(57)【要約】  本発明は、１以上の医薬的活性物質を送達するための持続放出型製剤に関する。この製剤は、架橋ハイアミロース澱粉及び少なくとも一つの医薬的活性物質を含んでなり、更に小さい製剤に細分割される際に、この更に小さい製剤はそれが誘導された元の製剤と実質的に同じ持続放出特性を有する。この製剤は、少なくとも２４時間までの持続放出を提供することができ、またその分割可能性は、活性物質のレシピエント又は該活性物質を投与するヒトが該活性物質の投与量を用量設定することを可能にする。
2009507047.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
固形のモノリシックな持続放出型の医薬組成物であって：
ａ．溶媒がアクセス可能な表面を有し、且つ架橋ハイアミロース澱粉を含んでなる持続放出型マトリックスと；
ｂ．前記マトリックス中に配置される有効量の少なくとも一つの医薬的活性物質
とを含んでなり、
約１００Ｎよりも大きい硬度を有する、前記組成物。
【請求項２】
前記硬度が約１００Ｎ〜約３５０Ｎの範囲にある、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
哺乳動物に投与される際に、最初の投与から少なくとも約１時間後〜少なくとも約２４時間後に、前記活性物質の有効血漿中濃度を達成する、請求項１又は２記載の組成物。
【請求項４】
前記溶媒がアクセス可能な表面が刻み目を規定し、前記刻み目が、前記組成物を前記刻み目に沿って破砕させて各々が溶媒がアクセス可能な新たな表面を有する少なくとも二つのサブユニットを生じさせることを可能にする、請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項５】
前記サブユニットの少なくとも一つが、それが誘導された元の原型の組成物と実質的に同じ前記活性物質の放出動力学を有する、請求項４記載の組成物。
【請求項６】
前記サブユニットの少なくとも一つ及びそれが誘導された元の組成物の溶出プロファイルが、少なくとも５０％の類似率を有する、請求項４又は５記載の組成物。
【請求項７】
前記類似率が少なくとも５５％である、請求項６記載の組成物。
【請求項８】
固形の持続放出型の医薬組成物であって：
ａ．溶媒がアクセス可能な表面を有し、且つ架橋ハイアミロース澱粉を含んでなる持続放出型マトリックスと；
ｂ．前記マトリックス中に配置される有効量の一つの医薬的活性物質
とを含んでなり、
前記組成物が破砕されて、溶媒がアクセス可能な新たな表面が形成される際に、実質的に同じ放出動力学を示す、前記組成物。
【請求項９】
固形の持続放出型の医薬組成物であって：
ａ．架橋ハイアミロース澱粉を含んでなる持続放出型マトリックスと；
ｂ．前記マトリックス中に配置される有効量の医薬的活性物質
とを含んでなり、
前記組成物は少なくとも二つのサブユニットに分割することができ、ここでの各サブユニットが、それらが誘導された元の組成物と実質的に同じ放出プロファイルで前記活性物質を放出する、前記組成物。
【請求項１０】
又は約１００Ｎよりも大きい硬度を有する、請求項８又は９記載の組成物。
【請求項１１】
約１００Ｎ〜約１８０Ｎの範囲の硬度を有する、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
モノリシックである、請求項８〜１１のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１３】
少なくとも一つのサブユニット及びそれが誘導された元の組成物の溶出プロファイルが、少なくとも５０％の類似率を有する、請求項９〜１２のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１４】
前記類似率が少なくとも５５％である、請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
前記溶媒がアクセス可能な新たな表面が、溶媒と接触する際にバリアを形成することができる、請求項４〜８のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１６】
前記サブユニット及びそれらが誘導された元の原型の組成物が生物学的に同等である、請求項４〜８のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１７】
架橋ハイアミロース澱粉及び該澱粉内に配置される少なくとも一つの医薬的活性物質を含有してなる持続放出型の固形製剤であって、前記固形製剤はサブユニットに細分割することができ、各サブユニットは、原型の固形製剤と実質的に同じ放出特性を有する、前記持続放出型固形製剤。
【請求項１８】
各サブユニットが少なくとも約１２時間、前記活性物質を放出する、請求項１７記載の持続放出型固形製剤。
【請求項１９】
各サブユニットが少なくとも約１８時間、前記活性物質を放出する、請求項１８記載の持続放出型固形製剤。
【請求項２０】
各サブユニットが少なくとも約２４時間、前記活性物質を放出する、請求項１８記載の持続放出型固形製剤。
【請求項２１】
前記固形製剤が約１００Ｎよりも大きい硬度を有する、請求項１７〜２０のいずれか１項記載の持続放出型固形製剤。
【請求項２２】
各サブユニットが原型の製剤に対して生物学的に同等である、請求項１７〜２１のいずれか１項記載の持続放出型固形製剤。
【請求項２３】
約１５重量％〜約６０重量の活性物質物質及び約１５重量％〜約８５重量％の澱粉を含む、請求項１〜２２のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２４】
約２０重量％〜約５０重量の活性物質物質及び約２０重量％〜約５０重量％の澱粉を含む、請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】
約３５重量％〜約５０重量％の活性物質物質及び約２０重量％〜約５０重量％の澱粉を含む、請求項２４記載の組成物。
【請求項２６】
前記澱粉がオキシ塩化リンによって架橋される、請求項１〜２５のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２７】
前記澱粉がヒドロキシプロピル側鎖を含んでなる、請求項１〜２６のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２８】
前記活性物質が抗鬱剤又は鎮痛剤からなる群から選択される、請求項１〜２７のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２９】
前記抗鬱剤がトラゾドンである、請求項２８記載の組成物。
【請求項３０】
前記鎮痛剤がトラマドール、アセトアミノフェン又はそれらの組み合わせである、請求項２８記載の組成物。
【請求項３１】
医薬的添加剤をさらに含有してなる、請求項１〜３０のいずれか１項記載の組成物。
【請求項３２】
前記医薬的添加剤が、結合剤、可溶化剤、酸性化剤、造孔剤、潤滑剤、及び流動促進剤からなる群から選択される、請求項３１記載の組成物。
【請求項３３】
前記結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項３２記載の組成物。
【請求項３４】
前記潤滑剤がナトリウムステアリルフマラートである、請求項３２記載の組成物。
【請求項３５】
前記流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素である、請求項３２記載の組成物。
【請求項３６】
前記組成物が錠剤の形態である、請求項１〜３５のいずれか１項記載の組成物。
【請求項３７】
前記錠剤が刻み目を有する、請求項３６記載の組成物。
【請求項３８】
前記組成物がカプレットの形態である、請求項１〜３５のいずれか１項記載の組成物。
【請求項３９】
前記カプレットが刻み目を有する、請求項３８記載の組成物。
【請求項４０】
又は、前記刻み目に沿って破砕される際に、溶媒がアクセス可能な新たな表面を形成する、請求項３７又は３９記載の組成物。
【請求項４１】
請求項１〜４０のいずれか１項記載の組成物を製造する方法。
【請求項４２】
哺乳動物を治療する方法であって、請求項１〜４０のいずれか１項記載の組成物を前記哺乳動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般には持続放出型の薬物組成物に関し、更に特定すれば、より小さい用量製剤に細分割される際に、該より小さい用量製剤が、それが誘導された元の組成物と実質的に同じ薬物放出プロファイルを示す持続放出型の薬物組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
典型的には、医薬的活性物質又は薬物を送達するための経口用量製剤は、消化管を通過する際に前記活性物質を放出する。前記活性物質が送達される消化管の部分は、関与する送達システムの種類に一部依存する。一定の送達システムは活性物質を迅速に放出して、例えば、最大の血中薬物濃度への迅速な上昇を導き、続いて、通常は薬物が身体から除去されるに伴って迅速な濃度減少を導く。薬物濃度が迅速に上昇及び／又は減少すれば、薬物が治療的に有効である時間ウインドウは狭くなるであろう。その結果、持続的な治療効果を得るためには、複数の薬物用量を逐次的に投与することが必要とされる。加えて、この方法において身体への薬物の放出が制御されなければ、当該薬物に伴う副作用は制御できず、薬物は治療を必要としている部位に効果的に送達されない可能性がある。
【０００３】
薬物放出を制御し、それにより持続的な活性物質の放出を提供して、一つの組成物から持続的な効果を得るために、種々の組成物及び用量製剤が使用されてきた。例えば、薬物の放出を制御する周知の方法は、固体コアにコーティングを適用することである。例えば、ポリマーコーティングは、コアの表面に速度制御膜を生じさせることができる。従って、治療薬の放出速度は、該コーティングの厚さ、該コーティングを通過する治療薬の拡散、及び該コーティングの生体内分解の速度を含む複数の因子によって変化させることができる。投与の際又は投与の後に、コートされた用量製剤が破砕又は損傷を受ければ、該コーティングはもはや効果的な速度制御膜を提供せず、薬物がコアから迅速に放出されてしまう結果を生じる可能性がある。
【０００４】
薬物投与計画は、それが急性であれ慢性であれ、患者毎に異なっていてよい。異なる患者は、与えられた薬物用量に対して異なる治療的応答を有し得る。更に、医者は時々、当該患者に関して、薬物の最適血中濃度に伴う副作用の頻度及び重篤度を最小化するために、推奨用量よりも小さい用量の薬物で開始し、経時的に用量を増大させて用量設定する。或いは、幾人かの患者及び／又は幾つかの薬物療法について、医者は、最大かつ迅速な治療的利益を達成するために高用量又は負荷用量の薬物で開始し、次いで、投与される用量を減少させて効果を維持する。このような薬物投与計画は、投与される用量についての正確な制御を必要とし、これは例えば、各々が当該薬物のより小さい用量を有するサブユニットに細分割され得る単一の錠剤を使用して達成することができ、ここでの各サブユニットは、それらが誘導された元の錠剤と同様に薬物を送達する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、より小さい製剤に細分割又は破砕されたる際に、元の製剤と実質的に同じ持続放出プロファイルを達成し、且つ便利に薬物投与計画の変更を可能にする医薬的活性物質の製剤が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、より小さい製剤に細分割することができる、固形の持続的薬物放出製剤を提供する。このより小さく細分化された用量製剤は、それらが引き起こされた元の固形製剤と実質的に同じ薬物放出動力学を提供する。本明細書において提供される製剤は、レシピエント、治療する医師又は薬物を投与するヒトが、前記レシピエントに対して適切な量の薬物をより正確且つ精密に送達するために使用できる、より小さい製剤を都合良く引き起こすことを可能にする。
【０００７】
一つの側面において、本発明は、固形のモノリシックな持続放出型の医薬組成物であって：（ａ）溶媒がアクセス可能な表面を有し、且つ架橋ハイアミロース澱粉を含んでなる持続放出型マトリックスと；（ｂ）前記マトリックス中に配置される有効量の少なくとも一つの医薬的活性物質とを含んでなる、前記医薬組成物を提供する。該組成物は約１００Ｎよりも大きな、例えば約１００Ｎ〜約３５０Ｎの範囲の硬度を有する。
斯かる組成物は、哺乳動物、例えばヒトへ投与される際に、最初の投与から少なくとも約１時間後〜少なくとも約２４時間後、有効な血漿中濃度、例えば治療的に有効な血漿中濃度を達成する。該組成物は、溶媒がアクセス可能な表面を含んでおり、該表面は１以上の刻み目を規定してもよく、該刻み目は、当該組成物を該刻み目に沿って細分割して、各々が溶媒がアクセス可能な新たな表面を有する少なくとも二つのサブユニットを生じさせることを可能にする。得られるサブユニットの少なくとも一つは、それらが誘導された元の原型の（intact）組成物と実質的に同じ活性物質放出動力学を有する。更に、当該サブユニットの少なくとも一つ及びそれが誘導された元の組成物の溶出プロファイルは、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、及び少なくとも８０％の類似率（similarity factor）を有する。
【０００８】
もう一つの側面において、本発明は、固形の持続放出型の医薬組成物であって：（ａ）溶媒がアクセス可能な表面を有し、且つ架橋ハイアミロース澱粉を含んでなる持続放出型マトリックスと；（ｂ）前記マトリックス中に配置される有効量の医薬的活性物質とを含んでなる、前記医薬組成物を提供する。該組成物は、（ｉ）当該組成物を刻み目の沿って破砕し（broaken）、又は細分割して、溶媒がアクセス可能な新たな表面を形成する際に、実質的に同じ放出動力学を示し、及び／又は（ｉｉ）各サブユニットが、それらが誘導された元の組成物と実質的に同じ放出プロファイルで活性物質を放出する少なくとも二つのサブユニットに分割することができる。
該組成物は、約１００Ｎよりも大きい硬度を有し、例えば約１００Ｎ〜約３５０Ｎの硬度を有する。斯かる組成物は、本質的にモノリシック的であることができる。元の製剤を分割又は破砕することによって形成される、溶媒がアクセス可能な新たな表面は、元の原型の製剤の溶媒がアクセス可能な元の表面と同様、水性溶媒に露出される際に膜様の性質を有するバリアを形成することができる。
【０００９】
少なくとも一つのサブユニット及びそれが誘導された元の組成物の溶出プロファイルは、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、及び少なくとも８０％の類似率を有する。該サブユニット及びそれらが誘導された元の原型の組成物は、生物学的同等性を有するように設計することができ、また各サブユニットは、少なくとも約１２時間、約１８時間、又は少なくとも２４時間、活性物質を放出することができる。
本明細書に記載される組成物は、約１５重量％〜約６０重量％の活性物質（active ingredient）及び持続放出マトリックスを規定する約１５重量％〜約８５重量％の放出制御性賦形剤、約２０重量％〜約５０重量の活性物質及び約２０重量％〜約５０重量％の放出制御性賦形剤、又は約３５重量％〜約５０重量％の活性物質及び約２０重量％〜約５０重量％の放出制御性賦形剤をむ。
【００１０】
本発明の実施においては、多くの様々な放出制御性賦形剤が有用であることが熟慮される。該放出制御性賦形剤は、架橋ハイアミロース澱粉を含んでなるものである。一定の実施形態において、この架橋ハイアミロース澱粉はオキシ塩化リンによって架橋され、及び／又はヒドロキシプロピル側鎖を含んでなるものである。一定の他の実施形態において、この架橋ハイアミロース澱粉は、約６５重量％〜約７５重量％のアミロースを含有し、またオキシ塩化リンによって架橋される。本発明の実施において有用な一つの好ましい架橋ハイアミロース澱粉は、カナダ国ラーバルのラボファーム（Ｌａｂｏｐｈａｒｍ）社から商業的に入手可能な架橋ハイアミロース澱粉であるＣＯＮＴＲＡＭＩＤ（登録商標）として知られている。
【００１１】
多くの異なる医薬的活性物質を、本発明の組成物及び製剤の中に組込むことができることが熟慮される。このような活性物質には、例えば、抗鬱剤（例えばトラゾドン）、及び鎮痛剤（例えばトラマドール及びアセトアミノフェン）又はそれらの組み合わせ）が含まれる。一つ、二つ、又は三つ以上の活性物質を、本明細書に記載される製剤の中に組み込むことができることが熟慮される。
加えて、当該持続放出型の医薬組成物は、１以上の医薬添加剤を含んでいてもよい。医薬添加剤の例としては、結合剤（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）、可溶化剤（例えばポビドン、又は塩化セチルピリジニウム）、酸性化剤（例えばアルギン酸）、造孔剤（pore forming agent）（例えばスクロース）、潤滑剤（例えばナトリウムステアリルフマラート）、及び流動促進剤（例えばコロイド状二酸化ケイ素）が挙げられる。
【００１２】
当該持続放出型医薬組成物は、経口投与に適したタブレット及びカプレットのような種々の形状及び形態に処方することができる。一つの実施形態において、本発明はカプレットを提供する。このような錠剤及びカプレットは、片側又は両側に刻み目を入れることができ、及び／又は複数の刻み目を有することができる。
また、本明細書に記載される製剤を製造する方法、及び斯かる製剤を使用する方法も提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（発明の詳細な説明）
本発明は添付の図面によって例示されるが、これらに限定されるものではない。
本発明は、一部は、持続放出型組成物を細分割する、例えばサブユニット又はより小さい製剤に破砕又は分離する際に、得られたサブユニット又はより小さい製剤の少なくとも一つが、それらが誘導された元の原型の組成物と実質的に同じ薬物放出プロファイルを有するような、持続放出型組成物を処方することが可能であるという発見に基づいている。斯かる持続放出型組成物は、細分割されたものであっても或いは原型のものであっても、約１２時間まで、約１８時間まで、又は約２４時間までの時間に亘って制御される活性物質の放出速度を提供する。斯かる持続放出型組成物を投与した後、患者の薬物血漿中濃度は、例えば１２時間まで、１８時間まで、及び２４時間まで制御されてもよい。細分割（サブユニットに破砕又は分離される）されれば、持続放出型組成物又は制御放出型組成物は、それらの持続放出特性を喪失する可能性、即ち、サブユニットは迅速かつ制御されない方法で活性物質を放出する可能性があるので、この発見は驚くべきことであった。
【００１４】
従って、一つの側面において、本発明は、固形のモノリシックな持続放出型の医薬組成物であって：（ａ）溶媒がアクセス可能な表面を有し、且つ架橋ハイアミロース澱粉を含んでなる持続放出型マトリックスと；（ｂ）前記マトリックス中に配置される有効量の少なくとも一つの医薬的活性物質とを含んでなる、前記医薬組成物を提供する。該組成物は約１００Ｎよりも大きい、例えば約１００Ｎ〜約３５０Ｎの範囲の硬度を有する。
【００１５】
本明細書で使用されるとおり、用語「有効量」には、治療的有効量及び用量設定レジメンに適した量等が含まれ得るが、ここでは例えば、副作用を最小化しながら最大の治療効果を達成するために、複数の錠剤又は細分割された錠剤を投与する必要がある。
用語「治療効果」は、当該技術において認識されており、動物、特に哺乳動物、更に特定すればヒトにおいて、薬理学的活性物質により生じる局部的又は全身的効果を意味する。従って、この用語は、動物又はヒトにおける病気の診断、治癒、緩和、治療又は予防において、或いは、望ましい生理学的もしくは精神的発達及び／又は状態の向上において使用することを目的とした何れかの物質を意味する。「治療的有効量」なる言い回しは、何れかの治療に適用可能な合理的な利益／リスク比で、いくらかのの望ましい局部的もしくは全身的な効果を生じるような斯かる物質の量を意味する。斯かる物質の治療的有効量は、治療される被験者及び疾患状態、当該被験者の体重及び年齢、疾患状態の重篤度、並びに投与の方法等に依存して変化するが、これは当業者が容易に決定できる。例えば、本発明の一定の組成物は、斯かる治療に適用可能な合理的な利益／リスク比の量を生じるのに充分な量で投与されてもよい。
【００１６】
もう一つの側面において、本発明は、固形の持続放出型医薬組成物であって：（ａ）溶媒がアクセス可能な表面を有し、且つ架橋ハイアミロース澱粉を含んでなる持続放出型マトリックスと；（ｂ）前記マトリックス中に配置される有効量の医薬的活性物質とを含んでなる、前記医薬組成物を提供する。該組成物は、（ｉ）当該組成物を破砕し（breaking）又は破砕する（fracturing）ことにより細分割して溶媒がアクセス可能な新たな表面を形成する際に、実質的に同じ放出動力学を示し、及び／又は（ｉｉ）各サブユニットが、それらが誘導された元の組成物と実質的に同じ放出プロファイルで活性物質を放出する少なくとも二つのサブユニットに分割することができる。
これらの製剤は本質的にモノリシックであってよい。本明細書で使用される用語「モノリシック」は、当該組成物が層状にではなく実質的に均一に溶出又は崩壊しながら、活性物質を実質的に均一に放出する組成物を意味すると理解される。
【００１７】
上記の組成物は、約１００Ｎよりも大きい硬度を有する。該組成物は、典型的には、約１１０Ｎ〜約３５０Ｎの範囲の硬度を有する。従って、該組成物は、１１０Ｎ、１２０Ｎ、又は１４０Ｎ以上の硬度を有することができる。好ましい硬度は、約１００Ｎ〜約１８０Ｎ、又は１１０Ｎ〜約１４０Ｎ、又は約１４０Ｎ〜約１８０Ｎに亘る。例えば、この硬度は、錠剤のサイズに応じて変化してよく、例えば小さい錠剤は約１００Ｎ〜約１４０Ｎの硬度を有してよく；大きい錠剤は約２２０Ｎ〜２６０Ｎの硬度を有してよい。本明細書で使用されるとおり、用語「硬度」は、従来の医薬硬度試験装置によって測定する際の直径破砕強度（diametral breaking strength）を記述するために使用される。好ましくは、斯かる圧縮は単一のプロセスで行われる。
【００１８】
持続放出型マトリックスには、放出制御性賦形剤が含まれる。当該組成物は、約１５重量％〜約６０重量％の医薬的活性物質と、約１５重量％〜約８５重量％の放出制御性賦形剤を含む。この放出制御性賦形剤は、哺乳動物（例えばヒト）に経口で投与される際に、最初の投与から約２４時間後まで、医薬的活性物質が効果的及び／又は制御された血漿中濃度、例えば、有効血漿中濃度を達成及び／又は維持することを可能にする。斯かる放出動力学は、原型の組成物（例えば錠剤）がサブユニットに切断、分離又は細分割される際に、実質的に同じである。
【００１９】
図１に示すように、例示的な固形の持続放出型組成物１０は、（ｉ）内部又はコア２０及び溶媒がアクセス可能な表面３０を有する持続放出性マトリックス；及び（ｉｉ）その中に配置される医薬的活性物質４０を含む。該持続放出性マトリックスは、架橋ハイアミロース澱粉のような放出制御性賦形剤を含む。固形製剤のような組成物が破砕又は分割されてサブユニット６０を生じる際に、各サブユニットは、溶媒がアクセス可能な元の表面３０の一部と、新たに露出される溶媒がアクセス可能な表面７０を含む。理論に拘束されることを望まずに、放出制御性賦形剤、例えば架橋ハイアミロース澱粉は、膜、例えば半透膜又はバリア層を形成してもよく、該膜は、例えば前記溶媒がアクセス可能な表面（３０及び７０）を覆っているか、或いは該表面上にあり、又は該表面の一部を構成してよい。斯かるバリアは、細分割された又は原型の製剤中の活性物質の、実質的に安定な放出動力学に寄与し得る。
【００２０】
原型の固形の持続放出型組成物１０は、図１に透視線で示すように、任意に１以上の刻み目５０を含む。この刻み目は、原型の錠剤の細分割をガイドするために使用することができる。図１は、二つの隣接する刻み目を備えた錠剤を示しているが、しかしながら、三つ以上のサブユニットが望ましければ、該錠剤はより多くの刻み目を含むことができることが熟慮される。
従って、本発明は、固形の持続放出型製剤であって：架橋ハイアミロース澱粉及び医薬的活性物質を含み、前記固形製剤はサブユニットに分離でき、各サブユニットは原型の又は破砕されていない固形製剤と実質的に同じ持続放出特性を有する固形製剤を提供する。製剤は、例えば二つの実質的に等しい断片に二分割されてよく、或いは他の断片、例えば第三もしくは第四の断片に分割されてもよい。また、製剤は等しくない区画、例えば［３分の１／３分の２］に分割されてもよい。
【００２１】
本明細書に記載した原型の又は分離された持続型製剤のインビトロ溶出プロファイルを、適合因子（fit factor）又は他の数学的比較（mathematical comparison）を使用して比較してもよい。斯かる適合因子は当業者に知られており、異なる製剤の生物学的同等性を予測するために使用される。適合因子ｆ1は、二つの曲線の間の相対誤差、換言すれば、全ての測定点上での平均の相対的差を表す。適合因子ｆ1はときどき、差因子と称される。各サンプル点についての平均相対差は、生物学的同等性については約０〜約１５％であるべきである。幾つかの実施態様において、組成物及び／又は製剤は、原型の製剤と該原型の製剤のサブユニットとの間に、約１５％未満、約１０％未満、又は約７％未満の類似率を有する。適合性因子ｆ2は、二つの曲線間の平均二乗差の対数変換である。適合因子ｆ2は、時には、類似率（similarity factor）と称される。この類似率は、例えば、サブユニット製剤と原型の製剤との間で、生物学的同等性について約５０％〜約１００％であるべきである。幾つかの実施態様において、組成物及び／又は製剤は、原型の製剤と該原型の製剤から誘導されたサブユニットの間で、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、及び少なくとも８０％の類似率を有することができる。
【００２２】
本明細書に記載される製剤は、活性物質の血漿中濃度における上昇を提供することができ、その後、これは当該製剤がサブユニットに分離されたものか、又は原型の製剤であるかには関係なく、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１８時間、又は少なくとも２４時間以上、比較的かつ実質的に安定なままである。１時間〜２４時間の血漿中濃度は、平均血漿中濃度の約４５％以内、より好ましくは平均血漿中濃度の約３０％以内、最も好ましくは平均血漿中濃度の約１５％以内残ってもよい。一定の製剤では、摂取後１時間以内の活性物質の初期の迅速な放出の後に、少なくとも約２４時間、活性物質はほぼゼロ次速度過程（zero order kinetics）でインビボ放出されて、プラトー血漿中濃度に達する。
【００２３】
特定の持続放出製剤における用量は、患者が必要とするニーズ及び治療する医師の特殊な要求に応じて、大きく変化させることができる。例えば、本発明の何れかの組成物の用量は、症状、患者の年齢及び体重、治療又は予防する疾患の性質及び重篤度、投与の経路、並びに主題組成物の形態に応じて変化する。本発明の組成物の用量は、当業者に既知の技術によって、又は本明細書に教示するようにして容易に決定し得る。所定の患者における最も効果的な治療を生じるいずれの特定の主題組成物の正確な投与時間及び量は、主題組成物の活性、薬物動態、及び生物学的利用能、患者の生理学的条件（年齢、性別、疾患の種類及びステージ、一般的身体条件、所定の用量及び薬物療法の種類に対する応答性を含む）、並びに投与経路等に依存する。本明細書で提示するガイドラインは、治療を最適化するために、例えば投与の最適な時間及び／又は量を決定するために使用することができ、それは被験者をモニターすること、並びに用量及び／又はタイミングを調節することからなるルーチンの実験を必要とするに過ぎない。
【００２４】
特定の持続的用量は、本明細書に開示した製剤を、実質的に同じ持続放出プロファイルを有する、実質的に同様であるがより小さい製剤に破砕することによって、該製剤を使用して調節することができる。例えば、より小さい用量は、体重の軽い患者のため、及び／又は小児科での使用のために有用であってもよい。或いは、患者にとって更に許容可能であり得る、より小さい形態の一つの製剤が与えられてもよい。例えば、患者は、或る製剤を、該製剤の持続放出特性を維持しながら飲込むのが容易な成分に分割できるかもしれない。一つの製剤を用いて患者毎に用量を変化させる能力は、例えば医者又は薬剤師にとっても便利であろう。
【００２５】
幾人かの患者にとって、典型的な推奨用量は必要とされるよりも大きく、副作用の機会を増大させる可能性がある。例えば、トラマドールを摂取している患者は、眩暈、悪心及び便秘を含む副作用を報告した。トラゾドン製剤について報告された副作用には、眩暈、ドライマウス、神経過敏及び疲労が含まれる。ベータヒスチジンを摂取している患者は、胃の不調（gastric upset）、悪心及び頭痛を報告した。
副作用を低減するための一つのアプローチは、用量漸増である。例えば、即時的な反応を必要としない患者のために、推奨される用量の約１／４から約１／２の用量を最初に投与し、次いで、例えば２〜４週間に亘って経時的に、所望の効果が得られるまで用量を漸増又は増大させてよい。急性症状の場合、漸増は数週間ではなく数日間で行うことができる。開示された製剤は、例えば、原型の形態をより小さい用量のために個別に摂取することができるサブセクションに分割し、次いでより大きな用量のためにより大きなサブセクションもしくは原型の形態で摂取することにより、このような用量漸増投与計画において使用することができる。用量漸増は、例えばオピオイドのような鎮痛薬の投与において、許容可能なレベルの副作用を維持しながら痛みの緩和を達成するために頻繁に使用される。
【００２６】
この開示された製剤は、例えば推奨用量で開始した後に、患者のニーズに従って用量を低下させるような投与計画において使用されてもよい。例えば、斯かる投与計画は、本明細書に開示した原型の製剤を投与し、次いで原型の形態を、各々がより小さい用量のために個別に摂取できるサブユニットに分割することによって達成されてよい。
本発明による組成物は、通常は錠剤の形態で調製される。該錠剤は、当業者に周知の広範な形状を取ることができるが、好ましい形状はカプレットである。斯かるカプレットは、例えば、放出制御性賦形剤及び少なくとも一つの活性物質を含む組成物を用い、また当業界で知られる錠剤化機械にセットされた上部パンチ及び下部パンチ（upper and lower punches）を使用して形成してもよい。幾つかの実施態様において、錠剤はコーティング、例えば着色剤を含む不活性コーティングを含んでいてもよい。適切なコーティングには、例えば、ポリビニルアルコール、タルク、及びマクロゲル（macrogel）など、並びにこれらの混合物のような水性フィルムコーティングポリマーが含まれる。適切な着色剤には、例えば、酸化鉄、レーキ、天然色素、及び当業者に既知の他の着色剤が含まれる。好ましくは、斯かるコーティングは、放出動力学、例えば、原型の状態又は細分割される際の製剤の溶出特性に影響しない。
【００２７】
幾つかの実施態様において、製剤、例えば錠剤には刻み目が付されていてもよい。好ましくは、刻み目を付した錠剤又は刻み目を付さない錠剤は、高い破砕精度で破砕され、それにより、得られた各細分割物からのマッチングした又は比例した放出プロファイルを保証する。破砕精度は、例えば、同じ錠剤の分離された（例えば二分割された）部分の質量の均一性を評価することによって決定してもよい。錠剤の質量均一性は、均一性のＵ．Ｓ．Ｐ．試験限界（６％未満のＲＳＤ）を使用して、錠剤の切断された部分（section）の平均質量からの相対標準偏差（ＲＳＤ）によって決定してもよい。図５は、以下の実施例２に記載した例示的製剤について、斯かる製剤に関して、６％未満のＲＳＤの質量均一性のために必要とされる最小の錠剤硬度が約１１０Ｎであることを示す。
刻み目は、種々の深さ、例えば錠剤カップ深さの約０％（例えば刻み目なし）から約９５％までの、種々の深さを有していてもよい。各錠剤は、一つ、二つ、又は更に多くの刻み目を有していてもよく、及び／又は錠剤の片側もしくは両側に刻み目を有していてもよい。以下の実施例１に見られるように、刻み目は、原型のときの錠剤又は刻み目に沿って破砕される際の錠剤の放出プロファイルには実質的に影響しない。
【００２８】
当該製剤は、下記の実施例に記載したインビトロプロファイルを有していてもよい。このインビトロ放出プロファイルは、Ｕ．Ｓ．Ｐ．パドル法（Ｕ．Ｓ．Ｐ．ＸＸＶＩに記載された装置タイプＩＩ（apparatus type II））を使用して、１５０回転／分、３７±０．５℃の温度において、９００ｍＬのヒドロクロリド／塩化ナトリウムｐＨ１．２溶液中で（酸段階）、続いて１時間後には、９００ｍＬのリン酸ナトリウム一塩基性バッファーｐＨ６．０中（緩衝液段階）で測定することができる。幾つかの実施態様において、製剤は放出動力学を有し、それによって前記方法により試験される際に、活性物質の約３０％以下が実験の開始後１時間までに放出され、活性物質の約３５％〜５５％が６時間までに放出され、活性物質の約８０％以下が１２時間までに放出され、及び／又は、活性物質の約８０％以上が２４時間までに放出される。
本明細書で熟慮される製剤は、例えば平均で、正規母集団内において、約４回目の投与の後に定常状態に達し得る。定常状態において斯かる製剤により生じるピーク−トラフの比率は、約６０％〜約１００％であってもよい。
【００２９】
本明細書に記載される製剤は、医薬的活性物質及びその誘導体の送達において特に有用である。誘導体には、医薬的に許容可能なプロドラッグ、代謝物、塩及びエステルなどが含まれる。例えば、用語「医薬的に許容可能な塩」は、当該技術において認識されており、比較的無毒の、当該化合物の無機及び有機の酸付加塩を意味し、例えば、本発明の組成物に含まれるものが含まれる。
用語「医薬的活性物質」は、被験者において局部的又は全身的に作用する生物学的、生理学的又は薬理学的に活性な物質である何れかの化学的成分を意味する。本明細書において「薬物」とも称する医薬的活性物質の例は、周知の参照文献、例えば「メルクインデックス」、「医師のデスク参考書（the Physicians Desk Reference）」、「治療学の薬理学的基礎（The Pharmacological Basis of Therapeutics）」に記載されており、限定されるものではないが、それらには医薬；ビタミン；ミネラルサプリメント；疾患又は病気の治療、予防、診断、治癒もしくは緩和のために使用される物質；身体の構造もしくは機能に影響する物質；又は生理学的環境におかれた後に生物学的に活性に、又はより活性になるプロドラッグが含まれる。
【００３０】
本明細書で熟慮される組成物及び製剤は、１以上の医薬的活性物質を含んでいてよい。例えば、組成物は二つ、又は三つ以上の異なる医薬的活性物質を含んでいてもよい。
本発明の医薬的活性物質は、当該組成物の目的と共に広範に変化することができる。一つ又は複数の異なる医薬的活性物質が、本明細書に記載される製剤中に含められることが熟慮される。有用な医薬的活性物質の広範なカテゴリーの非限定的な例には、以下の治療的カテゴリーが含まれる：同化剤、制酸剤、抗喘息剤、抗コレステロール血症剤及び抗脂質剤、抗凝固剤、抗痙攣剤、抗下痢剤、制吐剤、抗感染剤、抗炎症剤、抗躁剤、抗悪心剤、抗腫瘍剤、抗肥満剤、解熱剤及び鎮痛剤、抗痙攣剤、抗血栓剤、抗尿毒症剤（anti-uricemic agent）、抗狭心症剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、食欲抑制剤、生物製剤、脳血管拡張剤、冠動脈拡張剤、鬱血除去剤、利尿剤、診断薬、赤血球生成剤、去痰剤、胃腸鎮静剤、血糖上昇剤、催眠剤、血糖降下剤、イオン交換樹脂、緩下剤、ミネラルサプリメント、粘液溶解剤、神経筋作用薬、抹消血管拡張剤、向精神剤、鎮静剤、刺激薬、甲状腺剤及び抗甲状腺剤、子宮弛緩剤、ビタミン、及びプロドラッグ。
【００３１】
より詳細に言えば、有用な医薬的活性物質の非限定的例には以下の治療カテゴリーが含まれる：鎮痛剤、例えば非ステロイド系抗炎症薬、オピエートアゴニスト、及びサリチラート；抗ヒスタミン剤、例えばＨ1ブロッカー及びＨ2ブロッカー；抗感染剤、例えば駆虫薬、抗嫌気性菌剤、抗生物質、アミノグリコシド抗生物質、抗真菌性抗生物質、セファロスポリン系抗生物質、マクロライド系抗生物質、種々のβラクタム系抗生物質、ペニシリン系抗生物質、キノロン系抗生物質、スルホンアミド系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質、抗マイコバクテリア剤、抗結核性抗マイコバクテリア剤、抗原虫剤、抗マラリア性抗原虫剤、抗ウイルス剤、抗レトロウイルス剤、抗疥癬虫薬、及び抗尿路感染薬；抗腫瘍剤、例えばアルキル化剤、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、ニトロソ尿素アルキル化剤、代謝拮抗剤、プリン類似体代謝拮抗剤、ピリミジン類似体代謝拮抗剤、ホルモン系抗腫瘍剤、天然抗腫瘍剤、抗生物質系天然抗腫瘍剤、ビンカアルカロイド系天然抗腫瘍剤；自律神経作動薬、例えば抗コリン作動薬、抗ムスカリン性抗コリン作動薬、麦角アルカロイド、副交感神経作動薬、コリン作動性アゴニスト系副交感神経作動薬、コリンエステラーゼ阻害剤系副交感神経作動薬、交感神経遮断薬、αブロッカー系交感神経遮断薬、βブロッカー系交感神経遮断薬、交感神経作動薬、及びアドレナリン作動性アゴニスト系交感神経作動薬；心血管作動薬、例えば抗狭心症剤、βブロッカー系抗狭心症剤、カルシウムチャンネルブロッカー系抗狭心症剤、ニトラート系抗狭心症剤、抗不整脈剤、強心剤グリコシド系抗不整脈剤、クラスＩ抗不整脈剤、クラスII抗不整脈剤、クラスIII抗不整脈剤、クラスIV抗不整脈剤、抗高血圧剤、αブロッカー系降圧剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）系降圧剤、βブロッカー系降圧剤、カルシウムチャンネルブロッカー系降圧剤、中枢作用アドレナリン作動性降圧剤、利尿性降圧剤、抹消血管拡張剤系降圧剤、抗脂血症剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤系抗脂血症剤、ＨＭＧ−ＣＯＡレダクターゼ阻害剤、抗脂血症剤、強心剤（inotrope）、強心配糖体強心剤（cardiac glycoside inotrope）、及び血栓溶解剤；皮膚科学薬剤、例えば抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、コルチコステロイド系抗炎症剤；電解質剤（electrolytic agent）及び腎臓作用薬、例えば酸性化剤、アルカリ性化剤、利尿剤、炭酸アンヒドラーゼ阻害剤系利尿剤、ループ利尿剤、浸透圧利尿剤、カリウム保持性利尿剤、チアジド系利尿剤、電解質置換剤（electrolyte replacement agent）、及び尿酸排泄剤；酵素、例えば膵臓酵素、及び血栓溶解酵素；消化管作用薬、例えば止痢薬、制吐剤、消化管抗炎症剤、サリチラート系消化管抗炎症剤、制酸性抗潰瘍剤、胃酸ポンプ阻害剤系抗潰瘍剤、胃粘膜抗潰瘍剤、Ｈ2ブロッカー抗潰瘍剤、胆石溶解剤、消化薬、催吐薬、緩下薬、及び便軟化剤、消化管運動賦活薬；血液作用薬、例えば抗貧血剤、造血性抗貧血剤、凝血剤、抗凝血剤、止血性凝固剤、血小板阻害剤凝血剤、血栓溶解酵素凝血剤、及び血漿容積増量剤；ホルモン及びホルモン修飾剤、例えば堕胎薬、副腎作用薬、副腎皮質ステロイド剤、アンドロゲン、抗アンドロゲン、抗糖尿病剤、スルホニル尿素抗糖尿病剤、抗低血糖剤、経口��妊薬、プロゲスチン避妊薬、エストロゲン、妊娠促進薬、分娩促進剤、副甲状腺作用薬（parathyroid agent）、下垂体ホルモン、プロゲスチン、抗甲状腺剤、甲状腺ホルモン、及び子宮収縮抑制剤；免疫生物学的薬剤、例えば免疫グロブリン、免疫抑制剤、トキソイド、及びワクチン；局所麻酔剤、例えばアミド局所麻酔剤及びエステル局所麻酔剤；筋骨格作用薬、例えば、抗痛風抗炎症剤、副腎皮質系抗炎症剤、金化合物系抗炎症剤、免疫抑制性抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、サリチラート系抗炎症剤、骨格筋弛緩薬、神経筋ブロッカー系骨格筋弛緩薬、及び逆神経筋ブロッカー系骨格筋弛緩薬（reverse neuromuscular blocker skeletal muscle relaxant）；神経学的薬剤、例えば抗痙攣剤、バルビツラート抗痙攣剤、ベンゾジアゼピン抗痙攣剤、抗偏頭痛剤、抗パーキンソン薬、抗眩暈剤、オピアートアゴニスト、及びオピアートアンタゴニスト；向精神剤、例えば抗鬱剤、ヘテロ環抗鬱剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、三環系抗鬱剤、抗躁病剤、抗精神病薬、フェノチアジン系抗精神病薬、抗不安薬、鎮静剤、及び催眠剤、バルビツラート系鎮静剤及び催眠剤、ベンゾジアゼピン系抗不安剤、鎮静剤及び催眠剤、及び覚醒剤；呼吸器系薬剤、例えば鎮咳薬、気管支拡張剤、アドレナリン作動性アゴニスト系気管支拡張剤、抗ムスカリン系気管支拡張剤、去痰剤、粘膜溶解剤、呼吸器抗炎症剤、及び呼吸器副腎皮質ステロイド系抗炎症剤；毒物学的薬剤、例えば解毒剤、重金属アンタゴニスト／キレート化剤、物質濫用剤（substance abuse agent）、物質濫用抑制剤（diterrent substance abuse agent）、及び物質濫用離脱剤（withdrawal substance abuse agent）；ミネラル；並びにビタミン、例えばビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、及びビタミンＫ。
【００３２】
上記カテゴリーに由来する有用な医薬的活性物質の好ましい分類には、下記のものが含まれる：（１）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）系鎮痛剤、例えばジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、及びナプロキセン；（２）オピアートアゴニスト系鎮痛剤、例えばコデイン、フェンタニル、トラマドール、ヒドロモルホン、及びモルヒネ；（３）サリチラート系鎮痛剤、例えばアスピリン；（４）Ｈ1ブロッカー系抗ヒスタミン剤、例えばクレマスチン及びテルフェナジン；（５）Ｈ2ブロッカー系抗ヒスタミン剤、例えばシメチジン、ファモチジン、ニザジン、及びラニチジン；（６）抗感染症剤、例えばムピロシン；（７）抗嫌気性抗感染症剤、例えばクロラムフェニコール及びクリンダマイシン；（８）抗真菌性抗生物質系抗感染症剤、例えばアンホテリシンｂ、クロトリマゾール、フルコナゾール、及びケトコナゾール；（９）マクロライド抗生物質系抗感染症剤、例えばアジスロマイシン及びエリスロマイシン；（１０）種々のβラクタム抗生物質系抗感染症剤、例えばアズトレオナム及びイミペネム；（１１）ペニシリン抗生物質系抗感染症剤、例えばナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、及びペニシリンＶ；（１２）キノロン抗生物質系抗感染症剤、例えばシプロフロキサシン、及びノルフロキサシン；（１３）テトラサイクリン抗生物質系抗感染症剤、例えばドキシサイクリン、ミノサイクリン、及びテトラサイクリン；（１４）抗結核性抗マイコバクテリア系抗感染症剤、例えばイソニアジド（ＩＮＨ）、及びリファンピン；（１５）抗原虫性抗感染症剤、例えばアトバクオン及びダプソン；（１６）抗マラリア抗原虫性抗感染症剤、例えばクロロキン及びピリメタミン；（１７）抗レトロウイルス抗感染症剤、例えばリトナビル及びジドブジン；（１８）抗ウイルス性抗感染症剤、例えばアシクロビル、ガンシクロビル、インターフェロンα、及びリマンタジン；（１９）アルキル化抗腫瘍剤、例えばカルボプラチン及びシスプラチン；（２０）ニトロソ尿素アルキル化抗腫瘍剤、例えばカルムスチン（ＢＣＮＵ）；（２１）代謝拮抗剤系抗腫瘍剤、例えばメトトレキサート；（２２）ピリミジン類似体抗代謝物系抗腫瘍剤、例えばフルオロウラシル（５−ＦＵ）及びゲムシタビン；（２３）ホルモン系抗腫瘍剤、例えばゴセレリン、ロイプロリド及びタモキシフェン；（２４）天然抗腫瘍剤、例えばアルデスロイキン、インターロイキン２、ドセタキセル、エトポシド（ＶＰ−１６）、インターフェロンα、パクリタキセル、及びトレチノイン（ＡＴＲＡ）；（２５）抗生物質系天然抗腫瘍剤、例えばブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、及びマイトマイシン；（２６）ビンカアルカロイド系天然抗腫瘍剤、例えばビンブラスチン及びビンクリスチン；（２７）自律神経作用薬、例えばニコチン；（２８）抗コリン作動性自律神経作用薬、例えばベンズトロピン及びトリヘキシフェニジル；（２９）抗ムスカリン性抗コリン作動性自律神経作用薬、例えばアトロピン及びオキシブチニン；（３０）麦角アルカロイド自律神経作用薬、例えばブロモクリプチン；（３１）コリン作動性アゴニスト副交感神経作動薬、例えばピロカルピン；（３２）コリンエス���ラーゼ阻害剤系副交感神経作動薬、例えばピリドスチグミン；（３３）αブロッカー系交感神経遮断薬、例えばパラゾシン；（３４）βブロッカー系交感神経遮断薬、例えばアテノロール；（３５）アドレナリン作動性アゴニスト系交感神経作動薬、例えばアルブテロール及びドブタミン；（３６）心血管作用薬、例えばアスピリン；（３７）ｉブロッカー系抗狭心症薬、例えばアテノロール及びプロプラノロール；（３８）カルシウムチャンネルブロッカー系抗狭心症薬、例えばニフェジピン及びベラパミル；（３９）ニトラート系抗狭心症薬、例えばイソソルビドジニトラート（ＩＳＤＮ）；（４０）強心配糖体抗不整脈剤、例えばジゴキシン；（４１）クラスＩ抗不整脈剤、例えばリドカイン、メキシレチン、フェニトイン、プロカインアミド、及びキニジン；（４２）クラスＩＩ抗不整脈剤、例えばアテノロール、メトプロロール、プロプラノロール、及びチモロール；（４３）クラスＩＩＩ抗不整脈剤、例えばアミオダロン；（４４）クラスＩＶ抗不整脈剤、例えばジルチアゼム及びベラパミル；（４５）αブロッカー系降圧剤、例えばプラゾシン；（４６）アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）系降圧剤、例えばカプトプリル及びエナラプリル；（４７）βブロッカー系降圧剤、例えばアテノロール、メトプロロール、ナドロール、及びプロプラノロール；（４８）カルシウムチャンネルブロッカー系降圧剤、例えばジルチアゼム及びニフェジピン；（４９）中枢作用アドレナリン作動性降圧剤、例えばクロニジン及びメチルドパ；（５０）利尿性降圧剤、例えばアミロライド、フロセミド、ヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）、及びスピロノラクトン；（５１）抹消血管拡張偉材系降圧剤、例えばヒドララジン及びミノキシジル；（５２）抗高脂血症剤、例えばゲムフィブロジル及びプロブコール；（５３）胆汁酸金属イオン封鎖剤系抗高脂血症剤、例えばコレスチラミン；（５４）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤抗高脂血症剤、例えばロバスタチン及びプラバスタチン；（５５）強心剤、例えばアムリノン、ドブタミン、及びドパミン；（５６）強心配糖体強心剤、例えばジゴキシン；（５７）血栓溶解剤、例えばアルテプラーゼ（ＴＰＡ）、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、及びウロキナーゼ；（５８）皮膚科学薬剤、例えばコルヒチン、イソトレチノイン、メトトレキサート、ミノキシジル、トレチノイン（ＡＴＲＡ）；（５９）皮膚科学副腎皮質ステロイド系抗炎症剤、例えばベタメタゾン、及びデキサメタゾン；（６０）抗真菌剤系抗感染症剤、例えばアンホテリシンＢ、クロトリマゾール、ミコナゾール、及びニスタチン；（６１）抗ウイルス剤系抗感染症剤、例えばアシクロビル；（６２）抗腫瘍剤、例えばフルオロウラシル（５−ＦＵ）；（６３）電解質剤（electrolytic agene）及び腎臓作用薬（renal agent）、例えばラクツロース；（６４）ループ利尿剤、例えばフロセミド；（６５）カリウム保持性利尿薬、例えばトリアムテレン；（６６）チアジド利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）；（６７）尿酸排泄剤、例えばプロベネシド；（６８）ＲＮａｓｅ及びＤＮａｓｅのような酵素；（６９）血栓溶解酵素、例えばアルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ及びウロキナーゼ；（７０）制吐剤、例えばプロクロルペラジン；（７１）サリチラート系消化管抗炎症剤、例えばスルファサラジン；（７２）胃酸ポンプ阻害剤系抗潰瘍剤、例えばオメプラゾール；（７３）Ｈ2ブロッカー系抗潰瘍剤、例えばシメチジン、ファモチジン、ニザチジン、及びラニチジン；（７４）消化剤、例えばパンクレリパーゼ；（７５）消化管運動賦活薬、例えばエリスロマイシン；（７６）フェンタニル；（７７）造血性抗貧血剤、例えばエリスロポエチン、フィルグラスチム（Ｇ−ＣＳＦ）、及びサルグラモスチム（ＧＭ−ＣＳＦ）；（７８）凝血剤、例えば抗血友病因子１〜１０（ＡＨＦ１〜１０）；（７９）抗凝血剤、例えばワルファリン；（８０）血栓溶解酵素系凝血剤、例えばアルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ及びウロキナーゼ；（８１）ホルモン及びホルモン修飾剤、例えばブロモクリプチン；（８２）堕胎薬、例えばメトトレキサート；（８３）抗糖尿病剤、例えばインスリン；（８４）経口避妊薬、例えばエストロゲン及びプロゲスチン；（８５）プロゲスチン系避妊薬、例えばレボノルゲストレル及びノルゲストレル；（８６）エストロゲン剤、例えば結合型エストロゲン、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、エストロゲン（エストラジオール、エストロン、及びエストロピペート（estropipate））；（８７）妊娠促進薬、例えばクロミフェン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、及びメノトロピン；（８８）副甲状腺作用薬、例えばカルシトニン；（８９）下垂体ホルモン、例えばデスモプレシン、ゴセレリン、オキシトシン、及びバソプレシン（ＡＤＨ）；（９０）プロゲスチン、例えばメドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、及びプロゲステロン；（９１）甲状腺ホルモン、例えばレボチロキシン；（９２）免疫生物学剤、例えばインターフェロンβ−１ｂ、及びインターフェロンγ−１ｂ；（９３）免疫グロブリン、例えば免疫グロブリンＩＭ、ＩＭＩＧ、ＩＧＩＭ及び免疫グロブリンＩＶ、ＩＶＩＧ、ＩＧＩＶ；（９４）アミド局所麻酔剤、例えばリドカイン；（９５）エステル局所麻酔剤、例えばベンゾカイン及びプロカイン；（９６）筋骨格副腎皮質ステロイド系抗炎症剤、例えばベクロメタゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、及びプレドニゾン；（９７）筋骨格抗炎症性免疫抑制剤、例えばアザチオプリン、シクロホスファミド、及びメトトレキサート；（９８）筋骨格非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、及びナプロキセン；（９９）骨格筋弛緩薬、例えばバクロフェン、シクロベンザプリン、及びジアゼパム；（１００）逆神経筋ブロッカー系骨格筋弛緩薬（reverse neuromuscular blocker skeletal muscle relaxant）、例えばピリドスチグミン；（１０１）神経学的薬剤、例えばニモジピン、リルゾール、タクリン、トラゾドン、及びチクロピジン；抗痙攣剤、例えばカルバマゼピン、ギャバペンチン、ラモトリジン、フェニトイン、及びバルプロ酸；（１０３）バルビツラート抗痙攣剤、例えばフェノバルビタール及びプリミドン；（１０４）ベンゾジアゼピン抗痙攣剤、例えばクロナゼパム、ジアゼパム��及びロラゼパム；（１０５）抗パーキンソン薬、例えばブロモクリプチン、レボドパ、カルビドパ、及びペルゴリド；（１０６）抗眩暈剤、例えばメクリジン；（１０７）オピアートアゴニスト、例えばコデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、メサドン、トラマドール、及びモルヒネ；（１０８）オピアートアンタゴニスト、例えばナロキソン；（１０９）βブロッカー系抗緑内障剤、例えばチモロール；（１１０）縮瞳性抗緑内障剤、例えばピロカルピン；（１１１）眼科用アミノグリコシド抗感染症剤、例えばゲンタマイシン、ネオマイシン、及びトブラマイシン；（１１２）眼科用キノロン抗感染症剤、例えばシプロフロキサシン、ノルフロキサシン、及びオフロキサシン；（１１３）眼科用副腎皮質ステロイド抗炎症剤、例えばデキサメタゾン、及びプレドニゾロン；（１１４）眼科用非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばジクロフェナク；（１１５）抗精神病薬、例えばクロザピン、ハロペリドール、及びリスペリドン；（１１６）ベンゾジアゼピン系抗不安剤、鎮静剤及び催眠剤、例えばクロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、及びプラゼパム；（１１７）覚醒剤、例えばメチルフェニデート及びペモリン；（１１８）鎮咳薬、例えばコデイン；（１１９）気管支拡張剤、例えばテオフィリン；（１２０）アドレナリン作動性アゴニスト系気管支拡張剤、例えばアルブテロール；（１２１）呼吸器用副腎皮質ステロイド系抗炎症剤、例えばデキサメタゾン；（１２２）解毒剤、例えばフルマゼニル及びナロキソン；（１２３）重金属アンタゴニスト／キレート化剤、例えばペニシラミン；（１２４）物質濫用抑制剤（diterrent substance abuse agent）、例えばジスルフィラム、ナルトレキソン、及びニコチン；（１２５）物質濫用離脱剤（withdrawal substance abuse agent）、例えばブロモクリプチン；（１２６）ミネラル、例えば鉄、カルシウム、及びマグネシウム；（１２７）ビタミンＢ化合物、例えばシアノコバラミン（ビタミンＢ12）及びナイアシン（ビタミンＢ3）；（１２８）ビタミンＣ化合物、例えばアスコルビン酸；（１２９）ビタミンＤ化合物、例えばカルシトリオール；及び（１３０）ヒスチアミン型薬物、例えば塩酸ベタヒスチン。
【００３３】
幾つかの実施態様において、本明細書に開示される組成物は、約１５重量％以上、例えば約１５重量％〜約６０重量％、又は約２０重量％〜約６０重量％、又は約２０重量％〜約５５重量％の医薬的活性物質を含んでいてもよい。他の実施態様において、本明細書で熟慮される組成物は、約１５重量％以上の架橋ハイアミロース澱粉のような放出制御性賦形剤、例えば、約１５重量％〜約８５重量％、又は約２０重量％〜約８５重量％、又は約２０重量％〜約６０重量％、又は約２０重量％〜約５０重量％、又は約３０重量％〜約５０重量％のハイアミロース澱粉を含んでいてもよい。本発明の組成物は、好ましくは、約１５重量％〜約５０重量％、より好ましくは約２５重量％〜約５０重量％の活性物質、及び約２０重量％〜約６０重量％、より好ましくは約２５重量％〜約５０重量％の放出制御性賦形剤を含む。特定の実施態様において、本発明は、約５重量％〜約５０重量％の活性物質、及び約３０重量％〜約５０重量％の架橋ハイアミロース澱粉を含む組成物に向けられる。
【００３４】
本明細書で熟慮される放出制御性賦形剤は、賦形剤を含む製剤が本明細書に開示される放出特性及び／又は治療的作用を有することを条件として、当業者に周知のように大きな範囲で変化してよい。放出制御性賦形剤は、架橋澱粉、ヒドロゲル、セルロース、及び／又はポリマー、並びに当業者に知られる他の放出制御性賦形剤を含んでいてもよい。
【００３５】
一つの実施態様において、放出制御性賦形剤は、好ましくは、例えば架橋ハイアミロース澱粉を含み、例えば、ここでの架橋ハイアミロース澱粉はオキシ塩化リンによって架橋され、及び／又はヒドロキシプロピル側鎖を含む。適切な賦形剤は、カナダ国ラーバルのラボファーム（Ｌａｂｏｐｈａｒｍ）社によって開発されており、ＣＯＮＴＲＡＭＩＤ（登録商標）の商標名の下で同社から商業的に入手可能である。ＣＯＮＴＲＡＭＩＤ（登録商標）賦形剤の合成は、例えば、その内容を全ての目的のために本明細書の一部として参照によって取り込む米国特許第６，６０７，７４８号に記載される。本明細書で熟慮される組成物は、１以上の追加の放出制御性賦形剤と共に、架橋ハイアミロース澱粉を含んでいてもよい。
【００３６】
澱粉の架橋は、澱粉を修飾するための強力な方法である。通常、澱粉顆粒は、剪断又は熱に対するペーストの抵抗性を増大させるために架橋される。このような化学的架橋澱粉は、望ましい滑らかなテクスチャーを提供し、また処理操作及び通常の貯蔵寿命の期間に亘って粘度安定性を有する。幾つかの実施態様において、本明細書で熟慮される架橋ハイアミロース澱粉は、架橋の後にゼラチン化されてもよい。好ましい実施態様において、架橋ハイアミロース澱粉は、ゼラチン化の前に追加の化学修飾（例えばヒドロキシプロピル化）を含んでいてもよい。
【００３７】
ハイアミロース澱粉の架橋は、当業界において記述される手順に従って実現されてもよい。例えば、アミロースの架橋は、Ｍａｔｅｅｓｃｕ（BIOCHEMIE 60:535-537(1978)）に記載される方法で、アミロースをアルカリ性媒体中でエピクロロヒドリンと反応させることによって実施することができる。同様にして、澱粉は、エピクロロヒドリン、無水アジピン酸、ナトリウムトリメタホスファート、及びオキシ塩化リンからなる群から選択される試薬、又は他の架橋剤を用いて架橋することができ、該他の架橋剤には、２，３−ジブロモプロパノール、酢酸と二塩基カルボン酸もしくは三塩基カルボン酸との直鎖状混合無水物（linear mixed anhydride）、ビニルスルホン、ジエポキシド、塩化シアヌル（cyanuric chloride）、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリスアクリロイル−ｓ−トリアジン、ヘキサメチレンジイソシアナート、トルエン２，４−ジイソシアナート、Ｎ，Ｎ−メチレンビスアクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス（ヒドロキシメチル）エチレン尿素、炭酸−カルボン酸混合無水物、炭酸及び多塩基カルボン酸のイミダゾリド、多塩基カルボン酸のイミダゾリウム、及びポリカルボン酸のグアニジン誘導体が含まれるが、これらに限定されない。採用される反応条件は、使用される架橋剤の種類及び量、並びに塩基濃度、澱粉の量及び種類と共に様々である。
【００３８】
約４０％ｗ／ｗ超のアミロースを含む澱粉、例えばエンドウ豆澱粉及び皺付きエンドウ豆の澱粉（wrinkled pea starch）、豆澱粉（bean starch）、雑種もしくは遺伝的に修飾されたタピオカ澱粉もしくはジャガイモ澱粉、又は何れか他の根、塊茎又は穀物澱粉を、架橋ハイアミロース澱粉を形成するために使用できることが熟慮される。好ましくは、約７０％ｗ／ｗのアミロースを含むハイアミロース澱粉が基本材料として使用される。例えば、ハイアミロース澱粉であるセレスタール・アミロゲル（Cerestar AmyloGel）０３００３［Ｃｅｒｅｓｔａｒ  Ｕ．Ｓ．Ａ．  Ｉｎｃ．］を使用してよい。一定の製剤において、該賦形剤は、約６５重量％〜約７５重量％のオキシ塩化リンによって架橋されたアミロースを含んでなる架橋ハイアミロース澱粉を含む。
【００３９】
本発明の医薬組成物はまた、医薬的に許容可能な添加剤を含むこともできる。このような添加剤の例としては、ラクトース、グルコース及びスクロースのような糖；他の澱粉、例えばトウモロコシ澱粉及びジャガイモ澱粉；セルロース及びその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及びセルロースアセタート；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール；エステル、例えばエチルオレアート及びエチルラウラート；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；並びに医薬製剤で採用される他の無毒の適合性物質を含むことができる。斯かる添加剤にはまた、着色剤及び／又は味マスキング添加剤が含まれていてもよい。
【００４０】
例えば、本明細書に開示される組成物は、当業者に周知のように、結合剤、可溶化剤、酸性化剤、造孔剤（pore forming agent）、潤滑剤、流動促進剤の混合物のいずれの一つを含んでいてもよい。本発明の組成物を提供するために使用される好ましい医薬添加剤には、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、リン酸二カルシウム、リン酸カルシウム、微結晶セルロース、スタート（start）等の結合剤；可溶化剤、例えばポビドン、塩化セチルピリジニウム等；酸性化剤、例えばアルギン酸、クエン酸、コハク酸、胆汁酸等；造孔剤、例えばスクロース、ラクトース、マンニトール等；潤滑剤、例えばナトリウムステアリルフマラート、マグネシウムステアラート、カルシウムステアラート、ステアリン酸、硬化植物油（hydrogentated vegetable oil）等；及び／又は流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素、タルク等が含まれていてもよい。勿論、本発明の範囲及び精神を逸脱することなく、当業者に周知の他の添加剤を本発明による組成物の中に含めてもよい。
【００４１】
例えば、一つの実施態様において、当該組成物は約１０重量％〜５０重量％の活性物質、例えばトラマドール、アセトアミノフェン、ベタヒスチン、約２０重量％〜６０重量％の架橋ハイアミロース澱粉（例えば、ＣＯＮＴＲＡＭＩＤ（登録商標）架橋ハイアミロース澱粉）、約１０重量％〜２５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約１重量％〜５重量％のナトリウムステアリルフマラート、及び約１重量％までののコロイド状二酸化炭素を含んでいてもよい。
【００４２】
トラゾドン、ＣＯＮＴＲＡＭＩＤ（登録商標）賦形剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トラゾドンＨＣｌ及びナトリウムステアリルフマラートを含む例示的持続放出型製剤の５ｋｇバッチを製造するための例示的な処方プロトコールにおいて、トラゾドンＨＣｌ及びナトリウムステアリルフマラートを個別に計量し、３０メッシュのフィルタを通して移す。コロイド状二酸化ケイ素を計量し、ＣＯＮＴＲＡＭＩＤ（登録商標）と予備混合し、３０メッシュのフィルタを通して移し、１０秒間〜３０秒間、例えば１５秒間混合して予備ブレンドを製造する。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トラゾドン及びContramid（登録商標）−コロイド状二酸化ケイ素予備ブレンドを合体し、５分間〜１０分間、例えば７分間混合してバルクブレンドを製造する。得られたバルクブレンドの小部分をナトリウムステアリルフマラートと混合し、２０秒間〜６０秒間、例えば３０秒間ブレンドする。得られたナトリウムステアリルフマラートブレンドを残りのバルクブレンドと合体し、得られた混合物を約２分間〜６分間、例えば４分間ブレンドする。この最終ブレンドを、２７ｋＮの圧縮圧を使用して錠剤に圧縮する。カプレットは、カプレット標準凹型パンチを使用して形成する
次に、以下の実施例によって本発明を例示するが、これは説明のみの目的で与えられるものであり、本発明の範囲を限定する如何なる意図も含まない。
【実施例】
【００４３】
実施例１
表１に記載の組成を有する、３００ｍｇのトラゾドンを含む持続放出型製剤（製剤１という）を調製した。
【表１】
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【００４４】
製剤１を錠剤に圧縮し、分析した。原型の製剤、及び該原型の製剤を二つに破砕させることにより作製した、細分割（二分割）製剤のインビトロ放出動力学を以下のように測定した。
簡単に言えば、製剤１のインビトロ放出動力学を、Ｕ．Ｓ．Ｐ．パドル法（Ｕ．Ｓ．Ｐ．ＸＸＶＩに記載される装置タイプＩＩ）を、１分当り１５０回転、３７±０．５℃において、９００ｍＬのヒドロクロリド／塩化ナトリウムｐＨ１．２溶液（酸段階）中に続き、１時間後に９００ｍＬのリン酸ナトリウム一塩基バッファーｐＨ６．０（緩衝液段階）中で使用して測定した。図２に示すインビトロ溶出プロファイルは、この製剤において、原型の錠剤及び二分割錠剤の両方の放出プロファイルが、７３．９の類似因子及び６．１の差因子を有することを示す。
加えて、放出動力学に対する異なる刻み目深さの影響を測定した。２３％刻み目及び９５％刻み目を有する二つの形態の錠剤のインビトロ放出動力学を、それぞれ図３及び図４に示す。図３及び図４は、この製剤のインビトロ放出プロファイル（原型の錠剤、又は該原型の錠剤を刻み目に沿って破砕することにより作製した細分割された錠剤の何れも）が、刻み目深さによって実質的に影響されないことを示す。
【００４５】
実施例２
表２に記載の組成を有する、１５０ｍｇのトラゾドンを含む持続放出型製剤（製剤２という）を調製した。
【表２】
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【００４６】
製剤２を錠剤に圧縮し、分析した。６％未満のＲＳＤを達成する均一性のＵ．Ｓ．Ｐ．試験限界を使用したこの製剤に対する質量均一性は、質量均一性を達成するために必要とされる最小錠剤硬度が約１１０Ｎであることを示す（図５参照）。
原型の製剤、及び該原型の製剤を二つに破砕することにより作製した細分割（二分割）製剤のインビトロ放出動力学を、実施例１に記載したように測定した。図６に示したインビトロ放出プロファイルは、この製剤において、原型の錠剤及び二分割錠剤の両方の放出プロファイルが、７３．４の類似因子及び６．４の差因子を有することをす。
【００４７】
実施例３
表３に記載の組成を有する、１５０ｍｇトラゾドンを含む持続放出型製剤（製剤３という）を調製した。
【表３】
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【００４８】
上記製剤を錠剤に圧縮した。原型の製剤、及び該原型の製剤を二つに破砕することにより作製した細分割（二分割）製剤のインビトロ放出動力学を、次のように測定した。簡単に言えば、原型の錠剤及び二分割錠剤のインビトロ放出動力学は、Ｕ．Ｓ．Ｐ．バスケット法（Ｕ．Ｓ．Ｐ．ＸＸＶＩに記載される装置タイプＩ）を、１分当り１００回転、３７±０．５℃において、９００ｍＬのリン酸ナトリウム一塩基バッファーｐＨ６．０（緩衝液段階）中で使用して測定した。図７に示すインビトロ溶出プロファイルは、この製剤において、原型の錠剤及び二分割錠剤の両方の放出プロファイルが、５８．３の類似因子及び１４．２の差因子を有することを示す。
【００４９】
実施例４
表４に記載の組成を有する、３００ｍｇのアセトアミノフェンを含む持続放出型製剤（製剤４という）を調製した。
【表４】
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この製剤を用いれば、錠剤に圧縮される際に、原型の製剤及び二分割製剤は実質的に類似のインビトロ放出動力学を示すことが熟慮される。
【００５０】
実施例５
表５に記載の組成を有する、４８ｍｇのベタヒスチンを含む持続放出型製剤（製剤５という）を調製した。
【表５】
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【００５１】
この製剤を用いれば、錠剤に圧縮される際に、原型の製剤及び二分割製剤は実質的に類似のインビトロ放出動力学を示すことが熟慮される。
【００５２】
本発明を、その好ましい実施態様により説明してきたが、本発明は、特許請求の範囲において規定される本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、その広い側面をカバーするものであることが理解される。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】図１は、本発明の例示的製剤の概略図である。
【図２】図２は、トラゾドンの例示的な３００ｍｇ製剤の二分割錠剤（○）と比較した、原型の錠剤（▲）のインビトロ溶出プロファイルを示すグラフである。
【図３】図３は、錠剤カップ深さの２３％の深さの二分割刻み目を供える３００ｍｇのトラゾドンを含む例示的な製剤の原型の錠剤（●）、及び同じ刻み目を備える原型の錠剤から誘導された細分割錠剤（○）の、インビトロ溶出プロファイルを示すグラフである。
【図４】図３は、錠剤カップ深さの９５％の深さの二分割刻み目を供える３００ｍｇのトラゾドンを含む例示的な製剤の原型の錠剤（●）、及び同じ刻み目を備える原型の錠剤から誘導された細分割錠剤（○）の、インビトロ溶出プロファイルを示すグラフである。
【図５】図５は、１５０ｍｇのトラゾドンを含む例示的錠剤製剤に関する質量の均一性についての試験を示すグラフであり、ここでは、Ｕ．Ｓ．Ｐ．によって要求される６％未満の相対的標準偏差（ＲＳＤ）を達成するために、１１１Ｎの硬度が必要とされる。
【図６】図６は、トラゾドンの例示的な１５０ｍｇ製剤の、二分割錠剤（○）と比較した原型の錠剤（▲）のインビトロ溶出プロファイルを示すグラフである。
【図７】図７は、トラマドールの例示的な３００ｍｇ製剤の、二分割錠剤（○）と比較した原型の錠剤（▲）のインビトロ溶出プロファイルを示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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