(57)【要約】  ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，およびＰＰＡＲγの少なくとも１つに対して活性な化合物が記載される。これはＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，およびＰＰＡＲγの少なくとも１つの調節が関与する治療および／または予防方法に有用である。
2009509932.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の化学構造：
【化１】
2009509932.tif 000036
［式中，
Ｔ，Ｗ，Ｘ，およびＹは，ＮまたはＣＲ５から選択され，ＵおよびＶの一方はＱに結合したＣであり，他方はＮまたはＣＲ５のいずれかであり，ここで，Ｗ，ＹおよびＵまたはＶの２個以下がＮであり，およびＴおよびＸの１個以下がＮであり；
Ｑは，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ６−，または−ＣＲ７Ｒ８−であり；
Ｒ１は，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９，およびカルボン酸イソスターからなる群より選択され；
Ｒ２は，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１１，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２からなる群より選択され；
Ｒ３，Ｒ４，Ｒ７およびＲ８は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；または
Ｒ３，Ｒ４，Ｒ７およびＲ８の任意の２つは，一緒になって，任意に置換されていてもよい３−７員の単環のシクロアルキルまたは任意に置換されていてもよい３−７員の単環のヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ５は，それぞれの場合に独立して，水素，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＯＲ１３，−ＳＲ１４，−ＮＲ１５Ｒ１６，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１１，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０，および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２からなる群より選択され；
Ｒ６は，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ６が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，ＮＲ６のＮには結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ６が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，ＮＲ６のＮには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１１，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２からなる群より選択され；
Ｒ９およびＲ１０は，それぞれの場合に独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ９および／またはＲ１０が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，ＮＲ９Ｒ１０のＮには結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ９および／またはＲ１０が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，ＮＲ９Ｒ１０のＮには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１１は，それぞれの場合に独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１１が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，Ｃ（Ｚ）Ｒ１１のＣ（Ｚ）には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１１が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，Ｃ（Ｚ）Ｒ１１のＣ（Ｚ）には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および−ＯＲ１４からなる群より選択され；
Ｒ１２は，それぞれの場合に独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１２が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２のＳ（Ｏ）ｎには結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１２が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２のＳ（Ｏ）ｎには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１３は，それぞれの場合に独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１３が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，ＯＲ１３のＯには結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１３が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，ＯＲ１３のＯには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１１および−Ｃ（Ｚ）ＮＲ９Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ１４は，それぞれの場合に独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１４が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，ＳＲ１４のＳまたはＯＲ１４のＯには結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１４が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，ＳＲ１４のＳまたはＯＲ１４のＯには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は，それぞれの場合に独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１５および／またはＲ１６が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，ＮＲ１５Ｒ１６のＮには結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１５および／またはＲ１６が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，ＮＲ１５Ｒ１６のＮには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１１，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ９Ｒ１０，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２，および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ１７は，水素，低級アルキル，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，フェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロで置換された低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロで置換された低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロで置換された低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロで置換された低級アルコキシ，低級アルキルチオおよびフルオロで置換された低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，Ｒ１７が低級アルキルであるとき，ＯＲ１７のＯに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；
Ｒ１８およびＲ１９は，独立して，水素，低級アルキル，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，フェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロで置換された低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロで置換された低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロで置換された低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロで置換された低級アルコキシ，低級アルキルチオおよびフルオロで置換された低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，Ｒ１８および／またはＲ１９が低級アルキルであるとき，ＮＲ１８Ｒ１９のＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；または
Ｒ１８およびＲ１９は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の単環のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の窒素含有単環ヘテロアリールを形成し，ここで，単環のヘテロシクロアルキルまたは単環の窒素含有ヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロで置換された低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロで置換された低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロで置換された低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ｎは１または２であり；および
ＺはＯまたはＳであり，ただし，Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であるとき，ＴおよびＸはＮまたはＣＨのいずれかであり，および化合物は以下の化合物またはそのエステルではない］
【化２】
2009509932.tif 000037
を有する化合物，そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体および異性体。
【請求項２】
Ｔ，Ｕ，Ｗ，ＸおよびＹはＣＲ５であり，ＱはＶに結合している，請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｔ，Ｕ，Ｗ，ＸおよびＹの１つはＣＲ５であり，Ｔ，Ｕ，Ｗ，ＸおよびＹの他のものはＣＨである，請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｔ，Ｕ，Ｗ，ＸおよびＹはＣＨである，請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｔ，Ｖ，Ｗ，ＸおよびＹはＣＲ５であり，ＱはＵに結合している，請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｔ，Ｖ，Ｗ，ＸおよびＹの１つはＣＲ５であり，Ｔ，Ｖ，Ｗ，ＸおよびＹの他のものはＣＨである，請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｔ，Ｖ，Ｗ，ＸおよびＹはＣＨである，請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２である，請求項１−７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
薬学的に許容しうる担体；および
請求項１記載の化合物
を含む組成物。
【請求項１０】
次の化学構造：
【化３】
2009509932.tif 000038
［式中，
Ｑは，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ６−，または−ＣＲ７Ｒ８−であり，ここで，Ｑはインドールの４または５位の炭素原子の一方に結合しており，４または５位の炭素原子の他方は水素で置換されており；
Ｒ１は，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９，およびカルボン酸イソスターからなる群より選択され；
Ｒ３，Ｒ４，Ｒ７およびＲ８は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；または
Ｒ３，Ｒ４，Ｒ７およびＲ８の任意の２つは，一緒になって，任意に置換されていてもよい３−７員の単環のシクロアルキルまたは任意に置換されていてもよい３−７員の単環のヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
Ａは，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される単環または二環であり；
Ｌは，Ａの任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ２９−，−Ｃ（Ｚ）−，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２９−，および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；
Ｒ２７は，それぞれの場合に独立して，ハロゲン，−ＯＨ，低級アルキル，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，および低級アルコキシおよび低級アルキルチオの低級アルキル鎖は，任意に，フルオロ，−ＯＨ，低級アルコキシ，または低級アルキルチオで置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシのＯまたは低級アルキルチオのＳに結合している炭素上の任意の置換基はフルオロであり；
Ｒ２８は，Ａの任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる，水素，ハロゲン，シアノ，ニトロ，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＯＲ１３，−ＳＲ１４，−ＮＲ１５Ｒ１６，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１１，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０，および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２からなる群より選択され；
Ｒ６は，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ６が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，ＮＲ６のＮには結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ６が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，ＮＲ６のＮには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１１，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２からなる群より選択され；
Ｒ９およびＲ１０は，それぞれの場合に独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ９および／またはＲ１０が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，ＮＲ９Ｒ１０のＮには結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ９および／またはＲ１０が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，ＮＲ９Ｒ１０のＮには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１１は，それぞれの場合に独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１１が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，Ｃ（Ｚ）Ｒ１１のＣ（Ｚ）には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１１が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，Ｃ（Ｚ）Ｒ１１のＣ（Ｚ）には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および−ＯＲ１４からなる群より選択され；
Ｒ１２は，それぞれの場合に独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１２が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２のＳ（Ｏ）ｎには結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１２が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２のＳ（Ｏ）ｎには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１３は，それぞれの場合に独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１３が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，ＯＲ１３のＯには結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１３が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，ＯＲ１３のＯには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１１および−Ｃ（Ｚ）ＮＲ９Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ１４は，それぞれの場合に独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１４が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，ＳＲ１４のＳまたはＯＲ１４のＯには結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１４が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，ＳＲ１４のＳまたはＯＲ１４のＯには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は，それぞれの場合に独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１５および／またはＲ１６が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，ＮＲ１５Ｒ１６のＮには結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１５および／またはＲ１６が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，ＮＲ１５Ｒ１６のＮには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１１，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ９Ｒ１０，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２，および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ１７は，水素，低級アルキル，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，フェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロで置換された低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロで置換された低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロで置換された低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロで置換された低級アルコキシ，低級アルキルチオおよびフルオロで置換された低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，Ｒ１７が低級アルキルであるとき，ＯＲ１７のＯに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；
Ｒ１８およびＲ１９は，独立して，水素，低級アルキル，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，フェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロで置換された低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロで置換された低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロで置換された低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロで置換された低級アルコキシ，低級アルキルチオおよびフルオロで置換された低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，Ｒ１８および／またはＲ１９が低級アルキルであるとき，ＮＲ１８Ｒ１９のＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；または
Ｒ１８およびＲ１９は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の単環のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の窒素含有単環ヘテロアリールを形成し，ここで，単環のヘテロシクロアルキルまたは単環の窒素含有ヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロで置換された低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロで置換された低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロで置換された低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２９は，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ２９が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，ＮＲ２９のＮには結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ２９が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，ＮＲ２９のＮには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
ｎは１または２であり；
ｍは０，１，または２であり；および
ＺはＯまたはＳである］
を有する化合物，そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体および異性体。
【請求項１１】
Ａは単環のアリールまたは単環のヘテロアリールである，請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２８は，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＯＲ１３，−ＳＲ１４，−ＮＲ１５Ｒ１６，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１１，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０，および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２からなる群より選択される，請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ９およびＲ１０の一方，Ｒ１５およびＲ１６の一方，およびＲ１１，Ｒ１２，Ｒ１３およびＲ１４は，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される，請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３およびＲ４はＨであり，Ｑは−Ｏ−である，請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３およびＲ４はＨであり，Ｑは−ＣＨ２−である，請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
薬学的に許容しうる担体；および
請求項１０記載の化合物，
を含む組成物。
【請求項１７】
ＰＰＡＲ調節が治療上の有用性を与える疾病または状態に罹患しているかまたはそのリスクを有する被験者を治療する方法であって，前記被験者に，有効量の請求項１記載の化学構造を有するＰＰＡＲ調節剤を投与することを含む方法。
【請求項１８】
ＰＰＡＲ調節が治療上の有用性を与える疾病または状態に罹患しているかまたはそのリスクを有する被験者を治療する方法であって，前記被験者に有効量の請求項１０記載の化学構造を有するＰＰＡＲ調節剤を投与することを含む方法。
【請求項１９】
前記化合物は，ヒトへの投与について認可されている，請求項１７または１８記載の方法。
【請求項２０】
前記疾病または状態は，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態である，請求項１７または１８記載の方法。
【請求項２１】
前記疾病または状態は，肥満，太りすぎ状態，過食症，神経性食欲不振，高脂血症，脂質異常症，低アルファリポ蛋白血症，高トリグリセリド血症，高コレステロール血症，低ＨＤＬ，代謝症候群，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，グルコース耐性異常，インスリン抵抗性，糖尿病の合併症であるニューロパシー，腎症，網膜症，糖尿病性足部潰瘍または白内障，高血圧症，冠状動脈性心臓病，心不全，うっ血性心不全，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，発作，脳血管疾患，心筋梗塞，末梢血管障害，白斑，ブドウ膜炎，落葉状天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，ハシモト病，慢性対宿主性移植片病，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，多発性硬化症，ぜん息，慢性閉塞性肺疾患，多発性嚢胞腎病，多嚢胞性卵巣症候群，膵炎，腎炎，肝炎，湿疹，乾癬，皮膚炎，創傷治癒障害，アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，脊髄傷害，急性播種性脳脊髄炎，ギヤン・バレー症候群，血栓症，大腸または小腸の閉塞，腎不全，勃起障害，尿失禁，神経因性膀胱障害，眼性炎症，黄斑変性，病的新生血管形成，ＨＣＶ感染，ＨＩＶ感染，ヘリコバクター・ピロリ感染，神経障害性または炎症性痛覚，不妊症，および癌からなる群より選択される，請求項１７または１８記載の方法。
【請求項２２】
請求項１記載の化合物を含むキット。
【請求項２３】
請求項１０記載の化合物を含むキット。
【請求項２４】
請求項９記載の組成物を含むキット。
【請求項２５】
請求項１６記載の組成物を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する特許出願
本出願は，米国特許仮出願６０／７１５，２５９（２００５年９月７日出願）に基づく優先権を主張し，この出願はその全体をすべての目的のために参照として本明細書に取り込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は，ペルオキシソーム増殖剤活性化レセプターとして識別される核レセプターのファミリーのメンバーに対する調節剤の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
以下の記載は，読者が本発明を理解することを助けるためにのみ提供される。引用される参考文献または与えられる情報のいずれも，本発明に対する先行技術であると認めるものではない。本明細書において言及されるそれぞれの参考文献は，それぞれの参考文献が個々に本明細書に参照として取り込まれることと同じ程度に，本明細書に参照として取り込まれる。
【０００４】
ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲｓ）は核レセプタースーパーファミリー中のサブファミリーを形成している。これまでに，別々の遺伝子によりコードされる３つのアイソフォームが同定されている：ＰＰＡＲγ，ＰＰＡＲα，およびＰＰＡＲδ。
【０００５】
マウスおよびヒトにおいて蛋白質レベルで発現されている２つのＰＰＡＲγアイソフォーム，γ１およびγ２がある。これらは，同じ遺伝子中での異なるプロモーターの使用，および続く選択的ＲＮＡプロセシングのために後者がそのＮ末端に３０個の追加のアミノ酸を有する点においてのみ異なる。ＰＰＡＲγ２は，主として脂肪組織中で発現されるが，ＰＰＡＲγ１は広範な組織で発現されている。
【０００６】
ネズミＰＰＡＲαはこの核レセプターサブクラスのクローニングされた最初のメンバーであり，その後ヒトからクローニングされている。ＰＰＡＲαは，代謝的に活性な多くの組織，例えば，肝臓，腎臓，心臓，骨格筋，および褐色脂肪で発現されている。これは単球，血管内皮，および血管平滑筋細胞にも存在する。ＰＰＡＲαの活性化には，齧歯類における肝ペルオキシソーム増殖，肝腫大，および肝細胞発癌が含まれる。これらの毒性効果はヒトでは認められないが，種を越えて同じ化合物がＰＰＡＲαを活性化する。
【０００７】
ヒトＰＰＡＲδは，１９９０年代の初期にクローニングされ，続いて齧歯類からクローニングされた。ＰＰＡＲδは，広範な種類の組織および細胞で発現されており，消化管，心臓，腎臓，肝臓，脂肪細胞および脳で最も高いレベルの発現が認められる。
【０００８】
ＰＰＡＲは，制御される遺伝子のエンハンサー部位で特定のペルオキシソーム増殖因子応答要素（ＰＰＲＥ）に結合することにより標的遺伝子発現を制御する，リガンド依存性転写因子である。ＰＰＡＲは，ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）およびリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を含む機能的ドメインから構成されるモジュラー構造を有する。ＤＢＤはＰＰＡＲ応答性遺伝子の制御領域においてＰＰＲＥに特異的に結合する。ＤＢＤは，レセプターのＣ末端側の半分に位置しており，リガンド依存性活性化ドメインであるＡＦ−２を含む。各レセプターは，レチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）とのヘテロダイマーとしてそのＰＰＲＥに結合する。アゴニストの結合により，ＡＦ−２ドメインの一部から構成される結合の裂け目が生成して，ＰＰＡＲのコンフォメーションが変わって安定化され，転写コアクチベータのリクルートが生ずる。コアクチベータは，核レセプターが転写プロセスを開始する能力を増大させる。ＰＰＲＥにおけるアゴニスト誘導性ＰＰＡＲ−コアクチベータ相互作用の結果，遺伝子の転写が増加する。ＰＰＡＲによる遺伝子発現のダウンレギュレーションは，間接的メカニズムにより生ずるようである（Ｂｅｒｇｅｎ＆Ｗａｇｎｅｒ，２００２，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｅｃｈ．＆Ｔｈｅｒ．，４：１６３−１７４）。
【０００９】
ＰＰＡＲ（ＰＰＡＲα）の最初のクローニングは，齧歯類肝臓ペルオキシソーム増殖剤の分子標的を探す過程において行われた。それ以後，多数の脂肪酸およびその誘導体，例えば種々のエイコサノイド類およびプロスタグランジン類が，ＰＰＡＲのリガンドとして働くことが示されている。すなわち，これらのレセプターは，栄養レベルの検知およびその代謝の調節において中心的な役割を果たすことができる。さらに，ＰＰＡＲは，糖尿病および異常脂質血症の治療に用いて成功している選択されたクラスの合成化合物の主要な標的である。このように，これらのレセプターの分子および生理学的特徴を理解することは，代謝性疾患を治療するために用いられる薬剤を開発し使用するために非常に重要になってきている。
【００１０】
Ｋｏｔａら（２００５，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５１：８５−９４）は，ＰＰＡＲが関与する生物学的メカニズムの概説であり，その中で，種々の状態，例えば，アテローム性動脈硬化症，関節炎および炎症性腸症候群などの慢性炎症性疾患，血管新生に伴う網膜疾患，受胎能力の増大，および神経変性性疾患の治療にＰＰＡＲ調節剤を使用する可能性が議論されている。
【００１１】
Ｙｏｕｓｅｆら（２００４，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，（３）：１５６−１６６）は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδアゴニストの抗炎症性効果について議論しており，ＰＰＡＲアゴニストがアルツハイマー病などの神経疾病，および炎症性大腸疾病および多発性硬化症などの自己免疫疾患の治療に役割を有するかもしれないことを示唆する。アルツハイマー病の治療におけるＰＰＡＲアゴニストの潜在的な役割がＣｏｍｂｓら（２０００，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０（２）：５５８）に記載されており，パーキンソン病におけるＰＰＡＲアゴニストのそのような役割がＢｒｅｉｄｅｒｔら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，８２：６１５）において議論されている。アルツハイマー病の治療におけるＰＰＡＲアゴニストの関連する潜在的機能，すなわち，ＡＰＰプロセシング酵素であるＢＡＣＥの制御の機能がＳａｓｔｒｅら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００３，２３（３０）：９７９６）において議論されている。これらの研究は，集合的に，ＰＰＡＲアゴニストが補完的メカニズムで作用することにより種々の神経変性性疾患の治療において有益でありうることを示している。
【００１２】
また，ＰＰＡＲアゴニストの抗炎症性効果に関する議論も見いだされる：多発性硬化症およびアルツハイマー病に関連するもの（Ｆｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ２００４，１（１）：２９−３４）；慢性閉鎖性肺疾患（ＣＯＰＤ）およびぜん息に関連するもの（Ｐａｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００３，１７０：２６６３−２６６９）；自己免疫疾患に関連するもの（Ｌｏｖｅｔｔ−Ｒａｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００４，１７２：５７９０−５７９８）；乾癬に関連するもの（Ｍａｌｈｏｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２００５，６（９）：１４５５−１４６１）；多発性硬化症に関連するもの（Ｓｔｏｒｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００５，１６１：１１３−１２２）。
【００１３】
これまでに発見されたＰＰＡＲの広範な範囲の役割は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδが，血管系が関与する広範な範囲の事象，例えば，アテローム硬化性プラークの形成および安定性，血栓症，血管緊張，血管新生，癌，妊娠，肺疾患，自己免疫疾患，および神経学的疾患において役割を果たしうることを示唆する。
【００１４】
ＰＰＡＲについて同定された合成リガンドの中にチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）がある。これらの化合物は，元々動物薬理学実験におけるそのインスリン抵抗性改善効果に基づいて開発された。その後，ＴＺＤが脂肪細胞分化および脂肪細胞遺伝子，例えば，脂肪細胞脂肪酸結合蛋白質ａＰ２の発現の増加を誘導することが見いだされた。これとは別に，ＰＰＡＲγがａＰ２遺伝子の脂肪細胞特異的発現を調節する制御要素と相互作用することが発見された。これらの影響力の大きい観察に基づいて，ＴＺＤがＰＰＡＲγリガンドおよびアゴニストであることを決定する実験が行われ，そのインビトロＰＰＡＲγ活性とインビボインスリン抵抗性改善作用との間に明確な相関関係が示された（Ｂｅｒｇｅｎ＆Ｗａｇｎｅｒ，上掲）。
【００１５】
いくつかのＴＺＤ，例えば，トログリタゾン，ロシグリタゾン，およびピオグリタゾンは，２型糖尿病および耐糖能異常を有するヒトにおいてインスリン抵抗性改善および抗糖尿病性活性を有する。ファルグリタザール（Ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）は，非常に強力な非ＴＺＤ性ＰＰＡＲ−γ−選択的アゴニストであり，最近，ヒトにおいて抗糖尿病性ならびに脂質変化効力を有することが示された。これらの強力なＰＰＡＲγリガンドに加えて，非ステロイド性抗炎症性剤（ＮＳＡＩＤ）の一部，例えば，インドメタシン，フェノプロフェンおよびイブプロフェンは，弱いＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲα活性を示す（Ｂｅｒｇｅｎ＆Ｗａｇｎｅｒ，上掲）。
【００１６】
高トリグリセリド血症の治療において有用であることが証明されている両親媒性のカルボン酸であるフィブレートはＰＰＡＲαリガンドである。この化合物群のプロトタイプメンバーであるクロフィブレートは，ＰＰＡＲを同定する前に開発され，齧歯類においてインビボアッセイを用いて脂質低下効力が評価された（Ｂｅｒｇｅｎ＆Ｗａｇｎｅｒ，上掲）。
【００１７】
Ｆｕら（Ｎａｔｕｒｅ，２００３，４２５：９０９３）は，ＰＰＡＲα結合化合物であるオレイルエタノールアミドがマウスにおいて満腹感をもたらし体重増加を低下させることを示した。
【００１８】
クロフィブレートおよびフェノフィブレートは，ＰＰＡＲγの１０倍の選択性でＰＰＡＲαを活性化することが示されている。ベンザフィブレートは総アゴニストとして作用して，３つすべてのＰＰＡＲアイソフォームに対して同様の効力を示す。クロフィブレートの２−アリールチオ酢酸類似体であるＷｙ−１４６４３は，強力なネズミＰＰＡＲαアゴニストであり，ならびに弱いＰＰＡＲγアゴニストである。ヒトにおいては，すべてのフィブレートは，有効な脂質低下活性を達成するためには高用量で使用しなければならない（２００−１，２００ｍｇ／日）。
【００１９】
ＴＺＤおよび非ＴＺＤはまた，デュアルＰＰＡＲγ／αアゴニストとしても同定されている。このクラスの化合物は，追加のＰＰＡＲαアゴニスト活性のため，糖尿病および脂質疾患の動物モデルにおいて，抗高血糖活性に加えて強力な脂質変更効力を有する。ＫＲＰ−２９７は，ＴＺＤデュアルＰＰＡＲγ／αアゴニストの一例である（Ｆａｊａｓ，１９９７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２：１８７７９−１８７８９）。さらに，ＤＲＦ−２７２５およびＡＺ−２４２は，非ＴＺＤの二重ＰＰＡＲγ／αアゴニストである（Ｌｏｈｒａｙ，ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４：２６７５−２６７８；Ｃｒｏｎｅｔ，ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（Ｃａｍｂ．）９：６９９−７０６）。
【００２０】
ＰＰＡＲδの生理学的役割を明確にするために，このレセプターを選択的に活性化する新規化合物の開発が試みられてきた。上述したα−置換カルボン酸のうち，強力なＰＰＡＲδリガンドであるＬ−１６５０４１は，このレセプターに対してＰＰＡＲγより約３０倍高いアゴニスト選択性を示した。これはネズミＰＰＡＲαに対しては活性がなかった（Ｌｉｅｂｏｗｉｔｚ，ｅｔ  ａｌ．，２０００，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，４７３：３３３−３３６）。この化合物は，齧歯類において高密度リポ蛋白質のレベルを増加させることが見いだされている。また，ＧＷ５０１５１６は，肥満の，インスリン抵抗性アカゲザルにおいて，血清脂質パラメータの有益な変化を与える強力な，高度に選択的なＰＰＡＲδアゴニストであることが報告されている（Ｏｌｉｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９８：５３０６−５３１１）。
【００２１】
上述の化合物に加え，ＰＰＡＲに対して活性のあるある種のチアゾール誘導体が記載されている（Ｃａｄｉｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＣＴ／ＵＳ０１／１４９３２０，ＷＯ０２／０６２７７４（その全体は本明細書に参照として取り込まれる）。
【００２２】
ある種の三環−α−アルキルオキシフェニルプロピオン酸が二重ＰＰＡＲα／γアゴニストとして記載されている（Ｓａｕｅｒｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：７８９−８０４）。
【００２３】
ＰＰＡＲα／γ／δに対して同等の活性を有すると述べられている一群の化合物がＭｏｒｇｅｎｓｅｎら（２００２，Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３：２５７−２６０）に記載されている。
【００２４】
Ｏｌｉｖｅｒらは，逆コレステロール輸送を促進する選択的ＰＰＡＲδアゴニストを記述する（Ｏｌｉｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，上掲）。
【００２５】
Ｙａｍａｍｏｔｏら（米国特許３，４８９，７６７）は，"消炎作用，鎮痛作用および解熱作用"を有すると述べられている"１−（フェニルスルホニル）−インドリル脂肪酸誘導体"を記述する（カラム１，１６−１９行）。
【００２６】
Ｋａｔｏら（欧州特許出願９４１０１５５１．３，公開番号０６１０７９３Ａ１）は，３−（５−メトキシ−１−ｐ−トルエンスルホニルインドール−３−イル）プロピオン酸（６頁）および麻酔薬として有用な１−（２，３，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−インドール−３−プロピオン酸（９頁）の特定の四環系モルホリン誘導体の合成における中間体としての使用を開示する。
【００２７】
したがって，種々の疾病を治療するために，より安全な，より有効なＰＰＡＲアゴニスト，例えば，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγまたはＰＰＡＲδ選択的アゴニスト，ならびにＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの任意の２つまたは３つすべてに対して選択的なアゴニストが求められている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２８】
発明の概要
本発明は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，およびＰＰＡＲγの少なくとも１つの調節を含む治療方法および／または予防方法において有用な，ＰＰＡＲに対して活性な化合物に関する。本発明に含まれるものは，ＰＰＡＲファミリー（ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，およびＰＰＡＲγ）にわたる顕著な総活性（ｐａｎ−ａｃｔｖｉｔｙ）を有する化合物，ならびに単一のＰＰＡＲ，または３つのＰＰＡＲのうちの２つに対して有意な特異性（少なくとも５倍，１０倍，２０倍，５０倍，または１００倍高い活性）を有する化合物である。
【００２９】
１つの観点においては，本発明は，以下の式Ｉ：
【化４】
2009509932.tif 000003
［式中，
Ｔ，Ｗ，Ｘ，およびＹは，ＮまたはＣＲ５から選択され，ＵおよびＶの一方はＱに結合しているＣであり，および他方はＮまたはＣＲ５のいずれかであり，ここで，Ｗ，ＹおよびＵまたはＶの２個以下がＮであり，ＴおよびＸの１個以下がＮであり；
Ｑは，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ６−，または−ＣＲ７Ｒ８−であり；
Ｒ１は，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９，およびカルボン酸イソスターからなる群より選択され；
Ｒ２は，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１１，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２からなる群より選択され；
Ｒ３，Ｒ４，Ｒ７およびＲ８は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；または
Ｒ３，Ｒ４，Ｒ７およびＲ８の任意の２つは，一緒になって，任意に置換されていてもよい３−７員の単環のシクロアルキルまたは任意に置換されていてもよい３−７員の単環のヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ５は，それぞれの場合に独立して，水素，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＯＲ１３，−ＳＲ１４，−ＮＲ１５Ｒ１６，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１１，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０，および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２からなる群より選択され；
Ｒ６は，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ６が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，ＮＲ６のＮには結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ６が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，ＮＲ６のＮには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１１，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２からなる群より選択され；
Ｒ９およびＲ１０は，それぞれの場合に独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ９および／またはＲ１０が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，ＮＲ９Ｒ１０のＮには結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ９および／またはＲ１０が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，ＮＲ９Ｒ１０のＮには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１１は，それぞれの場合に独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１１が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，Ｃ（Ｚ）Ｒ１１のＣ（Ｚ）には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１１が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，Ｃ（Ｚ）Ｒ１１のＣ（Ｚ）には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および−ＯＲ１４からなる群より選択され；
Ｒ１２は，それぞれの場合に独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１２が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２のＳ（Ｏ）ｎには結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１２が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２のＳ（Ｏ）ｎには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１３は，それぞれの場合に独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１３が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，ＯＲ１３のＯには結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１３が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，ＯＲ１３のＯには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１１および−Ｃ（Ｚ）ＮＲ９Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ１４は，それぞれの場合に独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１４が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，ＳＲ１４のＳまたはＯＲ１４のＯには結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１４が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，ＳＲ１４のＳまたはＯＲ１４のＯには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は，それぞれの場合に独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１５および／またはＲ１６が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，ＮＲ１５Ｒ１６のＮには結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１５および／またはＲ１６が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，ＮＲ１５Ｒ１６のＮには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１１，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ９Ｒ１０，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２，および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ１７は，水素，低級アルキル，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，フェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロで置換された低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロで置換された低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロで置換された低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロで置換された低級アルコキシ，低級アルキルチオおよびフルオロで置換された低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，Ｒ１７が低級アルキルであるとき，ＯＲ１７のＯに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；
Ｒ１８およびＲ１９は，独立して，水素，低級アルキル，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，フェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロで置換された低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロで置換された低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロで置換された低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロで置換された低級アルコキシ，低級アルキルチオおよびフルオロで置換された低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，Ｒ１８および／またはＲ１９が低級アルキルであるとき，ＮＲ１８Ｒ１９のＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；または
Ｒ１８およびＲ１９は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の単環のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の窒素含有単環ヘテロアリールを形成し，ここで，単環のヘテロシクロアルキルまたは単環の窒素含有ヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロで置換された低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロで置換された低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロで置換された低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ｎは１または２であり；および
ＺはＯまたはＳであり，ただし，Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であるとき，ＴおよびＸはＮまたはＣＨのいずれかであり，および化合物は以下の化合物またはそのエステルではない］
【化５】
2009509932.tif 000004
の化合物，そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体および異性体を含む。
【００３０】
式Ｉの化合物の１つの態様においては，Ｔ，Ｕ，Ｖ，Ｗ，ＸおよびＹの２個以下が窒素である。別の態様においては，Ｒ５は，水素，ハロゲン，任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキル，任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキルチオ，および任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシからなる群より選択される。１つの態様においては，Ｑが−ＮＲ６−であるとき，Ｒ６は，水素または任意に置換されていてもよい低級アルキルであり，好ましくは水素または任意にフルオロ，−ＯＨ，低級アルコキシ，または低級アルキルチオで置換されていてもよい低級アルキルであり，ただし，−ＮＲ６−のＮに結合している炭素上の任意の置換基はフルオロである。１つの態様においては，Ｒ２は−Ｃ（Ｚ）ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１１，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０，または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２であり，好ましくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２である。１つの態様においては，Ｔ，Ｕ，Ｗ，ＸおよびＹの１つはＣＲ５であり，Ｔ，Ｕ，Ｗ，ＸおよびＹの他のものはＣＨであり，およびＱはＶに結合している。１つの態様においては，Ｔ，Ｕ，Ｗ，ＸおよびＹの２つはＣＲ５であり，Ｔ，Ｕ，Ｗ，ＸおよびＹの他のものはＣＨであり，およびＱはＶに結合している。１つの態様においては，Ｔ，Ｕ，Ｗ，ＸおよびＹの３つはＣＲ５であり，Ｔ，Ｕ，Ｗ，ＸおよびＹの他のものはＣＨであり，およびＱはＶに結合している。１つの態様においては，Ｔ，Ｕ，Ｗ，ＸおよびＹはＣＨであり，およびＱはＶに結合している。１つの態様においては，Ｔ，Ｖ，Ｗ，ＸおよびＹの１つはＣＲ５であり，Ｔ，Ｖ，Ｗ，ＸおよびＹの他のものはＣＨであり，およびＱはＵに結合している。１つの態様においては，Ｔ，Ｖ，Ｗ，ＸおよびＹの２つはＣＲ５であり，Ｔ，Ｖ，Ｗ，ＸおよびＹの他のものはＣＨであり，およびＱはＵに結合している。１つの態様においては，Ｔ，Ｖ，Ｗ，ＸおよびＹの３つはＣＲ５であり，Ｔ，Ｖ，Ｗ，ＸおよびＹの他のものはＣＨであり，およびＱはＵに結合している。１つの態様においては，Ｔ，Ｖ，Ｗ，ＸおよびＹはＣＨであり，およびＱはＵに結合している。１つの態様においては，Ｔ，Ｕ，ＷおよびＸはＣＲ５であり，ＹはＮであり，およびＱはＶに結合している。１つの態様においては，Ｔ，Ｕ，ＷおよびＸの１つはＣＲ５であり，Ｔ，Ｕ，ＷおよびＸの他のものはＣＨであり，ＹはＮであり，およびＱはＶに結合している。１つの態様においては，Ｔ，Ｕ，ＷおよびＸはＣＨであり，ＹはＮであり，およびＱはＶに結合している。１つの態様においては，Ｔ，Ｖ，ＷおよびＸはＣＲ５であり，ＹはＮであり，およびＱはＵに結合している。１つの態様においては，Ｔ，Ｖ，ＷおよびＸの１つはＣＲ５であり，Ｔ，Ｖ，ＷおよびＸの他のものはＣＨであり，ＹはＮであり，およびＱはＵに結合している。１つの態様においては，Ｔ，Ｖ，ＷおよびＸはＣＨであり，ＹはＮであり，およびＱはＵに結合している。
【００３１】
ある態様においては，式Ｉの化合物は，以下の式ＩａまたはＩｂ：
【化６】
2009509932.tif 000005
［式中，
ＴはＣＲ５であり，ここでＲ５はＲ２３であり；
ＷはＣＲ５であり，ここでＲ５はＲ２６であり；
ＶがＱに結合しているＣであるとき，ＵはＣＲ５であり，ここでＲ５はＲ２４であり；
ＵがＱに結合しているＣであるとき，ＶはＣＲ５であり，ここでＲ５はＲ２５であり；
Ｘ，Ｙ，Ｑ，Ｒ１，Ｒ３，およびＲ４は，上述の式Ｉにおいて定義されるとおりであり；
Ｒ２は，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１１，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２からなる群より選択され；
Ｒ２３，Ｒ２４，Ｒ２５，およびＲ２６は，独立して，水素，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＯＲ１３，−ＳＲ１４，−ＮＲ１５Ｒ１６，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１１，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０，および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２からなる群より選択され；
ｎ，Ｚ，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５，およびＲ１６は，式Ｉにおいて定義されるとおりである］
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体および異性体から選択される構造を有する。
【００３２】
式ＩａまたはＩｂの化合物の１つの態様においては，Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２である。式Ｉａの化合物の１つの態様においては，ＸはＣＨであり，Ｒ２３，Ｒ２４，およびＲ２６の１つは，ハロゲン，任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキル，任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキルチオ，および任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシからなる群より選択され，およびＲ２３，Ｒ２４，およびＲ２６の他のものは水素である。式Ｉａの化合物の１つの態様においては，ＸおよびＹはＣＨであり，Ｒ２３，Ｒ２４，およびＲ２６の１つは，ハロゲン，任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキル，任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキルチオ，および任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシからなる群より選択され，およびＲ２３，Ｒ２４，およびＲ２６の他のものは水素である。
【００３３】
式Ｉｂの化合物の１つの態様においては，ＸはＣＨであり，Ｒ２３，Ｒ２５，およびＲ２６の１つは，ハロゲン，任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキル，任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキルチオ，および任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシからなる群より選択され，およびＲ２３，Ｒ２５，およびＲ２６の他のものは水素である。式Ｉｂの化合物の１つの態様においては，ＸおよびＹはＣＨであり，Ｒ２３，Ｒ２５，およびＲ２６の１つは，ハロゲン，任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキル，任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキルチオ，および任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシからなる群より選択され，およびＲ２３，Ｒ２５，およびＲ２６の他のものは水素である。
【００３４】
式ＩａまたはＩｂの化合物の１つの態様においては，Ｑが−ＮＲ６−であるとき，Ｒ６は，水素または任意に置換されていてもよい低級アルキルであり，好ましくは水素または任意にフルオロ，−ＯＨ，低級アルコキシ，または低級アルキルチオで置換されていてもよい低級アルキルであり，ただし，−ＮＲ６−のＮに結合している炭素上の任意の置換基はフルオロである。
【００３５】
ある態様においては，式Ｉの化合物は，以下に示される式Ｉｃ：
【化７】
2009509932.tif 000006
［式中，ＴはＣＲ５であり，Ｒ５はＨであり，ＷはＣＲ５であり，Ｒ５はＨであり，ＹはＣＲ５であり，Ｒ５はＨであり，ＸはＣＲ５であり，Ｒ５はＨであり，ＶがＱに結合しているＣであるとき，ＵはＣＲ５であり，Ｒ５はＨであり，ＵがＱに結合しているＣであるとき，ＶはＣＲ５であり，Ｒ５はＨであり，およびＲ１，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ１２，およびＱは，上述の式Ｉにおいて定義されるとおりである］
の構造を有する。式Ｉｃの化合物の１つの態様においては，ＱはＯである。１つの態様においては，Ｒ３およびＲ４はＨであり，およびＱはＯである。１つの態様においては，ＱはＣＨ２である。１つの態様においては，Ｒ３およびＲ４はＨであり，およびＱはＣＨ２である。
【００３６】
別の観点においては，本発明は，以下の構造：
【化８】
2009509932.tif 000007
［式中，
Ｑは，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ６−，または−ＣＲ７Ｒ８−であり，ここで，Ｑはインドールの４または５位のいずれかの炭素原子に結合しており，４または５位の他の炭素原子は水素で置換されており；
Ｒ１は，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９，およびカルボン酸イソスターからなる群より選択され；
Ｒ３，Ｒ４，Ｒ７およびＲ８は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；または
Ｒ３，Ｒ４，Ｒ７およびＲ８の任意の２つは，一緒になって，任意に置換されていてもよい３−７員の単環のシクロアルキルまたは任意に置換されていてもよい３−７員の単環のヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
Ａは，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される単環または二環であり；
Ｌは，Ａの任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ２９−，−Ｃ（Ｚ）−，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２９−，および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；
Ｒ２７は，それぞれの場合に独立して，ハロゲン，−ＯＨ，低級アルキル，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，および低級アルコキシおよび低級アルキルチオの低級アルキル鎖は，任意に，フルオロ，−ＯＨ，低級アルコキシ，または低級アルキルチオで置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシのＯまたは低級アルキルチオのＳに結合している炭素上の任意の置換基はフルオロであり；
Ｒ２８は，Ａの任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる，水素，ハロゲン，シアノ，ニトロ，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＯＲ１３，−ＳＲ１４，−ＮＲ１５Ｒ１６，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１１，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０，および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２からなる群より選択され；
Ｒ６は，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ６が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，ＮＲ６のＮには結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ６が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，ＮＲ６のＮには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１１，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２からなる群より選択され；
Ｒ９およびＲ１０は，それぞれの場合に独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ９および／またはＲ１０が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，ＮＲ９Ｒ１０のＮには結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ９および／またはＲ１０が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，ＮＲ９Ｒ１０のＮには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１１は，それぞれの場合に独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１１が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，Ｃ（Ｚ）Ｒ１１のＣ（Ｚ）には結合していない）任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１１が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，Ｃ（Ｚ）Ｒ１１のＣ（Ｚ）には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および−ＯＲ１４からなる群より選択され；
Ｒ１２は，それぞれの場合に独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１２が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２のＳ（Ｏ）ｎには結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１２が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２のＳ（Ｏ）ｎには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１３は，それぞれの場合に独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１３が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，ＯＲ１３のＯには結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１３が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，ＯＲ１３のＯには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１１および−Ｃ（Ｚ）ＮＲ９Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ１４は，それぞれの場合に独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１４が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，ＳＲ１４のＳまたはＯＲ１４のＯには結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１４が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，ＳＲ１４のＳまたはＯＲ１４のＯには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は，それぞれの場合に独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１５および／またはＲ１６が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，ＮＲ１５Ｒ１６のＮには結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１５および／またはＲ１６が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，ＮＲ１５Ｒ１６のＮには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１１，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ９Ｒ１０，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２，および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ１７は，水素，低級アルキル，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，フェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロで置換された低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロで置換された低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロで置換された低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロで置換された低級アルコキシ，低級アルキルチオおよびフルオロで置換された低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，Ｒ１７が低級アルキルであるとき，ＯＲ１７のＯに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；
Ｒ１８およびＲ１９は，独立して，水素，低級アルキル，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，フェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロで置換された低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロで置換された低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロで置換された低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロで置換された低級アルコキシ，低級アルキルチオおよびフルオロで置換された低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，Ｒ１８および／またはＲ１９が低級アルキルであるとき，ＮＲ１８Ｒ１９のＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；または
Ｒ１８およびＲ１９は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の単環のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の窒素含有単環ヘテロアリールを形成し，ここで，単環のヘテロシクロアルキルまたは単環の窒素含有ヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロで置換された低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロで置換された低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロで置換された低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２９は，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ２９が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，ＮＲ２９のＮには結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ２９が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，ＮＲ２９のＮには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
ｎは１または２であり；
ｍは０，１，または２であり；および
ＺはＯまたはＳである］
を有する式ＩＩの化合物そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体および異性体を提供する。
【００３７】
式ＩＩの化合物の１つの態様においては，Ａは単環のアリールまたは単環のヘテロアリール環である。１つの態様においては，Ａは，単環のヘテロアリール環である。１つの態様においては，Ｒ２８は，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＯＲ１３，−ＳＲ１４，−ＮＲ１５Ｒ１６，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１１，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０，および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２からなる群より選択され，さらに，Ｒ９およびＲ１０の１つ，Ｒ１５およびＲ１６，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３およびＲ１４の１つは，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される。１つの態様においては，ＱはＯである。１つの態様においては，Ｒ３およびＲ４はＨであり，ＱはＯである。１つの態様においては，ＱはＣＨ２である。１つの態様においては，Ｒ３およびＲ４はＨであり，ＱはＣＨ２である。１つの態様においては，Ｑが−ＮＲ６−であるとき，Ｒ６は，水素または任意に置換されていてもよい低級アルキルであり，好ましくは水素，または任意にフルオロ，−ＯＨ，低級アルコキシ，または低級アルキルチオで置換されていてもよい低級アルキルであり，ただし，−ＮＲ６−のＮに結合している炭素上の任意の置換基はフルオロである。
【００３８】
式Ｉ，Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｃ，およびＩＩの化合物が関与するある態様においては，化合物は，二環コアが以下の構造の１つである構造を有する：
【化９】
2009509932.tif 000008
【化１０】
2009509932.tif 000009
【００３９】
そうではないと示されないかぎり，本明細書において示される二環構造の位置の番号付けは，上述のようなインドールの番号付けに基づく。
【００４０】
すなわち，式Ｉ，Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｃ，およびＩＩの化合物が関与するある態様においては，化合物は，上に示される二環コアを含む。そのような化合物は，式Ｉ，Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｃ，およびＩＩのすべての態様について記載される置換基を含むことができるが，インドール構造の１位に対応する窒素以外の環窒素は置換されていないことが理解される。ある態様においては，化合物は，上に示される二環コアの１つおよびインドールコアを有する化合物について本明細書において示される置換基の選択を有する。
【００４１】
上述の化合物のある態様においては，Ｎ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く），Ｏ，またはＳが，Ｎ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く），Ｏ，またはＳにも結合している炭素に結合している化合物，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く），Ｏ，Ｃ（Ｓ），Ｃ（Ｏ），またはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０−２である）が低級アルケニル基のアルケン炭素に結合しているかまたは低級アルキニル基のアルキン炭素に結合している化合物は除かれる。したがって，ある態様においては，以下の結合を含む化合物は本発明から除かれる：−ＮＲ−ＣＨ２−ＮＲ−，−Ｏ−ＣＨ２−ＮＲ−，−Ｓ−ＣＨ２−ＮＲ−，−ＮＲ−ＣＨ２−Ｏ−，−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−，−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−，−ＮＲ−ＣＨ２−Ｓ−，−Ｏ−ＣＨ２−Ｓ−，−Ｓ−ＣＨ２−Ｓ−，−ＮＲ−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ−，−ＮＲ−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−ＮＲ−，−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−，−Ｏ−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）０−２−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ（Ｏ）０−２−，−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−Ｓ（Ｏ）０−２−，−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ（Ｓ）−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｓ）−，または−Ｃ（Ｓ）−Ｃ≡Ｃ−。
【００４２】
本明細書においては，特に記載しない限り，式Ｉの化合物には，本明細書に記載される式Ｉの化合物のサブグループおよび種（例えば，上でまたは実施例で説明される全ての態様，例えば，式Ｉへの言及は式Ｉａ，Ｉｂ，およびＩｃへの言及を含む）が含まれる。本明細書においては，特に記載しない限り，式ＩＩの化合物には，本明細書に記載される式ＩＩの化合物のサブグループおよび種（例えば，上でまたは実施例で説明されるすべての態様）が含まれる。式Ｉ，Ｉａ，Ｉｂ，ＩｃまたはＩＩの化合物の特定または化合物への言及においては，そうではないことが明確に示されない限り，そのような化合物の特定には，化合物の薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【００４３】
本発明の別の観点は，式Ｉの化合物の，ＰＰＡＲに関連する疾病の治療のための新規な用途に関する。本発明の別の観点は，式Ｉの新規化合物を提供する。本発明の別の観点は，式ＩＩの化合物の，ＰＰＡＲに関連する疾病の治療のための新規な用途に関する。本発明の別の観点は，式ＩＩの式化合物を提供する。
【００４４】
本発明の別の観点は，治療上有効量の式Ｉの化合物および少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体，賦形剤，および／または希釈剤を含む組成物を提供する。組成物は，複数の異なる薬学的に活性な化合物，例えば，式Ｉの１またはそれ以上の化合物を含んでいてもよい。本発明の別の観点は，治療上有効量の式ＩＩの化合物および少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体，賦形剤，および／または希釈剤を含む組成物を提供する。組成物は，複数の異なる薬学的に活性な化合物，例えば式ＩＩの１またはそれ以上の化合物を含んでいてもよい。
【００４５】
別の観点においては，式Ｉ，Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｃ，およびＩＩの化合物は，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態，またはＰＰＡＲの調節が治療上の有用性を与える疾病または状態の治療用の医薬品の製造において用いることができる。さらに別の観点においては，疾病または状態は，体重疾患（例えば肥満，太りすぎ状態，過食症，および神経性食欲不振），脂質疾患（例えば高脂血症，脂質異常症，例えば付随する糖尿病性脂質異常症および混合脂質異常症低アルファリポ蛋白血症，高トリグリセリド血症，高コレステロール血症，および低ＨＤＬ（高密度リポ蛋白質）），代謝疾患（例えば代謝症候群，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，グルコース耐性異常，インスリン抵抗性，糖尿病の合併症，例えば，ニューロパシー，腎症，網膜症，糖尿病性足部潰瘍および白内障），心臓血管疾患（例えば高血圧症，冠状動脈性心臓病，心不全，うっ血性心不全，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，発作，脳血管疾患，心筋梗塞，末梢血管障害），炎症性疾患（例えば自己免疫疾患，例えば，白斑，ブドウ膜炎，落葉状天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，ハシモト病，慢性対宿主性移植片病，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，および多発性硬化症，気道炎症を伴う疾病，例えば，ぜん息および慢性閉塞性肺疾患，および他の臓器の炎症，例えば，多発性嚢胞腎病（ＰＫＤ），多嚢胞性卵巣症候群，膵炎，腎炎，および肝炎），皮膚疾患（例えば上皮過増殖疾患，例えば湿疹および乾癬，皮膚炎，例えば，アトピー性皮膚炎，接触皮膚炎，アレルギー性皮膚炎および慢性皮膚炎，および創傷治癒障害），神経変性性疾患（例えばアルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，脊髄傷害，および脱髄疾患，例えば，急性播種性脳脊髄炎およびギヤン・バレー症候群），血液凝固疾患（例えば血栓症），胃腸疾患（例えば大腸または小腸の閉塞），尿生殖器疾患（例えば腎不全，勃起障害，尿失禁，および神経因性膀胱障害），眼科疾患（例えば眼性炎症，黄斑変性，および病的新生血管形成），感染（例えばＨＣＶ，ＨＩＶ，およびヘリコバクター・ピロリ），神経障害性または炎症性痛覚，不妊症，および癌からなる群より選択される。
【００４６】
別の観点においては，本発明は，本明細書に記載される化合物または組成物を含むキットを提供する。ある態様においては，組成物は，例えば，バイアル，瓶，フラスコに包装されており，これはさらに，例えば，箱，封筒またはバッグ中に包装されていてもよく；化合物または組成物は，Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎにより，または哺乳動物，例えばヒトへの投与に関する同様の規制機関により認可されており；化合物または組成物は，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態に関して，哺乳動物，例えばヒトへの投与が認可されており；本発明のキットは，使用説明書，または，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態について，化合物または組成物が哺乳動物，例えばヒトに対する投与に適しているかまたは認可されていることの他の表示を含み；組成物は，単位投与量または単一容量の形で，例えば，単一容量の錠剤，カプセル等に包装されている。ある態様においては，キットの化合物または組成物は肥満，太りすぎ状態，高脂血症，付随する糖尿病性脂質異常症および混合脂質異常症，混合脂質異常症，低アルファリポ蛋白血症，Ｘ症候群，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，グルコース耐性異常，インスリン抵抗性，ニューロパシー，腎症，網膜症または白内障等の糖尿病の合併症，高血圧症，冠状動脈性心臓病，心不全，高コレステロール血症，炎症，血栓症，うっ血性心不全，心臓血管疾患，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，高トリグリセリド血症，湿疹，乾癬，癌，肺および消化管に関連する状態，肥満，過食症および神経性食欲不振等の疾患に罹患している被験者における食欲および食物摂取の調節，神経変性性疾患，アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，多発性硬化症，不妊症，ぜん息，慢性閉塞性肺疾患，および黄斑変性からなる群より選択される適応症について認可されている。
【００４７】
別の観点においては，本発明は，被験者に治療上有効量の式Ｉの化合物，そのような化合物のプロドラッグ，またはそのような化合物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を投与することにより，動物被験者において，疾病または状態，例えばＰＰＡＲ媒介性疾病または状態，またはＰＰＡＲの調節が治療上の有用性を与える疾病または状態を治療または予防する方法を提供する。化合物は，単独で投与してもよく，または医薬組成物の一部として投与してもよい。別の観点においては，この方法は，被験者に有効量の式Ｉの化合物を１またはそれ以上の他の疾病または状態治療剤と組み合わせて投与することを含む。別の観点においては，本発明は，被験者に治療上有効量の式ＩＩの化合物，そのような化合物のプロドラッグ，またはそのような化合物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を投与することにより，動物被験者において，疾病または状態，例えば，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態またはＰＰＡＲの調節が治療上の有用性を与える疾病または状態を治療または予防する方法を提供する。化合物は，単独で投与してもよく，または医薬組成物の一部として投与してもよい。１つの観点においては，この方法は，被験者に有効量の式ＩＩの化合物を１またはそれ以上の疾病または状態の他の治療剤と組み合わせて投与することを含む。
【００４８】
別の観点においては，本発明は，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態またはＰＰＡＲの調節が治療上の有用性を与える疾病または状態を治療または予防する方法を提供し，この方法は，被験者に式Ｉの化合物を含む治療上有効量の組成物を投与することを含む。別の観点においては，本発明は，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態またはＰＰＡＲの調節が治療上の有用性を与える疾病または状態を治療または予防する方法を提供し，この方法は，被験者に式ＩＩの化合物を含む治療上有効量の組成物を投与することを含む。
【００４９】
疾病または状態の治療または予防に関連する観点および態様においては，疾病または状態は，体重疾患（例えば肥満，太りすぎ状態，過食症，および神経性食欲不振），脂質疾患（例えば高脂血症，脂質異常症，例えば付随する糖尿病性脂質異常症および混合脂質異常症低アルファリポ蛋白血症，高トリグリセリド血症，高コレステロール血症，および低ＨＤＬ（高密度リポ蛋白質）），代謝疾患（例えば代謝症候群，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，グルコース耐性異常，インスリン抵抗性，糖尿病の合併症，例えば，ニューロパシー，腎症，網膜症，糖尿病性足部潰瘍および白内障），心臓血管疾患（例えば高血圧症，冠状動脈性心臓病，心不全，うっ血性心不全，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，発作，脳血管疾患，心筋梗塞，末梢血管障害），炎症性疾患（例えば自己免疫疾患，例えば，白斑，ブドウ膜炎，落葉状天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，ハシモト病，慢性対宿主性移植片病，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，および多発性硬化症，気道炎症に関連する疾病，例えば，ぜん息および慢性閉塞性肺疾患，および他の臓器の炎症，例えば，多発性嚢胞腎病（ＰＫＤ），多嚢胞性卵巣症候群，膵炎，腎炎，および肝炎），皮膚疾患（例えば上皮過増殖疾患，例えば，湿疹および乾癬，皮膚炎，例えば，アトピー性皮膚炎，接触皮膚炎，アレルギー性皮膚炎および慢性皮膚炎，および創傷治癒障害），神経変性性疾患（例えばアルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，脊髄傷害，および脱髄疾患，例えば，急性播種性脳脊髄炎およびギヤン・バレー症候群），血液凝固疾患（例えば血栓症），胃腸疾患（例えばの大腸または小腸の閉塞），尿生殖器疾患（例えば腎不全，勃起障害，尿失禁，および神経因性膀胱障害），眼科疾患（例えば眼性炎症，黄斑変性，および病的新生血管形成），感染（例えばＨＣＶ，ＨＩＶ，およびヘリコバクター・ピロリ），神経障害性または炎症性痛覚，不妊症，および癌からなる群より選択される。
【００５０】
式Ｉ，Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｃ，およびＩＩの化合物に関連する態様および観点においては，化合物は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの任意の１つまたは任意の２つに特異的であり，例えば，ＰＰＡＲαに特異的；ＰＰＡＲδに特異的；ＰＰＡＲγに特異的；ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδに特異的；ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγに特異的；ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγに特異的である。そのような特異性とは，化合物が，特定のＰＰＡＲ（１つまたは複数）に対して他のＰＰＡＲ（１つまたは複数）より少なくとも５倍高い活性（好ましくは少なくとも５倍，１０倍，２０倍，５０倍，または１００倍またはそれ以上の高い活性）を有することを意味し，ここで，活性は，ＰＰＡＲ活性を測定するのに適した生化学的アッセイ，例えば，当業者に知られるかまたは本明細書に記載される任意のアッセイを用いて測定する。別の態様においては，化合物は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，およびＰＰＡＲγの３つすべてに対して有意な活性を有する。
【００５１】
ある態様においては，式Ｉ，Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｃ，およびＩＩの化合物は，一般に許容されているＰＰＡＲ活性アッセイで判定して，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの少なくとも１つに対して，１００ｎＭ未満，５０ｎＭ未満，２０ｎＭ未満，１０ｎＭ未満，５ｎＭ未満，または１ｎＭ未満のＥＣ５０を有する。１つの態様においては，式Ｉの化合物は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの少なくとも任意の２つに対して，１００ｎＭ未満，５０ｎＭ未満，２０ｎＭ未満，１０ｎＭ未満，５ｎＭ未満，または１ｎＭ未満のＥＣ５０を有する。１つの態様においては，式Ｉの化合物は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの３つすべてに対して，１００ｎＭ未満，５０ｎＭ未満，２０ｎＭ未満，１０ｎＭ未満，５ｎＭ未満，または１ｎＭ未満のＥＣ５０を有する。１つの態様においては，式ＩＩの化合物は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの少なくとも任意の２つに対して，１００ｎＭ未満，５０ｎＭ未満，２０ｎＭ未満，１０ｎＭ未満，５ｎＭ未満，または１ｎＭ未満のＥＣ５０を有する。１つの態様においては，式ＩＩの化合物は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの３つすべてに対して，１００ｎＭ未満，５０ｎＭ未満，２０ｎＭ未満，１０ｎＭ未満，５ｎＭ未満，または１ｎＭ未満のＥＣ５０を有する。上述の態様のいずれかに加えて，本発明の化合物は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの任意の１つ，またはＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの任意の２つの特異的アゴニストであってもよい。ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの１つの特異的アゴニストは，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの１つに対するＥＣ５０がＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの他の２つに対するＥＣ５０より少なくとも約５倍，または１０倍，または２０倍，または５０倍，または少なくとも約１００倍低いものである。ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの２つの特異的アゴニストは，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの２つのそれぞれに対するＥＣ５０が，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの他方に対するＥＣ５０より少なくとも約５倍，または１０倍，または２０倍，または５０倍，または少なくとも約１００倍低いものである。
【００５２】
本発明のある態様においては，ＰＰＡＲに対して活性な式Ｉ，Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｃ，およびＩＩの化合物はまた，望ましい薬理学的特性を有する。特定の態様においては，望ましい薬理学的特性は，ＰＰＡＲ総活性，ＰＰＡＲ（すなわち，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，またはＰＰＡＲγ）の任意の１つに対するＰＰＡＲ選択性，任意の２つのＰＰＡＲ（すなわち，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδ，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ，またはＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγ）に対する選択性，または２時間より長い，さらに４時間より長い，さらに８時間より長い血清半減期，水溶性，および１０％より高い，さらに２０％より高い経口生物利用性である。
【００５３】
さらに別の態様は，発明の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５４】
発明の詳細な説明
上述の概要に示されるように，本発明は，ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）に関し，これは，ヒトおよび他の哺乳動物で同定されている。１またはそれ以上のＰＰＡＲに対して活性な，式Ｉ，Ｉａ，Ｉｂ，ＩｃまたはＩＩに対応する一群の化合物，特に１またはそれ以上のヒトＰＰＡＲに対して活性な化合物が同定された。これらの化合物は，ＰＰＡＲに対するアゴニスト，例えば，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，およびＰＰＡＲγの少なくとも１つのアゴニスト，ならびに二重ＰＰＡＲアゴニストおよび総アゴニスト（ｐａｎ−ａｇｏｎｉｓｔ），例えば，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγの両方のアゴニスト，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδの両方のアゴニスト，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの両方のアゴニスト，またはＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδのアゴニストとして用いることができる。
【００５５】
本明細書において用いる場合，特に記載しないかぎり以下の定義が適用される。
【００５６】
"ハロゲン"とは，単独でも組み合わせでも，すべてのハロゲン，すなわち，クロロ（Ｃｌ），フルオロ（Ｆ），ブロモ（Ｂｒ），またはヨード（Ｉ）を表す。
【００５７】
"ヒドロキシル"または"ヒドロキシ"とは，基−ＯＨを表す。
【００５８】
"チオール"とは基−ＳＨを表す。
【００５９】
"低級アルキル"とは，単独でも組み合わせでも，アルカンから誘導される，１−６個の炭素原子（特に記載しない限り）を含むラジカルを意味し，直鎖アルキルまたは分枝鎖のアルキルが含まれる。直鎖または分枝鎖のアルキル基は，任意の利用可能な点で結合して安定な化合物を生ずる。多くの態様において，低級アルキルは，１−６個，１−４個，または１−２個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル基であり，例えば，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔ−ブチル等が挙げられる。"置換低級アルキル"とは，特に記載しない限り，独立して，１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されて任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる低級アルキルを表し，ここで，置換基は，−Ｆ，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲａ，−ＳＲａ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）Ｒａ，−Ｃ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ，−Ｓ（Ｏ）Ｒａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｂＲｃ，−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−ＮＲａＲａ，−Ｒｅ，および−Ｒｆからなる群より選択される。さらに，可能な置換にはこれらの置換のサブセットが含まれ，例えば，本明細書の式Ｉ，Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｃ，およびＩＩの化合物の記述において示されるような，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる置換が含まれる。例えば，"フルオロで置換された低級アルキル"とは，ペルフルオロアルキル等の１またはそれ以上のフルオロ原子で置換された低級アルキル基を表し，ここで，好ましくは，低級アルキルは，１，２，３，４または５個のフルオロ原子，あるいは１，２，または３個のフルオロ原子で置換されている。置換は任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるようなものであり，任意に置換されていてもよい低級アルキルが−ＯＲ（例えばアルコキシ），−ＳＲ（例えばチオアルキル），−ＮＨＲ（例えばアルキルアミノ），−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ等の成分のＲ基である場合，低級アルキルのＲ基の置換は，その成分の任意のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）に結合しているアルキル炭素の置換が，置換基の任意のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）がその成分の任意のＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルキル炭素に結合することとなる置換基を含まないようなものであることが理解される。
【００６０】
"低級アルケニル"とは，単独でも組み合わせでも，２−６個の炭素原子（特に記載しない限り）および少なくとも１つ，好ましくは１−３個，より好ましくは１−２個，最も好ましくは１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。炭素−炭素二重結合は，直鎖または分枝鎖の部分のいずれに含まれていてもよい。低級アルケニル基の例としては，エテニル，プロペニル，イソプロペニル，ブテニル等が挙げられる。"置換低級アルケニル"とは，特に記載しない限り，独立して，１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されて任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる低級アルケニルを表し，ここで，置換基は，−Ｆ，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲａ，−ＳＲａ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）Ｒａ，−Ｃ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ，−Ｓ（Ｏ）Ｒａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｂＲｃ，−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−ＮＲａＲａ，−Ｒｄ，および−Ｒｆからなる群より選択される。さらに，可能な置換にはこれらの置換のサブセットが含まれ，例えば，本明細書の式Ｉ，Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｃ，およびＩＩの化合物の記述において示されるような，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる置換が含まれる。置換は任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるようなものであり，低級アルケニル基の置換は，Ｆ，Ｃ（Ｏ），Ｃ（Ｓ），Ｃ（ＮＨ），Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２，Ｏ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）がそのアルケン炭素には結合しないようなものであることが理解される。さらに，低級アルケニルが別の成分の置換基または−ＯＲ，−ＮＨＲ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ等の成分のＲ基である場合，その成分の置換は，その任意のＣ（Ｏ），Ｃ（Ｓ），Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２，Ｏ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）が低級アルケニル置換基またはＲ基のアルケン炭素に結合していないようなものである。さらに，低級アルケニルが別の成分の置換基または−ＯＲ，−ＮＨＲ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ等の成分のＲ基である場合，低級アルケニルのＲ基の置換は，その成分の任意のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）に結合しているアルケニル炭素の置換が，その置換基の任意のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）がその成分の任意のＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルケニル炭素に結合することとなる置換基を含まないようなものである。"アルケニル炭素"とは，低級アルケニル基の中の任意の炭素を表し，飽和していてもよく，または炭素−炭素二重結合の一部であってもよい。"アルケン炭素"とは，低級アルケニル基の中の炭素−炭素二重結合の一部である炭素を表す。"Ｃ３−６アルケニル"とは，３−６個の炭素原子を含有する低級アルケニルを表す。"置換Ｃ３−６アルケニル"とは，３−６個の炭素原子を含有する任意に置換されていてもよい低級アルケニルを表す。
【００６１】
"低級アルキニル"とは，単独でも組み合わせでも，２−６個の炭素原子（特に記載しない限り）を含み，少なくとも１つ，好ましくは１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。低級アルキニル基の例としては，エチニル，プロピニル，ブチニル等が挙げられる。"置換低級アルキニル"とは，特に記載しない限り，独立して，１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されて任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる低級アルキニルを表し，ここで，置換基は，−Ｆ，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲａ，−ＳＲａ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）Ｒａ，−Ｃ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ，−Ｓ（Ｏ）Ｒａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｂＲｃ，−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−ＮＲａＲａ，−Ｒｄ，および−Ｒｆからなる群より選択される。さらに，可能な置換にはこれらの置換のサブセットが含まれ，例えば，本明細書の式Ｉ，Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｃ，およびＩＩの化合物の記述において示されるような，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる置換が含まれる。置換は任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるようなものであり，低級アルキニル基の置換は，Ｆ，Ｃ（Ｏ），Ｃ（Ｓ），Ｃ（ＮＨ），Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２，Ｏ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）がそのアルキン炭素に結合しないようなものであることが理解される。さらに，低級アルキニルが別の成分の置換基または−ＯＲ，−ＮＨＲ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ等の成分のＲ基である場合，その成分の置換は，その任意のＣ（Ｏ），Ｃ（Ｓ），Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２，Ｏ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）が，低級アルキニル置換基またはＲ基のアルキン炭素に結合していないようなものである。さらに，低級アルキニルが別の成分の置換基または−ＯＲ，−ＮＨＲ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲなどの成分のＲ基である場合，低級アルキニルのＲ基の置換は，その成分の任意のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）に結合しているアルキニル炭素上の置換が，置換基の任意のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）がその成分の任意のＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルキニル炭素に結合することとなる置換基を含まないようなものである。"アルキニル炭素"とは，アルキニル基の中の任意の炭素を表し，飽和していても，炭素−炭素三重結合の一部であってもよい。"アルキン炭素"とは，低級アルキニル基の中の炭素−炭素三重結合の一部である炭素を表す。"Ｃ３−６アルキニル"とは，３−６個の炭素原子を含有する低級アルキニルを表す。"置換Ｃ３−６アルキニル"とは，３−６個の炭素原子を含有する任意に置換されていてもよい低級アルキニルを表す。
【００６２】
"カルボン酸イソスター"とは，チアゾリジンジオン，すなわち，
【化１１】
2009509932.tif 000010
ヒドロキサム酸，すなわち−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，アシル−シアナミド，すなわち−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ），テトラゾール，すなわち
【化１２】
2009509932.tif 000011
３−または５−ヒドロキシイソオキサゾール，すなわち，
【化１３】
2009509932.tif 000012
または
【化１４】
2009509932.tif 000013
３−または５−ヒドロキシイソチアゾール，すなわち，
【化１５】
2009509932.tif 000014
または
【化１６】
2009509932.tif 000015
スルホネート，すなわち，−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，およびスルホンアミド，すなわち，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群より選択される成分を表す。機能という観点では，カルボン酸イソスターは，同様の生理学的特性，例えば，限定されないが，分子サイズ，電荷分布または分子形状により，カルボン酸を模倣する。３−または５−ヒドロキシイソオキサゾールまたは３−または５−ヒドロキシイソチアゾールは，任意に，フルオロ，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１，２または３個の置換基で置換されている低級アルキルまたは低級アルキルで置換されていてもよく，ここで，アリールまたはヘテロアリールは，さらに任意に，ハロゲン，低級アルキル，フルオロで置換された低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロで置換された低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロで置換された低級アルキルチオからなる群より選択される１，２，または３個の置換基で置換されていてもよい。スルホンアミドの窒素は，任意に，低級アルキル，フルオロで置換された低級アルキル，アセチル（すなわち−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３），アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく，ここで，アリールまたはヘテロアリールは，さらに任意に，ハロゲン，低級アルキル，フルオロで置換された低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロで置換された低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロで置換された低級アルキルチオからなる群より選択される１，２，または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００６３】
"アリール"とは，単独でも組み合わせでも，芳香族性炭化水素を含有する単環のまたは二環の環系を表し，例えば，フェニルまたはナフチルが挙げられ，これは任意に，好ましくは５−７，より好ましくは５−６員環のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルと縮合していてもよい。"アリーレン"とは２価のアリールを表す。
【００６４】
"ヘテロアリール"とは，単独でも組み合わせでも，５または６個の環原子を含有する単環の芳香族性環構造，または８−１０個の原子を有する二環の芳香族基を表し，独立してＯ，Ｓ，およびＮからなる群より選択される，１またはそれ以上の，好ましくは１−４個，より好ましくは１−３個，さらにより好ましくは１−２個の複素原子を含有する。また，ヘテロアリールは，酸化されたＳまたはＮ，例えば，スルフィニル，スルホニルおよび三級環窒素のＮ−オキシドを含むことが意図される。安定な化合物が生成するような炭素または窒素原子がヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロアリール基の例としては，限定されないが，ピリジニル，ピリダジニル，ピラジニル，キノキサリニル，インドリジニル，ベンゾ［ｂ］チエニル，キナゾリニル，プリニル，インドリル，キノリニル，ピリミジニル，ピロリル，ピラゾリル，オキサゾリル，チアゾリル，チエニル，イソオキサゾリル，オキサチアジアゾリル，イソチアゾリル，テトラゾリル，イミダゾリル，トリアゾリル，フラニル，ベンゾフリル，およびインドリルが挙げられる。"窒素含有ヘテロアリール"とは，いずれかの複素原子がＮであるヘテロアリールを表す。"ヘテロアリーレン"とは，２価のヘテロアリールを表す。
【００６５】
"シクロアルキル"とは，１つの環につき３−１０個，または３−８個，より好ましくは３−６個の環メンバーを有する，飽和または不飽和の，非芳香族性の，単環，二環または三環の炭素環系を表し，例えば，シクロプロピル，シクロペンチル，シクロヘキシル，アダマンチル等が挙げられる。
【００６６】
"ヘテロシクロアルキル"とは，５−１０個の原子を有し，環中の１−３個の炭素原子がＯ，ＳまたはＮの複素原子で置き換えられている，飽和または不飽和の，非芳香族性シクロアルキル基を表し，任意にベンゾまたは５−６員環のヘテロアリールと縮合していてもよい。また，ヘテロシクロアルキルは，酸化されたＳまたはＮ，例えばスルフィニル，スルホニルおよび三級環窒素のＮ−オキシドを含むことが意図される。また，ヘテロシクロアルキルは，環炭素の１つがオキソ置換されている化合物，すなわち，環炭素がカルボニル基である化合物，例えばラクトンおよびラクタムを含むことが意図される。ヘテロシクロアルキル環の結合点は，安定な環が保持されるような炭素または窒素原子である。ヘテロシクロアルキル基の例としては，限定されないが，モルホリノ，テトラヒドロフラニル，ジヒドロピリジニル，ピペリジニル，ピロリジニル，ピロリドニル，ピペラジニル，ジヒドロベンゾフリル，およびジヒドロインドリルが挙げられる。
【００６７】
"任意に置換されていてもよいアリール"，"任意に置換されていてもよいヘテロアリール"，"任意に置換されていてもよいシクロアルキル"，および"任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル"とは，特に記載しない限り，任意に独立して，１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されて任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる，それぞれアリール，ヘテロアリール，シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基を表し，ここで，置換基は，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲａ，−ＳＲａ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）Ｒａ，−Ｃ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ，−Ｓ（Ｏ）Ｒａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｂＲｃ，−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−ＮＲａＲａ，−Ｒｄ，−Ｒｅ，および−Ｒｆからなる群より選択される。
【００６８】
低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールについての任意の置換基の説明において用いられる変数は以下のように定義される：
−Ｒａ，−Ｒｂ，および−Ｒｃは，それぞれの場合に独立して，水素，−Ｒｄ，−Ｒｅ，および−Ｒｆからなる群より選択され，ただし，Ｓ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２，Ｃ（Ｓ）またはＣ（Ｏ）に結合しているＲａは水素ではなく，または
−Ｒｂおよび−Ｒｃは，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の窒素含有ヘテロアリールを形成し，ここで，５−７員のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の窒素含有ヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，シクロアルキルアミノ，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲｋ，−ＳＲｋ，−ＮＲｋＲｋ，−Ｒｍ，および−Ｒｏからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されていてもよく；
−Ｒｄは，それぞれの場合に独立して，任意に，フルオロ，−ＯＲｇ，−ＳＲｇ，−ＮＲｇＲｇ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｇ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｇＲｇ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ，−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ，−ＮＲｇＣ（Ｓ）Ｒｇ，−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ，−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ，−ＮＲｇＣ（Ｓ）ＮＲｇＲｇ，−ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ，および−Ｒｆからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２または３個の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり；
−Ｒｅは，それぞれの場合に独立して，低級アルケニルおよび低級アルキニルからなる群より選択され，ここで，低級アルケニルまたは低級アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲｇ，−ＳＲｇ，−ＮＲｇＲｇ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｇ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｇＲｇ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ，−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ，−ＮＲｇＣ（Ｓ）Ｒｇ，−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ，−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ，−ＮＲｇＣ（Ｓ）ＮＲｇＲｇ，−ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ，−Ｒｄ，および−Ｒｆからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２または３個の置換基で置換されていてもよく；
−Ｒｆは，それぞれの場合に独立して，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲｇ，−ＳＲｇ，−ＮＲｇＲｇ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｇ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｇＲｇ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ，−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ，−ＮＲｇＣ（Ｓ）Ｒｇ，−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ，−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ，−ＮＲｇＣ（Ｓ）ＮＲｇＲｇ，−ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ，−Ｒｍ，および−Ｒｏからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２または３個の置換基で置換されていてもよく；
−Ｒｇは，それぞれの場合に独立して，水素，−Ｒｈ，−Ｒｉ，および−Ｒｊからなる群より選択され，ただし，Ｓ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２，Ｃ（Ｓ）またはＣ（Ｏ）に結合しているＲｇは水素ではなく；
−Ｒｈは，それぞれの場合に独立して，任意に，フルオロ，−ＯＲｋ，−ＳＲｋ，−ＮＲｋＲｋ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｋ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，および−Ｒｏからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり，ただし，ＯＲｈ，ＳＲｈ，またはＮＲｈのいずれかのＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基は，フルオロおよび−Ｒｏからなる群より選択され；
−Ｒｉは，それぞれの場合に独立して，Ｃ３−６アルケニルおよびＣ３−６アルキニルからなる群より選択され，ここで，Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲｋ，−ＳＲｋ，−ＮＲｋＲｋ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｋ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−Ｒｍおよび−Ｒｏからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されていてもよく，ただし，ＯＲｉ，ＳＲｉ，またはＮＲｉの任意のＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルケニルまたはアルキニル炭素上の任意の置換基は，フルオロ，−Ｒｍおよび−Ｒｏからなる群より選択され；
Ｒｊは，それぞれの場合に独立して，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲｋ，−ＳＲｋ，−ＮＲｋＲｋ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｋ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−Ｒｍ，および−Ｒｏからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されていてもよく；
−Ｒｍは，それぞれの場合に独立して，低級アルキル，低級アルケニルおよび低級アルキニルからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，任意に，−Ｒｏ，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロで置換された低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロで置換された低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されていてもよく，低級アルケニルまたは低級アルキニルは，任意に，−Ｒｏ，フルオロ，低級アルキル，フルオロで置換された低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロで置換された低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロで置換された低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されていてもよく；
−Ｒｋは，それぞれの場合に独立して，水素，−Ｒｎ，および−Ｒｏからなる群より選択され，ただし，Ｓ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２，Ｃ（Ｓ）またはＣ（Ｏ）に結合しているＲｋは水素ではなく；
−Ｒｎは，それぞれの場合に独立して，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニルおよびＣ３−６アルキニルからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，任意に，−Ｒｏ，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロで置換された低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロで置換された低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されていてもよく，ただし，ＯＲｎのＯ，ＳＲｎのＳ，またはいずれかのＮＲｎのＮに結合している低級アルキル炭素上の任意の置換基はフルオロまたは−Ｒｏであり，Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニルは，任意に，−Ｒｏ，フルオロ，低級アルキル，フルオロで置換された低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロで置換された低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロで置換された低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されていてもよく，ただし，ＯＲｎのＯ，ＳＲｎのＳ，またはいずれかのＮＲｎのＮに結合しているＣ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニル炭素上の任意の置換基は，フルオロ，低級アルキル，フルオロで置換された低級アルキル，または−Ｒｏであり；
−Ｒｏは，それぞれの場合に独立して，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，低級アルキル，フルオロで置換された低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロで置換された低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロで置換された低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００６９】
"低級アルコキシ"とは，基−ＯＲｐを表し，ここで，Ｒｐは低級アルキルである。"任意に置換されていてもよい低級アルコキシ"とは，Ｒｐが任意に置換されていてもよい低級アルキルである低級アルコキシを表す。好ましくは，低級アルコキシの置換は，１，２，３，４，または５個の置換基，あるいは１，２，または３個の置換基による。例えば，"フルオロで置換された低級アルコキシ"とは，低級アルキルが１またはそれ以上のフルオロ原子で置換されている低級アルコキシを表し，ここで，好ましくは，低級アルコキシは，１，２，３，４または５個のフルオロ原子，あるいは１，２，または３個のフルオロ原子で置換されている。低級アルコキシ上の置換は，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるようなものであり，低級アルコキシの置換は，Ｏ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）が，低級アルコキシのＯに結合しているアルキル炭素に結合しないようなものであることが理解される。さらに，低級アルコキシが別の成分の置換基として記述されている場合，低級アルコキシのＯは，他の成分のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）に，または他の成分のアルケンまたはアルキン炭素に結合している炭素原子には結合していない。
【００７０】
"アリールオキシ"とは，基−ＯＲｑを表し，ここで，Ｒｑはアリールである。"任意に置換されていてもよいアリールオキシ"とは，Ｒｑが任意に置換されていてもよいアリールであるアリールオキシを表す。"ヘテロアリールオキシ"とは，基−ＯＲｒを表し，ここで，Ｒｒはヘテロアリールである。"任意に置換されていてもよいヘテロアリールオキシ"とは，Ｒｒが任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるヘテロアリールオキシを表す。
【００７１】
"低級アルキルチオ"とは，基−ＳＲｓを表し，ここで，Ｒｓは低級アルキルである。"置換低級アルキルチオ"とは，Ｒｓが任意に置換されていてもよい低級アルキルである低級アルキルチオを表す。好ましくは，低級アルキルチオの置換は，１，２，３，４，または５個の置換基，あるいは１，２，または３個の置換基による。例えば，"フルオロで置換された低級アルキルチオ"とは，低級アルキルが１またはそれ以上のフルオロ原子で置換されている低級アルキルチオを表し，ここで，好ましくは，低級アルキルチオは，１，２，３，４または５個のフルオロ原子，あるいは１，２，または３個のフルオロ原子で置換されている。低級アルキルチオ上の置換は，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるようなものであり，低級アルキルチオの置換は，Ｏ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）が，低級アルキルチオのＳに結合しているアルキル炭素に結合しないようなものであることが理解される。さらに，低級アルキルチオが別の成分の置換基として記述されている場合，低級アルキルチオのＳは，他の成分のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く），または他の成分のアルケンまたはアルキン炭素に結合している炭素原子には結合していない。
【００７２】
"アミノ"または"アミン"とは，基−ＮＨ２を表す。"モノ−アルキルアミノ"とは，基−ＮＨＲｔを表し，ここで，Ｒｔは低級アルキルである。"ジ−アルキルアミノ"とは，基−ＮＲｔＲｕを表し，ここで，ＲｔおよびＲｕは独立して低級アルキルである。"シクロアルキルアミノ"とは，基−ＮＲｖＲｗを表し，ここで，ＲｖおよびＲｗは窒素と一緒になって５−７員のヘテロシクロアルキルを形成し，ここで，ヘテロシクロアルキルは，環中に追加の複素原子，例えばＯ，Ｎ，またはＳを含んでいてもよく，さらに低級アルキルで置換されていてもよい。シクロアルキルアミノの例としては，限定されないが，ピペリジン，ピペラジン，４−メチルピペラジン，モルホリン，およびチオモルホリンが挙げられる。モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，またはシクロアルキルアミノが他の成分の置換基であって任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる場合，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，またはシクロアルキルアミノの置換基としての窒素は，他の成分のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）または他の成分のアルケンまたはアルキン炭素に結合している炭素原子には結合していないことが理解される。
【００７３】
ＰＰＡＲ調節化合物，結合化合物またはリガンドに関連して本明細書で用いられる場合，"ＰＰＡＲに対して特異的"との用語および同様の用語は，特定の化合物が，特定の生物中に存在するかまたは元々特定の生物から単離された他の生物分子に対するより統計的に高い程度で，例えば，少なくとも２倍，３倍，４倍，５倍，１０倍，２０倍，５０倍，１００倍，または１０００倍高い程度で，ＰＰＡＲに結合することを意味する。また，結合以外の生物学的活性を示す場合には，"ＰＰＡＲに特異的"との用語は，特定の化合物がＰＰＡＲへの結合に関連して他の生物分子に対するより高い生物学的活性を有することを示す（例えば，結合特異性について示されるレベルで）。同様に，特異性は，特定の臓器中に存在するかまたは元々特定の臓器から単離された他のＰＰＡＲアイソフォームと比較して特定のＰＰＡＲアイソフォームに対するものであってもよい。
【００７４】
また，生物分子標的に結合する化合物の文脈においては，"より高い特異性"との用語は，化合物が，関連する結合条件下で存在しうる別の生物分子（単数または複数）に対するより高い程度で特定の標的に結合することを示し，ここでそのような他の生物分子に対する結合は，特定の標的に対する結合とは異なる生物学的活性を生ずる。場合によっては，特異性は限定された組の他の生物分子に関するものであり，例えば，ＰＰＡＲの場合には，場合によっては他のレセプターを参照し，または，特定のＰＰＡＲについてはこれは他のＰＰＡＲでありうる。ある態様においては，より高い特異性は，少なくとも２倍，３倍，４倍，５倍，８倍，１０倍，５０倍，１００倍，２００倍，４００倍，５００倍，または１０００倍高い特異性である。ＰＰＡＲと相互作用するリガンドの文脈においては，"に対する活性"，"への活性"および同様の用語は，そのようなリガンドが，一般に認められているＰＰＡＲ活性アッセイにおいて決定して，少なくとも１つのＰＰＡＲに対して１０μＭ未満，１μＭ未満，１００ｎＭ未満，５０ｎＭ未満，２０ｎＭ未満，１０ｎＭ未満，５ｎＭ未満，または１ｎＭ未満のＩＣ５０ＥＣ５０を有することを意味する。
【００７５】
"組成物"または"医薬組成物"との用語は，目的とする動物被験者に治療目的で投与するのに適した処方物を表す。処方物は，治療上有意な量（すなわち，治療上有効量）の少なくとも１つの活性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体または賦形剤を含み，これは，被験者への投与に適合した形態で調製される。すなわち，調製物は"薬学的に許容しうる"ものであり，このことは，合理的に慎重な医師が，治療すべき疾病または状態およびそれぞれの投与の経路を考慮して，その物質を患者に投与することを避けるような特性を有しないことを示す。多くの場合に，そのような医薬組成物は無菌調製物，例えば注射剤用である。
【００７６】
"ＰＰＡＲ媒介性"の疾病または状態および同様の用語は，ＰＰＡＲの生物学的機能が疾病または状態の発症および／または経過に影響を及ぼすか，および／またはＰＰＡＲの調節が疾病または状態の発症，経過，および／または症状を変化させる疾病または状態を表す。同様に，"ＰＰＡＲの調節が治療上の利益を与える"との語句は，被験者におけるＰＰＡＲの活性のレベルの調節が，そのような調節が疾病の重篤性および／または持続性を低下させ，疾病または状態の発症の可能性を減少させるか遅らせ，および／または疾病または状態の１またはそれ以上の症状の改善を引き起こすものであることを表す。ある場合には，疾病または状態は，ＰＰＡＲアイソフォームの任意の１またはそれ以上，例えば，ＰＰＡＲγ，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδ，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδ，またはＰＰＡＲγ，ＰＰＡＲα，およびＰＰＡＲδにより媒介されるものでありうる。
【００７７】
"治療上有効"または"有効量の"との用語は，その物質または物質の量が，疾病または医学的状態の１またはそれ以上の症状を予防，軽減または改善するか，および／または治療している被験者の生存を長くするのに有効であることを示す。
【００７８】
"ＰＰＡＲ"との用語は，当該技術分野において認識されているように，ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターを表す。上述したように，ＰＰＡＲファミリーには，ＰＰＡＲα（ＰＰＡＲａまたはＰＰＡＲアルファとも称される），ＰＰＡＲδ（ＰＰＡＲｄまたはＰＰＡＲデルタとも称される），およびＰＰＡＲγ（ＰＰＡＲｇまたはＰＰＡＲガンマとも称される）が含まれる。個々のＰＰＡＲは，その配列により識別することができ，例示的な参照配列の受託番号は以下のとおりである。
【化１７】
2009509932.tif 000016
【００７９】
当業者は，アレル変異に起因する配列の相違が存在するであろうことを認識し，かつ他の動物，特に他の哺乳動物が対応するＰＰＡＲを有しており，これは既に同定されているかまたは配列アラインメントおよび活性の確認により容易に同定することができることも認識するであろう。そのような相同的なＰＰＡＲもまた本発明において用いることができ，相同的なＰＰＡＲは，例えば，蛋白質または核酸についてそれぞれ５０，１００，１５０，２００，２５０，３００，３５０，４００，４５０，５００，またはそれ以上のアミノ酸またはヌクレオチドにわたる領域において，少なくとも５０％，６０％，７０％，８０％，９０％，９５％，９９％，または１００％の配列同一性を有する。当業者はまた，ＰＰＡＲ活性を破壊することなくＰＰＡＲ配列に改変を導入しうることも認識するであろう。例えば，改変により，改変されたＰＰＡＲが実質的に正常なリガンド結合を欠失する程度に結合部位コンフォメーションが変化しない場合，そのような改変型ＰＰＡＲもまた本発明において用いることができる。
【００８０】
本明細書においてリガンドの設計および開発に関連して用いる場合，"結合する"および"結合"との用語または同様の用語は，特定の分子間の非共有結合的なエネルギー的に有利な会合を表す（すなわち，結合している状態は分離されている状態よりもより低い自由エネルギーを有し，これは熱量測定により測定することができる）。標的への結合については，結合は少なくとも選択的である。すなわち，化合物は，同様の結合部位を有しない無関係の蛋白質に対する非特異的結合と比較して，特定の標的にまたは標的ファミリーのメンバーの結合部位に優先的に結合する。例えば，非特異的結合を評価または制御するためにしばしばＢＳＡが用いられる。さらに，会合が結合であると考えられるためには，分離した状態から結合した状態に移行する自由エネルギーの減少は，関与する分子に適した生化学的アッセイにおいて会合が検出可能なほど十分でなければならない。
【００８１】
"アッセイする"とは，実験条件を作成し実験条件の特定の結果に関するデータを集めることを意味する。例えば，酵素は，検出可能な基質に対して作用するその能力に基づいてアッセイすることができる。同様に，例えば，化合物またはリガンドは，特定の標的分子に結合する能力，および／または標的分子の活性を調節する能力に基づいてアッセイすることができる。
【００８２】
結合アッセイに関連して"バックグラウンドシグナル"とは，特定のアッセイについて，標的分子に結合する試験化合物，分子スキャフォールド，またはリガンドの非存在下で標準的な条件下で記録されるシグナルを意味する。当業者は，バックグラウンドシグナルを決定するための一般に認められる方法が存在し，広く利用可能であることを理解するであろう。
【００８３】
"ｃｌｏｇＰ"とは，化合物の計算されたｌｏｇＰを意味し，"Ｐ"は，化合物の親油性相と水性相の間，通常はオクタノールと水との間の分配係数を表す。
【００８４】
標的に結合する化合物の文脈においては，"より高いアフィニティー"との用語は，化合物が参照化合物より，または参照条件における同じ化合物より強く，すなわち，より低い解離定数で結合することを示す。特定の態様においては，より高いアフィニティーとは，少なくとも２，３，４，５，８，１０，５０，１００，２００，４００，５００，１０００，または１０，０００倍高いアフィニティーである。
【００８５】
"中程度の親和性"で結合するとは，標準的な条件下で約２００ｎＭ−約１μＭのｋｄで結合することを意味する。"中程度に高い親和性"とは，約１ｎＭ−約２００ｎＭのｋｄで結合することを意味する。"高い親和性"で結合するとは，標準的な条件下で約１ｎＭより低いｋｄで結合することを意味する。結合の標準的な条件は，ｐＨ７．２，３７℃で１時間である。例えば，１００μｌ／ウエルの容量での典型的な結合条件は，ＰＰＡＲ，私見化合物，ＨＥＰＥＳ  ５０ｍＭバッファー（ｐＨ７．２），ＮａＣｌ１５ｍＭ，ＡＴＰ２μＭ，およびウシ血清アルブミン１μｇ／ウエル，３７℃，１時間である。
【００８６】
結合化合物は，標的分子の活性に対するその影響によって特徴づけることもできる。すなわち，"低い活性"とは，化合物が標準的な条件下で１μＭより高い阻害濃度（ＩＣ５０）（阻害剤またはアンタゴニストについて）または有効濃度（ＥＣ５０）（アゴニストに適用可能）を有することを意味する。"中程度の活性"とは，標準的な条件下で２００ｎＭ−１μＭのＩＣ５０またはＥＣ５０を意味する。"中程度に高い活性"とは，１ｎＭ−２００ｎＭのＩＣ５０またはＥＣ５０を意味する。"高い活性"とは，標準的な条件下で１ｎＭより低いＩＣ５０またはＥＣ５０を意味する。ＩＣ５０（またはＥＣ５０）は，標的分子の活性（例えば，測定している酵素または他の蛋白質の活性）が，化合物が存在しない場合の活性に対して５０％が失われる（または獲得される）化合物の濃度と定義される。活性は，当業者に知られる方法を用いて，例えば，酵素反応が生ずることにより生成する任意の検出可能な生成物またはシグナル，または測定されている蛋白質の他の活性を測定することにより，測定することができる。ＰＰＡＲアゴニストについては，活性は，実施例に記載されるようにして，または当該技術分野において知られる他のそのようなアッセイ方法を用いて測定することができる。
【００８７】
"蛋白質"とは，アミノ酸のポリマーを意味する。アミノ酸は天然に生ずるものであっても天然に生じないものであってもよい。蛋白質はまた修飾を含んでいてもよく，例えば，グリコシル化，リン酸化または他の一般的な修飾を受けていてもよい。
【００８８】
"蛋白質ファミリー"とは，構造的および／または機能的類似性に基づく蛋白質の分類を意味する。例えば，キナーゼ類，ホスファターゼ類，プロテアーゼ類，および同様の蛋白質のグループ分けは蛋白質ファミリーである。蛋白質は，共通して１またはそれ以上の蛋白質フォールディングを有することに基づいて，蛋白質フォールディングの間で形状の実質的な類似性を有することにより，ホモロジーにより，または共通の機能を有することに基づいて，蛋白質ファミリーにグループ分けすることができる。多くの場合，より小さいファミリー，例えば，ＰＰＡＲファミリーが特定されるであろう。
【００８９】
"特異的生化学的効果"とは，生物学的システムにおいて検出可能な結果を引き起こす治療上有意の生化学的変化を意味する。この特異的生化学的効果は，例えば，酵素の阻害または活性化，所望の標的に結合する蛋白質の阻害または活性化，または身体の生化学における同様のタイプの変化でありうる。特異的生化学的効果は，疾病または状態の症状の軽減または別の望ましい効果を引き起こしうる。検出可能な結果はまた，中間工程により検出することができる。
【００９０】
"標準的な条件"とは，科学的に意味のあるデータを得るためにアッセイが実施される条件を意味する。標準的な条件は，特定のアッセイにより異なり，一般に主観的でありうる。通常は，アッセイの標準的な条件は，特定のアッセイから有用なデータを得るのに最適な条件であろう。標準的な条件は一般にバックグラウンドシグナルを最小化し，検出が求められるシグナルを最大化するであろう。
【００９１】
"標準偏差"とは，分散の平方根である。分散は，分布がどの程度広がっているかの尺度である。これは，各番号のその平均からの偏差の自乗の平均として計算される。例えば，番号１，２および３について，平均は２であり，分散は以下のとおりである：
σ２＝｛（１−２）２＋（２−２）２＋（３−２）２｝／３＝０．６６７
【００９２】
本発明の文脈においては，"標的分子"とは，化合物，分子スキャフォールド，またはリガンドがそれに対する結合についてアッセイされる分子を意味する。標的分子は，分子スキャフォールドまたはリガンドの標的分子への結合を変更または変化させる活性を有する。化合物，スキャフォールド，またはリガンドの標的分子への結合は，生物学的システムにおいて生じた場合，好ましくは特異的生化学的効果を引き起こす。"生物学的システム"には，限定されないが，生きているシステム，例えば，ヒト，動物，植物，または昆虫が含まれる。全てではないがほとんどの場合，標的分子は蛋白質または核酸分子であろう。
【００９３】
"ファーマコフォア"とは，所望の活性の原因であると考えられる分子の特徴，例えば，レセプターとの相互作用または結合の表示を意味する。ファーマコフォアは，３次元（疎水基，荷電した／イオン化可能な基，水素結合ドナー／アクセプター），２Ｄ（サブ構造），および１Ｄ（物理学的または生物学的）の特性を含むことができる。
【００９４】
本明細書において数値について用いる場合，"ほぼ"および"約"との用語は示される値の±１０％を表す。
【００９５】
Ｉ．ＰＰＡＲアゴニストの適用
ＰＰＡＲは，多数の異なる疾病および状態の適当な標的であると認識されてきた。その応用のいくつかを以下に説明する。追加の応用は知られており，本発明の化合物はこれらの疾病および状態についても用いることができる。
【００９６】
（ａ）インスリン抵抗性および糖尿病：インスリン抵抗性および糖尿病に関連して，ＰＰＡＲγはインビトロおよびインビボにおける脂肪細胞の分化に必要でありかつ十分である。脂肪細胞においては，ＰＰＡＲγは脂質代謝および脂質取り込みに関与する多くの遺伝子の発現を増加させる。これに対し，ＰＰＡＲγは，レプチン（食物摂取を阻害し異化作用脂質代謝を増加させることが示されている分泌脂肪細胞選択的蛋白質）をダウンレギュレートする。このレセプター活性は，ＰＰＡＲγアゴニストで処置した際にインビボで認められるカロリー摂取および貯蔵の増加を説明しうる。臨床的には，トログリタゾン，ロシグリタゾン，およびピオグリタゾン等のＴＺＤ，およびファルグリタザール等の非ＴＺＤは，インスリン抵抗性の改善および抗糖尿病性の活性を有する（Ｂｅｒｇｅｎ＆Ｗａｇｎｅｒ，２００２，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｅｃｈ．Ａｎｄ  Ｔｈｅｒ．４：１６３−１７４）。
【００９７】
ＰＰＡＲγは，インスリン作用に影響を与えるいくつかの遺伝子と関連づけられている。脂肪細胞により発現される炎症性サイトカインであるＴＮＦαは，インスリン抵抗性と関連づけられている。ＰＰＡＲγアゴニストは，肥満齧歯類の脂肪組織において，ＴＮＦαの発現を阻害し，インビトロで脂肪細胞におけるＴＮＦαの作用を取り除く。ＰＰＡＲγアゴニストは，２型糖尿病マウスモデルの脂肪細胞および脂肪組織において，コルチゾンをグルココルチコイドアゴニストであるコルチゾルに変換する酵素である１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ−１）の発現を阻害することが示されている。高コルチコイド−ステロイド血症はインスリン抵抗性を悪化させるため，これは注目すべきことである。３０ｋＤａの脂肪細胞補体関連蛋白質（Ａｃｒｐ３０またはアジポネクチン）は，分泌性脂肪細胞特異的蛋白質であり，グルコース，トリグリセリド，および遊離脂肪酸を低下させる。正常なヒト被験者と比較して，２型糖尿病を有する患者はＡｃｒｐ３０の血漿レベルが低い。糖尿病性マウスおよび非糖尿病性ヒト被験者をＰＰＡＲγアゴニストで処置すると，Ａｃｒｐ３０の血漿レベルが増加する。したがって，ＰＰＡＲγアゴニストによるＡｃｒｐ３０の誘導はまた，糖尿病におけるＰＰＡＲγアゴニストのインスリン抵抗性改善のメカニズムにおいて鍵となる役割を果たしているのかもしれない（Ｂｅｒｇｅｎ＆Ｗａｇｎｅｒ，上掲）。
【００９８】
ＰＰＡＲγは主として脂肪組織中で発現される。すなわち，ＰＰＡＲγアゴニストの正味のインビボ効力には脂肪細胞に対する直接作用が関与し，鍵となるインスリン応答性組織，例えば骨格筋および肝臓において二次的な効果があると考えられる。このことは，白色脂肪組織が本質的に存在しない重症のインスリン抵抗性のマウスモデルにおいてロシグリタゾンのグルコース低下効力が欠失していることにより裏付けられる。さらに，インスリン抵抗性ラットのインビボ処置は，急な（＜２４ｈ）脂肪組織インスリン作用の正常化を引き起こすが，筋肉へのインスリン媒介性グルコース取り込みは処置の開始から数日後まで改良されなかった。このことは，ＰＰＡＲγアゴニストは直接インビトロインキュベーションの後に脂肪組織インスリン作用を増加させることができるが，単離されたインビトロでインキュベートした骨格筋を用いた場合にはそのような効果は示されなかったことと一致する。ＰＰＡＲγアゴニストが筋肉および肝臓に及ぼす有益な代謝効果は，（ａ）これらがインスリン媒介性脂肪組織取り込み，遊離脂肪酸の貯蔵（およびおそらくは異化作用）を増強させる能力；（ｂ）潜在的インスリン抵抗性改善活性を有する脂肪細胞誘導性因子（例えばＡｃｒｐ３０）の産生を誘導する能力；および／または（ｃ）ＴＮＦαまたはレジスチン等のインスリン抵抗性を引き起こす脂肪細胞由来因子の循環レベルおよび／または作用を抑制する能力により媒介されるのかもしれない（Ｂｅｒｇｅｎら，上掲）。
【００９９】
（ｂ）異常脂質血症およびアテローム性動脈硬化症：異常脂質血症およびアテローム性動脈硬化症に関連して，ＰＰＡＲαは，脂肪酸の細胞取り込み，活性化，およびβ−酸化の制御において重要な役割を果たしていることが示されている。ＰＰＡＲαの活性化は，ペルオキシソームβ−酸化経路の脂肪酸輸送蛋白質および酵素の発現を誘導する。脂肪酸のエネルギー獲得性異化作用に関与するいくつかのミトコンドリア酵素は，ＰＰＡＲαアゴニストにより強くアップレギュレートされる。ペルオキシソーム増殖因子はまた，絶食および糖尿病性状態において特に活性な経路である脂肪酸のω−水酸化を触媒するシトクロムＰ４５０酵素のサブクラスであるＣＹＰ４Ａの発現を活性化する。まとめると，ＰＰＡＲαは，細胞のエネルギー獲得性代謝の重要な脂質センサーおよびレギュレータであることが明らかである（Ｂｅｒｇｅｎら，上掲）。
【０１００】
アテローム性動脈硬化症は西洋化された社会で非常に蔓延している疾病である。ＬＤＬコレステロールの上昇との強い関連性に加えて，トリグリセリド豊富な粒子の上昇および低レベルのＨＤＬコレステロールにより特徴づけられる"異常脂質血症"が，一般に，肥満，インスリン抵抗性，２型糖尿病等の代謝性症候群，および冠状動脈疾病のリスクの増加等の他の観点と関連している。すなわち，冠状動脈疾病を有することが知られている８，５００名の男性のうち，３８％が低いＨＤＬ（＜３５ｍｇ／ｄＬ）を，３３％が上昇したトリグリセリド（＞２００ｍｇ／ｄＬ）を有することが見いだされている。そのような患者においては，フィブラートによる治療により，実質的なトリグリセリド低下および適度なＨＤＬ上昇効力が得られる。さらに重要なことには，最近の大規模なプロスペクティブ臨床研究は，ゲムフィブロジルによる治療が心血管事象または死亡を２２％低下させたことを示した。すなわち，ＰＰＡＲαアゴニストは，心血管リスク因子を有効に改良することができ，心血管の帰結を改善する正味の有益性を有する。実際，フェノフィブラートは，ＩＩＡ型およびＩＩＢ型の高脂血症の治療用として最近米国で認可された。ＰＰＡＲαの活性化がトリグリセリド低下を引き起こすメカニズムには，アゴニストが肝臓アポＣＩＩＩ遺伝子発現を抑制し，一方でリポ蛋白質リパーゼ遺伝子の発現を刺激する活性が含まれるようである。デュアルＰＰＡＲγ／αアゴニスト，例えば，ＫＲＰ−２９７およびＤＲＦ２７２５は，糖尿病および脂質疾患の動物モデルにおいて，抗高血糖活性に加えて強力な脂質変化効力を有する。
【０１０１】
血管タイプの細胞，例えばマクロファージ，内皮細胞，および血管平滑筋細胞におけるＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγの発現の存在は，直接の血管への効果が潜在的な抗アテローム性動脈硬化剤の効力に寄与するであろうことを示す。ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲαの活性化は，サイトカイン誘導性血管細胞接着を阻害し，単球−マクロファージ移動を抑制することが示されている。別のいくつかの研究は，アテローム性動脈硬化症の動物モデルにおいて，ＰＰＡＲγ選択的化合物が，動脈病巣のサイズを減少させ，動脈病巣への単球−マクロファージの回帰を弱める能力を有することを示している。ＰＰＡＲγは，ヒト動脈硬化病巣中のマクロファージ中に存在し，マトリクスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）の発現の制御に役割を果たしているかもしれず，これは動脈硬化性プラーク破裂における関与が示唆されている（Ｍａｒｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．１９９８，１５３（１）：１７−２３）。また，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストの両方について，ＬＰＳ誘発性のＭＭＰ−９の分泌のダウンレギュレーションが認められており，これは，アテローム性動脈硬化症の動物モデルにおいて観察されたＰＰＡＲアゴニストの有益な効果の原因でありうる（Ｓｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．２０００，２６７（１）：３４５−９）。ＰＰＡＲγはまた，内皮細胞において，細胞間接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）蛋白質発現（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．２００１，２８２（３）：７１７−２２）および血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）蛋白質発現（Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ．１９９９，１９（９）：２０９４−１０４）において役割を有することが示されており，これらはいずれも，単球の内皮細胞への接着において役割を果たす。さらに，２つの最近の研究は，マクロファージにおけるＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγのいずれかの活性化がコレステロール流出"ポンプ"蛋白質の発現を誘導しうることを示唆している。
【０１０２】
比較的選択的なＰＰＡＲδアゴニストが，２型糖尿病のネズミモデルにおいて，有効なＰＰＡＲγまたはＰＰＡＲαアゴニストと比較して，あったとしても最小限のグルコース低下活性またはトリグリセリド低下活性を生ずることが見いだされている。次に，マウスにおいてＰＰＡＲδアゴニストによりＨＤＬ−コレステロールレベルの中程度の増加が検出された。最近，Ｏｌｉｖｅｒら（上掲）は，肥満アカゲザルにおいて，強力な選択的ＰＰＡＲδアゴニストはＨＤＬ−コレステロールレベルの実質的な増加を誘導しうるが，一方，トリグリセリドレベルおよびインスリン抵抗性を低下させることを報告した。
【０１０３】
すなわち，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδアゴニストは，循環脂質の改良，全身および局所抗炎症性効果，および血管細胞増殖の阻害等の多因子によるメカニズムにより，アテローム性動脈硬化症の治療および予防に使用することができる（Ｂｅｒｇｅｎら，上掲）。
【０１０４】
（ｃ）炎症：単球およびマクロファージは，炎症性サイトカインの放出および誘導可能な一酸化窒素シンターゼによる一酸化窒素の生成によって，炎症性プロセスにおいて重要な役割を果たすことが知られている。ロシグリタゾンは，ＰＰＡＲγに対するその親和性と同等の濃度でマクロファージのアポトーシスを誘導することが示されている。このリガンドはまた，コロニー性細胞株において炎症性サイトカインの合成を遮断することが示されている。この後者の知見は，大腸炎の齧歯類モデルにおいて観察されるＴＺＤの抗炎症性作用のメカニズムの説明を示唆する。
【０１０５】
追加の研究では，マクロファージ，サイトカインおよびＰＰＡＲγおよびそのアゴニストの関係が調べられており（Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９９８，３９１（６６６２）：８２−６．，Ｒｉｃｏｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９９８，３９１（６６６２）：７９−８２，Ｈｏｒｔｅｌａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００，１６５（１１）：６５２５−３１，およびＣｈａｗｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２００１，７（１）：４８−５２），例えば自己免疫疾患における炎症性応答の治療におけるＰＰＡＲγ アゴニストの役割が示唆されている。
【０１０６】
単球およびマクロファージの移動は，炎症性応答の発現にも役割を果たす。ＰＰＡＲリガンドは，種々のケモカインに対する効果を有することが示されている。単球性白血病細胞株において，単球走化性蛋白質−１（ＭＣＰ−１）により指示される単球の移動は，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲαリガンドにより弱められる（Ｋｉｎｔｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，４０１（３）：２５９−７０）。２つの単球細胞株において，ＰＰＡＲγリガンドである１５−デオキシ−デルタ（１２，１４）ＰＧＪ２（１５ｄ−ＰＧＪ２）によりＭＣＰ−１遺伝子の発現が抑制されることが示されており，これはまた，ＩＬ−８遺伝子発現の誘導を示した（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１，１６６（１２）：７１０４−１１）。
【０１０７】
ＰＰＡＲαリガンドについて，血管の健康の維持に重要でありうる抗炎症性作用が記載されている。サイトカイン活性化ヒトマクロファージをＰＰＡＲαアゴニストで処理すると，細胞のアポトーシスが誘導される。ＰＰＡＲαアゴニストは，炎症性刺激に応答した大動脈平滑筋細胞の活性化を阻害したことが報告されている（Ｓｔａｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｎａｔｕｒｅ  ３９３：７９０−７９３）。高脂質血症の患者においては，フェノフィブラート治療は炎症性サイトカインインターロイキン−６の血漿濃度を低下させる。
【０１０８】
ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγに関して，気道平滑筋細胞における抗炎症性経路が研究されている（Ｐａｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１７０：２６６３−２６６９）。この研究は，ＰＰＡＲγリガンドの抗炎症効果を示しており，これは，ＣＯＰＤおよびステロイド非感受性ぜん息の治療に有用であろう。
【０１０９】
ＰＰＡＲ調節剤の抗炎症効果は，自己免疫疾患，例えば，慢性炎症性腸症候群，関節炎，クローン病および多発性硬化症において，および神経疾患，例えばアルツハイマー病およびパーキンソン病に関しても研究されている。
【０１１０】
（ｄ）高血圧：高血圧は心血管系の複合体疾患であり，インスリン抵抗性と関連することが示されている。２型糖尿病患者は一般集団と比較して１．５−２倍の高血圧症の増加を示す。トログリタゾン，ロシグリタゾン，およびピオグリタゾン療法，ならびに肥満のインスリン抵抗性患者におけるトログリタゾン療法は，糖尿病性患者において血圧を低下させることが示されている。そのような血圧の低下はインスリンレベルの低下と相関していることが示されているため，インスリン感受性の改良により媒介されている可能性がある。しかし，ＴＺＤはインスリン抵抗性ではない一腎臓一切除スプラグドーリーラットにおいても血圧を低下させたため，ＰＰＡＲγアゴニストの降圧作用はインスリン感受性を改良する能力によってのみ発揮されているわけではないことが提唱されている。ＰＰＡＲγアゴニストの抗高血圧効果を説明すると考えられている他のメカニズムには，（ａ）血管の状態を制御するペプチド，例えば，ＰＡＩ−Ｉ，エンドセリン，およびｃ型ナトリウム利尿ペプチドＣの発現をダウンレギュレートする，または（ｂ）カルシウム濃度および血管細胞のカルシウム感受性を変化させる能力が含まれる（Ｂｅｒｇｅｎら，上掲）。
【０１１１】
（ｅ）癌：ＰＰＡＲの調節はまた癌の治療と関連づけられてきた（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．；Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．２００３７９（３）：３９１−７；Ａｌｄｅｒｄ  ｅｔ  ａｌ．；Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００３，２２（２２）：３４１２−６）。
【０１１２】
（ｆ）体重管理：ＰＰＡＲαアゴニストの投与は満腹感を誘導することができ，したがって，体重減少または維持に有用である。そのようなＰＰＡＲαアゴニストは，ＰＰＡＲαに対して優先的に作用することができるか，または別のＰＰＡＲにも作用することができるか，または，ＰＰＡＲ総アゴニストでありうる。すなわち，ＰＰＡＲαアゴニストの満腹感誘導効果を体重管理または体重減少に用いることができる。
【０１１３】
（ｇ）自己免疫疾患：ＰＰＡＲアゴニストは，自己免疫疾患の治療に有益であろう。ＰＰＡＲアイソフォームのアゴニストは，Ｔ細胞およびＢ細胞の輸送または活性，オリゴデンドロサイトの機能または分化の変化，マクロファージ活性の阻害，炎症性応答の低下，および神経保護効果に関与しているかもしれず，これらのいくつかまたはすべては種々の自己免疫疾患において重要である。
【０１１４】
多発性硬化症（ＭＳ）は，軸索の脱髄およびプラークの形成を含む神経変性性自己免疫疾患である。ＰＰＡＲδｍＲＮＡは，未成熟オリゴデンドロサイトで強く発現されていることが示されている（Ｇｒａｎｎｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ．１９９８，５１（５）：５６３−７３）。ＰＰＡＲδ選択的アゴニストまたは総アゴニストはオリゴデンドロサイトの分化を加速することが示されているが，ＰＰＡＲγ選択的アゴニストは分化に対する影響は認められていない。ＰＰＡＲδ欠失マウスでは脳梁の髄鞘形成の変化が観察されている（Ｐｅｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２０００，２０（１４）：５１１９−２８）。ＰＰＡＲδ  ｍＲＮＡおよび蛋白質は，脳全体でニューロンおよびオリゴデンドロサイトで発現されているが，星状細胞では発現されていないことも示されている（Ｗｏｏｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００３，９７５（１−２）：１０−２１）。これらの知見は，ＰＰＡＲδが髄鞘形成において役割を有することを示唆しており，ここで，そのような役割の調節を用いてオリゴデンドロサイトの分化を変化させ，脱髄を遅くすることにより，あるいは軸索の再ミエリン化を促進することにより，多発性硬化症を治療することができる。オリゴデンドロサイト様Ｂ１２細胞，ならびにラットから単離された脊髄オリゴデンドロサイトはＰＰＡＲγアゴニストにより影響を受けることも示されている。ミエリンの鍵となる成分であるプラスモロゲン（ｐｌａｓｍｏｌｏｇｅｎ）の合成に関与する鍵となるペルオキシソーム酵素であるアルキル−ジヒドロキシアセトンホスフェートシンターゼは，ＰＰＡＲγアゴニストで処理したＢ１２細胞で増加しており，一方，単離された脊髄オリゴデンドロサイトにおける成熟細胞の数はＰＰＡＲγアゴニスト処置により増加する。
【０１１５】
Ｂ細胞およびＴ細胞の制御におけるＰＰＡＲの役割はまた，ＭＳ等の疾病において治療上の利益を与えるであろう。例えば，ＰＰＡＲγアゴニストはＴ細胞によるＩＬ−２の分泌を阻害しうること（Ｃｌａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００，１６４（３）：１３６４−７１），またはＴ細胞のアポトーシスを誘導しうること（Ｈａｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１，３１（４）：１０９８−１０５）が示されており，このことは，細胞媒介性免疫応答における重要な役割を示唆する。ＰＰＡＲγアゴニストがＢ細胞に及ぼす抗増殖および細胞傷害性効果も認められている（Ｐａｄｉｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２，１０３（１）：２２−３３）。
【０１１６】
本明細書に記載されるＰＰＡＲ調節剤の抗炎症性効果は，ＭＳ，ならびに他の多様な自己免疫疾患，例えば，１型糖尿病，乾癬，白斑，ブドウ膜炎，シェーグレン病，落葉状天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，橋本病，慢性移植片対宿主疾患，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，およびクローン病の治療にも有用であろう。マウスモデルを用いて，ＰＰＡＲαアゴニストであるゲムフィブロジルおよびフェノフィブレートは，実験的自己免疫脳脊髄炎の臨床徴候を阻害することが示されており，このことは，ＰＰＡＲαアゴニストが炎症性状態，例えば多発性硬化症の治療に有用であるかもしれないことを示唆する（Ｌｏｖｅｔｔ−Ｒａｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４，１７２（９）：５７９０−８）。
【０１１７】
ＰＰＡＲｓに付随するようである神経保護効果はまた，ＭＳの治療を助ける。皮質のニューロングリア細胞共培養物を用いてＬＰＳ誘発性神経細胞死に及ぼすＰＰＡＲアゴニストの影響が調べられた。ＰＰＡＲγアゴニストである１５ｄ−ＰＧＪ２，シグリタゾンおよびトログリタゾンは，ＬＰＳ誘発性神経細胞死を防止し，ならびにＮＯおよびＰＧＥ２放出およびｉＮＯＳおよびＣＯＸ−２発現の低減を止めた（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００２，９４１（１−２）：１−１０）。
【０１１８】
慢性関節リウマチ（ＲＡ）は，関節の破壊をもたらす自己免疫炎症性疾病である。ＩＬ−６およびＴＮＦアルファ等のメディエータに部分的に起因する慢性炎症および関節の傷害に加え，破骨細胞分化もまた関節の傷害における関与が示唆されている。ＰＰＡＲアゴニストは，これらの経路を制御し，ＲＡの治療において治療上の利益を与えるかもしれない。慢性関節リウマチの患者から単離された線維芽細胞様滑膜細胞（ＦＬＳ）においてＰＰＡＲγアゴニストであるトログリタゾンを用いる研究においては，サイトカイン媒介性炎症性応答の阻害が観察された（Ｙａｍａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  ＥｘｐＩｍｍｕｎｏｌ．，２００２，１２９（２）：３７９−８４）。また，ＰＰＡＲγアゴニストはＲＡのラットまたはマウスモデルにおいて有益な効果を示した（Ｋａｗａｈｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２０００，１０６（２）：１８９−９７；Ｃｕｚｚｏｃｒｅａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２００３，４８（１２）：３５４４−５６）。ＰＰＡＲαリガンドであるフェノフィブレートがＲＡ患者からのリウマチ様滑膜線維芽細胞に及ぼす効果は，サイトカイン産生，ならびにＮＦカッパＢ活性化および破骨細胞分化の阻害も示した。フェノフィブレートはまた，ラットモデルにおいて関節炎の発達を阻害することが示されている（Ｏｋａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００５，２３（３）：３２３−３０）。
【０１１９】
乾癬は，Ｔ細胞に媒介される自己免疫疾患であり，ここでは，Ｔ細胞活性化がサイトカインの放出を引き起こし，その結果ケラチノサイトが増殖する。抗炎症性効果に加え，ケラチノサイトの分化は，ＰＰＡＲアゴニストの治療標的でありうる。ＰＰＡＲδ欠失マウスモデルにおける研究は，ＰＰＡＲδリガンドを用いてケラチノサイト分化を選択的に誘導し，細胞増殖を阻害することを示唆する（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．２００５）。ＰＰＡＲγのチアゾリジンジオンリガンドは，単層および臓器培養物において乾癬性ケラチノサイトの増殖を阻害することが示されており，局所的に適用したとき，ＳＣＩＤマウスに移植したヒト乾癬性皮膚の表皮過形成を阻害する（Ｂｈａｇａｖａｔｈｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００５，３１５（３）：９９６−１００４）。
【０１２０】
（ｈ）神経変性性疾患：ＰＰＡＲの調節は神経疾患の治療において利益を与えることができる。例えば，本明細書で説明されるＰＰＡＲ調節剤の抗炎症性効果は，神経疾患疾病，例えばアルツハイマー病およびパーキンソン病に関しても研究されてきた。
【０１２１】
アルツハイマー病は，炎症性プロセスに加え，アミロイドベータ（Ａｂｅｔａ）ペプチドの沈着および神経原線維のもつれを特徴とする。ＰＰＡＲγの発現の誘導またはチアゾリジンジオンによるＰＰＡＲγの活性化により，神経細胞および非神経細胞におけるＡｂｅｔａペプチドのレベルの低下が観察された（Ｃａｍａｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４，２４（４８）：１０９０８−１７）。ＰＰＡＲγアゴニストであるピオグリタゾンでＡＰＰ７１７１マウスを処置すると，いくつかの有益な効果，例えば，海馬および皮質における活性化小グリア細胞および反応性星状膠細胞の低下，プロ炎症性シクロオキシゲナーゼ２および誘導性一酸化窒素シンターゼの低下，β−セクレターゼ−１のｍＲＮＡおよび蛋白質のレベルの低下，および可溶性Ａｂｅｔａ１−４２ペプチドのレベルの低下が認められた（Ｈｅｎｅｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ．２００５，１２８（Ｐｔ６）：１４４２−５３）。
【０１２２】
パーキンソン病におけるドーパミン神経ニューロンの変性領域は，炎症性サイトカインのレベルの増加と関連づけられている（Ｎａｇａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ  Ｓｕｐｐｌ．２０００；（６０）：２７７−９０）。ＰＰＡＲγアゴニストであるピオグリタゾンがドーパミン作動性神経細胞死およびグリア活性化に及ぼす影響が，パーキンソン病のＭＰＴＰマウスモデルで研究されており，ピオグリタゾンを経口投与すると，グリア活性化が減少し，ならびにｆドーパミン作動性細胞喪失が防止された（Ｂｒｅｉｄｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，８２：６１５）。
【０１２３】
（ｉ）他の適応症：ＰＰＡＲγ調節剤は，ＶＥＧＦ誘発性脈絡膜血管新生ならびに脈絡膜新生血管形成効果の阻害を示し，このことは，網膜疾患の治療の可能性を示唆する。ＰＰＡＲδはラットで移植部位および脱落膜細胞に発現することが示されており，妊娠における役割，例えば受胎能力の増強における役割が示唆される。これらの研究は，Ｋｏｔａら（２００５，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５１：８５−９４）に概説されている。
【０１２４】
また，神経障害性または炎症性の痛みの管理もＰＰＡＲ調節剤の潜在的標的として示唆されている。Ｂｕｒｓｔｅｉｎ，Ｓ．（２００５，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．７７（１４）：１６７４−８４）は，ＰＰＡＲγがある種のカンナビノイドの活性に対してレセプター機能を提供することを示唆する。Ｌｏ  Ｖｅｒｍｅら（Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５，６７（１）：１５−９）は，ＰＰＡＲαがパルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）の痛みおよび炎症低減効果を担う標的であると同定している。ＰＥＡはインビトロでＰＰＡＲαを選択的に活性化し，マウスに局所的に適用したときにＰＰＡＲα ｍＲＮＡの発現を誘導する。カラギーナン誘発性足浮腫およびホルボルエステル誘発性耳浮腫の動物モデルにおいては，野生型マウスにおける炎症はＰＥＡにより軽減され，これはＰＰＡＲα欠失マウスでは影響がない。ＰＰＡＲαアゴニストであるＯＥＡ，ＧＷ７６４７およびＷｙ−１４６４３は，同様の効果を示す。Ｂｅｎａｎｉら（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．２００４，３６９（１）：５９−６３）は，後足に完全フロイントアジュバントを注射した後のラット脊髄におけるＰＰＡＲ応答を評価するために，ラットにおける炎症のモデルを用いている。ＰＰＡＲαが活性化されたことが示されており，このことは痛みの経路におけるその役割を示唆する。
【０１２５】
ＰＰＡＲはまた，ある種の感染にも関与しており，そのような感染の治療の標的であるかもしれない。Ｄｈａｒａｎｃｙらは，ＨＣＶ感染が抗炎症核レセプターＰＰＡＲアルファの発現および機能の変化と関連していることを報告しており，肝臓ＰＰＡＲアルファがＨＣＶ感染の病因の基礎となる１つのメカニズムであり，ＨＣＶ誘導性肝臓障害の伝統的治療における新たな治療標的であることを同定している（Ｄｈａｒａｎｃｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００５，１２８（２）：３３４−４２）。ＪＲａｕｌｉｎは，ＨＩＶ感染は，他の効果の中でも特に，細胞脂質の変化，例えばＰＰＡＲガンマの脱制御を誘導していることを報告している（Ｊ．Ｒａｕｌｉｎ，Ｐｒｏｇ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ  ２００２，４１（１）：２７−６５）．ＳｌｏｍｉａｎｙおよびＳｌｏｍｉａｎｙは，ヘリコバクター・ピロリリポ多糖類（ＬＰＳ）が唾液ムチン合成に及ぼす阻害効果の障害につながるＰＰＡＲガンマの活性化には表皮成長因子（ＥＧＦＲ）の関与が必要であることを報告している。さらに，彼らはシグリタゾンによる障害がＰＰＡＲガンマアゴニストにより濃度依存的様式で鈍くなることを示した（Ｓｌｏｍｉａｎｙ＆Ｓｌｏｍｉａｎｙ，Ｉｎｆｌａｍｍｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００４，１２（２）：１７７−８８）。
【０１２６】
Ｍｕｔｏら（Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２００２，１１（１５）：１７３１−１７４２）は，Ｐｋｄ１−／−胚において観察される分子障害が常染色体優性多発性嚢胞腎病（ＡＤＰＫＤ）の病因に寄与していること，およびチアゾリジンジオンがポリシスチン−１の欠失により影響される経路に対して補償的効果を有することを示した。すなわち，チアゾリジンジオンにより活性化される経路は，ＡＤＰＫＤにおける新たな治療標的を提供する（Ｍｕｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，上掲）。Ｇｌｉｎｔｂｏｒｇらは，ピオグリタゾンで治療した多嚢胞性卵巣症候群の被験者において成長ホルモンレベルが増加することを示している（Ｇｌｉｎｔｂｏｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ２００５，９０（１０）：５６０５−１２）。
【０１２７】
上述の記載にしたがえば，核レセプターのＰＰＡＲファミリーのアイソフォームは，明らかに，脂質代謝の全身的制御に関与しており，脂肪酸，プロスタノイド代謝産物，エイコサノイドおよび関連する分子の"センサー"として働く。これらのレセプターは，協調して，広範な遺伝子を制御するよう機能する。インスリン作用，脂質酸化，脂質合成，脂肪細胞分化，ペルオキシソーム機能，細胞アポトーシス，および炎症を制御する重要な生化学的経路は，個々のＰＰＡＲアイソフォームにより調節することができる。最近，全身脂質レベル，グルコースホメオスタシス，およびアテローム性動脈硬化症のリスク（ヒトにおけるＰＰＡＲα活性化の場合）に好ましい影響を与える，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストの強力な治療効果が発見された。現在，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストは，それぞれ，全身の脂質レベルおよびグルコースホメオスタシスを好ましく変更するために臨床で用いられている。ＰＰＡＲＳリガンドを用いて得られた最近の知見は，このアイソフォームが異常脂質血症およびインスリン抵抗性の重要な治療標的でもあることを示唆する。
【０１２８】
すなわち，ＰＰＡＲ調節剤，例えば本明細書に記載されるものは，種々の多様な疾病および状態，例えば，体重疾患（例えば肥満，太りすぎ状態，過食症，および神経性食欲不振），脂質疾患（例えば高脂血症，脂質異常症，例えば付随する糖尿病性脂質異常症および混合脂質異常症低アルファリポ蛋白血症，高トリグリセリド血症，高コレステロール血症，および低ＨＤＬ（高密度リポ蛋白質）），代謝疾患（例えば代謝症候群，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，グルコース耐性異常，インスリン抵抗性，糖尿病の合併症，例えばニューロパシー，腎症，網膜症，糖尿病性足部潰瘍および白内障），心臓血管疾患（例えば高血圧症，冠状動脈性心臓病，心不全，うっ血性心不全，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，発作，脳血管疾患，心筋梗塞，末梢血管障害），炎症性疾患（例えば自己免疫疾患，例えば，白斑，ブドウ膜炎，落葉状天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，ハシモト病，慢性対宿主性移植片病，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，および多発性硬化症，気道炎症に関連する疾患，例えば，ぜん息および慢性閉塞性肺疾患，および他の臓器における炎症，例えば，多発性嚢胞腎病（ＰＫＤ），多嚢胞性卵巣症候群，膵炎，腎炎，および肝炎），皮膚疾患（例えば上皮過増殖疾患，例えば湿疹および乾癬，皮膚炎，例えば，アトピー性皮膚炎，接触皮膚炎，アレルギー性皮膚炎および慢性皮膚炎，および創傷治癒障害），神経変性性疾患（例えばアルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，脊髄傷害，および脱髄疾患，例えば，急性播種性脳脊髄炎およびギヤン・バレー症候群），血液凝固疾患（例えば血栓症），胃腸疾患（例えば大腸または小腸の閉塞），尿生殖器疾患（例えば腎不全，勃起障害，尿失禁，および神経因性膀胱障害），眼科疾患（例えば眼性炎症，黄斑変性，および病的新生血管形成），感染（例えばＨＣＶ，ＨＩＶ，およびヘリコバクター・ピロリ），神経障害性または炎症性痛覚，不妊症，および癌の予防および／または治療に用いることができる。
【０１２９】
ＩＩ．ＰＰＡＲ活性化合物
概要において示されるように，適用可能な疾病および状態に関して，多くの様々なＰＰＡＲアゴニストが同定されている。さらに，本発明は，上述の概要において示されるように，式Ｉ，Ｉａ，Ｉｂ，ＩｃまたはＩＩにより表されるＰＰＡＲアゴニスト化合物を提供する。これらの化合物は，体重疾患（例えば肥満，太りすぎ状態，過食症，および神経性食欲不振），脂質疾患（例えば高脂血症，脂質異常症，例えば付随する糖尿病性脂質異常症および混合脂質異常症低アルファリポ蛋白血症，高トリグリセリド血症，高コレステロール血症，および低ＨＤＬ（高密度リポ蛋白質）），代謝疾患（例えば代謝症候群，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，グルコース耐性異常，インスリン抵抗性，糖尿病の合併症，例えば，ニューロパシー，腎症，網膜症，糖尿病性足部潰瘍および白内障），心臓血管疾患（例えば高血圧症，冠状動脈性心臓病，心不全，うっ血性心不全，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，発作，脳血管疾患，心筋梗塞，末梢血管障害），炎症性疾患（例えば自己免疫疾患，例えば，白斑，ブドウ膜炎，落葉状天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，ハシモト病，慢性対宿主性移植片病，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，および多発性硬化症，気道炎症が関与する疾病，例えば，ぜん息および慢性閉塞性肺疾患，および他の臓器における炎症，例えば，多発性嚢胞腎病（ＰＫＤ），多嚢胞性卵巣症候群，膵炎，腎炎，および肝炎），皮膚疾患（例えば上皮過増殖疾患，例えば，湿疹および乾癬，皮膚炎，例えば，アトピー性皮膚炎，接触皮膚炎，アレルギー性皮膚炎および慢性皮膚炎，および創傷治癒障害），神経変性性疾患（例えばアルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，脊髄傷害，および脱髄疾患，例えば，急性播種性脳脊髄炎およびギヤン・バレー症候群），血液凝固疾患（例えば血栓症），胃腸疾患（例えば大腸または小腸の閉塞），尿生殖器疾患（例えば腎不全，勃起障害，尿失禁，および神経因性膀胱障害），眼科疾患（例えば眼性炎症，黄斑変性，および病的新生血管形成），感染（例えばＨＣＶ，ＨＩＶ，およびヘリコバクター・ピロリ），神経障害性または炎症性痛覚，不妊症，および癌から選択される疾病または状態の治療または予防において用いることができる。
【０１３０】
化合物の活性は，当業者に知られる方法ならびに本明細書に記載される方法を用いて評価することができる。スクリーニングアッセイは，キャリブレーションおよびアッセイの成分の操作が正しいことの確認のために対照を含めてもよい。通常は，すべての反応物を含むが化学ライブラリのメンバーを含まないブランクウエルを含める。別の例として，その調節剤が求められている酵素の既知の阻害剤（または活性化剤）を，アッセイの１つのサンプルとともにインキュベートし，得られた酵素活性の低下（または上昇）を比較対照または対照として用いることができる。調節剤を酵素の活性化剤または阻害剤と組み合わせて，さもなくば既知の酵素調節剤の存在により引き起こされるであろう酵素活性化または抑制を阻害する調節剤を見いだすことができることも理解されるであろう。同様に，標的に対するリガンドを探索する場合，標的の既知のリガンドを対照／滴定アッセイウエルに入れてもよい。
【０１３１】
（ａ）酵素活性のアッセイ
多数の様々なアッセイを用いて，ＰＰＡＲ調節剤の活性を評価することができ，および／または特定のＰＰＡＲに対する調節剤の特異性を判定することができる。以下の実施例に記載されているアッセイに加えて，当業者は，，用いることができる他のアッセイを理解し，特定の用途についてアッセイを改変することができる。例えば，アッセイはＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（ａｍｐｌｉｆｉｅｄ  ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ａｓｓａｙ）フォーマット，例えば，ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）を利用することができる。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎは，ＳｅｅｔｈａｌａおよびＰｒａｂｈａｖａｔｈｉ（Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ  Ａｓｓａｙｓ：ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋａｒ  Ｐｕｂ．２００１，ｐｐ．１０６−１１０）に一般に説明されている。ＰＰＡＲレセプターリガンド結合アッセイにおけるこの手法の適用は，例えば，Ｘｕら（Ｎａｔｕｒｅ  ２００２，４１５：８１３−８１７）に記載されている。
【０１３２】
（ｂ）疾病モデル系における化合物の効力の評価
自己免疫疾患および神経学的疾病などの疾病の治療における式Ｉ，Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｃ，およびＩＩの化合物の有用性は，当業者に知られるモデル系を用いて容易に評価することができる。例えば，アルツハイマー病のモデルにおけるＰＰＡＲ調節剤の効力は，神経組織に対する炎症性障害を模倣し，分子および薬理学的マーカーを用いて回復を測定することにより試験することができる（Ｈｅｎｅｋａ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０００，２０，６８６２−６８６７）。多発性硬化症におけるＰＰＡＲ調節剤の効力は，実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）の一般に認められるモデルを用いてモニタリングすることができる（Ｓｔｏｒｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．２００４，１６１：１１３−１２２．Ｓｅｅａｌｓｏ：Ｎｉｉｎｏ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．２００１，１１６：４０−４８；Ｄｉａｂ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２，１６８：２５０８−２５１５；Ｎａｔａｒａｊａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｉｍｍｕｎ．，２００２，３：５９−７０；Ｆｅｉｎｓｔｅｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２００２，５１：６９４−７０２）。
【０１３３】
（ｃ）  異性体，プロドラッグ，および活性な代謝物
本明細書において企図される化合物は，一般式および特定の化合物として記載される。さらに，本発明の化合物は，多数の異なる形または誘導体として存在することができ，これらはすべて本発明の範囲内である。これらには，例えば，互変異性体，立体異性体，ラセミ混合物，位置異性体，塩，プロドラッグ（例えばカルボン酸エステル），溶媒和形，異なる結晶形または多型，および活性な代謝産物がある。
【０１３４】
（ｄ）互変異性体，立体異性体，位置異性体，および溶媒和形
ある種の化合物は互変異性を示すかもしれないことが理解される。そのような場合，本明細書中の式の描画は可能な互変異性形の１つのみを明示的に示す。したがって，本明細書に記載される式は示される化合物の任意の互変異性の形を表すことを意図しており，単に式の描画により示される特定の互変異性形に限定されないことが理解されるべきである。
【０１３５】
同様に，本発明にしたがう化合物のあるものは，立体異性体として存在する。すなわち，これらは，共有結合した原子の同じ原子接続性を有するが，ただし原子の空間的な向きが異なる。例えば，化合物は，１またはそれ以上のキラル中心を含み，したがって２またはそれ以上の立体異性体の形で存在しうる光学立体異性体であってもよい（例えば，エナンチオマーまたはジアステレオマー）。すなわち，そのような化合物は，単一の立体異性体（すなわち，他の立体異性体を本質的に含まない），ラセミ体，および／またはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物として存在しうる。別の例としては，立体異性体には，二重結合の隣接する炭素上の置換基の幾何学的異性体，例えば，シス−またはトランス−方向が含まれる。すべてのこのような単一の立体異性体，ラセミ体およびこれらの混合物は，本発明の範囲内に含まれることが意図される。特に記載しない限り，すべてのそのような立体異性形は本明細書に記載される式の範囲に含まれる。
【０１３６】
ある態様においては，本発明のキラル化合物は，少なくとも８０％（６０％エナンチオマー過剰（"ｅ．ｅ．"）またはジアステレオマー過剰（"ｄ．ｅ．"）），または少なくとも８５％（７０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．），９０％（８０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．），９５％（９０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．），９７．５％（９５％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．），または９９％（９８％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）の単一のアイソマーを含む形である。当業者には一般に理解されるように，１つのキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は，本質的に２つの可能なエナンチオマーの１つからなるものであり（すなわち，エナンチオマー的に純粋），２以上のキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は，ジアステレオマー的に純粋でありかつエナンチオマー的に純粋であるものである。ある態様においては，化合物は光学的に純粋な形で存在する。
【０１３７】
その合成が二重結合，特に炭素−炭素二重結合に１つの基を付加することを含む化合物の場合，付加は，二重結合で結合した原子のいずれで生じてもよい。そのような化合物については，本発明はそのような位置異性体の両方を含む。
【０１３８】
さらに，式は，同定された構造の溶媒和した形ならびに溶媒和していない形をカバーすることを意図する。例えば，示される構造は水和された形および水和されていない形の両方を含む。溶媒和物の他の例には，イソプロパノール，エタノール，メタノール，ＤＭＳＯ，酢酸エチル，酢酸，またはエタノールアミン等の適当な溶媒と組み合わせた構造が含まれる。
【０１３９】
（ｅ）プロドラッグおよび代謝物
本明細書に記載されている式および化合物に加えて，本発明はまた，プロドラッグ（一般的に薬学的に許容しうるプロドラッグ），活性な代謝誘導体（活性代謝物），およびそれらの薬学的に許容しうる塩も含む。
【０１４０】
プロドラッグとは，生理学的条件下で代謝されたときに，または加溶媒分解により変換されたときに所望の活性な化合物を生ずる化合物またはその薬学的に許容しうる塩である。プロドラッグとしては，限定されないが，活性化合物のエステル，アミド，カルバメート，炭酸，ウレイド，溶媒和物，または水和物が挙げられる。典型的には，プロドラッグは不活性であるか，または，活性化合物より弱い活性を有するが，取り扱い，投与，および／または代謝特性において１またはそれ以上の有利な点を与える。例えば，あるプロドラッグは活性な化合物のエステルであって，代謝の間にエステル基が切断されて活性な薬剤を生ずる。また，あるプロドラッグは酵素的に活性化されて，活性な化合物，またはさらに化学反応を受けて活性な化合物を生ずる化合物を生ずる。この文脈において一般的な例は，カルボン酸のアルキルエステルである。
【０１４１】
Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈ．３１−３２（Ｅｄ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，２００１）に記載されているように，プロドラッグは，概念的に２つの非排他的カテゴリー，すなわち，バイオ前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。一般に，バイオ前駆体プロドラッグは，１またはそれ以上の保護基を含み，対応する活性な薬剤化合物と比較して不活性であるかまたは低い活性を有する化合物であり，代謝または加溶媒分解により活性形に変換される。活性な薬剤の形および放出された代謝産物は，許容しうるほど低い毒性しか有しないはずである。典型的には，活性薬剤化合物の形成には，以下のいずれかのタイプの代謝プロセスまたは反応が関与する。
【０１４２】
酸化反応：酸化反応の例としては，限定されないが，アルコール，カルボニル，および酸官能基の酸化，脂肪族炭素の水酸化，脂肪族環状炭素原子の水酸化，芳香族炭素原子の酸化，炭素−炭素二重結合の酸化，窒素含有官能基の酸化，ケイ素，リン，ヒ素およびイオウの酸化，酸化的Ｎ−脱アルキル化，酸化的Ｏ−およびＳ−脱アルキル化，酸化的脱アミノ化，ならびに他の酸化反応などが挙げられる。
【０１４３】
還元反応：還元反応の例としては，限定されないが，カルボニル官能基の還元，アルコール官能基および炭素−炭素二重結合の還元，窒素含有官能基の還元などの反応，および他の還元反応が挙げられる。
【０１４４】
酸化状態を変化させない反応：酸化状態を変化させない反応の例としては，限定されないが，エステルおよびエーテルの加水分解，炭素−窒素単結合の加水分解性切断，非芳香族複素環の加水分解性切断，多重結合における水素化および脱水素，脱水素反応の結果として生ずる新規原子結合，加水分解性脱ハロゲン化，水素ハロゲン化物分子の除去，および他のそのような反応が挙げられる。
【０１４５】
担体プロドラッグは，例えば，取り込みおよび／または作用部位への局所デリバリーを改善する輸送成分を含む薬剤化合物である。そのような担体プロドラッグについては，好ましくは，薬剤成分と輸送成分との間の結合は共有結合であり，プロドラッグは不活性であるかまたは薬剤化合物より活性が低く，プロドラッグおよび放出される輸送成分は許容しうる程度に無毒性である。輸送成分が取り込みを促進することが意図されているプロドラッグについては，典型的には，輸送成分の放出は迅速であるべきである。別の場合には，遅延放出を与える成分，例えば，ある種のポリマーまたは他の成分，例えばシクロデキストリンを利用することが望ましい（例えば，Ｃｈｅｎｇら，米国特許公開２００４００７７５９５，出願番号１０／６５６，８３８（本明細書に参照として取り込まれる）を参照）。そのような担体プロドラッグはしばしば，経口的に投与される薬剤について有益である。担体プロドラッグは，例えば，以下の特性の１またはそれ以上を改善するために用いることができる：親油性の増加，薬理学的効果の持続の増加，部位特異性の増加，毒性および有害な反応の低下，および／または薬剤処方の改善（例えば，安定性，水溶性，望ましくない感覚刺激性または生理化学的特性の抑制）。例えば，親油性は，ヒドロキシル基を親油性カルボン酸で，またはカルボン酸基をアルコール，例えば脂肪族アルコールでエステル化することにより増加させることができる（Ｗｅｒｍｕｔｈ，上掲）。
【０１４６】
プロドラッグは，単一の工程でプロドラッグ形から活性な形になってもよく，またはそれ自体活性を有するかまたは不活性である１またはそれ以上の中間体形を有してもよい。
【０１４７】
代謝産物，例えば，活性な代謝産物は，上述のプロドラッグ，例えばバイオ前駆体プロドラッグと重複する。すなわち，そのような代謝産物は，薬学的に活性な化合物であるか，またはさらに代謝されて，被験者の身体中の代謝プロセスから生ずる誘導体である，薬学的に活性な化合物となる化合物である。これらのうち，活性な代謝産物はそのような薬学的に活性な誘導体化合物である。プロドラッグについては，プロドラッグ化合物は一般に不活性であるかまたは代謝産物より低い活性を有する。活性な代謝産物については，親化合物は活性な化合物であってもよく，不活性なプロドラッグであってもよい。化合物の代謝産物は，当該技術分野において知られる日常的な手法を用いて同定することができ，その活性は本明細書に記載されるもののような試験を用いて判定することができる。例えば，ある化合物においては，薬理活性を保持しながら１またはそれ以上のアルコキシ基が代謝されてヒドロキシル基になってもよく，および／または例えばグルクロニド化によりカルボキシル基をエステル化することができる。場合によっては，２以上の代謝産物が存在して，中間体代謝産物がさらに代謝されて活性な代謝産物を与えてもよい。例えば，場合によっては，代謝的グルクロニド化により生ずる誘導体化合物は不活性であるかまたは低い活性を有するかもしれないが，さらに代謝されて活性な代謝産物を与えることができる。
【０１４８】
プロドラッグおよび活性な代謝産物は，当該技術分野において知られる日常的な手法を用いて同定することができる。例えば，Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ，１９９７，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４０：２０１１−２０１６；Ｓｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ８６（７）：７５６−７５７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，１９９５，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｒｅｓ  ３４：２２０−２３０；Ｗｅｒｍｕｔｈ（上掲）を参照。
【０１４９】
（ｆ）薬学的に許容しうる塩
化合物は，薬学的に許容しうる塩として製剤することができるかまたはその形でありうる。企図される薬学的に許容しうる塩型としては，限定されないが，モノ，ビス，トリス，テトラキス等が挙げられる。薬学的に許容しうる塩は，それらの投与量および投与濃度において無毒の塩である。このような塩を調製することで，化合物の生理学的作用を妨げることなく，その物理的特徴が変わり，薬理学的使用が容易になり得る。物理的性質の有用な変化としては，経粘膜投与を容易にするための融点の低下および，より高濃度の薬物の投与を容易にするための溶解度の上昇が挙げられる。本発明の化合物は，十分に酸性の，十分に塩基性の，または両方の官能基を有していてもよく，したがって，多数の無機または有機塩基，および無機および有機酸の任意のものと反応させて，薬学的に許容しうる塩を形成することができる。
【０１５０】
薬学的に許容しうる塩としては，酸付加塩，例えば，硫酸塩，ピロ硫酸塩，重硫酸塩，亜硫酸塩，亜硫酸水素塩，塩化物，臭化物，ヨウ化物，塩酸塩，フマル酸塩，マレイン酸塩，リン酸塩，一水素リン酸塩，二水素リン酸塩，メタリン酸塩，ピロリン酸塩，スルファミン酸塩，酢酸塩，クエン酸塩，乳酸塩，酒石酸塩，スルホン酸塩，メタンスルホン酸塩，プロパンスルホン酸塩，エタンスルホン酸塩，ベンゼンスルホン酸塩，ｐ−トルエンスルホン酸塩，ナフタレン−１−スルホン酸塩，ナフタレン−２−スルホン酸塩，キシレンスルホン酸塩，シクロヘキシルスルファミン酸塩，キナ酸塩，プロピオン酸塩，デカン酸塩，カプリル酸塩，アクリル酸塩，ギ酸塩，イソ酪酸塩，カプロン酸塩，ヘプタン酸塩，プロピオン酸塩，オレイン酸塩，マロン酸塩，コハク酸塩，スベリン酸塩，セバシン酸塩，フマル酸塩，マレイン酸塩，ブチン−１，４ジオン酸塩，ヘキシン−１，６−ジオン酸塩，安息香酸塩，クロロ安息香酸塩，メチル安息香酸塩，ジニトロ安息香酸塩，ヒドロキシ安息香酸塩，メトキシ安息香酸塩，フタル酸塩，フェニル酢酸塩，フェニルプロピオン酸塩，フェニル酪酸塩，ガンマヒドロキシ酪酸塩，グリコール酸塩，およびマンデル酸塩を含むものが挙げられる。薬学的に許容しうる塩は，酸，例えば，塩酸，マレイン酸，硫酸，リン酸，スルファミン酸，酢酸，クエン酸，乳酸，酒石酸，マロン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，シクロヘキシルスルファミン酸，フマル酸，およびキナ酸から得ることができる。
【０１５１】
また，薬学的に許容しうる塩として，塩基性付加塩（酸性官能基（カルボン酸またはフェノールなど）が存在している場合にベンザチン，クロロプロカイン，コリン，ジエタノールアミン，エタノールアミン，ｔ−ブチルアミン，エチレンジアミン，メグルミン，プロカイン，アルミニウム，カルシウム，リチウム，マグネシウム，カリウム，ナトリウム，アンモニウム，アルキルアミンおよび亜鉛を含むものなど）も含まれる。例えば，レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），第１９版，マックパブリッシング社（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．），ペンシルバニア州，イーストン第２巻，１４５７頁，１９９５参照。このような塩は，適した対応塩基を用いて調製することができる。
【０１５２】
薬学的に許容しうる塩は，標準的な技術により調製することができる。例えば，遊離塩基形態の化合物を適した溶媒（適した酸を含む水溶液またはアルコール水溶液など）に溶かし，その後，溶液を蒸発させることにより単離することができる。もう１つの例では，遊離塩基と酸を有機溶媒中で反応させることにより塩を調製することができる。
【０１５３】
すなわち，例えば，特定の化合物が塩基である場合，所望の薬学的に許容しうる塩は，当該技術分野において利用可能な任意の適当な方法により製造することができる。例えば，遊離塩基を無機酸，例えば，塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸等で，または有機酸，例えば，酢酸，マレイン酸，コハク酸，マンデル酸，フマル酸，マロン酸，ピルビン酸，シュウ酸，グリコール酸，サリチル酸，ピラノシド酸，例えば，グルクロン酸またはガラクチュロン酸，アルファ−ヒドロキシ酸，例えば，クエン酸または酒石酸，アミノ酸，例えば，アスパラギン酸またはグルタミン酸，芳香族酸，例えば，安息香酸または桂皮酸，スルホン酸，例えば，ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸等で処理する。
【０１５４】
同様に，特定の化合物が酸である場合，所望の薬学的に許容しうる塩は，任意の適当な方法により，例えば，遊離酸を無機または有機塩基で，例えば，アミン（１級，２級または３級），アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物等で処理することにより製造することができる。適当な塩の例としては，Ｌ−グリシン，Ｌ−リジンおよびＬ−アルギニン等のアミノ酸，アンモニア，１級，２級および３級アミン，およびヒドロキシエチルピロリジン，ピペリジン，モルホリンまたはピペラジン等の環状アミンから誘導される有機塩，およびナトリウム，カルシウム，カリウム，マグネシウム，マンガン，鉄，銅，亜鉛，アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。
【０１５５】
異なる化合物の薬学的に許容しうる塩は複合体として存在していてもよい。複合体の例としては，８−クロロテオフィリン複合体（例えば，ジメンヒドリネート：ジフェンヒドラミン８−クロロテオフィリン（１：１）複合体；ドラマミンと類似）および種々のシクロデキストリン包摂複合体が挙げられる。
【０１５６】
特に記載しない限り，本明細書における化合物の特定は，そのような化合物の薬学的に許容しうる塩を含む。
【０１５７】
（ｇ）多型
固体である薬剤の場合には，化合物および塩が異なる結晶または多型で存在しうることは当業者には理解され，これらはすべて本発明および特定された式の範囲内であることが意図される。
【０１５８】
ＩＩＩ．投与
本発明の方法および化合物は，典型的には，ヒト被験者の治療に用いられる。しかしながら，これらは他の動物被験者において，類似のまたは同一の適応症を治療するためにも用いることができる。この文脈において，"被験者"，"動物被験者"および同様の用語は，ヒトおよび非ヒト脊椎動物，例えば，非ヒト霊長類，スポーツおよび商用動物，例えば，ウシ，ウマ，ブタ，ヒツジ，齧歯類，およびペット，例えば犬およびネコ等の哺乳動物を表す。
【０１５９】
適した投与形は，一部，使用または投与経路，例えば，経口経路，経皮経路，経粘膜経路，吸入または注射（非経口）による経路に応じて変わる。このような投与形によって化合物を標的細胞に到達させることが可能にならなくてはならない。他の因子については，当技術分野では周知であり，それらには，毒性や化合物または組成物の作用を遅延させる投与形などの考慮が含まれる。技術および製剤については，一般にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５（参照により本明細書の一部とされる）に見られる。
【０１６０】
本発明の化合物（すなわち，式Ｉ，式Ｉａ−Ｉｃ，および式ＩＩ，ならびに本明細書に開示されるすべてのサブ態様を含む）は，薬学的に許容しうる塩として処方することができる。
【０１６１】
組成物を製造するために担体または賦形剤を使用することができる。担体または賦形剤は，化合物の投与を容易にするように選択する。担体の例としては炭酸カルシウム，リン酸カルシウム，種々の糖（ラクトース，グルコースまたはスクロースなど）またはデンプンタイプ，セルロース誘導体，ゼラチン，植物油，ポリエチレングリコールおよび生理的に適合する溶媒が挙げられる。生理的に適合する溶媒の例としては，注射用蒸留水（ＷＦＩ）の滅菌溶液，生理食塩水およびデキストロースが挙げられる。
【０１６２】
化合物は，静脈内，腹腔内，皮下，筋肉内，経口，経粘膜，直腸，経皮または吸入をはじめ，種々の経路によって投与することができる。ある態様においては，経口投与が好ましい。経口投与用には，例えば，化合物をカプセル剤，錠剤および液体製剤（シロップ剤，エリキシル剤および濃縮ドロップ剤など）のような従来の経口投与形に製剤することができる。
【０１６３】
経口用医薬製剤は，例えば，活性化合物を固体賦形剤と合わせ，得られた混合物を場合によって粉砕し，必要に応じて，錠剤または糖衣錠コアを得るために適した補助剤を加えた後，その顆粒混合物を加工することにより得ることができる。適した賦形剤としては，特に，糖類（ラクトース，スクロース，マンニトールまたはソルビトールを含む）；セルロース調製物（例えば，トウモロコシデンプン，コムギデンプン，コメデンプン，ジャガイモデンプン，ゼラチン，トラガカントガム，メチルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）），および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）のような増量剤がある。必要に応じて，架橋ポリビニルピロリドン，寒天またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）のような崩壊剤を添加してよい。
【０１６４】
糖衣錠コアには適したコーティングを施す。このために，濃縮糖溶液を使用でき，濃縮糖溶液には，例えば，アラビアガム，タルク，ポリ−ビニルピロリドン，カルボポール(ｃａｒｂｏｐｏｌ)ゲル，ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および／または二酸化チタン，ラッカー溶液，ならびに適した有機溶媒または溶媒混合物を場合によって含めてもよい。確認用または活性化合物用量の異なる組合せを特徴付けるために，錠剤または糖衣錠コーティング剤に染料または色素を添加してよい。
【０１６５】
経口使用可能な医薬製剤としては，ゼラチンからできた押し込み型カプセル剤（「ゲルキャップ」），ならびにゼラチンと可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）からできた密閉ソフトカプセル剤が挙げられる。押し込み型カプセル剤には，有効成分が，増量剤（ラクトースなど），結合剤（デンプンなど）および／または滑沢剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど），さらに，場合によって安定剤と混合した状態で含まれる。ソフトカプセル剤では，活性化合物が適した液体（脂肪油，流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）など）に溶解または懸濁してもよい。さらに，安定剤を添加してもよい。
【０１６６】
また，注射（非経口投与）（例えば，筋肉内，静脈内，腹腔内および／または皮下）を用いてもよい。注射用には，本発明の化合物を滅菌溶液，好ましくは生理的に適合するバッファーまたは溶液（生理食塩水，ハンクス溶液またはリンガー溶液など）中に製剤する。さらに，化合物を固体形態に製剤し，それを使用直前に再溶解しまたは懸濁してもよい。凍結乾燥形態もまた製造することができる。
【０１６７】
経粘膜，局所，経皮または吸入の手段による投与もまたあり得る。経粘膜，局所または経皮投与用には，バリアに浸透させるのに適した浸透剤を製剤に使用する。このような浸透剤は，当技術分野では一般に知られており，それらとしては，例えば，経粘膜投与には，胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。さらに，浸透しやすくするために界面活性剤を使用してよい。経粘膜投与は，例えば，鼻腔用スプレーまたは坐剤（直腸または膣）によって行ってよい。
【０１６８】
本発明の局所用組成物は，当該技術分野において知られる適当な担体を選択して，好ましくは，油，クリーム，ローション，軟膏などとして製剤する。適当な担体としては，植物油および鉱物油，ホワイト油（白色軟パラフィン），分枝鎖の油脂または油，動物油脂および高分子量アルコール（Ｃ１２より大きい）が挙げられる。好ましい担体は，活性成分が溶解しうるものである。乳化剤，安定剤，保湿剤および抗酸化剤，ならびに所望の場合には色または香を付与する物質を含めてもよい。局所適用用のクリームは，好ましくは，鉱物油，自己乳化蜜ろうおよび水の混合物であって少量の溶媒（例えば油）に溶解した活性成分が混合されている混合物から製剤する。さらに，経皮投与手段は，経皮パッチまたは包帯剤，例えば活性成分および任意に１またはそれ以上の当該技術分野において知られる担体または希釈剤を含浸させた包帯を含むことができる。経皮デリバリーシステムの形で投与するためには，投与は，もちろん，投与計画の間，断続的ではなく連続的である。
【０１６９】
吸入用には，本発明の化合物を乾燥粉体または適当な溶液，懸濁液，またはエアロゾルとして製剤することができる。粉体および溶液は，当該技術分野において知られる適当な添加物とともに製剤することができる。例えば，粉体は，適当な粉体ベース，例えば，ラクトースまたはスターチを含むことができ，溶液は，プロピレングリコール，滅菌水，エタノール，塩化ナトリウムおよび他の添加物，例えば，酸，アルカリおよびバッファ塩を含むことができる。そのような溶液または懸濁液は，スプレー，ポンプ，アトマイザー，またはネブライザなどを用いて吸入により投与することができる。本発明の化合物はまた，他の吸入療法，例えば，プロピオン酸フルチカゾン，ジプロピオン酸ベクロメタゾン，トリアムシノロン・アセトニド，ブデソニド，およびフロ酸モメタゾン等のコルチコステロイド；アルブテロール，サルメテロールおよびホルモテロール等のベータアゴニスト；臭化イプラトロプリウムまたはチオトロピウム等の抗コリン剤；トレプロスチナールおよびイロプロスト等の血管拡張剤；ＤＮＡａｓｅ等の酵素；治療用タンパク質；イムノグロブリン抗体；一本鎖または二本鎖ＤＮＡまたはＲＮＡ，ｓｉＲＮＡ等のオリゴヌクレオチド；トブラマイシン等の抗生物質；ムスカリンレセプターアンタゴニスト；ロイコトリエンアンタゴニスト；サイトカインアンタゴニスト；プロテアーゼ阻害剤；クロモリンナトリウム；ネドクリルナトリウム；およびナトリウムクロモグリケートとともに用いてもよい。
【０１７０】
種々の化合物の投与すべき量は，化合物のＥＣ５０，化合物の生物学的半減期，被験者の年齢，体格，および体重，被験者に伴う疾患等の因子を考慮して，標準的な方法により決定することができる。これらのおよび他の因子の重要性は当業者にはよく知られている。一般に，投与量は治療している被験者の約０．０１−５０ｍｇ／ｋｇ，好ましくは０．１−２０ｍｇ／ｋｇである。多数回投与も用いることができる。
【０１７１】
本発明の化合物はまた，同じ疾病を治療するために他の療法と組み合わせて用いることができ，そのような組み合わせ使用には，化合物および１またはそれ以上の他の薬剤を異なる時間に投与すること，または化合物および１またはそれ以上の治療法を共投与することが含まれる。ある態様においては，組み合わせて用いられる本発明の化合物または他の薬剤の１またはそれ以上の投与量を改変することができる。例えば，当業者によく知られる方法により，単独で用いられるときと比較して化合物または療法の投与量を減少させることができる。
【０１７２】
組み合わせでの使用には，他の療法，薬剤，医学的方法などと組み合わせた使用が含まれることが理解される。ここで，他の療法または方法は，異なる時間（例えば，短時間のあいだに，例えば，数時間（例えば，１，２，３，４−２４時間）のあいだに投与してもよく，または本発明の化合物より長い時間（例えば，１−２日間，２−４日間，４−７日間，１−４週間）で投与してもよく，または本発明の化合物と同時に投与してもよい。組み合わせ使用にはまた，他の療法または方法の前または後に短時間にまたは長期に投与される本発明の化合物と，外科手術などの１回または低い頻度で投与される療法または医学的方法との組み合わせを含む。ある態様においては，本発明は，本発明の化合物および異なる投与の経路でまたは同じ投与の経路でデリバリーされる１またはそれ以上の他の薬剤のデリバリーを提供する。任意の投与経路用の組み合わせ使用には，本発明の化合物および１またはそれ以上の他の薬剤が任意の処方物，例えば２つの化合物が投与されたときにその治療活性を維持するように化学的に結合されている処方物中で，同じ投与経路で一緒にデリバリーされることが含まれる。１つの観点においては，他の薬剤療法を本発明の１またはそれ以上の化合物と共投与することができる。共投与による組み合わせ使用には，共処方物または化学的に結合させた化合物の処方物を投与すること，または２またはそれ以上の化合物を別々の処方物で互いに短時間内で（例えば，１時間，２時間，３時間以内，２４時間まで）同じまたは異なる経路で投与することが含まれる。別々の処方物の共投与には，１つの装置，例えば同じ吸入器，同じシリンジなどを用いたデリバリーにより共投与すること，または互いに短時間内で別々の装置から投与することが含まれる。同じ経路によりデリバリーされる本発明の化合物および１またはそれ以上の別の薬剤療法の共処方には，１つの装置で投与することができるように複数の材料を一緒にした調製物が含まれ，例えば，別々の化合物を１つの処方物中に組み合わせてもよく，またはこれらが化学的に連結されているがなおこれらの生物学的活性が維持されるように改変されている化合物であってもよい。そのような化学的に結合された化合物は，インビボで実質的に維持される結合を有していてもよく，または結合はインビボで分解されて２つの活性成分が分離してもよい。
【０１７３】
ＩＶ．式Ｉの化合物の合成
式Ｉｃ（式中，ＱはＯであり，Ｒ３およびＲ４はＨであり，Ｒ１はＣＯＯＨである）で表される化合物を製造する一般的方法論をスキーム１に示す。類似体は，３工程のプロセスで製造することができる。
スキーム１
【化１８】
2009509932.tif 000017
【０１７４】
工程１：化合物ＩＩＩの製造
化合物ＩＩＩは，４−または５−ヒドロキシインドールＩＩから，アセトニトリル等の溶媒系で，塩基性条件下でヒドロキシル基をブロモ酢酸エステル（メチルまたはエチル）とカップリングさせることにより製造することができる。
【０１７５】
工程２：化合物ＩＶの製造
化合物ＩＶは，塩化スルホニルを，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶媒系で，塩基性条件下でインドールＩＩＩとカップリングさせることにより製造することができる。
【０１７６】
工程３：エステルのケン化
式Ｉ（式中，ＱはＯであり；Ｒ３およびＲ４はＨであり，Ｒ１はＣＯＯＨである）の化合物は，エステル（メチルまたはエチル）ＩＶを，テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の不活性溶媒中で，ケン化条件下で水性水酸化物溶液を用いて脱保護することにより製造することができる。
【０１７７】
式Ｉｃ（式中，ＱはＣＨ２であり，Ｒ３およびＲ４はＨであり，Ｒ１はＣＯＯＨである）で表される化合物を製造する一般的方法論をスキーム２に示す。類似体は４工程のプロセスで製造することができる。
スキーム２
【化１９】
2009509932.tif 000018
【０１７８】
工程１：化合物ＶＩの製造
化合物ＶＩは，アルデヒド成分Ｖを，ＴＨＦ等の不活性溶媒中で，塩基性条件下でホーナーワズワースエモンズ試薬とカップリングさせることにより製造することができる。
【０１７９】
工程２：化合物ＶＩＩの製造
化合物ＶＩＩは，アクリル酸エステルＶＩを，ＴＨＦ等の不活性溶媒中で，触媒的水素化条件でパラジウム担持活性炭素等の水素化触媒を用いて還元することにより製造することができる。
【０１８０】
工程３：化合物ＶＩＩＩの製造
化合物ＶＩＩＩは，塩化スルホニルを，ＤＭＦ等の溶媒中で，塩基性条件下でインドールＶＩＩとカップリングさせることにより製造することができる。
【０１８１】
工程４：エステルのケン化
式Ｉｃ（式中，ＱはＣＨ２であり，Ｒ３およびＲ４はＨであり，Ｒ１はＣＯＯＨである）の化合物は，エステル（メチルまたはエチル）ＶＩＩＩを，ケン化条件下で，水性水酸化物溶液およびＴＨＦ等の不活性溶媒を用いて脱保護することにより製造することができる。
【０１８２】
ＱがＣＨ２である化合物を生成する別の方法はスキーム３に記載され，これも４工程のプロセスである。別の経路においては，スルホニル化工程が第１工程であり，次の３工程でプロピオン酸の合成を行う。
スキーム３
【化２０】
2009509932.tif 000019
【０１８３】
工程１：化合物ＩＸの製造
化合物ＩＸは，塩化スルホニルを，ジクロロメタン等の溶媒中で，水性塩基性条件下でテトラブチル硫酸水素アンモニウム等の相転移触媒を用いて，あるいはＤＭＦ等の不活性溶媒中で，水素化ナトリウム等の塩基の助けを借りて，インドールＶとカップリングさせることにより，製造することができる。
【０１８４】
工程２：化合物Ｘの製造
化合物Ｘは，アルデヒド成分ＩＸを，ＴＨＦ等の不活性溶媒中で，塩基性条件下でホーナーワズワースエモンズ試薬とカップリングさせることにより製造することができる。
【０１８５】
工程３：化合物ＶＩＩＩの製造
化合物ＶＩＩＩは，アクリル酸エステルＸを，ＴＨＦ等の不活性溶媒中で，触媒的水素化条件下でパラジウム担持活性炭素等の水素化触媒を用いて還元することにより製造することができる。
【０１８６】
工程４：エステルのケン化
式Ｉｃ（ＱはＣＨ２であり，Ｒ３およびＲ４はＨであり，Ｒ１はＣＯＯＨである）の化合物は，エステル（メチルまたはエチル）ＶＩＩＩを，ケン化条件下で水性水酸化物溶液およびＴＨＦ等の不活性溶媒を用いて脱保護することにより製造することができる。
【０１８７】
ＱがＣＨ２である式Ｉｃの化合物の製造の別の変法は，スキーム４の３工程プロセスに示される。
スキーム４
【化２１】
2009509932.tif 000020
【０１８８】
工程１：化合物ＩＸの製造
化合物ＩＸは，塩化スルホニルを，ジクロロメタン等の溶媒中で，塩基性条件下でテトラブチル硫酸水素アンモニウム等の相転移触媒を用いてインドールＶとカップリングさせることにより製造することができる。
【０１８９】
工程２：化合物ＸＩの製造
化合物ＸＩは，アルデヒドＩＸをマロン酸とカップリングしてアクリル酸とすることにより製造することができる。
【０１９０】
工程３：プロピオン酸の製造
式Ｉｃ（式中，ＱはＣＨ２であり，Ｒ３およびＲ４はＨであり，Ｒ１はＣＯＯＨである）の化合物は，アクリル酸ＸＩを，ＴＨＦ等の不活性溶媒中で，触媒的水素化条件下でパラジウム担持活性炭素等の水素化触媒を用いて還元することにより製造することができる。
【実施例】
【０１９１】
実施例１：３−｛１−［５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸（６）の合成
化合物６は，スキーム５に示されるようにして，５−ホルミルインドール（１）から５工程で合成した。
スキーム５
【化２２】
2009509932.tif 000021
【０１９２】
工程−１−１−（５−ブロモ−チオフェン−スルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド（２）の製造
塩化メチレン（２８０ｍＬ）および水中５０％水酸化カリウム（７８ｍＬ）中の５−ホルミルインドール（１，１．６ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，塩化５−ブロモ−チオフェンスルホニル（２．８ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）および触媒量の硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを加えた。反応混合物をで２５℃で一晩撹拌した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過した。溶媒を真空下で除去して，淡黄色固体（２，２．３ｇ，収率ｓ５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３７０．１；３７２．１。
【０１９３】
工程−２−（Ｅ）−３−［１−（５−ブロモ−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アクリル酸メチルエステル（３）の製造
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のメチルジエチルホスホノアセテート（１．７１ｍＬ，９．３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し，水素化ナトリウム（２５３ｍｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し，脱プロトン化したメチルジエチルホスホノアセテートの溶液を，ＴＨＦ（２２ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−チオフェン−スルホニル）−Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド（２，２．３ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で滴加した。室温までゆっくり暖め，７２時間撹拌した後，酢酸エチルを反応混合物に加えた。有機層を分離し，飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し，硫酸マグネシウムで可塑し，濾過した。減圧下で濃縮して，褐色油状物を得，次にこれをシリカ床（ヘキサン中２５％酢酸エチル）を通して濾過した。溶媒を除去して，灰白色固体（３，２．４ｇ，収率９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４２７．１。
【０１９４】
工程−３−（Ｅ）−３−｛１−（５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−アクリル酸メチルエステル（４）の製造
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−［１−（５−ブロモ−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アクリル酸メチルエステル（３，５０．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，３−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（５３．１ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ），１ＮＫ２ＣＯ３（０．２ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．０ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を電子レンジで１１０℃で４５分間加熱した。酢酸エチルを反応混合物に加え，飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過した。減圧下で濃縮して，粗物質を得，これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）により精製して，所望の生成物を白色固体（４，３７ｍｇ，収率６２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５０８．１。
【０１９５】
工程−４−３−｛１−［５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（５）の製造
メタノール（０．５ｍＬ）中の（Ｅ）−３−｛１−（５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−アクリル酸メチルエステル（４，３７ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，１０％パラジウム担持活性炭素を加えた。反応フラスコを脱気した後，混合物を水素雰囲気下で２５℃で一晩撹拌した。溶液をセライト床を通して濾過し，濾液を減圧下で濃縮して，褐色固体（５，３５ｍｇ，収率９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５１０．２。
【０１９６】
工程−５−３−｛１−［５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸（６）の製造
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の３−｛１−［５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（５，１９０ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液に，１Ｍ水酸化リチウム（０．７５ｍＬ）を加えた。２５℃で一晩撹拌した後，酢酸エチルを加え，混合物を１Ｍ塩酸で酸性にした。有機層を分離し，硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過し，減圧下で濃縮して，淡褐色固体（６２４ｍｇ，収率８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝４９４．２。
【０１９７】
実施例２：｛１−［５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝酢酸（７）の合成
スキーム６
【化２３】
2009509932.tif 000022
【０１９８】
化合物７は，スキーム６に示されるようにして，（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−酢酸メチルエステル８から２工程で合成した。
【０１９９】
工程１：（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（８）の製造
５−ヒドロキシインドール（４９８ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（１．５ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（１．０ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で２−ブタノン（５５ｍＬ）に溶解した。冷却器を取り付け，反応液を８９℃で一晩加熱した。反応液を冷却し，濾過した。溶媒を蒸発により除去して，所望の生成物を粗生成物として得た（８，８００ｍｇ，９７％）。
【０２００】
工程２−｛１−［５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル（９）の製造
（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（８，８５．０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（１８．２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え，ガスの発生がやんだとき，塩化５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル（１０２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温でアルゴンで覆って一晩撹拌した。有機層を水（３０ｍＬ）中の酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し，ブラインで洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配溶媒系；０−１０％酢酸エチル／ヘキサン）により所望の生成物を単離した。
【０２０１】
工程３−｛１−［５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝酢酸（７）の合成
メチルエステル（９）を４：１比のＴＨＦ：水性水酸化カリウム（１Ｍ）［１ｍｇ／ｍｌ］に溶解し，周囲温度で５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し，１ＮＨＣｌで酸性にしてｐＨ１−２とし，酢酸エチルで抽出した。次に合わせた有機層をブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて，灰白色固体（７，７ｍｇ，４．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８６．２０［Ｍ−Ｈ＋］−＝４８４．１０。
【０２０２】
実施例３：｛１−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝酢酸（１０）および［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５イルオキシ］酢酸（１１）の合成
上述の合成スキームを用いて，１組の例示的化合物１０（（ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝４９０．１１）および１１（ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝３６０．０５）を製造した。化合物構造については表１を参照。
【０２０３】
式Ｉにより示される例示的化合物は，表Ｉおよび合成例に記載されている。式Ｉ，Ｉａ，Ｉｂ，ＩｃまたはＩＩの追加の化合物は，一般的な方法および本明細書に記載されるガイダンスを用いて製造し試験して活性を確認することができる。
【０２０４】
【化２４】
2009509932.tif 000023
【０２０５】
【化２５】
2009509932.tif 000024
【０２０６】
実施例４：生化学アッセイおよび細胞アッセイにおいて用いるためのＰＰＡＲの発現および精製
遺伝子工学
ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγ，およびＰＰＡＲδのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤｓ）
をコードするプラスミドは，慣用のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）法（ｐＧａｌ４−ＰＰＡＲα−ＬＢＤ，ｐＧａｌ４−ＰＰＡＲγ−ＬＢＤ，ｐＧａｌ４−ＰＰＡＲδ−ＬＢＤ）を用いて遺伝子操作により作製した。アッセイにおいて用いた関連するＤＮＡ配列およびコードされる蛋白質配列をそれぞれについて示す（下記を参照）。種々のヒト組織からクローニングした相補的ＤＮＡはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入し，これらをＰＣＲ反応の基質として用いた。ＰＣＲ産物を開始するように，かつプラスミドとのライゲーションのための適当な制限酵素切断部位を与えるように，特別の注文合成オリゴヌクレオチドプライマーを設計した（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，下記を参照）。
【０２０７】
レセプターをコードする挿入物とのライゲーションに用いたプラスミドは，ｐＥＴ２８（Ｎｏｖａｇｅｎ）またはｐＥＴ２８の誘導体であるｐＥＴ−ＢＡＭ６（Ｅ．ｃｏｌｉを用いる発現用）である。これらのそれぞれの場合において，レセプターＬＢＤは金属アフィニティークロマトグラフィーを用いる精製用にヒスチジンタグを含むよう遺伝子操作処理した。
【０２０８】
ＰＰＡＲの蛋白質発現および精製
蛋白質発現のためには，目的とする遺伝子を含むプラスミドでＥ．ｃｏｌｉ  ＢＬ２１（ＤＥ３）ＲＩＬ株（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を形質転換し，適当な抗生物質を含むＬＢ寒天プレート上での成長について形質転換体を選択した。単一コロニーを２００ｍｌのＬＢ培地中で３７℃で４時間増殖させた。ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ用には，すべての蛋白質発現は３０Ｌのバイオリアクターを用いる大規模発酵により行った。４００ｍｌのスターター培養物を３０ＬのＴＢ培地に加え，３７℃でＯＤ６００ｎｍが２−５に達するまで成長させた。培養物を２０℃に冷却し，０．５ｍＭのＩＰＴＧを加え，培養物をさらに１８時間成長させた。
【０２０９】
ＰＰＡＲδ蛋白質の発現のためには，単一コロニーを２００ｍｌＬＢ培地中で３７℃で４時間成長させた。２．８Ｌフラスコに入れた１６ｘ１Ｌの新鮮なＴＢ培地に１０ｍｌのスターター培養物を接種し，３７℃で一定に振盪しながら成長させた。培養物の１．０の吸収が６００ｎｍに達したら，ＰＰＡＲδの溶解性を改善する添加剤を培養液に加え，３０分後に０．５ｍＭのＩＰＴＧを加え，２０℃でさらに１２−１８時間成長させた。遠心分離により細胞を回収し，ペレットを溶解／精製の準備ができるまで−８０℃で凍結した。
【０２１０】
蛋白質精製のためには，すべての作業は４℃で行った。凍結したＥ．ｃｏｌｉ細胞ペレットを溶解バッファに再懸濁し，標準的な機械的方法を用いて溶解した。可溶性蛋白質は，ポリヒスチジンタグにより，固定化された金属アフィニティー精製（ＩＭＡＣ）を用いて精製した。記載される各ＰＰＡＲについては，すべてＩＭＡＣ，サイズ排除クロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーを用いる３工程の精製プロセスを用いて精製されている。ＰＰＡＲαについては，場合によりポリヒスチジンタグをＴｈｒｏｍｂｉｎ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を用いて除去した。ＰＰＡＲ（登録商標）の場合，蛋白質精製の間に蛋白質溶解性を維持するために溶解性改善添加剤が存在した。精製の最終工程の間に，濃縮前に溶解性改善添加剤を脱塩した。
【０２１１】
プラスミド配列およびＰＣＲプライマーの情報：
ＰＰＡＲα：（核酸配列番号：）（蛋白質配列番号：）
【表１】
2009509932.tif 000025
【０２１２】
ＰＣＲプライマー：
PPARA
PPARA-S GCTGACACATATGGAAACTGCAGATCTCAAATC (配列番号___)
PPARA-A GTGACTGTCGACTCAGTACATGTCCCTGTAGA (配列番号___)
【０２１３】
ＰＰＡＲγ：（核酸配列番号：）（蛋白質配列番号：）
【表２】
2009509932.tif 000026
【０２１４】
ＰＣＲプライマー：
PPARG
PPARG-S GCTCAGACATATGGAGTCCGCTGACCTCCGGGC (配列番号___)
PPARG-A GTGACTGTCGACCTAGTACAAGTCCTTGTAGA (配列番号___)
【０２１５】
ＰＰＡＲδ：（核酸配列番号：）（蛋白質配列番号：）
【表３】
2009509932.tif 000027
【０２１６】
ＰＣＲプライマー：
PPARD
PPARD-G165 GTTGGATCCCAGTACAACCCACAGGTGGC (配列番号___)
PPARD-A GTGACTGTCGACTTAGTACATGTCCTTGTAGA (配列番号___)
【０２１７】
実施例５：生化学的スクリーニング
均一系Ａｌｐｈａスクリーニングアッセイをアゴニストモードで用いて，ＰＰＡＲ（α，δ，γ）とコアクチベータであるビオチン−ＰＧＣ−１ペプチド（ビオチン−ＡＨＸ−ＤＧＴＰＰＰＱＥＡＥＥＰＳＬＬＫＫＬＬＬＡＰＡＮＴ−ＣＯＮＨ２（配列番号）），Ｗｙｅｔｈより供給）とのリガンド依存性相互作用を決定した。試験したすべての化合物は，ＤＭＳＯで連続的に１：３で希釈して，全体で８種類の濃度点を用意した。サンプルは，実施例２１にしたがって調製したＨｉｓ−タグ付きＰＰＡＲ−ＬＢＤとともに調製した。ｈｉｓ−タグ付きＰＰＡＲ−ＬＢＤに結合するＮｉキレートアクセプタビーズを加え，アゴニスト活性が，近接したドナービーズおよびアクセプタービーズからのシグナルと相関するように，コアクチベータ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ＃６７６０６１９Ｍ）のビオチンに結合するストレプトアビジンドナービーズを加えた。各サンプルは，１μｌの化合物および１５μｌの１．３３ｘレセプター／ペプチドミックスを混合することにより調製し，室温で１５分間インキュベートし，次に，アッセイバッファ中の４ｘビーズ４μｌを加えた。アッセイバッファは，５０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５），５０ｍＭＫＣｌ，１ｍＭＤＴＴおよび０．８％ＢＳＡであった。各サンプルの最終濃度は，２５ｎＭビオチン−ＰＧＣ−１ペプチド，２０ｎＭのＰＰＡＲγまたは１０ｎＭのＰＰＡＲαまたはδ，および各ビーズ５μｇ／ｍｌであり，化合物は最終ＤＭＳＯが５％となるよう所望の濃度で加えた。ＷＹ−１４６４３（ＰＰＡＲα），ファルグリタザール（ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）（ＰＰＡＲγ）およびベザフィブレート（ＰＰＡＲδ）を，対照サンプルとしてアッセイした。サンプルを暗所で室温で１時間インキュベートし，その後ＦｕｓｉｏｎａｌｐｈａまたはＡｌｐｈａＱｕｅｓｔリーダーで読みを取得した。シグナル対化合物濃度を用いてＥＣ５０を決定した。データはμＭｏｌ／Ｌで表す。Ｆｕｓｉｏｎａｌｐｈａ装置からのデータポイントをアッセイＥｘｐｌｏｒｅｒ（登録商標）（ＭＤＬ）に移して，曲線を生成し，曲線の変曲点をＥＣ５０として計算した。
【０２１８】
実施例６：コトランスフェクションアッセイ
このアッセイは，意図される標的分子の細胞レベルでの調節に対して観察された生化学的活性（実施例２２）を確認するために行う。２９３Ｔ細胞（ＡＴＣＣ）を，３ｍｌの成長培地（ダルベッコイーグル培地，Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，１０％ＦＢＳ）中で，６ウエルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３５１６）に１−２ｘ１０６細胞／ウエルとなるよう播種した。これらを８０−９０％コンフルエントとなるまでインキュベートし，吸引により培地を除去した。これらの細胞を，アゴニストによりルシフェラーゼが活性化されるようにＰＰＡＲＬＢＤおよびルシフェラーゼでトランスフェクションした。試験化合物で処置したトランスフェクションした細胞のルシフェラーゼ活性の測定は，アゴニスト活性と直接相関する。１００μｌの無血清成長培地に，１μｇのｐＦＲ−Ｌｕｃ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅカタログ番号２１９０５０），６μｌのＭｅｔａｆｅｃｔｅｎｅ（Ｂｉｏｎｔｅｘ，Ｉｎｃ．）および１ｍｇのｐＧａｌ４−ＰＰＡＲ−ＬＢＤ（実施例５からのα，γまたはδ）を加えた。これを倒置することにより混合し，次に室温で１５−２０分間インキュベートし，９００μｌの無血清成長培地で希釈した。これを２９３Ｔ細胞上に重層し，ＣＯ２インキュベータ中で３７℃で４−５時間インキュベートした。トランスフェクション培地を吸引により除去し，成長培地を加え，細胞を２４時間インキュベートした。次に細胞を５ｍｌの成長培地に懸濁し，さらに１５ｍｌの成長培地で希釈した。各試験サンプルについて，９５μｌのトランスフェクションした細胞を９６ウエル培養プレートのウエルに写した。試験した化合物はＤＭＳＯ中で所望の最終濃度の２００倍に希釈した。これを成長培地で１０倍に希釈し，５μｌを９５μｌのトランスフェクションした細胞に加えた。プレートをＣＯ２インキュベータ中で３７℃で２４時間インキュベートした。ルシフェラーゼ反応混合物は，１ｍｌの溶解バッファ，１ｍｌの溶解バッファ中の基質，および３ｍｌの反応バッファ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  アッセイキット＃１８１４０３６）を混合することにより調製した。各サンプルウエルについて，成長培地を５０ｍｌの反応混合物で置き換え，プレートを１５−２０分間振盪し，Ｖｉｃｔｏｒ２Ｖプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で発光を測定した。シグナル対化合物濃度を用いてＥＣ５０を決定した。
【０２１９】
本明細書において引用されるすべての特許および他の参考文献は，本発明の属する技術分野の技術者のレベルを示しており，表および図面を含めその全体を，それぞれの参考文献の全体が個々に本明細書に参照として取り込まれることと同じ程度に，本明細書に参照として取り込まれる。
【０２２０】
当業者は，本発明は，記載される結果および利点，ならびに本明細書に固有のものを得るのによく適合していることを容易に理解するであろう。本明細書に好ましい態様の代表的なものとして記載される方法，変種および組成物は，例示的なものであって，本発明の範囲を限定することを意図するものではない。当業者は，その改変および他の用途をなすであろう。これらの改変は本発明の精神の中に包含され，特許請求の範囲により定義される。
【０２２１】
当業者は，本発明の範囲および精神から逸脱することなく，本明細書に開示される本発明に対して種々の置換および改変をなすことができることを容易に理解するであろう。例えば，式Ｉ，Ｉａ，Ｉｂ，ＩｃまたはＩＩの例示的化合物を改変して追加の活性な化合物を提供することができる。すなわち，そのような追加の態様も本発明および特許請求の範囲の範囲内である。
【０２２２】
本明細書に例示的に記載されている発明は，本明細書に特定的に開示されていない任意の要素または限定なしでも適切に実施することができる。したがって，例えば，本明細書のそれぞれの場合について，"・・・を含む"，"本質的に・・・からなる"および"・・・からなる"との用語は，互いに他の２つの用語のいずれかと置き換えることができる。本明細書において用いた用語および表現は，説明の用語として用いるものであり，限定ではなく，そのような用語および表現の使用においては，示されかつ記載されている特徴またはその一部の同等物を排除することを意図するものではなく，特許請求の範囲に記載される本発明の範囲中で種々の変更が可能であることが理解される。すなわち，好ましい態様および任意の特徴により本発明を特定的に開示してきたが，当業者には本明細書に記載される概念の変更および変種が可能であり，そのような変更および変種も特許請求の範囲に定義される本発明の範囲内であると考えられることが理解されるべきである。
【０２２３】
さらに，発明の特徴および局面がマーカッシュグループの用語または他の代替物のグループの用語で記載されている場合，当業者は，本発明が，マーカッシュグループまたは他のグループのすべての個々のメンバーまたはメンバーのサブグループに関してもまた記載されていることを認識するであろう。
【０２２４】
また，特に断らない限り，ある態様について種々の数値が与えられている場合，追加の態様は，任意の２つの異なる数値を範囲の終点としてとることにより記述される。そのような範囲もまた本明細書に記載される発明の範囲内である。
【０２２５】
ＰＰＡＲ配列
ＰＰＡＲＡ受託番号ＮＭ＿００５０３６（配列番号：）
【表４】
2009509932.tif 000028
【０２２６】
【表５】
2009509932.tif 000029
【０２２７】
【表６】
2009509932.tif 000030
【０２２８】
ＰＰＡＲＡ受託番号ＮＰ＿００５０２７（配列番号：）
【表７】
2009509932.tif 000031
【０２２９】
ＰＰＡＲＧ受託番号ＮＭ＿０１５８６９（配列番号：）
【表８】
2009509932.tif 000032
【０２３０】
ＰＰＡＲＧ受託番号ＮＰ＿０５６９５３（配列番号：）
【表９】
2009509932.tif 000033
【０２３１】
ＰＰＡＲＤ受託番号ＮＭ＿００６２３８（配列番号：）
【表１０】
2009509932.tif 000034
【０２３２】
ＰＰＡＲＤ受託番号ＮＰ＿００６２２９（配列番号：）
【表１１】
2009509932.tif 000035
【配列表】
2009509932000001.xml
【国際調査報告】
2009509932.tif 000045
2009509932.tif 000046
2009509932.tif 000047
2009509932.tif 000048
2009509932.tif 000049