(57)【要約】  本発明は、新規なクロロピリジン骨格ベースの化合物の合成に向けられ、これらは、顕著なインビトロ抗マラリア活性を有するベイリス-ヒルマン付加物である。これらの化合物は、クロロキン感受性およびクロロキン抵抗性熱帯熱マラリアに対する抗マラリア活性を有することが判明した。本発明の抗マラリア化合物は、インビトロで成熟分裂体を阻害する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式:
【化１】
2009507824.tif 000049
を有する新規なクロロピリジン骨格ベースのベイリス-ヒルマン付加物
(式中、Xは、
【化２】
2009507824.tif 000050
であり、R1は、水素、フェニルおよびカルボメトキシからなる群から選択され;R2は、水素、アルキル、CH3、C2H5、フェニル、n-C5H11、カルボエトキシおよびp-OMe-Phからなる群から選択され;EWGは、CN、COOMeおよびCOOEtからなる群から選択される電子吸引基であり、nの値は1または2である)。
【請求項２】
一般式IまたはII: 
【化３】
2009507824.tif 000051
の化合物を含む請求項1に記載の新規なクロロピリジン骨格ベースのベイリス-ヒルマン付加物
(R1は、水素、フェニルおよびカルボメトキシからなる群から選択され;R2は、水素、アルキル、CH3、C2H5、フェニル、n-C5H11、カルボエトキシおよびp-OMe-Phからなる群から選択され;EWGは、CN、COOMeおよびCOOEtからなる群から選択される電子吸引基であり、nの値は1または2である)。
【請求項３】
一般式IおよびIIのクロロピリジン骨格ベースのベイリス-ヒルマン付加物、その誘導体、類似体または塩を含む、請求項1に記載の得られた新規なベイリス-ヒルマン付加物。
【請求項４】
2-[(2-クロロ-5-メチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル(Ia)、2-[(2-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル(Ib)、2-[(2-クロロ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル(Ic)からなる群から選択される、請求項1および3に記載の得られた新規なクロロピリジン骨格ベースのベイリス-ヒルマン付加物。
【請求項５】
クロロキン感受性およびクロロキン抵抗性熱帯熱マラリア菌株に対して活性である、請求項1から4に記載の新規なクロロピリジン骨格ベースのベイリス-ヒルマン付加物。
【請求項６】
マラリア寄生虫の赤血球段階に対する抗マラリア活性を示す請求項1から5に記載の新規なクロロピリジン骨格ベースのベイリス-ヒルマン付加物。
【請求項７】
新規な抗マラリアクロロピリジン骨格ベースのベイリス-ヒルマン付加物、その誘導体、類似体、塩またはそれらの混合物を場合によって医薬として許容し得る担体、助剤および添加剤とともに含む医薬組成物。
【請求項８】
使用される前記新規な抗マラリアクロロピリジン骨格ベースのベイリス-ヒルマン付加物が、一般式IまたはII:
【化４】
2009507824.tif 000052
の化合物を含む、請求項7に記載の医薬組成物
(R1は、水素、フェニルおよびカルボメトキシからなる群から選択され;R2は、水素、アルキル、CH3、C2H5、フェニル、n-C5H11、カルボエトキシおよびp-OMe-Phからなる群から選択され;EWGは、CN、COOMeおよびCOOEtからなる群から選択される電子吸引基であり、nの値は1または2である)。
【請求項９】
対象におけるマラリアを治療するための方法であって、1〜45μg/mlおよび1〜115μg/mlの投与量の薬物を、分裂体成熟阻害(SMI)および全寄生虫成長阻害(PGI)のために当該対象に対してクロロキン感受性(CQS)熱帯熱マラリア菌株に対するIC50に向けてそれぞれ少なくとも24および48時間投与する方法。
【請求項１０】
対象におけるマラリアを治療するための方法であって、25〜125μg/mlおよび85〜350μg/mlの投与量の薬物を、分裂体成熟阻害(SMI)および全寄生虫成長阻害(PGI)のために当該対象に対してクロロキン感受性(CQS)熱帯熱マラリア菌株に対するIC90に向けてそれぞれ少なくとも24および48時間投与する方法。
【請求項１１】
対象におけるマラリアを治療するための方法であって、0.2〜30μg/mlおよび5〜15μg/mlの投与量の薬物を、分裂体成熟阻害(SMI)および全寄生虫成長阻害(PGI)のために当該対象に対してクロロキン抵抗性熱帯熱マラリア菌株に対するIC50に向けてそれぞれ少なくとも24および48時間投与する方法。
【請求項１２】
対象におけるマラリアを治療するための方法であって、1〜125μg/mlおよび25〜300μg/mlの投与量の薬物を、分裂体成熟阻害(SMI)および全寄生虫成長阻害(PGI)のために当該対象に対してクロロキン抵抗性熱帯熱マラリア菌株に対するIC90に向けてそれぞれ少なくとも24および48時間投与する方法。
【請求項１３】
一般式:
【化５】
2009507824.tif 000053
を有するクロロピリジン骨格ベースのベイリス-ヒルマン付加物を調製するための方法であって、2-クロロ-5および/または6置換3-ピリジンカルボキシアルデヒドを活性化アルケンまたは環式エノンと、20〜30℃の範囲の温度にて触媒の存在下で、最適には水性または非水性有機溶媒の存在下で反応させ、上記反応混合物の有機層を水または塩水溶液で洗浄した後、乾燥させ、知られている方法によって精製して、所望の生成物を得るステップを含む方法
(式中、Xは、
【化６】
2009507824.tif 000054
であり、R1は、水素、フェニルおよびカルボメトキシからなる群から選択され;R2は、水素、アルキル、CH3、C2H5、フェニル、n-C5H11、カルボエトキシおよびp-OMe-Phからなる群から選択され;EWGは、CN、COOMeおよびCOOEtからなる群から選択される電子吸引基であり、nの値は1または2である)。
【請求項１４】
使用される前記2-クロロ-5および/または6置換3-ピリジンカルボキシアルデヒドが、2-クロロ-5-メチルピリジンカルボキサアルデヒド、2-クロロ-5-エチルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-フェニルニコチンアルデヒド、メチル 6-クロロ-5-ホルミル-2-ピリジンカルボキシレート、2-クロロ-5-メチルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-フェニルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-ペンチルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-メチル-6-フェニルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-エトキシアセテート)-6-フェニルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-ニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-エチルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-ペンチルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-メチル-6-フェニルニコチンアルデヒド、メチル 6-クロロ-5-ホルミル-2-ピリジンカルボキシレート、2-クロロ-5-エトキシアセテート)-6-フェニルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-ニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-メチルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-エチルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-フェニルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-メチル-6-フェニルニコチンアルデヒド、メチル 6-クロロ-5-ホルミル-2-ピリジンカルボキシレート、2-クロロ-5-エトキシアセテート)-6-フェニルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-ニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-メチルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-エチルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-フェニルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-メチル-6-フェニルニコチンアルデヒド、メチル 6-クロロ-5-ホルミル-2-ピリジンカルボキシレート、2-クロロ-5-エトキシアセテート)-6-フェニルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-ニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-メチルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-エチルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-フェニルニコチンアルデヒド、2-クロロ-置換-3-ピリジンカルボキシアルデヒド、メチル 6-クロロ-5-ホルミル-2-ピリジンカルボキシレート、2-クロロ-5-エトキシアセテート)-6-フェニルニコチンアルデヒド および2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-ニコチンアルデヒドからなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
使用される前記活性化アルケンが、アクリロニトリル、アクリル酸メチルおよびアクリル酸エチルからなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
【請求項１６】
使用される前記環式エノンが、2-シクロペンテン-1-オンおよび2-シクロヘキセン-1-オンから選択される、請求項13に記載の方法。
【請求項１７】
使用される前記触媒が、ジアザビシロオクタン(DABCO)およびイミダゾールから選択される、請求項13に記載の方法。
【請求項１８】
使用される前記有機溶媒が、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド(DMSO)およびジメチルホルムアミド(DMF)、1,4-ジオキサン、クロロホルムおよびスルホランからなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
【請求項１９】
使用される2-クロロ-5および/または6置換3-ピリジンカルボキシアルデヒドの活性化アルケンまたは環式エノンに対するモル比が、1:1から1:8の範囲である、請求項13に記載の方法。
【請求項２０】
使用される反応混合物における2-クロロ-5および/または6置換3-ピリジンカルボキシアルデヒドの活性化アルケンに対するモル比が、1:5から1:8の範囲である、請求項13に記載の方法。
【請求項２１】
使用される2-クロロ-5および/または6置換3-ピリジンカルボキシアルデヒドの環式エノンに対するモル比が、1:1から1:2の範囲である、請求項13に記載の方法。
【請求項２２】
使用される2-クロロ-5および/または6置換3-ピリジンカルボキシアルデヒドの触媒に対するモル比が、1:1から1:2の範囲である、請求項13に記載の方法。
【請求項２３】
使用される活性化アルケンの触媒に対するモル比が、1:1から1:2の範囲である、請求項13に記載の方法。
【請求項２４】
使用されるアルデヒドとアルケンの反応混合物をジエチルエーテルで希釈した後、水で洗浄し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥してから、カラムクロマトグラフィーで精製する、請求項13に記載の方法。
【請求項２５】
使用されるアルデヒドと環式エノンの反応混合物をクロロホルムに溶解させ、有機層を塩水溶液で洗浄してから、乾燥させ、知られている方法によって精製して、所望の生成物を得る、請求項13に記載の方法。
【請求項２６】
使用されるアルデヒドと環式エノンの反応時間が、20〜40分間の範囲である、請求項13に記載の方法。
【請求項２７】
生成物のクロロピリジン骨格ベースのベイリス-ヒルマン付加物の収率が、副産物を形成することなく85〜98%の範囲である、請求項13に記載の方法。
【請求項２８】
得られる生成物のクロロピリジン骨格ベースのベイリス-ヒルマン付加物が、2-[(2-クロロ-5-メチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル(Ia)、2-[(2-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル(Ib)、2-[(2-クロロ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル(Ic)、メチル 6-クロロ-5-(2-シアノ-1-ヒドロキシアリル)2-ピリジンカルボキシレート(Id)、メチル 2-[(2-クロロ-5-メチルピリジン-3-)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Ie)、メチル 2-[(2-クロロ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(If)、2-[(2-クロロ-5-n-ペンチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル(Ig)、2-[(2-クロロ-5-メチル-6-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル(Ih)、エチル 6-クロロ-5-(2-シアノ-1-ヒドロキシアリル)-2-フェニル-ニコチネート(Ii)、2-[(2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル(Ij)、メチル 2-[(2-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Ik)、メチル 2-[(2-クロロ-5-n-ペンチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Il)、メチル 2-[(2-クロロ-5-メチル-6-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Im)、メチル 6-クロロ-5-[1-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニル)アリル]ピリジン-2-カルボキシレート(In)、エチル 6-クロロ-5-(1-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニル)アリル)-2-フェニル-ニコチネート(Io)、メチル 2-[(2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Ip)、エチル 2-[(2-クロロ-5-メチルピリジン-3-)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Iq)、エチル 2-[(2-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Ir)、エチル 2-[(2-クロロ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Is)、エチル 2-[(2-クロロ-5-メチル-6-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(It)、メチル-6-クロロ-5-[1-ヒドロキシ-2-(エトキシカルボニル)アリル]ピリジン-2-カルボキシレート(Iu)、エチル 6-クロロ-5-(l-ヒドロキシ-2-(エトキシカルボニル)アリル)-2-フェニル-ニコチネート(Iv)、エチル 2-[(2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Iw)、2-[(2-クロロ-5-メチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペント-2-エン-1-オン(IIa)、2-[(2-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペント-2-エン-1-オン(IIb)、2-[(2-クロロ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペント-2-エン-1-オン(IIc)、2-[(2-クロロ-5-メチル-6-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペント-2-エン-1-オン(IId)、メチル-6-クロロ-5-[ヒドロキシ(5-オキソ-1-シクロペンテニル)メチル]-2-ピリジンカルボキシレート(IIe)、エチル 6-クロロ-5-[ヒドロキシ(5-オキソ-1-シクロペンテニル)メチル]-2-フェニルニコチネート(IIf)、2-[(2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペント-2-エン-1-オン(IIg)、2-[(2-クロロ-5-メチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]2-シクロヘキセン-1-オン(IIh)、2-[(2-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロヘキス-2-エン-1-オン(IIi)、2-[(2-クロロ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロヘキス-2-エン-1-オン(IIj)、メチル 2-[(2-クロロ-5-エ���ルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Ik)、メチル 6-クロロ-5-[ヒドロキシ(5-オキソ-1-シクロヘキセニル)メチル]-2-ピリジンカルボキシレート(IIl)、エチル 6-クロロ-5-[ヒドロキシ(5-オキソ-1-シクロヘキセニル)メチル]-2-フェニルニコチネート(IIm)および2-[(2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロヘキス-2-エン-1-オン(IIn)からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
【請求項２９】
得られるクロロピリジン骨格ベースのベイリス-ヒルマン付加物が、クロロキン感受性およびクロロキン抵抗性熱帯熱マラリア菌株に対して活性である、請求項13に記載の方法。
【請求項３０】
得られるクロロピリジン骨格ベースのベイリス-ヒルマン付加物が、マラリア寄生虫の赤血球段階に対する抗マラリア活性を示す、請求項13に記載の方法。
【請求項３１】
得られる前記ヒルマン付加物が、新規な抗マラリアクロロピリジン骨格ベースのベイリス-ヒルマン付加物、その誘導体、類似体または塩を場合によって医薬として許容し得る担体、助剤および添加物とともに含む医薬組成物に使用される、請求項13に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クロロキン感受性およびクロロキン抵抗性熱帯熱マラリアに対する顕著なインビトロ抗マラリア活性を有している新規なベイリス-ヒルマン付加物およびその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
マラリアは、世界の主要な致命的感染病の1つである。地球人口のほぼ3分の1が、この疾病のリスクを有すると考えられているが、感染および死亡の約90%は、アフリカで発生しており(Trigg, P.I.およびWersdorfer, W.H.、Parasitologia:(1999) 41、329〜332頁)、この大陸の低開発および貧困の大きな一因となっている(Gallup, J.L.およびSachs, J.D.、Am.J. Trop.Med. Hyg:(2001) 64s、85〜96頁)。毎年発生する推定3億の事例は、相当な罹患(例えば、熱、倦怠感、拒食症、貧血症)および200万以上の5歳以下の小児の死亡をもたらしている(1994年における世界マラリア状況第1部.Wkly Epidemiol rec:(1997) 72、269〜274頁)。細胞内寄生虫熱帯熱マラリアは、マラリア死亡の95%を超える原因である。過去30年間にわたるマラリアの発生率の増加の重大な原因は、クロロキンおよびキニンのようなキノリン含有抗マラリア薬に対するマラリア寄生虫の抵抗の発達であった(Barat, L.M.およびBoland, P.B.、「Drag resistance among malaria and other parasites」、Infct Dis Clin North Am:(1997) 11 (4)、969〜987頁)。加えて、寄生虫が身体から一掃された後も、マラリア感染に関連する貧血症、体重増加失敗および免疫抑制のようないくつかの併発症が、数週間および数ヶ月間にわたって続くことが認識された(Ho, M., Webster, H.K.およびLooareesuwan, S.、「Antigen-specific immunosuppression in human malaria due to plasmodium falciparum.」、J. Infect Dis:(1986) 153、763〜771;McGregor, A.およびBarr, M.、「Antibody response to tetanus toxoid inoculation in malarious and non-malarious Gambian children.」、Trans R Soc Trop Med hyg:(1962) 56、364〜367;Bradley-Moore, A.M.、Greenwood, B.M.およびBradley, A.K.、「Malaria chemoprophylaxis with chloroquine in young Nigerian children. II. Effect on immune response to vaccination.」、Ann Trop Med Parasitol:(1985) 79、563-573)。マラリア寄生虫は、ヒトにおける生活周期の大部分にわたって、赤血球細胞で生活する。赤血球内で、寄生虫は、ヘモグロビンを食し、タンパク質を消化し、ヘムを放出する。ヘモグロビンの副産物として放出されるヘムは、寄生虫にとって有毒な化合物である。マラリア寄生虫は、ヘムを食胞内で無毒のヘムポリマーヘモゾイン(マラリア色素)に変換して、潜在的に有毒な遊離ヘムから寄生虫を保護するとともに、感染された宿主に病変を誘発するように機能する独自のヘム解毒機構を有する(Rudzinska, M.A.、Trager, W.およびBray, R.S.、「Pinocytic uptake and the digestion of hemoglobin in malaria parasites.」、J. Protozool:(1965) 12(4), 563〜576)、Trager, W; Jensen, J. B. Science、(1976)、193、674)。時間の経過とともに、赤血球内寄生虫は、このエネルギーおよびタンパク質供給源を使い果たし、次いで次の段階の生活周期を開始する。一連のDNAおよび膜分裂を通じて、栄養体が成熟分裂体に変換される。分裂体を含有する赤血球が崩壊し、それぞれ6から24個の娘虫体および重合ヘモゾインを含む1つの大きな「ゴミ袋」を放出する。放出された娘虫体は、さらなる赤血球に侵入して周期を続け、それが、宿主の死または薬物もしくは後天免疫による変調まで進行する。
【０００３】
2-クロロピリジン系ベイリス-ヒルマン付加物および4-キノリノ-メタノールは、抗マラリア薬であることが報告されている。これらの類の化合物は、特に、寄生虫の赤血球段階に対して作用している。
【０００４】
以下の参考文献は、抗マラリア薬のいくつかの合成および生物学的評価の例である。これらの先行技術は、抗マラリア薬の調製および特性に関する有用な情報および議論を含む。
【０００５】
米国特許第6,627,641号(2003年)には、効率的な抗マラリア薬としてのナフチルイソキノリンアルカロイドおよびそれらの医薬製剤の合成および使用が報告された。
【０００６】
米国特許第6,479,660号(2000年)には、抗マラリア薬としてのキノリン化合物の合成および使用が報告された。
【０００７】
Sujatha, V.B.ら、Bioorg & Med. Chem. Lett、9、731〜736 (1999)には、3-ヒドロキシアルキル-2-メチレン-プロピオン酸誘導体の抗マラリア活性が報告された。
【０００８】
米国特許第6,689,777号(2004年)には、抗マラリア活性を有する新規な置換ナフトチオゾリウム、芳香族グアニルヒドラゾンならびに他の化合物および組成物合成が報告された。
【０００９】
Donald J.Krogstad.ら、Science、238、1283〜1285頁 (1987)には、プラスモジウムにおけるクロロキン抵抗の機構が報告された。
【００１０】
米国特許第6,693,217号(2004年)には、抗マラリア薬としてのN,N1-置換非対称イミドジカルボンイミドジアミドの合成が報告された。
【００１１】
Arnulf Dornら、Nature 374、269〜371頁(1995)には、ヘム重合のプロセスおよびクロロキンの作用の機構が報告された。
【００１２】
米国特許第180913号(2004年)には、2,4-ジアミノピリミジン誘導体の合成、およびジヒドロ葉酸塩還元酵素を阻害することによる抗マラリア薬としての使用(DHFR阻害薬)が報告された。
【００１３】
Christian Segheraert.ら、J.Med.Chem. 46、542〜547頁(2003)には、N1-(7-クロロ-4-キノリル)-1,4-ビス(3-アミノプロピル)ピペラジン誘導体の合成および抗マラリア活性が報告された。
【特許文献１】米国特許第6,627,641号(2003年)
【特許文献２】米国特許第6,479,660号(2000年)
【特許文献３】米国特許第6,689,777号(2004年)
【特許文献４】米国特許第6,693,217号(2004年)
【特許文献５】米国特許第180913号(2004年)
【非特許文献１】Trigg, P.I.およびWersdorfer, W.H.、Parasitologia:(1999) 41、329〜332頁
【非特許文献２】Gallup, J.L.およびSachs, J.D.、Am.J. Trop.Med. Hyg:(2001) 64s、85〜96頁
【非特許文献３】1994年における世界マラリア状況第1部.Wkly Epidemiol rec:(1997) 72、269〜274頁
【非特許文献４】Barat, L.M.およびBoland, P.B.、「Drag resistance among malaria and other parasites」、Infct Dis Clin North Am:(1997) 11 (4)、969〜987頁
【非特許文献５】Ho, M., Webster, H.K.およびLooareesuwan, S.、「Antigen-specific immunosuppression in human malaria due to plasmodium falciparum.」、J. Infect Dis:(1986) 153、763〜771
【非特許文献６】McGregor, A.およびBarr, M.、「Antibody response to tetanus toxoid inoculation in malarious and non-malarious Gambian children.」、Trans R Soc Trop Med hyg:(1962) 56、364〜367
【非特許文献７】Bradley-Moore, A.M.、Greenwood, B.M.およびBradley, A.K.、「Malaria chemoprophylaxis with chloroquine in young Nigerian children. II. Effect on immune response to vaccination.」、Ann Trop Med Parasitol:(1985) 79、563-573
【非特許文献８】Rudzinska, M.A.、Trager, W.およびBray, R.S.、「Pinocytic uptake and the digestion of hemoglobin in malaria parasites.」、J. Protozool:(1965) 12(4), 563〜576)、Trager, W; Jensen, J. B. Science、(1976)、193、674
【非特許文献９】Sujatha, V.B.ら、Bioorg & Med. Chem. Lett、9、731〜736 (1999)
【非特許文献１０】Donald J.Krogstad.ら、Science、238、1283〜1285頁 (1987)
【非特許文献１１】Arnulf Dornら、Nature 374、269〜371頁(1995)
【非特許文献１２】Christian Segheraert.ら、J.Med.Chem. 46、542〜547頁(2003)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の主な目的は、抗マラリア薬として、クロロピリジン骨格をベースとした新規なベイリス-ヒルマン付加物を提供することである。
【００１５】
本発明の他の目的は、抗マラリア薬として、新規なベイリス-ヒルマン付加物を含む医薬組成物を提供することである。
【００１６】
本発明のさらに他の目的は、抗マラリア薬として、クロロピリジン骨格をベースとした新規なベイリス-ヒルマン付加物を調製するための方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、新規なクロロピリジン骨格ベースの化合物の合成に向けられ、これらは、顕著なインビトロ抗マラリア活性を有するベイリス-ヒルマン付加物である。これらの化合物は、クロロキン感受性およびクロロキン抵抗性熱帯熱マラリアに対する抗マラリア活性を有することが判明した。本発明の抗マラリア化合物は、インビトロで成熟分裂体を阻害する。
【００１８】
本発明は、マラリア、特にクロロキン抵抗性熱帯熱マラリアに対するより効率的な化合物の必要性を満たす。よって、本発明は、一般構造式1のクロロピリジン骨格をベースとした新規な化合物を提供する。これらは、以下に示される合計37種の化合物を示す式I&IIの一般構造を有するベイリス-ヒルマン反応付加物である。
【００１９】
【化１】
2009507824.tif 000002
【００２０】
Ia: R1=H、R2=CH3、X=アクリロニトリル; IIa: R1=H、R2=CH3、X=2-シクロペンテン-1-オン
Ib: R1=H、R2=C2H5、X=アクリロニトリル IIb: R1=H、R2=C2H5、X=2-シクロペンテン-1-オン
Ic: R1=H、R2=Ph、X=アクリロニトリル IIc: R1=H、R2=Ph、X=2-シクロペンテン-1-オン
Id: R1=COOMe、R2=H、X=アクリロニトリル IId: R1=Ph、R2=CH3、X=2-シクロペンテン-1-オン
Ie: R1=H、R2=CH3、X=メチルアクリレート IIe: R1=COOMe、R2=H、X=2-シクロペンテン-1-オン
If: R1=H、R2=Ph、X=メチルアクリレート IIf: R1=Ph、R2=COOEt、X=2-シクロペンテン-1-オン
Ig: R1=H、R2=n-C5H11、X=アクリロニトリル IIg: R1=H、R2=4-OMe-Ph、X=2-シクロペンテン-1-オン
Ih: R1=Ph、R2=CH3、X=アクリロニトリル IIh: R1=H、R2=CH3、X=2-シクロヘキセン-1-オン
Ii: R1=Ph、R2=COOEt、X=アクリロニトリル IIi: R1=H、R2=C2H5、X=2-シクロヘキセン-1-オン
Ij: R1=H、R2=4-OMe-Ph、X=アクリロニトリル IIj: R1=H、R2=Ph、X=2-シクロヘキセン-1-オン
Ik:R1=H、R2=C2H5、X=メチルアクリレート IIk: R1=Ph、R2=CH3、X=2-シクロヘキセン-1-オン
Il: R1=H、R2=n-C5H11、X=メチルアクリレート IIl: R1=COOMe、R2=H、X=2-シクロヘキセン-1-オン
Im: R1=Ph、R2=CH3、X=メチルアクリレート IIm: R1=Ph、R2=COOEt、X=2-シクロヘキセン-1-オン
In: R1=COOMe、R2=H、X=メチルアクリレート IIn: R1=H、R2=4-OMe-Ph、X=シクロヘキセン-1-オン
Io: R1=Ph、R2=COOEt、X=メチルアクリレート
Ip: R1=H、R2=4-OMe-Ph、X=メチルアクリレート
Iq: R1=H、R2=CH3、X=エチルアクリレート
Ir: R1=H、R2=C2H5、X=エチルアクリレート
Is: R1=H、R2=Ph、X=エチルアクリレート
It: R1=Ph、R2=CH3、X=エチルアクリレート
Iu: R1=COOMe、R2=H、X=エチルアクリレート
Iv: Rl=Ph、R2=COOEt、X=エチルアクリレート
Iw: R1=H、R2=4-OMe-Ph、X=エチルアクリレート
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
よって、本発明は、一般式:
【００２２】
【化２】
2009507824.tif 000003
【００２３】
を有する新規なクロロピリジン骨格ベースのベイリス-ヒルマン付加物を提供する。
(式中、Xは、
【００２４】
【化３】
2009507824.tif 000004
【００２５】
であり、R1は、水素、フェニルおよびカルボメトキシからなる群から選択され;R2は、水素、アルキル、CH3、C2H5、フェニル、n-C5H11、カルボエトキシおよびp-OMe-Phからなる群から選択され;EWGは、CN、COOMeおよびCOOEtからなる群から選択される電子吸引基である)。
【００２６】
本発明の実施形態において、使用される新規なクロロピリジン骨格ベースのベイリス-ヒルマン付加物は、一般式I&II: 
【００２７】
【化４】
2009507824.tif 000005
【００２８】
の化合物を含む。
(R1は、水素、フェニルおよびカルボメトキシからなる群から選択され;R2は、水素、アルキル、CH3、C2H5、フェニル、n-C5H11、カルボエトキシおよびp-OMe-Phからなる群から選択され;EWGは、CN、COOMeおよびCOOEtからなる群から選択される電子吸引基である)。
【００２９】
さらに他の実施形態において、得られる新規なクロロピリジン骨格ベースのベイリス-ヒルマン付加物は、その誘導体、類似体または塩の形である。
【００３０】
さらに他の実施形態において、得られる新規なクロロピリジン骨格ベースのベイリス-ヒルマン付加物は、2-[(2-クロロ-5-メチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル(Ia)、2-[(2-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル(Ib)、2-[(2-クロロ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル(Ic)、メチル 6-クロロ-5-(2-シアノ-1-ヒドロキシアリル)2-ピリジンカルボキシレート(Id)、メチル 2-[(2-クロロ-5-メチルピリジン-3-)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Ie)、メチル 2-[(2-クロロ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(If)、2-[(2-クロロ-5-n-ペンチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル(Ig)、2-[(2-クロロ-5-メチル-6-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル(Ih)、エチル 6-クロロ-5-(2-シアノ-1-ヒドロキシアリル)-2-フェニル-ニコチネート(Ii)、2-[(2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル(Ij)、メチル 2-[(2-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Ik)、メチル 2-[(2-クロロ-5-n-ペンチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Il)、メチル 2-[(2-クロロ-5-メチル-6-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Im)、メチル 6-クロロ-5-[1-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニル)アリル]ピリジン-2-カルボキシレート(In)、エチル 6-クロロ-5-(1-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニル)アリル)-2-フェニル-ニコチネート(Io)、メチル 2-[(2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Ip)、エチル 2-[(2-クロロ-5-メチルピリジン-3-)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Iq)、エチル 2-[(2-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Ir)、エチル 2-[(2-クロロ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Is)、エチル 2-[(2-クロロ-5-メチル-6-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(It)、メチル-6-クロロ-5-[1-ヒドロキシ-2-(エトキシカルボニル)アリル]ピリジン-2-カルボキシレート(Iu)、エチル 6-クロロ-5-(l-ヒドロキシ-2-(エトキシカルボニル)アリル)-2-フェニル-ニコチネート(Iv)、エチル 2-[(2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Iw)、2-[(2-クロロ-5-メチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペント-2-エン-1-オン(IIa)、2-[(2-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペント-2-エン-1-オン(IIb)、2-[(2-クロロ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペント-2-エン-1-オン(IIc)、2-[(2-クロロ-5-メチル-6-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペント-2-エン-1-オン(IId)、メチル-6-クロロ-5-[ヒドロキシ(5-オキソ-1-シクロペンテニル)メチル]-2-ピリジンカルボキシレート(IIe)、エチル 6-クロロ-5-[ヒドロキシ(5-オキソ-1-シクロペンテニル)メチル]-2-フェニルニコチネート(IIf)、2-[(2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペント-2-エン-1-オン(IIg)、2-[(2-クロロ-5-メチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]2-シクロヘキセン-1-オン(IIh)、2-[(2-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロヘキス-2-エン-1-オン(IIi)、2-[(2-クロロ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロヘキス-2-エン-1-オン(IIj)、メチル 2-[(2-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Ik)、メチル 6-クロロ-5-[ヒドロキシ(5-オキソ-1-シクロヘキセニル)メチル]-2-ピリジンカルボキシレート(IIl)、エチル 6-クロロ-5-[ヒドロキシ(5-オキソ-1-シクロヘキセニル)メチル]-2-フェニルニコチネート(IIm)および2-[(2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロヘキス-2-エン-1-オン(IIn)からなる群から選択される。
【００３１】
さらに他の実施形態において、新規なクロロピリジン骨格ベースのベイリス-ヒルマン付加物は、クロロキン感受性およびクロロキン抵抗性熱帯熱マラリアに対菌株に対して活性である。
【００３２】
さらに他の実施形態において、新規なクロロピリジン骨格ベースのベイリス-ヒルマン付加物は、マラリア寄生虫の赤血球段階に対する抗マラリア活性を示す。
【００３３】
本発明は、新規な抗マラリアクロロピリジン骨格ベースのベイリス-ヒルマン付加物、その誘導体、類似体または塩を場合によって医薬として許容し得る担体、助剤および添加剤とともに含む医薬組成物をさらに提供する。
【００３４】
本発明は、対象におけるマラリアを治療するための方法であって、1〜45μg/mlおよび1〜115μg/mlの投与量の薬物を、分裂体成熟阻害(SMI)および全寄生虫成長阻害(PGI)のために当該対象に対してクロロキン感受性(CQS)熱帯熱マラリア菌株に対するIC50に向けてそれぞれ少なくとも24および48時間投与する方法をさらに提供する。
【００３５】
さらに他の実施形態において、25〜125μg/mlおよび85〜350μg/mlの投与量の薬物を、分裂体成熟阻害(SMI)および全寄生虫成長阻害(PGI)のために当該対象に対してクロロキン感受性(CQS)熱帯熱マラリア菌株に対するIC90に向けてそれぞれ少なくとも24および48時間投与する。
【００３６】
さらに他の実施形態において、0.2〜30μg/mlおよび5〜15μg/mlの投与量の薬物を、分裂体成熟阻害(SMI)および全寄生虫成長阻害(PGI)のために当該対象に対してクロロキン抵抗性熱帯熱マラリア菌株に対するIC50に向けてそれぞれ少なくとも24および48時間投与する。
【００３７】
さらに他の実施形態において、1〜125μg/mlおよび25〜300μg/mlの投与量の薬物を、分裂体成熟阻害(SMI)および全寄生虫成長阻害(PGI)のために当該対象に対してクロロキン抵抗性熱帯熱マラリア菌株に対するIC90に向けてそれぞれ少なくとも24および48時間投与する。
【００３８】
さらに本発明は、一般式:
【００３９】
【化５】
2009507824.tif 000006
【００４０】
を有するクロロピリジン骨格ベースのベイリス-ヒルマン付加物を調製するための方法であって、2-クロロ-5および/または6置換3-ピリジンカルボキシアルデヒドを活性化アルケンまたは環式エノンと、20〜30℃の範囲の温度にて触媒の存在下で、最適には水性または非水性有機溶媒の存在下で反応させ、上記反応混合物の有機層を水または塩水溶液で洗浄した後、乾燥させ、知られている方法によって精製して、所望の生成物を得るステップを含む方法を提供する。
(式中、Xは、
【００４１】
【化６】
2009507824.tif 000007
【００４２】
であり、R1は、水素、フェニルおよびカルボメトキシからなる群から選択され;R2は、水素、アルキル、CH3、C2H5、フェニル、n-C5H11、カルボエトキシおよびp-OMe-Phからなる群から選択され;EWGは、CN、CooMeおよびCOOEtからなる群から選択される電子吸引基である)。
【００４３】
さらに他の実施形態において、使用される2-クロロ-5および/または6置換3-ピリジンカルボキシアルデヒドは、2-クロロ-5-メチルピリジンカルボキサアルデヒド、2-クロロ-5-エチルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-フェニルニコチンアルデヒド、メチル 6-クロロ-5-ホルミル-2-ピリジンカルボキシレート、2-クロロ-5-メチルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-フェニルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-ペンチルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-メチル-6-フェニルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-エトキシアセテート)-6-フェニルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-ニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-エチルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-ペンチルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-メチル-6-フェニルニコチンアルデヒド、メチル 6-クロロ-5-ホルミル-2-ピリジンカルボキシレート、2-クロロ-5-エトキシアセテート)-6-フェニルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-ニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-メチルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-エチルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-フェニルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-メチル-6-フェニルニコチンアルデヒド、メチル 6-クロロ-5-ホルミル-2-ピリジンカルボキシレート、2-クロロ-5-エトキシアセテート)-6-フェニルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-ニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-メチルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-エチルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-フェニルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-メチル-6-フェニルニコチンアルデヒド、メチル 6-クロロ-5-ホルミル-2-ピリジンカルボキシレート、2-クロロ-5-エトキシアセテート)-6-フェニルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-ニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-メチルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-エチルニコチンアルデヒド、2-クロロ-5-フェニルニコチンアルデヒド、2-クロロ-置換-3-ピリジンカルボキシアルデヒド、メチル 6-クロロ-5-ホルミル-2-ピリジンカルボキシレート、2-クロロ-5-エトキシアセテート)-6-フェニルニコチンアルデヒド および2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-ニコチンアルデヒドからなる群から選択される。
【００４４】
さらに他の実施形態において、使用される活性化アルケンは、アクリロニトリル、アクリル酸メチルおよび酢酸エチルからなる群から選択される。
【００４５】
さらに他の実施形態において、使用される環式エノンは、2-シクロペンテン-1-オンおよび2-シクロヘキセン-1-オンから選択される。
【００４６】
さらに他の実施形態において、使用される触媒は、ジアザビシロオクタン(DABCO)およびイミダゾールから選択される。
【００４７】
さらに他の実施形態において、使用される有機溶媒は、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド(DMSO)およびジメチルホルムアミド(DMF)、1,4-ジオキサン、クロロホルムおよびスルホランからなる群から選択される。
【００４８】
さらに他の実施形態において、使用される2-クロロ-5および/または6置換3-ピリジンカルボキシアルデヒドの活性化アルケンまたは環式エノンに対するモル比は、1:1から1:8の範囲である。
【００４９】
さらに他の実施形態において、使用される反応混合物における2-クロロ-5および/または6置換3-ピリジンカルボキシアルデヒドの活性化アルケンに対するモル比は、1:5から1:8の範囲である。
【００５０】
さらに他の実施形態において、使用される2-クロロ-5および/または6置換3-ピリジンカルボキシアルデヒドの環式エノンに対するモル比は、1:1から1:2の範囲である。
【００５１】
さらに他の実施形態において、使用される2-クロロ-5および/または6置換3-ピリジンカルボキシアルデヒドの触媒に対するモル比は、1:1から1:2の範囲である。
【００５２】
さらに他の実施形態において、使用される活性化アルケンの触媒に対するモル比は、1:1から1:2の範囲である。
【００５３】
さらに他の実施形態において、使用されるアルデヒドとアルケンの反応混合物をジエチルエーテルで希釈した後、水で洗浄し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥してから、カラムクロマトグラフィーで精製する。
【００５４】
さらに他の実施形態において、アルデヒドと環式エノンの反応混合物をクロロホルムに溶解させ、有機層を塩水溶液で洗浄してから、乾燥させ、知られている方法によって精製して、所望の生成物を得る。
【００５５】
さらに他の実施形態において、使用されるアルデヒドと環式エノンの反応時間は、20〜40分間の範囲である。
【００５６】
さらに他の実施形態において、生成物のクロロピリジン骨格ベースのベイリス-ヒルマン付加物の収率は、副産物を形成することなく85〜98%の範囲である。
【００５７】
得られる生成物のクロロピリジン骨格ベースのベイリス-ヒルマン付加物は、2-[(2-クロロ-5-メチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル(Ia)、2-[(2-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル(Ib)、2-[(2-クロロ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル(Ic)、メチル 6-クロロ-5-(2-シアノ-1-ヒドロキシアリル)2-ピリジンカルボキシレート(Id)、メチル 2-[(2-クロロ-5-メチルピリジン-3-)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Ie)、メチル 2-[(2-クロロ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(If)、2-[(2-クロロ-5-n-ペンチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル(Ig)、2-[(2-クロロ-5-メチル-6-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル(Ih)、エチル 6-クロロ-5-(2-シアノ-1-ヒドロキシアリル)-2-フェニル-ニコチネート(Ii)、2-[(2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル(Ij)、メチル 2-[(2-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Ik)、メチル 2-[(2-クロロ-5-n-ペンチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Il)、メチル 2-[(2-クロロ-5-メチル-6-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Im)、メチル 6-クロロ-5-[1-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニル)アリル]ピリジン-2-カルボキシレート(In)、エチル 6-クロロ-5-(1-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニル)アリル)-2-フェニル-ニコチネート(Io)、メチル 2-[(2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Ip)、エチル 2-[(2-クロロ-5-メチルピリジン-3-)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Iq)、エチル 2-[(2-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Ir)、エチル 2-[(2-クロロ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Is)、エチル 2-[(2-クロロ-5-メチル-6-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(It)、メチル-6-クロロ-5-[1-ヒドロキシ-2-(エトキシカルボニル)アリル]ピリジン-2-カルボキシレート(Iu)、エチル 6-クロロ-5-(l-ヒドロキシ-2-(エトキシカルボニル)アリル)-2-フェニル-ニコチネート(Iv)、エチル 2-[(2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Iw)、2-[(2-クロロ-5-メチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペント-2-エン-1-オン(IIa)、2-[(2-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペント-2-エン-1-オン(IIb)、2-[(2-クロロ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペント-2-エン-1-オン(IIc)、2-[(2-クロロ-5-メチル-6-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペント-2-エン-1-オン(IId)、メチル-6-クロロ-5-[ヒドロキシ(5-オキソ-1-シクロペンテニル)メチル]-2-ピリジンカルボキシレート(IIe)、エチル 6-クロロ-5-[ヒドロキシ(5-オキソ-1-シクロペンテニル)メチル]-2-フェニルニコチネート(IIf)、2-[(2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペント-2-エン-1-オン(IIg)、2-[(2-クロロ-5-メチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]2-シクロヘキセン-1-オン(IIh)、2-[(2-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロヘキス-2-エン-1-オン(IIi)、2-[(2-クロロ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロヘキス-2-エン-1-オン(IIj)、メチル 2-[(2-クロロ-5-エ���ルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Ik)、メチル 6-クロロ-5-[ヒドロキシ(5-オキソ-1-シクロヘキセニル)メチル]-2-ピリジンカルボキシレート(IIl)、エチル 6-クロロ-5-[ヒドロキシ(5-オキソ-1-シクロヘキセニル)メチル]-2-フェニルニコチネート(IIm)および2-[(2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロヘキス-2-エン-1-オン(IIn)からなる群から選択される請求項9に記載の方法。
【００５８】
さらに他の実施形態において、得られるクロロピリジン骨格ベースのベイリス-ヒルマン付加物は、クロロキン感受性およびクロロキン抵抗性熱帯熱マラリア菌株に対して活性である。
【００５９】
さらに他の実施形態において、得られるクロロピリジン骨格ベースのベイリス-ヒルマン付加物は、マラリア寄生虫の赤血球段階に対する抗マラリア活性を示す。
【００６０】
さらに他の実施形態において、得られるヒルマン付加物は、新規な抗マラリアクロロピリジン骨格ベースのベイリス-ヒルマン付加物、その誘導体、類似体または塩を場合によって医薬として許容し得る担体、助剤および添加物とともに含む医薬組成物に使用される。
【００６１】
本発明は、好ましくはほぼ純粋の形の一定のベイリス-ヒルマン付加物がインビトロ抗マラリア活性を有するため、マラリア治療に有用であるという発見に基づいて想定される。以下の好ましい実施形態は、本発明を例示することを目的として示され、したがって本発明の範囲を限定するものではない。本発明において開示される代表的なベイリス-ヒルマン付加物Ia〜Ifの合成手順を以下に記載する。
【００６２】
式Iに対する概略スキーム:
【００６３】
【化７】
2009507824.tif 000008
【００６４】
EWG=CNである場合は、活性化アルケンは、アクリロニトリルと呼ばれる。
EWG=COOMeである場合は、活性化アルケンは、メチルアクリレートと呼ばれる。
EWG=COOEtである場合は、活性化アルケンは、エチルアクリレートと呼ばれる。
【００６５】
式IIに対する概略スキーム:
【００６６】
【化８】
2009507824.tif 000009
【００６７】
n=1である場合は、環式エノンは、2-シクロペンテン-1-オンと呼ばれる。
n=2である場合は、環式エノンは、2-シクロヘキセン-1-オンと呼ばれる。
【００６８】
以下の実施例は、例示を目的として示され、したがって本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではない。
【００６９】
2-[(2-クロロ-5-メチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル(Ia)の合成のための実験手順:
2-クロロ-5-メチルピリジンカルボキサルデヒド(10ミリモル、1.55g)とDABCO(10ミリモル、1.12g)の混合物に対して、アクリロニトリル(60ミリモル)をニート条件(無溶媒条件)下で室温にて添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応混合が完了すると(4〜5分以内)、ジエチルエーテル(300ml)で希釈し、水(3×50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣に酢酸エチルおよびヘキサン(2:8、v/v)で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを施して、ほぼ定量的に所望の生成物を得た(2.05g)。
【００７０】
2-[(2-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル(Ib)の合成のための実験手順:
2-クロロ-5-エチルニコチンアルデヒド(10ミリモル、1.69g)とDABCO(10ミリモル、1.12g)の混合物に対して、アクリロニトリル(60ミリモル)をニート条件(無溶媒条件)下で室温にて添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応混合が完了すると(4〜5分以内)、ジエチルエーテル(300ml)で希釈し、水(3×50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣に酢酸エチルおよびヘキサン(2:8、v/v)で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを施して、ほぼ定量的に所望の生成物を得た(2.20g)。
【００７１】
2-[(2-クロロ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル(Ic)の合成のための実験手順:
2-クロロ-5-フェニルニコチンアルデヒド(10ミリモル、2.17g)とDABCO(10ミリモル、1.12g)の混合物に対して、アクリロニトリル(60ミリモル)をニート条件(無溶媒条件)下で室温にて添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応混合が完了すると(4〜5分以内)、ジエチルエーテル(300ml)で希釈し、水(3×50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣に酢酸エチルおよびヘキサン(2:8、v/v)で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを施して、ほぼ定量的に所望の生成物を得た(2.68g)。
【００７２】
カルボン酸メチル6-クロロ-5-(2-シアノ-l-ヒドロキシアリル) 2-ピリジン(Id)の合成のための実験手順:
メチル6-クロロ-5-ホルミル-2-ピリジンカルボキシレート(10ミリモル、1.99g)とDABCO(10ミリモル、1.12g)の混合物に対して、アクリロニトリル(60ミリモル)をニート条件(無溶媒条件)下で室温にて添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応混合が完了すると(4〜5分以内)、ジエチルエーテル(300ml)で希釈し、水(3×50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣に酢酸エチルおよびヘキサン(2:8、v/v)で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを施して、ほぼ定量的に所望の生成物を得た(2.50g)。
【００７３】
アクリル酸メチル2-[(2-クロロ-5-メチルピリジン-3-)(ヒドロキシ)メチル] (Ie)の合成のための実験手順:
2-クロロ-5-メチルニコチンアルデヒド(10ミリモル、1.55g)とDABCO(10ミリモル、1.12g)の混合物に対して、アクリル酸メチル/エチル(60ミリモル)をニート条件(無溶媒条件)下で室温にて添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応混合が完了すると(5分以内)、ジエチルエーテル(300ml)で希釈し、水(3×50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣に酢酸エチルおよびヘキサン(2:8、v/v)で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを施して、ほぼ定量的に所望の生成物を得た(2.40g)。
【００７４】
アクリル酸メチル2-[(2-クロロ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル] (If)の合成のための実験手順:
2-クロロ-5-フェニルニコチンアルデヒド(10ミリモル、2.17g)とDABCO(10ミリモル、1.12g)の混合物に対して、アクリル酸メチル/エチル(60ミリモル)をニート条件(無溶媒条件)下で室温にて添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応混合が完了すると(5分以内)、ジエチルエーテル(300ml)で希釈し、水(3×50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣に酢酸エチルおよびヘキサン(2:8、v/v)で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを施して、ほぼ定量的に所望の生成物を得た(3.01g)。
【００７５】
2-[(2-クロロ-5-n-ペンチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル(Ig)の合成のための手順:
2-クロロ-5-ペンチルニコチンアルデヒド(10ミリモル、2.11g)とDABCO(10ミリモル、1.12g)の混合物に対して、アクリロニトリル(60ミリモル)をニート条件(無溶媒条件)下で室温にて添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応混合が完了すると(4〜5分以内)、ジエチルエーテル(300ml)で希釈し、水(3×50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣に酢酸エチルおよびヘキサン(2:8、v/v)で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを施して、ほぼ定量的に所望の生成物を得た(2.62g)。
【００７６】
2-[(2-クロロ-5-メチル-6-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル(Ih)の合成のための手順:
2-クロロ-5-メチル-6-フェニルニコチンアルデヒド(10ミリモル、2.31g)とDABCO(10ミリモル、1.12g)の混合物に対して、アクリロニトリル(60ミリモル)をニート条件(無溶媒条件)下で室温にて添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応混合が完了すると(4〜5分以内)、ジエチルエーテル(300ml)で希釈し、水(3×50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣に酢酸エチルおよびヘキサン(2:8、v/v)で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを施して、ほぼ定量的に所望の生成物を得た(2.83g)。
【００７７】
エチル6-クロロ-5-(2-シアノ-1-ヒドロキシアリル)-2-フェニル-ニコチネート(Ii)の合成のための実験手順:
2-クロロ-5-エトキシアセテート-6-フェニルニコチンアルデヒド(10ミリモル、2.89g)とDABCO(10ミリモル、1.12g)の混合物に対して、アクリロニトリル(60ミリモル)をニート条件(無溶媒条件)下で室温にて添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応混合が完了すると(4〜5分以内)、ジエチルエーテル(300ml)で希釈し、水(3×50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣に酢酸エチルおよびヘキサン(2:8、v/v)で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを施して、ほぼ定量的に所望の生成物を得た(3.41g)。
【００７８】
2-[(2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル(Ij)の合成のための実験手順:
2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-ニコチンアルデヒド(10ミリモル、2.45g)とDABCO(10ミリモル、1.12g)の混合物に対して、アクリロニトリル(60ミリモル)をニート条件(無溶媒条件)下で室温にて添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応混合が完了すると(4〜5分以内)、ジエチルエーテル(300ml)で希釈し、水(3×50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣に酢酸エチルおよびヘキサン(2:8、v/v)で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを施して、ほぼ定量的に所望の生成物を得た(2.99g)。
【００７９】
アクリル酸メチル2-[(2-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル] (Ik)の合成のための実験手順:
2-クロロ-5-エチルニコチンアルデヒド(10ミリモル、1.69g)とDABCO(10ミリモル、1.12g)の混合物に対して、アクリル酸メチル/エチル(60ミリモル)をニート条件(無溶媒条件)下で室温にて添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応混合が完了すると(5分以内)、ジエチルエーテル(300ml)で希釈し、水(3×50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣に酢酸エチルおよびヘキサン(2:8、v/v)で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを施して、ほぼ定量的に所望の生成物を得た(2.54g)。
【００８０】
アクリル酸メチル2-[(2-クロロ-5-n-ペンチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル] (Il)の合成のための実験手順:
2-クロロ-5-ペンチルニコチンアルデヒド(10ミリモル、2.11g)とDABCO(10ミリモル、1.12g)の混合物に対して、アクリル酸メチル/エチル(60ミリモル)をニート条件(無溶媒条件)下で室温にて添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応混合が完了すると(5分以内)、ジエチルエーテル(300ml)で希釈し、水(3×50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣に酢酸エチルおよびヘキサン(2:8、v/v)で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを施して、ほぼ定量的に所望の生成物を得た(2.96g)。
【００８１】
アクリル酸メチル2-[(2-クロロ-5-メチル-6-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル] (Im)の合成のための実験手順:
2-クロロ-5-メチル-6-フェニルニコチンアルデヒド(10ミリモル、2.31g)とDABCO(10ミリモル、1.12g)の混合物に対して、アクリル酸メチル/エチル(60ミリモル)をニート条件(無溶媒条件)下で室温にて添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応混合が完了すると(5分以内)、ジエチルエーテル(300ml)で希釈し、水(3×50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣に酢酸エチルおよびヘキサン(2:8、v/v)で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを施して、ほぼ定量的に所望の生成物を得た(3.16g)。
【００８２】
メチル6-クロロ-5-[1-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニル)アリル]ピリジン-2-カルボキシレート(In)の合成のための実験手順:
メチル6-クロロ-5-ホルミル-2-ピリジンカルボキシレート(10ミリモル、1.99g)とDABCO(10ミリモル、1.12g)の混合物に対して、アクリル酸メチル/エチル(60ミリモル)をニート条件(無溶媒条件)下で室温にて添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応混合が完了すると(5分以内)、ジエチルエーテル(300ml)で希釈し、水(3×50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣に酢酸エチルおよびヘキサン(2:8、v/v)で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを施して、ほぼ定量的に所望の生成物を得た(2.84g)。
【００８３】
エチル6-クロロ-5-(1-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニル)アリル)-2-フェニル-ニコチネート(Io)の合成のための実験手順:
2-クロロ-5-エトキシアセテート-6-フェニルニコチンアルデヒド(10ミリモル、2.89g)とDABCO(10ミリモル、1.12g)の混合物に対して、アクリル酸メチル/エチル(60ミリモル)をニート条件(無溶媒条件)下で室温にて添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応混合が完了すると(5分以内)、ジエチルエーテル(300ml)で希釈し、水(3×50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣に酢酸エチルおよびヘキサン(2:8、v/v)で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを施して、ほぼ定量的に所望の生成物を得た(3.74g)。
【００８４】
アクリル酸メチル2-[(2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル] (Ip)の合成のための実験手順:
2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-ニコチンアルデヒド(10ミリモル、2.45g)とDABCO(10ミリモル、1.12g)の混合物に対して、アクリル酸メチル/エチル(60ミリモル)をニート条件(無溶媒条件)下で室温にて添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応混合が完了すると(5分以内)、ジエチルエーテル(300ml)で希釈し、水(3×50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣に酢酸エチルおよびヘキサン(2:8、v/v)で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを施して、ほぼ定量的に所望の生成物を得た(3.32g)。
【００８５】
アクリル酸エチル2-[(2-クロロ-5-メチルピリジン-3-)(ヒドロキシ)メチル] (Iq)の合成のための実験手順:
2-クロロ-5-メチルニコチンアルデヒド(10ミリモル、1.55g)とDABCO(10ミリモル、1.12g)の混合物に対して、アクリル酸メチル/エチル(60ミリモル)をニート条件(無溶媒条件)下で室温にて添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応混合が完了すると(5分以内)、ジエチルエーテル(300ml)で希釈し、水(3×50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣に酢酸エチルおよびヘキサン(2:8、v/v)で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを施して、ほぼ定量的に所望の生成物を得た(2.54g)。
【００８６】
アクリル酸エチル2-[(2-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル] (Ir)の合成のための実験手順:
2-クロロ-5-エチルニコチンアルデヒド(10ミリモル、1.69g)とDABCO(10ミリモル、1.12g)の混合物に対して、アクリル酸メチル/エチル(60ミリモル)をニート条件(無溶媒条件)下で室温にて添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応混合が完了すると(5分以内)、ジエチルエーテル(300ml)で希釈し、水(3×50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣に酢酸エチルおよびヘキサン(2:8、v/v)で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを施して、ほぼ定量的に所望の生成物を得た(2.68g)。
【００８７】
アクリル酸エチル2-[(2-クロロ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル] (Is)の合成のための実験手順:
2-クロロ-5-フェニルニコチンアルデヒド(10ミリモル、2.17g)とDABCO(10ミリモル、1.12g)の混合物に対して、アクリル酸メチル/エチル(60ミリモル)をニート条件(無溶媒条件)下で室温にて添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応混合が完了すると(5分以内)、ジエチルエーテル(300ml)で希釈し、水(3×50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣に酢酸エチルおよびヘキサン(2:8、v/v)で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを施して、ほぼ定量的に所望の生成物を得た(316.5g)。
【００８８】
アクリル酸エチル2-[(2-クロロ-5-メチル-6-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル] (It)の合成のための実験手順:
2-クロロ-5-メチル-6-フェニルニコチンアルデヒド(10ミリモル、2.31g)とDABCO(10ミリモル、1.12g)の混合物に対して、アクリル酸メチル/エチル(60ミリモル)をニート条件(無溶媒条件)下で室温にて添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応混合が完了すると(5分以内)、ジエチルエーテル(300ml)で希釈し、水(3×50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣に酢酸エチルおよびヘキサン(2:8、v/v)で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを施して、ほぼ定量的に所望の生成物を得た(3.30g)。
【００８９】
メチル-6-クロロ-5-[1-ヒドロキシ-2-(エトキシカルボニル)アリル] ピリジン-2-カルボキシレート(Iu)の合成のための実験手順:
メチル6-クロロ-5-ホルミル-2-ピリジンカルボキシレート(10ミリモル、1.99g)とDABCO(10ミリモル、1.12g)の混合物に対して、アクリル酸メチル/エチル(60ミリモル)をニート条件(無溶媒条件)下で室温にて添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応混合が完了すると(5分以内)、ジエチルエーテル(300ml)で希釈し、水(3×50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣に酢酸エチルおよびヘキサン(2:8、v/v)で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを施して、ほぼ定量的に所望の生成物を得た(2.98g)。
【００９０】
エチル6-クロロ-5-[1-ヒドロキシ-2-(エトキシカルボニル)アリル]-2-フェニル-ニコチネート(Iv)の合成のための実験手順:
2-クロロ-5-エトキシアセテート-6-フェニルニコチンアルデヒド(10ミリモル、2.89g)とDABCO(10ミリモル、1.12g)の混合物に対して、アクリル酸メチル/エチル(60ミリモル)をニート条件(無溶媒条件)下で室温にて添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応混合が完了すると(5分以内)、ジエチルエーテル(300ml)で希釈し、水(3×50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣に酢酸エチルおよびヘキサン(2:8、v/v)で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを施して、ほぼ定量的に所望の生成物を得た(3.88g)。
【００９１】
アクリル酸エチル2-[(2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル] (Iw)の合成のための実験手順:
2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-ニコチンアルデヒド(10ミリモル、2.45g)とDABCO(10ミリモル、1.12g)の混合物に対して、アクリル酸メチル/エチル(60ミリモル)をニート条件(無溶媒条件)下で室温にて添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応混合が完了すると(5分以内)、ジエチルエーテル(300ml)で希釈し、水(3×50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣に酢酸エチルおよびヘキサン(2:8、v/v)で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを施して、ほぼ定量的に所望の生成物を得た(346g)。
【００９２】
2-[(2-クロロ-5-メチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペント-2-エン-1-オン(IIa)の合成のための実験手順:
2-クロロ-5-メチルニコチンアルデヒド(10ミリモル、1.55g)およびイミダゾール(10ミリモル、0.68g)を50mlのMeOHに溶解させた透明溶液に50mlの脱イオン水を徐々に充填した。撹拌された均質反応混合物に対して、2-シクロペンテン-1-オン(10.2ミリモル、0.88g)を室温で添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応が完了すると、余剰のMeOHを減圧下で除去し、水で洗浄し、CHCl3で3回抽出した。一緒にした有機層を塩水溶液で2回洗浄した。有機層を濃縮し、ヘキサン中30%EtOACを溶離剤として使用したシリカゲルによる粗製物のカラムクロマトグラフィーにより、純粋のベイリス-ヒルマン付加物を収率98%で得た(2.32g)。
【００９３】
2-[(2-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペント-2-エン-1-オン(IIb)の合成のための実験手順:
2-クロロ-5-エチルニコチンアルデヒド(10ミリモル、1.69g)およびイミダゾール(10ミリモル、0.68g)を50mlのMeOHに溶解させた透明溶液に50mlの脱イオン水を徐々に充填した。撹拌された均質反応混合物に対して、2-シクロペンテン-1-オン(10.2ミリモル、0.88g)を室温で添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応が完了すると、余剰のMeOHを減圧下で除去し、水で洗浄し、CHCl3で3回抽出した。一緒にした有機層を塩水溶液で2回洗浄した。有機層を濃縮し、ヘキサン中30%EtOACを溶離剤として使用したシリカゲルによる粗製物のカラムクロマトグラフィーにより、純粋のベイリス-ヒルマン付加物を収率97%で得た(2.47g)。
【００９４】
2-[(2-クロロ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペント-2-エン-1-オン(IIc)の合成のための実験手順:
2-クロロ-5-フェニルニコチンアルデヒド(10ミリモル、2.17g)およびイミダゾール(10ミリモル)を50mlのMeOHに溶解させた透明溶液に50mlの脱イオン水を徐々に充填した。撹拌された均質反応混合物に対して、2-シクロペンテン-1-オン(10.2ミリモル、0.88g)を室温で添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応が完了すると、余剰のMeOHを減圧下で除去し、水で洗浄し、CHCl3で3回抽出した。一緒にした有機層を塩水溶液で2回洗浄した。有機層を濃縮し、ヘキサン中30%EtOACを溶離剤として使用したシリカゲルによる粗製物のカラムクロマトグラフィーにより、純粋のベイリス-ヒルマン付加物を収率95%で得た(2.84g)。
【００９５】
2-[(2-クロロ-5-メチル-6-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペント-2-エン-1-オン(IId)の合成のための実験手順:
2-クロロ-5-メチル-6-フェニルニコチンアルデヒド(10ミリモル、2.31g)およびイミダゾール(10ミリモル)を50mlのMeOHに溶解させた透明溶液に50mlの脱イオン水を徐々に充填した。撹拌された均質反応混合物に対して、2-シクロペンテン-1-オン(10.2ミリモル、0.88g)を室温で添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応が完了すると、余剰のMeOHを減圧下で除去し、水で洗浄し、CHCl3で3回抽出した。一緒にした有機層を塩水溶液で2回洗浄した。有機層を濃縮し、ヘキサン中30%EtOACを溶離剤として使用したシリカゲルによる粗製物のカラムクロマトグラフィーにより、純粋のベイリス-ヒルマン付加物を収率93%で得た(2.84g)。
【００９６】
カルボン酸メチル6-クロロ-5-[ヒドロキシ(5-オキソ-1-シクロペンテニル)メチル]-2-ピリジン(IIe)の合成のための実験手順:
メチル6-クロロ-5-ホルミル-2-ピリジンカルボキシレート(10ミリモル、1.99g)およびイミダゾール(10ミリモル)を50mlのMeOHに溶解させた透明溶液に50mlの脱イオン水を徐々に充填した。撹拌された均質反応混合物に対して、2-シクロペンテン-1-オン(10.2ミリモル、0.88g)を室温で添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応が完了すると、余剰のMeOHを減圧下で除去し、水で洗浄し、CHCl3で3回抽出した。一緒にした有機層を塩水溶液で2回洗浄した。有機層を濃縮し、ヘキサン中30%EtOACを溶離剤として使用したシリカゲルによる粗製物のカラムクロマトグラフィーにより、純粋のベイリス-ヒルマン付加物を収率90%で得た(2.53g)。
【００９７】
ニコチン酸エチル6-クロロ-5-[ヒドロキシ(5-オキソ-1-シクロペンテニル)メチル]-2-フェニル(IIf)の合成のための実験手順:
2-クロロ-5-エトキシアセテート-6-フェニルニコチンアルデヒド(10ミリモル、2.89g)およびイミダゾール(10ミリモル)を50mlのMeOHに溶解させた透明溶液に50mlの脱イオン水を徐々に充填した。撹拌された均質反応混合物に対して、2-シクロペンテン-1-オン(10.2ミリモル、0.88g)を室温で添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応が完了すると、余剰のMeOHを減圧下で除去し、水で洗浄し、CHCl3で3回抽出した。一緒にした有機層を塩水溶液で2回洗浄した。有機層を濃縮し、ヘキサン中30%EtOACを溶離剤として使用したシリカゲルによる粗製物のカラムクロマトグラフィーにより、純粋のベイリス-ヒルマン付加物を収率88%で得た(3.26g)。
【００９８】
2-[(2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペント-2-エン-1-オン(IIg)の合成のための実験手順:
2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-ニコチンアルデヒド(10ミリモル、2.45g)およびイミダゾール(10ミリモル)を50mlのMeOHに溶解させた透明溶液に50mlの脱イオン水を徐々に充填した。撹拌された均質反応混合物に対して、2-シクロペンテン-1-オン(10.2ミリモル、0.88g)を室温で添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応が完了すると、余剰のMeOHを減圧下で除去し、水で洗浄し、CHCl3で3回抽出した。一緒にした有機層を塩水溶液で2回洗浄した。有機層を濃縮し、ヘキサン中30%EtOACを溶離剤として使用したシリカゲルによる粗製物のカラムクロマトグラフィーにより、純粋のベイリス-ヒルマン付加物を収率90%で得た(2.97g)。
【００９９】
2-[(2-クロロ-5-メチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]2-シクロヘキセネル-オン(IIh)の合成のための実験手順:
2-クロロ-5-メチルニコチンアルデヒド(10ミリモル、1.55g)およびイミダゾール(10ミリモル)を50mlのMeOHに溶解させた透明溶液に50mlの脱イオン水を徐々に充填した。撹拌された均質反応混合物に対して、2-シクロヘキセン-1-オン(10.2ミリモル、1g)を室温で添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応が完了すると、余剰のMeOHを減圧下で除去し、水で洗浄し、CHCl3で3回抽出した。一緒にした有機層を塩水溶液で2回洗浄した。有機層を濃縮し、ヘキサン中30%EtOACを溶離剤として使用したシリカゲルによる粗製物のカラムクロマトグラフィーにより、純粋のベイリス-ヒルマン付加物を収率92%で得た(2.22g)。
【０１００】
2-[(2-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロヘクス-2-エン-1-オン(IIi)の合成のための実験手順:
2-クロロ-5-エチルニコチンアルデヒド(10ミリモル、1.69g)およびイミダゾール(10ミリモル)を50mlのMeOHに溶解させた透明溶液に50mlの脱イオン水を徐々に充填した。撹拌された均質反応混合物に対して、2-シクロヘキセン-1-オン(10.2ミリモル、1.0g)を室温で添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応が完了すると、余剰のMeOHを減圧下で除去し、水で洗浄し、CHCl3で3回抽出した。一緒にした有機層を塩水溶液で2回洗浄した。有機層を濃縮し、ヘキサン中30%EtOACを溶離剤として使用したシリカゲルによる粗製物のカラムクロマトグラフィーにより、純粋のベイリス-ヒルマン付加物を収率95%で得た(2.43g)。
【０１０１】
2-[(2-クロロ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロヘクス-2-エン-1-オン(IIj)の合成のための実験手順:
2-クロロ-5-フェニルニコチンアルデヒド(10ミリモル、2.17g)およびイミダゾール(10ミリモル)を50mlのMeOHに溶解させた透明溶液に50mlの脱イオン水を徐々に充填した。撹拌された均質反応混合物に対して、2-シクロヘキセン-1-オン(10.2ミリモル、1.0g)を室温で添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応が完了すると、余剰のMeOHを減圧下で除去し、水で洗浄し、CHCl3で3回抽出した。一緒にした有機層を塩水溶液で2回洗浄した。有機層を濃縮し、ヘキサン中30%EtOACを溶離剤として使用したシリカゲルによる粗製物のカラムクロマトグラフィーにより、純粋のベイリス-ヒルマン付加物を収率95%で得た(2.25g)。
【０１０２】
2-[(2-クロロ-5-メチル-6-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロへクス-2-エン-1-オン(IIk)の合成のための実験手順:
2-クロロ-置換-3-ピリジンカルボキシアルデヒド(10ミリモル、2.31g)およびイミダゾール(10ミリモル)を50mlのMeOHに溶解させた透明溶液に50mlの脱イオン水を徐々に充填した。撹拌された均質反応混合物に対して、2-シクロヘキセン-1-オン(10.2ミリモル、1.0g)を室温で添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応が完了すると、余剰のMeOHを減圧下で除去し、水で洗浄し、CHCl3で3回抽出した。一緒にした有機層を塩水溶液で2回洗浄した。有機層を濃縮し、ヘキサン中30%EtOACを溶離剤として使用したシリカゲルによる粗製物のカラムクロマトグラフィーにより、純粋のベイリス-ヒルマン付加物を収率90%で得た(2.93g)。
【０１０３】
カルボン酸メチル6-クロロ-5-[ヒドロキシ(5-オキソ-1-シクロヘキセニル)メチル]-2-ピリジン(IIl)の合成のための実験手順:
メチル6-クロロ-5-ホルミル-2-ピリジンカルボキシレート(10ミリモル、1.99g)およびイミダゾール(10ミリモル、0.68g)を50mlのMeOHに溶解させた透明溶液に50mlの脱イオン水を徐々に充填した。撹拌された均質反応混合物に対して、2-シクロヘキセン-1-オン(10.2ミリモル、1.0g)を室温で添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応が完了すると、余剰のMeOHを減圧下で除去し、水で洗浄し、CHCl3で3回抽出した。一緒にした有機層を塩水溶液で2回洗浄した。有機層を濃縮し、ヘキサン中30%EtOACを溶離剤として使用したシリカゲルによる粗製物のカラムクロマトグラフィーにより、純粋のベイリス-ヒルマン付加物を収率87%で得た(2.56g)。
【０１０４】
ニコチン酸エチル6-クロロ-5-[ヒドロキシ(5-オキソ-1-シクロヘキセニル)メチル]-2-フェニル(IIm)の合成のための実験手順:
2-クロロ-5-エトキシアセテート-6-フェニルニコチンアルデヒド(10ミリモル、2.89g)およびイミダゾール(10ミリモル)を50mlのMeOHに溶解させた透明溶液に50mlの脱イオン水を徐々に充填した。撹拌された均質反応混合物に対して、2-シクロヘキセン-1-オン(10.2ミリモル、1.0g)を室温で添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応が完了すると、余剰のMeOHを減圧下で除去し、水で洗浄し、CHCl3で3回抽出した。一緒にした有機層を塩水溶液で2回洗浄した。有機層を濃縮し、ヘキサン中30%EtOACを溶離剤として使用したシリカゲルによる粗製物のカラムクロマトグラフィーにより、純粋のベイリス-ヒルマン付加物を収率92%で得た(3.5g)。
【０１０５】
2-[(2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロへクス-2-エン-1-オン(IIn)の合成のための実験手順:
2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-ニコチンアルデヒド(10ミリモル、2.45g)およびイミダゾール(10ミリモル)を50mlのMeOHに溶解させた透明溶液に50mlの脱イオン水を徐々に充填した。撹拌された均質反応混合物に対して、2-シクロヘキセン-1-オン(10.2ミリモル、1.0g)を室温で添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応が完了すると、余剰のMeOHを減圧下で除去し、水で洗浄し、CHCl3で3回抽出した。一緒にした有機層を塩水溶液で2回洗浄した。有機層を濃縮し、ヘキサン中30%EtOACを溶離剤として使用したシリカゲルによる粗製物のカラムクロマトグラフィーにより、純粋のベイリス-ヒルマン付加物を収率91%で得た(3.13g)。
【０１０６】
2-[(2-クロロ-5-メチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル(Ia)
【０１０７】
【化９】
2009507824.tif 000010
2-[(2-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル(Ib)
【０１０８】
【化１０】
2009507824.tif 000011
2-[(2-クロロ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル(Ic)
【０１０９】
【化１１】
2009507824.tif 000012
メチル 6-クロロ-5-(2-シアノ-1-ヒドロキシアリル)2-ピリジンカルボキシレート(Id)
【０１１０】
【化１２】
2009507824.tif 000013
メチル 2-[(2-クロロ-5-メチルピリジン-3-)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Ie)
【０１１１】
【化１３】
2009507824.tif 000014
メチル 2-[(2-クロロ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(If)
【０１１２】
【化１４】
2009507824.tif 000015
2-[(2-クロロ-5-n-ペンチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル(Ig)
【０１１３】
【化１５】
2009507824.tif 000016
2-[(2-クロロ-5-メチル-6-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル(Ih)イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル
【０１１４】
【化１６】
2009507824.tif 000017
エチル 6-クロロ-5-(2-シアノ-1-ヒドロキシアリル)-2-フェニル-ニコチネート(Ii)
【０１１５】
【化１７】
2009507824.tif 000018
2-[(2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル(Ij)
【０１１６】
【化１８】
2009507824.tif 000019
メチル 2-[(2-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Ik)
【０１１７】
【化１９】
2009507824.tif 000020
メチル 2-[(2-クロロ-5-n-ペンチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Il)
【０１１８】
【化２０】
2009507824.tif 000021
メチル 2-[(2-クロロ-5-メチル-6-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Im)
【０１１９】
【化２１】
2009507824.tif 000022
メチル 6-クロロ-5-[1-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニル)アリル]ピリジン-2-カルボキシレート(In)
【０１２０】
【化２２】
2009507824.tif 000023
エチル 6-クロロ-5-(1-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニル)アリル)-2-フェニル-ニコチネート(Io)
【０１２１】
【化２３】
2009507824.tif 000024
メチル 2-[(2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Ip)
【０１２２】
【化２４】
2009507824.tif 000025
エチル 2-[(2-クロロ-5-メチルピリジン-3-)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Iq)
【０１２３】
【化２５】
2009507824.tif 000026
エチル 2-[(2-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Ir)
【０１２４】
【化２６】
2009507824.tif 000027
エチル 2-[(2-クロロ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Is)
【０１２５】
【化２７】
2009507824.tif 000028
エチル 2-[(2-クロロ-5-メチル-6-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(It)
【０１２６】
【化２８】
2009507824.tif 000029
メチル 6-クロロ-5-[1-ヒドロキシ-2-(エトキシカルボニル)アリル]ピリジン-2-カルボキシレート(Iu)
【０１２７】
【化２９】
2009507824.tif 000030
エチル 6-クロロ-5-(1-ヒドロキシ-2-(エトキシカルボニル)アリル)-2-フェニル-ニコチネート(Iv)
【０１２８】
【化３０】
2009507824.tif 000031
エチル 2-[(2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート(Iw)
【０１２９】
【化３１】
2009507824.tif 000032
2-[(2-クロロ-5-メチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペント-2-エン-1-オン(IIa)
【０１３０】
【化３２】
2009507824.tif 000033
2-[(2-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペント-2-エン-1-オン(IIb)
【０１３１】
【化３３】
2009507824.tif 000034
2-[(2-クロロ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペント-2-エン-1-オン(IIc)
【０１３２】
【化３４】
2009507824.tif 000035
2-[(2-クロロ-5-メチル-6-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペント-2-エン-1-オン(IId)
【０１３３】
【化３５】
2009507824.tif 000036
メチル 6-クロロ-5-[ヒドロキシ(5-オキソ-1-シクロペンテニル)メチル]-2-ピリジンカルボキシレート(IIe)
【０１３４】
【化３６】
2009507824.tif 000037
エチル 6-クロロ-5-[ヒドロキシ(5-オキソ-1-シクロペンテニル)メチル]-2-フェニルニコチネート(IIf)
【０１３５】
【化３７】
2009507824.tif 000038
2-[(2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペント-2-エン-1-オン(IIg)
【０１３６】
【化３８】
2009507824.tif 000039
2-[(2-クロロ-5-メチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]2-シクロヘキセン-1-オン(IIh)
【０１３７】
【化３９】
2009507824.tif 000040
2-[(2-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロヘキス-2-エン-1-オン(IIi)
【０１３８】
【化４０】
2009507824.tif 000041
2-[(2-クロロ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロヘキス-2-エン-1-オン(IIj)
【０１３９】
【化４１】
2009507824.tif 000042
2-[(2-クロロ-5-メチル-6-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロヘキス-2-エン-1-オン(IIk)
【０１４０】
【化４２】
2009507824.tif 000043
メチル 6-クロロ-5-[ヒドロキシ(5-オキソ-1-シクロヘキセニル)メチル]-2-ピリジンカルボキシレート(IIl)
【０１４１】
【化４３】
2009507824.tif 000044
エチル 6-クロロ-5-[ヒドロキシ(5-オキソ-1-シクロヘキセニル)メチル]-2-フェニルニコチネート(IIm)
【０１４２】
【化４４】
2009507824.tif 000045
2-[(2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロヘキス-2-エン-1-オン(IIn)
【０１４３】
【化４５】
2009507824.tif 000046
【０１４４】
本発明の典型例として提示される以下の非限定的な実施例を参照することによって本発明をより深く理解することができる。以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態をより十分に例示するために提示される。代表的なベイリス-ヒルマン付加物Ia〜IwおよびIIa〜IInの合成手順を以下に記載した。
【０１４５】
EtOH溶媒系を使用したIaからIwのための典型的な実験手順:
基質アルデヒド(置換2-クロロ-ピリジン-3-カルボキシアルデヒド)(1ミリモル)およびDABCO(1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン;100モル%)を5mLのエタノールに溶解させた撹拌溶液に対して、活性化アルケン(1.2ミリモル)を室温で添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了(10分)後、余剰の溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をジエチルエーテル(150ml)および塩水(50ml)で希釈した。分割後、水層をクロロホルム(2×50ml)で抽出した。一緒にした有機層を濃縮し、残渣に酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを施して、所望の生成物を得た。
【０１４６】
アセトニトリル溶媒系を使用したIaからIwのための典型的な実験手順:
基質アルデヒド(置換2-クロロ-ピリジン-3-カルボキシアルデヒド)(1ミリモル)およびDABCO[1,4-ジアザビシクロ(2.2.2)オクタン](100モル%)を5mLのアセトニトリルに溶解させた撹拌溶液に対して、活性化アルケン(1.2ミリモル)を室温で添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了(25分)後、余剰の溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をジエチルエーテル(150ml)および塩水(50ml)で希釈した。分割後、水層をクロロホルム(2×50ml)で抽出した。一緒にした有機層を濃縮し、残渣に酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを施して、所望の生成物をほぼ定量的な収率で得た。
【０１４７】
1,4-ジオキサン溶媒系を使用したIaからIwのための典型的な実験手順:
基質アルデヒド(置換2-クロロ-ピリジン-3-カルボキシアルデヒド)(1ミリモル)およびDABCO[1,4-ジアザビシクロ(2.2.2)オクタン](100モル%)を5mLの1,4-ジオキサンに溶解させた撹拌溶液に対して、活性化アルケン(1.2ミリモル)を室温で添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了(12分)後、余剰の溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をジエチルエーテル(150ml)および塩水(50ml)で希釈した。分割後、水層をクロロホルム(2×50ml)で抽出した。一緒にした有機層を濃縮し、残渣に酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを施して、所望の生成物をほぼ定量的な収率で得た。
【０１４８】
テトラヒドロフラン(THF)溶媒系を使用したIaからIwのための典型的な実験手順:
基質アルデヒド(置換2-クロロ-ピリジン-3-カルボキシアルデヒド)(1ミリモル)およびDABCO[1,4-ジアザビシクロ(2.2.2)オクタン](100モル%)を5mLのTHF溶媒に溶解させた撹拌溶液に対して、活性化アルケン(1.2ミリモル)を室温で添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了(20分)後、余剰の溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をジエチルエーテル(150ml)および塩水(50ml)で希釈した。分割後、水層をクロロホルム(2×50ml)で抽出した。一緒にした有機層を濃縮し、残渣に酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを施して、所望の生成物をほぼ定量的な収率で得た。
【０１４９】
ジメチルホルムアミド(DMF)溶媒系を使用したIaからIwのための典型的な実験手順:
基質アルデヒド(置換2-クロロ-ピリジン-3-カルボキシアルデヒド)(1ミリモル)およびDABCO[1,4-ジアザビシクロ(2.2.2)オクタン](100モル%)を5mLのDMF溶媒に溶解させた撹拌溶液に対して、活性化アルケン(1.2ミリモル)を室温で添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、余剰の溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をジエチルエーテル(150ml)および塩水(50ml)で希釈した。分割(12分)後、水層をクロロホルム(2×50ml)で抽出した。一緒にした有機層を濃縮し、残渣に酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを施して、所望の生成物をほぼ定量的な収率で得た。
【０１５０】
クロロホルム溶媒系を使用したIaからIwのための典型的な実験手順:
基質アルデヒド(置換2-クロロ-ピリジン-3-カルボキシアルデヒド)(1ミリモル)およびDABCO[1,4-ジアザビシクロ(2.2.2)オクタン](100モル%)を5mLのクロロホルムに溶解させた撹拌溶液に対して、活性化アルケン(1.2ミリモル)を室温で添加し、反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了(25分)後、余剰の溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をジエチルエーテル(150ml)および塩水(50ml)で希釈した。分割後、水層をクロロホルム(2×50ml)で抽出した。一緒にした有機層を濃縮し、残渣に酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを施して、所望の生成物をほぼ定量的な収率で得た。
【０１５１】
水性メタノール溶媒系を使用したIIa〜IInのための典型的な実験手順:
アルデヒド(1ミリモル)およびイミダゾール(100モル%)を5mlのMeOHに溶解させた透明溶液に5mlの脱イオン水を徐々に充填した。撹拌された均質反応混合物に対して、環式エノン(1.2ミリモル)を室温で添加し、反応の進行をTLCによって5分毎に監視した。反応の完了後(28〜30分以内)、余剰の溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣に、酢酸エチル:ヘキサン(30:70、v/v)を溶出溶媒系として使用したシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを施した。所望の生成物を収率82〜98%で得た。
【０１５２】
メタノール溶媒系を使用したIIa〜IInのための典型的な実験手順:
アルデヒド(1ミリモル)およびイミダゾール(100モル%)を5mlのMeOHに溶解させた撹拌された透明な均質反応混合物溶液に対して、環式エノン(1.2ミリモル)を室温で添加し、反応の進行をTLCによって5分毎に監視した。反応の完了後(90〜120分以内)、余剰の溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣に、酢酸エチル:ヘキサン(30:70、v/v)を溶出溶媒系として使用したシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを施した。所望の生成物を収率82〜98%で得た。
【０１５３】
水性テトラヒドロフラン(水性THF)溶媒系を使用したIIa〜IInのための典型的な実験手順:
アルデヒド(1ミリモル)およびイミダゾール(100モル%)を5mlのTHFに溶解させた透明溶液に5mlの脱イオン水を徐々に充填した。撹拌された均質反応混合物に対して、環式エノン(1.2ミリモル)を室温で添加し、反応の進行をTLCによって5分毎に監視した。反応の完了後(40〜60分以内)、余剰の溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣に、酢酸エチル:ヘキサン(30:70、v/v)を溶出溶媒系として使用したシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを施した。所望の生成物を収率82〜98%で得た。
【０１５４】
水性ジメチルホルムアミド(水性DMF)溶媒系を使用したIIa〜IInのための典型的な実験手順:
アルデヒド(1ミリモル)およびイミダゾール(100モル%)を5mlのDMFに溶解させた透明溶液に5mlの脱イオン水を徐々に充填した。撹拌された均質反応混合物に対して、環式エノン(1.2ミリモル)を室温で添加し、反応の進行をTLCによって5分毎に監視した。反応の完了後(45〜60分以内)、余剰の溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣に、酢酸エチル:ヘキサン(30:70、v/v)を溶出溶媒系として使用したシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを施した。所望の生成物を収率82〜98%で得た。
【０１５５】
スペクトルデータ
実施例Ia
2-[( 2-クロロ-5-メチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): δ 8.2(d, 1H)、7.78(d, 1H)、6.08(s, 1H)、6.09(s, 1H)、5.64(s, 1H)、2.40(s, 1H);13C-NMR:(CDCl3, 50MHz): 148.36、145.29、136.96、132.98、132.19、130.29、124.12、115.85、68.60、16.80; MS(m/z, %): 208、156、120、93、65、39。元素分析 C10H9ClN2Oの計算値: C, 57.57%; H, 4.34%; N, 13.43%。実測値: C, 57.85%; H, 4.68%; N, 13.52%。
【０１５６】
実施例Ib
2-[(2-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): δ 8.18(d, 1H)、7.82(d, 1H)、6.1(s, 1H)、6.08(s, 1H)、5.66(s, 1H)、2.72(q, 2H)、1.3(t, 3H); 13C-NMR:(CDCl3, 50MHz): δ 148.67、146.36、139.52、136.92、133.34、131.59、124.47、116.22、70.06、25.34、14.80; MS(EI) m/z: 222(M＋)、170、134、106、77、51。元素分析 C11H11ClN2Oの計算値: C, 59.31%; H, 5.02%; N, 12.58%。実測値: C, 59.70%; H, 5.33%; N, 12.75%。
【０１５７】
実施例Ic
2-[(2-クロロ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): δ 8.58(d, 1H)、8.2(d, 1H)、7.4〜7.6(m, 5H)、6.14(s, 1H)、6.1(s, 1H)、5.66(s, 1H)。13C-NMR:(CDCl3, 50MHz): δ 70.37、116.18、124.13、127.18、128.78、129.27、132.05、133.33、135.57、135.94、136.82、147.68; MS(EI) m/z: 270(M+)、245、218、182、154、141、77。; 元素分析 C15H11CIN2Oの計算値: C, 66.53%; H, 4.13%; N, 10.34%。実測値: C, 66.67%; H, 4.38%; N, 10.70%。
【０１５８】
実施例Id
メチル 6-クロロ-5-(2-シアノ-1-ヒドロキシプロプ-2-エン-1-イル)ピリジン-2-カルボキシレート:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): δ 8.15(d, 1H)、8.22(d, 1H)、6.1(d, 2H)、5.73(d, 1H)、3.98(s, 3H); 13C-NMR:(CDCl3, 50MHz): δ 164.05、149.01、147.33、138.36、137.96、132.63、124.42、123.52、115.98、69.99、53.19; MS(EI) m/z: 252(M+)、222、200、194、164、112、76、59。元素分析 C11H9ClN2O3の計算値: C, 52.29%; H, 3.59%; N, 11.09%; 実測値: C, 52.56%; H, 3.68%; N, 11.34%。;
【０１５９】
実施例Ie
メチル 2-[(2-クロロ-5-メチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): δ 8.11(d, 1H); 7.71(d, 1H)、6.32(s,1H)、5.8(s, 1H)、5.56(s,1H)、3.8(s, 3H)、2.35(s,3H); 13C-NMR(CDCl3, 50MHz): δ 166.06、148.17、146.52、140.25、137.85、134.85、132.44、126.73、67.89、51.70、17.34; MS(m/z, %): 241、206、156、120、92、65。元素分析 C11H12ClNO3の計算値: C, 54.68%; H, 4.99%; N, 5.80%。実測値: C, 54.86%; H, 5.10%; N, 5.98%。
【０１６０】
実施例If:
メチル 2-[(2-クロロ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): δ 8.48(d, 1H)、8.12(d, 1H)、7.34〜7.58(m, 5H)、6.34(s, 1H)、5.88(s 1H)、5.62(s, 1H)、4.18(b, 1H)、3.77(s, 31); 13C-NMR:(CDCl3, 50MHz): δ 166.60、148.39、146.67、139.91、136.23、136.06、135.70、135.13、129.08、128.44、127.49、127.00、68.98、52.13; MS(EI) m/z: 303(M+)、268、236、218、182、153、127、115、77、55。元素分析 C16H14ClNO3の計算値: C, 63.24%; H, 4.68%; N, 4.61%。実測値: C, 63.42%; H, 4.88%; N, 4.86%。
【０１６１】
Ig:
2-[(2-クロロ-5-n-ペンチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): δ 8.18(s, 1H)、7.8(s, 1H)、6.45(s, 1H)、6.5(s, 1H)、5.62(s, 1H)、2.62(t, 2H)、1.23〜1.65(m, 6H)、0.95(t, 3H); MS EI(m/z): 264(M+)、212、176、41; 元素分析 C14H17ClN2Oの計算値: C, 63.51%; H, 6.47%; N, 10.58%; 実測値: C, 63.96%; H, 6.88%; N, 10.92%。
【０１６２】
Ih:
2-[(2-クロロ-5-メチル-6-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリロニトリル:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): δ 7.82(s, 1H)、7.35〜7.55(m, 5H)、6.07(s, 1H)、6.1(s, 1H)、5.62(s, 1H)、2.4(s, 3H); 13C-NMR:(CDCl3, 50MHz): δ 158.71、145.64、139.69、138.23、131.72、130.98、128.81、128.64、128.25、124.19、116.36、69.67、19.27; MS(EI) m/z :284(M+)、232、196、168、119、77、52、39。元素分析 C16H13ClN2Oの計算値: C, 67.48%; H, 4.60%; N, 9.84%。実測値: C, 67.69%; H, 4.82%; N, 10.01%。
【０１６３】
Ii:
エチル 6-クロロ-5-(2-シアノ-1-ヒドロキシアリル)-2-フェニル-ニコチネート:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): δ 8.82(s, 1H)、7.6(m, 2H)、7.42(m, 3H)、6.04(s, 2H)、5.63(s, 1H)、5.4(b, 1H)、4.21(q, 2H)、1.25(t, 3H); MS(EI) m/z: 342(M+)、307、262、254、179、77; 元素分析 C18H15ClN2O3の計算値: C, 63.07%; H, 4.41%; N, 8.17%; 実測値: C, 62.88%; H, 4.65%; N, 8.47%。;
【０１６４】
Ij:
2-{[2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-ピリジン-3-イル](ヒドロキシ)メチル}アクリロニトリル:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): δ 8.5(s, 1H)、8.12(s, 1H)、7.5(m, 2H)、6.95(m, 2H)、6.11(d, 2H)、5.71(s, 1H)、3.84(s, 3H); 13C-NMR:(CDCl3, 50MHz): δ 160.23、147.08、136.39、135.00、133.34、131.96、128.26、124.15、116.26、114.72、70.23、55.38; MS(EI) m/z: 300(M+)、248、212、185、107、65; 元素分析 C16H13ClN2O2の計算値: C, 63.90%; H, 4.36%; N, 9.31%; 実測値: C, 64.01%; H, 4.54%; N, 9.46%。;
【０１６５】
Ik:
メチル 2-[(2-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): δ 8.15(d, 1H)、7.77(d, 1H)、6.32(s, 1H)、5.81(s, 1H)、5.51(s, 1H)、3.81(s, 3H)、2.7(q, 3H)、1.3(t, 3H); 13C-NMR:(CDCl3, 50MHz): δ 167.39、149.27、146.78、140.28、139.62、137.77、129.62、126.34、69.79、51.60、25.76、14.72; MS-(EI) m/z: 222(M+)、187、173、102、65; 元素分析 C12H14ClNO3の計算値: C, 56.37%、H, 5.52%、N, 5.19%、実測値: C, 56.78%、H, 5.89%、N, 5.62%。;
【０１６６】
Il:
メチル 2-[(2-クロロ-5-n-ペンチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): δ 8.1(s, 1H)、7.68(s, 1H)、6.22(s, 1H)、5.78(s, 1H)、5.23(s, 1H)、3.78(s, 3H)、2.58(t, 2H)、1.2〜1.65(m, 6H)、0.9(t, 3H); 13C-NMR:(CDCl3, 50MHz): δ 166.59、148.29、146.86、140.06、137.50、134.62、127.19、68.80、52.02、32.11、31.12、30.46、22.24、13.93、13.80; MS(EI) m/z: 297(M+)、282、224、189、155、71; 元素分析 C15H20ClNO3の計算値: C, 60.50%; H, 6.77%; N, 4.70%; 実測値: C, 60.56%; H, 6.89%; N, 4.85%;
【０１６７】
Im:
メチル 2-[(2-クロロ-5-メチル-6-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): δ 7.78(s, 1H)、7.35〜7.55(m, 5H)、6.37(s, 1H)、5.82(s, 1H)、5.65(s, 1H)、3.82(b, 1H)、2.4(s, 3H); 13C-NMR:(CDCl3, 50MHz): δ 166.69、157.90、146.34、139.94、139.77、138.68、133.03、130.22、128.94、128.35、128.12、127.34、68.91、52.11、19.33; MS(EI) m/z: 317(M+)、302、2282、250、230、196、167、141、117; 元素分析 C17H16CINO3の計算値: C, 64.26%; H, 5.07%; N, 4.41%; 実測値: C, 64.77%; H, 5.24%; N, 4.52%;
【０１６８】
In:
メチル 6-クロロ-5[1-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニル)プロプ-2-エン-1-イル]ピリジン-2-カルボキシレート:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): δ 8.12(m, 2H)、6.32(s, 1H)、5.82(s, 1H)、5.52(s, 1H)、3.98(s, 3H)、3.78(s, 3H); 13C-NMR:(CDCl3, 50MHz): δ 166.44、164.30、149.60、147.02、139.43、138.26、127.81、124.00、69.09、52.99、52.21; MS(EI) m/z: 285(M+)、250、217、197、164、140、115、83、59; 元素分析 C12H12ClNO5の計算値: C, 50.45%; H, 4.23%; N, 4.41%; 実測値: C, 50.89%; H, 4.44%; N, 4.67%;
【０１６９】
Io:
エチル 6-クロロ-5-(1-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニル)アリル)-2-フェニル-ニコチネート:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): δ 8.8(s, 1H)、7.62(m, 2H)、7.4(m, 3H)、6.41(s, 1H)、5.98(s, 1H)、5.78(s, 1H)、4.2(q, 2H)、3.68(s, 3H)、1.25(t, 3H); 13C-NMR:(CDCl3, 50MHz): δ 166.28、165.57、156.43、149.39、140.64、139.61、137.86、133.07、129.35、128.99、128.38、128.28、127.65、67.95、62.17、52.14、29.58、13.55; MS(EI) m/z: 375(M+)、330、313、299、257、165、77; 元素分析 C19H18ClNO5の計算値: C, 60.73%; H, 4.83%; N, 3.72%; 実測値: C, 60.89%; H, 4.99%; N, 3.87%。;
【０１７０】
Ip:
メチル 2-{[2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-ピリジン-3-イル](ヒドロキシ)メチル}アクリレート:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): δ 8.49(s, 1H)、8.1(s, 1H)、7.5(m, 2H)、6.98(m, 2H)、6.38(s, 1H)、5.9(s, 1H)、5.65(s, 1H)、3.85(s, 3H)、3.8(s, 3H); 13C-NMR:(CDCl3, 50MHz): δ 166.61、160.00、147.58、146.17、139.88、135.70、135.19、135.00、128.12、127.48、114.80、114.57、68.96、60.33、55.30、52.14、24.58; MS(EI) m/z: 333(M+)、299、273、248、212、170、141、99、43; 元素分析 C17H16ClNO4の計算値: C, 61.18%; H, 4.83%; N, 4.20%; 実測値: C, 61.45%; H, 4.99%; N, 4.67%。;
【０１７１】
Iq:
エチル 2-[(2-クロロ-5-メチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): 8.06(d, 1H)、7.66(d, 1H)、6.28(s, 1H)、5.76(s, 1H)、5.55(s, 1H)、4.16(q, 2H)、2.30(s, 3H)、1.25(t, 3H); 13C-NMR:(CDCl3, 50MHz): δ 166.30、148.83、146.89、140.15、137.98、134.49、132.70、127.37、127.08、69.08、61.23、17.70、14.06; MS EI(m/z): 255(M+)、220、192; 154、146、120、92、65。元素分析 C12H14ClNO3の計算値: C, 56.35%; H, 5.55%; N, 5.48%。実測値: C, 56.66%; H, 5.74%; N, 5.62%。
【０１７２】
Ir:
エチル 2-[(2-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): δ 8.13(d, 1H)、7.66(d, 1H)、6.28(s, 1H)、5.75(s, 1H)、5.28(s, 1H)、4.25(q, 2H)、2.64(q, 2H)、1.2o(t, 3H); 13C-NMR:(CDCl3, 50MHz): δ 167.65、151.26、147.68、140.32、139.62、136.73、128.75、125.36、70.78、60.92、25.96、17.12、14.12; MS EI(m/z): 269(M+)、234、204、166、132、104、79; 元素分析 C13H16ClNO3の計算値: C, 57.89%; H, 5.98%; N, 4.2%; 実測値: C, 58.12%; H, 6.22%; N, 4.36%。;
【０１７３】
Is:
エチル 2-[(2-クロロ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): δ 8.5(d, 1H)、8.12(s, 1H)、7.35〜7.6(m, 5H)、6.34(s, 1H)、5.88(s, 1H)、5.62(s, 1H)、4.3(q, 2H)、3.88(b, 1H)、1.3(t, 3H); 13C-NMR:(CDCl3, 50MHz): δ 166.65、148.89、147.12、140.62、136.74、136.54、136.18、135.65、129.55、128.90、127.61、127.47、69.61、61.68、14.43; MS(EI) m/z: 317(M+)、302、282、268、254、216、182、153、127、115、77、55。元素分析 C17H16ClNO3の計算値: C, 64.26%; H, 5.07%; N, 4.40%。実測値: C, 64.53%; H, 5.25; N, 4.62%。
【０１７４】
It:
エチル 2-[(2-クロロ-5-メチル-6-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]アクリレート:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): 7.78(s, 1H)、7.35〜7.55(m, 5H)、6.38(s, 1H)、5.82(s, 1H)、5.62(s, 1H)、4.25(q, 2H)、2.4(s, 3H)、1.33(t, 3H); δ 13C-NMR:(CDCl3, 50MHz): δ 167.65、156.35、145.87、140.87、138.67、137.67、135.42、129.87、127.93、127.56、124.42、70.91、54.64、20.12、14.56; MS(EI) m/z: 331(M+)、302、231、165、77; 元素分析 C18H18ClNO3の計算値: C, 65.16%; H, 5.47%; N, 4.22%; 実測値: C, 65.45%; H, 4.56%; N, 4.44%。;
【０１７５】
Iu:
メチル 6-クロロ-5[1-ヒドロキシ-2-(エトキシカルボニル)プロプ-2-エン-1-イル]ピリジン-2-カルボキシレート:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): δ 8.12(シャープ q, 2H)、6.32,(s, 1H)、5.85(s, 1H)、5.52(s, 1H)、4.25(q, 2H)、3.98(s, 1H)、3.70(b, 1H)、1.32(t, 3H); 13C-NMR:(CDCl3, 50MHz):
δ 165.79、164.20、149.58、146.75、139.81、139.75、138.20、127.32、123.89、68.77、61.16、52.89、13.85;
MS(EI) m/z: 299(M+)、264、219、178、129; 元素分析 C13H14ClNO5の計算値:C, 52.10%; H, 4.71%; N, 4.67%; 実測値: C, 52.43%; H, 4.97%; N, 4.86%。;
【０１７６】
Iv:
エチル 6-クロロ-5-(1-ヒドロキシ-2-(エトキシカルボニル)アリル)-2-フェニル-ニコチネート:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): δ 8.8(s, 1H)、7.61(m, 2H)、7.4(m, 3H)、6.40(s, 1H)、5.99(s, 1H)、5.77(s, 1H)、4.25(q, 2H)、4.2(q, 2H)、1.32(t, 3H)、1.25(t, 3H); MS(EI) m/z: 389(M+)、354、306、209、165、77; 元素分析 C20H20ClNO5の計算値: C, 61.61%; H, 5.17%; N, 3.59%; 実測値: C, 61.89%; H, 5.64%; N, 3.82%。;
【０１７７】
Iw:
エチル 2-{[2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-ピリジン-3-イル](ヒドロキシ)メチル}アクリレート:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): δ 8.48(s, 1H)、8.12(s, 1H)、7.5(m, 2H)、6.98(m, 2H)、6.39(s, 1H)、5.91(s, 1H)、5.66(s, 1H)、4.25(q, 2H)、1.32(t, 3H); MS(EI) m/z: 347(M+); 312、213、239、181、176、107、65; 元素分析 C18H18ClNO4の計算値: C, 62.16%; H, 5.22%; N, 4.03%; 実測値: C, 62.28%; H, 5.56%; N, 4.23%。;
【０１７８】
IIa:
2-[(2-クロロ-5-メチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペント-2-エン-1-オン:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): δ 8.16(d, 1H)、7.82(d, 1H)、7.14(シャープ t, 1H)、5.78(s, 1H)、4.18(d, 1H)、2.65(m, 2H)、2.52(m, 2H)、2.4(s, 3H); 13C-NMR:(CDCl3, 50MHz): δ 209.59、160.53、148.72、146.06、144.98、137.62、134.93、132.85、65.65、35.07、26.69、17.73; MS EI(m/z): 237(M+)、202、156、117、92、39。元素分析 C12H12ClNO2の計算値: C, 60.61%; H, 5.13%; N, 5.89%。実測値: C, 60.80%; H, 5.23%; N, 5.98%。
【０１７９】
IIb:
2-[(2-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペント-2-エン-1-オン:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): δ 8.18(d, 1H)、7.78(d, 1H)、7.21(t, 1H)、5.58(s, 1H)、4.25(b, 1H)、2.66(q, 2H)、2.4(m, 2H)、2.54(m, 2H)、1.29(t, 3H); 13C-NMR:(CDCl3, 50MHz): δ 207.82、150.62、149.74、148.54、139.76、138.28、133.21、128.66、65.42、38.92、25.88、23.25、14.95; MS EI(m/z): 251(M+)、216、170、131、104、53; 元素分析 C13H14ClNO2の計算値: C, 62.03%; H, 5.61%; N, 5.56%; 実測値: C, 62.44%, H, 5.98%; N, 14.56%。;
【０１８０】
IIc:
2-[(2-クロロ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペント-2-エン-1-オン:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): δ 8.53(s, 1H)、8.21(s, 1H)、7.36〜7.55(m, 5H)、7.19(シャープ t, 1H)、5.85(s, 1H)、2.46〜2.72(m, 4H);13C-NMR:(CDCl3, 50MHz): δ 205.82、152.12、149.75、138.92、138.48、136.18、130.14、125.51、124.91、59.77、45.08、23.55; MS(EI) m/z: 299(M+)、264、236、153、77; 元素分析 C17H14ClNO2の計算値: C, 68.18%; H, 4.70%; N, 4.67%。実測値: C, 68.24%; H, 4.83%; N, 4.87%。
【０１８１】
IId:
2-[(2-クロロ-5-メチル-6-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペント-2-エン-1-オン:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): δ 7.85(s, 1H)、7.35〜7.55(m, 5H)、7.25(シャープ t, 1H)、5.82(s, 1H)、4.09(d, 1H)、2.62〜2.68(m, 2H)、2.48〜2.55(m, 2H)、2.4(s, 3H); 13C-NMR:(CDCl3, 50MHz): δ 210.02、160.43、157.93、145.54、144.70、139.45、138.81、133.34、130.44、128.97、128.39、128.19、66.19、35.11、26.72、19.39; MS(EI) m/z: 313(M+)、278、50、235、193、115、77; 元素分析 C18H16ClNO2の計算値: C, 68.90%; H, 5.14%; N, 4.46%; 実測値: C, 69.12%; H, 5.43%; N, 4.76%。;
【０１８２】
IIe:
メチル-6-クロロ-5-[ヒドロキシ(5-オキソ-シクロペント-1-エン-1-イル)メチル]ピリジン-2-カルボキシレート:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): δ 8.13(d, 1H)、8.25(d, 1H)、7.22(シャープ t, 1H)、5.88(s, 1H)、3.98(s, 3H)、2.65(m, 2H)、2.5(m, 2H); 13C-NMR:(CDCl3, 50MHz): δ 199.93、164.33、149.16、148.69、146.77、139.95、138.26、123.94、68.52、52.93、38.23、25.74、22.25; MS(EI) m/z: 281(M+)、246、218、202、188、122、69; 元素分析 C13H12ClNO4の計算値: C, 55.43%; H, 4.29%; N, 4.97%; 実測値: C, 55.67%; H, 4.67%; N, 5.14%。;
【０１８３】
IIf:
エチル 6-クロロ-5-[ヒドロキシ(5-オキソ-1-シクロペンテニル)メチル]-2-フェニルニコチネート:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): δ 8.9(s, 1H)、7.6(m, 2H)、7.42(m, 3H)、7.22(t, 1H)、5.92(s, 1H)、4.2(q, 2H)、2.65(m, 2H)、2.5(t, 2H)、1.1(t, 3H); 13C-NMR:(CDCl3, 50MHz): δ 205.82、167.64、149.25、149.18、139.80、139.22、136.43、134.40、132.7、129.11、128.36、123.26、117.75、60.49、57.2、45.02、23.25、14.35; MS(EI) m/z: 371(M+)、336、318、275、263、178、77; 元素分析 C20H18ClNO4の計算値: C, 64.61%; H, 4.88%; N, 3.77%; 実測値: C, 64.92%; H, 5.09%; N, 3.78%。;
【０１８４】
IIg:
2-[(2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペント-2-エン-1-オン:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): δ 8.43(d, 1H)、8.13(d, 1H)、7.49(m, 2H)、7.18(t, 1H)、6.92(m, 3H)、5.8(s, 1H)、3.82(s, 3H)、2.53(m, 2H)、2.45(m, 2H); MS(EI) m/z: 329(M+)、294、276、251、107、65; 元素分析 Cl8H16ClNO3の計算値: C, 65.56%; H, 4.89%; N, 4.25%; 実測値: C, 65.87%; H, 5.12%; N, 4.45%。;
【０１８５】
IIh:
2-[(2-クロロ-5-メチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロヘキス-2-エン-1-オン:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): δ 8.1(d, 1H)、7.78(d, 1H)、6.46(t, 1H)、5.72(s, 1H)、2.5(m, 2H)、2.36(s, 3H)、2.38(m, 2H)、2.03(m, 2H); 13C-NMR:(CDCl3, 50MHz): δ 200.24、148.49、148.22、138.70、137.95、134.73、132.55、68.37、38.34、25.74、22.35、17.70; MS EI(m/z): 251(M+)、216、198、116、84、65、48。元素分析 C13H14ClNO2の計算値: C, 62.01%; H, 5.64%; N, 5.56%。実測値: C, 62.24%; H, 5.74%; N, 5.68%。
【０１８６】
IIi
2-[(2-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロヘキス-2-エン-1-オン:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): δ 8.14(d, 1H)、7.76(d, 1H)、6.5(t, 1H)、5.72(s, 1H)、4.22(b, 1H)、2.64(q, 2H)、2.5(m, 2H)、2.38(m, 2H)、2.02(m, 2H)、1.18(t, 3H); 13C-NMR:(CDCl3, 50MHz): δ 200.23、149.42、148.86、139.06、138.76、135.32、134.17、128.13、67.75、38.03、25.86、25.78、22.34、14.95; MS(m/z,%): 265、230、212、130、98、79、62; 元素分析 C14H16ClNO2の計算値: C, 63.28%; H, 6.07%; N, 5.27%; 実測値: C, 63.54%, H, 6.42%; N, 5.44%。;
【０１８７】
IIj:
2-[(2-クロロ-5-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロヘキス-2-エン-1-オン:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): δ 8.5(s, 1H)、8.2(s, 1H)、7.34〜7.64(m, 5H)、6.5(t, 1H)、5.8(s, 1H)、3.85(b, 1H)、2.05(m, 2H)、2.35〜2.6(m, 4H); 13C-NMR:(CDCl3, 50MHz): δ 200.29、148.46、148.00、146.42、138.64、136.41、136.01、135.79、135.39、129.07、128.39、127.06、68.53、38.33、25.76、22.34。MS(EI) m/z: 313(M+)、278、260、217、71、57; 元素分析 C18H16ClNO2の計算値: C, 68.90%; H, 5.14%; N, 4.46%。実測値: C, 69.12%; H, 5.27%; N, 4.48%。
【０１８８】
IIk:
2-[(2-クロロ-5-メチル-6-フェニルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロヘキス-2-エン-1-オン:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): δ 7.85(s, 1H)、7.35〜7.55(m, 5H)、6.66(t, 1H)、5.75(s, 1H)、3.86(d, 1H)、2.5(m, 2H)、2.4(m, 2H)、2.4(s, 3H)、2.0(m, 2H); 13C-NMR:(CDCl3, 50MHz): δ 200.29、148.46、148.00、146.42、138.64、136.41、136.01、135.79、135.39、129.07、128.39、127.06、68.53、38:33、25.76、22.34; MS(EI) m/z: 327(M+)、311、291、273、249、218、117; 元素分析 C19H18ClNO2の計算値: C, 69.62%; H, 5.53%; N, 4.27%; 実測値: C, 70.07%; H, 5.74%; N, 4.56%。;
【０１８９】
IIl:
メチル-6-クロロ-5-[ヒドロキシ(6-オキソ-シクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル]ピリジン-2-カルボキシレート:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): δ 8.12(d, 2H)、8.02(d, 1H)、6.52(t, 1H)、5.83(s, 1H)、3.98(s, 3H)、2.5(m, 2H)、2.4(m, 2H)、2.05(m, 2H); 13C-NMR:(CDCl3, 50MHz): δ 199.93、164.33、149.16、148.69、146.77、139.95、138.26、123.94、68.53、52.93、38.23、25.74、22.25;
MS(EI) m/z: 295(M+)、260、232、229、201、160、112、59; 元素分析 C14H14ClNO4の計算値: C, 56.86%; H, 4.77%; N, 4.74%; 実測値: C, 57.12%; H, 4.98%; N, 4.98%。;
【０１９０】
IIm
エチル 6-クロロ-5-[ヒドロキシ(5-オキソ-1-シクロヘキセニル)メチル]2-フェニルニコチネート:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): δ 8.92(s, 1H)、7.6(m, 2H)、7.4(m, 3H)、6.59(t, 1H)、5.98(s, 1H)、4.2(q, 2H)、2.38〜2.57(m, 4H)、2.02(m, 2H)、1.1(t, 3H); MS(EI) m/z: 385(M+)、350、332、321、278、165、73; 元素分析 C21H20ClNO4の計算値: C, 65.37%; H, 5.22%; N, 3.63%; 実測値: C, 65.78%; H, 5.67%; N, 3.78%。;
【０１９１】
IIn:
2-[(2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]シクロヘキス-2-エン-1-オン:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): δ 8.45(s, 1H)、8.13(s, 1H)、7.5(d, 2H)、6.95(d, 2H)、6.55(t, 1H)、5.78(s, 1H)、3.82(s, 3H)、2.3〜2.6(m, 4H)、2.02(m, 2H); MS(EI) m/z: 343(M+)、308、290、247、107、65; 元素分析 C19H18ClNO3の計算値: C, 66.38%; H, 5.28%; N, 4.07%; 実測値: C, 66.97%; H, 5.56%; N, 4.34%。;
【０１９２】
抗マラリア活性
ロウソク培養技術9により、25mMのHEPES緩衝剤および10%AB(+)血清が補給されたRPMI-1640培地中O(+)赤血球で寄生虫を培養した。初期培養物を10%ヘマトクリット、すなわち100μl完全媒体中に1.5%リングステージ寄生虫を含む10μl赤血球で小形バイアル(直径2.5cm)に維持した。アッセイの1ウェル当たりの培養容積は、100μlであった。寄生状態を各組の培養物について測定し、新鮮なO(+)RBCで希釈することによってアッセイの寄生虫の数を1から1.5%に調整した。96ウェルマイクロタイタ平底組織培養プレート中でアッセイを行った。密度勾配法10を用いて寄生虫培養物を環形に合わせ、様々な投与量の化合物およびクロロキンの存在下で24時間培養して、分裂体成熟におけるそれらの効果を調べた。各投与量の薬物について、試験を二重のウェルで行った。10%のAB(+)血清を含むORMI-164を用いて対照培養を行った。200個の無性寄生虫毎に分裂体の数を計数することにより、各濃度の二重のウェルからの寄生虫の成長をJSB染色11血液スミアで監視した。分裂体成熟阻害率を式:(1-Nt/Nc)×100(NtおよびNcは、それぞれ試験および対照ウェルにおける分裂体の数を表す)によって計算した。本発明の化合物(Ia〜If)による寄生虫成長に対する効果をデータとともにそれぞれ表1および2に示す。
【０１９３】
【表１】
2009507824.tif 000047
【０１９４】
【表２】
2009507824.tif 000048
【国際調査報告】
2009507824.tif 000055
2009507824.tif 000056
2009507824.tif 000057