(57)【要約】薬剤；微結晶セルロース；希釈剤（例えば、デンプン）；流動促進剤（例えば、タルク）；およびエチルセルロース、ステアリン酸およびステアリン酸の塩のうち１以上を含む持続放出型医薬組成物が提供される。好ましい薬剤は、低い溶解度と高い効力を合わせて示すもの、特に、甲状腺ホルモン、例えば、リオチロニンを含む。【選択図】なし
2009519313.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）薬剤；
（ｂ）微結晶セルロース；
（ｃ）希釈剤；
（ｄ）流動促進剤；および
（ｅ）エチルセルロース、ステアリン酸およびステアリン酸の塩のうち１以上を含む、持続放出型医薬組成物。
【請求項２】
押出球形化を含むプロセスにより得られる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
２０から約５０％ｗ／ｗの前記エチルセルロース、前記ステアリン酸若しくは前記ステアリン酸の塩またはその組み合わせを含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
成分（ｅ）が前記エチルセルロースのみである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記エチルセルロースが４４から５１％のエトキシル置換を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記エチルセルロースが２から４０ｃｐｓの粘度（８０／２０トルエン／エタノールの５％溶液）を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記エチルセルロースが４９．６から５１．０％の範囲のエトキシル置換、および８から１１ｃｐｓの粘度（８０／２０トルエン／エタノールの５％溶液）を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
存在する前記ステアリン酸の量が３０％ｗ／ｗ以下である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記ステアリン酸の量がｌ０から２５％ｗ／ｗである、請求項５に記載の組成物。
【請求項１０】
存在する前記ステアリン酸塩の量が５０％ｗ／ｗ以下である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記微結晶セルロースの量が２０から５０％ｗ／ｗである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記流動促進剤がタルクである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記流動促進剤の量が１０から２０％ｗ／ｗである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記希釈剤がデンプンである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記希釈剤の量が１５から３５％ｗ／ｗである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記薬剤が３７℃の温度および大気圧で１ｍｇ／ｍ未満の水性媒体に対する溶解度を有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記薬剤の量が０．００２から５０％ｗ／ｗである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記薬剤がリオチロニンまたはその塩である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
インビトロ溶解試験において約４時間以内で前記薬剤の少なくとも５０％、約６時間以内で少なくとも７０％の薬剤放出を示す、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
インビトロ溶解試験において約８時間以内で前記薬剤の少なくとも５０％、約１２時間以内で少なくとも７０％の薬剤放出を示す、請求項１から１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
エチルセルロース、デンプン（前記希釈剤として）およびタルク（前記流動促進剤として）を含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
０．００１から１％ｗ／ｗのリオチロニンまたはその塩；２０から４０％ｗ／ｗの前記微結晶セルロース；１５から５５％ｗ／ｗの前記デンプン、１０〜２０％ｗ／ｗの前記タルク；および１５から２５％ｗ／ｗの前記エチルセルロースを含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記ステアリン酸および／またはその塩、デンプン（前記希釈剤として）およびタルク（前記流動促進剤として）を含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２４】
０．００１から１％ｗ／ｗのリオチロニンまたはその塩；２０から４０％ｗ／ｗの前記微結晶セルロース；１５から３５％ｗ／ｗの前記デンプン、５から２０％ｗ／ｗの前記タルク；１０から３０％ｗ／ｗのステアリン酸カルシウム；および５から１５％ｗ／ｗの前記ステアリン酸を含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
ペレットの形態である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ペレットの直径が０．１から２ｍｍである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２７】
前記ペレットが、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルランまたはデンプンから作られたハードカプセル内に含有される、請求項２３または２４に記載の組成物。
【請求項２８】
前記ペレットが本質的に、前記薬剤、前記微結晶セルロース、前記希釈剤、前記流動促進剤および前記エチルセルロースからなる、請求項２５から２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
十分な水と成分を混合することにより重質顆粒または湿潤塊を調製してペーストとし、前記ペーストを押出機に通し、押出物を球化機に移し、次いでこのように形成された粒子を乾燥することを含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の組成物の調製方法。
【請求項３０】
体循環中への薬剤の持続放出において使用される医薬を製造するための、請求項１から２８のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項３１】
甲状腺機能低下症または鬱血性心不全の治療用医薬を製造するための請求項１から２８のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項３２】
薬剤を体循環中に持続放出する方法であって、このような持続放出を必要とする患者に対して請求項１から２８のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３３】
甲状腺機能低下症または鬱血性心不全の治療方法であって、このような治療を必要とする患者に対して請求項１から２８のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に甲状腺ホルモンの経口投与に有用である新規医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
甲状腺の主な役割は、甲状腺ホルモンの産生により組織代謝を調節することである。産生される主なホルモンは、３，５，３’，５’−テトラヨード−Ｌ−チロニン（Ｌ−チロキシン；Ｔ４）であり、少量の３，５，３’−トリヨード−Ｌ−チロニン（リオチロニン；Ｔ３）も産生される。ホルモンは、胃腸管からヨウ化物として吸収され、甲状腺中に輸送される食餌性ヨウ素を用いて産生される。
【０００３】
Ｔ４は直接腺分泌によってのみ循環中に侵入するが、極わずかのＴ３が甲状腺により分泌され、ほとんどの腺外Ｔ３は循環するＴ４の脱ヨード化により産生される。Ｔ３の代謝活性は、Ｔ４よりも約３から５倍高く、Ｔ３は活性ホルモンであり、Ｔ４は主にプロドラッグとして作用するとされる。
【０００４】
合成的に産生されたＴ３およびＴ４は、甲状腺機能低下症の治療において用いられる。甲状腺ホルモンの低い体内生産は、遅い代謝と関連する症状、例えば、疲労（筋肉疲労を含む）、体重増加および／または減量における困難度の増加、硬い／乾燥した毛髪および／または脱毛、乾燥肌／肌荒れ／血色の悪い皮膚、低温アレルギー、筋けいれんおよび／または頻発性筋肉痛、便秘、抑鬱、過敏性、物忘れ、月経周期異常および性欲減退の原因である。
【０００５】
この非常に一般的な状態は、甲状腺の炎症性疾患、例えば、自己免疫甲状腺炎の結果起こり得るか、またはある医療後の副作用として起こり得る。
【０００６】
甲状腺機能低下症の治療において補充療法として投与される場合、Ｔ４の最適効果は、数週間で達成されず、用量の変化に対する反応は遅い。
【０００７】
一方、Ｔ３はより迅速な効果および／またはより短い作用期間を達成するために投与される。これは典型的にはナトリウム塩の形態において、毎日５から２５μｇの初期成人投与量で、６０から７５μｇの維持量まで徐々に増加させて投与される（ただし、ある患者においては最高１００μｇまでが必要である）。
【０００８】
従来のＴ３含有即時放出型錠剤製剤（５から５０μｇの間のＴ３等価物を提供する）の経口投与の結果生じる高濃度の循環Ｔ３は、特に、狭心症または虚血性心疾患の患者であって、梗塞症または律動不整が致命的であることが証明されている患者における副作用と関連する。
【０００９】
鬱血性心不全は死亡率が高く、罹患率が増大している。この疾患の治療におけるＴ３の使用が記載されている。しかしながら、このような治療において安全かつ有効であるためには、Ｔ３の循環濃度は狭い特定の治療枠内で維持されなければならない。持続放出型経口投与形態がこれを促進するために必要とされる。
【００１０】
持続放出型または徐放性経口投与形態であって、経口投与された薬剤化合物が全身循環中に吸収される速度を制御（即ち、遅延）するために使用されるものは、科学および特許文献において広く記載されている（例えば、Ｖｅｎｋａｔｒａｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗｉｓｅ（Ｅｄ．），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２０００，ｐｐ．４３５−４４５；Ｑｉｕ  ａｎｄ  Ｚｈａｎｇ，ｉｂｉｄ，ｐｐ．４６５−５０３；Ｃｈａｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｈａｒｍａｎ，Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｒａｔｈｂｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄｓ．），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００３，ｐｐ．１−１０参照）。
【００１１】
吸収速度の遅延の２つの結果は，（ａ）即時放出投与形態により投与される同じ用量の薬剤に対する薬剤（Ｃｍａｘ）のピーク血中濃度の減少；および（ｂ）全身循環における薬剤の延長された循環期間。後者の結果、投与頻度が潜在的に減少し得る。
【００１２】
持続放出型投与形態を製造するための基本的手法は、マトリックスシステムを含み、これは典型的には、不溶性、低速浸食および／または膨張物質（ポリマーであることが多い）の中に入れられた薬剤；ポリマーコートされた錠剤、ペレットまたは顆粒を含む貯蔵システム；イオン交換システム；および浸透システムを含む。
【００１３】
最適に機能するために、場合によりこれらの手法の多くは、水性媒体中に適当な溶解性を有する薬剤を使用することに依存する。持続放出型投与形態を難溶性薬剤化合物に関して使用するために提供することにより、目標の多くを提示し、従って、このような薬剤に関して使用する製剤の選択肢はさらに限定される（前記Ｑｉｕ  ａｎｄ  Ｚｈａｎｇ参照）。
【００１４】
創薬における最近の開発、例えばコンビナトリアルケミストリーおよび高スループットスクリーニングは、さらに効率的かつ効果的な薬剤生成手段ならびに新規薬剤分子の最適化をもたらした（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２８，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（Ｅｄ．），Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，２０００参照）。しかしながら、非常に有効な化合物がこれらの技術を用いてしばしば同定されるが、このような化合物はしばしば非常に低い水溶性を示すことが判明している。
【００１５】
したがって、特に経口経路により投与するための難溶性薬剤化合物の改善された持続放出型投与形態が一般に必要とされている。
【００１６】
エチルセルロース（ＥＣ）はセルロースの非イオン性エチルエーテルである。これは水不溶性ポリマーであり、ｐＨ非感受性である。エチルセルロースの一般的用途は、マイクロカプセル化、食味マスキング、圧縮コーティング、持続放出型直接圧縮錠剤およびフィルムコーティングを含む。微結晶セルロース、希釈剤および高濃度の流動促進剤と組み合わせられた押出球形化により調製される持続放出型ビーズマトリックスにおけるその使用は、本出願人らの知っている限り、以前に開示または示唆されていない。
【００１７】
ステアリン酸およびその塩、例えば、ステアリン酸マグネシウム、カルシウムおよび亜鉛は典型的には経口投与される薬剤投与形態において潤滑剤として使用される疎水性物質である。これらはこのような用途において、少量においてのみ、典型的には最高５重量％で使用される。薬剤含有ナノ粒子を製造するためのステアリン酸の使用が記載されている（例えば、Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２００，１５３−１５９，２０００；Ｂａｒｇｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１５，７４５−７５０，１９９８；ならびにＳｃｈｗａｒｚ  ａｎｄ  Ｗｅｈｎｅｒｔ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１５７，１７１−１７９，１９９７参照）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
驚くべきことに、本発明者らは、適切な追加の賦形剤との組み合わせにおいて使用される場合、ステアリン酸およびその塩は経口投与形態、例えば、ペレット、顆粒および錠剤において持続放出特性を付与することができることを見出した。
【００１９】
Ｔ３を送達するための持続放出型投与形態の使用は、米国特許第６，２８８，１１７号および第５，３２４，５２２号において記載されている。しかしながら、エチルセルロース、ステアリン酸およびステアリン酸の塩のうち１以上を、微結晶セルロース、希釈剤、例えば、デンプンおよび流動促進剤、例えば、タルクとの組み合わせにおいて含む組成物は、これらの文献のいずれにおいても開示されていない。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明の第一の側面によると、難溶性および／または非常に有効な薬剤に関する使用に適した持続放出型医薬組成物が提供され、前記組成物は、薬剤；微結晶セルロース；希釈剤；流動促進剤；ならびにエチルセルロース、ステアリン酸およびステアリン酸の塩のうち１以上から選択されるマトリックス形成物質を含み、前記組成物は本明細書において、以下、「本発明の組成物」と呼ばれる。
【００２１】
「持続放出」なる用語は、当業者により、薬剤の放出の開始および／または速度が、生薬操作により変更される任意の組成物／製剤を含むと理解され、従って、米国薬局方（ＵＳＰ  ２８、２００５）の２７１２ページ，「徐放性錠剤は摂取後、長期間にわたって含有される医薬が利用可能になるような様式で製剤される」に記載されている「徐放性錠剤（ｅｘｔｅｎｄｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｔａｂｌｅｔｓ）」の定義を含む。例えば、「持続性作用」、「復効」および「持続放出」なる表現も、かかる投与形態を記載するために使用されてきた。「持続放出」なる用語は、従って、薬剤が必要とされる期間にわたって治療反応をもたらすために十分抑制された速度で放出される投与形態に適用される。
【００２２】
本発明の化合物により送達され得る薬剤化合物は、水性媒体中に難溶性であるものを含む。この文脈において用いられる「難溶性」なる用語は、薬剤化合物が水および／または疑似胃腸液中（例えば、以下に記載されるもの）で、３７℃の温度、大気圧で１ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を示すことを指す。疑似胃腸液は、０．１モルの塩酸および２から８のｐＨ範囲の緩衝溶液を含む。このような媒体は酵素も含有し、米国薬局方（ＵＳＰ  ２８、２００５）に記載されている。
【００２３】
本発明の組成物は、好ましくは、顆粒、錠剤、または最も好ましくは、ペレットの形態における経口送達のために適用される。
【００２４】
「ペレット」なる用語は、薬剤および前述の他の成分を含む１より多い球形または実質的に球形の粒子状組成物を含む。ペレットを製造する技術は、噴霧乾燥、噴霧凝固、溶融冷却および押出球形化を含む。
【００２５】
ペレットの形態において本発明の組成物を製造するための好ましいプロセスは、押出球形化である。この技術は、形状が不規則で、サイズが均一であり、滑らかな表面特性を有するコーティングされていない球状粒子の形成を可能にする。これらの粒子は、低い脆性を有し、微粉がほとんどない。これらの特性は、ペレットが修飾された放出特性を提供するためのフィルムコーティングの適用のための優れた気体でもあることを意味する。ペレットは、大きな単位投与形態、例えば非崩壊錠およびカプセルよりも変動が少ない胃腸管の通過のさらなる利点を有し、従って、さらに均一な薬剤吸収の可能性を提供する。
【００２６】
従って、本発明は、薬剤、微結晶セルロース、希釈剤、流動促進剤；および押出球形化を含むプロセスにより得ることができる１以上のエチルセルロース、ステアリン酸およびステアリン酸の塩を含む持続放出型医薬組成物を提供する。押出球形化法は、典型的にはペレットの形態において本発明の組成物を産生する。
【００２７】
本発明者らは、押出球形化の使用が、前述のような多量の持続放出性物質を含有する強力（即ち、低用量）の薬剤について再現可能な均一性を示すペレットの形成を促進することを見出した。
【００２８】
本プロセスにおいて、薬剤および関連する賦形剤を、十分な水と混合することにより、重質顆粒または湿潤塊を製造してペーストが形成される。これを次に押出機に通す。押出物を球形化機に移す。この装置は、刻み目のついた表面であって、典型的には斜交平行模様であるものを有する水平に回転する金属ディスクを含む。この回転する表面に適用される場合、押出物はバラバラになり、本質的に球状粒子に変換され、これを次に乾燥して、水を除去する。本プロセスにより製造されるペレット直径は、好ましくは、０．０５から３ｍｍ、さらに好ましくは、０．０７５から２．５ｍｍ、最も好ましくは、０．１から２ｍｍの範囲である。
【００２９】
ペレットの形態における本発明の組成物は好ましくは、例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルランまたはデンプンで作られたハードカプセル中で投与される。従って、本発明は、例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルランまたはデンプンで作られ、押出球形化を含むプロセスにより得られる本発明の組成物を含むハードカプセルを提供する。
【００３０】
錠剤および顆粒製剤の調製は、当業者に周知である。さらなる詳細は、標準的テキスト、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｃｈａｐｔｅｒ  ４５，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（Ｅｄ．），Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，２０００）において見出すことができる。
【００３１】
例えば、個々の成分のブレンドを圧縮することによるか、あるいは成分のいくつかを含む顆粒または顆粒のブレンドを圧縮することにより（即ち、成分のいくつかは「顆粒内」であり、他は「顆粒外」である）、錠剤の形態における本発明の組成物を調製することができる。別法として、ペレットの形態における本発明の組成物は、適切な成分とブレンドし、圧縮して錠剤にすることができる。
【００３２】
本発明の組成物は、エチルセルロースを唯一のマトリックス形成物質として含み得る。あるいは、エチルセルロースはステアリン酸および／またはステアリン酸の塩との組み合わせにおいて使用できる。別の選択肢において、ステアリン酸は唯一のマトリックス形成物質として使用できる。ステアリン酸はステアリン酸の塩および／またはエチルセルロースとの組み合わせにおいて使用することもできる。さらに別の選択肢において、ステアリン酸の塩は唯一のマトリックス形成物質として使用できる。ステアリン酸の塩はステアリン酸および／またはエチルセルロースとの組み合わせにおいて使用できる。
【００３３】
本発明の組成物は典型的には、エチルセルロース、ステアリン酸およびステアリン酸の塩のうち１以上を、組成物中のこれらの成分の合計重量が、組成物の合計重量基準で５超から約７０％ｗ／ｗまで、好ましくは約１０から約６０％ｗ／ｗ、さらに好ましくは、約２０から約５０％ｗ／ｗであるような量で含む。
【００３４】
本発明の特定の側面において、薬剤、微結晶セルロース、希釈剤、流動促進剤ならびに押出球形化を含むプロセスにより得ることができるもう一つのエチルセルロース、ステアリン酸およびステアリン酸の塩を含む持続放出型医薬組成物が提供され、エチルセルロース、ステアリン酸およびステアリン酸の塩のうち１以上は、これらの成分の合計重量が組成物の合計重量基準で、５超から約７０％ｗ／ｗまで、好ましくは約１０から約６０％ｗ／ｗ、さらに好ましくは、約２０から約５０％ｗ／ｗであるような量で存在する。
【００３５】
本発明の特定の側面において、組成物は、エチルセルロースをステラリン酸の不在下およびステアリン酸の塩の不在下で含む。このような組成物は、好ましくはペレットの形態である。これらのペレットは、押出球形化を含むプロセスにより得ることができる。
【００３６】
本発明の特に好ましいペレットは、本質的に、薬剤、微結晶セルロース、希釈剤、流動促進剤およびエチルセルロースからなる。
【００３７】
使用できる好ましい種類のエチルセルロースは有機溶媒中で低粘度（分子量の尺度である）、ならびに高エトキシル含量を有する。これらの特性は、改善された圧縮可能性および粉体流のエチルセルロースを提供する。エチルセルロースのエトキシル含量（エトキシル置換）は、好ましくは４４から５１％の範囲、さらに好ましくは、４７から５１％の範囲、最も好ましくは、４９から５１％の範囲、例えば、４９．６から５１．０％である。エチルセルロース（８０／２０トルエン／エタノールの５％溶液）の粘度は好ましくは２から４０ｃｐｓの範囲、さらに好ましくは、５から２０ｃｐｓの範囲、最も好ましくは、７から１４ｃｐｓの範囲、例えば、８から１１ｃｐｓの範囲である。このようなエチルセルロースの一例は、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、Ｉｎｃ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ、ＵＳＡ）製造のＡｑｕａｌｏｎ（登録商標）Ｔ１０  ＥＣである。これは、４９．６から５１．０％の範囲のエトキシル置換および８〜１１ｃｐｓの粘度（８０／２０トルエン／エタノールの５％溶液）を有する。
【００３８】
本発明者らは、漸進的に減速する薬剤放出が本発明の組成物において観察され、ステアリン酸の増加量は約３０％ｗ／ｗまでであることを見出した。驚くべきことに、約３０％ｗ／ｗ過剰のステアリン酸の濃度の結果、薬剤放出速度が漸進的に増加するが、これは投与形態が部分的に崩壊する傾向が高まるためである。好ましくは、ステアリン酸を含む本発明の組成物は、約５から約２５％ｗ／ｗステアリン酸、例えば約５から約１５ｗ／ｗまたは約１０から約２０％ｗ／ｗ、２５％ｗ／ｗまたは３０％ｗ／ｗ、または約１０から約１５％ｗ／ｗのステアリン酸を含む。
【００３９】
薬剤放出の漸進的減速は、ステアリン酸塩の量が増加する組成物からも観察される。本発明の組成物中に含むことができるステアリン酸塩の最大量は、組成物の合計重量基準で約５０％ｗ／ｗ付近である。この過剰の量は、処理を困難にし得る。組成物の合計重量基準で約５０％ｗ／ｗより多いステアリン酸塩を含有する組成物は、典型的には非崩壊性である。しかしながら、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸の混合物を含有する組成物は、インビトロ溶解試験の間に部分的に崩壊する。ステアリン酸塩を含む本発明の組成物は、好ましくは、約５から約４５％ｗ／ｗステアリン酸塩、例えば、約１０から約３５％ｗ／ｗまたは約１５から約３０％ｗ／ｗのステアリン酸塩を含む。
【００４０】
ステアリン酸およびステアリン酸塩がどちらも本発明の組成物中に存在する場合、典型的にはステアリン酸よりも多くのステアリン酸塩が存在する。ステアリン酸およびステアリン酸塩の量は前述の通りであり、さらに、ステアリン酸塩のステアリン酸に対する比は、約１：１から約５：１（重量基準）、例えば、約１．５：１から約４：１または約２：１から約３：１の範囲である。
【００４１】
本発明の組成物は微結晶セルロースを含有する。本発明者らは、微結晶セルロースは、ペレットの形態で本発明の組成物において用いられる場合、球形化促進剤として機能し、ペレット強度および完全性に必要な結合特性を付与し、押出および球体形成に必要な可塑性を付与することを見出した。好ましくは、本発明の組成物は、組成物の合計重量基準で、５から７０％ｗ／ｗの微結晶セルロース、さらに好ましくは、１０から６０％、最も好ましくは、２０から５０％ｗ／ｗの微結晶セルロースを含む。
【００４２】
本発明の組成物の不活性流動促進剤を組み入れることは、処理中の許容できるブレンド均一性を保証することにより、条件を満たし、かつ再現可能な含量均一性を保証する。「流動促進剤」なる用語は、当業者により、粉末ブレンドの、特に高濃度の疎水性賦形剤の存在下での流動性を改善するために経口固体投与形態において主に用いられる物質を含み、したがって、例えばペレット化前の摩砕およびブレンドを促進することが理解される。好ましくは、流動促進剤は有効な薬剤の製造操作における混合またはブレンドプロセスを促進することができる。
【００４３】
本発明において使用できる流動促進剤は、これに限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、特に、タルクを含む。
【００４４】
好ましくは、本発明の組成物は、組成物の合計重量基準で、２から３０％ｗ／ｗ、さらに好ましくは、５から２５％、特に１０から２０％ｗ／ｗの流動促進剤、例えば、タルクを含む。
【００４５】
本発明の組成物はまた、不活性希釈剤も含む。「希釈剤」なる用語は、当業者には、経口固体投与形態において不活性フィラーとして主に使用される物質を含むと理解される。好ましくは、希釈剤は、有効な薬剤を含む本発明の組成物の製造における混合またはブレンドプロセスを促進できる。
【００４６】
本発明において使用できる希釈剤は、これに限定されないが、デンプン、例えば、トウモロコシデンプンまたはコーンスターチ、ジャガイモデンプン、米デンプン、タピオカデンプンおよび小麦デンプン；ラクトースおよび他の糖、例えば、圧縮性糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｓｕｇａｒ）およびデキストレート；無機塩、例えば、二塩基性リン酸カルシウムおよび三塩基性リン酸カルシウム；セルロース；およびポリオール、例えば、マンニトール、ソルビトールおよびキシリトールを含む。
【００４７】
好ましくは、本発明の組成物は、組成物の合計重量基準で、５から６０％ｗ／ｗ、さらに好ましくは、１０から５０％、最も好ましくは、１５から３５％の希釈剤、例えば、デンプンを含む。デンプン、特にトウモロコシデンプンの使用が好ましい。
【００４８】
本発明の組成物において使用できる個々の成分の選択および量は、薬剤の物理化学的特性、特に薬剤の溶解度および用量、ならびに所望のインビトロおよびインビボ放出特性に大きく依存する。しかしながら、これらは発明によらないで前述の範囲内から当業者により慣例的に決定できる。
【００４９】
他の検討事項は、関連する賦形剤の薬剤との物理的および化学的適合性、および関連するならば、押出球形化による処理についての関連する物質の適合性を含む。例えば、賦形剤は最終製品の安定性、そのバイオアベイラビリティー特性、および製造できる容易性に影響を及ぼし得ることは当業者には周知である。ペレットまたはビーズの形態における本発明の組成物について、ペレットまたはビーズコア（ｂｅａｄ  ｃｏｒｅ）製剤の賦形剤は、ペレットまたはビーズの強度および一体性に必要な結合特性を付与することができ、また押出物および球体形成に必要な可塑性を付与できる。
【００５０】
他の医薬品賦形剤は、ポリサッカライド、例えば、キトサンおよびキチン誘導体およびペクチン；キサンタン、アカシア、トラガカント、ローカストビーンおよびグアーガム；ステアリン酸塩、例えば、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸亜鉛、およびステアリルフマル酸ナトリウム；および硬化植物油も使用できる。
【００５１】
本発明の組成物において使用できる薬剤の典型的な１日量は、好ましくは、０．００１ｍｇから５０００ｍｇの範囲、さらに好ましくは、０．００２ｍｇから３０００ｍｇの範囲、最も好ましくは、０．００３〜２０００ｍｇの範囲である。本発明の組成物の薬剤含量は、組成物の合計重量基準で、好ましくは、０．０００５〜９０％ｗ／ｗの範囲、さらに好ましくは、０．００１〜６０％ｗ／ｗの範囲、最も好ましくは、０．００２〜５０％ｗ／ｗの範囲である。
【００５２】
使用できる薬剤の非網羅的リスト、ならびにその用量は、一般的テキスト、例えば、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，３４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（２００５）において見出すことができる。薬剤化合物の溶解度に関する情報は、刊行物、例えば、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，１２ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，ＮＪ，ＵＳＡ，１９９６において見出すことができる。
【００５３】
本発明の組成物は、薬剤の「中程度の」持続放出または「遅い」持続放出を提供できる。「中程度の持続放出」すなわち「ＭＳＲ」により、本発明者らは、組成物がインビトロ溶解試験において、約４時間内で少なくとも５０％の薬剤、約６時間以内で少なくとも７０％の薬剤を放出することを意味する。「遅い持続放出」すなわち「ＳＳＲ」により、本発明者らは約８時間以内で少なくとも５０％、約１２時間以内で少なくとも７０％の薬剤に対応する放出を示すことを意味する。
【００５４】
前記時間の全ては概算であると理解され、組成物は前述の数値から±２０％、例えば、±１０％、例えば、±５％変動する時間内で特定された最小量の薬剤を放出し得ると理解される。このような変動は全て「約」なる用語の使用により含まれることが意図される。
【００５５】
適切なインビトロ溶解試験は、米国薬局方２８（＜７１１＞  ｐｐ．２４１２−２４１４）において記載されるような、タイプＩ／ＩＩ装置であり、放出媒体として３７℃でｐＨ７．４リン酸塩緩衝液を使用する。
【００５６】
好ましい薬剤は、甲状腺ホルモン、特にＴ３を含む。本明細書において特に記載しない限り、「Ｔ３」なる用語は、リオチロニンまたはその塩を意味する。本明細書において特に記載しない限り、Ｔ３の量は、遊離リオチロニンとして表される。リオチロニンのナトリウム塩はＴ３の好ましい形態である。
【００５７】
Ｔ３のＭＳＲ組成物は、好ましくは、エチルセルロースを速度制御成分として、微結晶セルロース、デンプンおよびタルクとの組み合わせにおいて含む。好ましいＭＳＲ組成物は、０．００１から１％ｗ／ｗのＴ３；２０から４０％ｗ／ｗの微結晶セルロース；１５から５５％ｗ／ｗの（例えば、トウモロコシ）デンプン、１０〜２０％ｗ／ｗのタルク；および１５から２５％ｗ／ｗのエチルセルロースを含む。
【００５８】
Ｔ３のＳＳＲ組成物は、好ましくは、ステアリン酸および／またはその塩を速度制御成分として、微結晶セルロース、デンプンおよびタルクとの組み合わせにおいて含む。好ましいＳＳＲ組成物は、０．００１から１％ｗ／ｗのＴ３；２０から４０％ｗ／ｗの微結晶セルロース；１５から３５％ｗ／ｗの（例えば、トウモロコシ）デンプン、５から２０％ｗ／ｗのタルク；１０から３０％ｗ／ｗのステアリン酸カルシウム；および５から１５％ｗ／ｗのステアリン酸を含む。
【００５９】
持続放出型投与形態が胃腸管を通って移動する際に、これは異なるｐＨ値にさらされる。即ち、胃環境は酸性であり、一方、腸におけるｐＨは一般に５〜８の範囲である。従って、持続放出型投与形態は、ｐＨと無関係の薬剤放出特性を示すことが非常に望ましい。本出願においてすでに記載された、ある持続放出型Ｔ３組成物は、ｐＨ依存性である薬剤放出特性を有し得るので、放出速度は胃に相当する酸性条件において、より速い。この効果を排除するために、このようなＴ３組成物、例えば、ペレットに、場合により胃耐性（「腸溶」）ポリマーの外部コーティングを適用することができる。このようなポリマー層の適用は、酸性胃環境における薬剤の放出を防止する。しかしながら、ポリマー層の組成は、小腸において迅速に溶解して、最小限の遅れでＴ３の放出を始めるように選択される。
【００６０】
好適な胃耐性ポリマーは、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびシェラックを含む。Ｔ３組成物に関して使用される特に好ましいコーティング材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）５０、ＨＰＭＣＰ  ５５およびメタクリル酸コポリマータイプＣ、ＵＳＰ、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５（Ｄｅｇｕｓｓａ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙの登録商標）である。これらのポリマーは、それぞれｐＨ５、ｐＨ５．５およびｐＨ５．５付近で溶解し始め、その使用は、コートされた組成物が胃から小腸に侵入する際にＴ３放出を迅速に開始することを保証する。コーティングポリマーの層は、典型的には、可塑剤、例えば、トリアセチンまたはフタレートエステルまたはポリエチレングリコール、粘着防止剤、例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウムまたはコロイド状シリカ、消泡剤および着色剤のうち１以上も含有し得る。
【００６１】
Ｔ３組成物に適用される胃耐性ポリマー層の量は、好ましくは、１〜２０％、さらに好ましくは、１．５〜１５％の範囲、最も好ましくは、２〜１０％の範囲である。これらの量は、ポリマーのみに関連し、添加された物質、例えば、可塑剤および粘着防止剤を排除する。例えば、ＨＰＭＣＰコーティングは、約５０％ｗ／ｗのポリマーおよび５０％ｗ／ｗの他の添加剤を含み得る。
【００６２】
特に、本発明の組成物は、商業的に有用な、１日１回の経口多粒子持続放出型組成物であって、５０ｍｇの単位投与量あたり５ｍｅｇのＴ３を含有し、６から８時間（ＭＳＲ組成物）および１２から１８時間（ＳＳＲ組成物）にわたってインビトロ薬剤放出を示すものを提供する。
【００６３】
したがって、Ｔ３を含む本発明の組成物は、好ましくは押出球形化により製造されるペレットの形態である。ペレットを製造するための好ましい方法は、第一例において、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、タルクおよびエチルセルロース、ステアリン酸および／またはステアリン酸塩（適宜）のプラセボブレンドを用いた摩砕によりＴ３の均一粉末ブレンドを製造することを含む。組成物の良好なブレンド均一性は、薬剤粒子サイズ、賦形剤および摩砕の最適化により促進されることが判明している。
【００６４】
本発明の組成物は、全身循環中への薬剤の持続放出において有用である。
【００６５】
本発明の組成物は、用いられる治療剤に応じて、哺乳動物患者における疾患／症状を治療／予防するために使用できる。これらは、問題の治療剤が有効であることが知られているものを含み、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，３４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（２００５）において問題の薬剤について具体的に列挙された疾患／症状を含む。本発明の組成物が甲状腺ホルモン、例えばＴ３を含む場合、本発明は、このような症状に罹っているか、または罹りやすい温血動物における甲状腺機能低下症、または鬱血性心不全の治療法を提供する。
【００６６】
「治療」なる用語は、症状の治療および／または予防的治療を含む。
【００６７】
本発明の組成物は、条件を満たし、かつ再現可能な均一性、一貫した放出性能および商業的に許容できる貯蔵寿命を示すという利点を有する。これらの利点は、低溶解度の薬剤を含む組成物であって、非常に高い効力（従って、低用量を必要とする）および／または本質的に低い物理的／化学的安定性も有するもの、例えばＴ３の開発において特に顕著である。
【００６８】
本発明の組成物はまた、確立された製剤処理法を用いて調製することができ、食品または医薬品または同様の規制状況における使用が承認された物質を使用して調製できるという利点も有する。
【００６９】
本発明の組成物はさらに、甲状腺機能低下症、または鬱血性心不全などの治療において使用するかどうかに関わらず、従来技術において公知の医薬組成物よりも、より有効であり、毒性が低く、より長く作用し、副作用が少なく、および／またはより良好な薬剤動態プロファイルを有し、および／または他の有用な薬理学的、物理的、または化学的性質を有するという利点も有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７０】
本発明を次の実施例により、添付の図面を参照して説明するが、何ら限定されるものではない。
【実施例１】
【００７１】
ＭＳＲ  Ｔ３製剤の調製および溶解試験
プラセボブレンドの調製
製造プロセスは、まず３３０グラムの微結晶セルロースＵＳＰ／ＮＦ、ＰｈＥｕｒ（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１、ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ、Ｉｒｅｌａｎｄ）、１６５グラムのエクストラホワイトトウモロコシデンプンＰｈＥｕｒ、ＵＳＰ／ＮＦ（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ、Ｉｔａｌｙ）および５５グラムのタルクＰｈＥｕｒ、ＵＳＰ（Ｌｕｚｅｎａｃ、ＵＫ）を篩別（０．５９ｍｍステンレス鋼篩を使用）し、ブレンドすることにより、プラセボ粉末ブレンドを調製することを含んだ。Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｔ２ミキサー（Ｇｌｅｎ  Ｃｒｅｓｔｏｎ  Ｌｔｄ、ＵＫ）を速度設定２で１０分間使用して、粉末ブレンドを混合した。
【００７２】
０．０２％ｗ／ｗリオチロニンを含有するブレンド濃縮物の調製
次に、０．０２％ｗ／ｗリオチロニン（Ｌｉｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｏｒａｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｅ、Ａｕｓｔｒｉａ）を含有する均一粉末ブレンド濃縮物を、総合多段摩砕（ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｍｕｌｔｉ−ｓｔａｇｅ  ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）により、２５ミクロン未満の粒子サイズの製薬原料を用いて調製した。１００ミリグラムのリオチロニンナトリウムおよび４．９グラムのプラセボブレンドを別の秤量ボート中に分注した。少量（４．９グラム）のプラセボブレンドをガラス製乳鉢に移し、１００ミリグラムの製薬原料を０．５９ｍｍステンレス鋼篩からプラセボブレンド上に通した。さらに少量（４．９グラム）のプラセボブレンドを、あらかじめ薬剤を含有した秤量ボートに移し、秤量ボートをすすいで、残存するリオチロニンを組み入れた。篩を通して粉末を乳鉢に移した。さらなる量（４．９グラム）のプラセボブレンドを用い、各アリコートを摩砕し、篩別して、全ての分注されたブレンドが乳鉢に移されるまで本プロセスを繰り返した。乳棒および乳鉢を用いて粉末を穏やかに１０分間混合し、次いで１２０ｍｌの褐色ガラスジャーに移し、Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｔ２ミキサーを用いて１０分間スピード設定２でブレンドした。
【００７３】
さらに５グラムのプラセボブレンドを小さな秤量ボート中に分注し、ガラス製乳鉢に移した。未使用のプラセボブレンドを乳鉢で混合して、残存するリオチロニンを組み入れた。褐色ガラスジャーおよび乳鉢の内容物を次に、０．５９ｍｍステンレス鋼篩から大きな紙上へ通し、パレットナイフを用いて穏やかに混合し、１２０ｍｌ褐色ガラスジャーに移した。Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｔ２ミキサーを用いてジャーの内容物を１０分間速度設定２でジャーの内容物をブレンドした。
【００７４】
さらに１０グラムのプラセボブレンドを秤量ボート中に分注し、ガラスジャーの内容物とともに、０．５９ｍｍステンレス鋼篩から紙上に通し、パレットナイフを用いて穏やかに混合し、１２０ｍｌの褐色ガラスジャーに移した。Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｔ２ミキサーを用いて１０分間速度設定２でジャーの内容物をブレンドした。
【００７５】
さらに２０グラムのプラセボブレンドを秤量ボート中に分注し、ガラスジャーの内容物とともに０．５９ｍｍステンレス鋼篩から紙上に通し、パレットナイフを用いて穏やかに混合し、２０００ｍｌポリプロピレンジャーに移した。Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｔ２ミキサーを用いてジャーの内容物を１０分間速度設定２でブレンドした。
【００７６】
４０グラム、８０グラム、１６０グラムおよび１８０グラムのさらなる量のプラセボブレンドをリオチロニンブレンドと、０．０２％ｗ／ｗリオチロニンナトリウムのブレンド濃度および５００グラムの最終ブレンド量が得られるまで摩砕することにより希釈プロセスを繰り返した。
【００７７】
最終ブレンドの調製および処理
１００グラムのトウモロコシデンプン、５０グラムのタルクおよび１００ｇのエチルセルロース（Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）ＥＣ  Ｔ１０  Ｐｈａｒｍ  ＮＦ／ＥＰ）を分注し、０．５９ｍｍステンレス鋼篩を通って紙上に通過させ、パレットナイフを用いて穏やかに混合した。これらの賦形剤を次に２０００ｍｌポリプロピレンジャー中に移し、Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｔ２ミキサーを１０分間速度設定２で使用してブレンドした。エチルセルロースブレンドを、２５０グラムのリオチロニンナトリウム濃縮ブレンド０．０２％ｗ／ｗとともに、次いでＫｅｎｗｏｏｄ  ＫＭ４００プロセッサーのボウル中に移し、２分間低速設定で乾式混合した。
【００７８】
０．０１％ｗ／ｗリオチロニン（５０ｍｇあたり１０マイクログラムのリオチロニンナトリウムに相当）を含有する得られた最終ブレンド（５００グラム）を次に、造粒液として超純水（３２０ｍｌ；Ｅｌｇａ、ＵＫ）を用いて適当な終点まで湿式造粒した。適当な終点は、重質自由流動性顆粒（湿潤塊）が得られる時に達成された。湿潤塊を、１００ｒｐｍで回転する直径１ｍｍの有孔シリンダーを備えたＡｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ  ＧＡ６５  Ｅｘｔｒｕｄｅｒ（Ｒｅｒｎｓｃｈｅｉｄ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に通した。得られた押出物を、クロスハッチ形状のプレートを備えたＣａｌｅｖａ  Ｍｏｄｅｌ  ３８０  Ｓｐｈｅｒｏｎｉｓｅｒ（Ｄｏｒｓｅｔ、ＵＫ）に移した。５５０ｒｐｍの球形化回転速度および６分の滞留時間が球体形成に最適であることが判明した。Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｓｔｒｅａ−１流動床乾燥機（Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ、Ｓｗｉｚｅｒｌａｎｄ）を用いて、生成物を典型的には３％ｗ／ｗ未満の水分量まで乾燥させ、１．４ｍｍメッシュ篩から０．５９ｍｍメッシュ篩に通して、大きすぎる生成物および／または微粒子を除去した。Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ｈａｌｏｇｅｎ  ＨＧ５３湿度バランス（Ｇｒｅｉｆｅｎｓｅｅ、Ｓｗｉｔｅｒｌａｎｄ）を用いて粉砕されたペレットに関して水分量を測定した。
【００７９】
溶解試験
Ｓｏｔａｘ  ＡＴ７自動化溶解システム（Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用い、米国薬局方  方法ＩＩ（ＵＳＰ２８／ＮＦ２３、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，ＵＳＡ，２００２）に従ってインビトロ薬剤放出を評価した。試験は、ＰＨ７．４リン酸塩緩衝液ＵＳＰ（５００ｍｌ）を３７℃で使用し、パドル回転速度１００ｒｐｍで行われた。
【００８０】
２グラムの生成物を各容器中に入れ、２ｍｌの溶解媒体のサンプルを適当な時間間隔で取り出した。Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００ＬＣＭＳシステム（Ｗｏｋｉｎｇｈａｍ、ＵＫ）を用い、マトリックス適合較正および品質管理基準を用いて、サンプルをリオチロニンについて分析した。液体クロマトグラフィーは、メタノールおよび１％酢酸（６５：３５）の流速１ｍｌ／分の移動相およびＧｅｎｅｓｉｓ  Ｃ１８  ４μ  １５０×４．６ｍｍ分離カラムの使用を含んだ。質量分析計はプラスモードにおけるＴ３およびＴ２イオンをモニターした（それぞれ、ｍ／ｚ６５１．９および５２５．９）。（Ｔ２は３，５−ジヨード−Ｌ−チロニンであり、溶解試験中内部標準として使用した）。
【００８１】
表１は、ＭＳＲ  Ｔ３製剤の組成を示し、図１は溶解特性を示す。
【００８２】
【表１】
2009519313.tif 000003
【実施例２】
【００８３】
ＳＳＲ  Ｔ３製剤の調製および溶解試験
プラセボブレンドの調製
３３０グラムの微結晶セルロースＵＳＰ／ＮＦ、ＰｈＥｕｒ（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１、ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ、Ｉｒｅｌａｎｄ）、５５グラムのエクストラホワイトトウモロコシデンプンＰｈＥｕｒ、ＵＳＰ／ＮＦ（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ、Ｉｔａｌｙ）および１６５グラムのタルクＰｈＥｕｒ、ＵＳＰ（Ｌｕｚｅｎａｃ、ＵＫ）を篩別（０．５９ｍｍステンレス鋼篩を使用）し、ブレンドすることにより、プラセボブレンドを調製した。Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｔ２ミキサー（Ｇｌｅｎ  Ｃｒｅｓｔｏｎ  Ｌｔｄ、ＵＫ）を速度設定２で１０分間使用してプラセボ粉末ブレンドを混合した。
【００８４】
０．０２％ｗ／ｗリオチロニンを含有するブレンド濃縮物の調製
実施例１において記載された方法を用いて、０．０２％ｗ／ｗリオチロニンナトリウムを含有する均一粉末ブレンド濃縮組成物を調製した。
【００８５】
最終ブレンドの調製および処理
１００グラムのトウモロコシデンプン、１００グラムのステアリン酸カルシウムＵＳＰ、ＰｈＥｕｒ（Ｏｌｅｏｔｅｃ、Ｃｈｅｓｈｉｒｅ、ＵＫ）および５０ｇのステアリン酸ＰｈＥｕｒ（Ｏｌｅｏｔｅｃ）を分注し、０．５９ｍｍステンレス鋼篩から紙上に通し、パレットナイフを用いて穏やかに混合した。これらの賦形剤を次に２０００ｍｌプロピレンジャーに移し、Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｔ２ミキサーを１０分間速度設定２で使用してブレンドした。ステアリン酸ブレンドを、２５０グラムのリオチロニンナトリウムブレンド０．０２％ｗ／ｗとともに、次いでＫｅｎｗｏｏｄ  ＫＭ４００プロセッサーのボウル中に移し、２分間低速設定で乾式混合した。
【００８６】
０．０１％ｗ／ｗリオチロニン（５０ｍｇあたり１０ミリグラムのリオチロニンナトリウムに相当）、２０％ｗ／ｗステアリン酸カルシウムおよび１０％ｗ／ｗステアリン酸を含有する、得られた最終ブレンド（５００グラム）を次に実施例１において記載されたように湿式造粒し、処理した。
【００８７】
溶解試験
ＳＳＲ  Ｔ３製剤のインビトロ薬剤放出特性を実施例１において記載されたようにして評価した。
【００８８】
表２はＳＳＲ  Ｔ３製剤の組成を示し、図１は溶解特性を示す。
【００８９】
【表２】
2009519313.tif 000004
【実施例３】
【００９０】
２５％ｗ／ｗステアリン酸カルシウムおよび１０％ｗ／ｗステアリン酸を含有する持続放出型Ｔ３組成物の調製および溶解試験
プラセボブレンドの調製
微結晶セルロース、デンプンおよびタルクを含有するプラセボブレンドを、実施例２において記載された量および方法を用いて調製した。
【００９１】
０．０２％ｗ／ｗリオチロニンを含有するブレンド濃縮物の調製
０．０２％ｗ／ｗリオチロニンナトリウムを含有する均一粉末ブレンド濃縮組成物を、実施例１において記載された方法を用いて調製した。
【００９２】
最終ブレンドの調製および処理
７５グラムのトウモロコシデンプン、１２５グラムのステアリン酸カルシウムおよび５０ｇのステアリン酸を分注し、篩別し、実施例２において記載された手順を用いて、２５０グラムのリオチロニンブレンド濃縮物とともに処理した。
【００９３】
０．０１％ｗ／ｗリオチロニン（５０ｍｇあたり１０マイクログラムのリオチロニンナトリウムに相当）、２５％ｗ／ｗステアリン酸カルシウムおよび１０％ｗ／ｗステアリン酸を含有する、得られた最終ブレンド（５００グラム）を次に実施例１において記載されたように湿式造粒し、処理した。
【００９４】
実施例３の組成を表３において示す。
【００９５】
溶解試験
インビトロ薬剤放出特性を実施例１において記載されるようにして評価した。
【００９６】
図２は、実施例２において記載されるＳＳＲ製剤（２０％ｗ／ｗステアリン酸カルシウムを含有する）と比較した、ステアリン酸カルシウムの濃度を２５％ｗ／ｗまで増大させることの、インビトロ溶解特性に対する遅延効果を示す。
【００９７】
【表３】
2009519313.tif 000005
【実施例４】
【００９８】
２０％ｗ／ｗステアリン酸カルシウムをステアリン酸の不在下で含有する持続放出型Ｔ３組成物の調製および溶解試験
プラセボブレンドの調製
微結晶セルロース、デンプンおよびタルクを含有するプラセボブレンドを、実施例１において記載された量および方法を用いて調製した。
【００９９】
０．０２％ｗ／ｗリオチロニンを含有するブレンド濃縮物の調製
０．０２％ｗ／ｗリオチロニンナトリウムを含有する均一粉末ブレンド濃縮組成物を、実施例１において記載された方法を用いて調製した。
【０１００】
最終ブレンドの調製および処理
１００グラムのトウモロコシデンプン、５０ｇのタルクおよび１００グラムのステアリン酸カルシウムを分注し、篩別し、２５０グラムのリオチロニンブレンド濃縮物とともに、実施例２において記載された手順を用いて処理した。
【０１０１】
０．０１％ｗ／ｗリオチロニン（５０ｍｇあたり１０マイクログラムのリオチロニンナトリウムに相当）および２０％ｗ／ｗステアリン酸カルシウムを含有する得られた最終ブレンド（５００グラム）を次に実施例１において記載されたように湿式造粒し、処理した。
【０１０２】
実施例４の組成物を表４に示す。
【０１０３】
溶解試験
インビトロ薬剤放出特性を実施例１において記載されるようにして評価した。
【０１０４】
図３は、ステアリン酸の存在下および不在下で２０％ｗ／ｗステアリン酸カルシウムを含有するＳＳＲ組成物（それぞれ実施例２および３に従って調製された組成物）からのＴ３のインビトロ放出に関するステアリン酸の不在の効果を示す。これらのデータは、ステアリン酸を含有する組成物が驚くべきことにインビトロ溶解試験中に部分的に崩壊する傾向を有し、従って、有利に薬剤のさらに完全な放出を促進するという観察を裏付ける。
【０１０５】
【表４】
2009519313.tif 000006
【実施例５】
【０１０６】
ステアリン酸を含有する持続放出型Ｔ３組成物の調製および溶解試験
実施例５．１および５．２
プラセボブレンドの調製
１８３．１５グラムの微結晶セルロース、２７５グラムのエクストラホワイトトウモロコシデンプンおよび９１．８５グラムのタルクを含有する、５５０グラムのプラセボブレンドを、実施例１において記載された方法を用いて調製した。
【０１０７】
０．０２％ｗ／ｗリオチロニンを含有するブレンド濃縮物の調製
０．０２％ｗ／ｗリオチロニンナトリウムを含有する均一粉末ブレンド濃縮組成物を、実施例１において記載された方法を用いて調製した。
【０１０８】
最終ブレンドの調製および処理［実施例５．２において使用された量］
６６．６［６６．４］グラムの微結晶セルロース、１００［４９．９］グラムのトウモロコシデンプン、３３．４［３３．５］グラムのタルクおよび５０［９９．９］グラムのステアリン酸粉末を分注し、篩別し、実施例２において記載された手順を用いて、２５０［２４９．７］グラムのリオチロニンブレンドとともに処理した。
【０１０９】
０．０１％ｗ／ｗリオチロニン（５０ｍｇあたり１０マイクログラムのリオチロニンナトリウムに相当）および１０％［２０％］ｗ／ｗステアリン酸を含有する、得られた最終ブレンド（５００［４９９．４］グラム）を、次に実施例１において記載されたように湿式造粒し、処理した。処理の間に使用される造粒水の体積を表５に示す。
【０１１０】
実施例５．３
プラセボブレンドの調製
微結晶セルロース、デンプンおよびタルクを含有するプラセボブレンドを実施例１において記載したようにして調製した。
【０１１１】
０．０２％ｗ／ｗリオチロニンを含有するブレンド濃縮物の調製
０．０２％ｗ／ｗリオチロニンナトリウムを含有する均一粉末ブレンド濃縮組成物を、実施例１において記載された方法を用いて調製した。
【０１１２】
最終ブレンドの調製および処理
５０グラムの微結晶セルロース、５０グラムのタルクおよび１５０グラムのステアリン酸粉末を分注し、篩別し、実施例２において記載された手順を用いて２５０グラムのリオチロニンブレンド濃縮物とともに処理した。
【０１１３】
０．０１％ｗ／ｗリオチロニン（５０ｍｇあたり１０マイクログラムのリオチロニンナトリウムに相当）および３０％ｗ／ｗステアリン酸を含有する得られた最終ブレンド（５００グラム）を次に実施例１において記載されたように湿式造粒し、処理した。処理の間に使用される造粒水の体積を表５に示す。
【０１１４】
実施例５．４および５．５
プラセボブレンドの調製
３３０グラムの微結晶セルロース、５５グラムのエクストラホワイトトウモロコシデンプン、５５グラムのタルクおよび１１０グラムのステアリン酸粉末を含有する、５５０グラムのプラセボブレンドを、実施例１において記載された方法を用いて調製した。
【０１１５】
０．０２％ｗ／ｗリオチロニンを含有するブレンド濃縮物の調製
０．０２％ｗ／ｗリオチロニンナトリウムを含有する均一粉末ブレンド濃縮組成物を、実施例１において記載された方法を用いて調製した。
【０１１６】
最終ブレンドの調製および処理［実施例５．５において使用される量］
５０［０］グラムの微結晶セルロース、５０［５０］グラムのタルクおよび１５０［２００］グラムのステアリン酸粉末を分注し、篩別し、実施例２において記載された手順を用いて、２５０［２５０］グラムのリオチロニンブレンド濃縮物とともに処理した。
【０１１７】
０．０１％ｗ／ｗリオチロニン（５０ｍｇあたり１０マイクログラムのリオチロニンナトリウムに相当）および４０％［５０％］ｗ／ｗステアリン酸を含有する得られた最終ブレンド（５００グラム）を次に実施例１において記載されたように湿式造粒し、処理した。処理の間に使用される造粒水の体積を表５に示す。
【０１１８】
溶解試験
インビトロ薬剤放出特性を実施例１において記載されたようにして実施例５．１から５．５について評価した。
【０１１９】
図４は、持続放出型リオチロニンビーズ製剤中のステアリン酸の濃度の増加の効果を示す。薬剤放出の漸進的減速は、ステアリン酸量が最高３０％ｗ／ｗまで増加する組成物から観察される。驚くべきことに、３０％ｗ／ｗ過剰のステアリン酸の濃度の結果、薬剤放出速度が漸進的に増加し、これは、投与形態が試験中に部分的に崩壊する傾向が原因である。
【０１２０】
ステアリン酸を含有する持続放出型製剤の組成を表５に示す。
【０１２１】
【表５】
2009519313.tif 000007
【実施例６】
【０１２２】
エチルセルロースを含有する持続放出型Ｔ３組成物（Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）ＥＣ  Ｔ１０  Ｐｈａｒｍ）の調製および溶解試験
【０１２３】
実施例６．１および６．２
プラセボブレンドの調製
微結晶セルロース、トウモロコシデンプンおよびタルクを含有するプラセボブレンドを、実施例２において記載された量および方法を用いて調製した。
【０１２４】
０．０２％ｗ／ｗリオチロニンを含有するブレンド濃縮物の調製
０．０２％ｗ／ｗリオチロニンナトリウムを含有する均一粉末ブレンド濃縮組成物を、実施例１において記載された方法を用いて調製した。
【０１２５】
最終ブレンドの調製および処理［実施例６．２において用いられる量］
１００［５０］グラムのトウモロコシデンプンおよび１５０［２００］グラムのエチルセルロースＴ１０  Ｐｈａｒｍを分注し、篩別し、実施例１において記載される手順を用いて、２５０［２５０］グラムのリオチロニンブレンド濃縮物とともに処理した。
【０１２６】
０．０１％ｗ／ｗリオチロニン（５０ｍｇあたり１０マイクログラムのリオチロニンナトリウムに相当）および３０％［４０％］ｗ／ｗエチルセルロースＴ１０  Ｐｈａｒｍを含有する得られた最終ブレンド（５００グラム）を次に、実施例１において記載されたように湿式造粒し、処理した。処理の間に使用された造粒水の体積を表６に示す。
【０１２７】
溶解試験
実施例６．１および６．２についてのインビトロ薬剤放出特性を実施例１において記載されたようにして評価した。
【０１２８】
図５は、持続放出型Ｔ３組成物（それぞれ実施例１、６．１および６．２において記載されるようにして調製）におけるエチルセルロースＴ１０  Ｐｈａｒｍの濃度増加の効果を示す。インビトロ薬剤放出の漸進的減速は、エチルセルロース濃度が増加する持続放出型リオチロニンナトリウム製剤について指摘される。
【０１２９】
エチルセルロースＴ１０  Ｐｈａｒｍを含有する持続放出型製剤の組成を表６に示す。
【０１３０】
【表６】
2009519313.tif 000008
【実施例７】
【０１３１】
ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸を含有する持続放出型Ｔ３組成物の調製および溶解試験ならびに胃耐性コーティング適用の効果
【０１３２】
実施例７．１、７．２および７．３
プラセボブレンドの調製
実施例１において記載される量および方法を用いて、微結晶セルロース、デンプンおよびタルクを含有するプラセボブレンドを調製した。
【０１３３】
０．０４％ｗ／ｗリオチロニンを含有するブレンド濃縮物の調製
０．０４％ｗ／ｗリオチロニンナトリウムを含有する均一粉末ブレンド濃縮物を、２２０ｍｇのリオチロニンナトリウムを１００ｍｇの代わりに使用する以外は、実施例１において記載される方法を用いて調製した。
【０１３４】
最終ブレンドの調製および処理
５０グラムのトウモロコシデンプン、１００グラムのステアリン酸カルシウム、５０ｇのステアリン酸および５０ｇのタルクを分注し、篩別し、実施例２において記載される手順を使用して、２５０グラムのリオチロニンブレンド濃縮物とともに処理した。
【０１３５】
０．０２％ｗ／ｗリオチロニン（５０ｍｇあたり１０マイクログラムのリオチロニンナトリウムに相当）を含有する得られた最終ブレンド（５００グラム）を、次に実施例１において記載されたように湿式造粒し、処理した。
【０１３６】
前記方法により形成された組成物を表７に記載する（実施例７．１）。
【０１３７】
胃耐性コーティングの適用
容器中に、８７８グラムの無水エタノールを分注した。ガラスビーカー中に、７０グラムのＨＰＭＣＰ−５０（ＳｈｉｎＥｔｓｕ、Ｊａｐａｎ）を量り、約７００ｍｌのエタノールＰｈ  Ｅｕｒ、ＵＳＰ（Ｆｉｓｈｅｒ、ＵＫ）を添加し、続いて撹拌することにより、これを溶解させた。ＨＰＭＣＰ溶液中で、３７５グラムの水、次いで７グラムのクエン酸トリエチルＮＦ（Ｍｏｒｆｌｅｘ  Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）を撹拌した。別の小さなビーカー中、７０グラムのタルクＰｈ  Ｅｕｒ、ＵＳＰ（Ｌｕｚｅｎａｃ、ＵＫ）を、残りのエタノールの一部を使用して混合してペーストにし、前記ペーストをＨＰＭＣＰ溶液に添加した。残存するエタノールを使用して、残存するタルクペーストをＨＰＭＣＰ溶液中にすすぎ入れた。
【０１３８】
２００グラムのＬＴ３ビーズ（実施例７．１）を、スプレーガンを備えたＡｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｓｔｒｅａ−１流動床コーターを用いてコーティングした。ビーズをコーターチャンバに移し、５０℃の温度に予熱した。コーティング分散液をビーズ上に約４グラム／分の速度で噴霧した。理論的に３％ｗ／ｗのＨＰＭＣＰ−５０含量を有するビーズ（実施例７．２）を製造するために、１２０ｇのコーティング分散液を適用した。３０グラムのビーズのサンプルを薬剤分析および溶解の目的で取り出した。残りの１７０グラムのビーズに、追加の６８ｇのコーティング溶液を適用した。これらのビーズ（実施例７．３）は理論的に５％ｗ／ｗのＨＰＭＣＰ含量を有した。実施例７．２および７．３における最終胃耐性コーティングは４７．６％ｗ／ｗ  ＨＰＭＣＰ  ＨＰ−５０、４．８％ｗ／ｗクエン酸トリエチルおよび４７．６％ｗ／ｗタルクを含んだ。
【０１３９】
溶解試験
コートされていないビーズおよびＨＰＭＣＰでコートされたビーズのインビトロ薬剤放出特性を実施例１において記載されたようにし、ただし、試験媒体として０．１Ｍ塩酸、ｐＨ７．４リン酸塩緩衝液またはｐＨ変更法（０．１Ｍ  ＨＣｌ、続いてｐＨ  ７．４緩衝液中で１時間）を使用して評価した。
【０１４０】
図６は、０，３および５％ＨＰＭＣＰコーティングを有するビーズの０．１Ｍ  ＨＣｌ中での溶解を示す。３％ｗ／ｗおよび５％ｗ／ｗ  ＨＰＭＣＰコートはどちらも酸中のＴ３放出に対して優れた耐性を提供した。
【０１４１】
図７は、０．１Ｍ  ＨＣｌと比較してｐＨ７．４でのビーズ製剤からのＴ３のより遅い放出を示す。ｐＨ変更プロセスを用いて試験された、ＨＰＭＣＰコートされたビーズについて、ｐＨ７．４で薬剤放出において小さな遅延があったが、さらにその後の薬剤放出速度は、ＨＰＭＣＰコーティングのないビーズと比較して、より遅いようであった。
【０１４２】
【表７】
2009519313.tif 000009
【実施例８】
【０１４３】
エチルセルロースを含有する持続放出型Ｔ３組成物の調製および溶解試験ならびに胃耐性コーティング適用の効果
【０１４４】
実施例８．１、８．２および８．３
プラセボブレンドの調製
実施例１において記載される量および方法を用いて、微結晶セルロース、デンプンおよびタルクを含有するプラセボブレンドを調製した。
【０１４５】
最終ブレンドの調製および処理
１００グラムのトウモロコシデンプン、５０グラムのタルクおよび１００ｇのエチルセルロースを分注し、篩別し、２５０グラムのリオチロニンブレンド濃縮物（実施例７）とともに、実施例１において記載された方法を用いて処理した。
【０１４６】
０．０２％ｗ／ｗリオチロニン（５０ｍｇあたり１０マイクログラムのリオチロニンナトリウムに相当）を含有する、得られた最終ブレンド（５００グラム）を次に実施例１において記載されたように湿式造粒し、処理した。処理の間に使用される造粒水の体積を表８に示す。
【０１４７】
前記方法により形成された組成物を表８に記載する（実施例８．１）。
【０１４８】
胃耐性コーティングの適用
実施例７について記載されたようにして前記組成物（実施例８．１）をコーティングして、３％ｗ／ｗ（実施例８．２）および５％ｗ／ｗ（実施例８．３）の理論的ＨＰＭＣＰ含量を有するＴ３ビーズを得た。
【０１４９】
溶解試験
インビトロ溶解試験を実施例７において記載されるようにして行った。
【０１５０】
図８は、０．１Ｍ  ＨＣｌ中での０、３および５％ＨＰＭＣＰコーティングを有するビーズの溶解を示す。両方のレベルのＨＰＭＣＰは酸性媒体中でのＴ３の放出の減少に有効であるが、５％は放出に対してより高い耐性を提供した。約８０％のＴ３はＨＰＭＣＰコーティングを有さないビーズから１時間後に放出されたことに注意すべきである。
【０１５１】
図９において、ｐＨ７．４でのＨＰＭＣＰコーティングを有さないＴ３ビーズの溶解を、３％および５％コーティングを有するビーズとｐＨ変更法を用いて比較した。ＨＰＭＣＰコーティングを有さないビーズに関して、４０％未満のＴ３は１時間後に放出され、これは、ｐＨに対するこの製剤の感受性を示す。即ち、８０％が酸中で１時間後に放出された（図８）。ｐＨ変更法を用いて、ＨＰＭＣＰコートされたサンプルにおいてｐＨ７．４で薬剤放出において若干の遅延があった。
【０１５２】
【表８】
2009519313.tif 000010
【図面の簡単な説明】
【０１５３】
【図１】ｐＨ７．４リン酸塩緩衝液ＵＳＰ中、実施例１および２により得られるＭＳＲおよびＳＳＲ組成物からのＴ３のインビトロ薬剤放出を示す。
【図２】ｐＨ７．４リン酸塩緩衝液ＵＳＰ中、実施例２および３により得られるステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸を含有する持続放出型組成物からのＴ３のインビトロ薬剤放出を示す。
【図３】ｐＨ７．４リン酸塩緩衝液ＵＳＰ中、実施例２および４により得られるステアリン酸カルシウムを含有する持続放出型組成物からのＴ３のインビトロ薬剤放出を示す。
【図４】ｐＨ７．４リン酸塩緩衝液ＵＳＰ中、実施例５により得られるステアリン酸を含有する持続放出型組成物からのＴ３のインビトロ薬剤放出を示す。
【図５】ｐＨ７．４リン酸塩緩衝液ＵＳＰ中、実施例１および６により得られるエチルセルロースを含有する持続放出型組成物からのＴ３のインビトロ薬剤放出を示す。
【図６】０．１Ｍ塩酸中、実施例７により得られるステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸を含有する持続放出型組成物からのＴ３のインビトロ薬剤放出を示す。
【図７】ｐＨ７．４リン酸塩緩衝液中、ｐＨ変更法（０．１Ｍ塩酸、続いてｐＨ７．４リン酸塩緩衝液ＵＳＰ中１時間）を用いて、実施例７により得られる、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸を含有する持続放出型組成物からのＴ３のインビトロ薬剤放出を示す。
【図８】０．１Ｍ塩酸中、実施例８により得られるエチルセルロースを含有する持続放出型組成物からのＴ３のインビトロ薬剤放出を示す。
【図９】ｐＨ７．４リン酸塩緩衝液中、ｐＨ変更法（０．１Ｍ塩酸、続いてｐＨ７．４リン酸塩緩衝液ＵＳＰ中１時間）を用いて、実施例８により得られる、エチルセルロースを含有する持続放出型組成物からのＴ３のインビトロ薬剤放出を示す。
【図１】
2009519313.tif 000011
【図２】
2009519313.tif 000012
【図３】
2009519313.tif 000013
【図４】
2009519313.tif 000014
【図５】
2009519313.tif 000015
【図６】
2009519313.tif 000016
【図７】
2009519313.tif 000017
【図８】
2009519313.tif 000018
【図９】
2009519313.tif 000019
【国際調査報告】
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2009519313.tif 000021
2009519313.tif 000022