(57)【要約】本発明は、インドロン（例えば、ロピニロール）、またはその薬学的に許容される塩を薬剤送達するための組成物を含む。この組成物は、例えば、経皮適用に適したゲルであってもよい。本発明の組成物は、一般的には、水アルコール性賦形剤、１種類以上の抗酸化剤、および１種類以上の緩衝剤を含み、ゲルのｐＨは、通常、約ｐＨ７と約ｐＨ９の間である。この組成物は、さらに別の成分を含むことができ、例えば、水アルコール性賦形剤は、さらに、追加的な溶媒、抗酸化剤、共溶媒、浸透促進剤、緩衝剤、および／またはゲル化剤を含むことができる。この組成物は、さまざまな神経疾患を治療するために使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤送達用ゲルであって、
治療上有効な量のロピニロール、またはその薬学的に許容される塩；
水および少なくとも１種類の短鎖アルコールの混合物を含む主要賦形剤；
１種類以上の抗酸化剤；および
１種類以上の緩衝剤であって、（ｉ）該ゲルのｐＨが、約ｐＨ７から約ｐＨ８．５の間であり、また（ｉｉ）該ゲルが、皮膚の表面に塗布するのに適している緩衝剤
を含むゲル。
【請求項２】
治療上有効な量のロピニロール、またはその薬学的に許容される塩を、水、短鎖アルコール、および少なくとも１種類の緩衝剤を含む水アルコール性賦形剤の中に含む薬剤送達用組成物であって、（ｉ）該組成物のｐＨが、約ｐＨ７から約ｐＨ８．５の間であり、（ｉｉ）該水アルコール性賦形剤中の該ロピニロールが皮膚を横断する経皮流動が、本質的に同等のｐＨの水溶液に入った同一濃度のロピニロールが本質的に同等な時間にわたる経皮流動よりも大きく、かつ（ｉｉｉ）該皮膚が、流動の速度を制御する膜である、組成物。
【請求項３】
治療上有効な量のロピニロール、またはその薬学的に許容される塩を、水および短鎖アルコールを含む水アルコール性賦形剤の中に含む薬剤送達用組成物であって、（ｉ）水中でのロピニロールの理論上のｐＫａが約ｐＫａ９．７であるのに対し、該ロピニロールの見かけのｐＫａが約８．０以下であり、かつ（ｉｉ）該組成物が、皮膚の表面に塗布するよう処方されている、組成物。
【請求項４】
ゲルとして処方されている、請求項２または３に記載の組成物。
【請求項５】
前記ロピニロールが遊離塩基ロピニロールである、請求項１または４に記載のゲル。
【請求項６】
前記薬学的に許容される塩が塩酸ロピニロールである、請求項１または４に記載のゲル。
【請求項７】
前記短鎖アルコールが、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、およびこれらの混合液からなる群から選択される、請求項１または４に記載のゲル。
【請求項８】
前記主要賦形剤が非揮発性溶媒をさらに含む、請求項１または４に記載のゲル。
【請求項９】
前記ゲルが、変性セルロースおよびゴムからなる群から選択されるゲル化剤を含む、請求項１または４に記載のゲル。
【請求項１０】
浸透促進剤をさらに含む、請求項１または４に記載のゲル。
【請求項１１】
前記浸透促進剤が、それぞれ５：１重量／重量比でのジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびミリスチルアルコールの混合物である、請求項１０に記載のゲル。
【請求項１２】
抗酸化剤をさらに含む、請求項４に記載のゲル。
【請求項１３】
前記抗酸化剤がメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、請求項１または１２に記載のゲル。
【請求項１４】
前記緩衝剤がトリエタノールアミンを含む、請求項１に記載のゲル。
【請求項１５】
請求項１に記載のゲルであって、
前記治療上有効な量のロピニロールまたはその薬学的に許容される塩が、ロピニロールの遊離塩基当量の約０．５から約１０重量パーセントであり；
前記主要賦形剤が、約１０から約６０重量パーセントの水、約３０から約７０重量パーセントのエタノール、約１０から約６０重量パーセントのプロピレングリコール、および約０．１から約１０重量パーセントのジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびミリスチルアルコールの５：１（重量／重量）混合物を含み、該主要賦形剤が、約０．５から約３重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロースでゲル化することができ；
前記抗酸化剤が、約０．０１から約１重量パーセントのメタ重亜硫酸ナトリウムを含み、かつ
前記緩衝剤が、約１から約１０重量パーセントのトリエタノールアミンを含み、該ゲルのｐＨが、約ｐＨ７からｐＨ８．５の間である、ゲル。
【請求項１６】
内部表面と外部表面を含む容器であって、請求項１または４に記載のゲルが該容器の内部表面に含まれており、かつ、該容器が、単位投薬量用容器および複数回投薬用容器からなる群から選択される、容器。
【請求項１７】
薬剤を送達するためのゲルを製造する方法であって、
以下の成分：
治療上有効な量のロピニロール、またはその薬学的に許容される塩；
水、少なくとも１種類の短鎖アルコール、および少なくとも１種類のゲル化剤を含む主要賦形剤；
少なくとも１種類の抗酸化剤；および
少なくとも１種類の緩衝剤
を混合して、ｐＨが約ｐＨ７からｐＨ８．５の間である、均質なゲルを得、ロピニロールの薬剤送達に適したゲルを提供することを含む、方法。
【請求項１８】
活性薬剤を、それを必要としているヒト被験体に投与するための方法であって、
治療上有効な量のロピニロール、またはその薬学的に許容される塩；
水、および少なくとも１種類の短鎖アルコールのゲル化した混合液を含む主要賦形剤；
少なくとも１種類の抗酸化剤；および
少なくとも１種類の緩衝剤を含むゲルであり、
該ゲルのｐＨが約ｐＨ７からｐＨ８．５の間である、薬剤送達用ゲルを提供すること、
該被験体の血流中で該ロピニロールが治療的濃度に達するのに十分な量で、該ゲルの１回以上の日用量を該被験体の皮膚表面に塗布することを含む、方法。
【請求項１９】
前記ヒト被験体が、運動性障害を治療するためにロピニロール療法を必要としている、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ヒト被験体が、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、トゥレット症候群、慢性チック障害、本態性振戦、および注意欠陥多動性障害からなる群から選択される状態を治療するためにロピニロール療法を必要としている、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ゲルが、ロピニロールの遊離塩基当量で約３から約５重量パーセントの量を有し、かつ最大約１グラムの該ゲルを、約５０から約１０００ｃｍ２の皮膚の表面積に毎日塗布する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ゲルの用量が、１回用量または分割された用量で塗布される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
１回用量のロピニロールを含む、被験体にロピニロールを送達するための投薬形態であって、該投薬形態が、（ｉ）１日１回の投与によってロピニロールの定常的送達、および（ｉｉ）該被験体のロピニロールの血漿レベル濃度が定常状態（Ｃｓｓ）にあるときには、約１．７５よりも小さいＣｍａｘ／Ｃｍｉｎの定常比をもたらすように構成される、投薬形態。
【請求項２４】
１回用量のロピニロールを含む、被験体にロピニロールを送達するための投薬形態であって、該投薬形態が、（ｉ）１回用量のロピニロールを含み、１日１回の投与によってロピニロールの定常的送達、および（ｉｉ）該被験体のロピニロールの血漿レベル濃度が定常状態（Ｃｓｓ）にあるときには、約８時間よりも長いＣｍａｘ対Ｃｍｉｎの定常振動をもたらすように構成される、投薬形態。
【請求項２５】
前記投薬形態が、ロピニロールの遊離塩基当量で約０．５から約１０重量パーセントのロピニロール用量を含み、かつ該投薬形態が、非閉塞的な経皮薬物送達用の薬学的組成物である、請求項２３または２４に記載の投薬形態。
【請求項２６】
運動性障害を治療するための薬剤の調製で使用するための、請求項２３または２４に記載の投薬形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドロン誘導体およびその塩、例えば、ロピニロール、およびその薬学的に許容される塩の組成物および剤形を含む製剤に関する。経皮送達に有用かつ有効な製剤、ならびにそのような製剤を使用する方法および製造する方法が記載されている。
【背景技術】
【０００２】
経皮送達は、直接的な投与態様、患者の体内組織への比較的ゆっくりとした薬物放出、および薬物の血中濃度に対する制御をもたらすことができる非観血的で便利な方法である。経口投与とは対照的に、経皮送達は、一般的に、代謝および吸収の速度に変動を生じさせることはなく、胃腸への副作用をもたらすこともない。また、経皮送達は、薬剤を飲み込むことができない患者、および肝臓において顕著な代謝を伴う薬物にとって理想的である。
【０００３】
また、経皮送達は、一つには皮膚の性質のせいで、固有の問題も引き起こしている。皮膚は、本質的には、障壁として働くことによって身体を保護する厚い膜である。そのため、皮膚を介して薬物または何らかの外部物質が移動するのは複雑なプロセスである。皮膚の構造は、比較的薄い表皮すなわち外層、および真皮と呼ばれる厚い内層を含む。薬物が無傷の皮膚に浸透するには、まず、表皮の外層である角質層の中に入って、これを通過しなければならない。そして、生きた表皮、真皮乳頭層、および毛細血管壁を通過して、血流またはリンパ管に入る。各組織は、浸透に対して異なる抵抗性を備えているが、角質層が、経皮性局所用薬物の吸収に対する最も強い障壁である。角質層の密集した細胞には、ケラチンが詰まっている。細胞の角質化および密集が、一定の薬物に対する皮膚の不透過性の原因であるのかもしれない。
【０００４】
近年、経皮送達における進歩には、透過促進剤（皮膚浸透促進剤）の処方が含まれる。透過促進剤は、しばしば、容易に角質層に移動して、皮膚を通過する薬物の移動を促進する脂溶性化学物質である。経皮送達を向上させるための非化学物質方式も現れて来たが、それらは、超音波、イオン導入、およびエレクトロポレーションなどである。しかし、これらの方法をもってしても、ほんの限られた数の薬物しか、感作や炎症の発生などの問題なしに経皮的に投与することができない。
【０００５】
経皮送達を局所治療と混同してはならない。経皮薬は、皮膚または粘膜を通して吸収され、適用部位を超えて効果をもたらす。これに対し、抗生物質軟膏などの局所用薬物による目的は、目的とする作用部位に薬剤を投与することである。局所用薬剤は、一般的には、患者の血液および／または組織において有意な薬物濃度を生じさせることはない。感染症または炎症と闘うために、局所用処方剤がしばしば用いられる。これらは、洗浄剤、収斂剤、吸収剤、表皮剥奪剤、および皮膚軟化剤としても使用される。局所治療用の基剤、すなわち、有効成分を担持する成分が、有効成分と相互作用して、薬剤の有効性を変えることがある。そのため、基剤は慎重に選択する必要がある。患者によっては、基剤および／または有効成分が、皮膚の炎症またはアレルギー反応の原因となることがある。局所用処方剤は、クリーム剤、軟膏、ローション剤、溶液、またはエアロゾルとして調製することができる。密封療法を局所治療と併用して、薬物の吸収と有効性を高めることができる。密封療法では、局所治療を皮膚に適用し、例えば、家庭用のプラスチック製ラップ、包帯、またはプラスチックテープで覆う。
【０００６】
本発明は、例えば、ロピニロールなど、一定のインドロン誘導体およびそれらの塩、ならびにそれらの薬学的に許容される塩の経皮投与に係るものである（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、および特許文献５参照）。ロピニロールは、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、トゥレット症候群、慢性チック障害、本態性振戦、および注意欠陥多動性障害など、いくつかの疾患を治療するのに使用される新規のドーパミンＤ２アゴニストである。ロピニロールは、分子量が２９６．８４であり、融解温度が約２４７℃である。塩酸ロピニロールの可溶性は、２０℃の水で１３３ｍｇ／ｍｌである。
【０００７】
パーキンソン病は、筋肉の動きを制御する脳の部分にあるニューロンに影響を与える、進行性の神経系疾患である。症状は、震え、筋肉の硬直、歩行困難、およびバランスと協調に関する問題などである。ロピニロールは、パーキンソン病の治療におけるＬ−ドーパ療法の限界を克服するため、ペルゴリドやブロモクリプチンなどのドーパミンアゴニストよりも特異的なドーパミンＤ２アゴニストであることが確認されている。
【０００８】
下肢静止不能症候群は、掻痒、疼き、単収縮、筋痙攣、またはヒリヒリした痛みなど、脚に感じる不快感、およびこの不快感を緩和するために脚を動かす衝動に突き動かされることを特徴とする神経学的な運動疾患である。一般的には、患者が横になると症状が激しくなるため、睡眠が困難になる。
【０００９】
トゥレット症候群は、チック、不随意の発声、および顔面の痙攣や瞬きのような不随の動作を特徴とする神経疾患である。これらの強制的な動作および発声は、一日に何度も起きたり、または、一年以上の期間で間欠的に起きたりすることがある。関連疾患である慢性チック障害は、素早い頻発性の制御不可能な動作、または突然の大発声を特徴としている。
【００１０】
本態性振戦は、別の神経疾患である。振戦は、身体の一部が非自発的に震えることである。本態性振戦は、例えば、ひげを剃ったり、書いたり、グラスを持って飲むなど、目的をもった動作に関連している。振戦は、手と頭でもっとも頻繁に起き、罹患患者の喉頭、腕、胴体、および脚にも影響することがある。本態性振戦は、運動を制御する脳の領域における異常によって引き起こされると考えられており、病気（例えば、パーキンソン病）の結果として起きるものでも、通常は、深刻な合併症をもたらすものでもない。
【００１１】
注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）は、活動過剰、注意散漫、健忘症、衝動調節欠乏、および気分の変化を特徴としている。ＡＤＨＤは、一般的に子供たちに診断される。
【００１２】
ここで以下に説明する本発明の製剤は、ロピニロールおよびその誘導体を経皮送達するのにいくつかの利点を提供する。それらには、その薬剤の持続的血中濃度を提供することができる、継続的で定常的な送達が含まれるが、これに限定されない。
【特許文献１】米国特許第４，４５２，８０８号明細書
【特許文献２】米国特許第４，８２４，８６０号明細書
【特許文献３】米国特許第４，９０６，４６３号明細書
【特許文献４】米国特許第４，９１２，１２６号明細書
【特許文献５】米国特許第５，８０７，５７０号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
一つの態様において、本発明は、薬剤を送達するための組成物（例えば、ゲル）に関する。一つの実施態様において、この組成物を、経皮適用に適するよう処方することができる。この組成物は、一般的には、治療上有効な量のインドロン、またはその薬学的に許容される塩を含む。好適なインドロンは、ロピニロール、またはその薬学的に許容される塩である。さらに、この組成物はゲルであってもよい。このゲルは、一般的には、水、および少なくとも１種類の短鎖アルコールを含む主要賦形剤（すなわち、水アルコール性賦形剤（ｈｙｄｒｏａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｖｅｈｉｃｌｅ））、１種類以上の抗酸化剤、ならびに１種類以上の緩衝剤を含む。ゲルの見かけのｐＨは、通常、約ｐＨ７と約ｐＨ８．５の間であり、このゲルは、皮膚の表面に塗布するのに合わせられている。薬剤送達用組成物は、本明細書に記載されているような更なる成分を含むことができる。例えば、水アルコール性賦形剤は、さらに、追加的な溶媒、抗酸化剤、共溶媒、浸透促進剤、緩衝剤、および／またはゲル化剤を含むことができる。
【００１４】
本発明の好適な実施態様は、非閉塞的に治療薬を経皮適用するためのゲル製剤である。
【００１５】
本発明の製剤は、例えば、１回分の投薬量を入れた容器で、または複数回分の投薬量を入れた容器で提供することができる。
【００１６】
別の態様において、本発明は、薬剤送達用の組成物を含む。このような組成物は、例えば、治療上有効な量のロピニロールまたはその薬学的に許容される塩、水アルコール性賦形剤、および少なくとも１つの緩衝剤を含むことができる。このような組成物において、組成物のｐＨは、約７から約８．５である。さらに、水アルコール性賦形剤に入ったロピニロールの皮膚を横断する経皮流動は、本質的に同等のｐＨの水溶液に入った同一濃度のロピニロールが本質的に同等な時間かけた経皮流動よりも大きいが、ここで、皮膚は、流動の速度を制御する膜として作用する。
【００１７】
さらに別の態様において、本発明は、薬剤送達用の組成物を含む。このような組成物は、例えば、治療上有効な量のロピニロールまたはその薬学的に許容される塩を、水アルコール性賦形剤の中に含む。水中でのロピニロールの理論上のｐＫＡが約ｐＫａ９．７であるのに対し、このような組成物では、ロピニロールの見かけのｐＫａは約８．０以下である。
【００１８】
上記薬剤送達用組成物は、本明細書に記載されているような更なる成分を含むことができ、例えば、水アルコール性賦形剤は、さらに、溶媒、抗酸化剤、共溶媒、浸透促進剤、緩衝剤、および／またはゲル化剤をさらに含むことができる。
【００１９】
本発明の組成物は、例えば、皮膚および粘膜組織へ（例えば、鼻腔内へ、または座薬として）の適用を含む、経皮適用に使用することができる。
【００２０】
さらに別の態様において、本発明は、薬物、例えば、ロピニロールを薬学的に送達するための投薬形態を含む。一つの実施態様において、投薬形態は、一日に一回の投薬によるロピニロールの定常的送達がもたらされるよう設計されている。このような投薬形態における、定常状態比率Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎは、例えば、対象者のロピニロールの血漿中濃度が定常状態にあるときには（Ｃｓｓ）、１．７５よりも小さい。本発明の別の実施態様において、このような投薬形態におけるＣｍａｘ対Ｃｍｉｎの定常振動は、対象者のロピニロールの血漿中濃度が定常状態にあるときには（Ｃｓｓ）、例えば、約８時間よりも長い。
【００２１】
更なる態様において、本発明は、薬剤を送達するために本明細書記載の組成物を製造する方法を含む。
【００２２】
別の態様において、本発明は、活性薬剤を、それを必要としている対象者に投与する方法を含む。例えば、この方法は、ロピニロールが経皮的薬剤送達されるように、本発明の組成物を提供することを含む。ロピニロール、およびその薬学的な塩は、運動性障害など、さまざまな疾患を治療するために使用することが可能である。疾患／障害の例には、しばしば、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、トゥレット症候群、慢性チック障害、本態性振戦、および注意欠陥多動性障害などであるが、これらに限定されない神経疾患などがある。
【００２３】
本明細書の開示内容から、当業者は、本発明のこれらおよびその他の実施態様を容易に想起することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本明細書で引用されているすべての特許、刊行物、および特許出願は、それぞれの特許、刊行物、および特許出願が、あらゆる点で、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれると、具体的かつ個別に記載されているものとして、参照することにより本明細書に組み込まれるものとする。
【００２５】
１．０．０  定義
本明細書で使用される用語は、特定の実施態様を記載する目的だけに用いられ、制限することを意図するものではない。本明細書、本発明の具体的な実施態様、および添付の請求項において、単数形は、文脈上別段であることが明記されていない限り、複数形への言及も含む。したがって、例えば、「１つの共溶媒」と記載されている場合には、２種類以上の共溶媒、共溶媒の混合物なども含まれており、「１つの化合物」と記載されている場合には、１種類以上の化合物、化合物の混合物なども含まれる。
【００２６】
別段の記載がない限り、本明細書で使用されている科学技術用語はすべて、本発明が属する技術分野における当業者によって広く理解されている意味と同様の意味をもつ。本発明を実施する際には、本明細書に記載されているものと類似または同等である別の方法および材料を使用することも可能であり、好適な方法および材料が本明細書に記載されている。
【００２７】
本発明を説明および請求するについては、以下の用語が、以下に示す定義に従って使用される。
【００２８】
本明細書において、「投薬形態」という用語は、ロピニロールなどの活性薬剤を含み、任意で、例えば、懸濁剤、界面活性剤、崩壊剤、結合剤、希釈剤、潤滑剤、安定化剤、抗酸化剤、浸透圧剤、着色剤、可塑剤、被覆剤など、薬学的に許容される賦形剤などの不活性成分を含む薬学的組成物を意味する。
【００２９】
本明細書において、「ゲル」という用語は、例えば、水性、アルコール性、または水アルコール性の賦形剤の中にゲル化剤を含む半固体の投薬形態であって、ゲル化剤が、賦形剤に（「ゲル化された」）三次元の架橋基質を付与する投薬形態を意味する。本明細書において、「半固体」という用語は、固相が、別の液相の中に分散している不均一な系を意味する。
【００３０】
顕著な水性環境を含まない、本明細書に記載されている製剤および組成物のｐＨ測定値は、ｐＨ値を顕著な水性環境で決定することができないため、より正確に「見かけのｐＨ」値と記載されている。このような場合、ｐＨ測定値に対する、例えば、有機溶媒などの影響が、真の水性環境と比較したｐＨの変化をもたらすことがある。
【００３１】
本明細書において、「担体」または「賦形剤」という用語は、薬学的有効成分を経皮投与するのに適した担持物質（薬学的活性成分以外のもの）を意味する。賦形剤は、例えば、溶媒、共溶媒、透過促進剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤、ゲル化剤、添加剤などを含むことができ、賦形剤の成分は、非毒性で、完全な組成物の他の成分と有害な態様で相互作用しないものである。
【００３２】
本明細書において、「非閉塞的な経皮薬物送達」という用語は、構造的な手段によって、例えば、パッチ装置、固定型適用チャンバーまたはリザーバー、支持層（例えば、装置に柔軟性、ドレープ、または閉鎖性をもたらす、その装置の構成要素）、テープまたは包帯など、長期間皮膚または粘膜の表面に止まっているものを使用することによって皮膚または粘膜の表面を閉塞して大気と接触できないようにすることがない経皮送達の方法または系を意味する。非閉鎖的な経皮薬物送達には、局所用の媒体、例えば、クリーム、軟膏、スプレー、溶液、ローション、ゲル、および発泡などを用いて、薬物を皮膚または粘膜の表面に送達することが含まれる。一般的には、非閉塞的な経皮薬物送達は、（局所用媒体に入った）薬物を、薬物が適用される皮膚または粘膜の表面が大気に対して開放されたままのものに適用することを含む。
【００３３】
本明細書において、「経皮」送達という用語は、経皮（または「皮膚経由」）および経粘膜の投与、すなわち、薬物が、皮膚または粘膜の組織表面を通過して血流の中に送達されることを意味する。
【００３４】
本明細書において、「治療上有効な量」という語句は、非毒性であるが、所望の治療効果をもたらすのに十分な量の薬物、薬剤、または化合物、例えば、しばしば運動性障害などの神経疾患（例えば、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、トゥレット症候群、慢性チック障害、本態性振戦、および注意欠陥多動性障害）の症状を緩和するのに有効な１回用量以上のロピニロールを意味する。
【００３５】
本明細書において、「ロピニロール」という用語は、ロピニロールの遊離塩基、その薬学的に許容される塩、および遊離塩基型と塩型との混合物を意味する。ロピニロールの薬学的に許容される塩の一例は、４−［２−（持プロピルアミノ）−エチル］−ｌ，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン一塩酸塩の塩酸塩であり、これは、Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ・ＨＣｌという実験式をもつ。塩酸ロピニロールの分子量は約２９６．８４（遊離塩基としては２６０．３８）である。塩酸ロピニロールの構造は以下の通りである：
【００３６】
【化１】
2009542657.tif 000002
本明細書において、「ロピニロールの遊離塩基当量」という語句は、一般的には、製剤に含まれる実際のロピニロール分子の量、すなわち、ロピニロール塩に存在する結合塩形成化合物（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｓａｌｔ  ｆｏｒｍｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）の量とは別の量を意味する。ロピニロールの遊離塩基当量という語句は、製剤に存在する有効成分（例えば、ロピニロール）は、製剤に存在する有効成分（例えば、ロピニロール）の量を表し、ロピニロールの遊離塩、またはいくつかあるロピニロール塩のいずれかを用いて作製された製剤間での比較を容易にするために用いることができる。例えば、遊離塩基のロピニロールは、約２６０．３８の分子量をもつ。塩酸ロピニロールの分子量は約２９６．８４で、そのうち約３６．４６の分子量がＨＣｌによる。遊離塩基のロピニロールに対する塩酸ロピニロールの比率は１．１４である。したがって、塩酸ロピニロールが、３．４２重量パーセントで製剤に存在する場合、これは、ロピニロールの遊離塩基の当量では３重量パーセントに相当する（３．４２／１．１４＝３．００）。
【００３７】
本明細書において、「インドロン誘導体」という用語は、一般的に以下の構造を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩を意味する：
【００３８】
【化２】
2009542657.tif 000003
ここで、式中、Ｒはアミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アリルアミノ、ジアリルアミノ、Ｎ−低級アルキル−アリルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、フェネチルアミノ、ジフェネチルアミノ、４−ヒドロキシフェネチルアミノ、またはジ−（４−ヒドロキシフェネチルアミノ）であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ、水素または低級アルキルであり、また、ｎは１〜３である。
【００３９】
本明細書において、「短鎖アルコール」という語句は、Ｃ２〜Ｃ４アルコール、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、および／またはこれらの混合物を意味する。
【００４０】
本明細書において、「揮発性溶媒」という語句は、すぐに固体または液体から蒸気に変化し、常温および常圧で蒸発する溶媒を意味する。揮発性溶媒の例は、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、および／またはこれらの混合物などである。本明細書において、「非揮発性溶媒」という用語は、すぐには固体または液体から蒸気に変化せず、常温および常圧では簡単に蒸発しない溶媒を意味する。非揮発性溶媒の例は、プロピレングリコール、グリセリン、液状ポリエチレングリコール、ポリオキシアルキレングリコール、および／またはこれらの混合物である。Ｓｔａｎｉｓｌａｕｓら、（米国特許第４，７０４，４０６号）は、「揮発性溶媒」を、皮膚の温度が３２℃であるときに、蒸気圧が３５ｍｍＨｇよりも高い溶媒であると定義し、また、「非揮発性溶媒」を、３２℃の皮膚温度で蒸気圧が１０ｍｍＨｇよりも低い溶媒であると定義していた。本発明を実施する際に使用される溶媒は、一般的には、生理学的に相溶性があり、非毒性量で使用される。  
【００４１】
本明細書において、「透過促進剤」または「浸透促進剤」という用語は、薬理学的な活性薬剤（例えば、ロピニロール）が皮膚または粘膜の表面を通って移動する速度を向上させる薬剤を意味する。一般的には、浸透促進剤は、薬理学的活性薬剤に対する皮膚または粘膜の表面の透過性を高める。浸透促進剤は、例えば、薬理学的活性薬剤が皮膚を通って血流に入る速度を増加させる。浸透促進剤の使用によってもたらされる促進された透過は、例えば、本明細書の下記の実施例において記載されているような動物またはヒトの皮膚を通る薬理学的活性薬剤の流量を測定することによって観察することができる。本明細書において、透過促進剤の「有効な」量とは、例えば、選択された化合物の浸透の所望の深さ、化合物の投与速度、および送達される化合物の量をもたらすために、皮膚の透過性の所望の改善をもたらす量を意味する。
【００４２】
本明細書において、「角質層」という用語は、皮膚の外層を意味する。角層は、一般的には、れんがとモルタル様に並んだ最終分化ケラチン生成細胞の層（主にタンパク質性の物質であるケラチンから作られる）を含むが、ただし、このモルタルは、（例えば、コレステロール、セラミド、および長鎖脂肪酸を含む）脂質基質を含む。角質層が、一般的には、活性薬剤が皮膚を通って拡散する上での律速障壁を作り上げる。
【００４３】
本明細書において、「皮内貯蔵所」という用語は、皮膚の層（例えば、角質層、真皮、および関連する皮下脂肪などを含む上皮）の内側または間にある薬学的活性化合物のリザーバーまたは貯蔵所を意味する。
【００４４】
本明細書において「被験体」という用語は、任意の温血動物、具体的には、哺乳綱の動物であって、制限はないが、例えば、ヒト、およびヒト以外の霊長類で、例えば、チンパンジーなどの類人猿、およびサル種など、ウシ、ヒツジ、ヤギ、およびウマなどの牧畜動物、イヌやネコなどの家畜動物、マウス、ラット、およびモルモットなどの囓歯動物などの実験動物、その他を意味する。この用語は、特別の年齢や性別を表すものではない。
【００４５】
本明細書において、「徐放」という用語は、薬学的な活性薬剤を予め決められた通りに継続して放出して、長期間にわたり治療上有効な量の薬剤を提供することを意味する。いくつかの実施態様において、徐放は、少なくとも部分的に薬学的活性化合物の皮内貯蔵所から生じる。
【００４６】
本明細書において、「長期間」という用語は、一般的には、少なくとも約１２時間、より好ましくは、少なくとも約１８時間、およびより好ましくは、少なくとも約２４時間を意味する。
【００４７】
本明細書において、「徐放性投薬形態」という用語は、活性薬剤、例えばロピニロールを、実質的に数時間、一般的には、少なくとも約１２〜約２４時間継続して提供する投薬形態を意味する。
【００４８】
本明細書において、「送達速度」という用語は、一般的には血漿に、時間単位当たりに送達される薬剤の量、例えば、インビボにおいて１時間当たりに放出される薬剤のナノグラム（ｎｇ／時）を意味する。
【００４９】
活性薬剤の血漿濃度に関連して、本明細書で使用される「Ｃ」という用語は、通常、単位容量当たりの質量として表され、一般的には、１ミリリットル当たりナノグラムで表される、被験体の血漿における薬物の濃度を意味する（本明細書において、この濃度は、「血漿薬物濃度」または「血漿濃度」とも呼ばれ、任意の適当な体液または組織で測定された薬物濃度も含むものである）。薬物投与後の任意の時点における血漿薬物濃度は、一般的には、Ｃ１０ｈまたはＣ２０ｈなどというようにＣｔｉｍｅで呼ばれる。「Ｃｍａｘ」という用語は、薬物用量を投与した後に観察される最大の血漿薬物濃度を意味し、一般的には、初回用量の投与後、および／または薬物の定常送達が行われた後に観測される。以下の用語は、本明細書において以下のように用いられる：「Ｃａｖｇ」は、一般的には、定常状態で観察される血漿濃度の平均値であるが、定常状態のＣａｖｇは、本明細書では、「Ｃｓｓ」とも呼ばれる。「Ｃｍｉｎ」は、一般的には定常状態において観察される最小の血漿濃度を意味する。
【００５０】
本明細書において、「Ｔｍａｘ」という用語は、最大血漿濃度になるまでの時間を意味し、製剤を投与してから、薬物の最大血漿濃度になるまでに経過した時間に相当する（すなわち、血漿濃度対時間のグラフにおけるピークである。例えば、図１３参照）。Ｔｍａｘ値は、最初の時間中に決定するか（例えば、薬物の１回量の投与に関連づける）、またはある投薬形態で投与した時から、定常状態で最大血漿濃度が観察された時までの時間を意味することが可能である。
【００５１】
本明細書において、「定常状態」という用語は、所定の間隔で一定の用量の活性薬剤を連続投与した後の（例えば、１日１回投与）血漿濃度対時間のパターンを意味する。「定常状態」の間、各投与間隔内において、血漿濃度のピークおよび血漿濃度のトラフは実質的に同じである。
【００５２】
当業者は、例えば、薬物の吸収、分布、代謝、および排出に影響する多くのパラメーターにおける被験体間変異のせいで、各被験体で得られる血漿薬物濃度はさまざまであろうことを理解している。したがって、薬物の血漿濃度のデータを比較するため、およびインビトロ投薬アッセイ結果とインビボでの血漿薬物濃度との間の関係を解析するためには、被験体のグループから得られる平均値が一般的には用いられる。
【００５３】
２．０．０本発明の概要
本発明を詳しく説明する前に、以下のことを理解されたい。すなわち、本明細書に記載された特定の実施態様、例えば、特定の溶媒、抗酸化剤、共溶媒、浸透促進剤、緩衝剤、および／またはゲル化剤などの使用は、本明細書の記載にしたがって当業者が選択できるものであるから、この発明は、そのような特定物に限定されないと理解されるべきである。また、本明細書で使用される用語も、発明の特定の実施態様を説明するためだけのものであって、限定を意図するものではないと理解されるべきである。
【００５４】
一つの態様において、本発明は、薬剤送達のためのゲル組成物に関係する。ゲルは、例えば、経皮的および／または経粘膜的な適用など、経皮適用に適するよう処方することができる。ゲルは、一般的には、治療上有効な量のインドロン、またはその薬学的に許容される塩を含む。好適なインドロンはロピニロール、またはその薬学的に許容される塩である。ゲルは、一般的には、水および少なくとも１種類の短鎖アルコールの混合物、１種類以上の抗酸化剤、ならびに１種類以上の緩衝剤を含む主要賦形剤を含むが、ただし、（ｉ）このゲルのｐＨは、約ｐＨ７から約ｐＨ８．５の間であり、また（ｉｉ）このゲルは、被験体の皮膚の表面に塗布するのに適している。一つの実施態様において、ロピニロールは遊離塩基ロピニロールである。別の実施態様において、ロピニロールは、ロピニロールの薬学的に許容される塩（例えば、塩酸ロピニロール）である。ロピニロールの好適な濃度範囲は、ロピニロールの遊離塩基当量の重量パーセントで約０．５から約１０であり、より好適には、ロピニロールの遊離塩基当量の重量パーセントで約１から約５の濃度である。
【００５５】
本発明の製剤における短鎖アルコールは、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、およびこれらの混合液であろう。短鎖アルコールの好適な濃度範囲は、例えば、エタノールが約３０から約７０重量パーセント、水が約１０から約６０重量パーセントの濃度で存在するものである。水は適量（ｑ．ｓ．）を加えることができるため、本明細書の記載を見て当業者が決定するところにしたがって量を変えることができる。短鎖アルコールのより好適な濃度範囲は、例えば、エタノールが約４０から約６０重量パーセント、水が約１０から約４０重量パーセントの濃度で存在するものである。
【００５６】
本発明のゲル製剤は、さらに、非揮発性溶媒（例えば、グリコールまたはグリセリン）を含んでいてもよい。一つの実施態様において、グリコールは、プロピレングリコールである。非揮発性溶媒の好適な濃度範囲は、例えば、プロピレングリコールでは、約１０から約６０重量パーセントの濃度であり、より好適には、約１５から約４０重量パーセントの濃度である。
【００５７】
本発明のゲル製剤は、さらにゲル化剤を含んでいてもよい。ゲル化剤の例には、変性セルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロース）およびゴムがあるが、これらに限定されない。ゲル化剤の好適な濃度範囲は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースでは、約０．５から約５重量パーセントの濃度であり、より好適には、約１から約３重量パーセントの濃度である。
【００５８】
本発明のゲル製剤は、さらに透過促進剤（浸透促進剤）を含んでいてもよい。浸透促進剤の好適な濃度範囲は、約０．１から約１０重量パーセントの濃度であり、より好適には、約１から約７重量パーセントの濃度である。一つの実施態様において、浸透促進剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびミリスチルアルコールがそれぞれ、５：１の重量／重量比からなる混合物を含む。
【００５９】
本発明のゲル製剤の抗酸化剤の好適な濃度範囲は、例えば、メタ重亜硫酸ナトリウムでは、約０．０１から約５重量パーセントの濃度であり、より好適には、約０．１から約０．５重量パーセントの濃度である。
【００６０】
本発明のゲル製剤の緩衝剤の好適な濃度範囲は、例えば、トリエタノールアミンでは、約１から約１０重量パーセントの濃度であり、より好適には、約３から約５重量パーセントの濃度である。しかし、さらに詳しく後述するように、緩衝剤の濃度は変えることができる。
【００６１】
一つの実施態様において、本発明のゲル製剤は、治療上有効な量のロピニロールまたはその薬学的に許容される塩を、ロピニロールの遊離塩基当量の約０．５から約５重量パーセントの範囲で含む。主要賦形剤は、約１０から約６０重量パーセントの水、約３０から約７０重量パーセントのアルコール、約１０から約６０重量パーセントのプロピレングリコール、および約０．１から約１０重量パーセントのジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびミリスチルアルコールの５：１（重量／重量）の混合物を含んでいてもよい。主要賦形剤は、約０．５から約５重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロースでゲル化することができる。抗酸化剤は、約０．０１から約５重量パーセントのメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。さらに、緩衝剤は、約１から約１０重量パーセントのトリエタノールアミンを含み、ゲルのｐＨは、約ｐＨ７から約ｐＨ９の間であり、好ましくは、約ｐＨ７からｐＨ８．５の間である。
【００６２】
本発明の好適な実施態様は、非閉塞的に治療剤を経皮適用するためのゲル製剤である。このような実施態様では、経皮送達の方法およびシステムは、皮膚や粘膜の表面を、構造的な手段によって大気との接触から閉塞することはない。例えば、皮膚や粘膜の表面の正しい位置にゲル製剤を保持するために使用される支持層などはない。
【００６３】
本発明の製剤は、単位投薬量用容器に入れて提供することができる。そのような容器は、一般的には、内層および外層を含み、本発明の製剤が、容器の内部表面に含まれるようになっている。選択された実施態様において、容器はパケットまたはバイアルであり、容器の内部表面は、さらに裏打ちを含むことができる。例えば、一つの実施態様において、容器は、弾力性のあるホイルパケットで、裏打ちはポリエチレン製のライナーである。あるいは、またはそれに加えて、本発明の製剤は、複数回投与用の容器で提供することも可能である。そのような複数回投与用容器は、一般的には、内部表面および外部表面を含み、薬剤送達用のゲルが、容器の内部表面に含まれている。複数回投与用容器は、例えば、一定量または可変量に計量された用量を分注することができる。複数回投与用容器は、例えば、蓄積エネルギー式定量投与用ポンプや手動定量投与用ポンプであってもよい。
【００６４】
別の態様において、本発明は、治療上有効な量のロピニロール、またはその薬学的に許容される塩を、水、短鎖アルコール、および少なくとも１種類の緩衝剤を含む水アルコール性賦形剤の中に含む薬剤送達用組成物を含む。このような組成物では、組成物のｐＨが、一般的には約ｐＨ７から約ｐＨ８．５の間である。さらに、水アルコール性賦形剤に入ったロピニロールが皮膚を横断する経皮流動（例えば、即時流動）は、本質的に同等のｐＨの水溶液（すなわち、短鎖アルコール溶媒もその他の共溶媒も含まない溶液）に入った同一濃度のロピニロールが本質的に同等な時間にわたる経皮流動よりも大きいが、ここで、皮膚は、流動の速度を制御する膜として作用する。これらの薬剤送達用組成物は、本明細書に記載されているような更に別の成分を含むことができ、例えば、水アルコール性賦形剤は抗酸化剤をさらに含むことができる。このような組成物は、水アルコール性賦形剤をゲル化するなど、さまざまな方法で処方することができる。これらの組成物は、例えば、皮膚および粘膜組織に（例えば、鼻腔内、または座薬として）適用するなど、経皮適用するために使用することができる。
【００６５】
本発明のさらに別の態様は、治療上有効な量のロピニロール、またはその薬学的に許容される塩を、水および短鎖アルコールを含む水アルコール性賦形剤の中に含む薬剤送達用組成物を含む。このような組成物では、ロピニロールは、水中でのロピニロールの理論上のｐＫａが約ｐＫａ９．７であるのに対し、見かけのｐＫａは約８．０以下である。いくつかの実施態様において、ロピニロールは薬学的に許容される塩（例えば、塩酸ロピニロール）である。これらの薬剤送達用組成物は、本明細書に記載されているような更に別の成分を含むことができ、例えば、水アルコール性賦形剤は、さらに、抗酸化剤、共溶媒、浸透促進剤、緩衝剤、および／またはゲル化剤を含むことができる。このような組成物は、水アルコール性賦形剤をゲル化するなど、さまざまな方法で処方することができる。これらの組成物は、例えば、皮膚および粘膜組織に（例えば、鼻腔内、または座薬として）適用するなど、経皮適用するために使用することができる。
【００６６】
更なる態様において、本発明は、薬剤を送達するための本明細書記載の組成物を製造する方法を含む。一つの実施態様において、この製造方法は、成分を混合して均質なゲルを得ることを含むが、ただし、ゲルのｐＨは約ｐＨ７からｐＨ８．５の間である（成分の例には、以下のものが含まれるが、それらに限定されない：治療上有効な量のロピニロール、またはその薬学的に許容される塩；水、少なくとも１種類の短鎖アルコール、および少なくとも１種類のゲル化剤を含む主要賦形剤；少なくとも１種類の抗酸化剤；および少なくとも１種類の緩衝剤）。これらの方法は、本明細書に記載されているような更に別の成分を含むことができ、例えば、水アルコール性賦形剤は、さらに、抗酸化剤、共溶媒、浸透促進剤、緩衝剤、および／またはゲル化剤を含むことができる。本方法は、ロピニロールの薬剤送達に適したゲルを提供する。さらに、製造方法は、さらに、薬学的組成物を１個以上の容器（例えば、単位投与量容器（例えば、さらに裏打ちを含む、弾力性のあるホイルパケット）または複数回投与用容器）の中に分注することを含むかもしれない。
【００６７】
別の態様において、本発明は、活性薬剤を、それを必要としているヒト被験体に投与する方法を含む。例えば、この方法は、ロピニロールが経皮的薬剤送達されるように、本発明の組成物を提供することを含む。本発明の組成物の投与量は、例えば、皮膚の表面に適用されるゲルであってもよい。さらに、本発明の組成物の投与量は、１回用量または分割された用量で適用することも可能である。一つの実施態様において、組成物を、ロピニロールが被験体の血流中で治療濃度となるのに十分な量にして、１回以上の日用量のゲルとして、その対象の皮膚表面に塗布する。分割された用量は、６、８、１２、または２４時間の間隔で適用することができる。ロピニロール、およびその薬学的な塩は、例えば、運動性障害などの神経疾患を含む、さまざまな疾患を治療するために使用することが可能である。疾患／障害の例には、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、トゥレット症候群、慢性チック障害、本態性振戦、および注意欠陥多動性障害などがあるが、これらに限定されない。一つの実施態様において、組成物は、ロピニロールの遊離塩基当量で約３から約５重量パーセントの量のロピニロールを含むゲルであって、最大約１．０グラムのゲルを毎日、皮膚の表面の約５０から約１０００ｃｍ２の面積に適用する。別の実施態様において、組成物は、ロピニロールの遊離塩基当量で約１．５重量パーセントの量のロピニロールを含むゲルであって、最大約１．５グラムのゲルを毎日、皮膚の表面の約７０から約３００ｃｍ２の面積に適用する。さらに別の実施態様において、組成物は、ロピニロールの遊離塩基当量で約３重量パーセントの量のロピニロールを含むゲルであって、最大約０．２５グラムのゲルを毎日、皮膚の表面の約５０から約３００ｃｍ２の面積に適用する。
【００６８】
別の態様において、本発明は、被験体に対して治療上有効な定常状態の血漿ロピニロール濃度をもたらすロピニロール送達のための投薬形態を含む。一つの実施態様において、定常状態の血漿レベルは、１日１回の投与によって行われる。１日１回の投与によって、投与後約２４時間以上（すなわち、２回目の用量を連続投与した後も）最大到達血漿濃度に達していることができる。また、この投薬形態によってもたらされる徐放は、１日に１回以上投与される経口投薬形態よりも低い比率のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎも提供する。本発明の投薬形態は、一つの実施態様において、治療上有効な量のロピニロールを、２４時間以上送達し続けることによって、例えば、運動性障害などの継続治療を提供する１日１回の投薬形態となるよう設計される。
【００６９】
本発明の実施態様は、被験体にロピニロールを送達するための投薬形態であって、１回用量のロピニロールを含み、１日１回の投与によって定常的ロピニロール送達をもたらすよう設計された投薬形態を含む。この投薬形態は、被験体のロピニロールの血漿レベル濃度が定常状態（Ｃｓｓ）にあるときには、約１．７５よりも小さい、より好ましくは約１．５よりも小さい、またより好ましくは約１．３よりも小さい、Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎの定常比をもたらす。この１日１回の投与は、一般的には、少なくとも約２日間継続して（すなわち、連続して２日間）行われ、被験体におけるロピニロールの血漿濃度を定常状態にする。一つの実施態様において、この投薬形態は、ロピニロールの遊離塩基当量で約０．５から約１０重量パーセントのロピニロール用量を含み、経皮投与用（一般的には、非閉塞的な経皮薬物送達用）に設計された薬学的組成物である。
【００７０】
また、本発明の実施態様は、被験体にロピニロールを送達するための投薬形態であって、１回用量のロピニロールを含み、１日１回の投与によって定常的なロピニロール送達をもたらすよう設計された投薬形態も含む。この投薬形態は、被験体のロピニロールの血漿レベル濃度が定常状態（Ｃｓｓ）にあるときには、約８時間よりも長い、より好ましくは約１０時間よりも長い、またより好ましくは約１２時間よりも長いＣｍａｘ対Ｃｍｉｎの定常振動をもたらす。この１日１回の投与は、一般的には、少なくとも約２日間継続して（すなわち、連続して２日間）行われ、被験体におけるロピニロールの血漿濃度を定常状態にし、さらに所望の治療コースの間継続される。一つの実施態様において、この投薬形態は、ロピニロールの遊離塩基当量で約０．５から約１０重量パーセントのロピニロール用量を含み、経皮投与用（一般的には、非閉塞的な経皮薬物送達用）に設計された薬学的組成物である。
【００７１】
本発明の投薬形態は、例えば、障害または疾患（例えば、運動性障害）を治療するためにも、また、障害または疾患を治療するための薬剤を調製する際に使用するためにも利用することができる。
【００７２】
本発明は、一つの態様において、１日１回の投与が可能となる時間枠でロピニロールの制御された徐放を提供する。上記した通り、一つの実施態様において、投薬形態は、経皮適用するために設計された組成物である。別の実施態様において、投薬形態は、例えば、既知の製薬法に基づき、本明細書の手引きに従って設計されたロピニロール製剤を含むことができる（例えば、米国特許第５，１５６，８５０号、第６，４８５，７４６号、第６，７７０，２９７号、第６，８６１，０７２号、第６，９４６，１４６号、第６，９７４，５９１号、第６，９８７，０８２号、第６，９９４，８７１号、第７，００８，６４１号、および第７，０２２，３３９号参照）。
【００７３】
本発明のこれらおよびその他の目的は、本明細書に提示した記載内容から、当業者には明らかとなろう。例えば、ゲル中のロピニロール濃度、毎日適用されるゲルの量、およびゲルを適用する表面積などは、当業者が、本出願の開示内容、および治療を受ける被験体の治療上の必要性を考慮して変えることができる。
【００７４】
２．１．０  本発明の製剤およびその成分の例
２．１．１  経皮製剤
本発明の製剤の有効成分には、インドロン化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれる。好適なインドロン化合物は、ロピニロールおよびその薬学的に許容される塩である。ロピニロールの好適な薬学的に許容される塩は塩酸ロピニロールである。従来、ロピニロールは、治療を必要とする患者に経口投与されてきた（例えば、登録商標ＲＥＱＵＩＰ（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ  ＵＫ））。本発明を裏付けるために行われた初期実験によって、ロピニロールの遊離塩基は良好な皮膚透過特性を有することが実証された（例えば、実施例１、図１および図２参照）。本明細書に記載されているロピニロール製剤は、ロピニロールを治療的に送達するために使用される経皮ゲル組成物に十分な経皮流動をもたらした。初期実験において、ロピニロールの薬学的に許容される塩は、その天然型の実質的にプロトン化された形では皮膚透過特性を示さなかったが、本明細書において以下に説明する製剤の改変によって、薬学的に許容される塩に優れた皮膚透過特性および化学的安定性をもたらした。
【００７５】
いくつかの実施態様において、ロピニロールを水アルコール性賦形剤の中に処方した。このような水アルコール性賦形剤の成分は、短鎖アルコール（例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、および／またはそれらの混合物）および水などであるが、これらに限定されない。一般的には、短鎖アルコールおよび水は一次溶媒とみなされている。さらに別の薬学的に許容される溶媒も、製剤に含ませることが可能である。また、水アルコール性賦形剤は、共溶媒、例えば、非揮発性共溶媒を含むことがある。非揮発性共溶媒の例は、プロピレングリコール、グリセリン、液体ポリエチレングリコール、ポリオキシアルキレングリコール、および／またはそれらの混合物などであるが、これらに限定されない。
【００７６】
本発明を裏付けるために行われた実験によって、製剤のｐＨが同じ場合には、ロピニロールの薬学的に許容される塩（例えば、塩酸ロピニロール）の経皮透過は、製剤中のロピニロール塩の濃度に敏感であるという予測外の結果がもたらされた（例えば、実施例４、図５参照）。塩酸ロピニロールの低濃度製剤（すなわち、１．７％）におけるロピニロールの累積的経皮透過は、塩酸ロピニロールの高濃度製剤（すなわち、３．４％）によるロピニロールの経皮透過の約７５％であった。ロピニロールの薬学的に許容される塩（例えば、塩酸ロピニロール）によって、より大きな経皮透過率を得ることの利点は、ゲル製剤よって治療される被験者の血液中で必要な定常濃度に達する能力を維持しつつ、低濃度のロピニロールを利用して、薬学的に有効なゲル製剤を作ることができることである。さらに、本明細書に記載された実験によって具体的に示された透過性に違いがあることは、ロピニロールの血漿濃度の具体的で治療的な定常状態の目標範囲を達成するために、例えば、遊離塩基型のロピニロール、薬学的に許容される塩の形のロピニロール、またはそれらの混合物の製剤中濃度を選択することによって、ロピニロール製剤およびその薬学的に許容される塩を柔軟に調製することを可能にする。
【００７７】
本発明を裏付けるために行われた実験によって、水アルコール性賦形剤がロピニロールの見かけのｐＫａの変化をもたらすという意外な知見が示された（例えば、実施例３、図４Ａ、図４Ｂ、実施例６、図９参照）。水アルコール性賦形剤におけるｐＫａの変化は、製剤のｐＨをヒトの皮膚の生理学的ｐＨにより近いｐＨ値に調整するのを容易にするのに役立つという点で、本発明の製剤とって利点となる。別の利点は、ｐＫａが皮膚の正常なｐＨ領域の方へ変化すると、本発明の製剤を経皮投与することによって生じうる皮膚の炎症の可能性を低下させるのに役立ちうるということである。さらに、観察されたｐＫａの変化は、経皮適用に有用なロピニロール製剤に添加される緩衝剤の量を減らすのに役立ちうる。
【００７８】
本発明の水アルコール性賦形剤は、例えば、ゲル化剤を添加してゲル化させことができる。本発明の適当なゲル化剤は、カルボマー、カルボマー誘導体、カルボキシエチレン、ポリアクリル酸（例えば、登録商標Ｃａｒｂｏｐｏｌ（Ｎｏｖｅｏｎ  Ｉｐ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｃｏｒｐ．Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏ））、変性セルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにエチルヒドロキシエチルセルロース）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびその誘導体、ゴム（例えば、アラビアゴム、キサンタンゴム、グアーゴム、カラギーナンおよびアルギン酸）、ならびにポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体などがある。カルボポールの同義語には、カルボマー、ポリ（１−カルボキシエチレン）およびポリ（アクリル酸）などであるが、これらに限定されない。本明細書の記載を踏まえて、当業者は本発明の実施に適するゲル化剤を同定することができる。ゲル化剤は、組成物の重量に対して、例えば、約１％〜約１０％の重量で存在することが可能である。好ましくは、ゲル化剤は、組成物の重量に対して、約０．５％〜約５％、より好ましくは約１％〜約３％の重量で存在することが可能である。
【００７９】
本発明を裏付けるために行われた実験から得られたもう一つの予測外の知見は、約ｐＨ７から約ｐＨ８．５の間のｐＨ値をもつ製剤においてロピニロールの生体利用効率の大きな増加が見られたことである（実施例２、図３；実施例６、図８、図９）。したがって、水アルコール性賦形剤の中における見かけのｐＫａ付近となる標的範囲（すなわち、約ｐＨ７から約ｐＨ８．５値の範囲）でｐＨを維持することが望ましいと思われる。その結果、緩衝剤（もしくは緩衝系）は、製剤のｐＨをこの標的範囲内で維持できるものでなければならない。いくつかの緩衝剤を添加した後、別の薬剤を添加することによって、標的範囲内のｐＨ値に到達するようｐＨをさらに調整することが望ましい。本発明の組成物が薬学的用途に向けられたものであるという事実を考慮すると、緩衝剤もしくは緩衝系は、実質的には、組成物が適用されている皮膚または粘膜組織を刺激するものであってはならない。緩衝剤には、有機系および無機系の緩衝剤が含まれる。緩衝剤の例は、リン酸緩衝溶液、炭酸緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、リン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、水酸化ナトリウム、塩酸、乳酸、酒石酸、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプリピルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、およびアミノメチルアミンなどであるが、これらに限定されない。最終的に、緩衝剤は、所望のｐＨ範囲を達成する濃度で使用される。したがって、本明細書の記載を踏まえて当業者が決定するとおりに、緩衝剤の重量パーセント量を変えることができる。溶液中の緩衝剤もしくは緩衝系は、例えば、所定の製剤内の水の量を最大１００％まで置換することができる。具体的な緩衝剤（ｐＨ調節剤）の濃度が、ロピニロールの透過的および経皮的生体利用効率に顕著な影響を与えるとは考えられなかった（例えば、図７、図１０、および図１１参照）。
【００８０】
本発明を裏付けるために行った実験から得られた更に別の予測外の結果は、抗酸化剤の存在下で、ロピニロールの経皮的透過率の増加が見られたことであった（例えば、実施例５、図６、図７参照）。抗酸化剤（例えば、メタ重亜硫酸）が存在するとロピニロールの経皮透過による生体利用効率が向上した。本発明の製剤に抗酸化剤が存在すると、安定的な、薬学的に許容されるロピニロール製剤を提供できることも示された（例えば、実施例９参照）。抗酸化剤の例は、トコフェノールおよびその誘導体、アスコルビン酸およびその誘導体、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、フマル酸、リンゴ酸、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸塩（メタ重亜硫酸ナトリウムなど）およびその誘導体、ならびにＥＤＴＡ２ナトリウム塩、ＥＤＴＡ３ナトリウム塩およびＥＤＴＡ４ナトリウム塩などであるが、これらに限定されない。抗酸化剤は、使用される抗酸化剤に応じて、一般的には、約０．０１から約５．０％ｗ／ｗで存在する。本発明の製剤のその他の成分と同様に、本発明の組成物が薬学的用途に向けられたものであるという事実を考慮すれば、抗酸化剤は、実質的には、組成物が適用されている皮膚または粘膜組織を刺激するものであってはならない。
【００８１】
本発明の組成物は、さらに透過促進剤を含むことができる。透過促進剤は、当技術分野においてよく知られており（例えば、米国特許第５，８０７，５７０号；米国特許第６，９２９，８０１号；ＰＣＴ国際公開公報第ＷＯ２００５／０３９５３１号；および“Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ”、Ｓｍｉｔｈら編（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，１９９５）参照）、本発明の組成物に使用するために本明細書に記載した教示内容を踏まえて当業者が選択することができる。透過促進剤は、スルホキシド、界面活性剤、脂肪アルコール（例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、およびオレイルアルコール）、脂肪酸（例えば、ラウリン酸、オレイン酸、およびバレリアン酸）、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、プロピオン酸メチル、およびオレイン酸エチル）、それらのポリオールおよびエステル、また混合物（例えば、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノラウレート）、アミドおよび窒素化合物（例えば、尿素、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、２−ピロリドン）、および有機酸などであるが、これらに限定されない。実施例に記載した製剤においては、典型的な２成分透過促進剤（ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびミリスチルアルコール）を使用したことが記載されている（例えば、実施例２、４、５、６、および７参照）。ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００５／０３９５３１号には、好ましくは水アルコール性賦形剤において、透過促進剤として、特定の比率でのジエチレンアルコールのモノアルキルエーテルおよびグリコールを併用することが記載されている。
【００８２】
さらに、両親媒性分子および非両親媒性分子を浸透促進剤として使用することもできる。両親媒性分子は、不水溶性の炭化水素鎖に結合した水溶性の極性基を有することを特徴としている。一般に、両親媒性浸透促進剤は、極性頭部基および長い脂肪族末端を有する。このようなカテゴリーには、以下のものが含まれる：界面活性剤、短鎖アルコール、有機酸、荷電性４級アンモニウム化合物。このような両親媒性溶媒の例は、ブタンジオール、例えば、１，３−ブタンジオール、ジプロピレングリコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコールおよびジエチレングリコールのカルボン酸エステル、６〜１８個の炭素原子のポリエトキシル化脂肪アルコールもしくは２，２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン（登録商標Ｓｏｌｋｅｔａｌ）またはこれらの溶媒の混合物などである。
【００８３】
特定の動作理論に拘泥するつもりはないが、非両親媒性透過促進剤は、とりわけ、孔、汗腺、および毛嚢を通って薬剤物質を「シャントさせる」ことによって、および角質層の細胞間隙を開けることによって働くと考えられている（Ａｓｂｉｌｌら、２０００，“Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ，”Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｔｈｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔ，１７：６２１−５８）。後者に関しては、角質層のタンパク質性細胞内基質が、角質層内の細胞間領域の多様な生化学的環境とともに、薬剤が表皮の深部（例えば、基底層）および真皮に到達する前の、それらに対する厄介な障壁となっている。一旦角質層に吸収されてしまえば、非両親媒性浸透促進剤の効果は、角質層の生化学的環境の溶媒電位を変えること（すなわち、角質層が非結晶形で薬剤物質を保持できるｋと）、および（例えば、脂肪酸の並行した炭素鎖の間へ非両親媒性浸透促進剤分子が挿入されることによって）細胞間脂質領域の秩序ある構造を乱すことを含みうる。例示のためであって限定するものではないが、両親媒性浸透促進剤の例は：１−メントン、ミリスチン酸イソプロピル、ジメチルイソソルビド、カプリルアルコール、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、イソプロピルブチレート、イソプロピルヘキサノエート、酢酸ブチル、酢酸メチル、吉草酸メチル、オレイン酸エチル、ｄ−ピペリトン、ｄ−プロゲン、ｎ−ヘキサン、クエン酸、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、酢酸エチル、プロピオン酸メチル、メタノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、オクタノール、ミリスチルアルコール、メチルノネノイルアルコール、セチルアルコール、セテアリルアルコール、ステアリルアルコール、ミリスチン酸、ステアリン酸、およびパルミチン酸イソプロピルである。
【００８４】
その他の非両親媒性透過促進剤は、日常的なアッセイ法、例えば、フランツ型拡散セルを用いたラット、ブタまたはヒトの皮膚に関するインビトロ皮膚透過実験を用いて同定することができる（Ｆｒａｎｚら、“Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”Ｉｎ：Ｔｒｅａｔｉｓｅ  ｏｎ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ａ．Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ．Ｅｄ．Ｍａｒｃｅｌｌ  Ｄｅｋｋｅｒ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２；ｐｐ３４１−４２１）。ＫａｒａｎｄｅとＭｉｔｒａｇｏｔｒｉのハイスループット法（ＫａｒａｎｄｅおよびＭｉｔｒａｇｏｔｒｉ，２００２，“Ｈｉｇｈ  ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  １９：６５５−６０、ならびにＫａｒａｎｄｅおよびＭｉｔｒａｇｏｔｒｉ，２００４，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ｂｙ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ”）など、促進剤を評価するためのその他数多くの方法が当技術分野において知られている。
【００８５】
本発明において使用するのに適した非両親媒性浸透促進剤は、薬学的に許容される非両親媒性浸透促進剤である。薬学的に許容される非両親媒性浸透促進剤は、有害な結果を伴うことなくヒト患者の皮膚に適用することができる（すなわち、使用される量において毒性が低いか許容される）。
【００８６】
本明細書に記載された方法および装置で使用するのに適した非両親媒性浸透促進剤は、以下の種類のいずれかの促進剤などであるが、これらに限定されない：長鎖脂肪アルコール、脂肪酸（直鎖型または側鎖型）；テルペン類（モノテルペン、ジテルペン、およびセスキテルペン；炭化水素、アルコール、ケトン）；脂肪酸エステル、エーテル、アミド、アミン、炭化水素、アルコール、フェノール、ポリオール。
【００８７】
組成物に存在する透過促進剤の量は、いくつかの因子、例えば、透過促進剤の強度、皮膚透過性の所望の増加量、送達すべき薬物の量、基質における薬物の可溶性、および所望の投与速度に応じて決められる。本発明の組成物における透過促進剤の効果は、本明細書の教示に従って当業者が評価することができる（例えば、下記の材料および方法の項の透過試験法についての説明を参照）。本発明の組成物における透過促進剤の好適な範囲は、通常、約０．１％から約１０％（ｗ／ｗ）である。
【００８８】
実施例８（表１４）には、ロピニロール療法を必要としている被験体の皮膚表面に塗布するためのゲルのいくつかの実施態様に対する一般的な処方指針が示されている。それらの処方では、経皮用ゲル製剤の主要な賦形剤は、ゲル化された水アルコール性混合物（例えば、ヒドロキシプロピルセルロースでゲル化されたエタノール／水）である。本発明の経皮ゲル製剤は、薬学的に有効な量の活性薬物（例えば、ロピニロール）を含み、一般的には、最終ｐＨが、約７．０と約９．０の間、より好ましくは約７．０と約８．５の間、より好ましくは約７．５と約８．５の間である。
【００８９】
本発明の組成物の好適な一般成分を上記したが、本明細書記載の教示内容を踏まえて、当業者がさらに別の成分を加えることができる。さらなる成分は、湿潤剤、保湿剤、界面活性剤、芳香剤、および皮膚軟化剤などであろうが、これらに限定されない。
【００９０】
一つの態様において、本発明は、被験体に経皮適用することによってロピニロールを送達して、ロピニロールの経口錠剤に匹敵するか、それに優る体内吸収速度を達成することができる、ロピニロールのゲル製剤に関する。いくつかの実施態様において、本発明は、ロピニロールの持続的な経皮送達を達成するために透過促進剤を組み合わせて使用することが説明されている。一般的に、本発明の製剤において利用される賦形剤および透過促進剤は公定規格のものであるか、またはＣＦＲに掲載されているものである。したがって、如何なる特異的毒性検査も必要としない。経皮的に使用するのに適した本発明のゲル製剤は、経口錠剤の投与に代わるものに相当する。このような製剤は、用法を柔軟に変えることを可能にしつつ（例えば、８時間毎の経口錠剤に対し１日１回の投薬）、一定した持続的かつスムーズなロピニロールの血漿濃度を送達できるという利点をもたらす。さらに、本発明のゲル製剤は、ロピニロールを必要としている被験体、例えば、しばしば多薬剤治療を受けていて、時に経口剤形を嚥下することが困難な老齢者患者に、ロピニロールの代替的投与経路を提供する。本発明のゲル製剤は、投与を容易にし、かつ被験体に正確な用量を保証するために、単位投薬量を（例えば、無気型の定量ポンプまたは使い捨ての袋に）包装して使用するよう提供することができる。
【００９１】
さらに、好適な投与法（例えば、皮膚表面に塗布するためのゲル組成物）が本明細書に記載されているが、本発明の組成物は、本明細書記載の教示内容を踏まえて当業者が決定できる経皮適用法（例えば、鼻腔内投与または座薬による送達）に使用するのに広く適している。
【００９２】
追加的投薬形態
上記したように、本発明は、所望の用量のロピニロールからなる投薬形態であって、ロピニロールの除法をもたらす投薬形態を提供する。一般的に、この投薬形態は、長期間にわたるロピニロール送達をもたらすため、１日１回の薬物投与が可能となる。また、この投薬形態では、比較的少数かつ／または軽い副作用（例えば、胃腸の副作用）を引き起こす形でロピニロールを送達することも可能である。
【００９３】
本発明の典型的な経皮投薬形態をシミュレートしたロピニロール送達の特徴が、図１３に図示されている。図１３は、５日間連続してロピニロールを経皮送達したときの１週間にわたる予測血漿濃度を示している。予測血漿濃度は、３５ｃｍ２の皮膚面積に１日に１回適用された、３．４％の塩酸ロピニロール強度のゲルを０．２ｇ投与した場合をシミュレートして得られたものである。この模擬実験は、４．５μｇ／ｃｍ２／時の流動速度を有する、より高速な第１の破裂相、および２．７５μｇ／ｃｍ２／時の流動速度を有する、より低速な第２の維持相という２つの入力位相があるという（インビトロでのヒト皮膚浸透実験からの）仮定に基づくものである。図中のデータは、定常状態において、Ｃｍａｘが約５．２ｎｇ／ｍｌ、Ｃｍｉｎが約４．１ｎｇ／ｍｌ、およびＣｓｓが約４．６ｎｇ／ｍｌであることを示している。定常状態におけるＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比率は約１．２７である。さらに、図１３において、Ｃｍｉｎに対するＣｍａｘの振動が定常状態にある全時間は約１５時間であり、Ｃｍａｘ対Ｃｍｉｎのそれは約９時間である。
【００９４】
本発明の投薬形態についての、この例におけるロピニロール送達の特徴は、連続５日間の経口投与によって送達される標準的な経口投薬形態のロピニロールについての１週間にわたる予測血漿濃度と比較することができる。図１２に示されている予測血漿濃度は、８時間毎に（すなわち、１日３回）ロピニロールの２ｍｇ錠剤を投与した場合をシミュレートして得られたものである。図中のデータは、定常状態において、Ｃｍａｘが約５．５ｎｇ／ｍｌ、Ｃｍｉｎが約２．７ｎｇ／ｍｌ、およびＣｓｓが約４．１ｎｇ／ｍｌであることを示している。この経口投薬形態のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比率である約２．０４は、図１３に示した本発明の投薬形態のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比率よりも相対的に高い。さらに、図１２中におけるＣｍｉｎに対するＣｍａｘの定常振動は約６．５時間であり、Ｃｍａｘ対Ｃｍｉｎのそれは約１．５時間である。したがって、Ｃｍｉｎに対するＣｍａｘの定常振動は、標準的な投薬形態の方が、図１３に示されている本発明の投薬形態におけるよりも速い。
【００９５】
上記の模擬送達の特徴、および図１４および図１５に示し、かつ実施例１２で説明されている実際の薬物動態的特徴から、本発明が、ロピニロールの１日１回投薬が可能になるという特徴を有する投薬形態を提供できることは明らかである。図１３および図１５に示された特徴は、（ｉ）被験体のロピニロールの血漿レベル濃度が定常状態にあるときには、約１．７５よりも小さい、より好ましくは約１．５よりも小さい、またより好ましくは約１．３よりも小さい、Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎの定常比；（ｉｉ）被験体のロピニロールの血漿レベル濃度が定常状態にあるときには、約８時間よりも長い、より好ましくは約１０時間よりも長い、またより好ましくは約１２時間よりも長いＣｍａｘ対Ｃｍｉｎの定常振動、および（ｉｉｉ）約９時間よりも短いＣｍａｘ対Ｃｍｉｎの定常振動をもつ１日１回の投薬形態を提供している。本発明の徐放型投薬形態によって、例えば、１日１回の投薬量を用いて長時間にわたる治療上有効な濃度のロピニロールが制御送達されるようになる。
【００９６】
さらに、本明細書には好適な投薬形態が記載されているが、当業者は、本明細書記載の教示内容を踏まえて、本発明の組成物のさらに別の投薬形態を決定することができる。
【００９７】
２．２．０  製造および包装
本発明の組成物を作製もしくは製造する方法の例が、以下の材料および方法の項で説明されている。本発明の組成物を作製する方法の変法は、本明細書に含まれる教示内容を考慮すれば、当業者には明白であろう。
【００９８】
本発明のゲル製剤の製造過程は直接的なものであり、一般的には、適当な混合装置を備えた密閉容器内で行われる。例えば、エタノール、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、およびミリスチルアルコールを、わずかな減圧下および窒素吹き込み下、一次容器（反応器）内で混合すると清澄な液になる。溶媒を脱気する方法は、真空の適用による窒素散布などがあろう。これと並行して、メタ重亜硫酸ナトリウムを別の容器内で少量の水に溶解させてから一次溶液に添加して、含水アルコール溶液を調製する。この含水アルコール溶液にロピニロールを添加する。そして、一定量のトリエタノールアミンを加えて、ｐＨをその最終値（例えば、約ｐＨ８．０）にする。この溶液にヒドロキシプロピルセルロースを添加してゲル化させてから、ヒドロキシプロピルセルロースが膨張しきるまで攪拌する。
【００９９】
本発明の組成物は、ポンプパック、ブラシ、スワブ、指、手、噴霧装置またはその他の適用装置など、さまざまな手段を利用して、皮膚表面または粘膜に適用することができる。
【０１００】
本発明を製造する方法は、適当な容器の中に本発明の組成物を分注することを含むことがある。本発明の組成物は、例えば、一回投薬量用または複数回投薬量用の容器に包装することができる。容器は、一般的には、組成物を含む内部表面を画定している。任意の適当な容器を利用することができる。容器の内部表面は、さらに裏打ちを含むか、または容器の表面を保護するよう、および／または組成物が容器の内部表面と接触するために生じる有害作用から組成物を保護するように処理することができる。裏打ちまたは被覆材の例は、高密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン、超低密度ポリエチレン、ポリエチレン共重合体、熱可塑性エラストマー、シリコンエラストマー、ポリウレタン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン、軟質塩化ビニル、天然ゴム、合成ゴム、およびそれらを組み合わせた物などであるが、これらに限定されない。裏打ちまたは被覆材は、一般的には、組成物に対して実質的に不透過性であり、かつ、一般的には、組成物の個別の成分に対して不透過性である。
【０１０１】
いくつかのタイプの容器、例えば、破壊可能な隔壁が付いたパケット（例えば、米国特許第３，９１３，７８９号、第４，７５９，４７２号、第４，８７２，５５６号、第４，８９０，７４４号、第５，１３１，７６０号、および第６，３７９，０６９号参照）、１回使い切り型のパケット（例えば、米国特許第６，２２８，３７５号、および第６，３６０，９１６号参照）、蛇行経路シール（例えば、米国特許第２，７０７，５８１号、第４，４９１，２４５号、第５，０１８，６４６号、および第５，８３９，６０９号参照）、およびさまざまな封止バルブ（例えば、米国特許第３，１８４，１２１号、第３，２７８，０８５号、第３，６３５，３７６号、第４，３２８，９１２号、第５，５２９，２２４号、および第６，２４４，４６８号参照）が当技術分野において知られている。単位投薬量用容器の例は、ポリエチレン製の裏打ちを備えた弾力性のあるホイルパケットである。
【０１０２】
本発明の組成物用の容器／送達系には、例えば、一定量または可変量の用量適用を提供する、複数回用量を入れた容器も含まれる。複数回投与用容器には、定量噴霧器、エネルギー蓄積型定量ポンプ、または手動型定量ポンプなどがあるが、これらに限定されない。好適な実施態様において、容器／送達系を使用して、被験体の皮膚に適用するために、本発明の組成物の定量を送達する。定量用容器は、例えば、適用される投薬量の量および／または均質性を正確に制御するノズル作動装置を含んでいてもよい。送達系は、例えば、ポンプパックによって、または推進剤（例えば、炭化水素、ヒドロフルオロカーボン、窒素、亜酸化窒素、または二酸化炭素）を使用することによって推進させることができる。好適な推進剤は、ヒドロフルオロカーボン類（例えば、ヒドロフルオロアルカン類）の推進剤などであるが、これらは、クロロフルオロカーボン類よりも環境にやさしいと考えられている。ヒドロフルオロアルカン類の例は、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＣ−１３４（ａ））、１，１，１，２，３，３，３，−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ−２２７）、ジフルオロメタン（ＨＦＣ−３２）、１，１，１−トリフルオロエタン（ＨＦＣ−１４３（ａ））、１，１，２，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＣ−１３４）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＣ−１５２ａ）、およびこれらを組み合わせたものなどであるが、これらに限定されない。特に好適なものは、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＣ−１３４（ａ））、１，１，１，２，３，３，３，−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ−２２７）、およびこれらを組み合わせたものである。多くの薬学的に許容される推進剤が、これまでに記載されており、本発明を実施する際に、本明細書記載の教示内容を踏まえて使用することができる。送達系は、用量均一性をもたらすものでなければならない。好適な実施態様において、ロピニロールの酸化を防止するために、優れた障壁特性をもつ無気包装、例えば、ロピニロールを含む組成物が押し出し式のアルミニウムホイルに包装されている無気式定量ポンプが用いられる。このようなポンプから正確に投薬することにより、投薬の再現性を確実にすることができる。
【０１０３】
本発明の製剤の使用法
本発明は、さらに、本発明の組成物を必要とする患者に本発明の組成物を投与する方法を含む。ロピニロールを含む本発明の組成物は、例えば、歴史的にはロピニロールの経口投与によって（例えば、登録商標ＲＥＱＵＩＰを使用して）治療されてきたさまざまな疾患および／または病気の治療に利用することができる。ロピニロール療法は、運動性障害など、中枢神経系のさまざまな病気および障害を治療するために利用されてきた（例えば、米国特許第４，８２４，８６０号、第５，８０７，５７０号、および第６，９２９，８０１号；ならびに“Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ”ｂｙ  Ｃ．Ｍ．Ｋａｙｅら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．３９（４）：２４４３−２５４（２０００）参照）。ロピニロールによる治療に反応性の具体的な疾患／病気には、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、トゥレット症候群、慢性チック障害、本態性振戦、および注意欠陥多動性障害などがあるが、これらに限定されない。
【０１０４】
本発明のロピニロール組成物は、治療を必要としている被験者自身によって適用することができ、あるいは、この組成物は、介護者もしくは医療専門家によって適用することができる。これらの組成物は、１日１回の投与、１日複数回の投与、または分割した用量で適用することができる。本明細書に記載されているロピニロールの経皮送達は、経口投与と比較して、いくつかの利点をもたらし、それらには、ロピニロールの定常的血液濃度をもたらす継続的な送達、初回通過効果の回避、および胃腸病やその他数多くの副作用の実質的回避などが含まれるが、これらに限定されない。また、患者に受け入れられる可能性も、特に、ピル剤を嚥下するのが困難な集団、例えば、高齢者の被験者において大いに改善することができる。下記の実施例１３に示すデータを見ると、本発明の組成物の使用によって引き起こされる皮膚の炎症が最小である可能性が高い。
【０１０５】
本発明の組成物、例えば、ロピニロールを含むゲル製剤は適用が容易であるため、ロピニロールの経口投与と比較していくつかの利点を提供する。例えば、治療を必要とする被験者が自己投薬することができない場合（例えば、幼児および衰弱した人々の場合）には、経皮送達によって、被験者にピル剤を摂取および嚥下させる必要がなくなる。さらに、本発明の組成物の経皮適用によって、（ピル剤が徐放性製剤である場合に）不適切に噛み砕いたり、吐き出したり、および／または逆流したりするピル剤に対して、正確な投薬が保証される。製剤の濃度を一定にしたまま皮膚への適用面積を広げることによって、より多くの量を投与することができるという点で、投薬量の増加もしくは希釈が、ロピニロール経皮ゲルによって特に容易になる。
【０１０６】
本発明の一つの実施態様において、ロピニロール遊離塩基当量で約３〜約５重量パーセントの量を含む、最大約１．０グラムのゲル製剤を、毎日約５０〜約１，０００ｃｍ２の面積の皮膚表面に塗布する。別の実施態様において、ロピニロール遊離塩基当量で約１．５重量パーセントの量を含む、最大約０．５グラムのゲル製剤を、毎日約７０〜約５００ｃｍ２の面積の皮膚表面に塗布する。さらに別の実施態様において、この組成物は、ロピニロール遊離塩基当量で約３．０重量パーセントの量を含み、０．２５グラムのゲルが約５０〜約３００ｃｍ２の面積の皮膚表面に塗布されるセットである。
【０１０７】
本発明を裏付けるために行った実験によって、本発明の組成物におけるロピニロールの生体利用効率に基づいた、良好なインビトロ／インビボ相関性が示されている。これらの結果は、専ら例示目的で、インビトロ／インビボ比較における一般的な基礎を提供することを意図したものであるから、制限的なものと考えてはならない。最初の例として、製剤Ｃ１（実施例２；３％ロピニロール遊離塩基当量）の生体利用効率に基づいたインビトロ／インビボ相関を、以下のように評価することができる。ロピニロールの経口吸収に対して生物学的に等価であるゲル用量を評価するために、インビトロのデータをインビボ条件に外挿することができる。一般的には、登録商標ＲＥＱＵＩＰ錠を、５０％の経口生体利用率（ＢＡ）で、１日当たり３〜９ｍｇの範囲の用量で投与する（例えば、登録商標ＲＥＱＵＩＰの処方情報、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ  ＵＫ参照）。したがって、ＢＡ＝５０％の中間的な経口投与量である６ｍｇ／日は、３ｍｇ／日の全身投与量を送達する。製剤Ｃ１の経皮生体利用効率は約３６％であるから、０．３ｇの製剤Ｃ１ゲルを、皮膚表面の５３ｃｍ２に適用した場合、製剤Ｃは、６ｍｇの経口投与量（３ｍｇ全身投与量）と生物学的に等価である。これは、９．５ｍｇの塩酸ロピニロール（８．３ｍｇの遊離塩基に相当）の日用量に相当する。
【０１０８】
Ｔａｙｌｏｒら（“Ｌａｃｋ  ｏｆ  ａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ａｔ  Ｓｔｅａｄｙ  Ｓｔａｔｅ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ  ａｎｄ  Ｌ−Ｄｏｐａ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ”、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  １９（２）：１５０−１５６（１９９９））は、ロピニロールの反復経口投与（３回の分割投与で６ｍｇ／日）が、７．４ｎｇ／ｍＬという最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）を生じさせることを明らかにした。ロピニロールの全身クリアランスは約４７Ｌ／ｈである（例えば、登録商標ＲＥＱＵＩＰの処方情報、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ  ＵＫ参照）。これらの薬物動態パラメーターに基づき、以下の等式を用いて毎日の投与速度を推定することができる：Ｋａ＝ＣＬ×Ｃｐ。ただし、式中、Ｋａは一日あたりの投与速度（吸収率）、ＣＬは薬物血漿クリアランス、またＣｐは血漿濃度である。かくして、ロピニロールのＫａは３４７．８μｇ／ｈとなる。
【０１０９】
一日あたりの臨床的投与速度に合わせるために、必要な皮膚表面を、次の等式を用いて決定することができる：Ｓ＝Ｋａ／Ｊｓｓ。ただし、式中、Ｓは適用される皮膚表面積、またＪｓｓはインビトロにおける定常薬物流動である。したがって、本例示において、製剤Ｃ１についてＪｓｓ＝１．９μｇ／ｃｍ２ｈは、１８３ｃｍ２の表面積に対応し、この値は、インビトロでの経皮的生体利用効率から予測されるものより３．５倍高い。しかし、これらの計算に使用されたインビトロでのロピニロール流動は、一回の適用について観察されたものであり、おそらく過少に推定されたものであろう−反復適用すれば、より高い濃度を生じさせる可能性が高い。
【０１１０】
あるいは、製剤Ｃ１の定常的血漿濃度は、定常的なインビトロ流動、想定皮膚適用表面積、およびロピニロールクリアランスを用いて、次の公式に従って予測することができる：Ｃｓｓ＝Ｊｓｓ×Ｓ／ＣＬ。ただし、式中、Ｃｓｓは定常状態にある血漿濃度、Ｊｓｓは定常状態にあるインビトロ流動、Ｓは皮膚の適用表面積、およびＣＬは薬物血漿クリアランスである。１．９μｇ／ｃｍ２ｈというインビトロでの定常的流動速度、および４７Ｌ／ｈのクリアランス速度を用いると、５０ｃｍ２の皮膚への製剤Ｃ１の経皮適用によって、１回用量適用後に、一日中２ｎｇ／ｍＬを達成および維持することができるはずであると推定することができる。この濃度は、定常状態（３回の分割用量にして６ｍｇ／日）でロピニロールを反復経口投与した後に７．４ｎｇ／ｍＬであった、（上掲の）Ｔａｙｌｏｒらによって観察されたＣｍａｘよりも３．７倍低い。しかし、Ｃｓｓは常にＣｍａｘより低く、しかも、理論的血漿濃度が過少に算定されている可能性が高い。ゲル製剤Ｃ１を毎日反復的に適用すれば、理論的には、経口投与と同様のＣｍａｘになるはずである。あるいは、ゲルの量を、３．７倍（０．３ｇの代わりに１ｇに）に増し、３．７倍広い皮膚面積（５０ｃｍ２ではなく１８５ｃｍ２）に適用することができるであろう。
【０１１１】
本発明の一つの実施態様において、３〜５％（ロピニロール遊離塩基当量）のロピニロールのゲル製剤５ｇを５０〜５００ｃｍ２の皮膚表面に塗布する。これらの結果は、一般的には、本発明のゲル製剤を用いた経皮的ロピニロール送達の実現可能性を実証している。なぜなら、例えば、約０．３〜１ｇのゲル（９〜３０ｍｇの遊離塩基に相当する１０〜３４ｍｇの塩酸ロピニロールを含む）を約５０〜１８５ｃｍ２の皮膚面積に局所的に適用すれば、製剤Ｃは、３．４％の塩酸塩の強度（３％遊離塩基に相当）となり、経口錠剤と生物学的に同等であると推定されたからである。
【０１１２】
第２の例として、製剤Ｂ２（実施例４；１．５％ロピニロール遊離塩基当量）の生物学的利用効率に基づいたインビトロ／インビボ相関を、本質的には、上で説明されたようにして評価した。約２３％の経皮的な生物学的利用効率では、０．９ｇのゲル製剤Ｂ２を１６０ｃｍ２の皮膚に局所的に適用した場合、製剤Ｂ２は、６ｍｇの経口投薬量（３ｍｇの全身投薬量）と生物学的に同等である。これは、１日量を１５ｍｇの塩酸ロピニロール（１３ｍｇの遊離塩基に相当）とする場合に相当する。上記したものと同じ方法を利用し、かつ製剤Ｂ２の定常的なインビトロ流動（０．９４μｇ／ｃｍ２／時）を用いると、７．４ｎｇ／ｍＬのロピニロールのピーク血漿濃度を生じさせるための理論的な皮膚適用表面は３７０ｃｍ２である。この例において、生物学的に同等な表面積は１６０ｃｍ２であり、これは、ピーク血漿濃度から予測されるものより２．３倍低い。しかし、これらの計算で使用したインビトロにおけるロピニロール流動は、単回適用について観察されたものであり、その結果、おそらく過少に算定されており、反復適用することによって、より高い濃度をもたらす可能性が高いことに留意すべきである。
【０１１３】
あるいは、上記したように、定常状態にあるインビトロにおける流動を用いて、製剤Ｂ２の血漿濃度を予測することができる。０．９４μｇ／ｃｍ２／時のインビトロでの定常流動、および４７Ｌ／時のクリアランスでは、１６０ｃｍ２の皮膚に製剤Ｂ２を適用すると、１回用量を適用した後、３．２ｎｇ／ｍＬに達し、一日間にわたってこれを維持することができるはずだと推定することができる。この濃度は、定常状態（３回の分割用量にして６ｍｇ／日）でロピニロールを反復経口投与した後に７．４ｎｇ／ｍＬであった、（上掲の）Ｔａｙｌｏｒらによって観察されたＣｍａｘよりも２．３倍低いものである。この場合にもやはり、Ｃｓｓは常にＣｍａｘよりも低く、理論的な血漿濃度が過少に算定されている可能性が高い。製剤Ｂ２のゲルを毎日反復的に適用すれば、理論的には、経口投与と同様のＣｍａｘがもたらされるはずである。あるいは、製剤Ｂ２のゲルの量を２．３倍（０．９ｇから２ｇに）増やして、２．３倍広い皮膚面積（１６０ｃｍ２ではなく３７０ｃｍ２）に適用することができるであろう。
【０１１４】
この例は、さらに、本発明の組成物、例えば、製剤Ｂ２による経皮的なロピニロール送達の実現可能性を具体的に示している。なぜなら、約０．９〜２ｇのゲル（１５〜３４ｇのロピニロールを含む）を１６０〜３７０ｃｍ２の皮膚面積に適用すれば、製剤Ｂ２は１．７％（１．５％の遊離塩基に相当）の塩酸塩強度になり、経口錠剤と生物学的に同等になると評価されたためである。製剤Ｂ２は、薬物の強度と経皮送達の間の良好な折衷的処方を示している。
【０１１５】
本発明の組成物の例を用いた、ロピニロールの経皮送達の理論的評価によって、治療濃度に到達する可能性がしめされた。例えば、１６０〜３７０ｃｍ２の皮膚表面に（１．５％の遊離塩基に相当する）１．７％塩酸ロピニロールのゲルを０．９〜２ｇ適用することで、理論的には、中間量である６ｍｇの登録商標ＲＥＱＵＩＰの経口投与量と同じ血漿濃度がもたらされるすことが示された。
【０１１６】
インビトロのデータから、ゲルの量および皮膚の適用面積を理論に予測すると、過少に算定されることがあるため、例えば、実施例１１で考察し、さらに、実施例１２で試験されているように、本発明の選択された製剤について実際の投薬要件を決定するために、本発明の製剤を臨床場面で試験することができる。正確な投薬要件は、本明細書の記載を踏まえて、当業者、例えば、研究医が決定することができる。さらに、このような臨床試験は、さまざまな疾患／病状を治療に対する本発明のロピニロール製剤の治療的有効性に関する情報、および副作用に関する情報を提供する。
【０１１７】
以下の実施例は本発明の実施態様を説明するものであって、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【０１１８】
実験
以下の実施例は、本発明の製剤、方法、および装置を実施する方法を当業者に対して完全に開示および説明するために提示するものであって、本発明者らが発明とみなす範囲を制限するものではない。使用される数字（例えば、量、温度など）について正確を期すための努力が払われたが、実験の誤差および偏差には説明を要するものがある。別段の記載がない限り、割合は重量による割合であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は、摂氏温度であり、また、圧力は、大気圧かほぼ大気圧である。
【０１１９】
本発明に従って製造した組成物は、医薬製品に要求される含有量および精製度に関する厳しい仕様に合致する。
【０１２０】
材料および方法
薬剤および試薬
以下の実施例で使用される薬剤および試薬は、例えば以下のような商業的供給源から入手することができる：活性薬物（例えば、ロピニロール（遊離塩基型および塩酸ロピニロールは、ＰＣＡＳ、Ｏｙ，Ｆｉｎｌａｎｄから）；浸透促進剤（例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、登録商標ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ  Ｐとも呼ばれ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓe  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｒａｍｕｓ，ＮＪから；尿素、ミリスチルアルコールは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから）；溶媒および共溶媒（例えば、エタノール、プロピレングリコールは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから）；抗酸化剤（例えば、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、メタ重亜硫酸ナトリウムは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから）；増粘剤またはゲル化剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロースは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから；または登録商標ＫＬＵＣＥＬ（Ａｑｕａｌｏｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ  ＤＥ）のヒドロキシプロピルセルロースは、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥから）；および標準的な薬剤および試薬（例えば、トリエタノールアミン、水酸化ナトリウムは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから）。
【０１２１】
インビトロにおける皮膚透過法
インビトロにおけるヒト死体皮膚モデルは、経皮吸収および局所に適用する薬物の決定について研究するのに有用な手段であることが証明されている。このモデルは、典型的なインビボ条件に一致する温度および湿度で皮膚を維持することが可能な特別に設計された拡散セルに載せたヒトの死体皮膚を使用する（Ｆｒａｎｚ，Ｔ．Ｊ．，“Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ：ｏｎ  ｔｈｅ  ｒｅｌｅｖａｎｃｅ  ｏｆ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｄａｔａ，”Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ６４：１９０−１９５（１９７５））。有限用量（例えば、４〜７ｍｇ／ｃｍ２）の製剤を皮膚の外部表面に適用し、それが、皮膚の内部表面を浸している受容溶液（ｒｅｃｅｐｔｏｒ）に出現する速度を観測して、薬物の吸収を測定する。総吸収量、吸収速度、および皮膚含量を規定するデータは、このモデルで正確に測定することができる。この方法には、インビボにおける経皮吸収速度を正確に予測することに関する歴史的前例がある（Ｆｒａｎｚ，Ｔ．Ｊ．，“Ｔｈｅ  ｆｉｎｉｔｅ  ｄｏｓｅ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ  ａｓ  ａ  ｖａｌｉｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍａｎ，”Ｉｎ：Ｓｋｉｎ：Ｄｒｕｇ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｈａｚａｒｄｓ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ  ｉｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．７，Ｇ．Ｓｉｍｏｎ，Ｚ．Ｐａｓｔｅｒ，Ｍ  Ｋｌｉｎｇｂｅｒｇ，Ｍ．Ｋａｙｅ（Ｅｄｓ），Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，Ｓ．Ｋａｒｇｅｒ，ｐａｇｅｓ  ５８−６８（１９７８））。
【０１２２】
ブタの皮膚が、ヒトの皮膚と同様の形態的および機能的な特徴をもつこと（Ｓｉｍｏｎ，Ｇ．Ａ．ら、“Ｔｈｅ  ｐｉｇ  ａｓ  ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍａｎ，”Ｓｋｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｓｋｉｎ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．１３（５）：２２９−３４（２０００））、およびヒトの皮膚に近い透過性があることが分かっている（Ａｎｄｅｇａ，Ｓ．ら、“Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｆａｔｔｙ  ａｌｃｈｏｈｏｌｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｐｏｒｃｉｎｅ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｓｋｉｎ，”Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ７７（ｌ−２）：１７−２５（２００１）；Ｓｉｎｇｈ，Ｓら、“Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｓ  ｉｎ  ｐｉｇ  ｅａｒ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ｓｋｉｎ，”Ｄｒｕｇ  Ｃｈｅｍ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２５（１）：８３−９２（２００２）；Ｓｃｈｍｏｏｋ，Ｆ．Ｐ．ら、“Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｓｋｉｎ  ｏｒ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ  ｍｏｄｅｌｓ  ｗｉｔｈ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  ａｎｉｍａｌ  ｓｋｉｎ  ｉｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２１５（１−２）：５１−６（２００１））。したがって、予備的な開発実験にはブタの皮膚を用い、最終的な透過実験にヒトの皮膚を用いることができる。
【０１２３】
皮膚調製物
インビトロ死体皮膚有限薬物量技術（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｃａｄａｖｅｒ  ｓｋｉｎ  ｆｉｎｉｔｅ  ｄｏｓｅ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）を用いて経皮吸収を測定した。皮膚バンクから冷凍保存されたヒト死体体幹を入手して、防水性プラスチックバッグに入れて、使用時まで＜−７０℃で保存した。
【０１２４】
実験の前に、バッグから皮膚を取り出し、約３７℃の温水に５分間置いてから、１ｃｍ２のフランツセル（Ｃｒｏｗｎ  Ｇｌａｓｓ  Ｃｏ．，Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ，ＮＪ）に適合する大きさの切片に切り出した。簡単に言うと、皮膚試料を以下のように調製した。少量のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を用いてペトリ皿の底を覆った。通常は脂肪層を除いた皮膚ディスクを水和させるためにペトリ皿に入れた。切り出した皮膚試料をスライスするのにはスタディ−リッグス（Ｓｔａｄｉｅ−Ｒｉｇｇｓ）手動式組織ミクロトームを用いた。約２ｍＬのＰＢＳを、薄く切るための潤滑剤としてミクロトームの中央の空洞に入れた。皮膚ディスクを、ミクロトームの中央の空洞の中に真皮側を上にして置いた。濾紙をＰＢＳに浸漬し、皮膚ディスクの真上になるよう空洞に挿入した。この濾紙は、真皮が切断用ブロックの上にスライドするのを防ぎ、より精確な切断を確実にするのに役立った。ミクロトームの３つの刃がすべて集合すると、ミクロトームは直立した位置になる。通常の慎重な切断動作を用いて、皮膚組織を横断面にスライスした。皮膚組織切片をピンセットで取り出して、水和させるためにペトリ皿に入れた。各皮膚切片を登録商標Ｐａｒａｆｉｌｍ（Ｐｅｃｈｉｎｅｙ  Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｐａｃｋａｇｉｎｇ，Ｉｎｃ．，Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｉｌ）の実験用フィルムで包んで、防水性のプラスチックバッグに入れた。皮膚試料は、供与者と提供者コードによって識別された。さらに保存する必要がある場合には、皮膚切片を使用時まで−２０℃で保存した。
【０１２５】
上皮細胞（チムニー（ｃｈｉｍｎｅｙ））は、実験室の外気条件に曝されたままであった。真皮細胞は受容溶液で満たした。インビトロでの皮膚透過に対する受容溶液は、一般的には、生理学的ｐＨの等張生理食塩水であった。また、受容溶液は、例えば、受容液相における脂溶性薬物の可溶性を高めるための薬物可溶化剤も含む。受容溶液は、一般的には、２％Ｖｏｌｐｏ  Ｎ２０（オレイルアルコール（Ｃ１８：１）のエトキシル化（２０モル）によって得られるＨＬＢ１５．５の非イオン性界面活性剤である、ポリエチレングリコールのオレイルエーテル）を添加した約ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｕｐｐｌ．１９９９，ｐ．１９２，Ｎｏ．４００５０００）であった。この可溶化剤は、現在、インビトロでの皮膚透過に使用されており、皮膚の透過性に影響を与えないことが分かっている（Ｂｒｏｎａｕｇｈ  Ｒ．Ｌ．，“Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｂｙ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，”ｉｎ：Ｂｒｏｎａｕｇｈ  Ｒ．Ｌ．，Ｍａｉｂａｃｈ  Ｈ．Ｉ．（Ｅｄｓ．），“Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，”Ｄｅｋｋｅｒ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８５）；Ｂｒａｉｎ  Ｋ．Ｒ．，Ｗａｌｔｅｒｓ  Ｋ．Ａ．，Ｗａｔｋｉｎｓｏｎ  Ａ．Ｃ．，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｋｉｎ  ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ，ｉｎ：Ｒｏｂｅｒｔｓ  Ｍ．Ｓ．，Ｗａｌｔｅｒｓ  Ｋ．Ａ．（Ｅｄｓ．），Ｄｅｒｍａｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ，Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９８））。
【０１２６】
すべての細胞を、皮膚浸漬用溶液（すなわち、受容溶液）を約６００ＲＰＭで磁気撹拌し、皮膚の表面温度を３３．０°±１．０℃に維持する拡散装置上に載せた。
【０１２７】
各皮膚切片の完全性を確認するために、試験製品を適用する前に、トリチウム水に対する透過性を測定した（Ｆｒａｎｚ  Ｔ．Ｊ．ら、“Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｗａｔｅｒ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ａｓ  ａ  ｍｅａｎｓ  ｏｆ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｋｉｎ  ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ  ｉｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ，”Ａｂｓｔ．Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ９４：５２５（１９９０））。短い（０．５〜１時間）平衡期間の後、３Ｈ２Ｏ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ；ｓｐ．ａｃｔ．〜０．５μＣｉ／ｍＬ）を全体に積層した（約１００〜１５０μｌ）。５分後、３Ｈ２Ｏ水層を取り除いた。３０分後に受容溶液を集め、液体シンチレーション計測によって放射能含有量を分析した。３Ｈ２Ｏの吸収が１．２５μＬ−ｅｑｕ（平衡状態で）よりも小さい皮膚標本を許容できるものとした。
【０１２８】
投薬および試料採集
フランツ型セル
本明細書記載の製剤を投与する直前に、フランツ型セルからチムニーを除去して、皮膚の上皮表面と完全に接触できるようにした。この製剤を、一般的には、約６．２５μＬ（６．２５μＬ／ｃｍ２）を送達するよう設定されたポジティブディスプレイスメント式ピペットを用いて皮膚切片に適用した。ピペットの登録商標ＴＥＦＬＯＮ（Ｅ．Ｉ．Ｄｕ  Ｐｏｎｔ  Ｄｅ  Ｎｅｍｏｕｒｓ  Ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ  Ｄｅｌａｗａｒｅ）先端で、投与量を表面全体に広げた。適用後５〜１０分してから、フランツ型セルのチムニー部分を交換した。実験は、非閉塞条件下で実施した。予備用のセルには投薬しなかったが、分析過程における干渉物質の有無を評価するためにサンプリングした。
【０１２９】
被検製剤を適用した後、予め選択された時間間隔（例えば、２、４、８、１２、２４、３２、および５０時間）で、受容溶液を全部取り出して、新しい溶液（Ｖｏｌｐｏ（Ｃｒｏｄａ，Ｉｎｃ．，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）を含む０．１×リン酸緩衝生理食塩水）と交換し、分析するために等量液を取り出した。局所用被検製剤を皮膚切片に投与する前に、Ｖｏｌｐｏ−ＰＢＳの新鮮な溶液と交換した。（Ｖｏｌｐｏ（Ｏｌｅｔｈ−２０）は、水難溶性化合物の水溶性を高めることが知られている非イオン性の界面活性剤である。受容溶液中のＶｏｌｐｏは、経皮吸収過程における拡散のシンク条件を確実にしたため、被検皮膚の障壁特性に影響を与えないことが分かっている。
【０１３０】
３体の死体皮膚ドナーから皮膚試料を調製して、セルの上に載せた。一般的には、各製剤を４回反復して試験した（３体の異なるドナー）。
【０１３１】
各製剤を、一般的には、各ドナーについて３回反復用切片に適用した。一般的には、投与してから２、４、８、１２、２４、３２、および５０時間後に受容溶液試料を回収した。使用した受容溶液は、１：１０ＰＢＳ＋０．１％Ｖｏｌｐｏであった。標準的な統計解析法、例えば、スチューデントのｔ−検定を用いて、製剤間の差異が、統計的な差異ではないか評価した。
【０１３２】
最後の試料を回収した後、５０：５０のエタノール：水で表面を２回洗浄（０．５ｍＬ容量）して、吸収されなかった製剤を皮膚の表面から集めた。洗浄後、皮膚をチャンバーから取り出して、上皮と真皮に分け、それぞれを、さらに解析する前に、５０：５０のエタノール：水の中において２４時間オーバーナイトで抽出した。
【０１３３】
自動サンプリング
複数のセルを自動式サンプリングシステムと一緒に用いたこと以外は、本質的に、上記「（ａ）フランツ型セル」で述べたようにして、自動サンプリングを行った。１体のドナーの皮膚を、１．０ｃｍ２のフランツ型拡散セル（Ｃｒｏｗｎ  Ｇｌａｓｓ  Ｃｏ．，Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ，ＮＪ）に十分適合する大きさの多数の小切片（例えば、直径約３４ｍｍに切った穿孔皮膚ディスク）に切り出した。皮膚の厚さは、一般的には、３３０〜７００μｍで、平均が５２３μｍ（±１９．５％）であった。
【０１３４】
各真皮用チャンバーを受容溶液（例えば、リン酸緩衝等張生理食塩水（ＰＢＳ）、ｐＨ７．４±０．１、＋２％Ｖｏｌｐｏ）で一杯に満たし、上皮用チャンバーは、実験室の大気環境に開放したままにしておいた。そして、受容溶液が〜６００ＲＰＭで磁気撹拌され、その温度が３２．０±１．０℃という皮膚表面温度になるよう維持されている拡散装置の中にセルを置いた。
【０１３５】
一般的には、目盛り付きのポジティブディスプレイスメント式ピペットを用いて、約５μＬ／１．０ｃｍ２の目標投薬量になるよう、１回分の製剤を２〜３個のチャンバー（同一ドナーの皮膚を含む）に投与した。投与後、予め選択された時間間隔（例えば、２、４、８、１２、２４、３２、および４８時間）で、受容溶液をサンプリングして、所定容量の等量液を引き続き分析を行うために保存した。サンプリングは、Ｍｉｃｒｏｅｔｔｅ自動サンプリング装置（Ｈａｎｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｃｈａｔｓｗｏｒｔｈ，ＣＡ）を用いて行った。
【０１３６】
最後の受容溶液をサンプリングした後、本明細書に記載したようにして、表面を洗浄し、分析を行うために皮膚を回収した。
【０１３７】
定量分析法
ロピニロールの定量は、ダイオード−アレイと質量分析検出装置を備えた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によった（ＨＰＬＣ／ＭＳ）。簡単にいうと、ＭＳ検出装置をもつダイオードアレイＵＶ検出装置を備えた、登録商標ＨＥＷＬＥＴＴ−ＰＡＣＫＡＲＤ（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）１１００シリーズシステム上でＨＰＬＣを行った。７５％の（Ａ）Ｈ２Ｏ中０．５％酢酸、０．０１Ｍ酢酸アンモニウム、および２５％の（Ｂ）からなる溶媒。メタノールを、０．７５ｍＬ／分の流速でＣ１８Ｌｕｎａカラム（４．６×１００ｍｍ，  ３μ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｉｎｃ．）に通した（３．８分の流下時間）。１０μＬの試料を注入した。ニート標準（ｎｅａｔ  ｓｔａｎｄａｒｄ）から作成した外部標準曲線を用いて、ピーク面積を濃度に定量化した。（ｉｖ）データの解析。本明細書に記載した透過実験によって、時間の関数としての、皮膚を介した薬物の経皮吸収のさまざまなプロフィールを得るためのデータが提供される。
【０１３８】
絶対反応速度論的プロフィールは、時間（例えば、時単位）の関数としての平均累積薬物透過量（例えば、μｇ／ｃｍ２）を明らかにし、それによって、１日に吸収される投与量（透過後２４時間で経皮吸収される薬物量）が評価される。アテノロールおよびカフェインを、高透過剤および低透過剤の対照物質として用いた。
【０１３９】
相対的反応速度論的プロフィールは、時間（例えば、時単位）の関数としての平均累積薬物透過量（例えば、パーセント）を明らかにし、それによって、所定の時間後に経皮吸収された適用薬物の割合が評価できる。
【０１４０】
流動プロフィールは、時間（例えば、時単位）の関数としての平均薬物即時流動（例えば、μｇ／ｃｍ２／時）を明らかにし、定常的流動になった時間を提示する。このプロフィールは、この定常的流動の値も評価する。この値は、定常状態で得られる平均流動に相当する。
【０１４１】
これら様々なプロフィールによって、製剤を評価し、特徴づけ、また比較するための手段、および製剤の薬学的有効性を測定するための手段、その結果、プロトタイプ製剤を最適化するための手段が提供される。
【０１４２】
薬学的組成物の処方
本発明を裏付けるために行われた実験によって、成分を加える順序が重要ではないこと、すなわち、製造過程において、本質的には如何なる順序で成分を加えてもよいことが明らかになった。さらに、本発明の薬学的組成物の製造過程で窒素散布（ｎｉｔｏｒｏｇｅｎ  ｓｐａｒｇｉｎｇ）は必要ではないが、窒素散布の利用は反対指示されてもいない。本明細書において下記で説明される薬学的製剤では、有効成分（例えば、ロピニロールまたは塩酸ロピニロール）の可溶性は問題とならなかった。
【０１４３】
以下では、本発明の薬学的組成物を作製するために用いられる製造法を例示によって説明する。一般的に、例えば、溶媒／共溶媒（例えば、エタノール／水／プロピレングリコール）、浸透促進剤、保存剤／抗酸化剤、および増粘剤（またはゲル化剤）を含む有機溶液を調製した。有機溶液を（例えば、物理的混合法を用いて）混合して、均一で清澄な溶液を得た。そして、活性薬剤であるロピニロールを溶液に加え、その溶液を混合して、均一で清澄な活性有機溶液を得た。そして、水を適量（ｑ．ｓ．）加えた。所望であれば、その後、ｐＨを特定のｐＨに調整した。場合によっては、ロピニロールが高い局所的ｐＨ変異に暴露されることがないよう、ロピニロールを加える前に、水を加えて、ｐＨを調整した。ただし、ｐＨを調整するタイミングは問題とならない。組成物によっては、ロピニロールを溶解させる前に、窒素バブリングによって空気を抜いた。しかし、上記したように、このような窒素散布は必要ではなかった。上記したように、製造工程において、成分は、本質的には如何なる順序で加えてもよい。
【０１４４】
製造法の一例は以下の通りである。エタノール、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、およびミリスチルアルコールを秤量して、連続的に加えていった。この有機溶液を、機械的混合法（例えば、磁気撹拌）を用いて混合した。得られた有機溶液は清澄で均一であった。この有機溶液に塩酸ロピニロールを加え、溶液になるまで混合した。得られた溶液は清澄で均一であった。そして、全量の８５〜９０％の水を活性有機溶液に加えて混合した。得られた溶液は清澄で均一であった。トリエタノールアミン（一般的には、約２０％ｗ／ｗの水溶液）を加え、溶液が均一になるまで混合した。得られた溶液は清澄で均一で、ｐＨが、例えば、７．８５から８．０の間であった。ｐＨが所望の指定範囲内にあれば、この溶液に水を適量加えて、最終の適当な重量パーセントの成分が得られ、最終溶液のｐＨを測定した。ｐＨが所望のｐＨよりも低い場合（例えば、ｐＨ７．８５）には、さらにトリエタノールアミンを加えて、最終溶液のｐＨを再び測定した。一般的には、全トリエタノールアミン量は、５．５０％ｗ／ｗを上回らなかった。
【０１４５】
（実施例１）
インビトロにおける固有透過の結果
表１には、インビトロにおける透過を評価された製剤が記載されている。インビトロにおける透過の評価は、フランツ型セルを用いて、材料および方法の項に記載されているとおりに行った。
【０１４６】
【表１】
2009542657.tif 000004
表１において、エタノールはＥｔＯＨ、またポリエチレングリコールはＰＧである。処方と薬物濃度の割合は、重量パーセントで示されている。２種類の比較用製剤を、各製剤における各薬物の薬物濃度が１％として、２種類の対照用物質であるカフェインとアテノロールについて作製した。製剤Ｂでは、ＮａＯＨを用いて製剤ＢのｐＨをｐＨ９．５〜１０．０に調節することにより、塩酸ロピニロールからロピニロールの遊離塩基がその場で生成された。これらの製剤を使用する主な目的は、固有の透過を評価して、ロピニロールの遊離塩基型と塩型とを比較することである。
【０１４７】
材料および方法に記載された通りに、フランツ型セルを用いた透過実験を行うためにヒト死体皮膚を使用した。
【０１４８】
表１の製剤を用いた浸透分析の流動結果を図１に示す。図１では、縦軸は流量（μｇ／ｃｍ２／時）であり、横軸はサンプリング時間（時単位）に対応し、塩酸ロピニロールの流量値が四角形を用いて表され、ロピニロールの遊離塩基の流量値が円形を用いて表され、カフェインの流量値が上向きの三角形を用いて表され、また、アテノロールの流量値が下向きの三角形を用いて表されている。浸透分析から得られた物質収支回収データを図２に示す。図２では、縦軸は、回収された投与量の割合（％）であり、また、横軸は、受容チャンバー液、真皮、上皮、表面洗浄液、および全回収物（それぞれ、図２の左から右に示されているグループ）で回収された量を示している。各グループにおける４本の縦の棒グラフは、それぞれ、塩酸ロピニロール、ロピニロール遊離塩基、カフェイン、およびアテノロールに対応している。
【０１４９】
図１および２に示されているデータは、塩酸ロピニロール塩が、（これらの溶液中で）その天然型の実質的にプロトン化された形では十分に透過しなかったことを実証し、また、ロピニロールの遊離塩基が、（これらの溶液中で）良好な透過特性を示した。
【０１５０】
さらに、これらのデータは、表１に示されたロピニロール遊離塩基製剤について、ロピニロールが、３．５μｇ／ｃｍ２／時のピーク流量をもち、５７ｃｍ２の皮膚面積に適用されると、溶液製剤を用いて２４時間で、４．８ｍｇのロピニロールの送達を行うことができる。約２０％のロピニロールが、４８時間後に上皮に残っていた。ロピニロールの生体利用効率は、受容チャンバー液では約４０％であった。これらの結果は、例えば、ゲルを被験体の皮膚表面に１日１回適用するのに用いる場合、ゲル製剤が、ロピニロールの持続貯蔵をもたらすことを示唆した。
【０１５１】
これらのインビトロ透過の結果は、ロピニロールの遊離塩基について、薬剤の薬学的経皮送達に使用するための最適化されていない製剤において十分な流動があることを実証した。この初期実験では、塩酸ロピニロール塩は、その天然型では皮膚透過特性を示さなかったが、本明細書において後述される製剤改変によって、塩酸ロピニロール塩で良好な透過特性が生じる。
【０１５２】
これらの結果は、ゲル中のロピニロールが、ロピニロールの治療用送達に使用しようとしている経皮ゲル組成物に対し、十分な経皮流動をもたらしたことを実証している。
【０１５３】
（実施例２）
ロピニロールの経皮透過のｐＨ感応性
表２は、以下の実験で使用されたロピニロールゲル製剤の成分の例を示している。
【０１５４】
【表２】
2009542657.tif 000005
＊塩酸ロピニロール３．４２％（ＭＷ＝２９６．８４）は、ロピニロール遊離塩基の３％に相当する。
塩酸ロピニロール３．４２％（ＭＷ＝２９６．８４）は、ロピニロール遊離塩基の３％（ＭＷ＝２６０．３８）に相当し、比率１．１４である。
製剤Ａ１、Ｂ１、およびＣ１は、本質的には、上記の材料および方法に記載されている通りに作製した。
【０１５５】
製剤Ａ１、Ｂ１、およびＣ１を用いたロピニロールの経皮送達を、自動サンプリング用の装置（材料および方法の項に記載）を用いて評価した。試験した皮膚試料に適用したゲルの各量は約１０ｍｇであった。実験は、ＯＥＣＤ（経済協力開発機構）のガイドライン（Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（ＯＥＣＤ），Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  Ｄｉｒｅｃｔｏｒａｔｅ．“Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｏｎｄｕｃｔ  ｏｆ  ｓｋｉｎ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ，”ＯＥＣＤ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｎ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ａｎｄ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ，Ｎｏ．２８．Ｐａｒｉｓ，ｖｅｒｓｉｏｎ  ０５  Ｍａｒｃｈ  ２００４）に従って行った。表３に示された結果は、２４時間後におけるロピニロールの累積送達量平均値を示したものである。製剤Ａ１、Ｂ１、およびＣ１のそれぞれにおけるロピニロールの総量は同じである。
【０１５６】
【表３】
2009542657.tif 000006
さらに、２４時間透過におけるロピニロールの絶対反応速度論的プロフィールを図３に示す。図３では、縦軸は、透過した薬物累積量（μｇ／ｃｍ２）であり、横軸は時間（時単位）であり、製剤Ａ１に対するデータ点はひし形で表されており、製剤Ｂ１に対するデータ点は四角形で表されており、製剤Ｃ１に対するデータ点は上向きの三角形で表されており、また、エラーバー（ＳＤ、標準偏差）がデータ点毎に示されている。
【０１５７】
表３および図３に示されているデータは、塩酸ロピニロールの経皮透過が、それが含まれている製剤のｐＨに感応性があるという予測外の発見を示している。実施例１に示されている実験的知見は、ｐＨが調整されていない場合、製剤中のロピニロール遊離塩基と比較して、ロピニロールＨＣｌの経皮透過が低いことを明らかにした。実施例１、ならびに図１および２に示されているデータは、それらの製剤中では、塩酸ロピニロールよりもロピニロール遊離塩基の経皮送達が大きいことを示していた。これに対し、本実施例におけるデータは、約ｐＨ８における塩酸ロピニロールが効率的に経皮送達されることを明らかにした。ｐＨ６．０から、ｐＨ７．０、ｐＨ８．０へ上昇させることの効果は、図３を見れば、塩酸ロピニロールの経皮透過の増加に対応していることが分かる。
【０１５８】
この実験からのデータは、経皮的ロピニロール送達がｐＨ感応性であることを示している。製剤のｐＨを、約ｐＨ６から約ｐＨ７に上昇させると、生体利用効率が２倍（２％から４％）になった（製剤Ａ対製剤Ｃ）。経皮的生体利用効率が４％から３６％へと９倍になった（有意、ｐ＝０．００２）ため、大幅な増加が約ｐＨ７から約ｐＨ８の間で見られた（製剤Ｂ対製剤Ｃ）。全体的に、２つの単位間のｐＨの違いによって、経皮的生体利用効率が、２％から３６％へと（Ｐ＝０．００１）、ほぼ２０倍の増加をもたらした。
【０１５９】
ヒト皮膚のｐＨは、一般的には約ｐＨ４．５〜６．０である。遊離塩基ロピニロールのＰＫａよりも、ヒト皮膚の生理学的ｐＨに近いｐＨ値でロピニロールの経皮透過を得ることの利点の一つは、ロピニロールを含む経皮製剤の適用部位で起こりうる皮膚の炎症を抑制できる可能性があることである。さらに、上記データから分かるように、約ｐＨ７から約ｐＨ８のｐＨ値を有する製剤において、ロピニロールの生体利用効率の大幅な増加が見られた。
【０１６０】
（実施例３）
ロピニロールのイオン化プロフィール
ロピニロールの経皮送達に対するｐＨの影響を測定した。透過プロフィールを、実験的な滴定から得られたイオン化プロフィールと比較した。
【０１６１】
本発明を裏付けるために行われた実験によって、３．４％塩酸ロピニロール製剤のｐＨを６から８にすると、薬物送達がほぼ２０倍増加する結果となった。しかし、ロピニロールのｐＫａは９．７である。このため、このような薬物送達の飛躍的な増加は予測外であった。なぜなら、図４Ａに図示されているように、ロピニロールのイオン化における６と８の間の理論的な差異（図４Ａ、四角形、理論的イオン化プロフィール）は、ロピニロールの送達と比較すると小さい（図４Ａ、ひし形、ロピニロール送達）。
【０１６２】
イオン化曲線およびｐＫａは、完全な水性溶液に適用できると考えられた。しかし、本発明のロピニロール製剤の多くは、約１５〜２０％の水しか含んでいない。残りの大部分の溶媒は、一般的には短鎖アルコール（例えば、エタノール）と共溶媒（例えば、プロピレングリコール）である。これらの溶媒では、測定されたｐＨは見かけ上のものであり、理論的なｐＨから変化したと考えられた。
【０１６３】
水アルコール基剤におけるロピニロールの実験的なイオン化プロフィールを判定するための滴定に以下の処方を用いた：塩酸ロピニロール＊３．４２％ｗ／ｗ、ミリスチルアルコール１．００％ｗ／ｗ、ジエチレングリコールモノエチルエーテル５．００％ｗ／ｗ、プロピレングリコール２０．００％ｗ／ｗ、無水エタノール４５．００％ｗ／ｗ、および純水２５．５８％ｗ／ｗ（全部で１００；＊塩酸ロピニロール３．４２％（ＭＷ＝２９６．８４）は、ロピニロール遊離塩基の３％（ＭＷ＝２６０．３８）に相当し、比率１．１４である）。この製剤は、ゲル化していなかった。
【０１６４】
塩酸ロピニロール溶液を、ＮａＯＨの０．１Ｍ溶液で滴定した。一定の組成を維持するために、溶媒は、製剤と同一のものにした。ＮａＯＨは、滴定された製剤が希釈されるのを制限するために選択されたが、希釈補正は行わなかった。製剤は、０．５〜１ｍＬの増加量で滴定して行ったが、ｐＨの変化は小さかった。平衡点付近になったら、増加量を０．１ｍＬに減らした。ガラス電極でｐＨを観測して（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＩｎＬａｂ  ４３２，Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ）、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＭＰ  ２３０  ｐＨ測定装置（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ）を用いて記録した。
【０１６５】
滴定曲線に基づいて、弱塩基に対するＨｅｎｄｅｒｓｏｎ−Ｈａｓｓｅｌｂａｌｃｈ等式に従って、イオン化速度［ＢＨ］を計算した：
【０１６６】
【化３】
2009542657.tif 000007
ロピニロールの実験的イオン化プロフィール（図４Ｂに示されている）は、ｐＫａ＝８．０をもたらしたが、ここで［ＢＨ＋］＝５０％の場合にｐＨ＝ｐＫａである。
【０１６７】
この情報は、実施例に示されたデータと併せて考えると、アルコール／水溶媒が、ロピニロールのｐＫａに見かけの変化の原因であることを示唆していた。この見かけのｐＫａの変化は、本明細書に記載されている経皮使用のための薬学的ゲル製剤の利点を示している。なぜなら、本発明のゲル製剤は、ヒト皮膚の生理学的ｐＨにより近いｐＨ値に調整することができる（ただし、平均値は、一般的に、５．４〜５．９のｐＨ範囲内にある）ため、本発明のゲル製剤が原因で皮膚の炎症が起きる可能性を低下させ、さらに、経皮透過によって、薬学的に有効な量を被験体に送達する。非水性媒体におけるロピニロールのｐＫａ変化に関連した更なる観察結果および利点については、本明細書で下述する実施例６で考察される。
【０１６８】
（実施例４）
薬物濃度効果
表４は、以下の実験で使用されたロピニロールゲル製剤の成分例を示している。
【０１６９】
【表４】
2009542657.tif 000008
製剤Ａ２、Ｂ２、およびＣ２は、本質的には、上記の材料および方法に記載されている通りに作製した。
【０１７０】
３．４％の塩酸ロピニロール濃度は、約３％ロピニロール遊離塩基の濃度に相当する。
【０１７１】
製剤Ａ２、Ｂ２、およびＣ２を用いたロピニロールの経皮送達を、自動サンプリング用の装置（材料および方法の項に記載）を用いて評価した。試験した皮膚試料に適用したゲルの各量は約１０ｍｇであった。実験は、ＯＥＣＤ（経済協力開発機構）のガイドライン（Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（ＯＥＣＤ），Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  Ｄｉｒｅｃｔｏｒａｔｅ．“Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｏｎｄｕｃｔ  ｏｆ  ｓｋｉｎ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ，”ＯＥＣＤ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｎ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ａｎｄ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ，Ｎｏ．２８．Ｐａｒｉｓ，ｖｅｒｓｉｏｎ  ０５  Ｍａｒｃｈ  ２００４）に従って行った。表５に示された結果は、２４時間後におけるロピニロールの累積送達量平均値を示したものである。
【０１７２】
【表５】
2009542657.tif 000009
さらに、２４時間透過におけるロピニロールの絶対反応速度論的プロフィールを図５に示す。図５では、縦軸は、透過した薬物累積量（μｇ／ｃｍ２）であり、横軸は時間（時単位）であり、製剤Ａ２に対するデータ点はひし形で表されており、製剤Ｂ２に対するデータ点は四角形で表されており、製剤Ｃ２に対するデータ点は上向きの三角形で表されており、また、エラーバー（ＳＤ、標準偏差）がデータ点毎に示されている。
【０１７３】
表５および図５に示されているデータは、製剤が同一のｐＨ（例えば、ｐＨ７．８）であれば、製剤中の塩酸ロピニロールの濃度に対して、製剤中の塩酸ロピニロールの濃度に感応性があるという予測外の発見を示している。厳密な用量／応答曲線によって、ロピニロール濃度が半分（すなわち１．７％）の塩酸ロピニロールの製剤は、単位用量（すなわち３％）の塩酸ロピニロールの製剤の累積経皮透過ロピニロールの半分になると予測されよう。しかし、これは当てはまらない。この例では、低濃度（すなわち１．７％）の塩酸ロピニロール製剤による累積的経皮透過量は、高濃度（すなわち３．４％）の塩酸ロピニロール製剤による経皮透過量の約７５％となった。
【０１７４】
この効果に対する一つの可能な説明は、それが、ロピニロールの皮膚透過性に対する塩の効果または対イオン効果であるかもしれない、例えば、ＮａＣｌは、中和副産物として存在し、ロピニロールの透過性に積極的な影響を与えるかもしれないというものであるかもしれない。
【０１７５】
アルコール／水溶媒（すなわち、見かけのｐＫａ７．７）中のロピニロールの見かけのｐＫａに近いｐＨ値で、塩酸ロピニロールの高い経皮透過率を得ることの一つの利点は、ゲル製剤による治療を受けている被験体の血液において、必要な定常的ロピニロール濃度を維持しつつ、低濃度のロピニロールを用いて薬学的に有効なゲル製剤を作製できることである。
【０１７６】
（実施例５）
ロピニロールの皮膚透過に対する抗酸化剤の効果
ロピニロールゲル製剤における抗酸化剤の効果を評価した。表６は、以下の実験で使用された具体的な製剤例を示している。
【０１７７】
【表６】
2009542657.tif 000010
＊塩酸ロピニロール１．７１％（ＭＷ＝２９６．８４）は、ロピニロール遊離塩基の１．５％（ＭＷ＝２６０．３８）に相当し、比率１．１４である。
【０１７８】
製剤Ａ３、Ｂ３、およびＣ３は、本質的には、上記の材料および方法に記載されている通りに作製した。
【０１７９】
１．７％の塩酸ロピニロール濃度は、約１．５％ロピニロール遊離塩基の濃度に相当する。
【０１８０】
製剤Ａ３、Ｂ３、およびＣ３を用いたロピニロールの経皮送達を、自動サンプリング用の装置（材料および方法の項に記載）を用いて評価した。試験した皮膚試料に適用したゲルの各量は約１０ｍｇであった。実験は、ＯＥＣＤ（経済協力開発機構）のガイドライン（Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（ＯＥＣＤ），Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  Ｄｉｒｅｃｔｏｒａｔｅ．“Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｏｎｄｕｃｔ  ｏｆ  ｓｋｉｎ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ，”ＯＥＣＤ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｎ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ａｎｄ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ，Ｎｏ．２８．Ｐａｒｉｓ，ｖｅｒｓｉｏｎ  ０５  Ｍａｒｃｈ  ２００４）に従って行った。表７に示された結果は、２４時間後におけるロピニロールの累積送達量平均値を示したものである。
【０１８１】
【表７】
2009542657.tif 000011
さらに、２４時間透過におけるロピニロールの絶対反応速度論的プロフィールを図６に示す。図６では、縦軸は、透過した薬物累積量（μｇ／ｃｍ２）であり、横軸は時間（時単位）であり、製剤Ａ３に対するデータ点はひし形で表されており、製剤Ｂ３に対するデータ点は四角形で表されており、製剤Ｃ３に対するデータ点は上向きの三角形で表されており、また、エラーバー（ＳＤ、標準偏差）がデータ点毎に示されている。
【０１８２】
表７および図６に示されているデータは、抗酸化剤であるメタ重亜硫酸ナトリウム（ＮａＭＥＴ）を付加しても、ロピニロールの経皮的生体利用効率を低下させることはないことを示すものである。このデータは、ＮａＭＥＴが経皮的生体利用効率を約２５％向上させると考えられるという予測外の発見を示している。
【０１８３】
透過２４時間後のロピニロールの定常流動の結果が表８に示されている。すべての製剤が定常流動に至った。図７では、１４〜１９〜２４時間の各点の直線回帰によって定常流動が算定された。
【０１８４】
【表８】
2009542657.tif 000012
２４時間にわたる透過の後のロピニロールの即時流動の結果を図７に示す。図７では、縦軸は薬物の即時流動（μｇ／ｃｍ２／時）であり、横軸は時間（時単位）であり、製剤Ａ３に対するデータ点はひし形で表されており、製剤Ｂ３に対するデータ点は四角形で表されており、製剤Ｃ３に対するデータ点は上向きの三角形で表されており、また、エラーバー（ＳＤ、標準偏差）がデータ点毎に示されている。このように、図７は、長時間にわたる流動速度に関するデータを示している。
【０１８５】
薬物の即時流動は、第１の時点（例えば、１４時間）とその後の時点（例えば、１９時間）における濃度の違いを決定して測定した。したがって、それは、どの位の量のロピニロールが、その前の時点から皮膚に透過したかの指標となる。
【０１８６】
図７に示されたデータは、メタ重亜硫酸ナトリウム（ＮａＭＥＴ）が、ロピニロールの経皮流動を向上させると考えられるという予測外の発見を裏付けるものである。図７で分かるように、０．４％ＮａＭＥＴ（製剤Ｂ３）は、抗酸化剤がないとき（製剤Ａ３）に比べて、ロピニロールの経皮的生体利用効率を低下させない。それどころか、０．４％ＮａＭＥＴを付加すると、ロピニロールの経皮的生体利用効率が約２５％向上すると考えられる。さらに、これらの結果は、これらの製剤において、塩酸ロピニロール塩（製剤Ｂ３）が、ロピニロールの遊離塩基（製剤Ｃ３）よりも５０％良好に（ｐ＝０．００２）機能することを示している。
【０１８７】
本発明を裏付けるために行われた実験によって、表６に示されている製剤と同等であるが、３．４２％の塩酸ロピニロールおよび３．００％のロピニロール遊離塩基を含んだ製剤においても、０．４％ＮａＭＥＴを添加することによる、生体利用効率に対する同様の効果が示された。
【０１８８】
抗酸化剤であるメタ重亜硫酸ナトリウムの存在下で塩酸ロピニロールがより高い経皮透過率を得ることの一つの利点は、ロピニロールの経皮透過によって生体利用効率を促進できることである。
【０１８９】
（実施例６）
ロピニロールの経皮送達に対するｐＨの効果のさらなる検討
ロピニロールの経皮送達に対するｐＨの効果をさらに評価した。表９は、以下の実験で使用された製剤例を示している。
【０１９０】
【表９】
2009542657.tif 000013
＊塩酸ロピニロール３．４２％（ＭＷ＝２９６．８４）は、ロピニロール遊離塩基の３％（ＭＷ＝２６０．３８）に相当し、比率１．１４である。
【０１９１】
製剤Ａ４、Ｂ４、およびＣ４は、本質的には、上記の材料および方法に記載されている通りに作製した。
【０１９２】
製剤Ａ４、Ｂ４、およびＣ４を用いたロピニロールの経皮送達を、自動サンプリング用の装置（材料および方法の項に記載）を用いて評価した。試験した皮膚試料に適用したゲルの各量は、製剤Ａ４については約１１ｍｇ、製剤Ｂ４およびＣ４の各剤については約１０ｍｇであった。実験は、ＯＥＣＤ（経済協力開発機構）のガイドライン（Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（ＯＥＣＤ），Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  Ｄｉｒｅｃｔｏｒａｔｅ．“Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｏｎｄｕｃｔ  ｏｆ  ｓｋｉｎ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ，”ＯＥＣＤ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｎ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ａｎｄ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ，Ｎｏ．２８．Ｐａｒｉｓ，ｖｅｒｓｉｏｎ  ０５  Ｍａｒｃｈ  ２００４）に従って行った。表１０に示された結果は、２４時間後におけるロピニロールの累積送達量平均値を示したものである。
【０１９３】
【表１０】
2009542657.tif 000014
さらに、２４時間透過におけるロピニロールの絶対反応速度論的プロフィール（ロピニロールの生体利用効率を示す）を図８に示す。図８では、縦軸は、透過した薬物累積量（％）であり、横軸は時間（時単位）であり、製剤Ａ４に対するデータ点はひし形で表されており、製剤Ｂ４に対するデータ点は四角形で表されており、製剤Ｃ４に対するデータ点は上向きの三角形で表されており、また、エラーバー（ＳＤ、標準偏差）がデータ点毎に示されている。
【０１９４】
表１０および図８に示されているデータは、製剤のｐＨが、ロピニロールの生体利用効率に対して明確な効果を持ったことを示している。例えば、約ｐＨ７．５から８．０にｐＨを上昇させると、薬物送達量が５０％増加し（有意、ｐ＝０．０３）、さらに約ｐＨ８．５まで上昇させると、薬物送達量がさらに６０％増加する（有意性なし、ｐ＝０．０９）。
【０１９５】
言い換えると、本明細書において上記実施例２および３で明らかにしたように、約ｐＨ７．５から約ｐＨ８．０までの範囲では、直線的なｐＨ上昇は、ほぼ直線的な薬物送達の増加をもたらす。これは、ロピニロールの見かけのイオン化プロフィールと整合しており（例えば、非水性媒体においてロピニロールのｐＫａが９．７から約７．７に変化している実施例３参照）、イオン化の低下は、薬物送達の減少と対応している（図９参照）。図９では、左側の縦軸は、累積ロピニロール送達量（μｇ／ｃｍ２）であり、横軸はｐＨであり、また、右側の縦軸は、ロピニロールのイオン化率（％）である。ロピニロール送達のデータ点はひし形で表されており、見かけのロピニロールイオン化プロフィールのデータ点は円形で表されている。
【０１９６】
この例では、すべての製剤のｐＨを、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）ではなく、ＮａＯＨで調整した。ＮａＯＨを使用したときには、ロピニロールの生体利用効率に対する影響がいくらか見られた。ＮａＯＨでｐＨ８にした参照用製剤は、約６．４％の生体利用効率を示したが、これに対し、この製剤をＴＥＡでｐＨ調整したときには、生体利用効率は２０％であった。
【０１９７】
これらのデータは、ロピニロールの経皮透過が、製剤のｐＨに感応することを実証している。これらのデータは、ロピニロールの経皮送達に対する製剤の最終的なｐＨの好適な範囲が、約ｐＨ７から約ｐＨ９であり、より好適な製剤の最終ｐＨ範囲は、約ｐＨ７．５から約ｐＨ８．５であることを実証している。
【０１９８】
（実施例７）
ロピニロールの経皮送達に対する緩衝剤濃度の効果
ロピニロールの経皮送達に対する緩衝剤（ｐＨ改変剤）の濃度ｐＨの効果を評価した。表１１は、以下の実験で使用された製剤例を示している。
【０１９９】
【表１１】
2009542657.tif 000015
＊塩酸ロピニロール３．４２％（ＭＷ＝２９６．８４）は、ロピニロール遊離塩基の３．００％（ＭＷ＝２６０．３８）に相当し、比率１．１４である。
【０２００】
製剤Ａ５、Ｂ５、およびＣ５は、本質的には、上記の材料および方法に記載されている通りに作製した。
【０２０１】
製剤Ａ５、Ｂ５、およびＣ５を用いたロピニロールの経皮送達を、自動サンプリング用の装置（材料および方法の項に記載）を用いて評価した。試験した皮膚試料に適用したゲルの各量は、約１０ｍｇであった。実験は、ＯＥＣＤ（経済協力開発機構）のガイドライン（Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（ＯＥＣＤ），Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  Ｄｉｒｅｃｔｏｒａｔｅ．“Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｏｎｄｕｃｔ  ｏｆ  ｓｋｉｎ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ，”ＯＥＣＤ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｎ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ａｎｄ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ，Ｎｏ．２８．Ｐａｒｉｓ，ｖｅｒｓｉｏｎ  ０５  Ｍａｒｃｈ  ２００４）に従って行った。表１２に示された結果は、２４時間後におけるロピニロールの累積送達量平均値を示したものである。
【０２０２】
【表１２】
2009542657.tif 000016
さらに、２４時間透過におけるロピニロールの絶対反応速度論的プロフィールを図１０に示す。図１０では、縦軸は、透過した薬物累積量（μｇ／ｃｍ２）であり、横軸は時間（時単位）であり、製剤Ａ５に対するデータ点はひし形で表されており、製剤Ｂ５に対するデータ点は四角形で表されており、製剤Ｃ５に対するデータ点は上向きの三角形で表されており、また、エラーバー（ＳＤ、標準偏差）がデータ点毎に示されている。
【０２０３】
透過２４時間後のロピニロールの定常流動の結果が表１３に示されている。すべての製剤が定常流動に至った。図１１では、１４〜１９〜２４時間の各点の直線回帰によって定常流動が算定された。
【０２０４】
【表１３】
2009542657.tif 000017
２４時間にわたる透過の後のロピニロールの即時流動の結果を図１１に示す。図１１では、縦軸は薬物の即時流動（μｇ／ｃｍ２／時）であり、横軸は時間（時単位）であり、製剤Ａ５に対するデータ点はひし形で表されており、製剤Ｂ５に対するデータ点は四角形で表されており、製剤Ｃ５に対するデータ点は上向きの三角形で表されており、また、エラーバー（ＳＤ、標準偏差）がデータ点毎に示されている。このように、図１１は、長時間にわたる流動速度に関するデータを示している。
【０２０５】
本実施例に示されているデータは、試験した範囲（４〜６．４％）におけるＴＥＡ濃度の違いは、約ｐＨ８において、製剤に有意な差異をもたらさなかったことを示している。透過データによって、製剤Ａ５、Ｂ５、およびＣ５の間では、薬物送達および経皮的生体利用効率に統計的な差がなかったことが確認された。しかし、これらの製剤の経皮的生体利用効率は、約２９％から約３３％の範囲にあり、これは、ＮａＯＨ単独でｐＨ調整された製剤の経皮的生体利用効率の約４倍であった（上記参照）。これらの結果は、ＮａＯＨ単独で使用する場合に比べて、ＴＥＡおよび同様の緩衝剤の有利な効果を示唆している。
【０２０６】
（実施例８）
好適な経皮用ゲル組成物に関する一般的処方指針
本発明を裏付けるために行われた実験に基づいて、以下の一般的処方指針を、ロピニロールを含む経皮用ゲル組成物を薬学的に適用するために決定した。表１４に記載された比率は、おおよその比率である。本明細書の記載から、当業者にとって、この組成のバリエーションは明らかであろう。全重量パーセントを得るために容量を調整する際には、一般的に、アルコール、水、および／または共溶媒を適量加える方法を用いる。
【０２０７】
【表１４】
2009542657.tif 000018
＊塩酸ロピニロール１．７１％（ＭＷ＝２９６．８４）は、ロピニロール遊離塩基の１．５％（ＭＷ＝２６０．３８）に相当し、比率１．１４である。
【０２０８】
本発明の経皮用ゲル製剤の主要賦形剤は、ゲル化された水アルコール性混合物（例えば、ヒドロキシプロピルセルロースでゲル化されたエタノール／水）であった。本発明の経皮用ゲル製剤は、薬学的に有効な量の活性薬物（例えば、ロピニロール）を含み、一般的には、最終ｐＨが、約７．０と約８．５の間であった。そして、いくつかの実施態様においては、透過促進剤および／または抗酸化剤をさらに含んでいた。表１４では、範囲が目標ｐＨ範囲で示されている最終ｐＨ以外は、例示的範囲を重量パーセントで示している。
【０２０９】
溶媒は、一般的には、例えば、アルコールと水など、溶媒の混合物であり、例えば、プロピレングリコールなどの付加的共溶媒を加えることも可能である。溶媒の蒸気圧は、一般的には、大部分の溶媒が体温で蒸発できるようになっている。ヒトの体温の正常範囲は、一般的には、約３１〜３４℃で、平均して約３２℃である。ゲル化剤は、一般的には、溶媒を３次元の架橋基質にする量存在している。製剤のｐＨは、製剤の最終容量を１００ｇ（重量パーセントに基づく）にする前に、例えば、水性トリエタノールアミンを加えて調整する。あるいは、または、さらに、滴定によってｐＨを調整して、最終的な総重量を、例えば、純水で適量に調整することができる。
【０２１０】
したがって、本発明の一つの実施態様には、ｐＨが約７．５から約８．５の水アルコール性ゲル中のロピニロール製剤が含まれ、これは、さらに、抗酸化剤および浸透促進剤を含むことが可能である。
【０２１１】
（実施例９）
ロピニロール組成物の安定性
以下の実験では、塩酸ロピニロール製剤の発色に対する抗酸化剤およびキレート剤の影響を可視的に検討した。本発明を裏付けるために行われた実験によって、ロピニロール組成物は、淡黄色から暗紫色／黒色までの範囲で変色することが示された。また、発色が、ロピニロールの分解とリンクしていることも明らかになっている。したがって、発色を、ロピニロール製剤の安定性を測定するための代理マーカーとして用いて、ロピニロール製剤の安定性を測定することができる。
【０２１２】
３．４２％ｗｔの塩酸ロピニロール（３．００％ｗｔロピニロール遊離塩基に相当する）を含む製剤を試験した。この製剤は、製剤Ａ２（表４に記載；本明細書上記）と同じであるが、以下の薬剤が付加されている：エデト酸（ＥＤＴＡ）；ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）；没食子酸プロピル（ＰｒｏＧＬ）；メタ重亜硫酸ナトリウム（ＮａＭＥＴ）；およびこれらを併用したもの。エデト酸およびエデト酸塩は、抗酸化共力剤であると一般的に考えられているキレート剤である。ＢＨＴ、ＰｒｏＧＬおよびＮａＭＥＴは、抗酸化剤そのものであると考えられている。各薬剤の濃度は、一般的には、約０．１０％  （ｗ／ｗ）であった。ブランク製剤（すなわち、抗酸化剤を含まないもの）を比較のために用いた。試験用製剤を表１５に示す。
【０２１３】
【表１５】
2009542657.tif 000019
製剤の等量液を、密閉した透明のガラス製バイアルに６０℃で１０日間入れておいた。この異常な高温条件は、製剤をいっそう識別しやすくするために選択されたものである。視覚的側面および色について溶液をチェックした。
【０２１４】
良好な安定性という点で、試料には以下のランキングが見られた（安定性が良好なものから）：７＞１０＞（４および９）＞（１および５および６）＞２＞（３および８）。この分析結果は、ＮａＭＥＴを含む製剤すべて（すなわち、４、７、９、および１０）について優れたロピニロール安定性を示していた。ＮａＭＥＴを別の薬剤と組み合わせて使用したところ、目視検査では、ロピニロールの安定性がいくらか増加した。ＮａＭＥＴをＰｒｏＧＬ、ＢＨＴ、およびＥＤＴＡと併用すると、いくらかの相乗効果が見られた。
【０２１５】
これらの結果は、本発明の製剤が、安定した薬学的に許容されるロピニロール製剤を提供することを示している。
【０２１６】
例えば、以下のように、さらに別の安定性試験を行うことができる。製剤の等量液を、室温、加速条件下（〜４０℃）、および冷蔵条件下に隔離して置く。全体的な安定性および／または各成分の安定性について製剤を検査する（例えば、０、７、１４、２１、２８、９０、１８０日目（±１日）に）。各評価日につき３回反復して、各製剤を検査する。
【０２１７】
また、さまざまな包装手段、例えば、ホイルパッケージ、ラミネート加工した押し出し型チューブ、バイアル、および／または定量送達用装置などで、等量液を検査することも可能である。
【０２１８】
（実施例１０）
皮膚刺激性実験
まず、本発明のロピニロール製剤によって引き起こされる皮膚炎の程度を、標準的な動物モデルで試験する。例えば、皮膚刺激性実験は、ウサギにおいて、改変Ｄｒａｉｚｅ刺激性プロトコール（例えば、Ｂａｌｌｓ，Ｍら“Ｔｈｅ  ＥＣ／ＨＯ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ  ｏｎ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｄｒａｉｚｅ  ｅｙｅ  ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ  ｔｅｓｔ，”Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ９：８７１−９２９（１９９５）；Ｄｒａｉｚｅ  Ｊら、“Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｔｏｐｉｃａｌｌｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｓｋｉｎ  ａｎｄ  ｍｕｃｏｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ，”Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ８２：３７７−３９０（１９４４）；およびＣＥＣ５  Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｅｙｅ  Ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ．Ｄｏｃ．Ｉ／６３２／９１／Ｖ／Ｅ／１／１３１／９１  Ｐａｒｔ  Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ（２００１）参照）を用いて行う。
【０２１９】
試験される製剤は、例えば、（１種類以上の濃度の）ロピニロール遊離塩基、（１種類以上の濃度の）塩酸ロピニロール、またはそれらの混合物のさまざまな製剤であって、本発明の製剤の上記成分（例えば、さまざまな比率のアルコール／水、アルコール／水溶媒で用いられるアルコールを変えたもの、さまざまな種類および濃度の共溶媒、さまざまな種類および濃度の透過促進剤、さまざまな種類および濃度の抗酸化剤、さまざまな種類および濃度の増粘剤）、および／または条件（例えば、ｐＨ、さまざまな期間保存するための組成）が変えられている製剤などである。一般的には、ミネラルオイルを陰性対照として使用する。
【０２２０】
選択されたプロトコールに従って、各処理について平均一次刺激スコアを計算する。
【０２２１】
予備的な指標（例えば、上記した実施例２のｐＨの効果、実施例４の投薬量の効果）では、本発明の製剤を用いてロピニロールを経皮投与すると起きる刺激は最小限であることが示唆されている。
【０２２２】
（実施例１１）
インビボにおけるヒトの経皮透過実験
本発明のロピニロールゲル製剤を用いた治療用途ついて経皮送達の有効性を、標準的な臨床診断法を用いて評価する。例えば、さまざまな年齢、人種、および性別を代表する健康なヒトの参加者を選択する。参加者によって皮膚表面に毎日適用してもらうようロピニロールゲル製剤を提供する。予め選択した時間間隔（例えば、毎時間、１日に複数回、毎日など）で採血して、ロピニロールの血中濃度を測定する。血漿中のロピニロール濃度の測定は、標準的な手順で測定される（例えば、“Ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ４−（２−ｄｉ−Ｎ，Ｎ−ｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）−２−（３Ｈ）−ｉｎｄｏｌｏｎｅ  ｉｎ  ｒａｔ，ｄｏｇ，ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｐｌａｓｍａ  ｗｉｔｈ  ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，”Ｓｗａｇｚｄｉｓ，Ｊ．Ｅ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  ７５（１），ｐａｇｅｓ９０−９１（１９８６））。本発明の製剤を用いて、定常状態の治療濃度のロピニロールを送達できるかは、予め選択された期間（例えば、何日または何週間）にわたって、経過時間に対してロピニロール血中濃度をプロットして測定される。
【０２２３】
あるいは、または、さらに、ロピニロールまたは関連代謝物の尿中濃度を測定することもできる（“Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅｒｍｏｓｐｒａｙ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ−ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ａｎｄ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ−ｔａｎｄｅｍ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ  ｍｏｎｋｅｙ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ｏｆ  ＳＫ＆Ｆ  １０１４６８，ａ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ，”Ｂｅａｔｔｉｅ，Ｉ．Ｇ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（１９８９），Ｖｏｌｕｍｅ  ４７４（１），ｐａｇｅｓ１２３−１３８（１９８８））。
【０２２４】
あるいは、または、さらに、例えば、パーキンソン病に対する、ロピニロールの治療効果について、ならびに送達方法の副作用（例えば、皮膚刺激）、および、一般的にはロピニロールの経口投与に伴う既知の副作用（例えば、不随意運動、めまい、眠気、極度の疲労感、頭痛、胃のむかつき、胸焼け、嘔吐、便秘、頻尿、口渇、性的能力の減退、幻覚、失神、高温、筋肉の硬直、錯乱、発汗増加、不整脈、胸痛、脚、踝、または下肢の腫脹、風邪またはインフルエンザ様の症状、視力変化、および／または食事中、会話中、または別の活動の最中の居眠り）についてヒト参加者を評価する。このような臨床試験は、例えば、ロピニロールの標準的な経口送達による治療と比較することなどであろう（例えば、“Ｄｏｓｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ  ｉｎ  ａ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｅｔｔｉｎｇ，”Ｋｏｒｃｚｙｎ，Ａ．Ｄ．ら、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ．Ｖｏｌｕｍｅ  １０６，ｐａｇｅｓ  ２００−２０４（２００２）参照）。
【０２２５】
（実施例１２）
ロピニロールの経皮的薬物動態
実施例１１に記載されたような経皮経路を介して送達されたロピニロールの薬物動態を測定するために、１．５％遊離塩基当量のゲルを用いて、第１相臨床試験を行った。この第１相臨床試験は、単一施設での非盲検試験であった。この試験は、ＩＲロピニロールを１日間経口投与した後、排出期間をおいた後無作為化することからなる。ロピニロールの経皮用ゲルを５日間毎日適用する、３種類の用量のうち１つの投与を受ける機会を等しくして、被験体を無作為化した。このゲル製剤は、１．７１％の塩酸ロピニロール（遊離塩基当量では１．５％ロピニロールと表示される）を、水アルコール性ゲル基質に含んでいた。この試験を３０人の被験体に行った。スクリーニングおよび基準処理を行った後、適格な被験体を試験に参加させた。処理Ａの後、最低で４日間の排出期間を置いてから、処理Ｂ、Ｃ、またはＤのいずれかを５日間、１日に１回適用させた。
【０２２６】
処理Ａ：１日間６時間おきに０．２５ｍｇを３回経口投与するロピニロールの即時放出処理。
【０２２７】
処理Ｂ：０．７５ｍｇのロピニロールを含む、５５μＬのロピニロール経皮用ゲルを肩または腹部の３×３ｃｍの範囲に適用した。
【０２２８】
処理Ｃ：３．０ｍｇのロピニロールを含む、２２０μＬのロピニロール経皮用ゲルを肩または腹部の６×６ｃｍの範囲に適用した。
【０２２９】
処理Ｄ：３．０ｍｇのロピニロールを含む、２２０μＬのロピニロール経皮用ゲルを肩または腹部の８．５×８．５ｃｍの範囲に適用した。
【０２３０】
血漿ロピニロール濃度を測定するために、投与前、およびＩＲロピニロールの経口投与後７２時間まで決められた時点で、ならびに投与前と、ロピニロール経皮用ゲルを適用した第１日目と第５日目（８および１２日目）の投与後２４時間、２回目、３回目、および４回目（９、１０、および１１日目にゲル処理を行なう投与前、および最後の投与の後９６時間を通して（１３から１６日目まで）血液試料を採取した。
【０２３１】
さまざまな処理の後、血漿ロピニロールの平均濃度−時間プロフィールを図１４および１５プロットした。
【０２３２】
図１３の予測データおよび図１５の実験データから分かるように、本発明の投薬形態は、長期間にわたるロピニロール送達を提供して、例えば、この薬物の１日１回投与を可能にする。さらに、本発明の投薬形態によってもたらされる、（定常状態における）Ｃｍｉｎに対するＣｍａｘの比率の低下、および（定常状態における）ＣｍａｘとＣｍｉｎの間のゆっくりとした振動は、経口剤形を用いて１日に何回も（例えば、１日に３回）投与する場合よりも一定した血漿濃度を、本発明の投薬形態で治療される被験体にもたらすことができる。
【０２３３】
（実施例１３）
真皮の刺激性および感覚性試験
実施例１０で説明したような改変Ｄｒａｉｚｅスケールを用いて、塩酸ロピニロールの現在の臨床用製剤の局所刺激性を評価した。データは、この製剤の局所的な忍容性は許容できるものであることを示し、この製剤をヒトで使用できることを裏付けている。最大５％までの塩酸ロピニロールゲルは、１日に１回ずつ１４日間適用すると、Ｈａｎｆｏｒｄミニブタに対して軽い刺激性があった。また、５％塩酸ロピニロールで（完全フロインドアジュバントとともに、およびそれなしで）誘導され、抗原投与されたモルモットに基づいて、塩酸ロピニロールは低刺激性感作物質として分類された。
【０２３４】
当業者に明らかなように、本発明の趣旨と範囲から逸脱することなく、上記実施態様にさまざまな変更および改変を行うことができる。そのような変更および改変も、本発明の範囲内に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【０２３５】
【図１】実施例１で説明した製剤を用いた透過分析から得られた流量に関するデータを示している。
【図２】図１に示した透過分析から得られた物質収支回収データを表している。
【図３】実施例２に記載されている製剤を用いた２４時間の透過時間にわたるロピニロール送達の絶対反応速度論的な送達プロフィールに関するデータを示している。
【図４】図４Ａは、ロピニロールの理論的なイオン化プロフィールと比較したロピニロール送達のプロフィールを示している。図４Ｂは、ロピニロールの実験的なイオン化プロフィールを示している。
【図５】実施例４に記載されている製剤を用いた２４時間の透過時間にわたるロピニロール送達の絶対反応速度論的な送達プロフィールに関するデータを示している。
【図６】実施例５に記載されている製剤を用いた２４時間の透過時間にわたるロピニロール送達の絶対反応速度論的な送達プロフィールに関するデータを示している。
【図７】実施例５に記載されている製剤を用いた２４時間の透過時間にわたるロピニロールの即時流量の結果を示している。
【図８】実施例６に記載されている製剤を用いた２４時間の透過時間にわたるロピニロールの生体利用効率に関するデータを示している。プロットされたデータは、ロピニロールの透過に関する相対速度論的プロフィールを示している。
【図９】ロピニロールの見かけのイオン化プロフィールと比較したロピニロールの経皮送達に関するデータを示している。
【図１０】実施例７に記載されている製剤について、２４時間の透過時間にわたる絶対反応速度論的な送達プロフィールに関するデータを示している。
【図１１】実施例７に記載されている製剤について、２４時間の透過時間にわたるロピニロールの流速に関するデータを示している。
【図１２】５日間連続して１日に３回ロピニロールを経口投与したときの１週間にわたる予測血漿濃度を示すモデリング結果を表している。
【図１３】５日間連続して１日に１回ロピニロールを経口投与したときの１週間にわたる予測血漿濃度を示すモデリング結果を表している。
【図１４】ロピニロールによる処理後第１日目の血漿ロピニロールの実際のプロフィールを示している。
【図１５】ロピニロールによる処理を５日間行った後の血漿ロピニロールの実際のプロフィールを示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2009542657.tif 000029
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
2009542657.tif 000032
【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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