(57)【要約】  生体界面への１つ又は複数の治療用活性物質の経皮送達のための系、装置及び方法。対象の生体界面への１つ又は複数の治療用活性物質の経皮送達のためのイオントフォレーシス薬剤送達システムが提供される。イオントフォレーシス薬剤送達システムは、少なくとも１つの活性物質貯留槽を包含する。１つ又は複数の活性物質貯留槽は、１つ又は複数の活性物質を輸送、送達、封入、及び／又は担持するためのビヒクルを充填可能である。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体界面への１つ又は複数の治療用活性物質の経皮送達を提供するためのイオントフォレーシス薬剤送達装置であって、
少なくとも１つの作用側電極要素を含む作用側電極構造体、及び
少なくとも１つの界面活性剤と、少なくとも１つの非極性溶媒と、少なくとも１つの極性物質とを有し、１つ又は複数の活性物質を輸送するため薬学的に許容可能なビヒクルを含む少なくとも１つの活性物質貯留槽を含み、
前記少なくとも１つの作用側電極要素が、前記少なくとも１つの活性物質貯留槽から前記生体界面に前記薬学的に許容可能なビヒクルを駆動するための起電力を提供するように動作可能であるイオントフォレーシス装置。
【請求項２】
前記少なくとも１つの界面活性剤が少なくともグリセロール残基部分、１つ又は複数のＣ１０〜Ｃ２０炭化水素鎖部分、並びにホスファチジン酸、ホスファチジルコリン、リソホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、リソ（lysol）ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン及びホスファチジルイノシトールから選択される部分を含む、請求項１に記載のイオントフォレーシス薬剤送達装置。
【請求項３】
前記少なくとも１つの界面活性剤が１つ又は複数の乳化剤、両性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、イオン性界面活性剤、アセトン不溶性ホスファチド、リン脂質、ソルビタンエステル、ソルビタンモノエステル、及びポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマー又はその組合せから選択される、請求項１に記載のイオントフォレーシス薬剤送達装置。
【請求項４】
前記少なくとも１つの界面活性剤が１つ又は複数の両親媒性物質、生体適合性界面活性剤、エーテル脂質、フルオロ脂質、ポリヒドロキシル脂質、重合リポソーム、レシチン、水素添加レシチン、天然レシチン、卵レシチン、水素添加卵レシチン、大豆レシチン、水素添加大豆レシチン、植物レシチン、ソルビタンエステル、ソルビタンモノエステル、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノステアレート−パルミテート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリステアレート、ソルビタントリオレエート、ジアシルグリセロール、ガングリオシド、グリセロリン脂質、リソリン脂質、混合鎖リン脂質、ペギル化リン脂質、ホスファチジン酸、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスホコリン、ホスホエタノールアミン、ホスホグリセロール、ホスホセリン、フィトスフィンゴシン、ポロキサマー、ポリオキシプロプレン−ポリオキシエチレン（polyoxethylene）ブロックコポリマー、及びスフィンゴシン、又はその組合せから選択される、請求項１に記載のイオントフォレーシス薬剤送達装置。
【請求項５】
前記薬学的に許容可能なビヒクルの前記少なくとも１つの界面活性剤が、
ホスファチジルコリンから選択される少なくとも第一の界面活性剤及びポロキサマー及びポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーから選択される第二の界面活性剤を含む、請求項１に記載のイオントフォレーシス薬剤送達装置。
【請求項６】
前記少なくとも１つの非極性溶媒が、有機溶媒；植物油；飽和又は不飽和の、直鎖又は分枝鎖の、置換又は非置換アルカン；エーテル；エステル；脂肪酸；及びアミンから選択される、請求項１に記載のイオントフォレーシス薬剤送達装置。
【請求項７】
前記少なくとも１つの非極性溶媒がエチルラウレート、エチルミリステート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、シクロペンタン、シクロオクタン、トランス−デカリン、トランス−ピナン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘキサデカン及びトリプロピルアミンから選択される、請求項１に記載のイオントフォレーシス薬剤送達装置。
【請求項８】
前記少なくとも１つの極性物質が水、アルコール、ポリアルコール、グリセロール、ポリグリセロール、グリコール、ポリグリコール、エチレングリコール及びホルムアミドから選択される、請求項１に記載のイオントフォレーシス薬剤送達装置。
【請求項９】
前記薬学的に許容可能なビヒクルが水性相及び脂質相を有するコロイド分散液の形態をとる、請求項１に記載のイオントフォレーシス薬剤送達装置。
【請求項１０】
前記薬学的に許容可能なビヒクルがゲルの形態をとる、請求項１に記載のイオントフォレーシス薬剤送達装置。
【請求項１１】
前記薬学的に許容可能なビヒクルが有機ゲルの形態をとる、請求項１に記載のイオントフォレーシス薬剤送達装置。
【請求項１２】
前記薬学的に許容可能なビヒクルが有機相及び水性相を有する、請求項１に記載のイオントフォレーシス薬剤送達装置。
【請求項１３】
前記薬学的に許容可能なビヒクルが分散相及び連続相を有する、請求項１に記載のイオントフォレーシス薬剤送達装置。
【請求項１４】
前記薬学的に許容可能なビヒクルの前記少なくとも１つの界面活性剤が、
少なくとも第一の界面活性剤及び第二の界面活性剤（該第一の界面活性剤はレシチン、水素添加レシチン、天然レシチン、卵レシチン、水素添加卵レシチン、大豆レシチン、水素添加大豆レシチン及び植物レシチンから選択され、該第二の界面活性剤がポロキサマー及びポリオキシプロプレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーから選択される）を含み、
前記少なくとも１つの非極性溶媒がエチルラウレート、エチルミリステート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、シクロペンタン、シクロオクタン、トランス−デカリン、トランス−ピナン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘキサデカン及びトリプロピルアミンから選択されると共に、
前記少なくとも１つの極性物質が水、アルコール、ポリアルコール、グリセロール、グリセロール（複数）、ポリグリセロール、エチレングリコール、ポリグリコール及びホルムアミドから選択される、請求項１に記載のイオントフォレーシス薬剤送達装置。
【請求項１５】
前記薬学的に許容可能なビヒクルがレシチン有機ゲルの形態をとる、請求項１４に記載のイオントフォレーシス薬剤送達装置。
【請求項１６】
前記薬学的に許容可能なビヒクルがプルロニック・レシチン有機ゲルの形態をとる、請求項１４に記載のイオントフォレーシス薬剤送達装置。
【請求項１７】
前記薬学的に許容可能なビヒクルが制御放出製剤として処方される、請求項１に記載のイオントフォレーシス薬剤送達装置。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの活性物質貯留槽中に貯留される治療的有効量の１つ又は複数の活性物質をさらに含む、請求項１に記載のイオントフォレーシス薬剤送達装置。
【請求項１９】
前記１つ又は複数の活性物質が免疫アジュバント、免疫調節物質、免疫応答物質、免疫刺激物質、特異的免疫刺激物質、非特異的免疫刺激物質及び免疫抑制物質又はその組合せから選択される、請求項１８に記載のイオントフォレーシス薬剤送達装置。
【請求項２０】
前記１つ又は複数の活性物質がワクチン、アゴニスト、アンタゴニスト、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、抗原、アジュバント、免疫学的アジュバント、免疫原、寛容原、アレルゲン、トル様受容体アゴニスト及びトル様受容体アンタゴニスト又はその組合せから選択される、請求項１８に記載のイオントフォレーシス薬剤送達装置。
【請求項２１】
前記１つ又は複数の活性物質が鎮痛薬、麻酔薬又はその組合せから選択される、請求項１８に記載のイオントフォレーシス薬剤送達装置。
【請求項２２】
少なくとも治療的有効量の第一の活性物質及び治療的有効量の第二の活性物質をさらに含み、該第二の活性物質は該第一の物質と異なり、該第一の活性物質及び該第二の活性物質は前記少なくとも１つの活性物質貯留槽中に貯留される、請求項１８に記載のイオントフォレーシス薬剤送達装置。
【請求項２３】
前記第一の活性物質が鎮痛薬から選択され、前記第二の活性物質が抗ヒスタミン薬から選択される、請求項２２に記載のイオントフォレーシス薬剤送達装置。
【請求項２４】
前記第一の活性物質が鎮痛薬から選択され、前記第二の活性物質がステロイドから選択される、請求項２２に記載のイオントフォレーシス薬剤送達装置。
【請求項２５】
前記第一の活性物質が鎮痛薬から選択され、前記第二の活性物質が血管収縮薬から選択される、請求項２２に記載のイオントフォレーシス薬剤送達装置。
【請求項２６】
少なくとも第一の活性物質及び第二の活性物質をさらに含み、
該第二の活性物質は該第一の活性物質と異なり、該第一の活性物質及び該第二の活性物質は前記少なくとも１つの活性物質貯留槽中に貯留され、
前記薬学的に許容可能なビヒクルが前記第一の活性物質を貯留するための有機相、及び前記第二の活性物質を貯留するための水性相を包含する、請求項１に記載のイオントフォレーシス薬剤送達装置。
【請求項２７】
前記薬学的に許容可能なビヒクルがシクロデキストリンと少なくとも１つの活性物質との複合体をさらに含む、請求項１に記載のイオントフォレーシス薬剤送達装置。
【請求項２８】
生体界面への１つ又は複数の治療用活性物質の経皮送達を提供するイオントフォレーシス薬剤送達装置のための活性物質積層体の製造方法であって、
第一の界面活性剤及び非極性溶媒を含む親油性組成物を調製すること、
第二の界面活性剤及び極性物質を含む親水性組成物を調製すること、
親油性相及び親水性相を有する薬学的に許容可能なビヒクルを生成するために、高剪断ミキサーを用いて親油性組成物及び親水性組成物を混合すること、
少なくとも１つの基体を前記薬学的に許容可能なビヒクルで含浸すること、
前記薬学的に許容可能なビヒクルを有する前記少なくとも１つの基体及び少なくとも１つの送達速度制御膜を含む多層活性物質積層体を形成すること、及び
前記多層活性物質積層体を、前記多層活性物質積層体から生体界面に前記薬学的に許容可能なビヒクルのうちの少なくともいくつかを駆動するための起電力を提供するように動作可能な少なくとも１つの作用側電極要素を含むイオントフォレーシス薬剤送達装置の作用側電極構造体に物理的に結合することを包含する方法。
【請求項２９】
前記親油性組成物が１つ又は複数の親油性活性物質をさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
親油性組成物を調製することが、
前記第一の界面活性剤、前記非極性溶媒及び前記１つ又は複数の親油性活性物質を組合せることをさらに包含する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記親水性組成物が１つ又は複数の親水性活性物質をさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
親水性組成物を調製することが、
前記第二の界面活性剤、前記非極性物質及び前記１つ又は複数の親水性活性物質を組合せることをさらに包含する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
少なくとも１つの多層活性物質積層体を形成することが、
前記少なくとも１つの送達速度制御膜を前記少なくとも１つの活性物質貯留槽に物理的に結合することを包含し、
前記送達速度制御膜が、前記薬学的に許容可能なビヒクルの送達速度を制御する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
イオントフォレーシスによる薬剤の経皮投与のための製品であって、
少なくとも１つの作用側電極要素及び少なくとも１つの活性物質貯留槽を含む作用側電極構造体を含むイオントフォレーシス薬剤送達装置（該少なくとも１つの活性物質貯留槽は少なくとも１つの界面活性剤、少なくとも１つの非極性溶媒及び少なくとも１つの極性物質を含む薬学的に許容可能なビヒクルを含み、該少なくとも１つの作用側電極要素は前記少なくとも１つの活性物質貯留槽から１つ又は複数の活性物質を駆動するための起電力を提供するように動作可能である）、
鎮痛薬、麻酔薬又はその組合せから選択される１つ又は複数の活性物質を含む少なくとも１つの剤形（該少なくとも１つの剤形は前記薬学的に許容可能なビヒクル中に充填される）、並びに
疼痛治療を必要とする対象に治療的有効量の前記少なくとも１つの剤形を経皮投与するための使用説明書を提供する添付文書を包含する製品。
【請求項３５】
前記添付文書が、治療的有効量の前記少なくとも１つの剤形を送達するためのｍＡ−分での電流量設定表をさらに包含する、請求項３４に記載の製品。
【請求項３６】
イオントフォレーシスによる少なくとも１つの鎮痛薬又は麻酔薬の経皮投与方法であって、
対象の生体界面上にイオントフォレーシス送達装置の作用側電極構造体及び対向側電極構造体を配置すること（該作用側電極は、少なくとも１つの界面活性剤、少なくとも１つの非極性溶媒及び少なくとも１つの極性物質を含む薬学的に許容可能なビヒクルにより担持される少なくとも１つの鎮痛性活性物質又は麻酔性活性物質を含む活性物質貯留槽を包含する）、並びに
十分量の電流を印加することであって、それにより、前記対象の前記生体界面に前記活性物質貯留槽から前記少なくとも１つの鎮痛性活性物質又は麻酔性活性物質を輸送するのと共に、限定された間、前記対象において鎮痛薬又は麻酔薬の治療効果を生み出すための治療的有効量の前記少なくとも１つの鎮痛性活性物質又は麻酔性活性物質を投与するのに、十分な量の電流を印加することを包含する方法。
【請求項３７】
前記少なくとも１つの鎮痛性活性物質又は麻酔性活性物質がアルフェンタニル、コデイン、ＣＯＸ−２阻害薬、オピエート、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、ジアモルヒネ、フェンタニル、メペリジン、メタドン、モルヒネ、モルヒネ模倣物、ナロキソン、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オキシコドン、レミフェンタニル、スフェンタニル及び三環系抗うつ薬又はその組合せから選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記少なくとも１つの鎮痛性活性物質又は麻酔性活性物質が、
免疫アジュバント、免疫調節物質、免疫応答物質、免疫刺激物質、特異的免疫刺激物質、非特異的免疫刺激物質及び免疫抑制物質、ワクチン、アゴニスト、アンタゴニスト、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、抗原、アジュバント、免疫学的アジュバント、免疫原、寛容原、アレルゲン、トル様受容体アゴニスト及びトル様受容体アンタゴニスト又はその組合せから選択される１つ又は複数の活性物質をさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
十分量の電流を印加することであって、それにより、前記少なくとも１つの鎮痛性活性物質又は麻酔性活性物質を輸送する、十分量の電流を印加することが、
前記少なくとも１つの界面活性剤、前記少なくとも１つの非極性溶媒及び前記少なくとも１つの極性物質を含む前記薬学的に許容可能なビヒクルにより担持される治療的有効量の前記少なくとも１つの鎮痛性活性物質又は麻酔性活性物質を、前記活性物質貯留槽から前記対象の前記生体界面に送達するに十分な電圧及び電流を提供することを包含する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
十分量の電流を印加することであって、それにより、前記少なくとも１つの鎮痛性活性物質又は麻酔性活性物質を輸送する、十分量の電流を印加することが、
前記活性物質貯留槽から前記対象の前記生体界面への、前記少なくとも１つの界面活性剤、前記少なくとも１つの非極性溶媒及び前記少なくとも１つの極性物質を含む薬学的に許容可能なビヒクルにより担持される治療的有効量の前記少なくとも１つの鎮痛性活性物質又は麻酔性活性物質の持続性送達又は制御送達を実質的に達成するに十分な電圧及び電流を前記作用側電極構造体に提供することを包含する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
生体界面への１つ又は複数の治療用活性物質の経皮送達を提供するためのイオントフォレーシス薬剤送達装置であって、
少なくとも１つの作用側電極要素を含む作用側電極構造体、並びに
複数の第一の小胞を含む薬学的に許容可能なビヒクルを含む少なくとも１つの活性物質貯留槽を包含し、
該複数の第一の小胞はリポソーム、ニソーム、エタソーム、トランスファソーム、ヴィロソーム、環状オリゴ糖、非イオン性界面活性剤小胞及びリン脂質界面活性剤小胞から選択され、前記第一の小胞のうちの少なくともいくつかは１つ又は複数の治療用活性物質を含み、前記少なくとも１つの作用側電極要素は、前記少なくとも１つの活性物質貯留槽から前記生体界面に、前記複数の第一の小胞を含む前記薬学的に許容可能なビヒクルのうちの少なくともいくつかを駆動するための起電力を提供するように動作可能である、イオントフォレーシス薬剤送達装置。
【請求項４２】
前記１つ又は複数の治療用活性物質が免疫アジュバント、免疫調節物質、免疫応答物質、免疫刺激物質、特異的免疫刺激物質、非特異的免疫刺激物質及び免疫抑制物質、又はその組合せから選択される、請求項４１に記載のイオントフォレーシス薬剤送達装置。
【請求項４３】
前記１つ又は複数の治療用活性物質がワクチン、アゴニスト、アンタゴニスト、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、抗原、アジュバント、免疫学的アジュバント、免疫原、寛容原、アレルゲン、トル様受容体アゴニスト及びトル様受容体アンタゴニスト又はその組合せから選択される、請求項４１に記載のイオントフォレーシス薬剤送達装置。
【請求項４４】
前記１つ又は複数の治療用活性物質がセントブクリジン、テトラカイン、ノボカイン（登録商標）（プロカイン）、アンブカイン、アモラノン、アミルカイン、ベノキシネート、ベトキシカイン、カルチカイン、クロロプロカイン、コカエチレン、シクロメチカイン、ブテタミン、ブトキシカイン、カルチカイン、ジブカイン、ジメチソキン、ジメトカイン、ジペロドン、ジクロニン、エコゴニジン、エコグニン、ユープロシン、フェナルコミン、フォルモカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシテテラカイン、ロイシノカイン、レボキサドロール、メタブトキシカイン、塩化メチル、ミルテカイン、ブタンベン、ブピバカイン、メピバカイン、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、オピオイド鎮痛薬、ブタニリカイン、アミノ安息香酸エチル、フォモシン、ヒドロキシプロカイン、ｐ−アミノ安息香酸イソブチル、ネパイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセサザイン、パレントキシカイン、フェナシン、フェノール、ピペロカイン、ポリドカノール、プラモキシン、プリロカイン、プロパノカイン、プロパラカイン、プロピポカイン、プソイドコカイン、ピロカイン、サリチルアルコール、パレトキシカイン、ピリドカイン、リソカイン、トリカイン、トリメカイン、テトラカイン、抗痙攣薬、抗ヒスタミン薬、アルチカイン、コカイン、プロカイン、アメトカイン、クロロプロカイン、キシロカイン（登録商標）（リドカイン）、マーカイン、クロロプロカイン、エチドカイン、プリロカイン、リグノカイン、ベンゾカイン、ゾラミン、ロピバカイン及びジブカイン又はその組合せから選択される、請求項４１に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項４５】
複数の第一の小胞を含む前記薬学的に許容可能なビヒクルが制御放出製剤として処方される、請求項４１に記載のイオントフォレーシス薬剤送達装置。
【請求項４６】
前記複数の第一の小胞の実質部分がリポソームの形態をとる、請求項４１に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項４７】
前記複数の第一の小胞の実質部分が両親媒性活性物質、親油性活性物質、親水性活性物質及び荷電親水性活性物質又はその組合せから選択される１つ又は複数の治療用活性物質を含む、請求項４１に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項４８】
前記複数の第一の小胞の実質部分が単層小胞又は多層小胞の形態をとる、請求項４１に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項４９】
前記複数の第一の小胞の実質部分が少なくとも１つの小胞二重層及び封入水性区画を含む、請求項４１に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項５０】
前記複数の第一の小胞の実質部分が前記封入水性区画中に、少なくとも第一の治療用活性物質、及び前記少なくとも１つの小胞二重層に関連した第二の治療用活性物質を含み、前記第一の活性物質が１つ又は複数の親水性活性物質及び荷電親水性活性物質から選択され、前記第二の治療用活性物質が両親媒性活性物質及び親油性活性物質から選択される、請求項４９に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項５１】
前記複数の第一の小胞の少なくとも１０％が第一の活性物質を含む、請求項４１に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項５２】
前記複数の第一の小胞の少なくとも３０％が第一の活性物質を含む、請求項４１に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項５３】
前記複数の第一の小胞の少なくとも６０％が第一の活性物質を含む、請求項４１に記載のイオントフォレーシス装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は一般的に、イオントフォレーシスの分野に、さらに特定的には１又は複数の活性物質を含む薬学的に許容可能なビヒクルを用いる経皮薬剤送達システム、装置及び方法に関する。
【０００２】
［関連出願の相互参照］
本出願は、米国特許仮出願第６０／７２２，１３６号（２００５年９月３０日提出）、同第６０／７５４，６８８号（２００５年１２月２９日提出）、同第６０／７５５，１９９号（２００５年１２月３０日提出）及び同第６０／７５５，４０１号（２００５年１２月３０日提出）（これら４つの仮特許出願の全体は参照により本明細書中で援用される）の米国特許法１１９条（ｅ）下での利益を主張する。
【背景技術】
【０００３】
イオントフォレーシスは、同様に荷電された活性物質及び／又はそのビヒクルを含有するイオントフォレーシスチャンバに隣接した電極に電位を印加することにより、活性物質（例えば荷電物質、イオン化化合物、イオン性薬剤、治療薬、生体活性物質等）を生体界面（例えば皮膚、粘膜等）に運ぶために起電力及び／又は電流を用いる。
【０００４】
イオントフォレーシス装置は、典型的には、電源、例えば化学電池又は外部電源の反対極又は端子に各々接続される作用側電極構造体及び対向電極構造体を包含する。各電極構造体は、典型的には、起電力及び／又は電流を印加するためのそれぞれの電極要素を包含する。このような電極要素はしばしば、犠牲要素又は化合物、例えば銀又は塩化銀を含む。活性物質は陽イオン性又は陰イオン性のいずれでもあり得、電源は、活性物質の極性に基づいて適切な電圧極性を印加するように構成され得る。イオントフォレーシスは、有益には、活性物質の送達速度を増強するか又は制御するために用いられ得る。活性物質は、貯留槽、例えばキャビティ中に保存され得る（例えば米国特許第５，３９５，３１０号参照）。代替的には、活性物質は、多孔性構造又はゲルのような貯留槽中に保存され得る。イオン交換膜は、活性物質貯留槽と生体界面との間の極性選択的障壁として役立つように配置され得る。典型的には、一の特定の型のイオン（例えば荷電した活性物質）に関してのみ透過性の膜は、皮膚又は粘膜からの逆荷電イオンの逆流を防止する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
イオントフォレーシス装置の商業的受入れは、種々の因子、例えば製造コスト、保存寿命、貯蔵中の安定性、活性物質送達の効率及び／又は適時性、生物学的能力、及び／又は廃棄問題に依存する。イオントフォレーシス装置の商業的受入れは、種々の生体界面、例えば組織障壁を通過して薬剤を保持し、送達するそれらの能力にも依存する。例えば、皮膚の乏しい透過性を克服するための新規のアプローチを有することが望ましい。
【０００６】
本開示は、上記の１つ又は複数の欠点を克服し、そしてさらなる関連の利点を提供することに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様において、本発明の開示は、生体界面への１つ又は複数の治療用活性物質の経皮送達を提供するためのイオントフォレーシス薬剤送達装置を対象とする。当該装置は、少なくとも１つの作用側電極要素を含む作用側電極構造体、及び少なくとも１つの活性物質貯留槽を包含する。
【０００８】
少なくとも１つの活性物質貯留槽は、１つ又は複数の活性物質を輸送するための薬学的に許容可能なビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能なビヒクルは、少なくとも１つの界面活性剤、少なくとも１つの非極性溶媒、及び少なくとも１つの極性物質を含む。
【０００９】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの作用側電極要素は、少なくとも１つの活性物質貯留槽から生体界面に薬学的に許容可能なビヒクルを駆動するための起電力を提供するように動作可能である。
【００１０】
別の態様では、本発明の開示は、生体界面への１つ又は複数の治療用活性物質の経皮送達を提供するイオントフォレーシス薬剤送達装置のための活性物質積層体の製造方法を対象とする。当該方法は、第一の界面活性剤及び非極性溶媒を含む親油性組成物を調製すること、並びに第二の界面活性剤及び極性物質を含む親水性組成物を調製することを包含する。当該方法はさらに、高剪断ミキサーを用いて親油性組成物及び親水性組成物を混合して、親油性相及び親水性相を有する薬学的に許容可能なビヒクルを生成することを包含する。当該方法はさらに、少なくとも１つの基体を薬学的に許容可能なビヒクルで含浸することを包含する。当該方法はさらに、薬学的に許容可能なビヒクルを有する少なくとも１つの基体及び少なくとも１つの送達速度制御膜を含む多層活性物質積層体を形成すること、並びに多層活性物質積層体をイオントフォレーシス薬剤送達装置の作用側電極構造体に物理的に結合することを包含する。いくつかの実施形態では、作用側電極構造体は、多層活性物質積層体から生体界面に薬学的に許容可能なビヒクルのうちの少なくともいくつかを駆動するための起電力を提供するように動作可能な少なくとも１つの作用側電極要素を含む。
【００１１】
別の態様では、本発明の開示は、イオントフォレーシスによる少なくとも１つの鎮痛薬又は麻酔薬の経皮投与のための方法を対象とする。当該方法は、対象の生体界面上にイオントフォレーシス送達装置の作用側電極構造体及び対向側電極構造体を配置することを包含する。いくつかの実施形態では、作用側電極は、少なくとも１つの界面活性剤、少なくとも１つの非極性溶媒及び少なくとも１つの極性物質を含む薬学的に許容可能なビヒクルにより担持される少なくとも１つの鎮痛性活性物質又は麻酔性活性物質を含む活性物質貯留槽を包含する。
【００１２】
当該方法はさらに、十分な電流を印加することであって、それにより、対象の生体界面に活性物質貯留槽から少なくとも１つの鎮痛性活性物質又は麻酔性活性物質を輸送すると共に、一定期間、対象において鎮痛薬又は麻酔薬の治療効果を生み出すために治療的有効量の少なくとも１つの鎮痛性活性物質又は麻酔性活性物質を投与する、十分な量の電流を印加することを包含する。
【００１３】
別の態様では、本発明の開示は、生体界面への１つ又は複数の治療用活性物質の経皮送達を提供するためのイオントフォレーシス薬剤送達装置を対象とする。イオントフォレーシス薬剤送達装置は、少なくとも１つの作用側電極要素及び少なくとも１つの活性物質貯留槽を含む作用側電極構造体を包含する。
【００１４】
少なくとも１つの活性物質貯留槽は、複数の第一の小胞を含む薬学的に許容可能なビヒクルを包含する。いくつかの実施形態では、第一の小胞は、リポソーム、ニソーム、エタソーム、トランスファソーム、ヴィロソーム、環状オリゴ糖、非イオン性界面活性剤小胞及びリン脂質界面活性剤小胞から選択される。いくつかの実施形態では、第一の小胞のうちの少なくともいくつかは、１つ又は複数の治療用活性物質を含む。
【００１５】
イオントフォレーシス薬剤送達装置の少なくとも１つの作用側電極要素は、少なくとも１つの活性物質貯留槽から生体界面に、複数の第一の小胞を含む薬学的に許容可能なビヒクルのうちの少なくともいくつかを駆動するための起電力を提供するように動作可能である。
【００１６】
さらに別の態様では、本発明の開示は、イオントフォレーシスによる薬剤の経皮投与のための製品を対象とする。当該製品は、イオントフォレーシス薬剤送達装置、少なくとも１つの剤形及び添付文書を包含する。
【００１７】
イオントフォレーシス薬剤送達装置は、少なくとも１つの作用側電極要素及び少なくとも１つの活性物質貯留槽を含む作用側電極構造体を包含する。少なくとも１つの活性物質貯留槽は、少なくとも１つの界面活性剤、少なくとも１つの非極性溶媒及び少なくとも１つの極性物質を含む薬学的に許容可能なビヒクルを包含する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの作用側電極要素は、少なくとも１つの活性物質貯留槽から１つ又は複数の活性物質を駆動するための起電力を提供するよう動作可能である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの剤形は、鎮痛薬、麻酔薬又はその組合せから選択される１つ又は複数の活性物質を含み、そして薬学的に許容可能なビヒクル中に充填される。
【００１９】
添付文書は、疼痛療法を必要とする対象に、治療的有効量の少なくとも１つの剤形を経皮投与するための使用説明書を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
下記において、或る種の特定の詳細は、種々の開示実施形態の十分な理解を提供するために含まれる。しかしながら、実施形態は1つ又は複数のこれらの特定の詳細なしに、或いは他の方法、構成成分、材料等を用いて実行され得ると当業者は認識する。その他の場合、イオントフォレーシス装置に関連した電圧及び／又は電流調整器を含むがこれには限定されない既知の構造物は、実施形態の不必要に曖昧な記述を避けるために詳細に示されても記載されてもいない。
【００２１】
文脈から他の解釈が必要とされない限り、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通して、「含む（comprise）」という語及びその変形、例えば「含む（comprises）」及び「含む（comprising）」は、公然の包括的意味で、「包含するが、限定されない」と解釈されるべきである。
【００２２】
本明細書全体を通して、「一実施形態」又は「１つの実施形態」又は「別の実施形態において」という言及は、実施形態に関連して記載される特定の関連のある特徴、構造又は特質が少なくとも１つの実施形態に包含されるということを意味する。したがって本明細書全体を通して種々の箇所における「一実施形態における」又は「１つの実施形態における」又は「別の実施形態における」という語句の出現は、必ずしもすべてが同一実施形態を指すわけではない。さらに、特定の特徴、構造又は特質は、１つ又は複数の実施形態において任意の好適な態様で組合せられ得る。
【００２３】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、複数の指示物を包含するということに留意すべきである。したがって例えば「電極要素」を含めたイオントフォレーシス装置への言及は、単一電極要素、或いは２つ以上の電極要素を包含する。「又は」という用語は一般的に、はっきりと別記しない限り、「及び／又は」を含めた意味で用いられるということにも留意すべきである。
【００２４】
本明細書中で用いる場合、「膜」という用語は、透過性である場合も、透過性でない場合もある境界、層、障壁、又は物質を意味する。「膜」という用語はさらに、界面を指し得る。別記しない限り、膜は、固体、液体又はゲルの形態をとり得るし、そして明確な格子、非架橋構造又は架橋構造を有しても、有しなくてもよい。
【００２５】
本明細書中で用いる場合、「イオン選択膜」という用語は、イオンに対して実質的に選択性であり、或る種のイオンを通すが、他のイオンの通過を遮断する膜を意味する。イオン選択膜は、例えば電荷選択膜の形態をとり得、又は半透性膜の形態をとり得る。
【００２６】
本明細書中で用いる場合、「電荷選択膜」という用語は、主にイオンにより保有される極性又は電荷に基づき、イオンを実質的に通過及び／又は実質的に遮断する膜を意味する。電荷選択膜は典型的にはイオン交換膜を指し、そしてこれらの用語は、本明細書中で及び添付の特許請求の範囲において互換的に用いられる。電荷選択膜又はイオン交換膜は、陽イオン交換膜、陰イオン交換膜及び／又は両極性膜の形態をとり得る。陽イオン交換膜は、陽イオンの通過を実質的に許容し、そして陰イオンを実質的に遮断する。市販の陽イオン交換膜の例としては、ＮＥＯＳＥＰＴＡ、ＣＭ−１、ＣＭ−２、ＣＭＸ、ＣＭＳ及びＣＭＢ（株式会社トクヤマ）の呼称で入手可能なものが挙げられる。逆に陰イオン交換膜は、陰イオンの通過を実質的に許容し、そして陽イオンを実質的に遮断する。市販の陰イオン交換膜の例としては、ＮＥＯＳＥＰＴＡ、ＡＭ−１、ＡＭ−３、ＡＭＸ、ＡＨＡ、ＡＣＨ及びＡＣＳ（同じく株式会社トクヤマ）の呼称で入手可能なものが挙げられる。
【００２７】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「両極性膜」という用語は、２つの異なる電荷又は極性に対して選択的である膜を意味する。別記しない限り、両極性膜は、一体膜構造、多重膜構造又は積層膜の形態をとり得る。一体膜構造は、陽イオン交換物質又は基を含む第一の部分と、陰イオン交換物質又は基を含む第一の部分と向き合った第二の部分とを包含し得る。多重膜構造（例えば二重皮膜構造）は、陰イオン交換膜に積層されるか又はそうでなければ結合される陽イオン交換膜を含み得る。陽イオン及び陰イオン交換膜は最初に異なる構造物として出発し、そしてその結果生じる両極性膜の構造中でそれらの弁別性を保持し得るか、又は保持し得ない。
【００２８】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「半透性膜」という用語は、イオンのサイズ又は分子量に基づいて実質的に選択的である膜を意味する。したがって半透性膜は、第一の分子量又はサイズのイオンを実質的に通す一方で、第一の分子量又はサイズより大きい第二の分子量又はサイズのイオンの通過を実質的に遮断する。或る実施形態では、半透性膜は、第一の速度で或る分子の通過を許容し、或る他の実施形態では、第一の速度と異なる第二の速度で或る他の分子の通過を許容し得る。さらなる実施形態では、「半透性膜」は或る種の選択された分子のみの通過を許容する選択的透過性膜の形態をとり得る。
【００２９】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「多孔性膜」という用語は、問題のイオンに関して実質的に選択的ではない膜を意味する。例えば多孔性膜は、極性に基づいて実質的に選択的でなく、且つ対象の要素又は化合物の分子量又はサイズに基づいて実質的に選択的でないものである。
【００３０】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「ゲルマトリクス」という用語は、三次元網目構造、固体中の液体のコロイド懸濁液、半固体、架橋ゲル、非架橋ゲル、ゼリー様状態等の形態をとる貯留槽の型を意味する。いくつかの実施形態では、ゲルマトリクスは、絡み合い高分子（例えば円柱状ミセル）の三次元網目構造から生じ得る。いくつかの実施形態では、ゲルマトリクスは、ヒドロゲル、オルガノゲル等を包含し得る。ヒドロゲルは、例えばゲルの形態で実質的に水で構成される架橋親水性ポリマーの三次元網目構造を指す。ヒドロゲルは、正味正電荷又は負電荷を有し得るか、又は中性であり得る。
【００３１】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「貯留槽」という用語は、液体状態、固体状態、気体状態、混合状態及び／又は遷移状態で、要素、化合物、製剤組成物、活性物質等を保有するための任意の形態のメカニズムを意味する。例えば別記しない限り、貯留槽は、一構造物により形成される１つ又は複数のキャビティを含み得るし、そしてこのようなものが少なくとも一時的に要素又は化合物を保有し得る場合には、１つ又は複数のイオン交換膜、半透性膜、多孔性膜及び／又はゲルを含み得る。典型的には、貯留槽は、生体界面への起電力及び／又は電流による生物学的活性物質の放出の前に、このような物質を保有する役割を果たす。貯留槽は、電解質溶液も保有し得る。
【００３２】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「活性物質（active agent）」という用語は、任意の宿主、動物、脊椎動物又は無脊椎動物、例えば魚類、哺乳類、両生類、爬虫類、鳥類及びヒトからの生物学的応答を引き出す化合物、分子又は治療物質を指す。活性物質の例としては、治療用物質、薬学的物質、調合薬（例えば薬剤、治療用化合物、薬学的塩等）、非調合薬（例えば化粧用物質等）、ワクチン、免疫学的作用物質、局所麻酔薬又は全身麻酔薬又は鎮痛剤、抗原又はタンパク質又はペプチド、例えばインスリン、化学療法薬、抗腫瘍薬が挙げられる。
【００３３】
いくつかの実施形態では、「活性物質」という用語はさらに、活性物質、並びにその薬理学的活性塩、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、類縁体等を指す。いくつかのさらなる実施形態では、活性物質としては、少なくとも１つのイオン性、陽イオン性、イオン化可能及び／又は中性治療薬及び／又はそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。さらに他の実施形態では、活性物質は、水性媒質中で正に荷電され及び／又は正電荷を生じ得る１つ又は複数の「陽イオン性活性物質」を含み得る。例えば多数の生物学的活性物質は、陽性イオンに容易に転化可能であるか又は水性媒質中で正荷電イオン及び対イオンに解離し得る官能基を有する。その他の活性物質は、分極されるか又は分極可能であり、即ち別の部分に比べてある部分で極性を示す。例えばアミノ基を有する活性物質は、典型的には、固体状態でアンモニウム塩形態をとり、そして適切なｐＨの水性媒質中で遊離アンモニウムイオン（ＮＨ４＋）に解離することができる。
【００３４】
「活性物質」という用語は、電気浸透圧流により送達され得る電気的に中性な作用物質、分子又は化合物も指す。電気的に中性な作用物質は、典型的には、例えば電気泳動中の溶媒の流れにより運ばれる。したがって適切な活性物質の選択は、当業者の知識内である。
【００３５】
いくつかの実施形態において、１つ又は複数の活性物質は、鎮痛薬、麻酔薬、麻酔薬ワクチン、抗生剤、アジュバント、免疫学的アジュバント、免疫原、寛容原、アレルゲン、トル様受容体アゴニスト、トル様受容体アンタゴニスト、免疫アジュバント、免疫調節物質、免疫応答物質、免疫刺激物質、特異的免疫刺激物質、非特異的免疫刺激物質、及び免疫抑制物質、又はこれらの組合せから選択されてもよい。
【００３６】
このような活性物質の非限定的な例としては、リドカイン、アルチカイン及び−カイン群の他のもの、モルヒネ、ヒドロモルホン、フェンタニル、オキシコドン、ヒドロコドン、ブプレノルフィン、メタドン及び同様のオピオイドアゴニスト、コハク酸スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタンＨＣｌ、安息香酸リザトリプタン、リンゴ酸アルモトリプタン、コハク酸フロバトリプタン及び他の５−ヒドロキシトリプタミン１受容体サブタイプアゴニスト、レシキモド（resiquimod）、イミキモド（imiquidmod）並びに同様のＴＬＲ７及びＴＬＲ８のアゴニスト及びアンタゴニスト、ドンペリドン、塩酸グラニセトロン、オンダンセトロン及びこのような鎮吐剤、酒石酸ゾルピデム及び同様の睡眠剤、Ｌ−ドーパ及び他の抗パーキンソン病薬、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、クロザピン及びジプラシドン並びに他の精神安定剤、エクセナチド等の糖尿病薬、並びに肥満及び他の疾患の治療用のペプチド及びタンパク質が挙げられる。
【００３７】
麻酔活性物質又は鎮痛薬のさらなる非限定的な例としては、アンブカイン、アメトカイン、ｐ−アミノ安息香酸イソブチル、アモラノン、アモキセカイン、アミロカイン、アプトカイン、アザカイン、ベンカイン、ベノキシネート、ベンゾカイン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアラニルベンゾカイン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシルベンゾカイン、グリシルベンゾカイン、β−アドレナリン受容体アンタゴニストベトキシカイン、ブメカイン、ブピバカイン（bupivicaine）、レボブピバカイン（levobupivicaine）、ブタカイン、ブタンベン、ブタニリカイン、ブテタミン、ブトキシカイン、メタブトキシカイン、カルビゾカイン（carbizocaine）、カルチカイン、セントブクリジン（centbucridine）、セパカイン（cepacaine）、セタカイン（cetacaine）、クロロプロカイン、コカエチレン、コカイン、プソイドコカイン、シクロメチカイン、ジブカイン、ジメチソキン、ジメトカイン、ジペロドン、ジクロニン、エコグニン（ecognine）、エコゴニジン（ecogonidine）、アミノ安息香酸エチル、エチドカイン、ユープロシン、フェナルコミン、フォモカイン、ヘプタカイン、ヘキサカイン、ヘキソカイン、ヘキシルカイン、ケトカイン、ロイシノカイン、レボキサドロール、リグノカイン、ロツカイン、マーカイン、メピバカイン、メタカイン、塩化メチル、ミルテカイン、ネパイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセタゼイン、パレントキシカイン（parenthoxycaine）、ペンタカイン、フェナシン、フェノール、ピペロカイン、ピリドカイン、ポリドカノール、ポリカイン、プリロカイン（prilocalne）、プラモキシン、プロカイン（ノボカイン（登録商標））、ヒドロキシプロカイン、プロパノカイン、プロパラカイン、プロピポカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、カタカイン、リノカイン、リソカイン、ロドカイン、ロピバカイン、サリチルアルコール、テトラカイン、ヒドロキシテトラカイン、トリカイン（tolycaine）、トラペンカイン、トリカイン（tricaine）、トリメカイン、トロパコカイン、ゾラミン、これらの薬学的に許容可能な塩、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００３８】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「対象（subject）」という用語は、一般的に、任意の宿主、動物、脊椎動物又は無脊椎動物を指し、そして魚類、哺乳類、両生類、爬虫類、鳥類及び特にヒトを含む。
【００３９】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「アゴニスト」という用語は、受容体（例えばトル様受容体等）と結合することで細胞性応答を生じ得る化合物を指す。アゴニストは、受容体と直接結合するリガンドであり得る。代替的には、アゴニストは、受容体を直接結合する別の分子と複合体を形成することにより、或いはそうでなければ受容体に直接結合するように化合物の修飾を生じることにより、間接的に受容体と結合し得る。
【００４０】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「アンタゴニスト」という用語は、受容体（例えばトル様受容体等）と結合することで細胞性応答を阻害し得る化合物を指す。アンタゴニストは、受容体と直接結合するリガンドであり得る。代替的には、アンタゴニストは、受容体と直接結合する別の分子と複合体を形成することにより、或いはそうでなければ受容体に直接結合するように化合物の修飾を生じることにより、間接的に受容体と結合し得る。
【００４１】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「有効量」又は「治療的有効量」という用語は、所望の結果を達成するための投与量で及び必要な時間の間の有効な量を含む。薬学的作用物質を含有する組成物の有効量は、対象の疾患の段階、年齢、性別及び体重のような因子により変わり得る。
【００４２】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「鎮痛薬」という用語は、対象の身体の一領域における神経感覚を減少、緩和、低減、軽減、又は消滅させる作用物質を指す。いくつかの実施形態では神経感覚は疼痛に関連し、他の態様においては、神経感覚は不快感、痒み、灼熱痛、過敏、刺痛、「爬行」圧感、温度変動（例えば発熱）、炎症、疼痛又はその他の神経感覚に関する。
【００４３】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「麻酔薬」という用語は、対象の身体の一領域における感覚の可逆的喪失を生じる作用物質を指す。いくつかの実施形態では、麻酔薬は、それが対象の身体の一特定領域のみにおける感覚の喪失を生じる場合、「局所麻酔薬」であるとみなされる。
【００４４】
当業者が認識するように、いくつかの作用物質は、周囲の状況及びその他の変数、例えば投与量、送達方法、医学的条件又は医学的処置、並びに個々の対象の遺伝的素質（これらに限定されない）によって、鎮痛薬及び麻酔薬の両方として作用し得る。さらに、他の目的のために典型的に用いられる作用物質は、或る種の周囲状況下で又は特定条件下では、局所麻酔性又は膜安定特性を保有し得る。
【００４５】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「免疫原」という用語は、免疫応答を引き出す任意の作用物質を指す。免疫原の例としては、天然又は合成（例えば修飾）ペプチド、タンパク質、脂質、オリゴヌクレオチド（ＲＮＡ、ＤＮＡ等）、化学物質又はその他の作用物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「アレルゲン」という用語は、アレルギー性応答を引き出す任意の作用物質を指す。アレルゲンのいくつかの例としては、化学物質及び植物、薬剤（例えば抗生物質、血清）、食物（例えばミルク、小麦、卵等）、細菌、ウイルス、その他の寄生生物、吸入因子（埃、花粉、香料、煙）、及び／又は物理的作因（熱、光、摩擦、放射線）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で用いる場合、アレルゲンは免疫原であり得る。
【００４７】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「アジュバント」という用語及びその任意の派生物は、それ自体が投与される場合、（たとえあったとしても）わずかな直接作用を有しながら、別の作用物質の作用を修飾する作用物質を指す。例えばアジュバントは、製剤の潜在効力又は効能を増大し得るか、或いはアジュバントは免疫応答を変えるか又はそれに影響を及ぼし得る。
【００４８】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「ビヒクル」、「担体」、「薬学的ビヒクル」、「薬学的担体」、「薬学的に許容可能なビヒクル」又は「薬学的に許容可能な担体」という用語は互換的に用いられ、そして通常は薬学的組成物を製造するために製薬産業で用いられる薬学的に許容可能な固体又は液体の、希釈又は封入するための、充填又は運搬作用物質を指す。ビヒクルの例としては、対象に接触するのに用いるのに適している任意の液体、ゲル、軟膏、クリーム、溶剤、希釈剤、流体軟膏基剤、小胞、リポソーム、ニソーム、エタソーム、トランスフェルソーム、ウィロソーム、環状オリゴ糖、非イオン性界面活性物質小胞、リン脂質界面活性物質小胞、ミセル等が挙げられる。
【００４９】
いくつかの実施形態では、薬学的ビヒクルは、薬理学的活性物質を含む及び／又は送達するが、一般的に他の面では薬理学的に不活性であると考えられる組成物を指す。いくつかの他の実施形態では、薬学的ビヒクルは、例えば損傷、さらなる損傷又は要素への曝露などの状態からの適用部位に対する防御を提供することにより、粘膜又は皮膚などの部位に適用された場合に、何らかの治療効果を有し得る。したがっていくつかの実施形態では、薬学的ビヒクルは、処方物中に薬理学的作用物質を伴わずに防御のために用いられ得る。
【００５０】
本明細書及び特許請求の範囲で用いる場合、「シクロデキストリン」という用語は、環状オリゴ糖ファミリーのいずれかを指す。シクロデキストリン（時としてシクロアミロースとも呼ばれる）は、アミラーゼと同様に、α−（１，４）グリコシド結合により連結される５以上のＤ−グルコピラノシド単位で構成されるが、必ずしもこれらに限定されない。３２という多くの１，４−グルコピラノシド単位を有するシクロデキストリンがよく特徴づけられている。１５０単位という大きい環状オリゴ糖が同定されている。典型的には、シクロデキストリンは、環中に６〜８グルコピラノシド単位（必ずしもこれらに限定されない）を含有し、一般的にα−シクロデキストリン（６単位）、β−シクロデキストリン（７単位）及びγ−シクロデキストリン（８単位）と呼ばれる。これらは、天然であり得るし、又は合成的に製造され得る。シクロデキストリンは、容易に入手可能な酵素、例えばα−アミラーゼ及びシクロデキストリングリコシルトランスフェラーゼ（ＣＧＴアーゼ）（多数の異なる生物体により産生される酵素）の使用によりデンプンから産生され得る。例えば当該技術分野で既知の或る種の方法では、デンプンは先ず加熱されるか又はα−アミラーゼで処理された後、ＣＧＴアーゼで酵素転化される。転化は典型的には３つの一般的シクロデキストリンの混合物を生じ、その比率は転化反応に用いられる特定のＣＧＴアーゼによっている。水中の３つのシクロデキストリンの各々の溶解特性は、精製スキームに利用される。例えばβ−シクロデキストリンは、難水溶であり、結晶化により単離され得る。はるかに水溶性であるα−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリンは、クロマトグラフィにより精製され得る。また、或る種の有機物質を利用する合成方法は、特定のシクロデキストリンと複合体を形成し、転化反応が進行すると、それを反応混合物から沈殿させることにより、特定のシクロデキストリンの生成に向けた反応を優先的に駆動し得る。特定のシクロデキストリンは次に、沈殿物を回収し、複合体を生成するために用いられた物質から分離することにより単離され得る。
【００５１】
シクロデキストリンの最も安定な三次元立体配置は環状体として位相幾何学的に表わされ、この場合、環状体のより小さい及びより大きい開口部がそれぞれ第一級及び第二級ヒドロキシル基を、シクロデキストリンが配置される水性環境に曝露する。これらの領域は、水性環境よりかなり低親水性である。環状体の内部は、疎水性である。環状体シクロデキストリンの外部は、それを水中に溶解させるのに十分な親水性である。
【００５２】
シクロデキストリンは、製薬、食品及び化学産業における広範囲の用途に用いられる。種々の相対的に疎水性の化学物質との複合体は、ファンデルワールス力、水素結合及び疎水性相互作用の組合せに起因するシクロデキストリン空洞の非極性内部環境中で形成され得る。シクロデキストリンの内部における化合物の含入は、溶液中のその化合物の物理的及び／又は化学的特性を大いに改質し得る。例えばシクロデキストリン内の相対的に疎水性の難溶性薬学的活性物質の含入は、水性環境との適合性増大のために生体界面又は身体組織をこのような物質が浸透するのを可能にし得る。生体界面及び／又は身体組織を通過した場合、水性環境中のシクロデキストリン複合体の濃度の低減は、シクロデキストリンの自発的解離をもたらして、組織中に物質を放出する。放出速度は、組織内の水性環境との物質の適合性に依存しうる。また、物質を放出するための複合体の分解は、組織内の特定状態の結果として起こり得る。例えば制御解離は、環境のｐＨの変化に、或いは組織内の酵素作用に起因し得る。一旦組織内の水性環境中に放出されると、例えば物質の溶解度及び濃度、並びに任意の残存するシクロデキストリンの濃度によって、物質は溶液中に又は沈殿物として存在し得る。
【００５３】
本明細書中で提示される見出しは、便宜上に過ぎず、当該実施形態の範囲又は意味を説明するものではない。
【００５４】
図１Ａ及び図１Ｂは、対象に１つ又は複数の活性物質を送達するための例示的経皮薬剤送達システムを示す。システム６は、それぞれ作用側電極構造体１２及び対向電極構造体１４並びに電源１６を含めたイオントフォレーシス装置８を包含する。作用側電極構造体１２及び対向電極構造体１４は、イオントフォレーシスにより、生体界面１８（例えば皮膚又は粘膜の一部）に作用側電極構造体１２中に含有される活性物質を供給するために電源１６と電気的に結合可能である。ある実施形態では、 イオントフォレーシス装置８は、任意的に、対象の生体界面１８に物理的にイオントフォレーシス装置８を結合させるための外部接着表面１９を有し得る。
【００５５】
図２Ａ及び図２Ｂに示したように、作用側電極構造体１２はさらに、作用側電極構造体１２の内部２０から外部２２に向けて、作用側電極要素２４、電解質２８を保存する電解質貯留槽２６、内部イオン選択膜３０、１つ又は複数の活性物質３６を貯留する１つ又は複数の活性物質貯留槽３４、付加的活性物質４０を任意に貯蔵する任意の最外部イオン選択膜３８、並びに最外部イオン選択膜３８の外表面４４により担持される任意のさらなる活性物質４２を含み得る。作用側電極構造体１２はさらに、任意の外部リリースライナー４６を含み得る。
【００５６】
１又は複数の活性物質貯留槽３４は、１つ又は複数の活性物質３６、４０、４２を輸送、送達、封入及び／又は保持するためのビヒクルを装荷することが可能である。
【００５７】
ビヒクルの例としては、分解性又は非分解性ポリマー、ヒドロゲル、オルガノゲル、リポソーム、ニソーム、エタソーム、トランスフェルソーム、ウィロソーム、環状オリゴ糖、非イオン性界面活性物質小胞、リン脂質界面活性物質小胞、ミセル、ミクロスフェア、クリーム、乳濁液、ローション、ペースト、ゲル、軟膏、オルガノゲル等、並びに対象の皮膚又は粘膜を通過する作用物質の輸送を可能にする任意のマトリクスが挙げられる。少なくとも１つの実施形態において、ビヒクルは、本明細書中に開示される組成の処方物の制御された放出を可能にする。
【００５８】
当業者が理解するように、例えば１つ又は複数の活性物質３６、４０、４２を輸送するための薬学的に許容可能なビヒクルを形成するために用いられる薬学的処方物は、当該技術分野で容易に理解される。例えば軟膏は、ペトロラタム又はその他の石油誘導体をベースにした半固体調製物であり得る。乳濁液は、油中水型又は水中油型であり、例としてはセチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラノリン及びステアリン酸が挙げられ、そしてポリエチレングリコールも含有し得る。クリームは、水中油型又は油中水型の粘性液体又は半固体乳濁液であり得る。ゲルは、有機高分子を含む分子の半固体懸濁液、並びに水、アルコール及び／又は油相であり得る。このような有機高分子の例としては、ゲル化剤（例えばカルボキシポリアルキレン等）、親水性ポリマー（例えばポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリビニルアルコール等）、セルロース系ポリマー（例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタレート、メチルセルロース等）、トラガカントゴム又はキサンタンゴム、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン等、又はそれらの組合せが挙げられる。
【００５９】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能なビヒクルは、少なくとも１つの界面活性剤、少なくとも１つの非極性溶媒及び少なくとも１つの極性物質を含む。
【００６０】
少なくとも１つの界面活性剤は、ゲル化物質及び／又は増粘剤物質（即ちゲル化剤、増粘剤、ゲル化分子、ゲル化物質）として作用し得る。少なくとも１つの界面活性剤は、天然供給源から利用可能であり、或いは当該技術分野で既知の技法により合成され得る。例えばレシチンは、一般にホスファチジルコリンと呼ばれるリン酸のコリンエステルに連結されるステアリン酸、パルミチン酸及びオレイン酸のジグリセリドの天然混合物である。しかしながら、水素添加レシチンはレシチンの制御水素添加の生成物である。天然供給源からのリン脂質の形態での適切な界面活性剤のさらなる例としては、スフィンゴ脂質、例えばスフィンゴシン及び誘導体（大豆、卵、脳及びミルクから）、ガングリオシド、フィトスフィンゴシン及び誘導体（酵母から）フォスファチジルエタノールアミン（phosphotidylethanolamine）、フォスファチジルセリン（phosphotidylserine）、及びフォスファチジルイノシトール（phosphotidylinositol）が挙げられる。
【００６１】
薬学的には、レシチンは主に分散剤、乳化剤及び安定剤として用いられ、そして典型的には筋肉内注射（ＩＭ）及び静脈内注射（ＩＶ）、非経口栄養剤並びに局所製品中に含まれる。レシチンは、吸入、ＩＭ及びＩＶ注射、経口カプセル、懸濁液及び錠剤、直腸、局所及び膣製剤における使用のためのＦＤＡ不活性成分ガイドにも列挙されている。
【００６２】
少なくとも１つの界面活性剤の他の適切な例としては、１つ又は複数の乳化剤、両性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、イオン性界面活性剤、アセトン不溶性ホスファチド、リン脂質、両親媒性物質、生体適合性界面活性剤、エーテル脂質、フルオロ脂質、ポリヒドロキシル脂質、重合リポソーム、レシチン、水素添加レシチン、天然レシチン、卵レシチン、水素添加卵レシチン、大豆レシチン、水素添加大豆レシチン、植物レシチン、ソルビタンエステル、ソルビタンモノエステル、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノステアレート−パルミテート、ソルビタンセスキオレエート（sexquioleate）、ソルビタントリステアレート、ソルビタントリオレエート、ジアシルグリセロール、ガングリオシド、グリセロリン脂質、リソリン脂質、混合鎖リン脂質、ペギル化リン脂質、ホスファチジン酸、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスホコリン、ホスホエタノールアミン、ホスホグリセロール、ホスホセリン、フィトスフィンゴシン、ポロキサマー、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマー、スフィンゴシン等、又はその組合せが挙げられる。
【００６３】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの界面活性剤は、少なくともグリセロール残基部分、１つ又は複数のＣ１０〜Ｃ２０炭化水素鎖部分、並びにホスファチジン酸、ホスファチジルコリン、リソホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、リソホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン及びホスファチジルイノシトール等から選択される部分、或いは水素結合網目を形成し得る（cable）その他の基を有する界面活性剤から選択される。Ｃ１０〜Ｃ２０炭化水素鎖部分は、飽和又は不飽和の、直鎖又は分枝鎖の、置換又は非置換アルキル基を含み得る。いくつかのさらなる実施形態では、少なくとも１つの界面活性剤はさらに、コリン頭基を含む。このような界面活性剤の例は当該技術分野で既知であり、例としてはレシチン、ホスホコリン等が挙げられる（例えばKumar他著「Lecithin Organogels as a Potential Phospholipid−Structured System for Topical Drug Delivery: A Review」（AAPS PharmSciTech 6(2) Article 40 (2005)参照）。
【００６４】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの界面活性剤は、両親媒性リン脂質、例えばホスファチジルコリンから選択される。両親媒性リン脂質は、疎水性及び親水性基の両方を含有し、例えば細胞膜の主要構成物質である。両親媒性リン脂質は、それらの水性環境（例えばサイトゾル）に面する親水性（極性）頭部と、互いに向かい合うそれらの疎水性尾部を有するリン脂質二重層を形成し得る。
【００６５】
１つ又は複数の活性物質３６、４０、４２を輸送するための薬学的に許容可能なビヒクルとしては、少なくとも第一の界面活性剤及び第二の界面活性剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、第一の界面活性剤はホスファチジルコリンから選択され、第二の界面活性剤はポロキサマー及びポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーから選択され得る。いくつかの他の実施形態では、第一の界面活性剤は、レシチン、水素添加レシチン、天然レシチン、卵レシチン、水素添加卵レシチン、大豆レシチン、水素添加大豆レシチン及び植物レシチンから選択され、第二の界面活性剤はポロキサマー及びポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーから選択される。
【００６６】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能なビヒクルはさらに、少なくとも１つの非極性溶媒を含む。適切な非極性溶媒の例としては、有機溶媒、植物油；飽和又は不飽和の、線状又は分枝鎖の置換又は非置換アルカン；エーテル；エステル；脂肪酸；アミン等が挙げられる。いくつかの実施形態では、非極性溶媒は、エチルラウレート、エチルミリステート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、シクロペンタン、シクロオクタン、トランス−デカリン、トランス−ピナン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘキサデカン、トリプロピルアミン等から選択される。
【００６７】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能なビヒクルはさらに、少なくとも１つの極性物質を含む。極性物質の例としては、アルコール、ポリアルコール、グリセロール、グリセロール（複数）、ポリグリセロール、エチレングリコール、ポリグリコール、ホルムアミド、水等、又はその組合せが挙げられる。薬学的に許容可能なビヒクルの少なくとも１つの極性物質構成成分は、構造形成及び安定剤として作用し得る。いくつかの実施形態では、極性物質は、一部は、絡み合い逆管状又は円筒状ミセルのマトリックスの一部を構成する管状又は円筒状ミセル集合体の形成に関与する。いくつかの実施形態では、水は極性物質として用いられる。
【００６８】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能なビヒクルはさらに、少なくとも１つの活性物質とのシクロデキストリンの複合体を含む。
【００６９】
薬学的に許容可能なビヒクルは、例えば水性相及び脂質相を有するコロイド分散液、ゲル、有機ゲル、レシチン有機ゲル、プルロニック・レシチン有機ゲル等、又はその組合せを含めた種々の形態をとり得る。少なくとも１つの実施形態では、薬学的に許容可能なビヒクルは、有機ゲルの形態をとる。少なくとも１つの実施形態では、薬学的に許容可能なビヒクルはレシチン有機ゲルの形態をとる。レシチン形成有機ゲルは典型的には、透明で、熱力学的に安定で、生体適合性である。それらは、非重合性、粘弾性及び等方性の形態でもあり得る。
【００７０】
薬学的に許容可能なビヒクルはさらに、合成ポリマー、例えばプルロニックから選択される少なくとも１つの付加的界面活性剤を含み得る。「プルロニック」という用語は、時として、ポロキサマー、ポロキサマーポリオール及びルトロールを指し、通常は、一連の非イオン性の密接に関連した例えばエチレンオキシド及び／又はプロピレンオキシドのブロックコポリマーについての記述である。プルロニックは、補助界面活性剤、乳化剤、可溶化剤、沈殿防止剤及び／又は安定剤として有用であり得る。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能なビヒクルは、プルロニックレシチン有機ゲルの形態をとる。いくつかの他の実施形態では、薬学的に許容可能なビヒクルは、少なくとも１つのレシチン界面活性剤及び少なくとも１つのプルロニック補助界面活性剤を含むプルロニックレシチン有機ゲルの形態をとる。
【００７１】
プルロニック界面活性剤の例としては、１，２−プロピレングリコール（エトキシル化及びプロポキシル化）、１０６３９２−１２−５、１１１０４−９７−５、５３６３７−２５−５、６０４０７−６９−４、６５１８７−１０−２、６９０７０−９５−７、７５−Ｈ−１４００、７５Ｈ９００００、９００３−１１−６、アデカ２５Ｒ１、アデカ２５Ｒ２、アデカＬ６１、アデカ・プルロニックＦ１０８、ＡＩＤＳ１６２０１７、ＡＩＤＳ−１６２０１７、アンタロックス１７Ｒ４、アンタロックス２５Ｒ２、アンタロックスＢ２５、アンタロックスＦ１０８、アンタロックスＦ６８、アンタロックスＦ８８、アンタロックスＦ８８ＦＬ、アンタロックスＬ６１、アンタロックスＬ７２、アンタロックスＰ１０４、アンタロックスＰ８４、アンタロックスＳＣ１３８、アルコ・ポリオールＲ２６３３、アルコルＥ３５１、Ｂ０５３、ＢＡＳＦ−Ｌ１０１、ベロールＴＶＭ３７０、ブロート・ガード、ブロックポリエチレン−ポリプロピレングリコール、ブロックポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン、ブレオックスＢＬ１９−１０、ＢＳＰ５０００、Ｃ１３４３０、シラゾールＡＬＮ−ＷＳ、クリスボン・アシスターＳＤ１４、ＣＲＬ１００５、ＣＲＬ１６０５、ＣＲＬ８１３１、ＣＲＬ８１４２、Ｄ５００（ポリグリコール）、ダルトセルＦ４６０、デヒポンＫＥ３５５７、デタラン、エバン７１０、エンカリクスＥＰ６４、エンカリクスＬ  １０１、エンカリクスＬ１０１、エンピランＰ７０６８、エムルゲンＰＰ２３０、エパン４５０、エパン４８５、エパン７１０、エパン７５０、エパン７８５、エパンＵ１０８、エポン４２０、エチレングリコール−プロピレングリコール・ブロックコポリマー、エチレングリコール−プロピレングリコール・ポリマー、エチレンオキシド−プロピレンオキシド・ブロックポリマー、エチレンオキシド−プロピレンオキシド・ブロックコポリマージプロピレングリコールエーテル、エチレングリコールを伴うエチレンオキシド−プロピレンオキシド・ブロックコポリマーエーテル、エチレンオキシド−プロピレンオキシド・ブロックポリマー、エチレンオキシド−プロピレンオキシド・コポリマー、Ｆ１０８、Ｆ１２７、Ｆ７７、Ｆ８７、Ｆ８８、Ｆ−１０８、ゲナポールＰＦ１０、ポリエチレンポリプロピレン・グリコール、ポリエチレン−ポリプロピレン・グリコール、ＨＳＤＢ７２２２、ハイドロウェット、ラプロール１５０２、ＬＧ５６、ルトロールＦ、ルトロールＦ（ＴＮ）、Ｍ９０／２０、マグシル、メロキサポール１０５、オキシラン・ブロックを有するメチルオキシランポリマー、メチルオキシラン−オキシラン・コポリマー、メチルオキシラン−オキシラン・ポリマー、モノラン８０００Ｅ８０、モノランＰＢ、Ｎ４８０、ニューポールＰＥ−８８、ニアックス１６−４６、ニアックスＬＧ５６、ニッサン・プロノン２０１、ニキソレンＳＬ１９、ＮＳＣ  ６３９０８、ＮＳＣ６３９０８、オリゴエーテルＬ−１５０２−２−３０、Ｐ１０３、Ｐ１０４、Ｐ１０５、Ｐ１２３、Ｐ６５、Ｐ８４、Ｐ８５、ＰＥＧ／ＰＰＧ−１２５／３０コポリマー、プロノン２０１、プロノン２０４、プルラケア、プルラコールＶ、プルリオールＰＥ、プルリオールＰＥ６８１��、プルロニック、プルロニック１０Ｒ８、プルロニック３１Ｒ２、プルロニックＣ１２１、プルロニックＦ、プルロニックＦ１０８、プルロニックＦ１２５、プルロニックＦ１２７、プルロニックＦ３８、プルロニックＦ６８、プルロニックＦ６８ＬＦ、プルロニックＦ８７、プルロニックＦ８８、プルロニックＦ９８、プルロニックＦ１０８、プルロニックＦ１２７、プルロニックＦ６８、プルロニックＦ−６８、プルロニックＦ７７、プルロニックＦ８６、プルロニックＦ８７、プルロニックＦ８７−Ａ７８５０、プルロニックＦ８８、プルロニックＬ、プルロニックＬ１０１、プルロニックＬ１２１、プルロニックＬ１２２、プルロニックＬ２４、プルロニックＬ３１、プルロニックＬ３５、プルロニックＬ４４、プルロニックＬ６１、プルロニックＬ６２、プルロニックＬ６４、プルロニックＬ６８、プルロニックＬ９２、プルロニックＬ−１０１、プルロニックＩ４４、プルロニックＬ６２、プルロニックＩ６２（ｍｗ  ２５００）、プルロニックＬ６４、プルロニックＩ６４（ｍｗ  ２９００）、プルロニックＬ−８１、プルロニックＰ、プルロニックＰ１０４、プルロニックＰ７５、プルロニックＰ８５、プルロニックＰ１０３、プルロニックＰ１０４、プルロニックＰ１０５、プルロニックＰ１２３、プルロニックＰ６５、プルロニックＰ−６５、プルロニックＰ−７５、プルロニックＰ８４、プルロニックＰ８５、プルロニック−６８、ポロキサレン、ポロキサレン［ＵＳＡＮ：ＢＡＮ：ＩＮＮ］、ポロキサレンＬ６４、ポロキサルコール、ポロキサマー、ポロキサマー［ＵＳＡＮ：ＢＡＮ：ＩＮＮ］、ポロキサマー１０１、ポロキサマー１０８、ポロキサマー−１８２ＬＦ、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３１、ポロキサマー４０７、ポロキサマー−１８８、ポリ（プロピレンオキシド−エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド−コ−プロピレンオキシド）、ポリ（混合エチレン及びプロピレン）グリコール、ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）グリコール、ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）ポリマー、ポリエチレングリコール、プロポキシル化ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシド・コポリマー、ポリエチレン−プルロニックＬ−６２ＬＦ、ポリエチレン−ポリプロピレングリコール、ポリコール、ポリロン１３−５、ポリオキサマー１０８、ポリオキシエチレン化、ポリ（オキシプロピレン）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・ブロックコポリマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・コポリマー、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン、ポリオキシエチレン−オキシ−プロピレン［フレンチ］、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・ポリマー、ポリオキプロピレン−ポリオキシエチレン・ブロックコポリマー、ポリプロポキシル化、ポリエトキシル化プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、エトキシル化ポリプロピレングリコール−エチレンオキシド・コポリマー、ＰＰＧジオール３０００ＥＯ、プロクサノール、プロノン、プロノン１０２、プロノン１０４、プロノン２０１、プロノン２０���、プロノン２０８、プロパン−１，２−ジオール、エトキシル化、プロポキシル化、プロピレンＭ１２、プロピレングリコール−プロピレンオキシド−エチレンオキシド・ポリマー、プロピレンオキシド−エチレンオキシド・コポリマー、プロピレンオキシド−エチレンオキシド・ポリマー、プロキサノール、プロキサノール１５８、プロキサノール２２８、プロキサノールＴｓｌ−３、ＲＣ１０２、レグライド、ロコポール１６Ｐ、ロコポール３０Ｐ、ロコポール３０Ｐ９、ＳＫ及びＦ１８，６６７、ＳＫ＆Ｆ１８，６６７、ＳＫアンドＦ  １８，６６７、スロバニック、スロバニック６３０、スロバニック６６０、スロバニックＭ−６４０、スプロニックＢ７５、スプロニックＥ４００、シンペロニックＰＥ３０／４０、テルギトール・単イオン性（monionic）ＸＨ、テルギトール・非イオン性ＸＨ、テルギトールＸＨ、テルギトールＸＨ（非イオン性）、テリックＰＥ６１、テリックＰＥ６２、テリックＰＥ４０、テリックＰＥ６０、テリックＰＥ７０、タノールＥ４００３、テラブロート、ＴｓＬ４３１、ＴＶＭ３７０、ユニルーブ５０ＭＢ１６８Ｘ、ユニルーブ５０ＭＢ２６Ｘ、ベルベトールＯＥ２ＮＴ１、ボラノールＰ２００１、ＷＳ６６１、ワイアンドット７１３５、α−ヒドロ−Ω−ヒドロキシポリ（オキシエチレン）ａ−ポリ（オキシプロピレン）ｂ−ポリ（オキシエチレン）ａ・ブロックコポリマー、α−ヒドロ−Ω−ヒドロキシポリ（オキシエチレン）ａ−ポリ（オキシプロピレン）ｂポリ（オキシエチレン）ａ・ブロックコポリマー、α−ヒドロ−Ω−ヒドロキシポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシプロピレン）ポリ（オキシエチレン）・ブロックコポリマー等が挙げられる。
【００７２】
ゲルの形態の薬学的に許容可能なビヒクルを生成するためのプロトコールは、当該技術分野で既知である。例えば種々の形態のレシチン有機ゲルは、Kumar他著「Lecithin Organogels as a Potential Phospholipid−Structured System for Topical Drug Delivery: A Review」（AAPS PharmSci Tech 6(2) Article 40 （2005））に記載されている。
【００７３】
イオントフォレーシスと組合せた有機ゲルの形態の薬学的ビヒクルの安定性及び機械的特性は、１つ又は複数の活性物質３６、４０、４２の経皮送達又は経粘膜送達のための新規の及びより有効な方法を提供し得る。例えばいくつかの実施形態では、１つ又は複数の活性物質３６、４０、４２を輸送するための薬学的に許容可能なビヒクルの経皮透過効率又は経粘膜透過効率は、１つ又は複数の活性物質３６、４０、４２を含み、イオントフォレーシス送達装置の少なくとも１つの活性物質貯留槽３４中に充填される薬学的に許容可能なビヒクルを生体界面１８に移すために、起電力及び／又は電流を用いることにより大いに増強され得る。
【００７４】
その結果生じる有機ゲル形態の薬学的に許容可能なビヒクルは、水性相及び有機相を含み得る。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能なビヒクルは、分散相及び連続相を有し得る。有機相は、対象の表皮又は他の粘膜を通って、それにより１つ又は複数の活性物質３６、４０、４２の薬学的送達を促すのを補助し得るリン脂質を含み得る。いくつかの実施形態では、水性相は、親水性活性物質及び荷電親水性活性物質から選択される１つ又は複数の活性物質を含み得る。いくつかの実施形態では、有機相は、両親媒性活性物質及び親油性活性物質から選択される１つ又は複数の活性物質を含み得る。いくつかの他の実施形態では、水性相は、両親媒性活性物質、親水性活性物質及び荷電親水性活性物質から選択される１つ又は複数の活性物質を含み得るし、有機相は、両親媒性活性物質及び親油性活性物質から選択される１つ又は複数の活性物質を含み得る。
【００７５】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能なビヒクルは、少なくとも第一の界面活性剤及び第二の界面活性剤、少なくとも１つの非極性溶媒、並びに少なくとも１つの極性物質を含む。第一の界面活性剤は、レシチン、水素添加レシチン、天然レシチン、卵レシチン、水素添加卵レシチン、大豆レシチン、水素添加大豆レシチン及び植物レシチンから選択され、第二の界面活性剤は、ポロキサマー及びポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーから選択される。少なくとも１つの非極性溶媒は、エチルラウレート、エチルミリステート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、シクロペンタン、シクロオクタン、トランス−デカリン、トランス−ピナン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘキサデカン及びトリプロピルアミンから選択され、少なくとも１つの極性活性物質は、水、アルコール、ポリアルコール、グリセロール、グリセロール（複数）、ポリグリセロール、エチレングリコール、ポリグリコール及びホルムアミドから選択される。
【００７６】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能なビヒクルは、制御放出又は持続性放出処方物として処方され得る。
【００７７】
薬学的に許容可能なビヒクルはさらに、治療的有効量の１つ又は複数の活性物質３６、４０、４２を含み得る。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の３６、４０、４２は、陽イオン性物質、陰イオン性物質、イオン化可能物質又は中性活性物質から選択される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の活性物質３６、４０、４２を含む薬学的に許容可能なビヒクルは、イオントフォレーシス送達装置８の１つ又は複数の活性物質ため３４中に充填される。
【００７８】
いくつかの実施形態では、１つ又は複数の活性物質３６、４０、４２は、生物学的応答を増大、低減、変更、開始、及び／又は消去し得る。関連技術分野の当業者が認識するように、特定の活性物質の用量投与は、特定の医学的症状又は適応症、治療又は送達の方法、対象の年齢、対象の体重、対象の性別、対象の遺伝的素質、対象の全体的健康状態、並びに他の因子に依存し得る。いくつかの実施形態では、イオントフォレーシス送達装置８は、１つ又は複数の活性物質３６、４０、４２を含めた薬学的に許容可能なビヒクルの制御送達又は持続性送達を提供するように作製され得る。
【００７９】
１つ又は複数の活性物質３６、４０、４２の例としては、１つ又は複数の免疫アジュバント、免疫調節物質、免疫応答物質、免疫刺激物質、特異的免疫刺激物質、非特異的免疫刺激物質、免疫抑制物質、ワクチン、アゴニスト、アンタゴニスト、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、抗原、アジュバント、免疫学的アジュバント、免疫原、寛容原、アレルゲン、トル様受容体アゴニスト、トル様受容体アンタゴニスト等、又はその組合せが挙げられる。
【００８０】
１つ又は複数の活性物質３６、４０、４２のさらなる例としては、アルフェンタニル、コデイン、ＣＯＸ−２阻害薬、オピエート、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、ジアモルヒネ、フェンタニル、メペリジン、メタドン、モルヒネ、モルヒネ模倣物、ナロキソン、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オキシコドン、レミフェンタニル、スフェンタニル及び三環系抗うつ薬又はその組合せから成る少なくとも１つの鎮痛薬又は麻酔性活性物質が挙げられる。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の活性物質３６、４０、４２は、鎮痛薬、麻酔薬又はその組合せから選択される。
【００８１】
関連技術分野の当業者が認識するように、多数の及び種々の鎮痛薬が活性物質３６、４０、４２として用いられ得る。適切な鎮痛薬としては、例えば非ステロイド系抗炎症性化合物、天然及び合成オピエート又はオピオイド、モルヒネ、デモロール（登録商標）（メペリジン）、ジラウジド（登録商標）（ヒドロモルホン）、スビリマゼ（登録商標）（フェンタニル）、アセトアミノフェン、ダルボセット（登録商標）（プロポキシフェン及びアセトアミノフェン）、コデイン、ナプロキセン、アスピリン、イブプロフェン、ビコジン（登録商標）（二酒石酸ヒドロコドン及びアセトアミノフェン）、ペルコセット（登録商標）（アセトアミノフェン及びオキシコドン）、ビコプロフェン（登録商標）（ヒドロコドン及びイブプロフェン）、ウルトラム（登録商標）（トラマドール）、ドルフィン（登録商標）（メタドン）、オキシコンチン（登録商標）（オキシコドン）、ＣＯＸ−２阻害薬（例えばセレコキシブ及びロフェコキシブ）、プレドニソン、エトドラク、ナブメトン、インドメタシン、スリンダク、トルメチンナトリウム、ケトロラクトロメタミン、トリサリチレート、ジフルニサル、サルサレート、サリチル酸ナトリウム、チオサリチル酸ナトリウム、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、イソキシカム、メクロフェナメート、ジクロフェナク、エピネフリン、ベンゾジアゼピン、カンナビノイド、カフェイン、ヒドロキシジン等、又はその任意の組合せが挙げられる。
【００８２】
いくつかの鎮痛薬は、例えば神経受容又は応答を妨げることにより、細胞受容体を妨げることにより、細胞構成成分の産生を妨げることにより、特定遺伝子転写若しくはタンパク質翻訳の調節を妨げることにより、タンパク質排出又は分泌を妨げることにより、細胞膜構成成分を妨げることにより、それらの任意の組合せにより、又は他の手段により機能し得る。いくつかの局所麻酔薬は、神経インパルス若しくは応答を妨げることにより、膜変動に影響を及ぼすことにより、細胞構成成分の産生に影響を及ぼすことにより、神経伝達を妨げることにより、遺伝子転写又はタンパク質翻訳を妨げることにより、タンパク質分泌若しくは排出を妨げることにより、それらの任意の組合せにより、又は他の手段により、対象の身体の一領域における感覚の可逆的喪失を引き起こし得る。いくつかの表面麻酔薬は、作用の迅速開始（例えば約１０分又はそれ未満、約５分又はそれ未満等）を示し得るし、及び／又は中等度の作用持続時間（約３０〜６０分又はそれ以上）を有し得る。
【００８３】
関連技術分野の当業者が認識するように、多数の及び種々の麻酔薬が用いられ得る。例えばいくつかの適切な局所麻酔性物質は、エステル、アミド、キノロン等を含めて置換アミノ基に炭素鎖を介してカルボニル含有部分により連結される芳香族環からなる。或る種の実施形態では、麻酔薬は、皮膚又は粘膜表面を通しての物質の透過を促進するために遊離塩基として組成物中に存在し得る。いくつかの他の麻酔薬の例としては、セントブクリジン、テトラカイン、ノボカイン（登録商標）（プロカイン）、アンブカイン、アモラノン、アミルカイン、ベノキシネート、ベトキシカイン、カルチカイン、クロロプロカイン、コカエチレン、シクロメチカイン、ブテタミン、ブトキシカイン、カルチカイン、ジブカイン、ジメチソキン、ジメトカイン、ジペロドン、ジクロニン、エコゴニジン、エコグニン、ユープロシン、フェナルコミン、フォルモカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシテテラカイン、ロイシノカイン、レボキサドロール、メタブトキシカイン、塩化メチル、ミルテカイン、ブタンベン、ブピバカイン（bupivicaine）、メピバカイン、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、オピオイド鎮痛薬、ブタニリカイン、アミノ安息香酸エチル、フォモシン、ヒドロキシプロカイン、ｐ−アミノ安息香酸イソブチル、ネパイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセサザイン、パレントキシカイン、フェナシン、フェノール、ピペロカイン、ポリドカノール、プラモキシン、プリロカイン（prilocalne）、プロパノカイン、プロパラカイン、プロピポカイン、プソイドコカイン、ピロカイン、サリチルアルコール、パレトキシカイン（parethyoxycaine）、ピリドカイン、リソカイン、トリカイン、トリメカイン、テトラカイン、抗痙攣薬、抗ヒスタミン薬、アルチカイン、コカイン、プロカイン、アメトカイン、クロロプロカイン、キシロカイン（登録商標）（リドカイン）、マーカイン、クロロプロカイン、エチドカイン、プリロカイン、リグノカイン、ベンゾカイン、ゾラミン、ロピバカイン及びジブカイン等、又はその薬学的に許容可能な塩、又はその混合物が挙げられる。
【００８４】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能なビヒクルはさらに、治療的有効量の１つ又は複数の免疫物質を含み得る。免疫物質は、免疫応答を増大、低減、変更、開始、又は消失し得る。関連技術分野の当業者が認識するように、特定の活性物質の用量投与は、特定の医学的症状若しくは適応症、治療若しくは送達の方法、対象の年齢、対象の体重、対象の性別、対象の遺伝的素質、対象の全体的健康状態、又は他の因子に依存し得る。薬学的組成物の少なくとも１つの実施形態では、免疫物質はアジュバントとして機能し得る。或る種の実施形態では、免疫物質はトル様受容体アゴニスト又はアンタゴニストである。
【００８５】
トル様受容体は、特に樹状細胞を活性化することにより、免疫応答を開始し得る。例えばいくつかのトル様受容体は、パターン認識受容体と呼ばれる受容体のファミリーに属し、これは、「病原体関連分子パターン」又はＰＡＭＰの認識時に活性化され得る。ＰＡＭＰは、多数の病原体に共通の分子パターンである。いくつかのＰＡＭＰの例としては細胞壁構成要素、例えばリポ多糖、ペプチドグリカン、リポテイコ酸、リポアラビノマンナン、一本鎖ＲＮＡ又は二本鎖ＲＮＡ、及び非メシル化ＣｐＧ  ＤＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
多数のトル様受容体が哺乳類において同定されており、本発明の開示の種々の実施形態に含まれる。例えばＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２（マウスのみ）、ＴＬＲ１３（マウスのみ）はすべて、マウス及び／又はヒトにおいて同定されている。任意の及び／又はすべてのこれらのトル様受容体及び未だ同定されていない他に対するアゴニスト又はアンタゴニストが、種々の実施形態に含まれ得る。
【００８７】
病原体によるトル様受容体の刺激は、多数の免疫応答遺伝子、例えばＮＦ−κＢ、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼｐ３８、Ｊｕｎ−Ｎ−末端キナーゼ及びインターフェロン経路の発現を生じる。
【００８８】
トル様受容体アゴニストのいくつかの例としては、イサトリビン（isatoribine）、天然リポペプチド又は合成リポペプチド（例えばＰａｍ３ＣＳＫ４、パルミトイル−３−システイン−セリン−リシン−４とも呼ばれる）、細菌又は細菌の断片、熱殺菌リステリア・モノサイトゲネス（L. Monocytogenes）（ＨＬＫＭ）及び鞭毛抗原ネズミチフス菌（S. typhimurium）、天然ＲＮＡ又は合成ＲＮＡ（例えばポリ（Ｉ：Ｃ）及びｓｓＲＮＡ４０）、天然リポ多糖又は合成リポ多糖（例えばＬＰＳ大腸菌Ｋ１２）、天然オリゴヌクレオチド又は合成オリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド類似体（例えばイミキモド及びＯＤＮ２００６）等が挙げられるが、これらに限定されない。付加的には、未だ同定されていないトル様受容体アゴニストも、種々の実施形態に含まれ得る。
【００８９】
トル様受容体アンタゴニストのいくつかの例としては、天然リポ多糖若しくは合成リポ多糖（例えばＬＰＳ−ＰＧ、歯周病細菌（P. gingivalis）から単離及びＬＰＳ−ＥＫ  ｍｓｂＢ、大腸菌Ｋ１２  ｍｓｂＢから単離）、又は天然オリゴヌクレオチド若しくは合成オリゴヌクレオチド（例えばＯＤＮ２０８８（抑制性ＯＤＮ、マウス特異的）；及びＯＤＮ  ＴＴＡＧＧＧ（抑制性ＯＤＮ、ヒト特異的））等が挙げられるが、これらに限定されない。付加的には、未だ同定されていないトル様受容体アンタゴニストも種々の実施形態に含まれ得る。
【００９０】
本明細書中に記載される組成物のうちのいくつか又はすべてが薬学的組成物のために適している、と関連技術分野の当業者は認識する。少なくともいくつかの実施形態は、薬学的に許容可能なビヒクル及び有効量の活性物質（活性免疫物質の形態で）を含む薬学的組成物を包含する。薬学的組成物の少なくとも１つの実施形態では、免疫物質は、トル様受容体アゴニストである。薬学的組成物の少なくとも１つの実施形態では、免疫物質はトル様受容体アンタゴニストである。薬学的組成物の少なくとも１つの実施形態では、ビヒクルは免疫物質の制御放出を可能にする。
【００９１】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能なビヒクルはさらにアジュバントを含み得る。多数の異なるアジュバントが当該技術分野で既知であり、例えばWilliam E. Paul著「Fundamental Immunology」（Lippincot Williams & Wilkins (5th ed. 2003))及びJaneway他著「Immunobiology」（Elsevier Science Health Sciencediv (6th ed., 2004))に記載されている。
【００９２】
いくつかの実施形態では、アジュバントは、アジュバントと共に投与される生物学的因子の免疫応答を変更する。少なくとも１つの態様において、アジュバントは、免疫応答の潜在効力を変更する。少なくとも１つの態様において、アジュバントは、生物学的因子に対する免疫応答の型を変更する。少なくとも１つの態様において、アジュバントは、免疫応答の潜在効力を増大する。少なくとも１つの態様において、アジュバントは、免疫応答の潜在効力を低減する。少なくとも１つの態様において、アジュバントは、生物学的因子に対する免疫応答の潜在効力及び型の両方を変更する。生物学的因子は、対象に注射、経口投与、イオントフォレーシス的に投与、又は別の方法で導入され得る。
【００９３】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「と共に」という用語及びその任意の派生物は、生物学的因子の投与と同時、投与の前、又は投与の後のアジュバントの投与を指す。少なくとも１つの実施形態では、アジュバントは生物学的因子と同時に投与される。少なくとも１つの実施形態では、アジュバントは生物学的因子の前に投与される。少なくとも１つの実施形態では、アジュバントは生物学的因子の後に投与される。
【００９４】
いくつかのアジュバントは、アジュバントと共に投与される生物学的因子に対する免疫応答を変えるが、アジュバントを単独で投与する場合には免疫応答を変えない可能性がある。免疫系又は造血細胞（hematopoeitic cells）及び／又は造血成分に直接又は間接的に作用し得るアジュバントの例としては、樹状細胞及びランゲルハンス細胞、及び／又はリンパ球（Ｔ細胞、Ｂ細胞等）、単球、マクロファージ、好中球、好酸球、赤血球、血小板、好塩基球等の他の構成成分、及び／又は支持細胞（supportive cells）（間質細胞、幹細胞、組織細胞）、又はこれらの任意の組合せ等の抗原提示細胞が挙げられる。さらに、アジュバントは、免疫応答に関する化学物質の生成又は分解を変えることができ、サイトカイン、酸化窒素、熱ショックタンパク質、血管拡張薬、血管収縮薬、神経伝達物質、他の神経栄養因子、ヘモグロビン、及び免疫系成分に影響を与えることができる任意の他の生物学的化学物質を含む。
【００９５】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能なビヒクルは、１つ又は複数の増粘剤、薬剤、成長因子、免疫系薬剤、創傷治癒因子、ペプチド模倣薬、タンパク質又はペプチド、炭水化物、生体接着ポリマー、防腐剤、不活性キャリア、カフェイン又は他の刺激物（例えばエピネフリン、ノルエピネフリン、アドレナリン等）、脂質吸収剤、キレート剤、緩衝剤、フェージング防止剤、安定剤、吸湿剤、ビタミン、ＵＶ阻害剤、保湿剤、洗浄剤、コロイドミール（colloidal meals）、研磨剤、薬草抽出物、植物化学物質、香料、着色料又は染料、被膜形成物質、鎮痛薬等の１つ又は複数の添加成分をさらに含み得る。単一の添加剤は、複数の機能又は単一の機能を実現し得る。当業者は、最終製剤の物理的性質及び化学的性質に基づき、任意のこのような添加剤を容易に同定及び選択することができる。
【００９６】
いくつかの一般的に用いられる増粘剤の例としては、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酸化ポリエチレン、キサンタンゴム、グアーゴム、アガー、カラギナンゴム、ゼラチン、カラヤ、ペクチン、ローカストビーンゴム、アルギン酸（aliginic acid）、ベントナイト、カルボマー、ポビドン、トラガカント等、又はこれらの任意の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
当業者は、最終製剤の所望の効果に基づき、任意の薬剤又はこれらの薬学的に許容可能な塩を容易に同定及び選択することもできる。薬剤の例としては、抗真菌組成物（例えば、シクロピロックス、トリアセチン、ニスタチン、トルナフテート、ミコニゾール、クロルトリマゾール等）、抗生剤（ゲンタマイシン、ポリミキシン、バシトラシン、エリスロマイシン等）、防腐剤（ヨウ素、ポビジン、安息香酸、過酸化ベンゾイル（benzyol peroxide）、過酸化水素等）、及び抗炎症組成物（例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン等）、又はこれらの任意の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
当業者は、皮膚に潤いを与え、表面接触を確実にし、且つ／又は薬学的送達を向上させるのに有用であり得る任意の生体接着ポリマーも容易に同定及び選択する。生体接着ポリマーのいくつかの例としては、ペクチン、アルギン酸、キトサン、ヒアルロン酸、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、オリゴ糖、多糖、セルロースエステル、セルロースエーテル、修飾セルロースポリマー、ポリエーテルポリマー及びポリエーテルオリゴマー、ポリエーテル化合物（酸化エチレン及び酸化プロピレンのブロックコポリマー）、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリル酸、ポリアクリル酸、又はこれらの任意の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
当業者は、本明細書の教示が、口、気管支、膣、直腸、子宮、尿道、目、眼科的（ophthalmologic）、胸膜、鼻（これらに限定されない）を含む創傷された皮膚若しくは傷のない皮膚又は粘膜に利用し得ることを認識するであろう。
【０１００】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能なビヒクルはさらに、少なくとも治療的有効量の第一の活性物質及び治療的有効量の第二の活性物質を含み、第二の活性物質は第一の活性物質とは異なり、第一の活性物質及び第二の活性物質はイオントフォレーシス送達装置８の少なくとも１つの活性物質貯留槽３４に保存される。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、第一の活性物質は鎮痛薬から選択され、第二の活性物質は抗ヒスタミン薬から選択される。いくつかの他の実施形態では、第一の活性物質は鎮痛薬から選択され、第二の活性物質はステロイドから選択される。いくつかの他の実施形態では、第一の活性物質は鎮痛薬から選択され、第二の活性物質は血管収縮薬から選択される。第一の活性物質及び第二の活性物質を含む薬学的に許容可能なビヒクルは、少なくとも１つの活性物質貯留槽中に貯留され得る。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能なビヒクルは、第一の活性物質を貯留するための有機相並びに第二の活性物質を貯留するための水性相を包含し得る。
【０１０２】
１つ又は複数の活性物質３６、４０、４２は，先ず、薬学的に許容可能なビヒクルの一構成成分（例えば界面活性剤、非極性溶媒、極性物質等）と、次に組成物の他の構成成分と混合され得る。代替的には、それは薬学的に許容可能なビヒクルの１つより多くの構成成分の混合物（例えば第一の界面活性剤と非極性溶媒の混合物、或いは第二の界面活性剤と極性物質、流体担体及び非リン脂質充填剤構成成分の混合物）と混合され得る。代替的には、それは、薬学的に許容可能なビヒクルの特定相（例えば親油性相、親水性相、分散相、連続相等）と混合され得る。或る種の実施形態では、１つ又は複数の活性物質３６、４０、４２は、薬学的に許容可能なビヒクルと混合される前に、溶媒中に溶解される必要がある。
【０１０３】
或る種の実施形態では、ビヒクルは、活性物質とシクロデキストリンとの複合体を含み得る。活性物質とシクロデキストリンとの複合体は、例えば活性物質の安定性及び／又はイオントフォレーシス送達を増強するために用いられ得る。或る種のこのような実施形態では、活性物質及びシクロデキストリンを含む複合体は、対象の生体界面中に又はそれを介して、対象の下層組織中に、又は対象の循環系中に、イオントフォレーシス送達され得る。或る種の他のこのような実施形態では、活性物質は、シクロデキストリンとの活性物質の複合体から、対象の生体界面中に又はそれを介して、対象の下層組織中に、又は対象の循環系中にイオントフォレーシス送達され得る。適切なシクロデキストリンの例としては、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン等が挙げられる。或る種の実施形態では、シクロデキストリンは、天然シクロデキストリンであり得る。或る種の他の実施形態では、シクロデキストリンは合成シクロデキストリンであり得る。さらに他の実施形態では、シクロデキストリンは修飾シクロデキストリンであり得る。或る種のこのような実施形態では、シクロデキストリンは、当該構造の外部表面変化を増大するように修飾され得る。さらに他のこのような実施形態では、シクロデキストリンは、当該構造の内部キャビティの疎水性特質を増大するように修飾され得る。
【０１０４】
本明細書中に記載される方法による或る種の実施形態では、上記のようなイオントフォレーシス装置の活性物質貯留槽内に貯留される濃度で限定溶解度を有する活性物質は、シクロデキストリンと複合されて、貯蔵及び送達中の溶解度を改善し得る。活性物質の溶解性極性シクロデキストリン複合体は、或る種の実施形態では、生体界面に、又はそれを介して及び／又は身体組織中にイオントフォレーシス送達され、その後、解離して活性物質を組織中に放出し得る。イオントフォレーシス送達を増強するために活性物質の溶解度を増大するためのシクロデキストリンの或る種の使用が記載されている（例えば米国特許第５，０６８，２２６号（この記載内容は参照により本明細書中で完全に援用される）参照）。
【０１０５】
シクロデキストリンの特質は、貧溶解性物質の水性溶解度を増強に役立つだけでなく、それらが配置され得るか、又はそれらが貯留され得る環境の悪作用から物質を保護し、安定化するのにも役立ち得る。例えば水性環境中での又は水性媒質の付加的構成成分への曝露による分解を受けやすい物質がデキストリン複合体として調製され、したがって治療されるべき対象にそれが投与されるまで、シクロデキストリンの内部の非極性環境内での貯蔵により保護され得る。
【０１０６】
或る種の実施形態では、本明細書中に記載されるイオントフォレーシス方法のいずれかにより送達される活性物質は、イオントフォレーシス送達中に、電極、例えば炭素電極での又はそれによる酸化を受けやすい。このような実施形態では、活性物質は、シクロデキストリンとの複合体としてイオントフォレーシス装置８中に貯留され得る。環状体構造の内部への活性物質の組入れは、当該物質のイオントフォレーシス送達中の作用側電極の酸化作用から活性物質を保護する。さらなるこのような実施形態では、シクロデキストリンのキャビティ内の活性物質の閉じ込めは、電極への曝露時に起こる酸化作用からそれを保護するだけでなく、水性環境中に存在し得る反応体への曝露からも活性物質を保護し得る。他のこのような実施形態では、シクロデキストリン・キャビティ中の活性物質の閉じ込めは、活性物質を立体的に拘束して、化学反応、例えば分解反応を制限し得る。生体界面１８への又はそれを介した及び／又は組織中への送達時に、活性物質はシクロデキストリンとの複合体から解離する。或る種の実施形態では、活性物質は、界面でシクロデキストリン複合体から放出され、界面を介して下層の組織中に送達され得る。或る種の他の実施形態では、活性物質−シクロデキストリン複合体は、界面を介して下層組織中に送達され得るが、この場合、活性物質は、本明細書中に記載されるように、複合体から解離する。本明細書中に記載されるようなイオントフォレーシス送達中に酸化を防止するためにシクロデキストリンと複合され得る活性物質としては、エピネフリン、ノルエピネフリン、その誘導体及び類似体、並びに−カイン型麻酔性物質又は鎮痛剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
或る種の実施形態では、シクロデキストリンは、当該技術分野で既知の方法に従って化学的に修飾されて、それらの表面の電荷又は極性を増大して、本明細書中に開示されるようなイオントフォレーシス方法におけるそれらの有用性を増強し得る。例えば或る種のこのような実施形態では、シクロデキストリン上の外部電荷は、イオントフォレーシス送達の効率を改善するように増大され得る。β−シクロデキストリンが他のシクロデキストリンより好ましい或る種の他の実施形態では、β−シクロデキストリンの水性溶解度が改善され得る。或る種のこのような実施形態では、特定活性物質の結合のための最適特質を提供するので、β−シクロデキストリンのキャビティが選択され得る。或る種の実施形態では、β−シクロデキストリンの誘導体としては、親水性シクロデキストリン、例えば２，６−ジメチル−β−シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、疎水性シクロデキストリン、例えば２，６−ジエチル−β−シクロデキストリン、並びにイオン化可能シクロデキストリン、例えばカルボキシメチル−β−シクロデキストリン、硫酸化−β−シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンが挙げられるが、これらに限定されない。対象の皮膚を介した活性物質のイオントフォレーシス輸送を増大するための電荷担持シクロデキストリンの使用が、記載されている（例えば米国特許第５，０６８，２２６号（この記載内容は参照により本明細書中で完全に援用される）参照）。
【０１０８】
或る種のさらなる実施形態では、シクロデキストリンは、当該技術分野で既知の方法により化学的に修飾されて、或る種のクラスの活性物質を結合する内部キャビティの能力を増強し得る。例えば天然シクロデキストリンの内部キャビティ部分へのアルキル基の付加は、或る種の物質の溶解度及び送達を増大するこのような修飾シクロデキストリンの能力を増強し得る。例えば或る種の実施形態では、シクロデキストリンは、親油性分子を複合する非修飾β−シクロデキストリンの能力を上回る能力増強を示す種であるメチル−β−シクロデキストリンであり得る。当該技術分野で既知の方法を用いてシクロデキストリンを化学的に修飾し得るし、このような修飾シクロデキストリンを用いて、本明細書中に開示される方法によるイオントフォレーシス送達のための種々の活性物質又は化学的化合物との複合体の形成を増強し得る。
【０１０９】
或る種の実施形態では、シクロデキストリンは、生体界面１８を介しての１つ又は複数の活性物質３６、４０、４２の送達を改善するための透過増強剤として用いられ得る。
【０１１０】
薬学的ビヒクルは、複数のリポソーム、ニソーム、エタソーム、トランスファソーム、ウィロソーム、環状オリゴ糖、非イオン性界面活性剤小胞、リン脂質界面活性剤小胞、ミセル、微小球等又は他の小脂質ベースの小胞の形態で、複数の小胞を含み得る。関連技術分野の当業者はこのような処方物を用意に理解し、そしてそれらが送達装置の貯留槽中への組入れにより用いられるか、又は対象の身体表面に直接適用されるように処方され得る、と認識する。例えばリポソームは、脂質二重層からなる脂質壁を有する顕微鏡的小胞であり、貧可溶性又は不溶性活性物質のために選択され得る。リポソーム処方物は、陽イオン性、陰イオン性、又は中性調製物であり得る。このような小胞調製物の材料及び製造方法は、当該技術分野で既知である（例えばConacher他著「Niosomes as Immunological Adjuvants」(Synthetic Surfactant Vesicles (Ed. I.F. Uchegbu) International Publishers Distributors Ltd. Singapore, pp. 185−205 (2001))、Okumes他著「Vesicle Encapsulation Studies Reveal that that Single Molecule Ribozyme Heterogeneities Are Intrinsic」(Biophysical Journal, 87, pp. 2798−2806 (2004))及びSihorkar他著「Polysaccharide Coated Niosomes for Oral Drug Delivery: Formulation and In Vitro Stability Studies」(Pharmazie 55(2), pp. 107−113 (Feb 2000))参照）。
【０１１１】
或る種の実施形態では、ミセルがビヒクルとして用いられ得る。関連技術分野の当業者が理解するように、ミセルは、外殻を構成する極性頭基を有して整列される界面活性剤分子から成り、一方、疎水性炭化水素鎖は球の中央に向けて配向されて、コアを形成する。ミセルを製造するために有用な界面活性剤の例としては、ラウリン酸カリウム、オクタンスルホン酸ナトリウム、デカンスルホン酸ナトリウム、ドデカンスルホン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化ドデシルアンモニウム、ポリオキシル８ドデシルエーテル、ポリオキシル１２ドデシルエーテル、ノノキシノール１０、ノノキシノール３０等が挙げられる。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、生体界面１８への１つ又は複数の治療用活性物質３６、４０、４２の経皮送達を提供するためのイオントフォレーシス薬剤送達装置８は、少なくとも１つの作用側電極要素２４及び少なくとも１つの活性物質貯留槽３４を含む作用側電極構造体１２を包含する。少なくとも１つの活性物質貯留槽３４は、リポソーム、ニソーム、エタソーム、トランスファソーム、ウィロソーム、環状オリゴ糖、非イオン性界面活性剤小胞及びリン脂質界面活性剤小胞から選択される複数の第一の小胞を含む薬学的に許容可能なビヒクルを包含する。第一の小胞の少なくともいくつかは、１つ又は複数の治療用活性物質３６、４０、４２を含む。少なくとも１つの作用側電極要素２４は、複数の第一の小胞を含む薬学的に許容可能なビヒクルの少なくともいくつかを少なくとも１つの活性物質貯留槽３４から生体界面１８に駆動するために起電力を提供するように動作可能である。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の治療用活性物質３６、４０、４２は、免疫アジュバント、免疫調節物質、免疫応答物質、免疫刺激物質、特異的免疫刺激物質、非特異的免疫刺激物質及び免疫抑制物質、又はその組合せから選択される。いくつかの他の実施形態では、１つ又は複数の治療用活性物質３６、４０、４２は、ワクチン、アゴニスト、アンタゴニスト、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、抗原、アジュバント、免疫学的アジュバント、免疫原、寛容原、アレルゲン、トル様受容体アゴニスト及びトル様受容体アンタゴニスト又はその組合せから選択される。いくつかのさらなる実施形態では、１つ又は複数の治療用活性物質３６、４０、４２は、セントブクリジン、テトラカイン、ノボカイン（登録商標）（プロカイン）、アンブカイン、アモラノン、アミルカイン、ベノキシネート、ベトキシカイン、カルチカイン、クロロプロカイン、コカエチレン、シクロメチカイン、ブテサミン、ブトキシカイン、カルチカイン、ジブカイン、ジメチソキン、ジメトカイン、ジペロドン、ジクロニン、エコゴニジン、エコグニン、ユープロシン、フェナルコミン、フォルモカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシテテラカイン、ロイシノカイン、レボキサドロール、メタブトキシカイン、塩化メチル、ミルテカイン、ブタンベン、ブピバカイン（bupivicaine）、メピバカイン、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、オピオイド鎮痛薬、ブタニリカイン、アミノ安息香酸エチル、フォモシン、ヒドロキシプロカイン、ｐ−アミノ安息香酸イソブチル、ネパイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセサザイン、パレントキシカイン、フェナシン、フェノール、ピペロカイン、ポリドカノール、プラモキシン、プリロカイン（prilocalne）、プロパノカイン、プロパラカイン、プロピポカイン、プソイドコカイン、ピロカイン、サリチルアルコール、パレトキシカイン（parethyoxycaine）、ピリドカイン、リソカイン、トリカイン、トリメカイン、テトラカイン、抗痙攣薬、抗ヒスタミン薬、アルチカイン、コカイン、プロカイン、アメトカイン、クロロプロカイン、キシロカイン（登録商標）（リドカイン）、マーカイン、クロロプロカイン、エチドカイン、プリロカイン、リグノカイン、ベンゾカイン、ゾラミン、ロピバカイ���及びジブカイン、又はその組合せから選択される。いくつかの実施形態では、複数の第一の小胞を含む薬学的に許容可能なビヒクルは、制御放出処方物として処方される。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、複数の第一の小胞の実質部分は、両親媒性活性物質、脂溶性活性物質、親水性活性物質及び荷電親水性活性物質又はその組合せから選択される１つ又は複数の治療用活性物質を含む。いくつかの実施形態では、複数の第一の小胞の実質部分は、リポソームの形態をとる。いくつかの実施形態では、複数の第一の小胞の実質部分は、単一層小胞又は多重層小胞の形態をとる。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、複数の第一の小胞の実質部分は、少なくとも１つの小胞二重層及び封入水性区画を包含する。いくつかの実施形態では、複数の第一の小胞の実質部分は、封入水性区画中の少なくとも第一の治療用活性物質、及び少なくとも小胞二重層と関連する第二の治療用活性物質を包含する。第一の治療用活性物質は１つ又は複数の親水性活性物質及び荷電親水性活性物質から選択され、第二の治療用活性物質は両親媒性活性物質及び親油性活性物質から選択される。いくつかの実施形態では、複数の第一の小胞の少なくとも１０％は第一の治療用活性物質を含む。いくつかの実施形態では、複数の第一の小胞の少なくとも３０％は第一の治療用活性物質を含む。いくつかの実施形態では、複数の第一の小胞の少なくとも６０％は第一の治療用活性物質を含む。
【０１１５】
種々の実施形態の任意数の製造方法が用いられ得る、と関連技術分野の当業者は容易に理解する。例えば薬学的組成物を含めた組成物は、当該技術分野で既知の標準プロトコールに従って調製され得る（例えばAlfonso R. Gennaro編「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」(19th ed. 1995)参照）。別の例は、溶液を水溶性及び油溶性構成成分に分離することを包含する。水溶性構成成分は、１つの容器中で一緒に混合され得る一方、油溶性構成成分は、別個の容器中で一緒に混合され、各混合物は独立して加熱されて、溶液を生成し得る。次に２つの溶液は混合され、混合物は冷却し得る。このような組成物は、包装され、貯留されるか、直接使用され得る。他の例示的実施形態は、本明細書中の実施例の項に記載されている。
【０１１６】
ビヒクル（例えばゲル、有機ゲル等を含む）及び／又は治療薬は、送達装置８、例えばパッチ、包帯、貯留槽３４、破裂性膜、適用小室、テープ、皮膜、或いは物質の経皮送達又は経粘膜送達を可能にする他の装置内に含入され得る。少なくとも１つの実施形態では、ビヒクル及び／又は１つ又は複数の治療薬３６、４０、４２は、イオントフォレーシス装置８内に含入される。少なくとも１つの実施形態では、ビヒクル及び／又は１つ又は複数の治療薬３６、４０、４２は、イオントフォレーシス装置８内に含入される基体上で含浸される。少なくとも１つの実施形態では、イオントフォレーシス装置８内に含入される基体は、ビヒクル及び／又は１つ又は複数の治療薬３６、４０、４２で飽和される。少なくとも１つの実施形態では、送達装置８内に含入される基体は、ビヒクル及び／又は１つ又は複数の治療薬３６、４０、４２で飽和される吸収層である。少なくとも１つの実施形態では、ビヒクル及び／又は１つ又は複数の治療薬３６、４０、４２は、付着剤をさらに包含し得るイオントフォレーシス装置８上又は中に含入される。少なくとも１つの実施形態では、ビヒクル及び／又は治療薬３６、４０、４２は、対象への送達のために付着剤と組合される。少なくとも１つの実施形態では、送達装置８は、医学的裏張り１９及び対象に装置８を付着させる感圧性付着剤を有する。
【０１１７】
イオントフォレーシス装置８内の任意の吸収層のために、多数の材料、例えば生地、繊維、粒状物質、樹脂、ポリマー、或いはビヒクル及び／又は治療薬を吸収し得る他の基体が用いられ得る、と関連技術分野の当業者は認識する。吸収層を構築するのに用いられる材料のいくつかの例としては、綿、ポリエステル、ポリフィル、セルロース、他のポリマー、樹脂、他の天然繊維又は合成繊維、又はその任意の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
イオントフォレーシス送達装置８は、貯留槽３４、吸収層、医療用裏張り１９、付着剤、１つ又は複数の膜、或いはその他の構造物で構成され得る。このような医療用裏張り１９及び付着剤は、イオントフォレーシス送達装置８の種々の位置上に充填され得る。例えば医療用裏張り１９及び付着剤はビヒクル及び／又は治療薬に隣接し得るし、ビヒクル及び／又は治療薬に対置され得るし、或いはビヒクル及び／又は治療薬と混合され得る。
【０１１９】
少なくとも１つの実施形態では、イオントフォレーシス送達装置８は、任意のサイズ又は形状のパッチを包含する。適切なパッチとしては、マトリックス型パッチ、貯留槽型パッチ、多層付着剤中薬剤型パッチ、及びモノリス・付着剤中薬剤型パッチが挙げられるが、これらに限定されない。これら及び他は当該技術分野で容易に既知であり、さらにTapash他著「Transdermal and Topical Drug Delivery Systems」(Interpharm Press, Inc (1997))に記載されている。例えばマトリックスパッチは、治療薬含有マトリックス、付着剤裏張り皮膜上張り、及び放出裏打ちを含み得る。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の不透性又は半透性層又は膜は、裏張り１９中への薬剤移動を最小限にするために用いられ得る。マトリックスは、付着剤上張りにより対象の身体表面に対して保持され得る。適切なマトリックス材料の例としては、親油性ポリマー、親水性ポリマー、ヒドロゲル又はポリビニルピロリドン／ポリエチレンオキシド混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
或る種の実施形態では、貯留槽型パッチは、付着剤で被覆される裏張り皮膜、並びに治療薬処方物を含む貯留槽区画から成ってもよく、これは、１つ又は複数の半透膜により対象の身体表面から分離されることもあり得る。
【０１２１】
或る種の実施形態では、一体式付着剤中薬剤パッチは、皮膚付着付着剤層中の薬剤処方物、裏張り皮膜、及びおそらくは放出裏打ちを含み得る。付着剤は、皮膚に麻酔薬を放出し及び／又は麻酔性マトリックスを付着するように機能し得る。付着剤中薬剤系は、付着剤上塗層を必要とせず、したがってパッチのサイズ及び高さは最小限にされ得る。
【０１２２】
或る種の実施形態では、多重層付着剤中薬剤パッチはさらに、単一裏張り皮膜下の２つの別個の付着剤中薬剤層又は多重付着剤中薬剤層間に１つ又は複数の半透性膜を組入れ得る。
【０１２３】
或る種の実施形態では、イオントフォレーシス送達装置８は、付着剤をさらに含み得る。付着剤は当該技術分野で既知であり、ポリイソブチレンベースの付着剤、ケイ素ベースの付着剤及びアクリルベースの付着剤が挙げられるが、これらに限定されない。付着剤は、天然ゴム又は合成ゴムを基礎とし得る。或る種の実施形態では、当該装置はさらに感圧性付着剤を含む。感圧性付着剤は一般的に軽い力又は弱い力を適用することにより基体に付着し、通常は、取外される場合に残渣を残さない。
【０１２４】
或る種の実施形態では、イオントフォレーシス送達装置８は、付着剤、治療薬及びビヒクルの流体混合物を裏張り層１９上に流延し、その後、放出裏打ちを積層することにより調製され得る。或る種の実施形態では、付着剤混合物は、放出裏打ち上に流延され、その後、裏張り層１９を積層され得る。或る種の実施形態では、薬剤貯留槽は治療薬の非存在下で調製され、次に治療薬及び／又はビヒクル中にそれをしみこませるか又は浸漬することにより充填され得る。他の製造方法としては、溶媒蒸発、フィルム流延、溶融押出、薄膜積層、打抜き等が挙げられる。
【０１２５】
或る種の実施形態では、医療用裏張り層１９は、送達装置の主要構造要素として機能し、装置に柔軟性及び閉塞性（対象の身体表面が当該装置の使用により水和されるようにする）又は透過性（対象の身体表面を他の大気作因に遭遇させる）を提供し得る。裏張り１９は、イオントフォレーシス送達装置８中に含入される組成物を保護し及び／又は防止する柔軟性エラストマー材料を含み得る。或る種の実施形態では、医療用裏張り１９及び／又は付着剤は、当該装置貯留槽の表面を越えて延びて、処置部位が一旦水和されるようになった場合でも、これが対象の身体への付着を可能にする。
【０１２６】
付加的には、或る種の態様において、付着性作因は、治療薬の経皮送達又は経粘膜送達を増大するために利用され得る。種々の付着手段、例えば物理的、化学的、放射線、機械的、構造的又は他のこのような手段が用いられ得る、と関連技術分野の当業者は認識する。用いられ得る付着性作因の例としては、温度変化、例えば熱又は冷却、光、磁石、化学的刺激剤例えば酸、塩基、アルコール又は他の溶媒、ポリマー（例えばプロピレングリコール）、塩（例えばラウリル硫酸ナトリウム）、植物化合物（例えばアメリカウルシ又はウルシ）、エポキシ樹脂、血管収縮薬例えばエピネフリン、アドレナリン、ノルエピネフリン、類似の刺激剤又は付着剤、及びその任意の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
経皮送達装置又は経粘膜送達装置は、対象上の位置によって、多かれ少なかれ有効であり得る、ということも関連技術分野の当業者は理解し得る。例えば高度血管新生領域は、例えば熱傷、裂傷又は擦過傷により創傷される表面と同様に、治療薬のより大きな送達を可能にし得る。それに反して、高度に血管新生されない領域は、治療薬のより遅い又はより漸次の放出を可能にする。
【０１２８】
図２Ａ及び図２Ｂを参照すると、イオントフォレーシス送達装置８の作用側電極構造体１２はさらに、作用側電極構造体１２の２つの層間に、例えば内部イオン選択膜３０と内部活性物質貯留槽３４との間に、任意の内部封止ライナー（示されていない）を含み得る。内部封止ライナーは、存在する場合、生体表面１８へのイオントフォレーシス装置の適用前に除去される。上記要素又は構造の各々を、以下で詳細に考察する。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、システム６は、自己充足式イオントフォレーシス薬剤送達システムの形態をとる。システム６は、少なくとも１つの活性物質貯留槽３４、少なくとも１つの作用側電極要素２４を含む作用側電極構造体１２、及び電源１６を包含する。少なくとも１つの活性物質貯留槽３４は、対象における痛覚消失又は感覚消失を誘導するための薬学的組成物を含む。対象における痛覚消失又は感覚消失を誘導するための薬学的組成物は、少なくとも１つの鎮痛性活性物質又は麻酔性活性物質を、少なくとも１つのオピオイドアンタゴニストと組合せて含み得る。
【０１３０】
作用側電極要素２４は、種々の形態をとり得る。一実施形態では、作用側電極要素２４は、有益には、炭素ベースの作用側電極要素の形態をとり得る。このようなものは、例えば多重層、例えば炭素を含むポリマーマトリクス及び炭素繊維又は炭素繊維紙を含む導電性シートを含み、例えば同一出願人による係属中の特願２００４／３１７３１７号（２００４年１０月２９日提出）に記載されている。炭素ベースの電極は、それ自体が電気化学反応を受けないか又は電気化学反応に関与しない不活性電極である。したがって不活性電極は、システムに印加される電位で電子を受容するか又は付与し得る化学種の酸化又は還元により電流を分配する（例えば水の還元又は酸化によりイオンを発生する）。不活性電極の付加的な例としては、ステンレススチール、金、白金、キャパシタ炭素（capacitive carbon）又は黒鉛が挙げられる。
【０１３１】
代替的には、犠牲導電性物質、例えば化合物又はアマルガムの活性電極も用いられ得る。犠牲電極は水の電気分解を引き起こさず、それ自体は酸化されるか又は還元される。典型的には、陽極に関しては、金属／金属塩が用いられ得る。このような場合、金属は金属イオンに酸化されて、これは次に不溶性塩として析出される。このような陽極の一例としては、Ａｇ／ＡｇＣｌ電極が挙げられる。逆反応は陰極で起こり、金属イオンが還元され、そして対応する陰イオンが電極の表面から放出される。
【０１３２】
電解質貯留槽２６は、種々の形態、例えば電解質２８を保持し得る任意の構造をとり、そしていくつかの実施形態では、例えば電解質２８がゲル形態、半固体形態又は固体形態である場合、電解質２８自体でさえあり得る。例えば電解質貯留槽２６は、特に電解質２８が液体である場合、パウチ又はその他の容器、或いは孔、キャビティ又は隙間を有する膜の形態をとり得る。
【０１３３】
一実施形態では、電解質２８は、イオン性構成成分又はイオン化可能構成成分を水性媒質中に含むが、これは、作用側電極要素に向けて、又はそれから電流を伝達するよう作用し得る。適切な電解質としては、例えば塩の水溶液が挙げられる。好ましくは電解質２８は、生理学的イオン、例えばナトリウム、カリウム、クロリド及びホスフェートの塩を含む。
【０１３４】
電位が印加されると、不活性の電極要素が使用中である場合、水は作用側電極構造体及び対向電極構造体の両方で電解される。或る種の実施形態では、例えば作用側電極構造体が陽極である場合、水は酸化される。その結果、酸素が水から除去され、一方、陽子（Ｈ＋）が産生される。一実施形態では、電解質２８は、酸化防止剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、酸化防止剤は、例えば水より低い電位を有する酸化防止剤から選択される。このような実施形態では、加水分解を生じる代わりに選択された酸化防止剤が消費される。いくつかのさらなる実施形態では、酸化形態の酸化防止剤が陰極で用いられ、そして還元形態の酸化防止剤が陽極で用いられる。生物学的適合性酸化防止剤の例としては、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、トコフェロール（ビタミンＥ）又はクエン酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３５】
上記のように、電解質２８は、貯留槽２６内に収容される水溶液の形態をとるか、或いは相当量の水を保有し得るヒドロゲル又は親水性ポリマー中の分散液の形態であり得る。例えば適切な電解質は、０．５Ｍフマル酸二ナトリウム：０．５Ｍポリアクリル酸：０．１５Ｍ酸化防止剤の溶液の形態をとり得る。
【０１３６】
内部イオン選択膜３０は一般に、このような膜が装置内に含まれる場合、電解質２８及び内部活性物質貯留槽３４を分離するように配置される。内部イオン選択膜３０は、電荷選択膜の形態をとり得る。例えば活性物質３６、４０、４２が陽イオン性活性物質を含む場合、内部イオン選択膜３０は、陰イオンを実質的に通し、そして陽イオンを実質的に遮断するように選択的である陰イオン交換膜の形態をとり得る。内部イオン選択膜３０は、有益には、電解質２８と内部活性物質貯留槽３４との間の望ましくない要素又は化合物の移動を防止し得る。例えば内部イオン選択膜３０は、電解質２８からのナトリウム（Ｎａ＋）イオンの移動を防止又は阻害し、それによりイオントフォレーシス装置８の移動速度及び／又は生物学的適合性を増大し得る。
【０１３７】
内部活性物質貯留槽３４は概して、内部イオン選択膜３０と最外部イオン選択膜３８との間に配置される。内部活性物質貯留槽３４は、種々の形態、例えば活性物質３６を一時的に保有し得る任意の構造をとり得る。例えば内部活性物質貯留槽３４は、特に活性物質３６が液体である場合、パウチ又はその他の容器、或いは孔、キャビティ又は隙間を有する膜の形態をとり得る。内部活性物質貯留槽３４はさらに、ゲルマトリクスを含み得る。
【０１３８】
任意的に、最外部イオン選択膜３８は一般に、作用側電極要素２４から作用側電極構造体１２を通って向かい合って配置される。最外部膜３８は、図２Ａ、２Ｂ及び２Ｃに図示した実施形態のように、イオン交換膜の形態をとることができ、当該イオン選択膜３８の孔４８（図を分かりやすくするために図２Ａ、２Ｂ及び２Ｃでは１つだけが示されている）はイオン交換物質又は基５０（図を分かりやすくするために図２Ａ、２Ｂ及び２Ｃでは３つだけが示されている）を有している。起電力又は電流の影響下では、イオン交換物質又は基５０は選択的に、活性物質３６、４０と同じ極性を有するイオンを実質的に通し、一方、反対極性を有するイオンを実質的に遮断する。したがって最外部イオン交換膜３８は、電荷選択的である。活性物質３６、４０、４２が陽イオン（例えばリドカイン）である場合、最外部イオン選択膜３８は陽イオン交換膜の形態をとり、したがって陽イオン性活性物質の通過を許容する一方で、生体界面、例えば皮膚に存在する陰イオンの逆流を遮断する。
【０１３９】
最外部イオン選択膜３８は、任意的に活性物質４０を貯蔵し得る。理論に縛られずに考えると、イオン交換基又は物質５０は、起電力又は電流の非存在下で活性物質の極性と同じ極性を有するイオンを一時的に保持し、そして起電力又は電流の影響下で同様の極性又は電荷を有する代用イオンと置き換えられる場合、それらのイオンを実質的に放出する。
【０１４０】
代替的には、最外部イオン選択膜３８は、サイズに選択的である半透性又は微小孔膜の形態をとり得る。いくつかの実施形態では、このような半透性膜は、有益には、例えば外部リリースライナーが使用前に取り外されるまで、活性物質４０を保有するために除去可能で取り外し可能な外部リリースライナーを用いることにより、活性物質４０を貯蔵し得る。
【０１４１】
最外部イオン選択膜３８は、付加的活性物質４０、例えばイオン化した又はイオン化可能な薬剤又は治療薬、及び／又は、分極化された又は分極化可能な薬剤又は治療薬を任意に予備装荷し得る。最外部イオン選択膜３８がイオン交換膜である場合、相当量の活性物質４０が最外部イオン選択膜３８の孔、キャビティ又は隙間４８中のイオン交換基５０と結合し得る。
【０１４２】
物質５０のイオン交換基と結合できない活性物質４２は、さらなる活性物質４２として最外部イオン選択膜３８の外表面４４に付着し得る。代替的には又は付加的には、さらなる活性物質４２は、例えば噴霧、フラッディング、コーティングにより、静電的に、蒸着により、及び／又は別の方法で、最外部イオン選択膜３８の外表面４４の少なくとも一部分の上に積極的に堆積及び／又は付着され得る。いくつかの実施形態では、さらなる活性物質４２は、外表面４４を十分に被覆し及び／又は十分な厚みを有することで明確な層５２を形成し得る。他の実施形態では、さらなる活性物質４２は、その語の通常の味での層を構成するほどには、容積、厚み又は被覆面積において十分でない場合もある。
【０１４３】
活性物質４２は、種々の高濃縮形態、例えば固体形態、ほぼ飽和された溶液形態又はゲル形態で堆積され得る。固体形態である場合、水和の供給源が提供され、作用側電極構造体１２に組込まれるか、又は使用直前にその外部から適用され得る。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、活性物質３６、付加的活性物質４０及び／又はさらなる活性物質４２は、同一又は類似の組成物又は要素であり得る。他の実施形態では、活性物質３６、付加的活性物質４０、及び／又はさらなる活性物質４２は、互いに異なる組成物又は要素であり得る。したがって第一の型の活性物質が内部活性物質貯留槽３４中に保存され得る一方で、第二の型の活性物質は最外部イオン選択膜３８中に貯蔵され得る。このような実施形態では、第一の型又は第二の型の活性物質のいずれもが、さらなる活性物質４２として最外部イオン選択膜３８の外表面４４上に堆積され得る。代替的には、第一の型及び第二の型の活性物質の混合物がさらなる活性物質４２として最外部イオン選択膜３８の外表面４４上に堆積され得る。さらにそれに代わるものとして、第三の型の活性物質の組成物又は要素が、さらなる活性物質４２として最外部イオン選択膜３８の外表面４４上に堆積され得る。別の実施形態では、第一の型の活性物質が活性物質３６として内部活性物質貯留槽３４中に保存され、そして付加的活性物質４０として最外部イオン選択膜３８中に貯蔵され得る一方で、第二の型の活性物質はさらなる活性物質４２として最外部イオン選択膜３８の外表面４４上に堆積され得る。典型的には、１つ又は複数の異なる活性物質が用いられる実施形態では、活性物質３６、４０、４２はすべて、共通の極性を有し、活性物質３６、４０、４２が互いに競合しないようにする。他の組合せも可能である。
【０１４５】
外部リリースライナーは概して、最外部イオン選択膜３８の外表面４４により担持されるさらなる活性物質４２の上に重なるか又はそれを覆って配置され得る。外部リリースライナーは、起電力又は電流の印加前に、貯蔵中、さらなる活性物質４２及び／又は最外部イオン選択膜３８を保護し得る。外部リリースライナーは、耐水性物質製の選択的に取り外し可能なライナー、例えば感圧性接着剤に一般的に関連するリリースライナーであり得る。
【０１４６】
界面結合媒質（示されていない）は、電極構造体と生体界面１８との間に用いられ得る。界面結合媒質は、例えば接着剤及び／又はゲルの形態をとり得る。ゲルは、例えば水和ゲルの形態をとり得る。適切な生体接着性ゲルの選択は、当業者の知識内である。
【０１４７】
図２Ａ及び図２Ｂに示した実施形態では、対向電極構造体１４は、対向電極構造体１４の内部６４から外部６６に向けて、対向電極要素６８、電解質７２を保存する電解質貯留槽７０、内部イオン選択膜７４、緩衝剤７８を保存する任意の緩衝剤貯留槽７６、任意の最外部イオン選択膜８０、及び任意の外部リリースライナー（示されていない）を含み得る。
【０１４８】
対向電極要素６８は、電源１６の第二の電極１６ｂと電気的に結合され、第二の電極１６ｂは第一の電極１６ａと逆の極性を有する。一実施形態では、対向電極要素６８は不活性電極である。例えば対向電極要素６８は、上記の炭素ベースの電極要素の形態をとり得る。
【０１４９】
電解質貯留槽７０は、種々の形態、例えば電解質７２を保持し得る任意の構造をとり、そしていくつかの実施形態では、例えば電解質７２がゲル形態、半固体形態又は固体形態である場合、電解質７２自体でさえあり得る。例えば電解質貯留槽７０は、特に電解質７２が液体である場合、パウチ又はその他の容器、或いは孔、キャビティ又は隙間を有する膜の形態をとり得る。
【０１５０】
電解質７２は概して、対向電極要素６８と、対向電極要素６８に隣接した最外部イオン選択膜８０との間に配置される。上記のように、電解質７２は、イオンを提供するか又は電荷を供与して、対向電極要素６８上の気泡（電極の極性によって、例えば水素又は酸素）の形成を防止又は阻害し、そして酸又は塩基の形成を防止又は阻害するか、或いはそれを中和し、これにより効率が高められ、及び／又は、生体界面１８における刺激発生の可能性が低減され得る。
【０１５１】
内部イオン選択膜７４は、電解質７２と緩衝剤７８との間に、及び／又は電解質７２を緩衝剤７８から分離するよう配置される。内部イオン選択膜７４は、電荷選択膜、例えば第一の極性又は電荷を有するイオンの通過を実質的に可能にするが一方で、第二の反対極性を有するイオン又は電荷の通過を実質的に遮断する図示したイオン交換膜の形態をとり得る。内部イオン選択膜７４は典型的には、最外部イオン選択膜８０を通るイオンと逆の極性又は電荷を有するイオンを通す一方で、同様の極性又は電荷を有するイオンを実質的に遮断する。代替的には、内部イオン選択膜７４は、サイズに基づいて選択的である半透性膜又は微小孔膜の形態をとり得る。
【０１５２】
内部イオン選択膜７４は、緩衝剤７８への望ましくない要素又は化合物の移動を防止し得る。例えば内部イオン選択膜７４は、電解質７２から緩衝剤７８中へのヒドロキシ（ＯＨ−）イオン又は塩化物（Ｃｌ−）イオンの移動を防止又は阻害し得る。
【０１５３】
任意の緩衝剤貯留槽７６は概して、電解質貯留槽と最外部イオン選択膜８０との間に配置される。緩衝剤貯留槽７６は、緩衝剤７８を一時的に保有し得る種々の形態をとり得る。例えば緩衝剤貯留槽７６は、キャビティ、多孔性膜又はゲルの形態をとり得る。
【０１５４】
緩衝剤７８は、最外部イオン選択膜４２を通して生体界面１８への移動のためのイオンを供給し得る。その結果として、緩衝剤７８は、例えば塩（例えばＮａＣｌ）を含み得る。
【０１５５】
対向電極構造体１４の最外部イオン選択膜８０は、種々の形態をとり得る。例えば最外部イオン選択膜８０は、電荷選択性イオン交換膜の形態をとり得る。典型的には対向電極構造体１４の最外部イオン選択膜８０は、作用側電極構造体１２の最外部イオン選択膜３８のイオンと逆の電荷又は極性を有するイオンに対して選択的である。したがって最外部イオン選択膜８０は、陰イオン交換膜であり、これは実質的に陰イオンを通し、そして陽イオンを遮断し、それにより生体界面からの陽イオンの逆流を防止する。適切なイオン交換膜の例は上記されている。
【０１５６】
代替的には、最外部イオン選択膜８０は、イオンのサイズ又は分子量に基づいて、イオンを実質的に通す及び／又は遮断する半透性膜の形態をとり得る。
【０１５７】
外部リリースライナー（示されていない）は概して、最外部イオン選択膜８０の外表面８４の上に重なるか又はそれを覆って配置され得る。外部リリースライナーは、起電力又は電流の印加前に、貯蔵中、最外部イオン選択膜８０を保護し得る。外部リリースライナーは、耐水性物質製の選択的に取り外し可能なライナー、例えば感圧性接着剤に一般的に関連するリリースライナーであり得る。いくつかの実施形態では、外部リリースライナーは、作用側電極構造体１２の外部リリースライナー（示されていない）と同一の広がりを有し得る。
【０１５８】
イオントフォレーシス装置８は、作用側電極構造体１２及び対向電極構造体１４を形成する種々の他の構造の露出側面に隣接する不活性成形物質８６をさらに含み得る。成形物質８６は、有益には、作用側電極構造体１２及び対向電極構造体１４の種々の構造に対する環境保護を提供し得る。作用側電極構造体１２及び対向電極構造体１４の覆いは、収容物質９０である。
【０１５９】
図２Ｂで最も良く分かるように、作用側電極構造体１２及び対向電極構造体１４は、生体界面１８上に配置される。生体界面上の配置は、回路を閉じて、起電力を印加させ、及び／又は作用側電極構造体、生体界面１８及び対向電極構造体１４を介して、電流を電源１６の一方の極１６ａから他方の極１６ｂに流させ得る。
【０１６０】
使用に際しては、最外部活性電極イオン選択膜３８は、生体界面１８と直接接触して置かれ得る。代替的には、界面結合媒質（示されていない）は、最外部活性電極イオン選択膜２２と生体界面１８との間に用いられ得る。界面結合媒質は、例えば接着剤及び／又はゲルの形態をとり得る。ゲルは、例えば水和ゲル又はヒドロゲルの形態をとり得る。用いられる場合、界面結合媒質は、活性物質３６、４０、４２により透過可能である必要がある。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、電源１６は、貯留槽３４からの１つ又は複数の活性物質３６、４０、４２の送達を可能にし、生体界面（例えば膜）を通って、所望の生理学的作用を付与するのに十分な電圧、電流及び／又は持続時間を提供するように選択される。電源１６は、１つ又は複数の化学電池、スーパーキャパシタ又はウルトラキャパシタ、燃料電池、二次電池、薄膜二次電池、ボタン電池、リチウムイオン電池、亜鉛空気電池、ニッケル水素電池等の形態をとり得る。電源１６は、例えば０．８Ｖ  ＤＣの公差の１２．８Ｖ  ＤＣの電圧と０．３ｍＡの電流を提供し得る。電源１６は、選択的に、制御回路を介して、例えば炭素繊維リボンを介して、作用側電極構造体１２及び対向電極構造体１４と電気的に結合し得る。イオントフォレーシス装置８は、電極構造体１２、１４に送達される電圧、電流及び／又は電力を制御するために、ディスクリートの回路要素及び／又は集積回路要素を包含し得る。例えばイオントフォレーシス装置８は、電極要素２４、６８に定電流を提供するためのダイオードを包含し得る。
【０１６２】
上記のように、１つ又は複数の活性物質３６、４０、４２は、１つ又は複数のイオン性、陽イオン性、イオン化可能及び／又は中性薬剤又はその他の治療薬の形態をとり得る。したがって、電源１６の極又は端子並びに最外部イオン選択膜３８、８０及び内部イオン選択膜３０、７４の選択性は、それに応じて選択される。
【０１６３】
イオントフォレーシス中、電極構造体を通る起電力は、上記のように、生体界面を通して、生体組織中への、荷電活性物質分子並びにイオン及び他の荷電構成成分の移動をもたらす。この移動は、界面を越えた生体組織内の活性物質、イオン及び／又は他の荷電構成成分の蓄積をもたらし得る。イオントフォレーシス中、反発力に応じた荷電分子の移動のほかに、電極及び生体界面を通して組織中への溶媒（例えば水）の電気浸透流も存在する。或る種の実施形態では、電気浸透溶媒流は、荷電分子及び非荷電分子の両方の移動を増強する。電気浸透溶媒流による移動増強は、特に分子のサイズ増大に伴って起こり得る。
【０１６４】
或る種の実施形態では、活性物質は、より高分子量の分子であり得る。或る種の態様において、分子は、極性高分子電解質であり得る。或る種の他の態様では、分子は親油性であり得る。或る種の実施形態では、このような分子は、活性電極内の条件下で、荷電されるか、低正味電荷を有するか、又は非荷電であり得る。或る種の態様において、このような活性物質は、イオントフォレーシス反発力の影響下で小さなより高度に荷電された活性物質の移動に比べて、イオントフォレーシス反発力下では十分に移動し得ない。したがってこれらの高分子量活性物質は、主に電気浸透溶媒流により、生体界面を介して下にある組織中に運搬され得る。或る種の実施形態では、高分子量の高分子電解質活性物質は、タンパク質、ポリペプチド又は核酸であり得る。他の実施形態では、活性物質は別の活性物質と混合されて、上記の起動方法のうちの１つにより生体界面を通って輸送され得る複合体を形成し得る。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、経皮薬剤送達システム６は、生体界面１８への１つ又は複数の治療用活性物質３６、４０、４２の経皮送達を提供するためのイオントフォレーシス薬剤送達装置８を包含する。送達装置８は、少なくとも１つの活性物質貯留槽及び少なくとも１つの活性物質貯留槽から活性物質を移動させるための起電力を提供するように動作可能な少なくとも１つの作用側電極要素を含めた作用側電極構造体１２を包含する。送達装置８は、少なくとも１つの対向電極要素６８を含む対向電極構造体１４と、少なくとも１つの作用側電極要素２０及び少なくとも１つの対向電極要素６８に電気的に結合される電源１６を包含し得る。いくつかの実施形態では、イオントフォレーシス薬剤送達８は、少なくとも１つの活性物質貯留槽３４中に装荷される１つ又は複数の活性物質３６、４０、４２をさらに含み得る。
【０１６６】
図２Ｃに示したように、送達装置８は、作用側電極構造体１２と流体連通し、そして作用側電極構造体１２と生体界面１８との間に配置される複数のマイクロニードル１７を含めた基体１０をさらに包含し得る。基体１０は、作用側電極構造体１２と生体界面１８との間に配置され得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの作用側電極要素２０は、複数のマイクロニードル１７により、少なくとも１つの活性物質貯留槽３４から生体界面１８へ、活性物質３６、４０、４２を移動させるための起電力を提供するように動作可能である。
【０１６７】
図３Ａ及び図３Ｂに示したように、基体１０は、第一の側面１０２並びに第一の側面１０２と向かい合っている第二の側面１０４を包含する。基体１０の第一の側面１０２は、第一の側面１０２から外側に突出する複数のマイクロニードル１７を包含する。マイクロニードル１７は、１つ又は複数のアレイの一部として、個々に提供又は形成され得る。いくつかの実施形態では、マイクロニードル１７は、基体１０から一体的に形成される。マイクロニードル１７は、固体の透過性形態、固体の半透性形態、及び／又は固体の非透過性形態をとり得る。いくつかの他の実施形態では、固体の非透過性マイクロニードルはさらに、１つ又は複数の活性物質の経皮送達を補助するために、それらの外表面に添った溝を含み得る。いくつかの他の実施形態では、マイクロニードル１７は、中空マイクロニードルの形態をとり得る。いくつかの実施形態では、中空マイクロニードルは、イオン交換物質、イオン選択性物質、透過性物質、半透性物質、固体物質等で充填され得る。
【０１６８】
マイクロニードル１７は、種々の薬学的組成物、例えば、分子、化合物、活性物質等を、生体界面、例えば皮膚又は粘膜を介して生体に送達するために用いられる。或る種の実施形態では、薬学的組成物、分子、化合物、活性物質等は、生体界面に又はそれを通して送達され得る。例えば薬学的組成物、分子、化合物、活性物質等の皮膚を介した送達に際しては、個々の又はアレイ１００ａ、１００ｂでのマイクロニードルの長さ及び／又は挿入深度は、薬学的組成物、分子、化合物、活性物質等が表皮中だけ、表皮を通して真皮、又は皮下に投与されるかどうかを制御するために用いられ得る。或る種の実施形態では、マイクロニードル１７は、高分子量活性物質、例えばタンパク質、ペプチド及び／又は核酸を含む高分子量活性物質、並びにそれに対応する組成物を送達するために有用であり得る。例えば流体がイオン性溶液である、或る種の実施形態では、マイクロニードル１７は、電源１６とマイクロニードル１７の先端との間の電気的連続性を提供し得る。いくつかの実施形態では、マイクロニードル１７は、個々に、又はアレイ１００ａ、１００ｂとして、中空アパーチャ（apertures）を介して、固体の透過性物質又は半透性物質を介して、又は外部溝を介して、流体を吐出、送達、及び／又はサンプリングするために用いられ得る。マイクロニードル１７はさらに、本明細書中に開示されるようなイオントフォレーシス方法により、薬学的組成物、分子、化合物、活性物質等を吐出、送達、及び／又はサンプリングするために用いられ得る。
【０１６９】
したがって或る種の実施形態では、例えばアレイ１００ａ、１００ｂでの複数のマイクロニードル１７は、有益には、経皮薬剤送達システム６の最外部生体界面接触表面上に形成され得る。いくつかの実施形態では、このようなシステム６により送達又はサンプリングされる薬学的組成物、分子、化合物、活性物質等は、例えば高分子量活性物質、例えばタンパク質、ペプチド及び／又は核酸を含み得る。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、複数のマイクロニードル１７は、マイクロニードルアレイ１００ａ、１００ｂの形態をとり得る。マイクロニードルアレイ１００ａ、１００ｂは、種々の配置及びパターン、例えば長方形、正方形、円形（図３Ａに示したような）、三角形、多角形、規則的又は不規則的な形状等で配列され得る。マイクロニードル１７及びマイクロニードルアレイ１００ａ、１００ｂは、種々の材料、例えばセラミック、エラストマー、エポキシフォトレジスト、ガラス、ガラスポリマー、ガラス／ポリマー物質、金属（例えばクロム、コバルト、金、モリブデン、ニッケル、ステンレススチール、チタン、タングステン鋼等）、成形プラスチック、ポリマー、生分解性ポリマー、非生分解性ポリマー、有機ポリマー、無機ポリマー、ケイ素、二酸化ケイ素、ポリシリコン、ケイ素ゴム、ケイ素ベースの有機ポリマー、超伝導物質（例えば超伝導体ウエファー等）等、並びにそれらの組合せ、複合体及び／又は合金から製造され得る。マイクロニードル１７を製作するための技法は当該技術分野で既知であり、例としては電着、レーザー穿孔ポリマー成形物上での電着、レーザー切削及び電解研磨、レーザー微細機械加工、表面微細機械加工、ソフト・リソグラフィー、Ｘ線リソグラフィー、ＬＩＧＡ技法（例えばＸ線リソグラフィー、電気めっき及び成形）、射出成形、慣用的ケイ素ベースの製作法（例えば誘導結合プラズマエッチング、ウエットエッチング、等方性エッチング及び異方性エッチング、等方性ケイ素エッチング、異方性ケイ素エッチング、異方性ＧａＡｓエッチング、高深度反応性イオンエッチング、ケイ素等方性エッチング、ケイ素バルク微細機械加工等）、相補対称／金属酸化膜半導体（ＣＭＯＳ）技法、高深度Ｘ線曝露技法等が挙げられる（例えば米国特許第６，２５６，５３３号、同第６，３１２，６１２号、同第６，３３４，８５６号、同第６，３７９，３２４号、同第６，４５１，２４０号、同第６，４７１，９０３号、同第６，５０３，２３１号、同第６，５１１，４６３号、同第６，５３３，９４９号、同第６，５６５，５３２号、同第６，６０３，９８７号、同第６，６１１，７０７号、同第６，６６３，８２０号、同第６，７６７，３４１号、同第６，７９０，３７２号、同第６，８１５，３６０号、同第６，８８１，２０３号、同第６，９０８，４５３号及び同第６，９３９，３１１号参照）。これらの教示の全部又は一部が、マイクロニードル装置、それらの製造、並びにイオントフォレーシス用途におけるそれらの使用に適用され得る。いくつかの技法において、マイクロニードル１７の物理的特質は、例えば陽極処理条件（例えば電流密度、エッチング時間、ＨＦ濃度、温度、バイアス設定等）、並びに基体特質（例えばドーピング密度、ドーピング配向等）に依存する。
【０１７１】
マイクロニードル１７は、皮膚の外層を透過して、薬学的組成物、分子、化合物、活性物質等のその透過性並びに経皮輸送を増大するような大きさにされ、造形され得る。いくつかの実施形態では、マイクロニードル１７は、適切な外形、並びに生体界面（例えば対象上の皮膚又は粘膜等）中に挿入するのに十分な強度を有する大きさにされ、造形されて、それにより薬学的組成物、分子、化合物、活性物質等の経界面（例えば経皮）輸送を増大する。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、本発明の開示はさらに、一緒に又は別々に包装され得る、且つ使用者により予備混合されるか混合され、又は別々に用いられ得るビヒクル及び治療薬を含む１つ又は複数の組成物を包含するキットをさらに包含する。キットは、イオントフォレーシス送達装置８、例えばパッチ、包帯、皮膜又は他の装置をさらに包含する。キットは一般的には、装置及び／又はビヒクル及び物質組成物の使用方法に関する使用説明書を包含する。このような使用説明書は、パッケージ上に印刷され得るし、又は添付文書として存在し得る。或る種の実施形態では、使用説明書は、適切なコンピューター読取可能及び／又は書き込み可能貯蔵媒体（例えばＣＤ−ＲＯＭ）上に存在する電子記録データファイル上に存在する。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、本発明の開示は、イオントフォレーシスによる薬剤の経皮投与のための製品も対象とする。製品は、イオントフォレーシス薬剤送達装置８、少なくとも１つの剤形、及び添付文書を包含する。
【０１７４】
イオントフォレーシス薬剤送達装置８は、少なくとも１つの作用側電極要素２４及び少なくとも１つの活性物質貯留槽３４を含む作用側電極構造体１２を包含する。少なくとも１つの活性物質貯留槽３４は、少なくとも１つの界面活性剤、少なくとも１つの非極性溶媒及び少なくとも１つの極性物質を含む薬学的に許容可能なビヒクルを包含する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの作用側電極要素２４は、少なくとも１つの活性物質貯留槽３４から１つ又は複数の活性物質を駆動するための起電力を提供するように動作可能である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの剤形は、鎮痛薬、麻酔薬又はその組合せから選択される１つ又は複数の活性物質を含む。少なくとも１つの剤形は、薬学的に許容可能なビヒクル中に充填され得る。
【０１７５】
添付文書は、疼痛治療を必要とする対象に治療的有効量の少なくとも１つの剤形を経皮投与するための使用説明書を提供する。
【０１７６】
イオントフォレーシスは一般的に、例えば対象の生体界面１８に、薬剤を移すために、又は対応する極性を有する薬学的ビヒクルを輸送するために、正極性又は負極性の直流を用いる。或る期間に亘って印加される電流の量は、送達される薬剤及び／又はビヒクルの量を確定し、通常はミリアンペア／分（ｍＡ−分）として表わされる。例えば１０分間という時間（Ｔ）の間４ｍＡの電流（Ｉ）を印加することは、４０ｍＡ分容量に対応する。ファラデーの法則を用いて、薬剤送達（Ｄ）の量は、Ｄ＝（ＩＴ）／ＺＦ（式中、Ｉは電流であり、Ｔは時間であり、Ｚは薬剤の力価であり、且つＦはファラデー定数である）という関係により確定され得る。例えば（＋１）の力価を有する薬剤に１０分間４ｍＡの電流を印加することは、約３×１０３ｎｍｏｌ・分−１の理論的送達速度に対応する。（＋１）の力価を有する薬剤に１０分間１ｍＡの電流を印加することは、約６×１０２ｎｍｏｌ・分−１の理論的送達速度に対応する。いくつかの実施形態では、添付文書はさらに、治療的有効量の少なくとも１つの剤形を送達するためのｍＡ−分での電流容量設定の表を含む。
【０１７７】
図４は、イオントフォレーシスによる少なくとも１つの鎮痛薬又は麻酔薬の経皮投与のための例示的方法４００を示す。
【０１７８】
４０２では、本方法は、対象の生体界面上に、イオントフォレーシス送達装置の作用側電極構造体及び対向側電極構造体を配置することを包含する。いくつかの実施形態では作用側電極構造体は、薬学的に許容可能なビヒクルにより担持される少なくとも１つの鎮痛性活性物質又は麻酔性活性物質３６、４０、４２を含む活性物質貯留槽３４を包含する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能なビヒクルは、少なくとも１つの界面活性剤、少なくとも１つの非極性溶媒及び少なくとも１つの極性物質を含む。
【０１７９】
４０４では、本方法は、治療的有効量の少なくとも１つの鎮痛性活性物質又は麻酔性活性物質３６、４０、４２を活性物質貯留槽３４から対象の生物学的海面１８に輸送するために、及び少なくとも１つの鎮痛性活性物質又は麻酔性活性物質３６、４０、４２を投与して限られた時間に渡って間対象における鎮痛又は麻酔治療を生じるために十分量の電流を印加することを包含する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの鎮痛性活性物質又は麻酔性活性物質３６、４０、４２は、アルフェンタニル、コデイン、ＣＯＸ−２阻害薬、オピエート、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、ジアモルヒネ、フェンタニル、メペリジン、メタドン、モルヒネ、モルヒネ模倣物、ナロキソン、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オキシコドン、レミフェンタニル、スフェンタニル及び三環式抗うつ薬又はその組合せから選択される。いくつかの他の実施形態では、少なくとも１つの鎮痛性活性物質又は麻酔性活性物質３６、４０、４２は、免疫アジュバント、免疫調節物質、免疫応答物質、免疫刺激物質、特異的免疫刺激物質、非特異的免疫刺激物質及び免疫抑制物質、ワクチン、アゴニスト、アンタゴニスト、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、抗原、アジュバント、免疫学的アジュバント、免疫原、寛容原、アレルゲン、トル様受容体アゴニスト及びトル様受容体アンタゴニスト又はその組合せから選択される１つ又は複数の活性物質をさらに含む。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの鎮痛性活性物質又は麻酔性活性物質３６、４０、４２を輸送するために十分量の電流を印加することは、活性物質貯留槽３４からの少なくとも１つの界面活性剤、少なくとも１つの非極性溶媒及び少なくとも１つの極性物質を含む薬学的に許容可能なビヒクルにより担持される治療的有効量の少なくとも１つの鎮痛性活性物質又は麻酔性活性物質３６、４０、４２を対象の生体界面１８に送達するのに十分な電圧及び電流を提供することを包含する。
【０１８１】
いくつかの他の実施形態では、少なくとも１つの鎮痛性活性物質又は麻酔性活性物質３６、４０、４２を輸送するために十分量の電流を印加することは、活性物質貯留槽３４からの少なくとも１つの界面活性剤、少なくとも１つの非極性溶媒及び少なくとも１つの極性物質を含む薬学的に許容可能なビヒクルにより担持される治療的有効量の少なくとも１つの鎮痛性活性物質又は麻酔性活性物質３６、４０、４２を対象の生体界面１８への持続性送達又は制御送達を実質的に達成するのに十分な電圧及び電流を作用側電極構造体１２に提供することを包含する。
【０１８２】
図５は、生体界面１８への１つ又は複数の治療用活性物質３６、４０、４２の経皮送達を提供するイオントフォレーシス薬剤送達装置８に関する活性物質積層体の製造についての例示的方法５００を示す。
【０１８３】
５０２では、本方法は、第一の界面活性剤及び非極性溶媒を含む親油性組成物を調製することを包含する。親油性組成物はさらに、１つ又は複数の親油性活性物質を含み得る。いくつかの実施形態では、親油性組成物を調製することは、第一の界面活性剤、非極性溶媒及び１つ又は複数の親油性活性物質を組合せることをさらに包含する。
【０１８４】
５０４では、本方法は、第二の界面活性剤及び極性物質を含む親水性組成物を調製することを包含する。親水性組成物はさらに、１つ又は複数の親水性活性物質を含み得る。いくつかの実施形態では、親水性組成物を調製することは、第二の界面活性剤、非極性物質及び１つ又は複数の親水性活性物質を組合せることをさらに包含する。
【０１８５】
５０６では、本方法は、高剪断ミキサーを用いて親油性組成物及び親水性組成物を混合して、親油性相及び親水性相を有する薬学的に許容可能なビヒクルを生成することを包含する。高剪断ミキサーの例としては、高剪断ブレンダー、ルアーロックにより連結される２つのシリンジ、電子銃及び粉砕機等が挙げられる。高剪断混合は、混合物を均質にし、有機ゲルを生成するのに役立つ。小容積に関しては、高剪断混合は、相互連結ルアーロック−ルアーロックシリンジ組合せに数回、親油性相及び親水性相の混合物を通す必要がある。
【０１８６】
プルロニック・レシチン有機ゲルは、例えば５０：５０のレシチン：イソプロピルパルミテート溶液をプルロニックＦ１２７の混合物と組合せることにより調製され得る（例えば「International Journal of Pharmaceutical Compounding」（8: 59（Jan/Feb 2004））参照）。５０：５０（レシチン：イソプロピルパルミテート）溶液は、約０．２ｇのソルビン酸、５０ｇの大豆レシチン及び５０ｇのイソプロピルパルミテートを混合することにより調製され得る。プルロニックＦ１２７は、約０．２ｇのソルビン酸、２０ｇのプルロニックＦ１２７及び全量を１００ｍＬとするのに十分量の精製水を混合することにより調製され得る。レシチン／イソプロピルパルミテート溶液及びプルロニックＦ１２７は次に、高剪断ミキサーを用いて併合されて、プルロニック・レシチン有機ゲルを生成し得る。
【０１８７】
レシチン有機ゲルは、例えばｎ−デカン又は他の有機溶媒中にレシチンを溶解することによっても製造され得る。次に治療薬（複数可）３６、４０、４２、例えば−カイン型薬剤が、おそらくはエピネフリンと一緒に飽和するまで付加される。溶液は次に、完全混合を保証するために撹拌される。最後に、少量の水が付加されて、レシチン有機ゲルの形成を誘導する。このような有機ゲルは、対象の皮膚又は粘膜を横断する送達のための受動的系に付加され得る。
【０１８８】
このような治療用有機ゲルがパッチ又は他の送達装置中に包装されるべきものである場合、医療用裏張り１９は切断され、内側の放出裏打ちをはがすことにより付着剤が曝露される。吸収パッドは、裏張り１９に張り付けられる。次に処方ゲルはパッチ上に分散され、適切な封止技術を用いて簡単な安定ユニットを作製し得る。
【０１８９】
対象への適用のためには、包装は取外され、皮膚はおそらくはきめの粗い材料の使用により擦過されて、ゲルのより良好な透過を可能にし、パッチは当該部位に置かれ、有意の麻酔作用又は他の作用が達成されるまで放置される。
【０１９０】
５０８では、本方法は、少なくとも１つの基体を薬学的に許容可能なビヒクルで含浸することを包含する。少なくとも一実施形態では、イオントフォレーシス装置８内に含入される基体は、ビヒクル及び／又は１つ又は複数の治療薬３６、４０、４２で含浸される。
【０１９１】
５１０では、本方法は、少なくとも１つの基体を薬学的に許容可能なビヒクル及び少なくとも１つの送達速度制御膜とともに包含する多重層活性物質積層体を形成することを包含する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの多層活性物質積層体を形成することは、少なくとも１つの送達速度制御膜を少なくとも１つの活性物質貯留槽に物理的に結合することを包含し、この場合、送達速度制御膜は、薬学的に許容可能なビヒクルの送達の速度を制御する。
【０１９２】
５１２では、本方法は、多層活性物質積層体をイオントフォレーシス薬剤送達装置の作用側電極構造体に物理的に結合することを包含し、当該作用側電極構造体１２は、多層活性物質積層体から生体界面１８に薬学的に許容可能なビヒクルのうちの少なくともいくつかを駆動するための起電力を提供するように動作可能な少なくとも１つの作用側電極要素２４を含む。
【０１９３】
要約に記載されたものを含めて上記の例証的実施形態についての記載は、網羅的であるように意図されないし、添付の特許請求の範囲を開示された精確な形態に限定するものでもない。例示の目的で特定の実施形態及び実施例を本明細書に記載しているが、本発明の精神及び範囲を逸脱しない限り、そして当業者に理解されるように、種々の等価の改変がなされ得る。本明細書中に提供される教示は、必ずしも一般的に上記した例示的なイオントフォレーシス活性物質システム及びイオントフォレーシス活性物質装置に限らず、他の物質送達システム及び装置に適用可能である。例えばいくつかの実施形態は、付加的構造を包含し得る。例えばいくつかの実施形態は、作用側電極要素２０及び対向電極要素６８に印加される電圧、電流又は電力を制御するための制御回路又はサブシステムを包含し得る。さらにまた例えばいくつかの実施形態は、最外部活性電極イオン選択膜２２と生体界面１８との間に介在される界面層を包含し得る。いくつかの実施形態は、付加的なイオン選択膜、イオン交換膜、半透性膜及び／又は多孔性膜、並びに電解質及び／又は緩衝剤のための付加的貯留槽を含み得る。
【０１９４】
様々な導電性ヒドロゲルが既知であり、医療分野において被験体の皮膚に電気的なインターフェイスを与えるために、又は、対象への電気刺激を結合させるためのデバイスにおいて使用されている。ヒドロゲルが皮膚に潤いを与え、これによってヒドロゲルを介する電気刺激による火傷を防ぐ一方で、皮膚を膨潤させ、活性成分のより効果的な輸送を可能にする。このようなヒドロゲルの例は、米国特許第６，８０３，４２０号、同第６，５７６，７１２号、同第６，９０８，６８１号、同第６，５９６，４０１号、同第６，３２９，４８８号、同第６，１９７，３２４号、同第５，２９０，５８５号、同第６，７９７，２７６号、同第５，８００，６８５号、同第５，６６０，１７８号、同第５，５７３，６６８号、同第５，５３６，７６８号、同第５，４８９，６２４号、同第５，３６２，４２０号、同第５，３３８，４９０号、及び同第５,２４０９９５号（これらの全体において参照により本明細書に援用される）に開示されている。このようなヒドロゲルのさらなる例は、米国特許出願第２００４／１６６１４７号、同第２００４／１０５８３４号、及び同第２００４／２４７６５５号（これらの全体において参照により本明細書に援用される）に開示されている。様々なヒドロゲル及びヒドロゲルシートの有名な製品としては、Ｃｏｒｐｌｅｘ（商標）（Corium製）、Ｔｅｇａｇｅｌ（商標）（3M製）、ＰｕｒａＭａｔｒｉｘ（商標）（BD製）、Ｖｉｇｉｌｏｎ（商標）（Bard製）、ＣｌｅａｒＳｉｔｅ（商標）（Conmed Corporation製）、ＦｌｅｘｉＧｅｌ（商標）（Smith & Nephew製）、Ｄｅｒｍａ−Ｇｅｌ（商標）（Medline製）、Ｎｕ−Ｇｅｌ（商標）（Johnson & Johnson製）、及びＣｕｒａｇｅｌ（商標）（Kendall製）、又はSun Contact Lens Co., Ltdで市販されているアクリルヒドロゲルフィルムが挙げられる。
【０１９５】
或る種の実施形態では、化合物又は組成物は、生体界面に、生体界面の中に、又は生体界面を介して、活性物質を送達するために、電源に電気的に結合された作用側電極構造体及び対向電極構造体を含むイオントフォレーシス装置により送達され得る。作用側電極構造体は、電源の正電極に接続される第一の電極部材、第一の電極部材と接触し、第一の電極部材を介して電圧を印加される薬剤溶液を有する活性物質貯留槽、マイクロニードルアレイであり得、そして活性物質貯留槽の前面に対して配置され得る生体界面接触部材、並びにこれらの部材を収容する第一のカバー又は容器を包含する。対向電極構造体は、電源の負電極に接続される第二の電極部材、第二の電極部材と接触し、そして第二の電極部材を介して電圧を印加される電解質を保有する第二の電解質保持部、並びにこれらの部材を収容する第二のカバー又は容器を包含する。
【０１９６】
或る種の他の実施形態では、化合物又は組成物は、生体界面に、生体界面の中に、又は生体界面を介して、活性物質を送達するために、電源に電気的に結合された作用側電極構造体及び対向電極構造体を含むイオントフォレーシス装置により送達され得る。作用側電極構造体は、電源の正電極に接続される第一の電極部材、第一の電極部材と接触し、第一の電極部材を介して電圧を印加される電解質を有する第一の電解質貯留槽、第一の電解質保持部の前面に配置される第一の陰イオン交換膜、第一の陰イオン交換膜の前面に対して配置される活性物質貯留槽、マイクロニードルアレイであり得、活性物質貯留槽の前面に対して配置される生体界面接触部材、並びにこれらの部材を収容する第一のカバー又は容器を包含する。対向電極構造体は、電源の負電極に接続される第二の電極部材、第二の電極部材と接触し、第二の電極部材を介して電圧を印加される電解質を保有する第二の電解質保持部、第二の電解質貯留槽の前面に配置される陽イオン交換膜、陽イオン交換膜の前面に対して配置され、第二の電解質保持部分及び陽イオン交換膜を介して第二の電極部材から電圧を印加される電解質を保有する第三の電解質貯留槽、第三の電解質貯留槽の前面に対して配置される第二の陰イオン交換膜、並びにこれらの部材を収容する第二のカバー又は容器を包含する。
【０１９７】
上記の様々な実施形態を組合せて、さらなる実施形態を提供することができる。本明細書で言及され、且つ／又は出願データシートに列挙されるすべての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願及び非特許出版物は、下記に列記のものを非限定的に含めて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
特許第３０４０５１７号として２０００年３月３日に発行され、特開平０４−２９７２７７号公報を有する１９９１年３月２７日に出願された特願平０３−８６００２号公報、特開２０００−２２９１２８号公報を有する１９９９年２月１０日に出願された特願平１１−０３３０７６号公報、特開２０００−２２９１２９号公報を有する１９９９年２月１２日に出願された特願平１１−０３３７６５号公報、特開２０００−２３７３２６号公報を有する１９９９年２月１９日に出願された特願平１１−０４１４１５号公報、特開２０００−２３７３２７号公報を有する１９９９年２月１９日に出願された特願平１１−０４１４１６号公報、特開２０００−２３７３２８号公報を有する１９９９年２月２２日に出願された特願平１１−０４２７５２号公報、特開２０００−２３７３２９号公報を有する１９９９年２月２２日に出願された特願平１１−０４２７５３号公報、特開２０００−２８８０９８号公報を有する１９９９年４月６日に出願された特願平１１−０９９００８号公報、特開２０００−２８８０９７号公報を有する１９９９年４月６日に出願された特願平１１−０９９００９号公報、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０３０３７４２５を有する２００２年５月１５日に出願されたＰＣＴ特許出願ＷＯ２００２ＪＰ４６９６、２００４年３月９日に出願された米国特許出願第１０／４８８９７０号、２００４年１０月２９日に出願された特願２００４／３１７３１７号公報、２００４年１１月１６日に出願された米国仮特許出願第６０／６２７，９５２号、２００４年１１月３０日に出願された特願２００４−３４７８１４号公報、２００４年１２月９日に出願された特願２００４−３５７３１３号公報、２００５年２月３日に出願された特願２００５−０２７７４８号公報、２００５年３月２２日に出願された特願２００５−０８１２２０号公報、２００５年９月３０日に出願された米国仮特許出願第６０／７２２，１３６号、２００５年１１月２９日に出願された米国仮特許出願第６０／７５４，６８８号、２００５年１１月３０日に出願された米国仮特許出願第６０／７５５,１９９号、及び
２００５年１１月３０日に出願された米国仮特許出願第６０／７５５，４０１号。
【０１９８】
当業者が容易に理解するように、本発明の開示は、本明細書中に記載される組成物及び／又は方法のいずれかにより対象を治療する方法を包含する。
【０１９９】
種々の実施形態の態様は、必要な場合、さらなる実施形態を提供するために本明細書中で特定された特許及び出願を含む種々の特許、出願及び出版物のシステム、回路及び概念を用いるように変形され得る。いくつかの実施形態は、上記の膜、貯留槽及びその他の構造のすべてを包含し得るが、他の実施形態は、膜、貯留槽又は他の構造のいくつかを省略し得る。さらなる他の実施形態は、一般的に上記した膜、貯留槽及び構造の付加的なものを用いることができる。さらなる実施形態は、一般的に上記した膜、貯留槽及び構造の付加的なものを用いながら、上記の膜、貯留槽及び構造のいくつかを省略することができる。
【０２００】
上記の詳細な記載にかんがみて、様々な変更が為され得る。概して、添付の特許請求の範囲においては、用いられる用語は、本明細書及び添付の特許請求の範囲に開示される特定の実施形態に限定するように解釈されるべきでなく、添付の特許請求の範囲に従って動作するすべてのシステム、装置及び／又は方法を含むように解釈されるべきである。したがって本発明は本開示により限定されなるものでなく、その範囲は添付の特許請求の範囲により専ら確定されるべきものである。
【図面の簡単な説明】
【０２０１】
【図１】図１Ａは、一例示的実施形態による経皮薬剤送達システムの上部前面図。図１Ｂは、一例示的実施形態による経皮薬剤送達システムの上部平面図である。
【図２Ａ】一例示的実施形態による作用側電極構造体及び対向側電極構造体からなる図１Ａ及び図１Ｂのイオントフォレーシス装置の模式図である。
【図２Ｂ】別の例示的実施形態による活性物質を曝露するために取り外される任意の外部放出裏打ちを有する生体界面上に配置される図２Ａのイオントフォレーシス装置の模式図である。
【図２Ｃ】一例示的実施形態による作用側電極構造体及び対向側電極構造体並びに複数のマイクロニードルからなるイオントフォレーシス装置の模式図である。
【図３】図３Ａは、一例示的実施形態によるアレイの形態の複数のマイクロニードルの底部前面図である。図３Ｂは、別の例示的実施形態による１つ又は複数のアレイの形態の複数のマイクロニードルの底部前面図である。
【図４】一例示的実施形態によるイオントフォレーシスによる少なくとも１つの鎮痛薬又は麻酔薬の経皮投与の方法の流れ図である。
【図５】一例示的実施形態による生体界面への１つ又は複数の治療用活性物質の経皮送達を提供するイオントフォレーシス薬剤送達装置のための活性物質積層体の製造方法の流れ図である。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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