(57)【要約】  本発明は、ペプチドデホルミラーゼ阻害剤である、ある種の抗菌性Ｎ−ホルミルヒドロキシルアミン化合物の製造に有用な、中間体の製造法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(VII)
【化１】
2009513485.tif 000023
の化合物の製造法であって、
工程１Ａ：
式(Ｉ)
【化２】
2009513485.tif 000024
の化合物と塩基を適当な溶媒中、化合物(Ｉ)の遊離塩基、すなわち、式(II)
【化３】
2009513485.tif 000025
の化合物を形成させるために接触させ、
続いて工程１Ｂ：
化合物(II)と強求核原子／弱塩基を適当な溶媒中、式(III)
【化４】
2009513485.tif 000026
の化合物を形成させるための条件下で接触させ、
続いて工程２Ａ：
化合物(III)とホルミル化剤を適当な溶媒中、式(IV)
【化５】
2009513485.tif 000027
の化合物を形成させるのに適した条件下で接触させ、
続いて工程２Ｂ：
化合物(IV)とアミンまたはアルカリ金属水酸化物を適当な溶媒中、式(Ｖ)
【化６】
2009513485.tif 000028
の化合物を形成させるための条件下で接触させ、
続いて工程３：
化合物(Ｖ)と式(VI)
【化７】
2009513485.tif 000029
の化合物を、適当な塩基および１個またはそれ以上のカップリング剤の存在下、適当な溶媒中、式(VII)の化合物を形成させるための条件下で接触させることを含む、方法
〔式中、
Ｙはヒドロキシ保護基であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は独立して水素またはアルキルであるか、または(Ｒ２およびＲ３)および／または(Ｒ４およびＲ５)は、一体となってＣ４−７シクロアルキルを形成し；
Ｇは−Ｏ−金属＋または−ＯＨ・アミンであり；
Ｘは−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ(ＯＲ)−、−ＣＨ(ＳＨ)−、−ＣＨ(ＳＲ)−、−ＣＦ２−、−Ｃ＝Ｎ(ＯＲ)−または−ＣＨ(Ｆ)−であり；Ｒはアルキルであり；
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｚは強有機もしくは無機酸であり；そして
ｎは０−３である。ただし、ｎが０であるとき、Ｘは−ＣＨ２−である。〕。
【請求項２】
対応するＮ−オキシド誘導体を形成させるために式(VII)(式中、Ｒ１はＮヘテロ原子を有するヘテロアリールである)の化合物と酸化剤を接触させる工程４が続く、請求項１記載の方法。
【請求項３】
化合物(VII)のヒドロキシル保護基を除去し、式(VIII)：
【化８】
2009513485.tif 000030
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘおよびｎは上記で定義の通りである。〕
の化合物を形成させる、付加的工程が続く、請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の各々が水素であり；
Ｒ４がブチルであり；
Ｘが−ＣＨ２−であり；
ｎが１であり；
Ｙがベンジルまたはｔ−ブチルジメチルシリルであり；そして
Ｒ１が式
【化９】
2009513485.tif 000031
〔式中、
Ｒ６およびＲ９は水素であり；
Ｒ７は水素またはＣ１−７アルキルであり；そして
Ｒ８は水素、ハロゲンまたはＣ１−７アルキルである。〕
である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
Ｒ７が水素であり；そして
Ｒ８がフルオロである、
請求項４記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１が式(XIａ)
【化１０】
2009513485.tif 000032
であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の各々が水素であり；
Ｒ４がブチルであり；
Ｘが−ＣＨ２−であり；
ｎが１であり；
Ｙがベンジルまたはｔ−ブチルジメチルシリルであり；
Ｒ６およびＲ９が水素であり；
Ｒ７が水素またはＣ１−７アルキルであり；そして
Ｒ８が水素、ハロゲンまたはＣ１−７アルキルである、
請求項１記載の方法。
【請求項７】
Ｒ８がハロまたはエチルである、請求項６記載の方法。
【請求項８】
Ｒ７が水素であり、そしてＲ８がフルオロである、請求項６記載の方法。
【請求項９】
工程１Ａに関して、温度は約１０℃から約４０℃であり、水溶性塩基は炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウムまたはアルカリ金属水酸化物であり、そして溶媒は水／酢酸エチルであり、
工程１Ｂに関して、温度は約−１０℃から約１０℃であり、強求核原子／弱塩基はリチウムヒドロペルオキシドであり、そして溶媒はＴＨＦ／水であり、
工程２Ａに関して、温度は約−２０℃から約２０℃であり、ホルミル化剤はギ酸酢酸無水物であり、そして溶媒は酢酸エチルであり、
工程２Ｂに関して、温度は約−５℃から約４０℃であり、溶媒はヘプタンであり、そしてＧ置換基は式−ＯＨ・アミン(式中、アミンはジシクロヘキシルアミンである)であり、
工程３に関して、温度は約１０℃から約４０℃であり、溶媒は水／酢酸エチルであり、そしてカップリング剤はＥＤＣＩ／ＨＯＢｔであり、そして
工程４に関して、温度は約１０℃から約３５℃であり、溶媒は酢酸エチルであり、そして酸化剤は尿素／過酸化水素とフタル酸無水物またはマグネシウムモノペルオキシフタレートの組み合わせである、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
式(Ｉ)
【化１１】
2009513485.tif 000033
の化合物と塩基を適当な溶媒中接触させ、式(II)
【化１２】
2009513485.tif 000034
〔式中、
Ｙはヒドロキシ保護基であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は独立して水素またはアルキルであるか、または(Ｒ２およびＲ３)および／または(Ｒ４およびＲ５)は、一体となってＣ４−７シクロアルキルを形成し；そして
Ｚは強有機または無機酸である。〕
の化合物を形成させることを含む、方法。
【請求項１１】
式(II)
【化１３】
2009513485.tif 000035
の化合物と強求核原子／弱塩基を適当な溶媒中式(III)
【化１４】
2009513485.tif 000036
〔式中、
Ｙはヒドロキシ保護基であり；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は独立して水素またはアルキルであるか、または(Ｒ２およびＲ３)および／または(Ｒ４およびＲ５)は、一体となってＣ４−７シクロアルキルを形成する。〕
の化合物を形成させるための条件下で接触させることを含む、方法。
【請求項１２】
式(III)
【化１５】
2009513485.tif 000037
の化合物とホルミル化剤を適当な溶媒中、式(IV)
【化１６】
2009513485.tif 000038
〔式中、
Ｙはヒドロキシ保護基であり；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は独立して水素またはアルキルであるか、または(Ｒ２およびＲ３)および／または(Ｒ４およびＲ５)は、一体となってＣ４−７シクロアルキルを形成する。〕
の化合物を形成させるのに適した条件下で接触させることを含む、方法。
【請求項１３】
式(IV)
【化１７】
2009513485.tif 000039
の化合物とアミンまたはアルカリ金属水酸化物を適当な溶媒中、式(Ｖ)
【化１８】
2009513485.tif 000040
〔式中、
Ｙはヒドロキシ保護基であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は独立して水素またはアルキルであるか、または(Ｒ２およびＲ３)および／または(Ｒ４およびＲ５)は、一体となってＣ４−７シクロアルキルを形成し；そして
Ｇは−Ｏ−金属＋または−ＯＨ・アミンである。〕
の化合物を形成させるための条件下で接触させることを含む方法。
【請求項１４】
式(Ｖ)
【化１９】
2009513485.tif 000041
の化合物と式(VI)
【化２０】
2009513485.tif 000042
の化合物を、適当な塩基および１個またはそれ以上のカップリング剤の存在下適当な溶媒中、式(VII)
【化２１】
2009513485.tif 000043
〔式中、
Ｙはヒドロキシ保護基であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は独立して水素またはアルキルであるか、または(Ｒ２およびＲ３)および／または(Ｒ４およびＲ５)は、一体となってＣ４−７シクロアルキルを形成し；
Ｇは−Ｏ−金属＋または−ＯＨ・アミンであり；
Ｘは−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ(ＯＲ)−、−ＣＨ(ＳＨ)−、−ＣＨ(ＳＲ)−、−ＣＦ２−、−Ｃ＝Ｎ(ＯＲ)−または−ＣＨ(Ｆ)−であり；Ｒはアルキルであり；
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり；そして
ｎは０−３である。ただし、ｎが０であるとき、Ｘは−ＣＨ２−である。〕
の化合物を形成させるための条件下で接触させることを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ある種の抗菌性Ｎ−ホルミルヒドロキシルアミン化合物の製造に有用な中間体の製造法に関する。
【０００２】
ペプチドデホルミラーゼは、細菌のような原核生物に見られるメタロペプチダーゼである。原核生物でのタンパク質合成はＮ−ホルミルメチオニン(ｆＭｅｔ)で開始する。タンパク質合成開始後、該ホルミル基は酵素ペプチドデホルミラーゼ(ＰＤＦ)により除去され；この活性はタンパク質成熟に必須である。ＰＤＦは細菌増殖に必須であることが示されている。Chang et al., J. Bacteriol., Vol. 171, pp. 4071-4072 (1989)；Meinnel et al., J. Bacteriol., Vol. 176, No. 23, pp. 7387-7390 (1994)；Mazel et al., EMBO J., Vol. 13, No. 4, pp. 914-923 (1994)参照。真核生物でのタンパク質合成が開始をｆＭｅｔに依存していないため、ＰＤＦを阻害するであろう薬剤は新規抗微生物および抗菌剤の開発に魅力的な候補である。
【０００３】
２００２年６月１４日出願の同時係属出願番号１０／１７１,７０６(その全体を引用により本明細書に包含する)、ＷＯ０２／１０２７９０Ａ１として公開されたＰＣＴ対応特許は、ＰＤＦを阻害し、したがって抗菌剤として有用である新規Ｎ−ホルミルヒドロキシルアミン化合物を記載する。そこに記載の化合物は、下記により詳述する、ある種のＮ−[１−オキソ−２−アルキル−３−(Ｎ−ヒドロキシホルムアミド)−プロピル]−(カルボニルアミノ−アリールまたは−ヘテロアリール)−アザシクロ４−７アルカンまたはチアザシクロ４−７アルカンである。これらのＮ−[１−オキソ−２−アルキル−３−(Ｎ−ヒドロキシホルムアミド)−プロピル]−(カルボニルアミノ−アリールまたは−ヘテロアリール)−アザシクロ４−７アルカンまたはチアザシクロ４−７アルカンを製造するために有用な中間体を製造するための改善された方法を発見した。
【０００４】
本発明は、細菌の阻害に有用なある種のＮ−ホルミルヒドロキシルアミン化合物の製造に有用なある種の中間体を製造するための新規方法に関する。
【０００５】
より具体的に、本発明は、式(VII)
【化１】
2009513485.tif 000002
の化合物の製造法であって、
工程１Ａ：
式(Ｉ)
【化２】
2009513485.tif 000003
の化合物と塩基を適当な溶媒中、化合物(Ｉ)の遊離塩基、すなわち、式(II)
【化３】
2009513485.tif 000004
の化合物を形成させるために接触させ、
【０００６】
続いて工程１Ｂ：
化合物(II)と強求核原子／弱塩基を適当な溶媒中、式(III)
【化４】
2009513485.tif 000005
の化合物を形成させるための条件下で接触させ、
【０００７】
続いて工程２Ａ：
化合物(III)とホルミル化剤を適当な溶媒中、式(IV)
【化５】
2009513485.tif 000006
の化合物を形成させるのに適した条件下で接触させ、
【０００８】
続いて工程２Ｂ：
化合物(IV)とアミンまたはアルカリ金属水酸化物を適当な溶媒中、式(Ｖ)
【化６】
2009513485.tif 000007
の化合物を形成させるための条件下で接触させ、
【０００９】
続いて工程３：
化合物(Ｖ)と式(VI)
【化７】
2009513485.tif 000008
の化合物を、適当な塩基および１個またはそれ以上のカップリング剤の存在下、適当な溶媒中、式(VII)の化合物を形成させるための条件下で接触させることを含む、方法
【００１０】
〔式中、
Ｙはヒドロキシ保護基であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は独立して水素またはアルキルであるか、または(Ｒ２およびＲ３)および／または(Ｒ４およびＲ５)は、一体となってＣ４−７シクロアルキルを形成し；
Ｇは−Ｏ−金属＋または−ＯＨ・アミンであり；
Ｘは−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ(ＯＲ)−、−ＣＨ(ＳＨ)−、−ＣＨ(ＳＲ)−、−ＣＦ２−、−Ｃ＝Ｎ(ＯＲ)−または−ＣＨ(Ｆ)−であり；Ｒはアルキルであり；
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｚは強有機もしくは無機酸であり；そして
ｎは０−３である。ただし、ｎが０であるとき、Ｘは−ＣＨ２−である。〕
に関する。
【００１１】
所望の生成物が窒素ヘテロ原子を有する芳香族性部分のＮ−オキシド、典型的にピリジン誘導体であるとき(例えば、Ｒ１が式Ｘ、ＸａまたはＸｂであるとき)、工程３の後に付加的工程、すなわち、芳香環のＮを酸化するための工程(工程４)を行う必要がある。故に、本発明は、対応するＮ−オキシド誘導体を形成させるために式(VII)(式中、Ｒ１はＮヘテロ原子を有するヘテロアリールである)の化合物と酸化剤を接触させる工程４を含む。
【００１２】
工程１Ａ−４を含む上記方法に加えて、本発明は、各工程個々および任意の２個またはそれ以上の連続工程に関する。
【００１３】
特に、本発明は、Ｎ−[１−オキソ−２−アルキル−３−(Ｎ−ヒドロキシホルムアミド)−プロピル]−(カルボニルアミノ−アリールまたは−ヘテロアリール)−アザシクロ４−７アルカンまたはチアザシクロ４−７アルカン、例えば、式(VIII)
【化８】
2009513485.tif 000009
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘおよびｎは上記で定義の通りである。〕
の化合物の製造に有用な中間体の製造法を提供する。
【００１４】
式(VII)の化合物を式(VIII)の化合物に変換するために、ヒドロキシ保護基を、当分野で既知の慣用の水素化分解法を使用して、例えば、式(VII)の化合物とＰｄ／ＢａＳＯ４のようなパラジウム触媒を接触させることにより(ＷＯ０２／１０２７９０Ａ１参照)、除去する。
【００１５】
Ｒ１部分はヘテロアリール、例えば、アザシクロ４−７アルカン、チアザシクロ４−７アルカンまたはイミダザシクロ４−７アルカンであってよい。本明細書に記載の化合物中のＲ１部分の具体例は、式(Ｘ)
【化９】
2009513485.tif 000010
〔式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は独立して水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ＳＣＮ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ、フェニル、ヘテロアルキルアリール、アルキルスルホニルまたはホルミルである。〕
のヘテロアリールである。
【００１６】
Ｒ１部分の例は、式(Ｘａ)
【化１０】
2009513485.tif 000011
〔式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は式(Ｘ)に関して上記で定義の通り、例えば、
ａ)Ｒ６はニトロ、アルキル、置換アルキル、フェニル、ヒドロキシ、ホルミル、ヘテロアルキルアリール、アルコキシ、アシルまたはアシルオキシであり；好ましくはアルキル、とりわけＣ１−７アルキル；ヒドロキシル；またはアルコキシ、とりわけＣ１−７アルコキシであり；そして
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は水素であるか；または
ｂ)Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は水素であり；そして
Ｒ７はアルキル、置換アルキル、フェニル、ハロゲン、アルコキシまたはシアノ、好ましくはアルキル、とりわけＣ１−７アルキル；置換アルキル、とりわけ−ＣＦ３のような置換Ｃ１−７アルキル；またはアルコキシ、とりわけＣ１−７アルコキシであるか；または
ｃ)Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は水素であり；そして
Ｒ８はアルキル、置換アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオアルコキシ、アシルオキシ、フェニル、アルキルスルホニルまたはカルボキシアルキル、好ましくはアルキル、とりわけＣ１−７アルキル；置換アルキル、とりわけ−ＣＦ３；ハロゲン；またはカルボキシアルキルであるか；または
ｄ)Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素であり；そして
Ｒ９はアルキル、ハロゲンまたはヒドロキシであるか；または
ｅ)Ｒ７およびＲ９は水素であり；そして
Ｒ６およびＲ８の各々は独立してハロゲン、アルキル、置換アルキル、フェニルまたはシアノであるか；または
ｆ)Ｒ７およびＲ９の各々はアルキルまたは置換アルキルであり；そして
Ｒ６およびＲ８は水素であるか；または
ｇ)Ｒ６およびＲ９は水素であり；
Ｒ７はアルキルまたは置換アルキルであり；そして
Ｒ８はニトロであるか；または
【００１７】
ｈ)Ｒ８およびＲ９は水素であり；
Ｒ６はシアノであり；そして
Ｒ７はアルコキシであるか；または
ｉ)Ｒ７およびＲ８は水素であり；そして
Ｒ６はアルキル、置換アルキル、アルコキシまたはＳＣＮであり；そして
Ｒ９はアルキルまたは置換アルキルであるか；または
ｊ)Ｒ６およびＲ７は水素であり；
Ｒ８はニトロまたはハロゲンであり；そして
Ｒ９はアルキルまたは置換アルキルであるか；または
ｋ)Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は水素であるか；または
ｌ)Ｒ６およびＲ７はそれらが結合している炭素原子と一体となって、好ましくはヒドロキシで置換されたフェニル基を形成し；そして
Ｒ８およびＲ９は水素であるか；または
ｍ)Ｒ６およびＲ７は水素であり；そして
Ｒ８およびＲ９はそれらが結合している炭素原子と一体となってフェニル基を形成するか；または
ｎ)ｎは０であるか；または
ｏ)ｎは０であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は独立して水素、アルキルまたはハロゲンであり；そして
より特に、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は水素であるか；または
ｐ)ｎは０であり；
Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は水素であり；そして
Ｒ７はアルキルであるか；または
ｑ)ｎは０であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は水素であり；そして
Ｒ８はアルキルまたはハロゲンである。〕
のヘテロアリールである。
【００１８】
他の態様において、Ｒ１は式(Ｘｂ)
【化１１】
2009513485.tif 000012
〔式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は式(Ｘ)に関して上記で定義の通りである；特に、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している炭素原子と一体となってフェニル基を形成し；そして
Ｒ６およびＲ９は水素である〕
である。
【００１９】
さらに別の態様において、Ｒ１は式(XI)
【化１２】
2009513485.tif 000013
〔式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は独立して水素、アルキル、置換アルキル、フェニル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシであり、例えば、
ａ)Ｒ６およびＲ８は水素であり；
Ｒ９は水素またはアルキルであり；そして
Ｒ７はアルキル、置換アルキルまたはフェニルであるか；または
ｂ)Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は水素であり；そして
Ｒ８はハロゲン、アルキルまたは置換アルキルであるか；または
ｃ)Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は水素であり；そして
Ｒ６はヒドロキシである。〕
である。
【００２０】
特に有用な態様において、ヘテロアリールは、式(XIａ)
【化１３】
2009513485.tif 000014
〔式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は式(XI)に関して上記で定義の通りである。〕
である。
【００２１】
他の態様において、Ｒ１は非置換フェニルであるかまたは該フェニルはアルコキシ、例えば、メトキシ；またはアリールオキシ、例えば、フェノキシで置換されている。
【００２２】
他の態様において、Ｒ１は式(XII)
【化１４】
2009513485.tif 000015
〔式中、Ｒ１０およびＲ１１の各々は独立して水素またはハロゲンである。〕
である。特に、Ｒ１０およびＲ１１は両方とも水素または両方ともハロゲンのいずれかである。
【００２３】
特記しない限り、本明細書で使用する下記の用語は、下記の意味を有する。
【００２４】
“シクロアルカン”または“シクロアルキル”なる用語は、３−から７−環炭素原子を含み、そして例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００２５】
“アザシクロ４−７アルカン”なる用語は、窒素である１−環ヘテロ原子を含む。それはヘテロ原子を含んで４−７、とりわけ４−または５−環原子を含む。
【００２６】
“チアザシクロ４−７アルカン”なる用語は、２−環ヘテロ原子、窒素および硫黄を含む。それはヘテロ原子を含んで４−７、とりわけ５−環原子を含む。
【００２７】
“イミダザシクロ４−７アルカン”なる用語は、両方とも窒素である２−環ヘテロ原子を含む。それはヘテロ原子を含んで４−７、とりわけ５−環原子を含む。
【００２８】
“アルキル”なる用語は、１−１０炭素原子を有する直鎖、分枝鎖および環状基を含む、アルケニルまたはアルキニル、シクロアルキルまたは置換アルキル飽和または不飽和脂肪族基を意味する。好ましくは“アルキル”または“ａｌｋ”は、それが出てきたときは常に、飽和脂肪族基またはシクロアルキル、より好ましくはＣ１−７アルキル、特にＣ１−４アルキルである。“アルキル”または“ａｌｋ”の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル、シクロプロピルおよびとりわけｎ−ブチルを含むが、これらに限定されない。
【００２９】
“置換アルキル”なる用語は、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールなどの置換基を含むが、これらに限定されない１個またはそれ以上の置換基、好ましくは１−３置換基で置換されているアルキル基を意味する。置換アルキル基の例は、−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＦ３、ヒドロキシメチル、１−または２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、１−または２−エトキシエチル、カルボキシメチル、１−または２−カルボキシエチルなどを含むが、これらに限定されない。
【００３０】
“アリール”または“Ａｒ”なる用語は、フェニルのような基を含むがこれに限定されない単環；またはナフチルもしくはアントリルのような基を含むが、これらに限定されない複数縮合環を有する６−１４炭素原子の芳香族性炭素環式基を意味する；そしてとりわけフェニルである。
【００３１】
“ヘテロアリール”または“ＨｅｔＡｒ”なる用語は、４−から７−員、単環式芳香族性ヘテロ環または４−から７−員、単環式芳香族性ヘテロ環とそれに縮合したベンゼン環からなる二環を意味する。本ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳのようなヘテロ原子を含むがこれらに限定されない少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１個または２個のヘテロ原子を環内に有する。好ましいヘテロアリール基はピリジニル、ピリミジニルまたはベンズジオキソラニルである。
【００３２】
本アリールまたはヘテロアリールは非置換であるか、またはＣ１−７アルキル、特にメチルのようなＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ＳＣＮ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ、フェニル、ヘテロアルキルアリール、アルキルスルホニルおよびホルミルを含むがこれらに限定されない１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい。
【００３３】
本明細書で使用する“カルボニルアミン”なる用語は、−ＮＨＣ(Ｏ)−基(式中、本基のアミノ部分はアリール／ヘテロアリールに結合し、本基のカルボニル部分はアザシクロ４−７アルカン、チアザシクロ４−７アルカンまたはイミダザシクロ４−７アルカンに結合している)を意味する。
【００３４】
“ヘテロアルキル”なる用語は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を基中の主、分枝または環状鎖に含む、上記で定義の飽和または不飽和Ｃ１−１０アルキル、とりわけＣ１−４ヘテロアルキルを意味する。ヘテロ原子は独立して−ＮＲ−(式中、Ｒは水素またはアルキルである)、−Ｓ−、−Ｏ−および−Ｐ−からなる群から選択され得る；好ましくは−ＮＲ−(式中、Ｒは水素またはアルキルである)；および／または−Ｏ−である。ヘテロアルキル基は、分子の残りにヘテロ原子(原子価が利用可能であれば)または炭素原子のいずれかで結合していてよい。ヘテロアルキル基の例は、−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)−Ｓ−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−のような基を含むが、これらに限定されない。
【００３５】
本ヘテロアルキル基は非置換であるか、またはアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、とりわけ、フェニルを含むが、これらに限定されない１個またはそれ以上の置換基、好ましくは１−３置換基で置換されていてよい。本基のヘテロ原子(複数もある)ならびに炭素原子は置換されていてよい。本ヘテロ原子(複数もある)も酸化形であってよい。
【００３６】
本明細書で使用する“アルコキシ”なる用語は、酸素原子に結合したＣ１−１０アルキル、または好ましくはＣ１−７アルコキシ、より好ましくはＣ１−４アルコキシを意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシおよびアリルオキシのような基を含むが、これらに限定されない。
【００３７】
本明細書で使用する“アシル”なる用語は、基−(Ｏ)ＣＲ(式中、Ｒはアルキル、とりわけメチルのようなＣ１−７アルキルである)を意味する。アシル基の例は、アセチル、プロパノイルおよびブタノイルを含むが、これらに限定されない。
【００３８】
本明細書で使用する“アシルオキシ”なる用語は、基−ＯＣ(Ｏ)Ｒ(式中、Ｒは水素、アルキル、とりわけメチルもしくはエチルのようなＣ１−７アルキル、またはフェニルもしくは上記で定義の置換アルキルである)を意味する。
【００３９】
本明細書で使用する“アルコキシカルボニル”なる用語は、基−ＣＯＯＲ(式中、Ｒはアルキル、とりわけ、メチルまたはエチルのようなＣ１−７アルキルである)を意味する。
【００４０】
本明細書で使用する“ハロゲン”または“ハロ”なる用語は、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を意味し、とりわけ、フッ素である。
【００４１】
本明細書で使用する“チオアルコキシ”なる用語は、基−ＳＲ(式中、Ｒは上記で定義のアルキルである)、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどを意味する。
【００４２】
本明細書で使用する“ヘテロアルキルアリール”なる用語は、ヘテロアルキル基、例えば、アリール基、とりわけ、フェニルで置換された−Ｏ−ＣＨ２−を意味する。本フェニル基それ自体、１個またはそれ以上の置換基、例えば、ハロゲン、とりわけ、フルオロおよびクロロ；およびメトキシのようなアルコキシで置換されていてよい。
【００４３】
本明細書で使用する“アルキルスルホニル”なる用語は、基−ＳＯ２Ｒ(式中、Ｒはアルキル、とりわけ、Ｃ１−７アルキルである)、例えばメチルスルホニルを意味する。
【００４４】
“保護基”は、下記の特徴を示す化学基を意味する：１)良好な収率で所望の官能基と選択的に反応し、保護が望まれる計画されている反応に対して安定である保護された基質を提供する；２)保護された基質から選択的に除去可能であり、所望の官能基を産生する；そして３)存在しているまたはこのような計画している反応中に産生される他の基と適合性の試薬により良好な収率で除去できる。適当な保護基の例は、Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., NY (1999)に見ることができる。好ましいヒドロキシ保護基はベンジル、Ｆｍｏｃ、ＴＢＤＭＳ、光解離性保護基、例えばＮｖｏｍ、ＭｏｍおよびＭｅｍを含む。他の好ましい保護基は、ＮＰＥＯＣおよびＮＰＥＯＭを含む。
【００４５】
本明細書に記載の化合物が光学異性体、ラセミ体またはジアステレオ異性体の形で存在できることは認識されよう。特に、Ｒ４およびＲ５が異なる本明細書に記載の化合物において、Ｒ４およびＲ５基が結合している炭素原子はキラル中心であり、このような化合物はＲ、Ｓまたはラセミ体で存在できる。本発明の方法がＲの光学的に純粋な形を製造することが企図される。“光学的に純粋”は、エナンチオマーの純度が５０％より大きい、好ましくは８０％より大きい、より好ましくは９０％より大きい、および最も好ましくは９５％より大きいことを意味する。化合物(Ｉ)の光学的に純粋なＲ異性体を使用でき、この場合、合成におけるすべてのその後の化合物が、同じキラル炭素原子に関して、Ｒの光学的に純粋な形のままであろう。このような化合物(Ｉ)のＲ形は、下記式(Ｉａ)
【化１５】
2009513485.tif 000016
(式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りである)により示される。Ｒ５が水素であり、そしてＲ４がＣ２−１０アルキル、より好ましくはＣ２−７アルキル、および最も好ましくはＣ４アルキルである、式(Ｉ)の化合物により例示される。
【００４６】
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５が水素であり、そしてＲ４がアルキルである、光学的に純粋な式(Ｉ)の化合物により例示される；このような化合物は、構造式(Ｉｂ)
【化１６】
2009513485.tif 000017
を有する。
【００４７】
例として、化合物(Ｉ)において、Ｒ４がｎ−ブチルであり、このような化合物は構造式(Ｉｃ)
【化１７】
2009513485.tif 000018
を有する。
【００４８】
さらなる例は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が水素であり、そしてＲ４がｎ−ブチルである；このような化合物は、構造式(Ｉｄ)
【化１８】
2009513485.tif 000019
を有する。
【００４９】
あるいは、化合物(Ｉ)のラセミ体を使用することができ、そのとき、Ｒ形を後の段階で分離でき、そしてＲ形をその後の段階で使用する。例えば、工程３または３Ａ後に形成される化合物をそのＲＳおよびＳＳジアステレオマーに分割でき、ＲＳジアステレオマーをその後の段階に使用する。化合物(VII)のＲＳジアステレオマーは、下記で式(VIIａ)：
【化１９】
2009513485.tif 000020
(式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｘ、Ｒ１およびｎは上記で定義の通りである。ただし、Ｒ４およびＲ５は異なる)
と記載する。
【００５０】
光学異性体は当分野で既知の標準法を使用して、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび酢酸エチル／ヘキサン溶媒系を使用して、分割できる。例えば、Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, March, John Wiley and Sons, NY (1992)のChapter 4参照。
【００５１】
本明細書に記載の化合物において、下記の意味が個々にまたは任意のサブコンビネーションで例となる：
１. Ｒ１が式(Ｘａ)のヘテロアリールであり、
ここで、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が水素であり、そしてＲ８がメチルまたはトリフルオロメチルであるか；または
Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が水素であり、そしてＲ８がフルオロであるか；または
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、そしてＲ９がフルオロであるか；または
Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が水素であり、そしてＲ７がエチルまたはメトキシであるか；または
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素であり、そしてＲ６がヒドロキシであるか；または
Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ６がメトキシであり、そしてＲ９がメチルであるか；または
Ｒ１が式(Ｘｂ)のヘテロアリールであり、
ここで、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が水素であり、そしてＲ８がフルオロまたはトリフルオロメチルであるか；または
Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が水素であり、そしてＲ７がエチルであり；好ましくはＲ１が式(Ｘａ)のヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が水素であり、そしてＲ７がエチルであるか、または式(Ｘｂ)のヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が水素であり、そしてＲ８がフルオロである。
２. Ｘが−ＣＨ２−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ(ＯＲ)−、−ＣＦ２−または−ＣＨ(Ｆ)−、好ましくはＸが−ＣＨ２−であり；
３. Ｒ４がアルキル、好ましくはｎ−ブチルのようなＣ１−７アルキルであり；
４. ｎが１である。
【００５２】
温度および圧力は、本発明のすべての工程、すなわち、工程１Ａ−４の実施に際し、重要ではあるとは認識されていない。一般に、工程のいずれに関しても、約−１０℃から約１５０℃、典型的に約０℃から約８０℃の温度を用いる。典型的に便宜のためにほぼ大気圧を使用する；しかしながら、大気圧の変動は重要であるとは認識されていない。酸素は工程に対して有害であるとは認識されておらず、したがって便宜のために種々の工程を大気中で行うことができるが、窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気を望むならば使用できる。便宜のために等モル量の反応体または試薬を、必要に応じて、典型的に使用する；しかしながらモル比は、他の反応体／試薬に対して約１から２当量まで変化できる。種々の工程のｐＨは典型的に約２から約１２である。種々の工程で使用する溶媒は典型的に有機溶媒であるが、ある状況下では、水性／有機溶媒を使用できる。適当な溶媒の例は、ジオキサン；塩化メチレン；ジクロロメタン；トルエン、アセトン；メチルエチルケトン；ＴＨＦ；酢酸イソプロピル；ＤＭＦ；アルコール、とりわけ、酢酸エチル、アセトニトリル、高度に分枝したアルコール、例えばｔ−ブタノール；などを含む。
【００５３】
工程１Ａに関して、典型的な温度は約１０℃から約４０℃、より典型的に約１５℃から約２５℃であり；そして典型的な反応時間は約０.１時間から約３時間、より典型的に約０.２５時間から約１時間である。ｐＨ約６からｐＨ約１０、典型的にｐＨ約８からｐＨ約９、より典型的にｐＨ約９を使用する。工程１Ａのための塩基は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのような水溶性塩基である。工程１Ａのための溶媒は、二相性溶媒、すなわち、水と、水と非混和性の有機溶媒、例えば、酢酸エチル、塩化メチレン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸イソプロピルなどの混合物である。溶媒の例は水／酢酸エチルである。工程１Ａのための式(Ｉ)の出発化合物(すなわち、塩)を製造するために、強酸を、酢酸エチル、エチルエーテルなどのような有機溶媒中の対応する遊離アミンに添加する。Ｚ置換基、すなわち、強酸は、有機溶液から沈殿する式(Ｉ)の化合物をもたらすアミンの塩を形成させるために十分な強度でなければならない。Ｚ置換基は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸などのような強有機または無機酸である。
【００５４】
工程１Ｂに関して、典型的な温度は約−１０℃から約１０℃、より典型的に約−３℃から約２℃であり；そして典型的な反応時間は約０.５時間から約５時間、より典型的に約０.７５時間から約１.５時間である。工程ＢのｐＨは、典型的にｐＨ約８からｐＨ約１１である。工程１Ｂで使用する強求核原子／弱塩基は、例えば、リチウムヒドロペルオキシドまたはプロパンチオールのナトリウム塩のようなアルカリ金属のチオレート塩であり得る。強求核原子／弱塩基は典型的に、過酸化水素およびアルカリ金属水酸化物を添加することにより、例えば過酸化水素およびリチウムペルオキシドを添加させ、インサイチュでリチウムヒドロペルオキシドを形成させることなどにより、インサイチュで形成させる。工程２Ａの溶媒は水と、ＴＨＦ、ジメチルエタン、ジオキサンなどの水混和性であるエーテル溶媒の混合物である。典型的な溶媒はＴＨＦ／水である。
【００５５】
工程２Ａに関して、典型的な温度は約−２０℃から約２０℃、より典型的に約−１０℃から約５℃であり；そして典型的な反応時間は約０.２５時間から約２時間、より典型的に約０.３時間から約１時間である。工程２ＡのｐＨは、典型的に、ｐＨ約１からｐＨ約６である。工程２Ａのホルミル化剤は、典型的に、ギ酸および酢酸無水物を添加し、ギ酸酢酸無水物を形成させるなどのように、インサイチュで形成させる。工程２Ａの溶媒は、所望の化合物が可溶性である不活性溶媒、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、酢酸ｎ−ブチルなどである。典型的な溶媒は酢酸エチルである。
【００５６】
工程２Ｂに関して、典型的な温度は約−５℃から約４０℃、より典型的に約１５℃から約２５℃であり；そして典型的な反応時間は約１時間から約５時間、より典型的に約２時間から約３時間である。工程２ＢのｐＨは、典型的にｐＨ約１からｐＨ約６である。工程２Ｂの典型的な溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ヘプタンなどを含む。溶媒の特異的な例はヘプタンである。Ｇ置換基の例は、−Ｏ−金属＋(式中、金属はＮａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｌｉである)、または−ＯＨ・アミン(式中、アミンが式ＨＮＲ'Ｒ'のアミンであり、各Ｒ'が１から８炭素原子、より典型的に１から６炭素原子の直鎖、分枝鎖またはシクロアルキル基である)を含む。典型的なＧ置換基の例は、−ＯＨ・アミン(式中、アミンはジシクロヘキシルアミンである)である。故に、式(Ｖ)の例は、構造式：
【化２０】
2009513485.tif 000021
を有する。
【００５７】
工程３に関して、典型的な温度は約１０℃から約４０℃、より典型的に約１５℃から約２５℃であり；そして典型的な反応時間は約５分から約１５時間、より典型的に約１０分から約１０時間である。工程３のｐＨは、典型的に約５から約９である。工程３の溶媒は二相性溶媒、すなわち、水と、水と非混和性の有機溶媒、例えば、酢酸エチル、塩化メチレン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸イソプロピルなどの混合物である。典型的な溶媒は水／酢酸エチルである。工程３の典型的な塩基は、Ｎ−メチルモルフィレン(morphylene)、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのような３級アミン塩基を含む。カップリング剤は、例えば引用により本明細書に包含するJ. Jones, “The Chemical Synthesis of Peptides”, Clarendon, Oxford, 1991およびP. Lloyd Williams, F. Albericio and E. Girault, Tetrahedron, 1993, 49, 11065に記載の通りの、当分野で既知の慣用のカップリング剤であり得る。１個またはそれ以上のカップリング剤を使用する。カップリング剤の例は、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＦＤＰＰ、ＰＥＰＴＩ ＣＬＥＣ−ＴＲなどの架橋酵素結晶を含む。典型的なカップリング剤はＥＤＣＩ／ＨＯＢｔである。ＤＣＣＩ：ＨＯＢｔの典型的なモル比は約１：５から約５：１である。
【００５８】
工程４に関して、典型的な温度は約１０℃から約３５℃、より典型的に約２０℃から約２２℃であり；そして典型的な反応時間は約６０分から約１８時間、より典型的に約４時間から約８時間である。工程４のｐＨは典型的に約４から約８である。工程４の溶媒は、典型的に有機溶媒、すなわち、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、塩化メチレンなどである。酸化剤は、例えば引用により本明細書に包含するMarch, “Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Wiley Interscience, NY, Chapter 19に記載の通りの、当分野で既知の慣用の試薬である。典型的な酸化剤は、尿素／過酸化水素とフタル酸無水物；マグネシウムモノペルオキシフタレート；ＭＣＰＢＡ、オキソン(Aldrichから入手可能)などである。
【００５９】
出発物質の製造が特に記載されていない限り、本化合物は既知であるか、または当分野で既知の方法に準じて、または下記実施例に記載の通りに製造できる。
【００６０】
下記の略語を使用する：
Ａｃ＝アセチル
ＢＯＰ＝[ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＣＤＭＴ＝クロロジメトキシトリアジン
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＥＤＣｌ＝１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド
２−ＥＨＡ＝２−エチルヘキサン酸
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＨＡＴＵ＝[Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート]イソブチルクロロホルメート
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＭＣＰＢＡ＝メタクロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＭＰＰ＝マグネシウムモノペルオキシフタレート
ＲＴ＝室温
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【００６１】
下記は本発明の好ましい工程を説明する。
【００６２】
反応スキーム
下記の例は本発明の説明であるが、それに限定すると解釈すべきではない。好ましい反応スキームで言及している生成物番号は、直ぐ下に記載する。
【化２１】
2009513485.tif 000022
【００６３】
下記のものの製造に有用な中間体の合成の一般的方法：
(２Ｓ)−Ｎ−(５−フルオロ−１−オキシド−２−ピリジニル−１−[(２Ｒ)−２−[ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]−１−オキソヘキシル]−２−ピロリジンカルボキサミド、マグネシウム塩
【００６４】
工程１：(２Ｒ)−２−[[(フェニルメトキシ)アミノ]メチル]−ヘキサン酸(Ａ８)
ｐ−ＴＳＡ塩(Ａ７)(５８.３ｇ、０.１mol)の酢酸エチル(２００mL)および水(５０mL)溶液に、１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３(１８５mL)を添加した。２相混合物を１５分、ＲＴで撹拌し、下部の水性層を分離した。有機層を水(２×５０mL)で洗浄し、濃縮して、Ａ７の遊離塩基を得た。
【００６５】
Ａ７遊離塩基(４１.０ｇ、０.１mol)をＴＨＦ(３９５mL)および水(１０７mL)に溶解し、−３℃に冷却した。この溶液に、３０％過酸化水素(２６.１ｇ、０.２３mol)を温度を−３℃に保ちながら添加した。別のフラスコで、リチウム水酸化物(５.０ｇ、０.１２mol)の水(１０７mL)溶液を調製し、Ａ７／過酸化水素溶液に−３℃の温度を保ちながらゆっくり添加した。混合物をこの温度で４５分撹拌した。
【００６６】
亜硫酸ナトリウム(４３.５ｇ、０.３４５mol)の水(８５５mL)溶液を、温度を１０℃以下に保ちながらゆっくり添加し、反応混合物をＲＴに温めた。溶液を一部濃縮してＴＨＦを除去し、水性部分を酢酸エチル(６×１１０mL)で抽出した。水性部分を次いで３Ｎ  ＨＣｌ(７８mL)で酸性化し、酢酸エチル(２×２１５mL)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、水(２×１１０mL)で洗浄した。有機溶液を真空下で一部濃縮し(２００mL)、Ａ８の無色溶液を得て、それをそのまま次工程に使用した。
【００６７】
サンプルを特徴付けのために完全に濃縮した。
1H NMR(CDCl3):δ 7.4(s, 5H), 6.85(bs, 2H), 4.75(dd, 2H), 3.1(m, 2H), 2.8(m, 1H), 2.7(m, 1H), 2.55(m, 1H),1.2(m, 4H), 0.88(m, 3H)。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ３の計算値(２５１.３)；実測値：２５２.２  [Ｍ＋Ｈ]。
【００６８】
工程２：(２Ｒ)−２−[[ホルミル(フェニルメトキシ)アミノ]メチル]−ヘキサン酸ジシクロヘキシルアミン塩(Ａ１０)
酢酸無水物(１５.３ｇ、０.１５mol)を０−５℃に冷却し、９６％ギ酸(２７.６ｇ、０.６mol)で温度を１０℃以下に保ちながら処理した。混合物を１５分、０−５℃で撹拌し、次いでＲＴに温め、さらに１５分撹拌した。
【００６９】
第２のフラスコ中、Ａ８酢酸エチル溶液(５０２ｇ、０.７５mol)を−１５℃に冷却し、ギ酸／酢酸無水物混合物をそれに温度を−１０±５℃に保ちながら添加した。反応混合物をこの温度で２０分撹拌し、次いで水(５.４ｇ)を添加した。１５分撹拌後、溶液をＲＴに温めた。溶液を減圧下濃縮した(最終容量＝７０−９０mL)。トルエン(２４０mL)を添加し、溶液を再び減圧下濃縮した(最終容量＝７０−８０mL)。
【００７０】
別のフラスコでジシクロヘキシルアミン(１６.３ｇ)のヘプタン(２４０mL)中の混合物を調製し、これを濃縮物にＲＴで添加した。混合物を種晶添加し、２時間撹拌しながら放置した。ヘプタン(１４５mL)を添加し、上清を８時間、ＲＴで放置した。固体を濾過により単離し、真空で乾燥させて表題化合物を得た。
ｍ.ｐ.：８３−８６℃；1H NMR(CDCl3, 回転異性体):δ 8.05(bd, 1H), 7.3-7.65(m, 5H), 4.75-5.1(m, 2H), 3.5-4.0(m, 2), 3.1-3.39(m, 1H), 2.9(m, 3H), 2.65(m, 1H), 1.0-2.15(m, 26H), 0.9(s, 3H)。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ４の計算値(遊離酸)(２７９)；実測値：２８０.１  [Ｍ＋Ｈ]。
【００７１】
工程３：(２Ｓ)−Ｎ−(５−フルオロ−２−ピリジニル)−１−[(２Ｒ)−２−[[ホルミル(フェニルメトキシ)アミノ]メチル]−１−オキソヘキシル]−２−ピロリジンカルボキサミド(Ａ１１)
Ａ１０(３４.５５ｇ、７５mmol)の酢酸エチル(３００mL)溶液を、クエン酸溶液(３０ｇのクエン酸の２７０mL水溶液)と混合し、ＲＴで１０分撹拌した。層を分離し、上部の有機層を水(２×２２５mL)で洗浄した。この時点で、Ｎ−(５−フルオロ−２−ピリジニル)−(２Ｓ)−２−ピロリジンカルボキサミドジヒドロブロマイド(３３.３９ｇ、９０mmol)、続いて水(６０mL)およびＨＯＢｔ(１２.８１ｇ、８２.５mmol)を添加した。
【００７２】
混合物を０−５℃に冷却し、ＥＤＣＩ(４０.２６ｇ、２１０mmol)および水(６０mL)を添加した。続いてＮ−メチルモルホリン(４７.７９ｇ、４７２.５mmol)を添加した。反応物をＲＴで一晩撹拌した。
【００７３】
下部の水性層を分離し、上部の有機層を水(４×２２５mL)で洗浄した。有機層をシリカゲル(８３.４ｇ)のカラムを通して濾過し、カラムをさらなる容量の酢酸エチル(３×４１mL)で溶出した。適当なフラクションを合わせ、減圧下で特定の容量(２２５mL)まで濃縮した。
【００７４】
この溶液を５０℃に温め、ヘプタン(６７５mL)で処理した。溶液を次いで４５℃に冷却し、種晶添加した。スラリーを−１０℃以下に冷却し、２時間放置した。固体を濾過により単離し、真空下で乾燥させて表題化合物を得た。
ｍ.ｐ.：９８℃；1H NMR(DMSO, 回転異性体):δ 10.6, 10.8(s, 1H), 8.2(s, 1H), 7.5-8.2(m, 3H), 6.95-7.4(m, 5H), 4.8(s, 2H), 4.55(bs, 1H), 3.2-3.8(m, 4H), 2.9(bs, 1H), 1.6-2.4(m, 4H), 1.0-1.55(m, 6H), 0.8(s, 3H)。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ４Ｏ４の計算値(４７０.６)；実測値：４７１.２  [Ｍ＋Ｈ]、４９３.２  [Ｍ＋Ｎａ]。
【００７５】
工程４：(２Ｓ)−Ｎ−(５−フルオロ−１−オキシド−２−ピリジニル)−１−[(２Ｒ)−２−[[ホルミル(フェニルメトキシ)アミノ]メチル]−１−オキソヘキシル]−２−ピロリジンカルボキサミド(Ａ１２)
マグネシウムモノペルオキシフタレート(６９.２５ｇ、１４０mmol)の水(１２８mL)溶液と酢酸イソプロピル(３００mL)の混合物を撹拌し、Ａ１１(３２.９４ｇ、７０mmol)の酢酸イソプロピル(１６２mL)溶液を添加した。混合物を１７時間、ＲＴで撹拌した。
【００７６】
底の水性層を分離し、亜硫酸ナトリウム(８.８２ｇ、７０mmol)の水(１６０mL)溶液を添加した。２０分撹拌後、底の水性層を分離し、炭酸ナトリウム(２０ｇ、１９０mmol)の水(３００mL)溶液を添加した。２０分撹拌後、底の水性層を分離し、塩化ナトリウム(１９.０ｇ)の水(１３１mL)溶液を添加した。層を分離し、有機層を真空下で最終容量９２mLまで濃縮した。
【００７７】
溶液を濾過し、濾液を４０℃に加熱し、ヘプタン(８０mL)を添加した。溶液をゆっくり３０℃に冷却し、種晶を添加した。混合物を１時間この温度に放置し、次いで２２℃に冷却し、さらにヘプタン(５４５mL)を添加した。すべてのヘプタンを添加後、上清を２２℃で２時間放置し、次いでさらに−１０℃に冷却し、１時間放置した。固体を濾過により単離し、真空下で乾燥させて表題化合物を得た。
ｍ.ｐ.：７０℃；1H NMR(CDCl3, 回転異性体):δ 10.35(s, 1H), 8.45-8.75(m, 1H), 7.61-8.45(m, 2H), 7.35(s, 5H), 7.05(s, 1H), 4.65-5.22(m, 2H), 4.1-4.65(m, 1H), 3.25-4.1(m, 3.5H), 2.64-3.2(m, 1.5H), 1.02-2.42(m, 10H), 0.85(s, 3H)。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ４Ｏ５の計算値(４８６.５)；実測値：４８７.２  [Ｍ＋Ｈ]。
【国際調査報告】
2009513485.tif 000044
2009513485.tif 000045