(57)【要約】水性または粉末組成物には、約１００ｍｇ／ｍｌから約２００ｍｇ／ｍｌの量で存在する、抗グラム陰性菌抗生物質またはその塩が含まれる。別の水性または粉末組成物には、２５℃、１．０気圧における抗グラム陽性菌またはその塩の溶解限度の約０．６から約０．９倍の濃度で存在する、抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩が含まれる。別の実施形態には、単位用量、キットおよび方法が含まれる。本発明は特に、約１００ｍｇ／ｍｌから約２００ｍｇ／ｍｌの量で存在する、抗グラム陰性菌抗生物質、またはその塩を含有するエアロゾル化用水性組成物に関する。
2009510077.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約１００ｍｇ／ｍｌから約２００ｍｇ／ｍｌの量で存在する、抗グラム陰性菌抗生物質、またはその塩を含有するエアロゾル化用水性組成物。
【請求項２】
前記水性組成物が、本質的に前記抗グラム菌陰性抗生物質またはその塩と水から成る、請求項１の水性組成物。
【請求項３】
前記抗グラム菌陰性抗生物質、またはその塩の量が約１１０ｍｇ／ｍｌから約１５０ｍｇ／ｍｌである、または、薬効力が約５００μｇ／ｍｇから約１１００μｇ／ｍｇである、または、その両方である、請求項１の水性組成物。
【請求項４】
前記抗グラム陰性菌抗生物質またはその塩が、アミノグリコシド抗生物質またはその塩から成る、請求項１の水性組成物。
【請求項５】
前記抗グラム陰性菌抗生物質、またはその塩が、ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、パラメシン、トブラマイシン、およびその塩から選択される少なくともひとつの要素を有する、請求項１の水性組成物。
【請求項６】
前記抗グラム陰性菌抗生物質、またはその塩が、アミカシンまたはその塩を含有する、請求項１の水性組成物。
【請求項７】
前記水性組成物が、約４から約６のｐＨを有する、請求項１の水性組成物。
【請求項８】
前記水性組成物が、約９０ｍOｓｍｏｌ／ｋｇから約５００ｍOｓｍｏｌ／ｋｇのオスモル濃度を有する、請求項１の水性組成物。
【請求項９】
前記水性組成物が、保存剤を含有しない、請求項１の水性組成物。
【請求項１０】
付加活性剤をさらに含有する、請求項１の水性組成物。
【請求項１１】
抗炎症剤および気管支拡張剤から選択される付加活性剤をさらに含有する、請求項１の水性組成物。
【請求項１２】
β―アゴニスト、抗ムスカリン剤、およびステロイドから選択される気管支拡張剤をさらに有する、請求項１の水性組成物。
【請求項１３】
アルブテロールをさらに有する、請求項１の水性組成物。
【請求項１４】
オスモル濃度調整剤をさらに含有する、請求項１の水性組成物。
【請求項１５】
前記水性組成物が、２５℃で１年間保存されても、水性組成物内に沈殿物を形成しない、請求項１の水性組成物。
【請求項１６】
抗グラム陽性菌抗生物質をさらに含有する、請求項１の水性組成物。
【請求項１７】
前記抗グラム陰性菌抗生物質、またはその塩が、ゲンタマイシン、アミカシンまたはその塩を含有し、前記水性組成物が、本質的にゲンタマイシンまたはその塩と水から成り、前記ゲンタマイシンまたはその塩が、約８０ｍｇ／ｍｌから約１４０ｍｇ／ｍｌの量で存在し、前記水性組成物が約３から約７のｐＨを有し、前記水性組成物が約１２０ｍOｓｍｏｌ／ｋｇから約３００ｍOｓｍｏｌ／ｋｇのオスモル濃度を有する、請求項１の水性組成物。
【請求項１８】
本質的に、
抗グラム陰性菌抗生物質またはその塩と、
気管支拡張剤と、
水と、
から成る、水性組成物。
【請求項１９】
前記抗グラム陰性菌抗生物質またはその塩が、約１００ｍｇ／ｍｌから約２００ｍｇ／ｍｌの量で存在する、請求項１８の水性組成物。
【請求項２０】
前記抗グラム陰性菌抗生物質またはその塩が、アミノグリコシド抗生物質、またはその塩を含有する、請求項１８の水性組成物。
【請求項２１】
前記水性組成物が、約３から約７のｐＨと、約９０ｍOｓｍｏｌ／ｋｇから約５００ｍOｓｍｏｌ／ｋｇのオスモル濃度とを有する、請求項１８の水性組成物。
【請求項２２】
前記気管支拡張剤が、少なくとも約１ｍｇ／ｍｌの量で存在する、請求項１８の水性組成物。
【請求項２３】
前記気管支拡張剤が、β―アゴニスト、抗ムスカリン剤、およびステロイドから選択される、請求項２２の水性組成物。
【請求項２４】
前記気管支拡張剤が、アルブテロールまたはその塩を含有する、請求項２３の水性組成物。
【請求項２５】
２５℃で、１．０雰囲気における、抗グラム陽性菌または、その塩の溶解限度の約０．６から約０．９倍の濃度で存在する、抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩を含有する、水性組成物。
【請求項２６】
前記抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩が、約６０ｍｇ／ｍｌから約１４０ｍｇ／ｍｌの量で、または９０ｍOｓｍｏｌ／ｋｇから約５００ｍOｓｍｏｌ／ｋｇのオスモル濃度で、またはその両方で存在する、請求項２５の水性組成物。
【請求項２７】
前記抗グラム陽性菌抗生物質、またはその塩が、マクロライドまたはその塩を含有する、請求項２５の水性組成物。
【請求項２８】
前記抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩が、バンコマイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、およびその塩から選択される、請求項２５の水性組成物。
【請求項２９】
前記水性組成物が、保存剤を含有しない、請求項２８の水性組成物。
【請求項３０】
抗炎症剤、気管支拡張剤、オスモル濃度調整剤、およびその組み合わせから選択される付加活性剤をさらに含有する、請求項２５の水性組成物。
【請求項３１】
β−アゴニスト、抗ムスカリン剤、およびステロイドから選択される気管支拡張剤をさらに含有する、請求項３０の水性組成物。
【請求項３２】
アルブテロールまたはその塩をさらに含有する、請求項２５の水性組成物。
【請求項３３】
前記水性組成物は、粉末から作られており、その粉末は、２５℃で一年間保存された後でも、９００μｇ／ｍｌを超える効力を有する、請求項２５の水性組成物。
【請求項３４】
前記抗グラム陽性菌抗生物質または、その塩は、バンコマイシンまたはその塩を含有し、前記オスモル濃度調整剤が塩化ナトリウムを含有し、前記水性組成物が、本質的にバンコマイシンまたはその塩と、塩化ナトリウムと、水から成り、前記バンコマイシンまたはその塩が、約６０ｍｇ／ｍｌから約１４０ｍｇ／ｍｌの量で存在し、前記水性組成物が約３から約７のｐＨを有し、前記水性組成物が約１２０ｍOｓｍｏｌ／ｋｇから約３００ｍOｓｍｏｌ／ｋｇのオスモル濃度を有する、請求項２５の水性組成物。
【請求項３５】
容器と、
抗生物質またはその塩を含有し、保存剤を含有しない、水性組成物と、
を有する単位用量。
【請求項３６】
前記抗生物質が、抗グラム陰性菌を含有し、約９０ｍｇ／ｍｌから約２００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項３５の単位用量。
【請求項３７】
前記抗生物質が、アミカシンを含有する、請求項３６の単位用量。
【請求項３８】
前記抗生物質が、抗グラム陽性菌を含有し、約５５０ｍｇ／ｍｌから約９００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項３５の単位用量。
【請求項３９】
前記抗グラム陽性菌またはその塩が、マクロライドまたはその塩を含有する、請求項３８の単位用量。
【請求項４０】
前記抗生物質が、アンフォテリシンＢを含有する、請求項３５の単位用量。
【請求項４１】
第一抗生物質またはその塩を含有する第一水性溶液を含む第一容器と、
第二抗生物質またはその塩を含有する第二水性溶液を含む第二容器と、
を含み、
前記第一抗生物質と、前記第二抗生物質が同じか、または異なり、
前記第一抗生物質の濃度または量、またはその両方が、前記第二抗生物質の濃度または量、またはその両方と同じか、または異なる、
キット。
【請求項４２】
前記第一水性溶液量が、約２ｍｌから約５ｍｌであり、前記第一水性溶液量が、約５ｍｌから約８ｍｌであり、第一抗生物質またはその塩の濃度が、１００ｍｇ／ｍｌから約１２０ｍｇ／ｍｌであり、第二抗生物質またはその塩の濃度が、約１２０ｍｇ／ｍｌから約１４０ｍｇ／ｍｌである、請求項４１のキット。
【請求項４３】
前記抗グラム陰性菌抗生物質またはその塩が、アミノグリコシド抗生物質またはその塩を含む、請求項４１のキット。
【請求項４４】
前記抗グラム陰性菌抗生物質またはその塩が、アミカシンまたはその塩を含む、請求項４３のキット。
【請求項４５】
エアロゾル発生器をさらに含む、請求項４１のキット。
【請求項４６】
振動メッシュ式ネブライザーをさらに含む、請求項４１のキット。
【請求項４７】
抗グラム菌陰性抗生物質またはその塩を含有する第一水性溶液を含む第一容器と、
抗グラム菌陰性抗生物質またはその塩を含有する第二水性溶液を含む第二容器と、
を含み、前記第一溶液の前記抗グラム菌陰性抗生物質の濃度、量、またはその両方が、前記第二溶液の前記抗グラム菌陰性抗生物質の濃度、量、またはその両方と異なる、キット。
【請求項４８】
エアロゾル発生器をさらに含む、請求項４７のキット。
【請求項４９】
振動メッシュ式ネブライザーをさらに含む、請求項４８のキット。
【請求項５０】
容器と、
抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩を含む粉末と、
を含み、前記粉末が、約５５０ｍｇから約９００ｍｇの量で含まれる、
単位用量。
【請求項５１】
前記抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩が、マクロライドまたはその塩を含有する、請求項５０の単位用量。
【請求項５２】
前記抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩が、バンコミシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、およびその塩から選択される請求項５０の単位用量。
【請求項５３】
前記粉末が約５ｍ２／ｇから約２０ｍ２／ｇの比表面積を有する、請求項５０の単位用量。
【請求項５４】
抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩を含む第一組成物を含む、第一容器と、
水を有する第二組成物を含む第二容器と、
を含み、前記第一組成物および／または前記第二組成物が、オスモル濃度調節剤を有する、キット。
【請求項５５】
前記第一組成物が、粉末を含む、請求項５４のキット。
【請求項５６】
第一組成物が、前記オスモル濃度調節剤調節剤を含む、請求項５４のキット。
【請求項５７】
前記第二組成物が、前記オスモル濃度調節剤調節剤を含む、請求項５４のキット。
【請求項５８】
エアロゾルイントロデューサーをさらに含む、請求項５４のキット。
【請求項５９】
振動メッシュ式ネブライザーをさらに含む、請求項５８のキット。
【請求項６０】
第一抗生物質またはその塩を含む第一容器と、
第二抗生物質またはその塩を含む第二容器と、
を含み、前記第一抗生物質と、前記第二抗生物質が、同じかまたは異なり、
前記第一容器の前記第一抗生物質の濃度または量、またはその両方が、前記第二容器の前記第二抗生物質またはその塩の、濃度または量、またはその両方と異なる、キット。
【請求項６１】
前記第一抗生物質と、前記第二抗生物質のそれぞれが、粉末を含む、請求項６０のキット。
【請求項６２】
前記第一抗生物質と、前記第二抗生物質のそれぞれが、液体を含む、請求項６０のキット。
【請求項６３】
前記第一抗生物質、または前記第二抗生物質のいずれかが、粉末を含む、前記第一抗生物質、または前記第二抗生物質のもう一方が、液体を含む、請求項６０のキット。
【請求項６４】
前記溶液が、保存剤を含有しない、請求項６０のキット。
【請求項６５】
エアロゾル発生器をさらに含む、請求項６０のキット。
【請求項６６】
振動メッシュ式ネブライザーをさらに含む、請求項６５のキット。
【請求項６７】
抗生物質製剤を必要とする患者へ投与する方法であって、
前記抗生物質製剤を患者の肺系統へ投与するために、抗生物質製剤を噴霧するステップ、
を含み、前記抗生物質製剤は、約１００ｍｇ／ｍｌから約２００ｍｇ／ｍｌの抗グラム陰性菌抗生物質またはその塩を含有する、投与方法。
【請求項６８】
前記抗生物質製剤が、本質的に抗グラム陰性菌抗生物質またはその塩、および水から成る、請求項６７の方法。
【請求項６９】
前記噴霧するステップが、約１０μｍより小さい空気動力学的中央粒子径を有する液滴を形成することを含む、請求項６７の方法。
【請求項７０】
前記噴霧するステップが、振動メッシュ式ネブライザー内の、前記抗生物質製剤を噴霧することを含む、請求項６９の方法。
【請求項７１】
経肺投与が、人工呼吸器関連肺炎の予防治療を含む、請求項６７の方法。
【請求項７２】
抗生物質製剤を必要とする患者へ投与する方法であって、
患者の器官に管を挿入するステップと、
患者の肺に前記抗生物質製剤を投与するために、抗生物質製剤を噴霧するステップと、
を含み、前記抗生物質製剤は、本質的に抗グラム陰性菌抗生物質またはその塩、および水から成る、
投与方法。
【請求項７３】
前記経肺投与が、人工呼吸器関連肺炎、院内感染肺炎、地域感染型肺炎、またはその併発の予防治療を含む、請求項７２の方法。
【請求項７４】
前記噴霧するステップが、振動メッシュ式ネブライザー内の前記抗生物質製剤を噴霧することを含む、請求項７２の方法。
【請求項７５】
抗生物質製剤を必要とする患者へ投与する方法であって、
抗生物質製剤を形成するために、溶剤内の抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩を溶解するステップと、
前記抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩は、２５℃、１．０気圧における前記抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩の溶解限度の約０．６から約０．９倍の濃度で存在し、
患者の肺に前記抗生物質を投与するために、抗生物質を噴霧するステップと、
を含む、投与方法。
【請求項７６】
抗生物質製剤を必要とする患者へ投与する方法であって、
抗生物質製剤を形成するために、溶剤内の抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩を溶解するステップと、
患者の肺に前記抗生物質を投与するために、抗生物質を噴霧するステップと、
を含み、前記噴霧は、前記溶解の約１６時間以内に行われる、
投与方法。
【請求項７７】
抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩から成る粉末を製造する方法であって、
約６０ｍｇ／ｍｌから約１２０ｍｇ／ｍｌの濃度の溶液を製造するために、溶剤内の抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩を溶解するステップと、
前記粉末を製造するために、前記溶液を凍結乾燥するステップと、
を含む、前記粉末を製造する方法。
【請求項７８】
前記溶剤が水を含む、請求項７７の方法。
【請求項７９】
前記溶液が、賦形剤を含有しない、請求項７７の方法。
【請求項８０】
前記溶液が、抗凍結剤を含有しない、請求項７７の方法。
【請求項８１】
前記粉末が、約５ｗｔ％より少ない水分含量である、請求項７７の方法。
【請求項８２】
前記凍結乾燥が、溶解後約８時間以内に行われる、請求項７７の方法。
【請求項８３】
前記粉末が、２５℃、１．０気圧において、手動での撹拌により、約６０秒より少ない時間で、水に再構成することができる、請求項７７の方法。
【請求項８４】
抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩を含む、粉末を製造する方法であって、
約４．５ｍｌから約５．５ｍｌの体積の溶液を製造するために、抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩を溶剤中に溶解するステップと、
乾燥粉末を製造するために、前記溶液を凍結乾燥するステップと、
を含む、前記粉末を製造する方法。
【請求項８５】
前記溶液中の前記抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩の濃度が、約６０ｍｇ／ｍｌから約１２０ｍｇ／ｍｌである、請求項８４の方法。
【請求項８６】
前記溶液が、賦形剤を含有しない、請求項８４の方法。
【請求項８７】
前記溶液が、抗凍結剤を含有しない、請求項８４の方法。
【請求項８８】
前記粉末が、約５ｗｔ％より少ない水分含量である、請求項８４の方法
【請求項８９】
前記凍結乾燥が、溶解後約８時間以内に行われる、請求項８４の方法。
【請求項９０】
前記粉末が、２５℃、１．０気圧において、手動での撹拌により、約６０秒より少ない時間で、水に再構成することができる、請求項８４の方法。
【請求項９１】
前記凍結乾燥が、凍結溶液を製造するために、前記溶液のろ過、および前記ろ過された溶液の凍結を含む、請求項８４の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
本出願は、平成１７年９月２９日に出願された米国仮出願第６０／７２２、５６４号の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）による優先権を請求する。参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、抗生物質製剤、単位用量、キット、および方法などの抗感染薬、特にアミノグリコシド抗生物質製剤、単位用量、キット、および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
技術背景
患者の効果的な治療法の必要性は、様々な医薬製剤投与手技の開発につながった。従来の手技のひとつには、錠剤、カプセル、エリキシル、などの形状の医薬製剤の経口投与がある。しかし、経口投与は、症例によっては好ましくない場合もある。例えば、医薬製剤の多くは、効果的に体に吸収される前に、消化管で分解されることがある。患者が、エアロゾル化された医薬製剤を患者自身の呼吸器へ送るために、経口または経鼻で吸入する吸入可能な薬物投与も、効果的および／または望ましい。１つの吸入手技では、エアロゾル化された医薬製剤は、喘息および肺気腫などの呼吸器疾患を治療、および／または、真菌感染症および嚢胞性線維症などの局部的肺感染症を治療するための、肺など呼吸器の一部の局部治療および／または予防になる。別の吸入手技では、医薬製剤は、患者の肺内深くに投与され、そこで、血流に吸収されて、体全体にわたり、製剤が全身的に送達される。医薬製剤が収納された機器または高圧ガス入り機器、粉末を噴霧する機器、液体医薬製剤を噴霧するために、圧縮ガスまたは別の装置を使用する機器、および同様の機器などを含む、多くの種類のエアロゾル化機器が存在する。
【０００４】
周知のエアロゾル機器の１つは、一般的に、ネブライザーと言われる。ネブライザーは、液体を噴霧し、患者の呼吸器（例えば、肺）へ供給できるように、エネルギーを液体医薬製剤へ吸収させる。ネブライザーは、液体医薬製剤の入ったタンクを備える容器などの、液体供給システムを有する。液体医薬製剤は、一般的に、溶液内に存在する、または液体培地内に浮遊する活性剤を有する。通常ジェットネブライザーと言われる、ネブライザーの一種では、圧縮ガスが容器の穴から押し出される。圧縮ガスは、液体をノズルから引き出し、引き出された液体は、流動ガスと混合されてエアロゾル飛沫を生成する。そして、無数の飛沫が患者の呼吸器に投与される。通常、振動メッシュ式ネブライザーといわれる、ネブライザーの別の種類では、機械エネルギーなどのエネルギーがメッシュを振動する。このメッシュの振動は、患者の肺に投与されるエアロゾル雲を形成するために、液体医薬製剤を噴霧する。ネブライザーのまた別の種類では、直接振動するため、また医薬製剤を噴霧するために、超音波が生成される。
【０００５】
ネブライザーは、（１）エアロゾル化された医薬製剤を、入院患者または歩行不能患者へ、（２）大量のエアロゾル化活性剤、および／または（３）エアロゾル化された医薬製剤を、小児または乾燥粉末および噴射剤の医薬製剤を受け入れられない患者へ供給するために使用される場合が多い。
【０００６】
ネブライザーは、エアロゾル化された医薬製剤を、人工呼吸器の助けを借りて呼吸している患者の呼吸器へ供給するのに有用である。しかし、人工呼吸器回路のエアロゾル化された医薬製剤の導入に伴う問題がある。例えば、エアロゾル化された医薬製剤を人工呼吸器の吸気ラインに導入すると、大きな滞留容積が、導入点と患者の肺の間に存在する。それにより、大量のエアロゾル化された医薬製剤が必要となり、製剤のほとんどが呼気ラインで失われる。この問題は、ネブライザーが連続したバイアス流を有する人工呼吸器と併用されると、悪化する。また、人工呼吸器内の大きな滞留容積は、患者へ供給される量を常に再現性よく生成することが難しくなる程、エアロゾル化された医薬製剤が希釈される。
【０００７】
参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる、特許文献１、特許文献２、および特許文献３は、対象気管支内治療の方法、機器、および製剤を開示する。エアロゾル化された抗生物質は、人工呼吸器回路へ送達される。ネブライザーなどのエアロゾル発生器は、患者の気管および／または気管内の管の近位になるように、Ｙピースの下部（例えば、Ｙの遠位）に設置される。
【０００８】
参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる、特許文献４および特許文献５は、噴霧化用アミノグリコシド溶液を開示する。特許文献４は、溶液がトブラマイシンの溶解度、１６０ｍｇ／ｍｌに近づくと、貯蔵の沈殿が予想されると開示している。また、特許文献４は、トブラマイシンの濃度が、臨床的に必要な濃度より高くなると、経済的に不都合であると開示している。さらに、特許文献４は、さらに凝縮された溶液により、溶液のオスモル濃度が高まり、従って、ジェットネブライザーおよび超音波ネブライザーによる製剤の出力が減少すると開示している。特許文献４には、別の、より少ない総容積にさらに凝縮した溶液もまた、不都合であると開示している。さらに、特許文献４は、ほとんどのネブライザーは、１ｍｌの、すなわち、ネブライザーが機能していないために、その最後の１ｍｌの溶液が無効になる、死腔量を有すると開示する。従って、例えば、２ｍｌの溶液の５０％が消耗する一方で、５ｍｌの溶液（ネブライザーの最大容積）は、２０％のみが消耗する。さらに、特許文献４は、小粒子に変える十分なエアロゾル化薬がないため、粒子の大きい薬または溶液としての薬が、上気道に堆積し、咳を引き起こし、また、気管支けいれんを生じる場合もあると開示する。特許文献４によると、大きなエアロゾル粒子は、薬の伝達も制限する。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／００１１３５８号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００４／００３５４９０号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００４／００３５４１３号明細書
【特許文献４】米国特許第５，５０８，２６９号明細書
【特許文献５】米国特許第６，８９０，９０７号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかし、噴霧用抗生物質製剤など、抗生物質製剤の改善に対する必要性が依然残っている。また、抗生物質製剤の単位用量およびキットの必要性も依然残っている。従って、そのような抗生物質製剤の製造方法および／または使用方法の改善に対する必要性も残っている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の開示
本発明の１つ以上の実施形態は、これらの必要性の１つ以上を満たす。従って、本発明は、噴霧用抗生物質製剤などの抗生物質製剤を提供する。また、本発明は、抗生物質製剤の単位用量およびキットを提供する。さらに、本発明は、そのような抗生物質製剤の製造方法、および／または使用方法を提供する。本発明の別の特徴および利点は、以下に続く発明の説明に示され、ある程度前記説明により明らかであり、または、本発明の実施により教示される。本発明は、特に書面による説明および本明細書の請求項で示される機器および方法により、成立および実現される。
【００１１】
一側面において、１つ以上の実施形態は、治療有効（予防有効など）量で存在する、抗生物質またはその塩を含む、水性組成物を対象とする。１つ以上の実施形態において、治療有効量は、肺系統への噴霧投与に基づく。
【００１２】
一側面において、１つ以上の実施形態は、約９０ｍｇ／ｍｌから約３００ｍｇ／ｍｌの量で存在する、抗グラム陰性菌抗生物質またはその塩を含む水性組成物を対象とする。
【００１３】
別の側面において、水性組成物は、抗グラム陰性菌抗生物質またはその塩、および任意に気管支拡張剤を含む。
【００１４】
さらに別の側面において、水性組成物は、２５℃、１．０気圧における抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩の溶解限度の約０．６から約０．９倍の濃度で存在する、抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩を含む。
【００１５】
さらに別の側面において、単位用量は、約１００ｍｇ／ｍｌから約２００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、抗グラム陰性菌抗生物質または塩を含む、容器および水性組成物を含む。
【００１６】
さらに別の側面において、キットは、抗グラム陰性菌抗生物質またはその塩を含有する第一水性溶液を含む第一容器、および抗グラム陰性菌抗生物質およびその塩を含有する第二水性溶液を含む第二容器を含む。前記第一溶液の濃度および量、またはその両方は、前記第二溶液の濃度および量、またはその両方と異なる。
【００１７】
さらに別の側面において、キットは、抗グラム陰性菌抗生物質またはその塩を含有する、第一水性溶液を含む第一容器、および抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩を含有する、第二水性溶液を含む第二容器を含む。
【００１８】
別の側面において、単位用量は、容器および、抗生物質とその塩を含む粉末を含み、前記粉末は、約５５０ｍｇから約９００ｍｇの量で存在する。
【００１９】
さらに別の側面において、単位用量は、容器および、抗生物質またはその塩を含む粉末を含み、前記粉末は、約１５０ｍｇから約４５０ｍｇの量で存在する。
【００２０】
さらに別の側面において、キットは、抗グラム陽性菌または抗グラム陰性菌抗生物質、またはその塩から成る第一組成物を含む第一容器、および  水から成る第二組成物を含む第二容器を含む。前記第一組成物および／または前記第二組成物は、浸透圧調整剤を含む。
【００２１】
別の側面において、キットは、抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩を含む粉末を含む第一容器、および抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩を含む粉末を含む第二容器を有する。前記第一容器に含まれる、抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩の濃度または量、またはその両方は、前記第二容器に含まれる抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩の濃度または量、またはその両方と異なる。
【００２２】
さらなる側面において、キットは、抗グラム陰性菌抗生物質またはその塩を含む溶液を含む第一容器、および抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩を含む粉末を含む第二容器を有する。
【００２３】
さらに別の側面において、抗生物質製剤を必要とする患者へ投与する方法は、抗生物質製剤を噴霧し、前記抗生物質製剤を患者の肺へ投与するステップが含まれる。前記抗生物質製剤は、  抗生物質またはその塩を  約９０ｍｇ／ｍｌから約３００ｍｇ／ｍｌの  濃度で含む。
【００２４】
別の側面において、抗生物質製剤を、それを必要とする患者へ投与する方法は、患者の気管へ管を挿入するステップを含む。前記方法は、患者の肺へ抗生物質製剤を投与するために、抗生物質製剤を噴霧するステップも含む。前記抗生物質製剤は、本質的に、抗グラム陰性菌抗生物質またはその塩、および水から成る。
【００２５】
さらに別の側面において、抗生物質製剤を、それを必要とする患者へ投与する方法は、患者の肺へ抗生物質製剤を投与するために、抗生物質製剤を噴霧するステップを含む。前記抗生物質製剤は、２５℃、１．０気圧における抗生物質またはその塩の溶解限度の約０．７から約０．９倍の濃度で存在する抗生物質またはその塩から成る。
【００２６】
さらなる側面において、抗生物質製剤を、それを必要とする患者へ投与する方法は、抗生物質製剤を製造するために、抗生物質またはその塩を溶液中に溶解するステップを含み、前記抗生物質またはその塩は、２５℃、１．０気圧における前記抗生物質またはその塩の溶解限度の約０．６から約０．９倍の濃度で存在する。前記方法は、前記抗生物質製剤を患者の肺へ投与するために、前記抗生物質製剤を噴霧するステップを含む。
【００２７】
さらに別の側面において、抗生物質製剤を、それを必要とする患者へ投与する方法は、抗生物質製剤を製造するために、抗生物質またはその塩を溶剤中に溶解するステップを含む。前記方法は、前記抗生物質製剤を患者の肺へ投与するために、前記抗生物質製剤を噴霧するステップも含み、前記噴霧するステップは、溶解後約１６時間以内に行われる。
【００２８】
別の側面において、方法には、抗生物質またはその塩を含む粉末を製造するステップが含まれる。前記方法は、約６０ｍｇ／ｍｌから約１２０ｍｇ／ｍｌの濃度を有する溶液を製造するために、抗生物質またはその塩を溶剤中に溶解するステップを含む。前記方法は、粉末を製造するために、前記溶液を凍結乾燥するステップも含む。
【００２９】
別の側面において、方法には、抗生物質またはその塩を含む粉末を製造するステップが含まれる。前記方法は、約４．５ｍｌから約５．５ｍｌの容積の溶液を製造するために、抗生物質またはその塩を溶剤中に溶解するステップを含む。前記方法は、乾燥粉末を製造するために、前記溶液を凍結乾燥するステップも含む。
【００３０】
別の側面において、粉末を製造するステップを含むいかなる方法は、液体を製造するために、前記粉末を再構成する方法を含んでもよい。同様に、抗生物質（溶液など）を含む液体を製造するステップを含むいかなる方法は、粉末を製造するために、前記液体を除去する方法を含んでもよい。
【００３１】
別の側面において、前述のいずれの特徴、側面の説明、または実施形態のうちの二つ以上が組み合わされる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
発明の説明
特に明記されない限り、化合物または成分とは、化合物または成分そのもの、および、化合物の混合物など、他の化合物または成分と混合したものが含まれる。
【００３３】
本明細書に使用される単数形は、内容が明白に指示されていない限り、複数形を含む。
【００３４】
本明細書でいう「一実施形態」、「一バージョン」または「一側面」は、内容から明白な場合を除き、１つ以上のそのような実施形態、バージョンまたは側面を含むものとする。
【００３５】
「質量中央粒子径」または「ＭＭＤ」は、本発明の粉末が一般的に多分散（一連の粒径から成る）であるため、平均粒子径の尺度である。一般的に用いられる多くの技法は、粒子径中央値の測定に使用することが出来るが、本明細書に報告されるＭＭＤ値は、遠心沈降により決定される。
【００３６】
「空気動力学的中央粒子径」または「ＭＭＡＤ」は、分散粒子の空気動力学的直径の尺度である。前記空気動力学的直径は、エアロゾル化された粉末の沈殿挙動に関する説明に使用され、一般的に空中にある、粒子として同様の沈降速度を有する単位密度領域の直径である。空気動力学的直径は、粒子形態、密度および、粒子の物理的な大きさを含む。本明細書に使用されるとおり、ＭＭＡＤは、カスケードインパクタにより決定されるエアロゾル化された粉末の空気動力学的粒度分布の中点または中央値をいう。
【００３７】
抗グラム陰性菌およびグラム陽性菌抗生物質は、グラム陰性菌に対し効力のある抗生物質活性剤（およびそのような活性剤を含む製剤）として交互に使用される。同様に、抗グラム陽性菌およびグラム陽性菌抗生物質は、グラム陽性菌に対し効力のある抗生物質活性剤（およびそのような活性剤を含む製剤）として交互に使用される。
【００３８】
さらに「抗生物質」は、文中に示されない限り、抗ウイルス薬および抗真菌薬などの抗感染薬、および抗生物質を含む。
【００３９】
「医薬製剤」および「組成物」は、抗生物質を含む製剤として、時々交互に使用される場合もある。
【００４０】
総括として、１つ以上の実施形態において、水性組成物は、約１００ｍｇ／ｍｌから約２００ｍｇ／ｍｌの量で存在する、抗グラム陰性および／または抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩から成る。
【００４１】
１つ以上の実施形態において、水性組成物は、抗生物質またはその  塩、および気管支拡張剤から成る。
【００４２】
１つ以上の実施形態において、水性組成物は、２５℃、１．０気圧における抗生物質またはその塩の溶解限度の約０．６から約０．９倍の濃度で存在する抗生物質またはその塩から成る。
【００４３】
１つ以上の実施形態において、単位用量は、容器および、約１００ｍｇ／ｍｌから約２００ｍｇ／ｍｌの濃度で抗グラム陰性菌抗生物質またはその塩を含む水性組成物を含む。
【００４４】
１つ以上の実施形態において、キットは、抗グラム陰性菌抗生物質またはその塩を含む第一水性溶液を含む第一容器、および抗グラム陰性菌抗生物質またはその塩を含む第二水性溶液を含む第二容器を有する。前記第一溶液の濃度または量、またはその両方は、前記第二溶液の濃度または量、またはその両方と異なる。
【００４５】
１つ以上の実施形態において、キットは、抗グラム陰性菌抗生物質またはその塩を含む第一水性溶液を含む第一容器、および抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩を含む第二水性溶液を含む第二容器を有する。
【００４６】
１つ以上の実施形態において、単位用量は、容器および抗生物質またはその塩を含む粉末を含み、前記粉末は、約５５０ｍｇから約９００ｍｇの量で存在する。
【００４７】
１つ以上の実施形態において、単位用量は、容器および抗生物質またはその塩を含む粉末を含み、前記粉末は、約１５０ｍｇから約４５０ｍｇの量で存在する。
【００４８】
１つ以上の実施形態において、キットは、抗グラム陽性菌または抗グラム陰性菌抗生物質またはその塩から成る第一組成物を含む第一容器、および水から成る第二組成物を含む第二容器を有する。前記第一組成物および／または前記第二組成物は、浸透圧調整剤を有する。
【００４９】
１つ以上の実施形態において、キットは、抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩を含む粉末を含む第一容器、および抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩を含む粉末を含む第二容器を有する。前記第一容器中の、抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩の濃度または量、またはその両方は、  前記第二容器中の抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩の濃度または量、またはその両方と異なる。
【００５０】
１つ以上の実施形態において、キットは、抗グラム陰性菌抗生物質またはその塩を含む溶液を含む第一容器、および抗グラム陰性菌抗生物質またはその塩を含む粉末を含む第二容器を有する。
【００５１】
１つ以上の実施形態において、抗生物質製剤を、それを必要とする患者へ投与する方法は、患者の肺系統へ、前記抗生物質製剤を投与するために、抗生物質製剤を噴霧するステップを含む。前記抗生物質製剤は、約１００ｍｇ／ｍｌから約２００ｍｇ／ｍｌの濃度で抗グラム陰性菌抗生物質またはその塩を含む。
【００５２】
１つ以上の実施形態において、抗生物質製剤を、それを必要とする患者へ投与する方法は、患者の気管へ管を挿入するステップを含む。方法は、抗生物質製剤を患者の肺系統へ投与するために、抗生物質製剤を噴霧するステップも含む。前記抗生物質製剤は、本質的に、抗グラム陰性菌抗生物質またはその塩、および水から成る。
【００５３】
１つ以上の実施形態において、抗生物質製剤を、それを必要とする患者へ投与する方法は、患者の肺系統へ抗生物質製剤を投与するために、抗生物質製剤を噴霧するステップを含む。抗生物質製剤は、２５℃、１．０気圧における抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩の溶解限度の約０．７から約０．９倍の濃度の抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩から成る。
【００５４】
１つ以上の実施形態において、抗生物質製剤を、それを必要とする患者へ投与する方法は、振動メッシュ式ネブライザーを使用して抗生物質製剤を噴霧するステップおよび、抗生物質製剤を、気管内の管を介して患者の肺系統へ投与するステップを含み、ネブライザーは、気管内の管に近接して設置される。
【００５５】
１つ以上の実施形態において、抗生物質製剤を、それを必要とする患者へ投与する方法は、抗生物質製剤を製造するために、抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩を溶剤中に溶解するステップを含み、抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩は、２５℃、１．０気圧における抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩の溶解限度の約０．６から０．９倍の濃度で存在する。方法は、抗生物質製剤を患者の肺系統へ投与するために、抗生物質製剤を噴霧するステップも含む。
【００５６】
１つ以上の実施形態において、抗生物質製剤を、それを必要とする患者へ投与する方法は、抗生物質製剤を製造するために、抗生物質またはその塩を溶剤中に溶解するステップを含む。方法は、抗生物質製剤を患者の肺系統へ投与するために、抗生物質製剤を噴霧するステップも含み、噴霧するステップは、溶解後約１６時間以内に行われる。
【００５７】
１つ以上の実施形態において、方法は、抗生物質またはその塩を含む粉末を製造するステップを含む。約６０ｍｇ／ｍｌから約１２０ｍｇ／ｍｌの濃度の溶液を製造するために、抗生物質またはその塩を溶剤中に溶解するステップを含む。方法は、粉末を製造するために、溶液を凍結乾燥するステップを含む。  
【００５８】
１つ以上の実施形態において、方法は、抗生物質またはその塩を含む粉末を製造するステップを含む。約４．５ｍｌから約５．５ｍｌの容積の溶液を製造するために、抗生物質またはその塩を溶剤中に溶解するステップを含む。方法は、乾燥粉末を製造するために、溶液を凍結乾燥するステップを含む。
【００５９】
従って、１つ以上の実施形態のおいて、本発明は、濃縮抗生物質製剤に関する。抗生物質製剤は、２５℃、１．０気圧における抗生物質またはその塩の溶解限度の約０．７から約０．８倍など、約０．６から０．９倍の濃度範囲で存在する、抗生物質またはその塩から成る水性組成物を含んでもよい。
【００６０】
１つ以上の実施形態における、有効性に補正された抗生物質の濃度は、約６０ｍｇ／ｍｌから約１４０ｍｇ／ｍｌまたは約８０ｍｇ／ｍｌから約１２０ｍｇ／ｍｌなど、約４０ｍｇ／ｍｌから約２００ｍｇ／ｍｌの範囲である。例えば、抗グラム陰性菌抗生物質またはその塩の場合、有効性に補正された濃度は、約９０ｍｇ／ｍｌから約２００ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌから約１５０ｍｇ／ｍｌまたは約１２０ｍｇ／ｍｌから約１４０ｍｇ／ｍｌなど、約４０ｍｇ／ｍｌから約２００ｍｇ／ｍｌの範囲である。別の例として、抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩の場合、有効性に補正された濃度は、約８０ｍｇ／ｍｌから約１２０ｍｇ／ｍｌなど、約６０ｍｇ／ｍｌから約１４０ｍｇ／ｍｌの範囲である。
【００６１】
水性組成物は、本質的に、経肺投与などの生理的投与に適合するｐＨを有する。例えば、水性組成物は、約４から６など、約３から約７のｐＨを有してもよい。  
【００６２】
また、水性組成物は、本質的に、経肺投与などの生理的投与に適合するオスモル濃度を有する。１つ以上の実施形態において、水性組成物は、約１２０ｍOｓｍｏｌ／ｋｇから約５００ｍOｓｍｏｌ／ｋｇまたは約１５０ｍOｓｍｏｌ／ｋｇから約３００ｍOｓｍｏｌ／ｋｇなど、約９０ｍOｓｍｏｌ／ｋｇから約５００ｍOｓｍｏｌ／ｋｇの範囲のオスモル濃度を有してもよい。
【００６３】
１つ以上の実施形態において、水性組成物は、安定である。例えば、水性組成物が２５℃で一年間あるいは二年間保存されても、水性組成物中に沈殿物が生じない場合もある。
【００６４】
抗生物質またはその塩の薬効力は、約５００μｇ／ｍｇから約１１００μｇ／ｍｇである。１つ以上の実施形態において、ゲンタマイシンなどの抗グラム陰性菌抗生物質またはその塩の薬効力は、約６００μｇ／ｍｇから約１０００μｇ／ｍｇなど、一般的に約５００μｇ／ｍｇから約１１００μｇ／ｍｇである。バンコマイシンなどの抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩の薬効力は、約９５０μｇ／ｍｇから約１０５０μｇ／ｍｇなど、一般的に約９００μｇ／ｍｇから約１１００μｇ／ｍｇである。
【００６５】
抗生物質またはその塩のクロマトグラフの純度水準は、約８５％を超える、約９０％を超える、または約９５％超えるなど、本質的に約８０％を超える。この点において、本質的に、約５％を超えない、または約２％超えないなど、約１０％を超えない不要不純物は存在しない。例えば、重金属の重量は、約０．００４ｗｔ％より少ない、約０．００３ｗｔ％より少ない、約０．００２ｗｔ％より少ない、あるいは約０．００１ｗｔ％より少ないなど、本質的に約０．００５ｗｔ％より少ない。
【００６６】
ゲンタマイシンの場合、組成物は、ゲンタマイシンの総量に対して約３０％から約５５％、約３５％から約５０％または約４０％から約４５％など、本質的に、約２５％から約５０％のゲンタマイシンＣ１を含有する。組成物は、ゲンタマイシンの総量に対して約１５％から約３０％、約２０％から約２５％など、本質的に、約１０％から約３５％のゲンタマイシンＣ１ａを有する。組成物は、ゲンタマイシンの総量に対して約３０％から約５０％、約３０％から約４５％または約３０％から約４０％など、本質的に、約２５ｗｔ％から約５５ｗｔ％  のゲンタマイシンＣ２およびＣ２ａを含有する。
【００６７】
アミカシンを含む、本発明の実施形態において、組成物は、アミカシンの総量に対して約３０％から約５５％、約３５％から約５０％または約４０％から約４５％など、本質的に約２５％から約５０％のアミカシンを含有する。
【００６８】
ほとんどすべての抗グラム陽性菌抗生物質、抗グラム陽性菌抗生物質またはその組み合わせを使用してもよい。また、抗生物質は、広範スペクトルの効力または混合スペクトルの効力を有するそれらの抗生物質を含んでもよい。ポリエン物質、特にアンフォテリシンＢなどの抗真菌剤も、本明細書の使用に適している。抗グラム陰性菌抗生物質またはその塩の例は、アミノグリコシドまたはその塩を含むがそれらに限定されない。アミノグリコシドまたはその塩の例は、ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、パラメシン、トブラマイシン、それらの塩、およびそれらの組み合わせを含む。例えば、硫酸ゲンタマイシンは、ミクロモノスポラ・パープレア(Micromonospora  purpurea)の成長により生成される抗生物質の硫酸塩またはその塩の混合物である。硫酸ゲンタマイシン、ＵＳＰは中国福建省福州市にある
2009510077.tif 000003
（Ｆｕｊｉａｎ  Ｆｕｋａｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，ＬＴＤ）より入手することが出来る。アミカシンは、一般的に硫酸塩として提供され、例えば、ブリストル・マイヤーズスクイブより入手することができる。アミカシンは、カナマイシンなどの関連物質を含んでよい。
【００６９】
抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩の例は、マクロライドまたはその塩を含むが、それらに限定されない。マクロライドまたはその塩の例は、バンコマイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、それらの塩、およびそれらの混合物を含むが、それらに限定されない。例えば、塩酸バンコマイシンは、以前に指定されたストレプマイセス・オリエンタリス（Streptomyces  orientalis)である、アミコラトプシスオリエンタリス(Amycolatopsis  orientalis)の特定の株により生成される抗生物質、バンコマイシンの塩酸塩である。塩酸バンコマイシンは、主にバンコマイシンＢの一塩酸塩を含む関連物質の混合物である。  全ての糖ペプチド抗生物質のように、塩酸バンコマイシンは、中核ヘプタペプチドを含む。塩酸バンコマイシンであるＵＳＰは、デンマーク・コッペンハーゲンにあるアルファーマ社より入手することができる。
【００７０】
一部の実施形態において、組成物は、抗生物質および１つ以上の付加活性剤から成る。本明細書に記載の付加活性剤は、時に効果的な、薬理効果を提供する、薬剤、薬または化合物を含む。これは、食品、補助食品、  栄養物、薬物、ワクチン、ビタミン、およびその他の効果的薬剤を含む。本明細書では、これらの用語は、患者の局部的あるいは全身的作用を発現する、いかなる生理的または薬理学的活性物質を含む。本明細書に記載の医薬製剤へ取り込む活性剤は、末梢神経、アドレナリン受容体、コリン作動性受容体、骨格筋、循環系、平滑筋、血液循環系、シナプス部位、神経効果器接合部位、内分泌系およびホルモン系、免疫系、生殖器系、骨格系、オータコイド系、消化器系および排せつ系、ヒスタミン系、および中枢神経系に作用する薬を含むが、それらに限定されない、無機または有機化合物でよい。
【００７１】
付加活性剤の例は、抗炎症剤、気管支拡張剤、およびその混合物を含むが、それらに限定されない。
【００７２】
気管支拡張剤の例は、βアゴニスト、抗ムスカリン性剤、ステロイド、およびその混合物を含むが、それらに限定されない。例えば、ステロイドは、硫酸アルブテロールなどのアルブテロールを含んでよい。
【００７３】
活性剤は、例えば、睡眠薬および鎮静剤、精神賦活剤、精神安定剤、呼吸器官薬、抗けいれん剤、筋肉弛緩剤、抗パーキンソン剤（ドーパミンアンタゴニスト）、鎮痛剤、抗炎症剤、抗不安剤（抗不安薬）、食欲抑制剤、抗偏頭痛剤、筋肉収縮剤、付加抗感染剤（抗ウイルス、抗真菌、ワクチン）、抗関節炎剤、抗マラリア薬、制吐薬、抗てんかん剤、サイトカイン、増殖因子、抗癌剤、抗血栓剤、抗高血圧薬、心臓血管薬、抗不整脈薬、抗酸化剤、抗ぜんそく剤、避妊薬を含むホルモン剤、交感神経様作用薬、利尿薬、脂質抑制剤、抗アンドロゲン剤、抗寄生虫薬、抗凝固剤、組織形成剤、抗新生物薬、血糖降下剤、栄養剤および栄養補足剤、成長補助剤、抗腸炎剤、ワクチン、抗体、診断用薬、および造影剤を含む。活性剤は、吸入により投与された場合、局部的または全身に作用する。
【００７４】
活性剤は、小分子、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、多糖、ステロイド、生理的効果を引き出すことが出来るタンパク質、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、脂質、電解質などを含むが、それらに限定されない、多くの構造的分類の１つに該当する。
【００７５】
本発明の使用に適した活性剤の例は、１つ以上の、カルシトニン，アンフォテリシンＢ、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、ＶＩＩＩ因子、ＩＸ因子、セレデース、セレゼイム、シクロスポリン、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、アルファ−１プロティナーゼ阻害剤、エルカトニン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）、成長ホルモン、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）、インターフェロン・アルファ、インターフェロン・ベータ、インターフェロン・ガンマ、インターロイキン−１受容体、インターロイキン−２、インターロイキン−１受容体拮抗薬、インターロイキン−３、インターロイキン−４、インターロイキン−６、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ＩＸ因子、インスリン、プロインスリン、インスリン類似体（例えば、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第５、９２２、６７５号に記載のモノ−アシル化インスリン）、アミリン、Ｃ−ペプチド、ソマトスタチン、オクトレオチドを含むソマトスタチン類似体、バソプレッシン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、インスリントロピン、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、組織成長因子、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、グリア成長因子（ＧＧＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、内皮成長因子、上皮小体ホルモン（ＰＴＨ）、グルカゴン様ペプチドサイモシンアルファ１、Ｉ１ｂ／ＩＩＩａ阻害剤、アルファ−１抗トリプシン、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）化合物、ＶＬＡ−４阻害剤、ビスフォスフォネート、呼吸器合胞体ウイルス抗体、嚢胞性線維性膜貫通調節因子（ＣＦＴＲ）遺伝子、デオキシリボヌクレアーゼ（Ｄｎａｓｅ）、殺菌性／透過性増強タンパク質（ＢＰＩ）、抗サイトメガロ・ウイルス抗体  １３−シスレチノイン酸、オレアンドマイシン、トロレアンドマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、ダベルシン、アジスロマイシン、フルリスロマイシン、ディリスロマイシン、ジョサマイシン、スピラマイシン、ミデカマイシン、ロイコマイシン、ミオカマイシン、ロキタマイシン、アンダジスロマイシン、およびスウィノライドＡ；シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、トロバフロキサシン、アラトロフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、エノキサシン、グレパフロキサシン、ガチフロキサシン、ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、ペフロキサシン、アミフロキサシン、フレロキサシン、トスフロキサシン、プルリフロキサシン、イルロキサシン、パズフロキサシン、クリナフロキサシン、およびシタフロキサシンなどのフルオロキノロン類、テイコプラニン、ランポラニン、ミデプラニン、コリスチン、ダプトマイシン、グラミシジン、コリスチンメタンコリスチメタン、ポリミキシンＢなどのポリミキシン、カプレオマイシン、バシトラシン、ペネム；ペニシリンＧ、ペニシリンＶなどのペニシリナーゼ感受剤、メチシリンなどのペニシリン耐性剤、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フ���サシリン、ナフシリンを含むペニシリン類；アンピシリン、アモキシシリン、およびヘタシリン、シリン、および、ガランピシリンなどのグラム陰性菌活性剤；カルベニシリン、チカルシリン、アズロシリン、メズロシリン、およびピペラシリンなどの抗緑膿菌性ペニシリン；セフポドキシム、セスプロジル、セフトブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セファロチン、セファピリン、セファレキシン、セファラドリン、セフォキシチン、セファマンドール、セファゾリン、セファロリジン、セファクロール、セファドロキシル、セファログリシン、セフロキシム、セフォラナイド、セフォタキシム、セファトリジン、セファセトリル、セフェピム、セフィキシム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォテタン、セフメタゾール、セフタジジム、ロラカベフ、およびモキサラクタムなどのセファロスポリン類、アズトレオナムなどのモノバクタム；および、イミペネムなどのカルバペネム、メロペネム、イセチオ酸ペンタミジン、リドカイン、硫酸メタプロテレノール、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロン・アセトアミド、ブデソニド・アセトニド、フルチカゾン、臭化イプラトロピウム、フルニソリド、クロモグリク酸ナトリウム、酒石酸エルゴタミン、および適用できる、類似体、作動薬、拮抗薬、阻害剤、および、上記のその薬剤として許容される塩形態を含むがそれらに限定されない。ペプチドおよびタンパク質に関し、本発明は、合成型、天然型、グリコシル化型、ＰＥＧ化型、および、生物学的に活性グラグメント、誘導体、およびその類似体を含むことを目的とする。
【００７６】
本発明で使用する活性剤は、さらに、多くの核酸分子として、核酸、ベクター、関連ウイルス粒子、プラスミドＤＮＡまたはＲＮＡ、または、細胞のトランスフェクションまたは転換に適した、つまり、アンチセンスを含む遺伝子治療に適した他の核酸構造を含む。さらに、活性剤は、ワクチンとしての使用に適した弱毒化生ウイルスまたは死滅ウイルスを含む。他の有用な薬剤は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる、医師用卓上参考書（最新版）に列挙される薬剤を含む。
【００７７】
抗生物質または医薬製剤の別の活性剤の量は、望ましい結果を得るための、一回の単位用量における活性剤の治療的または予防的有効量を供給するために必要な量である。実際には、特定の薬剤、その活性、治療される症状の重症度、患者集団、投与条件、および望ましい治療効果により、この量は大幅に異なる。組成物は、約２ｗｔ％から約９５ｗｔ％または約５ｗｔ％から約８５ｗｔ％など、一般的に約１ｗｔ％から約９９ｗｔ％の範囲の活性剤を含み、組成物に含まれる添加剤の相対量により決まる。特に、本発明の組成物は、０．０１ｍｇ／日から７５ｍｇ／日または０．１０ｍｇ／日から５０ｍｇ／日の用量など、０．００１ｍｇ／日から１００ｍｇ／日の用量で供給される活性剤に有用である。１つ以上の活性剤は、本明細書に記載の製剤に取り込まれる場合もあり、「薬剤」の用語の使用は、二つ以上のそのような薬剤を決して除外しないものであると理解されるものである。
【００７８】
一般的に、組成物は、過剰な賦形剤を持たない。１つ以上の実施例において、水性組成物は、本質的に、アミカシンまたはゲンタマイシン、またはその両方などの抗グラム陰性菌抗生物質、および／またはその塩、および水から成る。
【００７９】
さらに、１つ以上の実施例において、水性組成物は、保存剤を含まない。この場合、水性組成物は、メチルパラベンおよび／またはプロピルパラベンを含まない。さらに、水性組成物は、生理的食塩水を含まない。
【００８０】
１つ以上の実施例において、組成物は、抗感染薬および賦形剤を含む。組成物は、対象に毒性的副作用を及ぼさず肺に取り込まれる、薬剤として許容される賦形剤またはキャリアを含んでもよい。活性剤のほかに、医薬製剤も、１つ以上の経肺投与に適した医薬賦形剤を任意に含んでもよい。存在する場合、一般的に、これらの賦形剤は、安定性、表面改質、効力増強または組成物などの供給等を含む所望の機能を行うための十分な量の組成物内に存在する。従って、存在する場合、賦形剤は、約０．５ｗｔ％から約８０ｗｔ％、約１ｗｔ％から約６０ｗｔ％など、約０．０１ｗｔ％から約９５ｗｔ％の範囲である。望ましくは、そのような賦形剤は、例えば活性剤の、さらに効果的および再現性の送達をある程度行うことにより、および／または製造を促進することにより、活性剤組成物の特性をさらに向上させる働きをする。１つ以上の賦形剤は、製剤に含まれる活性剤の濃度を低減することが望ましい場合に、増量剤として機能するために供給される。
【００８１】
例えば、組成物は、塩化ナトリウムなどの、１つ以上のオスモル濃度調整剤を含んでよい。例えば、塩化ナトリウムは、溶液のオスモル濃度を調節するために、塩酸バンコマイシンの溶液中に添加される。１つ以上の実施形態において、水性組成物は、本質的に、塩酸バンコマイシンなどの抗グラム陽性菌抗生物質、オスモル濃度調整剤、および水から成る。
【００８２】
本発明の医薬製剤に有用な薬剤賦形剤および添加剤は、単独または混合で存在する、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、非生体高分子、生体高分子、糖類などの炭水化物、アルジトールなどの誘導体化糖類、アルドン酸、エステル化糖類、およびポリマー糖を含むがそれらに限定されない。
【００８３】
典型的なタンパク質賦形剤は、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）などのアルブミン、組み換えヒトアルブミン（ｒＨＡ）、ゼラチン、カゼイン、ヘモグロビン、などを含む。緩衝能力にも機能する適切なアミノ酸（本発明のｄｉｌｅｕｃｙｌ−ペプチドを除く）は、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リジン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテーム、チロシン、トリプトファンなどを含む。望ましいのは、分散剤として機能するアミノ酸およびポリペプチドである。この分類に該当するアミノ酸は、ロイシン、バリン、イソロイシン，トリプトファン、アラニン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、およびプロリンなどの疎水性アミノ酸を含む。
【００８４】
本発明における使用に適した炭水化物賦形剤は、例えば、フルクトース，  マルトース，ガラクトース，グルコース，Ｄ−マンノース、ソルボースなどを含む単糖類；ラクトース，スクロース、トレハロース、セロビオースなどを含む二糖類；ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、でんぷんなどを含む多糖類；およびマンニトール、キリシトール、マルチトール、ラクチトール、キリシトール・ソルビトール（グルシトール）、ピラノシル・ソルビトール、ミオイノシトールなどを含むアルジトール類を含む。
【００８５】
医薬製剤は、バッファまたはｐＨ調節剤、本質的に、有機酸または有機塩基から製造された塩も含む。典型的なバッファは、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、またはフタル酸の有機酸塩、トリスバッファ、塩酸トロメタミンバッファまたはリン酸バッファを含む。
【００８６】
医薬製剤は、高分子賦形剤／添加剤（例：ポリビニルピロリドン）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースおよび誘導体化セルロース、フィコール（ポリマー糖）、ハイドロキシルエチルスターチ、デキストレート類（例：２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンなどの、シクロデキストリン）、ポリエチレン・グリコール、およびペクチンも含む。
【００８７】
医薬製剤は、香料添加剤、味覚マスキング剤、無機塩（例：塩化ナトリウム）、抗菌剤（例：塩化ベンザルコニウム）、甘味料、抗酸化剤、静電防止剤、界面活性剤（例：「ＴＷＥＥＮ２０」および「ＴＷＥＥＮ８０」などのポリソルベート）、ソルビタンエステル、脂質（例：レシチンおよびホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンなどの他のリン脂質）、脂肪酸および脂肪エステル（例：コレステロール）、およびキレート剤（例：ＥＤＴＡ、亜鉛、その他の適切な陽イオン）をさらに含む。本発明により組成物への使用に適した別の医薬賦形剤および／または添加剤は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第１９版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（１９９５）および、「医師用卓上参考書」、第５２版、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ、ニュージャージー州モントベール、（１９９８）に列挙され、その両方は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００８８】
ＭＤＩ使用では、医薬製剤は、高い安定性を有するために処理される。多くの実験は、ＨＦＡ推進剤に含まれる界面活性剤の溶解度を向上し、懸濁安定性の向上に取り組んできた。そのために、米国特許第５，１１８、４９４号、ＷＯ９１／１１１７３およびＷＯ９２／００１０７は、懸濁安定性を向上するための、ＨＦＡ溶解フッ素化界面活性剤の使用を開示する。ＨＦＡ推進剤と他のペルフルオロ共溶剤の混合物も、ＷＯ９１／０４０１１に開示される。安定性の別の実験は、非フッ素化界面活性剤の添加を伴った。この点においては、米国特許第５、４９２、６８８号に、親水性界面活性剤（９．６より大きいまたは同等の親水性―親油性バランスを有する）は、ＨＦＡ中に薬物懸濁を安定させるための、十分な溶解度を有すると開示される。標準非フッ化ＭＤＩ界面活性剤（例：オレイン酸、レシチン）の溶解度の増加は、米国特許第５，６８３，６７７号および５，６０５，６７４号、およびＷＯ９５／１７１９５に記載の、アルコールなどの共溶剤の使用により達成できると報告されている。ＭＤＩの特に有用な種類は、ハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）推進剤を使用するものである。ＨＦＡ推進剤は、アミノグリコシド抗生物質の製剤および組成物などの活性剤の安定分散液と使用されることにさらに適している。適切な推進剤、製剤、分散液、方法、機器、およびシステムは、米国特許６，３０９，６２３号に開示されるものを含み、その開示は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。全ての、上記参照は、その全体に参照することにより、本明細書に一部を構成する。
【００８９】
１つ以上の実施形態において、組成物は、約１０μｍより小さい、約７．５μｍより小さい、約５μｍより小さい、および通常約０．１μｍから約５μｍの空気動力学的中央粒子径など、肺胞への浸透を可能にするために選択される粒子径または液滴直径を有するエアロゾルを含む。
【００９０】
本発明の組成物は、当業者に周知および入手可能な様々な方法および手技のいずれかにより製造される。この点において、粉末を製造するために抗生物質を凍結乾燥する方法、および／または抗生物質を溶剤中に溶解する方法などの手順は、当業者に周知である。
【００９１】
例えば、塩酸アミカシンまたはゲンタマイシンなどの抗生物質の溶液は、以下の手順を用いて製造される。基本的に、製造装置は、使用前に消毒される。例えば注射液などの最終容積（例：溶剤の７０％）の一部は、適切な容器中に加えられる。それから、抗生物質またはその塩が加えられる。抗生物質またはその塩は、溶解するまで混ぜ合わせられる。付加溶剤は、最終バッチ容積になるように加えられる。バッチは、０．２μｍのフィルターを通り、消毒済受入容器にろ過される。充填器具は、バッチをバイアル（例：１０ｍｌバイアル）に充填する前に消毒される。
【００９２】
例として、上記記載の殺菌消毒は、以下を含む。５リットル型１ガラス瓶および蓋は、オートクレーブバックに置かれ、オートクレーブを使用して、高温（例：１２１℃）で１５分間殺菌される。同様に、バイアルは、適切な台に置かれ、オートクレーブバック内に挿入され、オートクレーブを使用して、高温（例：１２１℃）で１５分間殺菌される。また、同様に、ストッパーはオートクレーブバックに置かれ、オートクレーブを使用して、高温（例：１２１℃）で１５分間殺菌される。殺菌前に、殺菌フィルターを、チューブ（例えば、長さ２ｍｍの７ｍｍｘ１３ｍｍのシリコンチューブ）に取り付ける。充填ラインは、オートクレーブバックに置かれ、オートクレーブを使用して、高温（例：１２１℃）で１５分間殺菌することで処理される。
【００９３】
上記記載のろ過は、層流ワークエリア内のろ過を含む。受取ボトルおよびフィルターは、層流ワークエリア内に設置する。
【００９４】
上記記載の充填も、層流制御下で行われる。充填ラインは、開封されたまま受入ボトル内に設置される。無菌バイアルおよびストッパーは層流制御下で、開封される。各バイアルは、例えば、目標充填量まで充填され、栓がされる。フリップオフカラーが各バイアルに取り付けられる。密閉バイアルは、バイアル漏れ、正しい密閉度、ひび割れに関して検査される。
【００９５】
別の例では、１つ以上の抗生物質（例：バンコマイシン、ゲンタマイシンまたはアミカシン）および／またはその塩は、保管用の粉末を製造するために、抗生物質を凍結乾燥することにより製造される。それから粉末は、使用前に再構成される。この手技は、抗生物質が溶液中で不安定の場合に使用される。
【００９６】
１つ以上の実施形態において、粉末製造過程は、凍結乾燥される溶液の製造から開始される。例えば、アミカシン、ゲンタマイシンまたはバンコマイシンなどの抗生物質またはその塩は、約９０ｍｇ／ｍｌから約１３０ｍｇ／ｍｌまたは約１００ｍｇ／ｍｌから約１２４ｍｇ／ｍｌなど、約８０ｍｇ／ｍｌから約１５０ｍｇ／ｍｌの範囲の抗生物質濃度を有する溶液を製造するために、溶剤中に溶解される。凍結乾燥される溶液は、約５ｍｌなど、約４．５ｍｌから約５．５ｍｌの容積範囲を有する。
【００９７】
別の実施形態において、粉末製造過程は、アミカシンまたはその塩など、  抗グラム陰性菌抗生物質またはその塩の溶液の製造から開始される。抗生物質および／または塩は、溶液を製造するために、約９０ｍｇ／ｍｌから約１２０ｍｇ／ｍｌまたは約１００ｍｇ／ｍｌから約１１０ｍｇ／ｍｌなど、約８０ｍｇ／ｍｌから約１３０ｍｇ／ｍｌの範囲の抗生物質濃度を有する溶液中に溶解される。凍結乾燥される溶液は、約５ｍｌなど、約４．５ｍｌから約５．５ｍｌの容積範囲を有する。
【００９８】
凍結乾燥される溶液用の溶剤は水から成る。溶液は、賦形剤を含まない。例えば、溶液は、抗凍結剤を含まない。
【００９９】
１つ以上の実施形態において、医薬製剤（例えば、塩酸バンコマイシン）の適切量（例：最終溶液  １リットルあたり１２０ｇ）は、窒素気泡下で、例えば、注射液の理論的総量の約７５％に溶解される。溶解時間は記録され、その状態が測定される。
【０１００】
それから、ＷＦＩで最終容積へと希釈され、最終容積が確認される。密度、ｐＨ、内毒素、バイオ負荷、およびＵＶ内容は、殺菌濾過前後共に測定される。
【０１０１】
溶液は、凍結乾燥前にろ過される。例えば、０．２２μｍの２重ろ過は、充填前に行われる。フィルターは、ろ過前後に、完全性および沸点の検査が行われる。
【０１０２】
事前洗浄され、加熱滅菌されたバイアルは、自動充填ラインを使用して、無菌で、バイアルあたり５ｍｌの目標容量まで充填され、それから軽く蓋がしめられる。充填量の過程検査は、１５分毎に、充填重量を確認して行われる。
【０１０３】
凍結乾燥は、一般的に、溶解後約８時間以内または約４時間以内など、約７２時間以内に行われる。
【０１０４】
１つ以上の実施形態において、凍結乾燥は、凍結溶液を製造するために、溶液を凍結するステップを有する。凍結溶液は、約−４５℃など、一般的に、約−４０℃から約−５０℃の初期温度で保たれる。初期温度期間中、凍結溶液周辺の圧力は一般的に大気圧である。初期温度期間は、約１．５時間から約３時間または約２時間など、通常約１時間から約４時間の範囲である。
【０１０５】
凍結乾燥は、さらに凍結溶液の温度を、約１５℃など、約１０℃から約２０℃におよぶ、第一設定温度まで上げるステップを含む。初期温度から第一設定温度まで熱ランプの時間は、約７時間から約９時間など、通常約６時間から約１０時間の範囲におよぶ。
【０１０６】
第一設定温度期間中、溶液周辺の圧力は、  約１５０μｂａｒから約２２５μｂａｒなど、通常約１００μｂａｒから約２５０μｂａｒの範囲におよぶ。溶液は、約２４時間以上、約２０時間から約３０時間におよび第一設定温度で保たれる。
【０１０７】
凍結乾燥は、溶液を約３０℃など、約２５℃から約３５℃の第二設定温度まで上昇させるステップをさらに含む。第二設定温度期間中、凍結溶液周辺の圧力は、  約１５０μｂａｒから約２２５μｂａｒなど、  一般的に約１００μｂａｒから約２５０μｂａｒの範囲におよぶ。溶液は、約１０時間から約２０時間におよび第二設定温度で保たれる。
【０１０８】
上記を考慮して、凍結乾燥サイクルは、例えば、約２０℃から−４５℃の６５分間の凍結ランプに続き、例えば−４５℃で２時間液体窒素に浸すことを含む。  一時乾燥は、例えば約−４５℃から１５℃で８時間の熱ランプに続き、例えば１５℃で２４時間、２００μｂａｒで保たれた温度により達成される。二次乾燥は、例えば１５℃から３０℃で１５分間の熱ランプ続き、例えば３０℃で１５時間、２００μｂａｒで保たれた温度により達成される。凍結乾燥サイクル完了後、真空状態が無菌窒素により破壊され、バイアルが自動的に密閉される。
【０１０９】
バンコマイシン粉末またはアミカシン粉末などの粉末の含水量は、一般的に約７ｗｔ％以下であり、例えば、約５ｗｔ％より少ない、約４ｗｔ％より少ない、約３ｗｔ％より少ないまたは約２ｗｔ％または１ｗｔ％より少ない量である。
【０１１０】
バンコマイシン粉末またはアミカシン粉末などの粉末のクロマトグラフ純度レベルは、通常約８０％以上であり、例えば、約９０％以上、約９５％以上、または約９７％以上である。これに関して、一般的に、約７％以上または  約  ５％以上の不純物など、約１０％以上の主要不純物は存在しない。例えば、重金属の質量は、通常約０．００５ｗｔ％以下であり、例えば、約０．００４ｗｔ％以下、約０．００３ｗｔ％以下、約０．００２ｗｔ％以下、または約０．００１ｗｔ％以下である  。
【０１１１】
粉末は、手動での撹拌により約６０秒より短い時間で、例えば、約３０秒より短い、１５秒より短い、または１０秒より短い時間で、２５℃で１．０気圧における水で再構成できる能力を有する。
【０１１２】
通常粉末は、再構されうる大きい比表面積を有する。比表面積は、約８ｍ２／ｇから約１５ｍ２／ｇまたは約１０ｍ２／ｇから約１２ｍ２／ｇなど、一般的に、約５ｍ２／ｇから約２０ｍ２／ｇの範囲である。
【０１１３】
水で再構成の際、抗生物質溶液（バンコマイシンまたはアミカシンなど）は、  ｐＨ  が約３から６など、一般的に、  ｐＨ  は約２．５から約７の範囲にある。特に、アミカシンは、  ｐＨ  が約５．５から約６．３の  範囲にある。
【０１１４】
噴霧用製剤の使用以外に、本発明の製剤は、非経口投与など別の経路で投与されることもできる。
【０１１５】
１つ以上の実施形態は、特にヒトなど、生物における、院内感染を含む肺感染の治療または予防方法に関する。方法は、一般的に対象動物または必要としているヒト患者に、抗生物質またはその塩の治療的または予防的効果量を、エアロゾルとして投与するステップを含む。様々な抗生物質は、本発明による組み合わせで、順次に供給される。１つ以上の実施形態において、気道に供給される量は、そのような量が全身的に供給された場合、治療的に効果となるためには不十分であり、毒性を誘発するためには、もちろん不十分である。同時に、そのような実施形態において、そのような量は、最小抑制濃度（「ＭＩＣ」）の約１０−１００倍より高い抗生物質の喀痰レベルが検出される。
【０１１６】
１つの特定の実施形態において、医薬製剤は、人工呼吸器関連の肺炎（ＶＡＰ）および／または院内感染の肺炎（ＨＡＰ）および／または地域感染型の肺炎（ＣＡＰ）および別種の肺炎、および別の呼吸器感染または症状を治療または予防するために，人工呼吸器をつけている患者に投与するための抗生物質を有する。そのような投与方法は、米国特許出願第１０／４３０、６５８；１０／４３０、７６５；および１０／９９１、０９２号、および米国特許仮出願第６０／３７８、４７５；６０／３８０、７８３；６０／４２０、４２９；６０／４３９、８９４；６０／４４２、７８５；６０／６８２、０９９号、および米国公開特許広報第２００５／０２１７６６号に記載されており、これら全ては参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１１７】
一側面において、水中に含有する粒子は内壁に凝結する傾向があるため、噴霧された粒子は有意な吸湿拡張を受けることから阻止される。例えば、方法は、噴霧開始前の所定量による人工呼吸器回路内の湿度を低減するステップを含む。本実施形態において、湿度は約３μｍ以下または約１．５μｍ以下のＭＭＡＤを促進する。別の実施形態において、各エアロゾル粒子は、実質的に不吸湿性エンベロープに包まれて送達される。
【０１１８】
もちろん、実施形態は、直径が大きい場合にも使用することができる。また、場合によっては、本発明は粒子または内壁の表面電荷の調節を意図とする。例えば、機器の表面電荷が重要であると想定する場合、本発明は、機器コネクタの部品が金属性である（または少なくとも金属でコーティングされている）実施形態を意図する。あるいは、表面電荷を調節するために、部品は、薬剤（例：湿潤剤、洗剤、石鹸）により処理される。
【０１１９】
一側面において、方法は、定置機器を設置するために、機器のエアロゾル送出端部を前記患者の気管内に挿入するステップを含む。抗生物質の組成物は、組成物が、機器の前記エアロゾル送出端部を介し、患者へ供給される条件化で噴霧され、エアロゾルは、まず患者の気管に接触する（従って、中咽頭を通過する）。方法は、抗生物質の混合物を投与するステップを有し、特に挿管された患者に適している。
【０１２０】
別の側面において、投与する方法は、エアロゾル発生器、および／または、米国公開特許広報第２００５０２３５９８７、２００５０２１１２５３、２００５０２１１２４５、２００４００３５４１３、および２００４００１１３５８に開示されているような、エアロゾル化された薬剤の投与システムを経て自由に呼吸する患者へ投与するステップを含み、それらの開示は参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１２１】
そのような機器は、相動的または非相動的に薬剤を供給する。それに加えまたはその代わりに、そのような機器は、エアロゾル化薬剤を蓄積および定期的に放出するために、室または容器を内蔵する。１つ以上の実施形態において、エアロゾル化された薬剤は、アミカシンを有する。
【０１２２】
１つ以上の実施形態において、抗生物質薬剤を投与する方法は、抗生物質製剤を製造するために、抗生物質またはその塩を溶剤中に溶解するステップを有する。噴霧は、溶解後約１２時間以内または８時間以内など、通常約１６時間以内に行われる。
【０１２３】
別の側面において、特に「一定流量」の呼吸器に対し、本発明は、出来れば低減された流速で、供給事象を人工呼吸器周期の吸息相に制限することを意図する。したがって、一実施形態において、噴霧は、呼吸周期の吸息相中（または固定関係中）に作動する。
【０１２４】
本発明は、特定容量に限定されるものではない。一方、本明細書に記載されるエアロゾルシステムの有効性および方法は、全身に投与された場合には一般に有効となるためには少量すぎるが、とはいえ、適切且つ薬剤として許容される製剤で直接気道へ投与された場合には効果的である量の供給に適用される。重要なことには、有効性が増大されるとはいえ、ある実施形態においては、用量の制御を重要視して有効性を増大しないこともある。従って、供給がより再現的である場合には、より低い有効性が望ましいものと示唆される。
【０１２５】
本発明は、特定の有機体のみを殺す抗菌剤に制限するものではない。本発明は、多種多様な有機体を扱う薬品および混合薬を意図する。１つ以上の実施形態において、本発明は、特にＰ．緑膿菌（P.  aeruginosa)、Ｓ．ブドウ球菌（S.  Aureus)、Ｈインフルエンザ（H.  Influenza)、およびＳ肺炎(S.  pneumoniae)  および／または、メチシリン耐性Ｓブドウ球菌(methicillin-resisatant  S.  Aureus)などの抗生物質耐性細菌、アセチノバクター種による感染症の治療に効果的な薬品または混合薬を意図する。
【０１２６】
さらに、本発明の特定実施形態が、挿管された患者に関連して提示されるとはいえ、感染症の危険のある別の患者は、本発明の組成物、方法、および機器により治療可能であると意図する。例えば、高齢者（特に老人ホームにいる高齢者）、競技する馬、犬、および猫（ショーまたは競技動物）、頻繁に移動する動物（例：サーカスの動物）、狭い場所にいる動物（例：動物園または農場）、一般のヒトおよび動物は、肺感染の危険がある。本発明は、そのような個体の気管および／または肺の奥深くへエアロゾルを供給することを意図し（予防的（例：症状発現前）および急性症状（例：症状出現後））、前記エアロゾルは抗菌剤、特に上記記載の抗生物質混合薬を有することを特徴とする。
【０１２７】
一実施形態において、本発明は、適切な薬剤を、ＡＲＤＳまたは慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）と診断された患者へ投与する方法を意図する。
【０１２８】
１つ以上の実施形態は、容器および組成物を含む単位用量を対象とする。
【０１２９】
容器の例は、バイアル、注射器、アンプル、およびブローフィルシールを含むがそれらに限定されない。例えば、バイアルは、クロロブチルゴムシリコン処理ストッパー付、無色タイプＩホウケイ酸ガラスＩＳＯ６Ｒ１０ｍＬおよび有色プラスチックカバー付、剥ぎ取り式アルミニウム・キャップである。
【０１３０】
単位用量の組成物量は、約３ｍｌから約１０ｍｌ、約４ｍｌから約８ｍｌ、または約５ｍｌから約６ｍｌなど、一般的に約２ｍｌから約１５ｍｌの範囲である。
【０１３１】
薬効力に調節された単位用量の抗生物質量は、約４００ｍｇから約７５０ｍｇなど、一般的に約１５０ｍｇから約９００ｍｇの範囲である。例えば、抗グラム陰性菌抗生物質またはその塩の量は、約４００ｍｇから約７５０ｍｇの範囲である。別の例として、抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩の量は、約１５０ｍｇから約４５０ｍｇまたは約５５０ｍｇから約９００ｍｇの範囲である。
【０１３２】
１つ以上の実施形態はキットを対象とする。例えば、キットは、抗グラム陰性菌抗生物質またはその塩を有する第一水性溶液を含む第一容器、および抗グラム陰性菌抗生物質またはその塩を有する第二水性溶液を含む第二容器を含む。第一水性溶液の濃度または量、またはその両方は、第二水性溶液の濃度または量、またはその両方と異なる。例えば、第一水性溶液の量は、約２ｍｌから約５ｍｌであり、第二水性溶液の量は、約５ｍｌから約８ｍｌである。
【０１３３】
１つ以上の実施形態において、キットは、抗グラム陰性菌抗生物質またはその塩を有する第一水性溶液を含む第一容器を含む。第二容器は、抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩を有する第二水性溶液を含む。抗グラム陰性菌抗生物質または塩および抗グラム陽性菌抗生物質または塩の濃度および／または量は、同じかまたは異なる。
【０１３４】
１つ以上の実施形態において、キットは、抗生物質またはその塩から成る第一組成物を含む第一容器を含む。第二容器は、水から成る第二組成物を含む。第一組成物および／または第二組成物は、オスモル濃度調整剤を有する。
【０１３５】
１つ以上の実施形態において、キットは、抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩を有する粉末を含む容器を含む。第二容器は、抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩を有する粉末を含む。第一容器の抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩の濃度または量、またはその両方は、第二容器の抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩の濃度または量、またはその両方と異なる。
【０１３６】
例えば、第一容器の抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩の量は、約４００ｍｇから６００ｍｇである。第二容器の抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩の量は、約６００ｍｇから８００ｍｇである。
【０１３７】
別の側面において、キットは、抗グラム陰性菌抗生物質またはその塩から成る溶液を含む第一容器を含む。第二容器は、抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩を含む粉末を含む。あるいは、抗グラム陰性菌抗生物質またはその塩は、粉末であってもよく、抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩は、溶液または分散であってもよい。抗グラム陽性菌抗生物質またはその塩の量は、一般的に約１５０ｍｇから約９００ｍｇである。
【０１３８】
キットは、バックなど、第一容器および第二容器を含むパッケージをさらに含む。
【０１３９】
キットは、噴霧装置をさらに含む。噴霧装置は、呼吸に適した粒子または液滴の形成に適した種類のものである。さらに、抗生物質は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる、全ての米国特許第５、２２５，１８３；５，６８１，５４５；５，６８３，６７７；５，４７４、７５９；５，５０８，０２３；または５、６５５，５２０号に記載の通り、液体推進薬中に溶解される、または浮遊する。そのような場合、噴霧装置は定量噴霧器（ＭＤＩ）を備える。
【０１４０】
それの代わり、または、それに加え、医薬製剤は、液状であり、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００４／０７１３６８および、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる、米国公開特許広報第２００４／００１１３５８および２００４／００３５４１３に記載の通り、ネブライザーを使用して噴霧される。ネブライザーの別の例は、カリフォルニア州マウンテンビューにあるＡｅｒｏｇｅｎ社のＡｅｒｏｎｅｂ（Ｒ）ＧｏまたはＡｅｒｏｎｅｂ（Ｒ）Ｐｒｏネブライザー；バージニア州ミッドロジアンにあるＰＡＲＩ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ社のＰＡＲＩｅＦｌｏｗおよび他のＰＡＲＩネブライザー；ニュージャージー州イーストブランズウィックにあるＬｕｍｉｓｃｏｐｅ社のＬｕｍｉｓｃｏｐｅ（Ｒ）ネブライザー６６００または６６１０；および日本国京都府にあるオムロンヘルスケア社のオムロンＮＥ−Ｕ２２を含むがそれらに限定されない。
【０１４１】
Ａｅｒｏｎｅｂ（Ｒ）Ｐｒｏなど、圧縮ガスを使用しないで液滴を形成するものなどの振動メッシュ式のネブライザーは、投薬効果および均質性において予想外の向上を提供することが分かっている。圧縮空気を導入するのではなく、振動穴あき、または穴なし部材を使用して、非有孔微細液滴を生成することにより、エアロゾル化された医薬製剤は、回路内の実質上流量特性に影響を及ぼさず、人工呼吸器設定の実質上の再選択を必要とせずに、人工呼吸器回路内に導入される。また、この種のネブライザーを使用した際に生成された液滴は、低速で導入され、それにより人工呼吸器回路の不要領域に移動する液滴の可能性が低減される。さらに、記載の通り、ネブライザーを形成する液滴およびエアロゾル発生器の組み合わせは、人工呼吸器が異なる一回喚起量を使用した際、多様な投薬において低減がある場合に有益であり、それによりシステムをさらに一般化させる。
【０１４２】
参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる、米国出願第１０／９９１、０９２および／または米国仮出願第６０／６８２、０９９、および／または米国公開特許広報第２００５／０２１７６６６に開示されるアダプタ、機器またはシステムの使用は、エアロゾル化された抗生物質の投与に関連し、多くの効果を提供する。例えば、そのようなアダプタを使用すると、かなり少ない医薬製剤が環境に失われ、それにより抗生物質に対する耐性菌の低減につながる。また、アダプタ、機器またはシステムは、抗生物質療法に特に有用な、さらに均一な投与量を供給することができる。
【０１４３】
図１Ａは、本発明での使用に適した肺の薬物送達システム（「ＰＤＤＳ」）１００を含む、薬剤の噴霧供給用アダプタまたはシステムの実施形態を示す。ＰＤＤＳ１００は、容器１０４に貯蔵される液体製剤を噴霧する、ネブライザー１０２（エアロゾルライザーともいう）を含む。ネブライザー１０２に存在するエアロゾルは、まず、ネブライザー１０２と人工呼吸器回路を連結するＴ−アダプタ１０６に入る。Ｔ−アダプタ１０６は、分岐した人工呼吸器部１１０および１１２を有するＹ字形回路１０８にも連結される。
【０１４４】
人工呼吸器枝部１１０または１１２のいずれかに連結するのは、制御モジュール１１８に連結する空気圧フィードバック管１１６により、枝部内の圧力を均一にする、空気圧フィードバック部１１４である。図示された実施形態において、フィードバック部１１４は、人工呼吸器枝部１１２を受けることができる雌接合端（例：ＩＳＯ２２ｍｍ雌接続具）および、人工呼吸器内に挿入することができる、反対に向き合った雄接合端（例：ＩＳＯ２２ｍｍ雄接続具）を備える。フィードバック部は、人工呼吸器回路および管１１６間を移動しようとする粒子および細菌を閉じ込めるフィルター１１５を受けるように操作できる。
【０１４５】
制御モジュールは１１８、管１１６を介し、人工呼吸器枝部内の圧力を監視し、  情報を使用してシステムケーブル１２０を介し、ネブライザー１０２を制御する。別の実施形態において（明示なし）、制御モジュール１１８は、ワイヤレス信号をネブライザー１０２上のワイヤレス制御モジュールへ送信し、エアロゾル生成を制御する。
【０１４６】
患者の呼吸周期の吸入期中に、Ｔ−アダプタ１０６に入ったエアロゾル化された薬剤は、患者の鼻および／または肺へ流れる吸気性人工呼吸器枝部１１２から出る呼吸ガスと混ざりあう。図示された実施形態において、エアロゾルおよび呼吸ガスは、前金具から流れ、患者の気道の鼻腔へ流れる。
【０１４７】
図１Ａに示されるＹ字形回路１０８の別の実施形態は、本発明の実施形態に企図される。
【０１４８】
図１Ｂを参照に、液体が供給される上部９３を有するネブライザー８５は、人工呼吸器をつけている患者の人工呼吸器呼吸回路へ取り込まれる。呼吸回路は、吸入部８９、気管内の管部９０および吐出部９１を順に有する「Ｙ」コネクタ８８を備える。吸入部８９は、人工呼吸器９２から提供される空気を患者へと運ぶ。Ｙコネクタ８８の気管内の管部９０は、流入空気を患者の気道へ運び、この方向は、矢印「ａ」により示される。気管内の管部９０は、患者の呼気をＹコネクタ８８の吐出部９１へ運び、矢印「ｂ」により示される吐出部９１は、システムから患者の呼気を取り除くために、排出へつながる。本発明のエアロゾル成分のネブライザー８５は、吸気部を通る吸気流がない場合、上記記載の通り、エアロゾル成分によりＹコネクタ８８の吸入部８９内に実質的に残存するエアロゾル雲９４を生成し、低速の霧を生成する。この場合、供給される吸気空気がない場合に生成されるエアロゾルは、Ｙコネクタの吐出部９１を通過して運ばれず、周囲環境に失われる。したがって、エアロゾル化製剤の投薬量は、予め組み込まれている。つまり、人工呼吸器９２から送られる吸気期前に、実質的に吸気部８９内で製造され、収められている。この場合、そのような製剤は、吸気周期の当初に患者の呼吸器系に浸透する。これは、新生児患者の症例において、また吸気期の最初の一吹きのみが、呼吸器系の対象部に到達する別の例において特に有益である。別の実施例において、人工呼吸器は、人工呼吸器回路を通るガスの継続的なバイアス流を生成する。バイアス流は、エアロゾル化製剤の一部を押し吐出部９１を通過させるが、それでも、人工呼吸器回路に予め組み込まれたエアロゾル化製剤を保持することは総合的に有益である。
【０１４９】
ここでは図２Ａを参照し、肺送達用アダプタおよび／またはシステムの人工呼吸器を外した形態の実施形態が示される。図２Ａでは、アダプタ４００は、人工呼吸器を外した使用を目的とし、ネブライザー４０４およびＹ字型４０６に連結した末端部４０２を含む。ネブライザー４０４は、エアロゾル化された液体製剤をコネクタ４１０へ供給する容器４０８を含む。コネクタ４１０はエアロゾル化製剤およびガスがＹ字型４０６から末端部４０２へ移動し、それから患者の口および／鼻へ移動できるような導管を提供する。第一Ｙ字型枝部４１２は、Ｙ字型枝部４１２から末端部４０２に流れる加圧型呼吸ガス（提示なし）のポンプまたは起点に接続される。一方向弁４１３は、呼吸ガスが、ポンプまたはガス源へ逆流するのを防ぐために、枝部４１２内に設置される。枝部４１２は、ガス圧力フィードバック部（図示しない）に接続される圧力フィードバックポート４１４を有する。図示された実施形態において、フィードバックフィルター４１６は、ポート４１４およびフィードバック部の間に連結される。
【０１５０】
人工呼吸器を外したアダプタ４００は、フィルター４２２および、ガスが呼気周期に通過する一方向弁４２４を備える第二Ｙ字型枝部４２０も含む。フィルター４２２は、患者が吸引したエアロゾル化製剤および感染物質が周囲の外気への流出を防ぐために、これらをろ過して取り除く。一方向弁４２４は、周囲空気がアダプタ４００に逆流するのを防ぐ。
【０１５１】
エアロゾル化された組成物送達システム１１００の一般的な形態を、図２Ｂに示す。エアロゾル化された組成物送達システム１１００は、エアロゾル化された組成物を使用者の肺などの呼吸器へ送達する。エアロゾル化された組成物送達システム１１００は、エアロゾル化された組成物を、呼吸器１１０５により補助され呼吸をする患者に送達する上で有用であるが、組成物を人工呼吸器をつけていない患者へ送達するために使用されるようにも設定されている。人工呼吸器回路１１１０は、図２Ｂに図示される。人工呼吸器１１０５から延長するものは、吸入ライン１１１５および呼気ライン１１２０である。吸入ライン１１１５および呼気ライン１１２０は、共に、そこから延長するエアフロー管腔を有する管を構成する。吸入ライン１１１５および呼気ライン１１２０は、人工呼吸器１１０５より離れたアダプタ１１４５で交わる。アダプタ１１４５では、吸入ライン１１１５の管腔は、呼気ライン１１２０からの管腔と連通し、両管腔は、患者ライン１１３０と連通する。患者ライン１１３０は、患者に挿入される気管内または気管切開チューブ１１３５から伸びる管腔を有する。チューブ１１３５は、使用者の肺内または肺近くに伸びる、反対端を有する。さらに、使用中は、含酸素空気は、人工呼吸器１１０５により、吸入ラインへ導入される。含酸素空気は、吸入ライン１１１５の管腔を通り、患者ライン１１３０へ移行し、チューブ１１３５の管腔を通り、患者の肺へ移行する。それから患者は、自然または人工呼吸器からの陰圧を利用して呼気し、呼気された空気は、チューブ１１３５を通り、患者ライン１１３０を通り、そして呼気ライン１１２０を通り、人工呼吸器１１０５へ移行する。サイクルは、患者の呼吸を補助するため、あるいは完全に制御するために、継続的に繰り返される。
【０１５２】
アダプタ１１４５は、エアロゾル化された組成物を人工呼吸器１１１０に導入する。アダプタ１１４５により導入されたエアロゾルは、組成物を含むための容器を備える噴霧装置により生成される。従って、１つ以上の実施例において、噴霧エネルギーは、エアロゾル化された組成物を生成するために、エネルギー源１１６０により、噴霧器に供給される。エアロゾル化された医薬製剤は、経路１１６５を通過し、人工呼吸器回路１１１０へと導入され、アダプタ１１４５へ移行する。例えば、噴霧機器１１５０は、エネルギー源が圧縮空気であるジェットネブライザー、エネルギー源が波エネルギーである振動メッシュ式ネブライザー、超音波ネブライザー、またはエネルギー源が常温条件下で沸騰する推進剤である定用量吸入器である。
【０１５３】
エアロゾル化された医薬製剤を導入するためのアダプタ１１４５の例は、平成１６年１１月１７日に申請された米国申請第１０／９９１、０９２および米国仮申請第６０／６８２、０９９に開示され、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１５４】
アダプタ１１４５におけるエアロゾル化された医薬製剤の導入は、エアロゾルが吸入ライン１１１５内にまたは人工呼吸器１１０５内に導入されるシステムにおいて多様な面で有利である。例えば、エアロゾル化された医薬製剤をアダプタ１１４５に導入することにより、患者の肺に導入された地点からのエアロゾル化された人工呼吸器回路のボリュームは、大幅に減少する。従って、エアロゾル化された医薬製剤は、より濃縮しており、人工呼吸器回路１１１０中に拡散する量はより少ない。また、製剤が吸入ライン１１１５に加わると、ほとんどの製剤は、呼気ライン１１２０に導かれ、投与効果がさらに制限される。この分散および低下した効果により、投薬の均質性は、周知のシステムにおいて制御が難しくなる。また、患者の肺に投与されない、多くのエアロゾル化された医薬製剤の存在は、ほとんどのエアロゾルが医療従事者または別の人たちに吸入される環境に導入される場合は、望ましくない。
【０１５５】
したがって、本発明のアダプタ１１４５は、投薬の有効性および／または均質性を向上するために、改善されたエアロゾル化医薬製剤を導入するために設計された。アダプタ１１４５は、人工呼吸器回路１１２０の呼気ライン１１２０に吸い込まれたエアロゾル化医薬製剤の量を減少する役割をする。
【０１５６】
人工呼吸器回路使用の際の本発明のアダプタは、多くの場合、医薬製剤を再現性よくまた効率よく供給することができる。例えば、本発明は、一般的に、総対象用量の約±１０％、±８％、±６％、±４％、±２％、または±１％内に供給された投薬量を再現することができる。本発明は、多くの場合、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％など、少なくとも約３０％の供給効率を達成することができる。
【０１５７】
本発明のアダプタは、人工呼吸器に接触する患者にわずかな影響を及ぼす。このわずかな影響により、人工呼吸器は、患者により効果的に反応することが可能になる。アダプタおよび弁は、６０Ｌ／分の空気流速で、アダプタの第一端および第二端間の圧力低下が、約３０ｃｍＨ２Ｏより少ない、約５ｃｍＨ２Ｏより少ない、約４ｃｍＨ２Ｏより少ない、約３ｃｍＨ２Ｏより少ない、約２ｃｍＨ２Ｏより少ない、約１ｃｍＨ２Ｏより少ない、約０．５ｃｍＨ２Ｏより少ない、または約０．１ｃｍＨ２Ｏより少ないなど、多くの場合約５０ｃｍＨ２Ｏより少なく、約０．０５ｃｍＨ２Ｏから約１０ｃｍＨ２Ｏ、約１ｃｍＨ２Ｏから約５ｃｍＨ２Ｏ、または約２ｃｍＨ２Ｏから約４ｃｍＨ２Ｏの範囲であるように配置されている。３０Ｌ／分の空気流速でアダプタの第一端および第二端間の圧力低下は通常約１ｃｍＨ２Ｏから約２ｃｍＨ２Ｏの範囲である。
【０１５８】
アダプタは、透明、半透明または不透明な材料から成る。透明材料は、使用者がアダプタの機能を視覚的に調べることができるため、有利である。アダプタ用材料の例は、ポリプロピレン、ＳＡＮ（スチレンアクリロニトリル共重合体）ＡＢＳ（アクリロニトリル・ブタジエン・スチレン）、ポリカーボネート、アクリルポリスルフォン、Ｋ−ｒｅｓｉｎ（Ｒ）スチレンブタジエン共重合体（Ｃｈｅｖｒｏｎ  Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌにて入手可能）、ポリエチレン、ＰＶＣ（ポリ塩化ビニル）、ポリスチレンなどを含む、ポリマーを含むがそれらに限定されない。
【０１５９】
Ａｅｒｏｎｅｂ  ＰｒｏおよびＰＡＲＩｅＦｌｏｗなどの振動メッシュ式ネブライザーにおいて、  より少ない第一チャンネル容量が再現性のよい投与を可能にする。例えば、振動メッシュ式ネブライザーと使用されるアダプタ１１４５の第一チャンネル容量は、約１０ｍｌから約１０００ｍｌ、約５０ｍｌから約２００ｍｌ、または約９０ｍｌなど、約１０ｍｌより多い量であると決定されている。貯蔵量および弁が共に本発明の性能に影響を及ぼす。
【０１６０】
機器および方法のさらなる例は、平成１８年５月１８日に申請された、米国申請第１１／４３６、３２９、「Ｖａｌｖｅｓ，Ｄｅｖｉｃｅｓ，ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｅｎｄｏｂｒｏｎｃｈｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ」に開示され、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１６１】
本発明は、上記記載の組成物、機器および方法を使用した場合の詳細な好ましい結果に限定されるものではない。しかし、本発明の組成物、機器、および方法は、挿管された患者の死亡率の減少、  全身の抗生物質暴露減少による耐性の発生率の減少（または少なくとも耐性の増加なし）および局所投与により生じた肺の対象粘膜表皮における暴露の上昇をもたらすと考えられている。上記記載の通り、本発明の組成物、機器、および方法は、肺炎の治療に有用である（および全身治療より効果的であるーまたは少なくとも有用な補助である）と期待されている。関連感染も、予防または減少する（例：敗血症の予防、尿路感染の抑制など）と考えられている。
【０１６２】
もちろん、本発明の組成物、機器、および方法の有効性による抗生物質の全身投与の使用減少は、費用の削減、ＩＶラインの時間の短縮、および／または中枢ラインの時間の短縮になる。また、そのような減少は、抗生物質の毒性を減少するはずである（下痢およびクロストリジウムディフィシレ感染の発症の低下、栄養の改善により判断されるように）。
【０１６３】
本発明の組成物、機器、および方法は、部分的に気管内／気管切開チューブ生物膜の減少をもたらすと考えられている。言い換えると、これは、分泌物を除去、気道抵抗を低減、および／または呼吸仕事量を減少する。後者は、人工呼吸器を外す患者の回復過程を緩和する。
【０１６４】
本発明は、人工呼吸器システムの一般的に使用される成分を置換する特定の実施形態を企図する。１つ以上の実施形態において、本発明は、人工呼吸器回路および気管内チューブに取り付け可能な、エアロゾル発生器を備えるアダプタを検討する。詳細な好ましい結果に限定せず、アダプタは、インテグラル発生器付き人工呼吸器が、従来のエアロゾルシステム全て（ジェット、超音波およびＭＤＩ）に及ぼす効果を低減し、同時にＡｅｒｏｇｅｎＴＭＰｒｏのような機器の好ましい性質を強化すると示唆される。また、詳細な好ましい結果に限定せず、インテグラル発生器付き人工呼吸器は、（１）同様の送達（どの商業用人工呼吸器システムを使用しても）を得るために送達変動を低減する（加湿効果、バイアスの流れ、継続的または呼吸作動の低減）、（２）呼吸作動の最大限の効果を可能にする、および（３）死容積のないネブライザーを使用して、強化されたネブライザーの効力の最大限の効果を可能にすると企図される。
【０１６５】
本発明は、回路の詳細な構成または性質に限定するものではない。１つの実施形態において、前記回路は、閉回路である。別の実施形態において、前記回路は、開回路である。
【０１６６】
また、本発明は、特定の通気孔構成に限定するものではない。１つの実施形態において、前記吸入および呼気ラインは、機械的人工呼吸器に連結する。１つの実施形態において、前記機械的人工呼吸器は、呼吸周期を制御し、前記周期は、吸気期を含む。１つの実施形態において、エアロゾルは、呼吸周期の吸気期に投与される。
【０１６７】
本発明は、その特定のバージョンについて、詳細に明記されるが、別のバージョンも可能であり、提示するバージョンの変更、置換および対応は、明細書を読み、図を検討すると、当業者に明らかになる。例えば、エアロゾル機器の相対位置は、変更される場合があり、可撓性部分の作用を再現するために、可撓性部分は、ヒンジで動く、あるいは本来なら可動の、より固定部分により置換される。また、図に示されたとおり、通路は、実質的に直線である必要性はなく、例えば、湾曲または傾斜であってもよい。また、本明細書のバージョンの様々な特性は、本発明の別のバージョンを提供するために、様々な方法に取り込むことができる。さらに、特定の専門用語は、説明を明瞭にする目的で使用され、本発明を制限するものではない。したがって、いかなる添付請求項は、本明細書に含まれる好ましいバージョンの説明に限定せず、本発明の真の精神と範囲内である、そのような変更、置換、および対応全てを含むものである。
【０１６８】
前述の説明は、以下の例を参照して、十分理解されるものである。しかし、そのような例は、本発明における１つ以上の実施形態を行う方法の単なる典例であり、本発明の範囲を制限しないものと理解されるものである。
【実施例】
【０１６９】
例１
この例は、水および生理食塩水中の硫酸ゲンタマイシンの溶解度を決定することに関する。必要濃度は、まず２０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、および最大２００ｍｇ／ｍｌに設定された。
【０１７０】
水溶性の決定
水への溶解度は、目視評価によって決定された。オスモル濃度およびｐＨも決定した。
【０１７１】
溶解度決定の研究のために製造されたすべての溶液のバッチサイズは１０ｍｌであった。製造方法は、硫酸ゲンタマイシンの適切な量を測るステップ、および次に水との最終容積を出すステップから構成された。特に高濃度の場合、溶液を初め手動で撹拌し、次に完全溶解を確実にするために電磁撹拌機に設置するようにした。
【０１７２】
表１は、２０ｍｇ／ｍｌから４００ｍｇ／ｍｌの濃度の注射用蒸留水（ＷＦＩ）中の硫酸ゲンタマイシンの溶液に関して得られたｐＨおよびオスモル濃度値  を記載している。
【０１７３】
表１．ＷＦＩ中ゲンタマイシン溶液の試験マトリックス
【０１７４】
【化１】
2009510077.tif 000004
表１に見られるように、すべての溶液は４より高いｐＨを有し、これは肺への薬物供給に使用できると考えられる。しかしながら、オスモル濃度の測定値に関しては、２００ｍｇ／ｍｌ以上の投与量が目標範囲を超えた。
【０１７５】
０．９％の食塩溶液中の硫酸ゲンタマイシン
０．９％の食塩溶液で調製された硫酸ゲンタマイシン溶液の溶解度、ｐＨ、およびオスモル濃度を決定した。溶解度は目視評価によって決定された。ゲンタマイシンの３つの濃度のみに対して調査を行った（２０、４０、および８０ｍｇ／ｍｌ）。
【０１７６】
表２は、ゲンタマイシン溶液に関して測定されたパラメータ、および製造中に記録された実測値を記載している。
【０１７７】
表２．０．９％の生理食塩水中の硫酸ゲンタマイシンのオスモル濃度およびｐＨ
【０１７８】
【化２】
2009510077.tif 000005
例２
この例は、塩酸バンコマイシン凍結乾燥物の臨床製造のための凍結乾燥サイクルを開発することに関連する。１２０ｍｇ、２４０ｍｇ、および４８０ｍの塩酸バンコマイシン／バイアルの濃度に対し調査した。
【０１７９】
材料／装置
材料
・塩酸バンコマイシン、ＵＳＰ、Ａｌｐｈａｒｍａ−デンマーク
・ＩＳＯ  ６Ｒ透明タイプＩガラスバイアル、Ｎｕｏｖａ  Ｏｍｐｉ−イタリア
・凍結乾燥ストッパー２０ｍｍ、Ｗｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅ−米国
・フリップオフキャップ２０ｍｍ、Ｃａｐｓｕｌｉｔ  Ｓ．ｐ．Ａ．−イタリア
・凍結乾燥ストッパー１３ｍｍ、Ｗｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅ−米国
・フリップオフキャップ１３ｍｍ、Ｗｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅ−米国
装置
・ろ過前後のバンコマイシン溶液用のガラス容器（瓶）
・圧力容器、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ−ドイツ
・充填重量を調べるための秤（検出感度１０ｍｇ）、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ−ドイツ
・デジタルｐＨメーター、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ−スイス
・カール・フィッシャー自動滴定装置ＤＬ３８、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ−スイス
・殺菌ＰＶＤＦフィルター０，２２μｍ、Ｐａｌｌ
・手動投与装置、Ｈｉｒｓｃｈｍａｎｎ
・アイソレーター、Ｅ．Ｃｏ．Ｔｅｃ−イタリア
・以下の特性を持つ凍結乾燥機、ＢＯＣ  Ｅｄｗａｒｄｓ  Ｌｙｏｆｌｅｘ０４（またはＭｉｎｉｆａｓｔ８０００）：棚表面０．４ｍ２（または０．８ｍ２）；温度範囲−５０℃から５０℃；ＰＴ１００温度プローブ；真空モニタリング用ピラニ真空計；氷収容容積８ｋｇのコイル式コンデンサー；−６０℃までのコンデンサー・コイル入り口温度、厚さ約２ｍｍのステンレス製トレイ；半自動式圧着機（Ｆｌｅｘｓｅａｌ−デンマーク）
・ＤＳＣ  Ｐｙｒｉｓ  Ｄｉａｍｏｎｄ−米国
組成
溶解度研究
薬剤形態としての利用に必要とされるすべての基準を満たす最終凍結乾燥生成物を得るための適切な調剤を確立するために、塩酸バンコマイシンの溶解度を評価した。
【０１８０】
凍結乾燥サイクルのよりよい開発に適切な最終調剤に焦点を当てるための最初のステップは、異なる濃度での塩酸バンコマイシン溶液のｐＨおよび溶解度評価であった。
【０１８１】
活性薬剤を溶媒に撹拌添加することにより、注射用蒸留水中の塩酸バンコマイシン飽和溶液を調製した。
【０１８２】
初めは、溶液は透明で、凝集体として浮遊する固体が存在した。固体が結晶化の核として働いた後、新たな沈殿が起こった。その結果、固体が部分的に膨張し、溶液は白色となり、またより粘性を持つようになった。
【０１８３】
懸濁液を、溶解の均衡条件に達するために、４８時間撹拌した。
【０１８４】
懸濁液を、初めに紙フィルターで、次に０．４５μｍのＰＶＤＦフィルターでろ過し、生成物が膜に結合されたために希釈された可能性のある溶液の初めの液滴を廃棄した。
【０１８５】
２回のろ過後得られた溶液を、固体の沈殿が起こっているかを評価するために、２〜８℃で保管した。
【０１８６】
それぞれの飽和溶液からもたらされた水中の塩酸バンコマイシンのろ過溶液を、検量曲線に含まれるλ＝２８０ｎｍの絶対値をもたらす最終濃度に達するように希釈した。
【０１８７】
各希釈液は、λ＝２８０ｎｍのＵＶで、３回分析された。各溶液に対して、吸収度が調節され、濃度を計算するために、最終値がそれぞれの検量曲線の方程式において置換された。
【０１８８】
水中塩酸バンコマイシンの最大溶解度は、１４０．９ｍｇ／ｍＬである。
水中塩酸バンコマイシン溶液のｐＨ
溶解度評価に加えて、調剤および凍結乾燥サイクルの開発のために考慮の対象となり得る、異なる濃度での塩酸バンコマイシン溶液のｐＨおよび密度も測定された。
【０１８９】
【化３】
2009510077.tif 000006
ｐＨは、各濃度の制限範囲内で様々であり、１４０ｍｇ／ｍＬおよび１００ｍｇ／ｍＬ内の全ｐＨは、酸性度指数付近で安定していた。
【０１９０】
調剤
また、以下に示すように、塩酸バンコマイシンを注射用蒸留水中に溶解し、１．００ｍｌおよび１．２０ｍｌの量の１００ｍｇ／ｍｌの製剤を形成した。
【０１９１】
【化４】
2009510077.tif 000007
また、以下に示すように、塩酸バンコマイシンを注射用蒸留水中に溶解し、１．００ｍｌ、２．００ｍｌ、および４．００ｍｌの量の１２０ｍｇ／ｍｌの製剤を形成した。
【０１９２】
【化５】
2009510077.tif 000008
ＤＳＣ研究
ＤＳＣが、１００ｍｇ／ｍｌおよび１２０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶液を充填できる状態で行われた。
【０１９３】
ＤＳＣの操作は、試料を１℃／分の冷却速度で−５０℃まで冷却し、数分の等温ステップ後、異なる走査速度で加熱し２０℃まで戻すことによって行われる。
【０１９４】
試料の量は、約１から３ｍｇに及んだ。
【０１９５】
検出された熱事象に対応するすべてのピークが、開始温度として計算された。
【０１９６】
ＤＳＣ研究は、凍結中にひとつの主要な結晶化の事象があったこと、そして小さい結晶化の事象の証拠はないことを示した。これらの現象は、すべての場合における加熱ステップ中のガラス転移事象の欠如によって立証されるように、凍結中の非晶相の欠如、およびバンコマイシンによる結晶構造の完全保持を示すと思われる。
【０１９７】
予想されたとおり、結晶化ピークは、試料の重量または溶液の濃度が増加した時、より低い温度へ移動した。
【０１９８】
しかしながら、異なる濃度間で有意差は検出されなかった。
【０１９９】
検出された差異は、試料の内部変動により関連している。
【０２００】
−４５℃の凍結終了温度および１℃／分の凍結速度が、凍結中の塩酸バンコマイシンの完全結晶状態を確実にするために選択された。
【０２０１】
最初の一次乾燥中の最大許容生成物が−２５℃であったことから、一次乾燥中の圧力は、−２５℃での氷の蒸気圧の１／４から１／２内であった。−２５℃での氷の蒸気は、６３０μｂａｒである。閾値平均２３０μｂａｒが、一次乾燥の最大許容チャンバー圧力として選択された。
【０２０２】
製造工程
注射用蒸留水を、目盛り付き秤上のガラス容器内で検量した。
【０２０３】
塩酸バンコマイシンを撹拌添加した。バンコマイシンが完全に溶解するまで溶液を撹拌し、溶解時間を記録した。
【０２０４】
次に、注射用蒸留水を、必要な最終量に達するまで添加した。
【０２０５】
最終溶液に対し、ｐＨおよび密度を測定し、外観を評価した。
【０２０６】
０．２２μｍのＰＶＤＦ膜で溶液をろ過した。
【０２０７】
バイアルを蒸留水で洗浄し、１２０℃のオーブンで２時間乾燥した。
【０２０８】
充填を大量に行い、充填されたバイアルを２０バイアルごとに計量することによって工程管理を行った。
【０２０９】
凍結乾燥後、最終生成物に対し以下の分析が行われた：
カール・フィッシャー滴定による含水率、ケーキの出現や再構成時間、外観／透明度、再構成後のｐＨ。
【０２１０】
処理がバンコマイシンの透明度に影響を及ぼさなかったことを実証するために、ＲＰ−ＨＰＬＣを行った。
【０２１１】
調剤の適合性を確認するために、２０ｍｌの再構成製剤を無菌テスト用膜に通した。
【０２１２】
例２Ａ
ＤＳＣ結果の評価後、次の凍結乾燥サイクルの仮パラメータを１００ｍｇ／ｍｌの溶液に対して使用するために計画した。
【０２１３】
【化６】
2009510077.tif 000009
侵漬凍結および一次乾燥時間を、設定された凍結乾燥プログラムに対して短縮した。
【０２１４】
実際に、生成物は、８０分の侵漬凍結ステップ後−４５℃に達した。それを−４５℃で１時間以上保持し、次に一次乾燥を開始するために真空をチャンバー内に入れた。
【０２１５】
ステップ６（一次乾燥）中、すべての生成物温度プローブが、４５０分後に棚温度（１０℃）に達した。
【０２１６】
生成物を１時間１０℃で放置した。その後、昇華速度を評価するために、いくつかの圧力上昇試験を行った。これらの試験の肯定的な結果により、二次乾燥の４０℃への加熱が開始可能となった。ステップ６は、８４０分ではなく、５１０分続いた。
【０２１７】
サイクルの合計時間は２９時間であった。
【０２１８】
ケーキは、昇華中の容器からの砕けやすい物質の損失を防いだ付着構造を有した。凍結乾燥生成物は、ケーキ中のいくつかのひびにより、あまり質がよくなかった（写真１を参照）。
【０２１９】
例２Ｂ
１００ｍｇ／ｍｌの溶液に関連するこの例において、６Ｒバイアルを使用した。この関連で、２０ｍｍのネックバイアルが、１３ｍｍのネックバイアルよりも速い昇華を可能にする。
【０２２０】
一次乾燥中の０℃での中間ステップが、昇華中により遅い水蒸気流を持つよう挿入された。この方法で、凍結乾燥ケーキ中のひびはそれほど認められなかった。
【０２２１】
クライアントの要望により、二次乾燥温度を４０℃から３０℃に下げた。
【０２２２】
サイクルの合計時間を約２９時間に維持するために、最終一次乾燥温度を１０℃から１５℃に上げた。
【０２２３】
この例の仮凍結乾燥パラメータは以下のとおりである。
【０２２４】
【化７】
2009510077.tif 000010
より低い二次乾燥温度では、生成物は比較的低い残留水分を維持することができなかった。全体の平均値が３．６１ｗｔ％である一方で、前バッチの平均含水率は１．７１ｗｔ％であった。
【０２２５】
例２Ｃ
１００ｍｇ／ｍｌの溶液に関連するこの例において、チャンバー内の圧力を１００μｂａｒから２００μｂａｒに増加した。より高い圧力は、ガス／生成物の界面における熱交換、および棚からトレイへの熱伝導率を促進する。生成物へ運ばれるより大きい量の熱は、生成物温度の上昇、およびその結果としてより速い氷昇華をもたらす。
【０２２６】
さらに、凍結乾燥の評価の印刷後、一次乾燥から４時間短縮し、二次乾燥ステップに追加した。
【０２２７】
この例は、以下の仮パラメータに関連する。
【０２２８】
【化８】
2009510077.tif 000011
二次乾燥を計画された７８０分から４５０分に短縮した。実際に、生成物温度は、２００μｂａｒでの乾燥によるよりよい熱交換により、すぐに棚温度と一致した。
【０２２９】
サイクルの合計時間は２４．５時間であった。
【０２３０】
平均含水率は１．８２ｗｔ％であった。
【０２３１】
凍結乾燥生成物はなおも、ケーキ中のひびを示した。
【０２３２】
例２Ｄ
この例は、１つのバイアルにつき１２０ｍｇ、２４０ｍｇ、および４８０ｍｇの投与量を可能にするための１２０ｍｇ／ｍｌの充填溶液に関連する。
【０２３３】
より低い充填容積の試料の起こり得る過乾燥に注意を払うことなく、より大きい充填試料用のサイクルを使用して、３つ充填容積すべてを凍結乾燥した。
【０２３４】
バンコマイシンの１２０ｍｇ／ｍＬの充填溶液を、異なる熱量計で韻律分析を行うことにより調査し、主要な熱の事象が、１２０ｍｇ／ｍＬの充填溶液で検出されたものと非常に近いことが検証された。
【０２３５】
これは、１００ｍｇ／ｍＬで使用されたものと同じ凍結乾燥サイクルの条件が、１２０ｍｇ／ｍＬに応用できることを意味した。
【０２３６】
新たな保持時間の研究を１２０ｍｇ／ｍＬの濃度に対しても行った。新たなサイクルは、４ｍＬ／バイアルのより高い充填容積を持つ４８０ｍｇ／バイアルの提示に関して検査された。
【０２３７】
以下の仮パラメータを検査した。
【０２３８】
【化９】
2009510077.tif 000012
【０２３９】
【化１０】
2009510077.tif 000013
０．９７ｗｔ％の全体平均含水率を、カール・フィッシャー滴定によって求めた。
【０２４０】
例２Ｅ
生成物温度プロファイル対棚温度の評価に続き、次の操作を一次乾燥ステップにおいて３時間から４時間に、二次乾燥において４時間短縮した。
【０２４１】
過乾燥が１２０ｍｇおよび２４０ｍｇのバイアルの化学安定性に影響を与えるか調査するために、１２０ｍｇおよび２４０ｍｇのユニットを４８０ｍｇサイクル中の凍結乾燥機に置いた。
【０２４２】
平均残留水分は、４ｍｌの充填に対して０．９７ｗｔ％、２ｍｌの充填に対して１．２３ｗｔ％、および１ｍｌの充填に対して１．３４ｗｔ％であった。
【０２４３】
凍結乾燥サイクルは、４２時間近くの合計時間を有した。
【０２４４】
【化１１】
2009510077.tif 000014
３つの提示すべてが、いくつかのひびがあったとしても、非常に付着力のある構造を持つケーキを有した。
【０２４５】
分析結果
工程管理
【０２４６】
【化１２】
2009510077.tif 000015
【０２４７】
【化１３】
2009510077.tif 000016
【０２４８】
【化１４】
2009510077.tif 000017
【０２４９】
【化１５】
2009510077.tif 000018
【０２５０】
【化１６】
2009510077.tif 000019
再構成時間
以下を追加して、再構成時間の測定を行った。
【０２５１】
・１．０ｍＬのＷＦＩを１２０ｍｇ／バイアルの濃度に
・２．０ｍＬのＷＦＩを２４０ｍｇ／バイアルの濃度に
・４．０ｍＬのＷＦＩを４８０ｍｇ／バイアルの濃度に
例２Ｅの生成物に認められた再構成時間は、検査されたすべてのバイアルと比較してかなり短かった。１２０ｍｇの凍結乾燥製剤を完全に再構成するために、約１０秒が必要であった。２４０ｍｇ／バイアルの提示を完全に再構成するために、１０から１５秒が必要であった一方、４８０ｍｇのユニットを完全に再構成するために、約２０秒が必要であった。
【０２５２】
再構成溶液は、澄んだ薄いピンクがかった外観で、粒子は含まれていなかった。
【０２５３】
無菌テスト用膜での適合性
製剤の適合性を確認するために、２０ｍＬの再構成製剤を無菌テスト用膜に通した。
【０２５４】
溶液をフィルター膜に通し、２０ｍｌのうち１７ｍｌを膜の下から回収した。
【０２５５】
例３
要約
この例は、６００ｍｇの塩酸バンコマイシン／バイアルの濃度の凍結乾燥サイクルに関連する。
【０２５６】
材料／装置
材料
・塩酸バンコマイシン、ＵＳＰ、Ａｌｐｈａｒｍａ−デンマーク
・ＩＳＯ  ６Ｒ透明タイプＩガラスバイアル、Ｎｕｏｖａ  Ｏｍｐｉ−イタリア
・凍結乾燥ストッパー２０ｍｍ、Ｗｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅ−米国
・フリップオフキャップ２０ｍｍ、Ｃａｐｓｕｌｉｔ  Ｓ．ｐ．Ａ．−イタリア
・凍結乾燥ストッパー１３ｍｍ、Ｗｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅ−米国
・フリップオフキャップ１３ｍｍ、Ｗｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅ−米国
装置
・ろ過前後のバンコマイシン溶液用のガラス容器（瓶）
・圧力容器、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ−ドイツ
・充填重量を調べるための秤（検出感度１０ｍｇ）、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ−ドイツ
・デジタルｐＨメーター、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ−スイス
・カール・フィッシャー自動滴定装置ＤＬ３８、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ−スイス
・殺菌ＰＶＤＦフィルター０，２２μｍ、Ｐａｌｌ
・半自動式充填機、Ｆｌｅｘｉｃｏｎ  ＰＦ６−デンマーク
・アイソレーター、Ｅ．Ｃｏ．Ｔｅｃ−イタリア
・以下の特性を持つ凍結乾燥機、ＢＯＣ  Ｅｄｗａｒｄｓ  Ｌｙｏｆｌｅｘ０４（またはＭｉｎｉｆａｓｔ８０００）：棚表面０．４ｍ２（または０．８ｍ２）、棚温度範囲−５０℃から＋５０℃、ＰＴ１００温度プローブ、真空モニタリング用ピラニ真空計、氷収容容積８ｋｇのコイル式コンデンサー、−６０℃まで温度が達するコンデンサー・コイル入り口、厚さ約２ｍｍのステンレス製トレイ
・半自動式圧着機、Ｆｌｅｘｓｅａｌ−デンマーク
調剤
以下に示すように、塩酸バンコマイシンを注射用蒸留水に溶解し、１２０ｍｇ／ｍｌの製剤を形成した。
【０２５７】
【化１７】
2009510077.tif 000020
製造工程
注射用蒸留水を目盛り付き秤上のガラス容器内で検量した。
【０２５８】
塩酸バンコマイシンを撹拌添加した。バンコマイシンが完全に溶解するまで溶液を撹拌し、溶解時間を記録した。
【０２５９】
次に、注射用蒸留水を、必要な最終量に達するまで添加した。
【０２６０】
最終溶液に対してｐＨおよび密度を測定し、外観を評価した。
【０２６１】
０．２２μｍのＰＶＤＦ膜で、溶液をろ過した。
【０２６２】
バイアルを蒸留水で洗浄し、１２０℃のオーブンで２時間乾燥した。
【０２６３】
充填を大量に行い、充填されたバイアルを２０バイアルごとに計量することによって、工程管理を行った。
【０２６４】
凍結乾燥後、次の分析が最終生成物に対して行われた：
・カール・フィッシャー滴定による含水率、
・ケーキの出現、
・再構成時間、
・外観／透明度、
・再構成後のｐＨ。
【０２６５】
処理がバンコマイシンの透明度に影響を及ぼさなかったことを実証するために、ＲＰ−ＨＰＬＣを行った。
【０２６６】
凍結乾燥サイクル
以下の仮凍結乾燥サイクルパラメーターに従って、生成物を凍結乾燥した。
【０２６７】
【化１８】
2009510077.tif 000021
結果
１．０４ｗｔ％の全体平均含水率がカール・フィッシャー滴定によって認められた。
【０２６８】
ケーキは、いくつかのひびがあったとしても、非常に付着力のある構造を持つケーキを有した。
【０２６９】
分析結果
【０２７０】
【化１９】
2009510077.tif 000022
【０２７１】
【化２０】
2009510077.tif 000023
再構成時間
５．０ｍＬのＷＦＩで凍結乾燥製剤を完全に再構成するために、約３０秒が必要であった。再構成溶液は無色透明の外観で粒子が含まれていなかった。
【０２７２】
例４
要約
ゲンタマイシンおよびバンコマイシン溶液の噴霧化の特性を、溶液濃度、ネブライザー充填容積、および生理食塩水の濃度の関数として評価した。評価された主要なエアロゾルの属性は、放出された投与量および粒径分布であった。８ＬＰＭで連続的に操作されたＡｅｒｏｔｅｃｈ  ＩＩ  ジェットネブライザーを使用して、すべての実験を行った。ＷＦＩ中のゲンタマイシン溶液に関して、溶液濃度の範囲は、４０から１２０ｍｇ／ｍｌに及び、充填容積は２から４ｍｌに及んだ。３０分の噴霧化にわたり結果として放出されたエアロゾルの投与量は、増加する充填容積および溶液濃度と比例して増加する投与量により、４０ｍｇから３００ｍｇを超える量まで異なることが認められた。標準生理食塩水中、０．４５％の生理食塩水、および注射用蒸留水中の溶液に対して、バンコマイシンの放出された投与量の測定を行った。検査された溶液濃度の範囲は、６０ｍｇ／ｍｌから１４０ｍｇ／ｍｌに及んだ。３０分の噴霧化の間放出されたエアロゾルの累積投与量は、充填容積および溶液濃度と比例して増加する投与量により、約５０ｍｇから３００ｍｇを超える量まで異なった。
【０２７３】
レーザー回折スペクトロメーターを使用して、上記の薬液に対して粒径分布を測定した。検査されたすべての溶液の中央粒径は２−３μｍの範囲で、呼吸に適する粒径範囲にあった。これらの抗生物質の粒径分布は、溶液濃度および充填容積に比較的反応しにくいことが認められた。薬剤および標準生理食塩水の追加測定は、噴霧された抗生物質の粒度分布が標準生理食塩水のそれと同程度であることを示した。
【０２７４】
全体的に、上記の結果は、ネブライザー充填容積および溶液濃度を適切に選択することによって、噴霧されるバンコマイシンおよびゲンタマイシンに対して、呼吸に適する範囲内での幅広いエアロゾル投与量を実現する可能性があることを示す。
【０２７５】
目的
ネブライザー充填容積および溶液濃度の関数として、バンコマイシンおよびゲンタマイシン溶液の噴霧化の間放出される薬剤エアロゾルの量を決定すること。
【０２７６】
ネブライザー充填容積および溶液濃度の関数として、ゲンタマイシン、バンコマイシン、および食塩溶液の噴霧化の間生成されるエアロゾルの粒度分布を決定すること。
【０２７７】
序文
この例は、異なる濃度および異なるネブライザー充填容積での抗生物質に対する、放出された投与量および液滴粒度分布などの噴霧化の特性を評価することに関する。放出された投与量の情報は、選択された目標投与量を送達するために、溶液濃度および充填質量を選択するのに役立つ。粒径情報は、生成されたエアロゾルの空気力学的サイズが、効果的な肺沈着に必要とされる範囲（１−５μｍ）内にあるかどうか決定するのに役立つ。また、プラセボ溶液（すなわち、標準生理食塩水）の結果も比較のために報告する。８ＬＰＭの仮流速で連続的に操作されたＡｅｒｏｔｅｃｈ  ＩＩジェットネブライザーを使用して、すべての実験を行った。ネブライザーによって生成されたエアロゾル出力を回収するためにフィルターを使用して、および沈着した薬剤の量を検査することによって、エアロゾルの放出された投与量を測定した。Ｓｙｍｐａｔｅｃレーザー回折スペクトロメーターを使用して、生成されたエアロゾルの粒径分布を測定した。
【０２７８】
研究デザイン
放出された投与量の特性化
水中のゲンタマイシン溶液の場合に対して、２つの要因、すなわちネブライザー充填容積および充填質量の関数として、エアロゾルの放出された質量を特性化するために、完全要因実験を行った。３０分の噴霧化時間で達成できる幅広い目標投与量を提供するために、溶液濃度および充填容積の範囲を選択した。
【０２７９】
この実験の試験マトリックスを表１に示す。ゲンタマイシン溶液濃度（薬剤の質量に基づく）が４０ｍｇ／ｍｌから１２０ｍｇ／ｍｌまで異なった一方で、ネブライザー充填容積は、２から４ｍｌまで異なった。９つの処理の組み合わせのそれぞれを２回繰り返し、合計１８回の操作とした。ゲンタマイシン溶液は、注射用蒸留水（ＷＦＩ）中で調製され、保存剤は入っていなかった。
【０２８０】
バンコマイシンの場合に対して、エアロゾルの放出された質量を、以下の３つの場合に関して特性化した。
【０２８１】
・標準生理食塩水中のバンコマイシン、６０ｍｇ／ｍｌの溶液濃度、２−４ｍｌの範囲のネブライザー充填容積。
【０２８２】
・０．４５％生理食塩水中のバンコマイシン、６０−９０ｍｇ／ｍｌの範囲の溶液濃度、２−４ｍｌの範囲のネブライザー充填容積。
【０２８３】
・ＷＦＩ中のバンコマイシン、６０−１４０ｍｇ／ｍｌの範囲の溶液濃度、２−４ｍｌの範囲のネブライザー充填容積。
【０２８４】
バンコマイシンの場合において、調剤への塩の添加により、オスモル濃度などの溶液特性調整が可能となる。上記の３つの実験の試験マトリックスを、表２−４に示す。
【０２８５】
【化２１】
2009510077.tif 000024
【０２８６】
【化２２】
2009510077.tif 000025
【０２８７】
【化２３】
2009510077.tif 000026
上記の実験のすべてに対して測定された反応は、以下を含んだ。
【０２８８】
（ｉ）１５分で送達された薬剤の質量
（ｉｉ）３０分で送達された薬剤の累積質量、および
（ｉｉｉ）３０分の作動後のネブライザー内に残った薬剤の質量。
【０２８９】
【化２４】
2009510077.tif 000027
【０２９０】
【化２５】
2009510077.tif 000028
【０２９１】
【化２６】
2009510077.tif 000029
粒径分布の特性化
水中のゲンタマイシン溶液の場合に対して、２つの要因、すなわちネブライザー充填容積および充填質量の関数として、エアロゾルの粒径分布を特性化するために、完全要因実験を行った。この実験の試験マトリックスを表５に示す。ゲンタマイシン溶液濃度（薬剤の質量に基づく）が４０ｍｇ／ｍｌから１２０ｍｇ／ｍｌまで異なった一方で、ネブライザー充填容積は、２から４ｍｌまで異なった。９つの処理の組み合わせをランダムに操作した。未使用のネブライザーを各操作に使用した。試験結果における変動を最小限にするために、流速試験を用いて、この実験におけるネブライザーを事前に限定した。
【０２９２】
【化２７】
2009510077.tif 000030
バンコマイシンの場合に対して、エアロゾルの放出された質量を、以下の３つの場合に関して特性化した。
【０２９３】
・標準生理食塩水中のバンコマイシン、６０ｍｇ／ｍｌの溶液濃度、２−４ｍｌの範囲のネブライザー充填容積。
【０２９４】
・０．４５％生理食塩水中のバンコマイシン、６０−９０ｍｇ／ｍｌの範囲の溶液濃度、２−４ｍｌの範囲のネブライザー充填容積。
【０２９５】
・ＷＦＩ中のバンコマイシン、６０−１４０ｍｇ／ｍｌの範囲の溶液濃度、２−４ｍｌの範囲のネブライザー充填容積。
【０２９６】
上記の３つの実験の試験マトリックスを表６−８に示す。未使用のネブライザーを各操作に使用した。試験結果における変動を最小限にするために、流速試験を用いて、この実験におけるネブライザーを事前に選別した。
【０２９７】
【化２８】
2009510077.tif 000031
【０２９８】
【化２９】
2009510077.tif 000032
１２０ｍｇ／ｍｌの固定溶液濃度および５ｍｌの固定充填容積での水中のバンコマイシンおよびゲンタマイシン溶液を使用して生成された、エアロゾルの粒径分布を特性化するために、追加実験を行った。薬剤エアロゾルの粒径分布を、５ｍｌの充填容積で標準生理食塩水を噴霧化することによって得られたものと比較した。この追加実験の試験マトリックスを表９に示す。各処理を３回繰り返した。
【０２９９】
【化３０】
2009510077.tif 000033
装置および材料
装置
・Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＨＥＬＯＳ  Ｍａｇｉｃ  ＢＦＳレーザー回折スペクトロメーター、製造番号０８５
・質量流量計（ＴＳＩ４０００シリーズ）
・ロタメーター
・容積式流量計、Ｄｒｙ  Ｃａｌ
・圧力調整器
・流量調整弁
・流量遮断弁
・ピペット
材料
・Ａｅｒｏｔｅｃｈ  ＩＩネブライザー
・Ｈｕｄｓｏｎ  ＲＣＩ  ＭｉｃｒｏＭｉｓｔネブライザーからのＴ字コネクタおよびマウスピース（カタログ番号１８８２）
・吸気フィルター（ＰＡＲＩエレクトレット・フィルター）
・フィルターホルダー
・一方向弁
・５０ｍｌの遠心分離管
・ＨＰＬＣ水
・ＨＰＬＣ水ディスペンサー
・塩酸バンコマイシン
・硫酸ゲンタマイシン
手順
放出された投与量の特性化
一端部がフィルターホルダーに、もう一方の端部が一方向弁を備える流入チャネルに連結している標準「Ｔ」ピースに、ネブライザーを接続した。フィルターホルダーは、ネブライザーによって放出されるエアロゾルの投与量を回収するために使用されるＰＡＲＩエレクトレット・フィルターを支えた。
【０３００】
約５０ｐｓｉｇの圧力に調整された源からの清浄で乾燥した圧縮空気を使用して、ネブライザーを操作した。ロタメーターを使用して、ネブライザーを通る空気の流速を抑制し、仮流速８ＬＰＭに設定した。ネブライザーからの薬剤を含んだ空気は、回収フィルターを通過し、バックアップフィルターおよび流量調節弁を備え、真空源に接続される排気ラインに入った。真空吸引流量がネブライザーの出力流量よりもやや高くなるように、流量調整弁を設定した。流量の不足を補うために、少量の清浄な補給空気が一方向弁を通して入るようにした。この配置はフィルターによるネブライザーの薬剤出力の効率的な回収を可能にした。合計で３０分の噴霧化時間の間、８ＬＰＭで連続的に操作されたネブライザーで、放出された投与量の実験を行った。フィルター／フィルターホルダーを１５分の時点で、未使用のフィルター／フィルターホルダーに取り替え、１５分および３０分での累積薬剤出力を評価できるようにした。フィルター試料を遠心分離管に入れ、所定の量のＨＰＬＣ水（３０−４０ｍｌの範囲）ですすいだ。また、各フィルターホルダーからの残留薬剤も、フィルター洗浄水の一部を使用して、対応する遠心分離管にすすがれた。また、ネブライザーからの残留薬剤も、所定の量のＨＰＬＣ水（３０−４０ｍｌの範囲）を使用して、５０ｍｌの遠心分離管にすすがれた。フィルターおよびネブライザー試料の薬剤含量を、薬剤特定的なＨＰＬＣアッセイによって評価した。フィルターおよびネブライザー試料の測定により、各操作に対して完全な質量バランスが実行可能となることに留意する。
【０３０１】
粒径分布の特性化
Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＨＥＬＯＳレーザー回折スペクトロメーターを使用して、エアロゾル化薬剤およびプラセボ溶液の液滴粒度分布を測定した。操作に備えて、ネブライザーを圧縮空気ラインに接続し、フローを開け、圧力調整器を駆動圧に設定し、ネブライザーを通して８ＬＰＭの流速を生成した。次に、流量遮断弁を閉じることにより、フローを止めた。次に、１つのポートが栓をされ、もう一方のポートがマウスピースに連結している「Ｔ」ピースに、ネブライザーを接続した。次に、ネブライザーを薬液で満たし、ネブライザーのマウスピースが、スペクトロメーターにすでに取り付けられているＲｏｄｏｓの乾燥粉末用分散器のノズルと平衡に配列されるように、取り付けられた。レーザー回折システムを、ネブライザーによって生成されたエアロゾルの存在を感知したときに自動的にトリガするよう設定した。ネブライザーを加圧し、エアロゾルを生成するために遮断弁を開くことによって、測定を開始した。各ネブライザー操作に対して、合計６回の粒径分布の走査を行い、次に典型的な粒度分布の結果を提供するために、平均化した。
【０３０２】
結果および考察
放出された投与量の特性化
ゲンタマイシン溶液の場合の要約された投与量送達の結果を図３−５に示す。図３は、ネブライザー充填容積および溶液濃度の関数として、ネブライザーから回収された薬剤の総量を示すグラフである。各回収値は、２回の反復操作の平均である（操作順序は表１に記載）。薬剤回収は、溶液濃度および充填容積全体で非常に一貫しており、９７．１％−１０１．２％の充填質量の範囲で異なり、完全なマスバランスがこれらの測定から達成されたことを示す。
【０３０３】
図４ａおよび４ｂは、充填容積および溶液濃度の関数として、１５分および３０分の時点のそれぞれにおける、ゲンタマイシンの放出された累積投与量を示す。ここでもまた、報告された各値は、２回の反復操作の平均である。送達される投与量は、充填容積および溶液濃度の両方の増加と共に増加することが認められ、予想と一致していた。これら２つの図の比較は、２および３ｍｌの充填容積に対して、１５分の時点で回収された投与量が、３０分の時点でのそれと同程度であったことを示し、これらの充填容積での投与量放出が１５分以内に起こったことを示唆する。４ｍｌの充填容積に関して、３０分の時点で回収された投与量は、１５分の時点での値よりもわずかに大きいだけであり、噴霧化が１５分の時間内に大部分完了していたことを示唆する。このことから、最大１２０ｍｇ／ｍｌまでの濃度のゲンタマイシン溶液の最大４ｍｌまでの充填容積を、３０分の時間内に効果的に噴霧することができると結論づけることができる。また、図４ｂも、検査された範囲内で溶液濃度および充填容積を適切に調整することによって、最大７つまでの要因に及ぶゲンタマイシンのエアロゾル投与量を送達することができることを示唆する。
【０３０４】
図５は、溶液濃度および充填容積の関数して、３０分の終わりにネブライザーによって保持されるゲンタマイシン投与量を示す。報告された値は、２回の反復操作の平均である。保持された投与量は、増加する溶液濃度および充填容積と共に増加することが認められ、増加する溶液濃度と共に急激な増加が認められた。
【０３０５】
溶液濃度および充填容積の関数としての放出された投与量における同様の傾向が、バンコマイシンの場合に得られた。バンコマイシンに対する実例となる放出された投与量の測定を図６−８に示す。
【０３０６】
標準生理食塩水中の６０ｍｌ／ｍｌの溶液の場合（表２参照）に関して、図６は、充填容積の関数として、３０分の噴霧化後のバンコマイシン薬剤の分布をグラフに示す。グラフは、１５分（フィルター１）および３０分（フィルター２）の時点で回収されたネブライザー内に保持された投与量を示す。報告された値は、３回の反復操作に対して計算された平均である。ゲンタマイシンの場合と同様に、投与量放出は、１５分以内で大部分完了することが認められ、３０分の終わりにおける累積投与量（すなわち、フィルター１＋フィルター２）は、充填容積と共に増加することが認められた。
【０３０７】
０．４５％生理食塩水中のバンコマイシン溶液の場合（表３の試験マトリックス参照）に関して、図７は、溶液濃度および充填容積の関数として、３０分の噴霧化後の放出された累積投与量をグラフに示す。送達される投与量は、予想されたとおり、増加する充填容積および溶液濃度と共に増加することが認められた。図８は、表４に示す試験マトリックスのために得られた、ＷＦＩ中バンコマイシン溶液の結果に関する同様の結果をグラフに示す。
【０３０８】
図６−８から明らかなように、検査された範囲内で充填溶液および溶液濃度を適切に調整することによって、６倍の範囲に及ぶバンコマイシンのエアロゾル投与量を、ネブライザーから得ることができる。
【０３０９】
粒径分布の特性化
ゲンタマイシン溶液の場合に対する典型的なレーザー回折粒径測定（表５の試験マトリックス）を図９および１０に要約する。図９は、充填容積および溶液濃度の関数として、エアロゾル化ゲンタマイシンの体積中央径をグラフに示す（表５の試験マトリックス５）。各噴霧化操作に対する６回の反復レーザー回折測定を平均化することにより、各報告値を得た。ゲンタマイシン溶液のすべてに対して測定された  中央粒径は、２−３μｍの範囲でわずかに異なり、充填容積または溶液濃度に比較的反応しにくいと思われた。すべての場合において、中央粒径が、肺への薬剤送達に使用できると考えられる「呼吸に適する粒径範囲」内にあった（１−５μｍ）。図１０は、検査された溶液濃度および充填容積のすべてに対する、ゲンタマイシンエアロゾルの累積容積加重を行った粒径分布をグラフに示す。これらの溶液に対して得られた粒度分布は、検査された充填容積および溶液濃度全体の狭い範囲で異なることが認められた。また、図１０は、エアロゾルの粒度分布の広がりの測定も提供し、エアロゾルの主要画分が呼吸に適する粒径範囲内にあることが認められた。
【０３１０】
ＷＦＩ中のバンコマイシン溶液に対する典型的な粒度測定（表８の試験マトリックス）が図１１および１２に示され、それはゲンタマイシン溶液に対して得られたものと大体同程度である。
【０３１１】
図１１は、これらのバンコマイシン溶液に対する容積加重を行ったメジアン径の大部分が、２−３μｍの範囲内であり、呼吸に適する範囲内にあったことも示す。図１２に示すエアロゾルの粒度分布の広がりは、噴霧されたゲンタマイシンに対して得られたものと同様であった。
【０３１２】
図１３および１４は、異なる溶液濃度および充填容積で得られた、標準生理食塩水（表６の試験マトリックス）中、および０．４５％生理食塩水（表７の試験マトリックス）中それぞれのバンコマイシンの場合に対する体積中央径のグラフである。粒度分布は、水中のバンコマイシン溶液に対して得られたものと同程度であることが認められた。一般に、バンコマイシン溶液の粒度分布は、充填容積、溶液濃度、および生理食塩水の濃度に概して無反応であった。
【０３１３】
最後に、表９に記載される試験マトリックスによる、追加の粒度測定研究の結果を図１５に示す。この図は、バンコマイシン（１２０ｍｇ／ｍｌ）、ゲンタマイシン（１２０ｍｇ／ｍｌ）、および標準生理食塩水（すべて５ｍｌのネブライザー充填容積に対して得られた）の溶液の体積中央径をグラフに示す。各溶液に対して、３回のネブライザー操作からの結果を提供する。このグラフから見られるように、３つすべての溶液の中央粒径は同程度であり、２−３μｍの範囲にあり、呼吸に適する粒径範囲内にあった。
【０３１４】
結論
噴霧されたゲンタマイシンおよびバンコマイシンの放出された投与量を、溶液濃度、充填容積、および生理食塩水の濃度の関数として測定した。８ＬＰＭで連続的に操作されたＡｅｒｏｔｅｃｈ  ＩＩジェットネブライザーを使用して、すべての実験を行った。ＷＦＩ中のゲンタマイシン溶液に対して、溶液濃度の範囲は４０から１２０ｍｇ／ｍｌまで異なり、充填容積２から４ｍｌに及んだ。３０分の噴霧化にわたり結果として放出されたエアロゾルの投与量は、増加する充填容積および溶液濃度と共に増加する投与量により、４０ｍｇから３００ｍｇを超える量まで異なることが認められた。標準生理食塩水、０．４５％生理食塩水、および注射用蒸留水中の溶液に対して、バンコマイシンの放出された投与量の測定を行った。検査された溶液の範囲は、６０ｍｇ／ｍｌから１４０ｍｇ／ｍｌに及んだ。３０分の噴霧化の時間にわたり放出されたエアロゾルの累積投与量は、溶液濃度および充填質量と共に増加する投与量によって、約５０ｍｇから３００ｍｇを超える量まで異なった。
【０３１５】
レーザー回折スペクトロメーターを使用して、上記の薬液に対して粒径分布を測定した。検査されたすべての溶液の中央粒径は、２−３μｍの範囲にあり、呼吸に適する粒径範囲内にあった。これらの抗生物質の粒径分布は、溶液濃度および充填容積に対して比較的反応しにくいことが認められた。薬剤および標準食塩溶液の追加測定は、噴霧された抗生物質の粒度分布が、標準食塩溶液のものと同程度であったことを示した。
【０３１６】
全体的に、上記の結果は、ネブライザー充填容積および溶液濃度を適切に選択することによって、噴霧されるバンコマイシンおよびゲンタマイシンに対して、呼吸に適する範囲内での幅広いエアロゾル投与量を実現する可能性があることを示す。
【０３１７】
例５
この例は、ＣＤラットへの塩酸バンコマイシン（バンコマイシン）の鼻からのみの吸入による１４日連続投与によりもたらされた、潜在的毒性および回復を評価することに関連する。
【０３１８】
使用前２時間以内に、塩酸バンコマイシン（Ａｌｐｈａｒｍａ（デンマーク、コペンハーゲン）より入手可能）を無菌注射用蒸留水ＵＳＰ（Ｂ．Ｂｒａｕｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ．（ペンシルベニア州ベスレヘム）より入手可能）に溶解することによって、１２０ｍｇ／ｍｌの濃度のバンコマイシンのネブライザー溶液（バルク材料のバンコマイシン効果に基づく）を形成した。すべてのバンコマイシン暴露群に対して、エアロゾル化バンコマイシンを生成するために、溶液を使用した。
【０３１９】
スチール製の縁のＰｌｅｘｉｇｌａｓ二次格納容器内に置かれた「ｆｌｏｗ−ｐａｓｔ」型円筒吸入チャンバーにおいて、鼻専用暴露を行った。チャンバーは４８個の動物用ポートを含み、各ポートは、単一鼻専用暴露チューブ、エアロゾル濃度試料採取装置（例：フィルター）、または酸素モニターと互換性があった。
【０３２０】
最大５００ｍＬ／分の個々の動物用ポートの流量（全体のチャンバーの流量に基づいて概算されたポートの流量）を達成するために、暴露システムを通る全体の空気流の平衡を保った。測定された流量は、試料の流速、ネブライザーの流速、希釈液の流速（チャンバー補給空気）、およびチャンバーの排気流量を含んだ。暴露チャンバーは、吸気流速よりもわずかに高い排気流速を有した。
【０３２１】
２０ｐｓｉの駆動圧で操作された２つのＡｅｒｏｔｅｃｈ  ＩＩネブライザーで、バンコマイシン溶液をエアロゾル化した。すべての暴露レベルに対する、目標とされるエアロゾルのバンコマイシン濃度は、最大１．０ｍｇ／Ｌであった。
【０３２２】
３０分間（低）、９０分間（中）、および１８０分間（高）の間、雄および雌のＣＤラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ニューヨーク州キングストン）より入手可能）の３群に、エアロゾル化バンコマイシンを投与した。対照群を、標準食塩溶液から生成されたエアロゾルに、１８０分間暴露した。対照および高レベル１４日間暴露群からのラットの群も、１４日間の回復期間に続いて研究した。評価項目は、臨床的観察、体重、臨床病理学（血液学、臨床化学）、尿検査、臓器重量、および組織病理学を含んだ。
【０３２３】
バンコマイシンのエアロゾル濃度は、低、中、および高の暴露レベルそれぞれに対して、１．２３±０．１６、１．２５±０．１２、および１．２３±０．０８ｍｇ／Ｌであった。平均粒径を、げっ歯類に対して吸入可能な粒径範囲内になるよう決定した（２．０−２．６μｍの空気動力学的中央粒子径）。低、中、および高の暴露レベルそれぞれに対して、吸入された平均総投与量を２３、７１、および１３９ｍｇ／ｋｇと予測し、肺中に沈着する平均投与量を３、９、および１７ｍｇ／ｋｇと予測した。
【０３２４】
ラットのすべての群がバンコマイシンの暴露に対して良好な耐容性を示した。すべてのラットが計画された検死まで生存し、臨床的観察上気付いたバンコマイシン関連の影響はなかった。また、バンコマイシン治療に関連した体重への影響もなかった。
【０３２５】
一貫したバンコマイシン関連の影響を示した唯一の臓器重量は、肺であった。肺重量は、低、中、および高の暴露レベルのそれぞれに対して、平均で対照の約８、２０、１９％と統計的に著しく増加した。
【０３２６】
暴露関連の組織病理学的所見は、気道に限られた。観察は、微細から軽度の鼻粘膜細胞異常増殖および肥大、明らかな投与量反応の影響による微細から軽度の間質性肺炎および肺胞マクロファージ過形成、気管支および縦隔リンパ節のリンパ過形成、および軽度の喉頭炎症を含んだ。高投与量群において持続的な間質性肺炎、肺胞マクロファージ過形成、および鼻粘膜細胞異常増殖に関する、１４日間の回復後のこれらの所見の実質的な減少はあったが、暴露の終わりに見られたものより、全体として重症度が低かった。低投与量群における影響が概して微細であったにもかかわらず、反応の閾値は確定されなかった。
【０３２７】
臨床病理学的所見は、概して目立つものではなかった。血液学への唯一のバンコマイシン関連の影響は、中および高の暴露レベルでの好中球の統計的に著しい増加であった。臨床化学への唯一のバンコマイシン関連の影響は、中および高の暴露レベルでの、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）値の軽度であるが統計的に著しい増加（最大２８−４６％）であった。好中球の変化は、決定された回復期間の後減少した。ＡＳＴ観察は、回復期間後に消散した。両方の所見は、おそらく組織病理学的所見において明らかにされた微細から軽度の肺炎症に起因したであろう。腎臓機能または尿検査の血清指標の検査後、バンコマイシン関連の変化は見られなかった。
【０３２８】
結論として、所見は、中レベルおよび高レベルの暴露におけるバンコマイシンへの暴露が、微細から軽度の鼻の粘膜細胞の変化、および微細から軽度の肺の炎症およびマクロファージ過形成が現れる、気道における刺激性反応を主に引き起こしたことを示す。対応する好中球およびＡＳＴ値の変化は、おそらく肺炎症の所見に起因したであろう。これらの影響からの回復は明白であったが、１４日間の観察期間後、完全には消散しなかった。観察された影響レベルは確定されなかった。
【０３２９】
例６
この例は、ビーグル犬への塩酸バンコマイシンのフェイスマスク吸入による１４日連続投与によりもたらされた、潜在的毒性および回復を評価することに関連した。
【０３３０】
使用前２時間以内に、塩酸バンコマイシン（Ａｌｐｈａｒｍａ（デンマーク、コペンハーゲン）より入手可能）を無菌注射用蒸留水ＵＳＰ（Ｂ．Ｂｒａｕｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ．（ペンシルベニア州ベスレヘム）より入手可能）に溶解することによって、１２０ｍｇ／ｍｌの濃度のバンコマイシンのネブライザー溶液を形成した。すべてのバンコマイシン暴露群に対して、エアロゾル化バンコマイシンを生成するために、溶液を使用した。
【０３３１】
暴露システムは、単一円筒プレキシガラス吸入チャンバーで構成された（容積：最大２３．７Ｌ、半径：１４．６１ｃｍ、高さ：３５．５６ｃｍ）。チャンバーには、最大４０ｐｓｉで操作される２つのＡｅｒｏｔｅｃｈ  ＩＩネブライザーが備えられた。噴霧される被験物質およびネブライザーの給気を、最大１０Ｌ／分のＨＥＰＡでろ過された希釈空気で希釈した。システムを通る流量は、最大３６Ｌ／分であった。
【０３３２】
１５分間（低）、３０分間（中）、および６０分間（高）の時間、雄および雌のビーグル犬の３つの群に、フェイスマスクを通してエアロゾル化バンコマイシンを投与した。標準生理食塩溶液、すなわち０．９％生食注射ＵＳＰ（Ｂ．Ｂｒａｕｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ．から入手可能）から生成されたエアロゾルに、対照群を６０分間暴露した。
【０３３３】
対照および高レベル１４日間暴露群からの犬の群も、１４日間の回復期間に続いて研究した。犬のすべての群に対する評価項目は、身体検査、臨床的観察、体重、眼科、循環器系ＥＫＧ、臨床病理学（血液学、臨床化学）、尿検査、臓器重量、組織病理学、およびトキシコキネティクス（毒物動態学）を含んだ。
【０３３４】
バンコマイシンのエアロゾル濃度は、低、中、および高の暴露レベルそれぞれに対して、１．３９±０．２０、１．５１±０．１９、および１．４９±０．１５ｍｇ／Ｌであった。平均粒径を、犬に対して吸入可能な粒径範囲内になるよう決定した（１．９−２．６μｍの空気動力学的中央粒子径）。低、中、および高の暴露レベルそれぞれに対して、吸入された平均総投与量を１０、２３、および４５ｍｇ／ｋｇと予測し、肺中に沈着する平均投与量を２、５、および９ｍｇ／ｋｇと予測した。
【０３３５】
犬のすべての群がバンコマイシンの暴露に対して良好な耐容性を示した。すべての犬が計画された検死まで生存し、身体検査、臨床的観察、眼科、心臓ＥＣＧ出力、血液学、臨床化学、尿検査、全体の検視観察、および臓器重量に関して気付いたバンコマイシン関連の影響はなかった。
【０３３６】
組織の組織病理学的検査は、気道以外で検査された臓器および組織におけるバンコマイシン暴露の影響を全く示さなかった。同様に、鼻腔／鼻甲介、喉頭、および気管における顕微鏡的変化の欠如があった。バンコマイシン暴露の影響は、肺における顕微鏡的所見に限られた。微細から軽度の慢性間質性炎症、肺胞組織球増殖症、および気管支リンパ節リンパ細網細胞増生の、治療に関連した発生の増加が認められた。回復群の対照および高レベルの動物の中で、肉眼的および顕微鏡的所見に、治療に関連した差異はなかった。
【０３３７】
最後に、バンコマイシン暴露の影響は、暴露の終わりにおける微細から軽度の肺疾患の組織病理学に限られた。組織病理学的影響の回復は、１４日後に完了した。微細から軽度の慢性間質性炎症は、ビーグル犬の炎症性バックグラウンド変化と概して同程度であった。肺胞組織球増殖症は、肺胞の損傷なしで起こるクリアランスの増強に反射性を有した。リンパ細網細胞増生は、肺のクリアランス機構を促進する順応的反応と考えられた。対応する線維形成および肺胞上皮損傷が、観察された影響の特性ではなかったことから、肺の変化、および関連するリンパ節の変化は、悪影響と見なされなかった。これらの所見に基づいて、無影響量（ＮＯＡＥＬ）は、４５ｍｇ／ｋｇの吸入された投与量および９ｍｇ／ｋｇの肺沈着の投与量に対応する、高暴露レベルであった。
【０３３８】
例７
吸入用硫酸アミカシン滅菌溶液、１２５ｍｇ／ｍｌを次のとおり製造し、特性化した。約１３．５Ｌの無菌注射用蒸留水を、Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ  Ｌａｂｍａｓｔｅｒミキサーが付いたガラスカーボイに添加した。硫酸アミカシンをカーボイに添加し、溶液を撹拌した。ＡＰＩ全部が溶解されるまで、溶液を混合した。溶液の試料を採取しｐＨを測定した。連続的撹拌によりｐＨを１．０ＮのＨＣｌで調整し、５．９の目標ｐＨで５．５−６．３以内にした。ｐＨ調整後、溶液の最終重量、２１，３２８ｇに達するまで、十分な量の無菌注射用蒸留水を添加した。最終溶液のｐＨが許容範囲内にあることを確認した。次に、１．５Ｌ／分の速度で１５分間、ろ過された窒素で溶液を散布した。次に、溶液を０．２２ミクロンの無菌フィルターでろ過した。
【０３３９】
溶液の充填に先立って、各バイアルを窒素でパージした。４．２７±０．０８ｇの目標重量になるように、Ｃａｚｚｏｌｉフィルター／ストッパー装置を使用して、５ｍｌの琥珀色バイアルに、溶液を重量で充填した。２０ｍｍのテフロン（登録商標）加工のストッパーでバイアルに栓をし、アルミ製のフリップオフ蓋で固定した。充填されたバイアルを２−８℃で保管した。組成を以下の表５に要約する。
【０３４０】
【化３１】
2009510077.tif 000034
分解産物、外観、ｐＨ、微粒子および無菌のような全体のアミカシン活性、関連物質に関して、表Ａに示すように、実質的に作られた製剤に対して、経時的安定性を評価した。したがって、試料を５℃（表Ｂ）で、２５℃／６０％の相対湿度（ＲＨ）（表Ｃ）、および４０℃／７５％ＲＨ（表Ｄ）で保管した。各場合において、２０ｍｍのテフロン（登録商標）製ストッパーおよび２０ｍｍのアルミ製オーバーシールの付いた５ｍＬの琥珀色ガラスバイアルに試料を保管した。これらの保管条件それぞれの結果を、表Ｂ、Ｃ、およびＤにそれぞれ示した。
【０３４１】
【化３２】
2009510077.tif 000035
【０３４２】
【化３３】
2009510077.tif 000036
【０３４３】
【化３４】
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【０３４４】
【化３５】
2009510077.tif 000038
図１６は、表Ｂ、Ｃ、およびＤに提供される安定性のデータのいくつかのグラフ表示である。図において、ひし形の印が付けられた線は、５℃の保管条件を表し、四角の印が付けられた線は、２５℃／６０％ＲＨの保管条件を、そして三角の印が付けられた線は、４０℃／７５％ＲＨの保管条件を表す。図は、関連物質、すなわち不純物が保管時間にわたって減少する割合を示す。これは、不純物の検出能の機能であると考えられる。しかしながら、組成物は、不純物に関して、長時間にわたって安定していたことが明らかである。
【０３４５】
ここで本発明について十分に説明したことで、本発明またはそのいかなる実施例の範囲から逸脱することなく、幅広く同等の範囲の条件、剤形、および他のパラメータによって本発明の方法を実行することができることを、当業者は理解するであろう。
【０３４６】
本明細書で引用されたすべての特許および出版物は、参照することにより、その全体が本明細書に組み込まれる。いかなる出版物の引用も、出願日前の開示のためであり、かかる出版物が先行技術である、または本発明が、先行発明に基づいてかかる出版物に先行する権利がないという承認と解釈されるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【０３４７】
次の発明の説明において、示される複数の限定されない図面を参照しながら本発明をさらに説明する。ここで、
【図１Ａ】図１Ａは、本発明の実施例に従って、肺への薬物送達システムの構成要素を図示する。
【図１Ｂ】図１Ｂは、本発明の実施例に従って、肺への薬物送達システムにおいて使用可能な装置の実施例を示す。
【図２Ａ】図２Ａは、本発明の実施例に従って、肺への薬物送達システムの典型的なオフ・ベンチレーター構造を示す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、エアロゾル化薬剤の送達に有用な、本発明の１つ以上の実施例の薬剤送達装置の概略図である。
【図３】図３は、充填質量および溶液濃度の関数として、ゲンタマイシンの回収された薬剤の総量（ネブライザー＋フィルター）を示す。
【図４】図４ａ−ｂは、１５分間（図４ａ）および３０分間（図４ｂ）の噴霧化後の溶液濃度および充填容積の関数として、ゲンタマイシンの放出された投与量を示す。
【図５】図５は、充填容積および溶液濃度の関数として、ネブライザー内に残ったゲンタマイシンの残留投与量を示す。
【図６】図６は、充填容積の関数として、噴霧されたバンコマイシンの分布を示す（標準生理食塩水中６０ｍｇ／ｍｌの溶液）。
【図７】図７は、０．４５％の生理食塩水中のバンコマイシン溶液の場合の、溶液濃度および充填容積の関数として、放出された投与量を示す。
【図８】図８は、注射用蒸留水（ＷＦＩ）中のバンコマイシン溶液の場合の、溶液濃度および充填容積の関数として、放出された投与量を示す。
【図９】図９は、溶液濃度および充填容積の関数として、噴霧されたゲンタマイシンの体積中央径を示す。
【図１０】図１０は、異なる溶液濃度およびネブライザー充填容積での、ゲンタマイシンの粒径の累積分布を示す。
【図１１】図１１は、溶液濃度および充填容積の関数として、噴霧されたバンコマイシン（ＷＦＩ中の溶液）の体積中央径を示す。
【図１２】図１２は、異なる溶液濃度およびネブライザー充填容積での、噴霧されたバンコマイシン（ＷＦＩ中の溶液）の粒径の累積分布を示す。
【図１３】図１３は、ネブライザー充填容積の関数として、噴霧されたバンコマイシン（標準生理食塩水中６０ｍｇ／ｍｌの溶液）の体積中央径を示す。
【図１４】図１４は、溶液濃度および充填容積の関数として、噴霧されたバンコマイシン（０．４５％の生理食塩水中の溶液）の体積中央径を示す。
【図１５】図１５は、抗生物質およびプラセボ溶液の体積中央径を示す。
【図１６】図１６は、本発明の１つ以上の実施例に従った、製剤の経時的なアミカシンの安定性（％の関連物質として）を示すグラフであり、ここで前記製剤は、３つの異なる保管条件で保管された。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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