(57)【要約】  脊椎手術における使用の適した組成物がここで開示される。該組成物は一般に、第１および第２の成分の反応生成物または設定可能な混合物を含み、前記第１の成分はスプレー乾燥された無機フィラー、ラジアルドナー、および、プリ重合されるビニールポリマーを含み、前記第２の成分はラジカルスカベンジャー、希釈液、重合促進剤、および、反応性モノマーを含む。さらに、前記組成物を作る方法がここで開示され、それは一般に、治癒可能な反応生成物が形成されるのに適した条件の下で前記第１および第２の成分を混合することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のものの反応生成物よりなる組成物：
(a) スプレー乾燥された無機フィラー、ラジアルドナー、および、プリ重合されるビニールポリマーよりなる第１の成分；および、
(b) ラジカルスカベンジャー、希釈液、重合促進剤、および、反応性モノマーよりなる第２の成分。
【請求項２】
請求項１記載の組成物であって、前記第１、及び第２の成分は、約２．２：１から、約３.３：１までの重量比で存在する。
【請求項３】
請求項１または２記載の組成物であって、前記第１の成分は、さらに、抗生物質、細胞増殖抑制剤、鎮痛剤、殺菌剤、保存剤、成長因子、増殖性因子、たんぱく質、ペプチド、生体高分子、造影可能なマーカー、ダイ、およびそれらの混合物よりなるグループから選択される任意的な成分を含む。
【請求項４】
請求項３記載の組成物であって、前記造影可能なマーカーは、バリウム硫酸塩（BaSO4）、ジルコニウム二酸化物、CHI3、Na2FPO3、およびCaF2、およびそれらの混合物よりなるグループから選択される。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれかに記載の組成物であって、前記第２の成分は、さらに、ダイ、たんぱく質の混ぜ物、化学療法薬、薬、抗生物質、および、それらの混合物よりなるグループから選択される任意的な成分を含む。
【請求項６】
請求項５記載の組成物であって、前記たんぱく質の混ぜ物は、細胞増殖性成長因子、形態形成成長因子、およびそれらの混合物よりなるグループから選択される。
【請求項７】
請求項５記載の組成物であって、
前記薬は、バイフォスフォネートである。
【請求項８】
請求項１ないし７のいずれかに記載の組成物であって、前記スプレー乾燥された無機フィラーは、シンターされた、スプレー乾燥された無機フィラーよりなる。
【請求項９】
請求項１ないし８のいずれかに記載の組成物であって、前記スプレー乾燥された無機フィラーは、スプレー乾燥されたヒドロキシアパタイトよりなる。
【請求項１０】
請求項９に記載の組成物であって、前記スプレー乾燥された、改質されたヒドロキシアパタイトは、シンターされた、スプレー乾燥されたヒドロキシアパタイトである。
【請求項１１】
請求項１ないし１０のいずれかに記載の組成物であって、前記ラジカルドナーは、ベンゾイルパーオキサイド（ＢＰＯ）、アゾビスブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、およびそれらの混合物よりなるグループから選択される。
【請求項１２】
請求項１ないし１１のいずれかに記載の組成物であって、前記プリ重合されたビニールポリマーは、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）、プリ重合されたスチレンアクリレート、ポリメタクリレート、ポリエタクリレート、ポリブチルメタクリレート、および、それらの共重合体、およびそれらの混合物よりなるグループから選択される。
【請求項１３】
請求項１２記載の組成物であって、前記プリ重合されたビニールポリマーは、ＰＭＭＡである。
【請求項１４】
請求項１ないし１３のいずれかに記載の組成物であって、前記プリ重合されたビニールポリマーは、約２０μｍから約５５μｍの平均粒子サイズを持つビーズよりなる。
【請求項１５】
請求項１ないし１４のいずれかに記載の組成物であって、前記ラジカルスカベンジャーは、ヒドロキノン、ヒドロキノンモノメチルエーテル、ビタミンＥ、および、それらの混合物よりなるグループから選択される。
【請求項１６】
請求項１ないし１５のいずれかに記載の組成物において、前記希釈液は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、メリト酸エステル、および、それらの混合物よりなるグループから選択される。
【請求項１７】
請求項１６記載の組成物であって、前記メリト酸エステルは、トリオクチルメリトエステルである。
【請求項１８】
請求項１ないし１７のいずれかに記載の組成物であって、前記希釈液は、希釈液が、標準の温度および圧力で液体であるような分子量を持つ。
【請求項１９】
請求項１６記載の組成物であって、前記ＰＥＧは、約１００から約１０００の分子量を持つ。
【請求項２０】
請求項１９記載の組成物であって、前記ＰＥＧは、約４００から約８００の分子量を持つ。
【請求項２１】
請求項１ないし２０のいずれかに記載の組成物であって、前記反応性モノマーは、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）、ＰＥＧモノアクリレート、ＰＥＧジアクリレート、ＰＥＧモノメタクリレート、ＰＥＧジメタクリレート、ＰＥＧモノ／ジアクリレート／メタクリレート、ブタネジオールメタクリレート、ポリオレフィン−アクリレート、ウレタンアクリレート、メタクリレート、および、それらの混合物よりなるグループから選択される。
【請求項２２】
請求項２１の組成物において、前記反応性モノマーは、ＭＭＡである。
【請求項２３】
請求項２１の組成物において、前記ＰＥＧモノアクリレート、ＰＥＧジアクリレート、ＰＥＧモノメタクリレート、ＰＥＧジメタクリレートは、約２００ダルトン（Ｄ）から約１５００Ｄの範囲内の、分子量を持つ。
【請求項２４】
請求項１ないし２４のいずれかに記載の組成物であって、前記重合促進剤は、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ジエチルアニリン、ジメチルパラトルイジン（ＤＭＰＴ）、ジエチルパラトルイジン（ＤＭＰＴ）、ジエチルパラトルイジン、および、それらの混合物よりなるグループから選択される。
【請求項２５】
請求項２４記載の組成物であって、前記重合促進剤は、ジメチルパラトルイジン（ＤＭＰＴ）、およびジヒドロキシエチルオルトルイジン、および、それらの混合物よりなるグループから選択される。
【請求項２６】
請求項２５記載の組成物であって、前記重合促進剤は、ＤＭＰＴである。
【請求項２７】
請求項１ないし２６のいずれかに記載の組成物であって、前記第１の成分は、該第１の成分の全重量に基づき、約０．５重量％から約９９．５重量％の前記スプレー乾燥された無機フィラーを含む。
【請求項２８】
請求項１ないし２６のいずれかに記載の組成物であって、前記第１の成分は、前記スプレー乾燥された無機フィラー、およびプリ重合ビニールポリマーの全重量に基づき、約０．５重量％から約５重量％のラジカルドナーを含む。
【請求項２９】
請求項１ないし２８のいずれかに記載の組成物であって、前記第１の成分は、該第１の成分の全重量に基づき、約０．５重量％から約９９．５重量％のプリ重合されたビニールポリマーを含む。
【請求項３０】
請求項３ないし２９のいずれかに記載の組成物であって、前記造影可能なマーカーは、前記第１の成分内に存在し、該第１の成分の全重量に基づき、該第１の成分の約３０重量％までよりなる。
【請求項３１】
請求項１ないし３０のいずれかに記載の組成物であって、前記ラジカルスカベンジャーは、前記第２の成分の約５ｐｐｍから約５００ｐｐｍ部分よりなる。
【請求項３２】
請求項１ないし３１のいずれかに記載の組成物であって、前記第２の成分は、該第２の成分の全重量に基づき、約１重量％から約９０重量％の前記希釈液を含む。
【請求項３３】
請求項１ないし３２のいずれかに記載の組成物であって、前記第２の成分は、該第２の成分の全重量に基づき、約０．１重量％から約３重量％の前記重合促進剤を含む。
【請求項３４】
請求項１ないし３３のいずれかに記載の組成物であって、前記第２の成分は、該第２の成分の全重量に基づき、約１０重量％から約９９重量％の反応性モノマーを含む。
【請求項３５】
以下のものの設定可能な混合物よりなる組成物：
(a) スプレー乾燥された無機フィラー、ラジカルドナー、および、プリ重合されたビニールポリマーよりなる第１の成分、
(b) 前記第１の成分と反応する第２の成分であって、該第２の成分は、ラジカルスカベンジャー、希釈液、重合促進剤、および、反応性モノマーよりなる。
【請求項３６】
請求項３５記載の組成物であって、前記第１の成分は、請求項３ないし１４、および、２７ないし３０のいずれか１つに記述されているように定義される。
【請求項３７】
請求項３５記載の組成物であって、前記第２の成分は、請求項１５ないし２６、および、３１ないし３４のいずれか１つに記述されているように定義される。
【請求項３８】
骨セメント組成物を形成する方法であって、該方法は、
(a) スプレー乾燥された無機フィラー、ラジアルドナー、および、プリ重合されるビニールポリマーよりなる第１の成分、と、
(b) ラジカルスカベンジャー、希釈液、重合促進剤、および、反応性モノマーよりなる第２の成分、
とを、治癒可能な反応生成物を形成するのに適した条件の下で、混合することよりなる。
【請求項３９】
請求項３８に記載の方法であって、さらに、反応生成物を、治癒することよりなる。
【請求項４０】
請求項３９に記載の方法であって、さらに、第１の成分の第２の成分に対する、約１：３から約１：２の重量比で、第１および第２の成分を混合することよりなる。
【請求項４１】
請求項３６に記載の方法であって、前記スプレー乾燥された無機フィラーは、無機フィラーを有機溶媒と結合して混合物を形成し、該混合物をスプレー乾燥し、かつ、該スプレー乾燥された混合物をシンターすることにより準備される、シンターされた、スプレー乾燥された無機フィラーよりなる。
【請求項４２】
以下のものよりなるキット：
(a) スプレー乾燥された無機フィラー、ラジアルドナー、および、プリ重合されるビニールポリマーよりなる、パッケージ化された第１の成分、および、
(b) ラジカルスカベンジャー、希釈液、重合促進剤、および、反応性モノマーよりなる、パッケージ化された第２の成分。
【請求項４３】
請求項４２に記載のキットであって、前記第１の成分は、請求項３ないし１４、および、請求項２７ないし３０のいずれかに記述されているように定義される。
【請求項４４】
請求項４２に記載のキットであって、前記第２の成分は、請求項１５ないし２６、および、請求項３１ないし３４のいずれかに記述されているように定義される。
【請求項４５】
請求項４２ないし４４のいずれかに記載のキットであって、さらに、第１及び第２の成分を混合するのに適切な装置よりなる。
【請求項４６】
請求項４２ないし４４のいずれかに記載のキットであって、さらに、第１および第２の成分の混合物を、手術部位に供給するのに適した装置よりなる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、一般に、骨セメントとして使用可能な組成物（composition）に関係し、より詳細には、脊髄手術において役立つ組成物、該組成物のパッケージ化された要素を含むキット、およびそれらを作る方法に関係している。
【背景技術】
【０００２】
骨セメント組成物は、自然の骨に、インプラント材料を接合する、あるいは、取り付ける、あるいは、損傷した自然の骨を、修繕するのに使われるものとして、知られている。これらの組成物は、特に、整形外科的処置、および歯科的処置において、有用である。骨セメント組成物は、医用技術において広い用途を誇るが、これらの組成物は、それらが使用される手術部位に依存して、注意深く設計される必要がある。例えば、四肢における損傷した骨を修繕するにおいて適した組成物は、損傷した歯を修繕するにおいて使用されるのには、理想的には、適していない。同様に、四肢 または歯を修繕するにおいて適した組成物は、脊柱を外科的に修繕するにおいては、理想的には適していない。
【０００３】
脊髄手術は、該手術部位の近傍に、脊髄、および主要組織があり、複雑で、危険である。従来の脊髄手術は、折れた椎骨を、修繕し、患者の身長を、回復することができるが、しかし、それは高度に侵襲的であり、かなりの危険を含む。これらの外科手術は、金属器具が、折れた骨を、それらの通常位置にまで押し戻すことができるよう、患者の胸、または背中において、長い切開をすることを含む。しかしながら、これらの外科手術において用いられる道具は、損傷した骨を操作するよう、最適に設計されてはいない。骨はそののち、金属インプラントにより位置を保持され、それは、骨粗しょう症を持つ、年を取った患者の場合には、インプラントが取り付けられ接合される内側の網目状の骨の柔らかさにより、その保持には失敗しうる。したがって、従来の脊椎手術は、稀な環境でなされている。それがなされるときにおいてさえ、処置の侵襲性は、脊髄に対する損傷、痛み、感染、および他の、手術後の訂正処置を必要とする障害を、生ずることとなる。
【０００４】
脊髄手術における最近の発展は、従来の処置において広く行き渡った侵襲性を、低減することを可能とするもので、これにより、該処置に歴史的に関連していた危険を低減する。これらの発展の中には、インプラントを自然の骨に接合するのに、あるいは、骨の代替物としてそれ自身働くのに用いられる組成物の発展がある。もう１つの最近の発展は、注射器様の装置を、これらの組成物を手術部位に非侵襲的態様で供給するよう使用する能力である。適切な装置、および供給方法が、米国特許６，２４１，７３４号および６，６１３，０５４号、および、米国特許出願公開２００４／０１２２３５９Ａ１号および、２００２／０１９１４８７Ａ１号に開示されており、それらの内容は、参照により、ここに組み入れられる。これらの刊行物が記述する、改善された供給方法を伴う従来の骨セメント組成物は、結合して、従来の脊椎手術の侵襲性を低減し、該処置を、処置の必要な患者に対してより実行可能なオプションにしている。
【０００５】
代表的に、現在の骨セメント組成物は、粉末（または、乾燥）部と、液体（または、湿潤）部とであって、結合されたとき、自然骨の物理的性質の多くを模擬する硬化された物質を形成するよう重合する、２つの部分の準備体を持って売られている。粉末部は、フィラーおよび高分子材料を含んでおり、一方、液体部は、反応性モノマー（例えば、メチルメタクリレート）を含んでいる。該フィラーは、その表面上で、その上への骨の自然成長を促進するようバイオアクティブである材料である。このようなフィラーの一例は、ヒドロキシアパタイトである。ヒドロキシアパタイトは、反応性モノマーを、望ましくなく、吸収する大きな表面領域を持つ。このように、現在の準備体は、反応性モノマーの一部は、ヒドロキシアパタイト内に吸収されるので、余分な量の反応性モノマーを含み、かつそれゆえ、重合反応に関与しない。上記２つの部分が、準備体を形成するよう結合され、実際に適用されるときには、該モノマーは、該組成物が硬くなるにつれ、発熱反応を行い得る。該反応により生成されるこの熱は、これは、神経、骨、取り囲んでいる組織、等を損傷し得るものであるため、高度に不所望のものである。これは、脊椎手術においては、脊椎の近傍であることより、特に不所望のものである。さらに、反応性モノマーの存在は、該組成物の重合化の後の望まれない収縮を生じる結果となり−これは、該組成物と、該組成物が接合／適用される骨との間の接合品質を減少させることとなる。さらに、反応性モノマーは、もしたくさん存在すれば、患者に対し、有毒であり得る。このように、該組成物において必要な反応性モノマーの量が少なければ少ないほど、該組成物が、不所望の収縮を経験する可能性は少なくなり、患者が、熱および毒性材料にさらされる機会は少なくなる。
【０００６】
したがって、低減された量の反応性モノマー、および適切な表面領域、粒子サイズ、および該組成物の意図された用途のためのレオロジー特性を持つフィラーを含む、改善された骨セメント組成物に対する必要がある。
【特許文献１】米国特許６，２４１，７３４号明細書
【特許文献２】米国特許６，６１３，０５４号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開２００４／０１２２３５９Ａ１号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開２００２／０１９１４８７Ａ１号明細書
【特許文献５】国際公開ＷＯ０３／１０３７３４号明細書
【特許文献６】米国特許５，９７２，０１５号明細書
【特許文献７】米国特許６，０６６，１５４号明細書
【特許文献８】国際公開ＷＯ０１／４９３７２号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開２００４／０２２６４７９Ａ１号明細書
【特許文献１０】米国特許６，１５３，６６４号明細書
【特許文献１１】米国特許５，８４７，０４６号明細書
【特許文献１２】国際公開ＷＯ０１／４９３７２号明細書
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
ここで開示されているのは、第１の成分と、第２の成分との反応生成物、または、設定可能な混合物、よりなる組成物であり、前記第１の成分は、スプレー乾燥された無機フィラー、ラジカルドナー、およびプリ重合されたビニールポリマーを含み、前記第２の成分は、ラジカルスカベンジャー、希釈液、重合促進剤、および反応性モノマーを含む。また、ここで開示されているのは、組成物を作る方法であり、これは一般に、第１、および第２の成分を、反応生成物を形成するのに適した条件で混合することを含む。第１の成分はまた、それがその通常の物理状態であるので、乾燥した、または粉末の成分、と言うことができる。同様に、第２の成分はまた、それがその通常の物理状態であるので、湿った、または液体の成分、と言うことができる。また、ここで開示されているのは、第１および第２の成分が、それらが、該組成物を形成するにおいて使用される用意ができるまで、相互に離れて維持される（すなわち、分かれてパッケージされる、あるいは、収容される）キットである。
【０００８】
以下に、記述されるように、第１、および第２の成分よりなる成分の結合の実施形態は、該分野において取り組まれていない、これまでの欠陥を克服する骨セメント組成物を、有利に与える。特に、第１の成分は、スプレー乾燥された無機フィラーを含む。適切な無機フィラーは、トリカルシュームホスフェ−ト、テトラカルシュームホスフェ−ト、ヒドロキシアパタイト、フルオライド置換ヒドロキシアパタイト、ストロンチウム置換ヒドロキシアパタイト、を含み、これらは、国際公開ＷＯ０３／１０３７３４号に開示されており、その開示の内容は、引用により、ここに組み込まれる。
【０００９】
１つの実施形態において、無機フィラーは、スプレー乾燥され、商業的に利用可能な無機フィラーを、有機溶媒と混合して、そののち、通常のスプレー乾燥機構、および技術を用いてスプレー乾燥されて、スプレー乾燥されたる無機フィラーを与える混合物を得るようにすることにより、準備されることができる。好ましくは、スプレー乾燥された無機フィラーは、スプレー乾燥されたヒドロキシアパタイトであり、これは、商業的に利用可能なヒドロキシアパタイトを、有機溶媒と混合して、そののち、通常のスプレー乾燥機構、および技術を用いてスプレー乾燥され、表面領域における６０倍の低減を（さらなるシンターリングを備えて）生じる混合物を得るよう、準備されることができる。ヒドロキシアパタイトは、種々のソース、例えば、メルク ＫＧaＡ（ドイツ）から商業的に入手可能である。沈殿した無機フィラー、例えば、沈殿したヒドロキシアパタイトはまた、スプレー乾燥され、組成物において使用されることができ、かつ、該組成物を形成する開示された方法にしたがって、使用されることができる。
【００１０】
有機溶媒は、従来のスプレー乾燥機構および技術を用いて、スプレー乾燥されたとき、容易に気化されることのできる任意の有機液体であり得る。しかしながら、好ましくは、該有機溶媒は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）、アセトン、アルコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、脂肪酸オイル、およびそれらの混合物のグループから選択される。有機溶媒の中で、ＰＶＡは、より高く、好まれる。 
【００１１】
次に、スプレー乾燥された無機フィラーは、キログラムあたり約１０分からキログラムあたり約５時間までの間、９００℃から１２８０℃の温度で、好ましくは、キログラムあたり約３０分からキログラムあたり約２時間までの間、１２００℃から１２４０℃の温度で、シンターされるべきである。結果として生じる、シンターされた、かつスプレー乾燥された無機フィラーは、そののち、容易に、小さい片に破砕されて、シンターされた、スプレー乾燥された無機フィラーであって、以下に記述される、プリ重合されたビニールポリマーの粒子サイズの範囲に入る好ましい粒子サイズ（すなわち、約２０マイクロメーター（μｍ）から約５５μｍ）を持つもの、を得ることができる。さらに、組成物の成分、および組成物そのものは、注射器様の装置、および／または他の分配機構を通っての、手術部位までの、狭い、かつ、おそらくは曲がりくねった通路を、横切らなければならないので、該通路の障害とならない材料を利用することが望ましい。したがって、粒子サイズが小さければ小さいほど、該材料が、この通路を障害する可能性は低い。
【００１２】
第１の成分は、該第１の成分の全重量に基づき、約０．５重量％から約９９．５重量％の該スプレー乾燥された無機フィラーを含む。好ましくは、該第１の成分は、該第１の成分の全重量に基づき、約１０重量％から約７０重量％の該フィラーを含み、かつ、さらにより好ましくは、約３０重量％から約５０重量％の該フィラーを含む。
【００１３】
上記したように、第１の成分は、また、重合されたビニールポリマーを含むことができる。好ましくは、プリ重合されたビニールポリマーは、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、プリ重合されたスチレンアクリレート、ポリメタクリレート、ポリエタクリレート、ポリブチルメタクリレート、およびそれらの共重合体、およびそれらの混合物からなるグループから選択される。上記したように、好ましくは、プリ重合されたビニールポリマーは、約２０μｍから約３５μｍの平均粒径を持つビーズよりなる。好ましくは、プリ重合されたビニールポリマーは、ＰＭＭＡである。
【００１４】
第１の成分は、一般に、該第１の成分の全重量に基づき、約０．５重量％から約９９．５重量％の該プリ重合されたビニールポリマーを含む。好ましくは、該第１の成分は、該第１の成分の全重量に基づき、約５０重量％から約９０重量％の該プリ重合されたビニールポリマーを含み、さらにより好ましくは、約３０重量％から約７０重量％の該プリ重合されたビニールポリマーを含む。
【００１５】
ラジカルドナーもまた、第１の成分において存在する。以下でより詳細に記述されるように、該ラジカルドナーは、第２の成分内に存在する反応性モノマーとの重合反応を開始するために使用される。好ましくは、該ラジカルドナーは、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）、アゾビスイソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、およびそれらの混合物、よりなるグループから選択される。
【００１６】
１つの実施形態において、第１の成分のバランスは、一般に、ラジアルドナーからなっている。このように、該第１の成分は、スプレー乾燥された無機フィラーおよびプリ重合されたビニールポリマーの全重量に基づき、約０．５重量％から約５重量％の該ラジアルドナーを含む。好ましくは、該第１の成分は、スプレー乾燥された無機フィラーおよびプリ重合されたビニールポリマーの全重量に基づき、約０．６重量％から約３重量％の該ラジアルドナーを含み、さらにより好ましくは、約０．９重量％から約２重量％の該ラジアルドナーを含む。
【００１７】
任意には、該第１の成分は、抗生物質、細胞増殖抑制剤、鎮痛剤、殺菌剤、保存料、成長因子、増殖性因子、たんぱく質、ペプチド、生体高分子、造影可能なマーカー、ダイ、およびそれらの混合物よりなるグループより選択される成分を含み得る。特に、以上のなかの好ましい成分は、ゲンタマイシン、トロンバマイシン、クリンダマイシン、ヴァンコマイシン、β−ＴＧＦまたはその類似物、骨形態発生蛋白シリーズ化合物、およびそれらの混合物よりなるグループから選択されたものを含む。
【００１８】
適切な造影可能なマーカーは、バリウム硫酸塩（BaSO4）、ジルコニウム二酸化物、 CHI3 、 Na2FPO3、および CaF2を含むが、これらに限定されない。これらのマーカーの中で、バリウム硫酸塩が好ましい。もし存在すれば、造影可能なマーカーは、第１の成分の３０重量％までよりなっていてよい。造影可能なマーカーが存在する範囲にまで、それは、第１の成分内に存在するスプレー乾燥された無機フィラーの量を低減するであろう。造影可能なマーカーは、必要な成分ではない。代わりに、組成物内におけるその存在は、ユーザ（例えば、外科医）をして、該組成物の、イメージ読み取り可能な装置（例えば、バリウム硫酸塩の場合は、フルオロスコープ）を介しての手術部位にまでの適用を可視化するにおいて役立つであろう。造影可能なマーカーの存在は、それゆえ、該組成物に対して任意の機械的な貢献を与えるものではない−それは単に、ユーザを助ける助けとなるものである。
【００１９】
同様に、ダイは、もし存在しても、該組成物に対する機械的な貢献を、何ら、分担するものではない。それもまた、単に、ユーザ（例えば、外科医、医療技術者、補佐、または看護師）をアシストする助けである。例えば、ダイは、外科医に対して、彼／彼女が、使用している組成物のタイプを、容易に知らせるのに、使用することができる。パープル色のダイは、該分野において使用者により、脊椎における使用に適した骨セメント組成物であることを示すものとして、知られるようになり、一方、異なる色の材料は、該分野において使用者により、他の応用に適した骨セメント組成物を示すものであることが知られていることができる。
【００２０】
上記したように、１つの実施形態において、第２の成分は、重合促進剤、反応性モノマー、希釈液、および、ラジカルスカベンジャーを含むことができる。好ましくは、重合促進剤は、重合反応が、通常の体温またはそれ以下で起こり、手術部位およびそれを取り囲む領域に対し損傷を与えないように、選択される。重合促進剤は、好ましくは、第３アミンである。適切な第３アミンは、ジメチルパラトルイジン（ＤＭＰＴ）、およびジヒドロキシエチルオルソトルイジン、を含むが、これらに限定されない。ＤＭＰＴは、人間に対し有毒であると信じられているが、それはまだ、低濃度では、好ましくない結果なしに、使用することができる。
【００２１】
第２の成分は、一般に、該第２の成分の全重量に基づき、約０．１重量％から約３重量％の該重合促進剤を含む。好ましくは、該第２の成分は、該第２の成分の全重量に基づき、約０．２重量％から約２重量％の該重合促進剤を含み、さらにより好ましくは、約０．３重量％から約０．４重量％の該重合促進剤を含む。
【００２２】
反応性モノマーもまた、該第２の成分において存在する。 反応性モノマーは、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）、ＰＥＧモノアクリレート、ＰＥＧジアクリレート、ＰＥＧモノメタクリレート、ＰＥＧジメタクリレート、ＰＥＧモノ／ジアクリレート／メタクリレート、ブタネジオールメタクリレート、ポリオレフィン−アクリレート、ウレタンアクリレート、メタアクリレート、およびそれらの混合物よりなるグループから選択される。ＰＥＧベースの反応性モノマーの中で、約２００ダルトン（Ｄ）から約１５００Ｄの範囲内の分子量を持つものが好ましい。好ましくは、反応性モノマーは、ＭＭＡである。
【００２３】
第２の成分は、一般に、該第２の成分の全重量に基づき、約１０重量％から約９９重量％の該反応性モノマーを含む。好ましくは、該第２の成分は、該第２の成分の全重量に基づき、約４０重量％から約９５重量％の該反応性モノマーを含み、さらにより好ましくは、約６０重量％から約９０重量％の該反応性モノマーを含む。
【００２４】
１つの実施形態において、該第２の成分は、希釈液をも含むことができる。適切な希釈液は一般に、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、メリト酸エステル、およびそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。好ましくは、希釈液は、ＰＥＧである。存在するとき、好ましいメリト酸エステルは、トリオクチルメリト酸エステルである。一般に、希釈液は、希釈液が、室温で液体の形態にあるような分子量を持つ。ＰＥＧが使用されるとき、好ましくは、その分子量は、約１００Ｄから約１０００Ｄであり、より好ましくは、４００Ｄから８００Ｄである。第２の成分における希釈液の存在は、複数の利点を与える。任意の特定の理論により制限されることは望まないが、より低い剛性は、それは、人間の骨の実際の特性をよりよく擬態するので、有益である。上記重量範囲におけるＰＥＧの存在は、準備物の圧縮強度、および曲げ強度に、悪い影響を与えるものではない。このように、剛性は、より容易に／簡易に、ＰＥＧの存在により、従来の準備物に対して準備物の圧縮および曲げ強度を妥協することなく、制御することができる。圧縮および曲げ強度は、希釈液の量が、該組成物の全重量に基づき、３０重量％を超えるとき、悪影響を受けることがある。さらに、希釈液の存在は、ラジカルドナーを、急速に非安定化させ（これにより、準備物のより早い固化を生じ）、かつ、必要な重合促進剤（例えば、ＤＭＰＴ）の量を、低減させる。もし、固化された準備物の圧縮強度を、３０メガパスカル（ｍＰａ）から下げることができれば、そのとき、希釈液（例えば、ＰＥＧ）の量は、反応性モノマーの量が同時に低減して、増大されることができる。
【００２５】
第２の成分は、一般に、第２の成分の全重量に基づき、約１重量％から約９０重量％の該希釈液を含む。好ましくは、該第２の成分は、第２の成分の全重量に基づき、約５重量％から約６０重量％の該希釈液を含み、さらにより好ましくは、約１０重量％から約４０重量％の該希釈液を含む。
【００２６】
１つの実施形態において、第２の成分はまた、ラジカルスカベンジャーを含むことができる。該ラジカルスカベンジャーは、第２の成分内に存在し、反応性モノマーが自己重合する（自己重合は望ましくない）能力を遅延させ、拘束する。反応性モノマーは、しばしば、十分なラジカルスカベンジャーとともに売られる。好ましくは、ラジカルスカベンジャーは、ヒドロキノン、ヒドロキノンモノメチルエーテル、ビタミンＥ、およびそれらの混合よりなるグループから選択される。
【００２７】
第２の成分内に存在するラジカルスカベンジャーの量は、一般に、存在する反応性モノマーの量に依存するであろう。ラジカルスカベンジャーの付加的な量が、必要とされる／望ましい範囲にまで、第２の成分が約５ｐｐｍから約５００ｐｐｍまでのラジカルスカベンジャーを含むよう、付加される。好ましくは、ラジカルスカベンジャーは、第２の成分内に、約３０ｐｐｍから約４００ｐｐｍまで、かつ、より好ましくは、約５０ｐｐｍから約２００ｐｐｍまでの量で、存在する。
【００２８】
第２の成分内に存在する任意の成分は、ダイ、たんぱく質の混ぜ物、化学療法薬、薬、抗生物質、および、それらの混合物よりなるグループから選択される1つまたはそれ以上を含むことができる。蛋白質の混ぜ物は、熱感受性／非感受性蛋白質の混ぜ物であることができ、これは、細胞増殖性成長因子、形態形成成長因子、およびそれらの混合物を、含むことができる。第２の成分の一部であることのできる適切な薬の例は、ビスフォスフォネートである。第２の成分は、抗生物質を含むことができるが、好ましくは、組成物内において存在する抗生物質は、第１の成分内において存在する。
【００２９】
骨セメント組成物は、一般に、反応物質を形成するのに適した条件の下で、第１及び第２の成分を混合することを含む方法により準備される。該反応生成物は、好ましくは、標準圧力（すなわち、１バール）の下で、および、標準温度（すなわち、２５℃）から約５０℃にわたる温度で、治療可能である。第１の（乾燥した、または粉末の）成分の、第２の（湿った、または液体の）成分に対する重量比は、約２．２：１から約３．３：１まで、であり、好ましくは、２．５：１である。例えば、もし、準備物が、１０グラムの第１の成分を含めば、そのときは、約４グラムの第２の成分を含むであろう。
【００３０】
第１及び第２の成分が、結合されたとき、重合反応は、第２の成分内に存在する重合促進剤と、第１の成分内に存在するラジカルドナーとにより開始される。実際、ラジカルドナーは、それが、モノマー内に存在する二重結合を攻撃し、モノマーが重合し、究極的に硬化するようにするフリーラジカルを展開させる重合促進剤に遭遇するとき、分解するであろう。この反応は、組成物との関連で、治癒された組成物を産み出す。
【００３１】
好ましい実施形態において、組成物の成分は、手術部位への注射器様の装置または他の供給機構を介して、容易に注入可能であり、ここでは、それらは、該組成物を形成し、固化された状態に治癒するよう、反応する。該組成物は、手術部位にて、持続性のあるものであり、好ましくは、該部位の組織、及び／または骨に接着する。さらに、該組成物は、それが、一般に、それ自身、何らの実質的な変更を行わないことにおいて、安定である。該組成物は、設定、あるいは治癒されるとき、また、それが適切でない、または永久の変形を経験することなく、負荷に耐えることができる点において、タフで弾性的である。さらに、該組成物は、それが、多くとも、耐えられるレベルの免疫および炎症反応を作り出す、という点で、身体による、良い耐性があるものと信じられる。しかしながら、該組成物の好ましい実施形態は、これらの利点のすくなくともいくつかは満足するが、すべての場合において、これらの利点のすべてを満足することができるものではないことが、理解されるべきである。
【００３２】
１つの実施形態において、該組成物は、ユーザに対し、第１および第２の成分が、それらが該組成物を形成するのに使用される用意ができるまで、離れて維持される（すなわち、分かれてパッケージされ、あるいは、収容される）キットにおいて、好ましくは、販売され／分配される。ユーザは、該成分をその分かれた区画に収容する混合装置を入手することができる。一般に、米国特許６，２４１，７３４号および米国特許出願公開２００４／０１２２３５９Ａ１号および２００２／０１９１４８７Ａ１号を参照されたい。これらの開示は、参照により、ここに組み入れられる。これらの刊行物は、一般に、組成物の成分およびその混合物を混合し、分配する適切な装置を記述している。該成分は、ユーザにより、外科手術の直前に、適切な混合装置を用いて混合されるであろう。一度、該組成物が形成されれば、それは、該組成物（または、混合物）の設定／治療の前に、手術部位に該組成物（または、成分の混合物）を供給するのに適した装置に転送される。
【００３３】
該組成物は、例えば、米国特許５，９７２，０１５号および６，０６６，１５４号に開示された種々の機構を用いて適用され得るものであり、それらの開示は、参照により、ここに組み入れられる。
これらの特許は、一般に、キフォプラスティ（“Kyphoplasty”）といわれる処置であって、脊椎の骨の破砕物を、減少し、骨セメント組成物を注入する前に、脊椎の高さを回復するよう、１つ、または２つの、血管形成術のバルーンに似た、バルーンを用いるもの、を記述している。例えば、２つのバルーンは、双方向性のトランスペディキュラーカニューレを介して、脊椎内に導入される。該バルーンは、破砕物を低減するよう膨張され、そののち、収縮されて除去され、その中に、骨セメント組成物が注入される、比較的空のキャビティを残す。バルーンの膨張、およびそれにつづく組成物の注入は、脊椎の高さを、回復するのを助ける。
例
【００３４】
以下の例は、開示された組成物の１実施形態、それがどのように作られるか、および、該組成物についてなされるテストの結果を図示するために、与えられるが、しかし、開示の範囲が制限されるものではない。
【００３５】
ヒドロキシアパタイトは、 メルク KGaA （ドイツ）から得られ、かつ、ファーマロン（ドイツ）によりスプレー乾燥され、そののち、シンターされ、約２０μｍから約３５μｍの粒子サイズを持つ、シンターされた、スプレー乾燥された、ヒドロキシアパタイトを与える。スプレー乾燥された、かつ、シンターされたヒドロキシアパタイトの表面領域は、ＢＥＴ解析により決定されるように、０．８ｍ2/g である。第１の成分（すなわち、乾燥した、または、粉末成分）は、(a) シグマケミカルカンパニーから得られる７グラムのＢＰＯ，(b) Fa Rohm GmbH （ダームスタット、ドイツ）からの、プリ重合されたビニールポリマーである、１２０グラムのプレキシドンＭＷ４２２、(c) シンターされた、スプレー乾燥された、１５６グラムの、ヒドロキシアパタイト、および、(d) ３１．２グラムのバリウムスルフェート、を結合することによって、準備される。これらの成分は、直径２０ｍｍの４０５グラムのステアタイト球とともに、分速２００回転の速度で、回転するボールミル内において、５０分間、一緒に混合される。第２の成分（すなわち、湿った、または液体の要素）は、準備され、(a) ６４．６ グラムのＭＭＡ、(b) ５グラムのブタネジオール−ジメタクリレート、(c) ３０グラムのＰＥＧ（４００Ｄの分子量）、および、(d) ０．４グラムのＤＭＰＴ、を含んでいた。１０グラムの第１の成分、および３．５グラムの第２の成分は、標準温度、および圧力で互いに混合され、固化された材料を与えるよう、セットされた。取り扱い特性は、１９．５℃で測定された。生地時間注射器は、６分２０秒であり、生地時間骨フィラー装置は、７分２０秒であり、最終生地時間は、１５分であった。
【００３６】
該材料は、そののち、強度テストを受けた。特に、該材料は、圧縮および接合強度に関するデータを与えるよう、ＩＳＯ５８３３に従って行われるテストを受けた。該材料は、２時間後に測定された３０．２５ニュートン／平方ミリメートル（Ｎ／ｍｍ2）の、また、２４時間後に測定された３０．７８Ｎ／ｍｍ2の圧縮強度を持っていた。該材料は、２４時間の乾燥定温放置後の２５．６ＭＰaの、また、３７℃での、生理食塩水内での３日の浸水の後の３７．２ＭＰa の３点曲げ強度を持っていた。該材料は、２４時間の乾燥定温放置後の１１８１ＭＰaの、また、３７℃での、生理食塩水内での３日の浸水の後の１５３２ＭＰa のヤング率（弾性率）持っていた。
【００３７】
前述の記述は、理解の明白さのみのために与えられており、かつ、修正は、当業者にとっては、自明であり、何らの不必要な限定も、それらから、理解されるべきではない。
【国際調査報告】
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