(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）（Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ｍ、ｐ、ｑは、請求項で示される）による置換スルホキシミン、およびその塩に、該置換スルホキシミンを含む医薬組成物に、該置換スルホキシミンを調製する方法に、並びに、調節不全の血管増殖に不随する疾患の治療のための医薬組成物を製造するためであって、その化合物がＴｉｅ２シグナル伝達に有効に干渉するそれらの使用に関する。
2009542751.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2009542751.tif 000076
（式中、
ＡおよびＥは、同じであるかまたは異なっており、互いに独立に、フェニレンおよび５員または６員ヘテロアリーレンから成る群から選択される；
Ｇは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9−、−Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ10−を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｙは、Ｃ1−Ｃ6−アルキレンおよび−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキレンを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｒ1は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−（ＣＨ2）ｎＯＲ11、−（ＣＨ2）ｎＮＲ11Ｒ12、−（ＣＨ2）ｎＣ（Ｏ）Ｒ13、−（ＣＨ2）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ13、−（ＣＨ2）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒl2、−（ＣＨ2）ｎＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ14、および−（ＣＨ2）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｒ2は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13a、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ14aまたは−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）ｒ−Ｓｉ（Ｒ15Ｒ16Ｒ17）を表すか、あるいは−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、−Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ2）5−アリール、および−（ＣＨ2）5−ヘテロアリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＯＲ11a、−ＮＲ11aＲ12a、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13a、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ14aで互いに独立に１回以上置換されている；
Ｒ3は、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−（ＣＨ2）ｔ−アリール、および−（ＣＨ2）ｔ−ヘテロアリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＯＲ11b、−ＮＲ11bＲ12b、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13b、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ14bで互いに独立に１回以上置換されている；
Ｒ4は、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ2）ｕ−アリールおよび−（ＣＨ2）ｕ−ヘテロアリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、‐ＯＲ11c、−ＮＲ11cＲ12c、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13c、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ14cで互いに独立に１回以上置換されている；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＯＲ11d、−ＮＲ11dＲ12d、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、および−Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボニルを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｒ6は、水素または−Ｃ1−Ｃ6−アルキルである；
Ｒ7、Ｒ8は、同じであるか、あるいは異なっており、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ2）ｖＯＲ11e、−（ＣＨ2）ｖＮＲ11eＲ12e、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、−Ｃl−Ｃ6−アルキルチオ、−（ＣＨ2）ｖＣ（Ｏ）Ｒ13e、−（ＣＨ2）ｖＣ（Ｏ）ＮＲ11eＲ12e、および−（ＣＨ2）ｖＳ（Ｏ）2ＮＲ11eＲ12eを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択される；
Ｒ9およびＲ10は、同じであるか、あるいは異なっており、水素および−Ｃ1−Ｃ6−アルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択される；
Ｒ11、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ11c、Ｒ11d、Ｒ11e、Ｒ11f、Ｒ11g、Ｒ12、Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12c、Ｒ12d、Ｒ12e、Ｒ12fは、互いに独立に、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13f、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ14fを表すか、あるいは−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ2）ｘ−アリールおよび−（ＣＨ2）ｘ−ヘテロアリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、Ｒ11、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ11c、Ｒ11d、Ｒ11e、Ｒ11g、Ｒ12、Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12c、Ｒ12d、Ｒ12eの上記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＯＲ11f、−ＮＲ11fＲ12f、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ18、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18Ｒ18a、または−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ18Ｒl8aで互いに独立に１回以上置換されている；さらに、Ｒ11f、Ｒ12fの残基は、未置換であるか、あるいは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ18、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18Ｒ18a、または−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ18Ｒl8aで互いに独立に１回以上置換されている；または−ＯＲ11fまたは−ＮＲ11fＲ12fで１回以上置換されている；または
Ｒ11およびＲ12、Ｒ11aおよびＲ12a、Ｒ11bおよびＲ12b、Ｒ11cおよびＲ12c、Ｒ11dおよびＲ12d、Ｒ11eおよびＲ12e、およびＲ12fおよびＲ12fは、互いに独立に、それらの基が、基−ＮＲ11Ｒ12、−ＮＲ11aＲ12a、−ＮＲ11bＲ12b、−ＮＲ11cＲ12c、−ＮＲ11dＲ12d、−ＮＲ11eＲ12e、および−ＮＲ11fＲ12f中に付着している窒素原子と一緒に、３から１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
ここでこのヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、−ＮＲ11g、−Ｏ‐、−Ｓ‐、‐Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）2−を含む群、好ましくはそれらから成る群の構成要素によって、任意に１回以上、同じように、又は異なるように中断され、そして、任意に、１つ以上の二重結合を含む；
Ｒ13、Ｒ13a、Ｒ13b、Ｒ13c、Ｒ13eおよびＲ13fは、互いに独立に、水素、ヒドロキシまたはＮＲ19Ｒ20を表すか、あるいは−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、および−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択され、ここで前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1‐Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで互いに独立に１回以上置換されており、ここでアリールまたはヘテロアリールは、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシで１回以上置換されている；
Ｒ14、Ｒ14a、Ｒ14b、Ｒ14cおよびＲ14fは、互いに独立に、水素または−ＮＲ19aＲ20aを表すか、あるいは−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキルおよび−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択され、ここで前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで１回以上置換されており、ここでアリールまたはヘテロアリールは、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシで１回以上置換されている；
Ｒ15、Ｒ16、およびＲ17は、互いに独立に−Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたはフェニルを表す；
Ｒ18およびＲ18aは、互いに独立に水素を表すか、あるいは‐Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ2）ｙ−アリール、および−（ＣＨ2）ｙ−ヘテロアリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、または−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキルで互いに独立に１回以上置換されるか；または
Ｒ18およびＲ18aは、それが付着される窒素原子とともに、３員から１０員までのヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキルの炭素骨格は、−ＮＲ11g、−Ｏ‐、−Ｓ‐、‐Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）2−を含む群、好ましくはそれらから成る群の構成要素によって、任意に１回以上、同じように、又は異なるように中断され、任意に１つ以上の二重結合を含む；
Ｒ19、Ｒ19a、Ｒ20、およびＲ20aは、互いに独立に、水素、−Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは−（ＣＨ2）2−フェニルを表す；
ｍおよびｒは、互いに独立に１または２の整数を表す；
ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｘ、ｙおよびｚは、互いに独立に０、１、２、３または４の整数を表し、
ｍが２の整数を表すとき、前記置換基Ｒ1は、互いに独立である）
の化合物：または塩、Ｎ−酸化物、溶媒和物またはその生体内で加水分解性のエステル。
【請求項２】
前記式中、
ＡおよびＥは、同じであるかまたは異なっており、互いに独立に、フェニレンおよび５員−または６員のヘテロアリーレンから成る群から選択される；
Ｇは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9−、−Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−、および−ＮＲ10−を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｙは、−Ｃ1−Ｃ6−アルキレンおよび−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキレンを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｒ1は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−（ＣＨ2）ｎＯＲ11、−（ＣＨ2）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ13、−（ＣＨ2）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒl2、および−（ＣＨ2）ｎＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ14を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｒ2は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13a、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ14aまたは−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）ｒ−Ｓｉ（Ｒ15Ｒ16Ｒ17）を表すか、あるいは−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、および−（ＣＨ2）5−アリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＯＲ11a、−ＮＲ11aＲ12a、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13a、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ14aで互いに独立に１回以上置換されている；
Ｒ3は、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、および−（ＣＨ2）ｔ−アリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＯＲ11b、−ＮＲ11bＲ12b、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13b、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ14bで互いに独立に１回以上置換されている；
Ｒ4は、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ2）ｕ−アリールおよび−（ＣＨ2）ｕ−ヘテロアリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、‐ＯＲ11c、−ＮＲ11cＲ12c、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13c、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ14cで互いに独立に１回以上置換されている；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＯＲ11d、および−ＮＲ11dＲ12dを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｒ6は、水素または−Ｃ1−Ｃ6−アルキルである；
Ｒ7、Ｒ8は、同じであるか、あるいは異なっており、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ2）ｖＯＲ11e、−（ＣＨ2）ｖＮＲ11eＲ12e、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、−Ｃl−Ｃ6−アルキルチオ，−（ＣＨ2）ｖＣ（Ｏ）Ｒ13e、−（ＣＨ2）ｖＣ（Ｏ）ＮＲ11eＲ12e、および−（ＣＨ2）ｖＳ（Ｏ）2ＮＲ11eＲ12eを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択される；
Ｒ9およびＲ10は、同じであるか、あるいは異なっており、水素および−Ｃ1−Ｃ6−アルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択される；
Ｒ11、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ11c、Ｒ11d、Ｒ11e、Ｒ11f、Ｒ11g、Ｒ12、Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12c、Ｒ12d、Ｒ12e、Ｒ12fは、互いに独立に、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13f、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ14fを表すか、あるいは−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ2）ｘ−アリールおよび−（ＣＨ2）ｘ−ヘテロアリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、Ｒ11、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ11c、Ｒ11d、Ｒ11e、Ｒ11g、Ｒ12、Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12c、Ｒ12d、Ｒ12eの前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＯＲ11f、−ＮＲ11fＲ12f、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ18、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18Ｒ18a、または−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ18Ｒl8aで互いに独立に１回以上置換されている；さらに、Ｒ11f、Ｒ12fの残基は、未置換であるか、あるいは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ18、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18Ｒ18a、または−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ18Ｒl8aで互いに独立に１回以上置換されている；または−ＯＲ11fまたは−ＮＲ11fＲ12fで１回以上置換されている；または
Ｒ11およびＲ12、Ｒ11aおよびＲ12a、Ｒ11bおよびＲ12b、Ｒ11cおよびＲ12c、Ｒ11dおよびＲ12d、Ｒ11eおよびＲ12e、およびＲ12fおよびＲ12fは、互いに独立に、それらの基が、基−ＮＲ11Ｒ12、−ＮＲ11aＲ12a、−ＮＲ11bＲ12b、−ＮＲ11cＲ12c、−ＮＲ11dＲ12d、−ＮＲ11eＲ12e、および−ＮＲ11fＲ12f中に付着している窒素原子と一緒に、３から１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、−ＮＲ11g、−Ｏ‐、−Ｓ‐、‐Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）2−を含む群、好ましくはそれらから成る群の構成要素によって、任意に１回以上、同じように、又は異なるように中断され、そして、任意に、１つ以上の二重結合を含む；
Ｒ13、Ｒ13a、Ｒ13b、Ｒ13c、Ｒ13eおよびＲ13fは、互いに独立に、水素、ヒドロキシまたは−ＮＲ19Ｒ20を表すか、あるいは、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、および−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択され、前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1‐Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで互いに独立に１回以上置換されており、ここでアリールまたはヘテロアリールは、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシで１回以上置換されている；
Ｒ14、Ｒ14a、Ｒ14b、Ｒ14cおよびＲ14fは、互いに独立に、水素または−ＮＲ19aＲ20aを表すか、あるいは−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキルおよび−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択され、前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで１回以上置換されており、ここでアリールまたはヘテロアリールは、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシで１回以上置換されている；
Ｒ15、Ｒ16、およびＲ17は、互いに独立に−Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたはフェニルを表す；
Ｒ18およびＲ18aは、互いに独立に水素を表すか、あるいは‐Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ2）ｙ−アリール、および−（ＣＨ2）ｙ−ヘテロアリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、または−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキルで１回以上置換されるか；または
Ｒ18およびＲ18aは、それが付着される窒素原子とともに、３員から１０員までのヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキルの炭素骨格は、−ＮＲ11g、−Ｏ‐、−Ｓ‐、‐Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）2−を含む群、好ましくはそれらから成る群の構成要素によって、
任意に１回以上、同じように、又は異なるように中断され、都合により１つ以上の二重結合を含む；
Ｒ19、Ｒ19a、Ｒ20、およびＲ20aは、互いに独立に、水素、−Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは−（ＣＨ2）z−フェニルを表す；
ｍは、１または２の整数を表す；
ｒは、２の整数を表す；
ｓおよびｔは、互いに独立に０、１または２の整数を表し、
ｎは、０または１の整数を表し、
ｐ、ｑ、ｕ、ｖ、ｘ、ｙおよびｚは、互いに独立に０、１、２、３または４の整数を表し、
ｍが２の整数を表すとき、前記置換基Ｒ1は、互いに独立である、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
前記式中、
Ａは、フェニレンである；
Ｅは、フェニレンおよび５員または６員のヘテロアリーレンから成る群から選択される；
Ｇは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9−、−Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−、および−ＮＲ10−を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｙは、−Ｃ1−Ｃ6−アルキレンおよび−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキレンを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｒ1は、水素である；
Ｒ2は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13aを表すか、あるいは−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、および−（ＣＨ2）5−アリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＯＲ11a、−ＮＲ11aＲ12a、または−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキルで各々から独立に１回以上置換されている；
Ｒ3は、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、および−（ＣＨ2）ｔ−アリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＯＲ11b、−ＮＲ11bＲ12b、または−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキルで互いに独立に１回以上置換されている；
Ｒ4は、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ2）ｕ−アリールおよび−（ＣＨ2）ｕ−ヘテロアリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、‐ＯＲ11c、−ＮＲ11cＲ12c、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13c、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ14cで互いに独立に１回以上置換されている；
Ｒ5は、水素、メチル、フルオロ、およびクロロを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｒ6は、水素またはメチルである；
Ｒ7、Ｒ8は、同じであるか、あるいは異なっており、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ2）ｖＯＲ11e、−（ＣＨ2）ｖＮＲ11eＲ12e、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、−Ｃl−Ｃ6−アルキルチオ，−（ＣＨ2）ｖＣ（Ｏ）Ｒ13e、−（ＣＨ2）ｖＣ（Ｏ）ＮＲ11eＲ12e、および−（ＣＨ2）ｖＳ（Ｏ）2ＮＲ11eＲ12eを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択される；
Ｒ9は、水素またはメチルである；
Ｒ10は、水素である；
Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ11c、Ｒ11e、Ｒ11f、Ｒ11g、Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12c、Ｒ12e、Ｒ12fは、互いに独立に、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13f、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ14fを表すか、あるいは−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、および−（ＣＨ2）ｘ−アリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、Ｒ11、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ11c、Ｒ11d、Ｒ11e、Ｒ11g、Ｒ12、Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12c、Ｒ12d、Ｒ12eの上記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＯＲ11f、−ＮＲ11fＲ12f、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシで互いに独立に１回以上置換されている；さらに、Ｒ11f、Ｒ12fの残基は、未置換であるか、あるいは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシで互いに独立に１回以上置換されている；または−ＯＲ11fまたは−ＮＲ11fＲ12fで１回以上置換されている；または
Ｒ11aおよびＲ12a、Ｒ11bおよびＲ12b、Ｒ11cおよびＲ12c、Ｒ11eおよびＲ12e、およびＲ12fおよびＲ12fは、互いに独立に、それらの基が、基−ＮＲ11aＲ12a、−ＮＲ11bＲ12b、−ＮＲ11cＲ12c、−ＮＲ11eＲ12e、および−ＮＲ11fＲ12f中に付着している窒素原子と一緒に、３から１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、−ＮＲ11g、または−Ｏ‐を含む群、好ましくはそれらから成る群の構成要素によって、任意に１回以上、同じように、又は異なるように中断される；
Ｒ13a、Ｒ13c、Ｒ13eおよびＲ13fは、互いに独立に、水素、ヒドロキシまたは−ＮＲ19Ｒ20を表すか、あるいは、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、および−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択され、前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1‐Ｃ6−アルキル、またはアリールで互いに独立に１回以上置換されており、ここでアリールは、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシで１回以上置換されている；
Ｒ14cおよびＲ14fは、互いに独立に、水素または−ＮＲ19aＲ20aを表すか、あるいは−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキルおよび−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択され、前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、またはアリールで１回以上置換されており、ここでアリールは、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシで１回以上置換されている；
Ｒ19、Ｒ19a、Ｒ20、およびＲ20aは、互いに独立に、水素、−Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは−（ＣＨ2）2−フェニルを表す；
ｍは、１または２の整数を表す；
ｒは、２の整数を表す；
ｓ、ｔおよびｘは、互いに独立に０、１または２の整数を表し、
ｐ、ｑ、ｕ、およびｖは、互いに独立に０、１、２、３または４の整数を表し、
ｚは、０または１の整数を表す、
請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
前記式中、
ＡおよびＥは、フェニレンである；
Ｇは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9−、−Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−、および−ＮＲ10−を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｙは、−Ｃ1−Ｃ3−アルキレンおよび−Ｃ3−シクロアルキレンを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｒ1は、水素である；
Ｒ2は、水素、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ13aを表す；
Ｒ3は、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、およびフェニルを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｒ4は、−Ｃ1−Ｃ6−アルキルおよび−（ＣＨ2）ｕ−アリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、‐ＯＲ11c、または−ＮＲ11cＲ12cで互いに独立に１回以上置換されている；
Ｒ5は、水素、メチル、フルオロ、およびクロロを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｒ6は、水素である；
Ｒ7は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、および−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択された置換基である；
Ｒ8は、水素、ハロゲン、シアノ、−（ＣＨ2）ｖＯＲ11e、−（ＣＨ2）ｖＮＲ11eＲ12e、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、−（ＣＨ2）ｖＣ（Ｏ）Ｒ13e、−（ＣＨ2）ｖＣ（Ｏ）ＮＲ11eＲ12eおよび−（ＣＨ2）ｖＳ（Ｏ）2Ｒ11eＲ12eを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択された置換基である；
Ｒ9およびＲ10は、水素である；
Ｒ11c、Ｒ11e、Ｒ11f、Ｒ11g、Ｒ12c、Ｒ12e、およびＲ12fは、互いに独立に、水素、または−（Ｏ）Ｒ13fを表すか、あるいは−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、および−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、Ｒ11、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ11c、Ｒ11d、Ｒ11e、Ｒ11g、Ｒ12、Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12c、Ｒ12d、Ｒ12eの前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、−ＯＲ11f、または−ＮＲ11fＲ12fで互いに独立に１回以上置換されている；さらに、Ｒ11f、Ｒ12fの前記残基は、未置換であるか、あるいは、ハロゲンで１回置換されている、または−ＯＲ11f、または−ＮＲ11fＲ12fで１回以上置換されている；または
Ｒ11cおよびＲ12c、Ｒ11eおよびＲ12e、およびＲ12fおよびＲ12fは、互いに独立に、それらの基が、基−ＮＲ11cＲ12c、−ＮＲ11eＲ12e、および−ＮＲ11fＲ12f中に付着している窒素原子と一緒に、３から７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、−ＮＲ11g、または−Ｏ‐を含む群、好ましくはそれらから成る群の構成要素によって、任意に１回以上、同じように、又は異なるように中断される；
Ｒ13a、Ｒ13eおよびＲ13fは、互いに独立に、水素、ヒドロキシまたは−ＮＲ19Ｒ20を表すか、あるいは、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、または−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択され、前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲンまたはフェニルで互いに独立に１回以上置換されている；
Ｒ19およびＲ20は、互いに独立に、水素、−Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは−（ＣＨ2）2−フェニルを表す；
ｐ、ｑ、およびｚは、互いに独立に０または１の整数を表し、
ｕおよびｖは、互いに独立に０、１、２、３または４の整数を表す、
請求項１から３までのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
前記式中、
ＡおよびＥは、フェニレンである；
Ｇは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9−、−Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−、および−ＮＲ10−を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｙは、−Ｃ1−Ｃ3−アルキレンおよび−Ｃ3−シクロアルキレンを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｒ1は、水素である；
Ｒ2は、水素、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ13aを表す；
Ｒ3は、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、およびフェニルを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｒ4は、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ2）ｕ−アリールおよび−（ＣＨ2）ｕ−ヘテロアリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、‐ＯＲ11c、−ＮＲ11cＲ12c、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13c、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ14cで互いに独立に１回以上置換されている；
Ｒ5は、水素、メチル、フルオロ、およびクロロを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｒ6は、水素である；
Ｒ7は、水素、ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、および−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択された置換基である；
Ｒ8は、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、およびＣ1−Ｃ6−ハロアルコキシを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択された置換基である；
Ｒ9およびＲ10は、水素である；
Ｒ11a、Ｒ11c、Ｒ11e、Ｒ11f、Ｒ11g、Ｒ12c、Ｒ12e、およびＲ12fは、互いに独立に、水素、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ13fを表すか、あるいは−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、および−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、Ｒ11、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ11c、Ｒ11d、Ｒ11e、Ｒ11g、Ｒ12、Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12c、Ｒ12d、Ｒ12eの前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、−ＯＲ11f、または−ＮＲ11fＲ12fで互いに独立に１回以上置換されている；さらに、Ｒ11f、Ｒ12fの前記残基は、未置換であるか、あるいは、ハロゲンで１回置換されているか、あるいはＯＲ11fまたは−ＮＲ11fＲ12fで１回置換されている；または
Ｒ11cおよびＲ12c、Ｒ11eおよびＲ12e、およびＲ12fおよびＲ12fは、互いに独立に、それらの基が、基−ＮＲ11cＲ12c、−ＮＲ11eＲ12e、および−ＮＲ11fＲ12f中に付着している窒素原子と一緒に、３から７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、−ＮＲ11g、または−Ｏ‐を含む群、好ましくはそれらから成る群の構成要素によって、任意に１回以上、同じように、又は異なるように中断される；
Ｒ13a、Ｒ13eおよびＲ13fは、互いに独立に、水素、ヒドロキシまたは−ＮＲ19Ｒ20を表すか、あるいは、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、および−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択され、前記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲンまたはフェニルで互いに独立に１回以上置換されている；
Ｒ14cは、水素、−ＮＲ19aＲ20aまたは−Ｃ1−Ｃ6−アルキルを表し、−Ｃ1−Ｃ6−アルキルは、未置換であるか、あるいはハロゲンまたはフェニルで１回以上置換されている；
Ｒ19、Ｒ19a、Ｒ20およびＲ20aは、互いに独立に、水素、−Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは−（ＣＨ2）2−フェニルを表す；
ｐ、ｑ、およびｚは、互いに独立に０または１の整数を表す；
ｕおよびｖは、互いに独立に０、１、２、３または４の整数を表す、
請求項１から３までのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
前記式中、
ＡおよびＥは、フェニレンである；
Ｇは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9−、−Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｘは、−Ｓ−、または−ＮＲ10−である；
Ｙは、Ｃ3−シクロアルキレンである；
Ｒ1は、水素である；
Ｒ2は、水素、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5を表す；
Ｒ3は、メチルである；
Ｒ4は、−Ｃ1−Ｃ6−アルキルであり、それは未置換であるか、あるいは−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、‐ＯＲ11c、または−ＮＲ11cＲ12cで互いに独立に１回以上置換されている；
Ｒ5は、水素、またはフルオロである；
Ｒ6は、水素である；
Ｒ7は、水素またはハロゲンである；
Ｒ8は、水素、ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ3−アルキルおよびＣ1−Ｃ3−ハロアルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択された置換基である；
Ｒ9およびＲ10は、水素である；
Ｒ11c、Ｒ12cは、互いに独立に、水素または−Ｃ1−Ｃ6−アルキルであるか；または、それらの基が、付着している窒素原子を一緒に、５から６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、−ＮＣＨ3−または−Ｏ−を含む群、好ましくはそれらから成る群の構成要素によって、同じ方法で、または異なる方法で、１回以上任意に中断される；
ｐ、ｑは、０である；
請求項１から５までのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｎ−｛４−［２−（｛４−［（ＲＳ）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］フェニル｝アミノ）−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−ピリミジン−Ｓ−イル）フェニル］−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛４−［２−（｛３−［（ＲＳ）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］フェニル｝アミノ）−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル］−フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（｛４−［（ＲＳ）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］フェニル｝アミノ）−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−ピリミジン−Ｓ−イル］−フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛４−［２−（｛４−［（ＲＳ）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］フェニル｝アミノ）−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−ピリミジン−Ｓ−イル］−フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛４−［２−（｛４−［（ＲＳ）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］フェニル｝アミノ）−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
１−｛４−［２−（｛４−  ［（ＲＳ）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−５−メチルスルホンイミドイル］フェニル｝アミノ）−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−ピリミジン−Ｓ−イル］−フェニル｝−３−［フェニル］ウレア；
１−｛４−［２−（｛４−［（ＲＳ）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］フェニル｝アミノ）−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−ピリミジン−Ｓ−イル］−フェニル｝−３−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレア；
１−｛４−［２−｛｛３−［（ＲＳ）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］フェニル｝アミノ）−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−ピリミジン−Ｓ−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［２−フルオロ−Ｓ−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［２−（｛３−［（ＲＳ）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］フェニル｝アミノ）−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−ピリミジン−Ｓ−イル］フェニル｝−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；
１−｛４−［２−（｛３−［（ＲＳ）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］フェニル｝アミノ）−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−３−［３（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［２−（｛３−［（ＲＳ）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］フェニル｝アミノ）−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−ピリミジン−５−イル］−フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
１−｛４−［２−（｛３−［（ＲＳ）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］フェニル｝アミノ）−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−３−［フェニル］ウレア；
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛４−［２−（｛３−［（ＲＳ）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］フェニル｝アミノ）−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−ピリミジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
１−｛４−［４−｛［（Ｒ）−Ｚ−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−２−（｛３−［（ＲＳ）−Ｎ−（イソプロピルカルバモイル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］フェニル｝アミノ）−ピリミジン−５−イル］フェニル｝−３−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−２−（｛３−［（ＲＳ）−Ｎ（イソプロピルカルバモイル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］フェニル｝アミノ）−ピリミジン−Ｓ−イル］フェニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛４−［４−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−２−（｛３−［（ＲＳ）−Ｎ−（イソプロピルカルバモイル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］フェニル｝アミノ）−ピリミジン−５−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
１−｛４−［２−（｛３−［（ＲＳ）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−５−メチルスルホンイミドイル］フェニル｝アミノ）−４−（メチルスルファニル）ピリミジン−Ｓ−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛４−［２−（｛３−［（ＲＳ）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］フェニル｝アミノ）−４−（メトキシ）−ピリミジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−２−（｛３−［（ＲＳ）−５−メチルスルホンイミドイル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−２−｛［４−（ＲＳ）−（５−メチルスルホンイミドイル）フェニル］アミノ｝−ピリミジン−５−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド；
１−［４−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−２−｛［４−（ＲＳ）−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］アミノ｝−ピリミジン−５−イル）フェニル］−３−フェニルウレア；
１−［４−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−２−｛［４−（ＲＳ）−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］アミノ｝−ピリミジン−５−イル）フェニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレア；
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−２−｛［４−（ＲＳ）−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］アミノ｝−ピリミジン−５−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−［４−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−２−｛［４−（ＲＳ）−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］アミノ｝−ピリミジン−５−イル）−フェニル］ベンゼンスルホンアミド；
１−｛４−［２−（｛３−［（ＲＳ）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］フェニル｝アミノ）−４−｛［２−（ピリミジン−１−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
１−｛４−［４−｛［２−Ｎ，Ｎ−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝２−（｛３−［（ＲＳ）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレア；
１−｛４−［Ｚ−（｛３−［（ＲＳ）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］フェニル｝アミノ）−４−｛［２−（Ｎ−メチル−ピペラジン−４−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレア；
１−｛４−［２−（｛３−［（ＲＳ）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］フェニル｝アミノ）−４−｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［２−フルオロ−５（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレア；
１−｛４−［２−（｛３−［（ＲＳ）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］フェニル｝アミノ）−４−｛［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレア；
１−｛４−［２−（｛３−［（ＲＳ）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］フェニル｝アミノ）−４−（メトキシ）−ピリミジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−２−（｛４−［（ＲＳ）−５−メチルスルホンイミドイル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−｛４−［４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−２−（｛３−［（ＲＳ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；
１−｛４−［２−（｛３−［（ＲＳ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］フェニル｝アミノ）−４−｛［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレア；
１−［４−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−｛［３−（ＲＳ）−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］アミノ｝−ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレア；
１−［２−フルオロ−４−（４−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ｝−２−｛［３−（ＲＳ）−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］アミノ｝−ピリミジン−５−イル）フェニル］−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレア；
１−［２−フルオロ−４−（２−｛［３−（ＲＳ）−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］アミノ｝−４−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−ピリミジン−５−イル）フェニル］−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレア；
２，３−ジクロロ−Ｎ−［４−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−２−｛［３−（ＲＳ）−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］アミノ｝−ピリミジン−５−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド；
１−［４−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−２−｛［３−（ＲＳ）−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］アミノ｝−ピリミジン−５−イル）フェニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−２−｛［３−（ＲＳ）−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］アミノ｝−ピリミジン−５−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
１−［４−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−２−｛［３−（ＲＳ）−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）アミノ｝−ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−フェニルウレア；
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−２−｛［３−（ＲＳ）−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］アミノ｝−ピリミジン−５−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド；
１−［２−フルオロ−４−（２−｛［３−（ＲＳ）−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）アミノ｝−４−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ）−ピリミジン−５−イル）フェニル］−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）ウレア；
１−｛２−フルオロ−４−［２−｛［３−（ＲＳ）−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］アミノ｝−４（メチルチオ）−ピリミジン−５−イル］フェニル｝−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１−［２−フルオロ−４−（４−メトキシ−２−｛（３−（Ｒ５）−（５−メチルスルホンイミドイル）フェニル）アミノ｝ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−メトキシ−２−｛［３−（ＲＳ）−（５−メチルスルホンイミドイル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
１−｛２−フルオロ−４−［２−｛［３−（Ｒ５）−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］アミノ｝−４−（プロピ−２−イン−１−イルアミノ）ピリミジン−５−イル］フェニル｝−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレア；
１−［２−フルオロ−４−（２−｛［３−（ＲＳ）−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］アミノ｝−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−ピリミジン−５−イル）フェニル］−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
１−｛２−フルオロ−４−［４−（メチルアミノ）−２−［３−（ＲＳ）−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］アミノ｝−ピリミジン−５−イル］フェニル｝−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレア；
１−｛４−［４−（ジメチルアミノ）−２−｛［３−（ＲＳ）−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］アミノ｝−ピリミジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレア；
１−｛４−［４−（エチルアミノ）−２−｛［３−（ＲＳ）−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル｝−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレア；
１−［４−（４−［（シアノメチル）−アミノ−Ｚ−｛［３−（ＲＳ）−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］アミノ｝−ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレア；および
１−［２−フルオロ−４−（４−［（２−フリルメチル）アミノ］−２−｛［３−（ＲＳ）−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］アミノ｝−ピリミジン−５−イル）フェニル］−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレア
から成る群から選択される、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１から７までのいずれか１項による化合物を調製する方法であって、
式５の中間体化合物
【化２】
2009542751.tif 000077
を、式６：
【化３】
2009542751.tif 000078
の中間体と反応させて、一般式（Ｉ）：
【化４】
2009542751.tif 000079
（式中、化合物５、６およびＩにおいて用いる場合、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ａ、Ｇ、Ｅ、Ｘ、ｍ、ｐおよびｑは、請求項１から７までのいずれか１項で定義されるとおりである）
の化合物を提供する、方法。
【請求項９】
請求項１から７までのいずれか１項による化合物を調製する方法であって、式Ｉ’の中間体化合物
【化５】
2009542751.tif 000080
を、式１４ａ：
【化６】
2009542751.tif 000081
の中間体と反応させて、一般式（Ｉ）：
【化７】
2009542751.tif 000082
（式中、化合物Ｉ’１４ａおよびＩにおいて用いる場合、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ａ、Ｇ、Ｅ、Ｘ、ｍ、ｐおよびｑは、請求項１から７までのいずれか１項で定義されるとおりであり、化合物１４では、Ｅｌｐｈの定義は、ＨＯＣ（Ｏ）−Ｙ−、ＣｌＳ（Ｏ）2−、またはＯＣＮ−（ここでＹは、請求項１から７までのいずれ１項で定義されたとおりの意味を有する）のようなＧの前駆体として作用するのに適した求電子基である）
の化合物を提供する、方法。
【請求項１０】
請求項１から７までのいずれか１項による化合物を調製する方法であって、式Ｉｂ（式中、ｗは１および２から選択される整数であり、Ｒ4は、−Ｓ−（Ｏ）ｗ−と一緒に遊離基を形成するように選択される、例えばＲ4は、−Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは−（ＣＨ2）ｕ−アリールを表す）の中間体化合物
【化８】
2009542751.tif 000083
を、式７ａ：
【化９】
2009542751.tif 000084
（式中、Ｒ4は、請求項１から７までのいずれか１項で定義されるとおりである）
の中間体と反応させて、一般式（Ｉ）：
【化１０】
2009542751.tif 000085
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ａ、Ｇ、Ｅ、Ｘ、ｍ、ｐおよびｑは、化合物Ｉ、７ａおよびＩにおいて用いる場合、請求項１から７までのいずれか１項で定義されるとおりであり、化合物７ａおよびＩにおいて用いる場合、請求項１から７までのいずれか１項で定義されるとおりである）
の化合物を提供する、方法。
【請求項１１】
請求項１から７のいずれか１項の一般式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、Ｎ−酸化物、溶媒和物、または生体内で加水分解可能なエステル、および医薬的に許容される希釈物または担体を含んで成る医薬組成物。
【請求項１２】
調節不全の血管成長の疾患、または調節不全の血管成長に不随する疾患を治療するための医薬組成物を製造するための請求項１から７のいずれか１項の化合物の使用。
【請求項１３】
前記疾患が、腫瘍および／またはその転移である請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記疾患が、網膜症、他の眼の脈管形成依存性の疾患、関節リウマチ、および脈管形成に伴う他の炎症性疾患である請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
他の眼の脈管形成依存性の疾患が、角膜移植拒絶反応、加齢黄斑変性である請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記疾患が、冠状動脈および末梢血管疾患である請求項１２に記載の使用。
【請求項１７】
前記脈管形成に伴う炎症性疾患が、乾癬、遅延型過敏反応、接触性皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧症、卒中発作および腸の疾患である請求項１４に記載の使用。
【請求項１８】
前記疾患が、腹水、脳腫瘍関連浮腫等の浮腫、高地外傷、低酸素誘発脳浮腫、肺水腫および黄斑浮腫または熱傷および外傷後に付随する浮腫、慢性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、骨吸収、および筋腫、良性の前立腺肥大および創傷治癒のような良性増殖性疾患について、および瘢痕形成の減少についての創傷治癒、損傷を受けた神経の再生の間の瘢痕形成の減少、子宮内膜症、子癇前症、閉経後出血および卵巣過剰刺激である請求項１２に記載の使用。
【請求項１９】
請求１から７のいずれか１項の一般式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することによる、調節不全の脈管腫瘍の疾患、または調節不全の血管増殖を伴う疾患を治療する方法。
【請求項２０】
前記疾患が、腫瘍および／またはその転移である請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記疾患が、網膜症、他の眼の脈管形成依存性の疾患、関節リウマチ、および脈管形成に伴う他の炎症性疾患である請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
他の眼の脈管形成依存性の疾患が、移植拒絶反応、加齢黄斑変性である請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記疾患が、冠状動脈および末梢血管疾患である請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
脈管形成に伴う前記炎症性疾患が、乾癬、遅延型過敏反応、接触性皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧症、卒中発作および腸の疾患である請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記疾患が、腹水、脳腫瘍関連浮腫等の浮腫、高地外傷、低酸素誘発脳浮腫、肺水腫および黄斑浮腫または熱傷および外傷後に付随する浮腫、慢性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、骨吸収、および筋腫、良性の前立腺肥大および創傷治癒のような良性増殖性疾患について、および瘢痕形成の減少についての創傷治癒、損傷を受けた神経の再生の間の瘢痕形成の減少、子宮内膜症、子癇前症、閉経後出血および卵巣過剰刺激である請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
一般式（Ｉｂ）：
【化１１】
2009542751.tif 000086
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ａ、Ｇ、Ｅ、Ｘ、ｍ、ｐおよびｑは、化合物１から６のいずれか１項で定義されるとおりであり、ｗは１および２から選択される整数であり、Ｒ4は、−Ｓ−（Ｏ）ｗ−と一緒に遊離基を形成するように選択される、例えばＲ4は、請求項１から７までのいずれか１項で定義されるとおり、−Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは−（ＣＨ2）ｕ−アリールを表す）
の化合物。
【請求項２７】
請求項１から７のいずれか１項の一般式Ｉの化合物の調製のための請求項８の一般式５の化合物の使用。
【請求項２８】
請求項１から７のいずれか１項の一般式Ｉの化合物の調製のための請求項８の一般式６の化合物の使用。
【請求項２９】
請求項１から７のいずれか１項の一般式Ｉの化合物の調製のための請求項９の一般式Ｉ’の化合物の使用。
【請求項３０】
請求項１から７のいずれか１項の一般式Ｉの化合物の調製のための請求項９の一般式１４ａの化合物の使用。
【請求項３１】
請求項１から７のいずれか１項の一般式Ｉの化合物の調製のための請求項１０の一般式Ｉｂの化合物の使用。
【請求項３２】
請求項１から７のいずれか１項の一般式Ｉの化合物の調製のための請求項１０の一般式７ａの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下の一般式（Ｉ）の置換スルホキシミンおよびその塩に、上記置換スルホキシミンを含む医薬組成物に、上記置換スルホキシミンを調製する方法に、並びにその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
調節不全の血管増殖は、多様な炎症性疾患で、特に乾癬、遅延型過敏症、接触性皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、リウマチ様関節炎および炎症性腸疾患で重要な役割を果たす。異常な血管増殖が、新生血管の眼性疾患（例えば加齢黄斑変性と糖尿病性網膜症）にも関係している。さらに、持続性の血管増殖は、癌発生（非特許文献１）の１つの特徴と認められる。寸法で数ｍｍ3を越えた成長は、腫瘍に酸素および栄養を十分に供給するために、血管の新生成長の誘導に依存している。脈管形成の誘導は、腫瘍が特定の寸法（いわゆる脈管形成スイッチ）を越える必要条件である。癌細胞と腫瘍微小環境との間の複雑なシグナル伝達相互作用ネットワークは、既存の血管系から血管の成長の誘導を引き起こす。血管新生の腫瘍の依存は、癌治療で新しい治療範例につながった（非特許文献２；非特許文献３）。関連したシグナル伝達経路の小分子または抗体によって媒介される阻害によって腫瘍血管新生を遮断することは、拡大している現在利用できる治療選択肢として有望である。心臓血管系の発生は、２つの基本的過程を含む。
【０００３】
胚発生の間に起こるのみである初期の脈管形成過程では、血管芽細胞は続いて原始的血管ネットワークを形成する内皮細胞に分化する。脈管形成と称される後に続く過程は、初期の血管系の再造形と新しい血管の新芽形成を含む（非特許文献４；非特許文献５）。生理学的には、脈管形成は創傷治癒、筋肉の成長、女性周期で、および上に明記される疾患状態で起こる。
【０００４】
血管内皮の成長因子（ＶＥＧＦ）ファミリーの受容体チロシンキナーゼおよびＴｉｅ（免疫グロブリンと上皮成長因子相同ドメインを有するチロシンキナーゼ）受容体チロシンキナーゼが発生上および疾患関連の脈管形成の両方にとって不可欠であることが分かっている（非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８）。
【０００５】
成人において、Ｔｉｅ２受容体チロシンキナーゼは、成人血管系の内皮細胞（ＥＣ）の上で、選択的に発現される（非特許文献９）。免疫組織化学的分析は、脈管形成を受けている成体ラット組織で、Ｔｉｅ２の発現を示した。卵巣の濾胞形成の間、Ｔｉｅ２は発生中の黄体の新生血管で発現される。４つの内因性リガンド、アンギオポエチン１から４までは、１型膜貫通のＴｉｅ２（Ｔｅｋとも称される）受容体について同定される一方で、リガンドがＴｉｅ１受容体のために今までに同定されたものはなかった。様々なアンギオポエチン類のＣ末端のフィブリノゲン様ドメインに対する細胞外Ｔｉｅ２ドメインの結合は、有意に異なる細胞効果に至る。さらに、Ｔｉｅ１とＴｉｅ２受容体との間のヘテロ二量体化は、リガンド結合に影響すると仮定された。
【０００６】
ＥＣの上で発現されるＴｉｅ２に対するＡｎｇ１の結合は、したがって様々な細胞内の情報伝達経路を起動させている受容体の交叉リン酸エステル化とキナーゼ活性化を誘発する。Ｔｉｅ２蛋白の細胞内のＣ末端の尾部は、Ｔｉｅ２シグナル伝達において重要な役割を果たす（非特許文献１０）。リガンド結合に応じて、その阻害性立体構造からＣ−尾部を除去する立体構造変化が誘発され、したがってＣ−尾部で様々なチロシン残基の相互リン酸化によってキナーゼ活性化を可能にし、そしてそれは続いて、下流の媒体を備えているホスホチロシン−結合（ＰＴＢ）部位に対してのドッキング部位として機能する。Ｔｉｅ２のＡｎｇ１活性化によって開始される細胞効果としては、ＥＣアポトーシスの阻害、ＥＣ移動と血管再編成の刺激、炎症性の遺伝子発現の抑制と血管透過性の抑制が挙げられる（非特許文献１１）。ＥＣのＶＥＧＦＶＥＧＦＲシグナル伝達と対照的に、Ｔｉｅ２のＡｎｇ１活性化は、多くの公表された分析設定でＥＣ増殖を刺激しない。
【０００７】
Ｔｉｅ２シグナル伝達の抗アポトーシスの効果は、Ｔｉｅ２  Ｃ−尾部でＹ１１０２にＰＩ３Ｋの調節ｐ８５サブユニットを結合することによって活性化されるＰＩ３Ｋ−Ａｋｔシグナル伝達軸によって主にもたらされることが示された（非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４）。対照的に、遊走の反応は、ＰＩ３Ｋとアダプタ蛋白Ｄｏｋ−Ｒの間で活性化のＴｉｅ２受容体の下流に、クロストークを必要とする。ＰＩ３Ｋに対するそのプレクストリン相同（ｐＨ）ドメインと、そのＰＴＢドメインを経たＴｉｅ２  Ｃ−尾部のＹ１１０８に対する同時の結合の結合を経たＤｏｋ−Ｒの膜局在は、Ｄｏｋ−Ｒ  リン酸化およびＮｃｋとＰａｋ−１とを介した下流の情報伝達にいたる（非特許文献１５；非特許文献１６）。Ｔｉｅ２  Ｃ−尾部のＹ１１０２に対するアダプタ蛋白ＳｈｃＡのＰｌ３Ｋによって媒介される補充は、内皮一酸化窒素シンターゼ（ｅＮＯＳ）、焦点癒着キナーゼ（ＦＡＫ）とＧＴＰ加水分解酵素ＲｈｏＡの活性化とＲａｃ１を含んでいる細胞新芽形成と運動性効果を誘導するとも考えている。Ｔｉｅ２情報伝達の他の下流の媒体は、アダプタ蛋白Ｇｒｂ２を含む、そしてそれはＥｒｋ１／２刺激、ＳＨＰ−２ホスファターゼに介入する。
【０００８】
結論として、細胞生存信号をＥＣに提供することによって、および、血管のＥＣライニングの健全性を維持することによって、Ａｎｇ１によるＴｉｅ２経路の基礎活性化は、静止状態と成体血管系の内皮の完全性を維持すると考えられている（非特許文献１７）。
【０００９】
Ａｎｇ１と対照的に、Ａｎｇ２が高濃度でまたは遷延性月経の間存在しない限り、Ａｎｇ２はＥＣの上でＴｉｅ２を起動させることが可能でない。しかしながら、Ａｎｇ２はＴｉｅ２で形質移入される非内皮細胞で、Ｔｉｅ２アゴニストとして機能する。Ａｎｇ２−Ｔｉｅ２相互作用のこの場面−依存の構造基礎は、現在まで理解されない。
【００１０】
内皮細胞で、しかしながら、Ａｎｇ２はＴｉｅ２拮抗剤として機能して、したがってＡｎｇ１の作用薬の活性を遮断する（非特許文献１８）。Ｔｉｅ２に対するＡｎｇ２結合は、Ａｎｇ１によって媒介されるＴｉｅ２活性化を防止し、そしてそれは、血管不安定化に至り、そして、ＶＥＧＦのような血管新生誘導性の刺激がない場合、血管退行を生じる。Ａｎｇ１が、周皮細胞または平滑筋細胞のような、休止脈管構造での内皮周囲細胞によって広く発現される一方で、Ａｎｇ２発現は、進行中の脈管形成の領域で生ずる。Ａｎｇ２は、ＥＣの原形質で、ウェイベル−パラディ小体で保存され、刺激に応じて迅速な脈管反応を考慮に入れることができる。
【００１１】
Ａｎｇ１およびＡｎｇ２は黄体において発現し、Ａｎｇ２は増殖する血管の先端に局在し、Ａｎｇ１は該先端の後方に散在する。Ａｎｇ２はとりわけ低酸素状態で発現する（非特許文献１９）。Ａｎｇ２は腫瘍血管系で上方制御されて、最も初期の腫瘍マーカーのうちの１つを表す。
低酸素の腫瘍組織で、Ａｎｇ２発現は血管透過性を誘導し、例えば血管新生誘導性ＶＥＧＦの存在下で、脈管形成を誘発する。ＶＥＧＦがＥＣ増殖と血管新芽形成に介入した後、新たに形成された血管の成熟はＡｎｇ１によるＴｉｅ２活性化をさらに必要とする。
したがって、Ｔｉｅ２活性の微妙に均衡を保つことは、血管新生の初期並びに後期段階において、中枢の役割を果たす。これらの所見は、調節不全の血管増殖によって引き起こされるか、あるいは関連した疾患で、抗脈管形成治療のためにＴｉｅ２  ＲＴＫに魅力的な標的を与える。しかしながら、Ｔｉｅ２経路単独を目標とすることが血管新生の有効な遮断薬を獲得するのに十分であるかは示されないままである。特定の疾患または疾患サブタイプで同時にいくつかの脈管形成に関連したシグナル伝達経路を遮断が必要か、より有効な場合がある。
【００１２】
様々な理論が、シグナル伝達事象の下流でＴｉｅ２上のＡｎｇ１およびＡｎｇ２の異なる効果を説明するために述べられた。Ｔｉｅ２外部ドメインに対して構造的に異なる方法でのＡｎｇ１とＡｎｇ２との結合は、細胞内のキナーゼドメインのリガンド特異的構造変化を誘発し、そして様々の細胞効果を説明する可能性があった。しかし、突然変異の研究は、Ａｎｇ１とＡｎｇ２の類似の結合部位に向いている。対照的に、様々な刊行物は、リガンド結合に応じて異なる受容体多量体化状態の基礎としてＡｎｇ１対Ａｎｇ２の異なるオリゴマー形成状態に焦点を合わせた。その四量体または高次構造に存在するＡｎｇ１だけが、ＥＣでＴｉｅ２活性化を開始する一方で、Ａｎｇ２はその自然の状態でホモ二量体として存在することが報告された（非特許文献２０；非特許文献２１；非特許文献２２）。最終的に、追加の細胞特異的な補助受容体によるＡｎｇ１またはＡｎｇ２の特異的な相互作用は、Ｔｉｅ２に対するＡｎｇ１対Ａｎｇ２結合の異なる細胞効果の原因となる可能性があった。インテグリンα５β１とのＡｎｇ１の相互作用は、特定の細胞効果にとって不可欠なことが報告された（非特許文献２３；非特許文献２４）。インテグリンα５β１が構成的にＴｉｅ２と関連させ、Ａｎｇ１についての受容体の結合親和性を増大し、そしてインテグリンα５β１が存在する状況で低いＡｎｇ１エフェクター濃度で下流のシグナル伝達の開始を生じる。Ｔｉｅ２−Ａｎｇ２複合体の最近解析された結晶構造は、しかしながら、オリゴマー形成状態も異なる結合モードも対向した細胞効果を生じないことを示唆する（非特許文献２５）。
【００１３】
Ａｎｇ１−Ｔｉｅ２シグナル伝達は、また、リンパ系の発症で、そして、リンパ維持と新芽形成で役割を果たす（非特許文献２６）。リンパ管形成でのＴｉｅ２およびＶＥＧＦＲ−３シグナル伝達との間の本質的なクロストークは、血管脈管形成でＴｉｅ２−ＫＤＲクロストークに匹敵するようである。
【００１４】
多数の研究は、脈管構造の発生および維持におけるＴｉｅ２シグナル伝達の機能的な有意性を明白に示した。Ｔｉｅ２−／−のトランスジェニックマウスでのＴｉｅ２機能の混乱が、脈管異常の結果として９．５日目と１２．５日目の間で初期胚の死亡率を導く。ｉｅ２−／−胚が正常な血管階層を発生できず、脈管の枝分れと分化の不全を示唆する。Ｔｉｅ２−／−胚の心臓と血管は、ＥＣの裏打ちが減少されたこと、およびＥＣと基礎をなす周皮細胞／平滑筋細胞マトリックスとの間の相互作用が弱められたことを示す。機能的なＡｎｇ１発現を欠いているマウスとＡｎｇ２を過剰発現しているマウスは、Ｔｉｅ２−／−マウスの表現型で暗示する表現型を示す（非特許文献２７）。Ａｎｇ２−／−マウスが、リンパ血管系の成長とパターン構成の重大な欠陥を有し、そして、再構築するのに失敗しない、そして、新生児レンズの硝子様体血管系を消失する（非特許文献２８）。Ａｎｇ１はリンパ性の欠損を救った、しかし、脈管再構築欠損は救済しない。したがって、Ａｎｇ２は、血管系ではＴｉｅ２作動薬として、しかしリンパ血管系を発達させる際にはＴｉｅ２拮抗剤として機能する場合があり、リンパ発達ではＡｎｇ１とＡｎｇ２の冗長な役割を示唆する。
【００１５】
Ｔｉｅ２経路の異常な活性化は、様々な病理学的背景に関係している。
増加したリガンド依存性およびリガンドから独立したＴｉｅ２キナーゼ活性につながっているＴｉｅ２突然変異を活性化することは、受け継がれた静脈奇形を引き起こす（非特許文献２９）。Ｔｉｅ２活性化が増加したことと同様にＡｎｇ１のｍＲＮＡと蛋白濃度が増加したことが、肺高血圧症（ＰＨ）患者で報告された。ＰＨ患者での肺動脈圧が増加したことは、平滑筋細胞で肺小動脈細静脈の範囲が増加されたことから生じる（非特許文献３０）。乾癬でのような、慢性炎症性疾患で、Ｔｉｅ２とリガンドＡｎｇ１とＡｎｇ２は、病変で非常に上方制御されるのに対して、Ｔｉｅ２およびリガンドの発現での重要な減少が、抗乾癬治療において起こる（非特許文献３１）。Ｔｉｅ２発現による疾患の病因の直接連合は、Ｔｉｅ２（非特許文献３２）を過剰発現しているトランスジェニックマウスで、最近示された。これらのマウスにおいて、Ｔｉｅ２の過剰発現は、乾癬様の表現型（例えば上皮性の肥厚、乳頭間隆起およびリンパ球浸潤）を引き起こす。
これらの皮膚異常は，導入遺伝子発現の抑制に応じて完全に解決され、それによって疾患維持と進行のためにＴｉｅ２シグナル伝達に対する完全な依存を例示する。
最近の研究は、炎症の誘導に、Ａｎｇ１／Ａｎｇ２−Ｔｉｅ２シグナル伝達軸の接続を明白に示した（非特許文献３３）。Ｔｉｅ２シグナル伝達経路の阻害は、したがって、炎症性疾患の広範囲な治療に有用であると思われる。
【００１６】
Ｔｉｅ２発現は、ヒト乳癌標本で研究された。そして、Ｔｉｅ２発現は、腫瘍組織でと同様に正常な胸部組織で両方とも血管内皮で見つかった。Ｔｉｅ２−ポジティブ微小血管の比率は、正常な胸部組織と比較すると腫瘍で増加した（非特許文献３４）。しかしながら、内皮Ｔｉｅ２発現の重要な異質性が、種々のヒト癌から臨床検査材料で観察された（非特許文献３５）。対照的に、Ｔｉｅ２とアンギオポエチンが、特定の癌でオートクライン／パラクリン成長ループの強力な存在で指示している人間の結腸直腸の腺癌細胞の原形質で非常に発現されるとわかった（非特許文献３６）。類似のオートクライン／パラクリンＡｎｇ１−Ａｎｇ２−Ｔｉｅ２ループは特定のヒト胃癌細胞株について仮定された  （非特許文献３７）。
【００１７】
Ａｎｇ１−Ｔｉｅ２シグナル伝達軸の関連は、様々な生化学技術で検証された。アンチセンスＲＮＡアプローチによるＡｎｇ１発現の阻害は、異種移植腫瘍の成長が減少したことに結びついた（非特許文献３８；非特許文献３９）。しかしながら、他の研究は、腫瘍モデルでのＡｎｇ１の実験的な過剰発現が、腫瘍成長を減少させたことにつながると報告する（非特許文献４０；非特許文献４１；非特許文献４２）。後の結果は、血管を脈管形成刺激に対して感度を低下させる血管の内膜を安定させるリガンドの能力によって合理化されることができる。過刺激による、または刺激剥奪によるＡｎｇ１Ｔｉｅ２シグナル伝達の動力学的干渉は、類似の表現型にに至る。
【００１８】
阻害性のＴｉｅ２シグナル伝達の薬理学的関連は、様々な非小分子アプローチを適用して試験された。Ｔｉｅ２に対するＡｎｇ１／２結合のペプチド性阻害剤は、生体内モデルでＡｎｇ１によって誘発されたＨＵＶＥＣ遊走と脈管形成誘導を阻害することが示された（非特許文献４３）。腫瘍細胞馴化培地によって誘発される角膜血管新生は、ＶＥＧＦの存在にもかかわらず、組換え型の可溶性のＴｉｅ２受容体（ｓＴｉｅ２）によって阻害された（非特許文献４４；非特許文献４５も参照すること）。アデノウイルスのベクター送達されたｓＴｉｅ２による遺伝子治療は、ネズミ乳癌とネズミ黒色腫の腫瘍成長速度を減じる能力があり、そして、転移形成の減少になった（非特許文献４６）。類似の効果は、関連したｓＴｉｅ２構造物（非特許文献４７）およびＴｅｋ−Ｆｃ構造物（非特許文献４８）で観察された。
【００１９】
アデノウイルス送出抗Ｔｉｅ２細胞内抗体は、腫瘍周囲の投与に応じてヒトカポジ肉腫とヒト結腸癌の成長を阻害することが示された（非特許文献４９）。組織病理学的分析で、治療済み対対照の腫瘍での血管密度の著しい減少が確認された。アデノウイルス送出細胞内抗体によるＫＤＲおよびＴｉｅ２の表現型の同時ノックアウトは、ＫＤＲノックアウト単独よりヒト黒色腫異種移植モデルの有意に高い成長阻止を生じた（非特許文献５０）。同様に、二重特異性Ｔｉｅ２−ＫＤＲ細胞内抗体は、生体外ＥＣ管形成阻害アッセイで、２つの単一特異的な細胞内抗体単独より、活性だった（非特許文献５１）。Ａｎｇ２−遮断抗体とペプチド−Ｆｃ融合蛋白を有する腫瘍担持マウスの組織的治療は、動物のサブセットで、腫瘍の負担の腫瘍鬱血および除去につながった（非特許文献５２）。免疫化アプローチについての最近の報告に関しては、非特許文献５３を参照。
【００２０】
しかしなから、Ｔｉｅ２シグナル伝達に干渉する生化学技術を使用する上記の研究から、類似の表現型がＴｉｅ２キナーゼ活性の小分子阻害剤で観察されるかどうかは、明白でない。定義上キナーゼの小分子阻害剤は、複合酵素群で補助受容体または足場構成要素としてキナーゼだけを含む場合があるものではなく、受容体のキナーゼ活性によってもたらされる細胞効果のものだけを遮断する。これまで、小分子Ｔｉｅ２阻害剤の生体内での薬力学的効果を記載している研究は、まれである（非特許文献５４；非特許文献５５）。それは、Ｔｉｅ２キナーゼの小分子阻害剤が、例えばリガンド抗体、可溶性のおとり受容体または受容体細胞内抗体として脈管形成を阻害する際に有効であるように示されないままである。上記のように、特定の設定では、Ｔｉｅ２シグナル伝達単独の抑制は、十分な血管新生を阻害する効果を誘導するのに十分でない場合がある。様々な脈管形成に関連したシグナル伝達経路の同時抑制は、そのような不十分さを解決する可能性があった。結論として、Ｔｉｅ２キナーゼの小型モキュル（ｍｏｃｕｌｅ）阻害剤のための新規の化学型の必要性が大きい。付加血管新生を阻害する活性の微調整、並びに、例えば溶解性、膜透過性、組織分布および代謝のような薬物動態学的なパラメータは、調節不全の血管増殖によって引き起こされるか、あるいはそれに関連した様々な疾患についての正確な側面の化合物を選択する（ｃｈｏｓｉｎｇ）のを最終的に可能にする。
【００２１】
先行技術
現在まで、血管新生を阻害する活性による少数の治療薬は、癌治療のために承認されている。ＶＥＧＦ中和抗体である、アバスチン（ベバシズマブ）は、ＫＤＲおよびＶＥＧＦＲ１シグナル伝達を遮断し、転移性の結腸直腸癌の第一線の治療のために承認された。小分子多標的キナーゼ阻害剤ネクサバール（ソラフェニブ）は、とりわけＶＥＧＦＲファミリーのメンバーを阻害して、進行性腎細胞癌の治療のために承認された。活性を有する別の多標的キナーゼ阻害剤対ＶＥＧＦＲファミリーのメンバーであるスーテント（スニチニブ）は、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）または進行性腎臓腫瘍を有する患者の治療のためにＦＤＡの承認を得た。脈管形成関連の標的のいくつかの他の小分子阻害剤は、臨床および前臨床開発にある。
【００２２】
アンギオポエチン−標的組換え体Ｆｃ融合蛋白であるＡＭＧ−３８６は、進行性の固形腫瘍を有する患者で、第Ｉ相臨床開発中である。ＡＢＴ−８６９、ＣＥ−２４５６７７、ＧＷ６９７４６５ＡおよびＡ−４２２８８５．８８（ＢＳＦ４６６８９５）を含めたＴｉｅ２に対する活性を有するいくつかの多標的小型分子阻害剤は、癌治療、のために前臨床の評価中である（または、評価中であった）。しかしながら、第１の化合物は、非脈管形成キナーゼおよび腫瘍形成キナーゼを含む他のキナーゼ標的に対してより高い阻害活性を保有することが報告された。したがって、この薬剤は、単に血管新生を阻害する薬剤であるとは考慮されず、非癌病へのその適用性は示されないままである。
【００２３】
ピリミジンおよびそれらの誘導体は、多様な疾患のための治療薬としばしば見なされた。様々な最近公開された特許出願は、例えば、ＣＤＫ阻害剤としての使用のために特許文献１および特許文献２で、ＣＤＫとオーロラＡキナーゼ阻害剤としての使用のために特許文献３で、Ｓｙｋキナーゼ阻害剤としての使用のために特許文献４で、ＺＡＰ−７０および／またはＳｙｋまたはＦＡＫキナーゼ阻害剤としての使用のために特許文献５で、ＰＬＫ阻害剤としての使用のために特許文献６で、ＺＡＰ−７０および／またはＳｙｋキナーゼ阻害剤として特許文献７で、そして、Ａｌｋ阻害剤として特許文献８でそれらの使用をプロテインキナーゼの阻害剤と評する。
【００２４】
より詳しくは、特定の２，４−ジアミノ置換ピリミジン誘導体は、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）および／またはＴｉｅ２キナーゼ、例えばベンズイミダゾール置換２，４−ジアミノピリミジン（特許文献９）またはビス−２，４−アニリノ−ピリミジン（特許文献１０）のような、脈管形成に関係するプロテインキナーゼの阻害剤として開示された。
【００２５】
二環式の構造へのピリミジンの取り込みは、Ｔｉｅ２ＩＶＥＧＦＲ−２二重阻害活性（特許文献１１）を有する化合物を提供することが報告された。ピリミジンが大環状の環システムの部分を構成するピリミジン誘導体は、ＣＤＫｓおよび／またはＶＥＧＦＲｓ（特許文献１２）の、またはそれぞれ、ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ５（特許文献１３）の阻害剤であると報告された。ごく最近、ピリミジンを含んでいる大環は、Ｔｉｅ２（特許文献１４および特許文献１５（特許文献１６および特許文献１７））の阻害剤として開示された。スルホキシミン置換ピリミジンは、ＣＤＫおよびＶＥＧＦＲの強力な阻害剤（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）として、ごく最近開示された（特許文献１８）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２６】
【特許文献１】ＷＯ  ２００１０６４６５４号公報
【特許文献２】ＷＯ  ２００２０９６８８８号公報
【特許文献３】ＷＯ  ２００３０３２９９７号公報
【特許文献４】ＷＯ  ２００３０６３７９４号公報
【特許文献５】ＷＯ  ２００３０７８４０４号公報
【特許文献６】ＷＯ  ２００４０７４２４４号公報
【特許文献７】ＷＯ  ２００５０２６１５８号公報
【特許文献８】ＷＯ  ２００５０２６１３０号公報
【特許文献９】ＷＯ  ２００３０７４５１５号公報
【特許文献１０】ＷＯ  ２００３０６６６０１号公報
【特許文献１１】ＷＯ  ２００３０２２５８２号公報
【特許文献１２】ＷＯ  ２００４０２６８８１号公報
【特許文献１３】ＷＯ  ２００４０７８６８２号公報
【特許文献１４】ＷＯ  ２００６０６６９５６号公報
【特許文献１５】ＷＯ  ２００６０６６９５７号公報
【特許文献１６】ＥＰ  １６７４４６９号公報
【特許文献１７】ＥＰ  １６７４４７０号公報
【特許文献１８】ＷＯ  ２００５０３７８００号公報
【非特許文献】
【００２７】
【非特許文献１】Ｈａｎａｈａｎ（Ｄ．）；、Ｗｅｉｎｂｅｒｇ、Ｒ．Ａ．Ｃｅｌｌ  ２０００、１００、５７
【非特許文献２】Ｆｅｒｒａｒａら、Ｎａｔｕｒｅ  ２００５，４３８，９６７
【非特許文献３】Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ  Ｎａｔｕｒｅ  ２００５，４３８，９３２
【非特許文献４】Ｒｉｓａｕ，Ｗ．Ｎａｔｕｒｅ  １９９７，３８６，６７１；
【非特許文献５】Ｊａｉｎ，Ｒ．Ｋ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００３，５  ９，６８５
【非特許文献６】Ｆｅｒｒａｒａら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００３，９，６６９；
【非特許文献７】Ｄｕｍｏｎｔら、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１９９４，８，１８９７；
【非特許文献８】Ｓａｔｏら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９５，３７６，７０
【非特許文献９】Ｓｃｈｌａｅｇｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９７，９４，３０５８
【非特許文献１０】Ｓｈｅｗｃｈｕｋら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ２０００，８，１１０５
【非特許文献１１】Ｂｒｉｎｄｌｅら、Ｃｉｔｅ．Ｒｅｓ．２００６，９８，１０１４
【非特許文献１２】ＤｅＢｕｓｋら、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．２００４，２９８，１６７
【非特許文献１３】Ｐａｐａｐｅｔｒｏｐｏｕｌｏｓら、Ｊ．ＢｉｏＩ．Ｃｈｅｒｎ．２０００，２７５，９１０２
【非特許文献１４】Ｋｉｍら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．２０００，８６，２４
【非特許文献１５】Ｊｏｎｅｓら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ＢｉｏＩ．２００３，２３，２６５８
【非特許文献１６】Ｍａｓｔｅｒら、ＥＭＢＯ  Ｊ．２００１，２０，５９１９
【非特許文献１７】Ｐｅｔｅｒｓら、Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．２００４，５９，５１
【非特許文献１８】Ｍａｉｓｏｎ  ｐｉｅｒｒｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９７，２７７，５５
【非特許文献１９】Ｐｉｃｈｉｕｌｅ  ｅｔ  ａｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００４，２７９，１２１７１
【非特許文献２０】Ｋｉｍら、Ｊ．Ｂｉｏｔ．Ｃｈｅｒｎ．２００５，２８０，２０１２６
【非特許文献２１】Ｄａｖｉｓら、Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃ．Ｂｉｏｔ．２００３，１０，１０  ３８
【非特許文献２２】Ｂａｒｔｏｎら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ２００５，１３，８２５
【非特許文献２３】Ｃａｒｌｓｏｎら、Ｊ．Ｂｉｏｔ．Ｃｈｅｒｎ．２００１，２７６，２６５１６
【非特許文献２４】Ｄａｌｌａｂｒｉｄａら、Ｃｉｒｃ，Ｒｅｓ．２００５，９６，ｅ８
【非特許文献２５】Ｂａｒｔｏｎら、Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃ．Ｍｏｔ．Ｂｉｏｔ．２００６，１３，５２４
【非特許文献２６】Ｔａｍｍｅｌａら、Ｂｔｏｏｄ  ２５  ２００５，１０５，４６４２
【非特許文献２７】Ｓｕｒｉら、Ｃｅｌｌ  １９９６，８７，１１７１
【非特許文献２８】Ｇａｌｅら、Ｄｅｖ．Ｃｅｌｌ  ２００２，３，４１１
【非特許文献２９】Ｖｉｋｋｕｌａら、Ｃｅｌｌ  １９９６，８７，１１８１
【非特許文献３０】Ｓｕｌｌｉｖａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００３，１００，１２３３１
【非特許文献３１】Ｋｕｒｏｄａら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００１，１１６，７１３
【非特許文献３２】Ｖｏｓｋａｓら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００５、１６６、８４３
【非特許文献３３】Ｆｉｅｄｌｅｒら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００６，１２，３５
【非特許文献３４】Ｐｅｔｅｒｓら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｅ．１９９８，７７，５１
【非特許文献３５】Ｆａｔｈｅｒｓら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈ．２００５，１６７，１７５３
【非特許文献３６】Ｎａｋａｙａｍａら、Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００５，１１，９６４
【非特許文献３７】Ｗａｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２００５，３３７，３８６
【非特許文献３８】Ｓｈｉｍら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｅ．２００１，９４，６
【非特許文献３９】Ｓｈｉｍら、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００２，２７９，２９９
【非特許文献４０】Ｈａｙｅｓら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｅ．２０００，８３，１１５４；
【非特許文献４１】Ｈａｗｉｇｈｏｒｓｔら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００２，１６０，１３８１；
【非特許文献４２】Ｓｔｏｅｌｔｚｉｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３，６３，３３７０
【非特許文献４３】Ｔｏｕｒｎａｉｒｅら、ＥＭＢＯ  Ｒｅｐ．００５，５，１
【非特許文献４４】Ｌｉｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９７，１００，２０７２；
【非特許文献４５】Ｓｉｎｇｈら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２００５，３３２，１９４
【非特許文献４６】Ｌｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９８，９５，８８２９
【非特許文献４７】Ｓｉｅｍｅｉｓｔｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９９，５９，３１８５
【非特許文献４８】Ｆａｔｈｅｒｓら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈ．２００５，１６７，１７５３
【非特許文献４９】Ｐｏｐｋｏｖら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００５，６５，９７２
【非特許文献５０】Ｊｅｎｄｒｅｙｋｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００５，１０２，８２９３
【非特許文献５１】Ｊｅｎｄｒｅｙｋｏら、Ｊ．ＢｉｏＩ．Ｃｈｅｍ．２００３，２７８，４７８１２
【非特許文献５２】Ｏｌｉｎｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２５  ２００４，６，５０７
【非特許文献５３】Ｌｕｏら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００６，１２，１８１３
【非特許文献５４】Ｓｃｈａｒｐｆｅｎｅｃｋｅｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．２００５，１１８，７７１
【非特許文献５５】Ｊ．Ｍ．Ｃｈｅｎ，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｈｉｇｈ  Ｓｐｅｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  −  Ｔｈｅ  Ｔｉｅ−２  ｓｔｏｒｙ；  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ｈｅｌｄ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｃｅｎｔｅｎｎｉａｌ  ＡＡＣＲ，Ａｐｒｉｌ  ２００７，Ｌｏｓ  Ａｎｇｅｌｅｓ，Ｕ．Ｓ．Ａ．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
解決すべき技術的問題
脈管形成に関与するＴｉｅ２および他のキナーゼの種々の阻害剤が、知られているという事実にもかかわらず、
活性および／または効率が改善されたこと、
個々の治療上の必要性による有益なキナーゼ選択性プロファイル、
副作用の低い強度、または（細胞）毒素が減じられたことのようないくつかの所望でない副作用のような副作用影響プロフィルが改善されたこと、
物理化学的特性が改善され、例えば用量減少、またはより容易な用量投与計画を可能にすること、
例えば短い合成経路または容易な精製によって原薬の製造が容易なこと、
のような、先行技術から知られる化合物を越えて１つ以上の利点を供する腫瘍学および／または非腫瘍疾患の治療のために使用されるべき新規化学型のＴｉｅ２キナーゼ阻害剤について十分に認識される必要性が残されたままである。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
本発明の説明
驚くべきことに、上で述べられる新しい技術的問題が、内皮細胞特異的な受容体チロシンキナーゼＴｉｅ２の強力な阻害剤に新しい化学型を提供することによって発明者によって予想外の方法で解決されたことが分かっている。
強力なＴｉｅ２阻害剤であることに加えて、本発明の化合物が、ＣＤＫ２の阻害薬としては効力が有意に低いことが驚くべきことにわかった。
【００３０】
したがって、本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2009542751.tif 000003
（式中、
ＡおよびＥは、同じであるかまたは異なっており、互いに独立に、フェニレンおよび５員または６員ヘテロアリーレンから成る群から選択される；
Ｇは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9−、−Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ10−を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｙは、Ｃ1−Ｃ6−アルキレンおよび−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキレンを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｒ1は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−（ＣＨ2）ｎＯＲ11、−（ＣＨ2）ｎＮＲ11Ｒ12、−（ＣＨ2）ｎＣ（Ｏ）Ｒ13、−（ＣＨ2）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ13、−（ＣＨ2）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒl2、−（ＣＨ2）ｎＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ14、および−（ＣＨ2）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｒ2は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13a、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ14aまたは−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）ｒ−Ｓｉ（Ｒ15Ｒ16Ｒ17）を表すか、あるいは−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ2）5−アリール、および−（ＣＨ2）5−ヘテロアリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＯＲ11a、−ＮＲ11aＲ12a、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13a、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ14aで互いに独立に１回以上置換されている；
Ｒ3は、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−（ＣＨ2）ｔ−アリール、および−（ＣＨ2）ｔ−ヘテロアリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＯＲ11b、−ＮＲ11bＲ12b、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13b、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ14bで互いに独立に１回以上置換されている；
Ｒ4は、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ2）ｕ−アリールおよび−（ＣＨ2）ｕ−ヘテロアリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、‐ＯＲ11c、−ＮＲ11cＲ12c、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13c、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ14cで互いに独立に１回以上置換されている；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＯＲ11d、−ＮＲ11dＲ12d、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、および−Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボニルを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｒ6は、水素または−Ｃ1−Ｃ6−アルキルである；
Ｒ7、Ｒ8は、同じであるか、あるいは異なっており、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ2）ｖＯＲ11e、−（ＣＨ2）ｖＮＲ11eＲ12e、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、−Ｃl−Ｃ6−アルキルチオ、−（ＣＨ2）ｖＣ（Ｏ）Ｒ13e、−（ＣＨ2）ｖＣ（Ｏ）ＮＲ11eＲ12e、および−（ＣＨ2）ｖＳ（Ｏ）2ＮＲ11eＲ12eを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択される；
Ｒ9およびＲ10は、同じであるか、あるいは異なっており、水素および−Ｃ1−Ｃ6−アルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択される；
Ｒ11、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ11c、Ｒ11d、Ｒ11e、Ｒ11f、Ｒ11g、Ｒ12、Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12c、Ｒ12d、Ｒ12e、Ｒ12fは、互いに独立に、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13f、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ14fを表すか、あるいは−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ2）ｘ−アリールおよび−（ＣＨ2）ｘ−ヘテロアリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、Ｒ11、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ11c、Ｒ11d、Ｒ11e、Ｒ11g、Ｒ12、Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12c、Ｒ12d、Ｒ12eの上記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＯＲ11f、−ＮＲ11fＲ12f、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ18、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18Ｒ18a、または−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ18Ｒl8aで互いに独立に１回以上置換されている；さらに、Ｒ11f、Ｒ12fの残基は、未置換であるか、あるいは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ18、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18Ｒ18a、または−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ18Ｒl8aで互いに独立に１回以上置換されている；または−ＯＲ11fまたは−ＮＲ11fＲ12fで１回以上置換されている；または
Ｒ11およびＲ12、Ｒ11aおよびＲ12a、Ｒ11bおよびＲ12b、Ｒ11cおよびＲ12c、Ｒ11dおよびＲ12d、Ｒ11eおよびＲ12e、およびＲ12fおよびＲ12fは、互いに独立に、それらの基が、基−ＮＲ11Ｒ12、−ＮＲ11aＲ12a、−ＮＲ11bＲ12b、−ＮＲ11cＲ12c、−ＮＲ11dＲ12d、−ＮＲ11eＲ12e、および−ＮＲ11fＲ12f中に付着している窒素原子と一緒に、３から１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、−ＮＲ11g、−Ｏ‐、−Ｓ‐、‐Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）2−を含む群、好ましくはそれらから成る群の構成要素によって、任意に１回以上、同じように、又は異なるように中断され、そして、任意に、１つ以上の二重結合を含む；
Ｒ13、Ｒ13a、Ｒ13b、Ｒ13c、Ｒ13eおよびＲ13fは、互いに独立に、水素、ヒドロキシまたはＮＲ19Ｒ20を表すか、あるいは−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、および−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1‐Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで互いに独立に１回以上置換されており、ここでアリールまたはヘテロアリールは、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシで１回以上置換されている；
Ｒ14、Ｒ14a、Ｒ14b、Ｒ14cおよびＲ14fは、互いに独立に、水素または−ＮＲ19aＲ20aを表すか、あるいは−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキルおよび−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで１回以上置換されており、ここでアリールまたはヘテロアリールは、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシで１回以上置換されている；
Ｒ15、Ｒ16、およびＲ17は、互いに独立に−Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたはフェニルを表す；
Ｒ18およびＲ18aは、互いに独立に水素を表すか、あるいは‐Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ2）ｙ−アリール、および−（ＣＨ2）ｙ−ヘテロアリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、または−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキルで互いに独立に１回以上置換されるか；または
Ｒ18およびＲ18aは、それが付着される窒素原子とともに、３員から１０員までのヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキルの炭素骨格は、−ＮＲ11g、−Ｏ‐、−Ｓ‐、‐Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）2−を含む群、好ましくはそれらから成る群の構成要素によって、
任意に１回以上、同じように、又は異なるように中断され、任意に１つ以上の二重結合を含む；
Ｒ19、Ｒ19a、Ｒ20、およびＲ20aは、互いに独立に、水素、−Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは−（ＣＨ2）2−フェニルを表す；
ｍおよびｒは、互いに独立に１または２の整数を表す；
ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｘ、ｙおよびｚは、互いに独立に０、１、２、３または４の整数を表し、
ｍが２の整数を表すとき、該置換基Ｒ1は、互いに独立である）
の化合物：または塩、Ｎ−酸化物、溶媒和物またはその生体内で加水分解性のエステルに関する。
【００３１】
好ましい実施形態によって、本発明は、ＡおよびＥは、同じであるかまたは異なっており、互いに独立に、フェニレンおよび５員−または６員のヘテロアリーレンから成る群から選択される；
Ｇは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9−、−Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−、および−ＮＲ10−を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｙは、−Ｃ1−Ｃ6−アルキレンおよび−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキレンを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｒ1は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−（ＣＨ2）ｎＯＲ11、−（ＣＨ2）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ13、−（ＣＨ2）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒl2、および−（ＣＨ2）ｎＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ14を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｒ2は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13a、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ14aまたは−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）ｒ−Ｓｉ（Ｒ15Ｒ16Ｒ17）を表すか、あるいは−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、および−（ＣＨ2）5−アリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＯＲ11a、−ＮＲ11aＲ12a、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13a、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ14aで互いに独立に１回以上置換されている；
Ｒ3は、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、および−（ＣＨ2）ｔ−アリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＯＲ11b、−ＮＲ11bＲ12b、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13b、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ14bで互いに独立に１回以上置換されている；
Ｒ4は、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ2）ｕ−アリールおよび−（ＣＨ2）ｕ−ヘテロアリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、‐ＯＲ11c、−ＮＲ11cＲ12c、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13c、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ14cで互いに独立に１回以上置換されている；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＯＲ11d、および−ＮＲ11dＲ12dを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｒ6は、水素または−Ｃ1−Ｃ6−アルキルである；
Ｒ7、Ｒ8は、同じであるか、あるいは異なっており、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ2）ｖＯＲ11e、−（ＣＨ2）ｖＮＲ11eＲ12e、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、−Ｃl−Ｃ6−アルキルチオ，−（ＣＨ2）ｖＣ（Ｏ）Ｒ13e、−（ＣＨ2）ｖＣ（Ｏ）ＮＲ11eＲ12e、および−（ＣＨ2）ｖＳ（Ｏ）2ＮＲ11eＲ12eを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択される；
Ｒ9およびＲ10は、同じであるか、あるいは異なっており、水素および−Ｃ1−Ｃ6−アルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択される；
Ｒ11、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ11c、Ｒ11d、Ｒ11e、Ｒ11f、Ｒ11g、Ｒ12、Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12c、Ｒ12d、Ｒ12e、Ｒ12fは、互いに独立に、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13f、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ14fを表すか、あるいは−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ2）ｘ−アリールおよび−（ＣＨ2）ｘ−ヘテロアリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、Ｒ11、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ11c、Ｒ11d、Ｒ11e、Ｒ11g、Ｒ12、Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12c、Ｒ12d、Ｒ12eの該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＯＲ11f、−ＮＲ11fＲ12f、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ18、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18Ｒ18a、または−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ18Ｒl8aで互いに独立に１回以上置換されている；さらに、Ｒ11f、Ｒ12fの残基は、未置換であるか、あるいは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ18、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18Ｒ18a、または−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ18Ｒl8aで互いに独立に１回以上置換されている；または−ＯＲ11fまたは−ＮＲ11fＲ12fで１回以上置換されている；または
Ｒ11およびＲ12、Ｒ11aおよびＲ12a、Ｒ11bおよびＲ12b、Ｒ11cおよびＲ12c、Ｒ11dおよびＲ12d、Ｒ11eおよびＲ12e、およびＲ12fおよびＲ12fは、互いに独立に、それらの基が、基−ＮＲ11Ｒ12、−ＮＲ11aＲ12a、−ＮＲ11bＲ12b、−ＮＲ11cＲ12c、−ＮＲ11dＲ12d、−ＮＲ11eＲ12e、および−ＮＲ11fＲ12f中に付着している窒素原子と一緒に、３から１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、−ＮＲ11g、−Ｏ‐、−Ｓ‐、‐Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）2−を含む群、好ましくはそれらから成る群の構成要素によって、任意に１回以上、同じように、又は異なるように中断され、そして、任意に、１つ以上の二重結合を含む；
Ｒ13、Ｒ13a、Ｒ13b、Ｒ13c、Ｒ13eおよびＲ13fは、互いに独立に、水素、ヒドロキシまたは−ＮＲ19Ｒ20を表すか、あるいは、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、および−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1‐Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで互いに独立に１回以上置換されており、ここでアリールまたはヘテロアリールは、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシで１回以上置換されている；
Ｒ14、Ｒ14a、Ｒ14b、Ｒ14cおよびＲ14fは、互いに独立に、水素または−ＮＲ19aＲ20aを表すか、あるいは−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキルおよび−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで１回以上置換されており、ここでアリールまたはヘテロアリールは、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシで１回以上置換されている；
Ｒ15、Ｒ16、およびＲ17は、互いに独立に−Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたはフェニルを表す；
Ｒ18およびＲ18aは、互いに独立に水素を表すか、あるいは‐Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ2）ｙ−アリール、および−（ＣＨ2）ｙ−ヘテロアリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、または−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキルで１回以上置換されるか；または
Ｒ18およびＲ18aは、それが付着される窒素原子とともに、３員から１０員までのヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキルの炭素骨格は、−ＮＲ11g、−Ｏ‐、−Ｓ‐、‐Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）2−を含む群、好ましくはそれらから成る群の構成要素によって、
任意に１回以上、同じように、又は異なるように中断され、都合により１つ以上の二重結合を含む；
Ｒ19、Ｒ19a、Ｒ20、およびＲ20aは、互いに独立に、水素、−Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは−（ＣＨ2）z−フェニルを表す；
ｓおよびｔは、互いに独立に０、１または２の整数を表し、
ｎは、０または１の整数を表し、
ｐ、ｑ、ｕ、ｖ、ｘ、ｙおよびｚは、互いに独立に０、１、２、３または４の整数を表し、
ｍが２の整数を表すとき、該置換基Ｒ1は、互いに独立である
上記一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３２】
好ましい実施形態によって、本発明は、Ａは、フェニレンである；
Ｅは、フェニレンおよび５員または６員のヘテロアリーレンから成る群から選択される；
Ｇは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9−、−Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−、および−ＮＲ10−を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｙは、−Ｃ1−Ｃ6−アルキレンおよび−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキレンを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｒ1は、水素である；
Ｒ2は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13aを表すか、あるいは−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、および−（ＣＨ2）5−アリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＯＲ11a、−ＮＲ11aＲ12a、または−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキルで各々から独立に１回以上置換されている；
Ｒ3は、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、および−（ＣＨ2）ｔ−アリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＯＲ11b、−ＮＲ11bＲ12b、または−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキルで互いに独立に１回以上置換されている；
Ｒ4は、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ2）ｕ−アリールおよび−（ＣＨ2）ｕ−ヘテロアリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、‐ＯＲ11c、−ＮＲ11cＲ12c、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13c、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ14cで互いに独立に１回以上置換されている；
Ｒ5は、水素、メチル、フルオロ、およびクロロを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｒ6は、水素またはメチルである；
Ｒ7、Ｒ8は、同じであるか、あるいは異なっており、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ2）ｖＯＲ11e、−（ＣＨ2）ｖＮＲ11eＲ12e、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、−Ｃl−Ｃ6−アルキルチオ，−（ＣＨ2）ｖＣ（Ｏ）Ｒ13e、−（ＣＨ2）ｖＣ（Ｏ）ＮＲ11eＲ12e、および−（ＣＨ2）ｖＳ（Ｏ）2ＮＲ11eＲ12eを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択される；
Ｒ9は、水素またはメチルである；
Ｒ10は、水素である；
Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ11c、Ｒ11e、Ｒ11f、Ｒ11g、Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12c、Ｒ12e、Ｒ12fは、互いに独立に、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13f、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ14fを表すか、あるいは−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、および−（ＣＨ2）ｘ−アリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、Ｒ11、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ11c、Ｒ11d、Ｒ11e、Ｒ11g、Ｒ12、Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12c、Ｒ12d、Ｒ12eの上記残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＯＲ11f、−ＮＲ11fＲ12f、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシで互いに独立に１回以上置換されている；さらに、Ｒ11f、Ｒ12fの残基は、未置換であるか、あるいは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシで互いに独立に１回以上置換されている；または−ＯＲ11fまたは−ＮＲ11fＲ12fで１回以上置換されている；または
Ｒ11aおよびＲ12a、Ｒ11bおよびＲ12b、Ｒ11cおよびＲ12c、Ｒ11eおよびＲ12e、およびＲ12fおよびＲ12fは、互いに独立に、それらの基が、基−ＮＲ11aＲ12a、−ＮＲ11bＲ12b、−ＮＲ11cＲ12c、−ＮＲ11eＲ12e、および−ＮＲ11fＲ12f中に付着している窒素原子と一緒に、３から１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、−ＮＲ11g、または−Ｏ‐を含む群、好ましくはそれらから成る群の構成要素によって、任意に１回以上、同じように、又は異なるように中断される；
Ｒ13a、Ｒ13c、Ｒ13eおよびＲ13fは、互いに独立に、水素、ヒドロキシまたは−ＮＲ19Ｒ20を表すか、あるいは、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、および−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1‐Ｃ6−アルキル、またはアリールで互いに独立に１回以上置換されており、ここでアリールは、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシで１回以上置換されている；
Ｒ14cおよびＲ14fは、互いに独立に、水素または−ＮＲ19aＲ20aを表すか、あるいは−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキルおよび−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、またはアリールで１回以上置換されており、ここでアリールは、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシで１回以上置換されている；
Ｒ19、Ｒ19a、Ｒ20、およびＲ20aは、互いに独立に、水素、−Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは−（ＣＨ2）2−フェニルを表す；
ｍは、１または２の整数を表す；
ｒは、２の整数を表す；
ｓ、ｔおよびｘは、互いに独立に０、１または２の整数を表し、
ｐ、ｑ、ｕ、およびｖは、互いに独立に０、１、２、３または４の整数を表し、
ｚは、０または１の整数を表す
上記一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３３】
さらに特に好ましい実施形態によって、本発明は、ＡおよびＥは、フェニレンである；
Ｇは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9−、−Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−、および−ＮＲ10−を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｙは、−Ｃ1−Ｃ3−アルキレンおよび−Ｃ3−シクロアルキレンを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｒ1は、水素である；
Ｒ2は、水素、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ13aを表す；
Ｒ3は、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、およびフェニルを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｒ4は、−Ｃ1−Ｃ6−アルキルおよび−（ＣＨ2）ｕ−アリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、‐ＯＲ11c、または−ＮＲ11cＲ12cで互いに独立に１回以上置換されている；
Ｒ5は、水素、メチル、フルオロ、およびクロロを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｒ6は、水素である；
Ｒ7は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、および−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択された置換基である；
Ｒ8は、水素、ハロゲン、シアノ、−（ＣＨ2）ｖＯＲ11e、−（ＣＨ2）ｖＮＲ11eＲ12e、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、−（ＣＨ2）ｖＣ（Ｏ）Ｒ13e、−（ＣＨ2）ｖＣ（Ｏ）ＮＲ11eＲ12eおよび−（ＣＨ2）ｖＳ（Ｏ）2Ｒ11eＲ12eを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択された置換基である；
Ｒ9およびＲ10は、水素である；
Ｒ11c、Ｒ11e、Ｒ11f、Ｒ11g、Ｒ12c、Ｒ12e、およびＲ12fは、互いに独立に、水素、または−（Ｏ）Ｒ13fを表すか、あるいは−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、および−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、Ｒ11、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ11c、Ｒ11d、Ｒ11e、Ｒ11g、Ｒ12、Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12c、Ｒ12d、Ｒ12eの該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、−ＯＲ11f、または−ＮＲ11fＲ12fで互いに独立に１回以上置換されている；さらに、Ｒ11f、Ｒ12fの該残基は、未置換であるか、あるいは、ハロゲンで１回置換されている、または−ＯＲ11f、または−ＮＲ11fＲ12fで１回以上置換されている；または
Ｒ11cおよびＲ12c、Ｒ11eおよびＲ12e、およびＲ12fおよびＲ12fは、互いに独立に、それらの基が、基−ＮＲ11cＲ12c、−ＮＲ11eＲ12e、および−ＮＲ11fＲ12f中に付着している窒素原子と一緒に、３から７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、−ＮＲ11g、または−Ｏ‐を含む群、好ましくはそれらから成る群の構成要素によって、任意に１回以上、同じように、又は異なるように中断される；
Ｒ13a、Ｒ13eおよびＲ13fは、互いに独立に、水素、ヒドロキシまたは−ＮＲ19Ｒ20を表すか、あるいは、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、または−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲンまたはフェニルで互いに独立に１回以上置換されている；
Ｒ19およびＲ20は、互いに独立に、水素、−Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは−（ＣＨ2）2−フェニルを表す；
ｐ、ｑ、およびｚは、互いに独立に０または１の整数を表し、
ｕおよびｖは、互いに独立に０、１、２、３または４の整数を表す
上の一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３４】
変種によって、本発明は、ＡおよびＥは、フェニレンである；
Ｇは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9−、−Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｘは、−Ｏ−，−Ｓ−、および−ＮＲ10−を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｙは、−Ｃ1−Ｃ3−アルキレンおよび−Ｃ3−シクロアルキレンを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｒ1は、水素である；
Ｒ2は、水素、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ13aを表す；
Ｒ3は、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、およびフェニルを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｒ4は、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ2）ｕ−アリールおよび−（ＣＨ2）ｕ−ヘテロアリールを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、‐ＯＲ11c、−ＮＲ11cＲ12c、−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13c、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ14cで互いに独立に１回以上置換されている；
Ｒ5は、水素、メチル、フルオロ、およびクロロを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｒ6は、水素である；
Ｒ7は、水素、ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、および−Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択された置換基である；
Ｒ8は、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、およびＣ1−Ｃ6−ハロアルコキシを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択された置換基である；
Ｒ9およびＲ10は、水素である；
Ｒ11a、Ｒ11c、Ｒ11e、Ｒ11f、Ｒ11g、Ｒ12c、Ｒ12e、およびＲ12fは、互いに独立に、水素、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ13fを表すか、あるいは−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、および−Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択され、Ｒ11、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ11c、Ｒ11d、Ｒ11e、Ｒ11g、Ｒ12、Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ12c、Ｒ12d、Ｒ12eの該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、−ＯＲ11f、または−ＮＲ11fＲ12fで互いに独立に１回以上置換されている；さらに、Ｒ11f、Ｒ12fの該残基は、未置換であるか、あるいは、ハロゲンで１回置換されているか、あるいはＯＲ11fまたは−ＮＲ11fＲ12fで１回置換されている；または
Ｒ11cおよびＲ12c、Ｒ11eおよびＲ12e、およびＲ12fおよびＲ12fは、互いに独立に、それらの基が、基−ＮＲ11cＲ12c、−ＮＲ11eＲ12e、および−ＮＲ11fＲ12f中に付着している窒素原子と一緒に、３から７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、−ＮＲ11g、または−Ｏ‐を含む群、好ましくはそれらから成る群の構成要素によって、任意に１回以上、同じように、又は異なるように中断される；
Ｒ13a、Ｒ13eおよびＲ13fは、互いに独立に、水素、ヒドロキシまたは−ＮＲ19Ｒ20を表すか、あるいは、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、および−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシを含む群、好ましくはそれらから成る群から互いに独立に選択され、該残基は、未置換であるか、あるいはハロゲンまたはフェニルで互いに独立に１回以上置換されている；
Ｒ14cは、水素、−ＮＲ19aＲ20aまたは−Ｃ1−Ｃ6−アルキルを表し、−Ｃ1−Ｃ6−アルキルは、未置換であるか、あるいはハロゲンまたはフェニルで１回以上置換されている；
Ｒ19、Ｒ19a、Ｒ20およびＲ20aは、互いに独立に、水素、−Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは−（ＣＨ2）2−フェニルを表す；
ｐ、ｑ、およびｚは、互いに独立に０または１の整数を表す；
ｕおよびｖは、互いに独立に０、１、２、３または４の整数を表す
上記の一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３５】
なおいっそう特に好ましい実施形態によって、本発明は、
ＡおよびＥは、フェニレンである；
Ｇは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9−、−Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−を含む群、好ましくはそれらから成る群から選択される；
Ｘは、−Ｓ−、または−ＮＲ10−である；
Ｙは、Ｃ3−シクロアルキレンである；
Ｒ1は、水素である；
Ｒ2は、水素、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5を表す；
Ｒ3は、メチルである；
Ｒ4は、−Ｃ1−Ｃ6−アルキルであり、それは未置換であるか、あるいは−Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、‐ＯＲ11c、または−ＮＲ11cＲ12cで互いに独立に１回以上置換されている；
Ｒ5は、水素、またはフルオロである；
Ｒ6は、水素である；
Ｒ7は、水素またはハロゲンである；
Ｒ8は、水素、ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ3−アルキルおよびＣ1−Ｃ3−ハロアルキルを含む群、好ましくはそれらから成る群から選択された置換基である；
Ｒ9およびＲ10は、水素である；
Ｒ11c、Ｒ12cは、互いに独立に、水素または−Ｃ1−Ｃ6−アルキルであるか；または、それらの基が、付着している窒素原子を一緒に、５から６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、−ＮＣＨ3−または−Ｏ−を含む群、好ましくはそれらから成る群の構成要素によって、同じ方法で、または異なる方法で、１回以上任意に中断される；
ｐ、ｑは、０である；
上の一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３６】
定義
本出願の背景の範囲内で、ここに、および請求項で明記される場合の用語は、好ましくは以下の意味を有する：
【００３７】
用語「アルキル」または「アルキルカルボニル」に照らして使われる場合、用語「アルキル」は、例えば、好ましくは、分岐および非分岐のアルキルを意味すると考えるべきであり、たとえは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルおよびその異性体を意味する。
【００３８】
用語「ハロアルキル」は、水素置換基の１つ以上が同じ方法でまたは異なってハロゲンに置換される、上に定義されるとおり、好ましくは分岐および非分岐のアルキルを意味すると理解されるべきである。特に好ましくは、上記ハロアルキルは、例えばクロロメチル、フルオロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロエチル、ブロモブチル、トリフルオロメチル、ヨードエチル、およびそれらの異性体である。
【００３９】
用語「アルコキシ」は、好ましくは分岐または非分岐のアルコキシを意味すると理解されるべきであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシとドデシルは、オキシおよびそれらの異性体を意味する。
【００４０】
用語「アルキルチオ」は、好ましくは分岐および非分岐のアルキルチオを意味すると理解されるべきであり、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオ、ウンデシルチオおよびドデシルチオおよびそれらの異性体を意味する。
【００４１】
用語「ハロアルコキシ」は、上記定義されるように、好ましくは分岐または非分岐のアルコキシを意味すると理解されるべきであり、
水素置換基の１つ以上を、同じ方法でまたは異なって、ハロゲン、例えばクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、フルオロプロピルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ブロモブチルオキシ、トリフルオロメトキシ、ヨードエトキシ、および異性体で置換される。
【００４２】
用語「シクロアルキル」は、好ましくはＣ3−Ｃl0シクロアルキル基、さらに詳細には、示された環寸法の飽和シクロアルキル基を意味すると理解されるべきであり、
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシル基を意味し、そして、また、ここで、残りの分子に対する上記シクロアルキル基の結合を、二重または単結合に供することができる、Ｃ−骨格、例えばＣ3−Ｃl0シクロアルケニル基中に１つ以上の二重結合を含んでいる不飽和シクロアルキル基、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニルまたはシクロデセニル基を意味すると理解すべきである。
【００４３】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記定義されるように、好ましくはＣ3−Ｃ10シクロアルキル基を意味すると理解されるべきであり、１つ以上の環原子が、ＮＲ11g、酸素または硫黄、またはカルボニル基のようなヘテロ原子であるか、あるいはほかは規定するとおり、Ｃｎ−シクロアルキル基で、１つ以上の炭素原子を、これらのヘテロ原子に置換して、そのようなＣｎシクロヘテロアルキル基を得る環原子の表示数を特徴とする。したがって、そのような基は、例えば、オキシラニルのような−Ｃ3−ヘテロシクロアルキルとして表現される３員ヘテロシクロアルキルに該当する。ヘテロシクロアルキルの他の例は、オキセタニル（Ｃ４）、アジリジニル（Ｃ３）、アゼチジニル（Ｃ４）、テトラヒドロフラニル（Ｃ５）、ピロリジニル（Ｃ５）、モルホリニル（Ｃ６）、ジチアニル（Ｃ６）、チオモルホリニル（Ｃ６）、ピペラジニル（Ｃ６）、トリチアニル（Ｃ６）およびキヌクリジニル（Ｃ８）である。
【００４４】
用語「ハロゲン」または「Ｈａｌ」は、好ましくはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味すると理解されるべきである。用語「アルケニル」は、好ましくは分岐または分岐なしのアルケニル、たとえはビニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ブテ−１−エン−１−イル、ブテ−１−エン−２−イル、ブテ−２−エン−１−イル、ブテ−２−エン−２−イル、ブテ−１−エン−３−イル、２−メチル−プロプ−２−エン−１−イルまたは２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル基およびそれらの異性体を意味すると理解されるべきである。
【００４５】
用語「アルキニル」は、好ましくは分岐および分岐なしのアルキニル、例えばエチニル、プロプ−１−イン−１−イル、ブチ−１−イン−１−イル、ブチ−２−イン−１−イルまたはブチ−３−イン−１−イル基およびそれらの異性体を意味すると理解されるべきである。
【００４６】
ここで使用される場合、用語「アリール」は、各々の場合に、３−１２の炭素原子を有する、すなわち３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子、好ましくは６−１２個の炭素原子、すなわち６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を有すると定義され、例えば、シクロプロペニル、シクロペンタジエニル、フェニル、トロピル、シクロオクタジエニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、アントラセニルなどであり、フェニルが好ましい。
【００４７】
ここで使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、３−１６個の環原子、すなわち３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６個の環原子、好ましくは５または６または９または１０個の原子を含み、そして、いずれが同一であるか異なっていてもよい少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香環システムを意味すると理解され、上記ヘテロ原子は、酸素、窒素または硫黄であり、そして、単環式、二環式または三環式でありえて、そして、さらに、各々の場合に、ベンゾ縮合されうる。好ましくは、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロールイル、オキサゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジゾリル、チア−４Ｈ−ピラゾリルなど、そして、たとえは、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル等のそれらのベンゾ誘導体、またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど、および、例えばキノリニル、イソキノリニル等のそれらのベンゾ誘導体；またはアゾシニル、インドリジニル、プリニルなど、および、それらのベンゾ誘導体；またはシノリニル、フタルアジニル、キノオキサリニル、ナフタピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニル、またはオキセピニルなどから選択される。
【００４８】
一般式（Ｉ）の化合物に照らしてここに使用される場合、用語「アルキレン」は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する、任意に置換されたアルキル鎖または「連結」、すなわち任意に置換された−ＣＨ２−（「メチレン」または「１員連結」または例えば−Ｃ（Ｍｅ）２−）、または−ＣＨ（Ｍｅ）−［（Ｒ）−または（Ｓ）−異性体］、−ＣＨ２−ＣＨ２−（「エチレン」、「ジメチレン」または「２員連結」）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−（「プロピレン」、「シクロプロパン」または「３員連結」）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−（「ブチレン」、「テトラメチレン」または「４員連結」）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−（「ペンチレン」、「ペンタメチレン」または「５員エーテル（ｅｔｈｅｒ））、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−（「ヘキシレン」、「ヘキサメチレン」または６員連結」）基を意味すると理解されるべきである。好ましくは、上記アルキレン連結は、１、２、３、４、５個の炭素原子、より望ましくは１、２または３個の炭素原子である。
【００４９】
一般式（Ｉ）の化合物に照らして、ここで使用される場合、用語「シクロアルキレン」は、３、４、５、６、７または８、望ましくは３、４、５または６個の炭素原子を有する、任意に置換されたシクロアルキル環、すなわち任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル環、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環）を意味すると理解されるべきである。
【００５０】
一般式（Ｉ）の化合物に照らして、ここで使用される場合、用語「アリーレン」は、任意に置換された単環式または多環式のアリーレン芳香族系、例えばアリーレン、ナフタレンおよびビアリーレン、好ましくは６または１０個の炭素原子を有する、任意に置換されたフェニル環または「連結」を意味すると理解されるべきである。より好ましくは、上記アリーレン連結は６個の炭素原子を有している環、すなわち「フェニレン」環である。用語「アリーレン」または例えば「フェニレン」が使われる場合、例えば、結合残基を、互いにオルト、パラおよびメタ位、たとえは、構造の任意に置換された部分：
【化２】
2009542751.tif 000004
（環上の結合位置は、非付着結合として示される）
に配置させることができると理解されるべきである。
【００５１】
基Ａおよび  Ｅを含む一般式（Ｉ）の化合物に照らしてここに使用される場合、用語「ヘテロアリーレン」は、任意に置換された単環式または多環式のヘテロアリーレン芳香族系、例えばヘテロアリーレン、ベンゾヘテロアリーレン、好ましくは任意に置換された５員複素環、例えば、フラン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾールまたはチオフェンまたは「連結」、または６員複素環、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンを意味すると解釈すべきである。
より好ましくは、上記ヘテロアリーレン連結は、６個の炭素原子、例えば、同一であるか、あるいは異なっていてもよい少なくとも１個のヘテロ原子を含む以外は、アリーレン部分については上記に示されるとおりの任意に置換された構造を有する環であり、上記ヘテロ原子は、例えば酸素、窒素または硫黄である。用語「ヘテロアリーレン」が使用される場合、連結残渣は、互いにオルト、パラまたはメタ位に配置される可能性があると解釈すべきである。
【００５２】
ここに使用される場合、用語「Ｃ1−Ｃ6」は、例えば、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」あるいは、「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ」の定義に照らして、本明細書を通じて使用される場合、１から６までの有限数の炭素原子、すなわち１、２、３、４、５、６個の炭素原子を有しているアルキル基を意味すると解釈されるべきである。上記用語「Ｃ1−Ｃ6」は、その中に含まれいずれかの下位範囲、例えばＣ1−Ｃ6、Ｃ2−Ｃ5、Ｃ3−Ｃ4、Ｃ1−Ｃ2、Ｃ1−Ｃ3、Ｃ1−Ｃ4、Ｃ1−Ｃ5、Ｃ1−Ｃ6とさらに解釈されるべきであることはさらに理解すべきである。好ましくは、Ｃ1−Ｃ2、Ｃ1−Ｃ3、Ｃ1−Ｃ4、Ｃ1−Ｃ5、Ｃ1−Ｃ6であり、さらに好ましくは、Ｃ1−Ｃ4である。
【００５３】
同様に、ここに使用される場合、本明細書を通じて使用されるとき、用語「Ｃ2−Ｃ6」は、たとえは、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」および「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」の定義に照らして、例えばある、２から６まで、すなわち２、３、４、５、６個の炭素原子の有限数の炭素原子を有しているアルケニル基またはアルキニル基を意味すると解釈されるべきである。上記用語「Ｃ2−Ｃ6」は、その中に含まれるいずれかの下位範囲、例えば、Ｃ2−Ｃ6、Ｃ3−Ｃ5、Ｃ3−Ｃ4、Ｃ2−Ｃ3、Ｃ2−Ｃ4、Ｃ2−Ｃ5と解釈されるべきことはさらに理解されるべきである。好ましくは、Ｃ2−Ｃ3である。
【００５４】
ここに使用される場合、用語「Ｃ3−Ｃ10」は、例えば「Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル」、「Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル」または「Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキレン」の定義に照らして、本明細書を通じて使われるとき、３から１０まで、すなわち３、４、５、６、７、８、９、１０の炭素原子、望ましくは３、４、５または６個の炭素原子の有限数の炭素原子を有しているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基またはシクロアルキレン連結を意味すると解釈されるべきである。上記用語「Ｃ3−Ｃ10」が、その中に含まれるいずれかの下位範囲、例えばＣ３−Ｃ１０、Ｃ４−Ｃ９、Ｃ５−Ｃ８、Ｃ６−Ｃ７と解釈されるべきことは、さらに理解されるべきである。好ましくは、Ｃ3−Ｃ6である。
【００５５】
ここに使用される場合、用語「Ｃ3−Ｃ6」、例えば「Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル」、「Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキル」または「Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキレン」の定義に照らして、本明細書を通じて使用されるとき、３から６までの有限数の炭素原子、すなわち３、４、５または６の炭素原子を有しているシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基またはシクロアルキル連結を意味すると解釈すべきである。上記用語「Ｃ3−Ｃ6」は、その中に含まれるいずれかの下位範囲、例えばＣ3−Ｃ4、Ｃ4−Ｃ6、Ｃ5−Ｃ6として解釈されるべきこともさらに理解されているべきである。
【００５６】
さらにまた、ここに使用される場合、用語「Ｃ3−Ｃ8」は、たとえは「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」の定義に照らして、本明細書を通じて使用されるとき、
３から８までの有限数の炭素原子、すなわち３、４、５、６、７、８個の炭素原子を有しているシクロアルキル基を意味すると解釈されるべきである。
上記用語「Ｃ3−Ｃ8」は、その中に含まれるいずれかの下位範囲、例えばＣ３−Ｃ８、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ７と解釈されるべきであることはさらに理解されるべきである。
【００５７】
ここに使用される場合、用語「Ｃ1−Ｃ3」は、「Ｃ1−Ｃ3−アルキレン」の定義に照らして本明細書を通じて使用されるとき、１から３の有限数の炭素原子、すなわち１、２または３を有して上で定義されるとおりのアルキレン基を意味すると解釈されるべきである。上記用語「Ｃ1−Ｃ3」は、その中に含まれるいずれかの下位範囲、例えばＣ1−Ｃ2またはＣ2−Ｃ3と解釈されるべきであることもさらに理解されるべきである。
【００５８】
ここに使用される場合、用語「１回以上」は、例えば本発明の一般式の化合物の置換基の定義で、１、２、３、４または５回、特に１、２、３、４回、さらに特に１、２または３回、さらに特に１または２回を意味すると解釈されている。
【００５９】
用語「異性体」は、もう一方の化学種と同じ原子の数と型を有する化学物質を意味すると解釈されるべきである。２つの主要な種類の異性体、構造異性体および立体異性体がある。
【００６０】
用語「構造異性体」は、同じ数と型の原子を有する化学物質を意味すると解釈されるべきであるが、しかし、それらは、異なっている配列で接続されている。機能性異性体、構造異性体、互変異性体または原子価互異性体がある。
【００６１】
立体異性体で、２つの異性体の分子の凝縮式が同一であるように、原子は同じ方法で順次接続される。しかしながら、その異性体は、原子が空間に配置される方法において異なる。２つの主要なサブクラスの立体異性体がある；単結合周辺で回転を通して相互変換する配座異性体、および容易に相互変換できない立体配置的な異性体。
【００６２】
立体配置的な異性体は、次に、エナンチオマーとジアステレオマーからなる。エナンチオマーは、鏡像として互いに関連がある立体異性体である。各中心が、他の分子の対応する中心の正確な鏡像である限り、エナンチオマーは、いずれかの数の不斉中心を含むことができる。これらの中心の１つ以上が構成において異なる場合、２つの分子はもはや鏡像でない。エナンチオマーでない立体異性体は、ジアステレオマーと呼ばれている。まだ異なる構成を有するジアステレオマーは、ジアステレオマーのもう１つのサブクラスであり、それらの最も周知のものは、単一のシス−トランス異性体である。
【００６３】
互いに異なる型の異性体を制限するために、ＩＵＰＡＣ  規則区分Ｅを参照すること（Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ  Ｃｈｅｍ  ４５，１１−３０，１９７６）。
【００６４】
用語「脱離基」は、当業者によって理解されているように、例えば置換反応のような、例えば化学反応によって、有機分子から脱離する基を意味すると解釈されるべきである。上記脱離基は、ハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホン酸（「トリフレート」）基、メタンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸基などでありうる。
例えばピリミジン基の２−または４−位置のような、芳香族複素環の活性化位置に対するそれらの付着の特定の場合に、スルホン、またはスルホキシドのような他の基も脱離基として作用できる。下に定義されるとおり脱離基−Ｓ（Ｏ）ｗＲ４は、特に引用される。
【００６５】
別の実施例
式（Ｉ）による化合物は、遊離形態で、または塩形態で存在できる。本発明の置換スルホキシミンの適切な医薬的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性の、例えば無機または有機酸を用いた、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、パラ−トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸またはマレイン酸を用いた酸付加塩である、本発明の置換スルホキシミンの酸性付加塩でありうる。さらに、十分に酸性である本発明の置換スルホキシミンのもう１つの適切な医薬的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学的に許容しうる陽イオンオンを供給する有機塩基を有する塩、例えばＮ−メチルグルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチルアミノメタン、アミノプロパンジオール、ソバク−ベース、１−アミノ２，３，４−ブタントリオールである。
【００６６】
式（Ｉ）による化合物は、一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つの窒素が酸化されていてもよいという点で定義されるＮ−酸化物として存在することができる。
【００６７】
本発明の実施形態に従って、式（Ｉ）による化合物は、溶媒和物として、特に水和物として存在することができ、ここで式（Ｉ）による化合物は、化合物の結晶格子の構造要素として、極性溶媒、特に水を含みうる。極性溶媒、特に水の量は、化学量論であるか非化学量論の比で存在しうる。化学量論の溶媒和物、例えば水和物の場合には、おそらく、それぞれヘミ、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−などの溶媒和物または水和物である。実施形態の一部としても、式（Ｉ）による化合物は、生体内加水分解性のエステルとして存在することができる。
【００６８】
式（Ｉ）による本発明の化合物は、プロドラッグとして、例えば生体内加水分解性のエステルとして存在することができる。用語「生体内加水分解性のエステル」は、カルボキシまたはヒドロキシル基、例えば、ヒトまたは動物の体で加水分解されて、親の酸またはアルコールを発生する医薬的に許容されるエステルを含む式（Ｉ）の化合物の生体内加水分解性のエステルを意味すると解釈される。カルボキシのための適切な医薬的に許容されるエステルとしては、例えばアルキル、シクロアルキルおよび任意に置換されたフェニルアルキル、特にベンジルエステル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ1−Ｃ6、アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；そして、（１−（６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられ、そして、本発明の化合物でいずれかのカルボキシ基でも形成される可能性がある。ヒドロキシル基を含んでいる式（Ｉ）の化合物の生体内加水分解性のエステルとしては、リン酸エステルおよび［アルファ］−アシルオキシアルキルエーテルのような無機のエステル、および、エステルの生体内加水分解の結果として、分解して、親のヒドロキシル基を得る関連化合物が挙げられる。［アルファ］−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシ基が挙げられる。ヒドロキシルのための生体内加水分解性のエステル形成基の選択としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステルを得る）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを得る）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが挙げられる。
【００６９】
式（Ｉ）による本発明の化合物および塩、溶媒和物、Ｎ−酸化物、およびそれらのプロドラッグは、１つ以上の不斉中心を含みうる。不斉炭素原子は、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置または（Ｒ，Ｓ）立体配置で存在しうる。環上の置換基は、シスまたはトランス形態のいずれかで存在しうる。全てのそのような立体配置（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含めた）は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
好ましい立体異性体は、より望ましい生物活性を生じる立体配置を有するものである。本発明の化合物の分離、純粋、部分的に純粋な立体配置的な異性体またはラセミ混合物も、本発明の範囲内に含まれる。上記異性体の精製および上記異性体の混合物の分離は、当業界で公知の標準技術によって達成できる。
【００７０】
本発明の別の実施形態は、一般式（Ｉｂ）：
【化３】
2009542751.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ａ、Ｅ、Ｇ、ｍ、ｐとｑが、上記定義されるとおりであり、
ｗは、１と２から選択される整数である、
そして、Ｒ４は、
それが付着される−Ｓ（Ｏ）ｗ−と一緒に、
脱離基を形成するように選択され、
および、Ｒ4は、上に定義されるように−Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは−（ＣＨ2）ｕ−アリールを表す）
の中間の化合物である。
【００７１】
本発明のさらなる実施形態は、上記定義されるように一般式（Ｉ）の化合物の調製のための、下に定義されるとおりの一般式５、６、（Ｉ’）、１４ａ、Ｉｂおよび７ａの中間体化合物の使用に関する。
【００７２】
本発明の化合物は、調節不全の脈管腫瘍の疾患または調節不全の血管増殖を伴う疾患を治療する際に使用されうる。特に、その化合物は効果的にＴｉｅ２シグナル伝達に干渉する。本発明の化合物は、例えばＣＤＫ２阻害の驚くほど低いレベルを示す。主に内皮細胞特異的なキナーゼを標的にすることによって、本発明の化合物は、非内皮細胞でシグナル伝達ネットワークに干渉することから起こる可能性がある副作用を軽減することによって、先行技術物質を越える重要な利点を有しうる。したがって、持続的な脈管形成が病理学的役割を果たす場合、この効果は、本発明の化合物を用いた患者の長期にわたる治療を可能にして、良好な耐容性と高い抗血管新生効力を提供することができ、そして、実際に、非腫瘍学的疾患の治療で使用されうる。
【００７３】
したがって、本発明の別の態様は、調節不全の血管増殖の疾患の、または
調節不全の血管増殖を伴う疾患の治療のための医薬組成物を製造するための上記記載される一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００７４】
好ましくは、その使用は、疾患がそれらの腫瘍および／または転移である疾患の治療である。
【００７５】
もう１つの好ましい使用は、その疾患が、網膜症、他の眼の脈管形成依存性の疾患、特に角膜移植拒絶反応または加齢黄斑変性、関節リウマチおよび脈管形成に伴う他の炎症性疾患、特に乾癬、遅延型過敏反応、接触性皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧症、卒中発作と腸の疾患である疾患の治療にある。
【００７６】
別の使用は、疾患が冠状動脈および末梢血管疾患である疾患の治療である。
【００７７】
もう１つの使用は、その疾患が、腹水、脳腫瘍関連浮腫等の浮腫、高地外傷、低酸素誘発脳浮腫、肺水腫および黄斑浮腫または熱傷および外傷後に付随する浮腫、慢性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、骨吸収、および筋腫、良性の前立腺肥大および創傷治癒のような良性増殖性疾患について、および瘢痕形成の減少についての創傷治癒、損傷を受けた神経の再生の間の瘢痕形成の減少、子宮内膜症、子癇前症、閉経後出血および卵巣過剰刺激である、疾患の治療である。
【００７８】
本発明のさらに別の態様は、上に記載される一般式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することによって、調節不全の脈管腫瘍の疾患、または調節不全の血管増殖を伴う疾患を治療する方法である。
【００７９】
好ましくは、上記方法の疾患が、腫瘍および／またはその転移である。
【００８０】
疾患が、網膜症、他の眼の脈管形成依存性の疾患、特に角膜移植拒絶反応または加齢黄斑変性、例えば関節リウマチ、および脈管形成に伴う他の炎症性疾患、特に乾癬、遅延型過敏反応、接触性皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧症、卒中発作および腸の疾患である。
【００８１】
さらに、その方法の疾患は、冠状動脈および末梢血管疾患である。
この方法の他の疾患は、腹水、脳腫瘍関連浮腫等の浮腫、高地外傷、低酸素誘発脳浮腫、肺水腫および黄斑浮腫または熱傷および外傷後に付随する浮腫、慢性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、骨吸収、および筋腫、良性の前立腺肥大および創傷治癒のような良性増殖性疾患について、および瘢痕形成の減少についての創傷治癒、損傷を受けた神経の再生の間の瘢痕形成の減少、子宮内膜症、子癇前症、閉経後出血および卵巣過剰刺激である。
【００８２】
したがって、本発明の化合物を、血管新生が伴われる疾患の治療のために適用できる。これは、全ての固形腫瘍，例えば胸部、大腸、腎臓、肺および／または脳腫瘍またはその転移に主に該当し、そして、病理学的脈管形成が持続的である場合、広範囲な疾患までに拡張されうる。これは、炎症性関連の疾患、様々な形状の浮腫と関連する疾患、および広く間質増殖および病理学的間質反応と関連する疾患に適用する。病理学的特徴による脈管形成、炎症性および間質プロセスの阻害を抑制することができる婦人科疾患の治療が、特に適している。
したがって、その治療は、血管新生に伴う疾患を治療する既存の装備への追加である。
【００８３】
本発明の化合物は、腫瘍成長が、持続的な脈管形成を伴う場合、特に腫瘍の成長と転移の治療と防止で、前治療の有無にかかわらず、特に全ての徴候の固形腫瘍と段階に使用できる。しかしなから、低レベルの例えばＣＤＫ−阻害に関しては、それらの使用は腫瘍治療に限定しない場合でも、調節不全の血管増殖で他の疾患の治療のために、大きな価値のあるものでもある。これは、網膜症および他の眼の脈管形成依存性の疾患（例えば、角膜移植拒絶反応、加齢黄斑変性）、関節リウマチ、乾癬、遅延型過敏反応、接触性皮膚炎、喘息、多発硬化症、再狭窄、肺高血圧症、卒中発作、クローン病のような腸の炎症性疾患のような脈管形成に関連した他の炎症性疾患が挙げられる。これは、冠状動脈および末梢血管疾患を含む。これは、腹水、脳腫瘍関連浮腫等の浮腫、高地外傷、低酸素誘発脳浮腫、肺水腫および黄斑浮腫または熱傷および外傷後に付随する浮腫に使用できる。さらに、これは、慢性肺疾患、成人の成人呼吸窮迫症候群に有用である。さらに、骨吸収のためにも、そして、筋腫、良性の前立腺肥大、および瘢痕形成の減少のための創傷治癒のような良性増殖性疾患のためにも使用できる。これは、フィブリンか細胞外基質の沈着が問題であり、甲状腺間質増殖が促進される（例えば線維症、肝硬変、手根管圧迫症候群など）疾患の治療にとって治療上貴重である。さらに、これは、損傷を受けた神経の再生の間の瘢痕形成を減らして、軸策の再接続を可能にするために使用できる。別の使用は、子宮内膜症、子癇前症、閉経後出血と卵巣過剰刺激である。
【００８４】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物またはその医薬的に許容される塩、Ｎ−オキシド、溶媒和物、水和物、１つ以上の適切な賦形剤との混合物である。この組成物は、調節不全の血管増殖の疾患、または上に示されるとおりの調節不全の血管増殖に伴う疾患の治療のために特に適している。
本発明の化合物が、医薬組成物として使用するために、化合物またはその混合物は、医薬組成物中に供され、腸内、経口または非経口適用のために本発明の化合物と同様に、医薬的に許容される有機または無機不活塩基材料、例えば、精製水、ゼラチン、アラビアゴム、乳酸、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコールなどを適切に含みうる。
【００８５】
本発明の医薬組成物は、固形形態で、例えば錠剤、糖衣丸、坐薬、カプセル、液状、例えば溶液、懸濁剤またはエマルジョンで提供されうる。医薬組成物は、さらに、補助物質、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を調整するための塩類または緩衝液を含みうる。
【００８６】
非経口適用（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含めた）のために、殺菌済み注射溶液または懸濁剤が好ましく、特にひまし油を含むポリヒドロキシエトキシ中の化合物の水溶液が好ましい。
【００８７】
本発明の医薬組成物は、さらに、界面活性剤、例えば、ガレニック酸（ｇａｌｌｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、動物または植物由来のリン脂質、その混合物、およびリポソームおよびその部分も含みうる。
【００８８】
経口適用としては、錠剤、タルクおよび／または炭化水素含有担体またはバインダー、例えばラクトース、トウモロコシおよびジャガイモ澱粉を用いた糖衣錠またはカプセル剤が好ましい。液体形態の使用が可能であり、例えば、必要な場合甘味剤を含んだジュースが可能である。
【００８９】
用量は、投与経路、年齢、患者の体重、治療されるべき病気の種類および重度および類似の因子によって必然的に変動する。一日量は、０．５から１，０ｍｇまでの範囲にある。単位用量として、またはその一部で、および一日に分配して用量を投与できる。したがって、至適用量は、特定の患者を治療する医師によって決定されてよい。
【００９０】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物を、単独で、または実際には、１つ以上の別の薬剤、特に抗癌剤またはその組成物との併用で使用することができる。特に、上記併用は、単独の医薬組成物実体、例えば、一般式（Ｉ）による１つ以上の化合物を、１つ以上の別の薬剤、特に抗癌剤と一緒に含む単独の医薬処方、または１つの形態、例えば、一般式（Ｉ）による１つ以上の化合物を含む第一の別個部分と、１つ以上の別の薬剤、特に抗癌剤をそれぞれ含む１つ以上の別の別個部分とを含む「パーツのキット」であることが可能である。さらに詳細には、上記第一の別個部分は、上記１つ以上の別の個別部分とを併用して使用しても、または連続して使用してもよい。
【００９１】
本発明の別の態様は、本発明による化合物を調製するために使用できる方法である。
【００９２】
基本手順および実験詳細
以下の表は、それらが明細書本文内で説明されない限り、以下の段落で、および実施例区分で使用される略号を列挙する。
【００９３】
【表１】
2009542751.tif 000006
【００９４】
ＮＭＲピーク形状は、ピークがスペクトルに現れていることを示し、見込まれる高次な効果は考慮されなかった。万一ジアステレオマー混合物が分析される場合、シグナル集積は、特に規定されないかぎり、両方のジアステレオマーの累積シグナルに該当する。
【００９５】
電子レンジの使用が明記される場合、これは、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ電子レンジ、ＣＥＭ  Ｉｎｃ．の使用に、またはＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ電子レンジの使用に該当する。
【００９６】
本発明の方法によって生成された化合物および中間体は、精製を必要とする可能性がある。有機化合物の精製は、当業者に周知であり、同じ化合物を精製する方法にはいくつもの方法がある可能性がある。ある種の場合には、精製の必要性はない。化合物が、結晶化によって精製される場合もある。ある種の場合には、不純物は、適切な溶媒中での粉砕によって除去することもできる。ある種の場合には、化合物は、クロマトグラフィー、特にＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩ自動精製装置（Ａｒｇｏｎａｕｔ／Ｂｉｏｔａｇｅ）およびヘキサン／ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ／エタノールの勾配のような溶出剤と併用して、例えばＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フラッシュシリカゲルまたはＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フラッシュＮＨ2シリカゲルのようにＳｅｐａｒｔｉｓ製の予め包装されたシリカゲルカートリッジを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製される可能性がある。ある場合には、例えばＷａｔｅｒｓのダイオードアレイを備えた検出器自動精製装置および／または適切な予め包装された逆層カラムおよびトリフルオロ酢酸またはアンモニア水溶液のような添加剤を含む水とアセトニトリルの勾配のような溶出剤と組み合わせたオンライン電気スプレーイオン化質量分析装置を使用した分取ＨＰＬＣによって、化合物を精製しうる。当業者に周知のとおり、ＨＰＬＣによる化合物の精製は、例えばＴＦＡ塩またはアンモニウム塩のような塩としてそれらの単離を生じさせる。
【００９７】
以下のスキームおよび基本手順は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物に対する全体的合成経路を示し、そして制限することを意図しない。特定の実施例は、続く段落で示される。
【００９８】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の生成が、示されていない場合、後者は、当業者に周知の方法に類似して行われる。このような方法は、Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ、Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９１年、およびＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９５１年−現在のような適切なモノグラフから、またはＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）、Ｂｅｉｌｌｓｔｅｉｎ  ＣｒｏｓｓＦｉｒｅ、またはＳｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｔｈｉｅｍｅ  Ｃｈｍｉｓｔｒｙ）のようなデータベースシステムから入手可能である。
【００９９】
構造および立体配置については、規則としてスルホキシミンは、高度に安定している（Ｃ．Ｂｏｌｍ，Ｊ．Ｐ．Ｈｉｌｄｅｂｒａｎｄ，Ｊ．Ｏｒｇ。Ｃｈｅｍ．２０００，６５，１６９）。官能基のこれらの特性は、しばしば強烈な反応条件でさえ可能にし、そしてイミン窒素およびα炭素におけるスルホキシミンの単純な誘導化をできる。鏡像異性的に純粋なスルホキシミンは、ジアステレオマー選択性合成で補助剤としても使用される（（ａ）Ｓ．Ｇ．Ｐｙｎｅ，Ｓｕｌｐｈｕｒ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  １９９２、１２、５７；（ｂ）Ｃ．Ｒ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａｌｄｒｉｃｈｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  １９８５、１８、３）。鏡像異性的に純粋なスルホキシミンの調製は、例えば鏡像異性的に純粋なカンファー−１０−スルホン酸を用いたラセミ分離を介して達成されうる（（ａ）Ｃ．Ｒ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｃ．Ｗ．Ｓｃｈｒｏｅｃｋ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７３，９５，７４１８，または分取キラルＨＰＬＣによるラセミ分離を介して；（ｂ）Ｃ．Ｓ．Ｓｈｉｎｅｒ，Ａ．Ｈ．Ｂｅｒｋｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８、５３、５５４３）。任意に活性なスルホキシミンの調製のための別の方法は、任意に活性なスルホキシドの立体選択性イミン化からなる（（ａ）Ｃ．Ｂｏｌｍ，Ｐ．Ｍｕｌｌｅｒ，Ｋ．Ｈａｒｍｓ，Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．１９９６，５０，３０５；（ｂ）Ｙ．ｔａｍｕｒａ，Ｊ．Ｍｉｎａｍｉｋａｗａ，Ｋ．Ｓｕｍｏｔｏ，Ｓ．Ｆｕｊｉｉ，Ｍ．Ｉｋｅｄａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７３，３８１２３９；（ｃ）Ｈ．Ｏｋａｍｕｒａ，Ｃ．Ｂｏｌｍ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００４年、６、１３０５）。
【０１００】
【化４】
2009542751.tif 000007
【０１０１】
スキーム１：式Ｉの化合物の調製、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ８、Ａ、Ｇ、Ｅ，Ｘ、ｍ、ｐおよびｑは、市販されている５−ハロウラシルから得られる本発明の説明および請求項で定義されるとおりである。基−Ｂ（ＯＲ）２は、ボロン酸またはそのエステル（２つのＯＲ基は、ホウ素原子とともに、環状エステル、例えばピナコラートエステルを形成しうる）のいずれかを表す。
【０１０２】
一般式Ｉの化合物の合成は、例えば、市販されている５−ハロウラシル１の塩素添加で開始でき、２，４−ジクロロ−５−ハロピリミジン２になる。この塩素添加は、例えば、ＰＯＣｌ3との反応により達成しうる。ピリミジンのＣ−４に付着した塩素の位置選択的求核基置換は、その後中間体３になる。このような置換は、当業者に周知であり、例えばＷＯ２００２０９６８８８号公報を参照。次に、一般式３の化合物は、スルホキシミノ部分を特徴付ける芳香族または複素乾式芳香族アミンと反応して、２−アミノピリミジン５を得ることができる。次に、これらは、適切な有機金属系化合物、または例えば適切なオルガノボロンまたはオルガノスタナン化合物との、例えば、スズキ−、ネギシ−、クマダ−、スチル−またはジェネット−モランダーカップリングのような遷移金属指向性または触媒カップリング反応にかけることができる。好ましくは、一般式Ｉは、一般式５の２−アミノピリミジンと、式６のオルガノボロン化合物とのＰｄ触媒スズキカップリングによって調製される（スキーム１）。
【０１０３】
【化５】
2009542751.tif 000008
【０１０４】
スキーム２：一般式４（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａおよびｍは、本発明の説明および請求項で定義されるとおりである）のアミン調製
【０１０５】
例えば、４中でアミノ基の適切な前駆体、例えば式７で示されるとおりのニトロ基を特徴とする対応のチオエ−テル７から出発して、芳香族または芳香族複素環アミン４を調製できる。式７の化合物は、市販で入手可能であるか、あるいはそれらの合成は、当業者に公知のいずれかである。式７の化合物を、容易に酸化して、一般式８のスルホキシドを得て、続いて一般式９の個々のスルホキシミンへのさらなる変換を行う。活性化鉄、塩化チタン（ＩＩＩ）、塩化スズ（ＩＩ）、または触媒的水素化のような適切な還元剤によるニトロ還元は、その後一般式４のアミンを得る。さらに詳細には、多様なアミン４の合成は、ＷＯ２００５０３７８００号公報に示される。
【０１０６】
現在のところ、例えば９でのスルホキシミノ基（−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ2）−）および対応のアミン４は、遊離（Ｒ2＝水素）または置換形態（Ｒ2は、本発明の説明および請求項で定義されるのと同じ意味を示すが、水素と異なる）のいずれかから例えば対応のスルホキシド８から発生されうる。代わりに、スルホキシミンは、別の連続段階でＮＨ基上で置換されて、置換スルホキシミノ基（−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ2）−）（式中、Ｒ2は、水素と異なる）を生じる。スルホキシミンにおける一般的な検証文献については、Ｍ．Ｒｅｇｇｅｌｉｎ、Ｃ．Ｚｕｒ，Ｓｕｎｔｈｅｓｉｓ  ２０００、１を参照。
【０１０７】
Ｎ−未置換スルホキシミンの調製のための方法は、科学文献で報告されてきた。Ｃ．Ｒ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７０，９２，６５９４；Ｃ．Ｒ．Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９７４，３９，２４５８；Ｒ．Ｔａｎａｋａ，Ｋ．Ｙｍａｍａｂｅ  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８３，３２９；Ｈ．Ｏｋａｍｕｒａ，Ｃ．Ｂｏｌｎ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒ２００４，６，１３０５；後者の２つの方法は、非ラセミ体スルホキシドをも変換でき、そしてそれは、例えば立体化学的情報に損失なく、チオエーテルを対応のスルホキシミンに不斉酸化することによって入手可能である（例えば、Ｈ．Ｋａｇｅｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０、８０８６）。２つの非常に最近の刊行物は、さらにそれらのＮ−未置換類似体に都合よく転換できるＮ−ノシルスルホキシミンの調製について記述されている。Ｇ．Ｙ．Ｃｈｏ．Ｃ．Ｂｏｌｍ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒ．２００５，４６、８８０７およびＧ．Ｙ．Ｃｈｏ，Ｃ．Ｂｏｌｍ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５、７、４９８３を参照。
【０１０８】
当業者には、非不斉で置換したスルホキシミン中の硫黄原子が、不斉であることは明白である。鏡像異性上純粋なスルホキシミンは、鏡像異性上純粋なスルホキシド（上を参照）から調製するか、あるいはラセミ体スルホキシミン混合物をその鏡像異性成分に分離（例えばＨＰＬＣによって）によって調製されるかのいずれかでありうる。万一、式Ｉの本発明の化合物が、１つ以上の別の不斉中心を含む場合、例えば分取ＨＰＬＣによって、本発明のジアステレオマー的に、かつ鏡像異性上純粋な構成要素にジアステレオマー混合物を分離してもよい。
【０１０９】
さらに、当業者に明らかであるとおりに、本発明で「スルホキシミン（ｓｕｌｐｈｏｘｉｍｉｎｅ））」と称される化合物は、「スルホキシミド（ｓｕｌｆｏｘｉｍｉｄｅ）」とも称され、または事実、化学命名法におけるＩＵＰＡＣ規則によって、接頭辞によって「スルホンイミドイル−」と称される点を参考にすること。
【０１１０】
本発明を制限することなくさら例示するとおり、Ｒ2＝Ｈを有するスルキシミン中間体からＲ2＝−Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5を有するスルホキシミン中間体の合成の例は、実験区分で示される（例えば中間体４および６を参照）。
【０１１１】
代わりに、直接Ｎ−置換スルホキシミン−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ2）−（式中、Ｒ2が、水素と異なる）になる既知の方法もある。Ｓ．Ｃｒｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００２，４３，２７４９，Ｊ．Ｆ．Ｋ．Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｐ．Ｖｏｇｔ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９９８，３９，４８０５、Ｔ．Ｂａｃｈ，Ｃ．Ｂｏｒｂｅｒ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９９８，３９，５０１５を参照。
【０１１２】
水素と異なるＲ２基の導入および除去が、式Ｉの化合物の合成の間に行われるか、並びにこれらの合成が完了した後に行われるかのいずれかでありうることは当業者には明らかである。
【０１１３】
【化６】
2009542751.tif 000009
【０１１４】
スキーム３：一般式６ａ，６ｂまたは６ｃ（ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｅ、Ｙ、ｐおよびｑは、本発明の説明および請求項で定義されたとおりであり、Ｒ9は水素である）のボロン酸誘導体の調製。基−Ｂ（ＯＲ）2は、ボロン酸またはそのエステルのいずれかを表す（２つのＯＲ基は、ホウ素原子と一緒に、環状エステル、例えばピナコラートエステルを形成しうる。
【０１１５】
一般式６の適切な置換ボロン酸誘導体、さらに詳細には、それらの典型的な３つのサブクラスの一般式６ａ，６ｂおよび６ｃは、５−ハロピリミジン５を一般式Ｉの化合物（スキーム１を参照）に変換するために必要とされる場合、当業者に知られている標準形質転換によって、一般式１０の個々のアミンから出発して調製できる（スキーム３）。
【０１１６】
特に、一般式６ａのアミドは、一般式１０の上記アミンを、式１１のカルボン酸と反応させることによって利用可能である。このようなアミド形成のための多くの方法は、当業者に利用可能な科学文献から引用可能であり、そられに限定されるものではないが、さらに反応性のカルボン酸クロリドの予備形成（カルボン酸を、例えばチオニルクロリドまたはスルフィリルクロリドまたはオキサリルクロリドと反応させることによる）、またはカップリング試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）／ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣ）／ＤＭＡＰ、Ｎ，Ｎ’’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤｌ）、またはＴ３Ｐおよび当業者に知られた他のものとの反応によるアミンの存在下のカルボン酸のインサイチュー活性化が挙げられる。ペプチドカップリング条件は、同様に影響を受けやすい可能性がある。一般式１０のアミンを一般式１２のスルホニルクロリドと反応させることによって、一般式６ｂのスルホンアミドを調製しうる。最終的に、一般式６ｃのウレアは、一般式１０のアミンを、一般式１３のイソシアナートと反応させることによって、利用できる。個々のイソシアナートは、市販されているか、あるいは当業者に知られた標準化学により、特にホスゲン等価物との反応により、個々のアミンから調製できるかである。
【０１１７】
当業者は、個々のイソシアナートが十分に利用できない場合に、またはＲ９が水素と異なる場合に特に重要なものであるウレアを形成する代替方法を十分承知している。
【０１１８】
【化７】
2009542751.tif 000010
【０１１９】
スキーム４：トリホスゲンを用いた２つのアミンの内の一方のインサイチュー活性化および第二アミン（ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｅ、ｐおよびｑは、本発明の説明および請求項で定義されたとおりである）とのその後の反応によるウレア形成。基−Ｂ（ＯＲ）2は、ボロン酸またはそのエステルのいずれかを表す（２つのＯＲ基は、ホウ素原子と一緒に、環状エステル、例えばピナコラートエステルを形成しうる。
【０１２０】
一般式６ｃのウレアを生成する代替方法は、スキーム４に表される。一般式１０のアミンから出発するウレア形成は、反応アミンの一方を個々のカルバモイルクロリド、アリール−またはアルケニルカルバメートにインサイチュー変換することを介して第二官能化アミン１４とのカップリングによって達成されうる（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５、７０、６９６０およびそれに引用されている資料を参照）。この方法は、出発アミンの一方から誘導される個々のイソシアナートの形成および単離に選択肢を提供しうる（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００４，４５、４７６９を参照）。さらに詳細には、式６ｃのウレアは、−２０℃から室温までの温度で、不活性溶媒、好ましくはアセトニトリル中、アミンおよび適切なホスゲン等価物、好ましくはトリホスゲンから形成しうる。ここでは室温が好ましい（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，１９３７も参照）。
【０１２１】
官能化（ヘテロ）アリールアミンの調製の方法は、当業者に十分に知られている。市販されている（ヘテロ）アリールアミンまたはニトロ（ヘテロ）アリーレンから出発して、既知の変換は、そられに限定されるものではないが、例えば、アルキル化、求核基または求電基置換、アシル化、ハロゲン化、ニトロ化、スルホニル化、（遷移）金属触媒カップリング、金属化、再構成、還元、および／または酸化は、ウレア形成段階で使用されるべき官能化アミンを調製するために使用されうる。以下の実験区分で考慮される特定の手段に加えて、詳細な手段は、科学文献および特許文献で見ることができる（例えば、ＷＯ２００５０５１３６６号、ＷＯ２００５１１０４１０号ＷＯ２００５１１３４９４号およびＷＯ２００６０４４８２３号を参照）。
【０１２２】
上に示されるアミンカップリング反応（スキーム３）のために必要とされるカルボン酸１１は、市販で利用可能なであるか、あるいは市販で利用可能なカルボン酸エステルまたはニトリルから利用できる。代わりに、メチレンニトリル置換基を担持する（ヘテロ）アリールは、求核基置換反応を介して（例えば、ＫＣＮおよびＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ中の触媒量のＫＩを使用する）個々のハロゲンから容易に利用できる。市販されている出発材料へのさらなる官能性の取り込みは、当業者に知られた複数の芳香族変換反応によって達成でき、そられに限定されるものではないが、例えば求電子基ハロゲン化、求電子基ニトロ化、フリーデル−クラフトアシル化、酸素求核基によるフッ素の求核基置換、および（ヘテロ）アリールカルボン酸のアミンへの変換およびその後のベンジルアミンへの還元が挙げられ、ここで２つの方法の後者は、それぞれＲ7および／またはＲ8基としてアミノメチレン側鎖のいずれか、および／または、の導入に妥当なものである。
【０１２３】
ベンジルのニトリルおよびエステル（およびそれらのヘテロアリール類似物）は、塩基性条件下で、塩基性条件下でベンジル位置で有効にアルキル化でき、続いて、対応のアルキル化酸に加水分解しうる。ニトリルおよびエステルのαアルキル化のための条件としては、そられに限定されるものではないが、単相または二相溶媒系中の相移動触媒の存在または不在下で、塩基性条件下で求電子基として臭化アルキルまたはヨウ化アルキルが挙げられる。特に、求電子種として過剰のヨウ化アルキルを使用することによって、α，α−ジアルキル化ニトリルを利用できる。さらに詳細には、求電子シクロアルキル部分として１、ω−ジハロアルキルを使用することによって、ニトリルおよびエステルのベンジル位置で設置されうる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７５，１８，１４４；Ｗ２００３０２２８５２号公報）。カルボン酸を得るためにニトリルを加水分解することは、当業者に知られているとおり、酸または塩基指向性条件下で行うのが好ましい。
【０１２４】
【化８】
2009542751.tif 000011
【０１２５】
スキーム５：スキーム３で示されるとおりアミド形成のための基質としてのα−アルキル化カルボン酸に対する一般経路の例示として置換１−（ヘテロ）アリール−シクロプロピルカルボン酸１１ａの調製
ここで、Ｅ、Ｒ7およびＲ8は、本発明の説明および請求項で定義されたとおりである。
【０１２６】
官能化カルボン酸に対する記述された一般合成経路の例示として、置換１−（ヘテロ）アリール−シクロプロピルカルボン酸のさらに特定の合成は、スキーム５に示される。ここで示される（ヘテロ）アリール−シクロプロピルカルボン酸へのこの一般経路も、（ヘテロ）アリール−シクロアルキルカルボン酸の類似性の高い相同体の合成に利用できる。
【０１２７】
【化９】
2009542751.tif 000012
【０１２８】
スキーム６：中間体（Ｉ’）を介したアミノピリミジン５からの式Ｉの化合物の代替調製、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ａ、Ｇ、Ｅ、Ｘ、ｍ、ｐおよびｑは、本発明の説明および請求項で定義されたとおりである。基−Ｂ（ＯＲ）2は、ボロン酸またはそのエステルのいずれかを表す（２つのＯＲ基は、ホウ素原子と一緒に、環状エステル、例えばピナコラートエステルを形成しうる。Ｅｌｐｈ−は、ＨＯＣ（Ｏ）−Ｙ−、ＣｌＳ（Ｏ）2−、またはＯＣＮ−（ここでＹは、本発明の説明および請求項で定義されたとおりの意味を示す）のようなＧの前駆体として作用するのに適した求核基に該当する。
【０１２９】
当業者は、標的分子の合成要件によって段階の数を変える可能性を容易に認識しているであろう。例を限定しないが例示として、例えば、遷移金属指向性またはスズキカップリングのような触媒されたカップリング反応中で、式５のアミノピリミジンを、一般式１０のボロン酸誘導体と反応させ、続いて例えば一般式１４ａの適切な求核基と反応させて、一般式Ｉの化合物を得ることは可能である。任意に、式１０の化合物中のアミノ基の間欠保護は、式５のハロピリミジンに対するカップリングに先行し、次いで脱保護して、式（Ｉ’）の化合物を得ることができる。
【０１３０】
さらに、当業者は、先行のスキーム１から６までに、およびさらに一般式Ｉの化合物の中で解説されるとおり化合物の合成の過程での種々の残渣の多様な相互変換の可能性を容易に認識するであろう。このような相互変換は、ヒドロキシ、アミノ、またはカルボキシル基のような、反応性部分を検出するために保護基の使用を必要とする可能性がある。このような保護基は、当業者に十分に知られている（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３版、Ｗｉｌｅｙ、１９９９を参照）。
【０１３１】
上記相互変換は、そられに限定されるものではないが、（ｉ）ニトロまたはシアノ基をアミンに還元すること、続いてアシル化し、スルホニル化するか、あるいはウレア／カルバメート形成すること、（ｉｉ）アルコールのアルデヒド、ケトンおよびカルボン酸への酸化、並びに相補的還元、または（ｉｉｉ）ハライドまたはニトロ基、例えば、アルコキシドに、フェノラート、またはチオラートへの求核基置換のような標準官能基相互変換によってさらに例示されうる。
【０１３２】
【化１０】
2009542751.tif 000013
【０１３３】
スキーム７：一般式Ｉｂ（式中、Ｒ4は、それが付着される−Ｓ（Ｏ）ｗ−と一緒に、脱離基を形成して、式Ｉｃ（−ＸＲ4は、例えば基−ＮＲ4Ｒ10を表し、Ｒ4およびＲ10は、本発明の説明および請求項で定義されるとおりである）の対応の誘導体になるように選択される。例えば、Ｒ4は、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、または−（ＣＨ2）ｕ−アリールを表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ａ、Ｇ、Ｅ、Ｘ、ｍ、ｐおよびｑは、本発明の説明および請求項で定義されたとおりである。）の中間体スルホキシドおよび／またはスルホンを介した式Ｉａの化合物の相互変換
【０１３４】
さらに詳細には、式Ｉ（式中、−Ｘ−Ｒ4は、チオエーテル、例えば−Ｓ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは−Ｓ−（ＣＨ2）ｕ−アリールを表す）の化合物は、メタ−クロロ過安息香酸またはＯｘｏｎｅ（登録商標）のような適切な剤によって酸化して、一般式Ｉｂの対応のスルホキシドおよび／またはスルホンを形成でき、それはその後、適切な求核基ＮＨＲ4（７ａ）に容易に置換され、そしてそれは、そられに限定されるものではないが、式−ＮＲ4Ｒ10の第一または第二アミンが例示され、式Ｉｃの化合物を得る。
【発明を実施するための形態】
【０１３５】
実験区分
続く段落では、下に明記される中間体および特定の実施例化合物の合成のための基本手順を要約する。
【０１３６】
基本手順１（ＧＰ１）：活性鉄を用いたニトロアレーンまたはニトロヘテロアレーンの還元
個々のニトロ化合物（１．０当量）を、室温で、８５％エタノール（ミリモルのニトロ化合物当たり５ｍＬ）中の鉄粉（１２当量）および濃縮塩酸（ミリモルのニトロ化合物当たり１０μＬ）の攪拌混合液に添加した。続いて、出発材料が消費されるまで（一般に約３時間後）混合物を、６０℃で攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、そして濾過ケークを、熱エタノールで繰り返し洗浄した。濾液を蒸発させ、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミンを得た。
【０１３７】
基本手順２（ＧＰ２）：２−クロロピリミジンへのアニリンのカップリング
個々の２−クロロピリミジン（１当量）および個々のアニリン（１．０５当量）を、湿潤（１０％）アセトニトリル（−０．３Ｍ）に溶解し、５Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（ミリモル２−クロロピリミジン当たり−０．２ｍｌ）で処理し、５０℃まで加熱し、そしてＴＬＣが完全な反転を示すまでこの温度で攪拌した。その後、反応混合物を、ＮａＨＣＯ3水溶液（そして０．５ｇ  Ｎａ2ＳＯ3が、１Ｌ  ＮａＨＣＯ3溶液当たりに添加される）に注いだ。混合液を、ＥｔＯＡｃまたはＣＨＣｌ3で抽出し、合わせた有機層を乾燥し、そして乾固するまで蒸発させた。アセトニトリルからの結晶化または分取ＨＰＬＣ精製のいずれかによって、分析上純粋なカップリング材料を単離した。
【０１３８】
基本手段３（ＧＰ３）：ウレア形成
ＤＣＭ（ミリモルボロン酸当たり５ｍＬ）中の個々のアミノ置換フェニルボロン酸ピナコラートエステルの溶液を、個々のイソシアナート（１．０５当量）で処理し、続いて窒素雰囲気下で室温にてＴＥＡ（１．１当量）で処理した。得られた混合物を、一晩攪拌し、その後ＴＬＣで解析した。反応が、２０時間後に完了に達成しなかった場合、別の試薬（イソシアナート０．２６当量；およびＴＥＡ、０．２８当量）を補充し、反応が、ＴＬＣによって完了するかで攪拌を続けた。乾固するまで蒸発させた後、粉砕によるか、あるいはフラッシュカラムクロマトグラフィーによるかのいずれかによって、標記化合物を精製した。
【０１３９】
基本手段４（ＧＰ４）：スルホンアミド形成
ＤＣＭ（ミリモルボロン酸エステル当たり５ｍＬ）中の個々のアミノ置換フェニルボロン酸ピナコラートエステルの溶液を、窒素雰囲気下で、室温で、個々のスルホニルクロリド（１．０５当量）、続いてピリジン（１．１当量）で処理し、一晩攪拌した。乾固するまで蒸発させた後、粉砕によるか、あるいはフラッシュカラムクロマトグラフィーによるかのいずれかによって、標記化合物を精製した。
【０１４０】
基本手段５（ＧＰ５）：アミド形成
個々のアミノ置換フェニルボロン酸ピナコラートエステル（１．０当量）および個々のカルボン酸クロリド（１．５当量；チオニルクロリドで処理し、続いて真空で濃縮することによって、個々のカルボン酸から調製される）を、室温で２日間、ピリジン（０．２Ｍ）中で攪拌した。揮発性物質を真空で除去し、残渣を、ジクロロメタンで取り込み、所望のアミドを、ヘキサンの添加によって結晶化するか、あるいはフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１４１】
基本手段６（ＧＰ６）：スズキカップリング（条件Ａ）
個々の５−ヨードピリミジン（例えば、中間体８または９；１当量）および個々のフェニルボロン酸ピナコラートエステル（例えば中間体１２−１３または１５−１９；１．４当量）を、Ｐｂ（ＰＰｈ3）4（６モル％）と一緒に、ＣＥＭマイクロ波用バイアルに入れた。トルエン（ミリモルのハロピリミジン当たり８−１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（ミリモルのハロピリミジン当たり８−１０ｍＬ）およびＮａ2ＣＯ3水溶液（１Ｍ；１．８−２．０当量）の添加後、バイアルに、アルゴンで栓をして、密閉した。得られた混合液を、ＣＥＭ探査マイクロ波反応器中で１５分間、１２０℃まで加熱した。反応混合液をＤＣＭで希釈し、水で急冷した。水層を、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー、任意に続いて例えばジイソプロピルエーテルを用いた粉砕、または分取ＨＰＬＣ精製は、分析上純粋な実施例化合物を提供した。
【０１４２】
基本手段７（ＧＰ７）：スズキカップリング（条件Ｂ）
個々の５−ハロピリミジン（１当量）および個々のフェニルボロン酸ピナコラートエステル（１．１−１．５当量）を、トリス−（２−フリル）−ホスフィン（０．３６当量）と一緒に、乾燥ＤＭＥ中に溶解し、得られた溶液を、アルゴンで数回脱気した。１ＭＮａ2ＣＯ3水溶液（１．５当量）を添加し、得られた溶液をアルゴンで再度脱気した。Ｐｂ（ＰＰｈ3）4（４．５モル％）の添加の後、ＴＬＣが出発５−ハロピリミジン（２４時間後、不完全な変換の場合、別の量の触媒、ピナコラートエステルおよび塩基を添加し、還流を継続する）の完全な消費を示すまで、混合液を、還流した。反応混合液を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、そして真空で濃縮した。残渣を、沸騰ヘキサンで処置し、ＥｔＯＨから結晶化する。
【０１４３】
基本手段８（ＧＰ８）：インサイチュースルフィド酸化−アミン置換
Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（０．１Ｍ）中の個々のピリミジン−４−イルチオエーテル（１当量）の溶液に、メタ−クロロ過安息香酸（１．５当量）を添加し、その混合液を、室温で１時間攪拌した。続いて、トリエチルアミン（２．５当量）および個々の求核基、例えば、アミンを添加し、混合物を９０℃で攪拌した。ＴＬＣによって反応を監視し、そして一般に３から６時間以内に達成された。室温まで冷却した後、水を添加し、混合液を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、そして真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、続いて任意に、適切な溶媒、例えばジエチルエーテルから再結晶化して、粗生成物を精製した。
【０１４４】
基本手段９（ＧＰ９）：エトキシカルボニル基の開裂
個々のＮ−エトキシカルボニルスルホキシミン（１当量）を、ＥｔＯＨ（ミリモルのスルホキシミン当たりの８−１６ｍＬ）に溶解し、３−４当量のＮａＯＥｔ溶液（ＥｔＯＨ中２０％）で処理した。得られた混合物を、ＴＬＣが完全な消費（通常には４−６時間後）還流で攪拌した。反応混合液を濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、水で急冷した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し乾燥し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、任意に粉砕または分取ＨＰＬＣ精製を行って、分析上純粋な標記化合物を得た。
加熱の代わりに、例えば油浴で、電子レンジで、１００℃の温度でも達成され、一般に配列される。
【実施例】
【０１４５】
中間体の調製
中間体１：２，４−ジクロロ−５−インドピリミジン（ｉｏｄｏｐｙｒｉｍｄｉｎｅ）の調製
【化１１】
2009542751.tif 000014
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１１．０ｍｌ）の５−ヨードウラシル（１０．０ｇ；  ４２ミリモル）の懸濁剤に、ＰＯＣｌ3（６４．４ｇ、３９．２ｍｌ、４２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、９０℃に加熱し、この温度で９０分間攪拌した。室温まで冷却した後、過剰のＰＯＣｌ3を蒸発させ、残渣を水および氷の混合物に注いだ。２時間、結晶性沈殿物を、濾過により単離し、水で洗浄した。その後、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を重炭酸水素ナトリウム水溶液および亜硫酸ナトリウム水溶液で抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（１０．６ｇ、９２％収率）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．９０（ｓ，１Ｈ）．
【０１４６】
中間体２：（Ｒ）−２（２−クロロ−５−インドピリミジン（ｉｏｄｏｐｙｒｉｍｄｉｎ）−４−イルアミノ）プロパン−１−オールの調製
【化１２】
2009542751.tif 000015
アセトニトリル（３５ｍｌ）の２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン（３．０ｇ；１０．９モル）の溶液に、トリエチルアミン（１．３２ｇ、１．８２ｍｌ、１３．１ミリモル）を添加し、続いて（Ｒ）２−アミノプロパノール（０．８８ｇ、１１．８ミリモル）を添加した。その混合物を、室温で２４時間攪拌し、その後、酢酸エチルで希釈し、続いて塩水、１０％クエン酸、および重炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（３．０ｇ、８８％収率）を得た。
lＨ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．３０（ｓ，１Ｈ）；６．５６（ｄ，１Ｈ）；４．８６（ｔ，１Ｈ）；４．５０−４．１５（ｍ，１Ｈ）；）；３．３５−３．４５（ｍ，２Ｈ）；１．１０（ｄ，３Ｈ）．
【０１４７】
中間体３：（ＲＳ）−Ｓ（３−ニトロフェニル）−Ｓ−メチルスルホキシドの調製
【化１３】
2009542751.tif 000016
ＤＣＭ（１００ｍＬ）の３−ニトロチオアニソール（９６ｇ、５６８ミリモル）の溶液を、−６０℃でＤＣＭ（６００ｍＬ）中の塩化スルフリル（９６ｇ、７１１ミリモル）中の塩化第二鉄溶液の冷却溶液に滴下で添加した。その混合物を、−２０℃で４時間攪拌し、その後、−６０℃に冷却し、そして３５０ｍｌのＥｔＯＨを慎重に添加した。その後、反応液をｒｔ（室温）まで暖めさせ、続いて溶媒の大半を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、固形生成物を濾外し、フィルター上でヘキサンで慎重に洗浄し、その後空気乾燥して、所望のスルホキシド（９５ｇ、９０％収率）を得た。
lＨ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．５１（ｓ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，１Ｈ）；７．７８（ｔ，１Ｈ）；２．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０１４８】
中間体４：（ＲＳ）−Ｓ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミド
【化１４】
2009542751.tif 000017
【０１４９】
段階１
還流コンデンサー、滴下漏斗および攪拌装置を具備した１０００ｍＬ三つ首フラスコ中で、（ＲＳ）−Ｓ−（３−ニトロフェニル）−Ｓ−メチルスルホキシド（９５ｇ、５１３ミリモル）、アジ化ナトリウム（３６ｇ、５５３ミリモル）およびＤＣＭ（６００ｍＬ）の混合液を０℃に冷却した。続いて、濃Ｈ2ＳＯ4（１３０ｍＬ）をゆっくりと添加した。その後、混合液を、４５℃まで慎重に加温し、この温度で２４時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合液を氷に注ぎ、その後ＮａＯＨによりｐＨ１１まで塩基性化した。ＤＣＭ層を分離し、その水溶液を、ＤＣＭでもう３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥および蒸発させた。ＴＬＣは、−３０％未反応スルホキシドを示し、ＬＣＭＳ分析は、時間内にこの点で標的生成物に対して−５０％置換を示した。別のアシル化を、精製なしに設定した。
【０１５０】
前の段階から得られる粗生成物混合液（−９０ｇ）を３００ｍＬの乾燥ピリジンに溶解し、室温でエチルクロロホルミエート（２５ｍＬ、２６１ミリモル）で処理した。１０分後、ＴＬＣは、反応の完了を示した。混合液を１０００ｍＬの水に注ぎ、塩化水素水溶液でｐＨ３まで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、続いて酢酸エチルから結晶化し、ヘキサンで洗浄して、所望の生成物（７２ｇ、５２％全収率）および未反応のスルホキシド（２３ｇ）を得た。
【０１５１】
lＨ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．８４（ｓ，１Ｈ）；８．５６（ｄ，１Ｈ）；８．３４（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｔ，１Ｈ）；４．０２−４．１８（ｍ，２Ｈ）；３．３６（ｓ，３Ｈ）；１．２４（ｔ，３Ｈ）．
【０１５２】
中間体５：（ＲＳ）−Ｓ−（３−アミノフェノル）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミドの調製
【化１５】
2009542751.tif 000018
【０１５３】
ＧＰ１によって、（ＲＳ）−Ｓ−（３−ニトロフェノル）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミド（４．８ｇ、１７．６ミリモル）から中間体５を調製して、４．２ｇの所望のアミン（９８％収率）を得た。
lＨ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．２４（ｔ，１Ｈ）；７．０３−７．０８（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；６．８１（ｄｄ，１Ｈ）；５．６０−５．８０（ｍ，２Ｈ）；３．８０−３．９６（ｍ，２Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）；１．０６（ｔ，３Ｈ）．
【０１５４】
【化１６】
2009542751.tif 000019
中間体６：（ＲＳ）−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミドの調製
【０１５５】
段階１
還流コンデンサー、滴下漏斗および攪拌装置を具備した１０００ｍＬ三つ首フラスコ中で、（ＲＳ）−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｓ−メチルスルホキシド（６０ｇ、３２４ミリモル）、アジ化ナトリウム（２３ｇ、３５６ミリモル）およびＤＣＭ（６００ｍＬ）の混合液を０℃に冷却した。続いて、濃Ｈ2ＳＯ4（７０ｍＬ）をゆっくりと添加した。その後、混合液を、４５℃まで慎重に加温し、この温度で２０時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合液を氷上に注ぎ、その後ＮａＯＨによりｐＨ１１まで塩基性化した。ＤＣＭ層を分離し、その水溶液を、ＤＭＣでもう３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥および蒸発させた。
【０１５６】
段階２
先の段階から得た粗生成物混合物を、４００ｍＬの乾燥ピリジンに溶解し、室温でエチルクロロホルミエート（２０ｍＬ、２０９ミリモル）で処理した。１０分後、ＴＬＣは、反応の完了を示した。混合液を１０００ｍＬの水に注ぎ、塩化水素水溶液でｐＨ３まで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、続いて酢酸エチルから結晶化し、ヘキサンで洗浄して、所望の生成物（２０ｇ、２３％全収率）および未反応のスルホキシド（２５ｇ）を得た。
lＨ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．４９（ｄ，２Ｈ）；８．２３（ｄ，２Ｈ）；４．０１−４．１８（ｍ，２Ｈ）；３．３７（ｓ，３Ｈ）；１．２６（ｔ，３Ｈ）．
【０１５７】
中間体７：（ＲＳ）−Ｓ−（４−アミノフェノル）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミドの調製
【化１７】
2009542751.tif 000020
【０１５８】
ＧＰ１によって、（ＲＳ）−Ｓ−（４−ニトロフェノル）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミド（２０ｇ、６２ミリモル）から中間体７を調製して、９０％収率で所望のアミンを得た。
lＨ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５８−７．８０（ｍ，２Ｈ）；６．５５−６．７３（ｍ，２Ｈ）；４．４３（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）；３．９８−４．１８（ｍ，２Ｈ）；３．２３（ｓ，３Ｈ）；１．１５−１．２９（ｍ，３Ｈ）．
【０１５９】
中間体８：（ＲＳ）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−（３−｛［４−｛［（Ｒ）−２−（ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−５−インドピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミドの調製
【化１８】
2009542751.tif 000021
【０１６０】
２５ｇの中間体２および２０ｇの中間体５を反応させることによって、ＧＰ２と同様に、中間体８を調製して、（分取ＨＰＬＣ精製後）１２ｇの中間体８（２９％収率）を得た。
lＨ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．７５（ｓ，１Ｈ）；８．６２（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，１Ｈ）；７．５４（ｔ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，１Ｈ）；６．０３（ｄ，１Ｈ）；４．９０−４．９５（ｍ，１Ｈ）；４．２５−４．３５（ｍ，１Ｈ）；３．８５−３．９５（ｍ，２Ｈ）；３．４５−３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．３０（ｓ，３Ｈ）；１．１５（ｄ，３Ｈ）；１．０８（ｔ，３Ｈ）．
【０１６１】
中間体９：（ＲＳ）−Ｓ−（３−｛［４−｛［（Ｒ）−２−（ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−５−インドピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミド
【化１９】
2009542751.tif 000022
【０１６２】
中間体８（１．０当量）およびナトリウムエトキシド（３．０当量）からＧＰ９と同様に、中間体９を６２％収率で調製した。
ｌＨ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．５６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；８．５９（ｄ，１Ｈ）；８．１４（ｓ，１Ｈ）；７．６６−７．７４（ｍ，１Ｈ｝；７．３７−７．４４（ｍ，２Ｈ）；５．９３（ｍｃ，１Ｈ）；４．９０−４．９８（ｍ，１Ｈ｝；４．２９（ｍｃ，１Ｈ）；４．０７−４．１４（ｍ，１Ｈ）；３．３９−３．５４（ｍ，２Ｈ）；２．９９（ｓ，３Ｈ）；１．１６（ｄ  ｂｒ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝４４８．
【０１６３】
中間体１０：（ＲＳ）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−（４−｛［４−｛［（Ｒ）−２（ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−Ｓ−インドピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミドの調製
【化２０】
2009542751.tif 000023
【０１６４】
２５ｇの中間体２および２０ｇの中間体７を反応させることによって、ＧＰ２と同様に、中間体１０を調製して、（分取ＨＰＬＣ精製後）１５ｇの中間体１０（４５％収率）を得た。
ｌＨ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．８４（ｓ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；８．２２（ｓ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，２Ｈ）；７．８０（ｄ，２Ｈ）；６．０５（ｄ，１Ｈ）；４．９５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；４．２０−４．２５（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｑ，２Ｈ］；３．５０−３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．４０（ｓ，３Ｈ）；１．２０（ｄ，３Ｈ）；１．１０（ｔ，３Ｈ）．
【０１６５】
中間体１１：（ＲＳ）−Ｓ−（４−｛［４−｛［（Ｒ）−２−（ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−Ｓ−インドピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミドの調製
【化２１】
2009542751.tif 000024
【０１６６】
３．００ｇ（５３８ミリモル）の中間体１０を９６ｍＬのＥｔＯＨ中の６．４ｍＬのＮａＯＥｔ溶液（２１％；１７．４ミリモル、３当量）で処理し、マイクロ波照射下で１５分間１００℃に加熱することによって、ＧＰ９と同様に、中間体１１を調製して、２．７３ｇの所望の生成物（定量的収率）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．６６（ｓ，１Ｈ）；８．１７（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，２Ｈ）；７．７４（ｄ，２Ｈ）；５．９９（ｄ，１Ｈ）；４．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；４．１８（ｍｃ，１Ｈ）；３．９４（ｓ，１Ｈ）；３．４６−３．５２（ｍ，２Ｈ）；２．９７（ｓ，３Ｈ）；１．１７（ｄ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝４４８．
【０１６７】
中間体１２：５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルスルファニルピリミジンの調製
【化２２】
2009542751.tif 000025
【０１６８】
２ｇのＭｅＳＮａ（２８．５ミリモル；１当量）および６．５ｇの５−ブロモ‐２，４−ジクロロピリミジン（２８．５ミリモル、１当量）を、２４時間室温で５０ｍＬ乾燥アセトニトリル中で攪拌した。その後、混合液を、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして乾固するまで蒸発させた。生成物をヘキサンから再結晶して、４ｇの中間体１２（７０％収率）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．３１（ｓ，１Ｈ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）．
【０１６９】
中間体１３：（ＲＳ）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−（３−｛［５−ブロモ−４（メチルスルファニル）ピリミジン−２−イル）アミノ｝フェニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミドの調製
【化２３】
2009542751.tif 000026
【０１７０】
２．１５ｇの中間体１２（４．５ミリモル、１当量）および１．０９ｇの中間体５（４．５ミリモル、１当量）を反応させることによって、ＧＰ２と同様に、中間体１３を調製して、（アセトニトリルから結晶化した後）１．２ｇの中間体１３（６０％収率）を得た。
lＨ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１０．２５（ｓ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．５８（ｔ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；３．８４−３．９６（ｍ，２Ｈ）；３．４０（ｓ，３Ｈ）；２．５５（ｓ，３Ｈ）；１．１０（ｔ，３Ｈ）．
【０１７１】
中間体１４：（ＲＳ）−Ｈ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−（３−｛［５−ブロモ−４（メトキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ｝フェニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミド
【化２４】
2009542751.tif 000027
【０１７２】
中間体５（１．７３ｇ、７．１６ミリモル）を市販の５−ブロモ‐２−クロロ‐４−メトキシピリミジン（２．００ｇ、８．９５ミリモル、１．２５当量）と反応させることによって、ＧＰ２と同様に、中間体１４を調製して、１．３３ｇ（４３％収率）の標記化合物（アセトニトリルからの結晶化、母液残渣のカラムクロマトグラフィーの後）を得た。
lＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：１０．２１（ｓ，１Ｈ）；８．６７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；８．４２（ｓ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，１Ｈ）；７．５６（ｔ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，１Ｈ）；４．０２（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｍｃ，２Ｈ）；３．３８（ｓ，３Ｈ）；１．０４（ｔ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝４２９（79Ｂｒ）．
【０１７３】
中間体１４ａ：（ＲＳ）−Ｓ−（３−｛［Ｓ−ブロモ−４−（メトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｓ−メチルスルオキシイミドの調製
【化２５】
2009542751.tif 000028
【０１７４】
中間体１４（５００ｍｇ（１．１６ミリモル））の反応によって、ＧＰ９と同様に、中間体１４ａを調製して、大量の対応の４−エトキシピリミジンを考慮せずに、１４ｍｇ（３％収率）の所望の化合物を得た。
lＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：１０．１３（ｓ，１Ｈ）；８．６２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；７．７４−７．８１（ｍ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，２Ｈ）；４．０２（ｓ，３Ｈ）；３．０９（ｓ，３Ｈ）；＝ＮＨは表示されない。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５７（79Ｂｒ）．
【０１７５】
中間体１５：（ＲＳ）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−（３−｛［５−（４−アミノ‐３−フルオロフェニル）−４−（メトキシ）−ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミドの調製
【化２６】
2009542751.tif 000029
【０１７６】
ジメチルオキシエタン（２２ｍＬ）および１Ｍ当量炭酸ナトリウム（２．５６ｍＬ）の混合液中の中間体１４（６８７ｍｇ、１．６０ミリモル）、中間体２１（下を参照、４７４ｍｇ、２．００ミリモル、１．２５当量）、およびトリス‐（２‐フリル）−ホスフィン（１４９ｍｇ、０．６４ミリモル、０．４０当量）の脱気した懸濁剤に、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（７３ｍｇ、０．０８ミリモル、０．０５当量）を添加した。得られた混合液を、予め１００℃に加熱した油浴に浸漬し、その後上記温度で６時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を添加（２０ｍＬ）し、続いて酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって、粗残渣を精製して、２８０ｍｇ（３８％収率）の標記化合物を得た。
lＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１０．０７（ｓ，１Ｈ）；８．７６（ｓ，１Ｈ）；８．３９（ｓ，１Ｈ）；７．８３（ｄ，１Ｈ）；７．５４（ｔ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，１Ｈ）；７．２１（ｄｄ，１Ｈ）；７．０８（ｍｃ，１Ｈ）；６．７６（ｍｃ，１Ｈ）；５．２２（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｍｃ，２Ｈ）；３．３８（ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝４６０．
【０１７７】
中間体１６：（ＲＳ）−Ｓ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ（イソプロピルカルバモイル）−Ｓ−メチルスルホキシイミドの調製
【化２７】
2009542751.tif 000030
【０１７８】
３７０ｍｌトルエン中の８．２４ｇ（４１．２ミリモル）（ＲＳ）−Ｓ−（３−ニトロフェニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミド（中間体４、段階１）を、１３．６ｍＬ（１３８．３ミリモル）イソプロピルイソシナートで処理した。その混合液を、１０４℃で５時間、室温で６０時間、アルゴン下で攪拌した。４．５ｍＬ（４６ミリモル）イソプロピルイソシアナートを添加し、その混合液を、１０４℃で６時間、室温で１６時間、アルゴン下で攪拌した。４．５ｍＬ（４６ミリモル）イソプロピルイソシアナートを添加し、その混合液を、１０４℃で７時間、室温で１７時間、アルゴン下で攪拌した。混合液を４０分間、氷で冷却した。
その懸濁剤を濾過して、９．２ｇ（７８％収率）の生成物を得た。
lＨ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．６３（ｓ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，１Ｈ）；８．３５（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｔ，１Ｈ）；７．０１（ｄ，１Ｈ）；３．５７（ｍ，１Ｈ）；３．４６（ｓ，３Ｈ）；１．００（ｍ，６Ｈ）．
【０１７９】
中間体１７：（ＲＳ）−Ｓ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（イソプロピルカルバモイル）−Ｓ−メチルスルホキシイミドの調製
【化２８】
2009542751.tif 000031
【０１８０】
１９８ｍＬエタノールおよび１．９３ｍＬ濃塩酸溶液を中の１８．６ｇ鉄粉を、室温で３０分間攪拌した。２０ｍＬメタノール中の７．８ｇ（２７．３ミリモル）（ＲＳ）−Ｓ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ（イソプロピルカルバモイル）−Ｓ−メチルスルホキシイミドを添加した。その混合液を、６０℃で２時間攪拌し、シリカゲルの床の上で濾過した。残渣を熱エタノールで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：ジクロロメタン／エタノール１：１）によって粗残渣を精製して、４．５３ｇ（６５％収率）の標記化合物を得た。
lＨ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．２３（ｔ，１Ｈ）；７．０７（ｓ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；５．６５（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）；３．６０（ｍ，１Ｈ）；３．２７（ｓ，３Ｈ）；１．００（ｍ，６Ｈ）
【０１８１】
中間体１８：（ＲＳ）−Ｓ−（３−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）−５−インドピリミジン−２−イルアミノフェニル］）−Ｎ−（イソプロピルカルバモイル）−Ｓ−メチルスルホキシイミドの調製
【化２９】
2009542751.tif 000032
【０１８２】
１４．８ｍＬアセトニトリル中の１．６２ｇ（５．１７ミリモル）（Ｒ）−２−（２−クロロ‐５−インドピリミジン‐４−イルアミノ）−プロパン‐１−オールおよび１．２ｇ（４．７ミリモル）（ＲＳ）−Ｓ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（イソプロピルカルバモイル）−Ｓ−メチルスルホシキイミドを、１．１７ｍＬ  ４Ｎ塩酸（４．７ミリモル）で処理し、２０時間５２℃で圧力管中で攪拌した。メタノール中の１０ｍＬの２Ｎアンモニアを添加し、その混合液を２０分間攪拌した。混合液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２．１１ｇ（８４％収率）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．６６（ｓ，１Ｈ）；８．５７（ｓ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｄ，１Ｈ）；７．４９（ｔ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，１Ｈ）；６．７９（ｍ，１Ｈ）；５．９９（ｍ，１Ｈ）；４．９３（ｍ，１Ｈ）；４．２８（ｍ，１Ｈ）；３．５９（ｍ，１Ｈ）；３．５２（ｍ，２Ｈ）；３．３２（ｄ，３Ｈ）；１．１９（ｄ，３Ｈ）；１．００（ｍ，６Ｈ）．
【０１８３】
中間体１９：Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレア
【化３０】
2009542751.tif 000033
【０１８４】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミンを１−イソシアナト−３−トリフルオロメチルベンゼンとの反応により、ＧＰ３と同様に、中間体１９を調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：７．７４（ｄ，２Ｈ）；７．５８−７．６８（ｍ，１Ｈ）：７．１６−７．５５（ｍ，７Ｈ）；１．３２（ｓ，１２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝４０７．
【０１８５】
４−（４，４，５，５−テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２−イル）−フェニルアミンおよび適切なフェニルイソシアナートから、中間体１９と同様に、基本手順ＧＰ３によって、以下のボロン酸ピナコレートエステルを調製した。
【０１８６】
【表２】
2009542751.tif 000034
【０１８７】
中間体２１：２−フルオロ‐４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン
【化３１】
2009542751.tif 000035
【０１８８】
段階１
５０ｇの４−ブロモ‐２−フルオロアニリン（２６３ミリモル）および７０ｇのＢｏｃ2Ｏ（３２１ミリモル）を、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（１４０ｍＬ）に溶解し、５０℃で一晩攪拌した。ＴＬＣは、反応の完了を示した。溶媒を、おおむね（約２／３）蒸発させ、その後１５０ｍＬの５０％ＭｅＯＨを添加し、続いて１５ｍＬの濃ＮＨ3を添加した。３０分攪拌した後、油状下部層を分離し、５０％ＭｅＯＨで洗浄し、真空で濃縮し、そして生成物を冷却により結晶化させた。その後、その生成物を濾外し、濾液をベンゼンに溶解し、３％ＨＣｌで抽出し、その後蒸発させ、７５％ＥｔＯＨで希釈することによって、ＢＯＣ−アニリンの別の部分を結晶化した（総収量：５５ｇ、１９０ミリモル、７２％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：９．１０（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｔ，１Ｈ）；７．５１（ｄｄ，１Ｈ）；７．３３（ｄｄ，１Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０１８９】
段階２
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の段階１から得た生成物（２５ｇ、８６ミリモル）の溶液を−８５℃に冷却し、その後滴下で８３ｍＬの２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（２０８ミリモル）で処理した。その混合液を、１時間攪拌し、そして−９０℃でトリメチルボラート（２７ｇ、２６０ミリモル）で急冷した。粘性混合液を、徐々に室温まで加温し、１Ｌの水に注ぎ、ベンゼン（５０ｍＬ）で抽出し、そして蒸発させた。水層を酢酸で中和し、それにより沈殿した油状物はゆっくりと結晶化し始めた。沈殿物を濾外し、水で洗浄し、空気乾燥して、１５ｇのボロン酸を得た。水性濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、乾燥し、そして乾固するまで蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰｈＨ−ＰｈＨ：ＥｔＯＨ３：１）で、ボロン酸（１．２ｇ）の別のバッチを得て、合わせた収率は７４％（６４ミリモル）に改善した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：９．００（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；７．６２（ｔ，１Ｈ）；７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｓ，９Ｈ）．
【０１９０】
段階３
段階２から得られた１５ｇのボロン酸（５９ミリモル）および１４ｇピナコール（１１８ミリモル）を室温で１時間ＭｅＯＨ中で攪拌した。ＴＬＣは、変換の完了を示し、水（４５ｍＬ）を反応混合液に添加し、沈殿した油状物は、粉砕後、結晶化し始めた。沈殿物を濾過し、７０％ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥した（１６ｇ、４８ミリモル、収率：８１％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：９．１１（ｓ，１Ｈ）；７．７３（ｔ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；１．４３（ｓ，９Ｈ）；１．２５（ｓ，１２Ｈ）．
【０１９１】
段階４
３５ｍＬ  ＤＣＭ中の段階３から得たＢＯＣ誘導体およびジオキサン中の１０ｍＬの５Ｎ  ＨＣｌの溶液（３．６ｇ、１０．６ミリモル）を３０℃で１．５時間攪拌した。ＴＬＣは、８０％変換を示した。別の５ｍＬのＨＣｌ／ジオキサンを添加し、そして攪拌を１時間継続した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で処理し、ＮａＨＣＯ3で中和し、そしてベンゼンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾固するまで蒸発させ、そして得られた油状物を、ヘキサンで粉砕し、１．２９ｇ（５．４ミリモル）のボロン酸ピナコラートエステル（５１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：７．１２（ｄｄ，１Ｈ）；７．１１（ｄｄ，１Ｈ）；６．６８（ｔ，１Ｈ）；５．５３（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）；１．２１（ｓ，１２Ｈ）．
【０１９２】
経路Ｂ（Ｐｄ触媒ボロン化）
段階１
５７０ｍｇの４−ブロモ−２−フルオロアニリン（３ミリモル、１当量）、１．１４ｇビス（ピナコラト）ジボロン（４．５ミリモル、１．５当量）、８８３ｍｇのＫＯＡｃ（９ミリモル、３当量）および２４５ｍｇのＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ＣＨ2Ｃｌ2（０．３ミリモル、０．１当量）を、乾いた（シュレンク）フラスコに秤量し、アルゴン雰囲気下に置いた。１０．４ｍＬのＤＭＳＯを添加し、得られた赤紫色の溶液を、６．５時間８０℃まで加熱した。混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で急冷し、セライトを介して濾過した。その層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水（２×）で洗浄し、乾燥し、そして真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、６６１ｍｇの所望の生成物（９０％）を得て、それは、僅かな不純物としてピナコールを含有した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：７．１２（ｄｄ，１Ｈ）；７．１１（ｄｄ，１Ｈ）；６．６８（ｔ，１Ｈ）；５．５３（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）；１．２１（ｓ，１２Ｈ）．
【０１９３】
中間体２２：１−［２−フルオロ‐４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
【化３２】
2009542751.tif 000036
【０１９４】
８．５５ｇ（４８ミリモル）の２−フルオロ−５−トリフルオロメチルアニリンおよび４．８ｇ（４８ミリモル）のトリエチルアミンを、３０ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解し、５−１０℃で３０ｍＬのＤＣＭ中の４．７ｇ（１６ミリモル）のトリホスゲンの溶液に滴下で添加した。２０分以内に、ＴＬＣは、出発アミンの完全消費を示した。この混合物を、室温で、３５ｍＬのＤＣＭ中の１１．３ｇ（４８ミリモル）の２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミンおよび４．８ｇのトリエチルアミンの溶液で滴下で処理した。その後、反応混合液を、２時間攪拌し、水に注ぎ、有機層を分離し、蒸発させた。残渣を９０％ＥｔＯＨから結晶化し、４．５ｇの標的生成物を得た。母液の蒸発させて得た残渣のフラッシュカラムクロマトグラフィーで、２．７ｇの標的材料（合わせた収量７．２ｇ；３４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：９．２８（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）；８．５８（ｄｄ，１Ｈ）；８．１２（ｔ，１Ｈ）；７．５６（ｄｄ，１Ｈ）；７．４７（ｄｄ，１Ｈ）；７．３１−７．４０（ｍ，２Ｈ）．
【０１９５】
中間体２３：Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
【化３３】
2009542751.tif 000037
【０１９６】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミドをベンゼンスルホニルクロリドと反応させることによって、ＧＰ４と同様に、中間体２３を調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：７．７７−７．８２（ｍ，２Ｈ）；７．６８（ｄ，２Ｈ）；７．４９−７．６５（ｍ，１Ｈ）；７．３８−７．４７（ｍ，２Ｈ）；７．０８（ｄ，２Ｈ）；６．８２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；１．３２（ｓ，１２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６０；［２Ｍ＋Ｈ］+＝７１９．
【０１９７】
基本手順ＧＰ４によって、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミンおよび適切なフェニルスルホニルクロリドから以下のボロン酸ピナコラートエステルを調製した。
【０１９８】
【表３】
2009542751.tif 000038
【０１９９】
中間体２５：２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミン
【化３４】
2009542751.tif 000039
【０２００】
１．７８ｇの２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（７．５ミリモル）および２０ｍＬ中の２．０３ｇの２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（８．２５ミリモル、１．１当量）から、０．６６ｍＬピリジン（８．２５ミリモル、１．１当量）の存在下で、ＧＰ４と同様に、中間体２５を調製して、粉砕の後に２．４２ｇの標的化合物（７２％収率）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）：１０．８１（ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｄｄ，１Ｈ）；７．８７（ｄｄ，１Ｈ）；７．４８（ｔ，１Ｈ）；７．３６（ｄｄ，１Ｈ）；７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ）；１．２２（ｓ，１２Ｈ）．
【０２０１】
中間体２６：１−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド
【化３５】
2009542751.tif 000040
【０２０２】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミンを１−フェニルクロロプロパンカルボン酸と反応させることによって、ＧＰ５と同様に、中間体２６を調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：９．０９（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｂｒ．ｓ  ４Ｈ）；７．２２−７．３８（ｍ，５Ｈ）；１．３９−１．４３（ｍ，２Ｈ）；１．２３（ｓ，１２Ｈ）；１．０６−１．１０（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６４．
【０２０３】
基本手順ＧＰ５と同様に、個々のボロン化アニリンおよび適切なカルボン酸から以下のボロン酸ピナコラートエステルを調製した。
【０２０４】
【表４】
2009542751.tif 000041
【０２０５】
実施例化合物の調製
実施例化合物１：１  Ｎ−｛４−［２−（｛４−［（ＲＳ）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］フェニル｝アミノ）−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−ピリミジン−Ｓ−イル）フェニル］−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの調製
【化３６】
2009542751.tif 000042
【０２０６】
３５ｍｇのＰｄ（ＰＰＨ3）4（０．０３ミリモル；６モル％）および８．２ｍＬトルエン／ＥｔＯＨ（１：１）中の１ＭＮａ2ＣＯ3水溶液（１．９当量）０．９６ｍＬの存在下、２６０ｍｇの中間体１０（０．５ミリモル、１当量）を、２５８ｍｇの中間体２６（０．７１ミリモル、１．４当量）と反応させることによって、ＧＰ６と同様に、実施例化合物１を調製した。１５分間１２０℃までマイクロ波加熱し、続いてＧＰ６およびフラッシュカラムクロマトグラフィーで示されるとおりに検査し、ジイソプロピルエーテルで粉砕し、１５０ｍｇ（０．２４ミリモル；４８％収率）の標記化合物を淡黄色の固形物として供した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：９．７３（ｓ，１Ｈ）；９．２１（ｓ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，２Ｈ）；７．７７（ｓ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，２Ｈ）；７．６４（ｄ，２Ｈ）；７．２３−７．３８（ｍ，７Ｈ）；５．８７（ｄ，１Ｈ）；４．７７（ｔ，１Ｈ）；４．１９−４．２７（ｍ，１Ｈ）；３．８５−３．９３（ｍ，２Ｈ）；３．４２（ｔ，２Ｈ）；３．３８（ｓ，３Ｈ）；１．４２（ｍ，２Ｈ）；１．１０−１．１４（ｍ，５Ｈ）；１．０７（ｔ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝６２９．
【０２０７】
実施例化合物２：２  ２，３−ジクロロ−Ｎ−｛４−［２−（｛３−［（ＲＳ）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］フェニル｝アミノ）−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル］−フェニル｝ベンゼンスルホンアミドの調製
【化３７】
2009542751.tif 000043
【０２０８】
２８ｍｇのＰｄ（ＰＰＨ3）4（０．０２４ミリモル；６モル％）および６．６ｍＬトルエン／ＥｔＯＨ（１：１）中の１ＭＮａ2ＣＯ3水溶液（１．９当量）０．７７ｍＬの存在下、２０８ｍｇの中間体８（０．４ミリモル、１当量）を、２４３ｍｇの中間体２４（０．５７ミリモル、１．４当量）と反応させることによって、ＧＰ６と同様に、実施例化合物２を調製した。１５分間１２０℃までマイクロ波加熱し、続いてＧＰ６およびフラッシュカラムクロマトグラフィーで示されるとおりに検査し、ジイソプロピルエーテルで粉砕し、１６７ｍｇ（０．２４ミリモル；６０％収率）の標記化合物を供した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１０．９６（ｓ，１Ｈ）；９．６０（ｓ，１Ｈ）；８．６０−８．６７（ｍ，１Ｈ）；８．０９（ｄｄ，１Ｈ）；７．８２−７．９５（ｍ，２Ｈ）；７．６９（ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｔ，１Ｈ）；７．４９（ｔ，１Ｈ）；７．３０−７．４２（ｍ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，２Ｈ）；７．１４（ｄ，２Ｈ）；５．８４（ｄ，１Ｈ）；４．６３−４．７２（ｍ，１Ｈ）；４．２６（ｍｃ，１Ｈ）；３．８０−３．９３（ｍ，２Ｈ）；３．３２−３．４７（ｍ，５Ｈ）；１．００−１．１１（ｍ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝６９３（35ＳＣ）．
【０２０９】
基本手順ＧＰ６と同様に、中間体８、１０、１８および個々のフェニルボロン酸ピナコラートエステルから、以下の実施例化合物を調製した。
【０２１０】
【表５】
2009542751.tif 000044
【０２１１】
【表６】
2009542751.tif 000045
【０２１２】
【表７】
2009542751.tif 000046
【０２１３】
【表８】
2009542751.tif 000047
【０２１４】
【表９】
2009542751.tif 000048
【０２１５】
【表１０】
2009542751.tif 000049
【０２１６】
【表１１】
2009542751.tif 000050
【０２１７】
実施例化合物１７：１−｛４−［２−（｛３−［（ＲＳ）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−５−メチルスルホンイミドイル］フェニル｝アミノ）−４−（メチルスルファニル）ピリミジン−Ｓ−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレアの調製
【化３８】
2009542751.tif 000051
【０２１８】
１ｇのトリス（２−フリル）−ホスフィン（４ミリモル；０．３６当量）、１７ｍＬＮａ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、１．５５当量）、および１００ｍＬ乾燥ＤＭＥ中のＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．５ミリモル；４．５モル％）５００ｍｇの存在下で、４．９ｇの中間体１３（１１ミリモル）を、５．３ｇの中間体１９（１２ミリモル；１．０９当量）と反応させることによって、実施例化合物１７を調製して、４．５ｇの標記化合物（６０％収率）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：９．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．６３−８．７３（ｍ，２Ｈ）；８．３０（ｔ，１Ｈ）；８．２０（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．５８（ｔ，１Ｈ）；７．３８−７．５２（ｍ，４Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；３．８３−３．９５（ｍ，２Ｈ）；３．４０（ｓ，３Ｈ）；２．６０（ｓ，３Ｈ）；１．０８（ｔ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝６８１．
【０２１９】
実施例化合物１８：２，３−ジクロロ−Ｎ−｛４−［２−（｛３−［（ＲＳ）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］フェニル｝アミノ）−４−（メトキシ）−ピリミジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−ベンゼンスルホンアミドの調製
【化３９】
2009542751.tif 000052
【０２２０】
室温で、５時間、ニート（純粋）なピリジン（３．７ｍＬ）中で中間体１５（２７５ｍｇ、０．６０ミリモル）を、２，３−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（２０６ｍｇ、０．８４ミリモル、１．４当量）と反応させることによって、実施例化合物１８を調製した。全ての揮発性物質を真空で除去し、分取ＨＰＬＣにより粗残渣を精製して、１９１ｍｌ（４８％収率）の純粋な標的化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：１０．６２（ｓ，１Ｈ）；１０．１９（ｓ，１Ｈ）；８．７４（ｓｂｒ，１Ｈ）；８．３７（ｓ，１Ｈ）；７．７９−７．９７（ｍ，３Ｈ）；７．３０−７．６０（ｍ，５Ｈ）；７．２４（ｔ，１Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｍｃ，２Ｈ）；３．３８（ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝６６８（35Ｃｌ）．
【０２２１】
実施例化合物１９：Ｎ−｛４−［４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−２−（｛３−［（ＲＳ）−５−メチルスルホンイミドイル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレアの調製
【化４０】
2009542751.tif 000053
【０２２２】
２１ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ3）4（６モル％）およびトルエンとエタノールとの混合物中のＮａ2ＣＯ3水溶液（１Ｍ、１．９３当量）０．６ｍＬの存在下で、１３８ｍｇの中間体９（０．３１ミリモル）を、１９４ｍｇの中間体１９（０．４４ミリモル；１．４２当量）と反応させることによって、ＧＰ６と同様に、実施例化合物１９を調製して、４５ｍｇの標記化合物（２３％収率）を得た。
lＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：９．５３（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；９．３９（ｓｂｒ，１Ｈ）；９．２４（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；８．７０（ｄ，１Ｈ）；８．５８−８．６６（ｍ，１Ｈ）；８．２３（ｔ，１Ｈ）；７．７１−７．８３（ｍ，２Ｈ）；７．３４−７．５５（ｍ，４Ｈ）；７．３１（ｄ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，１Ｈ）；６．０３（ｔ  ｂｒ，１Ｈ）；４．７６−４．８８（ｍ，１Ｈ）；４．３７（ｍｃ，１Ｈ）；４．１０−４．１６（ｍ，１Ｈ）；３．３２−３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．００（ｓ，３Ｈ）；１．１４（ｄ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝６３６．
【０２２３】
中間体１１または１４ａ、および個々のフェニルボロン酸ピナコラートエステルから、基本手順ＧＰ６によって、以下の実施例化合物を調製した。
【０２２４】
【表１２】
2009542751.tif 000054
【０２２５】
【表１３】
2009542751.tif 000055
【０２２６】
【表１４】
2009542751.tif 000056
【０２２７】
実施例化合物２６：１−｛４−［４−｛［２−Ｎ，Ｎ−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝２−（｛３−［（ＲＳ）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］フェニル｝アミノ）−４−｛［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレアの調製
【化４１】
2009542751.tif 000057
【０２２８】
Ｎ−メチルピロリジノン（３．４ｍＬ）中で２３８ｍｇの実施例化合物１７（０．３５ミリモル）を、１１８ｍｇのメタ−クロロペル安息香酸（０．５２ミリモル；１．５当量）と反応させることによって、ＧＰ８と同様に、実施例化合物２６を調製し、続いて０．０８９ｍＬの１−ピロリジンエタンアミン（０．７０ミリモル、２．０当量）および０．１２ｍＬトリエチルアミン（０．８８ミリモル、２．５当量）で処理して、６４ｍｇの標記化合物（２４％収率）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：９．６６（ｓ，１Ｈ）；９．３８（ｄ，１Ｈ）；９．２３（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；８．５８−８．７０（ｍ，２Ｈ）；８．２２（ｔ，１Ｈ）；７．９７（ｄ  ｂｒ，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．２５−７．５６（ｍ，５Ｈ）；７．１６（ｄ，１Ｈ）；６．４６（ｔ  ｂｒ，１Ｈ）；３．８１−３．９６（ｍ，２Ｈ）；３．４５−３．５８（ｍ，２Ｈ）；３．３５（ｓ，３Ｈ）；２．３５−２．６９（ｍ，６Ｈ；ＤＭＳＯピークによって部分的にカバーされる），１．５８−１．７３（ｍ，４Ｈ）；１．０６（ｔ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝７４７．
【０２２９】
ＧＰ８によって、実施例化合物１７中のチオメチル基のインサイチュー酸化、続いて個々の求核基による求核置換によって、以下の実施例化合物を調製した。
【０２３０】
【表１５】
2009542751.tif 000058
【０２３１】
【表１６】
2009542751.tif 000059
【０２３２】
実施例化合物３１：１−｛４−［２−（｛３−［（ＲＳ）−Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］フェニル｝アミノ）−４−（メトキシ）−ピリミジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレアの調製
【化４２】
2009542751.tif 000060
【０２３３】
ＮＭＰ（２．４ｍＬ）中の実施例化合物１７（１７０ｍｇ、０．２５ミリモル）の溶液を、ｍＣＰＢＡ（１．５当量）で処理し、その後室温で２時間攪拌した。その後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、そして蒸発させた。短い栓状のシリカ上で残渣をおおまかに精製して、実施例化合物１７に対応するスルホシキドとスルホンの混合物を単離した。上記混合物を、乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、その後、水素化ナトリウム（２２ｍｇ、０．５ミリモル）およびメタノール（２０μＬ、０．５ミリモル）から新たに調製されたＤＭＦ（５ｍＬ）中のナトリウムメトキシドの溶液に添加した。その後、混合物を、室温で一晩攪拌し、続いて蒸発させる。カラムクロマトグラフィーによる粗残渣の精製、続いて分取ＨＰＬＣにより、１９ｍｇ（１１％収率）の所望の標的化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ５０，４００ＭＨｚ）：１０．１８（ｓ，１Ｈ）；９．３６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；９．２０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；８．７６（ｓ，１Ｈ）；８．６２（ｄｄ，１Ｈ）；８．４１（ｓ，１Ｈ）；８．１８（ｔ，１Ｈ）；７．８６（ｄ  ｂｒ，１Ｈ）；７．４３−７．６１（ｍ，４Ｈ）；７．３３−７．４１（ｍ，２Ｈ）；４．０３（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｍｃ，２Ｈ）；３．３９（ｓ，３Ｈ）；１．０７（ｔ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；［Ｍ＋Ｈ］+＝６６５．
【０２３４】
実施例化合物３２：Ｎ−｛４−［４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−２−（｛４−［（ＲＳ）−５−メチルスルホンイミドイル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；
【化４３】
2009542751.tif 000061
【０２３５】
１１０ｍｇの実施例化合物１（０．１７ミリモル、１当量）を、１．４ｍＬのＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ溶液（ＥｔＯＨ中２０％；０．６３ミリモル；３．６当量）０．２３ｍＬと反応させることによって、ＧＰ９に類似して、実施例化合物３２を調製して、約９０％純度の４９ｍｇ（０．０８８ミリモル；５０％収率）の標的化合物を得て、それを分取ＨＰＬＣ精製によりさらに精製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：９．５９（ｓ，１Ｈ）；９．２３（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，２Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．７４（ｄ，２Ｈ）；７．６３（ｄ，２Ｈ）；７．２３−７．３８（ｍ，７Ｈ）；５．８４（ｄ，１Ｈ）；４．７８（ｔ，１Ｈ）；４．１８−４．２６（ｍ，１Ｈ）；３．９２（ｓ，１Ｈ）；３．４２（ｔ，２Ｈ）；２．９８（ｓ，３Ｈ）；１．４０−１．４４（ｍ，２Ｈ）；１．０９−１．１３（ｍ，５Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝５５７．
【０２３６】
実施例化合物３３：Ｎ−｛４−［４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝−２−（｛３−［（ＲＳ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの調製
【化４４】
2009542751.tif 000062
【０２３７】
１０８ｍｇの実施例化合物９（０．１７ミリモル、１当量）を、２．８ｍＬのＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ溶液（ＥｔＯＨ中２０％；０．５２ミリモル；３．０当量）０．１９ｍＬと反応させることによって、ＧＰ９に類似して、実施例化合物３３を調製して、５２ｍｇ（０．０９３ミリモル；５４％収率）の標的化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：９．５０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；９．２１（ｓ，１Ｈ）；８．６４−８．７２（ｍ，１Ｈ）；７．７０−７．８１（ｍ，２Ｈ）；７．６２（ｄ，２Ｈ）；７．２０−７．４５（ｍ，９Ｈ）；５．７８（ｍｃ，１Ｈ）；４．７５−４．８８（ｍ，１Ｈ）；４．２５−４．３９（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；３．３３−３．４８（ｍ，２Ｈ）；２．９９（ｓ，３Ｈ）；１．３８−１．４６（ｍ，２Ｈ）；１．０５−１．１５（ｍ，５Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝５５７．
【０２３８】
ナトリウムエトキシド指向性アルコール分解による個々のＮ−エトキシカルボニル置換スルホキイミンから、基本手順ＧＰ９によって、以下の実施例化合物を調製した。
【０２３９】
【表１７】
2009542751.tif 000063
【０２４０】
【表１８】
2009542751.tif 000064
【０２４１】
【表１９】
2009542751.tif 000065
【０２４２】
【表２０】
2009542751.tif 000066
【０２４３】
【表２１】
2009542751.tif 000067
【０２４４】
【表２２】
2009542751.tif 000068
【０２４５】
実施例化合物４４でチオメチル基のインサイチュー酸化、続いて基本手順８による個々の求核基による求核置換によって、以下の実施例化合物を調製した。
【０２４６】
【表２３】
2009542751.tif 000069
【０２４７】
【表２４】
2009542751.tif 000070
【０２４８】
【表２５】
2009542751.tif 000071
【０２４９】
ここで以前に述べられた方法を使用して、および／または当業者に知られている標準手段によって、以下の実施例化合物を得てもよい。
【０２５０】
【表２６】
2009542751.tif 000072
【０２５１】
【表２７】
2009542751.tif 000073
【０２５２】
【表２８】
2009542751.tif 000074
【０２５３】
生物学的データ
アッセイ１：Ｔｉｅ２のエリサアッセイ（ＥＬＩＳＡ）
以下の段落で示されるとおりＴｉｅ２ＥＬＩＳＡアッセイを使用して、Ｔｉｅ２キナーゼ活性の阻害剤としての本発明の化合物の細胞活性を、測定した。ここで、選択マーカーとしてＤＨＦＲ欠損を使用するＴｉｅ２を用いた既知の技術によって安全にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞培養を、アンギオポイエチン−２によってシュミレーションした。捕捉のための抗−Ｔｉｅ２抗体、および検出のためのＨＲＰに結合した抗−ホスホチロシン抗体を用いたサンドイッチ−ＥＬＩＳＡを用いて、Ｔｉｅ２受容体の特定の自己リン酸化を定量する。
【０２５４】
材料：
９６穴組織培養プレート、滅菌、グレイナー、
９６穴フルオロＮｕｎｃプレートマキシスコープサーフェースＣ、Ｎｕｎｃ
ＤＭＳＯ中で化合物希釈用の９６穴プレートポリプロピレン
ＣＨＯＴｉｅ２／ＤＨＦＲ（形質移入細胞）
ＰＢＳ−；ＰＢＳ＋＋；ＤＭＳＯ
リボヌクレオシドおよびデオキシリボヌクレオシドなしのグルタマックス−Ｉを有し、透析分離後の１０％ＦＣＳおよび１％ＰｅｎＳｔｒｅｐありのＭＥＭアルファ培地（ジブコ番号３２５６１−０２９）
溶解緩衝液：１タブレット「完全」プロテアーゼ阻害剤
１カップのバナデート（１ｍＬ＞４０ｍｇ／ｍＬ；使用溶液２ｍＭ）
ズシュル−プッファー（Ｄｕｓｃｈｌ−Ｐｕｆｆｅｒ）を含む５０ｍＬを添加。
ｐｈ７．６．
抗−Ｔｉｅ２抗体１：被覆緩衝液（ｐＨ９．６）中４２５。
貯蔵溶液：１．２７５ｍｇ／ｍＬ＞使用溶液：３μｇ／ｍＬ。
ＰＢＳＴ：２ビンのＰＢＳ（１０×）＋１０ｍｌツイーン、ＶＥ−水で満たす。
ロティブロック（ＲｏｔｉＢｌｏｃｋ）１：ＶＥ−水中１０．
抗‐ホスホチロシンＨＲＰ−複合１：３％トップブロック（ＴｏｐＢｌｏｃｋ）中１００００。
ＰＢＳＴ中３％トップブロック
ＢＭ化学発光性ＥＬＩＳＡ基質（ＰＯＤ）。
溶液Ｂ  １：１００  溶液Ａ
ＳＦ９細胞培養用培地
ＳＦ９細胞培養用培地中のＡｎｇ２−Ｆｃ。
【０２５５】
細胞実験：
９８ウエルの組織培養平板中に５×１０4細胞／ウエル／９８μＬを分配する。
３７℃／５％ＣＯ2でインキュベートする。
２４時間後、所望の濃度によって化合物を添加する。
化合物２μｌなしで対照および誘導値にも添加する。
ＤＭＳＯ
その後、室温で数分間混合する。
昆虫培地を受ける対照以外の全てのウエルに１００μＬＡｎｇ２−Ｆｃを添加する
３７℃で２０分間インキュベートする。
ＰＢＳ＋＋で３回洗浄する。
１００μｌ溶解緩衝液／ウエルを添加し、室温で数分間振盪する。
ＥＬＩＳＡのために利用する前に、２０℃で溶解物を保存する。
【０２５６】
サンドイッチ−ＥＬＩＳＡの性能
９６ウエルのＦｌｕｏｒｏＮｕｎｃ平板ＭａｘｉＳｏｒｐ  ＳｕｒｆａｃｅＣを、被覆緩衝液（ｐＨ９．６）で抗‐Ｔｉｅ２ｍＡｂ１：４２５で被覆する；４℃で一晩１００μＬ／ウエル
ＰＢＳＴで２回洗浄する。
ＶＥ−水中に２５０μＬ／ウエルＲｏｔｉＢｌｏｃｋ１：１０で平板を封じる。
室温で２時間、または４℃で一晩振盪しながらインキュベートする。
ＰＢＳＴ中で２回洗浄する。
溶解した溶解物を、ウエルに添加し、４℃で振盪しながら一晩インキュベートする。
ＰＢＳＴで２回洗浄する。
３％ＴｏｐＢｌｏｃｋ（ＰＢＳＴ中の３％ＴｏｐＢｌｏｃｋ）中の１００μＬ／ウエルの抗−ホスホチロシンＨＲＰ−複合１：１００００を添加し、振盪下で一晩インキュベートする。
ＰＢＳＴで６回洗浄する。
１００μＬ／ウエルのＢＭ化学発光ＥＬＩＳＡ基質（ＰＯＤ）溶液１および２（１：１００）を添加する。
ＬｕｍｉＣｏｕｎｔで発光を測定する。
【０２５７】
アッセイ２：キナーゼ予備活性なしのＴｉｅ−キナーゼＨＴＲＦ−アッセイ
以下の段落で示されるとおり、２つのＴｉｅ２ＨＴＲＦアッセイを使用して、本発明の化合物のＴｉｅ２阻害活性を定量した。
昆虫細胞（Ｈｉ−５）で発現され、そしてグルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製されたＧＳＴの組換え体融合蛋白およびＴｉｅの細胞内ドメインをキナーゼとして使用した。代わりに、市販されているＧＳＴ−Ｔｉｅ２−融合蛋白（アップステートバイオテクノロジー、スコットランド、ダンディ）を、キナーゼ反応のための基質として使用できる。例えば、バイオシンターゼＧｍｂＨ（ベルリン−ブック、ドイツ国）から購入できるビオチン化ペプチドビオチン−Ａｈｘ−ＥＰＫＤＤＡＹＰＬＹＳＤＦＧ（アミド形態のＣ末端）を使用した。リン酸化生成物の検出は、リン酸化基質、ビオチンに結合するストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔ（ＳＡ−Ｘｌｅｎｔ）、およびリン酸化チロシンに結合するユーロピウムクリプテート標識抗ホスホチロシン抗体ＰＴ６６より構成される三量体検出複合体によって特に達成される。
【０２５８】
１０μＭアデノシン−トリ−ホスフェート（ＡＴＰ）および１μＭ基質ペプチド（ビオチン−Ａｈｘ−ＥＰＫＤＤＡＹＰＬＹＳＤＦＧ−ＮＨ2）の存在下で、Ｔｉｅ２（３．５ｎｇ／測定点）を、５μｌアッセイ緩衝液［５０ｍＭヘペス／ＨａＯＨ（ｐＨ７）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．１ｍＭオルソバナジウム酸ナトリウム、１．０ｍＭジチオスレイトール、０．０１％ＮＰ４０（ｐＨ７）、プロテアーゼ阻害剤混合物（Ｒｏｃｈｅ製「完全ｗ／ｏＥＤＴＡ」、２．５ｍｌ当たり１錠）、１％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド］中で様々の濃度の試験化合物（０μＭおよび０．００１−２０μＭの範囲の濃度）と共に２２℃で６０分間インキュベートした。ＥＤＴＡ（９０ｍＭ）およびＨＴＲＦ（均質な時間分解蛍光）検出試薬ストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔ（０．２μＭ、Ｃｉｓ  Ｂｉｏｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，（Ｍａｒｃｏｕｌｅ，Ｆｒａｎｃｅ）製）およびＰＴ６６−Ｅｕ−キレート（０．３ｎｇ／μｌ；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ製ユーロピウム−キレート標識抗‐ホスホチロシン抗体）を含む５μｌの緩衝水溶液（２５ｍＭヘペス／ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）、０．２８％（ｗ／ｖ）仔ウシ血清アルブミン）の添加により、反応を停止させた。
【０２５９】
得られた混合液を、１時間、２２℃でインキュベートして、ストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔおよびＰＴ６６−Ｅｕ−キレートへのビオチン化リン酸化ペプチドの結合を可能にした。続いて、ＰＴ６６−Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔまでの共鳴エネルギー移動の測定により、リン酸化基質ペプチドの量を評価した。したがって、ＨＴＲＦ読取装置、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で、３５０ｎｍでの励起の後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの発光の比率を、リン酸化基質ペプチドの量の尺度として取った。データを基準化（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、酵素なしであるが他のアッセイ構成要素全て＝１００％阻害）し、社内ソフトウエアを使用した４パラメーターフィットによって、ＩＣ50値を計算した。
【０２６０】
アッセイ３：キナーゼ予備活性化を伴うＴｉｅ２−キナーゼＨＴＲＦ−アッセイ
ＧＳＴの組換え融合蛋白および昆虫細胞（Ｈｉ−５）で発現され、グルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製されたＴｉｅ２の細胞内ドメインをキナーゼとして使用した。キナーゼ反応用の基質として、会社Ｂｉｏｓｙｎｔｈａｎ  ＧｍｂＨ（Ｂｅｒｌｉｎ−Ｂｕｃｋ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入できるビオチン化ペプチドビオチン−Ａｈｘ−ＥＰＫＤＤＡＹＰＬＹＳＤＦＧ（アミド形態でのＣ末端）を使用した。
【０２６１】
活性化のために、アッセイ緩衝液［５０ｍＭヘペス／ＮａＯＨ（ｐＨ７）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１．０ｍＭジチオスレイトール、０．０１％ＮＰ４０、プロテアーゼ阻害剤混合物（Ｒｏｃｈ製「完全ｗ／ｏＥＤＴＡ」，２．５μｌ当たり１タブレット］中の２５０μＭアデノシン−トリ−ホスフェート（ＡＴＰ）の存在下で、Ｔｉｅ２を、２２℃で２０分間、濃１２．５ｎｇ／μｌのものでインキュベートした。
【０２６２】
連続キナーゼ反応については、予備活性化したＴｉｅ２（０．５ｎｇ／測定点）を、１０μＭアデノシン−トリ−ホスフェート（ＡＴＰ）および１μＭ基質ペプチド（ビオチン−Ａｈｘ−ＥＰＫＤＤＡＹＰＬＹＳＤＦＧ−ＮＨ2）の存在下で、５μｌアッセイ緩衝液［５０ｍＭヘペス／ＨａＯＨ（ｐＨ７）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．５ｍＭ  ＭｎＣｌ2、１．０ｍＭオルソバナジン酸ナトリウム、１．０ｍＭジチオスレイトール、０．０１％ＮＰ４０（ｐＨ７）、プロテアーゼ阻害剤混合物（Ｒｏｃｈｅ製「完全ｗ／ｏＥＤＴＡ」、２．５ｍｌ当たり１錠）、１％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド］中で様々の濃度の試験化合物（０μＭおよび０．００１−２０μＭの範囲の濃度）と共に２０分間、２２℃でインキュベートした。ＥＤＴＡ（９０ｍＭ）およびＨＴＲＦ（均質な時間分解蛍光）検出試薬ストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔ（０．２μＭ、Ｃｉｓ  Ｂｉｏｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，（Ｍａｒｃｏｕｌｅ，Ｆｒａｎｃｅ）製）およびＰＴ６６−Ｅｕ−キレート（０．３ｎｇ／μｌ；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ製ユーロピウム−キレート標識抗‐ホスホチロシン抗体）を含む５μｌの緩衝水溶液（２５ｍＭヘペス／ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）、０．２８％（ｗ／ｖ）仔ウシ血清アルブミン）の添加により、反応を停止させた。
【０２６３】
得られた混合液を、１時間、２２℃でインキュベートして、ストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔおよびＰＴ６６−Ｅｕ−キレートへのビオチン化リン酸化ペプチドの結合を可能にした。続いて、ＰＴ６６−Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔまでの共鳴エネルギー移動の測定により、リン酸化基質ペプチドの量を評価した。したがって、ＨＴＲＦ読取装置、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で、３５０ｎｍでの励起の後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの発光の比率を、リン酸化基質ペプチドの量の尺度として取った。データを基準化（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、酵素なしであるが他のアッセイ構成要素全て＝１００％阻害）し、社内ソフトウエアを使用した４パラメーターフィットによって、ＩＣ50値を計算した。
【０２６４】
アッセイ４：ＣＤＫ２  ＨＴＲＦアッセイ
以下の段落で示されるとおりＣＤＫ２／ＣｙｃＥ  ＨＴＦＲアッセイを使用して、本発明の化合物のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ−阻害活性を定量した。
【０２６５】
昆虫細胞（Ｓｆ９）で発現され、そしてグルタチオン−セファロースアフィニティクロマトグラフィーにより精製されたＧＳＴとヒトＣＤＫ２との、およびＧＳＴとヒトＣｙｃＥとの組換え融合蛋白を、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ  ＧｍｂＨ（Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。キナーゼ反応用の基質として、例えば、ＪＥＲＩＮＩペプチドテクノロジーズ社（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入できるビオチン化ペプチドであるビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（アミド形態でのＣ末端）を使用した。
【０２６６】
５μｌアッセイ緩衝液［５０ｍＭトリス／ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１．０ｍＭジチオスレイトール、０．１ｍＭオルソバナジン酸ナトリウム、０１μＭアデノシン−トリ−ホスフェート（ＡＴＰ）、０．７５μ基質、０．０１％（ｖ／ｖ）ノニデット−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）、１％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド］中で様々の濃度の試験化合物の存在下で、ＣＤＫ２／ＣｙｃＥを、２２℃で、６０分間インキュベートした。酵素ロットの活性によって、ＣＤＫ２／ＣｙｃＥの濃度を調節し、線形範囲でのアッセイを有するのに適切に選択した。典型的な濃度は、１ｎｇ／ｍｌの範囲にあった。ＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ヘペス／ＮａＯＨ（ｐＨ７，０）中の１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、８００ｍＭ  ＫＦ、０．２％（ｗｖ）仔ウシ血清アルブミン）中の５μｌのＨＴＲＦ検出試薬の溶液（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔおよび３．４ｎＭホスホ−（Ｓｅｒ）ＣＤＫ基質抗体［製品番号＃２３２４８、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｄａｎｖｅｒ，ＭＡ，ＵＳＡ］および４ｎＭプロト−Ａ−ＥｕＫ［Ｃｉｓ  Ｂｉｏｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，（Ｍａｒｃｏｕｌｅ，Ｆｒａｎｃｅ）製ユーロピウムプリプテートで標識されたプロテインＡ、製品番号＃６１ＰＲＡＫＬＢ］）を添加することにより、反応を停止した。
【産業上の利用可能性】
【０２６７】
本発明の化合物は、Ｔｉｅ２キナーゼの阻害剤としての活性を保有することが分かった。本発明の好ましい化合物は、１μＭ未満のＩＣ50値でＴｉｅ２キナーゼ活性を阻害する。驚くべきことに、本発明の化合物は、それらが、細胞周期キナーゼＣＤＫ２のものよりさらに強くキナーゼＴｉｅ２の活性を阻害する場合、Ｔｉｅ２阻害剤として非常に有利である選択性プロフィルを保有することが分かったとされる。
【０２６８】
選択された代表的データは、以下の表に示される。本発明は、表で特定される化合物に限定されないと理解される。ＩＣ50値を、ｐＩＣ50値、すなわちモル濃度での−ｌｏｇＩＣ50に変換した。
【０２６９】
【表２９】
2009542751.tif 000075
【国際調査報告】
2009542751.tif 000087
2009542751.tif 000088
2009542751.tif 000089