(57)【要約】  少なくとも1つの独立したアパーチャを内部に含む剛性ハウジング、およびこのハウジング内に配置された活性成分を含有する駆動物質を含み、駆動物質が流体の存在下で膨潤し、それによりこの物質および活性成分がアパーチャを通してハウジングの外に押しやられることを特徴とする、活性成分を送達するための制御放出デバイス。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも1つの独立したアパーチャをそのなかに含むハウジング、
前記ハウジング内に配置された、少なくとも1種の活性成分を含有する駆動物質
を含み、
前記駆動物質が流体の存在下で膨潤し、それにより前記物質および活性成分が前記アパーチャを通して前記ハウジングの外に出されることを特徴とする、活性成分を送達するための制御放出デバイス。
【請求項２】
前記ハウジングが剛性である、請求項１に記載の制御放出デバイス。
【請求項３】
前記駆動物質を活性化することが可能な流体を含有する環境に、少なくとも1種の活性成分を送達するために使用される、請求項１または２のいずれかに記載の制御放出デバイス。
【請求項４】
動物の消化系または瘤胃に投与するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の制御放出デバイス。
【請求項５】
前記ハウジングが、アパーチャを通して以外は流体に対して不透過性である、請求項１から４のいずれか一項に記載の制御放出デバイス。
【請求項６】
前記ハウジングが、実質的に全ての活性成分が放出された後、空間を内部で崩壊するように構成されている、請求項１から５のいずれか一項に記載の制御放出デバイス。
【請求項７】
前記ハウジングが、実質的に全ての活性成分が放出された後、動物によって排泄されるように構成されている、請求項１から５のいずれか一項に記載の制御放出デバイス。
【請求項８】
前記ハウジングが実質的に円筒形状である、請求項１から７のいずれか一項に記載の制御放出デバイス。
【請求項９】
前記ハウジングが少なくとも1枚の翼をも含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の制御放出デバイス。
【請求項１０】
前記ハウジングが、前記ハウジングの長手方向側面に沿って少なくとも１つのアパーチャを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の制御放出デバイス。
【請求項１１】
前記ハウジングが、その長手方向側面に沿って少なくとも1列のアパーチャを有するように構成されている、請求項１から１０のいずれか一項に記載の制御放出デバイス。
【請求項１２】
前記ハウジングが、前記ハウジングの少なくとも一方の端部に少なくとも１つのアパーチャを有するように構成されている、請求項１から１１のいずれか一項に記載の制御放出デバイス。
【請求項１３】
前記活性成分が、使用環境で有益な作用を有する成分である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の制御放出デバイス。
【請求項１４】
前記駆動物質が、流体と接触したときに膨潤する材料である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の制御放出デバイス。
【請求項１５】
前記駆動物質が少なくとも1種のヒドロゲルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の制御放出デバイス。
【請求項１６】
前記駆動物質がポリエチレンオキシド(PEO)である、請求項１５に記載の制御放出デバイス。
【請求項１７】
膨潤した駆動物質が、流体の存在下で溶解する、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の制御放出デバイス。
【請求項１８】
前記駆動物質が、流体と接触したときに気体を発生する化合物である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の制御放出デバイス。
【請求項１９】
少なくとも1種の活性成分を含有する前記駆動物質が、錠剤の形である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の制御放出デバイス。
【請求項２０】
a) 動物またはその他の使用環境に請求項１から１９のいずれか一項に記載の制御放出デバイスを投与するステップ
であり、
前記制御放出デバイスが、
少なくとも１つの独立したアパーチャをそのなかに含むハウジング、
前記ハウジング内に配置された、少なくとも1種の活性成分を含有する駆動物質、を含み、前記駆動物質が流体の存在下で膨潤し、それにより前記物質および活性成分が前記アパーチャを通して前記ハウジングの外に出される
ことを特徴とする、請求項１から１９のいずれか一項に記載の制御放出デバイスを介して少なくとも1種の活性成分で動物を治療する方法。
【請求項２１】
a) 少なくとも１つの独立したアパーチャをそのなかに含むハウジング内に、少なくとも1種の活性成分を含有する駆動物質を配置するステップ
（ここで、前記駆動物質は、流体の存在下で膨潤し、それにより前記物質および活性成分が前記アパーチャを通して前記ハウジングの外に出される。）
を特徴とする、制御放出デバイスを製造する方法。
【請求項２２】
添付の明細書、図面、および実験データを参照して実質的に本明細書に記載される、活性成分を送達するための制御放出デバイス。
【請求項２３】
添付の明細書、図面、および実験データを参照して実質的に本明細書に記載される、制御放出デバイスを介した活性成分の送達方法。
【請求項２４】
添付の明細書、図面、および実験データを参照して実質的に本明細書に記載される、制御放出デバイスを介した少なくとも1種の活性成分による動物の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、送達システムに関する。
【０００２】
詳細には、本発明は、動物の瘤胃への活性化合物の送達に関する。
【背景技術】
【０００３】
動物に低用量の活性成分を長期間連続的に投与することがしばしば有益であることは、特に、獣医学および動物治療の産業において十分理解されている。これは、活性成分の不連続な用量を投与した場合に観察される、濃度の著しい上下変動にまさる著しい利点をもたらすことができる。
【０００４】
高濃度または濃度変化を避ける1つの理由は、いくつかの活性化合物は、高濃度で有害だからである。
【０００５】
あるいは、場合によっては、その状態を治療するのに高濃度の活性成分が必要とされないこともありうる。実際に、連続的な低用量投薬で十分となりうる。
【０００６】
動物の治療には、制御放出デバイスが周知である。
【０００７】
制御放出デバイスの1つの非常に一般的な形は、ボーラスである。ボーラスは、一般に、動物の瘤胃でゆっくりと溶解するように設計された、細長い円柱の形をしている。ボーラスは、一般に、ボーラスアプリケータを使用して瘤胃に送達される。ボーラスアプリケーターは動物の食道上部にボーラスを送達し、その後、ボーラスは動物に飲み込まれる。
【０００８】
ボーラスおよびその他の制御放出デバイスでは、既知の放出プロファイルを有する特定物質の送達の個別のメカニズムが可能になり、送達される活性剤の量を、正確に知ることができる。これは、動物の治療および動物の治療の影響に関する分析を、さらにより正確にする。
【０００９】
ボーラスは、通常、活性材料を放出することができる少なくとも1つの開口を有する、不浸透性材料で被覆された固体マトリックスからなる。これは、ボーラスが、活性成分が放出されることが望ましい、動物の消化管内に入るまでに、時期尚早に活性化されるのを防止する。
【００１０】
制御放出デバイスは、その内容物を、ある期間にわたって徐々に放出する。
【００１１】
このメカニズムは、活性成分を1回の施用で送達するがある期間にわたって作用させることによって、多大な労働量および費用を節約する。
【００１２】
例えば、ほとんどの農作業では、治療を必要とする多数の動物がいる。飲薬や注射などの伝統的な送達メカニズムは、その効果が長続きしないことがあるので、頻繁に施用する必要がある。頻繁な施用を多数の動物に行わなければならないので、大量の労働量、時間、および費用がかかる。一方、制御放出デバイスは、長時間持続させるのに動物当たり1回の施用しか必要としない。したがって、労働および費用の節約は、かなりのものである。
【００１３】
活性成分をデバイスから外に押し出す（外に放出させる）ことによる、制御放出デバイスを駆動させる物質またはメカニズムの使用が知られているが、現行の利用可能なデバイスの全ては、下記を利用する：
・駆動メカニズムおよび活性成分のための別々の区画を有するデバイス、および
・上記駆動物質を保持する区画に隣接する透過性の壁（駆動物質が、流体含有環境（動物の胃など）内で流体によって駆動されて、デバイスからの活性成分の放出を促進するように膨張される場合）。したがって、これらのデバイスは、デバイスから活性成分を押し出すのに、駆動物質の物理的膨張を利用している。
【００１４】
これらのデバイスの区画化は、これらのデバイスがより多くの部品を有し、より高い製造コストがかかることを意味する。より大きな複雑さは、放出速度を正確に制御する際に問題が生ずる機会も増大させる。
【００１５】
上述のデバイスの例には、下記のNZ特許が含まれる。
【００１６】
ニュージーランド特許第225058号は、剛性ハウジングおよび流体活性化駆動部材を含む、薬物ディスペンサについて記載している。この場合、駆動部材は、ハウジングの別の部分、特に、活性成分が放出される開口とは反対側のハウジング端部に位置決めされている。駆動部材に隣接するハウジングは、流体含有環境中でその流体に対して透過性であるが、ハウジングの残りは流体に対して透過性ではない。その流体活性化駆動部材が、流体の存在によって活性化される場合、この部材は、ハウジングの長手方向に沿って、かつデバイス端部に位置決めされた出口から外に、個別の薬物単位を押し出す。
【００１７】
ニュージーランド特許第230872号は、2つの部分に分離されたハウジングが存在し、一方には有益な薬剤が含まれ、他方には流体の存在下で膨潤する浸透剤またはポリマーが含まれ、駆動力がその仕切りに働いて有益な薬剤をディスペンサから外に押し出す、類似のデバイスについて記載している。
【００１８】
ニュージーランド特許第237384号は、類似のメカニズムについて記載しているが、駆動物質は、浸透圧ポンプの形をとりうる。
【００１９】
ニュージーランド特許第232078号は、ヒドロゲル（これは活性成分と混合されている）である流体活性化駆動部材によって動力が供給される分配デバイスの使用について記載している。
【００２０】
ニュージーランド特許第232078号では、ヒドロゲルを、少なくとも1種の水透過性ポリマーを含むコーティングで被覆する。この場合、このポリマーは、必ずしも半透過性である必要はなく、2〜3例を挙げると、酢酸セルロース、シリコンゴム、硝酸セルロース、ポリビニルアルコール、酢酸酪酸セルロース、コハク酸セルロース、ラウリン酸セルロース、セルロースペルメートを含むコーティングが例示されている。
【００２１】
活性成分は、コーティングの孔を通してデバイスから放出される。孔は、その位置で気孔形成剤（ポロシゲンporosigen）を介してコーティング中に形成されることが好ましい。しかし、孔は、コーティングがヒドロゲルに適用された後、機械的またはレーザ駆動方法などのその他の既知の方法を介して形成されてもよい。
【００２２】
その明細書は、そのヒドロゲルは、いかなるヒドロゲルも実質的に孔を通してデバイスから離れることができないほど十分な分子量であるべきであると記載している(8頁、28〜30行)。
【００２３】
ニュージーランド特許第232078号は、そのデバイスが、その孔の代わりにまたはその孔とともに、機械的、音響的、またはレーザドリルなどの通常の方法によって作られた、コーティング内の、またはデバイスを通る、１つまたは複数の穴を含むことができることも開示している。
【特許文献１】ニュージーランド特許第225058号明細書
【特許文献２】ニュージーランド特許第230872号明細書
【特許文献３】ニュージーランド特許第237384号明細書
【特許文献４】ニュージーランド特許第232078号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
上記の開示されたデバイスには、下記の事項も含めたいくつかの欠点がある。
【００２５】
1つの主な欠点は、そのコーティングが、いかなる構造的剛性もデバイスにもたらさないことであり、したがって外部の物理的力を受けやすい。構造的剛性の欠如によって、輸送または保存中に損傷が生ずる可能性があり、さらに保護することなく動物に投与する場合、欠点になるおそれがある。構造的損傷を防止する包装および取り扱いは、これを包装し輸送する時間およびコストを上昇させるおそれがある。
【００２６】
別の著しい欠点は、コーティングが、特化したコーティング工程および関連する機械を必要とすることである。これは、このデバイスの製造に必要なコストおよび時間を著しく増大させる。
【００２７】
孔がその位置で形成される場合、その形成および得られる放出速度を制御することが難しいこともありうる。したがって、別の主な欠点は、デバイス表面の孔の、正確な数、サイズ、サイズ範囲、または分布の制御を行うことができないことである。
【００２８】
上述のコーティングを有することは、その有益な成分を含有する錠剤または混合物の配合を変えること以外には、放出速度の容易な最適化を可能にもできない。
【００２９】
さらなる欠点は、このヒドロゲルは、デバイスが位置決めされている環境中へ、孔を通ってデバイスから外へ溶解／移動する活性成分と共に、コーティング内に保持されることが好ましいことである。この欠点は、活性成分の放出速度が、膨張されたヒドロゲルを通り孔の外への拡散速度によって制限され、その遅い放出をもたらすことである。
【００３０】
NZ232078は、上記孔の他にまたは上記孔の代わりに穴が存在してよいことも述べているが、これは非常に一般的であるように見える。NZ232078は、有益な薬剤およびヒドロゲルの「錠剤」または混合物にコーティングを適用した後、コーティングに作られる穴について開示する。それによって、製造プロセスへの追加のステップの導入、およびそれを製造するための化合物または機械の追加の導入が、やはり、製造に必要なコストおよび時間を増大させる。
【００３１】
この明細書に引用した任意の特許または特許出願を含めた全ての参考文献を、参照により本明細書に援用する。いずれの参考文献も従来技術を構成することを認めるものではない。参考文献の議論は、それらの筆者が何を主張しているかを記載しており、その出願人らは、引用した文書の正確さおよび適切さに異議を申し立てる権利を保有している。いくつかの従来技術の刊行物が本明細書で言及されているが、この出典が、ニュージーランドまたは任意のその他の国において、これら文書のいずれかが当技術分野における共通の一般知識の一部を形成するという了承を構成しないことが、明らかに理解されよう。
【００３２】
「comprise(含む)」という用語は、様々な権利の範囲において、排他的または包括的な意味を有すると認められる。この明細書の目的で、かつ他に特に指示しない限り、「comprise(含む)」という用語は、包括的な意味を有するものとする。即ち、直接参照される列挙された構成成分だけではなく、その他の指定されていない構成成分または要素を含むことを意味すると解釈される。この理論的解釈は、「comprised(含む)」または「comprising(含む)」という用語を方法またはプロセスの1つまたは複数のステップと関連付けて使用する場合にも、使用されることになる。
【００３３】
本発明の目的は、前述の問題に対処すること、または少なくとも一般の人々に有用な選択肢を提供することである。
【００３４】
本発明の別の態様および利点は、単なる例として与えられる以下の記述から明らかにされよう。
【課題を解決するための手段】
【００３５】
本発明の一態様によれば、
少なくとも１つの独立したアパーチャ（aperture：開口部）をそのなかに含むハウジング、
そのハウジング内に配置された、少なくとも1種の活性成分を含有する駆動物質、
を含み、
駆動物質が流体の存在下で膨潤し、それによりこの物質および活性成分がアパーチャを通してハウジングの外に出されることを特徴とする、活性成分を送達するための制御放出デバイスが提供される。
【００３６】
本発明の別の態様によれば、
少なくとも１つの独立したアパーチャを内部に含むハウジング、
そのハウジング内に配置された、少なくとも1種の活性成分を含有する駆動物質、
を含む制御放出デバイスを介して、活性成分を送達するための方法であって、
a) ハウジング内に、活性成分を含有する駆動物質を配置するステップ、
b) 動物またはその他の使用環境に上記制御放出デバイスを投与するステップ、
c) 独立したアパーチャが、駆動物質の膨潤を引き起こす環境で駆動物質を流体と接触させることを可能にするステップ、
d) 膨潤した駆動物質が、独立したアパーチャから浸出し、駆動物質と共に活性成分を運ぶステップ、
e) 次いで駆動物質が溶解され又は浸食されて、活性成分を環境中に放出するステップ、
を特徴とする方法が提供される。
【００３７】
本発明の別の態様によれば、
少なくとも１つの独立したアパーチャ、
を含み、このアパーチャを通して使用環境に送達するために、少なくとも1種の活性成分を含有する駆動物質を受容するように構成されていることを特徴とするハウジングが提供される。
【００３８】
本発明は、駆動物質を活性化することが可能な流体を含有しかつ活性成分を経時的に放出することが望まれる任意の環境に、少なくとも1種の活性成分を提供するのに使用してもよい。
【００３９】
好ましい実施形態では、この制御放出デバイスは、動物の消化系、例えば瘤胃、に活性成分を送達するために使用することができるものであってよい。
【００４０】
本明細書の全体を通して、消化系という用語は、胃、小腸、および大腸を含めた胃腸管を指すと解釈されるべきである。
【００４１】
しかし、これに限定するものと見なすべきではなく、活性成分を動物のその他の位置に、例えば膣内に送達するために、本発明を使用することが可能だと理解すべきである。
【００４２】
あるいは本発明は、活性成分を経時的に放出することが望まれる、流体を含有する系／環境に、活性成分を送達するために使用してもよい。この一例は、トイレの貯水タンクに成分を送達するための、本発明の使用でもある。
【００４３】
本明細書の全体を通して、制御放出デバイスは、動物への少なくとも1種の活性成分の送達に関して言及されることになる。
【００４４】
好ましい実施形態では、動物は、ウシやヒツジなどの反芻動物でよいが、これに限定するものと見なすべきではなく、本送達デバイスは、ヒトを含めた任意のその他の動物に使用してもよい。
【００４５】
ある特定の好ましい実施形態では、ハウジングは剛性でよく、本明細書ではそのように参照されるものとする。
【００４６】
本明細書の全体を通して、ハウジングという用語は、駆動物質および活性成分が置かれる剛性の容器を意味すると解釈すべきである。
【００４７】
本明細書の全体を通して、ハウジングに関する剛性（rigid）という用語は、ハウジングに駆動物質および活性成分を充填する前に、ハウジングがそれ自体の形状を保持するものであることを意味すると解釈すべきである。
【００４８】
剛性ハウジングを有することにより、保存および輸送中に、駆動物質および活性成分の物理的な保護が行われ、投与前にこれらが損傷を受けるのを防止することができる。合成ハウジングは投与時の保護ももたらす。
【００４９】
好ましい実施形態では、ハウジングは、アパーチャを通してのほかは流体に対して不透過性である。このことは、駆動物質が、アパーチャを通してデバイスに進入した流体と接触し、活性化されると使用環境中にアパーチャを通って広がりうることを意味する。
【００５０】
本明細書の全体を通して、不透過性という用語は、物質／材料内に流体を通さないことを意味すると解釈される。しかし、ハウジングの作製に使用される材料に応じて、気体の通過が可能な場合もある。例えば、多くのプラスチックは気体に対して透過性である。
【００５１】
好ましい実施形態では、剛性ハウジングを、非毒性で、駆動物質または活性成分と反応せずかつ動物への投与前に十分な剛性をもたらす材料で作製してもよい。
【００５２】
ハウジングは、投与中に生じ且つ動物の瘤胃などの使用環境でハウジングに加えられる物理的ストレスに耐えるために十分な強度を保有しなければならない。
【００５３】
ハウジングは、内部で破壊されるように、または動物によって排泄されるように設計されてもよい。ハウジングを除去するメカニズムは、その作製に使用された材料によって制御してもよい。ハウジングの内部破壊は、その製造の際に生分解性材料を使用することによって実現することができ、それに対して、排泄させる場合には非生分解性材料が使用される。
【００５４】
内部破壊を利用した場合、ハウジングの破壊は、活性成分の放出期間よりも著しく長くかかることが好ましいと考えられる。例えば、放出期間が3カ月の場合、ハウジングの破壊速度は12カ月でよい。しかし、これに限定するものと見なすべきではなく、ある場合には、放出速度と同程度の破壊期間を有することが望ましいこともある。
【００５５】
好ましい実施形態では、剛性ハウジングはプラスチックで作製してもよく、本明細書ではそのように参照される。しかし、これは限定するものとして見られるべきではなく、所望の性質を有する任意の材料を、本発明で利用してもよい。
【００５６】
使用してもよいプラスチックのいくつかの例は：ナイロン、ポリエチレン、およびポリプロピレンである。しかし、これは限定するものとして見られるべきではなく、その他のプラスチック（生分解性または非生分解性）を利用してもよい。
【００５７】
好ましい実施形態では、プラスチックは、投与中に生じ、また動物の瘤胃などの使用環境でハウジングに加えられる物理的ストレスに耐えられるように、ハウジングに十分な強度をもたらす厚さを有する。
【００５８】
プラスチックの厚さは、ハウジングの製造に使用されるプラスチックの剛性および固有強度に左右される。
【００５９】
好ましい実施形態では、ハウジングは、実質的に円筒状の形であることができ、実質的に円形または楕円形の縦断面形状を有してもよい。
【００６０】
この形状は、腸管の内側に引っ掛かりまたは損傷を与える可能性のある鋭角の存在をなくし、好ましい錠剤の形にある場合(以下に示すように)、駆動物質／活性成分の容易な適合を可能にする。しかし、これは限定するものと見られるべきではなく、この形状の変形を、本発明で利用してもよい。
【００６１】
好ましい実施形態では、ハウジングは、治療期間中に送達するのに十分な活性成分および駆動物質を保持し、かつデバイスを消化系内に保つために適切な寸法のものでよい。デバイスは、その幾何形状によって消化系内に保持される場合は、それを確実にするために十分な長さのものでなければならない。デバイスは、その密度によって消化系内に維持される場合、それを確実にするために十分な密度を有しなければならない。デバイスを保持させるために必要な長さまたは密度は、投与がなされる動物のタイプに左右され、当業者によって容易に計算されうる。
【００６２】
好ましい実施形態では、剛性ハウジングは、これを動物の消化系内で保つのを助ける翼または1対の翼を含んでもよい。制御放出デバイスを腸管内の正しい位置に維持するための、翼およびその変形例の使用は、当業者に周知である。当業者なら、既知の翼を、本発明との使用に容易に適合することができるであろう。
【００６３】
翼という用語は、ハウジングを消化管内に保つのを助けるために設計された、ハウジングまたはその端部から延びる1つまたは複数の突起を含むものとして解釈すべきである。
【００６４】
好ましい実施形態では、翼は、投与時にはハウジングと並行して保持されてもよい。これは、溶解性または紙の手段、あるいは当業者に知られる任意のその他の手段によるものでよい。
【００６５】
好ましい実施形態では、ハウジングは、そのなかに少なくとも1つの独立したアパーチャを含む。
【００６６】
本明細書の全体を通して、アパーチャという用語は、駆動物質および活性成分が通過することのできる開口または隙間を意味すると解釈すべきである。
【００６７】
好ましい実施形態では、アパーチャは、ハウジングの長手方向側面に沿って位置付けてもよい。
【００６８】
いくつかの実施形態では、ハウジングの少なくとも1つの端部にアパーチャが存在してもよい。これによって、使用環境への活性成分の送達効率が上昇する。
【００６９】
しかし、このことは限定するものと見られるべきではなく、互いに対しまたハウジングに対するアパーチャの数および配置構成の様々な変形がありうる。
【００７０】
アパーチャのサイズおよび数は、所望の放出速度が得られるように設計することができる。アパーチャが大きくなるほど、かつ／またはその数が多いほど、環境に接触している駆動物質／活性成分の表面積は広くなり、したがって、活性成分の放出速度がより迅速になる。これは、駆動力の増大および駆動物質／活性成分の押出し／溶解に起因し、それによって、使用環境への活性成分の放出速度が増大する。
【００７１】
したがって、目標の放出速度を増大させるには、ハウジングは、アパーチャの数を増加させてもよく、またはサイズが大きいアパーチャを有してもよく、あるいはこれらの両方でよい。
【００７２】
より多くのより小さいアパーチャを有することによって、ハウジングの最大限の構造的剛性が維持され、したがって、少ない材料またはより弱い性質の材料を、ハウジングの製造に利用しうることが理解されるべきである。しかしアパーチャは、ルーメン液が駆動物質と確実に接触してこの物質を膨潤させるために十分なサイズのものでなければならないことに留意すべきである。
【００７３】
好ましい実施形態では、ハウジングは、その側面の下に向かう少なくとも1列のアパーチャをもって構成され、それによって、使用環境への活性成分の迅速な送達がもたらされる。
【００７４】
特に好ましい実施形態では、ハウジングは、対向する複数側面に、下に向かって2列のアパーチャを有してもよい。しかし、これは限定するものと見られるべきではなく、その他の構成も考えられる。例えば、より遅い放出速度のためには、合計でただ1つまたは2つのアパーチャしか用いなくてよい。
【００７５】
好ましい実施形態では、活性成分は、使用環境で有益な作用を有し、本発明で使用するための制御放出用量に配合することができ、これを介して投与される、任意の活性成分でよい。
【００７６】
活性成分の例には、動物に投与される、ミネラル、ビタミン、微量元素、およびその他の有益なまたは治療物質が含まれるが、これらに限定されない。
【００７７】
好ましい実施形態では、駆動物質は、流体に接触すると膨潤する膨潤性材料でよい。動物の消化系で使用される本発明の場合、駆動物質（および／または活性成分）は、低pHなどの使用環境によって損傷を受けないことが重要である。
【００７８】
好ましい実施形態では、駆動物質はヒドロゲルでよく、本明細書ではそのように参照する。
【００７９】
ヒドロゲルは、動物の消化系への投与に送達デバイスを使用する場合、ヒドロゲルマトリックスへの流体の吸収によって流体の存在下で膨潤可能なポリマーであり、この流体は、消化液になる。
【００８０】
本発明は、駆動物質として、1種または2種以上のヒドロゲルの組合せを用いてもよい。
【００８１】
本発明で使用することができるヒドロゲルには、任意の公知の、または開発されており当業者に知られているであろうヒドロゲルが含まれる。
【００８２】
好ましい実施形態では、使用されるヒドロゲルまたはヒドロゲルの組合せが、ヒドロゲルの体積当たりの活性成分の高負荷量を可能にする。しかし、これは限定するものと見られるべきではなく、ある場合には、例えば長時間にわたって非常に遅い送達速度が望まれる場合には、高負荷量が望ましくないこともある。
【００８３】
ある好ましい実施形態では、ヒドロゲルは、ポリエチレンオキシド(PEO)であってよい。PEOマトリックスは、多孔性が高く、したがって、活性成分の高負荷量を可能にする。
【００８４】
代替の実施形態では、本発明は、2種以上のヒドロゲルの混合物、例えば、PEOにトラガカントゴム、HPMC、またはキサンタンゴムを加えた混合物を含んでもよい。
【００８５】
膨潤／膨張と並んで、ヒドロゲルは流体の存在下で溶解し、それによって、構成部分に破壊もされる。ヒドロゲルおよび活性成分の混合物がハウジングから押し出るとき、この混合物は消化液に溶解して、活性成分の放出が行われる。
【００８６】
本明細書の全体を通して、溶解という用語は、ヒドロゲル／活性成分混合物の崩壊およびその消散を意味すると解釈されるべきである。
【００８７】
あるいは活性成分は、ヒドロゲルが多孔質マトリックスを形成ときに、ヒドロゲルから拡散してもよい。活性成分は、ヒドロゲルからその孔を通して拡散してもよい。
【００８８】
好ましい実施形態では、活性成分は、ヒドロゲルマトリックス内に保持され、これにより、ヒドロゲルが浸食されるときまたは溶解が生じたときに、活性成分の容易な放出が可能になる。これは、活性成分とマトリックスポリマーとの結合親和性、および活性成分の溶解度に左右される。活性成分が、可逆的化学結合（水素結合、イオン結合、双極子間結合、またはファンデルワールス結合）を介してマトリックスポリマーに結合する場合、活性成分は、マトリクスが溶解するまでそのほとんどがマトリックス中に保持されることになり、即ち薬物放出への拡散の寄与が少ないことを意味する。しかし、活性成分が、ポリマーに対する結合親和性を有しておらずまたはその結合親和性が低く、環境内の流体に可溶性である場合は、拡散は、より高い程度まで活性成分の放出に寄与する可能性がある。拡散は、不溶性化合物で引き起こすことはできない。したがって、薬物放出に対する浸食／溶解および拡散の寄与は、活性成分およびポリマーの化学的性質に左右される。
【００８９】
活性成分が、浸食、溶解、または拡散を介してヒドロゲルから放出されるか否かは、問題としている活性成分の放出速度および位置に左右される。多くの場合、放出メカニズムは、浸食／溶解および拡散の組合せになる可能性が高い。一旦投与されると、ヒドロゲルは流体に接触して膨潤し、アパーチャを通して押し出され、溶解が生じるが、放出プロファイルの後のほうでは、ハウジング内部のマトリックスがますます希釈されることになり、したがって、アパーチャ内に進入する流体は、その後ハウジング内での溶解または崩壊をもたらすことになる。
【００９０】
好ましい実施形態では、剛性ハウジングは、その内部に含有される活性成分およびヒドロゲル混合物とは別に作られる。
【００９１】
これらのことは、ヒドロゲルおよび活性成分の錠剤（下記を参照されたい）が、ハウジング中にアセンブリ／配置される前に別途、製造され且つ品質管理されることができるという著しい利点をもっている。
【００９２】
好ましい実施形態では、ヒドロゲルおよび活性成分は、ハウジング内に適合するよう構成された錠剤に作製してもよく、本明細書ではそのように参照する。しかし、これは限定するものと見られるべきではなく、ゲル、ペースト、又は押出し物などのその他の形態を利用してもよい。
【００９３】
ヒドロゲル／活性成分を錠剤形態にすることは、ハウジングの取り扱いおよび充填を容易にする。また、ヒドロゲルおよび活性成分を錠剤マトリックスにすることは、この製剤が物理的および化学的に安定であることを確実なものにする。錠剤は、ハウジング内に挿入される錠剤の数を変えることによって、または錠剤マトリックス内の活性成分の組成パーセンテージを変えることによって、ハウジング内での種々の投薬量を提供することも可能にする。錠剤は、十分に確立され且つ再現可能な製造プロセスの使用を可能にする。これらのプロセスは、直径や厚さなどの錠剤サイズの変更を、容易に適合させることも可能にする。
【００９４】
好ましい実施形態では、ヒドロゲルおよび活性成分を、錠剤に形成する前に均一な粉末に混合する。
【００９５】
いくつかの実施形態では、駆動物質および活性成分に加えて、錠剤は追加の賦形剤を含んでもよい。
【００９６】
本明細書の全体を通して、「賦形剤」という用語は、医学的に活性な構成成分ではない非活性または不活性物質を意味すると解釈されるべきである。
【００９７】
賦形剤は、送達可能な物質を製造するために活性成分と組み合わされる。賦形剤は、活性成分およびヒドロゲルの混合物に、高いコンシステンシーを与えることができ、またはさらなる安定性またはバルクを形成しまたは提供することができる。賦形剤は、錠剤の製造を助けることができる。
【００９８】
好ましい実施形態では、いくつかの錠剤を、ハウジング内で互いに隣り合わせて「積み重ね」られる。しかし、このことは限定するものと見られるべきではなく、例えばハウジングを満たす1個の大きな錠剤を利用してもよい。
【００９９】
本明細書の全体を通して、「積み重ねる」という用語は、ハウジング内で互いに隣り合わせて位置させることができる、錠剤の規則正しい列を意味すると解釈すべきである。
【０１００】
ハウジング内にいくつかの錠剤を積み重ねる利益は、多様である。例えば、錠剤の積み重ね全体を通して、一定濃度の活性成分を有することが可能である。あるいは、錠剤の積み重ねの中で活性成分の濃度を変えることが容易であり、例えば、成長による動物の体重の増加に適応させて、濃度を増大させることが容易である。別の利点は、ハウジング内に種々の活性成分を含有する多数の錠剤を、組み込むことである。
【０１０１】
互いに隣り合わせで配置された、いくつかの幅の狭い錠剤が、1個の長い円筒状の錠剤よりも好ましい。これは、円筒状の錠剤が、通常は圧縮ではなく押出しによって形成されるからであり；これは非常に高い温度を必要とし、活性成分に対してより攻撃的で損傷を与える環境をもたらす。これは、活性成分に有害であり、その生物活性を低下させまたは失わせる。このことは、したがって、使用することができる活性成分の種類を制限しうる。しかし、いくつかの活性成分では、この方法が適切でありうる。
【０１０２】
好ましい実施形態では、錠剤を生成する既知の手法を本発明で利用してもよく、これらは当業者に周知である。
【０１０３】
錠剤は、様々な形のものでよい。
【０１０４】
一実施形態では、錠剤は、中実錠剤でよい。
【０１０５】
あるいは、「ライフセーバー」形状の中空コア錠剤を利用して、活性成分が移動する距離を最小限に抑えることができるが、体積および面積、したがって送達される活性成分と、送達速度が最大になる。これは、体積を増大させることなく、環境に曝される錠剤の表面積を増大させ、それによって、活性成分が放出される速度が上昇する。この結果、賦形剤の最小体積をもって、最大の活性成分の利用がもたらされる。
【０１０６】
あるいは、活性成分を含有しない、押し出されたPEO（または代替の膨潤性ポリマー）コアを有する錠剤、または活性成分を含有しないPEO（または代替の膨潤性ポリマー）の第2の錠剤コアを有する錠剤を、利用してもよい。これらのコアのどちらも、第2の活性成分を潜在的に組み込むことができる。
【０１０７】
別の代替例は、環境に活性成分を送達するのを助けるためにCO2などの気体を発生する化合物を組み込んだ「発泡性」錠剤の使用である。
【０１０８】
好ましい実施形態では、CO2を発生させるために、重炭酸塩およびクエン酸を共賦形剤として使用してもよい。CO2の発生は、ヒドロゲルに加えて、またはヒドロゲルの代わりに、駆動物質として働くことができる。CO2の発生は、送達デバイスから活性成分を追い出すのを助ける。
【０１０９】
駆動物質(ヒドロゲル)の浸食または溶解は、物理的に捕捉された活性成分を、制御放出デバイスが存在する、瘤胃または腸管またはその他の環境に放出し、したがって、活性成分は動物への吸収が可能になり、または動物中で必要な反応を行うことが可能になる。
【０１１０】
流体が連続して存在することは、剛性ハウジングの独立した個々のアパーチャを通しての、かつ環境中への駆動物質の連続的膨潤をもたらし、ある期間にわたるその後の活性成分の放出をもたらす。
【０１１１】
流体が中実錠剤と接触すると、ヒドロゲルはゲルを形成し、ハウジングのアパーチャを通って膨潤し、活性成分を瘤胃環境中に放出する。
【０１１２】
製剤は、所望の放出速度をもたらすように設計してもよい。これは、ヒドロゲルの分子量またはヒドロゲルの製剤中でのパーセンテージを変えることによって実現することができる。
【０１１３】
ヒドロゲルの分子量の変更は、膨潤速度、膨潤の程度、粘度、膨潤したマトリックス中の水の量、マトリックスの多孔度、およびマトリックス構造に影響を及ぼすことになる。これらの要因の全ては、放出速度に影響を及ぼすことになる。より低い分子量のヒドロゲルは、より速い放出速度を有し、それに対して、より高い分子量のヒドロゲルは、より遅い放出速度を有する。
【０１１４】
製剤中のヒドロゲルのパーセンテージを上昇させることも、放出速度を低下させることになる。これは、マトリックスの粘度がより高くなったためであり、したがって、マトリックスの浸食および溶解が遅くなり、活性成分がそこを通ってゆっくりと拡散し、その結果、放出速度がより遅くなる。実験は、錠剤製剤中のヒドロゲルのパーセンテージが上昇すると放出速度が低下し、放出プロファイルが長くなることを示している。
【０１１５】
実際のところ、放出速度の大きな変更は、アパーチャの数およびサイズに関してハウジングの設計を変更することによって実現され、放出速度の微調整は、ヒドロゲル／活性成分の配合を変えることによって実現される。
【０１１６】
したがって、駆動物質および剛性ハウジングからの活性成分の放出速度に影響を及ぼすいくつかの要因があり、その要因には、下記の事項が含まれる：
・アパーチャサイズ、アパーチャは浸食を生じさせるために一定の表面を提供する、
・アパーチャの数、
・ヒドロゲル（すなわち駆動物質）の濃度、
・ヒドロゲル（すなわち駆動物質）のタイプ、例えば、HPMCまたはPEOの分子量、
・活性成分のタイプ、
・活性成分が駆動物質と相互作用するか否か。
【０１１７】
活性成分の放出速度に影響を及ぼす２次的な要因は以下がありうる：
・アパーチャの形状
・ハウジングデバイスの厚さ
・錠剤の性質（硬さなど）
・生理学的環境（pH、温度、…）の変化。
【発明の効果】
【０１１８】
以前の制御放出デバイスに優る本発明の利点には、以下が含まれる：
・放出速度を著しく変化させるための、ハウジングおよびアパーチャの構成の容易な変更、
・放出速度を微調整するための、配合の変更（例えば、異なる分子量を有するヒドロゲルを使用することによって）、
・長い放出期間を通して線形である、高度に制御され予測可能な放出速度を有すること、
・別個のハウジングを有することが、錠剤の配合とは独立して放出速度の最適化を可能にすること、
・ハウジングの剛性が、デバイスの保存および輸送中に、高い物理的保護を錠剤にもたらすこと、
・構成物の別々の容易な製造を可能にすること、
・ハウジングとは別に製造された錠剤を有することにより、錠剤が、ハウジング中へのアセンブリ／配置の前に、別個に品質管理を受けることを可能にすること、
・アパーチャは、ハウジングが形成された後ではなくて製造時に剛性ハウジング中に作製され、このことが製造コストおよびそれに要する労働力または機械類を減少すること、
・ハウジングが錠剤の周りに形成されるのではなく、錠剤がハウジング内に導入され、このことにより、製造要件のいずれかを変更する必要なしに、濃度が異なりまたは種々の活性成分を含有するいくつかの錠剤を容易に導入することができるので、送達デバイスの柔軟性が増大すること。
【０１１９】
本発明の別の態様は、単なる例として示される以下の記述から、また添付図面を参照することにより、明らかにされよう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１２０】
図1は、本発明による、動物の瘤胃内に保たれるように構成された送達デバイスの、一変形例の概略を示す。図1ＡおよびＢは、瘤胃内に送達デバイスを保つための翼を含む、送達デバイスを示す。いくつかの代替の実施形態では、このデバイスを、重み付きコアによって瘤胃内に保持させてもよい（この場合は、デバイスは翼を含まない）。
【０１２１】
図１ＡおよびＢは、一般に(1)によって示される剛性ハウジングを示す。剛性ハウジングは、スロットのように見えるいくつかのアパーチャ(4)と、ハウジング／制御放出デバイスを動物の腸管内に保つのを助けるためにハウジングの一端に取着された１対の翼(3)とを有する。
【０１２２】
独立したアパーチャ(4)は、流体の存在下でヒドロゲルが膨潤したときに、ヒドロゲルおよび活性成分の錠剤がこのアパーチャに通して外に広がることを可能にする。膨潤したヒドロゲルおよび活性成分は、アパーチャを通って押し出され、次いで腸液によって作用を受け、浸食及び／又は、溶解／分解を受けて、活性成分を腸管に放出して吸収させる。
【０１２３】
ハウジング(1)の唯一の開口は（投与する準備ができると）、アパーチャ(4)だけである。
【０１２４】
ハウジングは、ヒドロゲル／活性成分の錠剤がハウジング内に導入されたら装着されるエンドキャップ(5)も含む。
【０１２５】
ハウジング(1)は、ハウジングの長手方向の長さに沿って配置された錠剤(6)を示す破断図で示されている。
【０１２６】
好ましい実施形態では、ハウジングは、剛性ハウジングの一端に圧縮性材料の小片、例えばスポンジの小片、を含んでもよい。これは、錠剤が導入される端部に対向する、ハウジングの端部に位置決めされることが好ましい。この圧縮性材料は、複数の錠剤を一緒に押し込んで、隣接する錠剤間のどの隙間も実質的になくならせることにより、錠剤がハウジング中にぴたりと適合するのを確かなものにする。隣接する錠剤間の隙間は、活性成分の望ましくない非線形放出速度をもたらすおそれがある。
【０１２７】
図２は、どちらかの端部の1つのアパーチャと、周縁の中心を巡る2つのアパーチャとを含むハウジングの概略を示す。図２ＡＢどちらの図でも、ハウジングが(7)によって示され、アパーチャは(8)によって、また1対の翼は(9)によって示される。ハウジングの対向する面に2つのアパーチャを有するこの構成が好ましい。これは、アパーチャの列の数に無関係である。対向するアパーチャを有することで、デバイスが動物の消化管にあるときの、ヒドロゲル／活性成分の一定した放出が確実になる。
【０１２８】
図２Ｂは、ハウジングの端部のアパーチャ(7x)も示す。アパーチャは、ハウジングの他方の端部に存在してもよい（この図には図示しないが、7yによって示される）。
【０１２９】
図３は、3列のアパーチャ(10)を有するハウジングの概略を示す。
【０１３０】
これは、ハウジングの両側面に下まで配されたアパーチャの列の、好ましい構成である。ハウジング内の錠剤も示す(10x)。
【０１３１】
同様に、図４ＡおよびＢは、ハウジングの両側面にある6つのアパーチャ(11)と、錠剤(11x)とを有するハウジングの、同様の概略を示す。図５ＡおよびＢは、ハウジングの両側面の9つのアパーチャ(12)と、錠剤(12x)とを示す。
【０１３２】
図６ａから６ｆは、ヒドロゲルの活性化、およびハウジング(17)のアパーチャを通って目的の環境へと向かうヒドロゲルの押出し（活性成分と一緒）の一連を示す。図６ｃから６ｆは、アパーチャから外に拡がるヒドロゲルを示し、これは腸管内の流体によって作用されることができ、このことがヒドロゲルを浸食し溶解し、活性成分を腸管内に放出する。
【０１３３】
図６ａは、ハウジング(17)内の錠剤(16)を示す。
【０１３４】
図６ｂは、錠剤のヒドロゲルが拡がり始めた状態を示す。この段階で、ヒドロゲル(18)は、ハウジング(17)の縁部まで到達する。
【０１３５】
図６ｃでは、ヒドロゲル(20)がハウジング(17)から外に拡がっている。
【０１３６】
図６ｄから６ｆは、ハウジング(17)から外にさらに拡がるヒドロゲル(22)、(23)、および(24)を示す。
【０１３７】
図７は、一般に(25)によって示されるハウジングであって、ブタでの使用に適合させた、ハウジング(25)の対向面に下まで配した8つのアパーチャ(26)が2列並んでいるハウジングの概略を示し、ここに示される図は、ハウジングの内部および錠剤(27)を示す断面図である。
【実施例】
【０１３８】
(試験結果)
1. サリチル酸ナトリウム放出実験 - in vitro
1.1 方法
サリチル酸ナトリウムを使用して、本発明によるデバイスからの放出速度を調査した。
【０１３９】
サリチル酸ナトリウムの放出調査では、脱イオン水を放出媒体として使用した。デバイスのアパーチャを通して錠剤を確実に連続的に湿潤させるように、また常に、デバイスが放出（活性成分、サリチル酸ナトリウムに関して）を引き起こすことができる条件下に確実にあるように、十分な放出媒体にデバイスを浸漬した。
【０１４０】
各サンプリングにおいて、放出媒体のサンプルを分析用に取り出し、デバイスを新鮮な放出媒体中に置いた。放出試験中、デバイスからの均等な放出を確実にするために、また放出媒体を均質化するために、オービタルシェーカを使用してデバイスを穏やかに撹拌した（それによって、放出状態が確実に維持される）。これは、動物の消化系などの使用環境で予測される、デバイスの動きもシミュレートした。
【０１４１】
サンプルを、３通りの試験にかけた。例外は、単一オリフィスデバイスからの放出の決定であり、5個のサンプルを、最初の14日間の試験にかけ、4個のサンプルを、その後の14日間の試験にかけ、3個のサンプルを、残りの期間の試験にかけた。
【０１４２】
放出されたサリチル酸ナトリウムの量は、295nmでのUV-Vis分光法によって決定した。
【０１４３】
1.2 垂直膨潤試験の方法
必要とされる組成の錠剤を、この錠剤と同じ直径の試験管の底に置いた。脱イオン水5mLを錠剤の最上部に置き、錠剤の膨潤を、試験管側面の目盛りを参照して観察した。各組成物について、３通り繰り返した。
【０１４４】
1.3 単一オリフィスデバイス（6mm）からのロッドおよび錠剤の押出し方法
デバイスを、放出媒体（脱イオン水）中に吊して、膨潤させた。各サンプリングにおいて、オリフィスから外に膨潤した全てのPEOを、別の容器内に掻き落とし、乾燥させた。次いで乾燥重量を記録した。
【０１４５】
1.4 結果
グラフ１は、デバイスの放出速度に対してアパーチャ（スロット）の数が有しうる相違を示す。ハウジングの3、6、および9列のアパーチャを比較し、各アパーチャは同じサイズであった。
【０１４６】
【化１】
2009513231.tif 000002
【０１４７】
グラフ１は、3、6、および9スロットデバイスからの完全な放出が、それぞれ5、7、および14日で実現されたことを示す。3、6、および9スロットデバイスからの初期放出速度は、それぞれ1日当たり、全活性成分の24%、19%、および10%である（問題となっている活性成分はサリチル酸ナトリウムであり、錠剤マトリックスは、錠剤作製プロセスのための賦形剤としてのスクロースおよび潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウムと共に、活性成分5重量%を含有していた）。
【０１４８】
放出速度の計算に使用される初期期間は、3スロットデバイスに関しては3日目(を含む)まで、6スロットデバイスに関しては5日目(を含む)まで、9スロットデバイスに関しては8日目(を含む)までであった(曲線の初期線形部分)。
【０１４９】
近似線形放出は、全活性成分の≧80%の放出に対して実現される。グラフ１の線は、グラフに示されるデータポイントの平均を表す。
【０１５０】
グラフ２は、デバイスからの放出に対して、錠剤中のPEO濃度が有しうる相違を示す。
【０１５１】
【化２】
2009513231.tif 000003
【０１５２】
グラフ２は、6スロットデバイス内に保持された、PEOを7.5%または25%含有する錠剤からの、活性成分の放出を示す（問題となっている活性成分はサリチル酸ナトリウムであり、錠剤マトリックスは、錠剤作製プロセスのための賦形剤としてのスクロースおよび潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウムと共に、活性成分5重量%を含有していた）。
【０１５３】
7.5%PEO錠剤からの初期放出速度は、25%PEO錠剤の場合に1日当たり19%であったのに比べ、1日当たり33%であった。放出速度の計算に使用される初期期間は、7.5%PEO錠剤に関しては3日目まで、25%PEO錠剤に関しては5日目までであった。
【０１５４】
近似線形放出は、全活性成分の≧80%の放出に対して実現される。グラフ２の線は、グラフに示されるデータポイントの平均を表す。
【０１５５】
グラフ３は、単一アパーチャデバイスからの放出に対して、錠剤中のPEO濃度が有しうる相違を示す。
【０１５６】
【化３】
2009513231.tif 000004
【０１５７】
グラフ３は、様々な量のPEO（重量で5%、7.5%、10%、15%、20%、および25%の組成）を含有する錠剤からの、サリチル酸ナトリウム（活性成分）の放出を示す。錠剤マトリックスは、錠剤作製プロセスのための賦形剤としてのスクロースおよび潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウムと共に、活性成分5重量%を含有していた。
【０１５８】
錠剤は、端部の1つのアパーチャを含むデバイス（図1Bに示されるものと同様）内に収容した。
【０１５９】
グラフ上の各線（各ポイント）は、3つ（またはそれより多い）の実験データポイントの平均を表す。
【０１６０】
5%PEO錠剤からの完全な放出は、40日後に達成される。
【０１６１】
5%、7.5%、10%、15%、20%、および25%錠剤からの初期放出速度は、それぞれ1日当たり、全活性成分の2.9%、2.1%、1.5%、1.2%、1.1%、および0.95%である。放出速度の計算に使用される初期期間は、28日目まで（28日目を含む）であった。
【０１６２】
グラフ４は、錠剤の様々な組成、またはデバイスのアパーチャもしくはオリフィス（デバイスの端部に位置付けられている）の数によって実現することのできる、可能な放出プロファイルの範囲を示す。
【０１６３】
【化４】
2009513231.tif 000005
【０１６４】
グラフ５は、錠剤の膨潤速度に対して、錠剤中のPEO組成が有しうる相違を示す。
【０１６５】
【化５】
2009513231.tif 000006
【０１６６】
グラフ５では、錠剤は、10%、20%、40%、80%、または99%のPEOと、錠剤作製プロセスのための賦形剤としてのラクトースおよび潤滑剤としての1%ステアリン酸マグネシウムからなる残りのマトリックスとからなるものであった。
【０１６７】
錠剤を、初期の迅速な膨潤期間の後、それぞれ1時間当たり1.05%、0.86%、1.1%、1.25%、および1.33%で膨潤させた。72時間以降のデータを使用して、この時間の後の膨潤速度が線形であるとして、膨潤速度を計算した。
【０１６８】
各グラフの点は、これらの実験データポイントの平均である。
【０１６９】
グラフ６は、PEOが単一オリフィスデバイスのオリフィスから膨潤する（浸出する）速度を示し、錠剤から浸出したPEOの量と中実ロッド(PEOの膨潤によって形成された)から浸出した量とを比較している。
【０１７０】
【化６】
2009513231.tif 000007
【０１７１】
グラフ６は、PEOが単一オリフィスデバイスのオリフィスから膨潤する（浸出する）速度を示し、錠剤から浸出したPEOの量と中実ロッド（PEOの膨潤によって形成された）から浸出した量とを比較している。ロッドは、14mg/日の速度で膨潤する（浸出する）のに比べ、錠剤については28mg/日である。
【０１７２】
2. 動物実験 - in vivo
動物試験は現在進行中である。試験は2006年6月14日に開始され、2007年1月までに終了する予定である。
【０１７３】
付随するin vitro薬物放出実験も、現在進行中である。これは2006年6月28日に開始され、2007年2月に終了する予定である。
【０１７４】
したがって、これら実験に関する下記の詳細は、in vitroおよびin vivo実験の2、4、および8週からの予備データに限定される。
【０１７５】
2.1 目的
動物実験の目的は、瘤胃環境における瘤胃送達系の薬物放出性能を決定し確定することである。
【０１７６】
この薬物放出実験の目的は、様々な生理化学的性質、16または32週にわたる線形薬物放出、およびこれに影響を与える任意の要因を有する3種の異なる薬物について、実証することである。
【０１７７】
薬物放出実験は、アパーチャサイズ、PEO濃度、およびHPMC濃度を含め、重要なパラメータが乾燥放出に及ぼす影響についても実証する。
【０１７８】
2.2 方法：動物実験（in vivo）
試験は、瘻孔形成がなされたウシに関して行った。
【０１７９】
下記の化合物を、モデル薬物として使用した：
・ MgSO4：ミネラル、水溶性薬物／化合物、
・ カオリン不溶性、および
・ サリチル酸ナトリウム、水溶性の有機化合物。
【０１８０】
上記薬物を含有するデバイスを、瘻孔形成した瘤胃にt=0で挿入し、2、4、8、12、および16週間後に抜き出した。
【０１８１】
残留薬物含量を分析し、薬物放出%を、下記の式を使用して計算した：
%薬物放出 = （初期薬物含量−残留薬物含量）／初期薬物含量×100%
各変形例について、データの信頼性を決定するために、各時点で2重にまたは4重に測定した。
【０１８２】
下記の通り、検証された分析方法を使用して残留薬物含量を決定した：
・ MgSO4：UV-分光光度法（ジヒドロキシアゾベンゼンを用いて）
・ カオリン：重量法
・ サリチル酸ナトリウム：UV-分光光度法。
【０１８３】
表１に示される変形例の薬物放出性能を、動物試験で調査した:
【０１８４】
【表１】
2009513231.tif 000008
【０１８５】
【表２】
2009513231.tif 000009
【０１８６】
【表３】
2009513231.tif 000010
【０１８７】
【表４】
2009513231.tif 000011
【０１８８】
【表５】
2009513231.tif 000012
【０１８９】
2.3 in vitro薬物放出の方法
薬物放出について、ボトルローラ装置（ボトルを50±2rpmで回転させる）上で、放出媒体としての水200ml中、39℃±1℃で試験をした。
【０１９０】
各サンプリングにおいて（毎週または1週おきに）、放出媒体中の薬物含量を決定し、デバイスを新鮮な放出媒体中に置いた。
【０１９１】
2.4 結果
2.5 サリチル酸Na製剤 - 100および200日（変形例#4および6）
2.5.1 in vivo薬物放出サリチル酸ナトリウム製剤（100日）
別個の4つの複製試験片の薬物放出、平均薬物放出、および標準偏差を、表６に示す。
【０１９２】
【表６】
2009513231.tif 000013
【０１９３】
グラフ７および８は、サリチル酸ナトリウムのin vitro放出を図式的に示す。
【０１９４】
【化７】
2009513231.tif 000014
【０１９５】
グラフ７ａは、予想通り、試験の最初の8週間で線形薬物放出が観察されたことを示す。
【０１９６】
4つの複製試験片に関する別個の薬物放出を示すグラフ７ｂは、複製試験片同士でばらつきが非常に少なかったことを示している。これは、薬物放出の堅牢性（信頼性）を示す。
【０１９７】
【化８】
2009513231.tif 000015
【０１９８】
データの外挿から、目標が達成される、即ち16週間以内でゼロ次薬物放出が達成され、その結果、送達期間の始めから終わりまで、放出環境において一定の活性成分濃度が得られるように思われる。
【０１９９】
【化９】
2009513231.tif 000016
【０２００】
このグラフは、in vitroおよびin vivo薬物放出の間の完全相関を示す。in vitro法は、ウシ瘤胃でのサリチル酸ナトリウムデバイスの薬物放出を暗示しているようである。
【０２０１】
2.5.2 in vivo薬物放出サリチル酸ナトリウム製剤（200日）
2または4つの個々の複製試験片の薬物放出、平均薬物放出、および標準偏差を、表７に示す。
【０２０２】
【表７】
2009513231.tif 000017
【０２０３】
グラフ１０および１１は、サリチル酸Naのin vitro放出を図式的に示す。
【０２０４】
【化１０】
2009513231.tif 000018
【０２０５】
グラフ１０ａは、予測通り、試験の最初の8週間に対して線形薬物放出が観察されたことを示す。
【０２０６】
2または4つの複製試験片に関する個々の薬物放出を示すグラフ１０ｂは、複製試験片同士でばらつきが非常に少なかったことを示している。これは、薬物放出の堅牢性を示す。
【０２０７】
【化１１】
2009513231.tif 000019
【０２０８】
データの外挿から、目標、即ち32週間にわたってのゼロ次薬物放出、が達成されると思われる。
【０２０９】
【化１２】
2009513231.tif 000020
【０２１０】
グラフ１２は、完全なin vivo／in vitro相関を示す。
【０２１１】
2.5.3 サリチル酸Na製剤（100日）- 観察結果：
グラフ１３の図は、乾燥および開放済みの薬物送達デバイスを示す。ハウジング内では浸食が生じなかったので、浸食速度より膨潤速度が大きいことが観察された。グラフ１３のA、B、およびCは、それぞれ2、4、および8週間での観察状況を示す。
【０２１２】
浸食は、剛性ハウジングのアパーチャの外側で生じ、したがって、薬物放出速度はアパーチャの一定表面によって制御された。
【０２１３】
【化１３】
2009513231.tif 000021
【０２１４】
2.5.4 サリチル酸Na製剤（200日）- 観察結果：
グラフ１４（乾燥および開放済みの薬物送達デバイスの図）に示されるように、膨潤速度は浸食速度よりも大きいことが観察された。グラフ１４のＡおよびＢは、それぞれ4および8週間での観察状況を示す。
【０２１５】
浸食は、剛性ハウジングのアパーチャの外側で生じ；したがって、薬物放出速度は、アパーチャの一定表面によって制御された。
【０２１６】
【化１４】
2009513231.tif 000022
【０２１７】
2.5.6 結論：サリチル酸Na製剤 - 100および200日
・ 薬物放出は、これまでのところ線形であり、非常に少ないばらつきを示す。これは、予測された挙動であった。
・ 動物試験の100または200日全体を通して、サリチル酸Naの線形放出が見込まれる。
【０２１８】
2.6 カオリン製剤 - 100および200日（変形例#3および#5）
2.6.1 in vivo薬物放出カオリン製剤（100日）
4つの複製試験片の個々の薬物放出、平均薬物放出、および標準偏差を、表８に示す。
【０２１９】
【表８】
2009513231.tif 000023
【０２２０】
グラフ１５は、カオリンのin vivo放出を図式的に示す。
【０２２１】
【化１５】
2009513231.tif 000024
【０２２２】
グラフ１５ａは、4週間後に放出速度に増大があったことを示し、したがって、線形薬物放出は、試験の最初の8週間で観察されなかった。
【０２２３】
4つの反復試験片の個々の薬物放出を示すグラフ１５ｂは、複製試験片同士のばらつきが非常に少なかったことを示している。これは、薬物放出の堅牢性を示す。
【０２２４】
【化１６】
2009513231.tif 000025
【０２２５】
グラフ１６は、瘤胃送達デバイスからのカオリン製剤のin vivoおよびin vitro放出の間に、関係がなかったことを示す。
【０２２６】
グラフ１６からわかるように、カオリンのin vitro放出は、in vivoで観察されたものよりも速かった。
【０２２７】
2.6.2 in vivo薬物放出カオリン製剤（200日）
2または4つの個々の複製試験片の薬物放出、平均薬物放出、および標準偏差を、表９に示す。
【０２２８】
【表９】
2009513231.tif 000026
【０２２９】
グラフ１７は、カオリンのin vitro放出を図式的に示す。
【０２３０】
【化１７】
2009513231.tif 000027
【０２３１】
グラフ１７ａおよび１７ｂは、試験の最初の8週間で線形放出速度が観察されたことを示す。薬物放出もかなり堅牢性であると思われる。
【０２３２】
【化１８】
2009513231.tif 000028
【０２３３】
グラフ１８は、瘤胃送達デバイスからのカオリン製剤のin vivoおよびin vitro放出の間に、関係がなかったことを示す。
【０２３４】
2.6.3 カオリン製剤（100日） - 観察結果：
・ ヒドロゲル／活性成分錠剤中に、中空の空間が形成されたことが観察された。
・ これは、浸食速度が膨潤速度よりも大きく、ヒドロゲルおよび活性成分がアパーチャを通して押し出されたときの外側だけではなく、浸食が剛性ハウジングの内部で生じたことを示す。したがって、薬物放出は、もはやアパーチャの一定表面によって制御されなかった。観察結果をグラフ１９に示す。グラフ１９のＡ、Ｂ、およびＣは、それぞれ2、4、および8週間の観察状況を示す。
・ この挙動は、100日での非線形放出速度と共に予測されず、その理由およびこの問題を克服する方法について、以下に論じる。
【０２３５】
【化１９】
2009513231.tif 000029
【０２３６】
2.6.4 カオリン製剤（200日） - 観察結果：
・ ヒドロゲル／活性成分錠剤中に、中空の空間が形成されたことが観察された。
・ これは、浸食速度が膨潤速度よりも大きく、ヒドロゲルおよび活性成分がアパーチャを通して押し出されたときの外側だけではなく、浸食が剛性ハウジングの内部で生じたことを示す。したがって、薬物放出は、もはやアパーチャの一定表面によって制御されなかった。観察結果をグラフ２０に示す。グラフ２０のＡおよびＢは、それぞれ4および8週間の観察状況を示す。
・ この挙動は、100日での非線形放出速度と共に予測されず、その理由およびこの問題を克服する方法について、以下に論じる。
【０２３７】
【化２０】
2009513231.tif 000030
【０２３８】
2.6.5 カオリンおよびサリチル酸Naのin vitro性能の比較：
同じ製剤（共にPEO 20%、ラクトース30%、および薬物50%）の膨潤性能を比較した。全く異なる膨潤が生じたことが観察され、これを、カオリンおよびサリチル酸Naの膨潤挙動をそれぞれ示すグラフ２１および２２に示す。
【０２３９】
【化２１】
2009513231.tif 000031
【０２４０】
【化２２】
2009513231.tif 000032
【０２４１】
グラフ２１および２２からわかるように、カオリンは、アパーチャを通して剛性ハウジングの外へのヒドロゲル／活性成分の膨潤を示さなかった。これに比べて、望み通りに、サリチル酸Naは、予測通りにアパーチャを通して剛性ハウジングの外に向かったヒドロゲル／活性成分の著しい膨潤を示す。これは、薬物の選択が、ヒドロゲルまたはPEOマトリックスの膨潤に著しい影響を及ぼすことを示している。
【０２４２】
本出願人は、カオリンおよびサリチル酸Naを含有する製剤同士の上記相違が、PEOのゲル形成、およびPEOと使用される薬物との間の相互作用に起因すると考えている。
【０２４３】
下記の相互作用は、カオリンを(50%で)使用したときの予測されない結果の理由と考えられる。
・ サリチル酸Naは、PEO高分子鎖のエーテル酸素と水素結合を形成する（架橋性）。これらの結合は、グラフ２３に示されるように、ゲル形成を支持すると想定される。
・ カオリン(H2Al2Si2O8・H2O)およびMgSO4は、PEO鎖間の分子の相互作用を低減すると考えられる。
【０２４４】
【化２３】
2009513231.tif 000033
【０２４５】
2.6.6 カオリン／PEO製剤の非膨潤の問題に対する解決策
膨潤の欠如は、PEOがゲル化するとき、またはそのゲル化が弱いときの、架橋の欠如が原因と考えられる。したがってPEO濃度の上昇は、この問題を克服すると予想される。これを試験するために、それぞれ20%および40%のPEOを有するカオリンについて、in vitro膨潤を比較した。
【０２４６】
PEO濃度を40%に上昇させることによって、明らかに、「より強力な」ゲル化が生じ、グラフ２４および２５に示すように、剛性ハウジングのアパーチャを通ってのヒドロゲル／活性成分の膨潤が、40%濃度のPEOを利用したときに観察された。
【０２４７】
【化２４】
2009513231.tif 000034
【０２４８】
【化２５】
2009513231.tif 000035
【０２４９】
40%のPEOは、浸食速度よりも大きい膨潤速度をもたらすことが想定され、したがって、デバイス内での浸食が防止される。
【０２５０】
次いでアパーチャサイズが浸食表面を決定するので、線形薬物放出が予測される。
【０２５１】
2.6.7 結論：カオリン製剤 - 100および200日
・ カオリンは、PEO鎖（架橋なし）間の分子の相互作用を低減させ、その結果、20%のPEOでは「脆弱な」ゲルが生じ、その場合には浸食速度が膨潤速度よりも大きくなることが想定される。
・ 40%のPEOを有する新しい変形例は、（予測通りに）膨潤速度が浸食速度よりも大きくなるかどうかを試験するために、動物試験で試験される。
【０２５２】
2.7 MgSO4製剤（HPMCなし） - 100日（変形例#1）
2.7.1 MgSO4製剤（HPMCなし）のin vivo薬物放出（100日）
4つの個々の複製試験片の薬物放出、平均薬物放出、および標準偏差を、表１０に示す。
【０２５３】
【表１０】
2009513231.tif 000036
【０２５４】
グラフ２６は、MgSO4製剤（HPMCなし）のin vitro放出を図式的に示す。
【０２５５】
【化２６】
2009513231.tif 000037
【０２５６】
グラフ26は、in vivo薬物放出が全くないことを示す。in vitroデータについてはまだ分析していないが、薬物放出がないかまたはごく少量しかないことを示しているようである。
【０２５７】
1mmのアパーチャは、ルーメン液の侵入には小さすぎると考えられる。
【０２５８】
2.7.2 MgSO4製剤（HPMCなし）（100日） - 観察結果：
・ グラフ２７からわかるように、錠剤は、瘤胃の中で8週間後に変化していないように見えた。グラフ２７のＡ、Ｂ、およびＣは、それぞれ2、4、および8週での観察状況に関する。
【０２５９】
【化２７】
2009513231.tif 000038
【０２６０】
2.7.3 結論： MgSO4製剤（HPMCなし）（100日）
・ 1mmのアパーチャは、薬物放出を引き起こすのに明らかに小さすぎた。
・ MgSO4は、カオリンのように、PEO鎖の分子の相互作用を低減させ、その結果「脆弱な」ゲルをもたらすことが想定されるので、2mmのアパーチャおよび40%のPEOを用いて変形例について試験をする。
【０２６１】
2.8 MgSO4製剤（HPMCあり） - 100日
2.8.1 in vivo薬物放出MgSO4製剤（HPMCあり）（100日）
4つの個々の複製試験片の薬物放出、平均薬物放出、および標準偏差を、表１１に示す。
【０２６２】
【表１１】
2009513231.tif 000039
【０２６３】
グラフ２８および２９は、MgSO4製剤（HPMCあり）のin vivo放出を図式的に示す。
【０２６４】
【化２８】
2009513231.tif 000040
【０２６５】
グラフ２８ａは、予測通りに、試験の最初の8週間で線形薬物放出が観察されたことを示す。
【０２６６】
4つの複製試験片の個々の薬物放出を示すグラフ２８ｂは、複製試験片同士のばらつきが非常に小さかったことを示している。これは、薬物放出の堅牢性を示す。
【０２６７】
【化２９】
2009513231.tif 000041
【０２６８】
データの外挿から、目標、即ち16週間にわたってゼロ次薬物放出が達成されるように思われる。
【０２６９】
2.8.2 MgSO4製剤（HPMCあり）（100日） - 観察結果：
・ 剛性ハウジング内での中空の空間形成が全くないか、またはごくわずかしかないことが観察された。グラフ３０に見られるように、グラフ３０のＡ、Ｂ、およびＣは、それぞれ2、4、および8週間の観察状況に関連する。
【０２７０】
【化３０】
2009513231.tif 000042
【０２７１】
2.8.3 結論：MgSO4製剤（HPMCあり）（100日）
・ これまでのところ、完全ゼロ次薬物放出は、HPMCが製剤中に含まれる場合に観察された。
・ 3mmの代わりに4mmのアパーチャを、新しい変形例として(in vivo)試験する。
【０２７２】
2.9 全体的な結論：
・ 薬物放出は、サリチル酸Naの変形例およびHPMCを有するMgSO4の変形例の両方で、非常に有望であるように見える。
・ 1mmの穴は、ルーメン液がデバイス内に浸透するのには小さすぎると考えられる。
・ 高薬物負荷での薬物タイプは、ゲル形成/マトリックスの膨潤に著しい影響を及ぼす。
【０２７３】
水素結合供与体官能基（アミド、-OH、フェノール基、アミン、-COOH）を有する有機分子は、PEO鎖を架橋することによってゲル形成を支援すると考えられる。より少ないPEO含量で、制御薬物放出（穴の一定表面によって制御される浸食速度）のために十分安定なゲルが提供される。
【０２７４】
水素結合供与体官能基を含まない分子（例えば無機ミネラル）は、PEO高分子同士の相互作用を低減させると考えられる。より高い含有量のPEO含量が、制御薬物放出のために十分安定なゲルを提供するために必要とされる。
・ 薬物負荷が低い場合(<20%)、マトリックスの膨潤挙動に対する薬物タイプの影響は、全くないか極めて少ないと考えられる。
【０２７５】
本発明の態様を単なる例として述べてきたが、添付の特許請求の範囲で定義されるようなその範囲から逸脱することなく、これらの態様に変更および追加を行うことができることを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【０２７６】
【図１Ａ】本発明の好ましい態様による、剛性ハウジングおよびその錠剤の概略を示す図である。
【図１Ｂ】本発明の好ましい態様による、剛性ハウジングおよびその錠剤の概略を示す図である。
【図２Ａ】本発明の一態様による、制御放出デバイスの、2つの孔の構成の概略を示す図である。
【図２Ｂ】本発明の一態様による、制御放出デバイスの、2つの孔の構成の概略を示す図である。
【図３Ａ】本発明の別の態様による、3列のアパーチャを含む剛性ハウジングの概略を示す図である。
【図３Ｂ】本発明の別の態様による、3列のアパーチャを含む剛性ハウジングの概略を示す図である。
【図４Ａ】本発明の別の態様による、6列のアパーチャを含む剛性ハウジングの概略を示す図である。
【図４Ｂ】本発明の別の態様による、6列のアパーチャを含む剛性ハウジングの概略を示す図である。
【図５Ａ】本発明の別の態様による、9列のアパーチャを含む剛性ハウジングの概略を示す図である。
【図５Ｂ】本発明の別の態様による、9列のアパーチャを含む剛性ハウジングの概略を示す図である。
【図６ａ】流体の存在によって、ヒドロゲルが活性化されたとき、ヒドロゲル/活性成分がハウジングから外にどのように拡がるか、その概略を示す図である。
【図６ｂ】流体の存在によって、ヒドロゲルが活性化されたとき、ヒドロゲル/活性成分がハウジングから外にどのように拡がるか、その概略を示す図である。
【図６ｃ】流体の存在によって、ヒドロゲルが活性化されたとき、ヒドロゲル/活性成分がハウジングから外にどのように拡がるか、その概略を示す図である。
【図６ｄ】流体の存在によって、ヒドロゲルが活性化されたとき、ヒドロゲル/活性成分がハウジングから外にどのように拡がるか、その概略を示す図である。
【図６ｅ】流体の存在によって、ヒドロゲルが活性化されたとき、ヒドロゲル/活性成分がハウジングから外にどのように拡がるか、その概略を示す図である。
【図６ｆ】流体の存在によって、ヒドロゲルが活性化されたとき、ヒドロゲル/活性成分がハウジングから外にどのように拡がるか、その概略を示す図である。
【図７】ブタに使用するのに適合させた、本発明の一態様によるハウジングを示す図である。
【符号の説明】
【０２７７】
1, 7, 17, 25・・・ハウジング
3, 9・・・翼
4, 7x, 7y, 8, 11, 12, 26・・・アパーチャ
5・・・エンドキャップ
6, 10, 10x, 11x, 12x, 16, 27・・・錠剤
18, 20, 22, 23, 24・・・ヒドロゲル
【図１Ａ】
2009513231.tif 000043
【図１Ｂ】
2009513231.tif 000044
【図２Ａ】
2009513231.tif 000045
【図２Ｂ】
2009513231.tif 000046
【図３Ａ】
2009513231.tif 000047
【図３Ｂ】
2009513231.tif 000048
【図４Ａ】
2009513231.tif 000049
【図４Ｂ】
2009513231.tif 000050
【図５Ａ】
2009513231.tif 000051
【図５Ｂ】
2009513231.tif 000052
【図６ａ】
2009513231.tif 000053
【図６ｂ】
2009513231.tif 000054
【図６ｃ】
2009513231.tif 000055
【図６ｄ】
2009513231.tif 000056
【図６ｅ】
2009513231.tif 000057
【図６ｆ】
2009513231.tif 000058
【図７】
2009513231.tif 000059
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月29日(2007.3.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも1つの独立したアパーチャをそのなかに含む実質的に不透過性の剛性ハウジング、
前記ハウジング内に配置された、少なくとも1種の活性成分を含有する駆動物質
を含み、
前記駆動物質が流体の存在下で膨潤し、それにより前記物質および活性成分が前記アパーチャを通して前記ハウジングの外に出されることを特徴とする、活性成分を送達するための制御放出デバイス。
【請求項２】
前記駆動物質を活性化することが可能な流体を含有する環境に、少なくとも1種の活性成分を送達するために使用される、請求項１に記載の制御放出デバイス。
【請求項３】
動物の消化系または瘤胃に投与するための、請求項１または２に記載の制御放出デバイス。
【請求項４】
前記ハウジングが、アパーチャを通して以外は流体に対して不透過性である、請求項１から３のいずれか一項に記載の制御放出デバイス。
【請求項５】
前記ハウジングが、実質的に全ての活性成分が放出された後、内部で崩壊するように構成されている、請求項１から４のいずれか一項に記載の制御放出デバイス。
【請求項６】
前記ハウジングが、実質的に全ての活性成分が放出された後、動物によって排泄されるように構成されている、請求項１から４のいずれか一項に記載の制御放出デバイス。
【請求項７】
前記ハウジングが実質的に円筒形状である、請求項１から６のいずれか一項に記載の制御放出デバイス。
【請求項８】
前記ハウジングが少なくとも1枚の翼をも含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の制御放出デバイス。
【請求項９】
前記ハウジングが、前記ハウジングの長手方向側面に沿って少なくとも1つのアパーチャを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の制御放出デバイス。
【請求項１０】
前記ハウジングが、その長手方向側面に沿って少なくとも1列のアパーチャを有するように構成されている、請求項１から９のいずれか一項に記載の制御放出デバイス。
【請求項１１】
前記ハウジングが、前記ハウジングの少なくとも一方の端部に少なくとも1つのアパーチャを有するように構成されている、請求項１から１０のいずれか一項に記載の制御放出デバイス。
【請求項１２】
前記活性成分が、使用環境で有益な作用を有する成分である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の制御放出デバイス。
【請求項１３】
前記駆動物質が、流体と接触したときに膨潤する材料である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の制御放出デバイス。
【請求項１４】
前記駆動物質が少なくとも1種のヒドロゲルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の制御放出デバイス。
【請求項１５】
前記駆動物質がポリエチレンオキシド(PEO)である、請求項１４に記載の制御放出デバイス。
【請求項１６】
膨潤した駆動物質が、流体の存在下で溶解する、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の制御放出デバイス。
【請求項１７】
前記駆動物質が、流体と接触したときに気体を発生する化合物である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の制御放出デバイス。
【請求項１８】
少なくとも1種の活性成分を含有する前記駆動物質が、錠剤の形である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の制御放出デバイス。
【請求項１９】
a) 動物またはその他の使用環境に請求項１から１８のいずれか一項に記載の制御放出デバイスを投与するステップ
であり、
前記制御放出デバイスが、
少なくとも1つの独立したアパーチャをそのなかに含むハウジング、
前記ハウジング内に配置された、少なくとも1種の活性成分を含有する駆動物質、を含み、前記駆動物質が流体の存在下で膨潤し、それにより前記物質および活性成分が前記アパーチャを通して前記ハウジングの外に出される
ことを特徴とする、請求項１から１８のいずれか一項に記載の制御放出デバイスを介して少なくとも1種の活性成分で動物を治療する方法。
【請求項２０】
a) 少なくとも1つの独立したアパーチャをそのなかに含む実質的に不透過性の剛性ハウジング内に、少なくとも1種の活性成分を含有する駆動物質を配置するステップ
（ここで、前記駆動物質は、流体の存在下で膨潤し、それにより前記物質および活性成分が前記アパーチャを通して前記ハウジングの外に出される。）
を特徴とする、制御放出デバイスを製造する方法。
【請求項２１】
添付の明細書、図面、および実験データを参照して実質的に本明細書に記載される、活性成分を送達するための制御放出デバイス。
【請求項２２】
添付の明細書、図面、および実験データを参照して実質的に本明細書に記載される、制御放出デバイスを介した活性成分の送達方法。
【請求項２３】
添付の明細書、図面、および実験データを参照して実質的に本明細書に記載される、制御放出デバイスを介した少なくとも1種の活性成分による動物の治療方法。
【国際調査報告】
2009513231.tif 000060
2009513231.tif 000061
2009513231.tif 000062
2009513231.tif 000063