(57)【要約】特定の新規Ｎ−アシル化スピロピペリジン誘導体は、ヒトグレリン受容体のリガンドであり、特にヒトグレリン受容体のアンタゴニスト／インバースアゴニストである。そのため、それらは、肥満、糖尿病、及びメタボリック症候群などのグレリン受容体の調節に反応する疾病及び障害の治療、抑制、又は予防に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2009542809.tif 000099
［式中、
Ｘは、
（１）結合、
（２）−（ＣＨ２）ｍ−、
（３）−（ＣＨ２）ｍＣ２−６ヘテロシクロアルキル−、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−６ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６−
（５）−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６−、
（６）−（ＣＨ２）ｍＮＲ６−、
（７）−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｍ−、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６−、
（９）−ＮＲ６−Ｃ２−６アルケニル−、
（１０）−ＮＲ６−Ｃ２−６アルキニル−、
（１１）−ＮＲ６−フェニル−、
（１２）−ＮＲ６−フェニル−ＮＲ６−、
（１３）−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル−、
（１４）−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−、及び
（１５）−ＮＲ６−ヘテロアリール−ＮＲ６−
（ここで、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、及び（ＣＨ２）は、非置換であるか、あるいはオキソ、ハロゲン、及びＣ１−４アルキルから選択される１〜４の置換基で置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）−ＣＦ３、
（３）ハロゲン、
（４）−Ｃ１−８アルキル、
（５）−Ｃ２−８アルケニル、
（６）−Ｃ２−８アルキニル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
（８）−（ＣＨ２）ｎフェニル、
（９）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）ＣＨ２フェニル、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）フェニル、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（１５）−ＣＮ、
（１６）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１７）−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−８アルケニル、
（１８）−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−８アルキニル、
（１９）−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（２０）−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、
（２１）−ＣＯ２Ｒ５、
（２２）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、及び
（２３）−（ＣＨ２）３−７Ｒ２
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキルは、非置換であるか、あるいは、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、及びフェニル（ただし、当該フェニル置換基は、非置換であるか、あるいはＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、及びハロゲンで置換されている）から独立して選択される１〜３の置換基で置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−８アルキル、
（３）−Ｃ２−８アルケニル、
（４）−Ｃ２−８アルキニル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎフェニル、
（８）−（ＣＨ２）ｎナフチル、
（９）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（１０）−ＯＲ６、
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（１２）＝ＣＨＮ（Ｒ６）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
（１６）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、
（１７）−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（１８）−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、
（１９）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎアリール、
（２０）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（２１）−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、
（２２）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）２、
（２３）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｃ１−８アルキル、
（２４）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（２５）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（２６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｎフェニル、
（２７）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｎナフチル、
（２８）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（２９）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｎフェニル、
（３０）−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、
（３１）−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（３２）−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル、
（３３）−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎフェニル、
（３４）−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎナフチル、
（３５）−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（３６）−ＳＯ２Ｃ１−８アルキル、
（３７）−ＳＯ２Ｃ３−７シクロアルキル、
（３８）−ＳＯ２Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、
（３９）−ＳＯ２フェニル、
（４０）−ＳＯ２ナフチル、
（４１）−ＳＯ２ヘテロアリール、
（４２）−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）フェニル、
（４３）−Ｓ−Ｃ１−８アルキル、
（４４）−Ｓ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（４５）−Ｓ−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、
（４６）−Ｓ−フェニル、
（４７）−Ｓ−ナフチル、及び
（４８）−Ｓ−ヘテロアリール
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、及び（ＣＨ２）は、非置換であるか、あるいはＲ７から独立して選択される１〜４の置換基で置換されており、同じ（ＣＨ２）の炭素原子上の２つのＣ１−４アルキル置換基は環化して３〜６員環を形成してもよく、ただし、Ｘが結合又は−（ＣＨ２）ｍの場合、Ｒ２は、水素、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−フェニル、−ベンジル、−ナフチル、−ヘテロアリール、−ＯＲ６，−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｓ−Ｃ１−８アルキルではなく、さらに、Ｘが結合の場合、Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、−ＣＯ２Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯ２（ＣＨ２）０−１フェニルではなく、Ｘが−（ＣＨ２）ｍＮＲ６の場合、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ではない）からなる群から選択され；
Ｒ３は、
（１）−Ｃ１−８アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎナフチル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、
（６）−ＣＯ２Ｒ５、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＣ１−８アルキル、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルケニルフェニル、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキニルフェニル、
（１０）−Ｃ（Ｏ）フェニル、
（１１）−Ｃ（Ｏ）ナフチル、
（１２）−Ｃ（０）ヘテロアリール、及び
（１３）−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、及びシクロアルキルは、非置換であるか、あるいはＲ８から独立して選択される１〜３の基で置換されており、各（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、あるいはＣ１−４アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、及びＣ１−４アルケニルから独立して選択される１〜２の基で置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ４は、
（１）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、及び
（６）−Ｓ（Ｏ）２フェニル
（ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、及び（ＣＨ２）は、非置換であるか、あるいはＲ９から独立して選択される１〜３の基で置換されている）からなる群から選択され；
各Ｒ５は、
（１）−Ｃ１−８アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎフェニル、及び
（３）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール
（ここで、−Ｃ１−８アルキルの各炭素原子は、非置換であるか、あるいはＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３の基で置換されている）からなる群から独立して選択され；
各Ｒ６は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−８アルキル、
（３）−Ｃ２−８アルケニル、
（４）−Ｃ２−８アルキニル、
（５）−（ＣＨ２）ｎフェニル、
（６）−Ｃ２−８アルケニルフェニル、及び
（７）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、あるいは各炭素原子が−ＯＣ１−４アルキル、及び−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される１又は２の置換基で置換されており、フェニルは、非置換であるか、あるいは−ＯＣ１−４アルキル及び−Ｃ１−４アルキルから選択される１〜３の基で置換されている）からなる群から独立して選択され；
各Ｒ７は、
（１）ハロゲン、
（２）オキソ、
（３）＝ＮＨ、
（４）−ＣＮ、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−Ｃ１−６アルキル、
（８）−Ｃ２−６アルケニル、
（９）−Ｃ２−６アルキニル、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキル、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＯＲ６、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ６、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２（ＣＨ２）ｎフェニル、
（１５）−（ＣＨ２）ｎフェニル、
（１６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−フェニル、
（１７）−（ＣＨ２）ｎナフチル、
（１８）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（１９）−Ｎ（Ｒ６）２、
（２０）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（２１）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、
（２２）−Ｃ（Ｏ）フェニル、
（２３）−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（２４）−ＳＲ５、
（２５）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、及び
（２６）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、あるいはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＯＲ５から独立して選択される１〜３の基で置換されている）からなる群から独立して選択され；
各Ｒ８は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ１−６アルケニル、
（３）−Ｃ１−６アルキニル、
（４）−Ｃ１−６アルコキシ、
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（６）非置換あるいはハロゲンにより置換されている−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（７）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＯＨ、
（１０）ハロゲン、
（１１）−ＣＦ３、
（１２）−ＮＨ２、
（１３）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（１４）−ＮＯ２、及び
（１５）−ＳＣ１−６アルキル
からなる群から独立して選択され；
各Ｒ９は、
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ２−６アルケニル、
（４）−Ｃ２−６アルキニル、
（５）フェニル、
（６）−ＣＨ２フェニル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＯＲ６
（８）−ＣＮ、
（９）−ＯＣＦ３、
（１０）−ＣＦ３、
（１１）−ＮＯ２、
（１２）−ＮＲ５ＣＯＲ５、
（１３）−ＣＯ２Ｒ５、及び
（１４）−ＣＯ２Ｈ
からなる群から独立して選択され；
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり、
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、又は８である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル及びＣＮからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が−ＣＮである請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３が、
（１）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、
（２）−Ｃ（Ｏ）フェニル、及び    （３）−Ｃ（Ｏ）−（１，３−ベンゾジオキソール）
（ここで、フェニルはＣＦ３、Ｂｒ、及びＣＨ３から選択される１〜３の置換基で置換されている）からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）フェニル（ここで、フェニルは、ＣＦ３又はＣＨ３で置換されている）である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４が、フェニル、ナフチル、及びヘテロアリール（ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、及び（ＣＨ２）は、非置換であるか、あるいはハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、フェニル、−ＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）ｎＯＲ６、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、及び−ＣＯ２Ｈから独立して選択される１〜３の基で置換されている）から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４が、４−クロロフェニル又は４−フルオロフェニルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｘが、
（１）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６−、
（３）−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６−、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６−、
（５）−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｍ−、
（６）−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６−、
（７）−ＮＲ６−Ｃ２−６アルケニル−、
（８）−ＮＲ６−フェニル−ＮＲ６−、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、及び
（１０）−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−
（ここで、アルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、あるいはオキソ、ハロゲン、及びＣ１−４アルキルから選択される１〜４の置換基で置換されている）からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｘが、
（１）−（ＣＨ２）ｎＣ２−６ヘテロシクロアルキル−ＮＲ６−、
（２）−ＮＲ６−Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲ６、
（３）−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６、−及び
（４）−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｍ−
（ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、あるいはオキソ、ハロゲン、及びＣ１−４アルキルから選択される１〜４の置換基で置換されている）からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎフェニル、
（５）−（ＣＨ２）ｎナフチル、
（６）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（７）−ＯＲ６、
（８）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）２、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（１２）−Ｃ（０）Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、
（１３）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎアリール、
（１４）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（１５）−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、
（１６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｃ１−８アルキル、
（１７）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｎフェニル、
（１８）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｎナフチル、
（１９）−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、
（２０）−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎフェニル、
（２１）−ＳＯ２Ｃ１−８アルキル、
（２２）−ＳＯ２フェニル、
（２３）−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）フェニル、及び
（２４）−Ｓ−フェニル
（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、及び（ＣＨ２）は、非置換であるか、あるいはＲ７から独立して選択される１〜４の置換基で置換されており、同じ（ＣＨ２）の炭素原子上の２つのＣ１−４アルキル置換基が環化して３〜６員環を形成してもよく、ただし、Ｘが結合又は−（ＣＨ２）ｍの場合には、Ｒ２は、水素、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−フェニル、−ベンジル、−ナフチル、−ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｓ−Ｃ１−８アルキルではなく、さらに、Ｘが結合の場合には、Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、−ＣＯ２Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯ２（ＣＨ２）０−１フェニルではなく、かつＸが−（ＣＨ２）ｍＮＲ６の場合には、Ｒ２は水素又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ではない）からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、
（１）−（ＣＨ２）ｎフェニル、
（２）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（３）−Ｃ（Ｏ）フェニル、及び
（４）−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール
（ここで、フェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはＲ７から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されており、並びに各（ＣＨ２）炭素原子は、非置換であるか、あるいはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、オキソ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されているか、あるいは同じ（ＣＨ２）炭素原子上の２つのＣ１−４アルキル置換基が環化して３〜６員環を形成しており、ただし、Ｘが結合又は−（ＣＨ２）ｍの場合、Ｒ２は、フェニル、−ベンジル、又は−ヘテロアリールではなく、かつＸが−（ＣＨ２）ｍＮＲ６の場合、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）フェニル又はＣ（Ｏ）ヘテロアリールではない）からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが、
（１）−（ＣＨ２）−ピロリジニル−ＮＨ−、
（２）−ＮＨ−シクロブチル−ＮＨ−、
（３）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ、及び
（４）−ＮＨ−（ＣＨ２）３
からなる群から選択され；
Ｒ１がＣＮであり；
Ｒ２が、
（１）−（ＣＨ２）ｎフェニル、
（２）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（３）−Ｃ（Ｏ）フェニル、及び
（４）−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール
（ここで、フェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはＲ７から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、並びに各（ＣＨ２）炭素原子は、非置換であるか、あるいはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、オキソ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５から独立して選択される１又は２の置換基で置換されているか、あるいは同じ（ＣＨ２）炭素原子上の２つのＣ１−４アルキル置換基が環化して３〜６員環を形成しており、だたし、Ｘが結合又は−（ＣＨ２）ｍの場合、Ｒ２は−フェニル、−ベンジル、又は−ヘテロアリールではなく、Ｘが−（ＣＨ２）ｍＮＲ６の場合、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）フェニル又はＣ（Ｏ）ヘテロアリールではない）からなる群から選択され；
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）フェニル（ここで、フェニルはＣＦ３又はＣＨ３で置換されている）であり；
各Ｒ７が、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、＝ＮＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、スクシンアミド、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−フェニル、−ＣＨ２−フェニル、−Ｏ−フェニル、ピリジン、ピラゾール、テトラゾール、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、及び−ＳＯ２ＮＨ２（ここで、Ｒ７置換基は、非置換であるか、あるいはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＯＲ５から独立して選択される１〜３の基で置換されている）からなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
【化２】
2009542809.tif 000100
からなる群から選択される請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１５】
処置を必要とする被験者において前記グレリン受容体の調節に反応する障害、疾病、又は症状を治療又は予防するのための方法であって、該被験者に治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを包含してなる方法。
【請求項１６】
処置を必要とする被験者において肥満を治療又は予防するための方法であって、該被験者に治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを包含してなる方法。
【請求項１７】
処置を必要とする被験者において糖尿病を治療又は予防するための方法であって、該被験者に治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを包含してなる方法。
【請求項１８】
処置を必要とする被験者においてメタボリック症候群を治療又は予防するための方法であって、該被験者に治療有効量又は予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを包含してなる方法。
【請求項１９】
処置を必要とする被験者においてグレリン受容体によって媒介される疾病の治療又は予防に有用な医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
グレリン受容体によって媒介される前記疾病が肥満である、請求項１９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
肥満は西欧社会における健康上の重要な関心事である。米国では、約９７００万人の成人が体重超過又は肥満であると推定されている。疫学的研究により過体重及び肥満の進行度が寿命短縮の重要な因子であることが明らかにされた。肥満は、他の疾患とは独立して又は関連して、多くの健康問題の原因となったり又は悪化させたりする。重大かつ生命に危険を及ぼす可能性のある肥満関連の医学的問題としては、高血圧、２型糖尿病、高血漿インスリン濃度、インスリン耐性、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌及び結腸癌、骨関節炎、閉塞型睡眠時無呼吸症候群などの呼吸器系合併症、胆石症、胆石、動脈硬化、心疾患、心調律動異常、及び心不整脈が挙げられる（Ｋｏｐｅｌｍａｎ，Ｐ．Ｇ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４０４，６３５−６４３（２０００））。肥満はさらに、早死に、並びに脳卒中、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠動脈性心疾患、及び突然死による死亡率及び罹患率の大幅な増加に関連している。
【０００２】
グレリンは、１９９９年に、成長ホルモン分泌促進物質受容体（ＧＨＳ−Ｒ）に対して主に胃で合成される内在性リガンドとして同定された。グレリンは、生物活性に必要なアシル側鎖を有する小さな２８のアミノ酸ペプチドである（Ｋｏｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４０２，６５６−６６０，１９９９）。グレリンは、中枢又は末梢の両方への投与により、成長ホルモン（ＧＨ）の放出を刺激し、また食物摂取量を増やすことが知られている（Ｗｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４１，４３２５−４３２８，２０００）。また、グレリンは、食前空腹のシグナルを伝達すると考えられている。グレリンの内因性レベルは、男性において、絶食時に上昇し、再摂食で降下する（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５０，１７１４−１７１９，２００１）。また、グレリンは、長期エネルギーバランスと食欲調節において何らかの役割を果たしていると思われる。げっ歯動物におけるグレリンの慢性投与は、成長ホルモン分泌に依存しない過食と体重増を引き起こす（Ｔｓｃｈｏｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４０７，９０８−９１３，２０００）。循環グレリンレベルは、慢性的な栄養過剰に反応して減少し、食欲不振又は運動に関連する負のエネルギーバランスに反応して増加する。肥満体の人々は、一般的に、血漿グレリンレベルが低い（Ｔｓｃｈｏｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５０，７０７−７０９，２００１）。また、静脈内グレリンは、ヒトの食物摂取を刺激し得る。最近の研究により、食塩水対照群と比較して、グレリンを注入した群ではビュッフェ式の食事において食物摂取量の２８％増加が確認された（Ｗｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，８６，５９９２，２００１）。これらの研究に基づき、グリレン成長ホルモン分泌促進因子（ＧＨＳ−Ｒ）受容体におけるアンタゴニストは肥満治療薬であり得る。ＧＨＳ受容体における選択的アンタゴニストは、循環成長ホルモンレベルに影響を与えないか又は著しく減少させることなく、食欲を減退させ、食物摂取量を減少させ、体重減少を引き起し、そして肥満を治療するであろう。
【０００３】
肥満の治療の単独療法において現在使用されている減量薬は、効力が限定的であり、また、かなりの副作用がある。そのため、さらに高い効力を有し、望ましくない副作用がより少ない減量治療薬が必要とされている。本発明は、肥満及び糖尿病などの肥満関連障害の治療及び予防に有用な、グレリン受容体のアンタゴニスト／インバースアゴニストを提供することによって、この問題に対処するものである。
【０００４】
グレリンアンタゴニスト及びグレリンインバースアゴニストの組成物、及び／又は成長ホルモン分泌促進物質受容体アンタゴニスト、並びに肥満の治療法については、米国特許公開第２００５／００１４７９４号、同第２００５／００７０７１２号、同第２００５／０１７１１３１号、同第２００５／０１７１１３２号において、及びＷＯ２００５／０３５４９８、ＷＯ２００５／０３０７３４、ＷＯ２００５／０１２３３１、及びＷＯ２００５／０１２３３２において開示されている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、構造式Ｉで表される新規な置換ピラゾールに関する：
【０００６】
【化１】
2009542809.tif 000002
【０００７】
構造式Ｉの化合物は、グレリン受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストとして有効であり、特に、グレリン受容体のアンタゴニスト及び／又はインバースアゴニストとして有効である。したがって、それらは、肥満、糖尿病、メタボリック症候群、及び肥満関連障害などのグレリン受容体の調節に反応する障害の治療及び／又は予防において有用である。
【０００８】
また、本発明は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物にも関する。
【０００９】
本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、処置を必要とする哺乳動物においてグレリン受容体の調節に反応する障害、疾患又は症状を治療又は予防する方法に関する。
【００１０】
本発明はさらに、本発明の化合物及び医薬組成物の投与により、処置を必要とする哺乳動物においてグレリン受容体の調節に反応する障害、疾病、又は症状の治療又は予防に有用な医薬の調製における本発明の化合物の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、グレリン受容体調節として有用な、特にグレリン受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストとして有用な置換ピラゾール誘導体に関する。
【００１２】
本発明の化合物は、下記の構造式Ｉ：
【００１３】
【化２】
2009542809.tif 000003
【００１４】
［式中、
Ｘは、
（１）結合、
（２）−（ＣＨ２）ｍ−、
（３）−（ＣＨ２）ｍＣ２−６ヘテロシクロアルキル−、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−６ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６−、
（５）−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６−、
（６）−（ＣＨ２）ｍＮＲ６−、
（７）−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｍ−、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６−、
（９）−ＮＲ６−Ｃ２−６アルケニル−、
（１０）−ＮＲ６−Ｃ２−６アルキニル−、
（１１）−ＮＲ６−フェニル−、    （１２）−ＮＲ６−フェニル−ＮＲ６−、
（１３）−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル−、
（１４）−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−、及び
（１５）−ＮＲ６−ヘテロアリール−ＮＲ６−
（ここで、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、及び（ＣＨ２）は、非置換であるか、あるいはオキソ、ハロゲン、及びＣ１−４アルキルから選択される１〜４の置換基で置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）−ＣＦ３、
（３）ハロゲン、
（４）−Ｃ１−８アルキル、
（５）−Ｃ２−８アルケニル、
（６）−Ｃ２−８アルキニル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
（８）−（ＣＨ２）ｎフェニル、
（９）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）ＣＨ２フェニル、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）フェニル、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（１５）−ＣＮ、
（１６）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１７）−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−８アルケニル、
（１８）−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−８アルキニル、
（１９）−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（２０）−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、
（２１）−ＣＯ２Ｒ５、
（２２）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、及び
（２３）−（ＣＨ２）３−７Ｒ２
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキルは、非置換であるか、あるいは、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、及びフェニル（ただし、当該フェニル置換基は、非置換であるか、あるいはＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、及びハロゲンで置換されている）から独立して選択される１〜３の置換基で置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−８アルキル、
（３）−Ｃ２−８アルケニル、
（４）−Ｃ２−８アルキニル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎフェニル、
（８）−（ＣＨ２）ｎナフチル、
（９）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（１０）−ＯＲ６、
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（１２）＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ６）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
（１６）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、
（１７）−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（１８）−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、
（１９）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎアリール、
（２０）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（２１）−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、
（２２）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）２、
（２３）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｃ１−８アルキル、
（２４）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（２５）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（２６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｎフェニル、
（２７）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｎナフチル、
（２８）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（２９）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｎフェニル、
（３０）−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、
（３１）−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（３２）−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル、
（３３）−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎフェニル、
（３４）−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎナフチル、
（３５）−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（３６）−ＳＯ２Ｃ１−８アルキル、
（３７）−ＳＯ２Ｃ３−７シクロアルキル、
（３８）−ＳＯ２Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、
（３９）−ＳＯ２フェニル、
（４０）−ＳＯ２ナフチル、
（４１）−ＳＯ２ヘテロアリール、
（４２）−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）フェニル、
（４３）−Ｓ−Ｃ１−８アルキル、
（４４）−Ｓ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（４５）−Ｓ−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、
（４６）−Ｓ−フェニル、
（４７）−Ｓ−ナフチル、及び
（４８）−Ｓ−ヘテロアリール
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、及び（ＣＨ２）は、非置換であるか、あるいはＲ７から独立して選択される１〜４の置換基で置換されており、同じ（ＣＨ２）の炭素原子上の２つのＣ１−４アルキル置換基は環化して３〜６員環を形成してもよく、ただし、Ｘが結合又は−（ＣＨ２）ｍの場合、Ｒ２は、水素、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−フェニル、−ベンジル、−ナフチル、−ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｓ−Ｃ１−８アルキルではなく、さらに、Ｘが結合の場合、Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、−ＣＯ２Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯ２（ＣＨ２）０−１フェニルではなく、Ｘが−（ＣＨ２）ｍＮＲ６−の場合には、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ではない）からなる群から選択され；
Ｒ３は、
（１）−Ｃ１−８アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ３３−７シクロアルキル、
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、    （６）−ＣＯ２Ｒ５、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＣ１−８アルキル、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルケニルフェニル、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキニルフェニル、
（１０）−Ｃ（Ｏ）フェニル、
（１１）−Ｃ（Ｏ）ナフチル、
（１２）−Ｃ（０）ヘテロアリール、及び
（１３）−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、及びシクロアルキルは、非置換であるか、あるいはＲ８から独立して選択される１〜３の基で置換されており、各（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、あるいはＣ１−４アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、及びＣ１−４アルケニルから独立して選択される１〜２の基で置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ４は、
（１）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、及び
（６）−Ｓ（Ｏ）２フェニル
（ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、及び（ＣＨ２）は、非置換であるか、あるいはＲ９から独立して選択される１〜３の基で置換されている）からなる群から選択され；
各Ｒ５は、
（１）−Ｃ１−８アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎフェニル、及び
（３）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール
（ここで、−Ｃ１−８アルキルの各炭素原子は、非置換であるか、あるいはＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３の基で置換されている）からなる群から独立して選択され；
各Ｒ６は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−８アルキル、
（３）−Ｃ２−８アルケニル、
（４）−Ｃ２−８アルキニル、
（５）−（ＣＨ２）ｎフェニル、
（６）−Ｃ２−８アルケニル−フェニル、及び
（７）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、あるいは各炭素原子が−ＯＣ１−４アルキル及び−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される１又は２の置換基で置換されており、フェニルは、非置換であるか、あるいは、−ＯＣ１−４アルキル及び−Ｃ１−４アルキルから選択される１〜３の基で置換されている）からなる群から独立して選択され；
各Ｒ７は、
（１）ハロゲン、
（２）オキソ、
（３）＝ＮＨ、
（４）−ＣＮ、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−Ｃ１−６アルキル、
（８）−Ｃ２−６アルケニル、
（９）−Ｃ２−６アルキニル、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキル、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＯＲ６、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ６、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２（ＣＨ２）ｎフェニル、
（１５）−（ＣＨ２）ｎフェニル、
（１６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−フェニル、
（１７）−（ＣＨ２）ｎナフチル、
（１８）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（１９）−Ｎ（Ｒ６）２、
（２０）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（２１）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、
（２２）−Ｃ（Ｏ）フェニル、
（２３）−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（２４）−ＳＲ５、
（２５）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、及び
（２６）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、あるいはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＯＲ５から独立して選択される１〜３の基で置換されている）からなる群から独立して選択され；
各Ｒ８は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ１−６アルケニル、
（３）−Ｃ１−６アルキニル、
（４）−Ｃ１−６アルコキシ、
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（６）非置換又はハロゲンで置換されている−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（７）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＯＨ、
（１０）ハロゲン、
（１１）−ＣＦ３、
（１２）−ＮＨ２、
（１３）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（１４）−ＮＯ２、及び
（１５）−ＳＣ１−６アルキル
からなる群から独立して選択され；
各Ｒ９は、
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ２−６アルケニル、
（４）−Ｃ２−６アルキニル、
（５）フェニル、
（６）−ＣＨ２フェニル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＯＲ６、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＯＣＦ３、
（１０）−ＣＦ３、
（１１）−ＮＯ２、
（１２）−ＮＲ５ＣＯＲ５、
（１３）−ＣＯ２Ｒ５、及び
（１４）−ＣＯ２Ｈ
からなる群から独立して選択され；
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；並びに
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、又は８である］
によって表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００１５】
構造式Ｉの化合物の１つの実施態様において、Ｘは、結合、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６ヘテロシクロアルキル−、−（ＣＨ２）ｎＣ２−６ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６−、−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキル−ＮＲ６−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ６−、−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６、−ＮＲ６−Ｃ２−６アルケニル−、−ＮＲ６−フェニル−、−ＮＲ６−フェニル−ＮＲ６−、−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル−、及び−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−（ここで、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、あるいはオキソ、ハロゲン、及びＣ１−４アルキルから選択される１〜４の置換基で置換されている）からなる群から選択される。この実施態様のクラスにおいて、Ｘは、（ＣＨ２）ｍＣ２−６ヘテロシクロアルキル−、−（ＣＨ２）ｎＣ２−６ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６−、−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ６−、−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６、−ＮＲ６−Ｃ２−６アルケニル−、−ＮＲ６−フェニル−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル−、及び−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−（ここで、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、あるいはオキソ、ハロゲン、及びＣ１−４アルキルから選択される１〜４つの置換基で置換されている）からなる群から選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｘは、−ＣＨ２−ピペラジニル−、−ＣＨ２−ピロリジニル−ＮＨ−、−ＣＨ２−アゼチジニル−ＮＨ−、−アゼチジニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−シクロブチル−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、及び−（ＣＨ２）ＮＨ−ピロリジニル−からなる群から選択される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲ６−，−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６−、及び−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、あるいはオキソ、ハロゲン、及びＣ１−４アルキルから選択される１〜４の置換基で置換されている）からなる群から選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｘは、−（ＣＨ２）−ピロリジニル−ＮＨ−、−ＮＨ−シクロブチル−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−、及び−ＮＨ−（ＣＨ２）３からなる群から選択される。
【００１６】
構造式Ｉの化合物の別の実施態様において、Ｒ１は、ＣＦ３、ハロゲン、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎフェニル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）ＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）フェニル、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ５、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２（ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、あるいは、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、及びフェニル（当該フェニル置換基は、非置換であるか、あるいはＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、及びハロゲンで置換されている）から独立して選択される１〜３の基で置換されている）からなる群から選択される。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ１は、ＣＦ３、ハロゲン、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−テトラゾール、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｈ）ＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）フェニル、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ５、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２（ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、あるいは、ＣＦ３，Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、及びフェニル（当該フェニル置換基は、非置換であるか、あるいはＣＦ３，Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、及びハロゲンで置換されている）から独立して選択される１〜３の基で置換されている）からなる群から選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１は、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、及び−ＣＮからなる群から選択される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ１はハロゲン又は−ＣＮである。このサブクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１は−ＣＮである。
【００１７】
構造式Ｉの化合物の別の実施態様において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール及び−ＣＮ（ここで、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、あるいは、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、及びフェニル（当該フェニル置換基は、非置換であるか、あるいはＣＦ３，Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、及びハロゲンで置換されている）から独立して選択される１〜３の基で置換されている）からなる群から選択される。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ１はテトラゾールである。
【００１８】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は、水素、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎフェニル、−（ＣＨ２）ｎナフチル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎアリール、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｎフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｎナフチル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｎフェニル、−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎフェニル、−ＳＯ２Ｃ１−８アルキル、−ＳＯ２フェニル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）フェニル、及び−Ｓ−フェニルからなる群から選択される（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、及び（ＣＨ２）は、非置換であるか、あるいはＲ７から独立して選択される１〜４の置換基で置換されており、同じ（ＣＨ２）の炭素原子上の２つのＣ１−４アルキル置換基は環化して３〜６員環を形成してもよく、ただし、Ｘが結合又は−（ＣＨ２）ｍの場合、Ｒ２は、水素、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−フェニル、−ベンジル、−ナフチル、−ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｓ−Ｃ１−８アルキルではなく、さらに、Ｘが結合の場合、Ｒ２は、−ＮＨ２，−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、−ＣＯ２Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯ２（ＣＨ２）０−１フェニルではなく、そしてＸが−（ＣＨ２）ｍＮＲ６の場合、Ｒ２は水素又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ではない）。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ２は、水素、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎフェニル、−（ＣＨ２）ｎナフチル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎアリール、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｎフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｎナフチル、−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎフェニル、−ＳＯ２Ｃ１−８アルキル、−ＳＯ２フェニル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）フェニル、及び−Ｓ−フェニルからなる群から選択される（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、及び（ＣＨ２）は、非置換であるか、あるいはＲ７から独立して選択される１〜４の置換基で置換されており、同じ（ＣＨ２）の炭素原子上の２つのＣ１−４アルキル置換基は環化して３〜６員環を形成してもよく、ただし、Ｘが結合又は−（ＣＨ２）ｍの場合、Ｒ２は、水素、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−フェニル、−ベンジル、−ナフチル、−ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｓ−Ｃ１−８アルキルではなく、さらに、Ｘが結合の場合、Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、−ＣＯ２（ＣＨ２）０−１フェニルではなく、そしてＸが−（ＣＨ２）ｍＮＲ６の場合、Ｒ２は水素又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ではない）。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎフェニル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）フェニル、及び−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールからなる群から選択される（ここで、フェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはＲ７から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、各（ＣＨ２）炭素原子は、非置換であるか、あるいはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、オキソ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５から独立して選択される１又は２の置換基で置換されているか、あるいは同じ（ＣＨ２）炭素原子上の２つのＣ１−４アルキル置換基が環化して３〜６員環を形成してもよく、だたし、Ｘが結合又は−（ＣＨ２）ｍの場合、Ｒ２は−フェニル、−ベンジル、−ヘテロアリール、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ではなく、そしてＸが−（ＣＨ２）ｍＮＲ６−の場合、Ｒ２は、水素又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ではない）。このサブクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２は、ＣＨ２フェニル、６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、ＯＣＨ３で置換された−Ｃ（Ｏ）フェニル、及び−Ｃ（Ｏ）−インドールからなる群から選択される（ただし、Ｘが、結合又は−（ＣＨ２）ｍの場合、Ｒ２は−フェニル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、又は−Ｃ（Ｏ）インドールではなく、そしてＸが−（ＣＨ２）ｍＮＲ６の場合、Ｒ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）フェニル、又はＣ（Ｏ）インドールではない）。この実施態様の別のクラスにおいて、ヘテロシクロアルキルは、アゼチジン、アジリジン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、ピペリジン、ピペリジン−２−オン、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，４−テトラヒドロピラン及びオクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、１，３−ジオキサン、１，４−テトラヒドロピランからなる群から選択される。この実施態様の別のクラスにおいて、ヘテロアリールは、フタルイミド、インドール、ピリジン、ピリミジン、ベンズイミダゾール、３Ｈ−ベンゾチアゾ−ル−２−イリデンアミン、１，２，３，４テトラヒドロ−イソキノリン、５，６，７，８テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−オン，１−オキソ−２，３，４トリヒドロイソキノリン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、７，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，６］ナフチリジン−５−オン、６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン、２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、２，３−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、キノリノン、ベンゾ−［１，２，３］チアジアゾ−ル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾ−ル、チエン、インドリン、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、１，４ベンゾジオキサン、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾフラン、１，４−ベンゾチアジアゾ−ル、ベンズ−オキサジアゾール、１，２，５オキサジアゾール、１，２，４オキサジアゾール、チアゾール、トリアゾール、１，２，４トリアゾール、１，２，３トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、フラン、チオフェン、及び１，２，５チアジアゾ−ルからなる群から選択される。この実施態様の別のクラスにおいて、シクロアルキルは、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択される。
【００１９】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は、水素、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎフェニル、−（ＣＨ２）ｎナフチル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群から選択される（ここで、アルキル、アルケン、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、及び（ＣＨ２）は、非置換であるか、あるいはＲ７から独立して選択される１〜４の置換基で置換されており、同じ（ＣＨ２）の炭素原子上の２つのＣ１−４アルキル置換基は環化して３〜６員環を形成してもよく、ただし、Ｘが結合又は−（ＣＨ２）ｍの場合には、Ｒ２は、水素、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−フェニル、−ベンジル、−ナフチル、−ヘテロアリール、−ＯＲ６，−Ｃ（Ｏ）Ｒ６，又は−Ｓ−Ｃ１−８アルキルではなく、さらに、Ｘが結合の場合には、Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、−ＣＯ２Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯ２（ＣＨ２）０−１フェニルではなく、そしてＸが−（ＣＨ２）ｍＮＲ６の場合には、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ではない）。
【００２０】
この実施態様の別のクラスにおいて、ＸがＮＲ６（ＣＨ２）ｎであり、かつＲ２がヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールの場合、ヘテロシクロアルキルは、ピペリジン、ピロリジン、オクタヒドロピロロピラジン、及び２−アザ［２．２．１］ビシクロヘプタンからなる群から選択され、ヘテロアリールは、イソインドリン、テトラヒドロイソキノリン、３，４ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−ｌ−オン、テトラヒドロイソキノリン−１−オン、オクタヒドロピロロピラジン、ジヒドロベンゾチアゾール、及びジヒドロベンゾオキサゾールからなる群から選択される。この実施態様の別のクラスにおいて、ＸがＮＲ６（ＣＨ２）ｎＮＲ６−であり、かつＲ２が−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、又は−Ｃ（Ｏ）シクロアルキルの場合、ヘテロアリールは、ピロール、フラン、イミダゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール、テトラゾール、ピペラジン、ピラゾール、チオフェン、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾ−ル、インドール、トリアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、１，３−ベンゾジオキソール、イソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾチアジアゾ−ル、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾフラン、キノリン、キノキサリン、イミダゾピリジン、及びピラゾロピリジンからなる群から選択され、ヘテロシクロアルキルは、１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン、２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン、ピロリジン、及びピペリジンからなる群から選択され、シクロアルキルは、シクロブチル及びシクロヘキシルからなる群から選択される。この実施態様の別のクラスにおいて、ＸがＮＲ６（ＣＨ２）ｎＮＲ６であり、かつＲ２が、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、又は−（ＣＨ２）ｎアリールの場合、ヘテロアリールは、−ＣＨ２ピリジン、ピリジン、−ＣＨ２ピリミジン、−ＣＨ２インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、−ＣＨ２ピラジン、−ＣＨ２ベンズイミダゾール、−ＣＨ２キノリン、−ＣＨ２ピラゾピリジン、及びベンズイミダゾールからなる群から選択され、ヘテロシクロアルキルは、−ＣＨ２ジオキサン、ピペリジン、モルホリン、及びテトラヒドロピランからなる群から選択され、アリールは、フェニル及びナフタレンからなる群から選択される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｘが−ＮＲ６（ＣＨ２）ｎヘテロアリールであり、かつＲ２が−（ＣＨ２）ｎアリールの場合、ヘテロアリールは−オキサジアゾールであり、アリールはフェニル及びナフタレンである。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｘが−ＮＲ６（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル−であり、かつＲ２が−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールの場合、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジン及びピペラジンから選択され、ヘテロアリールはチオフェンである。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｘが−ＮＲ６（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル−であり、かつＲ２が−（ＣＨ２）ヘテロアリールの場合、ヘテロシクロアルキルはピロリジン及びピペラジンから選択され、ヘテロアリールはＣＨ２インドールである。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｘが−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル−であり、かつＲ２が−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールの場合、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、ピペリジン、及びピペラジンから選択され、ヘテロアリールはインドールである。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｘが−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル−ＮＲ６−であり、かつＲ２が−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールの場合、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジンであり、ヘテロアリールはインドールである。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｘが−ＮＲ６−フェニル−ＮＲ６−であり、かつＲ２が−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールの場合、フェニルはメタ又はパラで置換されており、ヘテロアリールはインドール又はベンズイミダゾールである。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｘは−ＮＲ６（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル−であり、ここでヘテロシクロアルキルはピペリジンである。
【００２１】
構造式Ｉの化合物の別の実施態様において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−ＯＣ１−８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルケニルフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキニルフェニル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ナフチル、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル（ここで、アルキル、アルケニル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、及びシクロアルキルは、非置換であるか、あるいはＲ８から独立して選択される１〜３の基で置換されている）からなる群から選択される。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ３は、ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＣ１−８アルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、及び−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（ここで、フェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはＲ８から独立して選択される１〜３の基によって置換されている）からなる群から選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）フェニル、及び−Ｃ（Ｏ）−（１、３−ベンゾジオキソール）（ここで、フェニルは、ＣＦ３、Ｂｒ、及びＣＨ３から選択される１〜３の置換基で置換されている）からなる群から選択される。このサブクラスのサブクラスにおいて、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）フェニルであり、ここで、フェニルは、ＣＦ３，Ｂｒ、及びＣＨ３から選択される１〜３の置換基で置換されている。このサブクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）フェニル（ここで、フェニルはＣＨ３で置換されている）である。
【００２２】
本発明の別の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル，−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、及び−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル（ここで、アルキル、アルケニル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、及びシクロアルキルは、非置換であるか、あるいはＲ８から独立して選択される１〜３の基で置換され、各（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、あるいはＣ１−４アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、及びＣ１−４アルケニルから独立して選択される１〜２の基で置換されている）からなる群から選択される。
【００２３】
構造式Ｉの化合物の別の実施態様において、Ｒ４は、フェニル、ナフチル、及びヘテロアリール（ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、及び（ＣＨ２）は、非置換であるか、あるいはハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、フェニル、−ＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）ｎＯＲ６，−ＣＮ、−ＯＣＦ３，−ＣＦ３，−ＮＯ２，−ＮＲ５ＣＯＲ５，−ＣＯ２Ｒ５，及び−ＣＯ２Ｈから独立して選択される１〜３の基で置換されている）からなる群から選択される。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ４はフェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、あるいはハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、フェニル、−ＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）ｎＯＲ６，−ＣＮ、−ＯＣＦ３，−ＣＦ３，−ＮＯ２，−ＮＲ５ＣＯＲ５，−ＣＯ２Ｒ５，及び−ＣＯ２Ｈから独立して選択される１〜３の基で置換されている）である。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ４はフェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、あるいは塩素、フッ素、及びヨウ素から独立して選択される１〜３の基で置換されている）である。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ４はフェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、あるいはパラ位が塩素又はフッ素で置換されている）である。
【００２４】
本発明の別の実施態様において、Ｒ７は、ハロゲン、オキソ、＝ＮＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎフェニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ５、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２（ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、あるいはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＯＲ５から独立して選択される１〜３の基で置換されている）からなる群から独立して選択される。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ７は、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、＝ＮＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、スクシンアミド、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−フェニル、−ＣＨ２−フェニル、−Ｏ−フェニル、ピリジン、ピラゾール、テトラゾール、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から選択され、ここで、当該Ｒ７置換基は、非置換であるか、あるいはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＯＲ５から独立して選択される１〜３の基で置換されている）からなる群から独立して選択される。
【００２５】
構造式Ｉの化合物の別の実施態様において、構造式ＩＩ：
【００２６】
【化３】
2009542809.tif 000004
【００２７】
［式中、Ｙは、−Ｃ１−８アルキル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ６）ＯＣ１−８アルキル、−Ｃ１−４アルケニルフェニル、−Ｃ１−４アルキニルフェニル、−フェニル、−ナフチル、−ヘテロアリール、及び−Ｃ３−７シクロアルキル（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、及びシクロアルキルは、非置換であるか、あるいはＲ８から独立して選択される１〜３の基で置換されている）からなる群から選択され、Ｘ、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は、上で定義される通りであり、ｐは、０〜３であり、ｑは０〜３である］の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２８】
構造式Ｉの化合物の別の実施態様において、構造式ＩＩＩ：
【００２９】
【化４】
2009542809.tif 000005
【００３０】
［式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は、上で定義される通りであり、ｐは、０〜３であり、ｑ０〜３である］の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。この実施態様のクラスにおいて、ｑは１であり、かつＲ９はハロゲンである。この実施態様の別のクラスにおいて、ｐは１であり、かつＲ８はメチルである。
【００３１】
構造式Ｉの化合物の別の実施態様において、構造式ＩＶ：
【００３２】
【化５】
2009542809.tif 000006
【００３３】
［式中、Ｘ及びＲ２は、上で定義される通りであり、ｑは、０〜３であり、Ｒ９は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、フェニル、−ＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）ｎＯＲ６、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、及び−ＣＯ２Ｈから独立して選択される］の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ９はハロゲンである。
【００３４】
グレリンアンタゴニスト／インバースアゴニストとして有用な本発明の化合物の、例示的であるがしかし非限定的な例は、
【００３５】
【化６】
2009542809.tif 000007
【００３６】
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００３７】
構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物は、グレリン受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストとして有効であり、グレリン受容体のアンタゴニスト／インバースアゴニストとして特に有効である。したがって、それらは、肥満、糖尿病、及び肥満関連障害、及びメタボリック症候群などの、グレリン受容体の調節に反応する障害の治療及び／又は予防において有用である。
【００３８】
本発明の別の態様において、処置を必要とする被験者において肥満、糖尿病、メタボリック症候群、及び肥満関連障害を治療又は予防するのための方法であって、前記被験者に治療有効量又は予防有効量の本発明のグレリン受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストを投与することを包含してなる方法を提供する。また、本発明は、肥満状態の治療又は予防に有用であることが知られている他の薬剤の治療有効量又は予防有効量と併用して本発明のグレリンアンタゴニスト／インバースアゴニストを投与することにより、肥満を治療又は予防するための方法も提供する。また、本発明は、糖尿病、メタボリック症候群、又は肥満関連障害の症状の治療又は予防に有用であることが知られている他の薬剤の治療有効量又は予防有効量と併用して、本発明のグレリン受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストを投与することにより、糖尿病、メタボリック症候群、又は肥満関連障害を治療又は予防するための方法も提供する。
【００３９】
本発明の別の態様では、構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００４０】
本発明のさらに別の態様は、処置を必要とする被験者においてグレリン受容体によって媒介される疾病の治療又は予防あるいは抑制に有用な医薬の製造における、構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの化合物の使用に関する。
【００４１】
本発明のさらに別の態様は、グレリン受容体によって媒介される疾病の治療又は予防あるいは抑制に有用な医薬の製造のための本発明のグレリンアンタゴニスト／インバースアゴニストの使用であって、その疾病が、処置を必要とする被験者における肥満、糖尿病、メタボリック症候群、及び肥満関連障害からなる群から選択される疾病であるところの使用に関する。本発明の別の態様は、処置を必要とする被験者における肥満の治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明のグレリンアンタゴニスト／インバースアゴニストの使用に関する。本発明の別の態様は、処置を必要とする被験者における糖尿病の治療又は予防に有用な医薬の製造における本発明のグレリンアンタゴニスト／インバースアゴニストの使用に関する。本発明の別の態様は、処置を必要とする被験者におけるメタボリック症候群の治療又は予防に有用な医薬の製造における本発明のグレリンアンタゴニスト／インバースアゴニストの使用に関する。
【００４２】
本発明のさらに別の態様は、処置を必要とする被験者における肥満、糖尿病、肥満関連障害の治療、抑制、又は予防に有用な医薬の製造における、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶのグレリン受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストの治療有効量あるいはその薬学的に許容される塩、並びにインスリン増感剤、インスリン模倣薬、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、セロトニン作動薬、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、ニューロペプチドＹ２アゴニスト、ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト、ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、及びＮＫ−１アンタゴニストからなる群から選択される治療有効量の薬剤あるいはその薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明のさらに別の態様は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶのグレリン受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストの治療有効量及びその薬学的に許容される塩もしくはエステル、並びにインスリン増感剤、インスリン模倣薬、スルホニルウレア剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、セロトニン作動薬、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、ニューロペプチドＹ２アゴニスト、ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、膵性リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト、ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、及びＮＫ−１アンタゴニストからなる群から選択される治療有効量の薬剤又はその薬学的に許容される塩の使用であって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶのグレリン受容体アンタゴニスト／インバースアゴニスト及び有効量の前記薬剤を一緒にあるいは別々に含む、肥満、糖尿病、メタボリック症候群、又は肥満関連障害の治療又は予防のための医薬の製造のための使用に関する。本発明のさらに別の態様は、肥満、糖尿病、又は肥満関連障害における、同時の、又は、別々の、あるいは連続での使用での併用剤として、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶのグレリン受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストあるいはその薬学的に許容される塩、並びにインスリン増感剤、インスリン模倣薬、スルホニル尿素、αグルコシダーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、セロトニン作動薬、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、ニューロペプチドＹ２アゴニスト、ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト、ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニストからなる群から選択される治療有効量の薬剤及びその薬学的に許容される塩を含む産物に関する。
【００４３】
グレリン受容体アンタゴニスト／インバースアゴニスト化合物は、キットで提供することができる。そのようなキットは、一般的に、投与用の剤形にて、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの活性化合物を含む。剤形は、１日以上の期間にわたり、定期的に、例えば１日１、２、３、４、５、又は６回患者に投与した場合に有益な効果を得ることができる十分な量の活性化合物を含有している。好ましくは、キットは、（例えば、肥満の治療のための）体重減少のための剤形の使用及び特定期間服用すべき剤形の量を指示する使用説明書を含む。
【００４４】
本願全体を通じて、下記の用語はそこに示した意味を有する。
【００４５】
「アルキル」という用語、並びにアルコキシ及びアルカノイルなどの接頭語「アルク」を有する他の基は、直鎖又は分岐鎖あるいはそれらの組合せであってもよい指定の長さの炭素鎖を意味する。また、アルキルという用語は、本明細書において（ＣＨ２）と表されるメチレン基も含む。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−エチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、４−エチルペンチル、１−プロピルブチル、２−プロピルブチル、３−プロピルブチル、１，１−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、３，４−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１−メチル−１−エチルブチル、１−メチル−２−エチルブチル、２−メチル−２−エチルブチル、１−エチル−２−メチルブチル、１−エチル−３−メチルブチル、１，１−ジエチルプロピル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルなどが挙げられる。
【００４６】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素などのハロゲン原子を意味し、好ましくはフッ素、塩素、及び臭素を意味する。
【００４７】
「アルケン」、「アルケニル」、及び「Ｃ２−８アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を有する２〜８個の炭素原子の鎖を意味する。
【００４８】
「アルキン」、「アルキニル」、及び「Ｃ２−８アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を有する２〜８個の炭素原子の鎖を意味する。
【００４９】
「アリール」という用語は、フェニル、ナフタレン、及びインダンを含む。
【００５０】
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１０個の炭素原子の単環式芳香族環及び二環式芳香族環（ただし、二環式系の少なくとも１つは芳香族である）を包含する。ヘテロアリール環上の置換には、そのヘテロアリール環の任意の炭素、硫黄、及び窒素上の一置換基も含む。ヘテロアリールの例としては、フラン、チエン、チアフェン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、１，２，４トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、チアジアゾ−ル、１，２，５チアジアゾ−ル、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ナフテン、オキサジアゾール、１，２，５オキサジアゾール、１，２，４オキサジアゾール、１，２，５オキサジアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノール、イソキノール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチエン、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾールなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。二環式複素芳香族環としては、１，３ベンゾジオキソール、１，４ベンゾジオキサン、ベンゾチアジアゾ−ル、インドール、ベンゾチアフェン、ベンゾ（ｂ）チオフェン、ベンゾ（ｃ）チオフェン、ベンゾフラン、１，４−ベンゾフラザン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、プリン、フロピリジン、チエノピリジン、ベンズイソジアゾ−ル、インドリン、インドール、フタルイミド、ベンジル（１、２，３，４）テトラヒドロイソキノリン、トリアゾロピリミジン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、キノリン、キナゾリン、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、キノキサリン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、１，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール、１，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾ−ル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾ−ル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、３Ｈ−ベンゾチアゾ−ル−２−イリデンアミン、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、キノキサリン、ピリダジン、ジヒドロベンゾオキサゾール、及びジヒドロベンゾチアゾールが挙げられるが、これに限定されるものではない。二環式複素芳香族又は二環式ヘテロアリール環としては、２つの芳香族環による縮合物、及び１つの芳香族環と非芳香族環との縮合物が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００５１】
「シクロアルキル」という用語は、炭素原子のみを含み、二重結合を有していてもよい単環式又は二環式非芳香族環を含む。シクロアルキルの例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサン、及びシクロヘプタンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、窒素、酸素、硫黄、スルホン、及びスルホキシドから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、炭素原子２〜１０個の単環式又は二環式非芳香族複素環を包含する。ヘテロシクロアルキル環上の置換は、任意の炭素原子上の一置換又は二置換、及び／又はヘテロシクロアルキル環の任意の窒素原子上の一置換を含む。ヘテロシクロアルキルの例としては、アゼチジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チアモルホリン、テトラヒドロピラン、１，４−テトラヒドロピラン、チアテトラヒドロピラン、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、１−チア−４−アザ−シクロヘキサン、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、スクシンイミド、１，３−ジオキサン、１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン、及びオクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００５３】
上記で定義した用語のある種のものは、上記の式中に複数個存在する場合があり、そのように存在する時は、各用語は、他のものとは独立して定義されるものとする。従って、例えば、ＮＲ６Ｒ６は、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３などを表し得る。
【００５４】
「被験者」という用語は、哺乳動物を意味する。「哺乳動物」という用語の１つの実施態様は「ヒト」であり、そのヒトは男性又は女性のいずれかである。
本発明の化合物は、ネコ及びイヌにおける肥満及び肥満関連障害を治療又は予防する上でも有用である。そのようなものとして、「哺乳動物」という用語は、ネコ及びイヌなどの愛玩動物を含む。「処置を必要とする哺乳動物」という用語は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床関係者が決定する治療又は予防を必要とする哺乳動物を意味する。
【００５５】
医薬組成物において使用されるような「組成物」という用語は、活性成分、及び担体を構成する不活性成分、並びに任意の２種類以上の成分の併用、複合体生成又は凝集から、あるいは１つ以上の成分の解離から、あるいは１つ以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から、直接的又は間接的に生じる生成物を含む製造物を包含することを意味する。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することによって調製されるあらゆる組成物が包含される。グレリン受容体「アンタゴニスト」又は「インバースアゴニスト」は、バイオ活性グレリン受容体アゴニストによって通常誘起されるグレリン受容体関連反応を遮断する薬剤又は化合物を意味するが、ただし、インバースアゴニストは、グレリン受容体に関連するリガンド非依存性活性の阻害であるところのさらなる特性を有する（例えば、Ｈｏｌｓｔ−Ｂ；Ｃｙｇａｎｋｉｅｗｉｃｚ−Ａ；Ｈａｌｋｊａｅｒ−Ｔ；Ａｎｋｅｒｓｅｎ−Ｍ；Ｓｃｈｗａｒｔｚ−Ｔ；Ｍｏｌ−Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００３；１７（１１）：２２０１−２２１０を参照のこと）。本発明の化合物の「アンタゴニスト的（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃ）」又は「インバースアゴニスト的（ｉｎｖｅｒｓｅ  ａｇｏｎｉｓｔｉｃ）」特性は、以下に記載の機能アッセイにおいてＩＣ５０として測定した。機能アッセイは、グレリン受容体アンタゴニスト又はグレリン受容体インバースアゴニストと、グレリン受容体アゴニストを区別するものであり、アンタゴニストは、０％〜１００％阻害の間のアンタゴニスト的効果（阻害）を示すが、一方、インバースアゴニストは１００％阻害を超えるアンタゴニスト的効果を示す。
【００５６】
「インバースアゴニスト」は、グレリン受容体の基礎機能活性を減少させる化合物を意味する。インバースアゴニズムは、受容体に関するリガンド単独の特性である。また、この用語は、受容体の基礎活性を特定のレベル（しかし完全にではない）まで減少させるだけの部分的インバースアゴニストも含む。ある特定の化合物は、インバースアゴニスト（ホルモンの不在下において）及びアンタゴニスト（ホルモン存在下において）の両方であり得る。
【００５７】
「アンタゴニスト」とは、アゴニスト（例えば、グレリン）の活性を阻害することにより生体標的分子の機能活性を減じる化合物を意味する。アンタゴニズムは、より高いシグナル伝達効果を有する化合物（通常、完全なアゴニスト）の存在下において測定されたリガンドの特性である。
【００５８】
グレリン受容体の「定常活性」、「定常機能活性」、又は「定常シグナル伝達活性」とは、リガンド（すなわち、ホルモン）の不在下における受容体のシグナル伝達活性を意味する。
【００５９】
「結合アフィニティ」とは、生物学的標的に化合物／薬剤が結合する能力を意味し、本願の場合には構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの化合物がグレリン受容体と結合する能力である。本発明の化合物についての結合アフィニティは、下記の結合アッセイで測定したものであり、ＩＣ５０として表す。
【００６０】
「選択的」又は「選択的グレリン受容体アンタゴニスト」、又は「選択的グレリン受容体インバースアゴニスト」という用語は、グレリン又は成長ホルモン分泌促進因子受容体と選択的に結合し、他の関係ないＧタンパク質共役受容体には結合しない化合物を意味する。
【００６１】
「効力」とは、アンタゴニスト又はインバースアゴニストが同数の受容体を同じアフィニティで占有する場合であっても、それが生じさせる反応において変動する相対的強度を表すものである。また、効力は、化合物に反応を生じさせることができる特性である。化合物の特性は、２つの群に分類することができる。それは、化合物が受容体と結合する特性（結合アフィニティ）と刺激を生じる特性（効力）である。「効力」という用語は、アンタゴニスト又はインバースアゴニストによって誘発される最大反応のレベルを特徴付けるために使用される。受容体のアンタゴニスト又はインバースアゴニストの全てが、同じレベルの最大反応を誘発できるわけではない。最大反応は、受容体結合の効率、すなわち、受容体への薬剤の結合から望ましい生物学的効果を生じる一連の事象からの効率によって決まる。
【００６２】
本発明の化合物の特定濃度における、ＩＣ５０として表現される機能的活性及び「アンタゴニスト効力」又は「インバースアゴニスト効力」は、以下に記載の機能アッセイで測定した。
【００６３】
構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物は、不斉中心を有する場合があり、したがって、回転異性体、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明は、オレフィン性二重結合の（Ｅ）−幾何異性体及び（Ｚ）−幾何異性体並びにそれらの混合物などの、構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物の全ての異性体型を包含する。本明細書に記載の化合物の一部は、ケト−エノール互変異体などの互変異体として存在する場合がある。個々の互変異体並びにそれらの混合物は、構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物に包含される。
【００６４】
構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物は、例えばメタノールもしくは酢酸エチル又はそれらの混合物などの好適な溶媒からの分別結晶化によって、あるいは光学活性固定相を用いるキラルクロマトグラフィーを用いて、個々のジアステレオマーに分離することができる。絶対立体化学は、必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を有する試薬で誘導体化した結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶解析によって決定することができる。
【００６５】
あるいは、一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物の任意の立体異性体は、絶対配置が既知である光学的に純粋な出発原料又は出発試薬を用いた立体特異的合成によって得ることができる。
【００６６】
本発明の化合物は、本発明の化合物並びにその薬学的に許容される塩の水和物、溶媒和物、多形結晶、結晶、水和結晶、及び非晶形を含む。
【００６７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基又は有機塩基、並びに無機酸又は有機酸、を含めた薬学的に許容される無毒の塩基又は酸から調製した塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。特に好ましくは、アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、及びナトリウム塩である。薬学的に許容される無毒の有機塩基から得られる塩としては、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が挙げられる。
【００６８】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸及び有機酸などの薬学的に許容される無毒性酸から製造することができる。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。特に好ましくは、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸である。
【００６９】
本明細書で使用する場合、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物についての言及は、塩酸塩などの薬学的に許容される塩をも含むことは理解されるであろう。
【００７０】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物は、グレリン受容体リガンドであり、グレリン受容体の調節に反応する疾病、障害、又は症状の治療、抑制、又は予防において有用である。特に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、グレリン受容体の遮断に反応する疾病、障害、又は症状の治療、抑制、又は予防において、有用なグレリン受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストとして作用する。
【００７１】
そのような疾病、障害、又は症状としては、肥満（体重減の誘起、体重の減少、食物摂取量の減少、食欲の減少、代謝速度の増加、脂肪摂取量の減少、糖質依存の減少、又は満腹感の誘起を含む）、糖尿病（グルコース耐性を高めること、及び／又はインスリン耐性を減少させることを含む）、ＩＩ型糖尿病、高血圧症、高脂血症、骨関節炎、癌腫、胆嚢病、睡眠時無呼吸症、鬱病、不安症、強迫反応、ノイローゼ、不眠／睡眠障害、物質乱用、疼痛、雌雄の性的な機能不全（男性の不能症、性無欲症、女性の性的刺激機能不全、女性のオルガズム機能不全、性的欲求低下障害、性的な疼痛障害、及び男性の勃起機能不全を含む）、発熱病、炎症、免疫調節、慢性関節リウマチ、アルツハイマー病の治療を含む神経保護並びに認知及び記憶の増強、並びに肥満関連障害が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００７２】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶに包含されるアンタゴニスト／インバースアゴニストは、グレリン受容体に対して高いアフィニティーを示し、そのため、これらアンタゴニスト／インバースアゴニストは、肥満、糖尿病、メタボリック症候群、及び肥満関連障害の予防及び治療において特に有用である。
【００７３】
本発明の組成物は、肥満及び肥満関連障害などの過食に関連する障害の治療又は予防において有用である。
【００７４】
本明細書における肥満は、遺伝的又は環境的を問わずあらゆる原因によるものであってもよい。本明細書における肥満関連障害は、肥満に関連しているか、肥満を原因としているか、あるいはそれの結果である。肥満関連障害の例としては、大食、過食及び食欲異常亢進、高血圧、糖尿病、高血漿インスリン濃度及びインスリン耐性、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌及び結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓疾患、心調律動の異常及び不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠動脈性心臓疾患、突然死、脳卒中、多嚢胞性卵巣症、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏被験者、ノーマルバリアント低身長、ターナー症候群並びに代謝活性低下又は総無脂肪重量のパーセントとしての休止時エネルギー消費低下を示す他の病的状態、例えば急性リンパ芽球性白血病の小児が挙げられる。肥満関連障害のさらなる例としては、代謝症候群、インスリン耐性症候群、性的・生殖機能障害（例えば、不妊、男性における生殖機能不全及び女性における男性型多毛症）、消化管運動障害（例えば、肥満関連胃−食道逆流）、呼吸障害（例えば、肥満関連性換気低下症候群（ピックウィック症候群））、心血管障害、炎症（例えば、全身性血管炎症）、アテローム性動脈硬化、高コレステレロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風及び腎臓癌、ニコチン中毒、物質嗜癖、及びアルコール中毒が挙げられる。本発明の組成物は、左心室過形成のリスク低下など肥満の二次的結果のリスクを低下させる上でも有用である。
【００７５】
「メタボリック症候群」という用語は、Ｘ症候群としても知られており、Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ、Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（ＡＴＰ−ＩＩＩ）．Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ，ｖｏｌ．２８７（３），Ｊａｎ．１６，２００２，ｐｐ３５６−３５９の中で定義されている。例えば、内蔵型肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧、及び空腹時高血糖のうち、三つ以上の症状を有する場合に、その人はメタボリック症候群であるとされる。これらの基準はＡＴＰ−ＩＩＩに定義されている。
【００７６】
本明細書で使用する場合、「糖尿病」という用語は、インスリン依存性糖尿病（すなわちＩＤＤＭ、Ｉ型糖尿病とも呼ばれる）とインスリン非依存性糖尿病（すなわちＮＩＤＤＭ、ＩＩ型糖尿病とも呼ばれる）の両方を含む。Ｉ型糖尿病、すなわちインスリン依存型糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対的欠乏が原因である。ＩＩ型糖尿病、すなわちインスリン非依存型糖尿病（すなわち、非インスリン依存型糖尿病）は、多くの場合、インスリンのレベルが正常であっても、又は高レベルでさえあっても生じるものであり、組織がインスリンに対して適切に反応できないことが原因と思われる。また、ＩＩ型糖尿病患者のほとんどが肥満でもある。本発明の組成物は、Ｉ型及びＩＩ型の両方の糖尿病を治療する上で有用である。本発明の化合物は、特にＩＩ型糖尿病の治療において有用である。また、本発明の化合物又は併用剤は、妊娠性糖尿病の治療及び／又は予防においても有用である。
【００７７】
糖尿病の治療とは、本発明の化合物又は併用剤の投与による糖尿病治療を意味する。治療の一つの成果は、高血糖レベルの被験者において血糖レベルの低下であり得る。治療の別の成果は、血糖調節の改善であり得る。治療の別の成果は、上昇したインスリン濃度を低減させることであり得る。治療の別の成果は、高血漿トリグリセリドの被験者において血漿トリグリセリドの減少であり得る。治療の別の成果は、高いＬＤＬコレステロールレベルを低減させることであり得る。治療の別の成果は、低ＨＤＬコレステロールレベルの被験者においてＨＤＬコレステロールを上昇させることであり得る。別の成果は、処置を必要とする被験者においてＬＤＬ／ＨＤＬ比の低下であり得る。治療の別の成果は、インスリン感受性の増加であり得る。治療の別の成果は、耐糖能異常の被験者においてグルコース耐性を高めることであり得る。治療の別の成果は、高いインスリン耐性又はインスリンの高レベルの被験者においてインスリン耐性を減少させることであり得る。別の成果は、高トリグリセリドの被験者においてトリグリセリドの減少であり得る。さらに別の成果は、ＬＤＬコレステロール、非ＨＤＬコレステロール、トリグリセリド、ＨＤＬコレステロール、又は他の脂質分析物プロファイルの改善であり得る。
【００７８】
糖尿病の予防とは、糖尿病のリスクを有する被験者において、その発症を防ぐために本発明の化合物又は併用剤を投与することを意味する。
【００７９】
「肥満」とは、過剰の体脂肪が存在する状態である。肥満の運用上の定義は、身長の平方当たりの体重（ｋｇ／ｍ２）として計算される肥満指数（ＢＭＩ）に基づいたものである。「肥満」とは、他の点では健康な被験者が３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満指数（ＢＭＩ）を有する状態、又は少なくとも一つの併発症を有する被験者が２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を指す。「肥満被験者」は、肥満指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ２以上で、他の点では健康な被験者、又はＢＭＩが２７ｋｇ／ｍ２以上で少なくとも一つの併発症を有する被験者である。「肥満の危険性がある被験者」とは、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２から３０ｋｇ／ｍ２未満の、他の面では健常な被験者、又はＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２から２７ｋｇ／ｍ２未満の、少なくとも一つの併発症を有する被験者である。
【００８０】
肥満に関連するリスクの増加は、アジア人の場合は比較的低い肥満指数（ＢＭＩ）で生じる。日本などのアジア諸国では、「肥満」とは、減量を必要とする、あるいは減量によって改善されると考えられる少なくとも一つの肥満誘発又は肥満関連の併発症を有する被験者が、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を意味する。日本などのアジア諸国では、「肥満被験者」とは、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有し、減量を必要とするあるいは減量によって改善されると考えられる少なくとも一つの肥満誘発又は肥満関連の併発症を有する被験者を意味する。太平洋地域のアジアでは、「肥満の危険性がある被験者」とは、ＢＭＩが２３ｋｇ／ｍ２強〜２５ｋｇ／ｍ２未満の被験者である。
【００８１】
本明細書で使用される場合、「肥満」という用語は、上記に定義したすべての肥満を包含するものである。
【００８２】
肥満誘発の、又は肥満関連の併発症としては、糖尿病、非インスリン依存型糖尿病（ＩＩ（２）型）、耐糖能障害、空腹時血糖障害、インスリン耐性症候群、異常脂血症、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠無呼吸症候群、ピックウィック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓症、一過性虚血発作、整形外科障害、変形性関節炎、ルンボジニア（ｌｕｍｂｏｄｙｎｉａ）、月経異常、及び不妊症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特に、併発症としては、高血圧、高脂血症、脂質異常症、耐糖能異常、心血管疾患、睡眠時無呼吸、糖尿病、及び他の肥満関連状態などが挙げられる。
【００８３】
肥満及び肥満関連障害の治療とは、肥満被験者の体重を減少又は維持させるために、本発明の化合物又は併用剤を投与することを意味する。治療の一つの成果は、本発明の化合物又は併用剤を投与する直前におけるその被験者の体重と比較して、肥満被験者の体重が減少することであり得る。治療の別の成果は、食事、運動、又は薬物療法の結果としての以前減量した体重の再獲得の予防であり得る。治療の別の成果は、肥満関連疾患の発症及び／又は重症度を低減させることであり得る。治療は、総食物摂取の減少、あるいは炭水化物又は脂肪などの食事の特定成分の摂取の減少などの被験者による食物又はカロリー摂取の減少、及び／又は栄養分吸収の阻害、及び／又は代謝速度低下の阻害、並びに処置を必要とする被験者における減量を好適に生じさせるものであり得る。また、治療は、例えば、代謝速度低下を阻害しないか又は代謝速度低下の阻害に加えて代謝速度の増加などの代謝速度の変化、及び／又は通常は減量から生じる代謝抵抗の最小化、を生じさせるものであり得る。
【００８４】
肥満及び肥満関連障害の予防とは、肥満の危険性がある被験者の体重を減少又は維持するために、本発明の化合物又は併用剤を投与することを意味する。予防の一つの成果は、本発明の化合物又は併用剤を投与する直前におけるその被験者の体重と比較して肥満リスクの被験者の体重が減少することであり得る。予防の別の成果は、摂食療法、運動、又は薬物療法の結果として以前減量した体重の再獲得の予防であり得る。予防の別の成果は、肥満のリスクの被験者において肥満発症の前に投与を行った場合における肥満発生の防止であり得る。予防の別の成果は、肥満リスクの被験者において肥満発症の前に治療を開始することにより、肥満関連疾患の発症及び／又は重症度を低減させることであり得る。さらに、すでに糖尿病である被験者において治療を開始する場合、そのような治療は、例えば、動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、多のう胞卵巣病、心血管疾患、骨関節炎、皮膚科疾患、高血圧、脂質異常症、インスリン耐性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症などの肥満関連障害の発生、進行、又は重症化を予防することができるが、これに限定されるものではない。
【００８５】
化合物の「投与」及び／又は化合物を「投与すること」という用語は、処置を必要とする被験者に対して本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味するものと理解されるべきである。本発明の治療方法を実施するための本発明の化合物の投与は、そのような治療又は予防を必要とする被験者に対して治療有効量の化合物を投与することによって実施される。本発明の方法による予防投与の必要性は、既知の危険因子に基づいて決定される。
【００８６】
本明細書で使用される場合、「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、及び他の臨床関係者が探求している生体組織、系、被験者、哺乳動物、又はヒトにおいて、治療対象の障害の症状改善を含む生物学的又は医学的反応を誘発する活性化合物の量を意味する。本発明の新規な治療方法は、当業者にとって公知である障害に対するものである。本明細書で使用される場合の「予防有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が探求している生体組織、系、被験者、哺乳動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応を誘発して、肥満又は障害の危険がある被験者における障害の発症を防止する活性化合物の量を意味する。個々の化合物の治療上又は予防上有効な量又は用量は、最終的な分析にて、その患者を担当している医師が決定するものであるが、治療対象の詳細な疾病、その疾病の重症度及び患者が患っている他の疾病もしくは症状、選択される投与経路、患者が同時に必要とし得る他の薬剤及び治療、並びに医師の判断における他の要因などの要因によって決まる。
【００８７】
投与及び用量範囲
任意の好適な投与経路を用いて、被験者又は哺乳動物、特にヒトに対して有効用量の本発明の化合物を投与することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などを用いることができる。剤形としては、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物は、好ましくは経口投与又は局所投与される。
【００８８】
使用する活性成分の有効用量は、使用される特定の化合物、投与形態、治療対象の症状及び治療対象の症状の重症度に応じて変動してもよい。そのような用量は、当業者であれば容易に確定することができる。
【００８９】
肥満を治療する場合、一日用量として式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物の約０．００１ミリグラム〜約５０ミリグラム／ｋｇ動物体重を、好ましくは単回投与、又は一日２回〜６回投与、あるいは徐放形態で投与することにより、一般的に満足し得る結果が得られる。体重７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は、一般的に約０．０７ｍｇ〜約３５００ｍｇとなる。この用法は、最適の治療結果が得られるように調節してもよい。
【００９０】
糖尿病及び／又は高血糖症、並びに式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物が有用である他の疾患又は障害を治療する場合、１日用量としての本発明の化合物の約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ動物体重を、好ましくは単回投与により、又は一日２回〜６回投与により、あるいは徐放形態で投与することにより、一般的に満足し得る結果が得られる。体重７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は、一般的に約０．０７ｍｇ〜約３５００ｍｇとなる。この用法は、最適の治療結果が得られるように調節してもよい。
【００９１】
メタボリック症候群又は肥満関連障害を治療する場合、一日用量として式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物の約０．００１ミリグラム〜約５０ミリグラム／ｋｇ動物体重を、好ましくは単回投与、又は一日２回〜６回投与、あるいは徐放形態で投与することにより、一般的に満足し得る結果が得られる。体重７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は、一般的に約０．０７ｍｇ〜約３５００ｍｇとなる。この用法は、最適の治療結果が得られるように調節してもよい。
【００９２】
経口組成物を用いる場合、好適な用量範囲は、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物の約０．０１ｍｇ〜約１５００ｍｇ／日、好ましくは１日当たり約０．１ｍｇ〜約６００ｍｇ／日、より好ましくは約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／日である。経口投与の場合、組成物は、好ましくは、治療を受ける患者に対する用量を症状に応じて調節するために、活性成分の０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、６００、７５０、１０００、１２５０、又は１５００ｍｇを含む錠剤の形態で提供される。
【００９３】
鼻腔内投与用の組成物を用いる使用の場合、許容される鼻腔内製剤中に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物の０．００１〜１０重量％溶液又は懸濁液を含む鼻腔内投与用の鼻腔内製剤を用いてもよい。
【００９４】
脈投与用の組成物を用いる場合、好適な用量範囲は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物の約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｍｇ）／ｋｇ体重／日である。この用法は、最適の治療結果が得られるように調節してもよい。場合によっては、この範囲外の用量を用いる必要が生じる場合がある。
【００９５】
眼球疾患の治療の場合、許容される眼科製剤中に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物の０．００１〜１重量溶液又は懸濁液を含む眼球投与用の眼科製剤を用いることができる。
【００９６】
本発明の化合物の予防用量又は治療用量の大きさは、当然のことながら、使用される特定の化合物、投与形態、治療対象の症状及び治療対象の症状の重症度に応じて変わる。それは、個々の患者の年齢、体重及び反応に応じても変動する。そのような用量は、当業者であれば容易に確定することができる。
【００９７】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物が有用な疾病又は症状の治療／予防／抑制又は改善において用いられる他の薬剤と併用することができる。そのような他の薬剤は、それに関して一般的に使用される経路及び量で、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物と同時に又は順次投与することができる。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物以外にそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物に加え１種以上の他の活性成分も含むものを包含する。
【００９８】
別個に投与されるか、あるいは同じ医薬組成物中にて投与される、肥満及び／又は糖尿病及び／又はメタボリック症候群及び／又は肥満関連障害の治療又は予防のために式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物と併用してもよい他の活性成分の例としては、下記のものなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない：
（ａ）インスリン増感剤、例えば、（ｉ）グリタゾン類（例えば、シグリタゾン、ダルグリタゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリタゾン、イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＭＣＣ−５５５）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾン、テュラリック、ＢＲＬ４９６５３、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤなど）、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、及びＬＹ−３００５１２など、並びに国際特許公開公報ＷＯ９７／１０８１３、同ＷＯ９７／２７８５７、同ＷＯ９７／２８１１５、同ＷＯ９７／２８１３７、及び同ＷＯ９７／２７８４７で開示されている化合物などのＰＰＡＲγアンタゴニスト；（ｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミンなどのビグアニド；
（ｂ）インスリン又はインスリン模倣薬、例えば、バイオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリンデテミール、インスリンリスプロ、インスリングラルジン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテ及びウルトラレンテ）、Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）、及びＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）など；
（ｃ）スルホニル尿素、例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイヤビニーズ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、グリクラジド、グルペンチド（ｇｌｉｐｅｎｔｉｄｅ）、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）、グリソラミド（ｇｌｉｓｏｌａｍｉｄｅ）、トラザミド、及びトルブタミドなど；
（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、アカルボース、アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）、カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）、エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、ボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、プラジミシン（ｐｒａｄｉｍｉｃｉｎ）−Ｑ、サルボスタチン（ｓａｌｂｏｓｔａｔｉｎ）、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５６３７、ＭＤＬ−７３９４５、及びＭＯＲ１４など；
（ｅ）コレステロール降下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン及び他のスタチン類）、（ｉｉ）胆汁酸吸収剤／金属イオン封鎖剤、例えば、コレスチラミン、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、コレスチド（Ｃｏｌｅｓｔｉｄ）（登録商標））、ロコレスト（ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ）（登録商標）など、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコールニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）増殖因子−活性化因子受容体αアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート（ｂｅｎｚａｆｉｂｒａｔｅ））など、（ｖ）コレステロール吸収阻害剤、例えば、スタノールエステル、β−シトステロール、チクェシドなどのステロールグリコシド、及びエゼチミブなどのアゼチジノン、及びアバシミブや、メリナミドなどの（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ））阻害剤、並びにアバシミブ及びメリナミドなどの（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ））阻害剤、（ｖｉ）抗酸化剤、例えば、プロブコールなど、（ｖｉｉ）ビタミンＥ、並びに（ｖｉｉｉ）甲状腺様作用剤（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）；
（ｆ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、ベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、及びジェムフィブロジル、並びにＡｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）、及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）などの他のフィブル酸誘導体、並びにグラクソによる国際特許公開公報ＷＯ９７／３６５７９に記載のＰＰＡＲαアゴニスト；
（ｇ）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えば、国際特許公開公報ＷＯ９７／２８１４９で開示されているものなど；
（ｈ）ＰＰＡＲα／δアゴニスト、例えば、ムラグリタザル、及び米国特許第６，４１４，００２号で開示された化合物など；並びに
（ｉ）抗肥満薬、例えば、（１）成長ホルモン分泌促進剤、成長ホルモン分泌促進剤受容体アゴニスト／アンタゴニスト、例えば、ＮＮ７０３，ヘキサレリン（ｈｅｘａｒｅｌｉｎ）、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４３９１、Ｌ−６９２４２９、及びＬ−１６３２５５、並びに米国特許第５５３６７１６号及び同第６３５８９５１号、米国特許出願第２００２／０４９１９６号及び同第２００２／０２２６３７号、並びに国際特許公開公報ＷＯ０１／５６５９２及び同ＷＯ０２／３２８８８に開示されているものなど；（２）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（３）カンナビノイド受容体リガンド、例えば、リモナバント（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＭＴ−２５１、及びＳＲ−１４７７８及びＳＲ１４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＬＶ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）、並びに米国特許第５，５３２，２３７号、同第４，９７３，５８７号、同第５，０１３，８３７号、同第５，０８１，１２２号、同第５，１１２，８２０号、同第５，２９２，７３６号、同第５，６２４，９４１号、同第６，０２８，０８４号、ＰＣＴ出願ＷＯ９６／３３１５９、及び国際特許公開公報ＷＯ９６／３３１５９、同ＷＯ９８／３３７６５、同ＷＯ９８／４３６３６、同ＷＯ９８／４３６３５、同ＷＯ０１／０９１２０、同ＷＯ９８／３１２２７、同ＷＯ９８／４１５１９、同ＷＯ９８／３７０６１、同ＷＯ００／１０９６７、同ＷＯ００／１０９６８、同ＷＯ９７／２９０７９、同ＷＯ９９／０２４９９、同ＷＯ０１／５８８６９、同ＷＯ０１／６４６３２、同ＷＯ０１／６４６３３、同ＷＯ０１／６４６３４、同Ｗ００２／０７６９４９、同ＷＯ０３／００７８８７、同ＷＯ０４／０４８３１７、及び同ＷＯ０５／０００８０９；並びに欧州特許出願第６５８５４６号、同第６５６３５４号、同第５７６３５７号で公開されているものなどのカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト；（４）抗肥満セロトニン作働薬、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン及びシブトラミンなど；（５）β３−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、トレカドリン（Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ）、ゼネカ（Ｚｅｎｅｃａ）Ｄ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ、並びに米国特許出願第５，７０５，５１５号及び同第５，４５１，６７７号並びにＰＣＴ特許公開公報ＷＯ９４／１８１６１、同ＷＯ９５／２９１５９、同ＷＯ９７／４６５５６、同ＷＯ９８／０４５２６、及び同ＷＯ９８／３２７５３、同ＷＯ０１／７４７８２、及び同ＷＯ０２／３２８９７で開示されているものなど；（６）膵リパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタット（キセニカル（Ｘｅｎｉｃａｌ）（登録商標））、トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン（ｔｅａｓａｐｏｎｉｎ）、ジエチルアンベリフェリルホスフェート、並びにＰＣＴ出願ＷＯ０１／７７０９４で開示されているものなど；（７）ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、例えば、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ、並びに米国特許第６，００１，８３６号、及びＰＣＴ特許公開公報ＷＯ９６／１４３０７、同ＷＯ０１／２３３８７、同ＷＯ９９／５１６００、同ＷＯ０１／８５６９０号、同ＷＯ０１／８５０９８、同ＷＯ０１／８５１７３、及び同ＷＯ０１／８９５２８で開示されたものなど；（８）ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、及びＪＣＦ−１０４、並びに米国特許第６，０５７，３３５号；同第６，０４３，２４６号；同第６，１４０，３５４号；同第６，１６６，０３８号；同第６，１８０，６５３号；同第６，１９１，１６０号；同第６，３１３，２９８号；同第６，３３５，３４５号；同第６，３３７，３３２号；同第６，３２６，３７５号；同第６，３２９，３９５号；同第６，３４０，６８３号；同第６，３８８，０７７号；同第６，４６２，０５３号；同第６，６４９，６２４号；及び同第６，７２３，８４７号（その全体が参照として本明細書に組み込まれる）；欧州特許第０１０１０６９１号及び同第０１０４４９７０号；並びに国際特許公開公報ＷＯ９７／１９６８２号、同ＷＯ９７／２０８２０号、同ＷＯ９７／２０８２１号、同ＷＯ９７／２０８２２号、同ＷＯ９７／２０８２３号、同ＷＯ９８／２４７６８号；同ＷＯ９８／２５９０７号；同ＷＯ９８／２５９０８号；同ＷＯ９８／２７０６３号、同ＷＯ９８／４７５０５号；同ＷＯ９８／４０３５６号；同ＷＯ９９／１５５１６号；同ＷＯ９９／２７９６５号；同ＷＯ００／６４８８０号、同ＷＯ００／６８１９７号、同ＷＯ００／６９８４９号、同ＷＯ０１／０９１２０号、同ＷＯ０１／１４３７６号；同ＷＯ０１／８５７１４号、同ＷＯ０１／８５７３０号、同ＷＯ０１／０７４０９号、同ＷＯ０１／０２３７９号、同ＷＯ０１／０２３７９号、同ＷＯ０１／２３３８８号、同ＷＯ０１／２３３８９号、同ＷＯ０１／４４２０１号、同ＷＯ０１／６２７３７号、同ＷＯ０１／６２７３８号、同ＷＯ０１／０９１２０号、同ＷＯ０２／２２５９２号、同ＷＯ０２／４８１５２号、及び同ＷＯ０２／４９６４８号；同ＷＯ０２／０９４８２５号；同ＷＯ０３／０１４０８３号；同ＷＯ０３／１０１９１号；同ＷＯ０３／０９２８８９号；同ＷＯ０４／００２９８６号；及び同ＷＯ０４／０３１１７５で開示されているもの；（９）メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト、例えば、ＷＯ０１／２１５７７、及びＷＯ０１／２１１６９で開示されているものなど；（１０）メラニン−凝集ホルモン１レセプター（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えば、Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、ＰＣＴ特許公開公報ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、同ＷＯ０２／０５１８０９、同ＷＯ０２／０６２４５、同ＷＯ０２／０７６９２９、同ＷＯ０２／０７６９４７、同ＷＯ０２／０４４３３、同ＷＯ０２／５１８０９、同ＷＯ０２／０８３１３４、同ＷＯ０２／０９４７９９、同ＷＯ０３／００４０２７、及び日本特許出願番号ＪＰ１３２２６２６９、及びＪＰ２００４−１３９９０９で開示されているものなど；（１１）メラニン凝集ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１２）オレキシン（ｏｒｅｘｉｎ）−１受容体アンタゴニスト、例えば、ＳＢ−３３４８６７−Ａ並びにＰＣＴ特許公開公報ＷＯ０１／９６３０２、同ＷＯ０１／６８６０９、同ＷＯ０２／５１２３２、及び同ＷＯ０２／５１８３８で開示されたものなど；（１３）セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、フルオキセチン、パロキセチン及びセルトラリン、並びに米国特許出願第６，３６５，６３３号及びＰＣＴ特許公開公報ＷＯ０１／２７０６０、及び同ＷＯ０１／１６２３４１で開示されているものなど；（１４）メラノコルチンアゴニスト、例えば、メラノタン（Ｍｅｌａｎｏｔａｎ）ＩＩ又はＷＯ９９／６４００２及び同ＷＯ００／７４６７９に記載されているものなど；（１５）Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、例えば、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２及びＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＰＴ−１４１及びＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）、米国特許第６，４１０，５４８号；同第６，２９４，５３４号；同第６，３５０，７６０号；同第６，４５８，７９０号；同第６，４７２，３９８号；同第６，３７６，５０９号；及び同第６，８１８，６５８号；米国特許公開第２００２／０１３７６６４号；同第２００３／０２３６２６２号；同第２００４／００９７５１号；同第２００４／００９２５０１号；及びＰＣＴ出願ＷＯ９９／６４００２号；同ＷＯ００／７４６７９；同ＷＯ０１／７０７０８；同ＷＯ０１／７０３３７；同ＷＯ０１／７４８４４；同ＷＯ０１／９１７５２；同ＷＯ０１／９９１７５２；同ＷＯ０２／１５９０９；同ＷＯ０２／０５９０９５；同ＷＯ０２／０５９１０７；同ＷＯ０２／０５９１０８；同ＷＯ０２／０５９１１７；同ＷＯ０２／０６７８６９；同ＷＯ０２／０６８３８７；同ＷＯ０２／０６８３８８；同ＷＯ０２／０６７８６９；同ＷＯ０２／１１７１５；同ＷＯ０２／１２１６６；同ＷＯ０２／１２１７８；同ＷＯ０３／００７９４９；同ＷＯ０３／００９８４７；同ＷＯ０４／０２４７２０；同ＷＯ０４／０７８７１６；同ＷＯ０４／０７８７１７；同ＷＯ０４／０８７１５９；同ＷＯ０４／０８９３０７；及び同ＷＯ０５／００９９５０に開示されているものなど；（１６）５ＨＴ−２アゴニスト；（１７）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト、例えば、ＢＶＴ９３３，ＤＰＣＡ３７２１５，ＷＡＹ１６１５０３，Ｒ−１０６５，並びに米国特許第３，９１４，２５０号及びＰＣＴ公開公報ＷＯ０２／３６５９６、同ＷＯ０２／４８１２４、同ＷＯ０２／１０１６９、同ＷＯ０１／６６５４８、同ＷＯ０２／４４１５２、同ＷＯ０２／５１８４４、同ＷＯ０２／４０４５６、及び同ＷＯ０２／４０４５７で開示されているものなど；（１８）ガラニンアンタゴニスト；（１９）ＣＣＫアゴニスト；（２０）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例えば、ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、及びＳＲ１４６１３１、並びに米国特許第５，７３９，１０６で開示されているものなど；（２１）ＧＬＰ−１アゴニスト；（２２）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；（２３）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレーター；（２４）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、例えば、ヒオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル−Ｎ−（４−ペンテニル）カルバメート、クロベンプロピット、イオドフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（グリアテック）、及びＰＣＴ公開公報ＷＯ０２／１５９０５で開示されているもの、及びＯ−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール〕−カルバメート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ、Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：３４９−５５（２０００））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１））、ベンゾフェノン誘導体及び関連化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカルバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、及びプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３：３３３５−４３（２０００））など；（２５）β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素−１阻害剤（β−ＨＳＤ−１）；（２６）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト（ｚａｐｒｉｎａｓｔ）、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド（ｃｉｌｏｓｔａｍｉｄｅ）、ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）及びシロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）など；（２７）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；（２８）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害剤、例えば、ＧＷ３２０６５９、デスピラミン（ｄｅｓｐｉｒａｍｉｎｅ）、タルスプラム（ｔａ
ｌｓｕｐｒａｍ）及びノミフェンシンなど；（２９）グレリン受容体アンタゴニスト、例えば、ＰＣＴ公開公報ＷＯ０１／８７３３５、及び同ＷＯ０２／０８２５０で開示されているものなど；（３０）組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）及び組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）などのレプチン；（３１）レプチン誘導体、例えば、米国特許第５，５５２，５２４号、同第５，５５２，５２３号、同第５，５５２，５２２号、同第５，５２１，２８３号並びにＰＣＴ国際公開公報第９６／２３５１３号、同第９６／２３５１４号、同第９６／２３５１５号、同第９６／２３５１６号、同第９６／２３５１７号、同第９６／２３５１８号、同第９６／２３５１９号、及び同第９６／２３５２０号で開示されているものなど；（３２）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、例えば、［Ｄ−Ｐｈｅ６，β−Ａｌａｌｌ、Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）及び［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド、及びＰｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００２，Ａｕｇ；８（８）：４６１−７５で開示された化合物など；（３３）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、例えば、ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンダイド、ＰＤ１７０２９２、及びＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）など；（３４）ＣＮＴＦ誘導体、例えば、アキソキン（ａｘｏｋｉｎｅ）（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）並びにＰＣＴ公開公報ＷＯ９４／０９１３４、同ＷＯ９８／２２１２８及び同ＷＯ９９／４３８１３で開示されているものなど；（３５）モノアミン再取込阻害剤、例えば、シブトラミン、及び米国特許第４，７４６，６８０号、同第４，８０６，５７０号、及び同第５，４３６，２７２号、米国特許公報第２００２／０００６９６４号、及びＰＣＴ特許公開公報ＷＯ０１／２７０６８、及び同ＷＯ０１／６２３４１で開示されているものなど；（３６）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、−２又は−３活性化剤、例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸、及びＰＣＴ特許公開公報ＷＯ９９／００１２３で開示されたものなど；（３７）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えば、ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、及び、ＰＣＴ公開公報ＷＯ０２／１５８４５；及び特開２０００−２５６１９０号に開示された化合物；（３８）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、例えばＣｅｒｕｌｅｎｉｎ及びＣ７５など；（３９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；（４０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセリン・アシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；（４１）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（４２）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４３）アシル−エストロゲン、例えば、ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）で開示されたオレオイル−エストロン；（４４）ジペプチジルペプチダー��ＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、例えば、シタグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ(商標)）、ＮＶＰ−ＤＤＰ−７２８、ビルダグリプチン（ＬＡＦ  ２３７）、Ｐ９３／０１、デナグリプチン（ＧＳＫ８２３０９３）、ＳＹＲ３２２、ＲＯ０７３０６９９、ＴＡ−６６６６、サキサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）、イソロイシンチアゾリダイド、バリンピロリダイド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ  ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ  ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ  ０１７７、ＳＤＺ  ２７４−４４４、並びに米国特許第６，６９９，８７１号に開示されたもの（参照として本明細書に組み込まれている）、及び国際特許出願ＷＯ０３／００４４９８、同ＷＯ０３／００４４９６、欧州特許第１  ２５８  ４７６号；ＷＯ０２／０８３１２８；同ＷＯ０２／０６２７６４；同ＷＯ０３／０００２５０；同ＷＯ０３／００２５３０；同ＷＯ０３／００２５３１；同ＷＯ０３／００２５５３；同ＷＯ０３／００２５９３；同ＷＯ０３／０００１８０；及び同ＷＯ０３／０００１８１で開示されているものなど；（４６）ジカルボキシレート輸送体阻害剤；（４７）グルコース輸送体阻害剤；（４８）リン酸輸送体阻害薬；（４９）メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））；（５０）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；（５１）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６，ペプチドＹＹ類似体、誘導体、及びフラグメント、例えば、ＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ（Ｏｌｉｔｖａｋ，Ｄ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４（３）：６４３−４８（１９９９））、及び米国特許第５，０２６，６８５号、同第５，６０４，２０３号、同第５，５７４号、０１０，同第５号、６９６，０９３，同第５，９３６，０９２号、同第６，０４６号、１６２，同第６，０４６，１６７号、ＵＳ、６，０９３，６９２，同第６，２２５，４４５号、Ｕ．Ｓ．５，６０４，２０３，同第４，００２，５３１号、同第４，１７９，３３７号、同第５，１２２，６１４号、同第５，３４９，０５２号、同第５，５５２，５２０号、同第６号、１２７，３５５，国際特許公開公報ＷＯ９５／０６０５８、同ＷＯ９８／３２４６６、同ＷＯ０３／０２６５９１、同ＷＯ０３／０５７２３５、同ＷＯ０３／０２７６３７、及び同ＷＯ２００４／０６６９６６で開示されているもの（これらは、参照として本明細書に組み込まれるものとする）など；（５２）ニューロペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト、例えば、ＮＰＹ３−３６、Ｎ−アセチル［Ｌｅｕ（２８／３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖ、及びシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹ；（５３）ニューロペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト、例えば、Ｂａｔｔｅｒｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８８：３９８９−３９９２（２００３）に記載されている膵性ペプチド（ＰＰ）、及び１２２９Ｕ９１などの他のＹ４作用薬など；（５４）シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、例えば、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、チラコキシブ（���ｉｒａｃｏｘｉｂ）、ＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２、及びＧＷ４０６３８１、並びにその薬学的に許容される塩；（５５）ニューロペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト、例えば、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−３６４８７９Ａ及び米国特許第６，００１，８３６号；及びＰＣＴ公開公報ＷＯ９６／１４３０７、同ＷＯ０１／２３３８７、同ＷＯ９９／５１６００、同ＷＯ０１／８５６９０、同ＷＯ０１／８５０９８、同ＷＯ０１／８５１７３、及び同ＷＯ０１／８９５２８に開示されているもの；（５６）オピオイドアンタゴニスト、例えば、ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレソン、ナロキソン及びナルトレキソン；並びにＰＣＴ公開公報ＷＯ００／２１５０９に開示されているもの；（５７）１１βＨＳＤ−１（１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）阻害剤、例えば、ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、並びにＷＯ０１／９００９１、同ＷＯ０１／９００９０、同ＷＯ０１／９００９２、及び米国特許第６，７３０，６９０号及び米国特許公開公報第２００４−０１３３０１１号（これらは、その全体が参照として本明細書に組み込まれるものとする）で開示されているものなど；（５８）アミノレクス；（５９）アンフェクロラール；（６０）アンフェタミン；（６１）ベンズフェタミン；（６２）クロルフェンテルミン；（６３）クロベンゾレクス；（６４）クロホレクス；（６５）クロミノレクス；（６６）クロルテルミン；（６７）シクルエキセドリン；（６８）デキストロアンフェタミン；（６９）ジフェメトキシジン；（７０）Ｎ−エチルアンフェタミン；（７１）フェンブトラザート；（７２）フェニソレクス；（７３）フェンプロポレクス；（７４）フルドレクス；（７５）フルミノレクス；（７６）フルフリルメチルアンフェタミン；（７７）レバンフェタミン；（７８）レボファセトペラン；（７９）メフェノレクス；（８０）メタンフェプラモン；（８１）メタンフェタミン；（８２）ノルプソイドエフェドリン；（８３）ペントレクス；（８４）フェンジメトラジン；（８５）フェンメトラジン；（８６）ピシロレクス；（８７）ファイトファーム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）５７；（８８）ゾニサミド；（８９）ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト（ＮＫ−１アンタゴニスト），例えば，米国特許第５，１６２，３３９号、
同第５，２３２，９２９号、同第５，２４２，９３０号、同第５，３７３，００３号、同第５，３８７，５９５号、同第５，４５９，２７０号、同第５，４９４，９２６号、同第５，４９６，８３３号、及び同第５，６３７，６９９号；ＰＣＴ国際特許公開公報ＷＯ９０／０５５２５、同９０／０５７２９、同９１／０９８４４、同９１／１８８９９、同９２／０１６８８、同９２／０６０７９、同９２／１２１５１、同９２／１５５８５、同９２／１７４４９、同９２／２０６６１、同９２／２０６７６、同９２／２１６７７、同９２／２２５６９、同９３／００３３０、同９３／００３３１、同９３／０１１５９、同９３／０１１６５、同９３／０１１６９、同９３／０１１７０、同９３／０６０９９、同９３／０９１１６、同９３／１００７３、同９３／１４０８４、同９３／１４１１３、同９３／１８０２３、同９３／１９０６４、同９３／２１１５５、同９３／２１１８１、同９３／２３３８０、同９３／２４４６５、同９４／００４４０、同９４／０１４０２、同９４／０２４６１、同９４／０２５９５、同９４／０３４２９、同９４／０３４４５、同９４／０４４９４、同９４／０４４９６、同９４／０５６２５、同９４／０７８４３、同９４／０８９９７、同９４／１０１６５、同９４／１０１６７、同９４／１０１６８、同９４／１０１７０、同９４／１１３６８、同９４／１３６３９、同９４／１３６６３、同９４／１４７６７、同９４／１５９０３、同９４／１９３２０、同９４／１９３２３、同９４／２０５００、同９４／２６７３５、同９４／２６７４０、同９４／２９３０９、同９５／０２５９５、同９５／０４０４０、同９５／０４０４２、同９５／０６６４５、同９５／０７８８６、同９５／０７９０８、同９５／０８５４９、同９５／１１８８０、同９５／１４０１７、同９５／１５３１１、同９５／１６６７９、同９５／１７３８２、同９５／１８１２４、同９５／１８１２９、同９５／１９３４４、同９５／２０５７５、同９５／２１８１９、同９５／２２５２５、同９５／２３７９８、同９５／２６３３８、同９５／２８４１８、同９５／３０６７４、同９５／３０６８７、同９５／３３７４４、同９６／０５１８１、同９６／０５１９３、同９６／０５２０３、同９６／０６０９４、同９６／０７６４９、同９６／１０５６２、同９６／１６９３９、同９６／１８６４３、同９６／２０１９７、同９６／２１６６１、同９６／２９３０４、同９６／２９３１７、同９６／２９３２６、同９６／２９３２８、同９６／３１２１４、同９６／３２３８５、同９６／３７４８９、同９７／０１５５３、同９７／０１５５４、同９７／０３０６６、同９７／０８１４４、同９７／１４６７、同９７／１７３６２、同９７／１８２０６、同９７／１９０８４、同９７／１９９４２、同９７／２１７０２、及び同９７／４９７１０で開示された化合物など；並びに（９０）Ｑｎｅｘａ。
【００９９】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物と併用することができる他の抗肥満薬の例としては、”Ｐａｔｅｎｔ  ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  ｎｅｗ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ″Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、１０：８１９−８３１（２０００）；″Ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ″Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、９：１３１７−１３２６（２０００）；及び″Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ″Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１））に記載されている。肥満における神経ペプチドＹの役割については、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１３２７−１３４６（２０００）で説明されている。カンナビノイド受容体リガンドについては、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１５５３−１５７１（２０００）において説明されている。
【０１００】
また、本発明は、第２の活性成分と組み合わせてグレリンアンタゴニスト／インバースアゴニストの両方を含む単一の医薬製剤の投与，並びに別個の医薬製剤中での各活性製剤の投与をも包含する。別個の製剤を用いる場合、組成物の個々の成分は、実質的に同じ時間に（すなわち同時に）、あるいは別個に時差的に（すなわち組成物の他方の成分を投与する前又は後に順次に）投与することができる。したがって、本発明は、そのような、同時又は順次での全ての投与法を包含するものと理解すべきであり、「投与」及び「投与すること」という用語は、それに従って解釈すべきである。これら各種方法での投与は、グレリンアンタゴニスト／インバースアゴニストと第２の活性成分の併用による有益な医薬的効果が、患者によって実質的に同時に実現される限りにおいて、本発明の組成物に対して好適である。そのような有益な効果は、好ましくは、各有効成分の目標血中レベル濃度が実質的に同時に維持される場合に得られる。グレリンアンタゴニスト／インバースアゴニスト、及び第２の活性成分を、１日１回の投与計画にて同時に併用投与することが望ましいが、投与計画の変更、例えば、グレリンアンタゴニスト／インバースアゴニストを１日１回投与し、第２の活性成分は１日１回、２回、又はそれ以上の回数で投与するか、あるいはグレリンアンタゴニスト／インバースアゴニストを１日３回投与し、第２の活性成分は１日１回、２回、又はそれ以上の回数で投与することなども本発明に包含される。グレリンアンタゴニスト／インバースアゴニストと第２の有効成分の両方からなる単一経口製剤が好ましい。単一製剤は患者にとって便利であり、それは特に、複数の投薬が必要である可能性がある糖尿病患者又は肥満患者については重要な考慮事項である。
【０１０１】
本発明の併用における化合物は、別個に投与することができる。したがって、本発明は、医薬組成物を別個に組み合わせてキットの形態とすることにも関する。本発明によれば、そのキットは、２種類の別個の医薬組成物、すなわち、予防有効量又は治療有効量のグレリンアンタゴニスト／インバースアゴニストあるいはその薬学的に許容される塩又はエステル、及び薬学的に許容される担体又は稀釈剤を第１の単位剤形中に含むところの第１の単位剤形、並びに予防有効量又は治療有効量の第２の活性成分又は薬剤、あるいはその薬学的に許容される塩又はエステル、及び薬学的に許容される担体又は稀釈剤を第２の単位剤形中に含むところの第２の単位剤形、を包含する。１つの実施態様において、そのキットはさらに容器を含む。そのようなキットは特に、錠剤又はカプセルなどの固体経口剤の投与に好適である。そのようなキットは、好ましくは、多くの単位製剤を含む。そのようなキットは、使用する順序で配列された製剤を含むカードを含むことができる。そのようなキットの例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは包装業では公知であり、医薬単位制剤を包装するのに広く用いられている。所望に応じて、例えば数字、文字、又はその他の印の形態で、あるいはカレンダー挿入物により、製剤を投与することができる投与計画での期日又は時刻を示す記憶補助物を提供することができる。
【０１０２】
本発明の別の態様は、活性成分として式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの化合物あるいはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含んでもよく、並びに他の治療成分を含んでもよい医薬組成物を提供する。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基又は無機酸、及び有機塩基又は有機酸を含めた薬学的に許容される無毒の塩基又は酸から調製した塩を意味する。
【０１０３】
その組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉投与及び静脈投与など）、眼球投与（点眼）、肺投与（経鼻又は口腔内吸入）又は経鼻投与に好適な組成物などがあるが、任意の特定の場合に最も適した経路は、治療対象の症状の性質及び重症度並びに有効成分の性質よって決まる。それらは、単位製剤において簡便に提供することができ、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。
【０１０４】
実際の使用では、従来の医薬調合法に従って、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物を医薬担体と十分に混合して併用することができる。担体は、投与に望ましい剤形、例えば経口製剤又は非経口製剤（静脈投与を含む）に応じてなど、多様な形態をとり得る。経口製剤用の組成物の製造において、懸濁液、エリキシル剤及び液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば水、グリコール、オイル、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などの通常の医薬媒体を用いることができ、あるいは粉剤、硬カプセル及び軟カプセル、並びに錠剤などの経口固体製剤の場合には、例えば、デンプン、糖類、微結晶セルロール、稀釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができるが、液体製剤より固体経口製剤の方が好ましい。
【０１０５】
投与が容易であることから、錠剤及びカプセルは代表的な経口用量単位製剤であり、その場合、通常は、固体の医薬担体が用いられる。所望の場合、錠剤を、標準的な水系もしくは非水系の技術によってコーティングしてもよい。そのような組成物及び製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。当然のことながら、これら組成物中の活性化合物のパーセントは変動し得るものであり、簡便には単位重量の約２％〜約６０％であってもよい。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投与量が得られるような量である。また、活性成分は、例えば、液滴又はスプレーとして鼻腔内に投与してもよい。
【０１０６】
また、錠剤、丸薬、カプセルなどは、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチ又はゼラチンなどの結合剤；リン酸２カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；及びショ糖、乳糖又はサッカリンなどの甘味剤を含んでもよい。投与単位形態がカプセルである場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油のような液状担体を含んでもよい。他の各種材料が、コーティングとして存在したり、あるいは単位製剤の物理的形態を変えるために存在してもよい。例えば、錠剤は、セラック、糖、又はその両方でコーティングされていてもよい。シロップあるいはエリキシルは、有効成分に加えて、甘味料としてのスクロース、防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン、色素、並びにサクランボ又はオレンジ香料のような着香剤を含んでもよい。
【０１０７】
また、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物は、非経口的に投与してもよい。これら活性化合物の液剤又は懸濁液は、ヒドロキシ−プロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合した水中で調製してもよい。分散剤は、グリセロール、液状ポリエチレングリコール及び油中でのそれらの混合物中で調製してもよい。通常の保存及び使用条件下では、これらの製剤は微生物の増殖を防ぐための防腐剤を含有する。
【０１０８】
注射用に適した製剤形態としては、滅菌水溶液又は分散剤、及び滅菌注射液又は分散剤の即時調製用滅菌粉末が挙げられる。すべての場合に、剤型は滅菌されていなければならず、容易に注入できる程度に液状でなければならない。それは、製造及び保管条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されていなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物、及び植物油を含有する溶媒あるいは分散媒であってもよい。
【０１０９】
本発明の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物は、適切な材料を用いて以下のスキーム及び実施例の手順に従って製造することができ、さらに、続く具体的な例によって例示される。しかしながら、実施例中に例示した化合物が、本発明とみなされる唯一の属概念を構成するものと解釈されるべきではない。以下の実施例は、本発明の化合物の調製についてさらに詳細に説明するものである。当業者であれば、これらの化合物を調製するために、以下の調製手順の条件及び工程に公知の変更を加えることができることは容易に理解されるところであろう。本発明の化合物は、通常、本明細書で前述したものなどのように、薬学的に許容される塩の形態で単離される。単離された塩に対応する遊離アミン塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムの水溶液などの好適な塩基によって中和し、遊離したアミン遊離塩基を有機溶媒中に抽出し、続いて溶媒留去することによって生成することができる。このようにして単離したアミン遊離塩基は、さらに、有機溶媒に溶解させ、次に適切な酸を加え、その後溶媒留去、沈殿又は結晶化を行うことで、別の薬学的に許容される塩に変換することができる。特に明記しない限り、温度は全て摂氏である。質量分析（ＭＳ）は、電子スプレーイオン質量分光法によって測定した。
【０１１０】
「標準的なペプチドカップリング反応条件」という句は、塩化メチレンなどの不活性溶媒中において、ＨＯＢＴなどの触媒存在下で、ＥＤＣ、ＤＣＣ、及びＢＯＰなどの酸活性化剤を用いてカルボン酸とアミンをカップリングさせることを意味する。アミン官能基及びカルボン酸官能基用の保護基を用いて、所望の反応を促進し、望ましくない反応を最小限にする方法は、十分に解説されている。保護基を除去するために必要な条件は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ，ａｎｄ  Ｗｕｔｓ．Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１などの標準的な教示書に記載されている。ＣＢＺ及びＢＯＣは、有機合成において一般的に使用される保護基であり、それらの除去条件は当業者には公知である。例えば、ＣＢＺは、パラジウム活性炭素などの貴金属又はその酸化物の存在下において、メタノール又はエタノールなどのプロトン性溶媒中で接触水素添加することによって除去することができる。他の反応性であり得る官能基が存在するために接触水素添加が使用できない場合、ＣＢＺ基の除去は、酢酸中において臭化水素溶液で処理することによって、あるいはＴＦＡとジメチルスルフィドとの混合物で処理することによっても行うことができる。ＢＯＣ保護基の除去は、トリフルオロ酢酸、塩酸又は塩化水素ガスなどの強酸を用いて、塩化メチレン、メタノール又は酢酸エチルなどの溶媒中で実施する。本発明の化合物の製造についての説明で使用される略称として：ＢＯＣ（Ｂｏｃ）はｔ−ブチルオキシカルボニル、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｂｎはベンジル、Ｂｕはブチル、ｃａｌｃ．又はｃａｌｃ’ｄは計算値、セライトはセライト（商標）珪藻土、ＣＢＺ（Ｃｂｚ）はベンジルオキシカルボニル、ｃ−ｈｅｘはシクロヘキシル、ｃ−ｐｅｎはシクロペンチル、ｃ−ｐｒｏプロはシクロプロピル、ＤＣＭはジクロロメタン、ＤＥＡＤはアゾジカルボン酸ジエチル、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ＥＤＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ、ｅｑ．は当量、ＥＳ−ＭＳはエレクトロスプレーイオン化質量分析法、Ｅｔはエチル、ＥｔＯＡｃは酢酸エチル、ｈ又はｈｒは時間、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＨＯＡＴは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドラート、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー、ＬＣ−ＭＣ又はＬＣ−ＭＡＳＳは液体クロマトグラフィー質量スペクトル、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミド、Ｍｅはメチル、ＭＦは分子式、ＭＳは質量スペクトル、Ｍｓはメタンスルホニル、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンアミド、ＮＭＭはＮ−メチルモルホリン、ＮＭＯはＮ−メチルモルフォリン−Ｎ−オキシド、ＯＴｆは���リフルオロメタンスルホニル、Ｐｈはフェニル、Ｐｈｅはフェニルアラニン、Ｐｒはプロピル、ｉＰｒはイソプロピル、ｐｒｅｐ．は分取、ＰｙＢｒｏｐはブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ｒ．ｔ．又はｒｔは室温、Ｔｆはトリフラートであるか、又はトリフルオロメタンスルホナート、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、並びにＴＬＣは薄層クロマトグラフィー、を意味する。
【０１１１】
反応スキーム１〜９は、構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの本発明の化合物の合成において用いられた方法を示している。全ての置換基は、特に明記されない限り、上記の定義の通りである。
【０１１２】
本発明の化合物を調製する幾つかの方法を、以下のスキーム及び実施例に例示する。出発物質は、市販されているものか、あるいは文献に示された手順により、又は例示のようにして調製する。
【０１１３】
式Ｉ（式中、Ｘ＝ＮＨ、及びＲ２＝Ｈである）の目的化合物を合成する一般的な方法の１つをスキーム１に示す。フェニルアシルブロミド１Ａを、ベンゼンなどの溶媒中でジメチルスルフィドと反応させて中間体１Ｂを得ることができる。この１Ｂを、水及びエタノールなどの溶媒中で、０℃又は高温にてジアゾニウム塩１Ｃと反応させて中間体１Ｄを得ることができる。そして、この中間体１Ｄを、置換ニトリルなどのＲ１基と反応させて、式Ｉの目的化合物を得ることができる。
【０１１４】
【化７】
2009542809.tif 000008
【０１１５】
式Ｉ（式中、Ｘ＝ＮＨ、Ｒ１＝ＣＮ、及びＲ２＝Ｈ）の目的化合物を構築する別の方法をスキーム２に示す。フェニルアシルブロミド１Ａを、ＮａＯＨなどの塩基の存在下で、水及びエタノールなどの溶媒中にて室温でマロノニトリルと反応させて中間体２Ａを得ることができる。この中間体２Ａを、水及びエタノールなどの溶媒中にて、０℃又は高温でジアゾニウム塩２Ｂと反応させて化合物２Ｃを得ることができる。
【０１１６】
【化８】
2009542809.tif 000009
【０１１７】
フェニルアシルブロミド１Ａが利用できない場合、スキーム３に示すようにして目的化合物Ｉを合成することができる。中間体３Ａ−１（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｖｏｌ  ３９，１９８３，１２９−１３６に従って調製した）をマロノニトリルと反応させて、エステル３Ｂを得ることができる。次いで、エステル３Ｂを、水及びメタノールなどのプロトン性溶媒中にてＬｉＯＨなどの塩基の存在下で加水分解し、濃塩酸などの強酸による酸性化処理の後に、酸３Ｃを得る。酸３Ｃを、ＥＤＣ又はＤＣＣなどのカップリング試薬の存在下で、メチレンクロリドなどの溶媒中でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンにカップリングさせて、主要な中間体３Ｄを得ることができる。次いで、中間体３Ｄを、−７８℃〜８０℃の範囲の温度で、ＴＨＦなどの溶媒中で様々な有機リチウム試薬及びグリニャール試薬と反応させて、化合物３Ｅを得ることができる。この化合物３Ｅを式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１１８】
【化９】
2009542809.tif 000010
【０１１９】
ピラゾール窒素上の置換基が置換フェニルではない場合、式Ｉの化合物は、スキーム４に従って合成することができる。ジエチルオキサレート４Ａは、ＮａＯＥｔ及びＮａＯｔＢｕなどの塩基の存在下で、室温又は高温にてエタノールなどの溶媒中で置換ニトリルと反応させて、中間体４Ｂを得ることができる。次いで、中間体４Ｂを１１０℃にてＰＯＣｌ３で処理し、続いて０℃でメタノールにてクエンチすることによって中間体４Ｃを得る。中間体４Ｃを、エタノールなどのアルコール性溶媒中にて、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で置換ヒドラジン４Ｄと反応させて、アミノピラゾール４Ｅを得ることができる。中間体４Ｅは、さらに、−７８℃〜８０℃の範囲の温度にて、ＴＨＦなどの溶媒中で様々な有機リチウム試薬及びグリニャール試薬と反応させて、化合物４Ｆを得ることができる。この化合物４Ｆを式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１２０】
【化１０】
2009542809.tif 000011
【０１２１】
Ｒ２が水素ではない式Ｉの化合物を調製する場合、一般式Ｉ（式中、Ｒ２＝Ｈである）の化合物を、下記の反応スキーム５に記載した方法を用いてさらに修飾してもよい。例えば、化合物５Ａ（Ｉ）（Ｒ２＝Ｈである）を、５Ｂのようなアルキル化試薬を使用してＤＭＦなどの極性非プロトン溶媒中で直接アルキル化してもよい。この反応において、化合物５Ｂから脱離する置換基ＬＧは、ハライド、メシラート、又はトリフラートなどの脱離基であり、その生成物は、Ｒ２基を有する式Ｉの化合物である。
【０１２２】
【化１１】
2009542809.tif 000012
【０１２３】
ＸがＮＨ（ＣＨ２）３であり、かつＲ２がＮＨ２である構造式Ｉの化合物を調製する場合、式Ｉ（式中、Ｘ＝ＮＨであり、Ｒ２＝Ｈである）の化合物６Ａを、下記のスキーム６に記載の方法を用いてさらに修飾してもよい。例えば、化合物６Ａを、６Ｂのようなアルキル化試薬を使用してＤＭＦなどの極性非プロトン溶媒中においてＫ２ＣＯ３又はＮａＨなどの塩基の存在下で直接アルキル化して、Ｎ−Ｐｈｔｈ保護された化合物６Ｃを、例えば、還流メタノール中にてメチルアミンで処理したり、あるいはエタノール中にてヒドラジンを使用して処理するなどの条件下で脱保護してもよい。
【０１２４】
【化１２】
2009542809.tif 000013
【０１２５】
ＸがＣＨ２−ピロリジンであり、かつＲ２がＮＨ２である構造式Ｉの化合物を調製する場合、下記の反応スキーム７に記載の方法を用いて目的化合物を合成してもよい。例えば、化合物７Ａを、４−クロロ−３−オキソブチル酸エーテルエステルにより、ＥｔＯＨなどのプロトン性溶媒中にてＮａＯＥｔなどの塩基の存在下で縮合させて、エーテルエステルである化合物７Ｂを得ることができる。７ＢをＭｅＡｌ（Ｃｌ）ＮＨ２により処理し、続いてＰＯＣｌ３中で還流して、ニトリルである７Ｃを得る。この化合物７Ｃを、７Ｄのようなアルキル化試薬を用いてＤＭＦなどの極性非プロトン溶媒中にてＫ２ＣＯ３又はＮａＨなどの塩基の存在下で直接アルキル化して、化合物７Ｅを得る。さらに、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中でＴＦＡなどの強酸を使用してＢＯＣ保護基を除去して、７Ｆを得ることができる。
【０１２６】
【化１３】
2009542809.tif 000014
【０１２７】
６Ｄ及び７Ｆなど、結果として得られた構造式Ｉ（式中、Ｒ２＝ＮＨ２である）の化合物を、別のＲ基を追加するために、有機化学において既知のいくつかのアルキル化／アシル化戦略の１つで処理してもよい（スキーム８）。例えば、式Ｉの化合物（式中、Ｘ＝ＮＨ（ＣＨ２）３であり、Ｒ２＝ＮＨ２である）を、好適なカルボニル含有試薬による還元アミン化反応において利用することができる。還元アミン化は、最初に、式８Ａのアミンと、式８Ｂのアルデヒド又はケトンのどちらかとのイミンを形成することによって達成できる。その中間体イミンを、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はナトリウムトリアセトキシボロハイドライドなどの還元剤で処理して、アルキル化された生成物８Ｄを得る。あるいは、化合物８Ａを、８Ｃなどのアルキル化試薬を使用してＤＭＦなどの極性非プロトン溶媒中で直接アルキル化して、式Ｉ（式中、Ｘ＝ＮＨ（ＣＨ２）３及びＲ２＝ＮＣＨＲａＲｂ）を得てもよい。この反応において、化合物８Ｃから脱離する置換基ＬＧは，ハライド，メシラート，又はトリフラートなどの脱離基である。化合物８Ａを、ＴＨＦやＣＨ２Ｃｌ２などの非プロトン性溶媒中にてＤＣＣやＥＤＣなどのカップリング試薬の存在下で８Ｅなどのカルボン酸、８Ｇなどの酸塩化物と結合させて、アミド８Ｆやカルバメート８Ｈを得ることができる。また、化合物８Ａを、ＴＨＦやＣＨ２Ｃｌ２などの非プロトン性溶媒中で８Ｉ及び８Ｋなどの試薬と反応させれば、カルバメート８Ｊやスルホニルアミド８Ｌを得ることができる。
【０１２８】
【化１４】
2009542809.tif 000015
【０１２９】
構造式Ｉ（ＸがＮＨ（ＣＨ２）３であり、Ｒ２がＮ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａである）の化合物を調製する場合、下記の反応スキーム９に記載の方法を用いて目的化合物を合成してもよい。例えば、化合物９Ａをピリジンなどの塩基中にて（ＢＯＣ）２Ｏで処理して、化合物９Ｂを得ることができる。この化合物９Ｂは、さらに、ＴＨＦ又はＤＮＦなどの非プロトン性溶媒中にてＫ２ＣＯ３又はＮａＨなどの塩基の存在下で９Ｃのようなアルキル化試薬によりアルキル化して、化合物９Ｄを得ることができる。化合物９Ｄを、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨ、又はＫＨＮＤＳなどの塩基の存在下で９Ｅ又は９Ｈのような試薬と反応させて、化合物９Ｆ及び９Ｉを得ることができる。さらに、ＣＨ２Ｃｌ２又はジオキサンなどの溶媒中でＴＦＡ又はＨＣｌなどの強酸を使用してＢＯＣ保護基を除去して、９Ｇ及び９ＪＦを得ることができる。
【０１３０】
【化１５】
2009542809.tif 000016
【０１３１】
以下の中間体及び実施例は、本発明の説明を目的として示すものであって、いかなる形態においても本発明を限定するものと解釈すべきではない。本発明の範囲は、添付の請求の範囲によって規定される。
【０１３２】
中間体１
【０１３３】
【化１６】
2009542809.tif 000017
【０１３４】
工程Ａ：化合物Ｉ−１−１（２１．３０７ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）にベンゼン（５０ｍＬ）を加え、その反応物を溶解するまで攪拌した。その反応溶液に硫化ジメチル（７．３３ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲条件下で２４時間激しく攪拌した。得られた固体を、吸引濾過にて濾別し、冷ベンゼン及びエタノールで洗浄して、白色固体として化合物Ｉ−１−２を得た。
【０１３５】
工程Ｂ：６ＮのＨＣｌ（１２ｍＬ）水溶液中の４−クロロアニリン（２．５５１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の冷溶液に、水（２０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．３８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の冷溶液を、反応物を常に５℃以下に維持しながら加えた。得られたジアゾニウム塩溶液を、０℃で３０分間攪拌した。エタノール（５０ｍＬ）中の化合物Ｉ−１−２（５．５１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の冷溶液に、水（３０ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（８．００ｇ）の溶液を加え、得られたイリド溶液を０℃に冷却した。激しく攪拌しながら、スルホニウムイリド溶液に、ジアゾニウム塩溶液の少量を、温度を常に５℃以下に維持しながら加えた。この反応物を０℃で４時間攪拌し、その後、冷蔵庫で一晩保存した。得られた固体を、吸引濾過にて単離し、冷エタノールで洗浄して、化合物Ｉ−１−３を得た。
【０１３６】
工程Ｃ：化合物Ｉ−１−３（１５０ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、及びマロニトリル（５０ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）に無水エタノール（６ｍＬ）を加えた。この溶液に、エタノール（０．３４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）中のナトリウムエトキシドの２１重量パーセント溶液を加え、その反応物を周囲条件下で１．５時間攪拌した。得られた固体を、吸引濾過にて濾別し、冷エタノールで洗浄して、中間体Ｉ−を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．０６（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｓ，４Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０１３７】
表１の化合物は、適切な試薬を使用して上記の中間体Ｉ−１について記載した手順と同様の手順に従って調製した。
【０１３８】
【表１】
2009542809.tif 000018
【０１３９】
中間体Ｉ−１１
【０１４０】
【化１７】
2009542809.tif 000019
【０１４１】
工程Ａ：化合物Ｉ−１１−１（４８．１ｇ、１８０．１ｍｍｏｌ）、及びマロニトリル（２９．７ｍｇ、４５０．０ｍｍｏｌ）に、エタノール（１８０ｍＬ）を加え、この反応物を溶解するまで攪拌した。この反応溶液にＮａＯＨ（１Ｎ、１８０．１ｍＬ）水溶液を加えた。この反応物を周囲条件下で３０分間激しく攪拌した。反応が完了した反応物に、エタノール（１８０ｍＬ）を加え、この懸濁液を５分間攪拌した。得られた固体を、吸引濾過にて単離し、５０％の冷ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液で洗浄して、白色固体として化合物Ｉ−１１−２を得た。
【０１４２】
工程Ｂ：６ＮのＨＣｌ（６３ｍＬ）水溶液中の４−クロロアニリン（１３．４ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の冷溶液に、水（１１０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（７．２５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の冷溶液を、反応物を常に５℃以下に維持しながら加えた。このジアゾニウム塩溶液を、０℃で３０分間攪拌した。ピリジン（５００ｍＬ）中の化合物Ｉ−１１−２（２５．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）の冷溶液に、ジアゾニウム塩溶液を、常に温度を５℃以下に維持しながらゆっくりと加えた。一晩かけて反応物を室温まで昇温させ、次いで水（１Ｌ）で稀釈した。得られたる固体を、吸引濾過により単離し、冷エタノールで洗浄して、黄色固体として中間体１１を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２９（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｓ，４Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ）。
【０１４３】
適切な試薬を使用し、中間体Ｉ−１１について上記で説明したのと同様の手順に従って、表２の化合物を調製した。
【０１４４】
【表２−１】
2009542809.tif 000020
【０１４５】
【表２−２】
2009542809.tif 000021
【０１４６】
【表２−３】
2009542809.tif 000022
【０１４７】
【表２−４】
2009542809.tif 000023
【０１４８】
中間体４２
【０１４９】
【化１８】
2009542809.tif 000024
【０１５０】
工程Ａ：６ＮのＨＣｌ（２２５ｍＬ）水溶液中の４−フルオロアニリン（４１．７ｇ、３７５ｍｍｏｌ）の冷溶液に、水（１２５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２５．９ｇ、３７５ｍｍｏｌ）の溶液を、過剰な氷を加えて反応物を常に５℃以下に維持しながら加えた。次いで、得られたジアゾニウム塩溶液を０℃で３０分間攪拌した。エタノール（２８０ｍＬ）中の化合物Ｉ−４２−１（４８．８ｇ、３７５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５００ｍＬ）中のａＯＡｃ（９４ｇ）の溶液と過剰な氷を加え、続いてジアゾニウム塩溶液を、反応物の温度を常に５℃以下に維持しながら加えた。この反応物を０℃で２時間攪拌した。得られた固体を吸引濾過により単離し、水で洗浄して、化合物Ｉ−４２−２を得た。
【０１５１】
工程Ｂ：酢酸（６２３ｍＬ）及び無水酢酸（２０６ｍＬ）中のＮａＯＡｃ（５６．２ｇ）の溶液に、化合物Ｉ−４２−２（７０．９ｇ、２８１ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。冷却した反応物に、酢酸（１８７ｍＬ）中の臭素（１４．５ｍＬ、２８１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと１時間かけて加え、次いで、０℃で３０分間攪拌した。反応の完了した反応物を氷水（２Ｌ）に注ぎ、次いで周辺条件下で一晩攪拌した。得られた固体を、吸引濾過により単離した。この粗生成物をエタノール／水から再結晶して、吸引濾過により単離し、冷エタノールで洗浄して、化合物Ｉ−４２−３を得た。
【０１５２】
工程Ｃ：化合物Ｉ−４２−３（６１．４ｇ、２１２ｍｍｏｌ）及びマロニトリル（１４．０ｇ、２１２ｍｍｏｌ）にエタノール（９００ｍＬ）を加え、その反応物が溶解するまで攪拌した。この反応溶液に、エタノール（１９８ｍＬ、５３０ｍｍｏｌ）中のナトリウムエトキシド２１重量パーセント溶液を加え、その反応物を周囲条件下で２時間攪拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、粗化合物Ｉ−４２−４を得た。
【０１５３】
工程Ｄ：粗化合物Ｉ−４２−４（２１２ｍｍｏｌ）にメタノール（５００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）を加えた。この溶液に、水（２５０ｍＬ）中のリチウムヒドロキシド一水和物（８９ｇ、２１２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を周囲条件下で一晩攪拌し、減圧下で濃縮して、水で稀釈し、エーテルで洗浄して、酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮して、化合物Ｉ−４２−５を得た。
【０１５４】
工程Ｅ：化合物Ｉ−４２−５（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．１３ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１２０ｍＬ）を加えた。この反応溶液に、ＤＭＡＰ（４９０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌカップリング試薬（９．５９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、窒素雰囲気下において室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮して、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｉ−４２−６を得た。
【０１５５】
工程Ｆ：化合物Ｉ−４２−６（１．４５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２５ｍＬ）を加え、その溶液を−７８℃に冷却した。この冷溶液に、３，４−（メチレンジオキシ）−フェニルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ／トルエン中１Ｍ、１１ｍＬ）を加えた。この反応物を、窒素雰囲気下において−７８℃で２時間攪拌した。水性後処理の後、反応物をカラムクロマトグラフィーで精製して中間体Ｉ−４２を得た。Ｃ１８Ｈ１１ＦＮ４Ｏ３のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：計算値３５１．１、測定値３５１．３。
【０１５６】
基本的に中間体Ｉ−４２に概説された手順に従い、表３に一覧した中間体Ｉ−４３〜Ｉ−５９を調製した。
【０１５７】
【表３−１】
2009542809.tif 000025
【０１５８】
【表３−２】
2009542809.tif 000026
【０１５９】
【表３−３】
2009542809.tif 000027
【０１６０】
中間体６１
【０１６１】
【化１９】
2009542809.tif 000028
【０１６２】
工程Ａ：マロニトリル（３９．９４ｇ、６００ｍｍｏｌ）に、エタノール（９００ｍＬ）及び化合物Ｉ−６１−１（８６．３ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物に、エタノール（２２４ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）中のＮａＯＥｔの２１重量パーセント溶液を滴下し、周囲条件下で１時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。この粗生成物に酢酸エチル（１Ｌ）を加え、その溶液を周囲条件下で１時間攪拌した。吸引濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。次いで、濾液生成物をＥｔＯＨ／エーテル中で粉砕し、吸引濾過により単離して、水から凍結乾燥し、白色固体として化合物Ｉ−６１−２を得た。
【０１６３】
工程Ｂ：乾燥したフラスコ中で新たに共沸したばかりの化合物Ｉ−６１−２（１５．０ｇ，７９．７ｍｍｏｌ）にＰＯＣｌ３（４０ｍＬ、４３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、窒素雰囲気下にて室温で溶解するまで攪拌し、次いで１１０℃で３０分間加熱し、その後、室温まで冷却させた。この反応物を減圧下で濃縮し、全てのＰＯＣｌ３を除去した。氷水浴にて冷却しながら、この粗中間体にメタノール（２００ｍＬ）をゆっくりと加えた。発熱が完了したら、この反応物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、黄色液体として化合物Ｉ−６１−３を得た。
【０１６４】
工程Ｃ：エタノール（１０ｍＬ）中のｉ−プロピルヒドラジン・ＨＣｌ（７６５ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、この懸濁液を窒素雰囲気下にて溶解するまで攪拌した。この溶液にエタノール（１．５ｍＬ）中の化合物Ｉ−６１−３（１．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を窒素雰囲気下にて室温で１５分間攪拌した。反応の完了した反応物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製して、黄色固体として化合物Ｉ−６１−４を得た。
【０１６５】
工程Ｄ：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物Ｉ−６１−４（１４７ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）の溶液に、−３０℃にて４−メチルフェニルマグネシウムブロミド（エーテル中の１Ｍ溶液１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１時間攪拌し、飽和酒石酸カリウムナトリウム（１５ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬで２回）。収集した有機層を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−ＰａｃｋＰｒｏＣ１８、１００ｘ２０ｍｍ、５μｍ、０．１％ＴＦＡを含む勾配２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、中間体Ｉ−６１を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．０４（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｂｒｏａｄ，２Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ）。
【０１６６】
適切な試薬を使用し、中間体Ｉ−６１について上記で説明したのと同様の手順に従って、表４の化合物を調製した。
【０１６７】
【表４】
2009542809.tif 000029
【０１６８】
中間体Ｉ−６７
【０１６９】
【化２０】
2009542809.tif 000030
【０１７０】
工程Ａ：中間体Ｉ−６０（４．３３ｍｇ）にＥｔＯＨ（１ｍＬ）及び１０％パラジウム炭素（２．３ｍｇ）を加えた。この反応物を水素雰囲気下（１気圧）にて室温で３時間攪拌した。セライトによる吸引濾過により触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮して中間体Ｉ−６７を得た。Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＮ４ＯのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：予想値３５１．１、測定値３５１．１。
【０１７１】
中間体Ｉ−６８
【０１７２】
【化２１】
2009542809.tif 000031
【０１７３】
工程Ａ：中間体Ｉ−１０（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に、フェニルボロン酸（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｃｏｍｂｉｐｈｏｓ  ＰＯＰｄ（４．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉｐｈｏｓ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，Ｉｎｃ．社）、及びＴＨＦ（１ｍＬ）を加えた。この反応物を窒素雰囲気下で一晩還流した。反応の完了した反応物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８，１００ｘ２０ｍｍ、５μｍ、０．１％ＴＦＡを含む勾配２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、中間体Ｉ−６８を得た。Ｃ２３Ｈ１５ＣｌＮ４ＯのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：予想値３９９．１，測定値３９９．１。
【０１７４】
中間体６９
【０１７５】
【化２２】
2009542809.tif 000032
【０１７６】
工程Ａ：ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：４：１、１ｍＬ）中の実施例３０（１８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲条件下で１８時間攪拌した。反応の完了した反応物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８，１００ｘ２０ｍｍ、５μｍ、０．１％ＴＦＡを含む勾配１０〜８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、中間体Ｉ−６９を得た。Ｃ２９Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ５のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値３９５．１、測定値３９５．３。
【０１７７】
適切な試薬を用い、中間体Ｉ−６９において記載したのと同様の手順に従って、表５の化合物を調製した。
【０１７８】
【表５】
2009542809.tif 000033
【０１７９】
中間体７２
【０１８０】
【化２３】
2009542809.tif 000034
【０１８１】
工程Ａ：化合物１−１（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）にアジ化ナトリウム（２０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。この反応物を周囲条件下で２時間攪拌した。この粗生成物を水性後処理によって単離し、分取ＴＬＣで精製して化合物Ｉ−７２−１を得た。Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ３のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：計算値４２４．１、測定値４２４．１。
【０１８２】
工程Ｂ：ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の化合物Ｉ−７２−１（２０ｍｇ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。この反応物を水素雰囲気下（１気圧）にて室温で１．５時間攪拌した。反応の完了した反応物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１００ｘ２０ｍｍ、５μｍ、０．１％ＴＦＡを含む勾配２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、中間体Ｉ−７２を得た。Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：計算値３９８．１、測定値３９８．２。
【０１８３】
中間体７３
【０１８４】
【化２４】
2009542809.tif 000035
【０１８５】
工程Ａ：中間体Ｉ−６２（３．５２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）にピリジン（５０ｍＬ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（６．５４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲条件下にて１８時間攪拌した。反応の完了した反応物を減圧下で濃縮した。粗ジ−Ｂｏｃ中間体にＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：２：１、１７０ｍＬ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．０６ｇ、９６．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を周囲条件下にて１２時間攪拌した。生成物を水性後処理によって単離し、中間体Ｉ−７３−１を得た。Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値４５２．２、測定値４５２．８。
【０１８６】
工程Ｂ：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のシクロヘキセン（７２０μＬ、７．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、３．６ｍＬ）を加えた。この溶液を窒素雰囲気下にて室温で１時間攪拌した。この溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体Ｉ−７３−１（５３３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を、窒素雰囲気下において室温で１８時間攪拌した。この反応物に、ＮａＢＯ４・４Ｈ２Ｏ（〜５ｇ）を加え、窒素雰囲気下にて室温で４８時間攪拌した。この粗生成物を水性後処理によって単離し、カラムクロマトグラフィーで精製して中間体Ｉ−７３を得た。Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ４のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：計算値４７０．２、測定値４７０．８。
【０１８７】
中間体７４
【０１８８】
【化２５】
2009542809.tif 000036
【０１８９】
工程Ａ：ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体Ｉ−７３（１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（ＤＣＭ中１５％、２ｍＬ）の溶液を加え、この反応物を周囲条件下にて１時間攪拌した。反応が完了した反応物にシリカゲルを加え、吸引濾過した。この濾液をカラムクロマトグラフィーで精製し、中間体Ｉ−７４−１を得た。Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値４６８．２、測定値４６８．５。
【０１９０】
工程Ｂ：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体Ｉ−７４−１（１２７ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）及び２，４−ジメトキシベンジルアミン（６６．５ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５３μＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を窒素雰囲気下にて室温で１時間攪拌し、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（〜１１５ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下にて室温で２時間攪拌した。この粗生成物を水性後処理により単離して、粗Ｂｏｃ−保護体を得た。保護された中間体にＴＦＡ（ＤＣＭ中２０％、４ｍＬ）の溶液を加え、この反応物を周囲条件下で４時間攪拌した。この反応物をカラムクロマトグラフィーで精製し、中間体Ｉ−７４を得た。Ｃ２９Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ３のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：計算値５１９．２、測定値５１９．９。
【０１９１】
実施例１
【０１９２】
【化２６】
2009542809.tif 000037
【０１９３】
工程Ａ：エタノール（１０ｍＬ）中の中間体Ｉ−１−３（１．０８６ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル−４−クロロアセトアセタート（４１７μＬ、３．０９ｍｍｏｌ）及びエタノール（２．３ｍＬ）中のナトリウムエトキシドの２１重量パーセント溶液を加えた。この反応物を周囲条件下で１時間攪拌した。この粗生成物を水性後処理により単離し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１−１を得た。Ｃ２１Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：計算値４１７．１、測定値４１７．７。
【０１９４】
工程Ｂ：新たに共沸したばかりの塩化アンモニウム（１６０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）に、ベンゼン（１５ｍＬ）を加え、その溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。この冷溶液にトリメチルアルミニウム（２Ｍのトルエン溶液、１．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間、室温まで昇温させた。この溶液に、ベンゼン（２ｍＬ）中の化合物１−１（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を窒素雰囲気下にて８０℃で４時間攪拌した。反応の完了した反応物を減圧下で濃縮した。残留物にＰＯＣｌ３（６ｍＬ）を加え、その反応物を窒素雰囲気下にて１１０℃で３時間攪拌した。この粗生成物を水性後処理によって単離し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１−２を得た。Ｃ１９Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３ＯのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：計算値３７０．０、測定値３７０．３。
【０１９５】
工程Ｃ：化合物１−２（３０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）に、３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン（３０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１０μＬ）、及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。この反応物を窒素雰囲気下にて室温で１８時間攪拌した。反応の完了した反応物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１００ｘ２０ｍｍ、５μｍ、０．１％ＴＦＡを含む勾配２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、化合物１−３を得た。Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ３のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：計算値５２０．２、測定値５２０．６。
【０１９６】
工程Ｄ：化合物１−３（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）に、４ＮのＨＣｌジオキサン溶液（５ｍＬ）を加えた。この反応物を周囲条件下で４時間攪拌した。反応の完成した反応物を直接凍結乾燥し、実施例１を得た。Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ５ＯのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：計算値４２０．２、測定値４２０．４。
【０１９７】
適切な試薬を使用して、実施例１について上記で記載した手順と同様の手順に従って、表６の化合物を調製した。
【０１９８】
【表６】
2009542809.tif 000038
【０１９９】
実施例７
【０２００】
【化２７】
2009542809.tif 000039
【０２０１】
工程Ａ：３−Ｎ−Ｂｏｃアミノアゼチジンを使用し、実施例１について上記で説明した手順と同様の手順に従って、中間体７−１を調製した。
【０２０２】
工程Ｂ：中間体７−１及びインドール−６−カルボン酸を使用し、実施例４３について説明した手順と同様の手順に従って、実施例７を調製した。Ｃ３１Ｈ２５Ｃ１Ｎ６Ｏ２のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：計算値５４８、測定値５４９。
【０２０３】
実施例８
【０２０４】
【化２８】
2009542809.tif 000040
【０２０５】
中間体１−１（９．３８ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）に、ＫＯｔＢｕ（３．７５ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１１０ｍＬ）を加えた。この反応物を窒素雰囲気下にて室温で３０分間攪拌した。この反応物に、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルアミド（１１．２１ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）、及びＮａＩ（４１８ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を窒素雰囲気下にて室温で一晩攪拌した。この粗生成物を水性後処理及びカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例８を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄ，２Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，４Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），５．３３（ｔ，１Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ）３．６３（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０２０６】
適切な試薬を使用して、実施例８について上記で記載した手順と同様の手順に従って、表７の化合物を調製した。
【０２０７】
【表７】
2009542809.tif 000041
【０２０８】
実施例１１
【０２０９】
【化２９】
2009542809.tif 000042
【０２１０】
エタノール（２５０ｍＬ）中の実施例８（〜１４ｍｍｏｌ）に、メチルアミンの３３％エタノール溶液（３５ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。アミンを完全に脱保護するために、反応物を窒素雰囲気下にて６０℃で一晩加熱した。この生成物を水性後処理により単離し、次いで、カラムクロマトグラフィーで精製して実施例１１を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．０４（ｄ、２Ｈ）、７．８３（ブロード、２Ｈ）、７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ブロード、１Ｈ）、３．４８（ｔ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）。
【０２１１】
適切な試薬を使用して、実施例１１について上記で記載した手順と同様の手順に従って、表８の化合物を調製した。
【０２１２】
【表８−１】
2009542809.tif 000043
【０２１３】
【表８−２】
2009542809.tif 000044
【０２１４】
実施例２１
【０２１５】
【化３０】
2009542809.tif 000045
【０２１６】
中間体Ｉ−１（２２９ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）に、Ｎ−Ｂｏｃ−３−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン（２００ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた。この反応物を窒素雰囲気下にて１００℃で１６時間攪拌した。Ｂｏｃ−保護した中間体を水性後処理によって単離した。この粗中間体に３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（３ｍＬ）を加え、この反応物を周囲条件下で３０分間攪拌した。脱保護体を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８，１００ｘ２０ｍｍ、５μｍ、０．１％ＴＦＡを含む勾配２０〜１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、実施例２１を得た。Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ５ＯのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値４３４．１、測定値４３４．４。
【０２１７】
実施例２２
【０２１８】
【化３１】
2009542809.tif 000046
【０２１９】
工程Ａ：中間体Ｉ−１（１０．８５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）に、ピリジン（７５ｍＬ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（１７．６ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲条件下で２時間攪拌した。反応の完了した反応物を減圧下で濃縮した。この粗ジ−Ｂｏｃ中間体に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：２：１、１７０ｍＬ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．０６ｇ、９６．６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲条件下で１２時間攪拌した。生成物を水性後処理により単離して、化合物２２−１を得た。Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ３のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値４３７．２、測定値４３７．８。
【０２２０】
工程Ｂ：化合物２２−１（４５６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。この溶液に、４−クロロ−２−メチル酪酸メチルエステル（３．７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（触媒量）を加え、この反応物を窒素雰囲気下にて７０℃で１８時間攪拌した。反応の完了した反応物をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２２−２を得た。Ｃ２９Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ５のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値５５１．２、測定値４９５．２。
【０２２１】
工程Ｃ：ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：４：１、５ｍＬ）中の化合物２２−２（１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲条件下で１８時間攪拌した。反応の完了した反応物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１００ｘ２０ｍｍ、５μｍ、０．１％ＴＦＡを含む勾配２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、化合物２２−３を得た。Ｃ２８Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ５のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値５３７．２、測定値４８１．２。
【０２２２】
工程Ｄ：トルエン（１ｍＬ）中の化合物２２−３（８０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（６４μＬ、０．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を窒素雰囲気下にて６０℃で２時間攪拌した。この反応物にベンジルアルコール（２ｍＬ）を加え、それを同じ条件下でさらに２０時間攪拌した。反応の完了した反応物を減圧下で濃縮した。この粗Ｂｏｃ−保護された中間体に３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）を加え、この脱保護体を周囲条件下で１時間攪拌した。反応の完了した反応物を分取ＴＬＣにより精製して、実施例２２を得た。Ｃ３０Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ３のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値５４２．２、測定値５４２．３。
【０２２３】
実施例２３
【０２２４】
【化３２】
2009542809.tif 000047
【０２２５】
工程Ａ：厳密な無水条件下で、ＬｉＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．６ｍＬ）に−７８℃で化合物２２−２（２２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を、窒素雰囲気下において−７８℃で２０分間攪拌した。この反応物にヨウ化メチル（１２４μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を窒素雰囲気下にて室温で１８時間攪拌した。この粗生成物を水性後処理により単離して、化合物２３−１を得た。Ｃ３０Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ５のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ１］：計算値５６５．２、測定値５６５．８。
【０２２６】
工程Ｂ：ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：４：１，５ｍＬ）中の化合物２３−１（１２０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲条件下で１８時間攪拌した。反応の完了した反応物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８，１００ｘ２０ｍｍ、５μｍ、０．１％ＴＦＡを含む勾配２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、化合物２３−２を得た。Ｃ２９Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ５のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値５５１．２、測定値４８１．２。
【０２２７】
工程Ｃ：トルエン（１ｍＬ）中の化合物２３−２（１０９ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（６４μＬ、０．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を窒素雰囲気下にて６０℃で２時間攪拌した。この反応物にベンジルアルコール（２ｍＬ）を加え、それを同じ条件下でさらに２０時間攪拌した。反応の完了した反応物を減圧下で濃縮した。この粗Ｂｏｃ−保護された中間体に３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）を加え、この脱保護体を周囲条件下で１時間攪拌した。反応の完了した反応物を分取ＴＬＣにより精製して、実施例２３を得た。Ｃ３１Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ３のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値５５６．２、測定値５５６．４。
【０２２８】
実施例２４
【０２２９】
【化３３】
2009542809.tif 000048
【０２３０】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の実施例２３（２０ｍｇ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（４ｍｇ）を加えた。この反応物を水素雰囲気下（１気圧）で７分間攪拌した。セライトによる吸引濾過により触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１００ｘ２０ｍｍ、５μｍ、０．１％ＴＦＡを含む勾配１０〜８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、実施例２４を得た。Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ５ＯのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値４２２．２、測定値４２２．５。
【０２３１】
適切な試薬を使用して、実施例２４について上記で記載した手順と同様の手順に従って、表９の化合物を調製した。
【０２３２】
【表９】
2009542809.tif 000049
【０２３３】
実施例２６
【０２３４】
【化３４】
2009542809.tif 000050
【０２３５】
工程Ａ：中間体Ｉ−１（２００ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）に、１−ヨード−４−ニトロベンゼン（１６３ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）、ＫＯ／Ｂｕ（１００ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。この反応物を窒素雰囲気下にて６０℃で一晩攪拌した。この生成物を水性後処理により単離し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１００ｘ２０ｍｍ、５μｍ、０．１％ＴＦＡを含む勾配２０〜１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、化合物２６−１を得た。Ｃ２４Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ３のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値４５８．１、測定値４５８．５。
【０２３６】
工程Ｂ：エタノール（１ｍＬ）中の化合物２６−１（７６ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）に、１０Ｎの塩酸（０．３ｍＬ）中のＳｎＣｌ２（１５７ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を窒素雰囲気下にて６０℃で２時間攪拌した。この生成物を、水性後処理により単離し、分取ＴＬＣ（１０００μシリカ、５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって生成して、実施例２６を得た。Ｃ２４Ｈ１２ＣｌＮ５ＯのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値４２８．１、測定値４２８．４。
【０２３７】
適切な試薬を使用して、実施例２６について上記で記載した手順と同様の手順に従って、表１０の化合物を調製した。
【０２３８】
【表１０】
2009542809.tif 000051
【０２３９】
実施例２８
【０２４０】
【化３５】
2009542809.tif 000052
【０２４１】
中間体Ｉ−１（１００ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）に、（３−クロロ−２−メチルプロピル）−ジメチルアミン（１０２ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２３ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（触媒量．）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。
この反応物を窒素雰囲気下にて１００℃で６時間加熱した。反応の完了した反応物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１００ｘ２０ｍｍ、５μｍ、０．１％ＴＦＡを含む勾配２０〜９０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、実施例２８を得た。Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ５ＯのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値４３６．１、測定値４３６．２。
【０２４２】
適切な試薬を使用して、実施例２８について上記で記載した手順と同様の手順に従って、表１１の化合物を調製した。
【０２４３】
【表１１−１】
2009542809.tif 000053
【０２４４】
【表１１−２】
2009542809.tif 000054
【０２４５】
実施例４２
【０２４６】
【化３６】
2009542809.tif 000055
【０２４７】
工程Ａ：化合物４２−１は、適切な試薬を使用し、実施例２８について概説した手順に従って調製することができる。
【０２４８】
工程Ｂ：厳密な無水条件下で、ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中の化合物４２−１（５３ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ、１．３３ｍＬ）を加えた。この反応物を、ゆっくりと０℃まで昇温させ、その温度で３時間攪拌した。この粗生成物を水性後処理により単離し、カラムクロマトグラフィーで精製して実施例４２を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．０４（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｓ，４Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），６．７９（ｔ，１Ｈ），４．８２（ｔ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０２４９】
実施例４３
【０２５０】
【化３７】
2009542809.tif 000056
【０２５１】
実施例１１（８０１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）に、ｐ−アニス酸（３７１．２ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ・ＨＣｌカップリング試薬（５８５ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。この反応物を周囲条件下で一晩攪拌した。
反応の完了した反応物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１００ｘ２０ｍｍ、５μｍ、０．１％ＴＦＡを含む勾配２０〜１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、実施例４３を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３４（ｔ，１Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，４Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），６．９６（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ）。
【０２５２】
適切な試薬を使用して、実施例４２及び４３について上記で記載した手順と同様の手順に従って、表１２の化合物を調製した。
【０２５３】
【表１２−１】
2009542809.tif 000057
【０２５４】
【表１２−２】
2009542809.tif 000058
【０２５５】
【表１２−３】
2009542809.tif 000059
【０２５６】
【表１２−４】
2009542809.tif 000060
【０２５７】
【表１２−５】
2009542809.tif 000061
【０２５８】
【表１２−６】
2009542809.tif 000062
【０２５９】
【表１２−７】
2009542809.tif 000063
【０２６０】
【表１２−８】
2009542809.tif 000064
【０２６１】
【表１２−９】
2009542809.tif 000065
【０２６２】
【表１２−１０】
2009542809.tif 000066
【０２６３】
【表１２−１１】
2009542809.tif 000067
【０２６４】
【表１２−１２】
2009542809.tif 000068
【０２６５】
【表１２−１３】
2009542809.tif 000069
【０２６６】
【表１２−１４】
2009542809.tif 000070
【０２６７】
【表１２−１５】
2009542809.tif 000071
【０２６８】
【表１２−１６】
2009542809.tif 000072
【０２６９】
【表１２−１７】
2009542809.tif 000073
【０２７０】
【表１２−１８】
2009542809.tif 000074
【０２７１】
実施例２３３
【０２７２】
【化３８】
2009542809.tif 000075
【０２７３】
工程Ａ：中間体Ｉ−１のアミンをＢｏｃ基により保護し、化合物２３３−１を得た。次いで、化合物２３３−１（６．９９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）にＫ２ＣＯ３（４．４２ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４０ｍＬ）を加え、この溶液を周囲条件下で１時間攪拌した。この溶液を素早くＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１，３−ジヨードプロパン（５．５１ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、周囲条件下で２時間攪拌した。この粗生成物を水性後処理によって単離し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物２３３−２を得た。Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＩＮ４Ｏ３のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：計算値６０５．１、測定値６０５．６。
【０２７４】
工程Ｂ：化合物２３３−２（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（２７．６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、ｐ−トルイジン（２１．４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。この反応物を周囲条件下で一晩攪拌した。反応の完了した反応物を減圧下で濃縮した。この粗Ｂｏｃ−保護生成物に３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）を加え、この反応物を周囲条件下で１時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８，１００ｘ２０ｍｍ、５μｍ、０．１％ＴＦＡを含む勾配２０〜１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、実施例２３３を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．０３（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．０６（ブロード，２Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），６．８２（ブロード，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ）。
【０２７５】
適切な試薬を使用して、実施例２３３について上記で記載した手順と同様の手順に従って、表１３の化合物を調製した。
【０２７６】
【表１３−１】
2009542809.tif 000076
【０２７７】
【表１３−２】
2009542809.tif 000077
【０２７８】
【表１３−３】
2009542809.tif 000078
【０２７９】
【表１３−４】
2009542809.tif 000079
【０２８０】
【表１３−５】
2009542809.tif 000080
【０２８１】
【表１３−６】
2009542809.tif 000081
【０２８２】
実施例２９７
【０２８３】
【化３９】
2009542809.tif 000082
【０２８４】
実施例１１（３４．０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）に、キノリン−７−カルバルデヒド（１３．７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（２ｍＬ）を加えた。この反応物を周囲条件下で一晩攪拌してイミンを形成させた。この反応物に、トリアセトキシホウ素化水素ナトリウム（７４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲条件下で一晩攪拌した。反応の完了した反応物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１００ｘ２０ｍｍ、５μｍ、０．１％ＴＦＡを含む勾配２０〜１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、実施例２９７を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．０−８．８（ブロード，３Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），７．７４−７．５６（ｍ，６Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．０４（ブロード，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ）。
【０２８５】
適切な試薬を使用して、実施例２９７について上記で記載した手順と同様の手順に従って、表１４の化合物を調製した。
【０２８６】
【表１４−１】
2009542809.tif 000083
【０２８７】
【表１４−２】
2009542809.tif 000084
【０２８８】
【表１４−３】
2009542809.tif 000085
【０２８９】
実施例３１７
【０２９０】
【化４０】
2009542809.tif 000086
【０２９１】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の実施例１１（ＴＦＡ塩、２５．０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）に、ｐ−フルオロフェニルイソシアネート（５．６μＬ、０．０４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．８μＬ）を加えた。この反応物を周囲条件下で一晩攪拌した。この生成物を吸引濾過により単離し、冷ＤＣＭで洗浄して実施例３１７を得た。Ｃ２８Ｈ２４ＣｌＦＮ６Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］：計算値５３１．２、測定値５３１．２。
【０２９２】
適切な試薬を使用して、実施例３１７について上記で記載した手順と同様の手順に従って、表１５の化合物を調製した。
【０２９３】
【表１５−１】
2009542809.tif 000087
【０２９４】
【表１５−２】
2009542809.tif 000088
【０２９５】
実施例３３１
【０２９６】
【化４１】
2009542809.tif 000089
【０２９７】
ＤＭＦ（１ｍＬ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）中の実施例２６（６．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（７．３μＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びｐ−メトキシベンジルクロリド（２．２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を窒素雰囲気下にて室温で２日間攪拌した。反応の完了した反応物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１００ｘ２０ｍｍ、５μｍ、０．１％ＴＦＡを含む勾配２０〜１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、実施例３３１を得た。Ｃ３２Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ２のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：計算値５４９．０、測定値５４８．９。
【０２９８】
適切な試薬を使用して、実施例３３１について上記で記載した手順と同様の手順に従って、表１６の化合物を調製した。
【０２９９】
【表１６】
2009542809.tif 000090
【０３００】
実施例３３４
【０３０１】
【化４２】
2009542809.tif 000091
【０３０２】
ピリジン（１ｍＬ）中の実施例１１（６７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸無水物（３０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を窒素雰囲気下にて室温で１日間攪拌した。反応の完了した反応物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１００ｘ２０ｍｍ、５μｍ、０．１％ＴＦＡを含む勾配２０〜１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、実施例３３４を得た。Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ３ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：計算値４７２．１、測定値４７２．１。
【０３０３】
適切な試薬を使用して、実施例３３４について上記で記載した手順と同様の手順に従って、表１７の化合物を調製した。
【０３０４】
【表１７】
2009542809.tif 000092
【０３０５】
実施例３３７
【０３０６】
【化４３】
2009542809.tif 000093
【０３０７】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の実施例２４１（６８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を窒素雰囲気下にて室温で１時間攪拌した。反応が完了した反応物をＤＣＭで稀釈し、過剰なＣａ（ＯＨ）２でクエンチして、１０分間攪拌した。吸引濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１００ｘ２０ｍｍ、５μｍ、０．１％ＴＦＡを含む勾配２０〜１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、実施例３３７を得た。
【０３０８】
実施例３３８
【０３０９】
【化４４】
2009542809.tif 000094
【０３１０】
適切な試薬を使用して、実施例２８の手順に従って、化合物３３８−１を調製することができる。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物３３８−１（１４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＡＣ・ＨＣｌカップリング試薬（２０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（ｃａｔ．）、及びベンジルアミン（２０μＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を窒素雰囲気下にて室温で２時間攪拌した。この粗生成物を水性後処理により単離し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１００ｘ２０ｍｍ、５μｍ、０．１％ＴＦＡを含む勾配２０〜１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、実施例３３８を得た。Ｃ２８Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ２のＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：計算値４９８．１、測定値４９８．１。
【０３１１】
適切な試薬を使用して、実施例３３８について上記で記載した手順と同様の手順に従って、表１８の化合物を調製した。
【０３１２】
【表１８】
2009542809.tif 000095
【０３１３】
実施例３４０
【０３１４】
【化４５】
2009542809.tif 000096
【０３１５】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−メトキシベンズアミドオキシム（７０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（オイル中６０％、１７ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を窒素雰囲気下にて室温で１０分間攪拌し、実施例３１（６０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を窒素雰囲気下にて８０℃で２時間攪拌した。反応の完了した反応物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１００ｘ２０ｍｍ、５μｍ、０．１％ＴＦＡを含む勾配２０〜１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、実施例３４０を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．９８（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０３１６】
適切な試薬を使用して、実施例３４０について上記で記載した手順と同様の手順に従って、表１９の化合物を調製した。
【０３１７】
【表１９】
2009542809.tif 000097
【０３１８】
実施例３４３
【０３１９】
【化４６】
2009542809.tif 000098
【０３２０】
実施例−４３（６９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、塩化亜鉛（ＩＩ）（４４．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（４２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。この反応物を窒素雰囲気下で２４時間還流した。反応の完了した反応物を０．１ＭのＨＣｌ水溶液でクエンチした。この固体を吸引濾過で収集し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１００ｘ２０ｍｍ、５μｍ、０．１％ＴＦＡを含む勾配２０〜１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）及び分取ＴＬＣによって精製し、実施例３４３を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１７（ｔ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），６．３０（ｔ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０３２１】
生物学的アッセイ
Ａ．結合アッセイ
膜結合アッセイを使用して、ＣＯＳ−細胞に発現するクローニングヒト、マウス、及び／又はラットグレリン受容体への１２５Ｉ−グレリンの結合の拮抗阻害剤を同定する。
【０３２２】
このグレリン受容体は、エレクトロポレーションによってトランスフェクトしたＣＯＳ細胞中で一時的に発現させる。ＣＯＳ細胞は、Ｌ−グルコース４．５ｇ、ＨＥＰＥＳ２５ｍＭを含み、ピルビン酸ナトリウムを含まないダルベッコの改変イーグル培地１Ｌ；ウシ胎仔血清１００ｍＬ；１０，０００ユニット／ｍＬペニシリンの１０ｍＬ及び１０，０００μｇ／ｍＬストレプトマイシンの１０ｍＬ；並びに２００ｍＭのＬ−グルタミン１０ｍＬ、の組成の培地で培養する（全ての細胞培地はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−Ｇｉｂｃｏ社から入手した）。細胞は、所望の細胞密度及び細胞数が得られるまで、Ｔ−１７５フラスコ中においてＣＯ２及び湿度を調節して３７℃で培養する。
【０３２３】
エレクトロポレーションの前に、細胞を０．５％トリプシン／ＥＤＴＡによって剥離する。この細胞を培養地にて収集し、遠心分離法により採取して、カルシウム又はマンガンを含まないリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中で再懸濁する。この細胞を、もう一度、採取と再懸濁とを行い、密度１．２×１０７細胞／ｍＬまで稀釈して、０．８５ｍｌをグレリン受容体プラスミドＤＮＡの２０μｇと混合し、エレクトロポレーション処理する。トランスフェクト細胞をＴ−１７５フラスコ中の新鮮な培地に移して、膜調製のための採取前に、ＣＯ２で３７℃にて３日間インキュベートする。
【０３２４】
培地を取り除き、酵素を含まない解離培地（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｅｄｉａ  Ｉｎｃ．）１０ｍＬ／フラスコを加える。この細胞を３７℃で、１０分間又はフラスコを手で叩いたときに細胞が剥離するまでインキュベートする。そして、この細胞を２００ｍＬ遠心分離管に採取し、１０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心分離処理する。上清を廃棄し、細胞を、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．２〜７．４；４μｇ／ｍＬロイペプチン（Ｓｉｇｍａ）；１０μＭホスホラミドン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）；４０μｇ／ｍＬバシトラシン（Ｓｉｇｍａ）；５μｇ／ｍＬアプロチニン（Ｓｉｇｍａ）；１０ｍＭペファブロック（Ｐｅｆａｂｌｏｃ）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）、の組成を有する５ｍＬ／単層膜調製緩衝液に再懸濁させる。この細胞を、モーター式ダウンス（ｄｏｕｎｃｅ）（Ｔａｌｂｏｙ  設定：４０）にて、１０行程において均質化し、得られたホモジネートを４℃で６，０００ｒｐｍにて１５分間遠心分離処理する。
【０３２５】
ペレットを０．２ｍＬ／単層膜調製緩衝液に再懸濁させ、アリコートを試験管に入れて（５００〜１０００μＬ／管）、液体窒素で急速に冷凍し、−８０℃で保存する。
【０３２６】
試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で稀釈し（１０−５〜１０−１０Ｍ）、その５μＬをグレリン受容体膜タンパク質（５〜４０μｇ）を含む膜結合緩衝液１４５μＬに加える。膜結合緩衝液は、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ；０．１％ＢＳＡ；５μｇ／ｍＬ  ロイペプチン（ＳＩＧＭＡ）；４０μｇ／ｍＬバシトラシン（ＳＩＧＭＡ）；５μｇ／ｍＬ  アプロチニン（ＳＩＧＭＡ）；１０ｍＭ  ペファブロック（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）、の組成を有する。放射性標識グレリン５０μＬ（結合緩衝液で２５０ＣＰＭ／μＬまで稀釈した１２５Ｉ−グレリン（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ））を加え、この反応混合物を簡単にボルテックスして、振盪しながら室温で９０〜１２０分間インキュベートする。
【０３２７】
この混合物を、０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）で前処理したミリポア・マルチスクリーン（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ）ＧＦ／Ｃ  ９６ウェルフィルタープレートを用いてパッカード・マイクロプレート１９６フィルター装置で濾過する。フィルターは、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；２．５ｍＭ  ＥＤＴＡの組成を有する冷洗浄緩衝液で洗浄する（２ｍＬで３回）。フィルターを乾燥し、底部を封止し、パッカード・マイクロシンチ（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ）−２０の５０μＬを各ウェルに加える。頂部を封止し、パッカード・トップカウント（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）マイクロプレートシンチレーションカウンターで放射能を定量する。
【０３２８】
Ｂ．機能アッセイ
機能細胞に基づくアッセイを開発し、グレリン受容体アゴニスト、インバースアゴニスト、及びアンタゴニストを判別する。
【０３２９】
ヒトグレリン受容体を安定して発現するＣＨＯ／ＮＦＡＴ／β−ラクタマーゼ細胞を、１０％ＦＢＳ、１Ｘグルタミン、１Ｘｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、０．１ｍｇ／ｍｌ  Ｚｅｏｃｉｎ、及び１．２５ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を補ったイスコフ培地で培養する。細胞を、０．５％トリプシンによりＴ−１７５フラスコから剥離させ、９６−ウェルプレートに０．２ｍｌ中６０００細胞／ウェルにてプレートに蒔き（黒色透明底プレート、Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３６１４）、アッセイの前にＣＯ２環境下にて３７℃で２日間インキュベートする。
【０３３０】
試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で稀釈し（１０−５〜１０−１０Ｍ）、細胞プレートに加えた（最終的に０．２５％ＤＭＳＯとなる）。プレートをＣＯ２環境下にて３７℃で３時間インキュベートし、その培地をＣＣＦ４ラクタマーゼ基質負荷培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）１００μｌと交換する。暗所にて室温で１時間インキュベートして細胞に負荷させ、Ｍｏｌｅｃｕａｌｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ａｎａｌｙｓｔ−ＨＴマイクロプレートリーダーでバックグラウンド補正した蛍光放出比（４６０／５３０ｎｍ）を測定する。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して用量−反応曲線をプロットする。イノシトールリン酸蓄積は、グレリン受容体を発現している細胞（ＣＨＯ又はＨＥＫ）において測定することができる。例えば、安定したグレリン受容体ＨＥＫ細胞系をＤＭＥＭ−高濃度グルコース、１０％ＦＢＳ、１Ｘｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ／グルタミン、２５ｍＭＨＥＰＥＳ、０．５ミリグラム／ｍｌのＧ４１８、及び０．２ミリグラム／ｍｌハイグロマイシン中で培養し、０．５％トリプシンで剥離させ、ポリリジンコーティングしたプレートに蒔く。翌日、培地を１５０μＬの３Ｈ−イノシトール標識培地（１０％  ＦＢＳ、１Ｘｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ／グルタミン、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、及び上記で記載したような適切に選んだ抗生物質を補ったイノシトールを含まないＤＭＥＭ（４，５００ｍｇ／Ｌグルコースを含み、Ｌ−グルタミン及びｉ−イノシトールを含まないＤＭＥＭ；ＩＣＮ＃１６４２９５４））と交換し、３Ｈ−ｍｙｏ−イノシトール（ＮＥＮ＃ＮＥＴ１１４Ａ、１ｍＣｉ／ｍｌ、２５Ｃｉｍｍｏｌ）を加えて負荷培地中で１：１５０に稀釈する（最終的な比放射能強度は１ｕＣｉ／１５０μＬである）。翌日、細胞単分子層は融合しており、５μｌの３００ｍＭ  ＬｉＣｌを全てのウェルに加え（最終的に１０ｍＭとなる）、このプレートを３７℃で２０分間インキュベートする。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で稀釈し（１０−５〜１０−１０Ｍ）、細胞プレートに加え（最終的には０．５％ＤＭＳＯ）、このプレートを３７℃で１時間インキュベートし、培地を吸引する。６０μｌの１０ｍＭギ酸を加えてアッセイを終了させ、この細胞を室温で６０分間溶解させる。溶解物の試料（１０〜３０μＬ）を、１ｍｇ／ウェルＲＮＡ結合ＹＳｉＳＰＡ−ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＲＰＮＱ００１３）を含む９６−ウェル白色透明底Ｏｐｔｉｐｌａｔｅに移す。このプレートを室温で２時間振盪して、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘでカウントする。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して用量−反応曲線をプロットする。イノシトールリン酸蓄積の基準レベルの用量依存性阻害により、インバースアゴニストを同定する。
【０３３１】
アンタゴニストアッセイ：アンタゴニスト活性は、グレリンへの機能的反応を遮断する化合物の能力として定義される。試験化合物の溶液を上記で説明したような細胞プレートに加え、その混合物を２０分間インキュベートして、グレリンのＥＣ７０投与量をその細胞に加える。アッセイは上記で説明したように進める。試験化合物の存在下で産生されたアッセイシグナルを試験化合物の非存在下で産生された量と比較することで、阻害パーセントを求める。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して用量−反応曲線をプロットする。
【０３３２】
Ｃ．インビボ食物摂取量及び体重モデル
１）ラットにおける食物摂取量及び体重
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、暗期サイクル（１２時間）の開始１時間前に試験化合物を投与する。食物摂取量は、投与後の朝に、前もって重量を測定しておいた食物の残量を測定するか、又は各ラットの飼料をコンピュータでモニタリングする天秤に乗せるコンピュータ化システムを用いて測定する。化合物投与後１６時間の累積食物摂取量を測定する。場合によっては、食物摂取量測定を２週間継続する。体重は毎日測定する。場合によっては、ＤＥＸＡスキャン分析により脂肪症を測定する。また、組織重量と血漿薬物レベルを測定する。動物への投与には、多くの投与経路を用いることができる。投与経路としては、静脈投与（ＩＶ）、腹腔内投与（ＩＰ）、皮下投与（ＳＣ）及び脳室内投与（ＩＣＶ）が挙げられる。
【０３３３】
本発明において有用な化合物は、食物摂取を急激に少なくとも２０％減少させ、及び／又は、体重を２週間でプラセボに対して少なくとも４％減少させる。
【０３３４】
２）食餌誘発肥満マウスにおける食物摂取量
高脂肪食物（３０−６０％脂肪カロリー）に維持した雄Ｃ５７／Ｂ１６Ｊマウスに対し、１〜３０日間、試験化合物を投与する。食物摂取量及び体重を３０日間、夜中及び時々日中に測定する。レプチン、インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロール及び血清グルコースレベルなどの肥満に関係する生化学パラメータ、並びに薬物動態学的パラメーターを測定する。動物への投与には、多くの投与経路を用いることができる。投与経路には、静脈投与（ＩＶ）、腹腔内投与（ＩＰ）、皮下投与（ＳＣ）及び脳室内投与（ＩＣＶ）などがある。レプチン、インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロール及び血清グルコースレベルなどの肥満に関係する生化学パラメータを測定する。
【０３３５】
本発明における有用な化合物は、プラセボに対して体重を少なくとも４％減少させる。
【０３３６】
実施例１〜３４５の化合物などの本発明の代表的な化合物について試験を行い、グレリン受容体に結合することを見い出し、並びに５μＭ未満のＩＣ５０値を有することを見いだした。また、実施例１〜３４５の化合物などの本発明の代表的な化合物について機能アッセイにおいても試験を行い、５μＭ未満のＥＣ５０でグレリン受容体をアンタゴナイズすることを見いだした。
【０３３７】
医薬組成物の例
本発明の組成物の経口組成物の特定の実施態様として、実施例１の化合物５ｍｇを、十分に微粉砕したラクトースと共に調合して総量５８０〜５９０ｍｇとし、Ｏ型硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０３３８】
本発明の化合物の経口組成物の別の特定の実施態様として、実施例１の化合物２．５ｍｇを十分に微粉砕したラクトースと共に調合して総量５８０〜５９０ｍｇとし、Ｏ型硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０３３９】
以上、本発明のある特定の好ましい実施態様を参照しながら、本発明について記述及び説明したが、当業者であれば、本発明の精神及び範囲を逸脱しない限りにおいて各種の変更、修正及び置換が可能であることは明らかであろう。例えば、吸収によって生じる骨障害の重度、あるいは上記で示した本発明の化合物の他の適応症に関して治療を受ける被験者又は哺乳動物の反応性における変動の結果として、上記本明細書に記載の好ましい投与量以外の有効な投与量が適用可能となる場合がある。同様に、観察される具体的な薬理反応は、選択される特定の活性化合物又は医薬担体の有無、並びに使用される製剤の種類及び投与形態に応じて変動し得るものであり、結果におけるそのような予想される変動又は相違は、本発明の目的及び実務に従って想到されるものである。従って本発明は、添付の特許請求の範囲のみに限定されるものであり、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈すべきである。
【国際調査報告】
2009542809.tif 000101
2009542809.tif 000102
2009542809.tif 000103