(57)【要約】  本発明は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(PPAR)サブタイプδ(PPARδ)が介在する疾患を治療するのに有用な式(I)[式中、Rは、カルボン酸又はその誘導体であり；R1及びR2は、独立して、H若しくはアルキルであるか、又は、R1とR2は一緒になって、アルキレン基を形成しており；L1は、単結合、NH、NCH3、O、S、CH2又はCHであり(ここで、L1がCHである場合、点線は二重結合を示し且つR2は存在しないか、又は、そうでなければ、点線は単結合である)；R8及びR9は、独立して、H、ハロ、アルキル又はアルコキシであり；L2は、O又はSであり；L3は、CH2又はCH2CH2であり；R10及びR11は、独立して、H、ハロ、CF3、OCF3、アルキル又はアルコキシであり；Y1は、CH又はNであり；Y2は、CH又はNであり；並びに、R12及びR13は、独立して、H、ハロ、CF3、OCF3、アルキル又はアルコキシである]で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体について開示する。従って、本発明の化合物は、代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、脂質異常症、創傷治癒、炎症、神経変性疾患及び多発性硬化症の治療において有用である。2009510042.tif 000124【選択図】    なし
2009510042.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2009510042.tif 000122
[式中、
Rは、カルボン酸又はその誘導体であり；
R1及びR2は、独立して、H若しくはアルキルであるか、又は、R1とR2は一緒になって、アルキレン基を形成しており；
L1は、単結合、NH、NCH3、O、S、CH2又はCHであり(ここで、L1がCHである場合、点線は二重結合を示し且つR2は存在しないか、又は、そうでなければ、点線は単結合である)；
R8及びR9は、独立して、H、ハロ、アルキル又はアルコキシであり；
L2は、O又はSであり；
L3は、CH2又はCH2CH2であり；
R10及びR11は、独立して、H、ハロ、CF3、OCF3、アルキル又はアルコキシであり；
Y1は、CH又はNであり；
Y2は、CH又はNであり；
並びに、
R12及びR13は、独立して、H、ハロ、CF3、OCF3、アルキル又はアルコキシである]
で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Rが、カルボン酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、H又はメチルである、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R2が、H又はメチルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
L1が、O、S又はNHである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
R8及びR9が、両方ともHである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
R8がメチルであり、R9がHである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
R10が4位に置換しているCF3であり、R11がHである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Y1が、CHである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Y2が、CHである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
R12及びR13が、両方ともHである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
R12がHであり、R13が基Y1(Y1がCHである場合)に結合していて、アルキル、アルコキシ、Cl、F、CF3又はOCF3である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
式(II)：
【化２】
2009510042.tif 000123
[式中、R1、R2、L1、R8、R9、L2、L3、R10、R11、R12及びR13は、請求項１〜１１のいずれか1項で定義されているとおりである]
で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体.
【請求項１４】
{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[5-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[5-トリフルオロメトキシ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[5-メトキシ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[5-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
又は、
{4-[5-メチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
{4-[7-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[4-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[6-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
2-メチル-2-{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-プロピオン酸；
{4-[1-(4-クロロ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
2-メチル-2-{4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-プロピオン酸；
{4-[7-フルオロ-1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸塩酸塩；
{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸；
2-メチル-2-{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-プロピオン酸；
{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸；
2-{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-プロピオン酸；
{2-クロロ-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸；
{2-フルオロ-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸；
又は、
{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
治療で使用するための、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
製薬上許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合わせて請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物を含んでいる、医薬組成物。
【請求項１８】
PPARδが介在している疾患又は状態を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物を患者に投与するステップを含んでいる、前記方法。
【請求項１９】
PPARδが介在している疾患又は状態を治療するための薬物の製造における、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２０】
前記疾患又は状態が：
代謝症候群若しくはその構成要素、例えば、脂質異常症、肥満症若しくはインスリン抵抗性；II型糖尿病；創傷治癒；炎症；神経変性疾患；又は、多発性硬化症
である請求項１８に記載の方法又は請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記疾患又は状態が：
冠状動脈性心疾患；高血圧症；高脂血症；II型真性糖尿病；脳卒中；変形性関節症；拘束性肺疾患；睡眠無呼吸；又は、癌
である請求項１８に記載の方法又は請求項１９に記載の使用。
【請求項２２】
PPARδと請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物の結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(PPAR)サブタイプδ(PPARδ)が介在する疾患を治療するのに有用なチエニル化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
座っている時間が長いライフスタイルと現代社会の高脂肪食が組み合わされることによって、体重過多又は肥満の人口が増加してきた。過体重又は肥満であると、冠状動脈性心疾患、高血圧症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、II型糖尿病、脳卒中、変形性関節症、拘束性肺疾患、睡眠無呼吸、特定種の癌及び炎症性疾患のリスクが増大する。肥満症に対する標準的な治療は、カロリー制限と運動の増加である。しかしながら、そのようなアプローチは、殆どうまくいかず、当該代謝障害を直すためには医薬による治療が必要とされる。
【０００３】
3種類のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(PPAR)サブタイプ、PPARγ、PPARα及びPPARδは、グルコース及び脂質の恒常性を調節する核内受容体である。
【０００４】
小分子作動薬と遺伝子の研究によって得られた薬理学的な証拠によって、脂質代謝とエネルギー恒常性の調節におけるPPARδのいくつかの重要な役割が明らかにされた(1)。そのデータは、PPARδ作動薬が、骨格筋と脂肪組織における脂肪酸の消費を増大させることにより、代謝症候群のさまざまな構成要素(例えば、脂質異常症、肥満症及びインスリン抵抗性)の治療において有用であり得るということを示している。
【０００５】
PPARδ作動薬は、糖尿病のマウスにおいて、コレステロールを低下させる活性及び高密度リポタンパク質コレステロール(HDL-C)レベルの上昇を示しており、このことは、脂質異常症に対してPPARδ作動薬が有益な効果を示し得るということを示唆している(2)。強力なPPARδ作動薬は、肥満のアカゲザルにおいて、上昇したトリグリセリド(TG)とインスリンのレベルを低下させながら、HDL-Cを上昇させるということも示されている(3)。同じ化合物は、さらにまた、脂質異化作用及びミトコンドリア脱共役を促進する遺伝子の骨格筋における発現を増大させ、それにより骨格筋内における脂肪酸のβ酸化を増大させることで、高脂肪食を与えられたマウスにおける体重増加及びインスリン抵抗性も低減させる(4)。
【０００６】
遺伝子の研究により、上記薬理学的実験のデータと調和するデータが得られている。構成的に活性なPPARδをマウスの脂肪組織中で過剰発現させることによって、遺伝性又は高脂肪食誘発性の高脂血症、脂肪症及び肥満症に対して保護され、脂肪酸の酸化及びエネルギー散逸に関与する遺伝子の発現が増大する(5)。逆に、PPARδを有さないマウスは、肥満の表現型を示し、高脂肪食を与えられたときのエネルギー脱共役が低減する。最近、構成的に活性なPPARδをマウスの骨格筋内で過剰発現させることによって、ミトコンドリアが多く含まれている酸化1型筋繊維の分化が誘発されるということが分かった(6)。結果として、これらのトランスジェニック動物は、食事誘発性肥満症に対して抵抗性であり、運動に対する耐久力が向上している。
【０００７】
PPARδ +/- マウスについての研究によって、創傷治癒における遅延が示され(7)、また、PPARδ作動薬を用いたさらなる動物モデルの研究によって、バリヤリペアの強化及び炎症の低減が示された(8)。
【０００８】
一連の研究によって、視神経希突起膠細胞及び坐骨神経シュワン細胞などの多くの種類の神経細胞型におけるPPARδの発現が示された。PPARδ作動薬は、小脳のニューロンに対して神経保護効果を示した。このことは、アルツハイマー病及びパーキンソン病などの神経変性疾患の治療におけるなんらかの役割を示唆している。また、PPARδ作動薬は、学習と記憶の機能の強化においても有用であり得る(9)。PPARδ作動薬を用いた研究によって、マウスの実験的自己免疫性脳脊髄炎(これは、多発性硬化症のモデルとして一般に使用される)の臨床的な徴候の低減が示されている(10)。
【０００９】
従って、PPARδ作動薬は、例えば代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、脂質異常症、創傷治癒、炎症、神経変性疾患及び多発性硬化症などの治療において、治療上有用であると期待される。従って、PPARδ作動薬である改善された新規化合物が求められている。
【００１０】
WO2005/060958には、PPARδのモジュレーターである種々の環系に基づいた化合物が開示されている。.
WO2005/065638には、PPARδのモジュレーターであるトリアゾール化合物、オキサジアゾール化合物及びチアジアゾール化合物が開示されている。
【非特許文献１】J. P. Berger et al., PPARs: therapeutic targets for metabolic disease, Trends Pharmacol Sci. (2005), 26(5), 244-251.
【非特許文献２】M.D. Leibowitz et al., Activation of PPARδ alters lipid metabolism in db/db mice, FEBS Lett. (2000), 473, 333-336.
【非特許文献３】W.R. Oliver et al., A selective peroxisome proliferator-activated receptor δ agonist promotes reverse cholesterol transport, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2001), 98, 5306-5311.
【非特許文献４】T. Tanaka et al., Activation of peroxisome proliferator-activated receptor delta induces fatty acid β-oxidation in skeletal muscle 及び attenuates metabolic syndrome, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (2003), 100, 15924-15929.
【非特許文献５】W.-X. Wang et al., Peroxisome-proliferator-activated receptor delta activates fat metabolism to prevent obesity, Cell (2003), 113, 159-170.
【非特許文献６】W.-X. Wang et al., Regulation of Muscle Fiber Type 及び Running Endurance by PPARδ, PLoS Biol. (2004), 2, 1532-1539.
【非特許文献７】Michalik et al., Impaired skin wound healing in peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)α 及び PPARβ mutant mice, J. Cell. Biol. (2001), 154, 799-819.
【非特許文献８】M. Schmuth et al., Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR)-β/δ Stimulates Differentiation 及び Lipid Accumulation in KeratinocytesJ. Invest. Dermatol. (2004), 122, 971-983.
【非特許文献９】S.J. Roberts-Thompson et al., Effect of the peroxisome proliferator-activated receptorβ activator GW0742 in rat cultured cerebellar granule neurons J. Neuroscience Research (2004), 77 (2), 240-249.
【非特許文献１０】P.E. Polak et al., Protective effects of a peroxisome proliferator-activated receptor-β/δ agonist in experimental autoimmune encephalomyelitis, J. Neuroimmunol. (2005), In Press
【非特許文献１１】M. Sznaidman et al., Novel Selective Small Molecule Agonists for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor - Synthesis 及び Biological Activity, Biorg. Med. Chem. Lett. (2003), 13, 1517-1521.
【非特許文献１２】M. Nomura et al., Design, Synthesis, 及び Evaluation of Substituted Phenylpropanoic Acid Derivatives as Human Peroxisome Proliferator Activated Receptor Activators. Discovery of Potent 及び Human Peroxisome Proliferator Activated Receptor Subtype-Selective Activators, J. Med. Chem. (2003), 46, 3581.
【非特許文献１３】P. Brown et al., Identification of peroxisome proliferator-activated receptor ligands from a biased chemical library, Chemistry & Biology (1997), 4, 909-918.
【発明の開示】
【００１１】
下記で定義されている式(I)で表される化合物及びその製薬上許容される誘導体が、PPARδの作動薬であるということが見いだされた。かくして、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体は、PPARδが介在している状態又は疾患(特に、代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、脂質異常症、創傷治癒、炎症、神経変性疾患及び多発性硬化症)の治療において有用である。
【００１２】
従って、本発明は、式(I)：
【化１】
2009510042.tif 000003
【００１３】
[式中、
Rは、カルボン酸又はその誘導体であり；
R1及びR2は、独立して、H若しくはアルキルであるか、又は、R1とR2は一緒になって、アルキレン基を形成しており；
L1は、単結合、NH、NCH3、O、S、CH2又はCHであり(ここで、L1がCHである場合、点線は二重結合を示し且つR2は存在しないか、又は、そうでなければ、点線は単結合である)；
R8及びR9は、独立して、H、ハロ、アルキル又はアルコキシであり；
L2は、O又はSであり；
L3は、CH2又はCH2CH2であり；
R10及びR11は、独立して、H、ハロ、CF3、OCF3、アルキル又はアルコキシであり；
Y1は、CH又はNであり；
Y2は、CH又はNであり；
並びに、
R12及びR13は、独立して、H、ハロ、CF3、OCF3、アルキル又はアルコキシである]
で表される化合物及びその製薬上許容される誘導体を提供する。
【００１４】
本発明は、さらにまた、治療で使用するための式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体も提供する。本発明は、さらに、製薬上許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合わせて式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体を含んでいる医薬組成物も提供する。
【００１５】
本発明は、さらに、PPARδが介在している疾患又は状態を治療する方法も提供し、ここでえ、該方法は、治療上有効な量の式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体を患者に投与するステップを含んでいる。本発明は、さらにまた、PPARδが介在している疾患又は状態を治療するための薬物の製造における式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体の使用も提供する。
【００１６】
本発明は、さらにまた、PPARδと式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体を含んでいる組成物も提供する。
【００１７】
本発明は、さらに、PPARδと式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体の結晶も提供する。そのような結晶をPPARδ阻害についてのX線回折研究に使用して、例えば、さらなる作動薬の合理的なデザインを助成するために原子構造的情報をを提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
式(I)で表される化合物及び誘導体
用語「製薬上許容される誘導体」には、その製薬上許容される任意の塩、溶媒和物又は水和物が包含される。
【００１９】
用語「製薬上許容される塩」には、製薬上許容される無毒性の酸又は塩基(これは、有機酸及び有機塩基又は無機酸及び無機塩基を包含する)から調製された塩が包含される。
【００２０】
本発明で使用するのに適した無機酸の例としては、限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン酸などを挙げることができる。本発明で使用するのに適切な有機酸には、限定するものではないが、脂肪族酸、芳香族酸、カルボン酸及びスルホン酸の類の有機酸が包含され、その例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サルチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルゲン酸(algenic)及びガラクツロン酸などを挙げることができる。
【００２１】
本発明で使用するのに適した無機塩基の例としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作られた金属塩などがある。適切な有機塩基は、例えば、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン(meglumaine)(N-メチルグルカミン)及びプロカインから選択することができる。
【００２２】
本発明の化合物は、多くのジアステレオマー形態及びエナンチオマー形態で存在し得る。本発明のポリフェノール類のジアステレオマー形態及びエナンチオマー形態は、それらが面偏光を回転させる方向によって区別することができる。右施性(d)物質は、面偏光を時計回りに又は正(+)の方向に回転させる。左施性(l)物質は、面偏光を反時計回りに又は負(-)の方向に回転させる。本発明は、純粋なジアステレオマー及びエナンチオマー、並びに、ジアステレオマー及びエナンチオマーの混合物(これは、ラセミ混合物を包含する)を包含する。
【００２３】
Rは、カルボン酸又はその誘導体である。カルボン酸の誘導体には、エステル(例えば、式-CO2R4で表されるエステル)が包含される。R4は、アルキル(例えば、C1-6アルキル)又はアリールアルキル(例えば、ベンジル)である。R4'は、独立して、H、アルキル(例えば、C1-6アルキル)又はアリールアルキル(例えば、ベンジル)である。
【００２４】
好ましい化合物
基R
好ましくは、Rは、カルボン酸、即ち、-CO2Hである。
【００２５】
基R1
好ましくは、R1は、H又はメチルである。
【００２６】
R1は、置換されていてもよいし又は置換されていなくてもよい。置換されている場合、R1は1以上のSub1(これは、下記で定義されている)で置換され得る。
【００２７】
基R2
好ましくは、R2は、H又はメチルである。
【００２８】
特に好ましい実施形態では、R1及びR2は、両方ともHであるか、又は、両方ともメチルである。
【００２９】
R2は、置換されていてもよいし又は置換されていなくてもよい。置換されている場合、R2は1以上のSub1(これは、下記で定義されている)で置換され得る。
【００３０】
基L1
好ましくは、L1は、O、S又はNHである。
【００３１】
L1は、置換されていてもよいし又は置換されていなくてもよい。置換されている場合、L1は1以上のSub1(これは、下記で定義されている)で置換され得る。
【００３２】
基L2
好ましくは、L2は、O又はS(例えば、S)である。
【００３３】
基R8及び基R9
好ましくは、R8及びR9は、両方ともHであるか、又は、R8はメチルであり且つR9はHである。
【００３４】
R8及びR9は、独立して、置換されていてもよいし又は置換されていなくてもよい。置換されている場合、R8又はR9は1以上のSub1(これは、下記で定義されている)で置換され得る。
【００３５】
基L3
好ましくは、L3は、-CH2-である。
【００３６】
L3は、置換されていてもよいし又は置換されていなくてもよい。置換されている場合、L3は1以上のSub1(これは、下記で定義されている)で置換され得る。
【００３７】
基R10及び基R11
好ましくは、R10は、4位に置換しているCF3であり、R11は、Hである。
【００３８】
R10及びR11は、独立して、置換されていてもよいし又は置換されていなくてもよい。置換されている場合、R10又はR11は1以上のSub1(これは、下記で定義されている)で置換され得る。
【００３９】
基Y1
好ましくは、Y1は、CHである。
【００４０】
Y1は、置換されていてもよいし又は置換されていなくてもよい。置換されている場合、Y1はSub1(これは、下記で定義されている)で置換され得る。
【００４１】
基Y2
好ましくは、Y2は、CHである。
【００４２】
Y2は、置換されていてもよいし又は置換されていなくてもよい。置換されている場合、Y2はSub1(これは、下記で定義されている)で置換され得る。
【００４３】
基R12及び基R13
好ましくは、R12及びR13は、両方ともHであるか、又は、R12はHであり、且つ、R13は基Y1(Y1がCHである場合)に結合していて、アルキル、アルコキシ、Cl、F、CF3又はOCF3である。
【００４４】
式(I)で表される好ましい化合物は、式(II)：
【化２】
2009510042.tif 000004
【００４５】
[式中、R1、R2、L1、R8、R9、L2、L3、R10、R11、R12及びR13は、上記で定義されているとおりである]
で表される化合物及びその製薬上許容される誘導体である。
【００４６】
本発明の特に好ましい化合物は、下記実施例1の化合物、即ち：
{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{4-[5-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[5-トリフルオロメトキシ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[5-メトキシ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[5-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
及び、
{4-[5-メチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
である。
【００４７】
調製
本発明化合物を調製する方法については、下記、実施例中で詳細に開示されている。
【００４８】
概して、本発明の化合物は、下記反応スキームによって調製することができる。
【化３】
2009510042.tif 000005
【００４９】
疾患及び状態
式(I)で表される化合物及びその製薬上許容される誘導体は、PPARδの作動薬であることが見いだされた。
【００５０】
本発明の好ましい化合物は、生物学的アッセイ1のPPARδ GAL4アッセイにおいて、1μM未満(好ましくは、100nM未満)のEC50を示す。
【００５１】
本発明の好ましい化合物は、下記生物学的アッセイ3において同定されている標的遺伝子(即ち、FATP、LCAD、CPT1、PDK4、UCP2、UCP3、PGC-1a及びGLUT4)のうちの1種類以上を、マイクロモル以下の濃度で少なくとも2倍上方制御する。
【００５２】
本発明の好ましい化合物は、ビヒクルで処理された動物と比較したときに、以下の効果のうちの1つ以上を示す：
(i)  HDL-コレステロールレベルを上昇させる及び/又は総コレステロールを低減させることにより、脂質プロフィールを改善すること；
(ii)  トリグリセリドレベルを低減させること；
(iii)  血清グルコースレベルを低減させ、経口耐糖能を改善すること；
(iv)  DEXAスキャン及び体重のモニタリングの結果から、体重を維持すること及び/又は体脂肪量(fat mass)よりも除脂肪組織(lean tissue)を増進すること；
及び/又は、
(v)  下記生物学的アッセイ3において同定されている標的遺伝子(即ち、FATP、LCAD、CPT1、PDK4、UCP2、UCP3、PGC-1a及びGLUT4)のうちの1種類以上を、マイクロモル以下の濃度で少なくとも2倍上方制御すること。
【００５３】
本発明の好ましい化合物は、生物学的アッセイ1のPPARδ GAL4アッセイにおいて、生物学的アッセイ1のPPARα GAL4アッセイ又はPPARγ GAL4アッセイ(好ましくは、PPARα GAL4アッセイとPPARγ GAL4アッセイの両方)におけるEC50よりも少なくとも10倍ちいさなEC50を示す。
【００５４】
本発明は、PPARδが介在している疾患又は状態を治療するのに有用である。PPARδが介在する疾患又は状態としては、以下のものなどがある：代謝症候群及びその構成要素、例えば、脂質異常症、肥満症及びインスリン抵抗性；II型糖尿病；創傷治癒；炎症；神経変性疾患；並びに、多発性硬化症。過体重又は肥満であるということは特定の危険因子を増大させるので、本発明は、冠状動脈性心疾患、高血圧症、高脂血症、II型真性糖尿病、脳卒中、変形性関節症、拘束性肺疾患、睡眠無呼吸及び癌を治療するのに有用である。
【００５５】
本明細書中で使用される場合、「治療(treatment)」には、予防のための処置も包含される。本明細書中で使用される場合、「患者(patient)」は、治療が必要な動物、好ましくは、哺乳動物、好ましくは、ヒトを意味する。
【００５６】
本発明化合物の投与量は、該化合物又は誘導体がある種の疾患又は状態を治療するために用いられた場合に治療上有効な量であるべきであり、また、該化合物又は誘導体がある種の疾患又は状態を予防するために用いられた場合に予防上有効な量であるべきである。
【００５７】
本明細書中で使用される用語「治療上有効な量(therapeutically effective amount)」は、目標とされる疾患又は状態を治療又は改善するのに必要とされる化合物の量を意味する。本明細書中で使用される用語「予防上有効な量(prophylactically effective amount)」は、目標とされる疾患又は状態を予防するのに必要とされる化合物の量を意味する。正確な投与量は、一般に、その投与時における患者の状態に依存する。投与量を決めるときに考慮し得る因子には、当該患者における疾患状態の重症度、当該患者の全身的な健康状態、年齢、体重、性別、食事、投与時間及び投与頻度、薬物の組み合わせ、反応感受性(reaction sensitivity)、並びに、治療に対する当該患者の耐性及び応答などがある。その的確な量は、日常的な実験によって決めることができるが、最終的には、当該臨床医の判断であり得る。一般に、有効な用量は、0.01mg/kg/日(患者の質量と比較した薬物の質量)〜50mg/kg/日、好ましくは、0.05mg/kg/日〜10mg/kg/日である。組成物は、患者の対して個別的に投与し得るか、又は、別の作用物質、薬物若しくはホルモンと組み合わせて投与し得る。
【００５８】
本発明化合物は、経粘膜経路又は非経口経路(例えば、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与、経皮投与、気道内投与(エーロゾル)、経口投与、鼻腔内投与、直腸内投与、膣内投与及び局所投与(例えば、口腔内投与及び舌下投与))により薬剤として投与することができる。
【００５９】
非経口投与のためには、本発明の化合物は、一般に、注射可能な形態で提供される。経口投与のためには、本発明の化合物は、一般に、錠剤若しくはカプセル剤の形態で、又は、粉末剤若しくは顆粒剤として、又は、水溶液剤若しくは水性懸濁液剤として、提供される。
【００６０】
経口で使用するための錠剤には、当該活性成分を薬上許容される賦形剤、例えば、不活性な希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤及び防腐剤と混合させて含ませることができる。適切な不活性希釈剤としては、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カルシウム及び乳糖などがある。トウモロコシ澱粉及びアルギン酸は、適切な崩壊剤である。適切な結合剤としては、澱粉及びゼラチンなどがある。適切な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどがある。錠剤には、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンなどの物資によるコーティングを施して、胃腸管内での吸収を遅延させることができる。
【００６１】
経口で使用するためのカプセル剤には、その中で活性成分が固体希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプセル、及び、その中で活性成分が水又は油(例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン又はオリーブ油)と混合されている軟ゼラチンカプセルなどがある。
【００６２】
本発明で使用するための組成物には、製薬上許容される担体(例えば、糖類又は塩類)又は賦形剤を含ませることができる。本発明で使用するための組成物には、さらにまた、希釈剤(例えば、水、生理的食塩水、グリセロールなど)も含ませることができる。さらに、補助物質、例えば、湿潤剤若しくは乳化剤、pH緩衝性物質なども存在させることができる。製薬上許容される担体及び賦形剤についての充分な説明は、「Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition(ISBN：0683306472)」に記載されている。
【００６３】
化学基
用語「ハロゲン」(又は、「ハロ」)には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が包含される。
【００６４】
本明細書中で基の組み合わせについて1つの部分構造(例えば、アリールアルキル)として言及されている場合、特に別途明示されていない限り、最後に名前が挙げられている基が、その部分構造を当該分子の残りの部分に結合させている原子を含んでいる。
【００６５】
用語「アルキル」、「アルキレン」、「アルケニル」又は「アルキニル」は、本明細書中では、直鎖非環式形態及び分枝鎖非環式形態の両方について言及するために用いられる。それらの環式類似体は、シクロアルキルなどと称される。
【００６６】
用語「アルキル」には、一価の直鎖又は分枝鎖の飽和非環式ヒドロカルビル基が包含される。好ましいアルキルは、C1-10アルキル、さらに好ましくは、C1-6アルキル、さらに一層好ましくは、C1-4アルキル、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基又はt-ブチル基などである。
【００６７】
用語「シクロアルキル」には、一価の飽和環式ヒドロカルビル基が包含される。好ましいシクロアルキルは、C3-6シクロアルキル、例えば、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどである。
【００６８】
用語「アルコキシ」は、アルキル-O-を意味する。
【００６９】
用語「アルケニル」には、少なくとも1の炭素-炭素二重結合を有している(及び、好ましくは、炭素-炭素三重結合は有していない)一価の直鎖又は分枝鎖の不飽和非環式ヒドロカルビル基が包含される。好ましいアルケニルは、C2-10アルケニル、さらに好ましくは、C2-6アルケニル、さらに一層好ましくは、C2-4アルケニルである。
【００７０】
用語「シクロアルケニル」には、少なくとも1の炭素-炭素二重結合を有している(及び、好ましくは、炭素-炭素三重結合は有していない)一価の不飽和環式ヒドロカルビル基が包含される。好ましいシクロアルケニルは、C3-6シクロアルケニル、好ましくは、C5-6シクロアルケニルである。
【００７１】
用語「アルキニル」には、少なくとも1の炭素-炭素三重結合を有している(及び、好ましくは、炭素-炭素二重結合は有していない)一価の直鎖又は分枝鎖の不飽和非環式ヒドロカルビル基が包含される。好ましいアルキニルは、C2-10アルキニル、さらに好ましくは、C2-6アルキニル、さらに一層好ましくは、C2-4アルキニルである。
【００７２】
用語「アルキレン」には、二価の直鎖又は分枝鎖の飽和非環式ヒドロカルビル基が包含される。好ましいアルキレンは、C1-10アルキレン、さらに好ましくは、C1-6アルキレン、さらに一層好ましくは、C1-4アルキレン、例えば、メチレン基、エチレン基、n-プロピレン基、i-プロピレン基又はt-ブチレン基などである。
【００７３】
用語「アリール」には、一価の芳香族環式ヒドロカルビル基、例えば、フェニル又はナフチル(例えば、1-ナフチル又は2-ナフチル)などが包含される。一般に、該アリール基は、単環式芳香族基又は多環式縮合環芳香族基であり得る。好ましいアリールは、C6-14アリールである。
【００７４】
アリール基の他の例は、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、as-インダセン、s-インダセン、インデン、ナフタレン、オバレン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン及びルビセンの一価誘導体である。
【００７５】
用語「アリールアルキル」は、アリール基で置換されているアルキル、例えば、ベンジルなどを意味する。
【００７６】
用語「ヘテロアリール」には、O、S又はNから選択される1個以上のヘテロ原子を更に含んでいる一価のヘテロ芳香族環式ヒドロカルビル基が包含される。一般に、該ヘテロアリール基は、単環式ヘテロ芳香族基又は多環式(例えば、二環式)縮合環ヘテロ芳香族基であり得る。好ましいヘテロアリール基は、5〜13員(好ましくは、5〜10員)であり、そして、O、S又はNから選択される1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を含んでいる。
【００７７】
単環式ヘテロ芳香族基には、O、S又はNから選択される1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を含んでいる5員又は6員のヘテロ芳香族基が包含される。単環式ヘテロアリール基の例は、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、テトラゾリル及びスクシンイミジルである。
【００７８】
二環式ヘテロ芳香族基には、O、S又はNから選択される1個、2個、3個、4個又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいる9員〜13員の縮合環ヘテロ芳香族基が包含される。二環式ヘテロ芳香族基の例は、ベンゾフリル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、[3,4-ジヒドロ]ベンゾピラニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニル及びフタルイミジルである。
【００７９】
ヘテロアリール基の他の例は、アクリジン、カルバゾール、β-カルボリン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、チオフェン及びキサンテンの一価誘導体である。好ましいヘテロアリール基は、5員及び6員の一価誘導体、例えば、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン及びチオフェンなどの一価誘導体である。5員の一価誘導体、即ち、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピロール及びチオフェンの一価誘導体が特に好ましい。
【００８０】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基で置換されているアルキルを意味する。
【００８１】
用語「ヘテロアルキレン」には、3個以下の炭素原子(好ましくは、2個以下の炭素原子、さらに好ましくは、1個の炭素原子)が、それぞれ、独立して、O、S又はNで置き換えられているアルキレン基が包含される。
【００８２】
アルキル基又は別の基の炭素原子がO原子、S原子又はN原子で置き換えられているということについて言及されている場合、そこで意図されていることは、以下のとおりである：
【化４】
2009510042.tif 000006
【００８３】
が
【化５】
2009510042.tif 000007
【００８４】
で置き換えられている；
-CH=が、-N=で置き換えられている；
又は、
-CH2-が、-O-、-S-又は-NR6-(ここで、R6は、H、アルキル、アリール、-C(O)-アルキル、-C(O)-アリール、-S(O)2-アルキル又は-S(O)2-アリールであり、R6は、好ましくは、H又はアルキル(例えば、C1-6アルキル)である)で置き換えられている。
【００８５】
置換
本発明化合物のアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基及びヘテロアルキレン基は、置換されていても又は置換されていなくてもよく、好ましくは、置換されていない。
【００８６】
置換されている場合、一般に、1〜3の置換基(好ましくは、1又は2の置換基、さらに好ましくは、1の置換基)が存在する。好ましい置換基は、Sub1であり、ここで、Sub1は、独立して、ハロゲン、トリハロメチル、-NO2、-CN、-N+(Rs)2O-、-CO2H、-CO2Rs、-SO3H、-SORs、-SO2Rs、-SO3Rs、-OC(=O)ORs、-C(=O)H、-C(=O)Rs、-OC(=O)Rs、-NRs2、-C(=O)NH2、-C(=O)NRs2、-N(Rs)C(=O)ORs、-N(Rs)C(=O)NRs2、-OC(=O)NRs2、-N(Rs)C(=O)Rs、-C(=S)NRs2、-NRsC(=S)Rs、-SO2NRs2、-NRsSO2Rs、-N(Rs)C(=S)NRs2、-N(Rs)SO2NRs2、-Rs又は-ZsRsである。Zsは、独立して、O、S又はNRsであり；Rsは、独立して、Hであるか、又は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール、5〜13員を有するヘテロアリール、C6-14アリールC1-6アルキル若しくはヘテロアリールC1-6アルキル(ここで、該ヘテロアリールは5〜13員を有する)である(ここで、Rsは、それ自体が1〜3の置換基Sub2で場合により置換されていてもよく(好ましくは、置換されていない)、その際、Sub2は、独立して、ハロゲン、トリハロメチル、-NO2、-CN、-N+(C1-6アルキル)2O-、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-SO3H、-SOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-SO3C1-6アルキル、-OC(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)H、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)C(=O)O(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)C(=O)N(C1-6アルキル)2、-OC(=O)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)C(=O)C1-6アルキル、-C(=S)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)C(=S)C1-6アルキル、-SO2N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)SO2C1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)C(=S)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)SO2N(C1-6アルキル)2、C1-6アルキル又は-ZtC1-6アルキル(ここで、Ztは、O、S又はN(C1-6アルキル)である)である)。
【００８７】
好ましくは、Rsは、H又はC1-6アルキル(これは、1〜3の置換基Sub2で場合により置換されていてもよい)である。
【００８８】
さらに、ある基に少なくとも2の置換され得る位置が存在している場合、その基は、(例えば、該基の同一の炭素原子上で)アルキレン鎖又はヘテロアルキレン鎖の両端によって置換されて、環状部分構造を形成することができる。
【００８９】
フェニル基又は6員環ヘテロアリール基(例えば、ピリジル)が置換されている場合、メタ位及びパラ位における置換が好ましく、パラ置換が特に好ましい。
【００９０】
通則
用語「含んでいる(comprising)」は、「〜を含んでいる(including)」及び「〜からなる(consisting)」を意味する。例えば、Xを「含んでいる(comprising)」組成物は、専らXのみからなることができるか、又は、付加的なものを含み得る(例えば、X+Y)。
【００９１】
数値xに関連した用語「約」は、例えば、x±10%を意味する。
【００９２】
単語「実質的に」は、「完全に」を排除しない。例えば、Yを「実質的に含んでいない」組成物は、Yを完全に含んでいないことも可能である。必要に応じて、単語「実質的に」は、本発明の定義から削除することができる。
【実施例】
【００９３】
本発明を実施する形態
材料及び方法
400MHz 1H核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Bruker Avance 分光計で記録した。その核磁気共鳴(NMR)スペクトルにおいて、化学シフト(δ)は、残留溶媒のピークに対するppmで表されている。略語は、以下の意味を有する：br=広幅シグナル；s=一重線；d=二重線；t=三重線；m=多重線；q=四重線；dd=二重線の対；ddd=二重二重線の対。他のパターンは、短縮形で表されない。
【００９４】
薄層クロマトグラフィー(TLC)RF値は、Merck シリカプレートを用いて測定した。
【００９５】
保持時間(RT)を測定するための高圧液体クロマトグラフィー−質量分析(LC-MS)条件及び関連する質量イオンは、以下のとおりであった。質量分析計(MS)：Waters ZQ(Waters Ltd)製造番号 LAA623；イオン化方法：エレクトロスプレー(陽イオン)；フルスキャン m/z 100 - 900、スキャニング0.6秒間(セントロイドモードでインタースキャンディレイ0.4秒)。エレクトロスプレー(陰イオン)；フルスキャン m/z 100 - 900、スキャニング0.6秒間(セントロイドモードでインタースキャンディレイ0.4秒)。液体クロマトグラフ(LC)：Agilent 1100 シリーズバイナリーポンプ(製造番号 DE33214258)、脱ガス装置(製造番号 JP13211877)及びウェルプレートオートサンプラー(製造番号 DE33402913)。下記に記載してある方法及び溶媒を用いて勾配溶離条件下で操作する Phenomenex Luna C18(2)、3μ(4.6mm×150mm)逆相カラム(方法A) 及び Phenomenex Luna C18(2)、3μ(4.6mm×50mm)逆相カラム(方法B)。
【００９６】
方法A
移動相として(A)0.1%ギ酸含有水及び(B)0.1%ギ酸含有アセトニトリル(勾配：0.00分、95%A；12分の時点で100%Bとなるような直線勾配；次いで、13.15分になるまで維持)。カラムまで及び紫外線検出器までの流速 1mL/分、紫外線検出器後、流れを分けて、0.25mL/分をMS検出器に向け、及び、0.75mL/分を廃棄する；注入容積 5μL；補助検出器：Agilent 1100 シリーズ可変波長紫外線検出器(製造番号 JP33322024)波長=220nm。
【００９７】
方法B
移動相として(A)0.1%ギ酸含有水及び(B)0.1%ギ酸含有アセトニトリル(勾配：0.00分、95%A；4.45分の時点で100%Bとなるような直線勾配；次いで、5.15分になるまで維持；5.16分95%A；次いで、6分まで維持)。カラムまで及び紫外線検出器までの流速 1.5mL/分、紫外線検出器後、流れを分けて、0.25mL/分をMS検出器に向け、及び、0.75mL/分を廃棄する；注入容積 5μL；補助検出器：Agilent 1100 シリーズ可変波長紫外線検出器(製造番号 JP33322024)波長=220nm。
【００９８】
方法C
移動相として(A)0.1%ギ酸含有水及び(B)0.1%ギ酸含有アセトニトリル(勾配：0.00分、80%A；12分の時点で100%Bとなるような直線勾配；次いで、13.15分になるまで維持)。カラムまで及び紫外線検出器までの流速 1mL/分、紫外線検出器後、流れを分けて、0.25mL/分をMS検出器に向け、及び、0.75mL/分を廃棄する；注入容積 5μL；補助検出器：Agilent 1100 シリーズ可変波長紫外線検出器(製造番号 JP33322024)波長=220nm。
【００９９】
方法D
移動相として(A)0.1%ギ酸含有水及び(B)0.1%ギ酸含有アセトニトリル(勾配：0.00分、80%A；4.45分の時点で100%Bとなるような直線勾配；次いで、5.15分になるまで維持；5.16分80%A；次いで、6分まで維持)。カラムまで及び紫外線検出器までの流速 1.5mL/分、紫外線検出器後、流れを分けて、0.25mL/分をMS検出器に向け、及び、0.75mL/分を廃棄する；注入容積 5μL；補助検出器：Agilent 1100 シリーズ可変波長紫外線検出器(製造番号 JP33322024)波長=220nm。
【０１００】
調製
中間体1
中間体1a：1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル
【化６】
2009510042.tif 000008
【０１０１】
ジクロロメタン(100mL)中のインダゾール-3-カルボン酸(2.43g, 15mmol)の懸濁液を不活性雰囲気下で撹拌しながら、それに、塩化オキサリル(2.62mL, 30mmol)及びジメチルホルムアミド(1mL)を添加し、その反応物を2時間撹拌した。次いで、メタノール(100mL)をゆっくりと添加し、その反応物を一晩撹拌した。減圧下に溶媒を蒸発させて、粗製残渣を得た。その粗製残渣を取ってジクロロメタンの中に入れ、洗浄し(水、ブライン)、脱水し(Na2SO4)、濾過した。減圧下に溶媒を除去して、標題化合物(2.63g, 99%)を黄色の固体として得た。
【０１０２】
1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ8.03(1H, dt, J=1.1 及び 8.2Hz)；7.67(1H, dt, J=0.8 及び 8.4Hz)；7.46(1H, m)；7.31(1H, m)；3.93(3H, s)。
【０１０３】
中間体1b：5-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル
【化７】
2009510042.tif 000009
【０１０４】
水(10mL)中の5-フルオロイサチン(2g, 12.11mmol)の懸濁液を撹拌しながら、それに、水酸化ナトリウム(509mg, 12.72mmol)を水(10mL)に溶解させた溶液を添加した。その反応混合物を50℃で30分間加熱し、冷却し、次いで、亜硝酸ナトリウム(836mg, 12.11mmol)で処理した。次いで、その混合物を、濃硫酸(2.26g)を水(200mL)に溶解させた溶液に、0℃で、10分間かけて添加し、その際、温度は5℃未満に維持した。さらに15分間経過した後、塩化スズ(II)(5.51g, 29.06mmol)を濃塩酸に溶解させた溶液を添加し、5℃で30分間撹拌を継続した。その反応物を室温まで昇温させ、1時間撹拌した。次いで、その反応混合物を濾過した。得られた褐色の沈澱物を酢酸エチルとメタノールとテトラヒドロフランの混合物に溶解させ、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。得られた粗製残渣をメタノール(150mL)に懸濁させ、濃硫酸(500μL)を添加した。その反応物を16時間加熱環流した。減圧下に溶媒を除去して、粗製残渣を得た。その粗製残渣をカラムクロマトグラフィー(最初は、20%酢酸エチル/石油エーテルで溶離、次いで、30%酢酸エチル/石油エーテルまで徐々に増加させる)で精製して、標題化合物(1.11g, 47%)を黄色の固体として得た。
【０１０５】
1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ=7.74(1H, d, J=3.1Hz)；7.71(1H, d, J=3.0Hz)；7.37(1H, td, J=2.5 & 9.2Hz)；3.92(3H, s)。
【０１０６】
中間体1c：5-トリフルオロメトキシ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステルの合成
【化８】
2009510042.tif 000010
【０１０７】
5-トリフルオロメトキシイサチンを使用した以外は、上記5-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体1b)と同様の手順により、5-トリフルオロメトキシ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体1c)(1.27g, 40%)を淡黄色の固体として調製した。
【０１０８】
1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ=7.96(1H, m)；7.82(1H, d, J=9.1Hz)；7.47(1H, m)；3.94(3H, s)。
【０１０９】
中間体1d：5-メトキシ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル
【化９】
2009510042.tif 000011
【０１１０】
5-メトキシイサチンを使用した以外は、上記5-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体1b)と同様の手順により、5-メトキシ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体1d)(1.10g, 44%)橙色の固体として調製した。
【０１１１】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=7.53(1H, d, J=9.2Hz)；7.48(1H, d, J=2.4Hz)；7.07(1H, dd, J=2.4 & 9.1Hz)；3.99(3H, s)；3.85(3H, s)。
【０１１２】
中間体1e：5-クロロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル
【化１０】
2009510042.tif 000012
【０１１３】
5-クロロイサチンを使用した以外は、上記5-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体1b)と同様の手順により、5-クロロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体1e)(0.98g, 38%)を黄色の固体として調製した。
【０１１４】
1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ=8.06(1H, dd, J=0.8 及び 2.0Hz)；7.73(1H, d, J=8.9Hz)；7.48(1H, dd, J=2.0 & 8.9Hz)；3.94(3H, s)。
【０１１５】
中間体1f：5-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル
【化１１】
2009510042.tif 000013
【０１１６】
5-メチルイサチンを使用した以外は、上記5-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体1b)と同様の手順により、5-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体1f)(1.22g, 53%)橙色の固体として調製した。
【０１１７】
1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ=7.85(1H, m)；7.56(1H, d, J=8.5Hz)；7.28(1H, dd, 1.5 & 8.5Hz)；3.91(3H, s)；2.45(3H, s)。
【０１１８】
中間体1g：7-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル
【化１２】
2009510042.tif 000014
【０１１９】
7-フルオロイサチンを使用した以外は、上記5-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体1b)と同様の手順により、7-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体1g)(418mg, 24%)を白色の固体として調製した。
【０１２０】
LCMS：方法B RT=2.79分 m/z=195(ES+, M+H)。
【０１２１】
中間体1h：4-クロロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル
【化１３】
2009510042.tif 000015
【０１２２】
4-クロロイサチンを使用した以外は、上記5-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体1b)と同様の手順により、4-クロロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体1h)(151mg, 13%)を薄黄色の固体として調製した。
【０１２３】
LCMS：方法B RT=2.83分 m/z=211(ES+, M+H)。
【０１２４】
中間体1i：6-クロロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル
【化１４】
2009510042.tif 000016
【０１２５】
6-クロロイサチンを使用した以外は、上記5-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体1b)と同様の手順により、6-クロロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体1i)(200mg, 17%)を橙色の固体として調製した。
【０１２６】
LCMS：方法B RT=3.06分 m/z=211(ES+, M+H)。
【０１２７】
中間体2
中間体2a：1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル
【化１５】
2009510042.tif 000017
【０１２８】
1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体1a)(1.89g, 10.73mmol)をジクロロメタン(150mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、4-トリフルオロメチルベンゼンボロン酸(4.08g, 21.46mmol)、ピリジン(1.74mL, 21.46mmol)、酢酸銅(II)(2.92g, 16.10mmol)及び4Åモレキュラーシーブ(8.2g)を添加した。その反応混合物を空気にさらしたままさらに48時間撹拌した。その反応混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、粗製残渣を得た。その粗製残渣をカラムクロマトグラフィー(最初は、5%ジエチルエーテル/石油エーテルで溶離、次いで、20%ジエチルエーテル/石油エーテルまで徐々に増加させる)で精製して、標題化合物(1.61g, 47%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０１２９】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.28(1H, dt, J=1.0 及び 8.2Hz)；7.87(2H, m)；7.77(2H, m)；7.71(1H, dt, J=0.8 及び 8.5Hz)；7.47(1H, m)；7.36(1H, m)；4.02(3H, s)。
【０１３０】
中間体2b：5-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル
【化１６】
2009510042.tif 000018
【０１３１】
5-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体1b)を使用した以外は、1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体2a)と同様の手順により、5-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体2b)(196mg)を黄色の固体として調製した。
【０１３２】
LCMS：方法B RT=4.33分 m/z=339(ES+, M+H)。
【０１３３】
中間体2c：5-トリフルオロメトキシ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル
【化１７】
2009510042.tif 000019
【０１３４】
5-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体1c)を使用した以外は、1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体2a)と同様の手順により、5-トリフルオロメトキシ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体2c)(185mg)を黄色の固体として得た。
【０１３５】
LCMS：方法B RT=4.62分 m/z=405(ES+, M+H)。
【０１３６】
中間体2d：5-メトキシ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル
【化１８】
2009510042.tif 000020
【０１３７】
5-メトキシ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体1d)を使用した以外は、1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体2a)と同様の手順により、5-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体2d)(206mg)を黄色の固体として調製した。
【０１３８】
LCMS：方法B RT=4.31分 m/z=351(ES+, M+H)。
【０１３９】
中間体2e：5-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル
【化１９】
2009510042.tif 000021
【０１４０】
5-クロロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体1e)を使用した以外は、1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体2a)と同様の手順により、5-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体2e)(193mg)を黄色の固体として調製した。
【０１４１】
LCMS：方法B RT=4.55分 m/z=355/357(ES+, M+H)。
【０１４２】
中間体2f：5-メチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル
【化２０】
2009510042.tif 000022
【０１４３】
5-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体1f)を使用した以外は、1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体2a)と同様の手順により、5-メチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体2f)(165mg)を黄色の固体として調製した。
【０１４４】
LCMS：方法B RT=4.49分 m/z=335(ES+, M+H)。
【０１４５】
中間体2g：7-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル
【化２１】
2009510042.tif 000023
【０１４６】
7-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体1g)を使用した以外は、1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体2a)と同様の手順により、7-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体2g)(230mg, 68%)を白色の固体として調製した。
【０１４７】
LCMS：方法B RT=4.33分 m/z=339(ES+, M+H)。
【０１４８】
中間体2h：4-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル
【化２２】
2009510042.tif 000024
【０１４９】
4-クロロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体1h)を使用した以外は、1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体2a)と同様の手順により、4-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体2h)(128mg, 52%)を黄色の油状物として調製した。
【０１５０】
LCMS：方法B RT=4.42分 m/z=355(ES+, M+H)。
【０１５１】
中間体2i：6-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル
【化２３】
2009510042.tif 000025
【０１５２】
6-クロロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体1i)を使用した以外は、1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体2a)と同様の手順により、6-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体2i)(80mg, 24%)を黄色の油状物として調製した。
【０１５３】
LCMS：方法B RT=4.05分 m/z=355(ES+, M+H)。
【０１５４】
中間体2j：1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル
【化２４】
2009510042.tif 000026
【０１５５】
1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体1a)及び4-トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸を使用した以外は、1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体2a)と同様の手順により、1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体2j)(441mg, 46%)を透明な油状物として調製した。
【０１５６】
LCMS：方法B RT=4.36分 m/z=337(ES+, M+H)。
【０１５７】
中間体2k：7-フルオロ-1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル
【化２５】
2009510042.tif 000027
【０１５８】
7-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体1g)及び4-トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸を使用した以外は、1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体2a)と同様の手順により、7-フルオロ-1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体2k)(145mg, 32%)を白色の固体として調製した。
【０１５９】
LCMS：方法B RT=4.35分 m/z=355(ES+, M+H)。
【０１６０】
中間体2l：1-(4-クロロ-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル
【化２６】
2009510042.tif 000028
【０１６１】
1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体1a)及び4-クロロ-フェニルボロン酸を使用した以外は、1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体2a)と同様の手順により、1-(4-クロロ-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体2l)(505mg, 62%)を黄色の固体として調製した。
【０１６２】
LCMS：方法B RT=4.23分 m/z=287/289(ES+, M+H)。
【０１６３】
中間体2m：1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル
【化２７】
2009510042.tif 000029
【０１６４】
1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチルエステル3-エチルエステル(中間体14a)(369mg, 0.9011mmol)をジクロロメタン(8mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加し、得られた反応物を3時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去して、粗製残渣を得た。その粗製残渣を取ってジクロロメタンの中に入れ、洗浄し(飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブライン)、脱水し(Na2SO4)、減圧下に溶媒を除去した。その粗製残渣を取ってクメン(50mL)の中に入れた後、炭素担持10%パラジウム(500mg)を添加し、一晩加熱環流した。その反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。その粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(33%ジエチルエーテル/石油エーテルで溶離させ、次いで、66%ジエチルエーテル/石油エーテルまで徐々に増加させる)で精製して、標題化合物(222mg, 73%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０１６５】
LCMS：方法B RT=3.48分 m/z=336(ES+, M+H)。
【０１６６】
中間体2n：1-(4-トリフルオロメトキシl-フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル
【化２８】
2009510042.tif 000030
【０１６７】
1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチルエステル3-エチルエステル(中間体14b)を使用した以外は、1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル(中間体2m)と同様の手順により、1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル(中間体2n)(1.090g, 87%)をオフホワイト色の固体として調製した。
【０１６８】
LCMS：方法B RT=4.65分 m/z=351(ES+, M+H)。
【０１６９】
中間体3
中間体3a：[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール
【化２９】
2009510042.tif 000031
【０１７０】
1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体2a)(1.73g, 5.40mmol)をテトラヒドロフラン(60mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、不活性雰囲気下、0℃で、水素化アルミニウムリチウム(820mg, 21.61mmol)を少量ずつ添加した。その反応混合物を室温まで昇温させ、2時間撹拌した後、クエンチし(水、1M HCl)、抽出した(3×酢酸エチル)。有機抽出物を合して洗浄し(ブライン)、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。得られた粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/石油エーテルで溶離、次いで、20%酢酸エチル/石油エーテルまで徐々に増加させる)で精製して、標題化合物(1.01g, 64%)を白色の固体として得た。
【０１７１】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.83(3H, m)；7.72(3H, m)；7.44(1H, m)；7.23(1H, m)；5.08(2H, d, J=5.5Hz)。
【０１７２】
中間体3b：[5-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール
【化３０】
2009510042.tif 000032
【０１７３】
5-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体2b)を使用した以外は、[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール(中間体3a)と同様の手順により、[5-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール(中間体3b)(167mg)を透明な蝋状の固体として調製した。
【０１７４】
LCMS：方法B RT=3.79分 m/z=311(ES+, M+H)。
【０１７５】
中間体3c：[5-トリフルオロメトキシ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール
【化３１】
2009510042.tif 000033
【０１７６】
5-トリフルオロメトキシ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体2c)を使用した以外は、[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール(中間体3a)と同様の手順により、[5-トリフルオロメトキシ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール(中間体3c)(206mg)を透明な蝋状の固体として調製した。
【０１７７】
LCMS：方法B RT=4.18分 m/z=377(ES+, M+H)。
【０１７８】
中間体3d：[5-メトキシ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール
【化３２】
2009510042.tif 000034
【０１７９】
5-メトキシ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体2d)を使用した以外は、[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール(中間体3a)と同様の手順により、[5-メトキシ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール(中間体3d)(184mg)を透明な蝋状の固体として調製した。
【０１８０】
LCMS：方法B RT=3.74分 m/z=323(ES+, M+H)。
【０１８１】
中間体3e：[5-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール
【化３３】
2009510042.tif 000035
【０１８２】
5-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体2e)を使用した以外は、[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール(中間体3a)と同様の手順により、[5-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール(中間体3e)(177mg)を透明な蝋状の固体として調製した。
【０１８３】
LCMS：方法B RT=4.03分 m/z=327/329(ES+, M+H)。
【０１８４】
中間体3f：[5-メチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール
【化３４】
2009510042.tif 000036
【０１８５】
5-メチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体2f)を使用した以外は、[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール(中間体3a)と同様の手順により、[5-メチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール(中間体3f)(152mg)を透明な蝋状の固体として調製した。
【０１８６】
LCMS：方法B RT=3.94分 m/z=307(ES+, M+H)。
【０１８７】
中間体3g：[7-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール
【化３５】
2009510042.tif 000037
【０１８８】
7-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体2g)を使用した以外は、[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール(中間体3a)と同様の手順により、[7-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール(中間体3g)(225mg)を透明な蝋状の固体として調製した。
【０１８９】
LCMS：方法B RT=3.79分 m/z=311(ES+, M+H)。
【０１９０】
中間体3h：[4-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール
【化３６】
2009510042.tif 000038
【０１９１】
4-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体2h)を使用した以外は、[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール(中間体3a)と同様の手順により、[4-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール(中間体3h)(105mg, 94%)を薄黄色の固体として調製した。
【０１９２】
LCMS：方法B RT=3.95分 m/z=327/329(ES+, M+H)。
【０１９３】
中間体3i：[6-クロロ -1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール
【化３７】
2009510042.tif 000039
【０１９４】
6-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体2i)を使用した以外は、[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール(中間体3a)と同様の手順により、[6-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール(中間体3i)(60mg, 80%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０１９５】
LCMS：方法B RT=4.05分 m/z=327/329(ES+, M+H)。
【０１９６】
中間体3j：[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール
【化３８】
2009510042.tif 000040
【０１９７】
1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体2j)を使用した以外は、[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール(中間体3a)と同様の手順により、[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール(中間体3j)(389mg, 99%)を透明な蝋状の固体として調製した。
【０１９８】
LCMS：方法B RT=3.78分 m/z=309(ES+, M+H)。
【０１９９】
中間体3k：[7-フルオロ-1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール
【化３９】
2009510042.tif 000041
【０２００】
7-フルオロ-1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体2k)を使用した以外は、[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール(中間体3a)と同様の手順により、[7-フルオロ-1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール(中間体3k)(94mg, 70%)を透明な蝋状の結晶として調製した。
【０２０１】
LCMS：方法B RT=3.80分 m/z=327(ES+, M+H)。
【０２０２】
中間体3l：[1-(4-クロロ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール
【化４０】
2009510042.tif 000042
【０２０３】
1-(4-クロロ-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体2l)を使用した以外は、[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール(中間体3a)と同様の手順により、[1-(4-クロロ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール(中間体3l)(448mg, 107%)を透明な蝋状の固体として調製した。
【０２０４】
LCMS：方法B RT=3.56分 m/z=259/261(ES+, M+H)。
【０２０５】
中間体4
中間体4a：3-クロロメチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール
【化４１】
2009510042.tif 000043
【０２０６】
[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール(中間体3a)を3:1(v:v)テトラヒドロフラン：ジクロロメタン(40mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、不活性雰囲気下、N-クロロスクシンイミド(692mg, 5.184mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.36g, 5.184mmol)を添加し、その反応物を一晩撹拌した。減圧下に溶媒を除去して、粗製残渣を得た。その粗製残渣を取ってジクロロメタンの中に入れ、洗浄し(飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、ブライン)、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。得られた粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/石油エーテルで溶離)で精製して、標題化合物(960mg, 89%)を白色の固体として得た。
【０２０７】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ= 7.87(1H, dt, J=0.9 及び 8.1Hz)；7.82(2H, d, J=8.4Hz)；7.72(3H, m)；7.45(1H, m)；7.27(1H, m)；4.97(2H, s)。
【０２０８】
中間体4b：3-クロロメチル-5-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール
【化４２】
2009510042.tif 000044
【０２０９】
[5-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール(中間体3b)を使用した以外は、3-クロロメチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4a)と同様の手順により、3-クロロメチル-5-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4b)(127mg)を白色の固体として調製した。
【０２１０】
LCMS：方法B RT=4.58分 m/z=329/331(ES+, M+H)。
【０２１１】
中間体4c：3-クロロメチル-5-トリフルオロメトキシ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール
【化４３】
2009510042.tif 000045
【０２１２】
[5-トリフルオロメトキシ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール(中間体3c)を使用した以外は、3-クロロメチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4a)と同様の手順により、3-クロロメチル-5-トリフルオロメトキシ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4c)(119mg)を白色の固体として調製した。
【０２１３】
LCMS：方法B RT=4.82分 m/z=395/397(ES+, M+H)。
【０２１４】
中間体4d：3-クロロメチル-5-メトキシ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール
【化４４】
2009510042.tif 000046
【０２１５】
[5-メトキシ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール(中間体3d)を使用した以外は、3-クロロメチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4a)と同様の手順により、3-クロロメチル-5-メトキシ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4d)(20mg)を白色の固体として調製した。
【０２１６】
LCMS：方法B RT=4.56分 m/z=341/343(ES+, M+H)。
【０２１７】
中間体4e：3-クロロメチル-5-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール
【化４５】
2009510042.tif 000047
【０２１８】
[5-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール(中間体3e)を使用した以外は、3-クロロメチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4a)と同様の手順により、3-クロロメチル-5-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4e)(129mg)を透明な蝋状の固体として調製した。
【０２１９】
LCMS：方法B RT=4.80分 m/z=345/347/349(ES+, M+H)。
【０２２０】
中間体4f：3-クロロメチル-5-メチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール
【化４６】
2009510042.tif 000048
【０２２１】
[5-メチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール(中間体3f)を使用した以外は、3-クロロメチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4a)と同様の手順により、3-クロロメチル-5-メチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4f)(121mg)を透明な蝋状の固体として調製した。
【０２２２】
LCMS：方法B RT=4.76分 m/z=325/327(ES+, M+H)。
【０２２３】
中間体4g：3-クロロメチル-7-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール
【化４７】
2009510042.tif 000049
【０２２４】
[7-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール(中間体3g)を使用した以外は、3-クロロメチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4a)と同様の手順により、3-クロロメチル-7-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4g)(195mg, 83%)を白色の固体として調製した。
【０２２５】
LCMS：方法B RT=4.58分 m/z=345/347(ES+, M+H)。
【０２２６】
中間体4h：4-クロロ-3-クロロメチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール
【化４８】
2009510042.tif 000050
【０２２７】
[4-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール(中間体3h)を使用した以外は、3-クロロメチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4a)と同様の手順により、4-クロロ-3-クロロメチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4h)(91mg, 85%)を黄色の結晶として調製した。
【０２２８】
LCMS：方法B RT=4.27分 m/z=329/331(ES+, M+H)。
【０２２９】
中間体4i：6-クロロ-3-クロロメチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール
【化４９】
2009510042.tif 000051
【０２３０】
[6-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール(中間体3i)を使用した以外は、3-クロロメチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4a)と同様の手順により、6-クロロ-3-クロロメチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4i)(40mg, 77%)を黄色の固体として調製した。
【０２３１】
LCMS：方法B RT=4.79分 m/z=345/347/349(ES+, M+H)。
【０２３２】
中間体4j：3-クロロメチル-1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール
【化５０】
2009510042.tif 000052
【０２３３】
[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール(中間体3j)を使用した以外は、3-クロロメチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4a)と同様の手順により、3-クロロメチル-1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4j)(286mg, 71%)を白色の固体として調製した。
【０２３４】
LCMS：方法B RT=4.63分 m/z=327/329(ES+, M+H)。
【０２３５】
中間体4k：3-クロロメチル-7-フルオロ-1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール
【化５１】
2009510042.tif 000053
【０２３６】
[7-フルオロ-1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール(中間体3k)を使用した以外は、3-クロロメチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4a)と同様の手順により、3-クロロメチル-7-フルオロ-1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4k)(69mg, 62%)を白色の結晶として調製した。
【０２３７】
LCMS：方法B RT=4.58分 m/z=345/347(ES+, M+H)。
【０２３８】
中間体4l：3-クロロメチル-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-インダゾール
【化５２】
2009510042.tif 000054
【０２３９】
[1-(4-クロロ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-メタノール(中間体3l)を使用した以外は、3-クロロメチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4a)と同様の手順により、3-クロロメチル-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4l)(89mg, 19%)を白色の結晶として調製した。
【０２４０】
LCMS：方法B RT=4.54分 m/z=277/279/281(ES+, M+H)。
【０２４１】
中間体4m：3-クロロメチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン
【化５３】
2009510042.tif 000055
【０２４２】
1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル(中間体2m)(210mg, 0.6263mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、不活性雰囲気下、0℃で、水素化アルミニウムリチウム(95mg, 2.505mmol)を少量ずつ添加した。その反応混合物を室温まで昇温させ、2時間撹拌した後、クエンチし(水、1M 塩酸)、抽出した(3×酢酸エチル)。有機抽出物を合して洗浄し(ブライン)、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。得られた粗製残渣を取ってテトラヒドロフラン(10mL)の中に入れ、ビス-1,2-(ジフェニルホスフィノ)エタン(250mg, 0.6263mmol)及びN-クロロスクシンイミド(163mg, 1.253mmol)を添加した。その反応物を2時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去して、粗製残渣を得た。その粗製残渣を取ってジクロロメタンの中に入れ、洗浄し(飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、ブライン)、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。得られた粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/石油エーテルで溶離、次いで、40%酢酸エチル/石油エーテルまで徐々に増加させる)で精製して、標題化合物(64mg, 33%)を薄橙色の膜状物として得た。
【０２４３】
LCMS：方法B RT=3.09分 m/z=312/314(ES+, M+H)。
【０２４４】
中間体4n：3-クロロメチル-1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン
【化５４】
2009510042.tif 000056
【０２４５】
1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル(中間体2n)を使用した以外は、3-クロロメチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(中間体4m)と同様の手順により、3-クロロメチル-1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(中間体4n)(55mg, 54%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０２４６】
LCMS：方法B RT=3.02分 m/z=328/330(ES+, M+H)。
【０２４７】
中間体5
4-ヒドロキシ-3-メチルフェニルチオシアネート
【化５５】
2009510042.tif 000057
【０２４８】
o-クレゾール(10mL, 96.17mmol)とチオシアン酸ナトリウム二水和物(36.03g, 307.7mmol)をメタノール(100mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、0℃で、メタノール(100mL)中の臭化ナトリウム(9.89g, 96.17mmol)及び臭素(4.73mL, 96.17mmol)をゆっくりと添加した。その反応物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。その反応物を0℃まで冷却し、メタノール(20mL)中のチオシアン酸ナトリウム二水和物(5.40g, 46.16mmol)、臭化ナトリウム(1.48g, 14.43mmol)及び臭素(0.71mL, 14.43mmol)を添加した。その反応物を室温まで昇温させ、8時間撹拌した。その反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液の中に注ぎ入れ、抽出し(3×ジクロロメタン)た。有機抽出物を洗浄し(水、ブライン)、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。得られた粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(最初は、10%ジエチルエーテル/石油エーテルで溶離、次いで、30%ジエチルエーテル/石油エーテルまで徐々に増加させる)で精製して、標題化合物(8.96g, 単離された収率56%)を蝋状の橙色の固体として得た。
【０２４９】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.27(1H, m)；7.21(1H, m)；6.74(1H, d, J=8.4Hz)；5.31(1H, bs)；2.18(3H, s)。
【０２５０】
中間体6
4-メルカプト-2-メチル-フェノール
【化５６】
2009510042.tif 000058
【０２５１】
4-ヒドロキシ-3-メチルフェニルチオシアネート(中間体5)(8.95g, 54.17mmol)をテトラヒドロフラン(250mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、不活性雰囲気下、0℃で、水素化アルミニウムリチウム(2.26g, 59.59mmol)を少量ずつ添加した。その反応物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。その反応混合物をクエンチし(水、1M HCl)、抽出した(3×酢酸エチル)。有機抽出物を合して洗浄し(ブライン)、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。得られた粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(最初は、10%ジエチルエーテル/石油エーテルで溶離、次いで、50%ジエチルエーテル/石油エーテルまで徐々に増加させる)で精製して、標題化合物(4.25g, 56%)を蝋状の白色の固体として得た。
【０２５２】
1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ= 9.33(1H, s)；7.08(1H, m)；6.99(1H, m)；6.74(1H, d, J=8.3Hz)；4.85(1H, s)；2.12(3H, s)。
【０２５３】
中間体7
中間体7a：{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル
【化５７】
2009510042.tif 000059
【０２５４】
4-メルカプト-2-メチル-フェノール(中間体6)(477mg, 3.400mmol)をアセトニトリル(25mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、不活性雰囲気下、アセトニトリル(25mL)中の炭酸セシウム(1.11g, 3.40mmol)及び3-クロロメチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4a)(960mg, 3.090mmol)を添加した。その反応物を2時間撹拌した。炭酸セシウム(1.71g, 5.250mmol)及びt-ブチルブロモアセテート(666μL)を添加した。その反応混合物を一晩撹拌し、減圧下に溶媒を除去した。その反応混合物をジクロロメタンと水の間で分配させた。有機層を集め、洗浄し(ブライン)、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。得られた粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/石油エーテルで溶離)で精製して、標題化合物(1.60g, 98%)を無色の油状物として得た。
【０２５５】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.70(6H, m)；7.39(1H, m)；7.18(1H, m)；7.10(2H, m)；4.42(2H, s)；4.35(2H, s)；2.13(3H, s)；1.39(9H, s)。
【０２５６】
中間体7b：{4-[5-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル
【化５８】
2009510042.tif 000060
【０２５７】
3-クロロメチル-5-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4b)を使用した以外は、2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7a)と同様の手順により、{4-[5-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7b)(207mg)を無色の油状物として調製した。
【０２５８】
LCMS：方法B RT=5.13分 m/z=547(ES+, M+H)。
【０２５９】
中間体7c：{4-[5-トリフルオロメトキシ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル
【化５９】
2009510042.tif 000061
【０２６０】
3-クロロメチル-5-トリフルオロメトキシ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4c)を使用した以外は、2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7a)と同様の手順により、{4-[5-トリフルオロメトキシ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7c)(123mg)を無色の油状物として調製した。
【０２６１】
LCMS：方法B RT=5.25分 m/z=613.15(ES+, M+H)。
【０２６２】
中間体7d：{4-[5-メトキシ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル
【化６０】
2009510042.tif 000062
【０２６３】
3-クロロメチル-5-メトキシ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4d)を使用した以外は、2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7a)と同様の手順により、{4-[5-メトキシ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7d)(34mg)を無色の油状物として調製した。
【０２６４】
LCMS：方法B RT=5.12分 m/z=559(ES+, M+H)。
【０２６５】
中間体7e：{4-[5-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル
【化６１】
2009510042.tif 000063
【０２６６】
3-クロロメチル-5-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4e)を使用した以外は、2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7a)と同様の手順により、{4-[5-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7e)(143mg)を無色の油状物として調製した。
【０２６７】
LCMS：方法B RT=5.28分 m/z=563/565(ES+, M+H)。
【０２６８】
中間体7f：{4-[5-メチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル
【化６２】
2009510042.tif 000064
【０２６９】
3-クロロメチル-5-メチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4f)を使用した以外は、2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7a)と同様の手順により、{4-[5-メチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7f)(184mg)を無色の油状物として調製した。
【０２７０】
LCMS：方法B RT=5.26分 m/z=543(ES+, M+H)。
【０２７１】
中間体7g：{4-[7-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル
【化６３】
2009510042.tif 000065
【０２７２】
3-クロロメチル-7-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4g)を使用した以外は、2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7a)と同様の手順により、{4-[7-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7g)(110mg)を無色の油状物として調製した。
【０２７３】
LCMS：方法B RT=5.17分 m/z=547(ES+, M+H)。
【０２７４】
中間体7h：{4-[4-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル
【化６４】
2009510042.tif 000066
【０２７５】
4-クロロ-3-クロロメチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4h)を使用した以外は、2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7a)と同様の手順により、{4-[4-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7h)(93mg, 69%)を無色の油状物として調製した。
【０２７６】
LCMS：方法B RT=5.32分 m/z=563(ES+, M+H)。
【０２７７】
中間体7i：{4-[6-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル
【化６５】
2009510042.tif 000067
【０２７８】
6-クロロ-3-クロロメチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4i)を使用した以外は、2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7a)と同様の手順により、{4-[6-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7i)(35mg, 62%)を無色の油状物として調製した。
【０２７９】
LCMS：方法B RT=5.29分 m/z=564(ES+, M+H)。
【０２８０】
中間体7j：{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル
【化６６】
2009510042.tif 000068
【０２８１】
3-クロロメチル-1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4j)を使用した以外は、2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7a)と同様の手順により、{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7j)(217mg, 93%)を薄黄色の油状物として調製した。
【０２８２】
LCMS：方法B RT=5.19分 m/z=545(ES+, M+H)。
【０２８３】
中間体7k：2-メチル-2-{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-プロピオン酸t-ブチルエステル
【化６７】
2009510042.tif 000069
【０２８４】
3-クロロメチル-1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4j)及びブロモイソ酪酸t-ブチルを使用した以外は、2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7a)と同様の手順により、2-メチル-2-{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-プロピオン酸t-ブチルエステル(中間体7k)(204mg, 83%)を無色の油状物として調製した。
【０２８５】
LCMS：方法B RT=5.43分 m/z=573(ES+, M+H)。
【０２８６】
中間体7l：{4-[7-フルオロ-1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル
【化６８】
2009510042.tif 000070
【０２８７】
3-クロロメチル-7-フルオロ-1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4k)を使用した以外は、2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7a)と同様の手順により、{4-[7-フルオロ-1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7l)(151mg)を無色の油状物として調製した。
【０２８８】
LCMS：方法B RT=5.15分 m/z=563(ES+, M+H)。
【０２８９】
中間体7m：{4-[1-(4-クロロ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル
【化６９】
2009510042.tif 000071
【０２９０】
3-クロロメチル-1-(4-クロロ-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4l)を使用した以外は、2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7a)と同様の手順により、{4-[1-(4-クロロ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7m)(50mg)を無色の油状物として調製した。
【０２９１】
LCMS：方法B RT=5.20分 m/z=495/497(ES+, M+H)。
【０２９２】
中間体7n：{4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル
【化７０】
2009510042.tif 000072
【０２９３】
3-クロロメチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4a)及びチオフェノールを使用した以外は、2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7a)と同様の手順により、{4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7n)(75mg, 63%)を白色の固体として調製した。
【０２９４】
LCMS：方法B RT=5.03分 m/z=515(ES+, M+H)
中間体7o：2-メチル-2-{4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-プロピオン酸t-ブチルエステル
【化７１】
2009510042.tif 000073
【０２９５】
3-クロロメチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4a)及びチオフェノール及びブロモイソ酪酸t-ブチルを使用した以外は、2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7a)と同様の手順により、2-メチル-2-{4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-プロピオン酸t-ブチルエステル(中間体7o)(20mg, 16%)を黄色の油状物として調製した。
【０２９６】
LCMS：方法D RT=4.80分 m/z=543(ES+, M+H)。
【０２９７】
中間体7p：{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル
【化７２】
2009510042.tif 000074
【０２９８】
3-クロロメチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(中間体4m)を使用した以外は、2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7a)と同様の手順により、{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7p)(46mg)を淡黄色の油状物として調製した。
【０２９９】
LCMS：方法B RT=4.30分 m/z=530(ES+, M+H)。
【０３００】
中間体8
中間体8a：(4-アセチル-2-メチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステル
【化７３】
2009510042.tif 000075
【０３０１】
4'-ヒドロキシ-3'-メチルアセトフェノン(3g, 20mmol)をアセトニトリル(50mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、不活性雰囲気下、ブロモ酢酸エチル(2.45mL, 22mmol)及び炭酸セシウム(7.17g, 22mmol)を添加した。その反応物を50℃に加熱し、2時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルと水の間で分配させた。有機層を集め、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物(4.72g, 100%)を淡黄色の油状物として得た。
【０３０２】
LCMS：方法B RT=3.41分 m/z=237(ES+, M+H)。
【０３０３】
中間体8b：2-(4-アセチル-2-メチル-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル
【化７４】
2009510042.tif 000076
【０３０４】
エチル-2-ブロモイソブチレートを使用した以外は、(4-アセチル-2-メチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステル(中間体8a)と同様の手順により、4-アセチル-2-メチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステル(中間体8b)(2.61g)を淡黄色の油状物として調製した。
【０３０５】
LCMS：方法B RT=3.89分 m/z=265(ES+, M+H)。
【０３０６】
中間体8c：2-(4-アセチル-2-メチル-フェノキシ)-プロピオン酸エチルエステル
【化７５】
2009510042.tif 000077
【０３０７】
4'-ヒドロキシ-3'-メチルアセトフェノン及びDL-エチル-2-ブロモプロピオネートを使用した以外は、(4-アセチル-2-メチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステル(中間体8a)と同様の手順により、{2-(4-アセチル-2-メチル-フェノキシ)-プロピオン酸エチルエステル(中間体8c)(1.645g, 99%)を透明な油状物として調製した。
【０３０８】
LCMS：方法B RT=3.71分 m/z=251(ES+, M+H)。
【０３０９】
中間体9
中間体9a：(4-アセトキシ-2-メチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステル
【化７６】
2009510042.tif 000078
【０３１０】
(4-アセチル-2-メチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステル(中間体8a)(4.72g, 20mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、p-トルエンスルホン酸一水和物(380mg, 2mmol)を添加した。その反応物を加熱環流した後、70-75%3-クロロ過安息香酸(14.80g, 60mmol)を少量ずつ40分間かけて添加した。その反応物を環流温度でさらに7時間維持し、室温まで冷却し、撹拌を一晩継続した。ジクロロメタン(30mL)を添加した。その反応混合物を濾過し、濾液を、ヨウ化カリウム溶液(1:5 w/v；150mL)を撹拌しながら、それにゆっくりと添加した。10分間経過した後、有機層を集め、ヨウ化カリウム溶液(1:5 w/v；150mL)を撹拌しながら、それに添加した。撹拌をさらに10分間継続した。有機層を集め、洗浄し(10%亜硫酸ナトリウム溶液、水、ブライン)、脱水した(Na2SO4)。減圧下に溶媒を除去して、標題化合物(4.76g, 94%)を橙色の油状物として得た。
【０３１１】
LCMS：方法B RT=3.54分 m/z=275(ES+, M+H)。
【０３１２】
中間体9b：2-(4-アセトキシ-2-メチル-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル
【化７７】
2009510042.tif 000079
【０３１３】
2-(4-アセチル-2-メチル-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(中間体8b)を使用した以外は、(4-アセトキシ-2-メチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステル(中間体9a)と同様の手順により、2-(4-アセトキシ-2-メチル-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(中間体9b)(2.81g)を橙色の油状物として調製した。
【０３１４】
LCMS：方法B RT=3.96分 m/z=281(ES+, M+H)。
【０３１５】
中間体9c：2-(4-アセトキシ-2-メチル-フェノキシ)-プロピオン酸エチルエステル
【化７８】
2009510042.tif 000080
【０３１６】
2-(4-アセチル-2-メチル-フェノキシ)-プロピオン酸エチルエステル(中間体8c)を使用した以外は、(4-アセトキシ-2-メチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステル(中間体9a)と同様の手順により、2-(4-アセトキシ-2-メチル-フェノキシ)-プロピオン酸エチルエステル(中間体9c)(936mg, 53%)を透明な油状物として調製した。
【０３１７】
LCMS：方法B RT=3.85分 m/z=267(ES+, M+H)。
【０３１８】
中間体10
中間体10a：(4-ヒドロキシ-2-メチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステル
【化７９】
2009510042.tif 000081
【０３１９】
(4-アセトキシ-2-メチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステル(中間体9a)をエタノール(50mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ナトリウムエトキシド(1.35g, 19.81mmol)を添加した。その反応物を45℃に加熱し、1.5時間撹拌した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、中和し(濃塩酸)、減圧下に溶媒を除去した。その粗製残渣を酢酸エチルと水の間で分配させた。有機層を洗浄し(水、ブライン)、脱水し(Na2SO4)、減圧下に溶媒を除去した。その粗製残渣をジクロロメタン/石油エーテルを用いて摩砕して、標題化合物(3.57g, 90%)を褐色の油状物として得た。
【０３２０】
LCMS：方法B RT=2.93分 m/z=211(ES+, M+H)。
【０３２１】
中間体10b：2-(4-ヒドロキシ-2-メチル-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル
【化８０】
2009510042.tif 000082
【０３２２】
2-(4-アセトキシ-2-メチル-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(中間体9b)を使用した以外は、(4-ヒドロキシ-2-メチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステル(中間体10a)と同様の手順により、2-(4-ヒドロキシ-2-メチル-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(2.10g)を蝋状の白色の固体として調製した。
【０３２３】
LCMS：方法B RT=3.38分 m/z=239(ES+, M+H)。
【０３２４】
中間体10c：2-(4-ヒドロキシ-2-メチル-フェノキシ)-プロピオン酸エチルエステル
【化８１】
2009510042.tif 000083
【０３２５】
2-(4-アセトキシ-2-メチル-フェノキシ)-プロピオン酸エチルエステル(中間体9c)を使用した以外は、(4-ヒドロキシ-2-メチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステル(中間体10a)と同様の手順により、2-(4-ヒドロキシ-2-メチル-フェノキシ)-プロピオン酸エチルエステル(中間体10c)(680mg, 86%)を褐色の油状物として調製した。
【０３２６】
LCMS：方法B RT=3.26分 m/z=225(ES+, M+H)。
【０３２７】
中間体10d：(2-クロロ-4-ヒドロキシ-フェノキシ)-酢酸エチルエステル
【化８２】
2009510042.tif 000084
【０３２８】
(2-クロロ-4-メトキシ-フェノキシ)-酢酸エチルエステル(中間体12a)(100mg, 0.41mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、不活性雰囲気下、-78℃で、1M 三臭化ホウ素(1.6mL, 1.6mmol)を滴下して加えた。
【０３２９】
その反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで、室温まで昇温させ、2時間撹拌した。次いで、その反応混合物をクエンチし(氷水)、30分間撹拌し、抽出した(2×ジクロロメタン)。有機層を洗浄し(水、ブライン)、脱水し(Na2SO4)、減圧下に溶媒を除去して、標題化合物(75mg, 80%)を淡黄色の油状物として得た。
【０３３０】
LCMS：方法B RT=3.11分 m/z=231/233(ES+, M+H)。
【０３３１】
中間体10e：(2-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェノキシ)-酢酸エチルエステル
【化８３】
2009510042.tif 000085
【０３３２】
(2-フルオロ-4-メトキシ-フェノキシ)-酢酸エチルエステル(中間体12b)を使用した以外は、(2-クロロ-4-ヒドロキシ-フェノキシ)-酢酸エチルエステル(中間体12a)と同様の手順により、(2-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェノキシ)-酢酸エチルエステル(中間体10e)(159g, 74%)を透明な油状物として調製した。
【０３３３】
LCMS：方法B RT=2.89分 m/z=215(ES+, M+H)。
【０３３４】
中間体11
中間体11a：{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
【化８４】
2009510042.tif 000086
【０３３５】
(4-ヒドロキシ-2-メチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステル(中間体10a)(110mg, 0.5250mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、炭酸セシウム(342mg, 1.05mmol)及び3-クロロメチル-1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4j)(163mg, 0.5mmol)を添加した。その反応物を1時間加熱環流した。その反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水の間で分配させた。有機相を集めて洗浄し(ブライン)脱水し(Na2SO4)、減圧下に溶媒を除去した。その粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%ジエチルエーテル/石油エーテルで溶離、次いで、20%ジエチルエーテル/石油エーテルまで徐々に増加させる)で精製して、標題化合物(223mg, 89%)を淡黄色の油状物として得た。
【０３３６】
LCMS：方法B RT=4.90分 m/z=501(ES+, M+H)。
【０３３７】
中間体11b：2-メチル-2-{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-プロピオン酸エチルエステル
【化８５】
2009510042.tif 000087
【０３３８】
2-(4-ヒドロキシ-2-メチル-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(中間体10b)を使用した以外は、{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(中間体11a)と同様の手順により、2-メチル-2-{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-プロピオン酸エチルエステル(中間体11b)(252mg)を淡黄色の油状物として調製した。
【０３３９】
LCMS：方法B RT=5.13分 m/z=529(ES+, M+H)。
【０３４０】
中間体11c：{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
【化８６】
2009510042.tif 000088
【０３４１】
3-クロロメチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール(中間体4a)を使用した以外は、{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(中間体11a)と同様の手順により、{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(中間体11c)(332mg)を淡黄色の油状物として調製した。
【０３４２】
LCMS：方法B RT=4.89分 m/z=485(ES+, M+H)。
【０３４３】
中間体11d：2-{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-プロピオン酸エチルエステル
【化８７】
2009510042.tif 000089
【０３４４】
2-(4-ヒドロキシ-2-メチル-フェノキシ)-プロピオン酸エチルエステル(中間体10a)を使用した以外は、{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(中間体11a)と同様の手順により、2-{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-プロピオン酸エチルエステル(中間体11d)(144mg, 90%)を淡黄色の油状物として調製した。
【０３４５】
LCMS：方法B RT=5.08分 m/z=515(ES+, M+H)。
【０３４６】
中間体11e：{2-クロロ-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
【化８８】
2009510042.tif 000090
【０３４７】
(2-クロロ-4-ヒドロキシ-フェノキシ)-酢酸エチルエステル(中間体10d)を使用した以外は、{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(中間体11a)と同様の手順により、{2-クロロ-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(中間体11e)(88mg, 55%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０３４８】
LCMS：方法B RT=4.91分 m/z=505(ES+, M+H)。
【０３４９】
中間体11f：{2-フルオロ-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
【化８９】
2009510042.tif 000091
【０３５０】
(2-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェノキシ)-酢酸エチルエステル(中間体10e)を使用した以外は、{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(中間体11a)と同様の手順により、{2-フルオロ-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(中間体11f)(241mg)を透明な油状物として調製した。この油状物は、放置していくことにより結晶化した。
【０３５１】
LCMS：方法B RT=4.81分 m/z=489(ES+, M+H)。
【０３５２】
中間体11g：{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
【化９０】
2009510042.tif 000092
【０３５３】
3-クロロメチル-1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(中間体4n)及び(4-ヒドロキシ-2-メチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステル(中間体10a)を使用した以外は、{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(中間体11a)と同様の手順により、{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(中間体11g)(12mg, 16%)を透明な油状物として調製した。
【０３５４】
LCMS：方法B RT=3.67分 m/z=502(ES+, M+H)。
【０３５５】
中間体12
中間体12a：(2-クロロ-4-メトキシ-フェノキシ)-酢酸エチルエステル
【化９１】
2009510042.tif 000093
【０３５６】
2-クロロ-4-メトキシフェノール(200mg, 1.26mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、不活性雰囲気下、ブロモ酢酸エチル(147ul, 1.32mmol)及び炭酸セシウム(4.52mg, 1.39mmol)を添加した。その反応物を50℃に加熱し、16時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水の間で分配させ、層を分離した。有機相を洗浄し(ブライン)、脱水し(Na2SO4)、減圧下に溶媒を除去して、標題化合物(307mg, 100%)を淡黄色の油状物として得た。
【０３５７】
LCMS：方法B RT=3.76分 m/z=245/247(ES+, M+H)。
【０３５８】
中間体12b：(2-フルオロ-4-メトキシ-フェノキシ)-酢酸エチルエステル
【化９２】
2009510042.tif 000094
【０３５９】
2-フルオロ-4-メトキシフェノールを使用した以外は、(2-クロロ-4-メトキシ-フェノキシ)-酢酸エチルエステル(中間体12a))と同様の手順により、(2-フルオロ-4-メトキシ-フェノキシ)-酢酸エチルエステル(中間体12b)(231g, 101%)を透明な油状物として調製した。
【０３６０】
LCMS：方法B RT=3.57分 m/z=229(ES+, M+H)。
【０３６１】
中間体13
中間体13a：3-エトキシオキサリル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル
【化９３】
2009510042.tif 000095
【０３６２】
テトラヒドロフラン中の1M リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(50mL, 50mmol)をジエチルエーテル(50mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、不活性雰囲気下、-78℃で、ジエチルエーテル(50mL)中のN-BOC-4-ピペリドン(9.96g, 50mmol)を滴下して加えた。その反応混合物を30分間撹拌した。その反応混合物に、シュウ酸ジエチル(6.79mL, 50mmol)をジエチルエーテル(20mL)に溶解させた溶液を添加した。その反応混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。次いで、その反応物をクエンチし(水)、中和し(1M 塩酸)、層を分離させ、水層を抽出した(酢酸エチル)。有機層を合して洗浄し(ブライン)、脱水した(Na2SO4)。減圧下に溶媒を除去して、標題化合物(10.89g, 73%)を黄色の油状物として得た。
【０３６３】
LCMS：方法B RT=3.55. m/z=298(ES-, M-H)。
【０３６４】
中間体14
中間体14a：1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチルエステル3-エチルエステル
【化９４】
2009510042.tif 000096
【０３６５】
3-エトキシオキサリル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル(中間体12a)(2.93g, 9.792mmol)を酢酸(40mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ヒドラジン水和物(0.48mL, 9.792mmol)を添加した。その反応物を1.5時間加熱環流した。その反応混合物を室温まで冷却し、減圧下に溶媒を除去した。その粗製残渣を取って酢酸エチルの中に入れ、洗浄し(飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブライン)、脱水し(Na2SO4)、減圧下に溶媒を除去した。その粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(33%酢酸エチル/石油エーテルで溶離、次いで、50%酢酸エチル/石油エーテルまで徐々に増加させる)で精製して、標題化合物(1.67g, 58%)をオフホワイト色の泡状物として得た。
【０３６６】
LCMS：方法B RT=3.11分 m/z=296(ES+, M+H)。
【０３６７】
中間体15
中間体15a：1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチルエステル3-エチルエステル
【化９５】
2009510042.tif 000097
【０３６８】
1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチルエステル3-エチルエステル(中間体14a)を使用した以外は、1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体2a)と同様の手順により、1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチルエステル3-エチルエステル(中間体15a)(1.03g)を白色の固体として調製した。
【０３６９】
LCMS：方法B RT=4.50分 m/z=440(ES+, M+H)。
【０３７０】
中間体15b：1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチルエステル 3-エチルエステル
【化９６】
2009510042.tif 000098
【０３７１】
1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチルエステル3-エチルエステル(中間体14a)及び4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンボロン酸を使用した以外は、1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル(中間体2a)と同様の手順により、1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチルエステル3-エチルエステル(中間体15b)(1.615g, 34%)を白色の固体として調製した。
【０３７２】
LCMS：方法B RT=4.56分 m/z=456(ES+, M+H)。
【０３７３】
実施例1
実施例1a：{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
【化９７】
2009510042.tif 000099
【０３７４】
{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7a)(1.6g, 3.03mmol)を1,4-ジオキサン(20mL)中の4M 塩化水素に溶解させた。その反応混合物を一晩撹拌し、減圧下に溶媒を除去した。得られた粗製残渣を共沸させ(4×ジエチルエーテル)、シクロヘキサンを用いて摩砕し、濾過し、減圧下に乾燥させて、標題化合物(1.20g, 84%)を白色の固体として得た。
【０３７５】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.00(5H, M)；7.62(1H, m)；7.38(1H, t, J=7.2Hz)；7.21(2H, m)；6.78(1H, d, J=8.4Hz)；4.58(2H, s)；4.55(2H, s)；2.14(3H, s)
LCMS：方法A RT=12.80分 m/z=473(ES+, M+H)。
【０３７６】
実施例1b：{4-[5-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
【化９８】
2009510042.tif 000100
【０３７７】
{4-[5-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7b)を20%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(10mL)に溶解させた溶液を16時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。得られた粗製残渣を共沸させ(4×ジクロロメタン)、次いで、ジエチルエーテル/石油エーテルを用いて摩砕して、標題化合物(128mg)を白色の固体として得た。
【０３７８】
1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ=7.97(1H, dd, J=3.9 & 9.3Hz)；7.90(4H, m)；7.73(1H, dd, J=2.4 & 8.8Hz)；7.45(1H, dt, J=2.5 & 9.1Hz)；7.18(2H, m)；6.78(1H, d, J=8.4Hz)；4.67(2H, s)；4.51(2H, s)；2.10(3H, s)；
LCMS：方法A RT=12.88分 m/z=491(ES+, M+H)；m/z=489(ES-, M-H)。
【０３７９】
実施例1c：{4-[5-トリフルオロメトキシ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
【化９９】
2009510042.tif 000101
【０３８０】
{4-[5-トリフルオロメトキシ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7c)を20%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(10mL)に溶解させた溶液を16時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。得られた粗製残渣をジクロロメタンに溶解させ、洗浄し(水、ブライン)、脱水し(Na2SO4)、減圧下に溶媒を除去して、褐色の油状物を得た。その油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(最初は、酢酸エチルで溶離、次いで、酢酸/メタノール/酢酸エチル(1:10:89, v/v/v)まで徐々に増加させる)で精製して、標題化合物(75mg)を白色の固体として得た。
【０３８１】
1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ=8.09(1H, d, J=9.1Hz)；7.99(5H, m)；7.59(1H, m)；7.24(2H, m)；6.82(1H, d, J=8.4Hz)；4.71(2H, s)；4.62(2H, s)；2.15(3H, s)；
LCMS：方法A RT=13.43分 m/z=557(ES+, M+H)；m/z=555(ES-, M-H)。
【０３８２】
実施例1d：{4-[5-メトキシ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
【化１００】
2009510042.tif 000102
【０３８３】
4-[5-メトキシ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7d)を使用した以外は、{4-[5-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸と同様の手順により、標題化合物(23mg)を白色の固体として調製した。
【０３８４】
1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ=7.91(5H, m)；7.25(1H, d, J=2.3Hz)；7.19(3H,m)；6.75(1H, d, J=8.1Hz)；4.56(2H, s)；4.50(2H, s)；3.79(3H, s)；2.10(3H, s)；
LCMS：方法A RT=12.83分 m/z=503(ES+, M+H)；m/z=501(ES-, M-H)。
【０３８５】
実施例1e：{4-[5-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
【化１０１】
2009510042.tif 000103
【０３８６】
4-[5-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7e)を使用した以外は、{4-[5-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸と同様の手順により、標題化合物(91mg)を白色の固体として調製した。
【０３８７】
1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ=7.97-7.87(6H, M)；7.55(1H, dd, J=2.2 & 8.8 Hz)；7.17(2H,m)；6.75(1H, d, J=8.4Hz)；4.64(2H, s)；4.52(2H, s)；2.09(3H, s)；
LCMS：方法A RT=13.39分 m/z=507/509(ES+, M+H)；m/z=505/507(ES-, M-H)。
【０３８８】
実施例1f：{4-[5-メチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
【化１０２】
2009510042.tif 000104
【０３８９】
4-[5-メチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7f)を使用した以外は、{4-[5-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸と同様の手順により、標題化合物(124mg)を白色の固体として調製した。
【０３９０】
1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ=7.91(4H, m)；7.85(1H, d, J=8.7Hz)；7.61(1H, s)；7.38(1H, dd, J=1.5 & 8.8Hz)；7.18(2H,m)；6.75(1H, d, J=8.5Hz)；4.67(2H, s)；4.49(2H, s)；2.44(3H, s)；2.10(3H, s)；
LCMS：方法A RT=13.32分 m/z=487(ES+, M+H)；m/z=485(ES-, M-H)。
【０３９１】
実施例1g：{4-[7-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
【化１０３】
2009510042.tif 000105
【０３９２】
{4-[7-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7g)を使用した以外は、{4-[5-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸(実施例1b)と同様の手順により、{4-[7-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸(実施例1g)(96mg, 98%)を透明な半固体として調製した。
【０３９３】
1H 400MHz(d1-CDCl3)：δ=7.68(2H, d, J=8.77Hz)；7.57(2H, dd, J=3.61, 8.77Hz)；7.50-7.46(1H, m)；7.12(4H, m)；6.53(1H, d, J=8.25Hz)；4.59(2H, s)；4.33(2H, s)；2.13(3H, s)；
LCMS：方法A RT=12.91分 m/z=491(ES+, M+H)；m/z=489(ES-, M-H)。
【０３９４】
実施例1h：{4-[4-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
【化１０４】
2009510042.tif 000106
【０３９５】
4-[4-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7h)を使用した以外は、{4-[5-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸(実施例1b)と同様の手順により、{4-[4-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸(実施例1h)(78mg, 96%)をオフホワイト色の固体として調製した。
【０３９６】
1H 400MHz(d1-MeOD)：δ=7.87(2H, d, J=7.81Hz)；7.79(1H, d, J=8.93Hz)；7.73(2H, d, J=8.93Hz)；7.49(1H, t, J=7.81Hz)；7.33(1H, d, J=7.26Hz)；7.16(1H, d, J=7.25Hz)；7.02(1H, s)；6.72(1H, d, J=7.81Hz)； 4.65(2H, s)；4.54(2H, s)；2.13(3H, s)；
LCMS：方法C RT=13.08分 m/z=507(ES+, M+H)；m/z=505(ES-, M-H)。
【０３９７】
実施例1i：{4-[6-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
【化１０５】
2009510042.tif 000107
【０３９８】
{4-[6-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7i)を使用した以外は、{4-[5-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸(実施例1b)と同様の手順により、{4-[6-クロロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸(実施例1i)(20mg, 72%)を透明な結晶として調製した。
【０３９９】
1H 400MHz(d1-CDCl3)：δ=7.74-7.58(6H, m)；7.15-7.08(3H, m)；6.53(1H, d, J=8.45Hz)；4.59(2H, s)；4.32(2H, s)；2.13(3H, s)；
LCMS：方法A RT=13.03分 m/z=507(ES+, M+H)；m/z=505(ES-, M-H)。
【０４００】
実施例1j：{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
【化１０６】
2009510042.tif 000108
【０４０１】
2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7j)を使用した以外は、{4-[5-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸(実施例1b)と同様の手順により、{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸(実施例1j)(217mg, 98%)を透明な半固体として調製した。
【０４０２】
1H 400MHz(d1-CDCl3)：δ7.70(1H, d, J=7.52Hz)；7.60-7.55(3H, m)；7.37(1H, t, J 7.52=Hz)；7.29(2H, d, J=8.36Hz)；7.18-7.10(3H, m)；6.54(1H, d, J=8.36Hz)；4.58(2H, s)；4.36(2H, s)；2.13(3H, s)；
LCMS：方法A RT=12.96分 m/z=489(ES+, M+H)；m/z=487(ES-, M-H)。
【０４０３】
実施例1k：2-メチル-2-{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-プロピオン酸
【化１０７】
2009510042.tif 000109
【０４０４】
2-メチル-2-{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-プロピオン酸t-ブチルエステル(中間体7k)を使用した以外は、{4-[5-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸(実施例1b)と同様の手順により、2-メチル-2-{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-プロピオン酸(実施例1k)(96mg, 98%)を透明な半固体として調製した。
【０４０５】
1H 400MHz(d1-CDCl3)：δ=7.70(1H, d, J=8.10Hz)；7.61-7.56(3H, m)；7.37(1H, t, J=7.45Hz)；7.29(2H, d, J=8.10Hz)；7.17-7.13(2H, m)；7.05(1H, dd, J=8.75, 2.60Hz)；6.72(1H, d, J=8.20Hz)；4.38(2H, s)；2.08(3H, s)；1.50(6H, s)；
LCMS：方法A RT=13.53分 m/z=517(ES+, M+H)；m/z=515(ES-, M-H)。
【０４０６】
実施例1l：{4-[1-(4-クロロ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
【化１０８】
2009510042.tif 000110
【０４０７】
{4-[1-(4-クロロ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7l)を使用した以外は、{4-[5-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸(実施例1b)と同様の手順により、{4-[1-(4-クロロ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸(実施例1l)(22mg, 50%)を透明な半固体として調製した。
【０４０８】
1H 400MHz(d1-CDCl3)：δ=7.70(1H, d, J=8.15Hz)；7.58(1H, d, J=8.60Hz)；7.49(2H, d, J=8.60Hz)；7.43-7.33(3H, m)；7.17-7.09(3H, m)；6.54(1H, d, J=9.05Hz)；4.57(2H, s)；4.36(2H, s)；2.13(3H, s)；
LCMS：方法A RT=12.80分 m/z=439(ES+, M+H)；m/z=437(ES-, M-H)。
【０４０９】
実施例1m：{4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
【化１０９】
2009510042.tif 000111
【０４１０】
{4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7m)を使用した以外は、{4-[5-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸(実施例1b)と同様の手順により、{4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸(実施例1m)(85mg)を白色の固体として調製した。
【０４１１】
1H 400MHz(d1-CDCl3)：δ=7.70(6H, m)；7.40(1H, t, J=7.66Hz)；7.27(2H, d, J=9.04Hz)；7.18(1H, m)；7.18(2H, d, J=8.60Hz)；4.57(2H, s)；4.37(2H, s)；
LCMS：方法A RT=12.46分 m/z=459(ES+, M+H)；m/z=457(ES-, M-H)。
【０４１２】
実施例1n：2-メチル-2-{4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-プロピオン酸
【化１１０】
2009510042.tif 000112
【０４１３】
2-メチル-2-{4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-プロピオン酸t-ブチルエステル(中間体7n)を使用した以外は、{4-[5-フルオロ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸(実施例1b)と同様の手順により、{2-メチル-2-{4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-プロピオン酸(実施例1n)(96mg, 98%)を透明な半固体として調製した。
【０４１４】
1H 400MHz(d1-CDCl3)：δ=7.71-7.65(6H, m)；7.39(1H, t, J=7.79Hz)；7.23(2H, d, J=8.76Hz)；7.17(1H,t , J=7.52Hz)；6.74(2H, d, J=8.77Hz)；4.39(2H, s)；1.49(6H, s)；
LCMS：方法A RT=13.05分 m/z=487(ES+, M+H)；m/z=485(ES-, M-H)。
【０４１５】
実施例1o：{4-[7-フルオロ-1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
【化１１１】
2009510042.tif 000113
【０４１６】
{4-[7-フルオロ-1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7o)を使用した以外は、{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸(実施例1a)と同様の手順により、{4-[7-フルオロ-1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸(実施例1o)(66mg, 48%)をオフホワイト色の固体として調製した。
【０４１７】
1H 400MHz(d1-CDCl3)：δ=7.46(3H, m)；7.24(2H, d, J=8.38Hz)；7.08(4H, m)；6.54(1H, d, J=8.03Hz)；4.59(2H, s)；4.33(2H, s)；2.13(3H, s)；
LCMS：方法A RT=12.91分 m/z=507(ES+, M+H), m/z=505(ES-, M-H)。
【０４１８】
実施例1p：{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸塩酸塩
【化１１２】
2009510042.tif 000114
【０４１９】
{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸t-ブチルエステル(中間体7p)を使用した以外は、{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸(実施例1a)と同様の手順により、{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルメチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸塩酸塩(実施例1p)(15mg)を白色の固体として調製した。
【０４２０】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=9.52(1H, s)；8.64(1H, d, J=6.5Hz)；8.21(1H, d, J=6.5Hz)；7.94(2H, d, J=8.5Hz)；7.87(2H, d, J=8.5Hz)；7.10(2H, m)；6.70(1H, d, J=8.5Hz)；4.63(2H, s)；4.59(2H, s)；2.04(3H, s)；
LCMS：方法A RT=8.49分 m/z=474(ES+, M+H)。
【０４２１】
実施例2
実施例2a：{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸
【化１１３】
2009510042.tif 000115
【０４２２】
{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(中間体11a)をテトラヒドロフラン：メタノール：水(4:4:1, 18mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、水酸化リチウム一水和物を添加した。その反応物を50℃に加熱し、1時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去した。その粗製残渣を酸性化し(1M 塩酸)、濾過し、減圧下に乾燥させた。次いで、その沈澱物をジエチルエーテル/石油エーテルを用いて摩砕して、標題化合物(10.69g)を白色の固体として得た。
【０４２３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.91(<1H, bs)；7.98-7.88(4H, m)；7.61(2H, d, J=8.2Hz)； 7.55(1H, m)；7.32(1H, m)；6.96(1H, d, J=2.6Hz)；6.89(1H, dd, J=2.9 & 8.7Hz)；6.78(1H, d, J=8.9Hz)；5.46(2H, s)；4.61(2H, s)；2.18(3H, s)；
LCMS：方法A RT=12.92分 m/z=473(ES+, M+H)。
【０４２４】
実施例2b：2-メチル-2-{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-プロピオン酸
【化１１４】
2009510042.tif 000116
【０４２５】
2-メチル-2-{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-プロピオン酸エチルエステル(中間体11b)を使用した以外は、{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸(実施例2a)と同様の手順により、2-メチル-2-{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-プロピオン酸(実施例2b)(174mg)を白色の固体として調製した。
【０４２６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=7.97-7.88(4H, m)；7.61(2H, d, J=8.3Hz)； 7.55)；7.32(1H, t, J=7.5Hz)；6.95(1H, d, J=2.9Hz)；6.89(1H, dd, J=3.1 & 8.8Hz)；6.75(1H, d, J=8.9Hz)；5.44(2H, s)；2.14(3H, s)；1.43(6H, s)；
LCMS：方法A RT=12.92分 m/z=473(ES+, M+H)。
【０４２７】
実施例2c：{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸
【化１１５】
2009510042.tif 000117
【０４２８】
{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(中間体11c)を使用した以外は、{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸(実施例2a)と同様の手順により、{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸(実施例2c)(207mg, 67%)を白色の固体として調製した。
【０４２９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=12.91(<1H, bs)；8.07(2H, d, J=8.7Hz)；7.99(2H, d, J=9.0Hz)；7.96(2H, d, J=8.8Hz)；7.59(1H, m)； 7.36(1H, t, J=7.4Hz)；6.96(1H, d, J=2.9Hz)；6.89(1H, dd, J=3.0 & 8.8Hz)；6.78(1H, d, J=8.8Hz)；5.46(2H, s)；4.62(2H, s)；2.18(3H, s)；
LCMS：方法A RT=12.76分 m/z=457(ES+, M+H)。
【０４３０】
実施例2d：2-{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-プロピオン酸
【化１１６】
2009510042.tif 000118
【０４３１】
2-{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-プロピオン酸エチルエステル(中間体11d)を使用した以外は、{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸(実施例2c)と同様の手順により、2-{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-プロピオン酸(実施例2d)(116mg, 88%)を白色の固体として調製した。
【０４３２】
1H 400MHz(d1-CDCl3)：δ=7.85(1H, d, J=8.38Hz)；7.67(2H, d, J=8.87Hz)；7.61(1H, d, J=8.38Hz)；7.38(1H, t, J=7.39Hz)；7.30(2H, d, J=8.38Hz)；7.17(1H, t, J=7.39Hz)；6.83(1H, d, J=2.46Hz)；6.75(1H, dd, J=2.95, 8.87Hz)；6.62(1H, d, J=8.87Hz)；5.36(2H, s)；4.56(1H, q, J=6.90Hz)；2.16(3H, s)；1.51(3H, d, J=6.37Hz)；
LCMS：方法C RT=12.72分 m/z=487(ES+, M+H)。
【０４３３】
実施例2e：{2-クロロ-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸
【化１１７】
2009510042.tif 000119
【０４３４】
{2-クロロ-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(中間体11e)を使用した以外は、{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸(実施例2a)と同様の手順により、{2-クロロ-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸(実施例2e)(66mg, 85%)を白色の固体として調製した。
【０４３５】
1H 400MHz(d1-CDCl3)：δ=7.90-7.80(3H, m)；7.77-7.68(3H, m)；7.44(1H, t, J=7.66Hz)；7.24(1H, t, J=7.57Hz)；7.13(1H, d, J=2.96Hz)；6.89(1H, dd, J=2.59, 8.88Hz)；6.83(1H, d, J=8.88Hz)；5.41(2H, s)；4.59(2H, s)；
LCMS：方法A RT=13.07分 m/z=477(ES+, M+H), m/z=475(ES-, M-H)。
【０４３６】
実施例2f：{2-フルオロ-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸
【化１１８】
2009510042.tif 000120
【０４３７】
{2-フルオロ-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(中間体11f)を使用した以外は、{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸(実施例2a)と同様の手順により、{2-フルオロ-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸(実施例2f)(226mg, 100%)を白色の固体として調製した。
【０４３８】
1H 400MHz(d1-CDCl3)：δ=7.79-7.58(6H, m)7.35(1H, t, J=8.14Hz)；7.13(1H, t, J=7.58Hz)；6.81(1H, t, J=9.26Hz)；6.71(1H, dd, J=2.80, 12.35Hz)；6.62(1H, d, J=8.70Hz)；5.27(2H, s)；4.45(2H, s)；
LCMS：方法C RT=12.67分 m/z=461(ES+, M+H), m/z=459(ES-, M-H)。
【０４３９】
実施例2g：{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸
【化１１９】
2009510042.tif 000121
【０４４０】
{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(中間体11g)を使用した以外は、{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸(実施例2a)と同様の手順により、{2-メチル-4-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルメトキシ]-フェノキシ}-酢酸(実施例2g)(9mg, 79%)を白色の固体として調製した。
【０４４１】
1H 400MHz(d1-MeOD)：δ=9.27(1H, bs)；8.41(1H, d, J=6.67Hz)；7.88(1H, d, J=6.67Hz)；7.83(2H, d, J=8.58Hz)；7.47(2H, d, J=8.58Hz)；6.86(1H, d, J=2.48Hz)； 6.78(1H, dd, J=2.95,8.86Hz)；6.67(1H,d , J=8.86Hz)；5.48(2H, s)；4.51(2H, s)；2.15(3H, s)；
LCMS：方法A RT=8.51分 m/z=474(ES+, M+H), m/z=472(ES-, M-H)。
【０４４２】
生物学的アッセイ
生物学的アッセイ1：トランス活性化アッセイ
化合物を、一過性にトランスフェクトされたHEK293細胞内における機能的効力に関して、PPARサブタイプを活性化する能力について選抜した。細胞を、10%ウシ胎児血清、グルタミン、ペニシリン及びストレプトマイシンが補足されているDMEM(Invitrogen)中で培養し、96ウェルソリッド白色プレートの1ウェル当たり10000細胞で播き、37℃/5%CO2で24時間インキュベートした。培地を除去し、細胞をPBSで洗浄した。次いで、50ngのpFACMV-PPARδ(CMVプロモーターの下流にあるPPARδのアミノ酸147-441に融合している、GAL4 DNA 結合ドメインのアミノ酸1-147をコードするプラスミド)及び250ngのpFR-Luc(ルシフェラーゼ遺伝子の上流にある5 X GAL4応答配列を含んでいるレポータープラスミド)を有するFugene(Roche)を使用し、Fugene：DNAの比率3:1を使用して、細胞を一過的にトランスフェクトした。DMEM(ウシ胎児血清非含有)中の該トランスフェクション混合物100μLを各ウェルに添加し、インキュベーションをさらに24時間継続した。次いで、その細胞を再度PBSで洗浄した後、100μLの血清使用量低減培地(OptiMEM；Invitrogen)を添加する。化合物を添加して(OptiMEM中の2%DMSO中の10μL)、最終濃度0〜30μMとした。次いで、細胞をさらに24時間インキュベータ内に戻した。100μLのルシフェラーゼ試薬(Bright Glo, Promega)を各ウェルに直接添加し、適切な発光測定装置(luminometer)で発光を測定した。
【０４４３】
化合物の選択性を測定するために、PPARα LBD及びPPARγ LBDのGAL4融合をトランス活性化するそれら化合物の能力を測定した。化合物の活性は、対照化合物[PPARγ ロシグリタゾン(BRL 49653)、PPARδ GW501516(11)又はPPARα KCL1999000269(12)]に対する割合(%)として表した。データをシグモイド用量反応曲線にあてはめることによりEC50値を計算した。
【０４４４】
実施例1a-fの本発明化合物は、PPARδ GAL4アッセイにおいて、100nM未満のEC50値を示した。
【０４４５】
生物学的アッセイ2：結合アッセイ
シンチレーション近接アッセイ(SPA)を用いて、化合物をPPARδに結合する能力について試験した。PPARδ LBD(S139-Y441)を大腸菌(E. coli)でPPARδ LBDに対するN-末端に隣接したヘキサヒスチジン標識を有するN-末端GST融合として発現させた。その精製タンパク質を、5%DMSOの存在下、種々の濃度の被験化合物の存在下、3H GW2433(合成の詳細については、参考文献13を参照されたい)と一緒にインキュベートした。室温で1時間インキュベートした後、ケイ酸イットリウム銅SPAビーズを添加し、インキュベーションをさらに1時間継続した。平衡化後、そのビーズに結合している放射能をシンチレーションの計数により測定した。単純な競合的結合を仮定した、非線形回帰分析によりデータを当てはめることにより見掛けのKi値が得られた。非特異的結合は、過剰量の非標識GW2433の存在下で求めた。
【０４４６】
生物学的アッセイ3：C2C12アッセイ
C2C12細胞(ECACC, Salisbury, UK)を、200単位ペニシリン/50μMストレプトマイシン及び10%ウシ胎児血清が補足されているダルベッコ変法イーグル培地中で増殖させた。細胞を刺激するために、細胞を6cmシャーレに播き、集密的になるまで増殖させた。分化を誘発するために、培地を、200単位ペニシリン/50μMストレプトマイシン及び2%ウマ血清が補足されているダルベッコ変法イーグル培地に替えた。4日間の分化の後、細胞を、上記培地中の適切な濃度の化合物(最終0.1%DMSO)で24時間処理した。細胞を250μLの溶解溶液中で溶解させ、製造元(Sigma Aldrich, St Louis, USA)のプロトコルに従って全RNAを抽出した。製造元のプロトコルに従ってランダムヘキサマー及びマルチスクライブ逆転写酵素(random hexamers 及び multiscribe reverse transcriptase)(Applied Biosystems)を使用して、500ngの全RNAからcDNAを合成した。得られたcDNAに対して、Applied Biosystems社のタックマン法(Taqman method)を用いてリアルタイムPCRを実施した。筋肉細胞内のβ酸化及びエネルギー散逸に対するPPARδ作動薬の有益な効果を評価するために、リアルタイム定量的PCRによって以下の代替標識遺伝子(surrogate marker gene)を分析した：FATP、LCAD、CPT1、PDK4、UCP2、UCP3、PGC-1a 及び GLUT4。相対的な転写レベルを、18sリボソームRNAレベルに対して標準化した。
【０４４７】
生物学的アッセイ4：インビボ試験
約6週齢のob/obマウスでインビボ試験を行った。動物を高脂肪食で14日間飼育し、体重によって無作為にグループに分けた。化合物又はビヒクルを、経口胃管栄養法によって最大で4週間にわたり毎日投与した。体重及び飼料摂取量を毎日モニタリングし、試験期間中に定期的に経口耐糖能試験を実施した。空腹時のインスリンレベル、血清グルコースレベル、トリグリセリドレベル、総コレステロールレベル及びHDL-コレステロールレベル並びに遊離脂肪酸レベルを測定するために、血液サンプルも採取した。試験終了の前に、全ての動物をDEXAスキャニングに付して、体脂肪量を評価した。試験終了後、RNAについて分析するために、各動物から肝臓組織及び筋肉(腓腹筋)組織を切除した。
【０４４８】
組織をTrizol溶液(Invitrogen)中でホモジナイズし、全RNAを標準的なプロトコルを用いて抽出した。製造元(Sigma Aldrich, St Louis, USA)のプロトコルを用いて、RNAを洗浄した。製造元のプロトコルに従ってランダムヘキサマー及びマルチスクライブ逆転写酵素(random hexamers 及び multiscribe reverse transcriptase)(Applied Biosystems)を使用して、500ngの全RNAからcDNAを合成した。得られたcDNAに対して、Applied Biosystems社のタックマン法(Taqman method)を用いてリアルタイムPCRを実施した。骨格筋サンプルにおいて有利なPPARδ誘発β酸化及びエネルギー脱共役が検出され得るか否かについて決定するために、以下の遺伝子を分析した。：FATB、UCP2、UCP3、PGC1α、PDK4、CPT1、LCAD、GLUT4。
【０４４９】
本発明が上記において例証としてのみ記載されていること及び本発明の精神及び範囲内であれば変更が可能であるということは、理解されるであろう。
【国際調査報告】
2009510042.tif 000125
2009510042.tif 000126
2009510042.tif 000127