(57)【要約】本発明は、新規のアミノグリコシド化合物ならびにその調製のための合成方法および治療薬または予防薬としての使用に関する。本発明はまた、治療における本発明の化合物の使用方法を提供する。特に、本発明は、有効量の本発明の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の細菌感染を治療する方法を提供する。本発明の化合物は、マウスにおける致死性細菌感染の防止に有効であり、かつ少ない用量で防御性を示すことが本明細書中に示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2009519243.tif 000180
（式中、
Ｑ１は、アジド、−ＯＨ、保護ヒドロキシル、−ＮＲ２Ｒ３、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは複数のさらなるヘテロ原子を含み得る窒素含有複素環式ラジカルであって、前記複素環は前記窒素原子を介して共有結合しており；
Ｑ２は、−ＮＲ２Ｒ４であり；
Ｑ３およびＱ４はそれぞれ−ＯＲ７であり；
Ｑ５は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アジド、−ＯＲ８、−ＮＲ２Ｒ３、保護アミノ基、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは複数のさらなるヘテロ原子を含み得る窒素含有複素環式ラジカルであって、前記複素環式ラジカルは前記窒素原子を介して共有結合しており；
Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ保護基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ保護基、シアノ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１であり；
Ｒ４は、Ｈ、アミノ保護基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または以下の式ＩＩＩ：
【化２】
2009519243.tif 000181
を有する基であり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈまたはアミノ保護基であり；
Ｒ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル保護基、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１であり；
Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシル保護基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１であり；
Ｌ１は、Ｓ、Ｏ、またはＮＪ１であり；
Ｌ２は、ＣＨまたはＮであり；
ｎは、１〜８の整数であり；
ｍは０または１であり；
ｎｎは０または１〜８の整数であり；
ｍｍは１または２であり；
Ｅ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−ＮＪ１Ｊ２、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、または不飽和、部分飽和、または全飽和であり得、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含み得る置換または非置換の単環式または多環式構造であり；
Ｊ１およびＪ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ、複素環式ラジカル、または置換複素環式ラジカルであり；
Ｘは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキであり；
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、または保護ヒドロキシルであり；
Ｚ３は−ＯＲ８であるか、以下の式ＩＶ：
【化３】
2009519243.tif 000182
を有する基であり；
式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５の少なくとも２つは、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、または保護アミノ基以外であり、Ｑ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｈ）−（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である場合、Ｑ１は−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３または−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３以外であり、かつＱ５は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２または−Ｎ（Ｈ）ＣＨ＝ＮＨ２以外である）を有する化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｑ１がアジドまたは−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｑ２が−ＮＲ１０Ｒ１２であり；
式中、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１１は、シアノ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１であり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または式ＩＩＩを有する基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑ１がアジドまたは−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｑ３が−ＯＲ１３であり；
式中、
Ｒ１０はＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１１は、シアノ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１であり；
Ｒ１３は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑ１がアジドまたは−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｑ４が−ＯＲ１３であり；
式中、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１１は、シアノ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１であり；
Ｒ１３は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑ１がアジドまたは−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｑ５がハロゲン、シアノ、アジド、−ＯＲ１４、または−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
式中、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１１は、シアノ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１であり；
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑ２が−ＮＲ１０Ｒ１２であり、
Ｑ３が−ＯＲ１３であり；
式中、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または式ＩＩＩを有する基であり；
Ｒ１３は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑ２が−ＮＲ１０Ｒ１２であり；
Ｑ４が−ＯＲ１３であり；
式中、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または式ＩＩＩを有する基であり；
Ｒ１３は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑ２が−ＮＲ１０Ｒ１２であり；
Ｑ５がハロゲン、シアノ、アジド、−ＯＲ１４、または−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
式中、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１１は、シアノ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１であり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または式ＩＩＩを有する基であり；
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑ３およびＱ４がそれぞれ−ＯＲ１３であって、Ｒ１３は、それぞれ独立して、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑ３が−ＯＲ１３であり；
Ｑ５が、ハロゲン、シアノ、アジド、−ＯＲ１４、または−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
式中、
Ｒ１３は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１であり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１１は、シアノ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１であり；
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑ４が−ＯＲ１３であり；
Ｑ５が、ハロゲン、シアノ、アジド、−ＯＲ１４、または−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
式中、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１１は、シアノ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１であり；
Ｒ１３は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１であり；
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚ１およびＺ２の両方がＨである、請求項１〜請求項１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚ１およびＺ２の両方が、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシである、請求項１〜請求項１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚ１およびＺ２の一方がＨである、請求項１〜請求項１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｑ２が、式−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）（ＣＨ２）２ＮＨ２を有する任意に保護された基である、請求項１〜請求項１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚ３が−ＯＲ８である、請求項１〜請求項１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚ３が式ＩＶを有する基である、請求項１〜請求項１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｑ２が：
【化４】
2009519243.tif 000183
であり；
Ｑ４が−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｑ１が−ＯＨ、保護ヒドロキシル、または−ＮＲ２Ｒ３であり；
Ｑ３およびＱ５が、それぞれ独立して、−ＯＨまたは保護ヒドロキシルであり；
Ｚ１およびＺ２の少なくとも一方がＨであり；
Ｚ３が、式ＩＶを有する基であり；
Ｒ２が、それぞれ独立して、Ｈまたはアミノ保護基である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｑ１がアミノまたは保護アミノであり；
Ｌ２がＣＨであり；
Ｌ１が−ＮＪ１であり；
Ｅ１が、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、または不飽和、部分飽和、もしくは全飽和であり得、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１もしくは複数のヘテロ原子を含み得る置換もしくは非置換の単環式もしくは多環式構造である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ｎが１〜３の整数であり；
ｍが１であり；
ｎｎが１〜３の整数である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｅ１が、Ｃ５〜Ｃ２０アリールまたは置換Ｃ５〜Ｃ２０アリールである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｅ１がフェニルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ｎが２であり；
ｎｎが２である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｚ１およびＺ２がそれぞれＨである、請求項１８〜請求項２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｚ１およびＺ２の一方がＨであり、Ｚ１およびＺ２の他方がヒドロキシである、請求項１８〜請求項２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｑ２が、配置：
【化５】
2009519243.tif 000184
を有し；
＊は、（Ｓ）配置を有するキラル炭素を示す、請求項１８〜請求項２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｑ２が：
【化６】
2009519243.tif 000185
であり；
Ｑ４が−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｃ６Ｈ５であり；
Ｑ１が−ＯＨ、保護ヒドロキシル、アミノ、または保護アミノであり；
Ｑ３およびＱ５がそれぞれ−ＯＨであり；
Ｚ３が、式ＩＶを有する基であり；
Ｚ１およびＺ２の少なくとも一方がＨである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｑ２およびＱ４が、それぞれ独立して、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、または保護アミノ以外の基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｑ１が−ＯＨ、保護ヒドロキシル、または−ＮＲ２Ｒ３である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｚ３がＩＶを有する基である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
前記置換基が、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、または置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ７脂環式ラジカル、置換Ｃ５〜Ｃ７脂環式ラジカル、ハロゲン、−ＯＪ３、−ＮＪ１Ｊ２、−ＳＪ３、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｘ、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｘ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＪ１Ｊ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ１、−Ｎ（Ｊ１）−（ＣＨ２）ｎｍ−ＯＪ３、および−Ｎ（Ｊ１）−（ＣＨ２）ｎｍ−ＮＪ１Ｊ２、ならびに不飽和、部分飽和、または全飽和であり得、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含み得る置換または非置換の単環式または多環式構造から独立して選択される任意に保護された置換基によって一置換または多置換され；
Ｊ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、またはヒドロキシル保護基であり；
ｎｍは、１〜２０の整数である、請求項１〜請求項３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
配置：
【化７】
2009519243.tif 000186
を有する、請求項１〜請求項３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
配置：
【化８】
2009519243.tif 000187
を有する、請求項１〜請求項１５または請求項１７〜請求項３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
化合物が、
Ｎ−１−ハバ−６’−フェニルプロピルネオマイシン；
Ｎ−１−ハバ−６−Ｏ−フェニルエチルアミノエチルパロモマイシン；
Ｎ−１−ハバ−６−Ｏ−（１，３−ジアミノエチル）パロモマイシン；
２’’−Ｏ−フェニルエチルアミノエチル−３’，４’−ジデオキシ−Ｎ−１−ハバパロモマイシン；
Ｎ−１−ハバ−２’’−Ｏ−フェニルエチルアミノエチルパロモマイシン；
Ｎ−１−ハバ−２’’−Ｏ−（１，３−ジアミノ）エチルパロモマイシン；
２’’−Ｏ−フェニルエチルアミノエチル−６’−フェニルプロピルネオマイシン；
Ｎ−１−ハバ−２’’−Ｏ−フェニルエチルアミノエチル−６’−フェニルプロピルネオマイシン；
Ｎ−１−ハバ−２’’−Ｏ−フェニルエチルアミノエチル−５’’−フルオロパロモマイシン；
Ｎ−１−ハバ−２’’−Ｏ−フェニルエチルアミノエチル−５’’イソプロピルアミノパロモマイシン；
Ｎ−１−ハバ−６’−フェニルプロピル−５’’−フルオロネオマイシン；
Ｎ−１−ハバ−６’−フェニルプロピル−５’’−イソプロピルアミノネオマイシン；または
Ｎ−１−ハバ−２’’−Ｏ−フェニルエチルアミノエチル−３’，４’−ジデオキシネオマイシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
有効量の請求項１〜請求項３５のいずれか１項に記載の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の細菌感染を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００５年１２月２日に出願された米国仮特許出願第６０／７４２，０５１号の米国特許法§１１９（ｅ）の下での利益を主張する。米国仮特許出願第６０／７４２，０５１号は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の背景）
発明の分野
本発明は、新規のアミノグリコシド化合物ならびにその調製のための合成方法および治療薬または予防薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
関連分野の説明
ＲＮＡへの結合によって作用する新規の低分子量の経口投与可能な薬物の開発が現代の創薬で特に関心が寄せられている。ＤＮＡとタンパク質との間のメッセンジャーとしての機能を果たすＲＮＡは、構造が顕著に複雑でない完全な可動性を示す分子であると考えられていた。最近の研究により、ＲＮＡ構造の驚くべき複雑さが明らかとなった。ＲＮＡは、ＤＮＡのような簡潔なモチーフよりもむしろ、タンパク質に匹敵する複雑な構造を有する。ゲノム配列決定により、タンパク質およびタンパク質をコードするｍＲＮＡの配列の両方が明らかとなっている。ＲＮＡテンプレートを使用してタンパク質を合成するので、かかるタンパク質を、ｍＲＮＡの翻訳の妨害による産生の最初の防止によって阻害することができる。タンパク質およびＲＮＡは共に潜在的な薬物標的化部位であるので、ゲノム配列決定努力から明らかとなった標的数は有効に倍増する。これらの所見は、製薬産業に小分子でＲＮＡを標的化するための新たな機会を切り開くものである。
【０００４】
古典的な創薬は、介入の標的としてタンパク質に注目していた。タンパク質は、薬物スクリーニングのためのアッセイでの使用に適切な形態に単離および精製することが極めて困難であり得る。多くのタンパク質は、特定の条件下で特定の細胞型のみで起こる翻訳後修飾を必要とする。タンパク質は、疎水性コアならびに表面上に親水性荷電基を有する球状ドメインに折り畳まれる。複数のサブユニットは頻繁に複合体を形成し、これは、有効な薬物スクリーニングに必要であり得る。その適切な形状を保持するために、通常、膜タンパク質を膜内に包埋することが必要である。薬物スクリーニングで使用することができるタンパク質の最も小さな実用的単位は、球状ドメインである。インタクトなタンパク質のみが薬物結合に適切な三次元形状を有し得るので、１つのαヘリックスまたはβシートのターンを除去し、薬物スクリーニングにおいてそれを使用するという考えは実用的ではない。スクリーニングのための生物学的に活性なタンパク質の調製は、古典的な高処理スクリーニングで制約が多い。生物学的に活性な形態のタンパク質は、高処理スクリーニング努力においてかなり頻繁に制限される試薬であり、非常に高価でもあり得る。
【０００５】
ＲＮＡ標的に結合する化合物を発見するためのスクリーニングのために、タンパク質に使用される古典的アプローチを、新規のアプローチと入れ替えることができる。全てのＲＮＡは、その溶解性、合成の容易さ、またはアッセイでの使用が本質的に等価である。ＲＮＡの物理的特性は、ＲＮＡがコードするタンパク質と無関係である。ＲＮＡを、化学的または酵素的合成のいずれかによって容易に大量に調製することができ、これは、インビボで広範に修飾されない。ＲＮＡについて、薬物結合のための最も小さな実用的構成単位は、機能的サブドメインである。ＲＮＡ中の機能的サブドメインは、より大きなＲＮＡから取り出し、分離して研究した場合、その生物学的に関連する形状およびタンパク質またはＲＮＡの結合特性を保持するフラグメントである。ＲＮＡ機能的サブドメインのサイズおよび組成により、酵素的または化学的合成で利用可能になる。構造生物学グループは、ＮＭＲ分光法などの技術によって構造研究を容易にするための機能的ＲＮＡサブドメインの同定で有意な経験をした。例えば、１６Ｓ  ｒＲＮＡ（Ａ部位）の解読領域の小さな類似体は必須領域のみを含むことが確認され、インタクトなリボゾームと同一の様式で抗生物質に結合することが示された。
【０００６】
ＲＮＡ上の結合部位は、親水性であり、タンパク質と比較して比較的開いている。形状に基づいた小分子認識は、ＲＮＡの変形能によってその可能性が高くなる。特異的ＲＮＡ標的への分子の結合を、全高次構造ならびに比較的強固な足場由来の荷電芳香族水素結合基の分布によって決定することができる。長距離静電相互作用を使用して、分子を適切な方向で結合ポケットに配向させることができるので、正電荷を適切に配置することが重要であると考えられている。核酸塩基が露呈している構造では、芳香族官能基とのスタッキング相互作用が結合相互作用に寄与し得る。ＲＮＡの主溝により、リガンドとの多数の特異的水素結合部位が得られる。これらには、アデノシンおよびグアノシンの芳香族Ｎ７窒素原子、ウリジンおよびグアノシンのＯ４およびＯ６酸素原子、ならびにアデノシンおよびシチジンのアミンが含まれる。ＲＮＡの豊富な構造および配列の多様性により、その標的に対して高い親和性および特異性を有するリガンドを作製することができると示唆される。
【０００７】
ＲＮＡ構造および折り畳みならびにＲＮＡが他のリガンドによって認識される様式の本発明者らの理解は決して包括的ではないが、この１０年間で著しく進展している（Ｃｈｏｗ，Ｃ．Ｓ．；Ｂｏｇｄａｎ，Ｆ．Ｍ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９７，９７，１４８９，Ｗａｌｌｉｓ，Ｍ．Ｇ．；Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｒ．，Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．１９９７，６７，１４１）。ＲＮＡは細菌の複製で中心的な役割を果たしているにもかかわらず、これらの病原体のこれらの極めて重要な部位を標的化する薬物は稀である。抗生物質に対する細菌耐性の問題が増加しているので、新規のＲＮＡ結合剤を探索することが非常に重要である。
【０００８】
一定の小分子は、ＲＮＡに結合してその必須の機能を遮断することができる。かかる分子の例には、アミノグリコシド抗生物質ならびに細菌ｒＲＮＡに結合してペプチジル−ｔＲＮＡおよびｍＲＮＡを放出するエリスロマイシンなどの薬物が含まれる。アミノグリコシド抗生物質は、ＲＮＡに結合することが以前より知られている。これらは、細菌リボゾーム中の特定の標的部位への結合によってその抗菌効果を発揮する。構造的に関連する抗生物質であるネアミン、リボスタマイシン、ネオマイシンＢ、およびパロモマイシンに関して、結合部位は、原核生物１６Ｓリボゾーム解読領域ＲＮＡのＡ部位に局在している（非特許文献１）。このＲＮＡ標的へのアミノグリコシドの結合により、ｍＲＮＡ翻訳の忠実度が妨害され、その結果、ミスコードおよび短縮が起こり、最終的に細菌細胞が死滅する（非特許文献２）。
【０００９】
広範な活性を有する細菌に対して作用する新規の化学物質が当該分野で必要である。恐らく、ＲＮＡ結合抗菌薬の発見における最も大きな課題は、小分子薬結合によって無効にすることができる細菌に共通の不可欠な構造の同定である。小分子でのＲＮＡの標的化における課題は、ＲＮＡの特異的形状を認識する化学的ストラテジーを開発することである。これを行う方法についての手掛かりが得られる以下の３つのデータセットが存在する：天然タンパク質とＲＮＡとの相互作用、ＲＮＡに結合する天然産物である抗生物質、ならびにタンパク質および他の分子に結合する人工ＲＮＡ（アプタマー）。しかし、各データセットは、異なる問題が洞察される。
【００１０】
天然供給源から得られるいくつかの薬物クラスは、ＲＮＡまたはＲＮＡ／タンパク質複合体への結合によって作用することが示されている。これらには、以下の３つの異なる構造クラスの抗生物質が含まれる：チオストレプトンならびに抗生物質のアミノグリコシドファミリーおよびマクロライドファミリー。これらの例により、小分子および標的の選択方法を得るための強力な手掛かりが得られる。自然界では、リボゾーム中のＲＮＡ標的が選択され、この標的は細菌において最も古く保存された標的の１つである。抗菌薬は、強力であり、広範な活性を有することが望ましいので、全ての細菌の生命の基礎となるこれらの古い過程は魅力的な標的である。より古く保存された機能が得られるほど広範に保存されたＲＮＡ形状を見出す可能性がより高くなる。細菌は進化中のそのＲＮＡの治療指数が考慮される可能性が低かったので、ヒトと同等の構造の形状を考慮することも重要である。
【００１１】
多数の天然抗生物質が存在し、これらには、アミノグリコシド、キロマイシン、ネオマイシン、パロモマイシン、およびチオストレプトンなどが含まれる。これらは、小リボゾームサブユニットのＲＮＡに結合する非常に強力な細菌化合物である。細菌作用は、遺伝暗号の誤読を導く様式での細菌ＲＮＡへの結合によって媒介される。膜内在性タンパク質の翻訳中のコードの誤読により、細菌膜のバリア特性を損ねる異常なタンパク質が産生されると考えられる。
【００１２】
抗生物質は、他の微生物の成長を抑制して最終的に破壊することができる種々の微生物種（細菌、真菌、放線菌）によって産生される化学物質である。しかし、用語「抗生物質」は、一般に、微生物産物ではないスルホンアミドおよびキノリンなどの合成抗菌薬が含まれるようにしばしば拡大して使用される。現在同定されている抗生物質数は数百種に及び、これらの多くは感染症の治療に有益な段階に対して開発されている。抗生物質は、物理的、化学的、および薬理学的特性、抗菌スペクトル、および作用機構が著しく異なる。近年、細菌、真菌、およびウイルスの複製の分子機構の知識が、これらの微生物の生活環を妨害することができる化合物の合理的開発を非常に容易にしている。
【００１３】
全入院患者の少なくとも３０％が、現在、１つまたは複数の治療単位の抗生物質での治療を受けており、何百万もの潜在的に致死性の感染が治癒されている。同時に、これらの医薬品（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）は、担当医が利用可能な医薬品のうちで最も誤用されている。抗菌薬の広範な使用による１つの結果は、抗生物質耐性病原体の出現であり、新薬の必要性は増加の一途をたどっている。これらの薬剤の多くは、医療費の高騰にもかなり寄与している。
【００１４】
新規の薬剤の抗菌活性を最初に試験する場合、通常、感度および耐性のパターンを定義する。不運なことに、微生物が進化して上記で考察した一連の巧みな変化が起こり、抗生物質の存在下で生存可能になるので、この活性範囲はその後に驚くほどに変化し得る。薬物耐性機構は、微生物および薬物によって異なる。
【００１５】
抗生物質耐性の発生は、通常、世代間で遺伝可能な安定した遺伝子の変化を含む。細菌の遺伝子組成が変化する任意の機構を操作することができる。変異が原因である場合が多いが、形質導入、形質転換、または抱合によるある細菌から別の細菌への遺伝物質の伝達によって抗生物質耐性を獲得することができる。
【非特許文献１】Ｍｏａｚｅｄ，Ｄ．；Ｎｏｌｌｅｒ，Ｈ．Ｆ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９８７，３２７，３８９
【非特許文献２】Ａｌｐｅｒ，Ｐ．Ｂ．；Ｈｅｎｄｒｉｘ，Ｍ．；Ｓｅａｒｓ，Ｐ．；Ｗｏｎｇ，Ｃ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９９８，１２０，１９６５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
前述の理由のために、現在、抗菌活性を有する新規の化学物質が必要である。さらに、創薬過程を促進するために、微生物感染の治療のための潜在的に新規の薬物である一連の化合物を得るためのアミノグリコシド抗生物質の新規の合成方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、以下の式Ｉ：
【００１８】
【化９】
2009519243.tif 000002
（式中、
Ｑ１は、アジド、−ＯＨ、保護ヒドロキシル、−ＮＲ２Ｒ３、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは複数のさらなるヘテロ原子を含み得る窒素含有複素環ラジカルであって、複素環は該窒素原子を介して共有結合し；
Ｑ２は、−ＮＲ２Ｒ４であり；
Ｑ３およびＱ４はそれぞれ−ＯＲ７であり；
Ｑ５は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アジド、−ＯＲ８、−ＮＲ２Ｒ３、保護アミノ基、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは複数のさらなるヘテロ原子を含み得る窒素含有複素環式ラジカルであって、複素環式ラジカルは該窒素原子を介して共有結合し；
Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ保護基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ保護基、シアノ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１であり；
Ｒ４は、Ｈ、アミノ保護基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または以下の式ＩＩＩ：
【００１９】
【化１０】
2009519243.tif 000003
を有する基であり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈまたはアミノ保護基であり；
Ｒ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル保護基、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１であり；
Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシル保護基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１であり；
Ｌ１は、Ｓ、Ｏ、またはＮＪ１であり；
Ｌ２は、ＣＨまたはＮであり；
ｎは、１〜８の整数であり；
ｍは０または１であり；
ｎｎは０または１〜８の整数であり；
ｍｍは１または２であり；
Ｅ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−ＮＪ１Ｊ２、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、または不飽和、部分飽和、または全飽和であり得、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含み得る置換または非置換の単または多環式構造であり；
Ｊ１およびＪ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ、複素環式ラジカル、または置換複素環式ラジカルであり；
Ｘは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキであり；
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、または保護ヒドロキシルであり；
Ｚ３は−ＯＲ８であるか、以下の式ＩＶ：
【００２０】
【化１１】
2009519243.tif 000004
を有する基であり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５の少なくとも２つは、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、または保護アミノ基以外であり、Ｑ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｈ）−（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である場合、Ｑ１は−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３または−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３以外であり、Ｑ５は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２または−Ｎ（Ｈ）ＣＨ＝ＮＨ２以外である）を有する化合物またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００２１】
本発明の１つの態様では、式Ｉの化合物を：
Ｑ１がアジドまたは−ＮＲ１０Ｒ１２であり；
Ｑ２が−ＮＲ１０Ｒ１２であり、
式中：
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１１は、シアノ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１であり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または式ＩＩＩを有する基であるように置換する。
【００２２】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物を：
Ｑ１がアジドまたは−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｑ３が−ＯＲ１３であり；
式中：
Ｒ１０はＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１１は、シアノ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１であり；
Ｒ１３は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１であるように置換する。
【００２３】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物を：
Ｑ１がアジドまたは−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｑ４が−ＯＲ１３であり；
式中：
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１１は、シアノ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１であり；
Ｒ１３は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１であるように置換する。
【００２４】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物を：
Ｑ１がアジドまたは−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｑ５がハロゲン、シアノ、アジド、−ＯＲ１４、または−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
式中：
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１１は、シアノ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１であり；
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１であるように置換する。
【００２５】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物を：
Ｑ２が−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｑ３が−ＯＲ１３であり；
式中：
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または式ＩＩＩを有する基であり；
Ｒ１３は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１であるように置換する。
【００２６】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物を：
Ｑ２が−ＮＲ１０Ｒ１２であり；
Ｑ４が−ＯＲ１３であり；
式中：
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または式ＩＩＩを有する基であり；
Ｒ１３は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１であるように置換する。
【００２７】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物を：
Ｑ２が−ＮＲ１０Ｒ１２であり；
Ｑ５がハロゲン、シアノ、アジド、−ＯＲ１４、または−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
式中：
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１１は、シアノ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１であり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または式ＩＩＩを有する基であり；
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１であるように置換する。
【００２８】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物を：
Ｑ３およびＱ４がそれぞれ−ＯＲ１３であり、式中、Ｒ１３は、それぞれ独立して、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１であるように置換する。
【００２９】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物を：
Ｑ３が−ＯＲ１３であり；
Ｑ５が、ハロゲン、シアノ、アジド、−ＯＲ１４、または−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
式中：
Ｒ１３は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１であり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１１は、シアノ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１であり；
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１であるように置換する。
【００３０】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物を：
Ｑ４が−ＯＲ１３であり；
Ｑ５が、ハロゲン、シアノ、アジド、−ＯＲ１４、または−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
式中：
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１１は、シアノ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１であり；
Ｒ１３は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１であり；
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１であるように置換する。
【００３１】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物を、Ｚ１およびＺ２の両方がＨであるように置換する。
【００３２】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物を、Ｚ１およびＺ２の両方が、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシであるように置換する。
【００３３】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物を、Ｚ１およびＺ２の一方がＨであるように置換する。
【００３４】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物を、Ｑ２が、式−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）（ＣＨ２）２ＮＨ２を有する任意に保護された基であるように置換する。
【００３５】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物を、Ｚ３が−ＯＲ８であるように置換する。
【００３６】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物を、Ｚ３が式ＩＶを有する基であるように置換する。
【００３７】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物を：
Ｑ２が、
【００３８】
【化１２】
2009519243.tif 000005
であり；
Ｑ４が−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１であるように置換する。
【００３９】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物を：
Ｑ１が−ＯＨ、保護ヒドロキシル、または−ＮＲ２Ｒ３であり；
Ｑ３およびＱ５が、それぞれ独立して、−ＯＨまたは保護ヒドロキシルであり；
Ｚ１およびＺ２の少なくとも一方がＨであり；
Ｚ３が、式ＩＶを有する基であり；
Ｒ２が、それぞれ独立して、Ｈまたはアミノ保護基であるように置換する。
【００４０】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物を：
Ｑ１がアミノまたは保護アミノであり；
Ｌ２がＣＨであり；
Ｌ１が−ＮＪ１であり；
Ｅ１が、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、または不飽和、部分飽和、または全飽和であり得、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含み得る置換または非置換の単または多環式構造であるように置換する。
【００４１】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物を：
ｎが１〜３の整数であり；
ｍが１であり；
ｎｎが１〜３の整数であるように置換する。
【００４２】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物を、Ｅ１が、Ｃ５〜Ｃ２０アリールまたは置換Ｃ５〜Ｃ２０アリールであるように置換する。
【００４３】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物を、Ｅ１がフェニルであるように置換する。
【００４４】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物を、ｎが２であり、ｎｎが２であるように置換する。
【００４５】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物を、Ｚ１およびＺ２がそれぞれＨであるように置換する。
【００４６】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物を、Ｚ１およびＺ２の一方がＨであり、Ｚ１およびＺ２の他方がヒドロキシであるように置換する。
【００４７】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物を：
Ｑ２が、配置：
【００４８】
【化１３】
2009519243.tif 000006
を有し；
＊は、（Ｓ）配置を有するキラル炭素を示すように置換する。
【００４９】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物を：
Ｑ２が、
【００５０】
【化１４】
2009519243.tif 000007
であり；
Ｑ４が−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｃ６Ｈ５であり；
Ｑ１が−ＯＨ、保護ヒドロキシル、アミノ、または保護アミノであり；
Ｑ３およびＱ５がそれぞれ−ＯＨであり；
Ｚ３が、式ＩＶを有する基であり；
Ｚ１およびＺ２の少なくとも一方がＨであるように置換する。
【００５１】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物を、Ｑ２およびＱ４が、それぞれ独立して、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、または保護アミノ以外の基であるように置換する。
【００５２】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物を、Ｑ１が−ＯＨ、保護ヒドロキシル、または−ＮＲ２Ｒ３であるように置換する。
【００５３】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物を、Ｚ３がＩＶを有する基であるように置換する。
【００５４】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物を、置換基が、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、または置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ７脂環式ラジカル、置換Ｃ５〜Ｃ７脂環式ラジカル、ハロゲン、−ＯＪ３、−ＮＪ１Ｊ２、−ＳＪ３、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｘ、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｘ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＪ１Ｊ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ１、−Ｎ（Ｊ１）−（ＣＨ２）ｎｍ−ＯＪ３、および−Ｎ（Ｊ１）−（ＣＨ２）ｎｍ−ＮＪ１Ｊ２、ならびに不飽和、部分飽和、または全飽和であり得、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含み得る置換または非置換の単または多環式構造から独立して選択される任意に保護された置換基によって一または多置換され；
Ｊ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、またはヒドロキシル保護基であり；
ｎｍは、１〜２０の整数であるように置換する。
【００５５】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物は、配置：
【００５６】
【化１５】
2009519243.tif 000008
を有する。
【００５７】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物は、配置：
【００５８】
【化１６】
2009519243.tif 000009
を有する。
【００５９】
本発明はまた、治療における本発明の化合物の使用方法を提供する。特に、本発明は、有効量の本発明の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の細菌感染を治療する方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６０】
（発明の詳細な説明）
上記のように、本発明の１つの態様では、以下の式Ｉ：
【００６１】
【化１７】
2009519243.tif 000010
（式中、
Ｑ１は、アジド、−ＯＨ、保護ヒドロキシル、−ＮＲ２Ｒ３、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは複数のさらなるヘテロ原子を含み得る窒素含有複素環式ラジカルであって、複素環は該窒素原子を介して共有結合しており；
Ｑ２は、−ＮＲ２Ｒ４であり；
Ｑ３およびＱ４はそれぞれ−ＯＲ７であり；
Ｑ５は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アジド、−ＯＲ８、−ＮＲ２Ｒ３、保護アミノ基、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは複数のさらなるヘテロ原子を含み得る窒素含有複素環式ラジカルであって、複素環式ラジカルは該窒素原子を介して共有結合しており；
Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ保護基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ保護基、シアノ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１であり；
Ｒ４は、Ｈ、アミノ保護基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または以下の式ＩＩＩ：
【００６２】
【化１８】
2009519243.tif 000011
を有する基であり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈまたはアミノ保護基であり；
Ｒ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル保護基、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１であり；
Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシル保護基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｌ１）ｍ−（ＣＨ２）ｎｎ−Ｅ１であり；
Ｌ１は、Ｓ、Ｏ、またはＮＪ１であり；
Ｌ２は、ＣＨまたはＮであり；
ｎは、１〜８の整数であり、
ｍは０または１であり；
ｎｎは０または１〜８の整数であり；
ｍｍは１または２であり；
Ｅ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−ＮＪ１Ｊ２、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、または不飽和、部分飽和、または全飽和であり得、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含み得る置換または非置換の単または多環式構造であり；
Ｊ１およびＪ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ、複素環式ラジカル、または置換複素環式ラジカルであり；
Ｘは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキであり；
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、または保護ヒドロキシルであり；
Ｚ３は−ＯＲ８であるか、以下の式ＩＶ：
【００６３】
【化１９】
2009519243.tif 000012
を有する基であり；
式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５の少なくとも２つは、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、または保護アミノ基以外であり、Ｑ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｈ）−（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である場合、Ｑ１は−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３または−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３以外であり、かつＱ５は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２または−Ｎ（Ｈ）ＣＨ＝ＮＨ２以外である）を有するアミノグリコシド化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００６４】
本発明の他の態様では、Ｚ３は−ＯＲ８であるか、Ｚ３は式ＩＶを有する基であり、それぞれ、以下の式ＶおよびＶＩ：
【００６５】
【化２０】
2009519243.tif 000013
を有するアミノグリコシド化合物を提供する。
【００６６】
前述のより特定の実施形態では、それぞれ、式ＶＩＩおよびＶＩＩＩ：
【００６７】
【化２１】
2009519243.tif 000014
（式中、
ＺａおよびＺｂは、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、または保護ヒドロキシルであり；
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル保護基、またはアミノ保護基であり；
Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、およびＱｅの少なくとも２つは、独立して、任意に結合した化学官能基であり；
残りのＱａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、およびＱｅは、それぞれ独立して、ヒドロキシル、アミノ、保護ヒドロキシル、保護アミノ、または任意に結合した化学官能基である）
を有するアミノグリコシド化合物を提供する。
【００６８】
本発明のアミノグリコシド化合物を、確立された有機合成法にしたがって調製する。特定の一般的方法では、１、２’’、５’’、６、または６’位の１つを選択的に官能化することができるようにパロモマイシンを選択的に保護し、その後にさらなる官能化のために残りの保護された位置の１つを脱保護する。以下の実施例に提供したオルソゴナル（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ）保護スキーム後、選択的に官能化された１、２’’、５’’、６、または６’位の少なくとも２つを有するアミノグリコシド化合物を調製する。
【００６９】
好ましい実施形態では、本発明の化合物を、パロモマイシンの硫酸塩（種々の供給源（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．，等が含まれる）から市販されている）から調製する。以下の実施例に例証するように、反応基を、１、２’’、５’’、６、または６’位の少なくとも２つを選択的官能化すことができるようにオルソゴナルに保護する。本明細書に開示の方法は、多数のパロモマイシン類似体を調製するための広範な種々の化学反応の影響を受けやすい。したがって、本発明は、治療薬および／または予防薬として有用な種々の置換パロモマイシン類似体ならびにその作製のためのプロセスおよび中間体を提供する。
【００７０】
いくつかの好ましい実施形態では、３’および４’置換基（Ｚ１およびＺ２またはＺａおよびＺｂのいずれか）は、それぞれ、パロモマイシン中に見出されるヒドロキシル基である。他の実施形態では、３’および４’置換基の一方または両方は水素である。
【００７１】
本明細書で使用される、用語「化学官能基」は、化合物中の部位に直接付着するか結合する１つまたは複数の基をいう。かかる基は、親化合物の特性を高めて、例えば、１つまたは複数の選択した標的に対する活性を高めることができる。化学官能基の代表的リストには、以下が含まれるが、これらに限定されない：Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、炭素環式アルキル、置換炭素環式アルキル、アルケニル炭素環、置換アルケニル炭素環、アルキニル炭素環、置換アルキニル炭素環、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、−Ｏ−アラルキル、−Ｓ−アラルキル、−ＮＨ−アラルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む複素環、置換複素環、アリシクリル（ａｌｉｃｙｃｌｙｌ）、置換アリシクリル、不飽和、部分飽和、または全飽和であり得、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含み得る置換または非置換の単または多環式構造（単および多環式構造は、直接または該置換基を介して結合している）、ヒドロキシル、アルコキシ、チオール、チオアルキル、ハロゲン、２〜１０個の炭素原子および１〜４個の酸素原子または硫黄原子を有するエーテル、金属配位基、共役基、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＪａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｊｃ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＪｃ、−ＮＪａＪｂ、＝ＮＪａ、−Ｎ（Ｊａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｊｃ、−Ｎ（Ｊａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＪａＪｂ、−Ｎ（Ｊａ）Ｃ（Ｓ）ＮＪａＪａ、−Ｎ（Ｊａ）Ｓ（Ｏ）２Ｊａ、−Ｎ（Ｊａ）Ｃ（＝ＮＪａ）ＮＪａＪｂ、−Ｎ（Ｊａ）（ＣＨ２）ｎｍｎ−ＯＪｂ、−Ｎ（Ｊａ）（ＣＨ２）ｎｍｎ−ＮＪａＪｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＪａＪｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＪａＪｂ、−Ｃ（＝ＮＪａ）ＮＪａＪｂ、−Ｃ（＝ＮＪａ）Ｊａ、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＮＪａＪｂ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＪａ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｊａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＪａＪｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｊａ、Ｓ、−ＳＪａ、シリル、アミノ酸側鎖、炭水化物、薬物、または水素結合することができる基（ｎｍｎは１〜２０である）。
【００７２】
式中、ＪａおよびＪｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｊｃ、保護基、任意に結合した共役基、または任意に結合した化学官能基である。
【００７３】
式中、Ｊｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２０アミノアルキル、保護基、任意に結合した共役基、または任意に結合した化学官能基である。
【００７４】
本明細書中で使用される、用語「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」および「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」は、典型的には、所望の特性を高めるか所望の効果を与えるために他の基または親化合物に付加される基を含むことを意味する。置換基は保護しても非保護でもよく、置換基を親化合物中の１つの利用可能な部位または多数の利用可能な部位に付加することができる。置換基を、他の置換基にさらに置換し、直接かアルキル基もしくはヒドロキシル基などの結合基を介して親化合物に結合させることもできる。かかる置換基には、以下が含まれるが、これらに限定されない：ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル（−Ｃ（Ｏ）Ｒａａ）、カルボキシル（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａａ）、脂肪族基、脂環式基、アルコキシ、置換オキソ（−Ｏ−Ｒａａ）、アリール、アラルキル、複素環式、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ（−ＮＲｂｂＲｃｃ）、イミノ（＝ＮＲｂｂ）、アミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃまたは−Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａａ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、シアノ（−ＣＮ）、カルバミド（−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃまたは−Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａａ）、ウレイド（−Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ）、チオウレイド（−Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（Ｓ）ＮＲｂｂＲｃｃ）、グアニジニル（−Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＮＲｂｂＲｃｃ）、アミジニル（−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＮＲｂｂＲｃｃまたは−Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（ＮＲｂｂ）Ｒａａ）、チオール（−ＳＲｂｂ）、スルフィニル（−Ｓ（Ｏ）Ｒｂｂ）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂｂ）、スルホンアミジル（−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂｂＲｃｃまたは−Ｎ（Ｒｂｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂｂ）、および共役基。ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、それぞれ、Ｈ、任意に結合した化学官能基、またはさらなる置換基であり、好ましいリストには、以下が含まれるが、これらに限定されない：Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、脂肪族、アルコキシ、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、脂環式、複素環式、およびヘテロアリールアルキル基。
【００７５】
当該分野で公知の結合基などの結合基は、本発明に適している。結合基または二官能性結合部分は、親化合物中の選択的部位への化学官能基、共役基、レポーター基、および他の基の結合に有用である。一般に、二官能性結合部分は、２つの官能基を有するヒドロカルビル部分を含む。官能基の一方を目的の親分子または化合物に結合するように選択し、他方を化学官能基または共役基などの本質的に任意の選択された基に結合するように選択する。いくつかの実施形態では、リンカーは、鎖構造または反復単位（エチレングリコールまたはアミノ酸単位など）のオリゴマーを含む。二官能性結合部分で日常的に使用される官能基の例には、求核基との反応のための求核電子物質および求電子基との反応のための求核試薬が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、二官能性結合部分には、アミノ、ヒドロキシル、カルボン酸、チオール、および不飽和物（例えば、二重結合または三重結合）などが含まれる。二官能性結合部分のいくつかの制限されない例には、８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸（ＡＤＯ）、スクシニミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、および６−アミノヘキサン酸（ＡＨＥＸまたはＡＨＡ）が含まれる。他の結合基には、以下が含まれるが、これらに限定されない：置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、または置換または非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル。ここで、好ましい置換基の制限されないリストには、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオアルコキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、およびアルキニルが含まれる。
【００７６】
用語「ヒドロカルビル」には、Ｃ、Ｏ、およびＨを含む基が含まれる。任意の飽和度の直鎖、分岐、および環状の基が含まれる。かかるヒドロカルビル基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含むことができ、１つまたは複数の置換基にさらに一または多置換することができる。
【００７７】
本明細書中で使用される、用語「アルキル」は、２４個までの炭素原子を含む飽和直鎖または分岐炭化水素ラジカルをいう。アルキル基の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｎ−ヘキシル、オクチル、デシル、およびドデシルなど。アルキル基は、典型的には、１〜約２４個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）、より典型的には１〜約１２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）を含み、１〜約６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）がより好ましい。本明細書中で使用される、用語「低級アルキル」は、１〜約６個の炭素原子を含む。本明細書中で使用される、「アルキル基」は、１つまたは複数のさらなる置換基を含み得る。
【００７８】
本明細書中で使用される、用語「アルケニル」は、２個から２４個までの炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐炭化水素鎖ラジカルをいう。アルケニル基の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、および１，３−ブタジエンなどのジエン。アルケニル基は、典型的には、２〜約２４個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル）、より典型的には２〜約１２個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）を含み、２〜約６個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）がより好ましい。本明細書中で使用される、「アルケニル基」は、任意に、１つまたは複数のさらなる置換基を含み得る。
【００７９】
本明細書中で使用される、用語「アルキニル」は、２個から２４個までの炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐炭化水素ラジカルをいう。アルキニル基の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：エチニル、１−プロピニル、および１−ブチニルなど。アルキニル基は、典型的には、２〜約２４個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル）、より典型的には２〜約１２個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）を含み、２〜約６個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）がより好ましい。本明細書中で使用される、「アルキニル基」は、任意に、１つまたは複数のさらなる置換基を含み得る。
【００８０】
本明細書中で使用される、用語「アミノアルキル」は、アミノ置換アルキル、アルケニル、またはアルキニルラジカルをいう。この用語は、任意の位置にアミノ置換基を有するＣ１〜Ｃ１２アルキル基を含むことを意味し、このアルキル基がアミノアルキル基を親分子と結合させている。アミノアルキル基のアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアミノ部分を、置換基によってさらに置換することができる。
【００８１】
本明細書中で使用される、用語「脂肪族」は、任意の２つの炭素原子の間の飽和が単結合、二重結合、または三重結合である、２４個までの炭素原子を含む直鎖または分岐炭化水素ラジカルをいう。脂肪族基は、好ましくは１〜約２４個の炭素原子、より典型的には１〜約１２個の炭素原子を含み、１〜約６個の炭素原子がより好ましい。脂肪族基の直鎖または分岐鎖に、１つまたは複数のヘテロ原子（窒素、酸素、硫黄、およびリンが含まれる）を介在させることができる。かかるヘテロ原子が介在した脂肪族基には、ポリアルコキシ（ポリアルキレングリコールなど）、ポリアミン、およびポリイミンが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で使用される、「脂肪族基」は、さらなる置換基を任意に含むことができる。
【００８２】
用語「脂環式」または「アリシクリル」は、環が脂肪族である環式環系をいう。環系は、少なくとも１つの環が脂肪族である１つまたは複数の環を含み得る。好ましい脂環には、環内に約５〜約９個の炭素原子を有する環が含まれる。本明細書中で使用される、「脂環式」は、さらなる置換基を任意に含むことができる。
【００８３】
本明細書中で使用される、用語「アルコキシ」は、酸素原子を使用してアルコキシ基が親分子に結合されている、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基と酸素原子との間に形成されたラジカルをいう。アルコキシ基の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ネオペントキシ、およびｎ−ヘキソキシなど。本明細書中で使用される、「アルコキシ基」は、さらなる置換基を任意に含むことができる。
【００８４】
本明細書中で使用される、用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択される原子をいう。
【００８５】
本明細書中で使用される、用語「アリール」および「芳香族」は、１つまたは複数の芳香環を有する単または多環の炭素環式環系ラジカルをいう。アリール基の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびイデニルなど。好ましいアリール環系は、１つまたは複数の環内に約５〜約２０個の炭素原子を有する。本明細書中で使用される、「アリール基」は、さらなる置換基を任意に含むことができる。
【００８６】
本明細書中で使用される、用語「アラルキル」および「アリールアルキル」は、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を使用してアラルキル基が親分子に結合されているアルキル、アルケニル、またはアルキニル基とアリール基との間に形成されたラジカルをいう。例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：ベンジルおよびフェネチルなど。本明細書中で使用される、「アラルキル基」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールに結合したさらなる置換基、またはラジカル基を形成する両方の基を任意に含むことができる。
【００８７】
本明細書中で使用される、用語「複素環式」、「複素環式ラジカル」、または「複素環」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含み、不飽和、部分飽和、または全飽和されている単または多環式環系ラジカルをいう（したがって、ヘテロアリール基が含まれる）。複素環式はまた、１つまたは複数の縮合環が少なくとも１つのヘテロ原子を含み、他の環が１つまたは複数のヘテロ原子を含み得るか、任意にヘテロ原子を含まない縮合環系を含むことを意味する。複素環式基は、典型的には、硫黄、窒素、または酸素から選択される少なくとも１つの原子を含む。複素環式基の例には、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、およびテトラヒドロフリルなどが含まれる。本明細書中で使用される、「複素環式基」は、さらなる置換基を任意に含むことができる。
【００８８】
本明細書中で使用される、用語「ヘテロアリール」および「複素環式芳香族」は、少なくとも１つの環が芳香族であり、且つ１つまたは複数のヘテロ原子を含む、単または多環式芳香族環系、または縮合環系を含むラジカルをいう。ヘテロアリールはまた、１つまたは複数の縮合環がヘテロ原子を含まない系を含む縮合環系を含むことを意味する。ヘテロアリール基は、典型的には、硫黄、窒素、または酸素から選択される１つの環原子を含む。ヘテロアリール基の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、およびキノキサリニルなど。ヘテロアリールラジカルを、直接か脂肪族基またはヘテロ原子などの結合部分を介して親分子に結合することができる。本明細書中で使用される、「ヘテロアリール基」は、さらなる置換基を任意に含むことができる。
【００８９】
本明細書中で使用される、用語「ヘテロアリールアルキル」は、親分子にヘテロアリールアルキル基を結合することができるアルキル、アルケニル、またはアルキニルラジカルを有する前記定義のヘテロアリール基をいう。例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：ピリジニルメチル、ピリミジニルエチル、およびナフチリジニルプロピル（ｎａｐｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌｐｒｏｐｙｌ）など。本明細書中で使用される、「ヘテロアリールアルキル基」は、さらなる置換基を任意に含むことができる。
【００９０】
本発明で使用される、用語「単環または多環構造」には、縮合または結合環を有する単または多環式である全ての環系が含まれ、脂肪族基、脂環式基、芳香族基、アラルキル基、複素環式基、複素環式芳香族基、およびヘテロアリールアルキル基から個別に選択される単および混合環系（ｍｉｘｅｄ  ｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）を含むことを意味する。かかる単および多環構造は、一定または種々の飽和度（全飽和、部分飽和、または全不飽和が含まれる）の環を含み得る。各環は、複素環式環を得るためにＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される環原子を含み得、さらに、環は、混合モチーフ（例えば、一方の環は炭素環原子のみを有し、縮合環は２つの窒素原子を有するベンズイミダゾールなど）中に存在し得るＣ環原子のみを含む。単または多環構造を、置換基にさらに置換することができる（例えば、一方の環に結合した２つの＝Ｏ基を有するフタルイミドなど）。別の態様では、単または多環構造を、直接か、環原子、置換基、または二官能性結合部分を介して親分子に結合することができる。
【００９１】
本明細書中で使用される、用語「アシル」は、有機酸からのヒドロキシル基の除去によって形成されたラジカルをいい、一般式−Ｃ（Ｏ）−Ｘ（式中、Ｘは、典型的には、脂肪族、脂環式、または芳香族である）を有する。本明細書中で使用される、「アシル基」は、さらなる置換基を任意に含むことができる。
【００９２】
本発明の１つの態様では、式Ｉ、Ｖ、およびＶＩを有するアミノグリコシド化合物を、化合物の１つまたは複数の特性（薬理学的特性、薬物動態学的特性、結合、吸収、細胞分布、細胞取り込み、電荷、およびクリアランスが含まれるが、これらに限定されない）を修飾する１つまたは複数の共役基の共有結合によって修飾する。共役基は、化学分野で日常的に使用されており、好ましいリストには、以下が含まれるが、これらに限定されない：干渉物質、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、葉酸塩、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、および色素。共役基として安定なレポーター基には、例えば、分光学的手段によって検出することができる任意の部分が含まれる。レポーター基の例には、色素、フルオロフォア、リン光体、および放射性標識が含まれる。いくつかの実施形態では、レポーター基は、ビオチン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、または関連化合物である。レポーター基を、他の共役部分に結合することもできる。共役部分を、本発明の化合物に直接結合するか、またはリンカー基もしくは二官能性結合部分（リンカーまたはテザー）を介して結合することができる。
【００９３】
本明細書中で使用される、用語「保護基」は、合成手順中の望ましくない反応から反応基を保護するための当該分野で公知の不安定性化学部分をいい、ヒドロキシル、アミノ、およびチオール基が含まれるが、これらに限定されない。保護基を、典型的には、他の反応部位での反応中に部位を保護するために選択的および／またはオルソゴナルに選択し、次いで、そのままかさらなる反応で利用可能なように保護基を除去して非保護基を遊離することができる。当該分野で公知の保護基は、一般に、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている。
【００９４】
前駆体として、基を本発明のアミノグリコシドに選択的に組み込むことができる。例えば、アミノ基を、アジド基として本発明の化合物に配置し、合成の所望の時点でアミノ基に化学的に変換することができる。一般に、基は、保護されるか、適切な時期にその最終基に変換するために親分子の他の領域を修飾する反応に不活性な前駆体として存在する。さらなる代表的な保護または前駆体基は、Ａｇｒａｗａｌ，ら、Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｆｏｒ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，Ｅｄｓ，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ；Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，１９９４；Ｖｏｌ．２６  ｐｐ．１−７２で考察されている。
【００９５】
ヒドロキシル保護基の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、２−トリメチルシリルエチル、ｐ−クロロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ジフェニルメチル、ｐ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、ピバロエート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、９−フルオレニルメチルカーボネート、メシレート、およびトシレート。
【００９６】
アミノ保護基の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：カルバメート保護基（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）など）；アミド保護基（ホルミル、アセチル、トリハロアセチル、ベンゾイル、およびニトロフェニルアセチルなど）；スルホンアミド保護基（２−ニトロベンゼンスルホニルなど）；ならびにイミンおよび環状イミド保護基（フタルイミドおよびジチアスクシノイル（ｄｉｔｈｉａｓｕｃｃｉｎｏｙｌ）など）。
【００９７】
チオール保護基の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：トリフェニルメチル（トリチル）およびベンジル（Ｂｎ）など。
【００９８】
合成された化合物を、反応混合物から分離し、方法（カラムクロマトグラフィ、高速液体クロマトグラフィ、および再結晶が含まれるが、これらに限定されない）によってさらに精製することができる。本明細書中の式の化合物のさらなる合成方法が当業者に明白である。さらに、種々の合成工程を別の順序および順番で行って、所望の化合物を得ることができる。本明細書中に記載の化合物の合成で有用な合成化学変換および基の保護手順（保護および脱保護）は、当該分野で公知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）およびその続編などに記載のものが含まれる。
【００９９】
本明細書中に記載の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含み、それにより、鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の異性体を生じる。絶対立体化学に関して、（Ｒ）−または（Ｓ）−、αまたはβ、またはアミノ酸などについては（Ｄ）−または（Ｌ）−と定義することができる。本発明は、全てのかかる可能性のある異性体ならびにそのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学異性体を、上記手順またはラセミ混合物の分割によってその各光学活性前駆体から調製することができる。分割剤の存在下でのクロマトグラフィ、結晶化の反復、または当業者に公知のこれらの技術のいくつかの組み合わせによって分割することができる。分割に関するさらなる詳細を、Ｊａｃｑｕｅｓ，ら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９８１）に見出すことができる。本明細書中に記載の化合物が、オレフィン二重結合、他の不飽和、または幾何学的非対称の他の中心を含む場合、他で明記しない場合、化合物がＥおよびＺ幾何異性体またはシスおよびトランス異性体の両方が含まれることが意図される。同様に、全互変異性型も含まれることが意図される。本明細書中に記載の任意の炭素−炭素二重結合の配置を便宜のみを目的として選択し、特に記述しない限り、特定の配置を示すことを意図しない。したがって、本明細書中でトランスとして任意に示した炭素−炭素二重結合または炭素−ヘテロ原子二重結合は、シス、トランス、またはこれらの二つの任意の比率での混合物であり得る。
【０１００】
感受性生物には、一般に、その成長を本発明の化合物によって阻害することができるグラム陽性およびグラム陰性の好気性および嫌気性の生物（ブドウ球菌、乳酸桿菌、レンサ球菌、八連球菌属、大腸菌類、エンテロバクター属、クレブシエラ属、シュードモナス属、アシネトバクター属、プロテウス属、カンピロバクター、シトロバクター属、ナイセリア属、バチルス属、バクテロイデス属、ペプトコッカス属、クロストリジウム属、サルモネラ属、赤痢菌属、セラチア属、ヘモフィルス属、ブルセラ、および他の生物など）が含まれる。
【０１０１】
本発明の化合物が広範なグラム陽性細菌およびグラム陰性細菌ならびに腸内細菌および嫌気性菌に対して抗菌活性を有することが見出されている。そのインビトロ活性のために、化合物を、細菌成長の表面阻害のための洗浄液（例えば、ガラス製品の滅菌または繊維洗濯組成物の添加物）で使用することができる。
【０１０２】
したがって、有効量の本発明の化合物を哺乳動物（例えば、ヒト）に投与する工程を含む、哺乳動物の細菌感染の治療方法を提供する。「有効量」は、投与の際に細菌の増殖を軽減または防止するか、細菌感染に関連する症状を軽減または防止することができる化合物の量を意味する。化合物の実際の投与量および投与経路は、特定の疾患または細菌ならびに治療を受ける個体のサイズ、年齢、性別、および種族的出身などの他の要因に依存し、日常的分析によって決定される。本発明の化合物を、非経口注射、固体または液体形態の経口投与、および直腸投与などのための薬学的に許容可能な担体と共に組成物に処方することもできる。本発明の方法では、化合物を、経口（口腔、舌下、吸入が含まれる）、鼻腔内、直腸、膣内、静脈内、皮内、皮下、および局所に投与することができる。化合物を、処方分野で日常的であるように、例えば、適切な担体、希釈剤、増粘剤、アジュバントなどと共に投与に適切な組成物に処方する。本発明の組成物は、さらなる有効成分も含むことができる。投薬形態には、溶液、粉末、錠剤、カプセル、ゲルカプセル、座剤、局所軟膏、クリーム、および吸入用エアゾールが含まれる。
【０１０３】
経口（ｎｏｎ−ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）投与のための処方物は、滅菌水溶液を含むことができ、この水溶液は、緩衝液、希釈液、および他の適切な添加物も含むことができる。本発明の化合物と有害に反応しない経口投与に適切な薬学的に許容可能な有機または無機の担体物質を使用することができる。適切な薬学的に許容可能な担体には、以下が含まれるが、これらに限定されない：水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンなど。処方物を滅菌し、所望により、本発明の化合物と有害に反応しない助剤（例えば、潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝剤、着色料、香味物質、および／または芳香物質などと混合することができる。水性懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランが含まれる）を含むことができる。任意に、懸濁液は、安定剤も含むことができる。
【０１０４】
好ましい実施形態では、本発明の化合物を、経口送達を介して投与する。経口投与のための組成物には、粉末または顆粒、水または非水媒体の懸濁液または溶液、カプセル、サシェ、トローチ、錠剤、またはＳＥＣ（軟カプセルまたはカプレット）が含まれる。増粘剤、香味物質、希釈剤、乳化剤、分散助剤、結合剤の担体物質を、かかる処方物に添加することが望ましい。かかる処方物の使用は、核酸をその粘膜に曝露するために消化管に送達するのに有効である。したがって、処方物は、胃の極度なｐＨからの化合物の防御または特定の粘膜部位へのその送達を最適にするための長期間の化合物の放出で有効な材料からなり得る。酸耐性錠剤、カプセル、およびカプレットのための腸溶コーティングは当該分野で公知であり、典型的には、アセテート、フタレート、プロピレングリコール、およびソルビタンモノオレエートが含まれる。
【０１０５】
消化管送達のための処方物の種々の産生方法は、当該分野で周知である。一般に、Ｎａｉｒｎ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ８３；Ｂｌｏｃｋ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ８７；Ｒｕｄｎｉｃら、Ｃｈａｐｔｅｒ  ８９；およびＬｏｎｇｅｒら、Ｃｈａｐｔｅｒ  ９１  Ｉｎ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０を参照のこと。本発明の処方物を、公知の様式で、慣習的処方物（不活性な無毒の薬学的に適切な賦形剤または溶媒を使用した錠剤、コーティング錠、丸薬、顆粒、エアゾール、シロップ、乳濁液、懸濁液、および溶液など）に変換することができる。治療活性化合物は、それぞれ、全混合物の約０．５重量％〜約９５重量％の濃度、すなわち、所望の投薬量範囲を達成するのに十分な量で存在することができる。処方物を、例えば、必要に応じて乳化剤および／または分散剤を使用した溶媒および／または賦形剤での活性化合物の増量によって調製し、例えば、希釈剤として水を使用する場合、必要に応じて補助溶媒として有機溶媒を使用することがきる。
【０１０６】
必要に応じてさらなる薬学的に許容可能な担体または賦形剤を使用した常套の様式で組成物を処方することができる。したがって、さらなる担体または賦形剤（結合剤（例えば、α化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、濾過剤（ｆｉｌｔｅｒｓ）（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、またはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ）；崩壊剤（例えば、デンプンまたはグリコール酸デンプンナトリウム）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）など）を使用した常套の手段によって組成物を調製することができる。錠剤を、当該分野で公知の方法によってコーティングすることができる。調製物は、必要に応じて、香味物質、着色料、および／または甘味剤も含むことができる。
【０１０７】
単位投薬形態で都合良く存在することができる薬学的処方物を、製薬産業で周知の常套の技術にしたがって調製することができる。かかる技術は、有効成分を薬学的担体または賦形剤と組み合わせる工程を含む。一般に、有効成分を液体担体、微粉化固体担体、またはその両方と均一且つ十分に組み合わせ、必要に応じて、製品に成形することによって処方物を調製する。
【０１０８】
経口投与に適切な本発明の処方物は、それぞれ所定量の有効成分を含むカプセル、サシェ、または錠剤などの不連続単位；粉末または顆粒；水性または非水性の溶液または懸濁液；または水中油型または油中水型乳濁液として存在し得る。錠剤を、任意に、１つまたは複数の副成分との圧縮または成形によって作製することができる。圧縮錠を、任意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤、または分散剤と混合した粉末または顆粒などの流動形態での有効成分の適切な機械での圧縮によって調製することができる。成形錠剤を、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製することができる。錠剤を、任意にコーティングするかスコアリングし（ｓｃｏｒｅｄ）、錠剤中の有効成分が徐放または制御放出されるように処方することができる。
【０１０９】
上記化合物の薬学的に許容可能な塩が、本発明の範囲内に含まれる。本明細書中で使用される、用語「薬学的に許容可能な塩」は、本発明の化合物の非毒性酸付加塩およびアルカリ土類金属塩をいう。塩を、本発明の化合物の最後の単離および精製中にインサイチュで調製するか、遊離塩基または酸官能基と適切な有機酸または有機塩基との反応によって個別に調製することができる。代表的な酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩（ｂｉｓｕｌｐｈａｔｅ）、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、メシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリル硫酸塩などが含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、およびマグネシウム塩が含まれる。
【０１１０】
上記化合物のプロドラッグが本発明の範囲内に含まれる。本明細書中で使用される、用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下または加溶媒分解によって本発明の生物学的に活性な化合物に変換することができる化合物をいう。したがって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な本発明の化合物の代謝前駆体をいう。プロドラッグは、必要とする被験体に投与した場合に不活性であり得るが、インビボでは活性化合物に変換される。プロドラッグは、典型的には、例えば、血中での加水分解によってインビボで迅速に変換されて活性化合物が得られる。プロドラッグ化合物は、しばしば、溶解性、組織適合性、または哺乳動物での遅延放出において有利である（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照のこと）。プロドラッグは、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ら、“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（その両方全体が、本明細書中で参考として援用される）でも考察されている。
【０１１１】
用語「プロドラッグ」はまた、かかるプロドラッグを哺乳動物被験体に投与した場合にインビボで本発明の活性化合物を放出する任意の共有結合担体が含まれることを意味する。プロドラッグを、一般に、日常的操作またはインビボのいずれかで修飾が切断されて親化合物が得られるような方法で官能基を修飾することによって調製する。プロドラッグには、例えば、ヒドロキシ、アミン、またはスルフヒドリル基が任意の基に結合し、哺乳動物被験体に投与した場合に切断されてヒドロキシ、アミン、またはスルフヒドリル基を形成する本発明の化合物が含まれる。したがって、プロドラッグの代表例には、本発明の化合物のアルコールの酢酸誘導体、ギ酸誘導体、および安息香酸誘導体、ならびにアミン官能基が含まれる（これらに限定されない）。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、エステル（メチルエステルおよびエチルエステルなど）を使用することができる。
【０１１２】
本明細書中に開示の発明はまた、開示の化合物のインビボ代謝産物を含むことを意味する。かかる産物は、例えば、主に酵素過程による投与化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、およびエステル化などに起因し得る。したがって、本発明は、本発明の化合物を、その代謝産物を得るのに十分な期間哺乳動物と接触させる工程を含むプロセスによって産生される化合物を含む。かかる産物を、典型的には、本発明の放射性標識化合物を、検出可能な用量で、代謝に十分な時間動物（ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトなど）に投与し、その変換産物を尿、血液、または他の生体サンプルから単離することによって同定する。
【実施例】
【０１１３】
（実施例１）
４’，６’−Ｏ−ベンジリデン−ペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルパロモマイシン（２）
【０１１４】
【化２２】
2009519243.tif 000015
炭酸ナトリウム（５５．０ｇ、０．５２３ｍｏｌ）およびＣｂｚ−Ｃｌ（２０．００ｍＬ、０．１３９ｍｏｌ）を、硫酸パロモマイシン（３０．００ｇ、０．０２７１ｍｏｌ）を含む水（５００ｍＬ）に添加した。強い撹拌下で３５時間後、水を静かに注ぎ、白色の沈殿を、水で２回洗浄した。トリエチルアミン（９７．００ｍＬ、０．６９７ｍｏｌ）を含むメタノール（６００ｍＬ）溶液を添加し、その後にＣｂｚ−Ｃｌ（２５．００ｍＬ、０．１７４ｍｏｌ）を添加した、２４時間後、ジメチルアミン（１００ｍＬの４０％水溶液）を添加して、残存するＣｂｚ−Ｃｌの反応を停止させた。溶媒を蒸発させ、オイルを３％メタノールを含むエーテルで２回および水で洗浄した。得られた粘性固体を、ピリジン（２００ｍＬ）で３回同時蒸留し、３回目の１／２の体積を同時蒸留し、トルエン（２００ｍＬ）を添加し、溶媒を蒸発乾燥させた。トルエン（３００ｍＬ）を使用して別の同時蒸発を行い、その後にフラスコを１０ｍｍＨｇの真空下にて６０℃で１２時間加熱した。新たに蒸留したベンズアルデヒド（４００ｍＬ）を得られた白色固体に添加し、超音波処理を使用して溶液を形成させた。撹拌混合物に、４Åのモレキュラーシーブ（１５ｇ）およびギ酸（２０．００ｍＬ、０．５３０ｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間の撹拌後、混合物を撹拌した氷冷飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に滴下し、酢酸エチル（３回）で抽出し、有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発乾燥させ、過剰なベンズアルデヒドを真空下で除去して、粗固体を得、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、純粋な化合物２（２３．８９ｇ、６３％）を得た。
【０１１５】
得られた物質の分光分析は、同一物質についての文献に報告されたデータ（Ｈａｎｅｓｓｉａｎ  Ｓ．，Ｔａｋａｍｏｔｏ  Ｔ．，Ｍａｓｓｅ  Ｒ．，Ｐａｔｉｌ  Ｇ．；Ａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｏｍｙｃｉｎ  Ｂ，ｐａｒｏｍｏｍｙｃｉｎ，ａｎｄ  ｌｉｖｉｄｏｍｙｃｉｎ  Ｂ  ｉｎｔｏ  ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  ｐｓｅｕｄｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ；Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，５６，１４８２）と一致した。
【０１１６】
（実施例２）
４’，６’−Ｏ−ベンジリデン−ペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５’’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルパロモマイシン（３）
【０１１７】
【化２３】
2009519243.tif 000016
トルエンでの２回の同時蒸留によって乾燥させたアルコールである化合物２（６．００ｇ、４．３６７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）および２，４，６−コリジン（１．１５ｍＬ、８．７３５ｍｍｏｌ）に溶解し、その後、ＴＢＤＭＳＯＴｆ（０．５０ｍＬ、２．１８４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１８時間後、０．６当量のＴＢＤＭＳＯＴｆを添加し、６時間後、いくらかのＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させてより小さな体積にし、ＨＣｌ（０．５Ｍ）で２回およびＨ２Ｏで１回洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での乾燥およびシリカゲルクロマトグラフィ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）での精製により、化合物３（４．８６１ｇ、７５％）を得た。
【０１１８】
【化２４】
2009519243.tif 000017
【０１１９】
【化２５】
2009519243.tif 000018
（実施例３）
２’’−Ｏ−アリル−４’，６’−Ｏ−ベンジリデン−ペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５’’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルパロモマイシン（４）
【０１２０】
【化２６】
2009519243.tif 000019
化合物３（２．１０ｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）を、トルエンで２回同時蒸留し、残渣を、アルミホイルで覆ったフラスコ中の乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解した。ヨウ化アリル（１．２９ｍＬ、１４．１１ｍｍｏｌ）を添加し、その後に０．５Ｍ  ＫＨＭＤＳ溶液を含むトルエン（１．４１１ｍＬ、０．７０６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、０．３当量のＫＨＭＤＳを添加し、６時間後、反応混合物の反応をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２ｍＬ）および水で停止させた。ＴＨＦを蒸発させ、水層を酢酸エチル（３回）で抽出し、有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発乾燥させて粗固体を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、対応するアリルエーテル（化合物４）（１．４６８ｇ、６８％）を得た。
【０１２１】
【化２７】
2009519243.tif 000020
【０１２２】
【化２８】
2009519243.tif 000021
（実施例４）
２’’−Ｏ−アリル−３’，３’’’，４’’’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４’，６’−Ｏ−ベンジリデン−ペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５’’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルパロモマイシン（５）
【０１２３】
【化２９】
2009519243.tif 000022
化合物４（５．３０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（１００ｍｇ）を含む乾燥ピリジン（１００ｍＬ）溶液を、塩化ベンゾイル（３．０１７ｍＬ、３４．６４１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３６時間撹拌し、水（５ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌後、溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、０．５Ｍ  ＨＣｌ、および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物５（５．３ｇ、定量）を得た。
【０１２４】
【化３０】
2009519243.tif 000023
（実施例５）
３’，３’’’，４’’’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４’，６’−Ｏ−ベンジリデン−ペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２’’−Ｏ−メチレンカルボニル−５’’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルパロモマイシン（６）
【０１２５】
【化３１】
2009519243.tif 000024
アリルエーテル誘導体（化合物５）（２．００ｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）を、−７８℃に冷却し、オゾンを２時間バブリングし、その後に過剰なオゾンをアルゴンのバブリングによって除去した。混合物を、ＰＰｈ３（４２７ｍｇ、１．６２９ｍｍｏｌ）で処理し、室温に加温し、溶媒を真空下で除去した。粗固体を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（２：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、アルデヒド（化合物６）（１．６２７ｇ、８０％）を得た。
【０１２６】
Ｒｆ０．４（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ９９Ｈ１０７Ｎ５Ｏ２８Ｓｉ  １８４１．６９，実測値１８４２．９．
（実施例６）
一般的な還元的アミド化手順
【０１２７】
【化３２】
2009519243.tif 000025
【０１２８】
【化３３】
2009519243.tif 000026
【０１２９】
【化３４】
2009519243.tif 000027
【０１３０】
【化３５】
2009519243.tif 000028
化合物６（８０．０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）と適切なアミン（０．１２９ｍｍｏｌ）との混合物を含む乾燥ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に、酢酸（０．１ｍＬ）を添加し、その後にＮａＢＨ３ＣＮ（１．０Ｍを含むＴＨＦ、６０μＬ）を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗固体を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、残渣をフラッシュクロマトグラフィによって精製した。
【０１３１】
化合物７ａ。上記一般的手順を使用した２−アミノピリジンおよび化合物６からの収率は９０％；シリカゲルフラッシュクロマトグラフィの溶離液：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：１）；［α］Ｄ＋１５．７°（ｃ１．３，ＣＨＣｌ３）；Ｒｆ０．５（ＥｔＯＡｃ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ１０４Ｈ１１３Ｎ７Ｏ２７Ｓｉ  １９１９．７５，実測値１９２０．８。
【０１３２】
化合物７ｂ。上記一般的手順を使用した２−（アミノメチル）ピリジンおよび化合物６からの収率は９０％；シリカゲルフラッシュクロマトグラフィの溶離液：３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；［α］Ｄ＋１７．８°（ｃ０．９，ＣＨＣｌ３）；Ｒｆ０．６（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ１０５Ｈ１１５Ｎ７Ｏ２７Ｓｉ  １９３３．７６，実測値１９３４．８。
【０１３３】
化合物７ｃ。上記一般的手順を使用したＮ−１−（ベンジルオキシカルボニル）−１，３−ジアミノプロパンおよび化合物６からの収率は９０％；シリカゲルフラッシュクロマトグラフィの溶離液：３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；［α］Ｄ＋１２．７°（ｃ  ０．８，ＣＨＣｌ３）；Ｒｆ０．５（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＦＡＢ  ｍ／ｚ  Ｃ１１０Ｈ１２３Ｎ７Ｏ２９Ｓｉ  ２０３３．８１，実測値２０３６．１。
【０１３４】
化合物７ｄ。上記一般的手順を使用したＮ−１−（ベンジルオキシカルボニル）−１，２−ジアミノエタンおよび化合物６からの収率は９０％；シリカゲルフラッシュクロマトグラフィの溶離液：３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；［α］Ｄ＋２１．６．７°（ｃ１．７，ＣＨＣｌ３）；Ｒｆ０．５（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ１０９Ｈ１２１Ｎ７Ｏ２９Ｓｉ  ２０１９．８０，実測値２０２１．９。
【０１３５】
化合物７ｅ。上記一般的手順を使用した２−アミノメチルベンズイミダゾールおよび化合物６からの収率は９０％（注釈：ベンジリデンおよびＴＢＳを、しばしば、還元的アミド化中に除去した；シリカゲルフラッシュクロマトグラフィの溶離液：７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；［α］Ｄ＋１１．５°（ｃ１．１，ＣＨＣｌ３）；Ｒｆ０．５（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ９４Ｈ９８Ｎ８Ｏ２７  １７７０．６５，実測値１７７１．７。
【０１３６】
化合物７ｆ。上記一般的手順を使用したｐ−メチルベンジルアミンおよび化合物６からの収率は９０％；シリカゲルフラッシュクロマトグラフィの溶離液：３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；［α］Ｄ＋８．９°（ｃ１．７，ＣＨＣｌ３）；Ｒｆ０．６（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ１０７Ｈ１１８Ｎ６Ｏ２７Ｓｉ  １９４６．７８，実測値１９４７．５。
【０１３７】
化合物７ｇ。上記一般的手順を使用したジメチルアミンおよび化合物６からの収率は９０％；シリカゲルフラッシュクロマトグラフィの溶離液：３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；［α］Ｄ＋２８．３°（ｃ０．８，ＣＨＣｌ３）；Ｒｆ０．６（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ１０１Ｈ１１４Ｎ６Ｏ２７Ｓｉ  １８７０．７５，実測値１８７１．８。
【０１３８】
化合物７ｈ。上記一般的手順を使用したビス−［Ｎ−１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノエチル］アミンおよび化合物６からの収率は９０％；シリカゲルフラッシュクロマトグラフィの溶離液：３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；［α］Ｄ＋１０．８°（ｃ１．５，ＣＨＣｌ３）；Ｒｆ０．７（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ１０２Ｈ１１６Ｎ８Ｏ３３  １９８０．７６，実測値１９８１．７。
【０１３９】
化合物７ｉ。上記一般的手順を使用したＮ−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジンおよび化合物６からの収率は９０％；シリカゲルフラッシュクロマトグラフィの溶離液：３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；［α］Ｄ＋１３．１°（ｃ１．２，ＣＨＣｌ３）；Ｒｆ０．５（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＦＡＢ  ｍ／ｚ  Ｃ１１８Ｈ１２８Ｎ７Ｏ３０Ｓｉ  ２１５０．８５，実測値２１４９．６。
【０１４０】
化合物７ｌ。上記一般的手順を使用したアニリンおよび化合物６からの収率は８８％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ１０５Ｈ１１４Ｎ６Ｏ２７Ｓｉ  １９２０．１４，実測値１９２１．０；１Ｈ  ＮＭＲは利用不可能。
【０１４１】
化合物７ｍ。上記一般的手順を使用した３−アミノキノリンおよび化合物６からの収率は８４％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ１０８Ｈ１１５Ｎ７Ｏ２７Ｓｉ  １９７１．１８，実測値１９７２．０。
【０１４２】
化合物７ｎ。８上記一般的手順を使用したシクロヘキシルアミンおよび化合物６からの収率は８８％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ１０５Ｈ１２０Ｎ６Ｏ２７Ｓｉ  １９２６．１９，実測値１９２７．０。
【０１４３】
化合物７ｏ。上記一般的手順を使用した３−（２−アミノエチル）ピリジンおよび化合物６からの収率は９２％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ１０６Ｈ１１７Ｎ７Ｏ２７Ｓｉ  １９４９．１８，実測値１９５０．３。
【０１４４】
化合物７ｐ。上記一般的手順を使用したｎ−フェネチルアミンおよび化合物６からの収率は７４％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ１０７Ｈ１１８Ｎ６Ｏ２７Ｓｉ  １９４８．１９，実測値１９４９．１。
【０１４５】
化合物７ｑを、ベンジルアミンおよび化合物６から調製し、その後にさらに特徴づけることなく次の工程に直接使用した。
【０１４６】
化合物７ｒを、３−アミノフェノールおよび化合物６から調製し、その後にさらに特徴づけることなく次の工程に直接使用した。
【０１４７】
化合物７ｓを、Ｎ−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（アミノメチル）ピリジンおよび化合物６から調製し、その後にさらに特徴づけることなく次の工程に直接使用した。
【０１４８】
化合物７ｔを、Ｎ−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（アミノメチル）ピリジンおよび化合物６から調製し、その後にさらに特徴づけることなく次の工程に直接使用した。
【０１４９】
化合物７ｕ。上記一般的手順を使用した２−アミノピリジンおよび化合物６からの収率は９０％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ１０４Ｈ１１３Ｎ７Ｏ２７Ｓｉ  １９２１．１３，実測値１９２１．０。
【０１５０】
化合物７ｖを、３，３−ジメチルアミノプロパンおよび化合物６から調製し、その後にさらに特徴づけることなく次の工程に直接使用した。
【０１５１】
化合物７ｗを、１−アミノ−３−ヒドロキシアダマンタンおよび化合物６から調製し、その後にさらに特徴づけることなく次の工程に直接使用した。
【０１５２】
化合物７ｘ。上記一般的手順を使用した７−フェンプロピルアミンおよび化合物６からの収率は８５％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ１０８Ｈ１２０Ｎ６Ｏ２７Ｓｉ  １９６２．２２，実測値１９６３．３。
【０１５３】
化合物７ｙを、１−アミノ−２−（２，４−ジメトキシフェン−１−イル）エタンおよび化合物６から調製し、その後にさらに特徴づけることなく次の工程に直接使用した。
【０１５４】
化合物７ｚを、ｎ−フェンブチルアミンおよび化合物６から調製し、その後にさらに特徴づけることなく次の工程に直接使用した。
【０１５５】
化合物７ａａを、（４−フェニル）フェネチルアミンおよび化合物６から調製し、その後にさらに特徴づけることなく次の工程に直接使用した。
【０１５６】
化合物７ａｂを、１−アミノ−２−（ノルボルン−２−イル）エタンおよび化合物６から調製し、その後にさらに特徴づけることなく次の工程に直接使用した。
【０１５７】
化合物７ａｃを、２−アミノナフチレン（２−ａｍｉｎｏｎａｐｔｈｙｌｅｎｅ）および化合物６から調製し、その後にさらに特徴づけることなく次の工程に直接使用した。
【０１５８】
化合物７ａｄを、アミノ置換コレステロールおよび化合物６から調製し、その後にさらに特徴づけることなく次の工程に直接使用した。
【０１５９】
化合物７ａｅを、２−（２−アミノ−エチル）−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオンおよび化合物６から調製し、その後にさらに特徴づけることなく次の工程に直接使用した。
【０１６０】
化合物７ａｆを、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミンおよび化合物６から調製し、その後にさらに特徴づけることなく次の工程に直接使用した。
【０１６１】
化合物７ａｇを、フェネチル−（３−フェニル−プロピル）−アミンおよび化合物６から調製し、その後にさらに特徴づけることなく次の工程に直接使用した。
【０１６２】
化合物７ａｈを、２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミンおよび化合物６から調製し、その後にさらに特徴づけることなく次の工程に直接使用した。
【０１６３】
化合物７ａｉを、ジオクチルアミンおよび化合物６から調製し、その後にさらに特徴づけることなく次の工程に直接使用した。
【０１６４】
化合物７ａｊを、２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンおよび化合物６から調製し、その後にさらに特徴づけることなく次の工程に直接使用した。
【０１６５】
化合物７ａｋを、２−（ナフチル）エチルアミンおよび化合物６から調製し、その後にさらに特徴づけることなく次の工程に直接使用した。
【０１６６】
（実施例７）
一般的な脱ベンゾイル化手順
【０１６７】
【化３６】
2009519243.tif 000029
【０１６８】
【化３７】
2009519243.tif 000030
【０１６９】
【化３８】
2009519243.tif 000031
エステルを、触媒量のＮａＯＭｅを含むＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ、ｐＨ９〜１０）で処理し、室温で一晩撹拌した。溶液を−７８℃に冷却し、ドライアイスを添加し、溶媒を真空下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、セライトで濾過した。真空下での溶媒の除去後、固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。
【０１７０】
化合物８ａ。一般的手順後の化合物７ａからの収率は９５％；リカゲルフラッシュクロマトグラフィの溶離液：５％ＭｅＯＨＺＣＨ２Ｃｌ２；［α］Ｄ＋８．９°（ｃ１．４，ＭｅＯＨ）；Ｒｆ０．２（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ８３Ｈ１０１Ｎ７Ｏ２４Ｓｉ  １６０７．６７，実測値１６３０．８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１７１】
化合物８ｂ。一般的手順後の化合物７ｂからの収率は９５％；シリカゲルフラッシュクロマトグラフィの溶離液：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；［α］Ｄ＋１０．３°（ｃ１．１，ＭｅＯＨ）；Ｒｆ０．１（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ８４Ｈ１０３Ｎ７Ｏ２４Ｓｉ  １６２１．６８，実測値１６４４．８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１７２】
化合物８ｃ。一般的手順後の化合物７ｃからの収率は９５％；シリカゲルフラッシュクロマトグラフィの溶離液：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；Ｒｆ０．１（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０１７３】
化合物８ｄ。一般的手順後の化合物７ｄからの収率は９５％；シリカゲルフラッシュクロマトグラフィの溶離液：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；Ｒｆ０．１（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０１７４】
化合物８ｅ。一般的手順後の化合物７ｅからの収率は９５％（ベンジリデンおよびＴＢＳを、還元的アミド化中に除去した）；シリカゲルフラッシュクロマトグラフィの溶離液：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；［α］Ｄ＋７．３°（ｃ１．６，ＭｅＯＨ）；Ｒｆ０．２（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ７３Ｈ８６Ｎ８Ｏ２４Ｓｉ  １４５８．５８，実測値１４５９．７。
【０１７５】
化合物８ｆ。一般的手順後の化合物７ｆからの収率は９５％；シリカゲルフラッシュクロマトグラフィの溶離液：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；［α］Ｄ＋１１．３°（ｃ０．８），ＭｅＯＨ）Ｒｆ０．１（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ７３Ｈ８８Ｎ６Ｏ２４Ｓｉ  １４３２．５９，実測値１４３３．４。
【０１７６】
化合物８ｇ。一般的手順後の化合物７ｇからの収率は９５％；シリカゲルフラッシュクロマトグラフィの溶離液：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；［α］Ｄ＋１１．６°（ｃ１．１，ＭｅＯＨ）；Ｒｆ０．４（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０１７７】
化合物８ｉ。一般的手順後の化合物９ｉからの収率は９５％；シリカゲルフラッシュクロマトグラフィの溶離液：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；［α］Ｄ＋１７．６°（ｃ０．４，ＭｅＯＨ）Ｒｆ０．３（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ９０Ｈ１１２Ｎ７Ｏ２６Ｓｉ  １７３４．７４  実測値  １７３２．１。
【０１７８】
化合物８ｌ。一般的手順後の化合物７ｌからの収率は８２％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ８７Ｈ１０２Ｎ６Ｏ２４Ｓｉ  １６０７．８２，実測値１６０８．９；１Ｈ  ＮＭＲ値を取り、この値は構造と一致した。
【０１７９】
化合物８ｍ。一般的手順後の化合物７ｍからの収率は７９％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ８７Ｈ１０３Ｎ７Ｏ２４Ｓｉ  １６５８．８７，実測値１６５９．９；１Ｈ  ＮＭＲ値を取り、この値は構造と一致した。
【０１８０】
化合物８ｎ。一般的手順後の化合物７ｎからの収率は８０％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ８４Ｈ１０８Ｎ６Ｏ２４Ｓｉ  １６１３．８７，実測値１６１４．９；１Ｈ  ＮＭＲ値を取り、この値は構造と一致した。
【０１８１】
化合物８ｏ。一般的手順後の化合物７ｏからの収率は８６％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ８５Ｈ１０５Ｎ７Ｏ２４Ｓｉ  １６３６．８６，実測値１６３７．２；１Ｈ  ＮＭＲ値を取り、この値は構造と一致した。
【０１８２】
化合物８ｐ。一般的手順後の化合物７ｐからの収率は８２％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ８６Ｈ１０６Ｎ６Ｏ２４Ｓｉ  １６３５．８７，実測値１６３６．０；１Ｈ  ＮＭＲ値を取り、この値は構造と一致した。
【０１８３】
化合物８ｑ。一般的手順後の化合物７ｑからの収率は７８％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ８５Ｈ１０４Ｎ６Ｏ２４Ｓｉ  １６２１．８５，実測値１６２２．１；１Ｈ  ＮＭＲ値を取り、この値は構造と一致した。
【０１８４】
化合物８ｒ。一般的手順後の化合物７ｒからの収率は７８％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ８４Ｈ１０２Ｎ６Ｏ２５Ｓｉ  １６２３．８２，実測値１６２３．８；１Ｈ  ＮＭＲ値を取り、この値は構造と一致した。
【０１８５】
化合物８ｓ。一般的手順後の化合物７ｓからの収率は８１％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ８９Ｈ１１２Ｎ８Ｏ２６Ｓｉ  １７３７．９７，実測値１７３８．９；１Ｈ  ＮＭＲ値を取り、この値は構造と一致した。
【０１８６】
化合物８ｔ。一般的手順後の化合物７ｔからの収率は８６％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ８９Ｈ１１２Ｎ８Ｏ２６Ｓｉ  １７３７．９７，実測値１７３８．２；１Ｈ  ＮＭＲ値を取り、この値は構造と一致した。
【０１８７】
化合物８ｕ。一般的手順後の化合物７ｕからの収率は８５％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ８３Ｈ１Ｏ１Ｎ７Ｏ２４Ｓｉ  １６０８．８１，実測値１６０８．８；１Ｈ  ＮＭＲ値を取り、この値は構造と一致した。
【０１８８】
化合物８ｖ。一般的手順後の化合物７ｖからの収率は７２％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ８４Ｈ１１０Ｎ６Ｏ２４Ｓｉ  １６１５．８８，実測値１６１５．８；１Ｈ  ＮＭＲ値を取り、この値は構造と一致した。
【０１８９】
化合物８ｗ。一般的手順後の化合物７ｗからの収率は９１％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ８８Ｈ１１２Ｎ６Ｏ２５Ｓｉ  １６８１．９４，実測値１６８１．６；１Ｈ  ＮＭＲ値を取り、この値は構造と一致した。
【０１９０】
化合物８ｘ。一般的手順後の化合物７ｘからの収率は９０％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ８７Ｈ１０８Ｎ６Ｏ２４Ｓｉ  １６４９．９０，実測値１６７１．９（Ｍ＋Ｎａ）；１Ｈ  ＮＭＲ値を取り、この値は構造と一致した。
【０１９１】
化合物８ｙ。一般的手順後の化合物７ｙからの収率は８４％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ８８Ｈ１１０Ｎ６Ｏ２６Ｓｉ  １６９５．９３，実測値１６９５．９；１Ｈ  ＮＭＲ値を取り、この値は構造と一致した。
【０１９２】
化合物８ｚ。一般的手順後の化合物７ｚからの収率は９５％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ８８Ｈ１１０Ｎ６Ｏ２４Ｓｉ  １６６３．９３，実測値１６８６．１（Ｍ＋Ｎａ）；１Ｈ  ＮＭＲ値を取り、この値は構造と一致した。
【０１９３】
化合物８ａａ。一般的手順後の化合物７ａａからの収率は８１％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ９２Ｈ１１０Ｎ６Ｏ２４Ｓｉ  １７１１．９７，実測値１７１１．９；１Ｈ  ＮＭＲ値を取り、この値は構造と一致した。
【０１９４】
化合物８ａｂ。一般的手順後の化合物７ａｂからの収率は７３％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ８７Ｈ１１２Ｎ６Ｏ２４Ｓｉ  １６５２．７５，実測値１６５３．７；１Ｈ  ＮＭＲ値を取り、この値は構造と一致した。
【０１９５】
化合物８ａｃ。一般的手順後の化合物７ａｃからの収率は８０％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ８８Ｈ１０８Ｎ６Ｏ２４Ｓｉ  １６６１．９１，実測値１６６１．６；１Ｈ  ＮＭＲ値を取り、この値は構造と一致した。
【０１９６】
化合物８ａｄ。一般的手順後の化合物７ａｄからの収率は８７％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ１０５Ｈ１４４Ｎ６Ｏ２４Ｓｉ  １９０２．３８，実測値１９０２．２；１Ｈ  ＮＭＲ値を取り、この値は構造と一致した。
【０１９７】
化合物８ａｅ。一般的手順後の化合物７ｅからの収率は７０％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ９２Ｈ１０７Ｎ７Ｏ２６Ｓｉ  １７５４．９５，実測値１７５５．７；１Ｈ  ＮＭＲ値を取り、この値は構造と一致した。
【０１９８】
化合物８ａｆ。一般的手順後の化合物７ａｆからの収率は８５％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ８８Ｈ１０４Ｆ６Ｎ６Ｏ２４Ｓｉ  １７７１．８７，実測値１７７１．５；１Ｈ  ＮＭＲ値を取り、この値は構造と一致した。
【０１９９】
化合物８ａｇ。一般的手順後の化合物７ａｇからの収率は８８％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ９５Ｈ１１６Ｎ６Ｏ２４Ｓｉ  １７５４．０５，実測値１７５６．４；１Ｈ  ＮＭＲ値を取り、この値は構造と一致した。
【０２００】
化合物８ａｈ。一般的手順後の化合物７ａｈからの収率は９４％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ８７Ｈ１０５Ｆ３Ｎ６Ｏ２４Ｓｉ  １７０３．８７，実測値１７０３．５；１Ｈ  ＮＭＲ値を取り、この値は構造と一致した。
【０２０１】
化合物８ａｉ。一般的手順後の化合物７ａｉからの収率は９５％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ９４Ｈ１３０Ｎ６Ｏ２４Ｓｉ  １７５６．１５，実測値１７５６．３；１Ｈ  ＮＭＲ値を取り、この値は構造と一致した。
【０２０２】
化合物８ａｊ。一般的手順後の化合物７ａｊからの収率は８３％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ８７Ｈ１０８Ｎ６Ｏ２５Ｓｉ  １６６５．９，実測値１６６５．６；１Ｈ  ＮＭＲ値を取り、この値は構造と一致した。
【０２０３】
化合物８ａｋを、一般的手順後に化合物７ａｋから調製し、その後にさらに特徴づけることなく次の工程に直接使用した。
【０２０４】
（実施例８）
一般的な最終脱保護手順
【０２０５】
【化３９】
2009519243.tif 000032
【０２０６】
【化４０】
2009519243.tif 000033
【０２０７】
【化４１】
2009519243.tif 000034
適切な基質を８０％酢酸水溶液（３ｍＬ）に溶解し、６０℃で３時間加熱した。溶液を室温に冷却し、触媒量の２０％水酸化パラジム炭素を添加し、懸濁液を、ＭＳ分析によって示される、出発物質の生成物への変換が完了するまで、水素雰囲気下（水素バルーン）にて室温で撹拌した。混合物を、綿上のセライト層で濾過し、真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、凍結乾燥させて、柔軟な白色固体を得た。
【０２０８】
化合物９ａ。一般的手順後に化合物８ａから定量的収率で得られる；
【０２０９】
【化４２】
2009519243.tif 000035
化合物９ｂ。一般的手順後に化合物８ｂから定量的収率で得られる；
【０２１０】
【化４３】
2009519243.tif 000036
化合物９ｃ。一般的手順後に化合物８ｃから定量的収率で得られる；
【０２１１】
【化４４】
2009519243.tif 000037
化合物９ｄ。一般的手順後に化合物８ｄから定量的収率で得られる；
【０２１２】
【化４５】
2009519243.tif 000038
【０２１３】
【化４６】
2009519243.tif 000039
化合物９ｅ。一般的手順後に化合物８ｅから定量的収率で得られる；
【０２１４】
【化４７】
2009519243.tif 000040
化合物９ｆ。一般的手順後に化合物８ｆから定量的収率で得られる；
【０２１５】
【化４８】
2009519243.tif 000041
化合物９ｇ。一般的手順後に化合物８ｇから定量的収率で得られる；
【０２１６】
【化４９】
2009519243.tif 000042
化合物９ｈ。一般的手順後に化合物８ｈから定量的収率で得られる；
【０２１７】
【化５０】
2009519243.tif 000043
化合物９ｉ。一般的手順後に化合物８ｉから定量的収率で得られる；
【０２１８】
【化５１】
2009519243.tif 000044
化合物９ｊ。９ａを介した広範な水素化によって定量的に調製された；
【０２１９】
【化５２】
2009519243.tif 000045
化合物９ｋ。９ｂを介した広範な水素化によって定量的に調製された；
【０２２０】
【化５３】
2009519243.tif 000046
化合物９ｌ。一般的手順後の化合物８１からの収率は８０％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ５４Ｎ６Ｏ１４  ７３４．７９，実測値７３５．５；１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０２２１】
化合物９ｍ。一般的手順後の化合物８ｍからの収率は８５％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ３４Ｈ５５Ｎ７Ｏ１４  ７８５．８４，実測値７８６．５；１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０２２２】
化合物９ｎ。一般的手順後の化合物８ｎからの収率は８５％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ６０Ｎ６Ｏ１４  ７４０．８４，実測値７４１．５；１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０２２３】
化合物９ｏ。一般的手順後の化合物８ｏからの収率は８５％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ３２Ｈ５７Ｎ７Ｏ１４  ７６３．８３，実測値７６４．７；１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０２２４】
化合物９ｐ。一般的手順後の化合物８ｐからの収率は８０％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ３３Ｈ５８Ｎ６Ｏ１４  ７６２．８５，実測値７６３．６；１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０２２５】
化合物９ｑ。一般的手順後の化合物８ｑからの収率は８５％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ３２Ｈ５６Ｎ６Ｏ１４  ７４８．８２，実測値７４９．６；１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０２２６】
化合物９ｒ。一般的手順後の化合物８ｒからの収率は８５％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ５４Ｎ６Ｏ１５  ７５０．７９，実測値７５１．６；１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０２２７】
化合物９ｓ。一般的手順後の化合物８ｓからの収率は６０％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ５６Ｎ８Ｏ１４  ７６４．８２，実測値７６５．６；１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０２２８】
化合物９ｔ。一般的手順後の化合物８ｔからの収率は６５％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ５６Ｎ８Ｏ１４  ７６４．８２，実測値７６５．６；１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０２２９】
化合物９ｕ。一般的手順後の化合物８ｕからの収率は７５％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ５３Ｎ７Ｏ１４  ７３５．７８，実測値７３６．５；１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０２３０】
化合物９ｖ。一般的手順後の化合物８ｖからの収率は８０％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ６２Ｎ６Ｏ１４  ７４２．８６，実測値７４３．４；１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０２３１】
化合物９ｗ。一般的手順後の化合物８ｗからの収率は８０％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ３５Ｈ６４Ｎ６Ｏ１５  ８０８．９１，実測値８０９．４；１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０２３２】
化合物９ｘ。一般的手順後の化合物８ｘからの収率は９０％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ３４Ｈ６０Ｎ６Ｏ１４  ７７６．８７，実測値７７７．６；１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０２３３】
化合物９ｙ。一般的手順後の化合物８ｙからの収率は９０％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ３５Ｈ６２Ｎ６Ｏ１６  ８２２．９０，実測値８２３．５；１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０２３４】
化合物９ｚ。一般的手順後の化合物８ｚからの収率は９０％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ３５Ｈ６２Ｎ６Ｏ１４  ７９０．９０，実測値７９１．７；１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０２３５】
化合物９ａａ。一般的手順後の化合物８ａａからの収率は８５％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ３９Ｈ６２Ｎ６Ｏ１４  ８３８．９４，実測値８３９．５；１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０２３６】
化合物９ａｂ。一般的手順後の化合物８ａｂからの収率は８０％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ３４Ｈ６４Ｎ６Ｏ１４  ７８０．９０，実測値７８１．５；１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０２３７】
化合物９ａｃ。一般的手順後の化合物８ａｃからの収率は９０％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ３５Ｈ６０Ｎ６Ｏ１４  ７８８．８８，実測値７８９．５；１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０２３８】
化合物９ａｄ。一般的手順後の化合物８ａｄからの収率は８０％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ５２Ｈ９６Ｎ６Ｏ１４  １０２９．３５，実測値１０２９．７；１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０２３９】
化合物９ａｅ。一般的手順後の化合物８ａｅからの収率は７５％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ３９Ｈ５９Ｎ７Ｏ１６  ８８１．９２，実測値８８２．５；１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０２４０】
化合物９ａｆ。一般的手順後の化合物８ａｆからの収率は９０％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ３５Ｈ５６Ｆ６Ｎ６Ｏ１４  ８９８．８４，実測値８９９．４；１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０２４１】
化合物９ａｇ。一般的手順後の化合物８ａｇからの収率は９０％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ４８Ｈ６８Ｎ６Ｏ１４  ８８１．０２，実測値８８３．８；１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０２４２】
化合物９ａｈ。一般的手順後の化合物８ａｈからの収率は８５％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ３４Ｈ５７Ｆ３Ｎ６Ｏ１４  ８３０．８４，実測値８３１．５；１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０２４３】
化合物９ａｉ。一般的手順後の化合物８ａｉからの収率は８０％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ４１Ｈ８２Ｎ６Ｏ１４  ８８３．１２，実測値８８３．９；１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０２４４】
化合物９ａｊ。一般的手順後の化合物８ａｊからの収率は９０％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ３４Ｈ６０Ｎ６Ｏ１５  ７９２．８７，実測値７９３．７；１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０２４５】
化合物９ａｋを、一般的手順後に化合物８ａｋから調製した。
【０２４６】
（実施例９）
化合物１０および１１の調製
【０２４７】
【化５４】
2009519243.tif 000047
化合物７ｐを、適切な塩化アシル（１．２当量）で処理し、次いで、一般的手順にしたがって脱保護して、１０（塩化ベンゾイル）および１１（塩化アセチル）を得た。
【０２４８】
化合物１０。一般的手順後の化合物７ｐおよび塩化ベンゾイルからの収率は７５％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ４０Ｈ６２Ｎ６Ｏ１５  ８６６．９７，実測値８６７．５；１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０２４９】
化合物１１。一般的手順後の化合物７ｐおよび塩化アセチルからの収率は８０％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ３５Ｈ６０Ｎ６Ｏ１５  ８０４．８８，実測値８０６．３；１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０２５０】
（実施例１０）
Ｃ２’’−アルコキシエーテルパロモマイシンの調製
【０２５１】
【化５５】
2009519243.tif 000048
化合物６を、５〜１０当量の水素化ホウ素ナトリウムを含むメタノールで処理し、次いで、一般的手順にしたがって脱保護して、化合物１２ａを得た。
【０２５２】
化合物１２ａ。収率８０％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ２５Ｈ４９Ｎ５Ｏ１５  ６５９．６８，実測値６６０．５１；１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０２５３】
【化５６】
2009519243.tif 000049
化合物１２ｂを、上記反応スキームにしたがって調製した。６の還元により、第１の中間体を得た。臭化シンナミルでの第１の中間体の標準的アルキル化により、予想された第２の中間体が得られ、脱保護の際に、フェニル環がシクロヘキシル部分に対して過剰還元された１２ｂが得られた。
【０２５４】
（実施例１１）
化合物１３の調製
【０２５５】
【化５７】
2009519243.tif 000050
化合物６を、１〜２当量のフェニル臭化マグネシウムまたはジフェニル亜鉛を含むＴＨＦで処置し、次いで、一般的手順にしたがって脱保護して、化合物１３を得た。
【０２５６】
化合物１３。収率６５％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ５３Ｎ５Ｏ１５  ７３５．７８，実測値７３６．８；１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０２５７】
（実施例１２）
２’’−アルキル／アリールエーテルパロモマイシンの調製
【０２５８】
【化５８】
2009519243.tif 000051
化合物３（２．１０ｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解し、塩化フェネチル（１０当量）を添加し、その後、０．５Ｍ  ＫＨＭＤＳ溶液を含むトルエン（１．４１１ｍＬ、０．７０６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、一般的手順にしたがって脱保護して、フェネチルエーテル１４ａを得た。
【０２５９】
化合物１４ａ。収率８５％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ５３Ｎ５Ｏ１４  ７１９．７８，実測値７２０．９；１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致する。
【０２６０】
【化５９】
2009519243.tif 000052
化合物１４ｂを、上記反応スキームにしたがって調製した。０℃でのＫＨＭＤＳおよびＢｕ４ＮＩの存在下における臭化シンナミルでの化合物３の直接アルキル化により、収率７０％で中間生成物を得た。あるいは、中間生成物を、Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒の存在下でのスチレンでの化合物４の交差メタセシス反応によって収率７５％で得ることもできる（Ｓｃｈｏｌｌ，Ｍ．；Ｄｉｎｇ，Ｓ．；Ｌｅｅ，Ｃ．Ｗ．；Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｈ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．１９９９，１，９５３を参照のこと）。ベンジリデンアセタールおよびＯＴＢＳエーテルの切断およびその後の接触水素化分解により、化合物１４ｂが得られた。
【０２６１】
【化６０】
2009519243.tif 000053
化合物１４ｃを、上記反応スキームにしたがって調製した。６のＷｉｔｔｉｇ反応によって、異性体オレフィンの混合物として中間体を得た。脱保護および水素化により、５−フェニルペンチルエーテル類似体１４ｃを得た。
【０２６２】
（実施例１３）
Ｎ保護パロモマイシンの調製
【０２６３】
【化６１】
2009519243.tif 000054
パロモマイシンの環外アミノ基を、ネオマイシンの代わりにパロモマイシンを使用したＷｏｎｇの手順に従って、対応するアジド基に変換した（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，Ｗ．Ａ．；Ｐｒｉｅｓｔｌｅｙ，Ｅ．Ｓ．；Ｓｅａｒｓ，Ｐ．Ｓ．；Ａｌｐｅｒ，Ｐ．Ｂ．；Ｒｏｓｅｎｂｏｈｍ，Ｃ．ら、Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｎｅａｍｉｎｅ  ａｓ  ａｎ  Ｏｐｔｉｍａｌ  Ｃｏｒｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ：Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｗｉｔｈ  ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１，６５２７−６５４１）。
【０２６４】
【化６２】
2009519243.tif 000055
（実施例１４）
Ｔｉｐｓでの６’位の選択的保護
【０２６５】
【化６３】
2009519243.tif 000056
電磁撹拌機を備えた絶乾した５０．０ｍＬのボトムフラスコに、上記反応由来のペルアジドパロモマイシン（２．６３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、４−ＤＭＡＰ（１．２５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＦ（２８．０ｍＬ）を添加した。得られた透明な溶液を、窒素下で撹拌しながら氷浴中で０℃に冷却した。トリイソプロピルシリルクロリド（０．８９ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）を、シリンジによって撹拌反応混合物に滴下した。反応物を、０℃に維持しながら２時間撹拌し続けた。次いで、反応混合物を、酢酸エチルと１０％ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層を分離し、飽和ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させて、透明なオイルを得た。ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９７：３）の勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィによる精製後に生成物（１．５７ｇ、収率５０％）を得た。
【０２６６】
【化６４】
2009519243.tif 000057
【化６５】
2009519243.tif 000058
（実施例１５）
ヒドロキシル基のベンジル保護
【０２６７】
【化６６】
2009519243.tif 000059
電磁撹拌機を備えた５０．０ｍＬボトムフラスコに、無水ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）に溶解した前の実施例由来のｔｉｐｓ保護化合物（３．７７ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた透明な溶液を、得られた透明な溶液を、窒素下で撹拌しながら氷浴中で０℃に冷却した。次いで、６０％ＮａＨ（２．３４ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、２０分間撹拌した。ＢｎＢｒ（４．９７ｍＬ、４１．８７ｍｍｏｌ）を、シリンジによって撹拌反応混合物に滴下した。温度を０℃に１時間維持し、その後に室温で３時間維持した。次いで、反応物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２．０ｍＬ）の滴下によって反応を停止させた。次いで、反応混合物を、ＤＣＭと１０％ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層を分離し、飽和ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させて、透明オイルを得、これをヘキサン／ＥｔＯＡ（９：１）の勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（６．０２ｇ、収率９３％）を得た。これをそのまま次の工程で使用した。
【０２６８】
（実施例１６）
過ベンジル化（ｐｅｒｂｅｎｚｙｌａｔｅｄ）６’−Ｏ−Ｔｉｐｓ−ペルアジド−パロモマイシンの６’位の選択的脱保護およびアルデヒドへの酸化
【０２６９】
【化６７】
2009519243.tif 000060
磁性撹拌機を備えた５０．０ｍＬのボトムフラスコに、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解したベンジル保護６’−Ｏ−Ｔｉｐｓ−ペルアジドパロモマイシン（６．０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた透明な溶液を、窒素下で撹拌しながら氷浴中で０℃に冷却した。１．０Ｍ  ＴＢＡＦ−ＴＨＦ（８．６３ｍＬ、７．８４ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して撹拌反応混合物に滴下し、室温で反応を進行させた。飽和ＮＨ４ＣＯ３溶液（３０．０ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、蒸発乾燥させて、黄色オイルとして生成物を得、これをヘキサン／ＥｔＯＡ（８：２）の勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、白色泡として表題化合物（５．４ｇ、収率８３％）を得ることができた。この生成物（４７０ｍｇ）を、ＩＢＸを含むＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）にて室温で２．５時間処理した。その時、ＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、水層を分離し、２回以上（１５ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて粗生成物を得、これをヘキサン／ＥｔＯＡ（７：３）の勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（４０９ｍｇ、収率５０％）を得ることができる。
【０２７０】
一般的な還元的アミノ化および脱保護手順
【０２７１】
【化６８】
2009519243.tif 000061
粗アルデヒド（３６ｍｏｌｅｓ）を、乾燥ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。この溶液に、適切なアミン（５当量）を含むＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加し、ＡｃＯＨでｐＨ５に調整した。次いで、ＮａＣＮＢＨ３（４当量）を添加し、混合物を１６時間撹拌し、この時点で、ＮａＨＣＯ３で反応を停止させた。反応物を蒸発乾燥させ、次いで、粗混合物をＤＣＭと１０％ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配させた。有機層を分離し、飽和ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させて粗オイルを得た。これをＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９６：４）の勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して保護アミンを得た。これをそのまま次の工程で使用した。保護アミンに、２ｍＬのＥｔＯＨ、ラネーニッケル（２５〜５０ｍｇ）、およびヒドラジン（７〜１４当量）を添加した。ＬＣＭＳでの同定による反応の完了後、反応物を濾過し、蒸発させて、粗過ベンジル化生成物を得た。これを、水素（１気圧）、水酸化パラジウム（ＩＩ）（２．５ｍｇ）を含むＡｃＯＨ（１ｍＬ）、およびＴＨＦ（１ｍＬ）で処理し、２４時間後、凍結乾燥後に表題化合物１５を得た。
【０２７２】
（実施例１８）
化合物１５ａの調製
上記一般的手順において４Ｍジメチルアミンを含むメタノールを使用して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６４３（Ｍ＋Ｈ），（純度９５％超）。１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致した。
【０２７３】
Ｒ＝Ｎ（ＣＨ３）２（実施例１７を参照のこと）。
【０２７４】
（実施例１９）
化合物１５ｂの調製
上記一般的手順において１，３−ジアミノプロパンを使用して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６７２（Ｍ＋Ｈ），（純度９５％超）。１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致した。
【０２７５】
Ｒ＝Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）３ＮＨ２（実施例１７を参照のこと）。
【０２７６】
（実施例２０）
化合物１５ｃの調製
上記一般的手順においてモルホリンを使用して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６８５（Ｍ＋Ｈ），（純度９５％超）。１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致した。
【０２７７】
【化６９】
2009519243.tif 000062
（実施例１７を参照のこと）
（実施例２１）
化合物１５ｄの調製
上記一般的手順においてＮ−Ｂｏｃ−ヒドラジンを使用して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７３０（Ｍ＋Ｈ），（純度９５％超）。１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致した。
【０２７８】
Ｒ＝Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｈ）−ＢＯＣ（実施例１７を参照のこと）。
【０２７９】
（実施例２２）
化合物１５ｅの調製
上記一般的手順において２．０Ｍメチルアミンを含むメタノールを使用して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６２９（Ｍ＋Ｈ），（純度９５％超）。１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致した。
【０２８０】
Ｒ＝Ｎ（Ｈ）ＣＨ３（実施例１７を参照のこと）。
【０２８１】
（実施例２３）
化合物１５ｆの調製
上記一般的手順において１，４−ジアミノブタンを使用して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６８６（Ｍ＋Ｈ），（純度９５％超）。１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致した。
【０２８２】
Ｒ＝Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）４ＮＨ２（実施例１７を参照のこと）。
【０２８３】
（実施例２４）
化合物１５ｇの調製
上記一般的手順においてｐ−メチルフェネチルアミンを使用して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７３３（Ｍ＋Ｈ），（純度９５％超）。１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致した。
【０２８４】
【化７０】
2009519243.tif 000063
（実施例１７を参照のこと）。
【０２８５】
（実施例２５）
化合物１５ｈの調製
上記一般的手順においてイソプロピルアミンを使用して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６５７（Ｍ＋Ｈ），（純度９５％超）。１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致した。
【０２８６】
Ｒ＝Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２（実施例１７を参照のこと）。
【０２８７】
（実施例２６）
化合物１５ｉの調製
上記一般的手順においてヒドラジンを使用して、表題化合物を得た。この化合物を、実施例２１の保護ヒドラジニル化合物から調製することもできる。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６３０（Ｍ＋Ｈ），（純度９５％超）。１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致した。
【０２８８】
Ｒ＝Ｎ（Ｈ）ＮＨ２（実施例１７を参照のこと）。
【０２８９】
（実施例２７）
化合物１５ｊの調製
上記一般的手順においてフェネチルアミンを使用して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７１９（Ｍ＋Ｈ），（純度９５％超）。１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致した。
【０２９０】
Ｒ＝Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）２Ｐｈ（実施例１７を参照のこと）。
【０２９１】
（実施例２８）
化合物１５ｋの調製
上記一般的手順においてＮ−メチル−フェネチルアミンを使用して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７３３（Ｍ＋Ｈ），（純度９５％超）。１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致した。
【０２９２】
Ｒ＝Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２Ｐｈ（実施例１７を参照のこと）。
【０２９３】
（実施例２９）
化合物１５ｌの調製
上記一般的手順においてフェンプロピルアミンを使用して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７３３（Ｍ＋Ｈ），（純度９５％超）。１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致した。
【０２９４】
Ｒ＝Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）３Ｐｈ（実施例１７を参照のこと）。
【０２９５】
（実施例３０）
化合物１５ｍの調製
上記一般的手順においてｐ−シクロヘキセニルフェネチルアミンを使用して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ８０１（Ｍ＋Ｈ），（純度９５％超）。１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致した。
【０２９６】
【化７１】
2009519243.tif 000064
（実施例１７を参照のこと）。
【０２９７】
（実施例３１）
化合物１５ｎの調製
上記一般的手順においてｏ−メトキシフェネチルアミンを使用して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７４９（Ｍ＋Ｈ），（純度９５％超）。１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致した。
【０２９８】
【化７２】
2009519243.tif 000065
（実施例１７を参照のこと）。
【０２９９】
（実施例３２）
化合物１５ｏの調製
上記一般的手順においてｐ−フルオロフェネチルアミンを使用して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７３７（Ｍ＋Ｈ），（純度９５％超）。１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致した。
【０３００】
【化７３】
2009519243.tif 000066
（実施例１７を参照のこと）。
【０３０１】
（実施例３３）
化合物１５ｐの調製
上記一般的手順においてβ−メチルフェネチルアミンを使用して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７３３（Ｍ＋Ｈ），（純度９５％超）。１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致した。
【０３０２】
Ｒ＝Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈ（実施例１７を参照のこと）。
【０３０３】
（実施例３４）
化合物１５ｑの調製
上記一般的手順においてｐ−（トリフルオロメチル）フェネチルアミンを使用して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７８７（Ｍ＋Ｈ），（純度９５％超）。１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致した。
【０３０４】
【化７４】
2009519243.tif 000067
（実施例１７を参照のこと）。
【０３０５】
（実施例３５）
化合物１５ｒの調製
上記一般的手順においてｐ−メトキシフェネチルアミンを使用して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７４９（Ｍ＋Ｈ），（純度９５％超）。１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致した。
【０３０６】
【化７５】
2009519243.tif 000068
（実施例１７を参照のこと）
（実施例３６）
化合物１５ｓの調製
上記一般的手順においてインドリンを使用して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７２３，（純度９５％超）。１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致した。
【０３０７】
【化７６】
2009519243.tif 000069
（実施例１７を参照のこと）
（実施例３７）
化合物１５ｔの調製
上記一般的手順においてβ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルフェネチルアミンを使用して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７４９（Ｍ＋Ｈ），（純度９５％超）。１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致した。
【０３０８】
Ｒ＝Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）（ＣＨ２）Ｐｈ（実施例１７を参照のこと）。
【０３０９】
（実施例３８）
化合物１５ｕの調製
上記一般的手順においてｍ−（トリフルオロメチル）フェネチルアミンを使用して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７８７（Ｍ＋Ｈ），（純度９５％超）。１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致した。
【０３１０】
【化７７】
2009519243.tif 000070
（実施例１７を参照のこと）。
【０３１１】
（実施例３９）
化合物１５ｖの調製
上記一般的手順においてｍ−メトキシフェネチルアミンを使用して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７４９（Ｍ＋Ｈ），（純度９５％超）。１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致した。
【０３１２】
【化７８】
2009519243.tif 000071
（実施例１７を参照のこと）
（実施例４０）
化合物１５ｗの調製
上記一般的手順においてトリプタミンを使用して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７６６（Ｍ＋Ｈ），（純度９５％超）。１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致した。
【０３１３】
【化７９】
2009519243.tif 000072
（実施例１７を参照のこと）。
【０３１４】
（実施例４１）
化合物１５ｘの調製
上記一般的手順において１−ナフチルエチルアミンを使用して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７７３（Ｍ＋Ｈ），（純度９５％超）。１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致した。
【０３１５】
【化８０】
2009519243.tif 000073
（実施例１７を参照のこと）。
【０３１６】
（実施例４２）
化合物１５ｙの調製
上記一般的手順において４−（アミノエチル）ピリジンを使用して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７２６（Ｍ＋Ｈ），（純度９５％超）。１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致した。
【０３１７】
【化８１】
2009519243.tif 000074
（実施例１７を参照のこと）。
【０３１８】
（実施例４３）
化合物１５ｚの調製
上記一般的手順において３−（アミノエチル）ピリジンを使用して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７２６（Ｍ＋Ｈ），（純度９５％超）。１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致した。
【０３１９】
【化８２】
2009519243.tif 000075
（実施例１７を参照のこと）。
【０３２０】
（実施例４４）
化合物１５ａａの調製
上記一般的手順において２−（アミノエチル）ピリジンを使用して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７２６（Ｍ＋Ｈ），（純度９５％超）。１Ｈ  ＮＭＲは、構造と一致した。
【０３２１】
【化８３】
2009519243.tif 000076
（実施例１７を参照のこと）。
【０３２２】
（実施例４５）
化合物１６の合成
化合物１６ａの合成
【０３２３】
【化８４】
2009519243.tif 000077
化合物２（１．３５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を含む乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、２，４，６−コリジン（１．０７ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＯＴｆ（１．８１１ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をゆっくり室温にし、１２時間撹拌した。数滴の水を添加して過剰なＴＢＳＯＴｆの反応を停止させ、その後にジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後に溶媒を濃縮して対応する粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物１６ａ（１．０４８ｇ、５５％）を得た。
[α]Ｄ＝＋１６°（ｃ  ０．６、ＣＨＣｌ３）。Ｃ１００Ｈ１４９Ｎ５Ｏ２４Ｓｉ５（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＥＳＩ／ＭＳ；１９４６。
【０３２４】
化合物１６ｂの合成
【０３２５】
【化８５】
2009519243.tif 000078
化合物１６ａ（３３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）の撹拌溶液に、６０％ＮａＨを含む鉱物油（８ｍｇ）を０℃で添加し、０℃でさらに６時間撹拌し続けた。数滴の飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、その後に酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後に溶媒を濃縮して、対応する粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物１６ｂ（１８０ｍｇ、５８％）が得られ、１２０ｍｇ（３６％）の化合物１６ａも回収された。
[α]Ｄ＝＋１８°（ｃ  ０．５、ＣＨＣｌ３）。Ｃ９３Ｈ１４１Ｎ５Ｏ２３Ｓｉ５（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＥＳＩ／ＭＳ；１８３７．６。
【０３２６】
４’，６’−Ｏ−ベンジリデン−ペンタ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−テトラ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルパロモマイシン（１６ｃ）の合成
【０３２７】
【化８６】
2009519243.tif 000079
化合物１６ｂ（１９０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（７ｍＬ）の撹拌溶液に、０．７ｍＬのＬｉＯＨ水溶液（９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに３時間撹拌し続けた。数滴の飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、その後に酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後に溶媒を濃縮して、対応する粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物１６ｃ（１００ｍｇ、５３％）が得られ、５０ｍｇ（２６％）の化合物１６ｂも回収された。
[α]Ｄ＝＋１３°（ｃ  ０．３、ＣＨＣｌ３）。Ｃ９２Ｈ１４３Ｎ５Ｏ２２Ｓｉ５（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＥＳＩ／ＭＳ；１８１１．３。
【０３２８】
４’，６’−Ｏ−ベンジリデン−ペンタ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−テトラ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−１−ハバパロモマイシン（１６ｄ）の合成
【０３２９】
【化８７】
2009519243.tif 000080
ベンジルオキシ４−ヒドロキシアミノ酪酸（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＣＣ（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに１時間撹拌し続けた。この反応混合物に、遊離アミン、化合物１６ｃ（９５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）、およびトリエチルアミン（１５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。溶媒の蒸発およびその後のフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、化合物１６ｄ（８０ｍｇ、７４％）を得た。
[α]Ｄ＝＋１９°（ｃ  ０．４、ＣＨＣｌ３）。
【０３３０】
４’，６’−Ｏ−ベンジリデン−テトラ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−１−ハバパロモマイシン（１６ｅ）の合成
【０３３１】
【化８８】
2009519243.tif 000081
化合物１６ｄ（９０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（２ｍＬ）に溶解し、ＨＦ・Ｐｙ（２ｍＬ）を０℃で添加し、反応物をゆっくり室温にし、２日間撹拌した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その後にブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物１６ｅ（５０ｍｇ、７７％）を得た。
[α]Ｄ＝＋２０°（ｃ  ０．６、ＣＨＣｌ３）。Ｃ７４Ｈ８６Ｎ６Ｏ２６（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＥＳＩ／ＭＳ；１４７５．７；実測値１４７５．７。
【０３３２】
化合物１６の合成
【０３３３】
【化８９】
2009519243.tif 000082
化合物１６ｅ（２７０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を含むピリジン（２ｍＬ）溶液に、無水酢酸（１ｍＬ）を添加し、室温で２４時間撹拌し続けた。水（１０ｍＬ）を添加し、沈殿生成物を濾過した。水層を酢酸エチルで抽出し、飽和ＣｕＳＯ４、ブラインで洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を沈殿生成物と合わせ、蒸発させて粗物質を得、カラムクロマトグラフィ後に化合物１６（３００ｍｇ、９３％）を得た。
[α]Ｄ＝＋７．５°（ｃ  ０．２、ＣＨＣｌ３）。ＥＳＩ／ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ＋）；計算値１７６９．８。
【０３３４】
（実施例４６）
化合物１７の合成
【０３３５】
【化９０】
2009519243.tif 000083
化合物１６（３００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの酢酸／水混合物（４：１）中にて室温で４日間撹拌した。水を添加し、沈殿した生成物を濾過した。水層を酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を沈殿生成物と合わせ、蒸発させて粗物質を得、カラムクロマトグラフィ後に化合物１７（２８０ｍｇ、９８％）を得た。
[α]Ｄ＝＋１０．７°（ｃ  ０．３、ＣＨＣｌ３）。ＨＲＭＳ  （Ｍ＋Ｈ＋）；計算値１６８１．６０９１１；実測値１６９１．６０８３０。
【０３３６】
（実施例４７）
化合物１８の合成
【０３３７】
【化９１】
2009519243.tif 000084
化合物１７（２９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含むピリジン（２ｍＬ）溶液に、ＴｓＣｌ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌し続けた。さらなる１．１当量のＴｓＣｌ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに８時間撹拌した。水を添加し、沈殿生成物を濾過した。水層を酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を沈殿生成物と合わせ、蒸発させて粗物質を得た。クロマトグラフィ後に化合物１８（３００ｍｇ、９６％）を得た。
[α]Ｄ＝＋１４．８°（ｃ  ０．２５、ＣＨＣｌ３）。Ｃ８８Ｈ１０２Ｎ６Ｏ３５Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＨＲＭＳ；１８３５．６１７９６；実測値１８３５．６１９７６。
【０３３８】
（実施例４８）
化合物１９の合成
【０３３９】
【化９２】
2009519243.tif 000085
化合物１８（３２０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（１１３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で２４時間撹拌し続けた。水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、その後に水、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。クロマトグラフィ後に化合物１９（２５２ｍｇ、８４％）を得た。
[α]Ｄ＝＋１１．３°（ｃ  ０．３、ＣＨＣｌ３）。Ｃ８１Ｈ９５Ｎ９Ｏ３２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＥＳＩ／ＭＳ；１７０５．６１；実測値１７０７．０。
【０３４０】
（実施例４９）
化合物２０の合成
【０３４１】
【化９３】
2009519243.tif 000086
非常に小さなナトリウム片をメタノール（１０ｍＬ）に添加し、ｐＨ１０に調整した。この溶液を、化合物１９を含むメタノール（１ｍＬ）に移し、一晩撹拌した（１２時間）。ドライアイスを添加して反応を停止させ、その後にメタノールを蒸発させた。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物２０（５２ｍｇ、６６％）を得た。
[α]Ｄ＝＋１６°（ｃ  ０．１５、ＣＨＣｌ３）。Ｃ６７Ｈ８１Ｎ９Ｏ２５（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＨＲＭＳ；１４１２．５４１６４；実測値１４１２．５３７６４。
【０３４２】
（実施例５０）
化合物２１の合成
【０３４３】
【化９４】
2009519243.tif 000087
化合物２０（３０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、１Ｍ  ＰＭｅ３を含むＴＨＦ（２６μＬ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌し続けた。水（０．２ｍＬ）を添加し、さらに１時間撹拌し続けた。別の２６μＬのＰＭｅ３（１Ｍを含むＴＨＦ）を添加し、１２時間撹拌した。酢酸エチルへの溶解および水での洗浄後の反応混合物の蒸発によって粗生成物を得た。これは、次の工程で使用するのに十分に純粋であった。この粗アミンを含む乾燥メタノールに、フェニルプロイルアルデヒド（３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）および１滴の氷酢酸を添加して５分間撹拌し、その後に１Ｍ  ＮａＢＨ３ＣＮを含むＴＨＦ（４２μＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加して室温で１２時間撹拌した。溶媒の蒸発後にカラム精製を行って、化合物２１（１２ｍｇ、３８％、２工程）を得た。
[α]Ｄ＝＋１６．７°（ｃ  ０．１５、ＣＨＣｌ３）。Ｃ７６Ｈ９３Ｎ７Ｏ２５（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＥＳＩ／ＭＳ；１５０３．６２；実測値１５０４．７。
【０３４４】
（実施例５１）
化合物２２（Ｎ−１−ハバ−６’−フェニルプロピルネオマイシン）の合成
【０３４５】
【化９５】
2009519243.tif 000088
化合物２１（１１ｍｇ、０．００７３ｍｍｏｌ）を含む２ｍＬの酢酸／水混合物（４：１）および０．５ｍＬのメタノールの溶液に、２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２（２２ｍｇ）を室温で添加し、水素雰囲気下（バルーン）で６時間撹拌した。材料をセライトで濾過し、凍結乾燥させて、酢酸塩として化合物２２（８ｍｇ、９９％）を得た。
【０３４６】
【化９６】
2009519243.tif 000089
（実施例５２）
化合物２３の合成
【０３４７】
【化９７】
2009519243.tif 000090
化合物２０（１８ｍｇ、０．０１２７ｍｍｏｌ）を含む２ｍＬの酢酸／水混合物（４：１）および０．２ｍＬのメタノールの溶液に、２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２（１８ｍｇ）を室温で添加し、水素雰囲気下（バルーン）で２時間撹拌し続けた。物質をセライトで濾過し、凍結乾燥させて、酢酸塩として化合物２３（１３ｍｇ、９５％）を得た。
【０３４８】
【化９８】
2009519243.tif 000091
（実施例５３）
Ｎ−１−ａｌｏｃ−４’，６’−Ｏ−ベンジリデン−ペンタ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−ペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルパロモマイシン（２５）の合成
【０３４９】
【化９９】
2009519243.tif 000092
化合物１６ｃ（実施例４５、１．１２５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を含む乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）およびａｌｌｏｃ−Ｃｌ（８３μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をゆっくり室温にし、６時間撹拌した。溶媒の蒸発後にフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物２５（６００ｍｇ、５１％）を得た。
[α]Ｄ＝＋５．２５°（ｃ  ０．４、ＣＨＣｌ３）。Ｃ９６Ｈ１４７Ｎ５Ｏ２４Ｓｉ５（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＥＳＩ／ＭＳ；１８９４．９３；実測値１８９５．３。
【０３５０】
（実施例５４）
Ｎ−１−ａｌｏｃ−６−Ｏ−アリル−４’，６’−Ｏ−ベンジリデン−ペンタ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−ペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルパロモマイシン（２６）の合成
【０３５１】
【化１００】
2009519243.tif 000093
化合物２５（５５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）の撹拌溶液に、０．５Ｍ  ＫＨＭＤＳを含むトルエン（０．６６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）およびヨウ化アリル（０．１１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をゆっくり室温にし、１２時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で停止させ、その後に酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物２６（４８０ｍｇ、８３％）を得た。
[α]Ｄ＝＋１０．１°（ｃ  ０．６、ＣＨＣｌ３）。
【０３５２】
（実施例５５）
６−Ｏ−アリル−４’，６’−Ｏ−ベンジリデン−ペンタ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−Ｎ−１−ハバ−ペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルパロモマイシン（２７）の合成
【０３５３】
【化１０１】
2009519243.tif 000094
化合物２６（１．１２５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびモルホリンを含む乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３時間撹拌した。溶媒の蒸発によって粗遊離アミンを得、これを精製することなく次の工程で使用した。
【０３５４】
ベンジルオキシ４−ヒドロキシアミノ酪酸（２５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＤＣＣ（２０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌し続けた。この反応混合物に、粗遊離アミン（上記由来）を含む乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１２時間撹拌した。溶媒の蒸発後のフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、化合物２７（１６０ｍｇ、３１％）を得た。
[α]Ｄ＝＋１１．０°（ｃ  ０．１、ＣＨＣｌ３）。
【０３５５】
（実施例５６）
４’，６’−Ｏ−ベンジリデン−Ｎ−１−ハバ−６−Ｏ−フェニルエチルアミノエチル−ペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルパロモマイシン（２８ａ）の合成
【０３５６】
【化１０２】
2009519243.tif 000095
オゾンガスを、化合物２７（７８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を含む乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）の撹拌溶液に−７８℃で２時間通した。窒素ガスを１０分間通すことによってオゾンを脱気し、その後に過剰量の硫化ジメチル（０．２ｍＬ）を添加した。この溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で減少させ、残存する混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発によって粗物質（７５ｍｇ）を得た。この物質を、ＭｅＯＨに溶解した。この反応混合物に、フェニルエチルアミン（１０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）および１滴のＡｃＯＨを添加し、５分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。その後の溶媒の蒸発により、粗生成物（５８ｍｇ）を得た。この物質を乾燥ピリジン（１ｍＬ）に溶解し、その後にＨＦ−Ｐｙ（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応物をゆっくり室温にし、２日間撹拌した。反応混合物に水を添加し、その後に酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発によって粗生成物を得、この粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物２８ａ（２３ｍｇ、３８％、３工程）を得た。
［α］Ｄ＝＋１５．８°（ｃ１．３，ＣＨＣｌ３）；Ｃ８４Ｈ９９Ｎ７Ｏ２６（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＥＳＩ  ｍ／ｚ  １９１９．７５，実測値１６２３．１。
【０３５７】
（実施例５７）
Ｎ−１−ハバ−６−Ｏ−フェニルエチルアミノエチル−パロモマイシン（２９ａ）の合成
【０３５８】
【化１０３】
2009519243.tif 000096
化合物２８ａ（２２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を含む２ｍＬの酢酸／水混合物（４：１）を、室温で１２時間撹拌し、次いで、５５℃でさらに６時間撹拌した。この反応混合物に２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２（２２ｍｇ）を添加し、水素雰囲気下（バルーン）で３時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、凍結乾燥させて、化合物２９ａの純粋な酢酸塩（１４ｍｇ、８１％）を得た。
【０３５９】
【化１０４】
2009519243.tif 000097
（実施例５８）
４’，６’−Ｏ−ベンジリデン−Ｎ−１−ハバ−６−Ｏ−（１，３−ジアミノエチル）−ペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルパロモマイシン（２８ｂ）の合成
【０３６０】
【化１０５】
2009519243.tif 000098
オゾンガスを、化合物２７（７８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を含む乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）の撹拌溶液に−７８℃で２時間通した。窒素ガスを１０分間通すことによってオゾンを脱気した。この溶液に、過剰量の硫化ジメチル（０．２ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、材料を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発によって粗物質（７５ｍｇ）を得た。この物質を、ＭｅＯＨおよびＮＨ−Ｃｂｚ−（ＣＨ２）２ＣＨ２ＮＨ２（１５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）に溶解し、１滴のＡｃＯＨを添加し、５分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。溶媒の蒸発およびその後の通常の操作により、粗物質（５８ｍｇ）を得た。この材料を、乾燥ピリジン（１ｍＬ）に溶解し、その後にＨＦ−Ｐｙ（１ｍＬ）を０℃で添加し、反応物をゆっくり室温にし、２日間撹拌した。反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出後、ブラインで洗浄し、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発によって粗物質を得、この粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物２８ｂ（２０ｍｇ、３１％、３工程）を得た。
【０３６１】
［α］Ｄ＝＋１５．２°（ｃ０．４，ＣＨＣｌ３）；Ｃ８７Ｈ１０４Ｎ８Ｏ２８（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＥＳＩ  ｍ／ｚ  １７０９．７，実測値１７１０．４。
【０３６２】
（実施例５９）
Ｎ−１−ハバ−６−Ｏ−（１，３−ジアミノエチル）パロモマイシン（２９ｂ）の合成
【０３６３】
【化１０６】
2009519243.tif 000099
化合物２８ｂ（２０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を含む２ｍＬの酢酸／水混合物（４：１）を、室温で１２時間撹拌し、その後に５５℃でさらに６時間撹拌した。この反応混合物に、２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２（２０ｍｇ）を水素雰囲気下（バルーン）で３時間添加した。材料をセライトで濾過し、凍結乾燥させて、化合物２９ｂの酢酸塩（１３ｍｇ、８７％）を得た。
【０３６４】
【化１０７】
2009519243.tif 000100
（実施例６０）
環ＩＶが除去されたアミノグリコシド化合物（３０ａ−ｃ）の一般的合成方法
【０３６５】
【化１０８】
2009519243.tif 000101
四酢酸鉛を使用して、共通の中間体（化合物４）から環ＩＶを除去した（Ｈａｎｅｓｓｉａｎ，Ｓ．；Ｔａｋａｍｏｔｏ，Ｔ．Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９７４，４６，４００９−４０１２およびＨａｎｅｓｓｉａｎ  Ｓ．；Ｔａｋａｍｏｔｏ  Ｔ．；Ｍａｓｓｅ  Ｒ．；Ｐａｔｉｌ  Ｇ．Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９７８，５６，１４８２を参照のこと）。前の実施例（実施例１〜８など）に例示の手順（保護、アルデヒドの生成、還元的アミド化、および脱保護）にしたがって、広範な種々の２’’修飾誘導体を調製することができる。特に、実施例４〜８に記載の２’’置換誘導体を調製することができる。３つの誘導体（３０ａ、３０ｂ、および３０ｃ）を調製し、次の実施例にアッセイデータを示す。
【０３６６】
【化１０９】
2009519243.tif 000102
【０３６７】
【化１１０】
2009519243.tif 000103
さらなるＲ１Ｒ２基については、実施例８を参照のこと
（実施例６１）
５’’，６’−Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−ペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３’，４’−ジデオキシパロモマイシン（３２）
【０３６８】
【化１１１】
2009519243.tif 000104
【０３６９】
【化１１２】
2009519243.tif 000105
化合物３１を、Ｂａｔｔｉｓｔｉｎｉら、Ｓｅｍｉｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，ＩＶ，３’，４’−Ｄｉｄｅｏｘｙｐａｒｏｍｏｍｙｃｉｎ  ａｎｄ  ａｎａｌｏｇｓ．Ｊ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  １９８２，３５，９８−１０１のように調製する。あるいは、化合物３１を、本実施例のスキームにしたがって化合物１７から調製し、次いで、実施例１に記載のようにＣｂｚ基で保護する。化合物３１（２７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を含む乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ＴＢＳＣｌ（７７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２４時間撹拌した。数滴の水を添加して過剰なＴＢＳＣｌの反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後に溶媒を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物３２（２２５ｍｇ、６８％）を得た。
［α］Ｄ＝＋２９°（ｃ０．７，ＣＨＣｌ３）；Ｃ７５Ｈ１０３Ｎ５Ｏ２２Ｓｉ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＨＲＭＳ  １４８２．６７０６０；実測値１４８２．６６８３２。
【０３７０】
（実施例６２）
２’’−Ｏ−アリル−５’’，６’−Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−ペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３’，４’−ジデオキシパロモマイシン（３３）
【０３７１】
【化１１３】
2009519243.tif 000106
化合物３２（２２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびヨウ化アリル（７０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）の撹拌溶液に、０．５Ｍ  ＫＨＭＤＳを含むＴＨＦ（３００μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をゆっくり室温にし、１２時間撹拌した。数滴の飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加して反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、対応する粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物３３（１５５ｍｇ、６８％）を得た。
［α］Ｄ＝＋１８．７５°（ｃ０．４，ＣＨＣｌ３）；Ｃ７８Ｈ１０７Ｎ５Ｏ２２Ｓｉ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＥＳＩ／ＭＳ  １５２２．６９，実測値１５２２．７。
【０３７２】
（実施例６３）
２’’−Ｏ−アリル−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−ペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３’，４’−ジデオキシパロモマイシン（３４）
【０３７３】
【化１１４】
2009519243.tif 000107
化合物３３（８００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を含む乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）の撹拌溶液に、２，４，６−コリジン（３２１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＯＴｆ（６９３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をゆっくり室温にし、１２時間撹拌した。数滴の水を添加して過剰なＴＢＳＯＴｆの反応を停止させ、その後にジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して組成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物３４（７１５ｍｇ、７７％）を得た。
［α］Ｄ＝＋１０．３３°（ｃ０．６，ＣＨＣｌ３）；Ｃ９０Ｈ１３５Ｎ５Ｏ２２Ｓｉ４（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＥＳＩ／ＭＳ  １７５０．８７，実測値１７５１．４。
【０３７４】
（実施例６４）
環状カルバメート（３５）
【０３７５】
【化１１５】
2009519243.tif 000108
化合物３４（６９２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、６０％ＮａＨを含む鉱物油（１９ｍｇ）を０℃で添加し、０℃で６時間撹拌し続けた。数滴の飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、その後に酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物３５（３２３ｍｇ、４９％）が得られ、１８０ｍｇ（２６％）の出発物質（化合物３４）も回収された。
［α］Ｄ＝＋１８．３３°（ｃ０．３，ＣＨＣｌ３）；Ｃ８３Ｈ１２７Ｎ５Ｏ２１Ｓｉ４（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＥＳＩ／ＭＳ  １６４２．５，実測値１６４３．５。
【０３７６】
（実施例６５）
２’’−Ｏ−アリル−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−テトラ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３’，４’−ジデオキシパロモマイシン（３６）
【０３７７】
【化１１６】
2009519243.tif 000109
化合物３５（３５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、０．５ｍＬのＬｉＯＨ水溶液（１８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌し続けた。数滴の飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、その後に酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物３６（３００ｍｇ、８８％）を得た。
［α］Ｄ＝＋２０．３３°（ｃ０．５，ＣＨＣｌ３）；Ｃ８２Ｈ１２９Ｎ５Ｏ２０Ｓｉ４（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＥＳＩ／ＭＳ  １６１６．８３，実測値１６１７．４。
【０３７８】
（実施例６６）
２’’−Ｏ−アリル−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−ペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３’，４’−ジデオキシ−Ｎ−１−ハバパロモマイシン（３７）
【０３７９】
【化１１７】
2009519243.tif 000110
ベンジルオキシ４−ヒドロキシアミノ酪酸（６６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１２１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＣＣ（２１６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに１時間撹拌し続けた。この反応混合物に、遊離アミン、（化合物３６）（３４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。溶媒の蒸発およびフラッシュカラムクロマトグラフィによる残渣の精製により、化合物３７（２９０ｍｇ、７５％）を得た。
［α］Ｄ＝＋１６．６７°（ｃ０．１２，ＣＨＣｌ３）；Ｃ９４Ｈ１４２Ｎ６Ｏ２４Ｓｉ４（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＥＳＩ／ＭＳ  １８５１．９１，実測値１８５２．８。
【０３８０】
（実施例６７）
２’’−Ｏ−フェニルエチルアミノエチル−ペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３’，４’−ジデオキシ−Ｎ−１−ハバパロモマイシン（３８）
【０３８１】
【化１１８】
2009519243.tif 000111
オゾンガスを、化合物３７（１３５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を含む乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）の撹拌溶液に−７８℃で２時間通した。次いで、窒素ガスを１０分間通すことによって過剰なオゾンを脱気し、その後に過剰な硫化ジメチル（０．１ｍＬ）を添加した。この溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で減少させ、得られた物質を酢酸エチルで抽出し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発によって粗物質（１２５ｍｇ）を得た。この物質をＭｅＯＨおよびフェニルエチルアミン（１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に溶解し、１滴のＡｃＯＨを添加し、５分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。溶媒の蒸発により、粗生成物（７０ｍｇ）を得た。この物質を乾燥ピリジン（１ｍＬ）に溶解し、その後にＨＦ−Ｐｙ（１ｍＬ）を０℃で添加し、反応物をゆっくり室温にし、２日間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、得られた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発によって粗物質を得、これを、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィによってさらに精製して、化合物３８（３３ｍｇ、３０％）を得た。
［α］Ｄ＝＋２０．７°（ｃ０．２，ＣＨＣｌ３）；Ｃ７７Ｈ９５Ｎ７Ｏ２４（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＥＳＩ／ＭＳ  １５０２．６４，実測値１５０４．１。
【０３８２】
（実施例６８）
２’’−Ｏ−フェニルエチルアミノエチル−３’，４’−ジデオキシ−Ｎ−１−ハバパロモマイシン（３９）
【０３８３】
【化１１９】
2009519243.tif 000112
化合物３８（２０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ／水（４：１）混合物の撹拌溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（２０ｍｇ）を添加し、水素バルーンを使用した窒素雰囲気下で２時間撹拌した。セライトでの濾過後に凍結乾燥させて、化合物３９（１６ｍｇ、定量的）を得た。
【０３８４】
【化１２０】
2009519243.tif 000113
（実施例６９）
２’’−Ｏ−アリル−４’，６’−Ｏ−ベンジリデン−テトラ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−ペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルパロモマイシン（４０）
【０３８５】
【化１２１】
2009519243.tif 000114
化合物４ａ（３．８ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を含む乾燥ジクロロメタン（８０ｍＬ）の撹拌溶液に、２，４，６−コリジン（１．８ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＯＴｆ（３．９４ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をゆっくり室温にし、１２時間撹拌した。数滴の水を添加して過剰なＴＢＳＯＴｆの反応を停止させ、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物４０（１．６ｇ、３５％）および１ｇ（２０％）の対応する完全にＴＢＳ保護された化合物を得た。
［α］Ｄ＝＋１１．０°（ｃ１，ＣＨＣｌ３）；Ｃ９７Ｈ１３９Ｎ５Ｏ２４Ｓｉ４（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＥＳＩ／ＭＳ  １８７０．８９，実測値１８７１．６。
【０３８６】
（実施例７０）
環状カルバメートの合成（４１）
【０３８７】
【化１２２】
2009519243.tif 000115
化合物４０（１．４７ｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、６０％ＮａＨを含む鉱物油（３６ｍｇ）を０℃で添加し、０℃で６時間撹拌し続けた。数滴の飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物４１（６５０ｍｇ、４７％）が得られ、５６０ｍｇ（３８％）の出発物質（化合物４０）も回収された。
［α］Ｄ＝＋２０°（ｃ１，ＣＨＣｌ３）；Ｃ９０Ｈ１３１Ｎ５Ｏ２３Ｓｉ４（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＥＳＩ／ＭＳ  １７６２．８３，実測値１７６２．２。
【０３８８】
（実施例７１）
２’’−Ｏ−アリル−４’，６’−Ｏ−ベンジリデン−テトラ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−テトラ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルパロモマイシン（４２）
【０３８９】
【化１２３】
2009519243.tif 000116
化合物４１（７３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、１ｍＬのＬｉＯＨ水溶液（３５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに６時間撹拌し続けた。数滴の飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物４２（４５０ｍｇ、６３％）が得られ、化合物４１（２６４ｍｇ、３６％）も回収された。
［α］Ｄ＝＋３．７７°（ｃ０．４５，ＣＨＣｌ３）；Ｃ８９Ｈ１３３Ｎ５Ｏ２２Ｓｉ４（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＥＳＩ／ＭＳ  １７３６．８５，実測値１７３７．２。
【０３９０】
（実施例７２）
２’’−Ｏ−アリル−４’，６’−Ｏ−ベンジリデン−テトラ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−ペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−１−ハバパロモマイシン（４３）
【０３９１】
【化１２４】
2009519243.tif 000117
ベンジルオキシ４−ヒドロキシアミノ酪酸（３６４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１６７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＣＣ（２９９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに２時間撹拌し続けた。この反応混合物に、化合物４２（５００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。溶媒の蒸発後のフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、化合物４３（４００ｍｇ、７０％）を得た。
［α］Ｄ＝＋１３．７°（ｃ０．５，ＣＨＣｌ３）；Ｃ１０１Ｈ１４６Ｎ６Ｏ２６Ｓｉ４（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＥＳＩ／ＭＳ  １９７１．９４，実測値１９７２．７。
【０３９２】
（実施例７３）
アルデヒドの合成（４４）
【０３９３】
【化１２５】
2009519243.tif 000118
オゾンガスを、化合物４３（４００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含む乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）の撹拌溶液に−７８℃で２時間通した。窒素ガスを１０分間通すことによって過剰なオゾンを脱気し、その後に過剰なＰＰｈ３（２１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた物質を酢酸エチルで抽出し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発によって粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物４４（２７０ｍｇ、６７％）を得た。
［α］Ｄ＝＋２０．７°（ｃ０．９，ＣＨＣｌ３）；Ｃ１００Ｈ１４４Ｎ６Ｏ２７Ｓｉ４（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＥＳＩ／ＭＳ  １９７３．９２，実測値１９７４．４。
【０３９４】
（実施例７４）
４’，６’−Ｏ−ベンジリデン−ペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−１−ハバ−２’’−Ｏ−フェニルエチルアミノエチルパロモマイシン（４５ａ）
【０３９５】
【化１２６】
2009519243.tif 000119
化合物４４（１２０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルエチルアミン（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および１滴のＡｃＯＨを添加し、５分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに１２時間撹拌し続けた。溶媒の蒸発により、粗生成物（１２０ｍｇ）を得た。粗生成物を乾燥ピリジン（１ｍＬ）に溶解し、ＨＦ−Ｐｙ（１ｍＬ）を０℃で添加し、反応物をゆっくり室温にし、２日間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発によって粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物４５ａ（６０ｍｇ、６１％）を得た。
［α］Ｄ＝＋１０．５°（ｃ０．２，ＣＨＣｌ３）；Ｃ８４Ｈ９９Ｎ７Ｏ２６（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＥＳＩ／ＭＳ  １６２２．６６，実測値１６２３．１。
【０３９６】
（実施例７５）
Ｎ−１−ハバ−２’’−Ｏ−フェニルエチルアミノエチルパロモマイシン（４６ａ）
【０３９７】
【化１２７】
2009519243.tif 000120
化合物４５ａ（３０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬの酢酸と水との混合物（４：１）を、室温で１２時間撹拌し、５５℃でさらに６時間撹拌した。反応混合物に、水素雰囲気下（バルーン）で２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（３０ｍｇ）を３時間添加した。反応混合物をセライトで濾過し、凍結乾燥させて、化合物４６ａ（２１ｍｇ、９１％）を得た。
【０３９８】
【化１２８】
2009519243.tif 000121
（実施例７６）
４’，６’−Ｏ−ベンジリデン−ペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−１−ハバ−２’’−Ｏ−（１，３−ジアミノ）エチルパロモマイシン（４５ｂ）
【０３９９】
【化１２９】
2009519243.tif 000122
化合物４４（５０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−Ｃｂｚ−（ＣＨ２）２ＣＨ２ＮＨ２（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびその後に１滴のＡｃＯＨを添加し、５分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。溶媒の蒸発によって粗生成物を得た。粗生成物を乾燥ピリジン（１ｍＬ）に溶解し、ＨＦ−Ｐｙ（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物をゆっくり室温にし、２日間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発によって粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物４５ｂ（１８ｍｇ、４２％）を得た。
［α］Ｄ＝＋１５．５°（ｃ０．４，ＣＨＣｌ３）；Ｃ８７Ｈ１０４Ｎ８Ｏ２８（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＥＳＩ／ＭＳ  １７０９．７０，実測値１７１０．０。
【０４００】
（実施例７７）
Ｎ−１−ハバ−２’’−Ｏ−（１，３−ジアミノ）エチルパロモマイシン（４６ｂ）
【０４０１】
【化１３０】
2009519243.tif 000123
化合物４５ｂ（１８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を含む１ｍＬの酢酸と水との混合物（４：１）を、室温で１２時間撹拌し、その後に５５℃でさらに６時間撹拌した。２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（１８ｍｇ）を、水素雰囲気下（バルーン）で添加し、３時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、凍結乾燥させて、化合物４６ｂ（１４ｍｇ、定量的）を得た。
【０４０２】
【化１３１】
2009519243.tif 000124
（実施例７８）
オルソゴナルに保護されたパロモマイシンの合成（４９）
【０４０３】
【化１３２】
2009519243.tif 000125
化合物３（５４０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１７６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を含む乾燥ピリジン（２０ｍＬ）を含む溶液を、塩化ベンゾイル（０．８５ｍＬ、７．２５ｍｍｏｌ）にて０℃で処理した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、７０℃でさらに２４時間撹拌し、反応物は、２つの生成物の３：１の比率での形成に伴って完了したことを示した（ｔｌｃ）。水（１ｍＬ）を添加し、１０分間の静置後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶解し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（２：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物４９（５１０ｍｇ、７０％）を得た。
【０４０４】
［α］Ｄ＋３７．９１°（ｃ１．１５，ＣＨＣｌ３）；Ｒｆ０．４３（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｃ１１１Ｈ１１３Ｎ５Ｏ２９Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＦＡＢ  ＭＳ  ２００８．７３，実測値２００８．７。３’−ＯＨが遊離した生成物を、カラムから収率２５％（１７３ｍｇ）で単離した；［α］Ｄ＋３１．８３°（ｃ１．２，ＣＨＣｌ３）；Ｒｆ０．２９（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｃ１０４Ｈ１０９Ｎ５Ｏ２７（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＦＡＢ  ＭＳ  １９０４．６４，実測値１９０４．６．
（実施例７９）
５’’位の選択的脱ブロッキング（５０）
【０４０５】
【化１３３】
2009519243.tif 000126
化合物４９（４２０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ溶液を、ＡｃＯＨ（１１９．６μＬ、２．０９ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦで連続的に０℃にて処理した。反応混合物を室温にし、さらに２４時間撹拌し、反応が完了した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶解し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（２：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物５０（２０２ｍｇ、５１％）を得た。
【０４０６】
［α］Ｄ＋２５．１６°（ｃ０．９３，ＣＨＣｌ３）；Ｒｆ０．４７（３：２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｃ１０５Ｈ９９Ｎ５Ｏ２９（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＬＣＭＳ  １８９４．９３，実測値１８９５．０。５’’−ＯＨおよび１つのさらなる遊離ＯＨを含む生成物を、カラムから収率３３％（１２５ｍｇ）で単離した；Ｒｆ０．２７（３：２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０４０７】
（実施例８０）
５’’−Ｏ−アルキルパロモマイシン類似体の合成（５１）
【０４０８】
【化１３４】
2009519243.tif 000127
化合物５０（１２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、トルエンと２回同時蒸留し、アルミホイルで覆ったフラスコ中の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。ヨウ化アリル（５８．２μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後に０．５Ｍ  ＫＨＭＤＳ溶液を含むトルエン（１５２μＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）を滴下した。ＴＬＣでの慎重なモニタリングによって反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物の反応を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和、０．１ｍＬ）で停止させ、溶媒を真空で蒸発乾燥させた。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、得られた生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（１：２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、アリルエーテル（７１ｍｇ、５８％）を得た。
【０４０９】
［α］Ｄ＋３９．６４°（ｃ０．８４，ＣＨＣｌ３）；Ｒｆ０．６２（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｃ１０８Ｈ１０３Ｎ５Ｏ２９（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＬＣＭＳ  １９３６．５４，実測値１９３６．６。
【０４１０】
アリルエーテル（１００ｍｇ、０．０５１７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）を−７８℃に冷却し、オゾンを２時間バブリングし、その後、アルゴンをバブリングした。混合物を、ＰＰｈ３（４０．６４ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）で処理し、室温に加温し、溶媒を真空下で除去し、粗アルデヒドを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（２：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、アルデヒド（化合物５１）（６０ｍｇ、６０％）を得た。Ｒｆ０．３８（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０４１１】
（実施例８１）
５’’−Ｏ−アルキルパロモマイシン類似体の合成（５２および５３）
【０４１２】
【化１３５】
2009519243.tif 000128
化合物５１（３０ｍｇ、０．０１５５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアミン（２．０Ｍを含むＴＨＦ、８０Ｌ、０．１５５ｍｍｏｌ）との混合物を含む乾燥ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に、ＡｃＯＨ（３〜４滴）を添加し、その後にＮａＢＨ３ＣＮ（１．０Ｍを含むＴＨＦ、０．１５ｍＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）を添加した。化合物５１が消滅するまで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液（飽和、２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（４８：１  ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ０Ｈ）によって精製して、白色固体として完全に保護された５’’−（２−ジメチルアミノ）エトキシ誘導体を得た（２６ｍｇ、８５％）。
【０４１３】
［α］Ｄ＋２１．９７°（ｃ１．５７，ＣＨＣｌ３）；Ｒｆ０．６７（１：１９  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；Ｃ１０９Ｈ１０８Ｎ６Ｏ２９（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＬＣＭＳ  １９６６．０５，実測値１９６６．４。
【０４１４】
完全に保護された５’’−（２−ジメチルアミノ）エトキシ誘導体（２０ｍｇ、０．０１０２ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を、触媒量のＮａＯＭｅを含む乾燥ＭｅＯＨ（１ｍＬ、ｐＨ８〜９）で処理し、室温で３時間撹拌して完全に反応させた。反応混合物を、ドライアイスの添加によって中和し、溶媒を真空下で蒸発乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（１：１９  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、化合物５２（８．８ｍｇ、６０％）を得た。
【０４１５】
［α］Ｄ＋１８．５４°（ｃ０．４４，ＭｅＯＨ）；Ｒｆ０．３２（１：１９  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；Ｃ７４Ｈ８８Ｎ６Ｏ２４（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＬＣＭＳ  １４４５．５９，実測値１４４５．９。
【０４１６】
６’’−Ｎメチルカルバメート（化合物５３）を、クロマトグラフィカラムから収率２０％（３ｍｇ）で単離した。
【０４１７】
［α］Ｄ＋１５．６°（ｃ０．３，ＭｅＯＨ）；Ｒｆ０．３２（１：１９  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；Ｃ７４Ｈ８８Ｎ６Ｏ２４（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＬＣＭＳ  １３６８．２３，実測値１３６９．３。
【０４１８】
（実施例８２）
５’’−Ｏ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）パロモマイシンの合成（５４）、（５５）
【０４１９】
【化１３６】
2009519243.tif 000129
化合物５２（６ｍｇ、０．００４１ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ（４：１、２ｍＬ）に溶解し、６０℃で２時間加熱して完全に反応させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１、２ｍＬ）に溶解した。２０％水酸化パラジム炭素を添加し、懸濁液を、水素雰囲気下（水素バルーン）にて室温で一晩撹拌した。混合物をセライト層で濾過し、真空下で濃縮し、残渣をＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ（２：１、０．５ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物５４（４．１ｍｇ、定量的）を得た。
【０４２０】
【化１３７】
2009519243.tif 000130
【０４２１】
【化１３８】
2009519243.tif 000131
また、化合物５３を上記手順後に水素添加分解し、凍結乾燥させて、化合物５５（２．３ｍｇ、定量的）を得た。
【０４２２】
【化１３９】
2009519243.tif 000132
（実施例８３）
５’’−（２−ヒドロキシ）エトキシ−６’’’−ＭｅＯ２ＣＨＮ中間体の合成（５６）
【０４２３】
【化１４０】
2009519243.tif 000133
化合物５１（２０ｍｇ、０．０１０３ｍｍｏｌ）の混合物を含む乾燥ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．０Ｍを含むＴＨＦ、４１．３μＬ、０．０４１３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、アルデヒドが消失するまで、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液（飽和、２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（４８：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、白色固体として５’’−（２−ヒドロキシ）エトキシ誘導体（１６ｍｇ、８０％）を得た。
［α］Ｄ＝＋１９．８°（ｃ０．８，ＣＨＣｌ３）；Ｒｆ０．３０（１：１  ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）；Ｃ１０７Ｈ１０３Ｎ５Ｏ３０（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＬＣＭＳ  １９３９．１，実測値１９３９．２。
【０４２４】
上記５’’−（２−ヒドロキシ）エトキシ誘導体（１６ｍｇ、０．００８２ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を、触媒量のＮａＯＭｅを含む乾燥ＭｅＯＨ（１ｍＬ、ｐＨ８〜９）で処理し、室温で３時間撹拌して完全に反応させた。反応混合物をドライアイスの添加によって中和し、溶媒を真空下で蒸発乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（１：１９  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、主生成物として化合物５６（８ｍｇ、７２％）を得た。
［α］Ｄ＝＋２２．０°（ｃ０．４，ＭｅＯＨ）；Ｒｆ０．４２（１：１  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；Ｃ７４Ｈ８８Ｎ６Ｏ２４（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＬＣＭＳ  １３６４．３０，実測値１３６４．５。
【０４２５】
（実施例８４）
５’’−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−６’’’−Ｎ−メトキシカルボニルパロモマイシン（５７）
【０４２６】
【化１４１】
2009519243.tif 000134
化合物５６（６ｍｇ、０．００４３ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ（４：１、２ｍＬ）に溶解し、６０℃で２時間加熱して、完全に反応させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１、２ｍＬ）に溶解し、その後に２０％水酸化パラジム炭素を添加して、水素雰囲気下（水素バルーン）で撹拌した。混合物をセライト層で濾過し真空下で濃縮し、残渣をＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ（２：１、０．５ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物５７（４，１ｍｇ、定量的）を得た。
【０４２７】
【化１４２】
2009519243.tif 000135
【０４２８】
【化１４３】
2009519243.tif 000136
（実施例８５）
６’’’−Ｎ−メトキシカルボニルパロモマイシン（５９）
【０４２９】
【化１４４】
2009519243.tif 000137
上記の化合物５７についての実施例の手順にしたがって、化合物５８からの出発と比較するために、６’’’−Ｎ−メチルカルバメートを有するパロモマイシン（化合物５９）を調製した。実施例１の手順にしたがって化合物５８を得、ベンズアルデヒドの添加前に化合物５８を単離した。
【０４３０】
【化１４５】
2009519243.tif 000138
（実施例８６)
５’’置換した部分保護パロモマイシン類似体（６０）
【０４３１】
【化１４６】
2009519243.tif 000139
化合物５０（４４ｍｇ、０．０２３２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ、３．４μＬ、０．０２５５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、反応混合物をゆっくり室温にし、さらに１時間撹拌した。反応混合物の反応を、０℃の数滴の水で停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（２：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、５’’−デオキシフルオロ誘導体（２２ｍｇ、５０％）を得た。
【０４３２】
【化１４６−１】
2009519243.tif 000140
５’’−デオキシフルオロ誘導体（１８ｍｇ、０．００９５ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を、触媒量のＮａＯＭｅを含む乾燥ＭｅＯＨ（１ｍＬ、ｐＨ８〜９）で処理し、室温で３時間撹拌して完全に反応させた。反応混合物をドライアイスの添加によって中和し、溶媒を真空下で蒸発乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（１：１９  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、化合物６０（１２ｍｇ、９２％）を得た。
【０４３３】
【化１４６−２】
2009519243.tif 000141
（実施例８７）
５’’−デオキシ−５’’−フルオロパロモマイシン（６１）
【０４３４】
【化１４７】
2009519243.tif 000142
化合物６０（１２ｍｇ、０．００８７ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ（４：１、３ｍＬ）に溶解し、６０℃で２時間加熱して完全に反応させた。溶媒を減圧下で除去し、粗物質をさらに精製することなく次の水素添加分解工程で使用した。
【０４３５】
Ｃ６３Ｈ７４ＦＮ５Ｏ２３（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＬＣＭＳ  １２８８．４８，実測値１２８８．６。
【０４３６】
上記粗物質を含むＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１、２ｍＬ）溶液に、２０％水酸化パラジム炭素を添加し、懸濁液を、水素雰囲気下（水素バルーン）にて室温で一晩撹拌した。混合物をセライト層で濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ（２：１、０．５ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物６１（２．６ｍｇ、６８％）を得た。
【０４３７】
【化１４８】
2009519243.tif 000143
（実施例８８）
４’，６’−Ｏ−ベンジリデン−ペンタ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−ペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルパロモマイシン（６２）
【０４３８】
【化１４９】
2009519243.tif 000144
化合物２（１．３５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を含む乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、２，４，６−コリジン（１．０７ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＯＴｆ（１．８１１ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物をゆっくり室温にし、１２時間撹拌した。数滴の水を添加して過剰なＴＢＳＯＴｆの反応を停止させ、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。対応する粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物６２（１．０４８ｇ、５５％）を得た。
【０４３９】
【化１４９−１】
2009519243.tif 000145
（実施例８９）
環状カルバメートの合成（６３）
【０４４０】
【化１５０】
2009519243.tif 000146
化合物６２（３３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）の撹拌溶液に、６０％ＮａＨを含む鉱物油（８ｍｇ）を０℃で添加し、０℃で６時間撹拌し続けた。数滴の飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、その後に酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。対応する粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物６３（１８０ｍｇ、５８％）および１２０ｍｇ（３６％）の出発物質（化合物６２）を得た。
【０４４１】
【化１５０−１】
2009519243.tif 000147
（実施例９０）
４’，６’−Ｏ−ベンジリデン−ペンタ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−テトラ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルパロモマイシン（６４）
【０４４２】
【化１５１】
2009519243.tif 000148
化合物６３（１９０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、０．７ｍＬのＬｉＯＨ水溶液（９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに３時間撹拌し続けた。数滴の飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、その後に酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。対応する粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物６４（１００ｍｇ、５３％）および５０ｍｇ（２６％）の出発物質（化合物６３）を得た。
【０４４３】
【化１５１−１】
2009519243.tif 000149
（実施例９１）
４’，６’−Ｏ−ベンジリデン−ペンタ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−テトラ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−１−ハバパロモマイシン（６５）
【０４４４】
【化１５２】
2009519243.tif 000150
ベンジルオキシ４−ヒドロキシアミノ酪酸（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＣＣ（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌し続けた。この混合物に、化合物６４（９５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（１５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。溶媒蒸発後のシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィにより、化合物６５（８０ｍｇ、７４％）を得た。
[α]Ｄ＝＋１９°（ｃ０．４，ＣＨＣｌ３）。
【０４４５】
（実施例９２）
４’，６’−Ｏ−ベンジリデン−テトラ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−１−ハバパロモマイシン（６６）
【０４４６】
【化１５３】
2009519243.tif 000151
化合物６５（９０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（２ｍＬ）に溶解し、ＨＦ−Ｐｙ（２ｍＬ）を０℃で添加し、反応物をゆっくり室温にし、２日間撹拌した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発によって粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物６６（５０ｍｇ、７７％）を得た。
【０４４７】
【化１５３−２】
2009519243.tif 000152
（実施例９３）
Ｎ−１−ハバパロモマイシン（６７）
【０４４８】
【化１５４】
2009519243.tif 000153
化合物６６（２９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、４ｍＬの酢酸／水混合物（４：１）中にて室温で１２時間撹拌し、次いで、５５℃でさらに６時間撹拌した。この反応混合物に、水素雰囲気下（バルーン）で２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（２９ｍｇ）を添加し、３時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、凍結乾燥させて、化合物６７（２０ｍｇ、９９％）を得た。
【０４４９】
【化１５５】
2009519243.tif 000154
（実施例９４）
２’’−Ｏ−および６’−Ｎ−側鎖パロモマイシン類似体の合成
【０４５０】
【化１５６】
2009519243.tif 000155
【０４５１】
【化１５７】
2009519243.tif 000156
化合物６８（ＴＢＤＭＳ−ＯＴｆの代わりにＴＢＤＰＳ−ＯＴｆを使用して実施例２〜３にしたがって調製した化合物４のＴＢＤＰＳ保護バージョン）から出発して、２’’−Ｏ−および６’−Ｎ−修飾パロモマイシン類似体７３（２’’−Ｏ−フェニルエチルアミノエチル−６’−フェニルプロピルネオマイシン）および７６（Ｎ−１−ハバ−２’’−Ｏ−フェニルエチルアミノエチル−６’−フェニルプロピルネオマイシン）を、１−ハバ基を使用するか使用しないで調製した。３’−４’ジデオキシ類似体（環Ｉ上）を、実施例６１中の化合物３１から出発した類似の手段によって調製する。本実施例に例示の合成方法および他の実施例（特に、実施例１〜４４）との組み合わせにより、複数の多様な二置換および三置換パロモマイシン類似体を調製することができる。化学分野で公知の多数の修飾を本明細書中に開示の合成方法に適用して、なおさらに多様なパロモマイシン類似体を得ることができる。
【０４５２】
（実施例９５）
１、２’’、および５’’位で置換したパロモマイシン類似体の合成
【０４５３】
【化１５８】
2009519243.tif 000157
【０４５４】
【化１５９】
2009519243.tif 000158
１、２’’、および５’’位で置換したパロモマイシン類似体（Ｎ−１−ハバ−２’’−Ｏ−フェニルエチルアミノエチル−５’’−フルオロパロモマイシン（化合物７８）およびＮ−１−ハバ−２’’−Ｏ−フェニルエチルアミノエチル−５’’イソプロピルアミノパロモマイシン（化合物８０）など）を、本明細書中に例示の合成方法、特に、実施例１〜１３、６１〜７７、７８〜８４、および８６〜８７にしたがって調製する。Ｎ−１置換を含まないこのパターンの置換を、化合物８から出発し、次いで、ＴＢＳ基をＡｃＯＨで除去し、この実施例に示すように継続することによって行うことができる。３’−４’ジデオキシ類似体（環Ｉ上）を、実施例６１の化合物３１から出発する類似の手段によって調製する。化学分野で公知の多数の修飾（例えば、化学官能基または反応条件のバリエーションなど）を、本明細書中に開示の合成方法に適用することができる。かかる修飾は、本発明に含まれることが意図され、なおさらなる多様なパロモマイシン類似体を得ることができる。
【０４５５】
（実施例９６）
１、６’、および５’’位で置換したパロモマイシン類似体の合成
【０４５６】
【化１６０】
2009519243.tif 000159
【０４５７】
【化１６１】
2009519243.tif 000160
Ｎ−１置換を含むか含まない１、６’、および５’’位で置換したパロモマイシン類似体（Ｎ−１−ハバ−６’−フェニルプロピル−５’’−フルオロネオマイシン（化合物８２）およびＮ−１−ハバ−６’−フェニルプロピル−５’’イソプロピルアミノネオマイシン（化合物８４）など）を、本明細書中に例示の合成方法、特に、実施例１４〜４４、７８〜８４、および８６〜８７にしたがって調製する。３’−４’ジデオキシ類似体（環Ｉ上）を、実施例６１の化合物３１から出発する類似の手段によって調製する。化学分野で公知の多数の修飾（例えば、化学官能基または反応条件のバリエーションなど）を、本明細書中に開示の合成方法に適用することができる。かかる修飾は、本発明に含まれることが意図され、なおさらなる多様なパロモマイシン類似体を得ることができる。
【０４５８】
（実施例９７）
Ｎ−１−ハバ−２’’−Ｏ−フェニルエチルアミノエチル−３’，４’−ジデオキシネオマイシンの合成（８７）
【０４５９】
【化１６２】
2009519243.tif 000161
３８（１００ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびＣｂｚＯＳｕ（３３ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加し、６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、その後に酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後に溶媒を濃縮して、対応する粗生成物を得た。粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、純粋な８５（６１ｍｇ、５６％）を得た。Ｃ８５Ｈ１０１Ｎ７Ｏ２６（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＥＳＩ／ＭＳ：１６３６．７４；実測値：１６３６．７。
【０４６０】
８５（６０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を含むピリジン（５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴｓＣｌ（９ｍｇ、０．０４６）を添加し、一晩撹拌し続けた。数滴の水を添加し、その後に酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＣｕＳＯ４溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後に溶媒を濃縮して、対応する粗生成物を得た。この粗物質を含む乾燥ＤＭＦをＮａＮ３（２４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に添加し、７０℃で１２時間加熱した。数滴の塩化アンモニウムを添加し、その後に酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後に溶媒を濃縮して、対応する粗生成物を得た。この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、純粋な８６（２１ｍｇ、３４％）を得た。生成物に加えて、いくつかの位置異性体生成物（１５ｍｇ、２４％）および出発遊離ヒドロキシル化合物（１０ｍｇ）が単離された。Ｃ８５Ｈ１００Ｎ１０Ｏ２５（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＥＳＩ／ＭＳ：１６６１．７６；実測値：１６６１．９。
【０４６１】
８６（２０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を含む２ｍＬの酢酸／水混合物（４：１）および０．５ｍＬのメタノールの撹拌溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（２０ｍｇ）を室温で添加し、水素雰囲気下（バルーン）で６時間撹拌した。次いで、セライトで濾過し、凍結乾燥させて、酢酸塩として８７（１４ｍｇ、９３％）を得た。
【０４６２】
【化１６３】
2009519243.tif 000162
（実施例９８）
１および５’’位で置換したパロモマイシン類似体の合成
１および５’’位で置換したパロモマイシン類似体を、本明細書中に例示の合成方法、特に、実施例４５〜５９、６１〜７７、７８〜８４、８６〜８７、および８９〜９３にしたがって調製する。３’−４’ジデオキシ類似体（環Ｉ上）を、実施例６１の化合物３１から出発する類似の手段によって調製する。化学分野で公知の多数の修飾（例えば、化学官能基または反応条件のバリエーションなど）を、本明細書中に開示の合成方法に適用することができる。かかる修飾は、本発明に含まれることが意図され、なおさらなる多様なパロモマイシン類似体を得ることができる。
【０４６３】
（実施例９９）
６および２’’位で置換したパロモマイシン類似体の合成
６’および６位で置換したパロモマイシン類似体を、本明細書中に例示の合成方法、特に、実施例１〜１３、５３〜５９、および６１〜７７にしたがって調製する。３’−４’ジデオキシ類似体（環Ｉ上）を、実施例６１の化合物３１から出発する類似の手段によって調製する。化学分野で公知の多数の修飾（例えば、化学官能基または反応条件のバリエーションなど）を、本明細書中に開示の合成方法に適用することができる。かかる修飾は、本発明に含まれることが意図され、なおさらなる多様なパロモマイシン類似体を得ることができる。
【０４６４】
（実施例１００）
６および５’’位で置換したパロモマイシン類似体の合成
６および５’’位で置換したパロモマイシン類似体を、本明細書中に例示の合成方法、特に、実施例５３〜５９、７８〜８４、および８６−８７にしたがって調製する。３’−４’ジデオキシ類似体（環Ｉ上）を、実施例６１の化合物３１から出発する類似の手段によって調製する。化学分野で公知の多数の修飾（例えば、化学官能基または反応条件のバリエーションなど）を、本明細書中に開示の合成方法に適用することができる。かかる修飾は、本発明に含まれることが意図され、なおさらなる多様なパロモマイシン類似体を得ることができる。
【０４６５】
（実施例１０１）
６’および６位で置換したパロモマイシン類似体の合成
６’および６位で置換したパロモマイシン類似体を、本明細書中に例示の合成方法、特に、実施例１４〜４４および５３〜５９にしたがって調製する。３’−４’ジデオキシ類似体（環Ｉ上）を、実施例６１の化合物３１から出発する類似の手段によって調製する。化学分野で公知の多数の修飾（例えば、化学官能基または反応条件のバリエーションなど）を、本明細書中に開示の合成方法に適用することができる。かかる修飾は、本発明に含まれることが意図され、なおさらなる多様なパロモマイシン類似体を得ることができる。
【０４６６】
（実施例１０２）
組み合わせた（ｃｏｕｐｏｌｅｄ）細菌転写／翻訳アッセイ
ＤＮＡテンプレートであるｐＢｅｓｔＬｕｃ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）は、強力ｔａｃ促進剤およびリボゾーム結合部位に融合したホタルルシフェラーゼのレポーター遺伝子を含むプラスミドである。１μｇのｐＢｅｓｔＬｕｃ由来のメッセンジャーＲＮＡを、試験化合物の存在下または不在下で大腸菌Ｓ３０細菌抽出物中で転写および翻訳する。化合物を、アッセイ体積３５μＬの黒色９６ウェルマイクロタイタープレート中で試験する。各試験ウェルは、以下を含む：５μＬ試験化合物、１３μＬのＳ３０  ｐｒｅｍｉｘ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、４μＬの１０×完全アミノ酸ミックス（各１ｍＭ）、５μＬの大腸菌Ｓ３０抽出物、および８μＬの０．１２５μｇ／μＬ  ｐＢｅｓｔＬｕｃ（商標）。転写／翻訳反応物を、３７℃で３５分間インキュベートし、その後に３０μＬ  ＬｕｃＬｉｔｅ（商標）（Ｐａｃｋａｒｄ）を添加して機能的ルシフェラーゼを検出した。光出力を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔで定量する。
【０４６７】
（実施例１０３）
質量分析ベースの結合アッセイ
検出器として９．４  Ｔ  ＦＴ−ＩＣＲ質量分析計を同時に使用して、適切なコントロール構造のＲＮＡ標的と共に単一のリガンドまたはリガンド混合物と適切なＲＮＡ標的（例えば、１６Ｓ  Ｋｄおよび１８Ｓ  Ｋｄリボゾームサブユニットなど）との間の非共有結合複合体の形成の測定によってスクリーニングを行った。アッセイについての全実験の詳細は、関連文献に記載されている（Ｓａｎｎｅｓ−Ｌｏｗｅｒｙ，ら、ｉｎ  ＴｒＡＣ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，１９，４８１−４９１；Ｓａｎｎｅｓ−Ｌｏｗｅｒｙ，ら、ｉｎ  Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０００，２８０，２６４−２７１；およびＧｒｉｆｆｅｙ，Ｒ．Ｈ．；Ｓａｎｎｅｓ−Ｌｏｗｅｒｙ，Ｋ．Ａ．；Ｄｒａｄｅｒ，Ｊ．Ｊ．；Ｍｏｈａｎ，Ｖ．；Ｓｗａｙｚｅ，Ｅ．Ｅ．ら、Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｏｗ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  ＲＮＡ  ａｎｄ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２，９９３３−９９３８）。
【０４６８】
典型的な実験では、１００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝剤、２．５または５μＭの各ＲＮＡ、および３３％イソプロピルアルコール（イオン脱溶媒和を補助するため）を含む１０μＬの水溶液を、異なる濃度の各リガンドまたはリガンド混合物を使用して調製した。サンプルを、１μＬ／分でエレクトロスプレーイオン化源（陰イオン化モード）に導入し、脱溶媒和後にイオンを１秒間ＲＦのみのヘキサポール（ＲＦ−ｏｎｌｙ  ｈｅｘａｐｏｌｅ）に保存した。遊離ＲＮＡおよびリガンド−ＲＮＡ複合体の各イオンから存在量を積分した。一次（１：１  ＲＮＡ：リガンド）および二次（１：２複合体、認められた場合）。０．２５〜２５μＭの濃度範囲の単一リガンドを０．１０μＭのＲＮＡ標的濃度を使用して滴定することによってＫＤ値を決定した。各濃度でピーク比を測定し、次いで、複合体／遊離ＲＮＡ対添加リガンド濃度のプロットを、二次（またはより高次の）結合多項式に当てはめてＫＤを決定した。
【０４６９】
（実施例１０４）
最小阻止濃度（ＭＩＣ）のインビトロ抗菌活性の決定
９６ウェルの透明な平底プレート中にて１５０μＬの体積でＭＩＣアッセイを二連で行う。適切な培地中で一晩成長させた培養物由来の細菌懸濁液を、試験化合物を含む４％ＤＭＳＯ水溶液に添加する。最終細菌接種材料は、約１０５〜１０６ＣＦＵ／ウェルである。化合物を含まないウェルと比較した試験ウェル中の細菌の成長率を、２４時間後の５９５ｎｍでの吸光度（Ａ５９５）の測定によって決定する。高濃度で成長の完全な阻害が認められ、低濃度で細胞が生存する単一化合物の範囲としてＭＩＣを決定する。アンピシリンおよびテトラサイクリンを、化膿性連鎖球菌、大腸菌ｉｍｐ−、大腸菌、黄色ブドウ球菌、フェカリス菌、肺炎桿菌、およびＰ．ブルガリスの各スクリーニングアッセイにおける抗生物質ポジティブコントロールとして使用する。シプロフロキサシンを、緑膿菌の各スクリーニングアッセイにおける抗生物質ポジティブコントロールとして使用する。
【０４７０】
（実施例１０５）
代表的なアミノグリコシド化合物
以下の化合物を、前述の実施例に例示の方法を使用して調製した。化合物を、ＦＴＩＣＲ質量分析法（１６Ｓ  Ｋｄについては、アスタリスクで印をつけた１６Ｓ  Ｋｄ  を５００ｎＭ  ＲＮＡで実施した場合を除き、１００ｎＭ  ＲＮＡで実施した）および細菌転写／翻訳アッセイ（本明細書中に記載のものなど）を使用してその活性について分析した。化合物を、大腸菌および黄色ブドウ球菌に対する標準的な細菌アッセイにおいても試験して活性を決定した。「ｂ」で印をつけたデータは、最初に１．５μＭ未満のＭＩＣで試験したが、より高濃度で再試験した。
【０４７１】
【化１６４】
2009519243.tif 000163
【０４７２】
【化１６５】
2009519243.tif 000164
（実施例１０６）
代表的なアミノグリコシド化合物
以下の化合物を、前述の実施例に例示の方法を使用して調製した。化合物を、ＦＴＩＣＲ質量分析法および細菌転写／翻訳アッセイ（本明細書中に記載のものなど）を使用してその活性について分析した。化合物を、大腸菌および黄色ブドウ球菌に対する標準的な細菌アッセイにおいても試験して活性を決定した。
【０４７３】
【化１６６】
2009519243.tif 000165
【０４７４】
【化１６７】
2009519243.tif 000166
記載のアッセイにおいてネオマイシンＢも試験した。１６Ｓおよび１８Ｓ  Ｋｄは、それぞれ、０．０４および０．３μＭであった。転写／翻訳ＩＣ５０は０．２μＭであり、大腸菌および黄色ブドウ球菌のＭＩＣは、それぞれ、１．３〜２．５および０．６〜１．３であった。
【０４７５】
（実施例１０７）
代表的アミノグリコシド化合物
以下の化合物を、前述の実施例に例示の方法を使用して調製した。化合物を、大腸菌および黄色ブドウ球菌に対する標準的な細菌アッセイにおいて試験して活性を決定した。存在する場合、「Ｎ．Ｄ．」は、「データなし」を示す。
【０４７６】
【化１６８】
2009519243.tif 000167
（実施例１０８）
代表的なアミノグリコシド化合物
以下の化合物を、前述の実施例に例示の方法を使用して調製した。化合物を、ＦＴＩＣＲ質量分析法および細菌転写／翻訳アッセイ（本明細書中に記載のものなど）を使用してその活性について分析した。化合物を、大腸菌および黄色ブドウ球菌に対する標準的な細菌アッセイにおいても試験して活性を決定した。
【０４７７】
【化１６９】
2009519243.tif 000168
（実施例１０９）
代表的なアミノグリコシド化合物
以下の化合物を、前述の実施例に例示の方法を使用して調製した。化合物を、大腸菌および黄色ブドウ球菌に対する標準的な細菌アッセイにおいて試験して活性を決定した。存在する場合、「Ｎ．Ｄ．」は、「データなし」を示す。
【０４７８】
【化１７０】
2009519243.tif 000169
【０４７９】
【化１７１】
2009519243.tif 000170
（実施例１１０）
代表的なアミノグリコシド化合物
以下の化合物を、前述の実施例に例示の方法を使用して調製した。化合物を、大腸菌、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、緑膿菌（Ｐ．ａｕｒｇｉｎｏｓａ）、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｐ．ブルガリス（Ｐ．ｖｕｌｇａｒｉｓ）、およびＡ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）に対する標準的な細菌アッセイにおいても試験して活性を決定した。ＡＴＣＣ（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）から利用可能な各細菌培養物を、そのＡＴＣＣ番号によって識別する。Ａ．バウマンニは、Ｗａｌｔｅｒ  Ｒｅｅｄ由来のゲンタマイシン感受性アシネトバクター・バウマンニ番号２である。
【０４８０】
【化１７２】
2009519243.tif 000171
【０４８１】
【化１７３】
2009519243.tif 000172
（実施例１１１）
代表的なアミノグリコシド化合物
以下の化合物を、前述の実施例に例示の方法を使用して調製した。化合物を、大腸菌、黄色ブドウ球菌、緑膿菌、肺炎桿菌、Ｐ．ブルガリス、およびＡ．バウマンニに対する標準的な細菌アッセイにおいても試験して活性を決定した。ＡＴＣＣ（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）から利用可能な各細菌培養物を、そのＡＴＣＣ番号によって識別する。Ａ．バウマンニは、Ｗａｌｔｅｒ  Ｒｅｅｄ由来のゲンタマイシン感受性アシネトバクター・バウマンニ番号２である。
【０４８２】
【化１７４】
2009519243.tif 000173
（実施例１１２）
代表的なアミノグリコシド化合物
以下の化合物を、前述の実施例に例示の方法を使用して調製した。化合物を、大腸菌、黄色ブドウ球菌、緑膿菌、肺炎桿菌、およびＡ．バウマンニに対する標準的な細菌アッセイにおいても試験して活性を決定した。ＡＴＣＣ（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）から利用可能な各細菌培養物を、そのＡＴＣＣ番号によって識別する。
【０４８３】
【化１７５】
2009519243.tif 000174
（実施例１１３）
黄色ブドウ球菌（Ｓｍｉｔｈ株ＡＴＣＣ  １３７０９）マウス防御アッセイ
本発明の２つの新規のアミノグリコシド化合物を、黄色ブドウ球菌に対するその抗菌活性について試験した。マウスに、オートクレーブした市販の固形飼料および滅菌水を自由に与えた。動物に、１０％ムチンを含む表示の濃度の黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ  １３７０９）を０．５ｍＬ／マウスで腹腔内接種した。各処置群あたりのマウス数は１０であり、化合物を、感染から１時間後および３時間後に皮下投与した。化合物１５ａ（Ｒ４＝Ｒ５＝ＣＨ３）および１５ｊ（Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝（ＣＨ２）２Ｃ６Ｈ５））を、７５ｍｇ／ｋｇ、３７．５ｍｇ／ｋｇ、１８．８ｍｇ／ｋｇ、９．４ｍｇ／ｋｇ、４．７ｍｇ／ｋｇ、２．３ｍｇ／ｋｇ、１．１７ｍｇ／ｋｇ、および０．５ｍｇ／ｋｇで使用した。アマカシン（ａｍａｋａｃｉｎ）、パロモマイシン、およびネオマイシンを、２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、および０．５ｍｇ／ｋｇの濃度でポジティブコントロールとして使用した。
【０４８４】
【化１７６】
2009519243.tif 000175
【０４８５】
【化１７７】
2009519243.tif 000176
【０４８６】
【化１７８】
2009519243.tif 000177
類似の実験では、化合物９ｐ（Ｒ６＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）および９ｂ（Ｒ６＝３−ピリジル）を、黄色ブドウ球菌防御アッセイにおいて、７５ｍｇ／ｋｇ、３７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、および０．１ｍｇ／ｋｇで使用した。試験化合物を、水性緩衝液（リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）、ｐＨ＝７．４）として投与した。以下の表中のデータは、９ｐおよび９ｂの両方がマウスにおける致死性細菌感染の防止に有効であり、９ｐは０．２５ｍｇ／ｋｇほどの少ない用量で防御性を示すことを明確に示す。
【０４８７】
【化１７９】
2009519243.tif 000178
【０４８８】
【化１８０】
2009519243.tif 000179
１：黄色ブドウ球菌濃度、２：抗生物質濃度、３：マウスの死亡数／群の総マウス数、４：１０％ムチン
本明細書中で言及した全ての米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、非特許刊行物は、本説明と矛盾しない範囲で、その全体が本明細書中で参考により組み入れられる。
【国際調査報告】
2009519243.tif 000188
2009519243.tif 000189
2009519243.tif 000190
2009519243.tif 000191
2009519243.tif 000192
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