(57)【要約】  本発明は、ＴＲＰＶ４チャネル受容体に関連する疾患の治療に有用な新規化合物に関する。より詳細には、本発明は、式（Ｉ）に示されるある特定の置換ピペラジン類に関する。式（Ｉ）2009519976.tif 000108［式中、Ｚが結合またはＮＨであり；Ｒ１がアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；Ｒ２がＨ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または置換されていてもよいＣ２−６アルケニルであり；Ｒ３およびＲ７が独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはアリールであり；Ｒ４がＨまたは置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；Ｒ５がＨまたはＣ１−６アルキルであり；Ｒ６がＨまたはＣ１−６アルキルであり；ＸおよびＸ’が独立して、ＯまたはＨ２であるか；またはここに、Ｒ３およびＲ４が一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、またはアジリジニル環の一部を形成する］の化合物およびその医薬上許容される塩が提供される。
2009519976.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009519976.tif 000107
［式中
Ｚは、結合またはＮＨであり；
Ｒ１は、アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ２はＨ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または置換されていてもよいＣ２−６アルケニルであり；
Ｒ３およびＲ７は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはアリールであり；
Ｒ４は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＸおよびＸ’は、独立して、ＯまたはＨ２であるか；または
ここに、Ｒ３およびＲ４が一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、またはアジリジニル環の一部を形成する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がフェニルおよびベンゾ［ｂ］チオフェニルからなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がイソブチル、ブテニルおよびヒドロキシメチルからなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がＨ、メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエメチル、メチルオキシメチル、イソブチルおよびフェニルからなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がＨまたはメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４が一緒になって、ピペラジニル、モルホリニルまたはアジリジニル環の一部を形成する請求項１記載の化合物。
【請求項７】
アリールが１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝アセチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（（２Ｒ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（４−｛Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−Ｌ−セリル｝−１−ピペラジニル）メチル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（（２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロパノイル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（（２Ｒ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロパノイル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［４−（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンタノイル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝ベンゼン−スルホンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（（２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロパノイル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（（２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フェニルアセチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシブタノイル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（４−｛［［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］アセチル｝−１−ピペラジニル）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３Ｓ）−４−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝アセチル）−３−メチル−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−４−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝アセチル）−２−メチル−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（｛（２Ｒ）−１−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジニル｝カルボニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−モルホリニル｝カルボニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［４−（（２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル）−１−ピペラジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（｛（２Ｓ）−１−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジニル｝カルボニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（４−｛（２Ｓ）−２−［［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノイル｝−１−ピペラジニル）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−［４−（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンタノイル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（４−｛（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］プロパノイル｝−１−ピペラジニル）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−（メチルオキシ）プロパノイル］−１−ピペラジニル｝カルボニル）−３−メチルブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（｛（２Ｒ）−１−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−２−アジリジニル｝カルボニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（｛（２Ｓ）−１−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−２−アジリジニル｝カルボニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（（２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロパノイル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチル−３−ブテン−１−イル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；および
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（（２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロパノイル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチル−３−ブテン−１−イル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項９】
請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
必要とする患者に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする患者においてＴＲＰＶ４チャネル受容体を活性化する方法。
【請求項１１】
患者のＴＲＰＶ４チャネル受容体を発現している少なくとも１つの細胞を治療上有効量の式Ｉの化合物と接触させることを特徴とする患者を治療する方法。
【請求項１２】
患者が軟骨またはマトリックス分解に影響を及ぼす疾患に罹患している請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
患者が疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ、骨関節炎、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性、軟骨変性および炎症性障害からなる群から選択される疾患または病態に罹患している請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
患者が喉頭、気管、耳道、椎間板、靱帯、腱、関節包または骨の発達に影響を及ぼす疾患に罹患している請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
疾患が関節破壊に関連する請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
患者が骨関節炎に罹患している請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
患者が関節リウマチに罹患している請求項１５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＴＲＰＶ４チャネル受容体に関連する疾患の治療に有用な新規化合物に関する。より詳細には、本発明は、ＴＲＰＶ４チャネル受容体のアゴニストであるある特定の置換ピペラジン類に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
軟骨は、軟骨細胞と呼ばれる特殊化された細胞によって占められる無血管組織であり、多様な機械的および生化学的刺激に応答する。軟骨は、関節の内面、間質結合組織および基底膜に存在し、ＩＩ型コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチンおよびラミニンを包含する数種のマトリックス成分からなる細胞外マトリックスからなる。
【０００３】
正常な軟骨において、細胞外マトリックス合成は細胞外マトリックス分解によって相殺され、その結果、正常なマトリックスターンオーバーがもたらされる。受けるシグナルにもよるが、その後の応答は、同化作用（マトリックス産生および／または修復に至る）または異化作用（マトリックス分解、細胞アポトーシス、機能喪失、および疼痛に至る）のいずれかでありうる。
【０００４】
ＴＲＰＶ４チャネル受容体は、一過性受容体潜在的チャネルのバニロイドファミリーの６つの既知メンバーの一つであり、ＴＲＰＶ１、カプサイシン受容体に対しヌクレオチドレベルで５１％の同一性を有する。ヒト由来のＴＲＰＶ４チャネル受容体を包含するヒトバニロイド受容体のポリペプチドおよびポリヌクレオチドコード化形態の例は、ＥＰ１１７０３６５ならびにＷＯ  ００／３２７６６に見出すことができる。他のファミリーメンバーのように、ＴＲＰＶ４チャネル受容体は、Ｃａ２＋透過性非選択的リガンド依存性カチオンチャネルであり、それは、オスモル濃度減少、温度上昇および小型分子リガンドなどの多様な刺激に応答する。例えば、Ｖｏｅｔｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００２）２７７  ３３７０４−４７０５１、Ｗａｔａｎａｂｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００２）２７７：４７０４４−４７０５１、Ｗａｔａｎａｂｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００２）２７７：１３５６９−４７０５１、Ｘｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００３）２７８：１１５２０−１１５２７を参照のこと。体組織のスクリーンに基づくと、ヒトＴＲＰＶ４チャネル受容体は、軟骨において最も顕著に発現されている。初代およびクローン細胞培養のスクリーンは、軟骨細胞においてのみ有意な発現を示す。
【０００５】
圧迫障害および／または炎症性メディエーター（例えば、炎症性サイトカイン）への曝露に応答して、軟骨細胞はマトリックス産生を減らし、複数のマトリックス分解酵素の産生を増加する。マトリックス分解酵素の例は、アグリカナーゼ（ＡＤＡＭＴＳｓ）およびマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）を包含する。これらの酵素の活性は、軟骨マトリックスの分解をもたらす。アグリカナーゼ（ＡＤＡＭＴＳｓ）は、ＭＭＰｓと共に、アグリカン、関節軟骨に存在する凝集性プロテオグリカンを分解する。骨関節炎（ＯＡ）に罹った関節軟骨において、プロテオグリカン染色の喪失は、初期ＯＡにおいて表面ゾーンにおいて観察され、中程度ないし重篤なＯＡにおいて軟骨侵食領域に隣接する。プロテオグリカン含量の減少は、コラゲナーゼと呼ばれる特殊化ＭＭＰｓ（例えば、ＭＭＰ−１３）によるＩＩ型コラーゲンの分解の増加に関連する。コラゲナーゼは、無傷コラーゲンの三重らせん内での最初の切断をもたらすと考えられる。コラゲナーゼによるコラーゲンの最初の切断により、他のプロテアーゼによるコラーゲン原線維のさらなる分解が容易になると仮定される。かくして、マトリックス分解酵素の産生増加を防止または減少させること、および／またはマトリックス産生の阻害を軽減することは、また、機能的回復を促進しうる。ＴＲＰＶ４チャネル受容体の調節は、軟骨分解の軽減ならびにマトリックス分解酵素の産生の減少または軽減において役割を果たすことが示された。ＰＣＴ公開第ＷＯ２００６／０２９２０９号を参照のこと。
【０００６】
細胞外マトリックスの過度の分解は、疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ、骨関節炎、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性、軟骨変性、卒中、失禁、炎症性障害、過敏性大腸症候群、肥満、歯周疾患、異所性脈管形成、腫瘍浸潤および転移、角膜潰瘍を包含する多くの疾患の病因および糖尿病の合併症に関係する。
【０００７】
かくして、ＴＲＰＶ４チャネル受容体を調節するのに有用な新規な化合物を見出す必要がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
発明の概要
本発明は、ＴＲＰＶ４チャネル受容体と関連する疾患の治療に有用な下記の式（Ｉ）の化合物を含む。本発明は、また、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物である。本発明は、また、哺乳動物、特にヒトにおいてＴＲＰＶ４チャネル受容体に関連する疾患を治療する方法である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
詳細には、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2009519976.tif 000003
［式中
Ｚは、結合またはＮＨであり；
Ｒ１は、アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ２はＨ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または置換されていてもよいＣ２−６アルケニルであり；
Ｒ３およびＲ７は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはアリールであり；
Ｒ４は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＸおよびＸ’は、独立して、ＯまたはＨ２であるか；または
ここに、Ｒ３およびＲ４が一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、またはアジリジニル環の一部を形成する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に向けられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
発明の詳細な記載
本発明の記載中、化学元素は、元素周期表にしたがって同定される。本明細書中で使用される略語および記号は、化学分野における技術者によるかかる略語および記号の一般的な使用にしたがう。例えば、ある特定の基は、本明細書中において、以下のように略される。「ｔ−Ｂｕ」は第三級ブチル基を示し、「Ｂｏｃ」はｔ−ブチルオキシカルボニル基を示し、「Ｆｍｏｃ」はフルオレニルメトキシカルボニル基を示し、「Ｐｈ」はフェニル基を示し、「Ｃｂｚ」はベンジルオキシカルボニル基を示す。さらに、ある特定の試薬は、本明細書中において以下のように略される。「ｍ−ＣＰＢＡ」は３−クロロペルオキシ安息香酸を意味し、「ＥＤＣ」はＮ−エチル−Ｎ’（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味する。
【００１１】
用語および定義
「Ｃ１−Ｃ６アルキル」なる語は、本明細書中で使用される場合、全ての事象にて、鎖長が限定されない限り（例えば、Ｃ１−Ｃ４は１〜４個の炭素原子からなる基を意味する）、１〜６個の炭素原子からなる置換および非置換の直鎖または分枝鎖基を意味し、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルおよびその異性体を包含する。
【００１２】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」なる語は、本明細書中で使用される場合、全ての事象にて、鎖長が限定されない限り（例えば、Ｃ１−Ｃ４は、１〜４個の炭素原子からなる基を意味する）、１〜６個の炭素原子からなる、酸素原子に結合した直鎖または分枝鎖基を意味し、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどを包含する。
【００１３】
本明細書中に定義される置換基において、「アルキル」および「アルコキシ」なる語は、また、一価および二価の両方の直鎖または分枝炭素鎖基を意味する。例えば、「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル」なる語は、結合配置「ＨＯ−ＣＨ２−」または「ＨＯ−ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨＣＨ２−」を有する置換基を包含することを意味し、「Ｐｈ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」なる語は、結合配置「Ｐｈ−ＣＨ２−Ｏ−」または［Ｐｈ−（ＣＨ３）ＣＨ−Ｏ−」を有する置換基を包含することを意味する。対照的に、「Ｃ０」なる語は、アルキル基のないことを示し、例えば、基Ｐｈ−Ｃ０−Ｃ６アルコキシにおいて、Ｃが０のとき、該置換基はフェノキシであることができ、基Ｐｈ−Ｃ０−Ｃ６アルキルにおいて、Ｃが０のとき、該置換基はフェニルであることができる。
【００１４】
本明細書中で定義されるアルキルおよびアルコキシ置換基／部分は、非置換であってもよく、または置換されていてもよい。
【００１５】
「アルキル」なる語は、飽和炭化水素鎖を示す。アルキル基は、本明細書中で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。接頭辞「Ｃ１−ｘ」または「Ｃ１−Ｃｘ」をアルキルと共に使用する場合、それは、１〜ｘ個のメンバー原子を有するアルキル基を示す。例えば、Ｃ１−６アルキルは、１〜６個のメンバー原子を有するアルキル基を示す。アルキル基は、直鎖であっても、分枝鎖であってもよい。代表的な分枝鎖アルキル基は、１、２または３個の分枝を有する。アルキルは、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチル、およびネオペンチル）、およびヘキシルを包含する。別記しない限り、Ｃ１−６アルキル（または（Ｃ１−６）アルキル）なる語は、単独で使用される場合または他の基の一部を形成する場合（例えば、「アルコキシ」基）、１〜６個の炭素原子を含有する置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキル基を包含する。
【００１６】
「アルケニル」なる語は、鎖内に１以上の炭素−炭素二重結合を有する不飽和炭化水素鎖を示す。ある特定の具体例において、アルケニル基は、鎖内に１個の炭素−炭素二重結合を有する。他の具体例において、アルケニル基は、鎖内に１以上の炭素−炭素二重結合を有する。アルケニル基は、本明細書中に定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。接頭辞「Ｃ２−ｘ」または「Ｃ２−Ｃｘ」をアルケニルと共に使用する場合、それは、２〜ｘ個のメンバー原子を有するアルケニル基を示す。例えば、Ｃ２−Ｃ６アルケニル（または（Ｃ２−６）アルケニル）は、２〜６個のメンバー原子を有するアルケニル基を示す。アルケニル基は、直鎖または分枝鎖であってもよい。代表的な分枝鎖アルケニル基は、１、２または３個の分枝を有する。限定するものではないが、アルケニルは、エチレニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルを包含する。
【００１７】
「アルキニル」なる語は、鎖内に１以上の炭素−炭素三重結合を有する不飽和炭化水素鎖を示す。ある特定の具体例において、アルキニル基は、鎖内に１個の炭素−炭素三重結合を有する。他の具体例において、アルキニル基は鎖内に１以上の炭素−炭素三重結合を有する。明瞭にするために、鎖内に１以上の炭素−炭素三重結合を有し、かつ、鎖内に１以上の炭素−炭素二重結合を有する不飽和炭化水素鎖はアルキニル基である。アルキニル基は、本明細書中に定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。接頭辞「Ｃ２−ｘ」または「Ｃ２−Ｃｘ」をアルキニルと共に使用する場合、それは、２〜ｘ個のメンバー原子を有するアルキニル基を示す。例えば、Ｃ２−Ｃ６アルキニル（または（Ｃ２−６）アルキニル）は、２〜６個のメンバー原子を有するアルキニル基を示す。アルキニル基は、直鎖または分枝鎖であってもよい。代表的な分枝鎖アルキニル基は、１、２または３個の分枝を有する。限定するものではないが、アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルを包含する。
【００１８】
「アミノ酸」なる語は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンのＤ−またはＬ−異性体を示す。
【００１９】
「アリール」または「Ａｒ」なる語は、置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを意味する。
【００２０】
「シクロアルキル」なる語は、単環式飽和炭化水素環系を示す。シクロアルキル基は、本明細書中で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。接頭辞「Ｃ３−ｘ」または「Ｃ３−Ｃｘ」をシクロアルキルと共に使用する場合、それは、３〜ｘ個のメンバー原子を有するシクロアルキル基を示す。例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、３〜６個のメンバー原子を有するシクロアルキル基を示す。限定するものではないが、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロへキシルを包含する。
【００２１】
「シクロアルケニル」なる語は、単環式不飽和炭化水素環系を示す。ある特定の具体例において、シクロアルケニル基は、環内に１個の炭素−炭素二重結合を有する。他の具体例において、シクロアルケニル基は、環内に１以上の炭素−炭素二重結合を有する。しかしながら、シクロアルケニル環は芳香族ではない。シクロアルケニル基は、本明細書中で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。接頭辞「Ｃ３−ｘ」または「Ｃ３−Ｃｘ」と共にシクロアルケニルを使用する場合、それは、３〜ｘ個のメンバー原子を有するシクロアルケニル基を示す。例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニルは、３〜６個のメンバー原子を有するシクロアルケニル基を示す。シクロアルケニルは、限定するものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを包含する。
【００２２】
「エナンチオマー的に豊富な」なる語は、そのエナンチオマー過剰率が０より大きい生成物を示す。例えば、エナンチオマー的に豊富とは、そのエナンチオマー過剰率が約５０％ｅｅより大きい、約７５％ｅｅより大きい、約９０％ｅｅより大きい生成物を示す。
【００２３】
「エナンチオマー過剰率」または「ｅｅ」なる語は、１のエナンチオマーの他のエナンチオマーに対する過剰度をパーセンテージで表したものである。結果として、ラセミ混合物中に両方のエナンチオマーが等量で存在するので、エナンチオマー過剰率は０（０％ｅｅ）である。しかしながら、１のエナンチオマーが生成物の９５％を構成するくらい豊富である場合、該エナンチオマーの過剰率は９０％ｅｅであろう（豊富なエナンチマーの量９５％から他のエナンチオマーの量５％を減じた）。
【００２４】
「エナンチオマー的に純粋」なる語は、そのエナンチオマー過剰率が１００％ｅｅの生成物を示す。
【００２５】
「ジアステレオマー」なる語は、少なくとも２つのキラル中心を有する化合物を示す。
「ジアステレオマー過剰率」または「ｄｅ」なる語は、１のジアステレオマーの他のジアステレオマーに対する過剰度をパーセンテージで表したものである。
「ジアステレオマー的に純粋」なる語は、そのジアステレオマー過剰率が１００％ｄｅである生成物を示す。
【００２６】
「半減期」なる語は、一の物質の量の半分がイン・ビトロまたはイン・ビボで別の化学的に別個の種に変換されるのに必要な時間を示す。
【００２７】
「ハロ」または「ハロゲン」なる語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを示す。
「ハロアルキル基」は、１−３個のハロゲン原子を包含する。
【００２８】
「ヘテロアリール」なる語は、環においてメンバー原子として１〜４個のヘテロ原子を含有している芳香環を示す。１以上のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含有していてもよい。ヘテロアリール基は、本明細書中で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、単環式環系であるか、または縮合、スピロもしくは架橋二環式環系である。単環式ヘテロアリール環は、５〜７個のメンバー原子を有する。二環式ヘテロアリール環は、７〜１１個のメンバー原子を有する。二環式ヘテロアリール環は、フェニルと単環式ヘテロシクロアルキル環が結合して縮合、スピロまたは架橋二環式環系を形成している環、および単環式ヘテロアリール環と単環式シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環が結合して縮合、スピロまたは架橋二環式環系を形成している環を包含する。限定するものではないが、ヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾ［ｂ］チオフェニルまたはベンゾチオフェニルともいう）、フロピリジニル、およびナフチリジニルを包含する。ヘテロアリール環上の置換基は、３個までの置換基であってもよく、独立して、例えば、（Ｃ１−４）アルキルチオ、ハロ、カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、ホルミル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、メルカプト（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノまたはアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル、またはアミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよい）、フェニル、フェニル（Ｃ１−４）アルキルまたはフェニル（Ｃ１−４）アルコキシを包含する。置換基はシアノおよび（Ｃ１−４）アルキルを包含する。
【００２９】
「ヘテロ原子」なる語は、窒素、硫黄または酸素原子を示す。
「ヘテロシクロアルキル」なる語は、環のメンバー原子として１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和環を示す。しかしながら、ヘテロシクロアルキル環は、芳香族ではない。１以上のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含有していてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、本明細書中で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、単環式環系であり、または縮合、スピロ、または架橋二環式環系である。単環式ヘテロシクロアルキル環は、５〜７個のメンバー原子を有する。二環式ヘテロシクロアルキル環は、７〜１１個のメンバー原子を有する。ある特定の具体例において、ヘテロシクロアルキルは飽和である。他の具体例において、ヘテロシクロアルキルは、不飽和であるが、芳香族ではない。ヘテロシクロアルキルは、限定するものではないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、アゼピニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、アザビシクロ［４．３．０］ノニル、およびオキサビシクロ［２．２．１］ヘプチルを包含する。
【００３０】
「メンバー原子」なる語は、鎖または環を形成する原子を示す。１以上のメンバー原子が鎖または環内に存在する場合、各メンバー原子は、該鎖または環において隣接するメンバー原子と共有結合している。鎖または環上の置換基を形成する原子は、該鎖または環のメンバー原子ではない。
【００３１】
「置換されていてもよい」なる語は、基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールが本明細書中で定義される１〜３個の置換基で置換されていてもよいことを示す。基に関して「置換されていてもよい」とは、非置換基を包含する（例えば、「置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル」とは、非置換のＣ１−Ｃ４アルキルを包含する）。「置換」なる語が、かかる置換が置換された原子および置換基の許容される原子価にしたがい、かつ、該置換が安定な化合物（すなわち、再配置または環化によるような変換を自発的に行わないもの）をもたらすという暗黙の条件を含むことは理解されるべきである。単一原子は、かかる置換が原子の許容される原子価にしたがうかぎり、１以上の置換基で置換されていてもよい。適当な置換基は、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、Ｃ（Ｒ）＝ＮＲ、アリール、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ニトロ、およびオキソを包含し、ここに、各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される。
【００３２】
「オキソ」なる語は、置換基＝Ｏを示す。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、「生理学上機能的な誘導体」なる語は、哺乳動物への投与時に、本発明の化合物またはその活性な代謝産物を（直接または間接的に）提供することのできる本発明の化合物のいずれかの医薬上許容される誘導体、例えば、エステルまたはアミドをいう。かかる誘導体は、過度の実験を用いることなく、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｖｏｌ  １：  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ（出典明示により、生理学上機能的な誘導体を教示する範囲まで、本明細書の一部とされる）の教示を参照して、当業者に明らかである。
【００３４】
「医薬上許容される」なる語は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適当な、妥当な損益比に見合った化合物、材料、組成物および投与形態を示す。
【００３５】
本発明の化合物は、２以上の互変形態において生じ、かかる互変形態の全てが本発明の範囲内に包含される。
【００３６】
アミノ基が上記で定義される単一または縮合した非芳香族複素環の一部を形成する場合、かかる置換されたアミノ基の適当な任意の置換基は、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルで置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルで置換されていてもよい）を包含する。
【００３７】
「Ｐｈ」なる語は、フェニル環を示す。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、ＴＲＰＶ４チャネル受容体に対する「アゴニスト」とは、ＴＲＰＶ４チャネル受容体の生物学的活性を活性化または増加することのできるいずれの化合物をも包含する。
本明細書中で使用される場合、ＴＲＰＶ４チャネル受容体を「活性化する」とは、限定するものではないが、ＴＲＰＶ４チャネル受容体を含む細胞中へのＣａ２＋流入量を増加する、該細胞によって産生および／または放出されるＡＤＡＭＴＳｓの量を減少する、該細胞によって産生および／または放出されるＭＭＰｓの量を減少する、該細胞の基底または成長因子刺激性増殖を阻害する、細胞によって産生される酸化窒素（ＮＯ）の量を減少する、およびマトリックス合成の阻害を軽減するような結果を包含しうる。
【００３９】
本明細書中で使用される場合、「炎症性メディエーター」なる語は、炎症過程を引き起こすことのできるいずれの化合物をも包含する。炎症なる語は、一般に、脈管化された生存組織の損傷に対する反応の過程を示す。該過程は、限定するものではないが、血流増加、管浸透性増加および白血球浸出を包含する。炎症反応中に捕獲された白血球は強力な酵素および酸素フリーラジカル（すなわち、炎症性メディエーター）を放出することができるので、該炎症応答は相当な組織損傷の媒介となることができる。炎症性メディエーターの例は、限定するものではないが、プロスタグランジン（例えば、ＰＧＥ２）、ロイコトリエン（例えば、ＬＴＢ４）、炎症性サイトカイン、例えば、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、インターロイキン１（ＩＬ−１）およびインターロイキン６（ＩＬ−６）；酸化窒素（ＮＯ）、メタロプロテイナーゼ、および熱ショック蛋白質を包含する。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、「マトリックス蛋白質」なる語は、軟骨の細胞外マトリックスを形成するために細胞から放出される蛋白質を包含する。軟骨の細胞外マトリックスは、プロテオグリカンからなり、いくつかの別個のプロテオグリカンファミリーに属する。これらは、限定するものではないが、アグリカンおよびバーシカン（ｖｅｒｓｉｃａｎ）によって例示されるペルレカン（ｐｅｒｌｅｃａｎ）およびヒアレクタン（ｈｙａｌｅｃｔａｎｓ）、およびデコリン、ビグリカンおよびフィブロモジュリンを包含するプロテオグリカンの小型ロイシンリッチファミリーを包含する。細胞外マトリックスは、また、付属蛋白質、例えば、軟骨オリゴマーマトリックス蛋白質（ＣＯＭＰ）、リンク蛋白質およびフィブロネクチンと共に、３つのコラーゲンイソ型、すなわち、ＩＩ型、ＩＸ型およびＸＩ型コラーゲンから構成されるハイブリッドコラーゲン繊維からなる。軟骨は、また、ヒアレクチン（ｈｙａｌｅｃｔｉｎ）との非共有結合を形成するヒアルロニンを含有する。さらに、特殊化された細胞周囲マトリックスが軟骨細胞を取り巻き、プロテオグリカン、ＶＩ型コラーゲンおよびコラーゲン受容体蛋白質、例えば、アンコリン（ａｎｃｈｏｒｉｎ）からなる。
【００４１】
本明細書中で使用される場合、「マトリックス分解酵素」なる語は、細胞外マトリックス蛋白質を切断することのできる酵素を示す。軟骨細胞外マトリックスターンオーバーは、軟骨細胞外マトリックス蛋白質を分解するのに活性化を必要とする潜在性プロ酵素として合成されるマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）によって調節される。酵素の３つのクラスが細胞外マトリックス蛋白質のターンオーバーを調節すると考えられており、すなわち、天然コラーゲン繊維の分解に関与するコラゲナーゼ（限定するものではないが、ＭＭＰ−１３を包含する）、プロテオグリカンおよびＩＸ型コラーゲンを分解するストロメリシン（限定するものではないが、ＭＭＰ−３を包含する）、および変性コラーゲンを分解するゼラチナーゼ（限定するものではないが、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９を包含する）である。ＡＤＡＭＴＳと呼ばれるメタロプロテイナーゼは、その構造中にディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼドメインおよびトロンボスポンジンモチーフを有するので、ＯＡの軟骨分解に最も関連があるように思われるマトリックス分解酵素群は、ＡＤＡＭＴＳのサブグループを包含する。ＡＤＡＭＴＳ４（アグリカナーゼ−１）は、ＯＡ関節において上昇することが報告され、同様に、ＡＤＡＭＴＳ−５（アグリカナーゼ−２）は、ヒト骨関節炎軟骨において発現することが示された。これらの酵素は、ＭＭＰ関与を伴うことなくアグリカン分解の原因となるようである。かくして、これらの酵素の活性の阻害または発現の減少は、ＯＡ治療において有用でありうる。
【００４２】
本明細書中で使用される場合、マトリックス分解酵素の産生を「減少する」または「減少している」とは、限定するものではないが、物理的損傷、機械的圧および／または浸透圧または炎症性メディエーターへの曝露を包含しうる異化作用刺激に応答してマトリックス分解酵素産生または放出の増加を示す細胞によって産生および／または放出されるマトリックス分解酵素の量の減少をいう。
【００４３】
本明細書中で使用される場合、「軽減（attenuateまたはattenuating）」なる語は、異化作用刺激への曝露後に細胞によって産生および／または放出されるマトリックス分解酵素、炎症性メディエーターまたはマトリックス蛋白質の量の正常化（すなわち、増加または減少）を示す。例えば、ＩＬ−１への曝露後、マトリックス蛋白質、例えば、プロテオグリカンの軟骨細胞産生が減少し、その間、マトリックス分解酵素（例えば、ＭＭＰ−１３、ＡＤＡＭＴＳ４）および反応性酸素種（例えば、ＮＯ）が増加する。軽減とは、これらの多様な応答を異化作用刺激の不在下で観察されるレベルへ正常化することをいう。
【００４４】
本発明の化合物のいくつかは、水性および有機性溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶化されてもよい。かかる場合、溶媒和物が形成されうる。本発明は、その範囲内に、水和物ならびに凍結乾燥などの過程によって生じうる種々の含水量の化合物を包含する化学量論量の溶媒和物を包含する。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物における使用が意図されるので、それらが各々、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純粋、より適当には少なくとも７５％純粋、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純粋な形態において提供されることが容易に理解されよう（％は、重量対重量基準である）。該化合物の不純な調製物は、医薬組成物において使用されるより純粋な形態を調製するために使用することができ、これらは、少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、好ましくは１０〜５９％の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含有すべきである。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は、当業者によって容易に調製される。式（Ｉ）の化合物は、また、Ｎ−オキシドとして調製されてもよい。遊離のカルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物は、また、イン・ビボで加水分解可能なエステルとして調製されてもよい。本発明は、全てのかかる誘導体にまで及ぶ。
【００４７】
生理学上機能的な誘導体を構成することのできる適当な医薬上許容されるイン・ビボで加水分解可能なエステル形成基の例は、体内で容易に分解して親酸またはその塩を残すエステルを形成する基を包含する。該型の適当な基は、部分式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）：
【化２】
2009519976.tif 000004
［式中、Ｒａは、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、メチル、またはフェニルであり、Ｒｂは、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ３−７）シクロアルキル、１−アミノ（Ｃ１−６）アルキル、または１−（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６）アルキルであるか；またはＲａおよびＲｂは一緒になって、１または２個のメトキシ基で置換されていてもよい１，２−フェニレン基を形成し；Ｒｃは、メチルまたはエチル基で置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキレンを示し、ＲｄおよびＲｅは、独立して、（Ｃ１−６）アルキルを示し；Ｒｆは、（Ｃ１−６）アルキルを示し；Ｒｇは、水素、またはハロゲン、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシから選択される３個までの基で置換されていてもよいフェニルであり；Ｑは酸素またはＮＨであり；Ｒｈは、水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｉは、水素、またはハロゲン、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキルであるか；またはＲｈおよびＲｉは一緒になって、（Ｃ１−６）アルキレンを形成し；Ｒｊは、水素、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルであり；Ｒｋは、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルコキシまたはアリールである］
で示されるものを包含する。
【００４８】
適当なイン・ビボで加水分解可能なエステル基の例は、例えば、アシルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロプ−１−イル、および（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、例えば、エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチル；ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、特に、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル基、例えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；２−（（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル）−２−（Ｃ２−６）アルケニル基、例えば、２−（イソブトキシカルボニル）ペンタ−２−エニルおよび２−（エトキシカルボニル）ブト−２−エニル；ラクトン基、例えば、フタリジルおよびジメトキシフタリジルを包含する。
【００４９】
さらに適当な医薬上許容されるイン・ビボで加水分解可能なエステル基は、
【化３】
2009519976.tif 000005
［式中、Ｒｋは水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルである］
で示されるものである。
【００５０】
上記式（Ｉ）の化合物のうちある特定のものは、光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体およびあらゆる比率での異性体混合物、例えば、ラセミ混合物の形態で存在しうる。本発明は、全てのかかる形態、特に、純粋な異性形態を包含する。種々の異性形態は、常法によって一を他から分離または分割して得てもよく、あるいは所定の異性体を通常の合成法または立体特異的もしくは不斉合成によって得てもよい。
【００５１】
組成物は、いずれかの経路、例えば、経口、局所または非経口による投与用に処方されうる。組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口溶液もしくは懸濁液の形態であってもよい。
【００５２】
本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、目用軟膏および点眼剤または点耳剤、含浸包帯およびエーロゾルとして提供されてもよく、通常の添加剤、例えば、保存料、薬物浸透を助けるための溶剤ならびに軟膏およびクリームにおける皮膚軟化剤を含有していてもよい。
【００５３】
処方は、また、適合性の通常の担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かかる担体は、処方の約１％〜約９８％配合されていてもよい。より普通には、それらは処方の約８０％までを形成する。
【００５４】
経口投与用錠剤およびカプセルは、単位投与形態であってもよく、通常の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；増量剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、燐酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤成形滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の製薬習慣においてよく知られた方法にしたがって被覆されていてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または水もしくは他の適当なビヒクルで使用前に復元する乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体製剤は、通常の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用油脂、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を包含しうる）、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸、および所望により、通常のフレーバー剤または着色料を含有していてもよい。
【００５５】
座剤は、通常の座剤基剤、例えば、ココア脂または他のグリセリドを含有する。
非経口投与の場合、流体単位投与形態は、該化合物および滅菌ビヒクル（好ましくは水）を用いて調製される。使用されるビヒクルおよび濃度にもよるが、該化合物はビヒクル中に懸濁または溶解されることができる。溶液の調製において、該化合物を注射用水に溶解し、フィルター滅菌後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。
【００５６】
有利には、局所麻酔薬、保存料及び緩衝化剤などの剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性を増加させるために、組成物をバイアル中に充填後に冷凍し、真空下で水分を除去することができる。該凍結乾燥粉末は、次いで、バイアル中に密封し、使用前に液体に復元するために、添付の注射用水を供給してもよい。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、滅菌を濾過によって達成できないことを除き、実質的に同じ方法で調製される。化合物はエチレンオキシドに曝露することによって滅菌した後、滅菌ビヒクル中に懸濁することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含ませて、化合物の均一な分布を容易にする。
【００５７】
化合物
本発明は、式Ｉ：
【化４】
2009519976.tif 000006
［式中
Ｚは、結合またはＮＨであり；
Ｒ１は、アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ２はＨ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または置換されていてもよいＣ２−６アルケニルであり；
Ｒ３およびＲ７は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはアリールであり；
Ｒ４は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＸおよびＸ’は、独立して、ＯまたはＨ２であるか；または
ここに、Ｒ３およびＲ４が一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、またはアジリジニル環の一部を形成する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に向けられる。
【００５８】
別の態様において、本発明は、また、式Ｉの化合物、および医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を包含する。
【００５９】
式Ｉまたはそのいずれかの下位式におけるいずれか１つの事象にて、いずれの官能基または置換基の意味も、別記しない限り、いずれか他の事象におけるいずれか他の官能基または置換基の意味から独立している。
【００６０】
式Ｉの化合物は、１以上の不斉中心を含有していてもよく、したがって、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは他の立体異性形態、またはその混合物として存在していてもよい。例えば、Ｒ３がＨ以外の基であるとき、それが結合している炭素は不斉である。さらに、不斉炭素原子はまた、アルキル基などの置換基に存在していてもよい。式Ｉまたは本明細書中に記載されるいずれかの化学構造に存在するキラル炭素の立体化学が特定されていない場合、該化学構造は、該化合物に存在する各キラル中心のいずれの立体異性体およびその全ての混合物を含む化合物を包含するものとされる。かくして、１以上のキラル中心を含有する式Ｉの化合物は、ラセミ混合物、エナンチオマー的に豊富な混合物または個々のエナンチオマー的に純粋な立体異性体として使用されうる。
【００６１】
１以上の不斉中心を含有する式Ｉの化合物の個々の立体異性体は、当業者に既知の方法によって分割されうる。例えば、かかる分割は、例えば、結晶化によって分離されうるジアステレオ異性体塩または複合体の形成によって；例えば、結晶化、ガス−液体もしくは液体−クロマトグラフィーによって分離されうるジアステレオ異性体誘導体の形成によって；エナンチオマー特異的試薬との一のエナンチオマーの選択的反応、例えば、酵素的酸化または還元、次いで、修飾および非修飾されたエナンチオマーの分離によって；あるいはキラル環境における、例えば、結合したキラルリガンドを有するシリカなどのキラル支持体上での、またはキラル溶媒の存在下での、ガス−液体または液体−クロマトグラフィーによって実施しうる。当業者に明らかなように、上記の分離法の１つによって所望のエナンチオマーが別の化学物質に変換される場合、所望のエナンチオマー形態を遊離させるためにさらなる工程が必要である。別法では、特異的エナンチオマーは、光学活性試薬、基質、触媒または溶媒を用いる不斉合成によって、または不斉トランスフォーメーションによって１のエナンチオマーを他のエナンチオマーに変換することによって、合成されうる。
【００６２】
式Ｉの化合物は、また、二重結合または他の幾何不斉中心を含有していてもよい。式Ｉは、トランス（Ｅ）幾何異性体およびシス（Ｚ）幾何異性体を包含する。同様に、全ての互変形態もまた、かかる互変体が等しく存在するか、一の形態で優先的に存在するかにかかわらず、式Ｉに包含される。
【００６３】
当業者には、式Ｉの化合物の医薬上許容される塩が調製できることが明らかであろう。実際、本発明のある特定の具体例において、式Ｉの化合物の医薬上許容される塩は、分子により大きな安定性または溶解性を付与し、それにより、投与形への処方を容易にするので、かかる塩は各遊離塩基または遊離酸よりも好ましい場合がある。したがって、本発明は、さらに、式Ｉの化合物の医薬上許容される塩に向けられる。
【００６４】
本明細書中で使用される場合、「医薬上許容される塩」なる語は、対象化合物の所望の生物学的活性を保持し、かつ、最小限の望ましくない毒物学的効果を示す塩をいう。「医薬上許容される塩」なる語は、医薬上許容される酸付加塩および医薬上許容される塩基付加塩の両方を包含する。これらの医薬上許容される塩は、化合物の最終的な単離および精製の間にその場で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）、または別に、遊離酸もしくは遊離塩基形態で精製された化合物を各々、適当な塩基もしくは酸と反応させることによって、調製されうる。
【００６５】
ある特定の具体例において、式Ｉの化合物は、酸性官能基を含有しうるので、適当な塩基での処理によって、医薬上許容される塩基付加塩を形成することができる。適当な塩基には、アンモニア、および医薬上許容される金属塩、例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属カチオンの水酸化物、炭酸塩および重炭酸塩がある。適当なアルカリ金属およびアルカリ土類金属カチオンは、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛を包含する。適当な塩基には、さらに、医薬上許容される有機一級、二級および三級アミンがあり、脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミンを包含する。適当な医薬上許容される有機塩基は、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびシクロヘキシルアミンを包含する。
【００６６】
ある特定の具体例において、式Ｉの化合物は、塩基性官能基を含有していてもよく、したがって、適当な酸での処理によって、医薬上許容される酸付加塩を形成することができる。適当な酸は、限定するものではないが、医薬上許容される無機酸、医薬上許容される有機酸、および医薬上許容される有機スルホン酸を包含する。適当な無機酸は、限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、スルファミン酸およびリン酸を包含する。適当な有機酸は、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、アクリル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、グリコール酸、乳酸、ヘプタン酸、フタル酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、ｏ−アセトキシ安息香酸、クロロ安息香酸、メチル安息香酸、ジニトロ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、メトキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ギ酸、ステアリン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ピルビン酸、パモ酸（pamoic acid）、マロン酸、ラウリン酸、グルタル酸およびグルタミン酸を包含する。適当な有機スルホン酸は、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸（すなわち、スルファニル酸）、ｐ−トルエンスルホン酸、およびナフタレン−２−スルホン酸を包含する。
【００６７】
本明細書中で使用される場合、「本発明の化合物」なる語は、式Ｉの化合物およびその医薬上許容される塩の両方を意味する。「本発明の化合物」なる語は、また、本明細書中で明らかであり、式Ｉの化合物およびその医薬上許容される塩の両方をいう。
【００６８】
本発明の化合物は、固体、液体または気体形態で存在していてもよく、その全てが本発明に包含される。固体状態において、本発明の化合物は、非晶質物質または結晶形態、またはその混合物として存在していてもよい。当業者には、結晶化の間に、溶媒分子が結晶格子中に組み込まれた医薬上許容される溶媒和物が形成されうることが明らかであろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミンおよび酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでいてもよく、またはそれらは、結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含んでいてもよい。結晶格子中に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は、典型的には、「水和物」と呼ばれる。本発明は、かかる全ての溶媒和物を包含する。
【００６９】
当業者には、さらに、種々の溶媒和物を包含する結晶形態で存在する本発明のある特定の化合物が、多形（すなわち、異なる結晶構造において出現しうる能力）を示しうることが明らかであろう。これらの異なる結晶形態は、典型的には、「多形体」として知られる。本発明は、かかる多形体の全てを包含する。多形体は、同じ化学組成を有しているが、結晶固体状態のパッキング、幾何学的配置および他の記述的性質が異なる。したがって、多形体は、異なる物理的性質、例えば、形状、密度、硬度、変形性、安定性および溶解性を有しうる。典型的には、多形体は、同定に使用されうる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンにおいて異なる値を示す。当業者には、異なる多形体が例えば、化合物製造に使用される反応条件または試薬、例えば、溶媒を変化または調整することによって製造されうることが明らかであろう。さらに、ある特定の条件下で、１の多形体を自発的に別の多形体に変換させてもよい。
【００７０】
本発明の一の態様において、Ｒ１は、フェニルおよびベンゾ［ｂ］チオフェニルからなる群から選択される。別の態様において、Ｒ２は、イソ−ブチル、ブテニルおよびヒドロキシメチルからなる群から選択される。また別の態様において、Ｒ３は、Ｈ、メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエメチル、メチルオキシメチル、イソブチルおよびフェニルからなる群から選択される。Ｒ４は、Ｈまたはメチルであってもよい。また別の態様において、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、ピペラジニル、モルホリニルまたはアジリジニル環の一部を形成する。また別の態様において、アリールは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。
【００７１】
本発明の例示的化合物は、
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝アセチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（（２Ｒ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（４−｛Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−Ｌ−セリル｝−１−ピペラジニル）メチル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（（２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロパノイル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（（２Ｒ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロパノイル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［４−（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンタノイル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝ベンゼン−スルホンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（（２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロパノイル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（（２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フェニルアセチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシブタノイル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（４−｛［［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］アセチル｝−１−ピペラジニル）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３Ｓ）−４−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝アセチル）−３−メチル−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−４−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝アセチル）−２−メチル−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（｛（２Ｒ）−１−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジニル｝カルボニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−モルホリニル｝カルボニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［４−（（２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル）−１−ピペラジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（｛（２Ｓ）−１−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジニル｝カルボニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（４−｛（２Ｓ）−２−［［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノイル｝−１−ピペラジニル）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−［４−（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンタノイル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（４−｛（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］プロパノイル｝−１−ピペラジニル）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−（メチルオキシ）プロパノイル］−１−ピペラジニル｝カルボニル）−３−メチルブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（｛（２Ｒ）−１−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−２−アジリジニル｝カルボニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（｛（２Ｓ）−１−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−２−アジリジニル｝カルボニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（（２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロパノイル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチル−３−ブテン−１−イル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
および
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（（２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロパノイル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチル−３−ブテン−１−イル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
を包含する。
【００７２】
合成スキーム：
本発明の化合物の合成は、スキーム１−７において概説されるように達成されうる。
スキーム１は、市販の４−Ｎ−（２−アミノエチル）１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン  １を用いて出発するピペラジン−エチルアミノ化合物の調製方法を示す。アミン塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、当該分野で一般的な条件下において、親電子試薬、例えば、限定するものではないが、塩化２，４−ジクロロフェニルスルホニルで第一級アミンを処理することにより、スルホンアミド  ２を提供し、次いで、それを標準的な条件下、例えば、１，４−ジオキサンおよびメタノール中において塩酸などの酸で処理することによって、脱保護することができる。遊離した第二級アミン  ３を、当該分野で一般的な条件下、例えば、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基およびＨＯＯＢｔなどのカップリング修飾剤の存在下におけるＥＤＣにより、カルボン酸、例えば、限定するものではないが、Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシンとカップリングして、目的化合物４を提供することができる。
【００７３】
スキーム１
【化５】
2009519976.tif 000007
【００７４】
別法では、スキーム２に示されるように、まず、アミノ酸、例えば、限定するものではないが、グリシンとピペラジンをカップリングし、次いで、当該分野で一般的な条件下、例えば、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基およびＨＯＯＢｔなどのカップリング修飾剤の存在下におけるＥＤＣにより、カルボン酸、例えば、限定するものではないが、Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシンと６を合わせるカップリング工程を行って、合成ピペラジン骨格を提供することによって、目的化合物を構築することができる。標準的な条件下、例えば、１，４−ジオキサンおよびメタノール中における塩酸などの酸で処理することによってＢＯＣ基を脱保護し、次いで、当該分野で一般的な条件下、トリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下、親電子試薬、例えば、限定するものではないが、塩化２，４−ジクロロフェニルスルホニルで第一級アミン  ８を処理することによって、目的化合物  ９を提供する。
【００７５】
スキーム２
【化６】
2009519976.tif 000008
【００７６】
スキーム３に示すように、目的物は還元的アミノ化法を用いて調製することができる。そこでは、まず、当該分野で一般的な条件下、例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンでの処理下、アルコール  １０の酸化によって１１のような適当に保護されたセリン中間体を調製する。次いで、生成物アルデヒドを、当該分野で一般的な条件下、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸の存在下、ＣＢＺ−ピペラジンなどのアミンと混合してアミン  １２を得る。ＣＢＺ基の除去は、標準的な水素化分解条件、例えば、水素雰囲気下における炭素上のパラジウムを用いて行い、遊離した第二級アミン  １３を、当該分野で一般的な条件下、例えば、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基およびＨＯＯＢｔなどのカップリング修飾剤の存在下におけるＥＤＣにより、カルボン酸、例えば、限定するものではないが、Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシンとカップリングして、アミド  １４を得る。標準的な条件下、例えば、１，４−ジオキサンおよびメタノール中における塩酸などの酸で処理することによってＢＯＣ基を脱保護し、次いで、当該分野で一般的な条件下、トリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下、親電子試薬、例えば、限定するものではないが、塩化２，４−ジクロロフェニルスルホニルで第一級アミン  １５を処理することによって、目的化合物  １６を提供する。
【００７７】
スキーム３
【化７】
2009519976.tif 000009
【００７８】
スキーム４は、当該分野で一般的な条件下、例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンでの処理下、アルコール  １７の酸化から誘導される新たに調製されたロイシン誘導体を用いて出発する同様の還元的アミノ化方法を示す。次いで、生成物アルデヒドを、当該分野で一般的な条件下、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび酸の存在下、アミン、例えば、限定するものではないが、ＣＢＺ−ピペラジンと混合して、アミン  １９を提供する。ＣＢＺ基の除去は、標準的な水素化分解条件、例えば、水素雰囲気下における炭素上のパラジウムを用いて行い、遊離した第二級アミン  ２０を、当該分野で一般的な条件下、例えば、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基およびＨＯＯＢｔなどのカップリング修飾剤の存在下におけるＥＤＣにより、カルボン酸、例えば、限定するものではないが、ＣＢＺ−Ｌ−セリンとカップリングして、アミド  ２１を得る。第２の標準的な水素化分解工程により、ＣＢＺ基を除去し、次いで、当該分野で一般的な条件下、トリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下、親電子試薬、例えば、限定するものではないが、塩化２，４−ジクロロフェニルスルホニルで第一級アミン  ２２を処理することによって、スルホンアミド  ２３を提供する。標準的な条件下、例えば、１，４−ジオキサンおよびメタノール中における塩酸などの酸で処理することによってＢＯＣ基を脱保護し、次いで、当該分野で一般的な条件下、例えば、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基およびＨＯＯＢｔなどのカップリング修飾剤の存在下におけるＥＤＣにより、カルボン酸、例えば、限定するものではないが、ベンゾチエン−２−カルボン酸と第一級アミン  ２４をカップリングすることによって、目的化合物  ２５を提供する。
【００７９】
スキーム４
【化８】
2009519976.tif 000010
【００８０】
スキーム５は、関連化合物の調製を示す。ＣＢＺ−ピペラジンを用いて出発し、アミノ酸、例えば、限定するものではないが、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシンへのカップリングを、当該分野で標準的な条件、例えば、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下におけるカップリング試薬ＥＤＣおよびＨＯＯＢｔでの処理を用いて行って、２７を得る。標準的な条件、例えば、１，４−ジオキサンおよびメタノール中における塩酸などの酸での処理下でＢＯＣ基を脱保護し、次いで、上記と同様の条件下、第一級アミン  ２８をカルボン酸、例えば、限定するものではないが、ベンゾチオフェン−２−カルボキシレートとカップリングして、ＣＢＺ−保護中間体  ２９を提供する。ＣＢＺ基の除去は、標準的な水素化分解条件、例えば、水素雰囲気下における炭素上のパラジウムを用いて行い、次いで、遊離した第二級アミン  ３０を、当該分野で一般的な条件下、例えば、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基およびＨＯＯＢｔなどのカップリング修飾剤の存在下におけるＥＤＣにより、アミノ酸、例えば、限定するものではないが、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−セリンとカップリングして、アミド  ３１を提供する。標準的な条件下、例えば、１，４−ジオキサンおよびメタノール中における塩酸などの酸で処理することによってＢＯＣ基を脱保護し、次いで、得られた第一級アミン  ３２を、当該分野で一般的な条件下、トリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下、親電子試薬、例えば、限定するものではないが、塩化２，４−ジクロロフェニルスルホニルで処理することによって、目的化合物  ３３を提供する。
【００８１】
スキーム５
【化９】
2009519976.tif 000011
【００８２】
スキーム６において、フェニル尿素誘導体の調製が示される。ＣＢＺ−ピペラジン  ２７（上記で調製）を用いて出発し、標準的な水素化分解条件、例えば、水素雰囲気下における炭素上のパラジウムを用いてＣＢＺ基を除去し、次いで、遊離した第二級アミン  ３４を当該分野で一般的な条件下、例えば、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基およびＨＯＯＢｔなどのカップリング修飾剤の存在下におけるＥＤＣにより、カルボン酸、例えば、限定するものではないが、Ｎ−ＣＢＺ−グリシンとカップリングして、ＣＢＺ−保護中間体  ３５を提供する。第２のＣＢＺ除去工程の後、得られた第一級アミンを、当該分野で一般的な条件下、トリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下、親電子試薬、例えば、限定するものではないが、塩化２，４−ジクロロフェニルスルホニルで処理して、Ｂｏｃ−保護中間体  ３７を提供する。標準的な条件下、例えば、１，４−ジオキサンおよびメタノール中における塩酸などの酸で処理することによってＢＯＣ基を脱保護し、次いで、得られた第一級アミン  ３８を、当該分野で一般的な条件下、トリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下、親電子試薬、例えば、限定するものではないが、イソシアナートベンゼンで処理することによって、目的の尿素化合物  ３９を提供する。
【００８３】
スキーム６
【化１０】
2009519976.tif 000012
【００８４】
他の化合物を調製するために使用される方法の例の概略をスキーム７に示す。当該分野で一般的な条件、例えば、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基およびＨＯＯＢｔなどのカップリング修飾剤の存在下におけるＥＤＣを用いて、カルボン酸、例えば、限定するものではないが、Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシンとピペラジンをカップリングして、ピペラジン中間体  ４１を得る。同様の条件下、アミノ酸、例えば、限定するものではないが、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンとの続くカップリング工程により、Ｂｏｃ−保護アミン  ４２を提供する。ジクロロメタン中におけるトリフルオロ酢酸での処理によってＢｏｃ除去を行い、次いで、当該分野で一般的な条件下、トリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下、親電子試薬、例えば、限定するものではないが、塩化２，４−ジクロロフェニルスルホニルでアミン  ４３を処理することにより、目的化合物  ４４を提供する。
【００８５】
スキーム７
【化１１】
2009519976.tif 000013
【００８６】
置換ピペラジン化合物の調製方法をスキーム８に示す。市販の出発物質  ４５から、モノ−Ｂｏｃ保護ピペラジン  ４６を生成し、次いで、当該分野で一般的な条件下、例えば、ＨＯＢｔなどのカップリング修飾剤の存在下におけるＥＤＣにより、カルボン酸、例えば、限定するものではないが、Ｎ−ＣＢＺ−グリシンにカップリングすることによって合成して、ＣＢＺ−保護中間体  ４７を提供する。ＣＢＺ基の除去は、標準的な水素化分解条件、例えば、水素雰囲気下における炭素上のパラジウムを用いて行い、次いで、遊離した第二級アミン  ４８を、当該分野で一般的な条件下、トリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下、親電子試薬、例えば、限定するものではないが、塩化２，４−ジクロロベンゼンスルホニルで処理して、スルホンアミド  ４９を提供する。標準的な条件下、例えば、１，４−ジオキサンおよびメタノール中における塩酸などの酸での処理によってＢＯＣ基を脱保護し、次いで、上記と同様の条件下、第一級アミン  ５０をカルボン酸、例えば、限定するものではないが、Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシンとカップリングして、目的化合物  ５１を提供する。
【００８７】
スキーム８
【化１２】
2009519976.tif 000014
【００８８】
別法では、位置異性置換ピペラジンをスキーム９に示すように調製することができる。同じメチルピペラジン  ４５から出発し、当該分野で一般的な条件下、例えば、ヘキサメチルジシラジドなどの極性溶媒の存在下での加熱下、カルボン酸、例えば、Ｎ−Ｂｏｃ−グリシンとカップリングすることにより、Ｂｏｃ−保護中間体  ５２を提供する。次いで、該遊離アミンを、当該分野で一般的な条件下、例えば、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基およびＨＯＯＢｔなどのカップリング修飾剤の存在下におけるＥＤＣにより、カルボン酸、例えば、限定するものではないが、Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシンとカップリングすることによって、アミド  ５３を提供する。標準的な条件下、例えば、１，４−ジオキサンおよびメタノール中における塩酸などの酸での処理によってＢＯＣ基を脱保護し、次いで、当該分野で一般的な条件下、トリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下、親電子試薬、例えば、限定するものではないが、塩化２，４−ジクロロベンゼンスルホニルで第一級アミン  ５４を処理して、目的スルホンアミド  ５５を提供する。
【００８９】
スキーム９
【化１３】
2009519976.tif 000015
【００９０】
いくつかのピペラジン目的物への一般的な経路をスキーム１０に示す。当該分野で一般的な条件下、例えば、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基およびＨＯＢｔなどのカップリング修飾剤の存在下でのＥＤＣにより、ＣＢＺ−ピペラジン  ２６とカルボン酸、例えば、限定するものではないが、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ピペリジンカルボン酸とをカップリングして、ピペラジン中間体  ５６を提供する。標準的な水素化分解条件、例えば、水素雰囲気下における炭素上のパラジウムを用いてＣＢＺ基の除去を行い、次いで、遊離した第二級アミン  ５７を、当該分野で一般的な条件下、例えば、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基およびＨＯＯＢｔなどのカップリング修飾剤の存在下におけるＥＤＣにより、アミノ酸、例えば、限定するものではないが、Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシンとカップリングして、アミド  ５８を提供する。標準的な条件下、例えば、１，４−ジオキサンおよびメタノール中における塩酸などの酸で処理することによってＢＯＣ基を脱保護し、次いで、当該分野で一般的な条件下、トリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下、親電子試薬、例えば、限定するものではないが、塩化２，４−ジクロロベンゼンスルホニルで該遊離アミンを処理することによって、目的のスルホンアミド  ５９を提供する。
【００９１】
スキーム１０
【化１４】
2009519976.tif 000016
【００９２】
スキーム１１は、関連化合物の調製を示す。ＣＢＺ−ピペラジン  ２６から出発し、当該分野で標準的な条件、例えば、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下におけるカップリング試薬ＥＤＣおよびＨＯＯＢｔでの処理を用いて、アミノ酸、例えば、限定するものではないが、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−セリンとカップリングして、６０を得る。標準的な条件下、例えば、１，４−ジオキサンおよびメタノール中における塩酸などの酸で処理することによってＢＯＣ基を脱保護し、次いで、当該分野で一般的な条件下、トリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下、親電子試薬、例えば、限定するものではないが、塩化２，４−ジクロロベンゼンスルホニルで処理することによって、スルホンアミド  ６１を提供する。標準的なルイス酸条件、例えば、三臭化ホウ素を用いてＣＢＺ基の除去を行い、次いで、遊離した第二級アミンを、当該分野で一般的な条件下、例えば、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基およびＨＯＯＢｔなどのカップリング修飾剤の存在下におけるＥＤＣにより、アミノ酸、例えば、限定するものではないが、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシンとカップリングして、アミド  ６２を提供する。標準的な条件下、例えば、１，４−ジオキサンおよびメタノール中における塩酸などの酸で処理することによってＢＯＣ基を脱保護し、次いで、得られた第一級アミンを親電子試薬、例えば、イソシアナートベンゼンで処理することによって、目的の化合物  ６３を提供する。
【００９３】
スキーム１１
【化１５】
2009519976.tif 000017
【００９４】
組成物
本発明の化合物は、必須ではないが、通常、患者へ投与する前に医薬組成物に処方される。したがって、別の態様において、本発明は、本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物に向けられる。
【００９５】
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効量の本発明の化合物を抽出することができ、次いで患者に与えることができる粉末またはシロップなどのバルク形態において調製および包装してもよい。別法では、本発明の医薬組成物は、各物理的に別個の単位が安全かつ有効量の本発明の化合物を含有する単位投与形態において調製および包装してもよい。単位投与形態に調製する場合、本発明の医薬組成物は、典型的には、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇを含有する。
【００９６】
本発明の医薬組成物は、典型的には、１の本発明の化合物を含有する。しかしながら、ある特定の具体例において、本発明の医薬組成物は、１以上の本発明の化合物を含有する。例えば、ある特定の具体例において、本発明の医薬組成物は、２個の本発明の化合物を含有する。さらに、本発明の医薬組成物は、１以上の付加的に医薬上活性な化合物を含んでいてもよい。逆に言えば、本発明の医薬組成物は、典型的には、１以上の医薬上許容される賦形剤を含有する。しかしながら、ある特定の具体例において、本発明の医薬組成物は、１の医薬上許容される賦形剤を含有する。
【００９７】
本明細書中で使用される場合、「医薬上許容される賦形剤」なる語は、医薬組成物に形態またはコンシステンシーを与えることに関与する医薬上許容される物質、組成またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者への投与時に本発明の化合物の効力を実質的に減少させる相互作用および医薬上許容されない医薬組成物をもたらす相互作用を回避するように、混合した時に医薬組成物の他の材料と適合性でなければならない。さらに、各賦形剤は、もちろん、医薬上許容されるようにするほど十分に高い純度のものでなければならない。
【００９８】
本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤は、典型的には、所望の投与経路によって患者に投与されるのに適合した投与形態に処方される。例えば、投与形態は、（１）経口投与に適応したもの、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、丸薬、トローチ、粉末、シロップ、エリキシル、懸濁液、溶液、エマルジョン、サシェ、およびカシェ、（２）非経口投与に適応したもの、例えば、滅菌溶液、懸濁液、および復元するための粉末、（３）経皮投与に適応したもの、例えば、経皮パッチ、（４）直腸投与に適応したもの、例えば、座剤、（５）吸入に適応したもの、例えば、エーロゾルおよび溶液、および（６）局所投与に適応したもの、例えば、クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、泡沫およびゲルを包含する。
【００９９】
適当な医薬上許容される賦形剤は、選択された特定の投与形態に依存して変化する。さらに、適当な医薬上許容される賦形剤は、それらが組成物において提供しうる特定の機能に関して選択されうる。例えば、ある特定の医薬上許容される賦形剤は、一様な投与形態の製造を容易にするための能力に関して選択されうる。ある特定の医薬上許容される賦形剤は、安定な投与形態の製造を容易にするための能力に関して選択されうる。ある特定の医薬上許容される賦形剤は、いったん患者に投与された本発明の化合物を１の器官または体の一部から別の器官または体の別の部分に運搬または輸送することを容易にする能力に関して選択されうる。ある特定の医薬上許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを増幅させる能力に関して選択されうる。
【０１００】
適当な医薬上許容される賦形剤は、限定するものではないが、下記の種類の賦形剤を包含する：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、潤滑剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味料、フレーバー剤、フレーバーマスキング剤、着色剤、アンチケーキング剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存料、安定化剤、界面活性剤および緩衝化剤。どれだけ多くの賦形剤が処方中に存在するか、どのような他の成分が処方中に存在するかにもよるが、ある特定の医薬上許容される賦形剤が１以上の機能を提供することがあり、また、別の機能を提供することもあることは、当業者に明らかであろう。
【０１０１】
当業者は、本発明において使用するのに適当な量で適当な医薬上許容される賦形剤を選択することができる知識および技術を有する。さらに、医薬上許容される賦形剤を記載し、適当な医薬上許容される賦形剤の選択に有用な当業者に入手可能ないくつかの供給源がある。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ  （Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、およびＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  （ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ）がある。
【０１０２】
本発明の医薬組成物は、当業者に既知の技術および方法を用いて調製される。当該分野で一般に使用される方法のいくつかは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載される。
【０１０３】
１の態様において、本発明は、安全かつ有効量の本発明の化合物および希釈剤または増量剤を含む錠剤またはカプセルなどの固形経口投与形態に向けられる。適当な希釈剤および増量剤は、ラクトース、シュークロ−ス、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶セルロース）、硫酸カルシウム、および第２リン酸カルシウムを包含する。経口固形投与形態は、さらに、結合剤を含んでいてもよい。適当な結合剤は、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントゴム、グアーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶セルロース）を包含する。経口投与形態は、さらに、崩壊剤を含んでいてもよい。適当な崩壊剤は、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、およびナトリウムカルボキシメチルセルロースを包含する。経口固形投与形態は、さらに、滑沢剤を含んでいてもよい。適当な滑沢剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルクを包含する。
【０１０４】
生物学的アッセイ
本発明の化合物は、いくつかの生物学的アッセイのうちの１つにおいて試験されうる。
ＴＲＰＶ４チャネル受容体で媒介されるＣａ２＋流入は、限定するものではないが、ヒト、ラット、イヌ、ウサギ、サルおよびウシなどの種由来の関節軟骨細胞を用い、限定するものではないが、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ製，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いるＦｕｒａ−２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）蛍光などの当該分野で標準的な技術を用いて測定することができる。表１は、ウシ関節軟骨細胞において該方法を用いて得られたいくつかの代表的化合物に関する生物学的データを挙げる。
【０１０５】
【表１】
2009519976.tif 000018
【０１０６】
軟骨細胞におけるＴＲＰＶ４チャネル受容体活性化を測定するために使用される他の技術には、限定するものではないが、化合物の、ＴＲＰＶ４チャネル受容体を含む細胞による異化刺激に応答して産生および／または放出されるＡＤＡＭＴＳｓの量を減少させる能力を測定する、化合物の、ＴＲＰＶ４チャネル受容体を含む細胞による異化刺激に応答して産生および／または放出されるＭＭＰｓの量を減少させる能力を測定する、化合物の、ＴＲＰＶ４チャネル受容体を含む細胞による異化刺激に応答して産生される酸化窒素（ＮＯ）の量に影響を及ぼす能力を測定する、および化合物の、ＴＲＰＶ４チャネル受容体を含む細胞による異化刺激に応答してマトリックス合成の阻害を軽減する能力を測定するＦＬＩＰＲアッセイがある。表２は、ＦＬＩＰＲ法を用いて得られたいくつかの代表的化合物に関する生物学的データを挙げる。
【０１０７】
【表２】
2009519976.tif 000019
凡例  ｐＥＣ５０＝−ｌｏｇ１０（ＥＣ５０μＭ）
【０１０８】
本発明の化合物は、一般に、０．０００１μＭ〜５μＭのＥＣ５０値を有するＴＲＰＶ４チャネル受容体モジュレーター活性を示す。本発明の化合物に関し、全構造／活性関係は今だ確立されていないが、当業者は、式（Ｉ）のどの化合物が好都合には０．０００１μＭ〜５μＭのＥＣ５０値を有するＴＲＰＶ４チャネル受容体のモジュレーターであるかを本明細書中に記載のアッセイを用いて容易に決定することができる。本発明の全ての例示化合物を上記の生物学的アッセイの少なくとも１つを用いてアッセイした。実施例に記載の化合物は、ウシ関節軟骨細胞を用いるＦｌｅｘ  Ｓｔａｔｉｏｎによって測定した場合、０．０００１μＭ〜１μＭのＥＣ５０値を有し、ＴＲＰＶ４発現ＨＥＫ細胞を用いるＦＬＩＰＲアッセイによって測定した場合、約６．０〜９．１のｐＥＣ５０値を有した。
【０１０９】
使用方法
本発明の化合物は、ＴＲＰＶ４チャネル受容体のアゴニストである。本発明の化合物は、ＴＲＰＶ４チャネル受容体に関連する疾患の治療において有用である。かくして、本発明は、患者においてＴＲＰＶ４チャネル受容体を活性化する方法であって、必要とする該患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを特徴とする方法を提供する。また、患者のＴＲＰＶ４チャネル受容体を発現している少なくとも１つの細胞を治療上有効量の式Ｉの化合物と接触させることを特徴とする、必要とする患者を治療する方法も提供される。
【０１１０】
本発明の一の態様において、患者は、軟骨またはマトリックス分解に影響を及ぼす疾患に罹患している。別の態様において、患者は、疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ、骨関節炎、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性、軟骨変性および炎症性障害からなる群から選択される疾患または病態に罹患している。別の態様において、患者は、喉頭、気管、耳道、椎間板、靱帯、腱、関節包または骨の発達に影響を及ぼす疾患に罹患している。別の態様において、疾患は骨関節炎である。別の態様において、疾患は、関節リウマチである。本発明の治療法は、安全かつ有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を必要とする患者に投与することを特徴とする。
【０１１１】
本明細書中で使用する場合、「治療」なる語は、（１）治療している疾患または治療している疾患の１以上の生物学的徴候の改善または予防、（２）（ａ）治療している疾患を導くか、またはその原因となる生物学的カスケードの１以上の時点、または（ｂ）治療している疾患の１以上の生物学的徴候の干渉、（３）治療している疾患に関連する１以上の症状または効果の緩和を意味する。当業者には、「予防」なる語が絶対的な用語でないことが明らかであろう。医学において、「予防」は、疾患の可能性または重篤度あるいはその生物学的徴候を実質的に減少させるため、またはかかる疾患またはその生物学的徴候の発症を遅らせるための薬物の予防的投与をいう。
【０１１２】
本明細書中で使用される場合、「安全かつ有効量」なる語は、健全な医学的判断の範囲内で、治療されるべき疾患においてプラスの修飾を有意に誘導するのに十分な化合物量であるが、深刻な副作用を（妥当な利益／危険比で）回避するほど十分に低い化合物量を意味する。本発明の化合物の安全かつ有効量は、選択される特定の化合物（例えば、化合物の強度、効力および半減期を考慮する）、選択される投与経路、治療されている疾患、治療されている疾患の重篤度、治療されている患者の年齢、大きさ、体重および物理的状態、治療されるべき患者の病歴、治療期間、併用療法の性質、所望の治療効果および同様の因子によって変化するが、当業者によってごく普通に決定できる。
【０１１３】
本明細書中で使用される場合、「患者」なる語は、ヒトまたは他の動物をいう。
本発明の化合物は、全身投与および局所投与を包含するいずれかの適当な投与経路によって投与すればよい。全身投与は、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与および吸入による投与を包含する。非経口投与は、腸、経皮または吸入による以外の投与経路をいい、典型的には、注射または点滴による。非経口投与は、静脈内、筋内、および皮下注射または点滴を包含する。吸入は、患者の肺への投与をいい、口または鼻道を介して吸入される。局所投与は、皮膚への塗布ならびに眼内、耳、膣内、および鼻腔内投与を包含する。
【０１１４】
本発明の化合物は、一度に、またはいくつかの投与量が所定の期間、種々の時間間隔で投与される投与方針にしたがって投与してもよい。例えば、投与量を１日に１、２、３または４回投与してもよい。投与量は、所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与してもよい。本発明の化合物のための適当な投与方針は、その化合物の薬物動力学的性質、例えば、吸収、分布および半減期に依存し、当業者によって決定されることができる。さらに、本発明の化合物のための適当な投与方針は、かかる方針を施す期間を包含するが、治療している疾患、治療されている疾患の重篤度、治療されている患者の年齢および物理的状態、治療されるべき患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果および当業者の知識および専門技術の範囲内での同様の因子に依存する。さらに、かかる当業者には、適当な投与方針が、該投与方針に対する個々の患者の応答に対して調整を必要としうること、または個々の患者が変化を必要とするのに応じて調整する必要がありうることが分かるであろう。
【０１１５】
典型的な１日の投与量は、選択された特定の投与経路によって変化しうる。経口投与のための典型的な１日の投与量は、約０．４〜約４００ｍｇ／ｋｇの範囲である。非経口投与のための典型的な１日の投与量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇである。本発明の化合物は、単独で投与してもよく、または１以上の付加的な活性剤と組み合わせて投与してもよい。
【実施例】
【０１１６】
下記の実施例は、本発明を説明するものである。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、むしろ、本発明の化合物、組成物および方法を調製し、使用するための当業者に対する手引きを提供するものである。本発明の特定の具体例を記載するが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく種々の変更および修飾を施すことができることは、当業者に明らかであろう。
【０１１７】
実施例１
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１６】
2009519976.tif 000020
【０１１８】
【化１７】
2009519976.tif 000021
ａ．  ４−（２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
４−Ｎ−（２−アミノエチル）１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（２．０６ｇ，８．９９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、トリエチルアミン（２．５ｍＬ，１７．９ｍｍｏｌ）および塩化２，４−ジクロロベンゼンスルホニル（２．６５ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４日間攪拌した。次いで、反応物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１０−７０％酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（３．４６ｇ、８８％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．０／４４０．０［（Ｍ／Ｍ＋２）＋Ｈ］
【０１１９】
【化１８】
2009519976.tif 000022
ｂ．  ２，４−ジクロロ−Ｎ−［２−（１−ピペラジニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ；７．４ｍＬ，２９．６ｍｍｏｌ）を４−（２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（３．４６ｇ，７．９０ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）中溶液に加え、１７時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、共沸条件下、トルエンと共に繰り返し蒸発させることによって乾燥させた。標題化合物を精製することなく次工程に用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８．０／３４０．０［（Ｍ／Ｍ＋２）＋Ｈ］
【０１２０】
【化１９】
2009519976.tif 000023
ｃ．  Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
２，４−ジクロロ−Ｎ−［２−（１−ピペラジニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（１．２５ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２８ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣ（０．７７３ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（０．１１０ｇ，０．６７４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン（０．９７７ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１．２ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、その後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０−８０％酢酸エチル：ヘキサン）により、標題化合物を白色固体として得た（２工程で、１．１８ｇ、５８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）γｐｐｍ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．８１−７．９０（ｍ，３Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．３９−７．４７（ｍ，３Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｓ，１Ｈ）５．１７−５．２４（ｍ，１Ｈ）３．７８（ｓ，１Ｈ）３．６７（ｓ，１Ｈ）３．５２−３．５８（ｍ，１Ｈ）３．５１（ｓ，１Ｈ）２．９９−３．０７（ｍ，２Ｈ）２．４０−２．５２（ｍ，４Ｈ）２．３１−２．３７（ｍ，１Ｈ）１．７３−１．８４（ｍ，１Ｈ）１．５９−１．７１（ｍ，３Ｈ）１．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８３，９．４１，４．０４Ｈｚ，１Ｈ）１．０８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６１１．２／６１３．２［（Ｍ／Ｍ＋２）＋Ｈ］
【０１２１】
実施例２
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化２０】
2009519976.tif 000024
標題化合物は、塩化２，４−ジクロロベンゼンスルホニルの代わりに塩化２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルを用いたことを除き、実施例１に記載の手法にしたがって調製された。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）γｐｐｍ８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，５．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．８３−７．９０（ｍ，２Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）７．３９−７．４９（ｍ，２Ｈ）７．２７−７．３４（ｍ，１Ｈ）７．１３−７．２１（ｍ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．８０（ｓ，１Ｈ）５．１９（ｔｄ，Ｊ＝９．０３，（３．９２Ｈｚ，１Ｈ）４．０６−４．１７（ｍ，１Ｈ）３．８０（ｓ，１Ｈ）３．７１（ｓ，１Ｈ）３．５５（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）３．５３（ｓ，１Ｈ）３．０４（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，２Ｈ）２．５２（ｓ，３Ｈ）２．３６（ｓ，１Ｈ）２．０６（ｓ，１Ｈ）１．７３−１．８２（ｍ，１Ｈ）１．６２−１．７１（ｍ，１Ｈ）１．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８３，９．４１，４．０４Ｈｚ，１Ｈ）１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）１．０７（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）０．９２−１．０１（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５９５．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１２２】
実施例３
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝アセチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化２１】
2009519976.tif 000025
【０１２３】
【化２２】
2009519976.tif 000026
ａ．  ［２−オキソ−２−（１−ピペラジニル）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
ＥＤＣ（１．３０ｇ，６．７９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．９１４ｇ，６．７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．７ｍＬ，４８．１ｍｍｏｌ）をＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（１．１３ｇ，６．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６５ｍＬ）中溶液に加えた。５分間攪拌後、ピペラジン（２．８０ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０時間攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗標題化合物を得（１．１２ｇ、〜７１％）、それをさらに精製することなく次工程に用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４４．０（Ｍ＋Ｈ）
【０１２４】
【化２３】
2009519976.tif 000027
ｂ．  ［２−（４−｛（２Ｓ）−２−［（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）アミノ］−４−メチルペンタノイル｝−１−ピペラジニル）−２−オキソエチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
［２−オキソ−２−（１−ピペラジニル）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１．１２ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣ（１．３０ｇ，６．７９ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（０．１４８ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン（１．３６ｇ，４．６６ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１．８ｍＬ，１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２４時間攪拌後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１６−１００％酢酸エチル：ヘキサン）により、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（０．６６ｇ、２８％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１２５】
【化２４】
2009519976.tif 000028
ｃ．  Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（アミノアセチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ；１．２ｍＬ，４．６０ｍｍｏｌ）を実施例３ｂ由来の生成物（０．６６０ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（１３ｍＬ）中溶液に加え、１９時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、共沸条件下、トルエンと共に繰り返し蒸発させることによって乾燥させた。該粗ＨＣｌ塩をさらに精製することなく次工程に用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１２６】
【化２５】
2009519976.tif 000029
ｄ．  Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝アセチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
トリエチルアミン（０．６２ｍＬ，４．４５ｍｍｏｌ）および塩化２，４−ジクロロベンゼンスルホニル（０．４８９ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）をＮ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（アミノアセチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（０．５７９ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液に加えた。室温で１９時間攪拌後、反応物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１５−７５％酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．５８８ｇ、７９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）γｐｐｍ  ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．８０−７．８９（ｍ，３Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．３９−７．４７（ｍ，３Ｈ）６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，３．７９Ｈｚ，１Ｈ）６．２１（ｓ，１Ｈ）５．１３−５．２２（ｍ，１Ｈ）３．８１−３．９３（ｍ，４Ｈ）３．４７−３．５１（ｍ，１Ｈ）３．３５−３．４５（ｍ，３Ｈ）１．６６−１．７８（ｍ，３Ｈ）１．４８−１．５９（ｍ，Ｊ＝１３．３９，８．９１，８．７８，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）１．０１−１．０８（ｍ，３Ｈ）０．９３−１．００（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６２５．０／６２７．０［（Ｍ／Ｍ＋２）＋Ｈ］
【０１２７】
実施例４
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（（２Ｒ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化２６】
2009519976.tif 000030
【０１２８】
【化２７】
2009519976.tif 000031
ａ．  （（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−ホルミルエチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）セリノール（２．０８ｇ，６．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中冷却（〜０℃）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３．４８ｇ，８．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を〜０℃にて３０分間攪拌後、室温に２．５時間加温した。反応物をエチルエーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および０．１Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１５ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた混合物を１時間攪拌後、層を分離し、水層をエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。標題化合物を透明油として単離した（９４％収率、１．９４ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）γ  ｐｐｍ  ９．６７（ｓ，１Ｈ）５．４０（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）４．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝６．９５，３．６６，３．５４Ｈｚ，１Ｈ）４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３６，３．０３Ｈｚ，１Ｈ）３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３６，４．０４Ｈｚ，１Ｈ）１．４５−１．５５（ｍ，９Ｈ）０．８６−０．９５（ｍ，９Ｈ）０．０３−０．１５（ｍ，６Ｈ）
【０１２９】
【化２８】
2009519976.tif 000032
ｂ．  ４−［（２Ｒ）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル
１−ピペラジンカルボン酸ベンジル（１．５ｍＬ，７．７８ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１．２５ｍＬ，２０．８ｍｍｏｌ）をＮ２下、（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−ホルミルエチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１．９４ｇ，６．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（１２０ｍＬ）中溶液に加え、１時間攪拌した。次いで、ＮａＣＮＢＨ３（０．８０７ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０時間攪拌した。濃縮後、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２−５０％酢酸エチル：ヘキサン）により、標題化合物を得た（２．１８ｇ、６７％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８．４（Ｍ＋Ｈ）
【０１３０】
【化２９】
2009519976.tif 000033
ｃ．  ［（１Ｒ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（１−ピペラジニルメチル）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
メタノール（３３ｍＬ）中における実施例４ｂ由来のＣＢＺ−保護ピペラジン（２．１８ｇ，４．３０ｍｍｏｌ）のパージ（Ｎ２）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７６１ｇ）を加えた。反応物をＨ２のバルーン圧下で２１時間攪拌した。セライトＲ（登録商標）で濾過後、固体をＣＨ３ＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液を濃縮して標題化合物を得た（１．５７ｇ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１３１】
【化３０】
2009519976.tif 000034
ｄ．  ［（１Ｒ）−２−｛４−［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］−１−ピペラジニル｝−１−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
［（１Ｒ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（１−ピペラジニルメチル）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１．５７ｇ，４．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣ（０．９５７ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（０．１４５ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン（１．２３ｇ，４．２２ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１．２ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間攪拌後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５−８０％酢酸エチル：ヘキサン）により、標題化合物を白色固体として得た（２．０５ｇ、７５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）  γ  ｐｐｍ  ７．８３−７．９０（ｍ，１Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）７．３９−７．４８（ｍ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．１７−５．２４（ｍ，１Ｈ）４．８０−４．９０（ｍ，１Ｈ）３．７３−３．８１（ｍ，１Ｈ）３．６９（ｓ，１Ｈ）３．６４（ｓ，１Ｈ）３．５４−３．６０（ｍ，１Ｈ）２．５８（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，２Ｈ）２．４７（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）１．７４−１．８４（ｍ，１Ｈ）１．６０−１．７０（ｍ，３Ｈ）１．４６−１．５６（ｍ，７Ｈ）１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）０．８８−０．９９（ｍ，９Ｈ）０．０６−０．１１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６４７．４（Ｍ＋Ｈ）
【０１３２】
【化３１】
2009519976.tif 000035
ｅ．  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル］−１−ピペラジニル｝カルボニル）−３−メチルブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
メタノール（３１ｍＬ）中における実施例４ｄ由来のＴＢＤＭＳ−／ＢＯＣ−保護化合物（２．００ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ；３．８ｍＬ，１５．２ｍｍｏｌ）を加え、３日間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、共沸条件下、トルエンと共に繰り返し蒸発させることによって乾燥させた。標題化合物をさらに精製することなく次工程に用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１３３】
【化３２】
2009519976.tif 000036
ｆ．  Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（（２Ｒ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（３１ｍＬ）中における実施例４ｅ由来の塩酸塩（１．３４ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．５ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）および塩化２，４−ジクロロベンゼンスルホニル（１．１５ｇ，４．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間攪拌した。濃縮後、カラムクロマトグラフィー（２−１００％酢酸エチル：ヘキサン）により、標題化合物を白色固体として得た（１．０２ｇ、５６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）  γ  ｐｐｍ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．８１−７．８９（ｍ，２Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．３９−７．４８（ｍ，３Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．７７（ｓ，１Ｈ）５．１４−５．２１（ｍ，１Ｈ）３．６８−３．７９（ｍ，２Ｈ）３．５８−３．６８（ｍ，２Ｈ）３．４６（ｓ，２Ｈ）３．２４（ｓ，１Ｈ）２．８３（ｓ，１Ｈ）２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０１，８．７２Ｈｚ，１Ｈ）２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，５．３１Ｈｚ，３Ｈ）２．３２−２．４３（ｍ，１Ｈ）１．７３−１．８２（ｍ，１Ｈ）１．５９−１．７０（ｍ，３Ｈ）１．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７１，９．２８，４．０４Ｈｚ，１Ｈ）１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ）１．０７（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ）０．９３−１．０１（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６４１．２／６４３．２［（Ｍ／Ｍ＋２）＋Ｈ］
【０１３４】
実施例５
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（４−｛Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−Ｌ−セリル｝−１−ピペラジニル）メチル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化３３】
2009519976.tif 000037
【０１３５】
【化３４】
2009519976.tif 000038
ａ．  ［（１Ｓ）−１−ホルミル−３−メチルブチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
ＣＨ２Ｃｌ２（３２ｍＬ）中におけるＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシノール（３．５０ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）の冷却（〜０℃）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（８．２４ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を〜０℃で３０分間攪拌し、次いで、２．５時間室温に加温した。反応物をエチルエーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および０．１Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３２ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた混合物を１時間後、層を分離し、水層をエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。標題化合物を無色油として単離した（８６％収率、２．９９ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）  γ  ｐｐｍ  ９．６１（ｓ，１Ｈ）４．９４（ｓ，１Ｈ）４．２５（ｍ，１Ｈ）１．７３−１．８２（ｍ，１Ｈ）１．６７（ｔｄ，Ｊ＝１４．１５，４．５５Ｈｚ，１Ｈ）１．４０−１．５０（ｍ，１０Ｈ）０．９１−１．０１（ｍ，６Ｈ）
【０１３６】
【化３５】
2009519976.tif 000039
ｂ．  ４−［（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンチル］−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル
１−ピペラジンカルボン酸ベンジル（２．６ｍＬ，１３．５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（２．１ｍＬ，３５．０ｍｍｏｌ）をＮ２下で［（１Ｓ）−１−ホルミル−３−メチルブチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（２．５２ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中溶液に加え、１時間攪拌した。次いで、ＮａＣＮＢＨ３（１．４８ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０時間攪拌した。濃縮後、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２−６６％酢酸エチル：ヘキサン）により、標題化合物を得た（３．０６ｇ、６２％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１３７】
【化３６】
2009519976.tif 000040
ｃ．  ［（１Ｓ）−３−メチル−１−（１−ピペラジニルメチル）ブチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
メタノール（５６ｍＬ）中における実施例５ｂ由来の４−［（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンチル］−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（３．０６ｇ，７．３０ｍｍｏｌ）のパージ（Ｎ２）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０１ｇ）を加えた。反応混合物をＨ２のバルーン圧下で２１時間攪拌した。セライトＲで濾過後、固体をＣＨ３ＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液を濃縮して標題化合物を得た（２．０４ｇ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１３８】
【化３７】
2009519976.tif 000041
ｄ．  ［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロパノイル］−１−ピペラジニル｝メチル）−３−メチルブチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
［（１Ｓ）−３−メチル−１−（１−ピペラジニルメチル）ブチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１．１３ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣ（０．８３８ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．５９５ｇ，４．４０ｍｍｏｌ）、ＣＢＺ−Ｌ−Ｓｅｒ（０．９５５ｇ，３．９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６ｍＬ，１１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２日間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０−１００％酢酸エチル：ヘキサン）により、標題化合物を得た（１．１５ｇ、５７％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７．４（Ｍ＋Ｈ）
【０１３９】
【化３８】
2009519976.tif 000042
ｅ．  ｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（４−Ｌ−セリル−１−ピペラジニル）メチル］ブチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
メタノール（１７ｍＬ）中における実施例５ｄ由来のＣＢＺ−保護アミン（１．１５ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）のパージ（Ｎ２）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３８８ｇ）を加えた。反応混合物をＨ２のバルーン圧下で３日間攪拌した。セライトＲで濾過後、固体をＣＨ３ＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た（０．７７０ｇ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１４０】
【化３９】
2009519976.tif 000043
ｆ．  ｛（１Ｓ）−１−［（４−｛Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−Ｌ−セリル｝−１−ピペラジニル）メチル］−３−メチルブチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
トリエチルアミン（０．８６ｍＬ，６．１７ｍｍｏｌ）および塩化２，４−ジクロロベンゼンスルホニル（０．７７５ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）を｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（４−Ｌ−セリル−１−ピペラジニル）メチル］ブチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．７７０ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２１ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で１７時間攪拌後、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０−９０％酢酸エチル：ヘキサン）により、標題化合物を得た（０．５１０ｇ、４３％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８１．２／５８３．２［（Ｍ／Ｍ＋２）＋Ｈ］
【０１４１】
【化４０】
2009519976.tif 000044
ｇ．  Ｎ−［（１Ｓ）−２−｛４−［（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル］−１−ピペラジニル｝−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］−２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
メタノール（８．５ｍＬ）中における実施例５ｆ由来のＢｏｃ−保護ロイシンアミン（０．４９０ｇ，０．８４３ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ；１．３ｍＬ，５．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮して標題化合物を得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１．２／４８３．２［（Ｍ／Ｍ＋２）＋Ｈ］
【０１４２】
【化４１】
2009519976.tif 000045
ｈ．  Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（４−｛Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−Ｌ−セリル｝−１−ピペラジニル）メチル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
ＥＤＣ（０．１７８ｇ，０．９２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１２８ｇ，０．９４７ｍｍｏｌ）、ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸（０．１５１ｇ，０．８４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４２ｍＬ，３．０１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（９．０ｍＬ）中における実施例５ｇ由来のアミン・ＨＣｌ塩（０．４３６ｇ，０．８４３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１９時間攪拌後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０−１００％酢酸エチル：ヘキサン）により、標題化合物を白色固体として得た（０．４３３ｇ、８０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）  γ  ｐｐｍ７．９６−８．０３（ｍ，１Ｈ）７．８３−７．９１（ｍ，２Ｈ）７．７６−７．８０（ｍ，１Ｈ）７．５３−７．５９（ｍ，１Ｈ）７．４０−７．４８（ｍ，２Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．０２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．２７−４．３６（ｍ，２Ｈ）３．６５−３．７０（ｍ，１Ｈ）３．５３−３．６２（ｍ，２Ｈ）３．３３−３．４５（ｍ，３Ｈ）２．６５（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）２．３９−２．５０（ｍ，３Ｈ）２．３４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）２．１７（ｓ，１Ｈ）１．７２−１．７８（ｍ，１Ｈ）１．６４−１．７１（ｍ，１Ｈ）１．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９６，８．６５，５．６８Ｈｚ，１Ｈ）１．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８３，８．６５，５．０５Ｈｚ，１Ｈ）０．９３−１．０１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６４１．２／６４３．２（Ｍ／Ｍ＋２）＋
【０１４３】
実施例６
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（（２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロパノイル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化４２】
2009519976.tif 000046
【０１４４】
【化４３】
2009519976.tif 000047
ａ．  ４−（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシル）−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル
１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（３．０ｇ，１３．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６８ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣ（２．６１ｇ，１３．６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（４４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシン（３．１５ｇ，１３．６２ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（４．５１ｍＬ，４０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１０％クエン酸およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０−８０％酢酸エチル：ヘキサン）により、標題化合物を白色固体として得た（５．４ｇ、９１％収率）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１４５】
【化４４】
2009519976.tif 000048
ｂ．  ４−Ｌ−ロイシル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ；８．７ｍＬ，３４．６ｍｍｏｌ）を４−（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシル）−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（３．０ｇ，６．９３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に加えた。２時間攪拌後、反応混合物を真空下で濃縮して標題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１４６】
【化４５】
2009519976.tif 000049
ｃ．  ４−［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル
４−Ｌ−ロイシル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（１．０ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１３．５ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣ（５７１ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（８．８ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）、１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸（５３０ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１．５ｍＬ，１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１０％クエン酸およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０−８０％酢酸エチル：ヘキサン）により、標題化合物を白色固体として得た（１．３ｇ、８８％収率）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１４７】
【化４６】
2009519976.tif 000050
ｄ．  Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（１−ピペラジニルカルボニル）ブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
４−［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（１．３ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２６ｇ）で処理し、混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）、室温で４時間振盪した。濾過および蒸発により、標題化合物を白色固体として定量的収率で得た（０．９１ｇ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１４８】
【化４７】
2009519976.tif 000051
ｅ．  ［（１Ｓ）−２−（４−｛（２Ｓ）−２−［（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）アミノ］−４−メチルペンタノイル｝−１−ピペラジニル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（１−ピペラジニルカルボニル）ブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣ（８８ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（０．１６ｇ，０．００９６ｍｍｏｌ）、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−セリン（９４ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．１４ｍＬ，１．２５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１０％クエン酸およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０−８０％酢酸エチル：ヘキサン）により、標題化合物を白色固体として得た（１９０ｍｇ、８３％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４７．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１４９】
【化４８】
2009519976.tif 000052
ｆ．  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノイル］−１−ピペラジニル｝カルボニル）−３−メチルブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ；０．８ｍＬ，３．４７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中における実施例８ｅ由来のＢｏｃ−アミン（１９０ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、１時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１５０】
【化４９】
2009519976.tif 000053
ｇ．  Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（（２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロパノイル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノイル］−１−ピペラジニル｝カルボニル）−３−メチルブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（７６ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．７８５ｍｍｏｌ）および塩化２，４−ジクロロベンゼンスルホニル（３９ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１０−７０％酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（６５ｍｇ、６３％収率）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６５５．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１５１】
実施例７
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（（２Ｒ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロパノイル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化５０】
2009519976.tif 000054
標題化合物は、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−セリンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｄ−セリンを用いたことを除き、実施例６の一般的手法にしたがって調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６５５．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１５２】
実施例８
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［４−（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンタノイル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝ベンゼン−スルホンアミドの調製
【化５１】
2009519976.tif 000055
【０１５３】
【化５２】
2009519976.tif 000056
ａ．  ［（１Ｓ）−３−メチル−１−（１−ピペラジニルカルボニル）ブチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
標題化合物は、４−［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチルの代わりに４−（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシル）−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチルを用いたことを除き、実施例６ｄの一般的手法にしたがって調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３００．４（Ｍ＋Ｈ）
【０１５４】
【化５３】
2009519976.tif 000057
ｂ．  ［（１Ｓ）−３−メチル−１−（｛４−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）アセチル］−１−ピペラジニル｝カルボニル）ブチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
標題化合物は、Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（１−ピペラジニルカルボニル）ブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの代わりに［（１Ｓ）−３−メチル−１−（１−ピペラジニルカルボニル）ブチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルを用い、Ｎ−Ｂｏｃ  Ｌ−セリンの代わりにＮ−ＣＢＺグリシンを用いたことを除き、実施例６ｅの一般的手法にしたがって調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１５５】
【化５４】
2009519976.tif 000058
ｃ．  （（１Ｓ）−１−｛［４−（アミノアセチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
標題化合物は、４−［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチルの代わりに［（１Ｓ）−３−メチル−１−（｛４−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）アセチル］−１−ピペラジニル｝カルボニル）ブチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルを用いたことを除き、実施例６ｄの一般的手法にしたがって調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１５６】
【化５５】
2009519976.tif 000059
ｄ．  （（１Ｓ）−１−｛［４−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝アセチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
標題化合物は、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノイル］−１−ピペラジニル｝カルボニル）−３−メチルブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの代わりに（（１Ｓ）−１−｛［４−（アミノアセチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルを用いたことを除き、実施例６ｇの一般的手法にしたがって調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１５７】
【化５６】
2009519976.tif 000060
ｅ．  Ｎ−（２−｛４−［（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタノイル］−１−ピペラジニル｝−２−オキソエチル）−２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド
標題化合物は、４−（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシル）−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチルを（（１Ｓ）−１−｛［４−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝アセチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルを用いたことを除き、実施例８ｂの一般的手法にしたがって調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５．０（Ｍ＋Ｈ）
【０１５８】
【化５７】
2009519976.tif 000061
ｆ．  ２，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［４−（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンタノイル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝ベンゼンスルホンアミド
標題化合物は、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノイル］−１−ピペラジニル｝カルボニル）−３−メチルブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの代わりにＮ−（２−｛４−［（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタノイル］−１−ピペラジニル｝−２−オキソエチル）−２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミドを用い、塩化２，４−ジクロロベンゼンスルホニルの代わりにイソシアナートベンゼンを用いたことを除き、実施例６ｇの一般的手法にしたがって調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８４．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１５９】
実施例９
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（（２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロパノイル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化５８】
2009519976.tif 000062
【０１６０】
【化５９】
2009519976.tif 000063
ａ．  Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（１−ピペラジニルカルボニル）ブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
標題化合物は、Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシンおよびピペラジンを用いて出発したことを除き、実施例６ａの一般的手法にしたがって調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１６１】
【化６０】
2009519976.tif 000064
ｂ．  ［（１Ｓ）−２−（４−｛（２Ｓ）−２−［（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）アミノ］−４−メチルペンタノイル｝−１−ピペラジニル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
標題化合物は、Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（１−ピペラジニルカルボニル）ブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドおよびＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンを用いて出発したことを除き、実施例８ａの一般的手法にしたがって調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１６２】
【化６１】
2009519976.tif 000065
ｃ．  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］−１−ピペラジニル｝カルボニル）−３−メチルブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を［（１Ｓ）−２−（４−｛（２Ｓ）−２−［（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）アミノ］−４−メチルペンタノイル｝−１−ピペラジニル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（２００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、生成物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１（Ｍ＋Ｈ）
【０１６３】
【化６２】
2009519976.tif 000066
ｄ．  Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（（２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロパノイル）−１−ピペラジニル］  カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
標題化合物は、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノイル］−１−ピペラジニル｝カルボニル）−３−メチルブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの代わりにＮ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］−１−ピペラジニル｝カルボニル）−３−メチルブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドを用いたことを除き、実施例６ｇの一般的手法にしたがって調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６３９／６４１［（Ｍ／Ｍ＋２）＋Ｈ］
【０１６４】
実施例１０
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（（２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フェニルアセチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化６３】
2009519976.tif 000067
標題化合物は、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニンの代わりに（２Ｓ）−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）（フェニル）エタン酸を用いたことを除き、実施例９の一般的手法にしたがって調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：７０１／７０３［（Ｍ／Ｍ＋２）＋Ｈ］
【０１６５】
実施例１１
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシブタノイル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化６４】
2009519976.tif 000068
標題化合物は、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−スレオニンを用いたことを除き、実施例９の一般的手法にしたがって調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６６９／６７１［（Ｍ／Ｍ＋２）＋Ｈ］
【０１６６】
実施例１２
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（（２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−ヒドロキシブタノイル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化６５】
2009519976.tif 000069
標題化合物は、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ホモセリンを用いたことを除き、実施例９の一般的手法にしたがって調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６６９／６７１［（Ｍ／Ｍ＋２）＋Ｈ］
【０１６７】
実施例１３
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（４−｛［［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］アセチル｝−１−ピペラジニル）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化６６】
2009519976.tif 000070
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝アセチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（実施例３で合成）（０．１１２ｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．８ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（０．０５８ｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０５６ｍＬ，０．８９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２０時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０−８％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、標題化合物を得た（０．１１２ｇ、９７％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６３９．２／６４１．２［（Ｍ／Ｍ＋２）＋Ｈ］
【０１６８】
実施例１４
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３Ｓ）−４−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝アセチル）−３−メチル−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化６７】
2009519976.tif 000071
【０１６９】
【化６８】
2009519976.tif 000072
ａ．  （３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
（Ｓ）−（＋）−２−メチルピペラジン（２．８５ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１７ｍＬ）中溶液に、ＣＨＣｌ３（１３ｍＬ）中におけるＢｏｃ−ＯＮ（１．７６ｇ，７．１５ｍｍｏｌ）をＮ２下で４５分かけて滴下した。反応物を１８時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗標題化合物を得、それを次工程に用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０１．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１７０】
【化６９】
2009519976.tif 000073
ｂ．  （３Ｓ）−３−メチル−４−（Ｎ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝グリシル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
ＥＤＣ（１．５１ｇ，７．８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．０６ｇ，７．８５ｍｍｏｌ）、ＣＢｚ−グリシン（１．５１ｇ，７．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．２ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６８ｍＬ）中における（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．４３ｇ，７．１５ｍｍｏｌ）に加え、室温で３日間攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０−１００％酢酸エチル：ヘキサン）により、標題化合物を得た（２工程で０．７２０ｇ、２６％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１７１】
【化７０】
2009519976.tif 000074
ｃ．  （３Ｓ）−４−グリシル−３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
（３Ｓ）−３−メチル−４−（Ｎ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝グリシル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．７２０ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（１４ｍＬ）中溶液を１０〜１５分間Ｎ２でパージした。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２１２ｇ）を加え、反応混合物を５５ｐｓｉ  Ｈ２下に２４時間置いた。次いで、反応物をセライトを充填したフィルターフリットによって濾過し、ＣＨ３ＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濃縮して、粗標題化合物を得た（０．４７０ｇ，〜９９％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１７２】
【化７１】
2009519976.tif 000075
ｄ．  （３Ｓ）−４−｛Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］グリシル｝−３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
トリエチルアミン（０．７６ｍＬ，５．４５ｍｍｏｌ）および塩化２，４−ジクロロベンゼンスルホニル（０．６６７ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）中における（３Ｓ）−４−グリシル−３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．４７０ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）に加え、２３時間攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５−７５％酢酸エチル：ヘキサン）により、標題化合物を得た（０．４９０ｇ、５８％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６．２／４６８．２［（Ｍ／Ｍ＋２）＋Ｈ］
【０１７３】
【化７２】
2009519976.tif 000076
ｅ．  ２，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝ベンゼンスルホンアミド）
（３Ｓ）−４−｛Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］グリシル｝−３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．４９０ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（１１ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｎ，０．８２ｍＬ，３．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２２時間攪拌した。反応物を濃縮し、粗標題化合物を精製することなく次工程に用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６．０／３６８．０［（Ｍ／Ｍ＋２）＋Ｈ］
【０１７４】
【化７３】
2009519976.tif 000077
ｆ．  Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３Ｓ）−４−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝アセチル）−３−メチル−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝ベンゼンスルホンアミド（０．４２３ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９．０ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣ（０．２４８ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（０．０３７ｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン（０．３０７ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．４１ｍＬ，３．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２４時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５−９０％酢酸エチル：ヘキサン）により、標題化合物を得た（０．４９９ｇ、７４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５２，８．０８，７．２０Ｈｚ，３Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，３Ｈ）６．９８（ｓ，１Ｈ）６．８６（ｓ，１Ｈ）６．２０（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）５．３２（ｓ，１Ｈ）４．７５（ｓ，１Ｈ）４．４３（ｓ，１Ｈ）４．０６−４．１８（ｍ，Ｊ＝１９．７４，６．９５，６．９５，６．７９Ｈｚ，１Ｈ）３．８４（ｓ，１Ｈ）３．７５（ｓ，１Ｈ）３．４１（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）３．２９（ｓ，１Ｈ）３．２６（ｓ，１Ｈ）２．９４（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）２．０７（ｓ，１Ｈ）１．７４（ｔｄ，Ｊ＝１０．９３，８．７２Ｈｚ，１Ｈ）１．６３−１．６８（ｍ，２Ｈ）１．５６（ｔｄ，Ｊ＝１５．５４，５．３１Ｈｚ，１Ｈ）１．４９（ｓ，１Ｈ）１．１６−１．２４（ｍ，２Ｈ）１．１４（ｓ，１Ｈ）１．１１（ｓ，１Ｈ）１．０２−１．０８（ｍ，２Ｈ）０．９３−１．００（ｍ，Ｊ＝６．０６，５．７６，５．７６，４．０４，３．３８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６３９．２／６４１．２［（Ｍ／Ｍ＋２）＋Ｈ］
【０１７５】
実施例１５
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−４−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝アセチル）−２−メチル−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化７４】
2009519976.tif 000078
【０１７６】
【化７５】
2009519976.tif 000079
ａ．  ｛２−［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
（Ｓ）−（＋）−２−メチルピペラジン（１．０２ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−グリシン（１．７８２ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルジシラザン（４．４ｍＬ，２０．９ｍｍｏｌ）を合わせ、１１０℃で１９時間加熱した。反応物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗標題化合物を得（１．６３ｇ、〜６２％）、それを次工程に用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１７７】
【化７６】
2009519976.tif 000080
ｂ．  ［２−（（３Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）アミノ］−４−メチルペンタノイル｝−３−メチル−１−ピペラジニル）−２−オキソエチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
｛２−［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１．６３ｇ，６．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５３ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣ（１．４６ｇ，７．６３ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（０．２０８ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン（１．８５ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２．０ｍＬ，１８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２４時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０−１００％酢酸エチル：ヘキサン）により、標題化合物を得た（１．８６ｇ、５５％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１７８】
【化７７】
2009519976.tif 000081
ｃ．  Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−４−（アミノアセチル）−２−メチル−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
標題化合物は、（３Ｓ）−４−｛Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］グリシル｝−３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの代わりに［２−（（３Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）アミノ］−４−メチルペンタノイル｝−３−メチル−１−ピペラジニル）−２−オキソエチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルを用いたことを除き、実施例１４ｅと同じ手法にしたがって調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１７９】
【化７８】
2009519976.tif 000082
ｄ．  Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−４−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝アセチル）−２−メチル−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
標題化合物は、（３Ｓ）−４−グリシル−３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの代わりにＮ−（（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−４−（アミノアセチル）−２−メチル−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドを用いたことを除き、実施例１４ｄと同じ手法にしたがって調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６３９．２／６４１．２［（Ｍ／Ｍ＋２）＋Ｈ］
【０１８０】
実施例１６
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（｛（２Ｒ）−１−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジニル｝カルボニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化７９】
2009519976.tif 000083
【０１８１】
【化８０】
2009519976.tif 000084
ａ．  ４−［（（２Ｒ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピペリジニル）カルボニル］−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル
ＣＢｚ−ピペラジン（０．８４ｍＬ，４．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣ（０．９１８ｇ，４．７９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．６４５ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｉｐ−ＯＨ（１．０３ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７４ｍＬ，５．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で５日間攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗標題化合物を得た（１．８７ｇ、〜９９％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１８２】
【化８１】
2009519976.tif 000085
ｂ．  （２Ｒ）−２−（１−ピペラジニルカルボニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
４−［（（２Ｒ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピペリジニル）カルボニル］−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（１．８７ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（３６ｍＬ）中溶液を１０〜１５分間Ｎ２でパージした。Ｐｄ／Ｃ（１０％，０．８７４ｇ）を加え、反応物をＨ２下で１８時間攪拌した。反応物をセライトを充填したフィルターフリットで濾過し、ＣＨ３ＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２でリンスし、濃縮して粗標題化合物を得た（１．２９ｇ、〜１００％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１８３】
【化８２】
2009519976.tif 000086
ｃ．  （２Ｒ）−２−（｛４−［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］−１−ピペラジニル｝カルボニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
標題化合物は、２，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝ベンゼンスルホンアミドの代わりに（２Ｒ）−２−（１−ピペラジニルカルボニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを用いたことを除き、実施例１４ｆと同じ手法にしたがって調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１８４】
【化８３】
2009519976.tif 000087
ｄ．  Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（｛４−［（２Ｒ）−２−ピペリジニルカルボニル］−１−ピペラジニル｝カルボニル）ブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
標題化合物は、（３Ｓ）−４−｛Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］グリシル｝−３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの代わりに（２Ｒ）−２−（｛４−［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］−１−ピペラジニル｝カルボニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを用いたことを除き、実施例１４ｅと同じ手法にしたがって調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１８５】
【化８４】
2009519976.tif 000088
ｅ．  Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（｛（２Ｒ）−１−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジニル｝カルボニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
標題化合物は、（３Ｓ）−４−グリシル−３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの代わりにＮ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（｛４−［（２Ｒ）−２−ピペリジニルカルボニル］−１−ピペラジニル｝カルボニル）ブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドを用いたことを除き、実施例１４ｄと同じ手法にしたがって調製された。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．０４（ｓ，１Ｈ）７．８３−７．９１（ｍ，２Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｓ，１Ｈ）７．３９−７．４８（ｍ，Ｊ＝１０．５２，７．０１，３．５５，３．５５，３．５５，１．３９Ｈｚ，２Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．２１（ｔｄ，Ｊ＝９．０３，４．１７Ｈｚ，１Ｈ）５．０４（ｓ，１Ｈ）４．０５（ｓ，１Ｈ）３．９５−４．００（ｍ，１Ｈ）３．９３（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）３．７８（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）３．７１（ｓ，１Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．４２（ｓ，２Ｈ）１．８４（ｓ，２Ｈ）１．７９（ｔｄ，Ｊ＝７．８９，４．４２Ｈｚ，２Ｈ）１．６４−１．７３（ｍ，４Ｈ）１．５６（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，２Ｈ）１．４３（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，１Ｈ）１．０８（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ）０．９８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６７９．２／６８１．２［（Ｍ／Ｍ＋２）＋Ｈ］
【０１８６】
実施例１７
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−モルホリニル｝カルボニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化８５】
2009519976.tif 000089
標題化合物は、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｉｐ−ＯＨの代わりにモルホリン−３，４−ジカルボン酸４−ｔ−ブチルエステルを用いたことを除き、実施例１６の一般的手法にしたがって調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６８１．２／６８３．２［（Ｍ／Ｍ＋２）＋Ｈ］
【０１８７】
実施例１８
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［４−（（２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル）−１−ピペラジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化８６】
2009519976.tif 000090
標題化合物は、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−セリンを用い、次いで、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−セリンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシンを用いたことを除き、実施例６の一般的手法にしたがって調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６５５．２／６５７．２［（Ｍ／Ｍ＋２）＋Ｈ］
【０１８８】
実施例１９
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（｛（２Ｓ）−１−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジニル｝カルボニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化８７】
2009519976.tif 000091
標題化合物は、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｉｐ−ＯＨの代わりにＢｏｃ−Ｌ−Ｐｉｐ−ＯＨを用いたことを除き、実施例１６の一般的手法にしたがって調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６７９．２／６８１．２［（Ｍ／Ｍ＋２）＋Ｈ］
【０１８９】
実施例２０
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（４−｛（２Ｓ）−２−［［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノイル｝−１−ピペラジニル）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
【化８８】
2009519976.tif 000092
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（（２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロパノイル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（６０ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）中溶液に、硫酸ジメチル（１１ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。濃縮後、残渣を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０−８５％酢酸エチル：ヘキサン）により、標題化合物を得た（５３ｍｇ、８６％収率）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６６９．２／６７１．２［（Ｍ／Ｍ＋２）＋Ｈ］
【０１９０】
実施例２１
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−［４−（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンタノイル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝ベンゼンスルホンアミド（ＧＳＫ１１３２６８５Ａ）の調製
【化８９】
2009519976.tif 000093
【０１９１】
【化９０】
2009519976.tif 000094
ａ．  ４−（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−セリル）−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル
標題化合物は、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−セリンを用いたことを除き、実施例６ａの一般的手法にしたがって調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８（Ｍ＋Ｈ）
【０１９２】
【化９１】
2009519976.tif 000095
ｂ．  ４−Ｌ−セリル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル
標題化合物は、４−（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシル）−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチルの代わりに４−（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−セリル）−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチルを用いたことを除き、実施例６ｂの一般的手法にしたがって調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８（Ｍ＋Ｈ）
【０１９３】
【化９２】
2009519976.tif 000096
ｃ．  ４−｛Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−Ｌ−セリル｝−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル
標題化合物は、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノイル］−１−ピペラジニル｝カルボニル）−３−メチルブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの代わりに４−Ｌ−セリル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチルを用いたことを除き、実施例６ｇの一般的手法にしたがって調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１６／５１８［（Ｍ／Ｍ＋２）＋Ｈ］
【０１９４】
【化９３】
2009519976.tif 000097
ｄ．  ２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−２−（１−ピペラジニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２７ｍＬ）中における４−｛Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−Ｌ−セリル｝−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（２．８３ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）の冷却（〜０℃）溶液にＢＢｒ３（１６．５ｍＬ，１６．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を〜０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温に１６時間加温した。反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで、水でクエンチした。得られた混合物を分離し、水層を３Ｎ  ＮａＯＨで約ｐＨ４に中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。標題化合物を得た（８６％収率、１．９７ｇ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２／３８４［（Ｍ／Ｍ＋２）＋Ｈ］
【０１９５】
【化９４】
2009519976.tif 000098
ｅ．  （（１Ｓ）−１−｛［４−（（２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロパノイル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（非優先名称）
標題化合物は、１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチルの代わりに２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−２−（１−ピペラジニル）エチル］ベンゼンスルホンアミドを用いたことを除き、実施例６ａの一般的手法にしたがって調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５９５／５９７［（Ｍ／Ｍ＋２）＋Ｈ］
【０１９６】
【化９５】
2009519976.tif 000099
ｆ．  Ｎ−［（１Ｓ）−２−｛４−［（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタノイル］−１−ピペラジニル｝−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］−２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド
標題化合物は、４−（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシル）−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチルの代わりに（（１Ｓ）−１−｛［４−（（２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロパノイル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルを用いたことを除き、実施例６ｂの一般的手法にしたがって調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５／４９７［（Ｍ／Ｍ＋２）＋Ｈ］
【０１９７】
【化９６】
2009519976.tif 000100
ｇ．  ２，４−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−［４−（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンタノイル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝ベンゼンスルホンアミド
標題化合物は、Ｎ−（２−｛４−［（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタノイル］−１−ピペラジニル｝−２−オキソエチル）−２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミドの代わりにＮ−［（１Ｓ）−２−｛４−［（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタノイル］−１−ピペラジニル｝−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］−２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミドを用いたことを除き、実施例８ｆの一般的手法にしたがって調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６１４．２／６１６．２［（Ｍ／Ｍ＋２）＋Ｈ］
【０１９８】
実施例２２
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（４−｛（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］プロパノイル｝−１−ピペラジニル）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化９７】
2009519976.tif 000101
標題化合物は、塩化２，４−ジクロロベンゼンスルホニルの代わりに塩化ベンゼンスルホニルを用いたことを除き、実施例６の一般的手法にしたがって調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８７．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１９９】
実施例２３
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−（メチルオキシ）プロパノイル］−１−ピペラジニル｝カルボニル）−３−メチルブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化９８】
2009519976.tif 000102
標題化合物は、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｏ−メチル−Ｌ−セリンを用いたことを除き、実施例９の一般的手法にしたがって調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６６９．２／６７１．２［（Ｍ／Ｍ＋２）＋Ｈ］
【０２００】
実施例２４
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（｛（２Ｒ）−１−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−２−アジリジニル｝カルボニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化９９】
2009519976.tif 000103
標題化合物は、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−メチル−Ｄ−セリンを用いたことを除き、実施例９の一般的手法にしたがって調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６５１．２／６５３．２［（Ｍ／Ｍ＋２）＋Ｈ］
【０２０１】
実施例２５
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（｛（２Ｓ）−１−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−２−アジリジニル｝カルボニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１００】
2009519976.tif 000104
標題化合物は、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−メチル−Ｌ−セリンを用いたことを除き、実施例９の一般的手法にしたがって調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６５１．０／６５３．２［（Ｍ／Ｍ＋２）＋Ｈ］
【０２０２】
実施例２６
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（（２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロパノイル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチル−３−ブテン−１−イル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１０１】
2009519976.tif 000105
標題化合物は、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−メチリデン−Ｌ−ノルバリンを用いたことを除き、実施例２１の一般的手法にしたがって調製された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６５３．２／６５５．２（Ｍ＋Ｈ）
【０２０３】
実施例２７
シュークロース、硫酸カルシウム二水和物および下記の表３に示されるＴＲＰＶ４アゴニストを混合し、示される割合で、１０％ゼラチン溶液を用いて造粒した。湿潤顆粒をスクリーンし、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーンし、打錠した。
【０２０４】
【表３】
2009519976.tif 000106
【国際調査報告】
2009519976.tif 000109