(57)【要約】【解決手段】医療用装置として使用するのに適しており、骨組みに支持される金属又は擬似金属のフィルムのカバーが、装置を製造する方法と共に開示される。医療用装置を製造する方法は、骨組みを設ける又は形成する工程と、その後、金属又は擬似金属フィルムのカバーを堆積する工程とを含んでいる。堆積する工程は、堆積されたカバー材料と骨組みの間に、一体的でほぼモノリシックな結合が形成されるように行われる。【選択図】図１
2009525138.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カバーされた骨組みを有する医療用装置を作る方法において、
ａ）堆積用基材に骨組みを形成する工程と、
ｂ）形成された骨組みにカバー形成材料を堆積して、骨組みとカバー形成材料がモノリシックに結合する工程と、
ｃ）カバー形成材料を貫通する複数の開口を生成する工程と、
ｄ）モノリシックに結合した骨組みとカバー材料を、堆積用基材から解放する工程と、
を含む方法
【請求項２】
工程ａ）は、
i）骨組みの形状に対応するパターンを、堆積用基材に形成する工程と、
ii）パターン化された基材に骨組み形成材料を堆積する工程と、
iii）堆積された骨組み形成材料の領域を除去する工程と、
を更に含む、請求項１の方法。
【請求項３】
工程ａ）は、
i）骨組みの形状に対応する窪みパターンを、堆積用基材に形成する工程と、
ii）堆積用基材の窪みパターンに骨組みを組み合わせる工程と、
を更に含む、請求項１の方法。
【請求項４】
工程i）は、堆積用基材に窪みパターンをエンボス加工する工程を更に含む、請求項３の方法。
【請求項５】
工程i）は、堆積用基材に窪みパターンをエッチングする工程を更に含む、請求項３の方法。
【請求項６】
工程ａ）は、堆積用基材上に骨組みを堆積する工程を更に含む、請求項１の方法。
【請求項７】
工程iii）の後に、
（１）骨組み形成材料と堆積用基材とに犠牲材料を堆積する工程と、
（２）犠牲材料を平坦化して骨組みを露出させる工程と、
を更に含む、請求項２の方法。
【請求項８】
工程ｄ）は、犠牲材料を除去する工程を更に含む、請求項７の方法。
【請求項９】
工程（２）は、犠牲材料を平坦化して、骨組みの少なくとも１つの終端部のみを露出させる工程を更に含む、請求項７の方法。
【請求項１０】
工程ｂ）は、カバー形成材料を真空堆積する工程を更に含み、工程ii)は、骨組み形成材料を真空堆積する工程を更に含む、請求項２の方法。
【請求項１１】
工程ｂ）は、カバー形成材料を電気化学堆積する工程を更に含む、請求項２の方法。
【請求項１２】
工程ｂ）の後に、
i）第２の骨組み部材をカバー形成材料に堆積する工程と、
ii）第２の骨組み部材とカバー形成材料に犠牲材料を堆積する工程と、
iii）犠牲材料の部分を除去して、第２の骨組み部材の部分を露出させる工程と、
IV）第２の骨組み部材の露出した部分と犠牲材料とに第２のカバー形成材料を堆積する工程と、
を更に含む、請求項１の方法。
【請求項１３】
複数の開口を生成する工程ｃ）は、第２のカバー形成材料に複数の開口を生成する工程を更に含んでおり、
モノリシックに結合した骨組みとカバー形成材料を解放する工程ｄ）は、犠牲材料を除去して、カバー形成材料と第２のカバー形成材料の間に、空隙プレナムを形成する工程を更に含む、請求項１２の方法。
【請求項１４】
カバー形成材料と第２のカバー形成材料の間の空隙プレナムに、少なくとも１種の薬剤を装填する工程を更に含む、請求項１３の方法。
【請求項１５】
骨組み構造とカバーとを有する医療用装置を作る方法において、
ａ）骨組み構造に対応するパターンを有しており、生体適合性金属と擬似金属を真空堆積するのに適切な基材を準備する工程と、
ｂ）骨組みを形成する生体適合性金属又は擬似金属を、基材とパターン内とに真空堆積する工程と、
ｃ）パターン内にある骨組みを形成する生体適合性金属又は擬似金属の少なくとも一部が、基材の表面とほぼ同一面にあるように、骨組みを形成する生体適合性金属又は擬似金属を基材の表面について平坦化する工程と、
ｄ）カバーを形成する生体適合性金属又は擬似金属を  骨組みを形成する生体適合性金属又は擬似金属と基材に真空堆積する工程と、
ｅ）カバーを形成する堆積された生体適合性金属又は擬似金属に、複数の開口を形成する工程と、
ｆ）骨組みを形成する堆積された生体適合性金属又は擬似金属と、カバーを形成する堆積された生体適合性金属又は擬似金属とから基材を取り除く工程と、
を含む方法。
【請求項１６】
工程ｃ）は、骨組みを形成する生体適合性金属又は擬似金属及び基材に、犠牲材料を真空堆積する工程を更に含む、請求項１５の方法。
【請求項１７】
工程ｃ）の後に、犠牲材料の部分を平坦化して、骨組みを形成する生体適合性金属又は擬似金属の終端部分のみを露出させる工程を更に含む、請求項１６の方法。
【請求項１８】
工程ｆ）は、犠牲材料を除去する工程を更に含む、請求項１７の方法。
【請求項１９】
カバー形成材料は、形状記憶合金であって、そのオーステナイト相転移温度は３７℃よりも高い、請求項１の方法。
【請求項２０】
工程ｂ）において、カバー形成材料は、骨組みと基材にスパッタ堆積される、請求項１の方法。
【請求項２１】
医薬的に有効な薬剤が、適切な担体、賦形剤又はマトリックスと共に医療用装置に装填される、請求項１の方法。
【請求項２２】
工程i）は、パターンをグラビアカレンダー加工する工程を更に含む、請求項３の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、装置を形成する材料を適当な基材上に真空堆積(vacuum deposition)することで、医療用装置を作製する方法に関する。より具体的には、本発明は、骨組み構造(structual scaffold)と、骨組みのカバー(covering)と、カバーされた骨組みとを作製する方法に関する。本発明の一実施例では、医療用装置が、物理的な気相堆積プロセスを用いて作製される。その堆積プロセスの間に、カバーと骨組みは、一体的且つモノリシックにお互いに結合する。本発明の別の実施例では、医療用装置は、適当な基材上に金属を電気化学堆積(electrochemical deposition)することで作製される。
【０００２】
本発明はまた、概して、移植可能な医療用装置に関係しており、より詳細には、侵襲の少ない(minimally-invasive)搬送技術を用いて移植可能な医療用装置に関している。さらに詳細には、本発明は、支持用の骨組み構造部材と、薄いフィルム状カバー、好ましくは一体化したカバーとを両方備える医療用装置に関している。そのような医療用装置には、内腔グラフト(endoluminal graft)と、ステントグラフト及びステントグラフト型の装置を含むカバーされたステント装置と、塞栓フィルタ(embolic filter)とが含まれており、それらの各々は、生体適合性金属で、又は、生体適合性金属とほぼ同じような生体反応及び材料特性を示す生体適合性物質で完全に作製される。なお、本明細書では、それらの同義語として、例えば複合材料のような「擬似金属材料(pseudometallic material)」又は「擬似金属」が用いられる。骨組み構造部材と薄いフィルム状カバーは、生体適合性金属又は擬似金属材料で作製される。このような装置は、侵襲の少ない搬送技術を用いて、身体構造上の通路(anatomical passageway)を通って搬送される。
【背景技術】
【０００３】
一般的な内腔ステントとステントグラフトは、経皮経管的血管形成(ＰＴＡ)又は経皮経管冠動脈形成(ＰＴＣＡ)の処置後に、頻繁に使用される。これらの処置は、閉塞された、遮られた、又は病変した身体構造上の通路をディリテートして(dilitate)、構造的に支持し、身体構造上の通路の開通性を維持する。この例としては、血管形成術後に血管内ステント(intravascular stent)を使用することがあり、これによって、血管が構造的に支持されて、再狭窄の発生が減少する。本発明の主たる例は、カバーされた血管内ステントであって、人体の血管内の疾患部位又は外傷部位に導入されるが、これに限定されることはない。カバーされた血管内ステントは、疾患部位又は外傷部位から離れた導入場所から、離れた導入場所と疾患部位又は外傷部位との間にある脈管構造を通る導入カテーテルを用いて導入され、疾患部位又は外傷部位にて導入カテーテルから解放され、疾患部位又は外傷部位にて血管の開通性を維持する。カバーされたステントは、同様な状況下で搬送及び配置されて、例えば、血管形成術後、又は、大動脈瘤の排除用途などで大動脈瘤を取り除くために使用される場合に、再狭窄を低減することで、身体構造上の通路の開通性を維持する。拡張可能な骨組み構造に結合した多孔性の可撓性材料で一般的に形成されている塞栓保護装置は、本発明で作製できるその他の装置の一例である。説明のみを目的として、また、本発明を限定する如何なる意図もなく、以下では、内腔ステントとカバーされたステントとに言及する。しかしながら、当該技術分野で通常の知識を有する者であれば、他のタイプの医療用装置が、本発明の方法で作製されてよいことは理解できるだろう。
【０００４】
内腔ステントの留置は、血管形成術が処置される患者の再狭窄の割合を低減するのに成功したが、内腔ステントを使用したにも拘わらず、再狭窄の割合はかなり大きいままであることが分かっている。一般に、ステント留置後における再狭窄の割合の大半は、ステントに渡って内皮層が再成長しないことと、ステントの管腔側表面において、平滑筋細胞に関連した新生内膜の(neointimal)成長が起こることとが原因であると信じられている。内皮の損傷、動脈管腔の生来の非血栓性被膜の損傷は、ステントの場所にて再狭窄に寄与する重大な因子である。内皮の損失によって、血栓形成作用を有する動脈壁のタンパク質が露出して、ステンレス鋼、チタン、タンタル、ニチノールなどのような、ステント製造に普通に使用される多くの人工器官用材料における一般的な血栓形成作用によって、血小板の堆積と、連鎖的な凝固の活性化とが開始する。その結果、ステントの管腔側表面を部分的に覆うものから閉塞性血栓までに及ぶ血栓が形成される。更に、ステントがある場所で、内皮が損失すると、その場所で新生内膜の過形成が進行する。結果として、植え込まれた装置における体液又は血液と接する表面での付随的な内皮生成(endothelialization)と共に、動脈壁の急速な内皮再生(re-endothelialization)が、脈管構造の開通性を維持すると共に、低血流の血栓症を防止するために重要になる。
【０００５】
内腔ステントの大半は、健康な内皮の再生成を促進できず、血栓形成作用があるとして知られている金属で製造されている。治癒効果を増進し、内皮生成を促進するために、カテーテル搬送に十分な寸法の形状を維持する一方で、ステントの大半は、血液と接する金属表面領域を小さくしている。故に、ステントの植込みによる血栓形成を低減すると共に、新生内膜の過形成による形成を低減するためには、内皮細胞が、ステントの場所の近位及び遠位で内皮を生成し、脈管構造を通って血液と接触するステントの管腔側表面に移動し、その管腔側表面を内皮が覆う領域を与える率を増加させることが有利であろう。
【０００６】
現在におけるカバーされたステントは、基本的には内腔ステントであって、ステントの管腔側表面及び管外側(abluminal)表面の何れか又は両方の上に別個のカバーを有しており、該カバーは、内腔ステントの隣接する骨組み構造部材の間の開空間又は隙間(interstices)を塞いている。当該分野では、生体内の静脈(endogenous vein)で、若しくは、ＤＡＣＲＯＮとして知られているポリエステル織物のような合成材料で、又は、発泡(expanded)ポリテトラフルオロエチレンでステントを覆うことで、ステントグラフトを製造することが知られている。さらに、当該分野では、異種移植片(xenograft)又はコラーゲンのような生体物質で、ステントを覆うことも知られている。グラフトでステントを覆う主たる目的は、ステント材料の血栓形成効果を低減し、ステントの隙間を通って全身循環に至る塞栓物質を防止することである。しかしながら、従来のグラフト材料を用いることは、従来のステントの治癒反応を促進する完全な答えにならなかった。
【０００７】
米国特許第６,３１２,４６３号は、人工器官の変形を開示しており、その人工器官は、チューブ状の要素を含んでおり、該チューブ状要素は、壁が薄いシートであって、熱活性(temperature-activated)形状記憶特性を有している。チューブ状要素は、複数の支柱を含む支持要素で支持されている。チューブ状要素は、内側部分及び外側部分を覆うコイル状シート構造を好ましくは有しており、壁が薄いシートとして説明されている。
【０００８】
ステントのような現存の金属製血管用装置は、一般的な方法で作られたバルク金属で作られており、ハイポチューブ(hypotube)のようなステントの原材(precursors)は、金属に加工助剤を導入する多数の処理が行われて作られる。例えば、オレフィンが低温延伸でトラップされて、熱処理によって、カーバイド又は基礎となる炭素堆積物に変換されることで、通常、低温延伸プロセスで製造される３１６Ｌステンレス鋼チューブに大きなカーボンリッチな領域ができる。製造プロセス(工具からの摩擦による物質移動、潤滑材の封入、熱処理による化学的分離)の結果として、従来のステントの表面及び表面下は、際立って不均質である。このことによって、化学組成物が表面及び表面下に含有されることになり、バルク材料とは異なる反応性が生じる。酸化、有機汚染、水及び電解質の相互作用、タンパク質吸着、細胞間相互作用が、このような含有スポットの表面で変化し得るだろう。これらのような予測できない含有物の分布は、血漿タンパク及び細胞と相互作用するような、予測も制御もできない不均質な表面をもたらす。特に、これら含有物は、金属表面における表面自由エネルギーの規則的なパターンと帯電とに影響を与える。分布パターンと帯電とは、血漿タンパクの相互作用の性質と程度とを決定する。血漿タンパクは、極性又は非極性領域(polar or non-polar areas)に対する相対的な親和性と、血液中の濃度とに応じて、非特異的に表面に堆積する。ブロマン効果(Vroman L., The importance of surfaces in contact phase reactions, Seminars of Thrombosis and Hemostasis 1987; 13(1): 79-85)として知られている置換プロセスは、人工の表面で、支配的なタンパク質の時間依存性のシーケンシャルな置換を決定する。このシーケンシャルな置換は、アルブミンから始まって、ＩｇＧ、フィブリノゲンと続き、分子量が大きいキニノゲンで終わる。表面吸着の特異性におけるこのような変動にも拘わらず、吸着したタンパク質の幾つかは、細胞結合に利用されるレセプタを有しており、それ故に、付着活性部位(adhesive sites)を構成する。例として、血小板に関係するフィブリノゲン糖タンパク質(fibrinogen glycoprotein)レセプタIIbIIIaと、多数の血液活性化細胞(blood activated cells)に関するフィブロネクチンＲＧＤシーケンスとがある。人工の表面が内皮細胞で覆われることは、治癒プロセスにおいて好ましい終点であることから、装置のデザインにおいて内皮生成を助けることが、移植可能な血管用装置の製造において望まれている。
【０００９】
通常、内皮細胞(ＥＣ)は移動及び増殖して、合流がなされるまで、裸の領域を覆う。移動は、増殖よりも定量的に重要であって、通常の血流下で、大まかに２５μｍ/ｈｒのレート、つまり、通常は１０μｍであるＥＣの直径の２.５倍のレートで進行する。ＥＣは、細胞膜の回転運動によって移動し、細胞膜のインテグリンレセプタのクラスタ、特に病巣と接触する点と接続した細胞内のフィラメントの複雑なシステムと協調する。病巣と接触する部位内のインテグリンは、複雑な信号機構に従って発現し、(上述したＲＧＤのような)基質付着分子における特定のアミノ酸シーケンスとしばしば結合する。ＥＣの細胞表面の大まかに１６乃至２２％が、インテグリンのクラスタで占められる。「Davies, P. F., Robotewskyi A., Griem M. L. Endothelial cell adhesion in real time. J.Clin.Invest1993; 91 :2640-2652」と「Davies, P. F., Robotewski, A., Griem, M. L., Qualitiative studies of endothelial cell adhesion, J. Clin. Invest. 1994; 93:2031-2038」とを参照のこと。これは、動的なプロセスであって、３０分の間に、５０％を超える再生成がある。病巣付着の接触は、大きさと分布が変化するが、それらの８０％は６μｍ2より小さく、それらの大多数は、約１μｍ2であって、流れの方向に長くなると共に、細胞の先端に集中する傾向がある。付着部位に応答して特定の付着レセプタを決定するための認識及びシグナリングのプロセスは、完全に理解されていないが、付着部位の規則的な利用は、恐らく、付着と移動に好ましい影響を与えるだろう。付着部位の変則的又は予期しない分布は、様々な含有物の結果として起こり得て、間隔は、１つの細胞の全長と等しいか短い。このような分布によって、移動する細胞の経路に沿って、不利及び有利な付着条件が交互に決定されがちである。これらの条件は、最適な付着力及び移動速度から、付着を持続するのに不十分で、その結果として動脈流の条件下で細胞が剥がれてしまうような保持力まで変化し得る。現在の製造プロセスでは、移植可能な今日の血管用装置は、原子間力顕微鏡観察、Ｘ線光電子分光法及び飛行時間型２次イオン質量分析のような表面検知技術で決定されるように、このように変わりやすい表面組成を呈する。
【００１０】
移植されたステントの内皮生成を増加する多数の試みが行われてきた。その中には、高分子材料でステントを覆うこと(米国特許第５,８９７,９１１号)、ステントにダイヤモンドライクカーボンコーティングをすること(米国特許第５,７２５,５７３号)、疎水性部分をヘパリン分子に共有結合すること(米国特許第５,９５５,５８８号)、青から黒の酸化ジルコニウム又は窒化ジルコニウムの層でステントを被覆すること(米国特許第５,６４９,９５１号)、乱層構造炭素の層でステントを被覆すること(米国特許第５,３８７,２４７号)、ＶＢ族金属の薄い層でステントの組織接触表面を被覆すること(米国特許第５,６０７,４６３号)、ステント表面に、チタン又はＴｉ−Ｎｂ−Ｚｒ合金のようなチタン合金の多孔性の被覆物を与えること(米国特許第５,６９０,６７０号)、ヘパリン、内皮派生成長因子、血管成長因子、シリコン、ポリエチレン又はポリテトラフルオロエチレンのような、人工若しくは生体の活性又は非活性エージェントを用いて、超音波条件下でステントを被覆すること(米国特許第５,８９１,５０７号)、ビニル機能を有するシラン化合物でステントを被覆し、シラン化合物のビニル基を用いた重合によって、グラフトの重合体を形成すること(米国特許第５,７８２,９０８号)、赤外線、超音波又は高電圧による重合を用いてステントの表面にモノマー、オリゴマー又はポリマーを接ぎ足して、モノマー、オリゴマー又はポリマーの特徴をステントに与えること(米国特許第５,９３２,２９９号)、が含まれている。
【００１１】
内腔ステントの使用によって、血管形成術が処置される患者における再狭窄の割合がうまく減少したが、内腔ステントを使用してもなお、再狭窄はかなりの割合で存在していることが分かっている。一般に、ステントの留置後における再狭窄の割合の大半は、ステントに渡って内皮層が再成長しないことと、ステントの管腔側表面において平滑筋細胞に関連した新生内膜の成長が起こることが原因であると信じられている。内皮の損傷、動脈管腔の生来の非血栓性被膜の損傷は、ステントの場所にて再狭窄に寄与する重大な因子である。内皮の損失によって、血栓形成作用を有する動脈壁のタンパク質が露出して、ステンレス鋼、チタン、タンタル、ニチノールなどのような、ステント製造に普通に使用される多くの人工器官用材料の一般的な血栓形成作用によって、血小板の堆積と、連鎖的な凝固の活性化とが開始する。その結果、ステントの管腔側表面を部分的に覆うものから閉塞性血栓までに及ぶ血栓が形成される。更に、ステントがある場所で、内皮が損失すると、その場所で新生内膜の過形成が進行する。結果として、植え込まれた装置の体液又は血液と接する表面における付随的な内皮生成と共に、動脈壁の急速な内皮再生が、脈管構造の開通性を維持すると共に、低血流の血栓症を防止するために重要になる。
【００１２】
ステントに関する血栓形成と内皮再生の問題は、ステント材料よりも血栓が形成され難く、及び/又は、ステントの場所で内皮再生を促進する能力が増加した生物活性又は非活性カバーでステントを覆うような様々な方法で、当該分野にて対応されてきた。しかしながら、問題は残っている。それらの解決方法は、表面の派生(derivatization)又は変化のために、現存するステントを基材として使用することを要する。そして、それらの解決方法の各々は、結果として、ステント基材を骨組みとした付勢された構造又はラミネート構造をもたらす。これらの従来技術の被覆されたステントは、経管(transluminal)カテーテルの供給による機械的応力及び/又は生体内における径方向の拡張を受けた場合に、被覆物の剥離及び/又は亀裂を起こしやすい。さらに、従来技術のステントは、冷間成型金属のような、従来のステント形成技術で製造されたステントに与えられている被覆物を用いているので、下にあるステント基材には、その表面上が不均質であるという特徴がある。故に、被覆物は、不均質なステント表面上に置かれているだけであって、ステント表面における地理的な不均質性に本質的になじんでしまう。そして、作製された被覆物における血液と接触する表面上にて、それらの不均質性が反映されてしまう。概念的には、これは、膨れた(blistered)塗料である古い被覆物を覆うように、新しい塗料の被覆物を加えることに似ている。新しい被覆物は、膨れた塗料になじんでしまい、最終的には、下にある基材から膨れて剥離する。故に、地理的な(topographical)不均質性が、表面の被覆物を介して伝えられる。一方で、化学的不均質性は、表面の被覆物を介して伝えられないこともあるが、具体的な化学的不均質性に応じて、付着層の亀裂や剥離によって現れ得る。
【００１３】
従来、カバーされた骨組みを備える医療用装置は、骨組みとカバーとを別々に形成して、その後、縫合、溶接のような熱による結合、接着剤などによって、支持用の骨組みにカバーの材料を結合することで製造されてきた。材料の層を基材に連続的に堆積することでカバーされた骨組みを製造することは、当該分野では知られていなかった。さらに、当該分野では、ステントのような支持構造が、薄いフィルム層で張られる開部を規定しており、ステントと薄いフィルムの両方が、少なくともそれらの一部で、１つの一体的なモノリシック構造として形成されていると共に、金属又は金属様(metal-like)材料で製造されているようなカバーされたステント装置が今でも必要とされている。
【発明の開示】
【００１４】
本発明の主たる目的は、医療用装置を形成する材料を適当な基材上に堆積して、骨組み構造とその骨組み構造をカバーする膜又はフィルムとを形成することで、医療用装置を作製する方法を与えることである。本発明のこの目的に従って、骨組み構造とカバーする膜の両方が、お互いに機能的に関連し合って堆積用基材の上に形成される。
【００１５】
本発明のさらなる特徴は、金属又は擬似金属材料で形成された微孔性の薄いフィルムカバーと、金属又は擬似金属材料で形成されており、フィルムカバーの下にあるサポート構造とからなっており、これらが堆積用基材上に関連し合って形成されているような移植可能な装置を与えることである。金属又は擬似金属材料で形成された微孔性の薄いフィルムカバーは、同時継続している、同一出願人による米国第６,９３６,０６６号でも説明されている。当該特許は、２００５年８月３０日に発行されており、微孔性の薄いフィルムカバーを説明していることで、引用を以て明確に本明細書の一部となる。微孔性の薄いフィルムカバーとその下にある支持構造は、本発明の好ましい特徴に従って、異なる様々な材料から製造されてよいが、微孔性の薄いフィルムカバーとその下にある骨組み構造の両方とも、形状記憶特性及び/又は超弾性を有する金属又は擬似金属材料から製造される。本発明の移植可能な腔内グラフトにおける微孔性の薄いフィルムカバーと、下にある支持構造との両方を製造するのに使用される金属は、ニチノールであるのがより好ましい。微孔性の薄いフィルムカバーがない場合、下にある支持構造は、ステント、塞栓フィルタの骨組み、又はその他のタイプの医療用骨組みであってよい。下にある支持構造は、当該分野で普通に知られている形状を有しており、当該形状は、必要不可欠なフープ強度(hoop strength)が、周辺のコンプライアンス(circumferential compliance)が、或いは、内腔搬送及び又は生体内機関として機能するための長手方向の可撓性があると仮定できる。好ましい実施例では、支持構造要素は、一対の円筒状要素と、それら円筒状要素の外周に沿ってほぼ同一の角点(angular points)にて、隣接する円筒状要素を結合する相互接続部材とを少なくとも含んでいる。
【００１６】
本発明の別の特徴では、移植可能なグラフトが、形状記憶特性及び/又は擬弾性特性を有する金属材料で構成された微孔性の薄いフィルムカバーと、その微孔性の薄いフィルムカバーの下にある支持構造要素とを含んでいる。本明細書では、「擬弾性特性」は、「擬弾性変形」を起こす金属材料の機能を示すのに用いられる。好ましい特徴では、支持構造要素は、形状記憶特性を有しており、体温で、マルテンサイトからオーステナイト相に相転移する。この相転移の間に、支持構造要素は、搬送時の初期の直径から、生体内での使用を意図して拡大拡張した直径まで自己拡張する。支持構造要素の形状記憶による拡張は、微孔性の薄いフィルムカバーに径方向の拡張力を及ぼす。それによって、微孔性の薄いフィルムカバーは、支持構造要素と共に径方向に拡張する。微孔性の薄いフィルムカバーの拡張は、可塑的に見えるが、それが形状記憶材料でできているので、実際には、材料の転移温度を超えても十分に元に戻すことができ、故に、「擬塑性的」である。
【００１７】
本発明の更に別の特徴では、移植可能な内腔グラフトは、３７℃よりも高いオーステナイト相転移温度Ａｓを有する形状記憶合金で構成された微孔性の薄いフィルムカバーと、その微孔性の薄いフィルムカバーの下にあって、３７℃よりも低いオーステナイト相転移温度Ａｓを有する形状記憶合金で構成された支持構造要素とから成っている。故に、搬送時の直径と、移植されて拡張した際の半径の両方で、微孔性の薄いフィルムカバーは、マルテンサイト相のままであるが、支持構造要素は、体温で、マルテンサイトからオーステナイトに相転移する。
【００１８】
本発明の更に別の特徴では、移植可能な腔内グラフトの支持構造要素は、その支持構造要素と微孔性の薄いフィルムカバーとの間で、少なくとも一点で、微孔性の薄いフィルムカバーとモノリシックに接触している。このような少なくとも一点による接触は、微孔性の薄いフィルムカバーの近位端近く又は遠位端近くの何れかと、それに対応する支持構造要素の端部とでなされるのが好ましい。このような少なくとも一点による接触は、微孔性の薄いフィルムカバーと支持構造要素の遠位端近くでなされるのがより好ましい。
【００１９】
本発明の更に別の特徴では、移植可能な腔内グラフトは、微孔性の薄いフィルムカバーを含んでおり、微孔性の薄いフィルムカバーの表面を貫通する開口が、均一なパターンで開けられている。それらの開口は、円、三角、楕円、菱形、星形、クローバー、四角、正方形、又は直線若しくは曲線を含む一般的な幾何学的形状から選択されてよい。
【００２０】
骨組み構造部材は、任意のタイプの骨組み構造部材であってよい。本発明の好ましい実施例では、支持構造部材は、ステント、塞栓保護フィルタ支持体、人工弁(valvular prostheses)、中隔オクルーダ(septal occluders)、血管オクルーダ(vascular occluders)、シャントなどで構成された群から選択されてよい。本発明の特に好ましい実施例では、骨組み構造支持体は、ほぼチューブ状に構成されているのが好ましく、内側つまり管腔側の壁面と、外側つまり管外側の壁面と、支持構造部材の長軸方向に沿って通じている中央管腔(central lumen)とを有しており、相互に接続された拡張可能な複数の骨組み構造部材で構成されている。支持構造部材は、当該分野で知られているような、多種多様な幾何学的構成と構造とを有してよい。例えば、支持構造部材は、米国特許第４,７３３,６６５号、同第４,７３９,７６２号、同第４,７７６,３３７号、又は同第５,１０２,４１７号のバルーン拡張式のスロット構造を有していてよく、或いは、支持構造部材は、自己拡張する織り合わされた複数のワイヤ部材で構成されてもよく、それは、「Serruys, P. W., Kutryk, M.J.B., Handbook of Coronary Stents, 3rd Ed. (2000)」に開示されているような任意の壁形状を有していてもよい。支持構造部材のデザイン、支持構造部材の材料、及び支持構造部材の材料の特性の各々、例えば、バルーン拡張、材料のバネ張力で自己拡張をすること、支持構造部材の材料の形状記憶特性で自己拡張をすること、又は、支持構造部材の材料の擬弾性特性で自己拡張をすることは、当該分野における通常の知識を有する者には周知であって、本発明の移植可能なグラフトで用いられてよい。
【００２１】
本発明の特徴は、グラフト、ステント、カバーされたステント、ステントグラフト、塞栓フィルタ、又は、侵襲の少ない技術で搬送可能なその他の医療用装置の製造を特に意図した材料を生成する方法である。本発明の好ましい実施例によれば、医療用装置の形成に使用される材料の製造が制御されて、装置の表面に沿って規則的で一様な原子及び分子の分布パターンが実現される。これによって、表面の組成が著しく変化することが避けられて、予期される酸化パターン及び有機物付着パターンが生じて、水、電解質、タンパク質及び細胞との相互作用は、予期されるものとなる。スムーズな移動及び付着を促進するために、ＥＣの移動は、生来の又は移植された細胞付着場所として機能する結合ドメインが一様に分布することで補助されるのが好ましい。観測されたＥＣ付着機構によれば、このような結合領域は、血液接触面に沿って繰り返されるパターンを有しており、該血液接触面の半径は、約１μｍ以上であって、結合領域の縁から縁の間隔(border-to-border spacing)は、約２μｍであるはずである。理想的には、内皮細胞の一部が結合ドメインの近くにあることを常に確実にするために、結合領域間の間隔は、内皮細胞の通常の(nominal)直径未満である。
【００２２】
本発明の特別な１つの特徴では、複数の骨組み構造部材中の少なくとも１つが、カバーされたステント装置を構造的に支持する主要手段であるような、カバーされたステント装が得られる。複数の骨組み構造部材は離ればなれで配置されており、隣接する骨組み構造部材間で開領域又は隙間が形成される。本発明では、複数の骨組み構造部材を形成する材料と同じ又は似た材料のウェブ(web)が、隣接する骨組み構造部材間の隙間又は開領域を張る(subtend)。そのウェブは、隣接する骨組み構造部材間の隙間の範囲若しくは開領域の全て又は一部に形成されてもよい。相互に接続された骨組み構造部部材とウェブの両方が、最初はほぼ平面状である材料、又は、最初はほぼ円筒状である材料で形成されてよい。
【００２３】
本発明の更なる特徴によれば、医療用装置を作製する方法が与えられる。その方法は、骨組み構造の形状を規定する複数のパターン化された窪みにおける少なくとも１つの窪みを有する基材に、装置を形成する材料の第１層を堆積する工程と、装置を形成する材料のみが窪み内に残るように、堆積した第１層を、基材の表面に対して平坦化する工程と、装置を形成する材料の第２層を基材及び第１層に堆積する工程と、複数の開口のパターンを第２層に形成する工程と、堆積され、パターンが形成された(装置を形成する材料の)第２層と第１層とから基材を取り外して、形成された医療用装置を得る工程とを伴っている。
【００２４】
本発明の更なる特徴によれば、医療用装置を作製する方法が与えられる。その方法は、ステント又は塞栓フィルタの拡張構造(expansible framework)のような骨組み構造が基材上にあるように、骨組み構造を配置する工程と、骨組み構造及び基材に犠牲材料を真空堆積する工程と、骨組み構造の外側表面に対して犠牲材料を平坦化する工程と、平坦化された犠牲材料及び骨組み構造上にカバー材料を堆積する工程と、堆積したカバー材料に複数の開口のパターンを形成する工程と、犠牲材料と基材とを取り除いて、形成された医療用装置が解放される工程とを含む。
【００２５】
カバーされたステント、薬剤溶出ステント、塞栓フィルタ、支持グラフト(supported grafts)、シャントなどのような装置が、本発明の任意の方法で作られてよい。このような装置に共通して、生体適合性金属又は金属様材料の薄いシートやチューブとして別個に形成されたカバー部材やグラフトが与えられてもよい。カバー部材を厚さ方向に貫通する複数の開口が形成される。それら複数の開口は、ランダムに配置されてもよく、パターン化されていてもよい。複数の開口の各々の大きさは、それらを通過する流体の流れを可能とすることなく、各開口を通る細胞の移動を可能をするようにされてもよいが、様々な細胞又はタンパク質が複数の開口を自由に通って、装置による生体内の治癒が促進されてもよい。また、例えば、塞栓フィルタの場合には、血液が通過する必要があり、各開口の大きさは、血液がそれらを流れるように大きくされるだろう。
【００２６】
本発明の別の特徴によれば、移植可能な内腔用装置が得られる。その内腔用装置は、血液又は組織と接触する表面が、ほぼ一様な材料構成であるような材料で製造される。より具体的には、本発明は、 血液又は組織と接触するステント表面に沿って均質に制御された材料で作られた内腔グラフト、ステント、グラフトステント及びウェブステントを与える。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明に従って、医療用装置を製造する方法の様々な実施例が開示及び教示される。さらに、本発明によって作られる金属又擬似金属製医療用装置が開示及び教示される。幾つかの好ましい例及び実施例について、本発明が説明されるが、それらは、典型例であって、本発明の範囲を限定することを意味しない。
【００２８】
さらに、本発明の方法で製造された医療用機器の表面は、製造条件を制御することで、製造プロセスの間に不均質性が制御されるのが好ましい。本発明の医療用装置は、予め作製された骨組み若しくはカバー、又は真空堆積による骨組み若しくはカバーを用いて作られてよく、それらの何れかも、平面又は円筒形態の何れかから作られてもよい。骨組みが予め作製されて又は真空堆積で形成されて与えられる場合、カバーは、真空堆積で骨組みに加えられてもよい。また、カバーが予め作製されて又は真空堆積で形成されて与えられる場合、その後、骨組みが、真空堆積によって、又は、支持部材のパターンをフィルムに与えることで加えられてもよい。支持部材のパターンをフィルムに与えることは、フィルムの少なくとも幾つかの領域を取り除いて、隣接する骨組み構造部材間の薄いウェブ領域として、最初のフィルムに薄い領域を設けて、相対的に薄いフィルム領域と厚いフィルム領域とを規定することで行われる。隣接する骨組み構造部材は、フィルムの厚い領域及び/又は相対的に薄いグラフト領域で形成される。付加的手法(additive methodology)には、平面又は円筒状のフィルム上に支持部材のパターンを真空堆積又は重ねることが含まれてよい。減除的手法(subtractive methodology)には、領域をマスキングして、材料の不要な領域をエッチングすることで、骨組み構造部材を形成すること、及び、マスキングされなかった領域をエッチング液にさらすことが含まれてもよい。さらに、生体内の治癒を促進するためには、ウェブ又はグラフトを貫通する開口を設けることが有利となる。開口は、ウェブ又グラフトを形成するプロセスの間に設けられるのが好ましい。ウェブ又グラフトの開口は、フォトリソグラフィプロセスのような従来方法で、マスキング及びエッチング技術で、レーザーアブレーション、ＥＤＭ又はマイクロマニシングなどの機械的手段で形成されてもよい。マイクロエレクトロニクス及び真空コーティング製造分野で知られており、引用を以て明細書の一部となる適切な堆積手法には、プラズマ堆積及び物理的気相成長法があって、ステントのパターンに金属層を与えるのに使用される。
【００２９】
移植可能な内腔用装置は、骨組みとして機能すると共に、装置に必要な支持を行う少なくとも１つの骨組み構造部材と、骨組み構造部材の少なくと一部をカバーする金属又は擬似金属の薄いフィルムカバーとで形成される。複数の開口がカバーに形成されて、カバーに可撓性とコンプライアンス(compliance)とが与えられる一方で、フィルタ塞栓材料として機能し、移植可能な装置における貫壁性(transmural)の細胞成長が可能とされる。移植可能な内腔用装置は、長さ方向に沿って十分な可撓性を有しており、損傷のリスクを負うことなく、身体構造上の曲がりくねった(tortuous)経路を横断することができ、離れた場所に配置可能である。塞栓フィルタなどの場合には配置場所内で、カバーされたステント若しくは支持グラフトなどの場合には、血管壁や動脈瘤の血栓に抗じて押されるように、骨組み部材構造は、薄いフィルムカバーを支持して保持する。
【００３０】
マイクロエレクトロニクス及び真空コーティング製造分野で知られており、引用を以て明細書の一部となる適切な堆積手法には、プラズマ堆積及び物理的気相成長法がある。同時係属している米国特許出願第２００３００２８２４６号及び同第２００３００５９６４０号は公開されており、引用を以て本明細書の一部となる。これら出願は、本件発明に特に関係しており、医療用装置を作製するのに適切な金属及び擬似金属材料を作製する物理的気相成長法を教示している。
【００３１】
本発明の医療用装置の別の特徴によれば、第１カバー部材の外径が、第２カバー部材の内径よりも短いような２個以上のカバー部材が用いられることが試みられており、これによって、第１カバー部材は、第２カバー部材の管腔内で同心状に組み合わされる。第１及び第２カバー部材は、それらを貫通する複数の開口のパターンを有している。第１及び第２カバー部材は、それらの開口パターンが互いに位相がずれるように配置されるように、お互いに同心状に配置され、同心状に組み合わされた第１及び第２カバー部材の壁を通る曲がりくねった細胞移動経路が生じる。第１及び第２カバー部材を通る細胞移動とそれら部材による治癒を生体内で促進するために、第１及び第２カバー部材の複数の開口の間を通じる細胞移動経路がさらに設けられるのが好ましい。そのような追加される細胞移動経路は、１）第２カバーの管腔側表面、第１カバーの管外側表面、又はそれらの両方に形成され、スペーサとして機能する複数の突起であって、第１及び第２カバー部材の間にあると共に、第１及び第２グラフト部材の複数の開口の間で細胞の移動とやり取りを可能にする環状の開部を維持する働きをする複数の突起、２）第１及び第２カバー部材の長軸方向に対して、ランダムに、又は、径方向、螺旋方向、若しくはその長手方向に沿った複数のマイクログルーブ(microgrooves)によって与えられてよい。複数のマイクログルーブは、それらを通って流体が流れることを可能とすることなく、それらに沿って細胞が移動及び伝搬することを促進するのに十分な大きさを有しており、第１及び第２グラフト部材の複数の開口の間で、細胞が移動する導管として機能する。マイクログルーブを形成する方法と、内皮生成の促進におけるそれらの利用方法は、同時継続しており２００１年２月２０日に発行された米国特許第６,１９０,４０４号と、２００２年２月１４日に公開された米国特許出願第２００２/００１７５０３号にてより詳細に説明されおり、それらは、引用を以て明示的に本明細書の一部となる。
【００３２】
本発明によるカバーされた骨組み装置では、カバー部材が骨組み支持構造部材と共に形成され、又は、カバー部材が支持構造部材に結合される。カバー部材及び骨組み支持構造部材の何れか又は両方が、本発明の方法に従って形成されてよく、或いは、予め作製された原材として与えられてもよい。カバーされた骨組みは、複数の骨組み構造部材の少なくとも１つの面から外方に突出する連続的な薄いシート又はチューブとして、グラフト部材を真空堆積方法で、或いは、既存の原材のブランク(blank)をエッチングすることで、最初に形成されてもよい。そして、薄いシートは、複数の骨組み構造部材に渡ってひっくり返されて(everted)、複数の骨組み構造部材の想定された管腔側又は管外側表面の何れか又は両方を覆うように、それら骨組み構造部材の端部に隣接する部分に持って来られる。その後、グラフト部材は、対向する端部に、つまり、複数の骨組み構造部材の想定された近位端又は遠位端に、機械的に結合される。
【００３３】
本発明の実施例の中の１つによれば、「ウェブステント」と呼ばれる、カバーされた骨組みでサポートされた装置が得られる。その装置では、骨組み部材は、ウェブステント装置を構造的に支持する主たる手段となる。骨組み部材は、ステント又は塞栓フィルタの製造分野で知られている任意の手法を用いて用意されてよく、例えば、円又は楕円を形成する単一要素、チューブ状で菱形又は波状のパターンを形成する１又は複数の要素となる。後者の例では、隣接する骨組み構造部材は、互いに離れるように配置されており、隣接する骨組み構造部材の間に開領域又は隙間が形成される。本発明では、隣接する骨組み構造部材の間の隙間又は開領域は、カバー材料で張られる。カバー材料は、複数の骨組み構造部材を形成する材料と同じ材料、又は、似たような生物的及び機械的応答を示す材料とされる。このカバーは、複数の骨組み構造部材の間の隙間範囲又は開領域の全て又は一部に形成されてよく、また、１又は複数の骨組み構造部材と一体化された部分であってよく、１又は複数の骨組み構造部材に接続されていてもよく、ある骨組み構造部材の上又は下に配置されていてもよい。
【００３４】
装置が作製される場合には、堆積された又は予め作製された最初のフィルムは、グラフト部材に骨組み構造部材がないウェブステントが形成される場合よりも薄くてよい。しかしながら、ステントグラフト又はウェブステントが形成される場合、骨組み構造部材は、その他の方法で形成されてもよい。骨組み構造部材は、真空堆積技術のような、フィルム上に骨組み構造部材のパターンを与えることのような、又はラミネーティングやキャスティングなどの一般的な金属形成技術のような、付加的手法で形成されてもよい。反対に、骨組み構造部材は、堆積手法によって、又は予め作製された骨組み構造として最初に与えられて、その後に、堆積又は機械で付加することでカバーが骨組みに加えられてもよい。減除的手法又は選択的に削除する手法が代わりに用いられて、隣接する骨組み構造部材の間の隙間の領域のパターンをエッチングするなどして、複数の骨組み構造部材に張られるウェブを形成する薄いフィルムが生成されるまで、フィルム上のパターン化領域から材料を取り除いてもよい。骨組み構造部材として予め存在するステントが用いられる場合、明らかに、骨組み構造部材が作製又は形成される必要はない。
【００３５】
本発明で考えられるベストモードでは、グラフト、複数の骨組み構造部材及びウェブは、同じ若しくは似たような金属又は金属様材料で作製される。治癒反応を促進するためには、血液又は組織と接触する表面でほぼ均質な表面特性を有する材料を使用するのが好ましい。ほぼ均質な表面特性は、血液又は組織と接触する材料の表面に沿って、不均質性を制御することで得られる。本発明の実施例に従って制御される不均質性には、粒径、粒相(grain phase)、粒の材料組成、ステント材料の組成、及び、血液が流れるステント表面における表面の地形が含まれる。さらに、本発明によれば、血流又は組織と接触する装置表面に沿って、装置材料の不均質性が制御された内腔用装置を作る方法が得られる。材料の不均質性は、基材に材料を真空堆積する一般的な方法を用いて制御されるのが好ましい。
【００３６】
固体で一様な材料の表面は、外界と相互作用する状態にある反応性の面を形成する不飽和の(unsaturated)原子間及び分子間の結合があるとして、概念化される。周囲の空気に曝されると、Ｏ、Ｏ2、ＣＯ2、ＳＯ2、ＮＯ、炭化水素、その他のより複雑な反応性分子などの空気中にある種が即時に付着するので、実際には、完全に清浄な表面は得られない。酸素との反応によって、金属表面における酸化物形成、つまり、不動態化として知られている自己制御プロセスがなされる。酸化された表面も、空気中の単純な有機組成物が付着することで、空気と反応する。表面下及び表面組成が均質なバルク材料の存在を仮定すると、酸素及び炭化水素は、一様に付着し得る。それ故に、血管の区画(vascular compartment)のような別個の環境にさらに曝された後にて、一様な生体反応が続く。
【００３７】
本発明の別の特徴によれば、表面の材料の不均質性が材料を堆積する間に制御されて作製されるような、真空堆積された装置が得られる。内腔ステントを作製する現在の製造方法では、本発明のような所望の材料特性を得ることはできない。上述したように、ステントは、ベース金属に加工助剤を加える方法で処理されたバルク金属から製造される。現在、ステントは、ハイポチューブに一連のスロット若しくはパターンを機械加工して径方向に拡張可能とすることで、又はワイヤを網状に編むことで、バルク金属から形成されたハイポチューブから作られる。
【００３８】
本発明は、骨組み支持カバー又はグラフトのような医療用装置を含んでおり、該医療用装置は、その表面で不均質性が制御されたバルク材料で作られる。不均質性は、ステントの表面に沿った領域又は場所を占める粒径が、最適なタンパク質結合能力を有するように決められるように、ステントのバルク材料を作製することで制御される。本発明のステントの特徴上望ましい特性は、(ａ)規制認可基準と合致又はそれらを超える最適な機械的特性、(ｂ)亀裂又はピンホールのような不連続性の制御、(ｃ)シミュレートされた加速試験で求められたような４００ＭＭサイクルの疲労寿命、(ｄ)耐食性、(ｅ)材料中に生物学的な不純物を顕著に有することがない生体適合性、(ｆ)血管を無傷で横切って追従し易く、ステント導入の経カテーテル技術(transcatheter techniques)に対応しており、ほとんど摩擦がない管外側表面、(ｇ)選択された場所での放射線不透過性とＭＲＩ適合性、(ｈ)表面エネルギーとマイクロトポグラフィ(microtopography)が最適化された管腔側表面、(ｉ)所望の材料特性を得ながら少ない製造及び材料コスト、(ｊ)高い歩留まり、である。
【００３９】
内腔用装置の表面のプロファイルを制御することは有効である。内腔用装置の表面と相互作用する血液中のタンパク質が、連鎖するイベントの最初のステップに現れて、血管内装置が組織と結合するに至るからである。本発明は、１つには、内腔用装置を作るのに使用される材料の表面エネルギーと内腔用装置の表面におけるタンパク質付着との間の関係に基づいている。本発明の発明者は、内腔用装置の製造に一般的に使用される金属上の表面自由エネルギーとタンパク質付着との間に、関係があることを発見した。更に、金属製の内腔ステントの表面にある特別な静電気力が、ステント表面と血管壁との血液の相互作用に影響を与えることが分かった。
【００４０】
本発明の好ましい実施例では、本発明の装置の表面特性は、引用を以て本明細書の一部となるマイクロエレクトロニック及びナノファブリケーションの真空コーティング分野で使用されており、標準となっている金属堆積手法と同じ手法を用いて、装置を製造することで得られる。本発明の好ましい実施例では、好ましい堆積手法は、イオンビームアシスト蒸着及びスパッタリング技術を含む。イオンビームアシスト蒸着では、アルゴン、キセノン、窒素又はネオンのような不活性ガスを用いて、堆積する材料にイオンが同時に照射されるデュアル及び同時熱電子ビーム蒸着を用いるのが好ましい。堆積中における不活性ガスの照射は、堆積した材料中における原子の充填密度(packing density)を増加させることで、空隙の容量を低減する働きをする。堆積した材料中にて空隙の容量が低減されることで、堆積した材料の機械的特徴が、バルク材料の特徴と同じようになる。イオンビームアシスト蒸着技術を用いると、２０ｎｍ/ｓｅｃまでの堆積レートが得られる。
【００４１】
本発明の方法においてスパッタリング技術が採用される場合、形状記憶ニッケル−チタン合金が、０.５μｍから２００μｍの間の厚さで堆積されて、形状記憶特性を示すので、堆積後にアニールをして、堆積された材料の形状を設定するに必要はない。スパッタリング技術を用いる場合、円筒状のスパッタリングターゲットを用いるのが好ましく、１つの円周状のソースが、ソース内の同軸位置に保持された基材を同心状に囲う。
【００４２】
その他の堆積技術が使用されて、本発明に従ってステントが形成されてもよく、例えば、陰極アーク、レーザーアブレーション、ダイレクトイオンビーム堆積などが使用されてよい。金属製造技術分野で知られているように、堆積フィルムの結晶構造は、堆積フィルムの機械的特性に影響する。堆積フィルムの機械的特性は、例えば、アニールのような後処理で変更されてもよい。
【００４３】
本発明のグラフト、ステントグラフト及びウェブステントを作る材料は、それらの生体適合性、機械的特性、例えば、引張強度、降伏強さ、及び堆積容易性を考慮して選択される。それらの材料には、チタン、バナジウム、アルミニウム、ニッケル、タンタル、ジルコニウム、クロム、銀、金、シリコン、マグネシウム、ニオブ、スカンジウム、プラチナ、コバルト、パラジウム、マンガン、モリブデン、及びそれらの合金、例えば、ジルコニウム−チタニウム−タンタル合金、コバルトクロム合金、ニッケル−チタン合金、ステンレス鋼などが含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
堆積中、様々な堆積条件、例えば、チャンバー圧力、堆積圧力、プロセスガスの分圧、ターゲット温度、バイアス電圧、ターゲット組成、及び堆積レートなどが制御されて、基材上への所望の種の堆積が最適化される。そして、堆積した材料に所望の物理的及び機械的特性が与えられる。マイクロエレクトロニック製造、ナノファブリケーション及び真空コーティング分野にて知られているように、反応性及び無反応性ガスの両方が制御される。堆積チャンバーに導入される不活性即ち無反応性ガス種は、通常アルゴン及び窒素である。基材は、固定されるか、移動可能であってもよく、その長軸に対して回転し、Ｘ−Ｙ平面で移動し、或いは、堆積チャンバー内で平面移動若しくは回転移動することで、堆積又は堆積材料のパターン形成を基材上で行うことが容易になる。堆積される材料は、基材上に一様な固体フィルムとして堆積されるか、或いは、パターン化される。パターン化は、(ａ)基材表面にエッチング又はフォトリソグラフィ技術などを施して、所望のパターンの陽イメージ又は陰イメージ(positive or negative image)を生成することで、陽パターン又は陰パターンを基材に与えること、(ｂ)基材に対して固定された若しくは移動可能なマスク又はマスクの組を用いて、基材に与えるパターンを規定することで行われる。例えば、フィルムの厚さをその長さに渡って変化させて、様々な搬送条件、配置条件、又は生体内環境条件下で様々な機械的特徴を与えることなどで、相対的な厚さと薄さのパターン領域の空間的な位置づけとに関連して、結果として起こる支持構造、ウェブ領域又はグラフトの複雑で最終的な形状が、パターン化によって得られてもよい。
【００４５】
装置が形成された後、様々な方法の中の任意の方法を用いて、装置は、基材から取り出される。例えば、エッチング又は溶解などの化学的手段で、アブレーションで、機械加工で、或いは、超音波エネルギーで基材が取り出されてもよい。また、例えばフォトレジストのような、炭素、アルミニウム又は有機体ベースの材料などの犠牲層が、基材とステントの中間に堆積されて、融解、化学的手段、アブレーション、機械的加工又はその他の適当な手段で、犠牲層が除去されることで、基材からステントが解放されてもよい。
【００４６】
当該分野における通常の知識を有する者は、装置の相対的に薄い領域を形成する範囲から材料を除去するその他の方法が使用されてもよいことを理解及び認識するであろう。例えば、化学エッチングに加えて、イオンマイリング、レーザーアブレーション、ＥＤＭ、レーザー加工、電子ビームリゾグラフィ、反応性イオンエッチング、スパッタリング、又は、グラフト領域、若しくは骨組み構造部材間の隙間のウェブ領域の何れかにおいて材料の厚さを減らせる同等な方法で、バルク材料が除去されることで、相対的に薄い領域が形成されてもよい。また、規定された隙間のウェブ又はグラフト領域に、骨組み構造部材が加えられて装置が形成されてもよく、隙間のウェブ又はグラフト領域が、既存の骨組み構造部材に加えられてもよい。ラミネーティング、プレーティング又はキャスティングのような一般的な金属形成技術を含む付加的手法が使用されてもよい。
【００４７】
同様に、ほぼ平坦なシート基材、弓状基材、又はチューブ状基材などの多種多様な最初のバルク材料の構成が利用されて、上述した減除的又は付加的手法で処理されてもよい。
【００４８】
一体的でモノリシックな材料で、骨組み構造部材、隙間のウェブ及び/又はグラフトを形成することで、最終的な装置の周又は輪の強さは、装置の長手方向又はコラム方向の強さと同様に、従来のステントグラフト装置を超える。本発明の更なる利点には、製造方法に応じて、堆積手法によって装置を形成するのに使用される材料の均質性及び/又は不均質性が制御されることと、装置の形状及び機械的特徴を制御する能力が促進されることと、複雑な装置構造を作製可能なことと、ウェブ及び/又はグラフト領域の多くの孔をパターン化及び制御できることと、装置が、外形と断面積が小さいモノリシックな一塊の構成とされることとがある。本発明の装置は、相対的に厚い領域と薄い領域を有しており、薄い領域によって、腔内の搬送において装置が径方向に潰れることが可能となっている。本発明の装置は、コラム方向に優れた強度を示し、導入サイズが小さくなると共に、装置の配置がより容易になっている。
【００４９】
本発明の好ましい実施例では、本発明の装置のカバー領域には、複数の開口があって、それら開口は、カバー材料の厚さを貫通している。複数の開口の各々の大きさは、それら開口を通って血液が漏れる又は漏出することなく、細胞がそれら開口を通って移動し、塞栓物質が全身循環に入らないようになっている。また、塞栓フィルタなどの場合には、開口は、それを通って血液が流れるが、塞栓物質を補足するのに十分な大きさを有するだろう。複数の開口はランダムに配置されてもよく、パターン化されていてもよい。しかしながら、装置の効果的な多孔性を制御するために、本発明の装置を製造するのに使用される材料に開口のパターンを与えるのが好ましい。
【００５０】
特に図１を参照すると、本発明の方法(10)の第１実施例が図示されている。真空堆積に使用されるのに適した基材が与えられて(12)、基材には、所望の骨組み構造に対応したパターンが与えられる(14)。パターンは、例えば、エッチング(15)や、エンボス加工用ダイを用いたエンボス加工又はグラビアカレンダー加工(16)などの任意の適した方法で与えられてよい。骨組みは、パターン化された基材とパターンの中に第１材料を堆積し(18)、その後、基材の上面又は外面を平坦化し(20)、基材のパターンに第１材料を残すことで形成されてよい。本発明の好ましい実施例では、第１材料は、ステンレス鋼のような生体適合性材料、又はニッケル−チタン合金若しくはコバルト−クロム合金のような形状記憶材料であるのが好ましい。材料は、スパッタリングで真空堆積されるのが好ましいが、蒸着、イオン衝撃、化学気相堆積、又は電気化学堆積で堆積されてもよい。必要に応じて、形成された骨組みが基材から取り除かれてもよく(22)、形成された骨組みは、医療用骨組み材料として使用されるために、単独で又は別個に形成されたカバー材料と共に準備されてよい。しかしながら、本発明(10)では、好ましくは、平坦化された基材と、基材のパターン内にある堆積された第１材料が、例えばグロー放電洗浄などで洗浄されて(24)、その後、第２材料が、平坦化された第１材料と基材に堆積される(26)。その後、第２材料を貫通する複数の開口が生成される(28)。開口は、骨組み部材を覆わない領域にあるのが好ましい。この時点で、基材は、例えば選択的化学エッチングなどで、形成された装置から取り外されてもよい(30)。
【００５１】
図２Ａ乃至２Ｈは、先に説明した方法(10)による装置形成を連続的に描いている。最初に、真空堆積に適した基材(40)が与えられる。本発明の最も好ましい実施例では、基材(40)は、脱酸素銅(deoxygenated copper)を材料とし、その表面に窒化チタンコーディングがあるのが好ましい。窒化チタンコーディングは、拡散障壁として機能し、少量の銅が堆積層に移動するのを防止する。パターニング部材(50)は、エンボス加工用ダイ又はグラビアプレートであってよく、骨組みの所望のパターンに対応したパターン形成領域(52)を有しており、パターニング部材(50)が基材(40)と組み合わされて、基材(40)の中又は上に基材パターン領域(42)が形成される。当該分野における通常の知識を有する者は、パターニング部材上のパターン形成領域(52)は、骨組みの所望のパターンの陽又は陰の何れかに対応してよく、つまり、パターニング部材(50)の表面から出て、盛り上がった複数の突起であるか、又は、パターニング部材(50)の表面に形成された複数の窪みであってよいことを理解及び認識するだろう。パターニング部材(50)に、所望の骨組み形状の陽又は陰のパターンが与えられるかに応じて、基材(40)の中又は上に、基材パターン領域(42)の対応する陰又は陽のパターンが形成される。説明のみを目的として、パターニング部材(50)及びパターン形成領域(52)は、骨組み形状に対応した陽のパターンとして示されている。
【００５２】
基材(40)にパターンが形成されると、骨組み形成材料(44)が、基材(40)の上に真空堆積される。骨組み形成材料(44)は、図２Ｄに示すように、基材パターン領域(42)に適合する。基材パターン領域(42)が窪みである場合、図２Ｂ乃至２Ｅに示すように、骨組み形成材料(44)は、基材(40)の表面で平坦化されて、基材パターン領域(42)のみに残されて、骨組み(46)の間の隙間領域上に、つまり基材(40)の基材パターン領域(42)以外の領域上に残らないのが好ましい。この段階で、骨組み形成材料(44)は、所望の骨組み形状に適合しており、形成された骨組み(46)は、選択的化学エッチングなどで、基材(40)から解放されてよい。一方、基材パターン領域(42)が盛り上がった突起である場合、骨組み(46)の隣接する部材間の隙間領域(45)が、レーザーアブレーション又は電気放電加工(ＥＤＭ)のような機械的又は熱的方法で除去されてよい。
【００５３】
本発明のベストモードでは、しかしながら、図２Ｇ及び２Ｈに示すように、形成された骨組み(46)を基材(40)から取り出すよりも、図２Ｅに示すように、形成された骨組み(46)を基材(40)に残して、骨組み(46)と基材(40)上にカバー材料(48)を真空堆積するのが好ましい。この方法では、堆積されたカバー部材(48)が、基材(40)上で、骨組み(46)と隙間領域(45)の両方を覆うように堆積する。
【００５４】
カバー材料(48)及び骨組み(46)が形成された後、好ましくは、処理を容易にするためにそれらが基材(40)上に残ったままで、複数の開口(49)が、カバー材料(48)の厚さを貫通するように、隙間領域(45)に形成される。必須ではないが、開口(49)は、骨組み(46)に影響を与えることがないように、骨組み(46)の上にあるカバー材料(48)の領域には形成されないのが好ましい。複数の開口(49)が形成された後、基材(40)は、選択的化学エッチングなどを用いて、形成された装置から選択的に取り除かれる。
【００５５】
本発明の好ましい実施例では、骨組み(46)の第１材料とカバー材料(48)の両方は、生体適合性金属又は擬似金属で形成される。複数の開口(49)は、ランダムに配置されるか、パターン化されてもよい。複数の開口(49)の各々の大きさは、もろい塞栓物質が開口(49)を通らないことに加えて、移植された装置による治癒を内皮生成が助けるようにされる。
【００５６】
本発明の更なる実施例では、薬剤溶出装置(105)を作る方法が、図８Ａ乃至８Ｇに示されている。薬剤溶出装置(105)を作る方法は、図１及び図２を参照して先に説明したカバーされた骨組みの形成とほぼ同様な処理を必要とする。基材(40)には、パターンか形成されると共に、骨組み形成材料(46)の層が設けられる。その後、カバー形成層(48)が、骨組み形成材料(46)に堆積される。しかしながら、薬剤溶出装置(105)を作る方法では、形成され、カバーされた骨組みから基材を取り除く代わりに、第２の骨組み(110)がカバー形成材料(48)に堆積され、続いて、犠牲材料(112)が、第２骨組み(110)及びカバー形成材料(48)に堆積される。犠牲材料(112)は平坦化されて、第２骨組み形成材料(110)の上面が露出するのが好ましい。その後、第２カバー形成材料(114)が、犠牲材料(112)及び第２骨組み形成材料(110)に堆積する。そして、複数の開口(116)が、第２カバー形成材料(114)を貫通して、好ましくは第２骨組み形成材料(110)の上にはない領域に、形成されてよい。複数の開口(16)は、第２カバー形成材料(114)を貫くと同時に第１カバー形成材料(48)を貫くように形成されてもよい。その後、選択的化学エッチングなどによって、犠牲材料(112)が、複数の開口(16)を通じて取り除かれて、第１カバー形成材料(48)と第２カバー形成材料(114)の間に空隙プレナム(void plenum)(120)が残されてもよい。第１カバー形成材料(48)と第２カバー形成材料(114)は、第２骨組み形成材料(110)によって、離間した関係を維持される。基材(40)は、好ましくは選択的化学エッチングによって、取り除かれてもよい。
【００５７】
その後、医薬的に有効な薬剤が、公知の担体又は賦形剤(excipients)と公知のマトリクスと共に、公知の方法で、空隙プレナム(120)に装填されてよい。薬剤若しくは薬剤の組合せを局所又は局部的に供給することで、任意の数の医療用装置を用いて、多種多様な病気を取り扱うことができ、或いは、装置の機能を促進すること、及び/又は装置の寿命を延ばすことができる。さらに、本明細書で説明されている実施例に加えて、製造されている間、治療剤又は薬剤が、空隙プレナム(120)内を含む装置の任意の構成要素に加えられて、任意の数の病気の治療がなされてよい。更に、治療剤又は薬剤は、装置が形成された後に、剤若しくは剤の溶出層、又は、表面処理の形態で装置に加えられてよい。好ましい実施例では、治療剤又は薬剤は、以下の１又は複数を含んでいてよい。ビンカ・アルカロイド(即ち、ビンブラスチン、ビンクリスチン及び酒石酸ビノレルビン)、パクリタキセル、epidipodophyllotoxins(即ち、エトポシド、テニポシド)のような天然物を含む抗増殖剤/抗分裂剤；抗生物質(ダクチノマイシン(アクチノマイシン Ｄ)ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン)、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)及びマイトマイシン、酵素(Ｌ−アスパラギンを全身的に新陳代謝させると共に、自己でアスパラギンを合成する能力ない細胞を奪うＬ−アスパラギナーゼ)；Ｇ(ＧＰ)IIb/IIIa抑制剤及びビトロネクチン受容体アンタゴニストのような抗血小板剤；ナイトロジェン・マスタード(メクロレタミン、シクロホスファミド及びアナログ、メルファラン、クロラムブシル)、エチレンイミン及びメチルメラミン(ヘキサメチルメラミン及びチオテパ)、スルホン酸ブスルファンアルキル(alkyl sulfonates-busulfan)、ニトロソウレア(カルマスティン(ＢＣＮＵ)及びアナログ、ストレプトゾトシン)、トラゼン−ダカルバジニン(trazenes-dacarbazinine)(ＤＴＩＣ)のような抗増殖剤/抗分裂アルキル化剤；葉酸アナログ(メトトレキサート)、ピリミジンアナログ(メルカプトプリン、フロクスウリジン及びシタラビン)、プリンアナログ及び関連した抑制剤(メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及び２−クロロデオキシアデノシン[クラドリビン])のような抗増殖/抗分裂代謝拮抗剤；プラチナ配位錯体(シスプラチン、カルボプラチン)、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン,アミノグルテチミド；ホルモン(即ち、エストロゲン)；抗凝血剤(ヘパリン、合成ヘパリン塩及びその他のトロンビンの抑制剤)；(組織プラスミノゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ及びウロキナーゼのような)線維素溶解剤、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキマブ(abciximab)；抗遊走剤(antimigratory)；抗分泌剤(ブレベルジン(breveldin))；副腎皮質ステロイド(コルチソル、コルチゾ、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン及びデキサメタゾン)、非ステロイド性薬剤(サリチル酸誘導体、例えば、アスピリン)のような抗炎症剤；パラアミノフェノール誘導体(para-aminophenol derivatives)、例えば、アセトアミノフェン；インドール及びインデン酢酸(インドメタシン、スリンダク、及びエトダラック)、ヘテロアリール酢酸(トルメチン、ジクロフェナク及びケトロラク)、アリールプロピオン酸(イブプロフェン及びその誘導体)、アントラニル酸(メフェナム酸及びメクロフェナム酸)、エノール酸(ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン及びオキシフェンタトラゾン)、ナブメトン、金化合物(オーラノフィン、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム)；免疫抑制剤(シクロスポリン、タクロリムス(ＦＫ−５０６)、シロリムス(ラパマイシン)、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル)；脈管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)、線維芽細胞増殖因子(ＦＧＦ)などの脈管形成剤；アンギオテンシン受容体遮断薬；酸化窒素供与体；アンチセンス・オリゴヌクレオチド類及びこれらの組合せ；細胞周期抑制因子、ｍＴＯＲ抑制剤、及び増殖因子信号伝達キナーゼ抑制剤；レテノイド、サイクリン/ＣＤＫ抑制因子；ＨＭＧ補酵素レダクターゼ抑制剤(スタチン類)；及びプロテアーゼ抑制剤。
【００５８】
これらの薬剤について、理想的な薬物動態的特徴(pharmacokinetic profile)は、許容される最大投与量を超えることなく、薬剤の濃度が治療レベルに至ることであり、所望の治療効果が得られるまでの長期間について、そのような濃度が維持されることである。理想的なケースのシナリオでこのような特徴を得る方法の１つは、ポリマーマトリクスで薬剤をカプセル化することであろう。高分子を用いた薬剤送達の技術は、過去３０年に渡って詳細に研究されており、優れた様々な論評は、当業者であれば容易に得られる。高分子を用いた薬剤送達は、幾つかの利点をもたらす。例えば、(１)薬剤の局所的送達：薬剤の作用が必要とされる場所に製品が直接移植されて、その薬剤が全身に曝される事態が低減される。様々な全身性副作用に関係する中毒性の薬(例えば、化学療法薬)の場合、このことは非常に重要になる。(２)薬剤の継続的な送達：カプセル化された薬が、長期間に渡って放出されるので、投与を何度も行う必要がなくなる。この特徴によって、特に、(例えば、ある種のタンパク質の欠乏症に対して)周期的な投与を必要とし、慢性的に適用される薬について、患者の薬剤服用が改善される。(３)薬剤の安定化：高分子が、生理的環境から薬剤を保護することで、生体内における薬剤の安定性が改善される。この特別な特徴は、この技術を、タンパク質のような不安定な薬剤の送達について好適にする。
【００５９】
薬剤は、ポリマーマトリックスから拡散することで、ポリマーマトリックスが分解することで、又は、拡散機構と分解機構の組合せによって、ポリマーマトリックスから放出されてよい。高分子の分解は、酵素手段、加水分解、又は、それら２つの組合せによって起こってよい。同様に、加水分解は、ポリマーマトリックスのバルク浸食又は表面浸食によって媒介されてもよい。与えられた薬剤について、ポリマーマトリックスの放出速度(release kinetics)は、主として３つの因子、つまり、高分子のタイプ、高分子の形態、及びシステム内にある賦形剤に支配される。
【００６０】
高分子は、分解不可能又は分解可能であってよい。分解不可能な高分子の大きな不利益は、薬剤が消耗して人体から高分子を摘出するのに、手術が必要であり得ることである。一方で、分解可能な高分子は、手術が介入する必要がないので、薬剤送達用途に好ましい。しかしながら、それらは、小さくて吸収性の分子に分解するので、それらモノマーが事実上有害でないことを確認することが重要である。一般的に使用される高分子には、例えば、ポリラクチド(ＰＬＡ)、ポリ(ラクチド−グリコライド)(ＰＬＧＡ)、ポリ(ウレタン)、ポリ(シロキサン)又はシリコン、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(エチレン)、ポリ(ビニルピロリドン)、及び、特効がある高分子として、ポリ(メタクリル酸２−ヒドロキシエチル)、ポリ(Ｎ−ビニルピロリドン)、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(アクリル酸)、ポリアクリルアミド、ポリ(エチレン−コ−酢酸ビニル)、ポリ(エチレングリコール)及びポリ(メタクリル酸)がある。
【００６１】
ラクチドベースの高分子と一般に加水分解可能な全ての高分子の分解は、以下の特徴に依存している。(１)化学組成：高分子の分解速度は、高分子に存在する分解可能な結合の種類に依存する。一般に、様々な化学結合の分解速度は、無水物＞エステル類＞アミド類となる。(２)結晶化度：一般に、高分子の結晶度が高くなるにつれて、分解速度はより遅くなる。(３)親水性：高分子が多数の疎水基を有している場合、事実上、親水性の高分子よりもゆっくりと分解しやすい。ポリラクチドは、ＰＬＧＡと比較して、より疎水性があるとして知られており、分解する時間がより長い。ポリラクチドの中で、Ｄ及びＬ−ラクチドのポリマーであるＤＬ−ＰＬＡは、恐らく結晶性が低いことによって、Ｌ−ラクチドのホモポリマーであるＬ−ＰＬＡよりも速く分解する。また、疎水性が高いエンドキャップド(end-capped)ＰＬＧＡポリマーは、カルボキシル末端ＰＬＧＡよりも速く分解する。薬剤送達機構として期待されている幾つかの新しい高分子には、ポリオルソエステル(polyorthoesters)、 ポリホスファゼン(polyphosphazenes)、ポリ酸無水物(polyanhydrides)、及びポリフォスフォエステル(polyphosphoester)がある。
【００６２】
また、ポリマーマトリックスの形態は、カプセル化された薬剤の放出特性の決定において重要な役割をする。ポリマーマトリックスは、マイクロ/ナノ粒子、ゲル、フィルム又は押出成型物(例えば、円柱状、棒状など)として実施され得るだろう。押出しされた高分子の形状は、薬剤の放出速度に重要である。例えば、ゼロ次放出が、高分子の半球状の形態を用いることで得られることが知られている。製造上の利点に加えて投与が容易であることから(媒体(vehicle)に留めることで注入可能)、高分子のマイクロ粒子は、最も知られた形態になっている。高分子のマイクロ粒子は、吹き付け乾燥、溶媒蒸発などの様々な技術を用いて作製される。使用される技術の種類は、マイクロ粒子の多孔性、大きさの分布及び表面形態などの因子に影響を与え、薬剤送達用製品の性能に大きく影響し得る。
【００６３】
高分子の薬剤送達用製品は、ポリマーマトリックスに賦形剤を加えることで実施されてもよい。ポリマーマトリックスに賦形剤がある主たる目的は、薬剤放出を調整すること、薬剤を安定化すること、又は、高分子の分解速度を調節することであろう。高分子のマイクロ粒子に賦形剤として塩基性塩を組み入れることで、組み入れられたタンパク質の安定性が改善する。これらの塩基性塩はまた、高分子の分解を遅くすることが知られている。同様に、親水性の賦形剤は、初期のバースト効果を増加できるものの、薬剤の放出を加速する。
【００６４】
図３は、円筒状又はチューブ状の基材(40)に骨組みのパターンを与える原型的なシステムを示している。図４に示すように、結果として生じる基材(40)には、骨組みのパターン(42)がある。所望の骨組み(46)の形状に対応したパターン(52)を持っているダイ(50)が、準備される。基材(40)は、一対の円柱状のローラ(55)の上に置かれる。これらローラ(55)は、基材(40)の長手方向に沿って、基材(40)の回転移動をもたらす。圧力下で、基材の表面にダイ(50)が接触することで、パターン(52)がダイ(50)から転写されて、対応するパターン(42)が基材(40)に与えられる。パターン(52)が陽のパターンとして示されている場合、対応するパターン(42)は、陰のパターンとして示されるが、パターン(52)とそれに対応するパターン(42)は、医療用装置を作製する所望の方法に応じて、希望する通りに、陰−陽又は陽−陰であってよい。ダイ(50)がエンボス加工用ダイである場合、基材(40)は、圧力下で変形可能な材料で作製されて、その表面にエンボスパターンがはっきりと受け取られて維持される必要があるだろう。ダイ(50)がグラビア用ダイである場合、通常、パターン(52)は、ダイ(50)の表面にエッチングされて、その後、リソグラフィ材料がパターン(52)に与えられて、基材(40)に転写される。典型的には、グラビアプロセスが、フォトリソグラフィに使用されて、基材(40)がパターン化される。
【００６５】
図５Ａ乃至Ｅ及び図６は、カバーされた骨組み装置(60)を作る本発明の別の実施例の方法(70)を説明している。方法(10)と異なり、方法(70)によれば、基材がステップ(72)で選択されて、その後、ステップ(74)で、既存の骨組み(64)が、堆積用の基材(62)に装着される。この方法では、基材(62)はパターン化を必要としておらず、骨組み形成材料を堆積する第１ステップも、同様に必要とされない。骨組み(64)が堆積用の基材(62)に装着されると、ステップ(76)にて、犠牲材料(66)が、骨組み(64)と基材(62)の上に堆積される。その後、ステップ(78)にて、犠牲材料(66)が平坦化されて、少なくとも骨組み(64)の上面が露出する一方で、基材(62)をカバーする犠牲材料(66)の残りの領域は、骨組み(64)の隙間領域に残ったままである。平坦化された犠牲材料と露出した骨組み表面を、さらなる処理の前に、グロー放電洗浄なとで、洗浄するのが好ましい。その後、ステップ(82)で、カバー材料(68)が、骨組み(64)及び犠牲材料(66)の露出した表面に堆積する。その後、ステップ(84)にて、堆積したカバー材料(68)を貫通して犠牲材料(66)に入るような複数の開口が形成される。複数の開口は、骨組み部材(64)の上にはないカバー部材(68)の領域にあるのが好ましい。最後に、ステップ(86)にて、選択的化学エッチングなどで、基材と犠牲材料が取り除かれて、図５Ｅに示すように、形成されているカバーされた骨組みが解放される。骨組みには、カバー部材(68)が骨組み(64)に一体的に結合している。
【００６６】
図７Ａ乃至Ｅは、本発明のさらに別の実施例を説明しており、骨組み(94)及びカバー(100)からなる本発明のカバーされた骨組み装置を作製する方法(90)が図示されている。カバー(100)は、骨組み(94)の区域(96)についてのみ一体的に形成されている。カバーされた骨組み装置(91)は、図２Ａ乃至Ｆに描かれているようにして骨組み(94)を形成することで、又は、図７Ａに描かれているように堆積用基材(92)上に既存の骨組み(94)を組み合わせることで作製されるのが好ましい。その後、犠牲材料(98)が、図７Ｂに示すように、骨組み(94)と基材(92)の上に堆積する。そして、犠牲材料(98)が平坦化されるか、さもなくば、除去されて、下にある骨組み(94)の部分(96)のみが露出する。本発明の好ましい実施例では、骨組み(94)はステントであって、露出した部分(96)は、ステントの近位端及び/又は遠位端に配置される。犠牲材料(98)の下にある骨組み(94)の部分(96)のみが露出することで、骨組み(94)のその他の部分は、犠牲材料(98)で覆われたままである。露出した骨組み(94)の部分(96)及び犠牲材料(98)にカバー材料(100)が引き続いて堆積し、露出した部分(96)がカバー材料と一体的に結合する。その一方で、図７Ｄに示すように、犠牲材料(98)は、犠牲材料(98)の下にある骨組み(94)の残りの領域とカバー材料(100)の間を隔てたままである。複数の開口(102)がカバー材料(100)に形成される。複数の開口(102)は、カバー材料(100)が犠牲材料(98)の上にある領域に形成されるのが好ましい。これによって、下にある骨組みの部分(96)が影響を受けたり、損傷することがない。しかしながら、複数の開口(102)は、骨組み(96)の上でパターン化されてよく、犠牲材料(98)が骨組みとカバー材料の間にある場所でパターン化されてよく、骨組みの表面が、骨組みに有害な影響を与えることなく十分に大きい場合には、カバー材料(100)が骨組み(96)の上に直接ある場所でパターン化されてよいと思われる。基材(92)及び犠牲材料(98)を取り除いた後、カバー材料(100)は、骨組み(94)の部分(96)のみと一体的に結合している。その一方で、骨組み(94)の残りの領域は、カバー材料(100)に結合しておらず、骨組み(94)とカバー材料(100)の間に開領域(104)が生じて、骨組み(94)とカバー材料(100)の拡張と相対的移動において、滑り面として機能する。
【００６７】
本発明は、血液又は組織と接触する表面で不均質性が制御されたバルク材料で作製された医療用装置を含んでいる。不均質性は、ステントの表面に沿って、タンパク質と最適に結合する能力を有する領域又は場所を与えるような粒径が決められるように、ステントのバルク材料を製造することで制御される。本発明のステントの特性上の望ましい特徴は、(ａ)規制認可基準と合致又はそれらを超える最適な機械的特性、(ｂ)亀裂又はピンホールのような不連続性の制御、(ｃ)シミュレートされた加速試験で求められたような４００ＭＭサイクルの疲労寿命、(ｄ)耐食性、(ｅ)材料中に生物学的な不純物を顕著に有することがない生体適合性、(ｆ)血管を無傷で横切って追従し易く、ステント導入の経カテーテル技術に対応したほとんど摩擦がない管外側表面、(ｇ)選択された場所での放射線不透過性とＭＲＩ適合性、(ｈ)表面エネルギーとマイクロトポグラフィが最適化された管腔表面、(ｉ)所望の材料特性を得ながら少ない製造及び材料コスト、(ｊ)高い歩留まり、である。
【００６８】
内腔用装置の表面のプロファイルを制御することは有効である。内腔用装置の表面と相互作用する血液中のタンパク質が、連鎖するイベントの最初のステップに現れて、血管内装置が組織と結合するに至るからである。本発明は、１つには、内腔用装置を作るのに使用される材料の表面エネルギーと内腔用装置の表面におけるタンパク質付着との間の関係に基づいている。本発明の発明者は、内腔用装置の製造に一般的に使用される金属上の表面自由エネルギーとタンパク質付着との間に、関係があることを発見した。更に、金属製内腔ステントの表面にある特別な静電気力が、ステント表面と血管壁との血液の相互作用に影響を与えることが分かった。
【００６９】
本発明の好ましい実施例では、本発明のグラフト、ステントグラフト及びウェブステントの表面特性は、引用を以て本明細書の一部となるマイクロエレクトロニック及びナノファブリケーションの真空コーティング分野で使用されており、標準となっている金属堆積手法と同じ手法を用いて、グラフト、ステントグラフト及びウェブステントを製造することで得られる。本発明の好ましい実施例では、好ましい堆積手法は、イオンビームアシスト蒸着及びスパッタリング技術を含む。イオンビームアシスト蒸着では、アルゴン、キセノン、窒素又はネオンのような不活性ガスを用いて、堆積する材料にイオンが同時に照射されるデュアル及び同時熱電子ビーム蒸着を用いるのが好ましい。堆積中における不活性ガスイオンの照射は、堆積した材料中における原子の充填密度を増加させることで、空隙の容量を低減する働きをする。堆積した材料中にて空隙の容量が低減されることで、堆積した材料の機械的特徴が、バルク材料の特徴と同じようになる。イオンビームアシスト蒸着技術を用いると、２０ｎｍ/ｓｅｃまでの堆積レートが得られる。
【００７０】
スパッタリング技術が採用される場合、約４時間の堆積時間内に、２００ミクロンの厚さのステンレス鋼のフィルムが堆積されてよい。スパッタリング技術を用いる場合、円筒状のスパッタリングターゲットを用いるのが好ましく、１つの円周状のソースが、ソース内の同軸位置に保持された基材を同心状に囲う。
【００７１】
その他の堆積プロセスが使用されて、本発明に従ってステントが形成されてもよく、例えば、陰極アーク、レーザーアブレーション、ダイレクトイオンビーム堆積などが使用されてよい。金属製造分野で知られているように、堆積フィルムの結晶構造は、堆積フィルムの機械的特性に影響する。堆積フィルムの機械的特性は、例えば、アニールのような後処理で変更されてもよい。
【００７２】
本発明のグラフト、ステントグラフト及びウェブステントを作る材料は、それらの生体適合性、機械的特性、例えば、引張強度、降伏強さ、及び堆積容易性を考慮して選択される。それらの材料には、チタン、バナジウム、アルミニウム、ニッケル、タンタル、ジルコニウム、クロム、銀、金、シリコン、マグネシウム、ニオブ、スカンジウム、プラチナ、コバルト、パラジウム、マンガン、モリブデン、及びそれらの合金、例えば、ジルコニウム−チタニウム−タンタル合金、ニチノール及びステンレス鋼などが含まれるが、これらに限定されない。
【００７３】
堆積中、例えば、チャンバー圧力、堆積圧力、プロセスガスの分圧、ターゲット温度、バイアス電圧、ターゲットに対する基材又はソースの動作及び電力などの堆積プロセスのパラメータが制御されて、基材上への所望の種の堆積が最適化される。マイクロエレクトロニック製造、ナノファブリケーション及び真空コーティング分野にて知られているように、反応性及び無反応性ガスの両方が制御される。堆積チャンバーに導入される不活性即ち無反応性ガス種は、通常アルゴン及び窒素である。基材は、固定されるか、又は、移動可能であってもよく、その長軸に対して回転し、Ｘ−Ｙ平面で移動し、或いは、堆積チャンバー内で平面移動若しくは回転移動することで、堆積又は堆積材料のパターン形成を基材に行うことが容易になる。堆積される材料は、基材上に一様な固体フィルムとして堆積されるか、或いは、パターン化されてよい。パターン化は、(ａ)基材表面にエッチング又はフォトリソグラフィ技術などを施して、所望のパターンの陽イメージ又は陰イメージを生成することで、陽パターン又は陰パターンを基材に与えること、(ｂ)基材に対して固定された若しくは移動可能なマスク又はマスクの組を用いて、基材に与えるパターンを規定することで行われる。フィルムの厚さをその長さに渡って変化させて、様々な搬送条件、配置条件、又は生体内環境条件下で様々な機械的特徴を与えることなどで、相対的な厚さと薄さのパターン領域の空間的な位置づけとの関係で、パターン化によって、得られた支持構造、ウェブ領域、又はグラフトの複雑で最終的な形状が得られてもよい。
【００７４】
装置が形成された後、様々な方法の中の任意の方法を用いて、装置は、基材から取り出される。例えば、エッチング又は溶解などの化学的手段で、アブレーションで、機械加工で、或いは、超音波エネルギーで、基材が取り出されてもよい。また、例えばフォトレジストのような、炭素、アルミニウム又は有機体ベースの材料などの犠牲層が、基材とステントの中間に堆積されて、融解、化学的手段、アブレーション、機械的加工又はその他の適当な手段で、犠牲層が除去されて、基材からステントが解放されてもよい。
【００７５】
結果として得られた装置には、その後、堆積後の処理が施されて、例えばアニールなどで、結晶構造が変化されてもよく、例えばエッチングで装置の不均質表面が露出することで、表面の地形が変化されてもよい。
【００７６】
図９及び図１０は、本発明に基づいたウェブステント(121)を示している。ウェブステント(121)は、材料ブランク(blank)で形成されており、平面又は円筒状フィルムとして予め製造されるか、真空堆積される。ウェブステント(121)は、複数の骨組み構造部材(122)を形成する材料ブランク領域をマスクして、その後、隣接する骨組み構造部材(122)の間の隙間領域を張る隙間のウェブ(124)を形成しており、マスクされていない領域をエッチングすることで、形成される。複数の骨組み構造部材(122)の厚さよりも材料の厚さが薄くなるまで、隙間のウェブ(124)はエッチングされる。隙間のウェブ(124)の管腔側表面(126)における内皮生成を可能とするために、隙間のウェブ(124)に複数の開口が与えられるのが好ましい。開口は、後述するように、ランダムパターン又は規則的なパターンとして隙間のウェブ(124)に与えられてよい。
【００７７】
図１１を見ると、本発明に基づいたカバーされた骨組み(130)が描かれている。カバーされた骨組み(130)は、チューブ状又は平面状の材料ブランクから形成される。材料ブランクがエッチングされて、複数の骨組み構造部材(132)と、それら骨組み構造部材(132)の間の隙間領域(134)が形成される。さらに、骨組みの近位のカバー領域(136)又は遠位のカバー領域(138)の何れか、或いはそれらの両方がもたらされて、それらは、骨組み構造部材(132)から外方に突出する。近位のグラフト領域(136)と遠位のグラフト領域(138)は、骨組み構造部材(132)の厚さよりも薄くなるようにエッチングされるのが好ましく、細胞移動が促進されると共に、塞栓物質が閉め出されるように、それらを貫通する開口が設けられる。
【００７８】
幾つかの用途では、骨組み構造部材(132)から外方に突出する近位のグラフト領域(136)と遠位のグラフト領域(138)の何れか、又はそれらの両方を採用することが有益であろう(図１１)。
【００７９】
本発明の別の実施例は、図１２及び図１３に図示されている。カバーされた骨組み(130)のその実施例は、複数の支持構造(132)の管腔側及び/又は管外側表面を、管腔側カバー(136)と管外側カバー(138)でカバーする。管腔側カバー(136)は、図１１に示す近位のグラフト領域(136)として最初に形成され、管腔側にひっくり返されて(139)、骨組み構造部材(132)で規定される内腔を通ってよい。管外側カバー(138)は、図１１に示す遠位のカバー領域(138)として最初に形成されて、骨組み構造部材(132)に渡って管外側に(abluminally)にひっくり返されてよい。或いは、管腔側カバー(136)と管外側カバー(138)は、生体適合性金属又は金属様材料で予め作られた別個のカバー部材として形成されて、複数の骨組み構造部材(132)と組み合わされてよい。管外側カバー(138)と管腔側カバー(136)の各々の部分は、複数の骨組み構造部材(132)に、又はお互いに機械的に結合されて、それによって、管腔側カバー(136)と管外側カバー(138)の間にて、複数の骨組み構造部材(132)が効果的に包まれる。管外側カバー(138)と管腔側カバー(136)の各々の対向する自由端は、複数の骨組み構造部材(132)の端部と結合されて、複数の骨組み構造部材(132)の端部と共同すること(co-terminus)が好ましい。結合は、例えば、溶着、縫合、接着、ハンダ付け、熱結合(thermobonding)、リベット打ち、圧接、ほぞ突き(dovetailing)のような機械的手段でなされてよく、或いは、真空堆積、化学気相堆積、電気化学堆積のような堆積でなされてよい。本発明の別の実施例では、隙間領域は、図９及び１０を参照して上述したように、ウェブ(134)で張られていてもよい。
【００８０】
当該分野における通常の知識を有する者は、ステント、ウェブステント又はステントグラフトの相対的に薄い領域を形成する範囲から材料を除去するその他の方法が使用されてもよいことを理解及び認識するであろう。例えば、化学エッチングに加えて、イオンマイリング、レーザーアブレーション、ＥＤＭ、レーザー加工、電子ビームリゾグラフィ、反応性イオンエッチング、スパッタリングで、又は、グラフト領域若しくは骨組み構造部材間の隙間のウェブ領域の何れかにおいて材料の厚さを減らせる同等な方法で、バルク材料が除去されることで、相対的に薄い領域が形成されてもよい。また、規定された隙間のウェブ又はグラフト領域に、骨組み構造部材が加えられて装置が形成されてもよく、隙間のウェブ又はグラフト領域が、既存の骨組み構造部材に加えられてもよい。ラミネーティング、プレーティング又はキャスティングのような一般的な金属形成技術を含む付加的手法が使用されてもよい。
【００８１】
同様に、ほぼ平坦なシート基材、弓状基材、又はチューブ状基材などの多種多様な最初のバルク材料の構成が使用されて、上述した減除的又は付加的手法で処理されてもよい。
【００８２】
一体的でモノリシックな材料で骨組み構造部材、隙間のウェブ及び/又はグラフトを形成することで、最終的に得られる装置の周又は輪の強さは、装置の長手方向又はコラム方向の強さと同様に、従来のステントグラフト装置を超える。本発明の更なる利点には、製造方法に応じて、堆積手法を用いて装置を形成するのに使用される材料の均質性及び/又は不均質性が制御されることと、装置の形状及び機械的特徴を制御する能力が促進されることと、複雑な装置構造を作製可能なことと、ウェブ及び/又はグラフト領域の多くの孔をパターン化及び制御できることと、装置が、外形と断面積が小さいモノリシックな一塊の構成とされることとがある。本発明の装置は、相対的に厚い領域と薄い領域を有しており、薄い領域によって、腔内の搬送において装置が径方向に潰れることが可能となっている。本発明の装置は、コラム方向に優れた強度を示し、導入サイズが小さくなると共に、装置の配置がより容易になっている。
【００８３】
図１４および図１５に示すように、隣接する骨組み構造部材(142)(152)の間のウェブ及び/又はカバー領域(144)(154)は、骨組み構造部材(142)の管腔側又は管外側表面と同一平面上にあってよく、或いは、骨組み構造部材(142)(152)の管腔側表面(151)と管外側表面(156)の間に配置されてよい。
【００８４】
本発明の好ましい実施例では、本発明のウェブステントのウェブ領域、本発明のステントグラフトと本発明のグラフトのグラフト領域には、複数の開口があって、それら開口は、本発明の装置の製造に使用された材料の厚さを貫通している。複数の開口の各々の大きさは、それら開口を通って血液が漏れる又は漏出することなく、細胞がそれら開口を通って移動するように決められる。複数の開口はランダムに配置されてもよく、パターン化されていてもよい。しかしながら、装置の効果的な多孔性を制御するために、本発明の装置を製造するのに使用される材料に開口のパターンを与えるのが好ましい。
【００８５】
図１６Ａ乃至Ｃは、本発明に基づいて、本発明のカバーされた骨組み装置を作るのに使用される材料のセクションにあるパターン化された開口の非限定的な例を示している。図１６Ａは、材料の基材(162)を貫通する複数の円状の開口(164)がある材料(160)を図示している。複数の円状の開口は、行と列の規則的な配列にパターン化されており、隣接する開口の間には、規則的な開口間間隔(165)がある。図示した特定の実施例では、複数の開口の各々の直径は１９μｍであり、各行と各列との間の開口間間隔は、中央で約３４μｍである。材料(162)の厚さは、約０.５μｍから約１０μｍの間であるのが好ましい。図１６Ｂは、本発明で使用され得る複数の開口のパターンのもう一つの例を示す。材料(162)には、それを貫通する複数の開口(166)(167)がある。複数の開口(166)(167)のパターンは、スロットの交互的なパターンであって、当該パターンでは、材料(162)についてｙ軸に沿った配列を形成するように、複数の開口(166)が互いに隣接して整列する一方で、材料(162)についてｘ軸に沿った配列を形成するように複数の開口(167)が互いに隣接して整列している。ｙ軸に沿った配列(168)とｘ軸に沿った配列(169)は、このように、材料(162)に互いに隣接して配置される。この特定の例では、ｙ軸に沿った配列(168)とｘ軸に沿った配列(169)の配列間間隔は、約１７μｍにされる一方で、複数の開口の各々の長さは約１５３μｍであり、複数の開口の幅は約１７μｍである。複数の開口(167)(168)の別のデザインでは、全ての開口は、開口のスロットの各々の長軸が、その他の開口のスロットと共通の軸に沿うように方向付けされる。この手法において、開口(167)(168)は全て、カバー材料(160)の長軸又は円周の何れかに沿って方向付けされてよい。最後に、図１６Ｃは、材料(160)を示しており、材料の基材(162)には、それを貫通する複数の菱形の開口(163)の規則的な配列がある。図１６Ａ及び１６Ｂにて例示した実施例と同様に、複数の菱形の開口(163)の大きさは、血益の流れ又は漏出と複数の開口(163)通った塞栓物質の通過とを防止する一方で、開口(163)を通った細胞移動とを可能とするのに十分な大きさである。
【００８６】
図１７Ａ及び１７Ｂは、本発明に基づいた好ましい実施例であるグラフト(170)とグラフト(180)を図示している。グラフト(170)は、概して、同心円状に配置された管腔側グラフト部材(174)及び管外側グラフト部材(172)と、接触領域(interfacial region)(176)とからなっており、管外側グラフト部材(172)の内側表面と、管腔側グラフト部材(174)の外側表面は、互いに直に接するように並べられている(immediate juxtaposition)。管腔側グラフト部材(174)と管外側グラフト部材(172)は、上述した手法で製造されて、管外側グラフト部材(172)には、パターン化された複数の開口(173)が与えられ、管腔側グラフト部材(174)には、パターン化された複数の開口(175)が与えられる。パターン化された複数の開口(173)(175)は、互いに位相がずれるように配置される。パターン化された複数の開口(173)(175)を互いに位相がずれるように配置することで、グラフトの管腔からの血液の流れ又は漏出を許すような接触領域(176)を貫通する連続的な開口は存在しなくなる。しかしながら、グラフトの管外側表面からグラフトの管腔への細胞移動を可能とするために、接触領域(176)は、螺旋状若しくは円周状のような、接触領域(176)に対してランダムに又は選択的に方向づけられたマイクロラフネス(microroughness)(図示せず)を有するべきであろう。マイクロラフネスの山と谷(peak-to-valley)の深さは、約５μｍから約６５μｍの間であるのが好ましく、約１０μｍから約１５μｍの間であるのがより好ましい。また、マイクロラフネスは、管外側グラフト(172)の内側表面、管腔側グラフト(174)の外側表面、又はそれらの両方にあってよい。マイクロラフネスは、隣接する開口対(173)(175)の間の表面範囲領域に及んでおり、マイクロラフネスの深さは、隣接する開口対(174)(173)(175)の間の表面を渡った細胞移動を可能とする。マイクロラフネスは、管腔側グラフト(174)と管外側グラフト(172)の間の接触部分にて、開口間の領域を通って流体が通過できるほど大きくはない。細胞成長を可能とするこの多孔性は、プレクロッティング(pre-clotting)を必要としない発泡ポリテトラフルオロエチレンの多孔性と、流体の漏出を防止するためにプレクロッティングを必要とするポリエステル又はＤＡＣＲＯＮグラフトのより高い多孔性との間の差違に似ている。
【００８７】
図１７Ｂは、本発明の別の実施例であるグラフト(108)を示しており、管外側グラフト部材(182)は、管腔側グラフト部材(184)に対して同心円状に配置されている。管外側グラフト部材(182)及び管腔側グラフト部材(184)の各々は、それらを貫通するパターン化された複数の開口(183)(185)を有している。図１７Ａに示した実施例のように、パターン化された複数の開口(183)(185)は、グラフト(180)の管腔側表面と管外側表面の間に連続的な開口が形成されないように、互いに位相がずれた関係になるように配置される。しかしながら、図１７Ａに示した実施例とは異なり、接触領域(176)に対応する領域はない。むしろ、環状の開領域(187)が、管腔側グラフト部材(184)と管外側グラフト部材(182)の間に配置される。環状の開領域(187)は、複数のマイクロプロジェクション(186)を設けることで生成される。マイクロプロジェクション(186)は、管外側グラフト部材(182)の内側表面から径方向に内側に突出するか、管腔側グラフト部材(184)の外側表面から径方向に外側に突出する。複数のマイクロプロジェクション(186)はまた、同心状のグラフト部材(184)(182)の間に間在する骨組み部材を備えてもよい。複数のマイクロプロジェクション(186)又は骨組み部材はスペーサとして働いて、環状の開領域(187)を境界付ける管腔側グラフト部材(184)又は管外側グラフト部材(182)の対向する表面と接する。マイクロプロジェクション(186)の高さ、故に、環状の開領域(187)の大きさは、環状の開領域(187)を通って細胞が移動できる一方で、グラフト(180)の管腔表面と管外側表面の間で血液の流れ又は漏出が起きないように決められる。
【００８８】
本発明の実施例のグラフトの特別な特徴として、管腔側グラフト部材(174)(184)の複数の開口のサイズは、管外側グラフト部材(172)(182)の複数の開口のサイズと異なっていてもよい。例えば、管外側グラフト部材(172)(182)の複数の開口のサイズは、管腔側グラフト部材(174)(184)の複数の開口のサイズよりも大きいが、管腔側グラフト部材(174)(184)と管外側グラフト部材(172)(182)の複数の開口の間における位相ずれの関係は維持されるのが好ましい。円状の開口が与えられる場合、管腔側グラフト部材(174)(184)と管外側グラフト部材(172)(182)の開口の直径は、約５μｍから約１００μｍの間であるのが好ましい。
【００８９】
さらに、管腔側グラフト部材(174)(184)と管外側グラフト部材(172)(182)の間に、第３の部材が挿入されてもよい。第３の部材には、複数の非常に小さな開口があって、それらのオーダーは約２μｍから約１０μｍの間であるのが好ましく、第３の部材は、管腔側グラフト部材(174)(184)と管外側グラフト部材(172)(182)にある複数の開口の間における位相ずれの関係を維持する必要なく、管腔側グラフト部材と管外側グラフトの高い多孔性を利用することを可能とする。
【００９０】
以下の具体例は、本発明のその他の実施例を説明するために提示され、本発明の範囲が限定されることを意図したものではない。
【００９１】
具体例１：ステントグラフトの形成
自己拡張式ニッケル−チタンステントが拡張されて、直径が１.７７ｍｍの銅製基材に同心円状に嵌め込まれた。ステントと基材のアセンブリは、銅ターゲットを有するスパッタ堆積チャンバに入れられた。ステントと基材のアセンブリに銅がスパッタ堆積され、その間、基材は回転させられた。負の電圧バイアスが印加された。堆積は約４.５時間なされて、３００μｍの厚さの銅フィルムが堆積された。堆積チャンバは、窒素でクエンチされた(quenched)。
【００９２】
銅の層は、平坦化されて、ステントの上面が露出する一方で、ステントの隙間にある銅の層は残された。その後、銅がコーティングされたステントと基材のアセンブリは、スパッタ堆積リアクタに入れられてグロー放電洗浄で洗浄されて、ニッケル−チタンターゲットを用いて、負バイアス電圧下で３.０時間、ステントと基材のアセンブリに１５μｍのＮｉＴｉ層がスパッタ堆積された。 堆積チャンバは、コールドアルゴン(cold argon)でクエンチされた。
【００９３】
ＮｉＴｉがコーティングされたステントと基材のアセンブリは、その後、硝酸槽に入れられて、ステントとＮｉＴｉコーティングから、銅製基材と犠牲層の銅が選択的にエッチングされた。ＮｉＴｉコーティングとステントは、互いに良く接着されていることが分かった。
【００９４】
具体例２：カバーされたステントの形成
自己拡張式ニッケル−チタンステント又はバルーン拡張式ステンレス鋼製ステントは、近位と遠位の溶接パッド延長部(welding pad extensions)を有しており、円筒状の銅基材に同心円状に嵌め込まれる。ステントの外径は５から１０μｍの間であって、堆積されるカバーの所望の内径よりも短い。ステントと基材のアセンブリは、スパッタ堆積リアクタに入れられて、ステントの支柱(struts)の厚さに少なくとも等しい厚さで、銅が、ステントと基材のアセンブリにスパッタ堆積される。その後、銅がコーティングされたステントと基材のアセンブリは、スパッタ堆積リアクタから取り出されて、機械的に磨き上げられる。これによって、近位と遠位の溶接パッド延長部の上面が露出するが、厚さが約５から２０μｍの間である銅の層が、ステントと基材の残余部分に残される。その後、アセンブリは、スパッタ堆積リアクタに再度装着されて、(グロー放電などによって)バックスパッタされ、近位と遠位の溶接パッド上に形成された酸化物が除去される。そして、ＮｉＴｉが、ステントの近位と遠位の溶接パッド延長部と銅の層をカバーするように、４.５μｍの厚さでアセンブリにスパッタ堆積される。複数の開口のパターンが、銅の層に被さっているＮｉＴｉフィルム層を貫通するように形成される。ＮｉＴｉフィルムのそれらの範囲は、近位と遠位の溶接パッド延長部に被さっている。その後、アセンブリは、保持カテーテルに入れられて、硝酸のエッチング液でエッチングされて、銅基材と銅の堆積層が除去される。
【００９５】
具体例３：ステントがパターン化された基材の電気化学的形成
バルーン拡張式ステンレス鋼製ステントが準備されて、約３ｍｍの直径に拡張された。Ｈ2Ｏ/Ｃｕ3(ＳＯ4)2/グリコール溶液を用いて、３０秒間１.５Ｖが印加されて、銅がステントにめっきされた。メッキは、熱い硝酸溶液を用いて、焼かれて(burned)除去された。表面は、Ｈ2Ｏ/Ｃｕ3(ＳＯ4)2/グリコール溶液中で−６.０Ｖを印加して、活性化された。メッキされたステントは、水中で超音波洗浄されて、銅のダストが除去された。その後、メッキされたステントは、同じＨ2Ｏ/Ｃｕ3(ＳＯ4)2/グリコール溶液中で１.３Ｖで２０分間メッキされた。銅の層がステントの表面を連続的に覆ったが、ステントを手で扱って剥がされた。活性化のステップは、洗浄と活性化のために、６.０Ｖで５秒間繰り返された。メッキされたステントは、溶液に浸漬されて、−１.０Ｖで１０秒間メッキされ、ステンレス鋼の付着性を改善する非常に薄い層が形成された。メッキされたステントは、付着した銅が、ほぼ途切れることなく、付着したままで手で扱うこと、圧縮及び再拡張をすることができた。
【００９６】
具体例４：モノリシックなカバーされたステントを形成する方法
チューブ状の銅製基材が準備された。所望のステントパターンの陰のインプリント(imprint)が、所望のステントパターンを有するエンボス加工用ダイ又はグラビアカレンダ加工用ローラを用いて、銅製基材に与えられた。陽のステントパターンが表面に物理的に押されることで、銅製基材の表面内の窪みのパターンとして、陰のステントパターンがチューブ状の銅製基材に転写された。その後、ニチノールが、エンボス加工のステントパターンを有する銅製基材にスパッタ堆積された。ニチノールのスパッタ堆積の後、ニチノールが堆積された銅製基材の表面は平坦化された。表面にはグロー放電が施されて、表面は洗浄された。ニチノールの薄い層が洗浄された表面に堆積されて、薄いニチノールのカバーが形成された。銅製の要素は、化学的に除去されて、ニチノールの薄いカバー有するステントが解放された。ステントとニチノールカバーの複合体は、ほぼモノリシックな装置を形成する。
【００９７】
具体例５：モノリシックなカバーされたステントを形成する第２の方法
ニチノール製ステントが、銅製心棒(mandrel)に取り付けられた。約３００μｍの厚さの薄い銅製フィルムが、ニチノール製ステントが取り付けられた銅製心棒に堆積された。表面が平坦化されて、ニチノール製ステントが露出し、ニチノールの部分と銅の部分の間の表面を含む表面は同じ高さにされた。カバーされた材料にグロー放電が施されて、表面が洗浄された。洗浄後、平坦化及び洗浄された表面に薄いニチノール製カバーが堆積された。銅製の部分は、例えば銅を化学エッチングすることで除去されて、その結果、薄いニチノール製カバーでカバーされたステントが得られた。全体的な構造はほぼモノリシックな特徴を有している。
【００９８】
具体例６：モノリシックなカバーされたステントを形成する第３の方法
表面に窪みのステントパターンを有する銅製心棒が準備された。対応するステントパターンを有するステントが、心棒の窪みのパターンに組み合わされて、ステントの表面は、基材の表面の窪みでない部分とほぼ同一面上に配置された。ステントが取り付けれた銅製心棒にグロー放電が施されて、表面が洗浄された。ステントと銅製心棒に、連続的なニチノールカバーが真空堆積された。銅製心棒は、硝酸のエッチング液でエッチングされて除去された。形成されたＮｉＴｉフィルムカバーは、ステントに付着している。全体的な構造はほぼモノリシックな特徴を有している。
【００９９】
具体例７：微多孔のカバーを有するステントを形成する方法
複数の腸骨脚ステント(Iliac leg stent)セグメントが、カプトンテープで覆われた端部にて、１/４インチのアダプタを有する１/２インチの銅製心棒に、接着剤で接着された。銅製心棒は、セグメントをインデックスする(index)円状の溝を有している。直径２.９μｍ×４.５μｍの複数のＡｐカバー(２０度から３０度)が拡張されて、ステントセクメントに渡ってスライドされた。第２のカバーが第１のカバーに取り付けられている。使用された２つのカバーは、２１４７/Ｓ３と２１５２/Ｓ３であって、両方ともパターンＲ５０５を有していた。２つのカバーを有するステントは、ステントの全表面を通じて約３０００回溶接された。カバーを溶接した後、その組合せは、アセトンに浸漬されて、接着剤が除去された。銅製部分は、その後エッチングで除去された。
【０１００】
具体例８：微多孔のカバーを有するステントを形成する第２の方法
複数の腸骨脚ステントセグメントが、セグメントをインデックスする円状の溝を有している１/２インチの銅製心棒に、接着剤で接着された。直径２.９μｍ×４.５μｍの低Ａｐカバー(２０度から３０度)が拡張されて、脚ステントの２２ｍｍの範囲にスライドされ、約７０ｍｍの長さであって、１/２インチ×７μｍでＲ１０６の円周状のセクションが、１２.７ｍｍの腸骨脚ステントセクションに渡ってスライドされた。その後、第２カバーが拡張されて、第１カバーに渡ってスライドされた。使用されたカバーは、２１５０/Ｓ３、２１４８/Ｓ３及び２１６６/Ｓ３であった。２つのカバーを有するステントは、ステントの全表面を通じて約３０００回溶接された。カバーを溶接した後、その組合せは、アセトンに浸漬されて、接着剤が除去された。銅製部分は、その後、硝酸溶液のエッチング液で除去された。
【０１０１】
好ましい実施例に関して本発明が説明されたが、関連する分野における通常の知識を有する者は、本発明が、列挙された好ましい実施例に限定されることはなく、材料選択、堆積手法、制御方法、堆積されたステント材料の材料不均質性、及び堆積プロセスのパラメータにおける様々な変更が、特許請求の範囲のみに制限されるべき本発明から逸脱することなく採用できることを理解し、認めるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１】図１は、本発明の第１実施例の方法を示す工程図である。
【図２】図２Ａ乃至Ｈは、本発明の第１実施例に従った装置形成を順番に示す部分断面図である。
【図３】図３は、基材と組み合わされて、対応するパターンを基材に生成するグラビアカレンダー加工用ダイ(gravure calendaring die)の概略図である。
【図４】図４は、ステント形状に対応する窪みパターンを有する、グラビアエンボス加工された基材の斜視図である。
【図５】図５Ａ乃至Ｅは、本発明の第２実施例に従った装置形成を順番に示す部分断面図である。
【図６】図６は、本発明の第２実施例の方法を示す工程図である。
【図７】図７Ａ乃至Ｅは、本発明の第３実施例であるカバーされたステントが、本発明の第２実施例の方法に従って作られる模様を順番に示す断面図である。
【図８】図８Ａ乃至Ｇは、本発明の第４実施例であって、薬剤の溶出用途に適したカバーされたステントが、本発明の方法に従って作られる模様を順番に示す部分断面図である。
【図９】図９は、本発明によるウェブステントの上面の写真である。
【図１０】図１０は、本発明のウェブステントの好ましい実施例の斜視図である。
【図１１】図１１は、本発明によるステントグラフトの実施例の斜視図である。
【図１２】図１２は、本発明のステントグラフトの別の実施例の斜視図である。
【図１３】図１３は、図１２の線１３−１３に沿って破断した断面図である。
【図１４】図１４は、一対の支持部材と隣接する支持部材間の隙間のウェブの部分とを示す断面図である。
【図１５】図１５は、本発明の別の実施例に関しており、一対の支持部材と隣接する支持部材間の隙間のウェブの部分とを示す断面図である。
【図１６Ａ】図１６Ａは、貫通する複数の開口を有するグラフト又はウェブ領域の上面図である。
【図１６Ｂ】図１６Ｂは、貫通する複数の開口を有する本発明のグラフト又はウェブ領域の第２実施例の上面図である。
【図１６Ｃ】図１６Ｃは、貫通する複数の開口を有する本発明のグラフト又はウェブ領域の第３実施例の上面図である。
【図１７】図１７Ａは、本発明によるグラフト部材の第１実施例の縦断面図である。図１７Ｂは、本発明によるグラフト部材の第２実施例の縦断面図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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