(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）のＣＣＲ３受容体リガンドに、それらの内好ましくは拮抗薬、及びそれらの塩、溶媒和物及び異性体に、それらを含む医薬組成物に、一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩、溶媒和物及び異性体に、並びに一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩、溶媒和物及び異性体の調製に関する。2009509951.tif 000017
2009509951.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2009509951.tif 000015
（式中、
Ａｒ１は、１つ以上のハロゲン原子により場合により置換されているフェニル基を表し、
Ｘ及びＹは独立して、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキレン基を意味し、
Ｚは、原子価結合、又は１つ以上の同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ１−４アルキレン基若しくは直鎖Ｃ２−４アルケニレン基を意味し、
Ｂは、原子価結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、又はＺと一緒に、１つ以上の同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ２−４アルキレン又はＣ２−４アルケニレン基を意味し、
Ｑは、直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基、アミノ基又は酸素原子を意味し、
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基を意味し、
Ａｒ２は、ハロゲン原子により場合により置換されているフェニル基；
直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、ハロゲン原子、フェニル基（１つ以上の直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、ハロゲン原子又はベンジルオキシ基により場合により置換されている。）、オキソ基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されている、１つ、２つ又は３つの窒素原子又は２つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員又は６員の複素環；
ベンゼン環が、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、アミノ基、１つの若しくは２つの同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基又はベンジル基により置換されているアミノ基又はスルホニル基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により更に置換され得る、上記の５員又は６員の複素環のベンゼン類似体（ｂｅｎｚｏｌｏｇｕｅ）；又は
直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、１つの若しくは２つの同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基又はベンジル基により置換されているアミノ基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されている、１つ又は２つの窒素原子を含む６員の複素芳香族環と縮合される、１つ、２つ若しくは３つの窒素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員の複素環；を表し、
Ａ−は、アニオンを表し、
ｒは、０又は１を意味する。）
及びそれらの塩、溶媒和物、並びに異性体及びそれらの塩及び溶媒和物。
【請求項２】
Ａｒ１は、１つ以上のハロゲン原子により場合により置換されているフェニル基を表し、
Ｘ及びＹは独立して、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ１−４アルキレン基を意味し、
Ｚは、原子価結合、又は１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ１−４アルキレン基を意味し、
Ｂは、原子価結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、又はＺと一緒に、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ２−４アルキレン基を意味し、
Ｑは、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、アミノ基又は酸素原子を意味し、
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基を意味し、
Ａｒ２は、フェニル基；
１つ以上の直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている、１つ、２つ若しくは３つの窒素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員又は６員の複素環；
ベンゼン環が、１つ以上のハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により更に置換され得る、上記の５員又は６員の複素環のベンゼン類似体；又は
１つ以上のアミノ基、１つの若しくは２つの同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基により置換されているアミノ基により場合により置換されている、１つ又は２つの窒素原子を含む６員の複素芳香族環と縮合される、２つ若しくは３つの窒素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員の複素環；を表し、
Ａ−は、アニオンを表し、
ｒは、０又は１を意味する
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、及びそれらの塩、溶媒和物、並びに異性体及びそれらの塩及び溶媒和物。
【請求項３】
請求項１から２に記載の下記化合物：
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）ニトロリル］プロピル｝−２−（６−メチルベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）アセトアミド；
１−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチル−１−［３−｛［（６−メチルベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）アセチル］−アミノ｝プロピル］ジアザニウムトシレート；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３［（フェニルアセチル）アミノ］プロパナミニウムヨージド；
及びそれらの塩、溶媒和物、並びに異性体及びそれらの塩及び溶媒和物。
【請求項４】
Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ２、Ａ−及びｒは請求項１に定義したとおりの意味を有する一般式（Ｉ）の化合物、及びそれらの塩、溶媒和物、又は異性体の調製方法であり、
ａ．）Ｑは直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基を表し、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ２及びＡ−は上記で定義したとおりの意味を有し、並びにｒは１である一般式（Ｉ）の化合物の調製のために、一般式（ＩＩ）：
【化２】
2009509951.tif 000016
（式中、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ２は上記で定義したとおりの意味を有する。）の化合物を、Ｑ基を導入するために適したアルキル化剤と反応させ、又は
ｂ．）Ｑはアミノ基を表し、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ２及びＡ−は上記で定義したとおりの意味を有し、ｒは１である一般式（Ｉ）の化合物の調製のために、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ２は上記で定義したとおりの意味を有する一般式（ＩＩ）の化合物を、Ｏ−トシルヒドロキシルアミンと反応させ、又は
ｃ．）Ｑは酸素を表し、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ２は上記で定義したとおりの意味を有し、並びにｒは０である一般式（Ｉ）の化合物の調製のために、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ２は上記で定義したとおりの意味を有する一般式（ＩＩ）の化合物を酸化し、及び
望むならば、こうして得られる一般式（Ｉ）の化合物の置換基を公知の方法を用いて互いに変換する及び／又は得られる一般式（Ｉ）の化合物をその塩若しくは溶媒和物に変換する又はその塩若しくは溶媒和物から遊離させる及び／又はその光学活性異性体に変換する、又は光学活性異性体をラセミ体化合物に変換する及び望むならば構造異性体をその各々から分離する、
ことを特徴とする、方法。
【請求項５】
Ｑ基を導入するために適したアルキル化剤として硫酸アルキル、リン酸アルキル、ハロゲン化アルキル、好ましくはヨウ化アルキルを用いることを特徴とする、請求項４ａ．）に記載の方法。
【請求項６】
酸化剤として過酸化水素、過マンガン酸カリウム、好ましくはメタクロロ過安息香酸を用いることを特徴とする、請求項４ｂ．）に記載の方法。
【請求項７】
反応を不活性溶媒中で実施することを特徴とする、請求項４ａ．）、ｂ．）又はｃ．）に記載の方法。
【請求項８】
Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ２、Ａ−及びｒは、請求項１で定義したとおりの意味を有する一般式（Ｉ）の化合物の１つ以上及び／又はそれらの塩、溶媒和物又は異性体及びそれらの塩若しくは溶媒和物、及び医薬品工業界で用いられる１つ以上の賦形剤を含むことを特徴とする、医薬製剤。
【請求項９】
有効成分として、請求項３に記載の化合物の１つ以上を含むことを特徴とする、請求項８に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
ＣＣＲ３受容体が疾患の発症に関与する症状を治療するための医薬の調製のための、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ２、Ａ−及びｒは、請求項１で定義したとおりの意味を有する一般式（Ｉ）の化合物、それらの塩、溶媒和物及び異性体及びそれらの塩及び溶媒和物の使用。
【請求項１１】
喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アレルギー性結膜炎、多発性硬化症、クローン病、ＨＩＶ感染症及びエイズ関連疾患などの症状を治療するための医薬を調製するための、請求項１０に記載のＡｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ２、Ａ−及びｒは請求項１で定義したとおりの意味を有する一般式（Ｉ）の化合物、及びそれらの塩、溶媒和物及び異性体及びそれらの塩及び溶媒和物の使用。
【請求項１２】
患者における受容体ＣＣＲ３が関与する疾患の発症の治療又は予防の方法であり、前記患者に請求項１に記載の化合物の薬学的有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項１３】
疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アレルギー性結膜炎、多発性硬化症、クローン病、ＨＩＶ感染症及びエイズ関連疾患である、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）のＣＣＲ３受容体リガンド、それらの中の好ましくは拮抗薬及びそれらの塩、溶媒和物及び異性体；それらを含む医薬組成物；一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩、溶媒和物及び異性体の使用；並びに一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩、溶媒和物及び異性体の調製に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは、それらの白血球誘引（化学走化性）効果により、免疫過程において重要な調整的役割を果たす低分子量（８から１２ｋＤａ）の分泌型ポリぺプチドである。ケモカインは、その効果をＧタンパク質共役型受容体の系統群に属するケモカイン受容体により発揮する。
【０００３】
ＣＣケモカイン受容体３（ＣＣＲ３受容体）は、好塩基球、マスト細胞、Ｔリンパ球、上皮細胞、樹状細胞などの多数の炎症細胞により発現するが、それらは好酸球の表面上にその最大量で見出され得る。
【０００４】
ＣＣＲ３受容体リガンドは、Ｃ−Ｃケモカインの系統群に属する。それらは、多数の選択的及び非選択的リガンドを有する。選択的リガンドは、エオタキシン、エオタキシン−２、及び最近発見されたエオタキシン−３である。非選択的リガンドは、ＲＡＮＴＥＳ、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４）及びマクロファージ阻害性タンパク質（ＭＩＰ−１）である。昔から知られている最も特徴的なＣＣＲ３リガンドは、エオタキシンである。
【０００５】
ＣＣＲ３受容体の活性化によりエオタキシンは、好酸球を選択的に誘引する。アレルゲン誘発に先立ち、喘息患者の気管支肺胞洗浄液中のエオタキシン濃度を測定したところ、６７パーセント高かった。誘発の効果により、気道の上皮細胞及び内皮細胞の２．４倍の増加が見出された。
【０００６】
肺においては、エオタキシンは多数の細胞中で産生される。アレルゲン応答に続き最も重要なエオタキシン源は上皮細胞であるが、多量のエオタキシンは、肺の線維芽細胞、平滑筋細胞及び気道の内皮細胞、肺胞マクロファージ及びリンパ球、及び好酸球自身により産生される。
【０００７】
最初は、データは、ＣＣＲ３受容体が好酸球細胞中だけに見出されるものと示していた（Ｂｅｒｔｒａｎｄ  ＣＰ，Ｐｏｎａｔｈ  ＰＤ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ．２０００  Ｊａｎ；９（１）：４３−５２．）。しかしながら、発現特性に基づき、他の炎症細胞も又、（少量ではあるが）ＣＣＲ３受容体を含むことが明らかとなった（Ｅｌｓｎｅｒ  Ｊ，Ｅｓｃｈｅｒ  ＳＥ，Ｆｏｒｓｓｍａｎｎ  Ｕ．，Ａｌｌｅｒｇｙ．２００４  Ｄｅｃ；５９（１２）：１２４３−５８．）。従って、ＣＣＲ３拮抗薬ははるかに広範囲な効果を有し、それらの活性は好酸球に限られず、従ってそれらは、喘息性の、アレルギー性の及び炎症性の疾患の治療において、はるかに価値ある効果的な標的と考えられ得る。
【０００８】
上記の知見に基づくと、ＣＣＲ３拮抗薬は、ＣＣＲ３受容体が疾患の発生に関与する場合の症状の治療において、重要な予防的及び治療的効果を有し得る。これらの疾患は、白血球機能（活性化、化学走化性）の障害により特徴付けられ、それらの中には、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アレルギー性結膜炎、関節炎、多発性硬化症、クローン病、ＨＩＶ感染症及びエイズ関連疾患などの多数の慢性炎症性疾患がある。
【０００９】
これまでに文献に公表されたＣＣＲ３拮抗薬は、カルバミド誘導体、チオカルバミド誘導体（ＷＯ０１／０９０８８、ＷＯ０２／０５９０８１）及び／又は飽和環状アミノ基を含む化合物（ＷＯ００／３５４５１、ＵＳ６，６０５，６２３、ＷＯ０１／９８２７０、ＷＯ０３／００４４８７、ＷＯ０３／０１８５５６、ＷＯ２００４／０２８５３０、ＷＯ００／５３６００、ＷＯ００／３５８７６、ＷＯ０１／６４２１６、ＷＯ０２／５００６４、ＷＯ０２／１０２７７５、ＧＢ２３７３１８６、ＷＯ０３／０８２２９１、ＷＯ２００４／００４７３１、ＷＯ２００４／０５８７０２、ＷＯ２００４／０８５４２３）である。本発明は、それらの化合物の代表的なものが効果的ＣＣＲ３受容体拮抗薬である、化合物の新規の構造型、鎖状アミノ−アルキル−アミド誘導体に関する。
【００１０】
治療的使用の局面から、分子は結合しないか又は非常に高濃度の場合だけＣＣＲ受容体サブタイプと結合することが必須である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
我々の目的は、高い拮抗活性を有し、と同時にＣＣＲ３受容体に対して選択的である、即ち、他のＣＣＲ受容体と比べてはるかに低い濃度でＣＣＲ３受容体を阻害する化合物を調製することであった。更なる目的は、新規化合物が、安定性、生物学的利用能、治療係数及び毒性値を有し、それによりその薬効（ｄｒｕｇａｂｉｌｉｔｙ）が保証されることであった。追加の目的は、化合物が、その腸管吸収が良好であることにより経口投与され得ることであった。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
我々は、一般式（Ｉ）：
【００１３】
【化３】
2009509951.tif 000003
（式中、
Ａｒ１は、１つ以上のハロゲン原子により場合により置換されているフェニル基を表し、
Ｘ及びＹは独立して、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキレン基を意味し、
Ｚは、原子価結合、又は１つ以上の同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ１−４アルキレン基若しくは直鎖Ｃ２−４アルケニレン基を意味し、
Ｂは、原子価結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、又はＺと一緒に、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ２−４アルキレン又はＣ２−４アルケニレン基を意味し、
Ｑは、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、アミノ基又は酸素原子を意味し、
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基を意味し、
Ａｒ２は、ハロゲン原子により場合により置換されているフェニル基；
直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、ハロゲン原子、フェニル基（この基は、１つ以上の直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、ハロゲン原子又はベンジルオキシ基により場合により置換されている。）、オキソ基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されている１つ、２つ又は３つの窒素原子又は２つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員又は６員の複素環；
ベンゼン環が、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、アミノ基、１つの若しくは２つの同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基又はベンジル基により置換されているアミノ基又はスルホニル基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により更に置換され得る、上記の５員又は６員の複素環のベンゼン類似体（ｂｅｎｚｏｌｏｇｕｅ）；又は
直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、１つの若しくは２つの同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基又はベンジル基により置換されているアミノ基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されている、１つ又は２つの窒素原子を含む６員の複素芳香族環と縮合される、１つ、２つ若しくは３つの窒素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員の複素環；を表し、
Ａ−は、アニオンを表し、
ｒは、０又は１を意味する。）
の化合物、及びそれらの塩、溶媒和物、並びに異性体及びそれらの塩及び溶媒和物が、上記基準を満たすことを見出した。
【００１４】
上記の置換基の詳細な意味は、以下のとおりである。
【００１５】
Ｃ１−４アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、二級ブチル、三級ブチル基などの炭素数１から４の飽和直鎖又は分岐鎖の脂肪族基を意味する。
【００１６】
Ｃ１−４アルキレン基は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン基などの、ｎの値が１、２、３又は４である−（ＣＨ２）ｎ−基を意味する。
【００１７】
Ｃ２−４アルケニレン基は、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−基などの、１つの二重結合を含むアルケニレン基を意味する。
【００１８】
Ｃ１−４アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、二級ブトキシ、三級ブトキシ基などの、−Ｏ−アルキル基（式中、アルキルの意味は上記で定義したとおりである。）を意味する。
【００１９】
Ｃ１−２アルキレンジオキシ基は、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基などの、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−基（式中、アルキレンの意味は、上記で定義したとおりである。）を意味する。
【００２０】
ハロゲン原子は、塩素、フッ素、ヨウ素又は臭素原子を意味する。
【００２１】
１つ、２つ又は３つの窒素原子を含む５員又は６員の複素環は、例えばピロール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアジン、ピロリジン、イミダゾリジン、［１，２，４］トリアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、２−イミダゾリン環などの、不飽和、飽和又は部分飽和の複素環を意味する。
【００２２】
１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は硫黄原子を含む５員又は６員の複素環は、例えばオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、２−チアゾリン、２−オキサゾリン環などの、不飽和、飽和又は部分飽和の複素環を意味する。
【００２３】
２つの窒素原子及び１つの酸素原子を含む複素環は、例えばオキサジアゾール環であり得る。
【００２４】
ベンゼン類似体（ｂｅｎｚｏｌｏｇｕｅ）は、例えばインドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、キナゾリン、キノキサリンなどの、ベンゼン環と縮合させた誘導体を意味する。
【００２５】
１つ又は２つの窒素原子を含む６員の複素環により縮合される、１つ、２つ若しくは３つの窒素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員の複素環の誘導体は、例えばチアゾロピリジン、トリアゾロピリジン、チアゾロピリミジン、オキサゾロピリジン、９Ｈ−プリン、３Ｈ−イミダゾピリジンであり得る。
【００２６】
アニオンは、例えばハロゲン化物、トシル酸、硫酸、リン酸アニオンなどの薬学的に許容できるアニオンを意味する。
【００２７】
一般式（Ｉ）の化合物の塩は、無機及び有機の酸と無機及び有機の塩基とにより生成する塩を意味する。好ましいものは、薬学的に許容できる酸（例えば、塩酸、硫酸、エタンスルホン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸など）と薬学的に許容できる塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、エタノールアミンなど）とにより生成する塩である。好ましくは四フッ化ホウ酸及び過塩素酸を用いて精製過程及び単離過程の間に生成する塩も又、本発明の主題である。
【００２８】
溶媒和物は、種々の溶媒を用いて（例えば、水又はエタノールを用いて）生成する溶媒和物を意味する。
【００２９】
異性体は、構造異性体及び光学異性体を意味する。構造異性体は、平衡状態の互変異性体又は単離された互変異性体であり得、それらも又、本発明の主題である。一般式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素を含み得、従ってそれらは光学異性体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体であり得る。ラセミ体を含むこれらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体及びこれらの混合物も又、本発明の主題である。
【００３０】
一般式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、一般式（Ｉ）
（式中、Ａｒ１は、１つ以上のハロゲン原子により場合により置換されているフェニル基を表し、
Ｘ及びＹは独立して、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ１−４アルキレン基を意味し、
Ｚは、原子価結合、又は１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ１−４アルキレン基を意味し、
Ｂは、原子価結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、又はＺと一緒に、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ２−４アルキレン基を意味し、
Ｑは、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、アミノ基又は酸素原子を意味し、
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基を意味し、
Ａｒ２は、フェニル基；
１つ以上の直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている、１つ、２つ若しくは３つの窒素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員又は６員の複素環；
ベンゼン環が、１つ以上のハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により更に置換され得る、上記の５員又は６員の複素環のベンゼン類似体；又は
１つ以上のアミノ基、１つの若しくは２つの同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基により置換されているアミノ基により場合により置換されており、１つ又は２つの窒素原子を含む６員の複素芳香族環と縮合される、２つ若しくは３つの窒素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員の複素環；を表し、
Ａ−は、アニオンを表し、
ｒは、０又は１を意味する。）
の化合物、及びそれらの塩、溶媒和物、並びに異性体及びそれらの塩及び溶媒和物により形成される。
【００３１】
特に好ましいのは以下の化合物：
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）ニトロリル］プロピル｝−２−（６−メチルベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）アセトアミド；
１−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチル−１−［３−｛［（６−メチルベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）アセチル］−アミノ｝プロピル］ジアザニウムトシレート；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３［（フェニルアセチル）アミノ］プロパナミニウムヨージド；
及びそれらの塩、溶媒和物、並びに異性体及びそれらの塩及び溶媒和物である。
【００３２】
本発明は更に、やはり本発明の主題を形成する、好ましくは経口用製剤であるが、吸入可能な、非経口用の、及び経皮用の製剤である、一般式（Ｉ）の化合物、又はそれらの異性体、塩、若しくは溶媒和物を含む医薬製剤に関する。上記の医薬製剤は、例えば錠剤、ペレット剤、カプセル剤、パッチ剤、溶液剤、懸濁剤、又は乳剤などの固体又は液体の剤形であり得る。固体剤形は、まず第１に錠剤及びカプセル剤が好ましい。
【００３３】
上記医薬製剤は、通常の賦形剤及び技術的操作を適用して調製される。
【００３４】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＲ３受容体が疾患の発症に関与する症状の治療に用いられ得る。
【００３５】
本発明による化合物は、好ましくは、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アレルギー性結膜炎、多発性硬化症、クローン病、ＨＩＶ感染症及びエイズ関連疾患などの疾患の治療に用いられ得る。
【００３６】
本発明の１つの更なる主題は、一般式（Ｉ）の化合物の上記症状の治療のための使用である。指示される毎日の用量は、疾患の性質及び重症度、並びに患者の性別及び体重により、有効成分の１から１００ｍｇである。
【００３７】
本発明の１つの更なる主題は、一般式（Ｉ）（式中、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ２、Ａ−及びｒは上記で定義したとおりの意味を有する。）の化合物、及びそれらの塩、溶媒和物、及び異性体の調製である。
【００３８】
図１は、一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を実証する。
【００３９】
【化４】
2009509951.tif 000004
【００４０】
本発明による方法において、
ａ．）一般式（Ｉ）（式中、Ｑは直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基を表し、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ２及びＡ−の意味は上記で定義したとおりであり、ｒの値は１である。）の化合物の調製のために、一般式（ＩＩ）：
【００４１】
【化５】
2009509951.tif 000005
（式中、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ２の意味は上記で定義したとおりである。）の化合物を、Ｑ基を導入するために適したアルキル化剤と反応させる、又は
ｂ．）一般式（Ｉ）（式中、Ｑはアミノ基を表し、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ２及びＡ−の意味は上記で定義したとおりであり、ｒの値は１である。）の化合物の調製のために、一般式（ＩＩ）（式中、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ２の意味は上記で定義したとおりである。）の化合物を、Ｏ−トシルヒドロキシルアミンと反応させる、又は
ｃ．）一般式（Ｉ）（式中、Ｑは酸素を表し、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ２の意味は上記で定義したとおりであり、ｒの値は０である。）の化合物の調製のために、一般式（ＩＩ）（式中、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ２の意味は上記で定義したとおりである。）の化合物を酸化する、及び
望むならば得られる一般式（Ｉ）の化合物の置換基及びアニオンを公知の方法を用いて互いに変換する及び／又は得られる一般式（Ｉ）の化合物をその塩若しくは溶媒和物に変換する又はその塩若しくは溶媒和物から遊離させる及び／又はその光学活性異性体に変換する、又は光学活性異性体をラセミ体化合物に変換する及び望むならば構造異性体をその各々から分離する。
【００４２】
本発明による方法ａ．）の１つの好ましい実施形態において、アルキル化は、好ましくは硫酸アルキル、リン酸アルキル又はハロゲン化アルキルを用いて、最も好ましくはヨウ素化アルキルを用いて不活性溶媒中で実施される。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどのハロゲン化炭化水素、好ましくはアセトニトリルを用いる。反応は０℃から５０℃において実施される。
【００４３】
方法バージョンｂ．）において、反応は、好ましくは不活性溶媒中で０℃から５０℃の間の温度で実施される。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどのハロゲン化炭化水素、好ましくはアセトニトリルが用いられる。
方法バージョンｃ．）において、過酸化水素、過マンガン酸カリウムなどの公知の酸化剤、好ましくはメタクロロ過安息香酸が、酸化剤として用いられる。反応は、好ましくは０℃から３０℃の間の温度で実施される。
【００４４】
一般式（ＩＩ）の新規の出発物質及びそれらの調製方法が、ハンガリー特許出願Ｐ０５００８７７、Ｐ０５００８７８、及びＰ０５００８７９並びにそれらの対応するＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＨＵ２００６／０００７７、ＰＣＴ／ＨＵ２００６／０００７８、ＰＣＴ／ＨＵ２００６／０００７９に記載されている。
【００４５】
図２は、一般式（ＩＩ）の化合物の調製の１つの可能な方法を実証する。
【００４６】
【化６】
2009509951.tif 000006
【００４７】
図２に示す方法において、一般式（Ｖ）：
【００４８】
【化７】
2009509951.tif 000007
（式中、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２の意味は、上記で定義したとおりである。）のジアミンを一般式（ＸＶＩＩ）：
【００４９】
【化８】
2009509951.tif 000008
（式中、Ａｒ２、Ｚ及びＢの意味は上記で定義したとおりであり、Ｗはハロゲン原子、ヒドロキシル基、−ＯＲ１１基（式中、Ｒ１１はＣ１−４アルキル基を意味する。）又は−Ｏ−ＣＯ−Ｚ−Ｂ−Ａｒ２基（式中、Ｚ、Ｂ及びＡｒ２の意味は、上記で定義したとおりである。）を表す。）のカルボン酸誘導体と反応させ、及び望むならば、得られる一般式（ＩＩ）の化合物の置換基を公知の方法を用いて互いに変換する及び／又は得られる一般式（ＩＩ）の化合物をその塩若しくは溶媒和物に変換する又はその塩若しくは溶媒和物から遊離させる及び／又はその光学活性異性体に変換する、又は光学活性異性体をラセミ体化合物に変換する及び望むならば構造異性体をその各々から分離する。
【００５０】
方法の１つの好ましい実施形態において、一般式（ＸＶＩＩ）（式中、Ｗはヒドロキシル基を表す。）の酸は、酸塩化物形成試薬、好ましくは塩化チオニルを用いて酸塩化物に変換し、得られる酸塩化物を不活性溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム又は酢酸エチルなど）中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下又はピリジン中で又はアルカリ水溶液中で、室温で又は還流条件下で一般式（Ｖ）のアミンと反応させる。
【００５１】
もう１つの好ましい方法において、一般式（ＸＶＩＩ）（式中、Ｗはヒドロキシル基を表す。）の酸を、活性化剤の存在下、一般式（Ｖ）のアミンと反応させる。カルボン酸の活性化は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど）中、酸結合三級アミン（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン）の存在下、−１０℃から２５℃の温度で、例えば塩化ピバリル（Ｍ．Ｔ．Ｌｅｐｌａｗｙ：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９６０，１１，３９）、エチルクロロホルメート（Ｔ．Ｗｉｅｌａｎｄ：Ｊ．Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９５１，５７２，１９０）、イソブチルクロロホルメート（Ｊ．Ｒ．Ｖａｕｇｈａｎ：ＪＡＣＳ．１９５１，７３，３５４７）又はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（Ｒ．Ａｒｓｈａｄｙ：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１９８１，５２９又はＤ．Ｈｕｄｓｏｎ：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，６１７）を用いることにより混合酸無水物中間体を介しておこり得る。
【００５２】
該活性化は、不活性溶媒中で、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はそれらの混合物中でカルボニルジイミダゾールを用いることにより（Ｈ．Ａ．Ｓｔａａｂ：Ｌｉｅｂ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ：１９５７，６０９，７５）、又は不活性溶媒中でベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）を用いて（Ｊ．Ｃｏｒｔｅ：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３１，１９９０，２０５）更に完成させ得る。
【００５３】
一般式（ＸＶＩＩ）（式中、Ｗは、ＯＲ１１基を意味する。）の化合物がカルボン酸エステルである場合、反応は文献中の公知の方法の１つにより、好ましくは１００℃から１５０℃で、溶媒を用いずに溶融状態で実施され得る。
【００５４】
一般式（ＩＩ）の化合物がラセミ体化合物である場合、鏡像異性体の分離は、キラル分取カラムクロマトグラフィーにより、又は塩基性化合物の変換に適したもう１つの公知の方法により完成し得る。
【００５５】
一般式（Ｖ）のジアミンは、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹの性質により種々の方法で調製され得る。
【００５６】
図３は、一般式（Ｖ）（式中、Ｒ２は水素原子を表し、Ｙは１，３−プロピレン、１−メチル−１，３−プロピレン、２−メチル−１，３−プロピレン又は１，４−ブチレンを表し（Ｒ６及びＲ７は各々独立して水素原子又はメチル基を表し、ｐは０又は１である。）、及びＡｒ１及びＸの意味は上記で定義したとおりである。）に属する化合物の調製を表す。
【００５７】
【化９】
2009509951.tif 000009
【００５８】
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、水素化ホウ素ナトリウムの存在下、アルコール媒体中で一般式（ＩＸ）のアミンを用いる還元的アミノ化による（Ｈｏｌｚｇｒａｂｅ  Ｕ．：Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．１９８７，３２０，７，６４７から６５４）、又は触媒水素化による（Ｅｌｓｌａｇｅｒ  Ｅ．Ｆ．：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４，２，１４０から１４５）、又は水性アルコール媒体中で水素化ホウ素ナトリウムを用いる（Ｓｉｍｉｇ  Ｇｙ．：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．ｌ．１９９２，１３，１６１３から１６）一般式（Ｘ）のオキソ化合物（アルデヒド又はケトン）を出発物質とする文献に公知の方法により調製され得る。一般式（ＩＸ）の化合物は市販のものである。一般式（Ｘ）のアルデヒドは市販のものであるか、文献に公知の方法により調製され得る。一般式（ＶＩ）の化合物は文献（Ｋｉｎｇ  Ｍ．ら：ＪＡＣＳ．１９４６，６８，１４６８、又はＳｕｒｒｅｙら：ＪＡＣＳ．１９５６，７８，２５７３）からの類推により、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物から一般式（ＶＩＩ）のシアン化アルケンを用いて調製され得る。一般式（ＶＩＩ）のシアン化物は市販のものである。一般式（Ｖ）のジアミンは、文献（Ｓｈａｐｉｒｏら：ＪＡＣＳ．１９５９，８１，３０８３から８４、及びＲｏｕｆｏｓ  Ｉ．：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，７，１５１４）からの類推によるアルコール又はヘキサン溶液中でのアンモニア及びラネーニッケル又はロジウム触媒の存在下における、文献中では加圧下における、一般式（ＶＩ）のシアン化物の触媒水素化により得られ得る。
【００５９】
一般式（Ｖ）（式中、Ｙの意味はエチレン基であり、Ｒ２は水素原子を表し、Ａｒ１及びＸの意味は上記で定義したとおりである。）のジアミンは、文献（Ａｒｚ．Ｆｏｒｓｃｈ．１９７５，２５，１８５３から５８）からの類推により、熱水溶液中で一般式（ＶＩＩＩ）のアミンから２−ブロモエチルアミンを用いて図４に示すようにして調製され得る。
【００６０】
【化１０】
2009509951.tif 000010
【００６１】
一般式（Ｖ）（式中、Ｒ２は水素原子を表し、Ｙは３−メチルプロピレン基を表し、Ａｒ１及びＸの意味は上記で定義したとおりである。）のジアミンは、図５に示すようにして調製され得る。
【００６２】
【化１１】
2009509951.tif 000011
【００６３】
一般式（ＸＩ）の化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）のアミンからパラホルムアルデヒド及びアセトンを用いてＭａｎｎｉｃｈ縮合により得られる。文献（ＪＡＣＳ．１９５９，８１，２２１４から１８）からの類推により、反応はイソプロパノール中、還流条件下で実施され得る。一般式（ＸＩＩ）のオキシムは、文献（ＪＡＣＳ．１９５９，８１，２２１４から１８）からの類推により、イソプロパノール水溶液中で一般式（ＸＩ）の化合物からヒドロキシルアミンを用いて調製される。一般式（Ｖ）のアミンは、アンモニアのエタノール溶液中でのラネーニッケル触媒の存在下における触媒水素化により一般式（ＸＩＩ）のオキシムから、文献からの類推により調製される。
【００６４】
図６は、一般式（Ｖ）（式中、Ｒ１及びＲ２はメチル基を表し、Ａｒ１、Ｘ及びＹの意味は上記で定義したとおりである。）の化合物の調製を実証する。
【００６５】
【化１２】
2009509951.tif 000012
【００６６】
一般式（Ｖ）の化合物は、不活性溶媒中で、好ましくはアセトニトリル中で、酸結合有機アミンの存在下、一般式（ＸＩＩＩ）の市販のハロゲン化物を一般式（ＸＩＶ）のＮ，Ｎ’−ジメチルアミノアルキル化合物と反応させることにより得られ得る。
【００６７】
一般式（Ｘ）（式中、Ｘは１，３−プロピレン基を表し、Ａｒ１の意味は上記で定義したとおりである。）の化合物は、不活性溶媒中で、好ましくはジクロロメタン中で、ピリジニウムクロロクロメートを用いる酸化により、一般式（ＸＶ）の適切なアルコールから文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，２５，８７５８から８７６３）からの類推により、図７に示すようにして得られ得る。
【００６８】
【化１３】
2009509951.tif 000013
【００６９】
一般式（Ｘ）（式中、Ｘは３−メチルプロピレン基を表す。）のケトンは、アルコール溶液中で還流条件下、炭酸カリウムの存在下で市販の一般式（ＸＩＩＩ）の塩化ベンジルをペンタン−２，４−ジオンと共に加熱することにより、文献（Ｐｏｗｅｌら：ＪＡＣＳ．２００４，１２６，２５，７７８８から８９）からの類推により、図８に示す方法により調製され得る。
【００７０】
【化１４】
2009509951.tif 000014
【００７１】
一般式（ＸＶＩＩ）の化合物は市販のものであるか、又は文献中に公知の方法により調製され得る。
【００７２】
本発明の更なる詳細を以下の実施例によって実証するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００７３】
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３［（フェニルアセチル）アミノ］プロパンアミニウムヨージド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘ及びＺがメチレン基を表し、Ｑがメチル基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｂが原子価結合を意味し、Ａｒ２がフェニル基を意味し、Ａ−がヨウ化物アニオンを表し、ｒが１を意味する。
ａ．）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−３［（フェニルアセチル）アミノ］プロパン
０．２４ｇ（１ｍｍｏｌ）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（メチル）プロパン−１，３−ジアミンのクロロホルム（２ｍｌ）溶液に、０．０６ｇ（１．５ｍｍｏｌ）水酸化ナトリウム−水（１ｍｌ）溶液に続き０．１５ｇ（１ｍｍｏｌ）塩化フェニルアセチル−クロロホルム（１ｍｌ）溶液を冷却下で滴下により添加する。反応混合物を室温で３時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、水性残留物を２０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、蒸発させて０．３６ｇの表題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝３６５（Ｃ１９Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ  ３６５．３０）
ｂ．）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３［（フェニルアセチル）アミノ］プロパンアミニウムヨージド
０．１１ｇ（０．３ｍｍｏｌ）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−３［（フェニルアセチル）アミノ］プロパンを２ｍｌのアセトニトリルに溶解し、その溶液に０．４２ｇ（０．３ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル−アセトニトリル（１ｍｌ）溶液を室温で滴下により添加して、混合物を１４時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルで処理し、固形物質をろ別してエーテルで洗浄し、０．１５ｇの表題化合物を得る。Ｍｐ：１２８から１３０℃。
【実施例２】
【００７４】
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ，Ｎ−（ジメチル）プロパン−１−アミニウムヨージド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘがメチレン基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｑがメチル基を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｚ及びＢが原子価結合を表し、Ａｒ２がフェニル基を意味し、Ａ−がヨウ化物アニオンを表し、ｒが１を意味する。
【００７５】
実施例１ｂ．）に記載の手順により、及びＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−３−（ベンゾイルアミノ）プロパンを出発物質として、０．１３ｇの表題化合物を得る。Ｍｐ：５９から６２℃。
【実施例３】
【００７６】
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）ニトロリル］プロピル｝−２−（６−メチルベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）アセトアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘ及びＺがメチレン基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、ＱがＯ−を意味し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｂが原子価結合を意味し、Ａｒ２が６−メチルベンゾオキサゾール−２−イル基を意味し、ｒが０を意味する。
【００７７】
０．２７ｇ（０．６ｍｍｏｌ）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（６−メチルベンゾオキサゾール−２−イル）スルファニル］アセトアミドのジクロロメタン（６ｍｌ）溶液に、０．１１ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のメタクロロ過安息香酸を氷水冷却下で添加し、混合物を１時間攪拌する。酸を固形炭酸カリウムで中和し、沈殿する塩をろ別し、ジクロロメタン溶液を蒸発させる。残留物を、溶離液としてクロロホルム：メタノール＝９：１の混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。こうして、１００ｍｇの表題化合物を結晶の形態で得る。Ｍｐ：８９から９０℃。
【実施例４】
【００７８】
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）ニトロリル］プロピル｝−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニル）アセトアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘ及びＹがメチレン基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、ＱがＯ−を意味し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｂが硫黄原子を表し、Ａｒ２が１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル基を意味し、ｒが０を意味する。
ａ．）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニル）アセトアミド
ａ／１．）メチル−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニル）アセテート
１．１６ｇ（１１ｍｍｏｌ）チオグリコール酸メチルエステルのクロロホルム（１４ｍｌ）溶液に、１．２ｇ（１２ｍｍｏｌ）トリエチルアミン及び１．３３ｇ（８ｍｍｏｌ）２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールのクロロホルム（１０ｍｌ）溶液を添加する。反応混合物を６０℃で２０時間加熱する。クロロホルム溶液を水、希釈硫酸水素カリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させる。残留物を、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝２：１の混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。沈殿する結晶をろ別する。こうして、０．５２ｇの表題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝２３７（Ｃ１１Ｈ１２ＳＮ２Ｏ２  ２３６．２９）
ａ／２．）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニル）アセトアミド
０．５２ｇ（２．２ｍｍｏｌ）メチル（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニル）アセテートと０．６１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（メチル）プロパン−１，３−ジアミンとの混合物を１００℃で１時間、加熱及び攪拌を行う。溶融物を、溶離液としてクロロホルムを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。こうして、３５０ｍｇの表題化合物を油状形態で得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４５１（Ｃ２１Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４ＯＳ  ４５１．４２）
ｂ．）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）ニトロリル］プロピル｝−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニル）アセトアミド
０．６８ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニル）アセトアミドのジクロロメタン（１．５ｍｌ）溶液に、０．０３ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のメタクロロ過安息香酸を氷水冷却下で添加し、混合物を１時間攪拌する。酸を固形炭酸カリウムで中和し、沈殿する塩をろ別し、ジクロロメタン溶液を蒸発させる。残留物を、溶離液としてクロロホルム：メタノール＝４：１の混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。こうして、５３ｍｇの表題化合物を結晶の形態で得る。Ｍｐ：１０６から１１０℃。
【実施例５】
【００７９】
１−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチル−１−［３−｛［（６−メチルベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）アセチル］アミノ｝プロピル］ジアザニウムトシレート
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘ及びＹがメチレン基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｑがアミノ基を意味し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｂが硫黄原子を表し、Ａｒ２が６−メチルベンゾオキサゾール−２−イル基を意味し、Ａ−がトシレートアニオンを表し、ｒが１を意味する。
【００８０】
０．０８ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）Ｏ−トシルヒドロキシルアミンのジクロロメタン（９ｍｌ）溶液に、氷水冷却下で０．１８ｇ（０．４ｍｍｏｌ）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（６−メチルベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）アセトアミドのジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を滴下により添加する。反応混合物を冷却下で３０分間、室温で２時間攪拌する。沈殿をろ別し、ジクロロメタンで洗浄する。こうして、０．１５ｇの表題化合物を得る。Ｍｐ：１１２から１１４℃。
【実施例６】
【００８１】
公知の方法により、以下の組成の錠剤を調製する。
有効成分                    ４０ｍｇ
ラクトース                  ３５ｍｇ
Ａｖｉｃｅｌ                ２１ｍｇ
クロスポビドン                ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １ｍｇ
【実施例７】
【００８２】
Ａ．）ヒト組み換え型ＣＣＲ３受容体（ｈｒ−ＣＣＲ３）結合アッセイ
一般式（Ｉ）の化合物のＣＣＲ３受容体拮抗薬効果を、エオタキシン結合試験で、ｈＣＣＲ３受容体発現組み換え型Ｋ５６２及びＲＢＬ２Ｈ３細胞について試験した。試験には、放射性ヨウ素１２５Ｉ（２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）で標識したエオタキシンを用いた。
【００８３】
アッセイにおいては、２０００００の細胞を０．１１ｎＭ１２５Ｉ−エオタキシンの存在下、温置：３７℃で６０分、温置する。アッセイ緩衝液の組成：ＲＰＭＩ−ｌ６４０媒体（ＧＩＢＣＯ社製、ｐＨ７．６；８０ｍｇのＣＨＡＰＳ、５００ＢＳＡ（プロテアーゼ不含）、１００ｍｇゼラチン、３ｍｌの２５ｍＭ−ＨＥＰＥＳ−ＲＰＭＩ（１００ｍｌ）溶液を含む）。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、原液をアッセイ緩衝液で希釈する。最終ＤＭＳＯ濃度は、１％以下である。アッセイを深ウェルプレート中で実施する。細胞を試験化合物と共に１５分間温置し、次に標識したエオタキシンを加える。非特異的結合を２００ｎＭ非標識エオタキシンの存在下で測定する。１時間の温置後、０．５Ｍ−ＮａＣｌ溶液を含む５００μｌの氷冷アッセイ緩衝液を加える。反応をプレート遠心分離機（ＪＵＡＮ社製）中の３６００ｇでの６分間の遠心分離により停止する。上澄み液を、プレートを上下逆転位置に向けることにより注ぎだす。残留する小滴をティシュペーパーで拭き取った。可溶化のために、２００μｌの０．５Ｍ−ＮａＯＨ溶液をペレットに添加する。室温での１時間の可溶化の後、１５０μｌの可溶化液の放射能をガンマカウンター（１４７０Ｗｉｚａｒｄ、Ｗａｌｌａｃ社製）で計数する。
【００８４】
溶液の放射能は、細胞受容体の数との、結合１２５Ｉ−エオタキシンの量との、及び試験した拮抗薬との直接比関係にある。
【００８５】
特異的結合を、全結合数と非特異的結合数との差異として計算する。化合物の活性を、特異的結合と拮抗薬分子の存在下で測定した結合とから計算する。
化合物の活性は、ＩＣ５０値で特徴付けられる。
【００８６】
Ｂ．）ｈＣＣＲ３−ＲＢＬ細胞及びｈＣＣＲ３  Ｋ５６２細胞中のＣａ２＋動員の調査
４００００細胞数／ウェル密度（ミクロプレートの１つのウェル中の細胞数）のＨＣＣＲ３−Ｋ５６２細胞及びｈＣＣＥ３−ＲＢＬ２Ｈ３細胞を２４時間培養する。細胞を洗浄し、カルシウム指示薬染料（カルシウムプラスアッセイキット、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）を負荷する。負荷を行いながら、細胞を染料の存在下で６０分間温置する。染料は蛍光カルシウム指示薬であり、細胞内カルシウム濃度を敏感に指示する。細胞内カルシウム濃度はサンプルの蛍光信号と直接比関係にある。実験を、ＢＭＧ  ＮＯＶＯＳＴＡＲ装置内で励起及び発光波長で行う。
【００８７】
実験に用いる選択的作用薬は、
エオタキシン
エオタキシン−２
エオタキシン−３
ＲＡＮＴＥＳ
である。
【００８８】
選択的作用薬を添加した後は細胞内カルシウム濃度が著しく増加し、それは蛍光信号の助けによりモニターされ得る。実験においては、最大獲得可能信号に対して７５％のカルシウム信号を発する作用薬濃度を用いる。
【００８９】
拮抗薬を、作用薬処理の１５分前に加える。
【００９０】
蛍光信号の変化を３０秒間モニターし、この間に過程が生じる。
【００９１】
作用薬添加後の最大信号の強度を、同じ作用薬添加後に得られるカルシウム信号と、しかしながら阻害薬の存在下で比較する。
【００９２】
化合物の活性は、ＩＣ５０値で特徴付けられる。
【００９３】
試験Ａ及びＢに基づき、一般式（Ｉ）の化合物は生物学的活性であることが判明した。最も強力な化合物は、請求項２に記載の一般式（Ｉ）の化合物であり、これは請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物のより狭い系統群を形成する。それらのＩＣ５０値は０．５ｎＭから５００ｎＭの範囲内である。これらの化合物の内、特に好ましい分子は、０．５ｎＭと１５ｎＭとの間のＩＣ５０値を有する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年7月13日(2007.7.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2009509951.tif 000018
（式中、
Ａｒ１は、１つ以上のハロゲン原子により場合により置換されているフェニル基を表し、
Ｘ及びＹは独立して、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキレン基を意味し、
Ｚは、原子価結合、又は１つ以上の同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ１−４アルキレン基若しくは直鎖Ｃ２−４アルケニレン基を意味し、
Ｂは、原子価結合、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、又はＺと一緒に、１つ以上の同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ２−４アルキレン基を意味し、
Ｑは、直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基、アミノ基又は酸素原子を意味し、
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基を意味し、
Ａｒ２は、ハロゲン原子により場合により置換されているフェニル基；
直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、ハロゲン原子、フェニル基（１つ以上の直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、ハロゲン原子又はベンジルオキシ基により場合により置換されている。）、オキソ基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されている、１つ、２つ又は３つの窒素原子又は２つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員又は６員の複素環；
ベンゼン環が、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、アミノ基、１つの若しくは２つの同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基又はベンジル基により置換されているアミノ基又はスルホニル基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により更に置換され得る、上記の５員又は６員の複素環のベンゼン類似体（ｂｅｎｚｏｌｏｇｕｅ）；又は
直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、１つの若しくは２つの同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基又はベンジル基により置換されているアミノ基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されている、１つ又は２つの窒素原子を含む６員の複素芳香族環と縮合される、１つ、２つ若しくは３つの窒素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員の複素環；を表し、
Ａ−は、アニオンを表し、
ｒは、０又は１を意味する。）
及びそれらの塩、溶媒和物、並びに異性体及びそれらの塩及び溶媒和物。
【請求項２】
Ａｒ１は、１つ以上のハロゲン原子により場合により置換されているフェニル基を表し、
Ｘ及びＹは独立して、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ１−４アルキレン基を意味し、
Ｚは、原子価結合、又は１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ１−４アルキレン基を意味し、
Ｂは、原子価結合、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、又はＺと一緒に、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ２−４アルキレン基を意味し、
Ｑは、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、アミノ基又は酸素原子を意味し、
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基を意味し、
Ａｒ２は、フェニル基；
１つ以上の直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている、１つ、２つ若しくは３つの窒素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員又は６員の複素環；
ベンゼン環が、１つ以上のハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により更に置換され得る、上記の５員又は６員の複素環のベンゼン類似体；又は
１つ以上のアミノ基、１つの若しくは２つの同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基により置換されているアミノ基により場合により置換されている、１つ又は２つの窒素原子を含む６員の複素芳香族環と縮合される、２つ若しくは３つの窒素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員の複素環；を表し、
Ａ−は、アニオンを表し、
ｒは、０又は１を意味する
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、及びそれらの塩、溶媒和物、並びに異性体及びそれらの塩及び溶媒和物。
【請求項３】
請求項１から２に記載の下記化合物：
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）ニトロリル］プロピル｝−２−（６−メチルベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）アセトアミド；
１−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチル−１−［３−｛［（６−メチルベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）アセチル］−アミノ｝プロピル］ジアザニウムトシレート；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３［（フェニルアセチル）アミノ］プロパナミニウムヨージド；
及びそれらの塩、溶媒和物、並びに異性体及びそれらの塩及び溶媒和物。
【請求項４】
Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ２、Ａ−及びｒは請求項１に定義したとおりの意味を有する一般式（Ｉ）の化合物、及びそれらの塩、溶媒和物、又は異性体の調製方法であり、
ａ．）Ｑは直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基を表し、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ２及びＡ−は上記で定義したとおりの意味を有し、並びにｒは１である一般式（Ｉ）の化合物の調製のために、一般式（ＩＩ）：
【化２】
2009509951.tif 000019
（式中、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ２は上記で定義したとおりの意味を有する。）の化合物を、Ｑ基を導入するために適したアルキル化剤と反応させ、又は
ｂ．）Ｑはアミノ基を表し、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ２及びＡ−は上記で定義したとおりの意味を有し、ｒは１である一般式（Ｉ）の化合物の調製のために、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ２は上記で定義したとおりの意味を有する一般式（ＩＩ）の化合物を、Ｏ−トシルヒドロキシルアミンと反応させ、又は
ｃ．）Ｑは酸素を表し、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ２は上記で定義したとおりの意味を有し、並びにｒは０である一般式（Ｉ）の化合物の調製のために、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ２は上記で定義したとおりの意味を有する一般式（ＩＩ）の化合物を酸化し、及び
望むならば、こうして得られる一般式（Ｉ）の化合物の置換基を公知の方法を用いて互いに変換する及び／又は得られる一般式（Ｉ）の化合物をその塩若しくは溶媒和物に変換する又はその塩若しくは溶媒和物から遊離させる及び／又はその光学活性異性体に変換する、又は光学活性異性体をラセミ体化合物に変換する及び望むならば構造異性体をその各々から分離する、
ことを特徴とする、方法。
【請求項５】
Ｑ基を導入するために適したアルキル化剤として硫酸アルキル、リン酸アルキル、ハロゲン化アルキルを用いることを特徴とする、請求項４ａ．）に記載の方法。
【請求項６】
ハゲロン化アルキルとしてヨウ化アルキルを用いることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
酸化剤として過酸化水素、過マンガン酸カリウム、メタクロロ過安息香酸を用いることを特徴とする、請求項４ｂ．）に記載の方法。
【請求項８】
反応を不活性溶媒中で実施することを特徴とする、請求項４ａ．）、ｂ．）又はｃ．）に記載の方法。
【請求項９】
Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ２、Ａ−及びｒは、請求項１で定義したとおりの意味を有する一般式（Ｉ）の化合物の１つ以上及び／又はそれらの塩、溶媒和物又は異性体及びそれらの塩若しくは溶媒和物、及び医薬品工業界で用いられる１つ以上の賦形剤を含むことを特徴とする、医薬製剤。
【請求項１０】
有効成分として、請求項３に記載の化合物の１つ以上を含むことを特徴とする、請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
ＣＣＲ３受容体が疾患の発症に関与する症状を治療するための医薬の調製のための、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ２、Ａ−及びｒは、請求項１で定義したとおりの意味を有する一般式（Ｉ）の化合物、それらの塩、溶媒和物及び異性体及びそれらの塩及び溶媒和物の使用。
【請求項１２】
喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アレルギー性結膜炎、多発性硬化症、クローン病、ＨＩＶ感染症及びエイズ関連疾患から選択される症状を治療するための医薬を調製するための、請求項１１に記載のＡｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ２、Ａ−及びｒは請求項１で定義したとおりの意味を有する一般式（Ｉ）の化合物、及びそれらの塩、溶媒和物及び異性体及びそれらの塩及び溶媒和物の使用。
【請求項１３】
患者における受容体ＣＣＲ３が関与する疾患の発症の治療又は予防の方法であり、前記患者に請求項１に記載の化合物の薬学的有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アレルギー性結膜炎、多発性硬化症、クローン病、ＨＩＶ感染症及びエイズ関連疾患である、請求項１３に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
これまでに文献に公表されたＣＣＲ３拮抗薬は、カルバミド誘導体、チオカルバミド誘導体（ＷＯ０１／０９０８８、ＷＯ０２／０５９０８１）及び／又は飽和環状アミノ基を含む化合物（ＷＯ００／３５４５１、ＵＳ６，６０５，６２３、ＷＯ０１／９８２７０、ＷＯ０３／００４４８７、ＷＯ０３／０１８５５６、ＷＯ２００４／０２８５３０、ＷＯ００／５３６００、ＷＯ００／３５８７６、ＷＯ０１／６４２１６、ＷＯ０２／５００６４、ＷＯ０２／１０２７７５、ＧＢ２３７３１８６、ＷＯ０３／０８２２９１、ＷＯ２００４／００４７３１、ＷＯ２００４／０５８７０２、ＷＯ２００４／０８５４２３、ＷＯ２００４／０８４８９８、ＷＯ２００４／０７６４４８）である。本発明は、それらの化合物の代表的なものが効果的ＣＣＲ３受容体拮抗薬である、化合物の新規の構造型、鎖状アミノ−アルキル−アミド誘導体に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
【化３】
2009509951.tif 000020
（式中、
Ａｒ１は、１つ以上のハロゲン原子により場合により置換されているフェニル基を表し、
Ｘ及びＹは独立して、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキレン基を意味し、
Ｚは、原子価結合、又は１つ以上の同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ１−４アルキレン基若しくは直鎖Ｃ２−４アルケニレン基を意味し、
Ｂは、原子価結合、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、又はＺと一緒に、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ２−４アルキレン基を意味し、
Ｑは、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、アミノ基又は酸素原子を意味し、
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基を意味し、
Ａｒ２は、ハロゲン原子により場合により置換されているフェニル基；
直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、ハロゲン原子、フェニル基（この基は、１つ以上の直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、ハロゲン原子又はベンジルオキシ基により場合により置換されている。）、オキソ基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されている１つ、２つ又は３つの窒素原子又は２つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員又は６員の複素環；
ベンゼン環が、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、アミノ基、１つの若しくは２つの同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基又はベンジル基により置換されているアミノ基又はスルホニル基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により更に置換され得る、上記の５員又は６員の複素環のベンゼン類似体（ｂｅｎｚｏｌｏｇｕｅ）；又は
直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、１つの若しくは２つの同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基又はベンジル基により置換されているアミノ基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されている、１つ又は２つの窒素原子を含む６員の複素芳香族環と縮合される、１つ、２つ若しくは３つの窒素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員の複素環；を表し、
Ａ−は、アニオンを表し、
ｒは、０又は１を意味する。）
の化合物、及びそれらの塩、溶媒和物、並びに異性体及びそれらの塩及び溶媒和物が、上記基準を満たすことを見出した。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
一般式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、一般式（Ｉ）
（式中、Ａｒ１は、１つ以上のハロゲン原子により場合により置換されているフェニル基を表し、
Ｘ及びＹは独立して、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ１−４アルキレン基を意味し、
Ｚは、原子価結合、又は１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ１−４アルキレン基を意味し、
Ｂは、原子価結合、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、又はＺと一緒に、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ２−４アルキレン基を意味し、
Ｑは、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、アミノ基又は酸素原子を意味し、
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基を意味し、
Ａｒ２は、フェニル基；
１つ以上の直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている、１つ、２つ若しくは３つの窒素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員又は６員の複素環；
ベンゼン環が、１つ以上のハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により更に置換され得る、上記の５員又は６員の複素環のベンゼン類似体；又は
１つ以上のアミノ基、１つの若しくは２つの同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基により置換されているアミノ基により場合により置換されており、１つ又は２つの窒素原子を含む６員の複素芳香族環と縮合される、２つ若しくは３つの窒素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員の複素環；を表し、
Ａ−は、アニオンを表し、
ｒは、０又は１を意味する。）
の化合物、及びそれらの塩、溶媒和物、並びに異性体及びそれらの塩及び溶媒和物により形成される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
本発明による化合物は、好ましくは、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アレルギー性結膜炎、多発性硬化症、クローン病、ＨＩＶ感染症及びエイズ関連疾患から選択される疾患の治療に用いられ得る。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）ニトロリル］プロピル｝−２−（６−メチルベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）アセトアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘ及びＺがメチレン基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、ＱがＯ−を意味し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｂが硫黄原子を意味し、Ａｒ２が６−メチルベンゾオキサゾール−２−イル基を意味し、ｒが０を意味する。
【国際調査報告】
2009509951.tif 000021
2009509951.tif 000022
2009509951.tif 000023