(57)【要約】  1-位および2-位において置換された特定の1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン類、6,7,8,9-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン類、1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジン類、6,7,8,9-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジン類、および1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン類、これらの化合物を含有する医薬組成物、これらの化合物を製造する方法、ならびに免疫調節薬としてのこれらの化合物を、動物においてサイトカイン生合成を誘導するために、ならびにウイルス疾患および新生物疾患を含めた疾患を処置する際に使用する方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬的に許容できるキャリヤーを療法有効量の式Ｉの化合物：
【化１】
2009519955.tif 000168
またはその医薬的に許容できる塩と組み合わせて含む医薬組成物
［式中：
X'は、-CH2-、-NH-、および-O-よりなる群から選択され；
R1は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル、および1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルよりなる群から選択され；
R2は、-NH2、-CH3、-CH2-C1-4アルキル、-CH2-C1-2アルキレニル-O-C1-2アルキル、-CH2-O-C1-3アルキル、-CH2-OH、-CH2-C1-3アルキレニル-OH、およびベンジルよりなる群から選択され、ベンジル基のフェニル環は置換されていないか、または独立してハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロC1-4アルキル、およびヒドロキシC1-4アルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており；
RAとRBは、一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、これは置換されていないか、または１もしくは2個のR基で置換されており、または１個のR3基で置換されており、または１個のR3基および１個のR基で置換されており；縮合ピリジン環は
【化２】
2009519955.tif 000169
であり、式中の強調した結合はこの環が縮合している位置を示し；R3は7-または8-位にあり；あるいは、
RAとRBは、一緒になって縮合シクロヘキサン環または縮合テトラヒドロピリジン環を形成し、これは置換されていないか、または炭素原子において１個以上のR基で置換されており；縮合テトラヒドロピリジン環は
【化３】
2009519955.tif 000170
であり、式中の強調した結合はこの環が縮合している位置を示し；あるいは
RAはアルキルであり、RBは水素またはアルキルであり；
Rは、下記よりなる群から選択され：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、および
-N(R9)2；
R3は、下記よりなる群から選択され：
-Z-R4、
-Z-X-R4、
-Z-X-Y-R4、
-Z-X-Y-X-Y-R4、
-Z-X-R5、および
-NH-Q-R4；
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロサイクリレンよりなる群から選択され、その際、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、中途または末端にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロサイクリレンがあってもよく、中途に１個以上の-O-基があってもよく；
Yは、下記よりなる群から選択され：
【化４】
2009519955.tif 000171
Zは、結合または-O-であり；
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロサイクリルよりなる群から選択され、これらにおいて、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロサイクリル基は、置換されていないか、または独立してアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロサイクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロサイクリルの場合は１個以上のオキソで置換されていてもよく；
R5は、下記よりなる群から選択され：
【化５】
2009519955.tif 000172
R6は、=Oおよび=Sよりなる群から選択され；
R7は、C2-7アルキレンであり；
R8は、水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、ヒドロキシ-C1-10アルキレニル、C1-10アルコキシ-C1-10アルキレニル、アリール-C1-10アルキレニル、およびヘテロアリール-C1-10アルキレニルよりなる群から選択され；
R9は、水素およびアルキルよりなる群から選択され；
R10は、C3-8アルキレンであり；
Aは、-CH2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、および-N(-Q-R4)-よりなる群から選択され；
A'は、-O-、-S(O)0-2-、-N(-Q-R4)-、および-CH2-よりなる群から選択され；
Qは、結合、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-、-C(R6)-S-、および-C(R6)-N(OR9)-よりなる群から選択され；
Vは、-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-、および-S(O)2-よりなる群から選択され；
Wは、結合、-C(O)-、および-S(O)2-よりなる群から選択され；
aおよびbは、独立して1〜6の整数であり、ただしa + bは≦7である］。
【請求項２】
医薬的に許容できるキャリヤーを療法有効量の式IIの化合物：
【化６】
2009519955.tif 000173
またはその医薬的に許容できる塩と組み合わせて含む医薬組成物
［式中：
X'は、-CH2-、-NH-、および-O-よりなる群から選択され；
R1は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル、および1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルよりなる群から選択され；
R2は、-NH2、-CH3、-CH2-C1-4アルキル、-CH2-C1-2アルキレニル-O-C1-2アルキル、-CH2-O-C1-3アルキル、-CH2-OH、-CH2-C1-3アルキレニル-OH、およびベンジルよりなる群から選択され、ベンジル基のフェニル環は置換されていないか、または独立してハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロC1-4アルキル、およびヒドロキシC1-4アルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Rは、下記よりなる群から選択され：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、および
-N(R9)2；
nは、0、1または2であり；
R3は、下記よりなる群から選択され：
-Z-R4、
-Z-X-R4、
-Z-X-Y-R4、
-Z-X-Y-X-Y-R4、
-Z-X-R5、および
-NH-Q-R4；
R3は7-または8-位にあり；
mは、0または1であり；ただし、mが1である場合、nは0または1であり；
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロサイクリレンよりなる群から選択され、その際、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、中途または末端にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロサイクリレンがあってもよく、中途に１個以上の-O-基があってもよく；
Yは、下記よりなる群から選択され：
【化７】
2009519955.tif 000174
Zは、結合または-O-であり；
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロサイクリルよりなる群から選択され、その際、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロサイクリル基は、置換されていないか、または独立してアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロサイクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロサイクリルの場合は１個以上のオキソで置換されていてもよく；
R5は、下記よりなる群から選択され：
【化８】
2009519955.tif 000175
R6は、=Oおよび=Sよりなる群から選択され；
R7は、C2-7アルキレンであり；
R8は、水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、ヒドロキシ-C1-10アルキレニル、C1-10アルコキシ-C1-10アルキレニル、アリール-C1-10アルキレニル、およびヘテロアリール-C1-10アルキレニルよりなる群から選択され；
R9は、水素およびアルキルよりなる群から選択され；
R10は、C3-8アルキレンであり；
Aは、-CH2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、および-N(-Q-R4)-よりなる群から選択され；
A'は、-O-、-S(O)0-2-、-N(-Q-R4)-、および-CH2-よりなる群から選択され；
Qは、結合、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-、-C(R6)-S-、および-C(R6)-N(OR9)-よりなる群から選択され；
Vは、-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-、および-S(O)2-よりなる群から選択され；
Wは、結合、-C(O)-、および-S(O)2-よりなる群から選択され；
aおよびbは、独立して1〜6の整数であり、ただしa + bは≦7である］。
【請求項３】
医薬的に許容できるキャリヤーを療法有効量の式IIIの化合物：
【化９】
2009519955.tif 000176
またはその医薬的に許容できる塩と組み合わせて含む医薬組成物
［式中：
X'は、-CH2-、-NH-、および-O-よりなる群から選択され；
R1は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル、および1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルよりなる群から選択され；
R2は、-NH2、-CH3、-CH2-C1-4アルキル、-CH2-C1-2アルキレニル-O-C1-2アルキル、-CH2-O-C1-3アルキル、-CH2-OH、-CH2-C1-3アルキレニル-OH、およびベンジルよりなる群から選択され、ベンジル基のフェニル環は置換されていないか、または独立してハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロC1-4アルキル、およびヒドロキシC1-4アルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Rは、下記よりなる群から選択され：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、および
-N(R9)2；
nは、0、1または2であり；
R9は、水素およびアルキルよりなる群から選択される］。
【請求項４】
医薬的に許容できるキャリヤーを療法有効量の式IVの化合物：
【化１０】
2009519955.tif 000177
またはその医薬的に許容できる塩と組み合わせて含む医薬組成物
［式中：
X'は、-CH2-、-NH-、および-O-よりなる群から選択され；
R1は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル、および1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルよりなる群から選択され；
R2は、-NH2、-CH3、-CH2-C1-4アルキル、-CH2-C1-2アルキレニル-O-C1-2アルキル、-CH2-O-C1-3アルキル、-CH2-OH、-CH2-C1-3アルキレニル-OH、およびベンジルよりなる群から選択され、ベンジル基のフェニル環は置換されていないか、または独立してハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロC1-4アルキル、およびヒドロキシC1-4アルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Rは、下記よりなる群から選択され：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、および
-N(R9)2；
nは、0、1または2であり；
R3は、下記よりなる群から選択され：
-Z-R4、
-Z-X-R4、
-Z-X-Y-R4、
-Z-X-Y-X-Y-R4、
-Z-X-R5、および
-NH-Q-R4；
R3は7-または8-位にあり；
mは、0または1であり；ただし、mが1である場合、nは0または1であり；
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロサイクリレンよりなる群から選択され、その際、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、中途または末端にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロサイクリレンがあってもよく、中途に１個以上の-O-基があってもよく；
Yは、下記よりなる群から選択され：
【化１１】
2009519955.tif 000178
Zは、結合または-O-であり；
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロサイクリルよりなる群から選択され、その際、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロサイクリル基は、置換されていないか、または独立してアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロサイクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロサイクリルの場合は１個以上のオキソで置換されていてもよく；
R5は、下記よりなる群から選択され：
【化１２】
2009519955.tif 000179
R6は、=Oおよび=Sよりなる群から選択され；
R7は、C2-7アルキレンであり；
R8は、水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、ヒドロキシ-C1-10アルキレニル、C1-10アルコキシ-C1-10アルキレニル、アリール-C1-10アルキレニル、およびヘテロアリール-C1-10アルキレニルよりなる群から選択され；
R9は、水素およびアルキルよりなる群から選択され；
R10は、C3-8アルキレンであり；
Aは、-CH2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、および-N(-Q-R4)-よりなる群から選択され；
A'は、-O-、-S(O)0-2-、-N(-Q-R4)-、および-CH2-よりなる群から選択され；
Qは、結合、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-、-C(R6)-S-、および-C(R6)-N(OR9)-よりなる群から選択され；
Vは、-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-、および-S(O)2-よりなる群から選択され；
Wは、結合、-C(O)-、および-S(O)2-よりなる群から選択され；
aおよびbは、独立して1〜6の整数であり、ただしa + bは≦7である］。
【請求項５】
医薬的に許容できるキャリヤーを療法有効量の式Vの化合物：
【化１３】
2009519955.tif 000180
またはその医薬的に許容できる塩と組み合わせて含む医薬組成物
［式中：
X'は、-CH2-、-NH-、および-O-よりなる群から選択され；
R1は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル、および1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルよりなる群から選択され；
R2は、-NH2、-CH3、-CH2-C1-4アルキル、-CH2-C1-2アルキレニル-O-C1-2アルキル、-CH2-O-C1-3アルキル、-CH2-OH、-CH2-C1-3アルキレニル-OH、およびベンジルよりなる群から選択され、ベンジル基のフェニル環は置換されていないか、または独立してハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロC1-4アルキル、およびヒドロキシC1-4アルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており；
RA’はアルキルであり、RB’は水素またはアルキルである］。
【請求項６】
RA’およびRB’は両方ともメチルである、請求項５の医薬組成物。
【請求項７】
R3は-Z-R4である、請求項１、２および４のいずれか１項の医薬組成物。
【請求項８】
R4は、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニルよりなる群から選択され、その際、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニル基は、置換されていないか、または独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Zは結合である、請求項７の医薬組成物。
【請求項９】
R4は4〜7員ヘテロサイクリル基であり、これは１個以上の環窒素原子を含み、環酸素原子または環硫黄原子を含んでもよく、ヘテロサイクリル基の結合点は窒素原子のひとつであり、ヘテロサイクリル基は置換されていないか、または独立してオキソ、アルキルおよびアリールアルキレニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており；Zは結合である、請求項７の医薬組成物。
【請求項１０】
ヘテロサイクリル基が、
【化１４】
2009519955.tif 000181
よりなる群から選択され、これらの式中のR'はアルキルである、請求項９の医薬組成物。
【請求項１１】
R3は-Z-X-Y-R4である、請求項１、２および４のいずれか１項の医薬組成物。
【請求項１２】
R4は水素、アルキルおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択され；Yは-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)-NH-、および-NH-S(O)2-よりなる群から選択され；Xはフェニレンであり；Zは結合である、請求項１１の医薬組成物。
【請求項１３】
R4はアルキル、アリール、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールよりなる群から選択され、それらはそれぞれ置換されていないか、または独立してハロゲン、ヒドロキシ、およびアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており；Yは-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)-NH-、および-NH-S(O)2-よりなる群から選択され；Xは
【化１５】
2009519955.tif 000182
であり；Zは結合である、請求項１１の医薬組成物。
【請求項１４】
R4は水素またはアルキルであり；Yは-C(O)-N(R8)-または-C(O)-O-であり；R8はC1-4アルキルであり；Xはアルキレンまたはアルケニレンであり；Zは結合である、請求項１１の医薬組成物。
【請求項１５】
R4はマレイミジルで置換されたアルキルであり；Yは-NHC(O)-であり；Xは中途に１個の-O-基があるアルキレンであり；Zは-O-である、請求項１１の医薬組成物。
【請求項１６】
R3は-Z-Xf-Ya-Xg-Yb-R4であり、ここでR4は水素またはC1-4アルキルであり、Ybは-C(O)-O-であり、Xgはアルキレンであり、Yaは-NHC(O)-であり、Xfは中途に１個の-O-基があるアルキレンであり；Zは-O-である、請求項１、２および４のいずれか１項の医薬組成物。
【請求項１７】
R3は、ヒドロキシフェニル、(ヒドロキシメチル)フェニル、(アミノメチル)フェニル、ピリジン-3-イル、およびピリジン-4-イルよりなる群から選択される、請求項１、２、４、７および８のいずれか１項の医薬組成物。
【請求項１８】
R3は(メチルスルホニルアミノ)フェニルである、請求項１、２、４、１１および１２のいずれか１項の医薬組成物。
【請求項１９】
R3は、ヒドロキシフェニル、(ヒドロキシメチル)フェニル、4-(アミノメチル)フェニル、3-(メチルスルホニルアミノ)フェニル、ピリジン-3-イル、およびピリジン-4-イルよりなる群から選択される、請求項１または２の医薬組成物。
【請求項２０】
R3は、ヒドロキシフェニル、(ヒドロキシメチル)フェニル、および(メチルスルホニルアミノ)フェニルよりなる群から選択される、請求項１または４の医薬組成物。
【請求項２１】
R3は7-位にある、請求項１、２、４、および７〜２０のいずれか１項の医薬組成物。
【請求項２２】
R3は8-位にある、請求項１、２、４、および７〜２０のいずれか１項の医薬組成物。
【請求項２３】
nは0である、請求項２、３、４、および７〜２２のうち請求項１に従属するものを除くいずれか１項の医薬組成物。
【請求項２４】
mは0である、請求項２または４の医薬組成物。
【請求項２５】
mおよびnは両方とも0である、請求項２または４の医薬組成物。
【請求項２６】
R2は、-CH3、-CH2-C1-4アルキル、-CH2-O-C1-3アルキル、-CH2-C1-2アルキレニル-O-C1-2アルキル、-CH2-OH、および-CH2-C1-3アルキレニル-OHよりなる群から選択される、請求項１〜２５のいずれか１項の医薬組成物。
【請求項２７】
R2は、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、シクロプロピルメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、2-メトキシエチル、ヒドロキシメチル、および2-ヒドロキシエチルよりなる群から選択される、請求項２６の医薬組成物。
【請求項２８】
R2は、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、シクロプロピルメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、および2-メトキシエチルよりなる群から選択される、請求項２７の医薬組成物。
【請求項２９】
R2は、n-プロピル、n-ブチル、メトキシメチル、エトキシメチル、および2-メトキシエチルよりなる群から選択される、請求項２８の医薬組成物。
【請求項３０】
R1はテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルである、請求項１〜２９のいずれか１項の医薬組成物。
【請求項３１】
X'は-CH2-である、請求項１〜３０のいずれか１項の医薬組成物。
【請求項３２】
X'は-NH-である、請求項１〜３０のいずれか１項の医薬組成物。
【請求項３３】
X'は-O-である、請求項１〜３０のいずれか１項の医薬組成物。
【請求項３４】
式IIaの化合物：
【化１６】
2009519955.tif 000183
またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
X"は、-CH2-であり；
R1aは、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル、および1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルよりなる群から選択され；
R2は、-CH3、-CH2-C1-4アルキル、-CH2-C1-2アルキレニル-O-C1-2アルキル、-CH2-O-C1-3アルキル、-CH2-OH、-CH2-C1-3アルキレニル-OH、およびベンジルよりなる群から選択され、ベンジル基のフェニル環は置換されていないか、または独立してハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロC1-4アルキル、およびヒドロキシC1-4アルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている］。
【請求項３５】
式IIIの化合物：
【化１７】
2009519955.tif 000184
またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
X'は、-CH2-、-NH-、および-O-よりなる群から選択され；
R1は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル、および1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルよりなる群から選択され；
R2は、-NH2、-CH3、-CH2-C1-4アルキル、-CH2-C1-2アルキレニル-O-C1-2アルキル、-CH2-O-C1-3アルキル、-CH2-OH、-CH2-C1-3アルキレニル-OH、およびベンジルよりなる群から選択され、ベンジル基のフェニル環は置換されていないか、または独立してハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロC1-4アルキル、およびヒドロキシC1-4アルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Rは、下記よりなる群から選択され：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、および
-N(R9)2；
nは、0、1または2であり；
R9は、水素およびアルキルよりなる群から選択される］。
【請求項３６】
式IVaの化合物：
【化１８】
2009519955.tif 000185
またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
X"'は、-CH2-であり；
R1aは、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル、および1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルよりなる群から選択され；
R2は、-NH2、-CH3、-CH2-C1-4アルキル、-CH2-C1-2アルキレニル-O-C1-2アルキル、-CH2-O-C1-3アルキル、-CH2-OH、-CH2-C1-3アルキレニル-OH、およびベンジルよりなる群から選択され、ベンジル基のフェニル環は置換されていないか、または独立してハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロC1-4アルキル、およびヒドロキシC1-4アルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Rは、下記よりなる群から選択され：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、および
-N(R9)2；
nは、0、1または2であり；
R3aは、下記よりなる群から選択され：
-Z-R4、および
-Z-X-R4；
R3aは7-または8-位にあり；
mは、0または1であり；ただし、mが1である場合、nは0または1であり；
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロサイクリレンよりなる群から選択され、その際、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、中途または末端にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロサイクリレンがあってもよく、中途に１個以上の-O-基があってもよく；
Zは、結合または-O-であり；
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロサイクリルよりなる群から選択され、その際、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロサイクリル基は、置換されていないか、または独立してアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロサイクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロサイクリルの場合は１個以上のオキソで置換されていてもよく；
R9は、水素およびアルキルよりなる群から選択される］。
【請求項３７】
式Vaの化合物：
【化１９】
2009519955.tif 000186
またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
X"は、-CH2-であり；
R1は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル、および1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルよりなる群から選択され；
R2は、-NH2、-CH3、-CH2-C1-4アルキル、-CH2-C1-2アルキレニル-O-C1-2アルキル、-CH2-O-C1-3アルキル、-CH2-OH、-CH2-C1-3アルキレニル-OH、およびベンジルよりなる群から選択され、ベンジル基のフェニル環は置換されていないか、または独立してハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロC1-4アルキル、およびヒドロキシC1-4アルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており；
RA’はアルキルであり、RB’は水素またはアルキルである］。
【請求項３８】
RA’およびRB’は両方ともメチルである、請求項３７の化合物または塩。
【請求項３９】
X’は-CH2-である、請求項３５の化合物または塩。
【請求項４０】
X’は-NH-である、請求項３５の化合物または塩。
【請求項４１】
X’は-O-である、請求項３５の化合物または塩。
【請求項４２】
R3aは、ヒドロキシフェニルおよび(ヒドロキシメチル)フェニルよりなる群から選択される、請求項３６の化合物または塩。
【請求項４３】
nは0である、請求項３５、３６、および３９〜４２のいずれか１項の化合物または塩。
【請求項４４】
mは0である、請求項３６の化合物または塩。
【請求項４５】
mおよびnは両方とも0である、請求項３６の化合物または塩。
【請求項４６】
R1aはテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルである、請求項３４、３６、４２、請求項３６または４２に従属する請求項４３、請求項４４および４５のいずれか１項の化合物または塩。
【請求項４７】
R1はテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルである、請求項３５、３７、３８、３９、４０、４１、および請求項３５、３９、４０または４１に従属する請求項４３のいずれか１項の化合物または塩。
【請求項４８】
R2は、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、シクロプロピルメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、2-メトキシエチル、ヒドロキシメチル、および2-ヒドロキシエチルよりなる群から選択される、請求項３４〜４７のいずれか１項の化合物または塩。
【請求項４９】
R2は、n-プロピル、n-ブチル、メトキシメチル、エトキシメチル、および2-メトキシエチルよりなる群から選択される、請求項４８の化合物または塩。
【請求項５０】
医薬的に許容できるキャリヤーと組み合わせた療法有効量の請求項３４〜４９のいずれか１項の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項５１】
有効量の請求項１〜３３および５０のいずれか１項の医薬組成物または請求項３４〜４９のいずれか１項の化合物もしくはその塩を動物に投与することを含む、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法。
【請求項５２】
療法有効量の請求項１〜３３および５０のいずれか１項の医薬組成物または請求項３４〜４９のいずれか１項の化合物もしくはその塩を動物に投与することを含む、その必要がある動物においてウイルス疾患を処置する方法。
【請求項５３】
療法有効量の請求項１〜３３および５０のいずれか１項の医薬組成物または請求項３４〜４９のいずれか１項の化合物もしくはその塩を動物に投与することを含む、その必要がある動物において新生物疾患を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引照
本発明は米国仮特許出願No. 60/751,392（2005年12月16日出願）に基づく優先権を主張し、これを本明細書に援用する。
【０００２】
背景
ある化合物が免疫応答調節薬（immune response modifier(IRM)）として有用であることが見いだされ、このためそれらは多様な障害の処置に有用となった。しかし、サイトカイン生合成の誘導または他の手段で免疫応答を調節する能力をもつ化合物は依然として関心をもたれ、求められている。
【０００３】
発明の概要
ある置換された1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン類、6,7,8,9-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン類、1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジン類、6,7,8,9-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジン類、および1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン類がサイトカイン生合成を調節しうることが今回見いだされた。１観点において本発明は、医薬的に許容できるキャリヤーを療法有効量の式I、II、IIa、III、IV、IVa、V、もしくはVaの化合物：
【０００４】
【化１−１】
2009519955.tif 000002
【０００５】
【化１−２】
2009519955.tif 000003
【０００６】
またはその医薬的に許容できる塩類と組み合わせて含む医薬組成物を提供する［式中：R、R1、R1a、R2、R3、R3a、RA、RB、RA'、RB'、X'、X"、X"'、n、およびmは後記に定めるものである］。
【０００７】
式I、II、IIa、III、IV、IVa、V、またはVaの化合物または塩類を含む組成物は、動物に投与された場合、サイトカイン生合成の調節（たとえば１種類以上のサイトカインの生合成または産生の誘導）および他の形で免疫応答を調節するのに有用である。サイトカイン生合成を調節する能力のため、本発明組成物は免疫応答のそのような変化に応答したウイルス疾患および新生物疾患など多様な状態の処置に有用である。
【０００８】
他の観点において本発明は、式IIa、III、IVa、およびVaの化合物またはその医薬的に許容できる塩類をも提供する。
他の観点において本発明は、動物に式IIa、III、IVa、および／またはVaの化合物またはその塩を投与することにより、あるいは１種類以上の式I、II、IIa、III、IV、IVa、V、および／またはVaの化合物および／またはその医薬的に許容できる塩類を含む組成物を投与することにより、動物細胞においてサイトカイン生合成を誘導する方法、動物においてウイルス疾患を処置する方法、および／または動物において新生物疾患を処置する方法を提供する。
【０００９】
他の観点において本発明は、式I、II、IIa、III、IV、IVa、V、およびVaの化合物ならびにこれらの化合物の合成に有用な中間化合物を合成する方法を提供する。
本明細書中で用いる冠詞、定冠詞、”少なくとも１種類”、および”１種類以上”は互換性をもって用いられる。
【００１０】
用語”含む”およびその変形は、これらの用語が本明細書および特許請求の範囲中にある場合、限定の意味をもつものではない。
以上の本発明の概要は、開示した各態様または本発明のあらゆる実施形態を記述するためのものではない。以下の記載によって具体的態様をさらに詳細に例示する。本明細書には実施例の列記によって参考をも示す；これらは多様な組合わせで使用できる。それぞれの場合、列記したリストは代表的な基を示すにすぎず、すべてのリストと解釈すべきではない。
【００１１】
本発明の例示態様の詳細な記述
１観点において本発明は、医薬的に許容できるキャリヤーを療法有効量の式I、II、IIa、III、IV、IVa、V、もしくはVaの化合物：
【００１２】
【化２−１】
2009519955.tif 000004
【００１３】
【化２−２】
2009519955.tif 000005
【００１４】
またはその医薬的に許容できる塩類と組み合わせて含む医薬組成物を提供する［式中：R、R1、R1a、R2、R3、R3a、RA、RB、RA'、RB'、X'、X"、X"'、n、およびmは後記に定めるものである］。
【００１５】
１態様において本発明は、医薬的に許容できるキャリヤーを療法有効量の式Ｉの化合物：
【００１６】
【化３】
2009519955.tif 000006
【００１７】
またはその医薬的に許容できる塩と組み合わせて含む医薬組成物を提供する：
式中：
X'は、-CH2-、-CH(CH3)-、-NH-、および-O-よりなる群から選択され；
R1は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル、および1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルよりなる群から選択され；
R2は、-NH2、-CH3、-CH2-C1-4アルキル、-CH2-C1-2アルキレニル-O-C1-2アルキル、-CH2-O-C1-3アルキル、-CH2-OH、-CH2-C1-3アルキレニル-OH、およびベンジルよりなる群から選択され、ベンジル基のフェニル環は置換されていないか、または独立してハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロC1-4アルキル、およびヒドロキシC1-4アルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており；
RAとRBは、一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、これは置換されていないか、または１もしくは2個のR基で置換されており、または１個のR3基で置換されており、または１個のR3基および１個のR基で置換されており；縮合ピリジン環は
【００１８】
【化４】
2009519955.tif 000007
【００１９】
であり、式中の強調した結合はこの環が縮合している位置を示し；あるいは、
RAとRBは、一緒になって縮合シクロヘキサン環または縮合テトラヒドロピリジン環を形成し、これは置換されていないか、または炭素原子において１個以上のR基で置換されており；縮合テトラヒドロピリジン環は
【００２０】
【化５】
2009519955.tif 000008
【００２１】
であり、式中の強調した結合はこの環が縮合している位置を示し；あるいは
RAはアルキルであり、RBは水素またはアルキルであり；
Rは、下記よりなる群から選択され：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、および
-N(R9)2；
R3は、下記よりなる群から選択され：
-Z-R4、
-Z-X-R4、
-Z-X-Y-R4、
-Z-X-Y-X-Y-R4、
-Z-X-R5、および
-NH-Q-R4；
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロサイクリレンよりなる群から選択され、その際、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、中途または末端にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロサイクリレンがあってもよく、中途に１個以上の-O-基があってもよく；
Yは、下記よりなる群から選択され：
【００２２】
【化６】
2009519955.tif 000009
【００２３】
Zは、結合または-O-であり；
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロサイクリルよりなる群から選択され、これらにおいて、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロサイクリル基は、置換されていないか、または独立してアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロサイクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロサイクリルの場合は１個以上のオキソで置換されていてもよく；
R5は、下記よりなる群から選択され：
【００２４】
【化７】
2009519955.tif 000010
【００２５】
R6は、=Oおよび=Sよりなる群から選択され；
R7は、C2-7アルキレンであり；
R8は、水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、ヒドロキシ-C1-10アルキレニル、C1-10アルコキシ-C1-10アルキレニル、アリール-C1-10アルキレニル、およびヘテロアリール-C1-10アルキレニルよりなる群から選択され；
R9は、水素およびアルキルよりなる群から選択され；
R10は、C3-8アルキレンであり；
Aは、-CH2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、および-N(-Q-R4)-よりなる群から選択され；
A'は、-O-、-S(O)0-2-、-N(-Q-R4)-、および-CH2-よりなる群から選択され；
Qは、結合、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-、-C(R6)-S-、および-C(R6)-N(OR9)-よりなる群から選択され；
Vは、-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-、および-S(O)2-よりなる群から選択され；
Wは、結合、-C(O)-、および-S(O)2-よりなる群から選択され；
aおよびbは、独立して1〜6の整数であり、ただしa + bは≦7である。この医薬組成物の他の態様において、X'は-CH2-、-NH-、および-O-よりなる群から選択され；R3は7-または8-位にある。
【００２６】
他の態様において本発明は、医薬的に許容できるキャリヤーを療法有効量の式IIの化合物：
【００２７】
【化８】
2009519955.tif 000011
【００２８】
またはその医薬的に許容できる塩と組み合わせて含む医薬組成物を提供する：
式中：
X'は、-CH2-、-CH(CH3)-、-NH-、および-O-よりなる群から選択され；
R1は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル、および1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルよりなる群から選択され；
R2は、-NH2、-CH3、-CH2-C1-4アルキル、-CH2-C1-2アルキレニル-O-C1-2アルキル、-CH2-O-C1-3アルキル、-CH2-OH、-CH2-C1-3アルキレニル-OH、およびベンジルよりなる群から選択され、ベンジル基のフェニル環は置換されていないか、または独立してハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロC1-4アルキル、およびヒドロキシC1-4アルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Rは、下記よりなる群から選択され：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、および
-N(R9)2；
nは、0、1または2であり；
R3は、下記よりなる群から選択され：
-Z-R4、
-Z-X-R4、
-Z-X-Y-R4、
-Z-X-Y-X-Y-R4、
-Z-X-R5、および
-NH-Q-R4；
mは、0または1であり；ただし、mが1である場合、nは0または1であり；
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロサイクリレンよりなる群から選択され、その際、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、中途または末端にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロサイクリレンがあってもよく、中途に１個以上の-O-基があってもよく；
Yは、下記よりなる群から選択され：
【００２９】
【化９】
2009519955.tif 000012
【００３０】
Zは、結合または-O-であり；
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロサイクリルよりなる群から選択され、その際、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロサイクリル基は、置換されていないか、または独立してアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロサイクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロサイクリルの場合は１個以上のオキソで置換されていてもよく；
R5は、下記よりなる群から選択され：
【００３１】
【化１０】
2009519955.tif 000013
【００３２】
R6は、=Oおよび=Sよりなる群から選択され；
R7は、C2-7アルキレンであり；
R8は、水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、ヒドロキシ-C1-10アルキレニル、C1-10アルコキシ-C1-10アルキレニル、アリール-C1-10アルキレニル、およびヘテロアリール-C1-10アルキレニルよりなる群から選択され；
R9は、水素およびアルキルよりなる群から選択され；
R10は、C3-8アルキレンであり；
Aは、-CH2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、および-N(-Q-R4)-よりなる群から選択され；
A'は、-O-、-S(O)0-2-、-N(-Q-R4)-、および-CH2-よりなる群から選択され；
Qは、結合、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-、-C(R6)-S-、および-C(R6)-N(OR9)-よりなる群から選択され；
Vは、-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-、および-S(O)2-よりなる群から選択され；
Wは、結合、-C(O)-、および-S(O)2-よりなる群から選択され；
aおよびbは、独立して1〜6の整数であり、ただしa + bは≦7である。この医薬組成物の他の態様において、X'は-CH2-、-NH-、および-O-よりなる群から選択され；R3は7-または8-位にある。
【００３３】
他の態様において本発明は、医薬的に許容できるキャリヤーを療法有効量の式IIIの化合物：
【００３４】
【化１１】
2009519955.tif 000014
【００３５】
またはその医薬的に許容できる塩と組み合わせて含む医薬組成物を提供する：
式中：
X'は、-CH2-、-CH(CH3)-、-NH-、および-O-よりなる群から選択され；
R1は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル、および1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルよりなる群から選択され；
R2は、-NH2、-CH3、-CH2-C1-4アルキル、-CH2-C1-2アルキレニル-O-C1-2アルキル、-CH2-O-C1-3アルキル、-CH2-OH、-CH2-C1-3アルキレニル-OH、およびベンジルよりなる群から選択され、ベンジル基のフェニル環は置換されていないか、または独立してハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロC1-4アルキル、およびヒドロキシC1-4アルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Rは、下記よりなる群から選択され：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、および
-N(R9)2；
nは、0、1または2であり；
R9は、水素およびアルキルよりなる群から選択される。この医薬組成物の他の態様において、X'は-CH2-、-NH-、および-O-よりなる群から選択される。
【００３６】
他の態様において本発明は、医薬的に許容できるキャリヤーを療法有効量の式IVの化合物：
【００３７】
【化１２】
2009519955.tif 000015
【００３８】
またはその医薬的に許容できる塩と組み合わせて含む医薬組成物を提供する：
式中：
X'は、-CH2-、-CH(CH3)-、-NH-、および-O-よりなる群から選択され；
R1は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル、および1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルよりなる群から選択され；
R2は、-NH2、-CH3、-CH2-C1-4アルキル、-CH2-C1-2アルキレニル-O-C1-2アルキル、-CH2-O-C1-3アルキル、-CH2-OH、-CH2-C1-3アルキレニル-OH、およびベンジルよりなる群から選択され、ベンジル基のフェニル環は置換されていないか、または独立してハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロC1-4アルキル、およびヒドロキシC1-4アルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Rは、下記よりなる群から選択され：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、および
-N(R9)2；
nは、0、1または2であり；
R3は、下記よりなる群から選択され：
-Z-R4、
-Z-X-R4、
-Z-X-Y-R4、
-Z-X-Y-X-Y-R4、
-Z-X-R5、および
-NH-Q-R4；
mは、0または1であり；ただし、mが1である場合、nは0または1であり；
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロサイクリレンよりなる群から選択され、その際、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、中途または末端にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロサイクリレンがあってもよく、中途に１個以上の-O-基があってもよく；
Yは、下記よりなる群から選択され：
【００３９】
【化１３】
2009519955.tif 000016
【００４０】
Zは、結合または-O-であり；
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロサイクリルよりなる群から選択され、その際、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロサイクリル基は、置換されていないか、または独立してアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロサイクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロサイクリルの場合は１個以上のオキソで置換されていてもよく；
R5は、下記よりなる群から選択され：
【００４１】
【化１４】
2009519955.tif 000017
【００４２】
R6は、=Oおよび=Sよりなる群から選択され；
R7は、C2-7アルキレンであり；
R8は、水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、ヒドロキシ-C1-10アルキレニル、C1-10アルコキシ-C1-10アルキレニル、アリール-C1-10アルキレニル、およびヘテロアリール-C1-10アルキレニルよりなる群から選択され；
R9は、水素およびアルキルよりなる群から選択され；
R10は、C3-8アルキレンであり；
Aは、-CH2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、および-N(-Q-R4)-よりなる群から選択され；
A'は、-O-、-S(O)0-2-、-N(-Q-R4)-、および-CH2-よりなる群から選択され；
Qは、結合、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-、-C(R6)-S-、および-C(R6)-N(OR9)-よりなる群から選択され；
Vは、-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-、および-S(O)2-よりなる群から選択され；
Wは、結合、-C(O)-、および-S(O)2-よりなる群から選択され；
aおよびbは、独立して1〜6の整数であり、ただしa + bは≦7である。この医薬組成物の他の態様において、X'は-CH2-、-NH-、および-O-よりなる群から選択され；R3は7-または8-位にある。
【００４３】
他の態様において本発明は、医薬的に許容できるキャリヤーを療法有効量の式Vの化合物：
【００４４】
【化１５】
2009519955.tif 000018
【００４５】
またはその医薬的に許容できる塩と組み合わせて含む医薬組成物を提供する：
式中：
X'は、-CH2-、-CH(CH3)-、-NH-、および-O-よりなる群から選択され；
R1は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル、および1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルよりなる群から選択され；
R2は、-NH2、-CH3、-CH2-C1-4アルキル、-CH2-C1-2アルキレニル-O-C1-2アルキル、-CH2-O-C1-3アルキル、-CH2-OH、-CH2-C1-3アルキレニル-OH、およびベンジルよりなる群から選択され、ベンジル基のフェニル環は置換されていないか、または独立してハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロC1-4アルキル、およびヒドロキシC1-4アルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており；
RA’はアルキルであり、RB’は水素またはアルキルである。この医薬組成物の他の態様において、X'は-CH2-、-NH-、および-O-よりなる群から選択される。
【００４６】
他の態様において本発明は、式IIaの化合物：
【００４７】
【化１６】
2009519955.tif 000019
【００４８】
またはその医薬的に許容できる塩を提供する：
式中：
X"は、-CH2-、-CH(CH3)-および-O-よりなる群から選択され；
R1aは、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル、および1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルよりなる群から選択され；
R2は、-CH3、-CH2-C1-4アルキル、-CH2-C1-2アルキレニル-O-C1-2アルキル、-CH2-O-C1-3アルキル、-CH2-OH、-CH2-C1-3アルキレニル-OH、およびベンジルよりなる群から選択され、ベンジル基のフェニル環は置換されていないか、または独立してハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロC1-4アルキル、およびヒドロキシC1-4アルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている。式IIaの化合物またはその医薬的に許容できる塩の他の態様において、X"は-CH2-である。
【００４９】
他の態様において本発明は、式IIIの化合物：
【００５０】
【化１７】
2009519955.tif 000020
【００５１】
またはその医薬的に許容できる塩を提供する：
式中：
X'は、-CH2-、-CH(CH3)-、-NH-、および-O-よりなる群から選択され；
R1は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル、および1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルよりなる群から選択され；
R2は、-NH2、-CH3、-CH2-C1-4アルキル、-CH2-C1-2アルキレニル-O-C1-2アルキル、-CH2-O-C1-3アルキル、-CH2-OH、-CH2-C1-3アルキレニル-OH、およびベンジルよりなる群から選択され、ベンジル基のフェニル環は置換されていないか、または独立してハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロC1-4アルキル、およびヒドロキシC1-4アルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Rは、下記よりなる群から選択され：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、および
-N(R9)2；
nは、0、1または2であり；
R9は、水素およびアルキルよりなる群から選択される。式IIIの化合物またはその医薬的に許容できる塩の他の態様において、X'は-CH2-、-NH-、および-O-よりなる群から選択される。
【００５２】
他の態様において本発明は、式IVaの化合物：
【００５３】
【化１８】
2009519955.tif 000021
【００５４】
またはその医薬的に許容できる塩を提供する：
式中：
X"'は、-CH2-および-CH(CH3)-よりなる群から選択され；
R1aは、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル、および1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルよりなる群から選択され；
R2は、-NH2、-CH3、-CH2-C1-4アルキル、-CH2-C1-2アルキレニル-O-C1-2アルキル、-CH2-O-C1-3アルキル、-CH2-OH、-CH2-C1-3アルキレニル-OH、およびベンジルよりなる群から選択され、ベンジル基のフェニル環は置換されていないか、または独立してハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロC1-4アルキル、およびヒドロキシC1-4アルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Rは、下記よりなる群から選択され：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、および
-N(R9)2；
nは、0、1または2であり；
R3aは、下記よりなる群から選択され：
-Z-R4、および
-Z-X-R4；
mは、0または1であり；ただし、mが1である場合、nは0または1であり；
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロサイクリレンよりなる群から選択され、その際、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、中途または末端にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロサイクリレンがあってもよく、中途に１個以上の-O-基があってもよく；
Zは、結合または-O-であり；
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロサイクリルよりなる群から選択され、その際、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロサイクリル基は、置換されていないか、または独立してアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロサイクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロサイクリルの場合は１個以上のオキソで置換されていてもよく；
R9は、水素およびアルキルよりなる群から選択される。式IVaの化合物またはその医薬的に許容できる塩の他の態様において、X"'は-CH2-であり；R3は7-または8-位にある。
【００５５】
他の態様において本発明は、式Vaの化合物：
【００５６】
【化１９】
2009519955.tif 000022
【００５７】
またはその医薬的に許容できる塩を提供する：
式中：
X"は、-CH2-、-CH(CH3)-および-O-よりなる群から選択され；
R1は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル、および1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルよりなる群から選択され；
R2は、-NH2、-CH3、-CH2-C1-4アルキル、-CH2-C1-2アルキレニル-O-C1-2アルキル、-CH2-O-C1-3アルキル、-CH2-OH、-CH2-C1-3アルキレニル-OH、およびベンジルよりなる群から選択され、ベンジル基のフェニル環は置換されていないか、または独立してハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロC1-4アルキル、およびヒドロキシC1-4アルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており；
RA’はアルキルであり、RB’は水素またはアルキルである。式Vaの化合物またはその医薬的に許容できる塩の他の態様において、X"は-CH2-である。
【００５８】
当業者に理解されるように、本明細書中に示すいずれの化合物についても、そのいずれかの態様における下記の可変基（たとえばR、R1、R1a、R2、R3、R3a、RA、RB、RA'、RB'、R4、X、X'、X"、X"'、Y、Z、A、Qなど）それぞれを、それらのいずれかの態様および本明細書に記載するいずれかの式に関連する他の可変基のうち１以上と組み合わせることができる。得られる可変基の組合わせはそれぞれ、本発明の態様である１種類以上の化合物、または医薬的に許容できるキャリヤーと組み合わせて本発明の態様である組成物である１種類以上の化合物を表わす。
【００５９】
たとえば、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物のある態様について、
RAとRBは、一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、これは置換されていないか、または１もしくは2個のR基で置換されており、または１個のR3基で置換されており、または１個のR3基および１個のR基で置換されており；縮合ピリジン環は
【００６０】
【化２０】
2009519955.tif 000023
【００６１】
であり、式中の強調した結合はこの環が縮合している位置を示し；あるいは、
RAとRBは、一緒になって縮合シクロヘキサン環または縮合テトラヒドロピリジン環を形成し、これは置換されていないか、または炭素原子において１個以上のR基で置換されており；縮合テトラヒドロピリジン環は
【００６２】
【化２１】
2009519955.tif 000024
【００６３】
であり、式中の強調した結合はこの環が縮合している位置を示し；あるいは
RAはアルキルであり、RBは水素またはアルキルである。
たとえば、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物のある態様について、RAとRBは一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、これは置換されていないか、または１もしくは2個のR基で置換されており、または１個のR3基で置換されており、または１個のR3基および１個のR基で置換されており；縮合ピリジン環は
【００６４】
【化２２】
2009519955.tif 000025
【００６５】
であり、式中の強調した結合はこの環が縮合している位置を示す。これらの態様のうちあるものについて、RAとRBは一緒になって縮合ベンゼン環を形成し、これは置換されていないか、または１もしくは2個のR基で置換されており、または１個のR3基で置換されており、または１個のR3基および１個のR基で置換されている。これらの態様のうちあるものについて、縮合ベンゼン環は置換されていない。あるいは、これらの態様のうちあるものについて、RAとRBは一緒になって縮合ピリジン環を形成し、これは置換されていないか、または１もしくは2個のR基で置換されており、または１個のR3基で置換されており、または１個のR3基および１個のR基で置換されている。これらの態様のうちあるものについて、縮合ピリジン環は置換されていない。
【００６６】
たとえば、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物のある態様について、RAとRBは、一緒になって縮合シクロヘキサン環または縮合テトラヒドロピリジン環を形成し、これは置換されていないか、または炭素原子において１個以上のR基で置換されており；縮合テトラヒドロピリジン環は
【００６７】
【化２３】
2009519955.tif 000026
【００６８】
であり、式中の強調した結合はこの環が縮合している位置を示す。これらの態様のうちあるものについて、RAとRBは一緒になって縮合シクロヘキサン環を形成し、これは置換されていないか、または１個以上のR基で置換されている。これらの態様のうちあるものについて、縮合シクロヘキサン環は置換されていない。あるいは、これらの態様のうちあるものについて、RAとRBは一緒になって縮合テトラヒドロピリジン環を形成し、これは置換されていないか、または炭素原子において１個以上のR基で置換されている。これらの態様のうちあるものについて、縮合テトラヒドロピリジン環は置換されていない。
【００６９】
たとえば、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物のある態様について、RAはアルキルであり、RBは水素またはアルキルである。これらの態様のうちあるものについて、RAとRBは両方ともメチルである。
【００７０】
たとえば、式Vの化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物のある態様について、RA’はアルキルであり、RB’は水素またはアルキルである。これらの態様のうちあるものについて、RA’とRB’は両方ともメチルである。
【００７１】
たとえば、式Ｉ、II、もしくはIVの化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物のある態様、あるいはR3を含む前記のいずれかの態様について、R3は-Z-R4、-Z-X-R4、-Z-X-Y-R4、-Z-X-Y-X-Y-R4、-Z-X-R5、および-NH-Q-R4よりなる群から選択される。これらの態様のうちあるものについて、R3は-Z-R4である。これらの態様のうちあるものについて、R4はアリール、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルケニルよりなる群から選択され、その際、アリール、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルケニル基は、置換されていないか、または独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Zは結合である。これらの態様のうちあるものについて、R3はヒドロキシフェニル、(ヒドロキシメチル)フェニル、4-(アミノメチル)フェニル、ピリジン-3-イル、およびピリジン-4-イルよりなる群から選択される。あるいは、これらの態様のうちあるものについて、R3は-Z-R4であり、R4はヘテロサイクリル基であり、これは１個以上の環窒素原子を含み、環酸素原子または環硫黄原子を含んでもよく、ヘテロサイクリル基の結合点は窒素原子のひとつであり、ヘテロサイクリル基は置換されていないか、または独立してオキソ、アルキル、アリール、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており；Zは結合である。これらの態様のうちあるものについて、ヘテロサイクリル基は単環であり、4〜6個の環原子を含む。これらの態様のうちあるものについて、ヘテロサイクリル基は置換されていないか、または独立してオキソ、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている。これらの態様のうちあるものについて、ヘテロサイクリル基は置換されていないか、または独立してオキソおよびアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている。これらの態様のうちあるものについて、ヘテロサイクリル基は下記よりなる群から選択され：
【００７２】
【化２４】
2009519955.tif 000027
【００７３】
これらの式中、R'はアルキルである。これらの態様のうちあるものについて、ヘテロサイクリル基は下記よりなる群から選択され：
【００７４】
【化２５】
2009519955.tif 000028
【００７５】
これらの式中、R'はアルキルである。これらの態様のうちあるものについて、ヘテロサイクリル基は下記よりなる群から選択される：
【００７６】
【化２６】
2009519955.tif 000029
【００７７】
これらの態様のうちあるものについて、ヘテロサイクリル基は下記のものである。
【００７８】
【化２７】
2009519955.tif 000030
【００７９】
たとえば、式Ｉ、II、もしくはIVの化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物のある態様、あるいはR3を含む前記のいずれかの態様について、R3が-Z-R4である場合を除いて、R3は-Z-X-Y-R4である。これらの態様のうちあるものについて、R4は水素、アルキルおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択され；Yは-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)-NH-、および-NH-S(O)2-よりなる群から選択され；Xはフェニレンであり；Zは結合である。これらの態様のうちあるものについて、R3は(メチルスルホニルアミノ)フェニルである（たとえばR4はメチルであり、かつYは-NH-S(O)2-である）。あるいは、これらの態様のうちあるものについて、R4はアルキル、アリール、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールよりなる群から選択され、それらはそれぞれ置換されていないか、または独立してハロゲン、ヒドロキシ、およびアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており；Yは-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)-NH-、および-NH-S(O)2-よりなる群から選択され；Xは
【００８０】
【化２８】
2009519955.tif 000031
【００８１】
であり；Zは結合である。あるいは、R3が-Z-X-Y-R4であるこれらの態様のうちあるものについて、R4は水素またはアルキルであり；Yは-C(O)-N(R8)-または-C(O)-O-であり；R8はC1-4アルキルであり；Xはアルキレンまたはアルケニレンであり；Zは結合である。これらの態様のうちあるものについて、これらの態様のうちあるものについて、R4はC1-4アルキルであり；Yは-C(O)-N(R8)-であり；Xはアルキレンである。あるいは、R3が-Z-X-Y-R4であるこれらの態様のうちあるものについて、R4はマレイミジルで置換されたアルキルであり；Yは-NHC(O)-であり；Xは中途に１個の-O-基があるアルキレンであり；Zは-O-である。
【００８２】
たとえば、式ＩもしくはIIの化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物のある態様について、R3はヒドロキシフェニル、(ヒドロキシメチル)フェニル、4-(アミノメチル)フェニル、3-(メチルスルホニルアミノ)フェニル、ピリジン-3-イル、およびピリジン-4-イルよりなる群から選択される。
【００８３】
たとえば、式ＩもしくはIVの化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物のある態様について、R3はヒドロキシフェニル、(ヒドロキシメチル)フェニル、および(メチルスルホニルアミノ)フェニルよりなる群から選択される。
【００８４】
たとえば、式Ｉ、II、もしくはIVの化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物のある態様、あるいはR3を含む前記のいずれかの態様について、R3が-Z-R4または-Z-X-Y-R4である場合を除いて、R3は-Z-Xf-Ya-Xg-Yb-R4である。これらの態様のうちあるものについて、R3は-Z-Xf-Ya-Xg-Yb-R4であり、ここでR4は水素またはC1-4アルキルであり、Ybは-C(O)-O-であり、Xgはアルキレンであり、Yaは-NHC(O)-であり、Xfは中途に１個の-O-基があるアルキレンであり；Zは-O-である。
【００８５】
たとえば、式Ｉ、II、もしくはIVの化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物のある態様、あるいはR3を含む前記のいずれかの態様について、R3が-Z-R4、-Z-X-Y-R4、または-Z-Xf-Ya-Xg-Yb-R4である場合を除いて、R3は-NH-Q-R4である。これらの態様のうちあるものについて、Qは-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(R8)-、または-S(O)2-であり、R4はアルキル、アリール、アリールアルキレニルまたはヘテロアリールであり、それらはそれぞれ置換されていないか、または独立してハロゲン、ヒドロキシ、およびアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている。これらの態様のうちあるものについて、R8は水素またはC1-4 アルキルである。これらの態様のうちあるものについて、Qは-C(O)-であり、R4はアルキルまたはアリールである。これらの態様のうちあるものについて、Qは-S(O)2-であり、R4はアルキルまたはアリールである。あるいは、これらの態様のうちあるものについて、Qは-C(O)-であり、R4はヘテロサイクリルであり、これは置換されていないか、または独立してアルキルおよびオキソよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている；その際、ヘテロサイクリルは１個以上の環窒素原子を含むヘテロサイクリル基であり、ヘテロサイクリル基の結合点は窒素原子のひとつである。これらの態様のうちあるものについて、ヘテロサイクリル基は単環であり、5または6個の環原子を含む。これらの態様のうちあるものについて、R4はピペリジン-1-イルである。
【００８６】
たとえば、式Ｉ、II、もしくはIVの化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物のある態様、あるいはR3（またはR3a）を含む前記のいずれかの態様について、R3（またはR3a）は7-または8-位にある。これらの態様のうちあるものについて、R3（またはR3a）は7-位にある。あるいは、これらの態様のうちあるものについて、R3（またはR3a）は8-位にある。7-および8-位の配置を次式に示す。
【００８７】
【化２９】
2009519955.tif 000032
【００８８】
たとえば、式II、III、もしくはIVの化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物のある態様、あるいはnを含む前記のいずれかの態様について、nは0である。
たとえば、式II、III、もしくはIVの化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物のある態様について、Rはハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、および-N(R9)2よりなる群から選択される。これらの態様のうちあるものについて、Rはヒドロキシまたは-N(R9)2である。これらの態様のうちあるものについて、Rは-N(R9)2である。これらの態様のうちあるものについて、Rは水素である。あるいは、これらの態様のうちあるものについて、R9はアルキルである。これらの態様のうちあるものについて、mは0であり、nは1である。これらの態様のうちあるものについて、Rは7-位にある。これらの態様のうちあるものについて、Rは8-位にある。
【００８９】
たとえば、式IIもしくはIVの化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物のある態様について、mは0である。
たとえば、式IIもしくはIVの化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物のある態様について、mおよびnは両方とも0である。
【００９０】
前記のいずれかの態様を含むある態様について、R2は-NH2、-CH3、-CH2-C1-4アルキル、-CH2-C1-2アルキレニル-O-C1-2アルキル、-CH2-O-C1-3アルキル、-CH2-OH、-CH2-C1-3アルキレニル-OH、およびベンジルよりなる群から選択され、ベンジル基のフェニル環は置換されていないか、または独立してハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロC1-4アルキル、およびヒドロキシC1-4アルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている。これらの態様のうちあるものについて、R2は、-CH3、-CH2-C1-4アルキル、-CH2-O-C1-3アルキル、-CH2-C1-2アルキレニル-O-C1-2アルキル、-CH2-OH、および-CH2-C1-3アルキレニル-OHよりなる群から選択される。これらの態様のうちあるものについて、R2は、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、シクロプロピルメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、2-メトキシエチル、ヒドロキシメチル、および2-ヒドロキシエチルよりなる群から選択される。これらの態様のうちあるものについて、R2は、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、シクロプロピルメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、および2-メトキシエチルよりなる群から選択される。これらの態様のうちあるものについて、R2は、n-プロピル、n-ブチル、メトキシメチル、エトキシメチル、および2-メトキシエチルよりなる群から選択される。
【００９１】
前記のいずれかの態様を含むある態様について、R1はシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル、および1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルよりなる群から選択される。これらの態様のうちあるものについて、R1はテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルである。
【００９２】
X'が存在する前記のいずれかの態様を含むある態様について、X'は-CH2-、-NH-、および-O-よりなる群から選択される。あるいは、これらの態様のうちあるものについて、X'は-CH2-である。あるいは、これらの態様のうちあるものについて、X'は-NH-である。あるいは、これらの態様のうちあるものについて、X'は-O-である。
【００９３】
たとえば、式Vaのある態様について、RA’はアルキルであり、RB’は水素またはアルキルである。これらの態様のうちあるものについて、RA’とRB’は両方ともメチルである。
たとえば、式IIaのある態様または式Vaの前記のいずれかの態様について、X"が-CH2-である場合を除いて、X"は-CH2-、-CH(CH3)-、および-O-よりなる群から選択される。これらの態様のうちあるものについて、X"は-CH2-である。
【００９４】
たとえば、式IVaのある態様について、X"'は-CH2-である。
式IVaの前記のいずれかの態様を含むある態様について、mは1であり、R3aは-Z-R4および-Z-X-R4よりなる群から選択される。これらの態様のうちあるものについて、R3aはヒドロキシフェニルおよび(ヒドロキシメチル)フェニルよりなる群から選択される。
【００９５】
式IIIまたはIVaの前記のいずれかの態様を含むある態様について、Rはハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、および-N(R9)2よりなる群から選択される。これらの態様のうちあるものについて、Rはヒドロキシである。これらの態様のうちあるものについて、nは1である。
【００９６】
式IIIまたはIVaの前記のいずれかの態様を含むある態様について、nが1である場合を除いて、nは0である。
式IVaの前記のいずれかの態様を含むある態様について、mが1である場合を除いて、mは0である。
【００９７】
式IVaの前記のいずれかの態様を含むある態様について、mまたはnが1である場合を除いて、mおよびnは両方とも0である。
式IIaまたはIVaの前記のいずれかの態様を含むある態様について、R1aは、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル、および1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルよりなる群から選択される。これらの態様のうちあるものについて、R1aはテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルである。
【００９８】
式IIIまたはVaの前記のいずれかの態様を含むある態様について、R1は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル、および1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルよりなる群から選択される。これらの態様のうちあるものについて、R1はテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルである。
【００９９】
式IIa、III、IVa、またはVaの前記のいずれかの態様を含むある態様について、R2は-NH2、-CH3、-CH2-C1-4アルキル、-CH2-C1-2アルキレニル-O-C1-2アルキル、-CH2-O-C1-3アルキル、-CH2-OH、-CH2-C1-3アルキレニル-OH、およびベンジルよりなる群から選択され、ベンジル基のフェニル環は置換されていないか、または独立してハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロC1-4アルキル、およびヒドロキシC1-4アルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている。これらの態様のうちあるものについて、R2は、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、シクロプロピルメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、2-メトキシエチル、ヒドロキシメチル、および2-ヒドロキシエチルよりなる群から選択される。これらの態様のうちあるものについて、R2は、n-プロピル、n-ブチル、メトキシメチル、エトキシメチル、および2-メトキシエチルよりなる群から選択される。
【０１００】
ある態様について、R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロサイクリルよりなる群から選択され、その際、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロサイクリル基は、置換されていないか、または独立してアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロサイクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロサイクリルの場合は１個以上のオキソで置換されていてもよい。
【０１０１】
ある態様について、R4はアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、その際、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキレニル基は、置換されていないか、または独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０２】
ある態様について、R4はアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、それらはそれぞれ置換されていないか、またはヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、もしくはアミノアルキルで置換されている。
【０１０３】
ある態様について、R4はヒドロキシフェニル、(ヒドロキシメチル)フェニル、(アミノメチル)フェニル、ピリジン-3-イル、およびピリジン-4-イルよりなる群から選択される。
【０１０４】
ある態様について、R4はアルキル、アリール、アリールアルキレニル、またはヘテロアリールであり、それらはそれぞれ置換されていないか、または独立してハロゲン、ヒドロキシ、およびアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【０１０５】
ある態様について、R4はアルキルまたはアリールである。
ある態様について、R4は水素、アルキル、およびヘテロサイクリルよりなる群から選択される。
【０１０６】
ある態様について、R4は水素である。
ある態様について、R4はアルキルである。
ある態様について、R4はヘテロサイクリル基であり、これは１個以上の環窒素原子を含み、環酸素原子または環硫黄原子を含んでもよく、ヘテロサイクリル基の結合点は窒素原子のひとつであり、ヘテロサイクリル基は置換されていないか、または独立してオキソ、アルキル、アリール、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている。ある態様について、ヘテロサイクリル基は単環であり、4〜6個の環原子を含む。これらの態様のうちあるものについて、ヘテロサイクリル基は置換されていないか、または独立してオキソ、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている。これらの態様のうちあるものについて、ヘテロサイクリル基は置換されていないか、または独立してオキソおよびアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【０１０７】
ある態様について、R4は下記よりなる群から選択されるヘテロサイクリル基であり：
【０１０８】
【化３０】
2009519955.tif 000033
【０１０９】
これらの式中、R'はアルキルである。
ある態様について、R4は下記よりなる群から選択されるヘテロサイクリル基であり：
【０１１０】
【化３１】
2009519955.tif 000034
【０１１１】
これらの式中、R'はアルキルである。
ある態様について、R4は下記よりなる群から選択されるヘテロサイクリル基である：
【０１１２】
【化３２】
2009519955.tif 000035
【０１１３】
ある態様について、R4は下記のものである：
【０１１４】
【化３３】
2009519955.tif 000036
【０１１５】
ある態様について、R4はピペリジン-1-イルである。
ある態様について、R5は下記よりなる群から選択される：
【０１１６】
【化３４】
2009519955.tif 000037
【０１１７】
ある態様について、R5は下記のものである。
【０１１８】
【化３５】
2009519955.tif 000038
【０１１９】
ある態様について、R6は=Oおよび=Sよりなる群から選択される。
ある態様について、R6は=Oである。
ある態様について、R6は=Sである。
【０１２０】
ある態様について、R7はC2-7アルキレンである。
ある態様について、R7はC2-4アルキレンである。
ある態様について、R8は、水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、ヒドロキシ-C1-10アルキレニル、C1-10アルコキシ-C1-10アルキレニル、アリール-C1-10アルキレニル、およびヘテロアリール-C1-10アルキレニルよりなる群から選択される。
【０１２１】
ある態様について、R8は、水素、C1-10アルキル、またはヒドロキシ-C1-10アルキレニルである。
ある態様について、R8はC1-4アルキルである。
【０１２２】
ある態様について、R8は水素である。
ある態様について、R9は、水素およびアルキルよりなる群から選択される。
ある態様について、R9は水素である。
【０１２３】
ある態様について、R9はアルキルである。
ある態様について、R10はC3-8アルキレニルである。
ある態様について、R10はペンチレンである。
【０１２４】
ある態様について、R'は、水素、アルキル、またはアリールである。
ある態様について、R'はアルキルである。
ある態様について、R'は水素である。
【０１２５】
ある態様について、Aは、-CH2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、および-N(-Q-R4)-よりなる群から選択される。
ある態様について、Aは、-CH2-、-O-、および-N(アルキル)-よりなる群から選択される。
【０１２６】
ある態様について、Aは-O-である。
ある態様について、A'は、-O-、-S(O)0-2-、-N(-Q-R4)-、および-CH2-よりなる群から選択される。
【０１２７】
ある態様について、Qは、結合、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-、-C(R6)-S-、および-C(R6)-N(OR9)-よりなる群から選択される。
【０１２８】
ある態様について、Qは、-C(O)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-、-S(O)2-N(R8)-、-C(O)-O-、および-C(O)-S-よりなる群から選択される。
ある態様について、Qは、-C(O)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-、または-S(O)2-N(R8)-である。
【０１２９】
ある態様について、Qは-C(R6)-である。
ある態様について、Qは結合である。
ある態様について、Vは、C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-、および-S(O)2-よりなる群から選択される。
【０１３０】
ある態様について、Vは-N(R8)-C(O)-である。
ある態様について、Wは、結合、-C(O)-、および-S(O)2-よりなる群から選択される。
ある態様について、Wは結合である。
【０１３１】
ある態様について、Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロサイクリレンよりなる群から選択され、その際、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、中途または末端にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロサイクリレンがあってもよく、中途に１個以上の-O-基があってもよい。
【０１３２】
ある態様について、Xはフェニレンである。
ある態様について、Xは下記のものである：
【０１３３】
【化３６】
2009519955.tif 000039
【０１３４】
ある態様について、XはC1-4アルキレンである。
ある態様について、Xはメチレンである。
ある態様について、Yは下記よりなる群から選択される：
【０１３５】
【化３７】
2009519955.tif 000040
【０１３６】
ある態様について、Yは-N(R8)-Q-である。
ある態様について、Yは、-N(R8)-C(O)-、-N(R8)-S(O)2-、-N(R8)-C(R6)-N(R8)-、-N(R8)-S(O)2-N(R8)-、-N(R8)-C(R6)-O-、および-N(R8)-C(R6)-S-よりなる群から選択される。
【０１３７】
ある態様について、Yは、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)-NH-、および-NH-S(O)2-よりなる群から選択される。
ある態様について、Yは、S(O)2-、-C(O)-、および-N(R8)-C(O)-よりなる群から選択される。
【０１３８】
ある態様について、Zは結合または-O-である。
ある態様について、Zは結合である。
ある態様について、Zは-O-である。
【０１３９】
ある態様について、aおよびbは、独立して1〜6の整数であり、ただしa + bは≦7である。ある態様について、aおよびbは、それぞれ独立して1、2または3である。ある態様について、aおよびbはそれぞれ2である。
【０１４０】
ある態様について、mは0または1であり；ただし、mが1である場合、nは0または1である。
ある態様について、mは1であり、nは0または1である。
【０１４１】
ある態様について、mは1であり、nは0である。
ある態様について、mは0である。
ある態様について、nは0、1または2である。
【０１４２】
ある態様について、nは1である。
ある態様について、nは0である。
ある態様について、mは0であり、nは0である。
【０１４３】
たとえば、式I、II、III、IV、IVa、V、もしくはVaの化合物またはその医薬的に許容できる塩類を含む医薬組成物のある態様、あるいは式III、IVa、またはVaの化合物のある態様、あるいは式中に-NH2基を含む前記のいずれかの態様、たとえばR2が-NH2である態様について、その-NH2基は-NH-G1基で置換されてプロドラッグを形成してもよい。そのような態様において、G1は-C(O)-R"、α-アミノアシル、α-アミノアシル-α-アミノアシル、-C(O)-O-R"、-C(O)-N(R"')R"、-C(=NY2)-R"、-CH(OH)-C(O)-OY2、-CH(OC1-4アルキル)Y0、-CH2Y1、および-CH(CH3)Y1よりなる群から選択される。ある態様について、G1は-C(O)-R"、α-アミノアシル、α-アミノアシル-α-アミノアシル、および-C(O)-O-R"よりなる群から選択される。好ましくは、R"およびR"'は独立してC1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、およびベンジルよりなる群から選択され、これらはそれぞれ置換されていないか、または独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1-6アルキル、C1-4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-4アルキレニル、ヘテロアリールC1-4アルキレニル、ハロC1-4アルキレニル、ハロC1-4アルコキシ、-O-C(O)-CH3、-C(O)-O-CH3、-C(O)-NH2、-O-CH2-C(O)-NH2、-NH2、および-S(O)2-NH2よりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい；ただし、R"'は水素であってもよい。好ましくは、α-アミノアシルはラセミ、D-およびL-アミノ酸よりなる群から選択されるアミノ酸から誘導されるアシル基である。好ましくは、Y2は水素、C1-6アルキル、およびベンジルよりなる群から選択される。好ましくは、Y0はC1-6アルキル、カルボキシC1-6アルキレニル、アミノC1-4アルキレニル、モノ-N-C1-6アルキルアミノC1-4アルキレニル、およびジ-N,N-C1-6アルキルアミノC1-4アルキレニルよりなる群から選択される。好ましくは、Y1はモノ-N-C1-6アルキルアミノ、ジ-N,N-C1-6アルキルアミノ、モルホリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、および4-C1-4アルキルピペラジン-1-イルよりなる群から選択される。
【０１４４】
G1が存在する前記のいずれかの態様を含むある態様について、G1は-C(O)-R'、α-アミノアシル、および-C(O)-O-R'よりなる群から選択される。
G1が存在する前記のいずれかの態様を含むある態様について、G1は-C(O)-R'、α-アミノ-C2-11アシル、および-C(O)-O-R'よりなる群から選択される。α-アミノ-C2-11アシルには、少なくとも合計2個の炭素原子、最高で合計11個の炭素原子を含み、O、S、およびNよりなる群から選択される１個以上のヘテロ原子をも含んでもよいα-アミノ酸が含まれる。
【０１４５】
たとえば、式I、II、IIa、III、IV、IVa、V、もしくはVaの化合物またはその医薬的に許容できる塩類を含む医薬組成物のある態様、あるいは式IIa、III、IVa、またはVaの化合物のある態様、あるいは式中に-OH基を含む前記のいずれかの態様、たとえばR2が-CH2OHである態様について、その-OH基は-O-G2基で置換されてプロドラッグを形成してもよい。そのような態様において、G2は-X2-C(O)-R"、α-アミノアシル、α-アミノアシル-α-アミノアシル、-X2-C(O)-O-R"、-C(O)-N(R"')R"、および-S(O)2-R"よりなる群から選択される。これらの態様のうちあるものについて、X2は結合；-CH2-O-；-CH(CH3)-O-；-C(CH3)2-O-よりなる群から選択され；-X2-C(O)-O-R"の場合は-CH2-NH-から選択される。好ましくは、R"およびR"'は独立してC1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、およびベンジルよりなる群から選択され、これらはそれぞれ置換されていないか、または独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1-6アルキル、C1-4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-4アルキレニル、ヘテロアリールC1-4アルキレニル、ハロC1-4アルキレニル、ハロC1-4アルコキシ、-O-C(O)-CH3、-C(O)-O-CH3、-C(O)-NH2、-O-CH2-C(O)-NH2、-NH2、および-S(O)2-NH2よりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい；ただし、R"'は水素であってもよい。好ましくは、α-アミノアシルはラセミ、D-およびL-アミノ酸よりなる群から選択されるアミノ酸から誘導されるα-アミノアシル基である。
【０１４６】
α-アミノアシル基を含む前記のいずれかの態様を含むある態様について、α-アミノアシルは、ラセミ、D-およびL-アミノ酸よりなる群から選択される天然アミノ酸から誘導されるα-アミノアシル基である。
【０１４７】
α-アミノアシル基を含む前記のいずれかの態様を含むある態様について、α-アミノアシルは、タンパク質中にみられるアミノ酸から誘導されるα-アミノアシル基であり、その際、アミノ酸はラセミ、D-およびL-アミノ酸よりなる群から選択される。
【０１４８】
G2が存在する前記のいずれかの態様を含むある態様について、G2はα-アミノ-C2-5アルカノイル、C2-6アルカノイル、C1-6アルコキシカルボニル、およびC1-6アルキルカルバモイルよりなる群から選択される。
【０１４９】
ある態様について本発明は、医薬的に許容できるキャリヤーと組み合わせた療法有効量の前記の式IIa、III、IVa、またはVaのいずれかの態様の化合物または塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１５０】
ある態様について本発明は、有効量の前記のいずれかの態様の医薬組成物または前記の式I、II、IIa、III、IV、IVa、V、もしくはVaのいずれかの態様の化合物もしくは塩を動物に投与することを含む、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法を提供する。これらの態様のうちあるものについて、サイトカインはIFN-α、TNF-α、IL-6、IL-10、およびIL-12よりなる群から選択される。これらの態様のうちあるものについて、サイトカインはIFN-αまたはTNF-αである。これらの態様のうちあるものについて、サイトカインはIFN-αである。
【０１５１】
ある態様について本発明は、療法有効量の前記のいずれかの態様の医薬組成物または前記の式I、II、IIa、III、IV、IVa、V、もしくはVaのいずれかの態様の化合物もしくは塩を動物に投与することを含む、その必要がある動物においてウイルス疾患を処置する方法を提供する。
【０１５２】
ある態様について本発明は、療法有効量の前記のいずれかの態様の医薬組成物または前記の式I、II、IIa、III、IV、IVa、V、もしくはVaのいずれかの態様の化合物もしくは塩を動物に投与することを含む、その必要がある動物において新生物疾患を処置する方法を提供する。
【０１５３】
本明細書中で用いる用語”アルキル”、”アルケニル”、”アルキニル”、および接頭辞”アルカ（alk-）”には、直鎖および分枝鎖両方の基、ならびに環式基、たとえばシクロアルキルおよびシクロアルケニルが含まれる。別途明記しない限り、これらの基は1〜20個の炭素原子を含み、アルケニル基は2〜20個の炭素原子を含み、アルキニル基は2〜20個の炭素原子を含む。ある態様において、これらの基は最高10個の炭素原子、最高8個の炭素原子、最高6個の炭素原子、または最高4個の炭素原子をもつ。環式基は単環式または二環式であってもよく、好ましくは3〜10個の環炭素原子をもつ。環式基の例には、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、アダマンチル、ならびに置換および非置換ボルニル、ノルボルニル、およびノルボルネニルが含まれる。
【０１５４】
別途明記しない限り、”アルキレン”、”-アルキレン-”、”アルケニレン”、”-アルケニレン-”、”アルキニレン”、および”-アルキニレン-”は、前記に定義した”アルキル”、”アルケニル”、および”アルキニル”基の二価形態である。用語”アルキレニル”、”アルケニレニル”、および”アルキニレニル”は、それぞれ”アルキレン”、”アルケニレン”、および”アルキニレン”が置換された場合に用いられる。たとえばアリールアルキレニル基は、”アルキレン”部分にアリール基が結合したものを含む。
【０１５５】
用語”ハロアルキル”は、アルキル基が１個以上のハロゲン原子で置換されたものを含み、過ハロゲン化された基も含まれる。これは、接頭辞”ハロ-”を含む他の基にも当てはまる。適切なハロアルキル基の例は、クロロメチル、トリフルオロメチルなどである。
【０１５６】
本明細書中で用いる用語”アリール”には、炭素環式芳香族の環または環系が含まれる。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニル、およびインデニルが含まれる。
【０１５７】
別途明記しない限り、用語”ヘテロ原子”は原子O、S、またはNを表わす。
用語”ヘテロアリール”には、少なくとも１個の環ヘテロ原子（たとえばO、S、N）を含む芳香族の環または環系が含まれる。ある態様において、用語”ヘテロアリール”には、2〜12個の環炭素原子、1〜3つの環、1〜4個のヘテロ原子、およびヘテロ原子としてのO、S、および／またはNを含む環または環系が含まれる。適切なヘテロアリール基には、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、1-オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルなどが含まれる。
【０１５８】
用語”ヘテロサイクリル”には、少なくとも１個の環ヘテロ原子（たとえばO、S、N）を含む非芳香族の環または環系が含まれ、前記に挙げたヘテロアリール基の完全飽和および部分不飽和誘導体がすべて含まれる。ある態様において、用語”ヘテロサイクリル”には、2〜12個の環炭素原子、1〜3つの環、1〜4個のヘテロ原子、およびヘテロ原子としてのO、S、および／またはNを含む環または環系が含まれる。適切なヘテロサイクリル基の例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニル(アゼパニル)、1,4-オキサゼパニル、ホモピペラジニル(ジアゼパニル)、1,3-ジオキソラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロイソキノリン-(1H)-イル、オクタヒドロイソキノリン-(1H)-イル、ジヒドロキノリン-(2H)-イル、オクタヒドロキノリン-(2H)-イル、ジヒドロ-1H-イミダゾリル、3-アザビシクロ[3.2.2]ノナ-3-イルなどが含まれる。
【０１５９】
用語”ヘテロサイクリル”には、二環式および三環式の複素環式環系が含まれる。そのような環系には、縮合環および／または架橋環ならびにスピロ環が含まれる。縮合環は、飽和または部分飽和環のほかに、芳香族環、たとえばベンゼン環を含むことができる。スピロ環には、１個のスピロ原子により連結した2つの環および2個のスピロ原子により連結した3つの環が含まれる。
【０１６０】
”ヘテロサイクリル”が窒素原子を含む場合、そのヘテロサイクリル基の結合点は窒素原子であってもよい。
用語”アリーレン”、”ヘテロアリーレン”、および”ヘテロサイクリレン”は、前記に定義した”アリール”、”ヘテロアリール”、および”ヘテロサイクリル”基の二価形態である。用語”アリーレニル”、”ヘテロアリーレニル”、および”ヘテロサイクリレニル”は、それぞれ”アリーレン”、”ヘテロアリーレン”、および”ヘテロサイクリレン”が置換された場合に用いられる。たとえばアルキルアリーレニル基は、アリーレン部分にアルキル基が結合したものを含む。
【０１６１】
ある基（または置換基もしくは可変基）が前記のいずれかの式中に１個より多く存在する場合、明確に記載されているか否かにかかわらず、各基（または置換基もしくは可変基）は独立して選択される。たとえば-N(R9)-について、各R9基は独立して選択される。他の例において、１個以上のY基が存在する場合、各Y基は独立して選択される。他の例において、１個より多い-N(R8)-Q-R4基が存在する場合（たとえば１個より多い-Y-R4基が存在し、共に-N(R8)-Q-基を含む場合）、各R8基は独立して選択され、各Q基は独立して選択され、各R4基は独立して選択される。
【０１６２】
本発明は、本明細書に記載する化合物（中間体を含む）の医薬的に許容できるいかなる形態をも含み、これには異性体（たとえばジアステレオマーおよび鏡像異性体）、塩類、溶媒和物、多型、プロドラッグなどが含まれる。特に、ある化合物が光学活性である場合、本発明には具体的にその化合物の各鏡像異性体および鏡像異性体のラセミ混合物が含まれる。用語”化合物”は、明確に記載されているか否かにかかわらず（時には”塩類”は明確に記載されているが）、そのような形のいずれかまたはすべてを含むと理解すべきである。
【０１６３】
用語”プロドラッグ”は、インビボで変換されて、免疫応答を調節する前記の塩、溶媒和物、多型、または異性体のいずれかの形の化合物になることができる化合物を意味する。プロドラッグ自体が、免疫応答を調節する前記の塩、溶媒和物、多型、または異性体のいずれかの形の化合物であってもよい。この変換は、多様な機序、たとえば化学的（たとえば加溶媒分解、たとえば血中におけるもの）または酵素による生物変換により起きる可能性がある。プロドラッグの使用についての考察は、T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14, A. C. S. Symposium Series、およびBioreversible Carriers in Drug Design, 編者Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に示されている。
【０１６４】
本発明化合物（中間体を含む）は、異なる互変異性形で存在する可能性があり、それらのすべての形が本発明の範囲に含まれる。用語”互変異性体”または”互変異性形”は、異なるエネルギーをもち、低いエネルギー障壁を介して相互変換できる構造異性体を表わす。たとえばプロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体）には、プロトンの移行による相互変換、たとえばケト−エノールおよびイミン-エナミン異性化が含まれる。化合物または本発明組成物中の化合物がR2基についてアミノ基をもつ場合、このアミノ基の窒素原子と3-位の窒素原子の間でプロトン移行が起きる可能性がある。たとえば下記の式IaとIbは互いに互変異性形である。
【０１６５】
【化３８】
2009519955.tif 000041
【０１６６】
化合物の製造
本発明化合物は、当技術分野で周知の方法と同様な方法を含む合成経路で、特に本明細書に含まれる記載を考慮して合成することができる。出発物質は一般にAldrich Chemicals（米国ウィスコンシン州ミルウォーキー）などの業者から入手でき、あるいは当業者に周知の方法で容易に製造できる（たとえば一般に下記に記載の方法により製造される：Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, ニューヨーク, (1967-1999版); Alan R. Katritsky, Otto Meth-Cohn, Charles W. Rees, Comprehensive Organic Functional Group Transformations, v. 1-6, Pergamon Press, 英国オックスフォード, (1995); Barry M. Trost and Ian Fleming, Comprehensive Organic Synthesis, v. 1-8, Pergamon Press, 英国オックスフォード, (1991); またはBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl.編 Springer-Verlag, ドイツ、ベルリン, 補遺を含む(Beilsteinオンラインデータベースにおいても得られる)）。
【０１６７】
説明のために、以下に記載する反応スキームにより本発明化合物および重要な中間体を合成するための可能な経路を示す。個々の反応工程のより詳細な記載については後記の実施例を参照されたい。他の合成経路を用いて本発明化合物を製造できることは当業者に認識されるであろう。特定の出発物質および試薬を反応スキーム中に記載し、以下に考察したが、他の出発物質および試薬を代わりに用いて容易に多様な誘導体および／または反応条件を得ることができる。さらに、以下に記載する方法により製造した化合物の多くは、この記載を考慮し、当業者に周知の常法を用いてさらに修飾することができる。
【０１６８】
本発明化合物を製造する際に、時には、特定の官能基を中間体上の他の官能基の反応に際して保護することが必要な場合がある。そのような保護の必要性は、その特定の官能基の性質および反応工程の条件に応じて異なるであろう。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシカルボニル（Boc）、ベンジルオキシカルボニル、および9-フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）が含まれる。適切なヒドロキシ保護基には、アセチルおよびシリル基、たとえばt-ブチルジメチルシリル基が含まれる。保護基およびそれらの使用の全般的な記載については、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 米国ニューヨーク, 1991を参照されたい。
【０１６９】
分離および精製のための一般的な方法および技術を用いて、本発明化合物およびそれに関連する種々の中間体を単離することができる。それらの方法には、たとえばあらゆるタイプのクロマトグラフィー（高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、シリカゲルなど一般的な吸着剤を用いるカラムクロマトグラフィー、および薄層クロマトグラフィー）、再結晶、および分別（すなわち液-液）抽出法を含めることができる。
【０１７０】
本発明のある態様について、化合物は反応スキームＩに従って製造することができる；R、R1、R2、X"'、およびnは前記に定めたものであり、Eは炭素（イミダゾキノリン類）または窒素（イミダゾナフチリジン類）である。
【０１７１】
反応スキームＩの工程(1)においては、式XXの4-クロロ-3-ニトロキノリンまたは4-クロロ-3-ニトロ[1,5]ナフチリジンを、式R1-X"'-NH2のアミンと反応させて、式XXIの化合物を得る。この反応は、このアミンを、適切な溶媒、たとえば無水テトラヒドロフラン中における式XXの化合物の溶液に、塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下で添加することにより実施できる。この反応は周囲温度、周囲下温度、たとえば0℃、または高められた温度、たとえば45℃で行うことができる。多数の式XXの化合物が既知であり、あるいは既知の合成法を用いて製造できる：たとえばU.S.P. No. 4,689,338 (Gerster)、5,268,376 (Gerster)、5,389,640 (Gersterら)、6,194,425 (Gersterら)、6,331,539 (Crooksら)、6,451,810 (Colemanら)、6,541,485 (Crooksら)、6,660,747 (Crooksら)、6,683,088 (Crooksら)、6,656,938 (Crooksら)、および米国特許出願公開No. US 2004/0147543 (Haysら)を参照。ある式R1-X"'-NH2のアミンは市販されている；他は既知の合成法を用いて製造できる。
【０１７２】
反応スキームＩの工程(2)においては、式XXIの化合物を還元して式XXIIの化合物を得る。この還元は、一般的な不均一水素化触媒、たとえばカーボン上白金を用いて実施できる。この反応は、パル（Parr）装置により、適切な溶媒、たとえばアセトニトリル、トルエン、エタノール、メタノール、および／またはイソプロパノール中で好都合に実施できる。
【０１７３】
工程(2)の還元には他の還元法も使用できる。たとえば亜二チオン酸ナトリウム水溶液を、適切な溶媒、たとえばエタノールまたはイソプロパノール中における式XXIの化合物の溶液または懸濁液に添加することができる。この反応は、高められた温度、たとえば還流温度、または周囲温度で実施できる。
【０１７４】
反応スキームＩの工程(3)においては、式XXIIの化合物を、(i)式R2C(O)ClまたはR2C(O)Brのハロゲン化アシルと反応させ、次いで(ii)環化して式XXIIIの1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンまたは1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジンを得る。パート(i)では、ハロゲン化アシルを、適切な溶媒、たとえばアセトニトリルまたは無水ジクロロメタン中における式XXIIの化合物の溶液に、場合により塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下で添加する。この反応は、低下させた温度、たとえば0℃、または周囲温度で行うことができる。パート(ii)では、パート(i)の生成物をアルコール系溶媒中で塩基の存在下に加熱する。たとえば、パート(i)の生成物をエタノール中で過剰のトリエチルアミンの存在下に還流するか、あるいはメタノール性アンモニアと共に加熱する。
【０１７５】
あるいは、工程(3)は式XXIIの化合物をカルボン酸またはその均等物と反応させることにより実施できる。適切なカルボン酸均等物には、オルトエステル類およびアルカン酸1,1-ジアルコキシアルキルが含まれる。カルボン酸または均等物は、式XXIIIの化合物中に目的とするR2置換基が得られるように選択される。たとえば、オルト吉草酸トリエチルはR2がブチルである化合物を生成するであろう。この反応は溶媒の不存在下で、または不活性溶媒、たとえば無水トルエン中で行うことができる。この反応は高められた温度で行われる。場合により、触媒、たとえば塩酸ピリジンを使用できる。
【０１７６】
あるいは、R2が-NH2である場合、この反応は式XXIIの化合物と臭化シアンを、適切な溶媒、たとえばエタノール中で反応させることにより実施できる。この反応は高められた温度、たとえば還流温度で行うことができる。
【０１７７】
【化３９】
2009519955.tif 000042
【０１７８】
本発明のある態様について、化合物は反応スキームIIに従って製造することができる；R、R1、R2、E、X"'、およびmは前記に定めたものであり、R3dは後記に定めるものである。式XXIVの1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンまたは1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジンは、反応スキームＩに従って製造することができる。
【０１７９】
式XXIVの化合物を、既知のパラジウム触媒結合反応、たとえばスズキ（Suzuki）結合およびヘック（Heck）反応により処理することができる。たとえば、式XXIVの化合物を、式 R3d-B(OH)2のボロン酸、その無水物、または式R3d-B(O-アルキル)2のボロン酸エステル［式中のR3dは-R4b、-Xa-R4、-Xb-Y-R4、または-Xb-R5であり；これらにおいてXaはアルケニレンであり；Xbはアリーレン、ヘテロアリーレン、およびアルケニレンであり、これらは中途または末端にアリーレンまたはヘテロアリーレンがあってもよく；R4bはアリールまたはヘテロアリールであり、その際、アリールまたはヘテロアリール基は置換されていないか、または前記のR4において定めたように置換されていてもよく；R4、R5、およびYは前記に定めたものである］とスズキ結合させて、式XXVの化合物を得る。式R3d-B(OH)2のボロン酸、その無水物または式R3d-B(O-アルキル)2のボロン酸エステルが多数市販されている；他は既知の合成法を用いて容易に製造できる。
【０１８０】
ヘック反応を反応スキームIIに用いて、R3dが-Xa-R4bおよび-Xa-Y-R4である式XXVの化合物を得ることもできる。ヘック反応は式XXIVの化合物を式H2C=C(H)-R4bまたはH2C=C(H)-Y-R4の化合物と結合させることにより実施される。これらのビニル置換化合物が幾つか市販されている；他は既知の方法により製造できる。スズキ反応およびヘック反応は米国特許出願公開No. 2004/0147543 (Haysら)に記載されたいずれかの方法に従って実施できる。
【０１８１】
式XXVにおいてR3dが-Xc-R4であり、Xcがアルキレンであり、R4が前記に定めたものである化合物は、パラジウム触媒結合反応、たとえばスティル（Stille）結合またはソノガシラ（Sonogashira）結合によっても製造できる。これらの反応は、式XXIVの化合物を式(アルキル)3Sn-C≡C-R4、(アルキル)3Si-C≡C-R4、またはH-C≡C-R4の化合物と結合させることにより実施される。
【０１８２】
前記に従ってパラジウム仲介結合反応により製造した、R3dが-Xa-R4、-Xa-Y-R4、-Xb2-Y-R4、-Xb2-R5、または-Xc-R4である式XXVの化合物（Xb2は中途または末端にアリーレンまたはヘテロアリーレンがあるアルキレンであり、Xa、Xc、Y、R4およびR5は前記に定めたものである）中に存在するアルケニレンまたはアルキニレン基を還元して、R3dが-Xd-R4、-Xd-Y-R4、-Xe-Y-R4、または-Xe-R5である式XXVの化合物（Xdはアルキレンであり；Xeは中途または末端にアリーレンまたはヘテロアリーレンがあるアルキレンであり；R4、R5、およびYは前記に定めたものである）を得ることができる。この還元は、米国特許出願公開No. 2004/0147543 (Haysら)に記載された方法に従った水素化により実施できる。
【０１８３】
銅仲介結合反応を用いて、R3dが-NH-C(R6)-R4、-NH-SO2-R4である式XXVの化合物を製造することができる。この反応は、式XXIVの化合物と式-NH-C(R6)-R4または-NH-SO2-R4のアミドまたはスルホンアミドを、ヨウ化銅(I)、リン酸カリウム、およびラセミ体トランス-1,2-ジアミノシクロヘキサンの存在下に、適切な溶媒、たとえば1,4-ジオキサン中で結合させることにより実施できる。この反応は、高められた温度、たとえば110℃で実施できる。これらの式のアミドおよびスルホンアミドが多数市販されている；他は常法により製造できる。これらの反応条件を用いて、式XXIVの化合物を多様な窒素含有ヘテロサイクリル化合物と結合させて、R3dが-ヘテロサイクリル、-ヘテロサイクリレン-R4、または-ヘテロサイクリレン-Y-R4である式XXVの化合物（ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリレンは窒素原子を介してキノリン環またはナフチリジン環に結合している）を得ることもできる。
【０１８４】
さらに、R3dが-ヘテロサイクリル、-ヘテロサイクリレン-R4、または-ヘテロサイクリレン-Y-R4であるこれらの式XXVの化合物（ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリレンは窒素原子を介してキノリン環またはナフチリジン環に結合している）のうちあるものは、パラジウム仲介結合法を用いて製造することができる；これは、式XXIVの化合物と窒素含有ヘテロサイクリル化合物を、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム、(±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、ナトリウムt-ブトキシド、および適切な溶媒、たとえばトルエンの存在下で結合させることにより、好都合に実施される。この反応は、高められた温度、たとえば80℃で実施できる。国際特許出願公開No. WO 05/123080 (Merrillら)に記載された合成法も使用できる。これらの反応条件を用いて、R3dが-NH-R4である化合物を製造することもできる。
【０１８５】
【化４０】
2009519955.tif 000043
【０１８６】
本発明のある態様について、化合物は反応スキームIIIに従って製造することができる；R、R1、R2、E、X"'、およびmは前記に定めたものであり、Bnはベンジルであり、R3eは後記に定めるものである。
【０１８７】
反応スキームIIIの工程(1)においては、式XXVIのベンジルオキシアニリンまたはベンジルオキシアミノピリジンを、2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン（メルドラム酸(Meldrum's acid)）およびオルトギ酸トリエチルから生成した縮合物で処理して、式XXVIIのイミンを得る。この反応は、式XXVIの化合物の溶液を、メルドラム酸とオルトギ酸トリエチルの加熱混合物に添加し、反応物を高められた温度、たとえば45℃に加熱することにより実施できる。式XXVIのアニリン類およびアミノピリジン類が多数市販されている；他は既知の合成法により製造できる。たとえば、式XXVIのベンジルオキシアミノピリジンは、Holladay et al., Biorg. Med. Chem. Lett., 8, pp. 2797-2802, (1998)の方法を用いて製造できる。
【０１８８】
反応スキームIIIの工程(2)においては、式XXVIIのイミンを熱分解および環化して、式XXVIIIの化合物を得る。この反応は、熱伝達液DOWTHERM Aなどの媒質中において200〜250℃の温度で好都合に実施される。
【０１８９】
反応スキームIIIの工程(3)においては、式XXVIIIの化合物を一般的なニトロ化条件下でニトロ化して、式XXIXのベンジルオキシ-3-ニトロキノリン-4-オールまたはベンジルオキシ-3-ニトロ[1,5]ナフチリジン-4-オールを得る。この反応は、適切な溶媒、たとえばプロピオン酸中の式XXVIIIの化合物に硝酸を添加し、混合物を高められた温度、たとえば125℃に加熱することにより、好都合に実施される。
【０１９０】
反応スキームIIIの工程(4)においては、式XXIXのベンジルオキシ-3-ニトロキノリン-4-オールまたはベンジルオキシ-3-ニトロ[1,5]ナフチリジン-4-オールを一般的な塩素化化学反応により塩素化して、式XXXのベンジルオキシ-4-クロロ-3-ニトロキノリンまたはベンジルオキシ-4-クロロ-3-ニトロ[1,5]ナフチリジンを得る。この反応は、式XXIXの化合物を適切な溶媒、たとえばDMF中のオキシ塩化リンで処理することにより、好都合に実施される。この反応は、高められた温度、たとえば100℃で実施できる。
【０１９１】
反応スキームIIIの工程(5)、(6)および(7)は、それぞれ反応スキームＩの工程(1)、(2)および(3)に従って実施できる。
反応スキームIIIの工程(8)においては、式XXXIのベンジルオキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンまたはベンジルオキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジンのベンジル基を開裂させて、式XXXIIの1H-イミダゾ[4,5-c]キノリノールまたは1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジノールを得る。この開裂は、パル装置内で、適切な不均一触媒、たとえばカーボン上パラジウムを用いる水素化分解条件下に、エタノールなどの溶媒中で実施できる。あるいは、この反応は適切な水素化触媒の存在下での転移水素化により実施できる。転移水素化は、適切な溶媒、たとえばエタノール中における式XXXIの化合物の溶液に、触媒、たとえばカーボン上パラジウムの存在下で、ギ酸アンモニウムを添加することにより実施できる。この反応は高められた温度、たとえば溶媒の還流温度で実施される。
【０１９２】
反応スキームIIIの工程(9)においては、式XXXIIの1H-イミダゾ[4,5-c]キノリノールまたは1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジノールを、ウィリアムソン（Williamson）タイプのエーテル合成により式XXXIIIのエーテル置換された1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンまたは1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジンに変換する。この反応は、式XXXIIの化合物を、塩基の存在下に式ハロゲン化-R4b、ハロゲン化-アルキレン-R4、ハロゲン化-アルキレン-Y-R4、またはハロゲン化-アルキレン-R5の、ハロゲン化されたアリール、アルキル、またはアリールアルキレニルで処理することにより実施される。この反応は、これらのハロゲン化物と式XXXIIの化合物を、溶媒、たとえばDMF中で、適切な塩基、たとえば炭酸セシウムの存在下に結合させることにより実施できる。この反応は、周囲温度、または高められた温度、たとえば65℃または85℃で実施できる。これらの式のハロゲン化されたアルキル、アリールアルキレニル、およびアリールが多数市販されており、これには置換された臭化および塩化ベンジル、置換されたまたは置換されていない臭化および塩化アルキルまたは-アリールアルキレニル、ならびに置換されたフルオロベンゼンが含まれる。これらの式の他のハロゲン化物は一般的な合成法を用いて製造できる。国際特許出願公開No. WO 2005/020999 (Lindstromら)およびWO 2005/032484 (Lindstromら)に記載の方法を使用できる。
【０１９３】
【化４１】
2009519955.tif 000044
【０１９４】
本発明のある態様について、化合物は反応スキームIVに従って製造することができる；R、R1、R2、E、X"'、およびnは前記に定めたものである。反応スキームIVにおいては、式XXXIIIの1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンまたは1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジンを還元して式XXXIVの化合物を得る。この反応は、式XXIIIの化合物をトリフルオロ酢酸に懸濁または溶解し、酸化白金(IV)を添加して水素化することにより実施できる。この反応はパル装置で実施できる。
【０１９５】
【化４２】
2009519955.tif 000045
【０１９６】
本発明のある態様について、化合物は反応スキームVに従って製造することができる；R1、R2、RA’、RB’、およびX"'は前記に定めたものである。
反応スキームVの工程(1)〜(3)においては、式XXXVの2,4-ジクロロ-3-ニトロピリジンを、式XXXVIの4-クロロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンに変換する。これらの工程は、反応スキームＩの工程(1)〜(3)の一般法に従って実施できる。式XXXVの2,4-ジクロロ-3-ニトロピリジンは既知であるか、あるいは既知の合成法を用いて製造できる；たとえばU.S.P. No. 6,525,064 (Dellaria,ら)およびそこに引用された参考文献を参照されたい。
【０１９７】
反応スキームVの工程(4)においては、式XXXVIの4-クロロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンからクロロ基を除去して、式Vcの1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンを得る。この反応は、ギ酸アンモニウムおよび不均一触媒、たとえばカーボン上パラジウムを用いて、エタノールおよびメタノールを含む溶媒混合物中で実施できる。この反応は高められた温度、たとえば溶媒系の還流温度で実施される。
【０１９８】
【化４３】
2009519955.tif 000046
【０１９９】
本発明のある態様について、化合物は反応スキームVIに従って製造することができる；R、R1、R2、E、およびnは前記に定めたものである。
反応スキームVIの工程(1)においては、式XXXVIIの1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-アミンまたは1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-1-アミンと式R1=Oのケトンを酸性条件下で反応させて、式XXXVIIIのヒドラゾンを得る。この反応は、このケトンを、適切な溶媒、たとえばアセトニトリル中における式XXXVIIの化合物の溶液に、酸、たとえば氷酢酸の存在下で添加することにより実施できる。この反応は高められた温度、たとえば110℃で行われる。式XXXVIIの化合物は既知であるか、あるいは既知の合成法を用いて製造できる；たとえば米国特許出願公開No. 2005/0054640 (Griesgraberら)および国際特許出願公開No. WO 06/026760 (Stoermerら)、ならびにそれらに引用された参考文献を参照されたい。
【０２００】
反応スキームVIの工程(2)においては、式XXXVIIIのヒドラゾンを還元して、式XXXIXの1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンまたは1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジンを得る。この反応は、水素化ホウ素ナトリウムを、適切な溶媒、たとえばメタノール中における式XXXVIIIの化合物の溶液に、添加することにより実施できる。この反応は周囲温度、または周囲下温度、たとえば0℃で行うことができる。
【０２０１】
【化４４】
2009519955.tif 000047
【０２０２】
本発明のある態様について、化合物は反応スキームVIIに従って製造することができる；R、R1、R2、R3d、E、およびmは前記に定めたものである。
反応スキームVIIの工程(1)および(2)においては、式XLのブロモ置換された1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-アミンまたは1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-1-アミンを、反応スキームVIの工程(1)および(2)の方法により式XLIの1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンまたは1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジンに変換する。式XLの化合物は既知であるか、あるいは既知の合成法を用いて製造できる；たとえば米国特許出願公開No. 2005/0054640 (Griesgraberら)および国際特許出願公開No. WO 06/026760 (Stoermerら)、ならびにそれらに引用された参考文献を参照されたい。
【０２０３】
反応スキームVIIの工程(3)においては、式XLIの1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンまたは1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジンを反応スキームIIに記載した方法により式XLIIの1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンまたは1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジンに変換する。
【０２０４】
【化４５】
2009519955.tif 000048
【０２０５】
本発明のある態様について、化合物は反応スキームVIIIに従って製造することができる；R、R1、R2、R3e、Bn、E、およびmは前記に定めたものである。
反応スキームVIIIの工程(1)および(2)においては、式XLIIIのベンジル置換された1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-アミンまたは1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-1-アミンを、反応スキームVIの工程(1)および(2)の方法により式XLIVの1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンまたは1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジンに変換する。式XLIIIの化合物は既知であるか、あるいは既知の合成法を用いて製造できる；たとえば米国特許出願公開No. 2005/0054640 (Griesgraberら)および国際特許出願公開No. WO 06/026760 (Stoermerら)、ならびにそれらに引用された参考文献を参照されたい。
【０２０６】
反応スキームVIIIの工程(3)および(4)においては、式XLIVの1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンまたは1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジンを、それぞれ反応スキームIIIの工程(8)および(9)に記載した方法により式XLVの1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンまたは1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジンに変換する。
【０２０７】
【化４６】
2009519955.tif 000049
【０２０８】
本発明のある態様について、化合物は反応スキームIXに従って製造することができる；R、R1、R2、E、およびnは前記に定めたものである。反応スキームIXにおいては、式XXXIXの1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-アミンまたは1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-1-アミンを還元して、式XLVIの1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-アミンまたは1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-1-アミンを得る。この還元は、反応スキームIVの記載に従って実施できる。
【０２０９】
【化４７】
2009519955.tif 000050
【０２１０】
本発明のある態様について、化合物は反応スキームXに従って製造することができる；R1、R2、RA’、およびRB’は前記に定めたものである。
反応スキームXの工程(1)および(2)においては、式XLVIIの4-クロロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-アミンを、反応スキームVIの工程(1)および(2)の方法により式XLVIIIの4-クロロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-アミンに変換する。式XLVIIの化合物は既知であるか、あるいは既知の合成法を用いて製造できる；たとえば国際特許出願公開No. WO 06/026760 (Stoermerら)およびそこに引用された参考文献を参照されたい。
【０２１１】
反応スキームXの工程(3)においては、式XLVIIIの4-クロロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-アミンからクロロ基を除去して、式Vdの1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-アミンを得る。この反応は、反応スキームVの工程(4)の記載に従って実施できる。
【０２１２】
【化４８】
2009519955.tif 000051
【０２１３】
本発明のある態様について、化合物は反応スキームXIに従って製造することができる；R、R1、R2、E、m、およびnは前記に定めたものであり、Dはブロモまたはベンジルオキシである。
【０２１４】
反応スキームXIにおいては、式XLIXのN-(4-クロロキノリン-3-イル)アミドまたはN-(4-クロロ[1,5]ナフチリジン-3-イル)アミドを式R1ONH2・HClのヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、環化して、式Lの1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンまたは1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジンを得る。この反応は、ヒドロキシルアミン塩酸塩を、アルコール系溶媒、たとえばエタノール中における式XLIXの化合物の溶液に添加することにより実施できる。この反応は高められた温度、たとえば溶媒の還流温度で実施できる。式XLIXのN-(4-クロロキノリン-3-イル)アミドまたはN-(4-クロロ[1,5]ナフチリジン-3-イル)アミドは既知であるか、あるいは既知の合成法を用いて製造できる；たとえば国際特許出願公開No. WO 06/028962 (Krepskiら)を参照されたい。
【０２１５】
式Lにおいてmが1であり、Dがブロモである化合物を、反応スキームIIに記載した一般法によりさらに処理することができる。式Ｉにおいてmが1であり、Dがベンジルオキシである化合物を、反応スキームIIIに記載した一般法によりさらに処理することができる。
【０２１６】
【化４９】
2009519955.tif 000052
【０２１７】
本発明のある態様について、化合物は反応スキームXIIに従って製造することができる；R、R1、R2、Bn、E、およびnは前記に定めたものである。
反応スキームXIIの工程(1)においては、式LIのN-(4-クロロキノリン-3-イル)アミドまたはN-(4-クロロ[1,5]ナフチリジン-3-イル)アミドを、O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、環化して、式LIIの1-ベンジルオキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンまたは1-ベンジルオキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジンを得る。この反応は、O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を、溶媒、たとえばイソプロパノール中における式LIの化合物の溶液に添加することにより実施できる。この反応は高められた温度、たとえば溶媒の還流温度で実施できる。式LIのN-(4-クロロキノリン-3-イル)アミドまたはN-(4-クロロ[1,5]ナフチリジン-3-イル)アミドは既知であるか、あるいは既知の合成法を用いて製造できる；たとえば国際特許出願公開No. WO 06/028962 (Krepskiら)を参照されたい。
【０２１８】
反応スキームXIIの工程(2)においては、式LIIの1-ベンジルオキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンまたは1-ベンジルオキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジンを開裂させて、式LIIIの1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-オールまたは1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-1-オールを得る。この開裂は、パル装置内で、適切な不均一触媒、たとえばカーボン上パラジウムを用いる水素化分解条件下に、エタノールなどの溶媒中で実施できる。あるいは、この反応は適切な水素化触媒の存在下での転移水素化により実施できる。転移水素化は、適切な溶媒、たとえばエタノール中における式LIIの化合物の溶液に、触媒、たとえばカーボン上パラジウムの存在下で、ギ酸アンモニウムを添加することにより実施できる。この反応は高められた温度、たとえば溶媒の還流温度で実施される。
【０２１９】
反応スキームXIIの工程(3)においては、式LIIIの1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-オールまたは1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-1-オールを、エーテル置換された式LIVの1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンまたは1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジンに変換する。この反応は、式LIIIの化合物を1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)の存在下に式ハロゲン化-R1のハロゲン化物で処理することにより実施できる。この反応は、ハロゲン化物、式LIIIの化合物およびDBUの混合物を、密閉した耐圧容器内で高められた温度、たとえば120℃に加熱することにより実施できる。式ハロゲン化-R1のハロゲン化物のうちあるものは市販されている；他は既知の合成法を用いて製造できる。
【０２２０】
【化５０】
2009519955.tif 000053
【０２２１】
本発明のある態様について、化合物は反応スキームXIIIに従って製造することができる；R、R1、R2、Bn、およびnは前記に定めたものである。
反応スキームXIIIの工程(1)においては、式LVのN-(4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル)アミドを、O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、環化して、式LVIの1-ベンジルオキシ-4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを得る。この反応は、反応スキームXIIの工程(1)の記載に従って実施できる。式LVのN-(4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル)アミドは既知であるか、あるいは既知の合成法を用いて製造できる；たとえば国際特許出願公開No. WO 06/028962 (Krepskiら)を参照されたい。
【０２２２】
反応スキームXIIIの工程(2)においては、1-ベンジルオキシ-4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンのベンジル基とクロロ基の両方を開裂させて、式LVIIの1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-オールを得る。この開裂は、反応スキームXIIの工程(2)の記載に従って実施できる。
【０２２３】
反応スキームXIIIの工程(3)においては、式LVIIの1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-オールを反応スキームXIIの工程(3)に記載した方法により、式IIIbのエーテル置換1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンに変換する。
【０２２４】
【化５１】
2009519955.tif 000054
【０２２５】
本発明のある態様について、化合物は反応スキームXIVに従って製造することができる；RA’、RB’、R1、およびR2は前記に定めたものである。
反応スキームXIVの工程(1)においては、式XXXVの2,4-ジクロロ-3-ニトロピリジンを還元して、式LVIIIの2,4-ジクロロピリジン-3-アミンを得る。この還元は、反応スキームＩの工程(2)に記載した方法により実施できる。
【０２２６】
反応スキームXIVの工程(2)においては、式LVIIIの2,4-ジクロロピリジン-3-アミンを式R2C(O)ClまたはR2C(O)Brのハロゲン化アシルと反応させて、式LIXのN-(2,4-ジクロロピリジン-3-イル)アミドを得る。この反応は、ハロゲン化アシルを、適切な溶媒、たとえば無水ジクロロメタン中における式LVIIIの2,4-ジクロロピリジン-3-アミンの溶液に、塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下で添加することにより実施できる。この反応は、低下させた温度、たとえば0℃、または周囲温度で行うことができる。
【０２２７】
反応スキームXIVの工程(3)、(4)および(5)においては、式LIXのN-(2,4-ジクロロピリジン-3-イル)アミドを、それぞれ反応スキームXIIIの工程(1)、(2)および(3)に記載した方法により、式Veのエーテル置換1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンに変換する。
【０２２８】
【化５２】
2009519955.tif 000055
【０２２９】
本発明組成物に有用な化合物および本発明化合物は、反応スキームＩ〜XIに示した合成経路において当業者に自明の変法を用いて製造することもできる。本発明組成物に有用な化合物および本発明化合物は、後記の実施例に記載する合成経路を用いて製造することもできる。
【０２３０】
医薬組成物および生物活性
本発明の医薬組成物は、療法有効量の前記化合物または塩を医薬的に許容できるキャリヤーと組み合わせたものを含有する。
【０２３１】
用語”療法有効量”および”有効量”は、治療効果または予防効果、たとえばサイトカイン誘導、免疫調節、抗腫瘍活性、および／または抗ウイルス活性を誘導するのに十分な化合物または塩の量を意味する。本発明の医薬組成物中に使用する化合物または塩の厳密な量は、当業者に既知の要因、たとえば化合物または塩の物理的および化学的性質、キャリヤーの性質、ならびに意図する投与計画に従って異なるであろう。
【０２３２】
ある態様において、本発明組成物は、約100ナノグラム／キログラム(ng/kg)ないし約50ミリグラム／キログラム(mg/kg)、好ましくは約10マイクログラム／キログラム(μg/kg)ないし約5 mg/kgの量の本発明化合物または塩を対象に供給するのに十分な有効成分またはプロドラッグを含有するであろう。
【０２３３】
他の態様において本発明組成物は、デュボア（Dubois）法により計算してたとえば約0.01〜約5.0 mg/m2の量を対象に供給するのに十分な有効成分またはプロドラッグを含有するであろう；この方法では、対象の体表面積(m2)を対象の体重により計算する：m2 = (体重kg0.425×身長cm0.725)×0.007184；ただし、ある態様においてはこの範囲外の量の本発明化合物もしくは塩または組成物を対象に投与することにより本発明方法を実施することができる。これらの態様のうちあるものにおいて、本発明方法は約0.1〜約2.0 mg/m2の量、たとえば約0.4〜約1.2 mg/m2の量を対象に供給するのに十分な化合物を投与することを含む。
【０２３４】
多様な剤形、たとえば錠剤、トローチ剤、カプセル剤、非経口製剤、シロップ剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾル製剤、経皮パッチ、経粘膜パッチなどを使用できる。これらの剤形は、医薬的に許容できる一般的なキャリヤーおよび添加剤を用いて常法により調製でき、これらの方法は一般に有効成分をキャリヤーと組み合わせる工程を含む。一般に本発明組成物は、有効成分を液体キャリヤー、微細に分割した固体キャリヤー、または両方と密に組み合わせ、次いで必要であればこの生成物を目的剤形に付形することにより調製できる。
【０２３５】
医薬的に許容できるキャリヤーは、固体もしくは液体、または圧縮して液体にした気体であってもよい。本発明の製剤に使用するのに適切な医薬用キャリヤーは既知である。キャリヤーは、投与、たとえば全身投与（経口、非経口、静脈内、または鼻腔内）および局所投与のために望ましい製剤の形態に応じて多様な形態をとることができる。
【０２３６】
経口剤形の医薬組成物を調製する際、通常の医薬用キャリヤーをいずれも使用できる：たとえば経口液体製剤（たとえば乳剤、懸濁液剤、エリキシル剤、液剤、シロップ剤）の場合はたとえば水、グリコール、油およびアルコール類、ならびに経口固体製剤（たとえば丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、錠剤）の場合はたとえばデンプン、糖類（乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールを含む）、ケイ酸、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ペクチン、デキストリン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、グリセロール、寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、炭酸ナトリウム、低融点ろう、カカオ脂、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、カオリンおよびベントナイトクレー、タルク、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどのキャリヤー、およびその混合物。
【０２３７】
経口用として適切な水性液剤は、有効成分を水に溶解し、適切な着色剤、着香剤、安定剤、甘味剤、可溶化剤および増粘剤をそれに添加することにより調製できる。経口用として適切な水性懸濁液剤は、有効成分を微細に分割した形で、粘稠性物質または増粘剤、たとえば合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁化剤と共に、水に分散させることにより調製できる。
【０２３８】
カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形は緩衝剤をも含むことができる。経口組成物は、佐剤、たとえば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、および香料をも含有することができる。
【０２３９】
非経口注射用の医薬組成物には、医薬的に許容できる無菌の水性または非水性液剤、分散液剤、懸濁液剤または乳剤、および使用直前に無菌の注射用液剤または懸濁液剤に再構成するための無菌粉末が含まれる。適切な水性および非水性キャリヤーには、水、水溶液、たとえば食塩水（等張塩化ナトリウム溶液）、リンガー液、デキストロース溶液、およびハンクス液、エタノール、ポリオール（たとえば1,3-ブタンジオール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、ならびにその適切な混合物、植物油、たとえばオリーブ油、トウモロコシ油、綿実油、ゴマ油およびヒマシ油、合成モノ-またはジ-グリセリド油、ならびに有機エステル、たとえばオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルが含まれる。たとえばコーティング剤、たとえばレシチンの使用により、分散液剤の場合は必要な粒径の維持により、また界面活性剤の使用により、適切な流動性を維持できる。
【０２４０】
これらの組成物は、佐剤、たとえば保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤を含有することもできる。微生物の活動の防止は、種々の抗菌薬および抗真菌薬、たとえばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含有させることによって保証できる。等張化剤、たとえば糖類、塩化ナトリウムを含有させることが望ましい場合もある。注射用剤形の持続的吸収は、吸収を遅延させる物質、たとえばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含有させることにより得ることができる。
【０２４１】
場合により、薬物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収速度を低下させることが望ましい。これは、水溶性の低い結晶質または非晶質材料の懸濁液を用いて達成できる。その際、薬物の吸収速度はその溶解度に依存し、溶解度は結晶サイズおよび結晶形に依存するであろう。あるいは、非経口投与剤形の吸収遅延は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することにより達成される。
【０２４２】
注射用デポ剤形は、生分解性ポリマー、たとえばポリラクチド-ポリグリコリド中の薬物マイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作成できる。薬物とポリマーの比率、および使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御できる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ(オルトエステル)およびポリ(アンヒドリド)が含まれる。注射用デポ剤形は、薬物を身体組織適合性のリポソームまたはマイクロエマルションに封入することによっても作成できる。
【０２４３】
注射剤は、たとえば細菌捕獲フィルターで濾過することにより、あるいは使用直前に無菌水または他の注射用無菌媒質に溶解または分散させることができる無菌固体組成物の形の殺菌薬を含有させることにより、殺菌することができる。
【０２４４】
局所投与用の医薬組成物には、前記の液体剤形、ならびに軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアゾル剤、スプレー剤、散粉剤および散剤を含めることができ、これらは有効成分を、局所製剤、乾燥製剤、液剤、クリーム剤およびエアゾル剤に普通に用いられる医薬的に許容できる一般的なキャリヤーと組み合わせることにより調製される。軟膏剤およびクリーム剤には、適切な増粘剤および／またはゲル化剤と共に、たとえば水性または油性の基剤を配合することができる。そのような基剤には、たとえば水、および／または油、たとえば鉱油、流動パラフィン（liquid petrolatum）、白色ワセリンまたは植物油を含めることができる。基剤の性質に従って使用できる増粘剤には、ワセリン（soft paraffin）、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、水素化ラノリン、密ろうなどが含まれる。あるいは、たとえば下記のうち１種類以上の混合物に懸濁または溶解した有効成分を含有する適切なローション剤またはクリーム剤として、有効成分を配合することができる：鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルろう、セトステアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水。
【０２４５】
本発明の医薬組成物ならびに化合物および／または塩類の投与は、たとえば鼻腔または吸入による適用のためのエアゾル剤の形であってもよい。有効成分をエアゾル剤の形で加圧パックまたは噴霧器から、適切な噴射剤、たとえば二酸化炭素、空気、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、1,1,1,2-テトラフルオロエタン、または他の適切なガスを用いて送達することができる。加圧エアゾル剤の場合、投与単位は計量された量を送達するための弁を取り付けることにより決めることがきる。たとえば吸入器または吹入器に使用するためのゼラチン製のカプセルまたはカートリッジは、有効成分と適切な粉末基剤、たとえば乳糖またはデンプンとの粉末ミックスを収容するように調製できる。
【０２４６】
本明細書に記載する化合物および／または塩類あるいは組成物を、経皮パッチ、経粘膜パッチなどの形で送達することもできる。経皮または経粘膜送達のための当技術分野で一般的なマトリックスまたは溜めのタイプのパッチをこの目的に使用できる。この場合、マトリックス、たとえば感圧接着性マトリックス、または溜め内のキャリヤーが、医薬的に許容できるキャリヤーとして作用する。
【０２４７】
本明細書に記載する化合物または塩類を処置計画における単一療法薬として投与することができる。あるいは本明細書に記載する化合物または塩類を他の１種類以上の有効薬剤と組み合わせて投与することができ、これには追加の免疫応答調節薬、抗ウイルス薬、抗生物質、抗体、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチドなどが含まれる。
【０２４８】
本発明の組成物および化合物または塩類はあるサイトカインの産生を誘導することが、後記の試験法に従って実施した実験で示された。これらの結果は、本発明の化合物もしくは塩類または組成物が多数の異なる様式で免疫応答を調節するために有用であり、このためそれらは多様な障害の処置に有用であることを指摘する。
【０２４９】
本明細書に記載する化合物もしくは塩類または組成物の投与によりその産生が誘導されるサイトカインには、一般にインターフェロン-α(IFN-α)および腫瘍壊死因子-α(TNF-α)ならびにある種のインターロイキン(IL)が含まれる。本発明の化合物もしくは塩類によりその生合成を誘導しうるサイトカインには、IFN-α、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10およびIL-12、ならびに他の多様なサイトカインを含めることができる。他の作用のうち、これらおよび他のサイトカインは特にウイルス産生および腫瘍細胞増殖を阻害することができ、このため本発明の化合物もしくは塩類または組成物はウイルス疾患および新生物疾患の処置に有用である。したがって本発明は、有効量の本発明の化合物もしくは塩または組成物を動物に投与することを含む、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法を提供する。サイトカイン生合成のために本発明の化合物もしくは塩または組成物が投与される動物は、前記の疾患、たとえばウイルス疾患または新生物疾患を伴う可能性のある動物であり、本発明の化合物もしくは塩または組成物の投与は治療処置を提供することができる。あるいは、本発明の化合物もしくは塩または組成物を動物がその疾患に罹患する前に動物に投与してもよく、これにより本発明の化合物もしくは塩または組成物の投与は予防処置を提供することができる。
【０２５０】
本明細書に記載する化合物または塩類は、サイトカインの産生を誘導できるほか、先天性免疫応答の他の面に作用することができる。たとえばナチュラルキラー細胞活性を刺激することができ、これはサイトカイン誘導によるものである可能性がある。本発明の化合物または塩類はマクロファージを活性化することができ、これは一酸化窒素の分泌および他のサイトカインの産生を刺激する。さらに、本発明の化合物または塩類はＢリンパ球の増殖および分化を引き起こすことができる。
【０２５１】
本明細書に記載する化合物または塩類は、後天性免疫応答に対しても作用することができる。たとえば、本発明の化合物または塩類を投与すると、Ｔヘルパータイプ1 (TH1)サイトカインであるIFN-γの産生を間接的に誘導し、Ｔヘルパータイプ2 (TH2)サイトカインであるIL-4、IL-5およびIL-13の産生を阻害することができる。
【０２５２】
疾患の予防処置または治療処置のいずれのためであるか、先天性免疫または後天性免疫のいずれに作用させるためであるかにかかわらず、本発明の化合物もしくは塩または組成物を単独で、またはたとえばワクチンアジュバント中の１種類以上の有効成分と組み合わせて投与することができる。他の成分と共に投与する場合、本発明の化合物もしくは塩類または組成物と他の１種類以上の成分を、別個に；一緒ではあるが溶液中などにおいて独立して；または一緒に互いに結合させて、たとえば(a)共有結合させて、または(b)非共有結合させて、たとえばコロイド懸濁液中において、投与することができる。
【０２５３】
本明細書に定める化合物もしくは塩類または組成物を処置に使用できる状態には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：
(a)ウイルス疾患、たとえば下記のウイルスの感染により起きる疾患：アデノウイルス、ヘルペスウイルス(たとえばHSV-I、HSV-II、CMV、またはVZV)、ポックスウイルス(たとえばオルトポックスウイルス、たとえば痘瘡ウィルスもしくはワクシニアウイルス、または伝染性軟属腫ウイルス)、ピコルナウイルス(たとえばライノウイルスまたはエンテロウイルス)、オルトミクソウイルス(たとえばインフルエンザウイルス)、パラミクソウイルス(たとえばパラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、はしかウイルス、および呼吸系発疹ウイルス(RSV))、コロナウィルス(たとえばSARS)、パポバウイルス(たとえば乳頭腫ウイルス、たとえば陰部いぼ、尋常性いぼまたは足底いぼを引き起こすもの)、ヘパドナウイルス(たとえばB型肝炎ウイルス)、フラビウイルス(たとえばC型肝炎ウイルスまたはデング熱ウイルス)、またはレトロウイルス(たとえばレンチウイルス、たとえばHIV)；
(b)細菌性疾患、たとえば下記の細菌の感染により起きる疾患：大腸菌属（Escherichia）、エンテロバクター属（Enterobacter）、サルモネラ属（Salmonella）、ブドウ球菌属（Staphylococcus）、赤痢菌属（Shigella）、リステリア属（Listeria）、酢酸菌属（Aerobacter）、ヘリコバクター属（Helicobacter）、クレブシエラ属（Klebsiella）、変形菌属（Proteus）、シュードモナス属（Pseudomonas）、連鎖球菌属（Streptococcus）、クラミジア属（Chlamydia）、マイコプラスマ属（Mycoplasma）、肺炎球菌属（Pneumococcus）、ナイセリア属（Neisseria）、クロストリジウム属（Clostridium）、杆菌属（Bacillus）、コリネバクテリウム属（Corynebacterium）、マイコバクテリウム属（Mycobacterium）、カンピロバクター属（Campylobacter）、ビブリオ属（Vibrio）、セラチア属（Serratia）、プロビデンシア属（Providencia）、クロモバクテリウム属（Chromobacterium）、ブルセラ属（Brucella）、エルシニア属（Yersinia）、ヘモフィルス属（Haemophilus）、またはボルデテラ属（Bordetella）；
(c)他の感染性疾患、たとえばクラミジア疾患、真菌疾患：下記を含むが、これらに限定されない：カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコックス性髄膜炎、または寄生生物疾患：下記を含むが、これらに限定されない：マラリア、ニューモシスティスカリニ肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラスマ症、およびトリパノソーマ感染症；
(d)新生物疾患、たとえば腹腔内新生物、子宮頚部異形成、紫外線角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、黒色腫、白血病：下記を含むが、これらに限定されない：急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、Ｂ細胞性リンパ腫、および有毛細胞性白血病、ならびに他の癌；
(e) TH2-仲介アトピー性疾患、たとえばアトピー性皮膚炎または湿疹、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、およびオメン症候群（Ommen's syndrome）；
(f)特定の自己免疫疾患、たとえば全身性紅斑性狼瘡、本態性血小板血症、多発硬化症、円板状紅斑性狼瘡、円形脱毛症；ならびに
(g)創傷修復関連の疾患、たとえばケロイド形成および他のタイプの瘢痕形成の阻止(たとえば、慢性創傷を含めた創傷の治癒の促進)。
【０２５４】
さらに、本明細書に定める化合物もしくは塩または組成物は、ワクチンアジュバントとして使用できる；体液性および／または細胞性免疫応答を高める他のいずれかの物質、たとえば生きたウイルス性、細菌性または寄生生物性の免疫原；不活化したウイルス性、腫瘍由来、原虫性、有機体由来、真菌性または細菌性の免疫原；トキソイド；毒素；自己抗原；多糖類；タンパク質；糖タンパク質；ペプチド；細胞性ワクチン；DNAワクチン；自家ワクチン；組換えタンパク質などと併用して、たとえばBCG、コレラ、ペスト、腸チフス、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、インフルエンザA型、インフルエンザB型、パラインフルエンザ、急性灰白髄炎、狂犬病、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、黄熱病、破傷風、ジフテリア、インフルエンザb型菌（hemophilus influenza b）、結核、髄膜炎菌および肺炎球菌のワクチン、アデノウイルス、HIV、水痘、サイトメガロウイルス、デング熱、ネコの白血病、鶏ペスト、HSV-1およびHSV-2、豚コレラ、日本脳炎、呼吸系発疹ウイルス、ロタウイルス、パピローマウイルス、黄熱病、ならびにアルツハイマー病に関して使用する。
【０２５５】
本明細書に定める化合物もしくは塩類または組成物は、易感染性免疫機能をもつ個体に特に有益な可能性がある。たとえば、本発明の化合物もしくは塩類または組成物を、たとえば移植患者、癌患者およびHIV患者において細胞性免疫の抑制後に起きる日和見感染および腫瘍の処置に使用できる。
【０２５６】
したがって、療法有効量の式I、II、IIa、III、IV、IVa、V、もしくはVaの化合物もしくは塩、本明細書に記載するいずれかの態様、またはその組合わせを含む、療法有効量の化合物もしくは塩または組成物を動物に投与することにより、その必要がある（疾患を伴う）動物において、１種類以上の前記疾患または疾患タイプ、たとえばウイルス疾患または新生物疾患を処置することができる。有効量の式I、II、IIa、III、IV、IVa、V、もしくはVaの化合物もしくは塩、本明細書に記載するいずれかの態様、またはその組合わせを含む、有効量の化合物もしくは塩または組成物をワクチンアジュバントとして動物に投与することにより、動物にワクチン接種することもできる。１態様においては、本明細書に記載する有効量の化合物もしくは塩または組成物をワクチンアジュバントとして動物に投与すること含む、動物にワクチン接種する方法が提供される。
【０２５７】
サイトカイン生合成を誘導するのに有効な本発明の化合物もしくは塩または組成物の量は、１以上の細胞タイプ、たとえば単球、マクロファージ、樹状細胞およびＢ細胞に、１種類以上のサイトカイン、たとえばIFN-α、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10およびIL-12を、それらのサイトカインのバックグラウンドレベルより増加した（誘導された）量で産生させるのに十分な量である。厳密な量は当技術分野で既知の要因に従って異なるであろうが、約100 ng/kgないし約50 mg/kg、好ましくは約10μg/kgないし約5 mg/kgであると予想される。他の態様において、この量はたとえば約0.01〜約5.0 mg/m2（前記のデュボア法に従って計算）であると予想されるが、ある態様においてはこの態様の範囲外の量の化合物もしくは塩または組成物の投与によりサイトカイン生合成の誘導を実施することができる。これらの態様のうちあるものにおいて、この方法は約0.1〜約2.0 mg/ m2の量、たとえば約0.4〜約1.2 mg/m2の量を対象に供給するのに十分な化合物もしくは塩または組成物の投与を含む。
【０２５８】
本発明は、有効量の本発明の化合物もしくは塩または組成物を動物に投与すること含む、動物においてウイルス感染症を処置する方法、および動物において新生物疾患を処置する方法をも提供する。ウイルス感染症を治療または予防するのに有効な量は、ウイルス感染症の１以上の症状発現、たとえばウイルス性病変、ウイルス負荷、ウイルス増殖速度および死亡率を、非処置対照動物と比較して低下させる量である。そのような処置に有効な厳密な量は当技術分野で既知の要因に従って異なるであろうが、約100 ng/kgないし約50 mg/kg、好ましくは約10μg/kgないし約5 mg/kgであると予想される。新生物状態の処置に有効な化合物もしくは塩または組成物の量は、腫瘍サイズの縮小または腫瘍病巣数の減少を生じる量である。この場合も、厳密な量は当技術分野で既知の要因に従って異なるであろうが、約100 ng/kgないし約50 mg/kg、好ましくは約10μg/kgないし約5 mg/kgであると予想される。他の態様において、この量はたとえば約0.01〜約5.0 mg/m2（前記のデュボア法に従って計算）であると予想されるが、これらの態様のうちあるものにおいてはこの態様の範囲外の量の化合物もしくは塩または組成物の投与によりこれらの方法を実施することができる。これらの態様のうちあるものにおいて、この方法は約0.1〜約2.0 mg/ m2の量、たとえば約0.4〜約1.2 mg/m2の量を対象に供給するのに十分な化合物もしくは塩類または組成物の投与を含む。
【０２５９】
本明細書に詳述した製剤および使用のほかに、本発明化合物に適切な他の製剤、使用および投与用具が、たとえば国際特許出願公開WO 03/077944およびWO 02/036592、U.S.P. No. 6,245,776、ならびに米国特許出願公開No. 2003/0139364、2003/185835、2004/0258698、2004/0265351、2004/076633および2005/0009858に記載されている。
【０２６０】
本発明の目的および利点を下記の実施例によってさらに説明するが、これらの実施例に示した具体的な物質およびその量ならびに他の条件および詳述事項が不当に本発明を限定すると解釈すべきでない。
【０２６１】
実施例
以下の実施例において、普通の高速フラッシュクロマトグラフィー(調製用HPLC)は、COMBIFLASHシステム(自動高速フラッシュ精製用製品；Teledyne Isco, Inc.から入手、米国ネブラスカ州リンカーン)、HORIZON HPFCシステム(自動高速フラッシュ精製用製品；Biotage, Inc.から入手、米国バージニア州シャーロッテビル)またはINTELLIFLASHフラッシュクロマトグラフィーシステム(自動高速フラッシュ精製システム；AnaLogix, Inc.から入手、米国ウィスコンシン州バーリントン)を用いて実施された。各精製に用いた溶離剤を実施例中に示す。あるクロマトグラフィー分離においては、溶媒混合物80/18/2 v/v/v クロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム(CMA)を溶離剤の極性成分として用いた。これらの分離に際して、CMAを指示した比率でクロロホルムと混合した。
【０２６２】
実施例１
2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジン
【０２６３】
【化５３】
2009519955.tif 000056
【０２６４】
パートA
オキシ塩化リン(2.55 mL, 27.5 mmol)を、4-ヒドロキシ-3-ニトロ[1,5]ナフチリジン(5 g, 26.1 mmol)の、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF, 30 mL)中における懸濁液に、滴加した。得られた混合物を60℃に加熱してすべての固体を溶解した。反応物を60℃に10分間保持し、次いで周囲温度に放冷した。この溶液を氷水(150 mL)に注入し、次いで１時間撹拌した。固体を濾過により単離し、濾液が中性になるまで水で洗浄し、次いで30分間真空乾燥して、4-クロロ-3-ニトロ[1,5]ナフチリジンを得た。この物質をテトラヒドロフラン(THF, 30 mL)と混和した。トリエチルアミン(7.32 mL, 52.5 mmol)および1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミン塩酸塩(4.17 g, 27.5 mmol)の、THF中における混合物を、前記スラリーに滴加した。反応混合物を一夜撹拌し、次いで水で希釈した。固体を濾過により単離し、真空乾燥して、6.8 gの3-ニトロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)[1,5]ナフチリジン-4-アミンを得た。
【０２６５】
パートB
3-ニトロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)[1,5]ナフチリジン-4-アミン(2.5 g, 8.67 mmol)、カーボン上5%白金(0.25 g)およびアセトニトリル(50 mL)の混合物を、パル装置で水素圧下に置いた。反応が完了した時点で、混合物をセライト(CELITE)濾材の層により濾過した。濾過ケークをアセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧濃縮して、2.37 gの粗製N4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)[1,5]ナフチリジン-3,4-ジアミンを黄橙色の油として得た。
【０２６６】
パートC
窒素雰囲気下で、N4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)[1,5]ナフチリジン-3,4-ジアミン(1.19 g, 4.61 mmol)の、無水ジクロロメタン(25 mL)中における溶液を、氷浴内で10分間冷却した。無水トリエチルアミン(1.0 mL, 6.92 mmol)を一度に添加した。3-メトキシプロピオニルクロリド(0.55 mL, 5.07 mmol)を滴加し、次いで液体クロマトグラフィー(LC)分析により反応の完了が示されるまで反応混合物を周囲温度で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮すると、粗製3-メトキシ-N-{4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ][1,5]ナフチリジン-3-イル}プロパンアミドが橙色固体として得られた。この物質を無水エタノール(25 mL)に懸濁し、無水トリエチルアミン(2.25 mL, 16.14 mmol)と混和した。混合物を窒素雰囲気下に置き、週末にわたって110℃に加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、次いでジクロロメタン(100 mL)で希釈した。有機層を順次、水(50 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。粗生成物を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中0-15% CMAの勾配で溶離)により精製すると、0.82 gの灰白色固体が得られた。この物質を冷メチルt-ブチルエーテル(MTBE, 10 mL)に懸濁し、濾過により単離し、冷MTBEで洗浄し、次いで80℃で乾燥させて、0.39 gの2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジンを淡灰色固体として得た。融点124-126℃。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.23 (s, 1H), 8.99 (dd, J = 4.1, 1.6, 1H), 8.50 (dd, J = 8.5, 1.6, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 4.7, 1H), 4.85 (d, J = 6.3, 2H), 3.91 (t, J = 6.7, 2H), 3.78 (dd, J= 11.0, 3.2, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.7, 2H), 3.14 (td, J= 11.3, 2.2, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 4H); 13C NMR (125 Hz, d6-DMSO) δ 154.5, 149.1, 145.0, 138.8, 138.7, 137.5, 134.8, 133.0, 122.2, 69.6, 66.6, 58.1, 50.2, 36.0, 29.7, 27.2; 元素分析：計算値C18H22N4O2: C, 66.24; H, 6.79; N, 17.17. 測定値: C, 66.23; H, 6.99; N, 17.42。
【０２６７】
実施例２
2-(エトキシメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジン
【０２６８】
【化５４】
2009519955.tif 000057
【０２６９】
2-(エトキシメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジンを、実施例１の一般法に従い、パートCにおいてエトキシアセチルクロリドを3-メトキシプロピオニルクロリドの代わりに用いて製造した。粗生成物を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中0-20% CMAの勾配で溶離)により精製すると、0.92 gの褐色固体が得られた。この物質を冷ジエチルエーテル(10 mL)に懸濁し、濾過により単離し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、次いで80℃で乾燥させて、0.46 gの2-(エトキシメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジンを淡灰色固体として得た。融点94-96℃。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.27 (s, 1H), 9.00 (dd, J = 4.1, 1.6, 1H), 8.52 (dd, J = 8.5, 1.6, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 4.7, 1H), 4.88 (d, J = 6.3, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.78 (dd, J= 11.0, 3.2, 2H), 3.60 (q, J = 6.9, 2H), 3.14 (td, J = 11.3, 2.2, 2H), 2.36 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 4H), 1.16 (t, J = 6.9, 3H); 13C NMR (125 Hz, d6-DMSO) δ 152.4, 149.2, 145.6, 139.2, 138.4, 137.5, 135.0, 133.6, 122.6, 66.6, 65.6, 64.1, 50.7, 36.0, 29.8, 14.9; 元素分析：計算値C18H22N4O2: C, 66.24; H, 6.79; N, 17.17. 測定値: C, 65.96; H, 7.00; N, 17.15。
【０２７０】
実施例３
[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-2-イル]メタノール
【０２７１】
【化５５】
2009519955.tif 000058
【０２７２】
窒素雰囲気下で、N4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)[1,5]ナフチリジン-3,4-ジアミン(1.57 g, 6.08 mmol)の、無水ジクロロメタン(30 mL)中における溶液を、氷浴内で10分間、冷却した。無水トリエチルアミン(1.30 mL, 9.12 mmol)を一度に添加した。アセトキシアセチルクロリド(0.75 mL, 6.69 mmol)を滴加し、次いで液体クロマトグラフィー(LC)分析により反応の完了が示されるまで反応混合物を周囲温度で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮すると、粗製の酢酸2-オキソ-2-({4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ][1,5]ナフチリジン-3-イル}アミノ)エチルが橙色固体として得られた。この物質を無水エタノール(35 mL)に懸濁し、無水トリエチルアミン(3.0 mL, 21.30 mmol)と混和した。混合物を窒素雰囲気下に置き、週末にわたって110℃に加熱した。50%水酸化ナトリウム(1 mL)を添加し、反応混合物を100℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、次いでクロロホルム(100 mL)で希釈した。有機層を順次、水(50 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。粗生成物を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中0-25% CMAの勾配で溶離)により精製すると、1.00 gの灰白色固体が得られた。この物質を冷ジエチルエーテル(20 mL)に懸濁し、濾過により単離し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、次いで80℃で乾燥させて、0.94 gの[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-2-イル]メタノールを淡灰色固体として得た。融点186-188℃。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.25 (s, 1H), 9.00 (dd, J = 4.1, 1.6, 1H), 8.52 (dd, J = 8.5, 1.6, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 4.7, 1H), 5.80 (t, J = 6.0, 1H), 4.90 (d, J = 6.3, 2H), 4.85 (d, J = 6.0, 2H), 3.78 (dd, J = 11.0, 3.2, 2H), 3.14 (td, J = 11.3, 2.2, 2H), 2.36 (m, 1H), 1.49-1.36 (m, 4H); 13C NMR (125 Hz, d6-DMSO) δ 155.4, 149.2, 145.5, 139.1, 138.4, 137.5, 135.1, 133.6, 66.6, 56.4, 50.6, 36.0, 29.8; 元素分析：計算値C16H18N4O2: C, 64.41; H, 6.08; N, 18.78. 測定値: C, 64.40; H, 5.98; N, 19.11。
【０２７３】
実施例４
2-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジン
【０２７４】
【化５６】
2009519955.tif 000059
【０２７５】
N4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)[1,5]ナフチリジン-3,4-ジアミン(1.25 g, 4.84 mmol)、オルトプロピオン酸トリエチル(1.20 mL, 5.81 mmol)、塩酸ピリジン(25 mg, 0.22 mmol)およびトルエン(20 mL)の混合物を、熱(130℃)油浴に入れた。約4時間後、さらに塩酸ピリジン(25 mg)を添加し、反応混合物を一夜加熱した。液体クロマトグラフィー／質量分析(LC/MS)による分析は反応が不完全であることを示した。さらにトルエン(50 mL)を添加し、反応フラスコにディーン-スターク（Dean-Stark）トラップを取り付けた。3時間後、LC/MSによる分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧濃縮した。粗生成物を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中0-25% CMAの勾配で溶離)により精製すると、灰白色固体が得られた。この物質をヘキサン(20 mL)に懸濁し、濾過により単離し、ヘキサンで洗浄し、次いで80℃で乾燥させて、458 mgの2-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジンを淡桃色固体として得た。融点132-134℃。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.23 (s, 1H), 8.98 (dd, J = 4.1, 1.6, 1H), 8.49 (dd, J = 8.5, 1.6, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 4.7, 1H), 4.80 (d, J = 6.3, 2H), 3.78 (dd, J= 11.0, 3.2, 2H), 3.15 (td, J = 11.3, 2.2, 2H), 3.02 (q, J = 7.5, 2H), 2.36 (m, 1H), 1.49-1.36 (m, 7H); 13C NMR (125 Hz, d6-DMSO) δ 157.7, 149.0, 144.9, 138.8, 138.7, 137.4, 134.8, 133.2, 122.1, 66.6, 50.1, 35.9, 29.7, 20.0, 11.4; 元素分析：計算値C17H20N4O: C, 68.91; H, 6.80; N, 18.90. 測定値: C, 68.69; H, 7.08; N, 18.81。
【０２７６】
実施例５
2-プロピル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジン
【０２７７】
【化５７】
2009519955.tif 000060
【０２７８】
ディーン-スタークトラップ付きフラスコ内のN4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)[1,5]ナフチリジン-3,4-ジアミン(1.46 g, 5.65 mmol)、オルト酪酸トリメチル(1.2 mL, 6.78 mmol)、塩酸ピリジン(35 mg, 0.28 mmol)およびトルエン(60 mL)の混合物を、熱(150℃)油浴に入れた。１時間後、LC/MSによる分析は出発物質が消費されてアミド中間体が形成されたことを示した。濃塩酸(3滴)を添加した。2時間後、LC/MSによる分析はアミドが環化したことを示した。反応混合物を減圧濃縮した。粗生成物を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中0-25% CMAの勾配で溶離)により精製すると、0.97 gの灰白色固体が得られた。この物質を冷ジエチルエーテル(20 mL)に懸濁し、濾過により単離し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、次いで80℃で乾燥させて、0.55 gの2-プロピル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジンを灰白色固体として得た。融点122-125℃。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.23 (s, 1H), 8.98 (dd, J = 4.1, 1.6, 1H), 8.49 (dd, J = 8.5, 1.6, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 4.7, 1H), 4.80 (d, J = 6.3, 2H), 3.78 (dd, J= 11.0, 3.2, 2H), 3.14 (td, J = 11.3, 2.2, 2H), 2.97 (q, J = 7.6, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.93 (六重線, J = 7.6, 2H), 1.49-1.35 (m, 4H), 1.04 (t, J= 7.1, 3H); 13C NMR (125 Hz, d6-DMSO) δ 156.6, 149.0, 144.9, 138.79, 138.74, 137.4, 134.8, 133.0, 122.1, 66.6, 50.1, 36.0, 29.7, 28.3, 20.3, 13.8; 元素分析：計算値C18H22N4O: C, 69.65; H, 7.14; N, 18.05. 測定値: C, 69.52; H, 7.38; N, 17.95。
【０２７９】
実施例６
8-ブロモ-2-(エトキシメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン
【０２８０】
【化５８】
2009519955.tif 000061
【０２８１】
パートA
オキシ塩化リン(10.6 mL, 113.8 mmol)を、6-ブロモ-4-ヒドロキシ-3-ニトロキノリン(30.00 g, 81.28 mmol)およびDMF (250 mL)の混合物に滴加した。1.5時間後、反応混合物を氷水(400 mL)に撹拌しながら注入した。固体を濾過により単離し、水で洗浄し、高真空下に周囲温度で一夜乾燥させて、粗製6-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロキノリン(>32 g)を得た。
【０２８２】
パートB
窒素雰囲気下で、THF (75 mL)およびトリエチルアミン(14.6 mL, 104.4 mmol)を、順次、粗製6-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロキノリン(15.0 g, 52.2 mmol)および1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミン塩酸塩(8.30 g, 54.8 mmol)の混合物に添加した。反応混合物を45℃の油浴に2時間入れ、次いで減圧濃縮した。残留物をTHF (30 mL)および水(200 mL)で希釈した。THFを減圧下で除去した。固体を濾過により単離し、乾燥させて、7.55 gの6-ブロモ-3-ニトロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)キノリン-4-アミンを得た。
【０２８３】
パートC
6-ブロモ-3-ニトロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)キノリン-4-アミン(7.56 g)、カーボン上5%白金(0.76 g)、メタノール(25 mL)およびアセトニトリル(95 mL)の混合物を、パル装置で水素圧下に置いた。反応が完了した時点で、混合物をセライト濾材の層により濾過した。濾過ケークをアセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧濃縮して、6.94 gの6-ブロモ-N4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)キノリン-3,4-ジアミンを黄橙色の油として得た。
【０２８４】
パートD
6-ブロモ-N4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)キノリン-3,4-ジアミン(6.94 g, 20.64 mmol)をエトキシアセチルクロリド(2.5 mL, 22.70 mmol)と反応させ、次いで環化した；実施例１、パートCの一般法に従い、6-ブロモ-N4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)キノリン-3,4-ジアミンをN4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)[1,5]ナフチリジン-3,4-ジアミンの代わりに用い、エトキシアセチルクロリドを3-メトキシプロピオニルクロリドの代わりに用いた。粗生成物をジエチルエーテル(20 mL)に懸濁し、濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで80℃で乾燥させて、3.03 gの8-ブロモ-2-(エトキシメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを灰白色固体として得た。融点136-139℃。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.22 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.2, 1H), 8.10 (d, J = 8.9, 1H), 7.85 (dd, J = 8.9, 2.2, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.65 (d, J = 7.3, 2H), 3.81 (dd, J = 11.7, 2.5, 2H), 3.60 (q, J = 7.0, 2H), 3.15 (td, J = 11.6, 2.2, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.54-1.42 (m, 4H), 1.16 (t, J = 6.9, 3H); 13C NMR (125 MHz, d6-DMSO) δ 152.3, 145.4, 142.8, 136.5, 132.6, 132.4, 130.0, 123.3, 119.6, 118.8, 66.5, 65.6, 64.2, 50.4, 35.6, 29.9, 14.9; 元素分析：計算値C19H22N3O2Br: C, 56.40; H, 5.49; N, 10.39. 測定値: C, 56.30; H, 5.45; N, 10.26。
【０２８５】
実施例７
2-ベンジル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン
【０２８６】
【化５９】
2009519955.tif 000062
【０２８７】
窒素雰囲気下で、THF (90 mL)およびトリエチルアミン(17.5 mL, 125.6 mmol)を、順次、粗製4-クロロ-3-ニトロキノリン(13.10 g, 62.81 mmol)および1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミン塩酸塩(10.0 g, 65.95 mmol)の混合物に添加した。反応混合物を45℃の油浴に１時間入れ、次いで減圧濃縮した。残留物をTHF (30 mL)および水(200 mL)で希釈した。THFを減圧下で除去した。固体を濾過により単離し、乾燥させて、16.10 gの3-ニトロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)キノリン-4-アミンを淡黄色固体として得た。
【０２８８】
パートB
3-ニトロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)キノリン-4-アミン(2.50 g)、カーボン上10%パラジウム(0.25 g)およびエタノール(40 mL)の混合物を、パル装置で水素圧下に置いた。反応が完了した時点で、混合物をセライト濾材の層により濾過した。濾過ケークをエタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮して、2.23 gのN4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)キノリン-3,4-ジアミンを黄橙色の油として得た。
【０２８９】
パートC
N4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)キノリン-3,4-ジアミン(2.23 g, 8.67 mmol)をフェニルアセチルクロリド(1.25 mL, 9.54 mmol)と反応させ、次いで環化した；実施例１、パートCの一般法に従い、N4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)キノリン-3,4-ジアミンをN4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)[1,5]ナフチリジン-3,4-ジアミンの代わりに用い、フェニルアセチルクロリドを3-メトキシプロピオニルクロリドの代わりに用いた。粗生成物をMTBE (20 mL)に懸濁し、濾過により単離し、順次、MTBEおよび水で洗浄し、次いで80℃で乾燥させて、459 mgの2-ベンジル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを灰白色固体として得た。融点177-180℃。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.15 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.37-7.23 (m, 5H), 4.54 (d, J = 7.2, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.77 (dd, J = 10.6, 2.8, 2H), 3.07 (td, J = 11.6, 1.8, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.55-1.38 (m, 4H); 13C NMR (125 MHz, d6-DMSO) δ 154.5, 144.3, 144.1, 136.8, 136.3, 133.2, 130.3, 128.8, 128.5, 126.6, 126.5, 120.8, 117.5, 66.5, 50.2, 35.7, 33.1, 29.5; 元素分析：計算値C23H23N3O: C, 77.28; H, 6.49; N, 11.76. 測定値: C, 76.89; H, 6.44; N, 11.58。
【０２９０】
実施例８
2-(メトキシメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン
【０２９１】
【化６０】
2009519955.tif 000063
【０２９２】
N4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)キノリン-3,4-ジアミン(1.37 g, 5.32 mmol)をメトキシアセチルクロリド(0.55 mL, 5.85 mmol)と反応させ、次いで環化した；実施例１、パートCの一般法に従い、N4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)キノリン-3,4-ジアミンをN4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)[1,5]ナフチリジン-3,4-ジアミンの代わりに用い、メトキシアセチルクロリドを3-メトキシプロピオニルクロリドの代わりに用いた。粗生成物をMTBE (20 mL)に懸濁し、濾過により単離し、順次、MTBEおよび水で洗浄し、次いで80℃で乾燥させて、101 mgの2-(メトキシメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを灰白色固体として得た。融点136-139℃。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.19 (s, 1H), 8.39-8.37 (m, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.62 (d, J = 7.5, 2H), 3.79 (dd, J = 11.7, 2.5, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.13 (td, J = 11.7, 1.9, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.52-1.41 (m, 4H); 13C NMR (125 MHz, d6-DMSO) δ 154.5, 144.3, 144.1, 136.8, 136.3, 133.2, 130.3, 128.8, 128.5, 126.6, 126.5, 120.8, 117.5, 66.5, 50.2, 35.7, 33.1, 29.5; 元素分析：計算値C18H21N3O2: C, 69.43; H, 6.80; N, 13.49. 測定値: C, 69.21; H, 6.77; N, 13.59。
【０２９３】
実施例９
[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル]メタノール
【０２９４】
【化６１】
2009519955.tif 000064
【０２９５】
[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル]メタノールを、実施例３の一般法に従い、N4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)キノリン-3,4-ジアミンをN4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)[1,5]ナフチリジン-3,4-ジアミンの代わりに用いて製造した。粗生成物を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中0-25% CMAの勾配で溶離)により精製すると、1.47 gの灰白色固体が得られた。この物質を冷ジエチルエーテル(20 mL)に懸濁し、濾過により単離し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、次いで80℃で乾燥させて、1.07 gの[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル]メタノールを灰白色固体として得た。融点165-169℃。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.16 (s, 1H), 8.39-8.37 (m, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 5.77 (t, J = 5.7, 1H), 4.84 (d, J = 6.0, 2H), 4.66 (d, J = 7.2, 2H), 3.79 (dd, J = 5.0, 2.5, 2H), 3.14 (td, J = 12.0, 2.2, 2H), 2.19 (m, 1H), 1.51-1.40 (m, 4H); 13C NMR (125 MHz, d6-DMSO) δ 154.7, 144.7, 144.2, 136.0, 133.5, 130.3, 126.8, 126.5, 121.0, 117.6, 66.5, 56.6, 50.3, 35.6, 29.7; 元素分析：計算値C17H19N3O2: C, 68.67; H, 6.44; N, 14.13. 測定値: C, 68.32; H, 6.21; N, 13.86。
【０２９６】
実施例１０
2-プロピル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン
【０２９７】
【化６２】
2009519955.tif 000065
【０２９８】
ディーン-スタークトラップ付きフラスコ内のN4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)キノリン-3,4-ジアミン(2.20 g, 8.55 mmol)、オルト酪酸トリメチル(1.9 mL, 10.69 mmol)、塩酸ピリジン(50 mg, 0.43 mmol)およびトルエン(90 mL)の混合物を、熱(150℃)油浴に入れた。3.5時間後、LC/MSによる分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧濃縮した。粗生成物を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中0-20% CMAの勾配で溶離)により精製すると、灰白色固体が得られた。この物質を冷MTBE (20 mL)に懸濁し、濾過により単離し、冷MTBEで洗浄し、次いで80℃で乾燥させて、763 mgの2-プロピル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを灰白色固体として得た。融点126-129℃。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.14 (s, 1H), 8.34-8.33 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 4.54 (d, J = 7.2, 2H), 3.79 (dd, J = 10.1, 2.95, 2H), 3.13 (td, J = 11.7, 2.3, 2H), 2.95 (t, J = 7.6, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.90 (六重線, J = 7.6, 2H), 1.53-1.45 (m, 4H), 1.04 (t, J = 7.2, 3H); 13C NMR (125 MHz, d6-DMSO) δ 155.9, 144.2, 144.0, 136.3, 133.0, 130.3, 126.43, 126.40, 120.7, 117.5, 66.5, 49.9, 35.7, 29.6, 28.6, 20.3, 13.8; 元素分析：計算値C19H23N3O・1.0 H2O: C, 69.71; H, 7.70; N, 12.84. 測定値: C, 69.73; H, 7.64; N, 12.85。
【０２９９】
実施例１１
2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン
【０３００】
【化６３】
2009519955.tif 000066
【０３０１】
2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを、実施例１０の一般法に従い、オルト酢酸トリエチルをオルト酪酸トリメチルの代わりに用いて製造した。粗生成物を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中0-20% CMAの勾配で溶離)により精製すると、灰白色固体が得られた。この物質を沸騰MTBE (50 mL)から再結晶し、濾過により単離し、冷MTBEで洗浄し、次いで80℃で乾燥させて、763 mgの2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを灰白色固体として得た。融点159-162℃。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.10 (s, 1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 4.52 (d, J = 7.6, 2H), 3.80 (dd, J = 11.0, 2.5, 2H), 3.16 (td, J = 11.6, 2.5, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.53-1.45 (m, 4H); 13C NMR (125 MHz, d6-DMSO) δ 152.8, 143.99, 143.95, 136.2, 133.0, 130.3, 126.45, 126.42, 120.6, 117.4, 66.5, 50.4, 35.7, 29.7, 14.2; 元素分析：計算値C17H19N3O: C, 72.57; H, 6.81; N, 14.93. 測定値: C, 72.84; H, 6.96; N, 15.06。
【０３０２】
実施例１２
2-(4-エトキシベンジル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン
【０３０３】
【化６４】
2009519955.tif 000067
【０３０４】
N4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)キノリン-3,4-ジアミン(2.75 g, 10.69 mmol)を4-エトキシフェニルアセチルクロリド(2.1 mL, 11.76 mmol)と反応させ、次いで環化した；実施例１、パートCの一般法に従い、N4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)キノリン-3,4-ジアミンをN4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)[1,5]ナフチリジン-3,4-ジアミンの代わりに用い、4-エトキシフェニルアセチルクロリドを3-メトキシプロピオニルクロリドの代わりに用いた。粗生成物を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中0-30% CMAの勾配で溶離)により精製すると、灰白色固体が得られた。この物質を沸騰MTBE (40 mL)から再結晶し、濾過により単離し、冷MTBEで洗浄し、次いで80℃で乾燥させて、1.30 gの2-(4-エトキシベンジル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを灰白色固体として得た。融点162-166℃。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.15 (s, 1H), 8.36-8.33 (m, 1H), 8.16-8.12 (m, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.25-7.23 (d, J = 8.7, 2H), 6.90-6.85 (d, J = 8.8, 2H), 4.52 (d, J = 7.3, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.97 (q, J = 6.9, 2H), 3.77 (dd, J = 11.3, 3.2, 2H), 3.07 (td, J = 11.7, 1.6, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 2H), 1.29 (t, J = 6.9, 3H); 13C NMR (125 MHz, d6-DMSO) δ 157.3, 154.8, 144.3, 144.1, 136.3, 133.2, 130.3, 129.8, 128.4, 126.6, 126.4, 120.8, 117.5, 114.4, 66.6, 62.9, 50.2, 35.7, 32.3, 29.5, 14.6; 元素分析：計算値C25H27N3O2: C, 74.79; H, 6.78; N, 10.47. 測定値: C, 74.49; H, 6.65; N, 10.47。
【０３０５】
実施例１３
6-(ベンジルオキシ)-2-(エトキシメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン
【０３０６】
【化６５】
2009519955.tif 000068
【０３０７】
パートA
窒素雰囲気下に、マロン酸イソプロピリデン(72 g)およびオルトギ酸トリエチル(220 mL)の混合物を、100℃の油浴内で3時間加熱した。反応混合物を60℃に冷却し、2-ベンジルオキシアニリン(114 g)を少量ずつ添加した。反応混合物を一夜かけて周囲温度に放冷し、次いでジエチルエーテルで希釈した。固体を濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄して、129 gの5-{[(2-ベンジルオキシ)フェニルイミノ]メチル}-2,2-ジメチル-[1,3]-ジオキサン-4,6-ジオンを得た。
【０３０８】
パートB
パートAで得た物質を、熱(200℃) DOWTHERM A熱伝達液(600 mL)に徐々に添加した。混合物を還流が止むまで210℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した。固体を濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄して、67 gの8-ベンジルオキシキノリン-4-オールを得た。
【０３０９】
パートC
硝酸(3.7 mL, 1.5当量)を、8-ベンジルオキシキノリン-4-オール(10 g, 1当量)の、プロピオン酸(100 mL)中における熱(120℃)溶液に添加した。反応混合物を120℃に3時間加熱し、次いで周囲温度に放冷した。沈殿を濾過により単離し、水(100 mL)で洗浄して、9.7 gの8-ベンジルオキシ-3-ニトロキノリン-4-オールを得た。
【０３１０】
パートD
オキシ塩化リン(3.3 mL, 35.72 mmol)を、8-ベンジルオキシ-3-ニトロキノリン-4-オール(7.56 g, 25.52 mmol)の、DMF (250 mL)中における懸濁液に、滴加した。反応混合物を一夜撹拌し、次いで氷水(150 mL)に撹拌しながら注入した。固体を濾過により単離し、水で洗浄し、高真空下に周囲温度で乾燥させて、8.03 gの8-ベンジルオキシ-4-クロロ-3-ニトロキノリンを黄色固体として得た。
【０３１１】
パートE
8-ベンジルオキシ-4-クロロ-3-ニトロキノリン(8.03 g, 25.51 mmol)と1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミン塩酸塩(4.06 mmol, 26.79 mmol)を、実施例７、パートAの一般法に従い、8-ベンジルオキシ-4-クロロ-3-ニトロキノリンを4-クロロ-3-ニトロキノリンの代わりに用いて反応させ、7.88 gの8-ベンジルオキシ-3-ニトロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)キノリン-4-アミンを淡褐色固体として得た。
【０３１２】
パートF
8-ベンジルオキシ-3-ニトロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)キノリン-4-アミン(2.00 g)、カーボン上5%白金(0.2 g)、メタノール(8 mL)およびアセトニトリル(28 mL)の混合物を、パル装置で水素圧下に置いた。反応が完了した時点で、混合物をセライト濾材の層により濾過した。濾過ケークをアセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧濃縮して、1.85 gの8-ベンジルオキシ-N4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)キノリン-3,4-ジアミンを黄橙色の油として得た。
【０３１３】
パートG
8-ベンジルオキシ-N4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)キノリン-3,4-ジアミン(1.85 g, 5.09 mmol)をエトキシアセチルクロリド(0.60 mL, 5.60 mmol)と反応させ、次いで環化した；実施例１、パートCの一般法に従い、8-ベンジルオキシ-N4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)キノリン-3,4-ジアミンをN4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)[1,5]ナフチリジン-3,4-ジアミンの代わりに用い、エトキシアセチルクロリドを3-メトキシプロピオニルクロリドの代わりに用いた。粗生成物を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中0-20% CMAの勾配で溶離)により精製して、758 mgの6-(ベンジルオキシ)-2-(エトキシメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを灰白色固体として得た。融点106-109℃。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.14 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.8, 1H), 7.62 (t, J = 8.2, 1H), 7.57-7.56 (m, 2H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.8, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.61 (d, J = 7.3, 2H), 3.80 (dd, J = 12.0, 4.4, 2H), 3.58 (q, J = 6.9, 2H), 3.11 (td, J = 11.7, 1.6, 2H), 2.2 (m, 1H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 2H), 1.29 (t, J = 6.9, 3H); 13C NMR (125 MHz, d6-DMSO) δ 155.2, 151.9, 142.9, 137.2, 136.3, 135.9, 133.6, 128.4, 127.8, 127.0, 118.8, 113.0, 108.8, 70.0, 66.6, 65.5, 64.3, 50.5, 35.7, 29.7, 14.9; 元素分析：計算値C26H29N3O3: C, 72.37; H, 6.77; N, 9.74. 測定値: C, 72.12; H, 6.86; N, 9.72。
【０３１４】
実施例１４
2-(2-メトキシエチル)-8-フェニル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン
【０３１５】
【化６６】
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【０３１６】
パートA
6-ブロモ-N4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)キノリン-3,4-ジアミン(10.53 g, 31.32 mmol)を3-メトキシプロピオニルクロリド(3.7 mL, 34.45 mmol)と反応させ、次いで環化した；実施例１、パートCの一般法に従い、6-ブロモ-N4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)キノリン-3,4-ジアミンをN4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)[1,5]ナフチリジン-3,4-ジアミンの代わりに用いた。粗生成物をジエチルエーテル(20 mL)に懸濁し、濾過により単離し、冷エチルエーテルで洗浄し、次いで80℃で乾燥させて、8.59 gの8-ブロモ-2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを白色固体として得た。
【０３１７】
パートB
8-ブロモ-2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン(0.60 g, 1.48 mmol)、フェニルボロン酸(0.22 g, 1.78 mmol)、トリフェニルホスフィン(12 mg, 0.044 mmol)、酢酸パラジウム(4 mg, 0.0148 mmol)、1-プロパノール(10 mL)、炭酸ナトリウム(0.19 g, 1.78 mmol)および水(2 mL)の混合物を脱泡し、窒素を3回、逆充填した。この黄色溶液を熱(100℃)油浴に約18時間入れた。1-プロパノールを減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、水(50 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮すると、淡黄色固体が得られた。この物質を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中0-20% CMAの勾配で溶離)により精製すると、淡黄色固体が得られた。この物質を沸騰2-プロパノール(20 mL)から再結晶し、濾過により単離し、冷2-プロパノールで洗浄し、60℃で乾燥させて、375 mgの2-(2-メトキシエチル)-8-フェニル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを灰白色固体として得た。融点204-208℃。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.15 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.9, 1H), 8.23 (d, J = 8.9, 1H), 8.00 (dd, J = 8.8, 1.9, 1H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 1H), 4.66 (d, J = 6.9, 2H), 3.92 (t, J = 6.6, 2H), 3.83 (dd, J = 11.1, 2.5, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.6, 2H), 3.19 (td, J = 11.7, 1.9, 2H), 2.28 (m, 1H), 1.58-1.54 (m, 4H); 13C NMR (125 MHz, d6-DMSO) δ 153.8, 144.3, 143.3, 140.0, 138.0, 136.6, 133.0, 130.9, 129.1, 127.8, 127.2, 125.7, 118.5, 117.7, 69.7, 66.4, 58.1, 50.1, 35.8, 29.9, 27.4, 25.5; 元素分析：計算値C25H27N3O2 ・0.25 H2O: C, 73.94; H, 6.83; N, 10.35. 測定値: C, 73.98; H, 6.76; N, 10.10。
【０３１８】
実施例１５
8-(3-クロロフェニル)-2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン
【０３１９】
【化６７】
2009519955.tif 000070
【０３２０】
8-ブロモ-2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン(0.60 g, 1.48 mmol)と3-クロロフェニルボロン酸(0.28 g, 1.78 mmol)を、実施例１４、パートBの一般法に従って結合させた。粗生成物を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中0-20% CMAの勾配で溶離)により精製すると、淡黄色固体が得られた。この物質を沸騰酢酸プロピル(10 mL)から再結晶し、濾過により単離し、冷酢酸プロピルで洗浄し、60℃で乾燥させて、75 mgの8-(3-クロロフェニル)-2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを灰白色固体として得た。融点161-164℃。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.17 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.6, 1H), 8.23 (d, J = 8.9, 1H), 8.02 (dd, J = 8.8, 1.0, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 7.6, 0.9, 1H), 7.58 (t, J = 7.9, 1H), 7.50 (d, J = 8.2, 1H), 4.66 (d, J = 5.1, 2H), 3.91 (t, J = 6.6, 2H), 3.85 (d, J = 10.7, 2H), 3.30 (m, 3H), 3.27-3.21 (m, 4H), 2.29 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 4H); 13C NMR (125 MHz, d6-DMSO) δ 153.9, 144.6, 143.5, 142.1, 136.7, 136.4, 133.9, 133.1, 130.9, 127.6, 127.1, 125.9, 125.5, 119.1, 117.6, 69.7, 66.4, 58.1, 50.0, 35.7, 29.9, 27.4; 元素分析：計算値C25H26N3O2Cl: C, 68.88; H, 6.01; N, 9.64. 測定値: C, 68.80; H, 5.84; N, 9.41。
【０３２１】
実施例１６
{3-[2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-8-イル]フェニル}メタノール
【０３２２】
【化６８】
2009519955.tif 000071
【０３２３】
8-ブロモ-2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン(0.60 g, 1.48 mmol)と3-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(0.27 g, 1.78 mmol)を、実施例１４、パートBの一般法に従って結合させた。粗生成物を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中5-30% CMAの勾配で溶離)により精製すると、淡黄色固体が得られた。この物質を沸騰アセトニトリル(20 mL)から再結晶し、濾過により単離し、冷アセトニトリルで洗浄し、60℃で乾燥させて、344 mgの{3-[2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-8-イル]フェニル}メタノールを灰白色固体として得た。融点171-173℃。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.15 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.6, 1H), 8.23 (d, J = 8.5, 1H), 8.00 (dd, J= 8.8, 1.9, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 7.6, 0.9, 1H), 7.49 (t, J =7.6, 1H), 7.37 (d, J = 7.6, 1H), 5.26 (t, J = 5.7, 1H), 4.62 (d, J = 6.3, 2H), 4.60 (d, J = 5.7, 2H), 3.91 (t, J = 6.6, 2H), 3.84 (d, J = 11.3, 2H), 3.30 (m, 3H), 3.27-3.19 (m, 4H), 2.29 (m, 1H), 1.56-1.52 (m, 4H); 13C NMR (125 MHz, d6-DMSO) δ 153.8, 144.3, 143.5, 143.3, 139.7, 138.1, 136.6, 133.0, 130.9, 128.9, 125.9, 125.6, 125.5, 125.2, 118.4, 117.7, 69.7, 66.5, 62.8, 58.1, 50.1, 35.8, 29.8, 27.4; 元素分析：計算値C26H29N3O3: C, 72.37; H, 6.77; N, 9.74. 測定値: C, 72.57; H, 6.61; N, 9.68。
【０３２４】
実施例１７
2-(2-メトキシエチル)-8-(2-メトキシフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン
【０３２５】
【化６９】
2009519955.tif 000072
【０３２６】
8-ブロモ-2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン(0.60 g, 1.48 mmol)と2-メトキシフェニルボロン酸(0.27 g, 1.78 mmol)を、実施例１４、パートBの一般法に従って結合させた。粗生成物を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中5-30% CMAの勾配で溶離)により精製すると、淡黄色固体が得られた。この物質を沸騰ヘキサン／酢酸エチル(20 mL)から再結晶し、濾過により単離し、冷ヘキサンで洗浄し、60℃で乾燥させて、362 mgの2-(2-メトキシエチル)-8-(2-メトキシフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを灰白色固体として得た。融点165-168℃。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.14 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.9, 1H), 8.15 (d, J = 8.8, 1H), 7.81 (dd, J = 8.6, 1.5, 1H), 7.46 (dd, J = 7.5, 1.6, 1H), 7.47 (td, J = 8.5, 1.6, 1H), 7.20 (d, J = 8.2, 1H), 7.09 (t, J = 7.2, 1H), 4.55 (d, J = 7.3, 2H), 3.91 (t, J = 6.7, 2H), 3.83-3.81 (m, 5H), 3.30 (m, 3H), 3.25-3.19 (m, 4H), 2.29 (m, 1H), 1.56-1.32 (m, 4H); 13C NMR (125 MHz, d6-DMSO) δ 156.3, 153.6, 144.1, 143.0, 136.4, 136.0, 133.0, 130.8, 129.7, 129.4, 129.3, 128.3, 121.0, 120.9, 117.2, 112.0, 69.7, 66.4, 58.1, 55.8, 50.1, 35.7, 29.7, 27.3; 元素分析：計算値C26H29N3O3: C, 72.37; H, 6.77; N, 9.74. 測定値: C, 72.14; H, 6.63; N, 9.54。
【０３２７】
実施例１８
2-(2-メトキシエチル)-8-(2-メチルフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン
【０３２８】
【化７０】
2009519955.tif 000073
【０３２９】
8-ブロモ-2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン(0.60 g, 1.48 mmol)と2-メチルフェニルボロン酸(0.24 g, 1.78 mmol)を、実施例１４、パートBの一般法に従って結合させた。粗生成物を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中0-20% CMAの勾配で溶離)により精製すると、淡黄色固体が得られた。この物質を沸騰ヘキサン／酢酸エチル(20 mL)から再結晶し、濾過により単離し、冷ヘキサンで洗浄し、60℃で乾燥させて、408 mgの2-(2-メトキシエチル)-8-(2-メチルフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを灰白色固体として得た。融点180-183℃。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.17 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.5, 1H), 8.15 (d, J = 1.9, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5, 1.6, 1H), 7.38-7.30 (m, 4H), 4.55 (d, J = 7.3, 2H), 3.90 (t, J = 7.0, 2H), 3.81 (dd, J = 11.4, 3.2, 2H), 3.29 (m, 3H), 3.24 (t, J = 6.6, 2H), 3.16 (t, J = 10.4, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 1.47 (qd, J = 12.0, 4.4, 2H), 1.35-1.33 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, d6-DMSO) δ 153.8, 144.3, 142.9, 141.0, 139.2, 136.6, 134.9, 132.9, 130.5, 129.99, 129.95, 128.1, 127.7, 126.1, 120.7, 117.3, 69.7, 66.4, 58.1, 50.0, 35.6, 29.7, 27.4, 20.2; 元素分析：計算値C26H29N3O2: C, 75.15; H, 7.03; N, 10.11. 測定値: C, 74.84; H, 6.98; N, 10.08。
【０３３０】
実施例１９
2-(2-メトキシエチル)-8-(3-メチルフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン
【０３３１】
【化７１】
2009519955.tif 000074
【０３３２】
8-ブロモ-2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン(0.60 g, 1.48 mmol)と3-メチルフェニルボロン酸(0.24 g, 1.78 mmol)を、実施例１４、パートBの一般法に従って結合させた。粗生成物を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中0-20% CMAの勾配で溶離)により精製すると、淡黄色固体が得られた。この物質を沸騰ヘキサン／酢酸エチル(20 mL)から再結晶し、濾過により単離し、冷ヘキサンで洗浄し、60℃で乾燥させて、410 mgの2-(2-メトキシエチル)-8-(3-メチルフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを灰白色固体として得た。融点138-141℃。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.14 (s, 1H), 8.41 (d, J = 1.9, 1H), 8.21 (d, J = 8.5, 1H), 7.99 (dd, J = 8.8, 1.9, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.5, 1H), 7.25 (d, J = 7.2, 1H), 4.62 (d, J = 6.0, 2H), 3.91 (t, J = 7.0, 2H), 3.85 (d, J = 10.7, 2H), 3.30 (m, 3H), 3.27-3.21 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 1.57-1.52 (m, 4H); 13C NMR (125 MHz, d6-DMSO) δ 153.8, 144.2, 143.3, 139.9, 138.3, 138.1, 136.6, 133.0, 130.8, 129.0, 128.4, 128.0, 125.6, 124.3, 118.5, 117.6, 69.7, 66.4, 58.1, 50.1, 35.7, 29.8, 27.4, 21.1; 元素分析：計算値C26H29N3O2: C, 75.15; H, 7.03; N, 10.11. 測定値: C, 75.25; H, 6.92; N, 10.00。
【０３３３】
実施例２０
2-(2-メトキシエチル)-8-(4-メチルフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン
【０３３４】
【化７２】
2009519955.tif 000075
【０３３５】
8-ブロモ-2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン(0.60 g, 1.48 mmol)と4-メチルフェニルボロン酸(0.24 g, 1.78 mmol)を、実施例１４、パートBの一般法に従って結合させた。粗生成物を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中0-20% CMAの勾配で溶離)により精製すると、淡黄色固体が得られた。この物質を沸騰ヘキサン／酢酸エチル(20 mL)から再結晶し、濾過により単離し、冷ヘキサンで洗浄し、60℃で乾燥させて、410 mgの2-(2-メトキシエチル)-8-(3-メチルフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを灰白色固体として得た。融点150-153℃。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.13 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.9, 1H), 8.20 (d, J = 8.8, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 1.9, 1H), 7.72 (d, J = 7.9, 2H), 7.35 (d, J = 7.9, 2H), 4.64 (d, J = 6.4, 2H), 3.91 (t, J = 6.9, 2H), 3.83 (d, J = 12.0, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.25 (t, J = 7.0, 2H), 3.19 (t, J = 11.6, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 1.54 (qd, J = 12.9, 4.4, 2H), 1.47 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, d6-DMSO) δ 153.7, 144.1, 143.2, 137.9, 137.3, 137.1, 136.6, 133.0, 130.8, 129.7, 127.0, 125.5, 118.0, 117.7, 69.7, 66.4, 58.1, 50.1, 35.8, 29.9, 27.4, 20.7; 元素分析：計算値C26H29N3O2: C, 75.15; H, 7.03; N, 10.11. 測定値: C, 75.02; H, 6.92; N, 10.03。
【０３３６】
実施例２１
3-[2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-8-イル]フェノール
【０３３７】
【化７３】
2009519955.tif 000076
【０３３８】
8-ブロモ-2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン (0.60 g, 1.48 mmol)と3-ヒドロキシフェニルボロン酸(0.25 g, 1.78 mmol)を、実施例１４、パートBの一般法に従って結合させた。粗生成物を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中0-30% CMAの勾配で溶離)により精製すると、淡黄色固体が得られた。この物質を沸騰エタノール(20 mL)から再結晶し、濾過により単離し、冷エタノールで洗浄し、60℃で乾燥させて、150 mgの3-[2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-8-イル]フェノールを灰白色固体として得た。融点256-259℃。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.61 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.38 (d, J = 1.6, 1H), 8.20 (d, J = 8.5, 1H), 7.92 (dd, J = 8.5, 1.9, 1H), 7.32 (t, J = 7.8, 1H), 7.23 (d, J = 7.9, 1H), 7.18 (t, J = 2.2, 1H), 6.83 (dd, J = 7.9, 1.5, 1H), 4.62 (d, J = 7.0, 2H), 3.91 (t, J = 6.6, 2H), 3.83 (d, J = 10.8, 2H), 3.30 (m, 3H), 3.25 (t, J = 6.7, 2H), 3.20 (t, J = 11.3, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.54 (qd, J = 12.9, 3.5, 2H), 1.53-1.49 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, d6-DMSO) δ 158.0, 153.8, 144.2, 143.3, 141.4, 138.1, 136.6, 133.0, 130.8, 130.1, 125.6, 118.3, 117.9, 117.6, 114.8, 114.1, 69.7, 66.4, 58.1, 50.1, 35.8, 29.8, 27.4; 元素分析：計算値C25H27N3O3 ・0.25 H2O: C, 71.16; H, 6.57; N, 9.96. 測定値: C, 71.42; H, 6.32; N, 9.90。
【０３３９】
実施例２２
8-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン
【０３４０】
【化７４】
2009519955.tif 000077
【０３４１】
8-ブロモ-2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン(0.60 g, 1.48 mmol)と3,4-ジクロロフェニルボロン酸(0.25 g, 1.78 mmol)を、実施例１４、パートBの一般法に従って結合させた。粗生成物を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中0-20% CMAの勾配で溶離)により精製すると、淡黄色固体が得られた。この物質を沸騰アセトニトリル (20 mL)から再結晶し、濾過により単離し、冷アセトニトリルで洗浄し、60℃で乾燥させて、357 mgの8-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを灰白色固体として得た。融点192-195℃。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.17 (s, 1H), 8.43 (d, J = 1.8, 1H), 8.23 (d, J = 8.8, 1H), 8.08 (d, J = 2.2, 1H), 8.02 (dd, J = 8.5, 1.9, 1H), 7.86 (dd, J = 8.2, 2.2, 1H), 7.80 (d, J = 8.5, 1H), 4.66 (d, J = 5.4, 2H), 3.91 (t, J = 6.6, 2H), 3.83 (d, J = 11.0, 2H), 3.30 (m, 3H), 3.27-3.20 (m, 4H), 2.27 (m, 1H), 1.58-1.50 (m, 4H); 13C NMR (125 MHz, d6-DMSO) δ 154.0, 144.7, 143.6, 140.6, 136.7, 135.3, 133.0, 131.9, 131.1, 131.0, 130.6, 129.2, 127.3, 125.4, 119.2, 117.5, 69.7, 66.4, 58.1, 50.0, 35.6, 29.9, 27.4; 元素分析：計算値C25H25N3O2Cl2: C, 63.83; H, 5.36; N, 8.93. 測定値: C, 63.63; H, 5.07; N, 8.92。
【０３４２】
実施例２３
8-(4-フルオロフェニル)-2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン
【０３４３】
【化７５】
2009519955.tif 000078
【０３４４】
8-ブロモ-2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン(0.60 g, 1.48 mmol)と4-フルオロフェニルボロン酸(0.25 g, 1.78 mmol)を、実施例１４、パートBの一般法に従って結合させた。粗生成物を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中0-20% CMAの勾配で溶離)により精製すると、淡黄色固体が得られた。この物質を沸騰ヘキサン／酢酸エチル(20 mL)から再結晶し、濾過により単離し、冷ヘキサンで洗浄し、60℃で乾燥させて、267 mgの8-(4-フルオロフェニル)-2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを灰白色固体として得た。融点181-184℃。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.15 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.9, 1H), 8.21 (d, J = 8.9, 1H), 7.98 (dd, J = 8.8, 1.9, 1H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 4.65 (d, J = 6.7, 2H), 3.91 (t, J = 6.9, 2H), 3.82 (d, J = 11.3, 1.9, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.7, 2H), 3.18 (td, J = 11.4, 2.2, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.56-1.44 (m, 4H); 13C NMR (125 MHz, d6-DMSO) δ 163.1, 161.1, 153.9, 144.3, 143.2, 136.7 (d, J = 36.4), 136.4 (d, J = 3.9), 133.0, 130.9, 129.23, 129.16, 125.6, 118.4, 117.6, 115.9 (d, J = 22.1), 69.7, 66.4, 58.1, 50.0, 35.7, 29.9, 27.4; 元素分析：計算値C25H26N3O2F: C, 71.58; H, 6.25; N, 10.02. 測定値: C, 71.51; H, 5.98; N, 9.91。
【０３４５】
実施例２４
2-(シクロプロピルメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン
【０３４６】
【化７６】
2009519955.tif 000079
【０３４７】
N4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)キノリン-3,4-ジアミン(2.23 g, 8.67 mmol)をシクロプロピルアセチルクロリド(1.1 mL, 9.54 mmol)と反応させ、次いで環化した；実施例１、パートCの一般法に従い、N4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)キノリン-3,4-ジアミンをN4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)[1,5]ナフチリジン-3,4-ジアミンの代わりに用い、シクロプロピルアセチルクロリドを3-メトキシプロピオニルクロリドの代わりに用いた。粗生成物をMTBE (20 mL)に懸濁し、濾過により単離し、順次、MTBEおよび水で洗浄した。得られた固体を沸騰ヘキサン／酢酸エチル(20 mL)から再結晶し、濾過により単離し、冷ヘキサンで洗浄し、80℃で乾燥させて、572 mgの2-(シクロプロピルメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを灰白色固体として得た。融点190-193℃。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.16 (s, 1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 4.53 (d, J = 7.3, 2H), 3.79 (dd, J = 11.1, 3.1, 2H), 3.13 (td, J = 11.7, 1.9, 2H), 2.95 (d, J = 6.6, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.48 (qd, J = 12.6, 4.1, 2H), 1.43-1.35 (m, 2H), 1.34-1.27 (m, 1H), 0.58-0.54 (m, 2H), 0.32-0.29 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, d6-DMSO) δ 155.7, 144.3, 144.0, 136.4, 133.0, 130.3, 126.46, 124.40, 120.7, 117.5, 66.5, 50.0, 35.7, 31.4, 29.5, 9.2, 4.7; 元素分析：計算値C20H23N3O: C, 74.74; H, 7.21; N, 13.07. 測定値: C, 74.51; H, 7.48; N, 13.11。
【０３４８】
実施例２５
2-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-アミン
【０３４９】
【化７７】
2009519955.tif 000080
【０３５０】
パートA
氷酢酸(2 mL)を、2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-アミン(2.00 g, 10.1 mmol)の、アセトニトリル(20 mL)中における懸濁液に添加すると、溶液が得られた。テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(1.86 mL, 20.2 mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下に置き、110℃に加熱した。反応の進行をHPLCによりモニターした。3日後、反応混合物を周囲温度に冷却し、5%炭酸ナトリウム溶液(10 mL)で中和し、次いで減圧濃縮した。残留物をクロロホルム(40 mL)と水(10 mL)の間で分配した。有機層を順次、水(10 mL)およびブライン(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮して、2.82 gの2-メチル-N-(テトラヒドロ-4H-ピラン-4-イリデン)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-アミンを黄褐色固体として得た。
【０３５１】
パートB
パートAで得た物質(2.82 g, 10.1 mmol)の、メタノール(40 mL)中における溶液を、氷浴内で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.764 g, 20.2 mmol)を少量ずつ5分間かけて添加した。反応混合物を1.5時間かけて周囲温度に高めた。飽和塩化アンモニウム溶液(5 mL)を徐々に添加することにより反応混合物を停止し、次いで減圧濃縮した。残留物をクロロホルム(75 mL)と10%炭酸ナトリウム溶液(20 mL)の間で分配した。有機層を順次、水(20 mL)とブライン(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮すると、黄褐色泡状物が得られた。この物質をアセトニトリルから2回、再結晶して、308 mgの2-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-アミンを黄褐色結晶として得た。融点209-211℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1 H), 8.90-8.87 (m, 1 H), 8.12-8.07 (m, 1 H), 7.70-7.65 (m, 2 H), 7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 3.83-3.79 (m, 2 H), 3.52-3.42 (m, 1 H), 3.29-3.20 (m, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 1.66-1.42 (m, 4 H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.5, 143.3, 132.7, 132.5, 129.0, 126.2, 125.2, 120.7, 116.5, 64.5, 55.4, 30.2, 12.6；MS (APCI) m/z 283.04 (M + H)+; 元素分析：計算値C16H18N4O: C, 68.06; H, 6.43; N, 19.84; 測定値: C, 67.85; H, 6.44; N, 20.12。
【０３５２】
実施例２６
2-(エトキシメチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-アミン
【０３５３】
【化７８】
2009519955.tif 000081
【０３５４】
2-(エトキシメチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-アミンを、実施例２５の一般法に従い、2-(エトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-アミンを2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-アミンの代わりに用いて製造した。粗生成物をアセトニトリルから再結晶して、415 mgの2-(エトキシメチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-アミンを白色結晶として得た。融点113-116℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1 H), 8.97-8.94 (m, 1 H), 8.15-8.12 (m, 1 H), 7.73-7.70 (m, 2 H), 7.30 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.85 (s, 2 H), 3.85-3.81 (m, 2 H), 3.68-3.59 (m, 1 H), 3.67 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.25-3.17 (m, 2 H), 1.68-1.42 (m, 4 H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.5, 145.1, 144.6, 133.7, 133.5, 130.1, 127.6, 126.4, 121.9, 117.7, 65.9, 65.6, 63.2, 57.0, 31.1, 15.4；MS (ESI) m/z 327.28 (M + H)+; 元素分析：計算値C18H22N4O2: C, 66.24; H, 6.79; N, 17.16; 測定値: C, 65.92; H, 6.90; N, 17.19。
【０３５５】
実施例２７
2-(エトキシメチル)-1-[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン
【０３５６】
【化７９】
2009519955.tif 000082
【０３５７】
パートA
窒素雰囲気下で、トリエチルアミン(2.51 mL, 18.0 mmol)を、4-クロロ-3-ニトロキノリン(1.87 g, 8.99 mmol)の、ジクロロメタン(30 mL)中における懸濁液に添加した。得られた溶液を氷浴内で冷却し、次いで(S)-(+)-テトラヒドロフルフリルアミン(1.02 mL, 9.89 mmol)を添加した。反応物を一夜かけて徐々に周囲温度に高めた。反応混合物をクロロホルム(30 mL)と水(20 mL)の間で分配した。有機層を順次、水(20 mL)とブライン(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮して、2.36 gの3-ニトロ-N-[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]キノリン-4-アミンを黄／橙色固体として得た。
【０３５８】
パートB
カーボン上白金(5%のもの0.24 g)を、パートAで得た物質の、アセトニトリル(100 mL)中における溶液に添加した。混合物を水素圧(50 psi, 3.4×105Pa)下に4時間置いた。反応混合物をセライト濾材の層により濾過した。濾過ケークを、濾液が透明になるまでアセトニトリルですすいだ。濾液を減圧濃縮して、2.08 gのN4-[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]キノリン-3,4-ジアミンを橙色の油として得た。
【０３５９】
パートC
トリエチルアミン(2.38 mL, 17.1 mmol)を、パートBで得た物質(2.08 g, 8.55 mmol)の、ジクロロメタン(45 mL)中における溶液に添加した。溶液を窒素雰囲気下に置き、氷水浴内で冷却した。エトキシアセチルクロリド(1.10 g, 8.98 mmol)を2分間かけて滴加した。反応混合物を徐々に周囲温度に高めた。1.5時間後、さらにエトキシアセチルクロリド(0.50 mL)を添加した。反応物を30分間撹拌し、次いで減圧濃縮すると、中間体アミドが橙色の油として得られた。この油をエタノール(50 mL)に溶解した。トリエチルアミン(3.58 mL, 25.7 mmol)および濃塩酸(2滴)を添加し、反応混合物を100℃に3時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで減圧濃縮した。残留物をクロロホルム(60 mL)に溶解した。有機溶液を順次、10%炭酸ナトリウム溶液(20 mL)、水(20 mL)およびブライン(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮すると、橙色の油が得られた。この油を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中1-20% CMAの勾配で溶離)により精製すると、橙色の油が得られた。この油をMTBE (約40 mL)と共にまず周囲温度で、次いで氷水浴内で１時間、摩砕した。固体を濾過により単離し、50℃で一夜、真空乾燥して、2.10 gの2-(エトキシメチル)-1-[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを白色固体として得た。融点92-94℃；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1 H), 8.45-8.43 (m, 1 H), 8.17-8.15 (m, 1 H), 7.73-7.68 (m, 2 H), 4.94-4.90 (m, 2 H), 4.79-4.72 (m, 2 H), 4.33-4.27 (m, 1 H), 3.80-3.76 (m, 1 H), 3.61-3.55 (m, 3 H), 2.18-2.12 (m, 1 H), 1.97-1.90 (m, 1 H), 1.88-1.74 (m, 2 H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 152.3, 145.1, 144.7, 136.2, 134.2, 130.6, 127.3, 126.7, 121.7, 118.1, 77.9, 67.9, 65.9, 64.9, 49.9, 29.0, 25.7, 15.3；MS (APCI) m/z 312.18 (M + H)+; 元素分析：計算値C18H21N3O2: C, 69.43; H, 6.80; N, 13.49; 測定値: C, 69.39; H, 6.87; N, 13.62。
【０３６０】
実施例２８
2-(エトキシメチル)-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン
【０３６１】
【化８０】
2009519955.tif 000083
【０３６２】
2-(エトキシメチル)-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを、実施例２７の一般法に従い、(R)-(-)-テトラヒドロフルフリルアミンを(S)-(+)-テトラヒドロフルフリルアミンの代わりに用いて製造した。粗生成物を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中1-20% CMAの勾配で溶離)により精製すると、橙色の油が得られた。この油をMTBEから2回結晶化して、2-(エトキシメチル)-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを白色結晶として得た。融点89-92℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1 H), 8.46-8.43 (m, 1 H), 8.18-8.15 (m, 1 H), 7.75-7.67 (m, 2 H), 4.95-4.89 (m, 2 H), 4.80-4.70 (m, 2 H), 4.34-4.26 (m, 1 H), 3.82-3.75 (m, 1 H), 3.62-3.55 (m, 3 H), 2.21-2.10 (m, 1 H), 1.98-1.72 (m, 3 H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.2, 145.1, 144.7, 136.2, 134.2, 130.6, 127.3, 126.7, 121.7, 118.1, 77.8, 67.9, 65.9, 64.9, 49.9, 29.0, 25.7, 15.3；MS (APCI) m/z 312.19 (M + H)+; 元素分析：計算値C18H21N3O2: C, 69.43; H, 6.80; N, 13.49; 測定値: C, 69.31; H, 6.98; N, 13.68。
【０３６３】
実施例２９
2-(エトキシメチル)-1-[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン塩酸塩
【０３６４】
【化８１】
2009519955.tif 000084
【０３６５】
酸化白金(IV) (0.430 g, 1.89 mmol)を、2-(エトキシメチル)-1-[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン(0.590 g, 1.89 mmol)の、トリフルオロ酢酸(25 mL)中における溶液に添加した。混合物をパル装置で水素圧(50 psi, 3.4×105 Pa)下に24時間置いた。反応混合物をクロロホルム(20 mL)およびメタノール(5 mL)で希釈し、セライト濾材の層により濾過した。濾過ケークを追加溶媒ですすぎ、濾液を減圧濃縮すると、無色透明な油が得られた。この油を水(15 mL)に懸濁し、10%水酸化ナトリウムの滴加により混合物のpHを13に調整し、次いでこれをジクロロメタン(4回，15 mL)で抽出した。抽出液を合わせてブライン(15 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮すると、無色透明な油が得られた。この油を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中5-20% CMAの勾配で溶離)により精製すると、無色透明な油が得られた。この油をジエチルエーテル(15 mL)と混和し、沈殿が生成するまでエタノール中の塩酸溶液を滴加した。固体を氷浴内で30分間、摩砕および冷却した。固体を濾過により単離し、真空デシケーター内で一夜乾燥させて、108 mgの2-(エトキシメチル)-1-[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン塩酸塩を白色固体として得た。融点156-159℃; 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 8.83 (s, 1 H), 4.98-4.83 (m, 2 H), 4.64 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.54-4.45 (m, 1 H), 4.31-4.22 (m, 1 H), 3.89-3.82 (m, 1 H), 3.74-3.62 (m, 3 H), 3.35-3.28 (m, 1 H), 3.13-3.08 (m, 3 H), 2.24-2.14 (m, 1 H), 2.04-1.85 (m, 6 H), 1.78-1.66 (m, 1 H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); 13C NMR (75 MHz, D2O) δ 159.6, 145.0, 144.8, 137.1, 131.4, 121.9, 79.1, 69.1, 67.7, 64.6, 50.4, 28.9, 27.7, 25.8, 24.2, 21.1, 20.6, 14.4；MS (APCI) m/z 316.18 (M + H)+; 元素分析：計算値C18H26ClN3O2・0.5 H2O: C, 59.91; H, 7.54; N, 11.64; 測定値: C, 59.52; H, 7.57; N, 11.52。
【０３６６】
実施例３０
2-(エトキシメチル)-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン塩酸塩
【０３６７】
【化８２】
2009519955.tif 000085
【０３６８】
2-(エトキシメチル)-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン塩酸塩を、実施例２９の方法に従い、2-(エトキシメチル)-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを2-(エトキシメチル)-1-[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンの代わりに用いて製造および精製した。生成物を白色固体として得た。融点153-155℃; 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 8.83 (s, 1 H), 4.90 (q, J = 16.5 Hz, 2 H), 4.64 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 4.49 (dd, J = 15.6, 9.8 Hz, 1 H), 4.31-4.22 (m, 1 H), 3.89-3.81 (m, 1 H), 3.73-3.62 (m, 3 H), 3.35-3.28 (m, 1 H), 3.14-3.07 (m, 3 H), 2.24-2.13 (m, 1 H), 2.02-1.85 (m, 6 H), 1.78-1.67 (m, 1 H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); 13C NMR (75 MHz, D2O) δ 159.6, 145.0, 144.8, 137.0, 131.4, 121.9, 79.1, 69.1, 67.7, 64.6, 50.4, 28.9, 27.7, 25.8, 24.2, 21.1, 14.4；MS (APCI) m/z 316.19 (M + H)+; 元素分析：計算値C18H26ClN3O2・0.7 H2O: C, 59.32; H, 7.58; N, 11.53; 測定値: C, 59.17; H, 7.80; N, 11.46。
【０３６９】
実施例３１
1-シクロヘキシルメチル-2-(2-メトキシエチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン
【０３７０】
【化８３】
2009519955.tif 000086
【０３７１】
1-シクロヘキシルメチル-2-(2-メトキシエチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを、実施例２７の一般法に従い、パートAにおいてシクロヘキサンメチルアミンを(S)-(+)-テトラヒドロフルフリルアミンの代わりに用い、パートCにおいて3-メトキシプロピオニルクロリドをエトキシアセチルクロリドの代わりに用いて製造した。粗生成物を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中1-12% CMAの勾配で溶離)により精製すると、黄色固体が得られた。この固体をアセトニトリルから2回再結晶し、80℃の真空オーブン内で乾燥させて、1-シクロヘキシルメチル-2-(2-メトキシエチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを白色結晶として得た。融点129-131℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1 H), 8.32-8.29 (m, 1 H), 8.17-8.14 (m, 1 H), 7.74-7.66 (m, 2 H), 4.49 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 3.90 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 3.23 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 1.92-1.80 (m, 1 H), 1.67-1.54 (m, 5 H), 1.26-0.99 (m, 5 H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 154.0, 144.6, 144.4, 136.6, 133.3, 130.7, 126.9, 126.8, 121.0, 117.9, 70.1, 58.5, 51.0, 38.6, 30.0, 27.8, 26.1, 25.7；MS (ESI) m/z 324.23 (M + H)+; 元素分析：計算値C20H25N3O: C, 74.27; H, 7.79; N, 12.99; 測定値: C, 74.08; H, 7.82; N, 12.77。
【０３７２】
実施例３２
2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン
【０３７３】
【化８４】
2009519955.tif 000087
【０３７４】
パートA
窒素雰囲気下で、ナトリウムアジド(2.18 g, 33.5 mmol)を、2-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(5.00 g, 27.9 mmol)の、DMF中における溶液に添加した。混合物を50℃に加熱した。24時間後、さらにナトリウムアジド(1.5 g)を添加した。合計3日後、反応混合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテル(90 mL)で希釈し、濾過した。有機部分を順次、水(2回，30 mL)およびブライン(30 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮して、3.88 gの2-(アジドメチル)テトラヒドロ-2H-ピランを黄色の油として得た。
【０３７５】
パートB
カーボン上パラジウム(10%のもの0.39 g)を、パートAで得た物質の、エタノール(30 mL)中における溶液に添加した。混合物をパル装置で水素圧(50 psi, 3.4×105 Pa)下に15時間置いた。反応混合物をセライト濾材の層により濾過した。濾過ケークを1:1メタノール：エタノールですすいだ。濾液を加熱せずに濃縮して、2.41 gの1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチルアミンを透明な淡色の油として得た。
【０３７６】
パートC
2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを、実施例２７の一般法に従い、パートAにおいて1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチルアミンを(S)-(+)-テトラヒドロフルフリルアミンの代わりに用い、パートCにおいて3-メトキシプロピオニルクロリドをエトキシアセチルクロリドの代わりに用いて製造した。粗生成物を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中1-15% CMAの勾配で溶離)により精製すると、黄色の油が得られた。この油を結晶化させ、次いでMTBE/ヘキサンから再結晶して、2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを白色結晶として得た。融点108-110℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1 H), 8.35-8.32 (m, 1 H), 8.16-8.13 (m, 1 H), 7.70-7.67 (m, 2 H), 4.75 (dd, J = 5.7, 3.0 Hz, 1 H), 4.59 (dd, J = 15.8, 9.0 Hz, 1 H), 3.88 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.77-3.69 (m, 2 H), 3.32 (s, 3 H), 3.28-3.24 (m, 2 H), 3.16-3.08 (m, 1 H), 1.92-1.82 (m, 2 H), 1.50-1.41 (m, 4 H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 154.5, 144.5, 136.5, 133.5, 130.6, 126.9, 126.7, 121.2, 117.8, 76.5, 70.0, 68.0, 58.4, 55.3, 50.2, 29.0, 27.8, 25.7, 22.8；MS (APCI) m/z 326.20 (M + H)+; 元素分析：計算値C19H23N3O2: C, 70.13; H, 7.12; N, 12.91; 測定値: C, 70.31; H, 7.16; N, 13.08。
【０３７７】
実施例３３
2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル]エタノール
【０３７８】
【化８５】
2009519955.tif 000088
【０３７９】
2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン(0.54 g, 1.66 mmol)の、ジクロロメタン(17 mL)中における溶液を、窒素雰囲気下に置き、氷水浴内で冷却した。三フッ化ホウ素(ジクロロメタン中1 Mのもの1.74 mL)を滴加した。反応混合物を一夜かけて徐々に周囲温度に高めた。反応混合物を減圧濃縮すると、黄褐色固体が得られた。この固体をメタノール中のアンモニア溶液(7 Nのもの20 mL)と混和し、2時間撹拌した。シリカゲル(5 g)を添加し、混合物を減圧濃縮すると、微細な粉末になった。この物質を調製用HPLCカラム(100 gのシリカゲル)に装填し、カラムをクロロホルム中1-20% CMAの勾配で溶離した。生成物を含有する画分を合わせて減圧濃縮すると、白色泡状物が得られた。この泡状物をジエチルエーテル(10〜15 mL)と共に2時間摩砕した。固体を濾過により単離し、真空オーブン内で一夜乾燥させて、57 mgの2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル]エタノールを灰白色固体として得た。融点151-153℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1 H), 8.36-8.33 (m, 1 H), 8.17-8.13 (m, 1 H), 7.71-7.67 (m, 2 H), 4.87 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.76 (dd, J = 15.6, 3.0 Hz, 1 H), 4.62(dd, J = 15.7, 6.8 Hz, 1 H), 3.96-3.90 (m, 2 H), 3.78-3.69 (m, 2 H), 3.21-3.09 (m, 3 H), 1.93-1.90 (m, 1 H), 1.84 (br, 1 H), 1.51-1.41 (m, 4 H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 155.2, 144.5, 136.5, 133.4, 130.6, 126.9, 126.7, 121.2, 117.9, 76.5, 68.0, 59.6, 50.3, 31.0, 29.1, 25.7, 22.8；MS (APCI) m/z 312.20 (M + H)+; 元素分析：計算値C18H21N3O2: C, 69.43; H, 6.80; N, 13.49; 測定値: C, 69.08; H, 6.76; N, 13.28。
【０３８０】
実施例３４
1-シクロペンチルメチル-2-(エトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン
【０３８１】
【化８６】
2009519955.tif 000089
【０３８２】
1-シクロペンチルメチル-2-(エトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを、実施例２７の一般法に従い、パートAにおいてシクロペンチルメチルアミン塩酸塩を(S)-(+)-テトラヒドロフルフリルアミンの代わりに用いて製造した。粗生成物を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中1-15% CMAの勾配で溶離)により精製すると、黄褐色固体が得られた。この物質を酢酸n-プロピルから再結晶して、1-シクロペンチルメチル-2-(エトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを淡褐色結晶として得た。融点95-98℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1 H), 8.40-8.38, 1 H), 8.18-8.16 (m, 1 H), 7.75-7.71 (m, 2 H), 4.84 (s, 2 H), 4.68 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.59 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.55-2.50 (m, 1 H), 1.69-1.56 (m, 4 H), 1.51-1.44 (m, 2 H), 1.43-1.36 (m, 2 H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 151.7, 145.2, 144.7, 136.4, 133.8, 130.7, 127.4, 127.0, 121.5, 118.0, 65.9, 64.8, 50.0, 40.5, 29.8, 24.7, 15.3；MS (ESI) m/z 310.32 (M + H)+; 元素分析：計算値C19H23N3O: C, 73.76; H, 7.49; N, 13.58; 測定値: C, 73.83; H, 7.42; N, 13.61。
【０３８３】
実施例３５
[1-(シクロペンチルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル]メタノール
【０３８４】
【化８７】
2009519955.tif 000090
【０３８５】
1-シクロペンチルメチル-2-(エトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン(120 mg, 0.39 mmol)の、ジクロロメタン(20 mL)中における溶液を、窒素雰囲気下に置き、氷水浴内で冷却した。三フッ化ホウ素(ジクロロメタン中1 Mのもの0.58 mL)を滴加した。反応混合物を一夜かけて徐々に周囲温度に高めた。反応混合物をメタノール(5 mL)で停止し、次いで減圧濃縮すると、橙色固体が得られた。この固体をメタノール中のアンモニア溶液(7 Nのもの10 mL)と混和し、30分間撹拌した。シリカゲル(3 g)を添加し、混合物を減圧濃縮すると、微細な粉末になった。この物質を調製用HPLCカラム(40 gのシリカゲル)に装填し、カラムをクロロホルム中1-25% CMAの勾配で溶離した。生成物を含有する画分を合わせて減圧濃縮すると、灰白色固体が得られた。この固体をアセトニトリルから再結晶し、80℃の真空オーブン内で3時間乾燥させて、46 mgの[1-(シクロペンチルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル]メタノールを白色結晶として得た。融点168-170℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1 H), 8.40-8.38 (m, 1 H), 8.17-8.15 (m, 1 H), 7.74-7.70 (m, 2 H), 5.79 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.84 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.72 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 2.54-2.49 (m, 1 H), 1.70-1.58 (m, 4 H), 1.52-1.44 (m, 2 H), 1.42-1.35 (m, 2 H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 154.4, 144.6, 144.1, 135.9, 133.3, 130.2, 126.7, 126.4, 121.0, 117.6, 56.6, 49.4, 40.1, 29.4, 24.2；MS (APCI) m/z 282.11 (M + H)+; 元素分析：計算値C17H19N3O: C, 72.57; H, 6.81; N, 14.93; 測定値: C, 72.60; H, 6.72; N, 15.02。
【０３８６】
実施例３６
2-(エトキシメチル)-6,7-ジメチル-N-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-アミン
【０３８７】
【化８８】
2009519955.tif 000091
【０３８８】
パートA
2,4-ジクロロ-5,6-ジメチル-3-ニトロピリジン(40 g, 1当量)、トリエチルアミン(50.4 mL, 2.0当量)、t-ブチルカルバゼート（t-butyl carbazate）(47.8 g, 2.0当量)、および無水DMF (400 mL)の混合物を、窒素雰囲気下で65℃に2日間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物を10%炭酸ナトリウム(500 mL)とジクロロメタン(500 mL)の間で分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン(500 mL)で抽出した。有機層を合わせて減圧濃縮すると、濃褐色固体が得られた。この固体を調製用HPLC (シリカゲル、ヘキサン中40-60%酢酸エチルの勾配で溶離)により精製すると、淡褐色の油が得られた。この油をトルエンと共に撹拌し、次いで減圧濃縮して、43.5 gの2-(2-クロロ-5,6-ジメチル-3-ニトロピリジン-4-イル)ヒドラジンカルボン酸t-ブチルを黄褐色結晶として得た。
【０３８９】
パートB
2-(2-クロロ-5,6-ジメチル-3-ニトロピリジン-4-イル)ヒドラジンカルボン酸t-ブチル(39.1 g)、カーボン上5%白金(4.0 g)およびトルエン(800 mL)の混合物をパル装置で水素圧(50 psi, 3.4×105 Pa)下に16時間置いた。反応混合物をセライト濾材の層により濾過した。濾過ケークをメタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧濃縮して、32.8 gの2-(3-アミノ-2-クロロ-5,6-ジメチルピリジン-4-イル)ヒドラジンカルボン酸t-ブチルを黄褐色固体として得た。
【０３９０】
パートC
2-(3-アミノ-2-クロロ-5,6-ジメチルピリジン-4-イル)ヒドラジンカルボン酸t-ブチル(24.75 g, 86.3 mmol)、トリエチルアミン(18.0 mL, 129 mmol)およびジクロロメタン(500 mL)の混合物を、氷浴内で冷却した。エトキシアセチルクロリド(11.6 g, 94.9 mmol)を滴加した。反応混合物を１時間冷却し続け、次いで一夜かけて周囲温度に高めた。さらにエトキシアセチルクロリド(0.3当量)を添加し、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を水(100 mL)で洗浄した。有機層を濾過し、次いで減圧濃縮すると、アミド中間体が得られた。この物質をエタノール(175 mL)および水(50 mL)に溶解した。水酸化ナトリウム(10.4 g, 259 mmol)を添加し、反応混合物を2時間撹拌した。塩酸および炭酸ナトリウムで反応混合物のpHを11に調整した。反応混合物を水(300 mL)で希釈し、次いでジクロロメタン(3回，100 mL)で抽出した。有機層を合わせて濾過し、減圧濃縮して、27.2 gの4-クロロ-2-(エトキシメチル)-6,7-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルカルバミン酸t-ブチルを橙色固体として得た。
【０３９１】
パートD
窒素雰囲気下で、トリフルオロ酢酸(50 mL)を5分間かけて、パートCで得た物質の、ジクロロメタン(200 mL)中における冷却（氷浴）溶液に添加した。反応混合物を１時間冷却し続け、次いで周囲温度に高めた。反応混合物を減圧濃縮すると、淡褐色の油が得られた。この油をジクロロメタン(250 mL)と水(250 mL)の間で分配した。炭酸ナトリウムで水層のpHを約12に調整し、次いで水層をジクロロメタン(3回，250 mL)で抽出した。有機層を合わせて減圧濃縮すると、淡褐色の油が得られた。この油を酢酸エチルと共に摩砕すると、5 gの4-クロロ-2-(エトキシメチル)-6,7-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-アミンが黄褐色結晶として得られた。母液を調製用HPLC (シリカゲル、ジクロロメタン中0-10%メタノールの勾配で溶離)により精製すると、10.8 gの4-クロロ-2-(エトキシメチル)-6,7-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-アミンが淡褐色の油として得られ、これを放置すると徐々に凝固した。
【０３９２】
パートE
窒素雰囲気下で、4-クロロ-2-(エトキシメチル)-6,7-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-アミン(5.95 g, 23.4 mmol)、テトラヒドロチオピラン-4-オン(5.43 g, 46.7 mmol)、アセトニトリル(60 mL)および氷酢酸(20 mL)の混合物を、48時間、加熱還流した。反応混合物を周囲温度に放冷し、次いで減圧濃縮すると、褐色の油が得られた。この油をジクロロメタン(100 mL)と10%炭酸ナトリウム(100 mL)の間で分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン(2回，100 mL)で抽出した。有機層を合わせて減圧濃縮すると、褐色の油が得られた。この油を調製用HPLC (シリカゲル、ジクロロメタン中0-7%メタノールの勾配で溶離)により精製して、6.2 gの4-クロロ-2-(エトキシメチル)-6,7-ジメチル-N-(テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イリデン)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-アミンを黄色固体として得た。
【０３９３】
パートF
窒素雰囲気下で、水素化ホウ素ナトリウム(2.0 g, 52.7 mmol)を5分間かけて、パートEで得た物質(17.6 mmol)の、メタノール(120 mL)中における溶液に添加した。2時間後、反応を飽和塩化アンモニウム(40 mL)で停止し、次いで5分間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残留する水層を炭酸ナトリウム(5 g)および水(100 mL)と混和し、次いでジクロロメタン(3回，100 mL)で抽出した。有機層を合わせて減圧濃縮すると、淡褐色の油が得られた。この油を調製用HPLC (シリカゲル、ジクロロメタン中0-6%メタノールの勾配で溶離)により精製して、4.96 gの4-クロロ-2-(エトキシメチル)-6,7-ジメチル-N-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-アミンを淡黄色固体として得た。
【０３９４】
パートG
4-クロロ-2-(エトキシメチル)-6,7-ジメチル-N-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-アミン(0.5 g, 1.41 mmol)、ギ酸アンモニウム(0.9 g, 14.8 mol)、エタノール(50 mL)およびメタノール(25 mL)の混合物を、窒素でフラッシした。カーボン上10%パラジウム(0.5 g)を添加し、反応混合物を80℃に加熱した。3時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、さらにギ酸アンモニウム(0.9 g)およびカーボン上10%パラジウム(0.5 g)を添加し、次いで反応混合物をさらに3時間、加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いでセライト濾材の層により濾過した。濾液を減圧濃縮すると、透明な油が得られた。この油を5%水酸化ナトリウム(100 mL)とジクロロメタン(100 mL)の間で分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン(2回，100 mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮すると、0.45 gの透明な油が得られた。この物質を調製用HPLC (シリカゲル、ジクロロメタン中0-7%メタノールの勾配で溶離)により精製すると、透明な油(0.34 g)が得られた。この油を結晶化させ、次いで酢酸エチルから再結晶し、次いで高真空下に50℃で16時間乾燥させて、0.16 gの2-(エトキシメチル)-6,7-ジメチル-N-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-アミンを白色結晶として得た。融点109-111℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 6.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.61 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.61-2.53 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 321 (M + H)+; 元素分析：計算値C16H24N4OS・0.50 H2O: C, 58.33; H, 7.65; N, 17.01. 測定値: C, 58.18; H, 7.63; N, 16.91。
【０３９５】
実施例３７
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-(エトキシメチル)-6,7-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-アミン
【０３９６】
【化８９】
2009519955.tif 000092
【０３９７】
パートA
窒素雰囲気下に、4-クロロ-2-(エトキシメチル)-6,7-ジメチル-N-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-アミン(1.00 g, 2.82 mol)およびジクロロメタン(20 mL)の混合物を、氷浴内で冷却した。3-クロロ過安息香酸(60%のもの1.78 g, 6.20 mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度に高めた。HPLCによる分析は１時間後に反応の完了を示した。3.46 gの出発物質を用いて反応を再実施した。2つの反応混合物を合わせて5%炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで減圧濃縮して、4.2 gの粗製4-クロロ-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-(エトキシメチル)-6,7-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-アミンを淡橙色固体として得た。
【０３９８】
パートB
4-クロロ-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-(エトキシメチル)-6,7-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-アミン(0.5 g, 1.28 mmol)、ギ酸アンモニウム(0.85 g, 13.5 mol)、エタノール(40 mL)およびメタノール(20 mL)の混合物を、窒素でフラッシした。カーボン上10%パラジウム(0.5 g)を添加し、反応混合物を80℃に3時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いでセライト濾材の層により濾過した。濾液を減圧濃縮すると、白色固体が得られた。この固体を5%水酸化ナトリウム(100 mL)とジクロロメタン(100 mL)の間で分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン(2回，100 mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮すると、0.40 gの白色固体が得られた。この物質を調製用HPLC (シリカゲル、ジクロロメタン中0-10%メタノールの勾配で溶離)により精製すると、白色固体(0.34 g)が得られた。この油を酢酸エチル／メタノールから再結晶し、次いで高真空下に80℃で16時間乾燥させて、0.23 gのN-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-(エトキシメチル)-6,7-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-アミンを白色結晶として得た。融点194-196℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.62 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.21-2.95 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.96-1.76 (m, 4H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 353 (M + H)+; 元素分析：計算値C16H24N4O3S: C, 54.53; H, 6.86; N, 15.90. 測定値: C, 54.54; H, 7.05; N, 15.90。
【０３９９】
実施例３８
2-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン
【０４００】
【化９０】
2009519955.tif 000093
【０４０１】
オルトプロピオン酸トリエチル(0.938 mL, 4.66 mmol)および塩酸ピリジン(50 mg, 0.47 mmol)を、順次、N4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)キノリン-3,4-ジアミン(1.2 g, 4.66 mmol)の、トルエン(40 mL)中における溶液に添加した。混合物を4時間、加熱還流し、次いで減圧濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、次いで水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。生成した固体を還流アセトニトリルに溶解した。この溶液を放冷し、次いでこれを減圧濃縮した。残留物の塊を還流アセトニトリルに再溶解し（少量の固体が残留）、混合物を放冷した。固体を濾過により単離し、アセトニトリルで洗浄し、2時間、真空乾燥して、1.05 gの2-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを淡緑色結晶として得た。融点169-170℃。MS (ESI) m/z 296.33 (M + H)+; 元素分析：計算値C18H21N3O: C, 73.19; H, 7.17; N, 14.23. 測定値: C, 72.99; H, 7.21; N, 14.39。
【０４０２】
実施例３９
2-(エトキシメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン
【０４０３】
【化９１】
2009519955.tif 000094
【０４０４】
エトキシアセチルクロリド(0.476 g, 3.89 mmol)を、N4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)キノリン-3,4-ジアミン(1.0 g, 3.89 mmol)の、ジクロロメタン(40 mL)とトリエチルアミン(0.540 mL, 3.89mmol)の混合物中における溶液に滴加した。30分後、ジクロロメタンを減圧下で除去した。粗製アミン中間体をエタノール(40 mL)に溶解した。トリエチルアミン(2.6 mL)を添加し、反応混合物を加熱還流した。4時間後、さらにトリエチルアミン(1 mL)を添加し、反応混合物を一夜、加熱還流した。さらにトリエチルアミン(1 mL)を添加し、反応混合物をさらに2時間、加熱還流した。反応混合物を周囲温度に放冷し、次いでエタノールを減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、次いで水で洗浄した。有機層を減圧濃縮した。残留物を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中2-15% CMAの直線勾配で溶離)により精製し、続いて還流アセトニトリルで処理した。固体を濾過により単離し、次いで一夜真空乾燥して、0.97 gの2-(エトキシメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを灰白色固体として得た。融点123.5-125℃。MS (ESI) m/z 326.24 (M + H)+; 元素分析：計算値C19H23N3O2: C, 70.13; H, 7.12; N, 12.91. 測定値: C, 70.25; H, 7.25; N, 13.00。
【０４０５】
実施例４０
2-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン
【０４０６】
【化９２】
2009519955.tif 000095
【０４０７】
2-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを、実施例３８の一般法に従い、オルトギ酸トリメチルをオルトプロピオン酸トリエチルの代わりに用いて製造した。粗生成物を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中2-15% CMAの直線勾配で溶離)により精製し、続いてアセトニトリルから結晶化して、2-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを白色固体として得た。融点135-136.5℃。MS (ESI) m/z 324.05 (M + H)+; 元素分析：計算値C20H25N3O: C, 74.27; H, 7.79; N, 12.99. 測定値: C, 74.25; H, 7.91; N, 13.00。
【０４０８】
実施例４１
2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン塩酸塩
【０４０９】
【化９３】
2009519955.tif 000096
【０４１０】
2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン塩酸塩を、実施例３９の一般法に従い、3-メトキシプロピオニルクロリドをエトキシアセチルクロリドの代わりに用いて製造した。粗生成物を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中2-15% CMAの直線勾配で溶離)により精製し、続いて還流アセトニトリルで処理した。生成した油をジエチルエーテルで希釈し、次いでジエチルエーテル中の塩化水素溶液(1.0 Mのもの1.0 mL)と混和した。生成した固体を濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、0.550 gの2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン塩酸塩を灰白色固体として得た。融点217℃、分解。MS (ESI) m/z 326.19 (M + H)+; 元素分析：計算値C19H23N3O2・1.0HCl:C, 63.06; H, 6.68; N, 11.61; Cl, 9.80. 測定値: C, 62.84; H, 6.57; N, 11.33; Cl, 9.55。
【０４１１】
実施例４２
2-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン二塩酸塩
【０４１２】
【化９４】
2009519955.tif 000097
【０４１３】
2-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン(0.400 g, 1.36 mmol)の、トリフルオロ酢酸中における溶液を、トリフルオロ酢酸で湿らせた酸化白金IV(0.300 g, 1.25 mmol)を入れたパル反応器に添加した。反応器を週末にわたって水素圧下に置いた。反応混合物をセライト濾材の層により濾過した。濾過ケークをジクロロメタン中の10%メタノールですすいだ。濾液を減圧濃縮した。飽和炭酸ナトリウム水溶液および少量の50%水酸化ナトリウムで残留物を塩基性にし、ジクロロメタン(2回，50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、順次、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧濃縮した。残留物を調製用HPLC (シリカゲル、ジクロロメタン中5-25%メタノールの勾配で溶離)により精製し、次いでジクロロメタンに溶解した。この溶液を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル(5 mL)に溶解し、ジエチルエーテル中の塩化水素溶液(1.0 Mのもの3.0 mL)で処理した。生成した沈殿を濾過により単離した。固体をアセトニトリルと混和し、加熱還流した。混合物を撹拌しながら放冷した。固体を濾過により単離し、アセトニトリルで洗浄し、次いで真空乾燥して、0.224 gの2-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン二塩酸塩を白色粉末として得た。融点251-252.5℃。MS (ESI) m/z 300.21 (M + H)+; 元素分析：計算値C18H25N3O・2.0 HCl・1.0 H2O: C, 55.39; H, 7.49; N, 10.77; Cl, 18.17. 測定値: C, 55.42; H, 7.87; N, 10.73; Cl, 18.26。
【０４１４】
実施例４３
N-[2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル]-2-メチルプロパンアミド
【０４１５】
【化９５】
2009519955.tif 000098
【０４１６】
ジオキサン(1.3 mL)を、撹拌バーを備えたバイアル内の、7-ブロモ-2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン(0.500 g, 1.23 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(32 mg, 0.031 mmol)、炭酸セシウム(0.560 g, 1.72 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(54 mg, 0.093 mmol)およびイソブチルアミド(0.127 g, 1.47 mmol)の混合物に添加した。バイアルを窒素でフラッシし、テフロン（登録商標） （TEFLON）（内張りキャップで密閉し、次いで80℃に一夜加熱した。反応混合物を、微量のメタノールを含有するクロロホルムで希釈し、次いで調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中2-15% CMAの直線勾配で溶離)により精製した。得られた泡状残留物(0.476 g)をアセトニトリルに溶解し、次いで一夜放置した。固体を濾過により単離し、アセトニトリルですすぎ、乾燥させて、0.129 gのN-[2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル]-2-メチルプロパンアミドを白色固体として得た。融点203-204.5℃。MS (ESI) m/z 411.28 (M + H)+; 元素分析：計算値C23H30N4O3: C, 67.29; H, 7.37; N, 13.65. 測定値: C, 67.28; H, 7.45; N, 13.57。
【０４１７】
実施例４４
{5-[2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル]ピリジン-3-イル}メタノール
【０４１８】
【化９６】
2009519955.tif 000099
【０４１９】
1,2-ジメトキシエタン(5 mL)および水(2.5 mL)を、7-ブロモ-2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン(0.500 g, 1.24 mmol)、5-(t-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ピリジン-3-ボロン酸(0.398 g, 1.49 mmol)および炭酸カリウム(0.598 g, 4.34 mmol)の混合物に添加し、得られたスラリーに窒素を吹き込んだ。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (0.043 g, 0.062 mmol)を添加した。混合物に窒素を吹き込み、次いで１時間、加熱還流した。有機層を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中2-10% CMAの直線勾配で溶離)により精製した。得られた固体をTHF (10 mL)と水(5 mL)の混合物に添加した。酢酸(5 mL)を添加し、混合物を一夜撹拌した。反応物を2 M炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、THFを減圧下で除去した。固体を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥させて、0.368 gの{5-[2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル]ピリジン-3-イル}メタノールを白色粉末として得た。融点218-220℃。MS (ESI) m/z 433.20 (M + H)+; 元素分析：計算値C25H28N4O3・1.0H2O: C, 66.65; H, 6.71; N, 12.43. 測定値: C, 66.51; H, 6.39; N, 12.34。
【０４２０】
実施例４５
2-(2-メトキシエチル)-7-ピリジン-3-イル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン
【０４２１】
【化９７】
2009519955.tif 000100
【０４２２】
1,2-ジメトキシエタン(5 mL)および水(2.5 mL)を、7-ブロモ-2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン(0.500 g, 1.24 mmol)、ピリジン-3-イルボロン酸(0.183 g, 1.49 mmol)および炭酸カリウム(0.598 g, 4.34 mmol)の混合物に添加し、得られたスラリーに窒素を吹き込んだ。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (0.043 g, 0.062 mmol)を添加した。混合物に窒素を吹き込み、次いで１時間、加熱還流した。有機層を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中2-15% CMAの直線勾配で溶離)により精製した。得られた油をジクロロメタンに溶解し、次いで溶媒を減圧下で除去した。アセトニトリルを用いてこの操作を繰り返すと、0.474 gの淡黄色の油が得られた。この油をジエチルエーテルと共に摩砕し、次いで一夜放置した。固体を濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、0.345 gの2-(2-メトキシエチル)-7-ピリジン-3-イル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを白色固体として得た。融点150-151℃。MS (ESI) m/z 403.25 (M + H)+; 元素分析：計算値C24H26N4O2: C, 71.62; H, 6.51; N, 13.92. 測定値: C, 71.90; H, 6.85; N, 14.09。
【０４２３】
化合物１
7-ベンジルオキシ-2-エチル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン
【０４２４】
【化９８】
2009519955.tif 000101
【０４２５】
パートA
水酸化アンモニウム(1 L)を、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸メチル(20 mL, 150 mmol)の、メタノール(500 mL)中における溶液に添加し、反応物を周囲温度で一夜撹拌した。さらに水酸化アンモニウム(500 mL)を添加し、反応物をさらに4日間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。固体塩化ナトリウムを水層に添加し、これをクロロホルム(3回，150 mL)で抽出した。抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、11.4 gのテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドを白色固体として得た。
【０４２６】
パートB
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(11.4 g, 88.3 mmol)の、THF (441 mL)中における溶液を、0℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム(10.0 g, 265 mmol)を6回に分け、10分間かけて添加した。これらの添加の間に反応フラスコを窒素でパージした。反応混合物が発泡しなくなった時点で、6時間、加熱還流した。次いで反応物を0℃に冷却し、発泡が止むまで酢酸エチルを滴加した。次いで発泡が止むまでメタノールを滴加した。水(10 mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)および水(30 mL)を、順次添加した。有機画分をデカント分離し、残留する灰色固体をクロロホルムで洗浄した。有機画分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミンを得た。
【０４２７】
パートC
7-(ベンジルオキシ)-3-ニトロキノリン-4-オール(12.3 g, 41.6 mmol)をDMF (83 mL)に懸濁した。オキシ塩化リン(4.2 mL, 45 mmol)を一度に添加し、混合物を100℃に5分間加熱した。溶液を40℃に放冷し、次いで氷水(総容量400 mL)に注入すると、黄褐色沈殿が生成した。沈殿を濾過し、水で洗浄した。乾燥後、固体をジクロロメタンに溶解し、残留する水を分離した。有機画分を無水硫酸ナトリウムおよび無水硫酸マグネシウム(約50/50混合物)で乾燥させた。有機画分を反応フラスコ内へ濾過した(7-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-4-ニトロキノリンを含む有機画分の総容量は約425 mL)。フラスコを8℃に冷却し、トリエチルアミン(11.6 mL, 83.0mmol)を添加した。ジクロロメタン(50 mL)中の(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミン(6.0 g, 52 mmol)を、混合物に滴加した。冷却浴を取り除き、反応物を16時間撹拌した。水(200 mL)を添加した後、30分間撹拌した。層を分離し、有機画分を順次、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。2-プロパノールから再結晶して、14.1 gの7-(ベンジルオキシ)-3-ニトロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)キノリン-4-アミンを黄色粉末として得た。
【０４２８】
パートD
7-(ベンジルオキシ)-3-ニトロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)キノリン-4-アミン(14.1 g, 35.6 mmol)およびカーボン上5%白金(2.0 g)をパル反応器に添加した。これらの固体をアセトニトリル(200 mL)で覆い、水素化装置に乗せた。反応器を3回脱泡し、50 psi (3.4×105 Pa)の水素を装填し、必要に応じて水素を補充しながら3時間振とうした。6時間後、触媒をセライト濾材により濾去した。透明な濾液が流出するまでセライトをアセトニトリル(約300 mL)で洗浄した。減圧下で溶媒を蒸発させて約1/2容量にし、8℃に冷却した。この溶液にプロピオニルクロリド(3.15 mL, 35.6 mmol)を3分間かけて滴加した。冷却浴を取り除き、反応物を16時間撹拌した。生成した沈殿を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。１時間の真空乾燥により、14.2 gのN-{7-(ベンジルオキシ)-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]キノリン-3-イル}プロパンアミド二塩酸塩を黄褐色固体として得た。
【０４２９】
パートE
N-{7-(ベンジルオキシ)-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]キノリン-3-イル}プロパンアミド二塩酸塩(14.2 g, 31.1 mmol)をエタノール(150 mL)に懸濁し、水(50 mL)で希釈した。水(15 mL)中の炭酸カリウム(12.3 g, 89 mmol)を添加し、反応物を溶解するまで撹拌した(約30分間)。次いで反応物を60℃に16時間加熱した。エタノールを減圧下で蒸発させ、残留する水をジクロロメタンで抽出した。有機画分を順次、水、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、褐色の粘稠な油が得られた。この油をアセトニトリル(約200 mL)から結晶化させて、8.4 gの7-(ベンジルオキシ)-2-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを白色固体として得た。融点143-145℃、元素分析：計算値C25H27N3O2: C, 74.79; H, 6.78; N, 10.47. 測定値: C, 74.58; H, 7.05; N, 10.50。
【０４３０】
化合物２
2-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-オール
【０４３１】
【化９９】
2009519955.tif 000102
【０４３２】
7-(ベンジルオキシ)-2-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン(8.3 g, 20.7 mmol)を、アセトニトリルで湿らせたカーボン上10%パラジウム(1.5 g)を入れたパル反応器に入れた。メタノール(160 mL)を添加し、反応器を水素化装置に乗せた。反応器を3回脱泡し、50 psi (3.4×105 Pa)の水素を装填した。必要に応じて水素を補充しながら、反応器を16時間振とうした。触媒をガラス繊維濾紙で濾去した。触媒を3:1 クロロホルム／メタノールで洗浄した。濾液を合わせて減圧濃縮すると、6.1 gの灰色固体が得られた。この物質少量を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中2-25% CMAの直線勾配で溶離)により精製した。残留物をメタノールで懸濁した。混合物を加熱還流し、次いで一夜かけて周囲温度に放冷した。固体を濾過により単離し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、110 mgの2-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-オールを白色固体として得た。融点318℃、分解。MS (ESI) m/z 312.07 (M + H)+; 元素分析：計算値C18H21N3O2: C, 69.43; H, 6.80; N, 13.49. 測定値: C, 69.42; H, 6.89; N, 13.45。
【０４３３】
実施例４６
2-エチル-7-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン
【０４３４】
【化１００】
2009519955.tif 000103
【０４３５】
2-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-オール(0.800 g, 2.57 mmol)、テトラヒドロフルフリルクロリド(0.293 mL, 2.70 mmol)、炭酸セシウム(1.67 g, 5.14 mmol)およびDMF (20 mL)を混和し、次いで65℃に加熱した。3時間後、LC/MSによる分析は生成物を示さなかった。さらに当量の酸塩化物を添加し、反応混合物を100℃に一夜加熱した。反応混合物を周囲温度に放冷し、水(80 mL)で希釈し、次いで順次、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびジクロロメタンで抽出した。酢酸エチルおよびジエチルエーテル抽出液を合わせ、次いで水(2回，50 mL)で洗浄した。ジクロロメタン抽出液を水(3回，50 mL)で洗浄した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。残留物を2回、調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中2-20% CMAの直線勾配で溶離；次いでシリカゲル、クロロホルム中1-20% CMAの直線勾配で溶離)により精製した。残留物を少量の還流酢酸エチルに溶解した。この溶液を混濁するまでヘキサンで希釈し、次いで放置した。固体を濾過により単離し、乾燥させて、0.214 gの2-エチル-7-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを白色固体として得た。融点146-147.5℃。MS (ESI) m/z 396.07 (M + H)+; 元素分析：計算値C23H29N3O3: C, 69.85; H, 7.39; N, 10.62. 測定値: C, 69.75; H, 7.43; N, 10.50。
【０４３６】
実施例４７
2-エトキシメチル-7-(モルホリン-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン
【０４３７】
【化１０１】
2009519955.tif 000104
【０４３８】
窒素雰囲気下で、トルエン(2.50 mL)を、7-ブロモ-2-エトキシメチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン(0.50 g, 1.24 mmol)、モルホリン(0.11 mL, 1.49 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(39 mg, 0.037 mmol)、(±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(46 mg, 0.074 mmol)およびナトリウムt-ブトキシド(0.17 g, 1.74 mmol)を入れたバイアルに添加した。混合物に窒素を吹き込んだ。バイアルをテフロン（登録商標）内張りキャップで密閉し、次いで80℃に15時間加熱した。反応混合物をクロロホルム(2 mL)で希釈し、次いで綿栓により濾過した。濾液を減圧濃縮すると、橙色固体が得られた。この固体を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中1-15% CMAの勾配で溶離)により精製すると、黄色固体が得られた。この物質を酢酸n-プロピルから再結晶して、150 mgの2-エトキシメチル-7-(モルホリン-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを白色結晶として得た。融点197-199℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 4.56 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 3.82-3.80 (m, 6 H), 3.58 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.31-3.29 (m, 4 H), 3.19-3.10 (m, 2 H), 2.23-2.14 (m, 1 H), 1.52-1.44 (m, 2 H), 1.42-1.35 (m, 2 H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 151.1, 150.2, 146.6, 145.1, 135.1, 134.4, 122.0, 117.9, 112.5, 111.0, 67.0, 66.5, 65.8, 64.7, 50.7, 48.5, 35.9, 30.1, 15.3；MS (APCI) m/z 411.10 (M + H)+; 元素分析：計算値C23H30N4O3: C, 67.29; H, 7.37; N, 13.65; 測定値: C, 67.18; H, 7.70; N, 14.00。
【０４３９】
実施例４８
1-[2-エトキシメチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル]ピロリジン-2-オン
【０４４０】
【化１０２】
2009519955.tif 000105
【０４４１】
窒素雰囲気下で、トルエン(2.50 mL)を、7-ブロモ-2-エトキシメチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン(0.50 g, 1.24 mmol)、2-ピロリジノン(0.13 mL, 1.49 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(39 mg, 0.037 mmol)、(±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(46 mg, 0.074 mmol)およびナトリウムt-ブトキシド(0.17 g, 1.74 mmol)を入れたバイアルに添加した。混合物に窒素を吹き込んだ。バイアルにテフロン（登録商標） 内張りキャップで蓋をし、次いで80℃に15時間加熱した。反応混合物をクロロホルム(2 mL)で希釈し、次いで綿栓により濾過した。濾液を減圧濃縮すると、緑色固体が得られた。この固体を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中1-15% CMAの勾配で溶離)により精製して黄色固体を得た。この物質を酢酸n-プロピル／ヘプタンから再結晶して、0.114 gの1-[2-エトキシメチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル]ピロリジン-2-オンを白色結晶として得た。融点145-147℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.82 (s, 2 H), 4.61 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 4.02 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.85-3.75 (m, 2 H), 3.59 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.20-3.08 (m, 2 H), 2.59 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.29-2.09 (m, 3 H), 1.56-1.35 (m, 4 H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ174.7, 151.8, 145.7, 145.2, 138.8, 135.9, 134.0, 121.8, 119.8, 118.8, 114.2, 67.0, 65.9, 64.7, 48.5, 36.0, 32.8, 30.1, 17.8, 15.3；MS (APCI) m/z 409.08 (M + H)+; 元素分析：計算値C23H28N4O3: C, 67.63; H, 6.91; N, 13.72; 測定値: C, 67.45; H, 7.10; N, 13.46。
【０４４２】
実施例４９
N-(シクロプロピルメチル)-2-(エトキシメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-アミン
【０４４３】
【化１０３】
2009519955.tif 000106
【０４４４】
窒素雰囲気下で、トルエン(2.50 mL)を、7-ブロモ-2-エトキシメチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン(0.50 g, 1.24 mmol)、シクロプロピルメチルアミン(0.13 mL, 1.49 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(39 mg, 0.037 mmol)、(±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(46 mg, 0.074 mmol)およびナトリウムt-ブトキシド(0.17 g, 1.74 mmol)を入れたバイアルに添加した。混合物に窒素を吹き込んだ。バイアルにテフロン（登録商標） 内張りキャップで蓋をし、次いで80℃に15時間加熱した。反応混合物をクロロホルム(2 mL)で希釈し、次いで綿栓により濾過した。濾液を減圧濃縮すると、橙色固体が得られた。この固体を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中1-15% CMAの勾配で溶離)により精製して黄色固体を得た。この物質をアセトニトリルから再結晶して、0.26 gのN-(シクロプロピルメチル)-2-(エトキシメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-アミンを黄色結晶として得た。融点161-163℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.22(t, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 4.50 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 3.85-3.75 (m, 2 H), 3.56 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.20-3.07 (m, 2 H), 3.03 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.24-2.09 (m, 1 H), 1.53-1.33 (m, 4 H), 1.18-1.08 (m, 4 H), 0.55-0.49 (m, 2 H), 0.30-0.25 (m, 2 H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 150.4, 148.5,147.4, 144.5, 134.8, 134.2, 121.7, 117.6, 108.8, 106.8, 67.0, 65.7, 64.7, 50.6, 47.7, 35.9, 30.1, 15.3, 10.8, 4.0；MS (APCI) m/z 395.09 (M + H)+; 元素分析：計算値C23H30N4O2: C, 70.02; H, 7.66; N, 14.20; 測定値: C, 69.81; H, 7.65; N, 14.17。
【０４４５】
化合物３
8-(ベンジルオキシ)-2-(エトキシメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン
【０４４６】
【化１０４】
2009519955.tif 000107
【０４４７】
8-(ベンジルオキシ)-2-(エトキシメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを、実施例１３の一般法に従い、パートAにおいて4-ベンジルオキシアニリンを2-ベンジルオキシアニリンの代わりに用いて製造した。粗生成物をヘプタン／酢酸エチルからの再結晶により精製して、8-(ベンジルオキシ)-2-(エトキシメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを灰白色固体として得た。融点105-108℃。元素分析：計算値C26H29N3O3: C, 72.37; H, 6.77; N, 9.74. 測定値: C, 72.50; H, 6.60; N, 9.70。
【０４４８】
化合物４
7-(ベンジルオキシ)-2-(エトキシメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン
【０４４９】
【化１０５】
2009519955.tif 000108
【０４５０】
7-(ベンジルオキシ)-2-(エトキシメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを、実施例１３の一般法に従い、パートAにおいて3-ベンジルオキシアニリンを2-ベンジルオキシアニリンの代わりに用いて製造した。粗生成物をヘプタン／酢酸エチルからの再結晶により精製して、7-(ベンジルオキシ)-2-(エトキシメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを灰白色固体として得た。融点136-139℃。元素分析：計算値C26H29N3O3: C, 72.37; H, 6.77; N, 9.74. 測定値: C, 72.27; H, 7.05; N, 9.76。
【０４５１】
実施例５０
8-(ベンジルオキシ)-2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン
【０４５２】
【化１０６】
2009519955.tif 000109
【０４５３】
8-(ベンジルオキシ)-2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを、実施例１３の一般法に従い、パートAにおいて4-ベンジルオキシアニリンを2-ベンジルオキシアニリンの代わりに用い、パートGにおいて3-メトキシプロピオニルクロリドをエトキシアセチルクロリドの代わりに用いて製造した。粗生成物をヘプタン／酢酸エチルからの再結晶により精製して、8-(ベンジルオキシ)-2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンをベージュ色固体として得た。融点133-136℃。元素分析：計算値C26H29N3O3: C, 72.37; H, 6.77; N, 9.74. 測定値: C, 72.05; H, 6.99; N, 9.60。
【０４５４】
実施例５１
7-(ベンジルオキシ)-2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン
【０４５５】
【化１０７】
2009519955.tif 000110
【０４５６】
7-(ベンジルオキシ)-2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを、実施例１３の一般法に従い、パートAにおいて3-ベンジルオキシアニリンを2-ベンジルオキシアニリンの代わりに用い、パートGにおいて3-メトキシプロピオニルクロリドをエトキシアセチルクロリドの代わりに用いて製造した。粗生成物をヘプタン／酢酸エチルからの再結晶により精製して、7-(ベンジルオキシ)-2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを淡橙色固体として得た。融点119-122℃。元素分析：計算値C26H29N3O3: C, 72.37; H, 6.77; N, 9.74. 測定値: C, 72.26; H, 7.06; N, 9.80。
【０４５７】
実施例５２
7-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-アミン
【０４５８】
【化１０８】
2009519955.tif 000111
【０４５９】
パートA
トリエチルアミン(43 mL, 0.31 mol)を、7-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロキノリン(60 g, 0.21 mol)の、DMF (200 mL)中における冷却（氷浴）懸濁液に、一度に添加して、溶液を得た。1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミン(36 g, 0.31 mole)の、DMF (50 mL)中における溶液を、滴加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を氷浴内で冷却し、次いで水(150 mL)で反応停止し、次いで30分間撹拌した。固体を濾過により単離し、順次、水およびジエチルエーテルで洗浄し、次いで65℃真空オーブン内において乾燥させて、36.2 gの(7-ブロモ-3-ニトロキノリン-4-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミンを黄色固体として得た。
【０４６０】
パートB
パル反応器に、順次、パートAで得た物質、アセトニトリル(1 L)、およびカーボン上白金(3.7 g)を装填した。反応器を、LC/MSによる分析が反応の完了を示すまで、水素圧下に置いた。硫酸マグネシウムを反応混合物に添加し、次いでセライト濾材の層により濾過した。濾液を減圧濃縮して、35 gの粗製7-ブロモ-N4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)キノリン-3,4-ジアミンを淡褐色の油として得た。
【０４６１】
パートC
7-ブロモ-N4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)キノリン-3,4-ジアミン(3 g, 9 mmol)、臭化シアン(1.4 g, 13 mmol)およびエタノール(100 mL)の混合物を、一夜、加熱還流した。LC/MSによる分析は反応が不完全であることを示した。さらに2当量の臭化シアンを添加した。LC/MSによる分析が反応の約80%完了を示すまで、加熱を続けた。反応混合物を減圧濃縮すると、粘稠な褐色の油が得られた。この油をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。水層中に生成した沈殿を濾過により単離した。この物質を2N水酸化ナトリウム(200 mL)と共に周囲温度で2時間撹拌することにより、遊離塩基に変換した。この遊離塩基を調製用HPLC (シリカゲル、0.4%水酸化アンモニウム含有ジクロロメタン中の6.7%メタノールで溶離)により精製し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、300 mgの7-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-アミンを赤褐色固体として得た。融点>275℃。元素分析：計算値C16H17BrN4O ・0.20 HBr: C, 50.95; H, 4.54; N, 14.85. 測定値: C, 50.58; H, 4.38; N, 14.66。
【０４６２】
実施例５３〜９２
8-ブロモ-2-エトキシメチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン(20 mg, 0.10 mmol)の、7:3 容量：容量(v:v)クロロホルム：メタノール(2 mL)中における溶液を、試験管に添加し、溶媒を真空遠心により除去した。下記の表に示すボロン酸(0.11 mmol)、およびn-プロパノール(1.6 mL)を、順次添加した。試験管を窒素でパージした。酢酸パラジウム(II) (トルエン中の4 mg/mL 溶液150μL, 0.0026 mmol)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(600μL)、脱イオン水(113μL)、およびn-プロパノール中の0.15モル%トリフェニルホスフィン溶液(53μL, 0.0078 mmol)を順次添加した。試験管を窒素でパージし、蓋をし、次いで砂浴内で80℃に一夜加熱した。実施例９２については、氷酢酸(500μL)、テトラヒドロフラン(500μL)および脱イオン水(500μL)を試験管に添加した。反応物を60℃に2時間加熱した。
【０４６３】
各試験管の内容物を、下記の操作に従ってWaters Oasis Sample Extractions Cartridge（サンプル抽出カートリッジ）MCX (6 cc)に通した。塩酸(1 Nのもの3 mL)を添加して各例をpH <5に調整し、場合により軽い窒素圧を用いて、得られた溶液をカートリッジに通した。場合により軽い窒素圧を用いて、カートリッジをメタノール(5 mL)で洗浄し、清浄な試験管に移した。次いで場合により軽い窒素圧を用いて、メタノール中の1%アンモニア(2回，5 mL)をカートリッジに通し、溶出液を採集し、真空遠心により濃縮した。
【０４６４】
Waters FractionLynx自動精製システムを用いる調製用高速液体クロマトグラフィーにより化合物を精製した。画分をWaters LC/TOF-MSにより分析し、適切な画分を遠心蒸発させて、目的化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。逆相調製用液体クロマトグラフィーを5-95% Bの非直線勾配溶離により実施した；Aは0.05%トリフルオロ酢酸／水であり、Bは0.05%トリフルオロ酢酸／アセトニトリルである。画分を質量選択的トリガリング（mass-selective triggering）により採集した。下記の表は各例に用いた試薬、得られた化合物の構造、単離したトリフルオロ酢酸塩についての正確な測定質量を示す。
【０４６５】
【表１−１】
2009519955.tif 000112
【０４６６】
【表１−２】
2009519955.tif 000113
【０４６７】
【表１−３】
2009519955.tif 000114
【０４６８】
【表１−４】
2009519955.tif 000115
【０４６９】
【表１−５】
2009519955.tif 000116
【０４７０】
【表１−６】
2009519955.tif 000117
【０４７１】
実施例９３〜１２８
パートA
8-ブロモ-2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを、実施例６の一般法に従い、パートDにおいて3-メトキシプロピオニルクロリドをエトキシアセチルクロリドの代わりに用いて製造した。粗生成物をジエチルエーテルと共に摩砕し、濾過により単離し、乾燥させて、8-ブロモ-2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを白色固体として得た。
【０４７２】
パートB
下記の表中の化合物は、実施例５３〜９２の方法に従って製造および精製され、ただし反応物を一夜ではなく4時間加熱し、8-ブロモ-2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを8-ブロモ-2-エトキシメチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンの代わりに用いた。下記の表は各例に用いた試薬、得られた化合物の構造、単離したトリフルオロ酢酸塩についての正確な測定質量を示す。
【０４７３】
【表２−１】
2009519955.tif 000118
【０４７４】
【表２−２】
2009519955.tif 000119
【０４７５】
【表２−３】
2009519955.tif 000120
【０４７６】
【表２−４】
2009519955.tif 000121
【０４７７】
【表２−５】
2009519955.tif 000122
【０４７８】
実施例１２９〜１５７
パートA
7-ブロモ-2-エトキシメチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを、実施例６の一般法に従い、パートBにおいて7-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロキノリンを6-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロキノリンの代わりに用いて製造した。粗生成物をジエチルエーテルと共に摩砕し、次いでアセトニトリルから2回再結晶して、生成物を白色結晶質固体として得た。
【０４７９】
パートB
下記の表中の化合物は、実施例５３〜９２の方法に従って製造および精製され、ただし反応物を一夜ではなく4時間加熱し、7-ブロモ-2-エトキシメチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを8-ブロモ-2-エトキシメチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンの代わりに用いた。実施例１５６は実施例９２に用いた方法に従って製造され、ただし2時間ではなく4時間加熱した。下記の表は各例に用いた試薬、得られた化合物の構造、単離したトリフルオロ酢酸塩についての正確な測定質量を示す。
【０４８０】
【表３−１】
2009519955.tif 000123
【０４８１】
【表３−２】
2009519955.tif 000124
【０４８２】
【表３−３】
2009519955.tif 000125
【０４８３】
実施例１５８〜２０４
パートA
7-ブロモ-2-エトキシメチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジンを、実施例６の一般法に従い、パートAにおいて7-ブロモ-4-ヒドロキシ-3-ニトロ[1,5]ナフチリジンを6-ブロモ-4-ヒドロキシ-3-ニトロキノリンの代わりに用いて製造した。粗生成物をジエチルエーテルと共に摩砕し、濾過により単離し、ジエチルエーテルですすぎ、乾燥させて、生成物を白色固体として得た。
【０４８４】
パートB
下記の表中の化合物は、実施例５３〜９２の方法に従って製造および精製され、ただし反応物を一夜ではなく4時間加熱し、7-ブロモ-2-エトキシメチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジンを8-ブロモ-2-エトキシメチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンの代わりに用いた。実施例２０４は実施例９２に用いた方法に従って製造され、ただし反応物を2時間ではなく4時間加熱した。下記の表は各例に用いた試薬、得られた化合物の構造、単離したトリフルオロ酢酸塩についての正確な測定質量を示す。
【０４８５】
【表４−１】
2009519955.tif 000126
【０４８６】
【表４−２】
2009519955.tif 000127
【０４８７】
【表４−３】
2009519955.tif 000128
【０４８８】
【表４−４】
2009519955.tif 000129
【０４８９】
【表４−５】
2009519955.tif 000130
【０４９０】
実施例２０５〜２４０
パートA
7-ブロモ-2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジンを、実施例６の一般法に従い、パートAにおいて7-ブロモ-4-ヒドロキシ-3-ニトロ[1,5]ナフチリジンを6-ブロモ-4-ヒドロキシ-3-ニトロキノリンの代わりに用い、パートDにおいて3-メトキシプロピオニルクロリドをエトキシアセチルクロリドの代わりに用いて製造した。粗生成物をMTBEと共に摩砕し、濾過により単離し、MTBEですすぎ、乾燥させて、生成物をベージュ色固体として得た。
【０４９１】
パートB
下記の表中の化合物は、実施例５３〜９２の方法に従って製造および精製され、ただし反応物を一夜ではなく4時間加熱し、7-ブロモ-2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジンを8-ブロモ-2-エトキシメチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンの代わりに用いた。下記の表は各例に用いた試薬、得られた化合物の構造、単離したトリフルオロ酢酸塩についての正確な測定質量を示す。
【０４９２】
【表５−１】
2009519955.tif 000131
【０４９３】
【表５−２】
2009519955.tif 000132
【０４９４】
【表５−３】
2009519955.tif 000133
【０４９５】
【表５−４】
2009519955.tif 000134
【０４９６】
実施例２４１〜２７７
パートA
3-メトキシプロピオニルクロリド(4.37 g, 35.7 mmol)の、ジクロロメタン(25 mL)中における溶液を、粗製7-ブロモ-N4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)キノリン-3,4-ジアミン(32.5 mmol)の、ジクロロメタン(350 mL)中における溶液に添加した。反応混合物を30分間撹拌し、次いで減圧濃縮した。得られたアミド中間体をエタノール(300 mL)に懸濁した。炭酸カリウム(6.73 g, 49 mmol)の、水(100 mL)中における溶液を添加すると、完全に溶解した。この溶液を一夜、加熱還流し、次いで周囲温度に冷却した。エタノールを減圧下で除去し、得られた水性スラリーをジクロロメタン(2回，350 mL)で抽出した。抽出液を合わせて順次、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮すると、赤紫色固体が得られた。この物質を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中1-10% CMAの勾配で溶離)により精製し、アセトニトリルから再結晶して、6.5 gの7-ブロモ-2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを黄褐色結晶質固体として得た。
【０４９７】
パートB
下記の表中の化合物は、実施例５３〜９２の方法に従って製造および精製され、ただし反応物を一夜ではなく4時間加熱し、7-ブロモ-2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを8-ブロモ-2-エトキシメチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンの代わりに用いた。下記の表は各例に用いた試薬、得られた化合物の構造、単離したトリフルオロ酢酸塩についての正確な測定質量を示す。
【０４９８】
【表６−１】
2009519955.tif 000135
【０４９９】
【表６−２】
2009519955.tif 000136
【０５００】
【表６−３】
2009519955.tif 000137
【０５０１】
【表６−４】
2009519955.tif 000138
【０５０２】
実施例２７８〜２８５
7-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-アミン(18 mg, 0.10 mmol)の、7:3 容量：容量(v:v)クロロホルム：メタノール(2 mL)中における溶液を、試験管に添加し、溶媒を真空遠心により除去した。下記の表に示すボロン酸(0.11 mmol)、およびn-プロパノール(1.6 mL)を、順次添加した。試験管を窒素でパージした。酢酸パラジウム(II) (トルエン中の4 mg/mL 溶液150μL, 0.0026 mmol)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(600μL)、脱イオン水(63μL)、およびn-プロパノール中の0.15モル%トリフェニルホスフィン溶液(53μL, 0.0078 mmol)を順次添加した。試験管を窒素でパージし、蓋をし、次いで砂浴内で80℃に一夜加熱した。酢酸パラジウム(II) (トルエン中の4 mg/mL 溶液150μL, 0.0026 mmol)を添加し、試験管をさらに4時間加熱した。実施例２８５については、氷酢酸(500μL)、トリフルオロ酢酸(500μL)および脱イオン水(500μL)を試験管に添加した。反応物を60℃に4時間加熱した。反応混合物を、実施例５３〜９２の方法に従って精製した。下記の表は各例に用いた試薬、得られた化合物の構造、単離したトリフルオロ酢酸塩についての正確な測定質量を示す。
【０５０３】
【表７】
2009519955.tif 000139
【０５０４】
化合物５
2-エトキシメチル-6,7-ジメチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-アミン
【０５０５】
【化１０９】
2009519955.tif 000140
【０５０６】
窒素雰囲気下で、4-クロロ-2-エトキシメチル-6,7-ジメチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-アミン(1.00 g, 1当量)を、ギ酸アンモニウム(1.94 g, 10.5当量)、メタノール(40 mL)およびエタノール(80 mL)と混和した。混合物を窒素で数分間フラッシし、カーボン上10%パラジウム(1.00 g)を添加し、次いで反応混合物を80℃に3時間加熱した。反応混合物を周囲温度に放冷し、次いでセライト濾材の層により濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物を5%水酸化ナトリウム(100 mL)とジクロロメタン(100 mL)の間で分配した。水層をジクロロメタン(2回，100 mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム中の3%メタノールで溶離)により精製すると、0.52 gの透明な油が得られ、これは徐々に凝固した。この物質を40℃で16時間、真空乾燥して、0.52 gの2-エトキシメチル-6,7-ジメチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-アミンを白色固体として得た。融点94-97℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 5.46 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.87 (br s, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.63 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.45-3.25 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.77-1.44 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (APCI) m/z 305 (M + H)+; 元素分析：計算値C16H24N4O2・0.50H2O: C, 61.32; H, 8.04; N, 17.88. 測定値: C, 60.92; H, 7.93; N, 17.75。
【０５０７】
化合物６
2-エトキシメチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-1-アミン
【０５０８】
【化１１０】
2009519955.tif 000141
【０５０９】
2-エトキシメチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-1-アミンを、国際特許出願公開No. WO 06/026760の例36の記載に従って製造した。
【０５１０】
化合物７
[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-2-イル]メタノール
【０５１１】
【化１１１】
2009519955.tif 000142
【０５１２】
窒素雰囲気下で、三フッ化ホウ素(ジクロロメタン中1 Mのもの2.00 mL, 2当量)を、2-エトキシメチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-1-アミン(0.327 g, 1当量)の、ジクロロメタン(10 mL)中における冷却（氷水浴）に滴加した。反応物を徐々に周囲温度に到達させ、一夜撹拌した。18時間後、反応を水(2 mL)の滴加により停止し、メタノール(10 mL)を添加した。ジクロロメタンおよびメタノールを減圧下で除去すると、水性スラリーが得られた。メタノール中のアンモニア溶液(7 Mのもの10 mL)を添加し、混合物を１時間撹拌した。シリカゲル(3 g)を添加し、スラリーを調製用HPLCカラムに乗せ、次いでこれをクロロホルム中1-30 % CMAの勾配で溶離すると、黄色固体が得られた。この固体を調製用HPLC (40 gのシリカゲル、クロロホルム中1-25% CMAの勾配で溶離)により精製すると、15 mgの淡黄色固体が得られた。この物質をアセトニトリルから再結晶して、5 mgの[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-2-イル]メタノールを淡黄色結晶として得た。融点203-205℃。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1 H), 9.04 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1 H), 8.53 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 5.56 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.83 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.88-3.82 (m, 2 H), 3.82-3.75 (m, 1 H), 3.24-3.20 (m, 2 H), 1.65 (br, 2 H), 1.57-1.50 (m, 2 H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 156.1, 149.6, 145.5, 138.7, 137.3, 137.1, 134.3, 132.1, 122.5, 65.2, 56.4, 54.7, 30.6；MS (APCI) m/z 300.17 (M + H)+; 元素分析：計算値C15H17N5O2: C, 60.19; H, 5.72; N, 23.40; 測定値: C, 59.91; H, 5.41; N, 23.05。
【０５１３】
実施例２８６
2-(エトキシメチル)-8-モルホリン-4-イル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン
【０５１４】
【化１１２】
2009519955.tif 000143
【０５１５】
窒素雰囲気下で、トルエン(2.50 mL)を、8-ブロモ-2-エトキシメチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン(0.45 g, 1.11 mmol)、モルホリン(0.12 mL, 1.33 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(35 mg, 0.033 mmol)、(±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(42 mg, 0.0664 mmol)、およびナトリウムt-ブトキシド(0.15 g, 1.55 mmol)を入れたバイアルに添加した。混合物に窒素を吹き込んだ。バイアルをテフロン（登録商標） 内張りキャップで密閉し、次いで80℃に20時間加熱した。反応混合物をクロロホルム(2 mL)で希釈し、次いで綿栓により濾過した。濾液を減圧濃縮すると、橙色固体が得られた。この固体を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中0-25% CMAの勾配で溶離)により精製して灰白色固体を得た。この物質を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶して、178 mgの2-エトキシメチル-8-(モルホリン-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを灰白色固体として得た。融点167-170℃; 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 8.94 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.2, 1H), 7.54 (dd, J = 9.1, 2.9, 1H), 7.43 (d, J = 2.8, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.62 (d, J = 7.3, 2H), 3.81 (m, 6H), 3.57 (q, J = 6.9, 2H), 3.32 (m, 4H), 3.16 (td, J = 11.3, 1.9, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.50 (qd, J = 12.9, 4.4, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.0, 3H); 13C NMR (125 MHz, d6-DMSO) δ 151.4, 149.0, 141.6, 139.1, 136.4, 132.8, 130.9, 118.4, 102.5, 66.5, 66.0, 65.4, 64.3, 50.5, 48.4, 36.0, 29.9, 14.9; 元素分析：計算値C23H30N4O3: C, 67.29; H, 7.37; N, 13.65. 測定値: C, 67.46; H, 7.19; N, 13.78。
【０５１６】
実施例２８７
1-[2-(エトキシメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-8-イル]ピロリジン-2-オン
【０５１７】
【化１１３】
2009519955.tif 000144
【０５１８】
窒素雰囲気下で、トルエン(2.50 mL)を、8-ブロモ-2-エトキシメチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン(0.45 g, 1.11 mmol)、2-ピロリジノン(0.10 mL, 1.33 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(35 mg, 0.033 mmol)、(±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(42 mg, 0.0664 mmol)、およびナトリウムt-ブトキシド(0.15 g, 1.55 mmol)を入れたバイアルに添加した。混合物に窒素を吹き込んだ。バイアルにテフロン（登録商標） 内張りキャップで蓋をし、次いで80℃に20時間加熱した。反応混合物をクロロホルム(2 mL)で希釈し、次いで綿栓により濾過した。濾液を減圧濃縮すると、緑色固体が得られた。この固体を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中0-25% CMAの勾配で溶離)により精製して灰白色固体を得た。この物質を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶して、65 mgの1-[2-エトキシメチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-8-イル]ピロリジン-2-オンを灰白色固体として得た。融点152-155℃; 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.10 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.2, 1H), 8.16 (d, J = 9.1, 1H), 7.90 (d, J = 9.2, 2.2, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.58 (d, J = 7.6, 2H), 4.04 (t, J = 7.2, 2H), 3.81 (t, J = 11.1, 2H), 3.59 (q, J = 6.9, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.60 (t, J = 8.2, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.14 (五重線, J = 7.6, 2H), 1.49 (m, 4H), 1.16 (t, J = 6.9, 3H); 13C NMR (125 MHz, d6-DMSO) δ 174.5, 151.7, 143.8, 140.8, 137.6, 136.2, 133.2, 130.6, 119.2, 117.5, 109.5, 66.6, 65.5, 64.3, 50.6, 48.2, 35.5, 32.5, 29.7, 17.4, 14.9; 元素分析：計算値C23H28N4O3: C, 67.63; H, 6.91; N, 13.72. 測定値: C, 67.47; H, 6.87; N, 13.62。
【０５１９】
実施例２８８
2-プロピル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン
【０５２０】
【化１１４】
2009519955.tif 000145
【０５２１】
パートA
N-(4-クロロキノリン-3-イル)酪酸アミド(8.4 g, 33.8 mmol)、O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(7.0 g, 43.9 mmol)およびイソプロパノール(100 mL)を混和し、次いで60℃に7時間加熱した。反応混合物を周囲温度に放冷すると、沈殿が生成した。上清をデカント除去した。沈殿をジクロロメタン(100 mL)と飽和炭酸ナトリウム水溶液(50 mL)の間で分配した。層を分離し、有機層を水(2回，25 mL)で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮すると、7.3 gの1-ベンジルオキシ-2-プロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンが濃色の油として得られ、これを放置すると結晶化し始めた。
【０５２２】
パートB
パートAで得た物質(23 mmol)、カーボン上10%パラジウム(0.50 g)およびエタノール(90mL)の混合物を、水素圧(30 psi, 2.1×105Pa)下に3時間置いた。反応混合物をセライト濾材の層により濾過した。濾液をジクロロメタン(25 mL)で希釈すると、沈殿が生成した。この沈殿を濾過により単離して、1.6 gの2-プロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-オールを得た。濾液を減圧濃縮して、さらに生成物を得た。
【０５２３】
パートC
2-プロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-オール(0.4 g, 1.8 mmol)、4-クロロテトラヒドロピラン(0.4 g, 3.3 mmol)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.4 g, 2.6 mmol)を、耐圧容器内で混和した。容器を密閉し、次いで120℃のオーブン内で22時間加熱した。この反応を大規模で(8倍)繰り返した。小規模と大規模の反応混合物を合わせ、次いでジクロロメタン(150 mL)と飽和炭酸ナトリウム水溶液(25 mL)の間で分配した。有機層を分離し、水(3回，25 mL)で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮すると、4.8 gの粗生成物が褐色の油として得られた。この物質をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンのL当たり5 mLの水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中の5%メタノールで溶離)により精製して、0.98 gの2-プロピル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを黄色の油として得た。HRMS (ESI) 計算値C18H21N3O2+ H+: 312.1712, 測定値312.1712。
【０５２４】
実施例２８９
2-(エトキシメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-6-オール
【０５２５】
【化１１５】
2009519955.tif 000146
【０５２６】
6-(ベンジルオキシ)-2-(エトキシメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン(407 mg, 0.943 mmol)（実施例１３の記載に従って製造）の、酢酸中45% HBr (10 mL)中における溶液を、65℃に1.5時間加熱した。反応混合物を氷浴内で冷却し、50%水酸化ナトリウム水溶液で徐々にpH 7に調整した。淡褐色沈殿を濾過により単離し、洗浄し、乾燥させた。この固体を沸騰ヘキサン／酢酸エチル(15 mL)から再結晶して、117 mgの2-(エトキシメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-6-オールを灰色針状晶として得た。融点173-177℃。元素分析：計算値C19H23N3O3・0.20H2O: C, 66.15; H, 6.84; N, 12.18. 測定値: C, 66.13; H, 6.84; N, 12.02。
【０５２７】
実施例２９０
2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-オール
【０５２８】
【化１１６】
2009519955.tif 000147
【０５２９】
7-(ベンジルオキシ)-2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン(1.00 g, 2.32 mmol, 実施例５１の記載に従って製造)、カーボン上10%パラジウム(0.1 g)およびエタノール(20 mL)の混合物を、パル装置により18時間水素化した。混合物をセライト濾材により濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた油を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中0-35% CMAの勾配で溶離)により精製すると、灰白色固体が得られた。この固体を沸騰アセトニトリル(20 mL)に懸濁し、濾過し、冷アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、0.429 gの2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-オールを白色針状晶として得た。融点242-245℃。元素分析：計算値C19H23N3O3: C, 66.84; H, 6.79; N, 12.31. 測定値: C, 66.72; H, 6.68; N, 12.22。
【０５３０】
実施例２９１〜２９３
2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-オール(0.75 g, 2.2 mmol, 実施例２９０の記載に従って製造)、炭酸セシウム(3.59 g, 11 mmol)およびDMF (20 mL)の混合物を、75℃に30分間加熱した。下記の表からの試薬(2.75 mmol)を混合物に添加し、次いでこれを17〜23時間加熱した。DMFを減圧下に65℃で除去した。残留物をクロロホルム(100 mL)と水(100 mL)の間で分配した。有機層を分離し、ブライン(50 mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗製の油を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中10-35% CMAの勾配で溶離)により精製すると、淡黄色固体が得られた。この固体をエタノール(10 mL)に溶解し、エタノール中の無水塩化水素(3.0 M, 約5 mL)を添加した。この溶液を室温で15分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、淡黄色固体を冷エタノール(約15 mL)に懸濁した。固体を濾過により単離し、冷エタノールで洗浄し、乾燥させて、下記の表に示す構造をもつ塩酸塩を得た。
【０５３１】
【表８】
2009519955.tif 000148
【０５３２】
実施例２９１：576 mgの2-(2-メトキシエチル)-7-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンをベージュ色針状晶として単離した。融点220-224℃。元素分析：計算値C25H34N4O4・2.40HCl: C, 55.39; H, 6.77; N, 10.34. 測定値: C, 55.41; H, 6.97; N, 10.19；
実施例２９２：273 mgの2-(2-メトキシエチル)-7-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを褐色針状晶として単離した。融点205-209℃。元素分析：計算値C26H36N4O3・3.25HCl: C, 54.68; H, 6.93; N, 9.81. 測定値: C, 54.68; H, 6.84; N, 9.66；
実施例２９３：401 mgの2-(2-メトキシエチル)-7-(2-ピペリジン-1-イルエトキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを褐色針状晶として単離した。融点205-209℃。元素分析：計算値C26H36N4O3・3.25HCl: C, 54.68; H, 6.93; N, 9.81. 測定値: C, 54.68; H, 6.84; N, 9.66。
【０５３３】
実施例２９４
1-(シクロヘプチルメチル)-2-(エトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン
【０５３４】
【化１１７】
2009519955.tif 000149
【０５３５】
シアン化シクロヘプチル(3.00 mL, 22.5 mmol)、カーボン上10%パラジウム(0.42 g)、およびエタノール中の3 M塩化水素(45 mL)を、パル装置で一夜、水素化した。酸化白金(0.10 g)を反応混合物に添加し、次いでパル装置で4時間、水素化した。反応混合物をセライト濾材により濾過した後、エタノールですすいだ。濾液を濃縮すると固体が得られ、これをジエチルエーテル(50 mL)で処理した。白色固体を濾過により単離し、乾燥させて、1.57 gの1-シクロヘプチルメタナミン塩酸塩を得た。
【０５３６】
1-(シクロヘプチルメチル)-2-(エトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを、実施例２７の一般法に従い、パートAにおいて1-シクロヘプチルメタナミン塩酸塩を(S)-(+)-テトラヒドロフルフリルアミンの代わりに用い、パートBにおいて触媒としてのカーボン上パラジウム(10% w/w)および溶媒としてのメタノール／アセトニトリルを用いて製造した。粗生成物を調製用HPLC (シリカゲル、クロロホルム中1-15% CMAの勾配で溶離)により精製すると、黄色の油が得られた。この油をメタノール／クロロホルムに溶解し、約0.25 gの活性炭で2時間処理した。混合物をセライト濾材により濾過し、濾液を濃縮、乾燥させて、1-(シクロヘプチルメチル)-2-(エトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを黄色の油として得た。元素分析：計算値C21H27N3O・ 0.2 CH4O: C, 74.05; H, 8.15; N, 12.22; 測定値: C, 73.84; H, 8.13; N, 12.17。
【０５３７】
実施例２９５〜３２０
8-ブロモ-2-エトキシメチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン（実施例６の記載に従って製造）(40 mg, 0.10 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (5.6 mg, 0.06当量)および(±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタレン(7.6 mg, 0.12当量)を含有するトルエン溶液(250μmL)を、THF中の1 Mカリウムt-ブトキシド(150μL)および下記の表に挙げる試薬のひとつ(1.5当量)を入れた試験管に添加した。試験管を窒素でパージし、蓋をし、次いで砂浴内で80℃に一夜加熱した。溶媒を真空遠心機で除去し、生成物を前記の実施例５３〜９２の記載に従って精製した。下記の表は各例に用いた試薬、得られた化合物の構造、単離したトリフルオロ酢酸塩についての正確な測定質量を示す。
【０５３８】
【表９−１】
2009519955.tif 000150
【０５３９】
【表９−２】
2009519955.tif 000151
【０５４０】
【表９−３】
2009519955.tif 000152
【０５４１】
【表９−４】
2009519955.tif 000153
【０５４２】
実施例３２１〜３５０
7-ブロモ-2-エトキシメチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン（実施例１２９〜１５７の記載に従って製造）(40 mg, 0.10 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (3.3 mg, 0.03当量)および(±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタレン(4.0 mg, 0.06当量)を含有するトルエン溶液(250μL)を、THF中の1 Mカリウムt-ブトキシド(150μL)および下記の表に挙げる試薬のひとつ(1.2当量)を入れた試験管に添加した。試験管を窒素でパージし、蓋をし、次いで砂浴内で80℃に一夜加熱した。トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (3.3 mg, 0.03当量)および(±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタレン(4.0 mg, 0.06当量)を含有するトルエン溶液(250μL)を、各試験管に添加した。試験管を窒素でパージし、蓋をし、次いで砂浴内で80℃に一夜加熱した。溶媒を真空遠心機で除去し、生成物を前記の実施例５３〜９２の記載に従って精製した。下記の表は各例に用いた試薬、得られた化合物の構造、単離したトリフルオロ酢酸塩についての正確な測定質量を示す。
【０５４３】
【表１０−１】
2009519955.tif 000154
【０５４４】
【表１０−２】
2009519955.tif 000155
【０５４５】
【表１０−３】
2009519955.tif 000156
【０５４６】
【表１０−４】
2009519955.tif 000157
【０５４７】
実施例３５１
5-{[2-(2-{[2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル]オキシ}エトキシ)エチル]アミノ}-5-オキソペンタン酸
【０５４８】
【化１１８】
2009519955.tif 000158
【０５４９】
パートA
2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-オール(2.00 g, 5.86 mmol)、2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチルカルバミン酸t-ブチル(1.38 g, 6.74 mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.77 g, 6.74 mmol)の、テトラヒドロフラン(40 mL)中における撹拌溶液を、窒素雰囲気下に置き、0℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.3 mL, 6.74 mmol)を5分間かけて注射器で滴加した。得られた溶液を周囲温度に高め、一夜撹拌した。26時間後、揮発性成分を減圧下で除去し、得られた残留物を、HORIZON HPFCシステムによるカラムクロマトグラフィー(シリカカートリッジ、0-35% CMA-80/クロロホルムで溶離)により精製した。生成物を含有する画分を合わせて減圧濃縮して、2.77gの2-(2-{[2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル]オキシ}エトキシ)エチルカルボン酸t-ブチルを淡褐色固体として得た。
【０５５０】
パートB
エタノール中の3 M HCl(5.1 mL, 15.2 mmol)を、2-(2-{[2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル]オキシ}エトキシ)エチルカルボン酸t-ブチル(2.67 g, 5.05 mmol)の、エタノール(25 mL)中における撹拌溶液に滴加した。得られた溶液を2時間、撹拌還流し、周囲温度に冷却し、減圧濃縮して、2.54 gの2-(2-{[2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル]オキシ}エトキシ)エタナミン塩酸塩を褐色泡状物として得た。
【０５５１】
パートC
無水グルタル酸(0.14 g, 1.20 mmol)を、2-(2-{[2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル]オキシ}エトキシ)エタナミン塩酸塩(0.50 g, 0.997 mmol)の、ピリジン(2 mL)中における撹拌溶液に、周囲温度で添加した。18時間後、溶液を減圧濃縮し、得られた残留物を水(10 mL)に溶解した。1 M炭酸ナトリウム（水溶液）でpHを10に調整し、混合物を分液ろうとに移した。水層をジクロロメタン(1回，20 mL)および酢酸エチル(2回，20 mL)で抽出し、有機層を廃棄した。6 M HCl（水溶液）で水層のpHを4に調整し、ジクロロメタン(2回，30 mL)および酢酸エチル(1回，30 mL)で抽出した。有機抽出液を合わせてMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、332 mgの5-{[2-(2-{[2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル]オキシ}エトキシ)エチル]アミノ}-5-オキソペンタン酸を黄褐色泡状物として得た。元素分析：計算値C28H38N4O7・0.8H2O: C, 60.37; H, 7.17; N, 10.06. 測定値: C, 60.49; H, 6.96; N, 9.77。
【０５５２】
実施例３５２
3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-N-[2-(2-{[2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル]オキシ}エトキシ)エチル]プロパンアミド
【０５５３】
【化１１９】
2009519955.tif 000159
【０５５４】
1-{3-[(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オキシ]-3-オキソプロピル}-1H-ピロール-2,5-ジオン(0.156 g, 0.588 mmol)を、2-(2-{[2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル]オキシ}エトキシ)エタナミン(0.229 g, 0.534 mmol)の、ジクロロメタン(6 mL)中における撹拌溶液に、周囲温度で添加した。21時間後、溶液を2 mmのシリカゲルプレートにそのまま乗せ、円形クロマトグラフィー（radial chromatography）により精製した；ジクロロメタン中の5%メタノールで溶離。生成物を含有する画分を合わせて濃縮して、200 mgの3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-N-[2-(2-{[2-(2-メトキシエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル]オキシ}エトキシ)エチル]プロパンアミドを淡黄色泡状物として得た。元素分析：計算値C30H37N5O7・H2O: C, 60.29; H, 6.58; N, 11.72. 測定値: C, 59.94; H, 6.73; N, 12.03。
【０５５５】
実施例３５３
3-[2-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル]-N,N-ジメチルプロパンアミド
【０５５６】
【化１２０】
2009519955.tif 000160
【０５５７】
パートA
撹拌バーを備えた厚手のガラス容器に、7-ブロモ-2-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン(0.56 g, 1.5 mmol)の、N,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)中における加温溶液を装填した。この溶液に、順次、酢酸パラジウム(0.1当量, 37 mg, 0.15 mmol)およびトリ-オルト-トリルホスフィン(0.2当量, 91 mg, 0.3 mmol)の、N,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)中における溶液；トリエチルアミン(3.0当量, 0.6 mL)；およびN,N-ジメチルアクリルアミド(1.2当量, 178 mg, 1.8 mmol)の、N,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)中における溶液を添加した。反応混合物を窒素でパージし、容器を密閉し、120℃に18時間加熱した。反応器を周囲温度に冷却した。反応混合物を丸底フラスコに移し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を水および10% NaOHで処理してpH=12にした。次いで混合物をジクロロメタンで抽出した。有機画分を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濃縮乾固した。残留物を、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ、0-15% CMA/クロロホルム)により精製し、続いてアセトニトリルから再結晶して、0.54 gの(2E)-3-[2-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル]-N,N-ジメチルプロパ-2-エナミドを白色結晶質固体として得た。融点235-237℃。MS (APCI) m/z 393 (M + H)+; 元素分析：計算値C23H28N4O2: C, 70.38; H, 7.19; N, 14.27. 測定値: C, 70.29; H, 7.12; N, 14.28。
【０５５８】
パートB
ガラス製パルボトル(500 mL)に、エタノール(5 mL)で湿らせたカーボン上10%パラジウム(0.1 g)、および(2E)-3-[2-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル]-N,N-ジメチルプロパ-2-エナミド(0.5 g, 1.27 mmol)の、メタノール(250 mL)中における溶液を装填した。容器をパル装置に乗せ、排気し、水素(約50 psi)を装填した。混合物を周囲温度で24時間振とうし、次いでHPLC/質量分析により完了をモニターした。反応物にさらに触媒および水素を再装填し、周囲温度にさらに24時間保持した。反応混合物を0.2ミクロンPTFEメンブレンフィルターに通し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。HORIZON HPFCシステムによる精製(シリカカートリッジ、0-10% CMA/クロロホルム)、続いてアセトニトリルからの再結晶により、0.16 gの3-[2-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル]-N,N-ジメチルプロパンアミドを白色結晶質固体として得た。176-178℃。MS (APCI) m/z 395 (M + H)+; 元素分析：計算値C23H30N4O2: C, 70.02; H, 7.66; N, 14.20. 測定値: C, 69.83; H, 7.62; N, 14.26。
【０５５９】
実施例３５４
3-[2-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル]プロパン酸
【０５６０】
【化１２１】
2009519955.tif 000161
【０５６１】
パートA
撹拌バーを備えた厚手のガラス容器に、7-ブロモ-2-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン(3.7 g, 10.0 mmol)の、N,N-ジメチルホルムアミド(70 mL)中における加温溶液を装填した。この溶液に、順次、酢酸パラジウム(224 mg, 1.0 mmol)およびトリ-オルト-トリルホスフィン(608 mg, 2.0 mmol)の、N,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)中における溶液；トリエチルアミン(4.2 mL, 30.0 mmol)；およびアクリル酸エチル(1.2 g, 12.0 mmol)の、N,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)中における溶液を添加した。反応混合物を窒素でパージし、容器を密閉し、120℃に18時間加熱した。反応器を周囲温度に冷却した。反応混合物を丸底フラスコに移し、減圧下で濃縮乾固した。得られた固体をジクロロメタン(150 mL)に溶解し、飽和炭酸カリウム溶液で洗浄した。画分を分離した。有機画分を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。HORIZON HPFCシステムによる精製(シリカカートリッジ、0-12% CMA/クロロホルム)、続いてアセトニトリルからの再結晶により、2.5 gの(2E)-3-[2-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル]プロパ-2-エン酸エチルを白色固体として得た。融点210-212℃。MS (APCI) m/z 394 (M + H)+; 元素分析：計算値C23H27N3O3: C, 70.21; H, 6.92; N, 10.68. 測定値: C, 70.19; H, 6.93; N, 10.67。
【０５６２】
パートB
ガラス製パルボトル(500 mL)に、エタノール(5 mL)で湿らせたカーボン上10%パラジウム(0.25 g)、および(2E)-3-[2-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル]プロパ-2-エン酸エチル(2.4 g, 6.1 mmol)の、メタノール(250 mL)中におけるスラリーを装填した。容器をパル装置に乗せ、排気し、水素(約50 psi)を装填した。次いで混合物を周囲温度で48時間振とうした。反応をHPLC/質量分析によりモニターし、完了を認めた。反応混合物を0.2ミクロンPTFEメンブレンフィルターに通し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。HORIZON HPFCシステムによる精製(シリカカートリッジ、0-11% CMA/クロロホルム)、続いて60:30 ヘキサン／酢酸エチル(30 mL)からの再結晶により、1.9 gの3-[2-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル]プロパン酸エチルを白色結晶質固体として得た。融点113-115℃。MS (APCI) m/z 396 (M + H)+; 元素分析：計算値C23H29N3O3・0.75 H2O: C, 67.54; H, 7.52; N, 10.27. 測定値: C, 67.25; H, 7.67; N, 10.26。
【０５６３】
パートC
3-[2-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル]プロパン酸エチル(1.8 g)の、メタノール(3 mL)中における撹拌溶液に、クライゼンのアルカリ（Claisen's alkali）(5 mL)を添加した。反応混合物を70℃に加熱し、18時間保持した。反応混合物を加熱から取り出し、クエン酸で処理してpH=5に調整した。次いで混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた固体を水に装入し、飽和炭酸カリウム溶液でpH=7に中和した。白色結晶質固体が生成した。この結晶質固体を真空濾過により採集し、風乾して、1.4 gの3-[2-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル]プロパン酸を白色固体として得た。融点198-200℃。MS (APCI) m/z 368 (M + H)+; 元素分析：計算値C21H25N3O3: C, 68.64; H, 6.86; N, 11.44. 測定値: C, 68.42; H, 6.67; N, 11.35。
【０５６４】
例示化合物および医薬組成物
前記の実施例に記載した若干を含めたある例示化合物は、下記の表に示す下記の式(IIb、IIIa、IVb、VbまたはVIa)、ならびにX'a基およびR2a置換基をもつ；表中の各列は式(IIb、IIIa、IVb、VbまたはVIa)と一致し、本発明化合物（またはその医薬的に許容できる塩）の、または医薬的に許容できるキャリヤーを療法有効量の特定の態様の本発明化合物（またはその医薬的に許容できる塩）と組み合わせたものを含む本発明の医薬組成物の、特定の態様を表わす。
【０５６５】
【表１１】
2009519955.tif 000162
【０５６６】
前記の実施例に記載した若干を含めたある例示化合物は、下記の表に示す下記の式(IIc)、ならびにR2a基およびR3b置換基をもつ；表中の各列は本発明化合物の特定の態様を表わす式(IIc)と一致し、療法有効量のこれらの化合物（またはその医薬的に許容できる塩）を医薬的に許容できるキャリヤーと組み合わせたものは本発明の医薬組成物の特定の態様である。
【０５６７】
【表１２−１】
2009519955.tif 000163
【０５６８】
【表１２−２】
2009519955.tif 000164
【０５６９】
【表１２−３】
2009519955.tif 000165
【０５７０】
【表１２−４】
2009519955.tif 000166
【０５７１】
前記の実施例に記載した若干を含めたある例示化合物は、下記の表に示す下記の式(IId)、ならびにR2b基およびR3c置換基をもつ；表中の各列は本発明化合物の特定の態様を表わす式(IId)と一致し、療法有効量のこれらの化合物（またはその医薬的に許容できる塩）を医薬的に許容できるキャリヤーと組み合わせたものは本発明の医薬組成物の特定の態様である。
【０５７２】
【表１３】
2009519955.tif 000167
【０５７３】
本明細書に記載する化合物は、以下に記載する方法のいずれかを用いて試験した際にヒト細胞においてインターフェロンαおよび／または腫瘍壊死因子αの産生を誘導することによりサイトカイン生合成を調節することが見いだされた。
【０５７４】
ヒト細胞におけるサイトカイン誘導
インビトロ-ヒト血球系を用いてサイトカイン誘導を評価する。活性は、培地中に分泌されたインターフェロン(α)および／または腫瘍壊死因子(α)(それぞれIFN-αおよびTNF-α)の測定に基づく；Testerman et. al. ”免疫調節薬イミキモド(Imiquimod)およびS-27609によるサイトカイン誘導”, Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (1995年9月)の記載に従う。
【０５７５】
培養のための血球調製
健康なヒト供血者から、EDTAを入れた吸引管または注射器内へ静脈穿刺により全血を採取する。末梢血単核細胞(PBMC)を、全血からHISTOPAQUE-1077 (Sigma, ミズーリ州セントルイス)またはFicoll-Paque Plus (Amersham Biosciences, ニュージャージー州ピスカッタウェイ)を用いる密度勾配遠心により分離する。血液をダルベッコのリン酸緩衝化生理食塩水(DPBS)またはハンクス緩衝化塩類溶液(HBSS)で1:1希釈する。あるいは、密度勾配媒質を入れたAccuspin (Sigma)またはLeucoSep (Greiner Bio-One, Inc., フロリダ州ロングウッド)遠心フリット管に全血を入れる。PBMC層を採集し、DPBSまたはHBSSで2回洗浄し、完全RPMIに細胞4×106個/mLで再懸濁する。このPBMC懸濁液を、被験化合物を含有する等容量のRPMI完全培地を入れた96ウェル平底無菌組織培養プレートに添加する。
【０５７６】
化合物の調製
本発明化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解する。DMSO濃度は培養ウェルへの添加について1%の最終濃度を超えるべきでない。本発明化合物を一般に30〜0.014μMの濃度で試験する。対照には、培地のみを含む細胞試料、DMSOのみを含む細胞試料(化合物なし)、および基準化合物を含む細胞試料が含まれる。
【０５７７】
インキュベーション
被験化合物の溶液を60μMで、完全RPMIを入れた第１ウェルに添加し、ウェル内で系列3倍希釈を行う。次いでPBMC懸濁液を等容量でウェルに添加して、被験化合物濃度を目的範囲(通常は30〜0.014μM)にする。PBMC懸濁液の最終濃度は、細胞2×106個/mLである。プレートを無菌のプラスチック蓋で覆い、穏やかに混合し、次いで37℃、5%二酸化炭素雰囲気で18〜24時間インキュベートする。
【０５７８】
分離
インキュベーションに続いて、プレートを1000 rpm (約200×g)、4℃で10分間、遠心する。無細胞培養上清を分離し、無菌ポリプロピレン試験管に移す。分析するまで試料を-30〜-70℃に保持する。試料をIFN-αについてELISAにより、TNF-αについてIGEN/BioVerisアッセイにより分析する。
【０５７９】
インターフェロン(α)および腫瘍壊死因子(α)の分析
IFN-α濃度を、PBL Biomedical Laboratories（ニュージャージー州ピスカッタウェイ）からのヒト多サブタイプ比色サンドイッチELISA (カタログ番号41105)により測定する。結果をpg/mLで表わす。
【０５８０】
TNF-α濃度を、BioVeris Corporation（以前はIGEN Internationalとして知られていた；メリーランド州ガイザースバーグ）からのORIGEN M-シリーズ-イムノアッセイにより測定し、IGEN M-8分析計で読み取る。イムノアッセイには、Biosource International（カリフォルニア州カマリロ）からのヒトTNF-α捕獲抗体と検出抗体の対(カタログ番号AHC3419およびAHC3712)を用いる。結果をpg/mLで表わす。
【０５８１】
アッセイデータおよび分析
全体として、アッセイのデータ出力は化合物濃度(x-軸)の関数としてのTNF-αおよびIFN-αの濃度値(y-軸)からなる。
【０５８２】
データの分析には2つの段階がある。第１に、平均DMSO (DMSO対照ウェル)または実験バックグラウンド(通常は、IFN-αについて20 pg/mL、TNF-αについて40 pg/mL)のうち大きい方を各読みから減算する。バックグラウンド減算により負の数値が得られた場合、その読みを”*”として報告し、信頼性をもって検出することができないことを明記する。その後の計算および統計処理に際して、”*”をゼロとして処理する。第２に、実験間の変動を減らすためにすべてのバックグラウンド減算値に単一の整合比率(adjustment ratio)を掛ける。この整合比率は、新たな実験における基準化合物の面積を過去61回の実験に基づく基準化合物の予想面積(非整合読み)で割ったものである。これにより、用量-応答曲線の形状を変化させることなく、新たなデータについての読み(y-軸)がスケーリングされる。用いた基準化合物は2-[4-アミノ-2-エトキシメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル]エタノール水和物(U.S. P. No. 5,352,784; 例91)であり、予想面積は過去61回の実験で得た中央用量値の和である。
【０５８３】
最小有効濃度を、その実験および化合物についてのバックグラウンド減算した基準整合結果に基づいて計算する。最小有効濃度(μモル濃度)は、試験したサイトカインについての固定サイトカイン濃度(通常は、IFN-αについて20 pg/mL、TNF-αについて40 pg/mL)を超える応答を誘導する被験化合物濃度のうち最低濃度である。最大応答は、用量-応答において産生された最大量のサイトカイン(pg/ml)である。
【０５８４】
ヒト細胞におけるサイトカイン誘導
（ハイスループットスクリーニング）
前記のヒト細胞におけるサイトカイン誘導試験法を下記のとおりハイスループットスクリーニング用に改変した。
【０５８５】
培養のための血球調製
健康なヒト供血者から、EDTAを入れた吸引管または注射器内へ静脈穿刺により全血を採取する。末梢血単核細胞(PBMC)を、全血からHISTOPAQUE-1077 (Sigma, ミズーリ州セントルイス)またはFicoll-Paque Plus (Amersham Biosciences, ニュージャージー州ピスカッタウェイ)を用いる密度勾配遠心により分離する。密度勾配媒質を入れたAccuspin (Sigma)またはLeucoSep (Greiner Bio-One, Inc., フロリダ州ロングウッド)遠心フリット管に全血を入れる。PBMC層を採集し、DPBSまたはHBSSで2回洗浄し、完全RPMIに細胞4×106個/mL(最終細胞密度の2倍)で再懸濁する。このPBMC懸濁液を、96ウェル平底無菌組織培養プレートに添加する。
【０５８６】
化合物の調製
本発明化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解する。本発明化合物を一般に30〜0.014μMの濃度で試験する。対照には、各プレート上に、培地のみを含む細胞試料、DMSOのみを含む細胞試料(化合物なし)、および基準化合物2-[4-アミノ-2-エトキシメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル]エタノール水和物(U.S. P. No. 5,352,784; 例91)を含む細胞試料が含まれる。被験化合物の溶液を7.5 mMで投与プレートの第１ウェルに添加し、7種類の後続濃度を得るためにDMSO中に系列3倍希釈を行う。次いで、最終試験濃度範囲より2倍高い最終化合物濃度(60〜0.028μM)に到達させるために、RPMI完全培地を被験化合物希釈液に添加する。
【０５８７】
インキュベーション
次いで、PBMC懸濁液を入れたウェルに化合物溶液を添加して、被験化合物濃度を目的範囲(通常は30〜0.014μM)にし、DMSO濃度を0.4 %にする。PBMC懸濁液の最終濃度は、細胞2×106個/mLである。プレートを無菌のプラスチック蓋で覆い、穏やかに混合し、次いで37℃、5%二酸化炭素雰囲気で18〜24時間インキュベートする。
【０５８８】
分離
インキュベーションに続いて、プレートを1000 rpm (約200 g)、4℃で10分間、遠心する。4枚組ヒトパネルMSD MULTI-SPOT 96ウェルプレートを、MesoScale Discovery, Inc.による適切な捕獲抗体(MSD、メリーランド州ガイザースバーグ)でプレコーティングする。無細胞培養上清を分離し、MSDプレートに移す。一般に新鮮な試料を試験するが、分析するまで試料を-30〜-70℃に保持してもよい。
【０５８９】
インターフェロン-αおよび腫瘍壊死因子-αの分析
MSD MULTI-SPOTプレートは、各ウェル内に特定スポット上にプレコーティングしたヒトTNF-αおよびヒトIFN-αに対する捕獲抗体を含む。各ウェルは4つのスポットを含む：１つはヒトTNF-α捕獲抗体(MSD)スポット、１つはヒトIFN-α捕獲抗体(PBL Biomedical Laboratories, ニュージャージー州ピスカッタウェイ)スポット、および2つは不活性ウシ血清アルブミンスポット。ヒトTNF-α捕獲抗体と検出抗体の対はMesoScale Discoveryからのものである。ヒトIFN-α多サブタイプ抗体(PBL Biomedical Laboratories)は、IFN-α F (IFNA21)以外のすべてのIFN-αサブタイプを捕獲する。標準物質は、組換えヒトTNF-α(R&D Systems, ミネソタ州ミネアポリス)およびIFN-α(PBL Biomedical Laboratories)からなる。試料および個別の標準物質を、分析に際して各MSDプレートに添加する。IFN-α濃度の測定のために、2種類のヒトIFN-α検出抗体(カタログNo. 21112および21100, PBL)を互いに2:1の比率(w:w)で用いる。サイトカイン特異的抗体をSULFO-TAG試薬(MSD)で標識する。SULFO-TAG標識した検出抗体をウェルに添加した後、各ウェルの電気化学発光レベルをMSDのSECTOR HTS READERで読み取る。既知のサイトカイン標識物質を用いた計算に基づいて、結果をpg/mLで表わす。
【０５９０】
アッセイデータおよび分析
全体として、アッセイのデータ出力は化合物濃度(x-軸)の関数としてのTNF-αまたはIFN-αの濃度値(y-軸)からなる。
【０５９１】
同じ実験内で用いるプレート間の変動を減らす目的で、その実験内でプレート毎のスケーリングを行う。第１に、中央DMSO (DMSO対照ウェル)または実験バックグラウンド(通常は、IFN-αについて20 pg/mL、TNF-αについて40 pg/mL)のうち大きい方を各読みから減算する。バックグラウンド減算により負の数値が得られる場合があり、これをゼロと設定する。その実験内の各プレートに、対照として用いる基準化合物が含まれる。この対照を利用して、そのアッセイにおけるすべてのプレートにわたる中央予想曲線下面積を計算する。各プレートについて、その実験全体についての中央予想面積に対する特定プレート上の基準化合物の面積の比率として、プレート毎のスケーリング係数を計算する。次いで、すべてのプレートについて、各プレートから得たデータにプレート毎のスケーリング係数を掛ける。0.5〜2.0のスケーリング係数をもつプレートからのデータ(サイトカインIFN-α、TNF-αの両方について)のみを報告する。この範囲外のスケーリング係数をもつプレートからのデータは、それらがこの範囲内のスケーリング係数をもつまで再試験される。以上の方法で、曲線の形状を変化させることなく、y-値のスケーリングが行われる。用いた基準化合物は2-[4-アミノ-2-エトキシメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル]エタノール水和物(U.S. P. No. 5,352,784; 例91)である。中央予想面積はその実験の部分であるプレートすべてにおける中央面積である。
【０５９２】
実験間の変動（多数の実験における）を減らすために第２のスケーリングを行うこともできる。実験間の変動を減らすために、すべてのバックグラウンド減算値に単一の整合比率を掛ける。この整合比率は、新たな実験における基準化合物の面積をそれ以前の実験の平均に基づく基準化合物の予想面積(非整合読み)で割ったものである。これにより、用量-応答曲線の形状を変化させることなく、新たなデータについての読み(y-軸)がスケーリングされる。用いた基準化合物は2-[4-アミノ-2-エトキシメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル]エタノール水和物(U.S. P. No. 5,352,784; 例91)であり、予想面積はそれ以前の実験の平均から得た中央用量値の和である。
【０５９３】
最小有効濃度を、その実験および化合物についてのバックグラウンド減算した基準整合結果に基づいて計算する。最小有効濃度(μモル濃度)は、試験したサイトカインについての固定サイトカイン濃度(通常は、IFN-αについて20 pg/mL、TNF-αについて40 pg/mL)を超える応答を誘導する被験化合物濃度のうち最低濃度である。最大応答は、用量-応答において産生された最大量のサイトカイン(pg/ml)である。
【０５９４】
本明細書に引用した特許、特許書類および刊行物の開示内容全体を、個別に記載したと同様に援用する。当業者は本発明の範囲および精神から逸脱することなく容易に本発明を多様に改変および変更できるであろう。本発明が本明細書に示した具体的な態様および例により限定されず、それらの例および態様は本発明の範囲についての例として示したものにすぎず、本発明は特許請求の範囲によってのみ限定されるものであることを理解すべきである。
【国際調査報告】
2009519955.tif 000187
2009519955.tif 000188
2009519955.tif 000189