(57)【要約】本発明は、ヒスタミンＨ３−受容体活性を調節する式（Ｉａ）の一定のビフェニルスルホンアミド誘導体およびその薬学的組成物に関する。化合物およびその薬学的組成物は、ヒスタミンＨ３−受容体関連障害（認知障害、癲癇、脳外傷、鬱病、肥満、睡眠および覚醒状態の障害（発作睡眠、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸など）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道のアレルギー反応、アレルギー性鼻炎、鼻閉、認知症、アルツハイマー病など）の治療で有用な方法を対象とする。
2009542673.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）：
【化１９】
2009542673.tif 000047
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、アリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、およびヘテロアリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、各Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、およびスルホンアミドからなる群から独立して選択された１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換され；各Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、ヒドロキシでさらに置換されていてよいか、
Ｒ１およびＲ２は、その両方が結合する窒素原子と共に、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、オキソ、およびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１、２、３、４、５または６個の置換基でそれぞれ任意に置換されたＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリル基またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロビシクリル基を形成し；各Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびカルボキシは、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、またはヒドロキシでさらに置換されていてよいか、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、アリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、およびヘテロアリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルからなる群から独立して選択され、各Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、およびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１およびＲ１２は、その両方が結合する原子と共に、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、およびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換されたＣ６〜Ｃ８ヘテロシクリル基を形成し、
Ｊは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびオキソからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基でそれぞれ任意に置換された−ＣＨ２ＣＨ２−または１，２−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキレニル基であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、およびスルホンアミドからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、アリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、およびヘテロアリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、各Ｒ８およびＲ９は、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、およびスルホンアミドからなる群から独立して選択された１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換されるか、
Ｒ８およびＲ９は、その両方が結合する窒素原子と共に、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、オキソ、およびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１、２、３、４、５または６個の置換基でそれぞれ任意に置換されたＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリル基またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロビシクリル基を形成する）の化合物から選択される化合物（但し、該化合物は、
Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［２−［４’−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］スルホニル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］エチル］−グリシンメチルエステル；
Ｎ−［［４’−［２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］スルホニル］−Ｄ−バリン１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−［［４’−［２−オキソ−２−［（フェニルメチル）アミノ］エチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］スルホニル］−Ｄ−バリン１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−［［４’−［２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］スルホニル］−Ｄ−バリン；または
Ｎ−［［４’−［２−オキソ−２−［（フェニルメチル）アミノ］エチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］スルホニル］−Ｄ−バリン以外である）ならびにその薬学的に許容可能な塩、水和物、および溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、アリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、およびヘテロアリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、各Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、およびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２が、その両方が結合する窒素原子と共に、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、オキソ、およびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１、２、３、４、５または６個の置換基でそれぞれ任意に置換されたＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリル基またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロビシクリル基を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉｃ）：
【化２０】
2009542673.tif 000048
を有する化合物から選択される、請求項２に記載の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、水和物、および溶媒和物。
【請求項４】
式（Ｉｅ）：
【化２１】
2009542673.tif 000049
を有する化合物から選択される、請求項２に記載の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、水和物、および溶媒和物。
【請求項５】
各Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、およびアリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルからなる群から独立して選択され、各Ｒ１およびＲ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換される、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、およびアリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルからなる群から独立して選択され、各Ｒ１およびＲ２が、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、ヒドロキシル、フルオロ、メチル、クロロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換される、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、１−プロピル−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラン−４−イル、ベンジル、ピリジン−２−イルメチル、２−フェノキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、２−エトキシ−エチル、２−イソプロポキシエチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、２−ヒドロキシエチル、４−フルオロ−フェニル、４−メチル−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、４−クロロ−ベンジル、および４−トリフルオロメチル−ベンジルからなる群から独立して選択される、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、またはアリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルであり、各Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換される、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、またはアリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルであり、各Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、ヒドロキシル、フルオロ、メチル、クロロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基と任意に置換される、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がＨ、メチル、またはエチルであり、Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、１−プロピル−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラン−４−イル、ベンジル、ピリジン−２−イルメチル、２−フェノキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、２−エトキシ−エチル、２−イソプロポキシエチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、２−ヒドロキシエチル、４−フルオロ−フェニル、４−メチル−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、４−クロロ−ベンジル、または４−トリフルオロメチル−ベンジルである、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２は、その両方が結合する窒素原子と共に、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル基またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロビシクリル基を形成する、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２は、その両方が結合する窒素原子と共に、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、または１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イルを形成する、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、Ｈまたはハロゲンから独立して選択される、請求項２〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２がＨである、請求項２〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｊが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびオキソからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で任意に置換された−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｊが−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｒ８およびＲ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、およびアリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルからなる群から独立して選択され、各Ｒ８およびＲ９が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換される、請求項２〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
各Ｒ８およびＲ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、およびアリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルからなる群から独立して選択され、各Ｒ８およびＲ９が、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、ヒドロキシル、フルオロ、メチル、クロロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換される、請求項２〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
各Ｒ８およびＲ９が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、１−プロピル−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラン−４−イル、ベンジル、ピリジン−２−イルメチル、２−フェノキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、２−エトキシ−エチル、２−イソプロポキシエチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、２−ヒドロキシエチル、４−フルオロ−フェニル、４−メチル−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、４−クロロ−ベンジル、および４−トリフルオロメチル−ベンジルからなる群から独立して選択される、請求項２〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ８およびＲ９は、その両方が結合する窒素原子と共に、Ｃ１〜Ｃ８アルキルで任意に置換されたＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリル基を形成する、請求項２〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ８およびＲ９は、その両方が結合する窒素原子と共に、メチルで任意に置換されたＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリル基を形成する、請求項２〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ８およびＲ９は、その両方が結合する窒素原子と共に、メチルで任意に置換されたピロリジン−１−イルを形成する、請求項２〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ８およびＲ９は、その両方が結合する窒素原子と共に、２−メチル−ピロリジン−１−イルを形成する、請求項２〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ８およびＲ９は、その両方が結合する窒素原子と共に、（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルを形成する、請求項２〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ８およびＲ９は、その両方が結合する窒素原子と共に、（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルを形成する、請求項２〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
式（Ｉｇ）：
【化２２】
2009542673.tif 000050
（式中、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、またはアリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルであり、各Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、その両方が結合する窒素原子と共に、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル基またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロビシクリル基を形成し、
Ｊは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ８およびＲ９は、その両方が結合する窒素原子と共に、Ｃ１〜Ｃ８アルキルで任意に置換されたＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリル基を形成する）の化合物から選択される請求項１に記載の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、水和物、および溶媒和物。
【請求項２７】
式（Ｉｇ）：
【化２３】
2009542673.tif 000051
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、メチル、またはエチルであり、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、１−プロピル−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラン−４−イル、ベンジル、ピリジン−２−イルメチル、２−フェノキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、２−エトキシ−エチル、２−イソプロポキシエチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、２−ヒドロキシエチル、４−フルオロ−フェニル、４−メチル−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、４−クロロ−ベンジル、または４−トリフルオロメチル−ベンジルであるか、
Ｒ１およびＲ２は、その両方が結合する窒素原子と共に、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、または１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イルを形成し、
Ｊは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ８およびＲ９は、その両方が結合する窒素原子と共に、２−メチル−ピロリジン−１−イルを形成する）の化合物から選択される請求項１に記載の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、水和物、および溶媒和物。
【請求項２８】
式（Ｉｉ）：
【化２４】
2009542673.tif 000052
（式中、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、またはアリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルであり、各Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、その両方が結合する窒素原子と共に、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル基またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロビシクリル基を形成し、
Ｊは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ８およびＲ９は、その両方が結合する窒素原子と共に、Ｃ１〜Ｃ８アルキルで任意に置換されたＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリル基を形成する）の化合物から選択される請求項１に記載の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、水和物、および溶媒和物。
【請求項２９】
式（Ｉｉ）：
【化２５】
2009542673.tif 000053
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、メチル、またはエチルであり、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、１−プロピル−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラン−４−イル、ベンジル、ピリジン−２−イルメチル、２−フェノキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、２−エトキシ−エチル、２−イソプロポキシエチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、２−ヒドロキシエチル、４−フルオロ−フェニル、４−メチル−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、４−クロロ−ベンジル、または４−トリフルオロメチル−ベンジルであるか、
Ｒ１およびＲ２は、その両方が結合する窒素原子と共に、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、または１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イルを形成し、
Ｊは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ８およびＲ９は、その両方が結合する窒素原子と共に、２−メチル−ピロリジン−１−イルを形成する）の化合物から選択される請求項１に記載の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、水和物、および溶媒和物。
【請求項３０】
以下の化合物：
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
２−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸４−メチル−ベンジルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−エトキシ−エチル）−アミド；
４−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−チオモルホリン１，１−ジオキシド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−イソプロポキシ−エチル）−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−フェノキシ−エチル）−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸シクロヘキシルアミド；
２−メチル−１−｛２−［４’−（ピロリジン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−ピロリジン；
２−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸ベンジル−エチル−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
１−｛２−［４’−（アゼチジン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸シクロブチルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸プロピルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸イソプロピルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸メチルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸４−クロロ−ベンジルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−ヒドロキシエチル）−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸ジエチルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（１−プロピル−ブチル）−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸シクロヘキシルメチル−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸ベンジルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸フェニルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸シクロプロピルメチル−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸シクロペンチルアミド；
４−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−モルホリン；
１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸シクロプロピルアミド；および
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸エチルアミドから選択される請求項１に記載の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、水和物、および溶媒和物。
【請求項３１】
以下の化合物：
１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−３−スルホニル｝−ピペリジン；
４’−［２−（メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−３−スルホン酸イソプロピルアミド；
４’−［２−（メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−３−スルホン酸エチルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−３−スルホン酸ジエチルアミド；および
４’−［２−（メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−３−スルホン酸ジメチルアミドから選択される請求項１に記載の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、水和物、および溶媒和物。
【請求項３２】
Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、アリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、およびＣ１〜Ｃ６アシルからなる群からそれぞれ独立して選択され、各Ｒ１およびＲ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換され；各Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、ヒドロキシでさらに置換されていてよいか、
Ｒ１およびＲ２が、その両方が結合する窒素原子と共に、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、カルボキシ、およびヒドロキシからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基でそれぞれ任意に置換されたＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリル基またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロビシクリル基を形成し；各Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびカルボキシは、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、またはヒドロキシでさらに置換されていてよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、１−プロピル−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラン−４−イル、ベンジル、ピリジン−２−イルメチル、２−フェノキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、２−エトキシ−エチル、２−イソプロポキシエチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、２−ヒドロキシエチル、４−フルオロ−フェニル、４−メチル−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、４−クロロ−ベンジル、４−トリフルオロメチル−ベンジル、アミノ、２−メトキシ−１−メチル−エチル、プロピオニルオキシル、３，５−ジクロロベンジル、アセチル、３，４−ジクロロベンジル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２−アセトキシエチル、４−フルオロ−フェニル−エチル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、２−プロピオニルオキシ−エチル、ジフェニル−メチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、イソブチル、３−フェニル−プロピル、２−オキソ−イミダゾリン−１−イル−エチル、フェニル−エチル、ピリジン−４−イル−メチル、３−メトキシ−３−オキソプロピル、ピリジン−３−イル−メチル、１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、４−（トリフルオロメトキシ）−ベンジル、２−メトキシ−３−オキソエチル、１−イソプロポキシ−１−オキソプロパン−２−イル、２−イソプロポキシ−２−オキソエチル、２−メチル−１−（プロピオニルオキシ）プロパン−２−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、および２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、
Ｒ１およびＲ２は、その両方が結合する窒素原子と共に、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル，アジリジン−１−イル、２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−１−イル、４−（プロピオニルオキシ−メチル）−ピペリジン−１−イル、２−（プロピオニルオキシ−メチル）−ピロリジン−１−イル、３−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル、４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル、４−（２−エトキシ−エチル）ピペリジン−１−イル、４−プロピオニル−ピペラジン−１−イル、４−（エトキシ−メチル）−ピペリジン−１−イル、３−メトキシ−ピペリジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル、２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル、３−メトキシ−ピロリジン−１−イル、２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、４−メトキシ−ピペリジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、２−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル、３，５−ジメチル−モルホリン−４−イル、３−プロピオニルオキシ−ピロリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、４−カルボキシ−ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）−ピロリジン−１−イル、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル、または４−（メトキシメチル）−ピペリジン−１−イルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２がＨである、請求項１、３２、および３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｊが−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１および３２〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ８およびＲ９は、その両方が結合する窒素原子と共に、メチルで任意に置換されたピロリジン−１−イルを形成する、請求項１および３２〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ８およびＲ９は、その両方が結合する窒素原子と共に、２−メチル−ピロリジン−１−イルを形成する、請求項１および３２〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ８およびＲ９は、その両方が結合する窒素原子と共に、（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルを形成する、請求項１および３２〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
式（Ｉｇ）：
【化２６】
2009542673.tif 000054
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換されたＨ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、およびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、アリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、およびＣ１〜Ｃ６アシルからなる群から選択され、各Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換され；各Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、ヒドロキシでさらに置換されていてよいか、
Ｒ１およびＲ２は、その両方が結合する窒素原子と共に、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、カルボキシ、およびヒドロキシからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基でそれぞれ任意に置換されたＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリル基またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロビシクリル基を形成し；各Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびカルボキシは、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、またはヒドロキシでさらに置換されていてよく、
Ｊは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ８およびＲ９は、その両方が結合する窒素原子と共に、Ｃ１〜Ｃ８アルキルで任意に置換されたＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリル基を形成する）の化合物から選択される請求項１に記載の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、水和物、および溶媒和物。
【請求項４０】
式（Ｉｇ）：
【化２７】
2009542673.tif 000055
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシ−エチル、またはアセチルであり、
Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、１−プロピル−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラン−４−イル、ベンジル、ピリジン−２−イルメチル、２−フェノキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、２−エトキシ−エチル、２−イソプロポキシエチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、２−ヒドロキシエチル、４−フルオロ−フェニル、４−メチル−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、４−クロロ−ベンジル、４−トリフルオロメチル−ベンジル、アミノ、２−メトキシ−１−メチル−エチル、プロピオニルオキシル、３，５−ジクロロベンジル、アセチル、３，４−ジクロロベンジル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２−アセトキシエチル、４−フルオロ−フェニル−エチル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、２−プロピオニルオキシ−エチル、ジフェニル−メチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、イソブチル、３−フェニル−プロピル、２−オキソ−イミダゾリン−１−イル−エチル、フェニル−エチル、ピリジン−４−イル−メチル、３−メトキシ−３−オキソプロピル、ピリジン−３−イル−メチル、１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、４−（トリフルオロメトキシ）−ベンジル、２−メトキシ−３−オキソエチル、１−イソプロポキシ−１−オキソプロパン−２−イル、２−イソプロポキシ−２−オキソエチル、２−メチル−１−（プロピオニルオキシ）プロパン−２−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、および２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチルからなる群から選択されるか、
Ｒ１およびＲ２は、その両方が結合する窒素原子と共に、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル，アジリジン−１−イル、２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−１−イル、４−（プロピオニルオキシ−メチル）−ピペリジン−１−イル、２−（プロピオニルオキシ−メチル）−ピロリジン−１−イル、３−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル、４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル、４−（２−エトキシ−エチル）ピペリジン−１−イル、４−プロピオニル−ピペラジン−１−イル、４−（エトキシ−メチル）−ピペリジン−１−イル、３−メトキシ−ピペリジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−イル、２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル、３−メトキシ−ピロリジン−１−イル、２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、４−メトキシ−ピペリジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、２−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル、３，５−ジメチル−モルホリン−４−イル、３−プロピオニルオキシ−ピロリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、４−カルボキシ−ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）−ピロリジン−１−イル、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル、または４−（メトキシメチル）−ピペリジン−１−イルを形成し、
Ｊは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ８およびＲ９は、その両方が結合する窒素原子と共に、ピロリジン−１−イルまたは２−メチル−ピロリジン−１−イルを形成する）の化合物から選択される請求項１に記載の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、水和物、および溶媒和物。
【請求項４１】
以下の化合物：
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピロリジン−３−オール；
（１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−３−イル）−メタノール；
１−｛２−［４’−（アジリジン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン；
２−（メトキシメチル）−１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピロリジン；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド；
１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−３−オール；
プロピオン酸１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
４’−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ビフェニル−４−スルホン酸エチルアミド；
（１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピロリジン−２−イル）−メタノール；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸ベンジル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸アセチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸３，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
プロピオン酸２−（１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−４−イル）−エチルエステル；
１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルエステル；
酢酸２−（アセチル−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−アミノ）−エチルエステル；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
プロピオン酸１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−４−イルメチルエステル；
プロピオン酸２−（メチル−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−アミノ）−エチルエステル；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−メトキシ−エチル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸ベンズヒドリル−アミド；
２−メチル−７−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
プロピオン酸１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピロリジン−２−イルメチルエステル；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸イソブチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
７−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸イソプロピル−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−ヒドロキシエチル）イソプロピル−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸［２−（２−オキソ−イミダゾリン−１−イル）−エチル］−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸ベンジル−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
３−メトキシメチル−１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸フェネチル−アミド；
（１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−４−イル）−メタノール；
１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
４−（２−エトキシ−エチル）−１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン；
１−（４−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
３−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル；
４−エトキシメチル−１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン；
（１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−３−イル）−メタノール；
３−メトキシ−１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２−（１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−４−イル）−エタノール；
２−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−アミド；
（１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−２−イル）−メタノール；
１−（２−（４’−（３−メトキシピロリジン−１−イルスルホニル）ビフェニル−４−イル）エチル）−２−メチルピロリジン；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酢酸メチルエステル；
２−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステル；
１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸；
６，７−ジメトキシ−２−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４−メトキシ−１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン；
４−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペラジン−２−オン；
｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酢酸イソプロピルエステル；
１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
３，５−ジメチル−４−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−モルホリン；
プロピオン酸１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピロリジン−３−イルエステル；
１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−４−オール；
プロピオン酸２−メチル−２−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−プロピルエステル；
２−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸；
｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−ヒドロキシ−１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
４−（２−メトキシ−エチル）−１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン；および
４−メトキシメチル−１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジンから選択される請求項１に記載の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、水和物、および溶媒和物。
【請求項４２】
請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物。
【請求項４３】
治療有効量の請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物または請求項４２に記載の薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体におけるヒスタミンＨ３−受容体関連障害を治療する方法。
【請求項４４】
前記ヒスタミンＨ３−受容体関連障害が、認知障害、癲癇、脳外傷、鬱病、肥満、睡眠および覚醒状態の障害（発作睡眠、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸など）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道のアレルギー反応、アレルギー性鼻炎、鼻閉、認知症、およびアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ヒスタミンＨ３−受容体関連障害が睡眠または覚醒状態の障害である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ヒスタミンＨ３−受容体関連障害が認知障害である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
治療有効量の請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物または請求項４２に記載の薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体における覚醒状態を誘導する方法。
【請求項４８】
治療有効量の請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物または請求項４２に記載の薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体における疼痛を治療する方法。
【請求項４９】
ヒスタミンＨ３−受容体関連障害の治療に使用するための薬剤を製造するための請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５０】
前記ヒスタミンＨ３−受容体関連障害が、認知障害、癲癇、脳外傷、鬱病、肥満、睡眠および覚醒状態の障害（発作睡眠、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸など）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道のアレルギー反応、アレルギー性鼻炎、鼻閉、認知症、およびアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】
前記ヒスタミンＨ３−受容体関連障害が睡眠または覚醒状態の障害である、請求項４９に記載の使用。
【請求項５２】
前記ヒスタミンＨ３−受容体関連障害が認知障害である、請求項４９に記載の使用。
【請求項５３】
覚醒状態の誘導に使用するための薬剤の製造のための請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５４】
疼痛の治療に使用するための薬剤の製造のための、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５５】
療法によるヒトまたは動物の治療方法で使用するための請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
療法によるヒトまたは動物のヒスタミンＨ３−受容体関連障害の治療方法で使用するための請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
療法によるヒトまたは動物の認知障害、癲癇、脳外傷、鬱病、肥満、睡眠および覚醒状態の障害（発作睡眠、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸など）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道のアレルギー反応、アレルギー性鼻炎、鼻閉、認知症、およびアルツハイマー病からなる群から選択されるヒスタミンＨ３−受容体関連障害の治療方法で使用するための請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
睡眠または覚醒状態の障害の治療方法で使用するための請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
認知障害の治療方法で使用するための請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
覚醒状態の誘導方法で使用するための、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６１】
疼痛の治療方法で使用するための、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを混合する工程を含む、組成物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ヒスタミンＨ３−受容体の活性を調節する式（Ｉａ）の一定の化合物およびその薬学的組成物に関する。本発明の化合物およびその薬学的組成物は、ヒスタミンＨ３−受容体関連障害（認知障害、癲癇、脳外傷、鬱病、肥満、睡眠および覚醒状態の障害（発作睡眠、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸など）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道のアレルギー反応、アレルギー性鼻炎、鼻閉、認知症、アルツハイマー病など）の治療で有用な方法を対象とする。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
発明の概要
本発明の一態様は、式（Ｉａ）：
【０００３】
【化１】
2009542673.tif 000003
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、アリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、およびヘテロアリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、各Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、およびスルホンアミドからなる群から独立して選択された１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換され；各Ｃ１〜Ｃ８アルキルがヒドロキシでさらに置換されていてよいか、
Ｒ１およびＲ２は、その両方が結合する窒素原子と共に、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、オキソ、およびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１、２、３、４、５または６個の置換基でそれぞれ任意に置換されたＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリル基またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロビシクリル基を形成し；各Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびカルボキシが、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、またはヒドロキシでさらに置換されていてよいか、または
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、アリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、およびヘテロアリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルからなる群から独立して選択され、各Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、およびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１およびＲ１２は、その両方が結合する原子と共に、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、およびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換されたＣ６〜Ｃ８ヘテロシクリル基を形成し、
Ｊは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびオキソからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基でそれぞれ任意に置換された−ＣＨ２ＣＨ２−または１，２−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキレニル基であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、およびスルホンアミドからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、アリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、およびヘテロアリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、各Ｒ８およびＲ９は、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、およびスルホンアミドからなる群から独立して選択された１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換されるか、
Ｒ８およびＲ９は、その両方が結合する窒素原子と共に、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、オキソ、およびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１、２、３、４、５または６個の置換基でそれぞれ任意に置換されたＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリル基またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロビシクリル基を形成する）に示す化合物から選択される一定の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、水和物、および溶媒和物に関する。
【０００４】
本発明の一態様は、本発明の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物に関する。
【０００５】
本発明の一態様は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体におけるヒスタミンＨ３−受容体関連障害を治療する方法に関する。
【０００６】
本発明の一態様は、認知障害、癲癇、脳外傷、鬱病、肥満、睡眠および覚醒状態の障害（発作睡眠、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸など）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道のアレルギー反応、アレルギー性鼻炎、鼻閉、認知症、およびアルツハイマー病からなる群から選択されるヒスタミンＨ３−受容体関連障害を治療する方法に関する。
【０００７】
本発明の一態様は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体における睡眠および覚醒状態の障害を治療する方法に関する。
【０００８】
本発明の一態様は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体における認知障害を治療する方法に関する。
【０００９】
本発明の一態様は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体における覚醒状態を誘導する方法に関する。
【００１０】
本発明の一態様は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体における疼痛を治療する方法に関する。
【００１１】
本発明の一態様は、ヒスタミンＨ３−受容体関連障害の治療に使用するための薬剤を製造するための本発明の化合物の使用に関する。
【００１２】
本発明の一態様は、認知障害、癲癇、脳外傷、鬱病、肥満、睡眠および覚醒状態の障害（発作睡眠、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸など）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道のアレルギー反応、アレルギー性鼻炎、鼻閉、認知症、およびアルツハイマー病からなる群から選択されるヒスタミンＨ３−受容体関連障害の治療に使用するための薬剤を製造するための本発明の化合物の使用に関する。
【００１３】
本発明の一態様は、睡眠および覚醒状態の障害の治療に使用するための薬剤を製造するための本発明の化合物の使用に関する。
【００１４】
本発明の一態様は、認知障害の治療に使用するための薬剤を製造するための本発明の化合物の使用に関する。
【００１５】
本発明の一態様は、覚醒状態の誘導に使用するための薬剤を製造するための本発明の化合物の使用に関する。
【００１６】
本発明の一態様は、疼痛の治療に使用するための薬剤を製造するための本発明の化合物に関する。
【００１７】
本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物の治療方法で使用するための本発明の化合物に関する。
【００１８】
本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物におけるヒスタミンＨ３−受容体関連障害の治療方法で使用するための本発明の化合物に関する。
【００１９】
本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物における認知障害、癲癇、脳外傷、鬱病、肥満、睡眠および覚醒状態の障害（発作睡眠、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸など）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道のアレルギー反応、アレルギー性鼻炎、鼻閉、認知症、およびアルツハイマー病からなる群から選択されるヒスタミンＨ３−受容体関連障害の治療方法で使用するための本発明の化合物に関する。
【００２０】
本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物における睡眠または覚醒状態の障害の治療方法で使用するための本発明の化合物に関する。
【００２１】
本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物における認知障害の治療方法で使用するための本発明の化合物に関する。
【００２２】
本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物における覚醒状態の誘導方法で使用するための本発明の化合物に関する。
【００２３】
本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物における疼痛の治療方法で使用するための本発明の化合物に関する。
【００２４】
本発明の一態様は、本発明の化合物と薬学的に許容可能な担体とを混合する工程を含む、組成物の調製プロセスに関する。
【００２５】
本明細書中に開示の本発明のこれらおよび他の態様は、特許開示が進むにつれてより詳細に記載されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、Ｌ−ピロリノールの還元による（Ｒ）−２−メチルピロリジンの合成およびその後の（Ｒ）−１−（４−ブロモフェネチル）−２−メチルピロリジンおよび（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸への変換についての一般的な合成スキームを示す。
【図２】図２は、フェニルボロン酸とハロゲンまたはトリフレートなどの脱離基で置換されたフェニルスルホンアミドとの間のマイクロ波媒介性のパラジウム触媒スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）反応による本発明の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。スルホンアミドを、適切な脱離基を含む前駆体とアミンとの反応によって調製する。ボロン酸を、２つの工程で、２つの脱離基を含む前駆体から調製する。第１の工程は、アミンとの反応を含む。第２の工程は、ホウ酸トリアルキルとの反応を含む。
【図３】図３は、フェニルハライドまたはトリフレートなどとスルホンアミドで置換されたフェニルボロン酸との間のマイクロ波媒介性のパラジウム触媒スズキ反応による本発明の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。
【図４】図４は、本発明の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。ジアリール酢酸から出発して、カルボン酸官能基を還元し、得られたアルコールを脱離基に変換する。次いで、これを、塩基の存在下にてアミンでアルキル化し、ジアリール基を、ハロスルホン酸を使用してスルホニル化する。最終工程は、塩基の存在下でのスルホニルハライドとアミンとの反応である。
【図５】図５は、本発明の化合物の２つの一般的な調製方法を示す。第１の方法は、第二級アミンのアルキル化を含む。第２の方法では、スルホニルハライドを、置換基の１つが保護基を有する第二級アミンで最初にアルキル化する。その後の保護により、本発明の化合物を得る。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
発明の詳細な説明
定義
明瞭且つ一貫性を持たせるために、本特許書類を通して以下の定義を使用する。
【００２８】
用語「アゴニスト」は、ヒスタミンＨ３受容体などの受容体と相互作用して活性化し、この受容体に特徴的な生理学的または薬学的応答を開始させる部分を意味することを意図する。例えば、この部分が受容体への結合の際に細胞内応答を活性化する場合、膜へのＧＴＰ結合を増強する。
【００２９】
用語「アンタゴニスト」は、アゴニスト（例えば、内因性リガンド）と同一の部位で受容体に競合的に結合するが、受容体の活性形態によって開始される細胞内応答を活性化せず、それにより、アゴニストまたは部分的アゴニストによる細胞内応答を阻害することができる部分を意味することを意図する。アンタゴニストは、アゴニストまたは部分的アゴニストの不在下でベースライン細胞内応答を減少させない。
【００３０】
用語「接触する」または「接触」は、インビトロ系またはインビボ系のいずれにもかかわらず、示した部分を一緒にすることを意味することを意図する。したがって、Ｈ３−受容体の本発明の化合物との「接触」には、ヒスタミンＨ３−受容体を有する個体、好ましくはヒトへの本発明の化合物の投与、さらに、例えば、ヒスタミンＨ３−受容体を含む細胞またはより精製された調製物を含む試料への本発明の化合物の導入が含まれる。
【００３１】
用語「治療を必要とする」および治療をいう場合の「必要とする」は、個体または動物が治療を必要とするか治療から恩恵を受ける、世話人（ｃａｒｅｇｉｖｅｒ）（例えば、医師、看護師、臨床看護師など（ヒトの場合）、獣医（動物（非ヒト哺乳動物が含まれる）の場合））によって行われる判断を意味するために交換可能に使用される。世話人の経験の範囲内であるが、本発明の化合物によって治療可能な疾患、容態、または障害の結果として個体または動物が罹患しているか罹患するようになる、知識が含まれる種々の要因に基づいてこの判断を行う。したがって、本発明の化合物を、予防または防止様式で使用することができるか、本発明の化合物を使用して、疾患、容態、または障害を緩和するか、阻害するか、改善することができる。
【００３２】
用語「個体」は、任意の動物（哺乳動物、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくはヒトが含まれる）を意味することを意図する。
【００３３】
用語「逆アゴニスト」は、アゴニストまたは部分的アゴニストの不在下で認められる通常のベースレベルの活性未満で受容体の活性形態によって開始されるベースライン細胞内応答を阻害するか、膜へのＧＴＰ結合を減少させる、受容体の内因性形態または受容体の構成性に活性化された形態に結合する部分を意味することを意図する。好ましくは、ベースライン細胞内応答は、逆アゴニストの存在下で、逆アゴニストの不在下でのベースライン応答と比較して、少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも７５％阻害される。
【００３４】
用語「調節する」または「調節」は、特定の活性、機能、または分子の量、質、応答、または効果の増加または減少を意味することを意図する。
【００３５】
用語「薬学的組成物」は、少なくとも１つの有効成分（本発明の化合物の塩、溶媒和物、および水和物が含まれるが、これらに限定されない）を含む組成物を意味することを意図する。それにより、該組成物は、哺乳動物（例えば、ヒトが含まれるが、これに限定されない）における特定の有効な結果の調査に従う。当業者は、有効成分が当業者のニーズに基づいた所望の有効な結果を有するかどうかを決定するのに適切な技術を理解および認識するであろう。
【００３６】
用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医学者によって探求される組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて生物学的応答または医学的応答を誘発する活性化合物または薬学的作用因子（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）の量を意味することを意図し、１つまたは複数の以下の応答が含まれる：
（１）疾患の防止（例えば、罹患、容態、または障害を罹患し得るが、依然として疾患の病状または症候を経験または示していない個体における疾患、容態、または障害の防止）、
（２）疾患の阻害（例えば、罹患、容態、または障害の病状または症候を経験または示す個体における罹患、容態、または障害の阻害（すなわち、病状および／または症候のさらなる進行の停止））、および
（３）疾患の改善（例えば、罹患、容態、または障害の病状または症候を経験または示す個体における罹患、容態、または障害の改善（すなわち、病状および／または症候の逆転））。
【００３７】
化学基、化学部分、またはラジカル
用語「Ｃ１〜Ｃ６アシル」は、アルキルの定義が本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する、カルボニル基の炭素に結合したＣ１〜Ｃ６アルキルラジカルを意味することを意図する；いくつかの例には、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブタノイル、ｓｅｃ−ブタノイル、ピバロイル、およびペンタノイルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ」は、アシルの定義が本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する、酸素原子に結合したアシルラジカルを意味することを意図する；いくつかの実施形態は、アシルオキシがＣ１〜Ｃ５アシルオキシであり、いくつかの実施形態は、アシルオキシがＣ１〜Ｃ４アシルオキシである。いくつかの例には、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、およびヘキサノイルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
用語「Ｃ２〜Ｃ８アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合が存在する、２〜８個の炭素を含み、いくつかの実施形態では２〜７個の炭素が存在し、いくつかの実施形態では２〜６個の炭素が存在し、いくつかの実施形態では２〜５個の炭素が存在し、いくつかの実施形態では２〜４個の炭素が存在し、いくつかの実施形態では２〜３個の炭素が存在し、およびいくつかの実施形態では２個の炭素が存在するラジカルを意味することを意図する。ＥおよびＺ異性体の両方は、用語「アルケニル」によって強調する。さらに、用語「アルケニル」には、ジアルケニルおよびトリアルケニルが含まれる。したがって、１つを超える二重結合が存在する場合、結合は、全てＥであるか、全てＺであるか、これらの混合物であり得る。アルケニルの例には、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキサニル、および２，４−ヘキサジエニルなどが含まれる。
【００４０】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、いくつかの実施形態では１〜５個の炭素が存在し、いくつかの実施形態では１〜４個の炭素が存在し、いくつかの実施形態では１〜３個の炭素が存在し、いくつかの実施形態では１〜２個の炭素が存在する、酸素原子に直接結合した本明細書中に定義のＣ１〜Ｃ６アルキルラジカルを意味することを意図する。例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、およびｓｅｃ−ブトキシなどが含まれる。
【００４１】
用語「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」は、１〜８個の炭素原子を含み、いくつかの実施形態では１〜７個の炭素原子が存在し、いくつかの実施形態では１〜６個の炭素原子が存在し、いくつかの実施形態では１〜５個の炭素原子が存在し、いくつかの実施形態では１〜４個の炭素原子が存在し、いくつかの実施形態では１〜３個の炭素原子が存在し、いくつかの実施形態では１個または２個の炭素原子が存在する直鎖または分岐鎖炭素ラジカルを意味することを意図する。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、１−メチルブチル（すなわち−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチルブチル（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
用語「Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド」または「Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド」は、アルキルが本明細書中に見出される定義と同一の定義を有する、アミド基の炭素または窒素のいずれかに結合した１つのＣ１〜Ｃ８アルキル基を意味することを意図する。Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミドは、以下によって示すことができる。
【００４３】
【化２】
2009542673.tif 000004
例には、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−イソプロピルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−イソブチルカルボキサミド、およびＮ−ｔ−ブチルカルボキサミドなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
用語「Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル」は、１〜４個の炭素を含み、いくつかの実施形態では１〜３個の炭素が存在し、いくつかの実施形態では１〜２個の炭素が存在する２価のＣ１〜Ｃ４直鎖炭素基を意味することを意図する。いくつかの実施形態では、アルキレニルは、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、および／または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−をいう。
【００４５】
用語「アリールオキシ」は、酸素原子に直接結合した、本明細書中に定義の芳香環ラジカルを意味することを意図する。例には、フェノキシおよびナフチルオキシなどが含まれる。
【００４６】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、酸素原子に直接結合した、本明細書中に定義のヘテロアリールラジカルを意味することを意図する。例には、ピリジルオキシ、ベンゾフラニルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、トリアジニルオキシ、キノリニルオキシ、ベンゾオキサゾリルオキシ、ベンゾチアゾリルオキシ、１Ｈ−ベンズイミダゾリルオキシ、イソキノリニルオキシ、キナゾリニルオキシ、およびキノキサリニルオキシなどが含まれる．
用語「アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル」は、本明細書中にそれぞれ定義されたアリール基に結合したＣ１〜Ｃ４アルキレン基を意味することを意図する。いくつかの実施形態では、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキレニルは、例えば、ベンジル（−ＣＨ２−フェニル）、フェニルエチル（−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル）などをいう。
【００４７】
用語「ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル」は、本明細書中にそれぞれ定義されたヘテロアリール基に結合したＣ１〜Ｃ４アルキレン基を意味することを意図する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルは、例えば、ピリジニルメチル（−ＣＨ２−ピリジニル）などをいう。
【００４８】
用語「アリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル」は、本明細書中にそれぞれ定義されたアリールオキシに結合したＣ１〜Ｃ４アルキレン基を意味することを意図する。いくつかの実施形態では、アリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルは、例えば、２−フェノキシ−エチルおよびフェノキシ−メチルなどをいう。
【００４９】
用語「ヘテロアリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル」は、本明細書中にそれぞれ定義されたヘテロアリールオキシ基に結合したＣ１〜Ｃ４アルキレン基を意味することを意図する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルは、例えば、２−（ピリジン−２−イルオキシ）エチルおよび（ピリジン−２−イルオキシ）メチルなどをいう。
【００５０】
用語「Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル」は、アルキルラジカルが本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する、式：−Ｓ（Ｏ）−を有するスルホキシドラジカルの硫黄に結合したＣ１〜Ｃ８アルキルラジカルを意味することを意図する。例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、およびｔ−ブチルスルフィニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００５１】
用語「Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド」は、以下：
【００５２】
【化３】
2009542673.tif 000005
（式中、Ｃ１〜Ｃ８アルキルは本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する）に示す基を意味することを意図する。
【００５３】
用語「Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル」は、アルキルラジカルが本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する、式：−Ｓ（Ｏ）２−を有するスルホンラジカルの硫黄に結合したＣ１〜Ｃ８アルキルラジカルを意味することを意図する。例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、およびｔ−ブチルスルホニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００５４】
用語「Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ」は、アルキルラジカルが本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する、硫黄原子（すなわち、−Ｓ−）に結合したＣ１〜Ｃ８アルキルラジカルを意味することを意図する。例には、メチルスルファニル（すなわち、ＣＨ３Ｓ−）、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、ｔ−ブチルスルファニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】
用語「Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル」は、式：−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−の基を意味することを意図し、式中、窒素の一方または両方が同一または異なるＣ１〜Ｃ８アルキル基で置換され、アルキルが本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する。アルキルウレイルの例には、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、およびＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−などが含まれるが、これらに限定されない。
【００５６】
用語「Ｃ２〜Ｃ８アルキニル」は、２〜８個の炭素および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合、いくつかの実施形態では２〜４個の炭素が存在し、いくつかの実施形態では２〜３個の炭素原子が存在し、いくつかの実施形態では２個の炭素原子を有するラジカルを意味することを意図する。アルキニルの例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、および５−ヘキシニルなどが含まれるが、これらに限定されない。用語「アルキニル」には、ジインおよびトリインが含まれる。
【００５７】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味することを意図する。
【００５８】
用語「Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ」は、アルキルラジカルが本明細書中に記載の意味と同一の意味を有する、−ＮＨ−ラジカルに結合した１つのアルキルラジカルを意味することを意図する。いくつかの例には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、イソ−ブチルアミノ、およびｔ−ブチルアミノなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、「Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ」である。
【００５９】
用語「アリール」は、６〜１０個の環炭素を含む芳香環ラジカルを意味することを意図する。例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００６０】
用語「二環式」は、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基を含む１つのＣ４〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ４〜Ｃ７シクロアルケニル基を意味することを意図し、両方の基は２つの環炭素を共有するので、縮合または架橋した環系を形成する。二環式の例には、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル、インダニル、オクタヒドロ−ペンタレニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
用語「カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ」は、アルキル基が本明細書中に定義のとおりである、カルボン酸のＣ１〜Ｃ６アルキルエステルを意味することを意図する。例には、カルボメトキシ［−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３］、カルボエトキシ、カルボプロポキシ、カルボイソプロポキシ、カルボブトキシ、カルボ−ｓｅｃ−ブトキシ、カルボ−イソ−ブトキシ、カルボ−ｔ−ブトキシ、カルボ−ｎ−ペントキシ、カルボ−イソ−ペントキシ、カルボ−ｔ−ペントキシ、カルボ−ｎｅｏ−ペントキシ、およびカルボ−ｎ−ヘキシルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００６２】
用語「カルボキサミド」は、−ＣＯＮＨ２基を意味することを意図する。
【００６３】
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈ基を意味することを意図し、カルボン酸基ともいう。
【００６４】
用語「シアノ」は、−ＣＮ基を意味することを意図する。
【００６５】
用語「Ｃ４〜Ｃ７シクロアルケニル」は、４〜７個の環炭素および少なくとも１つの二重結合、いくつかの実施形態では４個の炭素を含む、非芳香族環ラジカルを意味することを意図する。例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルなどが含まれる。
【００６６】
用語「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」は、３〜７個の炭素を含み、いくつかの実施形態では３〜６個の炭素を含み、いくつかの実施形態では３〜５個の炭素を含み、いくつかの実施形態では５〜７個の炭素を含み、いくつかの実施形態では３〜４個の炭素を含む飽和環ラジカルを意味することを意図する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルなどが含まれる。
【００６７】
用語「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレニル」は、３〜７個の炭素を含み、いくつかの実施形態では３〜６個の炭素を含み、いくつかの実施形態では３〜５個の炭素を含み、いくつかの実施形態では５〜７個の炭素を含み、いくつかの実施形態では３〜４個の炭素を含む飽和環ジラジカルを意味することを意図する。例には、シクロプロピレニル、シクロブチレニル、シクロペンチレニル、シクロヘキシレニル、およびシクロヘプチレニルなどが含まれる。いくつかの実施形態では、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレニルジラジカルは、１，２置換された、例えば、１，２−シクロプロピル、１，２−シクロブチル、１，２−シクロペンチル、１，２−シクロヘキシル、および１，２−シクロヘプチルなどであり得る。
【００６８】
用語「Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ」は、アルキルラジカルが本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する、２つの同一または異なるＣ１〜Ｃ４アルキルラジカルで置換されたアミノを意味することを意図する。いくつかの例には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、およびプロピルイソプロピルアミノなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、「Ｃ２〜Ｃ４ジアルキルアミノ」である。
【００６９】
用語「Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド」または「Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド」は、アルキルが本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する、アミド基に結合した同一または異なる２つのアルキルラジカルを意味することを意図する。Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミドを、以下の基：
【００７０】
【化４】
2009542673.tif 000006
（式中、Ｃ１〜Ｃ４は、本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する）によって示すことができる。ジアルキルカルボキサミドの例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド、およびＮ−メチル−Ｎ−イソプロピルカルボキサミドなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００７１】
用語「Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド」は、以下に示す基：
【００７２】
【化５】
2009542673.tif 000007
（式中、Ｃ１〜Ｃ４は、本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する）の１つを意味することを意図する（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルなどであるが、これらに限定されない）。
【００７３】
用語「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」は、酸素原子に直接結合した本明細書中に定義のＣ１〜Ｃ６ハロアルキルを意味することを意図する。例には、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
用語「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」は、アルキルが１つから多くて全てがハロゲンで置換されている本明細書中に定義のＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味することを意図し、全部置換されたＣ１〜Ｃ６ハロアルキルを、式ＣｎＬ２ｎ＋１（式中、Ｌはハロゲンであり、「ｎ」は、１、２、３、４、５または６である）によって示すことができる。１つを超えるハロゲンが存在する場合、ハロゲンは同一であっても異なっていても良く、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され、好ましくはＦであり、いくつかの実施形態では１〜５個の炭素が存在し、いくつかの実施形態では１〜４個の炭素が存在し、いくつかの実施形態では１〜３個の炭素が存在し、いくつかの実施形態では１または２個の炭素が存在する。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００７５】
用語「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル」は、ハロアルキルラジカルが本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する、式：−Ｓ（Ｏ）−を有するスルホキシドラジカルの硫黄原子に結合したＣ１〜Ｃ６ハロアルキルラジカルを意味することを意図する。例には、トリフルオロメチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル、および２，２−ジフルオロエチルスルフィニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００７６】
用語「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル」は、ハロアルキルが本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する、式：−Ｓ（Ｏ）２−を有するスルホン基の硫黄に結合したＣ１〜Ｃ６ハロアルキルラジカルを意味することを意図する。例には、トリフルオロメチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、および２，２−ジフルオロエチルスルホニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００７７】
用語「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ」は、ハロアルキルが本明細書中に記載の意味と同一の意味を有する、硫黄に直接結合したＣ１〜Ｃ６ハロアルキルラジカルを意味することを意図する。例には、トリフルオロメチルチオ（すなわち、ＣＦ３Ｓ−、トリフルオロメチルスルファニルともいう）、１，１−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００７８】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を意味することを意図する。
【００７９】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環炭素が、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される（これらに限定されない）ヘテロ原子で置換され、ＮがＨ、Ｃ１〜Ｃ４アシル、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意に置換することができる、１つの環、２つの縮合環、または３つの縮合環であり得る芳香族環系を意味することを意図する。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、キナゾリニル、およびキノキサリニルなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択されるが、これらに限定されず、Ｎは、Ｈ（すなわち、ＮＨ）置換される。例には、ピロリル、インドリル、および１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００８０】
用語「Ｃ５〜Ｃ１０二環式複素環」は、本明細書中に記載のように、１、２または３個の環炭素がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＮＨからなる群から選択される（これらに限定されない）ヘテロ原子または基で置換され、窒素を任意に置換し、１または２個の環炭素をオキソまたはチオオキソで任意に置換して、それぞれカルボニルまたはチオカルボニル基を形成する二環式環を意味することを意図する。いくつかの実施形態では、環の１つは芳香環である。二環式複素環基の例には、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル、１，３−ジヒドロ−イソインドリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、およびオクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロリルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００８１】
用語「Ｃ３〜Ｃ７複素環式」または「Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル」は、１、２または３個の環炭素がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨからなる群から選択されるヘテロ原子（これらに限定されない）によって置換され、Ｎを本明細書中に記載のように任意に置換することができる、非芳香族炭素環（すなわち、本明細書中に定義のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ４〜Ｃ７シクロアルケニル）を意味することを意図する。いくつかの実施形態では、窒素をＣ１〜Ｃ４アシルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意に置換し、環炭素原子をオキソまたはチオオキソで任意に置換してカルボニルまたはチオカルボニル基を形成する。複素環基を、任意の利用可能な環原子（例えば、環炭素および環窒素など）に結合することができる。複素環基は、３、４、５、６または７員環である。複素環基の例には、アジリジン−１−イル、アジリジン−２−イル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、ピペラジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、［１，３］−ジオキソラン−２−イル、チオモルホリン−４−イル、［１，４］オキサゼパン−４−イル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、アゼパン−１−イル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル、アゼパン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、およびテトラヒドロフラン−３−イルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００８２】
用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を意味することを意図する。
【００８３】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を意味することを意図する。
【００８４】
用語「オキソ」は、置換基＝Ｏを意味することを意図し、したがって、結果として、炭素を「オキソ」基によって置換した場合、炭素およびオキソに起因する新規の基はカルボニル基である。
【００８５】
用語「フェニル」は、Ｃ６Ｈ５−基を意味することを意図する。
【００８６】
用語「スルホンアミド」は、−ＳＯ３ＮＨ２基を意味することを意図する。
【００８７】
用語「チオール」は、−ＳＨ基を意味することを意図する。
【００８８】
本発明の化合物：
本発明の一態様は、式（Ｉａ）：
【００８９】
【化６】
2009542673.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＪは、本明細書中の上記および下記の定義と同一の定義を有する）に示す一定の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物に関する。
【００９０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、以下の式：
【００９１】
【化７】
2009542673.tif 000009
で示される、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［２−［４’−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］スルホニル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］エチル］−グリシンメチルエステル以外である。
【００９２】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、以下の式：
【００９３】
【化８】
2009542673.tif 000010
で示される、Ｎ−［［４’−［２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］スルホニル］−Ｄ−バリン１，１−ジメチルエチルエステル以外である。
【００９４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、以下の式：
【００９５】
【化９】
2009542673.tif 000011
で示される、Ｎ−［［４’−［２−オキソ−２−［（フェニルメチル）アミノ］エチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］スルホニル］−Ｄ−バリン１，１−ジメチルエチルエステル以外である。
【００９６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、以下の式：
【００９７】
【化１０】
2009542673.tif 000012
で示される、Ｎ−［［４’−［２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］スルホニル］−Ｄ−バリン以外である。
【００９８】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、以下の式：
【００９９】
【化１１】
2009542673.tif 000013
で示される、Ｎ−［［４’−［２−オキソ−２−［（フェニルメチル）アミノ］エチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］スルホニル］−Ｄ−バリン以外である。
【０１００】
明確にするために、個別の実施形態に照らして記載された本発明の一定の特徴を一実施形態に組み合わせて提供することもできると認識される。逆に、簡潔にするために、一実施形態に照らして記載された本発明の種々の特徴を、個別または任意の適切なサブコンビネーションで提供することもできる。本明細書中に記載の一般的な化学式（例えば、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｅ）など）内に含まれる変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＪ）によって示される化学基に関する実施形態の全ての組み合わせは、これらがかかる組み合わせを安定な化合物（すなわち、単離し、特徴付け、生物活性について試験することができる化合物）が得られる化合物を含む範囲を明白に開示するかのように本発明に明確に含まれる。本発明の化合物（これに関連する化学基の全てのサブコンビネーションが含まれる）がその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物を含むことが理解される。さらに、かかる変数を説明する実施形態に列挙した化学基の全てのサブコンビネーションならびに本明細書中に記載の使用および医学的適応症の全てのサブコンビネーションも、かかる化学基のサブコンビネーションならびに使用および医学的適応症のサブコンビネーションのそれぞれが本明細書中に明白に開示されているかのように本発明に明確に含まれる。
【０１０１】
本明細書中で使用される、「置換」は、化学基の少なくとも１つの水素原子が非水素置換基または非水素基と置換され、非水素置換基または非水素基が１価または２価であり得ることを示す。置換基または基が２価である場合、この基が別の置換基または基でさらに置換されると理解される。本明細書中の化学基を「置換する」場合、化学基は、置換基の全価電子数（ｆｕｌｌ  ｖａｌａｎｃｅ）まで有することができる（例えば、メチル基が、１、２または３個の置換基によって置換されていてよく、メチレン基が１または２個の置換基によって置換されていてよく、フェニル基が１、２、３、４または５個の置換基と置換されていてよく、ナフチル基が１、２、３、４、５、６または７個の置換基と置換されていてよい、など）。同様に、「１つまたは複数の置換基によって置換されている」は、１つの置換基から基によって物理的に許容される総数までの置換基での基の置換をいう。さらに、基を、１つを超える基と置換する場合、基は同一であっても異なっていてもよい。
【０１０２】
本発明の化合物には、ケト−エノール互変異性体などの互変異性形態も含まれ得る。互変異性形態は、平衡状態にあってよく、または適切な置換基によって１つの形態に立体的に固定されていてよい。種々の互変異性形態は、本発明の化合物の範囲内であると理解される。
【０１０３】
本発明の化合物には、中間体および／または最終化合物中に生じる原子の全同位体も含まれ得る。同位体には、同一の原子番号であるが異なる質量数を有する原子が含まれる。例えば、水素の同位体には、重水素および三重水素が含まれる。
【０１０４】
式（Ｉａ）およびこれに関連する式の化合物が２つまたはそれを超えるキラル中心を有することができ、したがって、鏡像異性体および／またはジアステレオマーとして存在することができると理解し、認識される。本発明は、全てのかかる鏡像異性体、ジアステレオマー、およびこれらの混合物（ラセミ体が含まれるが、これに限定されない）に拡大し、これらの化合物を含むと理解される。別の実施形態では、本発明の化合物は、２つの立体化学中心を有し、その両方がＲである。別の実施形態では、本発明の化合物は、２つの立体化学中心を有し、その両方がＳである。別の実施形態では、本発明の化合物は、１つの立体化学中心がＲであり１つの立体化学中心がＳである２つの立体化学中心を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、全ての立体化学中心がＲである３つの立体化学中心を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、全ての立体化学中心がＳである３つの立体化学中心を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、２つの立体化学中心がＲであり第３の立体化学中心がＳである３つの立体化学中心を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、２つの立体化学中心がＳであり第３の立体化学中心がＲである３つの立体化学中心を有する。式（Ｉａ）および本開示を通して使用される式の化合物は、他で述べるか示さない限り、全ての個別の鏡像異性体およびその混合物を示すことが意図されると理解される。
【０１０５】
本発明の一態様は、式（Ｉａ）：
【０１０６】
【化１２】
2009542673.tif 000014
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、アリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、およびヘテロアリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、各Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、およびスルホンアミドからなる群から独立して選択された１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、その両方が結合する窒素原子と共に、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、オキソ、およびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１、２、３、４、５または６個の置換基でそれぞれ任意に置換されたＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリル基またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロビシクリル基を形成し、
Ｊは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびオキソからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基でそれぞれ任意に置換された−ＣＨ２ＣＨ２−または１，２−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキレニル基であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、およびスルホンアミドからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、アリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、およびヘテロアリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、各Ｒ８およびＲ９は、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、およびスルホンアミドからなる群から独立して選択された１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換されるか、
Ｒ８およびＲ９は、その両方が結合する窒素原子と共に、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、オキソ、およびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１、２、３、４、５または６個の置換基でそれぞれ任意に置換されたＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリル基またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロビシクリル基を形成する）に示される一定の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物に関する。
【０１０７】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｃ）：
【０１０８】
【化１３】
2009542673.tif 000015
の化合物に関する。
【０１０９】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｅ）：
【０１１０】
【化１４】
2009542673.tif 000016
の化合物に関する。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、およびアリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルからなる群から独立して選択され、各Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換される。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、およびアリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルからなる群から独立して選択され、各Ｒ１およびＲ２は、メトキシ、エトキシ，イソプロポキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、ヒドロキシル、フルオロ、メチル、クロロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換される。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、１−プロピル−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラン−４−イル、ベンジル、ピリジン−２−イルメチル、２−フェノキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、２−エトキシ−エチル、２−イソプロポキシエチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、２−ヒドロキシエチル、４−フルオロ−フェニル、４−メチル−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、４−クロロ−ベンジル、および４−トリフルオロメチル−ベンジルからなる群から独立して選択される。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、またはアリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルであり、各Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換される。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、またはアリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルであり、Ｒ２は、メトキシ、エトキシ，イソプロポキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、ヒドロキシル、フルオロ、メチル、クロロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換される。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、またはエチルであり、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、１−プロピル−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラン−４−イル、ベンジル、ピリジン−２−イルメチル、２−フェノキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、２−エトキシ−エチル、２−イソプロポキシエチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、２−ヒドロキシエチル、４−フルオロ−フェニル、４−メチル−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、４−クロロ−ベンジル、または４−トリフルオロメチル−ベンジルである。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、その両方が結合する窒素原子と共に、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル基またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロビシクリル基を形成する。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、その両方が結合する窒素原子と共に、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、または１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イルを形成する。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、アリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、およびＣ１〜Ｃ６アシルからなる群から独立して選択され、各Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換され；各Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、ヒドロキシでさらに置換されていてよいか、
Ｒ１およびＲ２は、その両方が結合する窒素原子と共に、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、カルボキシ、およびヒドロキシからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基でそれぞれ任意に置換されたＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリル基またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロビシクリル基を形成し；各Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびカルボキシは、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、またはヒドロキシでさらに置換されていてよい。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、１−プロピル−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラン−４−イル、ベンジル、ピリジン−２−イルメチル、２−フェノキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、２−エトキシ−エチル、２−イソプロポキシエチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、２−ヒドロキシエチル、４−フルオロ−フェニル、４−メチル−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、４−クロロ−ベンジル、４−トリフルオロメチル−ベンジル、アミノ、２−メトキシ−１−メチル−エチル、プロピオニルオキシル、３，５−ジクロロベンジル、アセチル、３，４−ジクロロベンジル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２−アセトキシエチル、４−フルオロ−フェニル−エチル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、２−プロピオニルオキシ−エチル、ジフェニル−メチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、イソブチル、３−フェニル−プロピル、２−オキソ−イミダゾリン−１−イル−エチル、フェニル−エチル、ピリジン−４−イル−メチル、３−メトキシ−３−オキソプロピル、ピリジン−３−イル−メチル、１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、４−（トリフルオロメトキシ）−ベンジル、２−メトキシ−３−オキソエチル、１−イソプロポキシ−１−オキソプロパン−２−イル、２−イソプロポキシ−２−オキソエチル、２−メチル−１−（プロピオニルオキシ）プロパン−２−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、および２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチルからなる群から独立して選択されるか、
Ｒ１およびＲ２は、その両方が結合する窒素原子と共に、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル，アジリジン−１−イル、２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−１−イル、４−（プロピオニルオキシ−メチル）−ピペリジン−１−イル、２−（プロピオニルオキシ−メチル）−ピロリジン−１−イル、３−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル、４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル、４−（２−エトキシ−エチル）ピペリジン−１−イル、４−プロピオニル−ピペラジン−１−イル、４−（エトキシ−メチル）−ピペリジン−１−イル、３−メトキシ−ピペリジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−イル、２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル、３−メトキシ−ピロリジン−１−イル、２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、４−メトキシ−ピペリジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、２−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル、３，５−ジメチル−モルホリン−４−イル、３−プロピオニルオキシ−ピロリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、４−カルボキシ−ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）−ピロリジン−１−イル、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル、または４−（メトキシメチル）−ピペリジン−１−イルを形成する。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、Ｈまたはハロゲンから独立して選択される。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２はＨである。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、Ｊは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびオキソからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で任意に置換された−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、Ｊは−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、各Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、およびアリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルからなる群から独立して選択され、各Ｒ８およびＲ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換される。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、各Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、およびアリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルからなる群から独立して選択され、各Ｒ８およびＲ９は、メトキシ、エトキシ，イソプロポキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、ヒドロキシル、フルオロメチル、クロロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換される。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、各Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、１−プロピル−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラン−４−イル、ベンジル、ピリジン−２−イルメチル、２−フェノキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、２−エトキシ−エチル、２−イソプロポキシエチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、２−ヒドロキシエチル、４−フルオロ−フェニル、４−メチル−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、４−クロロ−ベンジル、および４−トリフルオロメチル−ベンジルからなる群から独立して選択される。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、その両方が結合する窒素原子と共に、Ｃ１〜Ｃ８アルキルで任意に置換されたＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリル基を形成する。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、その両方が結合する窒素原子と共に、メチルで任意に置換されたＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリル基を形成する。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、その両方が結合する窒素原子と共に、メチルで任意に置換されたピロリジン−１−イルを形成する。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、その両方が結合する窒素原子と共に、２−メチル−ピロリジン−１−イルを形成する。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、その両方が結合する窒素原子と共に、（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルを形成する。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、その両方が結合する窒素原子と共に、（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルを形成する。
【０１３４】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｇ）：
【０１３５】
【化１５】
2009542673.tif 000017
（式中、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、またはアリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルであり、各Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、その両方が結合する窒素原子と共に、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル基またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロビシクリル基を形成し、
Ｊは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ８およびＲ９は、その両方が結合する窒素原子と共に、Ｃ１〜Ｃ８アルキルで任意に置換されたＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリル基を形成する）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物に関する。
【０１３６】
本発明のいくつかの実施形態は、前出の式（Ｉｇ）：
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、メチル、またはエチルであり、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、１−プロピル−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラン−４−イル、ベンジル、ピリジン−２−イルメチル、２−フェノキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、２−エトキシ−エチル、２−イソプロポキシエチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、２−ヒドロキシエチル、４−フルオロ−フェニル、４−メチル−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、４−クロロ−ベンジル、または４−トリフルオロメチル−ベンジルであるか、
Ｒ１およびＲ２は、その両方が結合する窒素原子と共に、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、または１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イルを形成し、
Ｊは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ８およびＲ９は、その両方が結合する窒素原子と共に、２−メチル−ピロリジン−１−イルを形成する）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物に関する。
【０１３７】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｉ）：
【０１３８】
【化１６】
2009542673.tif 000018
（式中、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、またはアリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルであり、各Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、その両方が結合する窒素原子と共に、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル基またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロビシクリル基を形成し、
Ｊは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ８およびＲ９は、その両方が結合する窒素原子と共に、Ｃ１〜Ｃ８アルキルで任意に置換されたＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリル基を形成する）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物に関する。
【０１３９】
本発明のいくつかの実施形態は、前出の式（Ｉｉ）：
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、メチル、またはエチルであり、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、１−プロピル−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラン−４−イル、ベンジル、ピリジン−２−イルメチル、２−フェノキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、２−エトキシ−エチル、２−イソプロポキシエチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、２−ヒドロキシエチル、４−フルオロ−フェニル、４−メチル−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、４−クロロ−ベンジル、または４−トリフルオロメチル−ベンジルであるか、
Ｒ１およびＲ２は、その両方が結合する窒素原子と共に、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、または１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イルを形成し、
Ｊは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ８およびＲ９は、その両方が結合する窒素原子と共に、２−メチル−ピロリジン−１−イルを形成する）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物に関する。
【０１４０】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｇ）：
【０１４１】
【化１７】
2009542673.tif 000019
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換されたＨ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、およびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、アリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、およびＣ１〜Ｃ６アシルからなる群から選択され、各Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換され；各Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、ヒドロキシでさらに置換されていてよいか、
Ｒ１およびＲ２は、その両方が結合する窒素原子と共に、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、カルボキシ、およびヒドロキシからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基でそれぞれ任意に置換されたＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリル基またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロビシクリル基を形成し；各Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびカルボキシは、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、またはヒドロキシとさらに置換されていてよく、
Ｊは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ８およびＲ９は、その両方が結合する窒素原子と共に、Ｃ１〜Ｃ８アルキルで任意に置換されたＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリル基を形成する）の化合物から選択される化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、水和物、および溶媒和物に関する。
【０１４２】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｇ）：
【０１４３】
【化１８】
2009542673.tif 000020
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシ−エチル、またはアセチルであり、
Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、１−プロピル−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラン−４−イル、ベンジル、ピリジン−２−イルメチル、２−フェノキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、２−エトキシ−エチル、２−イソプロポキシエチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、２−ヒドロキシエチル、４−フルオロ−フェニル、４−メチル−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、４−クロロ−ベンジル、４−トリフルオロメチル−ベンジル、アミノ、２−メトキシ−１−メチル−エチル、プロピオニルオキシル、３，５−ジクロロベンジル、アセチル、３，４−ジクロロベンジル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２−アセトキシエチル、４−フルオロ−フェニル−エチル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、２−プロピオニルオキシ−エチル、ジフェニル−メチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、イソブチル、３−フェニル−プロピル、２−オキソ−イミダゾリン−１−イル−エチル、フェニル−エチル、ピリジン−４−イル−メチル、３−メトキシ−３−オキソプロピル、ピリジン−３−イル−メチル、１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、４−（トリフルオロメトキシ）−ベンジル、２−メトキシ−３−オキソエチル、１イソプロポキシ−１−オキソプロパン−２−イル、２−イソプロポキシ−２−オキソエチル、２−メチル−１−（プロピオニルオキシ）プロパン−２−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、および２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチルからなる群から選択されるか、
Ｒ１およびＲ２は、その両方が結合する窒素原子と共に、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル，アジリジン−１−イル、２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−１−イル、４−（プロピオニルオキシ−メチル）−ピペリジン−１−イル、２−（プロピオニルオキシ−メチル）−ピロリジン−１−イル、３−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル、４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル、４−（２−エトキシ−エチル）ピペリジン−１−イル、４−プロピオニル−ピペラジン−１−イル、４−（エトキシ−メチル）−ピペリジン−１−イル、３−メトキシ−ピペリジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−イル、２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル、３−メトキシ−ピロリジン−１−イル、２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、４−メトキシ−ピペリジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、２−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル、３，５−ジメチル−モルホリン−４−イル、３−プロピオニルオキシ−ピロリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、４−カルボキシ−ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）−ピロリジン−１−イル、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル、または４−（メトキシメチル）−ピペリジン−１−イルを形成し、
Ｊは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ８およびＲ９は、その両方が結合する窒素原子と共に、ピロリジン−１−イルまたは２−メチル−ピロリジン−１−イルを形成する）の化合物から選択される化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、水和物、および溶媒和物に関する。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が全てＨであり、Ｒ９がフェニルまたはベンジルである場合、Ｒ２は、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル以外の部分である。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が全てＨであり、Ｒ９がフェニルまたはベンジルである場合、Ｒ２は、カルボキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル以外の部分である。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が全てＨであり、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチルである場合、Ｒ８は、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ９は、シアノで置換されたアリール以外の部分である。
【０１４７】
本発明のいくつかの実施形態は、表Ａに示す以下の群から選択される１つまたは複数の化合物のあらゆる組み合わせを含む。
【０１４８】
【表１−１】
2009542673.tif 000021
【０１４９】
【表１−２】
2009542673.tif 000022
【０１５０】
【表１−３】
2009542673.tif 000023
【０１５１】
【表１−４】
2009542673.tif 000024
【０１５２】
【表１−５】
2009542673.tif 000025
【０１５３】
【表１−６】
2009542673.tif 000026
【０１５４】
【表１−７】
2009542673.tif 000027
本発明のいくつかの実施形態は、表Ｂに示す以下の群から選択される１つまたは複数の化合物のあらゆる組み合わせを含む。
【０１５５】
【表２−１】
2009542673.tif 000028
【０１５６】
【表２−２】
2009542673.tif 000029
【０１５７】
【表２−３】
2009542673.tif 000030
【０１５８】
【表２−４】
2009542673.tif 000031
【０１５９】
【表２−５】
2009542673.tif 000032
【０１６０】
【表２−６】
2009542673.tif 000033
【０１６１】
【表２−７】
2009542673.tif 000034
【０１６２】
【表２−８】
2009542673.tif 000035
【０１６３】
【表２−９】
2009542673.tif 000036
【０１６４】
【表２−１０】
2009542673.tif 000037
【０１６５】
【表２−１１】
2009542673.tif 000038
【０１６６】
【表２−１２】
2009542673.tif 000039
【０１６７】
【表２−１３】
2009542673.tif 000040
【０１６８】
【表２−１４】
2009542673.tif 000041
【０１６９】
【表２−１５】
2009542673.tif 000042
。
【０１７０】
さらに、本発明の各化合物および化学的属（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｇｅｎｅｒａ）（例えば、表Ａおよび表Ｂで見られる化合物（そのジアステレオマーおよび鏡像異性体が含まれる））は、全てのその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、特に、水和物を含む。
【０１７１】
本発明の式（Ｉａ）の化合物を、当業者によって使用される関連する既刊文献の手順にしたがって調製することができる。これらの反応のための例示的試薬および手順を、以後の実施例に示す。当該分野で一般に公知の手順によって保護および脱保護を行うことができる（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９［Ｗｉｌｅｙ］（その全体が本明細書中で参考により組み込まれる）を参照のこと）。
【０１７２】
本発明は、それぞれが各キラル炭素について特定の立体化学表示と共に個別に開示されるかのように本明細書中に開示の各化合物および一般式の各ジアステレオマー、各鏡像異性体、およびこれらの混合物を含むと理解される。各異性体の分離（ジアステレオマー混合物のキラルＨＰＬＣおよび再結晶など）または各異性体の選択的合成（鏡像異性体の選択的合成など）を、当業者に周知の種々の方法の適用によって行う。各例をここに示す。
【０１７３】
適応症および予防および／または治療方法
ヒスタミン［２−（イミダゾール−４−イル）エチルアミン］は、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、およびＨ４と呼ばれる４つの個別のＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を介してその生理学的効果を発揮する。ヒスタミンＨ３受容体は、１９８３年に最初に同定され、Ｈ３−受容体がヒスタミンの合成および放出の両方を調節する自己受容体として作用することが確認された（Ａｒｒａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ  １９８３，３０２，８３２−７を参照のこと）。少なくとも４つのヒトおよび３つのラットのスプライスバリアントで、薬理学的アッセイにおける機能活性が証明されている（Ｐａｓｓａｎｉら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００４，２５，６１８−６２５）。ラットおよびヒトのヒスタミンＨ３−受容体は構成性活性も示し、これは、リガンドの不在下でさえもシグナルを伝達することができることを意味する。ヒスタミンＨ３−受容体はまた、多数の他の伝達物質（セロトニン、アセチルコリン、ドーパミン、およびノルアドレナリンが含まれる）の放出を調整するヘテロセプター（ｈｅｔｅｒｏｃｅｐｔｏｒ）として機能する（Ｂｒｏｗｎら、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００１，６３，６３７−６７２を参照のこと）。したがって、リガンドがアンタゴニストまたは逆アゴニストのいずれかとして機能する場合、ヒスタミンＨ３−受容体をターゲティングするリガンドの多数の治療への応用が存在する（概説については、Ｌｅｕｒｓら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．２００５，４，１０７−１２０；Ｐａｓｓａｎｉら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００４，２５，６１８−６２５を参照のこと）。
【０１７４】
したがって、前臨床試験により、本発明の化合物などのヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストでの治療の影響を受けやすい多数の適応症が同定された。本明細書中に開示の化合物は、いくつかの疾患および障害の治療および／または防止、ならびにその症状の改善で有用であると考えられる。これらの化合物を、単独または疾患および障害の治療および／または防止のための他の化合物と組み合わせて使用することができる。制限されないが、これらの疾患および障害には、以下が含まれる。
【０１７５】
ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストは、覚醒状態を増大させることが示されている（例えば、Ｌｉｎ  Ｊ．Ｓ．ら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９０，５２３，３２５−３３０）。この効果は、Ｈ３−受容体アンタゴニストが睡眠および覚醒状態の障害に有用でありうることを証明している（Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００２，２２，７６９５−７７１１；Ｌｉｇｎｅａｕら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９８，２８７，６５８−６６６）。例えば、ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストを使用して、異なる病的状態（例えば、睡眠時無呼吸およびパーキンソン病）に関連する傾眠症候群または生活様式に関連する環境（例えば、仕事、過労、または時差ぼけの結果としての断眠由来の昼間傾眠）を治療することができる（Ｐａｓｓａｎｉら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００４，２５，６１８−６２５を参照のこと）。傾眠は、その有病率（一般人口の１９〜３７％）ならびに労働災害および交通事故を引き起こすリスクの高さのために、公衆衛生における主な問題の１つである。
【０１７６】
睡眠時無呼吸（あるいは、ｓｌｅｅｐ  ａｐｎｏｅａ）は、睡眠中の呼吸の短い中断によって特徴づけられる一般的な睡眠障害である。これらのエピソード（ｅｐｉｓｏｄｅ）は、無呼吸と呼ばれ、１０秒以上継続し、夜間に繰り返し起こる。睡眠時無呼吸患者は、必死で呼吸しようとする際に部分的に覚醒するが、朝にその睡眠が妨害されていることに気付かない可能性がある。最も一般的な睡眠時無呼吸型は、空気の通過を遮断する喉の奥の軟組織の弛緩に起因する閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）である。中枢性睡眠時無呼吸（ＣＳＡ）は、不規則な脳の正常な呼吸シグナルに起因する。この障害の顕著な症状は、昼間過眠である。睡眠時無呼吸のさらなる症状には、浮き寝（ｒｅｓｔｌｅｓｓ  ｓｌｅｅｐ）、大いびき（沈黙期間を経た呼吸捉迫）、日中の居眠り、起床時の頭痛、集中力低下、感応性、健忘、気分または挙動の変化、体重増加、心拍数の増加、不安、および鬱病が含まれる。
【０１７７】
薬物ベースの閉塞性睡眠時無呼吸の治療は、２０年にわたる研究および試験にもかかわらずほとんど知られていない。メチルキサンチンであるテオフィリン（化学的にカフェインに類似する）の経口投与は、無呼吸のエピソード数を減少させることができるが、心悸亢進および不眠症などの副作用も引き起こし得る。テオフィリンは、一般に、ＯＳＡを罹患した成人に無効であるが、時折、ＣＳＡ、ならびに無呼吸の乳児および小児の治療に使用されている。２００３年および２００４年に、いくつかの神経刺激薬、特に、新世代の抗鬱薬（ミルトラザピンが含まれる）が閉塞性睡眠時無呼吸の発生率を減少させることが報告されている。他の治療でＯＳＡが完全に治療されない場合、時折、患者の日中の眠気または傾眠を治療するためにこの薬物が処方されている。これらは、アンフェタミンなどの刺激薬から最新の抗睡眠薬までの範囲である。抗発作睡眠モダフィニルは、２００４年現在、この役割での使用が増加しているようである。
【０１７８】
さらに、例えば、ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストを使用して、発作睡眠を治療することができる（Ｔｅｄｆｏｒｄら、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９９，２５，４６０．３）。発作睡眠は、しばしば、昼間過眠（ＥＤＳ）、睡眠発作、およびＲＥＭまたは急速眼球運動睡眠の障害によって特徴づけられる神経学的状態である。発作睡眠の主な特徴は、適切な夜間の睡眠の後でさえも昼間過眠（ＥＤＳ）が重篤なことである。発作睡眠患者は、しばしば不適切な時間および場所での嗜眠または眠り込みを引き起こす可能性が高い。さらに、夜間の睡眠が、頻繁な目覚めで分断され得る。発作睡眠の古典的な症状には、例えば、わずかな筋力低下（首または膝の軟弱さ、顔面筋肉のたるみ、または明確に会話できないことなど）から完全な身体の虚脱までの範囲の突発性の筋肉機能喪失エピソードであるカタプレキシーが含まれる。エピソードは、笑い、怒り、驚き、または恐怖などの突発性の情動的反応によって誘発され、数秒間から数分間持続し得る。発作睡眠の別の症状は、睡眠麻痺（起床時の一過性の会話または運動不能）である。他の症状には、例えば、入眠時幻覚（うたた寝、睡眠、および／または覚醒中に起こる鮮明な、しばしば恐ろしい夢のような経験である）および患者が睡眠エピソード中に機能し続ける（会話する、物を片付けるなど）が、かかる活動を実施した記憶が無く目覚める場合に起こる無意識下での行動が含まれる。日中の眠気、睡眠麻痺、および入眠時幻覚は、発作睡眠を罹患していない者（極端な睡眠不足の者など）でも起こる。カタプレキシーは、一般に、発作睡眠に特有のものと考えられている。
【０１７９】
現在、発作睡眠に利用可能な治療によって症状が治療されるが、根底にある原因は治療されない。カタプレキシーおよび他のＲＥＭ睡眠症候群について、ＲＥＭ睡眠を抑制する抗鬱薬および他の薬物が処方される。嗜眠状態は、通常、メチルフェニデート（リタリン）、アンフェタミン（アデロール）、デキストロアンフェタミン（デキセドリン）、メタンフェタミン（デキソキシン）、モダフィニル（プロビジル）などの刺激物質を使用して治療される。使用される他の薬物は、コデインおよびセレギリンである。カタプレキシーを、クロミプラミン、イミプラミン、またはプロトリプチリンを使用して治療するが、これは、重篤な症例のみで行う必要がある。新規の薬物は、最近米国食品医薬品局で承認されたγ−ヒドロキシブチレート（ＧＨＢ）（キシレム（Ｘｙｒｅｍ））である。これは、夜間睡眠の質を増大させるので、有効であると考えられる。
【０１８０】
興味深いことに、モダフィニル（プロビジル）は、最近、視床下部ヒスタミン放出を増加させることが示された（Ｉｓｈｉｚｕｋａら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２００３，３３９，１４３−１４６）。
【０１８１】
さらに、発作睡眠の古典的なドーベルマンモデルを使用した非イミダゾールヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストでの最近の研究は、ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストが脱力発作数および発作の持続時間を減少させることができることを示した（Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ  Ａｎｎ．Ｍｅｅｔ．Ｅｕｒ．ヒスタミンＲｅｓ．Ｓｏｃ．２００４，Ａｂｓ．ｐ３１）。
【０１８２】
要約すると、ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストを、昼間過眠に関連する容態（過眠症、発作睡眠、睡眠時無呼吸、時間帯域変化障害など）および昼間過眠に関連する他の障害（線維筋痛および多発性硬化症など）の治療および／または防止のために使用することができる（Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００２，２２，７６９５−７７１１；Ｌｉｇｎｅａｕら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｉｔｅｒ．１９９８，２８７，６５８−６６６）。他の容態には、交代勤務に起因する過剰の眠気、内科的疾患、精神障害、発作睡眠、原発性過眠症などが含まれる。ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストを、時折、交代勤務労働者、断眠、麻酔後のフラフラの状態（ｐｏｓｔ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ｇｒｏｇｇｉｎｅｓｓ）、投薬の副作用としての嗜眠状態、軍事利用などで覚醒状態または覚醒を促進するために使用することもできる。
【０１８３】
さらに、覚醒状態は、いくつかの脳機能（注意、学習、記憶が含まれる）の必要条件であり、周囲の課題に応答した適切な挙動に必要である。ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストは、種々の動物モデルにおける認識動作を改善することが示されている（Ｈａｎｃｏｃｋ  ａｎｄ  Ｆｏｘ  ｉｎ  Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｔｌｉｅｒａｐｙ，ｅｄ．Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ，２００３）。これらの化合物を、認識促進薬（ｐｒｏ−ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）として使用することができ、覚醒を増大させることができる。従って、ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストを、覚醒、注意、および記憶が損なわれた加齢または変性障害（例えば、アルツハイマー病または他の認知症など）で使用することができる。
【０１８４】
アルツハイマー病（ＡＤ）（神経変性障害）は、認知症の最も一般的な原因である。これは、神経精神病学的症状および挙動の変化を伴う進行性の認識低下によって臨床的に特徴づけられる。最も顕著な初期症状は、記憶喪失であり、これは、通常、軽度の健忘として現れ、疾患の進行につれて着実により顕著になり、より古い記憶は比較的保存される。障害が進行するにつれて、認識（知的）障害が、言語、高度な運動、認識、ならびに脳の前頭葉および側頭葉と密接に関連する機能（意思決定および計画など）のドメインに拡大する。現在、ＡＤの治療法は存在しないが、特に、短期記憶障害に関する症状改善に有利な薬物が存在する。これらの薬物には、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジル（アリセプト）、ガランタミン（ラザダイン）、およびリバスチグミン（エクセロン）など）およびＮＭＤＡアンタゴニスト（メマンチンなど）が含まれる。
【０１８５】
ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストを使用して、認知障害（Ｐａｓｓａｎｉら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．  ２００４，２５，６１８−６２５）、癲癇（Ｖｏｈｏｒａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．２００１，６８，７３５−７４１）、鬱病（Ｐｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，１４２，２１５−２２０）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）（Ｆｏｘら、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００２，１３１，１５１−６１）、および統合失調症（Ｆｏｘら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００５，３１３，１７６−１９０）を治療または予防することができる。これらの適応症を、以下に簡潔に記載する。さらなる情報については、Ｌｅｕｒｓら、ｉｎ  Ｌｅｕｒｓら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．２００５，４，１０７−１２０およびＶｏｈｏｒａ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ２００４，７，６６７−６７３）の概説を参照のこと。ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストを、昏睡状態または脳外傷患者の皮質活性化を修復するための新規の治療アプローチとして使用することもできる（Ｐａｓｓａｎｉら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｄ．２００４，２５，６１８−６２５）。
【０１８６】
前述のように、ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストを使用して、癲癇を治療または防止することができる。癲癇（しばしば、発作障害という）は、再発性の不明な発作（ｕｎｐｒｏｖｏｋｅｄ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ）によって特徴づけられる慢性の神経学的容態である。その活動パターンに関して、癲癇発作は、部分発作（焦点発作）または全身発作のいずれかとして説明することができる。部分発作は、脳の局所部分のみに関するのに対して、全身発作は皮質全体に関する。多くの異なる癲癇症候群が存在し、それぞれ、発作の型、典型的な発作年齢、ＥＥＧ所見、治療、および予後の固有の組み合わせで示される。いくつかの一般的な発作症候群には、例えば、乳児点頭癲癇（ウエスト症候群）、小児期欠神癲癇、および良性局在性小児癲癇（Ｂｅｎｉｇｎ  Ｒｏｌａｎｄｉｃ  ｅｌｉｐｅｐｓｙ）、若年ミオクロニー癲癇、側頭葉癲癇、前頭葉癲癇、およびレンノックスガストー症候群が含まれる。
【０１８７】
本発明の化合物を、種々の公知の薬物と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明の化合物を、発作を防止するか発作の頻度を減少させる１つまたは複数の薬物と共に使用することができる。これらの薬物には、以下が含まれる：カルバマゼピン（一般的商標名は、テグレトール）、クロバザム（フリシウム）、クロナゼパム（クロノピン）、エトスクシミド（ザロンチン）、フェルバマート（フェルバトール）、ホスフェニトイン（セレビックス）、フルラゼパム（ダルマン）、ガバペンチン（ニューロンチン）、ラモトリジ（ラミクタル）、レベチラセタム（ケップラ）、オクスカルバゼピン（トリレプタル）、メフェニトイン（メサントイン）、フェノバルビタール（ルミナール）、フェニトイン（ジランチン）、プレガバリン（リリカ）、プリミドン（マイソリン）、バルプロ酸ナトリウム（エピリン）、チアギャビン（ガビトリル）、トピラメート（トパマックス）、バルプロ酸セミナトリウム（デパコテ）、バルプロ酸（デパケン、コンブレックス）、およびビガバトリン（サブリル）。他の薬物を、一般に、能動性発作を中断させるか発作の混乱を妨害するために使用し、これらの薬物には、ジアゼパム（バリウム（Ｖａｌｉｕｍ））およびロラゼパム（アチバン）が含まれる。難治癲癇の治療のみで使用される薬物には、パラアルデヒド（Ｐａｒａｌ）およびペントバルビタール（ネンブタール）が含まれる。
【０１８８】
前述のように、ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストを、唯一の治療薬として使用することができるか、他の薬物と組み合わせて使用することができる。例えば、Ｖｏｈｏｒａらは、ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストを抗癲癇薬（抗発作薬）として使用することができ、無効量の既知の抗癲癇薬と組み合わせた無効量のＨ３−受容体アンタゴニストを使用しても効果が認められることを示している（Ｖｏｈｏｒａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．２００１，６８，７３５−７４１）。
【０１８９】
Ｐｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａら（Ｐｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，１４２，２１５−２２０）は、不安（高架式十字迷路）および鬱病（強制水泳試験）の実験マウスモデルに対するヒスタミンＨ３−受容体アゴニストおよびアンタゴニストの能力を試験した。著者は、化合物が不安モデルに有意な影響を及ぼさず、Ｈ３−受容体アンタゴニストが鬱病モデルで有意な用量依存的影響を及ぼすことを見出した。したがって、ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、抗鬱効果を有し得る。
【０１９０】
臨床的鬱病は、個体の社会生活機能および／または日常生活動作に破壊的な影響を与える程度まで進行した悲しみまたはメランコリーの状態である。臨床的鬱病は、その生活における少なくとも１つの場合で集団の約１６％に影響を及ぼす。臨床的鬱病は、現在、米国および他国における能力障害の主な原因であり、世界保健機関によれば、２０２０年までに全世界での能力障害の（心臓病に次ぐ）第２の主な原因となると予想されている。
【０１９１】
本発明の化合物を、種々の公知の薬物と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明の化合物を、鬱病の症状を緩和することができる現在利用可能な１つまたは複数の薬物と共に使用することができる。これらには、例えば、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）（ナルジルモクロベミド（Ｍａｎｅｒｉｘ）など）、三環系抗鬱薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）（フルオキセチン（プロザック）、パロキセチン（パキシル）、エスシタロプラム（レクサプロ）、およびセルトラリン（ゾロフト）など）、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（レボキセチン（エドロナックス）など）、およびセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）（ベンラファキシン（エフェクサー）およびデュロキセチン（シンバルタ）など）が含まれる。
【０１９２】
前述のように、ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストを使用して、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）を治療または防止することができる。Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ−ＩＶ−ＴＲによれば、ＡＤＨＤは、ほとんどの場合、７歳以前の小児期に発症する発達障害であり、発達的に不適切なレベルの無関心および／または多動−衝動的行動によって特徴づけられ、１つまたは複数の主な生活上の活動（家族、同輩、教育、職業、社会、または適応機能など）に支障を来たす。ＡＤＨＤは、成人期にも診断され得る。
【０１９３】
ＡＤＨＤを治療するために使用される第１選択薬は、主に、集中、注意、および衝動調節を担う脳領域の刺激によって作用する刺激薬である。しばしば多動によって特徴づけられる症候群を治療するための刺激薬の使用を、時折、奇異性効果（ｐａｒａｄｏｘｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔ）というが、刺激薬が脳の阻害および自己組織化機構を活性化して個体をより自己調節することが可能になるという点で、実際に奇異ではない。使用される刺激薬には、例えば、メチルフェニデート（リタリン、リタリンＳＲ、およびリタリンＬＡ）、メタデータ（Ｍｅｔａｄａｔｅ）、メタデータＥＲ、メタデータＣＤ、コンサータ、フォカリン、フォカリンＸＲ、またはメチリンが含まれる。刺激薬には、例えば、デキセドリン、デキセドリンスパンスル、アデロール、およびアデロールＸＲ（デキストロアンフェタミンとレボアンフェタミン塩との混合物の商標名）として販売されているデキストロアンフェタミンなどのアンフェタミン、デキソキシンとして販売されているメタンフェタミン、ブプロピオン（商標名ウェルブトリンで販売されているドーパミンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤）も含まれる。ＡＤＨＤを治療するための非刺激薬は、アトモキセチン（ストラテラとして販売）（ノルエピネフリン再取り込み阻害剤）である。ＡＤＨＤに時折使用される他の薬物には、例えば、ベンズフェタミン、プロビジル／アラーテック／モダフィニル、およびクロニジンが含まれる。最近、ＡＤＨＤの仔ラットモデルにおいて、ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストが少なくともメチルフェニデート（リタリン）と同等の有効性を示すことが報告されている（Ｈａｎｃｏｃｋ  ａｎｄ  Ｆｏｘ  ｉｎ  Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｔｈｅｒａｐｙ，ｅｄ．Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ，２００３）。本発明の化合物は、種々の公知の薬物と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明の化合物を、ＡＤＨＤおよび関連障害の治療に使用される１つまたは複数の薬物と共に使用することができる。
【０１９４】
前述のように、ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストを使用して、統合失調症を治療または防止することができる。統合失調症は、現実の知覚または表現の障害および有意な社会的または職業的機能障害によって特徴づけられる精神障害を説明する精神科診断である。未処置の統合失調症を経験した人は、典型的には、まとまりのない思考を示し、妄想または幻聴を経験することを特徴とする。障害は主に認識に影響を及ぼすと考えられるが、挙動および感情に関連する慢性的な問題にも寄与し得る。統合失調症は、しばしば、「陽性」症状および「陰性」症状の用語で説明される。陽性症状には、妄想、幻聴、および思考障害が含まれ、典型的には、精神障害の発症と見なされる。負の症状は、正常な素質または能力の欠損または欠如と考えられるのでこのように命名され、不活発な、鈍い、または制限された情動および感情、言語の不足、ならびに意欲の欠如などの特徴が含まれる。いくつかの統合失調症モデルには、第３の群である「分裂症候群（ｄｉｓｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」における正式な（ｆｏｒｍａｌ）思考障害および計画障害が含まれる。
【０１９５】
統合失調症の第１の薬理学的療法は、通常、抗精神病薬の使用である。抗精神病薬は、精神障害の陽性症状を緩和するのみであると考えられる。より新規の異型の抗精神病薬（クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、およびアリピプラゾールなど）は、通常、その好ましい副作用プロフィールにより、より古い典型的な抗精神病薬（クロルプロマジンおよびハロペリドールなど）よりも好ましい。異型の抗精神病薬は、余分な錐体の副作用および遅発性ジスキネジーが従来の抗精神病薬よりも少ないことに関連する一方で、このクラスのいくつかの薬剤（特に、オランザピンおよびクロザピン）は、体重増加、高血糖、および高トリグリセリド血症などの代謝副作用に関連するようであり、適切な薬物療法を選択する場合に考慮される必要がある。
【０１９６】
ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストを使用して、肥満を治療することができる（Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  ２００３，４，１１９０−１１９７）。食物摂取における神経ヒスタミンの役割は何年にもわたって確立されており、神経ヒスタミンの放出および／またはシグナル伝達は、供給サイクルにおける公知のメディエータ（レプチン、アミリン、およびボンベシンなど）の食欲抑制作用に関与している。脳内で、Ｈ３−受容体は、視床下部中のヒスタミン放出の調節に関与する。さらに、インサイチュでのハイブリッド形成研究により、ラットの褐色脂肪組織におけるヒスタミンＨ３−受容体ｍＲＮＡ発現が明らかになり、これは、熱発生の調節における役割を示す（Ｋａｒｌｓｔｅｄｔら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００３，２４，６１４−６２２）。さらに、ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストを、肥満の種々の前臨床モデルで調査し、マウスの食物摂取の減少、減量、および総体脂肪減少に有効であることが示された（Ｈａｎｃｏｃｋ，ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４，４８７，１８３−１９７）。肥満の治療に使用される最も一般的な薬物は、シブトラミン（メリジア（Ｍｅｒｉｄｉａ））およびオルリスタット（キセニカル）であり、これらは共に有効性が限られており、副作用を有意に示す。したがって、ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストなどの新規の抗肥満薬が必要である。
【０１９７】
ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストを使用して、上気道のアレルギー反応（米国特許第５，２１７，９８６号、同第５，３５２，７０７号、および同第５，８６９，４７９号）（アレルギー性鼻炎および鼻閉が含まれる）を治療することもできる。アレルギー性鼻炎は、多数が影響を受ける頻繁に発症する慢性疾患である。定量的ＰＣＲによる末梢でのヒスタミンＨ３−受容体発現の最近の分析により、Ｈ３−受容体ｍＲＮＡがヒト微粘膜中に豊富に発現されることが明らかとなった（Ｖａｒｔｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４，４８４，８３−８９）。さらに、ネコ鼻血管収縮（ｎａｓａｌ  ｄｅｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ）モデルでは、ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストとＨ１受容体アンタゴニストであるクロルフェニラミンとの組み合わせにより、アドレナリン作動性アゴニストで認められる高血圧上昇に影響を及ぼすことなく有意に鼻血管が収縮した（ＭｃＬｅｏｄら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｈｉｎｏｌ．１９９９，１３，３９１−３９９）。したがって、アレルギー性鼻炎および鼻閉を治療するために、ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストを、単独で使用するか、Ｈ１受容体遮断薬と組み合わせて使用することができる。
【０１９８】
ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、疼痛に対して治療可能性がある（Ｍｅｄｈｕｒｓｔら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００７），７３（８），１１８２−１１９４）。
【０１９９】
薬学的組成物
本発明のさらなる態様は、本明細書中に記載の１つまたは複数の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物に関する。いくつかの実施形態は、本発明の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物に関する。
【０２００】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書中に開示の化合物実施形態のいずれかによる少なくとも１つの化合物と薬学的に許容可能な担体との混合を含む薬学的組成物の生成方法を含む。
【０２０１】
処方物を、任意の適切な方法、典型的には、必要な比率で活性化合物と液体または微粉化固体担体とを均一に混合し、その後に必要に応じて得られた混合物を所望の形状に形成することによって調製することができる。
【０２０２】
従来の賦形剤（結合剤、充填剤、許容可能な湿潤剤、錠剤の潤滑剤、および崩壊剤など）を、経口投与用の錠剤およびカプセルで使用することができる。経口投与用の液体調製物は、溶液、乳濁液、水性または油性の懸濁液、およびシロップの形態であり得る。あるいは、経口調製物は、使用前に水または別の適切な液体ビヒクルで再構成することができる乾燥粉末の形態であり得る。さらなる添加物（懸濁剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油が含まれる）、防腐剤、香味物質、および着色料など）を、液体調製物に添加することができる。非経口投薬形態を、本発明の化合物を適切な液体ビヒクル中に溶解し、溶液を濾過滅菌し、その後に適切なバイアルまたはアンプルに充填して密封することによって調製することができる。これらは、投薬形態の調製についての当該分野で周知の多数の適切な方法のうちのいくつかの例である。
【０２０３】
当業者に周知の技術を使用して、本発明の化合物を薬学的組成物に処方することができる。本明細書中に記載のもの以外の適切な薬学的に許容可能な担体は当該分野で公知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，（Ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｇｅｎｎａｒｏら）を参照のこと。
【０２０４】
予防または治療で使用するために、別の用途で、本発明の化合物を、未処理または純粋な化学物質として投与することができるが、化合物または有効成分を、薬学的に許容可能な担体をさらに含む薬学的処方物または薬学的組成物として提供することが好ましい。
【０２０５】
したがって、本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を１つまたは複数のその薬学的に許容可能な担体および／または予防成分と共に含む薬学的処方物を提供する。担体は、処方物の他の成分と適合し、レシピエントに過度に有害ではないという意味で「許容可能」である必要がある。
【０２０６】
薬学的処方物には、経口、直腸、経鼻、局所（口腔および舌下が含まれる）、膣または非経口（筋肉内、皮下、および静脈内が含まれる）投与に適切な薬学的処方物または吸入、吹送、もしくは経皮パッチによる投与に適切な形態の薬学的処方物が含まれる。経皮パッチは、薬物の分解を最少にしながら有効な様式で薬物を吸収させることによって制御された速度で薬物を分注する。典型的には、経皮パッチは、不浸透性裏層（ｂａｃｋｉｎｇ  ｌａｙｅｒ）、１つの粘着剤、および剥離紙を有する除去可能な保護層を含む。当業者は、当業者のニーズに基づいて所望の有効な経皮パッチを製造するのに適切な技術を理解および認識しているであろう。
【０２０７】
本発明の化合物を、従来のアジュバント、担体、または希釈剤と共に、薬学的処方物および単位投薬形態にし、固体（錠剤または充填カプセルなど）または液体（溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル、ゲル、またはこれらを充填したカプセルなど）（全て経口用）としてかかる形態で使用することができるか、直腸投与のための座剤の形態、または非経口（皮下が含まれる）用の滅菌注射液の形態で使用することができる。かかる薬学的組成物およびその単位投薬形態は、さらなる活性化合物または主成分を含むか含まずに、常套の比率で常套の成分を含み得、かかる単位投薬形態は、使用すべき意図する一日量の範囲に比例した任意の適切な有効量の有効成分を含み得る。
【０２０８】
経口投与のために、薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液、または液体の形態であり得る。薬学的組成物を、好ましくは、特定の量の有効成分を含む投薬単位の形態で作製する。かかる投薬単位の例は、常套の添加物（ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、またはジャガイモデンプンなど）、結合剤（結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプン、またはゼラチンなど）、崩壊剤（トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、またはカルボキシメチル−セルロースナトリウムなど）、潤滑剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）を含むカプセル、錠剤、粉末、顆粒、または懸濁液である。有効成分を、例えば、適切な薬学的に許容可能な担体として生理食塩水、デキストロース、または水を使用することができる組成物としての注射によって投与することもできる。
【０２０９】
本発明の化合物またはその溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を、薬学的組成物中の有効成分、特に、ヒスタミンＨ３受容体モジュレータとして使用することができる。用語「有効成分」は、「薬学的組成物」の文脈で定義され、主な薬理学的効果を提供する薬学的組成物の成分を意味することを意図し、一般に薬学的利点を提供しないと認識される「非有効成分」と対照的である。
【０２１０】
本発明の化合物を使用する場合、用量は、広い範囲内で変化することができ、医師に慣習的且つ公知であるように、個別の症例の個別の容態に合わせて作製される必要がある。例えば、治療すべき疾患の性質および重症度、患者の状態、使用される化合物、急性病状または慢性病状のいずれを治療または予防するのか、または本発明の化合物に加えてさらなる活性化合物を投与するのかどうかに依存する。本発明の代表的用量には、約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、および約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇが含まれるが、これらに限定されない。特に、比較的大量で投与する必要があると見なされる場合、１日に複数回（例えば、２、３、または４回）投与することができる。個体に依存し、且つ患者の担当医または世話人が適切と見なす場合、本明細書中に記載の用量を増加または減少させる必要があり得る。
【０２１１】
治療に必要な有効成分またはその活性な塩もしくは誘導体の量は、選択された特定の塩だけでなく、投与経路、治療を受ける容態の性質、ならびに患者の年齢および条件によって変化し、最終的に、担当医または臨床医の判断に従う。一般に、当業者は、モデル系（典型的には、動物モデル）で得たインビボデータを別の動物（ヒトなど）に当てはめる方法を理解している。いくつかの環境では、これらの推定は、単に、別の動物モデル（哺乳動物（好ましくは、ヒト）など）と比較した動物モデルの重量に基づき得るが、より頻繁には、これらの推定は、単に体重に基づくのではなく、むしろ、種々の要因を組み込む。代表的な要因には、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事、および病状、疾患の重症度、投与経路、薬理学的検討項目（使用される特定の化合物の活性、有効性、薬物動態学および毒物学プロフィールなど）、薬物送達系を使用するかどうか、性病状または慢性病状のいずれを治療または予防するのか、または本発明の化合物に加えてさらなる活性化合物を投与するのかどうか、および薬物の組み合わせの一部として投与するのかどうかが含まれる。本発明の化合物および／または組成物を使用した病状を治療するための投与方式を、前述の種々の要因にしたがって選択する。従って、使用される実際の投与方式は広範に変化することができ、したがって、好ましい投与方式から逸脱し得る。当業者は、これらの典型的な範囲に含まれない投薬量および投与方式を試験し、必要に応じて、本発明の方法で使用することができることを認識するであろう。
【０２１２】
単回用量または適切な間隔（例えば、２回、３回、４回、またはそれを超える部分用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）／日）で投与する分割用量に所望の用量を都合よく存在させることができる。部分用量自体を、例えば、多数の個別の大まかに間隔をあけた投与にさらに分割することができる。特に、比較的大量で投与する場合、適切と見なされる場合、１日量を、いくつかに（例えば、２回、３回、または４回の分割投与で）分割することができる。必要に応じて、各挙動に応じて、示した１日量を増加または減少させることが必要であり得る。
【０２１３】
本発明の化合物を、広範な経口および非経口の投薬形態で投与することができる。以下の投薬形態が活性化合物として本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩のいずれかを含むことができることが当業者に自明であろう。
【０２１４】
本発明の化合物から薬学的組成物を調製するために、固体、液体、またはこれらの混合物のいずれかの適切な薬学的に許容可能な担体を選択することができる。固体調製物には、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ、座剤、および分散性顆粒が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味物質、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤の崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用することができる１つまたは複数の物質であり得る。
【０２１５】
粉末では、担体は、微粉化活性成分との混合物中に存在する微粉化固体である。
【０２１６】
錠剤では、活性成分を、必要な結合能力を有する担体と適切な比率で混合し、所望の形状およびサイズに固める。
【０２１７】
粉末および錠剤は、種々の比率の活性化合物を含むことができる。粉末または錠剤中の代表的な量は、０．５〜約９０％の活性化合物を含むことができるが、当業者は、この範囲外の量が必要である場合を理解しているであろう。粉末および錠剤に適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、およびカカオバターなどである。用語「調製物」は、担体としてカプセル化材料を使用した活性化合物の処方物が含まれることを意図する。これは、複数の担体を含むか含まない活性成分が１つの担体に取り囲まれ、それにより、担体と組み合わされるカプセルが得られる。同様に、カシェおよびロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェ、およびロゼンジを、経口投与に適切な固体形態として使用することができる。
【０２１８】
座剤の調製のために、低融点ワックス（脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物など）を最初に融解し、撹拌によってこれに活性成分を均一に分散させる。次いで、融解した均一な混合物を、都合の良いサイズの鋳型に注ぎ、冷却し、それにより、固化する。
【０２１９】
膣内投与に適切な処方物を、有効成分に加えて当該分野で適切であることが公知であるような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレーとして提供することができる。
【０２２０】
液体形態の調製物には、溶液、懸濁液、および乳濁液（例えば、水または水プロピレングリコール溶液）が含まれる。例えば、非経口注射液調製物を、ポリエチレングリコール水溶液として処方することができる。注射調製物（例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液）を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用した公知の技術にしたがって処方することができる。滅菌注射調製物はまた、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒の滅菌注射溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）であり得る。これらのうちで使用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌負揮発性油を、溶媒または懸濁化剤として都合よく使用する。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる）を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射液の調製で使用される。
【０２２１】
したがって、本発明の化合物を、非経口投与（例えば、注射（例えば、ボーラス注射または持続注入））のために処方することができ、単位投与形態を含む防腐剤を添加したアンプル、充填済みシリンジ、少容量注入容器、または複数回投与容器で提供することができる。薬学的組成物は、懸濁液、溶液、油性乳濁液、または水性ビヒクルなどの形態を取ることができ、懸濁液、安定剤、および／または分散剤などの処方剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含むことができる。あるいは、有効成分は、使用前に適切なビヒクル（例えば、滅菌無発熱物質水）で構成するために滅菌固体の無菌単離または溶液からの凍結乾燥によって得た粉末形態であり得る。
【０２２２】
経口使用に適切な水性処方物を、活性成分の水への溶解または懸濁および必要に応じた適切な着色料、香味物質、安定剤、および増粘剤の添加によって調製することができる。
【０２２３】
経口使用に適切な水性懸濁液を、微粉化活性成分の粘性物質（天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁剤など）を含む水への分散によって作製することができる。
【０２２４】
使用直前に経口投与用の液体形態の調製物に変換することを意図する固体形態の調製物も含まれる。かかる液体形態には、溶液、懸濁液、および乳濁液が含まれる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色料、香味物質、安定剤、緩衝液、人工または天然の甘味料、分散剤、増粘剤、および可溶化剤などを含むことができる。
【０２２５】
表皮への局所投与のために、本発明の化合物を、軟膏、クリーム、もしくはローションとして、または経皮パッチとして処方することができる。
【０２２６】
軟膏およびクリームを、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性基剤または油性基剤を使用して処方することができる。ローションを、水性基剤または油性基剤を使用して処方することができ、一般に、乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または着色剤も含むであろう。
【０２２７】
口腔内の局所投与に適切な処方物には、活性因子（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）を含む風味づけした基剤（通常、スクロース、アカシア、またはトラガカント）を含むロゼンジ、活性成分を含む不活性基剤（ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなど）を含む香剤、および有効成分を含む適切な液体担体中の含嗽剤が含まれる。
【０２２８】
溶液または懸濁液を、例えば、ドロッパー、ピペット、またはスプレーを使用した常套の手段によって鼻腔に直接適用する。処方物を単回または複数回投与形態で提供することができる。ドロッパーまたはピペットを使用した後者の場合、患者への適切な所定体積の溶液懸濁液の投与によってこれを行うことができる。スプレーの場合、例えば、計量供給噴霧スプレーポンプによってこれを行うことができる。
【０２２９】
有効成分が適切な噴射剤を含む加圧パック中に含まれるエアゾール処方物によって気道に投与することもできる。本発明の化合物またはこれを含む薬学的組成物をエアゾール（例えば、鼻エアゾール）としてか吸入によって投与する場合、例えば、スプレー、噴霧器、ポンプ式噴霧器、吸入装置、計量供給吸入器、またはドライパウダー吸入器を使用してこれを行うことができる。エアゾールとしての本発明の化合物の投与のための薬学的形態を、当業者に周知のプロセスによって調製することができる。その調製のために、例えば、本発明の化合物を含む水、水／アルコール混合物、または適切な生理食塩水の溶液または分散液を、慣習的な添加物（例えば、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を増大させるための吸収促進剤、可溶化剤、および分散剤など）を使用して使用することができ、必要に応じて、慣習的な噴射剤には、二酸化炭素、ＣＦＣ（ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタンなど）が含まれる。エアゾールは、レシチンなどの界面活性剤を都合よく含むことができる。薬物の用量を、計量供給弁の準備によって調節することができる。
【０２３０】
気道への投与を意図する処方物（鼻腔内処方物が含まれる）では、化合物は、一般に、例えば、ほぼ１０ミクロンのオーダーまたはそれ未満の小さな粒子サイズを有するであろう。かかる粒子サイズを、当該分野で公知の手段（例えば、微粉化）によって得ることができる。所望する場合、有効成分を徐放するように適合した処方物を使用することができる。
【０２３１】
あるいは、有効成分を、乾燥粉末、例えば、化合物の適切な粉末基剤（ラクトース、デンプン、デンプン誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）など）との粉末混合物の形態で提供することができる。都合良く、粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物を、単位投与形態（例えば、ゼラチンのカプセルまたはカートリッジ）または吸入器によって粉末を投与することができるブリスターパックで提供することができる。
【０２３２】
薬学的調製物は、好ましくは、単位投薬形態である。かかる形態では、調製物を、適量の活性成分を含む単位用量に再分割する。単位投薬形態は、包装された調製物（包装された錠剤、カプセル、および粉末を含むバイアルまたはアンプルなどの個別の量の調製物を含む包装物）であり得る。また、単位投薬形態は、カプセル、錠剤、カシェ、またはロゼンジ自体であり得るか、適正な数のこれらのいずれかを含む包装形態であり得る。
【０２３３】
経口投与のための錠剤またはカプセルおよび静脈内投与のための液体は、好ましい組成物である。
【０２３４】
本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩（薬学的に許容可能な非毒性酸（有機酸および有機酸が含まれる）から調製した薬学的に許容可能な酸付加塩が含まれる）として任意に存在することができる。代表的な酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、蟻酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、およびｐ−トルエンスルホン酸など（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）（その全体が本明細書中で参考により組み込まれる）に列挙された薬学的に許容可能な塩など）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３５】
酸付加塩を、化合物合成の直接生成物として得ることができる。別の方法では、遊離塩基を、適切な酸を含む適切な溶媒中に溶解し、溶媒を蒸発させるか、塩および溶媒を分離することによって塩を単離することができる。本発明の化合物は、当業者に公知の方法（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓｏｌｉｄｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈａｒｒｙ  Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９（その全体が、本明細書中で参考により組み込まれる）に記載の方法など）を使用して、標準的な低分子量溶媒と溶媒和物を形成することができる。
【０２３６】
本発明の化合物を、「プロドラッグ」に変換することができる。用語「プロドラッグ」は、当該分野で公知の特定の化学基で修飾され、個体に投与された場合、これらの基が生体内変換されて親化合物が得られる化合物をいう。従って、プロドラッグを、化合物の性質を変化または排除するために一過性様式で使用される１つまたは複数の特定の非毒性保護基を含む本発明の化合物と見なすことができる。一般的な一態様では、「プロドラッグ」アプローチを使用して、経口吸収を容易にする。徹底的な議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（これらの両方の全体が本明細書中で参考により組み込まれる）で行われている。
【０２３７】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書中に開示の任意の化合物実施形態のうちの少なくとも１つの化合物を少なくとも１つの本明細書中に記載の公知の薬学的作用因子および薬学的に許容可能な担体と混合する工程を含む、「併用療法」のための薬学的組成物の生成方法を含む。
【０２３８】
ヒスタミンＨ３受容体モジュレータを薬学的組成物中の有効成分として利用する場合、これらは、ヒトだけでなく、他の非ヒト哺乳動物での使用も意図されることに留意する。実際、最近の動物公衆衛生領域の進展により、ペット（例えば、ネコおよびイヌ）および他の家畜（例えば、ウシ、ニワトリ、魚類など）におけるＨ３−受容体関連疾患または障害の治療のためにヒスタミンＨ３受容体モジュレータなどの活性因子の使用を考慮することを義務づけている。当業者は、かかる状況でのかかる化合物の使用を容易に理解する資質があると考えられる。
【０２３９】
他の有用性
本発明の別の目的は、組織試料（ヒトが含まれる）中のヒスタミンＨ３受容体の局在化および定量ならびに放射性標識化合物の阻害結合によるヒスタミンＨ３受容体リガンドの同定のための、Ｘ線画像化だけでなく、インビトロおよびインビボの両方でのアッセイで有用な本発明の放射性標識化合物に関する。本発明のさらなる目的は、かかる放射性標識化合物を含む新規のヒスタミンＨ３受容体アッセイを開発することである。
【０２４０】
本発明は、本発明の同位体標識化合物を含む。「同位体標識」または「放射性標識」化合物は、本明細書中に開示の化合物と同一であるが、１つまたは複数の原子が天然で典型的に見出される（すなわち、天然に存在する）原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子に交換または置換された化合物である。本発明の化合物に組み込むことができる適切な放射性核種には、２Ｈ（重水素のＤとも表記する）、３Ｈ（三重水素のＴとも表記する）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉが含まれるが、これらに限定されない。本発明の放射性標識化合物中に組み込まれる放射性核種は、放射性標識化合物の特定の適用に依存するであろう。例えば、インビトロでのヒスタミンＨ３受容体標識および競合アッセイのために、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または３５Ｓを組み込む化合物が一般に最も有用であろう。Ｘ線画像化のために、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、または７７Ｂｒが一般に最も有用であろう。
【０２４１】
「放射性標識」または「標識化合物」は、少なくとも１つの放射性核種が組み込まれた式（Ｉａ）の化合物であり、いくつかの実施形態では、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ、および８２Ｂｒからなる群から選択されると理解される。
【０２４２】
本発明の一定の同位体標識化合物は、化合物および／または基質の組織分布アッセイで有用である。いくつかの実施形態では、放射性核種３Ｈおよび／または１４Ｃ同位体は、これらの研究で有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などの重同位体との置換により、より高い代謝安定性に起因する一定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増加または必要な投薬回数の減少）を得ることができ、したがって、いくつかの環境で好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物を、一般に、下記の図面および実施例に開示の手順に類似する手順、非同位体標識試薬の同位体標識試薬との置換によって調製することができる。有用な他の合成方法を、以下で考察する。さらに、本発明の化合物中に示した全ての原子が、かかる原子の最も一般的に存在する同位体、より希少な放射性同位体、または非放射性同位体のいずれかであり得ると理解する必要がある。
【０２４３】
有機化合物に放射性同位体を組み込むための合成方法は本発明の化合物に適用可能であり、これらの合成方法は当該分野で周知である。これらの合成方法（例えば、活性レベルの三重水素の標的分子への組み込み）を以下に示す。
【０２４４】
Ａ．重水素ガスでの触媒的還元−この手順により、通常、高比放射能の生成物が得られ、この手順にはハロゲン化または不飽和前駆体が必要である。
【０２４５】
Ｂ．水素化ホウ素ナトリウム（３Ｈ）での還元−この手順は、非常に安価であり、アルデヒド、ケトン、ラクトン、およびエステルなどの還元性官能基を含む前駆体を必要とする。
【０２４６】
Ｃ．水素化アルミニウムリチウム（３Ｈ）での還元−この手順により、ほぼ理論上の比放射能の生成物が得られる。本手順は、アルデヒド、ケトン、ラクトン、およびエステルなどの還元性官能基を含む前駆体も必要とする。
【０２４７】
Ｄ．三重水素ガス曝露標識−この手順は、適切な触媒の存在下で交換可能なプロトンを含む前駆体を三重水素ガスに曝露する工程を含む。
【０２４８】
Ｅ．ヨウ化メチル（３Ｈ）を使用したＮ−メチル化−通常、この手順は、高比放射能のヨウ化メチル（３Ｈ）での適切な前駆体の処理によってＯ−メチルまたはＮ−メチル（３Ｈ）生成物を調製するために使用される。この方法により、一般に、より高い比放射能（例えば、約７０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌなど）が得られる。
【０２４９】
活性レベルの１２５Ｉを標的分子に組み込むための合成方法には、以下が含まれる。
【０２５０】
Ａ．サンドマイヤーなどの反応−この手順は、アリールまたはヘテロアリールアミンがジアゾニウム塩（テトラフルオロホウ酸塩など）に変換し、次いで、Ｎａ１２５Ｉを使用して１２５Ｉ標識化合物に変換する。示した手順は、Ｚｈｕ，Ｄ．−Ｇ．ａｎｄ  ｃｏ−ｗｏｒｋｅｒｓ  ｉｎ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，９４３−９４８によって報告された。
【０２５１】
Ｂ．フェノールのオルソ１２５Ｉヨウ素化−Ｃｏｌｌｉｅｒ，Ｔ．Ｌ．ａｎｄ  ｃｏ−ｗｏｒｋｅｒｓ  ｉｎ  Ｊ．Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．１９９９，４２，Ｓ２６４−Ｓ２６６で報告されるように、この手順により、フェノールのオルソ位に１２５Ｉが組み込まれる。
【０２５２】
Ｃ．アリールおよびヘテロアリールブロミドの１２５Ｉとの交換−この方法は、一般に、２工程のプロセスを含む。第１の工程は、例えば、Ｐｄ触媒反応（すなわち、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４）を使用するか、トリアルキルスズハライドまたはヘキサアルキルスズ（例えば、（ＣＨ３）３ＳｎＳｎ（ＣＨ３）３）の存在下でのアリールまたはヘテロアリールリチウムによる、アリールまたはヘテロアリールブロミドの対応するトリアルキルスズ中間体への変換である。示した手順は、Ｂａｓ，Ｍ．−Ｄ．ａｎｄ  ｃｏ−ｗｏｒｋｅｒｓ  ｉｎ  Ｊ．Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００１，４４，Ｓ２８０−Ｓ２８２によって報告されている。
【０２５３】
式（Ｉａ）の放射性標識ヒスタミンＨ３受容体化合物を、化合物を同定／評価するためのスクリーニングアッセイで使用することができる。大まかに言えば、新規に合成または同定した化合物（すなわち、試験化合物）を、Ｈ３受容体への「式（Ｉａ）の放射性標識化合物」の結合を減少させる能力について評価することができる。したがって、試験化合物が「式（Ｉａ）の放射性標識化合物」とヒスタミンＨ３受容体への結合に関して競合する能力は、その結合親和性と直接相関する。
【０２５４】
本発明の標識化合物は、ヒスタミンＨ３受容体に結合する。一実施形態では、標識化合物のＩＣ５０は約５００μＭ未満であり、別の実施形態では、標識化合物のＩＣ５０は約１００μＭ未満であり、さらに別の実施形態では、標識化合物のＩＣ５０は約１０μＭ未満であり、さらに別の実施形態では、標識化合物のＩＣ５０は約１μＭ未満であり、なおさらなる別の実施形態では、標識阻害剤のＩＣ５０は約０．１μＭ未満である。
【０２５５】
開示の受容体および方法の他の用途は、特に、本開示の概説に基づいて、当業者に自明となるであろう。
【０２５６】
認識されるように、本発明の方法の工程は、いかなる特定の回数やいかなる特定の順序で行う必要はない。本発明のさらなる目的、利点、および新規の特徴は、以下の実施例の実験により、当業者に明らかとなるであろう。実施例は、図解を意図し、本発明の制限を意図しない。
【実施例】
【０２５７】
実施例１：本発明の化合物の合成
図解した本発明の化合物の合成を図１〜５に示し、記号は、本開示を通して使用した定義と同一の定義を有する。
【０２５８】
本発明の化合物およびその合成を、以下の実施例によってさらに例示する。本発明を定義するために以下の実施例を示すが、これらの実施例の事項に本発明は制限されない。本明細書中に記載の化合物を、ＣＳ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０．１，ＡｕｔｏＮｏｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．２またはＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．０．３にしたがって命名する。場合によっては、一般名を使用し、これらの一般名が当業者に認識されると理解される。
【０２５９】
化学：プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを、４核自動切り替えプローブおよびｚ勾配を備えたＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｖｘ−４００、またはＱＮＰ（Ｑｕａｄ  Ｎｕｃｌｅｕｓ  Ｐｒｏｂｅ）もしくはＢＢＩ（Ｂｒｏａｄ  Ｂａｎｄ  Ｉｎｖｅｒｓｅ）およびｚ勾配を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−４００で記録した。残存溶媒シグナルを基準として使用して、化学シフトを１００万分の１（ｐｐｍ）で示す。ＮＭＲの略語は、以下のように使用する：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード。Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（商標）またはＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（商標）（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を使用して、マイクロ波照射を行った。シリカゲル６０  Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）で薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）を行い、ＰＫ６Ｆシリカゲル６０Ａ  １ｍｍプレート（Ｗｈａｔｍａｎ）で分取薄層クロマトグラフィ（ｐｒｅｐＴＬＣ）を行い、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０６３〜０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ））を使用したシリカゲルカラムでカラムクロマトグラフィを行った。Ｂｕｅｃｈｉロータリーエバポレータで真空蒸発させた。パラジウム濾過時にＣｅｌｉｔｅ５４５（登録商標）を使用した。
【０２６０】
ＬＣＭＳスペクトル：１）ＰＣ：ＨＰＬＣ−ポンプ：ＬＣ−ＩＯＡＤ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ．；ＨＰＬＣシステムコントローラ：ＳＣＬ−１０Ａ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；ＵＶ検出器：ＳＰＤ−１０Ａ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；オートサンプラ：ＣＴＣ  ＨＴＳ，ＰＡＬ，Ｌｅａｐ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；質量分析器：Ｔｕｒｂｏイオンスプレー源を備えたＡＰＩ  １５０ＥＸ，ＡＢＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ；ソフトウェア：Ａｎａｌｙｓｔ  １．２。２）Ｍａｃ：ＨＰＬＣ−ポンプ：ＬＣ−８Ａ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；ＨＰＬＣシステムコントローラ：ＳＣＬ−１０Ａ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ．ＵＶ検出器：ＳＰＤ−１０Ａ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；オートサンプラ：２１５  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｅｒ，Ｇｉｌｓｏｎ  Ｉｎｃ；質量分析器：Ｔｕｒｂｏイオンスプレー源を備えたＡＰＩ  １５０ＥＸ，ＡＢ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ；ソフトウェア：ＭａｓｓＣｈｒｏｍ  １．５．２。
【０２６１】
（実施例１．１）中間体（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸の調製
工程Ａ：中間体４−ブロモフェネチルメタンスルホネートの調製
４−ブロモフェネチルアルコール（３８．９ｇ、１９３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１９３ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（４０．４ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、氷浴中で冷却した。メタンスルホニルクロリド（１８ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して滴下した。氷浴を除去し、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を２００ｍＬ  ＤＣＭで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで２回（各１００ｍＬ）洗浄し、その後にブライン、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。減圧下で溶媒を除去して、定量的収率で表題化合物を得た（５４．０ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ２．８９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．０２  （ｔ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．４０  （ｔ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．０３−７．１７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４３−７．４７  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０２６２】
工程Ｂ：中間体（Ｒ）−１−（４−ブロモフェネチル）−２−メチルピロリジンの調製
４−ブロモフェネチルメタンスルホネート（１２．２ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８８ｍＬ）に溶解した。炭酸ナトリウム（６．０４ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後に（Ｒ）−（−）−２−メチルピロリジン（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｓ，Ｍｉｌｌｓｔａｄｔ，ＩＬ；カタログ番号６７０８５；［α］−１５．８°）（４．４８ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加温し、一晩撹拌した。炭酸ナトリウムを濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗残渣を、酢酸エチル（約２００ｍＬ）に再懸濁し、１Ｍ  ＨＣｌ（７５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチルを、１Ｍ  ＨＣｌ（各３０ｍＬ）でさらに３回抽出した。ＨＣｌ層を合わせ、炭酸ナトリウムの添加によって約ｐＨ１０にした。塩基性水層を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。１ｍＬの５０％水酸化ナトリウムを水層に添加し、次いで、ＤＣＭ（各５０ｍＬ）で３回抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。減圧下で溶媒を除去して、黄色オイルを得た（１０．２ｇ、粗収率８７％）。粗オイルを、酢酸エチルおよびその後の０〜１０％メタノールを含む酢酸エチルで溶離するシリカカラムクロマトグラフィによってさらに精製して、淡黄色オイルとして表題化合物を得た（８．８５ｇ、７５％）；９８％ｅｅ（キラルＨＰＬＣによる；カラム：２５ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  ＡＤ−Ｈ、分析；溶離液：１％イソプロパノールを含むヘキサン、定組成；流速：０．５ｍＬ／分；波長：２２０ｎＭ）。Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＮについて計算した正確な質量：２６７．１、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２６８．０（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．１５  （ｄ，  Ｊ＝６．０６  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．３７−１．５３  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７３−１．８６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．９４−２．０７  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．２１−２．３５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３５−２．４８  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．６８−２．９１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．９８−３．１１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１８−３．２９  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．１４−７．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３８−７．４８  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０２６３】
工程Ｃ：中間体（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸の調製
（Ｒ）−１−（４−ブロモフェネチル）−２−メチルピロリジン（２．１６ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍを含むヘキサン、６．５３ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。１．５時間の撹拌後、ホウ酸トリイソプロピル（７．４２ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、−７８℃に２時間維持した。これを、室温に加温し、１．５時間撹拌した。混濁した反応混合物の反応を、１Ｍ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）で停止させた。減圧下でＴＨＦを除去した。残存水溶液を、５０％水酸化ナトリウムで塩基性にし（約ｐＨ８）、酢酸エチル（各５０ｍＬ）で２回、ＤＣＭ（各５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．７０ｇの黄色泡を得た。泡を、２０ｍＬジエチルエーテルで２回砕き、高真空下で乾燥させて、淡黄色固体として表題化合物を得た（１．１９ｇ、収率６４％）。Ｃ１３Ｈ２０ＢＮＯ２について計算した正確な質量：２３３．１、実測値：ＬＣＭＳｍ／ｚ＝２３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．２５  （ｄ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．４９−１．６１  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８０−１．９７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．０４−２．１８  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．６１−２．７４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．７６−２．９８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．１９−３．４５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  ２  Ｈ），  ７．４８−７．６２  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０２６４】
（実施例１．２）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸シクロペンチルアミド（化合物３２）の調製
工程Ａ：中間体４−ブロモ−Ｎ−シクロペンチルベンゼンスルホンアミドの調製
４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．００ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１．３４ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ）を添加し、その後にシクロペンタンアミン（０．４５４ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、一晩撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、最初に１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬで１回、１０ｍＬで１回）、その後にブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を、減圧下で除去して、白色固体として表題化合物（定量的収率）を得た。Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮＯ２Ｓについて計算した正確な質量：３０３．０、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３０４．１（Ｍ＋Ｈ＋ ７８Ｂｒ，１００），３０６．２（Ｍ＋Ｈ＋ ８０Ｂｒ，９７）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２１−１．４４  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．４７−１．６５  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．３５−３．４５  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．７０−７．７９  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．７９−７．８４  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０２６５】
工程Ｂ：４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸シクロペンチルアミド（化合物３２）の調製
マイクロ波合成機（マイクロ波合成機）のバイアルに、４−ブロモ−Ｎ−シクロペンチルベンゼンスルホンアミド（１９６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９．３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、ベンゼン（３．０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）、および炭酸ナトリウム（２Ｍ、０．６４ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、マイクロ波合成機中にて１００℃で６０分間加熱した。得られた黄色有機相を分離し、透明な水層を、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を、減圧下で除去した。得られた粗残渣を、アセトニトリルと酢酸との混合物中に溶解し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／０．１％ＴＦＡを含む水）によって精製した。ＨＰＬＣからの画分を含む生成物を合わせ、アセトニトリルを減圧下で除去した。得られた水溶液を、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液で塩基性（約ｐＨ１０）にし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。次いで、溶液を、塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。１Ｍ  ＨＣｌを含むジエチルエーテル（１．５当量）を濾過物に添加し、溶媒を減圧下で除去して、白色固体として表題化合物のＨＣｌ塩（０．２４５ｇ、収率８５％）を得た。Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：４１２．６、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１３．７（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．３３−１．４６  （ｍ，  ２．３  Ｈ），  １．４８−１．５４  （ｍ，  ４．７  Ｈ），  １．６０−１．８４  （ｍ，  ５  Ｈ），  ２．０４−２．２４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３２−２．４４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０８−３．２５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２６−３．３３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５１−３．６１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．６３−３．７２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７４−３．８４  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７０−７．７４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８０−７．８５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．９１−７．９７  （ｍ，  ３  Ｈ）。
【０２６６】
（実施例１．３）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸シクロプロピルメチル−アミド（化合物３１）の調製
実施例１．２と類似の様式で４−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンゼンスルホンアミド（１２５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１５９ｍｇのＨＣｌ塩（収率８５％）を得た。Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：３９８．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９９．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ−０．０５−０．０５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．２９−０．３６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．７０−０．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２３  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．３９  （ｄ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．６０−１．７４  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９３−２．１１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１８−２．３３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．６７  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．９６−３．１２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．１４−３．１９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４１−３．４９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４９−３．６０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６２−３．７２  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６７−７．７２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．７９−７．８３  （ｍ，  ３  Ｈ）。
【０２６７】
（実施例１．４）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸フェニルアミド（化合物３０）の調製
実施例１．２と類似の様式で４−ブロモ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド（１３５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１７９ｍｇのＨＣｌ塩（収率９０％）を得た。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：４２０．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２１．３（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．３４  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７２−１．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０４−２．２４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３１−２．４４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０４−３．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２４−３．３１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４９−３．５９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６１−３．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７３−３．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．０４−７．１０  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．１２−７．１６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２０−７．２７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７１−７．７５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８０−７．８５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １  Ｈ）。
【０２６８】
（実施例１．５）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸ベンジルアミド（化合物２９）の調製
実施例１．２と類似の様式でＮ−ベンジル−４−ブロモベンゼンスルホンアミド（１４２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１５２ｍｇのＨＣｌ塩（収率７４％）を得た。Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：４３４．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３５．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．３５  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７３−１．８５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０６−２．２５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３３−２．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０８−３．２５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２６−３．３２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５１−３．６１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６２−３．７３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７５−３．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．１９−７．２７  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７５−７．８０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８７−７．９３  （ｍ，  ３  Ｈ）。
【０２６９】
（実施例１．６）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸シクロヘキシルメチル−アミド（化合物２８）の調製
実施例１．２と類似の様式で４−ブロモ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ベンゼンスルホンアミド（１５２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１６９ｍｇのＨＣｌ塩（収率７７％）を得た。Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：４４０．３、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４１．３（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ０．８４−０．９５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．１５−１．２５  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．３５  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．３７−１．４６  （ｍ，  １  Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．６１−１．８４  （ｍ，  ６  Ｈ），  ２．０５−２．２３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３０−２．４５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７１  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．１０−３．２３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２５−３．３１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５３−３．６０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６２−３．７２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７４−３．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８０−７．８５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８９−７．９４  （ｍ，  ３  Ｈ）。  
【０２７０】
（実施例１．７）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（１−プロピル−ブチル）−アミド（化合物２７）の調製
実施例１．２と類似の様式で４−ブロモ−Ｎ−（ヘプタン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１４６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１４２ｍｇのＨＣｌ塩（収率６８％）を得た。Ｃ２６Ｈ３８Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：４４２．３、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４３．３（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ０．７５  （ｔ，  Ｊ＝７．２０  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  １．１２−１．４０  （ｍ，  ８  Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７０−１．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０２−２．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２９−２．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０６−３．２２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．２３−３．２９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５０−３．５８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６０−３．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７１−３．７９  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ＝８．５９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８８−７．９３  （ｍ，  ３  Ｈ）。
【０２７１】
（実施例１．８）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−ヒドロキシエチル）−アミド（化合物２５）の調製
実施例１．２と類似の様式で４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（１２９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１１９ｍｇのＨＣｌ塩（収率６１％）を得た。Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：３８８．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８９．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．３５  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７３−１．８５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０３−２．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３３−２．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０１  （ｔ，  Ｊ＝５．９４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．０９−３．２４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２６−３．３１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５３−３．６１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．６２−３．７２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７３−３．８４  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ＝８．５９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．９２−７．９７  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０２７２】
（実施例１．９）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸４−クロロ−ベンジルアミド（化合物２４）の調製
実施例１．２と類似の様式でＮ−（４−クロロベンジル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミド（１５５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１６８ｍｇのＨＣｌ塩（収率７８％）を得た。Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：４６８．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６９．６（Ｍ＋Ｈ＋ ３５Ｃｌ，１００），４７１．５（Ｍ＋Ｈ＋ ３７Ｃｌ，３７）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．３５  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７３−１．８５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０３−２．２５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３２−２．４４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０７−３．２５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２６−３．３３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５２−３．６１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６２−３．７２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７５−３．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ＝１．５２  Ｈｚ，  ４  Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ＝８．５９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８４−７．８８  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０２７３】
（実施例１．１０）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸４−フルオロ−ベンジルアミド（化合物２３）の調製
実施例１．２と類似の様式でＮ−（４−フルオロベンジル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミド（１５１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１５６ｍｇのＨＣｌ塩（収率７３％）を得た。Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：４５２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５３．３（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．３５  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７３−１．８６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０３−２．２６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３２−２．４４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０８−３．２４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２６−３．３２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５３−３．６０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６３−３．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７５−３．８４  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０８−４．１２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．９３−７．００  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２１−７．２８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７４−７．７９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８５−７．９０  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０２７４】
（実施例１．１１）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド（化合物２２）の調製
実施例１．２と類似の様式で４−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド（１３９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１６３ｍｇのＨＣｌ塩（収率７８％）を得た。Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：４３８．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３９．４（Ｍ＋Ｈ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．３４  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７２−１．８５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０２−２．２５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３２−２．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０６−３．２３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２４−３．３２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５１−３．７０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７２−３．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．９５−７．０３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．０９−７．１６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７２−７．８２  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０２７５】
（実施例１．１２）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド（化合物１４）の調製
実施例１．２と類似の様式でＮ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミド（１７２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１６０ｍｇのＨＣｌ塩（収率６８％）を得た。Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：５０５．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０３．３（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．３４  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ＝５．８１  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７４−１．８７  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０８−２．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３５  （ｄ，  Ｊ＝７．３３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．０８−３．２４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２７−３．３２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５１−３．８５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．２２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．４４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．５１−７．５６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．６８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ＝８．５９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８５−７．８９  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０２７６】
（実施例１．１３）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸ベンジル−エチル−アミド（化合物１３）の調製
実施例１．２と類似の様式でＮ−ベンジル−４−ブロモ−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド（１５５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１６０ｍｇのＨＣｌ塩（収率７３％）を得た。Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：４６２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６３．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ０．９５  （ｔ，  ３  Ｈ），  １．３５  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７２−１．８５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０３−２．２３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３２−２．４４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０４−３．３２  （ｍ，  ６  Ｈ），  ３．５３−３．６２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６２−３．７３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７４−３．８４  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．４１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．２７−７．３９  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  ２  Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  ２  Ｈ）。
【０２７７】
（実施例１．１４）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−イソプロポキシ−エチル）−アミド（化合物７）の調製
実施例１．２と類似の様式で４−ブロモ−Ｎ−（２イソプロポキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（１４４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１１３ｍｇのＨＣｌ塩（収率５４％）を得た。Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４３０．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３１．５（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ０．９４−１．０２  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．２４  （ｄ，  Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４０  （ｄ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．６２−１．７３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．９２−２．１５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２１−２．３３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．９６  （ｔ，  Ｊ＝５．６８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．９９−３．１３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．１５−３．２１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３３  （ｔ，  Ｊ＝５．８１  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．３６−３．５０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５１−３．６２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６３−３．７３  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６９−７．７４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８１−７．８６  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０２７８】
（実施例１．１５）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド（化合物３）の調製
実施例１．２と類似の様式で４−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１２８ｍｇのＨＣｌ塩（収率５９％）を得た。Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：４３５．２、実測値：ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４３６．５（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．３５  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．５３  （ｔ，  Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７４−１．８６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０３−２．２７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３１−２．４５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０９−３．２５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２７−３．３３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５３−３．７４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７４−３．８６  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．５１−４．５６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ＝８．５９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．９６−８．０５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．５８−８．６４  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．８０  （ｄ，  Ｊ＝５．８１  Ｈｚ，  １  Ｈ）。
【０２７９】
（実施例１．１６）２−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（化合物２）の調製
実施例１．２と類似の様式で２−（４−ブロモフェニルスルホニル）イソインドリン（１４８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１４３ｍｇのＨＣｌ塩（収率６８％）を得た。Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：４４６．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４７．３（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．３３  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７１−１．８４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０２−２．２３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３１−２．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０６−３．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２４−３．３２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５０−３．６０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５９−３．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７２−３．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．６２−４．６８  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．２３  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ＝８．５９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）。
【０２８０】
（実施例１．１７）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド（化合物１）の調製
実施例１．２と類似の様式で４−ブロモ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１４４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、５１ｍｇのＨＣｌ塩（収率２４％）を得た。Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４２８．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２９．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ０．９０−１．０２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．１５−１．２５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．３５  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．５０  （ｔ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．６４−１．７３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７３−１．８６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０５−２．２５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３１−２．４４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０７−３．２５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２６−３．４１  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．５１−３．９０  （ｍ，  ６  Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ＝８．５９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）。
【０２８１】
（実施例１．１８）２−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１２）の調製
実施例１．２と類似の様式で２−（４−ブロモフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１５７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１８５ｍｇのＨＣｌ塩（収率８３％）を得た。Ｃ２８Ｈ３２Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：４６０．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６１．５（Ｍ＋Ｈ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．３４  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７３−１．８５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０４−２．２３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３１−２．４２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．９２  （ｔ，  Ｊ＝５．８１  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ３．０７−３．２３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２５−３．３２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４１  （ｔ，  Ｊ＝６．０６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．５０−３．６０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６１−３．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７３−３．８４  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．２９  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．０７−７．１８  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８３−７．８８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．９１−７．９６  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０２８２】
（実施例１．１９）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−３−スルホン酸ジメチルアミド（化合物４２）の調製
マイクロ波合成機のバイアルに、（Ｒ）−１−（４−ブロモフェネチル）−２−メチルピロリジン（５０．０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニルボロン酸（６４．０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．１８６ｍＬ、０．３７３ｍｍｏｌ、２Ｍ溶液）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６．００ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（０．２５ｍＬ）とベンゼン（０．７５ｍＬ）との混合物を添加した。得られた反応混合物を、マイクロ波合成機中にて１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＳＯに溶解し、濾過し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／０．１％ＴＦＡを含む水）で精製して、透明な固体（ＴＦＡ塩）として表題化合物（３２．０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：３７２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．３３  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７０−１．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０１−２．１９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３０−２．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７０−２．７４  （ｍ，  ６  Ｈ），  ３．０２−３．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２０−３．３０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５０−３．６０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６１−３．７０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７３−３．８５  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４０３７−７．５３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．６１−７．８３  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．９０−８．０２  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０２８３】
（実施例１．２０）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−３−スルホン酸ジエチルアミド（化合物４１）の調製
実施例１．１９と類似の様式で出発材料として（Ｒ）−１−（４−ブロモフェネチル）−２−メチルピロリジン（５０．０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）および３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）フェニルボロン酸（７１．９ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、透明な固体（ＴＦＡ塩）（収率９％）を得た。Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：４００．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０１．１（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．０５−１．２０  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４３−１．５３  （ｍ，  ２．７  Ｈ），  １．６７−１．８４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．００−２．２６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３０−２．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０１−３．３０  （ｍ，  ８  Ｈ），  ３．４７−３．６０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６０−３．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７１−３．８４  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４５−７．５３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．６１−７．７１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．７６−７．９４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １  Ｈ）。
【０２８４】
（実施例１．２１）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸エチルアミド（化合物３７）の調製
実施例１．１９と類似の様式で出発材料として（Ｒ）−１−（４−ブロモフェネチル）−２−メチルピロリジン（５０．０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ−エチルスルファモイル）フェニルボロン酸（６４．１ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、透明な固体（ＴＦＡ塩）（４２％）を得た。Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：３７２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．０８  （ｔ，  Ｊ＝７．２０  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７０−１．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．００−２．２５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３０−２．４２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．９３  （ｑ，  Ｊ＝７．１６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．０６−３．３０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．４８−３．５９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５９−３．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７０−３．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４２−７．５１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．６７−７．７３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．７８−７．８４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８８−７．９４  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０２８５】
（実施例１．２２）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸シクロプロピルアミド（化合物３６）の調製
実施例１．１９と類似の様式で出発材料として（Ｒ）−１−（４−ブロモフェネチル）−２−メチルピロリジン（５０．０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニルボロン酸（６７．４ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、透明な固体（ＴＦＡ塩）（収率７％）を得た。Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：３８４．２、実測値：ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ０．４５−０．６１  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．６８−１．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０１−２．２５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．３０−２．４１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０１−３．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２２−３．３０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４５−３．５９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５９−３．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７１−３．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７９−７．８７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）。
【０２８６】
（実施例１．２３）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸アミド（化合物３５）の調製
マイクロ波合成機のバイアルに、（Ｒ）−１−（４−ブロモフェネチル）−２−メチルピロリジン（２００ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、４−スルファモイルフェニルボロン酸（１９５ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．７４６ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ、２Ｍ溶液）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（０．７５ｍＬ）とベンゼン（２．２５ｍＬ）との混合物を添加した。得られた反応混合物を、マイクロ波合成機中にて１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＳＯに溶解し、濾過し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／０．１％ＴＦＡを含む水）によって精製した。合わせた画分を、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣に、２ｍＬ  ＭｅＯＨおよび０．３０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌを含むＥｔ２Ｏを添加した。得られた混合物を濃縮して、白色固体（ＨＣｌ塩）として表題化合物（１０８ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：３４４．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４５．３（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．４８  （ｄ，  Ｊ＝５．８１  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．７３−１．８６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．００−２．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３０−２．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０４−３．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２２−３．３０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４７−３．７０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７０−３．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６５−７．７１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．７４−７．８３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．９０−８．０２  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０２８７】
（実施例１．２４）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−３−スルホン酸エチルアミド（化合物４０）の調製
実施例１．１９と類似の様式で出発材料として（Ｒ）−１−（４−ブロモフェネチル）−２−メチルピロリジン（５０．０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）および３−（Ｎ−エチルスルファモイル）フェニルボロン酸（６４．１ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、透明な固体（ＴＦＡ塩）（収率１２％）を得た。Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：３７２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．０９  （ｔ，  Ｊ＝７．３３  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．３５  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４６−１．５３  （ｍ，  ２．７  Ｈ），  １．７２−１．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０３−２．２４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３３−２．４４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．９５  （ｑ，  Ｊ＝７．１６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．０５−３．２４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２５−３．３２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５１−３．６１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６３−３．７３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７５−３．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６４−７．７４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．８２−７．９３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ８．０４−８．１１  （ｍ，  １  Ｈ）。
【０２８８】
（実施例１．２５）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−３−スルホン酸イソプロピルアミド（化合物３９）の調製
実施例１．１９と類似の様式で出発材料として（Ｒ）−１−（４−ブロモフェネチル）−２−メチルピロリジン（５０．０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）および３−（Ｎイソプロピルスルファモイル）フェニルボロン酸（６８．０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、透明な固体（ＴＦＡ塩）（収率６％）を得た。Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：３８６．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８７．１（Ｍ＋Ｈ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．０３−１．１１  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．３５  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７１−１．８４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０３−２．２４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３２−２．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０５−３．２４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２５−３．３１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３８−３．４７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５１−３．６１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６３−３．７３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７５−３．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６３−７．７４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．８４−７．９２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ８．０９−８．１４  （ｍ，  １  Ｈ）。
【０２８９】
（実施例１．２６）１−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−３−スルホニル｝−ピペリジン（化合物３８）の調製
実施例１．１９と類似の様式で出発材料として（Ｒ）−１−（４−ブロモフェネチル）−２−メチルピロリジン（５０．０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）および３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニルボロン酸（７５．３ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、透明な固体（ＴＦＡ塩）（収率１４％）を得た。Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：４１２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．３５  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４２−１．５４  （ｍ，  ４．７  Ｈ），  １．６２−１．７１  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．７２−１．８４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０３−２．２５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３３−２．４４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．００−３．０７  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．０７−３．２５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２５−３．３１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５１−３．６２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６４−３．７３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７４−３．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６７−７．８０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．９２−７．９８  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０２９０】
（実施例１．２７）１−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン（化合物３４）の調製
実施例１．１９と類似の様式で出発材料として（Ｒ）−１−（４−ブロモフェネチル）−２−メチルピロリジン（２００ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）および４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニルボロン酸（２６１ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、透明な固体（ＴＦＡ塩）（収率８％）を得た。Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：４１２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．３５  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４３−１．５３  （ｍ，  ４．７  Ｈ），  １．６３−１．７１  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．７２−１．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０４−２．２４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３３−２．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０１−３．０５  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．０６−３．２４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２６−３．３１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５１−３．６１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６４−３．７３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７４−３．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４７−７．５１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．７１−７．７６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８３−７．９０  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０２９１】
（実施例１．２８）４−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−モルホリン（化合物３３）の調製
実施例１．２３と類似の様式で出発材料として（Ｒ）−１−（４−ブロモフェネチル）−２−メチルピロリジン（２００ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）および４−（モルホリノスルホニル）フェニルボロン酸（２６３ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、白色固体（ＨＣｌ塩）（収率１１％）を得た。Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４１４．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１５．１（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．３５  （ｄ，  ０．３  Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７３−１．８４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０５−２．２４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３３−２．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．９９−３．０５  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．０８−３．２５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２６−３．３２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５３−３．６０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６３−３．７２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７２−３．７６  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．７６−３．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４８−７．５２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．７２−７．７７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８４−７．９３  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０２９２】
（実施例１．２９）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド（化合物２１）の調製
実施例１．２と類似の様式で出発材料として（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（２００ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（２５２ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、白色固体（ＨＣｌ塩）（収率２９％）を得た。Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４０２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０３．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．２３  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．３９  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．６１−１．７２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９２−２．１１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２１−２．３１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．９６  （ｔ，  Ｊ＝５．５６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．９９−３．１２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．１６−３．１９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２９  （ｔ，  Ｊ＝５．４３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．３９−３．５０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５１−３．５９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６３−３．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６９−７．７３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８０−７．８４  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０２９３】
（実施例１．３０）（Ｒ）−２−メチル−１−｛２−［４’−（ピロリジン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−ピロリジン（化合物１１）の調製
実施例１．２と類似の様式で出発材料として（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）および１−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピロリジン（１２５ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、白色固体（ＨＣｌ塩）（収率６４％）を得た。Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：３９８．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．１８  （ｄ，  ３  Ｈ），  １．４３−１．５４  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７５−１．８８  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．９８−２．０９  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．２８−２．５２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．８２−３．００  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．０７−３．１６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２６−３．３２  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．３７−７．４２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．６４−７．６８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８４−７．９４  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０２９４】
（実施例１．３１）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸シクロヘキシルアミド（化合物１０）の調製
実施例１．２と類似の様式で出発材料として（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミド（１３７ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、白色固体（ＨＣｌ塩）（収率４７％）を得た。Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：４２６．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２７．０（Ｍ＋Ｈ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δｐｐｍ  １．１０−１．２７  （ｍ，  ８  Ｈ）  １．４２−１．５８  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．６４−１．８７  （ｍ，  ６  Ｈ）  １．９７−２．０７  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．２７−２．４９  （ｍ，  ３  Ｈ）  ２．８１−２．９８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．０２−３．１４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．２４−３．３１  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．３５−７．３９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．６２−７．６７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．７８−７．８２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．９１−７．９５  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０２９５】
（実施例１．３２）４−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−チオモルホリン１，１−ジオキシド（化合物６）の調製
実施例１．２と類似の様式で出発材料として（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および４−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−チオモルホリン１，１−ジオキシド（５９３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、白色固体（ＨＣｌ塩）（収率２５％）を得た。Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓ２について計算した正確な質量：４６２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６３．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．３５  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ）  １．５１  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ）  １．７３−１．８５  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．０４−２．２３  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．３３−２．４３  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．０９−３．２２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．２２−３．２７  （ｍ，  ４  Ｈ）  ３．２７−３．３１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．５２−３．６２  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．６２−３．７１  （ｍ，  ５  Ｈ）  ３．７５−３．８３  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．５０  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．７４  （ｄ，  Ｊ＝７．８３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．８８−７．９５  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０２９６】
（実施例１．３３）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−エトキシ−エチル）−アミド（化合物５）の調製
実施例１．２と類似の様式で出発材料として（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−Ｎ−（２−エトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（１９８ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、白色固体（ＨＣｌ塩）（収率２４％）を得た。Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４１６．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１７．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．１３  （ｔ，  Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．３５  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７３−１．８５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０４−２．２４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３３−２．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０９  （ｔ，  Ｊ＝５．６８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．１１−３．２４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２６−３．３１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３９−３．４７  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．５２−３．６２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６３−３．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７５−３．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４６−７．５１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．６９−７．７３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８１−７．８５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．９２−７．９７  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０２９７】
（実施例１．３４）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸４−メチル−ベンジルアミド（化合物４）の調製
実施例１．２と類似の様式で出発材料として（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミドを使用して表題化合物を調製して、白色固体（ＨＣｌ塩）（収率３２％）を得た。Ｃ２７Ｈ３２Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：４４８．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４９．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．２３  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ）  １．４０  （ｄ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ）  １．６２−１．７３  （ｍ，  １  Ｈ）  １．９３−２．１０  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．１４  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．２０−２．３１  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．９７−３．１３  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．１４−３．１９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．４１−３．４９  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．５０−３．６０  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．６３−３．７２  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．９４  （ｓ，  ２  Ｈ）  ６．９１−７．００  （ｍ，  ４  Ｈ）  ７．３７  （ｄ，  Ｊ＝７．８３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．５６  （ｄ，  Ｊ＝７．８３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．７５  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）。
【０２９８】
（実施例１．３５）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸メチルアミド（化合物２０）の調製
実施例１．２と類似の様式で出発材料として４−ブロモ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（１２７ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１１８ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、白色固体（ＨＣｌ塩）（収率６５％）を得た。Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：３５８．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５９．５（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．３３  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７１−１．８４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０３−２．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３１−２．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．５３−２．５８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．０８−３．２４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２４−３．３８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５０−３．７０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７３−３．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７９−７．８４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８７−７．９２  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０２９９】
（実施例１．３６）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸イソプロピルアミド（化合物１９）の調製
実施例１．２と類似の様式で出発材料として４−ブロモ−Ｎイソプロピルベンゼンスルホンアミド（１５１ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１２７ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、白色固体（ＨＣｌ塩）（収率７６％）を得た。Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：３８６．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８７．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．０１−１．０８  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７１−１．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０２−２．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３０−２．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０７−３．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２３−３．４３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．５１−３．６９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７２−３．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ＝８．５９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ＝８．５９  Ｈｚ，  ２  Ｈ）。
【０３００】
（実施例１．３７）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸プロピルアミド（化合物１８）の調製
実施例１．２と類似の様式で出発材料として４−ブロモ−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド（１４３ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１２０ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、白色固体（ＨＣｌ塩）（収率４４％）を得た。Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：３８６．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８７．６（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ０．８３−０．９３  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４２−１．５３  （ｍ，  ４．７  Ｈ），  １．７７  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．０１，  ８．４６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．０２−２．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３０−２．４２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８３  （ｔ，  Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．０７−３．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２３−３．３６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５０−３．７０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７３−３．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝７．８３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝７．８３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ＝８．５９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８７−７．９２  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３０１】
（実施例１．３８）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（化合物１７）の調製
実施例１．２と類似の様式で出発材料として４−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（１５４ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１２３ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、白色固体（ＨＣｌ塩）（収率５４％）を得た。Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：４００．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０１．６（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．２０  （ｓ，  ９  Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．０４−２．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３０−２．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０９−３．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２４−３．３４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４９−３．６９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７２−３．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝７．８３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ＝８．５９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）。
【０３０２】
（実施例１．３９）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸シクロブチルアミド（化合物１６）の調製
実施例１．２と類似の様式で出発材料として４−ブロモ−Ｎ−シクロブチルベンゼンスルホンアミド（１５８ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１２７ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、白色固体（ＨＣｌ塩）（収率７３％）を得た。Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：３９８．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９９．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．３３  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．５０  （ｔ，  Ｊ＝５．８１  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．５２−１．６３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７２−１．８９  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．９８−２．１９  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．２９−２．４１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０６−３．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２３−３．３４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５０−３．７０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７０−３．８２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７５−７．８２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８６−７．９３  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３０３】
（実施例１．４０）（Ｒ）−１−｛２−［４’−（アゼチジン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン（化合物１５）の調製
実施例１．２と類似の様式で出発材料として１−（４−ブロモフェニルスルホニル）アゼチジン（１３５ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１１４ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、白色固体（ＨＣｌ塩）（収率７０％）を得た。Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：３８４．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８５．３（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．３３  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７１−１．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８６−１．９６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．０２−２．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３０−２．４１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０３  （ｔ，  Ｊ＝６．６９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．０８−３．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２３−３．３４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５０−３．７０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．７２−３．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ＝８．５９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８９−７．９４  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３０４】
（実施例１．４１）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸４−メトキシ−ベンジルアミド（化合物９）の調製
実施例１．２と類似の様式で出発材料としてＮ−（４−メトキシベンジル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミド（１５８ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１２７ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、白色固体（ＨＣｌ塩）（収率５１％）を得た。Ｃ２７Ｈ３２Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４６４．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６５．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．３３  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ＝５．３１  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７８  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．２３−３．３７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４９−３．８２  （ｍ，  ６  Ｈ），  ４．８３−４．９２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ＝８．５９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝７．３３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ＝７．３３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）。
【０３０５】
（実施例１．４２）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−フェノキシ−エチル）−アミド（化合物８）の調製
実施例１．２と類似の様式で出発材料として４−ブロモ−Ｎ−（２−フェノキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（１７１ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１１２ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、白色固体（ＨＣｌ塩）（収率５３％）を得た。Ｃ２７Ｈ３２Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４６４．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６５．４（Ｍ＋Ｈ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．３３  （ｄ，  Ｊ＝５．８１  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ＝５．３１  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７８  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．２２−３．３８  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．６３  （ｄ，  Ｊ＝１１．８７  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．９３  （ｔ，  Ｊ＝５．３１  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ６．８７  （ｔ，  Ｊ＝７．３３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１８  （ｔ，  Ｊ＝７．９６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝７．５８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝７．３３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８９−７．９５  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３０６】
（実施例１．４３）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸ジエチルアミド（化合物２６）の調製
実施例１．２３と類似の様式で出発材料として（Ｒ）−１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−メチル−ピロリジン（２００ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）フェニルボロン酸（２４９ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、白色固体（ＨＣｌ塩）（収率１２％）を得た。Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：４００．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０１．４（Ｍ＋Ｈ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．０８−１．２１  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７１−１．８５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０３−２．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３０−２．４１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０７−３．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２０−３．２９  （ｍ，  ６  Ｈ），  ３．４９−３．５９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５９−３．７０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７２−３．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７３−７．８３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８４−７．９０  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３０７】
（実施例１．４４）（Ｓ）−１−（４−ブロモフェネチル）−２−メチルピロリジンの合成
４−ブロモフェネチルメタンスルホネート（１２．８４ｇ、４６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（９４ｍＬ、０．５Ｍ）に溶解した。炭酸ナトリウム（６．３４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、その後に（Ｓ）−（＋）−２−メチルピロリジン（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｓ，Ｍｉｌｌｓｔａｄｔ，ＩＬ；カタログ番号８３０２２；［α］  ＋１６．４°）（４．７ｇ、５５ｍｍｏｌ）。反応混合物を８０℃に加温し、一晩撹拌した。炭酸ナトリウムを濾過によって除去し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、酢酸エチル（約２００ｍＬ）に再懸濁し、１Ｍ  ＨＣｌ（７５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチルを、１Ｍ  ＨＣｌ（各３０ｍＬ）でさらに３回抽出した。ＨＣｌ層を合わせ、炭酸ナトリウムの添加によって約ｐＨ１０に調整した。塩基性水層を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。５０％水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を水層に添加し、次いで、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、１１．２５ｇ（９１％）の黄色オイルを得た。粗生成物を、酢酸エチルおよびその後の０〜１０％メタノールを含む酢酸エチルで溶離するシリカクロマトグラフィによって精製して、淡黄色オイルとして９．６２ｇ（７８％）を得た；９８％ｅｅ（キラルＨＰＬＣによる；カラム：２５ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  ＡＤ−Ｈ、分析；溶離液：１％イソプロパノールを含むヘキサン、定組成；流速：０．５ｍＬ／分；波長：２２０ｎＭ）。Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＮについて計算した正確な質量：２６７．０６、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２６８．０（Ｍ＋Ｈ＋ ７８Ｂｒ，１００），２７０．２（Ｍ＋Ｈ＋ ８０Ｂｒ，９７）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δｐｐｍ  １．１５  （ｄ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．４０−１．５１  （ｍ，  １  Ｈ）  １．７５−１．８５  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．９５−２．０６  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．２２−２．３５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．３６−２．４７  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．７２−２．８９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．９９−３．０９  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．２０−３．２８  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．１５−７．２０  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．４１−７．４７  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３０８】
（実施例１．４５）４’−［２−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸エチルアミド（化合物４３）の調製
実施例１．２３と類似の様式で出発材料として４−（Ｎ−エチルスルファモイル）フェニルボロン酸（１２８ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（４−ブロモフェネチル）−２−メチルピロリジン（１５０ｍｇ、０．５５９ｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、白色固体（ＨＣｌ塩）（収率７０％）を得た。Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：３７２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．０８  （ｔ，  Ｊ＝７．２０  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７７  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．０１，  ７．９６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．０１−２．２４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３０−２．４１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．９２  （ｑ，  Ｊ＝７．１６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．０７−３．２３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２３−３．３５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５０−３．５９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５９−３．７０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７１−３．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７７−７．８３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８７−７．９３  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３０９】
（実施例１．４６）（Ｒ）−２−メチルピロリジン塩酸塩
工程Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピロリジン−１−カルボキシレートの調製
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ピロリノール（Ｏｍｅｇａ  Ｃｈｅｍ，Ｑｕeｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ；カタログ番号ＢＰ−５３１９；９８％ｅｅ）（３０．１ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（５２．１ｍＬ、３７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を氷浴中で冷却した。メタンスルホニルクロリド（１２．２ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）を、添加漏斗によって３０分間にわたって滴下した。氷浴を除去し、混合物を撹拌した。メタンスルホニルクロリド（１．２５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、ＴＬＣ（２：１，酢酸エチル／ヘキサン）がもはや出発材料の残存を示さなくなるまで、３０分間隔で２回添加した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム（２×１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（メチルスルホニルオキ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４１．８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ、０．５Ｍ）に溶解し、氷浴中で冷却した。水素化トリエチルホウ素リチウム（１ＭのＴＨＦ溶液、３１４ｍＬ、３１４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、その後に氷浴を除去し、混合物を２時間撹拌した。ＴＬＣ（２：１、酢酸エチル／ヘキサン）は、出発材料を示さなかった。メタノール（１００ｍＬ）をゆっくり添加して反応を停止させ、減圧下で有機溶媒を除去した。粗反応混合物を、個別の漏斗中でＤＣＭ（７５０ｍＬ）および（１５０ｍＬ）に懸濁した。水層を除去し、有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。減圧下で溶媒を除去して、粗残渣（３０．７５ｇ）を得た。粗残渣を、１０％酢酸エチルを含むヘキサンおよびその後の２０％酢酸エチルを含むヘキサンを使用したフラッシュクロマトグラフィによって精製した。生成物を含む画分をプールし、減圧下で溶媒を除去した。生成物を減圧下で一晩乾燥させて、表題化合物（２２．７６ｇ）（収率８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ１．１２−１．１８  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９  Ｈ），  １．５５  （ｄ，  Ｊ＝６．０６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．７３−２．０５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．２９−３．４０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７７−３．９６  （ｍ，  １  Ｈ）。
【０３１０】
工程Ｂ：（Ｒ）−２−メチルピロリジン塩酸塩
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（２２．７ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を、４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液（１００ｍＬ）に溶解し、反応物を３０分間撹拌した。ＴＬＣ（２：１、酢酸エチル／ヘキサン）により、出発材料が残存していないことを確認した。溶媒を、減圧下で除去した。粗残渣を、アセトニトリルおよびトルエンに溶解した。減圧下で溶媒を除去し、得られた白色粉末を減圧下で一晩乾燥させて、表題化合物（１４．６ｇ）（収率９８％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ１．５５  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．６６−１．７７  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９５−２．０４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０５−２．２３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２５−３．３６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３７−３．４８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６２−３．７４  （ｍ，  １  Ｈ），  ９．３８  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．８６  （ｓ，  １  Ｈ）。
【０３１１】
（実施例２．１）６，７−ジメトキシ−２−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１１２）の調製
実施例１．２と類似の様式で２−（４−ブロモフェニルスルホニル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１０２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１５３ｍｇのＨＣｌ塩（収率６３％）を得た。Ｃ３０Ｈ３６Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量：５２０．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５２１．５（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．３５  （ｄ，  ．３  Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７１−１．８４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０３−２．２３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３１−２．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８３  （ｔ，  Ｊ＝５．６８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．０７−３．２３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２５−３．３３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３５−３．４２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５１−３．７１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７３−３．８３  （ｍ，  ７  Ｈ），  ４．２２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  Ｊ＝１３．６４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６７−７．７２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ＝８．５９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８９−７．９５  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３１２】
（実施例２．２）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド（化合物１０６）の調製
実施例１．２と類似の様式で４−ブロモ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド（１８３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１０４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１６９ｍｇのＨＣｌ塩（収率６８％）を得た。Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：５１８．２、実測値：ＬＣＭＳｍ／ｚ＝５１９．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．３５  （ｄ，  ．３  Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７１−１．８４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０３−２．２３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３１−２．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８３  （ｔ，  Ｊ＝５．６８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．０７−３．２３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２５−３．３３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３５−３．４２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５１−３．７１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７３−３．８３  （ｍ，  ７  Ｈ），  ４．２２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  Ｊ＝１３．６４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６７−７．７２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ＝８．５９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８９−７．９５  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３１３】
（実施例２．３）７−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，２，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（化合物７６）の調製
実施例１．２と類似の様式で７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾキサチアゼペン１，１−ジオキシド（１２４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１０４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、５８ｍｇのＨＣｌ塩（収率３０％）を得た。Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：３８６．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８７．３（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．５０  （ｄ，  Ｊ＝５．８１  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．７３−１．８５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０６−２．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３２−２．４２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０６−３．２４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２５−３．３９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４８−３．７２  （ｍ，  ５  Ｈ），  ３．７２−３．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．２０−４．２４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４５−７．４９  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．５３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３４，  １．７７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  １  Ｈ）。
【０３１４】
（実施例２．４）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸ベンズヒドリル−アミド（化合物７１）の調製
実施例１．２と類似の様式でＮ−ベンズヒドリル−４−ブロモベンゼンスルホンアミド（１７６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１０２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１６１ｍｇのＨＣｌ塩（収率６７％）を得た。Ｃ３２Ｈ３４Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：５１０．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５１１．５（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．３５  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３Ｈ）  １．５１  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７３−１．８５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０４−２．２５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３２−２．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０７−３．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２６−３．３６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５３−３．６０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６３−３．７２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７４−３．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．６１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．１２−７．２２  （ｍ，  １０  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ＝８．５９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．５９  Ｈｚ，  ２  Ｈ）。
【０３１５】
（実施例２．５）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド（化合物６６）の調製
実施例１．２と類似の様式で４−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロフェネチル）ベンゼンスルホンアミド（１６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１０７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１５８ｍｇのＨＣｌ塩（収率６８％）を得た。Ｃ２７Ｈ３１ＦＮ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：４６６．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６７．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．３５  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３Ｈ）  １．４８−１．５４  （ｍ，  ２．７  Ｈ），  １．７３−１．８４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０５−２．２５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３３−２．４２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７５  （ｔ，  Ｊ＝７．２０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．１０−３．２２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．２６−３．３６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５３−３．６１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６２−３．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７５−３．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．９２−６．９９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１２−７．１７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７７−７．８１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８５−７．８９  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３１６】
（実施例２．６）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド（化合物５０）の調製
実施例１．２と類似の様式で４−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（１３２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１２５ｍｇのＨＣｌ塩（収率６４％）を得た。Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４１６．２、実測値：ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４１７．４（Ｍ＋Ｈ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．３５  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３Ｈ）  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７１−１．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０３−２．１８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３０−２．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８２−２．８４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．０６−３．１９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２１−３．３２  （ｍ，  ７  Ｈ），  ３．５０−３．５７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．６０−３．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７２−３．８０  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８１−７．８８  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０３１７】
（実施例２．７）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド（化合物４４）の調製
実施例１．２と類似の様式で４−ブロモ−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１３５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１０２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１１８ｍｇのＨＣｌ塩（収率６０％）を得た。Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４１６．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１７．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．０２  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７０−１．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０２−２．１９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３０−２．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０７−３．２１  （ｍ，  ６  Ｈ），  ３．２３−３．３３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．３９−３．４６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５０−３．５８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６０−３．６８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７２−３．７９  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ＝８．５９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ＝８．５９  Ｈｚ，  ２  Ｈ）。
【０３１８】
（実施例２．８）２−（１−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−４−イル）−エタノール（化合物１０１）の調製
実施例１．２と類似の様式で２−（１−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）エタノール（３１７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（２１２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、２０６ｍｇのＨＣｌ塩（収率４６％）を得た。Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４５６．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５７．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．１９−１．３４  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．４３  （ｔ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．７１−１．８２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．０２−２．１９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２６−２．４０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．０６−３．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２４−３．３２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５１−３．５７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．６０−３．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７１−３．８０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７９−７．８６  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０３１９】
（実施例２．９）（Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１２５）の調製
（２Ｓ）−メチル４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（１４８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−スルホニルクロリド（２７０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中で合わせ、ジクロロメタンに溶解した。この混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（２８８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗混合物を、アセトニトリルおよび希酢酸に溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む画分をプールし、減圧下でアセトニトリルを除去した。得られた水層を、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液で塩基性（約ｐＨ１０）にし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。次いで、水層を、塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。１Ｍ  ＨＣｌを含むジエチルエーテル（１．５当量）を添加し、減圧下で溶媒を除去して、白色固体として１２５ｍｇのＨＣｌ塩を得た（収率４１％）。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ５Ｓについて計算した正確な質量：４７２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７３．５（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７０−１．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０１−２．２０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．３０−２．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０５−３．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２２−３．３６  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．５０−３．６９  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．７１−３．８０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ４．２７−４．３７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８０−７．８４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８９−７．９３  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３２０】
（実施例２．１０）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド（化合物９５）の調製
実施例２．９と類似の様式で（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−アミン（５８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−スルホニルクロリド（２１５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、３２ｍｇのＨＣｌ塩（収率１２％）を得た。Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４１６．６、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．０２  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７１−１．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．００−２．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２９−２．３９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０８−３．２１  （ｍ，  ６  Ｈ），  ３．２３−３．３１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．３９−３．４６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４９−３．５８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５９−３．６８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７２−３．８０  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ＝８．５９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ＝８．５９  Ｈｚ，  ２  Ｈ）。
【０３２１】
（実施例２．１１）（１−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−４−イル）−メタノール（化合物８９）の調製
実施例１．２と類似の様式で（１−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メタノール（２８０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１９５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、２９３ｍｇのＨＣｌ塩（収率７３％）を得た。Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４４２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４３．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．２０−１．４３  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．７０−１．８３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．０１−２．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２７−２．４０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．０７−３．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２４−３．３２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３６  （ｄ，  Ｊ＝６．０６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．５０−３．５８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６０−３．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７３−３．８３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７９−７．８６  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０３２２】
（実施例２．１２）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド（化合物８３）の調製
実施例２．９と類似の様式で（Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（４８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−スルホニルクロリド（２１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１９ｍｇのＨＣｌ塩（収率７％）を得た。Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４０２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０３．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．００  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７０−１．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０１−２．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２９−２．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０７−３．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２２−３．３５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．４１−３．４８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５０−３．５８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５９−３．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７２−３．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）。
【０３２３】
（実施例２．１３）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド（化合物７７）の調製
実施例１．２と類似の様式で４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（１４３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１１３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１６３ｍｇのＨＣｌ塩（収率７７％）を得た。Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４０２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０３．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．７０−１．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０３−２．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２９−２．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８０−２．８６  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．０８−３．２１  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．２３−３．３３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４９−３．５８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６０−３．７１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．７２−３．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８１−７．８８  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０３２４】
（実施例２．１４）２−メチル−７−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，２，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（化合物７２）の調製
丸底フラスコ中に、ＴＨＦ（１．３ｍＬ）に溶解した７−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，２，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（実施例２．３）（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を入れた。これに、ヨードメタン（１５１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、その後にジイソプロピルエチルアミン（６９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料の残存を示さなかった。粗混合物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む画分をプールし、減圧下でアセトニトリルを除去した。得られた水層を、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液で塩基性（約ｐＨ１０）にし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。次いで、水層を、塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。１Ｍ  ＨＣｌを含むジエチルエーテル（１．５当量）を添加し、減圧下で溶媒を除去して、白色固体として９．３ｍｇのＨＣｌ塩（収率８％）を得た。Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４００．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０１．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．４３  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．９０−２．０２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１０−２．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３５−２．４５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．９７  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．１０−３．４７  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．５１−３．９３  （ｍ，  ６  Ｈ），  ４．１７−４．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４２−７．５２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  １  Ｈ）。
【０３２５】
（実施例２．１５）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド（化合物６７）の調製
実施例２．９と類似の様式で（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（５４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−スルホニルクロリド（１５６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、６４ｍｇのＨＣｌ塩（収率３１％）を得た。Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４４２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４３．３（Ｍ＋Ｈ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．１３−１．２６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．５７−１．８２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．００−２．１９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２９−２．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７５  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．０５−３．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２３−３．３８  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．４９−３．５８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５９−３．６８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７１−３．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８９  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．９９，  ３．４１  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ＝８．５９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８８−７．９２  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３２６】
（実施例２．１６）４−メトキシメチル−１−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン（化合物１２８）の調製
実施例１．２と類似の様式で１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン（３２４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（２１７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、２５４ｍｇのＨＣｌ塩（収率５５％）を得た。Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４５６．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５７．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．２３−１．３６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．７１−１．８１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．０１−２．１９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２６−２．３９  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．０６−３．２２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．２８−３．３１  （ｍ，  ６  Ｈ），  ３．４９−３．５８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５９−３．７０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７２−３．８２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７８−７．８７  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０３２７】
（実施例２．１７）４−（２−メトキシ−エチル）−１−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン（化合物１２６）の調製
実施例１．２と類似の様式で１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−（２−メトキシエチル）ピペリジン（３２６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（２１０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、２４７ｍｇのＨＣｌ塩（収率５４％）を得た。Ｃ２７Ｈ３８Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４７０．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７１．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．１９−１．３６  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．４３−１．５１  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．６９−１．８３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．０１−２．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２４−２．４１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．０６−３．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２８−３．３１  （ｍ，  ６  Ｈ），  ３．３８  （ｔ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．４９−３．５８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５９−３．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７１−３．８１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７９−７．８６  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０３２８】
（実施例２．１８）１−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−４−オール（化合物１２０）の調製
実施例１．２と類似の様式で１−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピペリジン−４−オール（２８４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（２０７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、２３２ｍｇのＨＣｌ塩（収率５６％）を得た。Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４２８．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２９．６（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．５２−１．６２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７０−１．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８３−１．９２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．０１−２．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２９−２．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７５−２．８７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．０７−３．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２３−３．３３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３３−３．４２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４９−３．５８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５９−３．６９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７２−３．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８０−７．８６  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０３２９】
（実施例２．１９）３，５−ジメチル−４−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−モルホリン（化合物１１８）の調製
実施例１．２と類似の様式で４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−３，５−ジメチルモルホリン（２９１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（２０３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、３０４ｍｇのＨＣｌ塩（収率７３％）を得た。Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４４２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．１２  （ｔ，  Ｊ＝６．９５  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７０−１．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９０−１．９９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．０２−２．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２９−２．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０６−３．２３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２２−３．３２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５０−３．７２  （ｍ，  ６  Ｈ），  ３．７２−３．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８０−７．８９  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０３３０】
（実施例２．２０）４−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペラジン−２−オン（化合物１１４）の調製
実施例１．２と類似の様式で４−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピペラジン−２−オン（２７９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（２０４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１９０ｍｇのＨＣｌ塩（収率４７％）を得た。Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４２７．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７０−１．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０２−２．１９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３０−２．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０７−３．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２３−３．３２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３２−３．３７  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．４９−３．５８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５９−３．７０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．７２−３．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８５−７．９２  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０３３１】
（実施例２．２１）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（化合物７８）の調製
実施例１．２と類似の様式で４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（２８５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（２０５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、２７０ｍｇのＨＣｌ塩（収率６６％）を得た。Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量：４３２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７０−１．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．００−２．１９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２９−２．４１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０５−３．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２３−３．３６  （ｍ，  ６  Ｈ），  ３．５２  （ｄ，  Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．５９−３．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６９−３．８１  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７９−７．８３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８９−７．９２  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３３２】
（実施例２．２２）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物７３）の調製
実施例１．２と類似の様式で４−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２７８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（２１０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１９２ｍｇのＨＣｌ塩（収率４７％）を得た。Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４１６．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１７．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．１１−１．１５  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．７０−１．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０２−２．１９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２９−２．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０６−３．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２２−３．３２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３７−３．４０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５０−３．５８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５９−３．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７１−３．８０  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７６−７．７９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．９３−７．９６  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３３３】
（実施例２．２３）プロピオン酸１−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−４−イルメチルエステル（化合物６８）の調製
実施例１．２と類似の様式で（１−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチルプロピオネート（２０８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１２４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、２０６ｍｇのＨＣｌ塩（収率７２％）を得た。Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量：４９８．３、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９９．７（Ｍ＋Ｈ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．０７  （ｔ，  Ｊ＝７．５８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．２８−１．４１  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．５７−１．６８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７１−１．８２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．０１−２．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２５−２．４１  （ｍ，  ５  Ｈ），  ３．０５−３．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２３−３．３３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４９−３．５９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６０−３．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７２−３．８５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．９１  （ｄ，  Ｊ＝６．０６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８０−７．８８  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０３３４】
（実施例２．２４）プロピオン酸  ２−（１−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−４−イル）−エチルエステル（化合物６３）の調製
実施例１．２と類似の様式で２−（１−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルプロピオネート（２１２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１２２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１９１ｍｇのＨＣｌ塩（収率６６％）を得た。Ｃ２９Ｈ４０Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量：５１２．３、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５１３．７（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．０６  （ｔ，  Ｊ＝７．５８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ＝７．３３  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．５５  （ｑ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  １．７１−１．８２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．０２−２．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２３−２．４１  （ｍ，  ５  Ｈ），  ３．０６−３．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２２−３．３４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４９−３．５９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６０−３．７０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７１−３．８０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．０８  （ｔ，  Ｊ＝６．６９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８０−７．８７  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０３３５】
（実施例２．２５）（（Ｒ）−１−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピロリジン−２−イル）−メタノール（化合物５６）の調製
実施例１．２と類似の様式で（Ｒ）−（１−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（１６４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１１９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、４５．４ｍｇのＨＣｌ塩（収率１９％）を得た。Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４２８．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２９．４（Ｍ＋Ｈ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．３３  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．５０−１．６４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．６９−１．９２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．００−２．１９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２９−２．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０２−３．３０  （ｍ，  ５  Ｈ），  ３．３８−３．４６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５５  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．４８，  ７．２０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．５９−３．８１  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８３−７．８６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．９０−７．９３  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３３６】
（実施例２．２６）（（Ｓ）−１−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピロリジン−２−イル）−メタノール（化合物５９）の調製
実施例１．２と類似の様式で（Ｓ）−（１−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（１７０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１２４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、３２ｍｇのＨＣｌ塩（収率１３％）を得た。Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４２８．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２９．４（Ｍ＋Ｈ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．３１  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．５１−１．６２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．６９−１．９１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．０１−２．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３４  （ｔ，  Ｊ＝１２．６３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．０３−３．２９  （ｍ，  ５  Ｈ），  ３．４２  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ３．５５  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．４８，  ７．２０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．６０−３．７０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７０−３．８０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８３−７．８７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．９０−７．９４  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３３７】
（実施例２．２７）プロピオン酸１−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−４−イルエステル（化合物５３）の調製
実施例１．２と類似の様式で１−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルプロピオネート（１７９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１１１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、６２ｍｇのＨＣｌ塩（収率２５％）を得た。Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量：４８４．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８５．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．０１  （ｔ，  Ｊ＝７．５８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．６８−１．８２  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．８９−２．００  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．０２−２．１９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２４  （ｑ，  Ｊ＝７．５８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．３０−２．３９  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．９７−３．０５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．０８−３．１９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２１−３．３０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．５１−３．５８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６０−３．７０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７１−３．８０  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．７４−４．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８２−７．８８  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０３３８】
（実施例２．２８）（Ｒ）−２−（メトキシメチル）−１−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピロリジン（化合物４８）の調製
実施例１．２と類似の様式で（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−２−（メトキシメチル）ピロリジン（１７４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１２１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１５５ｍｇのＨＣｌ塩（収率６２％）を得た。Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４４２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４３．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．５７  （ｄ，  Ｊ＝１２．８８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  １．７０−１．９０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．０１−２．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３５  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．０５−３．２３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．２３−３．３１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．３７−３．４３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４９−３．６９  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．７２−３．８０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８３−７．８７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．９０−７．９３  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３３９】
（実施例２．２９）（Ｓ）−２−（メトキシメチル）−１−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピロリジン（化合物５１）の調製
実施例１．２と類似の様式で（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−２−（メトキシメチル）ピロリジン（１７４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１２１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１６５ｍｇのＨＣｌ塩（収率６６％）を得た。Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４４２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４３．６（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．５２−１．６２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７２−１．８９  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．０３−２．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３０−２．３９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０７−３．２２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．２２−３．３１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．３７−３．４３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５０−３．６９  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．７２−３．８０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８３−７．８６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８９−７．９３  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３４０】
（実施例２．３０）（Ｒ）−１−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピロリジン−３−オール（化合物１２９）の調製
実施例１．２と類似の様式で（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピロリジン−３−オール（１５４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１１７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１２７ｍｇのＨＣｌ塩（収率５６％）を得た。Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４１４．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７２−１．８２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８２−１．９３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０２−２．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２９−２．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０７−３．２２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．２３−３．３２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３４−３．４２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．４９−３．５８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５９−３．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７２−３．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．２６−４．３０  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８１−７．８４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８７−７．９０  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３４１】
（実施例２．３１）プロピオン酸（Ｒ）−１−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピロリジン−２−イルメチルエステル（化合物７４）の調製
実施例１．２と類似の様式で（Ｒ）−（１−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチルプロピオネート（１９１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１１８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１７６ｍｇのＨＣｌ塩（収率６７％）を得た。Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量：４８４．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８５．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．１１  （ｔ，  Ｊ＝７．４５  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．５１−１．７１  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．７２−１．８１  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８２−１．９５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．３５  （ｑ，  Ｊ＝７．４１  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ３．０５−３．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２３−３．３２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３８−３．４９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５０−３．５９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５９−３．７０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７１−３．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８９−３．９７  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０９−４．１６  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１８−４．２５  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８３−７．８７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．９０−７．９４  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３４２】
（実施例２．３２）プロピオン酸（Ｓ）−１−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピロリジン−２−イルメチルエステル（化合物７９）の調製
実施例１．２と類似の様式で（Ｓ）−（１−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチルプロピオネート（１８１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１１２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１６５ｍｇのＨＣｌ塩（収率６６％）を得た。Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量：４８４．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８５．５（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．０８−１．１４  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４６−１．５０  （ｍ，  ２．７  Ｈ），  １．５３−１．７０  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．７２−１．８１  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８３−１．９４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０１−２．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３０−２．４０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．０６−３．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２２−３．３３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４０−３．４８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５０−３．５８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６０−３．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７２−３．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８９−３．９７  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０９−４．１６  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１９−４．２５  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８３−７．８６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．９０−７．９３  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３４３】
（実施例２．３３）プロピオン酸２−（メチル−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−アミノ）−エチルエステル（化合物６９）の調製
実施例１．２と類似の様式で２−（４−ブロモ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）エチルプロピオネート（１５９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１０６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１４２ｍｇのＨＣｌ塩（収率６３％）を得た。Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量：４５８．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５９．６（Ｍ＋Ｈ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．０９  （ｔ，  Ｊ＝７．５８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７１−１．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０２−２．１９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２８−２．４０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．０７−３．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２３−３．３２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３０−３．３６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．５９−３．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７１−３．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．２２  （ｔ，  Ｊ＝５．４３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８１−７．８８  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０３４４】
（実施例２．３４）（Ｓ）−１−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピロリジン−３−オール（化合物４５）の調製
実施例１．２と類似の様式で（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピロリジン−３−オール（１４７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１１２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１６１ｍｇのＨＣｌ塩（収率７４％）を得た。Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４１４．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７２−１．８２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８２−１．９４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０１−２．１９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３０−２．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０６−３．２２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．２３−３．３２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３４−３．４１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．５０−３．５８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６０−３．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７２−３．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．２６−４．３２  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８１−７．８５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８７−７．９１  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３４５】
（実施例２．３５）プロピオン酸（Ｒ）−１−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピロリジン−３−イルエステル（化合物１１９）の調製
実施例１．２と類似の様式で（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルプロピオネート（１７４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１１２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、９６ｍｇのＨＣｌ塩（収率３９％）を得た。Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量：４７０．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７１．７（Ｍ＋Ｈ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ０．８４  （ｔ，  Ｊ＝７．５８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．６９−２．１８  （ｍ，  ７  Ｈ），  ２．３０−２．４１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０５−３．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２３−３．４０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．４５−３．５８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．６１−３．７０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７２−３．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．１０  （ｔ，  Ｊ＝４．２９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８４−７．９２  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０３４６】
（実施例２．３６）プロピオン酸２−メチル−２−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−プロピルエステル（化合物１２１）の調製
実施例１．２と類似の様式で２−（４−ブロモフェニルスルホンアミド）−２−メチルプロピルプロピオネート（１８６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１１９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１６７ｍｇのＨＣｌ塩（収率６４％）を得た。Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量：４７２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７３．７（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．００  （ｔ，  Ｊ＝７．５８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．２２  （ｓ，  ６  Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７１−１．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０１−２．２４  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．２９−２．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０６−３．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２３−３．３３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５０−３．５８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５９−３．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７２−３．８０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ＝８．５９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ＝８．５９  Ｈｚ，  ２  Ｈ）。
【０３４７】
（実施例２．３７）プロピオン酸（Ｓ）−１−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピロリジン−３−イルエステル（化合物１２７）の調製
実施例１．２と類似の様式で（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルプロピオネート（１８２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１１７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１８２ｍｇのＨＣｌ塩（収率７２％）を得た。Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量：４７０．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７１．７（Ｍ＋Ｈ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ０．８１−０．８６  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７１−２．２１  （ｍ，  ７  Ｈ），  ２．２９−２．４１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０８−３．２３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２３−３．４０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．４５−３．５８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．６０−３．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７２−３．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．０９  （ｔ，  Ｊ＝４．２９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８８  （ｑ，  Ｊ＝８．５９  Ｈｚ，  ４  Ｈ）。
【０３４８】
（実施例２．３８）（Ｓ）−１−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルアミド（化合物１１６）の調製
実施例２．９と類似の様式で（Ｓ）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（１１０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−スルホニルクロリド（０．２２１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１８３ｍｇのＨＣｌ塩（収率６１％）を得た。Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４５５．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５６．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．５８−１．６６  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７１−１．９６  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．００−２．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２９−２．４１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．２３−３．３４  （ｍ，  ５  Ｈ），  ３．５０−３．６８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．７２−３．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２１，  ３．６６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８４−７．８８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．９１−７．９４  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３４９】
（実施例２．３９）（Ｓ）−１−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（化合物１１０）の調製
実施例２．９と類似の様式で（Ｓ）−メチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（１０８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−スルホニルクロリド（２１６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１１８ｍｇのＨＣｌ塩（収率４０％）を得た。Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量：４４２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４３．６（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．３８  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．６５−１．８５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８６−２．１８  （ｍ，  ６  Ｈ），  ２．２９−２．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１１−３．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２２−３．３６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４６−３．６８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．７３−３．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．２０−４．２７  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８３−７．８７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．９２−７．９５  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３５０】
（実施例２．４０）（１−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−２−イル）−メタノール（化合物１０４）の調製
実施例２．９と類似の様式でピペリジン−２−イルメタノール（６６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−スルホニルクロリド（２０９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１３４ｍｇのＨＣｌ塩（収率４９％）を得た。Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４４２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４３．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．１９−１．４４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４５−１．５８  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．７０−１．８２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．０１−２．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３０−２．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．００−３．２１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．２３−３．３３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５０−３．６９  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．７２−３．８２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．０２−４．１０  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ＝８．５９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．９０−７．９２  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３５１】
（実施例２．４１）（１−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−３−イル）−メタノール（化合物９８）の調製
実施例２．９と類似の様式でピペリジン−３−イルメタノール（７１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−スルホニルクロリド（２２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１０９ｍｇのＨＣｌ塩（収率３７％）を得た。Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４４２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４３．６（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４メタノール−ｄ４メタノール−ｄ４）  δ  ０．９０−１．０４  （ｍ，  １  Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．５４−１．７０  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７２−１．８２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．０２−２．２１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．２９−２．４１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．０６−３．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２２−３．３６  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．５０−３．５８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５８−３．６９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７１−３．８１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８０−７．８６  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０３５２】
（実施例２．４２）１−（４−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン（化合物９２）の調製
実施例２．９と類似の様式で１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（１０５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−スルホニルクロリド（２１４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、７０ｍｇのＨＣｌ塩（収率２４％）を得た。Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４６９．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７０．６（Ｍ＋Ｈ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．０２  （ｔ，  Ｊ＝７．４５  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７０−１．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０２−２．１８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３０−２．３９  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．９７−３．０７  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．０８−３．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２２−３．３４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５０−３．５７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５８−３．６９  （ｍ，  ５  Ｈ），  ３．７１−３．８０  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８１−７．８８  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０３５３】
（実施例２．４３）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸ベンジル−（２−メトキシ−エチル）−アミド（化合物８６）の調製
（Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−スルホンアミド塩酸塩（２７７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱物油の６０％分散液（７６．１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ））を、アルゴン下の乾燥丸底フラスコ中で合わせた。無水ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を添加し、その後に（ブロモメチル）ベンゼン（１３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。得られた粗物質を希酢酸に溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む画分をプールし、減圧下でアセトニトリルを除去した。得られた水層を、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液で塩基性（約ｐＨ１０）にし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。次いで、水層を塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。１Ｍ  ＨＣｌを含むジエチルエーテル（１．５当量）を添加し、減圧下で溶媒を除去して、白色固体として５４ｍｇのＨＣｌ塩（収率１６％）を得た。Ｃ２９Ｈ３６Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４９２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９３．５（Ｍ＋Ｈ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４メタノール−ｄ４）  δ  １．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７１−１．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０２−２．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２９−２．４２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．０９−３．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２３−３．３５  （ｍ，  ６  Ｈ），  ３．４９−３．５８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５９−３．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７２−３．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．２４−７．３３  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝７．５８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）。
【０３５４】
（実施例２．４４）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸イソプロピル−（２−メトキシ−エチル）−アミド（化合物８０）の調製
実施例２．４３と類似の様式で２−ヨードプロパン（１２８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および（（Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−スルホンアミド塩酸塩（２２１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、４６ｍｇのＨＣｌ塩（収率１９％）を得た。Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４４４．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４５．７（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．０４  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７０−１．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０１−２．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２８−２．４１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０６−３．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２２−３．３８  （ｍ，  ７  Ｈ），  ３．５０−３．６９  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．７１−３．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０１−４．１３  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７９−７．８２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８８−７．９１  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３５５】
（実施例２．４５）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸イソブチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド（化合物７５）の調製
実施例２．４３と類似の様式で１−ブロモ−２−メチルプロパン（１０４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および（（Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−スルホンアミド塩酸塩（２２２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１１７ｍｇのＨＣｌ塩（収率４７％）を得た。Ｃ２６Ｈ３８Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４５８．３、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５９．６（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ０．９４  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  １．３５  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７２−１．８４  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９３−２．０２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０４−２．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３３−２．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０１  （ｄ，  Ｊ＝７．５８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．０７−３．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．２８−３．３６  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．４８−３．５９  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．６３−３．７２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７４−３．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８３−７．８６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８９−７．９３  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３５６】
（実施例２．４６）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−メトキシ−エチル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド（化合物７０）の調製
実施例２．４３と類似の様式で４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１４６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および（（Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−スルホンアミド塩酸塩（２３８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１２７ｍｇのＨＣｌ塩（収率４４％）を得た。Ｃ２８Ｈ４０Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量：５００．３、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０１．５（Ｍ＋Ｈ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．２０−１．３２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３５  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．６８  （ｄｄ，  Ｊ＝１２．８８，  １．７７  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  １．７３−１．８６  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９２−２．０３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０５−２．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３１−２．４４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０８−３．１０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．１２−３．２３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２４−３．４５  （ｍ，  ９  Ｈ），  ３．４９−３．６０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．６２−３．７２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７４−３．８４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９５  （ｄｄ，  Ｊ＝１１．４９，  ２．６５  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８３−７．８６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．９０−７．９３  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３５７】
（実施例２．４７）酢酸２−（アセチル−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−アミノ）−エチルエステル（化合物６５）の調製
実施例１．２と類似の様式で２−（Ｎ−（４−ブロモフェニルスルホニル）アセトアミド）酢酸エチル（１９５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１２５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１２３ｍｇのＨＣｌ塩（収率４５％）を得た。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ５Ｓについて計算した正確な質量：４７２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７３．６（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７０−１．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．０４−２．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２９−２．４０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．０７−３．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２２−３．３３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５０−３．５８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５９−３．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７２−３．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１４  （ｔ，  Ｊ＝５．４３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．３２  （ｔ，  Ｊ＝５．４３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８４−７．８８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．９９−８．０３  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３５８】
（実施例２．４８）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸アセチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（化合物６０）の調製
実施例１．２と類似の様式で２−（Ｎ−（４−ブロモフェニルスルホニル）アセトアミド）酢酸エチル（１９５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１２５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、５７ｍｇのＨＣｌ塩（収率２３％）を得た。Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量：４３０．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３１．５（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４８  （ｔ，  Ｊ＝６．０６  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７０−１．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．０１−２．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２９−２．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０６−３．２１  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．２３−３．３５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４９−３．５８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５９−３．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７２−３．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０２−４．０７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７９−７．８２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８９−７．９３  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３５９】
（実施例２．４９）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸ベンジル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（化合物５７）の調製
実施例１．２と類似の様式でＮ−ベンジル−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（２０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１２９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１５８ｍｇのＨＣｌ塩（収率５５％）を得た。Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４７８．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７９．４（Ｍ＋Ｈ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７０−１．８３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．０１−２．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３０−２．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０６−３．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２１−３．３３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．４１  （ｔ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．４９−３．５８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６０−３．７０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７２−３．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．４２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．２４−７．３４  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ＝８．５９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．９１−７．９５  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３６０】
（実施例２．５０）（Ｓ）−１−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−３−オール（化合物５４）の調製
実施例１．２と類似の様式で（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピペリジン−３−オール（１７７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１２９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１８５ｍｇのＨＣｌ塩（収率７２％）を得た。Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４２８．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２９．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．１７−１．２９  （ｍ，  １  Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．５２−１．６４  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７０−１．８８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．００−２．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２９−２．４１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４７−２．５６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０７−３．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２３−３．３２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３５−３．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４９−３．５８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．６０−３．８１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８０−７．８７  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０３６１】
（実施例２．５１）（Ｒ）−１−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−３−オール（化合物５２）の調製
実施例１．２と類似の様式で（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピペリジン−３−オール（１８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１３１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１８４ｍｇのＨＣｌ塩（収率７０％）を得た。Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４２８．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２９．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．１６−１．２９  （ｍ，  １  Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．５１−１．６５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７０−１．８８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．０２−２．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３０−２．４０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４８−２．５６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０６−３．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２３−３．３２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３５−３．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４９−３．５９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５９−３．８２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８０−７．８７  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０３６２】
（実施例２．５２）（（Ｓ）−１−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−３−イル）−メタノール（化合物４９）の調製
実施例１．２と類似の様式で（Ｓ）−（１−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピペリジン−３−イル）メタノール（１７４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１２１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１２１ｍｇのＨＣｌ塩（収率４９％）を得た。Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４４２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４３．６（Ｍ＋Ｈ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ０．９０−１．０３  （ｍ，  １  Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．５５−１．７１  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７２−１．８３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．０１−２．２１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．３０−２．４０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．０５−３．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２３−３．３７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．４２−３．５７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５９−３．７０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７２−３．８２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８０−７．８７  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０３６３】
（実施例２．５３）（（Ｒ）−１−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−３−イル）−メタノール（化合物４６）の調製
実施例１．２と類似の様式で（Ｒ）−（１−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピペリジン−３−イル）メタノール（１７５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１２２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、２０６ｍｇのＨＣｌ塩（収率８２％）を得た。Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４４２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４３．６（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ０．９３−１．０６  （ｍ，  １  Ｈ），  １．３５  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．５７−１．７４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７５−１．８６  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．０７−２．２２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．３３−２．４４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．０９−３．２４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２５−３．３７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．４９  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．９９，  ５．１８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．５３−３．６１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６１−３．７２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７５−３．８４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８２−７．８９  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０３６４】
（実施例２．５４）（Ｒ）−１−（２−（４’−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イルスルホニル）ビフェニル−４−イル）エチル）−２−メチルピロリジン（化合物１１７）の調製
実施例１．２と類似の様式で（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−３−メトキシピロリジン（１５７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１１４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１６９ｍｇのＨＣｌ塩（収率７４％）を得た。Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４２８．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２９．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．２３  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．３９  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．６１−１．８７  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．９１−２．１３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２０−２．３３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．９７−３．１１  （ｍ，  ５  Ｈ），  ３．１２−３．３３  （ｍ，  ６  Ｈ），  ３．４０−３．４９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５０−３．６０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６３−３．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７６−３．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７３−７．７６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．７８−７．８２  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３６５】
（実施例２．５５）（Ｓ）−３−メトキシ−１−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン（化合物１１１）の調製
実施例１．２と類似の様式で（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−３−メトキシピペリジン（１６１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１１２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１７１ｍｇのＨＣｌ塩（収率７４％）を得た。Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４４２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４３．４（Ｍ＋Ｈ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．３２−１．４４  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４８−１．６３  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．７３−１．９２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．０４−２．２３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３３−２．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７２−２．８８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．０９−３．２４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．２６−３．４４  （ｍ，  ７  Ｈ），  ３．５２−３．６０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６２−３．７３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７５−３．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８４−７．９０  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０３６６】
（実施例２．５６）（Ｒ）−１−（２−（４’−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イルスルホニル）ビフェニル−４−イル）エチル）−２−メチルピロリジン（化合物１０５）の調製
実施例１．２と類似の様式で（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−３−メトキシピロリジン（１５７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１１４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１５６ｍｇのＨＣｌ塩（収率６９％）を得た。Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４２８．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２９．１（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．３５  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７３−１．９８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．０４−２．２３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３２−２．４５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０９−３．２２  （ｍ，  ５  Ｈ），  ３．２４−３．４５  （ｍ，  ６  Ｈ），  ３．５２−３．６２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６３−３．７２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７５−３．８４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８８−３．９４  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８３−７．９４  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０３６７】
（実施例２．５７）（Ｒ）−３−メトキシ−１−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン（化合物９９）の調製
実施例１．２と類似の様式で（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−３−メトキシピペリジン（１６１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１１２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１５７ｍｇのＨＣｌ塩（収率６８％）を得た。Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４４２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４３．６（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．３１−１．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．５４−１．６３  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７４−１．９０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．０５−２．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３２−２．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７３−２．８７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．０９−３．２５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．２６−３．４４  （ｍ，  ７  Ｈ），  ３．５３−３．６０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６２−３．７２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７５−３．８４  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８４−７．９０  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０３６８】
（実施例２．５８）（Ｒ）−３−メトキシメチル−１−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン（化合物９３）の調製
実施例１．２と類似の様式で（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−３−（メトキシメチル）ピペリジン（１６９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１１３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１６５ｍｇのＨＣｌ塩（収率６９％）を得た。Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４５６．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５７．３（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ０．９６−１．１０  （ｍ，  １  Ｈ），  １．３５  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．５７−１．７２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７３−１．８５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８７−１．９８  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０４−２．２６  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．３２−２．４８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．０９−３．２５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．２６−３．４１  （ｍ，  ６  Ｈ），  ３．５２−３．８５  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８１−７．８９  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０３６９】
（実施例２．５９）（Ｓ）−３−メトキシメチル−１−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン（化合物８７）の調製
実施例１．２と類似の様式で（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−３−（メトキシメチル）ピペリジン（１７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１１４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１９０ｍｇのＨＣｌ塩（収率７９％）を得た。Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４５６．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５７．３（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ０．９８−１．０９  （ｍ，  １  Ｈ），  １．３５  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．５７−１．７１  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７３−１．８４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８７−１．９８  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０４−２．２５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．３１−２．４７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．０９−３．２５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．２６−３．３６  （ｍ，  ６  Ｈ），  ３．５２−３．８４  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８１−７．８９  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０３７０】
（実施例２．６０）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−ヒドロキシエチル）イソプロピル−アミド（化合物８１）の調製
実施例１．２と類似の様式で４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎイソプロピルベンゼンスルホンアミド（１６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１２１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１２３ｍｇのＨＣｌ塩（収率５１％）を得た。Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４３０．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３１．５（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．０６  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  １．３３−１．３７  （ｍ，  ０．３  Ｈ），  １．４９−１．５３  （ｍ，  ２．７  Ｈ），  １．７３−１．８６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０５−２．２３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３２−２．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０７−３．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２２−３．３５  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．５２−３．６０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６２−３．７２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７２−３．８３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．０７−４．１７  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８２−７．８６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．９１−７．９５  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３７１】
（実施例２．６１）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド（化合物６２）の調製
実施例２．９と類似の様式で（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（４８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−スルホニルクロリド（２１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１１ｍｇのＨＣｌ塩（収率４％）を得た。Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４０２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０３．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １．００  （ｄ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７７  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．０２−２．１９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２８−２．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．２３−３．３７  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．３９−３．４８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４９−３．５９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５８−３．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７３−３．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝７．８３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝７．８３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）。
【０３７２】
（実施例２．６２）１−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（化合物９０）の調製
工程Ａ：中間体２−ビフェニル−４−イル−エタノールの調製
０℃の４−ビフェニル酢酸（２０．０ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２５０ｍＬ）を含む１０００ｍＬ丸底フラスコに、添加漏斗を介してボランＴＨＦ複合体（２４０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を６５℃に３時間加熱し、次いで、０℃に冷却した。ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）でゆっくり反応停止させ、濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で飽和した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体として表題化合物（１８．０ｇ、９６％ｙｉｅｌｄ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ２．９２  （ｔ，  Ｊ＝６．４４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．９１  （ｔ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．２９−７．３７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．４０−７．４７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．５２−７．６１  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０３７３】
工程Ｂ：中間体メタンスルホン酸２−ビフェニル−４−イル−エチルエステルの調製
２−ビフェニル−４−イル−エタノール（５．００ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５０ｍＬ）を含む２５０ｍＬ丸底フラスコに、トリエチルアミン（３．５２ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）および塩化メシル（２．１６ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を添加した。これを−３０℃で撹拌し、２時間にわたって２５℃に加温した。反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。これを、水（５０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、クリーム色の固体（５．９３ｇ、収率８５％）として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ２．８９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．１１  （ｔ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．４６  （ｔ，  Ｊ＝６．９５  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．２９−７．３４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３４−７．３８  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４１−７．４７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．５４−７．６０  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０３７４】
工程Ｃ：中間体（Ｒ）−１−（２−ビフェニル−４−イル−エチル）−２−メチル−ピロリジンの調製
濃縮器を備えた２５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、炭酸ナトリウム（１４．６ｇ、１３７．４ｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン塩酸塩（５．５７ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（３０ｍＬ）を入れた。混合物を２５℃で１０分間撹拌し、メタンスルホン酸２−ビフェニル−４−イル−エチルエステル（１４．５ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（５０ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を加熱還流し、１６時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して暗褐色オイルを得た。これを、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ（４×２５ｍＬ）で抽出した。水層を合わせ、５０％ＮａＯＨ（２０ｍＬ）の添加によって塩基性にした。水層を、ジクロロメタン（７×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅカラム６５Ｍ、２−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、橙色オイルとして表題化合物（１０．１ｇ、８２％）を得た。Ｃ１９Ｈ２３Ｎについて計算した正確な質量：２６５．１８、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２６６．１８（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ１．１３  （ｄ，  Ｊ＝６．０６  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．４０−１．５１  （ｍ，  １  Ｈ），  １．６６−１．７８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７８−１．８８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８８−１．９９  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．２１  （ｑ，  Ｊ＝８．８４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．２８−２．３９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．７９−２．９４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．０７  （ｔｄ，  Ｊ＝１１．２４，  ６．０６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．２７  （ｄｔ，  Ｊ＝８．６５，  ２．６５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．３１−７．３５  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．３８−７．４６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４９−７．５４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．５５−７．６２  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３７５】
工程Ｄ：中間体（Ｒ）−４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニルクロリドの調製
１００ｍＬ丸底フラスコ中で（Ｒ）−１−（２−ビフェニル−４−イル−エチル）−２−メチル−ピロリジン（０．７０３ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。クロロスルホン酸（１．７６ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）を、１０分間にわたって滴下し、反応物を、２５℃にゆっくり加温しながら３時間撹拌した。溶液の冷却を保持するためにさらなる氷を添加した氷冷５０％飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）への滴下によって反応を停止させた。これを、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体として表題化合物（０．７４ｇ、７４％）を得た。Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮＯ２Ｓについて計算した正確な質量：３６３．１１、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６４．１１（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２１  （ｄ，  Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４０  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．６２  （ｓ，  １  Ｈ），  １．９６  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．１４−２．２７  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．９８−３．１２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．１４−３．２８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．４９−３．５９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５９−３．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．５９−７．６４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．６４−７．７０  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０３７６】
工程Ｅ：（Ｒ）−エチル１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩の調製
イソニペコチン酸エチル（０．２２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６６ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を、（Ｒ）−４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−スルホニルクロリド（０．３８２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を含む２５ｍＬフラスコに添加した。得られた溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／０．１％ＴＦＡを含む水）によって精製した。画分を、飽和炭酸カリウム（１０ｍＬ）で中和し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。この溶液に、１．０Ｍ  ＨＣｌを含むエーテル（３ｍＬ）を添加し、濃縮して、クリーム色の固体（０．２０３ｇ、４０％）として表題化合物を得た。Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量：４８４．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１０−１．１５  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．１９−１．２２  （ｍ，  ０．３  Ｈ），  １．４４  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．５２−１．７１  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．８６−２．０２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．１４−２．２５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３５−２．４４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４４−２．４９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．０５−３．２４  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．３６−３．４８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４９−３．５８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．５９−３．６７  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０３  （ｑ，  Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝８．５９  Ｈｚ，  ２  Ｈ）。
【０３７７】
（実施例２．６３）｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１２４）の調製
実施例２．６２と類似の様式で（Ｒ）−４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−スルホニルクロリド（０．０６４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびグリシンｔ−ブチルエステル酢酸塩（０．０３７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１２ｍｇのトリフルオロ酢酸塩を得た。Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量：４５８．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７８】
（実施例２．６４）（Ｓ）−２−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１２２）の調製
実施例２．６２と類似の様式で（Ｒ）−４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−スルホニルクロリド（０．０６４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（０．０３５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、１４ｍｇのトリフルオロ酢酸塩を得た。Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量：４７２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７９】
（実施例２．６５）｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酢酸メチルエステル（化合物１０８）の調製
実施例２．６２と類似の様式で（Ｒ）−４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−スルホニルクロリド（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびグリシンメチルエステル塩酸塩（０．０４７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、６ｍｇのトリフルオロ酢酸塩を得た。Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量：４１６．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８０】
（実施例２．６６）（Ｓ）−２−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（化合物１０２）の調製
実施例２．６２と類似の様式で（Ｒ）−４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−スルホニルクロリド（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩（０．０５２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、トリフルオロ酢酸塩を得た。Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量：４３０．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８１】
（実施例２．６７）３−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（化合物９６）の調製
実施例２．６２と類似の様式で（Ｒ）−４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−スルホニルクロリド（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびβ−アラニンメチルエステル塩酸塩（０．０５２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、８ｍｇのトリフルオロ酢酸塩を得た。Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量：４３０．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８２】
（実施例２．６８）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸［２−（２−オキソ−イミダゾリン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物８４）の調製
実施例２．６２と類似の様式で（Ｒ）−４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−スルホニルクロリド（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および１−（２−アミノエチル）イミダゾリン−２−オン（０．０４８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、９ｍｇのトリフルオロ酢酸塩を得た。Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４５６．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８３】
（実施例２．６９）｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酢酸イソプロピルエステル（化合物１１５）の調製
実施例２．６２と類似の様式で（Ｒ）−４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−スルホニルクロリド（０．３０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびグリシンイソプロピルエステル塩酸塩（０．１３８ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、２３１ｍｇの塩酸塩を得た。Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量：４４４．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．１０  （ｄ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７１−１．８４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．００−２．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２８−２．４１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０９−３．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２４−３．３７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．５０−３．５９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６０−３．７０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７２−３．８３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．７８−４．８７  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝７．８３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝７．８３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）。
【０３８４】
（実施例２．７０）（Ｓ）−２−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステル（化合物１０９）の調製
実施例２．６２と類似の様式で（Ｒ）−４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−スルホニルクロリド（０．３０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（０．１５１ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、２９２ｍｇの塩酸塩を得た。Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量：４５８．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．０２−１．０７  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．３０  （ｄ，  Ｊ＝７．３３  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．７１−１．８４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０１−２．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２９−２．４１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２４−３．３３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．５０−３．５９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６０−３．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７３−３．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９３  （ｑ，  Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．６５−４．７６  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝７．８３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝７．８３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）。
【０３８５】
（実施例２．７１）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−アミド（化合物８５）の調製
実施例２．６２と類似の様式で（Ｒ）−４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−スルホニルクロリド（０．３０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および１−（３−アミノプロピル）ピロリジン−２−オン（０．１３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、３３１ｍｇの塩酸塩を得た。Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４６９．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７０．２（Ｍ＋Ｈ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．３３  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．６６−１．７５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７４−１．８４  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９５−２．０５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．０６−２．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３０−２．４１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．８７  （ｔ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．０８−３．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２４−３．２９  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．４２  （ｔ，  Ｊ＝６．９５  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．５１−３．５９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６０−３．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７３−３．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝７．８３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ＝７．８３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）。
【０３８６】
（実施例２．７２）１−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルエステル（化合物６４）の調製
実施例２．６２と類似の様式で（Ｒ）−４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−スルホニルクロリド（０．５８７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびベンジルピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩（０．３１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、オフホワイトの固体として５０１ｍｇの表題化合物を得た。Ｃ３２Ｈ３８Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量：５４６．３、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５４７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８７】
（実施例２．７３）１−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸（化合物１２３）の調製
２５０ｍＬ丸底フラスコに、（Ｒ）−ベンジル１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）、５０ｍＬ  ＭｅＯＨ、および１０％パラジウム／炭素（０．０６０ｇ）を入れた。これを蒸発させ、Ｈ２（３×）をパージし、２５℃で７２時間撹拌した。セライトで反応物を濾過し、濃縮した。生成物を、ＭｅＯＨ／１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、オフホワイトの固体を形成した。これを、ジクロロメタンに溶解し、１．０Ｍ  ＨＣｌを含むエーテル（０．５ｍＬ）を添加し、その後に濃縮して、白色固体として表題化合物（０．０７９ｇ、３０％）を得た。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量：４５６．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８８】
（実施例２．７４）（Ｒ）−１−｛２−［４’−（アジリジン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン（化合物４７）の調製
（Ｒ）−１−（２−ビフェニル−４−イル−エチル）−２−メチル−ピロリジン（０．２０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）を含む１００ｍＬ丸底フラスコに、クロロスルホン酸（０．４４ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。これを、添加のために０℃で撹拌し、撹拌しながら２時間で２５℃に加温した。反応を、０℃の２−ブロモエチルアミンヒドロブロミド（２．０３ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）で停止させ、２時間撹拌した。反応物を、１５％ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／０．１％ＴＦＡを含む水）によって精製して、濃縮後に黄色オイルとして表題化合物（０．０１２ｇ、収率５％）を得た。Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：３７０．１、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７１．３（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．１７  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４３−１．５４  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７７−１．８７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３０−２．４５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４５−２．５７  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．９０  （ｄ，  ２  Ｈ），  ３．１３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２７  （ｔ，  ２  Ｈ），  ３．３８  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６０−７．６６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）。
【０３８９】
（実施例２．７５）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド（化合物１００）の調製
実施例１．２と類似の様式で出発材料として４−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（１４０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、白色固体（ＨＣｌ塩）（収率３７％）を得た。Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：４３５．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３６．３（Ｍ＋Ｈ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．３３  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ＝５．５６  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７９  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．０９−３．２３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２４−３．３６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５１−３．７０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．３８  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ＝７．８３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ＝７．８３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ８．０７  （ｔ，  Ｊ＝１２．６３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．６３  （ｄ，  Ｊ＝７．５８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．７８  （ｄ，  Ｊ＝５．０５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．８６  （ｓ，  １  Ｈ）。
【０３９０】
（実施例２．７６）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド（化合物９４）の調製
実施例１．２と類似の様式で出発材料として４−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（１４０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、白色固体（ＨＣｌ塩）（収率６７％）を得た。Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：４３５．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３６．５（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．３３  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ＝６．１９  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７８  （ｄｄ，  Ｊ＝１２．８８，  ８．０８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．０２−２．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３０−２．４１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１１−３．２３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２４−３．３７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４９−３．７１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７２−３．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ８．８０  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）。
【０３９１】
（実施例２．７７）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸フェネチル−アミド（化合物８８）の調製
実施例１．２と類似の様式で出発材料として４−ブロモ−Ｎ−フェネチルベンゼンスルホンアミド（１４８ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１０２ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、白色固体（ＨＣｌ塩）（収率７０％）を得た。Ｃ２７Ｈ３２Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：４４８．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４９．３（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７１−１．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９７−２．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３０−２．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７４  （ｔ，  Ｊ＝７．４５  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．０７−３．１８  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．２３−３．３３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５０−３．６９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７２−３．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．０９−７．１８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．１９−７．２５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７４−７．７９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８３−７．８８  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３９２】
（実施例２．７８）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド（化合物８２）の調製
実施例１．２と類似の様式で出発材料として４−ブロモ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ベンゼンスルホンアミド（１７０ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１１２ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、白色固体（ＨＣｌ塩）（収率７３％）を得た。Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：４６２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６３．３（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．３３  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．６８−１．８２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．００−２．１９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３０−２．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．５８  （ｔ，  ２  Ｈ），  ２．８９  （ｔ，  Ｊ＝６．９５  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．０７−３．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２３−３．３４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４９−３．７１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７２−３．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．０５−７．１４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．１６−７．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７６−７．８１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８６−７．９１  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３９３】
（実施例２．７９）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸３，４−ジクロロ−ベンジルアミド（化合物６１）の調製
実施例１．２と類似の様式で出発材料としてＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミド（２０４ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１２０ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、白色固体（ＨＣｌ塩）（収率４８％）を得た。Ｃ２６Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：５０２．１、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．３３  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７１−１．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０２−２．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２９−２．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０８−３．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２３−３．３４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４９−３．７１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７２−３．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．１４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０８，  ２．０２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ＝２．０２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ＝８．５９  Ｈｚ，  ２  Ｈ）。
【０３９４】
（実施例２．８０）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド（化合物５８）の調製
実施例１．２と類似の様式で出発材料としてＮ−（３，５−ジクロロベンジル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミド（２０１ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１１９ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、白色固体（ＨＣｌ塩）（収率４６％）を得た。Ｃ２６Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量：５０２．１、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．３０−１．３７  （ｍ，  ０．３  Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７７  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．１４，  ８．０８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．０１−２．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２９−２．４２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０６−３．２３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２３−３．３５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５０−３．７１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７２−３．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ＝１．７７  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．１９  （ｔ，  Ｊ＝１．８９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６８−７．７４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．７９−７．８４  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３９５】
（実施例２．８１）４’−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ビフェニル−４−スルホン酸エチルアミド（化合物５５）の調製
実施例１．１８と類似の様式で出発材料として４−（Ｎ−エチルスルファモイル）フェニルボロン酸（１７６ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）および１−（４−ブロモフェネチル）ピロリジン（１５０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、白色固体（ＨＣｌ塩）（収率４０％）を得た。Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓ：３５８．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５９．３（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．０８  （ｔ，  Ｊ＝７．２０  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．０５  （ｔ，  Ｊ＝６．０６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．９２  （ｑ，  Ｊ＝７．３３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．０７−３．２３  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．４５−３．５４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．６５−３．７７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝７．８３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８７−７．９３  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３９６】
（実施例２．８２）４−メトキシ−１−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン（化合物１１３）の調製
実施例１．２と類似の様式で出発材料として１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−メトキシピペリジン（１５６ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１０９ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、白色固体（ＨＣｌ塩）（収率５６％）を得た。Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４４２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４３．３（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．３３  （ｄ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ＝６．０６  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．６０−１．８３  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．８５−１．９５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．８９−２．９９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．０８−３．３７  （ｍ，  １０  Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ＝７．８３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝７．５８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８４  （ｄｄ，  ４  Ｈ）。
【０３９７】
（実施例２．８３）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミド（化合物１０７）の調製
実施例１．２と類似の様式で出発材料として４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（１５１ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、白色固体（ＨＣｌ塩）（収率４０％）を得た。Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量：４６０．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６１．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．３３  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７０−１．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１１  （ｄ，  Ｊ＝３１．５８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．３４  （ｄ，  Ｊ＝５．５６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．０６−３．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２４−３．３４  （ｍ，  ９  Ｈ），  ３．４２  （ｔ，  Ｊ＝５．６８  Ｈｚ，  ４  Ｈ），  ３．５３  （ｔ，  Ｊ＝５．６８  Ｈｚ，  ４  Ｈ），  ３．５９−３．８２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７９−７．８５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８８−７．９３  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３９８】
（実施例２．８４）４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−アミド（化合物１０３）の調製
実施例１．２と類似の様式で出発材料として４−ブロモ−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（１４３ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、白色固体（ＨＣｌ塩）（収率５６％）を得た。Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４４２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４３．５（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．２７−１．３６  （ｍ，  ０．３  Ｈ），  １．４１−１．５５  （ｍ，  ６．７  Ｈ），  １．５７−１．６９  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７２−１．８７  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．９９−２．２３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３４  （ｄ，  Ｊ＝５．０５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．０６−３．２４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２３−３．３７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．５９−３．７０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７２−３．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝７．８３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ＝８．５９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ＝８．５９  Ｈｚ，  ２  Ｈ）。
【０３９９】
（実施例２．８５）４−エトキシメチル−１−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン（化合物９７）の調製
実施例１．２と類似の様式で出発材料として１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−（エトキシメチル）ピペリジン（１７９ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１１５ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、白色固体（ＨＣｌ塩）（収率５８％）を得た。Ｃ２７Ｈ３８Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４７０．３、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７１．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．１３  （ｔ，  Ｊ＝６．９５  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．２２−１．３８  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ４  Ｈ），  １．７７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．２５−２．４１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．０８−３．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２１−３．３４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．４３  （ｑ，  Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８０−７．８８  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０４００】
（実施例２．８６）４−（２−エトキシ−エチル）−１−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン（化合物９１）の調製
実施例１．２と類似の様式で出発材料として（１９１ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１１８ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を調製して、白色固体（ＨＣｌ塩）（収率６３％）を得た。Ｃ２８Ｈ４０Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４８４．３、実測値：ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４８５．４（Ｍ＋Ｈ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）δ１．１３  （ｔ，  Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ＝３．２８  Ｈｚ，  ４  Ｈ），  １．４３−１．５３  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．７６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．２５−２．４０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．０７−３．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２３−３．３５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３８−３．４８  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．４９−３．７０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７９−７．８８  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０４０１】
（実施例３）［３Ｈ］Ｎ−α−メチル−ヒスタミン競合ヒスタミンＨ３−受容体結合アッセイ
ヒスタミン受容体結合アッセイを、下記の標準的な実験手順を使用して行った。粗膜画分を、ポリトロンを使用して組織を均一化し、その後にプロテアーゼ阻害剤を含むＨＥＰＥＳベースの緩衝液中で分画遠心することによって全ラット脳皮質から調製した。必要になるまで、膜を−８０℃に凍結した。凍結した膜を解凍し、５ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）を含む５０ｍＭ  ＴＲＩＳからなる氷冷アッセイ緩衝液に再懸濁した。５０マイクログラム（μｇ）の膜タンパク質を、試験化合物および［３Ｈ］−Ｎ−α−メチル−ヒスタミン（最終アッセイ濃度１ナノモル（ｎＭ））と共に９６ウェルアッセイプレートの各ウェルに添加した。イメチットを、種々の濃度のアッセイポジティブコントロールとして使用した。プレートを、室温で３０分間インキュベートした。セルハーベスタ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用した９６ウェルガラスファイバー濾過プレート（ＧＦ／Ｃ）での迅速な濾過によってアッセイを終結させた。捕捉した膜を、冷アッセイ緩衝液で３回洗浄し、プレートを５０℃で乾燥させた。３５マイクロリットル（μＬ）のシンチレーションカクテルを各ウェルに添加し、膜結合放射能を、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ９６ウェルプレートシンチレーションカウンタ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用して記録した。
【０４０２】
以下の表は、本発明の一定の化合物に認められた活性を示す。
【０４０３】
【表３】
2009542673.tif 000043
本発明の一定の他の化合物は、本アッセイで、約５μＭ〜５０ｐＭの範囲の活性値であった。
【０４０４】
（実施例４）ラット睡眠ポリグラフプロトコール
動物：雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２２５〜３５０ｇ）（Ｈａｒｌａｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を単独で収容し、湿度（３０〜７０％）および温度（２０〜２２℃）を制御した施設で食料（Ｈａｒｌａｎ−Ｔｅｋｌａｄ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｓ．，Ｏｒａｎｇｅ，ＣＡ，Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ  ８６０４）および水を自由に与えて１２時間：１２時間の明暗サイクル（午前６時３０分に点灯）で維持した。ラットを、手術前に少なくとも３日間動物施設に馴れさせた。
【０４０５】
手順：
ラットをケタミン／キシラジン混合物で麻酔し、ＥＥＧおよびＥＭＧ記録のために外科的に準備した。手術から２〜３週間回復させた後、ラットを、ポリプロピレン試験ケージに少なくとも３日間馴れさせた。試験日に、ラットを試験室に入れ、一晩馴れさせた。翌日の午前１０時に、ラットに試験化合物を投与し、記録装置に接続し、試験室に３時間戻した。
【０４０６】
データ分析
ＥＥＧおよびＥＭＧデータをデジタル化し、３時間の試験期間にわたって１０のエポック（ｅｐｏｃｈ）に保存した。次いで、これらのデータを視覚的にスコアリングし、各１０のエポックを、ノンＲＥＭ睡眠、ＲＥＭ睡眠、または覚醒のいずれかに特徴づけた。３時間にわたる総覚醒時間を、ビヒクル投与または試験化合物投与のいずれかの後に各ラットについて計算した。次いで、各ラットについての覚醒状態の増加率を導いた。
【０４０７】
以下の表は、代表的な化合物を１ｍｇ／ｋｇ経口投与した後３時間にわたって観察された覚醒状態の増加率を示す。
【０４０８】
【表４】
2009542673.tif 000044
。
【０４０９】
（実施例５）ヒトヒスタミンＨ３−受容体結合アッセイ−ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（Ｔａｉｗａｎ）。
【０４１０】
ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（Ｔａｉｗａｎ）アッセイ（カタログ番号２３９８１０）を使用して、本発明の化合物を、ヒトヒスタミンＨ３−受容体に結合する能力について試験した。本発明の一定の化合物およびその対応する活性値を、以下の表に示す。
【０４１１】
【表５】
2009542673.tif 000045
。
【０４１２】
（実施例６）ＲＡＭＨ誘導性飲水アッセイ
げっ歯類に投与した場合、Ｒ−α−メチル−ヒスタミン（ＲＡＭＨ）などのＨ３アゴニストは、Ｈ３アンタゴニストと逆の感受性を示す飲水応答を誘導する。したがって、ＲＡＭＨ誘導性飲水の遮を、機能的Ｈ３アンタゴニスト活性についてのインビボアッセイとして利用することができる。このアッセイでは、雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜３５０ｇ）を、ケージあたり３匹収容し、１２時間の逆光サイクル（１１：３０消灯）下で維持した。試験当日の１０：３０に、ラットを新規のケージに個別に収容し、食料を除去した。１２０分後、ラットに、被試験物（ビヒクルまたはＨ３アンタゴニスト、０．３ｍｇ／ｋｇＰＯ）を投与した。３０分後、水を除去し、ＲＡＭＨ（ビヒクルまたはＲＡＭＨ  ３ｍｇ／ｋｇＳＣ塩）を投与した。ＲＡＭＨ投与から１０分後、秤量した水差しをケージに入れ、２０分間飲水させた。各ボトルの０．１ｇの近似値での秤量によって水消費量を各動物について決定した。データを、以下の式にしたがって、水取り込みの減少率として示す。
【０４１３】
【表６】
2009542673.tif 000046
当業者は、本発明の精神を逸脱することなく、本明細書中に記載の例示の実施例に対する種々の修飾形態、付加形態、置換形態、および変形形態を実施することができると認識されるであろう。したがって、これらは本発明の範囲内と見なされる。上記で参照した全ての書類（印刷物、仮出願、および通常の特許出願が含まれる）は、その全体が本明細書中で参考により組み込まれる。
【図１】
2009542673.tif 000056
【図２】
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【図３】
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【図４】
2009542673.tif 000059
【図５】
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【国際調査報告】
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