(57)【要約】  本発明は、特定のＣ−１４オキシカルボニルカルバマート・プリューロムチリン誘導体の製造に有用な新規アシルオキシイミダゾール中間体を対象とする。本発明はさらに、かかるアシルオキシイミダゾール中間体の製法およびかかるアシルオキシイミダゾール中間体を用いるＣ−１４オキシカルボニルカルバマートプリューロムチリン誘導体の製法を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009516703.tif 000027
式Ｉ
［式中：ＡはＣ４−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１は保護されたアミンまたはアミン前駆体である］
で示される化合物。
【請求項２】
Ａがシクロブチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａがシクロヘキシルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が保護されたアミンである、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
窒素原子が一の適当な保護基で置換されている、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
適当な保護基が−Ｃ（Ｏ）Ｚ１である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
適当な保護基が−Ｃ（Ｏ）Ｚ２である、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
適当な保護基が−Ｓ（Ｏ２）Ｘ１である、請求項５記載の化合物。
【請求項９】
適当な保護基が−Ｓ（Ｏ）Ｘ２である、請求項５記載の化合物。
【請求項１０】
適当な保護基が−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）である、請求項５記載の化合物。
【請求項１１】
以下の一般構造式：
【化２】
2009516703.tif 000028
式Ｉ
［式中：ＡはＣ４−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１は保護されたアミンまたはアミン前駆体である］
で示される化合物の製法であって、
ａ）以下の一般構造式：
【化３】
2009516703.tif 000029
式ＩＩＩ
［式中：Ｒ１およびＡは式Ｉの記載と同意義である］
で示される化合物を用意し；
ｂ）式ＩＩＩの化合物を１,１’−カルボニルジイミダゾールと反応させ、式Ｉの化合物を得ることを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のＣ−１４オキシカルボニルカルバマート・プリューロムチリン誘導体の製造に有用な新規アシルオキシイミダゾール中間体を対象とする。本発明はさらに、かかるアシルオキシイミダゾール中間体の製造法およびかかるアシルオキシイミダゾール中間体を用いるＣ−１４オキシカルボニルカルバマートプリューロムチリン誘導体の製造法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
国際公開番号ＷＯ  ０２／３０９２９として公開された国際出願番号ＰＣＴ／ＥＰ０１／１１６０３は、抗菌剤として有用なあるプリューロムチリン（pleuromutilin）誘導体を開示する。具体的には、ＷＯ  ０２／３０９２９は、その中で式ＩＡまたは式ＩＢに係るＣ−１４オキシカルボニルカルバマートプリューロムチリン誘導体を開示する。
【０００３】
そこで開示されている特定のＣ−１４オキシカルボニルカルバマート・プリューロムチリン誘導体は、呼吸器ならびに皮膚および皮膚組織感染に関与する代表的なグラム陽性およびグラム陰性病原体に対して優れたインビトロおよびインビボ活性を示した。したがって、これらの誘導体は呼吸器ならびに皮膚および皮膚組織感染の治療に有用である。
ＷＯ  ０２／３０９２９に記載されるように、そこで開示されるＣ−１４オキシカルボニルカルバマート・プリューロムチリン誘導体は、一般に、エピムチリンクロロギ酸塩中間体を介して製造される。かかる誘導体の合成は少々長く、多少高価である。加えて、該合成は、シアン化銀およびホスゲン誘導体の使用を含み、共に大規模な医薬生成物の生産において有意な困難性を提供する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
Ｃ−１４オキシカルボニルカルバマート・プリューロムチリン誘導体が示す望ましい特性およびかかる誘導体の既知の製法に付随する欠点を鑑みた場合、高価でなく、毒性の試薬を用いることなく、および反応が高收率および高純度で進行する、Ｃ−１４オキシカルボニルカルバマート・プリューロムチリン誘導体を製造する方法に対する要求が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、ある種のＣ−１４オキシカルボニルカルバマート・プリューロムチリン誘導体を製造するのに有用な新規のアシルオキシイミダゾール誘導体を対象とする。本発明はさらにかかるアシルオキシイミダゾール中間体の製法ならびにかかるアシルオキシイミダゾール中間体を用いるＣ−１４オキシカルボニルカルバマート・プリューロムチリン誘導体の製法を対象とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明を記載するにおいて、化学元素を元素周期表に従って同定する。ここで用いる略語および符号は化学および生物学の分野における当業者がかかる略語および符号を共通して使用するものである。例えば、以下の略語は本明細書にて次のように使用される：
【０００７】
「ｇ」はグラムについての略語である。
「ｍＬ」はミリリットルについての略語である。
「℃」は摂氏度についての略語である。
「ＤＭＦ」は溶媒Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドについての略語である。
「ＤＳＣ」は示差走査熱量測定法についての略語である。
「ｖｏｌ」は容量についての略語であり、出発物質の重量に対して用いた溶媒の量をいう。溶媒の１容量とは、出発物質１ｇに対する溶媒１ｍＬとして定義される。
「ｅｑ」はモル当量についての略語である。
「ＴＨＦ」は溶媒テトラヒドロフランについての略語である。
「Ｌ」はリットルについての略語である。
「Ｎ」は規定についての略語であり、溶液１リットルに対する試薬の当量数をいう。
「ｍｍｏｌ」はミリモルまたはミリ濃度についての略語である。
「ｍｏｌ」はモルまたはモル濃度についての略語である。
「ＬＯＤ」は乾燥の際の喪失についての略語である。
「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーについての略語である。
「ＮＭＲ」は核磁気共鳴の略語である。
「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーについての略語である。
「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析についての略語である。
「ＫＦ」はカール・フィッシャー水測定法についての略語である。
「ＪＬＲ」はジャケット付きラボ反応器についての略語である。
「ＴＧ」および「ＴＧＡ」は熱重量分析についての略語である。
「ＩＰＡ」はイソプロパノールについての略語であり、２−プロパノールとしても知られている。
「ＮＭＰ」はＮ−メチルピロリドンについての略語である。
「ｐｐｍ」は百万分の一についての略語である。
【０００８】
定義
「アルキル」なる語は、特記しない限り、炭素数１ないし１２の飽和炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルは炭素数１ないし６のアルキル基をいう。アルキル基は所望により１個または複数の置換基で置換されていてもよい。アルキル基は直鎖であっても分岐鎖であってもよい。代表的な分岐鎖アルキル基は１個、２個または３個の分岐を有する。アルキルはメチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチル）およびヘキシルを包含する。
【０００９】
「アルケニル」なる語は、特記しない限り、炭素数２ないし１２の不飽和炭化水素鎖をいい、その鎖内に１個または複数の炭素−炭素二重結合を有する。例えば、Ｃ２−Ｃ６アルケニルは炭素数２−６のアルケニル基をいう。特定の実施形態において、アルケニル基はその鎖内に１個の炭素−炭素二重結合を有する。他の実施形態において、アルケニル基はその鎖内に１個より多くの炭素−炭素二重結合を有する。アルケニル基は所望により１個または複数の置換基で置換されていてもよい。代表的な分岐鎖アルケニル基は１個、２個または３個の分岐を有する。アルケニルはエチレニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルを包含する。
【００１０】
「アリール」なる語は芳香族炭化水素環をいう。アリール基は単環式環系または二環式環系の基である。単環式アリール環はフェニルをいう。二環式アリール環はナフチル、およびフェニルが炭素数５、６または７のシクロアルキルまたはシクロアルケニルに縮合している環をいう。アリール基は所望により１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００１１】
「シクロアルキル」なる語は、特記しない限り、炭素数３ないし７の飽和炭化水素環をいう。シクロアルキル基は単環式環系である。例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは炭素数３−６のシクロアルキル基をいう。シクロアルキル基は所望により１個または複数の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。
【００１２】
「シクロアルケニル」なる語は、特記しない限り、炭素数５ないし７の不飽和炭化水素環をいい、環内に１個の炭素−炭素二重結合を有する。例えば、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニルは炭素数５ないし６のシクロアルケニル基をいう。特定の実施形態において、シクロアルケニル基はその環内に１個の炭素−炭素二重結合を有する。他の実施形態において、シクロアルケニル基はその環内に１個より多くの炭素−炭素二重結合を有する。しかし、シクロアルケニル基は芳香族ではない。シクロアルケニル基は単環式環系である。シクロアルケニル基は所望により１個または複数の置換基で置換されていてもよい。シクロアルケニルはシクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを包含する。
【００１３】
「ハロ」なる語はハロゲン基、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。
「ヘテロアリール」なる語は、環内に構成原子として１ないし４個のヘテロ原子を含有する芳香族環をいう。１個より多くのヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は異なるヘテロ原子を含有してもよい。ヘテロアリール基は所望により１個または複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は単環式環系であるか、あるいは縮合、スピロまたは架橋二環式環系である。単環式ヘテロアリール環は５ないし７個の構成原子を有する。二環式ヘテロアリール環は７ないし１１個の構成原子を有する。二環式ヘテロアリール環は、フェニルと、単環式ヘテロシクロアルキル環とが結合して縮合、スピロまたは架橋二環式環系を形成する環、および単環式ヘテロアリール環と、単環式シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環とが結合して縮合、スピロまたは架橋二環式環系を形成する環を包含する。ヘテロアリールはピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラアジニル、テトラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチエニル、フロピリジニルおよびナフチリジニルを包含する。
【００１４】
「ヘテロ原子」は窒素、硫黄または酸素原子をいう。
「ヘテロシクロアルキル」なる語は、環内に構成原子として１ないし４個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和環をいう。しかし、ヘテロシクロアルキル環は芳香族ではない。１個より多くのヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル基は異なるヘテロ原子を含有してもよい。ヘテロシクロアルキル基は所望により１個または複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は単環式環系であるか、あるいは縮合、スピロまたは架橋二環式環系である。単環式ヘテロシクロアルキル環は５ないし７個の構成原子を有する。二環式ヘテロシクロアルキル環は７ないし１１個の構成原子を有する。特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは飽和されている。他の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは不飽和であるが、芳香族ではない。ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、アゼピニル、１,３−ジオキソラニル、１,３−ジオキサニル、１,４−ジオキサニル、１,３−オキサチオラニル、１,３−オキサチアニル、１,３−ジチアニル、アゼチジニル、アザビシロ［３.２.１］オクチル、アザビシロ［３.３.１］ノニル、アザビシロ［４.３.０］ノニル、およびアザビシロ［２.２.１］ヘプチルを包含する。
【００１５】
「構成原子」なる語は、鎖または環を形成する原子をいう。１個より多くの構成原子が鎖または環中に存在する場合、各構成原子は鎖または環中の隣接する構成原子と共有結合する。鎖または環上で置換基を構築する原子は鎖または環中の構成原子ではない。
「置換されていてもよい」なる語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールなどの基が置換されていないか、あるいは該基が１個または複数の置換基で置換されていてもよいことを示す。
【００１６】
「医薬上許容される」なる語は、正常な医学的判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激または他の問題もしくはコンプライアンスがなく、合理的な利益／危険の割合で釣り合いの取れている、ヒトおよび動物の組織との接触に用いるのに適する、化合物、物質、組成物および剤形をいう。
基に関連して「置換されている」なる語は、基にある構成原子に結合した１個または複数の水素原子が置換基で置換されていることを意味する。「置換されている」なる語は、かかる置換が置換される原子と置換基との許容される原子価に従うものであり、該置換が安定した化合物（すなわち、転位、環化または脱離によるなどの転換を自発的に受けておらず、反応混合物から単離する際に残存するのに十分に堅固である化合物）をもたらすという暗黙の了解を含む。基が１個または複数の置換基を含有してもよいと記載されている場合、その基内にある１個または（必要に応じて）複数の構成原子は置換されていてもよい。加えて、該基にある単一の構成原子は、かかる置換が原子の許容される原子価に従う限り、１個より多くの置換基で置換されていてもよい。
【００１７】
新規なアシルオキシイミダゾール中間体
本発明は、一部、以下の一般構造式：
【化１】
2009516703.tif 000002
式Ｉ
［式中：
ＡはＣ４−Ｃ６シクロアルキルであり；および
Ｒ１は保護アミンまたはアミン前駆体を意味する］
で示されるアシルオキシイミダゾール中間体を対象とする。
【００１８】
式Ｉまたはその下位式の一の場合において、官能基またはその上の置換基の意味は、特記しない限り、他の場合の別の官能基または置換基の意味とは独立したものである。
上記したように、ＡはＣ４−Ｃ６シクロアルキルである。式Ｉの一の実施形態において、Ａはシクロブチルである。もう一つ別の実施形態において、Ａはシクロペンチルである。さらに別の実施形態において、Ａはシクロヘキシルである。式Ｉのもう一つ別の実施形態において、Ａは他に置換されていない（すなわち、Ｒ１で置換されている以外は置換されていない）。
上記したように、Ｒ１は保護アミンまたはアミン前駆体である。
【００１９】
「保護アミン」なる語は、１個または２個の適当な保護基で置換されている窒素原子をいう。「適当な保護基」なる語は、それが結合する窒素原子を反応混合物中の他の反応種との反応から保護するのに適する官能基をいう。適当な保護基およびかかる適当な保護基を用いてアミノ基を保護または脱保護する方法が当業者に周知である。適当な保護基の例を、T. GreeneおよびP. Wuts、Protecting Groups in Chemical Synthesis（第３版）、John Wiley & Sons、NY（１９９９）に見ることができる。
【００２０】
式Ｉの一の実施形態において、適当な保護基は−Ｃ（Ｏ）Ｚ１であり、ここでＺはＯ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−シクロアルケニル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アリール、またはＯ−ヘテロアリールである。
式Ｉのもう一つ別の実施形態において、適当な保護基は−Ｃ（Ｏ）Ｚ２であり、ここでＺ２はＨ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
式Ｉのもう一つ別の実施形態において、適当な保護基は−Ｓ（Ｏ２）Ｘ１であり、ここでＸ１はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
式Ｉのもう一つ別の実施形態において、適当な保護基は−Ｓ（Ｏ）Ｘ２であり、ここでＸ２はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
【００２１】
式Ｉのもう一つ別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、ここでＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されていてもよいスクシンイミド環、所望により置換されていてもよいマレイミド環、または所望により置換されていてもよいフタルイミド環を形成する。
式Ｉのもう一つ別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、ここでＲａはＨ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒｂはアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
もう一つ別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＣ（Ｈ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であり、ここでＲｃはアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒｄはアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
【００２２】
代表的な保護基として：tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、シンナミルオキシカルボニル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、フタルイミド、スクシンイミド、アリル、ベンジル、置換ベンジル基、例えばメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリフェニルメチル、アルジミン、例えばＮ−ベンジリデン、ケチミン、例えばベンゾフェノンイミン、Ｎ,Ｎ−ジアルキルまたはジアリールアミジン、ならびにスルホンアミド、例えばｐ−トルエンスルホンアミドが挙げられる。
【００２３】
「アミノ前駆体」なる語は、アミンに変換され得る官能基をいう。
式Ｉの一の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、ここでＲ３は−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ３、Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、または−Ｎ（Ｈ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｅであり、ここでＲｅはＨ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
式Ｉのもう一つ別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＯ２である。
式Ｉのもう一つ別の実施形態において、Ｒ１は＝Ｏである。
【００２４】
本発明を用いて調製される化合物
上記した式Ｉのアシルオキシイミダゾール中間体は、特定のＣ−１４オキシカルボニルカルバマートプリューロムチリン誘導体を製造するのに有用である。かくして、本発明はさらに、以下の一般構造式：
【化２】
2009516703.tif 000003
式ＩＩ
［式中：
ＡはＣ４−Ｃ６シクロアルキルを意味する］
で示されるＣ−１４オキシカルボニルカルバマートプリューロムチリン誘導体、またはその医薬上許容される塩の製法を対象とする。
【００２５】
上記したように、ＡはＣ４−Ｃ６シクロアルキルである。式ＩＩの一の実施形態において、Ａはシクロブチルである。もう一つ別の実施形態において、Ａはシクロペンチルである。さらにもう一つ別の実施形態において、Ａはシクロヘキシルである。式ＩＩのもう一つ別の実施形態において、Ａは他に置換されていない（すなわち、ＮＨ２で置換されている以外は置換されていない）。
【００２６】
新規なアシルオキシイミダゾール中間体の製造方法
上記した式Ｉのアシルオキシイミダゾール中間体の製法は、手始めに、以下の一般構造式：
【化３】
2009516703.tif 000004
式ＩＩＩ
［式中：Ｒ１およびＡは式Ｉについて上記したとおりである。］
で示される化合物を準備する。
【００２７】
式ＩＩＩの化合物は、当業者に既知の方法を用い、市販されている出発物質より製造される。例えば、式ＩＩＩの化合物（Ａがシクロヘキシル、Ｒ１が保護アミンである）は市販されているトランス−４−アミノシクロヘキサノールより製造することができる。トランス−４−アミノシクロヘキサノールを適当な溶媒に溶かし、つづいて適当な保護基の化合物を添加し、式ＩＩＩの化合物を得る。反応用の適当な溶媒は、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、酢酸エチルおよび１,２−ジメトキシエタンを包含する。本発明の一の実施形態において、トランス−４−アミノシクロヘキサノールをＮＭＰまたはＤＭＦに溶かす。この反応の適当な温度範囲は約２０℃と約１２０℃の間にある。本発明の一の実施形態において、この反応は約５０℃ないし約６０℃の温度で実施される。
【００２８】
この方法の次の工程は、式ＩＩＩの化合物を１,１’−カルボニルジイミダゾールと反応させ、式Ｉの化合物を得ることである。式ＩＩＩの化合物は単離してもよく、あるいは系内で１,１’−カルボニルジイミダゾールと反応させて式Ｉの化合物を得てもよい。１,１’−カルボニルジイミダゾールは商業的に入手可能である。この反応の適当な温度範囲は約０℃と約７０℃の間にある。該反応の一の実施形態において、この反応は約２０℃ないし約３０℃の温度で実施される。
式Ｉの化合物は所望により単離されてもよい。式Ｉの化合物は当業者に既知の方法により単離することができる。かかる方法として、抽出、溶媒蒸留および結晶化が挙げられる。
【００２９】
Ｃ−１４オキシカルボニルカルバマート・プリューロムチリンの製造方法
上記した式ＩＩのＣ−１４オキシカルボニルカルバマート・プリューロムチリン誘導体の製造方法は、手始めに、次の一般構造式：
【化４】
2009516703.tif 000005
中間体１
で示される化合物を準備することである。
【００３０】
一般的に言えば、中間体１はプリューロムチリンより、あるいはムチリンより調製され得る。プリューロムチリンは当業者に既知の方法を用いてClitopilus species、Octojuga speciesおよびPsathyrella speciesなどの微生物を発酵させることで生成され得る。ついで、該プリューロムチリンを、典型的には、有機溶媒との発酵ブロスより単離する。プリューロムチリンはアルカリ性加水分解によりムチリンに変換され得る。かかる方法は当該分野にて周知である。中間体１の調製は後記の実施例１、２および３に記載されている。他の出発物質および試薬は市販されているか、あるいは市販されている出発物質より当業者に既知の方法を用いて製造される。
【００３１】
該方法の次の工程は、中間体１を適当な溶媒中で塩基と反応させ、中間体１のアニオンを形成することである。適当な塩基として、アルコキシド塩基、例えばイソプロパノール、tert−ブタノール、sec−ブタノールおよびtert−ペンタノールのリチウム、ナトリウムおよびカリウム塩、リチウムビス（トリメチルシリルアミド）、ナトリウムビス（トリメチルシリルアミド）、カリウムビス（トリメチルシリルアミド）、リチウムジイソプロピルアミド、およびリチウムジシクロヘキシルアミドが挙げられる。本発明の一の実施形態において、塩基はナトリウムtert−ペントキシドまたはリチウムビス（トリメチルシリルアミド）である。適当な溶媒として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、tert−ブチルメチルエーテル、ジクロロメタン挙げられる。本発明の一の実施形態において、溶媒はtert−ブチルメチルエーテル、アセトニトリルまたはＮＭＰである。この反応の適当な温度範囲は、−１０℃と３０℃の間にある。本発明の一の実施形態において、この反応のための温度範囲は−５℃と１０℃の間にある。
【００３２】
該方法の次の工程は、中間体１のアニオンを式Ｉの化合物と反応させ、次の一般構造式：
【化５】
2009516703.tif 000006
式ＩＶ
で示される化合物を生成することである。
【００３３】
この反応のための適当な温度は−１０℃と３０℃の間にある。本発明の一の実施形態において、この反応のための温度範囲は−５℃と１０℃の間にある。
【００３４】
次の工程は、式ＩＶの化合物を修飾し、式ＩＩの化合物を形成することである。式ＩＶの化合物を修飾前に単離し、式ＩＩの化合物を形成してもよい。単離方法は当業者に知られており、抽出、溶媒蒸発および結晶化を包含する。例えば、式ＩＶの化合物は結晶化により単離され得、水または少量の酸、例えば塩化アンモニウム、酢酸またはＨＣｌ含有の水などの抗溶媒を添加することで誘発され得る。別法として、式ＩＶの化合物は、単離することなくさらに反応させて、式ＩＩの化合物を生成してもよい。
【００３５】
Ｒ１が保護アミンであり、適当な保護基が酸不安定である式ＩＶの化合物を、該化合物を水の存在下で強酸と反応させることで修飾し、式ＩＩの化合物を形成する。適当な強酸はＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、およびトルエンスルホン酸を包含する。本発明の一の実施形態において、酸はＨＣｌである。この反応は、所望により、有機溶媒、例えばtert−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンの存在下でなされてもよい。本発明の一の実施形態において、溶媒はtert−ブチルメチルエーテルまたは酢酸エチルである。この反応のための適当な温度範囲は２０℃と５０℃の間にある。本発明の一の実施形態において、この反応のための温度範囲は３５℃と４５℃の間にある。
【００３６】
Ｒ１が保護アミンであり、適当な保護基が酸不安定でない式ＩＶの化合物を、その保護アミンを脱保護し、ムチリン核をプリューロムチリン核に変換することによって修飾し、式ＩＩの化合物を形成することができる。保護アミンの脱保護は、GreeneおよびWutsに教示されている方法などの、当業者に公知の方法を用いて達成され得る。保護アミンの脱保護は、以下の一般構造式：
【化６】
2009516703.tif 000007
式Ｖ
で示される化合物を生成する。
【００３７】
式Ｖの化合物の式ＩＩの化合物への変換は、式Ｖの化合物を水の存在下で強酸と反応させることで達成され得る。
【００３８】
Ｒ１がアミン前駆体である式ＩＶの化合物は、アミン前駆体をアミンに変換し、ムチリン核をプリューロムチリン核に変換することによって修飾され、式ＩＩの化合物を形成することができる。アミン前駆体のアミンへの変換は当業者に既知の方法を用いて達成され得る。例えば、カルボン酸（ここで、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＨである）の転位はSchmidt反応により達成され得る；カルボキシアミド（ここで、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＨ２である）の転位はHofmann転位により達成され得る；アシルアジド（ここで、Ｒ１はＣ（Ｏ）Ｎ３である）の転位はCurtius転位により達成され得る；そして、Ｏ−アシルヒドロキサム酸（ここで、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＨＯＣ（Ｏ）Ｚ２である）の転位はLossen転位（およびその誘導法）により達成され得、アミンを生成する。かかる方法は当業者に知られている。式ＩＶの化合物（ここでＲ１は−ＮＯ２である）は、当業者に公知の方法を用いて達成することのできる、ニトロ基を還元することにより式Ｖの化合物に変換することができる。式ＩＶの化合物（ここでＲ１は＝Ｏである）は、当業者に公知の方法を用いて達成することのできる、オキソ基の還元アミノ化により式Ｖの化合物に変換することができる。式ＩＶの化合物（ここでＲ１はアミン前駆体である）をこれらの変換操作に付すことで、式Ｖの化合物を生成し、ついでそれを水の存在下で強酸で処理することにより式ＩＩの化合物に変換できる。
【００３９】
上記したように、ムチリン核をプリューロムチリン核に変換し、式ＩＩの化合物を生成するには酸性条件が必要とされる。この時点で、式ＩＩの化合物は、当業者に既知の方法により、塩酸塩としてまたは遊離塩基として単離され得る。かかる方法は抽出、溶媒蒸発および結晶化を包含する。
【００４０】
かくして、本発明の一の実施形態において、式ＩＩの化合物を結晶化に付し、塩酸塩の形態として該化合物を生成する。この実施形態において、上記した、式ＩＩの化合物を含有する酸性反応混合物のｐＨは、塩基を用いてｐＨ３．０ないしｐＨ５．５に調整され、結晶化を誘発され得る。適当なｐＨの範囲はｐＨ４．５ないしｐＨ５．０である。水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウムなどの塩基を、特に水酸化アンモニウムを利用することができる。結晶化のための適当な温度範囲は−１０℃と３０℃の間にある。本発明のさらなる態様において、この反応のための温度範囲は−５℃と２０℃の間にある。
【００４１】
もう一つ別の実施形態において、式ＩＩの化合物を単離操作に付して、該化合物を遊離塩基の形態として生成する。この実施形態において、上記した、式ＩＩの化合物を含有する酸性反応混合物のｐＨは、塩基を用いてｐＨ７．０ないしｐＨ９．５に調整され、つづいて有機溶媒に抽出され、結晶化され得る。適当なｐＨの範囲はｐＨ９．０ないしｐＨ９．５である。水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウムなどの塩基を、特に炭酸ナトリウムまたはカリウムを利用することができる。適当な有機溶媒はジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトンまたは炭酸ジメチル、特にメチルイソブチルケトンを包含する。結晶化は、冷却、濃縮または抗溶媒を溶液に添加し、過飽和の状態を誘発することを含め、当業者に公知の方法により誘発され得る。適当な抗溶媒は１−プロパノールおよび２−プロパノールを包含する。
【００４２】
式ＩＩの化合物の別の塩は、式ＩＩの化合物の遊離塩基を適当な溶媒に溶かし、酸を添加することにより得ることができる。適当な溶媒として、メタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノールが挙げられる。適当な酸として、コハク酸および１,２−エタンジスルホン酸が挙げられる。
【００４３】
式ＩＩの化合物の別の塩はまた、式ＩＩの化合物の塩酸塩を適当な溶媒または溶媒混合液に溶かし、水性塩基を添加することでその塩酸塩を中和することにより得ることができる。該混合物の水性成分を除去し、適当な酸を式ＩＩの遊離塩基の溶液に添加することにより式ＩＩの化合物の別の塩を得ることができる。適当な有機溶媒として、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン、１−プロパノール、２−プロパノールまたは炭酸ジメチル、あるいはその混合液が挙げられる。適当な酸はコハク酸または１,２−エタンジスルホン酸を包含する。
【実施例】
【００４４】
次に実施例を用いて本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、むしろ当業者による本発明の化合物の調製を誘導することを意図とするものである。
【００４５】
実施例１
中間体１の調製
【化７】
2009516703.tif 000008
【００４６】
窒素雰囲気下、反応容器に、プリューロムチリン（５９.２グラム）、メタノール（２４０ｍＬ）およびオルトギ酸トリメチル（９５ｍＬ）を充填した。該混合物を０℃に冷却した。濃硫酸（１８ｍＬ）をゆっくりと添加して、その反応温度を１０℃より下に維持した。添加後、反応混合物を３０℃に加熱した。３０℃で３時間、および１８℃で１４時間経過した後、ＨＰＬＣ分析によれば該反応は完了しているものとみなされた。その反応混合物の粗生成物を次の反応に直接用いた。
【００４７】
反応混合物中の１ａを−１０℃に冷却した。水（７０ｍＬ）をゆっくりと添加し、内部温度を１５℃より下に維持した。水酸化ナトリウム水溶液（１３５ｍＬ、５０％ｗ／ｗ）をゆっくりと充填し、内部温度を１５℃より下に維持した。ついで、該反応物を６５℃に加熱した。６５℃で３０分経過した後、ＨＰＬＣによれば、該反応は完了した。該反応物を約４０℃に冷却した。減圧下でメタノールを留去した。水（３００ｍＬ）およびトルエン（３５０ｍＬ）を該混合物に添加した。該混合物を約６５℃に加熱し、１０分間攪拌した。３０分間放置した後、水層を分離した。該水層をトルエン（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合し、減圧下で約３００ｍＬの最終容量にまで蒸留した。トルエン中の粗生成物を次の反応に直接用いた。
【００４８】
上記したトルエン中の生成物に、さらにトルエン（３５０ｍＬ）を外界温度で添加した。シアン酸ナトリウム（２７.４グラム）を攪拌しながら添加した。トリフルオロ酢酸（２９ｍＬ）をゆっくりと０.５時間にわたって添加した。該混合物を外界温度で１４時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析によれば、反応混合物中に出発物質は検出されなかった。水（３６０ｍＬ）を該反応物に攪拌しながら添加した。層を分離し、水層を捨てた。トルエンを最終容量が約１００ｍＬになるまで減圧下で蒸留させた。ヘプタン（３００ｍＬ）を加えた。該混合物を６５℃で３０分間攪拌し、ついで０℃に冷却し、１時間攪拌した。得られたスラリーを濾過し、冷ヘプタン（８０ｍＬ）で２回洗浄した。粗生成物を真空下６５−７０℃で乾燥させ、４２.１グラムの中間体１を得た。收率：７１％。
【００４９】
実施例２
中間体１の調製
【化８】
2009516703.tif 000009
【００５０】
窒素雰囲気下、反応容器に、プリューロムチリン（２０.０グラム）、メタノール（８０ｍＬ）およびオルトギ酸トリメチル（３２ｍＬ）を充填した。該混合物を０℃に冷却した。濃硫酸（６ｍＬ）をゆっくりと添加し、その反応温度を１０℃より下に維持した。添加終了後、反応混合物を３０℃に加熱した。３０℃で５時間および、１８℃で１４時間経過した後、ＨＰＬＣ分析によれば、該反応は完了しているとみなされた。該反応混合物を約１０℃に冷却した。トリエチルアミン（３２ｍＬ）をゆっくりと添加し、内部温度を３０℃より下に維持した。水（１１０ｍＬ）を反応物に激しく攪拌しながら添加した。該混合物を約２０℃で４時間攪拌した。粗生成物を濾過し、水（６０ｍＬ）で２回洗浄した。その湿った固体を減圧下５０℃で乾燥させ、１６.０グラムの生成物を得た。收率：７７％。
【００５１】
フラスコにメタノール（８０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を充填した。水酸化カリウム（５.７ｇ）を該溶液に添加した。該混合物を約５分間攪拌した。２ａ（２０.０ｇ）を該混合物に添加した。該反応混合物を６５℃に加熱し、１時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析によれば、該反応は完了しているものとみなされ、該混合物を約２５℃に冷却し、水（１００ｍＬ）および２ｂの種子（５０ｍｇ）を含有するより大きなフラスコに激しく攪拌しながらゆっくりと移した。得られたスラリーを約５℃に冷却し、１時間攪拌した。粗２ｂを濾過し、水（５０ｍＬ）で２回洗浄した。湿った生成物を約６５℃で２４時間乾燥させ、１５.３グラムの固体を得た。收率：９０％。
【００５２】
フラスコに、トルエン（１８０ｍＬ）、２ｂ（２０.０ｇ）およびシアン酸ナトリウムを攪拌しながら充填した。トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）をゆっくりと１時間にわたって添加した。該混合物を外界温度で１６時間にわたって攪拌し、その後はＨＰＬＣ分析によれば２ｂは検出されなかった。水（１００ｍＬ）を該反応物に攪拌しながら添加し、層を分離した。水層を捨て、トルエン層を減圧下で濃縮して最終容量を約３０ｍＬとした。ヘプタン（１００ｍＬ）を加え、該混合物を６５℃で３０分間攪拌した。該混合物を０℃に冷却し、１時間攪拌した。得られたスラリーを濾過し、冷ヘプタン（２０ｍＬ、約０℃）で２回洗浄した。その粗生成物を真空下６５℃で乾燥させ、１９.１グラムの中間体１を得た。收率：８５％。
【００５３】
実施例３
中間体１の調製
【化９】
2009516703.tif 000010
【００５４】
フラスコに、Ｎ−メチルピロリドン（２４ｍＬ）、２ａの固体（実施例２から由来）（１２.０グラム）および水（１０ｍＬ）を充填した。水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ、５０％ｗ／ｗ）を添加した。該反応混合物を７０℃に加熱し、１時間攪拌した。トルエン（１２０ｍＬ）を該混合物に加え、３０分間攪拌し、層を分離した。トルエン層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で約１００ｍＬの最終容量にまで濃縮した。トルエン中の粗生成物を次の反応に直接用いた。
【００５５】
トルエン中の３ａに、シアン酸ナトリウムを加えた。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をゆっくりと１時間にわたって添加した。該混合物をＨＰＬＣ分析によって３ａが検出されなくなるまで外界温度で約１５時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を攪拌しながら反応物に添加し、層を分離し、水層を捨てた。トルエンを減圧下で残りが約１０ｍＬとなるまで蒸留させた。ヘプタン（５０ｍＬ）を加え、該混合物を６５℃で３０分間攪拌した。該混合物を０℃に冷却し、１時間攪拌した。得られたスラリーを濾過し、冷ヘプタン（各１５ｍＬ、約０℃）で２回洗浄した。粗生成物を真空下６５℃で乾燥させ、９.５グラムの中間体１を得た。收率：８２％。
【００５６】
実施例４
Ｎ−Ｂｏｃ−trans−３−アミノシクロブタノールの調製
段階１
【化１０】
2009516703.tif 000011
【００５７】
１００℃または還流温度にある塩化水銀（５.３ｇ）の臭化ベンジル（２.３１ｋｇ）中溶液に、エピクロルヒドリン（１.２５ｋｇ）を４０分間にわたってゆっくりと添加した。ついで、該反応混合物を内部温度約１３５℃に約３時間加熱し、室温に一夜冷却し、さらに約１３５−１５０℃で約１２時間加熱した。該混合物を外界温度に冷却し、一夜放置した。ついで、該混合物を減圧蒸留を介して精製した。收率７０％の１−ブロモ−２−O−ベンジル−３−クロロプロパン（４ａ、２.５１ｋｇ）を得た。
【００５８】
段階２
【化１１】
2009516703.tif 000012
【００５９】
４ａ（８０ｇ）およびマロン酸ジエチル（１２１.７ｇ、２.５当量）のＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１重量％）（２８４ｍＬ、２.５当量）を滴下漏斗を通してゆっくりと充填した。該混合物を還流温度（内部温度約８０℃）に加熱し、ついでさらに約３時間攪拌し、サンプリングし、ＨＰＬＣ結果に基づいて４ａが消費されたと結論付けた。該混合物を約３５℃に冷却し、濾紙を介して濾過した。約４２０ｍＬの蒸留溶媒が集められるまで濾液を蒸留して濃縮した。該混合物を約１２５℃に加熱し、約２時間攪拌し、サンプリングし、ＨＰＬＣ結果に基づいて４ｂが消費されたと結論付けた。該混合物を室温にまで冷却した。水（１６０ｍＬ）および酢酸エチル（３２０ｍＬ）を充填した。該混合物を攪拌し、２つの層を分離した。有機層を水（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、蒸発乾固させた。生成物を真空下で乾燥させ、粗４ｃ、１２５.１ｇを得た。
【００６０】
段階３
【化１２】
2009516703.tif 000013
【００６１】
ＫＯＨ溶液をＫＯＨ（２.０２ｋｇ、５当量）を水（２.５５Ｌ）に添加することで調製した。２０Ｌジャケット付実験室反応器に、粗４ｃ（１.７ｋｇ）およびＥｔＯＨ（６.８Ｌ）を充填した。ＫＯＨ溶液を２回に分けて充填し、それで内部温度が５６℃に上昇した。該混合物を還流温度（約７９℃の内部温度）に達するまで約４０分間にわたって加熱し、ついでさらに３０分間攪拌し、サンプリングし、ＨＰＬＣ結果に基づいて４ｃが消費されたと結論付けた。該混合物を少し冷却し、約５.２Ｌの溶液が反応器に残るまで、減圧下で濃縮した。反応器の冷却を続けながら、その中身を水（５.１Ｌ）で希釈した。該溶液の温度が約１６℃に達した時、水層のｐＨが２．５−３に調節されるまで、濃ＨＣｌ（水性）をゆっくりと少しずつ添加した（合計２．２Ｌの濃塩酸を用いた）。メチルｔ−ブチルエーテル（８.５Ｌ）を充填した。該混合物を攪拌し、層を分離した。有機層を水（１.７Ｌ）で洗浄した。その有機層を約２０℃で一夜保持し、ついで約２.８Ｌが反応器中に残るまで減圧下で濃縮した。トルエン（８.５Ｌ）を充填し、該混合物を減圧下で濃縮し、約６.８Ｌの蒸留された溶媒を集めた。トルエン（６.８Ｌ）を充填し、該混合物を５０分間にわたって約９０℃に加熱し、ついで５０分間にわたって１６℃に冷却した。該固体を濾過し、シクロヘキサン（１.７Ｌ）ですすいだ。該固体を真空下５０℃で約２日間乾燥させ、１.０４ｋｇの乾燥生成物４ｄを得た。
【００６２】
段落４
【化１３】
2009516703.tif 000014
【００６３】
４ｄ（７８３.３５ｇ）を３Ｌの丸底フラスコに充填した。ピリジン（７８３ｍＬ）を加えた。該溶液を約１１７℃で８−１２時間加熱した。ＨＰＬＣモニター観察で４ｄが２％よりも少ない場合に、反応は完了したとみなされた。該溶液をさらに蒸留物が得られなくなるまで真空下のロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を一夜保持した後、トルエン（４.７Ｌ）を添加し、つづいてＨＣｌ溶液（１.０Ｎ、３.１３Ｌ）を、添加の間、温度が３０℃より下に維持されるような速度で、ゆっくりと添加した。該混合物を１０分間攪拌した。２層を分離し、水層を２.３５Ｌのトルエンで抽出した。合した有機層を７８３ｍＬのブラインで洗浄し、層を再び分離した。有機層を、約２.３５Ｌの溶液が残るまで、濃縮した。さらに真空下で濃縮し、油状物（６１９ｇ）を得た。收率は、ＨＰＬＣを用いる重量／重量アッセイに基づいて約７７％であると、推定された。
【００６４】
段階５
【化１４】
2009516703.tif 000015
【００６５】
トルエン中の４ｅ（３.６ｋｇ、１７.５モルと推定）、トリエチルアミン（３.５ｋｇ、３４.９モル）およびベンジルアルコール（１.９ｋｇ、１７.５モル）の全体量のトルエン（３６Ｌ）中溶液を調製し、ついで７０℃と８０℃の間の内部温度に加熱した。ジフェニルホスホリルアジド（４.９ｋｇ、１８.０モル）を、温度を７０℃と８０℃の間に維持しながら、３５分間にわたってゆっくりと添加した。ジフェニルホスホリルアジドを含有する容器を１Ｌのトルエンですすぎ、反応器に加えた。添加が終了すれば、その含有物を約８０℃で約１５分間保持し、ついで該反応混合物を内部温度約１００℃に加熱し、約１１.５時間攪拌した。該反応混合物を約２０℃に冷却し、一夜保持した。反応混合物を真空蒸留により約１５Ｌにまで部分的に濃縮した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、４０Ｌ）および０.２５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１８ｋｇ）を添加した。層を分離した。有機層を０.２５Ｎ  ＮａＯＨ（２２.４ｋｇ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃを最小の攪拌可能な容量（約１８Ｌ）まで真空蒸留を介して除去した。エタノール（２００プルーフ、１８Ｌ）を加え、残りのＥｔＯＡｃを真空蒸留を介して約１８Ｌまで除去した。該混合物を７５℃に加熱し、すべての固体を溶かし（約１５分）、ついで３０℃と４０℃の間に冷却した。該混合物に０.１重量％４ｆ（３.６ｇ）を播種し、１時間に１０℃の速度で０℃にまでゆっくりと冷却した。エタノール（２００プルーフ、５Ｌ）を添加し、攪拌可能な混合物を維持した。該混合物を０℃約１３.５時間にわたってスラリーにした。固体を濾過し、ケーキをエタノール（２００プルーフ、７.２Ｌ）で洗浄し、ついで真空下５０℃で乾燥させ、４ｆ（１.１ｋｇ、２０.２％收率、９８.１％化学純度、９７.９％異性体純度）を得た。
【００６６】
段階６
【化１５】
2009516703.tif 000016
【００６７】
４ｆ（２７ｇ）およびＰｄ／Ｃ（３.９ｇ、１０％ｗ／ｗ）の酢酸（１６３ｍＬ）中懸濁液を、約５０ｐｓｉの下、２０℃で１時間振盪し、５０℃で約３−５時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を約１容量が残るまで濃縮した。残りの油をエタノール（５５ｍＬ）およびトリエチルアミン（５５ｍＬ）に溶かした。ジ−ｔ−ブトキシジカーボナート（１４.５ｇ）を添加し、該反応混合物を室温で週末の間攪拌した。該溶液を最低限の容量まで濃縮した。水（１１０ｍＬ）および塩化メチレン（６８ｍＬ）を、ついで飽和炭酸水素ナトリウム（３４ｍＬ）を添加した。２層を分離した。水層を塩化メチレン（２ｘ６８ｍＬ）で再度抽出した。合した有機層をブライン（３３ｍＬ）で洗浄した。ついで、該溶液を濃縮した。シクロヘキサン（１０８ｍＬ）を添加し、ついで３.０容量に濃縮した。固体を濾過し、シクロヘキサン（２７ｍｌ）で洗浄し、その湿ったケーキを真空下５０℃で乾燥させ、１５.５ｇの生成物、４ｇを９５％の收率で得た。
【００６８】
実施例５
実施例４から由来の中間体４ｆの調製
【化１６】
2009516703.tif 000017
【００６９】
４ｅ（２２.３ｇ）のトルエン（２２０ｍＬ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１ｍＬ）中溶液を調製し、内部温度を９５と１０５℃の間に加熱した。ジフェニル−ホスホリルアジド（２６ｍＬ）を、加熱および気体発生を調整可能なレベルに維持する速度で、４０分間にわたってゆっくりと添加した。該混合物を１０分間攪拌し、ついでベンジルアルコール（１２.５ｍＬ）を添加し、該反応物を約９５℃の温度で約１０時間攪拌した。該反応混合物を外界温度に冷却した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２５０ｍＬ）で希釈し、ついで０.２５Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液（１２５ｍＬ）で洗浄した。層を分離した。有機層を０.２５Ｎ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃをロータリーエバポレーターを用いて除去した。イソプロパノール（１００ｍＬ）を添加し、該混合物を８０℃に加熱し、すべての固体を溶かし、ついで３０と４０℃の間に冷却した。該混合物に０.１重量％の４ｆを３５℃の内部温度で播種し、ゆっくりと０℃と５℃の間に冷却した。該混合物を約０℃で１時間にわたってスラリーにし、ついで濾過し、必要とあればイソプロパノール（０−１０℃）（約１５ｍｌ）で洗浄した。該生成物を真空下５０℃で乾燥させ、４ｆ（１３.３ｇ、收率３９％、９０.６％異性体純度、９０.２％化学純度）を得た。
【００７０】
実施例６
Ｎ−Ｂｏｃ−トランス−４−アミノシクロヘキサノールの調製
【化１７】
2009516703.tif 000018
【００７１】
トランス−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（Aldrich、９６.５ｇ、０.６３６モル）を、機械攪拌しながら、５００ｍＬの滴下漏斗を備えた、３Ｌの３Ｎ  ＲＢＦ中の１.０Ｎ  ＮａＯＨ（６３６ｍＬ）に添加した。透明溶液が得られた後、３００ｍＬのジオキサンを添加し、ついで該混合物を氷浴中にて約５℃に冷却した。ジ−tert−ブチルジカーボナート（Aldrich、１３８.９ｇ、０.６３６モル）のジオキサン（３００ｍＬ）中溶液を滴下漏斗に加え、該反応混合物に１時間にわたって滴下した。ついで、該反応物を攪拌しながら浴中にて一夜室温にまでゆっくりと加温させた（乳白色）。全体をＥｔＯＡｃ（１ｘ８００ｍＬ、２ｘ５００ｍＬ）で抽出し、有機層を合し、水およびブラインで洗浄した。この時点で、生成物は有機層より沈殿し始めた。４００ｍＬのエタノールを添加して生成物の溶解を補助した。該混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ついで濾過し、５００ｍＬまで蒸発させた。ついで、ヘキサン（６００ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと添加した。生成物、Ｎ−Ｂｏｃ−トランス−４−アミノシクロヘキサノールを濾過し、ヘキサンで十分に洗浄し、該生成物を白色フレークとして得た（９８ｇ、７２％）。
【００７２】
実施例７
トランス−３−（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）シクロブチル１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシラートの調製
【化１８】
2009516703.tif 000019
【００７３】
透明溶液にて得られた４ｇ（１７.９ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（７２ｍＬ）中溶液に、１,１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（２０.２ｇ、１.３当量）を充填した。それにより内部温度が約３０℃に上昇した。該混合物を室温で約３０分間攪拌し、サンプリングを行い、ＨＰＬＣ結果に基づいて４ｇが消費されていると結論付けた。該混合物を氷浴で冷却しながら、水（約１６０ｍＬ）を添加し、該混合物を約０℃で４５分間攪拌した。固体を濾過し、水（約８０ｍＬ）ですすいだ。固体を真空下約５５℃で一夜乾燥させ、実施例７の生成物２４ｇを得た。
【００７４】
実施例８
トランス−４−（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシラートの調製
【化１９】
2009516703.tif 000020
【００７５】
１Ｌのフラスコに、Ｎ−Ｂｏｃ−トランス−４−アミノシクロヘキサノール（当業者に公知の方法を用いて市販のトランス−４−アミノシクロヘキサノールより製造、３０.４ｇ、０.１４１モル）およびＤＭＦ（３３８ｍＬ）を充填した。１,１’−カルボニルジイミダゾール（「ＣＤＩ」、１６２.１５ｇ、０.１８４モル）を一度に充填した。該混合物を１８℃で２.５時間、ＨＰＬＣ分析がＮ−Ｂｏｃ−トランス−４−アミノシクロヘキサノールが不在であることを示すまで攪拌した。ついで、該反応物を１０℃に冷却した。水（４５０ｍＬ）をゆっくりと添加し、温度を２０℃より下に維持した。該混合物を０℃に冷却し、１時間攪拌した。該生成物を濾過し、水（５０ｍＬ）で２回洗浄した。湿った生成物を真空下６０−６５℃で２４時間乾燥させた。收率：４０.１ｇ、９２％。
【００７６】
実施例９
トランス−４−（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシラートの調製
【化２０】
2009516703.tif 000021
【００７７】
窒素雰囲気下、２５０ｍｌのフラスコに、ＤＭＦ（９８ｍＬ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボナート（６３.６ｇ、０.２９１モル）を充填した。該混合物を外界温度で攪拌して溶液を得た。別の１Ｌフラスコに、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（市販品）（３２.５ｇ、０.２８５モル）およびＤＭＦ（１６０ｍＬ）を充填した。該混合物を５５−６０℃に加熱して溶液を得た。約３３％のジ−ｔ−ブチルジカーボナート／ＤＭＦ溶液を、充填の間に工程温度を７５℃より下に維持しながら、ゆっくりとトランス−４−アミノシクロヘキサノールに約３０分間にわたって添加した。該混合物を５５−６０℃で約３０分間−１時間攪拌した。約３３％のジ−ｔ−ブチルジカーボナート／ＤＭＦ溶液のゆっくりとした添加を２回以上繰り返し、該混合物を各添加の後で５５−６０℃で約３０分間−１時間攪拌した。最後の添加の後、反応混合物を７０−７５℃で１−２時間攪拌した。ＧＣ分析に付し、中間体Ｎ−Ｂｏｃ−トランス−４−アミノシクロヘキサノールとトランス−４−アミノシクロヘキサノールの間の割合が３３：１よりも大きいとなれば、該反応混合物を１５−２０℃に冷却した。ＤＭＦ（２５０ｍＬ）を該反応物に充填し、攪拌して溶液を得た。１、１’−カルボニルジイミダゾール（５９.２ｇ、１.３当量）を該反応物に一度に充填した。該反応物を約１９℃で１５時間攪拌し、反応の進行度をＨＰＬＣでモニター観察した。ＨＰＬＣ分析に付し、中間体２とＮ−Ｂｏｃ−トランス−４−アミノシクロヘキサノールの間の割合が４９：１より大きいとなれば、反応混合物を約０℃に冷却した。水（６００ｍＬ）を該反応混合物にゆっくりと充填し、その工程温度を約２０℃より下に維持した。白色固体生成物が溶液より析出した。該混合物を約０℃に冷却し、１時間攪拌した。該生成物を濾過し、湿ったケーキを水（１００ｍＬ）で２回洗浄した。該生成物を真空下６０−６５℃で重量が安定するまで乾燥させた。收率：８２.１ｇ、９４％。
【００７８】
実施例１０
トランス−３−アミノシクロブチル（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,８Ｒ,１４Ｒ）−４−エテニル−３−ヒドロキシ−２,４,７,１４−テトラメチル−９−オキソトリシクロ［５.４.３.０１,８］テトラデカ−６−イル  イミドジカルボナート・Ｌ−酒石酸塩の調製
【化２１】
2009516703.tif 000022
【００７９】
中間体１（１.８９ｇ、５ミリモル）のＴＨＦ（１９ｍＬ）中溶液を約１７℃に冷却した。ナトリウムtert−ペントキシド（１.３８ｇ、１２.５ミリモル、２.５当量）を一度に添加した。該溶液を３０分間攪拌し、実施例７の化合物（１.５４ｇ、５.５ミリモル、１.１当量）を約１８℃にて一度に加えた。該溶液を１ないし２時間攪拌した。水（９.５ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応物をクエンチさせ、つづいて塩化アンモニウム飽和溶液（９.５ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（１７ｍＬ）を加え、ついで該混合物を５分間攪拌した。得られた２層を分離し、水層を酢酸エチル（３.８ｍＬ）で抽出した。合した有機層を塩化アンモニウム飽和溶液（１.９ｍＬ）で洗浄し、ついで約１５ｍＬに濃縮した。
【００８０】
塩酸（濃縮液、８.０ｍＬ）を室温でゆっくりと添加し、得られた溶液を５０℃で約４時間攪拌した。ついで、該溶液を約１５℃に冷却し、水（４ｍＬ）を添加した。水酸化ナトリウム溶液（２５％、１４ｍＬ）をゆっくりと添加し、ｐＨを約１３とした。酢酸エチル（１９ｍＬ）を加え、２層を分離した。水層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（４ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ついで最低限の容量に濃縮した。アセトン（２４ｍＬ）を加え、透明な溶液が得られるまで攪拌した。Ｌ−（+）−酒石酸（０.７５ｇ、５.０ミリモル、１.０当量）の水（２.０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら添加した。ついで、該懸濁液を室温で１時間攪拌し、単離した。該固体をアセトン（２ｍＬ）で洗浄し、ついで減圧下５０℃で乾燥させた。実施例１０の化合物を白色固体（２.４ｇ）として得た。
【００８１】
実施例１１
トランス−３−アミノシクロブチル（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,８Ｒ,１４Ｒ）−４−エテニル−３−ヒドロキシ−２,４,７,１４−テトラメチル−９−オキソトリシクロ［５.４.３.０１,８］テトラデカ−６−イル  イミドジカルボナート・Ｌ−酒石酸塩の調製
【化２２】
2009516703.tif 000023
【００８２】
中間体１（８０７ｇ）のＴＨＦ（４.０Ｌ）中溶液を２０Ｌのジャケット付き実験室用反応器にて約０℃に冷却した。ナトリウムtert−ペントキシド（５８７ｇ）を少しずつ約７分間にわたって添加し、その反応温度を１０℃より下に維持した。該溶液を約１５分間にわたって約１５℃に加温し、ついでこの温度で約７０分間攪拌し、ついで該溶液を約−５ないし０℃に再び冷却した。中間体の実施例７の化合物（６００ｇ）のＴＨＦ（４.０Ｌ）中溶液を、その反応温度を５℃より下に維持するのに十分な速度で、ゆっくりと約２５分間にわたって添加した。該溶液を約２時間攪拌した。水（３.２Ｌ）をゆっくりと添加し、その反応温度を約１８℃に維持しながら、該反応物をクエンチさせた。該溶液を減圧下で約６.５Ｌの溶液が残るまで濃縮した。ジクロロメタン（６.０Ｌ）を添加し、得られた２層を分離し、水層をジクロロメタン（各３.０Ｌ）で２回抽出した。合した有機層を水（１.７Ｌ）で洗浄し、ついで有機層を約２Ｌの溶液が残るまで濃縮した。ＴＨＦ（２.８Ｌ）を添加し、該溶液を外界条件で約２.５日間維持した。
【００８３】
該溶液を約５℃に冷却し、溶液温度を＜２５℃に維持しながら、濃塩酸（３.４Ｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を３４℃に２０分間にわたって加温し、約３５℃で約２.５時間攪拌し、その時点でＨＰＬＣによれば反応は完了しているとみなされた。ついで、該溶液を約５℃に約２０分間にわたって冷却し、水（１.６Ｌ）を添加した。水酸化ナトリウム溶液（２５％）をゆっくりと添加し、ｐＨを約９.０にした。該混合物を真空下約１５℃で濃縮した。ジクロロメタン（６.０Ｌ）を添加し、２層を分離した。水層をジクロロメタン（３.０Ｌ、ついで２.０Ｌ）で抽出した。合した有機層をブライン（２.０Ｌ）で、ついで水（２.０Ｌ）で洗浄し、ついで約２.２Ｌの最終容量にまで濃縮し、一夜保存した。アセトニトリル（９.６Ｌ）を添加し、該溶液を約１２Ｌが残るまで、真空下で濃縮した。水（５８０ｍＬ）を添加し、該混合物を約５０−５５℃に加熱し、Ｌ−（＋）−酒石酸（３１９ｇ）の水（０.５８Ｌ）中溶液を攪拌しながら少しずつ添加した。ついで、該溶液を５５℃で１時間攪拌させ、粘度の高いスラリーを形成させ、ついで約１５℃に５５分間にわたって再び冷却し、濾過により単離した。固体をアセトニトリル（１.６Ｌ）で洗浄し、ついで減圧下５０℃で乾燥させた。実施例１１の化合物を白色固体（９６６ｇ）として７０％の收率にて得た。
【００８４】
実施例１２
トランス−３−アミノシクロブチル（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,８Ｒ,１４Ｒ）−４−エテニル−３−ヒドロキシ−２,４,７,１４−テトラメチル−９−オキソトリシクロ［５.４.３.０１,８］テトラデカ−６−イル  イミドジカルボナート・Ｌ−酒石酸塩の再結晶
１０００ｍＬのジャケット付き反応容器に、５０ｇの粗トランス−３−アミノシクロブチル（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,８Ｒ,１４Ｒ）−４−エテニル−３−ヒドロキシ−２,４,７,１４−テトラメチル−９−オキソトリシクロ［５.４.３.０１,８］テトラデカ−６−イル  イミドジカルボナート・Ｌ−酒石酸塩を充填した。アセトニトリル（１５０ｍＬ）および水（６２.５ｍＬ）を充填した。該スラリーを攪拌し、約７０℃に加熱し、透明な溶液を得た。溶解した後、該溶液を６５℃に１５分間にわたって冷却し、約１時間保持した。粉砕した種子結晶（０.１ｗ／ｗ％）を添加した（５ｍＬのアセトニトリル中に５０ｍｇ）。得られた懸濁液を６５℃で３０分間攪拌し、ついで約２０分間にわたって５０℃に冷却した。温度を４８−５０℃で維持し、５５ｍＬのアセトニトリルを１５分毎に２時間充填した。該スラリーを１.５時間にわたって０℃に冷却した。該冷スラリーを１５時間攪拌し、ついで該固体を減圧濾過により単離した。反応器およびケーキをアセトニトリル（２００ｍＬ）で洗浄した。該ケーキを窒素圧下で軽く乾燥させ、真空下５０−５５℃で３時間加熱した。該操作により、４６.２ｇの白色固体を得た：９２重量％。
【００８５】
実施例１３
トランス−４−アミノシクロヘキシル（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,８Ｒ,１４Ｒ）−４−エテニル−３−ヒドロキシ−２,４,７,１４−テトラメチル−９−オキソトリシクロ［５.４.３.０１,８］テトラデカ−６−イル  イミドジカルボナート・塩酸塩の調製
【化２３】
2009516703.tif 000024
【００８６】
窒素雰囲気下、中間体１（５.０ｇ、１３.２ミリモル、１当量）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ、１０容量）中溶液を−５ないし０℃に冷却した。該溶液に、工程温度を５℃より下に維持しながら、ナトリウムtert−ペントキシド（３.６ｇ、３２.７ミリモル、２.５当量）を約１０分間にわたって加えた。該反応混合物を０ないし５℃で約０.５時間にわたって攪拌した。該反応混合物に、工程温度を５℃より下に維持しながら、１３ａ（４.５ｇ、１４.５ミリモル、１.１当量）を約１０分間にわたって加えた。該反応混合物を約５℃で攪拌し、１時間経過後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７０ｍＬ、１４容量、７.５％ｗ／ｗ）を２５℃でゆっくりと添加し、つづいて酢酸エチル（６０ｍＬ、１２容量）を添加した。約１５分間攪拌した後、有機層を分離し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３５ｍＬ、７容量、１５％ｗ／ｗ）で洗浄した。有機部分を、工程温度を約４５℃より下に維持しながら、約８容量に濃縮した。粗生成物１３ｂ／酢酸エチルを次の工程に直接用いた。
【００８７】
粗混合物を約１０℃に冷却し、濃塩酸（２０ｍＬ、４容量）を、工程温度を３０℃より下に維持しながら、ゆっくりと添加した。該反応混合物を約４３℃に加熱し、反応の進行をＨＰＬＣによりモニター観察した。２時間後、反応が完了した。該反応混合物を約０℃に冷却し、工程温度を５℃より下に維持しながら、水（２０ｍＬ、４容量）を添加した。反応溶液のｐＨを、水性水酸化アンモニウム（約３０％溶液、約１５ｍＬ、約３容量）を２０分間にわたってゆっくりと添加し、工程温度を１５℃より下に維持することで、４.５−５に調整した。該反応混合物／懸濁液を約０℃に冷却し、約１時間攪拌し、濾過した。湿ったケーキを酢酸エチル（２５ｍＬ、５容量）で２回洗浄した。その固体生成物を真空下で重量が一定になるまで約２０℃で乾燥させた（ＬＯＤ約５.２％ｗ／ｗ）。固体生成物の重量は７.２ｇ（７２％ｗ／ｗ）であった。
留意：充填はすべて中間体１の量を基礎とした。
【００８８】
実施例１４
トランス−４−アミノシクロヘキシル（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,８Ｒ,１４Ｒ）−４−エテニル−３−ヒドロキシ−２,４,７,１４−テトラメチル−９−オキソトリシクロ［５.４.３.０１,８］テトラデカ−６−イル  イミドジカルボナート・コハク酸塩の調製
抽出漏斗に、１６ｍＬのジクロロメタン（「ＤＣＭ」）、４ｇの粗実施例１３（正味２.２ｇ）、および１２ｍＬの水に溶かした１.３５ｇの炭酸カリウムを加えた。該層をよく混合し、ジクロロメタン層を取り出した。水層を８ｍＬのジクロロメタンで再び抽出した。ジクロロメタン層を合し、８ｍＬの水で抽出した。
【００８９】
ジクロロメタンを二等分し、フレッシュフラスコに濾過した。一部に、５ｍＬのｎ−プロパノールに溶かした０.２４ｇのコハク酸（１.０当量）を加えた。該溶液にトランス−４−アミノシクロヘキシル（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,８Ｒ,１４Ｒ）−４−エテニル−３−ヒドロキシ−２,４,７,１４−テトラメチル−９−オキソトリシクロ［５.４.３.０１,８］テトラデカ−６−イル  イミドジカルボナート・コハク酸塩を播種し、外界圧にて蒸留し、ジクロロメタンを除去した。ついで、該溶液を室温に冷却し、生成物を濾過により単離し、乾燥させて８２％の收率を得た。
【００９０】
生成物のコハク酸合計の含量を溶解させてＨＰＬＣにより測定し、その含量は１.０モル当量であると決定した。加えて、該生成物を固体ＮＭＲに付し、トランス−４−アミノシクロヘキシル（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,８Ｒ,１４Ｒ）−４−エテニル−３−ヒドロキシ−２,４,７,１４−テトラメチル−９−オキソトリシクロ［５.４.３.０１,８］テトラデカ−６−イル  イミドジカルボナート・コハク酸塩の核となる固体状態の構造物および付加的なコハク酸の存在が確認された。付加的なコハク酸含量は０.５モル当量である。
【００９１】
実施例１５
トランス−４−アミノシクロヘキシル（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,８Ｒ,１４Ｒ）−４−エテニル−３−ヒドロキシ−２,４,７,１４−テトラメチル−９−オキソトリシクロ［５.４.３.０１,８］テトラデカ−６−イル  イミドジカルボナート・コハク酸の調製
抽出漏斗に、８ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）、２ｇの粗実施例１３（正味１.３４ｇ）、および６ｍＬの水に溶かした０.６７５ｇの炭酸カリウムを加えた。該層をよく混合し、ジクロロメタン層を取り出した。水層を４ｍＬのジクロロメタンで再び抽出した。ジクロロメタン層を合し、４ｍＬの水で抽出した。
【００９２】
０.３５ｇのコハク酸（１.２当量）を１２ｍＬのｎ−プロパノールに溶かし、ジクロロメタン溶液に加えた。該溶液を攪拌し、トランス−４−アミノシクロヘキシル（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,８Ｒ,１４Ｒ）−４−エテニル−３−ヒドロキシ−２,４,７,１４−テトラメチル−９−オキソトリシクロ［５.４.３.０１,８］テトラデカ−６−イル  イミドジカルボナート・コハク酸塩を播種し、一夜放置した。該スラリーを外界圧で蒸留し、ジクロロメタンを取り出した。ついで、該溶液を室温に冷却し、生成物を濾過により単離し、乾燥させ、收率８９％を得た。
【００９３】
生成物のコハク酸合計の含量を溶解させてＨＰＬＣにより測定し、その含量は１.０モル当量であると決定した。加えて、該生成物を固体ＮＭＲに付し、トランス−４−アミノシクロヘキシル（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,８Ｒ,１４Ｒ）−４−エテニル−３−ヒドロキシ−２,４,７,１４−テトラメチル−９−オキソトリシクロ［５.４.３.０１,８］テトラデカ−６−イル  イミドジカルボナート・コハク酸塩の核となる固体状態の構造物および付加的なコハク酸の存在が確認された。付加的なコハク酸含量は０.５モル当量である。
【００９４】
実施例１６
トランス−４−アミノシクロヘキシル（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,８Ｒ,１４Ｒ）−４−エテニル−３−ヒドロキシ−２,４,７,１４−テトラメチル−９−オキソトリシクロ［５.４.３.０１,８］テトラデカ−６−イル  イミドジカルボナート・コハク酸塩の調製
三角フラスコに、５６ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）、１４ｇの粗実施例１３（正味９.４ｇ）、および４２ｍＬの水に溶かした４.７２ｇの炭酸カリウムを加えた。該層をよく混合し、分離漏斗に移した。ジクロロメタン層を取り出した。水層を２８ｍＬのジクロロメタンで再び抽出した。ジクロロメタン層を合し、２８ｍＬの水で抽出した。
【００９５】
２.４６ｇのコハク酸（１.２当量）を８４ｍＬのｎ−プロパノールに溶かし、ジクロロメタン溶液に加えた。該溶液にトランス−４−アミノシクロヘキシル（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,８Ｒ,１４Ｒ）−４−エテニル−３−ヒドロキシ−２,４,７,１４−テトラメチル−９−オキソトリシクロ［５.４.３.０１,８］テトラデカ−６−イル  イミドジカルボナート・コハク酸塩を播種した。該スラリーを外界圧で４時間にわたって蒸留し、ジクロロメタンを取り出した。ついで、該溶液を一夜にわたって室温に冷却し、０℃に冷却し、生成物を濾過により単離し、乾燥させ、收率８６％、９.２９ｇを得た。
【００９６】
実施例１７
トランス−４−アミノシクロヘキシル（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,８Ｒ,１４Ｒ）−４−エテニル−３−ヒドロキシ−２,４,７,１４−テトラメチル−９−オキソトリシクロ［５.４.３.０１,８］テトラデカ−６−イル  イミドジカルボナート・コハク酸塩の調製
１Ｌのジャケット付き反応容器に、２４０ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）および６０ｇの粗実施例１３（正味３８.７ｇ）を充填した。炭酸カリウム（２０.２ｇ）を１８０ｍＬの水に溶かし、該反応容器に１５分間にわたって充填した。該反応物を１５分間攪拌し、放置し、ついで層を分離した。水層を１２０ｍＬのジクロロメタンで再び抽出した。ジクロロメタン層を合し、１２０ｍＬの水で抽出した。ジクロロメタン層を１Ｌのフラスコに濾過した。
【００９７】
１０.１４ｇのコハク酸（１.２当量）を３００ｍＬのｎ−プロパノールに溶かし、該ジクロロメタン溶液に加えた。該溶液にトランス−４−アミノシクロヘキシル（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,８Ｒ,１４Ｒ）−４−エテニル−３−ヒドロキシ−２,４,７,１４−テトラメチル−９−オキソトリシクロ［５.４.３.０１,８］テトラデカ−６−イル  イミドジカルボナート・コハク酸塩を播種した。該スラリーを外界圧で約５時間にわたって蒸留させ、ジクロロメタンを取り出し、室温で一夜攪拌した。ついで、該溶液を氷浴中にて５℃にゆっくりと冷却し、生成物を濾過により単離し、１８０ｍＬの冷ｎ−プロパノールで洗浄した。湿ったケーキを真空下６０℃で乾燥させ、收率８４％、３７.２ｇを得た。
【００９８】
実施例１８
トランス−４−アミノシクロヘキシル（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,８Ｒ,１４Ｒ）−４−エテニル−３−ヒドロキシ−２,４,７,１４−テトラメチル−９−オキソトリシクロ［５.４.３.０１,８］テトラデカ−６−イル  イミドジカルボナート・エジシル酸塩の調製
【化２４】
2009516703.tif 000025
【００９９】
２０ｍＬの試験管に、トランス−４−アミノシクロヘキシル（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,８Ｒ,１４Ｒ）−４−エテニル−３−ヒドロキシ−２,４,７,１４−テトラメチル−９−オキソトリシクロ［５.４.３.０１,８］テトラデカ−６−イル  イミドジカルボナート（１８ａ）（１５０ｍｇ）を、つづいてＥｔＯＡｃとＭｅＯＨ（１７：１）の８ｍｌの混合液を室温にて加えた。該混合物を注意して約４０−４５℃に加温し、透明な溶液を得た。該溶液に、１Ｎの１,２−エタンジスルホン酸水溶液（０.２９７ｍＬ）を添加した。３０分以内に、該試験管内の内容物は灰白色のスラリーとなった。該スラリーを、温度が１０℃と５０℃の間で揺れ動く条件下で、２４時間にわたって攪拌した。該内容物を室温に冷却した後、該固体を真空濾過に付して単離し、ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下２０−２５℃で１６時間にわたって乾燥させた。
【０１００】
実施例１９
トランス−４−アミノシクロヘキシル（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,８Ｒ,１４Ｒ）−４−エテニル−３−ヒドロキシ−２,４,７,１４−テトラメチル−９−オキソトリシクロ［５.４.３.０１,８］テトラデカ−６−イル  イミドジカルボナート・エジシル酸塩の調製
【化２５】
2009516703.tif 000026
【０１０１】
５００ｍＬの丸底フラスコに、トランス−４−アミノシクロヘキシル（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,８Ｒ,１４Ｒ）−４−エテニル−３−ヒドロキシ−２,４,７,１４−テトラメチル−９−オキソトリシクロ［５.４.３.０１,８］ テトラデカ−６−イル  イミドジカルボナート（１９ａ）（１２.０１ｇ、２３.７８ミリモル；ＰＬ２０４６７０−１８４）を、つづいてＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２２０ｍＬ）を室温にて添加した。該混合物を注意して約５０−５２℃に加温し、透明な溶液を得た。５０ｍＬの丸底フラスコに、１,２−エタンジスルホン酸（２.２６ｇ、１１.８９ミリモル）を、つづいてＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）を添加した。該混合物を約３０−３５℃に加温すると、透明な溶液が認められた。ＳＢ７４２５１０の透明な溶液に、１,２−エタンジスルホン酸の溶液を４５−５０℃にて２０分間にわたってゆっくりと添加した。この添加の中程で、さらに１０ｍＬのＴＨＦおよび５０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、フラスコ内での内容物の混合を改善した。酸の溶液を添加した後、該反応内容物を２０−２５℃に冷却し、１時間保持した。塩を濾過により単離し、ＥｔＯＡｃとシクロヘキサン（５０／５０、２０ｍＬ）の混合液で洗浄した。その粗塩を真空オーブン中４５５０℃で１６時間にわたって乾燥させ、最終重量が１２.０８ｇの生成物を得た。
【０１０２】
５００ｍＬのフラスコに、粗エジシル酸塩（１０.９ｇ）を、つづいてＴＨＦ （３３ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１２６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を室温にて添加した。該混合物を４５−５０℃に加温した。それは未だ白色スラリーであった。該スラリーに、少量（約５０ｍｇ）の真正のエジシル酸塩を種子として添加し、それを３８−４０℃で１７時間にわたって攪拌した。該スラリーを２０−２２℃に冷却し、濾過し、白色ケーキを得、それをＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した。該ケーキを真空オーブン中４５−５０℃で１６時間にわたって乾燥させ、最終重量が１０ｇの生成物を得た。
【国際調査報告】
2009516703.tif 000030