(57)【要約】  本発明は(Ｓ)−２’［２−１−(メチル−２−ピペリジル)エチル］シンナムアニリド(Ｉ)またはその塩もしくは医薬的に許容されるプロドラッグの合成法に関する。【化１】2009516701.tif 000026
2009516701.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物(III)の(Ｒ)−異性体から実質的に分離される化合物(III)の(Ｓ)−異性体(IV)を提供する方法であって、
【化１】
2009516701.tif 000022
(ａ)式(ii)：
【化２】
2009516701.tif 000023
［式中、Ｘは有機または無機部分であり、ｎは０、１、２、３または４である］
で示される塩の形状の化合物(III)を提供し；そして
(ｂ)化合物(III)の異性体を分割剤により分割すること；
を含む、方法。
【請求項２】
該異性体の分割が、
(ｂ１)塩(ii)をその遊離塩基、すなわち化合物(III)に変換すること；および
(ｂ２)該遊離の塩基を分割剤と接触させること；
からなる請求項１記載の方法。
【請求項３】
該遊離の塩基が、分割剤と接触させる前に単離されない、請求項２記載の方法。
【請求項４】
該遊離の塩基が、分割剤と接触させる前に単離される、請求項２記載の方法。
【請求項５】
該分割剤が、遊離の塩基(III)と接触させたときに、遊離塩基(III)の(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体の一方との沈殿を形成する酸である請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
該遊離の塩基(III)の(Ｓ)−異性体(IV)が、分割剤と沈殿を形成する請求項５記載の方法。
【請求項７】
該分割剤がショウノウ酸である請求項５または６記載の方法。
【請求項８】
該分割剤が、
【化３】
2009516701.tif 000024
である請求項５記載の方法。
【請求項９】
さらに、分割した異性体(IV)および／またはその塩を式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグに変換することからなる請求項１〜８のいずれかに記載の方法：
【化４】
2009516701.tif 000025
【請求項１０】
異性体(IV)の塩を、化合物(Ｉ)への変換前に、その遊離塩基に変換することからなる請求項９記載の方法。
【請求項１１】
当該変換工程が異性体(IV)と塩化シンナモイルとを反応させることからなる請求項９または１０記載の方法。
【請求項１２】
該反応を炭酸塩の存在下に実施することからなる請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
さらに、生成物を再結晶することからなる請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
当該工程がさらにその生成物を医薬製剤に変換することからなる請求項９ないし１３のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は(Ｓ)−２’［２−１−(メチル−２−ピペリジル)エチル］シンナムアニリド(Ｉ)またはその塩もしくは医薬的に許容されるプロドラッグの合成法に関する：
【化１】
2009516701.tif 000003
本発明はまた化合物(Ｉ)の製造に有用な中間体を提供する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物(Ｉ)は当該技術分野において詳しく記載されている。化合物(Ｉ)は、例えば、５−ＨＴ２アンタゴニストとして使用し得る。さらに、化合物(Ｉ)は、例えば、痔疾などの５−ＨＴ２関連疾患を処置するための医薬としても使用し得る。
【発明の開示】
【０００３】
発明の詳細な説明
一側面において、本発明は下記反応スキーム１に示すように、式(Ｉ)の化合物の製造に直接または間接に関係する：
【化２】
2009516701.tif 000004
［式中、Ｘは有機または無機部分であり、ｎは０、１、２、３、４または５である］
【０００４】
ベンゼンスルホン酸イオン(ｊ)について、以下に単なる一例として詳細に説明する：
【化３】
2009516701.tif 000005
【０００５】
化合物の１群において、Ｘは、−ＯＨ、ＮＲｃＲｄ、ハロゲン、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４ハロアルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルコキシ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルケニルから選択される。
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４ハロアルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルコキシ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルケニルから選択される。
【０００６】
ハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから、例えば、クロロまたはフルオロから選択し得る。
有機部分、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４ハロアルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルコキシ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルケニルは、置換されていても、または未置換であってもよい。
さらなる群の化合物において、ｎは１である。
好適な置換基Ｘはアルキルである。とりわけ、Ｘはメチルである。
【０００７】
特に好適な実施態様において、ベンゼンスルホン酸イオン(ｊ)はＳＯ３基に対してメタまたはパラ位置に置換基を有する。特に好適なのはパラである。この実施態様において、最も好ましくは、単一の置換基、例えば、前記のごときアルキルがある。
従って、工程Ａについての好適な反応スキームは、以下に示すとおりである。
【化４】
2009516701.tif 000006
【０００８】
本発明に包含されるのは以下のとおりである：
(ｉ)工程Ｂの方法；
(ii)工程Ｃの方法；
(iii)工程Ｄの方法；
(iv)工程Ｅの方法；
(ｖ)(ｉ)、(ii)、(iii)および(iv)の１つからなるいずれかの方法；
(vi)(ｉ)、(ii)、(iii)および(iv)の２つ以上の組合わせからなるいずれかの方法、例えば、(ｉ)に次いで(ii)を、または(ii)に次いで(iii)を、または(iii)に次いで(iv)を行う。
【０００９】
本発明の一側面においては、有機塩基(III)の異性体を単離する方法が提供される：
【化５】
2009516701.tif 000007
【００１０】
本発明の特定の側面においては、異性体(IV)が単離され得る：
【化６】
2009516701.tif 000008
【００１１】
異性体(IV)は塩として単離し得る。とりわけ、異性体(IV)は分割剤の塩として単離し得る。異性体(IV)は遊離塩基(III)の(Ｓ)−異性体である。
【００１２】
従って、本発明は、
(ａ)式(ii)：
【化７】
2009516701.tif 000009
［式中、Ｘは有機または無機部分であり、ｎは０、１、２、３または４である］
で示される塩の形状の化合物(Ｘ)を提供すること；および
(ｂ)化合物(III)の異性体を分割剤により分割すること；
からなることを特徴とする方法を包含する。
【００１３】
本発明はまた、
(ｂ１)塩(ii)をその遊離塩基、すなわち化合物(III)に変換すること；および
(ｂ２)該遊離の塩基を分割剤と接触させること；
からなる。
【００１４】
化合物(ii)の遊離塩基は、所望により、分割剤と接触させる前に単離し得る。従って、一実施態様においては、化合物(ii)が単離され、別の実施態様においては、化合物(ii)が単離されない。
化合物(ii)の遊離塩基は、(Ｒ)−および／または(Ｓ)−異性体のいずれでも存在し得る。
【００１５】
分割剤は酸、例えば、ショウノウ酸であり得る。とりわけ、分割剤は、例えば、ｄ−ショウノウ酸である：
【化８】
2009516701.tif 000010
【００１６】
本発明の特定の側面において、遊離塩基(III)は、遊離塩基(III)の(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体の一方と、分割剤との間に塩を形成する。
とりわけ、遊離塩基(III)の(Ｓ)−異性体(IV)は、該分割剤と塩を形成する。(Ｓ)−異性体の塩は、好ましくは、得られる反応混合物から、沈殿生成物などの固体として分離し得る。換言すると、本発明は分割剤と塩基とを組合わせて、反応媒体に実質的に不溶性の塩を形成させる方法を包含する。
【００１７】
本発明は分割剤、例えば、ｄ−ショウノウ酸などを用いて、化合物(III)の(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体を分割する方法を包含し、その場合、出発原料は化合物(III)のベンゼンスルホン酸塩である。該ベンゼンスルホン酸塩は置換されていても、未置換であってもよい。
【化９】
2009516701.tif 000011
【００１８】
本発明のさらなる側面によると、塩または遊離塩基のいずれかまたは両方の形状にある異性体(IV)は、化合物(Ｉ)の合成における中間体である。
ここで、スキーム１の反応工程を下記の実施例により、より詳細に説明する。以下の記載において、当業者は同等の手法が記載された手法に使用し得ること、例えば、代わりとなるかき混ぜ方法が、例えば、攪拌の代わりに使用し得ることを認識しよう。
【００１９】
本明細書にて使用する単離という用語は、分離されたことを意味すると解釈され、物理的な単離を含んでも含まなくてもよい。単離された産物は１００％でなくてもよく、またある量の他の生成物を含み得る。好ましくは、単離は、医薬開発の要件に合致する工程を実施可能とする十分な純度の生成物を提供する。
ＬＯＤ(乾燥による減量)を測定するための手法については、当業者は本明細書の関連する実施例にて言及する。
【００２０】
【化１０】
2009516701.tif 000012
【００２１】
容器には不活性気流を容れるが、これは、例えば、窒素を４.５バールまで加圧し、次いで１バールに減圧すること、この加圧／減圧を４回繰り返すことにより達成する。次いで、化合物を容器に加えるとよい。上記生成物を添加した後、容器をさらに４回、窒素による加圧／減圧を行い得る。次いで、触媒、例えば、炭素存在下のポラー(polor)Ｐt、例えば、１０％Ｐd/Ｃを容器に加える。容器を再度窒素で加圧および減圧し得る。次いで、アルコール、例えば、メタノールを加え得る。次いで、容器を再度窒素で加圧および減圧を実施する。各加圧工程は５バールまで、例えば、４.５バールまでとする。減圧は１バールまで低下させ得る。
【００２２】
次いで、この容器を少なくとも部分的な触媒懸濁液、例えば、完全な触媒懸濁液を得るために十分な速度で、例えば、約４５０ｒｐｍの速度で攪拌し得るし、その温度は２５ないし３５℃、例えば、３０℃に設定し得る。温度は約３０℃で平衡を可能とし得る。次いで、平衡に達したところで攪拌を停止させる。次いで、４.５バールの水素で容器を加圧し、次いで１バールに減圧することで、窒素を水素に置き換える。加圧／減圧サイクルをさらに４回実施する。かき混ぜ機(または攪拌機)は、水素反応が初期段階で起こるのを防止するために、水素導入に際して取り止め得る。最終の減圧後、容器に窒素を導入して約３〜５バールに、例えば、約５バールに、典型的には５.２バールに加圧し、少なくとも部分的な触媒懸濁液、例えば、完全な触媒懸濁液を得るために十分な速度で、例えば、約４５０ｒｐｍの速度でかき混ぜ得る。
【００２３】
かき混ぜは反応を開始させる働きがある。開始時反応は発熱反応であり、最大約３５Ｗ／ｋｇの熱発生率(ただし、最大約５０Ｗ／ｋｇの短寿命のスパイクは除く)である。反応は水素の取込みおよび熱発生により検出し得る。水素化工程は約３０℃、約５.２バールで、約５〜１０時間、例えば、７〜８時間、典型的には７.２時間実施し得る。次いで、１バールに減圧して、上記のように４.５バールに加圧、減圧して窒素でパージし得る。合計５回の加圧／減圧サイクルを実施し得る。次いで反応器を空にし、アルコール、例えば、メタノールですすぐ。例えば、メタノールでの洗浄液は反応混合物と併合し得る。次いで、最後のバッチは、例えば、セライトのパッドで濾過し得る。例えば、セライトのパッドは、さらにアルコール、例えば、メタノールで洗い、濾液を併合し得る。次いで、濾液を内部温度３０ないし５０℃で、例えば、３５ないし４５℃(ジャケット温度６５ないし７５℃)で減圧下(８０ないし１６０ミリバール)で約１／３まで蒸留し得る。容量縮小した濾液に、ペルオキシド不含アルコール、例えば、２−プロパノールを加える。反応混合物を内部温度３０ないし５０℃で、例えば、３５ないし４５℃(ジャケット温度６５ないし７５℃)で減圧下(８０ないし１６０ミリバール)で約１／３まで蒸留し得る。次いで、容量縮小した混合物を内部温度４０ないし８０℃、例えば、５０ないし７０℃、典型的には６０±５℃の温度で、約２０分間加熱し、次いで、酢酸エステル、例えば、アルコール酢酸エステル、典型的には酢酸イソプロピルを約２０分間で加え、その間、内部温度は約５５ないし６５℃に維持する。次いで、反応混合物は約２０分かけて約４０±５℃の内部温度まで冷却し、その混合物に少量の生成品を種晶として加える。得られる混合物を約１時間で内部温度約２０±５℃に冷却し、この温度で例えば、さらに４時間攪拌する。次いで、得られる固形物を濾取し、所望により溶媒、例えば、混合物(アルコールと酢酸エステルの混合物、例えば、アルコールとアルコール酢酸エステル、典型的には２−プロパノールと酢酸イソプロピルとの混合物)で洗浄し得る。溶媒は、好ましくは、アルコールと酢酸エステル(１：２、v/v)の混合物である。固形物は所望により２回洗浄する。次いで、固形物は減圧下(１５ないし４９ミリバール)、約６０℃で乾燥し得る。乾燥はＬＯＤが１％未満となったときに完結する。
【００２４】
好適な水素化条件は、２.５％負荷した１０％Ｐt／Ｃ(６５％湿潤)である。
工程Ａの水素化反応は高圧で実施する；高圧は所望の産物に対する高い選択性の経路を提供する。
反応温度は所望の産物の形成に遊離であるため、比較的低いレベルに維持する。本発明者らは、温度の上昇が副産物、特に、下記のＡおよびＢなどの生成を増加させることを見出した。
【００２５】
反応は、好ましくは、１００ないし３００ｒｐｍの速度、例えば、１５０ないし２５０ｒｐｍ、典型的には１７０ないし２００ｒｐｍの速度でかき混ぜ、例えば、攪拌し得る。かき混ぜの速度は物質移動に直接関係し得る。
【化１１】
2009516701.tif 000013
【００２６】
２−[２−(１−メチル−２−ピペリジニル)エチル]−ベンゼンアミン(ii)のベンゼンスルホン酸塩、例えば、メチルベンゼンスルホン酸塩、典型的には４−メチルベンゼンスルホン酸塩を、溶媒に、例えば、酢酸エステルに、例えば、酢酸アルキル、典型的には酢酸イソプロピルまたは酢酸エチルに加える。該ベンゼンスルホン酸塩は１：１の化学量を有し得る。
【００２７】
溶媒は芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、アルキルベンゼン(トルエンまたはキシレンなど)または芳香族ナフサなどでよい。特に、トルエンを代替溶媒として選択し得る。
【００２８】
得られる反応混合物は１５ないし３０℃で、例えば、１８ないし２７℃で、典型的には２０ないし２５℃で攪拌する。反応混合物は不活性気流下、好ましくは窒素下に置く。好ましくは、反応混合物を窒素下に置く。次いで、反応混合物に塩基の溶液、例えば、アルカリ金属水酸化物を加える；特に、水酸化ナトリウム(５０〜２００ｍｍｏｌ、典型的には約１００ｍｍｏｌ／水)を約３ないし１０分間かけて、例えば、約５分間で加えるが、その間、内部温度は１５〜３０℃、例えば、２０ないし２５℃の温度に維持する。得られる反応混合物(例えば、懸濁液)を次いで固体が全部溶解するまで攪拌し得る。得られる２相の反応混合物を次いで分離する。有機層を取り出し、水層は溶媒で、例えば、酢酸エステル(酢酸アルキルなど)、例えば、典型的には酢酸イソプロピルで抽出し得る。次いで、得られる有機層を併合し、任意に水洗し得る。得られる２相混合物を次いで分離し、有機層を、例えば、減圧下(１０〜１１０ミリバール、例えば、２０〜１００ミリバール)、内部温度１０ないし５０℃、例えば、２０ないし４０℃(例えば、外部温度３０ないし６０℃)で容量縮小し得る。得られる容量縮小有機層は約１０ないし５０ｍｌの容量、例えば、２０ないし３０ｍｌである。次いで、容量縮小有機層に、アルコール、例えば、プロパノール、典型的には２−プロパノールを加え得る。次いで、反応混合物を、例えば、減圧下(１０ないし１１０ミリバール、例えば、２０ないし１００ミリバール)、内部温度１０ないし５０℃、例えば、２０ないし４０℃(外部温度３０ないし６０℃)で濃縮する。得られる容量縮小産物は１０ないし４０ｍｌの容量、例えば、２０ないし３０ｍｌの容量のものである。次いで、得られる容量縮小産物をさらなる量のアルコールで処理し、さらに、例えば、減圧下(１０ないし１１０ミリバール、例えば、２０ないし１００ミリバール)、内部温度１０ないし５０℃、例えば、２０ないし４０℃(外部温度３０ないし６０℃)で濃縮する。得られる容量縮小産物を約２０ないし３０ｍｌの容量に縮小する。次いで、得られる容量縮小産物をさらにアルコール、例えば、プロパノール、典型的には２−プロパノールで処理し、２−プロパノール中、該産物((±)−２−[２−(１−メチル−２−ピペリジニル)エチル]−ベンゼンアミン)(iii)を得る。
【００２９】
上記の容量縮小産物に加えるアルコール、例えば、２−プロパノールの量は、２−プロパノール中の遊離塩基の特定の濃度を提供するように調整し得る。得られる溶液は、不活性条件下、例えば、窒素下に保存し得る。好ましくは、得られる２−プロパノール中の遊離塩基(III)の溶液は窒素下に保存する。
【００３０】
２−プロパノール中の遊離塩基(III)のラセミ混合物の溶液は、分割剤を導入することにより分割し得る。分割剤は、例えば、Ｄ−ショウノウ酸としても知られる(１Ｒ,３Ｓ)−(＋)−ショウノウ酸であり得る。
【００３１】
その他の分割剤は、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、(１Ｓ)−(＋)−１０−カンファースルホン酸または(１Ｒ)−(−)−１０−カンファースルホン酸である。しかし、とりわけ好ましいのは、Ｄ−ショウノウ酸である。
分割剤の一例として、Ｄ−ショウノウ酸との反応の予測される溶媒と条件を示す表は、以下に示す。
【００３２】
【表１】
2009516701.tif 000014
【００３３】
１９０プルーフエタノールまたはエタノールと水の混合物(約１：１の比)中の１当量のＤ−ショウノウ酸によっては、約−２０℃に冷却した後にも固形物は観察されなかった。しかし、エタノール容量を遊離塩基(III)に関して約１０：１に減量すると、固形物が単離され、優れたキラル純度(Ｓ／Ｒが９８.９／１.１)を有していた。
固形物は２−プロパノールを溶媒として使用しても得られた。この溶媒は特に高収率であった。
【００３４】
エタノールとアセトニトリルの混合物(約１：１の量)でも、キラル純度は約９９／１で達成された。この結果はエタノールおよび２−プロパノールとの混合物についてより印象的であった。分割するために特に好適な溶媒は、エタノールと２−プロパノールの混合物であった。これらの混合物の組み合わせは卓越した分解能と収率を提供した。
ＩＰＡ−エタノール比は１：４ないし４：１、好ましくは１：１ないし１：３であり得る。好適な比は２：１である。
【００３５】
ショウノウ酸分割剤は、例えば、アルコールに溶かして、例えば、好ましくは無水のエタノールに溶かして加える。得られる反応混合物は、例えば、澄明な溶液であり、これを次いで、不活性気流下、例えば、窒素気流下に攪拌し、内部温度５０〜８０℃、例えば、６０〜７０℃(例えば、外部温度８０〜９０℃)に加熱し得る。この、例えば、溶液は２０ないし４０分間、例えば、２５ないし３５分間、典型的には３０分間、加熱し得る。得られる混合物に、遊離の塩基(ii)を含む２−プロパノールのラセミ溶液を加え得る。このラセミ混合物をショウノウ酸含有エタノール溶液に、例えば、５ないし３０分間、例えば、１０ないし２０分間、典型的には１５分を要して加え得る。ラセミ混合物の添加に際し、典型的には、内部温度は５０ないし８０℃の温度、例えば、６０ないし７０℃に維持し得る。得られる反応混合物は、例えば、澄明な溶液であり、これを次いでさらにアルコール、例えば、プロパノール、典型的には２−プロパノールで洗浄し得る。各アルコール、例えば、プロパノールとエタノール、より詳しくは２−プロパノールとエタノール(無水)の確かな容量は、２−プロパノールとエタノールのｖ／ｖ比を、好ましくは、２：１となるように設定する。換言すると、この段階での２−プロパノールとエタノールの正確な容量は、２：１としての２−プロパノール：エタノールのｖ／ｖ比を達成するために、好適な実施態様において重要である。
【００３６】
次いで、得られる反応混合物は、分割したショウノウ酸塩、例えば、(Ｓ)−２−[２−(１−メチル−２−ピペリジニル)エチル]−ベンゼンアミン(１Ｒ,３Ｓ)−(＋)−ショウノウ酸塩(iii)の種結晶で処理する。分割したショウノウ酸塩の添加後、反応混合物を１５ないし３０℃の温度、例えば、１８ないし２８℃、典型的には２３±３℃に冷却し得る。反応混合物は１ないし２時間にわたり冷却し得る。
しかし、留意すべきは、結晶化が約５５℃の温度で起こり得ることである。
【００３７】
次いで、得られる反応混合物をさらに２時間、上記の温度で攪拌し得る。得られる固体は、例えば、ポリプロピレンフィルター上、吸引濾取し得る。次いで、この固体をアルコール、例えば、プロパノールで、典型的には２−プロパノールで洗うとよい。一般に、固体は２当量部の上記アルコールで洗浄する。次いで、この固体を、例えば、４０ないし５５℃で、典型的には４５ないし５０℃で減圧下(１３ないし４０ミリバール)に乾燥し得る。この固体はＬＯＤが１％未満となったところで乾燥したと判断し得る。得られる固体は粗製の(Ｓ)−２−[２−(１−メチル−２−ピペリジニル)エチル]−ベンゼンアミン(１Ｒ,３Ｓ)−(＋)−ショウノウ酸塩の固体である。
【００３８】
別途工程Ｂ
(ｉ)遊離塩基生成：
酢酸エステル、例えば、酢酸アルキル、典型的には酢酸イソプロピルまたは酢酸エチル中の混合物、例えば、２−[２−(１−メチル−２−ピペリジニル)エチル]−ベンゼンアミン・ベンゼンスルホン酸塩、例えば、メチルベンゼンスルホン酸塩、典型的には４−メチルベンゼンスルホン酸塩の溶液は、不活性気流下、例えば、窒素気流下、１５ないし３０℃の温度で、例えば、２０ないし２８℃、典型的には２５℃(内部温度)で攪拌し得る。次いで、塩基の溶液、例えば、水酸化アルカリ金属、特に水酸化ナトリウムの溶液を加えるとよい。水酸化ナトリウム溶液は滴下してよく、この添加は約１０分間、例えば、約５分間を要し得る。次いで、反応混合物をさらに５ないし６０分間、例えば、２０ないし４０分間、典型的には１５ないし３０分間攪拌し得る。
【００３９】
溶媒は芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、アルキルベンゼン、例えば、トルエンもしくはキシレンまたは芳香族ナフサなどでもよい。とりわけ、トルエンが代替溶媒として選択され得る。
【００４０】
得られる反応混合物を相分離し得て、例えば、該混合物は２相以上の分離可能な相、典型的には３相の分離可能な相、例えば、水相、中間相、および有機相などを含み得る。水相を除去し得る。残りの一相または複数相を、次いでフィルターを通過させ得る。次いで、酢酸エステル、例えば、酢酸アルキル、典型的には酢酸イソプロピルを加え得る。酢酸エステルは少しずつ添加し得る。次いで、反応混合物を、例えば、減圧下(１５０ないし２５０ミリバール、典型的には２２０ミリバール)に、４０ないし６５℃の温度、例えば、５０ないし６０℃、典型的には５５℃で容量縮小させ得る。次いで、容量縮小させた反応混合物をさらに酢酸エステル、例えば、酢酸アルキル、典型的には酢酸イソプロピルで処理し得る。好ましくは、得られる反応混合物、すなわち、酢酸エステル中の生成物は無水である。
【００４１】
(ii)分割剤の添加
有機相、例えば、無水の有機相は、次いで温度上昇に付す；例えば、５５ないし１００℃の温度、例えば、７０ないし９０℃、典型的には８５℃に昇温する。反応混合物は攪拌し得る。次いで、混合物は、例えば、分割剤の溶液、例えば、ショウノウ酸のアルコール溶液、例えば、イソプロパノールの溶液は、反応混合物に加え得る。分割剤の添加は約１０分間、例えば、約５分間で実施し得る。次いで、得られる反応混合物、例えば、溶液は、さらにアルコールの添加、例えば、イソプロパノールの添加により処理し得る。得られる反応混合物は、次いで外部温度５０ないし１００℃、例えば、７０ないし９０℃、典型的には８５℃で攪拌し得る。反応混合物は約３０分間攪拌し得る。次いで、反応混合物を内部温度約５０ないし７０℃、典型的には６０℃に冷却し、例えば、分割した塩(iiiＡ)と酢酸エステルとの懸濁液、例えば、酢酸アルキル、典型的には酢酸イソプロピルとの懸濁液などの混合物で処理し得る。次いで、反応混合物をほぼ室温に(例えば、２０ないし２８℃、典型的には２２ないし２７℃)約１時間で冷却し、次いで室温でさらなる時間、例えば、さらに１時間攪拌し得る。次いで、酢酸エステル(例えば、酢酸のエステル)とアルコールの混合物を反応混合物に加え得る。該酢酸エステル、例えば、酢酸アルキル、典型的には酢酸イソプロピルであり、アルコールはイソプロパノールであり得る。アルコール／酢酸エステルの混合物は、４：１(ｇ／ｇ)の酢酸エステル：アルコールの比とし得る。次いで、得られる生成物は、減圧下に、約４０ないし６０℃の温度、例えば、５５℃で乾燥し得る。
【００４２】
【化１２】
2009516701.tif 000015
【００４３】
粗製のショウノウ酸塩(iii)を、アルコール、例えば、エタノール、典型的には無水エタノールで、第二のアルコール、例えば、プロパノール、典型的には２−プロパノールと混合して処理し得る。次いで、得られる反応混合物を１５ないし３０℃の温度、例えば、１８ないし２８℃、典型的には２３±３℃の温度でかき混ぜ得る。得られる反応混合物は、例えば、濃厚なスラリーであり、次いで、内部温度７０ないし８５℃の温度、典型的には７８±３℃(外部温度８５ないし９５℃)に加熱し得る。反応液を約１時間加熱し得る。反応混合物はゆるやかな還流を受け得る。得られる反応混合物、例えば、希薄な懸濁液は、次いで７８±３℃の温度でさらに１時間攪拌し得る。反応混合物は次いで２３±３℃の温度に１ないし２時間で冷却し得る。得られる反応混合物は、例えば、濃厚なスラリーであり、これを次いでかき混ぜ(例えば、攪拌し)、５±５℃の温度(０ないし５℃の外部温度)に冷却し得る。反応混合物を約３０分間冷却し得る。次いで、アルコール、例えば、プロパノール、典型的には２−プロパノールを反応混合物に加え得る。得られる希釈した反応混合物は次いで攪拌し得る。得られる混合物、例えば、懸濁液はさらに３０分間、例えば、５±５℃の温度で攪拌し得る。次いで生成する固形物を、例えば、ポリプロピレンの濾紙により吸引濾取し得る。次いで、この固形物をアルコール、例えば、プロパノール、典型的には２−プロパノールで洗うとよい。洗浄は２当量部で実施し得る。次いで、この固形物を４０ないし５５℃の温度、典型的には４５ないし５０℃で、減圧条件(１３ないし４０ミリバール)で乾燥し得る。得られる生成物はＬＯＤが１％未満である場合、乾燥していると考える。
【００４４】
別途工程Ｃ
例えば、エタノール(例えば、無水エタノール)中の粗製ショウノウ酸塩(iii)の溶液などの混合物をアルコール、例えば、イソプロパノール(２−プロパノール)で処理し得る。次いで、反応混合物を上昇温度に加熱する；例えば、７０ないし１００℃(外部温度)などの還流温度、典型的には９０℃(外部温度)(この温度は約７５℃の内部温度とし得る)に加熱し得る。反応混合物は約２０ないし４０分間、典型的には３０分間、内部温度５５ないし８５℃に、例えば、６５ないし７５℃、典型的には７５℃で還流し得る。反応混合物は攪拌し得る。次いで、反応混合物は、例えば、２時間、典型的には２時間、内部温度１０ないし−１０℃、典型的には０℃に冷却し得る。得られる反応混合物、例えば、懸濁液は、例えば、約６５℃、典型的には６５℃の温度などの上昇温度に加熱し得る。反応混合物、例えば、懸濁液は超音波浴にて加熱し得る。次いで、反応混合物に、アルコール、例えば、イソプロパノール中、分割したショウノウ酸塩(iiiＡ)の種結晶を加える。次いで、反応混合物を例えば、約１５分間の時間をかけて内部温度−１０ないし１５℃、例えば、０ないし５℃に冷却し得る。次いで、アルコール、例えば、イソプロパノールを加えるとよい。アルコールは約３０分間かけて添加し得る。反応混合物を攪拌し得る。温度は内部温度−１０ないし１５℃、典型的には０ないし５℃に維持する。次いで、内部温度−１０ないし１５℃で、さらにアルコール、例えば、イソプロパノールを加え得る。得られる反応混合物を次いで濾過し得る。好ましくは、反応混合物は濾過の間、−１０ないし１５℃、例えば、０ないし５℃、典型的には０℃の温度に維持する。生成する固形物は、次いで、例えば、減圧条件下、４０ないし６０℃の温度、例えば、５５℃で乾燥し得る。
【００４５】
【化１３】
2009516701.tif 000016
【００４６】
工程Ｄ１
分割したショウノウ酸塩は、酢酸エステル、例えば、酢酸アルキル、典型的には酢酸イソプロピルまたは酢酸エチルで処理し得る。得られる反応混合物は、次いで、１５ないし３０℃の温度、例えば、２０ないし２５℃で攪拌し得る。反応混合物は不活性気流下、例えば、窒素気流下に置くとよい。次いで、反応混合物に塩基(例えば、水酸化ナトリウム)の水溶液を、約５分間要して加え得るが、その間、内部温度を１５ないし３０℃に維持する。
【００４７】
溶媒は芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、アルキルベンゼン、例えば、トルエンもしくはキシレンまたは芳香族ナフサなどでもよい。とりわけ、トルエンが代替溶媒として選択され得る。
【００４８】
得られる反応混合物、例えば、懸濁液は、次いで、固形物がすべて溶解するまで、例えば、約５分間攪拌し得る。得られる２相の反応混合物を次いで分離し、水層は酢酸エステル、例えば、酢酸アルキル、典型的には酢酸イソプロピルで洗浄し得る。次いで、有機層を併合し、水洗し得る。次いで、有機層を減圧下(例えば、１０ないし１００ミリバール、典型的には２０ないし１００ミリバール)、内部温度約２０ないし４０℃(外部温度３０ないし６０℃)で濃縮し得る。得られる容量縮小溶液は、次いで不活性条件下、例えば、窒素条件下に保存し得る。得られる生成物は遊離の塩基(Ｓ)−２−[２−(１−メチル−２−ピペリジニル)エチル]−ベンゼンアミン(±２)の酢酸イソプロピルの溶液である。
【００４９】
工程Ｄ２
上記の混合物、例えば、遊離塩基の、例えば、酢酸イソプロピル中の溶液を、炭酸塩、例えば、炭酸カリウムで次いで処理し得る。次いで、反応混合物を不活性条件下、例えば、窒素条件下に１５ないし３０℃の内部温度、例えば、２３±３℃で攪拌し得る。得られる反応混合物、例えば、懸濁液は次いで塩化シンナモイルで約５分間処理し得るが、その間、内部温度を１５ないし３０℃に維持する。得られる反応混合物、例えば、スラリーは、次いで、上昇温度、例えば、７０ないし１００℃の内部温度に、例えば、８５±５℃(外部温度９０ないし１００℃)に、３０ないし６０分間加熱し得る。次いで、反応混合物を上記の温度でさらに２時間攪拌し得る。次いで、反応混合物は１５ないし３０℃(例えば、２３±３℃)に１時間、冷却し得る。得られる冷却反応混合物は次いで水で処理し得る。次いで、得られる反応混合物を１５ないし３０℃、例えば、２３±３℃で、３０ないし６０分間攪拌し、例えば、２相の溶液を得ることができる。この層は分離し得る。
【００５０】
有機層に無機酸の溶液、例えば、ＨＣｌ、典型的には０.５Ｎ−ＨＣｌを加え得る。ＨＣl溶液は約１０分間で加え得るが、その間、内部温度を１５ないし３０℃に維持する。得られる２相溶液は次いでさらに分離した。水層に酢酸エステル、例えば、酢酸アルキル、典型的には酢酸イソプロピルを加え得る。次いで、反応混合物を攪拌し、塩基の溶液、例えば、水酸化ナトリウムの水溶液を約１０分間で加え、その間、内部温度を１５ないし３０℃に維持し得る。得られる２相溶液を次いで分離し、有機層を確保する。次いで、水層は酢酸エステル、例えば、酢酸アルキル、典型的には酢酸イソプロピルまたは酢酸エチルで抽出し得る。次いで、有機層を併合し、水洗し得る。次いで、有機層を減圧下(例えば、１０ないし１１０ミリバール、典型的には２０ないし１００ミリバール)、内部温度２０ないし４０℃(外部温度３０ないし６０℃)で濃縮し得る。得られる生成物は酢酸イソプロピル中の(iv)の溶液である。
【００５１】
溶媒は芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、アルキルベンゼン、例えば、トルエンもしくはキシレンまたは芳香族ナフサなどでもよい。とりわけ、トルエンが代替溶媒として選択され得る。
【００５２】
次いで、生成物を攪拌し、内部温度を７０ないし１００℃(例えば、８５±５℃(外部温度９０ないし１００℃))に３０ないし６０分間加熱し得る。次いで、反応混合物を約１０分間にわたりヘプタンで処理し、その間、内部温度を７０ないし１００℃に維持する。次いで、得られる反応混合物を攪拌し、１５ないし３０℃の温度に、例えば、２３±３℃に、約１時間冷却し得る。留意されることは、結晶化が４５ないし５５℃の温度で起こることである。得られる反応混合物、例えば、スラリーを次いでさらに２時間、１５ないし３０℃の温度で攪拌し得る。次いで、得られる固形物を、例えば、ポリプロピレン濾紙上、吸引濾過により採取し得る。次いで、得られる固形物を酢酸エステルとアルカンの混合物、例えば、酢酸アルキルとアルカンの混合物、典型的には酢酸イソプロピルとヘプタンの混合物で洗浄し得る。酢酸イソプロピルとヘプタンの比は、例えば、１：６の範囲でよい。固形物は２当量部で洗浄し得る。次いで、固形物は４０ないし５５℃の温度、例えば、４５ないし５０℃で、減圧下(典型的には１３ないし４０ミリバール)で乾燥し得る。固形物はＬＯＤが１％未満となったとき、乾燥していると判断し得る。得られる生成物、(２Ｅ)−Ｎ−[２−[２−[(２Ｓ)−１−メチル−２−ピペリジニル]エチル]フェニル]−３−フェニル−２−プロペンアミドがそれによって単離される。
【００５３】
本発明は塩基、典型的には水酸化ナトリウムの存在下、酢酸エステル、典型的には酢酸イソプロピルを使用する反応工程を提供する。この方法は、化合物(Ｉ)の合成において、この段階でジクロロメタンを使用する先行技術の方法よりも、遥かに環境的に有利な点を有する。
【００５４】
酢酸イソプロピル溶液は、例えば、共沸混合物として濃縮、水を除去し、乾燥遊離塩基溶液を得る。乾燥溶液の存在は、反応混合物をさらに精製することなしに直接使用し得ることを意味する。
遊離塩基(１２)と塩化シンナモイルとのカップリング反応もまた、炭酸カリウムの存在下、酢酸エステル、典型的には酢酸イソプロピル中で実施し得る。
可能な反応副生物は式(II)で示される不純物として存在し得る。
【化１４】
2009516701.tif 000017
【００５５】
下記の表は、化合物(iiiＡ)の遊離塩基(IV)と塩化シンナモイルとのカップリング反応のさらに考察した反応条件を示す。本明細書に開示した条件は例示であって、限定することを意図するものではないことは、勿論理解されよう。
【００５６】
【表２】
2009516701.tif 000018
【表３】
2009516701.tif 000019
【００５７】
ここで、IPAcは酢酸イソプロピルであり、Cin-Clは塩化シンナモイルである。代替物としてここに記載した他の溶媒を用いることも勿論予測される。そのようなものとしては、酢酸エチルが一例である。
【００５８】
得られる生成物は、好ましくはキラル純度が高く、例えば、純度９５％以上、典型的には純度９９％以上である。本発明の具体的な実施態様において、Ｒ−エナンチオマーはキラルＨＰＬＣにより検出されない。
【００５９】
本発明の条件および手法は、ＨＰＬＣにより測定した場合に、不純物(II)が５％未満の量、例えば、３％未満、典型的には１％未満の量で形成されるものとする。副産物のこの低減を可能とする本発明の条件は、遊離塩基(１２)と酢酸イソプロピルとの溶液を、塩化シンナモイルと酢酸イソプロピルの溶液に室温で加えることである。反応は非常に速く、化合物の酸塩は白色固体として直ちに析出する。
【００６０】
別途工程Ｄ１
例えば、分割したショウノウ酸塩(iiiＡ)と酢酸エステル、例えば、酢酸アルキル、典型的には酢酸イソプロピルとの溶液などの混合物を、１５ないし３０℃の温度、例えば、２０ないし２５℃とする。反応混合物は攪拌し得る。次いで、内部温度２０ないし３５℃、例えば、２５ないし３０℃(典型的には外部温度２０℃)で、塩基の溶液、例えば、水酸化ナトリウムの溶液を加え得る。塩基の添加は約５分にわたって実施し得る。得られる反応混合物、例えば、懸濁液は次いで１５ないし４５分間、典型的には３０分間攪拌し得る。得られる反応混合物、例えば、エマルジョン、典型的には橙色エマルジョンは次いで２相混合物に分離させる。水層は除去し得る。残る有機相は次いで、例えば、ロータリーエバポレーターの使用により容量減量させ、酢酸エステルは５０ないし７０℃の温度、典型的には６０℃で、減圧下(２２０ないし２６０ミリバール、典型的には２５０ミリバール)に留去し得る。
【００６１】
別途工程Ｄ２
上記の反応混合物は、次いで、ケトン、例えば２−ブトノン、および酢酸エステル、例えば、酢酸アルキル、典型的には酢酸イソプロピルと、２５ないし４０℃の温度、典型的には約３５℃(例えば、外部温度３８℃)で処理し得る。反応混合物は不活性な条件、例えば、窒素下に置き得る。次いで、内部温度約３５℃で、例えば、塩化シンナモイルと２−ブトノンの溶液を加え得る。塩化シンナモイル含有溶液は滴下し得る。次いで、さらにケトン溶媒を加え得る。得られる反応混合物、例えば、懸濁液は次いで約１５ないし３０分間、典型的には２０分間、内部温度約３５℃で攪拌し得る。反応混合物のｐＨは５ないし９、例えば、６ないし８、典型的には７とし得る。
【００６２】
得られる反応混合物、例えば、懸濁液は、次いで内部温度２０ないし３０℃、典型的には２５℃に冷却し、水および酢酸エステル、例えば、酢酸アルキル、典型的には酢酸イソプロピルを加え得る。次いで、得られる反応混合物を５ないし２５分間、典型的には約１５分間、内部温度２０ないし３０℃、典型的には２５℃(例えば、外部温度２０℃)で攪拌し得る。得られる反応混合物、例えば、２相の反応混合物は、次いで相分離し得る。水相は除去し得る。上層は典型的には黄色であり、次いで、酸、例えば、塩酸で処理し得る。得られる２相の反応混合物を次いで分離する。次いで、残る有機相はさらに酸で洗い、得られる２相の反応混合物をさらに分離し、水相は最初の水相と併合し得る。次いで、併合した水相は酢酸と、塩基、例えば、水酸化ナトリウムで処理し得る。次いで、得られる反応混合物を内部温度２０ないし３５℃、典型的には２５ないし３０℃(例えば、外部温度２０℃)で攪拌し得る。反応混合物は１０ないし３０分間、例えば、１０ないし２０分間、典型的には１５分間攪拌し得る。得られる２相の反応混合物は、次いで相分離し、水相は廃棄する。
【００６３】
次いで、有機相は次いで、例えば、ロータリーエバポレーターにより、減圧下、例えば、２２０ないし２６０ミリバールで、外部温度５０ないし７０℃、典型的には６０℃にて容量縮小させ得る。次いで、容量縮小した反応混合物はアルコール、例えば、イソプロパノールで処理し得る。次いで、得られる反応混合物は、例えば、ロータリーエバポレーターにより、減圧下、例えば、１２０ないし１８０ミリバール、典型的には１５０ミリバールで、外部温度５０ないし７０℃、典型的には６０℃にて容量縮小させ得る。次いで、反応混合物は内部温度４５ないし６０℃、例えば、５０ないし５５℃(典型的には外部温度が約６０℃)で水と処理し得る。得られる反応混合物、例えば、懸濁液は、次いで、アルコール、例えば、イソプロパノール中、さらに生成物(iv)にて処理し得る。次いで、反応混合物は５ないし３０分間、例えば、１０ないし２０分間、典型的には１５分間、攪拌し得る。反応混合物は内部温度４５ないし６０℃、例えば、５０ないし５５℃で攪拌し得る。次いで、反応混合物はさらに水で処理し得る；水は５ないし４５分、例えば、１５ないし３０分かけて加え得る。反応混合物は内部温度４５ないし６０℃に維持し得る。次いで、得られる反応混合物、例えば、懸濁液は内部温度１５ないし３０℃、例えば、２０ないし２２℃に冷却し得る。次いで、得られる反応混合物、例えば、懸濁液は１５ないし４５分間、典型的には約３０分間、内部温度１５ないし３０℃、例えば、２０ないし２５℃、典型的には２０ないし２２℃で攪拌し得る。次いで、得られる反応混合物を濾過し、固形物を集め得る。固形物は水と酢酸エステルとの混合物で洗浄し得る；この場合、水：酢酸エステル比は約５：１ｇ/ｇである。酢酸エステルは、例えば、酢酸アルキル、典型的には酢酸イソプロピルまたは酢酸エチルでよい。次いで、固形物を減圧下に、４０ないし６０℃の温度、例えば、４５ないし５５℃、典型的には５５℃で乾燥し得る。
【００６４】
溶媒は芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、アルキルベンゼン、例えば、トルエンもしくはキシレンまたは芳香族ナフサなどでもよい。とりわけ、トルエンが代替溶媒として選択され得る。
【００６５】
【化１５】
2009516701.tif 000020
【００６６】
生成物(iv)は、アルコール、例えば、イソプロパノール、およびアルカン、例えば、６５〜１００℃の沸点を有する石油からのヘプタン画分に加える。次いで、反応混合物は内部温度５０ないし８５℃、例えば、約７５℃(典型的には外部温度９５℃)に加熱し得る。反応混合物は還流し得る。反応混合物は１５ないし４５分間、典型的には３０分間加熱し得る。反応混合物は攪拌し得る。次いで、反応混合物は濾過し得る。反応混合物は内部温度６０ないし８０℃、例えば、７０ないし７５℃、典型的には外部温度８５℃に攪拌し得る。得られる反応混合物は、次いで、アルコールとアルカンの混合物、例えば、イソプロパノールとヘプタンの混合物で処理し得る。得られる反応混合物は、次いで、内部温度約７０℃に、典型的には外部温度９５℃に加熱し得る。反応混合物は攪拌し得る。次いで、さらにヘプタンを加え得る。該ヘプタンは滴下し得る。反応混合物は内部温度５０ないし８０℃に、例えば、６５ないし７５℃に、典型的には外部温度７５℃に維持し得る。
【００６７】
次いで、得られる溶液を内部温度３０ないし５０℃、典型的には４０℃(例えば、外部温度４０℃)に冷却し得る。反応混合物は５ないし３０分間、例えば、１０ないし２０分間、典型的には１５分間、冷却し得る。次いで、内部温度３０ないし５０℃、典型的には４０℃で、得られる反応混合物、例えば、溶液を、例えば、生成物(ｖ)とアルカン、例えば、ヘプタンの混合物、例えば、懸濁液で処理し得る。得られる反応混合物は、１５ないし４５分間、例えば、２０ないし３５分間、典型的には３０分間、内部温度３０ないし５０℃、典型的には４０℃で攪拌し得る。次いで、得られる反応混合物は、さらにアルカン、例えば、ヘプタンで処理し得る。得られる反応混合物、例えば、懸濁液は次いで内部温度−１５ないし０℃、例えば、−１０ないし−５℃、典型的には−１０℃(外部温度が例えば−１０ないし−１５℃)に冷却し得る。反応混合物は１５ないし４５分間、典型的には約３０分間、冷却し得る。反応混合物はさらに４０ないし９０分、例えば、約６０分間攪拌し得る。次いで、得られる反応混合物は、内部温度約−１０℃で濾過し得る。次いで、得られる固形物をアルコールとアルカンの混合物、例えば、イソプロパノールとヘプタンの混合物で洗浄し得る。アルコールとアルカンの混合物は、アルコール：アルカンが１：１.５の比となるようにし得る。次いで、固形物は上記の混合物で洗浄し得る。この固形物は、次いで、例えば、減圧下に約５０ないし７０℃の温度、典型的には約６０℃で乾燥し得る。
【００６８】
【化１６】
2009516701.tif 000021
【００６９】
生成物(ｖ)はさらに、例えば、摩砕により加工して微粉末産物とし得る。
本明細書の記載および請求項の全体を通して、「含有してなる」と「含有する」という単語およびその変形、例えば、「含んでなる」と「含む」は、「含むが、限定するものではない」ことを意味し、他の部分、付加物、成分、整数または工程を排除しようとするものではない(排除するものではない)。
【００７０】
本明細書の記載および請求項の全体をとおして、単数はその文脈が特に別段要求しない限り、複数をも包含する。とりわけ、不定冠詞が用いられている場合、その文脈が特に別段要求しない限り、明細書は複数ならびに単数を企図するものと理解すべきである。
【００７１】
本発明の特定の側面、実施態様または例示と組合わせて記載する特徴、整数、特性、化合物、化学的部分もしくは基は、矛盾のない限り、本明細書に記載した他の側面、実施態様または例示にも適用し得るものと理解すべきである。
本発明はさらに以下の非限定的実施例によりここで例示する：
【実施例】
【００７２】
実施例１：
２−［２−(１−メチル−２−ピペリジニル)エチル］−ベンゼンアミン・４−メチルベンゼンスルホン酸塩の合成
ＭＰ−１０容器を窒素による加圧(例えば、４.５バール)と減圧(１バール)により不活性気流に設置する。この加圧／減圧は４回繰り返す。ＭＰ−１０容器には４３.９０ｇの４−エチルベンゼンスルホン酸１−メチル−２−［(Ｅ)−２−(２−ニトロフェニル)−エテニル］−ピリジニウムを容れる。上記のように窒素により容器を不活性化する。１０％Ｐd/Ｃ(６２.４％湿潤)１.８７ｇを加える。上記のように窒素により容器を不活性化する。メタノール３９５.６ｇを加える。上記のように窒素により容器を不活性化する。容器を４５０ｒｐｍで攪拌し、バッチ温度を３０℃に設定し、バッチ温度を３０℃で平衡化させる。ＲＣ１の温度コントロールをＴｉモードにセットし、かき混ぜ機を停止する。Ｎ２の上部空隙部分を除き、Ｈ２で加圧(４.５バール)、減圧(１バール)してＨ２と置き換える。Ｈ２加圧／減圧のサイクルを４回繰り返す。最終減圧の後、反応器の圧力を５.２バールにセットし、４５０ｒｐｍで攪拌して反応を開始させ、ＲＣ１をＴｒモードにスイッチで入れる。開始時の反応は発熱反応であり、３５Ｗ／ｋｇの最大熱放出率を示す(〜５０Ｗ／ｋｇの最大値を示す短命のスパイクを除く)。反応の開始は水素の取込みと熱放出に基づき、直ちに検出される。３０℃、５.２バールで７.２時間水素化する。反応器を１バールに減圧し、上記のように、４.５バールまでの加圧と減圧(５サイクル)により、Ｎ２で浄化する。反応器を空にし、ＭＰ−１０容器を４４.８ｇのメタノールですすぎ、洗浄液を反応混合物と併合する。バッチを８.０ｇのセライトのパッドで濾過する。セライトパッドを３９.６ｇのメタノールで洗い、濾液を併合する［注意：ケーキは乾燥させないこと；固形の触媒は引火性である］。この濾液を１Ｌ容量ラブマックス(LabMax)に容れ、濾液を内部温度３５〜４５℃(ジャケット温度：６５〜７５℃)の減圧下(８０〜１６０ミリバール)で蒸留し、４５０ｍＬの溶媒を集める(バッチ容量：〜１５０ｍＬ)。過酸化物不含２−プロパノール３５３.３ｇをバッチに加える。バッチを内部温度３５〜４５℃(ジャケット温度：６５〜７５℃)の減圧下(８０〜１６０ミリバール)で蒸留し、４５０ｍＬの溶媒を集める(バッチ容量：〜１５０ｍＬ)。２−プロパノール３５３.３ｇを加える。バッチを内部温度３５〜４５℃(ジャケット温度：６５〜７５℃)の減圧下(８０〜１６０ミリバール)で蒸留し、４５０ｍＬの溶媒を集める(バッチ容量：〜１５０ｍＬ)。バッチを内部温度６０±５℃で２０分間加熱し、酢酸イソプロピル４３.７ｇを２０分間で加え、この間、内部温度を５５〜６５℃に維持する。混合物は内部温度４０±５℃に２０分間で冷却し、１６０ｍｇの純Ａ６を種結晶としてバッチに加える。懸濁液を内部温度２０±５℃に１時間かけて冷却し、その温度でさらに４時間攪拌する。ブフナー漏斗上、吸引濾過により固形物を集め、この固形物を２−プロパノール／酢酸イソプロピル(１：２、v/v)(２×４２.１ｇ)で洗う。固形物は減圧下(１５〜４０ミリバール)、６０℃で、ＬＯＤが＜１％となるまで乾燥し、２−［２−(１−メチル−２−ピペリジニル)エチル］ベンゼンアミン・４−メチルベンゼンスルホン酸塩(１：１)２６.３ｇを得る。
理論収量：４１.６０ｇ
収率：６３.２％
純度：９８.８％
融点：１３３〜１３５℃
【００７３】
実施例２：
(Ｓ)−２−［２−(１−メチル−２−ピペリジニル)エチル］−ベンゼンアミン・(１Ｒ,３Ｓ)−(＋)−ショウノウ酸塩(１：１)の合成
(ａ)遊離塩基生成
機械式攪拌機、デジタル温度計と窒素吸排気口、加熱／冷却浴、および添加漏斗を備えた５００ｍＬ容量四頚丸底フラスコに、２−［２−(１−メチル−２−ピペリジニル)エチル］−ベンゼンアミン・(１Ｒ,３Ｓ)−(＋)−ショウノウ酸塩(１：１)３０.００ｇおよび酢酸イソプロピル２００ｍＬを容れる。この混合物を窒素下、２０〜２５℃で攪拌し、水酸化ナトリウム４.００ｇと水５０ｍＬからなる溶液を５分間で添加し、その間、内部温度は２０〜２５℃に維持する。この懸濁液を固形物がすべて溶解するまで(５分間)効率的に攪拌する。有機層を分離し、確保する。水層は酢酸イソプロピル６７ｍＬで抽出する。有機層を併合し、水５０ｍＬで洗う。有機層を分離し、減圧下(２０〜１００ミリバール)、内部温度２０〜４０℃(外部温度３０〜６０℃)で濃縮し、２０〜３０ｍＬの溶液を得る。２−プロパノール５０ｍＬを加え、減圧下(２０〜１００ミリバール)、内部温度２０〜４０℃(外部温度３０〜６０℃)で濃縮し、２０〜３０ｍＬの溶液を得る。２−プロパノール５０ｍＬを加え、減圧下(２０〜１００ミリバール)、内部温度２０〜４０℃(外部温度３０〜６０℃)で濃縮し、２０〜３０ｍＬの溶液を得る。２−プロパノール〜１００ｍＬを加え、２−プロパノール中、(±)−２−［２−(１−メチル−２−ピペリジニル)エチル］−ベンゼンアミン(遊離塩基１６.７７ｇ含有)の溶液９５.２７ｇ(１１７ｍＬ)を得る。この溶液を次工程のために保存し、窒素下に保存する。
【００７４】
(ｂ)分割：
機械式攪拌機、デジタル温度計、窒素吸排気口、加熱マントル、冷却器、および添加漏斗を備えた５００ｍＬ容量四頚丸底フラスコに、１５.３８ｇの(１Ｒ,３Ｓ)−(＋)−ショウノウ酸および１００ｍＬの２００プルーフエタノールを容れ、澄明な溶液を得る。この溶液を窒素下に攪拌し、内部温度６５±５℃(外部温度８０〜９０℃)に３０分間加熱する。(±)−２−［２−(１−メチル−２−ピペリジニル)エチル］−ベンゼンアミン(遊離塩基１６.７７ｇ含有)と２−プロパノールとの溶液９５.２７ｇ(１１７ｍＬ)を１５分間で加え、その間、内部温度を６５±５℃に維持し、澄明な溶液を得る。添加漏斗を２−プロパノール１００ｍＬで洗い、反応混合物に加える。(Ｓ)−２−［２−(１−メチル−２−ピペリジニル)エチル］−ベンゼンアミン・(１Ｒ,３Ｓ)−(＋)−ショウノウ酸塩(１：１)１０ｍｇを種晶として加え、反応混合物を２３±３℃に１〜２時間冷却する。この混合物を２３±３℃でさらに２時間攪拌する。固形物はブフナー漏斗上のポリプロピレン濾紙上、吸引濾過により集める。固形物は合計１００ｍＬの２−プロパノールを５０ｍＬずつの等量とし２回洗う。固形物は４５〜５０℃で減圧下(１３〜４０ミリバール)、窒素を抜き取るとともに乾燥し、一定重量(ＬＯＤ＜１％、４時間)１５.１４ｇの粗製の(Ｓ)−２−［２−(１−メチル−２−ピペリジニル)エチル］−ベンゼンアミン・(１Ｒ,３Ｓ)−(＋)−ショウノウ酸塩(１：１)を白色固体(エナンチオマー純度：Ｓ：Ｒ＝９８.６：１.４)を得る。
【００７５】
(ｃ)粗製(Ｓ)−２−［２−(１−メチル−２−ピペリジニル)エチル］−ベンゼンアミン・(１Ｒ,３Ｓ)−(＋)−ショウノウ酸塩(１：１)の濃縮：
機械式攪拌機、デジタル温度計、窒素吸排気口、加熱マントル、冷却器、および添加漏斗を備えた２５０ｍＬ容量四頚丸底フラスコに、粗製の(Ｓ)−２−［２−(１−メチル−２−ピペリジニル)エチル］−ベンゼンアミン・(１Ｒ,３Ｓ)−(＋)−ショウノウ酸塩１５.１０ｇ、２００プルーフエタノール４０ｍＬ、および２−プロパノール５０ｍＬを容れる。反応混合物を２３±３℃でかき混ぜ、濃厚なスラリーを得る。この混合物を内部温度７８±３℃(外部温度８５〜９５℃)で１時間加熱し、緩やかに還流する。この希薄懸濁液を７８±３℃でさらに１時間攪拌する。この反応混合物を１〜２時間、２３±３℃に冷却する。得られる濃厚なスラリーをかき混ぜ、３０分間で５±５℃(外部温度０〜５℃)に冷却する。２−プロパノール４０ｍＬを加えて反応混合物を希釈し、得られる懸濁液を５±５℃でさらに３０分間かき混ぜる。固形物はブフナー漏斗上のポリプロピレン濾紙上、吸引濾過により集める。固形物は合計６０ｍＬの２−プロパノールを３０ｍＬずつの等量とし２回洗う。固形物は４５〜５０℃で減圧下(１３〜４０ミリバール)、窒素を抜き取るとともに乾燥し、一定重量(ＬＯＤ＜１％、４時間)１４.１６ｇの(Ｓ)−２−［２−(１−メチル−２−ピペリジニル)エチル］−ベンゼンアミン・(１Ｒ,３Ｓ)−(＋)−ショウノウ酸塩(１：１)を白色固体として得る。
理論収量：３２.１５ｇ
収率：４４.０％
エナンチオマー純度：Ｓ：Ｒ＝９９.９：０.１(キラルＨＰＬＣ面積％)。
【００７６】
実施例３：
(Ｓ)−２−［２−(１−メチル−２−ピペリジニル)エチル］−ベンゼンアミン・(１Ｒ,３Ｓ)−(＋)−ショウノウ酸塩(１：１)の別途合成
(ａ)(Ｓ)−２−［２−(１−メチル−２−ピペリジニル)エチル］−ベンゼンアミン・(１Ｒ,３Ｓ)−(＋)−ショウノウ酸塩の合成
(ｉ)遊離塩基生成
マグネチックスターラーを備え付けた２５０ｍｌ容量丸底フラスコに、２−［２−(１−メチル−２−ピペリジニル)エチル］−ベンゼンアミン・４−メチルベンジンスルホン酸塩(１０ｇ)および酢酸イソプロピル(６９ｍｌ)を窒素気流下に加え、内部温度２５℃で攪拌する。次いで、２５℃で、水酸化ナトリウム(４.２３ｇ)と水(３０ｍｌ)の溶液を５分間で反応混合物に滴下する。次いで、反応混合物をさらに１５ないし３０分間攪拌する。
【００７７】
分液漏斗にて、澄明な明るい黄色水相を中間相から分離する。次いで、中間相と有機相をグラスファイバーフィルターで２５０ｍｌ容量の丸底フラスコに濾過する。水相は約４０ｍｌであり、併合した中間相と有機相は約８０ｍｌである。次いで、濾過した混合物に酢酸イソプロピル(１０ｍｌ)を分割して加える。次いで、反応混合物を５５℃の温度、２２０ミリバールの減圧下、容量縮小する。次いで、酢酸イソプロピルを２回に分けて(２×６５ｍｌ)反応混合物に加える。
【００７８】
(ii)(Ｓ)−２−［２−(１−メチル−２−ピペリジニル)エチル］−ベンゼンアミン・(１Ｒ,３Ｓ)−(＋)−ショウノウ酸塩の合成
無水有機相を外部温度８５℃とし、攪拌する。次いで、ショウノウ酸(５.４４ｇ)とイソプロパノール(１１.５ｍｌ)の溶液を５分間で加え、次いでその溶液をイソプロパノール(２×３ｍｌ)のさらなる添加により処理する。次いで、反応混合物を外部温度８５℃で３０分間攪拌する。次いで、反応混合物を内部温度６０℃とし、分割したショウノウ酸塩(IV)(１０ｍｇ)の懸濁液で処理し、さらに酢酸イソプロピル(０.１５ｍｌ)を加える。次いで、反応混合物を約１時間、室温に放冷し、次いで室温でさらに１時間攪拌する。次いで、酢酸イソプロピルとイソプロパノールの混合物(酢酸イソプロピル：イソプロパノールの比：４：１、g/g)を反応混合物に加える。得られる生成物を次いで減圧下、５５℃の温度で乾燥する。
収量：４.３５ｇ(理論値の４０.６％)
【００７９】
(ｂ)(Ｓ)−２−［２−(１−メチル−２−ピペリジニル)エチル］−ベンゼンアミン・(１Ｒ,３Ｓ)−(＋)−ショウノウ酸塩の再結晶
機械式攪拌機を備えた１００ｍｌ容量の容器に、不活性(窒素)気流下、無水エタノール(２０ｇ)中のショウノウ酸塩(iii)(５ｇ)を加える。次いで、イソプロパノール(２５ｇ)を加え、反応混合物を９０℃の還流温度(外部温度)(７５℃の内部温度)に加熱する。反応混合物を内部温度７５℃で３０分間還流する。反応混合物を攪拌する。次いで、反応混合物を２時間、内部温度０℃に冷却する。次いで、得られる懸濁液を内部温度６５℃(超音波浴)に加熱し、次いで、イソプロパノール(０.１ｇ)中の分割したショウノウ酸塩(IV)(５ｍｇ)を種晶として反応に加える。次いで、反応混合物を内部温度０ないし５℃に１５分間冷却する。次いで、イソプロパノール(２０ｇ)を３０分間で加え、その反応混合物を内部温度０ないし５℃で攪拌する。次いで、内部温度０ないし５℃で、さらにイソプロパノールを加える(３×５ｇ)。次いで、反応混合物を内部温度０ないし５℃(外部温度０℃)で濾過し、減圧条件下、５５℃の温度で乾燥する。
【００８０】
実施例４：
(２Ｅ)−Ｎ−［２−［２−［(２Ｓ)−１−メチル−２−ピペリジニル)エチル］フェニル］−３−フェニル−２−プロペンアミドの合成
(ａ)遊離塩基生成：
機械式攪拌機、デジタル温度計と窒素吸排気口、加熱−冷却浴、および添加漏斗を備えた２５０ｍＬ容量四頚丸底フラスコに、(Ｓ)−２−［２−(１−メチル−２−ピペリジニル)エチル］−ベンゼンアミン・(１Ｒ,３Ｓ)−(＋)−ショウノウ酸塩(１：１)６.２８ｇおよび酢酸イソプロピル６０ｍＬを容れる。この混合物を窒素下、２０〜２５℃で攪拌し、水酸化ナトリウム１.６０ｇと水２０ｍＬの溶液を５分間で加え、この間、内部温度を２０〜２５℃に維持する。懸濁液は固形物がすべて溶解するまで(５分間)、効率的に攪拌する。有機層を分離し、貯蔵する。水層は酢酸イソプロピル２０ｍＬで抽出する。有機層を併合し、水２０ｍＬで洗う。有機層を分離し、それを減圧下(２０〜１００ミリバール)、内部温度２０〜４０℃(外部温度３０〜６０℃)で濃縮し、(Ｓ)−２−［２−(１−メチル−２−ピペリジニル)エチル］−ベンゼンアミン(遊離塩基３.２８ｇ含有)と酢酸イソプロピルの溶液〜６５ｍＬを得る。この溶液を次工程用に貯蔵し、窒素下に保存する。
【００８１】
(ｂ)反応：
機械式攪拌機、デジタル温度計、窒素吸排気口、加熱マントル、冷却管、および添加漏斗を備えた２５０ｍＬ容量四頚丸底フラスコに、(Ｓ)−２−［２−(１−メチル−２−ピペリジニル)エチル］−ベンゼンアミン(有機塩基３.２８ｇ含有)と酢酸イソプロピルの溶液〜６５ｍＬおよび炭酸カリウム６.２２ｇを容れる。反応混合物は窒素下に、２３±３℃の内部温度で攪拌し、懸濁液を得る。塩化シンナモイル３.７５ｇを５分間かけて添加し、その間、内部温度を２３±３℃に維持し、スラリーを得る。反応混合物を内部温度８５±５℃(外部温度９０〜１００℃)で３０〜６０分間加熱する。反応混合物をこの温度でさらに２時間攪拌する。反応混合物を２３±３℃に１時間冷却する。水５０ｍＬを加える。反応混合物を２３±３℃で３０〜６０分間攪拌し、２相溶液を得る。有機層を分離する。０.５Ｎ−ＨＣｌ溶液８０ｍＬを１０分間で加え、その間、内部温度を２３±３℃を維持し、２相溶液を得る。水層を分離する。酢酸イソプロピル６０ｍＬを加える。反応混合物を攪拌し、水酸化ナトリウム２.００ｇと水２５ｍＬの溶液を１０分間で加え、その間、内部温度を２３±３℃に維持し、２相溶液を得る。有機層を分離し、確保する。水層を酢酸イソプロピル６０ｍＬで抽出する。有機層を併合し、水４０ｍＬで洗う。有機層を分離し、それを減圧下(２０〜１００ミリバール)、内部温度２０〜４０℃(外部温度３０〜６０℃)で濃縮し、(iii)の酢酸イソプロピル溶液２２ｍＬ(１９.３ｇ)を得る。反応混合物を攪拌し、内部温度８５±５℃(外部温度９０〜１００℃)に３０〜６０分間加熱する。ヘプタン９６ｍＬを１０分間で加え、この間、内部温度を８５±５℃に維持する。反応混合物を攪拌し、２３±３℃に１時間冷却する。得られるスラリーを２３±３℃でさらに２時間攪拌する。固形物はブフナー漏斗上のポリプロピレン濾紙上、吸引濾過により採取する。固形物は合計量２８ｍＬの酢酸イソプロピルとヘプタン(１／６)の混合物をそれぞれ１４ｍＬ等量に分けて２回洗浄する。固形物は４５〜５０℃、減圧下(１３〜４０ミリバール)で窒素を抜き取りながら乾燥し、一定重量(ＬＯＤ＜１％、４時間)４.０６ｇの(２Ｅ)−Ｎ−［２−［２−［(２Ｓ)−１−メチル−２−ピペリジニル)エチル］フェニル］−３−フェニル−２−プロペンアミドを灰白色固体として得る。
理論収量：５.２３ｇ
収率：７７.６％
純度：９９.８％(ＨＰＬＣ面積％)
エナンチオマー純度： (Ｒ)−(iii) はキラルＨＰＬＣにより検出されなかった。
【００８２】
実施例５：
(２Ｅ)−Ｎ−［２−［２−［(２Ｓ)−１−メチル−２−ピペリジニル)エチル］フェニル］−３−フェニル−２−プロペンアミドの別途合成
(ａ)遊離塩基生成
機械式攪拌機を備えた５００ｍｌ丸底フラスコに、酢酸イソプロピル(１２０ｇ)中の分割したショウノウ酸塩(IV)(２０ｇ)を、内部温度２０ないし２５℃(外部温度２０℃)で加える。次いで、内部温度２５ないし３０℃(外部温度２０℃)で、水酸化ナトリウム(３８.２４ｇ)と水(６０ｇ)の溶液を反応混合物に５分間で加える。次いで、反応混合物(懸濁液)をさらに３０分間攪拌する。得られる橙色エマルジョンを次いで２相混合物に分離させ、水相を除去する。次いで、有機相をロータリーエバポレーターにかけ、内部温度６０℃、減圧下(２５０ミリバール)に酢酸イソプロピルを蒸留する。約９０ｇの酢酸イソプロピルが蒸留される。蒸留前の有機相は澄明な明るいオレンジ色であり、約１６０ｍｌ(１３０ｇ)の容量である。
【００８３】
(ｂ)反応：
機械式攪拌機を備え付けた１.５Ｌフラスコ中、内部温度３５℃(外部温度３８℃)、不活性条件(窒素)下に、２−ブタノン(１６０ｇ)および酢酸イソプロピル(２０ｇ)を(ａ)項の反応混合物に加える。次いで、内部温度３５℃(外部温度３８℃)で、塩化シンナモイル(８.９ｇ)と２−ブタノン(２０ｇ)の溶液を滴下する。次いで、反応混合物をさらなる２−ブタノン(２×５ｇ)で処理する。次いで、得られる懸濁液を内部温度３５℃で２０分間攪拌する。混合物のｐＨは６ないし８である。
【００８４】
(ｃ)分割：
次いで、工程(ｂ)の懸濁液を内部温度２５℃(外部温度２０℃)に冷却し、同時に、水(２００ｇ)と酢酸イソプロピル(６０ｇ)の混合物を加える。反応混合物をさらに１５分間、内部温度２５℃(外部温度２０℃)で攪拌する。得られる２相の反応混合物を次いで分離し、水相は除去する。次いで、得られる黄色の上層を２.５mol/Ｌ塩酸(２００ｇ)で処理する。次いで、得られる２相混合物を分離し、水相は機械式攪拌機を備えた７５０ｍｌ容量フラスコに移す。次いで、有機相を２.５mol/Ｌ塩酸(２００ｇ)で洗い、得られる２相混合物を分離し、水相を最初の水相に加える。次いで、併合した水相を酢酸(３００ｇ)で処理し、水酸化ナトリウム(１５０ｇ)を加える。次いで、反応混合物を内部温度２５ないし３０℃(外部温度２０℃)で１５分間攪拌する。次いで、得られる２相の反応混合物を分離する。
【００８５】
(ｄ)結晶化：
上記反応工程(ｃ)からの有機相をロータリーエバポレーターにより、外部温度６０℃、２５０ミリバールで容量縮小する。次いで、容量縮小した反応混合物をイソプロパノール(６０ｇ)で処理し、得られる反応混合物をロータリーエバポレーターにより、外部温度６０℃、１５０ミリバールの減圧下で容量縮小する。次いで、内部温度５０ないし５５℃(外部温度６０℃)で、反応混合物を水(２０ｇ)で処理し、得られる懸濁液をさらにイソプロパノール(０.０１ｇ)中の生成物(iv)(１０ｍｇ)で処理する。次いで、反応混合物を内部温度５０ないし５５℃(外部温度６０℃)でさらに１５分間攪拌する。次いで、さらに１５ないし３０分間で水を加え、その反応混合物を内部温度５０ないし５５℃(外部温度６０℃)に維持する。次いで、得られる懸濁液を内部温度２２ないし２２℃(外部温度２０℃)に冷却する。次いで、懸濁液を内部温度２２ないし２２℃(外部温度２０℃)でさらに３０分間攪拌し、得られる固形物を濾取し、水と酢酸イソプロピルの混合物(２×２０ｇ)で洗う；その場合、水と酢酸イソプロピルの比は５：１(ｇ／ｇ)とする。次いで、得られる固形物を減圧下、５５℃の温度で乾燥し得る。
収量：１４.８ｇ(理論値の８９.３％)
ｍｐ：１２７.３〜１３０.２℃
【００８６】
実施例６：
(２Ｅ)−Ｎ−［２−［２−［(２Ｓ)−１−メチル−２−ピペリジニル)エチル］フェニル］−３−フェニル−２−プロペンアミドの再結晶
(ａ)生成物(iv)(１５ｇ)を入れた、マグネチックスターラーを備えた２００ｍｌ容量の丸底フラスコに、イソプロパノール(２５ｇ)を加え、ヘプタン(沸点６５ないし１００℃の石油からのヘプタン画分)(２５ｇ)を加える。次いで、反応混合物を内部温度７５℃(外部温度９５℃)に加熱し、約３０分間、攪拌しながら還流する。次いで、反応混合物を７０ないし７５℃(外部温度８５℃)で、グラスファイバーフィルターにより濾過、マグネチックスターラーを備えた３５０ｍｌ容量のフラスコに容れる。次いで、イソプロパノール(５ｇ)とヘプタン(５ｇ)の混合物を内部温度７０℃(外部温度９５℃)に加熱する。次いで、さらなるヘプタンを内部温度６５ないし７５℃(外部温度７５℃)で反応混合物に滴下する。
【００８７】
(ｂ)結晶化
工程(ａ)からの溶液を次いで、内部温度４０℃(外部温度４０℃)で１５分間冷却する。次いで、内部温度４０℃でこの溶液を再結晶化産物(ｖ)(１１ｍｇ)とヘプタンの懸濁液を処理し、添加し、その反応混合物を内部温度４０℃(外部温度４０ないし４５℃)で３０分間攪拌する。次いで、反応混合物を内部温度４０℃でさらなるヘプタン(１５ｇ)で処理する。次いで、得られる懸濁液を内部温度−１０℃(外部温度−１０ないし−１５℃)に３０分間冷却し、次いでさらに１時間攪拌する。次いで、反応混合物を内部温度−１０℃(外部温度−１０ないし−１５℃)で濾過し、得られる固形物をイソプロパノールとヘプタンの混合物中で洗浄し得る；その場合のイソプロパノールとヘプタンの比は１：１.５である。固形物は２回(２×１１.２５ｇ)洗浄し得る。次いで、固形物は減圧下、６０℃の温度で乾燥し得る。
収量：１７.８ｇ(理論値の８９％)
ｍｐ：１２７.４〜１３２.０℃
【国際調査報告】
2009516701.tif 000027
2009516701.tif 000028