(57)【要約】  本発明は、カンナビノイドＣＢ１受容体モジュレーターとしての４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール（ピラゾリン）誘導体，前記化合物を含有させた製薬学的組成物，前記化合物の製造方法，それらの合成で用いるに有用な新規な中間体の製造方法および組成物の製造方法に向けたものである。本発明は、また、前記化合物および組成物の使用，特に、それらをＣＢ１受容体が関与するか或は前記受容体の操作によって治療可能な障害において治療効果を達成する目的で患者に投与する時に用いることに関する。本化合物は一般式（Ｉ）【化１】2009520000.tif 000171［式中の記号は本明細書に示す意味を有する］で表される。
2009520000.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2009520000.tif 000167
｛式中、
Ｒは、Ｃ２−１０アルキル基，Ｃ４−１０アルケニル基，Ｃ４−１０アルキニル基，Ｃ２−１０−ヘテロアルキル基，Ｃ５−８−シクロアルキル−Ｃ１−５−アルキル基またはＣ５−８−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−５−アルキル基［ここで、ヘテロ原子１個または２個以上はＮ，ＯまたはＳのいずれかであり、前記Ｃ２−１０アルキル基，Ｃ４−１０アルケニル基，Ｃ４−１０アルキニル基，Ｃ２−１０−ヘテロアルキル基，Ｃ５−８−シクロアルキル−Ｃ１−５−アルキル基またはＣ５−８−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−５−アルキル基はメチル，エチル，ヒドロキシ，アミノまたはフルオロから選択される１−５個の置換基で置換されていてもよい］を表すか、或はＲは、アリール−Ｃ１−３−アルキル基またはアリール−Ｃ１−３−ヘテロアルキル基［ここで、これらのアリール基は１−５個の置換基Ｙ（これは、同一または異なってもよく、基Ｃ１−３−アルキルまたはアルコキシ，ヒドロキシ，ハロゲン，トリフルオロメチル，トリフルオロメチルチオ，トリフルオロメトキシ，ニトロ，アミノ，モノ−またはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ，モノ−またはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド，（Ｃ１−３）−アルキルスルホニル，ジメチルスルファミド，Ｃ１−３−アルコキシカルボニル，カルボキシル，トリフルオロメチル−スルホニル，シアノ，カルバモイル，スルファモイル，フェニルおよびアセチルから選択される）で置換されていてもよい］を表すか，或はＲは、シクロプロピル基［このシクロプロピル基はメチル，エチル，フルオロから選択される１−５個の置換基でか或はＣ３−５直鎖もしくは分枝アルキル基でか或はベンジルまたはアリール基（これらのアリールまたはベンジル基は１−５個の置換基Ｙで置換されていてもよい）で置換されていてもよい］を表し，
Ｒ１は、水素，ヒドロキシ，Ｃ１−３−アルコキシ，アセチルオキシまたはプロピオニルオキシを表し，
Ｒ２は、アリール基［これは１−５個の置換基Ｙで置換されていてもよく，ここで、Ｙは上述した意味を有する］を表し，
ｎは、０または１のいずれかであり、
Ｒ３は、直鎖Ｃ３−１０アルキル基，分枝Ｃ５−１０--アルキル基，シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘプチルまたはシクロオクチル基，Ｃ５−１０-ビシクロアルキル基，Ｃ６−１０-トリシクロアルキル基またはＣ８−１１-テトラシクロアルキル基［これらの基はメチル，エチル，ヒドロキシ，アミノ，フルオロから選択される１−５個の置換基で置換されていてもよい］を表すか、或はＲ３は、Ｃ３−８-シクロアルキル基［このＣ３−８-シクロアルキル基はアリール基（このアリール基は１−５個の置換基Ｙで置換されていてもよく、ここで、Ｙは上述した意味を有する）で置換されている］を表すか、或はＲ３は、２，２，２−トリフルオロエチルまたは２−フルオロエチル基を表すか、或はＲ３は、シクロヘキシル基［この基はメチル，エチル，ヒドロキシ，アミノまたはフルオロから選択される１−５個の置換基で置換されている］を表すか、或は
Ｒ３は、Ｃ５−８-ヘテロシクロアルキル基，Ｃ６−１０-ビシクロヘテロアルキル基，Ｃ７−１０-トリシクロヘテロアルキル基［これらの基はメチル，エチル，ヒドロキシ，アミノまたはフルオロから選択される１−５個の置換基で置換されていてもよい］を表すか、或はＲ３は、Ｃ３−８-シクロアルキル−Ｃ１−３-アルキル基，Ｃ５−１０-−ビシクロアルキル−Ｃ１−３-アルキル基，Ｃ６−１０-−トリシクロアルキル−Ｃ１−３-アルキル基［これらの基はメチル，エチル，ヒドロキシ，アミノまたはフルオロから選択される１−５個の置換基で置換されていてもよい］を表すか、或はＲ３は、分枝もしくは直鎖Ｃ３−８-ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３-アルキル基，Ｃ５−１０-ビシクロヘテロアルキル−Ｃ１−３-アルキル基，Ｃ６−１０-トリシクロヘテロアルキル−Ｃ１−３-アルキル基［これらの基はメチル，エチル，ヒドロキシ，アミノまたはフルオロから選択される１−５個の置換基で置換されていてもよい］を表すか、或はＲ３は、アリール基［この基は１−５個の置換基Ｙで置換されていてもよく、ここで、Ｙは上述した意味を有する］を表すか、或はＲ３は、アリール−Ｃ１−５-アルキル基またはジアリール−Ｃ１−５-アルキル基［これらの基のフェニルまたは複素芳香環は１−５個の置換基Ｙで置換されていてもよく、ここで、Ｙは上述した意味を有する］を表すか、或はＲ３は、直鎖もしくは分枝Ｃ４−８アルケニルまたはＣ４−８アルキニル基［この直鎖もしくは分枝Ｃ４−８アルケニルまたはＣ４−８アルキニル基は１−３個のフルオロ原子で置換されていてもよい］を表すか、或はｎ＝１の時にはＲ３は、Ｎ，ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１−２個含有する分枝もしくは直鎖Ｃ２−１０--ヘテロアルキル基を表し，
Ｒ４は、水素原子，Ｃ１−４アルキル基を表すか、或はＲ３およびＲ４がこれらが結合している窒素原子と一緒になって環原子を５から１１個有する飽和もしくは不飽和の非芳香もしくは部分芳香の単環式、二環式もしくは三環式複素環式基［この複素環式基はアリール，アリール−Ｃ１−３−アルキル，ジアリールメチルまたはＹから選択される１−５個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｙは上述した意味を有する］を形成しており，
Ａは、カルボニル（Ｃ＝Ｏ），チオカルボニル（Ｃ＝Ｓ）またはスルホニル（ＳＯ２）基を表すが、但しＡがチオカルボニル（Ｃ＝Ｓ）基を表す時にはｎが１の値を有することを条件とする｝
で表される化合物およびこれらの立体異性体、プロドラッグおよびＮ−オキサイド，および式（Ｉ）の同位体標識付き化合物，並びに前記式（Ｉ）で表される化合物およびこれの立体異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキサイドまたは同位体標識付き類似物の薬理学的に受け入れられる塩、水化物、溶媒和物、錯体および共役物。
【請求項２】
Ｒ１が水素原子を表しそしてその他の記号が請求項１記載の意味を有する請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項３】
Ａがカルボニル基を表しそしてその他の記号が請求項２記載の意味を有する請求項２記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項４】
Ｒ２がフェニル，チエニルまたはピリジル基（このフェニル，ピリジルまたはチエニル基は１，２または３個の置換基Ｙで置換されていてもよい）を表しそしてその他の記号が請求項３記載の意味を有する請求項３記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項５】
ｎが１でありそしてその他の記号が請求項４記載の意味と同じ意味を有する請求項４記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項６】
Ｒ４が水素原子を表しそしてその他の記号が請求項５記載の意味と同じ意味を有する請求項５記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項７】
ＲがＣ３−８分枝もしくは直鎖アルキル基（このＣ３−８分枝もしくは直鎖アルキル基
は１−３個のフルオロ原子で置換されていてもよい）を表しそしてその他の記号が請求項６記載の意味と同じ意味を有する請求項６記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項８】
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｒｅｌ−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−メチル］−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（１−アダマンチル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−フェニル−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｒｅｌ−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−メチル］−３−（ベンジル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（１−アダマンチル）−３−（ベンジル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｒｅｌ−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−メチル］−３−（ｎ−ブチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｒｅｌ−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−メチル］−３−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｒｅｌ−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−メチル］−３−（ｎ−プロピル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（ベンジル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（１−アダマンチル）メチル−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−（１Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾー
ル−１−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｒｅｌ−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−メチル］−３−（ｎ−プロピル）−４−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（１−ナフチル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド

Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（２，２−ジフェニルプロピル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（（３−トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（ナフタレン−１−イル−メチル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［（３−ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（４，４，４−トリフルオロ−ｎ−ブチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチル−エチル）−３−（４，４，４−トリフルオロ−ｎ−ブチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチル−エチル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（１，１−ジメチル−ｎ−ブチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（１，１−ジメチルプロピル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチル−エチル）−３−（１，１−ジメチルプロピル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（１，１−ジメチル−３，３，３−トリフルオロプロピル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−（１Ｒ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（ｎ−ブチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［エキソ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（２−フェニル−１，１−ジメチル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−４−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（２−フェニル−１，１−ジメチル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−フェニル−３−（４−クロロベンジル）−４−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−（４−クロロベンジル）−４−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（２メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−４−（２−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（ピリド−３−イル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，７，７−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−（１Ｒ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［エキソ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−４−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−４−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（シクロプロピルメチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（アダマント−２−イル）−３−（ｎ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（１−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（１−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ペンチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（１−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−エチル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（１−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−エチル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（アダマント−２−イル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（アダマント−２−イル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−４−（チオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ブト−３−イニル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ブト−３−イニル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（１−フェニルシクロプロピル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（１−フェニルシクロプロピル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，７，７−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ペンチル）−４−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ペンチル）−４−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，７，７−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（１−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−４−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（１−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，７，７−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（チエン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（３，３，３−トリフルオロ−１−メトキシメチル−プロピル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１−（１−ナフトイル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール
［３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−イル］−［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］メタノン
［３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−イル］−（ナフト−２−イル）メタノン
［３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−イル］−（ジフェニルメチル）メタノン
［３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−イル］−（３−クロロベンゾチエン−２−イル］メタノン
［３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−イル］−（ベンゾフラン−２−イル］メタノン
［３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−イル］−［２，４，４−（トリメチル）ペンチル］メタノン
［３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−イル］−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
（シス−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）［３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−イル］メタノン
Ｎ−エンド−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（ジアステレオマーＡ）
Ｎ−エンド−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（ジアステレオマーＢ）
Ｎ−エンド−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（ジアステレオマーＡ）
Ｎ−エンド−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（ジアステレオマーＢ）
Ｎ−エンド−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（ジアステレオマーＡ）
Ｎ−エンド−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（ジアステレオマーＢ）
Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−３−（ｎ−ブチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（フェネチル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（２−フェニル−トランス−シクロプロピル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−シクロヘプチル−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−シクロオクチル−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［２，２−（ジフェニル）エチル］−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
（３−ペンチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル）−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル］メタノン
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
（３−ペンチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル）−［アゼパン
−１−イル］メタノン
Ｎ−（キノリン−３−イル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−［１−（エチル）プロピル］−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（２−インダニル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
（３−ペンチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル）−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）メタノン
Ｎ−（メチル），Ｎ−（ナフタレン−１−イルメチル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（３，３−ジフェニプロピル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（ナフト−１−イル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾールカルボチアミド
Ｎ−［１−（エチル）プロピル］−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾールカルボチアミド
Ｎ−［ピリジン−３−イルメチル］−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾールカルボチアミド
Ｎ−［エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾールカルボチアミド
１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−３−（ｎ−ブチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール
１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（ｎ−ブチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｒｅｌ−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−メチル］−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−スルホンアミド
である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
一般式（Ｉ）で表される化合物の合成で用いるに有用な一般式（ＩＶ）
【化２】
2009520000.tif 000168
｛式中、ＲおよびＲ１は、請求項１記載の意味と同じ意味を有し、そしてＲ２は、フェニル基［これは１−５個の置換基Ｙ２（これは同一または異なってもよく、基Ｃ１−３−アルコキシ，ヒドロキシ，トリフルオロメチル，トリフルオロメチルチオ，トリフルオロメトキシ，ニトロ，アミノ，モノ−またはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ，モノ−またはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド，（Ｃ１−３）−アルキルスルホニル，ジメチルスルファミド，Ｃ１−３−アルコキシカルボニル，カルボキシル，トリフルオロメチル−スルホニル，シアノ，カルバモイル，スルファモイル，オルソ−ハロゲン，メタ−ハロゲン，オルソ−Ｃ１−３−アルキル，メタ−Ｃ１−３−アルキルおよびアセチルから選択される）で置換されていてもよい］を表すか、或はＲ２は、チエニルまたはピリジル基［これらの基は１または２個の置換基Ｙ（Ｙ基は請求項１記載の意味を有する）で置換されていてもよい］を表す｝
で表される化合物。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）で表される化合物の合成で用いるに有用な一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2009520000.tif 000169
｛式中、
Ｒがフェニル基［これは１−３個の置換基Ｙ１で置換されており、ここで、Ｙ１はハロゲン，ＣＦ３，ＯＣＦ３またはＯＣＨ３を表す］を表すか或はＲがピリジルまたはチエニル基を表しそしてＲ２がｎ−ブチル，ｎ−プロピル，１，１−ジメチルプロピル，１，１−ジメチルブチル，３，３，３−トリフルオロプロピル，４，４，４−トリフルオロブチルまたは１，１−ジメチル−３，３，３−トリフルオロプロピル基を表すか、或はＲがフェニル基を表しそしてＲ２が１，１−ジメチルプロピル，１，１−ジメチルブチル，３，３，３−トリフルオロプロピル，４，４，４−トリフルオロブチルまたは１，１−ジメチル−３，３，３−トリフルオロプロピル基を表す｝
で表される化合物。
【請求項１１】
ｎ＝１である一般式（Ｉ）で表される化合物の合成で用いるに有用な一般式（ＶＩＩＩ）
【化４】
2009520000.tif 000170
［式中、ＲおよびＲ２は、請求項１記載の意味と同じ意味を有し、そしてＲ１は水素を表す］
で表される化合物。
【請求項１２】
薬剤として用いるための請求項１−８のいずれか記載の化合物またはこれの薬理学的に受け入れられる塩、水化物、溶媒和物または錯体。
【請求項１３】
請求項１−８の１項記載の化合物またはこれの薬理学的に受け入れられる塩、水化物、溶媒和物または錯体を含有することを特徴とする薬剤。
【請求項１４】
製薬学的に受け入れられる担体および／または少なくとも１種の製薬学的に受け入れられる補助物質に加えて請求項１−８の１項記載の少なくとも１種の化合物またはこれの薬理学的に受け入れられる塩、水化物、溶媒和物または錯体を有効成分として薬理学的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
【請求項１５】
多発性硬化症，外傷性脳損傷，痛み，食欲障害，てんかん，アルツハイマー病，トゥレットシンドローム，脳虚血または胃腸疾患を予防または治療するための請求項１４記載の製薬学的組成物。
【請求項１６】
更に少なくとも１種の追加的治療薬も含有して成る請求項１４記載の製薬学的組成物。
【請求項１７】
請求項１４記載の製薬学的組成物を製造する方法であって、請求項１−８の１項記載の化合物を投与に適した形態にすることを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１記載の化合物と製薬学的に受け入れられる担体および／または少なくとも１種の製薬学的に受け入れられる補助物質を混合することで作られた製薬学的組成物。
【請求項１９】
多発性硬化症，外傷性脳損傷，痛み，食欲障害，てんかん，アルツハイマー病，トゥレットシンドローム，脳虚血および胃腸疾患の治療用の製薬学的組成物を製造するための請求項１−８記載化合物の使用。
【請求項２０】
多発性硬化症，外傷性脳損傷，痛み，食欲障害，てんかん，アルツハイマー病，トゥレットシンドローム，脳虚血または胃腸疾患の治療を必要としているヒトまたは動物患者におけるそれを治療する方法であって、前記患者に請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物を治療に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２１】
カンナビノイドＣＢ１受容体をモジュレートする方法であって、それを必要としている被験体に請求項１記載の化合物を有効量で投与することを含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
インデックス                                                                  頁発明の名称                                                                    １インデックス                                                                  １要約：技術分野                                                                １関連出願                                                                      ２背景技術                                                                      ２発明の詳細な説明                                                              ３化学用語の定義                                                                ９他の用語の定義                                                              １１省略形                                                                      １４実施例                                                                      １６実施例１：    分析方法                                                      １６実施例２：    合成の一般的面                                                １９実施例３：    中間体の合成およびスペクトルデータ                            ２４実施例４：    本発明の特定化合物の合成                                      ３８実施例５：    動物試験で用いる配合                                          ８６実施例６：    薬理学的方法                                                  ８７実施例７：    薬理学的試験結果                                              ８８実施例８：    製薬学的製剤                                                  ９０文献                                                                        ９３請求項                                                                      ９５要約                                                                      １０８
【本発明の技術分野】
【０００２】
本発明は、カンナビノイドＣＢ１受容体モジュレーターとしての４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール（ピラゾリン）誘導体、前記化合物を含有させた製薬学的組成物、前記化合物の製造方法、これらの合成で用いるに有用な新規な中間体の製造方法および組成物の製造方法に向けたものである。本発明は、また、前記化合物および組成物の使用、特にＣＢ１受容体が関与するか或は前記受容体を操作することで治療可能な障害において治療効果を達成する目的でそれらを患者に投与する時に用いることにも関する。
【０００３】
関連出願
本出願は、２００５年１２月２０日付けで出願したＥＰ  ０５  １１２４８２．４の優先権の利点をＡｒｔｉｃｌｅ  ８７  ＥＰＣの下で請求しかつまた２００５年１２月２０日付けで出願した米国仮出願番号６０／７５１，６６７の優先権の利点をＴｉｔｌｅ  ３５  §  １１９（ｅ）の下で請求するものであり、それらの内容な引用することによって本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００４】
カンナビノイド受容体はエンド−カンナビノイド系の一部であり、これは数種の病気、例えば神経学的、精神学的、心臓血管、胃腸、生殖、摂食障害および癌などに関与している（非特許文献１、２、３および４）。
【０００５】
ＣＢ１受容体モジュレーターは数種の潜在的治療用途を有し、例えば精神病，不安，鬱病，注意欠陥，記憶障害，認識障害，食欲障害，肥満，依存症，強い欲求，薬物依存症，
神経変性障害，認知症，ジストニア，筋痙直，振戦，てんかん，多発性硬化症，外傷性脳損傷，卒中，パーキンソン病，アルツハイマー病，ハンチントン病，トゥレットシンドローム，脳虚血，脳出血，頭蓋大脳外傷，脳梗塞，脊髄損傷，神経炎症性疾患，プラーク硬化症，ウイルス性脳炎，脱髄関連障害などを治療するための薬剤ばかりでなく痛み障害（神経障害性疼痛障害を包含），敗血性ショック，緑内障，糖尿病，癌，嘔吐，吐き気，胃腸疾患，胃潰瘍，下痢，性的障害，衝動調節障害および心疾患を治療するための薬剤の用途を有する。
【０００６】
ＣＢ２受容体は主に免疫系（脾臓，扁桃腺，免疫細胞）ばかりでなくまた星状膠細胞，ミクログリア細胞および脳幹に存在していて神経障害性疼痛の知覚ばかりでなくアレルギー／喘息および（神経）炎症状態にも関係している（非特許文献５）。
【０００７】
カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗もしくは逆作動親和性を有するジアリールピラゾリン誘導体が特許文献１、２、３、４に請求されておりかつ非特許文献６に記述された。
【０００８】
ＣＢ１受容体に対して作動薬または部分作動薬として働くピラゾリン誘導体はまだ報告されていないが、特定のピラゾリン誘導体が害虫防除薬として請求された（特許文献５）
ＣＢ受容体モジュレーターに関する一般的情報が含まれている最近の文献が豊富に存在する（非特許文献７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４）。
【０００９】
本発明の目的は、ＣＢ１受容体作動活性を有する新規な化合物を開発することにあった。
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ  ０１／７０７００
【特許文献２】ＷＯ  ０３／０２６６４７
【特許文献３】ＷＯ  ０３／０２６６４８
【特許文献４】ＷＯ  ２００５／０７４９２０
【特許文献５】ＪＰ  ６１  １８９２７０
【非特許文献１】Ｄｅ  Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ，２００４
【非特許文献２】Ｄｉ  Ｍａｒｚｏ，２００４
【非特許文献３】ＬａｍｂｅｒｔおよびＦｏｗｌｅｒ，２００５
【非特許文献４】ＶａｎｄｅｖｏｏｒｄｅおよびＬａｍｂｅｒｔ，２００５
【非特許文献５】Ｖａｎ  Ｓｉｃｋｌｅ，２００５
【非特許文献６】Ｌａｎｇｅ（２００４，２００５）
【非特許文献７】ＬａｎｇｅおよびＫｒｕｓｅ，２００４，２００５
【非特許文献８】Ｈｅｒｔｚｏｇ，２００４
【非特許文献９】ＳｍｉｔｈおよびＦａｔｈｉ，２００５
【非特許文献１０】Ｔｈａｋｕｒ，２００５
【非特許文献１１】Ｐａｄｇｅｔｔ，２００５
【非特許文献１２】Ｍｕｃｃｉｏｌｉ，２００５
【非特許文献１３】Ｒａｉｔｉｏ，２００５
【非特許文献１４】ＭｕｃｃｉｏｌｉおよびＬａｍｂｅｒｔ，２００６
【発明の開示】
【００１１】
発明の詳細な説明
驚くべきことに、我々は、一般式（Ｉ）で表される従来技術のピラゾリンが有する元々の３−アリールまたは３−ヘテロアリール基Ｒに（置換）アルキル部分による修飾を受けさせることと組み合わせてピラゾリン部分の１位の所に異なる置換パターンを持たせると結果として効力のあるＣＢ１受容体親和性を有する新規な化合物がもたらされることを見いだした。その上、本発明の化合物の中の数種は、また、ＣＢ１受容体の部分作動薬また
は完全作動薬としても働くことを見いだした一方、本発明の他の化合物はＣＢ１受容体の拮抗薬または逆作動薬として働くことを見いだした。本発明の化合物は大部分がまたＣＢ２受容体にも親和性を示した。そのような化合物はＣＢ２受容体作動薬，ＣＢ２受容体拮抗薬またはＣＢ２受容体逆作動薬として働き得る。
【００１２】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
2009520000.tif 000003
【００１４】
｛式中、
Ｒは、Ｃ２−１０アルキル基，Ｃ４−１０アルケニル基，Ｃ４−１０アルキニル基，Ｃ２−１０−ヘテロアルキル基，Ｃ５−８−シクロアルキル−Ｃ１−５−アルキル基またはＣ５−８−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−５−アルキル基［ここで、ヘテロ原子１個または２個以上はＮ，ＯまたはＳのいずれかであり、前記Ｃ２−１０アルキル基，Ｃ４−１０アルケニル基，Ｃ４−１０アルキニル基，Ｃ２−１０−ヘテロアルキル基，Ｃ５−８−シクロアルキル−Ｃ１−５−アルキル基またはＣ５−８−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−５−アルキル基はメチル，エチル，ヒドロキシ，アミノまたはフルオロから選択される１−５個の置換基で置換されていてもよい］を表すか、或はＲは、アリール−Ｃ１−３−アルキル基またはアリール−Ｃ１−３−ヘテロアルキル基［ここで、これらのアリール基は１−５個の置換基Ｙ（これは、同一または異なってもよく、基Ｃ１−３−アルキルまたはアルコキシ，ヒドロキシ，ハロゲン，トリフルオロメチル，トリフルオロメチルチオ，トリフルオロメトキシ，ニトロ，アミノ，モノ−またはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ，モノ−またはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド，（Ｃ１−３）−アルキルスルホニル，ジメチルスルファミド，Ｃ１−３−アルコキシカルボニル，カルボキシル，トリフルオロメチル−スルホニル，シアノ，カルバモイル，スルファモイル，フェニルおよびアセチルから選択される）で置換されていてもよい］を表すか，或はＲは、シクロプロピル基［このシクロプロピル基はメチル，エチル，フルオロから選択される１−５個の置換基でか或はＣ３−５直鎖もしくは分枝アルキル基でか或はベンジルまたはアリール基（これらのアリールまたはベンジル基は１−５個の置換基Ｙで置換されていてもよい）で置換されていてもよい］を表し，
Ｒ１は、水素，ヒドロキシ，Ｃ１−３−アルコキシ，アセチルオキシまたはプロピオニルオキシを表し，
Ｒ２は、アリール基［これは１−５個の置換基Ｙで置換されていてもよく，ここで、Ｙは上述した意味を有する］を表し，
ｎは、０または１のいずれかであり、
Ｒ３は、直鎖Ｃ３−１０アルキル基，分枝Ｃ５−１０--アルキル基，シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘプチルまたはシクロオクチル基，Ｃ５−１０-ビシクロアルキル基，Ｃ６−１０-トリシクロアルキル基またはＣ８−１１-テトラシクロアルキル基［これらの基はメチル，エチル，ヒドロキシ，アミノ，フルオロから選択される１−５個の置換基で置換されていてもよい］を表すか、或はＲ３は、Ｃ３−８-シクロア
ルキル基［このＣ３−８-シクロアルキル基はアリール基（このアリール基は１−５個の置換基Ｙで置換されていてもよく、ここで、Ｙは上述した意味を有する）で置換されている］を表すか、或はＲ３は、２，２，２−トリフルオロエチルまたは２−フルオロエチル基を表すか、或はＲ３は、シクロヘキシル基［この基はメチル，エチル，ヒドロキシ，アミノまたはフルオロから選択される１−５個の置換基で置換されている］を表すか、或はＲ３は、Ｃ５−８-ヘテロシクロアルキル基，Ｃ６−１０-ビシクロヘテロアルキル基，Ｃ７−１０-トリシクロヘテロアルキル基［これらの基はメチル，エチル，ヒドロキシ，アミノまたはフルオロから選択される１−５個の置換基で置換されていてもよい］を表すか、或はＲ３は、Ｃ３−８-シクロアルキル−Ｃ１−３-アルキル基，Ｃ５−１０-−ビシクロアルキル−Ｃ１−３-アルキル基，Ｃ６−１０-−トリシクロアルキル−Ｃ１−３-アルキル基［これらの基はメチル，エチル，ヒドロキシ，アミノまたはフルオロから選択される１−５個の置換基で置換されていてもよい］を表すか、或はＲ３は、分枝もしくは直鎖Ｃ３−８-ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３-アルキル基，Ｃ５−１０-ビシクロヘテロアルキル−Ｃ１−３-アルキル基，Ｃ６−１０-トリシクロヘテロアルキル−Ｃ１−３-アルキル基［これらの基はメチル，エチル，ヒドロキシ，アミノまたはフルオロから選択される１−５個の置換基で置換されていてもよい］を表すか、或はＲ３は、アリール基［この基は１−５個の置換基Ｙで置換されていてもよく、ここで、Ｙは上述した意味を有する］を表すか、或はＲ３は、アリール−Ｃ１−５-アルキル基またはジアリール−Ｃ１−５-アルキル基［これらの基のフェニルまたは複素芳香環は１−５個の置換基Ｙで置換されていてもよく、ここで、Ｙは上述した意味を有する］を表すか、或はＲ３は、直鎖もしくは分枝Ｃ４−８アルケニルまたはＣ４−８アルキニル基［この直鎖もしくは分枝Ｃ４−８アルケニルまたはＣ４−８アルキニル基は１−３個のフルオロ原子で置換されていてもよい］を表すか、或はｎ＝１の時にはＲ３は、Ｎ，ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１−２個含有する分枝もしくは直鎖Ｃ２−１０--ヘテロアルキル基を表し，
Ｒ４は、水素原子，Ｃ１−４アルキル基を表すか、或はＲ３およびＲ４がこれらが結合している窒素原子と一緒になって環原子を５から１１個有する飽和もしくは不飽和の非芳香もしくは部分芳香の単環式、二環式もしくは三環式複素環式基［この複素環式基はアリール，アリール−Ｃ１−３−アルキル，ジアリールメチルまたはＹから選択される１−５個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｙは上述した意味を有する］を形成しており，
Ａは、カルボニル（Ｃ＝Ｏ），チオカルボニル（Ｃ＝Ｓ）またはスルホニル（ＳＯ２）基を表すが、但しＡがチオカルボニル（Ｃ＝Ｓ）基を表す時にはｎが１の値を有することを条件とする｝
で表される化合物およびこれらの立体異性体、プロドラッグおよびＮ−オキサイド，および式（Ｉ）の同位体標識付き化合物，並びに前記式（Ｉ）で表される化合物およびこれの立体異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキサイドまたは同位体標識付き類似物の薬理学的に受け入れられる塩、水化物、溶媒和物、錯体および共役物に関する。
【００１５】
本発明は、特に、Ｒ１が水素原子を表しそしてその他の記号がこの上で示した如き意味を有する一般式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００１６】
より特別には、本発明は、Ｒ１が水素原子を表し、Ａがカルボニル基を表しそしてその他の記号がこの上で示した如き意味を有する一般式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００１７】
更により特別には、本発明は、Ｒ１が水素原子を表し、Ａがカルボニル基を表し、Ｒ２がフェニル，チエニルまたはピリジル基（このフェニル，ピリジルまたはチエニル基は１，２または３個の置換基Ｙで置換されていてもよい）を表しそしてその他の記号がこの上で示した如き意味を有する一般式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００１８】
また、本発明は、特に、ｎ＝１であり、Ｒ１が水素原子を表し、Ａがカルボニル基を表
し、Ｒ２がフェニル，チエニルまたはピリジル基（このフェニル，ピリジルまたはチエニル基は１，２または３個の置換基Ｙで置換されていてもよい）を表しそしてその他の記号がこの上で示した如き意味を有する一般式（Ｉ）で表される化合物にも関する。
【００１９】
同様に、本発明は、特に、ｎ＝１であり、Ｒ１およびＲ４が水素原子を表し、Ａがカルボニル基を表し、Ｒ２がフェニル，チエニルまたはピリジル基（このフェニル，ピリジルまたはチエニル基は１，２または３個の置換基Ｙで置換されていてもよい）を表しそしてその他の記号がこの上で示した如き意味を有する一般式（Ｉ）で表される化合物にも関する。
【００２０】
最も特別には、本発明は、ｎ＝１であり、ＲがＣ３−８分枝もしくは直鎖アルキル基（このＣ３−８分枝もしくは直鎖アルキル基は１−３個のフルオロ原子で置換されていてもよい）を表し、Ｒ１およびＲ４が水素原子を表し、Ｒ２がフェニルまたはピリジル基（このフェニルまたはピリジル基は１，２または３個の置換基Ｙで置換されていてもよい）を表しそしてその他の記号がこの上で示した如き意味を有する一般式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００２１】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物ばかりでなくこれらの薬理学的に受け入れられる塩はカンナビノイドＣＢ１受容体をモジュレートする（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）活性を有する。それらは、カンナビノイド受容体が関与するか或は前記受容体の操作によって治療可能な障害の治療で用いるに有用である。
【００２２】
本発明は、また、下記にも向けたものである：
例えばカンナビノイドＣＢ１受容体をモジュレートすることによって治療可能な障害または病気などを治療するための製薬学的組成物［この組成物は式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る］；
カンナビノイドＣＢ１受容体をモジュレートすることによって治療可能な障害または病気を治療する方法［この方法は前記治療を必要としている哺乳動物に式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を投与することを含んで成る］；
例えば精神病，不安，鬱病，注意欠陥，記憶障害，認識障害，食欲障害，肥満，依存症，強い欲求，薬物依存症，神経変性障害，認知症，ジストニア，筋痙直，振戦，多発性硬化症，外傷性脳損傷，卒中，パーキンソン病，アルツハイマー病，てんかん，ハンチントン病，トゥレットシンドローム，脳虚血，脳出血，頭蓋大脳外傷，脳梗塞，脊髄損傷，神経炎症性疾患，プラーク硬化症，ウイルス性脳炎，脱髄関連障害から成る群から選択される障害または病気などを治療するばかりでなく痛み障害［神経障害性疼痛障害を包含］，敗血性ショック，緑内障，糖尿病，癌，嘔吐，吐き気，胃腸疾患，胃潰瘍，下痢，性的障害，衝動調節障害および心疾患などを治療するための製薬学的組成物；
本明細書に挙げる障害から成る群から選択される障害または病気を治療する方法［この方法は前記治療を必要としている哺乳動物に式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を投与することを含んで成る］；
本明細書に挙げる障害から成る群から選択される障害または病気を治療するための製薬学的組成物［この組成物は式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る］；
カンナビノイドＣＢ１受容体をモジュレートすることによって治療可能な障害または病気を治療する方法［この方法は前記治療を必要としている患者に式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を投与することを含んで成る］；
カンナビノイドＣＢ１受容体に拮抗作用を及ぼす方法［この方法はそれを必要としている被験体に式（Ｉ）で表される化合物を有効量で投与することを含んで成る］。
【００２３】
本発明は、また、式（Ｉ）に従う化合物または塩を薬剤を製造する目的で用いることも提供する。
【００２４】
本発明は、更に、本発明の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩または本発明の化合物を含有して成る製薬学的組成物または製剤を挙げた病気の中の１種以上を治療する目的で別の治療薬１種または２種以上と一緒に同時または逐次的にか或は組み合わせ製剤として投与する組み合わせ療法にも関する。そのような他の治療薬１種または２種以上の投与は本発明の化合物を投与する前、同時または後に実施可能である。
【００２５】
本発明は、また、カンナビノイドＣＢ１受容体をモジュレートすることによって治療可能な障害または病気を治療するための化合物，製薬学的組成物，キットおよび方法も提供し、この方法は、前記治療を必要としている患者に式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を投与することを含んで成る。
【００２６】
本発明の化合物は、カンナビノイドＣＢ１受容体をモジュレートする活性を有する。本発明の化合物が示す（拮抗）作動活性の立証は例えば本明細書に記述する検定または本技術分野で公知の検定の中の１種以上を用いることなどで容易に実施可能である。
【００２７】
本発明は、また、本発明の化合物を製造する方法および本方法で用いる中間体も提供する。
【００２８】
本発明の化合物は、不斉中心を１個以上含有する可能性があり、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在する可能性がある。
【００２９】
本発明の化合物は全部キラル中心を少なくとも１個含有する（４，５−ジヒドロピラゾール環の４位の所に）。当該分子が有するいろいろな置換基の性質に応じて追加的不斉中心が存在する可能性もある。そのような不斉中心の各々によって独立して２種類の光学異性体がもたらされ、可能な光学異性体およびジアステレオマーの全部を混合物および高純度またはある程度の純度の化合物として本発明の範囲内に包含させることを意図する。本発明にそのような化合物の異性体形態物の全部を包含させることを意味する。そのようなジアステレオマーの独立した合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示する方法論を適切に修飾することによって、本技術分野で公知の如く達成可能である。それらの絶対的立体化学の測定は、結晶性生成物または必要ならば絶対配置が既知の不斉中心を含有する反応体を用いて生じさせた結晶性中間体のＸ線結晶学を用いて実施可能である。必要ならば、当該化合物のラセミ混合物に分離を受けさせることで個々の鏡像異性体を単離することも可能である。そのような分離は本技術分野で良く知られている方法を用いて実施可能であり、例えば化合物のラセミ混合物を鏡像異性体的に高純度の化合物と連成させることでジアステレオマー混合物を生じさせた後に個々のジアステレオマーを標準的方法、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィーなどで分離することなどで実施可能である。そのような連成反応は、しばしば、鏡像異性体的に高純度の酸もしくは塩基、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などを用いて塩を生じさせる反応である。次に、そのジアステレオマー誘導体からその付加させたキラル残基を開裂させることで高純度の鏡像異性体に変化させることができる。また、当該化合物のラセミ混合物にキラル固定相が用いられているクロマトグラフィー方法による直接的な分離を受けさせることも可能であり、そのような方法は本技術分野で良く知られている。別法として、配置が既知の光学的に高純度の出発材料または反応体を用いた立体選択的合成を本技術分野で良く知られている方法を用いて実施することで化合物のいずれかの鏡像異性体を得ることも可能である。
【００３０】
また、式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩のシスおよびトランス異性体も本発明の範囲内であり、このことはまた式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩の互変異性体にも当てはまる。
【００３１】
本化合物の結晶形態の中の数種は多形体として存在する可能性もあり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の中の数種は水との溶媒和物（即ち水化物）または一般的有機溶媒との溶媒和物を形成する可能性もあり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００３２】
また、式（Ｉ）またはこれの製薬学的に受け入れられる塩の同位体標識付き化合物［ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴで検出可能なように同位体標識を付けておいた式（Ｉ）で表される化合物を包含］も本発明の範囲内に包含させ、同じことが、［１３Ｃ］−，［１４Ｃ］−，［３Ｈ］−，［１８Ｆ］−，［１２５Ｉ］−または他の同位元素が豊富な原子を用いて標識を付けておいた式（Ｉ）で表される化合物にも当てはまり、これらは受容体結合または代謝検定で用いるに適する。
【００３３】
化学用語の定義
用語‘アルキル’は、直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基を指す。‘アルキル（Ｃ１−３）’は、例えばメチル，エチル，ｎ−プロピルまたはイソプロピルを意味し、そして‘アルキル（Ｃ１−４）’は‘メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，ｓ−ブチル，イソブチルまたはｔ−ブチル’を意味する。用語‘アルケニル’は、炭素−炭素二重結合を１個以上有する直鎖もしくは分枝炭化水素基、例えばビニル，アリル，ブテニルなどを表す。‘アルキニル’基における直鎖もしくは分枝炭化水素基は、炭素−炭素三重結合を１個以上有し、それは例えばエチニル，プロパルギル，１−ブチニル，２−ブチニルなどである。用語‘アシル’は、アルキル（Ｃ１−３）カルボニル，アリールカルボニルまたはアリール−アルキル（Ｃ１−３）カルボニルを意味する。‘ヘテロアルキル，複素芳香’などにおける‘ヘテロ（複素）’は、Ｎ，ＯまたはＳのいずれかを意味する。‘ヘテロアルキル’には、ヘテロ原子がいずれかの位置に存在するアルキル基が含まれ、従ってＮ結合，Ｏ結合またはＳ結合アルキル基が含まれる。省略形‘アリール’は、単環式または縮合二環式芳香または複素芳香基を意味し、この複素芳香基は群（Ｎ，Ｏ，Ｓ）から選択されるヘテロ原子を１または２個含有する。アリール基には、これらに限定するものでないが、フリル，チエニル，ピロリル，オキサゾリル，チアゾリル，イミダゾリル，ピラゾリル，イソオキサゾリル，イソチアゾリル，ピリジル，ピリダジニル，ピリミジニル，ピラジニル，フェニル，インダゾリル，インドリル，インドリジニル，イソインドリル，ベンゾ［ｂ］フラニル，１，２，３，４−テトラヒドロナフチル，１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル，インダニル，インデニル，ベンゾ［ｂ］チオフェニル，２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル，ベンゾイミダゾリル，ベンゾ−チアゾリル，キノリニル，イソキノリニル，フタラジニル，キナゾリニル，キノキサリニル，１，８−ナフチリジニル，ナフチルが含まれる。省略形‘ハロゲン’は、クロロ，フルオロ，ブロモまたはヨードを意味する。省略形‘Ｃ３−８−シクロアルキル’は、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチルまたはシクロオクチルを意味する。省略形‘Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル’は、（Ｎ，Ｏ，Ｓ）ヘテロ原子含有環を指し、それには、これらに限定するものでないが、ピペリジニル，モルホリニル，アゼパニル，ピロリジニル，チオモルホリニル，ピラジニル，テトラヒドロフリル，テトラヒドロピラニルが含まれる。省略形‘Ｃ５−１０-ビシクロアルキル基’は、炭素二環式環系を指し、それには、これらに限定するものでないが、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル，ビシクロ［３．３．０］オクタニルまたはビシクロ［３．１．１］ヘプタニル基が含まれる。省略形‘Ｃ６−１０-トリシクロアルキル基’は、炭素三環式環系を指し、それには、これらに限定するものでないが、１−アダマンチル，ノルアダマンチルまたは２−アダマンチル基が含まれる。省略形‘Ｃ８−１１-テトラシクロ
アルキル基’は、炭素四環式環系を指し、それには、これらに限定するものでないが、クビル（ｃｕｂｙｌ），ホモクビルまたはビスホモクビル基が含まれる。
【００３４】
用語”オキシ”，“チオ”および“カルボ”を本明細書で別の基、例えばヒドロキシル，オキシアルキル，チオアルキル，カルボキシアルキルなどの一部として用いる場合、これらは、それぞれ、２個の基の間のリンカーとして働く酸素原子、硫黄原子およびカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を指す。用語“アミノ”を本明細書で単独または別の基の一部として用いる場合、これは末端または他の２個の基の間のリンカーのいずれかであり得る窒素原子を指し、この基は、第一級、第二級または第三級（それぞれ、２個の水素原子が窒素原子と結合，１個の水素原子が窒素原子と結合、および水素原子が窒素原子と結合していない）アミンであり得る。用語“スルフィニル”および“スルホニル”を本明細書で別の基の一部として用いる場合、これらはそれぞれ-ＳＯ−または-ＳＯ２−基を指す。
【００３５】
用語“脱離基”を本明細書で用いる場合、特に明記しない限り、前記用語は置き換えまたは置換反応中に脱離する帯電もしくは非帯電原子もしくは基を意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、Ｂｒ，Ｃｌ，Ｉ，メシレート，トシレートなどが含まれる。
【００３６】
上述した化合物のＮ−オキサイドも本発明の範囲内である。第三級アミンはＮ−オキサイド代謝産物をもたらすか或はもたらさない可能性もある。Ｎ−オキサイド化が起こる度合は痕跡量からほぼ定量的変換に及んで多様である。Ｎ−オキサイドの方が相当する第三級アミンよりも高い活性を示すか或は低い活性を示す可能性がある。Ｎ−オキサイドはヒトの体の中で化学的手段によって容易に還元されて相当する第三級アミンになるが、それが起こる度合は多様である。ある種のＮ−オキサイドはほぼ定量的な還元変換を受けて相当する第三級アミンになるが、他の場合には、そのような変換は単に痕跡程度の反応であるか或は全く起こらないことさえある（Ｂｉｃｋｅｌ，１９６９）。
【００３７】
他の用語の定義
置換基を言及する時の用語“独立して”は、そのような置換基が２個以上可能な場合に前記置換基が互いに同じまたは異なってもよいことを意味する。
【００３８】
説明をより正確に行う目的で、本明細書に示す量的表現のいくつかには用語“約”による修飾を受けさせていない。用語“約”を明確に用いるか否かに拘わらず、本明細書に示す全ての量は実際の所定値を指すことを意味しかつまた本分野の通常の技術を基にして妥当に推測することができるであろう前記所定値の近似値（前記所定値に関する実験および／または測定条件が原因による近似値を包含）も指すことを意味すると理解する。
【００３９】
生体内で変換を受けて生物活性剤（即ち式（Ｉ）で表される化合物）になり得る化合物はいずれも本出願の範囲および精神の範囲内でプロドラッグである。プロドラッグは、本質的に不活性ではあるが１種以上の活性代謝産物に変化する治療薬である。従って、本発明の治療方法における用語“投与”は、具体的に開示した化合物または具体的には開示することができなかったが患者に投与した後に生体内で指定化合物に変化する化合物を用いて記述するいろいろな障害を治療することを包含する。プロドラッグは、親薬剤分子の利用にとって障害になるある種のバリヤーを克服する目的で用いられる薬剤分子の生物学的に可逆的な誘導体である。そのようなバリヤーには、これらに限定するものでないが、溶解性、透過性、安定性、全身に至る前の（ｐｒｅｓｙｓｔｅｍｉｃ）代謝および標的限界が含まれる（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，１９８５；Ｋｉｎｇ，１９９４；Ｓｔｅｌｌａ，２００４；Ｅｔｔｍａｙｅｒ，２００４；Ｊａｅｒｖｉｎｅｎ，２００５）。プロドラッグ、即ちいずれかの公知経路でヒトに投与された時に代謝を受けて式（Ｉ）で表される化合物になる化合物は本発明に属する。特に、本発明は、第一級もしくは第二級アミノまたはヒ
ドロキシ基を有する化合物に関する。そのような化合物を有機酸と反応させることで、投与後に容易に除去される追加的基、例えばこれらに限定するものでないが、アミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシル−メチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシメチレンカルバメート）誘導体、カルバメート、エステル、アミドまたはエナミノンなどが存在する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることができる。
【００４０】
用語“組成物”を本明細書で用いる場合、これに指定材料を前以て決めておいた量または比率で含有して成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。この用語が製薬学的組成物に関係する場合、それに１種以上の有効成分および任意の担体（不活性な材料を包含）を含有して成る製品ばかりでなく当該材料のいずれか２種以上を組み合わせるか、複合させるか或は凝集させる結果としてか或は当該材料の１種以上を溶解させる結果としてか或は当該材料の１種以上が起こす他の種類の反応または相互作用の結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。製薬学的組成物の調製を一般的には有効成分を液状担体または微細固体状担体または両方と均一かつ密に一緒にした後に必要ならばその生成物を所望の製剤に成形することで実施する。そのような製薬学的組成物に含有させる活性対象化合物の量は、病気の過程または状態に応じて所望効果をもたらすに充分な量である。従って、本発明の製薬学的組成物は、本発明の化合物と製薬学的に受け入れられる担体を混合することで作られた如何なる組成物も包含する。“製薬学的に受け入れられる”は、当該製剤の他の材料と適合しかつそれの受益者にとって有害であるべきでない担体、希釈剤または賦形剤を意味する。
【００４１】
投薬量
本発明の化合物がカンナビノイドＣＢ１受容体に対して示す親和性の測定を以下に記述するようにして実施した。式（Ｉ）で表される所定化合物に関して測定した結合親和性を用いて理論的に最も少ない有効量を推定することができる。測定Ｋｉ−値の２倍に相当する化合物濃度の時、その化合物はカンナビノイドＣＢ１受容体のほぼ１００％を占めるであろう。生物学的利用能が理想的であると仮定して、前記濃度を患者１ｋｇ当たりの化合物のｍｇに変換すると理論的に最も低い有効量がもたらされる。薬物動態、薬物力学および他の考慮によって実際に投与すべき量を変えて多い量にするか或は少ない量にしてもよい。投与すべき化合物の量は関連する適応症、患者の年齢、体重および性に依存するが、医者はそれを決定することができるであろう。投薬量を好適には０．０１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの範囲にする。有効成分の典型的な１日当たりの量は幅広い範囲に渡って多様であり、いろいろな要因、例えば関連した適応症、投与経路、患者の年齢、体重および性などに依存するが、医者はそれを決定することができるであろう。経口および非経口投薬量は一般に全有効成分が１日当たり０．１から１，０００ｍｇの範囲であろう。
【００４２】
本明細書で用いる如き用語“治療的に有効な量”は、投与すべき組成物を投与することによって治療可能な病気を治療または予防する治療薬の量を指す。その量は、組織系、動物またはヒトに検出可能な治療、予防または改善反応が現れるに充分な量である。その効果には、例えば本明細書に示す病気の治療または予防などが含まれ得る。ある被験体に適した正確な有効量は、その被験体の大きさおよび健康状態、治療すべき病気の性質および度合、治療する医者（研究者、獣医、医師または他の臨床医）の推奨および投与の目的で選択した治療薬または治療薬組み合わせに依存するであろう。従って、正確な有効量を前以て指定するのは有効でない。
【００４３】
用語“製薬学的に受け入れられる塩”は、健全な医学的判断の範囲内でヒトおよび下等動物の組織に接触させた時に過度の毒性、刺激、アレルギー反応などをもたらすことなく用いるに適しかつ妥当な利益／危険比に見合う塩を指す。製薬学的に受け入れられる塩は本技術分野で良く知られている。そのような塩の調製は、本発明の化合物を最終的に単離
または精製している時にインシトゥで実施可能であるか或は本発明の化合物を製薬学的に受け入れられる無毒の塩基もしくは酸（無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸を包含）と反応させることで個別に調製可能である。
【００４４】
本明細書で用いる如き用語“治療”は、哺乳動物、好適にはヒトの病気または疾患の如何なる治療も指し、それには（１）病気にかかり易いがまだそれにかかっているとは診断されていない被験体がその疾患または病気にならないように予防するか、（２）疾患または病気を抑制、即ちそれの進行を阻止するか、（３）疾患または病気を軽減、即ち病気を退行をもたらすか、或は（４）疾患によってもたらされた病気を軽減、即ち疾患の症状を停止させることが含まれる。
【００４５】
用語‘薬物療法’を本明細書で用いる場合、これにヒトまたは他の哺乳動物に対して生体内または生体外で実施する予防、診断および治療的療法を包含させることを意図する。
【００４６】
本明細書で用いる如き用語“被験体”は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適にはヒトを指す。
【００４７】
省略形
ＡＣＮ            アセトニトリル
ＡＰＩ−ＥＳ      大気圧イオン化-電子スプレー
ＢＯＣ            ｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ            ウシ血清アルブミン
ＣＢ１            カンナビノイド受容体サブタイプ−１
ＣＢ２            カンナビノイド受容体サブタイプ−２
ＣＨＯ            チャイニーズハムスター卵巣（細胞）
ＣＮＳ            中枢神経系
ＣＵＲ            カーテンガス（ｃｕｒｔａｉｎ  ｇａｓ）
ＤＦ              検出器の電圧
ＤＩＰＥＡ        Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ          ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥＭ          Ｄｕｌｂｅｃｃｏ修飾イーグル培地
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキサイド
ＤＳＣ            示差走査熱量計
ＥＤＣＩ          １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの
塩酸塩
ＥＰ              入り口電位
ＦＰ              焦点電位
ｇ                グラム
ｈ                時
ＨＯＢｔ          Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ          高性能液クロ
ＩＢＭＸ          ３−イソブチル−１−メチルキサンチン
ＩＳ              イオンスプレー電圧
ＭｅＯＨ          メタノール
ｍｇ              ミリグラム
ｍｉｎ            分
ｍｌ              ミリリットル
ｍ．ｐ．          融点ｃ．ｑ．溶融範囲
ＭＴＢＥ          メチルｔ−ブチルエーテル
ＮＥＢ            ネブライザーガス
ＮＭＭ            Ｎ−メチルモルホリン
ＰＢＳ            燐酸塩緩衝食塩水
ＰＥＴ            陽電子放出断層撮影
Ｒｆ              滞留係数（薄層クロマトグラフィー）
Ｒｔ              滞留時間（ＬＣ／ＭＳ）
ＲＴ              室温
ＳＰＥＣＴ        単光子放出コンピューター断層撮影
ＴＥＭ            温度
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
【００４８】
実施例
【実施例１】
【００４９】
材料および方法
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの記録をＶａｒｉａｎ  ３００ＭＨｚ装置，Ｖａｒｉａｎ  ＵＮ４００装置（４００ＭＨｚ）のいずれかを用いてＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３を溶媒として用いることに加えてテトラメチルシランを内部標準として用いることで実施した。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルの記録をＶａｒｉａｎ  ＵＮ４００装置を用いてＣＤＣｌ３を溶媒として用いることで実施した。化学シフトをテトラメチルシランからダウンフィールドのｐｐｍ（δスケール）で示す。結合定数（Ｊ）をＨｚで表す。フラッシュクロマトグラフィーをシリカゲル６０（０．０４０−０．０６３ｍｍ，Ｍｅｒｃｋ）を用いて実施した。カラムクロマトグラフィーをシリカゲル６０（０．０６３−０．２００ｍｍ，Ｍｅｒｃｋ）を用いて実施した。セパコア（Ｓｅｐａｃｏｒｅ）クロマトグラフィーによる分離をＳｕｐｅｌｃｏ装置，ＶｅｒｓａＦＬＡＳＨＴＭ  カラム，ＶｅｒｓａＰａｋＴＭ  シリカカートリッジ，Ｂｕｅｃｈｉ  ＵＶ  モニター  Ｃ−６３０，Ｂｕｅｃｈｉポンプ
モジュールＣ−６０５，Ｂｕｅｃｈｉ画分検出器Ｃ−６６０およびＢｕｅｃｈｉポンプマネージャーＣ−６１５を用いて実施した。融点をＢｕｅｃｈｉ  Ｂ−５４５融点装置で記録するか或はＤＳＣ（示差走査熱量測定）方法で測定した。旋光（［α］Ｄ）の測定を光学活性偏光計を用いて実施した。比旋光度をｄｅｇ／ｄｍとして示し、濃度値を指定溶媒１００ｍＬ当たりのｇとして報告し、それらを２３℃で記録した。
【００５０】
方法Ａおよび方法Ｂ用のＬＣ−ＭＳ装置：ハードウエア：使用したＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣ／ＭＳ装置は下記で構成されていた：
Ｇ１３２２Ａ      溶媒脱気装置
Ｇ１３１１Ａ      四式ポンプ
Ｇ１３１３Ａ      オートサンプラー
Ｇ１３１６Ａ      カラムオーブン  ＋  スイッチ
Ｇ１３１５Ｂ      ＤＡＤ  ＋  標準フローセル
Ｇ１９４６Ｄ      （ＳＬ）−ＭＳＤ
方法Ａ：
カラム：          Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｃ１８（１５０  ｘ  ４．６ｍｍ）Ｓｕｐｅｌ
ｃｏ
可動相：          １００％  溶液Ｂ（１６分）
流量：            １．０ｍｌ／分
ＵＶ波長：        ２１６および２５１ｎｍ
サンプル：        １ｍｌのＭｅＯＨ当たり〜１ｍｇ
注入体積：        ３μｌ
温度：            ２２℃
質量検出：        ＡＰＩ−ＥＳ  正
溶液Ｂ：          ９．６５ｇの酢酸アンモニウム；２５０ｍｌのＨ２Ｏ；１３５０ｍｌ
のＭｅＯＨ；９００ｍｌのアセトニトリル
方法Ｂ：
カラム：          Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８（４．６  ＊
５０ｍｍ；３．５μｍ）
可動相：          勾配：０-３分：溶液Ａ／溶液Ｂ＝２０／８０（体積／体積））．＞
３分：溶液Ｂ（特に明記しない限り）
流量：            １．０ｍｌ／分
ＵＶ波長：        ２１８および２５０ｎｍ
サンプル：        １ｍｌのＭｅＯＨ当たり〜１ｍｇ
注入体積：        １．０μｌ
温度：            ２２℃
質量検出：        ＡＰＩ−ＥＳ  正および負
溶液Ａ：          ９．６５ｇの酢酸アンモニウム；２２５０ｍｌのＨ２Ｏ；１５０ｍｌ
のＭｅＯＨ；１００ｍｌのアセトニトリル
溶液Ｂ：          ９．６５ｇ酢酸アンモニウム；２５０ｍｌのＨ２Ｏ；１３５０ｍｌの
ＭｅＯＨ；９００ｍｌのアセトニトリル
【００５１】
方法Ｃ用の調製用ＬＣ／ＭＳ装置および手順
Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０  ＥＸマススペクトロメーター（電子スプレー付き）
２個のＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ８Ａ  ＬＣポンプ，
Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＶＰ装置制御装置，
Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−１０Ａ  ＶＰ  ＵＶメーター，
Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５  注入装置／収集装置，
カラム          ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）
：１５０  ｘ  ２１．２  ｘ  ５μ
溶離剤          ：Ａ  １００％の水  ＋  ０．１％の蟻酸（ｐＨ＝３）
：Ｂ  １００％のアセトニトリル  ＋  ０．１％の蟻酸
注入            ：２．５ｍｌ
スプリッター    ：１から５０，０００（０．２ｍｌ／分の補給流量）
（２５％  Ｈ２Ｏ／７５％  ＡＣＮ  ｍｅｔ  ０．２５％  ＨＣＯ
ＯＨ）
ＭＳ走査        ：１００-９００ａｍｕのステップ１ａｍｕの走査時間１秒
方法            ：流量および勾配プロファイル
【００５２】
【表１】
2009520000.tif 000004
【００５３】
方法Ｄ用の調製用ＬＣ／ＭＳ装置および手順
分析３分方法
ＬＣ−ＭＳ装置には２個のＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒシリーズ２００ミクロポンプが備わっている。前記ポンプを互いに５０ｕｌのＴ字形混合装置で連結する。前記混合装置をＧｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラーに連結する。
【００５４】
ＬＣ方法は下記である：
ステップ      全時間      流量（ｕｌ／分）      Ａ（％）    Ｂ（％）
０            ０          ２３００              ９５        ５
１            １．８      ２３００              ０          １００
２            ２．５      ２３００              ０          １００
３            ２．７      ２３００              ９５        ５
４            ３．０      ２３００              ９５        ５
Ａ＝１００％の水と０．２％のＨＣＯＯＨと１０ミリモルのＮＨ４ＣＯＯＨ（ｐＨ＝＋／−３）
Ｂ＝１００％のＡＣＮと０．２％のＨＣＯＯＨ
【００５５】
オートサンプラーには２ｕｌの注入用ループが備わっている。このオートサンプラーを水ｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８  ３０＊４．６ｍｍカラム（３ｕｍの粒子が充填されている）に連結する。前記カラムをＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒシリーズ２００カラムオーブンで４０℃に恒温にする。前記カラムをＡｐｐｌｉｅｄ  ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＢＩ
７８５  ＵＶメーター（２．７ｕｌのフローセルが備わっている）に連結する。波長を２５４ｎｍに設定する。前記ＵＶメーターをＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸマススペクトロメーターに連結する。このマススペクトロメーターのパラメーターは下記である：
走査範囲：１５０−９００Ａｍｕ
極性：正
走査様式：プロファイル
解像Ｑ１：ＵＮＩＴ
ステップサイズ：０．１０ａｍｕ
１走査当たりの時間：０．５００秒
ＮＥＢ：１０
ＣＵＲ：１０
ＩＳ：５２００
ＴＥＭ：３２５
ＤＦ：３０
ＦＰ：２２５
ＥＰ：１０
光散乱検出器をＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０につなげる。この光散乱検出器はＰｏｌｙｍｅｒｌａｂｓ  ＰＬＳ２１００であり、これを７０℃および１．７バールのＮ２圧で作動させる。完成した装置をＤｅｌｌ  ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  ３７０コンピューター（Ｗｉｎｄｏｗｓ  ２０００下で作動）で制御する。
【実施例２】
【００５６】
合成の一般的面
ピラゾリン誘導体は公開された方法（Ｂａｒｌｕｅｎｇａ，１９９９（およびそこに引用されている文献）；Ｗａｎｇ，２００３）を用いて入手可能である。式（Ｉ）で表される化合物の合成の概略をスキーム１に示す。一般式（ＩＩ）で表されるケトン誘導体の製造は本分野の技術者に公知のいろいろな方法を用いて実施可能である。例は、いわゆるＷｅｉｎｒｅｂアミドＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＣＨ３）ＣＨ３を用いる例であり、それをグリニ
ヤール試薬Ｒ２ＣＨ２ＭｇＣｌまたはＲ２ＣＨ２ＭｇＢｒと反応させてもよいか或はＲＭｇＢｒまたはＲＭｇＣｌと一般式Ｒ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＣＨ３）ＣＨ３で表されるＷｅｉｎｒｅｂアミドを反応させてもよい。別法として、グリニヤール試薬Ｒ２ＣＨ２ＭｇＣｌまたはＲ２ＣＨ２ＭｇＢｒをシアン化物類似物Ｒ１ＣＮと反応させた後に酸による加水分解を例えば塩酸などを用いて実施することも可能である。ＲおよびＲ２が上述した意味を有する一般式（ＩＩ）で表されるケトン誘導体とホルムアルデヒドをアミン、例えばピペリジンなどおよび酸、例えば酢酸などの存在下の不活性な有機溶媒、例えばメタノールなど中で反応させることでＲおよびＲ２が上述した意味を有する一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を得ることができる。この反応はいわゆるマンニッヒ反応として分類分け可能であり、その後、その付加させたアミンを除去してもよい。別法として、ＲおよびＲ２が上述した意味を有する一般式（ＩＩ）で表されるケトン誘導体とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタンを無水酢酸中で反応させることでＲおよびＲ２が上述した意味を有する一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を得ることも可能である（Ｏｇａｔａ，１９８７ａ，１９８７ｂ）。前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物とヒドラジンまたは水加ヒドラジンを不活性な有機溶媒、例えばエタノールなどの存在下で反応させることでＲおよびＲ２が上述した意味を有しそしてＲ１が水素原子を表す一般式（ＩＶ）で表されるピラゾリン誘導体を得ることができる。別法として、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物に酸化剤、例えば過酸化水素などを用いた酸化を受けさせることでＲおよびＲ２が上述した意味を有する一般式（Ｖ）で表されるエポキシケトン誘導体を得ることも可能である。一般式（Ｖ）で表される化合物とヒドラジンもしくは水加ヒドラジンを不活性な有機溶媒、例えばエタノールなどの存在下で反応させることでＲおよびＲ２が上述した意味を有しそしてＲ１がヒドロキシ基を表す一般式（ＩＶ）で表されるピラゾリン誘導体を得ることができる。
【００５７】
一般式（ＩＶ）で表される化合物とカルボン酸Ｒ３−ＣＯ２Ｈ［ここで、Ｒ３は上述した意味を有する］をいわゆる活性化剤もしくは連成剤の存在下の不活性な有機溶媒、例えばジクロロメタンなど中で反応させることでｎ＝０であり、Ａがカルボニル基を表しそして他の記号の全部が上で与えた如き意味を有する一般式（Ｉ）で表されるピラゾリン誘導体を得ることができる。アミンの活性化およびそれとカルボン酸の連成方法に関する追加的情報を文献（ＢｏｄａｎｓｚｋｙおよびＢｏｄａｎｓｚｋｙ，１９９４；Ａｋａｊｉ，１９９４；Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，１９９７；ＭｏｎｔａｌｂｅｔｔｉおよびＦａｌｑｕｅ，２００５）に見ることができる。
【００５８】
別法として、Ｒ，Ｒ１およびＲ２が上述した意味を有する一般式（ＩＶ）で表される化合物と酸クロライドＲ３−ＣＯＣｌ［ここで、Ｒ３は上述した意味を有する］を反応させることでｎ＝０であり、Ａがカルボニル基を表しそして他の記号の全部がこの上で与えた如き意味を有する一般式（Ｉ）で表されるピラゾリン誘導体を得ることも可能である。
【００５９】
Ｒ，Ｒ１およびＲ２が上述した意味を有する一般式（ＩＶ）で表される化合物とイソシアネート誘導体Ｒ３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ＶＩＩ）［ここで、Ｒ３は上述した意味を有する］を不活性な有機溶媒、例えばジエチルエーテルなどの存在下で反応させることでｎ＝１でありそしてＲ４がＨを表し、Ａがカルボニル基を表しそして他の記号が全部この上で与えた如き意味を有する一般式（Ｉ）で表されるピラゾリン−１−カルボキサミド誘導体を得ることができる。また、イソシアネートＲ３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを相当するアミンＲ３−ＮＨ２およびいわゆるカルボニル供与体、例えばホスゲン，ジホスゲン（クロロ蟻酸トリクロロメチル）またはトリホスゲン（ビス（トリクロロメチル）カーボネート）からインシトゥで生じさせることも可能である。別法として、イソシアネートＲ３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの調製を相当するカルボン酸Ｒ３−ＣＯＯＨからアシルアジドＲ３−ＣＯＮ３を経由するいわゆるＣｕｒｔｉｕｓ転位で実施することも可能である。
【００６０】
Ｒ３およびＲ４が上述した意味を有する一般式Ｒ３Ｒ４ＮＨで表されるアミンとカルボニル化剤、例えばホスゲンなどを不活性な有機溶媒、例えばトルエンまたはベンゼンなどの存在下で反応させることでＬがいわゆる脱離基、例えばクロライドなどを表す一般式（ＶＩ）で表される化合物を得ることができる。Ｌがいわゆる脱離基を表す一般式（ＶＩ）で表される化合物とＲ，Ｒ１およびＲ２が上述した意味を有する一般式（ＩＶ）で表される化合物を反応させることでｎ＝１でありそして他の記号が全部この上で与えた意味を有する一般式（Ｉ）で表されるピラゾリン誘導体を得ることができる。前記反応では、好適には、塩基、例えばトリエチルアミンまたはＨuｎｉｇｓ塩基などを添加してもよい。その上、前記反応では、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）を触媒として用いることも可能である。
【００６１】
Ｒ，Ｒ１およびＲ２が上述した意味を有する一般式（ＩＶ）で表される化合物とイソチオシアネート誘導体Ｒ３−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（ＶＩＩａ）［ここで、Ｒ３は上述した意味を有する］を不活性な有機溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることでｎ＝１でありそしてＲ４がＨを表し、Ａがチオカルボニル基を表しそして他の記号が全部この上で与えた意味を有する一般式（Ｉ）で表されるピラゾリン−１−カルボチオアミド誘導体を得ることができる。
【００６２】
【化２】
2009520000.tif 000005
【００６３】
別法として、ＲおよびＲ２が上述した意味を有しそしてＲ１が水素原子を表す一般式（ＩＶ）で表される化合物とホスゲン，ジホスゲンまたはトリホスゲンを反応させることでＲおよびＲ２が上述した意味を有しそしてＲ１が水素原子を表す一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得ることも可能である（スキーム２）。一般式（ＶＩＩＩ）で表される化
合物と化合物Ｒ３Ｒ４ＮＨを反応させることでｎ＝１であり、Ａがカルボニル基を表す一般式（Ｉ）で表されるピラゾリン−１−カルボキサミド誘導体を得ることができる。
【００６４】
ＲおよびＲ２が上述した意味を有しそしてＲ１が水素原子を表す一般式（ＩＶ）で表される化合物と一般式Ｒ３ＳＯ２Ｃｌで表されるスルホニルクロライド誘導体を反応させることでｎ＝０であり、Ａがスルホニル基を表しそして他の記号が全部この上で与えた如き意味を有する一般式（Ｉ）で表されるピラゾリン誘導を得ることができる。前記反応では、好適には、塩基、例えばトリエチルアミンまたはＨuｎｉｇｓ塩基（ＤＩＰＥＡ）などを添加してもよい。
【００６５】
【化３】
2009520000.tif 000006
【００６６】
ＲおよびＲ２が上述した意味を有しそしてＲ１が水素原子を表す一般式（ＩＶ）で表される化合物と一般式Ｒ３Ｒ４ＮＳＯ２Ｃｌで表される化合物を反応させることでｎ＝１であり、Ａがスルホニル基を表しそして他の記号が全部この上で与えた如き意味を有する一般式（Ｉ）で表されるピラゾリン誘導体を得ることができる。前記反応では、好適には、塩基、例えばトリエチルアミンまたはＨuｎｉｇｓ塩基（ＤＩＰＥＡ）などを添加してもよい。
【００６７】
一般式Ｒ３Ｒ４ＮＳＯ２Ｃｌで表される化合物は、スルファミン酸誘導体Ｒ３Ｒ４ＮＳＯ２ＯＨと塩素化剤、例えばＰＯＣｌ３などを不活性な有機溶媒、例えばジクロロメタンなど中で反応させることで得ることができる。一般式Ｒ３Ｒ４ＮＳＯ２ＯＨで表される化合物は、アミンＲ３Ｒ４ＮＨとクロロスルホン酸を不活性な有機溶媒、例えばジクロロメタンなど中で反応させることで得ることができる。前記反応では、好適には、塩基、例え
ばトリエチルアミンまたはＨuｎｉｇｓ塩基（ＤＩＰＥＡ）などを添加してもよい。
【００６８】
個々の合成手順の選択は、本分野の技術者に公知の要因、例えば使用する官能基と反応体の適合性、保護基、触媒、活性化および連成剤を用いる可能性および調製すべき最終的化合物に存在させる最終的な構造特徴などに依存する。
【００６９】
Ｒがフェニル基［これは１−３個の置換基Ｙ１で置換されており、ここで、Ｙ１はハロゲン，ＣＦ３，ＯＣＦ３またはＯＣＨ３を表す］を表すか或はＲがピリジルまたはチエニル基を表しそしてＲ２がｎ−ブチル，ｎ−プロピル，１，１−ジメチルプロピル，１，１−ジメチルブチル，３，３，３−トリフルオロプロピル，４，４，４−トリフルオロブチルまたは１，１−ジメチル−３，３，３−トリフルオロプロピル基を表すか、或はＲがフェニル基を表しそしてＲ２が１，１−ジメチルプロピル，１，１−ジメチルブチル，３，３，３−トリフルオロプロピル，４，４，４−トリフルオロブチルまたは１，１−ジメチル−３，３，３−トリフルオロプロピル基を表す一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は新規である。そのような化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物の合成で用いるに有用である。
【００７０】
ＲおよびＲ１が請求項１で与えた如き意味と同じ意味を有しそしてＲ２がフェニル基［これは１−５個の置換基Ｙ２（これは同一または異なってもよく、基Ｃ１−３−アルコキシ，ヒドロキシ，トリフルオロメチル，トリフルオロメチルチオ，トリフルオロメトキシ，ニトロ，アミノ，モノ−またはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ，モノ−またはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド，（Ｃ１−３）−アルキルスルホニル，ジメチルスルファミド，Ｃ１−３−アルコキシカルボニル，カルボキシル，トリフルオロメチル−スルホニル，シアノ，カルバモイル，スルファモイル，オルソ−ハロゲン，メタ−ハロゲン，オルソ−Ｃ１−３−アルキル，メタ−Ｃ１−３−アルキルおよびアセチルから選択される）で置換されていてもよい］を表すか或はＲ２がチエニルまたはピリジル基［これらの基は１または２個の置換基Ｙで置換されていてもよく、このＹ基は請求項１に示した如き意味を有する］を表す一般式（ＩＶ）で表される化合物は新規である。そのような化合物は式（Ｉ）で表される化合物を合成する時に用いるに有用である。
【００７１】
ＲおよびＲ２が本明細書の上で与えた如き意味と同じ意味を有しそしてＲ１が水素を表す一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は新規である。そのような化合物はｎ＝１である一般式（Ｉ）で表される化合物を合成する時に用いるに有用である。
【００７２】
製薬学的に受け入れられる塩は本技術分野で良く知られている標準的方法を用いて得ることができ、例えば本発明の化合物を適切な酸、例えば無機酸、例えば塩酸などとか或は有機酸、例えばフマル酸などと混合することなどで得ることができる。
【００７３】
そのような手順に従って、以下に記述する化合物の調製を実施した。それらは本発明をより詳細に更に説明することを意図したものであり、従って、本発明の範囲を決して限定するものでないと考えている。本明細書および本明細書に開示する発明の実施を考慮することで本発明の他の態様が本分野の技術者に明らかになるであろう。従って、本明細書および実施例は単なる例として解釈されるべきであることを意図する。
【実施例３】
【００７４】
中間体の合成およびスペクトルデータ
【００７５】
中間体ＩＩ−１
【化４】
2009520000.tif 000007
【００７６】
ヘキサン酸メトキシ−メチル−アミド（１２．２ｇ，７７ミリモル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に入れることで生じさせた溶液を０℃で磁気撹拌しながらこれにベンジルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中２０重量パーセントの溶液，９０ｍｌ  １１６ミリモル）をゆっくり加えた後、その結果として得た混合物を２時間反応させた。その反応混合物を過剰量の塩酸水溶液（４Ｎの溶液）の中に注ぎ込んだ後、ｔ−ブチル−メチルエーテル（ＭＴＢＥ）を用いた抽出を実施した。濃縮を真空下で実施した後、フラッシュクロマトグラフィーで精製（ヘプタン／酢酸エチル＝４０／１（体積／体積））することで１−フェニルヘプタン−２−オン（中間体ＩＩ−１）（１１．６グラム）を油として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ６）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．２０−１．２７（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４６（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．３３（ｍ，５Ｈ）．
【００７７】
中間体ＩＩ−２
【化５】
2009520000.tif 000008
【００７８】
４，４，４−トリフルオロ酪酸（６．７７ｇ，０．０４７７モル）とＮ−メチル−Ｎ−メトキシ−アミン．ＨＣｌをＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ），１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド．ＨＣｌ（ＥＤＣｌ）およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）の存在下でジクロロメタンを溶媒として用いて反応（室温，１６時間）させることで４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチルアミド（７．６８ｇ）を８７％の収率で油として得た  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４０−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．７３（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチルアミド（７．６８ｇ）にベンジルマグネシウムクロライドを用いた変換を０℃のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で中間体ＩＩ−１の合成で記述した手順と同様な様式で受けさせることで６．３７グラム（７１％）の５，５，５−トリフルオロ−１−フェニルペンタン−２−オン（中間体ＩＩ−２）を得た。クロマトグラフィーセパコア精製（石油エーテル／ジエチルエーテル＝４７／１（体積／体積））を用いて中間体ＩＩ−２の精製を実施した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３１−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．３８（ｍ，５Ｈ）．
【００７９】
中間体ＩＩ−３
【化６】
2009520000.tif 000009
【００８０】
中間体ＩＩ−３（６，６，６−トリフルオロ−１−フェニル−ヘキサン−２−オン）を５，５，５−トリフルオロペンタン酸メトキシ−メチル−アミドおよびベンジルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中２０重量パーセントの溶液）から中間体ＩＩ−１の調製と同様にして０℃のテトラヒドロフラン中で油として調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３７（ｍ，３Ｈ）。
５，５，５−トリフルオロペンタン酸メトキシ−メチル−アミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８６−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）．５，５，５−トリフルオロペンタン酸メトキシ−メチル−アミドを５，５，５−トリフルオロペンタン酸とＮ−メチル−Ｎ−メトキシ−アミン．ＨＣｌをＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール，１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド．ＨＣｌおよびＮ−メチルモルホリンの存在下のジクロロメタン中で反応させることで得た。
【００８１】
中間体ＩＩ−４
【化７】
2009520000.tif 000010
【００８２】
中間体ＩＩ−４（６，６，６−トリフルオロ−１−フェニル−ペンタン−２−オン）を４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ブチルアミドおよびベンジルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中２０重量パーセントの溶液）から中間体ＩＩ−１と同様にして０℃のテトラヒドロフラン中で油として調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３１−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，５Ｈ）．
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ブチルアミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４１−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）．４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ブチルアミドを４，４，４−トリフルオロ酪酸とＮ−メチル−Ｎ−メトキシ−アミン．ＨＣｌをＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール，１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド．ＨＣｌおよびＮ−メチルモルホリンの存在下のジクロロメタン中で反応させることで得た。
【００８３】
中間体ＩＩ−５
【化８】
2009520000.tif 000011
【００８４】
中間体ＩＩ−５（３，３−ジメチル−１−フェニル−ヘキサン−２−オン）を２，２−ジメチルペンタン酸メトキシ−メチル−アミドおよびベンジルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中２０重量パーセントの溶液）から中間体ＩＩ−１と同様にして０℃のテトラヒドロフラン中で油として調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８９（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．１４−１．２３（ｍ，８Ｈ），１．５３−１．６０（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．３３（ｍ，５Ｈ）．
２，２−ジメチルペンタン酸メトキシ−メチル−アミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９０（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．２０−１．２９（ｍ，８Ｈ），１．５５−１．６０（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）．２，２−ジメチルペンタン酸メトキシ−メチル−アミドを２，２−ジメチルペンタン酸とＮ−メチル−Ｎ−メトキシ−アミン．ＨＣｌをＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール，１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド．ＨＣｌおよびＮ−メチルモルホリンの存在下のジクロロメタン中で反応させることで得た。
【００８５】
中間体ＩＩ−６
【化９】
2009520000.tif 000012
【００８６】
中間体ＩＩ−６（３，３−ジメチル−１−フェニル−ペンタン−２−オン）を２，２，Ｎ−トリメチル−Ｎ−メトキシ−ブチルアミドおよびベンジルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中２０重量パーセントの溶液）から中間体ＩＩ−１と同様にして０℃のテトラヒドロフラン中で油として調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８１（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ），１．６４（ｑ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．３３（ｍ，５Ｈ）．
２，２，Ｎ−トリメチル−Ｎ−メトキシ−ブチルアミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），１．６１−１．６９（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）．  ２，２，Ｎ−トリメチル−Ｎ−メトキシ−ブチルアミドを２，２−ジメチル酪酸とＮ−メチル−Ｎ−メトキシ−アミン．ＨＣｌをＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール，１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド．ＨＣｌおよびＮ−メチルモルホリンの存在下のジクロロメタン中で反応させることで得た。
【００８７】
中間体ＩＩ−７
【化１０】
2009520000.tif 000013
【００８８】
中間体ＩＩ−７（３，３−ジメチル−５，５，５−トリフルオロ−１−フェニル−ペンタン−２−オン）を４，４，４−トリフルオロ−２，２，Ｎ−トリメチル−Ｎ−メトキシ−ブチルアミドおよびベンジルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中２０重量パーセントの溶液）から中間体ＩＩ−１と同様にして０℃のテトラヒドロフラン中で油として調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｓ，６Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ〜１２，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ〜１２，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜８，２Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，３Ｈ）．
４，４，４−トリフルオロ−２，２，Ｎ−トリメチル−Ｎ−メトキシ−ブチルアミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｓ，６Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ〜１２，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ〜１２，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）．４，４，４−トリフルオロ−２，２，Ｎ−トリメチル−Ｎ−メトキシ−ブチルアミドを４，４，４−トリフルオロ−２，２−ジメチル酪酸とＮ−メチル−Ｎ−メトキシ−アミン．ＨＣｌをＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール，１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド．ＨＣｌおよびＮ−メチルモルホリンの存在下のジクロロメタン中で反応させることで得た。
【００８９】
中間体ＩＩ−８
【化１１】
2009520000.tif 000014
【００９０】
３−フルオロベンジルブロマイド（２５ｇ，０．１３２モル）から３−フルオロベンジルマグネシウムブロマイドを生じさせる変換を無水ジエチルエーテル（８５ｍｌ）中でマグネシウム（３．１７ｇ）を用いて触媒量のヨウ素および１，２−ジブロモエタンの存在下で実施した。インシトゥで生じた３−フルオロベンジルマグネシウムブロマイドとペンタンニトリル（１１ｍｌ）をトルエン（１００ｍｌ）に入れて１１０℃で２時間反応させた。その生じた混合物に濃塩酸（１２Ｎ）を用いた加水分解を８０℃で４時間受けさせた後にトルエンを用いた抽出を実施することで１−（３−フルオロフェニル）−ヘキサン−２−オンを８６％の収率で油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．２２−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．５９（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，２Ｈ）．
【００９１】
中間体ＩＩ−９
【化１２】
2009520000.tif 000015
【００９２】
２−フルオロベンジルブロマイドから２−フルオロベンジルマグネシウムブロマイドを生じさせる変換を無水ジエチルエーテル中でマグネシウムを用いて触媒量のヨウ素および１，２−ジブロモエタンの存在下で中間体ＩＩ−８の合成で記述した手順と同様にして実施した。インシトゥで生じた２−フルオロベンジルマグネシウムブロマイドとペンタンニトリルをトルエンに入れて１１０℃で２時間反応させた。生じた混合物に濃塩酸（１２Ｎ）を用いた加水分解を８０℃で２０時間受けさせることで１−（２−フルオロフェニル）
−ヘキサン−２−オンを７０％の収率で油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．２４−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．６２（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ），３．７２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．９８−７．２８（ｍ，４Ｈ）．
【００９３】
中間体ＩＩ−１０
【化１３】
2009520000.tif 000016
【００９４】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド（１２ｇ，６７ミリモル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に入れることで生じさせた溶液を−１５℃で磁気撹拌しながらこれにｎ−ブチルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中２Ｍの溶液，７５ｍｌ，１５０ミリモル）をゆっくり加えた後、その結果として得た混合物を−１５℃で１時間反応させそして連続的撹拌を室温で一晩実施した。その反応混合物を過剰量のＮＨ４Ｃｌ水溶液の中に注ぎ込んだ後、酢酸エチルを用いた抽出を２回実施した。濃縮を真空下で実施した後、セパコアクロマトグラフィー精製（酢酸エチル）を実施することで１−（ピリジン−３−イル）ヘキサン−２−オン（中間体ＩＩ−１０）（５．９５グラム，５０％の収率）を油として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ６）δ０．８９（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．２４−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６２（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５７（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ〜６および２，１Ｈ）．
【００９５】
中間体ＩＩＩ−１
【化１４】
2009520000.tif 000017
【００９６】
１−フェニルヘプタン−２−オン（中間体ＩＩ−１）（１１．６グラム，６１ミリモル）をメタノール（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を磁気撹拌しながらこれにピペリジン（１ｍｌ）および酢酸（１ｍｌ）を加えた後、ホルムアルデヒド溶液（水中３５％の溶液を２０ｍｌ，２２６ミリモル）を加えて、その結果として得た混合物を５５℃で６０時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、濃縮した後、ＭＴＢＥと水の混合物で取り上げた。その有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで２−フェニル−オクト−１−エン−３−オン（中間体ＩＩＩ−１）（１１．４グラム）を油として得た。中間体ＩＩＩ−１：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８０（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．１８−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．６３（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，５Ｈ）．
【００９７】
中間体ＩＩＩ−２
【化１５】
2009520000.tif 000018
【００９８】
中間体ＩＩＩ−１の合成で記述した手順と同様な手順を用いて、５，５，５−トリフルオロ−１−フェニルペンタン−２−オン（中間体ＩＩ−２）をメタノール中でピペリジンおよび酢酸と反応させた後、ホルムアルデヒド溶液（水中３５％の溶液）と反応させ、その結果として得た混合物を５５℃で６０時間撹拌することで６，６，６−トリフルオロ−４−メトキシメチル−２−フェニル−ヘキソ−１−エン−３−オン（中間体ＩＩＩ−２）を１６％の収率で得た。クロマトグラフィーセパコア精製（石油エーテル／ジエチルエーテル＝１９／１（体積／体積））を用いて中間体ＩＩＩ−２を精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２８−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７６（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，５Ｈ）．
【００９９】
中間体ＩＩＩ−３
【化１６】
2009520000.tif 000019
【０１００】
中間体ＩＩＩ−３（２−フェニル−ヘプト−１−エン−３−オン）の調製を１−フェニルヘキサン−２−オン，ピペリジン，酢酸およびホルムアルデヒド溶液（水中３５％の溶液）を用いて中間体ＩＩＩ−１と同様にして５５℃で６０時間かけて実施した。中間体ＩＩＩ−３：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９１（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．３０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．６９（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，５Ｈ）．
【０１０１】
中間体ＩＩＩ−４
【化１７】
2009520000.tif 000020
【０１０２】
中間体ＩＩＩ−４（７，７，７−トリフルオロ−２−フェニル−ヘプト−１−エン−３−オン）の調製を６，６，６−トリフルオロ−１−フェニルヘキサン−２−オン，ピペリジン，酢酸およびホルムアルデヒド溶液（水中３５％の溶液）を用いて中間体ＩＩＩ−１と同様にして５５℃で６０時間かけて実施した。中間体ＩＩＩ−４：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８９−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ
），７．２６−７．４０（ｍ，５Ｈ）．
【０１０３】
中間体ＩＩＩ−５
【化１８】
2009520000.tif 000021
【０１０４】
中間体ＩＩＩ−５（６，６，６−トリフルオロ−２−フェニル−ヘキソ−１−エン−３−オン）の調製を５，５，５−トリフルオロ−１−フェニルペンタン−２−オン，ピペリジン，酢酸およびホルムアルデヒド溶液（１．１モル当量のＣＨ２Ｏ，水中３５％の溶液を用いて中間体ＩＩＩ−１と同様であるがいくらか修飾（温度およびホルムアルデヒドの使用量）して４０℃で４０時間かけて５７％の収率で実施した。精製をセパコアクロマトグラフィー精製（石油エーテル／ジエチルエーテル＝３９／１（体積／体積））で実施した。Ｒｆ＝０．４（石油エーテル／ジエチルエーテル＝９／１（体積／体積））．中間体ＩＩＩ−５：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．４３−２．５６（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．４０（ｍ，５Ｈ）．
【０１０５】
中間体ＩＩＩ−６
【化１９】
2009520000.tif 000022
【０１０６】
中間体ＩＩＩ−６（４，４−ジメチル−２−フェニル−ヘプト−１−エン−３−オン）の調製を３，３−ジメチル−１−フェニルヘキサン−２−オン，ピペリジン，酢酸およびホルムアルデヒド溶液（水中３５％の溶液）を用いて中間体ＩＩＩ−１ど同様にして５５℃で６０時間かけて実施した。中間体ＩＩＩ−６：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８３（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．０２（ｓ，６Ｈ），１．１０−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．３８（ｍ，５Ｈ）．
【０１０７】
中間体ＩＩＩ−７
【化２０】
2009520000.tif 000023
【０１０８】
中間体ＩＩＩ−７（４，４−ジメチル−２−フェニル−ヘキソ−１−エン−３−オン）の調製を３，３−ジメチル−１−フェニルペンタン−２−オン，ピペリジン，酢酸およびホルムアルデヒド溶液（水中３５％の溶液）を用いて中間体ＩＩＩ−１と同様にして５５℃で６０時間かけて実施した。中間体ＩＩＩ−７：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８１（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ），１．５９（ｑ，Ｊ＝７，２Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，５
Ｈ）．
【０１０９】
中間体ＩＩＩ−８
【化２１】
2009520000.tif 000024
【０１１０】
中間体ＩＩＩ−８（４，４−ジメチル−６，６，６−トリフルオロ−２−フェニル−ヘキソ−１−エン−３−オン）の調製を３，３−ジメチル−５，５，５−トリフルオロ−１−フェニルペンタン−２−オン，ピペリジン，酢酸およびホルムアルデヒド溶液（水中３５％の溶液）を用いて中間体ＩＩＩ−１と同様にして５５℃で６０時間かけて実施した。中間体ＩＩＩ−８：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２２（ｓ，６Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ〜１２，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ〜１２，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，５Ｈ）．
【０１１１】
中間体ＩＩＩ−９
【化２２】
2009520000.tif 000025
【０１１２】
中間体ＩＩＩ−９（２−（３−フルオロフェニル）−ヘプト−１−エン−３−オン）の調製を１−（３−フルオロフェニル）−ヘキサン−２−オン，ピペリジン，酢酸およびホルムアルデヒド溶液（水中３５％の溶液）を用いて中間体ＩＩＩ−１と同様にして５５℃で６０時間かけて実施した。中間体ＩＩＩ−９：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９３（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．３０−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．６９（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０９（ｍ，３Ｈ）７．２８−７．３５（ｍ，１Ｈ）．
【０１１３】
中間体ＩＩＩ−１０
【化２３】
2009520000.tif 000026
【０１１４】
中間体ＩＩＩ−１０（２−（２−フルオロフェニル）−ヘプト−１−エン−３−オン）の調製を１−（２−フルオロフェニル）−ヘキサン−２−オン，ピペリジン，酢酸およびホルムアルデヒド溶液（水中３５％の溶液）を用いて中間体ＩＩＩ−１と同様にして５５℃で６０時間かけて実施した。中間体ＩＩＩ−１０：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９１（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．３０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．６９（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．９８−７．３７（ｍ，４Ｈ）．
【０１１５】
中間体ＩＩＩ−１１
【化２４】
2009520000.tif 000027
【０１１６】
１−（ピリジン−３−イル）ヘキサン−２−オン（６ｇ，３４ミリモル）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタン（７ｍｌ，５１ミリモル）の溶液を氷で冷却しながら０℃で磁気撹拌しながらこれに無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）（４．８ｍｌ，５１ミリモル）をゆっくり加えた。その結果として得た混合物を４５℃で３０分間撹拌した後、室温になるまで連続的に冷却した。その反応混合物を過剰量の氷に注いだ後、食塩水を加えた。酢酸エチル（２ｘ）そしてジクロロメタンを用いた抽出を行った後、その有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮を真空下で実施することで粗生成物を得た。次に、セパコアクロマトグラフィー精製（酢酸エチル）を実施することで２−（ピリジン−３−イル）ヘプト−１−エン−３−オン（中間体ＩＩＩ−１１）（３．８６グラム，６０％の収率）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ６）δ０．９３（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．３２−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７１（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６８（ｍ，１Ｈ），８．５３−８．５８（ｍ，２Ｈ）．
【０１１７】
中間体ＩＩＩ−１２
【化２５】
2009520000.tif 000028
【０１１８】
中間体ＩＩＩ−１２（２−（４−クロロフェニル）−ヘプト−１−エン−３−オン）の調製を１−（４−クロロフェニル）−ヘキサン−２−オン，ピペリジン，酢酸およびホルムアルデヒド溶液（水中３５％の溶液）を用いて中間体ＩＩＩ−１と同様にして５５℃で６０時間かけて実施した。中間体ＩＩＩ−１２：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９２（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．３０−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ）．
【０１１９】
中間体ＩＩＩ−１３
【化２６】
2009520000.tif 000029
【０１２０】
中間体ＩＩＩ−１３（２−（チエン−３−イル）−ヘプト−１−エン−３−オン）の調製を１−（チエン−３−イル）ヘキサン−２−オン，ピペリジン，酢酸およびホルムアル
デヒド溶液（水中３５％の溶液）を用いて中間体ＩＩＩ−１と同様にして５５℃で６０時間かけて実施した。中間体ＩＩＩ−１３：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９３（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．３１−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．６９（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ〜８，２Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝６および２，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ〜６および３，１Ｈ），７．５１−７．５３（ｍ，１Ｈ）．
【０１２１】
中間体ＩＶ−２
【化２７】
2009520000.tif 000030
【０１２２】
中間体ＩＶ−２（３−（ｎ−ブチル）−４−（３−フルオロフェニル−４，５−ジヒドロピラゾール）の調製を２−（３−フルオロフェニル）−ヘプト−１−エン−３−オンおよび水加ヒドラジンを用いて３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール（中間体ＩＶ−１，化合物１の調製を参照）と同様にして実施した。下記がいくつかの特徴的なピラゾリン環プロトンＮＭＲシグナルである：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．３７（ｔ，Ｊ〜１０，１Ｈ，Ｈ５），３．８１（ｔ，Ｊ〜１０，１Ｈ，Ｈ５），３．９９（ｔ，Ｊ〜９，１Ｈ，Ｈ４）．
【０１２３】
中間体ＩＶ−３
【化２８】
2009520000.tif 000031
【０１２４】
中間体ＩＶ−３（３−（ｎ−ブチル）−４−（２−フルオロフェニル−４，５−ジヒドロピラゾール）の調製を２−（２−フルオロフェニル）−ヘプト−１−エン−３−オンおよび水加ヒドラジンを用いて３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール（中間体ＩＶ−１）と同様にして実施した。下記がいくつかの特徴的なピラゾリン環プロトンＮＭＲシグナルである：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．３７（ｔ，Ｊ〜９，１Ｈ，Ｈ５），３．７８（ｔ，Ｊ〜１０，１Ｈ，Ｈ５），４．３５（ｔ，Ｊ〜１０，１Ｈ，Ｈ４）．
【０１２５】
中間体ＶＩＩ−１
【化２９】
2009520000.tif 000032
【０１２６】
ジホスゲン（４．２６ｍｌ，０．０３５３モル）をジクロロメタン（９０ｍｌ）に入れ
ることで生じさせた溶液を磁気撹拌しながらこれにエンド−１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ−）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミン（ＣＡＳ  ３２５１１−３４−５）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１５．２ｍｌ，０．１２モル））をジクロロメタン（９０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を０℃でゆっくり加えた。その結果として得た混合物を室温にした後、３０分間撹拌した。その混合物に濃縮を受けさせ、その残留物をジクロロメタンで取り上げ、洗浄（３  ｘ  １Ｎ  ＨＣｌおよび１ｘ食塩水）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、真空下で濃縮することでエンド−２−イソシアナト−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタンを得た（１０．４３ｇ，９７％の収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２および４．２，１Ｈ），１．２１−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｔ，Ｊ＝４，１Ｈ），１．７１−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．１および２．３，１Ｈ）．旋光（［α］Ｄ）＝＋４０．２（ｃ＝１．０７，ジクロロメタン）．
【０１２７】
中間体ＶＩＩ−２
【化３０】
2009520000.tif 000033
【０１２８】
３−イソシアナト−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，７，７−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン（中間体ＶＩＩ−２）の調製を（−）−３−アミノ−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，７，７−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ＣＡＳ
６９４６０−１１−３）とトリホスゲンをＤＩＰＥＡの存在下のジクロロメタン中で０℃で反応させることで実施した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９５（ｓ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝９，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．５８（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８８（ｍ，１Ｈ），．
【０１２９】
中間体ＶＩＩ−３
【化３１】
2009520000.tif 000034
【０１３０】
中間体ＶＩＩ−３の調製をジホスゲン，クミルアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを用いてジクロロメタン中で中間体ＶＩＩ−１で記述した手順と同様にして実施した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７１（ｓ，６Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，２Ｈ）．
【０１３１】
中間体ＶＩＩ−４
【化３２】
2009520000.tif 000035
【０１３２】
中間体ＶＩＩ−４の調製をジホスゲン，１−（４−フルオロフェニル）−１−（メチル）エチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを用いてジクロロメタン中で中間体ＶＩＩ−１で記述した手順と同様にして実施した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７０（ｓ，６Ｈ），６．９９−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，２Ｈ）．
３−（ｎ−ブチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボニルクロライド
【０１３３】
中間体ＶＩＩＩ−１
【化３３】
2009520000.tif 000036
【０１３４】
粗３−（ｎ−ブチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール（中間体（ＩＶ−３）（２．０グラム，最大で８．９３ミリモル）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を０℃で磁気撹拌しながらこれに逐次的にＤＩＰＥＡ（１．５０ｇ，２．０ｍｌ，１１．６１ミリモル）およびトリホスゲン（０．７９ｇ，２．６８ミリモル，１０ｍｌのジクロロメタンに溶解）を加え、その結果として得た溶液を室温した後、室温で１時間反応させた。カラムクロマトグラフィー精製（溶離剤：ジクロロメタン）で高純度の３−（ｎ−ブチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボニルクロライドを得た（中間体ＶＩＩＩ−１）（１．２６ｇ，〜５０％の収率）。  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．２２−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２および７，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝１２，１Ｈ），４．５４−４．６４（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，１Ｈ）．
３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボニルクロライド
【０１３５】
中間体ＶＩＩＩ−２
【化３４】
2009520000.tif 000037
【０１３６】
３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾールの溶液（ジクロロメタン中０．２５Ｍの溶液を１１６ｍｌ）を０℃で磁気撹拌しながらこれにＤＩＰＥＡ（ジクロロメタン中０．３０Ｍの溶液を１１６ｍｌ）およびトリホスゲン（ジクロロメタン中の溶液として０．３モル当量）を加え、その結果として得た溶液を室温にした後、室温で１時間反応させることで粗３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボニルクロライド（中間体ＶＩＩＩ−２）のストック溶液を得た。このストック溶液をいろいろなアミンを用いた並行反応で用いることで化合物１０３−１２３の調製を実施した。
【実施例４】
【０１３７】
特定化合物の合成
化合物１
【化３５】
2009520000.tif 000038
【０１３８】
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｒｅｌ−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−メチル］−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
【０１３９】
パートＡ：２−フェニル−オクト−１−エン−３−オン（中間体ＩＩＩ−１）（５グラム，２４．７ミリモル）をエタノール（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を磁気撹拌しながらこれに水加ヒドラジン（２．４６ｍｌ，５０．７ミリモル）を加えた後、その結果として得た溶液を還流温度に４時間加熱した。その結果として得た溶液を室温にし、濃縮した後、ＭＴＢＥと水の混合物で取り上げた。その有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで粗３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール（中間体ＩＶ−１）（４．８グラム）を低純度の油として得て、これを次の段階で直ちに用いた。（中間体ＩＶ−１）のいくつかの特徴的なピラゾリン環プロトンＮＭＲシグナルは下記である：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．３６（ｔ，Ｊ〜１０，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ〜１０，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ〜１０，１Ｈ）．
【０１４０】
パートＢ：（−）−シス−ミルタニルアミン（２．４ｍｌ，１４．２ミリモル）（ＣＡＳ
３８２３５−６８−６））をジクロロメタン（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を磁気撹拌しながらこれにトリエチルアミン（２ｍｌ，１４．２ミリモル）を加えた。その結果として得た溶液をトリホスゲン（１．４グラム，４．７ミリモル）をジクロロメタン（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にゆっくり加えた後、その結果として得た混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、その混合物を水の中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することでシス−ミルタニルイソシアネート（２．１２グラム）を油として得た。
【０１４１】
パートＣ．３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール（２．２グラム，１０．３ミリモル）をベンゼン（２５ｍｌ）に溶解させ、シス−ミルタニルイソシアネート（２．１２ｇ，１１．８ミリモル）および５滴のトリエチルアミンで処理した後、その結果として得た溶液を室温で１６時間撹拌した。その溶液を濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィーで精製（ヘプタン／酢酸エチル＝６：１（体積／体積））するこ
とでＮ−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｒｅｌ−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−メチル］−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド］を油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８５−０．９５（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．１９−１．３１（ｍ，７Ｈ），１．３８−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．８２−２．４１（ｍ，９Ｈ），３．２２−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２および７，１Ｈ），４．１８−４．２６（ｍ，１Ｈ），５．９２−５．９６（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜８，２Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）．滞留時間：７．０７分：測定分子量（ＡＰＩ−ＥＳ；正走査）＝３９６．
【０１４２】
化合物２−８４の調製を同様にして実施した：
【０１４３】
化合物２
【化３６】
2009520000.tif 000039
【０１４４】
Ｎ−（１−アダマンチル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）．滞留時間：８．０４分：測定分子量（ＡＰＩ−ＥＳ；正走査）＝３９４．  Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール＝９９／１（体積／体積））＝０．３．
【０１４５】
化合物３
【化３７】
2009520000.tif 000040
【０１４６】
Ｎ−（エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）．滞留時間：９．２６分：測定分子量（ＡＰＩ−ＥＳ；正走査）＝３５４．  Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール＝９９／１（体積／体積））＝０．２．
【０１４７】
化合物４
【化３８】
2009520000.tif 000041
【０１４８】
Ｎ−フェニル−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）．滞留時間：４．３５分：測定分子量（ＡＰＩ−ＥＳ；正走査）＝３３６．Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール＝９９／１（体積／体積））＝０．４．
【０１４９】
化合物５
【化３９】
2009520000.tif 000042
【０１５０】
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｒｅｌ−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−メチル］−３−（ベンジル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（（−）−シス−ミルタニルアミン（ＣＡＳ  ３８２３５−６８−６）から生じさせたイソシアネートを使用）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）．滞留時間：４．９６分：測定分子量（ＡＰＩ−ＥＳ；正走査）＝４１６．Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール＝９９／１（体積／体積））＝０．２５．
【０１５１】
化合物６
【化４０】
2009520000.tif 000043
【０１５２】
Ｎ−（１−アダマンチル）−３−（ベンジル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６５−１．７５（ｍ，６Ｈ），２．０６−２．１３（ｍ，９Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ〜１４，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ〜１４，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ〜１１および６，１Ｈ），３．９５−４．００（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ〜１１，１Ｈ），５．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．３６（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）．滞留時間：５．３４分：測定分子量（ＡＰＩ−ＥＳ；正走査）＝４１４．融点：６１℃
【０１５３】
化合物７
【化４１】
2009520000.tif 000044
【０１５４】
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｒｅｌ−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−メチル］−３−（ｎ−ブチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（（−）−シス−ミルタニルアミン（ＣＡＳ  ３８２３５−６８−６）から生じさせたイソシアネートを使用）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）．滞留時間：５．０３分：測定分子量（ＡＰＩ−ＥＳ；正走査）＝３８２．Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール＝９９／１（体積／体積））＝０．２．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８０−０．９０（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ〜１０，１Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．２２−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．８２−２．４１（ｍ，８Ｈ），３．２３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄｄｄ，Ｊ〜１１，７および２，１Ｈ），４．１２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ〜１１および７，１Ｈ），４．１８−４．２６（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｂｒ  ｔ，Ｊ〜７，１Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜８，２Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，３Ｈ）．
【０１５５】
化合物８
【化４２】
2009520000.tif 000045
【０１５６】
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｒｅｌ−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−メチル］−３−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（（−）−シス−ミルタニルアミン（ＣＡＳ  ３８２３５−６８−６）から生じさせたイソシアネートを使用）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９２（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．３８−２．４３（ｍ，２４Ｈ），３．２１−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１および６，１Ｈ），４．１９−４．２６（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｂｒ  ｔ，Ｊ〜７，１Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜８，２Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，３Ｈ）．
【０１５７】
化合物９
【化４３】
2009520000.tif 000046
【０１５８】
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｒｅｌ−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−メチル］−３−（ｎ−プロピル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（（−）−シス−ミルタニルアミン（ＣＡＳ  ３８２３５−６８−６）から生じさせたイソシアネートを使用）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８５−０．９５（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．８３−２．１７（ｍ，８Ｈ），２．２５−２．４１（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２および７，１Ｈ），４．１８−４．２６（ｍ，１Ｈ），５．９３−５．９９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜８，２Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，３Ｈ）．
【０１５９】
化合物１０
【化４４】
2009520000.tif 000047
【０１６０】
Ｎ−（ベンジル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）．滞留時間：５．７６分：測定分子量（ＡＰＩ−ＥＳ；正走査）＝３５０．可動相勾配：０-５分：溶液Ａ／溶液Ｂ＝３０／７０（体積／体積））．＞５分：溶液Ｂ．Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール＝９９／１（体積／体積））＝０．２．
【０１６１】
化合物１１
【化４５】
2009520000.tif 000048
【０１６２】
Ｎ−（１−アダマンチル）メチル−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）．滞留時間：６．２８分：測定分子量（ＡＰＩ−ＥＳ；正走査）＝４０８．可動相勾配：０-３分：溶液Ａ／溶液Ｂ＝２０／８０（体積／体積））．＞３分：溶液Ｂ．Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール＝９９／１（体積／体積））＝０．２．
【０１６３】
化合物１２
【化４６】
2009520000.tif 000049
【０１６４】
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）．滞留時間：７．０１分：測定分子量（ＡＰＩ−ＥＳ；正走査）＝３５６．可動相勾配：０-５分：溶液Ａ／溶液Ｂ＝３０／７０（体積／体積））．＞５分：溶液Ｂ．Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール＝９９／１（体積／体積））＝０．２．
【０１６５】
化合物１３
【化４７】
2009520000.tif 000050
【０１６６】
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（１Ｒ−（＋）−ボルニルアミン（ＣＡＳ  ３２５１１−３４−５）から生じさせたイソシアネート（中間体ＶＩＩ−１）を使用）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８０−０．９４（ｍ，１０Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．２０−１．６９（ｍ，１０Ｈ），１．７４−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．００−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．４５（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．２７（ｍ，３Ｈ），６．０２（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜１０，１Ｈ），７．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜８，２Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）．滞留時間：７．４３分：測定分子量（ＡＰＩ−ＥＳ；正走査）＝３９６．可動相勾配：０-３分：溶液Ａ／溶液Ｂ＝２０／８０（体積／体積））．＞３分：溶液Ｂ．Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール＝９９／１（体積／体積））＝０．３．
【０１６７】
化合物１４
【化４８】
2009520000.tif 000051
【０１６８】
Ｎ−［エンド−（１Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（エンド−（１Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン（ＣＡＳ  ３０１８２２−７６−４）から生じさせたイソシ
アネートを使用）。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）．滞留時間：５．８３分：測定分子量（ＡＰＩ−ＥＳ；正走査）＝３９６．可動相勾配：０-５分：溶液Ａ／溶液Ｂ＝１５／８５（体積／体積））．＞５分：溶液Ｂ．
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール＝９９／１（体積／体積））＝０．３．
【０１６９】
化合物１５
【化４９】
2009520000.tif 000052
【０１７０】
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｒｅｌ−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−メチル］−３−（ｎ−プロピル）−４−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（（−）−シス−ミルタニルアミン（ＣＡＳ
３８２３５−６８−６）から生じさせたイソシアネートを使用）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８５−０．９４（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．２０−２．４０（ｍ，１８Ｈ），３．２０−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．９９−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２および７，１Ｈ），５．９３−５．９９（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．７１（ｍ，１Ｈ），８．５７−８．６０（ｍ，２Ｈ）．
【０１７１】
化合物１６
【化５０】
2009520000.tif 000053
【０１７２】
Ｎ−（１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）．滞留時間：４．５０分：測定分子量（ＡＰＩ−ＥＳ；正走査）＝３６４．
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール＝９９／１（体積／体積））＝０．２５．
【０１７３】
化合物１７
【化５１】
2009520000.tif 000054
【０１７４】
Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）．滞留時間：５．５５分：測定分子量（ＡＰＩ−ＥＳ；正走査）＝３９４．融点：７１℃．
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール＝９９／１（体積／体積））＝０．２．
【０１７５】
化合物１８
【化５２】
2009520000.tif 000055
【０１７６】
Ｎ−（１−ナフチル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９０（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．２５−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．３２（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０および６，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２および６  ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ〜１２，１Ｈ），７．２０−７．５７（ｍ，８Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），８．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール＝９９／１（体積／体積））＝０．３．
【０１７７】
化合物１９
【化５３】
2009520000.tif 000056
【０１７８】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．２０−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），２．００−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．２２（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１３−７．３７（ｍ，８Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，２Ｈ）．Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール＝９９／１（体積／体積））＝０．２．
【０１７９】
化合物２０
【化５４】
2009520000.tif 000057
【０１８０】
Ｎ−（２，２−ジフェニルプロピル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）．滞留時間：４．９９分：測定分子量（ＡＰＩ−ＥＳ；正走査）＝４５４．Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール＝９９／１（体積／体積））＝０．３．
【０１８１】
化合物２１
【化５５】
2009520000.tif 000058
【０１８２】
Ｎ−（（３−トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）．滞留時間：４．４３分：測定分子量（ＡＰＩ−ＥＳ；正走査）＝４１８．
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール＝９９／１（体積／体積））＝０．２．
【０１８３】
化合物２２
【化５６】
2009520000.tif 000059
【０１８４】
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）．滞留時間：４．３６分：測定分子量（ＡＰＩ−ＥＳ；正走査）＝３３０．
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール＝９９／１（体積／体積））＝０．３．
【０１８５】
化合物２３
【化５７】
2009520000.tif 000060
【０１８６】
Ｎ−（ナフタレン−１−イル−メチル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）．滞留時間：６．４１分：測定分子量（ＡＰＩ−ＥＳ；正走査）＝４００．
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール＝９９／１（体積／体積））＝０．３．
【０１８７】
化合物２４
【化５８】
2009520000.tif 000061
【０１８８】
Ｎ−［（３−ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８０−０．９０（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），１．２０−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．５７（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），３．１５−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ〜１１および７，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ〜１１および７，１Ｈ），４．２３（ｂｒ  ｔ，Ｊ〜１１，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，４Ｈ）．
【０１８９】
化合物２５
【化５９】
2009520000.tif 000062
【０１９０】
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（１Ｒ−（＋）−ボルニルアミン（ＣＡＳ  ３２５１１−３４−５）から生じさせたイソシアネートを使用）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８０−０．９４（ｍ，１０Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．２０−１．７０（ｍ，８Ｈ），１．７２−１．８４（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．
４４（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．２７（ｍ，３Ｈ），６．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜９，１Ｈ），７．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜８，２Ｈ），７．２６−７．３７（ｍ，３Ｈ）．
【０１９１】
化合物２６
【化６０】
2009520000.tif 000063
【０１９２】
Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８４（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．２０−１．５２（ｍ，１０Ｈ），１．９７−２．１７（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１３，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１３，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０および６，１Ｈ），４．０８−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２４（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９３−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，３Ｈ）．
【０１９３】
化合物２７
【化６１】
2009520000.tif 000064
【０１９４】
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（４，４，４−トリフルオロ−ｎ−ブチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（１Ｒ−（＋）−ボルニルアミン（ＣＡＳ  ３２５１１−３４−５）から生じさせたイソシアネートを使用）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８４−０．９４（ｍ，７Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．２０−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｂｒ  ｔ，Ｊ〜４，１Ｈ），１．７１−１．８９（ｍ，３Ｈ），２．００−２．２３（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．５１（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．３０（ｍ，３Ｈ），６．００（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜９，１Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜８，２Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，３Ｈ）．
【０１９５】
化合物２８
【化６２】
2009520000.tif 000065
【０１９６】
Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチル−エチル）−３−（４，４，４−トリフルオロ−ｎ−ブチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．６７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．１６（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１３，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１３，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１および７，１Ｈ），４．０６−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝１１，１Ｈ），５．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９４−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，３Ｈ）．
【０１９７】
化合物２９
【化６３】
2009520000.tif 000066
【０１９８】
Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチル−エチル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８４（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．１４−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．５４（ｍ，８Ｈ），１．９６−２．１４（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１３，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１３，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１および６，１Ｈ），４．０８−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝１１，１Ｈ），５．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９３−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，３Ｈ）．
【０１９９】
化合物３０
【化６４】
2009520000.tif 000067
【０２００】
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（１，１−ジメチル−ｎ−ブチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（１Ｒ−（＋）−ボルニルアミン
（ＣＡＳ  ３２５１１−３４−５）から生じさせたイソシアネートを使用）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７３−０．９３（ｍ，１３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），１．１０−１．７０（ｍ，８Ｈ），１．７３−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４５（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．２１（ｍ，３Ｈ），６．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜９，１Ｈ），７．１３−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，３Ｈ）．
【０２０１】
化合物３１
【化６５】
2009520000.tif 000068
【０２０２】
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（１Ｒ−（＋）−ボルニルアミン（ＣＡＳ  ３２５１１−３４−５）から生じさせたイソシアネートを使用）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８１−０．９４（ｍ，７Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４８（ｍ，５Ｈ），３．８８−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．３３（ｍ，３Ｈ），５．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜９，１Ｈ），７．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，３Ｈ）．
【０２０３】
化合物３２
【化６６】
2009520000.tif 000069
【０２０４】
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（１，１−ジメチルプロピル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（１Ｒ−（＋）−ボルニルアミン（ＣＡＳ  ３２５１１−３４−５）から生じさせたイソシアネートを使用）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７７（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），０．８１−０．９５（ｍ，１０Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），１．１０−１．７０（ｍ，６Ｈ），１．７４−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４６（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．２０（ｍ，３Ｈ），６．１３（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜９，１Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．３３（ｍ，３Ｈ）．
【０２０５】
化合物３３
【化６７】
2009520000.tif 000070
【０２０６】
Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチル−エチル）−３−（１，１−ジメチルプロピル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７２（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），１．２２−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），２．９７−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．１４（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９３−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，３Ｈ）．
【０２０７】
化合物３４
【化６８】
2009520000.tif 000071
【０２０８】
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（１，１−ジメチル−３，３，３−トリフルオロプロピル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（１Ｒ−（＋）−ボルニルアミン（ＣＡＳ  ３２５１１−３４−５）から生じさせたイソシアネートを使用）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８１−０．９５（ｍ，７Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．０９−１．６０（ｍ，９Ｈ，１．１２および１．１３ｐｐｍの所の２Ｍｅの一重線を包含），１．６６−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．４７（ｍ，３Ｈ），３．９１−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．２４（ｍ，３Ｈ），６．０１−６．０８（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，３Ｈ）．
【０２０９】
化合物３５
【化６９】
2009520000.tif 000072
【０２１０】
Ｎ−［エンド−（１Ｒ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−
イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（エンド−（１Ｒ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミンから生じさせたイソシアネートを使用）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７８−０．８９（ｍ，６Ｈ），１．０５−１．７８（ｍ，１７Ｈ），２．０１−２．２２（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０および２，１Ｈ），３．８３−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．２７（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜１０，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３７（ｍ，３Ｈ）．
【０２１１】
化合物３６
【化７０】
2009520000.tif 000073
【０２１２】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．２１−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），２．０４−２．２２（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．７および５．６，１Ｈ），４．０７−４．２０（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１３−７．３６（ｍ，８Ｈ），７．４８（ｂｒ  ｄ  Ｊ〜８，２Ｈ）．
【０２１３】
化合物３７
【化７１】
2009520000.tif 000074
【０２１４】
Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（ｎ−ブチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８６（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．２３−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．６２−２．１０（ｍ，１５Ｈ），２．１３−２．２２（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５および６．５，１Ｈ），３．９８−４．０３（ｍ  １Ｈ），４．１３−４．２６（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜８，１Ｈ），７．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜８，２Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，３Ｈ）．
【０２１５】
化合物３８
【化７２】
2009520000.tif 000075
【０２１６】
Ｎ−［エキソ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（エキソ−１Ｒ−ボルニルアミンから生じさせたイソシアネートを使用）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７９−０．９２（ｍ，１０Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），１．１２−１．７７（ｍ，９Ｈ），１．８６−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１９（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．２５（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜９，１Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜８，２Ｈ），７．２６−７．３７（ｍ，３Ｈ）．
【０２１７】
化合物３９
【化７３】
2009520000.tif 000076
【０２１８】
Ｎ−（２−フェニル−１，１−ジメチル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−４−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．２０−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．５１（ｍ，８Ｈ），１．９８−２．１８（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１８，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１８，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１および７，１Ｈ），４．０７−４．２４（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），６．８４−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．３６（ｍ，６Ｈ）．
【０２１９】
化合物４０
【化７４】
2009520000.tif 000077
【０２２０】
Ｎ−（２−フェニル−１，１−ジメチル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．２０−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．５３（ｍ，８Ｈ），２．００−２．１９（ｍ，
２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１８，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１８，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１および７，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝１１，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１および７，１Ｈ），５．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０５−７．３１（ｍ，９Ｈ）．
【０２２１】
化合物４１
【化７５】
2009520000.tif 000078
【０２２２】
Ｎ−フェニル−３−（４−クロロベンジル）−４−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
融点：１５６℃．
【０２２３】
化合物４２
【化７６】
2009520000.tif 000079
【０２２４】
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−（４−クロロベンジル）−４−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
融点：１１６−１１９℃．
【０２２５】
化合物４３
【化７７】
2009520000.tif 000080
【０２２６】
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（２−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（１Ｒ−（＋）−ボルニルアミン（ＣＡＳ  ３２５１１−３４−５）から生じさせたイソシアネートを使用）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８４−０．９５（ｍ，１０Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．２０−１．６８（ｍ，８Ｈ），１．７３−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４４（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８５（ｍ，４Ｈ），４．０８−４．２３（ｍ，２Ｈ）
，４．５０−４．５８（ｍ，１Ｈ），５．９８−６．０３（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９６（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８および２，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ）．
【０２２７】
化合物４４
【化７８】
2009520000.tif 000081
【０２２８】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−４−（２−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．２４−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），２．０１−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８２（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝１１，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１および７，１Ｈ），６．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８および２，１Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．４８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ）．
【０２２９】
化合物４５
【化７９】
2009520000.tif 000082
【０２３０】
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（１Ｒ−（＋）−ボルニルアミン（ＣＡＳ  ３２５１１−３４−５）から生じさせたイソシアネートを使用）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８５−０．９５（ｍ，１０Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．８３（ｍ，９Ｈ），２．０５−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１および７，１Ｈ），６．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜９，１Ｈ），７．０３−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．３０（ｍ，１Ｈ）．
【０２３１】
化合物４６
【化８０】
2009520000.tif 000083
【０２３２】
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（ピリド−３−イル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（１Ｒ−（＋）−ボルニルアミン（ＣＡＳ  ３２５１１−３４−５）から生じさせたイソシアネートを使用）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８５−０．９４（ｍ，１０Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．７０（ｍ，８Ｈ），１．７４−１．８４（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４６（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．２８（ｍ，３Ｈ），６．０２（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜９，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜２，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝５および２，１Ｈ）．
【０２３３】
化合物４７
【化８１】
2009520000.tif 000084
【０２３４】
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，７，７−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−（−）−イソピノカムフェイルアミン（ＣＡＳ  ６９４６０−１１−３）から生じさせたイソシアネートを使用）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８７（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝９，１Ｈ），１．０２−２．００（ｍ，１４Ｈ），２．０２−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．７０（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．２７（ｍ，４Ｈ），５．８２（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜９，１Ｈ），６．８５−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，１Ｈ）．
【０２３５】
化合物４８
【化８２】
2009520000.tif 000085
【０２３６】
Ｎ−［エンド−（１Ｒ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（エンド−（１Ｒ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミンから生じさせたイソシアネートを使用）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．７５−０．８３（ｍ，６Ｈ），１．０２，１．０３，１．０４，１．０５（ジアステレオマーのＣＨ３基の４ｘ一重線，６Ｈ），１．０８−１．７０（ｍ，１１Ｈ），１．９５−２．１８（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜１０，１Ｈ），３．７６−３．８４（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．４７（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜１０，１Ｈ），６．９５−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，１Ｈ）．
【０２３７】
化合物４９
【化８３】
2009520000.tif 000086
【０２３８】
Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８５（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．２１−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．５３（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１および６．４，１Ｈ），４．０９−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝１１，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝７，２Ｈ），６．３６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７，１Ｈ），６．８４−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．９２−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．７０（ｍ，２Ｈ）．
【０２３９】
化合物５０
【化８４】
2009520000.tif 000087
【０２４０】
Ｎ−［エキソ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジ
ヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（エキソ−１Ｒ−ボルニルアミンから生じさせたイソシアネートを使用）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８１−０．９２（ｍ，１０Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．１１−１．７７（ｍ，９Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３および９，１Ｈ），２．０３−２．２２（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．５１（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜９，１Ｈ），７．０３−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，１Ｈ）．
【０２４１】
化合物５１
【化８５】
2009520000.tif 000088
【０２４２】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−４−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．２４−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），２．０２−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．３および４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．１９（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８６−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９３−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ）．
【０２４３】
化合物５２
【化８６】
2009520000.tif 000089
【０２４４】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−４−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．２３−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．９９−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０および５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．１９（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．２０−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．４８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ）．
【０２４５】
化合物５３
【化８７】
2009520000.tif 000090
【０２４６】
Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８５（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．２０−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．１８（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１および６．５，１Ｈ），４．０８−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝１１，１Ｈ），４．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），６．３６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．３，１Ｈ），７．０９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．３１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．７０（ｍ，２Ｈ）．
【０２４７】
化合物５４
【化８８】
2009520000.tif 000091
【０２４８】
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（シクロプロピルメチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（１Ｒ−（＋）−ボルニルアミン（ＣＡＳ
３２５１１−３４−５）から生じさせたイソシアネートを使用）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０４−０．０８（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．９４（ｍ，８Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４４（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．３３（ｍ，３Ｈ），６．０２−６．０９（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，３Ｈ）．
【０２４９】
化合物５５
【化８９】
2009520000.tif 000092
【０２５０】
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］
ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（１Ｒ−（＋）−ボルニルアミン（ＣＡＳ  ３２５１１−３４−５）から生じさせたイソシアネートを使用）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８５−０．９５（ｍ，１０Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．２０−１．６９（ｍ，９Ｈ），１．７３−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４５（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．２５（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜９，１Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，２Ｈ）．
【０２５１】
化合物５６
【化９０】
2009520000.tif 000093
【０２５２】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．２２−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝９および５．５，１Ｈ），４．０７−４．１８（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５０（ｍ，２Ｈ）．
【０２５３】
化合物５７
【化９１】
2009520000.tif 000094
【０２５４】
Ｎ−（アダマント−２−イル）−３−（ｎ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．２２−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．６２−２．０９（ｍ，１５Ｈ），２．１３−２．２２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０および６，１Ｈ），３．９７−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．２３（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９，１Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ）．
【０２５５】
化合物５８
【化９２】
2009520000.tif 000095
【０２５６】
Ｎ−（１−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．２１−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），２．００−２．２２（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．１７（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９８−７．０６（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）．滞留時間：２．０９分；測定分子量＝４００．
【０２５７】
化合物５９
【化９３】
2009520000.tif 000096
【０２５８】
Ｎ−（１−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．２２−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），２．０１−２．２２（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１９（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９８−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）．滞留時間：２．０５分；測定分子量＝３８２．
【０２５９】
化合物６０
【化９４】
2009520000.tif 000097
【０２６０】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）．滞留時間：２．１３分；測定分子量＝３９６．
【０２６１】
化合物６１
【化９５】
2009520000.tif 000098
【０２６２】
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ペンチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（１Ｒ−（＋）−ボルニルアミン（ＣＡＳ  ３２５１１−３４−５）から生じさせたイソシアネートを使用）。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）．滞留時間：２．３３分；測定分子量＝４１４．
【０２６３】
化合物６２
【化９６】
2009520000.tif 000099
【０２６４】
Ｎ−（１−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−エチル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）．滞留時間：２．１２分；測定分子量＝４１４．
【０２６５】
化合物６３
【化９７】
2009520000.tif 000100
【０２６６】
Ｎ−（１−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−エチル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）．滞留時間：２．１２分；測定分子量＝４１４．
【０２６７】
化合物６４
【化９８】
2009520000.tif 000101
【０２６８】
Ｎ−（アダマント−２−イル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）．滞留時間：２．３６分；測定分子量＝４１２．
【０２６９】
化合物６５
【化９９】
2009520000.tif 000102
【０２７０】
Ｎ−（アダマント−２−イル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）．滞留時間：２．３６分；測定分子量＝４１２．
【０２７１】
化合物６６
【化１００】
2009520000.tif 000103
【０２７２】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）．滞留時間：分；測定分子量＝４１９．
【０２７３】
化合物６７
【化１０１】
2009520000.tif 000104
【０２７４】
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（１Ｒ−（＋）−ボルニルアミン（ＣＡＳ  ３２５１１−３４−５）から生じさせたイソシアネートを使用）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）．滞留時間：２．３４分；測定分子量＝４３８．
【０２７５】
化合物６８
【化１０２】
2009520000.tif 000105
【０２７６】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−４−（チオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．２１−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．２５（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ〜１１および７，１Ｈ），４．０８−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ〜１１および７，１Ｈ）６．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝６および２，１Ｈ），７．０６−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）．滞留時間：２．００分；測定分子量＝３７０．
【０２７７】
化合物６９
【化１０３】
2009520000.tif 000106
【０２７８】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ブト−３−イニル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）．滞留時間：１．８０分；測定分子量＝３７８．
【０２７９】
化合物７０
【化１０４】
2009520000.tif 000107
【０２８０】
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ブト−３−イニル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（１Ｒ−（＋）−ボルニルアミン（ＣＡＳ  ３２５１１−３４−５）から生じさせたイソシアネートを使用）。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）．滞留時間：１．９９分；測定分子量＝３９６．
【０２８１】
化合物７１
【化１０５】
2009520000.tif 000108
【０２８２】
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（１−フェニルシクロプロピル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（１Ｒ−（＋）−ボルニルアミン（ＣＡＳ  ３２５１１−３４−５）から生じさせたイソシアネートを使用）。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）．滞留時間：２．２７分；測定分子量＝４４２．
【０２８３】
化合物７２
【化１０６】
2009520000.tif 000109
【０２８４】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（１−フェニルシクロプロピル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）．滞留時間：２．１０分；測定分子量＝４２４．
【０２８５】
化合物７３
【化１０７】
2009520000.tif 000110
【０２８６】
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（１Ｒ−（＋）−ボルニルアミン（ＣＡＳ  ３２５１１−３４−５）から生じさせたイソシアネートを使用）。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）．滞留時間：２．４６分；測定分子量＝４２２．
【０２８７】
化合物７４
【化１０８】
2009520000.tif 000111
【０２８８】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）．滞留時間：２．２１分；測定分子量＝４０４．
【０２８９】
化合物７５
【化１０９】
2009520000.tif 000112
【０２９０】
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，７，７−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−（−）−イソピノカムフェイルアミン（ＣＡＳ  ６９４６０−１１−３）から生じさせたイソシアネートを使用）。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）．滞留時間：２．３７分；測定分子量＝４１６．
【０２９１】
化合物７６
【化１１０】
2009520000.tif 000113
【０２９２】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）．滞留時間：２．１５分；測定分子量＝３９６．
【０２９３】
化合物７７
【化１１１】
2009520000.tif 000114
【０２９４】
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ペンチル）−４−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（１Ｒ−（＋）−ボルニルアミン（ＣＡＳ  ３２５１１−３４−５）から生じさせたイソシアネートを使用）。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）．滞留時間：２．３２分；測定分子量＝４１４．
【０２９５】
化合物７８
【化１１２】
2009520000.tif 000115
【０２９６】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）．滞留時間：２．０７分；測定分子量＝３９６．
【０２９７】
化合物７９
【化１１３】
2009520000.tif 000116
【０２９８】
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ペンチル）−４−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（１Ｒ−（＋）−ボルニルアミン（ＣＡＳ  ３２５１１−３４−５）から生じさせたイソシアネートを使用）。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）．滞留時間：２．３１分；測定分子量＝４１４．
【０２９９】
化合物８０
【化１１４】
2009520000.tif 000117
【０３００】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，７，７−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（＋）−イソピノカムフェイルアミンから生じさせたイソシアネートを使用）。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）．滞留時間：２．２３分；測定分子量＝４００．
【０３０１】
化合物８１
【化１１５】
2009520000.tif 000118
【０３０２】
Ｎ−（１−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−４−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）．滞留時間：２．０８分；測定分子量＝４００．
【０３０３】
化合物８２
【化１１６】
2009520000.tif 000119
【０３０４】
Ｎ−（１−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）．滞留時間：２．０５分；測定分子量＝４００．
【０３０５】
化合物８３
【化１１７】
2009520000.tif 000120
【０３０６】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，７，７−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（＋）−イソピノカムフェイルアミンから生じさせたイソシアネートを使用）。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）．滞留時間：２．２３分；測定分子量＝４００．
【０３０７】
化合物８４
【化１１８】
2009520000.tif 000121
【０３０８】
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（チエン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（１Ｒ−（＋）−ボルニルアミン（ＣＡＳ  ３２５１１−３４−５）から生じさせたイソシアネートを使用）。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）．滞留時間：２．２１分；測定分子量＝３８７．
【０３０９】
化合物８５
【化１１９】
2009520000.tif 000122
【０３１０】
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（３，３，３−トリフルオロ−１−メトキシメチル−プロピル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド，ジアステレオマーＡおよびジアステレオマーＢの混合物
【０３１１】
パートＡ：６，６，６−トリフルオロ−４−メトキシメチル−２−フェニル−ヘキソ−１−エン−３−オン（中間体ＩＩＩ−２）に水加ヒドラジンを用いた変換を中間体ＩＶ−１の合成で記述した手順と同様に受けさせることで３−（３，３，３−トリフルオロ−１−メトキシメチル−プロピル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール（中間体ＩＶ−２）を生じさせた。
【０３１２】
パートＢ：３−（３，３，３−トリフルオロ−１−メトキシメチル−プロピル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾールからＮ−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｒｅｌ−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−メチル］−３−（３，３，３−トリフルオロ−１−メトキシメチル−プロピル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミドを生じさせる変換を化合物１３の合成で記述した手順と同様に実施した（１Ｒ−（＋）−ボルニルアミン（ＣＡＳ  ３２５１１−３４−５）から生じさせたイソシアネートを用いた反応を経由して）。この反応でジアステレオイソマーの混合物がもたらされた。ジアステレオマーＡとジアステレオマーＢを含有する混合物をセパコアクロマトグラフィー精製（石油エーテル／ジエチルエーテル＝１／１（体積／体積））で得た。Ｒｆ（ジアステレオマーＡ）＝０．１５，Ｒｆ（ジアステレオマーＢ）＝０．２０．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；ジアステレオマーＡとジアステレオマーＢを含有する混合物：δ  ０．８２−０．９４（ｍ，７Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．０８−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．５，１Ｈ），１．７４−１．８４（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．４９（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．１３および３．１５（２ｘｓ，（ＯＣＨ３シグナル，３Ｈ），３．１７−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．２８（ｍ，３Ｈ），５．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜９，１Ｈ），７．１９（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜８，２Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，３Ｈ）．
【０３１３】
化合物８６
【化１２０】
2009520000.tif 000123
【０３１４】
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−４−フェニル−４，５−ジ
ヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
【０３１５】
パートＡ：中間体ＩＩＩ−１の合成で記述した手順と同様にして、１−フェニルヘキサン−２−オンをメタノール中でピペリジンおよび酢酸に続いてホルムアルデヒド溶液（水中３５％の溶液）と反応させた後、その結果として得た混合物を５５℃で６０時間撹拌することで２−フェニル−ヘプト−１−エン−３−オン（中間体ＩＩＩ−３）を７０％の収率で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９１（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．２９−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．６９（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，５Ｈ）．
【０３１６】
パートＢ：２−フェニル−ヘプト−１−エン−３−オン（３．７６ｇ，０．０２モル）と１２ｍｌのＨ２Ｏ２（３７％の水溶液）を２０ｍｌのメタノールに入れることで生じさせた混合物に２ｍｌの水と１ｍｌの濃ＮａＯＨ水溶液の混合物を加えた（ＥＰ０１１４４８７を参照）。その結果として得た混合物を室温に冷却した後、１６時間撹拌した。その混合物を水の中に注ぎ込んだ後、ジエチルエーテルを用いた抽出を２回実施した。そのジエチルエーテル層を一緒にし、ハイフロで濾過した後、逐次的に水，酢酸水溶液そして食塩水で洗浄した。その結果として得た溶液をＮａ２ＳＯ-４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで低純度の生成物を２．７９グラム得た。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／エチルエーテル＝４９／１（体積／体積）にかけることで１．３１ｇの１−（２−フェニルオキシラニル）−ペンタン−１−オン（中間体Ｖ−１）を油として３２％の収率で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．２３−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．６３（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．６１（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝６，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝６，１Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．５０（Ｍ，２Ｈ）．
【０３１７】
パートＣ：１−（２−フェニルオキシラニル）−ペンタン−１−オンに水加ヒドラジンを用いた変換を中間体ＩＶ−１の合成で記述した手順と同様に受けさせることで３−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール（中間体ＩＶ−３）を生じさせた。
【０３１８】
パートＥ：３−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾールからＮ−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｒｅｌ−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−メチル］−３−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミドを生じさせる変換を化合物１３の合成で記述した手順と同様に実施した（１Ｒ−（＋）−ボルニルアミン（ＣＡＳ  ３２５１１−３４−５）から生じさせたイソシアネートを用いた反応を経由）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８１−０．９４（ｍ，１０Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．７４−１．８６（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．４５（ｍ，１Ｈ），３．１０および３．６５（２ｘ  ｂｒ  ｓ，ＯＨ，１Ｈ），４．０１−４．２０（ｍ，３Ｈ），６．０６−６．１４（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．４３（ｍ，５Ｈ）．
【０３１９】
化合物８７
【化１２１】
2009520000.tif 000124
【０３２０】
１−（１−ナフトイル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール
３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール（０．７５グラム，３．４７ミリモル）をトルエン（１０ｍｌ）に溶解させ、１−ナフトイルクロライド（０．５２２ｍｌ，３．４７ミリモル）で処理した後、その結果として得た溶液を室温で１６時間撹拌した。その溶液を濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィーで精製（ヘプタン／酢酸エチル＝６：１（体積／体積））することで１−（１−ナフトイル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール（６９０ｍｇ）を油として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）．滞留時間：５．８７分：測定分子量（ＡＰＩ−ＥＳ；正走査）＝３７１．可動相勾配：０-５分：溶液Ａ／溶液Ｂ＝３０／７０（体積／体積））．＞５分：溶液Ｂ．
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール＝９９／１（体積／体積））＝０．３５．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８０−０．９０（ｍ，３Ｈ），１．０２−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．９２−２．１１（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．６５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．２９−７．５５（ｍ，６Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．８４−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）．
【０３２１】
化合物８８−９４の製造を同様にして実施した：
【０３２２】
化合物８８
【化１２２】
2009520000.tif 000125
【０３２３】
［３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−イル］−［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］メタノン
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）．滞留時間：４．０５分；測定分子量＝４２３．
【０３２４】
化合物８９
【化１２３】
2009520000.tif 000126
【０３２５】
［３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１
−イル］−（ナフト−２−イル）メタノン
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）．滞留時間：３．５２分；測定分子量＝３７１．
【０３２６】
化合物９０
【化１２４】
2009520000.tif 000127
【０３２７】
［３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−イル］−（ジフェニルメチル）メタノン
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）．滞留時間：３．８１分；測定分子量＝４１１．
【０３２８】
化合物９１
【化１２５】
2009520000.tif 000128
【０３２９】
［３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−イル］−（３−クロロベンゾチエン−２−イル］メタノン
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）．滞留時間：３．７７分；測定分子量＝４１１．
【０３３０】
化合物９２
【化１２６】
2009520000.tif 000129
【０３３１】
［３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−イル］−（ベンゾフラン−２−イル］メタノン
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）．滞留時間：３．４８分；測定分子量＝３６１．
【０３３２】
化合物９３
【化１２７】
2009520000.tif 000130
【０３３３】
［３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−イル］−［２，４，４−（トリメチル）ペンチル］メタノン
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）．滞留時間：３．９８分；測定分子量＝３５７．
【０３３４】
化合物９４
【化１２８】
2009520000.tif 000131
【０３３５】
［３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−イル］−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．１９−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．２３（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝１１，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），８．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０３３６】
化合物９５
【化１２９】
2009520000.tif 000132
【０３３７】
（シス−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）［３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−イル］メタノン
【０３３８】
パートＡ：Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シス−３，５−ジメチルピペラジン（１９．７グラム，９０ミリモル）を１，４−ジオキサン（４００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を磁気撹拌しながらこれに逐次的にＮａＯＨ（２Ｎの溶液を２３０ｍｌ，４６０ミリモル）と亜燐酸（２３０ｍｌの水中２Ｍの溶液を２３０ｍｌ，４６０ミリモル）の混合物に続いてホルムアルデヒド（１１０ｍｌ，水中３７％の溶液，１．４６モル）を加えた後、その結果として得た混合物を６３℃で３．５時間反応させた。その反応混合物を室温にした後、ジクロロメタンを用いた抽出を２回実施した。その有機層を集め、水そして食塩水のそれぞれで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで粗Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−シス−３，４，５−トリメチルピペラジン（１２グラム）を得た。
【０３３９】
パートＢ：前記粗Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−シス−３，４，５−トリメチルピペラジン（１２グラム，〜５３ミリモル）をジクロロメタン（１８０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を磁気撹拌しながらこれに過剰量のトリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）を加えた後
、その結果として得た混合物を室温で一晩撹拌した。ＮａＯＨ水溶液を加えた後の反応混合物にジクロロメタンを用いた抽出を２回（２ｘ１００ｍｌ）受けさせた。その有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することでシス−３，４，５−トリメチルピペラジン（３．４４グラム，〜３０％の収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０５（ｄ，Ｊ＝６，６Ｈ），１．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．０３−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ〜１０，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ〜１０，１Ｈ），２．８２−２．８８（ｍ，２Ｈ）．
【０３４０】
パートＣ：シス−３，４，５−トリメチルピペラジン（１．５グラム，１２．７ミリモル）をトルエン（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を磁気撹拌しながらこれにホスゲン（トルエン中２０％の溶液を８ｍｌ，１５ミリモル）およびトリエチルアミン（１．７ｍｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加えた。その結果として得た溶液を室温で１０分間撹拌し、３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール（２．５グラム，１２ミリモル）を加えた後、その結果として得た混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、その混合物を真空下で濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィーで精製（ジクロロメタン／メタノール中７ＭのＮＨ３＝９７．５／２．５（体積／体積））することで（シス−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）［３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−イル］メタノン（化合物２６）（１．９グラム）を油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８１−０．８７（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６，６Ｈ），１．２１−１．２６（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．５０（ｍ，２Ｈ），２．００−２．３０（ｍ，７Ｈ），２．７１−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ〜１１および７，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ〜１１および７，１Ｈ），４．１３−４．２３（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，３Ｈ）．
【０３４１】
化合物９６および９７
【化１３０】
2009520000.tif 000133
【０３４２】
Ｎ−エンド−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（化合物２７，ジアステレオマーＡ）およびＮ−エンド−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（化合物２８，ジアステレオマーＢ）
化合物１３に調製用ＨＰＬＣを用いた分離を受けさせることでそれぞれ化合物９６および９７を得た。調製用ＨＰＬＣによる分離手順：ｐｒｅｐＨＰＬＣカラムＬＣ８０（内径：８ｃｍ）に８００グラムのＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ，２０μを充填した。アセトン／メタノール（９５／５（体積／体積））を可動相として用いた。ＵＶ検出２２０ｎｍ．流量：２ｍｌ／分．
化合物９６：旋光（［α］Ｄ）＝＋１２４（ｃ＝１．３，ＭｅＯＨ）．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８０−０．９２（ｍ，１０Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．２０−１．６９（ｍ，１０Ｈ），１．７４−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．００−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．４５（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８９（ｍ，１Ｈ
），４．０９−４．２７（ｍ，３Ｈ），６．０２（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜１０，１Ｈ），７．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜８，２Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，３Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．７４，１３．９３，１８．７４，２０．００，２２．３２，２５．７６，２８．０５，２８．２７，２８．４５，３１．３５，３８．２０，４４．９７，４７．９９，４９．２９，５３．３０，５３．５８，５４．４２，１２７．５４，１２７．６４，１２９．０５，１３９．６７，１５５．８７，１５８．８８．
化合物９７：旋光（［α］Ｄ）＝−８５（ｃ＝１．５５，ＭｅＯＨ）．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８０−０．９４（ｍ，１０Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．２０−１．６９（ｍ，１０Ｈ），１．７４−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．００−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．４５（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．２７（ｍ，３Ｈ），６．０２（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜１０，１Ｈ），７．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜８，２Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，３Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．７３，１３．９３，１８．７３，２０．００，２２．３１，２５．７５，２８．０３，２８．２６，２８．４６，３１．３６，３８．１２，４４．９９，４８．００，４９．３７，５３．３４，５３．６２，５４．４１，１２７．５６，１２７．６８，１２９．０６，１３９．７１，１５５．７８，１５８．８３．
【０３４３】
化合物９８および９９
【化１３１】
2009520000.tif 000134
【０３４４】
Ｎ−エンド−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（化合物９８，ジアステレオマーＡ）およびＮ−エンド−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（化合物９９，ジアステレオマーＢ）
Ｎ−エンド−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミドにカラムクロマトグラフィーによる分離（勾配：石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝４／１（体積／体積））を受けさせることでそれぞれ化合物９８および９９を得た。
化合物９８：旋光（［α］Ｄ）＝−１１６（ｃ＝１．１６，ＭｅＯＨ）．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８４−０．９５（ｍ，１０Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．６９（ｍ，８Ｈ），１．７３−１．８４（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１および７，１Ｈ），４．０９−４．２３（ｍ，３Ｈ），６．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜９，１Ｈ），６．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜８，１Ｈ），６．９４−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，１Ｈ）．
化合物９９：旋光（［α］Ｄ）＝＋１２７（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８４−０．９５（ｍ，１０Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．６９（ｍ，８Ｈ），１．７３−１．８４（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．
１１（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１および７，１Ｈ），４．０９−４．２３（ｍ，３Ｈ），６．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜９，１Ｈ），６．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜８，１Ｈ），６．９４−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，１Ｈ）．
【０３４５】
化合物１００および１０１
【化１３２】
2009520000.tif 000135
【０３４６】
Ｎ−エンド−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（化合物１００，ジアステレオマーＡ）およびＮ−エンド−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（化合物１０１，ジアステレオマーＢ）
Ｎ−エンド−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ブチル）−４−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミドにカラムクロマトグラフィーによる分離（勾配：石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝４／１（体積／体積））を受けさせることでそれぞれ化合物３１および３２を得た。
化合物１００：旋光（［α］Ｄ）＝−１２０（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８２−０．９４（ｍ，１０Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．２０−１．６９（ｍ，８Ｈ），１．７３−１．８４（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７および６．３，１Ｈ），４．０７−４．２３（ｍ，３Ｈ），６．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜９，１Ｈ），７．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）．
化合物１０１：旋光（［α］Ｄ）＝＋１６９（ｃ＝１．１，ＭｅＯＨ）．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８２−０．９２（ｍ，１０Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．２０−１．６９（ｍ，８Ｈ），１．７３−１．８４（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７および６．３，１Ｈ），４．０７−４．２３（ｍ，３Ｈ），６．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜９，１Ｈ），７．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）．
【０３４７】
化合物１０２
【化１３３】
2009520000.tif 000136
【０３４８】
Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−３−（ｎ−ブチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
３−（ｎ−ブチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボニルクロライド（中間体ＶＩＩＩ−１）（１．２６ｇ，４．５ミリモル）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を磁気撹拌しながらこれに１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン（１．９７ｇ，１１．６ミリモル、１０ｍｌのジクロロメタンに溶解）をゆっくり加えた後、その結果として得た混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を水の中に注ぎ込んだ。その有機層を分離して集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／２５％のアンモニア水溶液＝８７．５／１２／０／５（体積／体積））で精製することで高純度のＮ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−３−（ｎ−ブチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（１．３５ｇ，７３％の収率）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ：滞留時間：１．２７分：測定分子量＝４１７．
【０３４９】
化合物１０３
【化１３４】
2009520000.tif 000137
【０３５０】
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
化合物３４の調製を３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボニルクロライド（中間体ＶＩＩＩ−２）を用いてジクロロメタン中で１．２モル当量のＤＩＰＥＡおよび１．０モル当量のパラ−メトキシアニリンを存在させて３４Ｕで記述した手順と同様にして実施した。その混合物を３０℃で１８時間反応させることでＮ−（４−メトキシフェニル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミドを得た。
ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ：滞留時間：３．２８分：測定分子量＝３６６．
【０３５１】
化合物１０４−１２３の調製を同様にして実施した：
【０３５２】
化合物１０４
【化１３５】
2009520000.tif 000138
【０３５３】
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ：滞留時間：３．７４分；測定分子量＝３７８．
【０３５４】
化合物１０５
【化１３６】
2009520000.tif 000139
【０３５５】
Ｎ−（フェネチル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ：滞留時間：３．３４分；測定分子量＝３６４．
【０３５６】
化合物１０６
【化１３７】
2009520000.tif 000140
【０３５７】
Ｎ−（２−フェニル−トランス−シクロプロピル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ：滞留時間：３．４０分；測定分子量＝３７６．
【０３５８】
化合物１０７
【化１３８】
2009520000.tif 000141
【０３５９】
Ｎ−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ：滞留時間：３．６１分；測定分子量＝４１４．
【０３６０】
化合物１０８
【化１３９】
2009520000.tif 000142
【０３６１】
Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ：滞留時間：３．８１分；測定分子量＝４０４．
【０３６２】
化合物１０９
【化１４０】
2009520000.tif 000143
【０３６３】
Ｎ−シクロヘプチル−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ：滞留時間：３．７４分；測定分子量＝３５６．
【０３６４】
化合物１１０
【化１４１】
2009520000.tif 000144
【０３６５】
Ｎ−シクロオクチル−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ：滞留時間：３．８１分；測定分子量＝３７０．
【０３６６】
化合物１１１
【化１４２】
2009520000.tif 000145
【０３６７】
Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ：滞留時間：３．６１分；測定分子量＝３９０．
【０３６８】
化合物１１２
【化１４３】
2009520000.tif 000146
【０３６９】
Ｎ−［２，２−（ジフェニル）エチル］−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ：滞留時間：３．５９分；測定分子量＝４４０．
【０３７０】
化合物１１３
【化１４４】
2009520000.tif 000147
【０３７１】
（３−ペンチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル）−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル］メタノン
ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ：滞留時間：３．１３分；測定分子量＝４０７．
【０３７２】
化合物１１４
【化１４５】
2009520000.tif 000148
【０３７３】
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ：滞留時間：３．２１分；測定分子量＝３８２．
【０３７４】
化合物１１５
【化１４６】
2009520000.tif 000149
【０３７５】
（３−ペンチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル）−［アゼパン−１−イル］メタノン
ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ：滞留時間：３．５９分；測定分子量＝３４２．
【０３７６】
化合物１１６
【化１４７】
2009520000.tif 000150
【０３７７】
Ｎ−（キノリン−３−イル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ：滞留時間：３．０８分；測定分子量＝３８７．
【０３７８】
化合物１１７
【化１４８】
2009520000.tif 000151
【０３７９】
Ｎ−［１−（エチル）プロピル］−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ：滞留時間：３．３０分；測定分子量＝３３０．
【０３８０】
化合物１１８
【化１４９】
2009520000.tif 000152
【０３８１】
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ：滞留時間：２．８７分；測定分子量＝３４２．
【０３８２】
化合物１１９
【化１５０】
2009520000.tif 000153
【０３８３】
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ：滞留時間：２．４１分；測定分子量＝３５１．
【０３８４】
化合物１２０
【化１５１】
2009520000.tif 000154
【０３８５】
Ｎ−（２−インダニル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ：滞留時間：３．２７分；測定分子量＝３７６．
【０３８６】
化合物１２１
【化１５２】
2009520000.tif 000155
【０３８７】
（３−ペンチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル）−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）メタノン
ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ：滞留時間：３．４８分；測定分子量＝３７６．
【０３８８】
化合物１２２
【化１５３】
2009520000.tif 000156
【０３８９】
Ｎ−（メチル），Ｎ−（ナフタレン−１−イルメチル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ：滞留時間：３．６２分；測定分子量＝４１４．
【０３９０】
化合物１２３
【化１５４】
2009520000.tif 000157
【０３９１】
Ｎ−（３，３−ジフェニプロピル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ：滞留時間：３．５９分；測定分子量＝４５４．
【０３９２】
化合物１２４
【化１５５】
2009520000.tif 000158
【０３９３】
Ｎ−（ナフト−１−イル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾールカルボチアミドＮ−（ナフト−１−イル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾールカルボチアミド
を３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾールおよび等モル量の１−ナフチルイソチオシアネートから３０℃のテトラヒドロフラン中で５時間かけて得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）．滞留時間：３．６５分；測定分子量＝４０２．
【０３９４】
化合物１２５
【化１５６】
2009520000.tif 000159
【０３９５】
Ｎ−［１−（エチル）プロピル］−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾールカルボチアミド
Ｎ−（１−（エチル）プロピル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾールカルボチアミドを３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾールおよび等モル量の１−（エチル）プロピルイソチオシアネートから３０℃のテトラヒドロフラン中で５時間かけて得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）．滞留時間：３．６９分；測定分子量＝３４６．
【０３９６】
化合物１２６
【化１５７】
2009520000.tif 000160
【０３９７】
Ｎ−［ピリジン−３−イルメチル］−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾールカルボチアミド
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾールカルボ−チアミドを３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾールおよび等モル量のピリジン−３−イルメチルイソチオシアネートから３０℃のテトラヒドロフラン中で５時間かけて得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）．滞留時間：３．８３分；測定分子量＝３６７．
【０３９８】
化合物１２７
【化１５８】
2009520000.tif 000161
【０３９９】
Ｎ−［エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾールカルボチアミド
Ｎ−［エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾールカルボチアミドを３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾールおよび等モル量のラセミ型エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルイソチオシアネートから３０℃のテトラヒドロフラン中で５時間かけて得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）．滞留時間：３．８９分；測定分子量＝３７０．
【０４００】
化合物１２８
【化１５９】
2009520000.tif 000162
【０４０１】
１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−３−（ｎ−ブチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール
粗３−（ｎ−ブチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾール（中間体ＩＶ−３）（１．５０グラム，最大で５．７１ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．８１ｇ，１．０９ｍｌ，６．２８ミリモル）および１−ナフタレンスルホニルクロライド（１．４２ｇ，６．２８ミリモル、１０ｍｌのジクロロメタンに溶解）を逐次的に加えた後、その結果として得た溶液を磁気撹拌しながら
室温で１６時間反応させた。その結果として得た混合物を水の中に注ぎ込んだ。その有機層を分離して集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィーで精製（ジクロロメタン）することで１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−３−（ｎ−ブチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール（２．０７ｇ，８８％の収率）を得た。Ｒｆ＝０．４（ジクロロメタン）．ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）．滞留時間：２．０４分；測定分子量＝４１１．
【０４０２】
下記を同様にして調製した：
【０４０３】
化合物１２９
【化１６０】
2009520000.tif 000163
【０４０４】
１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（ｎ−ブチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）．滞留時間：２．００分；測定分子量＝４１１．
【０４０５】
化合物１３０
【化１６１】
2009520000.tif 000164
【０４０６】
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｒｅｌ−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−メチル］−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−スルホンアミド
【０４０７】
パートＡ：（−）−シス−ミルタニルアミン（２．０ｇ，１３ミリモル）（ＣＡＳ  ３８２３５−６８−６））をジクロロメタン（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を０℃で磁気撹拌しながらこれにトリエチルアミン（４ｍｌ）およびクロロスルホン酸（０．８６５ｍｌ，１３ミリモル，ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解）を加えた。その結果として得た溶液を室温にして１６時間反応させた。
【０４０８】
その反応混合物を過剰量の１Ｍ塩酸の中に注ぎ込んだ。沈澱してきた粗［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｒｅｌ−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−メチル］スルファミン酸（３．４１グラム）を濾過で集めた。
【０４０９】
パートＢ：粗［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｒｅｌ−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−メチル］スルファミン酸（３．４１ｇ）をジクロロ−メタン（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を磁気撹拌しながらこれにＰＯＣｌ３（２．７８ｍｌの
ＰＯＣｌ３をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解）をゆっくり加えた。その結果として得た混合物を還流温度に１６時間加熱した。次に、濃縮を真空下で実施することで粗［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｒｅｌ−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−メチル］スルファミン酸クロライド（５．３１ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９５（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．４３−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．８２−２．０９（ｍ，５Ｈ），２．２５−２．４６（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．４０（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０４１０】
パートＣ：３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール（３．４グラム，１５．７ミリモル）をトルエン（２５ｍｌ）に溶解させ、粗［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｒｅｌ−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−メチル］スルファミン酸クロライド（５．３１ｇ，最大で１５．７ミリモル）およびトリエチルアミン（２．２ｍｌ，１５．７ミリモル）で処理した後、その結果として得た溶液を室温で９６時間磁気撹拌した。その溶液に濃縮を受けさせることで粗油（７．７グラム）を得た。カラムクロマトグラフィー精製（ヘプタン／酢酸エチル＝１：１（体積／体積）に続く別のカラムクロマトグラフィーによる分離をヘプタン／酢酸エチル＝６：１（体積／体積）を溶離剤として用いて実施することでＮ−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｒｅｌ−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−メチル］−３−（ｎ−ペンチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−スルホンアミド（６７５ｍｇ）を油として得た。Ｒｆ＝０．３（ヘプタン／酢酸エチル＝６：１（体積／体積））．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８３（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），１．２０−１．２９（ｍ，７Ｈ），１．４１−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．８５−２．４３（ｍ，９Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．７１（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，３Ｈ）．
【実施例５】
【０４１１】
動物試験で用いる配合
経口（ｐ．ｏ．）投与用：
所望量（０．５−５ｍｇ）の固体状化合物１をガラス管に入れて、これにガラスビードを数個加えた後、その固体を渦巻き撹拌で２分間粉砕した。水にメチルセルロースが１％とＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ６８）が２％（体積／体積）入っている溶液を１ｍｌ加えた後、その化合物を渦巻き撹拌で１０分間懸濁させた。数滴のＮａＯＨ水溶液（０．１Ｎ）を用いてｐＨを７に調整した。その懸濁液の中に残存する粒子を超音波浴で更に懸濁させた。
【０４１２】
腹腔内（ｉ．ｐ．）投与用：
所望量（０．５−１５ｍｇ）の固体状化合物１をガラス管に入れて、これにガラスビードを数個加えた後、その固体を渦巻き撹拌で２分間粉砕した。水にメチルセルロースが１％とマンニトールが５％入っている溶液を１ｍｌ加えた後、その化合物を渦巻き撹拌で１０分間懸濁させた。最終的にｐＨを７に調整した。
【実施例６】
【０４１３】
薬理学的方法
カンナビノイド−ＣＢ１受容体に対するインビトロ親和性
本発明の化合物がカンナビノイドＣＢ１受容体に対して示す親和性の測定はチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜調製物を用いてこれにヒトカンナビノイドＣＢ１受容体を放射性リガンドとしての［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０と一緒に安定に移入すること
を通して実施可能である。新しく調製した細胞膜調製物を［３Ｈ］−リガンドと一緒に本発明の化合物の添加有り無しでインキュベートした後、結合したリガンドと遊離リガンドの分離をガラス繊維フィルターを用いた濾過で実施する。そのフィルターと結合した放射能を液体シンチレーション計数で測定する。
【０４１４】
カンナビノイド−ＣＢ２受容体に対するインビトロ親和性
本発明の化合物がカンナビノイドＣＢ２受容体に対して示す親和性の測定はチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜調製物を用いてこれにヒトカンナビノイドＣＢ２受容体を放射性リガンドとしての［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０と一緒に安定に移入することを通して実施可能である。新しく調製した細胞膜調製物を［３Ｈ］−リガンドと一緒に本発明の化合物の添加有り無しでインキュベートした後、結合したリガンドと遊離リガンドの分離をガラス繊維フィルターを用いた濾過で実施する。そのフィルターと結合した放射能を液体シンチレーション計数で測定する。
【０４１５】
インビトロカンナビノイド−ＣＢ１受容体（拮抗）作動作用
インビトロＣＢ１受容体拮抗作用／作動作用の評価はヒトＣＢ１受容体をチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の中にクローン化することを通して実施可能である。ＣＨＯ細胞をＤｕｌｂｅｃｃｏ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）培養培地（熱不活化ウシ胎仔血清を１０％補充しておいた）内で増殖させる。培地を吸引で除去して、ウシ胎仔血清を入れないで［３Ｈ］−アラキドン酸を入れておいたＤＭＥＭを代わりに入れた後、インキュベーションを細胞培養用ストーブ（５％  ＣＯ２／９５％  空気；３７℃；水飽和雰囲気）内で一晩実施した。この時間の間に［３Ｈ］−アラキドン酸が膜燐脂質の中に取込まれる。試験日に培地を吸引で除去した後、細胞を０．５ｍｌのＤＭＥＭ［ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を０．２％入れておいた］で３回洗浄した。ＣＢ１作動薬による刺激によってＰＬＡ２が活性化され、その後に［３Ｈ］−アラキドン酸が培地の中に放出される。そのようなＣＢ１作動薬誘発放出は濃度に依存してＣＢ１受容体拮抗薬、例えばリモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）などによる拮抗作用を受ける。
【０４１６】
インビトロカンナビノイド−ＣＢ２受容体（拮抗）作動作用
カンナビノイドＣＢ２受容体の所の機能的活性の評価をホルスコリン刺激ｃＡＭＰ蓄積検定を用いて実施した。ある化合物がアデニレートシクラーゼの活性を刺激および抑制する能力の評価をヒトＣＢ２（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ，Ｂｒｕｓｓｅｌ）受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）Ｋ１細胞を用いて実施した。ＣＨＯ細胞を３７℃のＣＨＯ−Ｓ−ＳＦＭ−ＩＩ培養培地（熱不活化ウシ胎仔血清を１０％、グルタミンを２ｍＭ、ヒグロマイシンＢを４００μｇ／ｍｌおよびＧ４１８を５００μｇ／ｍｌ補充）内で９３％  空気／５％  ＣＯ２中で増殖させた。試験化合物と一緒にインキュベーションする目的で、２４穴プレート内で増殖させた集密培養物を用いた。各条件または物質に常規通りの試験を４重に受けさせた。細胞に１ｍＣｉの［３Ｈ］−アデニンを穴１個当たり０．５ｍｌの培地中で充填した。２時間後の培養物を０．５ｍｌのＰＢＳ（１ｍＭのＩＢＭＸを入れておいた）で洗浄した後、０．５ｍｌのＰＢＳ（１ｍＭのＩＢＭＸおよび３ｘ１０−７Ｍのホルスコリンを入れておいた）と一緒に試験化合物の有り無しで２０分間インキュベートした。試験化合物が示す拮抗作用を０．１μＭのＪＷＨ−１３３で減少させた［３Ｈ］ｃＡＭＰ生成の抑制として測定した。吸引後に１ｍｌのトリクロロ酢酸（５％
重量／体積）を用いて反応を停止させた。細胞抽出液の中の生成［３Ｈ］−ＡＴＰおよび［３Ｈ］−ｃＡＭＰの評価を下記の如く実施した：体積が０．８ｍｌの前記抽出液をＤｏｗｅｘ（５０ＷＸ−４２００−４００メッシュ）および酸化アルミニウムカラムの上に置いて通し、水そして０．１Ｍのイミダゾール（ｐＨ＝７．５）で溶離させた。溶離液を７ｍｌのＵｌｔｉｍａ−Ｆｌｏ［ＡＰ］と混合した後、β−放射能の計数を液体シンチレーションカウンターを用いて実施した。［３Ｈ］−ＡＴＰから［３Ｈ］−ｃＡＭＰへの変換をｃＡＭＰ画分の中の放射能パーセント比（ｃＡＭＰおよびＡＴＰ画分の両方における
放射能を一緒にした値と比較した）として表し、そして基本的活性を差し引くことで自然発生的活性に関する補正を実施した。カンナビノイドＣＢ２受容体媒介アデニレートシクラーゼ活性の評価で用いた標準物質は、全長カンナビノイドＣＢ２受容体作動薬であるＪＷＨ−１３３（Ｈｕｆｆｍａｎ，１９９９ｂ）およびＷＩＮ５５，２１２−２（Ｈｕｆｆｍａｎ，１９９９ａ），および逆作動薬または拮抗薬であるＳＲ−１４４５２８（Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ，１９９８）であった。化合物に試験を１０−１０Ｍから１０−６Ｍの範囲の濃度で受けさせた。ｐＥＣ５０およびｐＡ２の計算をＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ，１９７３）に従って実施した。２つの独立した実験を三重に実施した。
【実施例７】
【０４１７】
薬理学的試験結果
本発明の代表的な化合物が示したカンナビノイドＣＢ１／ＣＢ２受容体親和性データ［ｐＫｉ値（この上に示したプロトコルに従って実施した独立した少なくとも３実験の平均結果）として表す］ばかりでなくＣＢ１受容体作動機能データも以下に示す。
【０４１８】
【表２】
2009520000.tif 000165
【０４１９】
これらのデータは、代表的な化合物がＣＢ１およびＣＢ２受容体に対して親和性を示すことばかりでなくＣＢ１作動特性も示すことを例証しており、これは本発明の基礎を成す構造的修飾によって達成されたものである。
【０４２０】
【表３】
2009520000.tif 000166
【０４２１】
これらのデータは、本発明の代表的な化合物が機能的カンナビノイド−ＣＢ２作動もしくは拮抗活性を示すことを例証している。
【実施例８】
【０４２２】
製薬学的製剤
式（Ｉ）で表される化合物を臨床で用いる場合、これらを製薬学的組成物に調製するが、これは本発明の新規で重要な態様である、と言うのは、それらに本化合物、より詳細には本明細書に開示する特定の化合物を存在させるからである。使用可能な種類の製薬学的組成物には、これらに限定するものでないが、錠剤、チュアブル錠剤、カプセル（ミクロカプセルを包含）、溶液、非経口用溶液、軟膏（クリームおよびゲル）、座薬、懸濁液および本明細書に開示するか或は本明細書および本技術分野における一般的知識によって本分野の技術者に明らかである他の種類が含まれる。そのような組成物を経口、静脈内、皮下、気管、気管支、鼻内、肺、経皮、口腔、直腸、非経口または他のある種の様式の投与で用いる。本製薬学的製剤は式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を製薬学的に受け入れられるアジュバント、希釈剤および／または担体と混ざり合っている状態で含有する。本有効成分の総量を適切には製剤の約０．１％（重量／重量）から約９５％（重量／重量）、適切には０．５％から５０％（重量／重量）、好適には１％から２５％（重量／重量）の範囲内にする。
【０４２３】
補助物質、例えば液状または固体粉末状の材料、例えば製薬学的に通常の液状もしくは固体状充填材または増量剤、溶媒、乳化剤、滑剤、風味剤、着色剤および緩衝剤物質などを用いて通常方法で本発明の化合物を投与に適した形態にすることができる。挙げることができる頻繁に用いられる補助物質は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトールおよび他の糖もしくは糖アルコール、タルク、乳蛋白質、ゼラチン、澱粉、アミロペクチン、セルロースおよびこれの誘導体、動物性および植物性油、例えば魚肝油、ヒマワリ、落花生またはゴマ油など、ポリエチレングリコールおよび溶媒、例えば無菌水および一価もしくは多価アルコール、例えばグリセロールなどばかりでなく崩壊剤および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスなどである。次に、その混合物を加工して顆粒にするか或は圧縮して錠剤にしてもよい。
【０４２４】
本有効成分を他の非有効成分と前以て個別に混合しておいた後に混合を実施して製剤を生じさせてもよい。また、本有効成分を互いに混合した後に非有効成分と混合することで製剤を生じさせることも可能である。
【０４２５】
軟質ゼラチン製カプセルの調製は、本発明の有効成分と植物油、脂肪または軟質ゼラチン製カプセルに適した他の媒体の混合物をカプセルに入れることで実施可能である。硬質ゼラチン製カプセルには本有効成分の顆粒を含有させてもよい。また、硬質ゼラチン製カプセルに本有効成分を固体粉末状材料、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモ澱粉、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンなどと組み合わせて含有させることも可能である。直腸投与に適した投薬単位の調製は（ｉ）本有効成分が中性の脂肪基材と混ざり合った状態で入っている座薬の形態；（ｉｉ）本有効成分が植物油、パラフィン油または直腸用ゼラチン製カプセルに適した他の媒体と混ざり合っている状態で入っている直腸用ゼラチン製カプセルの形態；（ｉｉｉ）既製ミクロエネマの形態；または（ｉｖ）投与直前に適切な溶媒を用いて再構成すべき乾燥したミクロエネマ製剤の形態で実施可能である。
【０４２６】
液状製剤の調製はシロップ、エリキシル、濃滴もしくは懸濁液、例えば本有効成分とその残り（例えば糖もしくは糖アルコールおよびエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合物で構成）が入っている溶液または懸濁液などの形態で実施可能である。必要ならば、そのような液状製剤に着色剤、風味剤、防腐剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたは他の増粘剤を入れることも可能である。また、液状製剤の調製を使用前に適切な溶媒を用いて再構成すべき乾燥粉末の形態で実施することも可能である。非経口投与用溶液の調製は、本発明の製剤を製薬学的に受け入れられる溶媒に入れることで生じさせた溶液として実施可能である。また、前記溶液に安定化用材料、防腐剤および／または緩衝用材料を入れることも可能である。また、非経口投与用溶液の調製を使用前に適切な溶媒を用いて再構成すべき乾燥製剤として実施することも可能である。
【０４２７】
また、本発明に従い、医学療法で用いるための本発明の製薬学的組成物の材料の中の１種以上で満たされている１個以上の容器を含有して成る製剤および‘パーツで出来ているキット（ｋｉｔｓ  ｏｆ  ｐａｒｔｓ）’も提供する。前記容器１個または２個以上にいろいろな資料、例えば使用説明書または薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関が規定する形態の注意書き（この注意書きには当該政府機関がヒトもしくは獣医学的投与に関して製造、使用または販売を認可したことが示されている）を伴わせてもよい。本発明の製剤をカンナビノイドＣＢ１受容体のモジュレーションが必要であるか或は望ましい病気の治療および医学的治療方法で用いるための薬剤を製造する時に用いることは、カンナビノイドＣＢ１受容体のモジュレーションが必要であるか或は望ましい病気に苦しんでいるか或はそのような病気にかかり易い患者に式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物をそのまま治療的に有効な総量でか或はプロドラッグの場合には投与した後に治療的に有効な総量で投与することを含んで成る。
【０４２８】
いろいろな具体的および好適な態様および技術を言及することで本発明を説明してきた。しかしながら、いろいろな変項および修飾を成すことができるがそれらも本発明の精神および範囲内であると理解されるべきである。
【０４２９】
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