(57)【要約】  本発明は、式(I)で表される化合物又はその塩[ここで、R2は、H、C1-3アルキル、n-ブチル、C1-2フルオロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、(シクロプロピル)メチル-、-CN又は-CH2OHであり；R3は、とりわけ、場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいヘテロ環式基(aa)、(bb)又は(cc)であり；Raは、H、メチル又はエチルであり；Rbは、H又はメチルであり；R4は、H、メチル、エチル、n-プロピル、-C(O)-Me又は-C(O)-C1フルオロアルキルであり；及び、R5は、-C(O)-(CH2)n-Ar、-C(O)-Het、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-C1フルオロアルキル、-C(O)-(CH2)2-C(O)-NR15bNR15b、-C(O)-CH2-C(O)-NR15bNR15b、-C(O)-NR15b-(CH2)m1-Ar、-C(O)-NR15b-Het、-C(O)-NR15b-C1-6アルキル、-C(O)-NR5aR5b、-S(O)2-(CH2)m2-Ar、-S(O)2-Het、-S(O)2-C1-6アルキル又は-CH2-Arであり；又は、R4とR5は一緒になって、-(CH2)p1-、-(CH2)2-X5-(CH2)2-、-C(O)-(CH2)p2-、-C(O)-N(R15)-(CH2)p3-であり；又は、NR4R5は、部分式(y)、(y1)、(y2)又は(y3)で表される]を提供する。本発明は、さらにまた、IV型ホスホジエステラーゼ(PDE4)の阻害薬としての該化合物の使用、並びに/又は、炎症性及び/又はアレルギー性の疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、関節リューマチ、アレルギー性鼻炎、乾癬又はアトピー性皮膚炎)を治療及び/若しくは予防するための該化合物の使用も提供する。2009510043.tif 000292
2009510043.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)で表される化合物又はその塩(特に、その製薬上許容される塩)：
【化１】
2009510043.tif 000280
上記式中、
R1は、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル又は-CH2CH2OHであり；
R2は、水素原子(H)、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、C1-2フルオロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、(シクロプロピル)メチル-、シアノ(-CN)又は-CH2OHであり；
R3は、場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルであるか、又は、場合により置換されていてもよい単不飽和C5-7シクロアルケニルであるか、又は、部分式(aa)、(bb)若しくは(cc)；
【化２】
2009510043.tif 000281
[ここで、n1及びn2は、独立して、1又は2であり；Yは、O、S、SO2又はNR10であり；R10は、水素原子(H)、メチル、C(O)NH2、C(O)-メチル又はC(O)-C1フルオロアルキルである]
で表される場合により置換されていてもよいヘテロ環式基であり；
又は、R3は、部分式(ee)：
【化３】
2009510043.tif 000282
で表される二環式基であり；
ここで、R3が、場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、R3は、その環炭素において1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、オキソ(=O)；OH；メトキシ；C1フルオロアルコキシ；NH2；C1-2アルキル；C1フルオロアルキル；-CH2OH；-CH(Me)OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-C(O)OH；-C(O)NHR24[ここで、R24はH又はメチルである]；-C(O)R25[ここで、R25はメチルである]；フルオロ；ヒドロキシイミノ(=N-OH)；又は、(C1-2アルコキシ)イミノ(=N-OR26[ここで、R26はC1-2アルキルである])である)で場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルであり；その際、置換基OH、メトキシ、フルオロアルコキシ又はNH2は、いずれも、R3の式(I)の-NH-基に結合している環炭素においては置換せず；
ここで、R3が、部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表される場合により置換されていてもよいヘテロ環式基である場合、R3は、その環炭素において1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、オキソ(=O)、OH又はメチルである)で場合により置換されていてもよい部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるヘテロ環式基であり；その際、置換基OHは、いずれも、R3の式(I)の-NH-基に結合している環炭素においては置換せず、また、R3のヘテロ環式基(aa)、(bb)又は(cc)のY基に結合しているいずれの環炭素にも置換せず；
ここで、R3が、場合により置換されていてもよい単不飽和C5-7シクロアルケニルである場合、該シクロアルケニルは、その環炭素において1の置換基(ここで、該置換基は、フルオロ又はメチルである)で場合により置換されていてもよく、また、R3の式(I)の-NH-基に結合している環炭素はシクロアルケニル二重結合に参加せず；
但し、
R3が部分式(aa)のヘテロ環式基であって、YがNR10である場合、R10はC(O)-メチルでもC(O)-C1フルオロアルキルでもなく；及び、
R3が部分式(bb)のヘテロ環式基であって、YがNR10である場合、R10はメチルではなく；及び、
R3が部分式(cc)のヘテロ環式基である場合、Yは、O、S、SO2又はNR10[ここで、R10はH又はメチルである]であり；
ここで、R3が、場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、その環炭素上の置換基-C(O)NHR24又は-C(O)R25は、いずれも、R3シクロブチル環の3位にあるか、又は、R3シクロペンチル環の3位若しくは4位にあるか、又は、R3シクロヘキシル環の4位にあるか、又は、R3シクロヘプチル環の3位、4位、5位若しくは6位にあり(ここで、本発明に関連して、式(I)中の-NH-への結合点、即ち、式(I)中の-NH-に結合している環原子を、R3シクロアルキル環の1位と見なす)；
ここで、R3が、場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、その環炭素上の置換基OH、メトキシ、フルオロアルコキシ、-CH2OH、-CH(Me)OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2又は-C(O)OHは、いずれも、R3シクロブチル環の3位にあるか、又は、R3シクロペンチル環の3位若しくは4位にあるか、又は、R3シクロヘキシル環の3位、4位若しくは5位にあるか、又は、R3シクロヘプチル環の3位、4位、5位若しくは6位にあり；及び、
ここで、R3が、部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるヘテロ環式基である場合、その環炭素上の置換基OHは、いずれも、部分式(cc)[ここで、n2は1である]で表される6員のR3ヘテロ環式基の5位にあるか、又は、部分式(cc)[ここで、n2は2である]で表される7員のR3ヘテロ環式基の5位若しくは6位にあるか、又は、部分式(bb)[ここで、n1は2である]で表される7員のR3ヘテロ環式基の6位にあり(ここで、本発明に関連して、式(I)中の-NH-への結合点、即ち、式(I)中の-NH-に結合している環原子を、R3ヘテロ環式環の1位と見なし、その環の残りの位置は、当該環ヘテロ原子が最も小さな番号となり得るように番号を付ける)；
上記式中、
Raは、水素原子(H)、メチル又はエチルであり；
Rbは、水素原子(H)又はメチルであり；
ここで、Rbがメチルである場合、Raはメチルであり且つR2は水素原子(H)であり；
R4は、水素原子(H)、メチル、エチル、n-プロピル、-C(O)-Me又は-C(O)-C1フルオロアルキルであり；
但し、R4が-C(O)-Me又は-C(O)-C1フルオロアルキルである場合、R5は-CH2-Arであり；
R5は、-C(O)-(CH2)n-Ar、-C(O)-Het、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-C1フルオロアルキル、-C(O)-(CH2)2-C(O)-NR15bNR15b、-C(O)-CH2-C(O)-NR15bNR15b、-C(O)-NR15b-(CH2)m1-Ar、-C(O)-NR15b-Het、-C(O)-NR15b-C1-6アルキル、-C(O)-NR5aR5b、-S(O)2-(CH2)m2-Ar、-S(O)2-Het、-S(O)2-C1-6アルキル又は-CH2-Arであり；
ここで、
n及びm1及びm2は、独立して、0、1又は2であり；及び
Arは、他のArから独立して、部分式(x)又は(z)：
【化４】
2009510043.tif 000283
[ここで、(z)はその環炭素で結合している]
で表され；
又は、
R4とR5は一緒になって、-(CH2)p1-(これは、場合により置換されていてもよい)又は-(CH2)2-X5-(CH2)2-又は-C(O)-(CH2)p2-又は-C(O)-N(R15)-(CH2)p3-[ここで、X5は、NR17であり、p1は、4、5又は6であり、p2は、3、4又は5であり、p3は、2又は3である]であり；
又は、
NR4R5は、部分式(y)、(y1)、(y2)又は(y3)：
【化５】
2009510043.tif 000284
[ここで、p4は、1又は2である]
で表され；
ここで、
R4とR5が一緒になって-(CH2)p1-である場合、当該NR4R5環は、その3位の環炭素原子及び/又は4位の環炭素原子(ここで、その環窒素が1位である)において、1又は2の置換基[ここで、該置換基は、独立して、
フェニル；1又は2(例えば、1)の置換基で置換されているフェニル(ここで、該置換基は、独立して、メチル又はCF3又はフルオロ又はクロロ又はメトキシ又はジフルオロメトキシである)；
フェニル-C(O)-；そのフェニル環が1又は2(例えば、1)の置換基で置換されているフェニル-C(O)-(ここで、該置換基は、独立して、メチル又はフルオロ又はクロロ又はメトキシである)；
ベンジルオキシ；フェニルオキシ；そのフェニル環が1又は2(例えば、1)の置換基で置換されているフェニルオキシ(ここで、該置換基は、独立して、メチル又はCF3又はフルオロ又はクロロ又はメトキシ又はジフルオロメトキシである)；
5員ヘテロ芳香族環(ここで、該5員ヘテロ芳香族環は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルであって、該5員ヘテロ芳香族環は、その環炭素において1の置換基(ここで、該置換基は、メチル又はエチル又はイソプロピル又はt-ブチル又はフェニル又はピリジニルである)で場合により置換されていてもよく、及び/又は、その環窒素において1の置換基(ここで、該置換基は、メチル又はエチル又はイソプロピル又はt-ブチル又はフェニルである)で場合により置換されていてもよい)；
-CH2-(ピロール-1-イル)；
6員ヘテロ芳香族環(ここで、該6員ヘテロ芳香族環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであって、該6員ヘテロ芳香族環は、その環炭素において、1のメチル置換基で場合により置換されていてもよいか又は1のOH置換基(これは、環窒素に結合している環炭素において置換する)で場合により置換されていてもよい(これは、そのケト互変異性体を包含する))；
C1-2アルキル(例えば、メチル)；
シアノ(-CN)；
又は、
(4-ヒドロキシフェニル)-C(O)-CH2-CH2-である]で、場合により置換されていてもよく
あるいは、
R4とR5が一緒になって-(CH2)p1-であり且つp1が5である場合、当該NR4R5環は、その4位の環炭素原子において2の置換基で場合により置換されていてもよく(ここで、該2の置換基は、一緒になる場合は、-O-C(O)-N(ベンジル)-CH2-である)；
あるいは、
R4とR5が一緒になって-(CH2)p1-であり且つp1が4又は5である場合、当該NR4R5環は、その3位及び4位の環炭素原子において2の置換基で場合により置換されていてもよく(ここで、該2の置換基は、一緒になる場合は、=CH-CH=CH-CH=である)；
ここで、部分式(x)において、及び、独立に、部分式(y)において、
Aは、C-R6A又は窒素(N)であり；
Bは、C-R6B又は窒素(N)であり；
Dは、C-R6D又は窒素(N)であり；
Eは、C-R6E又は窒素(N)であり；
Fは、C-R6F又は窒素(N)であり；
ここで、R6A、R6B、R6D、R6E及びR6Fは、独立して、水素原子(H)、ハロゲン原子；C1-6アルキル(例えば、C1-4アルキル又はC1-2アルキル)；C1-4フルオロアルキル(例えば、C1-2フルオロアルキル)；C3-6シクロアルキル；C1-4アルコキシ(例えば、C1-2アルコキシ)；C1-2フルオロアルコキシ；C3-6シクロアルキルオキシ；-C(O)R16；-C(O)OR30；-S(O)2-R16(例えば、C1-3アルキル-S(O)2-)；R16-S(O)2-NR15-(例えば、C1-3アルキル-S(O)2-NH-)；R12R13N-S(O)2-；C1-2アルキル-C(O)-R15N-S(O)2-；C1-4アルキル-S(O)-、Ph-S(O)-、R12R13N-C(O)-；-NR15-C(O)R16；R7R8N；ニトロ(-NO2)；OH(これは、その任意の互変異性体を包含する)；C1-4アルコキシメチル；C1-4アルコキシエチル；C1-2アルキル-S(O)2-CH2-；R12R13N-S(O)2-CH2-；C1-2アルキル-S(O)2-NR15-CH2-；-CH2-OH；-CH2CH2-OH；-CH2-NR7R8；-CH2-CH2-NR7R8；-CH2-C(O)OR30；-CH2-C(O)-NR12R13；-CH2-NR15-C(O)-C1-3アルキル；-(CH2)n14-Het1(ここで、n14は0又は1である)；シアノ(-CN)；Ar6；1-ピロリル；又は、フェニル、ピリジニル若しくはピリミジニル(ここで、該フェニル、ピリジニル又はピリミジニルは、独立して、1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシである)で場合により置換されていてもよい)であり；
但し、R6A、R6B、R6D、R6E及びR6Fは、環窒素に結合している環炭素において置換している場合、独立して、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であることはできず(また、場合により、フッ素原子ではない)；
及び/又は、
R6A、R6B、R6D、R6E及びR6Fから選択される2の隣接する基は一緒になって、-CH=CH-CH=CH-；-(CH2)n14a-[ここで、n14aは、3、4又は5(例えば、3又は4)である]；-O-(CH2)n14b-O-[ここで、n14bは、1又は2である]；-O-(CH2)n14c-若しくは-S(O)2-(CH2)n14c-[ここで、n14cは、2又は3(例えば、2)である]；-CH=CH-NR15b-；-N=CH-NR15b-；-CH=N-NR15b-；-N=N-NR15b-；-NH-NH-C(O)-；-CH=CH-O-；-N=CH-O-；又は、-CH=CH-S-であり；
但し、A、B、D、E及びFのうちの2以上は、独立して、C-H(炭素-水素)、C-F(炭素-フッ素)又は窒素(N)であり；
且つ、A、B、D、E及びFのうちの2以下が、窒素(N)であり；
ここで、部分式(z)において、並びに、独立に、部分式(y1)、(y2)及び(y3)において、
Gは、O又はS又はNR9[ここで、R9は、水素原子(H)、C1-4アルキル又はC1-2フルオロアルキルである]であり；
Jは、C-R6J、C-[式(I)への結合点]又は窒素(N)であり；
Lは、C-R6L、C-[式(I)への結合点]又は窒素(N)であり；
Mは、C-R6M、C-[式(I)への結合点]又は窒素(N)であり；
Qは、C-R6Q、C-[式(I)への結合点]又は窒素(N)であり；
JYは、C-R6J又は窒素(N)であり；及び、
LYは、C-R6L又は窒素(N)であり；
ここで、R6J、R6L、R6M及びR6Qは、独立して、水素原子(H)、ハロゲン原子；C1-4アルキル(例えば、C1-2アルキル)；C1-3フルオロアルキル(例えば、C1-2フルオロアルキル)；C3-6シクロアルキル；C1-4アルコキシ(例えば、C1-2アルコキシ)；C1-2フルオロアルコキシ；C3-6シクロアルキルオキシ；-CH2-OH；-CH2-OMe；OH(これは、その任意の互変異性体を包含する)；2-ピリジニル；3-ピリジニル；4-ピリジニル；又は、フェニル(ここで、該フェニルは、1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシである)で場合により置換されていてもよい)であり；
但し、
J、L、M及びQのうちの2以上は、独立して、C-H、C-F、C-C1-2アルキル(例えば、C-Me)、C-C1フルオロアルキル(例えば、C-CF3)、C-[式(I)への結合点]又は窒素(N)であり；
且つ、J、L、M及びQのうちの3以下が、窒素(N)であり；
且つ、JYとLYの一方又は両方は、独立して、C-H、C-F、C-C1-2アルキル(例えば、C-Me)、C-C1フルオロアルキル(例えば、C-CF3)又は窒素(N)であり；
ここで、
NR5aR5bは、1-ピロリジニル基、1-ピペリジニル基又はN-モルホリノ(4-モルホリニル)基であり；
R7及びR8は、独立して、水素原子(H)；C1-4アルキル(例えば、C1-2アルキル、例えば、メチル)；C3-6シクロアルキル；(C3-6シクロアルキル)メチル-；又は、フェニル(ここで、該フェニルは、1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシである)で場合により置換されていてもよい)であり；
又は、
R7とR8は一緒になって、-(CH2)n6-又は-C(O)-(CH2)n7-又は-C(O)-(CH2)n10-C(O)-又は-(CH2)2-X7-(CH2)2-又は-C(O)-X7-(CH2)n10-[ここで、n6は、3、4、5、6又は7であり、n7は、3、4又は5であり、n10は、2又は3であり、X7は、O又はNR14である]であり；
R12及びR13は、独立して、H；C1-4アルキル(例えば、C1-2アルキル)；C3-6シクロアルキル；(C3-6シクロアルキル)メチル-；又は、フェニル(ここで、該フェニルは、1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシである)で場合により置換されていてもよい)であり；
又は、
R12とR13は一緒になって、-(CH2)n6a-又は-(CH2)2-X12-(CH2)2-[ここで、n6aは、3、4、5、6又は7であり、X12は、O又はNR14である]であり；
R14は、他のR14から独立して、水素原子(H)；C1-4アルキル(例えば、C1-2アルキル)；C1-2フルオロアルキル(例えば、CF3)；シクロプロピル；-C(O)-C1-4アルキル(例えば、-C(O)Me)；-C(O)NR7aR8a(例えば、-C(O)NH2)；又は、-S(O)2-C1-4アルキル(例えば、-S(O)2Me)であり；
R7aは、水素原子(H)又はC1-4アルキルであり；
R8aは、水素原子(H)又はメチルであり；
R15は、他のR15から独立して、水素原子(H)又はC1-4アルキルであり；
R15bは、他のR15bから独立して、H又はC1-2アルキルであり；
R16は、他のR16から独立して、
C1-6アルキル(例えば、C1-4アルキル又はC1-2アルキル)；
C3-6シクロアルキル(例えば、C5-6シクロアルキル)；
C3-6シクロアルキル-CH2-(例えば、C5-6シクロアルキル-CH2-)；
ピリジニル(例えば、ピリジン-2-イル)(ここで、該ピリジニルは、その環炭素原子において、ハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシのうちの1で場合により置換されていてもよい)；
Ar16；
フェニル(ここで、該フェニルは、1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、ハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシである)で場合により置換されていてもよい)；
ベンジル(ここで、該ベンジルは、その環において1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、ハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシである)で場合により置換されていてもよい)；又は
4員、5員、6員若しくは7員の飽和ヘテロ環式環(ここで、該飽和ヘテロ環式環は、環炭素で結合しており、該飽和ヘテロ環式環は、O、S及びNから独立して選択される1個又は2個の環ヘテロ原子を含んでおり；ここで、存在している環窒素は、いずれも、NR27(ここで、R27は、H、C1-2アルキル又は-C(O)Meである)として存在しており；及び、ここで、該環は、その炭素において、1のC1-2アルキル置換基又はオキソ(=O)置換基で場合により置換されていてもよいが、但し、オキソ(=O)置換基は、いずれも、環窒素に結合している環炭素原子において置換している)
であり；
R17は、他のR17から独立して、
C5-6シクロアルキル；-C(O)-C1-4アルキル(例えば、-C(O)-C3-4アルキル)；-C(O)-C3-6シクロアルキル(例えば、-C(O)-シクロプロピル)；-S(O)2-C1-4アルキル(例えば、-S(O)2Me又は-S(O)2Et)；-C(O)-Ar176；-C(O)-Ar175；-C(O)-Het1；-CH2-C(O)-Het1；-CH2-C(O)-(ピロリジン-1-イル)；-S(O)2-Ar176；-S(O)2-Ar175；Ar176；Ar175；
-C(O)-フェニル若しくは-S(O)2-フェニル(ここで、これらは、独立して、そのフェニル環が、置換されていないか、又は、1若しくは2(例えば、1)の置換基(ここで、該置換基は、独立して、メチル又はエチル又はCF3又はフルオロ又はクロロ又はメトキシ又はジフルオロメトキシ又はシアノ(-CN)又は-C(O)NH2又は-C(O)-Meである)で置換されている)；
フェニル；1若しくは2(例えば、1)の置換基で置換されているフェニル(ここで、該置換基は、独立して、メチル又はエチル又はCF3又はフルオロ又はクロロ又はメトキシ又はジフルオロメトキシ又はシアノ(-CN)又は-C(O)NR7aR8a(例えば、-C(O)NH2)又は-C(O)-Meである)；
又は、
ベンジル若しくは-CH(Me)-フェニル(ここで、これらは、独立して、そのフェニル環が、置換されていないか、又は、1若しくは2(例えば、1)の置換基(ここで、該置換基は、メチル又はフルオロ又はクロロ又はメトキシである)で置換されている)であり；
ここで、Ar175は、5員ヘテロ芳香族環(ここで、該5員ヘテロ芳香族環は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルである)であり、その際、該5員ヘテロ芳香族環Ar175は、その環炭素において1の置換基(ここで、該置換基は、メチル又はエチル又はイソプロピル又はt-ブチル又はフェニル又はピリジニルである)で場合により置換されていてもよく、及び/又は、その環窒素において1の置換基(ここで、該置換基は、メチル又はエチル又はイソプロピル又はt-ブチル又はフェニルである)で場合により置換されていてもよく；又は、該5員ヘテロ芳香族環Ar175は、場合によりフェニル環と縮合していてもよく(ここで、当該分子の残りの部分への結合点はその5員環内にある)；
及び、
ここで、Ar176は、6員ヘテロ芳香族環(ここで、該6員ヘテロ芳香族環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである)であり、その際、該6員ヘテロ芳香族環は、その環炭素において、1のメチル置換基で場合により置換されていてもよいか又は1のOH置換基(これは、環窒素に結合している環炭素において置換)で場合により置換されていてもよく(これは、そのケト互変異性体を包含する)；
R30は、他のR30から独立して、水素原子(H)、C1-4アルキル又はC3-6シクロアルキルであり；
Ar6及びAr16は、独立して、5員芳香族ヘテロ環式環(ここで、該5員芳香族ヘテロ環式環は、環炭素で結合しており、その5員環内に1のO、S又はNR15を含んでおり、また、該5員環は、場合によりさらに1個又は2個のN原子を含んでいることも可能である)であり、その際、該ヘテロ環式環は、その環炭素原子において、フッ素原子、塩素原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、-CH2OH、-CH2-OMe又はOH(これは、その任意のケト互変異性体を包含する)のうちの1で場合により置換されていてもよく；
Hetは、他のHetから独立して、4員、5員、6員又は7員の飽和ヘテロ環式環(ここで、該飽和ヘテロ環式環は、環炭素で結合しており、また、O、S及びNから独立して選択される1個又は2個の環ヘテロ原子を含んでいる)であり、ここで、存在している環窒素は、いずれも、NR31(ここで、R31は、H、C1-4アルキル、-C(O)-C1-4アルキル又は-S(O)2-C1-4アルキルである)として存在しており；及び、ここで、該Het環は、その環炭素において、1のメチル置換基又はオキソ(=O)置換基で場合により置換されていてもよいが、但し、オキソ(=O)置換基は、いずれも、環窒素に結合している環炭素原子において置換していおり(ここで、R31は、H又はC1-4アルキルである)；
Het1は、他のHet1から独立して、4員、5員、6員又は7員の飽和ヘテロ環式環(ここで、該飽和ヘテロ環式環は、環炭素で結合しており、また、O、S及びNから独立して選択される1個又は2個の環ヘテロ原子を含んでいる)であり、ここで、存在している環窒素は、いずれも、NR31a(ここで、R31aは、H、C1-2アルキル、-C(O)Me又は-S(O)2Meである)として存在しており；及び、ここで、該Het1環は、その環炭素において、1のメチル置換基又はオキソ(=O)置換基で場合により置換されていてもよいが、但し、オキソ(=O)置換基は、いずれも、環窒素に結合している環炭素原子において置換している(ここで、R31aは、H又はC1-2アルキルである)。
【請求項２】
R1が、エチル、n-プロピル又は-CH2CH2OHである、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
R1が、エチルである、請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
R2が、水素原子(H)、メチル又はエチルである、請求項１、２又は３に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
R2が、メチル又はエチルである、請求項４に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
R2が、エチルである、請求項５に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
R3内の環炭素上に、1の置換基が存在しているか又は置換基が存在していない、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項８】
R3が、場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルであるか、又は、部分式(aa)、(bb)若しくは(cc)で表される場合により置換されていてもよいヘテロ環式基である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項９】
R3が場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、その場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルが、場合により置換されていてもよいC6-7シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいシクロブチルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
R3が場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、R3が、その環炭素において1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、オキソ(=O)；OH；メチル；-CH2F；-CHF2；-CH2OH；-C(O)NHR24[ここで、R24は、Hである]；フルオロ；ヒドロキシイミノ(=N-OH)；又は、メトキシイミノ(=N-OR26[ここで、R26は、メチルである])である)で場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
R3が場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、R3が、その環炭素において1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、オキソ(=O)；OH；メチル；-C(O)NHR24[ここで、R24は、Hである]；フルオロ；又は、ヒドロキシイミノ(=N-OH)である)で場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである、請求項１０に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
R3が場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、R3が、その環炭素において1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、オキソ(=O)；OH；-C(O)NHR24[ここで、R24は、Hである]；又は、ヒドロキシイミノ(=N-OH)である)で場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである、請求項１１に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
R3に関し、R3が場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルであるか又は場合により置換されていてもよいC5-7シクロアルケニルである場合、R3の環炭素上に場合による1又は2の置換基が存在している場合、その置換基が、
(a)  R3シクロブチル環の3位にある；又は、
(b)  R3シクロペンチル環若しくはR3シクロペンテニル環の3位及び/若しくは4位にある；又は、
(c)  R3シクロヘキシル環若しくはR3シクロヘキセニル環の3位、4位及び/若しくは5位にある；又は、
(d)  R3シクロヘプチル環若しくはR3シクロヘプテニル環の3位、4位、5位及び/若しくは6位にある；並びに／又は、
(f)  アルキル置換基若しくはフルオロアルキル置換基に関して、R3シクロアルキル環若しくはR3シクロアルケニル環の1位、2位及び/若しくは最も大きな数字の位置にある；並びに/又は、
(g)  NH2置換基若しくはフルオロ置換基に関して、R3シクロアルキル環若しくはR3シクロアルケニル環の2位及び/若しくは最も大きな数字の位置にある；
置換基である、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
R3が部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるヘテロ環式基である場合、Yが、O又はNR10である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
R10が、H、C(O)NH2又はC(O)-メチルである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
R10が、C(O)NH2である、請求項１５に記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
R3が部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるヘテロ環式基である場合、R3が、部分式(bb)で表されるヘテロ環式基であり、且つ、n1が1である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるR3ヘテロ環式基が、その環炭素において、1の置換基(ここで、該置換基は、オキソ(=O)である)で場合により置換されていてもよい、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１９】
R3において、部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるヘテロ環式基がその環炭素において置換されていない、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項２０】
NHR3が、部分式(a1)、(b)、(c)、(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(d)、(e)、(f)、(g)、(g2)、(g4)、(h)、(i)、(j)、(k)、(k1)、(k2)、(k3)、(L)、(m)、(m1)、(m3)、(m4)、(n)、(o)、(o1)、(o2)、(o3)、(p)、(p1)、(p2)、(p3)、(p5)、(p6)、(p9)、(p10)、(p12)、(p13)、(p14)、(p15)又は(q)：
【化６】
2009510043.tif 000285
[ここで、式(I)で表されるピラゾロピリジンの4位へのNHR3基の-NH-結合点には、下線が引いてある]
で表される、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項２１】
NHR3が、部分式(c)、(c1)、(c4)、(c5)、(h)、(i)、(k)、(k2)、(k3)、(m1)、(n)、(o)、(o2)、(o3)、(p2)、(p5)、(p6)、(p9)、(p10)、(p13)又は(p15)で表される、請求項２０に記載の化合物又は塩。
【請求項２２】
NHR3が、部分式(c)、(h)、(k2)、(k3)、(n)、(o)、(o2)、(p9)又は(p13)で表される、請求項２０に記載の化合物又は塩。
【請求項２３】
R3が、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル又は1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニルである(即ち、NHR3が、部分式(h)又は(k2)で表される)、請求項２０に記載の化合物又は塩。
【請求項２４】
Raが水素原子(H)であり、Rbが水素原子(H)である、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項２５】
R4が水素原子(H)である、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項２６】
R5が、-C(O)-(CH2)n-Ar、-C(O)-Het、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-C1フルオロアルキル、-C(O)-(CH2)2-C(O)-NR15bNR15b、-C(O)-CH2-C(O)-NR15bNR15b、-C(O)-NR15b-(CH2)m1-Ar、-C(O)-NR15b-Het、-C(O)-NR15b-C1-6アルキル、-C(O)-NR5aR5b、-S(O)2-(CH2)m2-Ar、-S(O)2-Het若しくは-S(O)2-C1-6アルキルであるか；
又は、R4とR5が一緒になって、-C(O)-(CH2)p2-又は-C(O)-N(R15)-(CH2)p3-[ここで、p2は、3、4又は5であり、p3は、2又は3である]であるか；
又は、NR4R5が、部分式(y)、(y1)、(y2)若しくは(y3)[ここで、p4は、1又は2である]で表される；
請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項２７】
R5が、-CH2-Arであるか；
又は、R4とR5が一緒になって、-(CH2)p1-(これは、場合により置換されていてもよい)若しくは-(CH2)2-X5-(CH2)2-[ここで、X5はNR17であり、p1は、4、5又は6である]である；
請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項２８】
R5が、-C(O)-(CH2)n-Ar、-C(O)-Het、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-C1フルオロアルキル、-C(O)-(CH2)2-C(O)-NR15bNR15b、-C(O)-NR15b-(CH2)m1-Ar、-C(O)-NR15b-Het、-C(O)-NR5aR5b、-S(O)2-(CH2)m2-Ar、-S(O)2-C1-6アルキル若しくは-CH2-Arであるか；
又は、R4とR5が一緒になって、-(CH2)p1-(これは、場合により置換されていてもよい)若しくは-(CH2)2-X5-(CH2)2-若しくは-C(O)-(CH2)p2-若しくは-C(O)-N(R15)-(CH2)p3-であるか；
又は、NR4R5が、部分式(y)、(y1)、(y2)若しくは(y3)で表される；
請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項２９】
R5が、-C(O)-(CH2)n-Ar、-C(O)-Het、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-C1フルオロアルキル、-C(O)-NR15b-(CH2)m1-Ar、-C(O)-NR5aR5b若しくは-S(O)2-(CH2)m2-Arであるか；
又は、R4とR5が一緒になって、-(CH2)p1-(これは、場合により置換されていてもよい)若しくは-(CH2)2-X5-(CH2)2-若しくは-C(O)-(CH2)p2-若しくは-C(O)-N(R15)-(CH2)p3-であるか；
又は、NR4R5が、部分式(y)、(y1)、(y2)若しくは(y3)で表される；
請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項３０】
R5が、-C(O)-(CH2)n-Ar、-C(O)-Het、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-C1フルオロアルキル、-C(O)-NR15b-(CH2)m1-Ar若しくは-C(O)-NR5aR5bであり；且つ、R4が水素原子(H)であるか；
又は、R4とR5が一緒になって、-C(O)-N(R15)-(CH2)p3-であるか；
又は、NR4R5が、部分式(y)、(y1)、(y2)若しくは(y3)で表される；
請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項３１】
R5が、-C(O)-(CH2)n-Ar、-C(O)-Het、-C(O)-NR15b-(CH2)m1-Ar若しくは-C(O)-NR5aR5bであり；且つ、R4が水素原子(H)であるか；
又は、R4とR5が一緒になって、-C(O)-N(R15)-(CH2)p3-であるか；
又は、NR4R5が、部分式(y)、(y1)、(y2)若しくは(y3)で表される；
請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項３２】
R5が、-C(O)-(CH2)n-Arであり、且つ、R4が水素原子(H)であるか；又は、NR4R5が、部分式(y)、(y1)若しくは(y2)で表される、請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項３３】
nが0であり、m1が0であり、及び、m2が0である、請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項３４】
Arが部分式(x)で表される場合、その部分式(x)が、部分式(x1)、(x2)、(x3)、(x3a)、(x4)、(x5)、(x6)、(x7)、(x8)、(x9)、(x10)、(x11)、(x12)、(x12a)、(x12b)、(x12c)、(x12d)、(x13)、(x14)、(x15)又は(x16)：
【化７】
2009510043.tif 000286
である、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項３５】
Arが、部分式(x)で表され、そして、それが部分式(x1)、(x3)、(x3a)、(x5)、(x6)、(x7)、(x12b)又は(x12c)である、請求項３４に記載の化合物又はその塩。
【請求項３６】
Arが、部分式(x)で表され、そして、それが部分式(x1)、(x3)、(x5)又は(x7)である、請求項３４に記載の化合物又はその塩。
【請求項３７】
Arが、部分式(x)で表され、並びに、R6A、R6B、R6D、R6E及びR6Fが、互いに独立して、水素原子(H)、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、C4アルキル、例えば、t-ブチル、C1フルオロアルキル、例えば、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、-CH2OH、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、C1フルオロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシ)、シクロヘキシルオキシ；シクロペンチルオキシ；ニトロ(-NO2)、OH、C1-3アルキルS(O)2-、例えば、MeS(O)2-、PhS(O)2-、C1-3アルキルS(O)2-NH-、例えば、Me-S(O)2-NH-、((シクロプロピル)メチル)NH-S(O)2-、Et2N-S(O)2-、Me2N-S(O)2-、H2N-S(O)2-、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、-C(O)NHEt、-C(O)Me2、-C(O)NEt2、-NHC(O)C1-3アルキル(例えば、-NHC(O)Me、-NHC(O)Et又は-NHC(O)-iPr)、-NHC(O)CF3、-C(O)OH、シアノ(-CN)、NMe2、1-ピペリジニル、1-ピロリジニル、2-オキソ-1-ピロリジニル、N-モルホリノ(4-モルホリニル)又はC1-2アルキル-S(O)2-CH2-、例えば、Me-S(O)2-CH2-である、請求項１〜３６のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項３８】
Arが、部分式(x)で表され、並びに、R6A、R6B、R6D、R6E及びR6Fが、互いに独立して、水素原子(H)、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、t-ブチル、トリフルオロメチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、ジフルオロメトキシ、OH、MeS(O)2-、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、-NHC(O)Me、シアノ(-CN)、NMe2、1-ピペリジニル、2-オキソ-1-ピロリジニル又はN-モルホリノ(4-モルホリニル)である、請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項３９】
R6J、R6L、R6M及びR6Qが、独立して、OH(これは、その任意のケト互変異性体を包含する)、水素原子(H)、C1-2アルキル(例えば、メチル)又はC1フルオロアルキル(例えば、CF3)である、請求項１〜３８のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項４０】
Arが部分式(z)で表される場合、その部分式(z)が、以下の部分式：
【化８】
2009510043.tif 000287
のうちの1つである、請求項１〜３９のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項４１】
Arが部分式(z)で表される場合、その部分式(z)が、部分式(z1)、(z2)、(z3)、(z4)、(z5)、(z6)、(z7)、(z8)、(z9)、(z10)、(z10a)、(z10b)、(z11)、(z12)、(z13)、(z14)、(z15)、(z16)、(z17)、(z18)、(z19)、(z20)、(z21)、(z22)、(z23)、(z24)、(z25)、(z26)、(z27)又は(z28)：
【化９】
2009510043.tif 000288
である、請求項１〜４０のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項４２】
化合物又はその塩として、本明細書中に開示されている実施例のうちの1つである、請求項１〜４１のいずれかに記載の式(I)で表される化合物又はその塩。
【請求項４３】
化合物又はその製薬上許容される塩として、以下の実施例：
実施例７７、実施例８８、実施例９３、実施例１０８、実施例１２０、実施例１２４、実施例１２５、実施例１３８、実施例１４６、実施例１５０、実施例１５１、実施例１５４、実施例１５５、実施例１５６、実施例１５８、実施例１６９、実施例１７３、実施例１７７、実施例１８７、実施例１８９、実施例１９１、実施例１９２、実施例１９５、実施例１９６、実施例１９８、実施例２００、実施例２０２、実施例２０３、実施例２０６、実施例２１４、実施例２１６、実施例２１８、実施例２１９、実施例２２５、実施例２２６、実施例２２７、実施例２２８、実施例２２９、実施例２３１、実施例２３４、実施例２３７、実施例２３８、実施例２３９、実施例２４９、実施例２５９、実施例２６６、実施例２７９、実施例２８２、実施例２８３、実施例２８４、実施例２８６、実施例２８７、実施例２８９、実施例２９０、実施例３００、実施例３０１、実施例３０７、実施例３０８、実施例３０９、実施例３１０、実施例３１２、実施例３１３、実施例３１４、実施例３１８、実施例３１９、実施例３２２、実施例３２４、実施例３２５、実施例３２６、実施例３３１、実施例３３４、実施例３３５、実施例３３６、実施例３３７、実施例３４１、実施例３４３又は実施例３４４；
のうちの1つである、請求項４２に記載の式(I)で表される化合物又はその塩。
【請求項４４】
化合物又はその製薬上許容される塩として、以下の実施例：
実施例１１６、実施例１４７、実施例１４８、実施例１４９、実施例１５３、実施例１５７、実施例１５９、実施例１６０、実施例１６１、実施例１７４、実施例１７５、実施例１７６、実施例１７８、実施例１７９、実施例１８０、実施例１８２、実施例１８３、実施例１８４、実施例１８５、実施例１８６、実施例１８８、実施例１９０、実施例１９３、実施例１９４、実施例１９９、実施例２０４、実施例２０５、実施例２０７、実施例２０８、実施例２０９、実施例２１０、実施例２１１、実施例２１２、実施例２２０、実施例２３２、実施例２３３、実施例２３５、実施例２３６、実施例２４０、実施例２４１、実施例２４２、実施例２４３、実施例２４４、実施例２４５、実施例２４６、実施例２４７、実施例２４８、実施例２５０、実施例２５１、実施例２５２、実施例２５３、実施例２５４、実施例２５５、実施例２５６、実施例２５７、実施例２５８、実施例２６０、実施例２６１、実施例２６２、実施例２６３、実施例２６４、実施例２６５、実施例２６７、実施例２６８、実施例２６９、実施例２７０、実施例２７１、実施例２７２、実施例２７３、実施例２７４、実施例２７５、実施例２７６、実施例２７７、実施例２７８、実施例２８０、実施例２８１、実施例２８５、実施例２８８、実施例３０２、実施例３０３、実施例３０４、実施例３０５、実施例３０６、実施例３１１、実施例３１５、実施例３１６、実施例３１７、実施例３２３又は実施例３３９；
のうちの1つである、請求項４２に記載の式(I)で表される化合物又はその塩。
【請求項４５】
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-メチル-2-ピラジンカルボキサミド：
【化１０】
2009510043.tif 000289
又はその塩。
【請求項４６】
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド：
【化１１】
2009510043.tif 000290
又はその塩。
【請求項４７】
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-メチル-5-イソオキサゾールカルボキサミド：
【化１２】
2009510043.tif 000291
若しくはその塩を包含しない及び/又は当該化合物若しくはその塩ではない、請求項１〜４４のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項４８】
哺乳動物における治療用活性物質として使用するための、請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項４９】
請求項１〜４７のいずれかで定義されている式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩、並びに、1種類以上の製薬上許容される担体及び/又は賦形剤を含んでいる、医薬組成物。
【請求項５０】
哺乳動物における炎症性及び/若しくはアレルギー性の疾患、認知障害又は鬱病の治療及び/又は予防において使用するための、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
哺乳動物における炎症性及び/又はアレルギー性の疾患を治療及び/又は予防するための医薬の製造における、請求項１〜４７のいずれかで定義されている式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
【請求項５２】
前記炎症性及び/又はアレルギー性の疾患が、哺乳動物における慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、関節リューマチ、アレルギー性鼻炎、乾癬又はアトピー性皮膚炎である、請求項５１に記載の使用。
【請求項５３】
哺乳動物における喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球性肉芽腫、乾癬、関節リューマチ、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋及び脳の再灌流障害、慢性糸球体腎炎、内毒素性ショック、成人呼吸窮迫症候群、多発性硬化症、認知障害、鬱病又は炎症性疼痛を治療及び/又は予防するための医薬の製造における、請求項１〜４７のいずれかで定義されている式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
【請求項５４】
炎症性及び/若しくはアレルギー性の疾患、認知障害又は鬱病の治療及び/又は予防を必要とする哺乳動物における炎症性及び/若しくはアレルギー性の疾患、認知障害又は鬱病を治療及び/又は予防する方法であって、該哺乳動物に治療上有効量の請求項１〜４７のいずれかで定義されている式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項５５】
前記方法が、炎症性及び/又はアレルギー性の疾患の治療及び/又は予防を必要とする哺乳動物における炎症性及び/又はアレルギー性の疾患を治療及び/又は予防する方法であり、当該炎症性及び/又はアレルギー性の疾患が、哺乳動物における慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、関節リューマチ、アレルギー性鼻炎、乾癬又はアトピー性皮膚炎である、請求項５４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾロ[3,4-b]ピリジン化合物又はその塩、その調製方法、そのような調製方法で使用可能な中間体、及び、上記化合物又は塩を含んでいる医薬組成物に関する。本発明は、さらにまた、ピラゾロ[3,4-b]ピリジン化合物又はその塩の治療における使用にも関し、例えば、IV型ホスホジエステラーゼ(PDE4)の阻害薬としての使用、並びに/又は、炎症性及び/若しくはアレルギー性の疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、関節リューマチ、アレルギー性鼻炎、乾癬又はアトピー性皮膚炎など)を治療及び/若しくは予防するための使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
WO 2004/024728 A2(PCT/EP2003/011814；出願日2003年9月12日；公開日2004年3月25日；Glaxo Group Limited)(これは、参照により、その全体をあたかも完全に記載されているかのように本明細書に組み入れる)には、下記式(I)：
【化１】
2009510043.tif 000003
で表される、4-NHR3基及び5-C(O)-X基(ここで、Xは、NR4R5又はOR5aである)を有するピラゾロ[3,4-b]ピリジン化合物又はその塩が開示されている。
【０００３】
WO 2004/024728 A2においては、そこで開示されている式(I)のピラゾロ[3,4-b]ピリジン化合物及びその塩は、IV型ホスホジエステラーゼ(PDE4)の阻害薬として開示されている。
【０００４】
WO 2004/056823 A1(PCT/EP2003/014867；出願日2003年12月19日；公開日2004年7月8日；Glaxo Group Limited)(これは、参照により、その全体をあたかも完全に記載されているかのように本明細書に組み入れる)には、さらなるピラゾロ[3,4-b]ピリジン化合物又はその塩が開示され、また、特許請求されている。WO 2004/056823 A1には、それら化合物のPDE4阻害薬としての使用も開示されている。
【０００５】
WO 2004/024728は、再審査され、WO 2004/056823は、「Expert Opin. Ther. Patents, 2005(January edition), 15(1), 111-114」に記載された。
【０００６】
WO 2005/058892 A1(PCT/EP2004/014490；出願日2004年12月17日；公開日2005年6月30日；Glaxo Group Limited)(これは、参照により、その全体をあたかも完全に記載されているかのように本明細書に組み入れる)には、さらなるピラゾロ[3,4-b]ピリジン化合物又はその塩及びそれらのPDE4阻害薬としての使用が開示されている。
【０００７】
さらなるピラゾロ[3,4-b]ピリジン化合物又はその塩及びそれらのPDE4阻害薬としての使用は、以下の同時継続している特許公開に開示されている：WO 2005/090348 A1(PCT/GB2005/000983)、WO 2005/090354 A1(PCT/GB2005/000987)、WO 2005/090352 A1(PCT/EP2005/003038)、及び、WO 2005/090353 A1(PCT/GB2005/000976)(全て Glaxo Group Limited；全て、2005年3月15日にPCT出願され、全て、2005年9月29日に公開された)。
【発明の開示】
【０００８】
本発明者らは、ピラゾロ[3,4-b]ピリジン環系の5位に-C(Ra)(Rb)-NR4R5置換基を有する新規ピラゾロ[3,4-b]ピリジン化合物を見いだした。このピラゾロ[3,4-b]ピリジン化合物は、IV型ホスホジエステラーゼ(PDE4)を阻害する。
【０００９】
従って、本発明は、式(I)：
【化２】
2009510043.tif 000004
で表される化合物又はその塩(特に、その製薬上許容される塩)を提供し、ここで、
上記式中、
R1は、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル又は-CH2CH2OHであり；
R2は、水素原子(H)、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、C1-2フルオロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、(シクロプロピル)メチル-、シアノ(-CN)又は-CH2OHであり；
R3は、場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルであるか、又は、場合により置換されていてもよい単不飽和C5-7シクロアルケニルであるか、又は、部分式(aa)、(bb)若しくは(cc)；
【化３】
2009510043.tif 000005
[ここで、n1及びn2は、独立して、1又は2であり；Yは、O、S、SO2又はNR10であり；R10は、水素原子(H)、メチル、C(O)NH2、C(O)-メチル又はC(O)-C1フルオロアルキルである]
で表される場合により置換されていてもよいヘテロ環式基であり；
又は、R3は、部分式(ee)：
【化４】
2009510043.tif 000006
で表される二環式基であり；
ここで、R3が、場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、R3は、その環炭素において1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、オキソ(=O)；OH；メトキシ；C1フルオロアルコキシ；NH2；C1-2アルキル；C1フルオロアルキル；-CH2OH；-CH(Me)OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-C(O)OH；-C(O)NHR24[ここで、R24はH又はメチルである]；-C(O)R25[ここで、R25はメチルである]；フルオロ；ヒドロキシイミノ(=N-OH)；又は、(C1-2アルコキシ)イミノ(=N-OR26[ここで、R26はC1-2アルキルである])である)で場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルであり；その際、置換基OH、メトキシ、フルオロアルコキシ又はNH2は、いずれも、R3の式(I)の-NH-基に結合している環炭素においては置換せず；
ここで、R3が、部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表される場合により置換されていてもよいヘテロ環式基である場合、R3は、その環炭素において1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、オキソ(=O)、OH又はメチルである)で場合により置換されていてもよい部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるヘテロ環式基であり；その際、置換基OHは、いずれも、R3の式(I)の-NH-基に結合している環炭素においては置換せず、また、R3のヘテロ環式基(aa)、(bb)又は(cc)のY基に結合しているいずれの環炭素にも置換せず；
ここで、R3が、場合により置換されていてもよい単不飽和C5-7シクロアルケニルである場合、該シクロアルケニルは、その環炭素において1の置換基(ここで、該置換基は、フルオロ又はメチルである)で場合により置換されていてもよく、また、R3の式(I)の-NH-基に結合している環炭素はシクロアルケニル二重結合に参加せず；
但し、
R3が部分式(aa)のヘテロ環式基であって、YがNR10である場合、R10はC(O)-メチルでもC(O)-C1フルオロアルキルでもなく；及び、
R3が部分式(bb)のヘテロ環式基であって、YがNR10である場合、R10はメチルではなく；及び、
R3が部分式(cc)のヘテロ環式基である場合、Yは、O、S、SO2又はNR10[ここで、R10はH又はメチルである]であり；
ここで、R3が、場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、その環炭素上の置換基-C(O)NHR24又は-C(O)R25は、いずれも、R3シクロブチル環の3位にあるか、又は、R3シクロペンチル環の3位若しくは4位にあるか、又は、R3シクロヘキシル環の4位にあるか、又は、R3シクロヘプチル環の3位、4位、5位若しくは6位にあり(ここで、本発明に関連して、式(I)中の-NH-への結合点、即ち、式(I)中の-NH-に結合している環原子を、R3シクロアルキル環の1位と見なす)；
ここで、R3が、場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、その環炭素上の置換基OH、メトキシ、フルオロアルコキシ、-CH2OH、-CH(Me)OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2又は-C(O)OHは、いずれも、R3シクロブチル環の3位にあるか、又は、R3シクロペンチル環の3位若しくは4位にあるか、又は、R3シクロヘキシル環の3位、4位若しくは5位にあるか、又は、R3シクロヘプチル環の3位、4位、5位若しくは6位にあり；及び、
ここで、R3が、部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるヘテロ環式基である場合、その環炭素上の置換基OHは、いずれも、部分式(cc)[ここで、n2は1である]で表される6員のR3ヘテロ環式基の5位にあるか、又は、部分式(cc)[ここで、n2は2である]で表される7員のR3ヘテロ環式基の5位若しくは6位にあるか、又は、部分式(bb)[ここで、n1は2である]で表される7員のR3ヘテロ環式基の6位にあり(ここで、本発明に関連して、式(I)中の-NH-への結合点、即ち、式(I)中の-NH-に結合している環原子を、R3ヘテロ環式環の1位と見なし、その環の残りの位置は、当該環ヘテロ原子が最も小さな番号となり得るように番号を付ける)；
上記式中、
Raは、水素原子(H)、メチル又はエチルであり；
Rbは、水素原子(H)又はメチルであり；
ここで、Rbがメチルである場合、Raはメチルであり且つR2は水素原子(H)であり；
R4は、水素原子(H)、メチル、エチル、n-プロピル、-C(O)-Me又は-C(O)-C1フルオロアルキルであり；
但し、R4が-C(O)-Me又は-C(O)-C1フルオロアルキルである場合、R5は-CH2-Arであり；
R5は、-C(O)-(CH2)n-Ar、-C(O)-Het、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-C1フルオロアルキル、-C(O)-(CH2)2-C(O)-NR15bNR15b、-C(O)-CH2-C(O)-NR15bNR15b、-C(O)-NR15b-(CH2)m1-Ar、-C(O)-NR15b-Het、-C(O)-NR15b-C1-6アルキル、-C(O)-NR5aR5b、-S(O)2-(CH2)m2-Ar、-S(O)2-Het、-S(O)2-C1-6アルキル又は-CH2-Arであり；
ここで、
n及びm1及びm2は、独立して、0、1又は2であり；及び
Arは、他のArから独立して、部分式(x)又は(z)：
【化５】
2009510043.tif 000007
[ここで、(z)はその環炭素で結合している]
で表され；
又は、
R4とR5は一緒になって、-(CH2)p1-(これは、場合により置換されていてもよい)又は-(CH2)2-X5-(CH2)2-又は-C(O)-(CH2)p2-又は-C(O)-N(R15)-(CH2)p3-[ここで、X5は、NR17であり、p1は、4、5又は6であり、p2は、3、4又は5であり、p3は、2又は3である]であり；
又は、
NR4R5は、部分式(y)、(y1)、(y2)又は(y3)：
【化６】
2009510043.tif 000008
[ここで、p4は、1又は2である]
で表され；
ここで、
R4とR5が一緒になって-(CH2)p1-である場合、当該NR4R5環は、その3位の環炭素原子及び/又は4位の環炭素原子(ここで、その環窒素が1位である)において、1又は2の置換基[ここで、該置換基は、独立して、
フェニル；1又は2(例えば、1)の置換基で置換されているフェニル(ここで、該置換基は、独立して、メチル又はCF3又はフルオロ又はクロロ又はメトキシ又はジフルオロメトキシである)；
フェニル-C(O)-；そのフェニル環が1又は2(例えば、1)の置換基で置換されているフェニル-C(O)-(ここで、該置換基は、独立して、メチル又はフルオロ又はクロロ又はメトキシである)；
ベンジルオキシ；フェニルオキシ；そのフェニル環が1又は2(例えば、1)の置換基で置換されているフェニルオキシ(ここで、該置換基は、独立して、メチル又はCF3又はフルオロ又はクロロ又はメトキシ又はジフルオロメトキシである)；
5員ヘテロ芳香族環(ここで、該5員ヘテロ芳香族環は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルであって、該5員ヘテロ芳香族環は、その環炭素において1の置換基(ここで、該置換基は、メチル又はエチル又はイソプロピル又はt-ブチル又はフェニル又はピリジニルである)で場合により置換されていてもよく、及び/又は、その環窒素において1の置換基(ここで、該置換基は、メチル又はエチル又はイソプロピル又はt-ブチル又はフェニルである)で場合により置換されていてもよい)；
-CH2-(ピロール-1-イル)；
6員ヘテロ芳香族環(ここで、該6員ヘテロ芳香族環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであって、該6員ヘテロ芳香族環は、その環炭素において、1のメチル置換基で場合により置換されていてもよいか又は1のOH置換基(これは、環窒素に結合している環炭素において置換)で場合により置換されていてもよい(これは、そのケト互変異性体を包含する))；
C1-2アルキル(例えば、メチル)；
シアノ(-CN)；
又は、
(4-ヒドロキシフェニル)-C(O)-CH2-CH2-である]で、場合により置換されていてもよく
あるいは、
R4とR5が一緒になって-(CH2)p1-であり且つp1が5である場合、当該NR4R5環は、その4位の環炭素原子において2の置換基で場合により置換されていてもよく(ここで、該2の置換基は、一緒になる場合は、-O-C(O)-N(ベンジル)-CH2-である)；
あるいは、
R4とR5が一緒になって-(CH2)p1-であり且つp1が4又は5である場合、当該NR4R5環は、その3位及び4位の環炭素原子において2の置換基で場合により置換されていてもよく(ここで、該2の置換基は、一緒になる場合は、=CH-CH=CH-CH=である)；
ここで、部分式(x)において、及び、独立に、部分式(y)において、
Aは、C-R6A又は窒素(N)であり；
Bは、C-R6B又は窒素(N)であり；
Dは、C-R6D又は窒素(N)であり；
Eは、C-R6E又は窒素(N)であり；
Fは、C-R6F又は窒素(N)であり；
ここで、R6A、R6B、R6D、R6E及びR6Fは、独立して、水素原子(H)、ハロゲン原子；C1-6アルキル(例えば、C1-4アルキル又はC1-2アルキル)；C1-4フルオロアルキル(例えば、C1-2フルオロアルキル)；C3-6シクロアルキル；C1-4アルコキシ(例えば、C1-2アルコキシ)；C1-2フルオロアルコキシ；C3-6シクロアルキルオキシ；-C(O)R16；-C(O)OR30；-S(O)2-R16(例えば、C1-3アルキル-S(O)2-)；R16-S(O)2-NR15-(例えば、C1-3アルキル-S(O)2-NH-)；R12R13N-S(O)2-；C1-2アルキル-C(O)-R15N-S(O)2-；C1-4アルキル-S(O)-、Ph-S(O)-、R12R13N-C(O)-；-NR15-C(O)R16；R7R8N；ニトロ(-NO2)；OH(これは、その任意の互変異性体を包含する)；C1-4アルコキシメチル；C1-4アルコキシエチル；C1-2アルキル-S(O)2-CH2-；R12R13N-S(O)2-CH2-；C1-2アルキル-S(O)2-NR15-CH2-；-CH2-OH；-CH2CH2-OH；-CH2-NR7R8；-CH2-CH2-NR7R8；-CH2-C(O)OR30；-CH2-C(O)-NR12R13；-CH2-NR15-C(O)-C1-3アルキル；-(CH2)n14-Het1(ここで、n14は0又は1である)；シアノ(-CN)；Ar6；1-ピロリル；又は、フェニル、ピリジニル若しくはピリミジニル(ここで、該フェニル、ピリジニル又はピリミジニルは、独立して、1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシである)で場合により置換されていてもよい)であり；
但し、R6A、R6B、R6D、R6E及びR6Fは、環窒素に結合している環炭素において置換している場合、独立して、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であることはできず(また、場合により、フッ素原子ではない)；
及び/又は、
R6A、R6B、R6D、R6E及びR6Fから選択される2の隣接する基は一緒になって、-CH=CH-CH=CH-；-(CH2)n14a-[ここで、n14aは、3、4又は5(例えば、3又は4)である]；-O-(CH2)n14b-O-[ここで、n14bは、1又は2である]；-O-(CH2)n14c-若しくは-S(O)2-(CH2)n14c-[ここで、n14cは、2又は3(例えば、2)である]；-CH=CH-NR15b-；-N=CH-NR15b-；-CH=N-NR15b-；-N=N-NR15b-；-NH-NH-C(O)-；-CH=CH-O-；-N=CH-O-；又は、-CH=CH-S-であり；
但し、A、B、D、E及びFのうちの2以上は、独立して、C-H(炭素-水素)、C-F(炭素-フッ素)又は窒素(N)であり；
且つ、A、B、D、E及びFのうちの2以下が、窒素(N)であり；
ここで、部分式(z)において、並びに、独立に、部分式(y1)、(y2)及び(y3)において、
Gは、O又はS又はNR9[ここで、R9は、水素原子(H)、C1-4アルキル又はC1-2フルオロアルキルである]であり；
Jは、C-R6J、C-[式(I)への結合点]又は窒素(N)であり；
Lは、C-R6L、C-[式(I)への結合点]又は窒素(N)であり；
Mは、C-R6M、C-[式(I)への結合点]又は窒素(N)であり；
Qは、C-R6Q、C-[式(I)への結合点]又は窒素(N)であり；
JYは、C-R6J又は窒素(N)であり；及び、
LYは、C-R6L又は窒素(N)であり；
ここで、R6J、R6L、R6M及びR6Qは、独立して、水素原子(H)、ハロゲン原子；C1-4アルキル(例えば、C1-2アルキル)；C1-3フルオロアルキル(例えば、C1-2フルオロアルキル)；C3-6シクロアルキル；C1-4アルコキシ(例えば、C1-2アルコキシ)；C1-2フルオロアルコキシ；C3-6シクロアルキルオキシ；-CH2-OH；-CH2-OMe；OH(これは、その任意の互変異性体を包含する)；2-ピリジニル；3-ピリジニル；4-ピリジニル；又は、フェニル(ここで、該フェニルは、1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシである)で場合により置換されていてもよい)であり；
但し、
J、L、M及びQのうちの2以上は、独立して、C-H、C-F、C-C1-2アルキル(例えば、C-Me)、C-C1フルオロアルキル(例えば、C-CF3)、C-[式(I)への結合点]又は窒素(N)であり；
且つ、J、L、M及びQのうちの3以下が、窒素(N)であり；
且つ、JYとLYの一方又は両方は、独立して、C-H、C-F、C-C1-2アルキル(例えば、C-Me)、C-C1フルオロアルキル(例えば、C-CF3)又は窒素(N)であり；
ここで、
NR5aR5bは、1-ピロリジニル基、1-ピペリジニル基又はN-モルホリノ(4-モルホリニル)基であり；
R7及びR8は、独立して、水素原子(H)；C1-4アルキル(例えば、C1-2アルキル、例えば、メチル)；C3-6シクロアルキル；(C3-6シクロアルキル)メチル-；又は、フェニル(ここで、該フェニルは、1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシである)で場合により置換されていてもよい)であり；
又は、
R7とR8は一緒になって、-(CH2)n6-又は-C(O)-(CH2)n7-又は-C(O)-(CH2)n10-C(O)-又は-(CH2)2-X7-(CH2)2-又は-C(O)-X7-(CH2)n10-[ここで、n6は、3、4、5、6又は7であり、n7は、3、4又は5であり、n10は、2又は3であり、X7は、O又はNR14である]であり；
R12及びR13は、独立して、H；C1-4アルキル(例えば、C1-2アルキル)；C3-6シクロアルキル；(C3-6シクロアルキル)メチル-；又は、フェニル(ここで、該フェニルは、1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシである)で場合により置換されていてもよい)であり；
又は、
R12とR13は一緒になって、-(CH2)n6a-又は-(CH2)2-X12-(CH2)2-[ここで、n6aは、3、4、5、6又は7であり、X12は、O又はNR14である]であり；
R14は、他のR14から独立して、水素原子(H)；C1-4アルキル(例えば、C1-2アルキル)；C1-2フルオロアルキル(例えば、CF3)；シクロプロピル；-C(O)-C1-4アルキル(例えば、-C(O)Me)；-C(O)NR7aR8a(例えば、-C(O)NH2)；又は、-S(O)2-C1-4アルキル(例えば、-S(O)2Me)であり；
R7aは、水素原子(H)又はC1-4アルキルであり；
R8aは、水素原子(H)又はメチルであり；
R15は、他のR15から独立して、水素原子(H)又はC1-4アルキルであり；
R15bは、他のR15bから独立して、H又はC1-2アルキルであり；
R16は、他のR16から独立して、
C1-6アルキル(例えば、C1-4アルキル又はC1-2アルキル)；
C3-6シクロアルキル(例えば、C5-6シクロアルキル)；
C3-6シクロアルキル-CH2-(例えば、C5-6シクロアルキル-CH2-)；
ピリジニル(例えば、ピリジン-2-イル)(ここで、該ピリジニルは、その環炭素原子において、ハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシのうちの1で場合により置換されていてもよい)；
Ar16；
フェニル(ここで、該フェニルは、1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、ハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシである)で場合により置換されていてもよい)；
ベンジル(ここで、該ベンジルは、その環において1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、ハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシである)で場合により置換されていてもよい)；又は
4員、5員、6員若しくは7員の飽和ヘテロ環式環(ここで、該飽和ヘテロ環式環は、環炭素で結合しており、該飽和ヘテロ環式環は、O、S及びNから独立して選択される1個又は2個の環ヘテロ原子を含んでおり；ここで、存在している環窒素は、いずれも、NR27(ここで、R27は、H、C1-2アルキル又は-C(O)Meである)として存在しており；及び、ここで、該環は、その炭素において、1のC1-2アルキル置換基又はオキソ(=O)置換基で場合により置換されていてもよいが、但し、オキソ(=O)置換基は、いずれも、環窒素に結合している環炭素原子において置換している)
であり；
R17は、他のR17から独立して、
C5-6シクロアルキル；-C(O)-C1-4アルキル(例えば、-C(O)-C3-4アルキル)；-C(O)-C3-6シクロアルキル(例えば、-C(O)-シクロプロピル)；-S(O)2-C1-4アルキル(例えば、-S(O)2Me又は-S(O)2Et)；-C(O)-Ar176；-C(O)-Ar175；-C(O)-Het1；-CH2-C(O)-Het1；-CH2-C(O)-(ピロリジン-1-イル)；-S(O)2-Ar176；-S(O)2-Ar175；Ar176；Ar175；
-C(O)-フェニル若しくは-S(O)2-フェニル(ここで、これらは、独立して、そのフェニル環が、置換されていないか、又は、1若しくは2(例えば、1)の置換基(ここで、該置換基は、独立して、メチル又はエチル又はCF3又はフルオロ又はクロロ又はメトキシ又はジフルオロメトキシ又はシアノ(-CN)又は-C(O)NH2又は-C(O)-Meである)で置換されている)；
フェニル；1若しくは2(例えば、1)の置換基で置換されているフェニル(ここで、該置換基は、独立して、メチル又はエチル又はCF3又はフルオロ又はクロロ又はメトキシ又はジフルオロメトキシ又はシアノ(-CN)又は-C(O)NR7aR8a(例えば、-C(O)NH2)又は-C(O)-Meである)；
又は、
ベンジル若しくは-CH(Me)-フェニル(ここで、これらは、独立して、そのフェニル環が、置換されていないか、又は、1若しくは2(例えば、1)の置換基(ここで、該置換基は、メチル又はフルオロ又はクロロ又はメトキシである)で置換されている)であり；
ここで、Ar175は、5員ヘテロ芳香族環(ここで、該5員ヘテロ芳香族環は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルである)であり、その際、該5員ヘテロ芳香族環Ar175は、その環炭素において1の置換基(ここで、該置換基は、メチル又はエチル又はイソプロピル又はt-ブチル又はフェニル又はピリジニルである)で場合により置換されていてもよく、及び/又は、その環窒素において1の置換基(ここで、該置換基は、メチル又はエチル又はイソプロピル又はt-ブチル又はフェニルである)で場合により置換されていてもよく；又は、該5員ヘテロ芳香族環Ar175は、場合によりフェニル環と縮合していてもよく(ここで、当該分子の残りの部分への結合点はその5員環内にある)；
及び、
ここで、Ar176は、6員ヘテロ芳香族環(ここで、該6員ヘテロ芳香族環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである)であり、その際、該6員ヘテロ芳香族環は、その環炭素において、1のメチル置換基で場合により置換されていてもよいか又は1のOH置換基(これは、環窒素に結合している環炭素において置換)で場合により置換されていてもよく(これは、そのケト互変異性体を包含する)；
R30は、他のR30から独立して、水素原子(H)、C1-4アルキル又はC3-6シクロアルキルであり；
Ar6及びAr16は、独立して、5員芳香族ヘテロ環式環(ここで、該5員芳香族ヘテロ環式環は、環炭素で結合しており、その5員環内に1のO、S又はNR15を含んでおり、また、該5員環は、場合によりさらに1個又は2個のN原子を含んでいることも可能である)であり、その際、該ヘテロ環式環は、その環炭素原子において、フッ素原子、塩素原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、-CH2OH、-CH2-OMe又はOH(これは、その任意のケト互変異性体を包含する)のうちの1で場合により置換されていてもよく；
Hetは、他のHetから独立して、4員、5員、6員又は7員の飽和ヘテロ環式環(ここで、該飽和ヘテロ環式環は、環炭素で結合しており、また、O、S及びNから独立して選択される1個又は2個の環ヘテロ原子を含んでいる)であり、ここで、存在している環窒素は、いずれも、NR31(ここで、R31は、H、C1-4アルキル、-C(O)-C1-4アルキル又は-S(O)2-C1-4アルキルである)として存在しており；及び、ここで、該Het環は、その環炭素において、1のメチル置換基又はオキソ(=O)置換基で場合により置換されていてもよいが、但し、オキソ(=O)置換基は、いずれも、環窒素に結合している環炭素原子において置換していおり(ここで、R31は、H又はC1-4アルキルである)；
Het1は、他のHet1から独立して、4員、5員、6員又は7員の飽和ヘテロ環式環(ここで、該飽和ヘテロ環式環は、環炭素で結合しており、また、O、S及びNから独立して選択される1個又は2個の環ヘテロ原子を含んでいる)であり、ここで、存在している環窒素は、いずれも、NR31a(ここで、R31aは、H、C1-2アルキル、-C(O)Me又は-S(O)2Meである)として存在しており；及び、ここで、該Het1環は、その環炭素において、1のメチル置換基又はオキソ(=O)置換基で場合により置換されていてもよいが、但し、オキソ(=O)置換基は、いずれも、環窒素に結合している環炭素原子において置換している(ここで、R31aは、H又はC1-2アルキルである)。
【００１０】
化合物において、例えば、式(I)で表される化合物において、「アルキル」基又は部分は、直鎖であり得るか又は分枝鎖であり得る。使用し得るアルキル基、例えば、C1-8アルキル又はC1-6アルキル又はC1-4アルキル又はC1-3アルキル又はC1-2アルキルには、C1-6アルキル又はC1-4アルキル又はC1-3アルキル又はC1-2アルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル若しくはn-ヘキシル、又は、それらの任意の分枝鎖異性体、例えば、イソプロピル、t-ブチル、s-ブチル、イソブチル、3-メチルブタン-2-イル、2-エチルブタン-1-イルなどが包含される。
【００１１】
対応する意味は、アルキルから誘導される用語「アルコキシ」、「アルキレン」などに対して意図されている。例えば、「アルコキシ」(例えば、C1-6アルコキシ又はC1-4アルコキシ又はC1-2アルコキシ)には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ及び上記で挙げたアルキルのオキシ誘導体などが包含される。「アルキルスルホニル」(例えば、C1-4アルキルスルホニル)には、メチルスルホニル(メタンスルホニル)、エチルスルホニル及び上記で挙げたアルキルから誘導される他のものなどが包含される。「アルキルスルホニルオキシ」(例えば、C1-4アルキルスルホニルオキシ)には、メタンスルホニルオキシ(メチルスルホニルオキシ)、エタンスルホニルオキシなどが包含される。
【００１２】
「シクロアルキル」(例えば、C3-8シクロアルキル、例えば、C4-7シクロアルキル)には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが包含される。適切には、C3-8シクロアルキル基は、C3-6シクロアルキル又はC5-6シクロアルキル又はC4-7シクロアルキル又はC6-7シクロアルキルであることができる。即ち、C3-8シクロアルキル基は、3〜6員又は5〜6員又は4〜7員又は6〜7員の炭素環式環を含んでいる。
【００１３】
「フルオロアルキル」には、1個、2個、3個、4個、5個又はそれ以上のフッ素置換基を有しているアルキル基、例えば、C1-4フルオロアルキル又はC1-3フルオロアルキル又はC1-2フルオロアルキル、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル(CF3CH2-)、2,2-ジフルオロエチル(CHF2CH2-)、2-フルオロエチル(CH2FCH2-)などが包含される。「フルオロアルコキシ」には、C1-4フルオロアルコキシ又はC1-2フルオロアルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシなどが包含される。「フルオロアルキルスルホニル」(例えば、C1-4フルオロアルキルスルホニル)には、トリフルオロメタンスルホニル、ペンタフルオロエチルスルホニルなどが包含される。
【００１４】
化合物中に存在しているハロゲン原子(「ハロ」)、例えば、式(I)で表される化合物中に存在しているハロゲン原子(「ハロ」)は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子(「フルオロ」、「クロロ」、「ブロモ」又は「ヨード」)を意味し、例えば、フルオロ、クロロ又はブロモを意味する。
【００１５】
本明細書において、原子又は部分Ａが原子又は部分Ｂに「結合している("bonded"又は"attached")」と記載されている場合、それは、通常は共有結合又は二重共有結合によって、原子/部分Ａが原子/部分Ｂに直接結合していることを意味し、別の意味が意図されていることが明細書から明らかである場合を除いて、Ａが1つ以上の中間原子/部分を介してＢに間接的に結合することは除外する(例えば、Ａ-Ｃ-Ｂは除外する)。
【００１６】
R1が、C1-3アルキル又はC1-3フルオロアルキルである場合、それは、直鎖であり得るか又は分枝鎖であり得る。R1がC1-3アルキルである場合、それは、メチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピルであり得る。R1がC1-3フルオロアルキルである場合、R1は、例えば、C1フルオロアルキル、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルであり得る；又は、R1は、C2フルオロアルキル、例えば、ペンタフルオロエチルであり得るか、又は、さらに好ましくは、C1フルオロアルキル-CH2-、例えば、2,2,2-トリフルオロエチル(CF3CH2-)、2,2-ジフルオロエチル(CHF2CH2-)若しくは-フルオロエチル(CH2FCH2-)であり得る。
【００１７】
R1は、C1-3アルキル(例えば、メチル、エチル又はn-プロピル)、C1-3フルオロアルキル又は-CH2CH2OHである。R1は、適切には、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル又は-CH2CH2OHである。好ましくは、R1は、C2-3アルキル(例えば、エチル又はn-プロピル)、C2フルオロアルキル(例えば、C1フルオロアルキル-CH2-、例えば、CF3-CH2-)又は-CH2CH2OHであり；特に、エチル、n-プロピル又は-CH2CH2OHである。更に好ましくは、R1は、C2アルキル(エチル)又はC2フルオロアルキルである。R1は、最も好ましくは、エチルである。
【００１８】
R2は、例えば、水素原子(H)、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、C1フルオロアルキル(例えば、CF3又はCHF2又はCH2F)、C2フルオロアルキル(例えば、C2F5)、C1フルオロアルキル-CH2-(例えば、2,2,2-トリフルオロエチル(CF3CH2-)、2,2-ジフルオロエチル(CHF2CH2-)又は2-フルオロエチル(CH2FCH2-))、シクロプロピル、シアノ(-CN)又は-CH2OHであり得る。
【００１９】
R2は、例えば、水素原子(H)、メチル、エチル、C1フルオロアルキル(例えば、CF3又はCHF2又はCH2F)、シアノ(-CN)又は-CH2OHであり得る。適切には、R2は、水素原子(H)、メチル又はエチルである。
【００２０】
R2は、適切には、メチル、エチル、C1フルオロアルキル(例えば、CF3又はCHF2又はCH2F)、C2フルオロアルキル(例えば、C2F5)又はC1フルオロアルキル-CH2-(例えば、2,2,2-トリフルオロエチル(CF3CH2-)、2,2-ジフルオロエチル(CHF2CH2-)又は2-フルオロエチル(CH2FCH2-))であり得る。
【００２１】
適切には、R2は、メチル、エチル又はC1フルオロアルキル(例えば、CF3又はCHF2又はCH2F)である。好ましくは、R2は、メチル又はエチルである。さらに好ましくは、R2は、エチルである。
【００２２】
好ましくは、R3において、環炭素上には、1の置換基が存在しているか又は置換基は存在していない。
【００２３】
好ましい一実施形態では、R3は、場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルであるか、又は、部分式(aa)、(bb)若しくは(cc)で表される場合により置換されていてもよいヘテロ環式基である。
【００２４】
任意選択的な一実施形態では、R3が場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、それは、非置換C5シクロアルキル(即ち、非置換シクロペンチル)ではない。この場合、適切には、R3は、場合により置換されていてもよいC6-7シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいシクロブチルである。
【００２５】
R3が場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル、それは、適切には、場合により置換されていてもよいC6-7シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいシクロブチルであり、好ましくは、場合により置換されていてもよいC6シクロアルキル(即ち、場合により置換されていてもよいシクロヘキシル)である。
【００２６】
R3が場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、R3は、その環炭素において1又は2の置換基で場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル(例えば、C6-7シクロアルキル又はシクロブチル)であり、ここで、該置換基は、独立して(例えば、1の置換基は)、オキソ(=O)；OH；メトキシ；C1フルオロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシ)；NH2；C1-2アルキル、例えば、メチル；C1フルオロアルキル、例えば、-CH2F又は-CHF2；-CH2OH；-CH(Me)OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-C(O)OH；-C(O)NHR24[ここで、R24は、H又はメチル(好ましくは、H)である]；-C(O)R25[ここで、R25は、メチルである]；フルオロ；ヒドロキシイミノ(=N-OH)；又は、(C1-2アルコキシ)イミノ(=N-OR26[ここで、R26は、C1-2アルキルである])であり；その際、置換基OH、メトキシ、フルオロアルコキシ又はNH2は、いずれも、R3の式(I)の-NH-基に結合している環炭素においては置換しない。
【００２７】
R3が場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、R3は、適切には、その環炭素において1又は2の置換基で場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル(例えば、C6-7シクロアルキル又はシクロブチル)であることができ、ここで、該置換基は、独立して(例えば、1の置換基は)、オキソ(=O)；OH；NH2；C1-2アルキル、例えば、メチル；C1フルオロアルキル、例えば、-CH2F又は-CHF2；-CH2OH；-CH(Me)OH；-C(O)NHR24[ここで、R24は、H又はメチル(好ましくは、H)である]；-C(O)R25[ここで、R25は、メチルである]；フルオロ；ヒドロキシイミノ(=N-OH)；又は、(C1-2アルコキシ)イミノ(=N-OR26[ここで、R26は、C1-2アルキルである])である。
【００２８】
好ましくは、R3が場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、R3は、その環炭素において1又は2の置換基で場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル(例えば、C6-7シクロアルキル又はシクロブチル)であり、ここで、該置換基は、独立して(例えば、1の置換基は)、オキソ(=O)；OH；メチル；-CH2F；-CHF2；-CH2OH；-C(O)NHR24[ここで、R24は、Hである]；フルオロ；ヒドロキシイミノ(=N-OH)；又は、メトキシイミノ(=N-OR26[ここで、R26は、メチルである])である。
【００２９】
さらに好ましくは、R3が場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、R3は、その環炭素において1又は2の置換基で場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル(例えば、C6-7シクロアルキル又はシクロブチル)であり、ここで、該置換基は、独立して(例えば、1の置換基は)、オキソ(=O)；OH；メチル；-C(O)NHR24[ここで、R24は、Hである]；フルオロ；又は、ヒドロキシイミノ(=N-OH)である。
【００３０】
さらに一層好ましくは、R3が場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、R3は、その環炭素において1又は2の置換基で場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル(例えば、C6-7シクロアルキル又はシクロブチル)であり、ここで、該置換基は、独立して(例えば、1の置換基は)、オキソ(=O)；OH；-C(O)NHR24[ここで、R24は、Hである]；又は、ヒドロキシイミノ(=N-OH)である。
【００３１】
任意選択的な一実施形態では、R3において、該C4-7シクロアルキルは、非置換であり得る。
【００３２】
R3が場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいC5-7シクロアルケニル、例えば、場合により置換されていてもよい(C6-7シクロアルキル又はシクロブチル又はC5-7シクロアルケニル)、例えば、場合により置換されていてもよいC6シクロアルキル(場合により置換されていてもよいシクロヘキシル)又は場合により置換されていてもよいシクロヘキセニルである場合において、環炭素上の1又は2の場合による置換基が存在する場合、それらは、適切には、R3シクロアルキル環又はR3シクロアルケニル環の3位、4位及び/又は5位(例えば、3位及び/又は4位)に、置換基を含んでいる(例えば、1以上の置換基である)。
【００３３】
(本発明に関連して、及び、本発明においては一般に、式(I)中の-NH-への結合点(＝式(I)中の-NH-に結合している環原子)を、R3環(例えば、R3シクロアルキル環又はR3シクロアルケニル環)の1位と見なす)。
【００３４】
適切には、R3に関して、特に、R3が場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいC5-7シクロアルケニルである場合、R3は、式(I)中の-NH-に結合している環原子においては置換されておらず(場合によりアルキル又はフルオロアルキルで置換されていてもよい場合を除く)、また、R3は、式(I)中の-NH-に結合している原子の両隣の2つの環原子(式(I)中の-NH-に結合している原子に結合している2つの環原子)においては置換されていない(場合によりアルキル、フルオロアルキル又はNHR21で置換されていてもよい場合を除く)。例えば、適切には、R3に関して、特に、R3が場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいC5-7シクロアルケニルである場合、R3は、式(I)中の-NH-に結合している環原子においては置換されておらず、また、R3は、式(I)中の-NH-に結合している原子の両隣の2個の環原子(式(I)中の-NH-に結合している原子に結合している2個の環原子)においては置換されていない。
【００３５】
適切には、R3に関して、特に、R3が場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいC5-7シクロアルケニルである場合において、R3の環炭素上に場合による1又は2の置換基が存在している場合、その場合による1又は2の置換基は、
(a)  R3シクロブチル環の3位にある；又は、
(b)  R3シクロペンチル環若しくはR3シクロペンテニル環の3位及び/若しくは4位にある；又は、
(c)  R3シクロヘキシル環若しくはR3シクロヘキセニル環の3位、4位及び/若しくは5位にある；又は、
(d)  R3シクロヘプチル環若しくはR3シクロヘプテニル環の3位、4位、5位及び/若しくは6位にある；並びに／又は、
(f)  アルキル置換基若しくはフルオロアルキル置換基に関して、R3シクロアルキル環若しくはR3シクロアルケニル環の1位、2位及び/若しくは最も大きな数字の位置にある；並びに/又は、
(g)  NH2置換基若しくはフルオロ置換基に関して、R3シクロアルキル環若しくはR3シクロアルケニル環の2位及び/若しくは最も大きな数字の位置にある；
置換基を含み得る(例えば、1以上の置換基である)。
【００３６】
R3が場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、環炭素における置換基OH、メトキシ、フルオロアルコキシ、-CH2OH、-CH(Me)OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2又は-C(O)OHは、いずれも、R3シクロブチル環の3位にあるか；又は、R3シクロペンチル環の3位若しくは4位にあるか；又は、R3シクロヘキシル環の3位、4位若しくは5位(特にOH置換基に関して、例えば、R3シクロヘキシル環の3位若しくは5位)にあるか；又は、R3シクロヘプチル環の3位、4位、5位若しくは6位(例えば、4位若しくは5位)にある。適切には、R3が場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、環炭素における置換基OH、メトキシ、フルオロアルコキシ、-CH2OH、-CH(Me)OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2又は-C(O)OH置換基はいずれも(又は、OH置換基はいずれも)、R3シクロペンチル環の3位若しくは4位にあるか；又は、さらに適切には、R3シクロヘキシル環の3位、4位若しくは5位(例えば、3位若しくは5位)にある。
【００３７】
R3が場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、環炭素における置換基-C(O)NHR24又は-C(O)R25は、いずれも、R3シクロブチル環の3位にあるか；又は、R3シクロペンチル環の3位若しくは4位にあるか；又は、R3シクロヘキシル環の4位にあるか；又は、R3シクロヘプチル環の3位、4位、5位若しくは6位(例えば、4位若しくは5位)にある。R3が場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、環炭素における置換基-C(O)NHR24若しくは-C(O)R25はいずれも、又は、置換基-C(O)NHR24はいずれも、適切には、R3シクロブチル環の3位にあるか、又は、R3シクロヘキシル環の4位にある。R3が場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、-C(O)NHR24置換基は、いずれも、好ましくは、R3シクロヘキシル環の4位にある。
【００３８】
R3が場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、環炭素におけるNH2置換基は、いずれも、1位(式(I)中の-NH-に結合している環原子)以外の任意の位置、例えば、2位、3位、4位、5位、6位又は7位にある。適切には、NH2置換基は、いずれも、R3シクロヘキシル環の、2位、3位、4位、5位又は6位、例えば、3位、4位若しくは5位、又は、3位若しくは5位にある。
【００３９】
R3が場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいC5-7シクロアルケニルである場合、環炭素における置換基アルキル又はフルオロアルキルは、いずれも、R3環の、例えば、1位、2位、3位、4位、5位、6位又は7位、例えば、1位、2位、3位、5位又は6位、例えば、1位にあることができる。好ましくは、環炭素におけるそのような置換基アルキル又はフルオロアルキルは、いずれも、R3シクロヘキシル環又はR3シクロヘキセニル環の、1位、2位、3位、5位若しくは6位、又は、さらに好ましくは、1位、3位若しくは5位にある。
【００４０】
R3が場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいC5-7シクロアルケニルである場合、環炭素におけるフルオロ置換基は、いずれも、R3環の、例えば、1位、2位、3位、4位、5位、6位又は7位、例えば、2位、3位、4位、5位又は6位、例えば、3位又は4位にあることができる。適切には、環炭素におけるフルオロ置換基は、いずれも、R3シクロヘキシル環又はR3シクロヘキセニル環の、3位、4位又は5位、特に、4位にある。
【００４１】
R3が場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである場合、環炭素における置換基オキソ(=O)、ヒドロキシイミノ(=N-OH)又は(C1-2アルコキシ)イミノ(=N-OR26)は、いずれも、R3シクロアルキル(例えば、C6-7シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)又はシクロブチル)環の、例えば、3位、4位又は5位、例えば、4位にあることができる。そのような置換基は、いずれも、例えば、R3シクロブチル環の3位又はR3シクロヘキシル環の4位にあることができる。好ましくは、そのような置換基は、いずれも、R3シクロヘキシル環の4位のにある。
【００４２】
R3が場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル(例えば、場合により置換されていてもよいC6-7シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいシクロブチル)である場合、R3は、適切には、シクロヘキシル(即ち、置換されていない)であるか；又は、シクロヘプチル(即ち、置換されていない)であるか；又は、環炭素において1の置換基で置換されているシクロヘキシル(ここで、該置換基は、オキソ(=O)、OH、NH2、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、例えば、-CH2F若しくは-CHF2、-CH2OH、-CH(Me)OH、-C(O)NHR24[ここで、R24は、H又はメチル(好ましくは、H)である]、-C(O)R25、フルオロ、ヒドロキシイミノ(=N-OH)又は(C1-2アルコキシ)イミノ(=N-OR26[ここで、R26は、C1-2アルキルである])である)であるか；又は、2のフルオロ置換基で置換されているシクロヘキシルであるか；又は、シクロブチル(即ち、置換されていない)であるか；又は、環炭素において1の置換基で置換されているシクロブチル(ここで、該置換基は、オキソ(=O)、OH、メチル、-CH2F、-CHF2、-CH2OH、-C(O)NHR24[ここで、R24は、H又はメチル(好ましくは、H)である]、フルオロ、ヒドロキシイミノ(=N-OH)又はメトキシイミノ(=N-OR26[ここで、R26は、メチルである])である)である。好ましくは、R3が場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル(例えば、場合により置換されていてもよいC6-7シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいシクロブチル)である場合、R3は、シクロヘキシル(即ち、置換されていない)であるか；又は、シクロヘプチル(即ち、置換されていない)であるか；又は、環炭素において1の置換基で置換されているシクロヘキシル(ここで、該置換基は、オキソ(=O)、OH、NH2、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、例えば、-CH2F若しくは-CHF2、-CH2OH、-C(O)NHR24[ここで、R24は、Hである]、フルオロ、ヒドロキシイミノ(=N-OH)又は(メトキシ)イミノ(=N-OR26[ここで、R26は、メチルである])である)であるか；又は、2のフルオロ置換基で置換されているシクロヘキシルであるか；又は、シクロブチル(即ち、置換されていない)であるか；又は、環炭素において1の置換基で置換されているシクロブチル(ここで、該置換基は、オキソ(=O)、OH、メチル、-CH2F、-CHF2、-CH2OH、-C(O)NHR24[ここで、R24は、Hである]、フルオロ、ヒドロキシイミノ(=N-OH)又はメトキシイミノ(=N-OR26[ここで、R26は、メチルである])である)である。さらに好ましくは、R3が場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル(例えば、場合により置換されていてもよいC6-7シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいシクロブチル)である場合、R3は、シクロヘキシル(即ち、置換されていない)であるか；又は、環炭素において1の置換基オキソ(=O)、ヒドロキシイミノ(=N-OH)、-C(O)NH2、メチル若しくはOHで置換されているシクロヘキシルであるか；又は、環炭素において1の置換基-C(O)NHR24[ここで、R24は、Hである]で置換されているシクロブチルである。上記場合による置換基は、R3シクロヘキシル環の、例えば、3位又は4位にあることができる。好ましくは、R3が場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル(例えば、場合により置換されていてもよいC6-7シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいシクロブチル)である場合、環炭素におけるOH置換基は、いずれも、好ましくは、R3シクロヘキシル環の3位にある、及び/又は、環炭素における置換基オキソ(=O)、ヒドロキシイミノ(=N-OH)若しくは(C1-2アルコキシ)イミノ(=N-OR26)は、いずれも、好ましくは、R3シクロヘキシル環の4位若しくはR3シクロブチル環の3位にある、及び/又は、置換基アルキル若しくはフルオロアルキルは、いずれも、好ましくは、R3シクロヘキシル環の1位、3位若しくは5位にある。
【００４３】
R3が場合により置換されていてもよいシクロブチルである場合、R3は、好ましくは、シクロブチル(即ち、置換されていない)であることができるか、又は、さらに好ましくは、3-(アミノカルボニル)シクロブチル(即ち、3-(アミノカルボニル)シクロブタン-1-イル)(例えば、シス配置又はトランス配置、好ましくは、シス配置)であることができる。
【００４４】
R3が場合により置換されていてもよいシクロペンチルである場合、R3は、例えば、シクロペンチル(即ち、置換されていない)であることができるか、又は、さらに適切には、3-ヒドロキシ-シクロペンチルであることができる。
【００４５】
R3が場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル(例えば、場合により置換されていてもよいC6-7シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいシクロブチル)である場合、R3は、例えば、シクロブチル(即ち、置換されていない)、4-ヒドロキシ-シクロヘキシル(即ち、4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-イル)(例えば、ラセミ体、又は、シス配置若しくはトランス配置)、4-メチルシクロヘキシル(例えば、ラセミ体)、2-アミノシクロヘキシル(例えば、ラセミ体、又は、シス配置若しくはトランス配置、好ましくは、トランス配置)、4-アミノシクロヘキシル(例えば、ラセミ体、又は、シス配置若しくはトランス配置、好ましくは、ラセミ体又はシス配置)、3-オキソシクロヘキシル、4-アセチルシクロヘキシル(例えば、ラセミ体、又は、シス配置若しくはトランス配置、好ましくは、ラセミ体又はシス配置)、4-(1-ヒドロキシエチル)シクロヘキシル(例えば、ラセミ体、又は、当該環に対してシス配置若しくはトランス配置、好ましくは、ラセミ体又はシス配置)、又は、3-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル(例えば、ラセミ体、又は、シス配置若しくはトランス配置)であることができる。
【００４６】
しかしながら、R3が場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル(例えば、場合により置換されていてもよいC6-7シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいシクロブチル)である場合、R3は、さらに好ましくは、シクロヘキシル(即ち、置換されていない)、シクロヘプチル(即ち、置換されていない)、3-ヒドロキシ-シクロヘキシル(即ち、3-ヒドロキシシクロヘキサン-1-イル)(例えば、ラセミ体、又は、シス配置若しくはトランス配置、好ましくは、ラセミ体又はシス配置)、4-オキソ-シクロヘキシル(即ち、4-オキソシクロヘキサン-1-イル)、4-(ヒドロキシイミノ)シクロヘキシル(即ち、4-(ヒドロキシイミノ)シクロヘキサン-1-イル)、4-(C1-2アルコキシイミノ)シクロヘキシル、4-(アミノカルボニル)シクロヘキシル(即ち、4-(アミノカルボニル)シクロヘキサン-1-イル)(例えば、ラセミ体、又は、シス配置若しくはトランス配置、好ましくは、ラセミ体又はシス配置)、1-メチルシクロヘキシル(例えば、ラセミ体)、3-メチルシクロヘキシル(例えば、ラセミ体)、4,4-(ジフルオロ)シクロヘキシル、3-アミノシクロヘキシル(例えば、ラセミ体、又は、シス配置若しくはトランス配置)、4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル(例えば、ラセミ体、又は、シス配置若しくはトランス配置)、又は、3-(アミノカルボニル)シクロブチル(即ち、3-(アミノカルボニル)シクロブタン-1-イル)(例えば、ラセミ体、又は、シス配置若しくはトランス配置、好ましくは、シス配置)である。
【００４７】
シス配置が主要な成分である立体配置の混合物は、一般に、「シス配置」に包含される。
【００４８】
R3が場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル(例えば、場合により置換されていてもよいC6-7シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいシクロブチル)である場合、R3は、さらに一層好ましくは、シクロヘキシル(即ち、置換されていない)、3-ヒドロキシ-シクロヘキシル(即ち、3-ヒドロキシシクロヘキサン-1-イル)(好ましくは、ラセミ体又はシス配置)、4-オキソ-シクロヘキシル(即ち、4-オキソシクロヘキサン-1-イル)、4-(ヒドロキシイミノ)シクロヘキシル(即ち、4-(ヒドロキシイミノ)シクロヘキサン-1-イル)、4-(アミノカルボニル)シクロヘキシル(即ち、4-(アミノカルボニル)シクロヘキサン-1-イル)(好ましくは、ラセミ体又はシス配置)、又は、3-(アミノカルボニル)シクロブチル(即ち、3-(アミノカルボニル)シクロブタン-1-イル)(好ましくは、ラセミ体又はシス配置)である。
【００４９】
R3が場合により置換されていてもよい単不飽和C5-7シクロアルケニルである場合、適切には、それは、場合により置換されていてもよい単不飽和C5-6シクロアルケニルであり、好ましくは、場合により置換されていてもよい単不飽和C6シクロアルケニル(即ち、場合により置換されていてもよい単不飽和シクロヘキセニル＝場合により置換されていてもよいシクロヘキセニル)である。例えば、R3シクロヘキセニルは、場合により置換されていてもよいシクロへキサ-3-エン-1-イルであることができる。
【００５０】
R3が場合により置換されていてもよい単不飽和C5-7シクロアルケニルである場合、適切には、R3シクロアルケニル(例えば、シクロヘキセニル)は、その環炭素において1のフルオロ置換基で置換されているか又は置換されていない。例えば、R3場合により置換されていてもよいシクロアルケニルは、シクロへキサ-3-エン-1-イル(即ち、置換されていない)であることができるか、又は、4-フルオロ-シクロへキサ-3-エン-1-イルであることができる。
【００５１】
R3シクロアルケニルに関して、環炭素における場合による置換基は、該シクロアルケニル環の、例えば、1位、2位、3位、4位、5位又は6位にあることができる。
【００５２】
R3が部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるヘテロ環式基である場合、Yは、適切には、O又はNR10である。R3が部分式(aa)又は(bb)で表されるヘテロ環式基である場合、Yは、好ましくは、O又はN-C(O)-NH2である。
【００５３】
R10は、例えば、水素原子(H)、メチル、エチル、C(O)NH2、C(O)-メチル又はC(O)-C1フルオロアルキルであることができる。
【００５４】
適切には、R10は、メチルではない。
【００５５】
適切には、R10は、水素原子(H)、C(O)NH2、C(O)-メチル又はC(O)-C1フルオロアルキル(例えば、C(O)-CF3)である。さらに適切には、R10は、H、C(O)NH2又はC(O)-メチルであり；特に、C(O)NH2である。
【００５６】
R3が部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるヘテロ環式基である場合、好ましくは、R3は、部分式(aa)又は(bb)で表されるヘテロ環式基であり、さらに好ましくは、部分式(bb)で表されるヘテロ環式基である。
【００５７】
部分式(bb)において、n1は、好ましくは、1である。部分式(cc)において、n2は、好ましくは、1である。即ち、R3ヘテロ環式基においては6員環が好ましい。
【００５８】
R3が部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表される場合により置換されていてもよいヘテロ環式基である場合、R3は、その環炭素において1又は2の置換基で場合により置換されていてもよい部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるヘテロ環式基であり、ここで、該置換基は、独立して(例えば、1の置換基は)、オキソ(=O)、OH又はメチルである(ここで、OH置換基は、いずれも、R3の式(I)の-NH-基に結合している環炭素においては置換せず、また、R3のヘテロ環式基(aa)、(bb)又は(cc)のY基に結合しているいずれの環炭素にも置換しない)。
【００５９】
好ましくは、部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるR3ヘテロ環式基は、その環炭素において1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して(例えば、1の置換基は)、オキソ(=O)又はメチルである)で場合により置換されていてもよい。さらに好ましくは、部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるR3ヘテロ環式基は、その環炭素において1又は2(例えば、1)の置換基(ここで、該置換基は、オキソ(=O)である)で場合により置換されていてもよい。
【００６０】
R3において、部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるヘテロ環式基は、その環炭素において置換されていないのが、一般に好ましい。(これに関連して、YがNR10である場合、R10は環炭素における置換基ではない)。
【００６１】
部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるR3ヘテロ環式基において、環炭素におけるオキソ(=O)置換基は、いずれも、適切には、Yに結合している炭素原子上にある。一実施形態では、環炭素におけるオキソ(=O)置換基は、いずれも、YがO又はNR10である場合にのみ、Yに結合している炭素原子上にあることができる。
【００６２】
部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるR3ヘテロ環式基において、環炭素におけるオキソ(=O)置換基は、いずれも、適切には、R3ヘテロ環式環の2位、3位、4位、5位又は6位にあることができる。例えば、環炭素上のオキソ(=O)置換基は、いずれも、部分式(aa)で表されるR3ヘテロ環式基の2位、4位若しくは5位(例えば、2位若しくは4位、又は、2位及び4位の2つのオキソ置換基)にあることができるか、部分式(cc)[ここで、n2は、1である]で表される6員のR3ヘテロ環式基の2位、4位、5位若しくは6位(例えば、4位)にあることができるか、部分式(bb)[ここで、n1は、2である]で表される7員のR3ヘテロ環式基の2位、3位、5位、6位若しくは7位(例えば、5位)にあることができるか、又は、部分式(cc)[ここで、n2は、2である]で表される7員のR3ヘテロ環式基の2位、4位、5位、6位若しくは7位(例えば、2位)にあることができる。
【００６３】
(本発明に関連して、及び、本発明においては一般に、式(I)中の-NH-への結合点(＝式(I)中の-NH-に結合している環原子)を、R3ヘテロ環の1位と見なし、その環の残りの位置は、当該環ヘテロ原子が最も小さな番号となるように番号を付ける)。
【００６４】
部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるR3ヘテロ環式基において、環炭素におけるメチル置換基は、いずれも、例えば、R3ヘテロ環式環の1位、2位、3位、4位、5位又は6位(例えば、1位)にあることができ、特に、部分式(bb)[ここで、n1は、1である]又は部分式(cc)[ここで、n2は、1である]で表される6員のR3ヘテロ環式環の1位、3位又は5位にあることができる。
【００６５】
部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるR3ヘテロ環式基において、環炭素におけるOH置換基は、いずれも、部分式(cc)[ここで、n2は、1である]で表される6員のR3ヘテロ環式基の5位にあるか；部分式(cc)[ここで、n2は、2である]で表される7員のR3ヘテロ環式基の5位若しくは6位にあるか；又は、部分式(bb)[ここで、n1は、2である]で表される7員のR3ヘテロ環式基の6位にある。
【００６６】
従って、部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるR3ヘテロ環式基では、R3ヘテロ環式環の2位及び最も大きな数字の位置のそれぞれにおいて(例えば、6員のR3ヘテロ環式環の2位及び6位のそれぞれにおいて)、独立して、環炭素上には置換基が存在しないことが可能であるか又はメチル置換基若しくはオキソ(=O)置換基のみが許され；また、R3ヘテロ環式環の1位の環炭素においては、置換基が存在しないことが可能であるか又はメチル置換基のみが許される。
【００６７】
しかしながら、R3において、部分式(aa)、(bb)又は(cc)で表されるヘテロ環式基は、その環炭素において置換されていないのが、一般に好ましい。(これに関連して、YがNR10である場合、R10は環炭素における置換基ではない)。
【００６８】
R3が部分式(aa)で表されるヘテロ環式基であって、YがNR10である場合、R10はC(O)-メチルでもC(O)-C1フルオロアルキルでもない。
【００６９】
好ましい一実施形態では、R3が部分式(aa)で表されるヘテロ環式基である場合、Yは、O、S、SO2、NH又はNC(O)NH2である(特に、Yは、O、S、NH又はNC(O)NH2であることができ、例えば、NC(O)NH2であることができる)。
【００７０】
R3が部分式(bb)で表されるヘテロ環式基であって、YがNR10である場合(例えば、NHR3が
【化７】
2009510043.tif 000009
である場合）、R10はメチルではない。
【００７１】
従って、R3が部分式(bb)で表されるヘテロ環式基である場合、Yは、O、S、SO2又はNR10であり、ここで、R10は、H、C(O)NH2、C(O)-メチル又はC(O)-C1フルオロアルキル(例えば、C(O)-CF3)である。R3が部分式(bb)で表されるヘテロ環式基である場合、R10は、好ましくは、H、C(O)NH2又はC(O)-メチルであり、例えば、C(O)NH2又はC(O)-メチルであり、さらに好ましくは、C(O)NH2である。
【００７２】
R3が部分式(cc)で表されるヘテロ環式基である場合、Yは、O、S、SO2又はNR10であり、ここで、R10は、H又はメチルである。
【００７３】
適切には、R3が部分式(cc)で表されるヘテロ環式基である場合：
Yが、O、S、SO2若しくはNR10[ここで、R10は、Hである]であるか、
又は、
NHR3が、部分式(m4)：
【化８】
2009510043.tif 000010
[ここで、式(I)で表されるピラゾロピリジンの4位へのNHR3基の-NH-結合点には、下線が引いてある]
で表される。
【００７４】
適切には、R3が部分式(cc)で表されるヘテロ環式基である場合、Yは、O、S、SO2若しくはNR10[ここで、R10はHである]であるか、又は、Yは、O若しくはNR10[ここで、R10はHである]である。
【００７５】
場合により、部分式(bb)及び/又は部分式(cc)に関して、Yは、O又はNR10である。
【００７６】
R3が、場合により置換されていてもよいC4-7シクロアルキル(例えば、場合により置換されていてもよいC6-7シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいシクロブチル)であるか、又は、場合により置換されていてもよい単不飽和C5-7シクロアルケニルであるか、又は、部分式(aa)、(bb)若しくは(cc)で表される場合により置換されていてもよいヘテロ環式基である場合、その環炭素における置換基は、R3が結合している式(I)の-NH-基に関して、ラセミ体であることができるか、又は、シス配置若しくはトランス配置にあることができる。シス配置又はトランス配置には、その記載されている配置が主要な成分である立体配置の混合物も包含される。本発明に関連して、「ラセミ体(recemic)」は、R3環上の置換基及び-NH-基に関して実質的に当量のシス配置とトランス配置を含んでいる異性体混合物を意味する。また、本発明に関連して、「ラセミ体」は、R3環炭素原子以外の原子における異性には適用されない。例えば、C6-7シクロアルキル又はシクロブチルにおける置換基OH又は-C(O)NHR24は、例えば、シス配置にあることができ、及び/又は、C6-7シクロアルキルにおけるNH2置換基は、R3が結合している式(I)の-NH-基に関して、例えば、ラセミ体であることができるか又はシス配置若しくはトランス配置にあることができる(これは、記載されている配置が主要な成分である立体配置の混合物を包含する)。
【００７７】
R3が部分式(ee)で表される二環式基である場合、NHR3は、部分式(c6)又は(c7)：
【化９】
2009510043.tif 000011
[ここで、式(I)で表されるピラゾロピリジンの4位へのNHR3基の-NH-結合点には、下線が引いてある]
で表され得る。
【００７８】
好ましくは、NHR3は、部分式(a1)、(b)、(c)、(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(d)、(e)、(f)、(g)、(g2)、(g4)、(h)、(i)、(j)、(k)、(k1)、(k2)、(k3)、(L)、(m)、(m1)、(m3)、(m4)、(n)、(o)、(o1)、(o2)、(o3)、(p)、(p1)、(p2)、(p3)、(p5)、(p6)、(p9)、(p10)、(p12)、(p13)、(p14)、(p15)又は(q)：
【化１０】
2009510043.tif 000012
で表される。
【００７９】
上記部分式(a1)〜(q)などにおいて、式(I)で表されるピラゾロピリジンの4位へのNHR3基の-NH-結合点には、下線が引いてある。
【００８０】
好ましくは、NHR3は、部分式(c)、(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(d)、(e)、(f)、(g4)、(h)、(i)、(j)、(k)、(k1)、(k2)、(k3)、(L)、(m)、(m1)、(m3)、(m4)、(n)、(o)、(o1)、(o2)、(o3)、(p)、(p2)、(p5)、(p6)、(p9)、(p10)、(p12)、(p13)、(p14)、(p15)若しくは(q)で表されるか；又は、好ましくは、NHR3は、部分式(a1)、(c)、(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(d)、(e)、(f)、(g4)、(h)、(i)、(j)、(k)、(k1)、(k2)、(k3)、(L)、(m)、(m1)、(m3)、(m4)、(n)、(o)、(o1)、(o2)、(o3)、(p)、(p1)、(p2)、(p5)、(p6)、(p9)、(p10)、(p12)、(p13)、(p14)、(p15)若しくは(q)で表される。
【００８１】
さらに好ましくは、NHR3は、部分式(c)、(c1)、(c4)、(c5)、(h)、(i)、(k)、(k2)、(k3)、(m1)、(n)、(o)、(o2)、(o3)、(p2)、(p5)、(p6)、(p9)、(p10)、(p13)又は(p15)で表される。
【００８２】
NHR3は、さらに好ましくは、部分式(c)、(h)、(k)、(k2)、(k3)、(n)、(o)、(o2)、(p9)又は(p13)で表され；さらに一層好ましくは、NHR3は、(c)、(h)、(k2)、(k3)、(n)、(o)、(o2)、(p9)又は(p13)である。
【００８３】
最も好ましくは、R3は、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル又は1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニルである；即ち、NHR3は、最も好ましくは、上記に示してある部分式(h)又は(k2)で表され、特に、部分式(h)で表される。
【００８４】
NHR3が部分式(n)で表される場合、それはトランス配置にあることができる。しかしながら、好ましくは、それは、シス配置にある。即ち、好ましくは、それは、シス-(3-ヒドロキシシクロヘキサン-1-イル)アミノ基(これは、シス配置が主要な成分である立体配置の混合物を包含する)であるか、又は、それはラセミ体である。
【００８５】
NHR3が部分式(p9)で表される場合、それはトランス配置にあることができる。しかしながら、好ましくは、それは、シス配置にある。即ち、好ましくは、それは、シス-[4-(アミノカルボニル)シクロヘキサン-1-イル]アミノ基(これは、シス配置が主要な成分である立体配置の混合物を包含する)であるか、又は、それはラセミ体である。
【００８６】
NHR3が部分式(p12)で表される場合、それはトランス配置にあることができる。しかしながら、好ましくは、それは、シス配置にある。即ち、好ましくは、NHR3は、シス-[4-アセチルシクロヘキサン-1-イル]アミノ基(これは、シス配置が主要な成分である立体配置の混合物を包含する)であるか、又は、それはラセミ体である。
【００８７】
NHR3が部分式(p13)で表される場合、それはトランス配置にあることができる。しかしながら、好ましくは、それは、シス配置にある。即ち、好ましくは、NHR3は、シス-[3-(アミノカルボニル)シクロブタン-1-イル]アミノ基(これは、シス配置が主要な成分である立体配置の混合物を包含する)であるか、又は、それはラセミ体である。
【００８８】
部分式(p10)、(p14)又は(p15)のNHR3基は、独立して、例えば、ラセミ体であることができるか；又は、それは、当該環に関してシス配置(これは、シス配置が主要な成分である立体配置の混合物を包含する)にあることができる。
【００８９】
好ましくは、Rbは、水素原子(H)である。
【００９０】
さらに好ましくは、Raは、水素原子(H)であり、且つ、Rbは、水素原子(H)である。
【００９１】
R4は、適切には、水素原子(H)、メチル(Me)又はエチルであることができる。
【００９２】
好ましくは、R4は、水素原子(H)である。
【００９３】
R4が-C(O)-C1フルオロアルキルである場合、それは、例えば、-C(O)-CF3であることができる。
【００９４】
R5に関連して、及び、場合によりR4に関連して、本発明は、分離可能な2種類の実施形態を有し得る。
【００９５】
第1の分離可能な実施形態では、R5は：
-C(O)-(CH2)n-Ar、-C(O)-Het、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-C1フルオロアルキル、-C(O)-(CH2)2-C(O)-NR15bNR15b、-C(O)-CH2-C(O)-NR15bNR15b、-C(O)-NR15b-(CH2)m1-Ar、-C(O)-NR15b-Het、-C(O)-NR15b-C1-6アルキル、-C(O)-NR5aR5b、-S(O)2-(CH2)m2-Ar、-S(O)2-Het若しくは-S(O)2-C1-6アルキルであるか；
又は、R4とR5は一緒になって、-C(O)-(CH2)p2-若しくは-C(O)-N(R15)-(CH2)p3-[ここで、p2は、3、4又は5(例えば、3又は4)であり、p3は、2又は3(例えば、2)である]であるか；
又は、NR4R5は、本明細書に記載されている部分式(y)、(y1)、(y2)若しくは(y3)[ここで、p4は、1又は2(例えば、1)である]で表される。
【００９６】
第2の分離可能な実施形態では、R5は、-CH2-Arであるか；
又は、R4とR5は一緒になって、-(CH2)p1-(これは、場合により置換されていてもよい)若しくは-(CH2)2-X5-(CH2)2-[ここで、X5は、NR17であり、p1は、4、5又は6(例えば、4又は5)である]である。
【００９７】
本発明の一実施形態では、R5は：
-C(O)-(CH2)n-Ar、-C(O)-Het、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-C1フルオロアルキル、-C(O)-(CH2)2-C(O)-NR15bNR15b、-C(O)-NR15b-(CH2)m1-Ar、-C(O)-NR15b-Het、-C(O)-NR5aR5b、-S(O)2-(CH2)m2-Ar、-S(O)2-C1-6アルキル若しくは-CH2-Arであって；
場合により、R4は水素原子(H)であることができるか；
又は、R4とR5は一緒になって、-(CH2)p1-(これは、場合により置換されていてもよい)若しくは-(CH2)2-X5-(CH2)2-若しくは-C(O)-(CH2)p2-若しくは-C(O)-N(R15)-(CH2)p3-であるか；
又は、NR4R5は、部分式(y)、(y1)、(y2)若しくは(y3)で表される。
【００９８】
特定の一実施形態では、R5は：
-C(O)-(CH2)n-Ar、-C(O)-Het、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-C1フルオロアルキル、-C(O)-NR15b-(CH2)m1-Ar、-C(O)-NR5aR5b若しくは-S(O)2-(CH2)m2-Arであって；
場合により、R4は水素原子(H)であることができるか；
又は、R4とR5は一緒になって、-(CH2)p1-(これは、場合により置換されていてもよい)若しくは-(CH2)2-X5-(CH2)2-若しくは-C(O)-(CH2)p2-若しくは-C(O)-N(R15)-(CH2)p3-であるか；
又は、NR4R5は、部分式(y)、(y1)、(y2)若しくは(y3)で表される。
【００９９】
適切には、R5は：
-C(O)-(CH2)n-Ar、-C(O)-Het、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-C1フルオロアルキル、-C(O)-NR15b-(CH2)m1-Ar若しくは-C(O)-NR5aR5bであるか；
(これの好ましい一実施形態では、R4は、水素原子(H)である)；
又は、R4とR5は一緒になって、-C(O)-N(R15)-(CH2)p3-であるか；
又は、NR4R5は、部分式(y)、(y1)、(y2)若しくは(y3)で表される。
【０１００】
好ましくは、R5は：
-C(O)-(CH2)n-Ar、-C(O)-Het、-C(O)-NR15b-(CH2)m1-Ar若しくは-C(O)-NR5aR5bであるか；
(これの好ましい一実施形態では、R4は、水素原子(H)である)；
又は、R4とR5は一緒になって、-C(O)-N(R15)-(CH2)p3-であるか；
又は、NR4R5は、部分式(y)、(y1)、(y2)若しくは(y3)で表される。
【０１０１】
さらに好ましくは、R5は、-C(O)-(CH2)n-Arであるか(これの好ましい一実施形態では、R4は、水素原子(H)である)；又は、NR4R5は、部分式(y)、(y1)若しくは(y2)で表される。
【０１０２】
特に、R5は、好ましくは、-C(O)-(CH2)n-Arであることができる。これの好ましい一実施形態では、R4は、水素原子(H)である。
【０１０３】
nは、例えば、0又は1であることができる。nは、好ましくは、0である。
【０１０４】
m1は、例えば、0又は1であることができる。m1は、好ましくは、0である。
【０１０５】
m2は、例えば、0又は1であることができ、例えば、m2は、0である。
【０１０６】
R5が-C(O)-C1フルオロアルキルである場合、それは、例えば、-C(O)-CF3であることができる。
【０１０７】
p1は、例えば、4又は5であることができる。適切には、p1は、5である。
【０１０８】
p2は、例えば、3又は4であることができる。
【０１０９】
R4とR5が一緒になって-C(O)-N(R15)-(CH2)p3-である場合、p3は、例えば、2であることができる。この場合、NR4R5は、例えば、
【化１１】
2009510043.tif 000013
であり得る。
【０１１０】
p4は、例えば、1であることができる。
【０１１１】
R4とR5が一緒になって-(CH2)p1-(これは、場合により置換されていてもよい)である場合、該NR4R5環は、好ましくは、その4位の環炭素原子(ここで、NR4R5の環窒素が1位である)において、上記で定義した1又は2の独立した置換基(例えば、1の置換基)で場合により置換されていてもよい。
【０１１２】
好ましくは、R4とR5が一緒になって-(CH2)p1-(これは、場合により置換されていてもよい)である場合、該NR4R5環は、その3位の環炭素原子及び/又は(好ましくは)4位の環炭素原子(ここで、NR4R5の環窒素が1位である)において1の置換基で場合により置換されていてもよく、ここで、該置換基は：
フェニル；1又は2の置換基(例えば、1の置換基)で置換されているフェニル(ここで、該置換基は、独立して、メチル又はフルオロ又はクロロ又はメトキシである)；
フェニル-C(O)-；
ベンジルオキシ；フェニルオキシ；そのフェニル環が1又は2の置換基(例えば、1の置換基)で置換されているフェニルオキシ(ここで、該置換基は、独立して、メチル又はフルオロ又はクロロ又はメトキシである)；
5員ヘテロ芳香族環(ここで、該5員ヘテロ芳香族環は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルであって、該5員ヘテロ芳香族環は、その環炭素において1の置換基(ここで、該置換基は、メチル又はエチル又はイソプロピル又はフェニル又はピリジニルである)で場合により置換されていてもよく、及び/又は、その環窒素において1の置換基(ここで、該置換基は、メチル又はt-ブチルである)で場合により置換されていてもよい)；
6員ヘテロ芳香族環(ここで、該6員ヘテロ芳香族環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであって、該6員ヘテロ芳香族環は、その環炭素において置換されていない)；
あるいは、R4とR5が一緒になって-(CH2)p1-である場合、該NR4R5環は、その3位及び4位の環炭素原子において、2の置換基で場合により置換されていてもよい(ここで、該2の置換基は、一緒になる場合は、=CH-CH=CH-CH=である)。
【０１１３】
R4とR5が一緒になって-(CH2)2-X5-(CH2)2-である場合、X5はNR17である。
【０１１４】
適切には、R17は、他のR17から独立して、
-C(O)-シクロプロピル；-S(O)2-C1-4アルキル(例えば、-S(O)2Me又は-S(O)2Et)；-C(O)-Ar176；-C(O)-Ar175；-S(O)2-Ar176；-S(O)2-Ar175；Ar176；Ar175；
-C(O)-フェニル若しくは-S(O)2-フェニル(ここで、これらは、独立して、そのフェニル環が、置換されていないか、又は、1若しくは2(例えば、1)の置換基(ここで、該置換基は、独立して、メチル又はエチル又はCF3又はフルオロ又はクロロ又はメトキシ又はジフルオロメトキシ又はシアノ(-CN)又は-C(O)NH2又は-C(O)-Meである)で置換されている)；
フェニル；1若しくは2(例えば、1)の置換基で置換されているフェニル(ここで、該置換基は、独立して、メチル又はエチル又はCF3又はフルオロ又はクロロ又はメトキシ又はジフルオロメトキシ又はシアノ(-CN)又は-C(O)NR7aR8a(例えば、-C(O)NH2)又は-C(O)-Meである)；
又は、
ベンジルである。
【０１１５】
適切には、Ar175は、5員ヘテロ芳香族環(ここで、該5員ヘテロ芳香族環は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルである)であり、その際、該5員ヘテロ芳香族環Ar175は、その環炭素において1の置換基(ここで、該置換基は、メチルである)で場合により置換されていてもよく、及び/又は、その環窒素において1の置換基(ここで、該置換基は、メチルである)で場合により置換されていてもよく；又は、該5員ヘテロ芳香族環Ar175は、場合によりフェニル環と縮合していてもよい(ここで、当該分子の残りの部分への結合点はその5員環内にある)。
【０１１６】
適切には、Ar176は、6員ヘテロ芳香族環(ここで、該6員ヘテロ芳香族環は、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、2-ピリミジニル、5-ピリミジニル、ピラジニル又は5-ピリダジニルである)であり、その際、該6員ヘテロ芳香族環は、その環炭素において、1のメチル置換基で場合により置換されていてもよいか又は1のOH置換基(これは、環窒素に結合している環炭素において置換)で場合により置換されていてもよい(これは、そのケト互変異性体を包含する)。
【０１１７】
NR4R5が部分式(y)、(y1)、(y2)又は(y3)で表される場合、p4は、例えば、1であることができる。
【０１１８】
適切には、NR4R5が部分式(y)で表される場合、それは、例えば、
【化１２】
2009510043.tif 000014
であり得る。
【０１１９】
適切には、NR4R5が部分式(y1)、(y2)又は(y3)で表される場合、それは、例えば、
【化１３】
2009510043.tif 000015
(これは、それぞれ、(y1)及び(y2)の例である)
であり得る。
【０１２０】
一実施形態では、Arは、部分式(x)で表される。
【０１２１】
部分式(x)において、A、B、D、E及びFのうちの2以上(適切には、3以上)が、独立して、C-H(炭素-水素)、C-F(炭素-フッ素)又は窒素(N)であり得る。
【０１２２】
適切には、部分式(x)において、A、B、D、E及びFのうちの3以上が、独立して、C-H(炭素-水素)、C-F(炭素-フッ素)又は窒素(N)である。
【０１２３】
好ましくは、部分式(x)において、A、B、D、E及びFのうちの2以上(例えば、3以上)が、独立して、C-H(炭素-水素)、C-F(炭素-フッ素)又は窒素(N)であり；及び、A、B、D、E及びFのうちの1以上(例えば、2以上)の他のものが、独立して、C-H(炭素-水素)、C-F(炭素-フッ素)、C-Cl(炭素-塩素)、C-Me、C-OMe又は窒素(N)である。さらに好ましくは、部分式(x)において、A、B、D、E及びFのうちの2以上(例えば、3以上)が、C-H(炭素-水素)であり；及び、A、B、D、E及びFのうちの1以上(例えば、2以上)の他のものが、独立して、C-H(炭素-水素)、C-F(炭素-フッ素)、C-Cl(炭素-塩素)、C-Me、C-OMe又は窒素(N)である。
【０１２４】
好ましくは、部分式(x)において、A、B、D、E及びFのうちの2以上(例えば、3以上、例えば、4以上)が、C-Hである。
【０１２５】
一実施形態では、部分式(x)において、A、B、D、E及びFのうちの1以下が窒素である(例えば、窒素であるものはない)。
【０１２６】
適切には、部分式(x)は、部分式(x1)、(x2)、(x3)、(x3a)、(x4)、(x5)、(x6)、(x7)、(x8)、(x9)、(x10)、(x11)、(x12)、(x12a)、(x12b)、(x12c)、(x12d)、(x13)、(x14)、(x15)又は(x16)：
【化１４】
2009510043.tif 000016
である。
【０１２７】
適切な一実施形態では、部分式(x)は、部分式(x1)、(x3)、(x3a)、(x5)、(x6)、(x7)、(x8)、(x9)、(x12b)、(x12c)、(x12d)、(x13)又は(x14)である。
【０１２８】
好ましくは、部分式(x)は、部分式(x1)、(x3)、(x3a)、(x5)、(x6)、(x7)、(x12b)又は(x12c)である。さらに好ましくは、部分式(x)は、部分式(x1)、(x3)、(x5)、(x7)又は(x12b)である。さらに一層好ましくは、部分式(x)は、部分式(x1)、(x3)、(x5)又は(x7)であり、例えば、(x3)、(x5)又は(x7)である。
【０１２９】
部分式(x)において、[及び/又は、独立に、部分式(y)において]、好ましくは、R6A、R6B、R6D、R6E及び/又はR6Fは、互いに独立して(特に、R6B、R6D及び/又はR6Eは、互いに独立して、例えば、R6Dは)、水素原子(H)、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、C4アルキル、例えば、t-ブチル、C1フルオロアルキル、例えば、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、-CH2OH、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、C1フルオロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシ)、シクロヘキシルオキシ；シクロペンチルオキシ；ニトロ(-NO2)、OH、C1-3アルキルS(O)2-、例えば、MeS(O)2-、PhS(O)2-、C1-3アルキルS(O)2-NH-、例えば、Me-S(O)2-NH-、((シクロプロピル)メチル)NH-S(O)2-、Et2N-S(O)2-、Me2N-S(O)2-、H2N-S(O)2-、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、-C(O)NHEt、-C(O)Me2、-C(O)NEt2、-NHC(O)C1-3アルキル(例えば、-NHC(O)Me、-NHC(O)Et又は-NHC(O)-iPr)、-NHC(O)CF3、-C(O)OH、シアノ(-CN)、NMe2、1-ピペリジニル、1-ピロリジニル、2-オキソ-1-ピロリジニル、N-モルホリノ(4-モルホリニル)又はC1-2アルキル-S(O)2-CH2-、例えば、Me-S(O)2-CH2-であるが；
但し、R6A、R6B、R6D、R6E及びR6Fは、環窒素に結合している環炭素において置換している場合、独立して、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であることはできず(また、場合により、フッ素原子ではない)。
【０１３０】
さらに好ましくは、R6A、R6B、R6D、R6E及び/又はR6Fは、互いに独立して(特に、R6B、R6D及び/又はR6Eは、互いに独立して、例えば、R6Dは)、水素原子(H)、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、C4アルキル、例えば、t-ブチル、トリフルオロメチル、シクロペンチル、-CH2OH、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、C1フルオロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシ)、ニトロ(-NO2)、OH、C1-3アルキルS(O)2-、例えば、MeS(O)2-、Me-S(O)2-NH-、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、-NHC(O)Me、シアノ(-CN)、NMe2、1-ピペリジニル、2-オキソ-1-ピロリジニル又はN-モルホリノ(4-モルホリニル)であるが；
但し、R6A、R6B、R6D、R6E及びR6Fは、環窒素に結合している環炭素において置換している場合、独立して、塩素原子又は臭素原子であることはできず(また、場合により、フッ素原子ではない)。
【０１３１】
さらに一層好ましくは、R6A、R6B、R6D、R6E及び/又はR6Fは、互いに独立して(特に、R6B、R6D及び/又はR6Eは、互いに独立して、例えば、R6Dは)、水素原子(H)、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、t-ブチル、トリフルオロメチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、ジフルオロメトキシ、OH、MeS(O)2-、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、-NHC(O)Me、シアノ(-CN)、NMe2、1-ピペリジニル、2-オキソ-1-ピロリジニル又はN-モルホリノ(4-モルホリニル)であるが；
但し、R6A、R6B、R6D、R6E及びR6Fは、環窒素に結合している環炭素において置換している場合、独立して、塩素原子であることはできず(また、場合により、フッ素原子ではない)。
【０１３２】
(x)が部分式(x3)、(x5)又は(x7)である場合、R6Dは、例えば、H、フッ素原子、C1-4アルキル、例えば、メチル若しくはt-ブチル、トリフルオロメチル、シアノ(-CN)又は-NHC(O)Meであることができ；特に、H、メチル、t-ブチル、トリフルオロメチル又はシアノ(-CN)であることができる。(x)が部分式(x12b)である場合、R6Dは、例えば、H、メチル又は-NHC(O)Meであることができる。
【０１３３】
R6A、R6B、R6D、R6E及びR6Fから選択される2つの隣接する基が一緒になる場合、好ましくは、一緒になる場合、それらは-CH=CH-CH=CH-、-(CH2)n14a-[ここで、n14aは、3、4又は5である]、-O-(CH2)n14c-若しくは-S(O)2-(CH2)n14d-[ここで、n14c及びn14dは、独立して、2又は3である]又は-NH-NH-C(O)-である。適切には、この実施形態においては、R6A、R6B、R6D、R6E及びR6Fから選択される2つの隣接する基は、一緒になることが可能であり、そして、-O-(CH2)n14c-若しくは-S(O)2-(CH2)n14d-[ここで、n14c及びn14dは、独立して、2又は3である]又は-NH-NH-C(O)-であることができる。本発明において、n14aは、例えば、3若しくは4であることができ；及び/又は、n14cは、例えば、2であることができ、及び/又は、n14dは、例えば、3であることができる。
【０１３４】
部分式(x)において、例えば、部分式(x1)において、[及び/又は、独立に、部分式(y)において]、適切には、R6B、R6D及びR6Eのうちの1つ、2つ又は3つは、水素原子(H)以外である。
【０１３５】
部分式(x)において、例えば、部分式(x1)において、適切には、R6AとR6Fのうちの一方若しくは両方は、独立して、水素原子(H)又はフッ素原子(F)又はメチルであり；及び/又は、R6AとR6Fのうちの一方は、OH又はメトキシ又はエトキシ又はフッ素原子(F)である。例えば、R6AとR6Fのうちの一方若しくは両方は、水素原子(H)であることができ、及び/又は、R6AとR6Fのうちの一方は、OH又はメトキシ又はフッ素原子(F)であることができる。
【０１３６】
部分式(x)において、例えば、部分式(x1)において、適切には、当該環又は環系は、置換されていないか、一置換されているか、二置換されているか若しくは三置換されており；又は、適切には、当該環又は環系は、置換されていないか、一置換されているか若しくは二置換されており；例えば、一置換されているか若しくは二置換されている。部分式(x)において、例えば、部分式(x1)において、当該環又は環系の一置換に関して、R6A、R6B、R6D、R6E及びR6Fから選択されるその1の置換基は、適切には、該結合点に関して3位若しくは4位に存在しているか(即ち、4位の置換基については、DはCR6D[ここで、R6Dは、水素以外である]である)、又は、置換基2-メチル、2-メトキシ、2-OH若しくは2-フルオロである。部分式(x)において、例えば、部分式(x1)において、当該環又は環系の二置換に関して、1つの可能性は、3,4-二置換、2,4-二置換、2,3-二置換又は3,5-二置換である。部分式(x)において、2,5-二置換も1つの可能性である。
【０１３７】
適切な一実施形態では、Arは、部分式(x1)で表され、そして、それは、フェニル、モノアルキル-フェニル-、モノ(フルオロアルキル)-フェニル-、モノハロ-フェニル-、モノアルコキシ-フェニル-、モノ(フルオロアルコキシ)-フェニル-、モノ(N,N-ジメチルアミノ)-フェニル-、モノ(メチル-SO2-NH-)-フェニル-、モノ(メチル-SO2-)-フェニル-、ジアルキル-フェニル-、モノアルキル-モノハロ-フェニル-、モノ(フルオロアルキル)-モノハロ-フェニル-、ジハロ-フェニル-、ジハロ-モノアルキル-フェニル-、ジハロ-モノ(ヒドロキシメチル)-フェニル-(例えば、2,3-ジクロロ-6-(ヒドロキシメチル)-フェニル-)又はジアルコキシ-フェニル-(例えば、3,4-ジメトキシ-フェニル-)である。該置換基は、好ましくは、本発明における好ましい実施形態で定義されているように、さらに定義することができる。
【０１３８】
適切な一実施形態では、Arは、部分式(x1)で表され、そして、それは、モノアルキル-フェニル-、モノ(フルオロアルキル)-フェニル-、モノハロ-フェニル-、モノアルコキシ-フェニル-、モノ(フルオロアルコキシ)-フェニル-、ジアルキル-フェニル-、モノアルキル-モノハロ-フェニル-、ジハロ-フェニル-又はジハロ-モノアルキル-フェニル-である。
【０１３９】
適切には、この実施形態において、Arは、以下のものである：
・  モノC1-4アルキル-フェニル-又はモノC1-3アルキル-フェニル-、例えば、4-C1-4アルキル-フェニル-(例えば、4-C1-3アルキル-フェニル-)又は2-C1-2アルキル-フェニル-；
・  モノC1フルオロアルキル-フェニル-、例えば、4-C1フルオロアルキル-フェニル-；
・  モノC1-3アルコキシ-フェニル-、例えば、4-C1-3アルコキシ-フェニル-又は3-C1-3アルコキシ-フェニル-；
・  モノ(C1フルオロアルコキシ)-フェニル-、例えば、4-C1フルオロアルコキシ-フェニル-；
・  ジC1-3アルキル-フェニル-又はジC1-2アルキル-フェニル-又はジメチル-フェニル-、例えば、3,4-ジメチル-フェニル-、2,4-ジメチル-フェニル-、3,5-ジメチル-フェニル-、2,3-ジメチル-フェニル-又は2,5-ジメチル-フェニル-；例えば、3,4-ジメチル-フェニル-、2,4-ジメチル-フェニル-、2,3-ジメチル-フェニル-又は3,5-ジメチル-フェニル-；
・  モノC1-3アルキル-モノハロ-フェニル-、例えば、モノC1-2アルキル-モノハロ-フェニル-及び/又はモノC1-3アルキル-モノクロロ-フェニル-又はモノC1-3アルキル-モノフルオロ-フェニル-、例えば、4-メチル-3-クロロ-フェニル-、3-メチル-4-クロロ-フェニル-又は2-メチル-4-クロロ-フェニル-；
・  ジハロ-フェニル-、例えば、2-クロロ-4-フルオロフェニル-又は2,4-ジフルオロ-フェニル-又は4-ブロモ-2-フルオロフェニル-又は、好ましくは、4-クロロ-2-フルオロフェニル-；例えば、ジクロロ-フェニル-、例えば、3,4-ジクロロ-フェニル-又は2,4-ジクロロ-フェニル-又は2,6-ジクロロ-フェニル-又は、好ましくは、2,3-ジクロロ-フェニル-；
又は、
・  ジハロ-モノC1-2アルキル-フェニル-、例えば、2,4-ジクロロ-6-メチル-フェニル-。
【０１４０】
代替的な実施形態では、Arは、部分式(x1)で表され、そして、それは、トリC1-2アルキル-フェニル-、例えば、トリメチルフェニル-、例えば、2,4,6-トリメチルフェニル-である。
【０１４１】
代替的な適切な実施形態では、Arは、部分式(z)で表される。(z)は、環炭素で結合している。
【０１４２】
好ましくは、部分式(z)において、J、L、M及びQのうちの3以上(例えば、全て)が、独立して、C-H、C-F、C-C1-2アルキル(例えば、C-Me)、C-C1フルオロアルキル(例えば、C-CF3)、C-[式(I)への結合点]又は窒素(N)である。
【０１４３】
好ましくは、部分式(z)において、J、L、M及びQのうちの2以下(例えば、1以下)が、窒素(N)である。
【０１４４】
適切には、Q又はMのいずれかは、C-[式(I)への結合点]である。
【０１４５】
適切には、R9は、水素原子(H)又はメチルである。
【０１４６】
任意選択的な一実施形態では、R6J、R6L、R6M及び/又はR6Qは、独立して、水素原子(H)、ハロゲン原子(例えば、フルオロ又はクロロ)；C1-4アルキル(例えば、C1-2アルキル)；C1-2フルオロアルキル(例えば、CF3)；C3-6シクロアルキル；C1-4アルコキシ(例えば、C1-2アルコキシ)；C1-2フルオロアルコキシ(例えば、CF2HO-)；C3-6シクロアルキルオキシ；OH(これは、その任意の互変異性体を包含する)；又は、1若しくは2(例えば、1)の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル(ここで、該置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシである)である。
【０１４７】
適切には、R6J、R6L、R6M及び/又はR6Qは、独立して、水素原子(H)；フルオロ；クロロ；C1-2アルキル(例えば、メチル)；C1フルオロアルキル(例えば、CF3)；C1-2アルコキシ(例えば、メトキシ)；C1フルオロアルコキシ(例えば、CF2HO-)；OH(これは、その任意の互変異性体を包含する)；又は、1の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル(ここで、該置換基は、フルオロ、メチル、C1フルオロアルキル(例えば、CF3)、メトキシ又はC1フルオロアルコキシ(例えば、CF2HO-)である)である。
【０１４８】
好ましくは、R6J、R6L、R6M及び/又はR6Qは、独立して、OH(これは、その任意のケト互変異性体を包含する)であり；又は、さらに好ましくは、水素原子(H)、C1-2アルキル(例えば、メチル)若しくはC1フルオロアルキル(例えば、CF3)である。
【０１４９】
部分式(z)は、適切には、以下の部分式：
【化１５】
2009510043.tif 000017
のうちの1つであることができる。
【０１５０】
好ましくは、部分式(z)は、部分式(z1)、(z2)、(z3)、(z4)、(z5)、(z6)、(z7)、(z8)、(z9)、(z10)、(z10a)、(z10b)、(z11)、(z12)、(z13)、(z14)、(z15)、(z16)、(z17)、(z18)、(z19)、(z20)、(z21)、(z22)、(z23)、(z24)、(z25)、(z26)、(z27)又は(z28)：
【化１６】
2009510043.tif 000018
である。
【０１５１】
部分式(z)は、適切には、部分式(z1)、(z3)、(z4)、(z5)、(z6)、(z7)、(z8)、(z9)、(z10)、(z11)、(z12)、(z13)、(z14)、(z16)、(z17)、(z18)、(z20)、(z21)、(z23)、(z24)又は(z25)であることができる。
【０１５２】
好ましくは、部分式(z)は、部分式(z9)、(z14)、(z18)又は(z24)である。
【０１５３】
好ましい一実施形態では、NR4R5は、-NH-C(O)-Ar(即ち、R4はHであり、且つ、R5は-C(O)-(CH2)n-Ar[ここで、nは0である]である)であり；Arは、部分式(z)で表され；そして、Arは、部分式(z1)、(z2)、(z3)、(z4)、(z5)、(z6)、(z7)、(z8)、(z9)、(z10)、(z10a)、(z10b)、(z11)、(z12)、(z13)、(z14)、(z15)、(z16)、(z17)、(z18)、(z19)、(z20)、(z21)、(z22)、(z23)、(z24)、(z25)又は(z26)であり；例えば、部分式(z1)、(z3)、(z4)、(z5)、(z6)、(z7)、(z8)、(z9)、(z10)、(z11)、(z12)、(z13)、(z14)、(z16)、(z17)、(z18)、(z20)、(z21)、(z23)、(z24)又は(z25)であり；さらに好ましくは、部分式(z9)、(z14)、(z18)又は(z24)である。
【０１５４】
適切には、R7及び/又はR8は、独立して、水素原子(H)；C1-3アルキル(例えば、C1-2アルキル、例えば、メチル)；C3-6シクロアルキル；又は、1若しくは2(例えば、1)の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル(ここで、該置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシである)であるか；又は、R7とR8は一緒になって、-(CH2)n6-、-C(O)-(CH2)n7-又は-(CH2)2-X7-(CH2)2-[ここで、X7は、NR14であるか、又は、適切には、Oである]である。
【０１５５】
R7がシクロアルキル若しくは(シクロアルキル)メチル-であるか又は場合により置換されていてもよいフェニルである場合、好ましくは、R8は、シクロアルキル及び(シクロアルキル)メチル-及び場合により置換されていてもよいフェニルのいずれでもない。この場合、R8は、例えば、Hであることができる。
【０１５６】
好ましくは、R7及び/又はR8は、独立して、水素原子(H)若しくはC1-2アルキル(例えば、H又はメチル)であるか；又は、NR7R8が、1-ピペリジニル、1-ピロリジニル、2-オキソ-1-ピペリジニル、2-オキソ-1-ピロリジニル若しくはN-モルホリノ(4-モルホリニル)である。
【０１５７】
好ましくは、R8は、水素原子(H)である。
【０１５８】
適切には、n6は、4又は5である。適切には、n7は、3又は4である。適切には、n10は、2である。
【０１５９】
適切には、R12及び/又はR13は、独立して、H；C1-3アルキル(例えば、C1-2アルキル、例えば、メチル)；C3-6シクロアルキル；(シクロプロピル)メチル-；又は、1若しくは2(例えば、1)の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル(ここで、該置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシである)であるか；又は、R12とR13は一緒になって、-(CH2)n6a-又は-(CH2)2-X12-(CH2)2-[ここで、X12は、NR14であるか、又は、適切には、Oである]である。
【０１６０】
R12がシクロアルキル若しくは(シクロアルキル)メチル-であるか又は場合により置換されていてもよいフェニルである場合、好ましくは、R13は、シクロアルキル及び(シクロアルキル)メチル-及び場合により置換されていてもよいフェニルのいずれでもない。この場合、R13は、例えば、Hであることができる。
【０１６１】
好ましくは、R12及び／又はR13は、独立して、水素原子(H)若しくはC1-2アルキル(例えば、H又はメチル)であるか；又は、NR12R12が、1-ピペリジニル、1-ピロリジニル若しくはN-モルホリノ(4-モルホリニル)である。
【０１６２】
好ましくは、R13は、水素原子(H)である。
【０１６３】
適切には、n6aは、4又は5である。
【０１６４】
本発明の一実施形態では、NR7R8及び/又はNR12R13は、例えば、独立して、以下のものであることができる：
【化１７】
2009510043.tif 000019
又は、
【化１８】
2009510043.tif 000020
又は、
【化１９】
2009510043.tif 000021
(これは、NR7R8についてのみ)、又は、
【化２０】
2009510043.tif 000022
(これは、NR7R8についてのみ)、又は、
【化２１】
2009510043.tif 000023
(即ち、R12とR13は一緒になって、又は、R7とR8は一緒になって、-(CH2)2-N(R14)-(CH2)2-である)、又は、
【化２２】
2009510043.tif 000024
(即ち、R12とR13は一緒になって、又は、R7とR8は一緒になって、-(CH2)2-O-(CH2)2-)である)、又は、
NMe2。
【０１６５】
適切には、R14は、他のR14から独立して、水素原子(H)；C1-2アルキル；C1フルオロアルキル(例えば、CF3)；-C(O)Me；-C(O)NH2；又は、-S(O)2Meである。さらに適切には、R14は、他のR14から独立して、H、C1-2アルキル若しくは-C(O)Meであり；又は、例えば、H若しくはC1-2アルキルである。
【０１６６】
適切には、R7aは、H又はC1-2アルキルであり、さらに適切には、H又はメチルである。適切には、R8aは、Hである。
【０１６７】
R15は、他のR15から独立して、例えば、H、tBu又はC1-2アルキル(例えば、メチル)であることができる。適切には、R15は、他のR15から独立して、H又はC1-2アルキル(例えば、H又はメチル)であり、さらに好ましくは、Hである。
【０１６８】
R15bは、他のR15bから独立して、例えば、H又はメチルであることができる。好ましくは、R15bは、他のR15bから独立して、Hである。
【０１６９】
適切には、R16は、他のR16から独立して、
C1-4アルキル(例えば、C1-2アルキル)；
C3-6シクロアルキル(例えば、C5-6シクロアルキル)；
C3-6シクロアルキル-CH2-(例えば、C5-6シクロアルキル-CH2-)；
ピリジニル(例えば、ピリジン-2-イル)(ここで、該ピリジニルは、その環炭素原子において、ハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシのうちの1で場合により置換されていてもよい)；
Ar16；
フェニル(ここで、該フェニルは、1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、ハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシである)で場合により置換されていてもよい)；
ベンジル(ここで、該ベンジルは、その環において1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、ハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシである)で場合により置換されていてもよい)；又は
5員若しくは6員の飽和ヘテロ環式環(ここで、該飽和ヘテロ環式環は、環炭素で結合しており、該飽和ヘテロ環式環は、O、S及びNから独立して選択される1個又は2個の環ヘテロ原子を含んでおり；ここで、存在している環窒素は、いずれも、NR27(ここで、R27は、H、C1-2アルキル又は-C(O)Me(好ましくは、H又はC1-2アルキル)である)として存在しており；及び、ここで、該環は、その炭素において置換されていない)である。
【０１７０】
好ましくは、R16は、他のR16から独立して、C1-4アルキル(例えば、C1-2アルキル)；C3-6シクロアルキル(例えば、C5-6シクロアルキル)；フェニル(ここで、該フェニルは、1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、ハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシである)で場合により置換されていてもよい)；又は、ベンジル(ここで、該ベンジルは、その環において1又は2の置換基(ここで、該置換基は、独立して、ハロゲン原子、C1-2アルキル、C1フルオロアルキル、C1-2アルコキシ又はC1フルオロアルコキシである)で場合により置換されていてもよい)である。
【０１７１】
好ましくは、R16は、他のR16から独立して、C1-4アルキル(例えば、C1-2アルキル)又はフェニルである。
【０１７２】
適切には、R30は、他のR30から独立して、水素原子(H)又はC1-4アルキルであり、例えば、H、t-ブチル又はC1-2アルキルである。
【０１７３】
適切には、Hetは、他のHetから独立して、5員又は6員の飽和ヘテロ環式環である。適切には、該ヘテロ環式環Hetは、O、S及びNから選択される1個の環ヘテロ原子を含んでいる。適切には、該Het環は、その環炭素において置換されていないか、又は、該Het環は、環窒素に結合している環炭素原子において1のオキソ(=O)置換基で置換されている(ここで、R31は、H又はC1-4アルキルである)。Hetは、例えば：
【化２３】
2009510043.tif 000025
であることができる。
【０１７４】
R31は、例えば、H、C1-3アルキル(例えば、メチル又はイソプロピル)、-C(O)-C1-3アルキル(例えば、-C(O)Me)又は-S(O)2-C1-3アルキル(例えば、-S(O)2Me)であることができる。
【０１７５】
適切には、Het1は、他のHet1から独立して、5員又は6員の飽和ヘテロ環式環である。適切には、該ヘテロ環式環Het1は、O、S及びNから選択される1個の環ヘテロ原子を含んでいる。適切には、該Het1環は、その環炭素において置換されていないか、又は、該Het1環は、環窒素に結合している環炭素原子において1のオキソ(=O)置換基で置換されている(ここで、R31aは、H又はC1-2アルキルである)。Het1は、例えば：
【化２４】
2009510043.tif 000026
であることができる。
【０１７６】
R31aは、例えば、H、メチル又は-C(O)Meであることができる。
【０１７７】
適切には、Ar6及び/又はAr16は、独立して、5員芳香族ヘテロ環式環であることができ、ここで、該5員芳香族ヘテロ環式環は、環炭素で結合しており、その5員環内に1のO、S又はNR15を含んでおり、また、該5員環は、場合によりさらに1個又は2個のN原子(例えば、1個のN原子)を含んでいることも可能であり、また、該ヘテロ環式環は、その環炭素原子において、C1-2アルキル(例えば、メチル)又はOH(これは、その任意のケト互変異性体を包含する)のうちの1で場合により置換されていてもよい。
【０１７８】
式(I)で表される化合物又はその塩は、適切には、以下のものであることができる：
1-エチル-6-メチル-5-({4-[3-(3-ピリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-1-ピペリジニル}メチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
1-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-フェニル-4-ピペリジンカルボニトリル；
1-エチル-6-メチル-5-{[4-(フェニルメチル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
5-[(3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)メチル]-1-エチル-6-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
1-エチル-6-メチル-5-{[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
1-エチル-6-メチル-5-{[4-(3-メチルフェニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
1-エチル-6-メチル-5-{[4-(テトラヒドロ-2-フラニルカルボニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
1-エチル-6-メチル-5-{[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
1-エチル-6-メチル-5-{[4-(2-ピリジニルカルボニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
1-エチル-5-{[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
1-エチル-5-{[4-(フェニルスルホニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
1-エチル-5-{[4-(エチルスルホニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
1-エチル-6-メチル-5-({4-[(フェニルメチル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
1-エチル-5-{[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
1-エチル-5-{[4-(3-メチルフェニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
5-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニルメチル)-1-エチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
1-エチル-5-{[4-(2-ピリジニルカルボニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
1-エチル-5-({4-[3-(3-ピリジニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-1-ピペリジニル}メチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
3-(1-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-ピペリジニル)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1-プロパノン；
1-エチル-6-メチル-5-{[4-(フェニルスルホニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
1-エチル-5-[(4-{1-[3-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-1-ピペラジニル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
1-[4-(4-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-ピペラジニル)フェニル]エタノン；
1-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-フェニル-4-ピペリジンカルボニトリル；
1-エチル-5-{[4-(フェニルメチル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
5-[(3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)メチル]-1-エチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
1-エチル-6-メチル-5-{[4-(4-ピリジニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
1-エチル-5-{[4-(テトラヒドロ-2-フラニルカルボニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
5-({4-[(3-クロロフェニル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)-1-エチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
1-エチル-5-({4-[(フェニルメチル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
3-(1-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-ピペリジニル)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1-プロパノン；
1-エチル-5-{[4-(エチルスルホニル)-1-ピペラジニル]メチル}-6-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
5-({4-[2-(1,1-ジメチルエチル)-2H-テトラゾール-5-イル]-1-ピペリジニル}メチル)-1-エチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
4-(4-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-ピペラジニル)ベンゾニトリル；
1-エチル-5-{[4-(4-ピリダジニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
4-(4-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-ピペラジニル)ベンズアミド；
5-{[4-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)-1-ピペラジニル]メチル}-1-エチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
5-[(4-シクロペンチル-1-ピペラジニル)メチル]-1-エチル-6-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
1-[4-(4-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-ピペラジニル)フェニル]エタノン；
1-エチル-6-メチル-5-{[4-(2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
5-[(4-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-ピペラジニル)カルボニル]-2(1H)-ピリジノン；
5-{[4-(シクロプロピルカルボニル)-1-ピペラジニル]メチル}-1-エチル-6-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
1-エチル-6-メチル-5-{[4-(4-ピリダジニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
5-{[4-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)-1-ピペラジニル]メチル}-1-エチル-6-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
1-エチル-6-メチル-5-{[4-(2-メチルフェニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
1-エチル-5-{[メチル(3-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
1-エチル-5-{[4-(2-フラニルカルボニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
8-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-(フェニルメチル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン；
1-エチル-5-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
(1-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-ピペリジニル)(フェニル)メタノン；
1-エチル-5-({4-[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エチル]-1-ピペラジニル}メチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
1-エチル-5-{[3-(1H-ピロール-1-イルメチル)-1-ピペリジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
1-エチル-6-メチル-5-{[メチル(3-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
1-エチル-5-{[4-(2-フラニルカルボニル)-1-ピペラジニル]メチル}-6-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
8-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-(フェニルメチル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン；
1-エチル-6-メチル-5-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
1-エチル-6-メチル-5-{[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
1-エチル-5-({[(5-メチル-3-フェニル-4-イソオキサゾリル)メチル]アミノ}メチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
5-[({[4-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}アミノ)メチル]-1-エチル-6-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
(1-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-ピペリジニル)(フェニル)メタノン；
1,6-ジエチル-5-{[(フェニルメチル)アミノ]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
5-[({[4-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}アミノ)メチル]-1,6-ジエチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
5-[({[4-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}アミノ)メチル]-1-エチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
1-エチル-5-{[(フェニルメチル)アミノ]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
1-エチル-6-メチル-5-{[(フェニルメチル)アミノ]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンズアミド；
4-(ジメチルアミノ)-N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンズアミド；
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンゼンスルホンアミド；
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-イソオキサゾールカルボキサミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-イソオキサゾールカルボキサミド；
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-ピリジンカルボキサミド；
4-(アセチルアミノ)-N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンズアミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-イソオキサゾールカルボキサミド；
N-{4-[({[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}エタンスルホンアミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(4-フルオロフェニル)エタンスルホンアミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-フェニルメタンスルホンアミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-ブタンスルホンアミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-プロパンスルホンアミド；
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-(4-ピリジニル)メタンスルホンアミド；
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(4-フルオロフェニル)エタンスルホンアミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-(4-ピリジニル)メタンスルホンアミド；
N-{4-[({[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド；
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-フェニルメタンスルホンアミド；
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}エタンスルホンアミド；
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-チオフェンスルホンアミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-チオフェンスルホンアミド；
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-(2-ピリジニル)-2-チオフェンスルホンアミド；
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-ピリジンカルボキサミド；
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-フェニルアセトアミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-フェニルアセトアミド；
3-(ジメチルアミノ)-N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンズアミド；
1-アセチル-N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-ピペリジンカルボキサミド；
N'-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-N,N-ジメチルブタンジアミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-(1-ピペリジニル)ベンズアミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}プロパンアミド；
4-(アセチルアミノ)-N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンズアミド；
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3,3-ジメチルブタンアミド；
3-(ジメチルアミノ)-N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンズアミド；
1-アセチル-N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-ピペリジンカルボキサミド；
N'-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-N,N-ジメチルブタンジアミド；
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}プロパンアミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-(メチルスルホニル)ベンズアミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-ピリジンカルボキサミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3,3-ジメチルブタンアミド；
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-(メチルスルホニル)ベンズアミド；
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,2,2-トリフルオロアセトアミド；
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,2,2-トリフルオロ-N-(フェニルメチル)アセトアミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-N-(フェニルメチル)アセトアミド；
1-エチル-5-{1-[(フェニルメチル)アミノ]プロピル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
5-[({[3-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}アミノ)メチル]-1-エチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
1-エチル-6-メチル-5-{[({5-[(メチルオキシ)メチル]-2-フラニル}メチル)アミノ]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
N-{4-[({[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アミノ)メチル]フェニル}アセトアミド；
N-{3-[({[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アミノ)メチル]フェニル}アセトアミド；
5-[({[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アミノ)メチル]-N-メチル-3-ピリジンカルボキサミド；
1-エチル-6-メチル-5-{[(3-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
5-({[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]アミノ}メチル)-1-エチル-6-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン；
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-N-メチル-5-イソオキサゾールカルボキサミド；
N-エチル-N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-イソオキサゾールカルボキサミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-ピラジンカルボキサミド；
3-(アセチルアミノ)-N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンズアミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-6-(1H-ピロール-1-イル)-3-ピリジンカルボキサミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)ベンズアミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-ピリダジンカルボキサミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-ピリミジンカルボキサミド；
1-アセチル-N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-ピペリジンカルボキサミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-フランカルボキサミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-フランカルボキサミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}テトラヒドロ-2-フランカルボキサミド；
4-(アセチルアミノ)-N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(メチルオキシ)ベンズアミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(エチルオキシ)-3-ピリジンカルボキサミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(エチルオキシ)ベンズアミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキサミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(3-ピリジニル)アセトアミド；
2-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-[2-(メチルオキシ)フェニル]アセトアミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(2-フラニル)アセトアミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(3-イソオキサゾリル)アセトアミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}プロパンアミド；
N-{4-[({[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-フェニルメタンスルホンアミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-(2-ピリジニル)-2-チオフェンスルホンアミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-ブタンスルホンアミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3,4-ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-プロパンスルホンアミド；
6-クロロ-N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-(メチルオキシ)-2-キノキサリンカルボキサミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-(1-ピペリジニル)ベンズアミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレンカルボキサミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-(2-オキソ-1-ピロリジニル)ベンズアミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(メチルオキシ)-5-(フェニルスルホニル)ベンズアミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-(4-モルホリニル)ベンズアミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-[(2,2-ジメチルプロパノイル)アミノ]-6-(メチルオキシ)ベンズアミド；
N〜3〜-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-N〜1〜-メチル-4-(メチルオキシ)-N〜1〜-フェニル-1,3-ベンゼンジカルボキサミド；
5-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]スルホニル}-N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(メチルオキシ)ベンズアミド；
4-シクロペンチル-N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンズアミド；
5-[(ジエチルアミノ)スルホニル]-N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(メチルオキシ)ベンズアミド；
5-[(シクロブチルアミノ)スルホニル]-N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(メチルオキシ)ベンズアミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-(ヘキサヒドロ-1(2H)-アゾシニル)ベンズアミド；
5-シアノ-N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-(1-メチルエチル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-カルボキサミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-(4-モルホリニル)ベンズアミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-ナフタレンカルボキサミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-ナフタレンカルボキサミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-(1-メチルエチル)ベンズアミド；
4-(アセチルアミノ)-N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンズアミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-メチル-3-フランカルボキサミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンズアミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-メチル-3-フランカルボキサミド；
5-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-フロ[2,3-c]ピロール-4-オン；
2-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-N'-(フェニルメチル)尿素；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-N'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)尿素；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-N'-(2-フェニルエチル)尿素；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-N'-フェニル尿素；
4-({1,6-ジエチル-5-[({[4-(1-ピペリジニル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド；
4-[(5-{[(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イルカルボニル)アミノ]メチル}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキサミド；
4-[(5-{[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルカルボニル)アミノ]メチル}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキサミド；
4-({1,6-ジエチル-5-[({[4-(4-モルホリニル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド；
4-({1,6-ジエチル-5-[({[4-(1-メチルエチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド；
4-({1,6-ジエチル-5-[({[4-(2-オキソ-1-ピロリジニル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド；
4-{[5-({[(4-シクロペンチルフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキサミド；
4-{[1,6-ジエチル-5-({[(2-ヒドロキシフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキサミド；
4-({1,6-ジエチル-5-[(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-6-(1H-ピロール-1-イル)-3-ピリジンカルボキサミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)ベンズアミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-フランカルボキサミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-フランカルボキサミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(エチルオキシ)ベンズアミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキサミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-ピラジンカルボキサミド；
4-(アセチルアミノ)-N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(メチルオキシ)ベンズアミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(エチルオキシ)-3-ピリジンカルボキサミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-フルオロ-4-ピリジンカルボキサミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-メチル-3-イソオキサゾールカルボキサミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-チオフェンカルボキサミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-メチル-2-ピラジンカルボキサミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-5-カルボキサミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-フルオロ-4-ピリジンカルボキサミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-フルオロベンズアミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-メチル-3-イソオキサゾールカルボキサミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-チオフェンカルボキサミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-メチル-2-ピラジンカルボキサミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-メチル-5-イソオキサゾールカルボキサミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-5-カルボキサミド；
4-[(1,6-ジエチル-5-{[(2-フラニルカルボニル)アミノ]メチル}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキサミド；
4-({5-[({[4-(アセチルアミノ)-2-ヒドロキシフェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド；
4-({5-[({[4-(アセチルアミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド；
4-({5-[({[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド；
4-({5-[({[3-(アセチルアミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド；
4-{[1,6-ジエチル-5-({[(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキサミド；
4-{[1,6-ジエチル-5-({[(2-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキサミド；
4-({1,6-ジエチル-5-[({[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド；
N-[(4-{[1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インダゾール-6-カルボキサミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-(メチルスルホニル)ベンズアミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-ヒドロキシベンズアミド；
4-(アセチルアミノ)-N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-ヒドロキシベンズアミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-(1,1-ジメチルエチル)ベンズアミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1,4-ベンゼンジカルボキサミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-メチルベンズアミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-N'-メチル-1,4-ベンゼンジカルボキサミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-(1,1-ジメチルエチル)-2-ヒドロキシベンズアミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インダゾール-6-カルボキサミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾチオピラン-6-カルボキサミド 1,1-ジオキシド；
4-({1-エチル-6-メチル-5-[({[4-(メチルスルホニル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド；
4-{[1-エチル-5-({[(2-ヒドロキシフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキサミド；
4-({5-[({[4-(アセチルアミノ)-2-ヒドロキシフェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド；
4-({5-[({[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド；
4-({1-エチル-6-メチル-5-[({[4-(1-メチルエチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド；
4-({5-[({[3-(アセチルアミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド；
4-{[1-エチル-5-({[(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキサミド；
4-{[1-エチル-5-({[(2-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキサミド；
4-({1-エチル-6-メチル-5-[({[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド；
N-[(4-{[1-(アミノカルボニル)-4-ピペリジニル]アミノ}-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)メチル]-N'-メチル-1,4-ベンゼンジカルボキサミド；
4-({1-エチル-6-メチル-5-[({[4-(1-ピペリジニル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド；
4-[(5-{[(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イルカルボニル)アミノ]メチル}-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキサミド；
4-[(5-{[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルカルボニル)アミノ]メチル}-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキサミド；
4-({5-[({[4-(1,1-ジメチルエチル)-2-ヒドロキシフェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド；
4-{[5-({[(4-シクロペンチルフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキサミド；
4-{[1-エチル-6-メチル-5-({[(4-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)カルボニル]アミノ}メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキサミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-ヒドロキシベンズアミド；
4-(アセチルアミノ)-N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-ヒドロキシベンズアミド；
4-(1,1-ジメチルエチル)-N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンズアミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-(1-メチルエチル)ベンズアミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1,4-ベンゼンジカルボキサミド；
3-(アセチルアミノ)-N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンズアミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-4-メチルベンズアミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-フルオロベンズアミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-N'-メチル-1,4-ベンゼンジカルボキサミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド；
4-(1,1-ジメチルエチル)-N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-ヒドロキシベンズアミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インダゾール-6-カルボキサミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾチオピラン-6-カルボキサミド 1,1-ジオキシド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-(2-オキソ-1-ピロリジニル)ベンズアミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-ピロリジンカルボキサミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキサミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-モルホリンカルボキサミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-ピロリジンカルボキサミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-モルホリンカルボキサミド；
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-N'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)尿素；
1-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-メチル-2-イミダゾリジノン；
1-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-メチル-2-イミダゾリジノン；
1-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-ピペリジノン；
1-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-ピロリジノン；
1-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-ピペリジノン；
2-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン；
5-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-フロ[2,3-c]ピロール-4-オン；
4-({5-[({[4-(1,1-ジメチルエチル)-2-ヒドロキシフェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド；
4-({1-エチル-6-メチル-5-[({[4-(4-モルホリニル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド；
4-({5-[({[4-(アセチルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド；
4-({5-[({[4-(アセチルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド；
4-(アセチルアミノ)-N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキサミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-フルオロベンズアミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,4-ジフルオロベンズアミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド；
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド；
又は、
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド；
又は、それらの塩、例えば、それらの製薬上許容される塩。
【０１７９】
上記で挙げた特定の化合物の構造又はその実施形態は、下記実施例１〜実施例３４５に記載されている。
【０１８０】
代替的な実施形態では、式(I)で表される化合物又はその塩は、例えば、以下のものである：
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(1-メチルエチル)-5-ピリミジンカルボキサミド;
N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(1-メチルエチル)-5-ピリミジンカルボキサミド;
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-メチル-2-ピラジンカルボキサミド;
又は、
N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド；
又は、それらの塩、例えば、それらの製薬上許容される塩。
【０１８１】
上記で挙げた特定の化合物の構造又はその実施形態は、下記実施例３４６〜実施例３４９に記載されている。
【０１８２】
本発明の特定の一実施形態では、式(I)で表される化合物又はその塩は、下記実施例のうちの1つ(化合物又はその塩として、例えば、化合物又はその製薬上許容される塩として)であり得る：
実施例77、88、93、108、120、124、125、138、146、150、151、154、155、156、158、169、173、177、187、189、191、192、195、196、198、200、202、203、206、214、216、218、219、225、226、227、228、229、231、234、237、238、239、249、259、266、279、282、283、284、286、287、289、290、300、301、307、308、309、310、312、313、314、318、319、322、324、325、326、331、334、335、336、337、341、343又は344。
【０１８３】
上記で挙げた特定の化合物の構造又はその実施形態は、以下の実施例の部分に記載されている。それらの化合物の化学名の一部は、以下の実施例の部分に記載されており、また、それらの名称は、本明細書中で開示されている化合物又は塩の名称のリストの中にある。
【０１８４】
あるいは、本発明の別の特定の実施形態では、式(I)で表される化合物又はその塩は、下記実施例のうちの1つ(化合物又はその塩として、例えば、化合物又はその製薬上許容される塩として)であり得る：
実施例116、147、148、149、153、157、159、160、161、174、175、176、178、179、180、182、183、184、185、186、188、190、193、194、199、204、205、207、208、209、210、211、212、220、232、233、235、236、240、241、242、243、244、245、246、247、248、250、251、252、253、254、255、256、257、258、260、261、262、263、264、265、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、280、281、285、288、302、303、304、305、306、311、315、316、317、323又は339。
【０１８５】
上記で挙げた特定の化合物の構造又はその実施形態は、以下の実施例の部分に記載されている。それらの化合物の化学名の一部は、以下の実施例の部分に記載されており、また、それらの名称は、本明細書中で開示されている化合物又は塩の名称のリストの中にある。
【０１８６】
好ましい一実施形態では、式(I)で表される化合物又はその塩は、実施例311、実施例318又は実施例331の化合物(これらは、そこに記載されている構造及び/又は名称で定義されている)又はそれらの塩である。例えば、その化合物又は塩は、化合物又はその製薬上許容される塩であり得る。これらの実施例の構造及び名称は、実施例の部分及び/又は本明細書中の化合物のリストに記載されている。実施例311、実施例318又は実施例331の化合物又はそれらの塩は、適切には、経口投与用(例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)に対する経口投与用)であり得る。実施例311、実施例318又は実施例331の化合物又はそれらの製薬上許容される塩は、適切には、経口投与に適している及び/又は適合させてある医薬組成物に含ませることができ、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト、サル又は齧歯類動物(例えば、ラット))に対する経口投与に適している及び/又は適合させてある医薬組成物に含ませることができる。
【０１８７】
好ましい一実施形態では、式(I)で表される化合物又はその塩は、実施例236、実施例237又は実施例238の化合物(特に、実施例236又は実施例238の化合物)(これらは、そこに記載されている構造及び/又は名称で定義されている)又はそれらの塩である。例えば、その化合物又は塩は、化合物又はその製薬上許容される塩であり得る。これらの実施例の構造及び名称は、実施例の部分及び/又は本明細書中の化合物のリストに記載されている。実施例236、実施例237又は実施例238の化合物(例えば、実施例236又は実施例238の化合物)又はそれらの塩は、適切には、外部局所投与(external topical administration)用(例えば、哺乳動物(例えば、ヒト又はブタ)に対する外部局所投与用)、特に、皮膚への局所投与用であり得る。実施例236、実施例237又は実施例238の化合物(例えば、実施例236又は実施例238の化合物)又はその製薬上許容される塩は、適切には、外部局所投与(例えば、哺乳動物(例えば、ヒト又はブタ)に対する外部局所投与)に適している及び/又は適合させてある医薬組成物に含ませることができ、特に、皮膚への局所投与(例えば、哺乳動物(例えば、ヒト又はブタ)に対する皮膚への局所投与)に適している及び/又は適合させてある医薬組成物に含ませることができる。
【０１８８】
従って、特に興味深い一実施形態では、式(I)で表される化合物又はその塩(又は、外部局所用医薬組成物中の本発明の化合物又は塩)、例えば、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩は、例えば、以下のものを含み得る(例えば、以下のものであり得る)：
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-メチル-2-ピラジンカルボキサミド(例えば、実施例236を参照されたい)又はその塩(例えば、製薬上許容される塩)；
又は、
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(例えば、実施例238を参照されたい)又はその塩(例えば、製薬上許容される塩)。
【０１８９】
従って、本発明の特定の一態様により、N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-メチル-2-ピラジンカルボキサミド
【化２５】
2009510043.tif 000027
又はその塩(例えば、製薬上許容される塩)が提供される。
【０１９０】
本発明の別の特定の一態様により、N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
【化２６】
2009510043.tif 000028
又はその塩(例えば、製薬上許容される塩)が提供される。
【０１９１】
特に、式(I)で表される化合物又はその塩(又は、外部局所用医薬組成物中の本発明の化合物又は塩)は、例えば、以下のものを含み得る(例えば、以下のものであり得る)：
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-メチル-2-ピラジンカルボキサミド(例えば、実施例236を参照されたい)；
又は、
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(例えば、実施例238を参照されたい)；
(即ち、当該化合物として、即ち、「遊離塩基」形態として)。
【０１９２】
特定の一実施形態では、本発明の化合物又はその塩は、以下のものを包含しない及び/又は以下のものではない：
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-メチル-5-イソオキサゾールカルボキサミド
【化２７】
2009510043.tif 000029
又はその塩。
【０１９３】
塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、分子量など
式(I)で表される化合物の塩は、医薬における潜在的な用途を有しているので、その製薬上許容される塩の形態で使用し得る。製薬上許容される塩には、酸付加塩又は塩基付加塩が包含され得る。
【０１９４】
一実施形態では、製薬上許容される酸付加塩は、場合により、式(I)で表される化合物を適切な製薬上許容される無機酸又は有機酸(例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸(例えば、2-ナフタレンスルホン酸)又はヘキサン酸)と、場合により適切な溶媒中で(例えば、適切な溶媒に溶解させた状態で)、及び/又は、場合により有機溶媒(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトニトリル及び/又はジクロロメタン)中で(例えば、そのような有機溶媒に溶解させた状態で)、混合させて(例えば、緊密に混合させて)当該塩を生成させ、その塩を、通常、単離することにより(例えば、結晶化及び濾過によって単離することにより)、形成させることができる。一実施形態では、式(I)で表される化合物を、例えば、適切な溶媒及び/又は有機溶媒(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトニトリル及び/又はジクロロメタン)に溶解させ、次いで、製薬上許容される無機酸又は有機酸を(例えば、溶液状態で、又は、単離された形態で)添加して製薬上許容される塩を調製し、それを、通常、単離する(例えば、結晶化及び濾過により単離する)。塩酸塩を調製するためには、当該酸として、ジオキサン若しくはジエチルエーテル中のHClの無水溶液(例えば、1〜5M溶液、例えば、2M溶液)又は水性塩酸又はHClガスを、場合により使用することができる。硫酸塩又は硝酸塩を調製するためには、一実施形態では、式(I)で表される化合物を水混和性有機溶媒に溶解させた溶液に、それぞれ、硫酸又は硝酸の水溶液、メタノール性溶液又はエタノール性溶液を、場合により添加することができる。
【０１９５】
適切な製薬上許容される無機酸又は有機酸は、例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸(例えば、2-ナフタレンスルホン酸)であり得る。
【０１９６】
式(I)で表される化合物の製薬上許容される酸付加塩は、以下のものを包含し得る又は以下のものであり得る：例えば、式(I)で表される化合物の臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩(例えば、2-ナフタレンスルホン酸塩)又はヘキサン酸塩。
【０１９７】
一実施形態では、製薬上許容される塩基付加塩は、場合により、式(I)で表される化合物を、適切な無機塩基又は有機塩基(例えば、トリエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、コリン、アルギニン、リシン又はヒスチジン)と、場合により適切な溶媒(例えば、有機溶媒)中で、反応させて当該塩基付加塩を生成させ、その塩基付加塩を、通常、単離することにより(例えば、結晶化及び濾過によって単離することにより)、形成させることができる。
【０１９８】
適切な他の製薬上許容される塩には、製薬上許容される金属塩、例えば、製薬上許容されるアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩などが包含され；特に、式(I)で表される化合物内に存在し得る1以上のカルボン酸部分の製薬上許容される金属塩が包含される。
【０１９９】
他の薬学的に許容されない塩(例えば、シュウ酸塩又はトリフルオロ酢酸塩)も、例えば本発明化合物の単離において使用可能であり、本発明の範囲内に含まれる。
【０２００】
本発明は、その範囲内に、式(Ｉ)で表される化合物の塩の可能な全ての化学量論的形態及び非化学量論的形態を包含する。
【０２０１】
さらにまた、本発明の化合物及び塩の全ての溶媒和物、水和物及び多形体も、本発明の範囲内に含まれる。
【０２０２】
本発明に包含される特定の基、置換基、化合物又は塩は、異性体(例えば、位置異性体、幾何異性体又は光学異性体)として存在し得る。本発明は、その範囲内に、上記のような全ての異性体(これは、ラセミ化合物、エナンチオマー及びそれらの混合物を包含する)を包含する。
【０２０３】
本発明による化合物又は塩、医薬組成物、使用、治療/予防方法、調製方法などにおいて、確定した異性体の配置(例えば、立体化学配置)が記載されているか又は特許請求されている場合、本発明は、(a)その記載されているか又は特許請求されている配置にある化合物又は塩からなる主要成分を、(b)その記載されているか又は特許請求されている配置にはない化合物又は塩からなる1種類以上の少量成分と、一緒に含んでいる混合物を包含する。好ましくは、そのような混合物において、その記載されているか又は特許請求されている配置にある化合物又は塩からなる主要成分は、当該混合物中に存在している化合物又は塩の総量の、モル濃度基準で70％以上、又は、75％以上、さらに好ましくは、85％以上、さらに一層好ましくは、90％以上、さらに一層好ましくは、95％以上、またさらに一層好ましくは、98％以上に相当する。
【０２０４】
種々の異性体/立体化学成分の混合物中の1種類の異性体/立体化学成分の割合(％)、並びに、適切な場合には、エナンチオマー過剰率及び/又はジアステレオマー過剰率は、当技術分野で知られている技術を用いて測定することができる。そのような方法としては、以下のものなどがある：
(1)  キラル剤の存在下でNMR(例えば、1H NMR)分光法を使用する測定。種々の異性体中の所与の原子のNMRピークを様々なピーク位置に「分割する(split)」適切なキラル剤の存在下で、化合物/塩混合物の核磁気共鳴(NMR)スペクトル(好ましくは、1H NMRスペクトル、及び/又は、液相(solution-phase)NMRスペクトル、例えば、CDCl3溶媒又はD6-DMSO溶媒中での液相NMRスペクトル)を測定することができる。そのようなキラル剤は、以下のものであり得る：(i)当該化合物/塩と反応して、例えばジアステレオマーの混合物を形成する、光学的に純粋な試薬、(ii)キラル溶媒、(iii)当該化合物/塩と一緒に過渡種(例えば、ジアステレオマー種)を形成するキラル分子、又は、(iv)キラルシフト試薬。例えば、「J.March, "Advanced Organic Chemistry", 4th edn., 1992, pagrs 125-126」及びその中で引用されている参考文献138〜146を参照されたい。キラルシフト試薬は、キラルランタニドシフト試薬、例えば、トリス[3-トリフルオロアセチル-d-カンホラト]ユウロピウム-(III)又は別の試薬(「Morrill, "Lanthanide Shift Reagents in Stereochemical Analysis", VCH, New York, 1986」に記載されている)であり得る。使用するキラル剤がどのようなものであっても、通常、種々の異性体中の所与の原子又は基のNMRピークの相対積分値(強度)によって、存在している各異性体の相対量を測定することができる。
【０２０５】
(2)  キラルクロマトグラフィーを使用する測定、特に分析規模における測定。種々の異性体成分を分離する適切なキラムカラムを使用し、例えば、ガスクロマトグラフィー若しくは液体クロマトグラフィー(例えば、HPLC)を用いて、及び/又は、例えば、分析規模で、分離を行うことができる。各異性体に関するピークを積分することが可能であり(各ピーク下面積)；また、存在している種々の異性体についての積分値を比較するか又はその比によって、存在している各異性体成分の割合（％）求めることができる。例えば、「"Chiral Chromatography", Separation Science Series Author：T.E. Beesley and R.P.W. Scott, John Wiley & Sons, Ltd., Chichester, UK, 1998, electronic Book ISBN：0585352690, Book ISBN：0471974277」を参照されたい。
【０２０６】
(3)  本発明の化合物/塩である予め存在しているジアステレオマー混合物は、ガスクロマトグラフィー又は液体クロマトグラフィーなどの分離技術を用いて分離することができる(通常、誘導体化することなく直接分離することができる)。それによって、ジアステレオマー比及び/又はジアステレオマー過剰率を、例えば相対ピーク面積又は分離された相対質量から、導くことができる。
【０２０７】
(4)  キラル/光学活性剤を用いた変換、及び、得られた異性体(例えば、ジアステレオマー)のその後の分離。変換は、当該化合物/塩の誘導体化可能な基(例えば、-OH、-NHR)の光学活性誘導体化基(例えば、光学活性な酸塩化物又は酸無水物)を用いた誘導体化を介して実施することが可能であるか、又は、当該化合物を光学活性な酸若しくは塩基(例えば、＋又は−のジ-パラ-トルオイル酒石酸)で処理することによる当該化合物の酸付加塩若しくは塩基付加塩の形成を介して実施することができる。誘導体化後、得られた異性体(例えば、ジアステレオマー)は、ガスクロマトグラフィー又は液体クロマトグラフィー(通常は、非キラル)を用いて分離することができるか、又は、(特に、異性体塩の場合は)単一の異性体塩(例えば、ジアステレオ異性体塩)を選択的に結晶化させることによって分離することができる。クロマトグラフィーのピーク面積又は分離された各異性体の質量の測定値を用いて、異性体比及び/又は異性体過剰率を求めることができる。
【０２０８】
例えば、「J. March, "Advanced Organic Chemistry", 4th edn., 1992, pages 120-121 and 126」並びにその中で引用されている参考文献105〜115及び147〜149を参照されたい。
【０２０９】
(5)  混合物の光学活性[α]の測定、及び、純粋な異性体の光学活性[α]max(利用可能な場合)との比較(例えば、「J. March, "Advanced Organic Chemistry", 4th edn., 1992, page 125」及びその中で引用されている参考文献138〜139を参照されたい)。これによって、[α]と濃度の間の実質的な直線関係が推定される。
【０２１０】
式(I)で表される化合物又はその塩に含まれている基の中には、1種類以上の互変異性体として存在し得る基がある(例えば、ヘテロ芳香族環系又はアミド部分)。本発明は、その範囲内に、そのような全ての互変異性体(これは、混合物を包含する)を包含する。
【０２１１】
特に、経口医薬としての使用が意図されている場合、式(I)で表される化合物は、場合により、1000以下、例えば、800以下、特に、650以下又は600以下の分子量を有し得る。分子量は、ここでは、溶媒和していない「遊離塩基」化合物の分子量、即ち、付加塩、溶媒分子(例えば、水分子)などによって寄与された分子量を全て除外した分子量である。
【０２１２】
合成プロセス経路
以下の非限定的なプロセスを概して使用して、本発明の化合物：
【化２８】
2009510043.tif 000030
を調製することができる。
【０２１３】
下記合成プロセスの一部は、RaとRbが両方とも水素(H)である式(I)の化合物についての例証であり得る。しかしながら、少なくともそれらのプロセスの一部を使用し、適切な変更(例えば、出発物質及び試薬などの変更)を加えて、Raがメチル又はエチルである式(I)の化合物を調製することができる。
【０２１４】
プロセスA
式(I)[式中、R4は、H又はアルキルであり、R5は、-C(O)-R'(ここで、R'は本発明に包含されている任意の基である)である(特に、R5は、-C(O)-(CH2)n-Ar、-C(O)-Het、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-C1フルオロアルキル、-C(O)-(CH2)2-C(O)-NR15bNR15b又は-C(O)-CH2-C(O)-NR15bNR15bである)]で表される化合物を調製するために、式(II)で表されるアミン又はその塩を化合物R'-C(O)-X1[ここで、X1は、式(II)の化合物のNHR4アミン部分で置換可能な脱離基である]と反応させることができる。
【化２９】
2009510043.tif 000031
【０２１５】
R'-C(O)-X1は、典型的には、カルボン酸R'-C(O)-OHの活性化された誘導体である。(II)の(I)への反応において、化合物R'-C(O)-X1は、例えば、酸塩化物R'-C(O)Cl(X1=Cl)であり得る。R'-C(O)Clを使用するために、該反応は、典型的には、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン(iPr2NEt=DIPEA))の存在下、及び/又は、適切な非水性非アルコール性有機溶媒(例えば、アセトニトリル(例えば、無水アセトニトリル))中で、例えば、室温(例えば、約18℃〜約25℃)で、実施する。
【０２１６】
上記酸塩化物R'-C(O)Clは、典型的には、有機溶媒(例えば、クロロホルム)中で又は有機溶媒を使用せずに、塩化チオニルと反応させることにより、当該カルボン酸から形成させることができる。
【０２１７】
あるいは、化合物R'-C(O)-X1は、カルボン酸R'-C(O)-OHの活性化された誘導体であることができ、ここで、脱離基X1は、
【化３０】
2009510043.tif 000032
である。
【０２１８】
後者の活性化化合物R'-C(O)-X1は、典型的には、カルボン酸R'-C(O)-OHから、以下のいずれかによって形成させる：
(a)  該カルボン酸を、カルボジイミド、例えば、EDC(これは、1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドであり、また、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドでもある)又はその塩(例えば、塩酸塩)と反応させ、通常、次に、得られた生成物を1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)と反応させることにより、形成させる；
[反応(a)は、通常、溶媒(例えば、無水溶媒、例えば、ジメチルホルミアミド(DMF)又はアセトニトリル)の存在下、及び/又は、通常、無水条件下、及び/又は、例えば、室温で、実施する]；
又は、
(b)  2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)又はO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)又はベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)と反応させることにより、形成させる；
[反応(b)は、通常、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン(iPr2NEt=DIPEA)の存在下、及び/又は、通常、溶媒(例えば、ジメチルホルミアミド(DMF)又はアセトニトリル)の存在下、及び/又は、例えば、無水条件下、及び/又は、例えば、室温で、実施する]。
【０２１９】
あるいは、例えば、R'がCF3である場合、化合物R'-C(O)-X1中の脱離基X1は、場合によっては、O-C1-4アルキル(例えば、OEt)であることもできる。
【０２２０】
式(II)[式中、R4は、Hである(及び、特に、ここで、Ra及びRbは、Hである)]で表されるアミン化合物は、一般に、式(IIIa)で表されるアジド化合物を水素化することにより調製することができる。
【化３１】
2009510043.tif 000033
【０２２１】
典型的な水素化条件には、H2/炭素担持パラジウムが包含され得る。
【０２２２】
式(IIIa)で表されるアジド化合物、特に、式(IIIa)[式中、Ra及びRbは、Hである]で表されるアジド化合物は、一般に、又は、場合により、式(IIIb)[式中、X3bは、アジドによって置換可能な脱離基である]で表される化合物を金属アジド(例えば、リチウムアジド)と反応させることにより、調製することができる。
【化３２】
2009510043.tif 000034
【０２２３】
(IIIb)の(IIIa)への反応(例えば、リチウムアジドとの反応)のための典型的な条件には、例えば、室温におけるDMSO溶媒が包含され得る。例えば、中間体11、中間体12及び中間体13を参照されたい。一実施形態では、X3bは、塩素原子(Cl)又は有機スルホネート(例えば、トリフルオロメタンスルホネート(CF3SO2-)又はp-トルエンスルホネート)である。
【０２２４】
式(IIIb)で表される化合物、特に、式(IIIb)[式中、X3bは、Clである]で表される化合物、及び、特に、式(IIIb)[式中、Ra及びRbは、Hである]で表される化合物は、一般に、又は、場合により、式(IIIc)で表されるアルコール化合物を例えば塩素化のためにSOCl2を用いて変換(例えば、塩素化)することにより、調製することができる。
【化３３】
2009510043.tif 000035
【０２２５】
式(IIIc)[式中、Ra及びRbは、Hである]で表される化合物は、一般に、式(IV)で表される化合物(エステル)を、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムの存在下、例えばジクロロメタン溶媒中で、還元することにより調製することができる。
【化３４】
2009510043.tif 000036
【０２２６】
式(IV)で表される化合物は、一般に、例えば「Yu et. al. in J. Med Chem., 2001, 44, 1025-1027」に記載されている方法に従い、式(V)で表される化合物を式R3NH2のアミンと反応させることにより調製することができる。その反応は、典型的には、塩基(例えば、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピルエチルアミン)の存在下、及び/又は、有機溶媒(例えば、エタノール、ジオキサン又はアセトニトリル)中で、実施する。その反応では、例えば、約60〜100℃に、例えば、約80〜90℃に、加熱することが必要であり得る。
【化３５】
2009510043.tif 000037
【０２２７】
式(V)で表される化合物も、上記参考文献に記載されている。それらは、典型的には、式(VI)で表される化合物を、(R2)(OEt)C=C(CO2Re)2又は(R2)(Cl)C=C(CO2Re)2[ここで、これらは、例えば、(エトキシメチレン)マロン酸ジエチル(ここで、R2はHであり且つReはEtである)、又は、2-(1-エトキシエチリデン)マロン酸ジエチル(ここで、R2はMeであり且つReはEtである)、又は、(1-クロロプロピリデン)プロパン二酸ジエチル(ここで、R2はEtであり且つReはEtである)であることができる]と加熱しながら反応させ、次いで、再度加熱しながらオキシ塩化リンと反応させることにより、調製することができる。
【化３６】
2009510043.tif 000038
【０２２８】
化合物(VI)から化合物(V)へのプロセスの例については、例えば、以下のものを参照されたい：(i)R2がHであり且つR1がエチルである場合、中間体51の合成、及び、例えば、「G. Yu et. al., J. Med Chem., 2001, 44, 1025-1027」(後述)；また、例えば、以下のものを参照されたい：(ii)R2がメチルであり且つR1がエチルである場合、中間体60の合成(後述)；また、例えば、以下のものを参照されたい：(iii)R2がHであり且つR1がメチルである場合(即ち、5-アミノ-1-メチルピラゾールとエトキシメチレンマロン酸ジエチルの反応)、中間体182の合成（後述）；また、例えば、以下のものを参照されたい：(iv)R2がエチルであり且つR1がエチルである場合、中間体1の合成(後述)。
【０２２９】
必要とされる式(VI)のアミノピラゾールが商業的に入手できない場合、アミノピラゾール(VI)は、場合により、例えば「Dorgan et. al. in J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (4), 938-42；1980」に記載されている方法を用いて、シアノエチルヒドラジンを溶媒(例えば、エタノール)中で加熱しながら式R40CHOで表される適切なアルデヒドと反応させた後、還元(例えば、溶媒(例えば、t-ブタノール)中でのナトリウムによる還元)に付すことにより、調製することができる。R40は、R1よりも1個少ない炭素原子を含んでいるように選択すべきである。例えば、R40がメチルであれば、R1はエチルである。
【化３７】
2009510043.tif 000039
【０２３０】
あるいは、例えば、必要とされる式(VI)のアミノピラゾールが商業的に入手できない場合、式(IV)で表される4-アミノ5-エステル化合物は、中間体170のところ及び下記において示されている反応スキームの一般化された変法を用いて、式(V)で表される(種々のR1)4-クロロ5-エステル化合物(例えば、中間体51(ここで、R1はエチルであり、R2はHである))から調製することができる。この方法では、
・  式(V)で表される4-クロロ5-エステルピラゾロピリジン(例えば、中間体51)を、場合により、4-アルコキシ(例えば、C1-4アルコキシ、例えば、エトキシ)ピラゾロピリジンに変換する；
・  R1基を除去する(例えば、N-ブロモスクシンイミド(NBS)及び、好ましくは、塩基(例えば、Na2CO3)を使用して除去する)(それにより、例えば、中間体51Aが得られる - 下記「中間体51A」のところで記載されている別法による合成)；
・  R3NH2と反応させることにより4-クロロ基又は4-アルコキシ基を置換して、4-アミノNHR3基を挿入する；
・  及び、所望のR1基を再度挿入するために[即ち、式（IV)で表される4-アミノ5-エステル化合物を調製するために]、上記で得られたピラゾロピリジンを、N-1をR1-X41[ここで、X41は、ピラゾロピリジンのN-1窒素によって置換可能な基である]と反応させることにより、N-1でアルキル化する。X41は、例えば、ハロゲン(例えば、Cl、Br又はI)であり得るか；又は、X41は、-O-S(O)2-R41[ここで、R41は、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル又は場合によりC1-2アルキルで置換されていてもよいフェニルである]であり得る。R1-X41を用いたN-1のアルキル化反応は、好ましくは、塩基の存在下で実施する(適切な塩基の例に関しては、以下に示されている(IX)から(IV)への反応を参照されたい)。
【０２３１】
下記スキーム(中間体170及び中間体171に関するスキーム)には、R2が水素原子(H)である場合にR1=n-プロピル及びR3=テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルを挿入するためのR1の除去及び再挿入経路についての適切な代表的な経路及び条件が示されている。
【化３８】
2009510043.tif 000040
【０２３２】
プロセスAの代替的な実施形態では、式(V)の化合物における4-クロロ置換基を、別のハロゲン原子(例えば、臭素原子)で置き換えることができるか、又は、式R3NH2で表されるアミンで置換可能な適切な脱離基で置き換えることができる。そのようなアミンで置換可能な脱離基は、例えば、式(Va)の化合物中のRLAであることができ、ここで、RLAは、アルコキシ基OR35(例えば、OC1-4アルキル(特に、OEt))又は基-O-S(O)2-R37である。ここで、R37は、C1-8アルキル(例えば、C1-4アルキル又はC1-2アルキル、例えば、メチル)、C1-6フルオロアルキル(例えば、C1-4フルオロアルキル又はC1-2フルオロアルキル、例えば、CF3又はC4F9)、又は、フェニル(ここで、該フェニルは、C1-2アルキル、ハロゲン又はC1-2アルコキシから独立して選択される1又は2で場合により置換されていてもよい)(例えば、フェニル又は4-メチル-フェニル)である。式(Va)で表される化合物と式R3NH2で表されるアミンの反応は、溶媒を用いても又は用いなくても実施可能であり、また、加熱することが必要であり得る。
【化３９】
2009510043.tif 000041
【０２３３】
プロセスAの別の代替的な実施形態では、ここに記載されている式(IV)の化合物は、
式(IX)で表される化合物を式R1-X3[式中、X3は、式(IX)で表される化合物の1位のピラゾロピリジン窒素原子で置換可能な脱離基である]で表されるアルキル化剤と反応させることにより、調製することができる。
【化４０】
2009510043.tif 000042
【０２３４】
式R1-X3で表される適切なアルキル化剤を使用することができる。例えば、X3は、ハロゲン原子、例えば、塩素原子、又は、さらに好ましくは、臭素原子若しくはヨウ素原子であることができるか、又は、X3は、-O-S(O)2-R36であることができ、ここで、R36は、C1-8アルキル(例えば、C1-4アルキル又はC1-2アルキル、例えば、メチル)、C1-6フルオロアルキル(例えば、C1-4フルオロアルキル又はC1-2フルオロアルキル、例えば、CF3又はC4F9)、又は、フェニル(ここで、該フェニルは、C1-2アルキル、ハロゲン又はC1-2アルコキシから独立して選択される1又は2で場合により置換されていてもよい)(例えば、フェニル又は4-メチル-フェニル)である。該反応は、好ましくは、塩基の存在下で実施する。ここで、該塩基は、例えば、以下のものを含み得るか又は以下のものであり得る：炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、又は、塩基性の樹脂若しくはポリマー、例えば、ポリマーが結合している2-t-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-ペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン。該反応は、好ましくは、溶媒(例えば、有機溶媒、例えば、DMF)の存在下で実施する。ここで、該溶媒は、好ましくは、無水である。
【０２３５】
式(IX)で表される化合物は、式(V)で表される化合物から式(IV)で表される化合物を調製するのに用いた方法と同様の方法を用いて、式(X)で表される化合物(これは、R1がHであることを除いて式(V)で表される化合物と同じである)を式R3NH2で表されるアミンと反応させることにより調製することができる。この反応は、適切には、塩基(例えば、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピルエチルアミン)の存在下、及び/又は、有機溶媒(例えば、エタノール、ジオキサン又はアセトニトリル)で、実施する。その反応では、例えば、約60〜100℃に、例えば、約80〜90℃に、加熱することが必要であり得る。
【化４１】
2009510043.tif 000043
【０２３６】
あるいは、式(X)において、該4-クロロは、4-C1-4アルコキシ(例えば、4-エトキシ)で置き換えることができる。式(Xa)で表されるこのような変更を受けた化合物は、場合により、上記で記載したように、調製することができる。例えば、上記で示され且つ説明されている中間体170又は下記中間体51Aを参照されたい。
【０２３７】
プロセスB
式(I)[式中、R4は、H又はアルキルであり、R5は、-S(O)2-R"(ここで、R"は、本発明に包含されている任意の基である)である(特に、R5は、-S(O)2-(CH2)m2-Ar、-S(O)2-Het又は-S(O)2-C1-6アルキルである)]で表される化合物を調製するために、式(II)で表されるアミン又はその塩を、化合物R"-S(O)2-Xs[ここで、Xsは、式(II)で表される化合物のNHR4アミン部分で置換可能な脱離基である]と反応させることができる。
【化４２】
2009510043.tif 000044
【０２３８】
R"-S(O)2-Xsは、典型的には、スルホン酸R"-S(O)2OHの活性化された誘導体である。(II)の(I)への反応において、化合物R"-S(O)2-Xsは、例えば、塩化スルホニルR"-S(O)2Cl(Xs=Cl)であり得る。R"-S(O)2Clを使用するために、該反応は、典型的には、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン(iPr2NEt=DIPEA))の存在下、及び/又は、適切な非水性非アルコール性有機溶媒(例えば、アセトニトリル)中で、例えば、室温で、実施する。例えば、実施例95〜実施例109又は実施例168〜実施例173を参照されたい。
【０２３９】
プロセスC
式(I)で表される化合物(例えば、式(I)[式中、R5は、-CH2-Arである]で表される化合物)を調製するためのプロセスCでは、以下のように、ここで記載されている式(II)で表されるアミン又はその塩をR'CHO(この場合、Ar-CHO)と反応させる。これは、例えば、NHR3が部分式(h)で表され且つR1がEtであり且つRa及びRbがHである場合の例について下記に示されているように、実施することができる。
【化４３】
2009510043.tif 000045
【０２４０】
プロセスCに関する可能な条件には、NaBH(OAc)3/AcOH/THFが包含される。例えば、実施例135及び実施例137〜実施例143を参照されたい。
【０２４１】
プロセスD
式(I)で表される化合物(例えば、式(I)[式中、R5は、-CH2-Arである]で表される化合物、又は、式(I)[式中、R4とR5は一緒になって、-(CH2)p1-(これは、場合により置換されていてもよい)であるか、又は、おそらく、-(CH2)2-X5-(CH2)2-である]で表される化合物)を調製するためのプロセスDでは、ここで記載されている式(IIIb)で表される化合物又はその塩をHNR4R5と反応させる。脱離基X3bは、適切には、塩素原子(Cl)であるか、又は、場合によっては、有機スルホネート(例えば、トリフルオロメタンスルホネートCF3SO2-又はp-トルエンスルホネート)であってもよい。
【０２４２】
プロセスDは、例えば、NHR3が部分式(h)で表され且つR1がEtであり且つRa及びRbがHであり且つX3bが塩素原子(Cl)である場合の例について下記に示されているように、実施することができる。
【化４４】
2009510043.tif 000046
【０２４３】
プロセスDの反応は、典型的には、DIPEA及びDMFの存在下、例えば、70℃で、実施する。例えば、実施例1〜実施例83を参照されたい。NR4R5には、場合により、保護基を含ませることも可能であり、その保護基は、プロセスDの反応のあとで、場合により脱保護することができる(例えば、COOtBuからCOOHへ)。
【０２４４】
プロセスE
プロセスEは、場合により、ここで記載されている式(II)で表されるアミン又はその塩(しかしながら、ここで、R5はHである)を該NR4窒素にCF3C(O)-又はMeC(O)-を付加するのに適した試薬(例えば、CF3C(O)OEt)と反応させること；及び、次に、該NR4窒素をR5でアルキル化すること(例えば、R5-[脱離基](例えば、R5-ヨウ化物)を用いてアルキル化すること)；次に、場合により、該NR4窒素からCF3C(O)-基を除去すること(例えば、NaOHを用いて除去すること)を、含んでいる。プロセスEは、例えば、NHR3が部分式(h)で表され且つR1がEtであり且つR2がHであり且つRa及びRbがHである場合で、さらに、該NR4窒素にCF3C(O)-を添加する場合の例について下記に示されているように、実施することができる。
【化４５】
2009510043.tif 000047
【０２４５】
プロセスF
式(I)[式中、Raは、メチル又はエチルである]で表される化合物を調製するために、式(I)[式中、Raは、Hである]で表される化合物の5-イミン誘導体を、当該イミンにRaを付加することが可能な試薬(例えば、グリニャール試薬、例えば、RaMgBr、例えば、EtMgBr又はMeMgBr)と、例えば、THF溶媒中で、例えば、0℃未満で(例えば、約-10℃〜約-5℃で)、反応させることにより、該Ra基を挿入することができる。
【０２４６】
この反応は、NHR3が部分式(h)で表され且つR1がEtであり且つR2がHであり且つRa及びRbがHである場合の例について、非限定的に、下記において例証されている。
【化４６】
2009510043.tif 000048
【０２４７】
例えば、実施例134を参照されたい。上記で例証されている代表的なイミンは、場合により、以下のように調製することができる。
【化４７】
2009510043.tif 000049
【０２４８】
プロセスG
式(I)[式中、R2は、C1フルオロアルキル(例えば、CF3又はCHF2又はCH2F)、シアノ(-CN)又は-CH2OHである]で表される化合物を調製するための可能な代替的プロセスであるプロセスG1、プロセスG2、プロセスG3、プロセスG4及び/又はプロセスG5について、以下のとおり、NHR3が部分式(h)で表され且つR1がEtであり且つRa及びRbがHである場合の非限定的な例に関し、概して例証する。
【０２４９】
G1.  R2がシアノ(-CN)である化合物を調製するために、例えば、以下の中間体を調製する。
【化４８】
2009510043.tif 000050
【０２５０】
G2.  R2がCF3である化合物を調製するために、例えば、以下の中間体を調製する。
【化４９】
2009510043.tif 000051
【０２５１】
G3.  R2がCHF2又はCH2Fである化合物を調製するために、例えば、以下の中間体を調製する。
【化５０】
2009510043.tif 000052
【０２５２】
G4.  R2がCH2OHである化合物のOHを保護するために、例えば、以下の中間体を調製する。
【化５１】
2009510043.tif 000053
【０２５３】
プロセスG1、プロセスG2、プロセスG3及び/又はプロセスG4のあとで、例えばR5が-C(O)-R'(例えば、-C(O)-Ar)である化合物を形成させるために、以下のステップを概して上記で記載したように実施することができる。
【化５２】
2009510043.tif 000054
【０２５４】
R2がCH2OHであるものを得るために、次いで、該OH保護基PGを除去して、式(I)[式中、R2は、CH2OHであり、例えば、R5は、-C(O)-R'(例えば、-C(O)-Ar)である]で表される化合物を調製することができる。
【化５３】
2009510043.tif 000055
【０２５５】
プロセスH
R4とR5が一緒になって-C(O)-(CH2)p2-である場合、例えば、NHR3が部分式(h)で表され且つR1がEtであり且つRa及びRbがHである場合の非限定的な例について例証してある以下のプロセスを使用する。
【化５４】
2009510043.tif 000056
【０２５６】
プロセスI
NR4R5が部分式(y)、(y1)、(y2)又は(y3)で表される場合、例えば、NHR3が部分式(h)で表され且つR1がEtであり且つRa及びRbがHである場合の非限定的な例について例証してある以下のプロセスIを使用する。
【化５５】
2009510043.tif 000057
【０２５７】
上記反応の出発物質
【化５６】
2009510043.tif 000058
は、
【化５７】
2009510043.tif 000059
をN-ブロモスクシンイミド(NBS)と反応させることにより得ることができる。
【０２５８】
プロセスJ
式(I)[式中、R5は、-C(O)-NR"'R""(例えば、-C(O)-NR15b-(CH2)m1-Ar、-C(O)-NR15b-Het、-C(O)-NR15b-C1-6アルキル又は-C(O)-NR5aR5b)である]で表される化合物は、例えば、NHR3が部分式(h)で表され且つR1がEtであり且つRa及びRbがHである場合の非限定的な例について例証してある以下のように調製する。
【化５８】
2009510043.tif 000060
【０２５９】
DIPEAを場合により使用してもよく、及び/又は、使用する出発物質は、場合により、例えば、以下のものであることができる：
(a)  4-NO2-フェニル-O-C(O)-NR"'R""(例えば、4-NO2-フェニル-O-C(O)ClとHNR"'R""から得たもの)、
又は
(b)
【化５９】
2009510043.tif 000061
(例えば、
【化６０】
2009510043.tif 000062
とヨウ化メチルから得たもの)。
【０２６０】
プロセスK
式(I)[式中、R4とR5は一緒になって、-C(O)-N(R15)-(CH2)p3-である]で表される化合物は、場合により、NHR3が部分式(h)で表され且つR1がEtであり且つRa及びRbがHである場合の非限定的な例について例証してある以下のように調製することができる。
【化６１】
2009510043.tif 000063
【０２６１】
プロセスL
式(I)で表される化合物は、式(VII)で表される化合物を式R3NH2のアミンと反応させることによっても調製することが可能であり得る。式(VII)の化合物において、RLBは、式R3NH2のアミンで置換可能な脱離基である。RLBは、例えば、臭素原子(Br)、若しくは、より特定的には、塩素原子(Cl)であることができるか、又は、RLBは、アルコキシ基OR35(例えば、OC1-4アルキル(特に、OEt))若しくは基-O-S(O)2-R37であることができる。ここで、R37は、C1-8アルキル(例えば、C1-4アルキル又はC1-2アルキル、例えば、メチル)、C1-6フルオロアルキル(例えば、C1-4フルオロアルキル又はC1-2フルオロアルキル、例えば、CF3又はC4F9)、又は、フェニル(ここで、該フェニルは、C1-2アルキル、ハロゲン又はC1-2アルコキシから独立して選択される1又は2で場合により置換されていてもよい)(例えば、フェニル又は4-メチル-フェニル)である。(VII)の(I)への反応は、場合により、塩基(例えば、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピルエチルアミン)の存在下、及び/又は、有機溶媒(例えば、エタノール、THF、ジオキサン又はアセトニトリル)中で、実施することができる。その反応では、例えば、約60〜100℃に、又は、約80〜90℃に、例えば、8〜48時間、又は、12〜24時間、加熱することが必要であり得る。
【化６２】
2009510043.tif 000064
【０２６２】
プロセスM
場合により実施するプロセスMにおいて、式(I)で表される化合物は、例えば、式(IXa)で表される化合物を式R1-X3[式中、X3は、式(IXa)で表される化合物の1位のピラゾロピリジン窒素原子で置換可能な脱離基である]で表されるアルキル化剤と反応させることにより、調製する。
【化６３】
2009510043.tif 000065
【０２６３】
式R1-X3で表される適切なアルキル化剤を使用することができる。例えば、X3は、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子、又は、さらに好ましくは、臭素原子若しくはヨウ素原子であるか、又は、X3は、-O-S(O)2-R36であることができ、ここで、R36は、C1-8アルキル(例えば、C1-4アルキル又はC1-2アルキル、例えば、メチル)、C1-6フルオロアルキル(例えば、C1-4フルオロアルキル又はC1-2フルオロアルキル、例えば、CF3又はC4F9)、又は、フェニル(ここで、該フェニルは、C1-2アルキル、ハロゲン又はC1-2アルコキシから独立して選択される1又は2で場合により置換されていてもよい)(例えば、フェニル又は4-メチル-フェニル)である。該反応は、場合により、塩基の存在下で実施することができる。ここで、該塩基は、例えば、以下を含み得るか又は以下のものであり得る：炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、又は、塩基性の樹脂若しくはポリマー、例えば、ポリマーが結合している2-t-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-ペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン。該反応は、例えば、溶媒(例えば、有機溶媒、例えば、DMF)の存在下で実施する。ここで、該溶媒は、無水であることができる。
【０２６４】
プロセスN：式(I)で表される1化合物又はその塩の式(I)で表される別の化合物又はその塩への変換
場合により実施するプロセスNにおいて、式(I)で表される1化合物又はその塩(又は、その保護されているもの、例えば、Nが保護されているもの、例えば、NがBOCで保護されているもの)を、場合により、式(I)で表される別の化合物又はその塩に変換することができる。この変換は、場合により、以下のプロセスN1〜プロセスN10のうちの1つ以上を含んでいるか、又は、以下のプロセスN1〜プロセスN10のうちの1つ以上である。
【０２６５】
N1.  ケトンの対応するオキシムへの変換。
【０２６６】
N2.  酸化プロセス。例えば、該酸化プロセスは、以下のものを含み得るか又は以下のものであり得る：アルコールのケトンへの酸化(例えば、ジョーンズ試薬を用いる酸化)、又は、アルコール若しくはケトンのカルボン酸への酸化。該酸化プロセスは、例えば、以下のものを含み得るか又は以下のものであり得る：式(I)で表される窒素含有化合物又はその塩の対応するN-オキシドへの変換(例えば、メタ-クロロペルオキシ安息香酸を使用する変換)、例えば、ピリジン含有化合物の対応するピリジンN-オキシドへの変換(適切なプロセスの詳細については、例えば、PCT/EP03/11814(WO 2004/024728 A2)(これは、参照により本明細書に組み入れる)の実施例210〜実施例212を参照されたい)。
【０２６７】
N3.  還元プロセス、例えば、ケトン又はカルボン酸のアルコールへの還元。
【０２６８】
N4.  アシル化、例えば、アミンのアシル化(適切なプロセスの詳細については、例えば、PCT/EP03/11814(WO 2004/024728 A2)(これは、参照により本明細書に組み入れる)の実施例329〜実施例349及び実施例353を参照されたい)、又は、ヒドロキシ基のアシル化。
【０２６９】
N5.  アルキル化、例えば、アミン基又はヒドロキシ基のアルキル化。
【０２７０】
N6.  加水分解、例えば、エステルの対応するカルボン酸又はその塩への加水分解(適切なプロセスの詳細については、例えば、PCT/EP03/11814(WO 2004/024728 A2)(これは、参照により本明細書に組み入れる)の実施例351、実施例488、実施例489、実施例650、実施例651を参照されたい)。
【０２７１】
N7.  脱保護、例えば、アミン基の脱保護(例えば、アミン基の脱アシル化又はアミン基からのt-ブチルオキシカルボニル(BOC)の除去)。BOC脱保護は、例えば有機溶媒(例えば、ジオキサン)中で塩化水素を用いて、酸性条件下で実施することができる。
【０２７２】
N8.  エステル又はアミドの形成、例えば、対応するカルボン酸からのエステル又はアミドの形成。
【０２７３】
N9.  スルホニル化、例えば、アミンをハロゲン化スルホニル(例えば、塩化スルホニル)と反応させることによるスルホンアミドの形成(適切なプロセスの詳細については、例えば、PCT/EP03/11814(WO 2004/024728 A2)(これは、参照により本明細書に組み入れる)の実施例322〜実施例328を参照されたい)。
【０２７４】
及び/又は、
N10.  式(I)で表される1化合物の式(I)で表される別の化合物へのベックマン転位、例えば、ホルミアミド(例えば、DMF)と一緒に塩化シアヌル(2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン)を例えば室温で用いるベックマン転位(「L.D. Luca, J. Org. Chem., 2002, 67, 6272-6274」を参照されたい)。該ベックマン転位には、例えば、式(I)[式中、NHR3は、部分式(o2)
【化６４】
2009510043.tif 000066
で表される]で表される化合物の式(I)[式中、NHR3は、部分式(m3)
【化６５】
2009510043.tif 000067
で表される]で表される化合物への変換が含まれ得る。また、適切なプロセスの詳細は、PCT/EP03/11814(WO 2004/024728 A2)(これは、参照により本明細書に組み入れる)の実施例658及び実施例659で例証されているものと同様であり得る。
【０２７５】
従って、本発明は、上記で概説されているプロセスA、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M又はNからなる最終ステップを使用し、場合により、式(I)で表される化合物をその塩(例えば、その製薬上許容される塩)に変換することによる、式(I)で表される化合物又はその塩：
【化６６】
2009510043.tif 000068
を調製する方法(プロセス)も提供する。
【０２７６】
プロセスA、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M又はNの好ましい態様、適切な態様又は場合による態様は、互いに独立して、プロセスA、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M又はNについて上記で記載されているものに必要な全ての変更を加えたものであり得る。
【０２７７】
本発明は、さらにまた、(e)式(I)で表される化合物の製薬上許容される塩を調製する方法(プロセス)も提供し、ここで、該方法は、式(I)で表される化合物又はその塩をその製薬上許容される所望の塩に変換することを含む。
【０２７８】
本発明は、さらにまた、本明細書内で定義されている方法によって調製された式(I)で表される化合物又はその塩も提供する。
【０２７９】
医薬用途
本発明は、哺乳動物(例えば、ヒト)において治療用活性物質として使用するための、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩も提供する。当該化合物又は塩は、本明細書中に記載されている疾患/状態のいずれかの治療及び/又は予防において使用するためのものであることができ[例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)における炎症性及び/又はアレルギー性の疾患の治療及び/又は予防において使用するためのものであることができ；又は、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)における認知障害(例えば、アルツハイマー病などの神経障害における認知障害)若しくは鬱病の治療及び/又は予防において使用するためのものであることができ]、並びに/又は、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害薬として使用するためのものであることができる。「治療(therapy)」には、治療(treatment)及び/又は予防(prophylaxis)が包含され得る。
【０２８０】
当該化合物又は塩は、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)における炎症性及び/又はアレルギー性の皮膚疾患、例えば、アトピー性皮膚炎又は乾癬(特に、アトピー性皮膚炎)の治療及び/又は予防において使用するためのものであることができる。
【０２８１】
さらにまた、哺乳動物(例えば、ヒト)における本明細書中に記載されている疾患/状態のいずれかを治療及び/又は予防するための[例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)における炎症性及び/又はアレルギー性の疾患を治療及び/又は予防するための；又は、例えば、哺乳動物における認知障害(例えば、統合失調症又はアルツハイマー病などの神経障害における認知障害)若しくは鬱病を治療及び/又は予防するための]医薬(例えば、医薬組成物)の製造における式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩の使用も提供される。
【０２８２】
さらにまた、本明細書中に記載されている疾患/状態のいずれかを治療及び/又は予防することが必要な哺乳動物(例えば、ヒト)における該疾患/状態を治療及び/又は予防する方法[例えば、炎症性及び/又はアレルギー性の疾患、認知障害(例えば、統合失調症又はアルツハイマー病などの神経障害における認知障害)又は鬱病を治療及び/又は予防することが必要な哺乳動物(例えば、ヒト)における該疾患、該認知障害又は該鬱病を治療及び/又は予防する方法]も提供され、ここで、該方法は、該哺乳動物(例えば、ヒト)に治療上有効量の本明細書中で定義されている式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含む。
【０２８３】
ホスホジエステラーゼ4阻害薬は、哺乳動物(例えば、ヒト)における種々の疾患/状態、特に、炎症性及び/又はアレルギー性の疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)(例えば、慢性気管支炎及び/又は気腫)、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、鼻炎(例えば、アレルギー性鼻炎)、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球性肉芽腫、乾癬、関節リューマチ、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋及び脳の再灌流障害、慢性糸球体腎炎、内毒素性ショック、成人呼吸窮迫症候群、多発性硬化症、認知障害(例えば、統合失調症又はアルツハイマー病などの神経障害における認知障害)、鬱病又は疼痛(例えば、炎症性疼痛)などの治療及び/又は予防において、潜在的に有用であると考えられる又は潜在的に有用であり得る。潰瘍性大腸炎及び/又はクローン病は、多くの場合、まとめて炎症性腸疾患と称される。
【０２８４】
ホスホジエステラーゼ4阻害薬(例えば、おそらく、本発明の化合物又は塩)は、さらにまた、哺乳動物(例えば、ヒト)における不安の治療及び/又は予防においても、潜在的に有用であり得る。
【０２８５】
本発明の化合物又は塩を用いた治療及び/又は予防において、炎症性及び/又はアレルギー性の疾患は、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)における慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、関節リューマチ、鼻炎(例えば、アレルギー性鼻炎)、乾癬又はアトピー性皮膚炎であり得る。特に、本発明の化合物又は塩を用いた治療及び/又は予防は、哺乳動物(例えば、ヒト)におけるCOPD、喘息、乾癬又はアトピー性皮膚炎の治療及び/又は予防であり得る。
【０２８６】
適切には、当該治療及び/又は予防は、哺乳動物、例えば、ヒト又はブタ、特に、ヒト、特に、21歳以下(例えば、18歳以下)のヒトにおけるアトピー性皮膚炎の治療及び/又は予防である。哺乳動物におけるアトピー性皮膚炎の治療及び/又は予防に関しては、当該哺乳動物への式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩の外部局所投与(例えば、皮膚への局所投与、例えば、アトピー性皮膚炎に冒されている皮膚への局所投与)を特に用いることが可能であるが、代替的に、経口投与又は非経口投与も用いることが可能である。アトピー性皮膚炎の治療及び/又は予防に関しては、吸入投与は一般に適していない。
【０２８７】
「アトピー性皮膚炎」には、以下の一般的な2種類のサブクラスが包含されるということが提案されている：(1)「アレルギー性(外因性)」のタイプのアトピー性皮膚炎(これは、一般に、環境中のアレルゲンに対する感作に関連して起こる、及び/又は、これには、一般に、血清IgEレベルの上昇が伴う)；及び、(2)「非アレルギー性(内因性)」のタイプのアトピー性皮膚炎(これは、一般に、検出可能な感作はほとんどないか若しくは全くない、及び/又は、一般に、血清IgEレベルは正常であるか若しくは低い)(「N. Novak et al., J. Allergy Clin. Immunol., 2003, 112, 252-262」；及び、「T.C. Roos et al., Drugs, 2004, 64(23), 2639-2666」、例えば、第2640〜2641頁を参照されたい)。従って、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩は、哺乳動物(例えば、ヒト又はブタ、特に、ヒト)におけるアレルギー性(外因性)アトピー性皮膚炎及び/又は非アレルギー性(内因性)アトピー性皮膚炎を治療及び/又は予防するためのものであることができる。
【０２８８】
「外部局所(external topical)」投与は、身体の外側の部分(即ち、例えば、肺又は口は除かれるが、唇は包含される)(特に、目は、この身体の外側の部分から除かれる)に対する局所投与を意味する。
【０２８９】
「外部局所」投与は、例えば、皮膚への局所投与、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)の腕、手、脚、足、頭部(例えば、顔)、首及び/又は胴の皮膚への局所投与である。外部局所投与は、例えば、哺乳動物の皮膚のアトピー性皮膚炎に冒されているか又は冒されやすい部分に対するものであり得る。
【０２９０】
アトピー性皮膚炎におけるPDE4阻害薬の使用に関しては、例えば、以下のものを参照されたい：
・  「J.M. Hanifin et al., "Type 4 phosphodiesterase inhibitors have clinical and in vitro anti-inflammatory effects in atopic dermatitis", J. Invest. Dermatol., 1996, 107(1), 51-56」(これは、PDE4阻害薬「CP80,633」(0.5%軟膏、1日に2回の局所投与)で治療されたアトピー性皮膚炎患者における炎症パラメータの低下について報告している)；
・  「C.E.M. Griffiths et al., "Randomized comparison of the type 4 phosphodiesterase inhibitor cipamfylline cream, cream vehicle and hydrocortisone 17-butyrate cream for the treatment of atopic dermatitis", Br. J. Dermatol., 2002, 147(2), 299-307」(これは、アトピー性皮膚炎患者の治療において、シパムフィリン(cipamfylline)(0.15%)クリーム剤は、ビヒクルよりも有意に効果が高いが、ヒドロコルチゾン17-ブチレート(0.1%)クリーム剤と比較して有意に効果が低いということを報告している)；
・  「T.C. Roos et al., "Recent advances in treatment strategies for atopic dermatitis", Drugs, 2004, 64(23), 2639-2666」(例えば、第2657頁及びその中の参考文献201-209を参照されたい)；
・  「A.M.Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473」(例えば、第470頁を参照されたい)；
及び、
・  「H.J.Dyke et al., Expert Opinion Invest. Drugs, 2002, 11(1), 1-13」(例えば、第7頁及びその中で引用されている参考文献74、75及び76を参照されたい)；
並びに、上記文献中で引用されている参考文献。
【０２９１】
アレルギー性タイプの皮膚炎のマウスモデルにおける、PDE4阻害薬「SB 207499(シロミラスト)」及び「AWD 12-281」の使用に関しては、「W. Baumer et al., Eur. J. Pharmacol., 2002, 446, 195-200 and W. Baumer et al., J. Pharmacy Pharmacol., 2003, 55, 1107-1114」を参照されたい。
【０２９２】
PDE4阻害薬(例えば、シロミラスト及びロフルミラスト)は、COPDの治療において有効であると考えられている。例えば、以下のものを参照されたい：「S.L. Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5(3), 309-319」;「Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5: 432-438」；「H.J.Dyke et al., Expert Opinion on Investigational Drugs, January 2002, 11(1), 1-13」；「C.Burnouf et al., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255-1296」；「A.M.Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473」；「A.M. Vignola, Respiratory Medicine, 2004, 98, 495-503」；「D. Spina, Drugs, 2003, 63(23), 2575-2594」；及び、上記刊行物中で引用されている参考文献；並びに、「G. Krishna et al., Expert Opinion on Investigational Drugs, 2004, 13(3), 255-267」(特に、第259〜261頁並びにその中の参考文献102〜111及び201を参照されたい)。
【０２９３】
PDE4阻害薬「シロミラスト(ArifloTM)」(15mgを1日に2回経口投与)は、COPD患者における努力性呼気一秒量(FEV1)を改善すると考えられ(C.H.Compton et al., The Lancet, 2001, vol.358, 265-270)、また、COPD患者において抗炎症性効果を示すと考えられる(E.Gamble et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2003, 168, 976-982)。シロミラストに関しては、「R.D. Border et al., Chest, 2003, vol. 124 Suppl. 4, p.170S(abstract)」及び「J.D. Eddleston et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001, 163, A277(abstract)」も参照されたい。PDE4阻害薬「ロフルミラスト」は、COPD患者におけるFEV1を僅かに改善すると考えられる(「B.J. Lipworth, The Lancet, 2005, 365, 167-175」及びその中の参考文献49〜50を参照されたい)。
【０２９４】
COPDは、多くの場合、慢性気管支炎及び/又は気腫に起因する気道閉塞の存在を特徴とする(例えば、「S.L. Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5(3), 309-319)」を参照されたい)。
【０２９５】
哺乳動物(例えば、ヒト)におけるCOPD又は喘息を治療及び/又は予防するためには、当該哺乳動物への式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩の経口投与、吸入投与又は非経口投与(例えば、経口投与又は吸入投与)を、場合により用いることができる。
【０２９６】
PDE4阻害薬は、喘息の治療及び/又は予防において有効であると考えられる(例えば、以下のものを参照されたい：「M.A.Giembycz, Drugs, Feb. 2000, 59(2), 193-212」；「Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5：432-438」；「H.J.Dyke et al., Expert Opinion on Investigational Drugs, January 2002, 11(1), 1-13」；「C.Burnouf et al., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255-1296」；「A.M.Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473」；「P.J. Barnes, Nature Reviews - Drug Discovery, October 2004, 831-844」；「B.J. Lipworth, The Lancet, 2005, 365, 167-175」；及び、上記刊行物の中で引用されている参考文献)。
【０２９７】
PDE4阻害薬「ロフルミラスト」(500ugを1日に1回9日間経口投与された場合)は、鼻腔内のアレルゲン(花粉エキス)による刺激(治療の第3日に開始して1日に1回、毎回被験薬物投与の約2時間後)によってチャレンジされた、アレルギー性鼻炎の病歴を有するがスクリーニングに際しては無症候性であるヒトにおいて、その治療期間中は鼻腔内気流の改善において(プラセボと比較して)有効であると報告されている(「B.M. Schmidt et al., J. Allergy & Clinical Immunology, 108(4), 2001, 530-536」を参照されたい)。
【０２９８】
鼻炎(例えば、アレルギー性鼻炎)を治療及び/又は予防するためには、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩の鼻腔内投与、経口投与又は非経口投与を、場合により用いることができる。
【０２９９】
任意選択的な一実施形態では、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩は、哺乳動物(例えば、ヒト)における鼻炎、例えば、アレルギー性鼻炎(例えば、季節性アレルギー性鼻炎又は通年性アレルギー性鼻炎)又は非アレルギー性鼻炎(例えば、血管運動神経性鼻炎)を治療及び/又は予防するためのものである。
【０３００】
PDE4阻害薬は、関節リューマチ及び多発性硬化症の治療において有効であると考えられる又は有効であり得る(例えば、以下のものを参照されたい：「H.J.Dyke et al., Expert Opinion on Investigational Drugs, January 2002, 11(1), 1-13」；「C.Burnouf et al., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255-1296」；及び、「A.M.Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473」；並びに、上記刊行物中で引用されている参考文献)。関節リューマチに対しては、経口投与又は非経口投与を、場合により用いることができる。
【０３０１】
PDE4阻害薬は、鎮痛性を有していて、それにより、疼痛の治療において有効であるということが示唆されている(A.Kumar et al., Indian J. Exp. Biol., 2000, 38(1), 26-30)。
【０３０２】
本発明では、当該治療及び/又は予防は、認知障害(例えば、神経障害(例えば、アルツハイマー病又は統合失調症)における認知障害)の治療及び/又は予防であることができ；及び/又は、当該化合物又は塩の投与は、場合により経口投与であることができる。例えば、当該治療及び/又は予防は、認知性の向上(例えば、神経障害における認知性の向上)を包含し得る。認識の背景(cognition background)に関しては、例えば、以下のものを参照されたい：「H.T.Zhang et al., Psychopharmacology, June 2000, 150(3), 311-316」；「H.T.Zhang et al., Neuropsychopharmacology, 2000, 23(2), 198-204」；及び、「T. Egawa et al., Japanese J. Pharmacol., 1997, 75(3), 275-81」。
【０３０３】
PDE4阻害薬(例えば、ロリプラム)は、抗鬱性を有するということが示唆されている(例えば、「J. Zhu et al., CNS Drug Reviews, 2001, 7(4), 387-398」；「O'Donnell, Expert Opinion on Investigational Drugs, 2000, 9(3), 621-625」；「H.T. Zhang et al., Neuropsychopharmacology, October 2002, 27(4), 587-595」；「J.M. O'Donnell and H.-T. Zhang, Trends Pharmacol. Sci., March 2004, 25(3), 158-163」；及び、「T.E.Renau, Curr. Opinion Invest. Drugs, 2004, 5(1), 34-39」)。
【０３０４】
炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎及び/又はクローン病)の治療に関して、PDE4を阻害することが示唆されている(「K.H.Banner and M.A.Trevethick, Trends Pharmacol. Sci., August 2004, 25(8), 430-436」を参照されたい)。
【０３０５】
医薬組成物、投与経路及び投与計画
医療で使用する場合、本発明の化合物又は塩は、通常、医薬組成物として投与する。
【０３０６】
従って、本発明は、さらに別の態様において、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩と1種類以上の製薬上許容される担体及び/又は賦形剤を含んでいる医薬組成物を提供する。
【０３０７】
そのような医薬組成物は、本明細書中に記載されている状態のいずれか、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)における慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、関節リューマチ、アレルギー性鼻炎、乾癬又はアトピー性皮膚炎の治療及び/又は予防で使用するためのものであることができる。
【０３０８】
本発明は、さらにまた、本明細書中で定義されている式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩と1種類以上の製薬上に許容される担体及び/又は賦形剤を含む医薬組成物の調製方法を提供し、ここで、該方法は、前記化合物又は塩を前記1種類以上の製薬上許容される担体及び/又は賦形剤と混合させることを含む。
【０３０９】
本発明は、さらにまた、上記方法によって製造された医薬組成物も提供する。
【０３１０】
本発明の式(I)で表される化合物及び/又は医薬組成物は、例えば、外部局所投与(例えば、皮膚局所投与)、経口投与、非経口投与(例えば、静脈内投与、皮下投与又は筋肉内投与)、吸入投与又は鼻内投与によって、投与することができる。吸入投与では、例えば、エーロゾル組成物又は乾燥粉末組成物によって、肺に局所投与される。
【０３１１】
従って、該医薬組成物は、例えば哺乳動物(例えば、ヒト)に対する、外部局所投与(例えば、皮膚局所投与)、経口投与、非経口投与(例えば、静脈内投与、皮下投与又は筋肉内投与)、吸入投与又は鼻内投与に好適であり得る(例えば、適合させ得る)。例えば、該医薬組成物は、例えば哺乳動物(例えば、ヒト)に対する、外部局所投与(例えば、皮膚局所投与)又は経口投与に好適であり得る。
【０３１２】
該医薬組成物は、場合により、単位投与形態にあることができる。そのような単位投与形態は、例えば、以下のものであることができる：
(a)  経口投与するための(例えば、ヒトに対して経口投与するための)錠剤又はカプセル剤；
(b)  吸入可能な乾燥粉末医薬組成物を含んでいる、破裂させることが可能であるか又は剥がして開けることが可能な密封された用量容器(例えば、通常、そのような容器複数個を適切な吸入装置内に配置する)；
(c)  非経口投与するためのバイアル、アンプル又は充填済みシリンジ(例えば、これらは、適切な担体(例えば、水性担体)中の当該化合物又は製薬上許容される塩の溶液又は懸濁液を含んでいるか；又は、例えば、凍結乾燥させた非経口投与用医薬組成物を含んでいる)(バイアル又はアンプルは、場合により、ブローフィルシールプロセスを用いて製造することができる)。
【０３１３】
あるいは、該組成物は、使用者が求める組成物のさまざまな量を投与するのに適合させた形態(例えば、塗り広げることが可能な又は噴霧可能な外部局所投与用組成物、例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤又は液剤)にあることもできる。
【０３１４】
外部局所投与に適した医薬組成物
本発明の医薬組成物は、例えば、外部局所投与(例えば、皮膚局所投与、即ち、皮膚への局所投与)、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)に対する外部局所投与(例えば、皮膚局所投与、即ち、皮膚への局所投与)に適した(例えば、適合させた)ものであることができる。外部局所投与に適した該医薬組成物は、適切には、例えば外部局所投与によって、哺乳動物(例えば、ヒト)におけるアトピー性皮膚炎を治療及び/又は予防するためのものであることができる。
【０３１５】
「外部局所投与」は、上記において、「医薬用途」のところで定義されている。外部局所投与は、例えば、疾患又は状態(例えば、アトピー性皮膚炎)によって冒されているか又は冒されやすい皮膚の部分に対するもの、特に、アトピー性皮膚炎に罹患しているか又は罹患しやすい哺乳動物(例えば、ヒト)における皮膚の部分に対するものであることができる。
【０３１６】
外部局所用医薬組成物(例えば、皮膚局所用医薬組成物)は、例えば、軟膏剤、クリーム剤(通常、水中油型又は油中水型の医薬組成物、通常、エマルション)、水性ゲル剤又はマイクロエマルション剤であることができる。該医薬組成物は、あるいは、DMSO含有溶液(例えば、DMSO/アセトン溶液又はDMSO/水溶液であることもできる(DMSO=ジメチルスルホキシド)。DMSO含有溶液は、実験動物試験に使用可能であるが、ヒトにおける使用には通常好ましくない。
【０３１７】
特に興味深い外部局所用医薬組成物(例えば、皮膚局所用医薬組成物)は、軟膏剤である。
【０３１８】
外部局所用医薬組成物(例えば、軟膏剤又は水中油型若しくは油中水型の組成物)において、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩は、重量基準(w/w)で、該組成物の0.1%〜10%、例えば、0.2%〜10%、又は、0.2%〜5%、又は、0.5%〜5%、特に、1%〜10%(例えば、約2%、約4%又は約6%)、又は、1%〜5%(例えば、1.5%〜5%又は1.5%〜5%、例えば、約2%又は約4%)、又は、0.5%〜3%(例えば、0.5%又は約2%)、又は、1%〜3%(例えば、約2%)で、存在させることができる。
【０３１９】
本発明の外部局所用医薬組成物において、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩は、化合物又はその製薬上許容される塩として、特に、化合物として(即ち、「遊離塩基」形態として)、好ましくは、以下のものを含んでいる(例えば、以下のものである)：実施例236、実施例237又は実施例238(例えば、実施例236又は実施例238)。
【０３２０】
従って、本発明の外部局所用医薬組成物、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩は、例えば、以下のものを含み得る(例えば、以下のものであり得る)：
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-メチル-2-ピラジンカルボキサミド(例えば、実施例236を参照されたい)若しくはその製薬上許容される塩；
又は、
N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(例えば、実施例238を参照されたい)若しくはその製薬上許容される塩；
特に、化合物として(即ち、「遊離塩基」形態として)。
【０３２１】
任意選択的な一実施形態では、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩は、場合により、粒径が縮小された形態にあることができ、これは、例えば、微粉化によって得るか又は得ることができる。これは、例えば、外部局所(例えば、皮膚局所)投与に適した(又は、適合させた)医薬組成物中で使用するためのものであり得る。さらなる詳細については、吸入可能な医薬組成物のセクションの中の粒径縮小のサブセクションを参照されたい。
【０３２２】
水溶解度：本発明の化合物又は塩の水溶解度を大まかに評価することを目標とすることが可能な予備選別は、以下を含み得る(近似的な概説として)：(i)DMSO中の当該化合物の約10mM溶液を作ること；(ii)約19容積部のリン酸緩衝食塩水(PBS)バッファー(pH7.4)と1容積部の上記約10mM DMSO溶液を混合させることにより、上記DMSO溶液の一部を希釈すること；(iii)遠心分離を用いて前記混合物を「濾過」すること；及び、次に、(iv)得られた「濾液」中に溶解している当該化合物の濃度を測定すること。この溶解度選別「濾液」中には、通常、多少のDMSO(約5容積%)が存在しているが、得られた結果は、水溶解度(例えば、室温における水溶解度)を極めて近似的に評価することができる。
【０３２３】
親油性：本発明の特定の化合物又は塩のclogP(calculated log of the octanol/water partition coeficient(P)(オクタノール/水分配係数(P)から算出した対数))により、当該化合物又は塩の親油性を評価することができる。
【０３２４】
可溶化剤及び/又は皮膚浸透性増強剤：外部局所用医薬組成物(例えば、軟膏剤又は水中油型クリーム剤又は油中水型クリーム剤)には、例えば、式(I)で表される化合物若しくはその塩に対する皮膚浸透性増強剤として及び/又は式(I)で表される化合物若しくはその塩の可溶化剤として作用する薬剤を含ませることができる。そのような皮膚浸透増強-及び/又は可溶化-剤は、例えば、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル(例えば、TRANSCUTOLTM)及び/又はカプリロカプロイルマクロゴールグリセリド(例えば、LABRASOLTM)であることができ、特に、プロピレングリコールであることができる。そのような可溶化剤及び/又は皮膚浸透性増強剤は、適切には、DMSOを含んでいない。該可溶化剤及び/又は皮膚浸透性増強剤は、特に、いずれも、可溶化剤及び皮膚浸透性増強剤であり、及び/又は、重量基準(w/w)で、該組成物の0.5%〜50%、特に、5%〜50%、例えば、7%〜30%、例えば、7%〜25%、例えば、約10%〜約20%(例えば、約10%又は約20%)で存在させることができる。
【０３２５】
上記皮膚浸透性増強剤は、皮膚を通して式(I)で表される化合物又はその塩(「活性剤」又は「医薬」)を送達させるためのものである。当該医薬の可溶化も助けになる。該可溶化及び/又は皮膚浸透性増強剤は、理想的には、以下のことが望ましい：(a)安全であること及び/又は許容されること；(b)有効な皮膚浸透性増強剤であるということと調和しながら皮膚への刺激性の可能性が可能な限り低いこと；及び、(c)当該活性医薬成分と適合性であること。ここで留意すべきことは、該薬剤が、場合によっては、可溶化剤及び皮膚浸透性増強剤の両方として作用し得るということである。
【０３２６】
界面活性剤：外部局所用医薬組成物(例えば、軟膏剤又は水中油型クリーム剤又は油中水型クリーム剤)には、一実施形態では、例えば2つ以上の相を有する組成物を乳化させるために、界面活性剤(例えば、乳化剤として)を含ませることができる。界面活性剤の総量は、例えば、重量基準(w/w)で、該組成物の0.3%〜20%、例えば、0.5%〜15%、又は、0.5%〜12%、又は、0.5%〜10%、又は、1%〜12%、又は、3%〜10%であり得る。そのような界面活性剤は、例えば、以下のもののうちの1種類以上を含むことができる：ポリオキシルC12-22アルキルエーテル(例えば、ポリオキシルC14-20アルキルエーテル、例えば、ポリオキシルセチルエーテル又はポリオキシルステアリルエーテル)(例えば、0.5%〜10%w/w、例えば、2.5%〜10%w/w、例えば、約5%〜約8%w/wの量で存在させる)、グリセロールモノステアレート(例えば、Arlacel 165TM)(例えば、0.5%〜10%w/w、例えば、約2%w/wの量で存在させる)、ソルビタンモノステアレート(例えば、Span 60TM)(例えば、0.05%〜10%w/w、例えば、約1%w/wの量で存在させる)、セチルアルコール及び/又はステアリルアルコール(例えば、ここで、存在させるセチルアルコールとステアリルアルコール総量は、0.1%〜15%w/w、例えば、1%〜10%w/w、例えば、約2%〜約5%w/wである)、並びに、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)(例えば、0.3%〜2%w/w、例えば、約1%w/wの量で存在させる)。ポリオキシルステアリルエーテル(ステアレス)は、例えば、ポリオキシル2ステアリルエーテル(ステアレス2)又はポリオキシル21ステアリルエーテル(ステアレス21)であることができる。
【０３２７】
DMSO含有溶液：1種類の可能な外部局所用医薬組成物は、DMSO含有溶媒(例えば、DMSO/アセトン、又は、DMSO/水)中に約0.5%〜約2.5%w/wの濃度で式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩が存在している溶液；例えば、DMSO/アセトン(1:1)中に約0.5%〜約2.5%w/wの濃度で該化合物/又は塩が存在している溶液である。DMSO含有溶液(これは、多くの場合、高い皮膚浸透性を有し得る)は、多くの場合、動物(例えば、ブタ)において使用するための良好な実験用の臨床前製剤であるが、それらは皮膚刺激性を有している可能性があるため、一般に、ヒト(例えば、患者、例えば、アトピー性皮膚炎患者)における使用には適さない。
【０３２８】
軟膏剤(並びに、軟膏剤及びクリーム剤中の油相)：
外部局所用医薬組成物は、例えば、軟膏剤又は水中油型クリーム剤又は油中水型クリーム剤であることができる。軟膏剤が特に興味深い。軟膏剤又はクリーム剤は、典型的には、油相(油性軟膏基剤)を含んでいる。該油相(油性軟膏基剤)は、典型的には、例えば皮膚における展延性(skin-spreadability)に適する稠度の、油及び/又は脂を含んでいる。
【０３２９】
油相(油性軟膏基剤)は、例えば、油を含むことができ(例えば、油であることができ)、ここで、該油は、以下のものを含んでいる(例えば、以下のものである)：ホワイトソフトパラフィン(白色ワセリン)及び/又はシリコーン油及び/又は鉱油(例えば、流動パラフィン)。(鉱油は、可溶化剤及び/又は皮膚軟化薬として使用することも可能である)。
【０３３０】
特に、該油相(油性軟膏基剤)は、油を含んでおり(例えば、油であり)、ここで、該油は、以下のものを含んでいる(例えば、以下のものである)：ホワイトソフトパラフィン(白色ワセリン)及び/又はシリコーン油。
【０３３１】
特に興味深い実施形態では、該外部局所用医薬組成物は軟膏剤であり、そして、その油相(油性軟膏基剤)は、油を含んでおり(例えば、油であり)、ここで、該油は、ホワイトソフトパラフィン(白色ワセリン)及びシリコーン油を含んでいる(例えば、ホワイトソフトパラフィン(白色ワセリン)及びシリコーン油から本質的になる)。
【０３３２】
ホワイトソフトパラフィン(白色ワセリン)(例えば、軟膏剤又はクリーム剤に含まれているホワイトソフトパラフィン(白色ワセリン))は、さまざまなグレードのものであることができ、例えば(供給元がPenrecoの場合)、Penreco Regent WhiteTMグレード、Penreco Snow WhiteTMグレード又はPenreco Ultima WhiteTMグレード；特に、高融点白色ワセリン(高融点ホワイトソフトパラフィン)(例えば、Penreco Ultima WhiteTMグレードのもの)などであることができる。該白色ワセリンは、25%〜99.9%w/w、又は、45%〜99.5%w/w、又は、50%〜99.5%w/w、又は、45%〜99%w/w、又は、50%〜99%w/w、又は、45%〜85%w/w、又は、45%〜75%w/w(即ち、当該組成物の重量基準)で存在させることができる。
【０３３３】
シリコーン油(例えば、軟膏剤又はクリーム剤に含まれているシリコーン油、特に、軟膏剤に含まれているシリコーン油)は、例えば、5%〜60%w/w、例えば、5%〜50%w/w、特に、10%〜50%w/w、例えば、15%〜40%w/w、適切には、20%〜35%w/w、例えば、約25%w/w(該組成物の重量基準で、シリコーン油の総量として測定したもの)で存在させることができる。
【０３３４】
該シリコーン油は、固体又は液体であることができる。該シリコーン油(例えば、軟膏剤又はクリーム剤に含まれているシリコーン油)は、例えば、以下のものを含むことができる(例えば、以下のものであることができる)：デカメチル-シクロペンタシロキサン(例えば、ST-Cyclomethicone 5-NFTM、「Dow Corning」から入手可能)、ステアロキシトリメチルシラン[Me(CH2)17O-SiMe3]、ポリジメチルシロキサン(ジメチコン)、ヘキサメチルジシロキサン(例えば、25℃での粘度約0.65cSt)、オクタメチルトリシロキサン(例えば、25℃での粘度約1.0cSt)、デカメチルテトラシロキサン、ドデカメチルペンタシロキサン若しくはヒドロキシ末端ポリジメチルシロキサン(例えば、ST-Dimethiconol 40TM、Dow Corning)又は前記のもののいずれかの混合物。該シリコーン油(例えば、軟膏剤又はクリーム剤に含まれているシリコーン油)は、特に、以下のものを含むことができる(例えば、以下のものであることができる)：デカメチル-シクロペンタシロキサン、ステアロキシトリメチルシラン[Me(CH2)17O-SiMe3]若しくはポリジメチルシロキサン(ジメチコン)又は前記のもののいずれかの混合物。好ましくは、該シリコーン油(例えば、軟膏剤又はクリーム剤に含まれているシリコーン油)は、デカメチル-シクロペンタシロキサンを含むことができる(例えば、デカメチル-シクロペンタシロキサンであることができる)。
【０３３５】
該デカメチル-シクロペンタシロキサンは、「Dow Corning」から入手可能なST-Cyclomethicone 5-NFTMであることができる(これは、「Dow Corning」の記述によると、デカメチル-シクロペンタシロキサンの含有量が95%を超えていて且つオクタメチル-シクロテトラシロキサンの含有量が1.0%未満のポリジメチル-シクロシロキサンである)。該デカメチル-シクロペンタシロキサンは、例えば、5%〜60%w/w、例えば、5%〜50%w/w、特に、10%〜50%w/w、例えば、15%〜40%w/w、適切には、20%〜35%w/w、例えば、約25%w/w(即ち、当該組成物の重量基準)で存在させることができる。
【０３３６】
ステアロキシトリメチルシラン[Me(CH2)17O-SiMe3]は、例えば、ステアロキシトリメチルシランとステアリルアルコールの混合物(例えば、「Dow Corning」から入手可能なSilky Wax 10TM)として存在させることができる。ステアロキシトリメチルシラン(及び/又は、ステアロキシトリメチルシランとステアリルアルコールの混合物)(例えば、軟膏剤又はクリーム剤に含まれている、例えば、軟膏剤に含まれているステアロキシトリメチルシラン(及び/又は、ステアロキシトリメチルシランとステアリルアルコールの混合物))は、例えば、1%〜30%w/w、又は、2%〜20%w/w、又は、5%〜20%w/w、例えば、約10%w/wで存在させることができる。
【０３３７】
ポリジメチルシロキサン(ジメチコン)[これの構造は、「Merck Index 12th edition 1996」中に、Me3Si-O-[-Si(CH3)2-O-]n-SiMe3であると記載されている]は、例えば、約20〜約12500cSt(センチストーク)の25℃での粘度を有することができ、例えば、約20〜約350cSt又は約20〜約100cStの25℃での粘度を有することができる。例えば、ポリジメチルシロキサン(ジメチコン)の25℃での粘度は、以下のとおりであり得る：20cSt(±10%)(「ジメチコン 20」)、100cSt(±5%)、350cSt(±5%)(「ジメチコン 350」)、1000cSt(±5%)又は12500cSt(±5%)。これらの5種類の異なった粘度を有するポリジメチルシロキサンのグレードは、「Dow Corning」から、Q7-9120TM Silicone Fluidとして入手可能である。ポリジメチルシロキサン(ジメチコン)(例えば、軟膏剤に含まれているポリジメチルシロキサン(ジメチコン))は、例えば、0.1%〜15%w/w、例えば、0.5%〜10%w/w、例えば、0.5%〜5%w/wで存在させることができる。
【０３３８】
微結晶ワックス又は又は蜜蝋又は蜜蝋代用品は、代替的に又は付加的に、上記油相中の油/脂として使用することができる。
【０３３９】
代替的に又は付加的に、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、ステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸イソステアリル、オレイン酸デシル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル又は2-エチルヘキサン酸とセチル若しくはステアリルアルコールのブレンドとの混合エステル(例えば、「Crodamol CAP」として知られているもの)などの直鎖又は分枝鎖のモノアルキルエステル又はジアルキルエステルのような1種類以上の脂を、上記油相中で使用することができる(これらのうちの一部は、可溶化剤及び/又は界面活性剤でもある)。これらは、必要とされる特性に応じて、単独でも又は組み合わせても使用しすることができる。
【０３４０】
該油相(油性軟膏基剤)は、例えば、25%〜99.9%w/w、又は、25%〜99.5%w/w、又は、25%〜85%w/w(特に、45%〜99.5%w/w、又は、45%〜99%w/w、又は、50%〜99.5%w/w、又は、50%〜99%w/w、又は、50%〜80%w/w、又は、70%〜99.5%w/w、又は、80%〜99.5%w/w)で軟膏剤中に存在させることができる(例えば、エマルションとして、又は、例えば、均質な単一相として(これは、当該化合物又は塩が少なくとも部分的に懸濁されているものを排除しない))。
【０３４１】
該油相(油性軟膏基剤)は、例えば、25%〜85%w/w(例えば、35%〜70%w/w)で油中水型クリーム剤中に存在させることができる(例えば、エマルション)か、又は、8%〜55%w/w(例えば、10%〜45%w/w)で水中油型クリーム剤中に存在させることができる(例えば、エマルション)。
【０３４２】
例示軟膏剤：
外部局所用医薬組成物の1つの特定例は、以下のものを含んでいる(例えば、以下のものから本質的になる)軟膏剤である：
・  式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩(存在量：0.5%〜10%w/w(特に、1%〜10%w/w、又は、1%〜5%w/w、又は、1%〜3%w/w、例えば、約2%w/w))；
・  白色ワセリン(存在量：5%〜99.9%w/w、特に、45%〜99.5%w/w、又は、50%〜99.5%w/w、又は、45%〜99%w/w、又は、50%〜99%w/w、又は、45%〜85%w/w、又は、45%〜75%w/w(例えば、約60〜85%w/w、例えば、約73〜75%w/w))(即ち、該組成物の重量基準)；及び、
・  シリコーン油(存在量：5%〜60%w/w、例えば、5%〜50%w/w、特に、10%〜50%w/w、例えば、15%〜40%w/w、適切には、20%〜35%w/w、例えば、約25%w/w(該組成物の重量基準で、シリコーン油の総量として測定したもの)。
【０３４３】
外部局所用医薬組成物の1つの好ましい例は、以下のものを含んでいる(例えば、以下のものから本質的になる)軟膏剤である：
・  式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩(存在量：0.5%〜10%w/w(特に、1%〜10%w/w、又は、1%〜5%w/w、又は、1%〜3%w/w、例えば、約2%w/w))；
・  白色ワセリン(存在量：25%〜99.9%w/w、特に、45%〜99.5%w/w、又は、50%〜99.5%w/w、又は、45%〜99%w/w、又は、50%〜99%w/w、又は、45%〜85%w/w、又は、45%〜75%w/w(例えば、約60〜85%w/w、例えば、約73〜75%w/w)(即ち、該組成物の重量基準)；及び、
・  デカメチル-シクロペンタシロキサン(例えば(例えば、ST-Cyclomethicone 5-NFTM)存在量：5%〜60%w/w、例えば、5%〜50%w/w、特に、10%〜50%w/w、例えば、15%〜40%w/w、適切には、20%〜35%w/w、例えば、約25%w/w(即ち、該組成物の重量基準))。
【０３４４】
外部局所用医薬組成物の1つの例は、以下のものを含んでいる軟膏剤である：
・  式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩(存在量：0.2%〜5%w/w(例えば、0.5%〜5%w/w、又は、1%〜3%w/w、例えば、約2%w/w))；
・  油相(油性軟膏基剤)(存在量：25%〜99%w/w、又は、50%〜99%w/w、又は、25%〜85%w/w、又は、50%〜80%w/w)(例えば、該油相には、25〜75%w/w又は45〜75%w/wの量で存在する白色ワセリンを含ませることができ、さらに、場合により、2.5%〜15%w/w(例えば、4%〜12%w/w)の量で存在する鉱油(例えば、可溶化剤及び皮膚軟化薬として)も含ませることができる)；
・  1種類以上の界面活性剤(例えば、ポリオキシルステアリルエーテル)(存在量：総量で、0.5%〜10%w/w、又は、3%〜10%w/w)；及び
・  皮膚浸透性増強剤として作用する1種類以上の薬剤(特に、可溶化剤と皮膚浸透性増強剤の両方として作用する、及び/又は、特に、親水性皮膚浸透性増強剤として作用する1種類以上の薬剤、例えば、プロピレングリコール)(存在量：総量で、0.5%〜50%w/w、例えば、5%〜50%w/w、又は、7%〜30%w/w)(例えば、約20%w/wの、例えば、プロピレングリコール)；及び、
・  場合により、1種類以上の抗酸化剤(例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール)(存在量：総量で、例えば、0.001〜2%w/w、例えば、0.02〜2%w/w)；及び、
・  場合により、1種類以上の防腐剤(存在量：総量で、例えば、0.01〜4%w/w、例えば、0.05〜1%w/w)(例えば、0.05〜2%w/wの量で存在するメチルパラベン、及び/又は、0.01〜2%w/wの量で存在するプロピルパラベン)。
【０３４５】
油「相」及び浸透性増強剤を含んでいる上記例示組成物は、場合により、均質な単一相であることができる。しかしながら、上記例示軟膏剤組成物の一実施形態では、例えば、プロピレングリコール又は別の親水性可溶化剤及び浸透性増強剤を使用する場合、該油相(油性軟膏基剤)と、親水性可溶化剤及び浸透性増強剤を含んでいる親水性相(例えば、プロピレングリコール含有相)は、乳化されて、軟膏剤エマルションを形成している。
【０３４６】
2相を有する軟膏剤組成物は、場合により、乳化プロセスを用いて調製することが可能であり、そのために、親水性相(例えば、プロピレングリコール含有相)及び油相を、最初に、別々の容器内で調製する。該親水性相には、場合により、浸透性増強剤(例えば、プロピレングリコール)を含ませることが可能であり、また、場合により、式(I)で表される化合物又はその塩の一部又は全体を含ませることも可能である。該油相には、場合により、界面活性剤を含ませることが可能である。両方の相の温度は、高温に、例えば、約45〜90℃、又は、約45〜80℃、又は、約55〜90℃、又は、約55〜80℃(例えば、約60〜65℃)、又は、70〜90℃に維持し、その際、該油相の温度は、該油相を溶融させるのに充分に高い温度(例えば、70〜90℃)とする。まだ熱いうちに、一方の相をもう一方の相に、混合しながら(例えば、高剪断ミキサーを用いて混合しながら)加えて乳化させる(場合により、温度は、70℃を超える温度、例えば、70〜90℃に維持する)。得られた軟膏剤エマルションを、例えば、約15〜35℃(例えば、約17〜30℃)に、特に、撹拌(例えば、低速撹拌)を継続しながら、冷却する。その軟膏剤エマルションは、その後、場合により、製造容器から分配して、一次包装(例えば、チューブ又はサッシェ)に入れることができる。
【０３４７】
場合により、軟膏剤には、油性軟膏基剤の代わりに又は油性軟膏基剤に加えて、ポリエチレングリコール基剤(存在量、例えば、25〜98%w/w、例えば、50〜95%w/w)を含ませることができる。
【０３４８】
クリーム剤：  外部局所用医薬組成物は、クリーム剤、例えば、油中水型クリーム剤又は水中油型クリーム剤であることができる。
【０３４９】
油中水型クリーム剤：  これらは、通常、軟膏剤に比較して水の含有量が多い。特に、油中水型クリーム剤は、油中水型クリーム剤エマルションであることができる。即ち、特に、油中水型クリーム剤においては、油相と水相を乳化させることにより油中水型クリーム剤エマルションを形成させておくことができる。
【０３５０】
外部局所用医薬組成物の1つの例は、以下のものを含んでいる油中水型クリーム剤(例えば、クリーム剤エマルション)である：
・  式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩(存在量：0.2%〜10%w/w、又は、0.2%〜5%w/w(特に、0.5%〜10%w/w、又は、1%〜10%w/w、例えば、0.5%〜5%w/w、又は、1%〜5%w/w、又は、1%〜3%w/w、例えば、約2%w/w))；
・  油相(油性軟膏基剤)(存在量：25%〜85%w/w、又は、35%〜70%w/w(例えば、該油相には、25%〜75%w/w又は30%〜65%w/w(例えば、約40%w/w)の量で存在する白色ワセリンを含ませることができ、さらに、場合により、2.5%〜15%w/w又は4%〜12%w/w(例えば、約10%w/w)の量で存在する鉱油(例えば、可溶化剤及び皮膚軟化薬として)も含ませることができる；
・  水(存在量：2%〜30%w/w、例えば、5%〜25%、又は、10%〜22%w/w(例えば、約20%w/w))；
・  1種類以上の界面活性剤(例えば、ポリオキシルステアリルエーテル、例えば、ポリオキシル2ステアリルエーテル)(存在量：総量で、0.5%〜12%w/w、例えば、3%〜10%w/w(例えば、約8%w/w)；及び、
・  皮膚浸透性増強剤として作用する1種類以上の薬剤(特に、可溶化剤と皮膚浸透性増強剤の両方として作用する、及び/又は、特に、親水性皮膚浸透性増強剤として作用する1種類以上の薬剤、例えば、プロピレングリコール)(存在量：総量で、0.5%〜50%w/w、例えば、5%〜50%w/w、又は、7%〜30%w/w)(例えば、約20%w/wのプロピレングリコール)。
【０３５１】
上記油中水型クリーム剤には、さらに、場合により、以下のものも含ませることができる：
・  1種類以上の抗酸化剤(例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール)(存在量：総量で、例えば、0.001〜2%w/w、例えば、0.02〜2%w/w)；及び/又は、
・  1種類以上の防腐剤(存在量：総量で、例えば、0.01〜4%w/w、例えば、0.05〜1%w/w)(例えば、0.05〜2%w/wの量で存在するメチルパラベン、及び/又は、0.01〜2%w/wの量で存在するプロピルパラベン)。
【０３５２】
水中油型クリーム剤：これらは、通常、軟膏剤及び油中水型クリーム剤に比較して水の含有量が多い。特に、水中油型クリーム剤は、水中油型クリーム剤エマルションであることができる。即ち、特に、水中油型クリーム剤においては、油相と水相を乳化させることにより水中油型クリーム剤エマルションを形成させておくことができる。
【０３５３】
水中油型クリーム剤は、例えば、閉鎖性が高い(high-occlusion)クリーム剤であることができる。そのような閉鎖性が高いクリーム剤では、皮膚への局所投与後、皮膚が充分に被覆されていることにより、及び/又は、塗布部位に充分なバリヤーが提供されることにより、その皮膚から及び/又はそのクリーム剤からの水分損失が低減又は制限される。
【０３５４】
水中油型クリーム剤には、特に、1種類以上の皮膚軟化薬(水和化剤(hydrating agent))、例えば、シリコーン類(例えば、ジメチコン、例えば、ジメチコン 360又はジメチコン 20)、高粘度ワックス(例えば、微結晶ワックス)及び/又は鉱油などを含ませることができる。
【０３５５】
水中油型クリーム剤においては、適切には、含水量が充分に多く、例えば、水は、15%〜60%w/w、20%〜50%w/w又は25%〜40%w/wの量で存在している。
【０３５６】
外部局所用医薬組成物の1つの例は、以下のものを含んでいる水中油型クリーム剤(例えば、クリーム剤エマルション)である：
・  式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩(存在量：0.2%〜10%w/w、又は、0.2%〜5%w/w(特に、0.5%〜10%w/w、又は、1%〜10%w/w、例えば、0.5%〜5%w/w、又は、1%〜5%w/w、又は、1%〜3%w/w、例えば、約2%w/w))；
・  皮膚軟化薬として作用し得る1種類以上の成分を含んでいる油相(油性軟膏基剤)(ここで、該油相は、5%〜60%w/w、又は、特に、20%〜60%w/w、又は、30%〜60%w/w、例えば、30%〜55%w/wの量で存在している)；
・  水(存在量：12%〜75%w/w、又は、15%〜75%w/w、又は、15%〜60%w/w、特に、15%〜50%w/w、又は、20%〜40%w/w)；
・  1種類以上の界面活性剤(例えば、ポリオキシルステアリルエーテル、例えば、ポリオキシル2ステアリルエーテル)(存在量：総量で、0.5%〜12%w/w、例えば、3%〜10%w/w)；及び、
・  皮膚浸透性増強剤として作用する1種類以上の薬剤(特に、可溶化剤と皮膚浸透性増強剤の両方として作用する、及び/又は、特に、親水性皮膚浸透性増強剤として作用する1種類以上の薬剤、例えば、プロピレングリコール)(存在量：総量で、0.5%〜50%w/w、特に、5%〜50%w/w、又は、7%〜25%w/w)(例えば、約20%w/wのプロピレングリコール)。
【０３５７】
上記水中油型クリーム剤には、さらに、場合により、以下のものも含ませることができる：
・  1種類以上の可溶化剤(例えば、ミリスチン酸イソプロピル)(存在量：例えば、0.5%〜20%w/w、例えば、3〜12%w/w)；及び/又は、
・  1種類以上のバッファー(例えば、クエン酸及び/又は二塩基性リン酸ナトリウム)(存在量：総量で、例えば、0.05〜5%w/w)。
【０３５８】
上記例示水中油型クリーム剤組成物において、該油相には、特に、15%〜50%w/w又は20%〜45%w/wの量で存在する鉱油を含ませることができ(例えば、皮膚軟化薬及び可溶化剤として)、及び/又は、特に、5%〜25%w/w(例えば、8%〜15%w/w)の量で存在する高粘度ワックス(例えば、微結晶ワックス)を含ませることができ(例えば、皮膚軟化薬として)、及び/又は、特に、0.5%〜20%(例えば、0.5%〜10%、又は、1%〜5%w/w)の量で存在するシリコーン(例えば、ジメチコン、例えば、ジメチコン 360又はジメチコン 20)を含ませることができる(例えば、皮膚軟化薬として)。
【０３５９】
上記例示水中油型クリーム剤組成物において、該1種類以上の界面活性剤には、例えば、以下のものを含ませることができる：0.5%〜10%w/wの量で存在するグリセロールモノステアレート、及び/又は、0.05%〜10%w/wの量で存在するソルビタンモノステアレート、及び/又は、0.1%〜15%又は1〜10%w/wの総量で存在する[セチルアルコール及び/又はステアリルアルコール]。
【０３６０】
クリーム剤エマルション(例えば、油中水型クリーム剤エマルション又は水中油型クリーム剤エマルション)は、一般に、水相を調製すること(例えば、乳化の前に水相を調製すること)を含むプロセスによって、調製することができる。その水相は、通常、水及び可溶化剤及び/又は皮膚浸透性増強剤(例えば、プロピレングリコール)を含んでおり、また、場合により、式(I)で表される化合物又はその塩の一部若しくは全体を含んでおり、及び/又は、場合により、界面活性剤を含んでいる。該油相(これは、例えば、白色ワセリン及び/若しくは鉱油を含んでおり、並びに/又は、場合により、界面活性剤を含んでいる)は、別の容器内で調製することができる。両方の相の温度は、高温に、例えば、約45〜90℃、又は、約45〜80℃、又は、約45〜75℃、例えば、約55〜90℃、又は、約55〜80℃、又は、約55〜75℃(特に、約60〜65℃)、又は、例えば、70〜90℃に適切に維持し(又は、そのような高温に加熱し)、その際、該油相の温度は、該油相を溶融させるのに充分に高い温度(約45〜90℃、又は、約55〜90℃、又は、70〜90℃)とする。まだ熱いうちに、一方の相をもう一方の相に、混合しながら(例えば、高剪断ミキサーを用いて混合しながら)適切に加えて乳化させる(この場合、温度は、例えば、45℃以上、又は、55℃以上、例えば、70℃以上、例えば、70〜90℃に維持する)。得られたエマルションは、典型的には、例えば、約15〜35℃に、例えば、約17〜30℃(例えば、約17〜22℃)又は約18〜30℃に、例えば、撹拌(例えば、低速撹拌)を継続しながら、冷却する。そのクリーム剤エマルションは、その後、場合により、製造容器から分配して、一次包装(例えば、チューブ又はサッシェ)に入れることができる。
【０３６１】
典型的には、外部局所投与に適した本発明の医薬組成物は、身体の外側部分に、例えば、皮膚に、例えば、病気に冒されている皮膚の部位に、例えば、アトピー性皮膚炎に罹患している皮膚に、1日に1回、1日に2回又は1日に3回以上投与することができる。
【０３６２】
経口投与又は非経口投与に適した医薬組成物
経口投与に適した医薬組成物は、液体又は固体であることができる。例えば、それは、シロップ剤、懸濁液剤又はエマルション剤、錠剤、カプセル剤又はロゼンジ剤であることができる。
【０３６３】
液体製剤(例えば、経口用)は、通常、製薬上許容される適切な液体担体(例えば、水、エタノール若しくはグリセリンなどの水性溶媒、又は、ポリエチレングリコール若しくは油などの非水性溶媒)中の当該化合物又は製薬上許容される塩の懸濁液又は溶液からなる。そのような製剤には、懸濁化剤、防腐剤、香味剤及び/又は着色剤も含ませることができる。
【０３６４】
一実施形態では、該医薬組成物は、経口投与(例えば、ヒトへの経口投与)のための単位投与形態(例えば、錠剤又はカプセル)にある。
【０３６５】
錠剤である経口投与に適した医薬組成物には、錠剤を調製するのに適する1種類以上の製薬上許容される担体及び/又は賦形剤を含ませることができる。そのような担体は、例えば、ラクトース、セルロース(例えば、微結晶セルロース)若しくはマンニトールであり得るか、又は、それらを包含し得る。そのような錠剤には、さらにまた、又は、代わりに、1種類以上の製薬上許容される賦形剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポビドン(ポリビニルピロリドン)などの結合剤、ステアリン酸アルカリ土類金属塩(例えばステアリン酸マグネシウム)などの潤滑剤、及び/又は、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム若しくはクロスポビドン(架橋ポリビニルピロリドン)などの錠剤崩壊剤などを含ませることができる。錠剤である当該医薬組成物は、以下のステップを含む方法により調製することができる：(i)式(I)(本明細書中で定義されている)で表される化合物又はその製薬上許容される塩と1種類以上の製薬上許容される担体及び/又は賦形剤を混合させるステップ；(ii)得られた混合物(これは、通常、粉末形態にある)を圧縮して錠剤とするステップ；及び、(iii)場合により、得られた錠剤を錠剤のフィルムコーティング材料でコーティングするステップ。
【０３６６】
カプセル剤である経口投与に適したな医薬組成物は、カプセル化手順を用いて調製することができる。例えば、適切な製薬上許容される担体を用いて、当該活性成分を含んでいるペレット又は粉末を調製することができ、次に、それを硬ゼラチンカプセルに充填することができる。あるいは、適切な製薬上許容される担体(例えば、水性ガム又は油)を用いて、分散液又は懸濁液を調製することができ、次に、その分散液又は懸濁液を軟ゼラチンカプセルに充填することができる。
【０３６７】
本発明の経口投与用医薬組成物において、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩は、化合物又はその製薬上許容される塩として、特に、化合物として(即ち、「遊離塩基」形態として)、適切には、以下のものを含んでいる(例えば、以下のものである)：実施例311、実施例318又は実施例331。
【０３６８】
非経口投与(例えば、静脈内投与、皮下投与又は筋肉内投与)に適している(例えば、適合させた)医薬組成物は、無菌の製薬上許容される水性担体(例えば、滅菌水)又は非経口的に許容される油中の当該化合物又は製薬上許容される塩の溶液又は懸濁液を含んでいる。あるいは、その溶液は、凍結乾燥させることができる。非経口投与に適している(例えば、適合させた)凍結乾燥医薬組成物は、使用に際しては、場合により、適切な溶媒(例えば、滅菌水又は非経口的に許容される無菌の水溶液)を用いて投与直前に再構成させることができる。
【０３６９】
吸入投与又は鼻内投与に適した医薬組成物及び粒径縮小化
経鼻投与又は吸入投与に適した(例えば、適合させた)組成物は、好都合には、エーロゾル剤、滴剤、ゲル剤又は乾燥粉末剤として製剤することができる。
【０３７０】
エーロゾル製剤(例えば、吸入投与用のエーロゾル製剤)には、製薬上許容される水性溶媒又は非水性溶媒中の当該活性物質の溶液又は微細懸濁液を含ませることができる。エーロゾル製剤は、霧化装置又は吸入装置と一緒に用いるためのカートリッジ又は補充容器の形態を取ることが可能な密閉容器中に入れた無菌形態の単回投与量又は複数回投与量で供することができる。あるいは、その密閉容器は、その容器の内容物が消費されてなくなったら廃棄されることが意図された、計量バルブを取り付けた単回投与経鼻吸入装置又はエーロゾルディスペンサー(計量式吸入装置)などの単位投薬装置であることができる。
【０３７１】
当該投与形態がエーロゾルティスペンサーを含んでいる場合、それには、加圧下にある適切な噴射剤、例えば、圧縮空気、二酸化炭素、又は、有機噴射剤、例えば、クロロフルオロカーボン(CFC)若しくはヒドロフルオロカーボン(HFC)などを含ませることができる。好適なCFC噴射剤には、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン及びジクロロテトラフルオロエタンなどがある。好適なHFC噴射剤には、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン及び1,1,1,2-テトラフルオロエタンなどがある。エーロゾル投与形態は、ポンプ式噴霧器の形態を取ることもできる。
【０３７２】
式(I)で表される化合物又はその塩の粒径縮小化
例えば、吸入投与に適した(例えば、適合させた)医薬組成物において、式(I)で表される化合物又は塩は、粒径が縮小された形態にあることができる。その粒径が縮小された形態は、例えば、微粉化によって得ることができる。微粉化では、通常、多くの場合サイクロン成分を含んでいる円形又は渦巻き形状の高速空気流中における衝突力及び/又は研磨力に、当該化合物/塩をさらす。粒径が縮小された(例えば、微粉化された)化合物又は塩の粒径は、約0.5〜約10ミクロン、例えば、約1〜約7ミクロン又は約1〜約5ミクロン(例えば、レーザ回折を用いて測定したもの)のD50値によって定義される。例えば、式(I)で表される化合物又は塩は、例えばレーザ回折を用いた測定で、約0.3〜約3ミクロン(例えば、約0.5〜約2ミクロン又は約1ミクロン)のD10、及び/又は、約0.5〜約10ミクロン又は約1〜約7ミクロン又は(例えば、約1〜約5ミクロン又は約2〜約5ミクロン又は約2〜約4ミクロン)のD50、及び/又は、約1〜約30ミクロン又は約2〜約20ミクロン又は約2〜約15ミクロン又は約3〜約15ミクロン(例えば、約5〜約15ミクロン又は約5〜約10ミクロン又は約2〜約10ミクロン)のD90によって定義される粒径を有することができる。
【０３７３】
粒径の測定において、D90、D50及びD10は、それぞれ、材料物質の90％、50％及び10％が示されているミクロンサイズ未満であることを意味する。D50は、粒径の中央値である。DV90、DV50及びDV10は、それぞれ、材料物質の90容積％、50容積％及び10容積％が示されているミクロンサイズ未満であることを意味する。DM90、DM50及びDM10は、それぞれ、材料物質の90重量％、50重量％及び10重量％が示されているミクロンサイズ未満であることを意味する。
【０３７４】
粒径のレーザ回折測定では、乾式法(空気流中の化合物/塩の懸濁液がレーザ光を横切る)を用いることができるか、又は、湿式法[イソオクタン又は(例えば、化合物がイソオクタンに可溶性である場合)0.1%Tween80水溶液などの液体分散媒体中の化合物/塩の懸濁液がレーザ光を横切る]を用いることができる。レーザ回折では、粒径は、例えば、フラウンホッファー(Fraunhofer)計算を用いて計算することが可能であり；及び/又は、場合により、マルバーン・マスターサイザー(Malvern Mastersizer)装置又はシンパテック(Sympatec)装置を測定に用いてもよい。例えば、レーザ回折による粒径測定及び/又は分析では、以下のもののうちのいずれか又は全て(例えば、全て)を用いることができる：マルバーン・マスターサイザー長床型(longbed version)、0.1%Tween80水溶液からなる分散媒体、約1500rpmの撹拌速度、最終分散及び分析の前の3分間の音波処理、300RF(逆フーリエ)レンズ、並びに/又は、マルバーン(Malvern)ソフトウエアを用いたフラウンホッファー(Fraunhofer)計算。
【０３７５】
小規模微粉化プロセスの非限定的な実例について記載する。
【０３７６】
微粉化例：「実施例」のうちの1つの実施例の化合物又は塩の微粉化
・  目的：ジェットファーマ(Jetpharma)MC1マイクロナイザーを用いて、「実施例」のうちの1つの実施例(後述する)の化合物又は塩(例えば、約600〜1000mgの量)を微粉化すること。
【０３７７】
・  親(未微粉化)材料物質及び微粉化材料物質について、レーザ回折よって粒径を分析し、また、PXRDによって結晶度を分析する。
【０３７８】
微粉化例：装置及び材料
【表１】
2009510043.tif 000069
【０３７９】
ジェットファーマMC1マイクロナイザーは、気流中の式(I)の未微粉化化合物又は塩の懸濁液を導入するための管状化合物投入口(例えば、水平に対して約30度傾いている)、ガスを導入するための別のガス投入口、ガスを排出するためのガス排気口並びに微粉化された材料物質を回収するための回収容器(マイクロナイザー容器)を有する水平の円板状粉砕ハウジングを含んでいる。この粉砕ハウジングは、(a)ガス投入口と気体連通している加圧ガス(例えば、空気又は窒素)を受け入れるための外側環状チャンバ、及び、(b)投入された化合物/塩を微粉化するための外側チャンバ内部にあってそれと同軸の円板形状内側粉砕チャンバという2つのチャンバを有し、それら2つのチャンバは環状壁によって分離されている。環状壁(リングR)は、内側と外側チャンバに連結し、環状壁周囲で円周方向に隔たった複数の小径孔を有する。内側チャンバ内に開いている孔は、ある角度方向に向いており(放射方向と接線方向の間にいくらか向いている)、使用時には外側チャンバから内側チャンバ及び内側チャンバ周囲の内側渦巻き路(渦流)(サイクロン)に高速で加圧ガスを吹き込むノズルとして働く。化合物投入口は、環状壁/リングR内及びその付近で内側チャンバに対して接線方向のノズルを介して内側チャンバと気体連通している。内側粉砕チャンバの中心軸における上側及び下側の広径出口排気口が、(a)(下側出口)空気排出口を持たない回収容器、及び、(b)(上側出口)ガス排気口につながっている。管状化合物投入口の内部及び同軸で、長手方向に移動可能に、ガス導入用のベンチュリ投入口(V)が配置されている。化合物投入口は、材料物質を投入するための上方向に向いた材料物質投入口部に連結した分岐も有する。
【０３８０】
使用時には、ベンチュリ投入口(V)の狭いヘッドが、材料物質投入口部の下で且つ僅かに前に適切に配置されていることで、ベンチュリが加圧ガス(例えば、空気又は窒素)を送り込むと、供給材料物質が材料物質投入口部から化合物投入口を通って気流中に吸い込まれ、それが亜音速で接線方向にて内側粉砕チャンバ中へと加速される。粉砕チャンバ内では、材料物質は、粉砕チャンバのリング(R)(環状壁)周囲の孔/ノズルシステムによって超音速までさらに加速される。ノズルが僅かに傾斜していることで、材料物質の加速パターンは、内側方向の渦流又はサイクロンの形となる。粉砕チャンバ内の材料物質は急速に循環し、そのプロセス中に粒子の衝突が起こることで、比較的大きい粒子が砕けてより小さい粒子となる。渦流内での「遠心」加速によって、相対的に大きい粒子は内側チャンバ周囲に留まるが、相対的に小さい粒子は、低圧・低速で、通常は下側出口を通って粉砕チャンバから出るまで、徐々に中心に近い方に移動するようになる。粉砕チャンバを出た粒子は空気より重く、下側出口から回収容器(マイクロナイザー容器)中に沈降するが、排気ガスは上昇し(少量成分としての微粉化された材料物質の小粒子と一緒に)、低圧・低速で大気中に逃げる。
【０３８１】
微粉化例：手順
マイクロナイザーを組み立てる。ベンチュリ投入口の狭いヘッドを、材料物質投入口部の下で僅かに前方に配置し、マイクロカリパスで測定して、それが正しく挿入されていることを確認する。マイクロナイザー上の圧力ゲージ上のバルブを調節することにより、実験計画(下記の実験の部分を参照されたい)に記載されている値に従って、リング(R)圧及びベンチュリ(V)圧を調節する。圧力ゲージの読みに変動があるか否かを観察することにより、設備の漏れを調べる。
【０３８２】
ここで留意すべきことは、ベンチュリ(V)圧をリング(R)圧より少なくとも2バール高く維持することで、材料物質の逆流(例えば、材料物質投入口部からの外方向への材料物質の逆流)を防止することである。
【０３８３】
較正分銅を用いて、天秤性能を調べる。指定された量の親材料物質を、スパチュラを用いてマイクロナイザーの投入容器中に供給する。投入容器と材料物質を併せて計量する。微粉化プロセス中、装置圧をモニタリングする。
【０３８４】
微粉化操作が完了したら、窒素供給を止め、微粉化された材料物質をマイクロナイザー容器内に沈降させる。マイクロナイザー容器(回収容器)及びサイクロン(リカバリー容器の上方)中の微粉化粉末を、予め計量してあるラベル付き回収バイアル内に一緒に回収する。微粉化された材料物質の重量を記録する。投入容器を再計量して、その差によって投入材料物質の量を計算する。マイクロナイザーを分解し、マイクロナイザー内部表面に残っているPDE4化合物を、イソプロピルアルコール/水(70/30)で洗い流してフラスコ内に回収する。次に、Lancer洗浄機内でマイクロナイザーを充分に清浄化し、乾燥させてから、次に実験を実施する。
【０３８５】
微粉化例：オプション実験パラメータ
手順1：オプション実験パラメータ
本実験(手順1)は、上記で概説した手順及び装置又は上記と同様の手順及び装置を概して使用し、概して以下の実験パラメータを用いて、場合により実施することができる。
【表２】
2009510043.tif 000070
【０３８６】
上記のオプションパラメータは、当業者の知識を用いて変更することができる。
【０３８７】
手順2：オプション実験パラメータ
当該オプション実験パラメータは、例えば、以下のとおりであり得る。
【表３】
2009510043.tif 000071
【０３８８】
上記のオプションパラメータは、当業者の知識を用いて変更することができる。
【０３８９】
乾燥粉末吸入可能組成物
吸入投与に適した(例えば、適合させた)医薬組成物の場合、該医薬組成物は、例えば、乾燥粉末吸入可能組成物であり得る。そのような組成物には、粉末基剤(例えば、乳糖又はデンプン)、式(I)で表される化合物又はその塩(適切には、粒径が縮小された形態にあるもの、例えば、微粉化形態にあるもの)を含ませることが可能であり、また、場合により、第三の作用物質、例えば、Ｌ-ロイシン、マニトール、トレハロース、ステアリン酸マグネシウム及び/又はセロビオースオクタアセテート(例えば、セロビオースオクタアセテートのα-D-異性体、例えば、Aldrichから入手可能)なども含ませることができる。セロビオースオクタアセテート及び貯蔵安定性については、WO 03/088943を参照されたい。
【０３９０】
該乾燥粉末吸入可能組成物には、乳糖と式(I)の化合物又はその塩の乾燥粉末混合物を含ませることができる。該乳糖は、乳糖水和物(例えば、乳糖・1水和物)であることができるか、及び/又は、吸入グレード及び/又は微粉グレードの乳糖であることができる。該乳糖の粒径は、例えば、乳糖粒子の90%以上(重量基準又は容積基準)が直径1000ミクロン(マイクロメートル)未満(例えば、10〜1000ミクロン、例えば、30〜1000ミクロン)であり、及び/又は、乳糖粒子の50%以上が直径500ミクロン未満(例えば、10〜500ミクロン)であることによって定義することができる。該乳糖の粒径は、例えば、乳糖粒子の90%以上が直径300ミクロン未満(例えば、10〜300ミクロン、例えば、50〜300ミクロン)であり、及び/又は、乳糖粒子の50%以上が直径100ミクロン未満であることによって定義することができる。場合により、該乳糖の粒径は、乳糖粒子の90%以上が直径100〜200ミクロン未満であり、及び/又は、乳糖粒子の50%以上が直径40〜70ミクロン未満であることによって定義することができる。当該粒子の約3〜約30%(例えば、約10%)(重量基準又は容積基準)が直径50ミクロン未満又は20ミクロン未満であることも可能である。例えば、限定するものではないが、適切な吸入グレードの乳糖は、Ｅ9334乳糖(10%微粉)(Borculo Domo Ingredients, Hanzeplein 25, 8017 JD Zwolle, Netherlands)である。
【０３９１】
当該乾燥粉末吸入可能組成物においては、式(I)で表される化合物又はその塩は、例えば、組成物の約0.1重量%〜約70重量%(例えば、約1重量%〜約50重量%、例えば、約5重量%〜約40重量%、例えば、約20〜約30重量%)の量で存在させることができる。
【０３９２】
乾燥粉末吸入可能組成物の非限定的な実例は、以下のとおりである。
【０３９３】
乾燥粉末製剤例-乾燥粉末乳糖混合物の調製
粒径が縮小化された形態(例えば、微粉化形態)の式(I)で表される化合物又はその塩(例えば、本明細書中の「微粉化例」で調製したもの)を使用し、必要量の当該化合物/塩(例えば、10mg、1重量%)と10%微粉を含んでいる吸入グレードの乳糖(例えば、990mg、99重量%)を、ミクロディスメンブレータ(Mikro-dismembrator)ボールミル(但し、ボールベアリングは有していない)内のTeflonTM(ポリテトラフルオロエテン)ポット中で、各混合濃度で約4時間にわたり3/4速度(約2000〜2500rpm)で混合することにより、例えば、乾燥粉末混合物を調製する。該ミクロディスメンブレータ(以下から入手可能：B. Braun Biotech International, Schwarzenberger Weg 73-79, D-34212 Melsungen, Germany; www.bbraunbiotech.com)は、TeflonTMポットに取り付けられた上方向に突出し、側面方向に振動可能なアームを有する底部を含んでいる。アームの振動によって混合が行われる。
【０３９４】
別の混合物としては以下のものなどがある：10重量%化合物/塩(50mg)＋90重量%乳糖(450mg、10%微粉含有吸入グレード乳糖)。
【０３９５】
1重量%混合物を連続希釈することにより、例えば、0.1重量%混合物及び0.3重量%混合物が得られる。
【０３９６】
乾燥粉末吸入装置
場合により、特に乾燥粉末吸入可能組成物の場合、吸入投与用医薬組成物を、適切な吸入装置内部の帯片又はリボンに長手方向に取り付けられた複数の密閉用量容器(例えば、乾燥粉末組成物を含有している密閉用量容器)に組み込むことができる。その容器は、必要に応じて、破壊することができるか又は剥がして開けることができ、当該用量(例えば、乾燥粉末組成物の用量)を、DISKUSTM装置(販売元：GlaxoSmithKline)などの装置により吸入投与することができる。DISKUSTM吸入装置は、例えば、GB 2,242,134Aに記載されているものと実質的に同じものであることができる。そのような装置では、粉末形態にある医薬組成物用の少なくとも1個の容器(その少なくとも1個の容器は、特に、帯片又はリボンに長手方向に取り付けられた複数の密閉用量容器である)は、互いに剥離可能に固定された2つの部材間で画定される。その装置は、前記少なくとも1個の容器用の開口ステーションを画定する手段；それらの部材を前記開口ステーションで剥離除去して容器を開ける手段；及び、開けられた容器から粉末形態にある医薬組成物を使用者が吸入することができる、開放容器に連通する出口を有する。
【０３９７】
投与計画
外部局所投与に適した(例えば、適合させた)医薬組成物(例えば、軟膏剤又は水中油型若しくは油中水型組成物)において、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩は、該組成物の重量の0.1重量%〜10重量%、例えば、0.2重量%〜10重量%、又は、0.2重量%〜5重量%、又は、0.5重量%〜10重量%、又は、0.5重量%〜5重量%、又は、1重量%〜10重量%、又は、1重量%〜5重量%、又は、0.5重量%〜3重量%、又は、1重量%〜3重量%(例えば、約0.5重量%、又は、特に、約2重量%)の量で存在させることができる。典型的には、外部局所用医薬組成物は、身体の外側部分に、例えば、皮膚に、例えば、病気に冒されている皮膚の部位に、1日に1回、1日に2回又は1日に3回以上投与することができる。その投与量は、通常、病気に冒されている皮膚の部位を実質的に覆うような量である。
【０３９８】
本発明の医薬組成物は、例えば、経口投与(例えば、ヒトに対する経口投与)のための単位投与形態(例えば、錠剤又はカプセル剤)であることができる。
【０３９９】
本発明の医薬組成物において、経口投与用又は非経口投与用の1投与単位又は各投与単位には、例えば、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を、遊離塩基換算で、0.01〜3000mg、例えば、0.5〜1000mg含ませることができる。経鼻投与用又は吸入投与用の1投与単位又は各投与単位には、例えば、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を、遊離塩基換算で、0.001〜50mg、例えば、0.01〜5mg含ませることができる。
【０４００】
非経口用組成物又は経口用組成物を使用する場合、本発明の製薬上許容される化合物又は塩は、例えば、遊離塩基換算で、1日当たり体重1kg当たり0.001mg〜50mg(mg/kg/日)、例えば、0.01〜20mg/kg/日、又は、0.03〜10mg/kg/日、又は、0.1〜2mg/kg/日の式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩の経口1日用量又は非経口1日用量で、哺乳動物(例えば、ヒト)に投与することができる。
【０４０１】
非経口用組成物又は経口用組成物を使用する場合、本発明の製薬上許容される化合物又は塩は、例えば、遊離塩基換算で、0.0001〜5mg/kg/日、又は、0.0001〜1mg/kg/日、例えば、0.001〜1mg/kg/日、又は、0.001〜0.3mg/kg/日、又は、0.001〜0.1mg/kg/日、又は、0.005〜0.3mg/kg/日の式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩の経鼻1日用量又は吸入1日用量で、哺乳動物(例えば、ヒト)に投与することができる。
【０４０２】
本発明の製薬上許容される化合物又は塩は、例えば、遊離塩基換算で、0.01mg〜3000mg/日、若しくは、0.5〜1000mg/日、例えば、2〜500mg/日の式(I)で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩の経口用量若しくは非経口用量、又は、0.001〜50mg/日、若しくは、0.01〜30mg/日、若しくは、0.01〜5mg/日、若しくは、0.02〜2mg/日の式(I)で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩の経鼻用量若しくは吸入用量の1日用量(成人患者の場合)で、ヒトに投与することができる。
【０４０３】
併用
本発明による化合物、塩及び/又は医薬組成物は、別の治療活性薬、例えば、β2-アドレナリン受容体作働薬、抗コリン作動性化合物(例えば、ムスカリン(M)受容体拮抗薬)、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬、抗感染薬又は免疫抑制薬などと組み合わせて用いることも可能である。
【０４０４】
かくして、本発明は、さらに別の態様において、別の治療活性薬(例えば、β2-アドレナリン受容体作働薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬、抗感染薬又は免疫抑制薬)と一緒に式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を含んでいる組み合わせを提供する。
【０４０５】
特定の一実施形態では、前記β2-アドレナリン受容体作働薬は、サルメテロール(例えば、ラセミ化合物として、又は、R-エナンチオマーなどの単一のエナンチオマーとして)、サルブタモール、ホルモテロール、サルメファモール、フェノテロール若しくはテルブタリン又はそれらの塩(例えば、その製薬上許容される塩)、例えば、サルメテロールのキシナホ酸塩、サルブタモールの硫酸塩若しくは遊離塩基、又は、ホルモテロールのフマル酸塩である。長期間作用性のβ2-アドレナリン受容体作働薬を場合により使用することができ、特に、サルメテロール又はホルモテロールなどの12〜24時間にわたって治療効果を示すものを使用することができる。特に、β2-アドレナリン受容体作働薬は、例えば1日1回の吸入投与及び/又は同時吸入投与用のものである。また、特に、β2-アドレナリン受容体作働薬は、例えば本明細書で定義されているような、粒径が縮小化された形態にあることができる。β2-アドレナリン受容体作働薬との併用は、例えば、COPD又は喘息の治療及び/又は予防のためのものであることができる。サルメテロール又はその製薬上許容される塩(例えば、キシナホ酸サルメテロール)は、適切には、25〜50μg(遊離塩基として測定)の吸入用量で、1日に2回ヒトに投与される。
【０４０６】
使用可能な長期間作用性のβ2-アドレナリン受容体作働薬の例には、WO 02/066422A、WO 03/024439、WO 02/070490及びWO 02/076933に記載されているものなどがある。
【０４０７】
WO 02/066422に開示されているβ2-アドレナリン受容体作働薬の特定例としては、以下のものを挙げることができる：
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド；及び
3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド。
【０４０８】
WO 03/024439に開示されているβ2-アドレナリン受容体作働薬の特定例は、以下のものである：
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール。
【０４０９】
式(I)で表される化合物又は塩と組み合わせて使用することが可能な抗ヒスタミン薬は、例えば、経口投与のためのものであることができ(例えば、組合せ錠剤などの組合せ組成物として)、また、アレルギー性鼻炎を治療及び/又は予防するためのものであることもできる。抗ヒスタミン薬の例には、メタピリレン、又は、H1拮抗薬、例えば、セチリジン、ロラタジン(例えば、ClaritynTM)、デスロラタジン(例えば、ClarinexTM)又はフェキソフェナジン (例えば、AllegraTM)などがある。
【０４１０】
本発明は、さらにまた、別の態様において、抗コリン作動性化合物(例えば、ムスカリン(M)受容体拮抗薬、例えば、M1、M2、M1/M2又はM3受容体拮抗薬、特に、M3受容体拮抗薬、例えば、M1及び/又はM2受容体よりM3受容体を選択的に拮抗する(例えば、10倍以上強力に拮抗する)M3受容体拮抗薬)と一緒に式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を含んでいる組合せを提供する。抗コリン作動性化合物/ムスカリン(M)受容体拮抗薬とPDE4阻害薬との組み合わせについては、例えば、WO 03/011274A2及びWO 02/069945A2/US 2002/0193393A1及びUS 2002/052312A1を参照されたい。それらの刊行物の一部又は全てに、式(I)で表される化合物又は塩と一緒に用いることが可能な抗コリン作動性化合物/ムスカリン(M)受容体拮抗薬の例、及び/又は、好適な医薬組成物が、記載されている。例えば、ムスカリン受容体拮抗薬は、以下のものを含むことができるか又は以下のものであることができる：イプラトロピウム塩(例えば、臭化イプラトロピウム)、オキシトロピウム塩(例えば、臭化オキシトロピウム)又はチオトロピウム塩(例えば、臭化チオトロピウム)。チオトロピウムについては、例えば、EP418716A1を参照されたい。
【０４１１】
抗コリン作動性化合物又はムスカリン(M)受容体拮抗薬(例えばM3受容体拮抗薬)は、例えば、吸入投与用のものであることができ、特に、例えば本明細書で定義されているような粒径が縮小化された形態にある、吸入投与用のものであることができる。任意選択的な一実施形態では、ムスカリン(M)受容体拮抗薬と式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩の両方が、吸入投与用である。例えば、抗コリン作動性化合物又はムスカリン受容体拮抗薬と式(I)で表される化合物又は塩は、場合により、同時投与用のものであることができる。そのムスカリン受容体拮抗薬との組み合わせは、場合により、COPDを治療及び/又は予防するためのものであることができる。
【０４１２】
別の可能な組合せには、例えば、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を、別の抗炎症薬、例えば、抗炎症性コルチコステロイド；又は、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、例えば、ロイコトリエン拮抗薬(例えば、モンテルカスト)、iNOS阻害薬、トリプターゼ阻害薬、エラスターゼ阻害薬、β-2インテグリン拮抗薬、アデノシン2a作働薬、CCR3拮抗薬又は5-リポオキシゲナーゼ阻害薬；又は、抗感染薬(例えば、抗生物質又は抗ウィルス薬)などと一緒に含んでいる組合せなどがある。iNOS阻害薬は、例えば、経口投与のためのものであることができる。iNOS阻害薬(誘導性一酸化窒素合成酵素阻害薬)の例には、WO 93/13055、WO 98/30537、WO 02/50021、WO 95/34534及びWO 99/62875に開示されているものなどがある。
【０４１３】
組み合わせの例、特に、外部局所投与(例えば、アトピー性皮膚炎に対する外部局所投与)のための組み合わせの例には、例えば、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を、免疫抑制薬、例えば、カルシニューリン阻害薬、例えば、ピメクロリムス又はタクロリムスなどと一緒に含んでいる組合せなどがある。そのような免疫抑制薬は、特に、外部局所投与可能な免疫抑制薬、例えば、ピメクロリムス(例えば、局所用組成物(例えば、クリーム剤及び/又は、例えば、ElidelTM)中に約1%w/wの濃度で含まれているピメクロリムス)、又は、タクロリムス(例えば、局所用組成物(例えば、軟膏剤及び/又は、例えば、ProtopicTM)中に約0.03%〜約0.1%w/wの濃度で含まれているタクロリムス)などであることができる。そのような外部局所投与可能な免疫抑制薬は、本発明の化合物又は塩と分けて外部局所用組成物に入れて投与することができるか又は投与可能であり得る。あるいは、それは、式(I)で表される化合物又は製薬上許容される塩と一緒に外部局所投与可能な複合組成物中に含ませることも可能である。
【０４１４】
外部局所投与、例えば、炎症性及び/又はアレルギー性の皮膚疾患(例えば、アトピー性皮膚炎又は乾癬)に対する外部局所投与の場合、本発明の化合物又は塩と抗感染薬の組み合わせにおいて、その抗感染薬は以下のものを包含することができる(例えば、以下のものであることができる)：外部局所投与可能な抗菌薬、例えば、ムピロシン(mupiricin)若しくはその塩(例えば、ムピロシン(mupiricin)カルシウム塩)(例えば、BactrobanTM)、又は、例えば、外部局所投与可能なプレウロムチリン抗菌薬(例えば、レタパムリン又はその塩、これは、外部局所投与可能な医薬組成物(例えば、軟膏剤)の約1%w/wの量で存在させることができる)。代替的に又は付加的に、外部局所投与用抗感染薬としては、外部局所投与可能な抗真菌薬、例えば、クロルトリマゾール(clortrimazole)、クロトリマゾール又はケトコナゾールなどを挙げることができる。
【０４１５】
外部局所投与(例えば、アトピー性皮膚炎に対する外部局所投与)の場合、かゆみ止め化合物(anti-itch compound)との組み合わせを場合により用いることもできる。
【０４１６】
式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を抗炎症性コルチコステロイドと一緒に含んでいる組み合わせ(これは、例えば、喘息、COPD又はアレルギー性鼻炎を治療及び/又は予防するためのものであることができる)においては、場合により、その抗炎症コルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾン(例えば、米国特許第4,335,121号を参照されたい)、ベクロメタゾン17-プロピオン酸エステル、ベクロメタゾン17,21-ジプロピオン酸エステル、デキサメタゾン又はそのエステル、モメタゾン又はそのエステル(例えば、フランカルボン酸エステル)、シクレソニド、ブデソニド、フルニソリド、又は、WO 02/12266A1に記載の化合物(例えば、その請求項1〜22で特許請求されているもの)、又は、上記のいずれかの製薬上許容される塩である。抗炎症コルチコステロイドがWO 02/12266A1に記載の化合物である場合、それは、例えば、その中の実施例1のもの[それは、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルである]、又は、実施例41のもの[それは、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルである]、又は、それらの製薬上許容される塩であることができる。そのような抗炎症コルチコステロイドは、例えば、外部局所投与、鼻内投与又は吸入投与のためのものであることができる。プロピオン酸フルチカゾンは、例えば、(a)1日1回250μgの用量又は(b)1日2回50〜250μgの用量で、ヒトへの吸入投与に用いることができる。
【０４１７】
さらにまた、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を、例えばWO 03/030939A1に記載されているのようなβ2-アドレナリン受容体作働薬及び抗炎症コルチコステロイドと一緒に含んでいる組み合わせも提供される。この組合せは、例えば、喘息、COPD又はアレルギー性鼻炎を治療及び/又は予防するためのものであることができる。そのβ2-アドレナリン受容体作働薬及び/又は抗炎症コルチコステロイドは、上記のものであることができるか、又は、WO 03/030939A1に記載されているものであることができる。この「3剤」組合せでは、β2-アドレナリン受容体作働薬は、例えば、サルメテロール又はその製薬上許容される塩(例えば、キシナホ酸サルメテロール)であることができ、抗炎症コルチコステロイドは、例えば、プロピオン酸フルチカゾンであることができる。
【０４１８】
上記で言及した組み合わせは、医薬組成物の形態で使用に供することができる。かくして、1種類以上の製薬上許容される担体及び/又は賦形剤と一緒に上記で定義した組み合わせを含む医薬組成物は、本発明のさらなる態様である。
【０４１９】
そのような組合せの個々の化合物は、別々の医薬組成物又は組み合わせ医薬組成物に含ませて、順次又は同時に投与することができる。
【０４２０】
一実施形態では、本明細書中で定義されている組み合わせは、同時吸入投与用であることができ、併用吸入装置(combination inhalation device)内に配置する。そのような併用剤吸入装置は、本発明の別の態様である。そのような併用吸入装置は、同時吸入投与用の組合せ医薬組成物(例えば、乾燥粉末組成物)を含むことができ、その組成物は、その組み合わせの個々の化合物を全て含み、その組成物は、吸入装置内部の帯片又はリボンに長手方向に取り付けられた複数の密閉用量容器に組み込まれており、その容器は必要に応じて破ることができるか又は剥がして開けることができる。例えば、そのような吸入装置は、GB 2,242,134Aに記載されているもの(DISKUSTM)と実質的に同じであることができるか、又は、上記で記載のものと実質的に同じであることができる。あるいは、その併用吸入装置は、当該組み合わせの個々の化合物を同時に投与可能であるが、しかし、その個々の化合物は、例えばPCT/EP 03/00598(2003年1月22日に出願され、WO 03/061743として公開されている)(例えば、その特許請求の範囲(例えば、請求項1)に記載)に記載されているように、例えば別々の医薬組成物に含ませて、別々に保存される(又は、3剤の組み合わせの場合には、完全に別々に、又は、部分的に別々に保存される)ようなものであることができる。
【０４２１】
本発明は、さらにまた、本明細書中で定義されている組み合わせ剤の製造方法も提供し、ここで、該方法は、
(a) 当該組み合わせ剤の個々の化合物を順次又は同時に投与するための別個の医薬組成物を調製すること、又は
(b) 当該組み合わせ剤の個々の化合物を同時に投与するための組合せ医薬組成物を調製すること；
のいずれかを含み、ここで、該医薬組成物は、1種類以上の製薬上許容される担体及び/又は賦形剤と一緒に前記組み合わせ剤を含むんでいる。
【０４２２】
本発明は、さらにまた、本明細書中で定義されている方法によって調製される、本明細書中で定義の組合せ剤も提供する。
【０４２３】
生物学的試験方法
PDE3、PDE4B、PDE4D、PDE5、PDE6 一次アッセイ法
本発明の化合物又は塩の生物学的活性について、以下に示されているアッセイ法で測定することができる。
【０４２４】
本発明に包含され且つ本明細書に開示されている実施例の一部は、選択的PDE4阻害薬である。即ち、それらは、PDE3を阻害するよりも強力に、及び/又は、PDE5を阻害するよりも強力に、及び/又は、PDE6を阻害するよりも強力に、PDE4(例えば、PDE4B)を阻害する。そのような選択性は本発明にとって本質的なものではないということは、理解されるべきである。
【０４２５】
PDE酵素の可能な供与元及び参考文献
ヒト組換えPDE4B、特に、その2Bスプライス変異体(HSPDE4B2B)は、WO 94/20079に開示されており、また、「M.M. McLaughlin et al., "A low Km, rolipram-sensitive, cAMP-specific phosphodiesterase from human brain: cloning and expression of cDNA, biochemical characterisation of recombinant protein, and tissue distribution of mRNA", J. Biol. Chem., 1993, 268, 6470-6476」にも開示されている。例えば、WO 94/20079の実施例1においては、ヒト組換えPDE4Bを、PDE欠乏酵母サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)株GL62中で、例えば、150uM CuSO4を添加して誘導した後、発現させたことが記載されており、また、酵母細胞ライゼートの100,000×g上清画分をPDE4B酵素の回収に用いることについて記載されている。
【０４２６】
ヒト組換えPDE4D(HSPDE4D3A)は、「P. A. Baecker et al., "Isolation of a cDNA encoding a human rolipram-sensitive cyclic AMP phoshodiesterase(PDE IVD)", Gene, 1994, 138, 253-256」に開示されている。
【０４２７】
ヒト組換えPDE5は、「K. Loughney et al., "Isolation and characterisation of cDNAs encoding PDE5A, a human cGMP-binding, cGMP-specific 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase", Gene, 1998, 216, 139-147」に開示されている。
【０４２８】
PDE3は、「H. Coste and P. Grondin, "Characterisation of a novel potent and specific inhibitor of type V phosphodiesterase", Biochem. Pharmacol., 1995, 50, 1577-1585」により記載されているように、ウシ大動脈から精製することができる。
【０４２９】
PDE6は、「P. Catty and P. Deterre, "Activation and solubilization of the retinal cGMP-specific phosphodiesterase by limited proteolysis", Eur. J. Biochem., 1991, 199, 263-269」、「A. Tar et al. "Purification of bovine retinal cGMP phosphodiesterase", Methods in Enzymology, 1994, 238, 3-12」及び/又は「D. Srivastava et al. "Effects of magnesium on cyclic GMP hydrolysis by the bovine retinal rod cyclic GMP phosphodiesterase", Biochem. J., 1995, 308, 653-658」により記載されているように、ウシ網膜から精製することができる。
【０４３０】
PDE3活性、PDE4B活性、PDE4D活性、PDE5活性又はPDE6活性の阻害：放射性シンチレーション近接アッセイ(SPA)
化合物がPDE4B若しくは4D(ヒト組換え)、PDE3(ウシ大動脈由来)、PDE5(ヒト組換え)又はPDE6(ウシ網膜由来)での触媒活性を阻害する能力は、場合により、96ウェルフォーマットにおいてシンチレーション近接アッセイ(SPA)によって測定することができる。
【０４３１】
被験化合物(DMSO中の溶液として、適切には、容積約2μLのDMSO溶液として)を、PDE酵素と一緒に、Wallac Isoplates(code 1450-514)において、50mM Tris-HClバッファー pH7.5、8.3mM MgCl2、1.7mM EGTA、0.05%(w/v)ウシ血清アルブミン中、周囲温度(室温、例えば、19〜23℃)で、10〜30分間(通常、30分間)プレインキュベートする。インキュベーション中に起こる下記で規定されている基質の加水分解が、化合物を含まない対照ウェル内で20%以下となるように、酵素濃度を調節する。PDE3アッセイ、PDE4Bアッセイ及びPDE4Dアッセイの場合、[5',8-3H]アデノシン3',5'-サイクリックリン酸(Amersham Pharmacia Biotech, code TRK.559；又は、Amersham Biosciences UK Ltd, Pollards Wood, Chalfont St Giles, Buckinghamshire HP8 4SP, UK)を加えて、0.05μCi/ウェル及び約10nMの最終濃度とする。PDE5アッセイ及びPDE6アッセイの場合、[8-3H]グアノシン3',5'-サイクリックリン酸(Amersham Pharmacia Biotech, code TRK.392)を加えて、0.05μCi/ウェル及び約36nMの最終濃度とする。アッセイ混合物(適切には、容積約100μLのアッセイ混合物)を含んでいるプレートを、軌道式振盪機上で5分間混合させ、周囲温度で1時間インキュベートする。ホスホジエステラーゼSPAビーズ(Amersham Pharmacia Biotech, code RPNQ0150)(1ウェル当たり約1mg)を加えて、アッセイを終結させる。プレートを密封し、振盪し、周囲温度で35分間〜1時間(適切には、35分間)静置して、ビーズを沈殿させる。結合した放射性生成物を、WALLAC TRILUX 450 Microbeta シンチレーションカウンタを用いて測定する。阻害曲線を得るために、各化合物の10種類の濃度(例えば、1.5nM〜30μM)のアッセイを行う。曲線を、ActivityBase 及び XLfit(ID Business Solutions Limited, 2 Ocean Court, Surrey Research Park, Guildford, Surrey GU2 7QB, United Kindgom)を用いて解析する。結果は、pIC50値として表す。
【０４３２】
上記放射性SPAアッセイの代替として、PDE4B又はPDE4Dの阻害を以下の蛍光偏光(FP)アッセイで測定することができる。
【０４３３】
PDE4B活性又はPDE4D活性の阻害：蛍光偏光(FP)アッセイ
化合物がPDE4B(ヒト組換え)又はPDE4D(ヒト組換え)での触媒活性を阻害する能力は、場合により、384ウェルフォーマットにおける蛍光偏光(FP)アッセイ(IMAP Explorer キット；「Molecular Devices Corporation, Sunnydale, CA, USA」から入手可能； Molecular Devices code: R8062)によって求めることができる。
【０４３４】
IMAP FPアッセイでは、均質な非放射性アッセイフォーマットで、PDE活性を測定することができる。FPアッセイは、ナノ粒子(微小ビーズ)上にコーティングされた固定化3価金属カチオンが、フルオレセイン標識(Fl)サイクリックアデノシン一リン酸(Fl-cAMP)の非環状Fl-AMP型への加水分解時に産生されるFl-AMPのリン酸基に結合する能力を用いるものである。Fl-cAMPは、実質的に結合しない。Fl-AMP産生物のビーズ(固定化3価カチオンでコーティングされたもの)への結合によって、結合したFl-AMPの回転が遅くなり、垂直光に対する平行光の蛍光偏光比が増大する。PDEが阻害されると、このシグナルの増大が低減/阻害される。
【０４３５】
被験化合物(小容積、例えば、DMSO中の溶液約0.5〜1μL、適切には、約0.5μL)を、黒色384ウェルマイクロタータープレート(供給元：NＵNC, code 262260)内で、10mM Tris-HClバッファーpH7.2、10mM MgCl2、0.1%(w/v)ウシ血清アルブミン及び0.05%NaN3中のPDE酵素と一緒に、周囲温度(室温、例えば、19〜23℃)で、10〜30分間プレインキュベートする。インキュベーションを通して反応が直線的となるように、酵素レベルを実験によって設定する。フルオレセインアデノシン3',5'-サイクリックリン酸(入手先 Molecular Devices Corporation；Molecular Devices code: R7091)を加えて、最終濃度を約40nmとする(最終容積は、通常、約20〜40μL、適切には、約20μL)。プレートを、軌道振盪機上で10秒間混合させ、周囲温度で40分間インキュベートする。IMAP結合試薬(前述のもの；入手先 Molecular Devices Corporation；Molecular Devices code: R7207)を加えて(キットストック溶液の結合バッファー中での1:400希釈液60μL)、アッセイを終結させる。プレートを周囲温度で1時間静置する。垂直光に対する平行光の蛍光偏光(FP)比を、AnalystTMプレートリーダー(入手先 Molecular Devices Corporation)を用いて測定する。阻害曲線を得るために、各化合物の10種類の濃度(例えば、1.5nM〜30μM)のアッセイを行う。曲線を、ActivityBase 及び XLfit(ID Business Solutions Limited, 2 Ocean Court, Surrey Research Park, Guildford, Surrey GU2 7QB, United Kindgom)を用いて解析する。結果は、pIC50値として表す。
【０４３６】
FPアッセイでは、試薬は、MultidropTM(「Thermo Labsystems Oy, Ratastie 2, PO Box 100, Vantaa 01620, Finland」から入手可能)を用いて分配することができる。
【０４３７】
所与のPDE4阻害薬に関して、SPAアッセイとFPアッセイを用いて測定したPDE4B(又は、PDE4D)阻害値が若干異なることがあり得る。
【０４３８】
実施例化合物の一部について得られた生物学的データ(1つの読取値(n=1)としての、又は、2つ以上の読取値(n=2以上)の平均としての、PDE4B阻害活性)は、概して上述のように又は概して上述と同様にSPAアッセイ及び/又はFPアッセイを概して用いた測定値のみに基づいて、概して下記のとおりである。SPAアッセイとFPアッセイのそれぞれにおいて、測定を絶対的に正確なものとすることは不可能であり、示されている読取値は、実施して平均した読取値の数に応じて、一般に、約±0.5の対数単位までの正確さでしかないと考えられる。
【表４】
2009510043.tif 000072
【０４３９】
実施例(参照実施例を除く)の化合物の大部分又は実質的に全部について、概して上述のように又は概して上述と同様にFPアッセイを用いて、PDE4B阻害について試験した。試験した実施例(参照実施例を除く)のうち大部分又は実質的に全部が、pIC50=約6.4(±約0.5)〜約11.0(±約0.5)の範囲のPDE4B阻害活性を有する。
【０４４０】
PDE4Bについて試験を行った実施例の化合物にうちで選択したもののみについては、任意選択的に、例えば、上述したアッセイ又は別のアッセイを用いて、PDE3、PDE5又はPDE6の阻害の1以上についても試験を実施した。
【０４４１】
嘔吐：  一部の既知PDE4阻害薬は、特に全身暴露後(例えば、経口投与後)に、多かれ少なかれ、嘔吐及び/又は吐き気を引き起こし得る(例えば、「Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5: 432-438」、特に、第433〜434頁及びそこで引用されている参考文献を参照されたい)。従って、本発明のPDE4阻害薬化合物又は塩が、例えば経口投与後又は非経口投与後又は外部局所投与後に、嘔吐性副作用をごく限られた程度又は管理可能な程度にしか引き起こさないとすれば、それは好ましいものと考えられるが、しかしながら、それは必須ではない。嘔吐性副作用は、例えば、フェレットに投与した場合のその化合物又は塩の嘔吐誘発力(emetogenic potential)によって測定することができる。例えば、当該化合物又は塩の経口投与後又は非経口投与後におけるフェレットの嘔吐、吐き気及び/又は苦悶の発症時期、程度、頻度及び/又は持続時間を測定することができる。フェレットにおける抗炎症効果、嘔吐性副作用及び治療指数(TI)についての1つの最適な測定方法に関しては、例えば、下記インビボアッセイ4を参照されたい。例えば、「A. Robichaud et al., "Emesis induced by inhibitors of [PDE IV] in the ferret", Neuropharmacology, 1999, 38, 289-297, erratum Neuropharmacology, 2001, 40, 465-465」も参照されたい。しかしながら、場合によっては、本発明の化合物又は塩を投与した後におけるラットの異食行動をモニタリングすることにより、ラットにおける経口投与後の嘔吐性副作用及び治療指数(TI)を簡便に測定することができる(下記インビボアッセイ2を参照されたい)。
【０４４２】
別の任意選択的なインビトロアッセイ：
ヒトPBMC(末梢血単核細胞)アッセイ(MSD法)におけるTNF-α(TNF-アルファ)産生の抑制
これは、任意選択的な補助的試験である。
【０４４３】
DMSOに溶解させた約10mLの被験化合物をカラム1に最初に加えることにより、96ウェルプレート(96 MicroWellTM Plates NunclonTMΔ - High Flange Design, Fisher Scientific UK, Bishop Meadow Road, Loughborough LE 11 5 RG, Leicestershire, UK)を調製する。より強力な化合物の場合、DMSO中でさらに希釈した溶液を使用することができる。Biomek(登録商標) FX Laboratory Automation Workstation(Beckman Coulter, Inc., 4300 N. Harbor Boulevard, P.O. Box 3100, Fullerton, CA 92834-3100 USA)を使用して8回連続で3倍希釈を実施することにより、当該化合物をカラム2〜カラム9内でDMSOを用いてさらに希釈する。カラム10は、DMSO陰性対照(高シグナル、0%応答)として使用し、カラム11は、10mMのPDE4阻害薬ロフルミラスト含ませて、陽性対照として使用する。Biomek(登録商標) FXを用いて、約1μL(約1uL)の化合物を化合物プレートに移す。
【０４４４】
本質的にAccuspinTM System-Histopaque(登録商標)-1077(Sigma-Aldrich Company Ltd., The Old Brickyard New Rd, Gillingham Dorset SP8 4XT)を使用して正常なボランティアから得たヘパリン添加ヒト血(以下のものを使用 1%v/v ヘパリンナトリウム 1000IU/mL 内毒素非含有, Leo Laboratories Ltd., Cashel Road, Dublin 12 . Ireland, Cat No：PL0043/0149)からPBMC細胞(末梢血単核細胞)を調製する。約20mLの血液をAccuspinTM管内の15mLのHistopaque(登録商標)の上に載せる。次いで、その管を800gで約20分間遠心する。境界面から細胞を収集し、遠心(約1300g、約10分間)で洗浄し、10%ウシ胎仔血清、1%L-グルタミン(Invitrogen Corporation, Cat No：25030024)及び1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen Corporation、Cat No：15140-122)を含んでいるRPMI1640培地(低内毒素 RPMI1640培地, Cat No：31870-025, Invitrogen Corporation Invitrogen Ltd, 3 Fountain Drive, Inchinnan Business Park, Paisley PA4 9RF, UK)に再懸濁させる。トリパンブルー染色によって生存細胞をカウントし、1×106生存細胞/mLとなるまで希釈する。約50μL(約50uL)の希釈細胞及び約75μL(約75uL)のLPS(約1ng/mL最終；Sigma Cat No：L-6386)を化合物プレートに添加し、それを、次に、37℃、5%CO2で、20時間インキュベートする。
【０４４５】
上清を除去し、メソスケールディスカバリー(Meso Scale Discovery)(MSD)法(Meso Scale Discovery, 9238 Gaither Road, Gaithersburg, Maryland 20877, USA)を用いる電気化学発光アッセイによりTNF-αの濃度を求める。典型的な詳細については、下記「TNF-α(TNF-アルファ)MSDアッセイ」を参照されたい。
【０４４６】
結果は、PBMCにおけるTNF-α(TNF-アルファ)産生の抑制についてのpIC50値として表すことができる。これらの結果には変動又は誤差が伴うということは理解されるべきである。
【０４４７】
ヒトPBMC(末梢血単核細胞)アッセイ(IGEN法)におけるTNF-α(TNF-アルファ)産生の抑制
これは、任意選択的な補助的試験である。
【０４４８】
被験化合物は、DMSO中の約10mMストック溶液として調製し、その10mMストック溶液から直接又はDMSOでさらに希釈した溶液から、DMSOを用いて8回連続で3倍希釈することにより希釈系列を調製する。Biomek Fx 液体操作ロボットを用いて、当該化合物をアッセイプレートに添加する。
【０４４９】
Histopaque上で約1000gで約30分間遠心することにより、正常なボランティアから得たヘパリン添加ヒト血からPBMC細胞(末梢血単核細胞)を調製する。境界面から細胞を収集し、遠心(約1300g、約10分間)で洗浄し、アッセイバッファー(10%ウシ胎仔血清、1%L-グルタミン及び1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含んでいるRPMI1640)に1×106細胞/mLで再懸濁させる。約50μL(約50uL)の細胞を、約0.5又は約1.0μL(uL)の適切に希釈した被験化合物溶液を含んでいるマイクロタイタープレートのウエルに、添加する。約75μL(uL)のLPS(リポ多糖)(約1ng/mL 最終)を添加し、そのサンプルを、37℃、5%CO2で、20時間インキュベートする。
【０４５０】
上清を除去し、IGEN法を用いる電気化学発光アッセイ又はELISA(下記参照)によりTNF-αの濃度を求める。
【０４５１】
結果は、PBMCにおけるTNF-α(TNF-アルファ)産生の抑制についてのpIC50値として表すことができる。これらの結果には変動又は誤差が伴うということは理解されるべきである。
【０４５２】
ヒト全血におけるTNF-α(TNF-アルファ)産生の抑制
これは、例えば潜在的に経口投与可能なPDE4阻害薬についての、任意選択的な補助的試験である。さらに、このアッセイは、タンパク質が結合することによって減少したあとのPDE4阻害薬の効果を測定し得るので、皮膚を通って輸送される間に化合物がタンパク質と結合して減少する可能性がある外部局所投与可能なPDE4阻害薬にも関連していると思われる。
【０４５３】
被験化合物は、DMSO中の約10mMストック溶液として調製し、その10mMストック溶液から直接又はDMSOでさらに希釈した溶液から、DMSOを用いて8回連続で3倍希釈することにより希釈系列を調製する。Biomek Fx 液体操作ロボットを用いて、当該化合物をアッセイプレートに添加する。
【０４５４】
正常なボランティアから採血したヘパリン添加血液を、約0.5又は約1.0μL(uL，マイクロリットル)の適切に希釈した被験化合物溶液を含んでいるマイクロタイタープレートのウエルに、分配する(約100μL=約100uL)。約37℃、5%CO2下で、約1時間インキュベートした後、RPMI1640(1%L-グルタミン及び1%ペニシリン/ストレプトマイシン含有)中の約25μL(約25uL)のLPS(リポ多糖)溶液(S.typhosa)を添加する(約50ng/mL最終)。サンプルを、約37℃、5%CO2下で、約20時間にわたりインキュベートし、約100μL(約100uL)の生理食塩水(0.138% NaCl)を添加し、約1300gで約10分遠心した後、希釈された血漿をPlatemate又はBiomek FX 液体操作ロボットを用いて回収する。血漿TNFα含量は、IGEN法(下記参照)、MSD法(下記参照)を用いた電気化学発光アッセイにより測定するか、又は、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)(下記参照)により測定する。
【０４５５】
結果は、ヒト全血におけるTNF-α(TNF-アルファ)産生の抑制についてのpIC50値として表すことができる。これらの結果には変動又は誤差が伴うということは理解されるべきである。
【０４５６】
TNF-α(TNF-アルファ)MSDアッセイ
Biomek FXを使用して、25μL(25uL)のMSDヒト血清サイトカインアッセイ希釈液(Meso Scale Discovery, 9238 Gaither Road, Gaithersburg, Maryland 20877)を、抗-hTNFアルファキャプチャー抗体(MA6000)でプレコートしてある96-ウェル High-Bind MSDプレートに添加し、次に、4℃で24時間インキュベートして、非特異的結合を防止する。次に、Biomek FXを用いて、PBMCプレートからの約20μL(uL)の上清又は全血(WB)プレートからの約40μL(uL)の上清を、カラム1〜11からMSDプレートのカラム1〜11に移す。約20μL(uL)のTNF-α標準(Cat No. 210-TA；R&D Systems Inc., 614 McKinley Place NE, Minneapolis, MN 55413, USA)をMSDプレートのカラム12に添加して、標準較正曲線(約0〜30000pg/mL 最終)を得る。
【０４５７】
全血アッセイの場合、2時間振盪した後、プレートをSkanwasher 300 version B(Skatron Instruments AS. PO Box 8, N-3401 Lier, Norway)で洗浄する。約40μL(uL)の希釈スルホ-TAG抗体(約1μg/mL 最終)を添加し、そのプレートを室温で1時間振盪し、再度上記のように洗浄する。約150μL(uL)の読み取りバッファー(Read Buffer)T(2X)をプレートに添加し、次に、それを、MSD Sector 6000上で読み取る。
【０４５８】
PBMCアッセイの場合、約20μL(uL)の希釈スルホ-TAG 抗体(約1約1μg/mL 最終)を各ウェルに添加し、そのプレート/ウェルを室温で2時間振盪する。最後に、約90μL(uL)のMSD読み取りバッファーP(蒸留水で2.5倍に希釈したもの)を添加し、そのプレートを、MSD Sector 6000上で読み取る。
【０４５９】
データ解析
データ解析は、ActivityBase/XC50モジュール(ID Business Solutions Ltd., 2 Occam Court, Surrey Research Park, Guildford, Surrey, GU2 7QB UK)を用いて実施する。データは、標準化し、式 100*((U-C1)/(C2-C1))[ここで、Uは未知の値であり、C1は高シグナル(0%)対照ウェル(カラム10)の平均であり、C2は低シグナル(100%)対照ウェル(カラム11)の平均である]を用いて、阻害(%)として表す。曲線の当てはめは、以下の式を用いて行う：y = A+((B-A)/(1+(10^x/10^C)^D))[ここで、Aは最小応答であり、Bは最大応答であり、Cはlog10(IC50)であり、Dはヒル勾配(Hill slope)である]。各化合物についての結果は、pIC50値(上記式における-C)として記録する。
【０４６０】
TNF-α(TNF-アルファ)IGENアッセイ
全血又はPMBCアッセイプレートのいずれかから得た約50μLの上清を、96ウエルポリプロピレンプレートに移す。各プレートは、TNF-α標準曲線(約0〜30000pg/mL：R+D Systems, 210-TA)をさらに含んでいる。約50μL(uL)のストレプトアビジン/ビオチニル化抗TNF-α抗体混合物、約25μLのルテニウム標識抗TNF-αモノクローナル及び約100μLのPBS(0.1%ウシ血清アルブミン含有)を各ウエルに添加し、プレートを密封して、約2時間振とうした後、IGEN装置で読み取る。
【０４６１】
TNF-α(TNF-アルファ)ELISAアッセイ(酵素結合免疫吸着アッセイ)
ヒトTNF-αは、市販のアッセイキット(AMS Biotechnology, 211-90-164-40)を製造業者の指示に従って用いてアッセイすることができるが、TNF-α較正曲線は、Pharmingen TNF-α(Cat No. 555212)を用いて調製した。
【０４６２】
インビボ生物学的アッセイ
上記インビトロ酵素PDE4B阻害アッセイ又は概して類似したアッセイは、生物学的活性の一次試験とみなすべきである。しかしながら、いくつかの付加的なインビボ生物学的試験について以下に記載するが、そのインビボ生物学的試験は、任意選択的であり、活性又は効力又は副作用についての本質的な判断基準ではなく、これまでも必ずしも実施されているわけではない。
【０４６３】
インビボアッセイA：
アトピー性皮膚炎のブタモデルにおける局所適用された化合物の活性：ブタにおけるジニトロフルオロベンゼン(DNFB)誘発遅延型過敏(DTH)反応に対する皮膚局所投与された化合物の効果
一般的な試験設計：
接触過敏症のブタDTH(遅延型過敏)モデルは、ヒトにおけるアトピー性皮膚炎の病理を模倣するために、ブタにおけるTh2-媒介炎症性応答を利用する。該モデルでは、皮膚に局所投与された化合物の去勢された雄ヨークシャーブタの急性DTH(遅延型過敏)応答に対する潜在的な抗炎症性効果を測定する。
【０４６４】
このアッセイにおいては、一般に、第-12日及び第-5日に、DMSO:アセトン:オリーブ油(約1:5:3)に溶解させた約10%(w/v)ジニトロフルオロベンゼン(DNFB)(約40mg DNFB、全体で400マイクロリットル)を耳(外側)及び鼠径部(内側)に局所適用することによって、ブタ(飼育されたヨークシャーブタ、感作時15〜18kg、去勢された雄)を感作する。次に、当該ブタの毛を剃った背中の無作為抽出された部位に適用された約0.6%(w/v)DNFB(90μg/部位；各部位は、マーキングペンで作成した格子模様によって識別され、また、番号が付けられている)を用いて、そのブタをチャレンジする。
【０４６５】
チャレンジ当日、チャレンジ部位に、チャレンジの約2時間前と約6時間後に処理を施し(PDE4阻害薬を含んでいるDMSO/アセトン溶液/懸濁液の場合、薬剤に対する暴露を最大にするため)、又は、チャレンジの約30分前と約6時間後に処理を施す(PDE4阻害薬を含んでいる局所用軟膏又はクリームの場合、臨床的により関連した処理プロトコルを表している)。
【０４６６】
チャレンジの24時間後及び48時間後、反応の最も幅の広い部位の直径を測定することにより試験部位を紅斑の強度及び範囲について視覚的に評価し、紅斑の強度及び紅斑の範囲のそれぞれについて、0〜4の点数を割り当てる。硬結(腫れの尺度)にも、0〜4の点数を付ける。紅斑の強度、紅斑の範囲及び硬結についての点数は、以下の基準に従って割り当てる。紅斑の強度：0=正常、1=最小限、かろうじて見える、2=軽微、3=中程度、4=重度。紅斑の範囲(隆起していない)：0=浮腫なし、1=ピンヘッドの大きさの斑、2=ヒラマメの大きさの斑、3=融合性の斑、4=部位全体に広がっている。硬結(触診可能)：0=正常、1=ピンヘッドの大きさの小結節、2=柔らかいヒラマメ(doughy lentil)の大きさの小結節、3=融合性の堅い小結節、4=堅い病変が広がっている。約24時間及び48時間の時点における視覚による点数の合計には、紅斑の強度、紅斑の範囲及び硬結についての個々の点数が含まれている；従って、各部位についての最大合計点数は、12となるであろう。高い合計点数によって、概して、高い炎症性反応を示すことができる。視覚による点数には、多少の不正確さ/誤差が伴っている。
【０４６７】
格子模様上の隣接する対照(プラセボ)と処理部位の間の合計点数における差を計算する(詳細については、「実験設計(experimental design)」を参照されたい)。次に、この差の値を用いて、対照(プラセボ)部位についての合計点数と比較して抑制(%)を求める。その差の値がより大きなマイナスになれば、計算された抑制率は大きくなる。平均合計点数の抑制(%)(平均合計点数と比較した抑制(%))を計算することができる。
【０４６８】
チャレンジの約24時間後及び48時間後、処理部位は、さらにまた、場合により、病変の範囲についても視覚的に評価することができる.。
【０４６９】
実験設計
各ブタの背中上に8行×3列の格子模様を描く。背中のさまざまな場所で皮膚の厚みは潜在的に異なっているので、処理及びその対照は、体系的な方法で、各行/列に割り当てた。具体的にいえば、各行に、処理とその対照を含ませた(3列内のそれぞれについて、n=1又は2)。行の割り当ては、ブタ全体にわたって無作為化して、処理がいつもブタの背中の同じ領域とはならないようにした。列の割り当ても無作為化した。1列当たりの処理の数(1又は2のいずれか)を無作為に選択し、処理と対照の割り当ても3つの列にわたって無作為化した。
【０４７０】
データ解析
適切な統計的解析には、実験設計の特徴が組み入れられる。それは、包括的に、乱塊法(randomized block design)として知られている(ここで、ブロックは、格子模様上の行である)。各行について、処理区の反応の平均と対照区の反応の平均を計算する。処理と対照の間の差(d)を求める。これが、応答変数である。各処理及びブタについての一連の差を、2要因分散分析(ANOVA)を用いて解析する(ここで、ブタと処理が要因である)。各処理群の平均差を、2要因ANOVAを用いて0に対して検定する；p値が0.05未満であれば、有意であると見なされる。(しかしながら、試験の数が与えられれば、正しくないポジティブな結果が得られる可能性から保護するために、有意なp値のカットオフとして「<0.01」を場合により用いてもよい(しかし、必然ではない))。
【０４７１】
乱塊法の特徴を組み入れていない統計的解析は、一般に、強力ではない(即ち、p値が大きくなる傾向を有する)。例えば、全てのブタの全ての行及び列にわたって処理区と対照区のデータをプールし、処理区対対照区についてのt-検定を実施すれば、比較的分散の大きな評価が得られると予想されるが、それは、ブタ内又はブタ間の異質性が分散の一部となるからである。当該差に対する2要因ANOVAにおいては、ブタ内及びブタ間の影響が分散から取り除かれ、その結果、より強力な検定となる。「Statistics for Experimenters, Box, Hunter and Hunter, 2nd edition, chapter 4 (Wiley and Sons, 2005)」を参照されたい。
【０４７２】
データは、変化(調和させた対の点数における平均差)及びp値(SASソフトウェアによる2要因ANOVA)として供する。
【０４７３】
結果：ブタDTHアッセイ - 試験番号8
単独の特定の軟膏剤組成物(これは、以下に開示されている組成物実施例1又は組成物実施例3(軟膏剤D又は軟膏剤D2)であり、2%w/wの本発明化合物(実施例237)と白色ワセリンとST-Cyclomethicone 5-NFTMを含んでいる)は、48時間の時点においては、有意に(p<0.05)、炎症の点数を抑制したが、24時間の時点では、抑制しなかった(プラセボ/対照=参照組成物実施例2又は4=プラセボ軟膏剤AP又はAP2、これらは、以下に開示されている)。ラベル「改質白色ワセリン軟膏剤(Modified White Petrolatum Ointment)」が付けられている下記表中の結果を参照されたい。
【０４７４】
単独の特定のクリーム剤組成物(これは、以下に開示されている組成物実施例5又は組成物実施例7(油中水型クリーム剤Cr-D又は油中水型クリーム剤Cr-D2)であり、とりわけ、プロピレングリコール及び2%w/wの本発明化合物(実施例237)を含んでいる)は、48時間の時点においては、有意に(p<0.05)、炎症の点数を抑制したが、24時間の時点では、抑制しなかった(プラセボ/対照=参照組成物実施例6又は8=プラセボ油中水型クリーム剤Cr-AP又はCr-AP2、これらは、以下に開示されている)。ラベル「クリーム剤(Cream)」が付けられている下記表中の結果を参照されたい。
【表５】
2009510043.tif 000073
【０４７５】
結果：ブタDTHアッセイ - 試験番号9
単独の特定の軟膏剤組成物(これは、以下に開示されている組成物実施例3又は組成物実施例1(軟膏剤D2又は軟膏剤D)であり、2%w/wの本発明化合物(実施例237)と白色ワセリンとST-Cyclomethicone 5-NFTMを含んでいる)は、24時間及び48時間の時点において、有意に(p<0.05)、炎症の点数を抑制した(プラセボ/対照=参照組成物実施例4又は2=プラセボ軟膏剤AP2又はAP、これらは、以下に開示されている)。ラベル「改質白色ワセリン軟膏剤(Modified White Petrolatum Ointment)」が付けられている下記表中の結果を参照されたい。
【０４７６】
単独の特定のクリーム剤組成物(これは、以下に開示されている組成物実施例7又は組成物実施例5(油中水型クリーム剤Cr-D2又は油中水型クリーム剤Cr-D)であり、とりわけ、プロピレングリコール及び2%w/wの本発明化合物(実施例237)を含んでいる)は、多少抑制しているように見えた(負の変化が観察された)が、その差(p≧0.05)は、統計的な有意には達しなかった(プラセボ/対照=参照組成物実施例8又は6=プラセボ油中水型クリーム剤Cr-AP2又はCr-AP、これらは、以下に開示されている)。ラベル「クリーム剤(Cream)」が付けられている下記表中の結果を参照されたい。
【表６】
2009510043.tif 000074
【０４７７】
上記ブタDTHモデル(インビボアッセイA)において明らかな活性を示す化合物又は医薬組成物は、アトピー性皮膚炎(例えば、ヒトにおけるアトピー性皮膚炎)の治療及び/又は予防において、皮膚局所投与による潜在的な有用性を有し得る。インビボアッセイAが予備的な性質を有していること、及び、該アッセイを繰り返し実施した場合に結果において潜在的に誤差と変動が存在するということは、留意される(例えば、試験8の結果と試験9の結果を比較して参照されたい)。
【０４７８】
インビボアッセイ1：  ラットでのLPS誘発肺好中球増加症：経口投与PDE4阻害薬の効果
肺好中球流入は、慢性気管支炎及び/又は肺気腫が関与し得る慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの肺疾患の群に対する重要な要素であると考えられる(G.F. Filley, Chest. 2000; 117(5); 251s-260s)。この好中球増加症モデルの目的は、エーロゾル化リポ多糖類(LPS)の吸入によって誘発された好中球増加症に対する経口投与PDE4阻害薬のインビボでの潜在的な抗炎症効果を調べることにあり、これは、COPDの好中球炎症成分をモデル化している。科学的背景については、下記の文献の項を参照されたい。
【０４７９】
体重約300〜400gの雄ルイスラット(Charles River, Raleigh, NC, USA)を、(a)例えば水中の約0.5%メチルセルロース(「Sigma-Aldrich, St Louis, MO, USA」から入手可能)に懸濁させた被験化合物の水溶液、又は、(b)ビヒクルのみを、投与容量約10mＬ/kgで経口投与することで前処理する。例えば、2.0、0.4、0.08、0.016及び0.0032mg/kgというPDE4阻害薬のおおよその用量(又は、約10、2.0、0.4、0.08及び0.016mg/kg)を用いて、用量-応答曲線を作成することができる。前処理から約30分後、約100μg/mL(約100ug/mL)のLPS溶液を入れたネブライザーから生成されるエーロゾル化LPS(「Sigma-Aldrich, St Louis, MO, USA」から入手可能な、トリクロロ酢酸抽出によって調製された血清型大腸菌026:B6)に、ラットを曝露する。ラットは、流量約4リットル/分のLPSエーロゾルに、約20分間曝露する。LPS曝露は、およそ長さ45cm×幅24cm×高さ20cmの内寸を有する密閉チャンバ中で行う。ネブライザー及び曝露チャンバは、検定済み換気フードに入れる。LPS曝露から約4時間後に、腹腔内投与で約90mg/kgでのペントバルビタールの過剰投与によってラットを屠殺する。露出した気管への14ゲージ鈍針によって、気管支肺胞洗浄(BAL)を行う。5mLで5回の洗浄を行って、計25mLのBAL液を回収する。総細胞カウント及び白血球分別をBAL液について行って、肺への好中球の流入を計算する。各用量での好中球阻害率(%)(ビヒクルとの比較)を計算し、通常はプリズム・グラフ-パッド(Prism Graph-Pad)を用いて、勾配変化のあるＳ字型用量-応答曲線を得る。その用量-応答曲線を用いて、LPS誘発好中球増加症のPDE4阻害薬による阻害についてのED50値(体重1kg当たりのmg数)を計算する。
【０４８０】
別法：前記手順の別のより簡便な実施形態では、単一経口用量10mg/kg、又は、より一般的には、1.0mg/kg又は0.3mg/kgのPDE4阻害薬(又は、ビヒクル)をラットに投与し、その特定の用量について、好中球阻害率(%)を計算し、報告する。
【０４８１】
文献：
Filley G.F. Comparison of the structural and inflammatory features of COPD and asthma. Chest. 2000; 117(5) 251s-260s.
Howell RE, Jenkins LP, Fielding LE, and Grimes D. Inhibition of antigen-induced pulmonary eosinophilia and neutrophilia by selective inhibitors of phosphodiesterase types 3 and 4 in brown Norway rats. Pulmonary Pharmacology. 1995; 8: 83-89.
Spond J, Chapman R, Fine J, Jones H, Kreutner W, Kung TT, Minnicozzi M. Comparison of PDE 4 inhibitors, Rolipram and SB 207499 (Ariflo?), in a rat model of pulmonary neutrophilia. Pulmonary Pharmacology and Therapeutics. 2001; 14: 157-164. 
Underwood DC, Osborn RR, Bochnowicz S, Webb EF, Rieman DJ, Lee JC, Romanic AM, Adams JL, Hay DWP, and Griswold DE. SB 239063, a p38 MAPK inhibitor, reduces neutrophilia, inflammatory cytokines, MMP-9, and fibrosis in lung. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000; 279: L895-L902.
インビボアッセイ2：嘔吐のラット異食モデル
背景：選択的PDE4阻害薬は、多くの免疫細胞(例えば、リンパ球、単核球)のcAMPの細胞内レベルを高めることで、種々のインビトロ及びインビボモデルで炎症を阻害すると考えられている。しかしながら、数種の動物での一部のPDE4阻害薬の副作用は嘔吐である。炎症の多くのラットモデルが十分に特性決定されていることから、それらを各種手順で用いて(例えば、上記インビボアッセイ1を参照されたい)、PDE4阻害薬の有益な抗炎症効果を示すことができる。しかしながら、ラットには嘔吐応答は生じないことから(ラットには嘔吐反射がない)、PDE4阻害薬の有益な抗炎症効果と嘔吐との間の関係をラットで直接調べることは困難である。
【０４８２】
しかしながら、1991年に、タケダ(Takeda)ら(下記の文献の項を参照されたい)によって、ラットにおいて異食応答が嘔吐と同様であることが示された。異食は、ラットでの病気に対する行動的応答であり、ラットは、毒物の吸収を助ける可能性がある土又は特には粘度(例えば、カオリン)などの非栄養物を食べる。異食は、運動及び化学物質(特に、ヒトにおいて催吐性である化学物質)によって誘発することができ、ヒトにおいて嘔吐を阻害する薬剤によって薬理的に阻害することができる。ラット異食モデル(インビボアッセイ2)は、(別の集合の)ラットでのインビボ抗炎症アッセイ(例えば、上記インビボアッセイ1)に対応する薬理的に関連のある用量で、PDE4阻害に対するラットの異食応答のレベルを求めることができる。
【０４８３】
同じ動物種で抗炎症アッセイ及び異食アッセイを一緒に行うことで、本発明の化合物/塩のラットでの「治療指数」(TI)に関するデータを得ることができる。ラットTIは、例えば、(a)アッセイ2からの潜在的催吐性異食応答のED50用量の、(b)ラット抗炎症ED50用量(例えば、インビボアッセイ1などでラット好中球増加症阻害によって測定)に対する比として計算することができ、TI比が相対的に大きいということは多くの抗炎症用量での催吐性が低いことを示している。それによって、抗炎症効果を有する本発明の化合物又は塩の、非催吐性又は低催吐性である医薬用量を選択することが可能となると考えられる。しかしながら、低催吐性PDE4阻害薬化合物を得ることは本発明にとって本質的なものではないということは、認識される。
【０４８４】
手順：実験の初日に、床敷きや「強化」のないケージ内で個別に飼育する。ラットは、ワイヤースクリーンによってケージ床から離した状態とする。標準ラット飼料及びクレーペレットの入った予め秤量した飼料カップをケージに入れる。クレーペレット(「Languna Clay Co, City of Industry, CA, USA」から入手可能)は、飼料ペレットと同じ大きさ及び形状のものである。ラットをクレーに72時間馴致させ、その間にカップ並びにケージからの飼料及びクレーの残屑を、最高精度0.1gまで測定可能な電子天秤で1日1回秤量する。72時間の馴致期間終了までに、ラットはクレーペレットには興味を示さない。
【０４８５】
72時間経過後、ラットを清浄なケージに入れ、飼料カップを秤量する。まだ定期的にクレーを摂取しているラットは試験から除外する。暗サイクル(動物が活動的で摂食しなければならない時期)の直前に、動物を処理群に分け、1種類の用量の本発明の化合物/塩(異なる処理群には異なる用量)又はビヒクルのみを、約2mＬ/kgの投与容量で経口投与する。この経口投与では、化合物/塩は、例えば水中の約0.5%メチルセルロース(「Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA」から入手可能)の中の懸濁液の形態でありうる。飼料カップ及びクレーカップ並びにケージ残屑を翌日に秤量し、各個別の動物が夜間に消費したクレー及び飼料の総量を計算する。
【０４８６】
最初にデータを、異食応答について動物が陽性であるか陰性である計数型反応に変換することで、用量-応答を計算する。ラットは、その対照群の平均よりクレー消費量が0.3g以上である場合には、「異食陽性」である。D50値は、通常、スタティスティカ(Statistica)ソフトウェア統計パッケージによって行われるロジスティック回帰を用いて計算する。次に、mg/kg(体重)での異食応答ED50値を計算することができる。
【０４８７】
異食応答ED50値は、ラットに経口投与された同じ化合物の好中球増加症阻害ED50値(上記インビボアッセイ1により測定可能)と比較することができ、そして、ラットにおける治療指数(TI)を次のとおり算出することができる：
【数１】
2009510043.tif 000075
【０４８８】
一般に、このようにして計算される治療指数(TI)は、フェレットで計算されるTI(D20/D50)と実質的に異なっている可能性があり、例えば、(拘束されるものではないが)フェレットで計算されるTI(D20/D50)よりも実質的に高い可能性がある(下記のインビボアッセイ4を参照されたい)。
【０４８９】
あるいは、例えばより簡便な試験のため、インビボアッセイ2(異食症)は、試験化物の単一経口用量(例えば、10mg/kg経口)のみを用いてもよい。
【０４９０】
文献：
Beavo JA, Contini, M., Heaslip, R.J. Multiple cyclic nucleotide phosphodiesterases. Mol Pharmacol. 1994; 46:399-405.
Spond J, Chapman R, Fine J, Jones H, Kreutner W, Kung TT, Minnicozzi M. Comparison of PDE 4 inhibitors, Rolipram and SB 207499 (ArifloTM), in a rat model of pulmonary neutrophilia. Pulmonary Pharmacology and Therapeudtics. 2001; 14:157-164. 
Takeda N, Hasegawa S, Morita M, and Matsunaga T. Pica in rats is analogous to emesis: an animal model in emesis research. Pharmacology, Biochemistry and Behavior. 1991; 45:817-821.
Takeda N, Hasegawa S, Morita M, Horii A, Uno A, Yamatodani A and Matsunaga T. Neuropharmacological mechanisms of emesis. I . Effects of antiemetic drugs on motion- and apomorphine-induced pica in rats. Meth Find Exp Clin Pharmacol. 1995; 17(9) 589-596. 
Takeda N, Hasegawa S, Morita M, Horii A, Uno A, Yamatodani A and Matsunaga T. Neuropharmacological mechanisms of emesis. II . Effects of antiemetic drugs on cisplatin-induced pica in rats. Meth Find Exp Clin Pharmacol. 1995; 17(9) 647-652.
インビボアッセイ3：ラットでのLPS誘発肺好中球増加症：気管内投与PDE4阻害薬の効果
このアッセイは、肺での炎症(特定的には、リポ多糖類(LPS)誘発好中球増加症)の動物モデルであり、それによって、気管内(i.t.)投与PDE4阻害薬による推定好中球増加症阻害(抗炎症効果)の試験ができる。PDE4阻害薬は、好ましくは、乾燥粉末又は湿懸濁液の形態である。i.t.投与は、肺への局所投与を可能とする吸入投与の一つのモデルである。
【０４９１】
動物：雄CD(スプレーグ・ドーリーラット由来)ラット(「Charles River, Raleigh, NC, USA又はCharles River, United Kingdom」によって供給された)を、ケージ当たりラット5匹の群で飼育し、床敷き/巣造り材料を定期的に交換しながら入荷から少なくとも5日間馴致させ、SDS飼料R1ペレット化食を自由に与え、低温殺菌した動物用飲料水を毎日交換して摂取させる。
【０４９２】
乾燥粉末投与用の装置：投与針と注射器の間の使い捨て3方タップ。気管内投与装置(3方無菌タップ(Vycon Ref 876.00)又はPenn Century乾燥粉末吸入器PD-4)を秤量し、薬剤混合物又は吸入グレード乳糖(ビヒクル対照)をタップに加え、タップを閉じて薬剤の損失を防ぎ、タップを再度秤量してタップ中の薬剤の重量を求める。投与後、タップを再度秤量して、タップから放出された薬剤の重量を求める。針、すなわちルアーハブ付きの19ゲージ152mm(6インチ)長のシグマ(Sigma)Ｚ21934-7注射針を加工によって切断して約132mm(5.2インチ)とし、先端を丸めて、それによるラットの気管への損傷を防止し、薬剤投与の前後に針を秤量することで、投与後に針に薬剤が保持されていないことを確認する。
【０４９３】
湿懸濁液投与用の装置：これは上記と同様であるが、先端が針軸に対して若干傾斜している平滑投与針を用い、針の中に可撓性プラスチック製ポルテックス(portex)カニューレを挿入した。
【０４９４】
薬剤及び材料：リポ多糖類(LPS)(血清型：0127：B8)をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に溶解させる。PDE4阻害薬を、好ましくは、例えば上記の「微粉化例」に従って粒径を小さくした形態(例えば、微粉化形態)用いる。
【０４９５】
薬剤の乾燥粉末投与の場合、薬剤及び吸入グレード乳糖を含んでいる上記「乾燥粉末製剤例」を、場合により用いることができる。使用可能な1種類の適切な吸入グレード乳糖は、10%の微粉度を有する(マルバーン(Malvern)粒径による測定で15um(15ミクロン)以下の材料が10%)。
【０４９６】
薬剤(水性)の湿懸濁液は、必要量のビヒクルを薬剤に加えることで調製することができる。使用するビヒクルは、例えば、生理食塩水単独又は生理食塩水/tween(例えば0.2%tween 80)の混合物である。その湿懸濁液を、通常は約10分間超音波処理してから使用に供する。
【０４９７】
準備及びPDE4阻害薬の投与：ラットを密閉パースペックスチャンバに入れ、イソフルラン(4.5%)、亜酸化窒素(3リットル/分)及び酸素(1リットル/分)の気体混合物に曝露することで、該動物に麻酔を施す。麻酔を施したら、その動物をステンレス製のi.t.投与支持台上に載せる。動物を背中で約35°の角度に位置決めする。光を喉の外側に対して傾けることで、気管がはっきり見えるようにする。口を開け、上部気道の開きを肉眼で観察する。PDE4阻害薬の湿懸濁液及び乾燥粉末の投与については、下記のように手順を変える。
【０４９８】
湿懸濁液での投与：ポルテックスカニューレを、ラット気管に注意深く挿入しておいた先の丸い金属投与針によって導入する。該動物に、投与針によってビヒクル又はPDE4阻害薬を気管内投与し、異なる薬剤群ごとに新しい内部カニューレを用いる。製剤は、投与針に取り付けた注射器を用いて、気管にゆっくり(約10秒)投与する。
【０４９９】
乾燥粉末での投与：一次分岐から約1cm上に来るように決められた所定の箇所まで、ラットの気管に気管内投与装置(3方滅菌タップ装置Vycon 876.00又はPenn Century乾燥粉末吸入器PD-4)及び針を挿入する。別のオペレータが、指定位置で針を保持しながら、タップから薬剤を全量排出するために、注射器を押すことで(理想的には動物が息を吸い込むのと同時に)、(3方タップを用いて)空気4mＬを2回送る。(あるいは、Penn Century乾燥粉末吸入器を用いて、2×3mLの空気を送達する)。投与後、針及びタップ又は装置を気道から外し、タップを閉じて、残っている薬剤がタップから出るのを防ぐ。
【０５００】
湿懸濁液又は乾燥粉末を投与した後、該動物を台から降ろし、麻酔の効果から回復する絶えずまで観察する。該動物を保持ケージに戻し、飼料及び飲料水を自由に摂取させる。動物を観察し、異常行動変化を全て記録する。
【０５０１】
LPSへの曝露：ビヒクル対照又はPDE4阻害薬のi.t.投与から約2時間後、ラットを密閉パーススペックス容器に入れ、LPSのエーロゾル(ネブライザー濃度約150μg・mL-1=約150ug/mL)に約15分間曝露する。LPSのエーロゾルはネブライザー(DeVilbiss, USA)によって発生させ、それをパーススペックス曝露チャンバ中に導入する。15分間のLPS曝露期間後、該動物を保持ケージに戻し、飼料及び飲料水を自由に摂取させる。
【０５０２】
[代替的な実施形態では、i.t.投与から2時間未満(例えば、約30分)で、ラットをLPSに曝露することができる。さらに別の実施形態では、ビヒクル又はPDE4阻害薬によるi.t.投与から2時間を超えて(例えば、約4〜約24時間後)、ラットをLPSに曝露して、PDE4阻害薬が作用の長い持続期間を有するか否かを調べることができる(必須ではない)]。
【０５０３】
気管支肺胞洗浄：LPS曝露から約4時間後、ナトリウムペントバルビトン(腹腔内)の過剰投与によって動物を屠殺する。ポリプロピレン管を用いて気管支にカニューレを挿入し、ヘパリン処理した(25単位/mL)リン酸緩衝生理食塩水(PBS)5mＬで3回、肺を洗浄する(洗い流す)。
【０５０４】
好中球カウント：気管支肺胞洗浄(BAL)サンプルを約1300rpmで約7分間遠心する。上清を除去し、得られた細胞ペレットを約1mLのPBSに再懸濁させる。再懸濁BAL液約100μL(約100uL)を細胞スピンホルダーに入れることで再懸濁液の細胞スライドを調製し、次に、約5000rpmで約5分間遠心する。スライドを風乾し、リーシュマン染色で染色して(約20分間)、分別細胞計数ができるようにする。再懸濁液から、総細胞数もカウントする。これら2種類のカウントから、BAL中の好中球の総数を求める。PDE4阻害薬誘発の好中球増加症阻害の尺度とするため、ビヒクル投与ラットとPDE4阻害薬投与ラットでの好中球カウントの比較を行う。
【０５０５】
投与段階で用いるPDE4阻害薬の用量を変えることで(例えば、PDE4阻害薬0.2又は0.1mg/kgを、例えば0.01mg/kgに下げる)、用量-応答曲線を得ることができる。
【０５０６】
インビボアッセイ4：非麻酔フェレットにおける経口投与されたPDE4阻害薬の治療指数の評価
1.1：材料
この試験では、以下の材料を用いることができる。
【０５０７】
一定容量 (約1mL)のアセトンに溶かし、次に、最終容量の約20%までクレモホル(cremophor)を加えることにより、PDE4阻害薬を経口(p.o.)投与用に調製する。その溶液上に窒素ガス流を導入することで、アセトンを蒸発させる。アセトンが除去されたら、蒸留水を加えて該溶液を最終容量とする。
【０５０８】
LPSをリン酸緩衝生理食塩水に溶解させる。
【０５０９】
1.2：動物
雄フェレット(Mustela Pulorius Furo、体重1〜2kg)を輸送し、7日間以上馴致させる。飼料はSDS飼料Cペレット化飼料を含み、それを自由に摂取させ、WhiskersTMキャットフードを週に3回与える。該動物には、低温殺菌した動物用飲料水を与え、毎日取り換える。
【０５１０】
1.3：実験プロトコール
1.3.1：PDE4阻害薬の投与
PDE4 阻害薬は、投与容量約1mＬ/kgを用いて経口(p.o.)投与する。フェレットを終夜絶食させる。ただし飲料水は自由に摂取させる。該動物には、喉の奥に食道まで送り込んだ約15cmの投与針を用いてビヒクル又はPDE4阻害薬を経口投与する。投与後、該動物を、パーススペックスドアを取り付けた保持ケージに戻して観察できるようにし、飲料水は自由に摂取させる。該動物を絶えず観察し、嘔吐事象(吐き気及び嘔吐)又は行動変化を記録する。該動物は、経口投与から約60〜90分間、飼料を摂取できるようにしておく。
【０５１１】
1.3.2：LPSへの曝露
化合物又はビヒクル対照を経口投与してから約30分後、フェレットを密閉パースペックス容器に入れ、LPSのエーロゾル(約30μg/mL=約30ug/mL)に約10分間曝露する。LPSのエーロゾルは、ネブライザー(DeVilbiss, USA)によって発生させ、それをパースペックス曝露チャンバに導入する。10分間の曝露期間後、該動物を保持ケージに戻し、飲料を自由に摂取させ、また、後の段階で、飼料を自由に摂取させる。動物の全般的観察を、経口投与から少なくとも2.5時間続ける。全ての嘔吐事象及び行動変化を記録する。
【０５１２】
1.3.3：気管支肺胞洗浄及び細胞カウント
LPS曝露から約6時間後、ナトリウムペントバルビトンを腹腔内に過剰投与することで動物を屠殺する。次に、気管にポリプロピレン管を用いてカニューレを挿入し、肺をヘパリン処理(10単位/mL)リン酸緩衝生理食塩水(PBS)約20mＬで2回洗浄する。気管支肺胞洗浄(BAL)サンプルを、約1300rpmで約7分間遠心する。上清を除去し、得られた細胞ペレットを、約1mＬのPBSに再懸濁させる。再懸濁液の細胞スメアを準備し、リーシュマン染色で染色して、分別細胞カウントができるようにする。残りの再懸濁サンプルを用いて、総細胞カウントを行う。これから、BALサンプル中の好中球総数を求める。
【０５１３】
1.3.4：薬力学的読み出し
以下のパラメータを記録する：
(a)  LPS誘発肺好中球増加症の阻害(%)、これによって、50%阻害をもたらすPDE4阻害薬の用量(D50)を求める；
(b)  嘔吐の発症 - 嘔吐及び吐き気の回数をカウントして、嘔吐の20%発生率をもたらすPDE4阻害薬の用量(D20)を求める；
(c)  治療指数(TI)、これは、本アッセイを使用し、下記式を用いて各PDE4阻害薬について算出する。
【数２】
2009510043.tif 000076
【０５１４】
ここで留意すべきことは、このインビボアッセイ4を用いて計算されるフェレット治療指数(TI)(D20/D50)は、ラット経口炎症及び異食アッセイ1＋2を用いて計算されたラットTI(50/50)値と実質的に異なっている可能性があり、例えば、(拘束されるものではないが)ラットTI(50/50)値より実質的に低い可能性があるということである。
【０５１５】
本明細書中で引用されている全ての刊行物(この刊行物には、特許及び特許出願が包含されるが、これらに限定されるものではない)は、あたかも、個々の刊行物が、完全に記載されているように参照により本明細書に組み込まれると、それぞれ特定的且つ個別的に示されているように、参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０５１６】
本発明の各種態様を以下の実施例を参照して記載する。これらの実施例は単なる例示にすぎず、本発明の範囲を限定するものと解釈されない。
【０５１７】
この節中の“中間体”は1つ以上の“実施例”の合成に使用するために意図されている中間体化合物の合成を表し得、及び／または“中間体”は式(I)を有する化合物またはその塩の合成の際に使用され得る中間体化合物の合成を表し得る。“実施例”は通常本発明の例示化合物または塩、例えば式(I)を有する化合物またはその塩である。
【０５１８】
本明細書中で使用されている略号:
【表７】
2009510043.tif 000077
【０５１９】
一般的な実験詳細
本明細書中で使用した機械による方法：
LCMS(液体クロマトグラフィー／質量分析)
ポジティブイオンエレクトロスプレーモードで操作するWaters ZQ質量分析計
質量範囲: 100-1000 amu
UV波長: 215-330 nm
カラム: 3.3 cm×4.6 mm ID(内径)、3 μm(3マイクロメーター) ABZ+PLUS
流速: 3 ml/分
注入容量: 5 μl(5マイクロリッター)
溶媒A : [95% アセトニトリルと5% 水]の混合物中のギ酸の0.05% v/v溶液
溶媒B: [0.1% v/v ギ酸と10mMolar 酢酸アンモニウム]の水溶液
勾配: 溶媒Aと溶媒Bの混合物を以下の勾配プロフィール(混合物中の溶媒Aの%として表示)に従って使用する：0% A/0.7分、0-100% A/3.5分、100% A/1.1分、100-0% A/0.2分。
【０５２０】
本明細書中に示されている保持時間(TRET)は本来変動し得る(例えば、変動は約±0.2分以上であり得る)ことを留意すべきである。変動は、例えばサンプルを別のWaters機にかけたとき、サンプルを同一のWaters機ではあるが１日の異なる時間または僅かに異なる条件でかけたとき、または同一タイプのカラム、同一の流速、注入容量、溶媒及び勾配を使用したときでさえ生じ得る。
【０５２１】
質量分析(Mass directed) autoprep HPLC
通常使用されている分取HPLCカラムは、例えばギ酸を含有する溶離液に対してはSupelcosil ABZplus(10cm×2.12cm 内径; 粒度 5μm = 5マイクロメーター)であり、例えばトリフルオロ酢酸を含有する溶離液に対してはC18カラム(10cm×2.12cm 内径; 粒度 5μm = 5マイクロメーター)である。カラムの末端に取り付けた質量分析計により、溶離した化合物から生ずるピークが検出され得る。
【０５２２】
UV波長 : 通常200-320nm
流速: 20ml/分
注入容量: 0.5〜1ml
勾配系: 溶媒Aと溶媒Bの混合物を5つの一般的な勾配プロフィール(混合物中の溶媒Bの%として表示)の選択に従って使用する。最初は0〜50% 溶媒Bで、完全に溶離させるためにいずれも最後は100% 溶媒Bとする。通常、２つの代替溶媒系、すなわち方法1及び方法2を使用する。
【０５２３】
(方法1)
溶媒A : 0.1% v/vギ酸水溶液
溶媒B : [95% アセトニトリルと5% 水]の混合物中のギ酸の0.05% v/v溶液
この方法により単離される化合物はギ酸塩として単離される場合があると考えられる。
【０５２４】
(方法2)
溶媒A: 0.1% v/vトリフルオロ酢酸水溶液 
溶媒B: アセトニトリル中0.1% v/vトリフルオロ酢酸の溶液
この方法により単離される化合物はトリフルオロ酢酸塩として単離される場合があると考えられる。
【０５２５】
中間体及び実施例
以下の本文中に詳記されていない試薬は化学薬品供給会社、例えばSigma-Aldrichのような設立されている供給会社から市販されている。下記の中間体及び実施例、または上記アッセイに挙げられている出発物質の幾つかについての供給会社、または化学薬品の供給会社の住所及び／またはコンタクト方法の詳細は大体以下の通りである：
- AB Chem, Inc., 547 Davignon, Dollard-des-Ormeaux, Quebec, H9B 1Y4, Canada
- ABCR GmbH & CO. KG, P.O. Box 21 01 35, 76151 Karlsruhe, Germany
- Albemarle Corporation, 451 Florida Street, Baton Rouge, LA 70801, USA;または Albemarle Europe SPRL, Parc Scientific de LLN, Rue du Bosquet 9, B-1348 Louvain-la-Neuve, Belgium
- ACB Blocks Ltd; Kolokolnikov Per, 9/10 Building 2, Moscow, 103045, Russia
- Aceto Color 中間体(カタログ名), Aceto Corporation, One Hollow Lane, Lake Success, NY, 11042-1215, USA
- Acros Organics, A Division of Fisher Scientific Company, 500 American Road, Morris Plains, NJ 07950, USA
- Apin Chemicals Ltd., 82 C Milton Park, Abingdon, Oxon OX14 4RY, United Kingdom
- Apollo Scientific Ltd., Unit 1A, Bingswood Industrial Estate, Whaley Bridge, 
Derbyshire SK23 7LY, United Kingdom
- Aldrich(カタログ名), Sigma-Aldrich Company Ltd., Dorset, United Kingdom, telephone: +44 1202 733114; Fax: +44 1202 715460; ;または、
- Aldrich(カタログ名), Sigma-Aldrich Corp., P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178-9916, USA; telephone: +1-314-771-5765; fax: +1-314-771-5757; ;または
- Aldrich(カタログ名), Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Munich, Germany; telephone: +49 89 6513 0; Fax: +49 89 6513 1169; .
- Alfa Aesar, A Johnson Matthey  Company, 30 Bond Street, Ward Hill, MA 01835-8099, USA 
- Amersham Biosciences UK Ltd, Pollards Wood, Chalfont St Giles, Buckinghamshire HP8 4SP, United Kingdom 
- Arch Corporation, 100 Jersey Avenue, Building D, New Brunswick, NJ08901, USA
- Array Biopharma Inc., 1885 33rd Street, Boulder, CO 80301, USA 
- Art-Chem GmbH:(a) Lininsky prospect 47, Moscow 119991, Russia,または(b) Campus Berlin-Buch, Haus B55, Robert-Roessle Strasse 10, 13125 Berlin, Germany
- AstaTech, Inc., 8301 Torresdale Ave., 19C, Philadelphia, PA 19136, USA
- Austin Chemical Company, Inc., 1565 Barclay Blvd., Buffalo Grove, IL 60089, USA
- Avocado Research, Shore Road, Port of Heysham Industrial Park, Heysham,
Lancashire LA3 2XY, United Kingdom
- Bayer AG, Business Group Basic and Fine Chemicals, D-51368 Leverkusen, Germany
- Berk Univar plc, Berk House, P.O.Box 56, Basing View, Basingstoke, Hants RG21 2E6, United Kingdom 
- Bionet Research Ltd; Highfield Industrial Estate, Camelford, Cornwall PL32 9QZ UK
- Butt Park Ltd., Braysdown Works, Peasedown St. John, Bath BA2 8LL, United Kingdom
- Chemical Building Blocks(カタログ名), Ambinter, 46 quai Louis Bleriot, Paris, F-75016, France
- ChemBridge Europe, 4 Clark's Hill Rise, Hampton Wood, Evesham, Worcestershire WR11 6FW, United Kingdom
- ChemService Inc., P.O.Box 3108, West Chester, PA 19381, USA
- CiventiChem, PO Box 12041, Research Triangle Park, NC 27709, USA
Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, USA
Dynamit Nobel GmbH, Germany; Saville Whittle Ltd(UK agents of Dynamit Nobel), Vickers Street, Manchester M40 8EF, United Kingdomからも入手可能: 
- E. Merck, Germany;またはE. Merck(Merck Ltd), Hunter Boulevard,
- Magna Park, Lutterworth, Leicestershire LE17 4XN, United Kingdom
- Enアミン, 23 A. Motrosova Street, Kiev 01103, Ukraine
- Esprit Chemical Company, Esprit Plaza, 7680 Matoaka Road, Sarasota, FL 34243, USA
- Exploratory Library(カタログ名), Ambinter, 46 quai Louis Bleriot, Paris, F-75016, France
- Fluka Chemie AG, Industriestrasse 25, P.O. Box 260, CH-9471 Buchs, Switzerland
- Fluorochem Ltd., Wesley Street, Old Glossop, Derbyshire SK13 7RY, United Kingdom
- Heterocyclic Compounds Catalog(Florida Center for Heterocyclic Compounds, University of Florida, PO Box 117200, Gainsville, FL 32611-7200 USA 
- ICN Biomedicals, Inc., 3300 Hyland Avenue, Costa Mesa, CA  92626, USA
- Interchim 中間体(カタログ名), Interchim, 213 Avenue Kennedy, BP 1140, Montlucon, Cedex, 03103, France
- Key Organics Ltd., 3, Highfield Indusrial Estate, Camelford, Cornwall PL32 9QZ, United Kingdom
- Lancaster Synthesis Ltd., Newgate, White Lund, Morecambe, Lancashire LA3 3DY, United Kingdom
- Manchester Organics Ltd., Unit 2, Ashville Industrial Estate, Sutton Weaver, Runcorn,
Cheshire WA7 3PF, United Kingdom
- Matrix Scientific, P.O. Box 25067, Columbia, SC 29224-5067, USA
- Maybridge Chemical Company Ltd., Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 0HW, United Kingdom
- Maybridge Combichem(カタログ名), Maybridge Chemical Company Ltd., Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 0HW, United Kingdom
- Maybridge Reactive 中間体(カタログ名), Maybridge Chemical Company Ltd., Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 0HW, United Kingdom
- MicroChemistry Building Blocks(カタログ名), MicroChemistry-RadaPharma, Shosse Entusiastov 56, Moscow, 111123, Russia
- Miteni S.p.A., Via Mecenate 90, Milano, 20138, Italy
- Molecular Devices Corporation, Sunnydale, CA, USA
- N.D. Zelinsky Institute, Organic Chemistry, Leninsky prospect 47, 117913 Moscow B-334, Russia
- Oakwood Products Inc., 1741, Old Dunbar Road, West Columbia, SC, 29172, USA
- OmegaChem Inc., 8800, Boulevard de la Rive Sud, Levis, PQ, G6V 9H1, Canada  
- Optimer Building Block (カタログ名), Array BioPharma, 3200 Walnut Street, Boulder, CO 80301, USA
- Peakdale Molecular Ltd., Peakdale Science Park, Sheffield Road, Chapel-en-le-Frith, High Peak
SK23 0PG, United Kingdom
- Pfaltz & Bauer, Inc., 172 East Aurora Street, Waterbury, CT 06708, USA
- Rare Chemicals(カタログ名), Rare Chemicals GmbH, Schulstrasse 6, 24214 Gettorf, Germany
- SALOR(カタログ名)(Sigma Aldrich Library of Rare Chemicals), Aldrich Chemical Company Inc, 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA
- Sigma(カタログ名), Sigma-Aldrich Corp., P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178-9916, USA; "Aldrich" above for other non-US addresses and other contact details参照
- SIGMA-RBI, One Strathmore Road, Natick, MA 01760-1312, USA
- Synchem OHG Heinrich-Plett-Strasse 40, Kassel, D-34132, Germany
- Syngene International Pvt Ltd, Hebbagodi, Hosur Road, Bangalore, India.
- TCI America, 9211 North Harborgate Street, Portland, OR  97203, USA
- TimTec Corporation(例えば、“TimTec Overseas Stock”), 100 Interchange Boulevard, Newark, DE 19711, USA 
- “TimTec Building Blocks A or B”または“TimTec Stock Library”, TimTec, Inc., P O Box 8941, Newark, DE 19714-8941, USA
- Trans World Chemicals, Inc., 14674 Southlawn Lane, Rockville, MD 20850, USA
- Ubichem PLC, Mayflower Close, Chandlers Ford Industrial Estate, Eastleigh, Hampshire SO53 4AR, United Kingdom
- Ultrafine(UFC Ltd.), Synergy House, Guildhall Close, Manchester Science Park, Manchester M15 6SY, United Kingdom
中間体
中間体1  4-クロロ-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化６７】
2009510043.tif 000078
【０５２６】
Et-C(O)-C(CO2Et)2であるプロパノイルプロパンジオン酸ジエチル[例えば、J. Org. Chem.,(1976), 41(24), 3857参照](2.74g)をホスホリルクロリド(30ml)中に溶解し、トリブチルアミン(3ml)を注意しながら添加し、混合物を110℃に5時間加熱した。ホスホリルクロリドを除去するために混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル(約20ml)中に溶解し、2相が形成されるまでn-ヘキサンを添加した。上相(ジエチルエーテル)を集め、ジエチルエーテル/ヘキサン抽出手順をもう２回繰り返した。合わせたエーテル抽出物を1N HCl溶液(2×50ml)、1N 水酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄し、乾燥し、蒸発させると、(1-クロロプロピリデン)プロパンジオン酸ジエチル(1.61g)が生じた。LCMSはMH+ = 235; TRET = 3.21分を示した。
【０５２７】
(1-クロロプロピリデン)プロパンジオン酸ジエチル(1.61g)及び1-エチル-1H-ピラゾール-5-アミン(0.755g) [例えば、Aldrich Chemical Company, Inc.、Albemarle Corporation、Art-Chem GmbH、Enamine及び／またはTimTec Corporationから入手可能]をトルエン(40ml)中に含む混合物をトリエチルアミン(1.8ml)で処理し、混合物を120℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をホスホリルクロリド(50ml)中に溶解し、110℃で一晩加熱した。ホスホリルクロリドを除去するために混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機相を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧下で蒸発させた。残渣をSPEカートリッジ(シリカ; 50g)を用いてシクロヘキサン中5% 酢酸エチルで溶離させて精製して、標記化合物を黄色油状物(1.22g)として得た。LCMSはMH+ = 282; TRET = 3.40分を示した。
【０５２８】
中間体1(代替合成B)  4-クロロ-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化６８】
2009510043.tif 000079
【０５２９】
(1-クロロプロピリデン)プロパンジオン酸ジエチル(208g)及び1-エチル-1H-ピラゾール-5-アミン(101g)をトルエン(2.65L)中に含む混合物にトリエチルアミン(230ml)を滴下する。混合物を16時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し、固体を濾過により除去する。濾液を減圧下で蒸発させる。残渣をオキシ塩化リン(POCl3, 2.65L)中で16時間加熱還流する。過剰のオキシ塩化リンを減圧下で除去し、冷却した混合物を飽和NaHCO3水溶液(4L)及びEtOAc(1.5L)の混合物に注ぐ。有機相を分離し、水相を更に酢酸エチル(2×1L)で抽出する。合わせたEtOAc抽出物を飽和NaHCO3水溶液(2×2L)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)する。溶媒を減圧下で蒸発させると、粗生成物が生ずる。この粗生成物をヘキサン中3% EtOAcで溶離させるクロマトグラフィー(シリカゲル, 60-120メッシュ, 3.5kg)により精製する。生成物を含有する画分をプールし、蒸発させて、標記化合物を得る。
【０５３０】
中間体2  1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化６９】
2009510043.tif 000080
【０５３１】
4-クロロ-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル(0.50g)(例えば、これは中間体1におけるように製造され得る)を1-メチル-2-ピロリジノン(5ml)中に溶解し、120℃でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩(0.49g)[例えば、これは中間体52Aにおけるように製造され得る、以下参照]及びDIPEA(0.60ml)で一晩処理した。混合物を放冷し、酢酸エチル(3×50ml)と水(50ml)に分配した。有機相を分離し、乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をSPEカートリッジ(例えば、固相は約20gまたは約50gであり得る; 例えばシリカであり得る)を用いてシクロヘキサン中5%〜20% 酢酸エチルで溶離させて精製して、標記化合物を淡黄色固体(0.413g)として得た。LCMSはMH+ = 347; TRET = 3.05分を示した。
【０５３２】
中間体2(代替合成B)  1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化７０】
2009510043.tif 000081
【０５３３】
4-クロロ-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル(36g, 127.8ミリモル)(例えば、中間体1におけるように製造され得る)を1-メチル-2-ピロリジノン(300ml)中に含む溶液にDIPEA(44.5ml, 255.6ミリモル)を添加する。テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(例えば、Peakdale及び／またはCombi-Blocks Inc.から入手可能, 15.5g, 153.3ミリモル)を添加し、反応混合物を撹拌しながら115℃で一晩加熱する。冷却した混合物を水(1200ml)に注ぐと、油状混合物を形成し得る。これをEtOAc(4×250ml)で抽出し、有機抽出物を合わせ、水(50ml)、5% LiCl水溶液(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させる。残渣を2:1 シクロヘキサン:EtOAc(6000ml)、次いで1:1 シクロヘキサン:EtOAc(3000ml)で溶離させるシリカゲル(1kg)クロマトグラフィーにより精製する。生成物を含有する画分をプールし、蒸発させて、標記化合物を得る。
【０５３４】
中間体3  [1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メタノール
【化７１】
2009510043.tif 000082
【０５３５】
1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル(13.80g)[例えば、WO 2004/024728 A2の中間体32及び／または実施例3、及び／またはWO 2005/058892 A1の中間体4参照]をジクロロメタン(75ml)中に含む溶液を窒素雰囲気下0℃で撹拌し、ここにジクロロメタン中の1M 水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液(80ml)を添加した。添加中、反応混合物を5℃以下に維持した後、約0℃で撹拌した。次いで、水性酒石酸ナトリウムカリウム(10%溶液)を添加することにより反応混合物をクエンチし、水(150ml)で希釈し、有機相を分離した。水相を酢酸エチル(2×250ml)で抽出し、合わせた有機物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発させた。残渣を３つの部分に分け、各部分をシリカゲル(100g)を用いてシクロヘキサン中0〜100% 酢酸エチルの勾配で溶離させ、次いで酢酸エチル中0〜20% メタノールで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、適切な画分を合わせ、蒸発させて、標記化合物を白色固体(10.29g)として得た。LCMSはMH+ = 277; TRET = 1.81分を示した。
【０５３６】
中間体4  [1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メタノール
【化７２】
2009510043.tif 000083
【０５３７】
中間体4を、1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル[例えば、WO 2004/02472参照]から中間体3と同様にして製造した。LCMSはMH+ = 291; TRET = 1.76分を示した。
【０５３８】
中間体5  [1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メタノール
【化７３】
2009510043.tif 000084
【０５３９】
中間体5を、1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル(例えば、中間体2におけるように製造され得る)から中間体3と同様にして製造した。
【０５４０】
中間体5の１つの具体的合成:
2つの反応を実施した。第１の反応は以下の通りであった: 窒素下0℃のジクロロメタン(75ml)中の1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル(7.5g)(例えば、中間体2におけるように製造され得る)に温度を0℃に維持しながら、水素化ジイソブチルアルミニウムをトルエン中に含む溶液(1.5M, 43ml)を添加した。添加には9.5分かかった。0℃で撹拌を30分間続けた後、反応物を飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(30ml)でクエンチした。激しく発泡した。混合物はゲル化し、後処理は困難となった。酢酸エチル及び水を添加し、相を分離した。水相を更に酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させると、白色固体(6.13g)が生じた。第２の再現反応は通常同一(添加に9.5分かける)であり、6.59gの生成物が生じた。各反応からの生成物の2つのバッチをそれぞれクロロホルム中に溶解し、濾過した。各再現反応からの溶液を合わせた後、蒸発させて、標記化合物を白色固体(12.57g)として得た。LCMSはMH+ = 305; TRET = 1.84分を示した。
【０５４１】
中間体5(代替合成B)  [1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メタノール
【化７４】
2009510043.tif 000085
【０５４２】
中間体5(代替合成B)方法のスキーム:
【化７５】
2009510043.tif 000086
【０５４３】
中間体5(代替合成B)方法の要約:
注:この方法のすべてまたは殆どは窒素雰囲気下で実施する。重量、容量及び当量はすべて1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルに比例している。
【０５４４】
水素化ホウ素リチウム(3当量, 4.34容量, THF中2M)及びトルエン(4容量)の溶液を64-68℃で撹拌し、ここに1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル(1重量)をTHF(1容量)及びメタノール(9当量, 1.05容量)中に含む溶液を2.5時間かけて添加する。反応をHPLCによりモニターし、通常添加から60分後に完了する。次いで、反応混合物を20±3℃に冷却し、温度を40℃以下に維持しながら、水(3容量)を20分間かけて滴下した後、10.8M NaOH(6.0容量)(10分かけて１滴ずつ)を添加する。次いで、反応物の温度を40±3℃に調節し、少なくとも90分間激しく撹拌する。有機相を分離し、水相をSchottボトルに移す。有機相に水(2.5容量)を添加した後、NaOH(10.8M, 2容量)を添加し、二相を40℃で少なくとも30分間激しく撹拌する。有機相を再び分離し、有機溶液を真空中で3容量まで濃縮すると、生成物は黄色固体として沈澱する。次いで、トルエン(3容量)を添加し、スラリーを真空中で3容量まで濃縮する。次いで、懸濁液を10±3℃に冷却し、少なくとも30分間エージングする。次いで、固体を濾過し、トルエン(3容量)で洗浄する。次いで、生成物を真空中45℃で一定温度まで乾燥する。
【０５４５】
中間体5(代替合成B)手順(1.0Lまたは10.0-L装置で実施可能)
注:この方法のすべてまたは殆どは窒素雰囲気下で実施する。重量、容量及び当量はすべて1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルに比例している。
【０５４６】
1.  容器に窒素をパージする。
【０５４７】
2.  容器にトルエン(4容量)を充填し、添加中3容量をマークする。
【０５４８】
3.  容器にLiBH4(THF中2M, 4.34容量)を充填する。
【０５４９】
4.  内容物を64-68℃に加熱する。
【０５５０】
5.  Schottボトルに1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル(1重量)を充填し、THF(1容量)及びMeOH(1.05容量)を添加し、内容物を溶解させるために撹拌する。
【０５５１】
6.  ステップ5からの溶液をシリコーンチューブを取り付けたペリスタルティックポンプを介して2.5時間かけてLiBH4溶液に添加する。Tintを64-68℃に維持する。
【０５５２】
7.  混合物を64-68℃で50-70分間撹拌する。
【０５５３】
8.  反応物をサンプリングし、一般的なHPLにより完了についてチェックする(通常60分で完了)。この段階で、反応物を20℃で一晩保持してもよい。反応物を70分以上加熱してはならない。70分で冷却し始める。
【０５５４】
9.  容器の内容物を20±3℃に冷却し、水(3容量)をシリコーンチューブを取り付けたペリスタルティックポンプを介して少なくとも20分間かけて容器に添加する。Tint <40℃を確保する。
【０５５５】
10.  内容物を20±3℃に調節し、10.8M 水酸化ナトリウム(6.0容量)をシリコーンチューブを取り付けたペリスタルティックポンプを介して10分間かけて容器に添加し、激しく撹拌する。
【０５５６】
11.  内容物を40±3℃に調節し、少なくとも90分間撹拌した後、相を分離する(分離は<3分)。
【０５５７】
12.  容器から下相の水相を除去する。この段階で有機相を20℃で一晩保持してもよい。
【０５５８】
13.  有機相に水(2.5容量)及びNaOH(10.8M, 2容量)を添加し、二相を40℃で少なくとも30分間撹拌した後、相を分離する。
【０５５９】
14.  容器から下相の水相を除去する。
【０５６０】
15.  容器内容物を真空蒸留を用いて3容量まで濃縮する。
【０５６１】
16.  容器にトルエン(3容量)を添加し、内容物を真空蒸留により3容量まで再濃縮する。
【０５６２】
17.  内容物を10±3℃に冷却し、少なくとも30分間撹拌する。この段階でバッチを一晩保持してもよい。
【０５６３】
18.  生成物を濾別し、トルエン(1×3容量)で洗浄した後、ケーキを吸引乾燥する(濾過時間はいずれも2分未満である)。
【０５６４】
19.  生成物を真空オーブンに移し、真空下45-50℃で一定温度まで乾燥する(乾燥は24時間未満で完了する)。
【０５６５】
20.  [1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メタノールの黄色固体が得られる。
【０５６６】
21.  水相を捨てるために、ステップ12及び14からの水相を容器に充填し、内容物を10±3℃に調節し得る。撹拌溶液を約1時間かけて添加した(発熱に注意)5M H2SO4(11容量)を用いて酸性化する。pH <3をチェックする。
【０５６７】
中間体6          5-(クロロメチル)-1-エチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン
【化７６】
2009510043.tif 000087
【０５６８】
[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メタノール(80mg)(例えば、参照中間体3におけるように製造され得る)を塩化チオニル(1ml)で処理し、80℃で1時間加熱した後、放冷した。橙色溶液を蒸発乾固し、残渣をトルエン(2×5ml)と共沸して、標記化合物を褐色泡状物として得た。メタノール中の化合物のLCMSはMH+ = 291; TRET = 1.90分を示した。これは5-(クロロメチル)-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン誘導体と一致しており、LCMS中メタノールと反応させると対応の5-(メトキシメチル)-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン誘導体が形成される。
【０５６９】
中間体7  5-(クロロメチル)-1-エチル-6-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン
【化７７】
2009510043.tif 000088
【０５７０】
中間体7を、中間体4から中間体6と同様にして製造した。メタノール中の化合物のLCMSはMH+ = 305; TRET = 1.89分を示した。これは5-(クロロメチル)-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン誘導体と一致しており、LCMS中メタノールと反応させると対応の5-(メトキシメチル)-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン誘導体が形成される。
【０５７１】
中間体8  5-(クロロメチル)-1,6-ジエチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン
【化７８】
2009510043.tif 000089
【０５７２】
中間体8は、[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メタノール(例えば、中間体5におけるように製造され得る)から中間体6と同様にして製造され得る。
【０５７３】
中間体8の１つの具体的合成:
[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メタノール(0.120g)(例えば、中間体5におけるように製造され得る)を塩化チオニル(1.5ml)で処理し、溶液を80℃で1.5時間加熱した後、放冷する。反応混合物を濃縮乾固した後、トルエン(5ml)と共沸させると、標記化合物が残る。
【０５７４】
中間体9          1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルバルデヒド
【化７９】
2009510043.tif 000090
【０５７５】
クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)(3.90g)及び酢酸ナトリウム(0.297g)をジクロロメタン(15ml)中に懸濁し、中間体3(1.0g)をジクロロメタン(15ml)中に含む溶液を撹拌しながら一度に添加した。室温で2.5時間後、反応混合物をジエチルエーテル(30ml)で希釈し、上清を暗色ガムからデカントした。不溶性ガムを1:1 ジクロロメタン/ジエチルエーテル(3×30ml)で洗浄した。上清及び有機洗浄液を合わせ、蒸発させると、橙色油状物(1.015g)が生じた。これをジクロロメタン(5ml)中に溶解し、SPEカートリッジ(シリカ; 20g)に充填した。このカートリッジを石油エーテル中20-100% 酢酸エチルの勾配で溶離させた。所望物質を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮して、中間体9をオフホワイト色結晶性固体(0.59g)として得た。LCMSはMH+ = 275; TRET = 2.38分を示した。
【０５７６】
中間体10  1-エチル-5-{[(フェニルメチル)イミノ]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン
【化８０】
2009510043.tif 000091
【０５７７】
中間体9(0.467g)をエタノール(20ml)中に含む溶液を撹拌し、ここにベンジルアミン(0.37ml)を添加し、生じた混合物を18時間加熱還流した。次いで、反応混合物を蒸発させ、残留油をジクロロメタン(10ml)中に溶解し、SPEカートリッジ(シリカ; 10g)に充填した。このカートリッジを石油エーテル中33%、50%及び100% 酢酸エチルの勾配で溶離させた。所望物質を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮して、中間体10を無色油状物(0.62g)として得た。LCMSはMH+ = 364; TRET = 3.13分を示した。
【０５７８】
中間体11  5-(アジドメチル)-1-エチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン
【化８１】
2009510043.tif 000092
【０５７９】
[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メタノール(0.552g)(例えば、中間体3におけるように製造され得る)を塩化チオニル(2ml, 過剰)で処理し、溶液を80℃で2時間加熱した後、放冷した。塩化チオニルを蒸発除去し、生じた固体をトルエン(2×5ml)と共沸すると、黄色固体が残った。
【０５８０】
この固体[5-(クロロメチル)-1-エチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミンであると推定される](50mg)を無水ジメチルスルホキシド(0.20ml)中に含む溶液をアジ化リチウム(9mg)で処理し、溶液を室温で20時間撹拌した。次いで、追加分のアジ化リチウム(15mg)を添加し、室温で更に１日撹拌した後、水(0.25ml)を添加した。溶液をジクロロメタン(2×5ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を疎水性フリット(6ml)に通した後、乾固までブローすると、透明無色なガムが残った。これをジクロロメタン(0.5ml)中に溶解し、SPEカートリッジ(シリカ; 1g)に充填した。このカートリッジをシクロヘキサン中50% 酢酸エチルで溶離させ、所望物質を含有する画分を合わせ、乾固までブローして、標記化合物を透明無色なガム(10mg)として得た。LCMSはMH+ = 302; TRET = 2.06分を示した。
【０５８１】
中間体12  5-(アジドメチル)-1-エチル-6-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン
【化８２】
2009510043.tif 000093
【０５８２】
中間体12を、中間体7から中間体11と同様にして製造した。LCMSはMH+ = 316; TRET = 2.00分を示した。
【０５８３】
中間体13  5-(アジドメチル)-1,6-ジエチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン
【化８３】
2009510043.tif 000094
【０５８４】
中間体13は、5-(クロロメチル)-1,6-ジエチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン(例えば、中間体8におけるように製造され得る)から中間体11と同様にして製造され得ると考えられる。
【０５８５】
中間体13の１つの具体的合成:
[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メタノール(12.57g)(例えば、中間体5におけるように製造され得る)に塩化チオニル(51ml, 83.6g)を添加し、混合物を80℃に加熱した。添加中発泡があり、反応混合物は黄色に変わったが、加熱すると赤色になった。5時間後、過剰の塩化チオニルを蒸発装置を用いて除去し、ワインレッド色の残渣をトルエン(75ml)と共沸させると、5-(クロロメチル)-1,6-ジエチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミンを含有する残渣が残った。
【０５８６】
この残渣をDMF(100ml)中に溶解し、アジ化ナトリウム(4.0g)で処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加した後、約3.5のpHから約8のpHに調節するために2M 水酸化ナトリウム溶液を添加した。酢酸エチルを添加し、相を分離した。水相を更なる酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機物を水、塩化リチウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させると、橙色-褐色油状物が生じた。これを高真空にかけた。これを7734シリカゲル(400ml)を用いてシクロヘキサン:酢酸エチルの3:2混合物で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、２つの生成物(TLCにより測定)を含有する画分を集め、減量して、標記化合物を金色油状物として得た。これは高真空下で結晶化し始めた(9.74g)。LCMSはMH+ = 330; TRET = 2.30分を示した。
【０５８７】
中間体14  5-(アミノメチル)-1-エチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン
【化８４】
2009510043.tif 000095
【０５８８】
5-(アジドメチル)-1-エチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン(0.351g)(例えば、参照中間体11におけるように製造され得る)をエタノール(30ml)中に含む溶液を炭素担持5% パラジウム(ウエット)(0.050g)に添加し、混合物を水素雰囲気下室温で20時間撹拌した。混合物をまずガラス繊維フィルターを介して濾過し、次いでセライトプラグを介して濾過した後、エタノール(約50ml)で洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を蒸発乾固して、標記化合物を汚れた緑色ガム(0.318g)として得た。LCMSはMH+ = 276; TRET = 1.63分を示した。
【０５８９】
中間体15  5-(アミノメチル)-1-エチル-6-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン
【化８５】
2009510043.tif 000096
【０５９０】
中間体15を、中間体12から中間体14と同様にして製造した。LCMSはMH+ = 290; TRET = 1.52分を示した。
【０５９１】
中間体16  5-(アミノメチル)-1,6-ジエチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン
【化８６】
2009510043.tif 000097
【０５９２】
中間体16は、5-(アジドメチル)-1,6-ジエチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン(例えば、中間体13におけるように製造され得る)から中間体14と同様に製造され得ると考えられる。
【０５９３】
中間体16の１つの具体的合成:
水素化フラスコ中の炭素担持10重量% パラジウム(0.4g))にエタノール(10ml)を添加し、次いでエタノール(90ml)中の5-(アジドメチル)-1,6-ジエチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン(4g)(例えば、中間体13におけるように製造され得る)を添加した。次いで、混合物を室温及び大気圧下で撹拌しながら一晩水素化した。次いで、炭素担持パラジウム触媒を２回濾別すると、溶液が生じた。溶媒を蒸発させて、標記化合物を灰色固体(2.59g)として得た。LCMSはMH+ = 304; TRET = 1.63分を示した。
【０５９４】
中間体16A  5-(アミノメチル)-1,6-ジエチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン塩酸塩
【化８７】
2009510043.tif 000098
【０５９５】
中間体16A方法のスキーム:
【化８８】
2009510043.tif 000099
【０５９６】
中間体16A方法の要約
注:この方法のすべてまたは殆どは窒素雰囲気下で実施する。
【０５９７】
[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メタノール(例えば、中間体5(例えば、その代替合成B)におけるように製造され得る)をアニソール中に懸濁し、固体ベンゼンスルホン酸で処理する。この懸濁液を室温で30分間エージングする。塩化チオニルを約20℃で20分間かけて添加し、20分間撹拌する。次いで、反応物をHPLCのためにサンプリングする。生じた5-(クロロメチル)-1,6-ジエチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミンベンゼンスルホネートの溶液をトルエンで処理した後、塩化水素及び二酸化硫黄を除去するために中程度の真空(100 mbar)下に置いた後、過剰の塩化チオニル及びトルエンを共沸除去するために高真空(50 mbar)とする。
【０５９８】
リチウムヘキサメチルジシラジド(LiHMDS)をテトラヒドロフラン中に含む溶液に35-40℃で5-(クロロメチル)-1,6-ジエチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミンベンゼンスルホネートの溶液を約1時間かけて添加し、反応は通常更に10分後完了する。
【０５９９】
混合物を10℃に冷却し、塩酸(5M)を添加する。相を分離し、下相の水相を容器に戻し、有機相は捨てる。メチル-THF(メチル-テトラヒドロフラン)を添加した後、二相混合物のpHを水酸化ナトリウム溶液(10M)を用いて>13に調節する。相を分離し、下相の水相を更なるメチル-THFで逆抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄する。
【０６００】
所望の5-(アミノメチル)-1,6-ジエチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミンの量をイールドアライザーにより定量し、適当な量の濃塩酸を55-60℃で添加する。懸濁液を約50℃で2時間保持した後、3時間かけて10℃まで冷却し、この温度で少なくとも3時間保持する。
【０６０１】
スラリーを濾過し、メチル-THFで洗浄し、一定の重量またはバッチ温度まで60℃で乾燥して、5-(アミノメチル)-1,6-ジエチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン塩酸塩(中間体16A)を得る。
【０６０２】
中間体16Aの詳細手順:(1.0/10L装置で実行し得る)
注:この方法のすべてまたは殆どは窒素雰囲気下で実施する。
【０６０３】
1.  [1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メタノール(1重量)を20-25℃でアニソール(6容量)中に懸濁する。
【０６０４】
2.  ベンゼンスルホン酸(1当量, 0.52重量)を添加する。
【０６０５】
3.  温度を20-25℃に調節し、反応物を30分間エージングする。
【０６０６】
4.  塩化チオニル(1.15当量, 0.45重量, 0.275容量)を20-25℃で約20分間かけて添加する。
【０６０７】
5.  ラインを洗浄するためにアニソール(0.25容量)を使用する。
【０６０８】
6.  20-25℃で20分後サンプリングする。5-(クロロメチル)-1,6-ジエチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミンベンゼンスルホネートのメタノールクエンチから誘導される5-(メトキシメチル)-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン誘導体と比べたとき[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メタノールの<4%が残存しているならば、反応は完了したと判断される。
【０６０９】
7.  容器の充填容量を記録し、トルエン(2容量)を添加する。
【０６１０】
8.  混合物を40℃のジャケット温度まで加熱し、撹拌しながら適度な真空(100 mbar)下で1時間保持する。
【０６１１】
9.  真空を約50 mbarに上昇させ、内容物を上にマークした容量(約7.5容量)まで蒸留する。内容物を50℃以上に加熱してはならない(蒸留時間は約80分間, p = 45-50 mbar, Tint = 20-48℃)。
【０６１２】
10.  反応混合物を20-25℃に冷却し、この段階で保持してもよい。
【０６１３】
11.  この混合物(ステップ10から)を35-40℃で60-70分間かけてTHF中リチウムヘキサメチルジシラジド(THF中1.26M, 6.51容量, 5.73重量)に添加する。
【０６１４】
12.  35-40℃で更に10分後サンプリングする。HPLCにより(メタノールにクエンチした後の)5-(アミノメチル)-1,6-ジエチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミンに比して5-(メトキシメチル)-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン誘導体の<4% が見られたならば反応は完了したと判断される。
【０６１５】
13.  混合物を10℃に冷却し、塩酸(5M, 3.6容量)を20分間かけて添加する。相を10分間激しく撹拌する。
【０６１６】
14.  下相の水相を保持し、上相のアニソール相を捨てる。バッチをこの段階で20-25℃で保持してもよい。
【０６１７】
15.  褐色水相をメチル-テトラヒドロフラン(8容量)で処理する。
【０６１８】
16.  二相混合物に水酸化ナトリウム溶液(約1.8容量, 10M)を添加して、pH >13の水相を得る。温度を30℃に上昇させ、混合物を20分間激しく撹拌する(10L CLR装置での分離時間は5分)。
【０６１９】
17.  相を分離し、下相の水相(黄色)をメチル-テトラヒドロフラン(2容量)で逆洗浄する。水相をサンプリングし、残留5-(アミノメチル)-1,6-ジエチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミンについて分析した後、廃棄する。
【０６２０】
18.  合わせた褐色有機相にブライン(15%w/w NaCl, 2容量)を添加し、二相を30℃で激しく撹拌し、分離する。下相の水相を除去する。
【０６２１】
19.  有機相の容量を測定し、サンプルを採取する。イールドアライザーシステムを使用して、存在する5-(アミノメチル)-1,6-ジエチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミンの絶対量を測定する。
【０６２２】
20.  反応混合物を55-60℃に加熱し、濃塩酸[存在する5-(アミノメチル)-1,6-ジエチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミンに対して1.03当量, 約0.24-0.30容量]で処理する。
【０６２３】
21.  混合物を50-55℃で2時間エージングした後、3時間かけて5-10℃に冷却する。
【０６２４】
22.  混合物を5-10℃で少なくとも3時間エージングする。
【０６２５】
23.  混合物を濾過し、メチル-THF(2×2容量)で洗浄する。生成物の乾燥重量及び収率が得られるまで母液を維持する(約700gの規模で濾過時間はすべて90秒未満である)。
【０６２６】
24.  オフホワイト色固体ケーキを真空オーブンにおいて60℃で一定温度まで乾燥する。
【０６２７】
中間体17  4-クロロ-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化８９】
2009510043.tif 000100
【０６２８】
5-アミノ-1-エチルピラゾール(1.614g, 14.5ミリモル)及び2-(1-エトキシエチリデン)マロン酸ジエチル[J. Am. Chem. Soc., 1931, 53, 1836](3.68g)の混合物をディーン・スターク条件下で150℃で5時間加熱した。混合物にオキシ塩化リン(25ml)を注意深く添加し、生じた溶液を還流下130℃で18時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残留油を冷却しながら注意深く水(100ml)に添加した。生じた混合物をジクロロメタン(3×100ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留油を石油エーテル中5% 酢酸エチルで溶離させるBiotage クロマトグラフィー(シリカ; 90g)により精製した。所望生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮して、中間体17(1.15g)を得た。LCMSはMH+ = 268; TRET = 3.18分を示した。
【０６２９】
中間体18  4-[(1-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-4-ピペリジニル)アミノ]-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化９０】
2009510043.tif 000101
【０６３０】
中間体1(5.0g)をN-メチル-2-ピロリジノン(60ml)中に溶解し、120℃で4-アミノ-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル[Astatech](3.91g)及びDIPEA(7.7ml)で18時間処理した。混合物を放冷し、10%塩化リチウム水溶液(400ml)に注いだ。混合物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、蒸発させると、ガムが生じた。この残渣をSPEカートリッジ(シリカ; 50g)を用いてシクロヘキサン中0-100% 酢酸エチルの勾配で溶離させて精製して、中間体18を淡黄色固体(8.22g)として得た。LCMSはMH+ = 446; TRET = 3.67分を示した。
【０６３１】
中間体19  4-[(1-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-4-ピペリジニル)アミノ]-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化９１】
2009510043.tif 000102
【０６３２】
中間体19を、中間体17及び4-アミノ-1-ピペリジンカルボン酸1 ,1-ジメチルエチルから中間体18と同様にして製造した。LCMSはMH+ = 432 ; TRET = 3.5分を示した。
【０６３３】
中間体20  4-{[1,6-ジエチル-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]アミノ}-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル
【化９２】
2009510043.tif 000103
【０６３４】
中間体18(8.2g)をTHF(60ml)中に溶解した。溶液を水素化ホウ素リチウム(0.7g)及びメタノール(1.3ml)で処理した後、4時間加熱還流した。混合物を冷却し、再び水素化ホウ素リチウム(0.7g)及びメタノール(1.3ml)で処理し、更に2時間加熱還流した。混合物を氷水で冷却し、メタノール(20ml)でクエンチし、室温で1時間撹拌した後、ジクロロメタン(100ml)及び水(100ml)で希釈した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン(100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルと摩砕すると、固体が生じた。これを濾過により集め、乾燥して、中間体20を白色固体(5.2g)として得た。LCMSはMH+= 404; TRET = 2.44分を示した。
【０６３５】
中間体21  4-{[1-エチル-5-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]アミノ}-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル
【化９３】
2009510043.tif 000104
【０６３６】
中間体21を、中間体19から中間体20と同様にして製造した。LCMSはMH+ = 390; TRET = 2.34分を示した。
【０６３７】
中間体22  4-{[5-(アジドメチル)-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]アミノ}-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル
【化９４】
2009510043.tif 000105
【０６３８】
中間体20(5.2g)をDMF(50ml)中に溶解した。溶液をアジ化ナトリウム(1.7g)及び四臭化炭素(8.6g)で処理した。生じた黄色溶液を氷水浴で冷却し、トリフェニルホスフィン(6.9g)をDMF(50ml)中に含む溶液を15分間かけて滴下した。混合物を撹拌し、2.5時間かけて室温まで加温した。溶媒を蒸発により除去し、残渣をジクロロメタン(50ml)で処理した。生じた懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を３つのSPEカートリッジ(シリカ; 50g)を用いてシクロヘキサン中0%-50% 酢酸エチルで溶離させて精製して、中間体22(5.1g)を淡黄色固体として得た。LCMSはMH+ = 429; TRET = 3.00分を示した。
【０６３９】
中間体23  4-{[5-(アジドメチル)-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]アミノ}-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル
【化９５】
2009510043.tif 000106
【０６４０】
中間体23を、中間体21から中間体22と同様にして製造した。LCMSはMH+ = 415; TRET = 2.84分を示した。
【０６４１】
中間体24  4-{[5-(アジドメチル)-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキサミド
【化９６】
2009510043.tif 000107
【０６４２】
中間体22(5.14g)をジオキサン中4M 塩化水素溶液(50ml)で処理した。反応混合物を2時間放置した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン(2×50ml)と共蒸発させた後、ジエチルエーテル(2×50ml)と共蒸発させると、5-(アジドメチル)-1,6-ジエチル-N-4-ピペリジニル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン塩酸塩が生じた[LCMSはMH+ = 329; TRET = 1.80分を示した]。この生成物をジクロロメタン(100ml)中に溶解し、溶液をDIPEA(6.3ml)及びトリメチルシリルイソシアネート(1.8ml)で処理した後、室温で18時間放置した。水(50ml)を添加し、沈澱した固体を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、中間体24(2.6g)を白色固体として得た。LCMSはMH+ = 372; TRET = 2.11分を示した。
【０６４３】
中間体25  4-{[5-(アジドメチル)-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキサミド
【化９７】
2009510043.tif 000108
【０６４４】
中間体25を、中間体23から中間体24と同様にして製造した。LCMSはMH+ = 358; TRET = 1.93分を示した。
【０６４５】
中間体26  4-{[5-(アミノメチル)-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキサミド
【化９８】
2009510043.tif 000109
【０６４６】
中間体24(2.6g)をエタノール(500ml)中に含む懸濁液を活性炭担持10% パラジウム(0.42g)を用いて室温で16時間水素化した。混合物をセライトを介して濾過し、濾過床をエタノールで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を蒸発させて、中間体26(2.1g)を灰色固体として得た。LCMSはMH+ = 345; TRET = 1.68分を示した。
【０６４７】
中間体27  4-{[5-(アミノメチル)-1-エチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキサミド
【化９９】
2009510043.tif 000110
【０６４８】
中間体27を、中間体25から中間体26と同様にして製造した。LCMSはMH+ = 332; TRET = 1.54分を示した。
【０６４９】
中間体28  4-(アセチルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボン酸
【化１００】
2009510043.tif 000111
【０６５０】
4-(アセチルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボン酸メチル[Synlett.(1993),(4), 269](110mg)及び水酸化リチウム(14mg)を1,4-ジオキサン(6ml)及び水(2ml)中に含む溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を10% 水性クエン酸中に懸濁した。固体を濾過により集め、乾燥して、中間体28を白色固体(45mg)として得た。LCMSはMH+ = 222; TRET = 1.92分を示した。
【０６５１】
中間体28A  1-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-ピペリジンカルボン酸HCl塩
【化１０１】
2009510043.tif 000112
【０６５２】
中間体3(350mg)を塩化チオニル(5ml)中に含む溶液を80℃で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエン(2×5ml)と共蒸発させた。残渣をアセトニトリル(10ml)で希釈し、室温でピリジン(0.42ml)で1時間処理した後、4-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル[例えば、Tyger Scientific Inc.から入手可能](350mg)及びDIPEA(0.9ml)を添加した。生じた溶液を60℃で20時間撹拌し、減圧下で蒸発乾固した。残渣を石油エーテル中30-60% 酢酸エチルで溶離させるSPEカートリッジ(シリカ)により精製して、1-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-ピペリジン-カルボン酸1,1-ジメチルエチル(480mg)を得た。
【０６５３】
1-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-ピペリジン-カルボン酸1,1-ジメチルエチル(1.01g)及び1,4-ジオキサン中4N HCl(10ml)の混合物を室温で2時間撹拌した。2時間及び5時間後に追加分の1,4-ジオキサン中4N HCl(5ml)を添加し、混合物を減圧下で蒸発乾固した。残渣を上記したように1,4-ジオキサン中4N HClで処理し、混合物を減圧下で蒸発させて、中間体28Aを黄色固体(1.09g)として得た。LCMSはMH+ = 388; TRET = 1.89分を示した。
【０６５４】
中間体28B  1-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-ピペリジンカルボン酸HCl塩
【化１０２】
2009510043.tif 000113
【０６５５】
中間体4(1.4g)を塩化チオニル(8ml)中に含む溶液を80℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエン(2×5ml)と共蒸発させた。残渣をアセトニトリル(20ml)で希釈し、4-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル[例えば、Tyger Scientific Incから入手可能](1.07g)及びDIPEA(2.7ml)で処理した。生じた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で蒸発乾固した。残渣を石油エーテル中50-100% 酢酸エチルで溶離させるSPEカートリッジ(シリカ)により精製して、1-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル(1.22g)を得た。
【０６５６】
1-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル(1.32g)及び1,4-ジオキサン中4N HCl(5ml)の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させ、室温で20時間撹拌しながら残渣を追加分の1,4-ジオキサン中4N HCl(4×2ml)で処理した。混合物を減圧下で蒸発させて、中間体28Bを黄色固体(1.54g)として得た。LCMSはMH+ = 402; TRET = 1.92分を示した。
【０６５７】
中間体29  N-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
【化１０３】
2009510043.tif 000114
【０６５８】
反応温度が17-21℃で維持されるように冷却しながら、5-アミノ-1-エチルピラゾール(6.0g, 54ミリモル, 例えばAldrichから入手可能)を乾燥ジクロロメタン(10ml)中に含む溶液を無水トリフルオロ酢酸(35ml)に20分間かけて添加した。更に20分後、反応混合物を蒸発乾固し、残留油をジクロロメタン(250ml)中に溶解し、5%-炭酸水素ナトリウム溶液(50ml)で希釈した。次いで、水相がpH 8〜9になるまで、激しく撹拌した２相混合物に固体炭酸水素ナトリウムを少しずつ添加した。疎水性フリットに通すことにより相を分離し、水相を更なるジクロロメタン(50ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、中間体29を黄色油状物として得た。これはゆっくり黄色結晶性固体(11.2g)に結晶化した。LCMSはMH+ = 208; TRET = 2.20分を示した。
【０６５９】
中間体30  (1Z)-N-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2,2,2-トリフルオロエタンイミドイルクロリド
【化１０４】
2009510043.tif 000115
【０６６０】
中間体29(5.58g, 26.9ミリモル)を四塩化炭素(130ml)と撹拌し、生じた混合物をポリマー支持されているトリフェニホスフィン(22.4g, 67.2 ミリモル, 3ミリモル/g−樹脂, Fluka)で処理した。優しく還流しながら、生じた混合物を撹拌しながら加熱した(浴温度 = 87℃)。還流下で18時間後、反応混合物を35℃に冷却し、疎水性フリットを介して濾過し、濾過床を洗浄するためにジクロロメタン(150ml)を用いた。濾液を蒸発させて、中間体30を黄色油状物(4.845g)として得た。これは放置すると部分的に結晶化した。LCMSはMH+ = 226(弱い); TRET = 3.34分を示した。
【０６６１】
中間体31  1-エチル-4-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化１０５】
2009510043.tif 000116
【０６６２】
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物, 1.419g, 35.5ミリモル)を乾燥テトラヒドロフラン(50ml)中に含む混合物に窒素下17-21℃でマロン酸ジエチル(5.165g, 32.2ミリモル, 例えばAcrosから市販されている)を乾燥テトラヒドロフラン(50ml)中に含む溶液を注意深く添加した。激しい反応が生じ、冷却浴を用いた適度な冷却が必要であった。室温で40分後、反応混合物に中間体30(4.84g, 21.5ミリモル)を乾燥テトラヒドロフラン(50ml)中に含む混合物を10分間かけて添加した。生じた黄色曇った溶液を窒素下室温で撹拌した。2時間後、エタノール(2ml)を添加し、反応混合物を蒸発乾固した。残留黄色油状物をトルエン(100ml)で処理し、穏やかに還流させながら加熱した(浴温 = 130℃)。還流下で18時間後、反応混合物を蒸発乾固させると、褐色油状物(10.594g)が生じた。この油状物をクロロホルム(50ml)と撹拌し、生じた曇った溶液をセライト床を介して濾過し、濾液を蒸発させて、橙色油状物(9.08g)とした。この油状物(9.08g)を石油エーテル(50ml, bp = 40-60℃)と摩砕しても固体生成物は生じなかった。従って、混合物を蒸発乾固し、残留油をエタノール(40ml)中に溶解し、４つのアミノプロピルSPEカートリッジに等量ずつ(4×50g)充填した。これらのカートリッジの各々をエタノール(5カラム容量)で溶離させた後、エタノール中10% 水性アンモニア(ρ = 0.88)(5カラム容量)で溶離させた。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させると、橙色油状物(8.08g)が生じた。この油状物(8.08g)を石油エーテル(3×50ml, bp = 40-60℃)と摩砕して、中間体31を橙色泡状物(5.489g, 0.45モル当量の過剰のマロン酸ジエチルを含有)を得た。LCMSはMH+ = 304; TRET = 3.43分を示した。
【０６６３】
中間体32  1-エチル-6-(トリフルオロメチル)-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化１０６】
2009510043.tif 000117
【０６６４】
中間体31(0.5g, 過剰のマロン酸ジエチルを考慮すると1.31ミリモルに等しい)及びトリエチルアミン(0.548ml, 3.93ミリモル)を乾燥ジクロロメタン(10ml)中に含む混合物を窒素下0℃で撹拌し、ここに無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.331ml, 1.96ミリモル)をゆっくり添加した。0℃で1.5時間後、反応混合物をジクロロメタン(30ml)で希釈し、水(5ml)で洗浄した。疎水性フリットに通すことにより相を分離し、有機相を蒸発させて、褐色油状物(0.85g)とした。油状物(0.85g)をジクロロメタン(5ml)中に溶解し、シリカSPEカートリッジ(20g)に充填した。このカートリッジをジクロロメタン(4カラム容量)で溶離させた。生成物を含有する画分を蒸発乾固して、中間体32を淡黄色油状物(0.477g)として得た。LCMSはMH+ = 436; TRET = 3.90分を示した。
【０６６５】
中間体33  1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチル
【化１０７】
2009510043.tif 000118
【０６６６】
炭酸セシウム(4.744g, 14.56ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(0.117g, 5モル%)及びrac-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(0.486g, 7.5モル%)の混合物を250ml容量の丸底フラスコに入れ、このフラスコに窒素を5分間フラッシュした。中間体32(4.542g, 10.4ミリモル)及び4-アミノテトラヒドロピラン[例えば、Combi-Blocks Inc.から入手可能](2.10g, 20.76ミリモル)を乾燥ジオキサン(70ml)中に含む溶液を添加し、生じた混合物を窒素下室温で撹拌した。室温で30分後、反応混合物を90℃に加熱した。90℃で1.5時間後、反応混合物を室温に冷却し、Varianフィルターチューブを介して濾過し、フィルターチューブを洗浄するためにジクロロメタン(100ml)を使用した。濾液を蒸発させて、褐色油状物(6.977g)とした。これをジクロロメタン(30ml)中に溶解し、２つのシリカSPEカートリッジに等しく(2×50g)充填した。これらのカートリッジを酢酸エチル-シクロヘキサン(1/8, 2カラム容量)、(1/4, 2カラム容量)、(1/2, 2カラム容量)、(1/1, 2カラム容量)で順次溶離させ、最後に酢酸エチル(2カラム容量)で溶離させた。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、中間体33を淡黄色結晶性固体(3.793g)として得た。LCMSはMH+ = 387; TRET = 3.52分を示した。
【０６６７】
中間体34  [1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メタノール
【化１０８】
2009510043.tif 000119
【０６６８】
中間体33(1.0g, 2.59ミリモル)を乾燥ジクロロメタン(10ml)中に含む溶液を窒素下0℃で撹拌し、ここに水素化ジイソブチルアルミニウム(5.18ml, 7.77ミリモル, トルエン中1.5M溶液)を5分間かけて滴下した。生じた黄色溶液を0℃で30分間撹拌した。温度が3℃を超えないように氷浴で冷却しながら、反応混合物に0℃で飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液(7ml)を滴下した。生じた混合物を酢酸エチル(50ml)及び水(5ml)で希釈し、分液漏斗に移した。エマルジョンが形成された。相を分離し、水相を更に酢酸エチル(2×25ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウで乾燥し、蒸発させて、中間体34をオフホワイト色固体(0.886g)として得た。LCMSはMH+ = 345; TRET = 2.76分を示した。
【０６６９】
中間体35  5-(アジドメチル)-1-エチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン
【化１０９】
2009510043.tif 000120
【０６７０】
中間体34(2.774g, 8.06ミリモル)を乾燥ジメチルホルムアミド(18ml)中に含む溶液を窒素下0-5℃で撹拌し、ここに四臭化炭素(5.346g, 16.12ミリモル)及びアジ化ナトリウム(1.048g, 16.12ミリモル)を添加した。生じた混合物を窒素下0-5℃で15分間撹拌した後、反応温度を0-5℃に維持しながらトリフェニルホスフィン(4.228g, 16.12ミリモル)を乾燥ジメチルホルムアミド(18ml)中に含む溶液で15分間かけて１滴ずつ処理した。生じた透明な黄色溶液を窒素下0-5℃で1.5時間撹拌した後、室温まで一晩加温した。
【０６７１】
反応混合物を5%-炭酸水素ナトリウム溶液(75ml)で希釈し、酢酸エチル(200ml)で抽出した。この抽出中、２相をガラス繊維フィルターパッドを介して濾過することにより不溶性トリフェニルホスフィンオキシドを除去した。次いで、相を分離し、水相を更に酢酸エチル(2×200ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液(75ml)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、中間体35を黄色油状物(9.426g)として得た。この油状物は2モル当量の過剰のトリフェニルホスフィンオキシドを含んでいた。LCMSはMH+ = 370; TRET = 3.29分を示した。
【０６７２】
中間体36  5-(アミノメチル)-1-エチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン
【化１１０】
2009510043.tif 000121
【０６７３】
中間体35(12.56g, 不純物として2モル当量のトリフェニルホスフィンオキシド含有)及び活性炭担持10% パラジウム(ウェット, 2.0g)をエタノール(200ml)中に含む溶液を水素雰囲気下室温で40時間撹拌した。反応混合物をセライト床を介して濾過し、濾過床をエタノール(200ml)で洗浄した。濾液を蒸発乾固すると、黄色ワックス状固体(11.174g)が生じた。これをメタノール(150ml)中に溶解し、５つのSCXカートリッジに等量ずつ(5×50g)充填した。これらのカートリッジの各々をメタノール(4カラム容量)及びメタノール中10% 水性アンモニア(ρ=0.88)(4カラム容量)で順次溶離させた。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、中間体36を淡黄色固体(3.108g)として得た。LCMSはMH+ = 344; TRET = 2.11分を示した。
【０６７４】
中間体37  N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-ニトロベンズアミド
【化１１１】
2009510043.tif 000122
【０６７５】
中間体16(1.0 g)を無水アセトニトリル(50ml)中に含む溶液を4-ニトロベンゾイルクロリド(0.62g)及びDIPEA(1mL)で処理し、窒素下室温で3時間撹拌した。更に4-ニトロベンゾイルクロリド(0.05g)を添加し、撹拌を30分間続けた。溶媒を蒸発により除去し、混合物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機物を蒸発乾固し、エーテルと摩砕して、中間体37を黄色固体(1.51g)として得た。LCMSはMH+ = 453; TRET = 2.51分を示した。
【０６７６】
中間体38  N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-ニトロベンズアミド
【化１１２】
2009510043.tif 000123
【０６７７】
中間体38を、3-ニトロベンゾイルクロリドを用いて中間体37と同様にして製造した。LCMSはMH+ = 453; TRET = 2.51分を示した。
【０６７８】
中間体52  4-アミノテトラヒドロピラン
Peakdale及び／またはCombi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, USA(CAS 38041-19-9)から市販されている。
【化１１３】
2009510043.tif 000124
【０６７９】
中間体52A  テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩＝4-アミノテトラヒドロピラン塩酸塩
【化１１４】
2009510043.tif 000125
【０６８０】
ステップ1:N,N-ジベンジルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(16.4g, 例えばAldrichから市販されている)をジクロロメタン(260ml)中に含む溶液を0〜5℃で撹拌し、ここにジベンジルアミン(34.5g)及び酢酸(6.7ml)を添加する。0〜5℃で2.5時間後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(38.9g)を少しずつ添加し、混合物を室温まで加温する。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を2M-水酸化ナトリウム(200ml及び50ml)、水(2×50ml)及びブライン(50ml)で洗浄し、次いで乾燥し、蒸発させる。残渣(油状物であり得る)を4℃でメタノール(50ml)と30分間撹拌すると、生成物が(例えば、白色固体として)生ずる。
【０６８１】
ステップ2:テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩
N,N-ジベンジルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(20.5g)をエタノール(210ml)中に溶解し、炭素担持10%パラジウム触媒(4g)を用いて室温で100psiで72時間水素化する。反応混合物を濾過し、濾液をジエチルエーテル中2M-塩化水素を用いてpH 1に調節する。溶媒を蒸発させると、残渣(固体であり得る)が生ずる。これをジエチルエーテルと摩砕すると、生成物(固体であり得る)が得られる。
【０６８２】
任意の中間体
この任意の中間体の節では、“中間体”は通常、(幾つかの場合では)理論的には式(I)を有する化合物またはその塩の合成において使用可能であろうが、式(I)を有する具体的な化合物またはその塩を製造するために必ずしも使用されていない(殆どまたはすべての場合でそのように使用されていない)中間体化合物の合成を表す。
【表８】
2009510043.tif 000126
2009510043.tif 000127
2009510043.tif 000128
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2009510043.tif 000134
【０６８３】
実施例
実施例1〜77
【化１１５】
2009510043.tif 000135
【０６８４】
実施例1〜46についての一般的手順
中間体6または7(0.1ミリモル)及びDIPEA(0.02ml)をDMF(0.5ml)中に含む混合物にアミンまたはアミン塩酸塩HNR4R5(0.15ミリモル)をDMF(0.5ml)中に含む溶液を添加した(アミン塩酸塩を使用した場合には、追加分のDIPEA(0.02ml)を添加した)。70-80℃で18時間加熱した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をメタノール(0.5ml)中に溶解し、SPEカートリッジ(0.5g; SCX2)に充填した。このカートリッジをメタノール(1.5ml)及びメタノール中2M-アンモニア(1.5ml)で順次溶離させた。所望生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、所要により残渣を質量分析autoprep HPLCにより精製した。
【化１１６】
2009510043.tif 000136
【表９】
2009510043.tif 000137
2009510043.tif 000138
2009510043.tif 000139
【０６８５】
以下の実施例47〜77を、アミンHNR4R5またはアミン塩酸塩(0.06ミリモル)をDMF(0.14ml)中に含む溶液を中間体6または7(0.05ミリモル)及びDIPEA(0.015ml)をDMF(0.5ml)中に含む溶液に添加して上記した手順と同様にして製造した。
【化１１７】
2009510043.tif 000140
【表１０】
2009510043.tif 000141
【０６８６】
実施例78  (1-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-ピペリジニル)(フェニル)メタノン
【化１１８】
2009510043.tif 000142
【０６８７】
中間体5(120mg)を塩化チオニル(1.5ml)中に含む溶液を80℃で1.5時間加熱した後、真空中で蒸発乾固した。残渣をトルエン(5ml)と共蒸発させ、アセトニトリル(1.5ml)中に溶解した。この溶液の一部(0.5ml)を4-ベンゾイルピペリジン塩酸塩[例えば、Maybridge Chemical Company Ltd.から入手可能](118mg)及びDIPEA(0.092ml)をアセトニトリル(1.5ml)中に含む溶液に滴下し、室温で0.5時間撹拌した。混合物をシクロヘキサン中25-33% 酢酸エチルで溶離させるSPEカートリッジ(シリカ)により精製した後、クロロホルム中0-1.5% メタノールで溶離させる第２カートリッジにより精製して、実施例78をガム(52mg)として得た。LCMSはMH+ = 476; TRET = 2.47分を示した。
【０６８８】
実施例79  1,6-ジエチル-5-{[(フェニルメチル)アミノ]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン
【化１１９】
2009510043.tif 000143
【０６８９】
実施例79を、中間体5及びベンジルアミンから実施例78と同様にして製造した。LCMSはMH+ = 394; TRET = 2.02分を示した。
【０６９０】
実施例80  5-[({[4-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}アミノ)メチル]-1,6-ジエチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン
【化１２０】
2009510043.tif 000144
【０６９１】
実施例80を、中間体5から4-ジメチルアミノベンジルアミン二塩酸塩[例えば、Aldrich Chemical Company, Inc.から入手可能]及びDIPEAを用いて実施例78と同様にして製造した。LCMSはMH+ = 437; TRET = 2.08分を示した。
【０６９２】
実施例81  5-[({[4-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}アミノ)メチル]-1-エチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン
【化１２１】
2009510043.tif 000145
【０６９３】
4-ジメチルアミノベンジルアミン二塩酸塩(269mg)及びDIPEA(0.428ml)をアセトニトリル(3.5ml)中に含む懸濁液に中間体6(100mg)をアセトニトリル(3.5ml)中に含む溶液を添加し、混合物を室温で2.5時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(5ml)で希釈し、SPE カートリッジ(シリカ; 10g)に充填し、シクロヘキサン中50-100% 酢酸エチルで溶離させて、実施例81をガム(10mg)として得た。LCMSはMH+ = 409; TRET = 1.97分を示した。
【０６９４】
実施例82  1-エチル-5-{[(フェニルメチル)アミノ]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン
【化１２２】
2009510043.tif 000146
【０６９５】
中間体6(50mg)及びベンジルアミン(0.06ml)をアセトニトリル(0.5ml)中に含む溶液を室温で22時間撹拌した。溶液を乾固までブローダウンし、残渣をジクロロメタン(2ml)中に溶解し、SPEカートリッジ(シリカ; 5g)に充填し、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル及び酢酸エチルで順次溶離させて、実施例82をガム(20mg)として得た。LCMSはMH+ = 366; TRET = 1.98分を示した。
【０６９６】
実施例83  1-エチル-6-メチル-5-{[(フェニルメチル)アミノ]メチル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン
【化１２３】
2009510043.tif 000147
【０６９７】
中間体4(50mg)を塩化チオニル(0.5ml)中に含む溶液を80℃で1.5時間加熱した後、真空中で蒸発乾固した。残渣をアセトニトリル(1.0ml)中に溶解し、ベンジルアミン(0.27ml)で処理し、混合物を室温で20時間撹拌した。混合物をSPEカートリッジ(SCX2)で、不純物を除去するためにメタノールで溶離させた後、粗生成物を得るためにメタノール中10%アンモニアで溶離させることにより精製した。更に、酢酸エチルで溶離させるSPEカートリッジ(シリカ)を用いて精製し、次いでシクロヘキサン中50% 酢酸エチルで溶離させる第２カートリッジを用いて精製して、実施例83をガム(21mg)として得た。LCMSはMH+ = 380; TRET = 1.88分を示した。
【０６９８】
実施例87  N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンズアミド
【化１２４】
2009510043.tif 000148
【０６９９】
中間体14(16mg)を無水アセトニトリル(0.5ml)中に含む溶液をベンゾイルクロリド(0.01ml)及びDIPEA(0.016ml)で処理し、室温で20時間撹拌した。溶液を乾固までブローし、残渣を質量分析autoprep HPLCにより精製して、実施例87を無色ガム(12mg)として得た。LCMSはMH+ = 380; TRET = 2.25分を示した。
【０７００】
実施例88  4-(ジメチルアミノ)-N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンズアミド
【化１２５】
2009510043.tif 000149
【０７０１】
実施例88を、中間体14及び4-(ジメチルアミノ)ベンゾイルクロリド[例えば、Lancaster Synthesis Ltdから入手可能]から実施例87と同様にして製造した。LCMSはMH+ = 423; TRET = 2.38分を示した。
【０７０２】
実施例89  N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンゼンスルホンアミド
【化１２６】
2009510043.tif 000150
【０７０３】
実施例89を、中間体14及びベンゼンスルホニルクロリドから実施例87と同様にして製造した。LCMSはMH+ = 416; TRET = 2.27分を示した。
【０７０４】
実施例90  N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-イソオキサゾールカルボキサミド
【化１２７】
2009510043.tif 000151
【０７０５】
中間体14(20mg)を無水アセトニトリル(0.4ml)中に含む溶液をイソオキサゾール-5-カルボニルクロリド[例えば、Lancaster Synthesis Ltd.から入手可能](13mg)及びDIPEA(0.016ml)で処理し、室温で24時間撹拌した。溶液を乾固までブローし、残渣を質量分析autoprep HPLCにより精製して、実施例90を透明無色なガム(12mg)として得た。LCMSはMH+ = 371; TRET = 2.03分を示した。
【０７０６】
実施例91  N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-イソオキサゾールカルボキサミド
【化１２８】
2009510043.tif 000152
【０７０７】
中間体16(75mg)を無水アセトニトリル(1.25ml)中に含む溶液をイソオキサゾール-5-カルボニルクロリド(33mg)及びDIPEA(0.044ml)で処理し、室温で24時間撹拌した。溶液をジクロロメタン(10ml)で希釈し、希水性塩化ナトリウム(2×7ml)で洗浄し、真空中で蒸発させて、実施例91を黄色固体(104mg)として得た。LCMSはMH+ = 399; TRET = 1.98分を示した。
【０７０８】
実施例92  N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-ピリジンカルボキサミド
【化１２９】
2009510043.tif 000153
【０７０９】
中間体14(52mg)を無水アセトニトリル(1.5ml)中に含む溶液をイソニコチノイルクロリド塩酸塩[例えば、Aldrich Chemical Company, Inc.から入手可能](37mg)及びDIPEA(0.073ml)で処理し、室温で3日間撹拌した。溶液を乾固までブローダウンし、残渣をジクロロメタン(1ml)中に溶解し、SPEカートリッジ(シリカ; 5g)に充填し、酢酸エチル中0.5% メタノールで溶離させて、実施例92を白色固体(64mg)として得た。LCMSはMH+ = 381; TRET = 2.04分を示した。
【０７１０】
実施例93  4-(アセチルアミノ)-N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンズアミド
【化１３０】
2009510043.tif 000154
【０７１１】
中間体15(77mg)を無水アセトニトリル(1.25ml)中に含む溶液を4-アセチルアミノベンゾイルクロリド[例えば、Lancaster Synthesis Ltd.から入手可能](47mg)及びDIPEA(0.042ml)で処理し、室温で24時間撹拌した。溶液をジクロロメタン(5ml)で希釈し、SPEカートリッジ(シリカ; 10g)に充填し、酢酸エチル中0-2% メタノールで溶離させて、実施例93を黄色固体(69mg)として得た。LCMSはMH+ = 451; TRET = 2.05分を示した。
【０７１２】
実施例94  N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-イソオキサゾールカルボキサミド
【化１３１】
2009510043.tif 000155
【０７１３】
中間体15(77mg)を無水アセトニトリル(1.25ml)中に含む溶液をイソオキサゾール-5-カルボニルクロリド(32mg)及びDIPEA(0.042ml)で処理し、室温で24時間撹拌した。溶液をジクロロメタン(5ml)で希釈し、SPEカートリッジ(シリカ; 10g)に充填し、シクロヘキサン中50-100% 酢酸エチルで溶離させて、実施例94を黄色固体(63mg)として得た。LCMSはMH+ = 385; TRET = 1.92 分を示した。
【０７１４】
実施例95〜109
【化１３２】
2009510043.tif 000156
【０７１５】
一般的手順
スルホニルクロリドR’SO2Cl(0.12ミリモル)をアセトニトリル(0.5ml)中に溶解した[化合物が完全に溶解しなかった場合には、DIPEA(0.12ミリモル)を添加した]。溶液を中間体14または15(0.1ミリモル)を[溶解を助けるために数滴のDMFを含有する]アセトニトリル(0.5ml)及びDIPEA(0.15ミリモル)中に含む溶液で処理した。溶液を室温で18時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をクロロホルム(0.5ml)中に溶解し、SPEカートリッジ(0.5g; NH2をフラッシュ)に充填した。このカートリッジをクロロホルム(1.5ml)、酢酸エチル(1.5ml)及び酢酸エチル中20% メタノール(1.5ml)で順次溶離させた。所望生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、所要により残渣を質量分析autoprep HPLCにより精製した。
【化１３３】
2009510043.tif 000157
【表１１】
2009510043.tif 000158
【０７１６】
実施例110〜127
【化１３４】
2009510043.tif 000159
【０７１７】
一般的手順
カルボン酸R’COOH(0.1ミリモル)をDMF(0.5ml)中に含む溶液をHATU(0.12ミリモル)及びDIPEA(0.3ミリモル)で処理した。生じた溶液を室温で中間体14または15(0.1ミリモル)をDMF(0.5ml)中に含む溶液で18時間処理した後、真空中で濃縮した。残渣をクロロホルム(0.5ml)中に溶解し、SPEカートリッジ(0.5g; NH2をフラッシュ)に充填した。このカートリッジをクロロホルム(1.5ml)、酢酸エチル(1.5ml)及び酢酸エチル中20% メタノール(1.5ml)で順次溶離させた。所望の生成物を含む画分を真空中で濃縮し、所要により残渣を質量分析autoprep HPLCより精製した。
【化１３５】
2009510043.tif 000160
【表１２】
2009510043.tif 000161
2009510043.tif 000162
【０７１８】
実施例128  N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
【化１３６】
2009510043.tif 000163
【０７１９】
中間体14(296mg)をメタノール(2ml)中に含む溶液を氷冷し、ここにトリフルオロ酢酸エチル(0.128ml)を添加した。溶液を窒素下で20時間撹拌し、この間に室温まで加温した。その後、真空中で蒸発乾固して、実施例128をベージュ色固体(384mg)として得た。LCMSはMH+ = 372; TRET = 2.02分を示した。
【０７２０】
実施例129  N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,2,2-トリフルオロ-N-(フェニルメチル)アセトアミド
【化１３７】
2009510043.tif 000164
【０７２１】
実施例128(37mg)、臭化ベンジル(0.024ml)、臭化テトラブチルアンモニウム(3.2mg)及び無水炭酸カリウム(41mg)を無水アセトニトリル(0.4ml)中に含む混合物を80℃で3時間撹拌した。次いで、水(3ml)で希釈し、ジクロロメタン(2×3ml)で抽出し、SPEカートリッジ(シリカ)により精製した。シクロヘキサン中50% 酢酸エチルを用いて溶離させて、実施例129(25mg)を得た。LCMSはMH+ = 462; TRET = 3.00分を示した。
【０７２２】
実施例130  N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-N-(フェニルメチル)アセトアミド
【化１３８】
2009510043.tif 000165
【０７２３】
実施例83(10mg)をアセトニトリル(0.1ml)中に含む溶液を21℃でアセチルクロリド(0.003ml)及びDIPEA(0.007ml)で21時間処理した。混合物をジクロロメタン(2ml)で希釈し、ブライン(1ml)で洗浄し、蒸発乾固した。残渣を質量分析autoprep HPLCにより精製して、実施例130(9mg)を得た。LCMSはMH+ = 422; TRET = 2.11分を示した。
【０７２４】
実施例134  1-エチル-5-{1-[(フェニルメチル)アミノ]プロピル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン
【化１３９】
2009510043.tif 000166
【０７２５】
中間体10(124mg)を乾燥THF(10ml)中に含む溶液を窒素下-10℃で撹拌し、ここに臭化エチルマグネシウム(エーテル中3M溶液, 1.59ml)を添加した。反応混合物を-10〜-5℃で4時間撹拌した後、室温まで加温した。室温で16時間後、反応混合物を50℃で4時間加熱した後、2M-塩化アンモニウム溶液(2ml)を注意深く添加することによりクエンチした。水(3ml)及びジクロロメタン(20ml)を添加し、水相を更にジクロロメタン(2×10ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留油を質量分析autoprep HPLCにより精製して、実施例134を無色油状物(19mg)として得た。LCMSはMH+ = 394; TRET = 2.16分を示した。
【０７２６】
実施例135  5-[({[3-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}アミノ)メチル]-1-エチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミンギ酸塩
【化１４０】
2009510043.tif 000167
【０７２７】
中間体14(19mg)をTHF(0.4ml)中に含む溶液に3-(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド[例えば、J. Am. Chem. Soc.,(2000), 122(40), 9723参照](10mg)、酢酸(0.025ml)及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(36mg)を添加した。溶液を室温で21時間撹拌し、水(0.5ml)でクエンチし、乾固までブローダウンした。残渣をメタノール(2ml)中に溶解し、SPEカートリッジ(1.0g; SCX2)に充填し、メタノール及びメタノール中2M-アンモニアで順次溶離させた。所望生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、残渣を質量分析autoprep HPLCにより精製して、実施例135(8.4mg)を得た。LCMSはMH+ = 409; TRET = 2.12分を示した。
【０７２８】
実施例137〜143
【化１４１】
2009510043.tif 000168
【０７２９】
一般的手順
中間体15(0.1ミリモル)をTHF(0.5ml)中に含む溶液を窒素下室温でアルデヒドR’CHO(0.1ミリモル)及び触媒量の酢酸の溶液で0.5時間処理した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.3ミリモル)をTHF(0.5ml)中に含む溶液を添加し、溶液を窒素下室温で18時間撹拌した。反応物をメタノール(0.5ml)で処理した後、クロロホルム(0.5ml)で処理し、水(0.5ml)で洗浄した。有機相を疎水性フリットを用いて分離し、真空中で濃縮し、残渣を質量分析autoprep HPLCにより精製した。
【表１３】
2009510043.tif 000169
【０７３０】
実施例144  N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-N-メチル-5-イソオキサゾールカルボキサミド
【化１４２】
2009510043.tif 000170
【０７３１】
実施例128(32mg)を無水アセトニトリル(0.8ml)中に含む溶液を室温で臭化テトラブチルアンモニウム(3mg)、炭酸カリウム(35mg)及びヨウ化メチル(0.02ml)で24時間処理した。混合物を2N 水酸化ナトリウム(0.25ml)及びメタノール(0.25ml)で3時間処理し、2N HCl(0.25ml)で中和した後、乾固までブローダウンした。残渣をメタノール中に溶解し、メタノール及びメタノール中10%アンモニアで溶離させるSPEカートリッジ(SCX2)を用いて精製した。適当な画分を乾固までブローダウンすると、1-エチル-5-[(メチルアミノ)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミンが生じた。これをアセトニトリル(0.4ml)中に溶解し、室温で塩化イソオキサゾール-5-カルボニルクロリド(13mg)及びDIPEA(0.016ml)で20時間処理した。溶液を乾固までブローダウンし、残渣を質量分析autoprep HPLCにより精製して、実施例144を得た。LCMSはMH+ = 385; TRET = 2.05分を示した。
【０７３２】
実施例145  N-エチル-N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-イソオキサゾールカルボキサミド
【化１４３】
2009510043.tif 000171
【０７３３】
実施例145を、実施例128、ヨウ化エチル及びイソオキサゾール-5-カルボニルクロリドから実施例144と同様にして製造した。LCMSはMH+ = 399; TRET = 2.17分を示した。
【０７３４】
実施例146〜167
【化１４４】
2009510043.tif 000172
【０７３５】
一般的手順
カルボン酸R’COOH(0.1ミリモル)をHATU(0.1ミリモル)をDMF(0.2ml)及びDIPEA(0.03ml)中に含む溶液で処理した。溶液を5分間撹拌し、室温で中間体16(0.1ミリモル)をDMF(0.2ml)中に含む溶液で16時間処理した後、真空中で濃縮した。残渣をクロロホルム(0.5ml)中に溶解し、SPEカートリッジ(0.5g, NH2をフラッシュ)に充填した。このカートリッジをクロロホルム(1.5ml)、酢酸エチル(1.5ml)及び酢酸エチル中20% メタノール(1.5ml)で順次溶離させた。所望生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、所要により残渣を質量分析autoprep HPLCにより精製した。所要により、化合物を更にメタノールで溶離させるアミノプロピルSPEカートリッジ(0.5g, NH2をフラッシュ)により精製した。
【表１４】
2009510043.tif 000173
2009510043.tif 000174
【０７３６】
実施例168〜173
【化１４５】
2009510043.tif 000175
【０７３７】
一般的手順
中間体16(0.1ミリモル)をDMF(0.2ml)中に含む溶液を室温でスルホニルクロリドR’SO2Cl(0.1ミリモル)及びDIPEA(0.03ml)で16時間処理した後、真空中で濃縮した。残渣を質量分析autoprep HPLCにより精製した。所要により、化合物を更にメタノールで溶離させるSPEカートリッジ(NH2をフラッシュ)より精製した。
【表１５】
2009510043.tif 000176
【０７３８】
実施例174〜193
【化１４６】
2009510043.tif 000177
【０７３９】
一般的手順
カルボン酸R’COOH(0.1ミリモル)をHATU(0.1ミリモル)を DMF(0.2ml)及びDIPEA(0.03ml)中に含む溶液で処理した。溶液を5分間撹拌し、室温で中間体16(0.1ミリモル)をDMF(0.2ml)中に含む溶液で16時間処理した後、真空中で濃縮した。残渣をクロロホルム(0.5ml)中に溶解し、SPEカートリッジ(0.5g, NH2をフラッシュ)に充填した。このカートリッジをクロロホルム(1.5ml)、酢酸エチル(1.5ml)及び酢酸エチル中20% メタノール(1.5ml)で順次溶離させた。所望生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、所要により残渣を質量分析autoprep HPLCにより精製した。所要により、化合物を更にメタノールで溶離させるSPEカートリッジ(0.5g, NH2をフラッシュ)により精製した。
【表１６】
2009510043.tif 000178
2009510043.tif 000179
【０７４０】
実施例194  4-(アセチルアミノ)-N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンズアミド
【化１４７】
2009510043.tif 000180
【０７４１】
中間体16(75mg)を無水アセトニトリル(1.25ml)中に含む溶液を室温で4-アセチルアミノベンゾイルクロリド[例えば、Lancaster Synthesis Ltdから入手可能](49mg)及びDIPEA(0.044ml)で24時間処理した。溶液を乾固までブローダウンし、残渣をジクロロメタン(5ml)中に溶解し、SPEカートリッジ(シリカ; 10g)に充填した。酢酸エチルで溶離させて、実施例194をクリーム色固体(71mg)として得た。LCMSはMH+ = 465; TRET = 2.18分を示した。
【０７４２】
実施例195  N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-メチル-3-フランカルボキサミド
【化１４８】
2009510043.tif 000181
【０７４３】
2-メチルフラン-3-カルボン酸[例えば、Lancaster Synthesis Ltdから入手可能](31.5mg)をジクロロメタン(0.5ml)中に含む懸濁液を窒素下室温で塩化オキサリル(0.022ml)及びDMF(１滴)で0.5時間処理した。次いで、この溶液を中間体16(69mg)及びDIPEA(0.044ml)をアセトニトリル(1.25ml)中に含む撹拌溶液に滴下し、混合物を室温で90時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン(7ml)で希釈し、希水性塩化ナトリウム(2×7ml)で洗浄し、有機抽出物をSPEカートリッジ(NH2をフラッシュ)に充填した。メタノールで溶離させて、実施例195をベージュ色固体(85mg)として得た。LCMSはMH+ = 412, TRET = 2.31分を示した。
【０７４４】
実施例196  N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンズアミド
【化１４９】
2009510043.tif 000182
【０７４５】
中間体16(60mg)を無水アセトニトリル(1.0ml)中に含む溶液を室温でベンゾイルクロリド(0.023ml)及びDIPEA(0.035ml)で2時間処理した。溶液を乾固までブローダウンし、残渣を質量分析autoprep HPLCにより精製して、実施例196を白色固体(67mg)として得た。LCMSはMH+ = 408; TRET = 2.31分を示した。
【０７４６】
実施例197  1-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-ピロリジノン
【化１５０】
2009510043.tif 000183
【０７４７】
中間体16(75mg)を無水アセトニトリル(1.25ml)中に含む溶液を4-クロロブチリルクロリド(0.03ml)及びDIPEA(0.044ml)で処理し、室温で4日間撹拌した。混合物をジクロロメタン(10ml)で希釈し、希水性塩化ナトリウム(2×7ml)で洗浄した。有機相を疎水性フリット(12ml)を用いて分離し、乾固までブローした。残留ガムを無水DMF(3ml)中に溶解した後、水素化ナトリウム(油中60%分散物, 10.9mg)に添加した。混合物を室温で20時間撹拌した後、水(8ml)で処理した。溶液をジクロロメタン(2×7ml)で抽出し、合わせた有機物を疎水性フリット(12ml)を用いて分離し、予めメタノールで洗浄したSPEカートリッジ(2g, NH2をフラッシュ)に直接充填した。２カラム容量のメタノールを溶離させ、合わせ、乾固までブローして、実施例197をベージュ色泡状物(0.091g)として得た。LCMSはMH+ = 372; TRET = 1.98分を示した。
【０７４８】
実施例198  5-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-フロ[2,3-c]ピロール-4-オン
【化１５１】
2009510043.tif 000184
【０７４９】
中間体16(91mg)を無水アセトニトリル(1ml)中に含む溶液に2-(クロロメチル)-3-フランカルボン酸エチル[例えば、Bulletin de la Societe Chimique de France (1974),(3-4, Pt. 2), 519参照](62mg)を添加した。DIPEA(0.053ml)を添加し、溶液を室温で18時間放置した後、撹拌しながら80℃で2時間加熱した。溶液を放冷した後、予めメタノールで洗浄したSPEカートリッジ(2g; SCX)に直接充填した。3カラム容量のメタノールを溶離させ、捨てた後、3カラム容量の10% 0.880アンモニア溶液/メタノールを集め、蒸発乾固すると、褐色ガムが生じた。これをシリカカートリッジ(2g)を用いてシクロヘキサン中50% 酢酸エチルで溶離させて精製すると、2-[({[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アミノ)メチル]-3-フランカルボン酸エチルが褐色ガム(62mg)として生じた。これをエタノール(0.4ml)中に溶解し、水性水酸化ナトリウム(2M, 0.27ml)で処理し、溶液を室温で42時間撹拌した後、1日放置した。溶液を水(1ml)で希釈し、塩酸で中和し、真空中で蒸発乾固し、残渣を塩化チオニル(0.028ml)で処理した。室温で23時間撹拌した後、DIPEA(0.049ml)及びジクロロメタン(1ml)を添加し、室温で更に24時間後、反応物を乾固までブローした。残渣を質量分析autoprep HPLCにより精製して、実施例198を黄色ガラス状物(15mg)として得た。LCMSはMH+ = 410; TRET = 2.17分を示した。
【０７５０】
実施例199  2-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
【化１５２】
2009510043.tif 000185
【０７５１】
中間体16(200mg)を無水アセトニトリル(1ml)中に含む溶液を2-(ブロモメチル)安息香酸メチル[例えば、Apin Chemicals Ltd.から入手可能](166mg)を無水アセトニトリル(1ml)中に含む溶液で処理した後、DIPEA(0.116ml)で処理し、80℃に1.75時間加熱した後、放冷した。溶液をメタノール(〜10ml)で希釈し、予めメタノールで洗浄したSCXカートリッジ(10g)を用いて精製した。3カラム容量のメタノールを溶離させ、捨てた後、3カラム容量の10% 0.880アンモニア溶液/メタノールを集め、蒸発乾固した。残留ガムをジクロロメタン中に溶解し、SPEカートリッジ(20g; シリカ)を用いてシクロヘキサン中0-100% 酢酸エチルの勾配で溶離させて精製して、実施例199をオフホワイト色固体(137mg)として得た。LCMSはMH+ = 420; TRET = 2.32分を示した。
【０７５２】
実施例200  N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-N'-(フェニルメチル)尿素
【化１５３】
2009510043.tif 000186
【０７５３】
(フェニルメチル)-カルバミン酸4-ニトロフェニル[例えば、Asta Techから入手可能](80mg)及びDIPEA(0.061ml)をジクロロメタン(2ml)中に含む溶液に中間体16(98mg)を添加し、混合物を窒素下室温で18時間撹拌した。溶液をSPEカートリッジ(20g; シリカ)に充填し、シクロヘキサン中50-85% 酢酸エチルの勾配で溶離させた。適切な画分を集め、蒸発乾固して、実施例200をオフホワイト色固体(65mg)として得た。LCMSはMH+ = 437; TRET = 2.36分を示した。
【０７５４】
実施例201  N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-N'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)尿素
【化１５４】
2009510043.tif 000187
【０７５５】
実施例201を、中間体16及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸4-ニトロフェニルから実施例200と同様にして製造した。LCMSはMH+ = 431; TRET = 2.01分を示した。
【０７５６】
実施例202  N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-N'-(2-フェニルエチル)尿素
【化１５５】
2009510043.tif 000188
【０７５７】
実施例202を、中間体16及び(2-フェニルエチル)カルバミン酸4-ニトロフェニル[例えば、J. Org. Chem., 1998, 63,(23), 8515参照]から実施例200と同様にして製造した。LCMSはMH+ = 451; TRET = 2.38分を示した。
【０７５８】
実施例203  N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-N'-フェニル尿素
【化１５６】
2009510043.tif 000189
【０７５９】
実施例203を、中間体16及びフェニルカルバミン酸4-ニトロフェニル[例えば、Synthesis, 1989,(6) 423参照]から実施例200と同様にして製造した。LCMSはMH+ = 423; TRET = 2.42分を示した。
【０７６０】
実施例204〜211
【化１５７】
2009510043.tif 000190
【０７６１】
一般的手順:
カルボン酸R’COOH(0.07ミリモル)、HATU(0.07ミリモル)及びDIPEA(0.18ミリモル)をアセトニトリル(1ml)中に含む溶液を室温で10分間撹拌した後、DMF(1ml)中の中間体26(0.06ミリモル)で処理した。反応混合物を室温で18時間放置した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロロホルム(0.5ml)中に溶解し、SPEカートリッジ(0.5g; NH2をフラッシュ)に充填した。このカートリッジをクロロホルム(1.5ml)、酢酸エチル(1.5ml)及び酢酸エチル中20% メタノール(1.5ml)で順次溶離させた。所望生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、質量分析autoprep HPLCにより精製した。
【表１７】
2009510043.tif 000191
【０７６２】
実施例212  [4-({1,6-ジエチル-5-[(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキサミド]ギ酸塩
【化１５８】
2009510043.tif 000192
【０７６３】
中間体26(25mg)をアセトニトリル(1ml)中に溶解した。溶液を2-(ブロモメチル)安息香酸メチル[例えば、Apin Chemicals Ltdから入手可能](18mg)と80℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発により除去した。残渣を質量分析autoprep HPLCにより精製して、実施例212を白色固体として得た。LCMSはMH+ = 462; TRET = 2.25分を示した。
【０７６４】
実施例213〜239
【化１５９】
2009510043.tif 000193
【０７６５】
一般的手順
カルボン酸R’COOH(0.12ミリモル)をHATU(0.12ミリモル)をDMF(0.25ml)中に含む溶液で処理し、DIPEA(0.052ml,約0.3ミリモル)を添加する。溶液を10分間振とうし、中間体15または16(0.1ミリモル)をDMF(0.2ml)中に含む溶液で処理する。生じた溶液を10分間振とうし、(例えば、室温で)18時間放置した後、DMFをGenevac真空カートリッジにおいて除去する。残渣をクロロホルム(0.3ml)中に溶解し、予めクロロホルム(6ml)で洗浄したSPEカートリッジ(1g, アミノプロピル)に充填し、クロロホルム(3ml)及び酢酸エチル中10% メタノール(3ml)で順次溶離させる。所望生成物を含有する画分を真空中でGenevac真空カートリッジにおいて濃縮し、所要により残渣を質量分析autoprep HPLC(例えば、アセトニトリル/水)により精製する。所要により、化合物をクロロホルム中に溶解し、更に予めクロロホルムで洗浄したSPEカートリッジ(0.5g, アミノプロピル)に充填し、酢酸エチル中10% メタノールで溶離させて精製する。
【表１８】
2009510043.tif 000194
2009510043.tif 000195
【０７６６】
実施例236(合成B)  N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-メチル-2-ピラジンカルボキサミド
【化１６０】
2009510043.tif 000196
【０７６７】
実施例236の具体的合成(合成B)の例は以下の通りである:
5-メチル-2-ピラジンカルボン酸(0.4ミリモル)をDMF(0.5ml)中に溶解し、HATU(152mg)をDMF(0.5ml)中に含む溶液を添加した。DIPEA(0.172ml)を添加し、溶液を10分間放置した。5-(アミノメチル)-1,6-ジエチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン(例えば、中間体16におけるように製造され得る)(100mg)をDMF(0.5ml)中に含む溶液を添加し、溶液を18時間放置した。DMFをGenevac真空カートリッジにおいて除去し、残渣をクロロホルム(1ml)中に溶解し、予めクロロホルム(10ml)で洗浄したSPEカートリッジ(2g, アミノプロピル)に充填した。カートリッジをクロロホルム(2×10ml)及び酢酸エチル中10% メタノールで溶離させ、生成物を含有する画分を集め、乾固までブローダウンした。残渣を質量分析autoprep HPLCにより精製して、標記化合物のN-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-メチル-2-ピラジンカルボキサミドを固体(81.8mg)として得た。LCMSはMH+ = 424; TRET = 2.18分を示した。
【０７６８】
実施例236(合成C)  N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-メチル-2-ピラジンカルボキサミド
【化１６１】
2009510043.tif 000197
【０７６９】
5-メチル-2-ピラジンカルボン酸(6.8g, 約1.0当量)、HBTU(19.3gまたは19.5g, 約1.08 当量)及びDMF(300ml, 20容量)を窒素下で撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン(18ml, 2.0当量)を添加すると、黒色溶液が生じた。混合物を10分間撹拌し、5-(アミノメチル)-1,6-ジエチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン(15g, 1.0当量)(例えば、中間体16におけるように製造され得る)をDMF(10ml)と一緒に添加して、固体中で洗浄した。反応物を3時間撹拌した後、後処理前に一晩放置した。後処理は、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3L)中に注ぎ、DCM(2×800mL)で抽出することにより進めた。合わせた有機相を水(2×500mL)で逆洗浄し、MgSO4(50g)で乾燥し、濾過し、真空中で減量して、褐色油状物を得た。
【０７７０】
この粗物質をほぼ次の通り精製した:
粗物質を勾配シリカ(500g)カラムクロマトグラフィー(DCM中2-5% MeOH)を用いて精製した。蒸発させた後、生じた固体をDCM(300mL)中に溶解し、DMFを除去するために水(2×200mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空中で減量した。EtOAc／ヘキサン(100ml, 1:1)から再結晶化し、真空オーブン中40℃で乾燥して、標記化合物を固体(10.578g)として得た。
【０７７１】
実施例237(合成B)  N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-メチル-5-イソオキサゾールカルボキサミド
【化１６２】
2009510043.tif 000198
【０７７２】
実施例237の具体的合成(合成B)の例は以下の通りである:
3-メチル-5-イソオキサゾールカルボン酸(92mg)を乾燥ジクロロメタン(2ml)中に懸濁し、20℃で塩化オキサリル(0.064ml)及びジエチルホルムアミド(1滴)で処理した。約10分間にわたり発泡が生じ、室温で40分間撹拌した後、溶液を5-(アミノメチル)-1,6-ジエチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン(198mg)(例えば、中間体16におけるように製造され得る)を無水アセトニトリル(4ml)中に含む溶液に滴下した。混合物をDIPEA(0.128ml)で処理し、窒素下室温で15時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン(50ml)を添加し、溶液を希塩化ナトリウム水溶液(2×50ml)で洗浄した。有機相を疎水性フリット(70ml)を用いて分離し、予めメタノールで洗浄したSPEカートリッジ(10g, アミノプロピル)に直接充填した。このカートリッジをメタノール(×2)で溶離させ、画分を集め、乾固までブローダウン／蒸発させた。残留ガムをジクロロメタン中に溶解し、40分間でのシクロヘキサン中0-100% 酢酸エチルの勾配で溶離させるFlashmaster 2のSPEカートリッジ(10g, シリカ)により精製した。(２つのクロマトグラフピークからの)２つの画分を別々に集め、蒸発させ、各々を質量分析autoprep HPLCにより精製した。それぞれからの適切な画分を蒸発乾固した。２つの残留ガム(それぞれ、125mg及び48mg)を合わせ、予めメタノールで洗浄したSPEカートリッジ(2g, アミノプロピル)により精製した。メタノール(×2)で溶離させ、メタノールを収集し、蒸発乾固させて、標記化合物のN-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-メチル-5-イソオキサゾールカルボキサミドを白色泡状物(173mg)として得た。LCMSはMH+ = 413; TRET = 2.20分を示した。
【０７７３】
注：3-メチル-5-イソオキサゾールカルボン酸は、以下の供給業者、すなわちChemical Block Stock Library、Chemical Block Building Blocks、Fluorochem, Scientific Exchange、Aurora Screening Library、Oakwood Products Catalog、Ambinter Stock Screening Collection、TimTec Building Blocks and Reagents、TimTec Overseas Stock, Enamine Building Blocks, Enamine Screening Library、Interchim Intermediates、AsInEx Express Gold Collection及び／またはMicroChemistry Building Blocksの１つ以上から市販されていると考えられる。これらの供給会社の住所については、上記した“中間体及び実施例”の節の始め近くを参照されたい。
【０７７４】
実施例237(合成C)  N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-メチル-5-イソオキサゾールカルボキサミド
【化１６３】
2009510043.tif 000199
【０７７５】
ジメチルホルムアミド(DMF, 314ml, 20容量)中の3-メチル-5-イソオキサゾールカルボン酸(6.59g, 0.052モル, 1.0当量)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)(20.88g, 1.08当量)及びジイソプロピルエチルアミン(18ml, 2当量)を窒素下で10分間撹拌した。混合物に5-(アミノメチル)-1,6-ジエチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン(15.7g, 0.052モル, 1.0当量)(例えば、中間体16におけるように製造され得る)を添加し、洗浄するためにエキストラDMF(20ml)をフラスコに注いだ。反応混合物を3時間撹拌した後、窒素下で一晩放置した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3L)とジクロロメタン(800mL)に分配した。水相を再びジクロロメタン(800mL)で抽出した。合わせた有機相を水(2×500mL)で逆洗浄し、MgSO4(50g)で乾燥し、濾過し、真空中で減量し、冷却すると、粗褐色油状物(約30g)が生じた。これはDMFを含んでいるようであった。
【０７７６】
この粗褐色油状物を1:0.98:0.2 DCM:EtOAc:MeOH中でスラリー化すると、粗生成物が沈澱し、濾過し、濾過した固体をジエチルエーテル(100ml)で洗浄すると、湿った塊(12g)が生じた。減量させた液体(濾過し、ジエチルエーテルで洗浄後残っている減量させたスラリー液体)を溶離液として1:0.98:0.2 DCM:EtOAc:MeOH(4L)を用いるカラムクロマトグラフィー(シリカ, 800 ml)により精製すると、生成物の更なるバッチ(4g)が生じた。
【０７７７】
(1H NMRによれば不純であるようである)生成物の両バッチを合わせ、溶離液としてDCM中3〜4% MeOH(3L)を用いるカラムクロマトグラフィー(シリカ, 800ml)により精製すると、(TLCによれば)なお不純であると見られる13gの物質が生じた。
【０７７８】
この生じた不純な固体(13g)を1:0.96:0.4 DCM:EtOAc:MeOH中にスラリー化し、残存している固体を濾過により分離し、乾燥して、標記化合物のN-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-メチル-5-イソオキサゾールカルボキサミドをオフホワイト色固体(9g)として得た。
【０７７９】
減量させた液体(減量させたスラリー液体)を溶離液として1:0.96:0.4 DCM:EtOAc:MeOH(2L)を用いるカラムクロマトグラフィー(シリカ, 400 ml)により精製し、真空中で減量させると、生成物の更なるバッチが生じた。
【０７８０】
生成物の２つのバッチを合わせて、全部で10.714gの標記化合物のN-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-メチル-5-イソオキサゾールカルボキサミドをオフホワイト色固体(CDCl3溶媒でのNMR(以下に示すNMRではない)により測定して純度は約95%以上)として得た。
【０７８１】
1H NMR(500MHz, d6-DMSO, δ(デルタ) ppm):  9.38(br t, 1H), 8.04(s, 1H), 7.00(s, 1H), 6.64(d, 1H), 4.52(d, 2H), 4.33(q, 2H), 4.12(br s, 1H), 3.88(d, 2H), 3.57(t, 2H), 2.95(q, 2H), 2.29(s, 3H), 1.93(d, 2H), 1.54(q, 2H), 1.35(t, 3H), 1.24(t, 3H)。他に、微量の他のピーク：多分溶媒。
【０７８２】
実施例238(合成B)  N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
【化１６４】
2009510043.tif 000200
【０７８３】
実施例238の具体的合成(合成B)の例は以下の通りである:
HATU(1.095g)をDMF(6ml)中に溶解し、この溶液のアリコート(0.25ml)を1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(0.12ミリモル)に添加した。DIPEA(0.052ml)を添加し、溶液を10分間振とうした。一方、中間体16(364mg)をDMF(2.4ml)中に溶解し、この溶液のアリコート(0.2ml)を添加した。溶液を10分間振とうし、18時間放置した。DMFをGenevac真空遠心装置において除去し、残渣をクロロホルム(0.3ml)中に溶解し、予めクロロホルム(6ml)で洗浄したSPEカートリッジ(1g, アミノプロピル)に充填した。このカートリッジをクロロホルム(3ml)で溶離させ、溶媒をGenevacにおいて除去した。残渣をメタノール中50% DMSO(0.5ml)中に溶解し、質量分析autoprep HPLCにより精製した後、酢酸エチル中10% メタノールで溶離させるSPEカートリッジ(0.5g, NH2をフラッシュ)により精製して、実施例238(20.7mg)を得た。LCMSはMH+ = 462; TRET = 1.87分を示した。
【０７８４】
実施例238(合成C)  N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
【化１６５】
2009510043.tif 000201
【０７８５】
1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(6.24g, 約1.0当量)、HBTU(19.3gまたは19.5g, 約1.08当量)及びDMF(300ml, 20容量)を窒素下で撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン(18ml, 2.0当量)を添加した。混合物を10分間撹拌し、5-(アミノメチル)-1,6-ジエチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン(15g, 1.0当量)(例えば、中間体16におけるように製造され得る)を添加し、DMF(10ml)で洗浄した。反応物を3時間撹拌した後、後処理前に一晩放置した。後処理は、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3L)中に注ぎ、DCM(2×800mL)で抽出することにより進めた。合わせた有機相を水(2×500mL)で逆洗浄し、MgSO4(50g)で乾燥し、濾過し、真空中で減量すると、褐色油状物が生じた。
【０７８６】
この粗物質をほぼ以下のように精製した:
粗物質を勾配シリカ(500g)カラムクロマトグラフィー(DCM中2-5% MeOH)を用いて精製した。蒸発させた後、生じた固体をDCM(300mL)中に溶解し、DMFを除去するために水(2×200mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空中で減量した。EtOAc／ヘキサン(100ml, 1: 1)から再結晶化し、真空オーブンにおいて40℃で乾燥して、標記化合物をオフホワイト色固体(15.17g)として得た。
【０７８７】
実施例240〜288
【化１６６】
2009510043.tif 000202
【０７８８】
一般的手順
カルボン酸R’COOH(0.125ミリモル)をDMF(0.1ml)中に含む溶液を中間体15、16、26または27(0.069ミリモル)をDMF(0.2ml)中に含む溶液で処理した。DIPEA(0.21ミリモル)を添加した後、PyBOP(0.104ミリモル)をDMF(0.2ml)中に含む溶液を添加した。混合物を短時間振とうし、室温で18時間放置した後、真空中で濃縮した。残渣を質量分析autoprep HPLCにより精製した。所要により、化合物を更に酢酸エチル中10% メタノール及びメタノール中アンモニアで溶離させるSPEカートリッジ(NH2をフラッシュ; 0.5g)並びにメタノール中アンモニアで溶離させるSPEカートリッジ(SCX2; 0.5g)により精製した。
【表１９】
2009510043.tif 000203
2009510043.tif 000204
2009510043.tif 000205
【０７８９】
実施例289  N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-ピロリジンカルボキサミド
【化１６７】
2009510043.tif 000206
【０７９０】
ヨウ化3-メチル-1-(1-ピロリジニルカルボニル)-1H-イミダゾール-3-イウム[例えば、Organic Letters, 2002, 4(9), 1411参照](50mg)及びDIPEA(0.057ml)をジクロロメタン(0.2ml)中に含む混合物に中間体16(92mg)を添加した。混合物を室温で20時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残渣をSPEカートリッジ(シリカ)により精製した後、質量分析autoprepにより精製して、実施例289をガム(50mg)として得た。LCMSはMH+ = 401; TRET = 2.2分を示した。
【０７９１】
実施例290  N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキサミド
【化１６８】
2009510043.tif 000207
【０７９２】
実施例290を、ジクロロメタン(1.4ml)中の中間体16(430mg)、ヨウ化3-メチル-1-(1-ピペリジニルカルボニル)-1H-イミダゾール-3-イウム[例えば、WO 03/051841参照](250mg)及びDIPEA(0.27ml)から実施例289と同様にして製造した。LCMSはMH+ = 415; TRET = 2.3分を示した。
【０７９３】
実施例291  N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-モルホリンカルボキサミド
【化１６９】
2009510043.tif 000208
【０７９４】
実施例291を、ジクロロメタン(0.7ml)中の中間体16(425mg)、ヨウ化3-メチル-1-(4-モルホリニルカルボニル)-1H-イミダゾール-3-イウム[例えば、Combinatorial Chemistry and High Throughput Screening(2002), 5(3), 219参照](250mg)及びDIPEA(0.27ml)から実施例289と同様にして製造した。LCMSはMH+ = 417; TRET = 2.14分を示した。
【０７９５】
実施例292  N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-ピロリジンカルボキサミド
【化１７０】
2009510043.tif 000209
【０７９６】
実施例292を、ジクロロメタン(3ml)中の中間体15(420mg)、ヨウ化3-メチル-1-(1-ピロリジニルカルボニル)-1H-イミダゾール-3-イウム(240mg)及びDIPEA(0.28ml)から実施例289と同様にして製造した。LCMSはMH+ = 387; TRET = 2.13分を示した。
【０７９７】
実施例293  N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-モルホリンカルボキサミド
【化１７１】
2009510043.tif 000210
【０７９８】
実施例293を、ジクロロメタン(3ml)中の中間体15(370mg)、ヨウ化3-メチル-1-(4-モルホリニルカルボニル)-1H-イミダゾール-3-イウム(231mg)及びDIPEA(0.25ml)から実施例289と同様にして製造した。LCMSはMH+ = 403; TRET = 2.04分を示した。
【０７９９】
実施例294  N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-N'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)尿素
【化１７２】
2009510043.tif 000211
【０８００】
4-ニトロフェニル-クロロホルメート(299mg)をジクロロメタン(2ml)中に含む溶液を氷冷し、ここにテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(150mg)及びトリエチルアミン(0.2ml)をジクロロメタン(3ml)中に含む溶液を添加した。混合物を18時間撹拌した。この間に室温まで加温した。次いで、ジクロロメタン(5ml)で希釈し、水(2ml)で洗浄し、SPEカートリッジ(シリカ)を用いてシクロヘキサン中0-100% 酢酸エチルの勾配で溶離させて精製すると、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸4-ニトロフェニル(350mg)が生じた。これをジクロロメタン(5ml)中に溶解した後、DIPEA(0.27ml)及び中間体15(418mg)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した後、真空中で蒸発させた。残留ガムをシクロヘキサン中0-100% 酢酸エチルの勾配で溶離させるSPEカートリッジ(シリカ)により精製して、実施例294(425mg)を得た。LCMSはMH+ = 417; TRET = 2.00分を示した。
【０８０１】
実施例295  1-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-メチル-2-イミダゾリジノン
【化１７３】
2009510043.tif 000212
【０８０２】
水素化ナトリウム(24.4mg)をDMF(2ml)中に含む混合物を窒素下で氷冷し、撹拌し、ここに1-メチル-2-イミダゾリジノン[例えば、Acros Organics USAから入手可能](51mg)を滴下した。混合物を30分間撹拌した後、窒素下0℃で中間体6(150mg)をDMF(2ml)中に含む溶液で１滴ずつ処理した。混合物を3時間撹拌し、メタノールでクエンチし、真空中で蒸発乾固した。残留固体をジクロロメタン(5ml)と水(2ml)に分配し、有機抽出物をSPEカートリッジ(シリカ)を用いてジクロロメタン中1-7.5% メタノールの勾配で溶離させて精製して、実施例295を白色固体(55mg)として得た。LCMSはMH+ = 359; TRET = 2.00分を示した。
【０８０３】
実施例296  1-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-メチル-2-イミダゾリジノン
【化１７４】
2009510043.tif 000213
【０８０４】
実施例296を、中間体7(150mg)及び1-メチル-2-イミダゾリジノン(48.6mg)から実施例295と同様にして製造した。LCMSはMH+ = 373; TRET = 2.04分を示した。
【０８０５】
実施例297  1-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-ピペリジノン
【化１７５】
2009510043.tif 000214
【０８０６】
中間体16(64mg)、5-クロロバレリルクロリド(0.026ml)及びDIPEA(0.037ml)をアセトニトリル(1.25ml)中に含む混合物を室温で24時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(10ml)で希釈し、希塩化ナトリウム水溶液(2×7ml)で洗浄した後、真空中で蒸発させると、5-クロロ-N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ペンタンアミド(90mg)が生じた。これをDMF(2.5ml)中に溶解し、水素化ナトリウム(10mg)に添加し、生じた混合物を室温で20時間撹拌した。次いで、水(8ml)でクエンチし、ジクロロメタン(2×7ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾固までブローダウンし、残渣をメタノールで溶離させるSPEカートリッジ(NH2をフラッシュ)により精製して、実施例297をベージュ色ガム(91mg)として得た。LCMSはMH+ = 386; TRET = 2.06分を示した。
【０８０７】
実施例298  1-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-ピロリジノン
【化１７６】
2009510043.tif 000215
【０８０８】
実施例298を、中間体15(58mg)及び4-クロロブチリルクロリド(0.024ml)から実施例297と同様にして製造した。LCMSはMH+ = 358; TRET = 1.95分を示した。
【０８０９】
実施例299  1-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-ピペリジノン
【化１７７】
2009510043.tif 000216
【０８１０】
実施例299を、中間体15(58mg)及び5-クロロバレリルクロリド(0.025ml)から実施例297と同様にして製造した。LCMSはMH+ = 372; TRET = 2.02分を示した。
【０８１１】
実施例300  2-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
【化１７８】
2009510043.tif 000217
【０８１２】
中間体15(95mg)をアセトニトリル(0.5ml)中に含む溶液に2-(ブロモメチル)安息香酸メチル[例えば、Apin Chemicals Ltd.から入手可能](83mg)をアセトニトリル(0.5ml)中に含む溶液を添加した。DIPEA(0.058ml)を添加し、溶液を室温で18時間撹拌した後、乾固までブローダウンした。残渣をジクロロメタン(5ml)中に溶解し、希塩化ナトリウム水溶液(5ml)で洗浄し、SPEカートリッジ(シリカ)を用いて精製した。シクロヘキサン中0-100% 酢酸エチルで溶離させて、実施例300をクリーム色固体(88mg)として得た。LCMSはMH+ = 406; TRET = 2.30分を示した。
【０８１３】
実施例301  5-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-フロ[2,3-c]ピロール-4-オン
【化１７９】
2009510043.tif 000218
【０８１４】
中間体15(130mg)を無水アセトニトリル(2ml)中に含む溶液に2-(クロロメチル)-3-フランカルボン酸エチル(93mg)を添加した。DIPEA(0.08ml)を添加し、溶液を窒素下室温で3日間撹拌した。次いで、メタノール(5ml)で希釈し、メタノールで溶離させるSPEカートリッジ(SCX2)により精製した後、シクロヘキサン中0-100% 酢酸エチルで溶離させるSPEカートリッジ(シリカ)により精製すると、2-[({[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アミノ)メチル]-3-フランカルボン酸エチルが褐色ガム(80mg)として生じた。これをエタノール(0.53ml)中に溶解し、水性水酸化ナトリウム(2M, 0.36ml)で処理し、溶液を室温で18時間撹拌した。溶液を塩酸(2M, 0.23ml)で中和し、乾固するまでブローダウンした。残留固体をジクロロメタン(2ml)及びDMF(１滴)で希釈し、塩化チオニル(0.074ml)で処理した。室温で1時間撹拌した後、DIPEA(0.063ml)を添加し、更に室温で24時間後追加分の塩化チオニル(0.074ml)を添加し、更に24時間撹拌し続けた。混合物をジクロロメタン(10ml)で希釈し、水性炭酸水素ナトリウム(10ml)で洗浄し、乾固までブローダウンした。残渣を質量分析autoprep HPLCにより精製した後、酢酸エチルで溶離させるSPEにより精製して、実施例301(7mg)を得た。LCMSはMH+ = 396; TRET = 2.14分を示した。
【０８１５】
実施例302  4-({5-[({[4-(1,1-ジメチルエチル)-2-ヒドロキシフェニル]カルボニル}アミノ)-メチル]-1,6-ジエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジン-カルボキサミドギ酸塩
【化１８０】
2009510043.tif 000219
【０８１６】
4-(1,1-ジメチルエチル)-2-ヒドロキシ安息香酸(13.6mg)に中間体26(20mg)をDMF(1ml)中に含む溶液を添加した後、PyBOP(36mg)をDMF(0.3ml)及びDIPEA(0.025ml)中に含む溶液を添加した。混合物を室温で18時間放置した後、真空中で蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン中に取り、水で洗浄し、質量分析autoprep HPLCにより精製して、実施例302を固体(11.8mg)として得た。LCMSはMH+ = 522; TRET = 2.71分を示した。
【０８１７】
実施例303  4-({1-エチル-6-メチル-5-[({[4-(4-モルホリニル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル}アミノ)-1-ピペリジン-カルボキサミドギ酸塩
【化１８１】
2009510043.tif 000220
【０８１８】
4-(4-モルホリニル)安息香酸[例えば、Maybridge Chemical Company Ltd.から入手可能](13.8mg)をDMF(0.5ml)中に含む溶液にHATU(27mg)をDMF(0.5ml)中に含む溶液を添加した後、DIPEA(0.026ml)を添加した。溶液を15分間放置した後、中間体27(20mg)を添加した。溶液を室温で18時間放置した後、真空中で蒸発乾固した。残渣をクロロホルム及び酢酸エチル中20% メタノールで順次溶離させるSPEカートリッジ(NH2をフラッシュ)により精製した後、質量分析autoprep HPLCにより精製して、実施例303を固体(14.8mg)として得た。LCMSはMH+ = 522; TRET = 2.71分を示した。
【０８１９】
実施例304〜306
【化１８２】
2009510043.tif 000221
【０８２０】
一般的手順
中間体28(0.06ミリモル)、DIPEA(0.18ミリモル)及びHATU(0.06ミリモル)をDMF(0.5ml)中に含む溶液を下記の適切なアミン中間体(0.06ミリモル)をDMF(0.2ml)中に含む溶液で処理した。混合物を室温で16時間撹拌した後、乾固までブローダウンし、残渣を質量分析autoprep HPLCにより精製した。
【表２０】
2009510043.tif 000222
【０８２１】
実施例307  N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-フルオロベンズアミド
【化１８３】
2009510043.tif 000223
【０８２２】
中間体16(108mg)及びDIPEA(0.075ml)をアセトニトリル(2ml)中に含む溶液に4-フルオロベンゾイルクロリド(0.048ml)を添加した。溶液を窒素雰囲気下室温で2時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン(3ml)で希釈し、ブライン(3ml)で洗浄した。有機抽出物をSPEカートリッジ(5g, アミノプロピル)に充填し、ジクロロメタン及びメタノールで溶離させた。適切な画分を真空中で蒸発させ、残渣をシクロヘキサン中50-100% 酢酸エチルの勾配で溶離させるSPEカートリッジ(20g, シリカ)により精製して、実施例307を白色固体(106mg)として得た。LCMSはMH+ = 426; TRET = 2.49分を示した。
【０８２３】
実施例308  N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,4-ジフルオロベンズアミド
【化１８４】
2009510043.tif 000224
【０８２４】
中間体16(116mg)及びDIPEA(0.075ml)をアセトニトリル(2ml)中に含む溶液に2,4-ジフルオロベンゾイルクロリド(0.050ml)を添加した。溶液を窒素雰囲気下室温で2時間撹拌した。次いで、ブライン(2ml)及びジクロロメタン(2ml)で希釈した。有機抽出物を疎水性フリットを用いて分離し、乾固までブローダウンした。残留ガムをメタノールで溶離させるSPEカートリッジ(5g, アミノプロピル)により精製した。溶離液を乾固までブローダウンし、残留ガムをエーテルと摩砕して、実施例308を白色固体(149mg)として得た。LCMSはMH+ = 444; TRET = 2.47分を示した。
【０８２５】
実施例309  N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１８５】
2009510043.tif 000225
【０８２６】
2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸[例えば、Acros Organicsから入手可能](125mg)を真空下、五酸化リンを用いて一晩乾燥した後、乾燥ジクロロメタン(2ml)中に懸濁し、20℃で塩化オキサリル(0.077ml)及びDMF(1滴)で処理した。混合物を室温で25分間撹拌した後、中間体16(240mg)を無水アセトニトリル(5ml)中に含む溶液に滴下した。DIPEA(0.155ml)を添加し、溶液を室温で3時間撹拌した。溶液を乾固までブローダウンし、質量分析autoprep HPLCにより精製すると、淡橙色ガムが生じた。このガムを更に予めメタノールで洗浄したSPEカートリッジ(5g, アミノプロピル)を用いて精製した。メタノールで溶離させて、実施例309を淡橙色ガム(287mg)として得た。LCMSはMH+ = 429; TRET = 2.37分を示した。
【０８２７】
実施例310  N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
【化１８６】
2009510043.tif 000226
【０８２８】
エタノール(1ml)中の2-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸メチル[例えば、AstaTech, Incから入手可能](50mg)を水性水酸化ナトリウム(2M, 0.706ml)で処理した。透明な溶液を室温で18時間撹拌した後、水性塩酸(2M, 0.541ml)で処理した。溶液を乾固までブローダウンし、残留固体を真空下で、五酸化リンを用いて4日間乾燥した。次いで、固体を乾燥ジクロロメタン(1ml)中に懸濁し、20℃で塩化オキサリル(0.032ml)及びDMF(1滴)で処理した。混合物を室温で30分間撹拌した後、中間体16(98mg)を無水アセトニトリル(2ml)中に含む溶液に滴下し、室温で22時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(15ml)で希釈し、希水性塩化ナトリウム(2×15ml)で洗浄し、乾固までブローダウンした。残渣を質量分析autoprep HPLCにより精製すると、ガムが生じた。このガムを更に予めメタノールで洗浄したSPEカートリッジ(1g, アミノプロピル)を用いて精製した。メタノールで溶離させて、実施例310を無色透明なフィルム(56mg)として得た。LCMSはMH+ = 413; TRET = 2.14分を示した。
【０８２９】
実施例311  N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
【化１８７】
2009510043.tif 000227
【０８３０】
エタノール(1ml)中の2-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸エチル[例えば、Interchim S.A.から入手可能](61mg)を水性水酸化ナトリウム(2M, 0.706ml)で処理した。透明な溶液を室温で18時間撹拌した後、水性塩酸(2M, 0.54ml)で処理した。溶液を乾固までブローダウンし、残留固体を真空下、五酸化リンを用いて乾燥した。次いで、固体を乾燥ジクロロメタン(1ml)中に懸濁し、20℃で塩化オキサリル(0.032ml)及びDMF(1滴)で処理した。混合物を室温で30分間撹拌した後、中間体16(98mg)を無水アセトニトリル(2ml)中に含む溶液に滴下した。DIPEA(0.064ml)を添加し、溶液を室温で20時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(15ml)で希釈し、希水性塩化ナトリウム(2×15ml)で洗浄し、乾固までブローダウンした。残渣を質量分析autoprep HPLCにより精製すると、フィルムが生じた。このフィルムを更に予めメタノールで洗浄したSPEカートリッジ(2g, アミノプロピル)を用いて精製した。メタノールで溶離させて、実施例311を白色固体(87mg)として得た。LCMSはMH+ = 429; TRET = 1.94分を示した。
【０８３１】
実施例312  N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,4-ジフルオロベンズアミド
【化１８８】
2009510043.tif 000228
【０８３２】
中間体15(116mg)及びDIPEA(0.075ml)をアセトニトリル(2ml)中に含む溶液に2,4-ジフルオロベンゾイルクロリド[例えば、Aldrich Chemical Companyから入手可能](0.050ml)を添加した。溶液を窒素雰囲気下室温で2時間撹拌した。次いで、ブライン(2ml)及びジクロロメタン(2ml)で希釈した。有機抽出物を疎水性フリットを用いて分離し、乾固までブローダウンし、残留ガムをメタノールで溶離させるSPEカートリッジ(5g, アミノプロピル)により精製した。溶離液を乾固までブローダウンし、残留ガムをエーテルと摩砕して、実施例312を白色固体(136mg)として得た。LCMSはMH+ = 430; TRET = 2.32分を示した。
【０８３３】
実施例313  N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4-フルオロベンズアミド
【化１８９】
2009510043.tif 000229
【０８３４】
中間体15(100mg)及びDIPEA(0.07ml)をアセトニトリル(2ml)中に含む溶液に4-フルオロベンゾイルクロリド[例えば、Aldrich Chemical Companyから入手可能](0.04ml)を添加した。溶液を窒素雰囲気下室温で16時間撹拌した。次いで、ブライン(2ml)及びジクロロメタン(2ml)で希釈した。有機抽出物を疎水性フリットを用いて分離し、蒸発乾固した。残留ガムをメタノールで溶離させるSPEカートリッジ(5g, アミノプロピル)により精製した。溶離液を乾固までブローダウンして、実施例313を白色固体(104mg)として得た。LCMSはMH+ = 412; TRET = 2.50分を示した。
【０８３５】
実施例314  2-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
【化１９０】
2009510043.tif 000230
【０８３６】
中間体15(117mg)、2-(ブロモメチル)-5-フルオロ安息香酸メチル[例えば、J. Med. Chem.,(1992), 35(7), 1200参照](106mg)及びDIPEA(0.1ml)を無水アセトニトリル(2ml)中に含む溶液を窒素雰囲気下室温で18時間撹拌した。次いで、ブライン(5ml)及びジクロロメタン(5ml)で希釈した。有機抽出物を疎水性フリットを用いて分離し、蒸発乾固した。残渣をメタノールで溶離させるSPEカートリッジ(5g, アミノプロピル)により精製し、次いで酢酸エチルで溶離させるSPEカートリッジ(10g; シリカ)により精製して、実施例314を白色固体(139mg)として得た。LCMSはMH+ = 424; TRET = 2.49分を示した。
【０８３７】
実施例315  2-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
【化１９１】
2009510043.tif 000231
【０８３８】
実施例315を、中間体16(88mg)及び2-(ブロモメチル)-5-フルオロ安息香酸メチル(71mg)から実施例314と同様にして製造した。LCMSはMH+ = 438; TRET = 2.57分を示した。
【０８３９】
実施例316  2-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
【化１９２】
2009510043.tif 000232
【０８４０】
実施例316を、中間体15(87mg)及び2-(ブロモメチル)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(95mg)から実施例314と同様にして製造した。LCMSはMH+ = 474; TRET = 2.72分を示した。
【０８４１】
実施例317  2-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
【化１９３】
2009510043.tif 000233
【０８４２】
実施例317を、中間体16(91mg)及び2-(ブロモメチル)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(95mg)から実施例314と同様にして製造した。LCMSはMH+ = 488; TRET = 2.81分を示した。
【０８４３】
実施例318  N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
【化１９４】
2009510043.tif 000234
【０８４４】
2-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸[例えば、ChemPacific Corporationから入手可能](70mg)を真空下、五酸化リンを用いて乾燥した後、乾燥ジクロロメタン(1.5ml)中に懸濁し、室温で塩化オキサリル(0.049ml)及びDMF(1滴)で処理した。混合物を室温で30分間撹拌し、生じた2-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボニルクロリドを含む溶液を中間体15(145mg)をアセトニトリル(3ml)中に含む溶液に滴下した。酸クロリドを含んでいるフラスコをアセトニトリル(1ml)ですすぎ、これを反応物に添加した。DIPEA(0.098ml)を添加し、溶液を窒素雰囲気下室温で1.7時間撹拌した。溶液を乾固までブローダウンし、残渣を質量分析autoprep HPLCにより精製し、次いでメタノールで溶離させるSPEカートリッジ(5g, アミノプロピル)により精製した。溶離液を乾固までブローダウンして、実施例318を白色固体(129mg)として得た。LCMSはMH+ = 399; TRET = 2.11分を示した。
【０８４５】
実施例319  N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１９５】
2009510043.tif 000235
【０８４６】
実施例319を、中間体15(145mg)及び2-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(108mg)から実施例318と同様にして製造した。酸クロリド及びアミンの溶液を1.8時間撹拌した。LCMSはMH+ = 469; TRET = 2.45分を示した。
【０８４７】
実施例320  N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,4-ジメチル-1,3-オキサゾール-5-カルボキサミド
【化１９６】
2009510043.tif 000236
【０８４８】
実施例320を、中間体15(142mg)及び2,4-ジメチル-1,3-オキサゾール-5-カルボン酸[例えば、Matrix Scientificから入手可能](75mg)から実施例318と同様にして製造した。酸クロリド及びアミンの溶液を1.0時間撹拌した。LCMSはMH+ = 413; TRET = 2.21分を示した。
【０８４９】
実施例321  N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１９７】
2009510043.tif 000237
【０８５０】
実施例321を、中間体15(95mg)及び2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸[例えば、Acros Organicsから入手可能](52mg)から実施例318と同様にして製造した。酸クロリド及びアミンの溶液を3時間撹拌した。LCMSはMH+ = 415; TRET = 2.28分を示した。
【０８５１】
実施例322  N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
【化１９８】
2009510043.tif 000238
【０８５２】
実施例322を、中間体15(145mg)及び2-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸[例えば、MicroChemistry Building Blocksから入手可能](79mg)から実施例318と同様にして製造した。酸クロリド及びアミンの溶液を 1.8時間撹拌した。LCMSはMH+ = 415; TRET = 2.17分を示した。
【０８５３】
実施例323  N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)-2-フランカルボキサミド
【化１９９】
2009510043.tif 000239
【０８５４】
実施例323を、中間体16(143mg)及び5-(トリフルオロメチル)-2-フランカルボン酸[例えば、Acros Organicsから入手可能](92mg)から実施例318と同様にして製造した。酸クロリド及びアミンの溶液を18時間撹拌した。LCMSはMH+ = 466; TRET = 2.64分を示した。
【０８５５】
実施例324  N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)-2-フランカルボキサミド
【化２００】
2009510043.tif 000240
【０８５６】
実施例324を、中間体15(137mg)及び5-(トリフルオロメチル)-2-フランカルボン酸(92mg)から実施例318と同様にして製造した。酸クロリド及びアミンの溶液を18時間撹拌した。LCMSはMH+ = 452; TRET = 2.50分を示した。
【０８５７】
実施例325  6-シアノ-N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-ピリジンカルボキサミド
【化２０１】
2009510043.tif 000241
【０８５８】
実施例325を、中間体16(91mg)及び6-シアノ-3-ピリジンカルボン酸[例えば、Lancaster Synthesisから入手可能](49mg)から実施例318と同様にして製造した。酸クロリド及びアミンの溶液を65時間撹拌した。LCMSはMH+ = 434; TRET = 2.46分を示した。
【０８５９】
実施例326  N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジンカルボキサミド
【化２０２】
2009510043.tif 000242
【０８６０】
実施例326を、中間体16(91mg)及び6-トリフルオロメチル-3-ピリジンカルボン酸[例えば、Aldrich Chemical Companyから入手可能](63mg)から実施例318 と同様にして製造した。酸クロリド及びアミンの溶液を65時間撹拌した。LCMSはMH+ = 477; TRET = 2.66分を示した。
【０８６１】
実施例327  N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジンカルボキサミド
【化２０３】
2009510043.tif 000243
【０８６２】
実施例327を、中間体16(91mg)及び2-メチル-6-トリフルオロメチル-3-ピリジンカルボン酸[例えば、Apollo Scientific Ltd.から入手可能](68mg)から実施例318と同様にして製造した。酸クロリド及びアミンの溶液を65時間撹拌した。LCMSはMH+ = 491; TRET = 2.49分を示した。
【０８６３】
実施例328  6-シアノ-N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-ピリジンカルボキサミド
【化２０４】
2009510043.tif 000244
【０８６４】
実施例328を、中間体15(87mg)及び6-シアノ-3-ピリジンカルボン酸(49mg)から実施例318と同様にして製造した。酸クロリド及びアミンの溶液を65時間撹拌した。LCMSはMH+ = 420; TRET = 2.22分を示した。
【０８６５】
実施例329  N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジンカルボキサミド
【化２０５】
2009510043.tif 000245
【０８６６】
実施例329を、中間体15(87mg)及び6-トリフルオロメチル-3-ピリジンカルボン酸(63mg)から実施例318と同様にして製造した。酸クロリド及びアミンの溶液を65時間撹拌した。LCMSはMH+ = 463; TRET = 2.56分を示した。
【０８６７】
実施例330  N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジンカルボキサミド
【化２０６】
2009510043.tif 000246
【０８６８】
実施例330を、中間体15(87mg)及び2-メチル-6-トリフルオロメチル-3-ピリジンカルボン酸(68mg)から実施例318と同様にして製造した。酸クロリド及びアミンの溶液を65時間撹拌した。LCMSはMH+ = 477; TRET = 2.55分を示した。
【０８６９】
実施例331  N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-メチル-5-ピリミジンカルボキサミド
【化２０７】
2009510043.tif 000247
【０８７０】
2-メチル-5-ピリミジンカルボン酸[例えば、Chemstepから入手可能](72mg)を真空下、五酸化リンを用いて3日間乾燥した後、乾燥ジクロロメタン(1.5ml)中に懸濁し、20℃で塩化オキサリル(0.046ml)及びDMF(1滴)で処理した。急速な発泡が生じ、混合物を室温で30分間撹拌した後、中間体16(143mg)をアセトニトリル(3ml)中に含む溶液に滴下した。DIPEA(0.093ml)を添加し、混合物を室温で1.75時間撹拌した。混合物を乾固までブローダウンし、残渣を質量分析autoprep HPLCにより精製した。適切な画分を集め、蒸発乾固した。残渣を更にメタノールで溶離させるSPEカートリッジ(5g, アミノプロピル)により精製した。適切な画分を集め、蒸発乾固した。残渣を更にシリカプレート(20cm×20cm×1mm)を用いて酢酸エチル中5% メタノールで溶離させる分取TLCにより精製した。主要バンドを集め、クロロホルム中20% メタノールで抽出し、濾過し、濾液を蒸発させて、実施例331(70mg)を黄色固体として得た。LCMSはMH+ = 424; TRET = 2.21分を示した。
【０８７１】
実施例332  N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-メチル-5-ピリミジンカルボキサミド
【化２０８】
2009510043.tif 000248
【０８７２】
実施例332を、中間体15(137mg)及び2-メチル-5-ピリミジンカルボン酸(72mg)から実施例318と同様にして製造した。酸クロリド及びアミンの溶液を2時間撹拌した。生成物を更にSPEカートリッジ(5g, シリカ)を用いて酢酸エチル中0-10% メタノールの勾配で溶離させて精製した。LCMSはMH+ = 410; TRET = 2.07分を示した。
【０８７３】
実施例333  N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,4-ジメチル-5-ピリミジンカルボキサミド
【化２０９】
2009510043.tif 000249
【０８７４】
実施例333を、中間体16(143mg)及び2,4-ジメチル-5-ピリミジンカルボン酸[例えば、Chemstepから入手可能](79mg)から実施例318と同様にして製造した。酸クロリド及びアミンの混合物を2時間撹拌した後、追加分のDIPEA(0.093ml)を添加し、混合物を更に18時間撹拌した。LCMSはMH+ = 438; TRET = 2.20分を示した。
【０８７５】
実施例334  N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-6-メチル-3-ピリジンカルボキサミド
【化２１０】
2009510043.tif 000250
【０８７６】
実施例334を、中間体16(143mg)及び6-メチル-3-ピリジンカルボン酸[Aldrich Chemical Company](72mg)から実施例318と同様にして製造した。酸クロリド及びアミンの混合物を2時間撹拌した後、更に17時間放置した。LCMSはMH+ = 423; TRET = 2.20分を示した。
【０８７７】
実施例335  N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,4-ジメチル-1,3-オキサゾール-5-カルボキサミドギ酸塩
【化２１１】
2009510043.tif 000251
【０８７８】
2,4-ジメチル-1,3-オキサゾール-5-カルボン酸[例えば、Matrix Scientificから入手可能](25mg)を乾燥ジクロロメタン(1.5ml)中に懸濁し、室温で塩化オキサリル(0.016ml)及びDMF(1滴)で処理した。混合物を室温で25分間撹拌した後、中間体16(50mg)をアセトニトリル(1ml)中に含む溶液に滴下し、混合物を室温で2.5時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(7ml)で希釈し、ブライン(2×7ml)で洗浄し、有機抽出物を予めメタノールで洗浄したSPEカートリッジ(2g, アミノプロピル)に充填した。メタノールで溶離させると、粗生成物が生じた。これを更に酢酸エチルで溶離させるSPEカートリッジ(2g, シリカ)を用いて精製した後、質量分析autoprep HPLCにより精製して、実施例335を透明フィルム(37mg)として得た。LCMSはMH+ = 427; TRET = 2.26分を示した。
【０８７９】
実施例336  2-(1,1-ジメチルエチル)-N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-ピリミジンカルボキサミド
【化２１２】
2009510043.tif 000252
【０８８０】
2-(1,1-ジメチルエチル)-5-ピリミジンカルボン酸[例えば、Interchimから入手可能](95mg)を真空下、五酸化リンを用いて乾燥した後、乾燥ジクロロメタン(1.5ml)中に懸濁し、室温で塩化オキサリル(0.047ml)及びDMF(1滴)で処理した。混合物を室温で30分間撹拌した後、中間体15(139mg)をアセトニトリル(3ml)中に含む溶液に滴下した。DIPEA(0.094ml)を添加し、溶液を窒素雰囲気下室温で2時間撹拌した。溶液を乾固までブローダウンし、残渣を予めメタノールで洗浄したSPEカートリッジ(5g, SCX)により精製した。このカートリッジをメタノール及びメタノール中10% .880 アンモニアで溶離させ、アンモニア性溶離液を蒸発乾固し、メタノールと共沸させて、実施例336を白色固体(133mg)として得た。LCMSはMH+ = 452; TRET = 2.54分を示した。
【０８８１】
実施例337  N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-6-メチル-3-ピリジンカルボキサミド
【化２１３】
2009510043.tif 000253
【０８８２】
6-メチル-3-ピリジンカルボン酸[例えば、Aldrich Chemical Companyから入手可能](72mg)を乾燥ジクロロメタン(1.5ml)中に懸濁し、室温で塩化オキサリル(0.05ml)及びDMF(1滴)で処理した。混合物を室温で30分間撹拌した後、中間体15(137mg)をアセトニトリル(3ml)中に含む溶液に滴下した。DIPEA(0.101ml)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌し、17時間放置した。溶液を乾固までブローダウンし、残渣をメタノール中50% DMSOで処理した。未溶解の物質を濾過により集めた後、メタノール中50% ジクロロメタン(20ml)中に溶解し、予めメタノールで洗浄したSPEカートリッジ(5g, SCX)に直接充填した。このカートリッジをメタノール及びメタノール中10% .880アンモニアで溶離させ、アンモニア性溶離液を蒸発乾固し、メタノールと共沸して、実施例337をオフホワイト色固体(151mg)として得た。LCMSはMH+ = 409; TRET = 2.15分を示した。
【０８８３】
実施例338  N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2,4-ジメチル-5-ピリミジンカルボキサミド
【化２１４】
2009510043.tif 000254
【０８８４】
2,4-ジメチル-5-ピリミジンカルボン酸[例えば、Chemstepから入手可能](79mg)を真空下、五酸化リンを用いて乾燥した後、乾燥ジクロロメタン(1.5ml)中に懸濁し、室温で塩化オキサリル(0.046ml)及びDMF(1滴)で処理した。混合物を室温で30分間撹拌した後、中間体15(137mg)をアセトニトリル(3ml)中に含む溶液に滴下した。DIPEA(0.093ml)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した後、第２分のDIPEA(0.093ml)を添加し、混合物を室温で更に18時間撹拌した。追加分の2,4-ジメチル-5-ピリミジンカルボン酸(20mg)を上記したように酸クロリドに変換させ、反応物に添加し、撹拌を更に2時間続けた。溶液を乾固までブローダウンし、残渣を質量分析autoprep HPLCにより精製した後、メタノールで溶離させるSPEカートリッジ(5g, アミノプロピル)により精製した。溶離液を乾固までブローダウンして、実施例338を白色固体(75mg)として得た。LCMSはMH+ = 424; TRET = 2.13分を示した。
【０８８５】
実施例339  N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化２１５】
2009510043.tif 000255
【０８８６】
エタノール(1ml)中の2-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル(80mg)を2N 水酸化ナトリウム(0.706ml)で処理し、溶液を室温で18時間撹拌した。2M 塩酸(0.54ml)を添加し、混合物を乾固までブローダウンした。残渣を真空下、五酸化リンを用いて乾燥した後、乾燥ジクロロメタン(1ml)中に懸濁し、室温で塩化オキサリル(0.032ml)及びDMF(1滴)で処理した。混合物を室温で30分間撹拌した後、中間体16(98mg)をアセトニトリル(2ml)中に含む溶液に滴下し、次いで混合物を室温で22時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(15ml)で希釈し、ブライン(2×15ml)で洗浄し、乾固までブローダウンした。残渣を質量分析autoprep HPLCにより精製した後、メタノールで溶離させるSPEカートリッジ(5g, アミノプロピル)により精製した。溶離液を乾固までブローダウンして、実施例339を褐色ガム(96mg)として得た。LCMSはMH+ = 483; TRET = 2.57分を示した。
【０８８７】
実施例340  N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(トリフルオロメチル)-5-ピリミジンカルボキサミド
【化２１６】
2009510043.tif 000256
【０８８８】
エタノール(0.63ml)中の2-(トリフルオロメチル)-5-ピリミジンカルボン酸エチル[例えば、J. Med. Chem.,(2000), 43(21), 3995から入手可能](49mg)を2N 水酸化ナトリウム(0.443ml)で処理し、溶液を室温で24時間撹拌した。2M 塩酸(0.31ml)を添加し、混合物を乾固までブローダウンした。残渣を乾燥ジクロロメタン(0.5ml)中に懸濁し、室温で塩化オキサリル(0.019ml)及びDMF(1滴)で処理した。混合物を室温で30分間撹拌した後、中間体15(53mg)をアセトニトリル(1ml)中に含む溶液に滴下した。DIPEA(0.039ml)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を乾固までブローダウンし、残渣を質量分析autoprep HPLCにより精製した後、メタノールで溶離させるSPEカートリッジ(1g, アミノプロピル)により精製した。溶離液を乾固までブローダウンして、実施例340をベージュ色固体(9mg)として得た。LCMSはMH+ = 464; TRET = 2.42分を示した。
【０８８９】
実施例341  N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
【化２１７】
2009510043.tif 000257
【０８９０】
1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボン酸[例えば、Matrix Scientificから入手可能](150mg)を乾燥ジクロロメタン(3ml)中に溶解し、室温で塩化オキサリル(0.062ml)及びDMF(3滴)で処理した。混合物を室温で30分間撹拌した後、半分を中間体16(100mg)及びDIPEA(0.063ml)をアセトニトリル(3ml)中に含む溶液に滴下した。混合物を室温で18時間撹拌した後、ジクロロメタン(15ml)で希釈した。溶液をブライン(8ml)で洗浄し、有機抽出物を予めメタノールで洗浄したSPEカートリッジ(10g, アミノメチル)に直接充填した。カートリッジをメタノールで溶離させると、粗生成物が生じた。これを酢酸エチル中50% シクロヘキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン中5% メタノール及びジクロロメタン中10% メタノールで順次溶離させるSPEカートリッジ(5g, シリカ)により精製して、実施例341を白色固体(108mg)として得た。LCMSはMH+ = 493; TRET = 2.18分を示した。
【０８９１】
実施例342  N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
【化２１８】
2009510043.tif 000258
【０８９２】
1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボン酸(150mg)を乾燥ジクロロメタン(3ml)中に溶解し、室温で塩化オキサリル(0.062ml)及びDMF(3滴)で処理した。混合物を室温で30分間撹拌した後、半分を中間体15(95mg)及びDIPEA(0.063ml)をアセトニトリル(3ml)中に含む溶液に滴下した。混合物を室温で18時間撹拌し、ジクロロメタン(15ml)で希釈した。溶液をブライン(8ml)で洗浄し、有機抽出物を予めメタノールで洗浄したSPEカートリッジ(10g, アミノメチル)に直接添加した。このカートリッジをメタノールで溶離させると、粗生成物が生じた。これを酢酸エチル中50% シクロヘキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン中5% メタノール及びジクロロメタン中10% メタノールで順次溶離させるSPEカートリッジ(5g, シリカ)により精製した後、質量分析autoprep HPLCにより精製して、実施例342を白色固体(62mg)として得た。LCMSはMH+ = 479; TRET = 2.10分を示した。
【０８９３】
実施例343  1-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-メチル-2-イミダゾリジノン
【化２１９】
2009510043.tif 000259
【０８９４】
中間体5(150mg)を塩化チオニル(2ml)中に含む溶液を75℃で2時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をトルエンと共沸させると、中間体8が生じた。一方、1-メチル-2-イミダゾリジノン [例えば、Acros Organicsから入手可能](50mg)をDMF(1ml)中に含む溶液を水素化ナトリウム(24mg)をDMF(1ml)中に含む混合物に0℃で滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌した後、上記中間体8をDMF(1ml)中に含む溶液で１滴ずつ処理した。混合物を室温で3時間撹拌した後、メタノールでクエンチした。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシクロヘキサン中5-75%[酢酸エチル(50)、エタノール(50)、アンモニア(1)]の勾配で溶離させるSPEカートリッジ(20g, シリカ)により精製した後、質量分析autoprep HPLCにより精製し、最後にメタノールで溶離させるSPEカートリッジ(1g, アミノプロピル)により精製して、実施例343を白色固体(42mg)として得た。LCMSはMH+ = 387; TRET = 2.11分を示した。
【０８９５】
実施例344  5-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4,5-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-d][1,2,3]チアジアゾール-6-オン
【化２２０】
2009510043.tif 000260
【０８９６】
中間体16(250mg)及びDIPEA(0.159ml)をアセトニトリル(3ml)中に含む混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、ここに4-(ブロモメチル)-1,2,3-チアジアゾール-5-カルボン酸エチル[例えば、WO 96/29871参照](594mg)をアセトニトリル(3ml)中に含む溶液を滴下した。混合物を室温で18時間撹拌した後、真空中で蒸発乾固した。残渣をシクロヘキサン中0-100% 酢酸エチルの勾配及び酢酸エチル中0-50% メタノールの勾配で順次溶離させるSPEカートリッジ(50g, シリカ)により精製して、4-[({[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アミノ)メチル]-1,2,3-チアジアゾール-5-カルボン酸エチルを黄色油状物(194mg)として得た。
【０８９７】
4-[({[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アミノ)メチル]-1,2,3-チアジアゾール-5-カルボン酸エチル(187mg)をエタノール(1.5ml)及び水(0.195ml)中に含む混合物に水性水酸化ナトリウム(2N, 0.195ml)を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を塩酸(2N, 1ml)中に溶解した後、真空中で蒸発させた。残留固体を真空下、五酸化リンを乾燥させると、4-[({[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}アミノ)メチル]-1,2,3-チアジアゾール-5-カルボン酸塩酸塩(210mg)の粗サンプルが生じた。これを窒素雰囲気下でDMF(7ml)中に溶解し、N-ヒドロキシスクシンイミド(49mg)を添加した。溶液を0-5℃に冷却し、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(90mg)を少しずつ添加した。次いで、混合物を室温で18時間撹拌した後、トリエチルアミン(0.163ml)を2時間かけて少しずつ添加し、混合物を室温で更に18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン(30ml)中に溶解し、水(5ml)で洗浄した。有機抽出物を真空中で蒸発させ、残渣をシクロヘキサン中20%、33%、50%及び100% 酢酸エチルで順次溶離させるSPEカートリッジ(10g, シリカ)により精製した後、質量分析autoprep HPLCにより精製し、最後にメタノールで溶離させるSPEカートリッジ(2g, アミノプロピル)により精製して、実施例344を淡黄色固体(91mg)として得た。LCMSはMH+ = 428; TRET = 2.20分を示した。
【０８９８】
実施例345  5-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-4,5-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-d][1,2,3]チアジアゾール-6-オン
【化２２１】
2009510043.tif 000261
【０８９９】
実施例345を、4-(ブロモメチル)-1,2,3-チアジアゾール-5-カルボン酸エチル及び中間体15から実施例344と同様にして製造した。LCMSはMH+ = 414; TRET = 2.06分を示した。
【０９００】
実施例346  N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(1-メチルエチル)-5-ピリミジンカルボキサミド
【化２２２】
2009510043.tif 000262
【０９０１】
エタノール(1.2ml)中の2-(1-メチルエチル)-5-ピリミジンカルボン酸メチル(72mg)[例えば、Synthesis, 2002, 6, 720参照]を2N 水酸化ナトリウム(0.792mL)で処理した。溶液を室温で2.5時間撹拌した後、2N HCl(0.7ml)で処理し、乾固まで一晩ブローすると、オフホワイト色固体が残った。これを更に真空下、五酸化リンを用いて乾燥した。次いで、この固体の半分を乾燥ジクロロメタン(0.5ml)中に懸濁し、室温で塩化オキサリル(0.018ml)及びジエチルホルムアミド(1滴)で処理した。混合物を室温で30分間撹拌し、生じた2-(1-メチルエチル)-5-ピリミジン-カルボニルクロリドを含む溶液を中間体16(55mg)をアセトニトリル(1ml)中に含む溶液に滴下した。DIPEA(0.035ml)を添加し、溶液を室温で2.5時間撹拌した。溶液を乾固までブローダウンし、残渣を質量分析autoprep HPLCにより精製した後、メタノールで溶離させるSPEカートリッジ(2g, アミノプロピル)により精製した。溶離液を乾固までブローダウンすると、実施例346を透明無色なガム(33mg)として得た。LCMSはMH+ = 452; TRET = 2.36分を示した。
【０９０２】
実施例347  N-{[1-エチル-6-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-(1-メチルエチル)-5-ピリミジンカルボキサミド
【化２２３】
2009510043.tif 000263
【０９０３】
実施例347を、中間体15及び2-(1-メチルエチル)-5-ピリミジンカルボン酸メチル[例えば、Synthesis, 2002, 6, 720参照]から実施例346と同様にして製造した。LCMSはMH+ = 438; TRET = 2.28分を示した。
【０９０４】
実施例348  N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-メチル-2-ピラジンカルボキサミド
【化２２４】
2009510043.tif 000264
【０９０５】
5-メチル-2-ピラジンカルボン酸(152mg, 1.1ミリモル, 例えばAvocadoから市販されている)をジクロロメタン(3ml)中に懸濁し、窒素下20℃で塩化オキサリル(0.288ml, 3.3ミリモル)及びジエチルホルムアミド(1滴)で処理した。激しい反応が起こった。30分後、反応混合物を蒸発乾固させると、暗黄色油状物が生じた。これは5-メチル-2-ピラジンカルボニルクロリドであると推定された。
【０９０６】
中間体36(0.343g, 1.0ミリモル)及びジイソプロピルエチルアミン(0.77ml, 4.4ミリモル)をクロロホルム(7ml)中に含む混合物を撹拌し、ここに窒素下20℃で5-メチル-2-ピラジンカルボニルクロリド(1.1ミリモル)をジクロロメタン(2ml)中に含む溶液を添加した。生じた溶液を窒素下20℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留油をメタノール(5ml)中に溶解し、アミノプロピルSPEカートリッジ(20g)に充填した。このカートリッジをメタノール(3カラム容量)で溶離させた。生成物を含有する画分を蒸発させると、粗生成物が褐色泡状物(0.403g)として生じた。この泡状物をジクロロメタン(10ml)中に溶解し、シリカSPEカートリッジ(20g)に充填した。このカートリッジをまずシクロヘキサン中0〜100% 酢酸エチルの勾配で溶離させた後、酢酸エチル/ジクロロメタン中0〜20% メタノールの勾配で溶離させた。生成物を含有する画分を蒸発させて、実施例348を蛍光黄色固体(0.215g)として得た。LCMSはMH+ = 464; TRET = 3.23分を示した。
【０９０７】
実施例349  N-{[1-エチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-2-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
【化２２５】
2009510043.tif 000265
【０９０８】
2-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(0.133g, 0.93ミリモル)(例えば、場合により実施例311におけるように製造され得る)をジクロロメタン(3ml)中に懸濁し、窒素下20℃で塩化オキサリル(0.24ml, 2.75ミリモル)及びジエチルホルムアミド(1滴)で処理した。激しい反応が生じた。15分後、反応混合物を蒸発乾固すると、暗黄色油状物が生じた。これは2-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニルクロリドであると推定された。
【０９０９】
中間体36(0.29g, 0.84ミリモル)及びジイソプロピルエチルアミン(0.59ml, 3.39ミリモル)をクロロホルム(7ml)中に含む混合物を撹拌し、ここに窒素下20℃で2-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニルクロリド(0.93ミリモル)をジクロロメタン(2ml)中に含む溶液を添加した。生じた溶液を窒素下20℃で20分間撹拌した。反応混合物をクロロホルム(25ml)で希釈し、5%-炭酸水素ナトリウム溶液(5ml)で洗浄した。相を疎水性フリットに通すことにより分離し、有機相を蒸発させると、褐色泡状物(0.478g)が生じた。この泡状物(0.478g)をジクロロメタン(5ml)中に溶解し、シリカSPEカートリッジ(20g)に充填した。このカートリッジをまずシクロヘキサン中0〜100% 酢酸エチルの勾配で溶離させた後、酢酸エチル/ジクロロメタン中0〜20% メタノールの勾配で溶離させた。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させると、不純な生成物が黄色泡状物(0.2g)として生じた。この泡状物をジクロロメタン(5ml)中に溶解し、シリカSPEカートリッジ(20g)に充填した。このカートリッジをシクロヘキサン中0〜100% 酢酸エチルの勾配で溶離させた。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、実施例349をクリーム色固体(0.078g)として得た。LCMSはMH+ = 469; TRET = 3.07分を示した。
【０９１０】
不純な生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させると、黄色固体(0.107g)が生じた。これをジメチルスルホキシド-メタノール-クロロホルム(2.5ml)中に溶解し、質量分析autoprep HPLCにより精製して、更なる量の実施例349を白色固体(0.078g)として得た。LCMSはMH+ = 469; TRET = 3.08分を示した。
【０９１１】
実施例350  4-アミノ-N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンズアミド
【化２２６】
2009510043.tif 000266
【０９１２】
中間体37(1.5g)を炭素担持10% パラジウム(500mg)と合わせ、水素ガス(1気圧)雰囲気下エタノール(200mL)中で2時間撹拌した。混合物をセライトを介して濾過し、触媒を1:1 メタノール/クロロホルム(100ml)で洗浄して、実施例350(1.21g)を得た。LCMSはMH+ = 423; TRET = 2.14分を示した。
【０９１３】
実施例351  3-アミノ-N-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}ベンズアミド
【化２２７】
2009510043.tif 000267
【０９１４】
実施例351を、中間体38から実施例350と同様にして製造した。LCMSはMH+ = 423; TRET = 2.11分を示した。
【０９１５】
医薬組成物例
以下は、外部局所投与(例えば、皮膚に対する局所投与)に適した医薬組成物(製剤)の例である。
【０９１６】
組成物例1(軟膏剤D)
以下の医薬組成物(製剤)は外部局所投与(例えば、皮膚に対する局所投与)に適した軟膏剤であり、2% w/wのN-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-メチル-5-イソオキサゾールカルボキサミド(すなわち、“遊離塩基”形態)(例えば、これは実施例237におけるように製造され得る)を含む。
【表２１】
2009510043.tif 000268
【０９１７】
製造手順:
ほぼ以下の手順を使用して、軟膏剤Dを製造する：
白色ワセリン(室温で固体であり、例えば場合によりPenreco Ultima White（商標）グレード白色ワセリンのような高融点の白色ワセリンであり得る)及びデカメチル-シクロペンタシロキサン(室温で液体)を一緒にビーカーにおいて熱水浴を用いて約60-65℃の温度に加熱して、白色ワセリンを溶融する。
【０９１８】
医薬物質(例えば、実施例237の合成Cにおけるように製造され得るN-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-メチル-5-イソオキサゾールカルボキサミド)を溶融油相にゆっくり添加し、スパチュラを用いて撹拌し、完全に分散させる。混合物を小さいホモジナイザー軸を用い、高剪断条件(Ultra-turrax T25ホモジナイザーで設定値#5の高設定使用)下で10分間ホモジナイズする。
【０９１９】
撹拌しながら、製剤を室温(例えば、約17〜約22℃)まで冷却する。軟膏剤を30mL容量の透明容器に充填する。
【０９２０】
参照組成物例2(プラセボ軟膏剤AP)
以下の医薬組成物(製剤)は外部局所投与(例えば、皮膚に対する局所投与)に適した軟膏剤であるが、本発明の化合物を含んでいない。よって、これは、組成物例1(軟膏剤D)のような対応する本発明の化合物を含有する軟膏剤を試験(例えば、本明細書中の“インビボアッセイA”において)するとき、比較用プラセボ軟膏剤として使用され得る。
【表２２】
2009510043.tif 000269
【０９２１】
製造手順:
ほぼ以下の手順を使用して、プラセボ軟膏剤APを製造する：
白色ワセリン(場合によりPenreco Ultima White（商標）グレード白色ワセリンのような高融点の白色ワセリンであり得る)及びデカメチル-シクロペンタシロキサンを一緒に小ビーカーにおいて熱水浴を用いて約60-65℃の温度に加熱する。
【０９２２】
混合物を高剪断条件(Ultra-turrax T25ホモジナイザーで設定値#5の高設定使用)下で約10分間ホモジナイズする。
【０９２３】
製剤を冷却し、室温(例えば、約17〜約22℃)に達するまで撹拌する。軟膏剤を125mL容量の透明プラスチック容器に充填する。
【０９２４】
組成物例3(軟膏剤D2)
以下の医薬組成物(製剤)は外部局所投与(例えば、皮膚に対する局所投与)に適した軟膏剤であり、2% w/wのN-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-メチル-5-イソオキサゾールカルボキサミド(すなわち、“遊離塩基”形態)(例えば、これは実施例237におけるように製造され得る)を含む。
【表２３】
2009510043.tif 000270
【０９２５】
製造手順:
組成物例1(軟膏剤D)におけると実質的に同一の製造手順を用いて、軟膏剤D2を製造する。
【０９２６】
参照組成物例4(プラセボ軟膏剤AP2)
以下の医薬組成物(製剤)は外部局所投与(例えば、皮膚に対する局所投与)に適した軟膏剤であるが、本発明の化合物を含んでいない。よって、これは、組成物例3(軟膏剤D2)のような対応する本発明の化合物を含有する軟膏剤を試験(例えば、本明細書中の“インビボアッセイA”において)するとき、比較用プラセボ軟膏剤として使用され得る。
【表２４】
2009510043.tif 000271
【０９２７】
製造手順:
参照組成物例2(プラセボ軟膏剤AP)におけると実質的に同一の製造手順を用いて、プラセボ軟膏剤AP2を製造する。
【０９２８】
組成物例5(油中水型クリーム剤Cr-D)
以下の医薬組成物(製剤)は外部局所投与(例えば、皮膚に対する局所投与)用油中水型クリーム剤エマルジョンであると考えられ、プロピレングリコール及び2% w/wのN-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-メチル-5-イソオキサゾールカルボキサミド(すなわち、“遊離塩基”形態)(例えば、これは実施例237におけるように製造され得る)を含む。
【表２５】
2009510043.tif 000272
【０９２９】
製造手順:
ほぼ以下の手順を使用して、油中水型クリーム剤Cr-Dを製造する：
白色ワセリン(場合によりPenreco Ultima White（商標）グレード白色ワセリンのような高融点の白色ワセリンであり得る)、鉱油及びステアレス-2(Volpo s-2（商標）)を一緒に熱水浴を用いて約60-65℃に加熱して、油相を形成する。
【０９３０】
別の容器で医薬物質(例えば、実施例237の合成Cにおけるように製造され得るN-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-メチル-5-イソオキサゾールカルボキサミド)を水中に分散し、約10分間音波処理する。この水相にプロピレングリコールを添加し、混合物を更に10分間音波処理する。医薬物質は少なくとも部分的に懸濁状態にある。
【０９３１】
水相を(例えば、約60-65℃に加熱されている)油相とほぼ同じ温度に加熱した後、混合物を高剪断条件(例えばUltra-turrax T25ホモジナイザーで設定値#5の高設定使用)下でホモジナイズしながら水相を約10分間でゆっくり油相に添加する。
【０９３２】
ホモジナイズした後、スパチュラで常に撹拌しながら製剤を室温(例えば、約17〜約22℃)まで冷却する。クリーム剤を20mL容量のシンチレーションバイアルに詰める。
【０９３３】
参照組成物例6(プラセボ油中水型クリーム剤Cr-AP)
以下の医薬組成物(製剤)は外部局所投与用油中水型クリーム剤エマルジョンであると考えられるが、本発明の化合物を含んでいない。よって、これは、組成物例5(油中水型クリーム剤Cr-D)のような対応する本発明の化合物を含有するクリーム剤を試験(例えば、本明細書中の“インビボアッセイA”において)するとき、比較用プラセボクリーム剤として使用され得る。
【表２６】
2009510043.tif 000273
【０９３４】
製造手順:
ほぼ以下の手順を使用して、プラセボ油中水型クリーム剤Cr-APを製造する：
白色ワセリン(場合によりPenreco Ultima White（商標）グレード白色ワセリンのような高融点の白色ワセリンであり得る)、鉱油及びステアレス-2(Volpo s-2（商標）)を一緒に熱水浴を用いて約60-65℃の温度に加熱して、油相を形成する。別のビーカーで、水相(プロピレングリコール及び水)を約60-65℃の温度に加熱する。
【０９３５】
混合物を低速でホモジナイズしながら水相を油相にゆっくり添加した後、速度を高剪断条件(例えばUltra-turrax T25ホモジナイザーで設定値#5の高設定使用)に上げる。熱水浴を用いて高温に維持しながら、混合物を約10分間ホモジナイズする。
【０９３６】
次いで、製剤を冷却し、室温(例えば、約17〜約22℃)に達するまで撹拌する。クリーム剤を125mL容量の透明なプラスチック容器に充填する。
【０９３７】
組成物例7(油中水型クリーム剤Cr-D2)
以下の医薬組成物(製剤)は外部局所投与(例えば、皮膚に対する局所投与)用油中水型クリーム剤エマルジョンであると考えられ、プロピレングリコール及び2% w/wのN-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-3-メチル-5-イソオキサゾールカルボキサミド(すなわち、“遊離塩基”形態)(例えば、これは実施例237におけるように製造され得る)を含む。
【表２７】
2009510043.tif 000274
【０９３８】
製造手順:
クリーム剤を30mL容量の透明容器中に充填した以外は、組成物例5(油中水型クリーム剤Cr-D)と実質的に同一の製造手順を使用して、油中水型クリーム剤Cr-D2を製造する。
【０９３９】
参照組成物例8(プラセボ油中水型クリーム剤Cr-AP2)
以下の医薬組成物(製剤)は外部局所投与用油中水型クリーム剤エマルジョンであると考えられるが、本発明の化合物を含んでいない。よって、これは、組成物例7(油中水型クリーム剤Cr-D2)のような対応する本発明の化合物を含有するクリーム剤を試験(例えば、本明細書中の“インビボアッセイA”において)するとき、比較用プラセボクリーム剤として使用され得る。
【表２８】
2009510043.tif 000275
【０９４０】
製造手順:
参照組成物例6(プラセボ油中水型クリーム剤Cr-AP)と実質的に同一の製造手順を使用して、プラセボ油中水型クリーム剤Cr-AP2を製造する。
【０９４１】
組成物例9(軟膏剤C)
以下の医薬組成物(製剤)は外部局所投与(例えば、皮膚に対する局所投与)に適した軟膏剤であり、2% w/wのN-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-メチル-2-ピラジンカルボキサミド(すなわち、“遊離塩基”形態)(例えば、これは実施例236におけるように製造され得る)を含む。
【表２９】
2009510043.tif 000276
【０９４２】
製造手順:
ほぼ以下の手順を使用して、軟膏剤Cを製造する：
白色ワセリン(室温で固体であり、例えば場合によりPenreco Ultima White（商標）グレード白色ワセリンのような高融点の白色ワセリンであり得る)及びデカメチル-シクロペンタシロキサン(室温で液体)を一緒にビーカーにおいて熱水浴を用いて約60-65℃の温度に加熱して、白色ワセリンを溶融させる。
【０９４３】
溶融油相に、医薬物質(例えば、実施例236の合成Cにおけるように製造され得るN-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-メチル-2-ピラジンカルボキサミド)をゆっくり添加し、スパチュラを用いて撹拌し、完全に分散させる。混合物を小さなホモジナイザー軸を用いて高剪断条件下(Ultra-turrax T25ホモジナイザーで設定値#5の高設定使用)で10分間ホモジナイズする。
【０９４４】
軟膏剤を撹拌しながら室温(例えば、約17〜約22℃)まで冷却する。
【０９４５】
組成物例10(軟膏剤E)
以下の医薬組成物(製剤)は外部局所投与(例えば、皮膚に対する局所投与)に適した軟膏剤であり、2% w/wのN-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(すなわち、“遊離塩基”形態)(例えば、これは実施例238におけるように製造され得る)を含む。
【表３０】
2009510043.tif 000277
【０９４６】
製造手順:
ほぼ以下の手順を使用して、軟膏剤Eを製造する：
白色ワセリン(室温で固体であり、例えば場合によりPenreco Ultima White（商標）グレード白色ワセリンのような高融点の白色ワセリンであり得る)及びデカメチル-シクロペンタシロキサン(室温で液体)を一緒にビーカーにおいて熱水浴を用いて約60-65℃の温度に加熱して、白色ワセリンを溶融させる。
【０９４７】
溶融油相に、医薬物質(例えば、実施例238の合成Cにおけるように製造され得るN-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)をゆっくり添加し、スパチュラを用いて撹拌し、完全に分散させる。混合物を小さなホモジナイザー軸を用いて高剪断条件下(Ultra-turrax T25ホモジナイザーで設定値#5の高設定使用)で10分間ホモジナイズする。
【０９４８】
軟膏剤を撹拌しながら室温(例えば、約17〜約22℃)まで冷却する。
【０９４９】
組成物例11(油中水型クリーム剤Cr-C)
以下の医薬組成物(製剤)は外部局所投与(例えば、皮膚に対する局所投与)用油中水型クリーム剤エマルジョンであると考えられ、プロピレングリコール及び2% w/wのN-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-メチル-2-ピラジンカルボキサミド(すなわち、“遊離塩基”形態)(例えば、これは実施例236におけるように製造され得る)を含む。
【表３１】
2009510043.tif 000278
【０９５０】
製造手順:
ほぼ以下の手順を使用して、油中水型クリーム剤Cr-Cを製造する：
白色ワセリン(場合によりPenreco Ultima White（商標）グレード白色ワセリンのような高融点の白色ワセリンであり得る)、鉱油及びステアレス-2(Volpo s-2（商標）)を一緒に熱水浴を用いて約60-65℃の温度に加熱して、油相を形成する。
【０９５１】
別の容器で、医薬物質(例えば、実施例238の合成Cにおけるように製造され得るN-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-5-メチル-2-ピラジンカルボキサミド)を水中に分散させ、約10分間音波処理する。この水相にプロピレングリコールを添加し、混合物を更に10分間音波処理する。医薬物質は少なくとも部分的に懸濁状態にある。
【０９５２】
水相を(例えば、約60-65℃に加熱されている)油相とほぼ同じ温度に加熱した後、混合物を高剪断条件(例えばUltra-turrax T25ホモジナイザーで設定値#5の高設定使用)下でホモジナイズしながら水相を約10分間でゆっくり油相に添加する。
【０９５３】
ホモジナイズした後、スパチュラで常に混合しながら製剤を室温(例えば、約17〜約22℃)まで冷却する。クリーム剤を20mL容量のシンチレーションバイアルに詰める。
【０９５４】
組成物例12(油中水型クリームCr-E)
以下の医薬組成物(製剤)は外部局所投与用(例えば、皮膚に対する局所投与)油中水型クリーム剤エマルジョンであると考えられ、プロピレングリコール及び2% w/wのN-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(すなわち、“遊離塩基”形態)(例えば、これは実施例238におけるように製造され得る)を含む。
【表３２】
2009510043.tif 000279
【０９５５】
製造手順:
ほぼ以下の手順を使用して、油中水型クリーム剤Cr-Eを製造する：
白色ワセリン(場合によりPenreco Ultima White（商標）グレード白色ワセリンのような高融点の白色ワセリンであり得る)、鉱油及びステアレス-2(Volpo s-2（商標）)を一緒に熱水浴を用いて約60-65℃の温度に加熱して、油相を形成する。
【０９５６】
別の容器で、医薬物質(例えば、実施例238の合成Cにおけるように製造され得るN-{[1,6-ジエチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド)を水中に分散させ、約10分間音波処理する。この水相にプロピレングリコールを添加し、混合物を更に10分間音波処理する。医薬物質は少なくとも部分的に懸濁状態にある。
【０９５７】
水相を(例えば、約60-65℃に加熱されている)油相とほぼ同じ温度に加熱した後、混合物を高剪断条件(例えばUltra-turrax T25ホモジナイザーで設定値#5の高設定使用)下でホモジナイズしながら水相を約10分間でゆっくり油相に添加する。
【０９５８】
ホモジナイズした後、スパチュラで常に混合しながら製剤を室温(例えば、約17〜約22℃)まで冷却した。クリーム剤を20mL容量のシンチレーションバイアルに詰める。
【国際調査報告】
2009510043.tif 000293
2009510043.tif 000294