(57)【要約】  本発明は、化合物式Ｉ〜ＩＩＩ、それらの調製物、ならびに自己免疫障害、臓器移植片拒絶反応、活性化免疫系関連障害、およびリンパ球減少またはＳ１Ｐ受容体により調節される他の障害の治療のための医薬的に活性な免疫抑制剤としてのそれらの使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009545630.tif 000203
［式中：
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキルＳＯ、アラルキルＳＯ２、アラルキルＳＯ、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキルＳＯ２、アルキルＳＯ、アラルキルＳＯ２、アラルキルＳＯ、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
ａは、０、１、２、または３であり；
ｂは、１，２、または３であり；
【化２】
2009545630.tif 000204
は、それぞれ独立に、フェニルまたはピリジルであり；
Ｒ４は、水素、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−ＯＨ、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、もしくはアルキレン−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ＮＨ２、アルキレン−アルキルアミノ、またはアルキレン−ジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアラルキル、アルキレン−アミノ、アルキレン−アルキルアミノ、およびアルキレン−ジアルキルアミノ（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、またはアルコシキで適宜置換されていてもよい）からそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素と一緒になって、３、４、５、または６員の飽和または不飽和の環（Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルから選択される１また２個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシで適宜置換されており；
Ｒ７は、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＣＨ２＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＣＨ２ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）ＮＲｐ１Ｒｐ２、および−Ｃ（Ｚ’）（Ｚ”）ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、アルキレン−ＯＨ、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、アルキレン−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、アルキレン−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−アルキレン−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、アルキレン−ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、アルキレン−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、およびアルキレン−Ｃ（Ｚ’）（Ｚ”）ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、またはアルコキシから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよいか、あるいは同じ炭素上のいずれか２個の基が一緒になって、Ｃ＝Ｏを形成してもよい）からなる群から選択され；ここで、
Ｚ’は、ヒドロキシルまたはハロゲンであり；
Ｚ”は、Ｈまたはハロゲンであり；
それぞれの存在におけるＲｐ１およびＲｐ２は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはアリールであり；
Ｘは、ＣＲｘ１Ｒｘ２、ＮＲｘ３、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＮＲｘ３−、−ＮＲｘ３（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＳ−、−Ｓ（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、であり；ここで、
それぞれの存在におけるＲｘ１およびＲｘ２は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキル−ＳＯ２、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２−アルキルからなる群から独立に選択され、これらのいずれも、炭素上でハロゲンで適宜置換されていてもよいか；または一緒になって、Ｒｘ１およびＲｘ２は、３、４、５、または６員の環（Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、これらはそれ自体、炭素上でハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルで置換されていてもよく；
それぞれの存在におけるＲｘ３は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
ｎは、０から４の整数であり；
Ｙは、ヘテロシクロまたはヘテロアリール−ＣＲｙ１Ｒｙ２、−ＣＲｙ１Ｒｙ２−ＮＲｙ３−、−ＮＲｙ３（ＣＯ）−、−（ＣＯ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＲｙ１Ｒｙ２−Ｓ−、−ＣＲｙ１Ｒｙ２−Ｏ−、−ＣＯＯ−、および−ＮＲｙ３ＳＯ２−からなる群から選択され；ここで、
それぞれの存在におけるＲｙ１、Ｒｙ２、Ｒｙ３は、水素、または炭素上でハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアルキルで置換されていてもよいアルキルであるか；あるいは
Ｒｙ３または−ＣＲｙ１Ｒｙ２、およびＲ５またはＲ６の一方は、これらが結合している窒素と一緒になって、５、６、または７員の環（炭素上でハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルで適宜置換されている）を形成し；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキルであるか、あるいはこれらが結合している炭素と一緒になって、３、４、５、または６員の環（ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｏ、またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、炭素上でハロゲン、またはアルキルで適宜置換されている］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がベンジルオキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、
【化３】
2009545630.tif 000205
からなる群から選択される、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、ＣＨ２、ＣＨ２ＮＨ、ＮＨ（ＣＯ）、ＮＭｅ（ＣＯ）およびＣ＝Ｏからなる群から選択される、請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩ：
【化４】
2009545630.tif 000206
［式中：
Ｒ１ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのいずれかは、炭素上でハロ、アルキル、ヒドロキシル、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキルＳＯ２、アルキルＳＯ、アラルキルＳＯ２、アラルキルＳＯ、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
ａは、０、１、２、または３であり；
ｂは、１、２、または３であり；
【化５】
2009545630.tif 000207
は、それぞれ独立に、フェニルまたはピリジルであり；
Ｒ４は、水素、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、もしくはアルキレン−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ＮＨ２、アルキレン−アルキルアミノ、またはアルキレン−ジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアラルキル、アルキレン−アミノ、アルキレン−アルキルアミノ、およびアルキレン−ジアルキルアミノ（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキルまたはアルコキシで適宜置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素と一緒になって、３、４、５、または６員の飽和または不飽和の環（Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシで適宜置換されており；
Ｒ７は、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＣＨ２＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＣＨ２ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）ＮＲｐ１Ｒｐ２、および−Ｃ（Ｚ’）（Ｚ”）ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、アルキレン−ＯＨ、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、アルキレン−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、アルキレン−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−アルキレン−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、アルキレン−ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、アルキレン−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、およびアルキレン−Ｃ（Ｚ’）（Ｚ”）ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、またはアルコキシから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよいか、または同じ炭素上のいずれか２個の基が一緒になって、Ｃ＝Ｏを形成してもよい）からなる群から選択され；ここで、
Ｚ’は、ヒドロキシルまたはハロゲンであり；
Ｚ”は、Ｈまたはハロゲンであり；
それぞれの存在におけるＲｐ１およびＲｐ２は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはアリールであり；
Ｘは、ＣＲｘ１Ｒｘ２、ＮＲｘ３、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＮＲｘ３−、−ＮＲｘ３（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＳ−、−Ｓ（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＣ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−であり；ここで、
それぞれの存在におけるＲｘ１およびＲｘ２は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキル−ＳＯ２、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２−アルキル（これらのいずれも、炭素上でハロゲンで適宜置換されていてもよい）からなる群から独立に選択されるか；あるいは一緒になって、Ｒｘ１およびＲｘ２は、３、４、５、または６員の環（Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、これらはそれ自体、炭素上でハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルで置換されていてもよく；
それぞれの存在におけるＲｘ３は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
ｎは、０から４の整数であり；
【化６】
2009545630.tif 000208
は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される４個までのヘテロ原子を含むヘテロアリール環であり、炭素上でハロゲンまたはアルキルで適宜置換されており、ここで、
Ｙ１は、Ｎ、Ｓ、またはＯであり；
Ｙ２およびＹ３は、それぞれ独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり；但し、
【化７】
2009545630.tif 000209
がＮ−Ｈを含む場合、その水素はアルキルで置き換えられていてもよいことを条件とし；
Ｙ４は、ＣまたはＮであり；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキルであるか、あるいはこれらが結合している炭素と一緒になって、３、４、５、または６員の環（ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｏ、またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、炭素上でハロゲン、またはアルキルで適宜置換されている］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
式ＩＩＩ：
【化８】
2009545630.tif 000210
［式中：
Ｒ１ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのいずれかは、炭素上でハロ、アルキル、ヒドロキシル、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキルＳＯ、アラルキルＳＯ２、アラルキルＳＯ、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
ａは、０、１、２、または３であり；
ｂは、１、２、または３であり；
【化９】
2009545630.tif 000211
は、それぞれ独立に、フェニルまたはピリジルであり；
Ｒ４は、水素、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、もしくはアルキレン−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ＮＨ２、アルキレン−アルキルアミノ、またはアルキレン−ジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアラルキル、アルキレン−アミノ、アルキレン−アルキルアミノ、およびアルキレン−ジアルキルアミノ（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキルまたはアルコキシで適宜置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素と一緒になって、３、４、５、または６員の飽和または不飽和の環（Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシで適宜置換されており；
Ｒ７は、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＣＨ２＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＣＨ２ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）ＮＲｐ１Ｒｐ２、および−Ｃ（Ｚ’）（Ｚ”）ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、アルキレン−ＯＨ、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレンＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、アルキレン−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、アルキレン−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−アルキレン−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、アルキレン−ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、アルキレン−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、およびアルキレン−Ｃ（Ｚ’）（Ｚ”）ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、またはアルコキシから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよいか、または同じ炭素上のいずれか２個の基が一緒になって、Ｃ＝Ｏを形成してもよい）からなる群から選択され；ここで、
Ｚ’は、ヒドロキシルまたはハロゲンであり；
Ｚ”は、Ｈまたはハロゲンであり；
それぞれの存在におけるＲｐ１およびＲｐ２は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはアリールであり；
Ｘは、ＣＲｘ１Ｒｘ２、ＮＲｘ３、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＮＲｘ３−、−ＮＲｘ３（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＳ−、−Ｓ（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−であり；ここで、
それぞれの存在におけるＲｘ１およびＲｘ２は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキル−ＳＯ２、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２−アルキルからなる群から独立に選択され、これらのいずれも、炭素上でハロゲンで適宜置換されていてもよいか；または一緒になって、Ｒｘ１およびＲｘ２は、３、４、５、または６員の環（Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、これはそれ自体、炭素上でハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルで置換されていてもよく；
それぞれの存在におけるＲｘ３は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
ｎは、０から４の整数であり；
Ｙは、−ＣＨ２ＮＲ’’’−、−ＣＨ２ＮＲ’’’（ＣＯ）−、−ＣＨＦＮＲ’’’−、−ＣＨＦＮＲ’’’（ＣＯ）−、−ＣＦ２ＮＲ’’’−、−ＣＦ２ＮＲ’’’（ＣＯ）−、−ＣＨ２（ＣＯ）−、−ＣＨＦ（ＣＯ）−、−ＣＦ２（ＣＯ）−、−（ＣＯ）ＣＦ２−、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）−、−ＣＨＦ（ＣＨＯＨ）−、−ＣＦ２（ＣＨＯＨ）−、−（ＣＨＯＨ）ＣＦ２−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−（ＣＯ）−、−（ＣＯ）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨＦＯ−、−ＣＨＦＳ、−ＣＨＦＳＯ−、−ＣＨＦＳＯ２−、−ＣＦ２Ｏ−、−ＣＦ２Ｓ−、−ＣＦ２ＳＯ−、−ＣＦ２ＳＯ２−、−ＮＲ’’’ＳＯ２−、−ＣＦ２−、−ＣＦ２ＣＦ２−、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２−であり、ここで、Ｒ’’’はＨまたはアルキルであり；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキルであるか、あるいはこれらが結合している炭素と一緒になって、３、４、５、または６員の環（ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｏ、またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、炭素上でハロゲン、またはアルキルで適宜置換されている］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４が、水素、メチルおよびヒドロキシメチルからなる群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立に、水素である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７が、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯ２−フェニルおよび−ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２からなる群から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＯからなる群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、それぞれ独立に、水素である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
【表１−１】
2009545630.tif 000212
【表１−２】
2009545630.tif 000213
【表１−３】
2009545630.tif 000214
【表１−４】
2009545630.tif 000215
（式中、ｎは、上記化合物について０、１、または２である）
からなる群から選択される化合物、およびその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、またはホスフェート前駆体類似体。
【請求項１３】
治療物質として使用する請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項１４】
スフィンゴシン関連障害の治療において使用する請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項１５】
多発性硬化症の治療にて使用する請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項１６】
スフィンゴシン関連障害の治療にて使用するための薬剤の製造にて用いる請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項１７】
多発性硬化症の治療にて使用するための薬剤の製造にて用いる請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項１８】
スフィンゴシン１−ホスフェート関連障害を治療する方法であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体の治療有効量を対象に投与する工程を含む方法。
【請求項１９】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１９に記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項２１】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００６年８月４日に出願された米国仮出願第６０／８２１，４２５号；２００６年１０月３日に出願された米国仮出願第６０／８２７，９２８号；２００６年８月４日に出願された米国仮出願第６０／８２１，４３２号；および２００６年１０月３日に出願された米国仮出願第６０／８２７，９４１号に関連すると共に、それらに対する優先権を主張する。上記の出願は、その出典を明示することにより、その全内容を本明細書の一部とする。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴシン１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）は、造血細胞により分泌され、保存され、活性化血小板から放出される生物活性スフィンゴ脂質代謝産物である。Ｓ１Ｐは、スフィンゴシンのスフィンゴシンキナーゼ触媒リン酸化により生成される。Ｓ１Ｐ受容体（Ｓ１Ｐ−１、−２、−３、−４、および−５）は、結合Ｓ１Ｐを介して活性化される。これらの受容体は様々な細胞過程（細胞増殖および分化、細胞生存、細胞浸潤、リンパ球輸送、ならびに細胞移動を含む）に関与する。
【０００３】
動物へのＳ１Ｐの投与は、リンパ球枯渇を引き起こすことなくリンパ節およびパイエル板の中のへのリンパ球の壊死分離を生じる。この活性は、臓器移植片拒絶反応、自己免疫疾患（多発性硬化症および関節リウマチなど）、ならびにリンパ球輸送によって調節される他の障害（糖尿病、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）および癌など）などの不適切な免疫応答に関連する疾患または状態を治療するのに潜在的に有用であり、Ｓ１Ｐ−１受容体の活性化を介して進行すると考えられる。ｉｎ  ｖｉｖｏでのＳ１Ｐの投与は、低血圧および除脈を引き起こすことが示されており、これは、１種以上の他のＳ１Ｐ受容体、すなわち、Ｓ１Ｐ−２からＳ１Ｐ−５による信号伝達のためであると考えられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、Ｓ１Ｐ−１受容体の強力かつ選択的アゴニストである化合物に対して必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
これらおよび他の必要性は、式Ｉ
【０００６】
【化１】
2009545630.tif 000002
の化合物またはその医薬上許容される塩に少なくとも部分的に関する本発明によって満たされ、式中、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキルＳＯ、アラルキルＳＯ２、アラルキルＳＯ、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキルＳＯ２、アルキルＳＯ、アラルキルＳＯ２、アラルキルＳＯ、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
ａは、０、１、２、または３であり；
ｂは、１，２、または３であり；
【０００７】
【化２】
2009545630.tif 000003
は、それぞれ独立に、フェニルまたはピリジルであり；
Ｒ４は、水素、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−ＯＨ、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、もしくはアルキレン−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ＮＨ２、アルキレン−アルキルアミノ、またはアルキレン−ジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアラルキル、アルキレン−アミノ、アルキレン−アルキルアミノ、およびアルキレン−ジアルキルアミノ（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、またはアルコシキで適宜置換されていてもよい）からそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素と一緒になって、３、４、５、または６員の飽和または不飽和の環（Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルから選択される１また２個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシで適宜置換されており；
Ｒ７は、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＣＨ２＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＣＨ２ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）ＮＲｐ１Ｒｐ２、および−Ｃ（Ｚ’）（Ｚ”）ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、アルキレン−ＯＨ、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、アルキレン−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、アルキレン−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−アルキレン−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、アルキレン−ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、アルキレン−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、およびアルキレン−Ｃ（Ｚ’）（Ｚ”）ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、またはアルコキシから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよいか、あるいは同じ炭素上のいずれか２個の基が一緒になって、Ｃ＝Ｏを形成してもよい）からなる群から選択され；ここで、
Ｚ’は、ヒドロキシルまたはハロゲンであり；
Ｚ”は、Ｈまたはハロゲンであり；
それぞれの存在におけるＲｐ１およびＲｐ２は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはアリールであり；
Ｘは、ＣＲｘ１Ｒｘ２、ＮＲｘ３、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＮＲｘ３−、−ＮＲｘ３（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＳ−、−Ｓ（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、であり；ここで、
それぞれの存在におけるＲｘ１およびＲｘ２は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキル−ＳＯ２、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２−アルキルからなる群から独立に選択され、これらのいずれも、炭素上でハロゲンで適宜置換されていてもよいか；または一緒になって、Ｒｘ１およびＲｘ２は、３、４、５、または６員の環（Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、これらはそれ自体、炭素上でハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルで置換されていてもよく；
それぞれの存在におけるＲｘ３は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
ｎは、０から４の整数であり；
Ｙは、ヘテロシクロまたはヘテロアリール−ＣＲｙ１Ｒｙ２、−ＣＲｙ１Ｒｙ２−ＮＲｙ３−、−ＮＲｙ３（ＣＯ）−、−（ＣＯ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＲｙ１Ｒｙ２−Ｓ−、−ＣＲｙ１Ｒｙ２−Ｏ−、−ＣＯＯ−、および−ＮＲｙ３ＳＯ２−からなる群から選択され；ここで、
それぞれの存在におけるＲｙ１、Ｒｙ２、Ｒｙ３は、水素、または炭素上でハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアルキルで置換されていてもよいアルキルであるか；あるいは
Ｒｙ３または−ＣＲｙ１Ｒｙ２、およびＲ５またはＲ６の一方は、これらが結合している窒素と一緒になって、５、６、または７員の環（炭素上でハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルで適宜置換されている）を形成し；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキルであるか、あるいはこれらが結合している炭素と一緒になって、３、４、５、または６員の環（ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｏ、またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、炭素上でハロゲン、またはアルキルで適宜置換されている。
【０００８】
本発明はまた、式ＩＩ
【０００９】
【化３】
2009545630.tif 000004
の化合物またはその医薬上許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのいずれかは、炭素上でハロ、アルキル、ヒドロキシル、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキルＳＯ２、アルキルＳＯ、アラルキルＳＯ２、アラルキルＳＯ、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
ａは、０、１、２、または３であり；
ｂは、１、２、または３であり；
【００１０】
【化４】
2009545630.tif 000005
は、それぞれ独立に、フェニルまたはピリジルであり；
Ｒ４は、水素、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、もしくはアルキレン−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ＮＨ２、アルキレン−アルキルアミノ、またはアルキレン−ジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアラルキル、アルキレン−アミノ、アルキレン−アルキルアミノ、およびアルキレン−ジアルキルアミノ（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキルまたはアルコキシで適宜置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素と一緒になって、３、４、５、または６員の飽和または不飽和の環（Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシで適宜置換されており；
Ｒ７は、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＣＨ２＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＣＨ２ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）ＮＲｐ１Ｒｐ２、および−Ｃ（Ｚ’）（Ｚ”）ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、アルキレン−ＯＨ、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、アルキレン−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、アルキレン−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−アルキレン−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、アルキレン−ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、アルキレン−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、およびアルキレン−Ｃ（Ｚ’）（Ｚ”）ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、またはアルコキシから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよいか、または同じ炭素上のいずれか２個の基が一緒になって、Ｃ＝Ｏを形成してもよい）からなる群から選択され；ここで、
Ｚ’は、ヒドロキシルまたはハロゲンであり；
Ｚ”は、Ｈまたはハロゲンであり；
それぞれの存在におけるＲｐ１およびＲｐ２は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはアリールであり；
Ｘは、ＣＲｘ１Ｒｘ２、ＮＲｘ３、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＮＲｘ３−、−ＮＲｘ３（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＳ−、−Ｓ（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＣ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−であり；ここで、
それぞれの存在におけるＲｘ１およびＲｘ２は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキル−ＳＯ２、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２−アルキル（これらのいずれも、炭素上でハロゲンで適宜置換されていてもよい）からなる群から独立に選択されるか；あるいは一緒になって、Ｒｘ１およびＲｘ２は、３、４、５、または６員の環（Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、これらはそれ自体、炭素上でハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルで置換されていてもよく；
それぞれの存在におけるＲｘ３は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
ｎは、０から４の整数であり；
【００１１】
【化５】
2009545630.tif 000006
は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される４個までのヘテロ原子を含むヘテロアリール環であり、炭素上でハロゲンまたはアルキルで適宜置換されており、ここで、
Ｙ１は、Ｎ、Ｓ、またはＯであり；
Ｙ２およびＹ３は、それぞれ独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり；但し、
【００１２】
【化６】
2009545630.tif 000007
がＮ−Ｈを含む場合、その水素はアルキルで置き換えられていてもよいことを条件とし；
Ｙ４は、ＣまたはＮであり；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキルであるか、あるいはこれらが結合している炭素と一緒になって、３、４、５、または６員の環（ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｏ、またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、炭素上でハロゲン、またはアルキルで適宜置換されている。
【００１３】
本発明はまた、式ＩＩＩ
【００１４】
【化７】
2009545630.tif 000008
の化合物またはその医薬上許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのいずれかは、炭素上でハロ、アルキル、ヒドロキシル、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキルＳＯ、アラルキルＳＯ２、アラルキルＳＯ、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
ａは、０、１、２、または３であり；
ｂは、１、２、または３であり；
【００１５】
【化８】
2009545630.tif 000009
は、それぞれ独立に、フェニルまたはピリジルであり；
Ｒ４は、水素、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、もしくはアルキレン−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ＮＨ２、アルキレン−アルキルアミノ、またはアルキレン−ジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアラルキル、アルキレン−アミノ、アルキレン−アルキルアミノ、およびアルキレン−ジアルキルアミノ（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキルまたはアルコキシで適宜置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素と一緒になって、３、４、５、または６員の飽和または不飽和の環（Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシで適宜置換されており；
Ｒ７は、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＣＨ２＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＣＨ２ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）ＮＲｐ１Ｒｐ２、および−Ｃ（Ｚ’）（Ｚ”）ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、アルキレン−ＯＨ、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレンＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、アルキレン−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、アルキレン−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−アルキレン−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、アルキレン−ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、アルキレン−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、およびアルキレン−Ｃ（Ｚ’）（Ｚ”）ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、またはアルコキシから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよいか、または同じ炭素上のいずれか２個の基が一緒になって、Ｃ＝Ｏを形成してもよい）からなる群から選択され；ここで、
Ｚ’は、ヒドロキシルまたはハロゲンであり；
Ｚ”は、Ｈまたはハロゲンであり；
それぞれの存在におけるＲｐ１およびＲｐ２は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはアリールであり；
Ｘは、ＣＲｘ１Ｒｘ２、ＮＲｘ３、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＮＲｘ３−、−ＮＲｘ３（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＳ−、−Ｓ（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−であり；ここで、
それぞれの存在におけるＲｘ１およびＲｘ２は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキル−ＳＯ２、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２−アルキルからなる群から独立に選択され、これらのいずれも、炭素上でハロゲンで適宜置換されていてもよいか；または一緒になって、Ｒｘ１およびＲｘ２は、３、４、５、または６員の環（Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、これはそれ自体、炭素上でハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルで置換されていてもよく；
それぞれの存在におけるＲｘ３は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
ｎは、０から４の整数であり；
Ｙは、−ＣＨ２ＮＲ’’’−、−ＣＨ２ＮＲ’’’（ＣＯ）−、−ＣＨＦＮＲ’’’−、−ＣＨＦＮＲ’’’（ＣＯ）−、−ＣＦ２ＮＲ’’’−、−ＣＦ２ＮＲ’’’（ＣＯ）−、−ＣＨ２（ＣＯ）−、−ＣＨＦ（ＣＯ）−、−ＣＦ２（ＣＯ）−、−（ＣＯ）ＣＦ２−、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）−、−ＣＨＦ（ＣＨＯＨ）−、−ＣＦ２（ＣＨＯＨ）−、−（ＣＨＯＨ）ＣＦ２−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−（ＣＯ）−、−（ＣＯ）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨＦＯ−、−ＣＨＦＳ、−ＣＨＦＳＯ−、−ＣＨＦＳＯ２−、−ＣＦ２Ｏ−、−ＣＦ２Ｓ−、−ＣＦ２ＳＯ−、−ＣＦ２ＳＯ２−、−ＮＲ’’’ＳＯ２−、−ＣＦ２−、−ＣＦ２ＣＦ２−、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２−であり、ここで、Ｒ’’’はＨまたはアルキルであり；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキルであるか、あるいはこれらが結合している炭素と一緒になって、３、４、５、または６員の環（ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｏ、またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、炭素上でハロゲン、またはアルキルで適宜置換されている。
【００１６】
本発明はまた、
【００１７】
【表１−１】
2009545630.tif 000010
【００１８】
【表１−２】
2009545630.tif 000011
【００１９】
【表１−３】
2009545630.tif 000012
（式中、ｎは、上記化合物について０、１、または２である）
である化合物、ならびにその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、またはホスフェート前駆体類似体に関する。
【００２０】
本発明はまた、自己免疫障害を治療する方法であって、本明細書において記載される任意の化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物）の医薬上許容される量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法に関する。
【００２１】
本発明はまた、移植片拒絶反応を治療する方法であって、本明細書において記載される任意の化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物）の医薬上許容される量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法に関する。
【００２２】
本発明はまた、多発性硬化症を治療する方法であって、本明細書において記載される任意の化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物）の医薬上許容される量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法に関する。
【００２３】
本発明はまた、喘息を治療する方法であって、本明細書において記載される任意の化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物）の医薬上許容される量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法に関する。
【００２４】
本発明はまた、関節リウマチを治療する方法であって、本明細書において記載される任意の化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物）の医薬上許容される量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法に関する。
【００２５】
本発明はまた、癌を治療する方法であって、本明細書において記載される任意の化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物）の医薬上許容される量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法に関する。
【００２６】
本発明はまた、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）を治療する方法であって、本明細書において記載される任意の化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物）の医薬上許容される量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法に関する。
【００２７】
本発明はまた、糖尿病を治療する方法であって、本明細書において記載される任意の化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物）の医薬上許容される量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法に関する。
【００２８】
本発明はまた、本明細書において記載される任意の化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物）および医薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００２９】
本発明はまた、本明細書において記載される任意の化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物）を製造する方法（例えば、スキーム１，２，３および４に与えられる方法）に関する。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】本発明の特定の化合物についてのリンパ球減少アッセイの結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
定義
別に特記されない限り、以下の定義が用いられる。
【００３２】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）を意味する。
【００３３】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「炭化水素」という用語は、１４個までの炭素原子を含み、炭素原子および水素原子のみを含む任意の構造をいう。
【００３４】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「炭化水素基」または「ヒドロカルビル」という用語は、炭化水素から１個以上の水素を除去した結果として生じる任意の構造をいう。
【００３５】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「アルキル」という用語は、１から約１２個の炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。
【００３６】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「アルキレン」という用語は、２つの構造を一緒に連結するのに役立つ、１から約１２個の炭素原子を含む二価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。
【００３７】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３から約１２個までの炭素原子を含む飽和または部分的に不飽和の一価の環含有炭化水素基をいう。
【００３８】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「アリール」という用語は、芳香族特性を有する１つ以上のポリ不飽和炭素環を有し、５から約１４個までの炭素原子を含む一価の炭化水素基をいう。
【００３９】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「ヘテロ環」という用語は、環構造の部分としてＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１個以上の多価ヘテロ原子を有し、環（複数可）中に少なくとも３ないし約２０個までの原子を含む環含有構造または分子をいう。ヘテロ環は、飽和であっても、１つ以上の二重結合を含み、不飽和であってもよく、ヘテロ環は、２つ以上の環を含んでもよい。ヘテロ環が２つ以上の環を含む場合、環は縮合していてもしていなくてもよい。縮合環は一般に、少なくとも２つの環がそれらの間に２個の原子を共有しているものをいう。ヘテロ環は、芳香族特性を有していてもよいし、有していなくもよい。
【００４０】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「ヘテロ環式基」、「ヘテロ環式部分」、「ヘテロ環式」、または「ヘテロシクロ」という用語は、ヘテロ環から１個以上の水素を除去することによってヘテロ環から誘導される基をいう。
【００４１】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「ヘテロシクリル」という用語は、ヘテロ環から１個の水素を除去することによってヘテロ環から誘導される一価の基をいう。
【００４２】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「ヘテロアリール」という用語は、芳香族特性を有するヘテロシクリルをいう。
【００４３】
ヘテロ環には、例えば、単環式ヘテロ環、例えば、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、２，３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジヒドロピリジン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピンホモピペラジン、１，３−ジオキセパン、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピン、およびヘキサメチレンオキシドが含まれる。
【００４４】
さらに、ヘテロ環には、芳香族ヘテロ環（ヘテロアリール基）、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１，２，３−トリアゾール、テトラゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾール、および１，３，４−オキサジアゾールが含まれる。
【００４５】
さらに、ヘテロ環には、多環式ヘテロ環、例えば、インドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１，４−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、１，２−ベンズイソキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジン、およびキノリジジンが包含される。
【００４６】
上記多環式ヘテロ環に加えて、ヘテロ環には、２つ以上の環の間の環縮合に両環に共通の２つ以上の結合および両環に共通な３個以上の原子が含まれる多環式ヘテロ環が含まれる。このような架橋ヘテロ環の例には、キヌクリジン、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび７−オキサビシクロ［２，２．１］ヘプタンが含まれる。
【００４７】
ヘテロシクリルには、例えば、単環式ヘテロシクリル、例えば、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３−ジオキセパニル、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピニル、およびヘキサメチレンオキシジルが含まれる。
【００４８】
さらに、ヘテロシクリルには、芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−チアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリルが含まれる。
【００４９】
さらに、ヘテロシクリルには、多環式ヘテロシクリル（芳香族または非芳香族の両方を含む）、例えば、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、１，２−ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、およびキノリジジニルが包含される。
【００５０】
上記多環式ヘテロシクリルに加えて、ヘテロシクリルには、２つ以上の環の間の環縮合に両環に共通な２つ以上の結合および両環に共通な３個以上の原子が含まれる多環式ヘテロシクリルが含まれる。このような架橋ヘテロシクリルの例には、キヌクリジニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル；および７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチルが含まれる。
【００５１】
接頭辞として用いられる「６員」という用語は、６個の環原子を含む環を有する基をいう。
【００５２】
接頭辞として用いられる「５員」という用語は、５個の環原子を含む環を有する基をいう。
【００５３】
５員ヘテロアリール環は、１、２、または３個の環原子がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される５個の環原子をもった環を有するヘテロアリールである。例示的な５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリルである。
【００５４】
６員環ヘテロアリールは、１，２または３個の環原子がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される６個の環原子をもった環を有するヘテロアリールである。例示的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
【００５５】
「アラルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基をいう。
【００５６】
「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基をいう。
【００５７】
別に明記されない限り、接頭辞として用いられる場合、「置換された」という用語は、１個以上の水素が、１個以上のアルキル基、またはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＰから選択される１個以上のヘテロ原子を含む１個以上の化学基で置き換えられている構造、分子または基をいう。１個以上のヘテロ原子を含む例示的な化学基には、ヘテロシクリル、−ＮＯ２、−Ｏ−アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、オキソ（＝Ｏ）、イミノ（＝ＮＲ）、チオ（＝Ｓ）、およびオキシイミノ（＝Ｎ−ＯＲ）が含まれ、ここで、それぞれの「Ｒ」は上記で定義されたとおりのアルキルである。例えば、置換フェニルは、ニトロフェニル、ピリジルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニルなどをいうことがあり、ここで、ニトロ、ピリジル、メトキシ、クロロ、およびアミノ基は、フェニル環上の任意の好適な水素を置き換え得る。
【００５８】
単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる「アルコキシ」という用語は、一般的な−Ｏ−アルキルの基をいう。例示的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ、およびプロパルギルオキシが含まれる。
【００５９】
単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる「アミン」または「アミノ」という用語は、−ＮＨ２を意味する。
【００６０】
単独にまたは接尾辞または接頭辞として用いられる用語「アルキルアミノ」は−ＮＨ（アルキル）を意味する。
【００６１】
単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる「ジアルキルアミノ」という用語は、−Ｎ（アルキル）２を意味する。
【００６２】
単独で、接尾辞または接頭辞として用いられる「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒを意味し、ここで、Ｒは、水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアルコキシであり、これらのいずれも、上記に与えられた「置換された」の定義によって与えられるように置換されていてもよい。アシル基には、例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フェニルアセチル、カルボエトキシ、およびジメチルカルバモイルが含まれる。
【００６３】
本発明における化合物の一部は、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体を含む立体異性体として存在し得る。（Ｒ）、（Ｓ）、エピマー、ジアステレオマー、シス、トランス、シン（ｓｙｎ）、アンチ（ａｎｔｉ）、溶媒和物（水和物を含む）、互変異性体、およびそれらの混合物を含むこれらの形態は全て、本発明の化合物において企図される。
【００６４】
本発明はまた、本発明の化合物の塩および特に、医薬上許容される塩に関する。「医薬上許容される塩」は、親化合物の所望の生物活性を保有し、好ましくない毒物学的作用を全く与えない塩である。塩は、例えば、好適な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など；酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、安息香酸、パモン酸、アルギニン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などとの塩でありうる。カチオン、例えば、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、リチウム、亜鉛、銅、バリウム、ビスマス、カルシウムなど；または有機カチオン、例えば、テトラアルキルアンモニウムおよびトリアルキルアンモニウムのカチオンの塩も含まれる。上記塩の組合せも有用である。他の酸および／またはカチオンの塩、例えば、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、およびトリクロロ酢酸との塩も含まれる。本発明にはまた、本発明の化合物の異なる結晶形態、水和物、および溶媒和物も含まれる。
【００６５】
本明細書において用いられる「ホスフェート前駆体」および「ホスフェート前駆体類似体」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで直接リン酸化されうるか、またはｉｎ  ｖｉｖｏで切断されて、次いで、ｉｎ  ｖｉｖｏでリン酸化され得る部分を露呈し得る発明化合物の置換基部分をいう。ある種の実施形態において、ホスフェート前駆体は、Ｌ１−Ｏ−ＨまたはＬ１−Ｏ−Ｌ２であってもよく、ここで、Ｌ１は連結部分であり、Ｌ２は不安定部分である。ホスフェート前駆体の例示的な実施形態には、限定されないが、−アルキル−ＯＨ、−ハロ−アルキル−ＯＨ、アルコキシ−ＯＨ、−アルキル−ＯＣＯＲａ、−ハロ−アルキル−ＯＣＯＲａ、−アルコキシ−ＯＣＯＲａ、−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ハロ−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲａＲｂ、−アルコキシ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｒｃ、および−（ＣＨ２）ｎＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲｃが含まれ、ここで、
ｑは、０から４の整数であり；
ＲａおよびＲｂは、水素、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ６−アルキル（これらの全ては、ＯＨで適宜置換されていてもよい）、ハロゲン、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６−アルコキシ、直鎖または分枝鎖のハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、直鎖または分枝鎖のハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環式環、および置換または非置換のＣ３〜Ｃ１０ヘテロ環式環（これらは、１個以上のヘテロ原子を含んでもよいし、飽和または不飽和であってもよい）からなる群から独立に選択され；
Ｒｃは、水素、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ６−アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、置換もしくは非置換のアリール基、およびプロドラッグ誘導体化部分（ＰＤＭ）からなる群から選択される。
【００６６】
「連結部分」は、１〜８個の原子を含んでもよいか、または１つの結合であってもよく、接続点としての役割を果し、その接続点を通して、ホスフェート模倣体、ホスフェート誘導体、またはホスフェート前駆体置換基部分が本発明の化合物の残りの構造に連結されている。ある種の実施形態において、連結部分には、限定されないが、置換または非置換のアルキル（例えば、メチレン鎖）、置換または非置換のアルケニル（例えば、ｎ−アルケン）、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のハロ−アルキル、置換または非置換のアルコキシ、および置換または非置換のハロ−アルコキシが含まれうる。具体的な実施形態において、連結部分はカルボニル誘導化されていてもよい。
【００６７】
「不安定部分」という用語は、例えば、加水分解または酵素的分解による切断を受ける部分をいう。ある種の実施形態において、不安定部分は、エステル部分であり、これは、切断前の分子におけるエステル官能性の配向に依存して、カルボキシレートまたはヒドロキシル誘導体を生じ得る。
【００６８】
「プロドラッグ誘導体化部分（ＰＤＭ）」という用語は、本発明の化合物を誘導体化して、プロドラッグを生じる部分をいう。このようなプロドラッグは、当分野で認められており、ｉｎ  ｖｉｖｏで過剰に反応性である特定の官能性を隠蔽するためにしばしば使用される。ある種の実施形態において、ＰＤＭは、
【００６９】
【化９】
2009545630.tif 000013
からなる群から選択される。
【００７０】
「ホスフェート誘導体」という用語は、ホスフェート基またはホスフェートエステル基を含む発明化合物の置換基部分をいう。ホスフェート誘導体を含む本発明の化合物が対象に投与される場合、該化合物はｉｎ  ｖｉｖｏであるように作用し得るか、またはホスフェート誘導体（該化合物の範囲内）は切断され、次いで、ｉｎ  ｖｉｖｏで再リン酸化されて、活性化合物に至りうる。ある種の実施形態において、ホスフェート誘導体は、−（ＣＨ２）ｑＯＰＯ２ＲｄＲｅ、−（ＣＨ２）ｑＯＰＯ３ＲｄＲｅ、および−（ＣＨ２）ｑＯＰＯ２（Ｓ）ＲｄＲｅからなる群から選択され得、ここで、
ｑは、０から４の整数であり；
ＲｄおよびＲｅは、水素、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６−アルキル、直鎖または分枝鎖のハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、置換または非置換のアリール基、およびプロドラッグ誘導体化部分（ＰＤＭ）からなる群からそれぞれ独立に選択される。
【００７１】
「ホスフェート模倣体」という用語は、ホスフェート基質が非加水分解性官能基によって置き換えられて、ホスフェートまたはホスフェートエステル部分の構造的および／または電子的属性を模倣する部分を生じる発明化合物における置換基部分をいう。ある種の実施形態において、ホスフェート模倣体は、Ｌ１−Ｚ２であり、ここで、Ｌ１は結合部分であり、Ｚ２はＬ１に共有結合的に結合した非加水分解性部分である。ある種の実施形態において、ホスフェート模倣体は、−（ＣＨ２）ｑＣＨ２ＰＯ３ＲｄＲｅ、および−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｙ１）（Ｙ２）ＰＯ３ＲｄＲｅからなる群から選択され、ここで、
ｑは、０から４の整数であり；
Ｙ１およびＹ２は、水素、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６−アルキル（これらの全ては、ＯＨで適宜置換されていてもよい）、ハロゲン、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６−アルコキシ、直鎖または分枝鎖のハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、直鎖または分枝鎖のハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環式環、および置換または非置換のＣ３〜Ｃ１０のヘテロ環式環（これらは、１個以上のヘテロ原子を含んでもよいし、かつ飽和であっても不飽和であってもよい）からなる群から独立に選択され；
ＲｄおよびＲｅは、水素、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６−アルキル、直鎖または分枝鎖のハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、置換または非置換のアリール基、およびプロドラッグ誘導体化部分（ＰＤＭ）からなる群からそれぞれ独立に選択される。
【００７２】
「非加水分解性部分」という用語は、技術認識されており、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解性ではない結合、例えば、炭素−リン結合を含む部分をいう。
【００７３】
発明化合物
一部の態様において、本発明は、式Ｉ
【００７４】
【化１０】
2009545630.tif 000014
の化合物またはその医薬上許容される塩に関し、式中、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキルＳＯ、アラルキルＳＯ２、アラルキルＳＯ、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキルＳＯ２、アルキルＳＯ、アラルキルＳＯ２、アラルキルＳＯ、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
ａは、０、１、２、または３であり；
ｂは、１，２、または３であり；
【００７５】
【化１１】
2009545630.tif 000015
は、それぞれ独立に、フェニルまたはピリジルであり；
Ｒ４は、水素、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−ＯＨ、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、もしくはアルキレン−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ＮＨ２、アルキレン−アルキルアミノ、またはアルキレン−ジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアラルキル、アルキレン−アミノ、アルキレン−アルキルアミノ、およびアルキレン−ジアルキルアミノ（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、またはアルコシキで適宜置換されていてもよい）からそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素と一緒になって、３、４、５、または６員の飽和または不飽和の環（Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルから選択される１また２個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシで適宜置換されており；
Ｒ７は、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＣＨ２＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＣＨ２ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）ＮＲｐ１Ｒｐ２、および−Ｃ（Ｚ’）（Ｚ”）ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、アルキレン−ＯＨ、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、アルキレン−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、アルキレン−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−アルキレン−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、アルキレン−ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、アルキレン−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、およびアルキレン−Ｃ（Ｚ’）（Ｚ”）ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、またはアルコキシから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよいか、あるいは同じ炭素上のいずれか２個の基が一緒になって、Ｃ＝Ｏを形成してもよい）からなる群から選択され；ここで、
Ｚ’は、ヒドロキシルまたはハロゲンであり；
Ｚ”は、Ｈまたはハロゲンであり；
それぞれの存在におけるＲｐ１およびＲｐ２は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはアリールであり；
Ｘは、ＣＲｘ１Ｒｘ２、ＮＲｘ３、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＮＲｘ３−、−ＮＲｘ３（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＳ−、−Ｓ（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、であり；ここで、
それぞれの存在におけるＲｘ１およびＲｘ２は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキル−ＳＯ２、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２−アルキルからなる群から独立に選択され、これらのいずれも、炭素上でハロゲンで適宜置換されていてもよいか；または一緒になって、Ｒｘ１およびＲｘ２は、３、４、５、または６員の環（Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、これらはそれ自体、炭素上でハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルで置換されていてもよく；
それぞれの存在におけるＲｘ３は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
ｎは、０から４の整数であり；
Ｙは、ヘテロシクロまたはヘテロアリール−ＣＲｙ１Ｒｙ２、−ＣＲｙ１Ｒｙ２−ＮＲｙ３−、−ＮＲｙ３（ＣＯ）−、−（ＣＯ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＲｙ１Ｒｙ２−Ｓ−、−ＣＲｙ１Ｒｙ２−Ｏ−、−ＣＯＯ−、および−ＮＲｙ３ＳＯ２−からなる群から選択され；ここで、
それぞれの存在におけるＲｙ１、Ｒｙ２、Ｒｙ３は、水素、または炭素上でハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアルキルで置換されていてもよいアルキルであるか；あるいは
Ｒｙ３または−ＣＲｙ１Ｒｙ２、およびＲ５またはＲ６の一方は、これらが結合している窒素と一緒になって、５、６、または７員の環（炭素上でハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルで適宜置換されている）を形成し；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキルであるか、あるいはこれらが結合している炭素と一緒になって、３、４、５、または６員の環（ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｏ、またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、炭素上でハロゲン、またはアルキルで適宜置換されている。
【００７６】
ａおよびｂについての値が、環上の開鎖状置換基の総数未満である場合、該置換基の残りは水素であることが理解されるべきである。
【００７７】
すなわち、ｂが１である場合、
【００７８】
【化１２】
2009545630.tif 000016
上の残りの３個の置換基は水素である。
【００７９】
一部の実施形態において、Ｒ１はベンジルオキシである。
【００８０】
本発明の化合物には、選択性強化部分が含まれる。「選択性強化部分（ＳＥＭ）」という用語は、その内容が参照により本明細書に組み込まれる、本出願の譲受人に譲渡されている２００６年２月６日に出願された米国出願第１１／３４９０６９号に定義され、その部分（単数）または部分（複数）を含まない化合物と比べて、それらが結合している化合物のＳ１Ｐ−１受容体に対する選択性の強化を与える１つ以上の部分をいう。ＳＥＭは、例えば、Ｓ１Ｐ−２からＳ１Ｐ−５受容体と比べて、Ｓ１Ｐ−１受容体に対してそれが結合している化合物に選択性を与える。ＳＥＭによって化合物に与えられるこの強化は、例えば、Ｓ１Ｐ−１受容体および１つ以上の他のＳ１Ｐ受容体に対する化合物の結合特異性を決定することにより測定することができる。ＳＥＭによって化合物に与えられる強化は、Ｓ１Ｐ−１についての増加した効力またはＳ１Ｐ−２からＳ１Ｐ−５のいずれか１つについての減少した効力の様式であり得る。本出願のＳＥＭは、１つの実施形態においてＲ２およびＲ３についてとして定義される。
【００８１】
ＳＥＭは、ハロゲン、例えばＦまたはＣｌであってもよい。これはまた、ハロ置換アルキル基、例えば、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦＨＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＣｌ２、またはＣＨ２Ｃｌであってもよい。これはまた、シアノであってもよい。
【００８２】
ある種の実施形態において、ＳＥＭは選択性強化配向（ＳＥＯ）を保有しうる。「選択性強化配向」すなわち「ＳＥＯ」という用語は、その内容が参照により本明細書に組み込まれる、本出願の出願人に譲受人に譲渡されている２００６年２月６日に出願された米国出願第１１／３４９０６９号に定義され、本明細書において用いられるように、単独でまたは互いに組み合わせた、環上のＳＥＭならびにさらなる置換基の配向に基づく化合物の相対的な選択性強化をいう。特に、ＳＥＯは、ＳＥＭが結合している環上のＳＥＭの配向から生じ得、同じ環に結合した任意の他の環および／または部分に関連している。１つの実施形態において、
【００８３】
【化１３】
2009545630.tif 000017
上のＳＥＭは、式ＩのＸに対してオルト位にある。もう１つの具体的な実施形態において、ＳＥＭは、Ｘに対してメタ位にある。
【００８４】
したがって、Ｒ３についての具体的な意味は、トリフルオロメチルである。Ｒ３についてのもう１つの具体的な意味は、フルオロである。Ｒ３についてのもう１つの具体的な意味は、クロロである。Ｒ３についてのもう１つの具体的な意味は、ブロモである。Ｒ３についてのもう１つの具体的な意味は、シアノである。Ｒ３についてのもう１つの具体的な意味は、メチルである。Ｒ３についてのもう１つの具体的な意味はジメチルアミノである。
【００８５】
一部の実施形態において、ａは０である。他の実施形態において、ａは１である。
【００８６】
一部の実施形態において、ｂは１である。
【００８７】
一部の実施形態において、
【００８８】
【化１４】
2009545630.tif 000018
は
【００８９】
【化１５】
2009545630.tif 000019
である。他の実施形態において、
【００９０】
【化１６】
2009545630.tif 000020
は
【００９１】
【化１７】
2009545630.tif 000021
である。
【００９２】
一部の実施形態において
【００９３】
【化１８】
2009545630.tif 000022
は
【００９４】
【化１９】
2009545630.tif 000023
である。他の実施形態において、
【００９５】
【化２０】
2009545630.tif 000024
は
【００９６】
【化２１】
2009545630.tif 000025
である。
【００９７】
一部の実施形態において、Ｒ４は水素である。他の実施形態において、Ｒ４はメチルである。他の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシメチルである。
【００９８】
一部の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素である。
【００９９】
一部の実施形態において、Ｒ７はＯＨである。他の実施形態において、Ｒ７はＣＯ２Ｈである。他の実施形態において、Ｒ７はＣＯ２ＭｅまたはＣＯ２Ｅｔである。他の実施形態において、Ｒ７はＣＯ２−フェニルである。他の実施形態において、Ｒ７は−ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２である。
【０１００】
一部の実施形態において、ＸはＣＨ２である。他の実施形態において、ＸはＮＨまたはＮ−アルキルである。他の実施形態において、ＸはＯである。他の実施形態において、ＸはＳ、ＳＯ、またはＳＯ２である。他の実施形態において、ＸはＣＯである。
【０１０１】
一部の実施形態において、Ｙは
【０１０２】
【化２２】
2009545630.tif 000026
である。他の実施形態において、Ｙは
【０１０３】
【化２３】
2009545630.tif 000027
である。他の実施形態において、Ｙは
【０１０４】
【化２４】
2009545630.tif 000028
である。他の実施形態において、Ｙは
【０１０５】
【化２５】
2009545630.tif 000029
である。他の実施形態において、Ｙは
【０１０６】
【化２６】
2009545630.tif 000030
である。一部の実施形態において、Ｙは
【０１０７】
【化２７】
2009545630.tif 000031
である。他の実施形態において、Ｙは
【０１０８】
【化２８】
2009545630.tif 000032
である。他の実施形態において、Ｙは
【０１０９】
【化２９】
2009545630.tif 000033
である。他の実施形態において、Ｙは
【０１１０】
【化３０】
2009545630.tif 000034
である。一部の実施形態において、Ｙは
【０１１１】
【化３１】
2009545630.tif 000035
である。他の実施形態において、Ｙは
【０１１２】
【化３２】
2009545630.tif 000036
である。他の実施形態において、Ｙは
【０１１３】
【化３３】
2009545630.tif 000037
である。他の実施形態において、Ｙは
【０１１４】
【化３４】
2009545630.tif 000038
である。Ｙについてのもう１つの具体的な意味は、
【０１１５】
【化３５】
2009545630.tif 000039
である。一部の実施形態において、
【０１１６】
【化３６】
2009545630.tif 000040
である。他の実施形態において、Ｙは
【０１１７】
【化３７】
2009545630.tif 000041
である。他の実施形態において、Ｙは
【０１１８】
【化３８】
2009545630.tif 000042
である。他の実施形態において、Ｙは
【０１１９】
【化３９】
2009545630.tif 000043
である。上記の構造において、Ｒは水素またはアルキルであることができ、
【０１２０】
【化４０】
2009545630.tif 000044
は、結合点を示す。
【０１２１】
一部の実施形態において、ＹはＣＨ２である。他の実施形態において、ＹはＣＨ２ＮＨである。他の実施形態において、ＹはＮＨ（ＣＯ）である。他の実施形態において、ＹはＮＭｅ（ＣＯ）である。他の実施形態において、ＹはＣ＝Ｏである。
【０１２２】
一部の実施形態において、
【０１２３】
【化４１】
2009545630.tif 000045
は
【０１２４】
【化４２】
2009545630.tif 000046
である。ここで、
【０１２５】
【化４３】
2009545630.tif 000047
は、結合点を示す。一部の実施形態において、
【０１２６】
【化４４】
2009545630.tif 000048
は
【０１２７】
【化４５】
2009545630.tif 000049
である。
【０１２８】
注記として、Ｙが対称性でない２個以上の原子単位である場合、Ｙはいずれかの配向で
【０１２９】
【化４６】
2009545630.tif 000050
に結合していることができ；すなわち、Ｙが、例えば、ＣＨ２ＮＨである場合、これは、
【０１３０】
【化４７】
2009545630.tif 000051
に結合して、
【０１３１】
【化４８】
2009545630.tif 000052
などを形成することができ、ここで、
【０１３２】
【化４９】
2009545630.tif 000053
は、他の結合点を示すことが理解されるべきである。
【０１３３】
一部の実施形態において、Ｒ８ａは水素である。
【０１３４】
一部の実施形態において、Ｒ８ｂは水素である。
【０１３５】
一部の実施形態において、本発明の化合物は、
Ｒ１が、不存在、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルコキシ、またはヘテロアラルコキシであり；
Ｒ４が、水素、アルキル、またはアルキル−ＯＨであり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立に、水素またはアルキルであり；
Ｒ７は、−ＯＨ、アルキル−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＣＨ２＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＣＨ２ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、および−Ｃ（Ｚ’）（Ｚ”）ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２からなる群から選択され；ここで、
Ｘは、ＣＲｘ１Ｒｘ２、ＮＲｘ３、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；ここで、
Ｒｘ３は、水素またはアルキルである、化合物である。
【０１３６】
他の実施形態において、本発明の化合物は、
Ｒ１が、不存在、アルキル、またはアリールオキシであり；
Ｒ４が、水素、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アリール、アルコキシ−アルキル、またはカルボキシ−アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アリール、アルコキシ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、またはＣ（Ｏ）−Ｏアリールであり；
Ｒ７は、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＣＨ２＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＣＨ２ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、および、アルキレン−ＯＨ、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、アルキレン−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、アルキレン−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−アルキレン−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、アルキレン−ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、アルキレン−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、またはアルコキシから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよいか、または同じ炭素上のいずれか２個の基が一緒になって、Ｃ＝Ｏを形成してもよい）からなる群から選択され；ここで、
Ｒｐ１Ｒｐ２は、それぞれ独立に、水素、アルキル、またはアリールであり；
Ｘは、ＣＲｘ１Ｒｘ２、ＮＲｘ３、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒｘ１、Ｒｘ２、およびＲｘ３は、それぞれ独立に、水素またはアルキルである、化合物である。
【０１３７】
他の実施形態において、本発明の化合物は、
Ｒ１が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルコキシ、またはヘテロアラルコキシであり；
Ｒ４が、水素、アルキル、またはアルキル−ＯＨであり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立に、水素またはアルキルであり；
Ｒ７が、−ＯＨ、アルキル−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＣＨ２＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＣＨ２ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、および−Ｃ（Ｚ’）（Ｚ”）ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２からなる群から選択され；ここで、
Ｘは、ＣＲｘ１Ｒｘ２、ＮＲｘ３、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；ここで、
Ｒｘ３は、水素またはアルキルである、化合物である。
【０１３８】
なお他の実施形態において、本発明の化合物は、
Ｒ１が、アルキルまたはアリールオキシであり；
Ｒ４が、水素、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アリール、アルコキシ−アルキル、またはカルボキシ−アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アリール、アルコキシ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、またはＣ（Ｏ）−Ｏアリールであり；
Ｒ７が、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＣＨ２＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＣＨ２ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、およびアルキレン−ＯＨ、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、アルキレン−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、アルキレン−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−アルキレン−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、アルキレン−ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、アルキレン−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、またはアルコキシから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよいか、または同じ炭素上のいずれか２個の基が一緒になって、Ｃ＝Ｏを形成してもよい）からなる群から選択され；ここで、
Ｒｐ１Ｒｐ２は、それぞれ独立に、水素、アルキル、またはアリールであり；
Ｘは、ＣＲｘ１Ｒｘ２、ＮＲｘ３、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒｘ１、Ｒｘ２、およびＲｘ３は、それぞれ独立に、水素またはアルキルである、化合物である。
【０１３９】
さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、
【０１４０】
【化５０】
2009545630.tif 000054
が
【０１４１】
【化５１】
2009545630.tif 000055
であり；
【０１４２】
【化５２】
2009545630.tif 000056
が
【０１４３】
【化５３】
2009545630.tif 000057
であり；
Ｒ１がアリールオキシであり；
Ｒ４が、水素、アルキル、またはアルキレン−ＯＨであり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立に、水素またはアルキルであり；
Ｘが、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ−アルキル、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙが、
【０１４４】
【化５４】
2009545630.tif 000058
である、化合物である。
【０１４５】
なお他の実施形態において、本発明の化合物は、
【０１４６】
【化５５】
2009545630.tif 000059
が
【０１４７】
【化５６】
2009545630.tif 000060
であり；
【０１４８】
【化５７】
2009545630.tif 000061
が
【０１４９】
【化５８】
2009545630.tif 000062
であり；
Ｒ１がアリールオキシであり；
Ｒ４が、水素、アルキル、またはアルキレン−ＯＨであり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立に、水素またはアルキルであり；
Ｒ７が、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２、またはＣＯ２Ｈであり；
Ｘが、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ−アルキル、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙが、
【０１５０】
【化５９】
2009545630.tif 000063
である、化合物である。
【０１５１】
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、
【０１５２】
【化６０】
2009545630.tif 000064
が
【０１５３】
【化６１】
2009545630.tif 000065
であり；
【０１５４】
【化６２】
2009545630.tif 000066
が
【０１５５】
【化６３】
2009545630.tif 000067
であり；
Ｒ１がアリールオキシであり；
Ｒ３がＣＦ３であり；
ａが０であり；
ｂが１であり；
Ｒ４が、水素、アルキル、またはアルキレン−ＯＨであり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立に、水素またはアルキルであり；
Ｒ７が、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２、またはＣＯ２Ｈであり；
Ｘが、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ−アルキル、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂが水素であり；
Ｙが、
【０１５６】
【化６４】
2009545630.tif 000068
である、化合物である。
【０１５７】
さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、
【０１５８】
【化６５】
2009545630.tif 000069
が
【０１５９】
【化６６】
2009545630.tif 000070
であり；
【０１６０】
【化６７】
2009545630.tif 000071
が
【０１６１】
【化６８】
2009545630.tif 000072
であり；
Ｒ２がアリールオキシであり；
Ｒ４が、水素、アルキル、またはアルキレン−ＯＨであり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立に、水素またはアルキルであり；
Ｘが、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ−アルキル、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙが、ＣＨ２ＮＨ、ＮＨ（ＣＯ）、またはＮＭｅ（ＣＯ）である、化合物である。
【０１６２】
なお他の実施形態において、本発明の化合物は、
【０１６３】
【化６９】
2009545630.tif 000073
が
【０１６４】
【化７０】
2009545630.tif 000074
であり；
【０１６５】
【化７１】
2009545630.tif 000075
が
【０１６６】
【化７２】
2009545630.tif 000076
であり；
Ｒ２が、アリールオキシであり；
Ｒ４が、水素、アルキル、またはアルキレン−ＯＨであり；
Ｒ６が、水素またはアルキルであり；
Ｒ７が、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２、またはＣＯ２Ｈであり；
Ｘが、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ−アルキル、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙが、ＣＨ２ＮＨ、ＮＨ（ＣＯ）、またはＮＭｅ（ＣＯ）である、化合物である。
【０１６７】
他の実施形態において、本発明の化合物は、
【０１６８】
【化７３】
2009545630.tif 000077
が
【０１６９】
【化７４】
2009545630.tif 000078
であり；
【０１７０】
【化７５】
2009545630.tif 000079
が
【０１７１】
【化７６】
2009545630.tif 000080
であり；
Ｒ２がアリールオキシであり；
Ｒ３がＣＦ３であり；
ａが０であり；
ｂが１であり；
Ｒ４が、水素、アルキル、またはアルキレン−ＯＨであり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立に、水素またはアルキルであり；
Ｒ７が、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２、またはＣＯ２Ｈであり；
Ｘが、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ−アルキル、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂが水素であり；
Ｙが、ＣＨ２ＮＨ、ＮＨ（ＣＯ）、またはＮＭｅ（ＣＯ）である、化合物である。
【０１７２】
さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、
【０１７３】
【化７７】
2009545630.tif 000081
が
【０１７４】
【化７８】
2009545630.tif 000082
であり；
【０１７５】
【化７９】
2009545630.tif 000083
が
【０１７６】
【化８０】
2009545630.tif 000084
であり；
Ｒ２がアリールオキシであり；
Ｒ４が、水素、アルキル、またはアルキレン−ＯＨであり；
Ｒ６が、水素またはアルキルであり；
Ｘが、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ−アルキル、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
【０１７７】
【化８１】
2009545630.tif 000085
が
【０１７８】
【化８２】
2009545630.tif 000086
であり、ここで、
【０１７９】
【化８３】
2009545630.tif 000087
は、結合点を示す、化合物である。
【０１８０】
さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、
【０１８１】
【化８４】
2009545630.tif 000088
が
【０１８２】
【化８５】
2009545630.tif 000089
であり；
【０１８３】
【化８６】
2009545630.tif 000090
が
【０１８４】
【化８７】
2009545630.tif 000091
であり；
Ｒ２が、アリールオキシであり；
Ｒ４が、水素、アルキル、またはアルキレン−ＯＨであり；
Ｒ６が、水素またはアルキルであり；
Ｒ７が、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２、またはＣＯ２Ｈであり；
Ｘが、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ−アルキル、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
【０１８５】
【化８８】
2009545630.tif 000092
が
【０１８６】
【化８９】
2009545630.tif 000093
であり、ここで、
【０１８７】
【化９０】
2009545630.tif 000094
は、結合点を示す、化合物である。
【０１８８】
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、
【０１８９】
【化９１】
2009545630.tif 000095
が
【０１９０】
【化９２】
2009545630.tif 000096
であり；
【０１９１】
【化９３】
2009545630.tif 000097
が
【０１９２】
【化９４】
2009545630.tif 000098
であり；
Ｒ２が、アリールオキシであり；
Ｒ３がＣＦ３であり；
ａが０であり；
ｂが１であり；
Ｒ４が、水素、アルキル、またはアルキレン−ＯＨであり；
Ｒ６が、水素またはアルキルであり；
Ｒ７が、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２、またはＣＯ２Ｈであり；
Ｘが、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ−アルキル、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂが水素であり；
【０１９３】
【化９５】
2009545630.tif 000099
が
【０１９４】
【化９６】
2009545630.tif 000100
であり、ここで、
【０１９５】
【化９７】
2009545630.tif 000101
は、結合点を示す、化合物である。
【０１９６】
さらなる態様において、本発明は、式ＩＩ
【０１９７】
【化９８】
2009545630.tif 000102
の化合物またはその医薬上許容される塩に関し、式中、
Ｒ１ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのいずれかは、炭素上でハロ、アルキル、ヒドロキシル、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキルＳＯ２、アルキルＳＯ、アラルキルＳＯ２、アラルキルＳＯ、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
ａおよびｂは、それぞれ独立に、０、１、２、または３であり；
【０１９８】
【化９９】
2009545630.tif 000103
は、それぞれ独立に、フェニルまたはピリジルであり；
Ｒ４は、水素、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、もしくはアルキレン−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ＮＨ２、アルキレン−アルキルアミノ、またはアルキレン−ジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアラルキル、アルキレン−アミノ、アルキレン−アルキルアミノ、およびアルキレン−ジアルキルアミノ（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、またはアルコシキで適宜置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素と一緒になって、３、４、５、または６員の飽和または不飽和の環（Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルから選択される１また２個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシで適宜置換されており；
Ｒ７は、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＣＨ２＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＣＨ２ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）ＮＲｐ１Ｒｐ２、および−Ｃ（Ｚ’）（Ｚ”）ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、アルキレン−ＯＨ、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、アルキレン−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、アルキレン−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−アルキレン−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、アルキレン−ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、アルキレン−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、およびアルキレン−Ｃ（Ｚ’）（Ｚ”）ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、またはアルコキシから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよいか、あるいは同じ炭素上のいずれか２個の基が一緒になって、Ｃ＝Ｏを形成してもよい）からなる群から選択され；ここで、
Ｚ’は、ヒドロキシルまたはハロゲンであり；
Ｚ”は、Ｈまたはハロゲンであり；
それぞれの存在におけるＲｐ１およびＲｐ２は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはアリールであり；
Ｘは、ＣＲｘ１Ｒｘ２、ＮＲｘ３、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＮＲｘ３−、−ＮＲｘ３（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、Ｏ、−Ｓ−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＳ−、−Ｓ（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−であり；ここで、
それぞれの存在におけるＲｘ１およびＲｘ２は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキル−ＳＯ２、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２−アルキルからなる群から独立に選択され、これらのいずれも、炭素上でハロゲンで適宜置換されていてもよいか；あるいは一緒になって、Ｒｘ１およびＲｘ２は、３、４、５、または６員の環（Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、これらはそれ自体、炭素上でハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルで置換されていてもよく；
それぞれの存在におけるＲｘ３は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
ｎは、０から４の整数であり；
【０１９９】
【化１００】
2009545630.tif 000104
は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される４個までのヘテロ原子を含むヘテロアリール環であり、炭素上でハロゲンまたはアルキルで適宜置換されており、ここで、
Ｙ１は、Ｎ、Ｓ、またはＯであり；
Ｙ２およびＹ３は、それぞれ独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり；但し、
【０２００】
【化１０１】
2009545630.tif 000105
がＮ−Ｈを含む場合、その水素はアルキルで置き換えられていてもよいことを条件とし；
Ｙ４はＣまたはＮであり；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキルであるか、あるいはこれらが結合している炭素と一緒になって、３，４，５、または６員の環（ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｏ、またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、炭素上でハロゲン、アルキルで適宜置換されている。
【０２０１】
ａおよびｂについての値が、環上の開鎖状置換基の総数未満である場合、該置換基の残りは水素であることが理解されるべきである。すなわち、ｂが１である場合、
【０２０２】
【化１０２】
2009545630.tif 000106
上の残りの３個の置換基は水素である。
【０２０３】
一部の実施形態において、Ｒ１ａはフェニルである。
【０２０４】
一部の実施形態において、ａは０である。他の実施形態において、ａは１である。
【０２０５】
一部の実施形態において、ｂは１である。
【０２０６】
一部の実施形態において、
【０２０７】
【化１０３】
2009545630.tif 000107
は
【０２０８】
【化１０４】
2009545630.tif 000108
である。他の実施形態において、
【０２０９】
【化１０５】
2009545630.tif 000109
は
【０２１０】
【化１０６】
2009545630.tif 000110
である。
【０２１１】
一部の実施形態において、
【０２１２】
【化１０７】
2009545630.tif 000111
は
【０２１３】
【化１０８】
2009545630.tif 000112
である。他の実施形態において、
【０２１４】
【化１０９】
2009545630.tif 000113
は
【０２１５】
【化１１０】
2009545630.tif 000114
である。
【０２１６】
上記に与えられるように、式ＩＩの化合物には、ＳＥＭが含まれる。ＳＥＭは、ハロゲン、例えば、ＦまたはＣｌであってもよい。これは、ハロ−置換アルキル基、例えば、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦＨＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＣｌ２、またはＣＨ２Ｃｌであってもよい。これは、シアノであってもよい。
【０２１７】
したがって、一部の実施形態において、Ｒ３はトリフロオロメチルである。一部の実施形態において、Ｒ３はメチルである。他の実施形態において、Ｒ３はジメチルアミノである。他の実施形態において、Ｒ３はフルオロである。他の実施形態において、Ｒ３はクロロである。他の実施形態において、Ｒ３はブロモである。他の実施形態において、Ｒ３はシアノである。他の実施形態において、Ｒ３はジメチルアミノである。
【０２１８】
一部の実施形態において、Ｒ４は水素である。他の実施形態において、Ｒ４はメチルである。他の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシメチルである。
【０２１９】
一部の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素である。
【０２２０】
一部の実施形態において、Ｒ７はＯＨである。他の実施形態において、Ｒ７はＣＯ２Ｈである。他の実施形態において、Ｒ７はＣＯ２ＭｅまたはＣＯ２Ｅｔである。他の実施形態において、Ｒ７はＣＯ２−フェニルである。他の実施形態において、Ｒ７は−ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２である。
【０２２１】
一部の実施形態において、ＸはＣＨ２である。他の実施形態において、Ｘは、ＮＨまたはＮ−アルキルである。他の実施形態において、ＸはＯである。他の実施形態において、Ｘは、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２である。他の実施形態において、ＸはＣＯである。
【０２２２】
一部の実施形態において、Ｙは
【０２２３】
【化１１１】
2009545630.tif 000115
である。他の実施形態において、Ｙは
【０２２４】
【化１１２】
2009545630.tif 000116
である。他の実施形態において、Ｙは
【０２２５】
【化１１３】
2009545630.tif 000117
である。他の実施形態において、Ｙは
【０２２６】
【化１１４】
2009545630.tif 000118
である。他の実施形態において、Ｙは
【０２２７】
【化１１５】
2009545630.tif 000119
である。一部の実施形態において、Ｙは
【０２２８】
【化１１６】
2009545630.tif 000120
である。他の実施形態において、Ｙは
【０２２９】
【化１１７】
2009545630.tif 000121
である。他の実施形態において、Ｙは
【０２３０】
【化１１８】
2009545630.tif 000122
である。他の実施形態において、Ｙは
【０２３１】
【化１１９】
2009545630.tif 000123
である。一部の実施形態において、Ｙは
【０２３２】
【化１２０】
2009545630.tif 000124
である。他の実施形態において、Ｙは
【０２３３】
【化１２１】
2009545630.tif 000125
である。他の実施形態において、Ｙは
【０２３４】
【化１２２】
2009545630.tif 000126
である。他の実施形態において、Ｙは
【０２３５】
【化１２３】
2009545630.tif 000127
である。Ｙに対するもう１つの具体的な意味は、
【０２３６】
【化１２４】
2009545630.tif 000128
である。一部の実施形態において、
【０２３７】
【化１２５】
2009545630.tif 000129
である。他の実施形態において、Ｙは
【０２３８】
【化１２６】
2009545630.tif 000130
である。他の実施形態において、Ｙは
【０２３９】
【化１２７】
2009545630.tif 000131
である。他の実施形態において、Ｙは
【０２４０】
【化１２８】
2009545630.tif 000132
である。上記の構造において、Ｒは、水素またはアルキルであることができ、
【０２４１】
【化１２９】
2009545630.tif 000133
は、結合点を示す。
【０２４２】
一部の実施形態において、Ｒ８ａは水素である。
【０２４３】
一部の実施形態において、Ｒ８ｂは水素である。
【０２４４】
一部の実施形態において、本発明の化合物は、
Ｒ１ａがフェニルであり；
Ｒ４が、水素、アルキル、またはアルキル−ＯＨであり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立に、水素またはアルキルであり；
Ｒ７が、−ＯＨ、アルキル−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＣＨ２＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＣＨ２ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、および−Ｃ（Ｚ’）（Ｚ”）ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２からなる群から選択され；ここで、
Ｘは、ＣＲｘ１Ｒｘ２、ＮＲｘ３、Ｏ、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、
Ｒｘ３は、水素またはアルキルである、化合物である。
【０２４５】
他の実施形態において、本発明の化合物は、
Ｒ１ａがフェニルであり；
Ｒ４が、水素、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アリール、アルコキシ−アルキル、またはカルボキシ−アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アリール、アルコキシ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、またはＣ（Ｏ）−Ｏアリールであり；
Ｒ７が、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＣＨ２＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＣＨ２ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、およびアルキレン−ＯＨ、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、アルキレン−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、アルキレン−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−アルキレン−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、アルキレン−ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、アルキレン−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、またはアルコキシから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよいか、あるいは同じ炭素上のいずれか２個の基が一緒になって、Ｃ＝Ｏを形成してもよい）からなる群から選択され；ここで、
Ｒｐ１Ｒｐ２は、それぞれ独立に、水素、アルキル、またはアリールであり；
Ｘは、ＣＲｘ１Ｒｘ２、ＮＲｘ３、Ｏ、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒｘ１、Ｒｘ２、およびＲｘ３は、それぞれ独立に、水素またはアルキルである、化合物である。
【０２４６】
他の実施形態において、本発明の化合物は、
Ｒ１ａがフェニルであり；
【０２４７】
【化１３０】
2009545630.tif 000134
が
【０２４８】
【化１３１】
2009545630.tif 000135
であり；
Ｒ１がアリールオキシであり；
Ｒ４が、水素、アルキル、またはアルキレン−ＯＨであり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立に、水素またはアルキルであり；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂが水素である、化合物である。
【０２４９】
さらに他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ−１
【０２５０】
【化１３２】
2009545630.tif 000136
の化合物およびその医薬上許容される塩である。
【０２５１】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ−２Ａまたは式ＩＩ−２Ｂ
【０２５２】
【化１３３】
2009545630.tif 000137
の化合物およびその医薬上許容される塩である。
【０２５３】
さらなる実施形態において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ−３Ａまたは式ＩＩ−３Ｂ
【０２５４】
【化１３４】
2009545630.tif 000138
の化合物およびその医薬上許容される塩である。
【０２５５】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ−４Ａまたは式ＩＩ−４Ｂ
【０２５６】
【化１３５】
2009545630.tif 000139
の化合物およびその医薬上許容される塩である。
【０２５７】
なお他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ−５Ａまたは式ＩＩ−５Ｂ
【０２５８】
【化１３６】
2009545630.tif 000140
の化合物およびその医薬上許容される塩である。
【０２５９】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ−６Ａまたは式ＩＩ−６Ｂ
【０２６０】
【化１３７】
2009545630.tif 000141
の化合物およびその医薬上許容される塩である。
【０２６１】
さらなる実施形態において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ−７Ａまたは式ＩＩ−７Ｂ
【０２６２】
【化１３８】
2009545630.tif 000142
の化合物およびその医薬上許容される塩である。
【０２６３】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ−８Ａまたは式ＩＩ−８Ｂ
【０２６４】
【化１３９】
2009545630.tif 000143
の化合物およびその医薬上許容される塩である。
【０２６５】
なお他の態様において、本発明は、式ＩＩＩ
【０２６６】
【化１４０】
2009545630.tif 000144
の化合物またはその医薬上許容される塩に関し、式中、
Ｒ１ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのいずれかは、炭素上でハロ、アルキル、ヒドロキシル、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキルＳＯ２、アルキルＳＯ、アラルキルＳＯ２、アラルキルＳＯ、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
ａは、０、１、２、または３であり；
ｂは、１、２、または３であり；
【０２６７】
【化１４１】
2009545630.tif 000145
は、それぞれ独立に、フェニルまたはピリジルであり；
Ｒ４は、水素、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、もしくはアルキレン−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ＮＨ２、アルキレン−アルキルアミノ、またはアルキレン−ジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアラルキル、アルキレン−アミノ、アルキレン−アルキルアミノ、およびアルキレン−ジアルキルアミノ（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキルまたはアルコキシで適宜置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素と一緒になって、３、４、５、または６員の飽和または不飽和の環（Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシで適宜置換されており；
Ｒ７は、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＣＨ２＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＣＨ２ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）ＮＲｐ１Ｒｐ２および−Ｃ（Ｚ’）（Ｚ”）ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、アルキレン−ＯＨ、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレンＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、アルキレン−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、アルキレン−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−アルキレン−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、アルキレン−ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、アルキレン−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、およびアルキレン−Ｃ（Ｚ’）（Ｚ”）ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、またはアルコキシから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよいか、あるいは同じ炭素上のいずれか２個の基が一緒になって、Ｃ＝Ｏを形成してもよい）からなる群から選択され；ここで、
Ｚ’は、ヒドロキシルまたはハロゲンであり；
Ｚ”は、Ｈまたはハロゲンであり；
それぞれの存在におけるＲｐ１およびＲｐ２は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはアリールであり；
Ｘは、ＣＲｘ１Ｒｘ２、ＮＲｘ３、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＮＲｘ３−、−ＮＲｘ３（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、Ｏ、−Ｓ−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＳ−、−Ｓ（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲｘ１Ｒｘ２）ｎ−であり；ここで、
それぞれの存在におけるＲｘ１およびＲｘ２は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキル−ＳＯ２、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２−アルキルからなる群から独立に選択され、これらのいずれも、炭素上でハロゲンで適宜置換されていてもよいか；あるいは一緒になって、Ｒｘ１およびＲｘ２は、３、４、５、または６員の環（Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、これらはそれ自体、炭素上でハロゲン、ヒドロキシル、またはアルキルで置換されていてもよく；
それぞれの存在におけるＲｘ３は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
ｎは、０から４の整数であり；
Ｙは、−ＣＨ２ＮＲ’’’−、−ＣＨ２ＮＲ’’’（ＣＯ）−、−ＣＨＦＮＲ’’’−、−ＣＨＦＮＲ’’’（ＣＯ）−、−ＣＦ２ＮＲ’’’−、−ＣＦ２ＮＲ’’’（ＣＯ）−、−ＣＨ２（ＣＯ）−、−ＣＨＦ（ＣＯ）−、−ＣＦ２（ＣＯ）−、−（ＣＯ）ＣＦ２−、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）−、−ＣＨＦ（ＣＨＯＨ）−、−ＣＦ２（ＣＨＯＨ）−、−（ＣＨＯＨ）ＣＦ２−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−（ＣＯ）−、−（ＣＯ）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨＦＯ−、−ＣＨＦＳ、−ＣＨＦＳＯ−、−ＣＨＦＳＯ２−、−ＣＦ２Ｏ−、−ＣＦ２Ｓ−、−ＣＦ２ＳＯ−、−ＣＦ２ＳＯ２−、−ＮＲ’’’ＳＯ２−、−ＣＦ２−、−ＣＦ２ＣＦ２−、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２−であり、ここで、Ｒ’’’はＨまたはアルキルであり；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキルであるか、あるいはこれらが結合している炭素と一緒になって、３、４、５、または６員の環（ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｏ、またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、炭素上でハロゲン、またはアルキルで適宜置換されている。
【０２６８】
ａおよびｂについての値が、環上の開鎖状置換基の総数未満である場合、該置換基の残りは水素であることが理解されるべきである。
【０２６９】
すなわち、ｂが１である場合、
【０２７０】
【化１４２】
2009545630.tif 000146
上の残りの３個の置換基は水素である。
【０２７１】
一部の実施形態において、Ｒ１ａはフェニルである。
【０２７２】
一部の実施形態において、ａは０である。他の実施形態において、ａは１である。
【０２７３】
一部の実施形態において、ｂは１である。
【０２７４】
一部の実施形態において、
【０２７５】
【化１４３】
2009545630.tif 000147
は
【０２７６】
【化１４４】
2009545630.tif 000148
である。他の実施形態において、
【０２７７】
【化１４５】
2009545630.tif 000149
は
【０２７８】
【化１４６】
2009545630.tif 000150
である。
【０２７９】
一部の実施形態において、
【０２８０】
【化１４７】
2009545630.tif 000151
は
【０２８１】
【化１４８】
2009545630.tif 000152
である。他の実施形態において、
【０２８２】
【化１４９】
2009545630.tif 000153
は
【０２８３】
【化１５０】
2009545630.tif 000154
である。
【０２８４】
上記に与えられるように、式ＩＩＩの化合物には、ＳＥＭが含まれる。ＳＥＭは、ハロゲン、例えば、ＦまたはＣｌであってよい。これは、ハロ−置換アルキル基、例えば、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦＨＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＣｌ２、またはＣＨ２Ｃｌであってもよい。これは、シアノであってもよい。
【０２８５】
したがって、一部の実施形態において、Ｒ３はトリフルオロメチルである。一部の実施形態において、Ｒ３はメチルである。他の実施形態において、Ｒ３はジメチルアミノである。他の実施形態において、Ｒ３はフルオロである。他の実施形態において、Ｒ３はクロロである。他の実施形態において、Ｒ３はブロモである。他の実施形態において、Ｒ３はシアノである。他の実施形態において、Ｒ３はジメチルアミノである。
【０２８６】
一部の実施形態において、Ｒ４は水素である。他の実施形態において、Ｒ４はメチルである。他の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシメチルである。
【０２８７】
一部の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素である。
【０２８８】
一部の実施形態において、Ｒ７はＯＨである。他の実施形態において、Ｒ７はＣＯ２Ｈである。他の実施形態において、Ｒ７はＣＯ２ＭｅまたはＣＯ２Ｅｔである。他の実施形態において、Ｒ７はＣＯ２−フェニルである。他の実施形態において、Ｒ７は−ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２である。
【０２８９】
一部の実施形態において、ＸはＣＨ２である。他の実施形態において、Ｘは、ＮＨまたはＮ−アルキルである。他の実施形態において、ＸはＯである。他の実施形態において、Ｘは、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２である。他の実施形態において、ＸはＣＯである。
【０２９０】
一部の実施形態において、ＹはＣＨ２である。他の実施形態において、ＹはＣＨ２ＮＨである。他の実施形態において、ＹはＮＨ（ＣＯ）である。他の実施形態において、ＹはＮＭｅ（ＣＯ）である。他の実施形態において、ＹはＣ＝Ｏである。
【０２９１】
一部の実施形態において、
【０２９２】
【化１５１】
2009545630.tif 000155
は
【０２９３】
【化１５２】
2009545630.tif 000156
である、ここで、
【０２９４】
【化１５３】
2009545630.tif 000157
は、結合点を示す。一部の実施形態において、
【０２９５】
【化１５４】
2009545630.tif 000158
は
【０２９６】
【化１５５】
2009545630.tif 000159
である。
【０２９７】
一部の実施形態において、Ｒ８ａは水素である。
【０２９８】
一部の実施形態において、Ｒ８ｂは水素である。
【０２９９】
一部の実施形態において、本発明の化合物は、
Ｒ２が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルコキシ、またはヘテロアラルコキシであり；
Ｒ４が、水素、アルキル、またはアルキル−ＯＨであり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立に、水素またはアルキルであり；
Ｒ７が、−ＯＨ、アルキル−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＣＨ２＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＣＨ２ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、および−Ｃ（Ｚ’）（Ｚ”）ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２からなる群から選択され；ここで、
Ｘは、ＣＲｘ１Ｒｘ２、ＮＲｘ３、Ｏ、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、
Ｒｘ３は、水素またはアルキルである、化合物である。
【０３００】
他の実施形態において、本発明の化合物は、
Ｒ２が、水素、アルキル、またはアリールオキシであり；
Ｒ４が、水素、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アリール、アルコキシ−アルキル、またはカルボキシ−アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アリール、アルコキシ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、またはＣ（Ｏ）−Ｏアリールであり；
Ｒ７が、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＣＨ２＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＣＨ２ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、およびアルキレン−ＯＨ、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、アルキレン−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、アルキレン−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−アルキレン−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、アルキレン−ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、アルキレン−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２（これらのいずれも、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、またはアルコキシから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよいか、あるいは同じ炭素上のいずれか２個の基が一緒になって、Ｃ＝Ｏを形成してもよい）からなる群から選択され；ここで、
Ｒｐ１Ｒｐ２は、それぞれ独立に、水素、アルキル、またはアリールであり；
Ｘは、ＣＲｘ１Ｒｘ２、ＮＲｘ３、Ｏ、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒｘ１、Ｒｘ２、およびＲｘ３は、それぞれ独立に、水素またはアルキルである、化合物である。
【０３０１】
なお他の実施形態において、本発明の化合物は、
【０３０２】
【化１５６】
2009545630.tif 000160
が
【０３０３】
【化１５７】
2009545630.tif 000161
であり；
【０３０４】
【化１５８】
2009545630.tif 000162
が
【０３０５】
【化１５９】
2009545630.tif 000163
であり；
Ｒ１ａがアリールであり；
Ｒ４が、水素、アルキル、またはアルキレン−ＯＨであり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立に、水素またはアルキルであり；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂが水素である、化合物である。
【０３０６】
さらなる実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩ−１
【０３０７】
【化１６０】
2009545630.tif 000164
の化合物およびその医薬上許容される塩である。
【０３０８】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩ−２Ａまたは式ＩＩＩ−２Ｂ
【０３０９】
【化１６１】
2009545630.tif 000165
の化合物およびその医薬上許容される塩である。
【０３１０】
一部の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩ−３Ａ、式ＩＩＩ−３Ｂ、式ＩＩＩ−３Ｃ、または式ＩＩＩ−３Ｄ
【０３１１】
【化１６２】
2009545630.tif 000166
の化合物およびその医薬上許容される塩である。
【０３１２】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩ−４Ａ、式ＩＩＩ−４Ｂ、式ＩＩＩ−４Ｃ、または式ＩＩＩ−４Ｄ
【０３１３】
【化１６３】
2009545630.tif 000167
の化合物およびその医薬上許容される塩である。
【０３１４】
一部の実施形態において、本発明の化合物には、以下の表：
【０３１５】
【表２−１】
2009545630.tif 000168
【０３１６】
【表２−２】
2009545630.tif 000169
【０３１７】
【表２−３】
2009545630.tif 000170
【０３１８】
【表２−４】
2009545630.tif 000171
（ここで、ｎは、上記化合物について０、１、または２である）
に列挙される化合物ならびにその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、またはホスフェート前駆体類似体である。
【０３１９】
本発明の一部の実施形態において、Ｒ２はアリールではない。本発明の他の実施形態において、Ｘは−Ｏ−ではない。本発明のなお他の実施形態において、該化合物は、２００６年２月２３日に公開された国際公開第０６／０２０９５１号に記載されるような化合物ではない。なお他の実施形態において、該化合物は、２００６年１０月５日に公開された米国公開第２００６０２２３８６６号に記載されるような化合物ではない。
【０３２０】
発明化合物の調製
発明化合物の合成についての一般的な手法は、スキーム１およびスキーム２にまとめられている。置換３−メルカプトフェノールと置換４−フルオロアセトフェノン１および臭化ベンジルとを反応させて、チオ−エーテル−アセトフェノン中間体２を得た。次いで、三臭化テトラブチルアンモニウムとの反応によって、チオ−エーテル−アセトフェノン２をα−ブロモ−アセトフェノン３に変換した。このブロモ−アセトフェノンとＢｏｃ−保護α−アミノ酸とを反応させ、その後酢酸アンモニウムを用いて環化してイミダゾール類似体４を得た。Ｂｏｃ基を除去して最終化合物５のＴＦＡ塩を良好な収率で得た。
【０３２１】
【化１６４】
2009545630.tif 000172
【０３２２】
置換ベンゾエート６と３−メルカプトフェノール、その後臭化ベンジルとを反応させ、チオ−エーテル７を得、これは、エチレングリコール中でヒドラジンと還流後ヒドラジド８を与えた。次いで、ヒドラジド８を直交的に保護されたα−メチルセリン９と結合させ、ローソン試薬と反応させることによりチアジアゾール１１に環化した。チアジアゾール１１脱保護化により最終アルコール１２を妥当な全収率で得た。
【０３２３】
【化１６５】
2009545630.tif 000173
【０３２４】
発明化合物の生物活性
リンパ球減少アッセイ
マウスにおけるリンパ球減少を誘導する能力について数種の化合物を評価した。雄性のＣ５７Ｂ１／６マウスを３つの群に分けた。対照群に３％ＢＳＡビヒクルのみを与えた。他の２つ群に、それぞれ、ビヒクル中の試験化合物の単回投与を経口投与（ＰＯ）および静脈内投与（ＩＶ）で与えた。６時間後、マウスをイソフルランで麻酔し、眼窩後洞から約２５０μＬの血液を取り出し、ＥＤＴＡマイクロテイナー（ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ）に集め、抗凝血薬と混合し、全血液計算（ＣＢＣ）分析までチルトテーブルに置いた。表１および図１は、Ｓ１Ｐ−１アゴニストで行ったこのリンパ球減少アッセイの結果を示す。これらの結果から、これらの化合物の経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）は対照と比較して有意なリンパ球減少を誘導したことがわかる。
【０３２５】
【表３】
2009545630.tif 000174
【０３２６】
発明化合物とＳ１Ｐ受容体との相互作用
ある種の実施形態において、本発明の化合物は、１種以上の他のＳ１Ｐ受容体と比較するとＳ１Ｐ−１受容体に対して選択的である。例えば、一組の化合物には、Ｓ１Ｐ−３受容体と比べてＳ１Ｐ−１受容体に対して選択的である化合物が含まれる。
【０３２７】
第２の受容体に対する化合物のＩＣ５０が、Ｓ１Ｐ−１受容体に対するＩＣ５０より少なくとも２倍大きい場合、該化合物は、第２の受容体と比べてＳ１Ｐ−１受容体に対して「選択的」である。化合物のＩＣ５０は、その全内容がこの参照により本明細書に組み込まれる、Ｄａｖｉｓ，Ｍ．Ｄら、Ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ  １−Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ａｎａｌｏｇｓ  ａｓ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００５年）２８０：９８３３〜９８４１頁に記載されるように、［３３Ｐ］スフィンゴシン１−ホスフェート結合アッセイを用いて決定される。
【０３２８】
Ｓ１Ｐ−１受容体に対して選択的な化合物は、Ｓ１Ｐ−１受容体のアゴニスト、著しくより弱い１種以上の他の受容体のアゴニストおよび／または１種以上の他の受容体のアンタゴニストであり得る。本明細書において用いられるような「アゴニスト」または「Ｓ１Ｐ−１受容体アゴニスト」という用語には、Ｓ１Ｐ−１受容体に結合する、および／またはそれを作動させる、本明細書に記載される化合物が含まれる。化合物のＥＣ５０は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第０３／０６１５６７号に記載されるように、３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイを用いて決定される。例えば、化合物７ａは、６．９ｎＭのＥＣ５０を有した。
【０３２９】
１つの実施形態において、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストは、約１００ｎＭ〜０．２５ｎＭ、約５０ｎＭ〜０．２５ｎＭ、約２５ｎＭ〜０．５ｎＭ、約１００ｎＭ以下、約７５ｎＭ以下、約５０ｎＭ以下、約４０ｎＭ以下、約３０ｎＭ以下、約２０ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約５ｎＭ以下、約１ｎＭ以下、約０．５ｎＭ以下、または約０．２５ｎＭ以下のＳ１Ｐ−１受容体に対するＩＣ５０を有する。ＳＩＰ−１受容体に対する該化合物のＩＣ５０は、実施例１３に記載される結合アッセイまたは国際公開第０３／０６１５６７号に記載されるものを用いて測定されうる。
【０３３０】
上記に列挙された値の中間にある範囲も、本発明の一部であることが意図される。例えば、上限および／または下限として上記に列挙された値の任意の組合せを用いる範囲が含まれることが意図される。
【０３３１】
さらなる実施形態において、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストは、Ｓ１Ｐ−３受容体に対する約１０ｎＭ〜１０，０００ｎＭ、約１００ｎＭ〜５０００ｎＭ、約１００ｎＭ〜３０００ｎＭ、約１０ｎＭ以上、約２０ｎＭ以上、約４０ｎＭ以上、約５０ｎＭ以上、約７５ｎＭ以上、または約１００ｎＭ以上のＩＣ５０値を有する。もう１つの実施形態において、本発明のＳ１Ｐ化合物は、１０００ｎＭ以上、２０００ｎＭ以上、３０００ｎＭ以上、５０００ｎＭ以上、１０，０００ｎＭ以上のＩＣ５０を有してＳ１Ｐ−３受容体に結合する。Ｓ１Ｐ−３受容体のＩＣ５０は、本明細書において記載される結合アッセイまたは国際公開第０３／０６１５６７号に記載されるものを用いて測定することができる。
【０３３２】
さらに、上記に列挙された値の中間にある範囲も、本発明の一部であることが意図されることが理解されるべきである。例えば、上限および／または下限としての上記に列挙された値の任意の組合せを用いる範囲が含まれることが意図される。
【０３３３】
さらにもう１つの実施形態において、本明細書において記載されるＳ１Ｐ受容体アゴニストは、Ｓ１Ｐ−３受容体に対するそれらのＩＣ５０値より約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約５００倍低い、または約１０００倍低いＳ１Ｐ−１受容体に対するＩＣ５０値を有する。
【０３３４】
上記に列挙された値の中間にある範囲も本発明の一部であることが意図される。例えば、上限および／または下限としての上記に列挙された値の任意の組合せを用いる範囲が含まれることが意図される。
【０３３５】
本明細書において記載される数種の化合物がＳ１Ｐ−１受容体またはＳ１Ｐ−３受容体に結合する能力を以下の通り試験した。
【０３３６】
膜調製として、ＦｕＧＥＮＥ６トランスフェクションプロトコルを用いて、プラスミドＤＮＡをＨＥＫ２９３Ｔ細胞にトランスフェクトした。簡単には、サブコンフルエントな単層のＨＥＫ２９３Ｔ細胞に、ＦｕＧＥＮＥ６を含むＤＮＡ混合物（１：３比を用いる）をトランスフェクトした。次いで、細胞が入っている皿を組織培養インキュベータ（５％ＣＯ２、３７℃）内に置いた。ＤＮＡ添加後４８時間に、氷上で１０％ショ糖を含むＨＭＥ緩衝液（ｍＭで、２０のＨＥＰＥＳ、５のＭｇＣｌ２、１のＥＤＴＡ、ｐＨ７．４、１ｍＭのＰＭＳＦ）中でこすることによってこの細胞を集め、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーを用いて破壊した。８００×ｇで遠心分離後、上清をショ糖を含まないＨＭＥで希釈し、１７，０００×ｇで１時間遠心分離した。この粗膜ペレットをショ糖を含むＨＭＥ中に再懸濁させ、アリコートし、液体窒素中に浸漬することによって急冷凍結した。この膜を−７０℃で保管した。タンパク質濃度は、Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイによって分光的に測定した。
【０３３７】
結合アッセイについて、［３３Ｐ］スフィンゴシン１−ホスフェート（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から入手）を、２．５ｐＭの［３３Ｐ］スフィンゴシン１−ホスフェート、４ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、および５μｇのタンパク質のアッセイ濃度を有する、９６−ウェルプレート中の２００μｌ中の膜に添加した。室温で穏やかに攪拌しながら結合を６０分間行い、ＧＦ／Ｂフィルタープレート上に膜を集めることによって終了した。１０分間フィルタープレートを乾燥後、５０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ４０をそれぞれのウェルに添加し、フィルター結合した放射性核種をＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔで測定した。非特異的結合を、過剰の非標識Ｓ１Ｐの存在下で残存する放射活性の量として定義した。前述の結合アッセイについての結果は、以下に与えられる表２に提示される。
【０３３８】
【表４】
2009545630.tif 000175
【０３３９】
発明化合物を使用する方法
本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ関連障害の治療に有用であることが決定されている。したがって、１つの実施形態において、本発明は、Ｓ１Ｐ関連障害に罹っている対象を治療する方法であって、対象がＳ１Ｐ関連障害に関して治療されるように、本発明の化合物、すなわち、式Ｉの化合物または本明細書において別に記載される化合物の有効量を対象に投与する工程を含む方法に関する。
【０３４０】
「Ｓ１Ｐ関連障害」という用語には、Ｓ１Ｐ受容体の機能および／またはシグナル伝達あるいはＳ１Ｐ受容体リガンドの機能の誤調節に関連するまたはそれによって引き起こされる障害、疾患または状態が含まれる。用語には、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストの有効量を対象に投与することによって治療され得る疾患、障害または状態も含まれる。このような障害には、不適切な免疫応答に関連する障害、および過活性免疫応答、例えば、自己免疫疾患に関連する状態が含まれる。
【０３４１】
本明細書において用いられるような「治療」または「治療する」は疾患もしくは障害、または該疾患もしくは障害の症候群を治療する、治癒させる、軽減する、遅延させる、緩和する、変化させる、改善する（ｒｅｍｅｄｙ）、寛解させる、改善する（ｉｍｐｒｏｖｅ）か、またはそれらに影響を与える目的を有して、本明細書に記載されるようなＳ１Ｐ関連障害を有する対象に対する式Ｉの化合物などの治療薬の適用または投与として定義される。「治療」または「治療する」という用語はまた、予防的に薬剤を投与する文脈において本明細書において用いられる。
【０３４２】
本発明のさらなる実施形態は、Ｓ１Ｐ関連障害に罹っている対象を治療する方法であって、対象が本発明の化合物、すなわち、式Ｉの化合物または本明細書において別に記載される化合物によってＳ１Ｐ関連障害について治療されるように、該化合物を対象に投与する工程を含む方法に関する。
【０３４３】
本発明はまた、Ｓ１Ｐ関連障害を選択的に治療する方法であって、対象がＳ１Ｐ関連障害について選択的に治療されるように、本発明の化合物または本明細書において別に記載される化合物の有効量を対象に投与する工程を含む方法に関する。ある種の実施形態において、Ｓ１Ｐ関連障害は、Ｓ１Ｐ−１関連障害である。特定の実施形態において、Ｓ１Ｐ−１関連障害は、Ｓ１Ｐ−３関連障害と比較して選択的に治療される。
【０３４４】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｓ１Ｐ関連障害を選択的に治療する方法であって、対象が本発明の化合物または本明細書において別に記載される化合物によってスフィンゴシン１−ホスフェート関連障害について選択的に治療されるように、該化合物を対象に投与する工程を含む方法である。ある種の実施形態において、Ｓ１Ｐ関連障害は、Ｓ１Ｐ−１関連障害である。特定の実施形態において、Ｓ１Ｐ−１関連障害は、Ｓ１Ｐ−３関連障害と比較して選択的に治療される。
【０３４５】
もう１つの実施形態において、本発明は、活性化免疫系関連状態を治療する方法を提供する。このような疾患または障害には、移植された臓器、組織または細胞の拒絶反応；移植によって引き起こされる移植片対宿主疾患；関節リウマチを含む自己免疫症候群；全身性狼瘡エリテマトーデス；抗リン脂質症候群；橋本甲状腺炎；リンパ球甲状腺炎；多発性硬化症；重症筋無力症；Ｉ型糖尿病；ブドウ膜炎；上強膜炎；強膜炎；川崎病、ブドウ膜−網膜炎；後ブドウ膜炎；ベーチェット病関連ブドウ膜炎；ブドウ膜髄膜炎症候群；アレルギー性脳脊髄炎；慢性同時移植血管症；リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；炎症性および過剰増殖性皮膚疾患；乾癬；乾癬性関節炎；アトピー性皮膚炎；筋障害；筋炎；骨髄炎；接触皮膚炎；湿疹様皮膚炎；脂漏性皮膚炎；扁平苔癬；天疱瘡；水疱性類天疱瘡；表皮水疱症；じんま疹；血管性水腫；血管炎；紅斑；皮膚好酸球増加症；座瘡；強皮症；円形脱毛症；角結膜炎；春季結膜炎；角膜炎；ヘルペス性角膜炎；角膜上皮性異栄養症；角膜白斑；眼天疱瘡；モーレン潰瘍；潰瘍性角膜炎；強膜炎；グレーブス病眼症；フォークト−小柳−原田症候群；サルコイドーシス；花粉アレルギー；可逆性閉塞性気道疾患；気管支喘息；アレルギー性喘息；内因性喘息；外因性喘息；塵埃喘息；慢性（ｃｈｒｏｎｉｃ）または慢性（ｉｎｖｅｔｅｒａｔｅ）喘息；遅発性喘息および気道過敏症；細気管支炎；気管支炎；子宮内膜症；精巣炎；胃潰瘍；虚血性腸疾患；炎症性腸疾患；壊死性腸炎；熱傷関連腸病変；セリアック病；直腸炎；好酸球性胃腸炎；肥満細胞症；クローン病；潰瘍性大腸炎；虚血性疾患および血栓症に起因する血管損傷；アテローマ性動脈硬化症；脂肪心；心筋炎；心筋梗塞；大動脈炎症候群；ウイルス性疾患による悪液質；血管血栓症；偏頭痛；鼻炎；湿疹；間質性腎炎；ＩｇＡ−誘発腎症；グッドパスチャー症候群；溶血性尿毒症症候群；糖尿病性腎症；糸球体硬化症；糸球体腎炎；尿細管間質性腎炎；間質性膀胱炎；多発性筋炎；ギランバレー症候群；メニエール病；多発性神経炎（ｐｏｌｙｎｅｕｒｉｔｉｓ）；多発性神経炎（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｎｅｕｒｉｔｉｓ）；脊髄炎；単神経炎；神経根症；甲状腺機能亢進症；バセドウ病；甲状腺中毒症；真性赤血球無形成；再生不良性貧血；低形成性貧血；特発性血小板減少性紫斑；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性血小板減少症；顆粒球減少症；悪性貧血；巨赤芽球性貧血；赤血球形成不全；骨粗鬆症；肺線維症；特発性間質性肺炎；皮膚筋炎；尋常性白斑；尋常性魚りんせん；光アレルギー性過敏；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；結節性多発性動脈炎；ハンチントン舞踏病；シデナム舞踏病；心筋症；心筋炎；強皮症；ウェゲナー肉芽腫；シェーグレン症候群；脂肪症；好酸球性筋膜炎；歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯セメント質の病変；男性はげまたは老人性脱毛症；筋ジストロフィー；膿皮症；セザリー症候群；下垂体炎；慢性副腎不全；アジソン病；保存後生じる臓器の虚血性−再潅流傷害：内毒素性ショック；偽膜性結腸炎；薬物または放射線に起因する大腸炎；虚血性急性腎不全；慢性腎不全；肺固形癌；リンパ球起源悪性腫瘍；急性または慢性リンパ球性白血病；リンパ腫；乾癬；肺気腫；白���障；鉄沈着症；網膜色素変性；老人性黄斑変性；硝子体瘢痕化；角膜アルカリ熱傷；皮膚炎紅斑；水疱性皮膚炎；セメント質皮膚炎；歯肉炎；歯周炎；敗血症；膵炎；末梢動脈疾患；発癌；固形癌腫瘍；癌転移；高山病；自己免疫性肝炎；原発性胆汁性肝硬変；硬化性胆管炎；部分肝切除；急性肝壊死；硬変症；アルコール性硬変症；肝不全；劇症肝不全；遅発性肝不全；「慢性期急性」肝不全が含まれる。
【０３４６】
本明細書において用いられるように、「対象」という用語には、温血動物、例えば、ヒト、ネコ、イヌ、ウマ、クマ、ライオン、トラ、フェレット、ウサギ、マウス、ウシ、ヒツジ、ブタなどを含む哺乳動物が含まれる。特定の実施形態において、対象は霊長類である。具体的な実施形態において、霊長類はヒトである。
【０３４７】
本明細書において用いられるように、対象に「投与する」との用語には、非経口または経口経路のいずれかによるデリバリー、筋内注射、皮下／皮内注射、静脈内注射、頬側投与、局所デリバリー、経皮デリバリー、および直腸、結腸、膣、鼻腔内、または気道の経路による投与を含む、対象における所望部位への該化合物のデリバリーのための任意の好適な経路による対象に対する医薬製剤中の本発明の化合物（本明細書に記載されるような）を、分配、デリバリーまたは適用することが含まれる。
【０３４８】
本明細書において用いられるように、「有効量」という用語には、所望の結果を達成するために必要な投与量および期間で有効な、すなわち、対象における状態を治療するために十分な量が含まれる。本明細書において定義されるような、本発明の化合物の有効量は、対象の疾患状態、年齢、および体重などの要因、ならびに対象における所望の反応を誘発する該化合物の能力によって変わり得る。投与計画は、最適治療応答を与えるために調製され得る。有効量はまた、治療的に有益な効果が該化合物の投与に伴う任意の毒性または有害効果（例えば、副作用）を上回る量である。
【０３４９】
本発明の化合物の治療有効量（すなわち、有効投与量）は、約０．００１から３０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、約０．０１から２５ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、約０．１から２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。列挙されたものの間の値および範囲の全ては、本発明によって包含されることが意図されることを理解されよう。当業者は、ある種の要因が、限定されないが、疾患または障害の重症度、既往治療、対象の一般健康状態および／または年齢、ならびに存在する他の疾患を含めて、対象を有効に治療するのに必要とされる投与量に影響し得ることを理解するであろう。さらに、本発明の化合物の治療有効量での対象の治療には、１回治療が含まれ得るか、または、例えば、一連の治療が含まれ得る。治療に用いられる化合物の有効投与量は、特定の治療の過程にわたって増加または減少させてもよいことも理解するであろう。
【０３５０】
本発明の方法には、疾患または状態を治療するために知られている別の医薬的に活性な化合物、例えば、免疫調節薬または抗炎症薬と併用して本発明の化合物の治療有効量を対象に投与する工程がさらに含まれる。用いられ得る医薬的に活性な化合物は治療される状態に依存するが、これらには例として、シクロスポリン、ラパマイシン、ＦＫ５０６、メトトレキサート、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、非ステロイド系抗炎症薬、シクロオキシゲナーゼ−２−阻害剤（例えば、セレコキシブおよびロフェコキシブ）、およびコルチコステロイドが含まれる。他の好適な化合物は、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１３版、Ｔ．Ｒ．Ｈａｒｒｉｓｏｎら編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．；およびｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  第５０版、１９９７年、Ｏｒａｄｅｌｌ  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  ＣＯ．に見い出すことができ、これらの全内容は参照により本明細書に明示的に組み込まれる。本発明の化合物およびさらなる医薬活性化合物は、同じ医薬組成物中で、または異なる医薬組成物中で（同時にまたは異なる時間に）対象に投与され得る。
【０３５１】
発明化合物を含む医薬組成物
本発明はまた、本発明の１種以上の化合物；すなわち、式Ｉの化合物または本明細書において別に記載される化合物を含む医薬上許容される製剤および組成物を提供する。ある種の実施形態において、本発明の化合物は、治療有効量；すなわち、Ｓ１Ｐ関連障害を治療するために有効な量で製剤中に存在する。
【０３５２】
したがって、１つの実施形態において、本発明は、本発明の化合物；すなわち、式Ｉの化合物または本明細書において別に記載される化合物の治療有効量および医薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【０３５３】
もう１つの実施形態において、本発明は、本発明の化合物；すなわち、式Ｉの化合物または本明細書において別に記載される化合物の治療有効量を保持する容器；および対象のスフィンゴシン１−ホスフェート関連障害を治療するために該化合物を用いるための使用説明書を含む包装された医薬組成物に関する。
【０３５４】
「容器」という用語には、医薬組成物を保持するための任意のレセプタクルが含まれる。例えば、１つの実施形態において、容器は、医薬組成物を入れる包装である。他の実施形態において、容器は、医薬組成物を入れる包装ではなく、すなわち、容器は、包装医薬組成物または非包装医薬組成物および医薬組成物の使用のための使用説明書を入れる箱またはバイアルなどのレセプタクルである。さらに、包装技術は当該分野でよく知られている。医薬組成物の使用のための使用説明書は、医薬組成物を入れる包装上に含めることができ、そのようなものとして使用説明書は包装製品に対する増加した機能的関係を形成することが理解されるべきである。しかし、使用説明書は、その意図された機能を行う、例えば、対象におけるＳ１Ｐ関連障害を治療し、予防し、または減少させる該化合物の能力に関する情報を含み得ることが理解されるべきである。
【０３５５】
本発明のもう１つの実施形態は、本発明の化合物；すなわち、式Ｉの化合物または本明細書において別に記載される化合物の治療有効量を保持する容器；および対象のＳ１Ｐ関連障害を選択的に治療するために該化合物を用いるための使用説明書を含む包装医薬組成物に関する。
【０３５６】
このような医薬上許容される製剤には典型的に、本発明の１種以上の化合物ならびに医薬上許容される１種以上の担体および／または賦形剤が含まれる。本明細書において用いられるように、「医薬上許容される担体」には、任意および全ての溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、ならびに生理学的に適合する同様のものが含まれる。医薬活性物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当該分野でよく知られている。従来の任意の媒体または薬剤が本発明の化合物と適合しない場合を除いて、医薬組成物におけるその使用が企図される。
【０３５７】
移植または自己免疫疾患を治療するべく知られている補助的医薬活性化合物、すなわち、上記されるような免疫調節薬および抗炎症薬はまた、本発明の組成物中に取り込ませることができる。使用され得る好適な医薬活性化合物は、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅに見い出すことができる。
【０３５８】
本発明の医薬組成物は、その意図された投与経路に適合するように処方される。投与経路の例には、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、経粘膜的、および直腸投与が含まれる。非経口、皮内、または皮下適用に使用される溶液および懸濁液には、以下の成分が含まれ得る：滅菌希釈剤（例えば、注射用水）、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌剤（例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン）；酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸または重硫酸ナトリウム）；キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）；緩衝液（例えば、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩）および張性を調整するための薬剤（例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース）。ｐＨは、酸または塩基、例えば、塩酸または水酸化ナトリウムで調整し得る。非経口調製物は、アンプル、使い捨て注射器またはガラスもしくはプラスチックから作られた複数回投与バイアルに封入され得る。
【０３５９】
注射用に好適な医薬組成物には、滅菌の水溶液（水可溶な場合）もしくは分散液、または滅菌の注射用溶液もしくは分散液の即時調製のための滅菌粉末が含まれる。静脈内投与のために、好適な担体には、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  Ｅｌ（商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）またはリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。全ての場合において、医薬組成物は滅菌でなければならず、容易な注射性が存在する程度に流動性であるべきである。それはまた、製造および保管の条件下で安定でなければならず、かつ細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、および好適なそれらの混合物を含む溶媒または分散媒体であり得る。適当な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散剤の場合に所望の粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の防止は、さまざまな抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成され得る。多くの場合に、組成物中に等張剤、例えば、糖、多価アルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール）、または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の長期吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に含めることによって生じさせ得る。
【０３６０】
滅菌注射用溶液は、上記に列挙された成分の１種または組合せと一緒に、適切な溶媒中に必要量で本発明の化合物を取り入れ、必要に応じて、その後ろ過滅菌することによって調製され得る。一般に、分散液は、基本的な分散媒体および上記に列挙されたもの由来の他の所要成分を含む滅菌ビヒクル中に該化合物を取り入れることによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合に、調製の好ましい方法は、真空乾燥および凍結乾燥であり、これにより該化合物＋予め滅菌ろ過されたその溶液由来の追加的な所望の任意の成分の粉末を生ずる。
【０３６１】
経口組成物には一般に、不活性希釈剤または食用担体が含まれる。それらは、ゼラチンカプセルに封入され得るか、または錠剤に圧縮され得る。治療的経口投与のために、本発明の化合物は、賦形剤と一緒に取り込まれて、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用され得る。経口組成物にはまた、腸溶コーティングが含まれ得る。経口組成物はまた、うがい薬としての使用のために流動性担体を用いて調製することができ、ここで、流動性担体中の化合物は経口的に適用され、口の中でうがいをし、吐き出されるかまたは呑み込まれる。医薬的に適合する結合剤、および／またはアジュバント材は、組成物の一部として含まれ得る。錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは、任意の以下の成分または同様の性質の化合物：結合剤（例えば、微結晶セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギニン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、またはトウモロコシデンプン）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステロテス（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ））；流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、ショ糖またはサッカリン）；または香味剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジフレーバー）を含み得る。
【０３６２】
吸入による投与のために、本発明の化合物は、適切な推進剤、例えば、二酸化炭素などの気体を含む加圧容器またはディスペンサー、あるいは噴霧器からのエアロゾルスプレーの形態でデリバリーされる。
【０３６３】
全身投与は、経粘膜または経皮的な手段によるものであり得る。経粘膜または経皮投与のために、透過すべき障壁に対する適切な浸透剤が製剤中に使用される。このような浸透剤は、一般に当該分野で知られており、例えば、経粘膜投与のために、界面活性剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、鼻腔用スプレーまたは坐薬の使用によって達成し得る。経皮投与のために、本発明の化合物は、当該分野で一般に知られているような軟膏、膏薬（ｓａｌｖｅｓ）、ゲル、またはクリーム中に処方される。
【０３６４】
本医薬組成物は、直腸デリバリーのために坐薬（ココアバターおよび他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤で）または貯留浣腸剤の形態でも調製されうる。
【０３６５】
１つの実施形態において、該化合物は、インプラントおよびマイクロカプセル化デリバリー系を含む放出制御製剤などのように身体からの急速な除去に対して該化合物を保護する担体と一緒に調製される。生分解性、生体適合性ポリマー、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸が使用され得る。このような製剤の調製方法は、当業者に明らかである。これらの材料はまた、Ａｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商業的に入手できる。リポソーム懸濁液も医薬上許容される担体として使用され得る。これらは、例えば、それらの全ての内容が参照により本明細書において組み込まれる、米国特許第４，５２２，８１１号、米国特許第５，４５５，０４４号および米国特許第５，５７６，０１８号、ならびに米国特許第４，８８３，６６６号に記載されるように、当業者に知られている方法によって調製され得る。
【０３６６】
本発明の化合物は、少なくとも数週間から１カ月またはそれ以上の期間、対象への該化合物の持続的デリバリーを可能にさせる医薬組成物中に取り込ませることもできる。このような製剤は、参照により本明細書に組み込まれる、公開ＰＣＴ出願第ＷＯ０２／７４２４７号に記載されている。
【０３６７】
投与の容易さおよび投与量の均一性のために単位投与形態で経口または非経口組成物を処方することが特に有利である。本明細書において用いられるような単位投与形態は、治療される対象のための単一の投与量として適した物理的に別個の単位をいい；それぞれの単位は、所要の医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された本発明の化合物の所定量を含む。本発明の単位投与形態の規格は、該化合物の独特の特性および達成されるべき特定の治療効果、ならびに個体の治療のためにこのような化合物を混合することの当該分野に固有の制限によって決定され、かつ直接に依存する。
【０３６８】
本発明は、限定的として解釈されるべきでない以下の実施例によってさらに説明される。この出願を通して引用される参考文献、特許、特許出願の全ての内容は、参照により本明細書において組み込まれる。本明細書において記載される任意の該化合物の使用は、本発明の範囲内にあり、本発明によって包含されることが意図され、かつ事実上本明細書において明示的に組み込まれることが理解されるべきである。
【実施例】
【０３６９】
実施例１：置換１−（４−（フェニルチオ）フェニル）エタノンの合成の一般的プロトコール
ＤＭＦ中の置換メルカプトフェノール（１．０当量）、置換１−（４−フルオロフェニル）エタノン１（１．０当量）、およびＫ２ＣＯ３（２．０当量）の混合物を５０℃において３〜１８時間窒素雰囲気下で加熱した。次いで臭化ベンジル（１．０当量）を加え、得られた混合物をさらに３時間６０℃で撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、次いで酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で希釈し、水（２回）、およびブライン（１回）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。必要に応じてＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈシステムを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成物を精製した。
【０３７０】
１−（４−（３−（ベンジルオキシ）フェニルチオ）−２−クロロフェニル）エタノン（２ａ）
【０３７１】
【化１６６】
2009545630.tif 000176
【０３７２】
Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈシステム（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで標題化合物を精製して、帯黄色の油４．１０ｇ（７０％）を得た。プロトンＮＭＲおよびＬＣ分析により、純度９５％超の所望の生成物を確認した。ＴＬＣ（１：４  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）、Ｒｆ＝０．６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２９〜７．４３（ｍ，６Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０５〜７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．９８〜７．０２（ｍ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）。
【０３７３】
１−（４−（３−（ベンジルオキシ）フェニルチオ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（２ｂ）
【０３７４】
【化１６７】
2009545630.tif 000177
【０３７５】
Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈシステム（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで標題化合物を精製して、帯黄色の油１．９２ｇ（６０％）を得た。プロトンＮＭＲおよびＬＣ分析により、純度９５％超の所望の生成物を確認した。ＴＬＣ（１：４  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）、Ｒｆ＝０．６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．３０〜７．４３（ｍ，６Ｈ）、７．１１〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０３〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、２．７＝５８（ｓ，３Ｈ）。
【０３７６】
実施例２：置換フェニル−イミダゾール骨格の合成の一般的プロトコール
置換アセトフェノン２（１．０当量）のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：４）溶液に窒素雰囲気下で三臭化テトラブチルアンモニウム（Ｂｕ４ＮＢｒ３）（１．０当量）を加えた。反応混合物を室温において２〜１８時間撹拌した。反応をＴＬＣまたはＬＣでモニターすることにより、完了を確認した。溶媒を真空除去し、粗生成物をさらに精製することなく反応を続けるか、またはＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈシステム（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０３７７】
所望のブロモ−アセトフェノン３（直前のステップから、１．０当量）、Ｂｏｃ−α−ＭｅＳｅｒ（１．０当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．６当量）の混合物をＤＭＦ中で１〜２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）、および飽和ブライン（１×）で洗浄して、過剰のＤＭＦおよびＣｓＢｒを除去した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去した。ＴＬＣは全体として、出発物質から生成物のエステルへの点から点への変換を示した。
【０３７８】
次いで、このように得られたエステルに過剰の酢酸アンモニウム（１０当量）を加え、混合物をトルエンに懸濁し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用して３〜６時間還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）、およびブライン（１×）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈシステム（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成物を精製した。
【０３７９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（３−（ベンジルオキシ）フェニルチオ）−２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（４ａ）
【０３８０】
【化１６８】
2009545630.tif 000178
Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈシステム（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで標題化合物を黄色の固体として２７％（１２０ｍｇ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ分析により、純度９０％超の所望の生成物を確認した。ＴＬＣ（１：１  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）、Ｒｆ＝０．３；ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５６６．０５
【０３８１】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（３−（ベンジルオキシ）フェニルチオ−３−トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（４ｂ）
【０３８２】
【化１６９】
2009545630.tif 000179
【０３８３】
Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈシステム（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで標題化合物を精製して、３２０ｍｇ（８０％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析により、純度９５％超の所望の生成物を確認した。ＴＬＣ（１：１  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）、Ｒｆ＝０．３；ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝６００．０７
【０３８４】
実施例４：アミノ基の脱保護の一般的プロトコール
Ｂｏｃ−保護された前駆体４（１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液にＴＦＡ（２５容量％）を加えた。次いで、反応混合物を室温において１〜２時間撹拌し、減圧蒸発乾固して所望の生成物を得た。対応するＴＦＡ塩の逆相分取ＨＰＬＣで最終生成物を収率６０〜７０％で精製した。
【０３８５】
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（４−（３−（ベンジルオキシ）フェニルチオ）−２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オール（５ａ）
【０３８６】
【化１７０】
2009545630.tif 000180
【０３８７】
逆相分取ＨＰＬＣで標題化合物をＴＦＡ塩として精製し、次いで凍結乾燥することにより、生成物１４ｍｇを白色の固体として（６０％）得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４６１．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２８〜７．４２（ｍ，７Ｈ）、６．９０〜７．０２（ｍ，３Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、３．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、１．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０３８８】
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（４−（３−（ベンジルオキシ）フェニルチオ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オール（５ｂ）
【０３８９】
【化１７１】
2009545630.tif 000181
【０３９０】
逆相分取ＨＰＬＣで標題化合物をＴＦＡ塩として精製し、次いで凍結乾燥することにより、生成物４５ｍｇを白色の固体（７０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５００．０６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、８．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２７〜７．４３（ｍ，６Ｈ）、６，９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．８２〜６．８９（ｍ，２Ｈ）、５．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、３．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、１．５４（ｓ，３Ｈ）。
【０３９１】
実施例５：フェニル−チアジアゾール類似体の調製：
４−メトキシベンジル４−（３−（ベンジルオキシ）フェニルチオ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（７ａ）
【０３９２】
【化１７２】
2009545630.tif 000182
【０３９３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−メトキシベンジル４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（６０２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５５ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）および３−メルカプトフェノール（２４１ｍｇ、９６％、１．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液を５０℃において終夜撹拌した。次いで臭化ベンジル（６３８ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで温度を６５℃まで３時間上昇させた。反応を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、次いでブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムでさらに精製し、酢酸エチル／ヘキサン（０〜２０％、ｖ／ｖ）で洗浄し、標題化合物（７１７ｍｇ、７５％）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ、１：５）、Ｒｆ＝０．３５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．３９〜７．２９（ｍ，８Ｈ）、７．１０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９０（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０３９４】
４−メトキシベンジル４−（３−（ベンジルオキシ）フェニルチオ）−２−クロロベンゾエート（７ｂ）
【０３９５】
【化１７３】
2009545630.tif 000183
【０３９６】
４−メトキシベンジル−２−クロロ−４−フルオロベンゾエートを出発物質として使用して、７ａと同様に標題化合物を調製した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ、１：５）、Ｒｆ＝０．２５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４１〜７．２８（ｍ，７Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０７〜６．９８（ｍ，４Ｈ）、６．９１〜６．８８（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０３９７】
４−（３−（ベンジルオキシ）フェニルチオ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド（８ａ）
【０３９８】
【化１７４】
2009545630.tif 000184
【０３９９】
４−メトキシベンジル４−（３−（ベンジルオキシ）フェニルチオ）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゾエート（７ａ、３９７ｍｇ）、ヒドラジン（０．６ｍＬ）およびエチレングリコール（１０ｍＬ）の混合物を１４０℃において撹拌しながら２時間加熱した。室温まで冷却し、反応を冷水（１０ｍＬ）に注ぎ、標題化合物を白色の結晶様の固体（２８５ｍｇ、９０％）を集めた。ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）＝４１９．０３。
【０４００】
４−（３−（ベンジルオキシ）フェニルチオ）−２−クロロベンゾヒドラジド（８ｂ）
【０４０１】
【化１７５】
2009545630.tif 000185
【０４０２】
４−メトキシベンジル４−（３−（ベンジルオキシ）フェニルチオ）−２−クロロベンゾエート（７ｂ）を出発物質として使用して、８ａと同様に標題化合物を収率７１％で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）＝３８５．０６。
【０４０３】
（Ｒ）−ｔ−ブチル４−（２−（４−（３−（ベンジルオキシ）フェニルチオ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ヒドラジン−カルボニル）−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１０ａ）
【０４０４】
【化１７６】
2009545630.tif 000186
【０４０５】
（Ｒ）−３−Ｂｏｃ−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０，２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（２：１、３ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られたものを室温において１０分間撹拌し、次いで４−（３−（ベンジルオキシ）フェニルチオ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド（８ａ、９６ｍｇ、０．２３．ｍｍｏｌ）を加えた。反応をさらに３０分間連続的に撹拌し、酢酸エチル／ヘキサン（０〜３０％、ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲルカラムで直接クロマトグラフィー処理して、標題化合物（１４５ｍｇ、９５％）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ、１：５）、Ｒｆ＝０．２０；ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）＝６５９．８５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．４１〜７．３１（ｍ，６Ｈ）、７．１１〜７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．０６〜７．０３（ｍ，２Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．６０〜４．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．５８（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）。
【０４０６】
（Ｒ）−ｔ−ブチル４−（２−（４−（３−（ベンジルオキシ）フェニルチオ）−２−クロロベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１０ｂ）
【０４０７】
【化１７７】
2009545630.tif 000187
【０４０８】
４−（３−（ベンジルオキシ）フェニルチオ）−２−クロロベンゾヒドラジド（８ｂ）を出発物質として１０ａと同様に標題化合物を収率９０％で調製した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ、１：５）、Ｒｆ＝０．１５；ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）＝６２５．９１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．４２〜７．３０（ｍ，６Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０８〜７．０６（ｍ，２Ｈ）、７．０２〜７．００（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．６０〜４．３０（ｂｒ，１Ｈ）、３．７７（ｂｒ，１Ｈ）、１．５８（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）。
【０４０９】
（Ｒ）−ｔ−ブチル４−（５−（４−（３−（ベンジルオキシ）フェニルチオ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１１ａ）
【０４１０】
【化１７８】
2009545630.tif 000188
【０４１１】
１０ａ（１４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（２６６ｍｇ、０．６６ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）懸濁液を８５℃において２時間撹拌しながら加熱した。室温まで冷却後、上清を酢酸エチル／ヘキサン（０〜１５％）で溶離するシリカゲルカラムのクロマトグラフィーで直接処理して、標題化合物（１２３ｍｇ、８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）＝６５８．１６。
【０４１２】
（Ｒ）−ｔ−ブチル４−（５−（４−（３−（ベンジルオキシ）フェニルチオ）−２−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１１ｂ）
【０４１３】
【化１７９】
2009545630.tif 000189
【０４１４】
（Ｒ）−ｔ−ブチル４−（２−（４−（３−（ベンジルオキシ）フェニルチオ）−２−クロロベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１０ｂ）を出発物質として使用して、１１ａと同様に標題化合物を収率８３％で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）＝６２４．１４
【０４１５】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（３−（ベンジルオキシ）フェニルチオ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパノール（１２ａ）
【０４１６】
【化１８０】
2009545630.tif 000190
【０４１７】
（Ｒ）−ｔ−ブチル４−（５−（４−（３−（ベンジルオキシ）フェニルチオ）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１１ａ、１２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）溶液を７０℃において２時間加熱した。室温まで冷却後、水（２ｍＬ）を加え、移動相として勾配時間１５分で３０〜９０％アセトニトリル−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で精製する分取ＨＰＬＣに直接反応混合物を注入して、標題化合物（９７ｍｇ、７２％）をビス−ＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）＝５１８．０２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８９（ｂｒ，３Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２０〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、３．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、１．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０４１８】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（３−（ベンジルオキシ）フェニルチオ）−２−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパノール（１２ｂ）
【０４１９】
【化１８１】
2009545630.tif 000191
【０４２０】
（Ｒ）−ｔ−ブチル４−（５−（４−（３−（ベンジルオキシ）フェニルチオ）−２−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１１ｂ）を出発物質として１２ａと同様に標題化合物を収率７７％（ビス−ＴＦＡ塩）で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）＝４８４．０１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５０（ｂｒ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４６〜７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．３３〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０４２１】
実施例６：ホスフェート合成の一般的方法
所望のホスフェートの合成の一般的方法をスキーム３に図示する。保護されていないまたはＢｏｃ−保護されたアミノアルコール（１．０当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液に室温において過剰のクロロリン酸ジエチル（５．０〜２０．０当量）およびトリエチルアミン（５．０〜３０．０当量）を加え、反応を室温において１２〜１８時間撹拌した。次いで、粗製生成物をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィーに加え、所望のホスホ−ジエステルを精製した。ホスホ−ジエステル中間体を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の過剰のブロモトリメチルシラン（１０．０〜２０．０当量）と室温において窒素雰囲気下で５〜８時間反応させて、最終ホスフェートを得、それを逆相分取ＨＰＬＣで精製した。
【０４２２】
【化１８２】
2009545630.tif 000192
【０４２３】
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（４−（３−（ベンジルオキシ）フェニルチオ）−２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート
【０４２４】
【化１８３】
2009545630.tif 000193
【０４２５】
最終生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、次いで凍結乾燥乾固して、生成物のＴＦＡ塩を得た。生成物を白色の固体として収率２４％（１０ｍｇ）でアルコール前駆体から得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５４６．３。
【０４２６】
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（４−（３−（ベンジルオキシ）フェニルチオ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート
【０４２７】
【化１８４】
2009545630.tif 000194
【０４２８】
最終生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、次いで凍結乾燥乾固して、生成物のＴＦＡ塩を得た。生成物を白色の固体として収率４７％（４５ｍｇ）でアルコール前駆体から得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５８０．０７。
【０４２９】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（３−（ベンジルオキシ）フェニルチオ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート
【０４３０】
【化１８５】
2009545630.tif 000195
【０４３１】
収率：６．８％（低収率は脱保護ステップにおけるベンジル基の分解によるものである）、ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）＝５９７．９８、ＨＰＬＣにより純度９９％。
【０４３２】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（３−（ベンジルオキシ）フェニルチオ）−２−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェート
【０４３３】
【化１８６】
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【０４３４】
収率：６．５％（低収率は脱保護ステップにおけるベンジル基の分解によるものである）、ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）＝５６３．９７、ＨＰＬＣにより純度９９％。
【０４３５】
実施例７：フェニル−イミダゾール類似体の合成のための一般的合成戦略
種々のビアリール−チオ−エーテル６および７の合成の一般的アプローチをスキーム４に記載する。置換３−メルカプトフェノールを置換１−フルオロ−４−ニトロベンゼン１および臭化ベンジルと反応させることにより、チオ−エーテル−ニトロベンゼン中間体２を得た。次いで、ＳｎＣｌ２を使用してチオ−エーテル−ニトロベンゼン２をチオ−エーテル−アニリン３に変換した。チオ−エーテル−アニリン３をオキサゾリジン−カルボン酸４で酸塩化物条件下においてアシル化することにより、アミド５を得た。保護基をパラ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）で脱保護してアルコール６を良好な収率で得た。次いでアルコール６をホスフェート７に２ステップで変換した。
【０４３６】
【化１８７】
2009545630.tif 000197
【０４３７】
実施例８：置換１−（４−（フェニルチオ）フェニル）エタノンの合成の一般的プロトコール
ＤＭＦ中の置換メルカプトフェノール（１．０当量）、置換１−（４−フルオロフェニル）エタノン１（１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（２．０当量）の混合物を窒素雰囲気下で５０℃において３〜１８時間加熱した。次いで、反応にＢｎＢｒ（必要に応じて、１．０当量）を加え、さらに３時間６０℃で撹拌した。反応を室温まで冷却し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（２×）、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。次いで、有機層を減圧濃縮した。必要に応じてＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈシステムを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成物を精製した。
【０４３８】
（３−（ベンジルオキシ）フェニル）（３−クロロ−４−ニトロフェニル）スルファン（２ａ）
【０４３９】
【化１８８】
2009545630.tif 000198
【０４４０】
Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈシステム（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成物を帯黄色の油として３７％（１．１０ｇ）で精製した。プロトンＮＭＲおよびＬＣ分析により、純度９５％超の所望の生成物を確認した。ＴＬＣ（１：４  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）、Ｒｆ＝０．６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３１〜７．４３（ｍ，６Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０５〜７．１０（ｍ，３Ｈ）、７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）。
【０４４１】
４−（３−（ベンジルオキシ）フェニルチオ）−２−クロロアニリン（３ａ）
【０４４２】
【化１８９】
2009545630.tif 000199
【０４４３】
ニトロ中間体２ａ（１．０５ｇ、１．０当量）およびＳｎＣｌ２（２．６８ｇ、５．０当量）の混合物にＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１、３０ｍＬ）を加え、次いで８０℃で２時間加熱した。溶媒を真空除去し、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈシステム（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成物を精製した。生成物を無色の油として収率８８％（０．８５ｇ）で得た。ＴＬＣ（１：４  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）、Ｒｆ＝０．４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２８〜７．４０（ｍ，６Ｈ）、７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．７１〜６．８０（ｍ，３Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０４４４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（ベンジルオキシ）フェニルチオ）フェニルカルバモイル）−２．２，４−トリメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（５ａ）
【０４４５】
【化１９０】
2009545630.tif 000200
【０４４６】
（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２，４−トリメチルオキサゾリジン−４−カルボン酸４（２００ｍｇ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（１．２当量）および触媒量のＤＭＦ（２滴）を加えた。反応を室温において２０分間撹拌させた。次いで、反応混合物にアニリン３ａ（１．０当量）を加えた。反応を終夜撹拌させた。溶媒を真空除去し、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈシステム（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製した。生成物を無色の油として収率４５％（２００ｍｇ）で得た。ＴＬＣ（１：４  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）、Ｒｆ＝０．６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２４〜７．４２（ｍ，８Ｈ）、７．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８０〜６．９２（ｍ，２Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．３２〜１．８４（ｍ，１８Ｈ）。
【０４４７】
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（３−（ベンジルオキシ）フェニルチオ）フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（６ａ）
【０４４８】
【化１９１】
2009545630.tif 000201
【０４４９】
オキサゾリジン−アミド５ａ（２００ｍｇ）およびＰＴＳＡ一水和物（６５２ｍｇ、１０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を終夜還流した。溶媒を真空除去し、逆相分取ＨＰＬＣで生成物を精製し、次いで凍結乾燥乾固して、生成物のＴＦＡ塩を得た。溶媒を白色の固体として収率６５％（１２４ｍｇ）で得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝４４３．０９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９２（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，３Ｈ）、７．２６〜７．５１（ｍ，９Ｈ）、７．９３〜７．０４（ｍ，３Ｈ）、５．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２，Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、３．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、１．５１（ｓ，３Ｈ）。
【０４５０】
実施例９：ホスフェート合成の一般的方法
所望のホスフェートの合成の一般的方法をスキーム１に図示する。アミノアルコール６ａ（１．０当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液に室温において過剰のクロロリン酸ジエチル（１０．０当量）およびトリエチルアミン（２０．０当量）を加え、反応を１２〜１８時間撹拌した。溶媒を真空除去し、粗製ホスホ−ジエステル中間体を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の過剰のブロモトリメチルシラン（２０．０当量）と室温において５時間反応させて、最終ホスフェートを得、それを逆相分取ＨＰＬＣで精製した。
【０４５１】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（３−（ベンジルオキシ）フェニルチオ）フェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル二水素ホスフェート７ａ
【０４５２】
【化１９２】
2009545630.tif 000202
【０４５３】
逆相分取ＨＰＬＣにより最終生成物を精製し、次いで凍結乾燥乾固して、生成物のＴＦＡ塩を得た。生成物を白色の固体として収率２３％（１０．４ｍｇ）でアルコール前駆体から得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）５２３．０３；
【図１】
2009545630.tif 000216
【国際調査報告】
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2009545630.tif 000219
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