(57)【要約】  本発明は、(-)又は(+)の立体配置を有する一般式（I）で表される化合物、又はそれらの医薬上許容される塩を提供する。【化１】2009542728.tif 000026（式中、R1はH又はハロゲン原子であり、R2はCF3、CN又はハロゲン原子であり、R3はC1-6の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基、又はC3-6の環状アルキル基である。）  本発明は、前記化合物の製造方法及び前記化合物を含む組成物にも関する。本発明の化合物はβ2-受容体興奮作用を持ち、喘息又は気管支炎の治療に用いられる。
2009542728.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(-)又は(+)の立体配置を有する一般式（I）で表される化合物、又はそれらの医薬上許容される塩。
【化１】
2009542728.tif 000024
（式中、R1はH又はハロゲン原子であり、R2はCF3、CN又はハロゲン原子であり、R3はC1-6の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基、又はC3-6の環状アルキル基である。）
【請求項２】
R1がCl又はBrである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R2がCF3、CN、又はFである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R3がC3-6の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基である、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
一般式（I）の化合物が(-)の立体配置を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
(-)-2-(3-クロル-4-アミノ-5-トリフルオルメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩、(+)-2-(3-クロル-4-アミノ-5-トリフルオルメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩、(-)-2-(3-トリフルオルメチル-4-アミノフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩、(+)-2-(3-トリフルオルメチル-4-アミノフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩、(-)-2-(3-クロル-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩、(+)-2-(3-クロル-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩、(-)-2-(3-ブロム-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩及び(+)-2-(3-ブロム-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩からなる群から選ばれる化合物である、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
一般式（II）で表されるラセミ混合物を、無水条件下で、D（-）-酒石酸、L（+）-酒石酸、ジベンゾイル-D-酒石酸、ジベンゾイル-L-酒石酸、+（-）樟脳-10-スルホン酸、L（-）-ヒドロキシ琥珀酸、L（+）-マンデル酸、d-α-ブロム-樟脳スルホン酸及び1-キニン酸から選ばれる1種の化合物と反応させ塩を生成した後、該塩を二回又は複数回結晶することにより、請求項1に記載の光学活性を有する一般式（I）で表される化合物を分離して得る工程を含む、請求項1に記載の化合物の製造方法。
【化２】
2009542728.tif 000025
（式中、R1、R2及びR3は前記請求項１と同じ意味を表す。）
【請求項８】
請求項1ないし6のいずれかに記載の化合物及びそれらの薬用担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
請求項1ないし6のいずれかに記載の化合物の、β2-受容体興奮作用を持つ薬物の製造における用途。
【請求項１０】
請求項1ないし6のいずれかに記載の化合物の、喘息又は気管支炎の治療薬の製造における用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β2-受容体興奮作用を持っている化合物、特に喘息又は気管支炎の治療に用いられる新規な光学活性フェニルエタノールアミン系化合物に関する。本発明は、さらに、これら化合物の製造方法及びこれら化合物を含有する医薬組成物並びこれら化合物の用途にも関する。
【背景技術】
【０００２】
喘息又は気管支炎はよくある病気であり、現在の大多数の治療方法では抗生物質治療を採用するが、その治療効果が好ましくなく、且つ長い時間に渡って使用するとある程度の副作用もある。喘息を治療するためのいくつかの種類のβ2-受容体刺激剤（agonist）が既にもう発見されているが、これらの公知化合物はいずれも薬の効果及び物理化学的性質などの面で不十分である
【０００３】
中国特許01128234.7に、比較的に優れたβ2-受容体興奮作用を持っている新規フェニルエタノールアミン系化合物が開示されている。しかしながら、該特許において、前記フェニルエタノールアミン系化合物の光学活性の異性体についてはいかなる記載もない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、光学活性を有する新規フェニルエタノールアミン系化合物を提供することを目的とする。この化合物の光学異性体はラセミ体に比べて、より高いβ2-受容体興奮作用及びより低い毒性を持っている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、(-)又は(+)の立体配置を有する一般式（I）で表される化合物、又はそれらの医薬上許容される塩を提供する。
【０００６】
【化１】
2009542728.tif 000003
【０００７】
一般式（I）において、R1がCl又はBrであり、R2がCF3、CN、又はFであり、R3がC3-6の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基であることが好ましい。
【０００８】
本発明の好ましい実施形態によると、一般式（I）の化合物は(-)の立体配置である。
【０００９】
本発明の化合物は、より好ましくは、(-)-2-(3-クロル-4-アミノ-5-トリフルオルメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩、(+)-2-(3-クロル-4-アミノ-5-トリフルオルメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩、(-)-2-(3-トリフルオルメチル-4-アミノフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩、(+)-2-(3-トリフルオルメチル-4-アミノフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩、(-)-2-(3-クロル-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩、(+)-2-(3-クロル-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩、(-)-2-(3-ブロム-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩及び(+)-2-(3-ブロム-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩からなる群から選ばれる化合物である。
【００１０】
本発明において、「医薬上許容される塩」とは通常の酸付加塩をいい、この医薬上許容される塩は一般式（I）で表される化合物の生物有効性と特性を保留しており、かつ、適当な非毒性の有機又は無機塩との反応により形成された塩である。酸付加塩の実例としては、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、燐酸及び硝酸などの無機酸から誘導されたもの、酢酸、酒石酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、琥珀酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸から誘導されたものが含まれる。本発明において、本発明の化合物の医薬上許容される塩としては、塩酸塩又は臭化水素酸塩が特に好ましい。
【００１１】
上記(+)及び(-)の立体配置を持つ単一の光学異性体化合物はβ2受容体を興奮させる作用を持ち、(-)の立体配置を持つ単一の光学異性体化合物の作用は(+)の立体配置を持つ単一の光学異性体化合物の3〜7倍以上であり、ラセミ混合物（racemic mixture）の2〜5倍である。しかも、(+)の立体配置をもつ異性体、ラセミ体に比べて、(-)の立体配置を持つ異性体のほうがより低い毒性を有している。
【００１２】
本発明は、さらに、分離により上記の一般式（I）で表される化合物を得る方法を提供する。前記の方法は、無水条件下で、一般式（II）で表されるラセミ混合物を、D（-）-酒石酸、L（+）-酒石酸、ジベンゾイル-D-酒石酸、ジベンゾイル-L-酒石酸、+（-）樟脳-10-スルホン酸、L（-）-ヒドロキシ琥珀酸、L（+）-マンデル酸、d-α-ブロム-樟脳スルホン酸及び1-キニン酸から選ばれる1種の化合物と反応させて塩を生成し、二回又は複数回の結晶により、一般式（I）の光学活性な化合物を分離する工程を含む。
【００１３】
【化２】
2009542728.tif 000004
【００１４】
上記の分離において、好ましくは2〜5回結晶させ、より好ましくは2回又は３回結晶させる。
【００１５】
上記の分離において、反応溶剤がアルコール類（例えば、無水エタノールなど）、エーテル類（例えば、脱水エーテル）及び炭化水素類（例えば、石油エーテルなど）であることが好ましい。反応が室温から還流温度までの温度下で行われることが好ましい。生成物の収率は通常50〜60％である。
【００１６】
本発明は、上記(-)又は(+)の立体配置を持つ一般式（I）で表される化合物及び薬用担体を含む医薬組成物も提供する。
【００１７】
「薬用担体」は製薬分野において通常安全、無毒性の賦形剤として認められ、かつ、これらは生物学的活性を有しておらず、かつ不良作用もない。これらの担体として、例えばラクトース（lactose）、澱粉、水、アルコールなどが含まれる。
【００１８】
本発明の医薬組成物は、さらに、推進剤（propellent）、防腐剤、可溶化剤（solubilizing agent）、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤（sweetening agent）、着色剤、矯味剤（flavoring agent）、浸透圧を調整するための塩、緩動液（buffer solution）、被膜剤（coating agent）、酸化防止剤を含んでもよい。本発明の医薬組成物は、治療に役立つ他の物質を含むこともでき、一般式（I）で表される化合物以外の他の活性成分を含んでもよい。
【００１９】
本発明の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル（capsule）、溶液剤（liquor）、噴霧剤、注射剤（injection）などの剤型として製造することができ、経口投与、非経口投与（parenteral  administration）、又は口又は鼻腔内噴霧、吸入(spraying, inhaling through oral or nasal cavity)などの方式で投与することができる。
【００２０】
本発明の化合物はβ2-受容体興奮作用を持ち、喘息又は気管支炎の治療に用いることができる。したがって、本発明は、β2-受容体興奮作用を持つ薬物の製造における、上記の(-)又は(+)の立体配置を有する一般式（I）で表される化合物の用途にも関する。本発明は、喘息又は気管支炎を治療するための薬物の製造における、上記の(-)又は(+)の立体配置を有する一般式（I）で表される化合物の用途にも関する。
【００２１】
本発明の化合物は、治療上効果的な量で投与することができる。治療上効果的な量とは、病気の症状を有効的に予防、軽減又は改善できる量を言う。治療上効果的な量の確定は、当業者がその能力範囲範囲内で成し得ることである。
【００２２】
本発明の化合物の治療上効果的な量又は線量（dose）は、広い範囲で変化することができ、各特定の症例において個体の状況によって調整される。一般的に、体重が約70Kgである大人に対して、経口投与又は非経口投与する場合、好ましい日線量は約10μg〜20mg/日/人であり、50μg〜10mg/日/人であることが好ましい。必要に応じて、この上限を上回ってもよく、この下限を下回ってもよい。日線量は単回投与又は複数回投与により投与することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下実施例によって前記化合物を合成する製造方法を説明する。
【００２４】
実施例1：
(-)-2-(3-クロル-4-アミノ-5-トリフルオルメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩、及び(+)-2-(3-クロル-4-アミノ-5-トリフルオルメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩：
【００２５】
a）(-)-2-(3-クロル-4-アミノ-5-トリフルオルメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩
2-(3-クロル-4-アミノ-5-トリフルオルメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール4.45g(0.0143mol)を無水エタノール53.4mlに溶解し、ジベンゾイル-D-酒石酸2.57g(0.00717mol)及び無水エタノール25.7mlよりなる溶液を滴注し、石油エーテル（bp.60〜90℃）188mlを加えて、1時間撹拌し、ろ過、乾燥して2-(3-クロル-4-アミノ-5-トリフルオルメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノールジベンゾイル-D-酒石酸塩2.9gを得た。収率は82.6％であった。
2-(3-クロル-4-アミノ-5-トリフルオルメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノールジベンゾイル-D-酒石酸塩2.9gを水60mlに加えて、攪拌し、20%の水酸化ナトリウム溶液をpH=10になるまで滴注し、エチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、減圧蒸留でエチルエーテルを除去して、(-)-2-(3-クロル-4-アミノ-5-トリフルオルメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール1.7gを得た。ee%=92.2%であり、収率は76.4%であった。
ジベンゾイル-D-酒石酸を用いて第二回目の分離を実施した。操作は上記と同じである。pH=2になるように、得られたエチルエーテル溶液に塩化水素のイソプロパノール溶液を滴注し、ろ過、乾燥して、(-)-2-(3-クロル-4-アミノ-5-トリフルオルメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩1.43gを得た。ee%=99.0%であり、mp209〜210.7℃(dec.)であり、全収率は57.4％であった。
[α]D=-18.8°(c=0.5、無水メタノール)
【００２６】
b）(+)-2-(3-クロル-4-アミノ-5-トリフルオルメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩
2-(3-クロル-4-アミノ-5-トリフルオルメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール4.45g(0.0143mol)を無水エタノール53.4mlに溶解し、ジベンゾイル-L-酒石酸2.57g(0.00717mol)及び無水エタノール25.7mlよりなる溶液を滴注し、石油エーテル（bp.60〜90℃）188mlを加えて、1時間撹拌し、ろ過、乾燥して、2-(3-クロル-4-アミノ-5-トリフルオルメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノールジベンゾイル-L-酒石酸塩3.2gを得た。収率は91.2％であった。
2-(3-クロル-4-アミノ-5-トリフルオルメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノールジベンゾイル-L-酒石酸塩3.2gを水65mlに加えて、攪拌し、20%の水酸化ナトリウム溶液をpH=10になるまで滴注し、エチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧蒸留でエチルエーテルを除去して、(+)-2-(3-クロル-4-アミノ-5-トリフルオルメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール1.9gを得た。ee%=94.4%であり、収率は85.4%であった。
ジベンゾイル-L-酒石酸を用いて第二回目の分離を実施した。操作は上記と同じである。pH=2になるように、得られたエチルエーテル溶液に塩化水素のイソプロパノール溶液を滴注し、ろ過、乾燥して、(+)-2-(3-クロル-4-アミノ-5-トリフルオルメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩1.52gを得た。ee%=99.0%であり、mp209.6〜211.0℃(dec.)であり、全収率は61.0％であった。
[α]D=+18.5°(c=0.5、無水メタノール)
【００２７】
実施例2：
(-)-2-(3-トリフルオルメチル-4-アミノフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩、及び(+)-2-(3-トリフルオルメチル-4-アミノフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩
【００２８】
a）(-)-2-(3-トリフルオルメチル-4-アミノフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩
2-(3-トリフルオルメチル-4-アミノフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール4.5g(0.0163mol)をイソプロパノール65mlに溶解し、L-酒石酸1.23g(0.0082mol)及びイソプロパノール25mlよりなる溶液を滴注し、2時間撹拌し、ろ過、乾燥して、2-(3-トリフルオルメチル-4-アミノフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノールL-酒石酸塩2.24gを得た。収率は78.1％であった。
2-(3-トリフルオルメチル-4-アミノフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノールL-酒石酸塩2.24gを水50mlに加えて、攪拌し、20%の水酸化ナトリウム溶液をpH=10になるまで滴注し、エチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧蒸留でエチルエーテルを除去して、(-)-2-(3-トリフルオルメチル-4-アミノフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール1.67gを得た。ee%=90.0%であり、収率は74.2%であった。
L-酒石酸を用いて第二回目の分離を実施した。操作は上記と同じである。pH=2になるように、得られたエチルエーテル溶液に塩化水素のイソプロパノール溶液を滴注し、ろ過、乾燥して、(-)-2-(3-トリフルオルメチル-4-アミノフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩1.38gを得た。ee%=95.0%であり、全収率は54.0％であった。
【００２９】
b）(+)-2-(3-トリフルオルメチル-4-アミノフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩
2-(3-トリフルオルメチル-4-アミノフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール4.5g(0.0163mol)をイソプロパノール65mlに溶解し、D-酒石酸1.23g(0.0082mol)及びイソプロパノール25mlよりなる溶液を滴注し、2時間撹拌し、ろ過、乾燥して、2-(3-トリフルオルメチル-4-アミノフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノールD-酒石酸塩2.3gを得た。収率は80.2％であった。
2-(3-トリフルオルメチル-4-アミノフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノールD-酒石酸塩2.3gを水52mlに加えて、攪拌し、20%の水酸化ナトリウム溶液をpH=10になるまで滴注し、エチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧蒸留でエチルエーテルを除去して、(+)-2-(3-トリフルオルメチル-4-アミノフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール1.63gを得た。ee%=90.6%であり、収率は72.4%であった。
D-酒石酸を用いて第二回目の分離を実施した。操作は上記と同じである。pH=2になるように、得られたエチルエーテル溶液に塩化水素のイソプロパノール溶液を滴注し、ろ過、乾燥して、(+)-2-(3-トリフルオルメチル-4-アミノフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩1.31gを得た。ee%=94.6%であり、全収率は51.5％であった。
【００３０】
実施例3：
(-)-2-(3-クロル-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩、及びd-2-(3-クロル-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩
【００３１】
a）(-)-2-(3-クロル-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩
2-(3-クロル-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール2.5g(0.0093mol)を無水エタノール50mlに溶解し、ジベンゾイル-D-酒石酸1.67g(0.0047mol)及び無水エタノール16.7mlよりなる溶液を滴注し、無水エチルエーテル200 mlを加えて、1時間撹拌し、ろ過、乾燥して、2-(3-クロル-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノールジベンゾイル-D-酒石酸塩1.58gを得た。収率は75.6％であった。
2-(3-クロル-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノールジベンゾイル-D-酒石酸塩1.58gを水32mlに加えて、攪拌し、20%の水酸化ナトリウム溶液をpH=10になるまで滴注し、エチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧蒸留でエチルエーテルを除去して、(-)-2-(3-クロル-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール0.9gを得た。ee%=89.7%であり、収率は72.0%であった。
ジベンゾイル-D-酒石酸を用いて第二回目の分離を実施した。操作は上記と同じである。pH=2になるように、得られたエチルエーテル溶液に塩化水素のイソプロパノール溶液を滴注し、ろ過、乾燥して、(-)-2-(3-クロル-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩0.77gを得た。ee%=97.0%であり、全収率は54.4％であった。
[α]D=-19.3°(c=0.5、無水メタノール)
【００３２】
b）(+)-2-(3-クロル-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩
2-(3-クロル-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール2.5g(0.0093mol)を無水エタノール50mlに溶解し，ジベンゾイル-L-酒石酸1.67g(0.0047mol)及び無水エタノール16.7mlよりなる溶液を滴注し、無水エチルエーテル200 mlを加えて、1時間撹拌し、ろ過、乾燥して、2-(3-クロル-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノールジベンゾイル- L-酒石酸塩1.67gを得た。収率は80.2％であった。
2-(3-クロル-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノールジベンゾイル- L-酒石酸塩1.67gを水33mlに加えて、攪拌し、20%の水酸化ナトリウム溶液をpH=10になるまで滴注し、エチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧蒸留でエチルエーテルを除去して、(+)-2-(3-クロル-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール0.94gを得た。ee%=89.4%であり、収率は75.9%であった。
ジベンゾイル-L-酒石酸を用いて第二回目の分離を実施した。操作は上記と同じである。pH=2になるように、得られたエチルエーテル溶液に塩化水素のイソプロパノール溶液を滴注し、ろ過、乾燥して、(+)-2-(3-クロル-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩0.82gを得た。ee%=96.0%であり、全収率は58.0％であった。
[α]D=+18.5°(c=0.5、無水メタノール)
【００３３】
実施例4：
(-)-2-(3-ブロム-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩、及び(+)-2-(3-ブロム-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩
【００３４】
a)(-)-2-(3-ブロム-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩
2-(3-ブロム-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール2.5g(0.008mol)を無水エタノール50mlに溶解し，ジベンゾイル-L-酒石酸1.43g(0.004mol)及び無水エタノール14.3mlよりなる溶液を滴注し、無水エチルエーテル193 mlを加えて、1時間撹拌し、ろ過、乾燥して、2-(3-ブロム-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノールジベンゾイル- L-酒石酸塩1.61gを得た。収率は82.0％であった。
2-(3-ブロム-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノールジベンゾイル- L-酒石酸塩1.61gを水32mlに加えて、攪拌し、20%の水酸化ナトリウム溶液をpH=10になるまで滴注し、エチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧蒸留でエチルエーテルを除去して、(-)-2-(3-ブロム-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール0.96gを得た。ee%=90.2%であり、収率は76.6%であった。
ジベンゾイル-L-酒石酸を用いて第二回目の分離を実施した。操作は上記と同じである。pH=2になるように、得られたエチルエーテル溶液に塩化水素のイソプロパノール溶液を滴注し、ろ過、乾燥して、(-)-2-(3-ブロム-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩0.75gを得た。ee%=95.0%であり、全収率は54.0％であった。
【００３５】
b）(+)-2-(3-ブロム-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩
2-(3-ブロム-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール2.5g(0.008mol)を無水エタノール50mlに溶解し，ジベンゾイル-D-酒石酸1.43g(0.004mol)及び無水エタノール25.7mlよりなる溶液を滴注し、無水エチルエーテル193 mlを加えて、1時間撹拌し、ろ過、乾燥して、2-(3-ブロム-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノールジベンゾイル-D-酒石酸塩1.59gを得た。収率は81.0％であった。
2-(3-ブロム-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノールジベンゾイル-D-酒石酸塩1.59gを水32mlに加えて、攪拌し、20%の水酸化ナトリウム溶液をpH=10になるまで滴注し、エチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧蒸留でエチルエーテルを除去して、(+)-2-(3-ブロム-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール0.97gを得た。ee%=89.4%であり、収率は77.8%であった。
ジベンゾイル-D-酒石酸を用いて第二回目の分離を実施した。操作は上記と同じである。pH=2になるように、得られたエチルエーテル溶液に塩化水素のイソプロパノール溶液を滴注し、ろ過、乾燥して、(+)-2-(3-ブロム-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩0.78gを得た。ee%=95.5%であり、全収率は56.0％であった。
【００３６】
【表１】
2009542728.tif 000005
【００３７】
2）製造プロセス：本発明の化合物及びPVPを処方量で量って、適量なエタノールに共溶解し、得られた溶液をラクトース及び澱粉を混合してなるものに加えて均一に潤させる。1.5mmの篩綱（screen）で湿り顆粒（wet granule）を作り、50℃で通気乾燥させ、1.0mmの篩で造粒（granulation）し、ステアリン酸マグネシウムを加えて均一に混合した後、打錠（compression）した。120mg/錠であり、7mmのフラットポンチ（flat punch）を用いた。
【００３８】
【表２】
2009542728.tif 000006
【００３９】
2）製造プロセス：本発明の化合物及びPVPを処方量で量って、適量なエタノールに共溶解し、得られた溶液をラクトース及び澱粉を混合してなるものに加えて均一に潤させた。1.5mmの篩綱で湿り顆粒をつくり、50℃で通気乾燥させ、1.0mmの篩で造粒し、ステアリン酸マグネシウムを加えて均一に混合した後、打錠した。120mg/錠であり、深さ7mmのノッチングポンチ（notching punch）を用いて、糖衣を被せる。200mg/糖衣錠である。
【００４０】
【表３】
2009542728.tif 000007
【００４１】
2）製造プロセス：本発明の化合物、ラクトース及び澱粉を処方量で量って均一に混合し、カプセルに入れる。その中で、1粒カプセルあたりの内容物の重量は120mgである。
【００４２】
【表４】
2009542728.tif 000008
【００４３】
2）製造プロセス：本発明の化合物を処方量で量って1000mlの注射用水に加え、撹拌しながら処方量のクエン酸、Na2HPO4及びNaCLを加えて十分に溶解させた。活性化炭素を加えて80℃で20分間撹拌し、ろ過で炭素を除去した後、0.2μmの膜フィルタ（millipore filter）でろ過し、注射用水を処方量まで加えて、含有量、pHを測定した。得られた注射液を2mlのアンプル（ampoule）に包封した後、120℃で20分間滅菌した。
【００４４】
【表５】
2009542728.tif 000009
【００４５】
2）製造プロセス：本発明の化合物及び基質を処方量で量って40℃で溶融し、ダイに充填した（filled into mould）後、温度を37℃以下に下げて座剤を得た。
【００４６】
【表６】
2009542728.tif 000010
【００４７】
2）製造プロセス：蒸留水60mlを取って80℃に加熱し、安息香酸、リンゴ酸、本発明の化合物、赤色顔料及び蔗糖を処方量で加えて十分に分散させた後、エッセンスを加え、全量になるように水を補い、ろ過してシロップ剤を得た。
【００４８】
【表７】
2009542728.tif 000011
【００４９】
2）製造プロセス：本発明の化合物を処方量で量って流動床式超音速ジェット粉砕機に置き、粉砕して粒径1μm〜5μmの超微乾式粉末を獲得し、得られた超微乾式粉末と高速研磨で粉砕して得られた最大粒径が200μm未満のラクトース担体とを、等しい量で増加する方法で均一に混合し、3番号カプセルに充填して噴霧剤を得た。
【００５０】
【表８】
2009542728.tif 000012
【００５１】
2）製造プロセス：本発明の化合物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース及びラクトースをそれぞれ粉砕した後、200メッシュの篩を通過させて予備させた。ヒドロキシプロピルメチルセルロース0.1g及び50％（v/v）のエタノール−水溶液を量り、1％（w/v）のヒドロキシプロピルメチルセルロースのエタノール−水溶液を調製して予備させた。200メッシュ篩を通過させてた本発明の化合物を処方量で量り、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのエタノール−水溶液8mlに溶解して予備させた。上記の200メッシュの篩を通過させたヒドロキシプロピルメチルセルロース0.2g、微結晶セルロース1.5g、ラクトース9gを量って均一に混合した後、予め用意した本発明の化合物を含んでいるヒドロキシプロピルメチルセルロースのエタノール−水溶液を用い、ソフト材料（soft material）を製造し、その後30メッシュの篩を通過させて造粒し、60℃のオーブンに置いて乾燥した後、100メッシュ及び400メッシュの篩を通過させて、100〜400メッシュの粉体を選び取って、小泡にフィリングし、小泡型乾式粉末吸入剤を得た。
【００５２】
【表９】
2009542728.tif 000013
【００５３】
2）製造プロセス：上記の処方によって処方量のゲラチンを量り、水を加えて十分に膨潤させ、60℃の水浴で溶解させる。その後、カルボキシメチルセルロースナトリウムをゲラチン溶液に加え、撹拌し、得られた溶液を予備させた。処方量のポリアクリル酸ナトリウム、AlCl3、アゾン、カオリン、クエン酸、本発明の化合物を均一に混合して、得られた溶液を予備させた。上記両方の溶液を混合し、処方量のグリセリン、オレイン酸を加えて十分に撹拌した。得られた溶液を250×300cm2の不織布に敷き、粘着防止層を覆って、5cm×6cmバッブ剤を50個得た。
【００５４】
実施例14：パッチ剤（Patche）
1) 処方：
スチレン−イソプレン−スチレン
ブロック共重合体                           40.0g
テルペン樹脂                               34.5g
脂肪族炭化水素樹脂                         10.0g
本発明の化合物                             2.0g(20%水溶液)
N−メチル−2−ピロリドン                 5.0g
α−モノイソステアリル
グリセロースエーテル                       2.5g
イソプロピルミリステート                   5.0g
ソルビタン脂肪酸エステル混合物             1.0g
エチルアセテート                           適量
【００５５】
2）製造プロセス：スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体40.0g、テルペン樹脂34.5g、脂肪族炭化水素樹脂10.0gに、本発明の化合物2.0gの20％水溶液、N−メチル−2−ピロリドン5.0g、α−モノイソステアリルグリセロースエーテル2.5g、イソプロピルミリステート5.0g及びソルビタン脂肪酸エステル1.0gの混合物を加え、適量なエチルアセテートを加え、混合して均一なペースト（paste）を得た。このペーストを剥離膜に均一に塗布した後、温風で乾燥した。支持膜をこの剥離膜上に貼って圧着し、接着性膏剤(adhesive plaster)を製作した。
【００５６】
実施例15：本発明の化合物の、β2受容体興奮における作用に関わる検討：
実験動物
400−500gのHartleyテンジクネズミ、雌及び雄の任意一方、沈陽薬科大学実験動物中心（中国語：
2009542728.tif 000014
）から提供（合格証番号：SCXK（遼（中国語：
2009542728.tif 000015
））
-2003-011）。
試薬
サンプル：試験対象薬物はいずれも10-6Mの溶液に調製する。
燐酸ヒスタミン（Histamine Phosphate、His）：上海麗珠生物技術株式会社（中国語：
2009542728.tif 000016
）、製品番号：1703。
塩酸イソプレナリン（Isoprenaline chloride、ISO）：
2009542728.tif 000017
（中国語：
2009542728.tif 000018
）
製品、 ロット番号： 20040901
装置
S-501-A型スーパー恒温水浴：遼陽博大科学機器株式会社（中国語：
2009542728.tif 000019
）
RM-6240マルチチャンネル生理信号分析システム（Multi-channel Physiological Signal Acquiring System）：成都機器株式会社（中国語：
2009542728.tif 000020
）
FA1004電子分析天秤：
2009542728.tif 000021
（中国語：
2009542728.tif 000022
）
【００５７】
実験方法及び結果
ヒスタミンによる気管筋の収縮に対する薬物の拮抗作用
テンジクネズミを銃殺した直後に、腹の真ん中でくびの皮膚及び皮下組織を切り離して気管を分離した。甲状軟骨の下方から気管分枝までに気管を全部切り離し、酸素を引く込んだ冷たいK-H（Kebs-Hensleits）液中で気管周囲の結締組織を切り離し、その後、ピンセットを用いて気管の一端を挟んで、気管を螺旋状に長さ約2cm、幅約3mmの筋状に切った。K-H液20mlを盛った槽（bath）にサンプルを入れた。下端を通気鉤（vent hook）にセットし、上端を張力エネルギー変換器までに絹系で連接して、記録計によって張力の変化を記録した。槽内温度を37℃に制御し、続いて酸素を供給し、サンプルの予荷重（preload）を2gに調整した。サンプルを栄養液で１時間平衡させ、20分間毎に液を一回交換した。
サンプルの張力が安定された後、累積法によって槽に累積濃度のヒスタミン(1x10-10〜3×10-4 mol.L-1)を加えて量子効率曲線を制作し、最大収縮50%になるときのヒスタミン濃度を確定した。液を交換し、改めて60分間平衡させた後、槽に一定量のヒスタミンを加えることにより気管筋を最大効応の50%に収縮させ、その後、試験対象薬物を加え、ヒスタミンによる生体外気管収縮に対する試験対象サンプルの拮抗作用を観察し、下式によって弛緩百分率を求めた。
弛緩百分率(%)=（ヒスタミンの収縮曲線の高さ−薬を加えた後の曲線の高さ）×100%/ヒスタミンの収縮曲線の高さ
上式によって求めた弛緩百分率を表1に示した。
【表１０】
2009542728.tif 000023
【手続補正書】
【提出日】平成19年12月11日(2007.12.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(-)の立体配置を有する一般式（I）で表される化合物、又はそれらの医薬上許容される塩。
【化１】
2009542728.tif 000027
（式中、R1はH又はハロゲン原子であり、R2はCF3、CN又はハロゲン原子であり、R3はC1-6の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基、又はC3-6の環状アルキル基である。）
【請求項２】
R1がCl又はBrである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R2がCF3、CN、又はFである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R3がC3-6の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基である、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
一般式（I）の化合物が(-)立体配置である、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
(-)-2-(3-クロル-4-アミノ-5-トリフルオルメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩、(-)-2-(3-トリフルオルメチル-4-アミノフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩、(-)-2-(3-クロル-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩、(-)-2-(3-ブロム-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩からなる群から選ばれる化合物である、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
一般式（II）で表されるラセミ混合物を、無水条件下で、D（-）-酒石酸、L（+）-酒石酸、ジベンゾイル-D-酒石酸、ジベンゾイル-L-酒石酸、+（-）樟脳-10-スルホン酸、L（-）-ヒドロキシ琥珀酸、L（+）-マンデル酸、d-α-ブロム-樟脳スルホン酸及び1-キニン酸から選ばれる1種の化合物と反応させ塩を生成した後、該塩を二回又は複数回結晶することにより、請求項1に記載の光学活性を有する一般式（I）で表される化合物を分離して得る工程を含む、請求項1に記載の化合物の製造方法。
【化２】
2009542728.tif 000028
（式中、R1、R2とR3は前記と同じである。）
【請求項８】
請求項1ないし6のいずれかに記載の化合物及び薬用担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
請求項1ないし6のいずれかに記載の化合物の、β2-受容体興奮作用を持つ薬物の製造における用途。
【請求項１０】
請求項1ないし6のいずれかに記載の化合物の、喘息又は気管支炎の治療薬の製造における用途。
【手続補正書】
【提出日】平成21年6月3日(2009.6.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(-)の立体配置を有する下記の一般式（I）で表される化合物、特に医薬用化合物。
【化１】
2009542728.tif 000029
（式中、R1はH又はハロゲン原子；R2はCF3、CN又はハロゲン原子；R3はC1-6の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基又はC3-6の環状アルキル基を示す。）
【請求項２】
R1がCl又はBrである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R2がCF3、CN、又はFである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R3がC3-6の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基である、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
一般式（I）の化合物が(-)立体配置である、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
(-)-2-(3-クロル-4-アミノ-5-トリフルオルメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩、(-)-2-(3-トリフルオルメチル-4-アミノフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩、(-)-2-(3-クロル-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩、(-)-2-(3-ブロム-4-アミノ-5-ニトリルフェニル)-2-tert-ブチルアミノエタノール塩酸塩からなる群から選ばれる請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
下記の一般式（II）で表されるラセミ混合物を、無水条件下で、D（-）-酒石酸、L（+）-酒石酸、ジベンゾイル-D-酒石酸、ジベンゾイル-L-酒石酸、+（-）樟脳-10-スルホン酸、L（-）-ヒドロキシ琥珀酸、L（+）-マンデル酸、d-α-ブロム-樟脳スルホン酸及び1-キニン酸から選ばれる1種の化合物と反応させ塩を生成した後、該塩を二回又は複数回結晶することにより、請求項1に記載の光学活性を有する一般式（I）で表される化合物を分離して得る工程を含む、請求項1に記載の化合物の製造方法。
【化２】
2009542728.tif 000030
（式中、R1、R2とR3は前記と同じである。）
【請求項８】
請求項1ないし6のいずれかに記載の化合物及び薬用担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
請求項1ないし6のいずれかに記載の化合物の、β2-受容体興奮作用を持つ薬物の製造における用途。
【請求項１０】
請求項1ないし6のいずれかに記載の化合物の、喘息又は気管支炎の治療薬の製造における用途。
【国際調査報告】
2009542728.tif 000031
2009542728.tif 000032
2009542728.tif 000033
2009542728.tif 000034
2009542728.tif 000035
2009542728.tif 000036