(57)【要約】【課題】ＣＲＴＨ２受容体のリガンドとしてのイムドリジン（ＩＭＤＯＬＩＺＩＮＥ）誘導体を提供すること。【解決手段】式（Ｉ）の化合物は、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性気道症候群、およびアレルギー性鼻気管支炎の治療に有用であるＣＲＴＨ２アンタゴニストである。式（Ｉ）：式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全もしくは部分フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＲ１１であり、Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、Ｒ１０は独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全もしくは部分フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＳＯ２Ｒ１０基であり、ｎは、０、１または２であり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全もしくは部分フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または完全もしくは部分フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ７およびＲ８は独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲ７とＲ８は結合している原子と一緒になって、シクロアルキル基を形成し、Ｘは、−ＣＨＲ６−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６ＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＲ６−である（ただし、ｎは、０、１または２である）。
2009507910.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその塩、Ｎ−オキシド、水和物、もしくは溶媒和物
【化１】
2009507910.tif 000038
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全もしくは部分フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＲ１１であり、
Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１０は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全もしくは部分フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−ＳＯ２Ｒ１０基であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全もしくは部分フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または完全もしくは部分フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲ７とＲ８はそれらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル基を形成し、
Ｘは、−ＣＨＲ６−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６ＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＲ６−である（ただし、ｎは、０、１または２である］。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ９から選択され、式中、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は請求項１に定義する通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
いずれのＲ９も、メチル、エチル、またはフェニルから選択され、いずれのＲ１０も、水素、メチル、エチル、またはフェニルから選択され、いずれのＲ１１も、メチル、トリフルオロメチル、エチル、フェニル、−ＳＯ２Ｈ、および−ＳＯ２ＣＨ３から選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、およびトリフルオロメチルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つが水素であり、その他が独立に、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、およびトリフルオロメチルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５がメチル、エチル、ｎ−もしくはｉｓｏ−プロピル、トリフルオロメチル、アリル、必要に応じて置換されたフェニルまたはナフチル、あるいは５もしくは６個の環原子を有する必要に応じて置換された単環式ヘテロアリール、あるいは８〜１０個の環原子を有する必要に応じて置換された二環式ヘテロアリールである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、必要に応じて置換されたピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはピロリル、キノリニル、インドリル、もしくはベンゾイミダゾリルである請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が必要に応じて置換されたフェニルである請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
前記必要に応じた置換基が、クロロ、フルオロ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、カルバメート、メチルカルバメート、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、モルホリン−１−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、４−メチルピペリジン−１−イルスルホニル、およびテトラヒドロピロール−１イルスルホニルから選択される請求項６から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
２価の基−Ｘ−が、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＨ−である前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
２価の基−Ｘ−が−Ｓ−または−ＳＯ２−である請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、水素、エチル、またはトリフルオロメチルである前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６がメチルである請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７およびＲ８がそれぞれ、水素である前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７およびＲ８の一方がメチルであり、他方が水素である請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７とＲ８が結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル環を形成する請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、およびジ−もしくはトリフロオロメトキシから選択され、Ｘが、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ５が、必要に応じて置換されたフェニル、または必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ７およびＲ８が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が、フェニル、またはクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、カルバメート、メチルカルバメート、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、モルホリン−１−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、４−メチルピペリジン−１−イルスルホニル、およびテトラヒドロピロール−１イルスルホニルから選択された１つもしくは２つの置換基で置換されているフェニルである請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−に結合しているカルボン酸基がエステルとしてエステル化されており、前記エステルはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解されて、カルボン酸が放出される前記請求項のいずれかに記載の化合物のエステルプロドラッグ。
【請求項２０】
治療で使用するための前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１から１９のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２２】
喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性気道症候群、またはアレルギー性鼻気管支炎の治療用の組成物の製造における請求項１から１９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２３】
喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性気道症候群、またはアレルギー性鼻気管支炎の治療方法であって、このような疾患に罹患している患者に有効量の請求項１から１９のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＲＴＨ２（２型ヘルパーＴ細胞上で発現される化学誘引物質受容体−相同分子）受容体のリガンドであるインドリジン化合物のクラス、およびＣＲＴＨ２受容体活性の調節に応答する疾患、主に著しい炎症性成分を有する疾患の治療でのその使用に関する。本発明は、リガンドのそのクラスの新規メンバー、およびそれを含有する医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満細胞は、ヒスタミン、ロイコトリエン、サイトカイン、プロスタグランジンＤ２等など、いくつかの媒介物質の放出によりアレルギーおよび免疫応答で重要な役割を果たすことが知られている（Ｂｏｙｃｅ；Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｐｒｏｃ．、２００４年、２５巻、２７〜３０頁）。プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、肥満細胞がアレルゲンチャレンジに応答して、アラカドン酸（ａｒａｃｈａｄｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）に及ぼすシクロオキシゲナーゼの作用によって生成される主な代謝物である（Ｌｅｗｉｓら；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８２年、１２９巻、１６２７〜１６３１頁）。ＰＧＤ２生成は全身性肥満細胞症（Ｒｏｂｅｒｔｓ；Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８０年、３０３巻、１４００〜１４０４頁）、アレルギー性鼻炎（Ｎａｃｌｅｒｉｏら；Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．、１９８３年、１２８巻、５９７〜６０２頁；Ｂｒｏｗｎら；Ａｒｃｈ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｏｌ．Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇ．、１９８７年、１１３巻、１７９〜１８３頁；Ｌｅｂｅｌら；Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８８年、８２巻、８６９〜８７７頁）、気管支喘息（Ｍｕｒｒａｙら；Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８６年、３１５巻、８００〜８０４頁；Ｌｉｕら；Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．、１９９０年、１４２巻、１２６〜１３２頁；Ｗｅｎｚｅｌら；Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９１年、８７巻、５４０〜５４８頁）、およびじんま疹（Ｈｅａｖｅｙら；Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８６年、７８巻、４５８〜４６１頁）の患者において増大していることが示されている。ＰＧＤ２は、ＰＧＤ２（またはＤＰ）受容体（Ｂｏｉｅら；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、２７０巻、１８９１０〜１８９１６頁）とＴｈ２上で発現される化学誘引物質受容体−相同分子（またはＣＲＴＨ２）（Ｎａｇａｔａら；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９９年、１６２巻、１２７８〜１２８９頁；Ｐｏｗｅｌｌ；Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｌｕｅｋｏｔ．Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ、２００３年、６９巻、１７９〜１８５頁）の２つの受容体によってその効果を媒介する。したがって、その受容体においてＰＧＤ２の作用に拮抗する薬剤は、いくつかの病状において有利な作用を有することができると主張されてきた。
【０００３】
ＣＲＴＨ２受容体は、好塩基球、好酸球、およびＴｈ２型免疫ヘルパー細胞など、アレルギー性炎症に関連する細胞型上で発現することが示されている（Ｈｉｒａｉら；Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２００１年、１９３巻、２５５〜２６１頁）。ＣＲＴＨ２受容体は、これらの細胞型においてＰＧＤ２によって媒介される細胞遊走を媒介し（Ｈｉｒａｉら；Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２００１年、１９３巻、２５５〜２６１頁）、また接触性皮膚炎のモデルにおいて好中球および好酸球細胞動員でも重要な役割を果たすことが示されている（Ｔａｋｅｓｈｉｔａら；Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００４年、１６巻、９４７〜９５９頁）。ＣＲＴＨ２およびトロンボキサンＡ２受容体のデュアルアンタゴニストであるラマトロバン｛（３Ｒ）−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−プロパン酸｝は、これらの応答を減弱することが示されている（Ｓｕｇｉｍｏｔｏら；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００３年、３０５巻、３４７〜３５２頁；Ｔａｋｅｓｈｉｔａら；前掲書）。ＰＧＤ２がアレルギー性炎症を亢進し、かつ炎症反応を誘導する可能性がマウスおよびラットにおいて実証されている。ＰＧＤ２合成酵素を過剰発現しているトランスジェニックマウスは、肺好酸球増多の亢進、およびアレルゲンチャレンジに応答してＴｈ２サイトカインレベルの上昇を示す（Ｆｕｊｉｔａｎｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００２年、１６８巻、４４３〜４４９頁）。さらに、外因的に投与したＣＲＴＨ２アゴニストは、感作マウスにおいてアレルギー応答を促進する（Ｓｐｉｋら；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００５年、１７４巻、３７０３〜３７０８頁）。ラットにおいては、外因的に投与したＣＲＴＨ２アゴニストは肺好酸球増多を引き起こすが、ＤＰアゴニスト（ＢＷ  ２４５Ｃ）またはＴＰアゴニスト（Ｉ−ＢＯＰ）は影響を示さなかった（Ｓｈｉｒａｓｈｉら；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．、２００５年、３１２巻、９５４〜９６０頁）。これらの観察は、ＣＲＴＨ２アンタゴニストが、ＰＧＤ２によって媒介される疾患の治療に役に立つ特性を有する場合があることを示唆する。
【０００４】
ラマトロバンに加えて、他のＣＲＴＨ２アンタゴニストが多数記載されている。例としては、インドール−酢酸類（国際公開第２００３／０２２８１３号；国際公開第２００３／０６６０４６号；国際公開第２００３／０６６０４７号；国際公開第２００３／０９７０４２号；国際公開第２００３／０９７５９８号；国際公開第２００３／１０１９６１号；国際公開第２００３／１０１９８１号；国際公開第２００４／００７４５１号；国際公開第２００４／０７８７１９号；国際公開第２００４／１０６３０２号；国際公開第２００５／０１９１７１号；英国特許出願公開第２４０７３１８号；国際公開第２００５／０４０１１２号；国際公開第２００５／０４０１１４号；国際公開第２００５／０４４２６０号）；テトラヒドロキノリン類（欧州特許出願公開第１４１３３０６号；欧州特許出願公開第１４３５３５６号；国際公開第２００４／０３２８４８号；国際公開第２００４／０３５５４３号；国際公開第２００５／００７０９４号）、およびフェニル酢酸類（国際公開第２００４／０５８１６４号；国際公開第２００４／０８９８８４号；国際公開第２００４／０８９８８５号；国際公開第２００５／０１８５２９号）が挙げられる。
【０００５】
スペイン特許第４２１２８４号は、鎮痛および抗炎症剤として特許請求されているインドリジン誘導体に関する。米国特許第６６４５９７６号は、インドリジンをｓＰＬＡ２阻害剤として開示している。独国特許出願公開第２０４６９０４号および英国特許第１１７４１２４号もインドリジン誘導体に関する。Ｍａｌｏｎｎｅ，Ｈ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９８年、４巻、２４１〜２４３頁、Ｒｏｓｓｅｅｌｓ，Ｇ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７５年、１０巻、５７９〜５８４頁、およびＣａｓａｇｒａｎｄｅ，Ｃ．ら、Ｆａｒｍａｃｏ、１９７１年、２６巻、１０５９〜１０７３頁は、抗炎症活性を有するインドリジン化合物を論じている。これらの刊行物のいずれにも、開示するインドリジン化合物がＣＲＴＨ２活性を有し、またはＰＧＤ２によって媒介される疾患または病態の治療に有用であり得ることは示唆されていない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、Ｎ−オキシド、水和物、もしくは溶媒和物が提供される：
【０００７】
【化１】
2009507910.tif 000003
【０００８】
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全もしくは部分フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＲ１１であり、
Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
Ｒ１０は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全もしくは部分フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−ＳＯ２Ｒ１０基であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全もしくは部分フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または完全もしくは部分フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲ７とＲ８はそれらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル基を形成し、
Ｘは、−ＣＨＲ６−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６ＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＲ６−である（ただし、ｎは、０、１または２である）。
【０００９】
誤解を避けるために、インドリジン環系に使用される番号付けシステムを下記に示す。
【００１０】
【化２】
2009507910.tif 000004
【００１１】
本発明が関する化合物（Ｉ）はＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストであるが、ＤＰ受容体やトロンボキサンＡ２受容体など、他のプロスタノイド受容体においても有利な効果を有し得る。前述のパラグラフに論じられている刊行物は、インドメタシンのインドリジン類似体に関し、開示されている化合物はいずれも、本発明の化合物の上記の活性を有することを示唆している。
【００１２】
本発明の第２の態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、Ｎ−オキシド、水和物、もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と混合して含む医薬組成物である。
【００１３】
本発明の第３の態様は、治療で使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその塩、Ｎ−オキシド、水和物、もしくは溶媒和物である。
【００１４】
本発明の第４の態様は、ＣＲＴＨ２アンタゴニストがその病理および／または疾患の総体的症状を予防、抑制、または改善することができる疾患の治療用の医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその塩、Ｎ−オキシド、水和物、もしくは溶媒和物の使用である。
【００１５】
本発明の第５の態様は、患者においてＣＲＴＨ２アンタゴニストがその病理および／または疾患の総体的症状を予防、抑制、または改善することができる疾患を治療する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、Ｎ−オキシド、水和物、もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
特に、本発明が関する化合物は、プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）、または１つもしくは複数のその活性代謝物のレベルの亢進に関連する疾患の治療に有用である。
【００１７】
このような疾患の例としては、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、アレルギー性鼻気管支炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、鼻ポリープ、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、嚢胞性線維症、慢性咳嗽、結膜炎、アトピー性皮膚炎、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ認知症複合、ハンチントン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、血管性認知症、ギランバレー症候群、慢性脱髄性多発神経根筋障害、多巣性運動ニューロパチー、神経叢障害、多発性硬化症、脳脊髄炎、全脳炎、小脳変性および脳脊髄炎、ＣＮＳ外傷、片頭痛、脳卒中、リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎、ベーチェット病、滑液包炎、手根管症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、皮膚筋炎、エーラースダンロス症候群（ＥＤＳ）、線維筋痛、筋筋膜痛、骨関節炎（ＯＡ）、骨壊死、乾癬性関節炎、ライター症候群（反応性関節炎）、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、軟組織疾患、スチル病、腱炎、結節性多発動脈、ヴェーゲナー肉芽腫症、筋炎（多発筋炎／皮膚筋炎）、痛風、アテローム性動脈硬化症、紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、Ｉ型糖尿病、腎炎症候群、糸球体腎炎、急性および慢性腎不全、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、敗血症、敗血症性ショック、心臓虚血再濯流障害、移植後の同種移植片拒絶、および移植片対宿主病が挙げられる。
【００１８】
しかし、本発明が関する化合物は、主に喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性気道症候群、およびアレルギー性鼻気管支炎の治療にとって価値がある。
【００１９】
用語
本明細書では、「（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキル」（ただし、ａおよびｂが整数である）という用語は、ａ〜ｂ個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。したがって、例えばａが１であり、ｂが６である場合、該用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルを含む。
【００２０】
本明細書では、「完全もしくは部分フッ素化Ｃａ〜Ｃｂアルキル」（ただし、ａおよびｂが整数である）という用語は、水素原子がすべてフッ素で置換されている（完全フッ素化）、または水素原子の一部がフッ素で置換されている（部分フッ素化）、ａ〜ｂ個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。該用語は、例えば−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、およびＣＦ３ＣＨ２−を含む。
【００２１】
本明細書では、「（Ｃａ〜Ｃｂ）アルケニル」（ただし、ａおよびｂが整数である）という用語は、適用できる位置にＥまたはＺ立体化学の少なくとも１つの二重結合を有するａ〜ｂ個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニル部分を意味する。該用語は、例えばビニル、アリル、１−および２−ブテニル、ならびに２−メチル−２−プロペニルを含む。
【００２２】
本明細書では、「Ｃａ〜Ｃｂアルキニル」（ただし、ａおよびｂが整数である）という用語は、２〜６個の炭素原子を有し、さらに１つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。この用語は、例えばエチニル、１−および２−プロピニル、１−、２−、および３−ブチニル、１、２−、３−、および４−ペンチニル、１−、２−、３−、４−、および５−ヘキシニル、３−メチル−１−ブチニル、ならびに１−メチル−２−ペンチニルを含む。
【００２３】
本明細書では、「炭素環式」という用語は、１６個までの環原子を有し、そのすべてが炭素である単環、二環、または三環式基を意味し、この用語は、アリールおよびシクロアルキルを含む。
【００２４】
本明細書では、「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を有する単環式飽和炭素環式基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。
【００２５】
本明細書では、非限定の「アリール」という用語は、単環、二環、または三環式炭素環式芳香族基を意味し、共有結合で直接結合している２つの単環式炭素環式芳香族環を有する基を含む。このような基の例示として、フェニル、ビフェニル、およびナフチル(napthyl)が挙げられる。
【００２６】
本明細書では、非限定の「ヘテロアリール」という用語は、Ｓ、Ｎ、およびＯから選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含む単環、二環、または三環式芳香族基を意味し、共有結合で直接結合している２つのこのような単環式環または１つのこのような単環式環と１つの単環式アリール環を有する基を含む。このような基の例示として、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、およびインダゾリルが挙げられる。
【００２７】
本明細書では、非限定の「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」という用語は、上記に定義する「ヘテロアリール」を含み、さらにＳ、Ｎ、およびＯから選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含む単環、二環、または三環式非芳香族基を意味し、１つまたは複数のこのようなヘテロ原子（他のこのような基に共有結合しているか、単環式炭素環式基に共有結合している）を含む単環式非芳香族基からなる基を意味する。このような基の例示として、ピロリル、フラニル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル、キノリル、モルホリニル、ベンゾフラニル、ピラニル、イソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、マレイミド、およびスクシンイミド基が挙げられる。
【００２８】
本明細書で任意の部分に適用されている「置換された」という用語は、出現する文脈において別段の指定のない限り、４つまでの適合性置換基で置換されていることを意味する。それらの置換基はそれぞれ、例えば（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、メルカプト（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、フェニル、５または６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール、ハロ（フルオロ、ブロモ、およびクロロを含む）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ニトリル（−ＣＮ）、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＡ、−ＣＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲＡ、−ＳＯ２ＮＨＲＡ、−ＣＯＮＲＡＲＢ、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＡ、−ＮＲＡＲＢ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨＲＡ、−ＯＣＯＮＲＡＲＢ、−ＮＨＣＯＲＡ、−ＮＨＣＯＯＲＡ、−ＮＲＢＣＯＯＲＡ、−ＮＨＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＨ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＲＡＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲＢ、−ＮＲＡＣＯＮＨＲＢ、−ＮＨＣＯＮＲＡＲＢ、または−ＮＲＡＣＯＮＲＡＲＢとすることができ、ＲＡおよびＲＢは独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、または５もしくは６個の環原子を有する単環式へテロ環式基である（後者の例は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペリジニル、４−メチルピペリジニル、およびテトラヒドロピロリルである）。「必要に応じた置換基」は、上記の置換基の１つであり得る。
【００２９】
本明細書では、「塩」という用語は、塩基付加塩、酸付加塩、および第四級塩を含む。酸性である本発明の化合物は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム、水酸化バリウム、および水酸化マグネシウムなどの塩基；有機塩基、例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、コリントリス（ヒドロキシメチル）アミノ−メタン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミンなどとの薬学的に許容される塩を含めて、塩を形成することができる。塩基との具体的な塩としては、ベンザチン、カルシウム、ジオラミン、メグルミン、オラミン、カリウム、プロカイン、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛塩が挙げられる。塩基性であるそれらの化合物（Ｉ）は、無機酸、例えば塩酸や臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、またはリン酸など、有機酸、例えば酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスンホン酸、グルタミン酸、乳酸、およびマンデル酸などとの薬学的に許容される塩を含めて、塩を形成することができる。
【００３０】
不斉原子の存在または回転拘束による１つまたは複数の立体異性体で存在することができる本発明が関係する化合物は、各キラル中心においてＲもしくはＳの立体化学を有するいくつかの立体異性体として、または各キラル軸においてＲもしくはＳの立体化学を有するアトロプ異性体として存在することができる。本発明は、このようなエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにそれらの混合物をすべて含む。
【００３１】
本発明が関係する化合物（Ｉ）のエステルなどのプロドラッグの使用も、本発明の一部分である。「プロドラッグ」は、代謝手段により（例えば、加水分解、還元、または酸化により）ｉｎ  ｖｉｖｏで式（Ｉ）の化合物に変換できる化合物を意味する。例えば、式（Ｉ）の化合物のエステルプロドラッグは、加水分解によりｉｎ  ｖｉｖｏで親分子に変換することができる。式（Ｉ）の化合物の適切なエステルは、例えば酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエン−スルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル、およびキナ酸エステルである。エステルプロドラッグの例は、Ｆ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．、１９８７年、１８巻、３７９頁に記載されているものである。本明細書では、式（Ｉ）の化合物を示すという言葉は、プロドラッグの形も含むように意図されている。
【００３２】
変数Ｒ１〜Ｒ８
本発明に従って用いられる場合、化合物（Ｉ）では、任意の適合性組合せで下記の構造特性が現在好ましい。
【００３３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、電子不足または電子求引性置換基であることが好ましく、独立に例えば水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ９から選択することができる。ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、式（Ｉ）について上記に定義する通りである。したがって、Ｒ９は、例えばメチル、エチル、およびフェニルから選択することができ、Ｒ１０は、例えば水素、メチル、エチル、およびフェニルから選択することができ、Ｒ１１は、例えばメチル、トリフルオロメチル、エチル、フェニル、−ＳＯ２Ｈ、および−ＳＯ２ＣＨ３から選択することができる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチルから選択される化合物が現在好ましい。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち２つが水素であり、その他、例えばＲ２およびＲ３が独立に、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、及びトリフルオロメチルから選択されることが多い。Ｒ５は、例えばメチル、エチル、ｎ−もしくはｉｓｏ−プロピル、トリフルオロメチル、アリル、必要に応じて置換されたフェニルまたはナフチル、あるいは必要に応じて置換されたピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリルもしくはイソオキサゾリル、またはピロリルなど、５もしくは６個の環原子を有する必要に応じて置換された単環式ヘテロアリール、あるいはキノリニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、およびベンゾイミダゾリルなど、８〜１０個の環原子を有する必要に応じて置換された二環式ヘテロアリールとすることができる。任意のこのような環系における必要に応じた置換基は、「置換された」という用語について上記に列挙したもののいずれか、例えばクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、カルバメート、メチルカルバメート、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニル、モルホリン−１−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、４−メチルピペリジン−１−イルスルホニル、およびテトラヒドロピロール−1イルスルホニルとすることができる。
【００３４】
２価の基−Ｘ−は、例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−  −Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＨ−とすることができる。現在、−Ｘ−は−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）−であることが好ましい。
【００３５】
Ｒ６は、例えば水素、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルとすることができる。現在、Ｒ６はメチルであることが好ましい。
【００３６】
Ｒ７およびＲ８は共に水素とすることができ、あるいはＲ７およびＲ８の一方は例えばメチルとすることができ、他方は水素であり、あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル環を形成することができる。現在、Ｒ７とＲ８は共に水素であることが好ましい。
【００３７】
−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−に結合しているカルボン酸基は、エステルとしてエステル化され得、このエステルはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解されて、カルボン酸が放出される。このような場合、該化合物は化合物（Ｉ）のエステルプロドラッグである。
【００３８】
本発明が関する化合物の１つの特定のサブクラスでは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、およびトリフルオロメチルから選択され、Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ５は、必要に応じて置換されたフェニル、または必要に応じて置換されたキノリニルもしくはベンゾチアゾリルなど、必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６はメチルであり、Ｒ７およびＲ８は水素である。このサブクラスでは、Ｒ５が必要に応じて置換されたフェニルまたはヘテロアリールである場合、クロロ、フルオロ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、カルバメート、メチルカルバメート、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、モルホリン−１−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、４−メチルピペリジン−１−イルスルホニル、およびテトラヒドロピロール−１−イルスルホニルから独立に選択された１つまたは２つの置換基が存在し得る。
【００３９】
本発明が関する化合物の具体的な例としては、本明細書の実施例のものが挙げられる。
組成物
上記に述べるように、本発明が関する化合物は、ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストであり、このような調節から恩恵を受ける疾患の治療で有用である。このような疾患の例は上記に述べられ、例としては、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、およびアレルギー性鼻気管支炎が挙げられる。
【００４０】
任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身的健康状態、性別、食事、投与時期、投与経路、排泄速度、薬物併用、および治療中の特定の疾患の重症度を含めて、様々な要因に依存することが理解されよう。最適の用量レベルおよび投与頻度は、製薬分野で必要とされる臨床試験によって決定されよう。一般に、１日用量範囲は、単回または分割用量で哺乳類の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、多くの場合０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、例えば０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。一方、場合によっては、これらの範囲外の用量を用いる必要があり得る。
【００４１】
本発明が関する化合物は、その薬物動態特性と調和する任意の経路で投与するために調製することができる。経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ；経口、局所、または無菌非経口溶液または懸濁液などの液体またはゲル製剤の形とすることができる。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量提供の形とすることができ、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、もしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、もしくはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、もしくはシリカ；崩壊剤、例えば馬鈴薯デンプン、またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容できる湿潤化剤など、通常の賦形剤を含有することができる。錠剤は、一般的な製薬慣行でよく知られている方法に従ってコーティングすることができる。経口液体製剤は、例えば水性または油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形とすることができ、あるいは乾燥製品として提供され、使用前に水または他の適切なビヒクルを用いて再構成することができる。このような液体製剤は、懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、水素添加食用脂；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート、またはアカシア；グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコールなど、非水性ビヒクル（食用油を含むことができる）、例えばアーモンド油、分留ココナッツ油、油性エステル；防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸、および望むなら、通常の矯味剤または着色剤など、通常の添加剤を含有することができる。
【００４２】
皮膚への局所適用の場合、薬物をクリーム剤、ローション剤、または軟膏剤にすることができる。薬物に使用することができるクリームまたは軟膏製剤は、例えば英国薬局方など薬学の標準的テキストに記載されているような、当技術分野でよく知られている通常の製剤である。
【００４３】
薬物を、例えば鼻スプレー、または乾燥粉剤もしくはエアロゾル吸入剤として吸入するために製剤化することもできる。吸入による送達の場合、活性化合物は微粒子の形であることが好ましい。これらは、噴霧乾燥、凍結乾燥、および微粒子化を含めて、様々な技法によって調製することができる。エアロゾル生成は、例えば圧力駆動ジェット噴霧器または超音波噴霧器を使用して、好ましくは噴射剤駆動計量エアロゾル、または噴射剤を使用しないで、例えば吸入カプセルまたは他の「乾燥粉剤」送達システムから微粉化活性化合物を投与して実施することができる。
【００４４】
活性成分を無菌媒体中で非経口投与することもできる。使用するビヒクルおよび濃度に応じて、薬物をビヒクルに懸濁または溶解することができる。局所麻酔薬、保存剤、および緩衝剤などのアジュバントをビヒクルに溶解できることは有利である。
【００４５】
プロスタグランジンによって媒介される疾患を予防および治療するために他の化合物を式［Ｉ］の本発明の化合物と組み合わせることができる。したがって、本発明は、治療有効量の式［Ｉ］の本発明の化合物および１つまたは複数の治療剤を含む、ＰＧＤ２によって媒介される疾患を予防および治療するための医薬組成物にも関する。式［Ｉ］の化合物との併用療法のために適切な治療剤としては、（１）フルチカゾン、シクレソニド、またはブデソニドなどのコルチコステロイド類；（２）サルメテロール、インダカテロール、またはフォルモテロールなどのβ２−アドレナリン受容体アゴニスト類；（３）ロイコトリエンモジュレーター、例えばモンテルカスト、ザフィルラスト、もしくはプランルカストなどのロイコトリエンアンタゴニスト、またはジレウトンやＢＡＹ−１００５などロイコトリエン生合成阻害剤；（４）抗コリン作用剤、例えば臭化チオトロピウムなどのムスカリン３（Ｍ３）受容体アンタゴニスト；（５）ロフルミラストやシロミラストなどのホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤；（６）抗ヒスタミン剤、例えばフェキソフェナジン、シチリジン、ロラチジン、またはアステミゾールなどの選択的ヒスタミン−１（Ｈ１）受容体アンタゴニスト；（７）コデインやデキストラモルファンなどの鎮咳剤；（８）イブプロフェンやケトプロフェンなどの非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤；（９）セレコキシブやロフェコキシブなどのＣＯＸ−２阻害剤；（１０）国際公開第９７／０３０９４号および国際公開第９７／０２２８９号に記載されているものなどのＶＬＡ−４アンタゴニスト；（１１）ＴＡＣＥ阻害剤およびＴＮＦ−α阻害剤、例えばレミケードやＣＤＰ−８７０などの抗ＴＮＦモノクローナル抗体、およびエンブレルなどのＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子；（１２）マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、例えばＭＭＰ１２；（１３）国際公開第２００５／０２６１２４号、国際公開第２００３／０５３９３０号、および国際公開第０６／０８２４１２号に記載されているものなどのヒト好中球エラスターゼ阻害剤；（１４）欧州特許第１０５２２６４号および欧州特許出願公開第１２４１１７６号に記載されているものなどのＡ２ａアゴニスト；（１５）国際公開第２００２／４２２９８号に記載されているものなどのＡ２ｂアンタゴニスト；（１６）ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ３およびＣＣＲ８のアンタゴニスト；（１７）他のプロスタノイド受容体の作用を調節する化合物、例えばＤＰ受容体アンタゴニストまたはトロンボキサンＡ２アンタゴニスト；ならびに（１８）ＰＰＡＲアゴニストなど、Ｔｈ２機能を調節する作用剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
本発明の化合物と第２の活性成分の重量比は多様であり得、各成分の有効用量に依存する。一般には、有効用量の各成分が使用される。
合成方法
本発明は、本発明の化合物を調製する方法にも関する。
【００４７】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、適切な材料を使用して、下記のスキームおよび実施例の手順に従って調製することができ、さらに下記の具体的な実施例によって例示される。さらに、当業者は、本明細書に含まれている開示と共に記載されている手順を利用することによって、本明細書で特許請求されている本発明の追加の化合物を容易に調製することができる。しかし、実施例に記載されている化合物は、本発明とみなされる化合物属を唯一形成するものと解釈されるべきでない。実施例によって、さらに本発明の化合物の調製について詳細を説明する。当業者は、下記の調製手順の条件およびプロセスの周知の変形を使用して、これらの化合物を調製できることを容易に理解するであろう。
【００４８】
式（Ｉ）の本発明の化合物は、本明細書に上記のものなど、その薬学的に許容される塩の形態で単離することができる。単離された塩に対応する遊離酸の形態は、酢酸や塩酸など、適切な酸による酸性化、および遊離された遊離酸の有機溶媒への抽出、続いて蒸発によって生成することができる。このようにして単離された遊離酸の形態を、さらに有機溶媒への溶解、続いて適切な塩基の添加、その後に蒸発、沈殿、または結晶化によって、別の薬学的に許容される塩に変換することができる。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の調製で使用される中間体の反応性官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、チオ、またはカルボキシ）を保護して、式（Ｉ）の化合物の生成に導く反応への望ましくないその関与を回避する必要があり得る。通常の保護基、例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９年に記載されているものを使用することができる。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは−ＳＯ２−基（スルホン））は、式（Ｉ−ａ）の化合物で表される。式（Ｉ−ａ）の化合物（式中、Ｒａは、式（Ｉ）のＲ５について定義される通りであり、Ｒｂは、式（Ｉ）のＲ６について定義される通りである）は、スキーム１に概略された経路に従って調製することができる。
【００５１】
【化３】
2009507910.tif 000005
【００５２】
式（Ｉ−ａ）の化合物は、式（ＩＩ−ａ）の化合物（式中、ＲａおよびＲｂは上記に定義する通りであり、Ｒｃは低級アルキル基である）から、当業者に周知の標準条件下におけるエステル基の加水分解により調製することができる。例えば、アルコール、好ましくはメタノールなどの極性プロトン性溶媒中、水の存在下において、水酸化リチウムなどの金属水酸化物を用いた処理による。反応は、０℃〜溶媒の還流温度の温度、好ましくは周囲温度で実施することができる。
【００５３】
式（ＩＩ−ａ）の化合物は、式（ＩＩＩ−ａ）の化合物（式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは上記に定義する通りである）から、トルエンなどの不活性溶媒中、周囲温度〜溶媒の還流温度の温度、好ましくは７０〜９０℃においてトリフェニルホスフィンおよびヨウ素を用いた還元（脱ヒドロキシル化）により調製することができる。
【００５４】
式（ＩＩＩ−ａ）の化合物は、式（ＩＶ−ａ）（式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは上記に定義する通りである）から、アルコール／水混合物、例えばメタノール／水などの極性溶媒中、ホウ水素化物などの還元剤、特に水素化ホウ素ナトリウムを用いた処理により調製することができる。２０℃未満の温度、好ましくは−４０℃で、反応を実施する。
【００５５】
式（ＩＶ−ａ）の化合物は、式（Ｖ−ａ）の化合物（式中、ＲａおよびＲｂは上記に定義する通りである）から、式（ＶＩＩＩ）の化合物；
【００５６】
【化４】
2009507910.tif 000006
【００５７】
（式中、Ｒｃは上記に定義する通りであり、ＬＧは脱離基、特にハロゲンを表す）を用いた処理により調製することができる。ＬＧが塩素であり、Ｒｃがメチルである場合、式（ＶＩＩＩ）は市販のクロロオキソ酢酸メチルを表す。テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、０〜５０℃の温度、好ましくは２０℃で、反応を実施する。式（ＶＩＩＩ）の化合物は市販されており、または公知の方法で調製される。
【００５８】
式（Ｖ−ａ）の化合物は、式（ＶＩ−ａ）の化合物（式中、Ｒａは上記に定義する通りである）から、式（ＩＸ）の化合物；
【００５９】
【化５】
2009507910.tif 000007
【００６０】
（式中、Ｒｂは上記に定義する通りである）を用いた処理により調製することができる。反応は、適切な塩基、例えば炭酸カリウムなどの金属炭酸塩の存在下で、アセトンやメチルエチルケトンなどの適切な溶媒中、２０℃〜溶媒の還流温度の温度、好ましくは還流温度で行われる。式（ＩＸ）の化合物は公知であり、または当業者に公知の方法に従って公知の化合物から調製することができる。
【００６１】
式（ＶＩ−ａ）の化合物は、式（ＶＩＩ−ａ）の化合物から、式（Ｘ）の化合物；
【００６２】
【化６】
2009507910.tif 000008
【００６３】
（式中、Ｒａは上記に定義する通りである）を用いた処理により調製することができる。ブタノールなどの極性溶媒中、酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下で、２０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは５０〜８０℃の温度で反応を実施する。式（ＶＩＩ−ａ）および（Ｘ）の化合物は文献上で公知であり、または公知の化合物から周知の方法で調製される。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは−Ｓ−基（スルフィド）は式（Ｉ−ｂ）で表される。式（Ｉ−ｂ）の化合物（式中、ＲａおよびＲｂは、上記で式（Ｉ）のＲ５およびＲ６について定義する通りである）は、スキーム２に概略された経路に従って調製することができる。
【００６５】
【化７】
2009507910.tif 000009
【００６６】
式（Ｉ−ｂ）の化合物は、式（ＩＩ−ａ）の化合物から式（Ｉ−ａ）の化合物の調製について上記に説明する方法（スキーム１）を用いて、式（ＩＩ−ｂ）の化合物（式中、ＲａおよびＲｂは上記に説明する通りであり、Ｒｃはアルキル基である）から調製することができる。式（ＩＩ−ｂ）の化合物は、式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物（式中、Ｒｂは上記に定義する通りであり、Ｒｃはアルキル基である）から、式（ＸＩ）のジスルフィドを用いた処理により調製することができる。
【００６７】
【化８】
2009507910.tif 000010
【００６８】
極性プロトン性溶媒、特にエタノールなどのアルコール中、溶媒の還流温度で反応を実施する。式（ＸＩ）の化合物は市販されており、または公知の化合物であり、または文献に記載されている方法を用いて公知の化合物から容易に調製することができる。あるいは、ハロゲン化スルフェニルをジスルフィド［ＸＩ］の代わりに使用できる。
【００６９】
式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物は、式（ＩＶ−ｂ）の化合物（式中、Ｒｂは上記に説明する通りである）から、式（ＸＩＩ）；
【００７０】
【化９】
2009507910.tif 000011
【００７１】
（式中、Ｒｃは上記に説明する通りであり、ＬＧはハロゲン、特に塩素、臭素、またはヨウ素原子などの脱離基である）の化合物との反応により調製することができる。ジオキサンなどの非プロトン性溶媒中、アルミニウムトリクロリドなどのフリーデル−クラフツ触媒の存在下、周囲温度から溶媒の還流温度の温度、好ましくは２０℃で反応を実施する。
【００７２】
あるいは、式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物は、式（ＩＶ−ｂ）の化合物（式中、Ｒｂは上記に定義する通りである）から、銅ブロンズや銅粉末などの適切な触媒の存在下で式（ＸＩＩＩ）の化合物との反応により調製することができる。一般式（ＸＩＩＩ）の化合物は市販されており、または当業者に周知の方法で調製することができる。
【００７３】
【化１０】
2009507910.tif 000012
【００７４】
式（ＩＶ−ｂ）の化合物は、当技術分野、例えばＨｏｌｌａｎｄら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５年、１６５７〜１６６０頁で公知である。
【００７５】
式（Ｉ−ａ）の化合物は、スキーム２に概略されている経路で、式（ＩＩ−ｂ）の化合物から、式（ＩＩ−ａ）または（Ｉ−ｂ）の化合物を経由する酸化／エステル加水分解により調製することができる。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−基（カルボニル））は、式（Ｉ−ｃ）で表される。式（Ｉ−ｃ）の化合物（式中、ＲａおよびＲｂは、上記でＲ５およびＲ６について定義する通りである）は、スキーム３に概略された経路に従って調製することができる。
【００７７】
【化１１】
2009507910.tif 000013
【００７８】
式（Ｉ−ｃ）の化合物は、式（ＶＩ−ａ）の化合物からの式（Ｉ−ａ）の化合物の調製について上記に説明する方法（スキーム１）を用いて、式（ＶＩ−ｃ）の化合物（式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは上記に定義する通りである）から複数の段階によって調製することができる。
【００７９】
式（ＶＩ−ｃ）の化合物は公知であり、または当業者に周知の方法に従って公知の化合物から調製することができる。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは−ＣＨ２−基）は式（Ｉ−ｄ）で表される。式（Ｉ−ｄ）の化合物（式中、ＲａおよびＲｂは、上記でＲ５およびＲ６について定義する通りである）は、スキーム４に概略された経路に従って調製することができる。
【００８１】
【化１２】
2009507910.tif 000014
【００８２】
式（Ｉ−ｄ）の化合物は、式（ＩＩ−ａ）の化合物からの式（Ｉ−ａ）の化合物の調製について上記の方法（スキーム１）を用いて、式（ＩＩ−ｄ）の化合物（式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは上記の通りである）から調製することができる。式（ＩＩ−ｄ）の化合物は、酸性還元条件、例えばトリフルオロ酢酸とトリエチルシランの混合物で、一般式（ＸＩＶ）の化合物；
【００８３】
【化１３】
2009507910.tif 000015
【００８４】
（式中、Ｒａは上記に定義する通りである）との反応により好都合に調製することができる。一般式（ＸＩＶ）の化合物は市販されており、または当業者に周知の方法で調製することができる。
【００８５】
生物学的方法
本発明の化合物は、下記の生物学的試験方法で試験して、ＣＲＴＨ２受容体のＰＧＤ２に置換するその能力、および全細胞系でのＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ２の機能効果に拮抗するその能力を決定することができる。
【００８６】
ラジオリガンド結合アッセイ
受容体結合アッセイを、最終体積２００μＬの結合バッファー［１０ｍＭのＢＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭの塩化マンガン、０．０１％のＢＳＡ］および１ｎＭの［３Ｈ］−ＰＧＤ２（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＵＫ  Ｌｔｄ）中で行う。リガンドを一定量のＤＭＳＯ（１体積％）を含有するアッセイバッファーに添加する。アッセイバッファー中１体積％のＤＭＳＯを使用して、全結合量を決定し、１０μＭの非標識ＰＧＤ２（Ｓｉｇｍａ）を使用して、非特異的結合量を決定する。ＣＲＴＨ２受容体を発現しているヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞膜（３．５μｇ）を１．５ｍｇのコムギ胚芽凝集素ＳＰＡビーズおよび１ｎＭの［３Ｈ］−ＰＧＤ２（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＵＫ  Ｌｔｄ）と共にインキュベートし、混合物を室温で３時間インキュベートする。Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  ＴＲＩＬＵＸ液体シンチレーションカウンタ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して、結合した［３Ｈ］−ＰＧＤ２を検出する。片対数の化合物希釈系列を用いた６点用量応答曲線をデュプリケートで使用して、化合物ＩＣ５０値を決定する。ＥｘｃｅｌおよびＸＬｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を使用して、ＩＣ５０の計算を行い、この値を使用して、チェン−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）式で試験化合物のＫｉ値を決定する。
機能アッセイ
ＧＴＰγＳアッセイ
最終体積２００ｍＬのアッセイバッファー（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０μｇ／ｍＬのサポニン）中で、ＧＴＰγSアッセイを行う。ＤＭＳＯ濃度は、１体積％で一定に維持されている。ＰＧＤ２（最終濃度３０ｎＭ）およびＧＴＰ（最終濃度１０μＭ）を添加する前に、ＣＲＴＨ２受容体を発現しているヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞膜（３．５μｇ）を、化合物と共に３０℃で１５分間インキュベートする。次いで、アッセイ溶液を３０℃で３０分間インキュベートし、続いて［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（最終濃度０．１ｎＭ）を添加する。次いで、アッセイプレートを振盪し、３０℃で５分間インキュベートする。最後に、ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＫ）を最終濃度１．５ｍｇ／ウェルで添加し、プレートを振盪し、３０℃で３０分間インキュベートする。シールしたプレートを、３０℃、１０００ｇで１０分間遠心し、結合した［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳをＭｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンタ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で検出する。片対数の化合物希釈系列を用いた６点用量応答曲線をデュプリケートに使用して、化合物ＩＣ５０値を決定する。ＥｘｃｅｌおよびＸＬｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を使用して、ＩＣ５０の計算を行い、この値を使用して、チェン−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）式で試験化合物のＫｉ値を決定する。
カルシウム動員アッセイ
ＣＲＴＨ２受容体とＧ−タンパク質Ｇα１６を共発現している安定なＣＨＯ−Ｋ１細胞を、アッセイの２４時間前に、コラーゲンでコーティングした９６ウェルプレートに播種する（４０，０００細胞／ウェル、１％のウシ胎児血清を補充したハムＦ−１２中、プレーティング容積７５μＬ）。次いで、最終濃度５ｍＭのプロベネシドを含有する蛍光−イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）カルシウムキット色素（Ｃａｌｃｉｕｍ  ３キット、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｌｔｄ）を細胞に負荷し、５％のＣＯ２雰囲気中、３７℃で１時間インキュベートする。ＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ２によって誘発された細胞内カルシウム動員によって引き起こされる蛍光発光は、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ卓上型スキャンニングおよびインテグレイテッド液体トランスファーワークステーション（ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ  ｂｅｎｃｈｔｏｐ  ｓｃａｎｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ｆｌｕｉｄ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｌｔｄ）を用いて決定される。アンタゴニストを検出し、化合物ＩＣ５０を決定するために、アゴニストをそのＥＣ８０値で添加する前に、様々な濃度の化合物を負荷細胞と共に、５％のＣＯ２中、３７℃で１５分間プレインキュベートする。化合物およびアゴニストを、２０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび０．１％のＢＳＡを含有するハンクス平衡塩溶液に添加する）。基礎応答をピーク応答から引き算することによって、各ウェルの分画応答値を算出する。ＥｘｃｅｌおよびＸＬｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を使用して、３連のウェルの平均として結果を算出する。
【００８７】
好酸球走化性アッセイ
好酸球を新たに採取した血液から単離した直後に、好酸球走化性アッセイを行う。クエン酸全血を、１５ｍＬのｈｉｓｔｏｐａｑｕｅを含有するＡｃｃｕｓｐｉｎ試験管（他の試薬すべてと同様に、Ｓｉｇｍａ製）中、８００ｇで１５分間遠心する（ブレーキオフ）。顆粒球含有ペレットを２０ｍｌの６％デキストラン中に再懸濁し、ＰＢＳを５０ｍＬまで満たす。試験管を３〜４回反転し、４５分間放置して沈殿させる。上澄みを回収し、８００ｇで１０分間遠心する。得られたペレットを、２ｍＬのＰＢＳ、続いて２４ｍＬの無菌水に再懸濁する。次いで、３．５％のＮａＣｌ  ８ｍＬを添加することによって、残留するリード血球細胞(read blood cell)を溶解し、懸濁液を８００ｇで１０分間遠心する。ペレットを、１ｍＬのランニングバッファー（０．５％のＢＳＡおよび２ｍＭのＥＤＴＡを含むＰＢＳ）中に再懸濁し、顆粒球を血球計算器で計数する。細胞懸濁液を再び８００ｇで１０分間遠心し、顆粒球ペレットを５０μＬ緩衝液／５０００万細胞に再懸濁する。等体積のＭｉｌｔｅｎｙｉ  ＣＤ１６ビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を添加し、ビーズを細胞と共に、４℃で３０分間インキュベートする。顆粒球／ビーズ懸濁液を１〜２ｍＬのバッファー／１０００万細胞で洗浄し、遠心し、５００□Ｌのバッファーに再懸濁する。細胞／ビーズ懸濁液をＭｉｌｔｅｎｙｉカラムに負荷する。細胞をカラムに通し、次いで非標識（ネガティブ）分画（好酸球）を３０ｍＬのバッファーで溶出する。
【００８８】
使い捨て９６ウェルチャンバー（Ｎｅｕｏｒｏｐｒｏｂｅ）を用いて、走化性アッセイを行う。化学誘引物質および対照の溶液をチャンバーの下部セクションの適切なウェル（０．５％のＢＳＡおよび２ｍＭのＥＤＴＡを含むＰＢＳ中、２９μＬ）に入れ、枠付きメンブレンを所定の位置に固定する。充填された各下部ウェル上のメンブレン上に、２５μＬの細胞懸濁液をピペットで移し（２００，０００細胞／２５μＬ）、チャンバーを３７℃で２時間インキュベートする。インキュベートした後、残留細胞をメンブレン上部から吸引し、プレートを２０００ｒｐｍで１０分間遠心する。次いで、メンブレンを取り外し、上澄みを各ウェルから吸引し、プレートを−８０℃で少なくとも３０分間凍結する。解凍時に、２０μＬの調製されたＣｙｑｕａｎｔ試薬を各ウェルに添加する（Ｃｙｑｕａｎｔ細胞増殖キット、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）。プレートリーダー（Ｖｉｃｔｏｒ  Ｖ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を適切な設定で使用して、蛍光を測定する。
【実施例】
【００８９】
次に、下記の実施例によって、本発明を説明する。
【００９０】
５ｍｍ三重共鳴プローブ分光計を備えたＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）分光計を使用して、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを周囲温度で記録した。テトラメチルシランに基づいて、化学シフトをｐｐｍで表す。下記の略語を使用する。ｂｒ  ｓ＝ブロード一重線、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線。
【００９１】
下記の方法で、質量分析法（ＬＣＭＳ）実験を行って、保持時間および会合質量イオン（associated mass ion）を決定した。
【００９２】
方法Ａ：実験は、Ｈｉｇｇｉｎｓ  Ｃｌｉｐｅｕｓ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３．０ｍｍのカラムを流量２ｍＬ／分で使用して、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＴ分光計で、陽イオンエレクトロスプレーおよび単一波長ＵＶ  ２５４ｎｍでの検出を行った。初期の溶媒系は、最初の１分が０．１％のギ酸を含有する９５％の水（溶媒Ａ）および０．１％のギ酸を含有する５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、その後１４分にかけて５％の溶媒Ａおよび９５％の溶媒Ｂにグラジエントした。最終溶媒系をさらに２分間一定に保持した。
【００９３】
方法Ｂ：実験は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）３０×４．６ｍｍのカラムを流量２ｍＬ／分で使用して、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ分光計で、陽および陰イオンエレクトロスプレーおよびＥＬＳ／ダイオードアレイ検出を行った。溶媒系は、最初の０．５０分が９５％の溶媒Ａおよび５％の溶媒Ｂであり、その後４分かけて５％の溶媒Ａおよび９５％の溶媒Ｂにグラジエントした。最終溶媒系をさらに０．５０分間一定に保持した。
【００９４】
マイクロ波実験は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（商標）を使用して実施した。Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒは、シングルモード共鳴およびダイナミックフィールドチューニングを使用し、その両方によって、再現性および制御がもたらされる。４０〜２５０℃の温度が実現され得、２０バールまでの圧力に到達できる。このプロセッサーでは、０．５〜２．０ｍＬおよび２．０〜５．０ｍＬの２タイプのバイアルが利用可能である。
【００９５】
長さ１０ｃｍ、内径２ｃｍのカラムでＧｅｎｅｓｉｓ  ７ミクロンＣ−１８結合シリカ固定相を使用して、調製用逆相ＨＰＬＣ精製を実施した。使用する移動相は、アセトニトリルと水（両方とも、０．１％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸で緩衝される）の混合物、流量１０ｍＬ／分、および有機変性剤を４０から９０％に３０〜４０分間かけて増加させる典型的なグラジエントであった。必要とされた生成物を含有する分画（ＬＣ−ＭＳ分析で同定）を貯蔵し、有機分画を蒸発で除去し、残留した水性分画を凍結乾燥して、最終生成物を得た。
実施例１
［１−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
【００９６】
【化１４】
2009507910.tif 000016
【００９７】
調製１ａ：２−メチルインドリジン
１−クロロプロパン−２−オン（３２ｍＬ）、２−メチルピリジン（４０ｍＬ）、およびアセトン（４０ｍＬ）の混合物を２時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、得られた沈殿物を濾過で回収し、ジクロロメタンで洗浄した。沈殿物を水（４８０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（３６ｇ）で処理し、大気圧で蒸留した。留出液をジエチルエーテルで抽出し、抽出液を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、黄色／茶色固体として表題化合物７．６ｇを得た。
【００９８】
1H NMR (CDCl3): δ 2.30 (s, 3H), 6.25 (s, 1H), 6.35 (t, J=6.7Hz, 1H), 6.60 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.25 (d, J=6.7Hz, 1H), 7.80 (d, J=6.7Hz, 1H).
調製２ｂ：（２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステル
２−メチルインドリジン（１４ｇ）、ヨード酢酸エチルエステル（１５ｍＬ）、アルミニウムトリクロリド（０．６９ｇ）、および１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）の混合物を室温で５日間攪拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシクロヘキサンとジクロロメタンの混合物（９：１から６：１（体積））で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として表題化合物８．５ｇを得た。
【００９９】
1H NMR (CDCl3): δ 1.20 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 4.10 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.30 (br s, 1H), 6.50 (t, J=6.1Hz, 1H), 6.65 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.85 (m, 1H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：２１８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．８分。
【０１００】
調製１ｃ：［１−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル
（２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステル（０．１７ｇ）、ビス［４−（メチルスルホニル）フェニル］ジスルフィド（１．１６ｇ）、ヨウ素（結晶１個）、およびエタノール（５．０ｍＬ）の混合物を１６時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンと酢酸エチルの混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物０．２ｇを得た。
【０１０１】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．９分。
【０１０２】
調製１ｄ：［１−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
［１−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル（０．２０ｇ）、メタノール（１．５ｍＬ）、水酸化リチウム（０．０８ｇ）、および水（０．５ｍＬ）の溶液を室温で９０分間攪拌した。混合物を１．０Ｍの塩酸水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシクロヘキサンとアセトンの混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物０．１ｇを得た。
【０１０３】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間９．９分。
【０１０４】
1H NMR (CDCl3): δ 2.25 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 6.70-6.75 (m, 1H), 6.85-6.90 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.95 (m, 1H).
実施例２
［１−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
【０１０５】
【化１５】
2009507910.tif 000017
【０１０６】
調製２ａ：２−（４−クロロベンゼンスルホニルメチル）ピリジン
４−クロロベンゼンスルフィン酸（３．０ｇ）、２−クロロメチルピリジニウムクロリド（２．５ｇ）、酢酸ナトリウム（１．５ｇ）、およびｎ−ブタノール（１０ｍＬ）の混合物を６０℃で１７時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンと酢酸エチルの混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として表題化合物２．７ｇを得た。
【０１０７】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：２６８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．６分。
【０１０８】
調製２ｂ：１−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−メチルインドリジン
１−ブロモ−２，２−ジメトキシプロパン（０．５０ｍＬ）、ブタン−２−オン（１０ｍＬ）、および濃塩酸（０．１６ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を炭酸カリウム（０．５ｇ）、続いて２−（４−クロロベンゼンスルホニルメチル）ピリジン（０．５ｇ）で処理し、次いで１７時間加熱還流した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をペンタンとともに粉砕して、茶色固体として表題化合物０．５７ｇを得た。
【０１０９】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３０６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６分。
【０１１０】
調製２ｃ：［１−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］オキソ酢酸メチルエステル
１−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−メチルインドリジン（０．３８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液を、０℃においてクロロオキソ酢酸メチルエステル（０．１１ｍＬ）で処理し、得られた溶液を０℃で５分間、次いで室温で２０時間攪拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンと酢酸エチルの混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として表題化合物０．２７ｇを得た。
【０１１１】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．７分。
【０１１２】
調製２ｄ：［１−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］ヒドロキシ酢酸メチルエステル
水素化ホウ素ナトリウム（０．１２ｇ）、メタノール（２．０ｍＬ）、および水（０．１５ｍＬ）の混合物を、−４０℃においてメタノール（３．０ｍＬ）およびトルエン（３．０ｍＬ）中［１−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］オキソ酢酸メチルエステル（０．２７ｇ）の溶液で処理した。混合物を−４０℃で１０分間攪拌し、次いで氷酢酸（３．０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンと酢酸エチルの混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物０．２３ｇを得た。
【０１１３】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．５分。
【０１１４】
調製２ｅ：［１−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸メチルエステル
ヨウ素（０．９７ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．２０ｇ）、およびトルエンの混合物を［１−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］ヒドロキシ酢酸メチルエステルで処理し、得られた混合物を８０℃で３０分間加熱した。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせて、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンと酢酸エチルの混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物０．１３ｇを得た。
【０１１５】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６分。
【０１１６】
調製２ｆ：［１−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
［１−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸メチルエステル（０．１３ｇ）、テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）、水酸化リチウム（０．０６ｇ）、および水（０．５ｍＬ）の混合物を室温で３時間攪拌した。０．１Ｍの塩酸水溶液を添加することによって、混合物を酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物０．１１ｇを得た。
【０１１７】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：３６４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間９．９分。
【０１１８】
1H NMR (DMSO-d6): δ (3H, s), 4.00 (2H, s), 6.95-7.00 (1H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.60-7.65 (2H, m), 7.85-7.90 (2H, m), 8.10-8.15 (1H, m), 8.25-8.30 (1H, m), 12.65 (br s, 1H).
実施例３
（１−ベンゾイル−２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸
【０１１９】
【化１６】
2009507910.tif 000018
【０１２０】
調製３ａ：１−フェニル−２−ピリジン−２−イルエタノン
リチウムジイソプロピルアミド（１２ｍＬ、テトラヒドロフラン中１．８Ｍ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を、−７８℃において２−メチルピリジン（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液で滴下処理した。混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、次いでベンゾニトリル（２．２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を−７８℃で１時間、室温で２時間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込んだ。水相をジエチルエーテルで抽出し、有機相を合わせて、１．０Ｍの塩酸水溶液で抽出した。水相を１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンと酢酸エチルの混合物（１：０から５：１（体積））で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として表題化合物２．５ｇを得た。ＮＭＲによって、生成物がケトおよびエノールの互変異性体の混合物であることがわかった。
【０１２１】
1H NMR (CDCl3): δ 4.55 (s), 6.10 (s), 7.00 (dd, J=1.2, 7.4Hz), 7.10 (dt, J=1.0, 8.1Hz), 7.20 (dd, J=1.0, 7.5Hz), 7.35 (d, J=7.9Hz), 7.40-7.50 (m), 7.55-7.70 (m), 7.85-7.90 (m), 8.10 (m), 8.30 (m), 8.60 (m), 15.50 (s).
調製３ｂ：（２−メチルインドリジン−１−イル）フェニルメタノン
１−クロロプロパン−２−オン（２．８ｍＬ）、アセトン（２５ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（０．５ｇ）、および１−フェニル−２−ピリジン−２−イルエタノン（１．０ｇ）の混合物を１７時間加熱還流した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンと酢酸エチルの混合物（１：０から５：１（体積））で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として表題化合物０．７２ｇを得た。
【０１２２】
1H NMR (CDCl3): δ 2.2 (s, 3H), 6.60 (dt, J=1.3, 6.8Hz, 1H), 6.85 (dd, J=1.2, 6.8Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.35-7.45 (m, 4H), 7.60 (m, 2H), 7.85 (dt, J=1.1, 6.8Hz, 1H).
調製３ｃ：（１−ベンゾイル−２−メチルインドリジン−３−イル）オキソ酢酸メチルエステル
（２−メチルインドリジン−１−イル）フェニルメタノン（０．２９ｇ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）溶液を、０℃においてクロロオキソ酢酸メチルエステル（０．１５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を０℃で５分間攪拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンと酢酸エチルの混合物（１：０から４：１（体積））で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として表題化合物０．３１ｇを得た。
【０１２３】
1H NMR (CDCl3): δ 2.30 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.10 (dt, J=1.3, 7.0Hz, 1H), 7.40 (dd, J=1.1, 8.8Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.70 (dt, J=1.1, 8.8Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 9.95 (dt, J=1.0, 7.0Hz, 1H).
調製３ｄ：（１−ベンゾイル−２−メチルインドリジン−３−イル）ヒドロキシ酢酸メチルエステル
水素化ホウ素ナトリウム（０．０９０ｇ）、メタノール（１．３ｍＬ）、および水（０．１０ｍＬ）の混合物を、−４０℃においてメタノール（２．５ｍＬ）およびジクロロメタン（０．５ｍＬ）中（１−ベンゾイル−２−メチルインドリジン−３−イル）オキソ酢酸メチルエステル（０．１７ｇ）の溶液で処理した。混合物を−４０℃で１時間攪拌し、次いで氷酢酸（０．２ｍＬ）と水（２．０ｍＬ）の混合物で処理した。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンと酢酸エチルの混合物（１：０から４：１（体積））で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物０．１６ｇを得た。
【０１２４】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．９分。
【０１２５】
調製３ｅ：（１−ベンゾイル−２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸メチルエステル
ヨウ素（０．０４７ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．０９７ｇ）、およびトルエン（１．５ｍＬ）の混合物を、（１−ベンゾイル−２−メチルインドリジン−３−イル）ヒドロキシ酢酸メチルエステルで処理し、得られた混合物を８０℃で９０分間加熱した。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせて、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンと酢酸エチルの混合物（１：０から８．５：１．５（体積））で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として表題化合物０．０３８ｇを得た。
【０１２６】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３０８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．３分。
【０１２７】
調製３ｆ：（１−ベンゾイル−２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸
（１−ベンゾイル−２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸メチルエステル（０．０２０ｇ）、メタノール（２．０ｍＬ）、水酸化リチウム（０．００８ｇ）、および水（０．３ｍＬ）の溶液を室温で５時間攪拌した。０．１Ｍの塩酸水溶液を添加することによって、混合物を酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、黄色／緑色固体として表題化合物０．０１５ｇを得た。
【０１２８】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：２９４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間８．８分。
【０１２９】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.15 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 6.75 (dt, J=1.2, 6.8Hz, 1H), 6.95 (dd, J=1.0, 9.0Hz, 1H), 7.30 (dt, J=1.1, 9.0Hz, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 3H), 8.10 (dt, J=0.9, 7.0Hz, 1H).
実施例４
［１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
【０１３０】
【化１７】
2009507910.tif 000019
【０１３１】
調製４ａ：２−（４−フルオロフェニルスルファニルメチル）ピリジン
２−クロロメチルピリジン（１．７ｇ）、４−フルオロベンゼンチオール（１．１ｍＬ）、トルエン（２０ｍＬ）、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（３．０ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシクロヘキサンとジクロロメタンの混合物（１：１から０：１（体積））で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色オイルとして表題化合物１．５ｇを得た。
【０１３２】
1H NMR (CDCl3): δ 4.2 (s, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.15 (dd, J=1.0, 7.6Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.60 (dt, J=1.8, 7.7Hz, 1H), 8.50 (m, 1H).
調製４ｂ：２−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）ピリジン
２−（４−フルオロフェニルスルファニルメチル）ピリジン（０．９３ｇ）、ペルオキシ一硫酸カリウム（７．８ｇ）、およびジクロロメタン（２５ｍＬ）の混合物を室温で２日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンと酢酸エチルの混合物（１：０から７：３（体積））で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物０．４５ｇを得た。
【０１３３】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：２５２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．７分。
【０１３４】
調製４ｃ：１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチルインドリジン
１−ブロモ−２，２−ジメトキシプロパン（０．１９ｍＬ）、ブタン−２−オン（８．０ｍＬ）、および濃塩酸（０．０６２ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。得られた溶液を炭酸カリウム（０．１５ｇ）、続いて２−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）ピリジン（０．１８ｇ）で処理し、混合物を８０℃で終夜加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンと酢酸エチルの混合物（１：０から７：３（体積））で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物０．０４３ｇを得た。
【０１３５】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：２９０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６分。
【０１３６】
調製４ｄ：［１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］オキソ酢酸メチルエステル
１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチルインドリジン（０．２１ｇ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）溶液を、室温においてクロロオキソ酢酸メチルエステル（０．１０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で終夜攪拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンと酢酸エチルの混合物（１：０から９：１（体積））で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物０．０３０ｇを得た。
【０１３７】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．５分。
【０１３８】
調製４ｅ：［１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］ヒドロキシ酢酸メチルエステル
水素化ホウ素ナトリウム（０．０４２ｇ）、メタノール（２．０ｍＬ）、および水（０．１０ｍＬ）の混合物を、−４０℃においてメタノール（２．０ｍＬ）およびジクロロメタン（０．５ｍＬ）中［１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］オキソ酢酸メチルエステル（０．０９２ｇ）の溶液で処理した。混合物を−４０℃で１０分間攪拌し、次いで氷酢酸（０．３ｍＬ）と水（２．７ｍＬ）の混合物で処理した。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンと酢酸エチルの混合物（１：０から９：１（体積））で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物０．０８０ｇを得た。
【０１３９】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．０分。
【０１４０】
調製４ｆ：［１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸メチルエステル
ヨウ素（０．０５４ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．１１ｇ）、およびトルエン（２．０ｍＬ）の混合物を、［１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］ヒドロキシ酢酸メチルエステル（０．０８０ｇ）のトルエン（２．０ｍＬ）溶液で処理し、得られた混合物を８０℃で９０分間加熱した。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせて、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンと酢酸エチルの混合物（１：０から９：１（体積））で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物０．０６１ｇを得た。
【０１４１】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３６２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．５分。
【０１４２】
調製４ｇ：［１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
［１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸メチルエステル（０．０６４ｇ）、メタノール（５．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）、および５．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．３６ｍＬ）の混合物を室温で５時間攪拌した。氷酢酸を添加することによって、混合物のｐＨを５に調整し、次いで減圧濃縮した。で、
水中にアセトニトリルの３０分間にわたる勾配（３０％〜９５％の有機変性剤）を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、オフホワイト色固体として表題化合物を得た。
【０１４３】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：３４８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間９．１分。
【０１４４】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.25 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 6.90 (dt, J=1.1, 6.9Hz, 1H), 7.20 (dd, J=0.8, 9.1Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 8.05 (dt, J=1.1, 9.1Hz, 1H), 8.20 (dt, J=0.8, 6.9Hz, 1H), 12.55 (br s, 1H).
実施例５
［１−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
【０１４５】
【化１８】
2009507910.tif 000020
【０１４６】
調製５ａ：［１−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステル
（２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステル（０．５２ｇ）、２，２’−ジチオビス（ベンゾチアゾール）（０．７９ｇ）、およびエタノール（２５ｍＬ）の混合物を２．５時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物０．４８ｇを得た。
【０１４７】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３８３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．４分。
【０１４８】
調製５ｂ：［１−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
［１−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル（０．３９０ｇ）、メタノール（１０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）、および５．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５．３ｍＬ）の混合物を室温で４時間攪拌した。１．０Ｍの塩酸水溶液を添加することによって、混合物のｐＨを１に調整し、次いで減圧濃縮した。水中にアセトニトリルの３０分間にわたる勾配（３０％〜９０％の有機変性剤）を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって、残渣を精製して、淡緑色固体として表題化合物０．００４ｇを得た。
【０１４９】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：３５５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．９分。
【０１５０】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.25 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 6.80 (dt, J=1.3, 7.0Hz, 1H), 7.00 (dd, J=0.8, 8.8Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 8.20 (dt, J=0.8, 7.0Hz, 1H), 12.55 (br s, 1H).
実施例６
［６−シアノ−１−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
【０１５１】
【化１９】
2009507910.tif 000021
【０１５２】
調製６ａ：２−メチルインドリジン−６−カルボニトリル
１−ブロモプロパン−２−オン（１．５ｇ）、アセトニトリル（５．０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（１．１ｇ）、およびニコチノニトリル（０．５ｇ）の混合物を２４時間加熱還流した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシクロヘキサンと酢酸エチルの混合物（７：３（体積））で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物０．３３ｇを得た。
【０１５３】
1H NMR (CDCl3): δ 2.30 (s, 3H), 6.40 (br s, 1H), 6.65 (dd, J=1.4, 9.2Hz, 1H), 7.20 (br s, 1H), 7.30 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.25 (m, 1H).
調製６ｂ：（６−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステル
還流中の２−メチルインドリジン−６−カルボニトリル（０．１７ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、ジアゾ酢酸エチル（０．１２ｍＬ）を分割添加し、毎回添加した後に、少量の銅粉末（全量０．０６０ｇ）を添加した。得られた混合物を４時間加熱還流し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣をシクロヘキサンとジクロロメタンの混合物（４：６（体積））で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物０．０９５ｇを得た。
【０１５４】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．５分。
【０１５５】
調製６ｃ：ビス［４−（メチルスルホニル）フェニル］ジスルフィド
１−フルオロ−４−メタンスルホニルベンゼン（３２ｇ）、硫化水素ナトリウム（６４ｇ）、および１−メチルピロリジン−２−オン（１００ｍＬ）の混合物を、８０℃で６０分間、次いで室温で６０分間攪拌した。混合物を水で希釈し、濾過し、濃塩酸を添加することによって、濾液を酸性にした。得られた沈殿物を濾過で回収し、水で洗浄し、乾燥して、白色固体として表題化合物１５ｇを得た。
【０１５６】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３７５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．３分。
【０１５７】
調製６ｄ：［６−シアノ−１−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル
塩化スルフリル（０．０１７ｍＬ）を、０℃で１，２−ジクロロエタン（２．５ｍＬ）中ビス［４−（メチルスルホニル）フェニル］ジスルフィド（０．０９０ｇ）の混合物に添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。（６−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステル（０．０３９ｇ）の１，２−ジクロロエタン（２．５ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンと酢酸エチルの混合物（１９：１（体積））で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
【０１５８】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４２９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．８分。
【０１５９】
調製６ｅ：［６−シアノ−１−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
［６−シアノ−１−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル（０．１２ｇ）、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）、および１．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（２．０ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、リン酸二水素ナトリウム一水和物を添加することによって酸性にし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルとジエチルエーテルの混合物とともに粉砕して、淡褐色固体として表題化合物０．０８４ｇを得た。
【０１６０】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４０１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間９．２分。
【０１６１】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.15 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.55 (dd, J=1.0, 9.2Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.7Hz, 2H), 9.15 (t, J=1.0Hz, 1H).
実施例７
［７−シアノ−１−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
【０１６２】
【化２０】
2009507910.tif 000022
【０１６３】
調製７ａ：２−メチルイソニコチノニトリル
２−クロロイソニコチノニトリル（２８ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．０ｇ）、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２．０Ｍ、１１０ｍＬ）、および１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）の混合物を２時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、１．０Ｍの塩酸水溶液で希釈し、有機相を１．０Ｍの塩酸水溶液で抽出した。水相を合わせて、ジエチルエーテルで洗浄し、濃水酸化ナトリウム水溶液を添加することによって塩基性にし、次いでジエチルエーテルで抽出した。抽出液を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物２４ｇを得た。
【０１６４】
1H NMR (CDCl3): δ 2.65 (s, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.40 (br s, 1H), 8.70 (d, J=5.0Hz, 1H).
調製７ｂ：２−メチルインドリジン−７−カルボニトリル
２−メチルイソニコチノニトリル（４．０ｇ）、１−ブロモプロパン−２−オン（９．３ｇ）、炭酸水素ナトリウム（６．８ｇ）、およびアセトニトリル（４０ｍＬ）の混合物を１４時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシクロヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として表題化合物１．５ｇを得た。
【０１６５】
1H NMR (CDCl3): δ 2.35 (s, 3H), 6.50 (dd, J=1.6, 7.2Hz, 1H), 6.55 (br s, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.80 (m, 1H).
調製７ｃ：（７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステル
調製６ｂの方法で、２−メチルインドリジン−７−カルボニトリルを用いて、表題化合物を調製した。
【０１６６】
1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.15 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.55 (m, 1H), 6.60 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.85 (d, J=7.1Hz, 1H).
調製７ｄ：［７−シアノ−１−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル
調製６ｄの方法で、（７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステルおよびビス［４−（メチルスルホニル）フェニル］ジスルフィドを用いて、表題化合物を調製した。
【０１６７】
ＭＳ：ＥＳＩ（−ｖｅ）（方法Ｂ）：４２８（Ｍ−Ｈ）−、保持時間３．７分。
【０１６８】
調製７ｅ：［７−シアノ−１−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
［７−シアノ−１−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル（０．０７０ｇ）、テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）、水（４．０ｍＬ）、および水酸化リチウム（０．０２１ｇ）の混合物を室温で１時間攪拌した。１．０Ｍの塩酸水溶液を添加することによって、混合物を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。調製用逆相ＨＰＬＣで、アセトニトリル／水をグラジエントとして用いることによって、残渣を精製して、橙色固体として表題化合物０．００５ｇを得た。
【０１６９】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４０１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間９．２分。
【０１７０】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.25 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 6.85 (dd, J=1.8, 7.3Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.95 (dd, J=0.9, 1.8Hz, 1H), 8.25 (dd, J=0.9, 7.3Hz, 1H).
実施例８
｛７−シアノ−２−メチル−１−［４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニルスルファニル］インドリジン−３−イル｝酢酸
【０１７１】
【化２１】
2009507910.tif 000023
【０１７２】
調製８ａ：４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）モルホリン
４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（６．０ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を、０℃でモルホリン（８．０ｍＬ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に１０分間かけて滴下し、得られた混合物を０℃で１０分間、室温で１０分間攪拌した。混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、白色固体として表題化合物７．５ｇを得た。
【０１７３】
1H NMR (CDCl3): δ 3.00 (t, J=4.9Hz, 4H), 3.75 (t, J=4.9Hz, 4H), 7.25 (t, J=8.4Hz, 2H), 7.80 (m, 2H).
調製８ｂ：ビス［４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンゼン］ジスルフィド
４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）モルホリン（０．５ｇ）、硫化水素ナトリウム（１．５ｇ）、および１−メチルピロリジン−２−オン（２．０ｍＬ）の混合物を、８０℃で９０分間、次いで室温で５時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。濃塩酸を添加することによって、水相を酸性にし、酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水とともに粉砕して、オフホワイト色固体として表題化合物０．５６ｇを得た。
【０１７４】
1H NMR (CDCl3): δ 3.00 (t, J=4.7Hz, 8H), 3.75 (t, J=4.7Hz, 8H), 7.65 (d, J=8.6Hz, 4H), 7.70 (d, J=8.6Hz, 4H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５１７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６分。
【０１７５】
調製８ｃ：｛７−シアノ−２−メチル−１−［４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニルスルファニル］インドリジン−３−イル｝酢酸エチルエステル
調製６ｄの方法で、（７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステルおよびビス［４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンゼン］ジスルフィドを用いて、表題化合物を調製した。
【０１７６】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５００（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０分。
【０１７７】
調製８ｄ：｛７−シアノ−２−メチル−１−［４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニルスルファニル］インドリジン−３−イル｝酢酸
｛７−シアノ−２−メチル−１−［４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニルスルファニル］インドリジン−３−イル｝酢酸エチルエステル（０．１６ｇ）、メタノール（１０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）、および５．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．３３ｍＬ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。氷酢酸を添加することによって、混合物を酸性にし、次いで減圧濃縮した。水中にアセトニトリルの３０分間にわたる勾配（５０％〜９５％の有機変性剤）を用いた調製用逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製して、黄色固体として表題化合物０．０３５ｇを得た。
【０１７８】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．５分。
【０１７９】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.20 (s, 3H), 2.80 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 7.00 (dd, J=1.8, 7.3Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.7Hz, 2H), 8.10 (dd, J=0.9, 1.8Hz, 1H), 8.40 (dd, J=0.9, 7.3Hz, 1H), 12.7 (br s, 1H).
実施例９
［７−シアノ−２−メチル−１−（４−メチルスルファモイルフェニルスルファニル）インドリジン−３−イル］酢酸
【０１８０】
【化２２】
2009507910.tif 000024
【０１８１】
調製９ａ：４−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（９．０ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を、０℃でメチルアミン（１０ｍＬ、水中４０重量％）の混合物のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に１０分間かけて滴下し、得られた混合物を０℃で１０分間、室温で１０分間攪拌した。混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、白色固体として表題化合物８．２ｇを得た。
【０１８２】
1H NMR (CDCl3): δ 2.65 (d, J=5.2Hz, 3H), 4.65 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.90 (m, 2H).
調製９ｂ：４，４’−ジチオビス（Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド）
４−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（０．５ｇ）、硫化水素ナトリウム（２．０ｇ）、および１−メチルピロリジン−２−オン（２．５ｍＬ）の混合物を８０℃で９０分間、次いで室温で４時間攪拌した。混合物を水で希釈し、濃塩酸を添加することによって、酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水とともに粉砕して、白色固体として表題化合物０．２０ｇを得た。
【０１８３】
ＭＳ：ＥＳＩ（−ｖｅ）（方法Ｂ）：４０３（Ｍ−Ｈ）−、保持時間３．２分。
【０１８４】
調製９ｃ：［７−シアノ−２−メチル−１−（４−メチルスルファモイルフェニルスルファニル）インドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル
調製６ｄの方法で、（７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステルおよび４，４’−ジチオビス（Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド）を用いて、表題化合物を調製した。
【０１８５】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．８分。
【０１８６】
調製９ｄ：［７−シアノ−２−メチル−１−（４−メチルスルファモイルフェニルスルファニル）インドリジン−３−イル］酢酸
［７−シアノ−２−メチル−１−（４−メチルスルファモイルフェニルスルファニル）インドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル（０．１１ｇ）、メタノール（１０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）、および５．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．３３ｍＬ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。氷酢酸を添加することによって、混合物を酸性にし、次いで減圧濃縮した。残渣を水中にアセトニトリルの３０分間にわたる勾配（５０％〜９５％の有機変性剤）を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体として表題化合物０．０３０ｇを得た。
【０１８７】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間９．７分。
【０１８８】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.20 (s, 3H), 2.35 (d, J=5.0Hz, 3H), 4.15 (s, 2H), 7.00 (dd, J=1.8, 7.3Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.35 (q, J=5.0Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.7Hz, 2H), 8.10 (dd, J=0.9, 1.8Hz, 1H), 8.40 (dd, J=0.9, 7.3Hz, 1H), 12.6 (br s, 1H).
実施例１０
［７−シアノ−１−（４−エタンスルホニルアミノフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
【０１８９】
【化２３】
2009507910.tif 000025
【０１９０】
調製１０ａ：エタンスルホン酸［４−（４−エタンスルホニルアミノフェニル−ジスルファニル）フェニル］アミド
エタンスルホニルクロリド（１．９ｍＬ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液を、−４０℃で４−アミノフェニルジスルフィド（２．０ｇ）およびトリエチルアミン（４．５ｍＬ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に滴下し、得られた混合物を４時間かけて室温に温めた。混合物を１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、１．０Ｍの塩酸水溶液を添加することによって、水相を酸性にし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、白色固体として表題化合物２．０ｇを得た。
【０１９１】
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.15 (t, J=7.4Hz, 6H), 3.10 (q, J=7.4Hz, 4H), 7.20 (m, 4H), 7.45 (m, 4H), 9.85 (br s, 2H).
調製１０ｂ：［７−シアノ−１−（４−エタンスルホニルアミノフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル
調製６ｄの方法で、（７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステルおよびエタンスルホン酸［４−（４−エタンスルホニルアミノフェニルジスルファニル）フェニル］アミドを用いて、表題化合物を調製した。
【０１９２】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．８分。
【０１９３】
調製１０ｃ：［７−シアノ−１−（４−エタンスルホニルアミノフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
［７−シアノ−１−（４−エタンスルホニルアミノフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル（０．２３ｇ）、メタノール（８．０ｍＬ）、および１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３．５ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。氷酢酸を添加することによって、水相を酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。水中にアセトニトリルの３５分間にわたる勾配（４０％〜７５％の有機変性剤）を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、黄色固体として表題化合物０．０４２ｇを得た。
【０１９４】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４３０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間９．６分。
【０１９５】
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.30 (t, J=7.4Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.05 (q, J=7.4Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 6.25 (br s, 1H), 6.70 (dd, J=1.7, 7.2Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.90 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.95 (s, 1H).
実施例１１
｛７−シアノ−１−［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニルスルファニル］−２−メチ-ル−インドリジン−３−イル｝酢酸
【０１９６】
【化２４】
2009507910.tif 000026
【０１９７】
調製１１ａ：４−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）モルホリン
３，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（５．０ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を、０℃でモルホリン（６．１ｍＬ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に滴下し、得られた混合物を０℃で１５分間、次いで室温で２０分間攪拌した。混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、白色固体として表題化合物６．４ｇを得た。
【０１９８】
1H NMR (CDCl3): δ 3.05 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.60 (m, 1H).
調製１１ｂ：ビス［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンゼン］ジスルフィド
４−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）モルホリン（１．０ｇ）、硫化水素ナトリウム（２．９ｇ）、および１−メチルピロリジン−２−オン（４．０ｍＬ）の混合物を、８０℃で９０分間、次いで室温で５時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄し、濃塩酸を添加することによって、水相を酸性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水とともに粉砕し、白色固体として表題化合物０．９４ｇを得た。
【０１９９】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５５３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．１分。
【０２００】
調製１１ｃ：｛７−シアノ−１−［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニルスルファニル］−２−メチ-ル−インドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル
調製６ｄの方法で、（７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステルおよびビス［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンゼン］ジスルフィドを用いて、表題化合物を調製した。
【０２０１】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５１８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０分。
【０２０２】
調製１１ｄ：｛７−シアノ−１−［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニルスルファニル］−２−メチ-ル−インドリジン−３−イル｝酢酸
｛７−シアノ−１−［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニルスルファニル］−２−メチ-ル−インドリジン−３−イル｝酢酸エチルエステル（０．２８ｇ）、メタノール（８．０ｍＬ）、および１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３．５ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。氷酢酸を添加することによって、水相を酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。水中にアセトニトリルの３５分間にわたる勾配（４０％〜７５％の有機変性剤）を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、黄色固体として表題化合物０．０７１ｇを得た。
【０２０３】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．８分。
【０２０４】
1H NMR (CDCl3): δ 2.25 (s, 3H), 2.95 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 6.50 (dd, J=7.5, 8.0Hz, 1H), 6.80 (dd, J=1.7, 7.2Hz, 1H), 7.20 (dd, J=1.7, 8.3Hz, 1H), 7.40 (dd, J=1.7, 9.1Hz, 1H), 7.95 (m 1H), 8.00 (d, J=7.2Hz, 1H).
実施例１２
［７−シアノ−１−（４−シクロプロピルスルファモイルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
【０２０５】
【化２５】
2009507910.tif 000027
【０２０６】
調製１２ａ：４，４’−ジチオビスベンゼンスルホン酸二ナトリウム塩
Ｓｍｉｔｈらの方法で調製（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６４年、２９巻、１４８４〜１４８８頁）。
【０２０７】
調製１２ｂ：４，４’−ジチオビスベンゼンスルホニルクロリド
４，４’−ジチオビスベンゼンスルホン酸二ナトリウム塩（６．２ｇ）、オキシ塩化リン（６．２ｍＬ）、および五塩化リン（３．１ｇ）の混合物を２時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、氷に注ぎ込んだ。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシクロヘキサンとともに粉砕し、淡褐色固体として表題化合物３．５ｇを得た。
【０２０８】
1H NMR (CDCl3): δ 7.70 (m, 4H), 8.00 (m, 4H).
調製１２ｃ：ビス［（シクロプロピル−４−スルホニル）ベンゼン］ジスルフィド
４，４’−ジチオビスベンゼンスルホニルクロリド（１．０ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）の溶液を、０℃でシクロプロピルアミン（０．４ｍＬ）、トリエチルアミン（１．６ｍＬ）、およびジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合物に滴下し、得られた混合物を室温で２日間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンとメタノールの混合物（１：０から９９：１（体積））で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体として表題化合物１．１ｇを得た。
【０２０９】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４５７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．７分。
【０２１０】
調製１２ｄ：［７−シアノ−１−（４−シクロプロピルスルファモイルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル
調製６ｄの方法で、（７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステルおよびビス［（シクロプロピル−４−スルホニル）ベンゼン］ジスルフィドを用いて、表題化合物を調製した。
【０２１１】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０分。
【０２１２】
調製１２ｅ：［７−シアノ−１−（４−シクロプロピルスルファモイルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
［７−シアノ−１−（４−シクロプロピルスルファモイルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル（０．１９ｇ）、メタノール（８．０ｍＬ）、および１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３．５ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。氷酢酸を添加することによって、水相を酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。水中にアセトニトリルの３５分間にわたる勾配（４０％〜７５％の有機変性剤）を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、黄色固体として表題化合物０．０３６ｇを得た。
【０２１３】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．４分。
【０２１４】
1H NMR (CDCl3): δ 0.55 (m, 4H), 2.20 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 6.75 (dd, J=1.7, 7.2Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.90 (dd, J=0.8, 1.7Hz, 1H), 7.95 (dd, J=0.8, 7.2Hz, 1H).
実施例１３
［１−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３イル］酢酸
【０２１５】
【化２６】
2009507910.tif 000028
【０２１６】
調製１３ａ：２−クロロ−４−フルオロ−１−メタンスルホニルベンゼン
３−クロロペルオキシ安息香酸（３２ｇ）を、室温で２−クロロ−４−フルオロ−１−メチルスルファニルベンゼン（１１．５ｇ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に分割添加し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルとともに粉砕し、砂色固体として表題化合物８．４ｇを得た。
【０２１７】
1H NMR (CDCl3): δ 3.25 (s, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.30 (dd, J=2.4, 8.2, 1H), 8.20 (dd, J=5.9, 8.9Hz, 1H).
調製１３ｂ：ビス（３−クロロ−４−メタンスルホニルベンゼン）ジスルフィド
２−クロロ−４−フルオロ−１−メタンスルホニルベンゼン（１．０ｇ）、硫化水素ナトリウム（３．６ｇ）、および１−メチルピロリジン−２−オン（５．０ｍＬ）の混合物を、８０℃で９０分間、次いで室温で４時間攪拌した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、濃塩酸を添加することによって酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水とともに粉砕し、得られた固体をトルエンで結晶化して、白色結晶質固体として表題化合物０．６９ｇを得た。
【０２１８】
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.35 (s, 6H), 7.80 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 2H), 7.95 (d, J=2.0Hz, 2H), 8.05 (d, J=8.4Hz, 2H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６分。
【０２１９】
調製１３ｃ：［１−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル
調製６ｄの方法で、（７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステルおよびビス（３−クロロ−４−メタンスルホニルベンゼン）ジスルフィドを用いて、表題化合物を調製した。
【０２２０】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０分。
【０２２１】
調製１３ｄ：［１−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３イル］酢酸
［１−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル（０．３０ｇ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、および水酸化リチウム（０．０８０ｇ）の混合物を室温で２時間攪拌した。１．０Ｍの塩酸水溶液を添加することによって、混合物を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。調製用逆相ＨＰＬＣで、アセトニトリル／水のグラジエントを用いて残渣を精製した。さらに、ジクロロメタンとメタノールの混合物（４９：１（体積））で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として表題化合物０．０２１ｇを得た。
【０２２２】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間９．９分。
【０２２３】
1H NMR (CD3OD): δ 2.25 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 6.80 (dd, J=1.8, 7.2Hz, 1H), 7.00 (dd, J=1.8, 8.4Hz, 1H), 7.15 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.20 (d, J=7.2Hz, 1H).
実施例１４
［７−シアノ−１−（４−エタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
【０２２４】
【化２７】
2009507910.tif 000029
【０２２５】
調製１４ａ：１−エチルスルファニル−４−フルオロベンゼン
ジエチルジスルフィド（１１ｍＬ）、４−フルオロフェニルアミン（５．０ｇ）、およびジクロロメタン（５０ｍＬ）の混合物を、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．７ｍＬ）を室温において滴下して処理し、得られた混合物を５０℃で５分間、次いで室温で３時間攪拌した。混合物を水、および１．０Ｍの塩酸水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシクロヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物３．５ｇを得た。
【０２２６】
1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (t, J=7.3Hz, 3H), 2.90 (q, J=7.3Hz, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.35 (m, 2H).
調製１４ｂ：１−エタンスルホニル−４−フルオロベンゼン
１−エチルスルファニル−４−フルオロベンゼン（３．５ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）の溶液を、室温で３−クロロペルオキシ安息香酸（６．０ｇ）で処理し、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物４．３ｇを得た。
【０２２７】
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.10 (t, J=7.3Hz, 3H), 3.30 (q, J=7.3Hz, 2H), 7.50 (m, 2H), 8.00 (m, 2H).
調製１４ｃ：ビス（４−エタンスルホニルベンゼン）ジスルフィド
１−エタンスルホニル−４−フルオロベンゼン（１．０ｇ）、硫化水素ナトリウム（４．４ｇ）、および１−メチルピロリジン−２−オン（４．０ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間、次いで室温で終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄し、１．０Ｍの塩酸水溶液を添加することによって、水相を酸性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物０．８０ｇを得た。
【０２２８】
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.10 (t, J=7.4Hz, 6H), 3.30 (q, J=7.4Hz, 4H), 7.80-7.90 (m, 8H).
調製１４ｄ：［７−シアノ−１−（４−エタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル
調製６ｄの方法で、（７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステルおよびビス（４−エタンスルホニルベンゼン）ジスルフィドを用いて、表題化合物を調製した。
【０２２９】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．９分。
【０２３０】
調製１４ｅ：［７−シアノ−１−（４−エタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
［７−シアノ−１−（４−エタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル（０．４３ｇ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、および水酸化リチウム（０．１３ｇ）の混合物を室温で２時間攪拌した。１．０Ｍの塩酸水溶液を添加することによって混合物を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。調製用逆相ＨＰＬＣで、アセトニトリル／水のグラジエントを用いて残渣を精製した。さらに、ジクロロメタンとメタノールの混合物（４９：１（体積））で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として表題化合物０．０４４ｇを得た。
【０２３１】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４１５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間９．６分。
【０２３２】
1H NMR (CD3OD): δ 1.15 (t, J=7.4Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.10 (q, J=7.4Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 6.80 (d, J=1.8, 7.4Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.85 (m, 1H), 8.20 (d, J=7.4Hz, 1H).
実施例１５
［１−（４−クロロベンジル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
【０２３３】
【化２８】
2009507910.tif 000030
【０２３４】
調製１５ａ：［１−（４−クロロベンジル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル
（７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステル（０．１５ｇ）、４−クロロベンズアルデヒド（０．０８７ｇ）、および１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）の混合物を、０℃においてトリエチルシラン（０．４９ｍＬ）、続いてトリフルオロ酢酸（０．１４ｍＬ）で滴下して処理し、得られた混合物を０℃で１０分間、次いで室温で１８時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシクロヘキサンと酢酸エチルの混合物（１：０から７：３（体積））で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として表題化合物０．１９ｇを得た。
【０２３５】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３６７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．３分。
【０２３６】
調製１５ｂ：［１−（４−クロロベンジル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
［１−（４−クロロベンジル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル（０．１９ｇ）、メタノール（８．０ｍＬ）、および１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３．５ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、氷酢酸を添加することによって、酸性にした。混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出液を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、水中にアセトニトリルの３５分間にわたる勾配（４０％〜８０％の有機変性剤）を用いた調製用逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製して、黄色固体として表題化合物０．０６４ｇを得た。
【０２３７】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３３９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．７分。
【０２３８】
1H NMR (CDCl3): δ 2.15 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 6.55 (dd, J=1.4, 7.3Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.3Hz, 1H).
実施例１６
［１−（２−クロロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
【０２３９】
【化２９】
2009507910.tif 000031
【０２４０】
調製１６ａ：２−クロロ−１−フルオロ−４−メタンスルホニルベンゼン
２−フルオロ−５−メタンスルホニルフェニルアミン（１５ｇ）、濃塩酸（３０ｍＬ）、および水（９０ｍＬ）の混合物に、０〜１０℃で亜硝酸ナトリウム（５．７ｇ）の水（１５ｍＬ）溶液を１５分かけて滴下した。溶液を、０℃で塩化銅（Ｉ）（１１．８ｇ）と濃塩酸（３０ｍＬ）の混合物に添加し、得られた混合物を４０℃で１０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエン、ジクロロメタン、および酢酸エチルの混合物（２：１：０から０：１：０、０：５０：１（体積））で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として表題化合物３．７ｇを得た。
【０２４１】
1H NMR (CDCl3): δ 3.05 (s, 3H), 7.35 (t, J=8.4Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.05 (dd, J=2.2, 6.6Hz, 1H).
調製１６ｂ：ビス（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンゼン）ジスルフィド
２−クロロ−１−フルオロ−４−メタンスルホニルベンゼン（１．０ｇ）、硫化水素ナトリウム（３．６ｇ）、および１−メチルピロリジン−２−オン（５．０ｍＬ）の混合物を、８０℃で９０分間、次いで室温で４時間攪拌した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、濃塩酸を添加することによって、酸性にした。得られた沈殿物を濾過で回収し、水およびエタノールで洗浄し、次いでトルエンで結晶化して、白色固体として表題化合物０．６１ｇを得た。
【０２４２】
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.30 (s, 6H), 7.80 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.90 (dd, J=1.5, 8.3Hz, 2H), 8.10 (br s, 2H).
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．８分。
【０２４３】
調製１６ｃ：［１−（２−クロロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル
調製６ｄの方法で、（７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステルおよびビス（２−クロロ−４−メタンスルホニルベンゼン）ジスルフィドを用いて、表題化合物を調製した。
【０２４４】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．７分。
【０２４５】
調製１６ｄ：［１−（２−クロロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
［１−（２−クロロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル（０．０２７ｇ）、エタノール（５．０ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、および５．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（０．２５ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。氷酢酸を添加することによって、混合物を酸性にし、次いで減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、調製用逆相ＨＰＬＣで、アセトニトリル／水のグラジエントを用いて残渣を精製して、黄色固体として表題化合物０．０３７ｇを得た。
【０２４６】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．６分。
【０２４７】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.15 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 6.45 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.00 (dd, J=1.8, 7.3Hz, 1H), 7.55 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.8, 8.4Hz, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.40 (dd, J=0.8, 7.3Hz, 1H), 12.70 (br s, 1H).
実施例１７
［７−シアノ−１−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
【０２４８】
【化３０】
2009507910.tif 000032
【０２４９】
調製１７ａ：１−フルオロ−４−メチルスルファニル−２−トリフルオロメチルベンゼン
ジメチルジスルフィド（２．０ｍＬ）、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルアミン（２．０ｇ）、およびアセトニトリル（５０ｍＬ）の混合物を亜硝酸イソペンチル（２．０ｍＬ）を室温で滴下して処理し、得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物０．６７ｇを得た。
【０２５０】
1H NMR (CDCl3): δ 2.50 (s, 3H), 7.15 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H).
調製１７ｂ：１−フルオロ−４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチルベンゼン
３−クロロペルオキシ安息香酸（２．４ｇ）を、室温で１−フルオロ−４−メチルスルファニル−２−トリフルオロメチルベンゼン（１．３ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に分割添加し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物１．５ｇを得た。
【０２５１】
1H NMR (CDCl3): δ 3.1 (s, 3H), 7.45 (t, J=9.3Hz, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.25 (m, 1H).
調製１７ｃ：ビス（２−トリフルオロメチル−４−メタンスルホニルベンゼン）ジスルフィド
１−フルオロ−４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチルベンゼン（１．４ｇ）、硫化水素ナトリウム（４．６ｇ）、および１−メチルピロリジン−２−オン（６．０ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間、次いで室温で終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄し、濃塩酸を添加することによって、水相を酸性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルとともに粉砕して表題化合物０．９４ｇを得た。
【０２５２】
調製１７ｄ：［７−シアノ−１−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル
調製６ｄの方法で、（７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステルおよびビス（２−トリフルオロメチル−４−メタンスルホニルベンゼン）ジスルフィドを用いて、表題化合物を調製した。
【０２５３】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４９７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．７分。
【０２５４】
調製１７ｅ：［７−シアノ−１−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
［７−シアノ−１−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル（０．０２９ｇ）、エタノール（５．０ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、および５．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（０．２５ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。氷酢酸を添加することによって、混合物を酸性にし、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、調製用逆相ＨＰＬＣで、アセトニトリル／水のグラジエントを用いて残渣を精製して、黄色固体として表題化合物０．００５ｇを得た。
【０２５５】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４６９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．２分。
実施例１８
［７−クロロ−１−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
【０２５６】
【化３１】
2009507910.tif 000033
【０２５７】
調製１８ａ：７−クロロ−２−メチルインドリジン
１−ブロモプロパン−２−オン（４．２ｇ）、４−クロロ−２−メチルピリジン（５．０ｇ）、およびアセトニトリル（３０ｍＬ）の混合物を１時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム（２．６ｇ）で処理し、次いで大気圧で蒸留した。留出液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、淡黄色固体として表題化合物１．６ｇを得た。
【０２５８】
1H NMR (CDCl3): δ 2.30 (s, 3H), 6.20 (br s, 1H), 6.35 (dd, J=2.2, 7.3Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.20 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.70 (dt, J=0.9, 7.3Hz, 1H).
調製１８ｂ：（７−クロロ−２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステル
還流中の７−クロロ−２−メチルインドリジン（２．３ｇ）、銅ブロンズ（２．２ｇ）、およびトルエン（５０ｍＬ）の混合物に、ジアゾ酢酸エチル（３．６ｍＬ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を１時間加熱還流し、次いで減圧下で濃縮し、除去した。残渣をシクロヘキサンと酢酸エチルの混合物（１：０から７：３（体積））で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物１．４ｇを得た。
【０２５９】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：２５２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６分。
【０２６０】
調製１８ｃ：［７−クロロ−１−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル
調製６ｄの方法で、（７−クロロ−２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステルおよびビス［４−（メチルスルホニル）フェニル］ジスルフィドを用いて、表題化合物を調製した。
【０２６１】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．７分。
【０２６２】
調製１８ｄ：［７−クロロ−１−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
［７−クロロ−１−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル（０．０８０ｇ）、エタノール（５．０ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、および５．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（０．２５ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。氷酢酸を添加することによって、混合物を酸性にし、次いで減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、調製用逆相ＨＰＬＣで、アセトニトリル／水のグラジエントを用いて残渣を精製して、青色／緑色固体として表題化合物０．００４ｇを得た。
【０２６３】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４１０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．２分。
【０２６４】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.10 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 6.80 (dd, J=2.2, 7.4Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.40 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.6Hz, 2H), 8.25 (d, J=7.4Hz, 1H).
実施例１９
［７−クロロ−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
【０２６５】
【化３２】
2009507910.tif 000034
【０２６６】
調製１９ａ：１，２−ジフルオロ−４−メタンスルホニルベンゼン
３−クロロペルオキシ安息香酸（１９ｇ）を、室温で１，２−ジフルオロ−４−メチルスルファニルベンゼン（５．４ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）の溶液に分割添加し、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、白色固体として表題化合物５．５ｇを得た。
【０２６７】
1H NMR (CDCl3): δ 3.05 (s, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.75-7.85 (m, 2H).
調製１９ｂ：ビス（２−フルオロ−４−メタンスルホニルベンゼン）ジスルフィド
１，２−ジフルオロ−４−メタンスルホニルベンゼン（２．８ｇ）、硫化水素ナトリウム（１１ｇ）、および１−メチルピロリジン−２−オン（３０ｍＬ）の混合物を、８０℃で９０分間、次いで室温で終夜攪拌した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、濃塩酸を添加することによって、酸性にし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエンで結晶化して、クリーム色結晶として表題化合物１．４ｇを得た。
【０２６８】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．１分。
【０２６９】
調製１９ｃ：［７−クロロ−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル
調製６ｄの方法で、（７−クロロ−２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステルおよびビス（２−フルオロ−４−メタンスルホニルベンゼン）ジスルフィドを用いて、表題化合物を調製した。
【０２７０】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．８分。
【０２７１】
調製１９ｄ：［７−クロロ−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
［７−クロロ−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル（０．０８２ｇ）、エタノール（５．０ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、および５．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（０．２５ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。氷酢酸を添加することによって、混合物を酸性にし、次いで減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、調製用逆相ＨＰＬＣで、アセトニトリル／水のグラジエントを用いて残渣を精製して、青色／緑色固体として表題化合物０．０１９ｇを得た。
【０２７２】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．７分。
【０２７３】
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.10 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 4.00 9s, 2H), 8.50 (t, J=7.8Hz, 1H), 6.80 (dd, J=2.2, 7.4Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.50 (dd, J=1.8, 8.3Hz, 1H), 7.70 (dd, J=1.8, 7.8Hz, 1H), 8.25 (d, J=7.4Hz, 1H), 12.60 (br s, 1H).
実施例２０
［７−シアノ−１−（４−メタンスルホニルベンジル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
【０２７４】
【化３３】
2009507910.tif 000035
【０２７５】
調製２０ａ：［７−シアノ−１−（４−メタンスルホニルベンジル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル
調製１５ａの方法で、（７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステルおよび４−メタンスルホニルベンズアルデヒドを用いて、表題化合物を調製した。
【０２７６】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６分。
【０２７７】
調製２０ｂ：［７−シアノ−１−（４−メタンスルホニルベンジル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
調製１５ｂの方法で、［７−シアノ−１−（４−メタンスルホニルベンジル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステルを用いて、表題化合物を調製した。
【０２７８】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３８３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．０分。
実施例２１
［７−クロロ−１−（６−フルオロキノリン−２−イルメチル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
【０２７９】
【化３４】
2009507910.tif 000036
【０２８０】
調製２１ａ：６−フルオロキノリン−２−カルバルデヒド
国際公開第２００５０４４２６０号に記載されている通り調製した。
【０２８１】
調製２１ｂ：［７−クロロ−１−（６−フルオロキノリン−２−イルメチル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル
調製１５ａの方法で、（７−クロロ−２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステルおよび６−フルオロキノリン−２−カルボアルデヒドを用いて、表題化合物を調製した。
【０２８２】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．７分。
【０２８３】
調製２１ｃ：［７−クロロ−１−（６−フルオロキノリン−２−イルメチル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
［７−クロロ−１−（６−フルオロキノリン−２−イルメチル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル（０．５２ｇ）、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）、および１．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（２．０ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、リン酸二水素ナトリウム一水和物を添加することによって酸性にし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリルと水の混合物とともに粉砕して、黄色固体として表題化合物０．３６ｇを得た。
【０２８４】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３８３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．２分。
実施例２２
［１−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチル−７−トリフルオロメチルインドリジン−３−イル］酢酸
【０２８５】
【化３５】
2009507910.tif 000037
【０２８６】
調製２２ａ：２−メチル−４−トリフルオロメチルピリジン
２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジン（１６ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．０ｇ）、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２．０Ｍ、４８ｍＬ）、および１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）の混合物を２．５時間加熱還流した。混合物を０℃に冷却し、１．０Ｍの塩酸水溶液を添加することによって、酸性にし、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで大気圧中、注意深く低バルクに濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物１．５ｇを得た。
【０２８７】
1H NMR (CDCl3): δ 2.65 (s, 3H), 7.30 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.70 (d, J=5.2Hz, 1H).
調製２２ｂ：２−メチル−７−トリフルオロメチルインドリジン
１−ブロモプロパン−２−オン（３．５ｇ）、アセトニトリル（２５ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（１．１ｇ）、および２−メチル−４−トリフルオロメチルピリジン（１．５ｇ）の混合物を終夜加熱還流した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシクロヘキサンと酢酸エチルの混合物（９：１（体積））で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物０．５２ｇを得た。
【０２８８】
1H NMR (CDCl3): δ 2.35 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 6.50 (dd, J=1.9, 7.3Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.85 (m, 1H).
調製２２ｃ：（２−メチル−７−トリフルオロメチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステル
調製１８ｂの方法で、２−メチル−７−トリフルオロメチルインドリジンを用いて、表題化合物を調製した。
【０２８９】
1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 4.15 (q, J=7.2Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.65 (dd, J=1.9, 7.4Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.90 (m, 1H).
調製２２ｄ：［１−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチル−７−トリフルオロメチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル
調製６ｄの方法で、（２−メチル−７−トリフルオロメチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステルおよびビス［４−（メチルスルホニル）フェニル］ジスルフィドを用いて、表題化合物を調製した。
【０２９０】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．２分。
【０２９１】
調製２２ｅ：［１−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチル−７−トリフルオロメチルインドリジン−３−イル］酢酸
調製１４ｅの方法で、［１−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）−２−メチル−７−トリフルオロメチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステルを用いて、表題化合物を調製した。
【０２９２】
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．７分。
【０２９３】
生物学的結果
上記の実施例１〜１４の化合物を上記に説明するＣＲＴＨ２ラジオリガンド結合アッセイで試験した。これらの化合物は、結合アッセイにおいてＫｉ値が＜１μＭ未満であった。実施例１〜４は、ＧＴＰγＳ機能アッセイで試験し、＜１μＭのＩＣ５０値を示した。
【手続補正書】
【提出日】平成19年7月11日(2007.7.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその塩、Ｎ−オキシド、水和物、もしくは溶媒和物
【化１】
2009507910.tif 000039
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全もしくは部分フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＲ１１であり、
Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１０は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全もしくは部分フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−ＳＯ２Ｒ１０基であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全もしくは部分フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または完全もしくは部分フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲ７とＲ８はそれらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル基を形成し、
Ｘは、−ＣＨＲ６−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＲ６ＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＲ６−である（ただし、ｎは、０、１または２である］。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ９から選択され、式中、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は請求項１に定義する通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
いずれのＲ９も、メチル、エチル、またはフェニルから選択され、いずれのＲ１０も、水素、メチル、エチル、またはフェニルから選択され、いずれのＲ１１も、メチル、トリフルオロメチル、エチル、フェニル、−ＳＯ２Ｈ、および−ＳＯ２ＣＨ３から選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、およびトリフルオロメチルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つが水素であり、その他が独立に、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、およびトリフルオロメチルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５がメチル、エチル、ｎ−もしくはｉｓｏ−プロピル、トリフルオロメチル、アリル、必要に応じて置換されたフェニルまたはナフチル、あるいは５もしくは６個の環原子を有する必要に応じて置換された単環式ヘテロアリール、あるいは８〜１０個の環原子を有する必要に応じて置換された二環式ヘテロアリールである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、必要に応じて置換されたピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはピロリル、キノリニル、インドリル、もしくはベンゾイミダゾリルである請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が必要に応じて置換されたフェニルである請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
前記必要に応じた置換基が、クロロ、フルオロ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、カルバメート、メチルカルバメート、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、モルホリン−１−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、４−メチルピペリジン−１−イルスルホニル、およびテトラヒドロピロール−１イルスルホニルから選択される請求項６から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
２価の基−Ｘ−が、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＨ−である前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
２価の基−Ｘ−が−Ｓ−または−ＳＯ２−である請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、水素、エチル、またはトリフルオロメチルである前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６がメチルである請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７およびＲ８がそれぞれ、水素である前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７およびＲ８の一方がメチルであり、他方が水素である請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７とＲ８が結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル環を形成する請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、およびジ−もしくはトリフロオロメトキシから選択され、Ｘが、−Ｓ−、−ＳＯ２−、または−ＣＨ２−であり、Ｒ５が、必要に応じて置換されたフェニル、または必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ７およびＲ８が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が、フェニル、またはクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、カルバメート、メチルカルバメート、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、モルホリン−１−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、４−メチルピペリジン−１−イルスルホニル、およびテトラヒドロピロール−１イルスルホニルから選択された１つもしくは２つの置換基で置換されているフェニルである請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−に結合しているカルボン酸基がエステルとしてエステル化されており、前記エステルはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解されて、カルボン酸が放出される前記請求項のいずれかに記載の化合物のエステルプロドラッグ。
【請求項２０】
治療で使用するための前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１から１９のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２２】
喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性気道症候群、またはアレルギー性鼻気管支炎の治療用の組成物の製造における請求項１から１９のいずれかに記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2009507910.tif 000040
2009507910.tif 000041
2009507910.tif 000042
2009507910.tif 000043