(57)【要約】  この発明は、ホスホジエステラーゼＶを含むホスホジエステラーゼ抑制剤と静脈または動脈レベルで作用する血管作用性物質、特にビスナジンまたはエスクロシド；イカリンまたはその誘導体またはイカリンを含む抽出物、遊離状態またはホスホリピドと錯体化した状態のいずれかのイチョウ２量体フラボン、アメントフラボンから選ばれる少くとも１つの化合物；エスシン、ホスホリピドと錯体化したエスシンβ−シトステロール、セリコシド、ホスホリピドと錯体化したセリコシド、または遊離状態もしくはホスホリピドと錯体化したツボクサ抽出物から選ばれる少くとも１つの化合物の組合せ物に関する。本発明にしたがう製剤はパーミクロパシー（ｐａｒｍｉｃｕｌｏｐａｔｈｙ）および下肢の静脈血流不足に伴う疾患を減少させるのに有効である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のものを含む薬剤、化粧品、ダイエット食品、または営養補給物用組成物：
−  ビスナジンまたはエスクロシド；
−  イカリンまたはその誘導体またはイカリンを含む抽出物、遊離状態またはホスホリピドと錯体化した状態のいずれかであるイチョウ２量体フラボン、アメントフラボンから選ばれる少くとも１つの化合物；
−  エスシン、ホスホリピドと錯体化したエスシンベータ−シトステロール、セリコシド、ホスホリピドと錯体化したセリコシドまたは遊離状態もしくはホスホリピドと錯体化した状態のツボクサ抽出物から選ばれる少くとも１つの化合物。
【請求項２】
重量基準で次の濃度範囲を有する、請求項１記載の組成物：
−  ビスナジンまたはエスクロシド：０．０５〜２％；
−  アメントフラボンまたは遊離状態もしくはホスホリピドと錯体化したイチョウ２量体フラボン：０．１〜１％；
−  イカリンまたはその誘導体、またはそれを含む抽出物：０．１〜１％；
−  エスシン、ホスホリピドと錯体化したエスシンベータ−シトステロール、または遊離状態もしくはホスホリピドと錯体化したツボクサ抽出物：０．５〜２％
【請求項３】
イカリン誘導体が７−ヒドロキシエチル−イカリン、７−エチルアミノ−イカリン、７−アミノエチル−イカリン、７−ヒドロキシエチル−３−０−ラムノシル−イカリン、７−アミノエチル−３−ラムノシル−イカリン、８−ジヒドロ−イカリンおよびその７−および３−のグルコシド、および７−ヒドロキシエチル−７−デスグルコ−イカリンを含む、請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
クリーム、ゲル、ローション、ミルクの形態である、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
ビスナジンを含む、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
ビスナジン、７−ヒドロキシエチル−７−デスグルコ−イアリン、アメントフラボン、およびエスシンを含む、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
エスクロシド、イカリン、アメントフラボン、エスシンを含む、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
ビスナジン、７−ヒドロキシエチル−７−デスグルコ−イカリン、遊離状態またはホスホリピドと錯体化したイチョウ２量体を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項９】
ビスナジン、ホスホリピドと錯体化したイチョウ２量体、ホスホリピドと錯体化したエスシンベータ−シトステロールを含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
エスクロシド、ホスホリピドと錯体化したイチョウ２量体、ホスホリピドと錯体化したエスシンベータ−シトステロールを含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
以下の組合せ物のパニクロパシーおよび下肢の静脈血不足と関連する疾患の治療用組成物の製造のための使用：
−  ビスナジンまたはエスクロシド；
−  イカリンまたはその誘導体またはそれを含む抽出物、遊離状態またはホスホリピドと錯体化した状態のイチョウ２量体フラボン、アメントフラボンから選ばれる少くとも１つの化合物；
−  エスシン、ホスホリピドと錯体化したエスシンベータ−シトステロール、セリコシド、ホスホリピドと錯体化したセリコシド、または遊離状態もしくはホスホリピドと錯体化したツボクサ抽出物から選ばれる少くとも１つの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｃ−ＧＭＰホスホジエステラーゼＶを含むホスホジエステラーゼ抑制剤と静脈または動脈レベルで作用する、血管作用物質の組合せ物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビスナジンは、狭心症様の病気（ａｎｇｉｎｏｉｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）を治療するのに伝統的に使用されるセリ科の植物、アンミ（Ａｍｍｉ  ｖｉｓｎａｇａ）の種子中に主として見出されるクマリンである。この化合物は薬剤分野で冠状動脈拡張薬として使用されている。
【０００３】
この化合物はまた、局所的に使用すると前毛細管（ｐｒｅｃａｐｉｌｌａｒｙ）、動脈（ａｒｔｅｒｉｅｓ）や細小動脈（ａｒｔｅｒｉｏｌｅｓ）に対して強い血流作用（ｖａｓｏｋｉｎｅｔｉｃ  ａｃｔｉｏｎ）を有し、血流と組織灌流を増加させることも明らかにされている（ＥＰ０４１８８０６）。組織への血液の供給はより良好な営養価と代謝廃棄物の除去に関係し、それにより治療部位に対して好結果をもたらす。ビスナジンもまた抗−ホスホジエステラーゼ活性を有する。
【０００４】
トチノキ（Ａｅｓｃｕｌｕｓ  ｈｉｐｐｏｃａｓｔａｎｕｍ）、ヤチダモ（Ｆｒａｘｉｎｕｓ  ｃｏｍｍｕｎｉｓ）などの多くの植物中に存在するクマリングルコシドであるエスクロシドは、静脈および動脈レベルで血流作用性と血管作用（ｖｅｎｏｔｒｏｐｉｃ）活性を有する。
【０００５】
ｃＧＭＰホスホジエステラーゼＶに対して活性を有するイカリンおよびそれらの誘導体は、ある特定領域の微小循環に有効な活性化剤である。
【０００６】
アメントフラボンはイチョウ（Ｇｉｎｇｋｏ  ｂｉｌｏｂａ）、Ｂｒａｋｅｒｉｎｇｅａ  ｚａｎｇｕｅｂａｒｉｃａおよびイチイ（Ｔａｘｕｓ  ｓｐ．）などの多くの植物中に中程度の量で存在するビフラボンである。
【０００７】
マロニエ（ｈｏｒｓｅ  ｃｈｅｓｔｎｕｔ）またはツボクサ（Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ）のサポニンは静脈およびリンパ系に作用してリンパ液排液を容易にする抗浮腫（ａｎｔｉ−ｏｅｄｅｍａｔｏｕｓ）作用を行う。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は次のものを含む薬剤、ダイエット食品、化粧品または営養補給物などの組成物に関する：
−  ビスナジンまたはエスクロシド；
−  イカリンまたはその誘導体またはそれを含む抽出物、遊離状態またはホスホリピドと錯体化した状態のイチョウ（Ｇｉｎｇｋｏ  ｂｉｌｏｂａ）の２量体フラボン、およびアメントフラボンから選ばれる少くとも１つの化合物；
−  エスシン、ホスホリピドと錯体化したエスシンβ−シトステロール、セリコシド、ホスホリピドと錯体化したセリコシド、または遊離状態もしくはホスホリピドと錯体化したツボクサ（Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ）抽出物から選ばれる少くとも１つの化合物。
【０００９】
同時に動脈および静脈レベルで、およびリンパ液の排出に対して作用する本発明にしたがう血管作用性物質の組合せ物は、慢性の静脈血不足の最初の症状の１つであり、さまざまな病因の蜂巣炎（ｃｅｌｌｕｌｉｔｉｓ）から下腿の潰瘍（ｃｒｕｒａｌ  ｕｌｃｅｒｓ）に及び病理学上の因果関係を有するうっ血浮腫（ｓｔａｓｉｓ  ｏｌｄｅｍａ）を減少させる。下肢の循環不足の警告サインとしては、平常以下の皮膚温度、脚の重たるい感じ、および末梢の痛みを伴う肢先端知覚異常症候群が含まれる。これらの症状を治療するため色々な企みがなされたがささやかな成功しか得られなかった。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
ところで意外にも異なる作用機構を有する複数の化合物を含む本発明の製剤が末梢血管ならびに組織の変貭を防ぐことが見出された。
【００１１】
最も通常の場合は蜂巣炎（フレグモーネ）または退化性パニクロパシー（ｐａｎｎｉｃｕｌｏｐａｔｈｙ）である。脂肪細胞の変貭による苦痛を伴う繊維性小結節または脂肪沈着物の形成前に、静脈血不足の結果、流体と蛋白質が血管周囲部に浸透することによって蜂巣炎がひき起される。このようにして生じた浮腫は、機械的な圧縮のため、動脈血流の自由な循環を減らす。これらの環境の下で含脂肪細胞は脂肪を蓄積し、大きくなって他の細胞からスペースを奪う。最大の成功を達成しようとするならば、抗蜂巣炎製剤による治療はこの時点ではじめるべきである。本発明の結合によって、病状が末梢性の損傷に進むのを防ぐため前病気段階で治療することが可能となる。同じ製剤はまた、病気が慢性になったときでさえ、組織中の環式ヌクレオチドの持続性によりひき起されるリパーゼ刺激によって、苦痛の感覚を除去するとともに長期間の治療を伴う好ましくない脂肪の塊りを減らすのにもうまく使用できる。
【００１２】
イカリンの代りとして本発明により使用できるイカリン誘導体は、７−ヒドロキシエチル−イカリン、７−エチルアミノ−イカリン、７−アミノエチル−イカリン、７−ヒドロキシエチル−３−０−ラムノシル−イカリン、７−アミノエチル−３−ラムノシル−イカリン、８−ジヒドロ−イカリンおよびその７および３のグリコシド、および７−ヒドロキシエチル−７−デスグルコ−イカリンを含む。
【００１３】
本発明の組成物はビスナジンを含むことが好ましい。
【００１４】
本発明にしたがう組成物は、通常、重量で次の濃度範囲を有する：
−  ビスナジンまたはエスクロシド：０．０５〜２％；
−  アメントフラボン、または遊離状態もしくはホスホリピドと錯体化した状態のイチョウ（Ｇｉｎｇｋｏ  ｂｉｌｏｂａ）２量体：０．１〜１％；
−  イカリンもしくはその誘導体またはそれを含む抽出物：０．１〜１％；
−  エスシン、ホスホリピドと錯体化したエスシンβ−シトステロール、セリコシド、ホスホリピドと錯体化したセリコシド、または遊離状態もしくはホスホリピドと錯体化したツボクサ（Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ）抽出物、のうちから選ばれる少くとも１つの化合物：０．５〜２％。
【００１５】
これらの化合物は、賦形剤、表面活性剤や可溶化剤に適当に担持させて油／水や水／油のエマルジョンなどの最も普通の薬剤および化粧品製剤中に混合することができる。
【００１６】
さらに、製品を皮膚の広い面積治療用にクリーム、ミルクおよびゲルの形態に製剤することができる。
【００１７】
以下の実施例で本発明を詳細に説明する。
【００１８】
実施例１−ゲル製剤
ビスナジン                                                ０．２５ｇ
７−ヒドロキシエチル−７−デスグルコ−イカリン            ０．３５ｇ
アメントフラボン                                          ０．２５ｇ
エスシン                                                  １．００ｇ
レシチン                                                ２０．００ｇ
コレステロール                                            ０．５０ｇ
エタノール                                                ８．００ｇ
ブチルヒドロキシトルエン                                  ０．０１ｇ
イミダゾリン尿素                                          ０．３０ｇ
ヒドロキシプロピル−メチルセルロース                      ２．００ｇ
水                                                十分な量で１００ｇにする。
【００１９】
実施例２−ゲル製剤
エスクロシド                                              １．００ｇ
イカリン                                                  ０．３５ｇ
アメントフラボン                                          ０．２５ｇ
エスシン                                                  １．００ｇ
レシチン                                                ２０．００ｇ
コレステロール                                            ０．５０ｇ
エタノール                                                ８．００ｇ
ブチルヒドロキシトルエン                                  ０．０１ｇ
イミダゾリン尿素                                          ０．３０ｇ
ヒドロキシプロピル−メチルセルロース                      ２．００ｇ
水                                                十分量で１００ｇにする。
【００２０】
実施例３−ゲル製剤
ビスナジン                                                ０．２５ｇ
７−ヒドロキシエチル−７−デスグルコ−イカリン            ０．３５ｇ
ホスホリピドと錯体化したイチョウ２量体                    ０．２５ｇ
ホスホリピドと錯体化したエスシンβ−シトステロール        １．００ｇ
レシチン                                                ２０．００ｇ
コレステロール                                            ０．５０ｇ
エタノール                                                ８．００ｇ
ブチルヒドロキシトルエン                                  ０．０１ｇ
イミダゾリン尿素                                          ０．３０ｇ
ヒドロキシプロピル−メチルセルロース                      ２．００ｇ
水                                              １００ｇにする十分量
【００２１】
実施例４−ゲル製剤
エスクロシド                                              ０．２５ｇ
７−ヒドロキシエチル−７−デスグルコ−イカリン            ０．３５ｇ
アメントフラボン                                          ０．２５ｇ
セリコシド                                                １．００ｇ
レシチン                                                ２０．００ｇ
コレステロール                                            ０．５０ｇ
エタノール                                                ８．００ｇ
ブチルヒドロキシトルエン                                  ０．０１ｇ
イミダゾリン尿素                                          ０．３０ｇ
ヒドロキシプロピル−メチルセルロース                      ２．００ｇ
水                                              １００ｇにする十分量
【００２２】
実施例５−ゲル製剤
ビスナジン                                                ０．３ｇ
アメントフラボン                                          ０．４ｇ
Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ抽出物                  １．０ｇ
レシチン                                                ２０．００ｇ
コレステロール                                            ０．５０ｇ
エタノール                                                ８．００ｇ
ブチルヒドロキシトルエン                                  ０．０１ｇ
イミダゾリン尿素                                          ０．３０ｇ
ヒドロキシプロピル−メチルセルロース                      ２．００ｇ
水                                                    ｑｂ  １００ｇ
【国際調査報告】
2009513519.tif 000002
2009513519.tif 000003
2009513519.tif 000004