されたＣ１−６アルキル、または０〜２個のＲ２ｂで置換された５員〜７員のヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
あるいは、Ｒ１、Ｒ２基が隣接する原子の置換基の場合は、それらが結合する原子と一緒になって互いに結合して０〜２個のＲｇで置換された５員〜７員の炭素環あるいは０〜２個のＲｇで置換されたヘテロ環を形成してもよい（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
Ｒ３は、それぞれが別個に、０〜２個のＲ３ａと０〜１個のＲ３ｄで置換されたフェニル、０〜２個のＲ３ａと０〜１個のＲ３ｄで置換されたナフチル、又は０〜２個のＲ３ａと０〜１個のＲ３ｄで置換された５員〜１２員ヘテロ環で、該ヘテロ環はチオフェン、フラン、チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、インドール、２−オキシインドール、イソインドリン、インダゾール、７−アザインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾオキサゾール、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、ジヒドロフタラジン、ジヒドロイソキノリン、ジヒドロキノリン、ジヒドロキノロン、ジヒドロインドール、ジヒドロベンズイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロキナゾリン、ジヒドロキノキサリン、ベンゾチアジン、ベンゾオキサジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロアザベンゾシクロヘプテンおよびテトラヒドロキノリンから選択される；
Ｒ３ａは、それぞれが別個に、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、−ＯＣ（Ｏ）（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＦ３、ＣＯＭｅ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣＯ２（ｉ−Ｐｒ）、−ＮＨＣＯ２（ｉ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯ２Ｂｎ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−テトラヒドロフラン−２−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２−モルホリノ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、４−［（１−カルバモイル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮ（Ｍｅ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯ（Ｎ−モルホリノ）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｎ−モルホリノ）、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、ピリミジン−５−イル、又はＮ−モルホリノ；
Ｒ４は、それぞれが別個に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨＰｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル、ＣＮ、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＭｅ、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２；及び
Ｒ１１はＣ１−４ハロアルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、０〜２個のＲ１１ｃで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−７シクロアルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−インダニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−インデニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ナフチル、又は０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）。
【００３１】
第５の態様では、本発明は第一の態様の範囲内における式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを包含するものである。
該式（Ｉ）中、Ａは０〜１個のＲ１と０〜３個のＲ２で置換され、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、インダゾリル、インドリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、３，４−メチレンジオキシ−フェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１Ｈ−４−オキソ−イソキナゾリニル、２Ｈ−１−オキソ−イソキニリニル、３Ｈ−４−オキソ−キナゾリニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキソ−イソキノリニル、２，３−ジヒドロ−イソインドリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、及びフタラジニルから選択される；
但し、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルで置換されたチエニル以外の基である；
基：
【化６】
2009519966.tif 000008
は、下記式から選ばれる基：
【化７】
2009519966.tif 000009
【００３２】
Ｒ１は、それぞれが別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＲａ、ＯＲａ、または０〜１個のＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキル；
Ｒ２は、それぞれが別個に、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＳＲａ、−ＣＨ２ＳＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｃ、またはピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選ばれる０〜２個のＲ２ｂで置換された５員〜７員ヘテロ環；
【００３３】
あるいは、Ｒ１、Ｒ２基が隣接する原子の置換基である場合は、それらが結合する原子と一緒になって互いに結合して５員〜６員ヘテロ環を形成してもよい（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる０〜４個のヘテロ原子で構成される）；
Ｒ３は、それぞれが別個に、０〜２個のＲ３ａで置換されたフェニル、０〜２個のＲ３ａで置換されたナフチル、または０〜２個のＲ３ａで置換された５員〜１２員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜２個のヘテロ原子で構成される）；
【００３４】
Ｒ３ａは、それぞれが別個に、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ（ｔ−Ｂｕ）、ＯＢｎ、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＦ３、ＣＯＭｅ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−ＯＣ（Ｏ）（ｔ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣＯ２（ｉ−Ｐｒ）、−ＮＨＣＯ２（ｉ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯ２Ｂｎ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｎ−モルホリノ）、−ＮＨ（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）、−ＣＯ（Ｎ−モルホリノ）、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−テトラヒドロフラン−２−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２−モルホリノ、４−［（１−カルバモイル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、０〜１個のＲ３ｄで置換されたフェニル、又は０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５員〜６員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
【００３５】
あるいは、２個のＲ３ａ基が隣接する原子上に位置する場合は、それらが結合する原子と一緒になって互いに結合して０〜２個のＲ３ｄで置換された５員〜１０員ヘテロ環を形成してもよい（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
【００３６】
Ｒ４は、それぞれが別個に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨＰｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル、ＣＮ、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＭｅ、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２；
Ｒ６はＨ又はＣ１−４アルキル；
【００３７】
Ｒ１１はＣ１−４ハロアルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＢｎ、−ＣＨ２ＳＢｎ、０〜２個のＲ１１ｃで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−７シクロアルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−インダニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−インデニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ナフチル、又はチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及び２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［ｃ］チオフェニルから選ばれる０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロアリール；及び
Ｒ１１ｂは、それぞれが別個に、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ（ｉ−Ｐｒ）、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＮ、ＯＰｈ、ＯＢｎ、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ１−６アルキル、又は０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環；及び
或いは、２個のＲ１１ｂ基が隣接する原子の置換基の場合は、それらが結合する原子と一緒になって互いに結合して０〜２個のＲｇで置換された５員〜７員ヘテロ環を形成してもよい（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）。
【００３８】
第６の態様では、本発明は第１、第２および第５の態様の範囲内における式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを包含する。
該式（Ｉ）中、Ａは４−アミノメチル−シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−アミノメチルフェニル、３−カルバモイルフェニル、４−カルバモイルフェニル、３−アミジノフェニル、４−アミジノフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、２，６−ジフルオロ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−アミノメチルフェニル、２−フルオロ−４−カルバモイルフェニル、２−クロロ−４−カルバモイルフェニル、２−メトキシ−４−カルバモイルフェニル、４−アミノ−２−フルオロフェニル、４−アミノ−２，６−ジフルオロメチルフェニル、４−アミノ−３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル、４−アミノ−３−クロロフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル、５−クロロチエン−２−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インダゾール−６−イル、３−アミノ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−インダゾール−５−イル、１−メチル−３−アミノ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−ベンズイソキサゾール−６−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、６−フルオロ−ベンズイミダゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−６−イル、イソキノリン−６−イル、１−アミノ−イソキノリン−６−イル、１−アミノ−３−メチル−イソキノリン−６−イル、１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、又は４−アミノ−キナゾリン−７−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−７−イル；
Ｒ３は、それぞれが別個に、フェニル、３−ビフェニル、４−ビフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、４−フェノキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−（ｔ−ブトキシメチル）−フェニル、４−メチルスルホニルフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−カルボキシメチルフェニル、４−カルボキシメチルフェニル、４−メトキシカルボニルメチルフェニル、３−エトキシカルボニルメチルフェニル、４−エトキシカルボニルメチルフェニル、４−エトキシカルボニルエチルフェニル、３−カルバモイルフェニル、４−カルバモイルフェニル、３−アミノカルボニルメチルフェニル、４−アミノカルボニルメチルフェニル、４−メチルアミノカルボニルフェニル、４−ジメチルアミノカルボニルメチルフェニル、４−アミジノフェニル、３−メチルカルボニルアミノフェニル、４−メチルカルボニルアミノフェニル、４−メトキシカルボニルアミノフェニル、４−アミノスルホニルフェニル、３−メチルスルホニルアミノフェニル、４−メチルスルホニルアミノ、２，４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−シアノフェニル、４−アミノ−３−カルボキシフェニル、４−アミノ−３−メトキシカルボニルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−シアノ−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−カルバモイルフェニル、３−カルボキシ−４−シアノフェニル、３−フェニル−４−カルバモイルフェニル、４−（２−オキソ−１−ピペリジノ）−フェニル、チアゾール−２−イル、チエン−２−イル、４−メトキシカルボニル−チアゾール−２−イル、４−カルバモイル−チアゾール−２−イル、１−ベンジル−ピラゾール−４−イル、５−フェニル−オキサゾール−２−イル、５−カルバモイル−チエン−２−イル、５−カルボキシ−チエン−２−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、６−アミノ−ピリド−３−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、６−メトキシ−ピリド−３−イル、１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、３−アミノ−ベンズイソキサゾール−６−イル、３−アミノ−ベンズイソキサゾール−５−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、３−アミノ−インダゾール−５−イル、３−ヒドロキシ−インダゾール−５−イル、３−アミノ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−１−メチル−インダゾール−６−イル、３−アミノ−４−フルオロ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−５−フルオロ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−７−フルオロ−インダゾール−６−イル、４−イミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン−７−イル、３−（５−テトラゾリル）−フェニル、２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン−６−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、イソキノリン−５−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−６−イル、２，４−ジアミノキナゾリン−７−イル、４−ＮＨ２−キナゾリン−７−イル、次式で示される基：
【化８】
2009519966.tif 000010
【化９】
2009519966.tif 000011
【化１０】
2009519966.tif 000012
【００３９】
Ｒ４は、それぞれが別個に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、又は−ＮＨＳＯ２Ｍｅ；及び
Ｒ１１はメチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ネオペンチル、シクロヘキシルメチル、カルボキシメチル、ベンジルアミノカルボニルエチル、Ｎ−フェネチルアミノカルボニルエチル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノカルボニルエチル、Ｎ−［（ピリジン−２−イル）メチル］アミノカルボニルエチル、Ｎ−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］アミノエチル、Ｎ−（チアゾール−２−イルメチル）アミノカルボニルエチル、Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノカルボニルメチル、ベンジル、フェネチル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−カルボキシベンジル、３−カルバモイルベンジル、３−（Ｎ−メチルカルバモイル）−ベンジル、３−（Ｎ−エチルカルバモイル）−ベンジル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−ベンジル、３−テトラゾリル−ベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、２−アミノベンジル、３−アミノベンジル、２−ニトロベンジル、３−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、３−ジフルオロメトキシベンジル、２−トリフルオロメトキシベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、２−フェノキシベンジル、３−フェノキシベンジル、２−ベンジルオキシベンジル、３−ベンジルオキシベンジル、４−ベンジルオキシベンジル、４−フェニルカルボニルベンジル、３−メトキシカルボニルベンジル、３−メチルカルボニルアミノ−ベンジル、２−フェニルカルボニルアミノ−ベンジル、２−ベンジルカルボニルアミノ−ベンジル、３−ベンジルカルボニルアミノ−ベンジル、３−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−ベンジル、３−（２−フェニルエチル）カルボニルアミノ−ベンジル、２−フェニルスルホニルアミノ−ベンジル、３−フェニルスルホニルアミノ−ベンジル、３−［Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノスルホニル］−ベンジル、３−［ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ］−ベンジル、３−イソブチルアミノカルボニル−ベンジル、３−ｔ−ブチルカルボニルアミノ−ベンジル、３−イソペンチルアミノカルボニル−ベンジル、３−（２−メチルフェニル）カルバモイル−ベンジル、３−（３−メチルフェニル）カルバモイル−ベンジル、３−（４−メチルフェニル）カルバモイル−ベンジル、３−（４−フルオロフェニル）カルバモイル−ベンジル、３−（１−ナフチル）カルバモイル−ベンジル、３−ベンジルカルバモイル−ベンジル、３−（４−クロロフェニル）メチルカルバモイル−ベンジル、３−（４−メトキシフェニル）メチルカルバモイル−ベンジル、３−（２−フェニルエチル）カルバモイル−ベンジル、３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］カルバモイル−ベンジル、３−［２−（２−クロロフェニル）エチル］カルバモイル−ベンジル、３−［２−（３−クロロフェニル）エチル］カルバモイル−ベンジル、３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル−ベンジル、３−［メチル−（ピリジン−２−イルエチル）］カルバモイル−ベンジル、３−（３−フェニルプロピル）カルバモイル−ベンジル、３−（エチル−メチル−カルバモイル）−ベンジル、３−（イソプロピル−メチル−カルバモイル）−ベンジル、３−（イソブチル−メチル−カルバモイル）−ベンジル、３−（メチル−フェニル−カルバモイル）−ベンジル、３−［（メチル−（３−メチルフェニル）−カルバモイル］−ベンジル、３−［メチル−（４−メチルフェニル）−カルバモイル］−ベンジル、３−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−ベンジル、３−［（３−クロロベンジル）−メチル−カルバモイル］−ベンジル、３−［（４−クロロベンジル）−メチル−カルバモイル］−ベンジル、３−［メチル−フェネチル−カルバモイル）］−ベンジル、３−（エチル−フェニル−カルバモイル）−ベンジル、３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−（４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−ベンジル、３−［（２−メトキシエチル）−メチル−カルバモイル］−ベンジル、３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンジル、３−［（Ｎ−（２−メトキシエチル），Ｎ−メチルアミノ）スルホニル］−ベンジル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−ベンジル、３−（アゼチジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−（３−メトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−［（４−テトラヒドロピラニル）メチルカルボニル］−ベンジル、３−［（２−ヒドロキシエチル）−メチル−カルバモイル］−ベンジル、３−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−ベンジル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンジル、
３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンジル、２−フェニル−ベンジル、３−フェニル−ベンジル、４−フェニル−ベンジル、３−フェネチル−ベンジル、ベンジルオキシメチル、ベンジルチオメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、チアゾール−４−イルメチル、ピリド−２−イルメチル、ピリド−３−イルメチル、ピリド−４−イルメチル、１−ベンジル−イミダゾール−４−イルメチル、ベンゾチアゾール−２−イルメチル、３−（１−モルホリノカルボニル）−ベンジル、３−［（２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−ベンジル、（ベンジルオキシカルボニル）メチル、（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル、（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル、（１−メチルピラゾール−５−イル）メチル、（３−メチルピラゾール−５−イル）メチル、（１−エチルピラゾール−４−イル）メチル、（１−ｎ−プロピルピラゾール−４−イル）メチル、（１−イソプロピルピラゾール−４−イル）メチル、１−エチルピラゾール−３−イルメチル、３−ピラゾリルメチル、（４−クロロ−３−メチル−５−ピラゾリル）メチル、（４−クロロ−１，５−ジメチル−３−ピラゾリル）メチル、（４−クロロ−１，３−ジメチル−５−ピラゾリル）メチル、［１−（４−メトキシベンジル）−ピラゾール−３−イル］メチル、（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル、（１，３−ジメチルピラゾール−５−イル）メチル、［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−ピラゾール−３−イル］メチル、（３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル）メチル、［１−（４−メトキシベンジル）−３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル］メチル、［（１−メチル−５−メトキシカルボニル）−ピラゾール−３−イル］メチル、［（１−メチル−５−カルボキシ）−ピラゾール−３−イル］メチル、［（１−メチル−５−カルバモイル）−ピラゾール−３−イル］メチル、［（５−メトキシカルボニル）−ピロール−２−イル］メチル、チアゾール−２−イルメチル、チアゾール−４−メチル、（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル、（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル、（４−（メトキシカルボニル）−オキサゾール−２−イル）メチル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、Ｎ−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−アミノカルボニルメチル、２−ヒドロキシ−インダン−５−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、４−メチルカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、ピロリジン−１−イルカルボニルメチル、２−メトキシピロリジン−１−イルカルボニルメチル、アジリジン−１−イルカルボニルメチル、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルメチル、２−メトキシエチルアミノカルボニルメチル、２−エトキシエチルアミノカルボニルメチル、ビス（２−メトキシエチル）アミノカルボニルメチル、４−ジメチルアミノピロリジン−１−イルカルボニルメチル、４−クロロフェニルアミノカルボニルメチル、３−クロロフェニルカルボニルメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルメチルアミノカルボニルメチル、シクロペンチルアミノカルボニルメチル、（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノカルボニルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−（（ピリジン−２−イル）メチル）−アミノカルボニルメチル、Ｎ−（（ピリジン−３−イル）メチル）−アミノカルボニルメチル、Ｎ−（（ピリジン−４−イル）メチル）−アミノカルボニルメチル、Ｎ−（（ピリジン−２−イル）エチル）−アミノカルボニルメチル、１−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）カルボニルメチル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル、１Ｈ−インドール−３−イルメチル、２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イルメチル、４，４，４−トリフルオロブチル、シクロプロピルメチル、（４−ヒドロキシ）シクロヘキシルメチル、４−オキソ−シクロヘキシルメチル、及び下記式から選ばれる基である。
【化１１】
2009519966.tif 000013
【００４０】
第７の態様では、本発明は、第１、第２、第５及び第６の態様の範囲内における式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを包含する。
該式（Ｉ）中、Ａは４−アミノメチル−シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４−メトキシフェニル、４−アミノメチルフェニル、４−カルバモイルフェニル、４−アミジノフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、２，６−ジフルオロ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−アミノメチルフェニル、２−フルオロ−４−カルバモイル−フェニル、４−アミノ−２−フルオロフェニル、４−アミノ−２，６−ジフルオロメチルフェニル、４−アミノ−３−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル、４−アミノ−３−クロロフェニル、３−クロロチエン−２−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インダゾール−６−イル、３−アミノ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−インダゾール−５−イル、１−メチル−３−アミノ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−ベンズイソキサゾール−６−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、６−フルオロ−ベンズイミダゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−６−イル、イソキノリン−６−イル、１−アミノ−イソキノリン−６−イル、１−アミノ−３−メチル−イソキノリン−６−イル、１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、４−アミノ−キナゾリン−７−イル、又は３Ｈ−キナゾリン−４−オン−７−イル；
【００４１】
Ｒ３は、それぞれが別個に、下記式から選ばれる基：
【化１２】
2009519966.tif 000014
【化１３】
2009519966.tif 000015
【化１４】
2009519966.tif 000016
及び
Ｒ１１はメチル、ｎ−ブチル、シクロヘキシルメチル、カルボキシメチル、ベンジル、フェネチル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、３−カルボキシベンジル、３−カルバモイルベンジル、３−（Ｎ−メチルカルバモイル）−ベンジル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−ベンジル、３−（Ｎ−エチルカルバモイル）−ベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、３−メトキシベンジル、３−ジフルオロメトキシベンジル、３−トリフルオロメトキシ−ベンジル、３−メトキシカルボニルベンジル、３−メチルカルボニルアミノ−ベンジル、３−ベンジルカルボニルアミノ−ベンジル、３−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−ベンジル、３−（２−フェニルエチル）カルボニルアミノ−ベンジル、２−フェニルスルホニルアミノ−ベンジル、３−フェニルスルホニルアミノ−ベンジル、３−［Ｎ−メチル，Ｎ−フェニルアミノスルホニル］−ベンジル、３−（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−ベンジル、３−（２−メチルフェニル）カルバモイル−ベンジル、３−（３−メチルフェニル）カルバモイル−ベンジル、３−（４−メチルフェニル）カルバモイル−ベンジル、３−（４−フルオロフェニル）カルバモイル−ベンジル、３−（１−ナフチル）カルバモイル−ベンジル、３−ベンジルカルバモイル−ベンジル、３−（４−クロロフェニル）メチルカルバモイル−ベンジル、３−（４−メトキシフェニル）メチルカルバモイル−ベンジル、３−（２−フェニルエチル）カルバモイル−ベンジル、３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］カルバモイル−ベンジル、３−［２−（２−クロロフェニル）エチル］カルバモイル−ベンジル、３−［２−（３−クロロフェニル）エチル］カルバモイル−ベンジル、３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル−ベンジル、３−［メチル−（ピリジン−２−イルエチル）］カルバモイル−ベンジル、３−（３−フェニルプロピル）カルバモイル−ベンジル、３−（エチル−メチル−カルバモイル）−ベンジル、３−（イソプロピル−メチル−カルバモイル）−ベンジル、３−（イソブチル−メチル−カルバモイル）−ベンジル、３−（メチル−フェニル−カルバモイル）−ベンジル、３−［（メチル−（３−メチルフェニル）−カルバモイル］−ベンジル、３−［メチル−（４−メチルフェニル）−カルバモイル］−ベンジル、３−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−ベンジル、３−［（３−クロロベンジル）−メチル−カルバモイル］−ベンジル、３−［（４−クロロベンジル）−メチル−カルバモイル］−ベンジル、３−［メチル−フェネチル−カルバモイル）］−ベンジル、３−（エチル−フェニル−カルバモイル）−ベンジル、３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−ベンジル、３−［（２−メトキシエチル）−メチル−カルバモイル］−ベンジル、３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンジル、３−［（Ｎ−（２−メトキシエチル），Ｎ−メチルアミノ）スルホニル］−ベンジル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−ベンジル、３−（アゼチジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−（３−メトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−［（４−テトラヒドロピラニル）メチルカルボニル］−ベンジル、３−［（２−ヒドロキシエチル）−メチル−カルバモイル］−ベンジル、３−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−ベンジル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンジル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、チアゾール−４−イルメチル、ピリド−２−イルメチル、ピリド−３−イルメチル、ピリド−４−イルメチル、１−ベンジル−イミダゾール−４−イルメチル、ベンゾチアゾール−２−イルメチル、３−（１−モルホリノカルボニル）−ベンジル、３−［（２，６−ジメチルモルホリン−１−カルボニル）−ベンジル、（ベンジルオキシカルボニル）メチル、（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル、（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル、（１−メチルピラゾール−５−イル）メチル、（３−メチルピラゾール−５−イル）メチル、（１−エチルピラゾール−４−イル）メチル、（１−ｎ−プロピルピラゾール−４−イル）メチル、（１−イソプロピルピラゾール−４−イル）メチル、１−エチルピラゾール−３−イルメチル、３−ピラゾリルメチル、（４−クロロ−３−メチル−５−ピラゾリル）メチル、（４−クロロ−１，５−ジメチル−３−ピラゾリル）メチル、（４−クロロ−１，３−ジメチル−５−ピラゾリル）メチル、［１−（４−メトキシベンジル）−ピラゾール−３−イル］メチル、（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル、（１，３−ジメチルピラゾール−５−イル）メチル、［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−ピラゾール−３−イル］メチル、（３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル）メチル、［１−（４−メトキシベンジル）−３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル］メチル、［（１−メチル−５−メトキシカルボニル）−ピラゾール−３−イル］メチル、［（１−メチル−５−カルボキシ）−ピラゾール−３−イル］メチル、［（１−メチル−５−カルバモイル）−ピラゾール−３−イル］メチル、［（５−メトキシカルボニル）−ピロール−２−イル］メチル、チアゾール−２−イルメチル、チアゾール−４−メチル、（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル、（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル、（４−（メトキシカルボニル）−オキサゾール−２−イル）メチル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、Ｎ−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−アミノカルボニルメチル、２−ヒドロキシ−インダン−５−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、４−メチルカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、ピロリジン−１−イルカルボニルメチル、２−メトキシピロリジン−１−イルカルボニルメチル、アジリジン−１−イルカルボニルメチル、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルメチル、２−メトキシエチルアミノカルボニルメチル、２−エトキシエチルアミノカルボニルメチル、ビス（２−メトキシエチル）アミノカルボニルメチル、４−ジメチルアミノピロリジン−１−イルカルボニルメチル、４−クロロフェニルアミノカルボニルメチル、３−クロロフェニルカルボニルメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルメチルアミノカルボニルメチル、シクロペンチルアミノカルボニルメチル、（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノカルボニルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−（（ピリジン−２−イル）メチル）−アミノカルボニルメチル、Ｎ−（（ピリジン−３−イル）メチル）−アミノカルボニルメチル、Ｎ−（（ピリジン−４−イル）メチル）−アミノカルボニルメチル、Ｎ−（（ピリジン−２−イル）エチル）−アミノカルボニルメチル、１−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）カルボニルメチル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル、１Ｈ−インドール−３−イルメチル、２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イルメチル、４，４，４−トリフルオロブチル、シクロプロピルメチル、（４−ヒドロキシ）シクロヘキシルメチル、４−オキソ−シクロヘキシルメチル、または下記式から選ばれる基である。
【化１５】
2009519966.tif 000017
【００４２】
第８の態様において、本発明は、第１の態様の範囲内における式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを包含するものである。該式（Ｉ）において、
Ａはアミノメチルシクロヘキシル；
基：
【化１６】
2009519966.tif 000018
は、下記式から選ばれる基；
【化１７】
2009519966.tif 000019
Ｒ３はフェニル、４−メトキシカルボニルアミノフェニル、２−アミノ−ピリド−４−イル、又は４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イル；
Ｒ４はＨ；及び
Ｒ１１はベンジルである。
【００４３】
第９の態様において、本発明は実施例で例示の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを提供する。
【００４４】
他の態様において、本発明は特に、式（ＩＩ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを提供するものである。
【化１８】
2009519966.tif 000020
式中、
Ａは０〜１個のＲ１及び０〜３個のＲ２で置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜１個のＲ１及び０〜３個のＲ２で置換されたＣ３−７シクロアルケニル、０〜１個のＲ１及び０〜３個のＲ２で置換されたフェニル、０〜１個のＲ１及び０〜３個のＲ２で置換されたナフチル、又は０〜１個のＲ１及び０〜３個のＲ２で置換された５員〜１２員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
但し、Ａはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルで置換されたチエニル以外の基である；
基：
【化１９】
2009519966.tif 000021
は下記式から選ばれる基：
【化２０】
2009519966.tif 000022
Ｚは−ＣＨ（Ｒ１１）−又はＮＲ１２；
Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＣＨ２ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＣＨ２−、又は−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−；
Ｒ１は、それぞれが別個に、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）ＮＨ２、−Ｃ（Ｃ１−４アルキル）２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＣＲ８（＝ＮＲ８ａ）、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、＝ＮＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、１−ＮＨ２−１−シクロプロピル、又は０〜１個のＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキル；
Ｒ１ａは−Ｃ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＣＨ（＝ＮＲ８ａ）、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、又は−（ＣＦ２）ｒＣＦ３；
Ｒ２は、それぞれが別個に、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＳＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ２ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、又は０〜３個のＲ２ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
Ｒ２ａは、それぞれが別個に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ；
Ｒ２ｂは、それぞれが別個に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＳＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、又はＣ１−４ハロアルキルオキシ；
あるいは、Ｒ１、Ｒ２が隣接する環構成原子に置換している場合は、それらが結合する環構成原子と一緒になって互いに結合して５員〜７員炭素環又はヘテロ環を形成し（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる０〜４個のヘテロ原子で構成される）、該炭素環又はヘテロ環は０〜２個のＲｇで置換される；
Ｒ３は、それぞれが別個に、０〜３個のＲ３ａと０〜１個のＲ３ｄで置換されたフェニル、０〜３個のＲ３ａと０〜１個のＲ３ｄで置換されたナフチル、又は０〜３個のＲ３ａと０〜１個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１２員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
Ｒ３ａは、それぞれが別個に、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＣＲ８（＝ＮＲ８ａ）、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、＝ＮＲ８、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨＲ３ｂ、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３ｃ、−ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ３ｃ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ３ｃ、−ＣＯＮＨＯＲ３ｂ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルオキシ、Ｒ３ｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ３ｄで置換されたＣ２−６アルケニル、Ｒ３ｄで置換されたＣ１−６アルキニル、０〜１個のＲ３ｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、又は０〜３個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
あるいは、２個のＲ３ａ基が隣接する原子に置換している場合は、それらが結合する原子と一緒になって互いに結合して０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ３−１０炭素環又は０〜２個のＲ３ｄで置換された５員〜１０員ヘテロ環を形成してもよい（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
Ｒ３ｂは、それぞれが別個に、Ｈ、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、又は０〜３個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
Ｒ３ｃは、それぞれが別個に、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、又は０〜３個のＲ３ｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
Ｒ３ｄは、それぞれが別個に、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、又は０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
Ｒ４は、それぞれが別個に、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＳＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）２Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９−、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ４ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、又は０〜３個のＲ４ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
Ｒ４ａは、それぞれが別個に、Ｈ、Ｆ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ；
Ｒ４ｂは、それぞれが別個に、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、又はＣ１−４ハロアルキルオキシ；
あるいは、Ｒ３とＲ４基が隣接する原子に位置する場合は、それらは互いに結合して０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ３−１０炭素環、又は０〜２個のＲ３ｄで置換された５員〜１０員ヘテロ環を形成してもよい（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
Ｒ６は、それぞれが別個に、Ｈ、０〜３個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル；
Ｒ７は、それぞれが別個に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−（５員〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＣＯＮＲ８Ｒｃ、−ＯＣＯＮＨＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−１０アリール）で、該アルキル、炭素環、ヘテロアリール、及びアリールは０〜２個のＲｆで置換され、該ヘテロアリールは炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される；
Ｒ８は、それぞれが別個に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、又は−（ＣＨ２）ｎ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）で、該アルキル、フェニル及びヘテロ環は０〜２個のＲｆで置換される；
あるいは、Ｒ７とＲ８は、同じ窒素に結合している場合は、互いに結合して５員〜１０員ヘテロ環を形成する（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成され、０〜２個のＲｆで置換される）；
Ｒ８ａは、それぞれが別個に、Ｒ７、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ１−４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−（５員〜１０員ヘテロアリール）で、該フェニル、アリール及びヘテロアリールは０〜２個のＲｆで置換されていてもよい；
Ｒ９は、それぞれが別個に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−フェニルで、該アルキル及びフェニルは０〜２個のＲｆで置換されていてもよい；
あるいは、Ｒ８とＲ９は、同じ窒素に結合している場合は、互いに結合して５員〜１２員ヘテロ環を形成する（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる０〜２個の追加のヘテロ原子で構成され、０〜２個のＲｄで置換される）；
Ｒ１０は、それぞれが別個に、Ｈ、０〜２個のＲ１０ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲ１０ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲ１０ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、又は０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
Ｒ１０ａは、それぞれが別個に、Ｈ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ；
Ｒ１１は、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、０〜３個のＲ１１ｃで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−７シクロアルキル、０〜３個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｓ−フェニル、０〜３個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｓ−ナフチル、または−（ＣＨ２）ｓ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成され、０〜３個のＲ１１ｂで置換される）；
Ｒ１１ａは、それぞれが別個に、Ｈ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲ８ＣＨＯ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルオキシ、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、又は−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成され、０〜３個のＲｄで置換される）；
Ｒ１１ｂは、それぞれが別個に、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルオキシ、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、又は−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成され、０〜３個のＲｄで置換される）；
あるいは、２個のＲ１１ｂ基が隣接する原子の置換基の場合は、それらが結合する原子と一緒になって互いに結合して５員〜７員ヘテロ環を形成してもよい（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成され、０〜２個のＲｇで置換される）；
Ｒ１１ｃは、それぞれが別個に、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲ８ＣＨＯ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルオキシ、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、又は−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成され、０〜３個のＲｄで置換される）；
Ｒ１２はＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｓ−フェニル、−（ＣＨ２）ｓ−ナフチル、−（ＣＨ２）ｒＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＣＯＮＲ８Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−１０アリール）、又は−（ＣＨ２）ｓ−５員〜１０員ヘテロアリール（該ヘテロアリール環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）で、該アルキル、フェニル、アリール、及びヘテロアリールは０〜３個のＲｆで置換されていてもよい；
Ｒａは、それぞれが別個に、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ６−１０アリール、又は−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）で、該シクロアルキル、アリール及びヘテロ環基は０〜２個のＲｆで置換されていてもよい；
Ｒｂは、それぞれが別個に、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、又は−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成され、０〜２個のＲｄで置換される）；
Ｒｃは、それぞれが別個に、ＣＦ３、０〜２個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲｆで置換されたＣ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ１−４アルキル、又は（５員〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキルで、該アリールは０〜３個のＲｆで置換され、該ヘテロアリールは炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成され、０〜３個のＲｆで置換される；
Ｒｄは、それぞれが別個に、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、又は０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル；
Ｒｅは、それぞれが別個に、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、又は−（ＣＦ２）ｒＣＦ３；
Ｒｆは、それぞれが別個に、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｇ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲｇＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−ＳＯ２ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＳＯ２ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｇＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲｇＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、又は−（ＣＨ２）ｎ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成される）；
あるいは、２個のＲｆ基が隣接する原子の置換基の場合は、それらが結合する原子と一緒になって互いに結合して５員〜７員ヘテロ環を形成してもよい（該ヘテロアリールは炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成され、０〜２個のＲｇで置換される）；
Ｒｇは、それぞれが別個に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−フェニル；
ｎは、それぞれが別個に、０、１、２、３及び４から選ばれる；
ｐは、それぞれが別個に、０、１及び２から選ばれる；及び
ｒは、それぞれが別個に、０、１、２、３及び４から選ばれる；及び
ｓは、それぞれが別個に、１、２、３及び４から選ばれる；
但し、Ｒ１１が−ＣＨ２ＣＯ２Ｈの時は、Ａは置換されたピペリジル以外の基である（J. Med. Chem. (1999), 42(25), 5254-5265）。
【００４５】
他の態様では、本発明は式（ＩＩ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを包含するものである。
式中、基：
【化２１】
2009519966.tif 000023
は、下記式から選ばれる基である。
【化２２】
2009519966.tif 000024
【００４６】
他の態様では、基：
【化２３】
2009519966.tif 000025
は、下記式から選ばれる基である；
【化２４】
2009519966.tif 000026
【００４７】
さらに他の態様では、基：
【化２５】
2009519966.tif 000027
は、下記式から選ばれる基である。
【化２６】
2009519966.tif 000028
【００４８】
更に他の態様では、基：
【化２７】
2009519966.tif 000029
は、下記式から選ばれる基である。
【化２８】
2009519966.tif 000030
【００４９】
他の態様では、基：
【化２９】
2009519966.tif 000031
は、下記式から選ばれる基である。
【化３０】
2009519966.tif 000032
【００５０】
他の態様では、基：
【化３１】
2009519966.tif 000033
は、下記式から選ばれる基である。
【化３２】
2009519966.tif 000034
【００５１】
他の態様では、基：
【化３３】
2009519966.tif 000035
は、下記式の基である。
【化３４】
2009519966.tif 000036
【００５２】
他の態様では、基：
【化３５】
2009519966.tif 000037
は、下記式から選ばれる基である。
【化３６】
2009519966.tif 000038
【００５３】
他の態様では、基：
【化３７】
2009519966.tif 000039
は、下記式の基である。
【化３８】
2009519966.tif 000040
【００５４】
他の態様では、基：
【化３９】
2009519966.tif 000041
は、下記式から選ばれる基である。
【化４０】
2009519966.tif 000042
【００５５】
他の態様では、基：
【化４１】
2009519966.tif 000043
は、下記式の基である。
【化４２】
2009519966.tif 000044
【００５６】
他の態様では、Ａは０〜１個のＲ１と０〜３個のＲ２で置換され、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、インダゾリル、インドリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、３，４−メチレンジオキシ−フェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１Ｈ−４−オキソ−イソキナゾリニル、２Ｈ−１−オキソ−イソキニリニル、３Ｈ−４−オキソ−キナゾリニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキソ−イソキノリニル、２，３−ジヒドロ−イソインドリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、及びフタラジニルから選ばれる。
【００５７】
他の態様では、Ａは０〜１個のＲ１と０〜３個のＲ２で置換され、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピロリジニル、インダゾリル、インドリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びピラゾリルから選ばれる基である。
【００５８】
他の態様では、Ａは０〜１個のＲ１と０〜３個のＲ２で置換され、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、３，４−メチレンジオキシ−フェニル、キノリニル、イソキノリニル、１Ｈ−４−オキソ−イソキナゾリニル、２Ｈ−１−オキソ−イソキニリニル、３Ｈ−４−オキソ−キナゾリニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキソ−イソキノリニル、２，３−ジヒドロ−イソインドリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、及びフタラジニルから選ばれる基である。
【００５９】
他の態様において、Ａは４−アミノメチル−シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−アミノメチルフェニル、３−カルバモイルフェニル、４−カルバモイルフェニル、３−アミジノフェニル、４−アミジノフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、２，６−ジフルオロ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−アミノメチルフェニル、２−フルオロ−４−カルバモイルフェニル、２−クロロ−４−カルバモイルフェニル、２−メトキシ−４−カルバモイルフェニル、４−アミノ−２−フルオロフェニル、４−アミノ−２，６−ジフルオロメチルフェニル、４−アミノ−３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル、４−アミノ−３−クロロフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル、５−クロロチエン−２−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インダゾール−６−イル、３−アミノ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−インダゾール−５−イル、１−メチル−３−アミノ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−ベンズイソキサゾール−６−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、６−フルオロ−ベンズイミダゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−６−イル、イソキノリン−６−イル、１−アミノ−イソキノリン−６−イル、１−アミノ−３−メチル−イソキノリン−６−イル、１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、又は４−アミノ−キナゾリン−７−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−７−イルである。
【００６０】
他の態様において、Ａは４−アミノメチル−シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４−メトキシフェニル、４−アミノメチルフェニル、４−カルバモイルフェニル、４−アミジノフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、２，６−ジフルオロ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−アミノメチルフェニル、２−フルオロ−４−カルバモイル−フェニル、４−アミノ−２−フルオロフェニル、４−アミノ−２，６−ジフルオロメチルフェニル、４−アミノ−３−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル、４−アミノ−３−クロロフェニル、又は３−クロロチエン−２−イルである。
【００６１】
他の態様においては、Ａはインドール−５−イル、インドール−６−イル、インダゾール−６−イル、３−アミノ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−インダゾール−５−イル、１−メチル−３−アミノ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−ベンズイソキサゾール−６−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、６−フルオロ−ベンズイミダゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−６−イル、イソキノリン−６−イル、１−アミノ−イソキノリン−６−イル、１−アミノ−３−メチル−イソキノリン−６−イル、１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、４−アミノ−キナゾリン−７−イル、又は３Ｈ−キナゾリン−４−オン−７−イルである。
【００６２】
他の態様においては、Ｒ１は、それぞれが別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｅｔ、ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２又は−ＳＯ２ＮＨ２である。
【００６３】
他の態様においては、Ｒ２は、それぞれが別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜１個のＲ２ａで置換されたＣ１−６アルキル、又は５員〜７員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成され、０〜２個のＲ２ｂで置換されている）である。
【００６４】
他の態様においては、Ｒ２は、それぞれが別個に、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＳＲａ、−ＣＨ２ＳＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｃ、又はピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選ばれる０〜２個のＲ２ｂで置換された５員〜７員ヘテロ環である。
【００６５】
他の態様では、Ｒ３は、それぞれが別個に、０〜２個のＲ３ａと０〜１個のＲ３ｄで置換されたフェニル、０〜２個のＲ３ａと０〜１個のＲ３ｄで置換されたナフチル、又はチオフェン、フラン、チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、インドール、２−オキシインドール、イソインドリン、インダゾール、７−アザインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾオキサゾール、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、ジヒドロフタラジン、ジヒドロイソキノリン、ジヒドロキノリン、ジヒドロキノロン、ジヒドロインドール、ジヒドロベンズイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロキナゾリン、ジヒドロキノキサリン、ベンゾチアジン、ベンゾオキサジン、テトラヒドロベンズアゼピン、ジヒドロアザベンゾシクロヘプテン、及びテトラヒドロキノリンから選ばれる０〜２個のＲ３ａと０〜１個のＲ３ｄで置換された５員〜１２員ヘテロ環である。
【００６６】
他の態様において、Ｒ３は、それぞれが別個に、フェニル、３−ビフェニル、４−ビフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、４−フェノキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−（ｔ−ブトキシメチル）−フェニル、４−メチルスルホニルフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−カルボキシメチルフェニル、４−カルボキシメチルフェニル、４−メトキシカルボニルメチルフェニル、３−エトキシカルボニルメチルフェニル、４−エトキシカルボニルメチルフェニル、４−エトキシカルボニルエチルフェニル、３−カルバモイルフェニル、４−カルバモイルフェニル、３−アミノカルボニルメチルフェニル、４−アミノカルボニルメチルフェニル、４−メチルアミノカルボニルフェニル、４−ジメチルアミノカルボニルメチルフェニル、４−アミジノフェニル、３−メチルカルボニルアミノフェニル、４−メチルカルボニルアミノフェニル、４−メトキシカルボニルアミノフェニル、４−アミノスルホニルフェニル、３−メチルスルホニルアミノフェニル、４−メチルスルホニルアミノ、２，４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−シアノフェニル、４−アミノ−３−カルボキシフェニル、４−アミノ−３−メトキシカルボニルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−シアノ−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−カルバモイルフェニル、３−カルボキシ−４−シアノフェニル、３−フェニル−４−カルバモイルフェニル、４−（２−オキソ−１−ピペリジノ）−フェニル、チアゾール−２−イル、チエン−２−イル、４−メトキシカルボニル−チアゾール−２−イル、４−カルバモイル−チアゾール−２−イル、１−ベンジル−ピラゾール−４−イル、５−フェニル−オキサゾール−２−イル、５−カルバモイル−チエン−２−イル、５−カルボキシ−チエン−２−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、６−アミノ−ピリド−３−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、６−メトキシ−ピリド−３−イル、１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、３−アミノ−ベンズイソキサゾール−６−イル、３−アミノ−ベンズイソキサゾール−５−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、３−アミノ−インダゾール−５−イル、３−ヒドロキシ−インダゾール−５−イル、３−アミノ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−１−メチル−インダゾール−６−イル、３−アミノ−４−フルオロ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−５−フルオロ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−７−フルオロ−インダゾール−６−イル、４−イミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン−７−イル、３−（５−テトラゾリル）−フェニル、２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン−６−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、イソキノリン−５−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−６−イル、２，４−ジアミノキナゾリン−７−イル、４−ＮＨ２−キナゾリン−７−イル、又は下記式から選ばれる基である。
【化４３】
2009519966.tif 000045
【化４４】
2009519966.tif 000046
【化４５】
2009519966.tif 000047
【００６７】
他の態様において、Ｒ３は、それぞれが別個に、下記式で表される基である。
【化４６】
2009519966.tif 000048
【化４７】
2009519966.tif 000049
【化４８】
2009519966.tif 000050
【００６８】
他の態様において、Ｒ４は、それぞれが別個に、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＲａ、ＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＮＨ２、−ＮＲ８（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ又は０〜２個のＲ４ｂで置換されたフェニルである。
【００６９】
他の態様において、Ｒ４は、それぞれが別個に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨＰｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル、ＣＮ、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＭｅ、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２である。
【００７０】
他の態様において、Ｒ４は、それぞれが別個に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、又は−ＮＨＳＯ２Ｍｅである。
【００７１】
他の態様において、Ｒ１１はＣ１−４ハロアルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、０〜２個のＲ１１ｃで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、又は−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成され、該ヘテロ環は０〜３個のＲ１１ｂで置換される）。
【００７２】
他の態様において、Ｒ１１は０〜３個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環、又は−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成され、該ヘテロ環は０〜３個のＲ１１ｂで置換される）。
【００７３】
他の態様において、Ｒ１１はＣ１−４ハロアルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、０〜２個のＲ１１ｃで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−７シクロアルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−インダニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−インデニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ナフチル、又は−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成され、該ヘテロ環は０〜２個のＲ１１ｂで置換される）。
【００７４】
他の態様において、Ｒ１１は０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−７シクロアルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−インダニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−インデニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ナフチル、又は−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロ環（該ヘテロ環は炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐから選ばれる１〜４個のヘテロ原子で構成され、該ヘテロ環は０〜２個のＲ１１ｂで置換される）。
【００７５】
他の態様において、Ｒ１１はＣ１−４ハロアルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＢｎ、−ＣＨ２ＳＢｎ、０〜２個のＲ１１ｃで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−７シクロアルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−インダニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−インデニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ナフチル、又は０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及び２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［ｃ］チオフェニルから選ばれる基である。
【００７６】
他の態様において、Ｒ１１は−ＣＨ２ＯＢｎ、−ＣＨ２ＳＢｎ、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−７シクロアルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−インダニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−インデニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ナフチル、又は０〜２個のＲ１１ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５員〜１０員ヘテロアリールで、該ヘテロアリールはチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及び２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［ｃ］チオフェニルから選ばれる基である。
【００７７】
他の態様において、Ｒ１１はメチル、ｎ−ブチル、シクロヘキシルメチル、カルボキシメチル、ベンジル、フェネチル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、３−カルボキシベンジル、３−カルバモイルベンジル、３−（Ｎ−メチルカルバモイル）−ベンジル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−ベンジル、３−（Ｎ−エチルカルバモイル）−ベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、３−メトキシベンジル、３−ジフルオロメトキシベンジル、３−トリフルオロメトキシ−ベンジル、３−メトキシカルボニルベンジル、３−メチルカルボニルアミノ−ベンジル、３−ベンジルカルボニルアミノ−ベンジル、３−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−ベンジル、３−（２−フェニルエチル）カルボニルアミノ−ベンジル、２−フェニルスルホニルアミノ−ベンジル、３−フェニルスルホニルアミノ−ベンジル、３−［Ｎ−メチル，Ｎ−フェニルアミノスルホニル］−ベンジル、３−（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−ベンジル、３−（２−メチルフェニル）カルバモイル−ベンジル、３−（３−メチルフェニル）カルバモイル−ベンジル、３−（４−メチルフェニル）カルバモイル−ベンジル、３−（４−フルオロフェニル）カルバモイル−ベンジル、３−（１−ナフチル）カルバモイル−ベンジル、３−ベンジルカルバモイル−ベンジル、３−（４−クロロフェニル）メチルカルバモイル−ベンジル、３−（４−メトキシフェニル）メチルカルバモイル−ベンジル、３−（２−フェニルエチル）カルバモイル−ベンジル、３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］カルバモイル−ベンジル、３−［２−（２−クロロフェニル）エチル］カルバモイル−ベンジル、３−［２−（３−クロロフェニル）エチル］カルバモイル−ベンジル、３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル−ベンジル、３−［メチル−（ピリジン−２−イルエチル）］カルバモイル−ベンジル、３−（３−フェニルプロピル）カルバモイル−ベンジル、３−（エチル−メチル−カルバモイル）−ベンジル、３−（イソプロピル−メチル−カルバモイル）−ベンジル、３−（イソブチル−メチル−カルバモイル）−ベンジル、３−（メチル−フェニル−カルバモイル）−ベンジル、３−［（メチル−（３−メチルフェニル）−カルバモイル］−ベンジル、３−［メチル−（４−メチルフェニル）−カルバモイル］−ベンジル、３−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−ベンジル、３−［（３−クロロベンジル）−メチル−カルバモイル］−ベンジル、３−［（４−クロロベンジル）−メチル−カルバモイル］−ベンジル、３−［メチル−フェネチル−カルバモイル）］−ベンジル、３−（エチル−フェニル−カルバモイル）−ベンジル、３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−ベンジル、３−［（２−メトキシエチル）−メチル−カルバモイル］−ベンジル、３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンジル、３−［（Ｎ−（２−メトキシエチル），Ｎ−メチルアミノ）スルホニル］−ベンジル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−ベンジル、３−（アゼチジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−（３−メトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−［（４−テトラヒドロピラニル）メチルカルボニル］−ベンジル、３−［（２−ヒドロキシエチル）−メチル−カルバモイル］−ベンジル、３−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−ベンジル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンジル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、チアゾール−４−イルメチル、ピリド−２−イルメチル、ピリド−３−イルメチル、ピリド−４−イルメチル、１−ベンジル−イミダゾール−４−イルメチル、ベンゾチアゾール−２−イルメチル、３−（１−モルホリノカルボニル）−ベンジル、３−［（２，６−ジメチルモルホリン−１−カルボニル）−ベンジル、（ベンジルオキシカルボニル）メチル、（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル、（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル、（１−メチルピラゾール−５−イル）メチル、（３−メチルピラゾール−５−イル）メチル、（１−エチルピラゾール−４−イル）メチル、（１−ｎ−プロピルピラゾール−４−イル）メチル、（１−イソプロピルピラゾール−４−イル）メチル、１−エチルピラゾール−３−イルメチル、３−ピラゾリルメチル、（４−クロロ−３−メチル−５−ピラゾリル）メチル、（４−クロロ−１，５−ジメチル−３−ピラゾリル）メチル、（４−クロロ−１，３−ジメチル−５−ピラゾリル）メチル、［１−（４−メトキシベンジル）−ピラゾール−３−イル］メチル、（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル、（１，３−ジメチルピラゾール−５−イル）メチル、［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−ピラゾール−３−イル］メチル、（３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル）メチル、［１−（４−メトキシベンジル）−３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル］メチル、［（１−メチル−５−メトキシカルボニル）−ピラゾール−３−イル］メチル、［（１−メチル−５−カルボキシ）−ピラゾール−３−イル］メチル、［（１−メチル−５−カルバモイル）−ピラゾール−３−イル］メチル、［（５−メトキシカルボニル）−ピロール−２−イル］メチル、チアゾール−２−イルメチル、チアゾール−４−メチル、（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル、（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル、（４−（メトキシカルボニル）−オキサゾール−２−イル）メチル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、Ｎ−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−アミノカルボニルメチル、２−ヒドロキシ−インダン−５−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、４−メチルカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、ピロリジン−１−イルカルボニルメチル、２−メトキシピロリジン−１−イルカルボニルメチル、アジリジン−１−イルカルボニルメチル、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルメチル、２−メトキシエチルアミノカルボニルメチル、２−エトキシエチルアミノカルボニルメチル、ビス（２−メトキシエチル）アミノカルボニルメチル、４−ジメチルアミノピロリジン−１−イルカルボニルメチル、４−クロロフェニルアミノカルボニルメチル、３−クロロフェニルカルボニルメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルメチルアミノカルボニルメチル、シクロペンチルアミノカルボニルメチル、（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノカルボニルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−（（ピリジン−２−イル）メチル）−アミノカルボニルメチル、Ｎ−（（ピリジン−３−イル）メチル）−アミノカルボニルメチル、Ｎ−（（ピリジン−４−イル）メチル）−アミノカルボニルメチル、Ｎ−（（ピリジン−２−イル）エチル）−アミノカルボニルメチル、１−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）カルボニルメチル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル、１Ｈ−インドール−３−イルメチル、２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イルメチル、４，４，４−トリフルオロブチル、シクロプロピルメチル、（４−ヒドロキシ）シクロヘキシルメチル、４−オキソ−シクロヘキシルメチル、又は下記式で示される基である。
【化４９】
2009519966.tif 000051
【００７８】
他の態様において、Ｒ１１はシクロヘキシルメチル、ベンジル、フェネチル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、３−カルボキシベンジル、３−カルバモイルベンジル、３−（Ｎ−メチルカルバモイル）−ベンジル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−ベンジル、３−（Ｎ−エチルカルバモイル）−ベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、３−メトキシベンジル、３−ジフルオロメトキシベンジル、３−トリフルオロメトキシ−ベンジル、３−メトキシカルボニルベンジル、３−メチルカルボニルアミノ−ベンジル、３−ベンジルカルボニルアミノ−ベンジル、３−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−ベンジル、３−（２−フェニルエチル）カルボニルアミノ−ベンジル、２−フェニルスルホニルアミノ−ベンジル、３−フェニルスルホニルアミノ−ベンジル、３−［Ｎ−メチル，Ｎ−フェニルアミノスルホニル］−ベンジル、３−（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−ベンジル、３−（２−メチルフェニル）カルバモイル−ベンジル、３−（３−メチルフェニル）カルバモイル−ベンジル、３−（４−メチルフェニル）カルバモイル−ベンジル、３−（４−フルオロフェニル）カルバモイル−ベンジル、３−（１−ナフチル）カルバモイル−ベンジル、３−ベンジルカルバモイル−ベンジル、３−（４−クロロフェニル）メチルカルバモイル−ベンジル、３−（４−メトキシフェニル）メチルカルバモイル−ベンジル、３−（２−フェニルエチル）カルバモイル−ベンジル、３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］カルバモイル−ベンジル、３−［２−（２−クロロフェニル）エチル］カルバモイル−ベンジル、３−［２−（３−クロロフェニル）エチル］カルバモイル−ベンジル、３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル−ベンジル、３−［メチル−（ピリジン−２−イルエチル）］カルバモイル−ベンジル、３−（３−フェニルプロピル）カルバモイル−ベンジル、３−（エチル−メチル−カルバモイル）−ベンジル、３−（イソプロピル−メチル−カルバモイル）−ベンジル、３−（イソブチル−メチル−カルバモイル）−ベンジル、３−（メチル−フェニル−カルバモイル）−ベンジル、３−［（メチル−（３−メチルフェニル）−カルバモイル］−ベンジル、３−［メチル−（４−メチルフェニル）−カルバモイル］−ベンジル、３−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−ベンジル、３−［（３−クロロベンジル）−メチル−カルバモイル］−ベンジル、３−［（４−クロロベンジル）−メチル−カルバモイル］−ベンジル、３−［メチル−フェネチル−カルバモイル）］−ベンジル、３−（エチル−フェニル−カルバモイル）−ベンジル、３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−ベンジル、３−［（２−メトキシエチル）−メチル−カルバモイル］−ベンジル、３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンジル、３−［（Ｎ−（２−メトキシエチル），Ｎ−メチルアミノ）スルホニル］−ベンジル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−ベンジル、３−（アゼチジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−（３−メトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−［（４−テトラヒドロピラニル）メチルカルボニル］−ベンジル、３−［（２−ヒドロキシエチル）−メチル−カルバモイル］−ベンジル、３−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−ベンジル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンジル、３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンジル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、チアゾール−４−イルメチル、ピリド−２−イルメチル、ピリド−３−イルメチル、ピリド−４−イルメチル、１−ベンジル−イミダゾール−４−イルメチル、ベンゾチアゾール−２−イルメチル、３−（１−モルホリノカルボニル）−ベンジル、３−［（２，６−ジメチルモルホリン−１−カルボニル）−ベンジル、（ベンジルオキシカルボニル）メチル、（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル、（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル、（１−メチルピラゾール−５−イル）メチル、（３−メチルピラゾール−５−イル）メチル、（１−エチルピラゾール−４−イル）メチル、（１−ｎ−プロピルピラゾール−４−イル）メチル、（１−イソプロピルピラゾール−４−イル）メチル、１−エチルピラゾール−３−イルメチル、３−ピラゾリルメチル、（４−クロロ−３−メチル−５−ピラゾリル）メチル、（４−クロロ−１，５−ジメチル−３−ピラゾリル）メチル、（４−クロロ−１，３−ジメチル−５−ピラゾリル）メチル、［１−（４−メトキシベンジル）−ピラゾール−３−イル］メチル、（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル、（１，３−ジメチルピラゾール−５−イル）メチル、［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−ピラゾール−３−イル］メチル、（３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル）メチル、［１−（４−メトキシベンジル）−３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル］メチル、［（１−メチル−５−メトキシカルボニル）−ピラゾール−３−イル］メチル、［（１−メチル−５−カルボキシ）−ピラゾール−３−イル］メチル、［（１−メチル−５−カルバモイル）−ピラゾール−３−イル］メチル、［（５−メトキシカルボニル）−ピロール−２−イル］メチル、チアゾール−２−イルメチル、チアゾール−４−メチル、（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル、（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル、（４−（メトキシカルボニル）−オキサゾール−２−イル）メチル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、Ｎ−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−アミノカルボニルメチル、２−ヒドロキシ−インダン−５−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、４−メチルカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、ピロリジン−１−イルカルボニルメチル、２−メトキシピロリジン−１−イルカルボニルメチル、アジリジン−１−イルカルボニルメチル、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルメチル、２−メトキシエチルアミノカルボニルメチル、２−エトキシエチルアミノカルボニルメチル、ビス（２−メトキシエチル）アミノカルボニルメチル、４−ジメチルアミノピロリジン−１−イルカルボニルメチル、４−クロロフェニルアミノカルボニルメチル、３−クロロフェニルカルボニルメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルメチルアミノカルボニルメチル、シクロペンチルアミノカルボニルメチル、（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノカルボニルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−（（ピリジン−２−イル）メチル）−アミノカルボニルメチル、Ｎ−（（ピリジン−３−イル）メチル）−アミノカルボニルメチル、Ｎ−（（ピリジン−４−イル）メチル）−アミノカルボニルメチル、Ｎ−（（ピリジン−２−イル）エチル）−アミノカルボニルメチル、１−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）カルボニルメチル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル、１Ｈ−インドール−３−イルメチル、２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イルメチル、４，４，４−トリフルオロブチル、シクロプロピルメチル、（４−ヒドロキシ）シクロヘキシルメチル、４−オキソ−シクロヘキシルメチル、又は下記式で示される基である。
【化５０】
2009519966.tif 000052
【００７９】
別の実施態様において、本発明は、薬学的に許容し得る担体、および少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含有する医薬組成物を提供する。
【００８０】
別の実施態様において、本発明は、薬学的に許容し得る担体、および治療学的に有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含有する新規な医薬組成物を提供する。
【００８１】
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを製造するための新規な方法を提供する。
【００８２】
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを製造するための新規な中間体を提供する。
【００８３】
別の実施態様において、本発明は、カリウムチャネルオープナー、カリウムチャネル遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ナトリウム水素交換輸送体インヒビター、抗不整脈薬、抗アテローム硬化薬、抗凝固薬、抗血栓薬、プロ血栓溶解薬、フィブリノゲン拮抗薬、利尿薬、降圧薬、ＡＴＰアーゼインヒビター、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼインヒビター、抗糖尿病薬、抗炎症薬、抗酸化薬、血管新生モジュレーター、抗骨粗鬆症薬、ホルモン補充療法、ホルモン受容体モジュレーター、経口避妊薬 、抗肥満症薬、抗うつ薬、抗不安症薬、統合失調症治療薬、抗増殖薬、抗腫瘍薬、抗潰瘍および胃食道逆流症の薬、成長ホルモン薬および／または成長ホルモン分泌促進薬、甲状腺模倣薬、抗感染薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、抗真菌薬、コレステロール／脂質の低下薬および脂質プロファイル治療薬、虚血プレコンディショニングおよび／または心筋収縮不全を模倣する薬物、あるいはそれらの組み合わせから選ばれる追加治療薬を更に含有する、医薬組成物を提供する。
【００８４】
別の実施態様において、本発明は、抗不整脈薬、降圧薬、抗凝固薬、抗血小板薬、トロンビン阻害薬、血栓溶解薬、線維素溶解薬、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、コレステロール／脂質の低下薬、またはそれらの組み合わせから選ばれる追加治療薬を更に含有する医薬組成物を提供する。
【００８５】
別の実施態様において、本発明は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート(mefenamate)、ジピリダモール、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、キシメラガトラン、ジスルファトヒルジン(disulfatohirudin)、組織プラスミノーゲン活性化因子、改変型組織プラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼおよびストレプトキナーゼ、またはそれらの組み合わせから選ばれる追加治療薬を更に含有する医薬組成物を提供する。
【００８６】
好ましい態様において、本発明は、該追加治療薬が、ＡＣＥインヒビター、ＡＴ−１受容体拮抗薬、ベータ−アドレナリン作動性受容体拮抗薬、ＥＴＡ受容体拮抗薬、二重ＥＴＡ／ＡＴ−１受容体拮抗薬、またはバソペプチダーゼ(vasopepsidase)インヒビターから選ばれる降圧薬；ＩＫｕｒインヒビターから選ばれる抗不整脈薬；トロンビンインヒビター、抗トロンビン−ＩＩＩ活性化因子、ヘパリン補因子ＩＩ活性化因子、他の第ＸＩａ因子インヒビター、他のカリクレインインヒビター、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター（ＰＡＩ−１）拮抗薬、トロンビン活性化線溶阻害因子（ＴＡＦＩ）インヒビター、第ＶＩＩａ因子インヒビター、第ＩＸａ因子インヒビター、または第Ｘａ因子インヒビターから選ばれる抗凝固薬；ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬、プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ−１）拮抗薬、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩインヒビター、Ｐ２Ｙ１受容体拮抗薬、Ｐ２Ｙ１２拮抗薬、トロンボキサン受容体拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ−１インヒビター、またはアスピリンから選ばれる抗血小板薬、あるいはそれらの組み合わせである、医薬組成物を提供する。
【００８７】
好ましい態様において、本発明は、追加治療薬が抗血小板薬またはその組み合わせである医薬組成物を提供する。
【００８８】
好ましい実施態様において、本発明は、追加治療薬が抗血小板薬、クロピドグレルである、医薬組成物を提供する。
【００８９】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に、治療学的に有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、凝固カスケードおよび／または接触活性化システムの変調のための方法を提供する。
【００９０】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に、治療学的に有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、血栓性疾患または血栓塞栓性疾患を処置するための新規な方法を提供する。
【００９１】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患が動脈性心臓血管血栓塞栓性疾患、静脈性心臓血管血栓塞栓性疾患、動脈性脳血管血栓塞栓性疾患、および静脈性脳血管血栓塞栓性疾患からなる群から選ばれる、新規な方法を提供する。
【００９２】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患が、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、最初の心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、卒中、アテローム硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、または血液が血栓症を促進する人工表面に曝露される医用インプラント、デバイスもしくは方法が原因の血栓症から選ばれる、新規な方法を提供する。
【００９３】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に、治療学的に有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、炎症性疾患を処置するための方法を提供する。
【００９４】
別の実施態様において、本発明は、炎症性疾患が敗血症、急性呼吸窮迫症候群、および全身性炎症反応症候群からなる群から選ばれる、方法を提供する。
【００９５】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患の処置が必要な患者に、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを血栓性疾患または血栓塞栓性疾患を処置するのに有効な量で投与することを含む、新規な方法を提供する。
【００９６】
別の実施態様において、本発明は、（ａ）第１容器；（ｂ）第１容器中に存在する医薬組成物（ここで、該組成物は第１治療薬（本発明の化合物を含む）を含む）、（ｃ）該医薬組成物が血栓塞栓性疾患および／または炎症性疾患の処置において使用することができることを記載する添付文書、を含有する、新規な製造物品を提供する。
【００９７】
別の好ましい態様において、本発明は更に、（ｄ）第２容器（ここで、成分（ａ）および（ｂ）は該第２容器中に存在し、そして成分（ｃ）は該第２容器の内側または外側に存在する）を含有する、新規な製造物品を提供する。
【００９８】
別の実施態様において、本発明は、（ａ）第１容器；（ｂ）該第１容器中に存在する医薬組成物（ここで、該組成物は、第１治療薬（本発明の化合物を含む）を含む）；および、（ｃ）該医薬組成物が血栓塞栓性疾患および／または炎症性疾患を処置するための第２治療薬と組み合わせて使用することができることを記載する添付文書、を含有する、新規な製造物品を提供する。
【００９９】
別の好ましい態様において、本発明は更に、（ｄ）第２容器（ここで、成分（ａ）および（ｂ）は該第２容器中に存在し、そして成分（ｃ）は該第２容器の内側または外側に存在する）を含有する、新規な製造物品を提供する。
【０１００】
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ形態を血栓塞栓性疾患および／または炎症性疾患を処置するのに有効な量で投与することを含む、新規な方法を提供する。
【０１０１】
別の実施態様において、本発明は、療法に使用するための本発明の化合物を提供する。
【０１０２】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患および／または炎症性疾患を処置するための療法において使用するための本発明の化合物を提供する。
【０１０３】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患および／または炎症性疾患の処置のための医薬の製造における、本発明の化合物の使用をも提供する。
【０１０４】
本発明は、本発明の精神またはそれに帰する本質から逸脱することなく、他の具体的な形態で具体化することができる。本発明は、本明細書中に記載する本発明の好ましい態様の全ての組み合わせを包含する。本発明のいずれかおよび全ての実施態様はいずれかの他の実施態様と組み合わせて更なるより好ましい実施態様を記載することができると理解される。該好ましい実施態様の個々の要素はそれ自身独立した好ましい実施態様であるとも理解されるべきである。その上、実施態様のいずれかの要素はいずれかの実施態様由来のいずれかのおよび全ての他の要素と組み合わせて更なる実施態様を記載することを意図する。
【０１０５】
（定義）
本発明の化合物は１個以上の不斉中心を有することができる。特に断らない限り、本発明の化合物の全てのキラル形態（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ形態を本発明に包含する。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多数の幾何異性体もまた本発明の化合物中に存在することができ、そして全てのそのような安定な異性体が本発明において企図される。本発明の化合物のシスおよびトランスの幾何異性体が記載され、そしてこれらを異性体の混合物としてまたは分離された異性体形態として単離することができる。本発明は、光学活性形態またはラセミ形態で単離することができる。光学活性形態を製造する方法（例えば、ラセミ形態の分割によるかまたは光学活性出発物質からの合成による）は当該分野においてよく知られる。特に具体的な立体化学または異性体形態が具体的に示されない限り、構造の全てのキラル形態（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ形態、並びに全ての幾何異性体形態を意図する。具体的でない記載が化合物（または、不斉炭素）の配置（シス、トランス、またはＲもしくはＳ）について行なわれる場合には、該異性体のいずれか１つまたは１個以上の異性体の混合物を意図する。製造方法は、出発物質としてラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを使用することができる。本発明の化合物を製造するのに使用する全ての方法および該方法において製造される中間体は、本発明の一部であると考える。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物を製造する場合には、それらは通常の方法（例えば、クロマトグラフィー法または分別結晶法）によって分離することができる。本発明の化合物およびその塩は、多数の互変異性形態（ここでは、水素原子が分子の他の部分に転置され、そして該分子の原子間の化学結合は結果的に再構成される）で存在することができる。全ての互変異性形態はそれらが存在することができる限り、本発明内に包含されると理解されるべきである。本発明の化合物は遊離または水和物の形態であり得る。
【０１０６】
好ましくは、本発明の化合物の分子量は、モル当たり約５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、または８００グラム未満である。好ましくは、該分子量はモル当たり約８００グラム未満である。より好ましくは、該分子量は、モル当たり約７５０グラム未満である。更により好ましくは、該分子量は、モル当たり約７００グラム未満である。
【０１０７】
本明細書中で使用する用語「アルキル」または「アルキレン」とは、特定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図する。例えば、「Ｃ１〜１０アルキル」（または、アルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキル基を含むと意図する。加えて、例えば「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、無置換であるか、またはその水素原子の１個以上が別の化学基によって置き換れられるように置換され得る。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）等を含むが、これらに限定されない。
【０１０８】
「アルケニル」または「アルケニレン」とは、直鎖または分枝のいずれかの配置であってそして該鎖に沿ったいずれかの安定な位置において生じ得る１個以上の二重炭素−炭素結合を有する炭化水素鎖を含むと意図する。例えば、「Ｃ２〜６アルケニル」（または、アルケニレン）とは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を含むと意図する。アルケニルの例としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニルなどを含むが、これらに限定されない。
【０１０９】
「アルキニル」または「アルキニレン」とは、直鎖または分枝のいずれかの配置であってそして該鎖に沿ったいずれかの安定な位置において生じ得る１個以上の三重炭素−炭素結合を有する炭化水素鎖を含むと意図する。例えば、「Ｃ２〜６アルキニル」（または、アルキニレン）とは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなど）を含むと意図する。
【０１１０】
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」とは、−Ｏ−アルキル基を意味する。「Ｃ１〜６アルコキシ」（または、アルキルオキシ）とは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むと意図する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）およびｔ−ブトキシなどを含むが、これらに限定されない。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」とは、硫黄橋で結合した表示する数の炭素原子を有する、上で定義するアルキル基（例えば、メチル−Ｓ−、エチル−Ｓ−など）を意味する。
【０１１１】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。「ハロアルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換された、特定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルを含むが、これらに限定されない。ハロアルキルの例はまた、１個以上のフッ素原子で置換された、特定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図する。
【０１１２】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」とは、酸素橋によって結合した表示する数の炭素原子を有する上で定義するハロアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１〜６ハロアルコキシ」とは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むと意図する。ハロアルコキシの例は、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどを含むが、これらに限定されない。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」とは、硫黄橋によって結合した表示する数の炭素原子を有する上で定義するハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、ペンタフルオロエチル−Ｓ−など）を意味する。
【０１１３】
用語「シクロアルキル」とは、単環式、二環式または多環式を含む、環状アルキル基を意味する。Ｃ３〜７シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、およびＣ７シクロアルキル基を含むと意図する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル等を含むが、これらに限定されない。
【０１１４】
本明細書中に使用する「炭素環」または「炭素環基」とは、いずれかの安定な３、４、５、６、もしくは７−員の単環式もしくは二環式、または７、８、９、１０、１１、１２、もしくは１３員の二環式もしくは三環式の環（これらのいずれかは、飽和、部分的に不飽和、不飽和または芳香族であり得る）を意味すると意図する。該炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[３.３.０]ビシクロオクタン、[４.３.０]ビシクロノナン、[４.４.０]ビシクロデカン、[２.２.２]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）を含むが、これらに限定されない。上記の通り、架橋環はまた炭素環（例えば、[２.２.２]ビシクロオクタン）の定義に包含される。特に断らない限り、好ましい炭素環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、フェニル、およびインダニルである。用語「炭素環」を使用する場合には、それは「アリール」を含むと意図する。架橋環は、１個以上の炭素原子が２個の非隣接炭素原子と連結する場合に生成する。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋は常に単環を三環に変換することに注意する。環が架橋されている場合には、該環について記載する置換基はまた該架橋上に存在することができる。
【０１１５】
「アリール」基は単環式または多環式芳香族炭化水素を意味し、例えば、フェニル、ナフチル、フェナントラニル等を含む。アリール部はよく知られており、例えば、Hawley’s Condensed Chemical Dictionary (13 ed.), R.J. Lewis, ed., J. Wiley & Sons, Inc., New York (1997)に記載されている。特に限定しない限り、「アリール」、「Ｃ６−１０アリール」又は「芳香族残基」は無置換、又はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、及びＣＯ２ＣＨ３から選ばれる０〜３個の基で置換されていてもよい。
【０１１６】
ここで用いる「ヘテロ環」又は「ヘテロ環基」は安定な５員、６員又は７員の単環式または２環式、又は７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員又は１４員の２環式ヘテロ環を意味し、それらは飽和、あるいは部分的に不飽和、または完全に不飽和であってもよい。また、それらは炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子から構成され、上記に定義したいずれかのヘテロ環がベンゼン環に縮合した２環式基を含むものである。窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよい（例えば、Ｎ→Ｏ及びＳ（Ｏ）ｐ）。窒素原子は非置換でも置換されていてもよい（つまり、定義するならば、Ｎ又はＲがＨまたは他の置換基であるＮＲ）。ヘテロ環はそのいずれかのヘテロ原子または炭素原子の位置でそのペンダント基に結合していてもよく、それにより安定な構造となる。ここに記載のヘテロ環は、生じた化合物が安定であるならば、炭素原子上又は窒素原子上で置換されていてもよい。ヘテロ環内の窒素原子は４級化されていてもよい。ヘテロ環内のＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合は、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない方が望ましい。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の総数が１を超えない方が望ましい。用語「ヘテロ環」を用いる場合は、ヘテロアリールをも包含するものである。
【０１１７】
ヘテロ環の例としては、これらに限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンスオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルボゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、及びキサントレニルが挙げられる。また、例えば、上記ヘテロ環を含む縮合環及びスピロ化合物も含む。
【０１１８】
好ましい５員〜１０員ヘテロ環としては、これらに限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキサインドリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル及びピラゾロピリジニルが挙げられる。
【０１１９】
好ましい５員又は６員ヘテロ環としては、これらに限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、及びトリアゾリルが挙げられる。また、例えば、上記ヘテロ環を含有する縮合環及びスピロ化合物も包含される。
【０１２０】
ここで用いる用語「芳香族ヘテロ環基」又は「ヘテロアリール」は、安定な単環式および多環式炭化水素基で、少なくとも１個の環構成ヘテロ原子、例えば、硫黄、酸素又は窒素を含むものをいう。ヘテロアリール基は、これらに限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロール、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンソジオキサン等を包含する。ヘテロアリール基は無置換でも、置換されていてもよい。窒素原子は無置換でも、置換されてもよい（つまり、定義するならば、Ｎ又はＮＲ（ＲがＨ又は他の置換基））。窒素及び硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよい（つまり、Ｎ→Ｏ及びＳ（Ｏ）ｐ）。芳香族ヘテロ環内のＳ及びＯ原子の総数が１を超えないことに注目すべきである。架橋環もまたヘテロ環の定義内に含まれる。架橋環は、１個または複数の原子（つまり、Ｃ、Ｏ、Ｎ、又はＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子と結合して起こる。好ましい架橋としては、これらに限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、及び１個の炭素−窒素基がある。架橋は常に単環を三環に変換することに留意すべきである。環が架橋しているときは、環に言及する置換基もまた架橋上に存在することができる。
【０１２１】
用語「対イオン」は、小さい、負に帯電した種、例えば、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、スルフェート等を表す為に用いる。
【０１２２】
ここで引用する用語「置換された」は、正常な結合価は保持され、置換により安定な化合物が生じる条件下で、１個または複数の水素原子が非水素原子で置き換えられることを意味する。置換基がケト（つまり、＝Ｏ）の場合、原子上の２個の水素が置き換えられることを意味する。ケト置換基は芳香族部には存在しない。環系（つまり、炭素環またはヘテロ環）がカルボニル基または２重結合で置換されたと表現された場合は、カルボニル基または二重結合は環の一部（つまり、環内）であることを意味する。ここで用いる環形成二重結合は、２個の隣接する環構成原子間で形成される（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、又はＮ＝Ｎ）。
【０１２３】
本発明化合物に窒素原子が存在する場合、例えばアミンの場合、これらは酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡ及び／又は過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物を得る事が出来る。つまり、提示しクレームした窒素原子は、その提示した窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を包含するものとみなされる。４級炭素原子が本発明化合物に存在する場合は、それらがＳｉ−Ｎ又はＳｉ−Ｏ結合を形成しない条件下、これらはケイ素原子で置き換えられる。
【０１２４】
化合物のいずれの構成成分または構成に１回以上可変が生じた場合は、その各発生時にその定義は他の発生時のその定義とは独立している。よって、例えば、ある基が０〜３個のＲ３ａで置換されると示される場合は、該基は３個までのＲ３ａで置換されていてもよく、その度に各Ｒ３ａはＲ３ａの定義から独自に選択される。また、置換及び／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。
【０１２５】
置換基への結合が環内の２個の原子と連結する結合と交差するように示される場合、そのような置換基は環内のいずれの原子にも結合できるものである。提示の式の化合物の残りにその原子を介して結合するような原子を示すことなく列挙されている場合は、そのような置換基は該置換基のいずれかの原子を介して結合出来るものである。そのような置換基及び／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。
【０１２６】
語句「薬学的に許容し得る」は、ここでは、健全な医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー性反応、または他の問題または合併症状を起すことなく、人および動物の組織に接触する為の使用に適した、妥当な損益比と釣り合った化合物、原料、組成物、及び／又は製剤形を表す為に用いる。
【０１２７】
ここで用いる「薬学的に許容し得る塩」とは、親化合物がそれらの酸または塩基の塩を形成するために修飾された開示された化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容し得る塩の例としては、これらに限定されないが、アミン等の塩基性基の無機酸又は有機酸の塩；及びカルボン酸等の酸性基のアルカリ塩または有機塩が挙げられる。薬学的に許容し得る塩は、例えば、非毒性の無機酸又は有機酸から形成する親化合物の通常の非毒性塩または４級アンモニウム塩を包含する。例えば、そのような通常の非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導される物；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等の有機酸の塩が挙げられる。
【０１２８】
本発明の薬学的に許容し得る塩は、塩基性または酸性基を含む親化合物から、通常の化学手法を用いて合成できる。一般的には、そのような塩は、これらの化合物の遊離の酸又は塩基の形態を、化学量論的な量の好適な塩基または酸と、水中で、あるいは有機溶媒中（一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル等の非水性溶媒が好ましい）で、あるいはこれら２種の混合液中で反応させることにより調製できる。好適な塩のリストはRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990に記載され、これは引用することにより本明細書に組み込まれる。
【０１２９】
さらに、式Ｉの化合物はプロドラッグ形でもあり得る。生体内で変換されて生物活性剤（式Ｉの化合物）となるいずれの化合物も、本発明の範囲および精神内においてはプロドラッグとする。多様なプロドラッグ形が本分野でよく知られている。そのようなプロドラッグ誘導体の例は以下参照。
ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985), and Methods in Enzymology, Vol. 42, at pp. 309-396, edited by K. Widder, et. al. (Academic Press, 1985);
ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs” by H. Bundgaard, at pp. 113-191 (1991);
ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, p. 1-38 (1992);
ｄ）H.Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 77, p. 285 (1988); 及び
ｅ）N. Kakeya, et. al., Chem Phar Bull., Vol. 32, p. 692 (1984).
【０１３０】
カルボキシ基を含有する化合物は、体内で加水分解されて式（Ｉ）の化合物そのものを生成するプロドラッグとして作用する生理学的に加水分解可能なエステルを形成できる。多くの例で加水分解は消化酵素の影響下で主に起こるため、そのようなプロドラッグは好ましくは経口投与される。非経口投与も、エステルそのものが活性である場合にあるいは血液中で加水分解が起こる場合に採用することができる。式（Ｉ）の化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例としては、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル又はプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えばメトキシカルボニルオキシメチル又はエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル及びペニシリンおよびセファロスポリン分野でよく用られる他のよく知られた生理学的に加水分解できるエステルが挙げられる。そのようなエステルは本分野で既知の通常の技術で調製出来る。
【０１３１】
プロドラッグの調製は本分野で既知で、例えば、Medicinal Chemistry: Principles and Practice, ed. F. D. King, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK, 1994に記載されている。この文献はその全体を引用することにより本明細書に組み込まれる。
【０１３２】
同位体で標識された本発明化合物、つまり、１個または複数の原子がその原子の同位体（つまり、Ｃが１３Ｃ又は１４Ｃで置き換わる；および水素の同位体はトリチウムと重水素を含む）で置き換わっている化合物もまたここで供する。そのような化合物は多様な潜在的使用を持つ。つまり、標的タンパク質または受容体への潜在的医薬の結合能を決定するための標準及び試薬としての使用、あるいは本発明の化合物がインビトロまたはインビボでの生理学的受容体への結合を造影するために。
【０１３３】
本発明の化合物は、その調製後、好ましくは単離および精製されて、本発明の化合物（「実質的に純粋」）に等しい、あるいは９８％以上、好ましくは９９％以上の重量を含有する組成物を得る。この組成物はついでここで開示のように用いたり、あるいは製剤化する。そのような「実質的に純粋」な化合物も又本発明の一部として意図される。
【０１３４】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの単離に耐えて有用な程度の純度となり、有効な治療薬へ製剤化される為に充分に強い化合物を示唆するものである。本発明の化合物はＮ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、又はＳ（Ｏ）Ｈ基を含有しないことが望ましい。
【０１３５】
用語「溶媒和物」は、本発明化合物と１種または複数の有機または無機溶媒分子との物理的連結を意味する。この物理的連結は水素結合も含む。ある例では、溶媒和物は、例えば、１種又は複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれている場合に、単離可能である。「溶媒和物」は溶液相および分離可能な溶媒和物のいずれも包含するものである。例示的溶媒和物は水和物、エタノール付加物、メタノール付加物、イソプロパノール付加物等が挙げられる。溶媒和方法は本分野で一般的に知られている。
【０１３６】
ここで用いる用語「患者」はすべての哺乳動物種を包含する。
【０１３７】
ここで用いる「治療する」または「治療」は哺乳動物、特にヒトの病的症状の治療を含み、（ａ）特に、哺乳動物が病的症状の遺伝的傾向があるがまだ、発症したと診断されていない場合、その哺乳動物に病的症状の発症を予防する；（ｂ）病的症状を阻害する、つまり、それの進行を阻む；（ｃ）病的症状を緩和する、つまり、病的症状の退行を起す、ことを意味する。
【０１３８】
「治療効果量」とは、第ＸＩａ因子及び／又は血漿カリクレインを阻害するために、又はここで列挙する疾病を治療するために、単独で、または組合わせて投与した場合に有効な本発明化合物の量を包含するものである。組合わせて用いる場合は、併用する場合、連続的に順次投与する場合または同時に別途に投与する場合でも、該用語は治療効果を得る活性成分の総量を意味する。化合物の組み合わせは、好ましくは相乗効果のある組み合わせである。例えば、Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22:27により記載された相乗効果は、併用投与された場合の化合物の効果（この場合は血栓症の予防）は、単剤として単独で投与された場合の化合物の相和効果よりも大きい場合に起こる。一般的には、相乗効果は化合物の最適でない濃度で最も鮮明に発揮される。相乗効果は、低細胞毒性の観点から、抗血栓及び／又は抗炎症効果、あるいは個々の成分の比較して組み合わせ場合の他の有効な薬効が増強される。
【０１３９】
用語「医薬組成物」は本発明化合物と少なくとも１つの追加の薬学的に許容し得る担体を含む組成物を意味する。「薬学的に許容し得る担体」は、動物、特に哺乳動物に生理学的に活性剤を輸送するために本分野で一般的に許容されている媒体を意味し、投与方法および投与剤型により、アジュバンド、賦形剤、またはビヒクル、例えば、希釈剤、保存剤、充填剤、流量調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、風味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、潤滑剤及び分配剤が挙げられる。薬学的に許容し得る担体は、本分野の通常の技術者の技術範囲内で多くの因子により、製剤化される。この因子とは、これらに制限されないが、製剤化される活性剤のタイプと性状；該活性剤含有組成物が投与される対象；組成物の意図された投与ルート；及び目的とする治療目的である。薬学的に許容し得る担体は、水性及び非水性液体媒質のいずれも包含し、合わせて、多様な固体および半固体の投与剤型も含む。そのような担体は活性成分の他の多くの異なる成分および添加物を包含し、そのような追加の成分は態様な理由により、例えば、活性剤、結合剤等の安定化など、本分野の通常の技術者のよく知られている理由により製剤中に含まれる。好適な薬学的に許容し得る担体およびその選択に要する因子の記載は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., 1990（その全体を引用することにより本明細書に組み込まれる）等の容易に入手可能な多様な情報源に見つける事が出来る。
【０１４０】
ここで用いる省略は以下に定義する。
「１×」は１；「２×」は２回；「３×」は３回；「℃」は摂氏；「ｅｑ」は等量または等量（複数）；「ｇ」はグラム及びグラム（複数）；「ｍｇ」はミリグラムまたはミリグラム（複数）。「Ｌ」はリットルまたはリットル（複数）；「ｍＬ」はミリリットルまたはミリリットル（複数）；「μＬ」はマイクロリットル又はマイクロリットル（複数）；「Ｎ」はノーマル；「Ｍ」はモル；「ｍｍｏｌ」はミリモルまたはミリモル（複数）；「ｍｉｎ」は分または分（複数）；「ｈ」は時間または時間（複数）；「ｒｔ」は室温；「ＲＴ」は保持時間；「ａｔｍ」は気圧；「ｐｓｉ」は、毎平方インチ当たりポンド；「ｃｏｎｃ．」は濃縮；「ｓａｔ」又は「ｓａｔ’ｄ」は飽和；「ＭＷ」は分子量；「ｍｐ」は融点；「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」は質量分析；「ＥＳＩ」はエレクトロスプレイイオン化質量分析；「ＨＲ」は高分解能；「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析；「ＬＣ−ＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析；「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィー；「ＲＰ ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣ；「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィー；「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分析「１Ｈ」はプロトン；「δ」はデルタ；「ｓ」は一重項；「ｄ」は二重項；「ｔ」は三重項；「ｑ」は四重項；「ｍ」は多重項；「ｂｒ」はブロード；「Ｈｚ」はヘルツ；及び「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィー。「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」及び「Ｚ」は本分野の技術者によく知られた立体化学の表示である。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ｉ−ＰｒＯＨ又はＩＰＡ：イソプロパノール
ＨＯＡｃ：酢酸
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル
ｔ−Ｂｕ：第３ブチル
ＢＯＰ試薬：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニルムヘキサフルオロホスフェート
ＢＢｒ３：ボロントリブロミド
ＢＩＮＡＰ：ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
２ＭｅＳ−ＡＤＰ：２  メチルチオ  アデノシン  ジホスフェート
ｃＤＮＡ：相補ＤＮＡ
ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
ＤＢＡＤ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＣ：ジクロロヘキシルカルボジイミド
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＣ又はＤＩＰＣＤＩ：ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ又はＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ，−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥＭ：ダルベッコ修正イーグル培地
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ（又はＥＤＣ．ＨＣｌ）又はＥＤＣＩ（又はＥＤＣＩ．ＨＣｌ）又はＥＤＡＣ：３−エチル−３’−（ジメチルアミノ）プロピル−カルボジイミド塩酸塩（又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＦＢＳ：ウシ胎児血清
ＨＣｌ：塩酸
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラキシン−１−エタンスルホン酸
Ｈｅｘ：ヘキサン
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ヒューニッヒ塩基：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリルアミド）
ｍＣＰＢＡ：ｍｅｔａ−クロロ過安息香酸
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｄ−ＰＢＳ：ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
ＰＣｙ３：トリシクロヘキシルホスフィン
ＳＣＸ：強酸性陽イオン交換樹脂
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＲＩＳ：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
ＫＯＡｃ：酢酸カリウム
Ｋ３ＰＯ４：リン酸カリウム
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
Ｎａ２ＳＯ３：亜硫酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ：水酸化アンモニウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの複合体
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２：ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド
【０１４１】
合成
本発明化合物は有機合成分野の技術者に既知の多様な方法で調製出来る。本発明化合物は以下に記載の方法を用いて、または有機合成化学分野で既知の合成方法と合わせて、あるいは本分野の技術者たちに認められているそれらの変更方法により合成出来る。好ましい方法としては、これらに限定されないが、以下に記載のものが挙げられる。反応は、用いる試薬及び材料に適し、影響を受ける変換反応に好適な溶媒中で行なわれる。分子上に存在する官能基は所望の変換と調和すべきであることは、有機合成分野の技術者には理解されるであろう。本発明の目的化合物を得るためには、合成段階の順序の変更、特別な工程スキームを他に代える選択をする等の、判断が要求されることもある。また、以下に記載の合成方法の記述の中で、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間およびワークアップ等の選択を含むすべての提示の反応条件はその反応の標準的条件として選択されることが理解されるべきであり、これは本分野の技術者に容易に認識されるべきである。分子の多様な部分に存在する官能基は提案する試薬及び反応と適合するようにすることは、有機合成分野の技術者に理解される。反応条件と適合する置換基へのそのような制限は本分野の技術者には容易で明白であり、別法が用いられなくてはならない。
【０１４２】
本分野のいずれの合成法を計画するに当り考慮すべき他の主要な点は、本発明で記載の化合物に存在する反応官能基の保護に用いる保護基の賢明な選択であることが、認識されるであろう。熟練した実験者に多くの他法を記載する信頼できる報告はGreene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 3rd Edition, 1999)である。
【０１４３】
本明細書で引用しているすべての文献はその全体を参照することにより本書に組み込まれる。
本発明化合物の調製に用いられる出発物質として有用な非常に多様な置換ピリジンおよびピリドン化合物の合成方法は、本技術分野ではよく知られており、広範囲に亘って検討されている。（ピリジンおよびピリドン出発物質の調製に有用な方法の例としては以下の文献を参照：Krohnke, F. Synthesis、1976、1.;ピリジン及びその誘導体：The Chemistry of Heterocyclic Compound, Abramovitch, R.A., Ed.; John Wiley and Sons:  New York, 1974; Vol 14; Supplemental 1-4.; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 2, Boulton, A.J. and McKillop, A, Eds. Pergamon Press, New York, 1984, pp 165-524; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 5, McKillop, A, Ed. Pergamon Press, New York, 1996, pp 1-300)。本発明化合物の調製に用いる出発物質として有用な多様な置換ピリミジンおよびピリミドン化合物の合成方法はこの技術分野でよく知られており、広範囲に亘って検討されている。（ピリミジン及びピリミドン出発物質の調製に有用な方法は以下の文献を参照：The Pyrimidines: The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Taylor, E.C., Ed.; John Wiley and Sons:  New York, 1993; Vol 52）。
【０１４４】
本発明の代表的ピリジン化合物は以下の反応式１で調製できる。好適な官能基を有するピリジン、例えばＩａ、と好適な置換アリールまたはヘテロアリールボロン酸又はエステルＩｂ間の、炭酸ナトリウム水溶液などの塩基の存在下、トルエンなどの溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の触媒を用いたスズキカップリング反応により、ビアリール化合物１ｃが得られる。Ｈａｒｔらが記載した工程(Hart, D.J. et al. J. Org. Chem., 1983, 48(3), 289-294)の変更方法を用いて、１ｃとリチウムビス（トリメチルシリル）アミドからＮ−トリメチルシリルアルドイミン類をそのまま調製し、ついで、グリニャール試薬あるいは有機リチウム試薬を加え、水性処理後、１級アミンＩｄが得られる。
【０１４５】
別法として、有機亜鉛試薬をＮ−トリメチルシリルアルドイミン類への添加に用いることも出来る（Miginiac, L. et al., J. Organometallic Chem., 1997, 548, 269., Miginiac, L. et al., J. Organometallic Chem., 1991, 420, 155; Katritzky, A. R. et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 3405.; Umani-Ronchi, A. et al., J. Org. Chem., 1994, 59, 7766.; Villieras, J. et al., Tetrahedron Asymmetry, 1996, 7(6), 1835.; and Staas, D. D. et al.,  J. Org. Chem., 2002, 67, 8276、参照）。
１ｄと好適な置換カルボン酸（１ｅ）、例えばＢｏｃ−トラネキサム酸との、好適なカップリング試薬（ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ）と塩基を用いたアミドカップリング反応により、１ｆが得られる（別のカップリング試薬についての参照：Han, S-Y; Kim, Y-A. Tetrahedron, 2004, 60, 2447）。有機合成分野での技術者に既知の方法を用いてＡ上の官能基をさらに操作することにより本発明の他の化合物が得られる。例えば、ＡがＢｏｃ−トラネキサム酸部の場合、Ｂｏｃ基はＴＦＡにより脱保護されてシクロヘキシルメチルアミン誘導体が得られる。ピリジンＮ−オキシド誘導体１ｇは１ｆを好適な酸化剤（ｍ−クロロ過安息香酸）で溶媒中（クロロホルム、ジクロロメタン）で酸化することにより得られる。式１ｆと１ｇの化合物におけるＲ３及びＲ４上の官能基を有機合成分野の技術者に既知の方法でさらに操作することにより、本発明の他の化合物が得られる。
反応式１
【化５１】
2009519966.tif 000053
【０１４６】
別法として、後記反応式２に示す合成では、スズキカップリング反応によりＲ３部が導入できる。好適な置換ニコチン酸誘導体２ａから誘導される好適な置換酸クロリドと、好適な官能基を持つ有機亜鉛試薬の間の、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の触媒を用いるＴＨＦ等の溶媒中におけるネギシカップリング反応により、式２ｂのケトンが得られる（Tsuji, J. Transition Metal Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2000; Tsuji, J. Palladium Reagents and Catalysts:  Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1996.）。
【０１４７】
別法として、グリニャール試薬或いは有機リチウム試薬をニコチン酸誘導体２ａから誘導されるエステルあるいはワインレブアミドに添加することにより、ケトン２ｂが得られる。２ｂをヒドロキシアミン塩酸塩と縮合することにより、オキシムを得、これを亜鉛末とＴＦＡで還元することにより、一級アミン２ｃが得られる。２ｃとカルボン酸１ｅとの、上記反応式１に記載の好適なカップリング試薬を用いるアミドカップリング反応により２ｄが得られる。３−ブロモピリジン２ｄと好適な置換アリールまたはヘテロアリールボロン酸あるいはエステル１ｂ間の、無水リン酸カリウムなどの塩基存在下、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２複合体などの触媒を用いたスズキカップリング反応により、ビアリール化合物１ｆが得られる。Ａ、Ｒ３およびＲ４上の官能基を有機合成分野の技術者に既知の方法を用いてさらに操作することにより本発明の他の化合物が得られる。
反応式２
【化５２】
2009519966.tif 000054
【０１４８】
本発明の他のピリジン化合物は反応式３のようにして調製できる。イソニコチン酸誘導体３ａから誘導される好適な置換酸クロリドと好適な置換有機亜鉛試薬間の、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の触媒を用い、ＴＨＦ等の溶媒中でのネギシカップリング反応により、ケトン３ｂが得られる。別法として、イソニコチン酸誘導体３ａから誘導される対応するエステルまたはワインレブアミドにグリニャール試薬又は有機リチウム試薬を添加することによりケトン３ｂが得られる。ヒドロキシアミン塩酸塩と３ｂを縮合することによりオキシムを得、これを亜鉛末とＴＦＡで還元することにより一級アミン３ｃが得られる。３ｃとカルボン酸１ｅとの、上記反応式１に記載の好適なカップリング試薬を用いるアミドカップリング反応により３ｄが得られる。２−クロロピリジン３ｄと好適な置換アリールまたはヘテロアリールボロン酸あるいはエステル１ｂ間の、無水炭酸セシウムなどの塩基存在下、ジオキサンなどの溶媒中、Ｐｄ２（ｄｐｂａ）３／トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレートなどの触媒を用いたスズキカップリング反応により、ビアリール化合物３ｅが得られる。ピリジンＮ−オキシド誘導体３ｆは上記反応式１に記載のように３ｅから調製できる。Ａ、Ｒ３およびＲ４上の官能基を有機合成分野の技術者に既知の方法を用いてさらに操作することにより本発明の他の化合物が得られる。
反応式３
【化５３】
2009519966.tif 000055
【０１４９】
本発明の代表的なピリドン化合物は、反応式４〜６に示すように反応式１〜３に記載した合成方法を用いて、式４ａ、５ａ、及び６ａの保護されたヒドロキシピリジンから調製できる。保護基Ｒを、例えばＭｅまたはＢｎを、ボロントリブロミド又はＨＣｌで除いて対応する本発明ピリドン化合物を得る。
反応式４
【化５４】
2009519966.tif 000056
反応式５
【化５５】
2009519966.tif 000057
反応式６
【化５６】
2009519966.tif 000058
【０１５０】
本発明の代表的ピリミジン化合物は反応式７に示すように合成できる。好適な官能基を持つピリミジン７ａと好適な置換アリール或いはヘテロアリールボロン酸またはエステル１ｂのスズキカップリング反応により、１ａから１ｃへの変換で記載したように、ビアリール化合物を得る。塩基性加水分解により、酸誘導体７ｂを得る。酸誘導体７ｂから誘導された酸クロリドと好適な置換有機亜鉛有機亜鉛試薬との、反応式２で記載した試薬を用いるネギシカップリング反応により、ケトン７ｃを得る。別法として、ケトン７ｃは、グリニャール試薬または有機リチウム試薬を、酸誘導体７ｂから誘導した対応するエステルあるいはワインレブアミドに加えることにより得られる。７ｃをヒドロキシアミン塩酸塩と縮合することによりオキシムを得、これを亜鉛末とＴＦＡで還元して一級アミン７ｄとする。７ｄとカルボン酸１ｅとの、反応式１に記載した好ましいカップリング試薬を用いたアミドカップリング反応により、７ｅが得られる。有機合成分野の技術者に既知の方法を用いる、Ａ、Ｒ３およびＲ４上の官能基のさらなる操作により、本発明の他の化合物が得られる。
反応式７
【化５７】
2009519966.tif 000059
【０１５１】
別法として、本発明の代表的ピリミジン化合物は反応式８に示すように調製できる。Maibaum（J. Org. Chem., 1988, 53, 869.）の変更工程により調製したβ−ケトエステル８ｂと、アミジンとの塩基性条件下、例えばメタノール中ホルムアミジンとナトリウムメトキシド存在下での縮合反応によりピリミドン８ｃが得られる。ピリミドンは２工程、つまりオキシ塩化リンと反応し、ついでアミンをＢｏｃ無水物で再保護することにより、クロロピリミジン８ｄに変換できる。別法として、ピリミドンは水素化ナトリウムとＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドと処理して、対応するトリフレート８ｅに変換できる。好適な官能基を持つピリミジン８ｄ／８ｅと、好適な置換アリールまたはヘテロアリールボロン酸あるいはエステル１ｂとの、１ａから１ｃへの変換で記載したようなスズキカップリング反応により８ｆが得られる。ＴＦＡによるＢｏｃ基の除去により、得られたアミンはカルボン酸１ｅと、反応式１に記載の好適なカップリング試薬を用いてカップリングすることにより、８ｇが得られる。有機合成分野の技術者に既知の方法を用いる、Ａ、Ｒ３およびＲ４上の官能基のさらなる操作により、本発明の他の化合物が得られる。
【０１５２】
反応式８
【化５８】
2009519966.tif 000060
【０１５３】
好適に置換されたアリールまたはヘテロアリールボロン酸あるいはエステル１ｂ、好適に置換されたカルボン酸（Ａ−ＣＯ２Ｈ）１ｅ、好適に置換されたピリジルアルデヒドの合成方法、及びＲ３上の官能基の操作の例は、米国特許公開ＵＳ２００６０００９４５５Ａ１及びＵＳ２００６０１５４９１５Ａ１に記載されており、これらはその全体を参照することにより本書に組み込まれる。
例えば、反応式９はＲ３が４−ヒドロキシキノリノン部である場合のＲ３−Ｂ（ＯＨ）２（１ｂ）の特異な例の合成を示す。例えばポリリン酸（ＰＰＡ）等の酸存在下、加熱下で９ａの分子内フリーデルクラフトアシル化反応により、４−ヒドロキシキノリノン誘導体９ｂが得られる。アリールブロミド９ｂを、ついで、ジボラン種、例えばビス（ネオペンチルグリコラート）ジボランと、イシヤマ、Ｔ．らの方法（J. Org. Chem. 1995, 60(23), 7508-7510）を用いてパラジウム介在カップリングすることにより、対応するボロン酸エステル９ｃが得られる。ボロン酸エステルはアリール／ヘテロアリールハライド或いはトリフレートへのカップリングにボロン酸の代わりに用いる事が出来、或いは、ボロン酸エステルはボロン酸へ変換できる。
反応式９
【化５９】
2009519966.tif 000061
【０１５４】
中間体合成の範囲は、上記前駆体アリールハライドがスティル、ネギシ、ヒヤマ及びクマダ型架橋カップリング方法の前駆体でもあるので、スズキカップリング法の使用以外にも範囲を広げる事ができる（Tsuji, J. Transition Metal Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2000; Tsuji, J. Palladium Reagents and Catalysts:  Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1996.）。
【０１５５】
必要なら、上記反応式１〜８で得たラセミ体は、キラルカラムを用いるＨＰＬＣ、あるいは好適な中間体を、Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 1972, 308に記載の分割剤を用いて分割することにより、あるいは、鏡像異性的に純粋な酸および塩基を用いることにより、分離できる。別法として、Ｒ１１ＭｇＣｌを１ｃから誘導されたＮ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィニルアルドイミン類に添加することにより、Ellmanが記載したように、単一の立体異性体が得られる（Ellman, J. A. et al. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 984）。別法として、単一の立体異性体は、２ｂ、３ｂ、４ｂ、５ｂ、６ｂおよび７ｃから誘導されるオキシムエーテルを、Demirの記載に従って、オキサザボロリジン−触媒を用い、鏡像異性選択的に還元することにより得られる（Demir, A. S. et al. Helv. Chim. Acta., 2003, 86, 91）。
【０１５６】
ここに記載の本発明化合物は不斉中心を持つことがある。例えば、下記に示す式（Ｉ）のキラル炭素原子はＳあるいはＲ配置のいずれでも存在し得る。
【化６０】
2009519966.tif 000062
【０１５７】
例えば、これらに限定はされないが、式（Ｉ）の化合物において、下記２個の立体異性配置が可能である。
【化６１】
2009519966.tif 000063
これらは集合的に、あるいは個別に、本発明の一部とみなされる。好ましい立体異性的態様において、本発明は式（Ｉ）の異性体−１の立体異性的配置、または互変異性体、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、あるいはこれらのプロドラッグを提供する。
【０１５８】
本発明の他の特徴は、本発明を説明するための例示態様の下記記載の過程で明確になるであろうが、これらに限定されるものではない。
【０１５９】
下記実験工程において、特記しない限り、溶液比は体積関係を表す。ＮＭＲ化学シフト（δ）は百万分の１（ｐｐｍ）で報告する。
【０１６０】
生成物は、メソッドＡ（Phenomenex Luna Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ又は４．６×７５ｍｍ）、１００％Ａから１００％Ｂ（Ａ：１０％メタノール、８９．９％水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９．９％メタノール、０．１％ＴＦＡ）への溶出速度４ｍＬ／分で２、４又は８分勾配溶出、ＵＶ２２０ｎｍ）あるいはメソッドＢ（Phenomenex Luna Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）、１００％Ａから１００％Ｂ（Ａ：１０％アセトニトリル、８９．９％水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９．９％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ）への溶出速度４ｍＬ／分の４分勾配溶出、ＵＶ２２０ｎｍ）を用い、ディスカバリーＶＰソフトウェアを走査する島津分析用ＨＰＬＣシステムによる逆相分析ＨＰＬＣで分析した。
中間体、最終生成物の精製は順相あるいは逆相クロマトグラフィーで行なった。順相クロマトグラフィーは、予め詰められたＳｉＯ２カートリッジを用い、ヘキサンと酢酸エチルあるいは塩化メチレンとメタノールの勾配溶出したISCO CombiFlash（商標登録）上で行なった。逆相分取ＨＰＬＣは、メソッドＡ（YMC Sunfire ５μｍ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム、１００％Ａから１００％Ｂ（Ａ：１０％メタノール、８９．９％水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９．９％メタノール、０．１％ＴＦＡ）への溶出速度４０ｍＬ／分の１０分勾配溶出、ＵＶ２２０ｎｍ）、メソッドＢ（Phenomenex AXIA Luna ５μｍ Ｃ１８ ３０×７５ｍｍカラム１００％Ａから１００％Ｂ（Ａ：１０％アセトニトリル、８９．９％水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９．９％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ）への溶出速度４０ｍＬ／分の１０分勾配溶出、ＵＶ２２０ｎｍ）、メソッドＣ（Phenomenex Luna ５μｍ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム、１００％Ａから１００％Ｂ（Ａ：１０％アセトニトリル、８９．９％水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９．９％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ）への溶出速度４０ｍＬ／分の１０分勾配溶出、ＵＶ２２０ｎｍ）、またはメソッドＤ（Phenomenex Luna ５μｍ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム、１００％Ａから１００％Ｂ（Ａ：１０％メタノール、８９．９％水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９．９％メタノール、０．１％ＴＦＡ）への溶出速度４０ｍＬ／分での１０分勾配溶出、ＵＶ２２０ｎｍ）を用いる、DiscoveryVPソフトウェアを走査した島津分取ＨＰＬＣシステム上で行なった。別法として、逆相分取用ＨＰＬＣは、方法Ｅ（Dynamax １０μｍ Ｃ１８ ４１．４×２５０ｍｍカラム、１０％Ｂから１００％Ｂ（Ａ：９８％水、２％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：９８％アセトニトリル、２％水、０．０５％ＴＦＡ）への溶出速度３０ｍＬ／分の３０分勾配溶出、ＵＶ２５４ｎｍ）を用いる、Star 6.2 Chromatography Workstation ソフトウェアを走査したVarian ProStar Preparative ＨＰＬＣシステムで行なった。ＬＣＭＳクロマトグラムは、DiscoveryVPソフトウェアを走査した島津ＨＰＬＣシステムと、同じカラムを用いる、MassLynx version 3.5 ソフトウェアを走査するWaters ZQ mass spectrometerを結合させて、上記分析に用いた条件下で行なった。
【０１６１】
下記実施例はここに記載の方法を用いて調製、単離および定性した。下記実施例は本発明の一部の範囲を例示するものであり、本発明範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１６２】
実施例１
ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸［２−フェニル−１−（５−フェニル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
１Ａ：５−フェニル−ピリジン−３−カルボアルデヒド
５−ブロモ−３−ホルミルピリジン（０．５００ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．１５５ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、及びフェニルボロン酸（０．４９２ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の脱気した２．０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６．０ｍＬ）とトルエン（６．７ｍＬ）の２相性混合物を２．５時間還流下加熱した。反応液を室温まで冷却し、水とＥｔＯＡｃで希釈した。これらの層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(１×)で抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過し、濃縮して橙茶色の油状物（０．８４８ｇ）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィで処理して薄黄色固体のビアリール化合物（０．４４７ｇ、９１％)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 10.19 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.47-7.44 (m, 1H).  
MS 184.2 (M+H)+; 216.2 (M+CH3OH+H)+.
【０１６３】
１Ｂ：２−フェニル−１−（５−フェニル−ピリジン−３−イル）−エチルアミン、ビス−トリフルオロ酢酸塩
冷却（０℃）した１Ａ（０．４３７ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）黄色溶液に１．０Ｎ リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのＴＨＦ(２．５０ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。得られた暗黄色溶液を０℃で２０分間撹拌した。次に、２．０Ｍ ベンジルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液（１．２５ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ)を滴下して、暗橙色溶液を得た。反応液を０℃で１５分間撹拌し、ついで飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を止め、水とＥｔＯＡｃで希釈した。これらの層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(１×)で抽出した。集めた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３と食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過し、濃縮して橙色泡状物（０．５２６ｇ）を得た。分取ＨＰＬＣで処理して０．１５２ｇ(１３％、黄色残渣) のアミンをビス−ＴＦＡ塩として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ:  8.89 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.82 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 13.4, 6.4 Hz, 1H), 3.31-3.27 (m, 1H).  
MS 275.2 (M+H)+.  
【０１６４】
１Ｃ：｛ｔｒａｎｓ−４−［２−フェニル−１−（５−フェニル−ピリジン−３−イル）−エチルカルバモイル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
冷却（０℃）した１Ｂ（０．１５２ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液にヒューニッヒ塩基（０．１６ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液にＢｏｃ−トラネキサン酸（０．０８６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０６１２ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（０．０８７ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ)を順次加えた。０℃で１５分後、溶液を室温まで温めた。６時間後、溶液を水で希釈して懸濁液を得た。反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層を０．５Ｍ ＨＣｌで洗浄して固体を得た。混合物を１．０Ｍ ＮａＯＨでアルカリ性とし、各層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過し、濃縮して淡黄色固体のアミン（０．１４２ｇ、９２％）を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
MS 514.5 (M+H)+.
【０１６５】
１Ｄ：実施例１
１Ｃ（０．０８０ｇ）のＴＦＡの３０％ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）溶液を３０分間撹拌し、ついで濃縮した。水から凍結乾燥後、分取ＨＰＬＣで処理して、ビスＴＦＡ塩の実施例１の化合物（０．０５８ｇ、５８％、白色ふわふわした固体）を得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ:  8.91 (s, 1H), 8.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.57-7.50 (m, 3H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 3H), 5.36-5.32 (m, 1H), 3.20 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.25-2.20 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 3H), 1.71-1.68 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.41-1.30 (m, 2H), 1.08-1.00 (m, 2H).  
MS 414.3 (M+H)+.
【０１６６】
実施例２
ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸［１−（１−オキシ−５−フェニル−ピリジン−３−イル）−２−フェニル−エチル］−アミド，ビス−トリフルオロ酢酸塩
１Ｃ（０．０６２ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．２ｍＬ）懸濁液にｍ−クロロ過安息香酸（０．０４２ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過、濃縮して黄色固体（０．０６２ｇ）を得た。この固体をＴＦＡの３０％ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に溶解し、３０分後、濃縮した。ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥後、分取ＨＰＬＣで処理して実施例２の化合物（０．０３７１ｇ、５６％、白色固体）をＴＦＡ塩として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ:  8.50 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 3H), 5.26-5.23 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 2H), 2.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.23-2.18 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 3H), 1.69-1.67 (m, 1H), 1.60-1.53 (m, 1H), 1.44-1.31 (m, 2H), 1.08-1.00 (m, 2H).  
MS 430.4 (M+H)+.  
【０１６７】
実施例３
［ｔｒａｎｓ−４−（５−｛１−［（４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−２−フェニル−エチル｝−ピリジン−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル，ビス−トリフルオロ酢酸塩
【０１６８】
３Ａ：５−ブロモニコチノイルクロリド
５−ブロモニコチン酸（５．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、チオニルクロリド（５．４ｍＬ、７４．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（数滴）のＤＣＥ（８３ｍＬ）懸濁液を還流下加温した。３時間後、反応液を室温まで冷却し、濃縮してオフホワイト色固体を得た。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し濃縮した。この工程を２回繰り返しオフホワイト色固体の酸クロリドを得た。
【０１６９】
３Ｂ：ベンジル亜鉛クロリド
冷却（０℃）したＺｎＣｌ２の０．５Ｍ ＴＨＦ（２３．８ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）溶液に２．０Ｍ ベンジルマグネシウムクロリド（５．７ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を滴下し、乳白色懸濁液を得た。３０分後、反応液を室温まで１０〜１５分間加温し、次の工程に用いた。
【０１７０】
３Ｃ：１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−フェニル−エタノン
冷却（−３０℃）した３Ａ（２．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の脱気したＴＨＦ（２２．７ｍＬ）液に順次Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．３２６ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、ついでＢｎＺｎＣｌ混合物を加えて暗黄色懸濁液を得た。反応物を氷浴に置いて温度を０℃に保った。１時間後、反応を０．５Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で止め、ＥｔＯＡｃで希釈した。各層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過し、濃縮して黄色油状物（２．９６ｇ）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体のケトン（１．４２ｇ、４５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ:  9.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 3H), 4.28 (s, 2H).  
MS 276.3 (M+H)+; 278.3 (M+2+H)+.
【０１７１】
３Ｄ：１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−フェニル−エチルアミン、ビス−トリフルオロ酢酸塩
３Ｃ（１．３１ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９８９ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１９ｍＬ）懸濁液を室温下２４時間撹拌した。反応物を濃縮し、ついで酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３間で分配した。各層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過し、濃縮して黄色固体のオキシム（１．３６ｇ）を得た。該オキシムの冷却（１５℃）したＴＦＡ（１１ｍＬ）溶液に亜鉛末（２．４ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、その間温度を２５℃以下に保った。１．５時間後、反応液を激しく撹拌下の冷却（０℃）した１．０Ｎ ＮａＯＨ（４００ｍＬ）溶液にゆっくりと加え、ついでＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過し、濃縮して黄橙色油状物（１．２６ｇ）得た。分取用ＨＰＬＣで精製してビスＴＦＡ塩のアミン（０．８５０ｇ、３５％、黄色泡状物）を得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 8.67 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29-7.22 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 8.8, 6.6 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 13.8, 6.3 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 13.8, 9.4 Hz, 1H). 
MS 277.0 (M+H)+ 及び279.0 (M+2+H)+.  
続いて、中和、キラル分取用ＨＰＬＣ（キラルセルＯＪ；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ヘプタン）によるエナンチオマーの分離により、エナンチオマーＡ［＞９９％ｅｅ；［α］Ｄ２７．１＝−８８．０２（ｃ＝１．３７、ＭｅＯＨ）］及びエナンチオマーＢ［＞９８％ｅｅ；［α］Ｄ２５．２＝＋８４．４７（ｃ＝１．２２；ＭｅＯＨ）］を得た。
【０１７２】
３Ｅ：｛ｔｒａｎｓ−４−［１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３Ｄ（０．２５０ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６ｍＬ）溶液に順次Ｂｏｃ−トラネキサン酸（０．１４０ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１００ｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．３４ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．１４２ｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）を加えた。３．５時間後、反応物を激しく撹拌下、冷水に注いで白色懸濁液を得、これをＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層を０．５Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過し濃縮して白色固体（０．２６７ｇ）を得た。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）でトリチュレーションし、固体をろ過して集め、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥し、真空乾燥してアミド（０．１０３ｇ、４０％、白色固体）を得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ:  8.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 3H), 5.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 3H), 1.64-1.60 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.38-1.25 (m, 3H), 0.99-0.89 (m, 2H). 
MS 516.0 (M+H)+.
【０１７３】
３Ｆ：｛ｔｒａｎｓ−４−［５−（１−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボニル］−アミノ｝−２−フェニル−エチル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル
火力乾燥した１ドラムバイアル（テフロンキャップ付）に３Ｅ（０．０５０ｇ、０．０９６８ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（０．０３７８ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．００７９ｇ、０．００９７ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（０．０４１１ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルをアルゴンで数回充填し、脱気したＤＭＳＯ（０．６４ｍＬ）を加えた。バイアルをテフロン被膜キャップでアルゴン雰囲気下封印した。バイアルを予め加熱（９０℃）したシェイカー或いは油浴に入れた。１２時間後、反応物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（２．３ｍＬ）で希釈し、０．４５μｍナイロンフィルターでろ過した。ろ液を分取用ＨＰＬＣ［２１．２×１００ｍｍ；８分勾配；３０−１００％Ｂ；２０ｍＬ／分］で精製してＴＦＡ塩のビアリール化合物（０．０５４ｇ、白色固体）を得た。
MS 587.2 (M+H)+.
【０１７４】
３Ｇ．実施例３
化合物３ＦをＴＦＡの３０％ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に溶解した。３０分後、反応物を濃縮した。ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで凍結乾燥後、分取用ＨＰＬＣで精製してビスＴＦＡ塩の実施例３の化合物（０．０４０６ｇ、５７％、白色のふわふわした固体）を得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ: 8.83 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.62 (s, 4H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 3H), 5.33-5.30 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24-2.19 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 3H), 1.71-1.68 (m, 1H), 1.60-1.53 (m, 1H), 1.45-1.34 (m, 2H), 1.08-1.00 (m, 2H). 
MS 487.4 (M+H)+.
【０１７５】
実施例４
ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸 ［２−フェニル−１−（２−フェニル−ピリジン−４−イル）−エチル］−アミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
【０１７６】
４Ａ：｛ｔｒａｎｓ−４−［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
本化合物を２−クロロイソニコチン酸から３Ａ−３Ｅに記載の方法により調製した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.05-7.03 (m, 3H), 5.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.23-5.19 (m, 1H), 4.59 (bs, 1H), 3.11 (dd, J = 14.2, 6.6 Hz, 1H), 3.00-2.94 (m, 3H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.83-1.70 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.42-1.28 (m, 3H), 0.94-0.87 (m, 2H).  
MS 416.4 (M-C4H8+H)+; 418.4(M+2-C4H8+H)+.   
【０１７７】
４Ｂ：｛ｔｒａｎｓ−４−［２−フェニル−１−（２−フェニル−ピリジン−４−イル）−エチルカルバモイル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
火力乾燥した１ドラムバイアル（テフロンキャップ付）に４Ａ（０．０５０ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０２５８ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００４８ｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．００３７ｇ、０．０１２７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．０６９ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをアルゴンで数分間充填し、脱気ジオキサン（０．５３ｍＬ）を加えた。バイアルをテフロン被膜キャップでアルゴン雰囲気下封印した。紫色の懸濁液を室温下１時間撹拌し、ついで予め加熱（９０℃）したシェイカー或いは油浴においた。１３時間後、反応液を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、０．４５μｍナイロンフィルターでろ過した。ろ液を濃縮して橙色固体（０．０６９ｇ）を得、酢酸エチル（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を超音波処理し、固体をろ過して集め、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥し、真空乾燥して白色固体のビアリール化合物（０．０４１８ｇ、７７％）を得た。
MS 514.5 (M+H) +.  
【０１７８】
４Ｃ：実施例４
本化合物を、１Ｄで記載の方法に従って化合物４Ｂから調製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ:  8.68 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 3H), 7.30-7.22 (m, 5H), 5.37-5.31 (m, 1H), 3.22-3.12 (m, 2H), 2.77 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.29-2.21 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 3H), 1.72-1.68 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.43-1.30 (m, 2H), 1.10-1.00 (m, 2H).  
MS 414.4 (M+H)+.
【０１７９】
実施例５
ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸［１−（１−オキシ−２−フェニル−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−エチル］−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【０１８０】
実施例５はＴＦＡ塩として、実施例２の記載に従って化合物４Ｂから調製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ:  8.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 3H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 3H), 5.23-5.18 (m, 1H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.85-1.79 (m, 3H), 1.70-1.66 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.44-1.30 (m, 2H), 1.08-1.00 (m, 2H). 
MS 430.4 (M+H)+.  
【０１８１】
実施例６
［４−（４−｛１−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−２−フェニル−エチル｝−ピリジン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸 メチルエステル、ビス−トリフルオロ酢酸塩
【０１８２】
実施例６は、ビス−ＴＦＡ塩として、フェニルボロン酸を４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸に代える以外は４Ｂ及び４Ｃの記載に従って、化合物４Ａから調製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ:  9.71 (s, 1H), 8.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74-7.69 (m, 3H), 7.30-7.21 (m, 5H), 5.37-5.30 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.24-3.13 (m, 2H), 2.77 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 3H), 1.72-1.68 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.44-1.30 (m, 2H), 1.11-0.99 (m, 2H).  
MS 487.5 (M+H)+.
【０１８３】
実施例７
ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸｛１−［５−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−ピリジン−３−イル］−２−フェニル−エチル｝−アミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
【０１８４】
７Ａ：Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−マロンアミド酸エチルエステル
４−ブロモアニリン（１．７８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）とＴＥＡ（２．０ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）溶液にエチル ３−クロロ−３−オキソ−プロピオネート（１．６ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。２時間後、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｎ ＨＣｌ（１×）と食塩水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（０−３０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して７Ａ（２．８０ｇ、９５％）を淡黄色固体として得た。
MS 287.9 (M+2+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (t, J=7.25 Hz, 3 H) 3.46 (s, 2 H) 4.26 (q, J=7.32 Hz, 2 H) 7.41 - 7.49 (m, 4 H) 9.34 (s, 1 H).
【０１８５】
７Ｂ：６−ブロモ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
７Ａ（２．８ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のメタノール／水（３０ｍＬ／１０ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（１．５５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温下で３日間撹拌した。反応混合物を１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）に撹拌下ゆっくりと加えた。得られた白色沈殿物をろ過して集めた。ケーキ状固体を水で完全に洗浄し、ついで真空乾燥して酸（２．５７ｇ、１００％）を得た。
MS 259.9 (M+2+H)+.
【０１８６】
酸（０．７０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）とＰＰＡ（約１０ｇ）の混合物を１２０℃でアルゴン下撹拌した。約１時間後、反応物を室温まで冷却し、氷上に注意深く注いだ。得られた白色沈殿物を集め、水で完全に洗浄して７Ｂ（０．６５ｇ、１００％）を得た。
MS 241.91 (M+2+H)+.  
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 5.75 (s, 1 H) 7.21 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=2.20 Hz, 1 H).
【０１８７】
７Ｃ：６−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナム−２−イル）−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンと４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルボロン酸
７Ｂ（８１５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）溶液に５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（８３７ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５００ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（７４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気し、アルゴン下８０℃で約３時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、沈殿物が生成した。固体をろ過して集め、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）で精製して７Ｃ（０．６５５ｇ）を白色固体で得た。これはボロン酸塩とボロン酸の混合物（〜２：１）であった。
ボロン酸：MS 206.0 (M+H)+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) （ボロン酸）δ: 5.74 (s, 1 H) 7.20 (d, J=7.92Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=8.35, 1.82 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H).  
ボロン酸塩：δ: 0.96 (s, 6 H)) 3.76 (s, 4 H) 5.73 (s, 1 H) 7.22 (d, J=7.91Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=8.35, 1.82 Hz, 1 H) 8.19 (s, 2 H).
【０１８８】
７Ｄ．実施例７はビス−ＴＦＡ塩として、４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸を７Ｃに代える以外は、３Ｅ−Ｇの記載に従って化合物３Ｄ（エナンチオマーＢ）から調製した。
MS 497.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:  8.91-8.89 (m, 1H), 8.56-8.55 (m, 1H), 8.34-8.30 (m, 1H), 8.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31-7.20 (m, 5H), 5.96 (s, 1H), 5.36-5.30 (m, 1H), 3.19 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 3H), 1.74-1.68 (m, 1H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.46-1.30 (m, 2H), 1.12-1.00 (m, 2H).
【０１８９】
実施例８
［４−（５−｛１−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−２−フェニル−エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル、トリフルオロ酢酸塩
【０１９０】
８Ａ．５−ブロモ−６−ヒドロキシニコチン酸
氷浴で冷却した６−ヒドロキシニコチン酸（８ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）懸濁液に臭素（４．２ｍＬ、８１．４ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、反応物を室温下２４時間撹拌した。固体をろ過して集め、水洗し、４０℃で２４時間真空乾燥した。総量１２．１ｇ（９７％）の８Ａを焦茶色固体として集めた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.04 (d, J = 2.53 Hz, 1 H) 8.16 (d, J = 2.27 Hz, 1 H), 12.59 (brd s, 1H), 12.90 (brd s, 1H).
【０１９１】
８Ｂ．５−ブロモ−６−クロロニコチン酸
８Ａ（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）にテトラメチルアンモニウムクロリド（５．４ｇ、４９ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（２０ｍＬ）を加え、反応液を還流下３時間加熱した。反応液を氷上に注ぎ、２時間撹拌した。固体をろ過し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。ろ過後、濃縮してピンク色固体の８Ｂ（１０．５ｇ、９７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ：8.53 (d, J = 2.02 Hz, 1 H) 8.85 (d, J = 2.02 Hz, 1 H) 13.57 (s, 1 H).
【０１９２】
８Ｃ．６−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ニコチン酸
８Ｂ（３．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）とベンジルアルコール（６ｍＬ）溶液に０℃で６０％水素化ナトリウム（１．６ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間後、反応液を８５℃で２４時間加熱し、氷水で反応を止め、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６の酸性にすると生成物が沈殿した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、水と食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、濃縮して粗固体を得た。固体をＤＣＭ／ヘキサンに懸濁し、ついでろ過して白色固体の８Ｃ（３．６ｇ、８４％）を得た。
MS 307 (M+H)+; 309.9 (M+2+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 5.55 (s, 2 H) 7.29 - 7.42 (m, 3 H) 7.49 (d, J = 7.33 Hz, 2 H) 8.45 (d, J = 2.02 Hz, 1 H) 8.81 (d, J = 2.02 Hz, 1 H). 
MS 307 (M+H)+及び309.9 (M+2+H)+.
【０１９３】
８Ｄ．６−ベンジルオキシ−５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
８Ｃ（３．２９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）液にカルボニルジイミダゾール（１．９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２．９８ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１．５時間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（３．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２４時間撹拌した。反応を水で止め、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して、澄明な油状物の８Ｄ（３．５１ｇ、９４％）を得た。
MS 350.8 (M+H)+; 352.8 (M+2+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.37 (s, 3 H) 3.59 (s, 3 H) 5.51 (s, 2 H) 7.27 - 7.42 (m, 3 H) 7.49 (d, J = 7.33 Hz, 2 H) 8.27 (d, J = 2.02 Hz, 1 H) 8.58 (d, J = 2.02 Hz, 1 H). 
【０１９４】
８Ｅ．１−（６−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−フェニル−エタノン
８Ｄ（０．９６ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に−７８℃下ベンジルマグネシウムクロリド（２Ｍ、３ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温まで放温し、７２時間撹拌した。反応物を０℃まで再冷却し、さらに３ｍＬの２Ｍベンジルマグネシウムクロリド溶液を加えた。反応は３時間後に完了した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで止め、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して、黄色固体の８Ｅ（０．６５ｇ、６５％）を得た。
MS 381.8  (M+H)+及び383.8 (M+2+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.20 (s, 2 H) 5.52 (s, 1 H) 7.23 - 7.29 (m, 3 H) 7.29 - 7.40 (m, 6 H) 7.47 (d, J = 6.57 Hz, 2 H) 8.41 (d, J = 2.27 Hz, 1 H) 8.74 (d, J = 2.27 Hz, 1 H).
【０１９５】
８Ｆ．実施例８はＴＦＡ塩として、３Ｄ−Ｇの記載に従って化合物８Ｅから調製した。工程３Ｆでは、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、リン酸カリウム、ＤＭＳＯ及び９０℃はそれぞれビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、炭酸カリウム、４：１ ＤＭＥ／水及び７０℃にそれぞれ置き換えた。
MS 503.4 (M+H)+.  
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ：0.85 - 1.03 (m, 2 H) 1.15 - 1.38 (m, 3 H) 1.41 - 1.51 (m, 1 H) 1.54 - 1.64 (m, 1 H) 1.65 - 1.86 (m, 3 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 2.66 (d, J = 7.07 Hz, 2 H) 2.97 (d, J = 7.83 Hz, 2 H) 3.65 (s, 3 H) 4.91 (q, J = 7.83 Hz, 1 H) 7.06 - 7.19 (m, 5 H) 7.38 (d, J = 8.84 Hz, 2 H) 7.45 - 7.51 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 7.58 (d, J = 2.53 Hz, 1 H) 8.21 (d, J = 8.34 Hz, 1 H).
【０１９６】
実施例９
ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸［２−フェニル−１−（６−フェニル−ピリミジン−４−イル）−エチル］−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【０１９７】
実施例９は、５−ブロモニコチン酸を６−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸に代える以外は、３Ａ、３Ｃ−Ｅ及び３Ｇの記載に従ってＴＦＡ塩として調製した。
MS 415.3 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ:  9.15 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.27-7.16 (m, 5H), 5.28-5.26 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 13.7, 6.0 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 13.7, 9.3 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.29-2.24 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 3H), 1.74-1.68 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 1H), 1.47-1.32 (m 2H), 1.09-1.01 (m, 2H).
【０１９８】
実施例１０
［４−（６−｛１−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−２−フェニル−エチル｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル、トリフルオロ酢酸塩
【０１９９】
１０Ａ．［１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ナトリウムメトキシドの０．５Ｍメタノール溶液（５８．４ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）に酢酸ホルムアミジン（１．５２１ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ）を加え澄明な無色溶液を得た。次に、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−オキソ−５−フェニル−ペンタン酸エチルエステル（３．５ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ、Maibaum, J. et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 869.）のメタノール（２０．９ｍＬ）溶液を加えた。得られた透明な無色溶液を室温で撹拌した。８時間後、透明な黄色溶液に酢酸（１．６７ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）を加えて反応を止め、反応液を濃縮して固体を得た。得られた固体を水とＣＨＣｌ３（７５０ｍＬ）で分配した。各層を分離し、水層をＣＨＣｌ３（２５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮してオフホワイト色固体（３．４５ｇ）を得た。ＥｔＯＡｃで再結晶して白色固体（１．４９ｇ）を得た。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：０〜８％ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）で精製してオフホワイト色固体（０．４１０ｇ）を得た。１．４９ｇと０．４１ｇを合わせて１．９０ｇ（５８％）の１０Ａを得た。
MS 316.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (回転異性体)  12.46 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26-7.16 (m, 5H), 6.16 (s, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 3.07 (d, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 13.6, 10.5 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H).  
【０２００】
１０Ｂ：［１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０Ａ（１．３９ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（２０．５４ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）の白色懸濁液を５０℃まで加温して澄明な淡黄色溶液を得た。３時間後、橙茶色溶液を室温まで冷却し、真空乾燥して橙茶色残渣を得た。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、濃縮した（２×）。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。混合物を１０〜１５分間激しく撹拌した。各層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１×）。集めた橙色層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、濃厚粘稠な橙茶色残渣の１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２−フェニルエタナミン（０．９９０ｇ）を得た。
MS 234.0 (M+H)+; 236 (M+2+H)+.
【０２０１】
１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２−フェニルエタナミン（０．９９０ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１４．１ｍＬ）懸濁液にＢｏｃ−無水物（１．０８２ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．５９０ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた澄明な橙茶色溶液を室温で一晩撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２／飽和ＮａＨＣＯ３で分配した。各層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１×）。集めた有機層を食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮して橙茶色固体（１．５４ｇ）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：０〜１２％ ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ）で精製して１０Ｂ（０．７１６ｇ、５１％、淡黄色固体）を得た。
MS 334.2 (M+H)+.  
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.95 (s, 1H), 7.30-7.18 (m, 3H), 7.05-6.96 (m, 3H), 5.41-5.37 (m, 1H), 4.99-4.92 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 13.6, 6.6 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 13.6, 7.3 Hz, 1H), 1.41 (bs, 9H).  
【０２０２】
キラル分取ＨＰＬＣでエナンチオマーを分離:
エナンチオマーＡ：［＞９９％ｅｅ；［α］Ｄ２５＝−２６．７４（ｃ＝０．９３，ＭｅＯＨ）］、及び
エナンチオマーＢ：［＞９９％ｅｅ；［α］Ｄ２５＝＋２５．４９（ｃ＝０．８８，ＭｅＯＨ］。
【０２０３】
１０Ｃ．実施例１０はＴＦＡ塩として、３Ｅを１０Ｂに代える以外は３Ｆ−Ｇ及び１Ｃ−Ｄに記載の工程に従って調製した。
MS 488.3 (M+H)+.  
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:  9.56 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28-7.18 (m, 5H), 5.25 (dd, J = 9.2, 6.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.26 (dd, J = 14.0, 6.2 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 14.0, 9.2 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.29-2.23 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 3H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.45-1.30 (m, 2H), 1.12-1.00 (m, 2H). 
【０２０４】
実施例１１
［４−（６−｛１−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−２−フェニル−エチル｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル、トリフルオロ酢酸塩
【０２０５】
実施例１１はＴＦＡ塩として、３Ｅを１０Ｂ（エナンチオマーＡ）に代える以外は、３Ｆ−Ｇ及び１Ｃ−Ｄに記載の工程に従って調製した。鏡像体過剰率はキラル分析ＨＰＬＣ（キラルセルＯＪ；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ヘプタン）により７３％ｅ．ｅ．であると決定した。ラセミ化は３Ｆ−Ｇまたは１Ｃ−Ｄ工程のいずれかで発生した。
【０２０６】
実施例１２
ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸｛１−［６−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−ピリミジン−４−イル］−２−フェニル−エチル｝−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【０２０７】
実施例１２はＴＦＡ塩として、３Ｅを１０Ｂ（エナンチオマーＡ）に、４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸を７Ｃに代える以外は、３Ｆ−Ｇ及び１Ｃ−Ｄに記載の工程に従って調製した。
MS 498.3 (M+H)+.  
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ:  9.15 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28-7.18 (m, 5H), 5.93 (s, 1H), 5.30-5.26 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 13.8, 8.8 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31-2.25 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 3H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 1H), 1.47-1.36 (m, 2H), 1.12-1.03 (m, 2H).
【０２０８】
実施例１３
ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸［１−（２’−アミノ−［２，４’］ビピリジニル−４−イル）−２−フェニル−エチル］−アミド、トリス−トリフルオロ酢酸塩
【０２０９】
１３Ａ：ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸［１−（２’−フルオロ−［２，４’］ビピリジニル−４−イル）−２−フェニル−エチル］−アミド、トリス−トリフルオロ酢酸塩
１３Ａはトリス−ＴＦＡ塩として、フェニルボロン酸を２−フルオロ−ピリジン−４−ボロン酸に代える以外は、４Ｂ及び４Ｃに記載の工程に従って化合物４Ａから調製した。
MS 433.3 (M+H)+. 
【０２１０】
１３Ｂ：実施例１３
１３Ａ（０．０２９ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の飽和ＮＨ４ＯＨ(１．０ｍｌ）懸濁液を電子レンジ用バイアル内で１５０℃、２時間加熱した。得られた澄明な無色溶液を濃縮し、オフホワイト色固体を得た。ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥後、分取用ＨＰＬＣで精製して実施例１３（０．００５０ｇ、１７％、白色固体）をトリスＴＦＡ塩で得た。
MS 430.3 (M+H)+.  
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:  8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.88 (bs, 1H), 7.64 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 5.3, 1.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 1H), 7.28-7.19 (m, 5H), 5.24 (dd, J = 9.2, 6.6 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 14.0, 6.6 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 13.6, 9.2 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.22 (tt, J = 12.3, 3.5 Hz, 1H), 1.85-1.75 (m, 3H), 1.69-1.63 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.44-1.28 (m, 2H), 1.08-0.99 (m, 2H).  
【０２１１】
下記表１は本発明の化合物の代表例、上記合成法を要約する。
【表１】
2009519966.tif 000064
【０２１２】
有用性
本発明の化合物は第XIa因子の阻害剤であり、哺乳動物における血栓塞栓性障害（すなわち第XIa因子関連障害）を処置または予防するための抗凝固剤として役立つ。一般に、血栓塞栓性障害は、凝血塊が引き起こす循環器疾患（すなわち、フィブリン形成、血小板活性化、および/または血小板凝集が関与する疾患）である。本明細書で使用する「血栓塞栓性障害」という用語は、動脈性心血管血栓塞栓性障害、静脈性心血管または脳血管血栓塞栓性障害、および心腔または末梢循環における血栓塞栓性障害を包含する。本明細書で使用する「血栓塞栓性障害」という用語は、不安定狭心症または他の急性冠症候群、心房細動、初回または再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および血液が血栓形成を促進する人工面に曝露される医療用インプラント、医療用デバイス、または医学的処置に起因する血栓症（ただしこれらに限定されるわけではない）から選択される具体的障害も包含する。医療用インプラントまたは医療用デバイスには、例えば人工弁（prosthetic/artificial valve）、留置カテーテル、ステント、血液酸素化装置、シャント、血管アクセスポート、心室補助装置および人工心臓または人工心腔、ならびに血管移植片なを包含するが、これらに限定されるわけではない。医学的処置には、例えば心肺バイパス、経皮的冠動脈インターベンション、および血液透析が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０２１３】
血栓症には血管閉塞（例えばバイパス後）および再閉塞（例えば経皮経管冠動脈形成術中または経皮経管冠動脈形成術後）が含まれることに留意されたい。血栓塞栓性障害は、例えばアテローム性動脈硬化、手術または手術合併症、長時間の拘束、心房細動（arterial fibrillation）、先天性血栓形成傾向、がん、糖尿病、投薬またはホルモンの影響、および妊娠合併症など（ただしこれらに限定されるわけではない）といった状態に起因しうる。本発明の化合物の抗凝固作用は、凝固カスケードおよび/または接触活性化系に関与するセリンプロテアーゼの阻害、より具体的には、凝固因子である第XIa因子、第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、血漿カリクレインまたはトロンビンの阻害によるものと考えられる。
【０２１４】
本明細書で使用する「血栓症」という用語は、血栓の形成または存在、その血管が注ぎ込む組織の虚血または梗塞を引き起こしうる血管内での血液凝固を指す。本明細書で使用する「塞栓症」という用語は、血流によってその沈積部位に運ばれてきた血塊または異物による動脈の突然の遮断を指す。本明細書で使用する「血栓塞栓症」という用語は、その派生部位から血流によって運ばれてきて別の血管をふさぐ血栓物質による血管の閉鎖を指す。本明細書で使用する「脳卒中」という用語は、総頚動脈、内頚動脈、または脳内動脈における閉塞性血栓症によって生じる塞栓性脳卒中またはアテローム血栓性脳卒中を指す。
【０２１５】
本発明の化合物は血漿カリクレインの阻害剤でもあり、接触活性化系の活性化に関連する疾患（すなわち血漿カリクレイン関連障害）を処置または予防するための抗炎症剤として役立つ。一般に、接触活性化系障害は、人工面、例えば人工弁もしくは他のインプラント、留置カテーテル、ステント、心肺バイパス、血液透析、微生物（例えば細菌、ウイルス）、または血液が接触活性化を促進する人工面に曝露される他の処置、凝血塊における血液の活性化によって引き起こされる疾患（すなわちフィブリン形成、血小板活性化、および/または血小板凝集が関与する疾患）である。接触活性化は細胞表面、細胞受容体または細胞外マトリックスでも起こりうる。接触活性化系の疾患には、全身性炎症反応症候群、敗血症、急性呼吸窮迫症候群、遺伝性血管浮腫または他の接触活性化成分もしくはそれらの阻害因子（血漿カリクレイン、第XIIa因子、高分子キニノゲン、C1-エステラーゼ阻害剤）の遺伝的もしくは後天的欠陥も含まれる。関節、血管、または他の哺乳動物臓器の急性および慢性炎症も含めることができる。
【０２１６】
凝固因子XIa、VIIa、IXa、Xa、血漿カリクレインまたはトロンビンの阻害剤としての本発明化合物の有効性は、それぞれ関連する精製セリンプロテアーゼと、適当な合成基質とを使って決定することができる。関連セリンプロテアーゼによる発色性または発蛍光性基質の加水分解速度を、本発明化合物の存在下および非存在下の両方で測定した。基質の加水分解は、pNA（パラニトロアニリン）の放出（これは、405nmにおける吸光度の増加を測定することにより、分光測光法でモニターした）またはAMC（アミノメチルクマリン）の放出（これは、励起波長380nmで、460nmにおける蛍光の増加を測定することにより、蛍光分光法でモニターした）をもたらした。阻害剤の存在下で起こる吸光度変化または蛍光変化の速度低下は、酵素阻害を示す。そのような方法は当業者には知られている。このアッセイの結果は、阻害定数Kiとして表現される。
【０２１７】
第XIa因子決定は、145mM NaCl、5mM KCl、および0.1％PEG8000（ポリエチレングリコール；JT BakerまたはFisher Scientific）を含有するpH7.4の50mM HEPES緩衝液中で行った。決定は、最終濃度75〜200pMの精製ヒト第XIa因子（Haematologic Technologies）および濃度0.0002〜0.00025Mの合成基質S-2366（pyroGlu-Pro-Arg-pNA；Chromogenix）を使って行った。一般に、好ましい本発明の化合物、例えば上記実施例に開示した特定化合物は、この第XIa因子アッセイにおいて活性であり、15μM以下のKiを示すことが確認されており、これにより、凝固因子XIaのとりわけ有効な阻害剤としての本発明化合物の有用性が実証されている。より好ましい化合物は5μM以下、好ましくは1μM以下、さらに好ましくは0.5μM以下のKiを持つ。
【０２１８】
第VIIa因子決定は、0.005M塩化カルシウム、0.15M塩化ナトリウム、0.5％PEG8000を含有する0.05M HEPES緩衝液中、pH7.4で行った。決定は、最終アッセイ濃度2〜5nMの精製ヒト第VIIa因子（Haematologic Technologies）または組換えヒト第VIIa因子（Novo Nordisk）、濃度18〜35nMの組換え可溶性組織因子、および濃度0.001Mの合成基質H-D-Ile-Pro-Arg-pNA（S-2288；Chromogenix、またはBMPM-2；AnaSpec）を使って行った。一般に、この第VIIa因子アッセイで試験される化合物は、それが15μM以下のKiを示す場合に、活性であるとみなされる。
【０２１９】
第IXa因子決定は、0.005M塩化カルシウム、0.1M塩化ナトリウム、0.05Mトリス塩基および0.5％PEG8000中、pH7.4で行った。決定は、最終アッセイ濃度20〜100nMの精製ヒト第IXa因子（Haematologic Technologies）と、濃度0.0004〜0.0005Mの合成基質PCIXA2100-B（CenterChem）またはPefafluor IXa 3688（H-D-Leu-Ph'Gly-Arg-AMC；CenterChem）とを使って行った。一般に、この第IXa因子アッセイで試験される化合物は、それが15μM以下のKiを示す場合に、活性であるとみなされる。
【０２２０】
第Xa因子決定は、0.2M塩化ナトリウムと0.5％PEG8000とを含有するpH7.4の0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液中で行った。決定は、最終アッセイ濃度150〜1000pMの精製ヒト第Xa因子（Haematologic Technologies）と濃度0.0002〜0.0003Mの合成基質S-2222（Bz-Ile-Glu(ガンマ-OMe, 50％)-Gly-Arg-pNA；Chromogenix）とを使って行った。一般に、この第Xa因子アッセイで試験される化合物は、それが15μM以下のKiを示す場合に、活性であるとみなされる。
【０２２１】
血漿カリクレイン決定は、0.2M塩化ナトリウムおよび0.5％PEG8000をを含有するpH7.4の0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液中で行った。決定は、最終アッセイ濃度200pMの精製ヒトカリクレイン（Enzyme Research Laboratories）と、濃度0.00008〜0.0004Mの合成基質S-2302（H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA；Chromogenix）とを使って行った。Kiの算出に使用したKm値は0.00005〜0.00007Mだった。一般に、この血漿カリクレインアッセイで試験される化合物は、それが15μM以下のKiを示す場合に、活性であるとみなされる。
【０２２２】
トロンビン決定は、0.2M塩化ナトリウムおよび0.5％PEG8000を含有するpH7.4の0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液中で行った。決定は、最終アッセイ濃度200〜250pMの精製ヒトアルファトロンビン（Haematologic TechnologiesまたはEnzyme Research Laboratories）と、濃度0.0002Mの合成基質S-2366（pyroGlu-Pro-Arg-pNA；Chromogenix）とを使って行った。一般に、このトロンビンアッセイで試験される化合物は、それが15μM以下のKiを示す場合に、活性であるとみなされる。
【０２２３】
一般に、好ましい本発明の化合物は、上記アッセイの少なくとも一つにおいて、15μM以下のKi値を示したことから、凝固カスケードおよび/または接触活性化系の効果的阻害剤としての本発明化合物の有用性、ならびに哺乳動物における血栓塞栓性障害を予防または処置するための抗凝固剤としておよび/または哺乳動物における炎症性障害を予防または処置するための抗炎症剤として役立つことが裏付けられた。
【０２２４】
各プロテアーゼによる基質加水分解に関するミカエリス定数Kmは、ラインウィーバー・バークの方法を使って、25℃で決定した。Kiの値は、阻害剤の存在下でプロテアーゼを基質と反応させることによって決定した。反応を20〜180分間（プロテーゼに依存）進行させ、速度（時間に対する吸光度または蛍光の変化率）を測定した。以下の関係式を使ってKi値を算出した：
一つの結合部位を持つ競合阻害剤に関して
(vO-vS)/vS＝I/(Ki(1＋S/Km))；または
競合阻害剤に関して
vs/vo＝A＋((B-A)/1＋((IC50/(I)n)))および
Ki＝IC50/(1＋S/Km)
式中、
voは阻害剤の非存在下における対照の速度であり；
vsは阻害剤の存在下における速度であり；
Iは阻害剤の濃度であり；
Aは最小残存活性（通常はゼロに固定）であり；
Bは最大残存活性（通常は1.0に固定）であり；
nはヒル係数（潜在的阻害剤結合部位の数および協同性の尺度）であり；
IC50はそのアッセイ条件下で50％阻害をもたらす阻害剤の濃度であり；
Kiは酵素：阻害剤複合体の解離定数であり；
Sは基質濃度であり；
Kmは基質に関するミカエリス定数である。
【０２２５】
抗血栓剤としての本発明化合物の有効性は、インビボ電気誘発頚動脈血栓症モデル（In Vivo Electrically-induced Carotid Thrombosis Model）およびインビボウサギ動静脈シャント血栓症モデル（In Vivo Rabbit Arterio-venous Shunt Thrombosis Model）を含む関連インビボ血栓症モデルを使って決定することができる。
【０２２６】
インビボ電気誘発頚動脈血栓症（ECAT）モデル：
この研究には、Wongら（J Pharmacol Exp Ther 2000, 295, 212-218）が記述したウサギECATモデルを使用することができる。ケタミン（50mg/kg＋50mg/kg/時 IM）およびキシラジン（10mg/kg＋10mg/kg/時 IM）を使って雄ニュージーランド白ウサギを麻酔する。これらの麻酔薬は必要に応じて追加する。血流をモニターするために、分離した頚動脈のセグメントに電磁血流計を設置する。血栓形成の開始に先だって、試験剤またはビヒクルが（i.v.、i.p.、s.c.、または経口）投与される。外部ステンレス鋼双極電極を使って頚動脈を4mAで3分間電気刺激することにより、血栓形成を誘発する。血栓が誘発する閉塞をモニターするために頚動脈血流量を90分にわたって連続的に測定する。90分にわたる頚動脈血流総量を台形公式によって算出する。次に、90分にわたる頚動脈血流総量を、対照血流量が90分間連続して維持された場合に生じるであろう対照頚動脈血流総量のパーセントに変換することにより、90分にわたる平均頚動脈流量を決定する。化合物のED50（90分にわたる平均頚動脈血流量を対照の50％まで増加させた用量）を、非線形最小二乗回帰プログラムにより、HillシグモイドEmax式を使って見積る（DeltaGraph；SPSS Inc., イリノイ州シカゴ）。
【０２２７】
インビボウサギ動静脈（AV）シャント血栓症モデル
この研究には、Wongら（Wong, P.C.ら J Pharmacol Exp Ther 2000, 292, 351-357）が記述したウサギAVシャントモデルを使用することができる。ケタミン（50mg/kg＋50mg/kg/時 IM）およびキシラジン（10mg/kg＋10mg/kg/時 IM）を使って雄ニュージーランド白ウサギを麻酔する。これらの麻酔薬は必要に応じて追加する。大腿動脈、頚静脈および大腿静脈を分離して、そこにカテーテルを挿入する。生理食塩水を満たしたAVシャントデバイスを、大腿動脈カニューレと大腿静脈カニューレの間に接続する。このAVシャントデバイスは、外側部分のタイゴン管（長さ＝8cm；内径＝7.9mm）と、内側部分の管（長さ＝2.5cm；内径＝4.8mm）とからなる。このAVシャントは長さ8cmの2-0絹糸（Ethicon, ニュージャージー州サマービル）も含有する。血液は大腿動脈からAVシャントを通って大腿静脈へと流れる。流れる血液が絹糸に曝されることにより、著しい血栓の形成が誘発される。40分後にシャントを取り外し、血栓で覆われた絹糸の重量を測定する。AVシャントの開口に先だって、試験剤またはビヒクルが（i.v.、i.p.、s.c.、または経口）投与される。血栓形成の阻害百分率を各処置群について決定する。ID50値（血栓形成の50％阻害をもたらす用量）を、非線形最小二乗回帰プログラムにより、HillシグモイドEmax式を使って見積る（DeltaGraph；SPSS Inc., イリノイ州シカゴ）。
【０２２８】
これらの化合物の抗炎症作用は、C1-エステラーゼ阻害因子欠損マウスを使ったエバンスブルー色素血管外遊出アッセイで証明することができる。このモデルでは、マウスに本発明の化合物を投与し、エバンスブルーを尾静脈から注射し、その青色色素の血管外遊出を、組織抽出物から分光測光手段によって決定する。
【０２２９】
例えばオンポンプ心血管手術中に観察されるような全身性炎症反応症候群を軽減または防止するという本発明化合物の能力は、インビトロ潅流システムによって、またはイヌおよびヒヒを含む大型哺乳動物におけるオンポンプ外科手術によって試験することができる。本発明の化合物の利益を評価するための読出し情報には、例えば血小板喪失の減少、血小板/白血球複合体の減少、血漿における好中球エラスターゼレベルの低下、補体因子の活性化の減少、ならびに接触活性化タンパク質（血漿カリクレイン、第XII因子、第XI因子、高分子キニノゲン、C1-エステラーゼ阻害因子）の活性化および/または消費の減少などが含まれる。
【０２３０】
敗血症の罹病率および/または死亡率を減少させまたは防止するという本発明化合物の有用性は、哺乳動物宿主に細菌もしくはウイルスまたはその抽出物と、本発明の化合物とを注射することによって評価することができる。効力の典型的な読出し情報には、LD50の変化、血圧維持が含まれる。
【０２３１】
本発明の化合物は、さらなるセリンプロテアーゼ、特にヒトトロンビン、ヒト血漿カリクレインおよびヒトプラスミンの阻害剤としても役立ちうる。その阻害作用ゆえに、これらの化合物は、血液凝固、線維素溶解、血圧調節および炎症を含む生理学的反応ならびに上述した種類の酵素によって触媒される創傷治癒の予防または処置に適応を持つ。具体的には、本化合物は、上述したセリンプロテアーゼのトロンビン活性の上昇に起因する疾患（例えば心筋梗塞）を処置するための薬物として有用であり、診断または他の商業的目的で血液を血漿に加工する際に抗凝固剤として使用される試薬としても有用である。.
【０２３２】
本発明の化合物は、単独で投与するか、一つ以上の追加治療剤と組み合わせて投与することができる。これらには、他の抗凝固剤もしくは凝固阻害剤、抗血小板剤もしくは血小板阻害剤、抗炎症剤、トロンビン阻害剤、または血栓溶解剤もしくは線維素溶解剤が含まれる。
【０２３３】
化合物は治療有効量で哺乳動物に投与される。「治療有効量」とは、単独でまたは追加治療剤と組み合わせて哺乳動物に投与した場合に、血栓塞栓性および/または炎症性疾患状態を処置（すなわち防止、抑制または改善）し、または宿主におけるその疾患の進行を処置するのに有効であるような、本発明化合物の量を意味する。
【０２３４】
「組み合わせて投与」または「併用療法」とは、本発明の化合物と一つ以上の追加治療剤とが、処置対象である哺乳動物に並行して投与されることを意味する。組み合わせて投与される場合、各成分は同時に投与されてもよいし、異なる時点に任意の順序で逐次的に投与されてもよい。したがって、各成分は別々に、しかし所望の治療効果が得られるように時間的に十分近接して、投与することができる。
【０２３５】
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる化合物には、例えば抗凝固剤、抗トロンビン剤、抗血小板剤、線維素溶解薬、脂質低下剤、抗高血圧剤、および抗虚血剤が含まれるが、これらに限るわけではない。
【０２３６】
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる他の抗凝固剤（または凝固阻害剤）には、ワルファリン、ヘパリン（未分画ヘパリンまたは任意の市販低分子量ヘパリン、例えばLOVENOX（商標））、合成ペンタサッカライド、ヒルジンおよびアルガトロバンを含む直接作用性トロンビン阻害剤、ならびに他の第VIIa因子阻害剤、第IXa因子阻害剤、第Xa因子阻害剤（例えばArixtra（商標）、アピキサバン、リバロキサバン、LY-517717、DU-176b、DX-9065a、ならびにWO 98/57951、WO 03/026652、WO 01/047919、およびWO 00/076970に開示されているもの）、第XIa因子阻害剤、および当技術分野で知られる活性化TAFIおよびPAI-1の阻害剤がある。
【０２３７】
本明細書で使用する抗血小板剤（または血小板阻害剤）という用語は、例えば血小板の凝集、接着または顆粒内容物分泌を阻害することなどによって血小板機能を阻害する薬剤を意味する。そのような薬剤には、さまざまな既知の非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、ジクロフェナク、ドロキシカム、フェンタニル（fentaynl）、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、メフェナメート、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル（sufentanyl）、スルフィンピラゾン、スリンダク、およびその薬学的に許容できる塩またはプロドラッグがあるが、これらに限るわけではない。NSAIDのうち、アスピリン（アセチルサリチル酸またはASA）およびピロキシカムは好ましい。他の適切な血小板阻害剤には、糖タンパク質IIb/IIIaアンタゴニスト（例えばチロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、およびインテグリリン（integrelin））、トロンボキサンA2受容体アンタゴニスト（例えばイフェトロバン）、トロンボキサンAシンテターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼIII（PDE-III）阻害剤（例えばジピリダモール、シロスタゾール）、およびPDE-V阻害剤（シルデナフィルなど）、プロテアーゼ活性化受容体1（PAR1）アンタゴニスト（例えばSCH-530348、SCH-203099、SCH-529153およびSCH-205831）、ならびにその薬学的に許容できる塩またはプロドラッグがある。
【０２３８】
本発明の化合物と組み合わせて、アスピリンと共に、またはアスピリンなしで使用するのに適した抗血小板剤の他の例には、ADP（アデノシン二リン酸）受容体アンタゴニスト、好ましくはプリン受容体P2Y1およびP2Y12（P2Y12はより一層好ましい）のアンタゴニストがある。好ましいP2Y12受容体アンタゴニストには、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、およびAZD-6140、ならびにその薬学的に許容できる塩またはプロドラッグがある。チクロピジンおよびクロピドグレルは、使用時に消化管に対してアスピリンよりも穏やかであることが知られているので、これらも好ましい化合物である。クロピドグレルはより一層好ましい薬剤である。
【０２３９】
本明細書で使用するトロンビン阻害剤（または抗トロンビン剤）という用語は、セリンプロテアーゼ・トロンビンの阻害剤を意味する。トロンビンを阻害することにより、トロンビンが媒介するさまざまな過程、例えばトロンビンが媒介する血小板活性化（すなわち血小板の凝集および/またはセロトニンを含む血小板顆粒内容物の分泌など）および/またはフィブリン形成が妨害される。トロンビン阻害剤は当業者にはいくつも知られており、それらは本化合物との併用が予期される。そのような阻害剤には、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、AZD-0837、WO 98/37075およびWO 02/044145に開示されているもの、ならびにその薬学的に許容できる塩およびプロドラッグがあるが、これらに限るわけではない。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドには、ボロン酸のN-アセチルおよびペプチド誘導体、例えばリジン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギンのC末端a-アミノボロン酸誘導体ならびに対応するイソチオウロニウム類似体が含まれる。本明細書で使用するヒルジンという用語には、本明細書においてヒルログと呼ぶヒルジンの適切な誘導体または類似体、例えばジスルファトヒルジンが包含される。
【０２４０】
本明細書で使用する血栓溶解（または線維素溶解）剤（または血栓溶解薬もしくは線維素溶解薬）という用語は、凝血塊（血栓）を溶解する薬剤を意味する。そのような薬剤には、組織プラスミノゲン活性化因子（TPA、天然または組換え）およびその改変型、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（TNK）、ラノテプラーゼ（nPA）、第VIIa因子阻害剤、トロンビン阻害剤、第IXa因子、第Xa因子および第XIa因子の阻害剤、PAI-I阻害剤（すなわち組織プラスミノゲン活性化因子阻害因子の不活化剤）、活性化TAFIの阻害剤、アルファ-2-アンチプラスミン阻害剤、およびアニソイル化プラスミノゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体（その薬学的に許容できる塩またはプロドラッグを含む）がある。本明細書で使用するアニストレプラーゼという用語は、例えば欧州特許出願第028,489号に記載されているアニソイル化プラスミノゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体を指し、前記特許出願の開示は参照により本明細書に組み入れられる。本明細書で使用するウロキナーゼという用語は、二本鎖ウロキナーと単鎖ウロキナーゼの両方を意味し、本明細書では後者をプロウロキナーゼともいう。
【０２４１】
本化合物と組み合わせて使用するのに適した抗不整脈剤には、クラスI剤（例えばプロパフェノン）；クラスII剤（例えばカルベジロール（carvadiol）およびプロプラノロール）；クラスIII剤（例えばソタロール、ドフェチライド、アミオダロン、アジミライドおよびイブチライド）；クラスIV剤（例えばジルチアゼム（ditiazem）およびベラパミル）；K+チャネル開口薬、例えばIAch阻害剤、およびIKur阻害剤（例えばWO01/40231に開示されている化合物のような化合物）がある。
【０２４２】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗高血圧剤の例には、アルファアドレナリン遮断薬；ベータアドレナリン遮断薬；カルシウムチャネル遮断薬（例えばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル（mybefradil）））；利尿剤（例えばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸チクリナフェン（tricrynafen）、クロルタリドン、フロセミド、ムゾリミン（musolimine）、ブメタニド、トリアムテレン（triamtrenene）、アミロライド、スピロノラクトン）；レニン阻害剤；アンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤（例えばカプトプリル、リシノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル（ceranopril）、シラゾプリル（cilazopril）、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、アンギオテンシンAT-1受容体アンタゴニスト（例えばイルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン）；ET-A受容体アンタゴニスト（例えばシタクスセンタン、アトラセンタン（atrsentan）、ならびに米国特許第5,612,359号および同第6,043,265号に開示されている化合物）；二重ET-A/AT-1アンタゴニスト（例えばWO 00/01389に開示されている化合物）；中性エンドペプチダーゼ（NEP）阻害剤；バソペプチダーゼ（vasopepsidase）阻害剤（二重ACE/NEP阻害剤、例えばオマパトリラートゲモパトリラート、硝酸剤）およびβ遮断薬（例えばプロプラノロール、ナドロール（nadolo）、またはカルベジロール）がある。
【０２４３】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適したカルシウムチャネル遮断薬（L型またはT型）の例には、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル（mybefradil）がある。
【０２４４】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した強心配糖体の例には、ジギタリスおよびウアバインがある。
【０２４５】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した利尿剤の例には、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸チクリナフェン（tricrynafen）、クロルタリドン、フロセミド、ムゾリミン（musolimine）、ブメタニド、トリアムテレン（triamtrenene）、アミロライド、およびスピロノラクトンがある。
【０２４６】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストの例には、スピロノラクトン（sprionolactone）およびエプレレノン（eplirinone）がある。
【０２４７】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗糖尿病剤の例には、ビグアニド類（例えばメトホルミン）；グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース）；インスリン類（インスリン分泌促進剤またはインスリン抵抗性改善薬を含む）；メグリチニド類（例えばレパグリニド）；スルホニル尿素類（例えばグリメピリド、グリブリドおよびグリピジド）；ビグアニド/グリブリド複合薬（例えばグルコバンス）、チアゾリジンジオン（thiozolidinedione）類（例えばトログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、PPAR-アルファアゴニスト、PPAR-ガンマアゴニスト、PPARアルファ/ガンマ二重アゴニスト、SGLT2阻害剤、脂肪酸結合タンパク質（aP2）の阻害剤、例えばWO00/59506に開示されているもの、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）、およびジペプチジルペプチダーゼIV（DPP4）阻害剤がある。
【０２４８】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗うつ剤の例には、ネファゾドンおよびセルトラリンがある。
【０２４９】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗炎症剤の例には、プレドニゾン；デキサメタゾン；エンブレル；タンパク質チロシンキナーゼ（PTK）阻害剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤（NSAID、ならびにCOX-1および/またはCOX-2阻害剤を含む）；アスピリン；インドメタシン；イブプロフェン；ピロキシカム（prioxicam）；ナプロキセン；セレコキシブ；および/またはロフェコキシブがある。
【０２５０】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗骨粗鬆症剤の例には、アレンドロネートおよびラロキシフェンがある。
【０２５１】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適したホルモン補充療法剤の例には、エストロゲン（例えば結合型エストロゲン）およびエストラジオールがある。
【０２５２】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗肥満剤の例には、オルリスタット、aP2阻害剤（例えばWO00/59506に開示されているもの）、およびカンナビノイド受容体CB1アンタゴニスト（例えばリモナバント、AVE-1625、SR-147778、およびCP-945598）がある。
【０２５３】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗不安剤の例には、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、およびパモ酸ヒドロキシジンがある。
【０２５４】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗増殖剤の例には、シクロスポリンA、パクリタキセル、アドリアマイシン；エポチロン（epithilone）類、シスプラチン、およびカルボプラチンがある。
【０２５５】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適したコレステロール（holesterol）/脂質低下剤および脂質プロファイル療法剤の例には、HMG-CoA還元酵素阻害剤（例えばプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン（atorvsatatin）、ロスバスタチン、および他のスタチン類）、捕捉剤（例えばコレスチラミン、およびコレスチポール）、ニコチン酸（nicotonic acid）、フェノフィブリン酸誘導体（例えばゲムフィブロジル、クロフィブラート（clofibrat）、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート）、プロブコール、コレステロール（choesterol）吸収阻害剤、およびコレステロールエステル転送タンパク質阻害剤（例えばCP-529414）がある。
【０２５６】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗潰瘍および胃食道逆流疾患剤の例には、ファモチジン、ラニチジン、およびオメプラゾールがある。
【０２５７】
少なくとも一つの追加治療剤（すなわち第2治療剤）と組み合わされた本発明の化合物（すなわち第1治療剤）の投与は、好ましくは、それらの化合物および薬剤を単独で投与する場合よりも効力面で有利であり、好ましくは、それと同時に、それぞれの使用量を下げることもできる。投薬量が下がると、副作用の可能性が最小限になり、その結果、安全域が増加する。治療剤の少なくとも一つは治療量未満の用量で投与されることが好ましい。全ての治療剤を治療量未満の用量で投与することは、さらに好ましい。治療量未満とは、処置対象である状態または疾患に関して、単独では所望の治療効果をもたらさない治療剤の量を意味するものとする。相乗作用的組み合わせとは、観察されるその組み合わせの効果が、単独で投与された個々の薬剤の和を上回ることを意味する。
【０２５８】
本発明の化合物は、トロンビン、第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第XIa因子、および/または血漿カリクレインの阻害が関わる試験またはアッセイにおいて、標準化合物または基準化合物として、例えば品質標準または品質対照などとしても役立つ。そのような化合物は、例えばトロンビン、第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第XIa因子、および/または血漿カリクレインが関わる医薬研究に使用されるような市販のキットに入れて提供することができる。XIa．例えば本発明の化合物を、その既知活性を活性未知の化合物と比較するためのアッセイにおいて、基準として使用することができるだろう。特に試験化合物が基準化合物の誘導体である場合、これは、そのアッセイが適正に行われていることを実験者に保証し、比較の根拠となるだろう。新しいアッセイまたはプロトコールを開発する際に、本発明の化合物を使って、その有効性を検証することができるだろう。
【０２５９】
本発明の化合物は、トロンビン、第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第XIa因子、および/または血漿カリクレインが関わる診断アッセイにも使用しうる。例えば、関連する発色性基質、例えば第XIa因子の場合はS2366を、試験試料と場合によっては本発明の化合物の一つとを含有する一連の溶液に添加することにより、未知試料におけるトロンビン、第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第XIa因子、および/または血漿カリクレインの存在を決定することができるだろう。試験試料を含有する溶液ではpNAの生成が観察されるが、本発明化合物の存在下ではそれが観察されない場合、第XIa因子が存在したと結論することになるだろう。
【０２６０】
ターゲットプロテアーゼに対して0.001μM以下のKi値を持ち、他のプロテアーゼに対して0.1μM以上のKiを持つ、極めて強力かつ選択的な本発明の化合物は、血清試料中のトロンビン、第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第XIa因子、および/または血漿カリクレインの定量を伴う診断アッセイにも使用することができる。例えば、血清試料中の第XIa因子の量は、本発明の強力かつ選択的な第XIa因子阻害剤を使って、関連する発色性基質S2366の存在下で、プロテアーゼ活性を注意深く滴定することにより、決定することができるだろう。
【０２６１】
本発明は製造物も包含する。本明細書にいう製造物は、キットおよびパッケージを包含するが、これらに限定されないものとする。本発明の製造物は、（a）第1容器；（b）第1容器内に配置された医薬組成物であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩型を含む第1治療剤を含むもの；および（c）その医薬組成物が血栓塞栓性および/または炎症性障害（上に定義したとおり）の処置に使用できることを明記した添付文書を含む。もう一つの実施形態において、添付文書には、血栓塞栓性および/または炎症性障害を処置するためにその医薬組成物を第2の治療剤と組み合わせて使用（上に定義したとおり）できることが明記される。本製造物はさらに（d）第2容器を含むことができ、その場合、成分（a）および（b）はその第2容器内に配置され、成分（c）は第2容器内または第2容器外に配置される。第1および第2容器内に配置されるとは、各容器が当該物品をその境界内に保持すること意味する。
【０２６２】
第1容器は、医薬組成物を保持するために使用される入れ物である。この容器は、製造、貯蔵、輸送および/または個別/バルク販売用であることができる。第1容器は、ビン、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えばクリーム製剤用）、または医薬品を製造、保持、貯蔵、または配送するために使用される他の任意の容器を覆うことを目的とする。
【０２６３】
第2容器は、第1容器と場合によっては添付文書とを保持するために使用されるものである。第2の容器の例には、ボックス（例えば厚紙またはプラスチック）、クレート、カートン、バッグ（例えば紙製またはプラスチック製バッグ）、ポーチ、およびサックがあるが、これらに限るわけではない。添付文書は、第1容器の外側にテープ、のり、とじ金、または他の貼付方法で物理的に貼り付けるか、第1容器への物理的貼付手段を伴わずに第2容器内に入れておくことができる。あるいは、添付文書を第2容器の外側に配置する。第2容器の外側に配置する場合は、テープ、のり、とじ金、または他の貼付方法で、添付文書を物理的に貼り付けることが好ましい。あるいは、物理的に貼り付けずに、第2容器の外側に隣接させるか、接触させておくこともできる。
【０２６４】
添付文書は、第1容器内に配置される医薬組成物に関する情報を説明するラベル、タグ、マーカーなどである。説明される情報は通常、その製造物が販売される地域を管理する規制当局（例えば米国食品医薬局）によって決定されるだろう。好ましくは、添付文書では、その医薬組成物が承認されている適応症が、具体的に説明される。添付文書は、そこに含まれる情報を人が読み取ることができるような任意の材料で作ることができる。好ましくは、添付文書は、その上に所望の情報を形成させた（例えば印刷したまたは張り付けた）印刷可能な物質（例えば紙、プラスチック、厚紙、箔、裏面接着剤付きの紙またはプラスチックなど）である。
【０２６５】
投薬および製剤
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（これらはそれぞれ、徐放性製剤または持続放出製剤を含む）、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエマルション剤などの経口剤形で投与することができる。静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、皮下、または筋肉内形式で、いずれも医薬分野の当業者には周知の剤形を使って、本発明の化合物を投与することもできる。これらは単独で投与することもできるが、一般的には、選択した投与経路および標準的薬務に基づいて選択される医薬担体と共に投与されるだろう。
【０２６６】
本発明化合物の投薬レジメンは、当然、例えばその薬剤の薬力学的特徴ならびにその投与様式および投与経路；受容者の種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および程度；併用処置の種類；処置の頻度；投与経路、患者の腎および肝機能、ならびに所望する効果などといった、既知の因子に応じて変動するだろう。医師または獣医師は、その血栓塞栓性障害の進行を予防し、阻止し、または停止させるのに必要な薬物の有効量を決定し、処方することができる。
【０２６７】
一般的指針として、各活性成分の経口1日量は、表示の効果を得るために使用される場合、1日あたり約0.001〜1000mg/kg体重、好ましくは約0.01〜100mg/kg体重、最も好ましくは約0.1〜20mg/kg/日の範囲になるだろう。静脈内投与の場合、最も好ましい用量は、一定速度注入中、約0.001〜約10mg/kg/分の範囲になるだろう。本発明の化合物は、1日1回量で投与するか、総1日量を1日に2、3、または4回の分割量で投与することができる。
【０２６８】
本発明の化合物は、鼻腔内形式で、適当な鼻腔内ビヒクルの局所適用により、または経皮皮膚貼付剤を使って経皮経路により、投与することができる。経皮送達システムの形で投与する場合、投薬は、当然、間欠的にではなく、その投薬レジメンを通して連続的になるだろう。
【０２６９】
化合物は、典型的には、意図する投与形式、すなわち経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などに関して適切に、かつ通常の薬務に準じて選択される適切な薬学的希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書ではこれらを医薬担体と総称する）と混合して投与される。
【０２７０】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形で経口投与する場合は、活性薬成分を無毒性の薬学的に許容できる不活性な経口担体、例えばラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース（methyl callulose）、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと混合することができ；液体の形で経口投与するには、経口薬物成分を、任意の無毒性で薬学的に許容できる不活性な経口担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと混合することができる。さらに、所望であれば、または必要であれば、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤も、混合物中に組み入れることができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ-ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えばアラビアゴム、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどがある。これらの剤形で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、限定するわけではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどがある。
【０２７１】
本発明の化合物は、小ユニラメラ小胞、大ユニラメラ小胞、およびマルチラメラ小胞などのリポソーム送達システムの形で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなど、さまざまなリン脂質から形成させることができる。
【０２７２】
本発明の化合物は、ターゲティング可能な薬物担体として可溶性ポリマーと共役させることもできる。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド-ポリリジンを挙げることができる。さらにまた、本発明の化合物は、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーなど、薬物の制御放出を達成するのに役立つ種類の生分解性ポリマーに共役させることもできる。
【０２７３】
投与に適した剤形（医薬組成物）は、投薬単位あたり約1ミリグラム〜約1000ミリグラムの活性成分を含有しうる。これらの医薬組成物では、活性成分が通常は、組成物の総重量に対して約0.1〜95重量％の量で存在するだろう。
【０２７４】
ゼラチンカプセル剤は、活性成分と粉末状の担体、例えばラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有しうる。同様の希釈剤を使って圧縮錠剤を製造することができる。錠剤とカプセル剤はどちらも、何時間にもわたって医薬を連続的に放出させることができる徐放性製品として製造することができる。圧縮錠剤は、不快な味を遮蔽し、錠剤を雰囲気から保護するために糖衣錠またはフィルムコート錠にするか、消化管で選択的に崩壊するように腸溶錠にすることができる。
【０２７５】
経口投与用の液体剤形は、患者が受容しやすくなるように、着色剤および着香剤を含有することができる。
【０２７６】
一般に、水、適切な油、食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、および関連糖溶液ならびにグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールは、非経口溶液剤に適した担体である。非経口投与用の溶液剤は、好ましくは、活性成分の水溶性塩、適切な安定剤、そして必要であれば緩衝物質を含有する。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの酸化防止剤は、単独で、または組み合わされて、適切な安定剤である。クエン酸およびその塩ならびにEDTAナトリウムも使用される。さらに、非経口溶液剤は、塩化ベンザルコニウム、メチル-またはプロピル-パラベン、およびクロロブタノールなどの保存剤も含有することができる。
【０２７７】
適切な医薬担体はこの分野の基本書である「Remington's Pharmaceutical Sciences」（Mack Publishing Company）に記載されている。
【０２７８】
本発明の化合物を他の抗凝固剤と組み合わせる場合、例えば1日量は、患者の体重1キログラムにつき、約0.1〜100ミリグラムの本発明化合物および約0.1〜7.5ミリグラムの第2抗凝固剤でありうる。錠剤剤形の場合、本発明の化合物は一般に、投薬単位あたり約5〜100ミリグラムの量で存在し、第2の抗凝固剤は投薬単位あたり約1〜50ミリグラムの量で存在しうる。
【０２７９】
本発明の化合物を抗血小板剤と組み合わせて投与する場合、一般的指針として、典型的には、1日量は、患者の体重1キログラムにつき、約0.01〜25ミリグラムの本発明化合物および50〜150ミリグラムの抗血小板剤、好ましくは約0.1〜1ミリグラムの本発明化合物および約1〜3ミリグラムの抗血小板剤でありうる。
【０２８０】
本発明の化合物を血栓溶解剤と組み合わせて投与する場合、典型的には、1日量は、患者の体重1キログラムにつき約0.1〜1ミリグラムの本発明化合物であることができ、血栓溶解剤については、単独で投与する場合のその血栓溶解剤の通常の投薬量を、本発明の化合物と共に投与する場合は、約50〜80％減少させることができる。
【０２８１】
上記の第2治療剤のうち二つ以上を本発明の化合物と共に投与する場合、一般に、典型的1日量および典型的剤形における各成分の量は、単独で投与する場合のその薬剤の通常の投薬量と比較すると、組み合わせて投与する場合の治療剤の相加的または相乗作用的効果を考慮して、減少させることができる。
【０２８２】
特に単一の投薬単位として提供する場合には、組み合わされた活性成分間で化学的相互作用が起こる可能性がある。そのため、本発明の化合物と第2の治療剤とを単一の投薬単位中で組み合わせる場合、それらは、活性成分は単一の投薬単位中で組み合わされるものの、活性成分間の物理的接触は最小限に抑えられる（すなわち軽減される）ような形で製剤化される。例えば、活性成分の一つに腸溶性コーティングを施すことができる。活性成分の一つに腸溶性コーティングを施すことにより、組み合わされた活性成分間の接触を最小限に抑えることができるだけでなく、これらの成分の一つが胃では放出されず、腸で放出されるように、消化管におけるこれらの成分の一つの放出を制御することもできる。また、消化管全体にわたる徐放に影響を及ぼし、かつ組み合わされた活性成分間の物理的接触を最小限に抑えるのにも役立つ材料で、活性成分の一つをコーティングすることもできる。さらにまた、徐放される成分に、この成分の放出が腸だけで起こるように、さらに腸溶性コーティングを施すこともできる。さらにもう一つのアプローチでは、活性成分がさらに分離されるように、一方の成分が徐放性および/または腸溶性ポリマーでコーティングされ、他方の成分が低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）などといったポリマーまたは当技術分野で知られる他の適当な材料でコーティングされた複合製品が製剤される。ポリマーコーティングは、他方の成分との相互作用に対する追加障壁を形成するのに役立つ。
【０２８３】
単一剤形として投与されるにせよ、別々の剤形として、ただし同じ方法で同時に投与されるにせよ、本発明の複合製品の成分間の接触を最小限に抑えるこれらの方法および他の方法は、本明細書を参照すれば、当業者にはすぐに明白になるだろう。
【国際調査報告】
2009519966.tif 000083
2009519966.tif 000084
2009519966.tif 000085
2009519966.tif 000086