(57)【要約】  本発明は、下記式(I)【化１】2009513606.tif 000100（式中、R1〜R4は請求項及び明細書の定義通り）の新規β-アゴニストに関する。本発明は、前記β-アゴニストの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物、又は混合物、それらのプロドラッグ及びそれらの塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩、前記化合物の製造方法並びにその薬物としての使用にも関する。【選択図】なし
2009513606.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(I)の化合物、そのプロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物、それらの混合物またはそれらの塩。
【化１】
2009513606.tif 000091
（式中、
R1はC1-4-アルキル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、チエニル、ピリジル又はフェニル基を表し（ここで、前記フェニル基は1〜3個のフッ素、塩素若しくは臭素原子又は1〜3個のC1-3-アルキル、C1-3-アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ若しくはジフルオロメトキシ基で置換されていてもよく、このとき前記置換基は同一又は異なってよい）、
R2はベンゾイミダゾリル又は1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オン基
（それぞれ1若しくは2個のフッ素、塩素若しくは臭素原子又は1若しくは2個のC1-3-アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、カルボキシ、C1-4-アルキルオキシ-カルボニル、ω-モルホリン-4-イル-C2-4-アルキルオキシ-カルボニル、ヒドラジノカルボニル若しくはアミノ基で置換されていてもよく、このとき前記置換基は同一又は異なってよく、或いは
2個の隣接炭素原子が-CH=CH-CH=CH-基で架橋されていてもよい）を表し、
かつR3及びR4（同一又は異なってよい）は、それぞれC1-3-アルキル基を表し、
前記基に含まれるアルキル基は直鎖でも分岐していてもよく、
かつ下記化合物を除く：
N-(3-{2-[3-(5-アミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸及び
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル。）
【請求項２】
式中、
R2、R3及びR4は請求項１の定義通りであり、かつ
R1はフッ素、塩素若しくは臭素原子又はC1-3-アルキル、C1-3-アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ若しくはジフルオロメトキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表し、
下記化合物：
N-(3-{2-[3-(5-アミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸及び
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル；
を除く、
請求項１に記載の一般式(I)の化合物、並びにその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物、それらの混合物またはそれらの塩。
【請求項３】
式中、
R2は請求項１の定義通りであり、
R1がフェニル基を表し、
かつR3及びR4がそれぞれメチル基を表し、
下記化合物：
N-(3-{2-[3-(5-アミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸及び
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル；
を除く、
請求項２に記載の一般式(I)の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物またはそれらの塩。
【請求項４】
式中、
R1がフェニル基を表し、
R2がベンゾイミダゾール-1-イル又は1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オン-1-イル基
（それぞれ1若しくは2個のフッ素、塩素若しくは臭素原子又はC1-3-アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、カルボキシ、C1-4-アルキルオキシ-カルボニル、ω-モルホリン-4-イル-C2-4-アルキルオキシ-カルボニル、ヒドラジノカルボニル若しくはアミノ基で置換されていてもよく、或いは
2個の隣接炭素原子が-CH=CH-CH=CH-基で架橋されていてもよい）を表し、
かつR3及びR4がそれぞれメチル基を表し、
前記基に含まれるアルキル基は直鎖でも分岐していてもよく、
かつ下記化合物：
N-(3-{2-[3-(5-アミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸及び
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル；
を除く、
請求項１、２又は３に記載の一般式(I)の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物又はそれらの塩。
【請求項５】
式中、
R2がベンゾイミダゾール-1-イル基
（1若しくは2個のフッ素、塩素若しくは臭素原子又はC1-3-アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、カルボキシ、C1-4-アルキルオキシ-カルボニル、ω-モルホリン-4-イル-C2-4-アルキルオキシ-カルボニル、ヒドラジノカルボニル若しくはアミノ基で置換されていてもよく、このとき前記置換基は同一又は異なってよく、或いは
2個の隣接炭素原子が-CH=CH-CH=CH-基で架橋されていてもよい）を表し、
前記基に含まれるアルキル基は直鎖でも分岐していてもよく、
かつ下記化合物：
N-(3-{2-[3-(5-アミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸及び
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル；
を除く、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物またはそれらの塩。
【請求項６】
式中、
R1がフェニル基を表し、
R2がベンゾイミダゾール-1-イル基
（それぞれ1若しくは2個のフッ素、塩素若しくは臭素原子又は1若しくは2個のC1-3-アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシ、C1-4-アルキルオキシ-カルボニル、ω-モルホリン-4-イル-C2-4-アルキルオキシ-カルボニル、若しくはヒドラジノカルボニル基で置換されていてもよく、このとき前記置換基は同一又は異なってよく、或いは
2個の隣接炭素原子が-CH=CH-CH=CH-基で架橋されていてもよい）を表し、
かつR3及びR4がそれぞれメチル基を表し、
前記基に含まれるアルキル基は直鎖でも分岐していてもよく、
かつ下記化合物：
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸及び
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル；
を除く、
請求項１に記載の化合物、その互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物、それらの混合物またはそれらの塩。
【請求項７】
下記式(Ia)で表される(R)-エナンチオマーであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【化２】
2009513606.tif 000092
【請求項８】
下記式(Ib)で表される(S)-エナンチオマーであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【化３】
2009513606.tif 000093
【請求項９】
請求項１に記載の下記化合物：
N-(3-{2-[3-(6-アミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸エチル、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(2-モルホリノ-エチル)、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸ヒドラジド、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-7-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸及び
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-6-ヒドロキシ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸；
それらのエナンチオマーまたはそれらの塩。
【請求項１０】
請求項１に記載の下記化合物：
N-(3-{2-[3-(6-アミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
(R)-1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸エチル、
(R)-1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸、
(R)-1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(2-モルホリノ-エチル)、
(R)-1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸ヒドラジド、
1-{3-[(R)-2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸、
1-{3-[(R)-2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸、
1-{3-[(R)-2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸、
1-{3-[(R)-2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸、
1-{3-[(R)-2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-7-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸及び
1-{3-[(R)-2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-6-ヒドロキシ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸；
それらのエナンチオマーまたはそれらの塩。
【請求項１１】
下記化合物：
(R)-1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル、又は
(R)-1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸；
又はそれらの塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の生理学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
医薬組成物として使うための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式(I)の化合物。
【請求項１４】
選択的β-3-アゴニスト活性を有する医薬組成物として使うための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式(I)の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式(I)の化合物の、β-3-受容体の刺激と関連する疾患の治療及び/又は予防用医薬組成物を製造するための使用。
【請求項１６】
β-3-受容体の刺激と関連する疾患の治療及び/又は予防方法であって、有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一般式(I)の化合物を患者に投与することを特徴とする方法。
【請求項１７】
活性物質として請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一般式(I)の１つ以上の化合物を含み、任意に通常の賦形剤及び/又は担体を併用してよい、医薬組成物。
【請求項１８】
活性物質として請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一般式(I)の１つ以上の化合物又はその生理学的に許容しうる塩と、抗糖尿病薬、タンパク質チロシンホスファターゼ1のインヒビター、肝臓内の調節が解除されたグルコース生成に影響を及ぼす物質、脂質低減剤、コレステロール吸収インヒビター、HDL-上昇化合物、肥満症の治療用活性物質、並びにα1、α2受容体及びβ1、β2、β3受容体によるアドレナリン作動系の調節因子又は刺激因子の中から選択される１つ以上の活性物質とを含有する医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の一般式(I)の化合物の製造方法であって、下記一般式(II)
【化４】
2009513606.tif 000094
（式中、R1〜R4は請求項１〜１０で与えた意味を有しうる）
の化合物を塩素化剤によって下記式(III)
【化５】
2009513606.tif 000095
の化合物に変換し、この式(III)の化合物、又は代わりに下記式(VII)
【化６】
2009513606.tif 000096
（式中、R3及びR4は前記意味を有する）
の化合物
（任意に、前記式(III)及び式(VII)の化合物はそれぞれアミノ保護基を備えてよい）
を下記式(IVa)又は(IVb)
【化７】
2009513606.tif 000097
（それぞれ1若しくは2個のフッ素、塩素若しくは臭素原子又は1若しくは2個のC1-3-アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、カルボキシ、C1-4-アルキルオキシ-カルボニル、ω-モルホリン-4-イル-C2-4-アルキルオキシ-カルボニル、ヒドラジノカルボニル若しくはアミノ基で置換されていてもよく、このとき前記置換基は同一又は異なってよく、或いは
2個の隣接炭素原子が-CH=CH-CH=CH-基で架橋されていてもよい）
の化合物と反応させて得られる下記式(V)
【化８】
2009513606.tif 000098
（式中、R2、R3及びR4は請求項１〜１１で与えた意味を有する）
の生成物を下記式(VIa)、(VIb)又は(VIc)
【化９】
2009513606.tif 000099
（式中、R1は請求項１〜１１で与えた意味を有する）
の化合物と反応させることを特徴とする方法。
（ここで、式(V)の生成物と式(VIc)の化合物の反応の場合、該ジスルホンアミドを引き続き鹸化してモノスルホンアミドを形成してから、任意にエナンチオマーの分離を行ってよい。）
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、下記一般式(I)の新規β-アゴニスト、その互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物、混合物、そのプロドラッグ及びその塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩、前記化合物の製造方法並びにその医薬組成物としての使用に関する。
【０００２】
【化１】
2009513606.tif 000003
【０００３】
（式中、基R1〜R4は、請求項及び本明細書で与えられる意味を有する。）
【０００４】
〔発明の背景〕
II型糖尿病及び肥満症の治療は、主にカロリー摂取の減少と身体活動の増加に基づく。この方法は長期間でまれに成功する。
β-3受容体アゴニストがII型糖尿病の動物モデルの脂肪分解、熱発生及び血清グルコースレベルに有意な効果を及ぼすことは知られている(Arch JR. beta(3)-Adrenoceptor agonists: potential, pitfalls and progress, Eur J Pharmacol. 2002 Apr 12;440(2-3):99-107)。
本発明の化合物と構造的に類似の化合物並びにそのブロンコリティック(broncholytic)、鎮痙及び抗アレルギー活性は、例えばDE 2833140に開示された。
本発明の目的は、肥満症及びII型糖尿病の治療用医薬組成物を製造するために使用できる選択的β-3アゴニストを提供することである。
【０００５】
〔発明の詳細な説明〕
驚くべきことに、一般式(I)の化合物（式中、基R1〜R4は、以下に定義される）が選択的β-3アゴニストとして有効であることが分かった。従って、本発明の化合物を用いて、β-3-受容体の刺激と関連する疾患を治療することができる。
従って、本発明は、下記一般式(I)の化合物に関し、任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物及び混合物の形態でよく、並びに任意にそのプロドラッグ、ダブルプロドラッグ及び塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩の形態でもよい。
【０００６】
【化２】
2009513606.tif 000004
【０００７】
（式中、
R1はC1-4-アルキル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、チエニル、ピリジル又はフェニル基を表し
（ここで、前記フェニル基は1〜3個のフッ素、塩素若しくは臭素原子又は1〜3個のC1-3-アルキル、C1-3-アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ若しくはジフルオロメトキシ基で置換されていてもよく、このとき前記置換基は同一又は異なってよい）、
R2はベンゾイミダゾリル又は1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オン基
（それぞれ1若しくは2個のフッ素、塩素若しくは臭素原子又は1若しくは2個のC1-3-アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、カルボキシ、C1-4-アルキルオキシ-カルボニル、ω-モルホリン-4-イル-C2-4-アルキルオキシ-カルボニル、ヒドラジノカルボニル若しくはアミノ基で置換されていてもよく、このとき前記置換基は同一又は異なってよく、或いは
2個の隣接炭素原子が-CH=CH-CH=CH-基で架橋されていてもよい）を表し、
かつR3及びR4（同一又は異なってよい）は、それぞれC1-3-アルキル基を表し、
前記基に含まれるアルキル基は直鎖でも分岐していてもよく、
かつ下記化合物を除く：
N-(3-{2-[3-(5-アミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸及び
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル。）
【０００８】
一般式(I)の好ましい化合物は、式中、
R2、R3及びR4は前記定義通りであり、かつ
R1はフッ素、塩素若しくは臭素原子又はC1-3-アルキル、C1-3-アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ若しくはジフルオロメトキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表し、
下記化合物：
N-(3-{2-[3-(5-アミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸及び
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル；
を除く、
当該化合物、及びその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物、混合物及びその塩であり、
特に、式中、
R2が前記定義通りであり、
R1がフェニル基を表し、
かつR3及びR4がそれぞれメチル基を表し、
下記化合物：
N-(3-{2-[3-(5-アミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸及び
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル；
を除く、
一般式(I)の当該化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩である。
【０００９】
特に好ましくは、式中、
R1がフェニル基を表し、
R2がベンゾイミダゾール-1-イル又は1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オン-1-イル基を表し
（それぞれ1若しくは2個のフッ素、塩素若しくは臭素原子又はC1-3-アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、カルボキシ、C1-4-アルキルオキシ-カルボニル、ω-モルホリン-4-イル-C2-4-アルキルオキシ-カルボニル、ヒドラジノカルボニル若しくはアミノ基で置換されていてもよく、或いは
2個の隣接炭素原子が-CH=CH-CH=CH-基で架橋されていてもよい）、
かつR3及びR4がそれぞれメチル基を表し、
前記基に含まれるアルキル基は直鎖でも分岐していてもよく、
かつ下記化合物：
N-(3-{2-[3-(5-アミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸及び
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル；
を除く、
一般式(I)の当該化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩である。
【００１０】
最も特に好ましくは、式中、
R2がベンゾイミダゾール-1-イル基
（1若しくは2個のフッ素、塩素若しくは臭素原子又はC1-3-アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、カルボキシ、C1-4-アルキルオキシ-カルボニル、ω-モルホリン-4-イル-C2-4-アルキルオキシ-カルボニル、ヒドラジノカルボニル若しくはアミノ基で置換されていてもよく、このとき前記置換基は同一又は異なってよく、或いは
2個の隣接炭素原子が-CH=CH-CH=CH-基で架橋されていてもよい）を表し、
前記基に含まれるアルキル基は直鎖でも分岐していてもよく、
かつ下記化合物：
N-(3-{2-[3-(5-アミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸及び
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル；
を除く、
一般式(I)の当該化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物、そのプロドラッグ及びその塩であり、
特に、式中、
R1がフェニル基を表し、
R2がベンゾイミダゾール-1-イル基を表し
（それぞれ1若しくは2個のフッ素、塩素若しくは臭素原子又は1若しくは2個のC1-3-アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシ、C1-4-アルキルオキシ-カルボニル、ω-モルホリン-4-イル-C2-4-アルキルオキシ-カルボニル、若しくはヒドラジノカルボニル基で置換されていてもよく、このとき前記置換基は同一又は異なってよく、或いは
2個の隣接炭素原子が-CH=CH-CH=CH-基で架橋されていてもよい）、
かつR3及びR4がそれぞれメチル基を表し、
前記基に含まれるアルキル基は直鎖でも分岐していてもよく、
かつ下記化合物：
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸及び
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル；
を除く、
一般式(I)の当該化合物、並びにその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物、混合物及びその塩である。
【００１１】
好ましい亜群は、下記式(Ia)で表される本発明の化合物の(R)-エナンチオマー、及びその塩に関する。
【００１２】
【化３】
2009513606.tif 000005
【００１３】
（式中、R1〜R4は前記定義通りである。）
【００１４】
第二の好ましい亜群は、下記式(Ib)で表される本発明の化合物の(S)-エナンチオマー、及びその塩である。
【００１５】
【化４】
2009513606.tif 000006
【００１６】
（式中、R1〜R4は前記定義通りである。）
【００１７】
特に以下の化合物：
N-(3-{2-[3-(6-アミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸エチル、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(2-モルホリノ-エチル)、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸ヒドラジド、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-7-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸及び
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-6-ヒドロキシ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸；
並びにそのエナンチオマー及び塩、
特に下記化合物：
N-(3-{2-[3-(6-アミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
(R)-1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸エチル、
(R)-1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸、
(R)-1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(2-モルホリノ-エチル)、
(R)-1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸ヒドラジド、
1-{3-[(R)-2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸、
1-{3-[(R)-2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸、
1-{3-[(R)-2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸、
1-{3-[(R)-2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸、
1-{3-[(R)-2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-7-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸及び
1-{3-[(R)-2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-6-ヒドロキシ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸；
並びにそのエナンチオマー及び塩に言及すべきである。
【００１８】
別の局面では、本発明は、下記化合物：
(R)-1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル及び
(R)-1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸；
並びにその塩に関する。
【００１９】
本発明の別の亜群は、式中、
R1がC1-4-アルキル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、チエニル、ピリジル又はフェニル基を表し
（ここで、前記フェニル基は1〜3個のフッ素、塩素若しくは臭素原子又は1〜3個のC1-3-アルキル、C1-3-アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ若しくはジフルオロメトキシ基で置換されていてもよく、このとき前記置換基は同一又は異なってよい）、
R2がベンゾイミダゾリル又は1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オン基
（それぞれ1若しくは2個のフッ素、塩素若しくは臭素原子又はC1-3-アルキル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、カルボキシ、C1-4-アルキルオキシ-カルボニル若しくはアミノ基で置換されていてもよく、このとき前記置換基は同一又は異なってよく、或いは
2個の隣接炭素原子が-CH=CH-CH=CH-基で架橋されていてもよい）を表し、
かつR3及びR4（同一又は異なってよい）がそれぞれC1-3-アルキル基を表し、
前記基に含まれるアルキル基は直鎖でも分岐していてもよく、
下記化合物：
N-(3-{2-[3-(5-アミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸及び
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル；
を除く、一般式(I)の化合物に関し、任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物及び混合物の形態でよく、並びに任意にそのプロドラッグ、ダブルプロドラッグ及び塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩の形態でもよい。
【００２０】
別の好ましい亜群は、式中、
R2、R3及びR4が前記定義通りであり、かつ
R1がフッ素、塩素若しくは臭素原子又はC1-3-アルキル、C1-3-アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ若しくはジフルオロメトキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表し、  下記化合物：
N-(3-{2-[3-(5-アミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸及び
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル；
を除く、
一般式(I)の当該化合物、及びその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物、混合物及びその塩であり、
特に、式中、
R2 が前記定義通りであり、
R1がフェニル基を表し、
かつR3及びR4がそれぞれメチル基を表し、
下記化合物：
N-(3-{2-[3-(5-アミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸及び
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル；
を除く、
一般式(I)の当該化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩である。
【００２１】
特に好ましい亜群は、式中、
R1がフェニル基を表し、
R2がベンゾイミダゾール-1-イル又は1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オン-1-イル基
（それぞれ1若しくは2個のフッ素、塩素若しくは臭素原子又はC1-3-アルキル、カルボキシ、C1-4-アルキルオキシ-カルボニル若しくはアミノ基で置換されていてもよく、或いは
2個の隣接炭素原子が-CH=CH-CH=CH-基で架橋されていてもよい）を表し、
かつR3及びR4がそれぞれメチル基を表し、
前記基に含まれるアルキル基は直鎖でも分岐していてもよく、
かつ下記化合物：
N-(3-{2-[3-(5-アミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸及び
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル；
を除く、
一般式(I)の当該化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩を含む。
【００２２】
最も特に好ましい亜群は、式中、
R2がベンゾイミダゾール-1-イル基
（ここで、1若しくは2個のフッ素、塩素若しくは臭素原子又はC1-3-アルキル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、カルボキシ、C1-4-アルキルオキシ-カルボニル若しくはアミノ基で置換されていてもよく、このとき前記置換基は同一又は異なってよく、或いは
2個の隣接炭素原子が-CH=CH-CH=CH-基で置換されていてもよい）を表し、
前記基に含まれるアルキル基は直鎖でも分岐していてもよく、
かつ下記化合物：
N-(3-{2-[3-(5-アミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸及び
1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル；
を除く、
一般式(I)の当該化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物、そのプロドラッグ及びその塩を含む。
【００２３】
本発明は、医薬組成物として使うための一般式(I)の化合物にも関する。
本発明は、選択的β-3-アゴニスト活性を有する医薬組成物として使うための一般式(I)化合物にも関する。
本発明は、β-3-受容体の刺激と関連する疾患の治療及び/又は予防用医薬組成物を製造するための一般式(I)の化合物にも関する。
本発明は、さらに、β-3-受容体の刺激と関連する疾患の治療及び/又は予防方法であって、有効量の一般式(I)の化合物を患者に投与する方法にも関する。
本発明は、さらに、活性物質として一般式(I)の1つ以上の化合物を含み、任意に通常の賦形剤及び/又は担体を併用してよい、医薬組成物に関する。
本発明は、さらに、活性物質として一般式(I)の1つ以上の化合物又はその生理学的に許容しうる塩と、抗糖尿病薬、タンパク質チロシンホスファターゼ1のインヒビター、肝臓内の調節が解除されたグルコース生成に影響を及ぼす物質、脂質低減剤、コレステロール吸収インヒビター、HDL-上昇化合物、肥満症の治療用活性物質、並びにα1、α2受容体及びβ1、β2、β3受容体によるアドレナリン作動系の調節因子又は刺激因子の中から選択される1つ以上の活性物質とを含有する医薬組成物に関する。
【００２４】
本発明は、下記一般式(I)
【００２５】
【化５】
2009513606.tif 000007
【００２６】
（式中、R1〜R4は前記意味を有しうる）
の化合物の製造方法であって、下記一般式(II)
【００２７】
【化６】
2009513606.tif 000008
【００２８】
（式中、R1〜R4は前記意味を有しうる）
の化合物を塩素化剤によって下記式(III)
【００２９】
【化７】
2009513606.tif 000009
【００３０】
の化合物に変換し、この式(III)の化合物又は代わりに下記式(VII)
【００３１】
【化８】
2009513606.tif 000010
【００３２】
（式中、R3及びR4は前記意味を有する）
の化合物
（任意に、前記式(III)及び式(VII)の化合物はそれぞれアミノ保護基を備えてよい）
を下記式(IVa)又は(IVb)
【００３３】
【化９】
2009513606.tif 000011
【００３４】
（それぞれ1若しくは2個のフッ素、塩素若しくは臭素原子又は1若しくは2個のC1-3-アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、カルボキシ、C1-4-アルキルオキシ-カルボニル、ω-モルホリン-4-イル-C2-4-アルキルオキシ-カルボニル、ヒドラジノカルボニル若しくはアミノ基で置換されていてもよく、このとき前記置換基は同一又は異なってよく、或いは
2個の隣接炭素原子が-CH=CH-CH=CH-基で架橋されていてもよい）
の化合物と反応させて得られる下記式(V)
【００３５】
【化１０】
2009513606.tif 000012
【００３６】
（式中、R2、R3及びR4は前記意味を有する）
の生成物を下記式(VIa)、(VIb)又は(VIc)
【００３７】
【化１１】
2009513606.tif 000013
【００３８】
（式中、R1は前記意味を有する）
の化合物と反応させる方法
（ここで、式(V)の生成物を式(VIc)の化合物と反応させる場合、該ジスルホンアミドを引き続き鹸化してモノスルホンアミドを得てから、任意に該エナンチオマーの分離を行ってよい）に関する。
化合物(VIb)との反応はラセミ体をもたらし、化合物(VIa)又は(VIc)との合成はそれぞれの(R)-エナンチオマーを生じさせる。化合物(VIa)又は(VIc)のエナンチオマーとの類似反応も当然考えられ、(S)-エナンチオマーをもたらす。
用語アルキル基(他の基の一部であるアルキル基を含む)は、特に断らない限り、1〜10個の炭素原子を有する分岐又は不分岐アルキル基を表すが、1〜6個の炭素原子を有する基が好ましい。1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、特に1又は2個の炭素原子を有するアルキル基が特に好ましい。例として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルが挙げられる。特に断らない限り、前記用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルは、すべての可能な異性形を包含する。例えば、用語プロピルは2つの異性基n-プロピル及びイソ-プロピルを含み、用語ブチルはn-ブチル、イソ-ブチル、sec.ブチル及びtert.-ブチルを含み、用語ペンチルはイソ-ペンチル、ネオペンチル等を包含する。
【００３９】
前記アルキル基において、1つ以上の水素原子は任意に他の基と置き換わっていてもよい。例えば、これらのアルキル基は、ハロゲン原子フッ素、塩素、臭素又はヨウ素で置換されていてもよい。好ましくは、置換基はフッ素又は塩素である。置換基フッ素が最も好ましい。任意に、アルキル基のすべての水素原子が置き換わっていてもよい。
【００４０】
同様に、前記アルキル基において、特に断らない限り、1つ以上の水素原子は任意に、例えば、OH、NO2、CN、或いは-O-C1-C5-アルキル、好ましくはメトキシ又はエトキシ、-O-(C6-C14-アリール)、好ましくはフェニルオキシ、-O-ヘテロアリール、好ましくは-O-チエニル、-O-チアゾリル、-O-イミダゾリル、-O-ピリジル、-O-ピリミジル又は-O-ピラジニル、飽和若しくは不飽和-O-ヘテロ環アルキル、好ましくは-O-ピラゾリル、-O-ピロリジニル、-O-ピペリジニル、-O-ピペラジニル又は-O-テトラヒドロ-オキサジニル、C6-C14-アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル又はピラジニル、飽和若しくは不飽和へテロ環アルキル、好ましくはピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はテトラヒドロ-オキサジニル、アミン基、好ましくはメチルアミン、ベンジルアミン、フェニルアミン又はヘテロアリールアミン、飽和若しくは不飽和二環式環系、好ましくはベンゾイミダゾリル及びC3-C8-シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル又はシクロプロピルの中から選択される任意的な置換基で置き換わっていてよい。
【００４１】
アルケニル基及び他の基の一部であるアルケニル基は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む、1〜10個の炭素原子、好ましくは1〜6個、特に好ましくは1〜4個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基を表す。例として、エテニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、メチルヘプテニル、オクテニル、ノネニル及びデセニルが挙げられる。特に断らない限り、前記用語プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル及びデセニルは、すべての可能な異性形を包含する。例えば、用語ブテニルは異性基ブタ-1-エニル、ブタ-2-エニル及びブタ-3-エニルを含む等である。
前記アルケニル基において、1つ以上の水素原子は、任意に他の基と置き換わっていてよい。例えば、これらのアルケニル基は、ハロゲン原子フッ素、塩素、臭素又はヨウ素で置換されていてよい。置換基フッ素又は塩素が好ましい。置換基フッ素が特に好ましい。アルケニル基のすべての水素原子を置き換えることも可能である。
【００４２】
アルキニル基及び他の基の一部であるアルキニルは、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む、1〜10個の炭素原子、好ましくは1〜6個、特に好ましくは1〜4個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基を表す。例としてエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル及びデシニルが挙げられる。特に断らない限り、前記用語プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル及びデシニルは、すべての可能な異性形を包含する。例えば、用語ブチニルは、異性基ブタ-1-イニル、ブタ-2-イニル及びブタ-3-イニルを含む等である。
前記アルキニル基において、1つ以上の水素原子は、任意に他の基と置き換わっていてよい。例えば、これらのアルキニル基は、ハロゲン原子フッ素、塩素、臭素又はヨウ素で置換されていてよい。置換基フッ素又は塩素が好ましい。置換基フッ素が特に好ましい。アルキニル基のすべての水素原子を置き換えることも可能である。
【００４３】
用語アリールは、6〜18個の炭素原子、好ましくは6〜14個の炭素原子、好ましくは6又は10個の炭素原子を有する芳香族環系、最も好ましくはフェニルを意味し、任意に置換されていてもよく、好ましくは下記置換基：OH、NO2、CN、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NH-アルキル、-N(アルキル)-アルキル、-NH-アリール、-N(アルキル)-アリール、-NHCO-アルキル、-NHCO-アリール、-N(アルキル)-CO-アルキル、-N(アルキル)-CO-アリール、-NHSO2-アルキル、-NHSO2-N(アルキル)2、-NHSO2-アリール、-N(アルキル)-SO2-アルキル、-N(アルキル)-SO2-アリール、-CO2-アルキル、-SO2-アルキル、-SO2-アリール、-CONH(OH)、-CONH-アルキル、-CONH-アリール、-CON(アルキル)-アルキル、-CON(アルキル)-アリール、-SO2NH-アルキル、-SO2NH-アリール、-SO2N(アルキル)-アルキル、-SO2N(アルキル)-アリール、-O-アルキル、-O-アリール、-S-アルキル、-S-アリール、テトラゾリル、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素、好ましくはフッ素若しくは塩素、特にフッ素、C1-C10-アルキル、好ましくはC1-C5-アルキル、特に好ましくはC1-C3-アルキル、最も特に好ましくはメチル若しくはエチル、-O-(C1-C3-アルキル)、好ましくはメトキシ若しくはエトキシ、-COOH又は-CONH2の1つ以上を有する。
【００４４】
ヘテロアリール基の例は、5-員〜10-員の単環式又は二環式ヘテロアリール環であり、各場合1〜3個の炭素原子が、酸素、窒素又はイオウの中から選択されるヘテロ原子と置き換わりうる。例として、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾールが挙げられ、ここで、前記ヘテロ環はそれぞれ任意に、ベンゾイミダゾールようにベンゼン環に環付加していてもよく、これらのヘテロ環は任意に置換されていてもよく、好ましくは下記置換基：OH、NO2、CN、 -NH2、-NH-アルキル、-N(アルキル)-アルキル、-NH-アリール、-N(アルキル)-アリール、-NHCO-アルキル、-NHCO-アリール、-N(アルキル)-CO-アルキル、-N(アルキル)-CO-アリール、-NHSO2-アルキル、-NHSO2-アリール、-N(アルキル)-SO2-アルキル、-N(アルキル)-SO2-アリール、-CO2-アルキル、-SO2-アルキル、-SO2-アリール、-CONH-アルキル、-CONH-アリール、-CON(アルキル)-アルキル、-CON(アルキル)-アリール、-SO2NH-アルキル、-SO2NH-アリール、-SO2N(アルキル)-アルキル、-SO2N(アルキル)-アリール、-O-アルキル、-O-アリール -S-アルキル、-S-アリール、-CONH2、ハロゲン、好ましくはフッ素若しくは塩素、C1-C10-アルキル、好ましくはC1-C5-アルキル、好ましくはC1-C3-アルキル、特に好ましくはメチル若しくはエチル、-O-(C1-C3-アルキル)、好ましくはメトキシ若しくはエトキシ、-COOH、-COOCH3、-CONH2、-SO-アルキル、-SO2-アルキル、-SO2H、-SO3-アルキル又は任意に置換されていてもよいフェニルの1つ以上を有する。
【００４５】
シクロアルキル基の例は、3〜8個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和シクロアルキル基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル又はシクロオクチル、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、前記シクロアルキル基はそれぞれ任意に1つ以上の置換基で置換されていてもよく、又はベンゼン環に環付加していてもよい。
【００４６】
定義中、特に断らない限り、ヘテロ環アルキル又はヘテロサイクリル基の例として、ヘテロ原子として窒素、酸素又はイオウを含有する5-、6-又は7-員の飽和若しくは不飽和ヘテロ環、例えばテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラノン、γ-ブチロラクトン、α-ピラン、γ-ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ジヒドロチオフェン、チオラン、ジチオラン、ピロリン、ピロリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、テトラゾール、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、テトラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジアゼパン、オキサジン、テトラヒドロ-オキサジニル、イソチアゾール及びパラゾリジン、好ましくはピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はテトラヒドロ-オキサジニルが挙げられ、さらに前記ヘテロ環式基は、任意に置換されていてもよい。
【００４７】
in-vivo分解しうる基を含有する前記一般式(I)の化合物は、いわゆるプロドラッグであり、2つのin-vivo分解しうる基を含有する前記一般式(I)の化合物は、いわゆるダブルプロドラッグである。
カルボキシ基にin-vivo変換しうる基とは、例えば式-CO2R11エステルを意味し、式中、
R11はヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルケニル、ヘテロ環アルキル、C1-C3-アルコキシカルボニル、1,3-ジヒドロ-3-オキソ-1-イソベンゾフラノール、-C(-アルキル)(-アルキル)-OC(O)-アルキル、-CHC(O)NH(-アルキル)、-CHC(O)N(-アルキル)(-アルキル)、
-アルキル、好ましくはC1-C6-アルキル、特に好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、n-ペンチル若しくはn-ヘキシル、
シクロアルキル、好ましくはC1-C6-シクロアルキル、特に好ましくはシクロヘキシル、
-(C1-C3-アルキル)-アリール、好ましくは(C1-C3-アルキル)-フェニル、特に好ましくはベンジル、
-CHC(O)N(-アルキル)(-アルキル)、好ましくは-CHC(O)N(-C1-C3-アルキル)(-C1-C3-アルキル)、特に好ましくは-CHC(O)N(CH3)2、
-CH(-アルキル)OC(O)-アルキル、好ましくは-CH(-CH3)OC(O)(-C1-C6-アルキル)、特に好ましくは-CH(-CH3)OC(O)-メチル、-CH(-CH3)OC(O)-エチル、-CH(-CH3)OC(O)-n-プロピル、-CH(-CH3)OC(O)-n-ブチル若しくは-CH(-CH3)OC(O)-t-ブチル、又は
-CH2OC(O)-アルキル、好ましくは-CH2OC(O)(-C1-C6-アルキル)、特に好ましくは-CH2OC(O)-メチル、-CH2OC(O)-エチル、-CH2OC(O)-n-プロピル、-CH2OC(O)-n-ブチル若しくは-CH2OC(O)-t-ブチルを表す。
【００４８】
スルホンアミド又はアミノ基にin-vivo変換しうる基とは、例えば以下の基の1つを意味する：
-OH、-ホルミル、-C(O)-アルキル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-CH2OC(O)-アルキル、-CH(-アルキル)OC(O)-アルキル、-C(-アルキル)(-アルキル)OC(O)-アルキル、
-CO2-アルキル、好ましくはC1-C9-アルコキシ-カルボニル、特に好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、n-ブチルオキシカルボニル、n-ペンチルオキシカルボニル、n-ヘキシルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、n-ヘプチルオキシカルボニル、n-オクチルオキシカルボニル若しくはn-ノニルオキシカルボニル、
-CO2(-C1-C3-アルキル)-アリール、好ましくは-CO2(-C1-C3-アルキル)-フェニル、特に好ましくはベンジルオキシカルボニル、
-C(O)-アリール、好ましくはベンゾイル、
-C(O)-ヘテロアリール、好ましくはピリジノニル若しくはニコチノニル又は
-C(O)-アルキル、好ましくは-C(O)(-C1-C6-アルキル)、特に好ましくは2-メチルスルホニルエトキシカルボニル、2-(2-エトキシ)-エトキシカルボニル。
ハロゲンは、一般的にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは塩素又はフッ素、特に好ましくはフッ素を意味する。
【００４９】
本発明の化合物は、個々の光学異性体、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー若しくはラセミ体の混合物、プロドラッグ、ダブルプロドラッグの形態でよく、かつ互変異性体、塩、溶媒和物及び水和物の形態でよく、並びに遊離塩基又は薬理学的に許容しうる酸との酸付加塩の形態でよい。前記薬理学的に許容しうる酸として、例えばハロゲン水素酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸、又は有機酸、例えばシュウ酸、フマル酸、ジグルコール酸、ギ酸、リンゴ酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、樟脳スルホン酸、酢酸、エタンスルホン酸、ブルタミン酸、マレイン酸、マンデル酸、乳酸、リン酸、硝酸、硫酸、コハク酸、パラ-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸又はメタンスルホン酸が挙げられる。
【００５０】
さらに、このようにして得られた式Iの新規化合物がカルボキシ基又は別の酸性基を含有する場合、所望により、引き続きそれら化合物を無機又は有機塩基との塩、特に医薬用途のためその生理学的に許容しうる塩に変換することができる。この目的に好適な塩基として、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
さらに、得られた一般式Iの化合物をそのエナンチオマー及び/又はジアステレオマーに分割することができる。
【００５１】
従って、例えば、ラセミ体として存在する、得られた一般式Iの化合物は、それ自体既知の方法(Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971参照)でその光学対掌体に分割され、また、少なくとも2つの不斉炭素原子を有する一般式Iの化合物は、それ自体既知の方法、例えばクロマトグラフィー及び/又は分別結晶によって、その物理的-化学的差異に基づいてそのジアステレオマーに分割され、かつこれらの化合物がラセミ形態で得られる場合、それらを引き続き上述したようにエナンチオマーに分割することができる。
エナンチオマーは、好ましくはキラル相上のカラム分離又は光学活性溶媒からの再結晶によって、或いは該ラセミ化合物と塩又は例えばエステル若しくはアミド等の誘導体を形成する光学活性物質、特に酸及びその活性化誘導体若しくはアルコールと反応させ、こうして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えばその溶解度の差に基づいて分離することによって分離され、同時に適切な薬剤の作用によって、純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から遊離対掌体が放出されうる。常用される光学活性酸は、例えば酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、樟脳スルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-形及びL-形である。光学活性アルコールは、例えば、(+)又は(-)-メントールでよく、かつアミド中の光学活性アシル基、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルでよい。
【００５２】
見出されたように、一般式(I)の化合物は治療分野におけるその非常な多用性によって特徴づけられる。特にβ-3-アゴニスト、特に選択的β-3-アゴニストの効果が役割を果たす当該適用に言及すべきである。
このような疾患として、例えば以下のものが挙げられる：
アテローム性動脈硬化症、胆管炎、胆嚢疾患、慢性膀胱炎、慢性膀胱炎症；慢性前立腺炎、膀胱痙攣、うつ病、十二指腸潰瘍、十二指腸炎、月経困難症；眼圧上昇及び緑内障、腸炎、食道炎、胃潰瘍、胃炎、平滑筋の収縮によって起こる胃腸障害、胃潰瘍を含む胃腸障害；胃腸潰瘍形成、胃腸の潰瘍、緑内障、糖尿、ハイパーアナキネシア(hyperanakinesia)、高コレステロール血症、高血糖症、高脂血症、動脈性高血圧症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、腸潰瘍形成又は小腸潰瘍(炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病及び直腸炎=直腸の炎症を含む)、過敏性結腸及び腸運動低下による他の疾患、うつ病、憂鬱、頻尿症(pollacisuria)、頻尿切迫症(frequent urinary urgency)、神経性神経原性炎症、気道の神経原性炎症、神経因性膀胱機能障害、夜尿症、非特異性下痢、ダンピング症候群、肥満症、肥満、膵炎、膵臓の炎症、胃潰瘍、前立腺疾患、例えば良性前立腺肥大症、前立腺肥大、痙攣、有痛性痙攣、2型糖尿病、過敏膀胱又は下部尿路の結石。
【００５３】
以下の疾患も言及しうる：切迫尿失禁、ストレス尿失禁、混合尿失禁、ウェットOAB又はドライOAB型の過敏性膀胱(OAB)、排尿に対して避けられない要求があるOAB、切迫尿失禁があるか無いOAB、高頻度の排尿があるか無いOAB、夜間排尿、排尿障害、夜尿症、頻尿、残尿の蓄積があるか無いOAB。これらの適応症のうち、高頻度の排尿のあるOAB、切迫尿失禁があるか無いOAB、夜間排尿があるか無いOABが好ましい。
前立腺又は下部尿路の痛みの場合に本化合物を使用することもできる。問題の疾患として、良性前立腺肥大症(BPH)、前立腺炎、特に神経原性、筋肉若しくは細菌起源の慢性無菌性前立腺炎、骨盤の慢性疼痛症候群、骨盤のミオニューロパシー(myoneuropathy)、前立腺痛、LUTS(下部尿路症候)、閉塞性膀胱排出障害(obstructive bladder emptying disorders)(BOO)及び/又はプロスタトパシー(prostatopathy)が挙げられる。
【００５４】
本発明の使用は、上記適応症の原因の治療のみならず、随伴症状、特に排尿に関連するいずれの痛み又は問題、前立腺又は下部尿路(ペニスを含む)の領域の痛み、勃起又は射精中の痛み、排便時の痛み、勃起障害の治療にも向けられる。
本発明の化合物は、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病又はハンチントン舞踏病の治療にも好適である。
本発明のβ-3アゴニストは、特に肥満症、インスリン抵抗性、2型糖尿病、尿失禁、過敏性結腸及び腸運動低下による他の疾患又はうつ病の治療、特に糖尿病及び肥満症の治療に好適である。
【００５５】
例えば脂肪分解試験でβ-3アゴニストの活性を決定できる。試験手順は以下の通りに行われる：
Rodbellの方法を改変して脂肪細胞を脂肪組識からex vivo単離した(Rodbell, M. Metabolism of isolated fat cells. I. Effects of hormones on glucose metabolism and lipolysis. J Biol Chem 239: 375-380. 1964)。切除した脂肪組織を小片にカットし、37℃で穏やかに振盪させることによって、6mMのグルコースと2%のアルブミンを含有するKrebs Ringer Buffer(KRB)中の1mg/mlのコラゲナーゼと混合した。細胞をガーゼに通してろ過し、KRBで2回洗浄し、各場合50〜150gを5分間遠心分離した。遠心分離した10μlの脂肪細胞を90μlの本発明の化合物(アゴニスト)と10-15〜10-4Mの濃度でインキュベートした。アゴニストを40分にわたって37℃でインキュベートした。培地中へのグリセロールの放出の変化はアゴニストの添加の結果として脂肪細胞の脂肪溶解が変化したことを示している。後述するように、放出されたグルセロールをSigmaキット(トリグリセリド(GPO Trinder)試薬A；Cat. # 337-40A)で酵素的に検出した。
グリセロールはグリセロールキナーゼを介してATPによりリン酸化される。結果のグリセロール-1-リン酸はグルセロールリン酸オキシダーゼによって酸化されてジヒドロキシアセトンリン酸と過酸化水素を形成する。次に、ナトリウム-N-エチル-N-(3-スルホプロピル)m-アニシジン(ansidine)と4-アミノアンチピリン(antipyrine)のペルオキシダーゼ-触媒カップリングによってキノンイミン染料が生成される。この染料は540nmで吸収ピークを持つ。吸収はサンプル内のグリセロール濃度に比例する。
【００５６】
上述した疾患の予防又は短期若しくは長期治療のため新規化合物を使用でき、かつ同じ適応症のために使用される他の活性物質と併用することもできる。他の活性物質として、例えば、抗糖尿病薬、例えばメトホルミン、スルホニル尿素(例えばグリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド)、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン(例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン)、PPAR-γアゴニスト(例えばGI 262570)、α-グルコシダーゼインヒビター(例えばアカルボース、ボグリボース)、α2アンタゴニスト、インスリン及びインスリン類似体、GLP-1及びGLP-1類似体(例えばエキセンディン-4)又はアミリンが挙げられる。また、タンパク質チロシンホスファターゼ1のインヒビター、すなわち肝臓内の調節が解除されたグルコース生成に影響を及ぼす物質、例えばグルコース-6-リン酸、又はフルクトース-1,6-ニリン酸、グリコーゲンホスホリラーゼ、グルカゴン受容体アンタゴニストのインヒビター及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ又はピルビン酸デヒドロゲナーゼのインヒビター、脂質低減剤、例えばHMG-CoA-レダクターゼインヒビター(例えばシンバスタチン、アトルバスタチン)、フィブラート系薬剤(例えばベザフィブラート、フェノフィブラート)、ニコチン酸及びその誘導体、コレステロール吸収インヒフィター、例えばエゼチミベ、胆汁酸-結合物質、例えばコレスチラミン、HDL-上昇化合物、例えばCETPのインヒビター又はABC1のレギュラーター又は肥満症の治療用活性物質、例えばシブトラミン又はテトラヒドロリポスタチンも挙げられる。
【００５７】
特に、高血圧の治療薬、例えばAIIアンタゴニスト又はACEインヒビター、利尿薬、β-ブロッカー、及びアドレナリン作動系の他の調節因子又はその組合せを本化合物と併用することもできる。さらに、α1及びα2並びにβ1、β2及びβ3受容体によるアドレナリン作動系の刺激因子との併用が特に好ましい。
【００５８】
一般式(I)の化合物をそれ単独で、又は本発明の他の活性物質と共に使用し、任意に他の薬理学的に活性な物質と併用することができる。好適な製剤として、例えば錠剤、カプセル剤、座剤、溶液、特に注射(皮下、静脈内、筋肉内)及び注入用溶液、エリキシル剤、エマルジョン又は散剤が挙げられる。医薬的に活性な化合物の含量は、全体として組成物の0.1〜90wt.%、好ましくは0.5〜50wt.%の範囲、すなわち以下に指定する薬用量範囲を達成するのに十分な量であるべきだ。必要ならば、指定用量を1日に数回摂取してよい。
【００５９】
好適な錠剤は、例えば、活性物質を既知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギニン酸、結合剤、例えばデンプン又はゼラチン、潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク及び/又は遅延放出剤、例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニルと活性物質を混合することによって得られる。
従って、錠剤と同様に製造したコーティングコアを、錠剤のコーティングに常用される物質、例えばコリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによってコーティング錠を調製することができる。遅延放出を達成するためか又は不適合性を防止するため、コアがいくつかの層から成ってもよい。同様に、おそらく上述した錠剤用の賦形剤を用いて、錠剤コーティングがいくつかの層から成って遅延放出を達成することができる。
【００６０】
本発明の活性物質又はその組合せを含有するシロップ剤又はエリキシル剤は、さらに甘味料、例えばサッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味向上剤、例えばバニリン又はオレンジエキス等の調味料を含んでよい。それらは、ナトリウムカルボキシメチルセルロース等の懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物のような湿潤剤、又は保存剤、例えばp-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
【００６１】
注射又は注入用溶液は、常法、例えば等張剤、保存剤、例えばp-ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩を添加して調製され、任意に乳化剤及び/又は分散剤を用いてもよく、さらに希釈剤として水を使用する場合、任意に有機溶媒を溶媒和剤又は溶解助剤として使用してもよく、そして注射用バイアル若しくはアンプル又は注入ビンに移す。
【００６２】
1つ以上の活性物質又は活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば不活性な担体、例えばラクトース又はソルビトールと活性物質を混合して、それらをゼラチンカプセルに詰めることよって調製される。
好適な座剤は、例えばこの目的のために提供される担体、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール若しくはその誘導体と混合することによって製造される。
【００６３】
使用可能な賦形剤として、例えば、水、医薬的に許容しうる有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、植物油(例えば落花生油又はゴマ油)、単官能又は多官能アルコール(例えばエタノール又はグリセロール)、担体、例えば天然鉱物粉末(例えばカオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば高分散性ケイ酸及びシリケート)、糖(例えばショ糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
【００６４】
製剤は、常法、好ましくは経口又は経皮、好ましくは経口投与される。経口投与では、当然、錠剤は上記担体と別に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸ニカルシウム等の添加剤を種々の添加物質、例えばデンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等と共に含んでよい。さらに、錠剤化プロセスと同時にステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の潤沢剤を使用しうる。水性懸濁液の場合、上記賦形剤に加え、活性物質を種々の風味向上剤又は着色剤と併用してよい。
非経口用途では、活性物質と適宜の液状担体との溶液を使用してよい。
静脈内用の薬用量は1時間当たり1〜1000mg、好ましくは1時間当たり5〜500mgである。 
しかし、体重、投与経路、薬物に対する個体の応答、その製剤の性質及び薬物を投与する時間又は間隔によっては、指定量から逸脱する必要があることもある。従って、場合によっては、上記最小用量未満の使用で十分であり、一方、他の場合、上限を超えなければならないこともある。大量投与の場合、小量に分けてその日全体にわたって数回投与することが賢明だろう。
【００６５】
以下の製剤例は、本発明の範囲を制限することなく、本発明を説明する。
〔医薬製剤の例〕
A)      錠剤                    1錠剤当たり
活性物質                      100mg
ラクトース                    140mg
コーンスターチ                240mg
ポリビニルピロリドン           15mg
ステアリン酸マグネシウム        5mg
500mg
【００６６】
微細に粉砕した活性物質、ラクトース及びいくらかのコーンスターチを一緒に混合する。混合物を篩ってからポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、混練し、湿式顆粒化して乾燥させる。この顆粒、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムを篩って一緒に混合する。混合物を圧縮して適切な形状と大きさの錠剤を製造する。
【００６７】
B)      錠剤                               1錠剤当たり
活性物質                                  80mg
ラクトース                                55mg
コーンスターチ                           190mg
微細結晶性セルロース                      35mg
ポリビニルピロリドン                      15mg
ナトリウム-カルボキシメチルデンプン       23mg
ステアリン酸マグネシウム                   2mg
400mg
【００６８】
微細に粉砕した活性物質、いくらかのコーンスターチ、ラクトース、微細結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物を篩い、残りのコーンスターチと水で仕上げて顆粒を形成し、乾燥させて篩う。ナトリウムカルボキシメチルデンプンとステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、混合物を圧縮して適切な大きさの錠剤を形成する。
【００６９】
C)      アンプル溶液
活性物質                50mg
塩化ナトリウム          50mg
注射用水                 5ml
活性物質をそれ自体のpH又は任意にpH5.5〜6.5で水に溶かし、塩化ナトリウムを加えて等張にする。得られた溶液を熱源なしでろ過し、ろ液を無菌条件下でアンプルに移してから滅菌して融合で封鎖する。アンプルは5mg、25mg及び50mgの活性物質を含む。
【００７０】
以下の実施例は本発明の範囲を制限せずに、本発明を説明する。
〔分析的HPLC法〕
Merck Cromolith Speed RODカラム(RP18e, 50×4.6mm)を取り付けたAgilent製装置1100型(4要素から成るポンプ、ダイオードアレイ検出器、LC-MSD)を用いて保持時間を決定した。アセトニトリルと水の溶出混合物では、各場合0.1%のギ酸で変性して以下の勾配パターンで1.5ml/分の流速で使用した。
【００７１】
2009513606.tif 000014
【００７２】
〔出発化合物の調製〕
成分1：(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチル
【００７３】
【化１２】
2009513606.tif 000015
【００７４】
工程1：3-クロロ-1,1-ジメチルプロピルアミン-塩酸塩
【００７５】
【化１３】
2009513606.tif 000016
【００７６】
48.7mL(668mmol)の塩化チオニルを255mLのジクロロメタン/ジメチルホルムアミド(50/1)中の53.0g(514mmol)の3-アミノ-3-メチル-ブタノールの溶液に0℃でゆっくり滴加する。添加終了後、反応混合物を1時間(h)還流させてから周囲温度で16時間撹拌する。回転式エバポレーターを用いて反応混合物をエバポレートし、残留物を撹拌しながら50mLのアセトニトリルと混ぜ合わせる。固体をろ別し、45℃で18時間乾燥させる。67.9g(430mmol,84%)の3-クロロ-1,1-ジメチルプロピルアミン-塩酸塩を無色固体として得る。
Rf = 0.52 [シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア(90/9/1)]
MS [ESI (M+H)+] = 122/4 (Cl)
【００７７】
工程2：tert-ブチル(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-カルバメート
【００７８】
【化１４】
2009513606.tif 000017
【００７９】
101g(218mmol)のジ-tert.-ブチルジカルボネートを900mLのジクロロメタン中の48.8g(309mmol)の3-クロロ-1,1-ジメチルプロピルアミン-塩酸塩と100mL(718mmol)のトリエチルアミンの溶液にバッチ形式で周囲温度にて加える。添加終了後、反応混合物をRTで4日間撹拌する。回転式エバポレーターを用いて反応混合物をエバポレートし、残留物を250mLの酢酸エチルと400mLの水に取る。相を分けて水相を酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転式エバポレーターで蒸発により濃縮する。45.3g(204mmol,66%)のtert-ブチル(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-カルバメートを無色油として得る。
Rf = 0.90 [シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール(90/1)]
MS [ESI (M+H)+] = 222/4 (Cl)
【００８０】
成分2：N-(3-アセチル-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
【００８１】
【化１５】
2009513606.tif 000018
【００８２】
Summa, Vincenzo; Petrocchi, Alessia; Pace, Paola; Matassa, Victor G.; Francesco, Raffaele De; Altamura, Sergio; Tomei, Licia; Koch, Uwe; Neuner, Philippe; J. Med. Chem.; 47; 1; 2004; 14 - 17.
【００８３】
成分3：N-[3-(2-エトキシ-2-ヒドロキシアセチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
【００８４】
【化１６】
2009513606.tif 000019
【００８５】
1mLの水、1gの活性炭及び2.66g(24mmol)の二酸化セレニウムを約10mLのジオキサン中の1.65g(6.00mmol)のN-(アセチルフェニル)ベンゼンスルホンアミドの溶液に加える。反応混合物を80℃で4日間撹拌してから回転式エバポレーターで蒸発させて濃縮する。残留物を約30mLのエタノールに溶かして4時間還流させる。回転式エバポレーターを用いて反応混合物をエバポレートし、残留物を酢酸エチルに溶かし、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転式エバポレーターで蒸発させて濃縮する。0.917g(2.73mmol,46%)のN-[3-(2-エトキシ-2-ヒドロキシアセチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドを黄色固体として得る。
Rf = 0.21 [シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル(1/1)]
【００８６】
成分4：(R)-N-(3-オキシラニル-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
【００８７】
【化１７】
2009513606.tif 000020
【００８８】
工程1：N-[3-(2-クロロ-アセチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
【００８９】
【化１８】
2009513606.tif 000021
【００９０】
9.81mL(121mmol)の塩化スルフリルを0℃で25分間激しく撹拌しながら200mLのジクロロメタンと9.80mL(138mmol)のメタノール中の11.1g(40.3mmol)のN-(3-アセチル-フェニル)-ベンゼンスルホンアミドに加える。反応混合物を3時間還流させてから周囲温度に冷ます。それを水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩化ナトリウム飽和水溶液で連続的に洗浄する。有機相を乾燥させ、回転式エバポレーターで蒸発により濃縮して12.5g(40.3mmol,定量的)のN-[3-(2-クロロ-アセチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドを得る。
Rf = 0.38 [シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル(65/35)]
MS [ESI (M-H)-] = 308/10 (Cl)
【００９１】
工程2：(R)-N-[3-(2-クロロ-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
【００９２】
【化１９】
2009513606.tif 000022
【００９３】
17.8g(55.4mmol)の(-)-β-クロロジイソピノカムフェニルボラン[(-)-DIP-クロリド](20mLのテトラヒドロフランに溶解)を-30℃でテトラヒドロフラン中の5.20g(16.8mmol)のN-[3-(2-クロロ-アセチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドに滴加する。反応混合物をこの温度で15時間撹拌してから氷冷炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を水と塩化ナトリウム飽和水溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、回転式エバポレーターで蒸発させて濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー [シリカゲル,石油エーテル/酢酸エチル(95:5→60:40)]で精製して4.40g(14.1mmol,84%)の(R)-N-[3-(2-クロロ-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドを得る。
Rf = 0.15 [シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル (2/1]
MS [ESI (M-H)-] = 310/12 (Cl)
【００９４】
工程3：(R)-N-(3-オキシラニル-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
【００９５】
【化２０】
2009513606.tif 000023
【００９６】
1.25g(4.00mmol)の(R)-N-[3-(2-クロロ-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドと1.38g(10.0mmol)の炭酸カリウムを4時間30mLのアセトニトリル中で還流させる。反応混合物を回転式エバポレーターでエバポレートし、水と混ぜ合わせて酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を水と塩化ナトリウム飽和水溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、回転式エバポレーターで蒸発させて濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル,石油エーテル/酢酸エチル(90:10→50:50)]で精製して0.80g(2.91mmol,73%)の(R)-N-(3-オキシラニル-フェニル)-ベンゼンスルホンアミドを得る。
Rf = 0.38 [シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル (7/3)]
MS [ESI (M-H)-] = 310/12 (Cl)
【００９７】
成分5：N-[(R)-3-オキシラニル-フェニル]-ジベンゼンスルホンアミド
【００９８】
【化２１】
2009513606.tif 000024
【００９９】
工程1：N-(3-アセチル-フェニル)-ジベンゼンスルホンアミド
【０１００】
【化２２】
2009513606.tif 000025
【０１０１】
2.75g(10mmol)のN-(3-アセチル-フェニル)-ベンゼンスルホンアミドを50mlのアセトニトリルに溶かし、3.3ml(24mmol)のトリエチルアミンと混ぜ合わせる。激しく撹拌しながら3.89g(22mmol)のベンゼンスルホン酸クロリドを周囲温度で10分にわたって滴加する。次に、反応混合物を周囲温度で20時間撹拌してから回転式エバポレーターで蒸発させて濃縮する。残留物を氷水に注ぐと、ベージュ色の固体が沈殿する。この沈殿物をろ別し、酢酸エチルから再結晶させる。
収量：3.6g(理論の87%)
C20H17NO5S2 (415.49)
MS [ESI (M+NH4)+]  = 433
Rf = 0.44 [シリカゲル, トルエン/酢酸エチル (9/1)]
【０１０２】
工程2：N-[3-(2-クロロ-アセチル)-フェニル]-ジベンゼンスルホンアミド
【０１０３】
【化２３】
2009513606.tif 000026
【０１０４】
2.1ml(26mmol)の塩化スルフリルを0℃で激しく撹拌しながら20分にわたって70mlのジクロロメタンと2.11ml(52mmol)のメタノール中の3.6g(8.66mmol)のN-(3-アセチル-フェニル)-ジベンゼンスルホンアミドに滴加する。反応混合物を2.5時間還流させてから周囲温度で18時間撹拌する。次に反応溶液を水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を分別し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、回転式エバポレーターで蒸発させて濃縮する。残留物をトルエンから再結晶させて無色固体を得る。
収量：2.55g(理論の65%)
C20H16ClNO5S2 (449.93)
MS [ESI (M+NH4)+] = 459, 457
Rf = 0.56 [シリカゲル, トルエン/酢酸エチル (9/1)]
【０１０５】
工程3：N-[(R)-3-オキシラニル-フェニル]-ジベンゼンスルホンアミド
【０１０６】
【化２４】
2009513606.tif 000027
【０１０７】
15mlのテトラヒドロフランに溶かした7.84g(24.4mmol)の(-)-B-クロロ-ジイソピノカムフェニルボランを-30℃で60分にわたって70mlのテトラヒドロフラン中の5.00g(11.1mmol)のN-[3-(2-クロロ-アセチル)-フェニル]-ジベンゼンスルホンアミドの溶液に滴加する。1時間後、5mlのテトラヒドロフランに溶かした2.00g(6.24mmol)の(-)-B-クロロ-ジイソピノカムフェニルボランを-30℃で滴加する。混合物をこの温度で14時間撹拌してから反応溶液を氷水と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の混合物に注ぐ。混合物を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。次に、混合物を蒸発乾固させる。残留物をシリカゲル(トルエン/酢酸エチル=97.5:2.5→90:10)上でクロマトグラフ処理する。中間生成物をジイソプロピルエーテルと摩砕し、吸引ろ過して乾燥させる。固体を30mlのDMFに溶かし、8.33mlの4Nの水酸化リチウム溶液を-5℃で撹拌しながら15分以内で添加する。その間に3mlのDMFと2mlの水を加えて撹拌効率を高める。25分後、-5℃の氷酢酸で反応混合物を酸性にして水で希釈する。こうして沈殿した固体を吸引ろ過し、氷水で数回洗浄して乾燥させる。(N-[3-(2-クロロ-アセチル)-フェニル]-ジベンゼンスルホンアミドをボラン-テトラヒドロフラン錯体(テトラヒドロフラン中1M)と反応させてから4Mの水酸化リチウムと反応させることによって、ラセミ形態で生成物を得ることができる。)
収量：3.65g(理論の79%)
C20H17NO5S2 (415.49)
MS [ESI (M+NH4)+] = 433
Rf = 0.47 [シリカゲル, トルエン/酢酸エチル (9/1)]
【０１０８】
〔最終化合物の調製〕
実施例1：N-{3-[2-(3-ベンゾイミダゾール-1-イル-1,1-ジメチル-プロピルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド
【０１０９】
【化２５】
2009513606.tif 000028
【０１１０】
10mLのエタノール中の0.300g(0.900mmol)のN-[3-(2-エトキシ-2-ヒドロキシアセチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドと0.215mg(0.900mmol) 3-ベンゾイミダゾール-1-イル-1,1-ジメチル-プロピルアミン塩酸塩の溶液を80℃で16時間撹拌する。反応混合物を周囲温度に戻し、0.135g(3.60mmol)の水素化ホウ素ナトリウムをバッチ形式で加える。混合物をさらに2時間撹拌してから0.5mLの水と混ぜ合わせる。沈殿物を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄する。残留物をジエチルエーテルと摩砕して0.170g(0.355,40%)のN-{3-[2-(3-ベンゾイミダゾール-1-イル-1,1-ジメチル-プロピルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミドを得る。
Rf = 0.10 [シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア (95/5/0.1)]
MS [ESI (M+H)+] = 479
【０１１１】
実施例2：N-(3-{2-[3-(5,6-ジクロロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート
【０１１２】
【化２６】
2009513606.tif 000029
【０１１３】
0.067g(0.200mmol)のN-[3-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドと0.048g(0.139mmol)の3-(5,6-ジクロロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミン二塩酸塩を2mLのエタノールに溶かし、トリエチルアミンで反応混合物のpHを8〜9に調整する。反応混合物を16時間還流させてから0℃に冷却して0.023g(0.600mmol)の水素化ホウ素ナトリウムと混ぜ合わせる。混合物をさらに2時間周囲温度で撹拌してからトリフルオロ酢酸で反応混合物のpHを2未満に調整する。逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー{Varian Microsorb C18-逆相[アセトニトリル(0.1%のトリフルオロ酢酸)/水(0.13%のトリフルオロ酢酸)=10:90→100:0]}で精製して0.045g(0.068mmol,34%)のN-(3-{2-[3-(5,6-ジクロロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテートを得る。
Rf = 0.44 [シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア (90/10/0.1)]
MS [ESI (M+H)+] = 547/549 (Cl)
【０１１４】
実施例3：N-{3-[2-(1,1-ジメチル-3-ナフト[2.3-d]イミダゾール-1-イル-プロピルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート
【０１１５】
【化２７】
2009513606.tif 000030
【０１１６】
0.300g(0.895mmol)のN-[3-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドと0.227g(0.895mmol)の1,1-ジメチル-3-ナフト[2,3-d]イミダゾール-1-イル-プロピルアミンを10mLのエタノール中で16時間還流させる。次に、反応混合物を0℃に冷却して0.135g(3.58mmol)の水素化ホウ素ナトリウムと混ぜ合わせる。混合物を周囲温度でさらに2時間撹拌し、0.5mLの水を加えてからトリフルオロ酢酸で反応混合物のpHを2未満に調整する。逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー{Varian Microsorb C18-逆相[アセトニトリル(0.1%のトリフルオロ酢酸)/水(0.13%のトリフルオロ酢酸)=10:90→100:0]}で精製して0.220g(0.342mmol,38%)のN-{3-[2-(1,1-ジメチル-3-ナフト[2,3-d]イミダゾール-1-イル-プロピルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテートを得る。
Rf = 0.21 [シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア (95/5/0.1)]
MS [ESI (M+H)+] = 529
【０１１７】
実施例4：N-(3-{2-[3-(6-アミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
【０１１８】
【化２８】
2009513606.tif 000031
【０１１９】
工程1：1,1-ジメチル-3-(6-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミン
【０１２０】
【化２９】
2009513606.tif 000032
【０１２１】
0.648g(27.0mmol)の水素化ナトリウム(95%)を10℃で5mLの1,3-ジメチル-3.4.5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミドン中の3.90g(24.0mmol)の6-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾールに加え、10℃で1時間撹拌する。次に、反応混合物を7.522g(27.0mmol)の3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-(2,6-ジクロロ-ベンジリデン)-アミン及び0.887g(2.40mmol)のヨウ化テトラブチルアンモニウムと混ぜ合わせて周囲温度で72時間及び100℃で5時間撹拌する。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、回転式エバポレーターで蒸発により濃縮する。
残留物を10の塩酸(3.5M)に溶かして1時間還流させる。反応混合物をNaOHで中和して酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、回転式エバポレーターで蒸発により濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル,ジクロロメタン/メタノール/アンモニア(100/0/0→80/20/1)]で精製する。1.91g(80.0mmol,32%)の1,1-ジメチル-3-(6-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミンを得る。
Rf = 0.25 [シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア (9/1/0.1)]
MS [ESI (M-H)-] = 247
【０１２２】
工程2：N-(3-{2-[1,1-ジメチル-3-(6-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
【０１２３】
【化３０】
2009513606.tif 000033
【０１２４】
10mLのエタノール中の0.335g(1.00mmol)のN-[3-(2-エトキシ-2-ヒドロキシアセチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドと0.248mg(1.00mmol)の1,1-ジメチル-3-(6-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミンの溶液を80℃で15時間撹拌する。反応混合物を0℃に冷却し、0.113g(3.00mmol)の水素化ホウ素ナトリウムをバッチ形式で加える。混合物を周囲温度でさらに6時間撹拌し、20mLの炭酸カリウム飽和水溶液に注いでから酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転式エバポレーターで蒸発により濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル,ジクロロメタン/メタノール/(100/0→75/25)]で精製して0.310g(0.592mmol,59%)のN-(3-{2-[1,1-ジメチル-3-(5-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミドを得る。
Rf = 0.29 [シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール (90/10)]
MS [ESI (M+H)+] = 524
【０１２５】
工程3：N-(3-{2-[3-(6-アミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
【０１２６】
【化３１】
2009513606.tif 000034
【０１２７】
0.200g(0.382mmol)のN-(3-{2-[1,1-ジメチル-3-(6-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、10mLのメタノール中の0.050gのパラジウム(木炭上)をオートクレーブ内3バールの水素雰囲気で周囲温度にて6時間振盪させる。反応混合物をろ過し、ろ液を回転式エバポレーターで蒸発により濃縮する。0.185g(0.375mmol,98%)のN-(3-{2-[3-(6-アミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミドを得る。
Rf = 0.20 [シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア (90/9/1)]
MS [ESI (M+H)+] = 494
【０１２８】
実施例5：1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸トリフルオロアセテート
【０１２９】
【化３２】
2009513606.tif 000035
【０１３０】
工程1：1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸エチル 
【０１３１】
【化３３】
2009513606.tif 000036
【０１３２】
100mLのエタノール中の2.50g(15.4mmol)の1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸を50mLのエタノール性塩酸飽和溶液と一緒に15時間還流させる。反応混合物を炭酸カリウム飽和水溶液に注いで酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転式エバポレーターを用いて蒸発させて50mLにしてろ過する。1.80g(9.46mmol,61%)の1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸エチルを無色固体として得る。
Rf = 0.92 [シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール (80/20)]
MS [ESI (M+H)+]] = 191
【０１３３】
工程2：1-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸エチル
【０１３４】
【化３４】
2009513606.tif 000037
【０１３５】
0.502g(12.6mmol)の水素化ナトリウム(鉱油中60%)を5℃にて15mLのジメチルホルムアミド中の3.09g(13.9mmol)の1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸エチルにバッチ形式で加えて周囲温度で30分撹拌する。次に、反応混合物を1.75g(9.20mmol)のtert-ブチル(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-カルバメート及び0.310g(0.840mmol)のヨウ化テトラブチルアンモニウムと混ぜ合わせて60℃で24時間撹拌する。反応混合物を氷水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転式エバポレーターで蒸発により濃縮する。残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー{Varian Microsorb C18-逆相[アセトニトリル(0.1%のトリフルオロ酢酸)/水(0.13%のトリフルオロ酢酸)=10:90→100:0]}で精製して0.850g(2.26mmol,16%)の1-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸エチルを得る。
Rf = 0.48 [シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア (95/5/0.1)]
MS [ESI (M+H)+] = 376
【０１３６】
工程3：1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸エチル
【０１３７】
【化３５】
2009513606.tif 000038
【０１３８】
0.850g(2.26mmol)の1-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸エチルを3mLのジクロロメタンに溶かして3mLのトリフルオロ酢酸と混ぜ合わせる。反応混合物を40℃で4時間撹拌してから回転式エバポレーターで蒸発により濃縮する。残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー{Varian Microsorb C18-逆相[アセトニトリル(0.1%のトリフルオロ酢酸)/水(0.13%のトリフルオロ酢酸)=10:90→100:0]}で精製して0.620g(2.25mmol,99%)の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸エチルを得る。
Rf = 0.51 [シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア (90/10/0.1)]
MS [ESI (M+H)+] = 276
【０１３９】
工程4：1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸エチル
【０１４０】
【化３６】
2009513606.tif 000039
【０１４１】
0.300g(0.895mmol)のN-[3-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドと0.246g(0.895mmol)の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸エチルを10mLのエタノールに溶かし、トリエチルアミンで反応混合物のpH値を8〜9に調整する。反応混合物を16時間還流させてから周囲温度に冷まして0.135g(0.358mmol)の水素化ホウ素ナトリウムと混ぜ合わせる。混合物を周囲温度でさらに2時間撹拌してからトリフルオロ酢酸で反応混合物のpHを2未満に調整する。逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー{Varian Microsorb C18-逆相[アセトニトリル(0.1%のトリフルオロ酢酸)/水(0.13%のトリフルオロ酢酸)=10:90→100:0]}で精製して0.120g(0.218mmol,24%)の1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸エチルを得る。
Rf = 0.37 [シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア (9/1/0.1)]
MS [ESI (M+H)+] = 551
【０１４２】
工程5：1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸トリフルオロアセテート
【０１４３】
【化３７】
2009513606.tif 000040
【０１４４】
0.100g(0.182mmol)の1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸エチルを5mLのエタノールに溶かして5mLの水酸化リチウム溶液(水中2M)と混ぜ合わせる。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌してからトリフルオロ酢酸でpH<2に調整する。逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー{Varian Microsorb C18-逆相[アセトニトリル(0.1%のトリフルオロ酢酸)/水(0.13%のトリフルオロ酢酸)=10:90→100:0]}で精製して0.070g(0.110mmol,61%)の-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸トリフルオロアセテートを得る。
Rf = 0.26 [シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア (80/20/0.1)]
MS [ESI (M+H)+] = 523
【０１４５】
実施例6：(R)-1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル
工程1：4-フルオロ-3-ニトロ-安息香酸エチル
【０１４６】
【化３８】
2009513606.tif 000041
【０１４７】
5.00g(27.0mmol)の4-フルオロ-3-ニトロ-安息香酸を50mLのエタノール性塩酸飽和溶液(1.25M)中で15時間還流させる。回転式エバポレーターを用いて反応混合物をエバポレートし、フラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル,石油エーテル/酢酸エチル(4/1)]で精製する。5.48g(25.7mmol,95%)の4-フルオロ-3-ニトロ-安息香酸エチルを無色固体として得る。
Rf = 0.48 [シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル (4/1)]
MS [ESI (M+H)+] = 214
【０１４８】
工程2：4-(3-メチル-3-ニトロ-ブチルアミノ)-3-ニトロ-安息香酸エチル
【０１４９】
【化３９】
2009513606.tif 000042
【０１５０】
5.80g(27.2mmol)の2,6-ジクロロ-3-ニトロピリジンを周囲温度で150mLのアセトニトリル中の4.59g(27.2mmol)の3-メチル-3-ニトロ-ブチルアミン塩酸塩と10.2mL(59.9mmol)のジイソプロピルエチルアミンに加える。反応混合物を周囲温度で7日間撹拌してから回転式エバポレーターで蒸発により濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル,石油エーテル/酢酸エチル(4/1)]で精製する。8.56g(26.3mmol,97%)の4-(3-メチル-3-ニトロ-ブチルアミノ)-3-ニトロ-安息香酸エチルを得る。
Rf = 0.16 [シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル (4/1)]
MS [ESI (M+H)+] = 326
【０１５１】
工程3：1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル
【０１５２】
【化４０】
2009513606.tif 000043
【０１５３】
50mLのテトラヒドロフラン中の6.4g(19.7mmol)の4-(3-メチル-3-ニトロ-ブチルアミノ)-3-ニトロ-安息香酸エチル、1.00gのパラジウム(木炭上)及び50mLのメタノールをオートクレーブ内3バールの水素雰囲気で周囲温度にて24時間振盪させる。反応混合物をろ過し、ろ液を回転式エバポレーターで蒸発により濃縮する。
残留物を150mLのギ酸中100℃で3時間撹拌する。回転式エバポレーターを用いて反応混合物をエバポレートし、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル,石油エーテル/酢酸エチル(4/1)]で精製する。5.29g(19.2mmol,定量的%)の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルを得る。
Rf = 0.36 [シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア (60/10/0.1)]
MS [ESI (M+H)+] = 276
【０１５４】
工程4：(R)-1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル
【０１５５】
【化４１】
2009513606.tif 000044
【０１５６】
2.85g(10.4mmol)の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルと2.40g(8.72mmol)の(R)-N-(3-オキシラニル-フェニル)-ベンゼンスルホンアミドを100℃で45分撹拌する。反応混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー{Varian Microsorb C18-逆相[アセトニトリル(0.1%のトリフルオロ酢酸)/水(0.13%のトリフルオロ酢酸)=10:90→100:0]}で精製して0.900g(1.63mmol,19%)の(R)-1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルを得る。
Rf = 0.41 [シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール (9/1)]
MS [ESI (M+H)+] = 551
【０１５７】
実施例7：(R)-1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸-トリフルオロアセテート
【０１５８】
【化４２】
2009513606.tif 000045
【０１５９】
0.300g(0.545mmol)の(R)-1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルを1.5mLのエタノールに溶かして2mLの水酸化リチウム溶液(水中2M)と混ぜ合わせる。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌してからトリフルオロ酢酸でpH<2に調整する。逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー{Varian Microsorb C18-逆相[アセトニトリル(0.1%のトリフルオロ酢酸)/水(0.13%のトリフルオロ酢酸)=10:90→100:0]}で精製して0.300g(0.471mmol,87%)の(R)-1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸トリフルオロアセテートを得る。
Rf = 0.33 [シリカゲル, アセトニトリル/水/氷酢酸(35/65/0.2)]
MS [ESI (M+H)+] = 521
【０１６０】
実施例8:1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸エチル
工程1：1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル
【０１６１】
【化４３】
2009513606.tif 000046
【０１６２】
特許(Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., US5053408)
工程2：1-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸エチル
【０１６３】
【化４４】
2009513606.tif 000047
【０１６４】
1.85g(46.0mmol)の水素化ナトリウム(鉱油中60%)を5℃で50mLの1,3-ジメチル-3.4.5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミドン(DMPU)中の8.00g(42.0mmol)の1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルにバッチ形式で加え、周囲温度で30分撹拌する。次に、反応混合物を9.312g(42.0mmol)のtert-ブチル(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-カルバメート(30mLのDMPUに溶解)及び1.55g(4.20mmol)のヨウ化テトラブチルアンモニウムと一緒60℃で18時間撹拌する。反応混合物を氷水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を水と塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転式エバポレーターで蒸発により濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル,ジクロロメタン/メタノール(90/10)]で精製して11.2g(30.0mmol,71%)の3-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸エチルを得る(位置異性体と1-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルの1:1混合物)。
Rf = 0.60 [シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール (90/10)]
MS [ESI (M+H)+] = 376
【０１６５】
工程3：1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸エチル
【０１６６】
【化４５】
2009513606.tif 000048
【０１６７】
11.2g(30.0 mmol)の1-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸エチル(位置異性体と1-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルの1:1混合物)を100mLのジクロロメタンに溶かし、0℃で30mLのトリフルオロ酢酸と合わせる。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌してから回転式エバポレーターで蒸発により濃縮する。残留物を酢酸エチルに取り、水相が8〜9のpHを有するまで水酸化ナトリウム溶液(1M)と合わせる。相を分けて水相をジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転式エバポレーターで蒸発により濃縮する。7.60g(28.0mmol,92%)の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸エチル(位置異性体と1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルの1:1混合物)を得る。
Rf = 0.36 [シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア (60/10/0.1)]
MS [ESI (M+H)+] = 276
【０１６８】
工程4：1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸エチル
【０１６９】
【化４６】
2009513606.tif 000049
【０１７０】
0.731g(2.18mmol)のN-[3-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドと0.600g(2.18mmol)の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸エチルを20mLのエタノール中で72時間還流させる。反応混合物を0℃に冷却し、0.082g(2.18mmol)の水素化ホウ素ナトリウムと合わせる。混合物を周囲温度でさらに4時間撹拌してから塩酸(1M)で反応混合物のpHを2未満に調整する。回転式エバポレーターを用いて反応混合物をエバポレートし、残留物を水に取って酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を捨て、濃アンモニア水溶液で水相を8〜9のpHに調整してジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転式エバポレーターで蒸発により濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル,ジクロロメタン/メタノール/アンモニア(190/9/1)]で精製して0.020g(0.031mmol,1.4%)の1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルを得る。
Rf = 0.33 [シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア (90/9/1)]
MS [ESI (M+H)+] = 551
【０１７１】
実施例9：(R)-1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸エチル
【０１７２】
【化４７】
2009513606.tif 000050
【０１７３】
3-フルオロ-4-ニトロ-安息香酸エチルから4工程で(実施例6の工程1〜4と同様に)1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸エチルを調製する。2.40g(8.72mmol)の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸エチルと2.88g(10.5mmol)の(R)-N-(3-オキシラニル-フェニル)-ベンゼンスルホンアミドを100℃で45分撹拌する。反応混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー{Varian Microsorb C18-逆相[アセトニトリル(0.1%のトリフルオロ酢酸)/水(0.13%のトリフルオロ酢酸)=10:90→100:0]}で精製して1.15g(2.09mmol,24%)の(R)-1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸エチルを得る。
Rf = 0.42 [シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール (9/1)]
MS [ESI (M+H)+] = 551
【０１７４】
実施例10：(R)-1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸ヒドロトリフルオロアセテート
【０１７５】
【化４８】
2009513606.tif 000051
【０１７６】
0.300g(0.545mmol)の(R)-1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸エチルを1.5mLのエタノールに溶かして2mLの水酸化リチウム溶液(水中2M)と混ぜ合わせる。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌してからトリフルオロ酢酸でpH<2に調整する。逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー{Varian Microsorb C18-逆相[アセトニトリル(0.1%のトリフルオロ酢酸)/水(0.13%のトリフルオロ酢酸)=10:90→100:0]}で精製して0.330g(0.518mmol,95%)の(R)-1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸トリフルオロアセテートを得る。
Rf = 0.35 [シリカゲル, アセトニトリル/水/氷酢酸 (35/65/0.2)]
MS [ESI (M+H)+] = 523
【０１７７】
実施例11：N-(3-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-メチル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
工程1：1,1-ジメチル-3-(2-メチル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミン二塩酸塩
【０１７８】
【化４９】
2009513606.tif 000052
【０１７９】
2.20g(55.0mmol)の水素化ナトリウム(鉱油中60%)を10℃で100mLのジメチルホルムアミド中6.60g(49.9mmol)の2-メチル-1H-ベンゾイミダゾールに加えて10℃で1時間撹拌する。次に、反応混合物を14.0g(50.3mmol)の3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-(2,6-ジクロロ-ベンジリデン)-アミン(50mLのジメチルホルムアミドに溶解)及び0.830g(5.00mmol)のヨウ化カリウムと合わせて85℃で24時間撹拌する。反応混合物を600mLの氷水に注ぎ、30mLの濃塩酸と混ぜ合わせて酢酸エチルで抽出する。有機相を捨て、炭酸カリウムで水相をpH>9に調整してジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、回転式エバポレーターで蒸発により濃縮する。
残留物を酢酸エチルに溶かして塩化水素(酢酸エチル中の飽和溶液)と混ぜ合わせる。反応混合物をろ過し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して乾燥させる。5.20g(23.9mmol,48%)の1,1-ジメチル-3-(2-メチル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミン二塩酸塩を得る。
融点=318〜320℃
MS [ESI (M+H)+] = 218
【０１８０】
工程2：N-(3-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-メチル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミドヒドロトリフルオロアセテート
【０１８１】
【化５０】
2009513606.tif 000053
【０１８２】
0.300g(0.895mmol)のN-[3-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドと0.260g(0.895mmol)の1,1-ジメチル-3-(2-メチル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミン二塩酸塩を10mLのエタノール中で16時間還流させる。反応混合物を周囲温度に冷まして0.135g(3.58mmol)の水素化ホウ素ナトリウムと混ぜ合わせる。混合物を周囲温度でさらに2時間撹拌してからトリフルオロ酢酸で反応混合物のpHを2未満に調整する。逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー{Varian Microsorb C18-逆相[アセトニトリル(0.1%のトリフルオロ酢酸)/水(0.13%のトリフルオロ酢酸)=10:90→100:0]}で精製して0.120g(0.198mmol,22%)のN-(3-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-メチル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミドを得る。
Rf = 0.09 [シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア (95/5/0.1)]
MS [ESI (M+H)+] = 493
【０１８３】
実施例12：N-(3-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
【０１８４】
【化５１】
2009513606.tif 000054
【０１８５】
0.300g(0.895mmol)のN-[3-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドと0.260g(0.895mmol)の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オントリフルオロアセテートを10mLのエタノールに溶かしてトリエチルアミンで反応混合物のpHを8〜9に調整する。反応混合物を16時間還流させてから周囲温度に冷まして0.135g(0.358mmol)の水素化ホウ素ナトリウムと混ぜ合わせる。混合物を周囲温度でさらに2時間撹拌してからろ過する。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して乾燥させる。0.230g(0.465mmol,52%)のN-(3-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミドを得る。
Rf = 0.46 [シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア (90/10/0.1)]
MS [ESI (M+H)+] = 495
【０１８６】
実施例13：1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチル
【０１８７】
【化５２】
2009513606.tif 000055
【０１８８】
工程1：tert-ブチル(3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-プロピル)-カルバメート
【０１８９】
【化５３】
2009513606.tif 000056
【０１９０】
88.2g(404mmol)のジ-tert.-ブチルジカルボネートを周囲温度で250mLの酢酸エチル中の41.3g(400mmol)の3-アミノ-3-メチル-ブタノールの溶液にバッチ形式で加える。反応混合物をRTで18時間撹拌してから回転式エバポレーターで蒸発により濃縮する。81.3g(400mmol,定量的)のtert-ブチル(3-アミノ-1,1-ジメチル-プロピル)-カルバメートを得る。
Rf = 0.48 [シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル (1/1)]
MS [ESI (M+H)+] = 204
【０１９１】
工程2：tert-ブチル(3-アミノ-1,1-ジメチル-プロピル)-カルバメート
【０１９２】
【化５４】
2009513606.tif 000057
【０１９３】
38.6g(242.7mmol)の三酸化イオウ-ピリジン錯体を周囲温度で400mLのジメチルスルホキシド中の31.9g(157mmol)のtert-ブチル(3-アミノ-1,1-ジメチル-プロピル)-カルバメート及び63.3mL(455mmol)のトリエチルアミンに加える。反応混合物を周囲温度で72時間撹拌してから200mLのトルエン及び300mLの水と混ぜ合わせる。相を分けて水相をトルエンで抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸水素カリウム水溶液(0.5M)、炭酸水素ナトリウム水溶液(10%ish)及び水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転式エバポレーターで蒸発により濃縮する。
残留物を700mLのエタノール性アンモニア飽和溶液に溶かし、周囲温度で3.52gのラネーニッケルと合わせてオートクレーブ内3バールの水素雰囲気で周囲温度にて24時間振盪させる。反応混合物をろ過し、ろ液を回転式エバポレーターで蒸発により濃縮する。22.7g(112mmol,28%)のtert-ブチル(3-アミノ-1,1-ジメチル-プロピル)-カルバメートを得る。
Rf = 0.15 [シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール (90/10)]
MS [ESI (M+H)+] = 203
【０１９４】
工程3：4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチルアミノ)-3-ニトロ-安息香酸
【０１９５】
【化５５】
2009513606.tif 000058
【０１９６】
6.00g(32.4mmol)の4-フルオロ-3-ニトロ-安息香酸、6.83g(33.8mmol)のtert-ブチル(3-アミノ-1,1-ジメチル-プロピル)-カルバメート及び5.82g(42.1mmol)の炭酸カリウムを60mLのジメチルホルムアミド中で周囲温度にて5日間及び60℃で48時間撹拌する。反応混合物を回転式エバポレーターで蒸発により濃縮し、水と混ぜ合わせてから酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を水と塩化ナトリウム飽和水溶液で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転式エバポレーターで蒸発により濃縮する。12.7g(34.6mmol,定量的%)の4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチルアミノ)-3-ニトロ-安息香酸を得る。
Rf = 0.43 [シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル (1/1)]
MS [ESI (M+H)+] = 368
【０１９７】
工程4：3-アミノ-4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチルアミノ)-安息香酸
【０１９８】
【化５６】
2009513606.tif 000059
【０１９９】
12.7g(34.6mmol)の4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチルアミノ)-3-ニトロ-安息香酸、100mLのメタノール中の0.850gのラネーニッケルをオートクレーブ内3バールの水素雰囲気で周囲温度にて24時間振盪させる。反応混合物をろ過し、ろ液を回転式エバポレーターで蒸発により濃縮する。10.2g(30.2mmol,87%)の3-アミノ-4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチルアミノ)-安息香酸を得る。
Rf = 0.22 [シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル (1/1)]
MS [ESI (M+H)+] = 338
【０２００】
工程5：1-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチル
【０２０１】
【化５７】
2009513606.tif 000060
【０２０２】
9.80g(60.5mmol)の1.1'-カルボニルジイミダゾールを周囲温度で50mLのテトラヒドロフラン中の10.2g(30.3mmol)の3-アミノ-4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチルアミノ)-安息香酸に加える。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌してからメタノールと混ぜ合わせて回転式エバポレーターで蒸発により濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶かし、硫酸水素カリウム水溶液(0.5M)と水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転式エバポレーターで蒸発により濃縮する。残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー{Varian Microsorb C18-逆相[アセトニトリル(0.1%のトリフルオロ酢酸)/水(0.13%のトリフルオロ酢酸)=20:80→80:20]}で精製して1.70g(4.68mmol,15%)の1-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルを得る。
MS [ESI (M+H)+] = 378
【０２０３】
工程6：1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチル
【０２０４】
【化５８】
2009513606.tif 000061
【０２０５】
1.15g(3.05mmol)の1-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルを8mLのジクロロメタンに溶かして8mLのトリフルオロ酢酸と混ぜ合わせる。反応混合物を40℃で2時間撹拌してから回転式エバポレーターで蒸発により濃縮する。残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー{Varian Microsorb C18-逆相[アセトニトリル(0.1%のトリフルオロ酢酸)/水(0.13%のトリフルオロ酢酸)=10:90→100:0]}で精製して0.800g(2.90mmol,95%)の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルを得る。
Rf = 0.36 [シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア (90/10/0.1)]
MS [ESI (M+H)+] = 278
【０２０６】
工程7：1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチル
【０２０７】
【化５９】
2009513606.tif 000062
【０２０８】
0.300g(0.895mmol)のN-[3-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドと0.248g(0.895mmol)の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルを10mLのエタノールに溶かしてトリエチルアミンで反応混合物のpH値を8〜9に調整する。反応混合物を16時間還流させてから周囲温度に冷まして0.135g(0.358mmol)の水素化ホウ素ナトリウムと混ぜ合わせる。混合物を周囲温度でさらに2時間撹拌してからろ過する。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して乾燥させる。0.170g(0.308mmol,34%)の1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルを得る。
Rf = 0.47 [シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア (90/10/0.1)]
MS [ESI (M+H)+] = 553
【０２０９】
実施例14：1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸-ヒドロトリフルオロアセテート
【０２１０】
【化６０】
2009513606.tif 000063
【０２１１】
0.100g(0.181mmol)の1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルを5mLのメタノールに溶かして5mLの水酸化リチウム溶液(水中2M)と混ぜ合わせる。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌してからトリフルオロ酢酸でpHを2未満に調整する。逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー{Varian Microsorb C18-逆相[アセトニトリル(0.1%のトリフルオロ酢酸)/水(0.13%のトリフルオロ酢酸)=10:90→100:0]}で精製して0.090g(0.138mmol,76%)の1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸トリフルオロアセテートを得る。
Rf = 0.24 [シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア (80/20/0.1)]
MS [ESI (M+H)+] = 539
【０２１２】
実施例15：N-(3-{2-[1,1-ジメチル-3-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
【０２１３】
【化６１】
2009513606.tif 000064
【０２１４】
1.00g(0.2.98mmol)のN-[3-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドと0.804g(0.2.98mmol)の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン塩酸塩を10mLのエタノールに溶かしてトリエチルアミンで反応混合物のpHを8〜9に調整する。反応混合物を16時間還流させてから周囲温度に冷まして0.450g(11.9mmol)の水素化ホウ素ナトリウムと混ぜ合わせる。混合物を周囲温度でさらに2時間撹拌してからろ過する。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させてメタノールと摩砕する。0.620g(1.22mmol,41%)のN-(3-{2-[1,1-ジメチル-3-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミドを得る。
Rf = 0.56 [ジクロロメタン/メタノール/アンモニア (90/10/0.1)]
MS [ESI (M+H)+] = 509
【０２１５】
実施例16：1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸エチル塩酸塩
【０２１６】
【化６２】
2009513606.tif 000065
【０２１７】
32mg(0.055mmol)の1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸-ヒドロトリフルオロアセテート(実施例5)を10mlのエタノールに溶かして5mlのエタノール性HCl(約14M)と混ぜ合わせる。混合物を18時間還流させてから真空中で溶媒を除去する。
収量：32mg(理論の87%)
Rf = 0.36 [シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア (90/10/0.1)]
MS [ESI (M+H)+] = 551
【０２１８】
実施例17：(R)-1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(2-モルホリノ-エチル)ジヒドロトリフルオロアセテート
【０２１９】
【化６３】
2009513606.tif 000066
【０２２０】
200mg(0.314mmol)の(R)-1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸-ヒドロトリフルオロアセテート(実施例7)を3mlのDMFに溶かして126mg(1.26mmol)の炭酸カリウムと混ぜ合わせる。混合物を周囲温度で20分撹拌してから146mg(0.785mmol)のN-(2-クロロエチル)-モルホリン-塩酸塩を加える。混合物を50℃でさらに20時間撹拌し、さらに126mg(1.26mmol)の炭酸カリウムと146mg(0.785mmol)のN-(2-クロロエチル)-モルホリン-塩酸塩を加える。60℃でさらに3時間撹拌後、小量の氷水を加え、トリフルオロ酢酸で混合物を慎重に酸性にする。反応溶液を逆相フラッシュカラム(Varian Microsorb C18)[アセトニトリル(0.1%のトリフルオロ酢酸)/水(0.13%のトリフルオロ酢酸)=10:90→100:0]上でクロマトグラフ処理する。
収量：100mg(理論の37%)
MS [ESI (M+H)+] = 636
HPLC保持時間：1.73分
【０２２１】
実施例18：(R)-1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸ヒドラジド-ヒドロトリフルオロアセテート
【０２２２】
【化６４】
2009513606.tif 000067
【０２２３】
166mg(0.216mmol)の(R)-1-{3-[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸-ヒドロトリフルオロアセテート(実施例7)を3mlのDMFに溶かして125mg(0.653mmol)のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N´-エチルカルボジイミド-塩酸塩と81mg(0.6mmol)の1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール-水和物と連続的に混ぜ合わせる。周囲温度で60分撹拌後、111μl(0.653mmol)のDIPEAを加える。さらに10分撹拌後、5.5ml(5.5mmol)の1Mのヒドラジン溶液(テトラヒドロフラン中)を加える。周囲温度で66時間撹拌後、真空中で溶媒を除去する。残留物を小量の氷水及びDMFと混ぜ合わせてトリフルオロ酢酸で酸性にする。溶液を逆相フラッシュカラム(Varian Microsorb C18)[アセトニトリル(0.1%のトリフルオロ酢酸)/水(0.13%のトリフルオロ酢酸)=10:90→100:0]上でクロマトグラフ処理する。
収量：70mg(理論の41%)
MS [ESI (M+H)+] = 537
HPLC保持時間：1.72分
【０２２４】
実施例19：1-{3-[(R)-2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸-ヒドロトリフルオロアセテート
【０２２５】
【化６５】
2009513606.tif 000068
【０２２６】
工程1：4-メチル-[アセチル-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチル)-アミノ]-2-メトキシ-5-ニトロ-ベンゾエート
【０２２７】
【化６６】
2009513606.tif 000069
【０２２８】
2.68g(10mmol)の4-アセチルアミノ-2-メトキシ-5-ニトロ安息香酸メチルを15mlのDMFに懸濁させ、1.23g(11mmol)のカリウム-tert-ブトキシドと周囲温度で混合する。次に、氷冷しながら赤色反応溶液に2.92g(11mmol)の4,4-ジメチル-2,2-ジオキソ-[1,2,3]オキサチアジナン-3-カルボン酸tert.ブチルをバッチ形式で加える。反応溶液を周囲温度で21時間撹拌する。次に、250mlの水を加える。5mlの1N 塩酸と100mlの酢酸エチルを加える。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、真空中で有機相から溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(石油エーテル/酢酸エチル=2:3)。
収量：2.65g(理論の53%)
MS [ESI (M+H)+] = 454
Rf = 0.15 [シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル (1/1)] 
HPLC保持時間：3.70分
【０２２９】
工程2：4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチルアミノ)-2-メトキシ-5-ニトロ-安息香酸メチル
【０２３０】
【化６７】
2009513606.tif 000070
【０２３１】
4.7g(10.3mmol)の4-[アセチル-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチル)-アミノ]-2-メトキシ-5-ニトロ-安息香酸メチルを50mlのメタノールに溶かして周囲温度で2.2g(10.4mmol)の25%ナトリウムメトキシド溶液(メタノール中)を滴加する。周囲温度で66時間撹拌後、混合物を800mlの氷水に注ぎ、1N 塩酸で中和して酢酸エチルで抽出する。有機相を混ぜ合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて蒸発乾固させる。
収量：3.8g(理論の89%)
MS [ESI (M+H)+] = 412
Rf  = 0.62 [シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル (1/1)]
HPLC 保持時間：4.27分
【０２３２】
工程3：1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチル
【０２３３】
【化６８】
2009513606.tif 000071
【０２３４】
3.8g(9.24mmol)の4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチルアミノ)-2-メトキシ-5-ニトロ-安息香酸メチルを50mlのギ酸に溶かして3.1g 500mgのパラジウム(木炭上10%)と混ぜ合わせる。周囲温度で16時間撹拌後、3g(46mmol)の亜鉛粉を加える。混合物を60℃で30分及び90℃で1時間撹拌してから周囲温度でさらに16時間撹拌する。セライトでろ過後、ろ液を酢酸エチル及び半飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混ぜ合わせて酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中で溶媒の除去後に得られた残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する[ジクロロメタン/メタノール/アンモニア(90/9/1)]。
収量：2.4g(理論の89%)
MS [ESI (M+H)+] = 292
Rf = 0.3 [シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア (90/9/1)]
【０２３５】
工程4：1-{3-[(R)-2-(3-ジベンゾルスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチル
【０２３６】
【化６９】
2009513606.tif 000072
【０２３７】
3.2g(7.83mmol)のN-[(R)-3-オキシラニル-フェニル]-ジベンゼンスルホンアミド(成分5)を2.4g(8.24mmol)の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルに加えて120℃に2.5時間加熱する。周囲温度に冷却後、溶融物を小量のジクロロメタンに溶かしてシリカゲル上でクロマトグラフ処理する[ジクロロメタン/メタノール(10/0→9/1)]。
収量：1.65g(理論の30%)
MS [ESI (M+H)+] = 707
HPLC保持時間：2.83分
【０２３８】
工程5：1-{3-[(R)-2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸-ヒドロトリフルオロアセテート
【０２３９】
【化７０】
2009513606.tif 000073
【０２４０】
1.65g(2.33mmol)の1-{3-[(R)-2-(3-ジベンゾルスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルを20mlのメタノールに溶かして4mlの2N 水酸化ナトリウム溶液と混ぜ合わせる。5mlのテトラヒドロフランを添加後、混合物を周囲温度で18時間撹拌する。次に、真空注で溶媒を除去し、残留物を逆相フラッシュカラム(Varian Microsorb C18)[アセトニトリル(0.1%のトリフルオロ酢酸)/水(0.13%のトリフルオロ酢酸)=10:90→100:0]上でクロマトグラフ処理する。
収量：1.1g(理論の70%)
MS [ESI (M+H)+] = 553
HPLC保持時間：1.94分
【０２４１】
実施例20：1-{3-[(R)-2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸-ヒドロトリフルオロアセテート
【０２４２】
【化７１】
2009513606.tif 000074
【０２４３】
工程1：6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸
【０２４４】
【化７２】
2009513606.tif 000075
【０２４５】
500mgのラネーニッケルを50mlのギ酸中の5.0g(20.3mmol)の2-クロロ-4,5-ジニトロ安息香酸の溶液に加える。混合物を3バールの水素圧周囲温度にて30時間水素化する。次に、吸引ろ過して触媒を除去し、残留物を100℃に10時間加熱する。真空中で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと摩砕する。
収量：3.9g(理論の98%)
C8H5ClN2O2 (196.59)
MS [ESI (M+H)+] = 199, 197
Rf = 0.03 [シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア (80/20/0.1) 
【０２４６】
工程2：6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル塩酸塩
【０２４７】
【化７３】
2009513606.tif 000076
【０２４８】
3.9g(20mmol)の6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸を40mlのエタノールに溶かして15mlのエタノール性塩酸と混ぜ合わせる。混合物を72時間還流させてからアンモニア溶液でpHを塩基性に調整し、混合物をシリカゲルに適用する。シリカゲル(ジクロロメタン/メタノール=9:1)に通してろ過して生成物を得る。
収量：2.2g(理論の37%)
C10H9ClN2O3 x HCl (261.10)
MS [ESI (M+H)+] = 225, 223
Rf = 0.46 [シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア (90/10/0.1) 
【０２４９】
工程3：1-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチル)-6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル
【０２５０】
【化７４】
2009513606.tif 000077
【０２５１】
1.21g(10.8mmol)のカリウム-tert-ブトキシドを周囲温度で12.0mLのN,N-ジメチルホルムアミド中の2.20g(9.79mmol)の6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルに加え、反応混合物を10分撹拌する。2.85g(10.8mmol)のN-tert-ブトキシカルボニル-4,4-ジメチル-[1,2,3]オキサチアジナン-2,2-ジオキシド(Hoffmann-La-Roche Patent WO03037327)を加え、混合物を周囲温度でさらに2時間撹拌する。反応混合物を水と混ぜ合わせて酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/メタノール=100:0→95:5)で精製して0.880g(2.15mmol,理論の22%)の1-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチル)-6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルを得る。
収率：理論の22%
C20H28ClN3O4 (409.91)
MS [ESI (M+H)+] = 412, 410
Rf = 0.19 [シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル (3/1)]
【０２５２】
反応中、1-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチル)-5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸エチルも得られる：
【０２５３】
【化７５】
2009513606.tif 000078
【０２５４】
収率：理論の25%
C20H28ClN3O4 (409.91)
MS [ESI (M+H)+] = 412, 410
Rf = 0.23 [シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル (3/1)] 
【０２５５】
工程4：1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル
【０２５６】
【化７６】
2009513606.tif 000079
【０２５７】
エタノール性塩酸中の1-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチル)-6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルから実施例5、工程3と同様に調製する。
収率：理論の90%
C15H20ClN3O2 (309.79)
MS [ESI (M+H)+] = 312, 310
Rf = 0.16 [シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア (90/10/0.1)] 
【０２５８】
工程5：1-{3-[(R)-2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸-ヒドロトリフルオロアセテート
【０２５９】
【化７７】
2009513606.tif 000080
【０２６０】
溶融状態の(R)-N-(3-オキシラニル-フェニル)-ベンゼンスルホンアミドと3-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルから実施例6、工程4と同様に調製し、引き続き水酸化ナトリウム溶液で鹸化。
収率：理論の29%
C27H29ClN4O5S x C2HF3O2 (671.09)
MS [ESI (M+H)+] = 559, 557
保持時間HPLC-MS：2.13分
【０２６１】
実施例21：1-{3-[(R)-2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸-ヒドロトリフルオロアセテート
【０２６２】
【化７８】
2009513606.tif 000081
【０２６３】
実施例20と同様に、1-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチル)-5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸エチルをエタノール性塩酸と反応させ、引き続き(R)-N-(3-オキシラニル-フェニル)-ベンゼンスルホンアミドと溶融させて水酸化ナトリウム溶液で鹸化して調製する。
収率：理論の28%
C27H29ClN4O5S x C2HF3O3 (671.09)
MS [ESI (M+H)+] = 559, 557
保持時間HPLC-MS：2.13分
【０２６４】
実施例22：1-{3-[(R)-2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸-ヒドロトリフルオロアセテート
【０２６５】
【化７９】
2009513606.tif 000082
【０２６６】
工程1：4-アミノ-5-メチル-ベンゾイミダゾール
【０２６７】
【化８０】
2009513606.tif 000083
【０２６８】
8.0g(36mmol)の5-メチル-4-ニトロ-ベンゾイミダゾールを50mlの酢酸エチルと50mlのメタノールに溶かして500mgのラネーニッケルと混ぜ合わせる。混合物を3バールの水素圧で18時間水素化する。次に、吸引ろ過して触媒を除去し、真空中で溶媒を除去する。
収量：5.2g(理論の98%)
C8H9N3 (147.18)
MS [ESI (M+H)+] = 148
Rf = 0.31 [シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア (90/9/1)] 
【０２６９】
工程2：4-クロロ-5-メチル-ベンゾイミダゾール
【０２７０】
【化８１】
2009513606.tif 000084
【０２７１】
10mlの水に溶かした2.68g(38.9mmol)の亜硝酸ナトリウムを5℃で170mlの半濃塩酸中の5.2g(35.3mmol)の4-アミノ-5-メチル-ベンゾイミダゾールの溶液に滴加する。5分撹拌後、85mlの濃塩酸に溶かした34.9g(353mmol)の塩化銅(I)を滴加する。混合物をゆっくり周囲温度に温めてから60℃に30分加熱する。次に、塩基性のpHに達するまで濃アンモニア溶液を加える。酢酸エチルを加え、不溶性物質をろ別し、ろ液を酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する[ジクロロメタン/メタノール/アンモニア(100/0/0→90/10/0.1)]。
収量：400mg(理論の7%)
C8H7ClN2 (166.61)
MS [ESI (M+H)+] = 167, 165
Rf = 0.24 [シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア (95/5/0.1)] 
【０２７２】
工程3：4-クロロ-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル塩酸塩
【０２７３】
【化８２】
2009513606.tif 000085
【０２７４】
350mg(2.1mmol)の4-クロロ-5-メチル-ベンゾイミダゾールを10mlのtert-ブタノール及び10mlの水に懸濁させて0.9g(5.7mmol)の過マンガン酸カリウムと混ぜ合わせる。反応混合物を75℃で4時間撹拌する。さらに0.9g(5.7mmol)の過マンガン酸カリウムを加える。混合物を75℃でさらに4時間撹拌してから周囲温度に冷まして1gの亜硫酸ナトリウムを加える。反応混合物をシリカゲルでろ過し、真空中でろ液から溶媒を除去する。残留物を10mlのエタノールに溶かして3mlのエタノール性塩酸と混ぜ合わせる。混合物を4時間還流させる。沈殿物を吸引ろ過してエーテルで洗浄する。
収量：480mg(理論の88%)
C10H9ClN2O2 x HCl (261.10)
MS [ESI (M+H)+] = 227, 225
Rf = 0.22 [シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア (95/5/0.1)] 
【０２７５】
工程4：1-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチル)-4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル
【０２７６】
【化８３】
2009513606.tif 000086
【０２７７】
4-クロロ-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルと4,4-ジメチル-2,2-ジオキソ-[1,2,3]オキサチアジナン-3-カルボン酸tert.ブチルから実施例20、工程3と同様に調製する。
収率：理論の33%
C20H28ClN3O4 (409.91)
MS [ESI (M+H)+] = 412, 410
Rf = 0.2 [シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル (1/1)] 
反応中、1-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチル)-7-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸エチルも得られる：
【０２７８】
【化８４】
2009513606.tif 000087
【０２７９】
収率：理論の24%
C20H28ClN3O4 (409.91)
MS [ESI (M+H)+] = 412, 410
Rf = 0.28 [シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル (1/1)] 
【０２８０】
工程5：1-{3-[(R)-2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸-ヒドロトリフルオロアセテート
【０２８１】
【化８５】
2009513606.tif 000088
【０２８２】
1-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチル)-4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルをエタノール性塩酸と反応させて実施例20と同様に調製し、水酸化ナトリウム溶液で鹸化する。
収率：理論の32%
C27H29ClN4O5S x C2HF3O2 (671.09)
MS [ESI (M+H)+] = 559, 557
Rf = 0.06 [シリカゲル,  ジクロロメタン/メタノール/アンモニア (85/15/0.1)] 
【０２８３】
実施例23：1-{3-[(R)-2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-7-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸-ヒドロトリフルオロアセテート
【０２８４】
【化８６】
2009513606.tif 000089
【０２８５】
1-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチル)-7-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸エチルをエタノール性塩酸と反応させ、引き続き(R)-N-(3-オキシラニル-フェニル)-ベンゼンスルホンアミドと溶融させて実施例20と同様に調製し、水酸化ナトリウム溶液で鹸化する。
収率：理論の31%
C27H29ClN4O5S x C2HF3O3 (671.01)
MS [ESI (M+H)+] = 559, 557
Rf = 0.17 [シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア (85/15/0.1)] 
【０２８６】
実施例24：1-{3-[(R)-2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-6-ヒドロキシ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸-ヒドロトリフルオロアセテート
【０２８７】
【化８７】
2009513606.tif 000090
【０２８８】
0.400g(666mmol)の1-{3-[(R)-2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸-ヒドロトリフルオロアセテート(実施例19)を1.5mlのN,N-ジメチルアセトアミドに溶かして0.208g(86.1mmol)のピペラジンと混ぜ合わせる。反応混合物を150℃で3時間時間撹拌し、氷冷しながらトリフルオロ酢酸で酸性にし、生じた沈殿物をアセトニトリルとN,N-ジメチルホルムアミドを添加して溶かす。逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー(Varian Microsorb C18)[アセトニトリル(0.1%のトリフルオロ酢酸)/水(0.13%のトリフルオロ酢酸)=10:90→100:0]で精製して0.653g(392mmol,理論の61%)の1-{3-[(R)-2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-6-ヒドロキシ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸-ヒドロトリフルオロアセテートを得る。
MS [ESI (M+H)+] = 539
HPLC保持時間：1.95分
【国際調査報告】
2009513606.tif 000101
2009513606.tif 000102
2009513606.tif 000103
2009513606.tif 000104
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2009513606.tif 000106