(57)【要約】  本発明は、さまざまな治療的用途を有する新規な化合物を開示する。より特定的には、本発明は、選択的エストロゲンレセプターモジュレーションに特に有用な新規な対称トリフェニル化合物を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009516696.tif 000039
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され；
各Ｒ２は、同一であり、かつ−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｒ６、−ＳＯ−Ｒ６、および−ＳＯ２−Ｒ６よりなる群から選択され；
各Ｒ３は、同一であり、かつ水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒａ−Ｒ８から選択され；
Ｒ５は、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンから選択され；
Ｒ６は、置換型もしくは無置換型のＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ８は、ＮＲ９Ｒ１０から選択され；そして
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびメトキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるか、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、１個以上のハロゲンおよび／もしくは１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキルで場合により置換されていてもよい４〜８員のヘテロ環を形成し；
ただし、Ｒ４は、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルコキシであるときのみ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＣＨ３ＣＨ３である〕
で示される化合物または製薬上もしくは生理学上許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ８が、−ＮＣＨ３ＣＨ３、
【化２】
2009516696.tif 000040
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１〜６アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がエチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ２が−ＯＨである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉ：
【化３】
2009516696.tif 000041
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され；
各Ｒ２は、−ＯＨであり；
各Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒａ−Ｒ８から選択され；
Ｒ５は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンから選択され；
Ｒ８は、ＮＲ９Ｒ１０から選択され；そして
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロ環を形成し；
ただし、Ｒ４は、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルコキシであるときのみ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＣＨ３ＣＨ３である〕
で示される化合物または製薬上もしくは生理学上許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
４，４’−［２−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ブテン−１，１−ジイル］ジフェノール；
４，４’−［２−（３−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ヘキセン−１，１−ジイル］ジフェノール；
４，４’−［２−（３−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ブテン−１，１−ジイル］ジフェノール；
４，４’−［２−（３−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ブテン−１，１−ジイル］ジフェノール；
４，４’−［２−（３−｛［２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ブテン−１，１−ジイル］ジフェノール；
４，４’−［２−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ペンテン−１，１−ジイル］ジフェノール；
４，４’−［２−（３−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ペンテン−１，１−ジイル］ジフェノール；
４，４’−［２−（３−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ペンテン−１，１−ジイル］ジフェノール；
４，４’−［２−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ヘキセン−１，１−ジイル］ジフェノール；
４，４’−［２−（３−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ヘキセン−１，１−ジイル］ジフェノール；
４，４’−［２−（３−｛［２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ペンテン−１，１−ジイル］ジフェノール；
４，４’−［２−（３−｛［２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ヘキセン−１，１−ジイル］ジフェノール；
４，４’−［２−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ヘプテン−１，１−ジイル］ジフェノール；
４，４’−［２−（３−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ヘプテン−１，１−ジイル］ジフェノール；
４，４’−［２−（３−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ヘプテン−１，１−ジイル］ジフェノール；
４，４’−［２−（３−｛［２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ヘプテン−１，１−ジイル］ジフェノール；
４，４’−｛２−［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ブテン−１，１−ジイル｝ジフェノール；
４，４’−｛２−［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ペンテン−１，１−ジイル｝ジフェノール；
４，４’−｛２−［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ヘキセン−１，１−ジイル｝ジフェノール；
４，４’−｛２−［３−（｛２−［（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］エチル｝オキシ）フェニル］−１−ヘプテン−１，１−ジイル｝ジフェノール；
４，４’−［２−（３−｛［２−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ヘプテン−１，１−ジイル］ジフェノール；
４，４’−［２−（３−｛［２−（１−ピロリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ヘプテン−１，１−ジイル］ジフェノール；および
４，４’−［２−（３−｛［２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ヘプテン−１，１−ジイル］ジフェノール；
よりなる群から選択される化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物と、製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む医薬組成物。
【請求項１０】
活性治療物質として使用するための、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
治療の必要な哺乳動物において選択的エストロゲンレセプターモジュレーションにより影響を受ける病状または障害の治療に使用するための、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
前記病状または障害が、骨粗鬆症、骨脱灰、骨の量、密度、もしくは成長の減少、変形性関節症、骨折の修復および治癒の促進、関節置換における治癒の促進、歯周病、歯の修復もしくは成長の促進、パジェット病、骨軟骨異形成症、筋肉疲労、筋肉の強度および機能の維持および増強、虚弱もしくは加齢性機能低下（「ＡＲＦＤ」）、骨格筋減少症、慢性疲労症候群、慢性筋肉痛（chronic myaligia）、急性疲労症候群、創傷治癒の促進、感覚機能の維持、慢性肝疾患、ＡＩＤＳ、無重力状態、火傷および外傷の回復、血小板減少症、短腸症候群、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、肥満症、摂食障害（悪液質もしくは老化に関連する食欲不振を包含する）、高コルチゾール症およびクッシング症候群、心臓血管疾患もしくは心機能不全、鬱血性心不全、高血圧、乳癌、アンドロゲンレセプターを含有する悪性腫瘍細胞（乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ系、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸、および前立腺のものを包含する）、前立腺肥大症、多毛症、座瘡、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、貧血、高多毛症、前立腺の腺腫および新形成、高インスリン血症、インスリン抵抗症、糖尿病、Ｘ症候群、脂質異常症、尿失禁、アテローム性動脈硬化症、性欲亢進、性機能不全、鬱病、抑鬱症状、神経過敏症、過敏性、ストレス、精神的エネルギー低下および低自尊心、認知機能の改善、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症の抑制、月経前症候群、避妊、子宮類繊維疾患および／もしくは大動脈平滑筋細胞増殖、膣乾燥症、掻痒症、性交疼痛、排尿障害、頻尿症、尿路感染症、高コレステロール血症、高脂血症、末梢血管疾患、再狭窄、血管痙攣、免疫応答に起因する血管壁損傷、アルツハイマー病、骨疾患、老化、炎症、関節リウマチ、呼吸器疾患、気腫、再灌流傷害、ウイルス性肝炎、結核、乾癬、全身性エリテマトーデス、筋萎縮性側索硬化症、脳梗塞、ＣＮＳ外傷、痴呆、神経変性、乳房痛および月経困難症、閉経期もしくは閉経後の障害、血管運動性症状、泌尿生殖器もしくは外陰腟の萎縮、萎縮性膣炎、女性性機能不全、性欲の亢進用、性的機能低下障害の治療用、性的興奮障害、オルガスムの頻度および強度の増大用、膣痙、骨減少症、子宮内膜症、ＢＰＨ（良性前立腺肥大症）、月経困難症、自己免疫疾患、橋本甲状腺炎、ＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）、重症筋無力症、ならびに虚血心筋の再灌流損傷よりなる群に含まれる病状または障害から選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
前記障害または病状が、閉経期もしくは閉経後の障害、血管運動性症状、泌尿生殖器もしくは外陰腟の萎縮、萎縮性膣炎、子宮内膜症、女性性機能不全、乳癌、抑鬱症状、糖尿病、骨脱灰、および骨粗鬆症よりなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
骨形成剤、抗骨吸収剤、増殖促進剤、成長ホルモン分泌促進剤、成長ホルモン放出因子およびその類似体、成長ホルモンおよびその類似体、ソマトメジン、αアドレナリン作動性アゴニスト、セロトニン５−ＨＴＤアゴニスト、選択的セロトニン再取込み阻害剤、ソマトスタチンもしくはその放出を阻害する薬剤、５−α−レダクターゼ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＧｎＲＨ阻害剤、副甲状腺ホルモン、ビスホスホネート、エストロゲン、テストステロン、ＳＥＲＭ、プロゲステロンレセプターアゴニスト、ならびに核ホルモンレセプターの他のモジュレーターから選択される他の治療剤と組み合わせて、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物を少なくとも１種含む、医薬組成物。
【請求項１５】
骨粗鬆症、骨脱灰、骨の量、密度、もしくは成長の減少、変形性関節症、骨折の修復および治癒の促進、関節置換における治癒の促進、歯周病、歯の修復もしくは成長の促進、パジェット病、骨軟骨異形成症、筋肉疲労、筋肉の強度および機能の維持および増強、虚弱もしくは加齢性機能低下（「ＡＲＦＤ」）、骨格筋減少症、慢性疲労症候群、慢性筋肉痛、急性疲労症候群、創傷治癒の促進、感覚機能の維持、慢性肝疾患、ＡＩＤＳ、無重力状態、火傷および外傷の回復、血小板減少症、短腸症候群、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、肥満症、摂食障害（悪液質もしくは老化に関連する食欲不振を包含する）、高コルチゾール症およびクッシング症候群、心臓血管疾患もしくは心機能不全、鬱血性心不全、高血圧、乳癌、アンドロゲンレセプターを含有する悪性腫瘍細胞（乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ系、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸、および前立腺のものを包含する）、前立腺肥大症、多毛症、座瘡、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、貧血、高多毛症、前立腺の腺腫および新形成、高インスリン血症、インスリン抵抗症、糖尿病、Ｘ症候群、脂質異常症、尿失禁、アテローム性動脈硬化症、性欲亢進、性機能不全、鬱病、抑鬱症状、神経過敏症、過敏性、ストレス、精神的エネルギー低下および低自尊心、認知機能の改善、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症の抑制、月経前症候群、避妊、子宮類繊維疾患および／もしくは大動脈平滑筋細胞増殖、膣乾燥症、掻痒症、性交疼痛、排尿障害、頻尿症、尿路感染症、高コレステロール血症、高脂血症、末梢血管疾患、再狭窄、血管痙攣、免疫応答に起因する血管壁損傷、アルツハイマー病、骨疾患、老化、炎症、関節リウマチ、呼吸器疾患、気腫、再灌流傷害、ウイルス性肝炎、結核、乾癬、全身性エリテマトーデス、筋萎縮性側索硬化症、脳梗塞、ＣＮＳ外傷、痴呆、神経変性、乳房痛および月経困難症、閉経期もしくは閉経後の障害、血管運動性症状、泌尿生殖器もしくは外陰腟の萎縮、萎縮性膣炎、女性性機能不全、性欲の亢進用、性的機能低下障害の治療用、性的興奮障害、オルガスムの頻度および強度の増大用、膣痙、骨減少症、子宮内膜症、ＢＰＨ（良性前立腺肥大症）、月経困難症、自己免疫疾患、橋本甲状腺炎、ＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）、重症筋無力症、または虚血心筋の再灌流損傷よりなる群から選択される病状または障害の治療に使用するための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
前記治療が、閉経期もしくは閉経後の障害、血管運動性症状、泌尿生殖器もしくは外陰腟の萎縮、萎縮性膣炎、子宮内膜症、女性性機能不全、乳癌、抑鬱症状、糖尿病、骨脱灰、および骨粗鬆症よりなる群から選択される障害または病状を対象とする、請求項１５に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
治療の必要な哺乳動物において選択的エストロゲンレギュレーターモジュレーションの影響を受ける病状または障害を治療する方法であって、請求項１〜８のいずれかに記載の治療上有効量の化合物を投与することを含み、ここで該病状または障害が、骨粗鬆症、骨脱灰、骨の量、密度、もしくは成長の減少、変形性関節症、骨折の修復および治癒の促進、関節置換における治癒の促進、歯周病、歯の修復もしくは成長の促進、パジェット病、骨軟骨異形成症、筋肉疲労、筋肉の強度および機能の維持および増強、虚弱もしくは加齢性機能低下（「ＡＲＦＤ」）、骨格筋減少症、慢性疲労症候群、慢性筋肉痛（chronic myaligia）、急性疲労症候群、創傷治癒の促進、感覚機能の維持、慢性肝疾患、ＡＩＤＳ、無重力状態、火傷および外傷の回復、血小板減少症、短腸症候群、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、肥満症、摂食障害（悪液質もしくは老化に関連する食欲不振を包含する）、高コルチゾール症およびクッシング症候群、心臓血管疾患もしくは心機能不全、鬱血性心不全、高血圧、乳癌、アンドロゲンレセプターを含有する悪性腫瘍細胞（乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ系、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸、および前立腺のものを包含する）、前立腺肥大症、多毛症、座瘡、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、貧血、高多毛症、前立腺の腺腫および新形成、高インスリン血症、インスリン抵抗症、糖尿病、Ｘ症候群、脂質異常症、尿失禁、アテローム性動脈硬化症、性欲亢進、性機能不全、鬱病、抑鬱症状、神経過敏症、過敏性、ストレス、精神的エネルギー低下および低自尊心、認知機能の改善、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症の抑制、月経前症候群、避妊、子宮類繊維疾患および／もしくは大動脈平滑筋細胞増殖、膣乾燥症、掻痒症、性交疼痛、排尿障害、頻尿症、尿路感染症、高コレステロール血症、高脂血症、末梢血管疾患、再狭窄、血管痙攣、免疫応答に起因する血管壁損傷、アルツハイマー病、骨疾患、老化、炎症、関節リウマチ、呼吸器疾患、気腫、再灌流傷害、ウイルス性肝炎、結核、乾癬、全身性エリテマトーデス、筋萎縮性側索硬化症、脳梗塞、ＣＮＳ外傷、痴呆、神経変性、乳房痛および月経困難症、閉経期もしくは閉経後の障害、血管運動性症状、泌尿生殖器もしくは外陰腟の萎縮、萎縮性膣炎、女性性機能不全、性欲の亢進用、性的機能低下障害の治療用、性的興奮障害、オルガスムの頻度および強度の増大用、膣痙、骨減少症、子宮内膜症、ＢＰＨ（良性前立腺肥大症）、月経困難症、自己免疫疾患、橋本甲状腺炎、ＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）、重症筋無力症、または虚血心筋の再灌流損傷から選択される、上記方法。
【請求項１８】
前記障害または病状が、閉経期もしくは閉経後の障害、血管運動性症状、泌尿生殖器もしくは外陰腟の萎縮、萎縮性膣炎、子宮内膜症、女性性機能不全、乳癌、抑鬱症状、糖尿病、骨脱灰、および骨粗鬆症から選択される、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、さまざまな治療的用途を有する新規な化合物、より特定的には、選択的エストロゲンレセプターモジュレーション（ＳＥＲＭ）に特に有用な対称トリフェニル化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
エストロゲンは、生殖器系の発生および維持に関与する細胞過程における周知の内分泌レギュレーターである。エストロゲンはまた、骨、肝臓、心臓血管系、および中枢神経系のような多くの非生殖器組織においても重要な作用を有することが明らかにされている。エストロゲンがどのようにその作用を発揮するかに関する最も広く受け入れられている仮説は、細胞内ステロイドホルモンレセプターへの結合である。レセプターおよび結合されたリガンドが細胞の核に移行した後、複合体がＤＮＡ中の認識部位に結合することにより、特定の遺伝子のモジュレーションが可能になる。このほか、エストロゲンが膜開始シグナリングカスケードを介してその作用を媒介する可能性があることが、現在、明らかになりつつあるが、この研究の大部分は、依然として実験的なものである。Kousteni et al., Journal of Clinical Investigation, (2003), 111, 1651-1664（そのような教示に関して、参照により本明細書に組み入れられるものとする）。
【０００３】
ある種の物質はその生物学的活性を「組織選択的」に呈しうることが実証されている。言い換えれば、組織選択性により、特定の組織ではエストロゲンアゴニストとして機能するが、他の組織ではエストロゲンアンタゴニストとして作用することが可能になる。「選択的エストロゲンレセプターモジュレーター」（ＳＥＲＭ）という用語は、こうした分子を指して用いられてきた。ＳＥＲＭの例としては、タモキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、クロミフェン、およびナフォキシジンが挙げられる。この組織選択的活性の分子レベルの基本原理は、完全には解明されていない。なんら特定の理論に限定するものではないが、エストロゲンレセプターにさまざまなコンフォメーション状態をとらせてコアクチベータータンパク質およびコリプレッサータンパク質ならびに転写レギュレーションに関与する他の重要なタンパク質を示差的に動員できるようにするリガンドの能力が一翼を担うと考えられる。McDonnell, D. P., The Molecular Pharmacology of SERMs, Trends Endocrinol. Metab. 1999, 301-311（そのような内容に関して、参照により本明細書に組み入れられるものとする）を参照されたい。
【０００４】
歴史的にみると、エストロゲンは、エストロゲンレセプターα（ＥＲα）と現在呼ばれる単一のエストロゲンレセプターを介してその生物学的活性を呈すると考えられていた。しかしながら、つい最近、エストロゲンレセプターβ（ＥＲβ）と呼ばれる第２のサブタイプのエストロゲンレセプターが発見された。Kuiper et al., WO 97/09348およびKuiper et al.,Cloning of a Novel Estrogen Receptor Expressed in Rat Prostate and Ovary, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1996, pp. 5925-5930（そのようなサブタイプに関して、参照により本明細書に組み入れられるものとする）を参照されたい。ＥＲβは、ヒトにおいて発現される。Mosselman et al., ERβ: Identification and Characterization of a Novel Human Estrogen Receptor, FEBR S Lett., 1996, pp. 49-53（そのような発現に関して、参照により本明細書に組み入れられるものとする）を参照されたい。この第２のサブタイプのエストロゲンレセプターの発見により、エストロゲンシグナリングの生物学的複雑さが著しく増大された。また、この発見は、現在入手可能なＳＥＲＭの組織選択的作用の一部に貢献していると思われる。
【０００５】
先に述べたように、エストロゲンは、多くの非生殖器組織において重要な作用を有する。したがって、エストロゲンのモジュレーション（調整）は、骨、肝臓、および中枢神経系をはじめとするそのような組織に関連する疾患および病状の治療または予防に有用であると考えられる。たとえば、骨粗鬆症は、単位体積あたりの骨量の純損失により特徴付けられる。そのような骨損失が起こると、身体の適切な構造支持を提供する骨格の破損がもたらされ、それにより骨折を起こす危険性が増大する。最も多く見受けられるタイプの骨粗鬆症の１つは、女性における月経停止後の骨損失の加速および内因性エストロゲンレベルの低下に関連する閉経後骨粗鬆症である。エストロゲンレベルの低下に起因して急速な骨損失が進行している閉経周辺期および閉経後の女性では、骨塊の密度測定値と骨折を起こす危険性との間に逆相関が存在する。Slemenda, et al., Predictors of Bone Mass in Perimenopausal Women, A Prospective Study of Clinical Data Using Photon Abr sorptiometry, Ann. Intern. Med., 1990, pp. 96-101およびMarshall, et al., Meta-Analysis of How Well Measures of Bone Mineral Density Predict Occurrence of Osteoporotic Fractures, Br Med. J., 1996, pp. 1254-1259（いずれも、そのような相関に関して、参照により本明細書に組み入れられるものとする）を参照されたい。高齢の女性では、現在のところ、生涯にわたり骨折を起こす危険性は約７５％である。さらに、米国の５０歳過ぎの白人女性では、股関節部骨折を起こす危険性は約４０％である。骨粗鬆症性骨折による経済的負担は、入院が必要であるのでかなり大きい。さらに、骨粗鬆症は一般的には命にかかわるものと考えられていないが、股関節部骨折の４ヶ月間以内の死亡率は、現在、約２０〜３０％である。閉経後骨粗鬆症に対する現在の療法としては、ホルモン補充療法またはビスホスホネートやカルシトニンのような他の抗吸収剤による治療が挙げられる。同様に、ＳＥＲＭは、閉経後骨粗鬆症の治療に有効であることが明らかにされている（Lindsay, R. : Sex steroids in the pathogenesis and prevention of osteoporosis. In: Osteoporosis 1988. Etiology, Diagnosis and Management. Riggs BL (ed)l, Raven Press, New York, USA (1988):333-358; Barzel US: Estrogens in the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis: a review. Am J. Med (1988) 85:847-850; およびEttinger, B., Black, D.M., et al., Reduction of Vertebral Fracture Risk in Postmenopausal Women with Osteoporosis Treated with Raloxifene, JAMA, 1999, 282, 637-645（いずれも、そのような教示に関して、参照により組み入れられるものとする）を参照されたい）。
【０００６】
他の例として、乳房組織（特定的には乳癌）に及ぼすエストロゲンの作用については、十分に報告がなされている。たとえば、すでに同定されているＳＥＲＭのタモキシフェンは、再発乳癌、対側乳癌に罹患する危険性および死亡率を減少させるとともに、疾患の多くの病期において乳癌患者の無病生存率を増大させる。Cosman, F., Lindsay, R. Selective Estrogen Receptor Modulators: Clinical Spectrum, Endocrine Rev., 1999, pp. 418-434（そのような教示に関して、参照により本明細書に組み入れられるものとする）を参照されたい。しかしながら、タモキシフェンのプロファイルは、子宮組織のような生殖器組織に対して相互作用性を有する可能性があるので理想的なものではない。そのような癌を治療するために療法を改善する余地がある（すなわち、生殖器組織に対して低減されたアゴニスト性を有するＳＥＲＭ）。
【０００７】
心臓血管疾患は、閉経後の女性の主要な死亡原因である。最近まで、心臓血管疾患に罹患する危険性が閉経後の女性におけるエストロゲン補充療法により低減されることが圧倒的多数のデータから示唆されたが、全死亡率に対して有益な効果がないことがいくつかの研究で報告された。Barrett-Connor, E. et al., The Potential of SERMs for Reducing the Risk of Coronary Heart Disease, Trends Endocrinol. Metab., 1999, pp. 320-325（参照により本明細書に組み入れられるものとする）を参照されたい。エストロゲンが心臓血管系に対してその有益な効果を発揮すると考えられた機序は、完全には明らかになっていない。可能性として、血清コレステロールおよびリポタンパク質に及ぼすエストロゲンの作用、抗酸化性、血管平滑筋増殖、ならびに動脈コレステロール蓄積の抑制が一翼を担うと考えられていた。上掲文献参照。また、Cosman, F., Lindsay, R. Selective Estrogen Receptor Modulators: Clinical Spectrum, Endocrine Rev., 1999, pp. 418-434（参照により本明細書に組み入れられるものとする）をも参照されたい。しかしながら、ＨＥＲＳ ＩＩおよびＷＨＩ研究に関する最近の報告から判断して、連続的組合せホルモン療法（すなわち、ＣＥＥ＋ＭＰＡ［コンジュゲート化ウマエストロゲン＋酢酸メドロキシプロゲステロン］）は、閉経期の女性において心臓血管に有益な効果を示さない。Hulley S., Grady, D., Bush, T., et al., Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. J. Am. Med. Assoc. (1998) 280:605-613およびWassertheil-Smoller S., Hendrix, S.L., Limacher, M., et al., for the WHI Investigators. Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative: a randomized trial. JAMA (2003) 289, 2673-2684（いずれも、そのような教示に関して、参照により本明細書に組み入れられるものとする）を参照されたい。これらの知見がどの程度までＳＥＲＭにあてはまりうるかは、いまだに決着のついていない問題である。
【０００８】
療法の他の選択肢としては、血管運動性症状、泌尿生殖器萎縮、鬱病、および糖尿病の治療に有用であると思われるエストロゲン補充療法および／またはホルモン補充療法が挙げられる。女性の７５％超は、更年期中に血管運動性症状を体験する。血管運動性症状や泌尿生殖器萎縮のような臨床徴候は、エストロゲン補充療法で治療すると寛解する。Sagraves, R., J. Clin. Pharmacol. (1995), 35(9 Suppl):2S-10S（そのような教示に関して、参照により本明細書に組み入れられるものとする）。エストラジオールが閉経周辺期中における鬱病を軽減する可能性があることおよびエストロゲンと選択的セロトニン再取込み阻害剤との組合せが閉経後の期間中における鬱病を軽減する可能性があることが予備データから示唆される。Soares, C. N., Poitras, J. R., and Prouty, J., Drugs Aging, (2003), 20(2), 85-100（そのような教示に関して、参照により本明細書に組み入れられるものとする）。さらに、ホルモン補充療法により、糖尿病の女性で血糖コントロールが改善される可能性がある。Palin, S.L. et al., Diabetes Research and Clinical Practice, (2001), 54, 67-77; Ferrara, A. et al., Diabetes Care, (2001), 24(7), 1144-1150)（いずれも、そのような教示に関して、参照により本明細書に組み入れられるものとする）。しかしながら、より良好な副作用プロファイルを呈する改善された療法が必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概要
本発明者らは、エストロゲンレセプターαおよびエストロゲンレセプターβに結合しかつそれらをモジュレートする対称トリフェニル化合物の新規なグループを見いだした。ＳＥＲＭとして、これらの化合物は、閉経期または閉経後の障害、血管運動性症状、泌尿生殖器または外陰腟の萎縮、萎縮性膣炎、女性性機能不全、乳癌、抑鬱症状、糖尿病、骨脱灰のような病状の治療および／または予防ならびに骨粗鬆症の治療および／または予防に有用であると考えられる。
【００１０】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2009516696.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され；
各Ｒ２は、同一であり、かつ−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｒ６、−ＳＯ−Ｒ６、および−ＳＯ２−Ｒ６よりなる群から選択され；
各Ｒ３は、同一であり、かつ水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒａ−Ｒ８から選択され；
Ｒ５は、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンから選択され；
Ｒ６は、置換型もしくは無置換型のＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ８は、ＮＲ９Ｒ１０から選択され；そして
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびメトキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるか、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、１個以上のハロゲンおよび／もしくは１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキルで場合により置換されていてもよい４〜８員のヘテロ環を形成し；
ただし、Ｒ４は、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルコキシであるときのみ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＣＨ３ＣＨ３である〕
で示される化合物または製薬上もしくは生理学上許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１１】
他の実施形態によれば、本発明は、活性治療物質として使用するための式Ｉで示される化合物、その塩または溶媒和物を提供する。
【００１２】
他の実施形態によれば、本発明は、式Ｉで示される化合物、その塩または溶媒和物と、製薬上許容される担体と、を含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
他の実施形態によれば、本発明は、選択的エストロゲンレセプターモジュレーションの影響を受ける病状または障害の治療（予防を包含する）に使用するための式Ｉで示される化合物、その塩または溶媒和物を提供する。
【００１４】
他の実施形態によれば、本発明は、選択的エストロゲンレセプターモジュレーションの影響を受ける病状または障害の治療（予防を包含しうる）に使用するための式Ｉで示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００１５】
他の実施形態によれば、本発明は、選択的エストロゲンレセプターモジュレーションの影響を受ける病状または障害の治療（これ以降では予防を包含して使用される）に使用するための医薬の製造における式Ｉで示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００１６】
他の実施形態によれば、本発明は、式Ｉで示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を用いて治療の必要な哺乳動物において選択的エストロゲンレセプターモジュレーションの影響を受ける病状または障害を治療（予防を包含しうる）する方法を提供する。
【００１７】
他の実施形態によれば、本発明は、閉経期または閉経後の障害、血管運動性症状、泌尿生殖器または外陰腟の萎縮、萎縮性膣炎、子宮内膜症、女性性機能不全、乳癌、抑鬱症状、糖尿病、骨脱灰、および骨粗鬆症から選択されるような病状を治療する方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
発明の詳細な説明
当業者に公知でありかつ理解されている用語を用いて本明細書に記載の発明を記述する。参照を容易にするために、特定の用語の定義を行う。しかしながら、特定の用語の定義がなされているからといって、定義のなされていない用語がすべて不確定であることが示唆されるものとみなしてはならない。そうではなく、使用される用語はすべて、当業者が範囲を理解できかつ本発明を実施できるように本発明を明確に記述するものと考えられる。
【００１９】
本明細書中で使用する場合、「アルキル」という用語、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素を意味する。本明細書中で使用される「アルキル」の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ｎ−ペンチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
本明細書中で使用する場合、「アルキレン」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の二価炭化水素基を意味する。本明細書中で使用される「アルキレン」の例としては、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
本明細書中で使用する場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００２２】
本明細書中で使用する場合、「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１個のハロゲンで置換された本明細書中に定義されるアルキル基を意味する。本発明に有用な分枝鎖状もしくは直鎖状の「ハロアルキル」基の例としては、１個以上のハロゲン、たとえば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードで独立して置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。「ハロアルキル」という用語は、ペルフルオロアルキル基（すなわちトリフルオロメチル）などのような置換基を包含すると解釈されるものとする。
【００２３】
本明細書中で使用する場合、「アルコキシ」という用語は、−ＯＲ基（ここで、Ｒは、上記に定義されるアルキルである）を意味する。
【００２４】
本明細書中で使用する場合、「アシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基（ここで、Ｒは、本明細書中にそれぞれ定義されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである）を意味する。
【００２５】
本明細書中で使用する場合、「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００２６】
本明細書中で使用する場合、「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を意味する。
【００２７】
本明細書中で使用する場合、「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意味する。
【００２８】
本明細書中で使用する場合、「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を意味するか、または置換型アミノとして参照されるときはアルキルで置換されたそのような基を記述する。
【００２９】
本明細書中で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素原子を有する非芳香族の飽和もしくは不飽和の単環式もしくは二環式の炭化水素環を意味する。代表的な「シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
本明細書中で使用する場合、「アリール」という用語は、フェニル環を意味するか、または１個以上の追加のフェニル環に縮合されて、たとえばアントラセン環系、フェナントレン環系、またはナフタレン環系を形成したフェニル環系を意味する。「アリール」基の例としては、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
本明細書中で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、単環式五員〜七員芳香環を意味するか、またはそのような単環式五員〜七員芳香環を２個含む縮合二環式芳香環系を意味する。これらのヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、この場合、Ｎ−オキシド、硫黄オキシド、および硫黄ジオキシドは、許容しうるヘテロ原子置換である。本明細書中で使用される「ヘテロアリール」基の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾールなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
本明細書中で使用する場合、「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」という用語は、１以上の不飽和度を場合により含有していてもよくかつＮ、Ｏ、および／またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子をも含有する非芳香族の単環式もしくは二環式の環系を意味する。「ヘテロ環」および「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子のＮまたはＳがオキソで置換されてＮ−オキシドおよび硫黄オキシドを提供するそれらのバリアントをも包含する。好ましいヘテロ原子としては、Ｎ、Ｏ、またはその両方が挙げられる。好ましくは、環は、三員〜十員であり、飽和であるかまたは１以上の不飽和度を有するかのいずれかである。そのような環は、場合により、１個またはそれ以上の別の「ヘテロ環式」環、ヘテロアリール環、アリール環、またはシクロアルキル環と縮合されてもよい。「ヘテロ環式」基の例としては、テトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、およびテトラヒドロチオフェンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
典型的には、本発明に係る塩は、製薬上許容される塩である。「製薬上許容される塩」という用語に包含される塩は、本発明に係る化合物の無毒の塩を意味する。本発明に係る化合物の塩は、酸付加塩を含みうる。代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、カルシウムエデテート塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、モノカリウムマレエート塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクトウロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド塩、トリメチルアンモニウム塩、および吉草酸塩が挙げられる。製薬上許容されない他の塩が本発明に係る化合物の調製に有用なこともあり、これは、本発明のさらなる態様をなすとみなされるものとする。
【００３４】
本明細書中で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明では、式Ｉで示される化合物またはその塩もしくは生理学的機能性誘導体）と溶媒とにより形成される種々の化学量論組成の複合体を意味する。そのような溶媒は、本発明の目的では、溶質の生物学的活性を阻害しないものとする。好適な溶媒の非限定例としては、水、メタノール、エタノール、および酢酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、使用される溶媒は、製薬上許容される溶媒である。好適な製薬上許容される溶媒の例としては、水、エタノール、および酢酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。
【００３５】
本明細書中で使用する場合、置換基は、以下の表記：
【化２】
2009516696.tif 000003
を用いて環構造に付記したものとして示されうる。この表記は、具体的に特定した置換基または基により占められていない環構造上の任意の位置にＲ置換基が配置されうることを示す。
【００３６】
本発明は、式Ｉ：
【化３】
2009516696.tif 000004
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され；
各Ｒ２は、同一であり、かつ−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｒ６、−ＳＯ−Ｒ６、および−ＳＯ２−Ｒ６よりなる群から選択され；
各Ｒ３は、同一であり、かつ水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒａ−Ｒ８から選択され；
Ｒ５は、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンから選択され；
Ｒ６は、置換型もしくは無置換型のＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ８は、ＮＲ９Ｒ１０から選択され；そして
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびメトキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるか、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、１個以上のハロゲンおよび／もしくは１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキルで場合により置換されていてもよい４〜８員のヘテロ環を形成し；
ただし、Ｒ４は、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルコキシであるときのみ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＣＨ３ＣＨ３である〕
で示される化合物または製薬上もしくは生理学上許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３７】
一実施形態によれば、Ｒ８は、１個以上のハロゲンおよび／または１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキルで場合により置換されていてもよい、−ＮＣＨ３ＣＨ３、
【化４】
2009516696.tif 000005
から選択される。
【００３８】
他の実施形態によれば、Ｒ８は、
【化５】
2009516696.tif 000006
から選択され、かつＭｅ、Ｆ、およびジフルオロから選択される少なくとも１個の置換基で置換される。
【００３９】
他の実施形態によれば、Ｒ１は有利にはＣ１〜６アルキルであり、より有利にはＲ１はエチルである。
【００４０】
他の実施形態によれば、Ｒ３は有利には水素である。
【００４１】
他の実施形態によれば、Ｒ２は有利には−ＯＨである。
【００４２】
他の実施形態によれば、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され；各Ｒ２は、−ＯＨであり；各Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、−Ｏ−Ｒａ−Ｒ８から選択され；Ｒ５は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され；Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンから選択され；Ｒ８は、ＮＲ９Ｒ１０から選択され；そしてＲ９およびＲ１０は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロ環を形成し；ただし、Ｒ４は、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルコキシであるときのみ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＣＨ３ＣＨ３である。
【００４３】
他の実施形態によれば、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され；各Ｒ２は、−ＯＨであり；各Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、−Ｏ−Ｒａ−Ｒ８から選択され；Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンから選択され；Ｒ８は、ＮＲ９Ｒ１０から選択され；そしてＲ９およびＲ１０は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロ環を形成する。
【００４４】
他の実施形態によれば、Ｒ５は、有利にはパラ位に位置する。
【００４５】
他の実施形態によれば、Ｒ３置換基は、有利にはメタ位に位置する。
【００４６】
当然のことながら、本発明は、上記に定義される特定の基のすべての組合せおよびサブセットを包含する。
【００４７】
本発明に係る特に好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる：
４，４’−［２−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ブテン−１，１−ジイル］ジフェノール；
４，４’−［２−（３−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ヘキセン−１，１−ジイル］ジフェノール；
４，４’−［２−（３−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ブテン−１，１−ジイル］ジフェノール；
４，４’−［２−（３−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ブテン−１，１−ジイル］ジフェノール；
４，４’−［２−（３−｛［２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ブテン−１，１−ジイル］ジフェノール；
４，４’−［２−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ペンテン−１，１−ジイル］ジフェノール；
４，４’−［２−（３−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ペンテン−１，１−ジイル］ジフェノール；
４，４’−［２−（３−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ペンテン−１，１−ジイル］ジフェノール；
４，４’−［２−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ヘキセン−１，１−ジイル］ジフェノール；
４，４’−［２−（３−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ヘキセン−１，１−ジイル］ジフェノール；
４，４’−［２−（３−｛［２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ペンテン−１，１−ジイル］ジフェノール；
４，４’−［２−（３−｛［２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ヘキセン−１，１−ジイル］ジフェノール；
４，４’−［２−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ヘプテン−１，１−ジイル］ジフェノール；
４，４’−［２−（３−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ヘプテン−１，１−ジイル］ジフェノール；
４，４’−［２−（３−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ヘプテン−１，１−ジイル］ジフェノール；
４，４’−［２−（３−｛［２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ヘプテン−１，１−ジイル］ジフェノール；
４，４’−｛２−［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ブテン−１，１−ジイル｝ジフェノール；
４，４’−｛２−［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ペンテン−１，１−ジイル｝ジフェノール；
４，４’−｛２−［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ヘキセン−１，１−ジイル｝ジフェノール；
４，４’−｛２−［３−（｛２−［（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］エチル｝オキシ）フェニル］−１−ヘプテン−１，１−ジイル｝ジフェノール；
４，４’−［２−（３−｛［２−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ヘプテン−１，１−ジイル］ジフェノール；
４，４’−［２−（３−｛［２−（１−ピロリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ヘプテン−１，１−ジイル］ジフェノール；および
４，４’−［２−（３−｛［２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ヘプテン−１，１−ジイル］ジフェノール。
【００４８】
一実施形態によれば、式Ｉで示される化合物は、実施例のいずれか１つに記載されるように提供される。
【００４９】
式（Ｉ）で示される化合物は、２種以上の形態で結晶化可能であり（多形性として知られる特性）、そのような多形形態（「多形体」）は、式（Ｉ）の範囲内にある。多形性は、一般的には、温度、圧力、またはその両方の変化に対する応答として生じうる。多形性はまた、結晶化過程の変動から生じる可能性もある。多形体は、Ｘ線粉末回折パターン、赤外スペクトル、溶解度、および融点のような当技術分野で公知の種々の物理的特性により識別可能である。
【００５０】
本明細書に記載の化合物のいくつかは、１個以上のキラル中心を含有するか、またはそれ以外に複数の立体異性体として存在しうる可能性がある。本発明の範囲には、立体異性体の混合物さらには精製されたエナンチオマーまたはエナンチオマー的／ジアステレオマー的に富化された混合物が包含される。本発明の範囲内には、式（Ｉ）で表される化合物の個々の異性体さらにはそれらの任意の完全平衡化混合物もしくは部分平衡化混合物もまた包含される。本発明はまた、１個以上のキラル中心が反転されている異性体との混合物としての上記の式で表される化合物の個々の異性体をも包含する。
【００５１】
他の実施形態によれば、それぞれ存在する場合、各アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、およびアルキレン（alkalene）は、場合により置換されていてもよい。本明細書中で使用する場合、本明細書全体を通して、「場合により置換されていてもよい」という語句またはその変形表現は、１個以上の置換基を有する任意の置換（多重置換を包含する）を意味する。この語句は、本明細書中に具体的に記載または図示された置換パターンを不明確または重複したものとするように解釈されるべきものではない。そうではなく、当業者であればわかるであろうが、この語句は、添付の特許請求の範囲の技術的範囲内に包含される自明な変更形態を提供すべく加えられたものである。
【００５２】
本発明は、治療の必要な哺乳動物（たとえばヒト）において選択的エストロゲンレセプターモジュレーションの影響を受ける病状または障害の治療に使用するための式Ｉで示される１種以上の化合物を包含する。一実施形態では、本発明は、以下のリストＡから選択される病状または障害を治療する方法を提供する。
【００５３】
リストＡ（選択的エストロゲンレセプターモジュレーションにより影響を受けかつ式Ｉで示される化合物により治療可能な病状または障害）：骨粗鬆症、骨脱灰、骨の量、密度、もしくは成長の減少、変形性関節症、骨折の修復および治癒の促進、関節置換における治癒の促進、歯周病、歯の修復もしくは成長の促進、パジェット病、骨軟骨異形成症、筋肉疲労、筋肉の強度および機能の維持および増強、虚弱もしくは加齢性機能低下（「ＡＲＦＤ」）、骨格筋減少症、慢性疲労症候群、慢性筋肉痛（chronic myaligia）、急性疲労症候群、創傷治癒の促進、感覚機能の維持、慢性肝疾患、ＡＩＤＳ、無重力状態、火傷および外傷の回復、血小板減少症、短腸症候群、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、肥満症、摂食障害（悪液質もしくは老化に関連する食欲不振を包含する）、高コルチゾール症およびクッシング症候群、心臓血管疾患もしくは心機能不全、鬱血性心不全、高血圧、乳癌、アンドロゲンレセプターを含有する悪性腫瘍細胞（乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ系、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸、および前立腺のものを包含する）、前立腺肥大症、多毛症、座瘡、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、貧血、高多毛症、前立腺の腺腫および新形成、高インスリン血症、インスリン抵抗症、糖尿病、Ｘ症候群、脂質異常症、尿失禁、アテローム性動脈硬化症（artherosclerosis）、性欲亢進、性機能不全、鬱病、抑鬱症状、神経過敏症、過敏性、ストレス、精神的エネルギー低下および低自尊心、認知機能の改善、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症の抑制、月経前症候群（premenstral syndrome）、避妊、子宮類繊維疾患および／もしくは大動脈平滑筋細胞増殖、膣乾燥症、掻痒症、性交疼痛、排尿障害、頻尿症、尿路感染症、高コレステロール血症、高脂血症、末梢血管疾患、再狭窄、血管痙攣、免疫応答に起因する血管壁損傷、アルツハイマー病、骨疾患、老化、炎症、関節リウマチ、呼吸器疾患、気腫、再灌流傷害、ウイルス性肝炎、結核、乾癬、全身性エリテマトーデス、筋萎縮性側索硬化症、脳梗塞、ＣＮＳ外傷、痴呆、神経変性、乳房痛および月経困難症、閉経期もしくは閉経後の障害、血管運動性症状、泌尿生殖器もしくは外陰腟の萎縮、萎縮性膣炎、女性性機能不全、性欲の亢進用、性的機能低下障害の治療用、性的興奮障害、オルガスムの頻度および強度の増大用、膣痙、骨減少症、子宮内膜症、ＢＰＨ（良性前立腺肥大症）、月経困難症、自己免疫疾患、橋本甲状腺炎、ＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）、重症筋無力症、または虚血心筋の再灌流損傷。より好ましくは、治療は、閉経期もしくは閉経後の障害、血管運動性症状、泌尿生殖器もしくは外陰腟の萎縮、萎縮性膣炎、子宮内膜症、女性性機能不全、乳癌、抑鬱症状、糖尿病、骨脱灰、または骨粗鬆症に関係する。
【００５４】
また、本発明は、選択的エストロゲンレセプターモジュレーションに関連する病状または障害の治療に使用するための医薬の製造における式Ｉで示される１種以上の化合物の使用を包含する。好ましくは、医薬は、上記のリストＡの病状および障害の治療に使用されるものである。
【００５５】
本発明は、式Ｉで示される少なくとも１種の化合物を投与することを含む選択的エストロゲンレセプターモジュレーションに関連する病状または障害の治療方法を包含する。好ましくは、治療は、上記のリストＡの病状および障害に関係する。
【００５６】
式Ｉで示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、閉経期もしくは閉経後の障害の治療に有利でありうる。
【００５７】
式Ｉで示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、血管運動性症状の治療に有利でありうる。
【００５８】
式Ｉで示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、泌尿生殖器もしくは外陰腟の萎縮の治療に有利でありうる。
【００５９】
式Ｉで示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、萎縮性膣炎の治療に有利でありうる。
【００６０】
式Ｉで示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、子宮内膜症の治療に有利でありうる。
【００６１】
式Ｉで示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、女性性機能不全の治療に有利でありうる。
【００６２】
式Ｉで示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、乳癌の治療に有利でありうる。
【００６３】
式Ｉで示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、抑鬱症状の治療に有利でありうる。
【００６４】
式Ｉで示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、糖尿病の治療に有利でありうる。
【００６５】
式Ｉで示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、骨脱灰の治療に有利でありうる。
【００６６】
式Ｉで示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、骨粗鬆症の治療に有利でありうる。
【００６７】
特定的には、本発明に係る化合物は、単独または他の薬剤との組合せのいずれにおいても、閉経期もしくは閉経後の障害、血管運動性症状、泌尿生殖器もしくは外陰腟の萎縮、萎縮性膣炎、女性性機能不全、乳癌、抑鬱症状、糖尿病、骨脱灰の治療、および骨粗鬆症の治療に有用であると考えられる。
【００６８】
本明細書中で使用する場合、「有効量」という用語は、組織、系、動物、またはヒトに対して研究者や臨床医などが求めている生物学的もしくは医学的な応答を惹起する薬剤量または医薬剤量を意味する。「治療上有効量」という用語は、そのような量を摂取していない対応する被験者と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、予防、もしくは改善、または疾患もしくは障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、その範囲内に、正常な生理機能を強化するのに有効な量をも包含する。
【００６９】
本発明に係る化合物の治療上有効量は、いくつかの因子に依存するであろう。たとえば、動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な病状およびその重症度、製剤の性質、ならびに投与経路はすべて、考慮すべき因子である。治療上有効量は、最終的には、担当の医師または獣医師の自由裁量にゆだねることが望ましい。たとえば、骨粗鬆症を患っているヒトを治療するための式１で示される化合物の有効量は、一般的には、１日間あたり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ（レシピエント（哺乳動物）の体重）の範囲内であるこが望ましい。より一般的には、有効量は、１日間あたり１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内であることが望ましい。したがって、７０ｋｇの成体哺乳動物の場合、１日あたりの実際量は、通常、７０〜７００ｍｇであろう。この量は、１日１回の用量でまたは合計一日用量が同じになるように１日何回か（たとえば、２、３、４、５回、もしくはそれ以上）のサブ用量で、投与することが可能である。当該化合物の塩もしくは溶媒和物の有効量は、式１で示される化合物自体の有効量に対する比率として決定可能である。エストロゲンにより媒介される本明細書中で参照される他の病状を治療する場合にも、類似の投与量が適切であろう。
【００７０】
治療に使用する場合、治療上有効量の式Ｉで示される化合物ならびにその塩および溶媒和物は、そのまま化学物質として投与可能である。このほかに、活性成分は、医薬組成物としても提供可能である。したがって、本発明はさらに、有効量の式Ｉで示される化合物ならびにその塩および溶媒和物と、１種以上の製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む医薬組成物を提供する。式Ｉで示される化合物およびその塩もしくは溶媒和物は、以上に記載されるとおりである。担体（複数種可）、希釈剤（複数種可）、または賦形剤（複数種可）は、製剤の他の成分と適合しかつ医薬組成物のレシピエントに有害でないという意味で許容しうるもでなければならない。
【００７１】
本発明の他の態様によれば、式Ｉで示される化合物またはその塩および溶媒和物を、１種以上の製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、混合することを含む医薬製剤の製造方法もまた提供される。
【００７２】
医薬製剤は、ユニット用量あたり所定量の活性成分を含有するユニット製剤の形態で提供しうる。そのようなユニットは、たとえば、治療対象の病状、投与の経路、ならびに患者の年齢、体重、および健康状態に応じて、０．５ｍｇ〜１ｇの式１で示される化合物を含有しうるが、ただし、これに限定されるものではない。好ましいユニット製剤は、先に本明細書中に列挙した１日の用量もしくはサブ用量または適切なその部分用量の活性成分を含有するものである。そのような医薬製剤は、製薬技術分野で周知の方法のいずれかにより製造可能である。
【００７３】
医薬製剤は、経口（頬腔内もしくは舌下を包含する）経路、経直腸経路、経鼻経路、局所（頬腔内、舌下、もしくは経皮を包含する）経路、経膣経路、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、もしくは皮内を包含する）経路などの任意の適切な経路による投与に適合化させることが可能である。そのような製剤は、製薬技術分野で公知の任意の方法により、たとえば、活性成分を担体（複数種可）または賦形剤（複数種可）と組み合わせるようにすることにより、調製可能である。
【００７４】
経口投与に適合化される医薬製剤は、カプセル剤もしくは錠剤；粉末剤もしくは顆粒剤；溶液剤もしくは懸濁化剤（それぞれ、水性もしくは非水性の液体を有する）；可食性のフォーム剤もしくはホイップ剤；または水中油型液状エマルジョン剤もしくは油中水型液状エマルジョン剤のような個別ユニットとして提供しうる。たとえば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与に供する場合、活性薬剤成分を経口用の非毒性の製薬上許容される不活性担体（たとえば、エタノール、グリセロール、水など）と組み合わせることが可能である。一般的には、粉末剤は、本化合物を好適な微細サイズに細粒化して適切な医薬担体（たとえば、デンプンやマンニトールなどの可食性炭水化物）と混合することにより調製される。風味剤、保存剤、分散剤、および着色剤を存在させることも可能である。
【００７５】
カプセル剤は、粉末混合物、液体混合物、または懸濁液混合物を調製してゼラチンまたはなんらかの他の適切なシェル材料でカプセル化することにより調製される。カプセル化の前に、流動促進剤および滑沢剤（たとえば、コロイドシリカ、タルク、マグネシウムステアレート、カルシウムステアレート、または固体ポリエチレングリコール）を混合物に添加することが可能である。カプセルが摂取されたときの医薬の利用可能性を改善すべく、崩壊剤または可溶化剤（たとえば、寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウム）を添加することも可能である。さらに、所望または所要の場合、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を混合物に組み込むことも可能である。好適な結合剤の例としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖（たとえば、グルコースまたはβ−ラクトース）、コーン甘味料、天然および合成のガム（たとえば、アラビアゴム、トラガカント、またはナトリウムアルギネート）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの製剤で有用な滑沢剤としては、たとえば、ナトリウムオレエート、ナトリウムステアレート、マグネシウムステアレート、ナトリウムベンゾエート、ナトリウムアセテート、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。錠剤は、たとえば、粉末混合物を調製し、顆粒化またはスラッギングし、滑沢剤および崩壊剤を添加し、そして錠剤の形態にプレスすることにより、製剤化される。粉末混合物は、適切に細粒化された本化合物を以上に記載されるような希釈剤または基剤と混合することにより調製可能である。任意成分としは、結合剤（たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート（aliginates）、ゼラチン、またはポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（たとえば、パラフィン）、吸収促進剤（たとえば、第四級塩）、および／または吸収剤（たとえば、ベントナイト、カオリン、またはリン酸二カルシウム）が挙げられる。粉末混合物は、シロップ、デンプン糊、アラビアゴム粘液、またはセルロース系材料もしくは高分子材料の溶液のような結合剤と共にスクリーンに圧入貫通させることにより湿式顆粒化が可能である。顆粒化の代替手段として、粉末混合物を錠剤機に通して処理すると、その結果、顆粒の形態に破壊される不完全に成形されたスラッグが得られる。錠剤成形ダイへの付着を防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油を添加することにより、顆粒を滑沢化させることが可能である。次に、滑沢化混合物を錠剤の形態に圧縮する。本発明に係る化合物を自由流動性不活性担体と組み合わせて、顆粒化工程やスラッギング工程に通すことなく錠剤の形態に直接圧縮することも可能である。シェラックのシーリングコート、糖質材料または高分子材料のコーティング、およびワックスの光沢コーティングよりなる透明または不透明な保護コーティングを提供することも可能である。異なるユニット用量を区別するために、これらのコーティングに色素を添加することが可能である。
【００７６】
溶液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤のような経口流体剤は、所与の量が所定量の化合物を含有するように投与ユニット製剤の形態で調製可能である。シロップ剤は、たとえば、好適に風味付けされた水溶液に本化合物を溶解させることにより調製可能であり、一方、エリキシル剤は、非毒性アルコール性媒体を用いて調製される。懸濁化剤は、一般的には、非毒性媒体中に本化合物を分散させることにより製剤化可能である。可溶化剤および乳化剤（たとえば、エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル）、保存剤、香味添加剤（たとえばペパーミント油）、または天然甘味剤、サッカリン、もしくは他の人工甘味剤などを添加することも可能である。
【００７７】
適切であれば、経口投与に供される投与ユニット製剤をマイクロカプセル化することが可能である。放出を遅延または持続させるために、たとえば、微粒子状材料をポリマー、ワックスなどでコーティングするかまたはその中に埋め込むことにより、製剤を調製することも可能である。
【００７８】
式Ｉで示される化合物ならびにその塩および溶媒和物は、小さい単ラメラ小胞、大きい単ラメラ小胞、およびマルチラメラ小胞のようなリポソーム送達システムの形態で投与することも可能である。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンのようなさまざまなホスホリピドから形成可能である。
【００７９】
式Ｉで示される化合物およびその塩もしくは溶媒和物は、化合物分子が結合される個別の担体としてモノクローナル抗体を用いることにより送達することも可能である。本化合物はまた、ターゲッティングが可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、本化合物は、薬剤の制御放出を達成するのに有用なクラスの生分解性ポリマー、たとえば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋型または両親媒性のブロックコポリマーに結合させてもよい。
【００８０】
経皮投与に適合化される医薬製剤は、長期間にわたりレシピエントの表皮と十分に接触した状態に保持されるように意図された個別の貼付剤として提供可能である。たとえば、活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)（そのような送達システムに関して、参照により本明細書に組み入れられるものとする）に概説されているようなイオントフォレシスによりパッチから送達可能である。
【００８１】
局所投与に適合化される医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁化剤、ローション剤、粉末剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、または油剤として製剤化可能である。
【００８２】
眼または他の外部組織（たとえば、口および皮膚）の治療に供する場合、製剤は、局所用の軟膏剤またはクリーム剤として適用可能である。軟膏剤の形態で製剤化する場合、活性成分は、パラフィン系軟膏基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかと共に利用可能である。他の選択肢として、活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を用いてクリーム剤の形態で製剤化可能である。眼への局所投与に適合化される医薬製剤としては、活性成分が好適な担体特に水性溶媒に溶解または懸濁される点眼剤が挙げられる。口内局所投与に適合化される医薬製剤としては、ロゼンジ剤、パステル剤、および洗口剤が挙げられる。
【００８３】
担体が固体である場合、経鼻投与に適合化される医薬製剤としては、たとえば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子サイズを有する粗粉末剤が挙げられる。粉末剤は、鼻呼吸する方法で、すなわち、鼻のすぐ近くに保持された粉末剤の容器から鼻道を介して迅速な吸入を行うことにより、投与される。担体が液体である場合、経鼻スプレー剤または点鼻剤として投与するのに好適な製剤としては、活性成分の水性もしくは油性の溶液剤が挙げられる。
【００８４】
吸入による投与に適合化される医薬製剤としては、種々のタイプの定量噴霧式加圧エアロゾル剤、ネブライザーまたは吸入器（insufflator）を利用することにより生成されうる微粒子のダスト剤またはミスト剤が挙げられる。
【００８５】
経直腸投与に適合化される医薬製剤は、坐剤としてまたは浣腸剤として提供可能である。
【００８６】
経膣投与に適合化される医薬製剤は、膣坐剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー製剤として提供可能である。
【００８７】
非経口投与に適合化される医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および対象のレシピエントの血液と製剤が等張になるようにする溶質を含有しうる水性および非水性の無菌注射溶液剤；ならびに懸濁化剤および粘稠化剤を含みうる水性および非水性の無菌懸濁化剤が挙げられる。製剤は、ユニット用量またはマルチ用量の容器（たとえば、密封されたアンプルおよびバイアル）に入れて提供可能であり、そして使用直前に無菌液体担体（たとえば注射用水）の添加だけを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存可能である。即時注射用の溶液剤および懸濁化剤は、無菌の粉末剤、顆粒剤、および錠剤から調製可能である。
【００８８】
以上に特記される成分に加えて、製剤は、該当する製剤タイプを考慮して当技術分野で慣用される他の薬剤を含みうる。たとえば、経口投与に好適な製剤は、香味剤を含みうる。
【００８９】
本発明に係る化合物およびその塩もしくはその溶媒和物は、以上のリストＡに記載される病状を治療するために単独でまたは他の治療剤との組合せで利用可能である。たとえば、骨粗鬆症の治療では、他の骨粗鬆症治療剤との組合せが想定される。したがって、本発明に係る骨粗鬆症組合せ療法は、式Ｉで示される少なくとも１種の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の投与と、少なくとも１種の他の骨粗鬆症治療法の使用と、を含む。好ましくは、本発明に係る組合せ療法は、式Ｉで示される少なくとも１種の化合物またはその塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１種の他の骨粗鬆症治療剤たとえば骨形成剤と、の投与を含む。さらなる例として、本発明に係る組合せ療法は、本発明に係る少なくとも１種の化合物またはその塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１種の他の骨粗鬆症治療剤たとえば抗骨吸収剤と、の投与を含む。記載のごとく、可能性のある追加の骨粗鬆症治療剤の１つは、骨形成（アナボリック）剤である。骨形成剤は、抗吸収剤を用いて達成しうるよりも大きいパラメーターの増大（たとえば、骨ミネラル密度の増大）を引き起こしうる。場合により、そのようなアナボリック剤は、骨梁連結性を増大させて骨の構造完全性を高めることが可能である。
【００９０】
式Ｉで示される化合物（複数種可）および他方の医薬活性剤（複数種可）は、一緒にまたは個別に投与可能であり、個別に投与する場合、投与は、同時にまたは任意の順序で逐次的に実施可能である。式Ｉで示される化合物（複数種可）および他方の医薬活性剤（複数種可）の量ならびに投与の相対的タイミングは、所望の組合せ治療効果が達成されるように選択されるであろう。式Ｉで示される化合物、その塩もしくは溶媒和物と、他の骨粗鬆症治療剤と、の組合せ投与は、（１）各化合物を含む単一の医薬組成物または（２）それぞれが化合物の一方を含む個別の医薬組成物の形態で併行的に投与することにより組み合わせるものであってもよい。他の選択肢として、組合せは、一方の治療剤を最初に投与し他方（複数種可）を続いて投与するかまたはその逆の順序で投与する逐次方式で個別に投与するものであってもよい。そのような逐次投与は、時間間隔が短くてもよいし時間間隔が長くてもよい。
【００９１】
他の可能な療法の組合せとしては、本発明に係る他の化合物、増殖促進剤、成長ホルモン分泌促進剤、成長ホルモン放出因子およびその類似体、成長ホルモンおよびその類似体、ソマトメジン、αアドレナリン作動性アゴニスト（alpha-ardenergic agonist）、セロトニン５−ＨＴＤアゴニスト、選択的セロトニン再取込み阻害剤、ソマトスタチンもしくはその放出を阻害する薬剤、５−α−レダクターゼ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＧｎＲＨ阻害剤、副甲状腺ホルモン、ビスホスホネート、エストロゲン、テストステロン、ＳＥＲＭ、プロゲステロンレセプターアゴニスト、ならびに／または核ホルモンレセプターの他のモジュレーターと組み合わされる本発明に係る化合物が挙げられる。
【００９２】
以上に挙げた種々の疾患の治療に関連して、本発明に係る化合物は、本発明の課題である治療の対象となる病状または疾患に伴いうるかまたはそれと共存しうる他の症状または病状を治療するために選択される追加の治療剤と組み合わせることも可能である。たとえば、本発明に係る化合物は、抗糖尿病剤、抗骨粗鬆症剤、抗肥満剤、抗炎症剤、抗不安剤、抗鬱剤、抗高血圧剤、抗血小板剤、抗血栓剤および血栓溶解剤、強心配糖体、コレステロールまたは脂質低下剤、ミネラルコルチコイドレセプターアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、甲状腺模倣剤、アナボリック剤、ウイルス療法、認知障害治療、睡眠障害治療、性機能不全治療、避妊剤、細胞傷害剤、放射線療法、抗増殖剤、および抗腫瘍剤と組み合わせて使用可能である。このほかに、本発明に係る化合物は、アミノ酸、トリグリセリド、ビタミン、ミネラル、クレアチン、リポ酸（piloic acid）、カルニチン、または補酵素Ｑ１０のような栄養補助剤と組合せ可能である。
【００９３】
本発明に係る化合物は、周知の標準的合成方法をはじめとするさまざまな方法により製造可能である。例示的な一般的合成方法を以下に明記し、次に、本発明に係る特定の化合物を実施例で調製する。
【００９４】
以下に記載の実施例のいずれにおいても、所要により、合成化学の一般的原理に従って、感受性基または反応性基に対して保護基を利用する。保護基は、有機合成の標準的方法に従って操作される（T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons（保護基に関して、参照により組み入れられるものとする））。これらの基は、当業者に自明な方法を用いて、化合物合成の都合のよい段階で除去される。方法の選択ならびにそれを実施するときの反応条件および順序は、式Ｉで示される化合物の調製と矛盾しないものとする。
【００９５】
当業者であれば、式Ｉで示される化合物にキラル中心が存在するかどうかはわかるであろう。したがって、本発明は、可能な立体異性体をすべて包含し、ラセミ化合物だけでなく個々のエナンチオマーをも包含する。化合物が単一のエナンチオマーであることが望まれる場合、立体特異的合成により、最終生成物もしくは任意の便利な中間体を分割することにより、または当技術分野で公知のキラルクロマトグラフィー法により、それを取得することが可能である。最終生成物、中間体、または出発物質の分割は、当技術分野で公知の任意の好適な方法により行うことが可能である。たとえば、Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)（立体化学に関して、参照により組み入れられるものとする）を参照されたい。
【００９６】
ごく当然のことであろうが、式（Ｉ）で示される化合物は、医薬組成物の中で使用することが意図されるので、好ましくは、それぞれ、実質的に純粋な形態で、たとえば、少なくとも６０％の純度、より好適には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも８５％、特定的には少なくとも９８％の純度で提供される（％は重量対重量基準である）。化合物の不純な調製物も、医薬組成物に使用されるより純粋な形態を調製するために使用されうる。
【実施例】
【００９７】
実験の部
略号：
本明細書中で使用する場合、これらのプロセス、スキーム、および実施例で用いられる記号および規約は、現代の科学文献、たとえば、The Journal of the American Chemical SocietyまたはThe Journal of Biological Chemistryで用いられているものと一致する。特定的には、実施例中でおよび明細書全体にわたり、以下の略号を用いることがある。
【００９８】
ｇ（グラム）；                      ｍｇ（ミリグラム）；
Ｌ（リットル）；                    ｍＬ（ミリリットル）；
μＬ（マイクロリットル）；          ｐｓｉ（ポンド毎平方インチ）；
Ｍ（モル）；                        ｍＭ（ミリモル）；
Ｈｚ（ヘルツ）；                    ＭＨｚ（メガヘルツ）；
ｍｏｌ（モル）；                    ｍｍｏｌ（ミリモル）；
ＲＴ（室温）；                      ｈ（時間）；
ｄ（日数）；                        ＥＩ（電子衝撃）；
ｍｉｎ（分）；                      ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
ｍｐ（融点）；                      ＲＰ（逆相）；
Ｔｒ（保持時間）；                   ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；        ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；
ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）；  ＣＤ３ＯＤ（重水素化メタノール）；
ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）；  ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；
ＳｉＯ２（シリカ）；                 ａｔｍ（気圧）；
ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ）；          ＣＨＣｌ３（クロロホルム）；
ＨＣｌ（塩酸）；                    Ａｃ（アセチル）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；  Ｍｅ（メチル）；
Ｃｓ２ＣＯ３（炭酸セシウム）；        ＥｔＯＨ（エタノール）；
Ｅｔ（エチル）；                    ｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；            ＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタン）；
ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）；     ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）；
Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）；          ＴｉＣｌ４（四塩化チタン）；
ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ）；          ＣＯ２（二酸化炭素）；
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（パラジウムアセテート）；  Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；
Ｐ（ｏ−トリル）３（トリ−ｏ−トリルホスフィン）；  Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）；
ＮａＨ（水素化ナトリウム）；        ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；
ＮａＩ（ヨウ化ナトリウム）；        ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）；
ＮＨ４Ｃｌ（塩化アンモニウム）；     ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）；
ＡｌＣｌ３（塩化アルミニウム）；    （Ｃ２Ｈ５Ｏ）２Ｐ（Ｏ）Ｈ（ジエチルホスファイト）；
ＮａＮ３（アジ化ナトリウム）；       ＣＢｒ４（四臭化炭素）；
ＰＰｈ３（トリフェニルホスフィン）；  ＣｕＩ（ヨウ化銅（Ｉ））；
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））；
（ｉＰｒＯ）３Ｂ（トリイソプロピルボレート）；  ｎＢｕＬｉ（ブチルリチウム）；
Ｎａ２ＣＯ３（炭酸ナトリウム）；  ＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン）；
ｅｑ（当量）；
ＨＲＭＳ（高分解能質量分析）；
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）；
ＬＲＭＳ（低分解能質量分析）；
ＡＰＣＩ（大気圧化学イオン化）；
ＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）；
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））；
ＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）；
ｄｐｐｐｅ（１，５−ビス（ジフェニルホスファニル）ペンタン）；
ＤＭＡｃ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）；
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；
ｔｍｅｄａ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ジパラジウムトリス（ジベンジリデンアセトン））；
Ｏｐｖ（ピボリル）；
ＯＴＢＳ（Ｏ−ｔｅｒ−ブチルジメチルシラン）；
ＯＢｎ（Ｏ−ベンジル）；
ＯＢｚ（Ｏ−ベンゾイル）；および
ＯＭＯＭ（Ｏ−メトキシ−Ｏ−メチル）。
【００９９】
特に記載がないかぎり、試薬および溶媒は、供給業者から入手し、さらなる精製を行うことなく使用した。特に指示がないかぎり、反応はすべて、室温で行った。また温度はすべて、℃（摂氏度）で表される。
【０１００】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０Ｆ２５４であらかじめコーティングされたプレートを用いて行った。検出は、ＵＶ光（２５４ｎｍ）に曝露することにより行った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（flash and flush column chromatography）は、シリカゲル６０を用いて行った。逆相分取ＨＰＬＣおよび逆相分析ＨＰＬＣは、Ｃ１８カラムと調整剤として０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル：水グラジエントとを用いて行った。
【０１０１】
化合物の純度および特性解析は、１Ｈ−ＮＭＲ、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）、燃焼（元素）分析、ＨＰＬＣ、および融点により決定した。一般式Ｉで示される化合物は、典型的には、＞９０％の純度を有することがわかった。
【０１０２】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ−３００装置およびＶａｒｉａｎ IＮＯＶＡ−４００装置により記録した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ、δ単位）で表される。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位で示される。分裂パターンは、見掛けの多重度を記述し、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、またはｂｒ（広幅）として記される。
【０１０３】
低分解能質量スペクトルは、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはＥＳＩイオン化（ＥＳＩ）のいずれかを用いて、Micromass Ltd., Altricham, UK製のＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ装置、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ装置、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＱｕａｔｔｒｏＭｉｃｒｏ装置、およびＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＧＣＴ装置において取得した。
【０１０４】
高分解能質量スペクトルデータ（ＨＲＭＳ）は、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＴ装置およびＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＧＣＴ装置により記録した。
【０１０５】
燃焼分析は、Atlantic Microlab, Inc. (Norcross, Georgia)により行われた。
【０１０６】
融点は、オープンキャピラリーチューブを用いて記録した。これは未補正である。
【０１０７】
太字の数字は、以下のスキームに示される化合物を指す。以下のスキームでは、後続の化学および官能基適合性にもよるが、当業者の熟知する合成方法を用いて特定の中間体のフェノール基を保護することが必要になることもある。
【０１０８】
・合成スキーム
・スキーム１
・対称トリフェニルアルケン型ＥＲリガンドに至るマクマリー経路
【化６】
2009516696.tif 000007
【０１０９】
対称トリフェニルアルケン化合物Ｉは、スキーム１に記載の経路に従って調製可能である。置換型ベンゾフェノンＩＩＩと置換型フェニルアルキルケトンＩＩとのマクマリーカップリングによりトリフェニルアルケンＩが得られる。Ｒ２基は、必要な場合には当技術分野で公知の標準的反応条件を用いて脱ブロック化により対応するヒドロキシル基を与えうるマスキング化ヒドロキシル基、たとえば、ＯＡｃ、ＯＰｖ、ＯＴＢＳ、ＯＢｎ、ＯＢｚ、ＴＨＰ、およびＯＭＯＭでありうる。マクマリー反応条件については、Mukaiyama et al., Chem. Lett. (1973), 1041; Lenoir, Synthesis, (1977), 553; Lenoir and Burghard, J. Chem. Res. (S) (1980), 396; McMurry, Chem. Rev. (1989), 89, 1513-1524; McMurry, Acc. Chem. Res. (1983) 16, 405-511; および S. Gauthier et al., J. Org. Chem., (1996), 61, 3890-3893（いずれも、そのような教示に関して、参照により本明細書に組み入れられるものとする）を参照されたい。ケトンＩＩおよびＩＩＩは、市販品として入手可能であるか、または有機化学技術分野の当業者の熟知する合成方法（たとえばスキーム２）により調製可能である。
【０１１０】
・スキーム２
・フェニルアルキルケトンＩＩの一般的調製
【化７】
2009516696.tif 000008
【０１１１】
・スキーム３
・フェニルアルキルケトンＩＩの一般的調製
【化８】
2009516696.tif 000009
【０１１２】
酸ＩＶから誘導される酸クロリドとＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩との反応によりワインレブアミドＶが得られる。酸クロリドは、当技術分野で報告されている標準的手順を用いて酸ＩＶから調製可能である。アミドＶをグリニャール試薬で処理してから脱メチル化することにより化合物ＶＩが得られる。一般的反応条件については、S. Nahm and S.M. Weinreb Tetrahedron Lett. (1981), 22, 3815、B.M. Kim, et al, Tetrahedron Lett. (1994), 35, 5153、総説については、M.P. Sibi, Org. prep. Proc. Intl. (1993), 25, 15（いずれも、そのような教示に関して、参照により本明細書に組み入れられるものとする）を参照されたい。フェニルアルキルケトンＩＩは、有機化学技術分野で報告されている標準的アルキル化手順を用いてＶＩから調製可能である。同様に、カルボニルのオルト位にヒドロキシル基が存在するＶＩの合成も、同一の手順を用いて達成可能である。トリフェニルアルケンＩは、スキーム３に記載の手順を用いて調製することも可能である。１，１−ジブロモ−１−アルケンＶＩＩは、ＣｏｒｅｙおよびＦｕｃｈｓにより報告された手順（E.J. Corey and P.L. Fuchs, Tetrahedron Lett. (1972), 3769を参照されたい）を用いてアルキルフェニルケトンＩＩから調製可能である。他の選択肢として、ジブロモ化合物ＶＩＩは、V.G.Nenajdenko, et al J.Chem.Soc., Perkin Trans. I, (2002), 883、J.F.Normant et al Synthesis (2000),109に報告された手順を用いて調製することも可能である。鈴木の反応条件を用いてジブロモアルケンＶＩＩをさまざまなアリールボロン酸ＶＩＩＩとカップリングさせることによりトリフェニルアルケンＩを得ることが可能である。一般的鈴木カップリング反応条件については、Miyaura, N., Suzuki, A. Chem. Rev. (1995), 95, 2457-2483; Suzuki, A., J. Organometallic Chem. (1999), 576, 147-168; および Suzuki, A. in Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Diederich, F., and Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: New York, (1998), pp. 49-97（いずれも、そのような教示に関して、参照により本明細書に組み入れられるものとする）を参照されたい。１，１−ジブロモ−１−アルケンのスズキカップリング反応条件については、M.W. Miller et al., Synlett (2001), 254（そのような教示に関して、参照により本明細書に組み入れられるものとする）を参照されたい。ジブロモアルケンＶＩＩを１，１−ジボリル−１−アルケン中間体に変換することも可能であり、これをアリールハリドと反応させて１，１，２−トリアリール−アルケンＩを生成することが可能である。関連する変換については、M. Shimizu et al., J. Am. Chem. Soc., (2005), 127, 12506（そのような教示に関して、参照により本明細書に組み入れられるものとする）を参照されたい。
【０１１３】
・スキーム４
・対称トリフェニルアルケン型ＥＲリガンドを生成するスズキカップリング法
【化９】
2009516696.tif 000010
または任意の金属触媒クロスカップリングＣ−Ｃ結合形成反応
【０１１４】
・スキーム５
・１，１−ジブロモ−１−アルケンＶＩＩの一般的調製
【化１０】
2009516696.tif 000011
【０１１５】
ハロアルキルアミン（haloakylamine）によるＸ（スキーム６）のアルキル化は、Ｒ１１の脱保護の後、アルカン酸アミン（alkanoic amine）ＸＩを提供する。関連するフェノールアルキル化反応の例については、Rubin, V. et al., Bioorganic & Med. Chem. (2001), 9, 1579-1586、S. Gauthier et al, J. org. Chem. (1996), 61, 3890（いずれも、そのような教示に関して、参照により本明細書に組み入れられるものとする）を参照されたい。他の選択肢として、光延の反応条件を用いてヒドロキシアルキルアミンとＸとの反応によりＸＩを得ることが可能であり、ヒドロキシル（dydroxyl）基を脱保護する際に、これからトリアリールアルケンＩを得ることが可能である。一般的反応条件については、O. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1-28、D.L. Hughes, Organic Preparations and Procedures Int. (1996), 28, 127-164（いずれも、そのような教示に関して、参照により本明細書に組み入れられるものとする）。
【０１１６】
・スキーム６
・化合物Ｘから対称トリフェニルアルケンに至る一般的経路
【化１１】
2009516696.tif 000012
【０１１７】
汎用中間体ＸＩＩＩ（スキーム７）を用いることにより、さまざまな置換型対称トリフェニルアルケンを調製することが可能である。化合物ＸＩＩＩは、当技術分野で報告されている文献に記載の手順に従ってＸＩＩから調製可能である。反応条件については、M. Kodomari et al Tetrahedron Lett., (2001), 42, 3105（そのような教示に関して、参照により本明細書に組み入れられるものとする）を参照されたい。当技術分野で報告されている遷移金属（Tansition-metal）触媒クロスカップリング炭素−炭素結合形成反応を利用して、ＸＩＩから化合物Ｉを製造することが可能である。
【０１１８】
・スキーム７
・アリールハリドＸＩから対称トリフェニルアルケンに至る一般的経路
【化１２】
2009516696.tif 000013
【０１１９】
・スキーム８
・四置換型オレフィンを得るための一般的経路
【化１３】
2009516696.tif 000014
【０１２０】
トリアリール化化合物Ｉは、スキーム８に示される連続した２工程を用いて調製することも可能である。ピナコールカップリング法を用いてケトンＩＩとＩＩＩとをカップリングすることにより、ビシナルジオールＸＩＶを得ることが可能である。当技術分野で十分実証されている脱酸素条件を用いて、ジオール化合物ＸＩＶをオレフィンＩに変換することが可能である。ピナコールカップリング反応については、T. Wirth et al Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1996), 35, 61、X. Xu et al J. Org. Chem. (2005), 70, 8594、およびそこに引用されている主要参考文献を参照されたい。また、脱酸素条件によるオレフィン合成については、E. Block in Organic Reactions (1984), 30, 457を参照されたい。そのような教示に関して、参照により本明細書に組み入れられるものとする。
【０１２１】
実施例
以下の特定例は、例示として含めたものであり、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【０１２２】
実施例１（５）：４，４’−［２−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ブテン−１，１−ジイル］ジフェノール（５）
【化１４】
2009516696.tif 000015
【０１２３】
工程１：Ｎ−メチル−Ｎ，３−ビス（メチルオキシ）ベンズアミド（１）
５℃のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のピリジン（１４．２ｍＬ、０．１７６ｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．７２ｇ、０．１１０ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＨＦ中の３−（メチルオキシ）ベンゾイルクロリド（１５．０ｇ、０．０８８ｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）中に注ぎ、次に、ＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、次に、減圧下で濃縮して液体として１６．８５ｇ（９８％）の標記化合物１を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.32 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.96 and 6.98 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (br s, 1H), 7.21 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J1 = 15.6 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H)。
【０１２４】
工程２：１−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１−プロパノン（２）
ＴＨＦ中のＮ−メチル−Ｎ，３−ビス（メチルオキシ）ベンズアミド１（９．０ｇ、０．０４６ｍｏｌ）の攪拌溶液にエチルマグネシウムブロミド（２３ｍＬ、０．０６９ｍｏｌ）の３．０Ｍ溶液を５℃で徐々に添加した。得られた反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を２０％ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）中に注ぎ、次に、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮して油として７．５０ｇ（９９％）の標記化合物２を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.06 and 7.08 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J1 = 15.2 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J1 = 4.0 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (br d, J = 7.6 Hz, 1H)。
【０１２５】
工程３：１−（３−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノン（３）
窒素雰囲気下、室温で粉末添加漏斗を介してトルエン（１００ｍＬ）中の１−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１−プロパノン２（６．５ｇ、０．０３９６ｍｏｌ）の攪拌溶液に塩化アルミニウム（８．０ｇ、０．０５９４ｍｏｌ）を徐々に添加した。攪拌反応混合物を窒素雰囲気下還流状態で５時間加熱した。反応混合物を室温で冷却させ、次に、１０％ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）中に注いだ。反応混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水性相をエチルアセテート（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして濾液を濃縮して粗生成物とし、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して固体として５．５８０ｇ（９４％）の標記化合物３を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.99 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.10 and 7.12 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (app, t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (app, t, J = 2.4 Hz, 1H)。
【０１２６】
工程４：１−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−１−プロパノン（４）
１−（３−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノン３（０．７００ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．９３ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）、水（１．５ｍＬ）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩（２．０１ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、およびアセトン（５０ｍＬ）を丸底フラスコに仕込んだ。得られた混合物を２４時間還流してから室温に冷却し、濾過し、そして濃縮した。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して油として０．２５５ｇ（２５％、いくらかの未反応出発原料も回収された）の標記生成物４を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.05 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.19 (s, 6 H), 2.61 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.02 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 7.19 and 7.17 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.42 and 7.39 (dd,
J1 = 16.0 Hz, J2 = 8.0 Hz , 2H), 7.52 (br d, J = 8.0 Hz, 1 H). LCMS (APCI): m/z 222 (M + H) +。
【０１２７】
工程５：４，４’−［２−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ブテン−１，１−ジイル］ジフェノール（５）
マクマリーカップリング手順を利用した。窒素雰囲気下、室温で漏斗を介してＴＨＦ（４０ｍＬ）中の亜鉛粉末（０．２４７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁物にＴｉＣｌ４・２ＴＨＦ錯体（０．６３５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物を還流状態で１．０時間加熱した。以上の混合物にＴＨＦ（２０ｍＬ）中のビス（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（０．０８０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および１−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−１−プロパノン４（０．２５０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。窒素雰囲気下、還流状態で攪拌しながら反応混合物をさらに２時間加熱した。反応混合物を室温で冷却させた。反応混合物を２０％ＨＣｌ水溶液（６０ｍＬ）中に徐々に注ぎ、０．５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濾液を濃縮して粗生成物を得た。溶出液としてヘキサン：エチルアセテート（１００：０〜３：２）を用いてＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して黄褐色固体として９８ｍｇの標記生成物５（６４％）を得た。生成物をＨＰＬＣによりさらに精製して純粋な分析サンプルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.14 (s, 6 H), 2.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65 - 6.61 (m, 3H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (app, t, J = 8.0 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.37 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 404 (M + H) + and 402 (M - H) -。
【０１２８】
実施例２（９）：４，４’−［２−（３−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ヘキセン−１，１−ジイル］ジフェノール（９）
【化１５】
2009516696.tif 000016
【０１２９】
工程１：１−［３−（メチルオキシ）フェニル］１−ペンタノン（６）
室温でＴＨＦ中のＮ−メチル−Ｎ，３−ビス（メチルオキシ）ベンズアミド１（７．０ｇ、０．０３６ｍｏｌ）の攪拌溶液にｎ−ブチルマグネシウムクロリド（３６ｍＬ、０．０７２ｍｏｌ）の２Ｍ溶液を徐々に添加した。得られた反応混合物を室温で０．５時間攪拌してから２０％ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮して６．６１５ｇ（９６％）の標記化合物６を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.39 (app. sextet, J = 7.6 Hz, 2H), 1.71 (app. quintet, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 7.10 and 7.07 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (app. t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.53 (br d, J = 8.0 Hz, 1 H)。
【０１３０】
工程２：１−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ペンタノン（７）
３に関連して記載した一般的脱メチル化手順（実施例１、工程３）を１−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１−ペンタノン６（６．０ｇ、０．０３１ｍｏｌ）で利用した。標準的後処理を行ってから精製して灰白色固体として５．３０ｇ（９５％）の標記化合物７を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0. 93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.39 (sextet, J = 7.2 Hz, 2H), 1.71 (quintet, J = 7.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.11 and 7.09 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (app. t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.6 (br t, J = 2.0 Hz, 1H)。
【０１３１】
工程１：１−（３−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ペンタノン（８）
１−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ペンタノン７（１．７８ｇ、１０ｍｍｏｌ）および１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（５．５２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を用いて、４に関連して記載した一般的Ｏ−アミノアルキル化手順（実施例１、工程４）を利用した。標準的後処理を行ってから精製して白色固体として２．７２ｇ（９４％）の標記生成物８を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.37-1.26 (m, 4H), 1.49 - 1.43 (m, 4H), 1.55 (app. quintet, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39 (br s, 4H), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.17 and 7.15 (dd, J1 = 10.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H). LCMS (APCI): m/z 290 (M + H) +。
【０１３２】
工程２：４，４’−［２−（３−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ヘキセン−１，１−ジイル］ジフェノール（９）
ビス（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（０．１４２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および１−（３−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ペンタノン８（０．５７９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を用いて、５に関連して記載した一般的マクマリーカップリング手順（実施例１、工程５）を利用した。標準的後処理を行ってから精製して黄褐色固体として標記化合物９を得た。LCMS (ESI): m/z 472 (M + H) + and 470 (M - H) -。
【０１３３】
実施例３（１３）：４，４’−［２−（３−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ブテン−１，１−ジイル］ジフェノール（１３）
【化１６】
2009516696.tif 000017
【０１３４】
工程１：（オキソメタンジイル）ジベンゼン−４，１−ジイルビス（２，２−ジメチルプロパノエート）（１０）
Ｎ２下、室温でＣＨ２Ｃｌ２（１５００ｍＬ）中のビス（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（５０ｇ、２３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＥｔ３Ｎ（９７ｍＬ、７００ｍｍｏｌ）を添加した。以上の溶液に２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（８６ｍＬ、７００ｍＬ）を１時間かけて滴下して加えた。得られた混合物を室温で１５時間攪拌し、次に、追加のＣＨ２Ｃｌ２（２０００ｍＬ）で希釈した。反応混合物をＨ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）、ブライン（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗製物質とし、これをＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから再結晶して白色固体として７７ｇ（８６％）の標記化合物１０を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (s, 19H), 7.30 (d, J = 9 Hz, 4H), 7.8 (d, J = 9 Hz, 4H). LCMS (ESI): m/z 383 (M + H) +
工程２：［（２−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ブテン−１，１−ジイル］ジベンゼン−４，１−ジイルビス（２，２−ジメチルプロパノエート）（１１）
（オキソメタンジイル）ジベンゼン−４，１−ジイルビス（２，２−ジメチルプロパノエート）（１０）（８．４９ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、１−（３−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノン（３）（１０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ、別バッチから取得）、Ｚｎ（７．２２ｇ、１１１ｍｍｏｌ）、ＴｉＣｌ４・２ＴＨＦ（２２．２ｇ、ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２５０ｍＬ）を用いて、５に関連して記載したマクマリー手順（実施例１、工程５）に従った。標準的後処理を行ってからフラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーに付し、白色固体として９．８６０ｇ（８９％）の標記生成物１１を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.28 (s, 9H), 2.32 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 6.52 - 6.51 (app. m, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.1 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.21 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 499 (M - H) -。
【０１３５】
工程３（１２）：［２−（３−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ブテン−１，１−ジイル］ジベンゼン−４，１−ジイルビス（２，２−ジメチルプロパノエート）（１２）
化合物１１（１．０ｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８３０ｇ、６ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（１．０２ｇ、６ｍｍｏｌ）、およびアセトン（６０ｍＬ）を丸底フラスコに仕込んだ。得られた混合物を１５時間還流してから室温に冷却し、濾過し、そして濃縮した。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して油として０．４２５ｇ（３６％）の標記生成物１２を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 1.85 (m, 4H), 2.50 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.60 (m, 4H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 6.62 (br. s, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z 598 (M + H) +。
【０１３６】
工程４（１３）：４，４’−［２−（３−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ブテン−１，１−ジイル］ジフェノール（１３）
室温でＴＨＦ（５ｍＬ）＋ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の１２（０．３００ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を１５分間かけて滴下して加えた。得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。１Ｎクエン酸水溶液（１５ｍＬ）を反応混合物に添加し、減圧下で濃縮してＴＨＦおよびＭｅＯＨを除去した。水性相をＥｔＯＡｃ（４×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そして減圧下で濃縮して粗生成物とし、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して灰白色固体として０．２１０ｇ（９８％）の標記生成物１３を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.97-2.01 (m, 4H), 2.49 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.06 - 3.08 (m, 4H), 3.20 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.61(br. s, 1H), 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.72 - 6.76 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.0 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z 430 (M + H) +。
【０１３７】
実施例４（１５）：４，４’−［２−（３−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ブテン−１，１−ジイル］ジフェノール（１５）
【化１７】
2009516696.tif 000018
【０１３８】
工程１：［２−（３−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ブテン−１，１−ジイル］ジベンゼン−４，１−ジイルビス（２，２−ジメチルプロパノエート）（１４）
化合物１１（１．０ｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８３０ｇ、６ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）、１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（１．１１ｇ、６ｍｍｏｌ）、およびアセトン（６０ｍＬ）を丸底フラスコに仕込んだ。得られた混合物を１５時間還流してから減圧下で濃縮して残渣を取得し、これをＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中に溶解させ、ＥｔＯＡＣ（４×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得た。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して白色固体として０．７２２ｇ（５９％）の標記生成物１４を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 1.47 (m, 2H), 1.58 -1.63 (m, 4H), 2.46 - 2.52 (m, 6H), 2.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 6.61 (br. s,1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z 612 (M + H) +。
【０１３９】
工程２：４，４’−［２−（３−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ブテン−１，１−ジイル］ジフェノール（１５）
化合物１４（０．７１５ｇ、ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を用いて、１３に関連して記載した加水分解手順を利用した。標準的クエン酸後処理を行ってから精製して灰白色固体として０．５００ｇ（９６％）の標記生成物１５を得た。LCMS (ESI): m/z 444 (M + H) +。
【０１４０】
実施例５（１７）：４，４’−［２−（３−｛［２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ブテン−１，１−ジイル］ジフェノール（１７）
【化１８】
2009516696.tif 000019
【０１４１】
工程１：［２−（３−｛［２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ブテン−１，１−ジイル］ジベンゼン−４，１−ジイルビス（２，２−ジメチルプロパノエート）（１６）
化合物１１（１．０ｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８３０ｇ、６ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）、−−塩酸塩（１．１１ｇ、６ｍｍｏｌ）、およびアセトン（６０ｍＬ）を用いて、化合物１４に関連して記載したＯ−アミノアルキル化手順を利用した。標準的後処理を行ってから精製して白色固体として０．−−ｇ（％）の標記生成物１６を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): LCMS (ESI): m/z 626 (M + H) +。
【０１４２】
工程２：４，４’−［２−（３−｛［２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ブテン−１，１−ジイル］ジフェノール（１７）
化合物１６（０．−ｇ、ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を用いて、１３に関連して記載した加水分解手順を利用した。標準的クエン酸後処理を行ってから精製して灰白色固体として０．−ｇ（％）の標記生成物１７を得た。LCMS (ESI): m/z 458 (M + H) +。
【０１４３】
実施例６（２２）：４，４’−［２−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ペンテン−１，１−ジイル］ジフェノール（２２）
【化１９】
2009516696.tif 000020
【０１４４】
工程１：１−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１−ブタノン（１８）
５℃でＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｎ，３−ビス（メチルオキシ）ベンズアミド１（１９．５ｇ、１００ｍｍｏｌ、別バッチから取得）の攪拌溶液にｎ−プロピルマグネシウムブロミド（７５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）の２．０Ｍ溶液を徐々に添加した。得られた反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）中に注ぎ、次に、ＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮して白色固体として１７．２ｇ（９７％）の標記化合物１８を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.73 (app. sextet, J = 7.2 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 7.07 and 7.05 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (app. t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (br d, J = 7.6 Hz, 1H)。
【０１４５】
工程２：１−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ブタノン（１９）
１−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１−ブタノン（１７．０ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（１９．１ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を用いて、２に関連して記載した一般的脱メチル化手順を利用した。標準的後処理を行ってから精製して灰白色固体として１５．５ｇ（９９％）の標記化合物１９を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.59 (app. sextet, J = 7.2 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.99 and 6.97 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.30 * 7.26 (m, 2H), 7.37 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.72 (s, 1H)。
【０１４６】
工程３：［２−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ペンテン−１，１−ジイル］ジベンゼン−４，１−ジイルビス（２，２−ジメチルプロパノエート）（２０）
（オキソメタンジイル）ジベンゼン−４，１−ジイルビス（２，２−ジメチルプロパノエート）（１０）（７．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、１−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ブタノン（１９）（１０ｇ、６１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（６．６ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、ＴｉＣｌ４・２ＴＨＦ（２１ｇ、６１ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２５０ｍＬ）を用いて、５に関連して記載したマクマリー手順（実施例１、工程５）に従った。標準的後処理を行ってからフラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーに付して白色固体として８．８６０ｇ（８５％）の標記生成物２０を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.74 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.23-1.27 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 2.27 (app. t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.52 - 6.50 (app. m, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (app. t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.20 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 537 (M + Na) +。
【０１４７】
工程４：［２−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ペンテン−１，１−ジイル］ジベンゼン−４，１−ジイルビス（２，２−ジメチルプロパノエート）（２１）
（１．０３ｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８３０ｇ、６ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩（０．８６４ｇ、６ｍｍｏｌ）、およびアセトン（６０ｍＬ）を用いて、１４に関連して記載した手順のＯ−アルキル化を利用した。標準的後処理を行ってからＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーを用いて精製して白色固体として０．７３０ｇ（６２％）の標記生成物２１を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 1.30 - 1.39 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.43 (m, 2H), 2.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 6.62 (br. s,1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13 (app. t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), LCMS (ESI): m/z 586 (M + H) +。
【０１４８】
工程５：４，４’−［２−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ペンテン−１，１−ジイル］ジフェノール（２２）
化合物２１（０．６００ｇ、ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を用いて、１３に関連して記載した脱ピボリル化（de-pivolyation）手順を利用した。標準的クエン酸後処理を行ってから精製して灰白色固体として０．４０５ｇ（％）の標記生成物２２を得た。LCMS (ESI): m/z 418 (M + H) +。
【０１４９】
実施例７（２４）：４，４’−［２−（３−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ペンテン−１，１−ジイル］ジフェノール（２４）
【化２０】
2009516696.tif 000021
【０１５０】
工程１：［２−（３−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ペンテン−１，１−ジイル］ジベンゼン−４，１−ジイルビス（２，２−ジメチルプロパノエート）（２３）
化合物２０（１．０３ｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８３０ｇ、６ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（１．０２ｇ、６ｍｍｏｌ）、およびアセトン（６０ｍＬ）を用いて、１４に関連して記載したＯ−アミノアルキル化手順に従った。
【０１５１】
標準的後処理を行ってから精製して白色固体として０．４７０ｇ（３８％）の標記生成物２３を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.30-1.35 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.83-178 (m, 4H), 2-45-2.41 (m, 2H), 2.57-2.62 (m, 4H), 2.76 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 6.62 (br. s, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26(d, J = 8.6 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z 612 (M + H) +。
【０１５２】
工程２：４，４’−［２−（３−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ペンテン−１，１−ジイル］ジフェノール（２４）
化合物２３（０．３６０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を用いて、１３に関連して記載した加水分解手順を利用した。標準的クエン酸後処理を行ってから精製して灰白色固体として０．２５８ｇ（９８％）の標記生成物２４を得た。LCMS (ESI): m/z 414 (M + H) +。
【０１５３】
実施例８（２６）：４，４’−［２−（３−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ペンテン−１，１−ジイル］ジフェノール（２６）
【化２１】
2009516696.tif 000022
【０１５４】
工程１：［２−（３−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ペンテン−１，１−ジイル］ジベンゼン−４，１−ジイルビス（２，２−ジメチルプロパノエート）（２５）
化合物２０（１．０３ｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８３０ｇ、６ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）、１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（１．０２ｇ、６ｍｍｏｌ）、およびアセトン（６０ｍＬ）を用いて、１４に関連して記載したＯ−アミノアルキル化手順に従った。
【０１５５】
標準的後処理を行ってから精製して白色固体として０．４６６ｇ（３７％）の標記生成物２５を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.30-1.35 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.45-150 (m, 2H), 1.59-1.64 (m, 4H), 2.41-2.45 (m, 2H), 2.50 (br. s, 4H), 2.66 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 6.61 (br. s, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z 626 (M + H) +。
【０１５６】
工程２：４，４’−［２−（３−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ペンテン−１，１−ジイル］ジフェノール（２６）
化合物２５（０．３６０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を用いて、１３に関連して記載した加水分解手順を利用した。標準的クエン酸後処理を行ってから精製して灰白色固体として０．２６６ｇ（９７％）の標記生成物２６を得た。LCMS (ESI): m/z 458 (M + H) +。
【０１５７】
実施例９（２９）：４，４’−［２−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ヘキセン−１，１−ジイル］ジフェノール（２９）
【化２２】
2009516696.tif 000023
【０１５８】
工程１：１−［３−（メチルオキシ）フェニル］１−ペンタノン（６）
室温でＴＨＦ中のＮ−メチル−Ｎ，３−ビス（メチルオキシ）ベンズアミド１（３１ｇ、１５９ｍｍｏｌ、別バッチから）の攪拌溶液にｎ−ブチルマグネシウムクロリド（１２０ｍＬ、２３９ｍｏｌ）の２Ｍ溶液を徐々に添加した。得られた反応混合物を室温で４時間攪拌してから２０％ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮して３０．５０ｇ（約１００％）の標記化合物６を得た。スペクトルデータについては実施例２の工程１を参照されたい。
【０１５９】
工程２：１−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ペンタノン（７）
１−［３−（メチルオキシ）フェニル］１−ペンタノン６（３０．０ｇ、１５６ｍｏｌ）を用いて、２に関連して記載した一般的脱メチル化手順を利用した。標準的後処理を行ってから精製して灰白色固体として２４．６１ｇ（８９％）の標記化合物７を得た。スペクトルデータについては実施例２の工程３を参照されたい。
【０１６０】
工程３：［２−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ヘキセン−１，１−ジイル］ジベンゼン−４，１−ジイルビス（２，２−ジメチルプロパノエート）（２７）
化合物１０（１０．０ｇ、ｍｍｏｌ）、１−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ペンタノン（７）（１４．０ｇ、７９ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（８．５２ｇ、１３１ｍｍｏｌ）、ＴｉＣｌ４・２ＴＨＦ（２６．３ｇ、７９ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（３００ｍＬ）を用いて、２０に関連して記載した一般的マクマリー手順を利用した。標準的後処理を行ってから精製して白色固体として１１．６７ｇ（８４％）の標記２７生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.71 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 -1.18 (m, 2H), 1.21 (s, 9H), 1.22-1.24 (m, 2H),1.28 (s, 9H), 2.30 (app. t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.50 - 6.52 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (app. t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.21 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 551 (M + Na) +。
【０１６１】
工程４：［２−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ヘキセン−１，１−ジイル］ジベンゼン−４，１−ジイルビス（２，２−ジメチルプロパノエート）（２８）
化合物２７（１．０６ｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８６４ｇ、６ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩（０．８６４ｇ、６ｍｍｏｌ）、およびアセトン（６０ｍＬ）を用いて、１４に関連して記載したＯ−アミノアルキル化手順に従った。標準的後処理を行ってから精製して白色固体として０．５１５ｇ（４３％）の標記生成物２８を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.79 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22-1.33 (m, 4H), 1.28 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 2.28 (s, 6H), 2.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 6.62 (br. s, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.2 (d, J = 8.0 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z 600 (M + Na) +。
【０１６２】
工程５：４，４’−［２−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ヘキセン−１，１−ジイル］ジフェノール（２９）
化合物２８（０．５００ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を用いて、１３に関連して記載した加水分解手順を利用した。標準的クエン酸後処理を行ってから精製して灰白色固体として０．３５０ｇ（９７％）の標記生成物２９を得た。LCMS (ESI): m/z 432(M + H)+。
【０１６３】
実施例１１（３１）：４，４’−［２−（３−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ヘキセン−１，１−ジイル］ジフェノール（３１）
【化２３】
2009516696.tif 000024
【０１６４】
工程１：［２−（３−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ヘキセン−１，１−ジイル］ジベンゼン−４，１−ジイルビス（２，２−ジメチルプロパノエート）（３０）
化合物２７（１．０６ｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８６４ｇ、６ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（０．８６４ｇ、６ｍｍｏｌ）、およびアセトン（６０ｍＬ）を用いて、１４に関連して記載したＯ−アミノアルキル化手順に従った。標準的後処理を行ってから精製して白色固体として０．４８８ｇ（３９％）の標記生成物３０を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.22-1.35 (m, 4H), 1.28 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 1.78 - 1.83 (m, 4H), 2.45 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 2.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 6.61 (br.s, 1H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z 626 (M + H) +。
【０１６５】
工程２：４，４’−［２−（３−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ヘキセン−１，１−ジイル］ジフェノール（３１）
化合物３０（０．３６０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を用いて、１３に関連して記載した加水分解手順を利用した。標準的クエン酸後処理を行ってから精製して灰白色固体として０．２５３ｇ（９５％）の標記生成物３１を得た。LCMS (ESI): m/z 458 (M + H)+。
【０１６６】
机上の実施例
本明細書に記載の方法に類似した方法により、以下の実施例を調製することが可能である。
【０１６７】
実施例１２（＃）：４，４’−［２−（３−｛［２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ペンテン−１，１−ジイル］ジフェノール
【化２４】
2009516696.tif 000025
【０１６８】
実施例１３（＃）：４，４’−［２−（３−｛［２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ヘキセン−１，１−ジイル］ジフェノール
【化２５】
2009516696.tif 000026
【０１６９】
実施例１４（＃）：４，４’−［２−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ヘプテン−１，１−ジイル］ジフェノール
【化２６】
2009516696.tif 000027
【０１７０】
実施例１５（＃）：４，４’−［２−（３−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ヘプテン−１，１−ジイル］ジフェノール
【化２７】
2009516696.tif 000028
【０１７１】
実施例１６（＃）：４，４’−［２−（３−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ヘプテン−１，１−ジイル］ジフェノール
【化２８】
2009516696.tif 000029
【０１７２】
実施例１７（＃）：４，４’−［２−（３−｛［２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ヘプテン−１，１−ジイル］ジフェノール
【化２９】
2009516696.tif 000030
【０１７３】
実施例１８（＃）：４，４’−｛２−［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ブテン−１，１−ジイル｝ジフェノール
【化３０】
2009516696.tif 000031
【０１７４】
実施例１９（＃）：４，４’−｛２−［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ペンテン−１，１−ジイル｝ジフェノール
【化３１】
2009516696.tif 000032
【０１７５】
実施例２０（＃）：４，４’−｛２−［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ヘキセン−１，１−ジイル｝ジフェノール
【化３２】
2009516696.tif 000033
【０１７６】
実施例２１（＃）：４，４’−｛２−［３−（｛２−［（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］エチル｝オキシ）フェニル］−１−ヘプテン−１，１−ジイル｝ジフェノール
【化３３】
2009516696.tif 000034
【０１７７】
実施例２２（＃）：４，４’−［２−（３−｛［２−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ヘプテン−１，１−ジイル］ジフェノール
【化３４】
2009516696.tif 000035
【０１７８】
実施例２３（＃）：４，４’−［２−（３−｛［２−（１−ピロリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ヘプテン−１，１−ジイル］ジフェノール
【化３５】
2009516696.tif 000036
【０１７９】
実施例２４（＃）：４，４’−［２−（３−｛［２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−１−ヘプテン−１，１−ジイル］ジフェノール
【化３６】
2009516696.tif 000037
【０１８０】
生物学的データ
ＥＲα蛍光偏光アッセイ
全長タンパク質およびリガンド結合ドメインタンパク質の両方を用いてアッセイを行った。
【０１８１】
全長ＥＲα：  市販のキット（P3029, Invitrogen, Carlsbad, California）を用いてアッセイを行った。製造業者のプロトコルに準拠したがわずかな変更を加えてアッセイを行った。すなわち、１５ｎＭ ＥＲαおよび１ｎＭ Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ ＥＬ ＲｅｄをＣｏｍｐｌｅｔｅ ＥＲ Ｒｅｄ Ｂｕｆｆｅｒ中に溶解し混合した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の１０−５〜１０−１２Ｍの濃度範囲内の化合物を含むＧｒｅｉｎｅｒ低容量プレート（黒色の固体低容積３８４ウェルプレート）（Greiner - 製品番号784076）の各ウェルに１０μｌの混合物を分配した。プレートを２００ｇで１分間遠心し、カバーをして光から試薬を保護し、次に、室温で２時間インキュベートした。５３０−２５ｎｍ励起および５８０−１０ｎｍ発光干渉フィルターと５６１ｎｍダイクロイックミラーとを用いてAcquest, LJL Biosystems, Sunnyvale, CAにおいてプレートを読み取った。
【０１８２】
ＥＲαＬＢＤの発現および精製
ヒトＥＲαの残基２９７〜５５５に対応するｃＤＮＡ配列（アクセッション番号NP_000116.2）をＮ末端ヘキサヒスチジンタグと共にｐＥＴ２４ベクター（Novagen, San Diego, CA）中にクローニングした。プラスミドをＥ．コリ（E. coli）ＢＬ２１−ＤＥ３細胞中へと形質転換した。細胞を２３℃で１８時間増殖させ、温度を１８℃に低下させた後、２５０μＭ ＩＰＴＧを添加した。細胞をさらに２４時間増殖させた後、回収した。５０ｍＭ ＴＲＩＳ ｐＨ８．０／２５０ｍＭ ＮａＣｌ／２Ｍウレア中で細胞を溶解させ、遠心沈降させた。イミダゾール中５０ｍＭになるように上清を作製し、Ｎｉキレートセファロースカラム（Pharmicia）上に充填し、そして５０〜５００ｍＭイミダゾールの線形勾配を用いて溶出させた。ＥＲα  ＬＢＤを含有する画分をプールし、５０ｍＭ ＴＲＩＳ ｐＨ８．０／２５０ｍＭ ＮａＣｌ／５ｍＭ ＤＴＴ＋１０％グリセロールに対して透析した。サンプルをアリコートに分けて−７０℃で凍結させた。
【０１８３】
アッセイ緩衝液［Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（５０ｍＭ；ｐＨ８）、ＫＣｌ（５００ｍＭ）、ジチオトレイトール（１ｍＭ）、エチレンジアミン四酢酸（１ｍＭ）、グリセロール（１０％ｖ／ｖ）、３ クロルアミドプロピル−ジメチルアンモニオ１−プロパンスルホネート（２ｍＭ）、オルトバナジン酸ナトリウム（１ｍＭ：これは、蒸留水中に溶解させて、ｐＨ１０への調整、煮沸、および冷却よりなるラウンドを逐次的に２回行うことにより、１００ｍＭストック液として調製したものである）］中で１５ｎＭ ＥＲα  ＬＢＤを１ｎＭ Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ−ＥＬ−Ｒｅｄ（Invitrogen No. P3030）と混合することにより、アッセイを行った。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の１０−５〜１０−１２Ｍの濃度範囲内の化合物を含むＧｒｅｉｎｅｒ低容量プレート（黒色の固体低容積３８４ウェルプレート）（Greiner, Longwood, FL - Product No. 784076）の各ウェルに１０μｌの混合物を分配した。プレートを２００ｇで１分間遠心し、カバーをして光から試薬を保護し、次に、室温で２時間インキュベートした。５３０−２５ｎｍ励起および５８０−１０ｎｍ発光干渉フィルターと５６１ｎｍダイクロイックミラーとを用いてＡｃｑｕｅｓｔにおいてプレートを読み取った。
【０１８４】
ＥＲβ蛍光偏光アッセイ
全長タンパク質およびリガンド結合ドメインタンパク質の両方を用いてアッセイを行った。
【０１８５】
全長ＥＲβ：  市販のキット（P3032, Invitrogen）を用いてアッセイを行った。製造業者のプロトコルに準拠したがわずかな変更を加えてアッセイを行った。すなわち、３０ｎＭ ＥＲβおよび１ｎＭ Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ ＥＬ ＲｅｄをＣｏｍｐｌｅｔｅ ＥＲ Ｒｅｄ Ｂｕｆｆｅｒ中に溶解し混合した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の１０-5〜１０-12Ｍの濃度範囲内の化合物を含むＧｒｅｉｎｅｒ低容量プレート（黒色の固体低容積３８４ウェルプレート）（784076, Greiner）の各ウェルに１０μｌの混合物を分配した。プレートを２００ｇで１分間遠心し、カバーをして光から試薬を保護し、次に、室温で２時間インキュベートした。５３０−２５ｎｍ励起および５８０−１０ｎｍ発光干渉フィルターと５６１ｎｍダイクロイックミラーとを用いてＡｃｑｕｅｓｔ（Acquest/Biosystems）においてプレートを読み取った。
【０１８６】
ＥＲβ  ＬＢＤの発現および精製
ヒトＥＲβの残基２５７〜５３０に対応するｃＤＮＡ配列（アクセッション番号NP_001428.1）をＮ末端ヘキサヒスチジンタグと共にｐＲＳＥＴａ（Novagen）ベクター中にクローニングした。プラスミドをＥ．コリ（E. coli）ＢＬ２１−ＤＥ３細胞中へと形質転換した。細胞を２３℃で１８時間増殖させ、温度を１８℃に低下させ、次に、２５０μＭのＩＰＴＧを添加した。細胞をさらに２４時間増殖させた後、回収した。５０ｍＭ ＴＲＩＳ ｐＨ８．０／２５０ｍＭ ＮａＣｌ中で細胞を溶解させ、遠心沈降させた。イミダゾール中５０ｍＭになるように上清を作製し、Ｎｉキレートセファロースカラム（Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, N.J.）上に充填し、そして５０〜５００ｍＭイミダゾールの線形勾配を用いて溶出させた。ＥＲβ  ＬＢＤを含有する画分をプールし、５０ｍＭ ＮａＣｌになるように希釈し、そして５０ｍＭ ＴＲＩＳ ｐＨ８．０／５０ｍＭ ＮａＣｌ／５ｍＭ ＤＴＴ＋１０％グリセロールで平衡化されたＱ−セファロースカラム（Pharmacia）上に充填した。５０ｍＭ〜５００ｍＭ ＮａＣｌの線形勾配を用いてＥＲβを溶出させた。ＥＲβ  ＬＢＤを含有する画分をプールし、５０ｍＭ ＴＲＩＳ ｐＨ８．０／２５０ｍＭ ＮａＣｌ／５ｍＭ ＤＴＴ＋１０％グリセロールに対して透析した。サンプルをアリコートに分けて−７０℃で凍結させた。
【０１８７】
アッセイ緩衝液［Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（５０ｍＭ；ｐＨ８）、ＫＣｌ（５００ｍＭ）、ジチオトレイトール（１ｍＭ）、エチレンジアミン四酢酸（１ｍＭ）、グリセロール（１０％ｖ／ｖ）、３ クロルアミドプロピル−ジメチルアンモニオ１−プロパンスルホネート（２ｍＭ）、オルトバナジン酸ナトリウム（１ｍＭ：これは、蒸留水中に溶解させて、ｐＨ１０への調整、煮沸、および冷却よりなるラウンドを逐次的に２回行うことにより、１００ｍＭストック液として調製したものである）］中で３０ｎＭ ＥＲβ  ＬＢＤを１ｎＭ Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ−ＥＬ−Ｒｅｄ（Invitrogen No. P3030）と混合することにより、アッセイを行った。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の１０−５〜１０−１２Ｍの濃度範囲内の化合物を含む黒色の固体低容積３８４ウェルプレート（784076,Greiner）の各ウェルに１０μｌの混合物を分配した。プレートを２００ｇで１分間遠心し、カバーをして光から試薬を保護し、次に、室温で２時間インキュベートした。５３０−２５ｎｍ励起および５８０−１０ｎｍ発光干渉フィルターと５６１ｎｍダイクロイックミラーとを用いてＡｃｑｕｅｓｔにおいてプレートを読み取った。
【０１８８】
データ解析
データはすべて、各プレート上の１６個の高対照ウェルと１６個の低対照ウェルの平均値に対して標準化した。次に、以下の形式の四パラメーター曲線あてはめを適用した。
【数１】
2009516696.tif 000038
【０１８９】
式中、ａは最小値であり、ｂはヒルスロープであり、ｃはＩＣ５０であり、そしてｄは最大値である。データは、ｎ回の実験の平均値の標準偏差と共に平均ｐＩＣ５０として示される。
【０１９０】
以上の実施例の化合物は、６〜８．５の範囲内のｐＩＣ５０値を呈した。
【０１９１】
本発明の特定の実施形態が本明細書に示されているが、本発明はそれらに限定されるものではない。以上の詳細な説明は、本発明の代表例として提供されたものであり、本発明をなんら限定しようとするものではない。変更形態は、当業者には自明であろう。また、本発明の精神から逸脱することのない変更形態はすべて、添付の特許請求の範囲内に包含されるものとする。
【国際調査報告】
2009516696.tif 000042
2009516696.tif 000043