(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）2009516713.tif 000067の新規化合物またはこの医薬的に許容される塩を包含する。これらの化合物は、ミクロソームのプロスタグランジンＥ合成酵素−１（ｍＰＧＥＳ−１）酵素の阻害剤であり、したがって骨関節炎、関節リウマチおよび急性もしくは慢性の痛みなどの様々な疾病または症状からの痛みおよび／または炎症を治療するのに有用である。ｍＰＧＥＳ−１酵素介在性の疾病または症状の治療方法および医薬組成物もまた包含される。
2009516713.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｂ：
【化１】
2009516713.tif 000059
［式中、
Ｒ３は、
【化２】
2009516713.tif 000060
であり、および
Ｒ６は、（１）Ｈ；（２）Ｆ；（３）Ｃｌ；（４）Ｂｒ；（５）Ｉ；（６）−ＣＮ；（７）Ｃ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルケニル（前記Ｃ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルケニルに結合している水素原子の１個以上はフッ素原子で置換されていてもよく、または隣接する炭素原子上の２個の水素は一緒になって−ＣＨ２−で置換されてシクロプロピル基を形成してもよく、または同じ炭素原子上の２個の水素原子は置換されて一緒になってスピロＣ３−６シクロアルキル基を形成してもよく、および前記Ｃ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルケニルは、場合により、−ＯＨ、アセチル、メトキシ、エテニル、Ｒ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３５−Ｎ（Ｒ３６）−、Ｒ３７−Ｎ（Ｒ３８）−Ｃ（Ｏ）−、シクロプロピル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジルおよびフェニルから成る群から独立して選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく、前記ピロリル、イミダゾリル、ピリジルおよびフェニルは、場合により、Ｃ１−４アルキルまたはモノ−ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）；（８）Ｃ３−６シクロアルキル；（９）Ｒ１２−Ｏ−；（１０）Ｒｌ３−Ｓ（Ｏ）ｋ−；（１１）Ｒ１４−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｎ（Ｒｌ５）−；（１２）Ｒｌ６−Ｃ（Ｏ）−；（１３）Ｒ１７−Ｎ（Ｒ１８）−；（１４）Ｒｌ９−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−；（１５）Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２２）−Ｓ（Ｏ）ｋ−；（１６）Ｒ２３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）−；（１７）Ｚ−Ｃ≡Ｃ；（１８）−（ＣＨ３）Ｃ＝Ｎ−ＯＨまたは−（ＣＨ３）Ｃ＝Ｎ−ＯＣＨ３；（１９）Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；（２０）Ｒ３９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；および（２１）フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニルまたはフリル、から成る群から選択され、各々は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、Ｒ２５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ２６−Ｎ（Ｒ２７）−から成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、および前記Ｃ１−４アルキルは、場合によりハロおよびヒドロキシから独立して選択される１個から３個の基で置換されていてもよく；
各Ｚは、（１）Ｈ；（２）Ｃ１−６アルキル（前記Ｃ１−６アルキルに結合している水素原子の１個以上はフッ素原子で置換されていてもよく、およびＣ１−６アルキルは、場合により、ヒドロキシ、メトキシ、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピロリル、Ｒ２８−Ｎ（Ｒ２９）−およびＲ３０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から独立して選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよい）；（３）−（ＣＨ３）Ｃ＝Ｎ−ＯＨまたは−（ＣＨ３）Ｃ＝Ｎ−ＯＣＨ３；（４）Ｒ３１−Ｃ（Ｏ）−；（５）フェニル；（６）ピリジルまたはこれのＮ−オキシド；（７）場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；（８）場合によりヒドロキシで置換されていてもよいテトラヒドロピラニル；および（９）Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１から３個の原子を含み、場合によりメチルで置換されていてもよい５員の芳香族複素環から成る群から独立して選択され；
各Ｒ１５、Ｒ２４およびＲ３２は、（１）Ｈ；および（２）Ｃ１−４アルキルから成る群から独立して選択され；
各Ｒ１１、Ｒｌ２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３４およびＲ３９は、（１）Ｈ；（２）Ｃ１−４アルキル；（３）Ｃ３−６シクロアルキル；（４）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−；（５）フェニル；（６）ベンジル；および（７）ピリジルから成る群から独立して選択され、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、ベンジルおよびピリジルは、それぞれ場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、および前記Ｃ１−４アルキルは、さらにオキソもしくはメトキシまたはこの両方で置換されていてもよく；
各Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は、（１）Ｈ；（２）Ｃ１−６アルキル；（３）Ｃ１−６アルコキシ；（４）ＯＨおよび（５）ベンジルまたは１−フェニルエチルから成る群から独立して選択され；およびＲ１７およびＲ１８、Ｒ１９およびＲ２０、Ｒ２１およびＲ２２、Ｒ２６およびＲ２７、およびＲ２８およびＲ２９、Ｒ３５およびＲ３６、およびＲ３７およびＲ３８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−および−Ｎ（Ｒ３２）−から独立して選択される１個または２個の原子を含む５個または６個の炭素原子の単環を形成してもよく；および
各ｋは独立して０、１または２である。］による請求項１に記載の化合物、もしくはこのプロドラッグ、または前記化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ６がＲ１２−Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒｌ２が、（１）Ｃ１−４アルキルおよび（２）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−から成る群から選択され、前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、それぞれ場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６がＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
以下の表から選択される化合物：
【化３】
2009516713.tif 000061
【表１】
2009516713.tif 000062
または上記化合物のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
【請求項６】
医薬的に許容される担体と組み合わせた請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物を、ミクロソームのプロスタグランジンＥ合成酵素−１介在性疾病または症状を治療するための有効量でヒト患者に投与することを含むミクロソームのプロスタグランジンＥ合成酵素−１介在性疾病または症状の治療を必要とするヒト患者のミクロソームのプロスタグランジンＥ合成酵素−１介在性疾病または症状の治療方法。
【請求項８】
疾病または症状が、急性もしくは慢性の痛み、骨関節炎、関節リウマチ、滑液包炎、強直性脊椎炎および一次性月経困難症から成る群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
【化４】
2009516713.tif 000063
である化合物、またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
【化５】
2009516713.tif 000064
である化合物、またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
【化６】
2009516713.tif 000065
である化合物、またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
【化７】
2009516713.tif 000066
である化合物、またはこの医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
プロスタグランジン代謝の調節は、現在の抗炎症治療の中心にある。ＮＳＡＩＤ類およびＣＯＸ−２阻害剤は、シクロオキシゲナーゼ活性およびアラキドン酸（ＡＡ）をプロスタグランジン（ＰＧ）Ｈ２に変換するこれらの能力を遮断する。ＰＧＨ２は、続いて末端のプロスタグランジン合成酵素によって対応する生物学的に活性なＰＧ類、すなわちＰＧＩ２、トロンボキサン（Ｔｘ）Ａ２、ＰＧＤ２、ＰＧＦ２α、およびＰＧＥ２へと代謝され得る。薬理学的、遺伝学的、および中和的な抗体アプローチの組み合わせは、炎症におけるＰＧＥ２の重要性を証明している。多くの点で、炎症の動物モデルのＰＧＥ２依存性信号の遮断は、ＮＳＡＩＤ類またはＣＯＸ−２阻害剤による治療と同じくらい有効となり得る。したがって、プロスタグランジンＥ合成酵素（ＰＧＥＳ）によるＰＧＨ２のＰＧＥ２への変換は、炎症性刺激の伝達の極めて重要なステップを代表することができる。
【０００２】
ミクロソームのプロスタグランジンＥ合成酵素−１（ｍＰＧＥＳ−１）は、炎症誘発性刺激に暴露された後に誘発性ＰＧＥＳである。ｍＰＧＥＳ−１は、炎症によって末梢およびＣＮＳで誘発され、したがって急性および慢性の炎症性障害に対する新規の標的を表わす。特異的ｍＰＧＥＳ−１阻害剤を開発するための原理は、ＮＳＡＩＤ類およびＣｏｘ−２阻害剤の治療の有用性が、大部分は炎症誘発性ＰＧＥ２の阻害によるものであり、この一方で副作用プロファイルは大部分が他のプロスタグランジンの阻害によるかもしれないという仮説を中心に展開されている。
【０００３】
本発明は、ミクロソームのプロスタグランジンＥ合成酵素−１の酵素の選択的阻害剤であり、したがって、骨関節炎、関節リウマチおよび急性もしくは慢性の痛みなどの様々な病気または症状における痛みおよび炎症の治療に役立つ新規な化合物に向けられる。さらに、本発明の化合物は、炎症誘発性ＰＧＥ２を選択的に阻害することによって、従来の非ステロイド性抗炎症薬による他のプロスタグランジン類の阻害に伴う胃腸および腎臓毒性などの副作用が少なくなる可能性を有すると考えられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、式Ｉ
【０００５】
【化８】
2009516713.tif 000003
の新規な化合物またはこの医薬的に許容される塩を包含する。これらの化合物は、ミクロソームのプロスタグランジンＥ合成酵素−１（ｍＰＧＥＳ−１）酵素の阻害剤であり、したがって、骨関節炎、関節リウマチおよび急性もしくは慢性の痛みなどの様々な病気または症状からの痛みおよび／または炎症の治療に有用である。ｍＰＧＥＳ−１酵素介在性の病気または症状の治療方法および医薬組成物もまた包含される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式Ｂ
【０００７】
【化９】
2009516713.tif 000004
［式中、
Ｒ３は、
【０００８】
【化１０】
2009516713.tif 000005
であり、および
Ｒ６は、（１）Ｈ；（２）Ｆ；（３）Ｃｌ；（４）Ｂｒ；（５）Ｉ；（６）−ＣＮ；（７）Ｃ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルケニル（前記Ｃ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルケニルに結合している水素原子の１個以上はフッ素原子で置換されていてもよく、または隣接する炭素原子上の２個の水素は一緒になって−ＣＨ２−で置換されてシクロプロピル基を形成してもよく、または同じ炭素原子上の２個の水素原子は置換されて一緒になってスピロＣ３−６シクロアルキル基を形成してもよく、および前記Ｃ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルケニルは、場合により、−ＯＨ、アセチル、メトキシ、エテニル、Ｒ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３５−Ｎ（Ｒ３６）−、Ｒ３７−Ｎ（Ｒ３８）−Ｃ（Ｏ）−、シクロプロピル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジルおよびフェニルから成る群から独立して選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく、前記ピロリル、イミダゾリル、ピリジルおよびフェニルは、場合により、Ｃ１−４アルキルまたはモノ−ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）；（８）Ｃ３−６シクロアルキル；（９）Ｒ１２−Ｏ−；（１０）Ｒｌ３−Ｓ（Ｏ）ｋ−、（１１）Ｒ１４−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｎ（Ｒｌ５）−；（１２）Ｒｌ６−Ｃ（Ｏ）−；（１３）Ｒ１７−Ｎ（Ｒ１８）−；（１４）Ｒｌ９−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−；（１５）Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２２）−Ｓ（Ｏ）ｋ−；（１６）Ｒ２３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）−；（１７）Ｚ−Ｃ≡Ｃ；（１８）−（ＣＨ３）Ｃ＝Ｎ−ＯＨまたは−（ＣＨ３）Ｃ＝Ｎ−ＯＣＨ３；（１９）Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；（２０）Ｒ３９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；および（２１）フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニルまたはフリルから成る群から選択され、各々は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、Ｒ２５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ２６−Ｎ（Ｒ２７）−から成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ１−４アルキルは、場合によりハロおよびヒドロキシから独立して選択される１個から３個の基で置換されていてもよく；
各Ｚは、（１）Ｈ；（２）Ｃ１−６アルキル（前記Ｃ１−６アルキルに結合している水素原子の１個以上はフッ素原子で置換されていてもよく、およびＣ１−６アルキルは、場合により、ヒドロキシ、メトキシ、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピロリル、Ｒ２８−Ｎ（Ｒ２９）−およびＲ３０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から独立して選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよい）、（３）−（ＣＨ３）Ｃ＝Ｎ−ＯＨまたは−（ＣＨ３）Ｃ＝Ｎ−ＯＣＨ３；（４）Ｒ３１−Ｃ（Ｏ）−；（５）フェニル；（６）ピリジルまたはこれのＮ−オキシド；（７）場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；（８）場合によりヒドロキシで置換されていてもよいテトラヒドロピラニル；および（９）Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１から３個の原子を含み、場合によりメチルで置換されていてもよい５員の芳香族複素環から成る群から独立して選択され；
各Ｒ１５、Ｒ２４およびＲ３２は、（１）Ｈ；および（２）Ｃ１−４アルキルから成る群から独立して選択され；
各Ｒ１１、Ｒｌ２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３４およびＲ３９は、（１）Ｈ；（２）Ｃ１−４アルキル；（３）Ｃ３−６シクロアルキル；（４）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−；（５）フェニル；（６）ベンジル；および（７）ピリジルから成る群から独立して選択され、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、ベンジルおよびピリジルは、それぞれ場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、および前記Ｃ１−４アルキルは、さらにオキソもしくはメトキシまたはこの両方で置換されていてもよく；
各Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は、（１）Ｈ；（２）Ｃ１−６アルキル；（３）Ｃ１−６アルコキシ；（４）ＯＨおよび（５）ベンジルまたは１−フェニルエチルから成る群から独立して選択され；およびＲ１７およびＲ１８、Ｒ１９およびＲ２０、Ｒ２１およびＲ２２、Ｒ２６およびＲ２７、およびＲ２８およびＲ２９、Ｒ３５およびＲ３６、およびＲ３７およびＲ３８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−および−Ｎ（Ｒ３２）−から独立して選択される１個または２個の原子を含む５個または６個の炭素原子の単環を形成してもよく；および
各ｋは独立して０、１または２である。］によって表わされる化合物の属、もしくはこのプロドラッグ、または前記化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容される塩を包含する。
【０００９】
この属内において、本発明は、Ｒ６がＲ１２−Ｏである式Ｂの化合物の第１下位属を包含する。
【００１０】
この第１下位属において、本発明は式Ｂの化合物クラスを包含し、そこではＲ１２は、（１）Ｃ１−４アルキルおよび（２）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−から成る群から選択され、前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから成る群から独立して選択される１から３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
【００１１】
また、この属には、本発明は、式Ｂの化合物の第２下位属を包含し、そこではＲ６がＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される。
【００１２】
本発明は、以下の表から選択される化合物：
【００１３】
【化１１】
2009516713.tif 000006
【００１４】
【表２】
2009516713.tif 000007
2009516713.tif 000008
または上記の化合物の任意の医薬的に許容される塩を包含する。
【００１５】
本発明は、また、医薬的に許容される担体と組み合わせた式Ｂの化合物を含む医薬組成物を包含する。
【００１６】
別の実施形態では、本発明は、式Ｂの化合物を、ミクロソームのプロスタグランジンＥ合成酵素−１介在性疾病または症状を治療するための有効量でヒト患者に投与することを含むミクロソームのプロスタグランジンＥ合成酵素−１介在性疾病または症状の治療を必要とするヒト患者の治療方法。この実施形態内では、疾病または症状は、急性もしくは慢性の痛み、骨関節炎、関節リウマチ、滑液包炎、強直性脊椎炎および一次性月経困難症から成る群から選択される。
【００１７】
本発明は、また、
【００１８】
【化１２】
2009516713.tif 000009
の化合物またはこの医薬的に許容される塩を包含する。
【００１９】
本発明は、また、
【００２０】
【化１３】
2009516713.tif 000010
の化合物またはこの医薬的に許容される塩を包含する。
【００２１】
本発明は、また、
【００２２】
【化１４】
2009516713.tif 000011
の化合物またはこの医薬的に許容される塩を包含する。
【００２３】
本発明は、また、
【００２４】
【化１５】
2009516713.tif 000012
の化合物またはこの医薬的に許容される塩を包含する。
【００２５】
本発明は、必要に応じて、前記化合物の任意の医薬的に許容される塩を含む。本明細書の目的のために、表題「Ｒ３／Ｒ６」は、この欄で示された置換基がＲ３またはＲ６のどちらかによって表わされる位置で置換されていることを意味する。この隣の欄では、表題「Ｒ６／Ｒ３」は、示された置換基が、前の欄で置換されていないＲ３またはＲ６の位置で置換されることを意味する。一例として、実施例６は、Ｒ３＝ＣＮおよびＲ６＝Ｈ、またはＲ３＝ＨおよびＲ６＝ＣＮを表わし、これは両方の互変異性体を表わす。
【００２６】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを含む。
【００２７】
用語「アルキル」は、炭素原子の示された数を有する直鎖状もしくは分枝状の構造およびこれらの組み合わせを意味する。したがって、例えばＣ１−６アルキルは、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｓ−およびｔ−ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシルならびに１，１−ジメチルエチルを含む。
【００２８】
用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素の二重結合を有する水素がさらなる炭素−炭素二重結合で置換されていてもよい示された数の炭素原子の直鎖状もしくは分枝状の構造、およびこれらの組み合せを意味する。Ｃ２−６アルケニルは、例えば、エテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどを含む。
【００２９】
用語「アルキニル」は少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を有する炭素原子の示された数の直鎖状もしくは分枝状の構造、およびこれらの組み合せを意味する。Ｃ３−６アルキニルは、例えば、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどを含む。
【００３０】
用語「アルコキシ」は、示された数の炭素原子を有する直鎖状、分枝状もしくは環状の配置のアルコキシ基を意味する。Ｃ１−６アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどを含む。
【００３１】
用語「シクロアルキル」は、示された数の炭素原子を有する場合により直鎖状もしくは分枝状の構造と結合していてもよい単環式、二環式または三環式の構造を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチルなどが挙げられる。
【００３２】
本明細書に記述された化合物は不斉中心を含んでいてもよく、したがってエナチオマーとして存在してもよい。本発明による化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合には、これらはさらにジアステレオマーとして存在することができる。本発明は、実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、これらのラセミ体混合物と同様にジアステレオマー混合物などの可能性のある立体異性体を含む。上記式Ｉは、ある位置では明確な立体化学なしで示されている。本発明は、式Ｉの全ての立体異性体およびこれらの医薬的に許容される塩を含む。エナチオマーのジアステレオマー対は、例えば、適切な溶媒からの分別結晶によって分離されることができ、このようにして得られるエナンチオマーの１対は、従来の手段、例えば光学的に活性な酸もしくは塩基を分割剤としてまたはキラルＨＰＬＣカラム上で使用して、個々の立体異性体に分離することができる。さらに、一般式Ｉの化合物の任意のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、既知の配置の光学的に純粋な出発原料または試薬を使用して立体特異的合成によって得ることができる。
【００３３】
本明細書に記述された化合物のうちのいくつかは、オレフィン二重結合を含んでおり、特に断りのない限り、ＥおよびＺの幾何異性体の両方を含むように意味される。
【００３４】
本明細書に記述された化合物のうちのいくつかは、水素の結合の異なるポイントを有して存在してもよく、互変異性体と称される。式Ｉの化合物は、以下の互変異性型：
【００３５】
【化１６】
2009516713.tif 000013
で存在する。個々の互変異性体のみならず、これらの混合物は式Ｉに包含される。
【００３６】
本発明は、この範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、このようなプロドラッグは、本発明の化合物の官能性誘導体であり、これらはインビボで必要な化合物に容易に変換される。したがって、本発明の治療方法においては、用語「投与する」は、具体的に開示された化合物または具体的に開示されていない化合物（しかしこれは患者への投与後にインビボで特定の化合物に変換する）を使用する、上記した様々な症状の治療を包含するべきである。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。これら化合物の代謝物質は、本発明の化合物を生物の周囲環境に導入した場合に生成される活性種を含む。本発明の例示されるプロドラッグは、式Ｃの化合物である。
【００３７】
用語「ミクロソームのプロスタグランジンＥ合成酵素−１介在性疾病または症状を治療すること」は、ミクロソームのプロスタグランジンＥ合成酵素−１（ｍＰＧＥＳ−１）酵素を阻害することにより有利に治療または予防される任意の疾病または症状を治療または予防することを意味する。この用語は、リウマチ熱、インフルエンザまたは他のウイルス感染に関連した徴候、風邪、腰部および首の痛み、月経困難症、頭痛、片頭痛（応急および予防的処置）、歯痛、捻挫および筋挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節リウマチ、変形性関節疾患（骨関節炎）、痛風および強直性脊椎炎を含む関節炎、急性、亜急性および慢性の筋骨格痛症候群、滑液包炎、火傷、外傷、および外科手術および歯の処置後の苦痛などと同様に手術の痛みの先制治療を含む様々な症状の痛み、発熱および炎症の軽減を含む。さらに、この用語は細胞の悪性形質転換および転移腫瘍成長の抑制およびこの結果癌の治療を含む。この用語は、また、子宮内膜症およびパーキンソン病の治療を含み、同様に糖尿病性網膜症および腫瘍血管新生で生じるかもしれないｍＰＧＥＳ−１介在性の増殖疾患の治療を含む。用語「治療すること」は、疾病または症状の徴候と症状を有する患者を軽減するために患者を治療するのみならず、疾病または症状の発症または進行を防ぐために予防的に無症候性の患者を治療することを包含する。
【００３８】
用語「治療するための有効量」とは、研究者、獣医、医学博士または他の臨床医によって求められている組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す医薬または薬剤の量を意味するように意図される。この用語はまた、組織、系、動物またはヒトにおいて研究者、獣医、医学博士または他の臨床医によって防止することを求められる生物学的または医学的事象の発生の危険を防止または減少する薬剤の量を包含する。本発明で使用される式Ｉの化合物の適切な服用レベルは、下記に説明される。化合物は、１日当たり１回または２回の処方計画で投与されてよい。
【００３９】
本発明の医薬組成物は、有効成分として式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩を含み、また医薬的に許容される担体および場合により他の治療成分を含んでもよい。用語「医薬的に許容される塩」は、無機塩基および有機塩基を含む無毒な医薬的に許容される塩を生じる塩基から調製された塩を含む。無機塩基に由来する塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第一マンガン塩、第二マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などを含む。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機の無毒性塩基に由来する塩は、１級、２級および３級アミン、天然に存在する置換されたアミンを含む置換アミン類、環状アミン類、および塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を含む。
【００４０】
本発明の化合物が塩基性の場合、塩は医薬的に許容される塩を生じる酸から調製され、酸としては無機酸および有機酸を含む。このような酸としては、酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、１，２−エタンンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、２−ナフタレンスルホン酸、硝酸、蓚酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、ピバル酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、１０−ウンデセン酸などを含む。
【００４１】
本発明の化合物のｍＰＧＥＳ−１阻害活性によって、式Ｉの化合物は、リウマチ熱、インフルエンザまたは他のウイルス感染に関連した徴候、風邪、腰部および首の痛み、月経困難症、頭痛、片頭痛（応急および予防的処置）、歯痛、捻挫および筋挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節疾患（骨関節炎）、急性痛風および強直性脊椎炎を含む関節炎、急性、亜急性および慢性の筋骨格痛症候群、滑液包炎、火傷、外傷、および外科手術および歯の処置後の痛みと同様に手術の痛みの先制治療を含む様々な症状の痛み、発熱および炎症の軽減に有用である。さらに、このような化合物は、細胞の悪性形質転換および転移腫瘍増殖の抑制をすることができ、この結果癌の治療に使用することができる。式Ｉの化合物は、また、子宮内膜症、血友病性関節症およびパーキンソン病の治療または予防に有用である。
【００４２】
式Ｉの化合物は、さらに収縮性プロスタノイドの合成を防止することによりプロスタノイド誘発平滑筋収縮を阻害し、したがって月経困難症、早産および喘息の治療に有用であり得る。
【００４３】
ｍＰＧＥＳ−１酵素の選択的な阻害によって、式Ｉの化合物は、特に従来の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ類）の代替物として有用であることが分かる。このような非ステロイド性抗炎症剤が、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎または胃腸の病変の再発病歴；ＧＩ出血、低プロトロンビン血症、血友病または他の出血の問題などの貧血を含む凝固障害（低下した、または損傷を受けた血小板機能に関係のあるものを含む）；腎臓病（例えば、損傷を受けた腎臓機能）を有する患者；手術前または抗凝血剤を服用している患者；およびＮＳＡＩＤ誘発喘息に感受性の患者には禁忌であり得る。
【００４４】
同様に、式Ｉの化合物は、これらが他の薬剤または成分と現に同時投与される製剤では、従来のＮＳＡＩＤ類の部分的なまたは完全な代替物として有用である。したがって、さらなる態様では、本発明は上記で定義したｍＰＧＥＳ−１介在性疾病の治療のための医薬組成物を包含し、該組成物は上記で定義した式Ｉの化合物および別の痛み緩和剤などの１以上の成分の無毒な治療上有効量を含み、このような別の痛み緩和剤は、アセトアミノフェンまたはフェナセチン；コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフィン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィンおよびペンタゾシンなどのオピオイド系鎮痛薬；カフェインを含む増強剤；Ｈ２−アンタゴニスト；水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウム；シメチコン；フェニレフリン、フェニルプロパノラミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デスオキシエフェドリンを含むうっ血除去剤；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストラメトルファンを含む鎮咳剤；利尿剤；鎮静または非鎮静抗ヒスタミン剤；オメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤；ブラジキニン−１アンタゴニスト；ＶＲ１受容体アンタゴニスト；およびナトリウムチャネルブロッカー（ＮＡＶ１）を含む。片頭痛の治療または予防については、本発明は、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタンおよびナラトリプタンなどの５−ＨＴアゴニスト、またはＣＧＲＰアンタゴニストとの同時投与も包含する。さらに、本発明は、ｍＰＧＥＳ−１介在性疾病の治療を必要とする患者に式Ｉの化合物の無毒性の治療上有効量を投与することを含み、場合により直ぐ上に列挙した１以上のこのような有効成分と同時投与されることを含むｍＰＧＥＳ−１介在性疾病を治療する方法を包含する。
【００４５】
上に示したように、定義されたようなｍＰＧＥＳ−１介在性疾病を治療するための医薬組成物は、場合により上記で列挙した１以上の成分を含んでもよい。
【００４６】
別の態様では、本発明はプロトンポンプ阻害薬を式Ｉの化合物と同時投与することを包含する。本発明のこの態様で利用され得るプロトンポンプ阻害薬は、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾールおよびエソメプラゾール、または前記した任意の医薬的に許容される塩を含む。これらのプロトンポンプ阻害薬は商業的に入手可能であり、例えばオメプラゾール（ＰＲＩＬＯＳＥＣ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ランソプラゾール（ＰＲＥＶＡＣＩＤ、ＴＡＰ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ラベプラゾール（ＡＣＩＰＨＥＸ、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ）、パントプラゾール（ＰＲＯＴＯＮＩＸ、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）およびエソメプラゾール（ＮＥＸＩＵＭ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が挙げられる。前記プロトンポンプ阻害薬は、従来の服用量で投与されてよい。例えば、オメプラゾールまたはオメプラゾールマグネシウムは、１０ｍｇ、２０ｍｇまたは４０ｍｇの服用量で投与されてよい。ランソプラゾールは、１５ｍｇまたは３０ｍｇの服用量で投与されてよい。ラベプラゾールナトリウムは、２０ｍｇの服用量で投与されてよい。パントプラゾールは、２０ｍｇまたは４０ｍｇの服用量で投与されてもよい。エソメプラゾールは、２０ｍｇまたは４０ｍｇの服用量で投与されてよい。式Ｉの化合物およびプロトンポンプ阻害薬は、単一の薬剤投薬形態で、または本質的に同時に患者に服用される２つの別個の投薬形態として投与されてよい。もしくは、式Ｉの化合物およびプロトンポンプ阻害薬は、２つの薬剤の医薬的効果が患者によって同時に実現される限り、別々に時間差をおいて順次、服用されてもよい。
【００４７】
有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、分散可能粉末または顆粒剤、乳剤、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤が経口使用に適した形態であり得る。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物を製造するために当分野で公知の任意の方法によって調製することができ、このような組成物は、医薬的に上品で快い製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤から成る群から選択される１つ以上の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適する無毒性の医薬的に許容される賦形剤を有する混合における有効成分を含む。これらの賦形剤は、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。これらの錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、または既知の技術で胃腸管における崩壊および吸収を遅らせて、これによってより長期間にわたる徐放性作用を提供するためにコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料が使用されてもよい。さらに、これらは、米国特許第４，２５６，１０８号；４，１６６，４５２号；および４，２６５，８７４号に記載された技術によってコーティングされ、放出を制御するための浸透圧療法錠剤を形成することができる。
【００４８】
経口用製剤はまた、有効成分が不活性な固体の希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセル、または有効成分が水または油性媒体（例えば落花生油、流動パラフィン、またはオリーブ油）と混合されている軟ゼラチンカプセルが提示される。本発明のために例示される製剤は、微結晶性セルロースとラクトースの５０／５０ブレンドおよび式Ｉの化合物の１ｍｇ、１０ｍｇまたは１００ｍｇを含む乾燥充填カプセルである。
【００４９】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適切な賦形剤と混合された活性物質を含む。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチル−セルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり、分散剤または湿潤剤は、天然リン脂質、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導されるポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどの部分エステルとの縮合物、またはエチレンオキシドと、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートである。水性懸濁剤は、１種類以上の防腐剤、例えば、エチルまたはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１種類以上の着色剤、１種類以上の香味剤、およびスクロース、サッカリン、またはアスパルテームなどの１種類以上の甘味剤を含むこともできる。
【００５０】
液体製剤は、自己乳化性ドラッグデリバリーシステムおよびＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ（登録商標）技術の使用を含む。シクロデキストリン包接複合体も利用することができる。
【００５１】
油性懸濁剤は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはヤシ油、または流動パラフィンなどの鉱物油中に有効成分を懸濁させることによって調剤することができる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、密蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含むことができる。上述したものなどの甘味剤、および香味剤は、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【００５２】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適切な分散性散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種類以上の防腐剤と混合された有効成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上述したものによって例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤も存在させることができる。
【００５３】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態とすることもできる。油相は、植物油、例えば、オリーブ油もしくは落花生油、または鉱物油、例えば、流動パラフィン、またはこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然リン脂質、例えば、ダイズ、レシチン、および脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、および前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。乳剤は、甘味剤および香味剤を含むこともできる。
【００５４】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと共に処方することができる。このような製剤は、粘滑剤、防腐剤および香味剤および着色剤を含むこともできる。医薬組成物は、無菌注射用水性または油脂性懸濁剤の形態とすることができる。この懸濁液剤は、上述の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて既知の技術によって処方することができる。無菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒、例えば１，３−ブタンジオール溶液の無菌注射液または懸濁液とすることもできる。使用可能である許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。また、従来、無菌固定油が溶媒または分散媒体として使用されている。このため、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆる無刺激性固定油を使用することができる。また、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に使用される。
【００５５】
式Ｉの化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。このような材料は、カカオ脂およびポリエチレングリコール類である。
【００５６】
局所使用する場合は、式Ｉの化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、液剤、または懸濁液剤などが使用される。（本出願では、局所適用は、洗口剤および含嗽剤を含むものとする。）
本発明の医薬組成物はまた、ｔｗｅｅｎ８０、ｔｗｅｅｎ２０、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）およびＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）などの吸収促進剤を利用してもよい。
【００５７】
上記した症状の治療には、１日に体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約１４０ｍｇ、または１日に患者あたり約０．５ｍｇから約７ｇのオーダの用量レベルが有効である。例えば、化合物を１日に体重１ｋｇあたり約０．０１から約５０ｍｇ、または１日に患者あたり約０．５ｍｇから約３．５ｇ、好ましくは１日に患者あたり２．５ｍｇから１ｇ投与することによって炎症を効果的に治療し得る。
【００５８】
単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は、治療される宿主および特定の投与モード次第で変更される。例えば、ヒトの経口投与用製剤は、全組成物の約５から約９５パーセントに変動し得る適切な通常量の担体材料に配合された０．５ｍｇから５ｇの活性物質を含有し得る。投与単位形態は一般に、有効成分約１ｍｇから約５００ｍｇ、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇを含有する。４ｍｇ、８ｍｇ、１８ｍｇ、２０ｍｇ、３６ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、３２０ｍｇおよび６４０ｍｇの服用量も使用され得る。１ｍｇ、１０ｍｇまたは１００ｍｇを含む投与単位形態もまた包含される。
【００５９】
しかしながら、任意の特定患者の具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、併用薬物、および治療を受けている特定疾患の重症度を含む多様な要因に左右される。
【００６０】
以下の化合物は本発明を例示する。これらの化合物は下記のスキームおよび実施例に従い合成された。
【００６１】
【化１７】
2009516713.tif 000014
【００６２】
【表３】
2009516713.tif 000015
2009516713.tif 000016
2009516713.tif 000017
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【００６３】
【化１８】
2009516713.tif 000026
【００６４】
【表４】
2009516713.tif 000027
【００６５】
合成方法
本発明の式Ｉの化合物は、下記のスキーム１および４で概説された合成ルートに従って、およびここに記載された方法によって調製することができる。式Ｉのイミダゾールは、必須のフェナントレンキノンｉから多段工程で調製することができる。フェナントレンイミダゾールｉｉｉは、フェナントレンキノンｉおよび適宜置換されたアルデヒドｉｉをＮＨ４ＯＡｃまたはＮＨ４ＨＣＯ３などの試薬で酢酸などの溶媒中、処理することにより得られる。イミダゾールｉｉｉをＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの溶媒中、ＣｕＣＮで処理することによりモノまたはビス−ニトリル（Ｍ＝ＣＣＮ）Ｉａが生成する。引き続く官能基の相互変換は、Ｒ１からＲ８の任意の位置で行うことができる。例えば、Ｒ１からＲ８の置換基の１個以上がＣｌ、ＢｒまたはＩに相当し、およびＭがＣＢｒまたはＣｌとは異なる場合、Ｉａをモノ置換アルキニル、スタンナン、ボロン酸、ボランまたはボロナートの存在下、交差カップリング反応を促進する条件下に置くことによりＩｂに変換することができる；このカップリング反応はＰｄ（ＰＰｈ３）４およびＣｕＩなどの触媒、炭酸ナトリウムまたはジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはＤＭＥなどの適切な溶媒中、加熱して行われる。この最後に例示された工程、または任意の他の適切な官能基の変形は、反復してＲ１からＲ８上で繰り返すことができる。
【００６６】
【化１９】
2009516713.tif 000028
【００６７】
フェナントレンキノンｉは、スキーム２および３で概説された順序に従って調製されることができる。水素化ナトリウムまたはナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下、ＤＭＦなどの溶媒中でのホスホニウム塩ｉｖの脱プロトン化（スキーム２）に続き、アルデヒドｖの添加により、スチルベンｖｉがＥおよびＺ異性体の混合物として生成する。ヨウ素などの酸化剤、および酸化プロピレンなどの酸捕捉剤の存在下、シクロヘキサンなどの適切な溶媒中、この混合物をＵＶ光に曝すことによる分子内環化によって、フェナントレンｖｉｉを生成する。このフェナントレンｖｉｉａは、ＣｒＯ３などの酸化剤で酢酸などの適切な溶媒中、直接酸化されてフェナントレンキノンｉを提供する、または場合により、フェナントレンｖｉｉａは、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、ブチルリチウムなどの有機金属反応剤の使用による金属交換反応などにより、任意の官能基Ｒ１からＲ８を適宜相互変換し、次いでヨウ素または二酸化炭素などの求電子試薬を追加することによりフェナントレンｖｉｉｂとさらに合成することができる。別法として（スキーム３）、フェニル酢酸ｖｉｉｉは、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、および無水酢酸の存在下、アルデヒドｉｘと縮合してニトロスチルベンｘを生成する。次いで、このニトロアリールｘは、水酸化アンモニウムの存在下、酢酸などの適切な溶媒中、鉄または硫酸鉄などの適切な還元剤で還元してアミンｘｉを生成する。このアミンｘｉを水酸化ナトリウムなどの水性水酸化物の存在下、亜硝酸ナトリウムでジアゾ化し、次いで硫酸およびスルファミン酸などの酸で酸性化し、銅またはフェロセンなどの触媒の存在下、環化することによりフェナントレンカルボン酸ｘｉｉを生成する。このフェナントレンは、酢酸などの適切な溶媒中、三酸化クロムなどの適切な酸化剤を使用して酸化し同時に脱カルボキシル化することによりフェナントレンキノンｉを与える。
【００６８】
【化２０】
2009516713.tif 000029
【００６９】
【化２１】
2009516713.tif 000030
【００７０】
スキーム４で示されるように、ハロフェナントレンｘｉｉｉを水素化ナトリウムまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、ＤＭＦまたは塩化メチレンなどの適切な溶媒中で２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどの適切な保護基により保護することにより、保護されたフェナントレンイミダゾールｘｉｖを与える。その後、このフェナントレンイミダゾールｘｉｖは、一酸化炭素でＰｄ（ＯＡｃ）２などの触媒、およびトリエチルアミンなどの塩基の存在下、メタノールおよびＤＭＦなどのアルコール性溶媒の混合物または他の適切な有機溶媒中で、カルボニル化される。このエステルｘｖを有機リチウム、有機セリウムまたはグリニャール試薬などの求核試薬で、エーテル、ＴＨＦまたは塩化メチレン（グリニャール試薬）などの有機溶媒中処理して第３級アルコールｘｖｉを与える。例えば、ｘｖｉをＴＨＦなどの有機溶媒中で、塩酸などの鉱酸で、またはＴＢＡＦなどのフッ化物源の存在下イミダゾール保護基を処理することにより、脱保護されたイミダゾールｘｖｉｉを与える。このフェナントレンイミダゾールｘｖｉｉをＣｕＣＮで、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの溶媒中、処理することによりモノ−またはビス−ニトリル（Ｍ＝ＣＣＮ）Ｉｄを生成した。その後の官能基の相互変換は、Ｒ１からＲ８の任意の位置で行うことができる。例えば、Ｒ１からＲ８の置換基の１個以上が、Ｃｌ、ＢｒまたはＩに相当する場合、およびＭがＣＢｒまたはＣｌとは異なる場合、Ｉｄは、Ｉｄをモノ置換アルキニル、スタンナン、ボロン酸、ボランまたはボロナートの存在下に、交差カップリング反応を促進する条件下、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４およびＣｕＩなどの触媒の存在下、および炭酸ナトリウムまたはジイソプロピルアミンなどの塩基などの存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはＤＭＥなどの適切な溶媒中加熱するなどの条件下に置くことによりＩｅに変換することができた。この最後に例示された工程または他の任意の適切な官能基の変換は、反復してＲ１からＲ８上で繰り返すことができる。
【００７１】
【化２２】
2009516713.tif 000031
【００７２】
イミダゾール２級アミンは、スキーム５に記述されるように、適切に官能化されたフェナントレンイミダゾールＩをアシル化剤またはヨウ化メチルなどのアルキル化剤などの試薬で、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で処理することにより、置換することができる。
【００７３】
【化２３】
2009516713.tif 000032
【実施例】
【００７４】
本発明は、以下の非制限的な実施例により例示される。
【００７５】
（実施例１４）
２−［９−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル−１−イン−１−イル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］−３−フルオロベンゾニトリル
【００７６】
【化２４】
2009516713.tif 000033
【００７７】
工程１：６，９−ジブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール
３，６−ジブロモフェナントレン−９，１０−ジオン（Ｂｈａｔｔ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９６３，２０，８０３）３０ｇ（８２ｍｍｏｌ）の酢酸１．０Ｌ溶液に、ＮＨ４ＨＣＯ３２５．９ｇ（３２８ｍｍｏｌ）を加え、次いで２−フルオロ−６−クロロベンズアルデヒド２６ｇ（１６４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１３０℃で一晩攪拌し、室温に冷却し、水２．５Ｌに注いだ。混合物をろ過し、水、次いでヘキサンおよびジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体は、ディーンスターク装置でトルエン１．０Ｌ中還流し、水約１００ｍＬを３時間かけて除去した。室温に冷却するとベージュ色の固体が溶液から結晶化した。この固体をろ過し、トルエンで洗い、ポンプで減圧にして６，９−ジブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール３２ｇ（８０％）を得た。
【００７８】
工程２：２−（６−ブロモ−９−クロロ−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル
工程１からの６，９−ジブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール３．０ｇのＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＣｕＣＮ５８７ｍｇを加え、溶液を１３０℃で一晩攪拌した。溶液を室温に冷却し、水酸化アンモニウムおよび酢酸エチルを加えた。層を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を３０％から５０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製して２−（６−ブロモ−９−クロロ−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル５００ｍｇを得た。
【００７９】
工程３：２−［９−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル−１−イン−１−イル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］−３−フルオロベンゾニトリル
工程２からの２−（６−ブロモ−９−クロロ−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（３２０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン５ｍＬ、２−メチル−３−ブチン−２−オール０．１ｍＬ、ＣｕＩ２０ｍｇおよびＰｄ（ＰＰｈ３）４８２ｍｇを添加した。得られた混合物を８０℃で一晩攪拌し、室温に冷却し、酢酸エチル／水で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を３０％から５０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製して２−［９−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル−１−イン−１−イル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］−３−フルオロベンゾニトリル８５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ  ８．８９（ｓ，２Ｈ）、８．７１（ｂｓ，１Ｈ）、８．５１（ｂｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、８．８８−８．７２（ｍ，４Ｈ）、４．５５（ｓ，１Ｈ）、１．６５（ｓ，６Ｈ）。
【００８０】
（実施例２５）
２−（６−クロロ−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル
【００８１】
【化２５】
2009516713.tif 000034
【００８２】
工程１：１−（３−フェナントリル）エタノンオキシム
無水エタノール２００ｍＬ中、１−（３−フェナントリル）エタノン５０ｇ（０．２３ｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩４０ｇの混合物を混合した。この溶液を加熱還流し、次いでピリジンの７０ｍＬを添加した。３時間後、反応を室温にまで冷却し、溶液を留去した。氷／水の混合物を残渣に加え、混合物を１時間攪拌した。得られたオフホワイト色の固体をろ過し、水洗し、風乾し、ジエチルエーテル中で再結晶して１−（３−フェナントリル）エタノンオキシム３２ｇを得た。
【００８３】
工程２：３−フェナントリルアミン
リン酸３８５ｇに、工程１からの１−（３−フェナントリル）エタノンオキシム３２ｇ（０．１４ｍｏｌ）を１００℃で３０分間かけて添加した。混合物を１００℃で２時間攪拌し、室温に冷却し、次いで水／氷を添加した。３０分間攪拌し、ろ過し、水洗した。次に、この白色固体を、メタノール５００ｍＬおよび濃塩酸４０ｍＬに入れた。反応物を一晩還流し、室温に冷却し、濃縮した。酢酸エチル／水の混合物を残渣に加え、得られた溶液は１０ＮのＫＯＨで塩基性とした。水層は酢酸エチルで抽出され、合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発物を減圧下除去して３−フェナントリルアミン２５ｇをベージュ色の固体として得た。
【００８４】
工程３：３−クロロフェナントレン
ＣｕＣｌ２（２１ｇ）を高減圧下１１５℃で９０分間乾燥し、その後６５℃に冷却し、乾燥アセトニトリル２５０ｍＬおよび亜硝酸ｔ−ブチル２６ｇを添加した。工程２からの３−フェナントリルアミン（２５ｇ）を、３０分間かけてアセトニトリルの１００ｍＬ溶液として添加した。反応は、６５℃で４５分間攪拌され、室温に冷却され、次いで１Ｎ塩酸の１Ｌが添加された。水層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を溶離剤としてヘキサンを使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィで精製して白色固体を得て、これをヘキサンから再結晶して３−クロロフェナントレン１４．４ｇが白色固体として生成された。
【００８５】
工程４：３−クロロフェナントレン−９，１０−ジオン
工程３からの３−クロロフェナントレン１２．５ｇ（５８．７ｍｍｏｌ）の酢酸３５０ｍＬ溶液に、ＣｒＯ３２３．５ｇ（０．２３ｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で２時間攪拌し、室温に冷却し、水２Ｌに注いだ。この懸濁液を、１時間攪拌し、ろ過し、水洗した。残渣を高減圧下、乾燥して３−クロロフェナントレン−９，１０−ジオン１２．５ｇ（８８％）を与えた。
【００８６】
工程５：６−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール
このイミダゾールは、３，６−ジブロモフェナントレン−９，１０−ジオンの代わりに３−クロロフェナントレン−９，１０−ジオンを使用して、および２−フルオロ−６−クロロベンズアルデヒドの代わりに２，６−ジブロモベンズアルデヒドを使用して、実施例１４、工程１に記述された手順により調製されて、６−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール２７ｇのオフホワイト色の固体を与えた。
【００８７】
工程６：２−（６−クロロ−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル
工程５からの６−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール３２ｇ（６５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に、ＣｕＣＮ１４．７ｇを添加した。反応物を８０℃で一晩攪拌し、室温に冷却し、水１．５Ｌ、酢酸エチル１．５Ｌおよび濃水酸化アンモニウム２００ｍＬの混合液に注ぎ、室温で１時間攪拌した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を１０％水酸化アンモニウム、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をトルエン（２×２００ｍＬ）および酢酸エチル（１Ｌ）中で激しく振った。得られた固体を、６０％→８０％→１００％の勾配を有する酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィで５回に分けて精製して２−（６−クロロ−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル１９．９ｇを淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  １４．３２（ｓ，１Ｈ）、９．０−８．９（ｍ，２Ｈ）、８．５５−８．４５（ｍ，４Ｈ）、７．９９（ｔ，１Ｈ）、７．８５−７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｔ，１Ｈ）。
【００８８】
（実施例３６）
２−（６−ブロモ−９−クロロ−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル
【００８９】
【化２６】
2009516713.tif 000035
【００９０】
工程１：１−ブロモ−４−［２−（４−クロロフェニル）ビニル］ベンゼン
（４−ブロモベンジル）トリフェニルホスホニウムブロマイド（３９６ｇ；０．７７ｍｏｌ）のＤＭＦ２．５Ｌ溶液に、０℃で４回に分けてＮａＨ（油中６０％）３７ｇ（０．９２ｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で１時間攪拌し、次いで４−クロロベンズアルデヒド１０９ｇ（０．７７ｍｏｌ）を２回に分けて添加した。この混合物を室温にまで加温し、１時間攪拌し、反応物を水１０ＬおよびＥｔ２Ｏ２．５Ｌの５℃の混合液に注いで急冷した。水層をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をシクロヘキサン１．５Ｌに溶解し、シリカゲルパッド（シクロヘキサンで洗浄）を通してろ過した。溶液から白色固体として結晶化した一方の異性体１６ｇおよび揮発性物質を蒸発後、１−ブロモ−４−［２−（４−クロロフェニル）ビニル］ベンゼンの他方の異性体１６６ｇが単離された。
【００９１】
工程２：３−ブロモ−６−クロロフェナントレン
パイレックス（登録商標）製内部水冷式ジャケットを備えた２Ｌ反応容器に、工程１からの１−ブロモ−４−［２−（４−クロロフェニル）ビニル］ベンゼン５．１６ｇ（１７ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン２Ｌ、ＴＨＦ２５ｍＬ、酸化プロピレン２５ｍＬおよびヨウ素６．７ｇ（２６ｍｍｏｌ）を充填した。攪拌溶液に窒素ガスを吹き込み脱気し、内部に４５０Ｗ中圧水銀ランプを挿入することによりＵＶ光に２４時間曝した。反応を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で急冷し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を最小限の量の酢酸エチル中で激しく振って、３−ブロモ−６−クロロフェナントレン約５ｇを固体として得た。
【００９２】
工程３：３−ブロモ−６−クロロフェナントレン−９，１０−ジオン
工程２からの３−ブロモ−６−クロロフェナントレン（１．７１ｇ；５．８６ｍｍｏｌ）の酢酸３５ｍＬ溶液に、ＣｒＯ３２．３ｇ（２３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２時間攪拌し、室温にまで冷却し、水３００ｍＬ中に注ぎ、１時間攪拌した。懸濁液をろ過し、水およびＥｔ２Ｏで洗浄し、ポンプで減圧にして３−ブロモ−６−クロロフェナントレン−９，１０−ジオン１．６７ｇを固体として得た。
【００９３】
工程４：９−ブロモ−６−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール
工程３からの３−ブロモ−６−クロロフェナントレン−９，１０−ジオン１５．５ｇの酢酸４００ｍＬの溶液に、酢酸アンモニウム７４．２ｇおよび２，６−ジブロモベンズアルデヒド１９．１ｇを添加した。混合物を１２０℃で一晩攪拌し、室温にまで冷却し、水４Ｌで希釈し、ろ過した。得られた固体をディーンスターク装置を使用してトルエン中２時間還流した。室温にまで冷却した後、懸濁液をろ過し、固体をトルエンで洗浄し、得られたベージュ色の固体を高減圧下、乾燥して９−ブロモ−６−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール２６ｇを得た。
【００９４】
工程５：２−（９−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル
工程４からの９−ブロモ−６−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール２６ｇの乾燥ＤＭＦ２００ｍＬ溶液に、ＣｕＣＮ１４．２ｇを添加した。反応物を８５℃で一晩攪拌し、室温に冷却し、食塩水を添加して混合物を３０分間攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、１０％水酸化アンモニウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発性物質を減圧下で除去して２−（９−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル２６ｇを固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：９．１９（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，１Ｈ）、９．７１（ｂｓ，１Ｈ）、８．４９（ｂｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，２Ｈ）、８．０７（ｔ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，１Ｈ）。
【００９５】
（実施例４０）
２−［９−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリル
【００９６】
【化２７】
2009516713.tif 000036
【００９７】
工程１：（２Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）−３−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アクリル酸
機械的攪拌子を備えた２Ｌフラスコに、２−ニトロ−４−クロロベンズアルデヒド１８３ｇ、４−ブロモフェニル酢酸２１２ｇおよび無水酢酸２３３ｍＬを充填した。この溶液に、炭酸カリウム８２ｇを添加し、反応物を一晩１００℃で攪拌した。得られた黒い混合物を室温にまで冷却し、水１．６Ｌ、次いで１０％塩酸８００ｍＬを添加した。この溶液をデカントし、水／酢酸エチル中に取り上げた。層を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＨ中で粉末化し、母液を４回以上ＥｔＯＨで粉末化して所望の（２Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）−３−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アクリル酸２１９ｇを得た。
【００９８】
工程２：（２Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−２−（４−ブロモフェニル）アクリル酸
工程１からの（２Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）−３−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アクリル酸１３５ｇの酢酸１．２Ｌおよび水８０ｍＬの５０℃溶液に、鉄（粉末）９８ｇを５０℃より下に温度を維持しながら少しずつ添加した。混合物を５０℃で２時間攪拌し、室温にまで冷却し、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、セライトの詰め物を通してろ過した。水（１Ｌ）を添加し、層を分離し、有機層を２回水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発性物質を減圧下で除去した。残存する酢酸は、粗製の混合物に水１Ｌを添加することにより除去し、溶液をろ過し、水１Ｌを添加して洗浄し、最後に固体を高減圧下で乾燥して（２Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−２−（４−ブロモフェニル）アクリル酸１３０ｇを得た。
【００９９】
工程３：３−ブロモ−６−クロロフェナントレン−９，１０−ジオン
このキノンは、実施例３６の工程１から３に記述された手順により、または以下の手順を使用することにより得ることができる。濃硫酸１１８ｍＬの０℃水１．０Ｌ溶液に、以下のようにして調製される溶液を滴下して加えた。工程２からの（２Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−２−（４−ブロモフェニル）アクリル酸６５ｇの水１Ｌ中に水酸化ナトリウム１１ｇを添加し、０℃で１０分間攪拌し、ＮａＮＯ２（１５ｇ）を加え、得られた溶液を０℃で２０分間攪拌した。３０分後、スルファミン酸（１２．５ｇ）をこの混合物に添加し、ガス発生が止んでから、アセトン１．３Ｌを添加し、溶液を０℃で１０分間攪拌した。次いで、この混合液をフェロセン（６．９ｇ）のアセトン溶液４８０ｍＬに添加し、緑色の沈殿物を形成させた。２０分間攪拌した後、水（２．０Ｌ）を添加し、固体をろ過し、６−ブロモ−３−クロロフェナントレン−９−カルボン酸を得て、これを風乾した。この粗製のフェナントレンを酢酸２．０Ｌに入れ、次いでＣｒＯ３  ５４ｇを添加した。反応物を１１０℃に置き、１時間攪拌後、ＣｒＯ３１８ｇを添加した。反応はＴＬＣで監視し、３時間の間１時間毎にＣｒＯ３  １８ｇを添加し、１Ｈ  ＮＭＲで１００％変換が観察された。混合物を室温にまで冷却し、水（２．０Ｌ）で希釈し、ろ過し、水（１．０Ｌ）で洗浄し、乾燥して３−ブロモ−６−クロロフェナントレン−９，１０−ジオン３７ｇを黄色固体として得た。
【０１００】
工程４：９−ブロモ−６−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール
このイミダゾールは、実施例３６、工程４に記載された手順により得られた。
【０１０１】
工程５：２−（９−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル
このイミダゾールは、実施例３６、工程５に記載された手順により得られた。
【０１０２】
工程６：２−［９−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリル
２−（９−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル１３ｇのＤＭＦ２４０ｍｌ溶液に、２−メチル−３−ブチン−２−オール５．５ｍＬ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２．０ｇ、ヨウ化銅１．１ｇおよびジイソプロピルアミン５．６ｍＬを添加した。混合物を５５℃で１時間攪拌し、次いで室温にまで冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。水（２５０ｍＬ）を添加し、層を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発性物質を減圧下で除去した。次いで、粗製の混合物を５０％のヘキサン／酢酸エチルを使用してシリカゲルで精製する。その後、生成物をＴＨＦ中で再結晶し、熱い酢酸エチル／エーテル混合液中で粉末化して［９−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリル５．４ｇを淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．９３（ｓ，２Ｈ）、８．５３（ｍ，２Ｈ）、８．３６（ｄ，２Ｈ）、８．０１（ｔ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，２Ｈ）、４．５３（ｓ，１Ｈ）、１．６１（ｓ，６Ｈ）。
【０１０３】
（実施例６０）
２−（１−｛［ジヒドロキシ（ジオキシド）ホスフィノ］メチル｝−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル
【０１０４】
【化２８】
2009516713.tif 000037
【０１０５】
工程１：２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール
このイミダゾールは、３−ブロモ−６−クロロフェナントレン−９，１０−ジオンの代わりにフェナントレン−９，１０−ジオンを使用して実施例３６、工程４に記述された手順に従って、２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾールが得られた。
【０１０６】
工程２：２−（１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル
この化合物は、実施例３６、工程５の手順を使用して、所望の２−（１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリルを得るために９−ブロモ−６−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾールの代わりに２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾールを使用して得られた。
【０１０７】
工程３：２−［１−（クロロメチル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリル
工程２からの２−（１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル（１ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を炭酸セシウム（１．１４ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）とクロロヨードメタン（１０ｍＬ）中で混合した。混合物を８０℃で一晩加熱した。反応物を室温にまで冷却し、水２００ｍＬおよび酢酸エチル５００ｍＬに注いだ。層を分離し、有機層を水２００ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２００ｍＬ、食塩水１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。粗製の固体を、ヘキサン中４０％酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して２−［１−（クロロメチル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリル３５７ｍｇ（３１％）および生成物と出発原料との混合物６５０ｍｇを得た。
【０１０８】
工程４：２−（１−｛［ジヒドロキシ（ジオキシド）ホスフィノ］メチル｝−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル
工程３からの２−［１−（クロロメチル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリル（２００ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中でテトラメチルアンモニウムジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスファート（２８８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と混合し、５０℃で８時間加熱した。これを室温にまで冷却し、水１５ｍＬおよび酢酸エチル３５ｍＬに注いだ。層を分離し、有機層を水１０ｍＬ（２回）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬ、食塩水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。粗製の固体をヘキサン中５０から７０％の酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して保護されたホスファート２２１ｍｇ（７７％）を得た。この固体１５５ｍｇを、１０％ＴＦＡ／トルエン（３ｍＬ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製の生成物を、Ｃ１８カラムを使用し、４４から４９％アセトニトリル＋０．２％ＴＦＡの勾配で８分間にわたり溶出する半分取的ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥して所望の２−（１−｛［ジヒドロキシ（ジオキシド）ホスフィノ］メチル｝−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル８０ｍｇを得た。
【０１０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．０５（ｄ，１Ｈ）、８．９５（ｄ，１Ｈ）、８．５４−８．６１（ｍ，２Ｈ）、８．４７（ｄ，２Ｈ）、８．０６（ｔ，１Ｈ）、８．７０−８．８５（ｍ，４Ｈ）、６．２１（ｄ，２Ｈ）。
【０１１０】
（実施例８７）
２−［６−ブロモ−９−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリル
【０１１１】
【化２９】
2009516713.tif 000038
【０１１２】
工程１：６，９−ジブロモ−２−（２，６−ジブロモフェニル）―１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール
ジ−ブロモキノン（３８．６ｇ、０．１ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１６５ｇ、２．１ｍｏｌ）およびジブロモベンズアルデヒド（４５ｇ、０．１ｍｏｌ）の酢酸（１．５Ｌ）懸濁液を１６時間、加熱還流した。反応混合物は、水（２．２Ｌ）へ注ぎ、次いで２時間攪拌して急冷した。得られた固体をろ過し、水およびヘキサンで順次リンスした。次に、固体をディーンスタークを使用してトルエン（６００ｍＬ）中４時間加熱還流し、その後ろ過して所望の６，９−ジブロモ−２−（２，６−ジブロモフェニル）―１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾールをベージュ色の粉末（６２．３ｇ、９７％）として得た。
【０１１３】
工程２：６，９−ジブロモ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール
工程１からの６，９−ジブロモ−２−（２，６−ジブロモフェニル）―１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール（６１．８ｇ、０．１ｍｏｌ）の０℃ＴＨＦ（９８０ｍＬ）懸濁液に、水素化ナトリウム（鉱油中、６０％分散液、１０ｇ、０．２５ｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を０℃で１５分間攪拌し、次いでＳＥＭＣｌ（４５ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にまで加温し、３時間攪拌後、水中に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物質をヘキサン／ジエチルエーテル中で４時間激しく振り、その後ろ過して６，９−ジブロモ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾールをベージュ色の粉末（７１．５ｇ、９５％）として得た。
【０１１４】
工程３：メチル６−ブロモ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−９−カルボキシラート
１Ｌの三頸丸底フラスコ中、工程２からの６，９−ジブロモ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール（２２．８ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（１．７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３回、脱気して、一酸化炭素を再充填した。次いで、トリエチルアミン（９．５ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一酸化炭素の雰囲気下６０℃に１時間加熱した。反応物は、これを水および酢酸エチルに注入することにより急冷された。次いで、反応物はセライトを通してろ過し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機層を１回食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物質をシリカ（トルエン中０から５％の酢酸エチル）上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して所望のメチル６−ブロモ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−９−カルボキシラートの異性体をベージュ色の固体（９．８ｇ、４４％）として得た。
【０１１５】
工程４：２−［６−ブロモ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−９−イル］プロパン−２−オール
工程３からのメチル６−ブロモ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−９−カルボキシラートの異性体（９．９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液（−７８℃）に、メチルマグネシウムブロマイド（Ｅｔ２Ｏ中、３．０Ｍ、３３ｍＬ）を付加漏斗から添加した。次に、混合物を−４０℃にまで加温し、この温度で０．５時間攪拌し、次いで−３０から−３５℃に加温し、この温度で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を、−２５℃に加温し、３時間攪拌し、その後０℃で１．５時間攪拌した。反応物を水および酢酸エチル中に注入して急冷した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層を１回食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製の生成物をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３５ｍＬ）を添加し、混合物を１７時間加熱還流し、その後２５％ＮＨ４ＯＡｃで急冷し、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を１回食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカ（トルエン中５から３０％のＴＨＦ）でのフラッシュクロマトグラフィによる精製後に得られた物質は、トルエン中で５時間激しく振り、ろ過して２−［６−ブロモ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−９−イル］プロパン−２−オールを白色粉末（４．５３ｇ、５６％、２工程）として得た。
【０１１６】
工程５：２−［６−ブロモ−９−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリル
シアン化銅（４２０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を工程４からの２−［６−ブロモ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−９−イル］プロパン−２−オール（１．２５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液（室温）に添加し、混合液を８０℃で１８時間加熱し、その後ＮＨ４ＯＨおよび酢酸エチルの混合液に注ぎ、１時間攪拌した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で１回、食塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカ（トルエン中２０から８０％の酢酸エチル）でのフラッシュクロマトグラフィによる精製後に得られた物質は、酢酸エチルおよびＴＨＦ中で２時間激しく振り、ろ過して２−［６−ブロモ−９−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリルを黄色固体（２５０ｍｇ、２５％）として得た。
【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＴＦＡ添加ＤＭＳＯ）：９．０８（１Ｈ，ｓ）、８．９０（１Ｈ，ｓ）、８．４５−８．３９（４Ｈ，ｍ）、７．９９−７．９１（３Ｈ，ｍ）、１．６１（６Ｈ，ｓ）。
【０１１８】
（実施例８８）
２−［６−（シクロプロピルエチニル）−９−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリル
【０１１９】
【化３０】
2009516713.tif 000039
【０１２０】
工程１：２−［６−（シクロプロピルエチニル）−９−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリル
実施例８７からの２−［６−ブロモ−９−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリル（１．２６ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、窒素を１５分間パージし、次いでＤＭＦ（５０ｍＬ）、シクロプロピルアセチレン（１．４ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）およびジ−イソプロピルアミン（５６０μＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０から６５℃で３．５時間加熱し、室温にまで冷却し、その後ＮＨ４ＯＨおよび酢酸エチルの混合物に注ぎ、１時間攪拌した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で１回、食塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカ（トルエン中３０から１００％の酢酸エチル）でのフラッシュクロマトグラフィによる精製後に得られた物質は、トルエン中で２時間激しく振り、その後ろ過して２−［６−（シクロプロピルエチニル）−９−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリルを黄色固体（３５０ｍｇ）として得た。母液は混合画分と一緒にし、シリカ（トルエン中３から４０％のアセトニトリル）でのフラッシュクロマトグラフィにより再精製してビス−ニトリル（２８６ｍｇ）を得た（全収率５２％）。
【０１２１】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＴＦＡ添加ＤＭＳＯ）：８．９２（１Ｈ，ｓ）、８．８７（１Ｈ，ｓ）、８．４３−８．３９（４Ｈ，ｍ）、７．９６（１Ｈ，ｔ），７．９０（１Ｈ，ｄ）、７．７１（１Ｈ，ｄ）、１．６０（７Ｈ，ｓ）、０．９０（２Ｈ，ｔ）、０．８４（２Ｈ，ｄ）。
【０１２２】
（実施例１１７）
２−［９−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル
【０１２３】
【化３１】
2009516713.tif 000040
【０１２４】
工程１：２−［９−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル
９−ＢＢＮのＴＨＦ溶液（２４ｍｌ、１２ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）に、２−メチル−３−ブテン−２−オール（３４５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３２４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（２．４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ａｓ（１２４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）が充填された第２フラスコに、実施例３６からの２−（６−ブロモ−９−クロロ−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル、ＤＭＦ（２４ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．８８ｍｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下、５分間攪拌した。次いで、ヒドロホウ素化反応混合物を第２フラスコに移し、得られた反応懸濁液を室温で窒素雰囲気下、５日間攪拌した。食塩水で処理した後、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機溶液を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過して乾燥剤を除去した後、溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して２−［９−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル６００ｍｇを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン）：δ  １３．１０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；８．９４（ｓ，１Ｈ）；８．７７（ｓ，１Ｈ）；８．７０−８．６０（ｍ  ｂｒ，２Ｈ）；８．３９（ｄ，２Ｈ），８．０３（ｔ，１Ｈ）；７．７５（ｄｄ，１Ｈ）；７．６９（ｄｄ，１Ｈ）；４．９２（ｓ，１Ｈ）；３．０５（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．３３（ｓ，６Ｈ）。
【０１２５】
（実施例１２３）
（±）−２−［９−クロロ−６−（３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブチ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリル
【０１２６】
【化３２】
2009516713.tif 000041
【０１２７】
工程１：２−［６−クロロ−９−（３−メチルブテ−３−エン−１−イン−１−イル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリル
実施例４０からの２−［９−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリル（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のベンゼン（４ｍＬ）の攪拌懸濁液に、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、２時間還流した。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。このＥｔＯＡｃ溶液を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過して乾燥剤を除去した後、有機溶液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（５０／５０のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製して、２−［６−クロロ−９−（３−メチルブテ−３−エン−１−イン−１−イル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル９０ｍｇを黄色固体として得た。
【０１２８】
工程２：（±）−２−［９−クロロ−６−（３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブチ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリル
工程１からの２−［６−クロロ−９−（３−メチルブテ−３−エン−１−イン−１−イル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリル（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の５０／５０のｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）攪拌懸濁液に、ＡＤ−ｍｉｘ−α（７０ｍｇ）を０℃で添加した。混合液を０℃で２４時間攪拌したままにした。得られた反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で処理し、１０分間攪拌し、水で希釈後、ＥｔＯＡｃで抽出した。このＥｔＯＡｃ溶液を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過して乾燥剤を除去した後、この有機溶液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（５０／５０のＥｔＯＡｃ／ヘキサンから９５／５のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶出）により精製して黄色固体１９ｍｇを得た。これと同じ手順をＡＤ−ｍｉｘ−βで繰り返して黄色固体をさらに１９ｍｇを得た。これらの２つの黄色固体を合わせてラセミ体の２−［９−クロロ−６−（３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブチ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリルを得た。
【０１２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン）：δ  ８．８４（ｄ，１Ｈ）；８．８０（ｓ，１Ｈ）；８．５７（ｄ，１Ｈ）；８．４７（ｄ，１Ｈ）；８．３９（ｄ，２Ｈ）；８．０３（ｔ，１Ｈ）；７．７７（ｄｄ，８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｄｄ，１Ｈ）；４．５６（ｓ，１Ｈ）；４．３０（ｓ，１Ｈ）；３．６７（ｑ，２Ｈ）；１．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０１３０】
（実施例１３５）
２−［９−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリル
【０１３１】
【化３３】
2009516713.tif 000042
【０１３２】
工程１：２−（６−ブロモ−９−クロロ−１―｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル
実施例３６からの２−（６−ブロモ−９−クロロ−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル（５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散液、１．３１ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１０分間攪拌した後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（５．８ｍＬ，３２．７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応は水をゆっくりと加えて急冷された。水層は、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で１回、食塩水で１回洗浄し、無水のＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗製の２−（６−ブロモ−９−クロロ−１―｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル（６．０６ｇ）を得た。
【０１３３】
工程２：２−（９−クロロ−６−（２−オキソプロピル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル
トリブチル（メトキシ）スタンナン（４．５ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）、イソプロペニルアセタート（１．７ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）、上記工程１からの２−（６−ブロモ−９−クロロ−１―｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリル（６．０６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセタート（０．２３２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．６２８ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を１００℃で一晩加熱した。反応混合物を水および酢酸エチルで急冷した。通常の処理およびシリカ（ヘキサン中５０％酢酸エチル）上でのクロマトグラフィにより、２−（９−クロロ−６−（２−オキソプロピル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル｝イソフタロニトリル（２．８ｇ）が黄色−オレンジ色の固体として単離された。
【０１３４】
工程３：２−（９−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル
ＴｉＣｌ４（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、２０ｍＬ）を−７８℃で充填した丸底フラスコに、メチルリチウム（ジエチルエーテル中１．６Ｍ、１２．５ｍＬ）を添加した。得られた濃赤色の溶液を−７８℃で１５分間攪拌し、次に、上記工程２からの２−（９−クロロ−６−（２−オキソプロピル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル（２．８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液（０℃）をカニューレから添加した。得られた混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウムで急冷した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物質をシリカ（ヘキサン中５０％酢酸エチル）でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して２−（９−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル（１．９４ｇ）を得た。
【０１３５】
工程４：２−［９−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリル
上記工程３からの２−（９−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル（１．９４ｇ）をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、１Ｍ、２０ｍＬ）に溶解した。混合物を５時間加熱還流し、次いで水で急冷した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層は食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物質をシリカ（ヘキサン中５０％酢酸エチル）でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して２−［９−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリル（５００ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：１３．１３（１Ｈ，ｂｓ）、８．８７（１Ｈ，ｓ）、８．７７（１Ｈ，ｓ）、８．５８（１Ｈ，ｍ）、８．４３（１Ｈ，ｍ）、８．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９、８．６Ｈｚ）、３．５１（１Ｈ，ｂｓ）、３．０８（２Ｈ，ｓ）、１．２６（６Ｈ，ｓ）。
【０１３６】
（実施例１６０）
２−［９−（シクロプロピルメトキシ）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリル
【０１３７】
【化３４】
2009516713.tif 000043
【０１３８】
工程１：１−ブロモ−４−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］ベンゼン
このスチルベンは、４−クロロベンズアルデヒドの代わりにｐ−アニスアルデヒドを使用し、実施例３６の工程１に記載されているようにして調製された。
【０１３９】
工程２：３−ブロモ−６−メトキシフェナントレン
このフェナントレンは、１−ブロモ−４−［２−（４−クロロフェニル）ビニル］ベンゼンの代わりに上記工程１からの１−ブロモ−４−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］ベンゼンを使用し、４日間照射を行って、実施例３６の工程２に記載されているようにして調製された。
【０１４０】
工程３：３−ブロモ−６−メトキシフェナントレン−９，１０−ジオン
このキノンは、３−ブロモ−６−クロロフェナントレンの代わりに上記工程２からの３−ブロモ−６−メトキシフェナントレンを使用し、実施例３６の工程３に記載されているようにして調製された。
【０１４１】
工程４：３−ブロモ−６−ヒドロキシフェナントレン−９，１０−ジオン
上記工程３からの３−ブロモ−６−メトキシフェナントレン−９，１０−ジオンおよび過剰のＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２混合物を室温で攪拌して３−ブロモ−６−ヒドロキシフェナントレン−９，１０−ジオンを得た。これは、次の工程（下記の工程５）で直接使用された。
【０１４２】
工程５：３−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）フェナントレン−９，１０−ジオン
工程４からの３−ブロモ−６−ヒドロキシフェナントレン−９，１０−ジオンのアセトン溶液を過剰の炭酸カリウム、ヨウ化カリウムおよび（ブロモメチル）シクロプロパンで処理した。混合物を一晩加熱還流し、その後標準処理して３−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）フェナントレン−９，１０−ジオンを得た。
【０１４３】
工程６：６−ブロモ−９−（シクロプロピルメトキシ）−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール
このイミダゾールは、３−ブロモ−６−クロロフェナントレン−９，１０−ジオンの代わりに上記工程５からの３−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）フェナントレン−９，１０−ジオンを使用し、実施例３６の工程４に記載されているようにして調製された。
【０１４４】
工程７：２−［６−ブロモ−９−（シクロプロピルメトキシ）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリル
このイミダゾールは、９−ブロモ−６−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾールの代わりに、上記工程６からの６−ブロモ−９−（シクロプロピルメトキシ）−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾールを使用し、実施例３６の工程５に記載されているようにして調製された。生成物に存在する不純物は、ｓｈａｒｐｌｅｓｓジヒドロキシル化によって除去された。
【０１４５】
工程８：２−［９−（シクロプロピルメトキシ）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリル
このイミダゾールは、２−（９−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリルの代わりに、上記工程７からの２−［６−ブロモ−９−（シクロプロピルメトキシ）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリルを使用し、実施例４０の工程６に記載されているようにして調製された。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：１３．０４（１Ｈ，ｂｓ）、８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、８．４９（２Ｈ，ｍ）、８．３３（３Ｈ，ｍ）、７．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．５４（１Ｈ，ｂｓ）、４．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．６３（６Ｈ，ｓ）、１．４８−１．３６（１Ｈ，ｍ）、０．６８（１Ｈ，ｍ）、０．４９−０．４５（１Ｈ，ｍ）。
【０１４６】
（実施例１６８）
２−［９−（シクロプロピルメトキシ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリル
【０１４７】
【化３５】
2009516713.tif 000044
【０１４８】
この化合物は以下に記述する２つのルートによって調製された。
ルートＡ：
工程１：６−ブロモフェナントレン−３−オール
０℃でＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中、１Ｍ、１７ｍＬ）を含むフラスコに、実施例１６０の工程２からの３−ブロモ−６−メトキシフェナントレン（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温にまで加温し、３０分間攪拌し、その後、水で急冷した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製の６−ブロモフェナントレン−３−オールを得た。
【０１４９】
工程２：３−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）フェナントレン
上記工程１からの６−ブロモフェナントレン−３−オール（０．８２３ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）シクロプロパン（０．５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５ｍｇ）のアセトン（５０ｍＬ）混合物を３日間、加熱還流した。次いで水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物質をシリカ（１００％のヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィにより精製して３−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）フェナントレン（０．８５９ｇ、８７％）を得た。
【０１５０】
工程３：１−［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−フェナントリル］アセトン
このフェナントレンは、２−（６−ブロモ−９−クロロ−ｌ−（［２−｛トリメチルシリル｝エトキシ］メチル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリルの代わりに、上記工程２からの３−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）フェナントレンを使用し、実施例１３５の工程２に記載されているようにして調製された。
【０１５１】
工程４：１−［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−フェナントリル］−２−メチルプロパン−２−オール
このフェナントレンは、２−（９−クロロ−６−（２−オキソプロピル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリルの代わりに、上記工程３からの１−［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−フェナントリル］アセトンを使用し、実施例１３５の工程３に記載されているようにして調製された。粗製の生成物は次の反応に直接使用された。
【０１５２】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（２−［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−フェナントリル］−１，１−ジメチルエトキシ）ジメチルシラン
上記工程４からの粗製の１−［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−フェナントリル］−２−メチルプロパン−２−オールのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（油中、６０％分散液、０．２７ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２分間加熱還流し、次いで室温にまで冷却した。Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（０．５１２ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間加熱還流した。反応物を通常処理して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−フェナントリル］−１，１−ジメチルエトキシ）ジメチルシラン（０．５ｇ）が得られた。これは粗製物質のまま次の工程に使用された。
【０１５３】
工程６：３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロピル）−６−（シクロプロピルメトキシ）フェナントレン−９，１０−ジオン
上記工程５からのｔｅｒｔ−ブチル（２−［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−フェナントリル］−１，１−ジメチルエトキシ）ジメチルシラン（０．５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に、ＣｒＯ３（０．３４６ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で３０分間攪拌し、室温にまで冷却し、水中に注ぎ、１５分間攪拌した。懸濁液をろ過し、水洗し、ポンプで減圧にして３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロピル）−６−（シクロプロピルメトキシ）フェナントレン−９，１０−ジオンを得た。
【０１５４】
工程７：６−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロピル）−９−（シクロプロピルメトキシ）−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール
上記工程６からの３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロピル）−６−（シクロプロピルメトキシ）フェナントレン−９，１０−ジオン（１．１５ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍｌ）溶液に、酢酸アンモニウム（１．７８ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびジブロモベンズアルデヒド（０．４２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７０℃で１時間攪拌し、室温にまで冷却し、水中に注ぎ、５分間攪拌した。得られた固体を水とジエチルエーテルで洗浄した。粗製物質をシリカ（ヘキサン中、３０％酢酸エチル）のフラッシュクロマトグラフィによって精製して６−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロピル）−９−（シクロプロピルメトキシ）−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール（０．２２３ｇ）を黄色固体として得た。
【０１５５】
工程８：１−［９−（シクロプロピルメトキシ）−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−６−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１０ｍＬ）を、上記工程７からの６−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロピル）−９−（シクロプロピルメトキシ）−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール（０．２２３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を含むフラスコに室温で添加した。得られた溶液を３６時間加熱還流し、その後、反応混合物に水を添加した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製の生成物は、次の反応（下記工程９）に直接使用された。
【０１５６】
工程９：２−［９−（シクロプロピルメトキシ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリル
このイミダゾールは、９−ブロモ−６−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾールの代わりに、上記工程８からの粗製の１−［９−（シクロプロピルメトキシ）−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−６−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを使用し、実施例３６の工程５に記載されているようにして調製された。
【０１５７】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：１２．９６（１Ｈ，ｂｓ）、８．７０（１Ｈ，ｍ）、８．５９（１Ｈ，ｍ）、８．３２（３Ｈ、ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ，ｍ）、７．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．４６（１Ｈ，ｂｓ）、３．０５（２Ｈ，ｓ）、１．３８−１．３４（１Ｈ，ｍ）、１．２５（６Ｈ，ｓ）、０．６７−０．６３（２Ｈ，ｍ）、０．４５−０．４１（２Ｈ，ｍ）。
【０１５８】
ルートＢ：
工程１：３−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）フェナントレン−９，１０−ジオン
このキノンは、３−ブロモ−６−クロロフェナントレンの代わりに、上記ルートＡの工程２からの３−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）フェナントレンを使用して、実施例１６０の工程５に記載のようにして、または実施例３６の工程３に記載の手順に従って調製された。
【０１５９】
工程２：６−ブロモ−９−（シクロプロピルメトキシ）−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール
このイミダゾールは、実施例１６０の工程６に記載されたようにして調製された。
【０１６０】
工程３：２−［６−ブロモ−９−（シクロプロピルメトキシ）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリル
このイミダゾールは、実施例１６０の工程７に記載されたようにして調製された。
【０１６１】
工程４：２−（６−ブロモ−９−（シクロプロピルメトキシ）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル
このＳＥＭ保護イミダゾールは、６，９−ジブロモ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾールの代わりに、上記工程３からの２−［６−ブロモ−９−（シクロプロピルメトキシ）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリルを使用して、実施例８７の工程２に記載されたようにして調製された。
【０１６２】
工程５：２−（９−（シクロプロピルメトキシ）−６−（２−オキソプロピル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル
このイミダゾールは、２−（６−ブロモ−９−クロロ−１−（［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリルの代わりに、上記工程４からの２−（６−ブロモ−９−（シクロプロピルメトキシ）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリルを使用して、実施例１３５の工程２に記載されたようにして調製された。
【０１６３】
工程６：２−（９−（シクロプロピルメトキシ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル
このイミダゾールは、２−（９−クロロ−６−（２−オキソプロピル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリルの代わりに、上記工程５からの２−（９−（シクロプロピルメトキシ）−６−（２−オキソプロピル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリルを使用して実施例１３５の工程３に記載されたようにして調製された。
【０１６４】
工程７：２−（９−（シクロプロピルメトキシ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリル
上記工程６からの粗製の２−（９−（シクロプロピルメトキシ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル（１．３７ｍｍｏｌ）を、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１０ｍＬ）に溶解し、混合物を１．５時間、加熱還流した。水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。物質をシリカ（ヘキサン中７０％酢酸エチル）のフラッシュクロマトグラフィで精製して２−（９−（シクロプロピルメトキシ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル]イソフタロニトリル（２４０ｍｇ）を得た。
【０１６５】
（実施例１７２）
２−［９−（２−シクロプロピルエトキシ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］−５−フルオロイソフタロニトリル
【０１６６】
【化３６】
2009516713.tif 000045
【０１６７】
工程１：３−ブロモ−６−（２−シクロプロピルエトキシ）フェナントレン
実施例１６８のルートＡの工程１からの６−ブロモフェナントレン−３−オール（３ｇ、１１ｍｍｏｌ）、２−シクロプロピルエタノール（２．８５ｇ、３３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５．７８ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（５．０８ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、水で急冷した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。物質をシリカ（１００％ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィにより精製して３−ブロモ−６−（２−シクロプロピルエトキシ）フェナントレンを得た。
【０１６８】
工程２：１−［６−（２−シクロプロピルエトキシ）−３−フェナントリル］−２−メチルプロパン−２−オール
このフェナントレンは、３−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）フェナントレンの代わりに、上記工程１からの３−ブロモ−６−（２−シクロプロピルエトキシ）フェナントレンを使用して、実施例１６８のルートＡの工程３および４に記載された２段階プロセスを経由して、または下記の手順に従って調製された。
【０１６９】
上記工程１からの３−ブロモ−６−（２−シクロプロピルエトキシ）フェナントレン（１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液に−７８℃で、順次、メチルリチウム（ジエチルエーテル中１．６Ｍ、１ｍＬ）およびブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、５．３ｍＬ）を添加した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、その後、イソブチレンオキシド（２．９ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＢＦ３．ＯＥｔ２（４．２ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、１ＭのＨＣｌで急冷した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。物質をシリカ（ヘキサン中１００％酢酸エチル）のフラッシュクロマトグラフィにより精製して１−［６−（２−シクロプロピルエトキシ）−３−フェナントリル］−２−メチルプロパン−２−オール（１．３３ｇ）を黄色油として得た。
【０１７０】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（２−［６−（２−シクロプロピルエトキシ）−３−フェナントリル］−１，１−ジメチルエトキシ）ジメチルシラン
このフェナントレンは、１−［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−フェナントリル］−２−メチルプロパン−２−オールの代わりに、上記工程２からの１−［６−（２−シクロプロピルエトキシ）−３−フェナントリル］−２−メチルプロパン−２−オールを使用して、実施例１６８のルートＡの工程５に記載されたようにして調製された。
【０１７１】
工程４：３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロピル）−６−（２−シクロプロピルエトキシ）フェナントレン−９，１０−ジオン
このキノンは、ｔｅｒｔ−ブチル（２−［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−フェナントリル］−１，１−ジメチルエトキシ）ジメチルシランの代わりに、上記工程３からのｔｅｒｔ−ブチル（２−［６−（２−シクロプロピルエトキシ）−３−フェナントリル］−１，１−ジメチルエトキシ）ジメチルシランを使用して、実施例１６８のルートＡの工程６に記載されたようにして調製された。
【０１７２】
工程５：６−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロピル）−９−（２−シクロプロピルエトキシ）−２−（２，６−ジブロモ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール
このイミダゾールは、３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロピル）−６−（シクロプロピルメトキシ）フェナントレン−９，１０−ジオンの代わりに、上記工程４からの３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロピル）−６−（２−シクロプロピルエトキシ）フェナントレン−９，１０−ジオンを使用し、およびジブロモベンズアルデヒドの代わりに２，６−ジブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドを使用して、実施例１６８のルートＡの工程７に記載されたようにして調製された。
【０１７３】
工程６：１−［９−（２−シクロプロピルエトキシ）−２−（２，６−ジブロモ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−６−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
このイミダゾールは、６−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロピル）−９−（シクロプロピルメトキシ）−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾールの代わりに、上記工程５からの６−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロピル）−９−（２−シクロプロピルエトキシ）−２−（２，６−ジブロモ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾールを使用し、実施例１６８のルートＡの工程８に記載されたようにして調製された。
【０１７４】
工程７：２−［９−（２−シクロプロピルエトキシ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）―１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］−５−フルオロイソフタロニトリル
このイミダゾールは、９−ブロモ−６−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾールの代わりに、上記工程６からの１−［９−（２−シクロプロピルエトキシ）−２−（２，６−ジブロモ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−６−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを使用して、実施例３６の工程５に記載されたようにして調製された。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：１２．９５（１Ｈ，ｂｓ）、８．７０（１Ｈ，ｍ）、８．５８（１Ｈ，ｍ）、８．２８（４Ｈ，ｍ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．４３（１Ｈ，ｂｓ）、３．０５（２Ｈ，ｓ）、１．７８（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．２６（６Ｈ，ｓ）、０．９８（１Ｈ，ｍ）、０．５４−０．４８（２Ｈ，ｍ）、０．２０−０．１８（２Ｈ，ｍ）。
【０１７５】
（実施例１８０）
２−［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリル
【０１７６】
【化３７】
2009516713.tif 000046
【０１７７】
工程１：３−ブロモ−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェナントレン
このフェナントレンは、（ブロモメチル）シクロプロパンの代わりに４，４，４−トリフルオロ−１−ヨードブタンを使用して、実施例１６８のルートＡの工程２に記載されたようにして調製された。
【０１７８】
工程２：２−メチル−１−［６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３−フェナントリル］プロパン−２−オール
このフェナントレンは、３−ブロモ−６−（２−シクロプロピルエトキシ）フェナントレンの代わりに、上記工程１からの３−ブロモ−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェナントレンを使用して、実施例１７２の工程２に記載されたようにして調製された。
【０１７９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（１，１−ジメチル−２−［６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３−フェナントリル］エトキシ）ジメチルシラン
このフェナントレンは、１−［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−フェナントリル］−２−メチルプロパン−２−オールの代わりに、上記工程２からの２−メチル−１−［６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３−フェナントリル］プロパン−２−オールを使用して、実施例１６８のルートＡの工程５に記載されたようにして調製された。
【０１８０】
工程４：３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロピル）−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェナントレン−９，１０−ジオン
このキノンは、ｔｅｒｔ−ブチル（２−［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−フェナントリル］−１，１−ジメチルエトキシ）ジメチルシランの代わりに、上記工程３からのｔｅｒｔ−ブチル（１，１−ジメチル−２−［６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３−フェナントリル］エトキシ）ジメチルシランを使用して、実施例１６８のルートＡの工程６に記載されたようにして調製された。
【０１８１】
工程５：６−（２−（［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ）−２−メチルプロピル）−２−（２，６−ジブロモフェニル）−９−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール
このイミダゾールは、３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロピル）−６−（シクロプロピルメトキシ）フェナントレン−９，１０−ジオンの代わりに、上記工程４からの３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロピル）−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェナントレン−９，１０−ジオンを使用して、実施例１６８のルートＡの工程７に記載されたようにして調製された。
【０１８２】
工程６：１−［２−（２，６−ジブロモフェニル）−９−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−６−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
このイミダゾールは、６−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロピル）−９−（シクロプロピルメトキシ）−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ）フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾールの代わりに、上記工程５からの６−（２−（［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ）−２−メチルプロピル）−２−（２，６−ジブロモフェニル）−９−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾールを使用して、実施例１６８のルートＡの工程８に記載されたようにして調製された。
【０１８３】
工程７：２−［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリル
このイミダゾールは、９−ブロモ−６−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾールの代わりに、上記工程６からの１−［２−（２，６−ジブロモフェニル）−９−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−６−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを使用して、実施例３６の工程５に記載されたようにして調製された。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：１２．９５（１Ｈ，ｂｓ）、８．７２（２Ｈ，ｍ）、８．３３（４Ｈ，ｍ）、７．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．４５（１Ｈ，ｂｓ）、３．０５（２Ｈ，ｓ）、２．５７−２．５１（２Ｈ，ｍ）、２．２０−２．１２（２Ｈ，ｍ）、１．２５（６Ｈ，ｓ）。
【０１８４】
生物学的活性測定のためのアッセイ
プロスタグランジンＥ合成酵素活性の阻害
化合物がミクロソームのプロスタグランジンｅ合成酵素、全細胞およびインビボアッセイにおいて、プロスタグランジンＥ合成酵素活性の阻害剤として試験される。これらのアッセイは酵素免疫測定法（ＥＩＡ）または質量分析のいずれかを使用して、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）合成を測定する。ミクロソーム製剤に使用される細胞は、ヒトのｍＰＧＥＳ−１のｃＤＮＡをコードするプラスミドで一過性にトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞である。細胞系実験で使用される細胞は、ヒトＡ５４９（これはヒトｍＰＧＥＳ−１を発現する）である。モルモットが、選択された化合物のインビボでの活性を試験するために使用される。これらのすべてのアッセイにおいて、１００％活性は、ビヒクル処置サンプルにおけるＰＧＥ２生産として定義される。ＩＣ５０およびＥＤ５０は、非阻害対照と比較して、ＰＧＥ２合成を５０％阻害するのに必要な阻害剤の濃度または用量を表わす。
【０１８５】
ミクロソームのプロスタグランジンＥ合成酵素アッセイ
プロスタグランジンＥ合成酵素のミクロソーム画分は、ヒトｍＰＧＥＳ−１のｃＤＮＡをコードするプラスミドで一過性にトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞から調製される。次いで、ミクロソームが調製され、ＰＧＥＳアッセイが、化合物またはＤＭＳＯ（最終１％）と共に室温で２０から３０分間、５μｇ／ｍｌのミクロソームＰＧＥＳ−１を培養して始まる。酵素反応は、２００ｍＭのＫＰｉ、ｐＨ  ７．０、２ｍＭのＥＤＴＡおよび２．５ｍＭのＧＳＨ還元体中で行なわれる。その後、酵素反応は、イソプロパノール（アッセイウエル中、最終的に３．５％）中で調製された最終的にｌμＭのＰＧＨ２基質の添加によって開始され、３０秒間、室温で培養する。反応は、１ＮのＨＣｌ（最終的に１ｍｇ／ｍｌ）中のＳｎＣｌ２の添加によって終了する。酵素反応の一定分量中のＰＧＥ２生産の測定は、標準の市販キット（Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ社のカタログ番号：９０１−００１）を使用してＥＩＡによって行われる。
【０１８６】
代表的な化合物に対するこのアッセイからのデータは、下記の表に示される。効力は、ＩＣ５０として表記され、示された値は少なくともｎ＝３の平均である。
【０１８７】
【表５】
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2009516713.tif 000048
【０１８８】
ヒトＡ５４９全細胞のプロスタグランジン合成酵素アッセイ
原理
全細胞は、プロスタグランジンＥ合成酵素阻害剤などの抗炎症性化合物の細胞透過性および生化学的特異性に関する研究のための完全な細胞環境を提供する。これら化合物の阻害活性を研究するために、ヒトＡ５４９細胞は、１０ｎｇ／ｍｌの組み換えヒトＩＬ−１βで２４時間刺激される。ＰＧＥ２とＰＧＦ２αの生産が、ｍＰＧＥＳ−１依存性ＰＧＥ２生産に対する選択性と有効性に関する読み出された情報として培養の終わりにＥＩＡによって測定される。
【０１８９】
方法
ヒトＡ５４９細胞は、特異的にヒトのミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素−１を発現し、ＩＬ−１βでの２４時間処理によりこの発現を誘発する。２．５×１０４細胞が１００ｕｌ／ウェル（９６−ウェルプレート）に播種され、標準的条件下、一晩培養される。次いで、１０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１βを含む細胞培地１００ｕｌを細胞に添加し、ＲＰＭＩを含む２％ＦＢＳまたはＲＰＭＩを含む５０％ＦＢＳのいずれかを添加する。次いで、薬剤またはビヒクル（ＤＭＳＯ）の２μｌを添加し、サンプルは直ちに混合される。細胞は２４時間培養され、培養後、培養液の１７５μｌを採取し、ＥＩＡによってＰＧＥ２およびＰＧＦ２αの含量を分析する。
【０１９０】
ヒト全血のプロスタグランジンＥ合成酵素アッセイ
原理
全血は、プロスタグランジンＥ合成酵素阻害剤などの抗炎症性化合物の生化学的効能に関する研究のためにタンパク質および細胞富化の環境を提供する。これらの化合物の阻害活性を研究するために、ヒト血液がｍＰＧＥＳ−１発現を誘発するために２４時間リポ多糖類（ＬＰＳ）で刺激される。プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）およびトロンボキサンＢ２（ＴｘＢ２）の生産は、ｍＰＧＥＳ−１依存性ＰＧＥ２生産に対する選択性と有効性に関する読み出された情報として培養の終わりにＥＩＡによって測定される。
【０１９１】
方法
報告（Ｂｒｉｄｅａｕ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．４５，ｐ．６８，１９９６）されたｍＰＧＥＳ−１活性に関するヒト全血アッセイは、以下に記載されるように行なわれる。
【０１９２】
ヒトのボランティアから新たに分離された静脈血は、ヘパリン処理されたチューブに採取される。これらの被験者は明らかな炎症性症状を有しておらず、血液採取前の少なくとも７日間はＮＳＡＩＤ類を服用していない。血液２５０μｌが、ビヒクル１ｕｌ（ＤＭＳＯ）または試験化合物１ｕｌを使用して前培養される。次いで、細菌性ＬＰＳ１００μｇ／ｍｌ（リン酸緩衝生理食塩水中０．１％ｗ／ｖウシ血清アルブミンで希釈された大腸菌血清型０１１１：Ｂ４）を添加し、検体を３７℃で２４時間培養する。時間０（ＬＰＳはない）における無刺激対照血液は、ブランクとして使用される。２４時間培養の終わりに、血液は４℃、１０分間、３０００ｒｐｍで遠心分離される。上記したＥＩＡキットを使用して、血漿はＰＧＥ２およびＴｘＢ２に関してアッセイされる。
【０１９３】
抗炎症活性のインビボ測定
原理
全動物は、インビトロで特徴づけられた試験化合物の抗炎症活性を確認するための統合生理学システムを提供する。プロスタグランジンＥ合成酵素阻害剤の活性をインビボで測定するために、動物は炎症性刺激ＬＰＳの前後に化合物を投薬される。ＬＰＳはモルモットの後肢に注射され、痛覚過敏の測定は注射後４．５時間および／または６時間に記録される。
【０１９４】
経口投与用の試験化合物の製剤
試験化合物は、ボールミルシステムを使用して粉砕され、無定形にされた。化合物は、メノウボールを含むメノウジャーに入れられ、Ｐｌａｎｅｔａｒｙ  Ｍｉｃｒｏ  Ｍｉｌｌ  Ｐｕｌｖｅｒｉｓｅｔｔｅ  ７システムなどの装置中で１０分間高速回転された。その後、ジャーを開き、０．５％のメトセル溶液を粉砕された固体に加えた。この混合物は、再び１０分間高速回転された。得られた懸濁液は、シンチレーションバイアルに移され、０．５％メトセル溶液の適切量で希釈され、２分間超音波で処理され、懸濁液が均質になるまで攪拌された。別法として、試験化合物は、任意の適切な化学的または機械的技術によって得られた無定形材料を使用して製剤化することができる。次に、この無定形固体は、投薬に先立って、一定期間の間、例えば１２時間、ドデシル硫酸ナトリウムの０．０２から０．２％を有する０．５％メトセルなどの適切なビヒクルと混合し、攪拌される。
【０１９５】
方法
重さ２００から２５０グラムの雄のＨａｒｔｌｅｙモルモットが使用された。ＬＰＳ（３０ｍｇ／ｋｇ）が、モルモットの左後肢の足底に皮下注射して注射された足に痛覚過敏をもたらす。直腸温度および足蹠回避潜時、つまり痛みに対する神経過敏（痛覚過敏）の測定をＬＰＳ注射に先立って行い、基線として使用される。足蹠回避潜時は、熱痛覚過敏測定器具（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  Ｃｏｒｐ．）を使用して測定される。この測定の間、動物はガラス土台の上の８”×８”プレキシガラス製保持箱に置かれる。穏やかな（２２３ｍＷ／ｃｍ２）赤外線光は後方の足の下側に向ける。動物がその後ろ足を引っ込める（熱によってもたらされる痛みを感じるという徴候）のにかかる時間を記録する。動物がこのエリアからその後ろ足を引っ込める場合、赤外線光は直ちに止める。この時間が２０秒に達する時はまた、光は自動的に止まる。
【０１９６】
投与前パラダイム：
試験化合物は、１８ゲージの給餌針を使用して、５ｍｌ／ｋｇが経口投与される。ＬＰＳ（血清型０１１１：Ｂ４、１０μｇ）または０．９％生理食塩水が、化合物を投与して１時間後に、２６ゲージの注射針を使用して１００μｌの容量で左後肢の足の裏部位に注射される。ＬＰＳを投与して４．５時間後に、直腸温度および熱足蹠回避潜時が計測される。動物は、ＣＯ２を使用して安楽死させられ、採取された腰髄、後肢および血液検体が測定された。
【０１９７】
逆転パラダイム：
各動物の熱足蹠回避は、ＬＰＳの足の裏への注射の前に、および注射後３時間して測定される。ＬＰＳ投与を受け、３時間の時点で回避潜時の減少を示さない動物は研究から取り除かれ安楽死させられる。試験化合物は熱足蹠回避試験の測定後、直ちに５ｍｌ／ｋｇが経口的に投与される。熱足蹠回避潜時は、化合物の投与後（ＬＰＳ投与後４．５および６時間）１．５時間および３時間に測定される。最終の読み取りの後、動物はＣＯ２を使用して安楽死させられ、腰髄および血液のサンプルは質量分析によるプロスタグランジンおよび薬剤レベルの測定のために、それぞれ採取される。
【０１９８】
実施例４０を製造する代替方法は以下のとおりである。
【０１９９】
（代替実施例４０）
【０２００】
【化３８】
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【０２０１】
【化３９】
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【０２０２】
丸底フラスコに、炭酸カリウム（６５ｇ、４６９．７ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）、ＭＴＢＥ（８００）およびジエチルアミン（８１ｍＬ、８６１．１ｍｍｏｌ）を充填した。次いで、温度を２５℃より下に維持しながら、ｐ−クロロベンゾイルクロライド（１００ｍＬ、７８２．８ｍｍｏｌ）を、３０分間かけて加えた。添加後、相を分離し、有機層を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、溶液の溶媒をＤＭＥに交換してアミドの粗製溶液を得たが、これは次の工程に直接使用された。
【０２０３】
【化４０】
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【０２０４】
アミド（１０ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）の７．５ｍＬ／ｇＤＭＥ（７５ｍＬ）の粗製溶液に、ホウ酸トリイソプロピル（１９．５ｍＬ、８５．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を−２５℃に冷却した。次いで、リチウムジエチルアミド（４５．６ｍＬ、６６．２ｍｍｏｌ）の新たに調製した１．４５Ｍ溶液を３０分かけて滴下して加えた［注：リチウムジエチルアミドは、添加の間、０℃より下に温度を維持しながら、ＴＨＦ中のジエチルアミンをヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液で処理して生成した］。添加の終わりに、混合物は、さらに１５分間熟成し、１５分ですべての出発原料は消費されて対応するボロン酸を＞９８％の位置選択性で得た。次いで、粗製の溶液は、次の工程に直接使用された。
【０２０５】
【化４１】
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【０２０６】
上で得たボロン酸の粗製溶液に、脱気した水（９５ｍＬ）および固形のＮａ２ＣＯ３（１３．５ｇ、１２７．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた懸濁液に、順次、ＰＰｈ３（２２３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、２−ヨードトルエン（５．４ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（９５．５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を脱気し、７０℃に加熱し、６時間熟成し、６時間で２−ヨードトルエンの完全な消費が一般的に観察された。反応の終わりに、ＭＴＢＥ（７５ｍＬ）を添加し、生成したスラリーをろ過した。塩化ナトリウムをこの二相ろ液に加えて分離を容易にし、層が分液された。有機層を水（２０ｍＬ）で１回および食塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、粗製の溶液を濃縮し、溶媒をＤＭＥに交換し、次の工程に直接使用された。代表的なアッセイ収率：９０から９４％。
【０２０７】
【化４２】
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【０２０８】
アミド（１３．９ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）の７．５ｍＬ／ｇＤＭＥ（１０４ｍＬ）の粗製溶液に、−４５℃に維持しながら、新たに調製したＬｉＮＥｔ２のＴＨＦ（４１．７ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中１．４４Ｍ溶液を１５分かけて添加した。得られた褐色の溶液を７５分間熟成し、この時間で出発原料の完全な消費がＨＰＬＣによって観察された。ＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）を添加し、次いで６ＮのＨＣｌ（３０．８ｍＬ、１８４．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温にまで加温し、層を分離した（水層のｐＨは、２から３にすべきである）。有機層を水（５５ｍＬ）、食塩水（６０ｍＬ）で１回洗浄し、濃縮し、溶媒をトルエンに交換して結晶化させた。トルエン：ＤＭＥの３：１混合物中、約４ｍＬ／ｇの生成物が得られたら、スラリーを還流して固体をすべて溶解し、ゆっくりと６０℃に冷却し、混合物を室温に冷却しながら、メチルシクロヘキサン５ｍＬ／ｇで１時間処理した（結晶は一般に７５から８０℃で形成される）。その後、スラリーを濃縮して生成物の３．５ｍＬ／ｇ容量を得て、これをメチルシクロヘキサン２ｍＬ／ｇで０．５時間再処理した。スラリーを、０℃で０．５時間熟成し、ろ過し、湿ったケーキをトルエン：メチルシクロヘキサン（３：１）の冷混合物で洗浄し、次いでＮ２を絶えず流しながら乾燥した。所望の生成物が淡黄褐色の固体として８１％の収率で得られた。
【０２０９】
【化４３】
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【０２１０】
クロロ−フェナントロール（４１ｇ、１７９．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＥ（６００ｍＬ、ＫＦ＝２５ｐｐｍ、溶液ＫＦ＝１０００ｐｐｍ）溶液に、１５℃でＢｒ２（３２．３ｍＬ、６２９．４ｍｍｏｌ）を２０分で添加し、添加の間、１５℃の発熱が明らかであった。次いで、得られた懸濁液を、４０から４５℃に加温し、４時間熟成して透明な赤色の溶液を得た。Ｎａ２ＳＯ３（４．４ｇ、３６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を添加し、続いてＮａ２ＣＯ３（５７ｇ、５３９．４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）溶液を添加した。得られた懸濁液を５５℃に加温し、５時間熟成し、この時間で完全に加水分解された（沈殿したＮａ２ＣＯ３を再溶解するためにＨ２Ｏの追加が必要かもしれない）。その後、反応混合物を３５から４０℃（３５から４０トル）で約１／３の容積に濃縮し、スラリーをろ過し、Ｈ２Ｏ（８０から１００ｍＬ）、次いでＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（１：１）１００ｍＬで洗浄し、Ｎ２の一定流量の下、乾燥した。得られた固体は、一般に次の工程で使用するのに十分なほど純粋であった；代表的な収率：９３％。
【０２１１】
【化４４】
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【０２１２】
クロロブロモジケトン（４．５４ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ）、ジフルオロベンズアルデヒド（１．５ｍＬ、１４．１２ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（２１．７７ｇ、２８２．３８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、２５０ｍＬの３頸丸底フラスコに充填した。酢酸（９０ｍＬ）を攪拌しながら添加し、スラリーを１時間１２０℃に加熱した。次に、スラリーを室温に冷却し、水（９０ｍＬ）を３０分かけて添加した。水の添加が終了したら、反応混合物をろ過し、水（４５ｍＬ）で洗浄し、一晩窒素雰囲気中、減圧乾燥して酢酸塩を黄色固体として得た。
【０２１３】
遊離塩基を得るために、粗製の生成物を１：１のＴＨＦ／ＭＴＢＥ（９０ｍＬ）に溶解し、２５０ｍＬフラスコに１ＮのＮａＯＨ（４５ｍＬ）と共に充填した。次いで、混合物を４０℃に１時間加熱した。４０℃で相をカットし、有機層を１ＮのＮａＯＨ（４５ｍＬ）で洗浄した。次に有機層を濃縮し、溶媒をＭＴＢＥと交換し、４５ｍＬの最終的容量とした。反応混合物を１時間３５℃でスラリー化し、室温に冷却し、ＭＴＢＥ（２３ｍＬ）で洗浄し、窒素雰囲気下、乾燥した。ジフルオロイミダゾールの遊離塩基（５．９７ｇ）が淡黄色固体として９５％の単離収率で得られた。
【０２１４】
【化４５】
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【０２１５】
方法Ａ：ジフルオロイミダゾール（６．７９ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（３．２８ｇ、６６．９５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下５００ｍＬ丸底フラスコに充填した。Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ、６０ｍＬ）を攪拌しながら添加し、スラリーを１７５℃に２８時間加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却した。水（２４０ｍＬ）を２時間かけて添加し、スラリーを４８時間攪拌した。塩化ナトリウム（３６ｇ）をスラリーに添加し、さらに２時間撹拌した。その後、スラリーを０℃にまで冷却し、１時間撹拌し、ろ過し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。次に、湿潤ケーキを、窒素雰囲気下、乾燥して所望の生成物をＮＭＰ溶媒和物として得た。
【０２１６】
固体を１時間６５℃でＴＨＦ（４２ｍＬ、７．５ｍＬ／ｇ）中、スラリー化した。次いで、混合物を室温に冷却し、続いて水（１４ｍＬ、２．５ｍＬ／ｇ）を１時間かけて添加した。次に、スラリーを減圧下で濃縮し、溶媒１４ｍＬを除き、得られたスラリーをろ過した。湿ったケーキを１：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１４ｍＬ）で洗浄し、窒素雰囲気下で乾燥した。乾燥生成物（３．８３ｇ）が、ＴＨＦ溶媒和物として５４％の単離収率で得られた。
【０２１７】
方法Ｂ：
【０２１８】
【化４６】
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【０２１９】
トリブロモイミダゾールの遊離塩基１．０ｇ（１．８ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮ２６０ｍｇ（５．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ１３５ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ７ｍＬを混合し、脱気し、次いで１２０℃で４５時間加熱した。水：ＮＨ４ＯＨ（６：１）の７ｍＬを添加し、粗製の生成物をろ過して単離した。乾燥後、物質を１：１のＴＨＦ：ＭＴＢＥ（１６ｍＬ）から再結晶してジシアノ生成物をＴＨＦ溶媒和物として８７０ｍｇ（９７％）を得た。
【０２２０】
方法Ｃ：トリブロモイミダゾールＡｃＯＨ塩（１．３０ｇ、遊離塩基として８７ｗｔ％、２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．７ｍＬ）中、Ｋ４［Ｆｅ（ＣＮ）６］・３Ｈ２Ｏ（８４５ｍｇ、２ｍｍｏｌ、微粉末）、ＣｕＩ（７６．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および１，２−フェニレンジアミン（４３．３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１３５℃で３６時間加熱し、ＤＭＦ（５．７ｍＬ）で希釈し、熱い間にろ過した。固体をアセトンで徹底的に洗浄し、洗浄液をろ液と混合した。有機溶液を濃縮してアセトンを除き、Ｈ２Ｏ（２．８ｍＬ）を室温で１５分間かけて添加した。得られた固体を、ろ過して採取し、Ｈ２Ｏで洗浄して褐色の固体（１．０６ｇ）を得た。次に、粗製の固体を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中、６０℃で１時間攪拌し、室温にまで冷却した。得られた固体は、ろ過によって採取し、ヘキサンで洗浄し、乾燥し、ジシアナイドのＴＨＦ溶媒和物をオフホワイト色の粉末（８６４ｍｇ、８９．５ｗｔ％）として得た。
【０２２１】
上記の方法ＢおよびＣに関して、トリブロモイミダゾール化合物は、ジフルオロイミダゾール化合物を製造するための上記手順に従って、しかしジフルオロベンズアルデヒドの代わりにジブロモベンズアルデヒドを用いて製造される。
【０２２２】
【化４７】
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【０２２３】
撹拌棒および隔壁ねじ蓋を備えた７ｍｌバイアルに、約１６ｗｔ％の水（固形担体および水に対して補正された約１．０ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２）を含む炭素上の２０ｗｔ％Ｐｄ（ＯＨ）２６．２ｍｇ、化合物７の６９ｍｇ、トリフェニルホスフィン８ｍｇ、およびヨウ化銅（Ｉ）６ｍｇを充填した。バイアルは、窒素を充填したグローブボックス内に入れられ、そこへ残存する窒素パージ反応物質が添加された。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６８ｍＬ）を充填し、続いて２−メチル−３−ブチン−２−オール（０．０２２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０３１ｍＬ）を充填した。バイアルは密閉され、グローブボックスから取り除かれ、窒素パージされた付属カバーを装備した加熱ブロックに入れられ、５２℃の外部温度に加温した。反応は約１７時間加熱しながら攪拌した。この時の反応のＨＰＬＣ分析は、２１０ｎｍで臭化物７の＞９９ＬＣＡＰ変換を有する外部標準物質を用いて、実施例４０への約９５％ＬＣＡＰ変換を示した。
【０２２４】
以下の実施例は、無定形物質としての実施例４０を製造する方法を記述する。
【０２２５】
（実施例Ａ）
実施例４０の固体２グラムおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶媒１０ｍｌが、室温でガラス製フラスコに充填された。固体はすべて溶解した。この溶液は、１９９４年５月２４日に付与された米国特許第５，３１４，５０６号に開示されたのと類似の衝突噴流装置を使用して、水（抗溶媒として）２０から３０ｍｌと急速に混合されて実施例４０を無定形物質として沈殿させた。衝突時のＤＭＳＯの水に対する比率は、１／２から１／３の範囲である。得られたスラリーは、攪拌下、水３０から２０ｍｌを含むジャケット付晶析装置に送られた。最終的なＤＭＳＯ／水の比率は１／５で維持される。バッチの温度は、−５℃から５℃に維持されて、スラリー中の実施例４０の無定形固体の安定性を維持した。スラリーをろ過し、０℃から−５℃で水洗した。湿潤ケーキは、真空乾燥した。ケーキの結晶性は、Ｘ線回折分析および光学顕微鏡によって検査された。ケーキ中に残存する溶媒は、ＧＣによって分析された。
【０２２６】
光学顕微鏡像の無定形固体は、いくらかの複屈折結晶を有する主として非複屈折性である。無定形固体のＧＣ分析は、固体中、＜０．５ｗｔ％の残留ＤＭＳＯを示す。
【０２２７】
（実施例Ｂ）
ＩＫＡ−Ｗｏｒｋｓ回転子／固定子ホモジナイザー（微細分散要素を有するモデルＴ２５）を備えた、攪拌機としての１２５ｍＬジャケット付晶析装置に、ＤＩ水５０ｍＬを充填する。ホモジナイザーを９．１ｍ／ｓの先端速度で回転させ、容器内の水温が０℃から２℃になるまでジャケットの温度を調整する。実施例４０の１ｇを個別の５０ｍｌフラスコ中のＴＨＦ５ｍｌに溶解し、次いでこの溶液を上記の１２５ｍｌ晶析装置に５分かけて添加する。充填後、上記晶析装置のジャケットの温度を調整して０から２℃のバッチ温度を達成する。バッチをろ過し、冷水で洗浄する。乾燥検体はＸＲＤで分析され、物質が無定形であることを確認した。
【国際調査報告】
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2009516713.tif 000069
2009516713.tif 000070
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