(57)【要約】  各種置換基の意味は本明細書に開示されているとおりである、式Ｉの２−アミノピリミジン誘導体。これらの化合物は、Ｈ４受容体の調節剤として有用である。2009507896.tif 000045
2009507896.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2009507896.tif 000043
［式中、
Ｒ１は、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）
【化２】
2009507896.tif 000044
から選択される基を表し、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ３は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を有する炭素環または複素環であってよい、５員または６員の芳香族、飽和または一部不飽和の環に、場合により縮合されているフェニル（Ｒ３は、１つ以上の置換基Ｒ８に場合により置換され得る。）を表し、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜４アルキルを表し、
各Ｒ８は独立に、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣＯＲ１０、−ＣＮ、Ｃ２〜４アルキニル、または−ＣＨ２ＯＨを表し、およびさらに置換基Ｒ８の１つは、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣＯＲ１０、−ＣＮ、Ｃ２〜４アルキニル、および−ＣＨ２ＯＨから選択される１つ以上の基で場合により置換されているフェニルを表すことができ、
Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ１０は、Ｃ１〜４アルキルを表し、
ｍは、１、２、または３を表し、
ｎは、０または１を表し、ならびに
ｐは、１または２を表す。］
またはこの塩。
【請求項２】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＨまたはメチルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、１つ以上の置換基Ｒ８で場合により置換され得るフェニルまたはナフチルを表す、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、１つ以上の置換基Ｒ８で場合により置換されているフェニルを表す、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ８が独立に、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、またはＣ２〜４アルキニルを表し、およびさらに置換基Ｒ８の１つが、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、およびＣ２〜４アルキニルから選択される１つ以上の基で場合により置換されているフェニルを表すことができる、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ８が独立に、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、またはＣ２〜４アルキニルを表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が（ａ）または（ｂ）を表す、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が（ａ）を表す、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が（ｂ）を表す、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が（ｃ）を表す、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
ｍが１または２を表す、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
ｐが２を表す、請求項１から７、または１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
ｍが１または２を表し、およびｐが２を表す、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４がＨまたはＣ１〜２アルキルを表す、請求項１から９、１２、または１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５がＨまたはＣ１〜２アルキルを表す、請求項１から９、１２、１４、または１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４がＨであり、およびＲ５がメチルもしくはエチルであるか、またはＲ４およびＲ５がＨであるか、またはＲ４およびＲ５がメチルである、請求項１から９、１２、または１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６がＨまたはメチルである、請求項１から８、１０、または１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７がＨまたはメチルである、請求項１から７、１１、１３、または１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１から１９のいずれかに記載の式Ｉの化合物、または医薬として許容可能なこの塩、および医薬として許容可能な１つ以上の賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２１】
ヒスタミンＨ４受容体により媒介される疾患の治療または予防用薬物の製造のための、請求項１から１９のいずれかに記載の式Ｉの化合物、または医薬として許容可能なこの塩の使用。
【請求項２２】
ヒスタミンＨ４受容体により媒介される疾患が免疫性または炎症性疾患である、請求項２１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−アミノピリミジン誘導体の新規系列、これらを調製する方法、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに治療法におけるこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは、即時の高感受性反応の最も強力な媒介物質の１つである。筋収縮、血管透過性、および胃酸分泌に対するヒスタミンの影響がよく知られている一方、免疫系に対する影響が明らかになりつつある。
【０００３】
近年、Ｈ４と命名された新規ヒスタミン受容体が、別々に研究を行っているいくつかのグループによってクローン化された。このファミリーのこの他のメンバー同様に、これは７つの膜貫通領域を含むＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。しかし、Ｈ４受容体は３種の他のヒスタミン受容体との類似性が低く、Ｈ３受容体とのアミノ酸類似性を３５％しか共有していないことは驚くべきことである。Ｈ３受容体の発現は中枢神経系の細胞に限定されるが、Ｈ４受容体の発現は、造血性系統の細胞、特に、好酸球、肥満細胞、好塩基球、樹状細胞、およびＴ細胞において認められてきた。Ｈ４発現がこれらの特定の細胞型に限定されるという事実は、免疫炎症反応におけるＨ４受容体の関与を示唆している。さらに、この遺伝子発現が、インターフェロン、ＴＮＦα、およびＩＬ−６などの炎症性刺激により制御することができるという事実によって、この仮説は強固なものになっている。さらに、Ｈ４受容体が関節リウマチに苦しむ患者から得たヒト滑膜細胞中に発現することが、最近発表された。
【０００４】
Ｈ４受容体の特定のリガンドに関する最近の研究は、この受容体の薬理学的特性の限界を定める一助となった。これらの研究は、走化性、構造変化、ならびにＣＤ１１ｂおよびＣＤ５４の上方制御など、好酸球におけるいくつかのヒスタミン誘発反応が、Ｈ４受容体により特異的に媒介されることを証明した。さらに、肥満細胞におけるＨ４受容体の役割が研究された。Ｈ４受容体の活性化は、肥満細胞の脱顆粒を誘発しないが、ヒスタミンおよび他の炎症誘発性メディエーターが放出される。さらに、カルシウムの可動性および走化性の誘発も認められた。Ｔリンパ球に関し、ＣＤ８＋ＴからのＩＬ−１６放出はＨ４受容体に依存していることが実証された。
【０００５】
好酸球、肥満細胞、およびＴ細胞において認められるＨ４受容体の各種機能はしたがって、この受容体が、免疫炎症反応において重要な役割を果たすことができることを示唆している。実際、Ｈ４受容体アンタゴニストは、腹膜炎、胸膜炎、およびひっかき行動のマウスモデルにおいて活性を示した。さらに、生体内活性が、炎症性腸疾患の実験モデルにおいて認められた。
【０００６】
したがって、受容体アンタゴニストが、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻結膜炎、アトピー性皮膚炎およびじん麻疹などの皮膚アレルギー性疾患、炎症性腸疾患、関節リウマチ、および乾癬を含む、免疫性または炎症性疾患の治療または予防に有用となり得ることが予期される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、Ｈ４受容体に対する高い親和性を有する新規化合物を提供することが望ましいと思われる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の一態様は、式Ｉ
【０００９】
【化３】
2009507896.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）
【００１０】
【化４】
2009507896.tif 000004
から選択される基を表し、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ３は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を有する炭素環または複素環であってよい、５員または６員の芳香族、飽和または一部不飽和の環に、場合により縮合されているフェニル（ただし、Ｒ３は、１つ以上の置換基Ｒ８に場合により置換され得る。）を表し、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜４アルキルを表し、
各Ｒ８は独立に、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣＯＲ１０、−ＣＮ、Ｃ２〜４アルキニル、または−ＣＨ２ＯＨを表し、さらに置換基Ｒ８の１つは、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣＯＲ１０、−ＣＮ、Ｃ２〜４アルキニル、および−ＣＨ２ＯＨから選択される１つ以上の基で場合により置換されているフェニルを表すことができ、
Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ１０は、Ｃ１〜４アルキルを表し、
ｍは、１、２、または３を表し、
ｎは、０または１を表し、
ｐは、１または２を表す。］
の化合物に関する。
【００１１】
さらに本発明は、式Ｉの化合物の塩および溶媒和物に関する。
【００１２】
式Ｉの一部の化合物は、種々の立体異性体を生じさせるキラル中心を有することができる。本発明は、これらの立体異性体のそれぞれ、およびさらにはこれらの混合物に関する。
【００１３】
式Ｉの化合物は、Ｈ４受容体に対する高い親和性を示す。したがって、本発明の別の態様は、治療法における使用のための一般式Ｉ
【００１４】
【化５】
2009507896.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）
【００１５】
【化６】
2009507896.tif 000006
から選択される基を表し、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ３は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を有する炭素環または複素環であってよい、５員または６員の芳香族、飽和または一部不飽和の環に、場合により縮合されているフェニル（ただし、Ｒ３は、１つ以上の置換基Ｒ８で場合により置換され得る。）を表し、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜４アルキルを表し、
各Ｒ８は独立に、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣＯＲ１０、−ＣＮ、Ｃ２〜４アルキニル、または−ＣＨ２ＯＨを表し、さらに置換基Ｒ８の１つは、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣＯＲ１０、−ＣＮ、Ｃ２〜４アルキニル、および−ＣＨ２ＯＨから選択される１つ以上の基で場合により置換されているフェニルを表すことができ、
Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ１０は、Ｃ１〜４アルキルを表し、
ｍは、１、２、または３を表し、
ｎは、０または１を表し、
ｐは、１または２を表す。］
の化合物に関する。
【００１６】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物または医薬として許容可能なこの塩、および１つもしくは複数の医薬として許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００１７】
本発明の別の態様は、ヒスタミンＨ４受容体により媒介される疾患の治療または予防用薬物の製造のための、式Ｉの化合物、または医薬として許容可能なこの塩の使用に関する。
【００１８】
本発明の別の態様は、免疫性または炎症性疾患の治療または予防用薬物の製造のための、式Ｉの化合物、または医薬として許容可能なこの塩の使用に関する。
【００１９】
本発明の別の態様は、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻結膜炎、皮膚アレルギー性疾患、炎症性腸疾患、関節リウマチ、および乾癬から選択される疾患の治療または予防用薬物の製造のための、式Ｉの化合物、または医薬として許容可能なこの塩の使用に関する。
【００２０】
本発明の別の態様は、ヒスタミンＨ４受容体により媒介される疾患の治療または予防のための、式Ｉの化合物、または医薬として許容可能なこの塩の使用に関する。
【００２１】
本発明の別の態様は、免疫性または炎症性疾患の治療または予防のための、式Ｉの化合物、または医薬として許容可能なこの塩の使用に関する。
【００２２】
本発明の別の態様は、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻結膜炎、皮膚アレルギー性疾患、炎症性腸疾患、関節リウマチ、および乾癬から選択される疾患の治療または予防のための、式Ｉの化合物、または医薬として許容可能なこの塩の使用に関する。
【００２３】
本発明の別の態様は、ヒスタミンＨ４受容体により媒介される疾患を治療または予防する方法であって、これを必要とする対象、特にヒトにおいて、式Ｉの化合物または医薬として許容可能なこの塩の治療有効量を前記対象に投与することを含む方法に関する。
【００２４】
本発明の別の態様は、免疫性または炎症性疾患の疾患を治療または予防する方法であって、これを必要とする対象、特にヒトにおいて、式Ｉの化合物または医薬として許容可能なこの塩の治療有効量を前記対象に投与することを含む方法に関する。
【００２５】
本発明の別の態様は、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻結膜炎、皮膚アレルギー性疾患、炎症性腸疾患、関節リウマチ、および乾癬から選択される疾患を治療または予防する方法であって、これを必要とする対象、特にヒトにおいて、式Ｉの化合物または医薬として許容可能なこの塩の治療有効量を前記対象に投与することを含む方法に関する。
【００２６】
本発明の別の態様は、上記で定義した式Ｉの化合物の調製方法であって、
（ａ）式ＩＩの化合物またはこの塩を、式ＩＩＩの化合物
【００２７】
【化７】
2009507896.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは、上記の意味を有し、Ｘ１は、ハロゲンを表す。］
と反応させること、または
（ｂ）式ＩＶの化合物またはこの塩を、式Ｖの化合物
【００２８】
【化８】
2009507896.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは、上記の意味を有し、Ｘ１は、ハロゲンを表す。］
と反応させること、または
（ｃ）式Ｉの化合物を、１つもしくは複数のステップで、式Ｉの別の化合物に変換すること
を含む方法に関する。
【００２９】
本発明において、Ｃ１〜４アルキルという用語は、１〜４個の炭素原子を含む、直鎖または分岐のアルキル鎖を意味する。したがって、これには、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、およびｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。Ｃ１〜２アルキルという用語は、メチル基およびエチル基を示す。
【００３０】
Ｃ１〜４ハロアルキル基は、Ｃ１〜４アルキル基からの１つ以上の水素原子を、同じであっても、または異なっていてもよい１つ以上のハロゲン原子（即ち、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード）と置き換えた結果生じる基を意味する。例として、とりわけ、トリフルオロメチル、フルオロメチル、１−クロロエチル、２−クロロエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、４−フルオロブチル、およびノナフルオロブチルが挙げられる。
【００３１】
Ｃ１〜４アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味しており、アルキル部分はすでに定義した意味と同じ意味を有する。例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００３２】
Ｃ１〜４アルキルチオ基（即ち、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル）は、１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基を意味しており、アルキル部分はすでに定義した意味と同じ意味を有する。例として、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、およびｔｅｒｔ−ブチルチオが挙げられる。
【００３３】
Ｃ１〜４ハロアルコキシ基は、Ｃ１〜４アルコキシ基からの１つ以上の水素原子を、同じであっても、または異なっていてもよい１つ以上のハロゲン原子（即ち、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード）と置き換えた結果生じる基を意味する。例として、とりわけ、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、１−クロロエトキシ、２−クロロエトキシ、１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２−ブロモエトキシ、２−ヨードエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、３−クロロプロポキシ、２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、およびノナフルオロブトキシが挙げられる。
【００３４】
Ｃ２〜４アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を含み、さらに１つまたは２つの三重結合も含む、直鎖または分岐のアルキル鎖を意味する。例として、とりわけ、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、および１，３−ブタジイニル基が挙げられる。
【００３５】
ハロゲン基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００３６】
式Ｉの化合物において、Ｒ３は、芳香族、飽和または一部不飽和であってよい５員または６員環に、場合により縮合されてよいフェニル基を表す。フェニルが縮合されているこの環（「縮合環」）は炭素環または複素環であってよく、この場合、この環はＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含んでもよい。さらに、該縮合環が芳香族でない場合、１つ以上のＣ環原子は場合により酸化され、ＣＯ基を形成することができる。該フェニル基が上記で定義した特徴を有する炭素環に縮合されている場合のＲ３の例として、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、１Ｈ−インデニル、１−オキソ−４Ｈ−ナフチル、１−オキソインデニル、３，４−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−ナフチル、および１−オキソインダニルが挙げられる。該フェニル基が上記で定義した特徴を有する複素環に縮合した場合のＲ３の例として、とりわけ、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キノリニル、イソキノリニル、３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾチアゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサチアゾリル、１Ｈ−インダゾリル、キノキサリニル、１，４−ジヒドロキノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、１，４−ジヒドロキナゾリニル、イソクロマニル、１Ｈ−イソクロメニル、４Ｈ−クロメニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエニル、１，２−ジヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２−ジヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、３，４−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］ジオキシニル、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル、３Ｈ−ベンゾ［１，２］ジオキソリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、４−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、４−オキソ−１Ｈ−キノリニル、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドリル、および４−オキサ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリニルが挙げられる。
【００３７】
「１つ以上で場合により置換されている」という表現は、基が１つ以上、好ましくは１、２、３、または４個の置換基で、より好ましくは１または２個の置換基で置換され得ることを意味しているが、それは前記基が置換されやすい、利用可能な位置を十分有していることが前提となる。本発明の場合、これらの置換基は同じであっても、または異なっていてもよく、任意の利用可能な位置に配置され得る。
【００３８】
式Ｉの化合物において、Ｒ３基は、上記で述べたように、１つ以上のＲ８基で場合により置換され得る。Ｒ８基は、同じであっても、または異なっていてもよく、Ｒ３基の任意の利用可能な位置に置換されてもよく、即ち、Ｒ３が第２の環に縮合されているフェニルの場合、フェニル環または縮合環のいずれかに配置され得る。
【００３９】
式（ａ）のＲ１基において、式−ＮＲ４Ｒ５のアミノ置換基は、Ｎ原子の環に隣接した炭素原子を除き、環状アミンの任意の利用可能な位置に配置され得る。
【００４０】
したがって本発明は、本明細書の上記で定義した式Ｉの化合物に関する。
【００４１】
別の実施形態において、本発明は、式中ｎが０である式Ｉの化合物に関する。
【００４２】
別の実施形態において、本発明は、式中、Ｒ２がＨまたはメチルを表す、式Ｉの化合物に関する。
【００４３】
別の実施形態において、本発明は、式中、Ｒ３が１つ以上の置換基Ｒ８で場合により置換され得るフェニルまたはナフチルを表す、式Ｉの化合物に関する。
【００４４】
別の実施形態において、本発明は、式中、Ｒ３が１つ以上の置換基Ｒ８で場合により置換されているフェニルを表す、式Ｉの化合物に関する。
【００４５】
別の実施形態において、本発明は、式中各Ｒ８が独立に、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、またはＣ２〜４アルキニルを表し、さらに置換基Ｒ８の１つが、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、およびＣ２〜４アルキニルから選択される１つ以上の基で場合により置換されているフェニルを表すことができる、式Ｉの化合物に関する。
【００４６】
別の実施形態において、本発明は、式中各Ｒ８が独立に、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、またはＣ２〜４アルキニルを表す、式Ｉの化合物に関する。
【００４７】
別の実施形態において、本発明は、式中、Ｒ３が１つ以上の置換基Ｒ８で場合により置換され得るフェニルまたはナフチルを表し、
各Ｒ８が独立してＣ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、またはＣ２〜４アルキニルを表し、さらに置換基Ｒ８の１つがＣ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、およびＣ２〜４アルキニルから選択される１つ以上の基で場合により置換されているフェニルを表すことができる、
式Ｉの化合物に関する。
【００４８】
別の実施形態において、本発明は、式中、Ｒ３が１つ以上の置換基Ｒ８で場合により置換され得るフェニルまたはナフチルを表し、
各Ｒ８が独立に、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、またはＣ２〜４アルキニルを表し、さらに置換基Ｒ８の１つがＣ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、およびＣ２〜４アルキニルから選択される１つ以上の基で場合により置換されているフェニルを表すことができ、
ｎが０である、
式Ｉの化合物に関する。
【００４９】
別の実施形態において、本発明は、式中、Ｒ３が１つ以上の置換基Ｒ８で場合により置換されているフェニルを表し、
各Ｒ８が独立に、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、またはＣ２〜４アルキニルを表し、さらに置換基Ｒ８の１つがＣ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、およびＣ２〜４アルキニルから選択される１つ以上の基で場合により置換されているフェニルを表すことができ、
ｎが０である、
式Ｉの化合物に関する。
【００５０】
別の実施形態において、本発明は、式中、Ｒ３が１つ以上の置換基Ｒ８で場合により置換されているフェニルを表し、
各Ｒ８が独立に、Ｃ１〜４アルキル，ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、またはＣ２〜４アルキニルを表し、
ｎが０である、
式Ｉの化合物に関する。
【００５１】
別の実施形態において、本発明は、式中、Ｒ１が（ａ）または（ｂ）を表す、式Ｉの化合物に関する。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は、式中、Ｒ１が（ａ）を表す、式Ｉの化合物に関する。
【００５３】
別の実施形態において、本発明は、式中、Ｒ１が（ｂ）を表す、式Ｉの化合物に関する。
【００５４】
別の実施形態において、本発明は、式中、Ｒ１が（ｃ）を表す、式Ｉの化合物に関する。
【００５５】
別の実施形態において、本発明は、式中ｍが１または２を表す、式Ｉの化合物に関する。
【００５６】
別の実施形態において、本発明は、式中ｐが２を表す、式Ｉの化合物に関する。
【００５７】
別の実施形態において、本発明は、式中、ｍが１または２を表し、ｐが２を表す、式Ｉの化合物に関する。
【００５８】
別の実施形態において、本発明は、式中、Ｒ４がＨまたはＣ１〜２アルキルを表す、式Ｉの化合物に関する。
【００５９】
別の実施形態において、本発明は、式中、Ｒ５がＨまたはＣ１〜２アルキルを表す、式Ｉの化合物に関する。
【００６０】
別の実施形態において、本発明は、式中、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がメチルもしくはエチルであるか、あるいはＲ４およびＲ５がＨであるか、あるいはＲ４およびＲ５がメチルである、式Ｉの化合物に関する。
【００６１】
別の実施形態において、本発明は、式中、Ｒ６がＨまたはメチルである、式Ｉの化合物に関する。
【００６２】
別の実施形態において、本発明は、式中、Ｒ７がＨまたはメチルである、式Ｉの化合物に関する。
【００６３】
別の実施形態において、本発明は、式中、Ｒ１が（ａ）または（ｂ）を表し、ｍが１または２を表す、式Ｉの化合物に関する。
【００６４】
別の実施形態において、本発明は、式中、Ｒ１が（ａ）を表し、ｍが１または２を表す、式Ｉの化合物に関する。
【００６５】
別の実施形態において、本発明は、式中、Ｒ１が（ａ）を表し、ｍが１または２を表し、Ｒ４がＨまたはＣ１〜２アルキルを表し、Ｒ５がＨまたはＣ１〜２アルキルを表す、式Ｉの化合物に関する。
【００６６】
別の実施形態において、本発明は、式中、Ｒ１が（ｂ）を表し、Ｒ６が、Ｈまたはメチルを表す、式Ｉの化合物に関する。
【００６７】
別の実施形態において、本発明は、式中、Ｒ１が（ｃ）を表し、ｐが２を表す、式Ｉの化合物に関する。
【００６８】
別の実施形態において、本発明は、式中、Ｒ１が（ｃ）を表し、ｐが２を表し、Ｒ７がＨまたはメチルである、式Ｉの化合物に関する。
【００６９】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ
［式中、
Ｒ１は、（ａ）、（ｂ）または（ｃ）を表し、
ｍは、１または２を表し、
ｐが２を表し、
Ｒ３は、１つ以上の置換基Ｒ８で場合により置換されているフェニルを表し、
各Ｒ８は独立に、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、またはＣ２〜４アルキニルを表し、さらに置換基Ｒ８の１つが、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、およびＣ２〜４アルキニルから選択される１つ以上の基で場合により置換されているフェニルを表すことができ、
ｎは０である。］
の化合物に関する。
【００７０】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ
［式中、
Ｒ１は、（ａ）または（ｃ）を表し、
ｍは、１または２を表し、
Ｒ３は、１つ以上の置換基Ｒ８で場合により置換されているフェニルを表し、
各Ｒ８は独立して、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、またはＣ２〜４アルキニルを表し、さらに置換基Ｒ８の１つが、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、およびＣ２〜４アルキニルから選択される１つ以上の基で場合により置換されているフェニルを表すことができ、
ｎは０である。］
の化合物に関する。
【００７１】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ
［式中、Ｒ１は（ａ）を表し、
ｍは、１または２を表し、
Ｒ３は、１つ以上の置換基Ｒ８で場合により置換されているフェニルを表し、
各Ｒ８は独立に、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、またはＣ２〜４アルキニルを表し、さらに置換基Ｒ８の１つが、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、およびＣ２〜４アルキニルから選択される１つ以上の基で場合により置換されているフェニルを表すことができ、
ｎは０である。］
の化合物に関する。
【００７２】
別の実施形態において、本発明は、式中、Ｒ１が（ａ）または（ｂ）を表し、ｎが０である、式Ｉの化合物に関する。
【００７３】
別の実施形態において、本発明は、式中、Ｒ１が（ａ）または（ｂ）を表し、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がメチルまたはエチルである、式Ｉの化合物に関する。
【００７４】
別の実施形態において、本発明は、式中、Ｒ１が（ａ）または（ｂ）を表し、Ｒ４およびＲ５がＨである、式Ｉの化合物に関する。
【００７５】
別の実施形態において、本発明は、式中、Ｒ１が（ａ）または（ｂ）を表し、Ｒ４およびＲ５がメチルである、式Ｉの化合物に関する。
【００７６】
別の実施形態において、本発明は、式中、Ｒ１が（ａ）または（ｂ）を表し、Ｒ６がＨまたはメチルである、式Ｉの化合物に関する。
【００７７】
別の実施形態において、本発明は、式中、Ｒ１が（ａ）または（ｂ）を表し、Ｒ３が１つ以上の置換基Ｒ８で場合により置換され得るフェニルまたはナフチルを表す、式Ｉの化合物に関する。
【００７８】
別の実施形態において、本発明は、式中、Ｒ１が（ａ）または（ｂ）を表し、Ｒ３が１つ以上の置換基Ｒ８で場合により置換され得るフェニルを表す、式Ｉの化合物に関する。
【００７９】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ
［式中、
Ｒ１は、（ａ）または（ｂ）を表し、
Ｒ３は、１つ以上の置換基Ｒ８で場合により置換され得るフェニルまたはナフチルを表し、
各Ｒ８は独立に、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、またはＣ２〜４アルキニルを表し、さらに置換基Ｒ８の１つが、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、およびＣ２〜４アルキニルから選択される１つ以上の基で場合により置換されているフェニルを表すことができる。］
の化合物に関する。
【００８０】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ
［式中、
Ｒ１は、（ａ）または（ｂ）を表し、
Ｒ３は、１つ以上の置換基Ｒ８で場合により置換されているフェニルを表し、
各Ｒ８は独立に、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、またはＣ２〜４アルキニルを表し、さらに置換基Ｒ８の１つが、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、およびＣ２〜４アルキニルから選択される１つ以上の基で場合により置換されているフェニルを表すことができ、
ｎは０である。］
の化合物に関する。
【００８１】
別の実施形態において、本発明は、式中、Ｒ１が（ｃ）を表し、ｎが０である、式Ｉの化合物に関する。
【００８２】
別の実施形態において、本発明は、式中、Ｒ１が（ｃ）を表し、ｎが１である、式Ｉの化合物に関する。
【００８３】
別の実施形態において、本発明は、式中、Ｒ１が（ｃ）を表し、ｐが２である、式Ｉの化合物に関する。
【００８４】
別の実施形態において、本発明は、式中、Ｒ１が（ｃ）を表し、ｐが１である、式Ｉの化合物に関する。
【００８５】
別の実施形態において、本発明は、式中、Ｒ１が、（ｃ）を表し、Ｒ３が１つ以上の置換基Ｒ８で場合により置換されているフェニルを表す、式Ｉの化合物に関する。
【００８６】
別の実施形態において、本発明は、式中、Ｒ１が、（ｃ）を表し、Ｒ７がＨまたはメチルである、式Ｉの化合物に関する。
【００８７】
別の実施形態において、本発明は、式中、Ｒ１が、（ｃ）を表し、Ｒ２がＨである、式Ｉの化合物に関する。
【００８８】
さらに、本発明は、以上に記載の特定の基および好ましい基の、すべての可能な組合せを包含する。
【００８９】
さらなる一実施形態では、本発明は、実施例１〜２０２の一覧から選択される式Ｉの化合物に関する。
【００９０】
さらなる一実施形態では、本発明は、実施例２０３に記載されている結合試験などのＨ４受容体の結合試験において、１μＭ、より好ましくは０．１μＭで、Ｈ４受容体活性の５０％超の阻害率を実現する、式Ｉによる化合物に関する。
【００９１】
本発明の化合物は１つ以上の塩基性窒素を含むことができ、したがって、有機酸または無機酸との塩を形成することができる。これらの塩の例として、とりわけ、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸、またはリン酸などの無機酸との塩、ならびにメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、シュウ酸、酢酸、マレイン酸、アスコルビン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、グリコール酸、コハク酸、およびプロピオン酸などの有機酸との塩が挙げられる。本発明の化合物の一部は、１つ以上の酸性プロトンを含むことができ、したがって、塩基との塩を形成することもできる。これらの塩の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アルミニウム、亜鉛等などの無機陽イオンとの塩、およびアンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシルアルキルアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン等などの医薬として許容可能なアミンで形成された塩が挙げられる。
【００９２】
治療の目的で使用する場合に医薬として許容可能であるならば、塩の型に制限は無い。医薬として許容可能な塩という用語は、医学的判断に従って、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などがなく、ヒトおよび他の哺乳動物の組織と接触して使用するのに適当であるこれらの塩を表す。医薬として許容可能な塩は、当分野においてよく知られている。
【００９３】
式Ｉの化合物の塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製中に得ることができるか、または十分な量の所望の酸もしくは塩基で式Ｉの化合物を処理することにより調製し、従来の方法で該塩を生成することができる。式Ｉの化合物の塩は、イオン交換樹脂を使用してイオン交換することにより、式Ｉの化合物の他の塩に変換することができる。
【００９４】
式Ｉの化合物およびこれらの塩は、一部の物理的性質において異なる場合もがあるが、本発明の目的に対応している。式Ｉの化合物のすべての塩は、本発明の範囲内に含まれる。
【００９５】
本発明の化合物は、該化合物が反応するか、または析出するか、もしくは結晶化する溶媒と複合体を形成してもよい。これらの複合体は、溶媒和物として知られている。本発明で使用する場合、溶媒和物という用語は、溶質（式Ｉの化合物またはこの塩）および溶媒により形成される種々の化学量論の複合体を示す。溶媒の例として、水、エタノール等などの医薬として許容可能な溶媒が挙げられる。水との複合体は、水和物として知られている。本発明の化合物（またはこの塩）の溶媒和物は、水和物を含め、本発明の範囲内に包含される。
【００９６】
本発明の化合物の一部は、種々のジアステレオ異性体および／または種々の光学異性体として存在してもよい。ジアステレオ異性体は、クロマトグラフィーまたは分別晶出などの従来技術により分離することができる。光学分割の従来技術により光学異性体を分割して、光学的に純粋な異性体を得ることができる。この分割は、一般式Ｉの任意のキラル合成中間体または生成物に対して行われる。光学的に純粋な異性体は、エナンチオ選択的合成を利用して、個々に得ることもできる。本発明は、合成により得られようと、またはこれらを物理的に混合することにより得られようと、すべての個々の異性体、ならびにこれらの混合物（例えば、ラセミ混合物またはジアステレオマー混合物）を包含する。
【００９７】
式Ｉの化合物は、下記に記載された方法に従って得ることができる。当分野の技術者には明らかであるが、所定の化合物を調製するために使用される正確な方法は、化学構造に応じて異なってよい。さらに、下記に記載した方法の一部において、特にアミノ基が存在する場合、従来の保護基により反応性基または不安定基を保護することが必要であるか、または得策である場合もある。これらの保護基の性質も、これらの導入または除去のための手順も、当技術分野でよく知られている（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ  Ｐ．Ｇ．Ｍ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ、１９９９を参照）。保護基が存在する場合は常に、前記保護基を除去するための後続のステップが必要であると思われ、該ステップは標準条件で行われる。一例として、アミノ官能基の保護基として、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）またはベンジル基（Ｂｎ）を使用することができるか、でなければ、アミノ基は、２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル基の形で保護することができる。
【００９８】
別段の記載がない限り、下記に記載した方法において、異なる各置換基の意味は、式Ｉの化合物に関して上記に記載した意味である。
【００９９】
一般に、式Ｉの化合物は、下記スキーム
【０１００】
【化９】
2009507896.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは、一般式Ｉの化合物に関して上記に記載した意味を有し、Ｘ１はハロゲン、好ましくはクロロを表す。）に示す通り、式ＩＩの化合物またはこの塩を、式ＩＩＩの化合物と反応させることにより得ることができる。式ＩＩの化合物のアミノ置換基は、副生物の形成を回避するために通常保護される。
【０１０１】
該反応は、適当な温度で、例えば、７０℃と１９０℃の間に含まれる温度で、好ましくは１２０℃と１７０℃の間に含まれる温度で加熱することにより行うことができる。場合により、これらの温度に達することが可能であるワット数でマイクロ波放射を利用することにより、該反応を行うことができる。該反応は、溶媒を用いないで、またはエタノール、メタノール、もしくはブタノールなど適当な溶媒中で行うことができる。式Ｉの化合物において、ｎが０である場合、塩酸などの酸の存在下で該反応を行うことができる。
【０１０２】
式Ｉの化合物（式中、ｎ＝０）は、式ＩＩのアミンの塩、好ましくは塩酸塩から出発して、エタノール、メタノール、またはブタノールなど適当な溶媒中で得るのが好ましい。
【０１０３】
式Ｉの化合物（式中、ｎ＝０）は、別法として、例えば、酢酸パラジウム、ホスフィン配位子、好ましくは２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、および塩基、好ましくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含め、パラジウム触媒の存在下で得ることができる。該反応は、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、好ましくはトルエン中で行ってもよい。該反応は、２０℃と１２０℃の間に含まれる適当な温度で加熱することにより行うことができる。式ＩＩの化合物のＮＨ２基は、パラジウム触媒反応を行うために都合よく保護しなければならない。
【０１０４】
式ＩＩの化合物は、下記スキーム
【０１０５】
【化１０】
2009507896.tif 000010
（スキーム中、Ｒ１は、上記に記載した意味を有し、Ｘ１は、ハロゲン、好ましくはクロロを表す。）に示す通り、式ＶＩの化合物を式Ｖの化合物と反応させることにより得ることができる。該反応は、とりわけピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリンなどの有機アミンを含めた塩基の存在下、エタノール、メタノール、またはブタノールなどの適当な溶媒中、加熱することにより、好ましくは還流して行うことができる。通常式Ｖの化合物のアミノ置換基を保護して反応を行う。
【０１０６】
式ＩＩＩの化合物は、市販されているか、または文献に記載された方法により得ることができる。式ＶおよびＶｌの化合物は、市販されているか、または市販の化合物から標準手順により容易に得られる。
【０１０７】
別法として、式Ｉの化合物は、下記スキーム
【０１０８】
【化１１】
2009507896.tif 000011
（スキーム中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは、一般式Ｉの化合物に関して上記に記載した意味を有し、Ｘ１はハロゲン、好ましくはクロロを表す。）に示す通り、式ＩＶの化合物またはこの塩を式Ｖの化合物と反応させることにより得ることができる。
【０１０９】
該反応は、とりわけピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリンなどの有機アミンを含めた塩基の存在下、８０℃と１２０℃の間に含まれる適当な温度で加熱することにより、エタノール、メタノール、またはブタノールなど適当な溶媒中で行うことができる。
【０１１０】
式ＩＶの化合物は、下記スキーム
【０１１１】
【化１２】
2009507896.tif 000012
（スキーム中、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは、上記に記載した意味を有し、Ｘ１はハロゲン、好ましくはクロロを表す。）に示す通り、式ＶＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることにより得ることができる。該反応は、とりわけピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリンなどの有機アミンを含めた塩基の存在下、適当な溶媒、好ましくはジオキサン中、加熱することにより、好ましくは還流で行うことができる。
【０１１２】
さらに、本発明の特定の化合物は、報告された標準的実験条件下で、有機化学における周知の反応を利用して、式Ｉの他の化合物から出発し、１つまたはいくつかのステップにおける官能基の適切な転換反応により得ることもできる。
【０１１３】
前述した通り、本発明の化合物は、ヒスタミンＨ４受容体に対し高い親和性を示す。したがって、本発明の化合物は、ヒトを含め、哺乳動物において、Ｈ４受容体により媒介される疾患を治療または予防するのに有用であると予想される。
【０１１４】
本発明の化合物で治療または予防することができる疾患として、とりわけ、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻結膜炎、（アトピー性皮膚炎およびじん麻疹などの）皮膚アレルギー性疾患、（潰瘍性大腸炎およびクローン病などの）炎症性腸疾患、関節リウマチ、および乾癬などの免疫性または炎症性疾患が挙げられる。
【０１１５】
ある化合物のヒスタミンＨ４受容体との相互作用能を決定するアッセイは、当技術分野においてよく知られている。例えば、実施例２０３において詳しく説明しているアッセイなどのＨ４受容体の結合試験を利用することができる。別の有用なアッセイは、Ｈ４受容体を発現する膜に対するＧＴＰ［γ−３５Ｓ］結合試験である。さらに機能分析は、細胞内のｃＡＭＰ濃度またはＣａ２＋可動性など、Ｈ４に関連する第２メッセンジャーにより媒介される任意の種類の細胞活性を測定する方式で、Ｈ４受容体発現細胞を用いて行うこともできる。
【０１１６】
活性化合物を選択するために、１μＭで試験した結果が、実施例２０３に示す試験において、５０％超の阻害活性とならなければならない。より好ましくは、化合物は０．１μＭで５０％超の阻害を示すべきである。
【０１１７】
さらに本発明は、本発明の化合物（または医薬として許容可能なこの塩もしくはこの溶媒和物）および１つ以上の医薬として許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。賦形剤は、該組成物の他の成分と相容性があって、これの受容者に対して有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。
【０１１８】
本発明の化合物は、任意の医薬品製剤の形態で投与することができ、形態の性質は、周知の通り、活性化合物の性質および投与経路に依存することになる。任意の投与経路を使用してよく、例えば、経口、非経口、経鼻、経眼、および局所的投与である。
【０１１９】
経口投与用の固形組成物として、錠剤、顆粒剤、およびカプセル剤が挙げられる。いずれの場合においても、製造法は、活性化合物と賦形剤との単純な混合、乾式造粒法、または湿式造粒法に基づく。これらの賦形剤は、例えば、ラクトース、微結晶セルロース、マンニトール、またはリン酸水素カルシウムなどの希釈剤、例えば、スターチ、ゼラチン、またはポビドンなどの結合剤、カルボキシメチルスターチナトリウム、またはクロスカルメロースナトリウムなどの崩壊剤、および例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの滑沢剤であってもよい。さらに、消化管における崩壊および吸収を遅らせる目的で、公知の技術を使用することにより適当な賦形剤で錠剤を被覆し、その結果、より長い期間にわたる持続作用をもたらすことができ、または単に官能特性もしくは安定性を向上させるために、そうすることができる。さらに該活性化合物は、天然または合成のフィルムコート剤を使用し、不活性ペレット上に被覆することにより組み込むこともできる。該活性化合物が、水または油状媒体、例えば、やし油、鉱油、もしくはオリーブ油と混合している軟ゼラチンカプセル剤も可能である。
【０１２０】
水の添加により経口懸濁液を製剤するための粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤；懸濁剤および防腐剤と該活性化合物を混合することにより得ることができる。さらに他の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤、および着色剤も添加することができる。
【０１２１】
経口投与用液状剤形として、精製水、エタノール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール（マクロゴール）、およびプロピレングリコールなど、一般的に使用される不活性希釈剤を含む乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。さらに前記組成物は、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、防腐剤、および緩衝剤などの補助剤も含むことができる。
【０１２２】
本発明による非経口投与用の注射用製剤は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油などの水性または非水性溶媒中に滅菌溶液、懸濁液、乳濁液を含む。これらの組成物は、湿潤剤、乳化剤、分散剤、および防腐剤などの補助剤も含むことができる。該組成物は、任意の公知の方法により滅菌してもよく、または使用直前に水もしくは任意の他の注射用滅菌媒体中に溶解する滅菌固形組成物として調製してもよい。滅菌材料から出発し、全製造過程を通してこれらの条件下に置くこともさらに可能である。
【０１２３】
さらに本発明の化合物は、目、皮膚、および腸管など、この経路を介して到達可能な帯域または器官に発生する病状を治療する局所適用のために製剤することもできる。製剤形態として、化合物が適当な賦形剤中に分散しているか、または溶解している、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、およびパッチが挙げられる。
【０１２４】
経鼻投与または吸入のために、該化合物をエアゾールとして製剤することもでき、適当な噴霧剤を使用して便利に放出することができる。
【０１２５】
投薬の用量および頻度は、治療する疾患の性質および重症度、患者の年齢、全身状態、および体重、ならびに、他の要因の中でも、投与する特定の化合物および投与経路に依存する。適当な投与量の範囲の代表例は、１日当たり約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約１００ｍｇ／Ｋｇであり、単回用量または分割用量として投与することができる。
【０１２６】
本発明を、以下の実施例により例示する。
【実施例】
【０１２７】
実施例において、以下の略語を使用した。
【０１２８】
ＡｃＮ：アセトニトリル
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ｎ−ＢｕＯＨ：１−ブタノール
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＥｔＩ：ヨウ化エチル
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＥｔＯＨ：エタノール
ＭｅＩ：ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮａｔＢｕＯ：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｔＲ：保持時間
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析
【０１２９】
ＬＣ−ＭＳスペクトルは、以下のクロマトグラフィー法を使用して行った。
方法１：カラムＸ−Ｔｅｒｒａ、ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ（１００ｍｍ×２．１ｍｍ）、温度：３０℃、流量：０．３５ｍＬ／分、溶離液：Ａ＝ＡｃＮ、Ｂ＝ＮＨ４ＨＣＯ３  １０ｍＭ、勾配：０分  １０％Ａ；１０分  ９０％Ａ；１５分  ９０％Ａ；１５．０１分  １０％Ａ。
【０１３０】
方法２：カラムＸ−ｂｒｉｄｇｅ、ＭＳ  Ｃ１８  ２．５μｍ（５０ｍｍ×２．１ｍｍ）、温度：５０℃、流量：０．５０ｍＬ／分、溶離液：Ａ＝ＮＨ４ＨＣＯ３  １０ｍＭ、Ｂ＝ＡｃＮ、Ｃ＝Ｈ２Ｏ、勾配：０分  １０％Ａ、１０％Ｂ；４分  １０％Ａ、８５％Ｂ；４．７５分  １０％Ａ、８５％Ｂ；４．７６分  １０％Ａ、１０％Ｂ。
【０１３１】
方法３：カラムＸ−ｂｒｉｄｇｅ、ＭＳ  Ｃ１８  ２．５μｍ（５０ｍｍ×２．１ｍｍ）、温度：３０℃、流量：０．３５ｍＬ／分、溶離液：Ａ＝ＡｃＮ、Ｂ＝０．１％ＨＣＯ２Ｈ、勾配：０分  １０％Ａ；１０分  ９０％Ａ；１５分  ９０％Ａ；１５．０１分  １０％Ａ。
【０１３２】
参考実施例１
２−アミノ−４−クロロ−６−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）ピリミジン
アルゴン雰囲気下、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（３ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（４．８ｍＬ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１８ｍＬ）溶液に、１−メチルホモピペラジン（２．３ｍＬ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３時間還流攪拌した。該混合物を室温に冷却して、得られた固体をろ過し、真空下で１８時間乾燥して、標題化合物２．３３ｇ（収率：５３％）を得た。
【０１３３】
参考実施例２−４
各例において対応する出発原料を使用する以外、参考実施例１に記載した手順と同様の手順に従って、下記化合物を得た。
【０１３４】
【表１】
2009507896.tif 000013
【０１３５】
参考実施例５
［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルメチル
（ａ）［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン（１０ｇ、５２．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２１１５ｍＬ溶液を０℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２１５ｍＬ中に溶解した二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１１．６ｇ、５３．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、溶離液として極性を増加させていくヘキサン／ＡｃＯＥｔの混合物を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーに、粗製生成物をかけ、標題化合物１４．５ｇ（収率：９５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝９．５５分；ｍ／ｚ＝２９１（ＭＨ＋）
【０１３６】
（ｂ）標題化合物
上記で得られた化合物（１４．５ｇ、５０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％水中、５０％）（３ｇ）、およびギ酸アンモニウム（１２．７ｇ、２００．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３９０ｍＬ）と水（４５ｍＬ）との混合物中の溶液を、５時間還流加熱した。反応液をセライトに通してろ過し、ろ液をＡｃＯＥｔおよびＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発乾固させ、標題化合物１０．６ｇを油として得た（収率：１００％）。
【０１３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，ＮＨ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、４．５８（ｍ，１Ｈ）。
【０１３８】
参考実施例６
アゼチジン−３−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（ａ）［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミンの代わりに１−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンを使用する以外、参考実施例５のａ項に記載した手順と同様の手順に従って、所望の化合物を収率７３％で得た。
【０１３９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１０．１４分；ｍ／ｚ＝３５３（ＭＨ＋）。
【０１４０】
（ｂ）標題化合物
上記で得られた化合物（６．１８ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ６０ｍＬおよびＡｃＯＥｔ１５ｍＬの溶液をアルゴンでパージした。Ｐｄ／Ｃ（１０％水中、５０％）（９２９ｍｇ）を添加し、次いで、該溶液をアルゴンで再度パージし、Ｈ２の雰囲気下で１８時間攪拌した。反応液をセライトに通してろ過し、ろ液をＡｃＯＥｔおよびＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発乾固させ、標題化合物と１当量のジフェニルメタンとの混合物５．６６ｇを得たが、それを得られたままの状態で、さらに使用した。
【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｏ３）δ：１．４４（ｓ，９Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）、４．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０１４２】
参考実施例７
アゼチジン−３−イル（エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（ａ）［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミンの代わりに１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−アミンを使用する以外、参考実施例５のａ項に記載した手順と同様の手順に従って、標題化合物を収率６１％で得た。
【０１４３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝９．０７分；ｍ／ｚ＝３３９（ＭＨ＋）。
【０１４４】
（ｂ）［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｆ−ブチル
０℃に冷却した、５５％ＮａＨ（９８５ｍｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）、およびＥｔＩ（２．３４ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、上記で得た化合物（６．９ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、さらに５５％ＮａＨ（５００ｍｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）およびＥｔＩ（１．３ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間攪拌した。数滴の水を加え、混合物をＡｃＯＥｔと水との間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固させた。溶離液として極性を増加させていくヘキサン／ＡｃＯＥｔの混合物を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーに、粗製生成物をかけ、所望の化合物５．１３ｇ（収率：６８％）を得た。
【０１４５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１０．７８分；ｍ／ｚ＝３６７（ＭＨ＋）。
【０１４６】
（ｃ）標題化合物
［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用する以外、参考実施例６のｂ項に記載した手順と同様の手順に従って、標題化合物を収率１００％で得た。
【０１４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：１．１１（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．８１（ｓ，ＮＨ）、３．３０（ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、４．６９（ｍ，１Ｈ）。
【０１４８】
参考実施例８
［（３Ｒ）−１−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１．６ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、参考実施例５で得られた化合物（１．２ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３時間還流攪拌した。該混合物を室温に冷却して、得られた固体をろ過し、母液を濃縮乾固させた。溶離液として極性を増加させていくヘキサン／ＡｃＯＥｔの混合物を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、得られた粗製生成物を精製し、標題化合物１．０４ｇ（収率：５２％）を得た。
【０１４９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝７．１２分；ｍ／ｚ＝３２８（ＭＨ＋）。
【０１５０】
参考実施例９−１７
各例において対応する出発原料を使用する以外、参考実施例８に記載した手順と同様の手順に従って、下記の化合物を得た。
【０１５１】
【表２】
2009507896.tif 000014
2009507896.tif 000015
【０１５２】
参考実施例１８
［（３Ｓ）−１−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考実施例５と同様の手順に従って得られた、対応する（Ｓ）鏡像異性体を出発原料として使用する以外、参考実施例８に記載した手順と同様の手順に従って、所望の化合物を収率７６％で得た。
【０１５３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝７．１９分；ｍ／ｚ＝３２８（ＭＨ＋）。
【０１５４】
参考実施例１９
｛（３Ｒ）−１−［２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−クロロピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（ａ）４，６−ジクロロ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）、アセトニルアセトン（１３．９ｇ、１２１ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸（１１６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液を、ディーン・スターク内で６時間還流加熱した。該溶液を室温に冷却して、得られた固体をろ過し、ろ液をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。相同士を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで濃縮乾固させた。溶離液として極性を増加させていくヘキサン／ＡｃＯＥｔの混合物を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、得られた粗製生成物を精製し、標題化合物１１．２ｇ（収率：７６％）を得た。
【０１５５】
（ｂ）標題化合物
上記で得られた化合物（３．１７ｇ、１３．０９ｍｍｏｌ）と［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、ＤＩＥＡ（３．４ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６時間還流攪拌した。該混合物を室温に冷却して、次いで濃縮乾固させた。溶離液として極性を増加させていくヘキサン／ＡｃＯＥｔの混合物を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、得られた粗製生成物を精製して、標題化合物４．３３ｇ（収率：１００％）を得た。
【０１５６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１０．４７分；ｍ／ｚ＝３９２（ＭＨ＋）。
【０１５７】
参考実施例２０−２２
［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに適当な出発原料を使用する以外、参考実施例１９に記載した手順と同様の手順に従って、下記の化合物を得た。
【０１５８】
【表３】
2009507896.tif 000016
【０１５９】
参考実施例２３
｛（３Ｒ）−１−［２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−クロロピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５５％ＮａＨ（４８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）懸濁液に、参考実施例１９で得られた化合物（２ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で４５分間攪拌した。次いで、ＭｅＩ（１．１７ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間攪拌した。数滴の水を添加、溶媒を蒸発乾固し、残渣をＡｃＯＥｔとＮａＨＣＯ３の０．２Ｍ溶液との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで濃縮乾固させた。溶離液として極性を増加させていくヘキサン／ＡｃＯＥｔの混合物を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、得られた粗製生成物を精製して、標題化合物１．２６ｇ（収率：５２％）を得た。
【０１６０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１０．８７分；ｍ／ｚ＝４０６（ＭＨ＋）。
【０１６１】
参考実施例２４
｛（３Ｒ）−１−［２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−クロロピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＭｅＩの代わりにＥｔＩを使用する以外、参考実施例２３に記載した手順と同様の手順に従って、所望の化合物（収率：６１％）を得た。
【０１６２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１１．３９分；ｍ／ｚ＝４２０（ＭＨ＋）。
【０１６３】
参考実施例２５
２−アミノ−６−クロロ−４−フェニルアミノピリミジン
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（６ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（５．１ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、アニリン（２．４５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１８時間還流攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔとＮａＨＣＯ３の０．２Ｍ溶液との間で分配した。相同士を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで濃縮乾固して、標題化合物４．３ｇ（収率：７９％）を得た。
【０１６４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝５．９８分；ｍ／ｚ＝２２１（ＭＨ＋）。
【０１６５】
実施例１
２−アミノ−４−フェニルアミノ−６−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）ピリミジン
参考実施例１で得られた化合物（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のジオキサン／ＨＣｌ（ｇ）混合溶液（３ｍＬ）を、１５分間室温で攪拌した。該溶液を濃縮乾固させ、得られた残渣をＥｔＯＨ（４ｍＬ）中に懸濁させた。アニリン（０．０８５ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜還流攪拌した。混合物を冷却して、溶媒を蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔとＮａＨＣＯ３の飽和溶液との間で分配した。相同士を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで濃縮乾固させた。溶離液として極性を増加させていくＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ混合物を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、得られた粗製生成物を精製して、標題化合物１０８ｍｇ（収率：２９％）を得た。
【０１６６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝４．８０分；ｍ／ｚ＝２９９（ＭＨ＋）。
【０１６７】
実施例２
２−アミノ−４−フェニルアミノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン
参考実施例２で得られた化合物を使用する以外、実施例１に記載した手順と同様の手順に従って、所望の化合物（収率：４６％）を得た。
【０１６８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．０３分；ｍ／ｚ＝２８５（ＭＨ＋）。
【０１６９】
実施例３
２−アミノ−４−ベンジルアミノ−６−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）ピリミジン
参考実施例１で得られた化合物（１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のベンジルアミン（０．５ｍＬ）混合物を、１７０℃で４０分間、マルチモード電子レンジ内で照射した。該混合物を濃縮乾固し、極性を増加させていくＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ混合物を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、得られた粗製生成物を精製し、標題化合物１４０ｍｇ（収率：７４％）を得た。
【０１７０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝４．７７分；ｍ／ｚ＝３１３（ＭＨ＋）。
【０１７１】
実施例４−６
各例において対応する出発原料を使用する以外、実施例３に記載した手順と同様の手順に従って、以下の化合物を得た。
【０１７２】
【表４】
2009507896.tif 000017
【０１７３】
実施例７
２−アミノ−４−（４−クロロフェニルアミノ）−６−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）ピリミジン
参考実施例１で得られた化合物（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジオキサン／ＨＣｌ（ｇ）混合溶液（１．５ｍＬ）を１５分間室温で攪拌した。該混合溶液を濃縮乾固させ、得られた残渣をＥｔＯＨ（４ｍＬ）中に懸濁させた。４−クロロアニリン（１３８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２５℃で４０分間、マルチモード電子レンジ内で照射した。溶媒を蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、０．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液で２回洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固させた。極性を増加させていくＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ混合物を溶離液として使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、得られた粗製生成物を精製し、標題化合物３２ｍｇ（収率：３４％）を得た。
【０１７４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．０２分；ｍ／ｚ＝３３３（ＭＨ＋）。
【０１７５】
実施例８−１１２
各例において対応する出発原料を使用する以外、実施例７に記載した手順と同様の手順に従って、以下の化合物を得た。
【０１７６】
【表５】
2009507896.tif 000018
2009507896.tif 000019
2009507896.tif 000020
2009507896.tif 000021
2009507896.tif 000022
2009507896.tif 000023
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2009507896.tif 000029
2009507896.tif 000030
【０１７７】
実施例１１３−１４０
各例において対応する出発原料を使用すること、および１４０℃で５０分間、マルチモード電子レンジ内で照射すること以外、実施例７に記載した手順と同様の手順に従って、以下の化合物を得た。
【０１７８】
【表６】
2009507896.tif 000031
2009507896.tif 000032
2009507896.tif 000033
2009507896.tif 000034
【０１７９】
実施例１４１
２−アミノ−６−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ピリミジン
【０１８０】
実施例１４２
２−アミノ−６−（［１，４］ジアゼパン−１−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ピリミジン
４−クロロアニリンの代わりに３−トリフルオロメチルアニリンを使用する以外、実施例７に記載した手順と同様の手順に従って、実施例１４１を収率２４．０％で（ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．７２分；ｍ／ｚ＝３６７（ＭＨ＋））、および実施例１４２を収率１０．２％で（ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．１５分；ｍ／ｚ＝３５３（ＭＨ＋））得た。
【０１８１】
実施例１４３
６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン
参考実施例８で得られた化合物（１００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）のジオキサン／ＨＣｌ（ｇ）混合溶液（３ｍＬ）を、室温で１５分間攪拌した。該混合溶液を濃縮乾固させ、得られた残渣をＥｔＯＨ（４ｍＬ）中に懸濁させた。アニリン（０．０８４ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で３０分間、マルチモード電子レンジ内で照射した。該混合物を冷却して、ＮＨ３（ｇ）のＭｅＯＨ溶液１ｍＬを添加した。溶媒を蒸発させ、溶離液として極性を増加させていくＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３混合物を使用したシリカゲル（ＢｉｏｔａｇｅカートリッジＳｉ  Ｆｌａｓｈ）上のクロマトグラフィーにより、残渣を精製し、標題化合物８６ｍｇ（収率：９２％）を得た。
【０１８２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝４．５９分；ｍ／ｚ＝２８５（ＭＨ＋）。
【０１８３】
実施例１４４−１８２
各例において対応する出発原料を使用する以外、実施例１４３に記載した手順と同様の手順に従って、以下の化合物を得た。
【０１８４】
【表７】
2009507896.tif 000035
2009507896.tif 000036
2009507896.tif 000037
2009507896.tif 000038
2009507896.tif 000039
【０１８５】
実施例１８３
Ｎ４−ベンジル−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
参考実施例８で得られた化合物（１５０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）、およびベンジルアミン（１ｍＬ）を、圧力管に導入し、混合物を１５０℃で１８時間加熱した。反応物をろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。溶離液としてＡｃＮ／ＮＨ４ＨＣＯ３混合物７５ｍＭを使用した逆相クロマトグラフィー（分取用ＨＰＬＣ）により、得られた粗製生成物を精製し、｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１０２ｍｇ得た。次いで、この中間物質９０ｍｇに４Ｍジオキサン／ＨＣｌ（ｇ）溶液（２ｍＬ）を添加し、混合物を１８時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と０．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液との間で分配した。相同士を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固させ、標題化合物３０ｍｇ（収率：４６％）を得た。
【０１８６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝４．７４分；ｍ／ｚ＝２９９（ＭＨ＋）。
【０１８７】
実施例１８４−１８６
各例において対応する出発原料を使用する以外、実施例１８３に記載した手順と同様の手順に従って、以下の化合物を得た。
【０１８８】
【表８】
2009507896.tif 000040
【０１８９】
実施例１８７
Ｎ４−（２−フルオロフェニル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
（ａ）｛（３Ｒ）−１−［２−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−６−（２−フルオロ−フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考実施例２３で得られた化合物（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、トルエン（２ｍＬ）、ＢＩＮＡＰ（９．４８ｍｇ、０．０１５２ｍｍｏｌ）、ＮａｔＢｕＯ（９１．５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．４１ｍｇ、０．０１５２ｍｍｏｌ）、および２−フルオロアニリン（０．０７３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、シュレンク管に導入した。該管に対してアルゴン／真空を３回繰り返して、得られた混合物を１０５℃で１８時間加熱した。反応物をセライトに通してろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。溶離液として極性を増加させていくヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物を使用したシリカゲル（ＢｉｏｔａｇｅカートリッジＳｉ  Ｆｌａｓｈ）上のクロマトグラフィーに、得られた粗製生成物をかけ、油として所望の化合物８４ｍｇを得た。
【０１９０】
（ｂ）｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（２−フルオロ−フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
上記で得られた化合物を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１２１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．１２１ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）と共に圧力管に導入し、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、濃縮乾固させ、ＡｃＯＥｔとＮａＨＣＯ３の飽和溶液との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濃縮乾固させて、所望の化合物８０ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝７．６４分；ｍ／ｚ＝４０３（ＭＨ＋）
【０１９１】
（ｃ）標題化合物
上記で得られた化合物のジオキサン溶液（１ｍＬ）に、４Ｍジオキサン／ＨＣｌ（ｇ）溶液（２ｍＬ）を添加し、室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔとＨ２Ｏとの間で分配した。次いでＮａＯＨ３Ｎ溶液を添加してｐＨ＝９とし、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固させ、粗製生成物を得て、これを、溶離液として極性を増加させていくＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ混合物を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、標題化合物２３ｍｇ（３ステップの収率：２０％）を得た。
【０１９２】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝４．５２分；ｍ／ｚ＝３０３（ＭＨ＋）。
【０１９３】
実施例１８８−１９６
各例において対応する出発原料を使用する以外、実施例１８７に記載した手順と同様の手順に従って、以下の化合物を得た。
【０１９４】
【表９】
2009507896.tif 000041
2009507896.tif 000042
【０１９５】
実施例１９７
６−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ４−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン
（ａ）［１−（２−アミノ−６−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考実施例２５で得られた化合物（１０７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ｎ−ＢｕＯＨ（３．８ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を圧力管内で反応させた。混合物を１２０℃で２４時間加熱し、次いで濃縮乾固させた。溶離液としてＡｃＯＥｔを使用したシリカゲル（ＢｉｏｔａｇｅカートリッジＳｉ  Ｆｌａｓｈ）上でクロマトグラフィーに、得られた粗製生成物をかけ、所望の化合物３８ｍｇを得た。
【０１９６】
（ｂ）標題化合物
上記で得られた化合物を、４Ｍジオキサン／ＨＣｌ（ｇ）溶液（３ｍＬ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔとＨ２Ｏとの間で分配した。次いで１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を添加してｐＨ＝７〜８とし、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾燥固させて、標題化合物１１ｍｇ（２ステップの収率：８％）を得た。
【０１９７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝４．１０分；ｍ／ｚ＝２７１（ＭＨ＋）。
【０１９８】
実施例１９８
６−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ４−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン
（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用する以外、実施例１９７に記載した手順と同様の手順に従って、所望の化合物（収率：２％）を得た。
【０１９９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝４．４１分；ｍ／ｚ＝２７１（ＭＨ＋）。
【０２００】
実施例１９９
２−アミノ−４−（３−エチニルフェニルアミノ）−６−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）ピリミジン
参考実施例１で得られた化合物（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−エチニルアニリン（０．０９１ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）を圧力管に導入した。混合物を９０℃で６４時間加熱し、次いで濃縮乾固させた。残渣をＡｃＯＥｔと１Ｎ  ＮａＯＨ溶液との間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固させた。溶離液として極性を増加させていくＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ混合物を使用したシリカゲル（ＢｉｏｔａｇｅカートリッジＳｉ  Ｆｌａｓｈ）上でクロマトグラフィーに、得られた粗製生成物をかけて、標題化合物５２ｍｇ（収率：５５％）を得た。
【０２０１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝５．６８分；ｍ／ｚ＝３２３（ＭＨ＋）。
【０２０２】
実施例２００
２−アミノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（（１Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）ピリミジン
参考実施例２で得られた化合物（１００ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−（−）−［α］−メチルベンジルアミン（１ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ）を圧力管に導入した。混合物を１８０℃で１８時間加熱し、次いで濃縮乾固させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ  ＮａＯＨ溶液との間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。溶離液として極性を増加させていくＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーに、得られた粗製生成物をかけ、標題化合物１３３ｍｇ（収率：９７％）を得た。
【０２０３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝５．３３分；ｍ／ｚ＝３１３（ＭＨ＋）。
【０２０４】
実施例２０１
２−アミノ−４−［（２−メトキシフェニルメチル）アミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン
（Ｓ）−（−）−［α］−メチルベンジルアミンの代わりに、２−メトキシベンジルアミンを使用する以外、実施例２００に記載した手順と同様の手順に従って、所望の化合物（収率：４０％）を得た。
【０２０５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝５．４１分；ｍ／ｚ＝３２９（ＭＨ＋）。
【０２０６】
実施例２０２
２−アミノ−４−［（４−フルオロフェニルメチル）アミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン
（Ｓ）−（−）−［α］−メチルベンジルアミンの代わりに４−フルオロベンジルアミンを使用する以外、実施例２００に記載した手順と同様の手順に従って、所望の化合物（収率：５４％）を得た。
【０２０７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝５．３分；ｍ／ｚ＝３１７（ＭＨ＋）。
【０２０８】
実施例２０３
生物検定
ヒトヒスタミンＨ４受容体に対する［３Ｈ］−ヒスタミンの結合競合試験
Ｈ４受容体に対する本発明の化合物の活性は、下記の結合試験を用いて試験することができる。
【０２０９】
ヒトヒスタミンＨ４受容体を発現する安定なＣＨＯ組換え細胞系から調製された膜抽出物を使用する。
【０２１０】
試験化合物を、１０ｎＭ［３Ｈ］−ヒスタミンおよび膜抽出物１５μｇと共に、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１．２５ｍＭ  ＥＤＴＡの総容量２５０μＬ中、２５℃で６０分間、選択濃度で二重にインキュベートする。１００μＭ非標識ヒスタミンの存在下で、非特異的結合を確定する。真空コレクター（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用し、あらかじめ０．５％ポリエチレンイミン溶液中に０℃で２時間浸漬しておいた９６ウェルプレート（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  ＨＴＳ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）中へのろ過により、該反応を停止させる。続いて、５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）、１．２５ｍＭ  ＥＤＴＡにより、０℃で該プレートを洗浄し、ろ液を１時間の間５０〜６０℃で乾燥した後、シンチレーション液を添加し、ベータプレートシンチレーションカウンターを使用することにより、結合放射能を測定する。
【国際調査報告】
2009507896.tif 000046
2009507896.tif 000047