(57)【要約】  本発明は、化合物、このような化合物を含む医薬組成物およびペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(ＰＰＡＲ)ファミリーの活性が関連する疾患または障害の処置または予防におけるこのような化合物の使用方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009525275.tif 000033
〔式中：
ｎは、０、１および２から選択され；
Ｒ１は、−ＣＲ１１Ｒ１２ＸＣＯ２Ｒ１３であり；ここで、Ｘは、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；そしてＲ１１およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が結合している炭素原子と一緒になってＣ３−１２シクロアルキルを形成し；そしてＲ１３は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｖは、結合、Ｃ１−４アルキレン、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８−および−Ｘ１Ｃ(Ｏ)Ｘ２−から選択され；ここで、Ｘ１およびＸ２は、独立して結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ８は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｗは、(ａ)および(ｂ)：
【化２】
2009525275.tif 000034
(式中、Ｙは、ＯおよびＳから選択され；そしてＲ９は、水素およびＣ１−６アルキルから選択される)から選択される２価基であり；
Ｚは、−ＣＨ２−および−Ｃ(Ｏ)−から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシである。〕
の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および異性体。
【請求項２】
ｎが、０および１から選択され；
Ｒ１が、−ＯＣＲ１１Ｒ１２ＸＣＯ２Ｒ１３であり；ここで、Ｘが、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；そして、Ｒ１１およびＲ１２が、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２が、Ｒ１１およびＲ１２が結合している炭素原子と一緒になってＣ３−１２シクロアルキルを形成し；そしてＲ１３は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ３が、独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｖが、結合、Ｃ１−４アルキレン、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８−および−Ｘ１Ｃ(Ｏ)Ｘ２−から選択され；ここで、Ｘ１およびＸ２が、独立して結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ８が、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｗが、(ａ)および(ｂ)：
【化３】
2009525275.tif 000035
(式中、ＹがＳであり；そしてＲ９が、水素およびＣ１−６アルキルから選択される)２価基であり；
Ｚが、−ＣＨ２−および−Ｃ(Ｏ)−から選択され；
Ｒ４が、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ(ＣＨ２)２ＣＯ２Ｈおよび−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され；Ｒ２およびＲ３が、独立して水素、メチルおよびメトキシから選択され；そしてＲ４がトリフルオロメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｖが、結合、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)−、−ＣＨ２−および−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２−から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
２−(２−(４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−チアゾル−２−イルカルバモイル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ)−２−メチルプロパン酸；２−(２−(Ｎ−(４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾル−２−イル)−Ｎ−メチル−カルバモイル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ)−２−メチルプロパン酸；２−(２−(４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾル−２−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ)−２−メチルプロパン酸；２−(２−((４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾル−２−イル)(オキソ)メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ)−２−メチルプロパン酸；２−(２−((４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾル−２−イル)メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ)−２−メチルプロパン酸；２−メチル−２−{２−[４−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾル−２−イルメチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ}−プロピオン酸；２−メチル−２−{２−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾル−５−イルメチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ}−プロピオン酸；２−メチル−２−{２−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾル−５−イルメチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ}−プロピオン酸；２−メチル−２−{２−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾル−４−イルメチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルオキシ}−プロピオン酸；２−メチル−２−{２−[５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾル−２−イルメチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ}−プロピオン酸；２−メチル−２−{２−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾル−５−イルメチル]−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ}−プロピオン酸；２−メチル−２−{２−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾル−５−イルメチル]−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ}−プロピオン酸；２−メチル−２−{２−[４−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−２−カルボニル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ}−プロピオン酸；２−メチル−２−(２−{２−[４−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾル−２−イル]−アセチル}−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ)−プロピオン酸；２−メチル−２−(２−{メチル−[４−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾル−２−イル]−カルバモイル}−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ)−プロピオン酸；２−メチル−２−{５−メチル−２−[４−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾル−２−イルカルバモイル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ}−プロピオン酸；および２−メチル−２−(５−メチル−２−{メチル−[４−(４−トリフルオロメチル���フェニル)−チアゾル−２−イル]−カルバモイル}−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ)−プロピオン酸から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
動物におけるＰＰＡＲ活性の調節が疾患の病状および／または症状を予防、阻止または軽減できる疾患または状態の処置方法であって、該動物に治療的有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項７】
ＰＰＡＲ活性が、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγから選択される少なくとも１種のＰＰＡＲである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＰＰＡＲ活性がＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδの両方である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
該疾患または障害が、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧、肥満、カヘキシー、炎症、関節炎、癌、摂食障害、神経性摂食障害、過食症、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、１型糖尿病、２型糖尿病およびシンドロームＸから選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
該疾患または障害が、ＨＩＶ消耗性症候群、長期間の重病、筋肉量および／または筋肉強度の低下、低下した除脂肪体重、高齢者における筋肉強度および機能の維持、低下した筋肉持久性および筋肉機能、および高齢者における脆弱から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
動物におけるＰＰＡＲ活性が疾患の病状および／または症状に関与する疾患の処置用薬剤の製造における、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
ＰＰＡＲ活性がＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγから選択される少なくとも１種のＰＰＡＲである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
ＰＰＡＲ活性がＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδの両方である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
治療的有効量の請求項１から５のいずれかに記載の化合物を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１５】
１)請求項１から５のいずれかに記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩；および２)以下から選択される少なくとも１種の活性成分：
ａ)抗糖尿病剤、例えばインスリン、インスリン誘導体および模倣剤；インスリン分泌促進物質、例えばスルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、例えばメグリチナイド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド；インスリン増感剤、例えばタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、例えばＰＴＰ−１１２；ＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤、例えばＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５；ＲＸＲリガンド、例えばＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４；ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばＴ−１０９５；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばＢＡＹ  Ｒ３４０１；ビグアナイド、例えばメトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１類似体、例えばＥｘｅｎｄｉｎ−４およびＧＬＰ−１模倣剤；ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、例えばＤＰＰ７２８、ビルダグリプチン、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチン、ＧＳＫ２３Ａ；ＡＧＥブレーカー；チアゾリドン誘導体(グリタゾン)、例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばＧＩ−２６２５７０；
ｂ)脂質低下剤、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン(rivastatin)；スクアレンシンダーゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリン；
ｃ)抗肥満剤または食欲抑制剤、例えばフェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキサンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、シブトラミン、オーリスタット、デキスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム(ecopipam)、エフェドリン、シュードエフェドリンまたはカンナビノイド受容体アンタゴニスト；
ｄ)抗高血圧剤、例えば、ループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；利尿剤、例えばチアジド誘導体、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、アミロライド；アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプの阻害剤、例えばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤、例えばチオルファン、terteo−チオルファン、ＳＱ２９０７２；ＥＣＥ阻害剤、例えばＳＬＶ３０６；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリル；アンギオテンシンIIアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン；レニン阻害剤、例えばアリスキレン、テルラキレン(terlakiren)、ジテキレン(ditekiren)、ＲＯ  ６６−１１３２、ＲＯ−６６−１１６８；β−アドレナリン受容体ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；変力剤、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンダーゼ阻害剤；
ｅ)ＨＤＬ増加化合物；
ｆ)コレステロール吸収調節剤、例えばＺｅｔｉａ(登録商標)およびＫＴ６−９７１；
ｇ)Ａｐｏ−Ａ１類似体および模倣剤；
ｈ)トロンビン阻害剤、例えばキシメラガトラン；
ｉ)アルドステロン阻害剤、例えばアナストロゾール(anastrazole)、ファドロゾール(fadrazole)、エプレレノン；
ｊ)血小板凝集の阻害剤、例えばアスピリン、硫酸クロピドグレル；
ｋ)エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター；
ｌ)化学療法剤、例えばアロマターゼ阻害剤、例えばフェマーラ、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤、プラチン化合物、タンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物、例えばＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくはイマチニブまたは４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド；および
ｍ)５−ＨＴ３受容体と相互作用する薬剤および／または５−ＨＴ４受容体と相互作用する薬剤、例えばテガセロド、マレイン酸水素テガセロド、シサプリド、シランセトロン(cilansetron)；
または、いずれの場合もそれらの薬学的に許容される塩；および所望により薬学的に許容される担体を含む、医薬組合せ、とりわけ医薬組成物。
【請求項１６】
異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、炎症性腸疾患、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎、クローン病、耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態、例えば１型および２型糖尿病、障害されたグルコース代謝(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)、障害された空腹時グルコース(ＩＦＧ)、およびシンドロームＸの処置または予防のための、請求項１４に記載の医薬組成物または請求項１５に記載の組合せ。
【請求項１７】
医薬として使用するための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、または請求項１０に記載の医薬組成物、または請求項１１に記載の組合せ。
【請求項１８】
異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、炎症性腸疾患、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎、クローン病、耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態、例えば１型および２型糖尿病、障害されたグルコース代謝(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)、障害された空腹時グルコース(ＩＦＧ)、およびシンドロームＸの処置または予防用薬剤の製造のための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、または請求項１４に記載の医薬組成物、または請求項１５に記載の組合せの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本特許出願は、３５  Ｕ.Ｓ.Ｃ. §１１９(ｅ)の下に、２００６年１月３０日出願の米国仮特許出願６０／７６３,６２３に対する優先権の利益を主張する。その優先権出願の全部の記載は、引用により、その全体として、かつすべての目的に関して、本明細書に包含される。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、化合物、そのような化合物を含む医薬組成物およびそのような化合物の、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(ＰＰＡＲ)ファミリーの活性が関連する疾患または障害の処置または予防のための使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(ＰＰＡＲ)は、核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、それらは遺伝子発現を調節するリガンド活性化転写因子である。ある種のＰＰＡＲが、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む多くの疾患状態と関連している。従って、ＰＰＡＲ活性を調節する分子は、このような疾患の処置における治療剤として有用である。
【発明の開示】
【０００４】
発明の要約
一つの局面において、本発明は式Ｉ：
【化１】
2009525275.tif 000002
〔式中：
ｎは、０、１および２から選択され；
Ｒ１は、−ＯＣＲ１１Ｒ１２ＸＣＯ２Ｒ１３であり；ここで、Ｘは、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；そしてＲ１１およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が結合している炭素原子と一緒になってＣ３−１２シクロアルキルを形成し；そしてＲ１３は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｖは、結合、Ｃ１−４アルキレン、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８−および−Ｘ１Ｃ(Ｏ)Ｘ２−から選択され；ここで、Ｘ１およびＸ２は、独立して結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ８は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｗは、(ａ)および(ｂ)：
【化２】
2009525275.tif 000003
(式中、Ｙは、ＯおよびＳから選択され；そしてＲ９は、水素およびＣ１−６アルキルから選択される)から選択される２価基であり；
Ｚは、−ＣＨ２−および−Ｃ(Ｏ)−から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから選択される。〕
の化合物、およびそれらのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物；およびそのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)を提供する。
【０００５】
第二の局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはそれらのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩を、１種以上の適当な賦形剤と共に含む、医薬組成物を提供する。
【０００６】
第三の局面において、本発明は、動物におけるＰＰＡＲ活性の調節が疾患の病状および／または症状を予防、阻止または軽減できる疾患の処置方法であって、該動物に治療的有効量の式Ｉの化合物またはそれらのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０００７】
第四の局面において、本発明は、動物におけるＰＰＡＲ活性が疾患の病状および／または症状に関与する疾患の処置用薬剤の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０００８】
第五の局面において、本発明は、式Ｉの化合物およびそれらのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩の製造法を提供する。
【０００９】
発明の詳細な記載
定義
基として、および他の基、例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシの構成要素としての“アルキル”は、直鎖でも分枝鎖でもよい。Ｃ１−６アルコキシは、メトキシ、エトキシなどを含む。ハロ置換アルキルはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
【００１０】
“アリール”は、６〜１０環炭素原子を含む、単環式または縮合二環式芳香環縮合体を意味する。例えば、アリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。“アリーレン”は、アリール基由来の２価ラジカルを意味する。“ヘテロアリール”は、１個以上の環員がヘテロ原子である、上記で定義の通りのアリールである。例えばヘテロアリールは、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどを含む。“Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキル”は、アルキレン基を介して結合している、上記のアリールを意味する。例えば、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキルはフェネチル、ベンジルなどを含む。
【００１１】
“シクロアルキル”は、示す数の環原子を含む、飽和または部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式環縮合体を意味する。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。“ヘテロシクロアルキル”は、１個以上の環炭素が−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−(ここで、Ｒは水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基である)から選択される部分で置換されている以外、本明細書で定義の通りのシクロアルキルである。例えば、本発明の化合物を記載するために本明細書で使用するＣ３−８ヘテロシクロアルキルは、モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デク−８−イルなどを含む。
【００１２】
“ハロゲン”(またはハロ)は、好ましくはクロロまたはフルオロであるが、ブロモまたはヨードでもあり得る。
“処置”、“処置する”および“処置し”は、疾患および／またはその随伴症状を軽減するまたは和らげる方法を意味する。
【００１３】
好ましい態様の記載
本発明は、化合物、組成物、および、治療的有効量の式Ｉの化合物を動物に投与することを含む、１種以上のＰＰＡＲの調節が、疾患の病状および／または症状を予防、阻止または軽減できる疾患の処置方法を提供する。
【００１４】
一つの態様において、式Ｉの化合物を参照して：ｎが、０および１から選択され；Ｒ１が、−ＯＣＲ１１Ｒ１２ＸＣＯ２Ｒ１３であり；ここで、Ｘが、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；そして、Ｒ１１およびＲ１２が、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２が、Ｒ１１およびＲ１２が結合している炭素原子と一緒になってＣ３−１２シクロアルキルを形成し；そしてＲ１３が、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ２およびＲ３が、独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｖが、結合、Ｃ１−４アルキレン、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８−および−Ｘ１Ｃ(Ｏ)Ｘ２−から選択され；ここで、Ｘ１およびＸ２が、独立して結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ８が、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｗが、(ａ)および(ｂ)：
【化３】
2009525275.tif 000004
(式中、ＹはＳであり；そしてＲ９は、水素およびＣ１−６アルキルから選択される)から選択される２価基であり；Ｚが、−ＣＨ２−および−Ｃ(Ｏ)−から選択され；そして、Ｒ４が、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択される。
【００１５】
他の態様において、Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ(ＣＨ２)２ＣＯ２Ｈおよび−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され；Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、メチルおよびメトキシから選択され；そしてＲ４が、トリフルオロメチルである。
【００１６】
他の態様において、Ｖが、結合、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)−、−ＣＨ２−および−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２−から選択される。
【００１７】
好ましい本発明の化合物は：２−(２−(４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−チアゾル−２−イルカルバモイル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ)−２−メチルプロパン酸；２−(２−(Ｎ−(４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾル−２−イル)−Ｎ−メチル−カルバモイル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ)−２−メチルプロパン酸；２−(２−(４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾル−２−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ)−２−メチルプロパン酸；２−(２−((４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾル−２−イル)(オキソ)メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ)−２−メチルプロパン酸；２−(２−((４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾル−２−イル)メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ)−２−メチルプロパン酸；２−メチル−２−{２−[４−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾル−２−イルメチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ}−プロピオン酸；２−メチル−２−{２−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾル−５−イルメチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ}−プロピオン酸；２−メチル−２−{２−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾル−５−イルメチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ}−プロピオン酸；２−メチル−２−{２−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾル−４−イルメチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルオキシ}−プロピオン酸；２−メチル−２−{２−[５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾル−２−イルメチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ}−プロピオン酸；２−メチル−２−{２−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾル−５−イルメチル]−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ}−プロピオン酸；２−メチル−２−{２−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾル−５−イルメチル]−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ}−プロピオン酸；２−メチル−２−{２−[４−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−２−カルボニル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ}−プロピオン酸；２−メチル−２−(２−{２−[４−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾル−２−イル]−アセチル}−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ)−プロピオン酸；２−メチル−２−(２−{メチル−[４−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾル−２−イル]−カルバモイル}−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ)−プロピオン酸；２−メチル−２−{５−メチル−２−[４−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾル−２−イルカルバモイル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ}−プロピオン酸；および２−メチル−２−(５−メチル−２−{メチル−[��−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾル−２−イル]−カルバモイル}−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ)−プロピオン酸から選択される。
【００１８】
本発明のさらに好ましい化合物および中間体は、以下の実施例に記載する。
【００１９】
薬理学および有用性
本発明の化合物は、ＰＰＡＲの活性を調節し、それ自体ＰＰＡＲが疾患の病状および／または症状に関与する疾患または障害の処置に有用である。本発明は、さらに、ＰＰＡＲが疾患の病状および／または症状に関与する疾患または障害の処置用薬剤の製造に使用するための本発明の化合物を提供する。
【００２０】
このような化合物は、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、高コレステロール血症、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧、肥満、カヘキシー、ＨＩＶ消耗性症候群、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、摂食障害、神経性摂食障害、過食症、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎およびクローン病の処置または予防に使用できる。好ましくは、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心血管疾患、高血圧、肥満、炎症、癌、皮膚障害、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎およびクローン病の処置または予防用である。
【００２１】
本発明の化合物はまた、長期間の重病の処置、筋肉量および／または筋肉強度の増加、除脂肪体重の増加、高齢者における筋肉強度および機能の維持、筋肉持久性および筋肉機能の増強、および高齢者における脆弱の回復または予防にも使用できる。
【００２２】
さらに、本発明の化合物は、耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態、例えば１型および２型糖尿病、障害されたグルコース代謝(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)、障害された空腹時グルコース(ＩＦＧ)、およびシンドロームＸ。好ましくは１型および２型糖尿病、障害されたグルコース代謝(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)および障害された空腹時グルコース(ＩＦＧ)の処置のために、血糖低下剤として使用できる。
【００２３】
前記によって、本発明は、処置を必要とする対象における上記の疾患または障害のいずれかを予防または処置する方法であって、該対象に治療的有効量(下記“投与および医薬組成物”参照)の本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。上記のいずれかの使用のために、必要な投与量は、投与方式、処置すべき特定の状態および望む効果に依存して変化する。本発明はまた：ｉ)医薬として使用するための本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩；およびii)上記の疾患または障害の何れかを予防または処置するための医薬の製造のための、本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００２４】
投与および医薬組成物
一般に、本発明の化合物は、治療的有効量で、当分野で既知の通常のおよび許容される方式で、単剤としてまたは１種以上の治療剤と組み合わせて投与される。治療的有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用する化合物の効力および他の因子に依存して、広く変化し得る。一般に、満足いく結果が、約０.０３から２.５mg／kg体重の１日投与量で全身的に得られることが示される。大型哺乳類、例えばヒトにおける指示される１日量は約０.５mgから約１００mgの範囲であり、簡便には、例えば１日４回までの分割量でまたは遅延形態で投与する。経口投与用の適当な単位投与形態は、約１から５０mg活性成分を含む。
【００２５】
本発明の化合物は、医薬組成物として、任意の経路で、特に経腸的に、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形で、または非経腸的に、例えば、注射用溶液または懸濁液の形で、局所的に、例えば、ローション、ゲル、軟膏またはクリームの形で、または経鼻または坐薬形態で投与できる。遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、慣用の方法で、混合、造粒またはコーティング法により製造できる。例えば、経口組成物は、活性成分をａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまたｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；望むならばｄ)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／またはｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と共に含む錠剤またはゼラチンカプセルであり得る。注射用組成物は、水性等張溶液または懸濁液であってよく、そして坐薬は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。本組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質を含み得る。経皮投与のための適当な製剤は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、所望により担体と共に化合物を含む貯蔵部、所望により、宿主の皮膚に制御されかつ予定された速度で長時間にわたり送達するための速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形である。マトリックス経皮製剤もまた使用できる。例えば、皮膚および眼への局所投与に適当な製剤は、好ましくは当分野で既知の水性溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。これらは、可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい。
【００２６】
本発明はまた、治療的有効量のここに記載の化合物を１種以上の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物にも関する。
本発明の化合物は、１種以上の治療剤と組み合わせて治療的有効量で投与できる(医薬組合せ)。
【００２７】
故に、本発明はまた以下を含む、医薬組合せ、例えば組合せ製剤または医薬組成物(固定された組合せ)にも関する：１)上記で定義の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；および２)以下から選択される少なくとも１種の活性成分：
ａ)抗糖尿病剤、例えばインスリン、インスリン誘導体および模倣剤；インスリン分泌促進物質、例えばスルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、例えばメグリチナイド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド；インスリン増感剤、例えばタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、例えばＰＴＰ−１１２；ＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤、例えばＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５；ＲＸＲリガンド、例えばＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４；ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばＴ−１０９５；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばＢＡＹ  Ｒ３４０１；ビグアナイド、例えばメトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１類似体、例えばＥｘｅｎｄｉｎ−４およびＧＬＰ−１模倣剤；ＤＰＰIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７(ビルダグリプチン−  ＷＯ００／３４２４１の実施例１)、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチン、ＧＳＫ２３Ａ；ＡＧＥブレーカー；チアゾリドン誘導体(グリタゾン)、例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または特許出願ＷＯ０３／０４３９８５の実施例４に化合物１９として記載の(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばＧＩ−２６２５７０；
【００２８】
ｂ)脂質低下剤、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン(rivastatin)；スクアレンシンダーゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリン；
【００２９】
ｃ)抗肥満剤または食欲抑制剤、例えばフェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキサンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、シブトラミン、オーリスタット、デキスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム(ecopipam)、エフェドリン、シュードエフェドリンまたはカンナビノイド受容体アンタゴニスト；
【００３０】
ｄ)抗高血圧剤、例えば、ループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；利尿剤、例えばチアジド誘導体、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、アミロライド；アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプの阻害剤、例えばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤、例えばチオルファン、terteo−チオルファン、ＳＱ２９０７２；ＥＣＥ阻害剤、例えばＳＬＶ３０６；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリル；アンギオテンシンIIアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン；レニン阻害剤、例えばアリスキレン、テルラキレン(terlakiren)、ジテキレン(ditekiren)、ＲＯ  ６６−１１３２、ＲＯ−６６−１１６８；β−アドレナリン受容体ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；変力剤、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンダーゼ阻害剤；
【００３１】
ｅ)ＨＤＬ増加化合物；
ｆ)コレステロール吸収調節剤、例えばZetia(登録商標)およびＫＴ６−９７１；
ｇ)Ａｐｏ−Ａ１類似体および模倣剤；
ｈ)トロンビン阻害剤、例えばキシメラガトラン；
ｉ)アルドステロン阻害剤、例えばアナストロゾール(anastrazole)、ファドロゾール(fadrazole)、エプレレノン；
ｊ)血小板凝集の阻害剤、例えばアスピリン、硫酸クロピドグレル；
ｋ)エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター；
【００３２】
ｌ)化学療法剤、例えばアロマターゼ阻害剤、例えばフェマーラ、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤、プラチン化合物、タンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物、例えばＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくは欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０５６４４０９に実施例２１として記載のイマチニブ({Ｎ−{５−[４−(４−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−(３−ピリジル)−２−ピリミジン−アミン})または特許出願ＷＯ０４／００５２８１に実施例９２として記載の４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド；および
ｍ)５−ＨＴ３受容体と相互作用する薬剤および／または５−ＨＴ４受容体と相互作用する薬剤、例えばＵＳ特許５５１０３５３に実施例１３として記載のテガセロド、マレイン酸水素テガセロド、シサプリド、シランセトロン(cilansetron)；
または、いずれの場合もそれらの薬学的に許容される塩；および所望により薬学的に許容される担体。
【００３３】
最も好ましい組合せパートナーは、テガセロド、イマチニブ、ビルダグリプチン、メトホルミン、チアゾリドン誘導体(グリタゾン)、例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、スルホニルウレア受容体リガンド、アリスキレン、バルサルタン、オーリスタットまたはスタチン、例えばピタバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチンまたはプラバスタチンである。
【００３４】
好ましくは、本医薬組合せは、上記で定義の治療的有効量の本発明の化合物を、上記の治療的有効量のもう１種の治療剤と共に含み、例えば、各々当分野で報告されている治療有効量である。組合せパートナー(１)および(２)は、一緒に、交互にまたは別々に、一つの組合せた単位投与形態としてまたは別々の単位投与形態で投与できる。単位投与形態は、また固定された組合せであり得る。
【００３５】
一般名または商品名により同定している活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはPhysician's Desk Referenceまたはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)またはCurrent Drugsから取り得る。それらの対応する内容は、引用によりここに包含させる。当業者は、これらの参照を元にして活性剤の同定が十分に可能であり、同様に、製造し、インビトロおよびインビボ両方での標準試験モデルにおいて医薬適応および特性を試験できる。
【００３６】
他の好ましい局面において、本発明は、治療的有効量の上記のグループａ)からｍ)から選択される少なくとも１種の活性成分、または、いずれの場合もそれらの薬学的に許容される塩と組み合わせて、治療的有効量のここに記載の化合物を含む、医薬組成物(固定された組合せ)に関する。
【００３７】
異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、炎症性腸疾患、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎、クローン病、耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態、例えば１型および２型糖尿病、障害されたグルコース代謝(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)、障害された空腹時グルコース(ＩＦＧ)、およびシンドロームＸの処置のための医薬の製造のための、ここに記載の医薬組成物または組合せ。
【００３８】
このような治療剤は、エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、インスリン、インスリン誘導体および模倣剤；インスリン分泌促進物質、例えばスルホニルウレア、例えば、グリピジドおよびアマリール；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、例えばメグリチナイド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド；インスリン増感剤、例えばタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、ＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤またはＲＸＲリガンド；ビグアナイド、例えばメトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１類似体、例えばＥｘｅｎｄｉｎ−４、およびＧＬＰ−１模倣剤；ＤＰＰIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばイソロイシン−チアゾリジド；ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７、脂質低下剤、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルインドスタチン(fluindostatin)およびリバスタチン(rivastatin)、スクアレンシンダーゼ阻害剤またはＦＸＲ(肝臓Ｘ受容体)およびＬＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)リガンド、コレスチラミン、フィブラート、ニコチン酸およびアスピリンを含む。本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、前にまたは後に、別々に同じまたは異なる投与経路で、または一緒に同じ医薬製剤で投与できる。
【００３９】
本発明はまた：ａ)ここに開示の遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物である第一剤、およびｂ)少なくとも１種の併用剤を含む、医薬組合せ、例えばキットを提供する。本キットは、その投与指示書を含んでよい。
【００４０】
ここで使用される用語“併用投与”または“組合せ投与”などは、選択した複数知立剤の単独患者への投与を包含することを意図し、複数薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。ここで使用する用語“医薬組合せ”は、１種を超える活性成分の混合または組合せによりもたらされる製品を意味し、複数活性成分の固定されたおよび固定されていない両方の組合せを含む。用語”固定された組合せ”は、複数活性成分、例えば式Ｉの化合物と併用剤を、両方とも患者に同時に一つの物または投与量として投与することを意味する。用語“固定されていない組合せ”は、複数活性成分、例えば式Ｉの化合物と併用剤を、両方とも、患者に別々の物として同時に、一緒にまたは特定の時間制限なく連続的に患者に投与することを意味し、ここで、このような投与が患者体内で２化合物の治療的有効レベルを提供する。後者はまたカクテル療法、例えば、３種以上の活性成分の投与にも適用される。
【００４１】
本発明の化合物の製造方法
本発明はまた本発明の化合物の製造方法を含む。記載の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、それらの基が最終生成物において望まれるとき、それらの反応への望まない参加を避けるために、保護する必要があるかもしれない。慣用の保護基を、標準実務に従い使用でき、例えば、T.W. Greene and G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。
【００４２】
式４の化合物を、反応スキーム１の通り進行して製造できる：
【化４】
2009525275.tif 000005
(式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉについて定義の通りであり、そしてＱは、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードである)。式４の化合物は、式２の化合物と式３の化合物を、適当な溶媒(例えば、ＤＭＦなど)および適当な塩基(例えば、炭酸カリウムなど)の存在下で反応させることにより、製造する。反応を、約５０から約１５０℃の温度範囲で実施し、完了まで最大約２４時間かかる。
【００４３】
式５の化合物を、反応スキーム２の通り進行して製造できる：
【化５】
2009525275.tif 000006
(式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉについて定義の通りである)。式５の化合物を、式４の化合物と適当な還元剤(例えば、水素など)、適当な溶媒(例えば、酢酸など)および適当な触媒(例えば、酸化白金など)と反応させることにより、製造する。反応を、約４０から約７０psiの範囲の圧力、約０から約５０℃の温度で実施し、完了まで最大約２４時間かかる。
【００４４】
Ｗが発明の要約において定義の通りの式(ａ)である式８の化合物を、反応スキーム３の通り進行して製造できる：
反応スキーム３
【化６】
2009525275.tif 000007
(式中、Ｒ２０は、ＮＨ２および−ＣＯＯＲ２３、−(ＣＨ２)ＣＮなどから選択され(Ｒ２３はＣ１−６アルキルである)；Ｒ４、Ｒ９およびｎは、発明の要約において定義の通りであり；そしてＱ１はハロゲン、好ましくはＣｌ、ＩまたはＢｒである)。式８の化合物は、式６の化合物と式７の化合物を、適当な溶媒(例えば、アセトン、エタノールなど)の存在下で反応させることにより、形成させる。反応を、約５０から約１００℃の温度範囲で実施し、完了まで最大６時間かかる。
【００４５】
Ｖがメチレンである式Ｉの化合物を、反応スキーム４の通り進行して製造できる：
【化７】
2009525275.tif 000008
(式中、ｎ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉについて定義の通りであり、そしてＱ１はクロロ、ブロモまたはヨードである)。式Ｉの化合物は、式５の化合物と式９の化合物を、適当な溶媒(例えば、１、２−ジクロロエタンなど)および適当な塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミンなど)の存在下で反応させることにより、製造する。反応を、約５０から約１２０℃の温度範囲で実施し、完了まで最大約２４時間かかる。
【００４６】
ＶがＣ(Ｏ)である式Ｉの化合物を、反応スキーム５の通り進行して製造できる：
【化８】
2009525275.tif 000009
(式中、ｎ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉについて定義の通りである)。式Ｉの化合物を、式５の化合物と式１０の化合物を、適当な溶媒(例えば、ＴＨＦなど)、適当な塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミンなど)および適当なアクティベーター(例えば、ＥＤＣ／ＨＯＢｔなど)の存在下で反応させることにより、製造する。反応を、約０から約５０℃の温度範囲で実施し、完了まで最大約２４時間かかる。
【００４７】
Ｖが結合である式Ｉの化合物を、反応スキーム６の通り進行して製造できる：
【化９】
2009525275.tif 000010
(式中、ｎ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉについて定義の通りである)。式Ｉの化合物を、式５の化合物と式１１の化合物を、適当な溶媒(例えば、ジオキサンなど)、適当な触媒(例えば、Ｐｄ２(ｄｂａ)３など)、適当なリガンド(例えば、ホスフィンリガンド、例えば(ｔＢＵ)３ＰＨＢＦ３など)、適当な無機塩基(例えば、炭酸セシウムなど)の存在下、適当な保護的雰囲気下(例えば、アルゴンなど)で反応させることにより製造する。反応を、約８０から約１５０℃の温度範囲で実施し、完了まで最大約２４時間かかる。
【００４８】
Ｖが−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−である式Ｉの化合物を、反応スキーム７の通り進行して製造できる：
【化１０】
2009525275.tif 000011
(式中、ｎ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉについて定義の通りである)。式Ｉの化合物を、式５の化合物と式１２の化合物を、適当な溶媒(例えば、ＴＨＦなど)、適当な試薬(例えば、トリホスゲン、ＣＤＩなど)および適当な塩基(例えば、トリエチルアミンなど)の存在下で反応させることにより、製造する。反応を、約０から約５０℃の温度範囲で実施し、完了まで最大６時間かかる。
【００４９】
Ｒ１が−ＣＲ１１Ｒ１２ＸＣＯ２Ｒ１３(そして、Ｒ１３がＣ１−６アルキルである)である式Ｉの化合物を、それらの対応する酸(ここで、Ｒ１３は水素である)に、鹸化反応により変換する。本反応は、適当な塩基(例えば、水酸化リチウムなど)および適当な溶媒混合物(例えば、ＴＨＦ／水など)の存在下で進行させ、約０℃から約５０℃の温度で行い、完了まで最大約３０時間かかる。
【００５０】
詳細な反応条件は以下の実施例に記載する。
【００５１】
本発明の化合物の製造のためのさらなる方法
本発明の化合物は、遊離塩基形の化合物と薬学的に許容される無機または有機酸を反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離酸形の化合物と、薬学的に許容される無機または有機塩基を反応させることにより製造できる。あるいは、塩形の本発明の化合物を、塩形の出発物質または中間体を使用することにより製造できる。
【００５２】
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形は、対応する塩基付加塩または酸付加塩形からそれぞれ製造できる。例えば酸付加塩形の本発明の化合物を、対応する遊離塩基に、適当な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)で処理することにより変換できる。塩基付加塩形の本発明の化合物を、適当な酸(例えば、塩酸など)で処理することにより対応する遊離酸に変換できる。
【００５３】
酸化されていない形の本発明の化合物を、本発明の化合物のＮ−オキシドから、還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、リチウムボロハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、ホスホラストリクロライド、トリブロマイドなど)で、適当な不活性有機溶媒(例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中、０から８０℃で処理することにより製造できる。
【００５４】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法により製造できる(例えば、さらなる詳細はSaulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照)。例えば、適当なプロドラッグは、誘導体化されていない本発明の化合物と適当なカルバミル化剤(例えば、１,１−アシルオキシアルキルカーボンクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど)と反応させることにより製造できる。
【００５５】
本発明の化合物の被保護誘導体は、当業者に既知の手段で製造できる。保護基の創成およびそれらの除去に適用できる技術の詳細は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見ることができる。
【００５６】
本発明の化合物は、溶媒和物(例えば、水和物)として製造でき、または本発明の工程中に形成される。本発明の化合物の水和物は、簡便には、水性／有機溶媒混合物からの再結晶により、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用して簡便には製造できる。
【００５７】
本発明の化合物は、それらの個々の立体異性体として、化合物のラセミ混合物と光学活性分割剤を反応させ、ジアステレオ異性化合物のペアを形成させて、該ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより製造できる。エナンチオマーの分割は、共有結合的に結合している本発明の化合物のジアステレオマー誘導体を使用して実施できるが、分離可能な複合体が好ましい(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは異なる物理特性(例えば、融点、沸点、溶解、反応性など)を有し、これらの差異を利用して容易に分離できる。ジアステレオマーはクロマトグラフィーにより、または好ましくは、溶解度の差異に基づいた分離／分割技術により分離できる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを、分割剤と共に、ラセミ化をもたらさない任意の実際的手段により回収する。ラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に適用できる技術のさらなる詳細な記載は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resokution”, John Wiley and Sons, Inc., 1981に見ることができる。
【００５８】
要約すると、式Ｉの化合物は：
(ａ)上記の反応スキームの工程；および
(ｂ)所望により本発明の化合物の薬学的に許容される塩への変換；
(ｃ)所望により塩形の本発明の化合物の非塩形への変換；
(ｄ)所望により酸化されていない形の本発明の化合物の薬学的に許容されるＮ−オキシドへの変換；
(ｅ)所望によりＮ−オキシド形の本発明の化合物のその酸化されていない形への変換；
(ｆ)所望により異性体混合物からの個々の本発明の化合物の異性体への分割；
(ｇ)所望により誘導体化されていない本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体への変換；および
(ｈ)所望によりロドラッグ誘導体の本発明の化合物のその誘導体化されていない形への変換
の工程を含む。
【００５９】
出発物質の製造が特に記載されていない限り、その化合物は既知であるか、または当分野で既知の方法に準じて、または以下の実施例に記載の通り製造できる。
【００６０】
当業者は、上記の変換が本発明の化合物の製造の単なる代表的方法であって、他の既知の方法が同様にできることを認識しよう。
【実施例】
【００６１】
本発明を、本発明の式Ｉの化合物の製造を説明する以下の中間体および実施例によりさらに例示するが、これらに限定しない。
【００６２】
【化１１】
2009525275.tif 000012
中間体２：２−(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ)−２−メチルプロパン酸メチル。
工程Ａ：６−ヒドロキシイソキノリン(１.０ｇ、６.９mmol)および２−ブロモイソ酪酸メチル(３.４mL、２７.５mmol)を乾燥ＤＭＦ(２０mL)に溶解する。粉末化炭酸カリウム(３.８ｇ、２７.５mmol)を添加し、混合物を１００℃で１６時間加熱する。混合物を冷却し、酢酸エチル(４０mL)で希釈し、水(３×５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(０−１００％勾配、酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、２−(イソキノリン−６−イルオキシ)−２−メチルプロパン酸メチル１(１.２５ｇ、７４％)を無色油状物として得る。ＭＳ  Ｃ１４Ｈ１６ＮＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値  ２４６.１、実測値２４６.１。
【００６３】
工程Ｂ：２−(イソキノリン−６−イルオキシ)−２−メチルプロパン酸メチル１(１.１ｇ、４.５mmol)を氷酢酸(２０mL)に溶解する。ＰｔＯ２(〜５０mg、触媒)を添加し、次いで容器をＨ２で５５psiまで加圧し、３回排気する、次いで５５psiまで加圧し、ｒ.ｔ.で１６時間振盪する。混合物をセライトを通して濾過し、次いで蒸発乾固し、ジクロロメタンに溶解し、蒸発させて、表題化合物２(０.９９ｇ、８９％)を黄色油状物として得る。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 6.96(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70(dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.64(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.243(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.40(s, 2H), 3.04(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.59(s, 6H)。ＭＳ  Ｃ１４Ｈ２０ＮＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値  ２５０.１、実測値２５０.１。
【００６４】
【化１２】
2009525275.tif 000013
中間体３：２−(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ)−２−メチルプロパン酸メチル。
中間体２の方法に従うが、６−ヒドロキシイソキノリンを７−ヒドロキシイソキノリンに変えて、表題化合物を黄色油状物として製造する：1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 7.04(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74(dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.52(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.23(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.43(d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.02(t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.55(s, 6H)。ＭＳ  Ｃ１４Ｈ２０ＮＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値  ２５０.１、実測値２５０.１。
【００６５】
【化１３】
2009525275.tif 000014
中間体４：２−(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−５−イルオキシ)−２−メチルプロパン酸メチル。
中間体２の方法に従うが、６−ヒドロキシイソキノリンを５−ヒドロキシイソキノリンに変えて、表題化合物を黄色油状物として製造する：1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 7.07(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.49(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.21(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.36(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.60(s, 6H)。ＭＳ  Ｃ１４Ｈ２０ＮＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値  ２５０.１、実測値２５０.２。
【００６６】
【化１４】
2009525275.tif 000015
中間体７：２−(１,２,３,４−テトラヒドロ−５−メチルイソキノリン−６−イルオキシ)−２−メチルプロパン酸メチル。
工程Ａ：２−(イソキノリン−６−イルオキシ)−２−メチルプロパン酸メチル１(５５mg、０.２２mmol)をジクロロメタン(４mL)に溶解する。臭素(１８μL、０.３４mmol)を添加し、ｒ.ｔで２時間撹拌する。溶媒を蒸発により除去して、２−(５−ブロモイソキノリン−６−イルオキシ)−２−メチルプロパン酸メチル５を黄色油状物として得る。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 9.53(s, 1H), 8.45(d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.35(d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.12(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 1.73(s, 6H)。ＭＳ  Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＮＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値  ３２４.０、実測値３２４.０。
【００６７】
工程Ｂ：２−(５−ブロモイソキノリン−６−イルオキシ)−２−メチルプロパン酸メチル５(５００mg、１.５mmol)をＤＭＦ(０.５mL)に溶解する。(ＣＨ３)４Ｓｎ(２８０μL、２.０mmol)および(Ｐｈ３Ｐ)２ＰｄＣｌ２(２２０mg、０.３１mmol)を添加し、混合物をマイクロ波(１８０℃)に、１０分、密封チューブ中で付す。混合物を水(５mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)で抽出し、水(２×５mL)および塩水(５mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、２−(５−メチルイソキノリン−６−イルオキシ)−２−メチルプロパン酸メチル６(３１０mg、７６％)を無色油状物として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 9.18(br. s, 1H), 8.5(br. s, 1H), 7.84(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.04(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 2.41(s, 3H), 1.59(s, 6H)。ＭＳ  Ｃ１５Ｈ１８ＮＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値  ２６０.１、実測値２６０.１。
【００６８】
工程Ｃ：２−(５−メチルイソキノリン−６−イルオキシ)−２−メチルプロパン酸メチル６(３１０mg、１.２mmol)を氷酢酸(２０mL)に溶解する。ＰｔＯ２(〜２０mg、触媒)を添加し、次いで容器をＨ２で５５psiまで加圧し、３回排気する、次いで５５psiまで加圧し、ｒ.ｔ.で１６時間振盪する。混合物をセライトを通して濾過し、１.０Ｎ  ＮａＯＨの添加により塩基性にし、酢酸エチル(４０mL)で抽出する。塩水(２０mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、表題化合物７(０.２８ｇ、９１％)を黄色油状物として得る。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 6.81(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.26(s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.46(s, 2H), 3.00(m, 2H), 2.13(s, 3H), 1.59(s, 6H)。ＭＳ  Ｃ１５Ｈ２２ＮＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値  ２６４.２、実測値２６４.１。
【００６９】
【化１５】
2009525275.tif 000016
中間体９：２−(１,２,３,４−テトラヒドロ−１−オキソイソキノリン−６−イルオキシ)−２−メチルプロパン酸メチル。
工程Ａ：３,４−ジヒドロ−６−メトキシイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(７６０mg、４.３mmol)を４８％水性ＨＢｒ(５mL)に溶解し、１００℃で７２時間加熱する。混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液(５０mL)に注ぎ、酢酸エチル(２×２０mL)で抽出する。有機フラクションを合わせ、塩水(２０mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、粗３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシイソキノリン−１(２Ｈ)−オン８(１９３mg、２７％)を得て、それを工程Ｂにさらに精製せずに使用する。
【００７０】
工程Ｂ：３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシイソキノリン−１(２Ｈ)−オン８(１９３mg、１.２mmol)および２−ブロモイソ酪酸メチル(０.６０mL、４.７mmol)を無水ＤＭＦ(１０mL)に溶解する。粉末化炭酸カリウム(０.６５ｇ、４.７mmol)を添加し、混合物を１００℃で１６時間加熱する。混合物を冷却し、酢酸エチル(２０mL)で希釈し、水(３×２０mL)および塩水(２０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、表題化合物９を得る。ＭＳ  Ｃ１４Ｈ１８ＮＯ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値  ２６４.１、実測値２６４.１。
【００７１】
【化１６】
2009525275.tif 000017
中間体１０：２−(１,２,３,４−テトラヒドロ−１−オキソイソキノリン−７−イルオキシ)−２−メチルプロパン酸メチル
中間体１０、工程Ｂの方法に従うが、３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシイソキノリン−１(２Ｈ)−オンを３,４−ジヒドロ−７−ヒドロキシイソキノリン−１(２Ｈ)−オンに変えて、表題化合物を黄色油状物として製造する。ＭＳ  Ｃ１４Ｈ１８ＮＯ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値  ２６４.１、実測値２６４.１。
【００７２】
【化１７】
2009525275.tif 000018
中間体１１：４−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾル−２−イルアミン。
２−ブロモ−１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エタノン(１０ｇ、３７.４mmol)およびチオウレア(２.８５ｇ、３７.４mmol)を乾燥アセトン(１００mL)に溶解し、２時間加熱還流する。溶液を冷却し、ｒｔで２時間撹拌し、次いで濾過し、アセトン洗浄して、４−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾル−２−イルアミン１１(９.３５ｇ、１００％)を白色結晶として得る。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.30(br. s, 2H), 7.98(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42(s, 1H)。ＭＳ  Ｃ１０Ｈ８Ｆ３Ｎ２Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値  ２４５.０、実測値２４５.１。
【００７３】
【化１８】
2009525275.tif 000019
中間体１４：２−(クロロメチル)−４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール。
工程Ａ：２−ブロモ−１−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン(１７ｇ、６３mmol)およびチオオキサム酸エチル(８.４ｇ、６３mmol)を還流でＥｔＯＨ(２０mL)中２時間加熱する。混合物を冷却し、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄して、４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−２−カルボン酸エチル１２(１３.３ｇ、７０％)を白色粉末として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 8.07(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.85(s, 1H), 7.69(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.51(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46(t, J = 7.2 Hz, 3H)。ＭＳ  Ｃ１３Ｈ１１Ｆ３ＮＯ２Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値  ３０２.０、実測値３０２.０。
【００７４】
工程Ｂ：４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−２−カルボン酸エチル１２(５.０ｇ、１６.６mmol)を乾燥ＴＨＦ(３５mL)に溶解し、０℃に冷却する。ＬｉＡｌＨ４(２５mL、ＴＨＦ中１.０Ｎ)を溶液に滴下し、０℃で１時間撹拌する。反応を１Ｎ  ＨＣｌ(５０mL)の滴下によりクエンチし、酢酸エチル(５０mL)で抽出する。有機層を塩水(２０mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、(４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾル−２−イル)メタノール１３(３.７ｇ、７８％)を黄色油状物として得る。ＭＳ  Ｃ１１Ｈ９Ｆ３ＮＯＳ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値  ２６０.０、実測値２６０.０。
【００７５】
工程Ｃ：(４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾル−２−イル)メタノール１３(１.６８ｇ、６.５mmol)を乾燥ＴＨＦ(２０mL)に溶解する。塩化チオニル(０.９４mL、１３.０mmol)を添加し、混合物をｒ.ｔ.で２時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３飽和溶液(４０mL)に注ぎ、酢酸エチル(４０mL)で抽出する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、表題化合物(１.４７ｇ、８２％)を黄色固体として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 8.00(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63(s, 1H), 4.92(s, 2H)。ＭＳ  Ｃ１１Ｈ８ＣｌＦ３ＮＳ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値  ２７８.０、実測値２７８.１。
【００７６】
【化１９】
2009525275.tif 000020
中間体１５：４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−２−カルボン酸。
４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−２−カルボン酸エチル１２(４.５ｇ、１５mmol)をＴＨＦ(１００mL)に溶解し、次いで１Ｎ  ＬｉＯＨ(２２mL、２２mmol)を添加し、混合物を２時間加熱還流する。反応を１Ｎ  ＨＣｌ(１００mL)で酸性化し、酢酸エチル(２×２００mL)で抽出する。有機層を合わせ、塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させる。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、濾過して、表題化合物１５(２.２８ｇ、５６％)を白色固体として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 8.05(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98(s, 1H), 7.73(d, J = 8.0 Hz, 2H)。ＭＳ  Ｃ１１Ｈ７Ｆ３ＮＯ２Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値  ２７４.０、実測値２７４.０。
【００７７】
【化２０】
2009525275.tif 000021
中間体１７：２−(４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾル−２−イル)酢酸。
工程Ａ：２−ブロモ−１−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン(５.３ｇ、２０mmol)および２−シアノチオアセトアミド(２.０ｇ、２０mmol)を、還流で、ＥｔＯＨ(２０mL)中、２時間加熱する。溶媒を蒸発させて、粗２−(４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾル−２−イル)アセトニトリル１６を得て、それを工程Ｂにさらに精製することなく使用する。ＭＳ  Ｃ１２Ｈ８Ｆ３Ｎ２Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値  ２６９.０、実測値２６９.０。
【００７８】
工程Ｂ：２−(４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾル−２−イル)アセトニトリル１６(２０mmol)をメトキシエタノール(１００mL)および水(２０mL)の混合物に溶解する。水酸化カリウム(６.７ｇ、１２０mmol)を添加し、混合物を１００℃で１６時間加熱する。混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル(２×２００mL)で抽出する。有機層を合わせ、水(２００mL)および塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、表題化合物１７(４.３ｇ、７６％)を白色固体として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 7.97(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60(s, 1H), 4.21(s, 2H)。ＭＳ  Ｃ１２Ｈ９Ｆ３ＮＯ２Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値  ２８８.０、実測値２８８.０。
【００７９】
【化２１】
2009525275.tif 000022
中間体１９：２−クロロ−４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール。
工程Ａ：２−ブロモ−１−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン(２.０ｇ、７.５mmol)およびＮａＳＣＮ(７２８mg、９.０mmol)を、還流でＥｔＯＨ(１０mL)中、２時間加熱する。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ(１０mL)で酸性化し、酢酸エチル(２０mL)で抽出し、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、粗１−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−チオシアナトエタノン１８を得て、それを工程Ｂにさらに精製することなく使用する。ＭＳ  Ｃ１０Ｈ７Ｆ３ＮＯＳ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値  ２４６.０、実測値２４６.０。
【００８０】
工程Ｂ：１−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−チオシアナトエタノン１８(７.４mmol)をＴＨＦ(５mL)および４.０Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液(５mL)の混合物に溶解し、１６時間加熱還流する。混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、次いでＥｔＯＡｃ(２０mL)で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物１９(３６０mg、１８％)を得る:1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 7.97(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47(s, 1H)。ＭＳ  Ｃ１０Ｈ６ＣｌＦ３ＮＳ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値  ２６４.０、実測値２６４.０。
【００８１】
【化２２】
2009525275.tif 000023
中間体２４：２−(ブロモメチル)−５−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール。
工程Ａ：エチルエチニルエーテル(６.０ｇ、８５.６mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、ボラン−テトラヒドロ(hydron)フラン錯体(ＴＨＦ中１.０mol、２８.５３mL、２８.５３mmol)で添加する０℃、次いで混合物をＲＴに温め、２時間撹拌する。上記溶液を１−ヨード−４−トリフルオロメチル−ベンゼン(１９.０ｇ、７１.３３mmol)、トリフェニルホスフィン(５９８mg、２.２８mmol)、酢酸パラジウム(II)(１２８mg、０.５７１mmol)および水酸化ナトリウム(８.５ｇ、２１４.０mmol)のＴＨＦ(２００mL)中の混合物に添加する。上記混合物を１５時間加熱還流し、次いで冷却し、ＥｔＯＡｃ(１０００mL)で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３および塩水および水で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーでエーテル／ヘキサンを使用して精製して、１−(２−エトキシ−ビニル)−４−トリフルオロメチル−ベンゼン２０(９.４０ｇ、６０.０％)を白色固体として得る：ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１２Ｆ３Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値  ２１７.１、実測値２１７.１。
【００８２】
工程Ｂ：１−(２−エトキシ−ビニル)−４−トリフルオロメチル−ベンゼン２０(９.２４ｇ、４２.７４mmol)をＥｔＯＨ(２００mL)溶液に溶解し、次いでＮＢＳ(７.６１ｇ、４２.７４mmol)を添加し、ｒｔで２時間撹拌する。混合物を濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより精製して、１−(１−ブロモ−２,２−ジエトキシ−エチル)−４−トリフルオロメチル−ベンゼン２１(１２.８７ｇ、８８.２％)を無色油状物として得る。
【００８３】
工程Ｃ：１−(１−ブロモ−２,２−ジエトキシ−エチル)−４−トリフルオロメチル−ベンゼン２１(１０.５７ｇ、３０.７８mmol)をクロロホルム(１８０mL)溶液に溶解し、次いでＡｃ２Ｏ(２.９０mL、３０.７８mmol)、ＮａＯＡｃ.３Ｈ２Ｏ(２.５２ｇ、１８.５mmol)およびＡｃＣｌ(１.５３mL、２１.６mmol)を添加し、５６℃で５時間撹拌する。混合物をクロロホルム(１４０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、粗ビフェニル−４−イル−ブロモ−アセトアルデヒド２２を濃油状物として得て(８.２０ｇ、１００％)、それを精製せずに次工程に使用する。
【００８４】
工程Ｄ：アルデヒド２２(１００mg、０.３７５mmol)をＥｔＯＨ(１.０mL)に溶解し、次いでチオアセトアミド(２８.１３mg、０.３７５mmol)を添加し、混合物を９０℃で１５時間撹拌する。溶液をＥｔＯＡｃ(５０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(３０mL)および塩水(１０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより精製して、２−メチル−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール２３(４３mg、４６.８％)を白色固体として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 7.78(s, 1H), 7.51-7.56(m, 5H), 4.28-7.41(m, 4H), 2.69(s, 3H)。ＭＳ  Ｃ１６Ｈ１４ＮＳ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値  ２５２.１、実測値２５２.０。
【００８５】
工程Ｅ：２−メチル−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール２３(１.３ｇ、５.３mmol)およびＮ−ブロモスクシンイミド(１.２４ｇ、６.９mmol)を四塩化炭素(１００mL)に溶解し、４０℃に加熱する。２,２−アゾ−ビス−イソブチロニトリル(ＡＩＢＮ、８８mg、０.５３mmol)を添加し、混合物を７０℃で１２時間加熱する。反応混合物を冷却し、水(１００mL)で希釈し、ジクロロメタン(４０mL)で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、シリカゲル(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配)で精製して、表題化合物２４を黄色粉末として得る(９３５mg、５４％)。ＭＳ  Ｃ１１Ｈ８ＢｒＦ３ＮＳ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値  ３２１.９、実測値２５２.００。
【００８６】
【化２３】
2009525275.tif 000024
実施例Ａ１
２−(２−((４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾル−２−イル)メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ)−２−メチルプロパン酸。
工程Ａ：アミン２(４０mg、０.１６mmol)、クロライド１４(４５mg、０.１６mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(７９μL、０.４８mmol)を１,２−ジクロロエタン(３mL)に溶解し、８０℃で１６時間加熱する。溶媒を真空で除去して、粗２−(２−((４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾル−２−イル)メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ)−２−メチルプロパン酸メチル２５を得て、それを工程Ｂにさらに精製せずに使用する。ＭＳ  Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値  ４９１.２、実測値４９１.１。
【００８７】
工程Ｂ：工程Ａからの残渣をＴＨＦ(３mL)および１Ｎ  ＬｉＯＨ(１mL)に溶解する。混合物を７０℃で１２時間撹拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ(〜５mL)で酸性化し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物Ａ１(２９mg、３８％)を得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 7.99(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74(s, 1H), 7.70(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93(m, 1H), 6.74(m, 2H), 4.74(s, 2H), 4.47(s, 2H), 3.55(br s, 2H), 3.11(br s, 2H), 1.60(s, 6H)。ＭＳ  Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値  ４７７.２、実測値４７７.１。
【００８８】
【化２４】
2009525275.tif 000025
実施例Ｂ１
２−(２−((４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾル−２−イル)(オキソ)メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ)−２−メチルプロパン酸
工程Ａ：４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−２−カルボン酸１５(５５mg、０.２０mmol)をＴＨＦ(４mL)に溶解し、０℃に冷却する。ジイソプロピルエチルアミン(７３μL、０.４４mmol)および１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド(ＥＤＣＩ、４２mg、０.２２mmol)を添加し、０℃で５分撹拌し、次いで１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢＴ、３４mg、０.２２mmol)を添加し、さらに３０分撹拌する。２−(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ)−２−メチルプロパン酸メチル２(５０mg、０.２０mmol)を添加し、混合物をｒｔで１４時間撹拌する。溶媒を真空で除去して、粗２−(２−((４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾル−２−イル)(オキソ)メチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ)−２−メチルプロパン酸メチル２６を得て、それを工程Ｂにさらに精製せずに使用する。ＭＳ  Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値  ５０５.１、実測値５０５.１。
【００８９】
工程Ｂ：工程Ａからの残渣をＴＨＦ(３mL)および１Ｎ  ＬｉＯＨ(１mL)に溶解する。混合物をｒｔで１２時間撹拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ(〜５mL)で酸性化し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物Ｂ１(３２mg、３２％)を得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 8.01(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82(s, 1H), 7.71(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82(m, 2H), 4.89(s, 2H), 4.60(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.06(t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.61(s, 6H)。ＭＳ  Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値  ４９０.１、実測値４９０.１。
【００９０】
【化２５】
2009525275.tif 000026
実施例Ｃ１
２−(２−(４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾル−２−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ)−２−メチルプロパン酸
工程Ａ：２−(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ)−２−メチルプロパン酸メチル２(２０mg、０.０８mmol)、２−クロロ−４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール１９(２１mg、０.０８mmol)、(ｔ−Ｂｕ)３ＰＨＢＦ４(２.３mg、０.００８mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(３.６mg、０.００４mmol)および粉末化炭酸セシウム(５２mg、０.１６mmol)を火炎乾燥した容器に入れる。無水１,４−ジオキサン(０.４mL)を添加し、容器を密封し、次いでアルゴンをフラッシュし、排気し(３×)、その後アルゴンで満たし、１２０℃で１８時間加熱して、粗２−(２−(４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾル−２−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ)−２−メチルプロパン酸メチル２７を得る。ＭＳ  Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値  ４７７.１、実測値４７７.１。
【００９１】
工程Ｂ：ＴＨＦ(１mL)および１Ｎ  ＬｉＯＨ(０.５mL)を直接工程Ａからの反応混合物に添加し、ｒｔで３時間撹拌する。混合物を次いで１Ｎ  ＨＣｌ(〜５mL)で酸性化し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物Ｃ１(２４mg、６４％)を得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 7.79(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19(s, 1H), 6.95(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71(m, 2H), 4.63(s, 2H), 3.71(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.87(t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.50(s, 6H)。ＭＳ  Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値  ４６２.１、実測値４６２.１。
【００９２】
【化２６】
2009525275.tif 000027
実施例Ｄ１およびＤ２
２−(２−(４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾル−２−イルカルバモイル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ)−２−メチルプロパン酸Ｄ１および２−(２−(Ｎ−(４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾル−２−イル)−Ｎ−メチルカルバモイル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ)−２−メチルプロパン酸Ｄ２
工程Ａ：４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾル−２−アミン１１(５８mg、０.２４mmol)を無水ＴＨＦ(５mL)およびトリエチルアミン(１００μL、０.７２mmol)に溶解し、０℃に冷却する。トリホスゲン(２４mg、０.０８mmol)を添加し、０℃で５分撹拌し、次いで２−(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ)−２−メチルプロパン酸メチル２(６０mg、０.２４mmol)を添加し、混合物をｒｔで３時間撹拌する。反応混合物を水(１０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)で抽出し、塩水(５mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、２−(２−(４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾル−２−イルカルバモイル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ)−２−メチルプロパン酸メチル２８(３４mg、２７％)を得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 7.88(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16(s, 1H), 6.99(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67(m, 2H), 4.62(s, 2H), 3.78(s, 3H), 3.75(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.59(m, 2H), 2.86(t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.59(s, 6H)。ＭＳ  Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値  ５２０.１、実測値５２０.１。
【００９３】
工程Ｂ：(Ｄ２についてのみ)２−(２−(４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾル−２−イルカルバモイル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ)−２−メチルプロパン酸メチル２８(２０mg、０.０３８mmol)を乾燥アセトニトリル(５mL)に溶解する。粉末化炭酸セシウム(４４mg、０.１３mmol)およびヨードメタン(８μL、０.１１mmol)を添加し、混合物をｒｔで２時間撹拌する。反応混合物を水(１０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)で抽出し、塩水(５mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、粗２−(２−(Ｎ−(４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾル−２−イル)−Ｎ−メチルカルバモイル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ)−２−メチルプロパン酸メチル２９を得て、それをさらに精製することなく工程Ｃに使用する。
【００９４】
工程Ｃ：中間体２８(Ｄ１)または２９(Ｄ２)をＴＨＦ(３mL)に溶解し、次いで１Ｎ  ＬｉＯＨ(１.０mL)を添加し、ｒｔで４時間撹拌する。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ(〜５mL)で酸性化し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物Ｄ１(１８mg、９２％)(1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 7.77(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07(s, 1H), 6.90(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79(dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 4.46(s, 2H), 3.61(br s, 2H), 2.68(t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.69(s, 6H)。ＭＳ  Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値  ５０６.１、実測値５０６.１)およびＤ２(８mg、４０％)(1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 7.96(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18(s, 1H), 7.01(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78(m, 2H), 4.55(s, 2H), 3.66(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.64(s, 3H), 2.96(t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.60(s, 6H)。ＭＳ  Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値  ５２０.１、実測値５２０.１)を得る。
【００９５】
適当な出発物質を使用して上記実施例に記載の方法を繰り返すことにより、表１に同定する以下の式Ｉの化合物を得る。
【表１】
2009525275.tif 000028
【００９６】
【表２】
2009525275.tif 000029
【００９７】
【表３】
2009525275.tif 000030
【００９８】
【表４】
2009525275.tif 000031
【００９９】
【表５】
2009525275.tif 000032
【０１００】
転写アッセイ
トランスフェクションアッセイを使用して、本発明の化合物がＰＰＡＲの転写活性を調節する能力を評価する。簡単に言うと、ＰＰＡＲδ、ＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγのいずれかのリガンド結合ドメイン(ＬＢＤ)に融合した酵母ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインを含むキメラタンパク質のための発現ベクターを、ルシフェラーゼ遺伝子がＧＡＬ４結合部位の制御下にあるレポータープラスミドと共に、一過性トランスフェクションを介して哺乳動物細胞に挿入する。ＰＰＡＲモジュレーターに暴露されると、ＰＰＡＲ転写活性が変わり、これがルシフェラーゼレベルの変化によりモニターできる。トランスフェクトした細胞がＰＰＡＲアゴニストに暴露されると、ＰＰＡＲ依存性転写活性が増加し、ルシフェラーゼレベルが上昇する。
【０１０１】
２９３Ｔヒト胚腎臓細胞(８ｘ１０６)を、実験開始１日前に１７５cm２フラスコの、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン／ファンギゾン(Fungizome)、ＤＭＥＭ培地中に播種する。細胞をＰＢＳ(３０mL)での洗浄により回収し、次いでトリプシン(０.０５％；３mL)を使用して解離させる。トリプシンをアッセイ培地(ＤＭＥＭ、ＣＡ−デキストランウシ胎児血清(５％))の添加により不活化する。細胞を遠沈し、１７０,０００細胞／mlに再懸濁する。ＧＡＬ４−ＰＰＡＲ  ＬＢＤ発現プラスミド(１μg)、ＵＡＳ−ルシフェラーゼレポータープラスミド(１μg)、Fugene(３：１比；６μL)および無血清培地(２００μL)のトランスフェクション混合物を調節し、１５−４０分、室温でインキュベートした。トランスフェクション混合物を細胞に添加して、０.１６Ｍ細胞／mLとし、次いで細胞(５０μｌ／ウェル)を３８４白色、固体底、ＴＣ処理プレートに播種する。細胞をさらに３７℃、５.０％ＣＯ２で５−７時間インキュベートする。１２点シリーズの希釈(ハーフログ連続希釈)を、１０μMの化合物の出発濃度で、各試験化合物についてＤＭＳＯ中に調製する。試験化合物(５００nl)をアッセイプレートの各ウェルの細胞に添加し、細胞を３７℃、５.０％ＣＯ２で１８−２４時間インキュベートする。細胞溶解／ルシフェラーゼアッセイ緩衝液Bright-GloＴＭ(２５％；２５μl；Promega)を各ウェルに添加する。さらに５分、室温でインキュベーション後、ルシフェラーゼ活性を測定する。
【０１０２】
生蛍光値を、それらを各プレートに存在するＤＭＳＯコントロールの値で割ることにより標準化する。標準化データを解析し、用量−応答曲線を、Prizmグラフ適合プログラムを使用して適合させる。ＥＣ５０を、化合物が最大および最低の間の半分の応答を誘発する濃度として定義する。相対的効果(またはパーセント効果)を既知を、参照ＰＰＡＲモジュレーターと本化合物により誘発された応答を比較することにより計算する。
【０１０３】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、例えば、本明細書に記載のインビトロ試験により示される通り、価値ある薬理学的特性を示す。本発明の化合物は、好ましくはＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγについて、５μM未満、より好ましくは１μM未満、より好ましくは５００nm未満、より好ましくは１００nM未満のＥＣ５０を有する。本発明の化合物は、好ましくはＰＰＡＲδについて、ＰＰＡＲαに対するのと等しいかそれより小さいＥＣ５０を有し、これはＰＰＡＲγよりも少なくとも１０倍低いＥＣ５０である。
【０１０４】
ここに記載の実施例および態様は説明の目的のみであり、それに照らした種々の改変または変化が当業者には示唆され、本明細書の精神および範囲内および添付の特許請求の範囲に含まれることは理解すべきである。ここに引用する全ての刊行物、特許および特許出願は全ての目的のために引用により本明細書に包含させる。
【国際調査報告】
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