(57)【要約】  本発明は、強力なｍＧｌｕＲ５モジュレーターであり、例えば種々の神経学的疾患の治療に有用である、式（Ｉ）  【化１】2009545569.tif 000187（式中、  Ｙ1、Ｙ2およびＹ3は、独立して、例えばＣＲ10、ＮＨ、ＳまたはＯであり、  それによってＹ1、Ｙ2およびＹ3の少なくとも１つは、ＣＲ10を示し；  Ｒ1は、クロロまたはブロモを表し；  Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、例えば水素またはＣ1−Ｃ6−アルキルを表し、そして  Ｒ10は、例えば水素、ハロゲンまたはフェニルを表す）のピラゾロピリミジン誘導体に関する。
2009545569.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009545569.tif 000169
のピラゾロ−ピリミジン化合物ならびにその光学異性体、医薬上許容しうる塩、水和物、溶媒和物および多形体。
式中、
Ｙ1、Ｙ2およびＹ3は、独立してＣＲ10、ＣＲ11、ＣＲ10Ｒ11、ＮＲ12、ＳまたはＯであり、
これによってＹ1、Ｙ2およびＹ3の少なくとも１つはＣＲ10を示し；
またはＹ1およびＹ2は、一緒になって基Ｒ10Ｃ＝Ｎ；Ｒ10Ｃ＝ＣＲ11；Ｒ10Ｒ11Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）またはＲ12Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）を示し；
またはＹ2およびＹ3は、一緒になって基Ｒ10Ｃ＝Ｎ；Ｒ10Ｃ＝ＣＲ11；Ｒ10Ｒ11Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）またはＲ12Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）を示し；
Ｒ1は、クロロまたはブロモを表し；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；または
Ｒ2およびＲ3は、環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を表し
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；または
Ｒ4およびＲ5は、環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を表し；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ6およびＲ7は、環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を表し；
Ｒ2またはＲ3は、Ｒ6またはＲ7と一緒になってＣＨ2−ＣＨ2またはＣＨ2−Ｏのタイプの二価基を形成してもよく；
Ｒ10、Ｒ11は、独立して水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ2-6アルキニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、ジ−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、Ｃ2-6アルケニルアミノ、Ｃ2-6アルキニルアミノ、ジ−Ｃ2-6アルケニルアミノ、ジ−Ｃ2-6アルキニルアミノ、Ｃ1-6アルキル−Ｃ2-6−アルケニルアミノ、Ｃ1-6アルキル−Ｃ2-6−アルキニルアミノ、Ｃ2-6アルケニル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、Ｃ2-6アルキニル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、Ｃ2-6アルケニル−Ｃ2-6−アルキニルアミノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール−Ｃ1-6アルキルアミノ、アリール−Ｃ2-6アルケニルアミノ、アリール−Ｃ2-6アルキニルアミノ、アリール−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ2-6アルケニルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ2-6アルキニルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ジヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ2-6アルケニルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ2-6アルキニルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアリールアミノ、ヘテロシクリルヘテロ−アリールアミノ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ3-7−シクロアルコキシ−カルボニル、Ｃ2-6アルケニルオキシカルボニル、Ｃ2-6アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノ−カルボニル、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ2-6アルケニル−アミノカルボニル、Ｃ2-6アルキニルアミノカルボニル、ジ−Ｃ2-6アルケニルアミノカルボニル、ジ−Ｃ2-6アルキニルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ2-6−アルケニルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ2-6−アルキニル−アミノカルボニル、Ｃ2-6アルケニル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ2-6アルキニル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ2-6アルケニル−Ｃ2-6−アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリール−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、アリール−Ｃ2-6アルケニルアミノカルボニル、アリール−Ｃ2-6アルキニルアミノカルボニル、アリール−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル  ヘテロアリールアミノカルボニル、ジヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ2-6アルケニルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ2-6アルキニルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ジヘテロシクリルアミノ−カルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ2-6アルケニルアミノ−カルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ2-6アルキニルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ3-7−シクロアルキル−アミノカルボニル、ヘテロシクリルアリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルヘテロアリールアミノ−カルボニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ3-7−シクロアルキルスルフィニル、Ｃ2-6アルケニルスルフィニル、Ｃ2-6アルキニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ3-7−シクロアルキルスルホニル、Ｃ2-6アルケニルスルホニル、Ｃ2-6アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ1-Ｃ6アルキルスルホニルアミノまたはアリールスルホニルアミノを表し；そして
Ｒ12は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキルアミノ−カルボニル、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−カルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはヘテロアリールスルホニルを表す。
【請求項２】
Ｙ2はＣＲ10を示し、そして
Ｙ3はＣＲ11を示し、またはＹ2およびＹ3は、一緒になって基Ｒ10Ｃ＝ＣＲ11を示す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｙ2およびＹ3は一緒になって基Ｒ10Ｃ＝ＣＲ11を示し、そしてＹ1は、基ＣＲ11、ＮＲ12、ＳまたはＯである、
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
基Ｙ1、Ｙ2およびＹ3の１つは、基ＣＲ10を示し、そして基Ｙ1、Ｙ2およびＹ3のうちの１つは基ＣＲ11を示し、ここにおいて２つの基Ｒ10およびＲ11の一方は、水素を表し、そして他方は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6アルコキシからの基を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して水素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し；そして
Ｒ6およびＲ7は、水素またはメチルを表す、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、独立して水素、メチルまたはエチルを表す、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ2およびＲ3は、独立して水素、メチルまたはエチルを表す、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ2は、メチルまたはエチルを表し、そしてＲ3は、水素を表し、そして少なくとも１個のキラル炭素原子を有する、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
基Ｙ2およびＹ3の１つは、基ＣＲ10を示し、そして基Ｙ2およびＹ3の１つは、基ＣＲ11を示し、ここにおいてＲ10およびＲ11は、水素、メチル、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチルおよびフェニルから独立して選ばれ、そしてＹ1は、基ＣＲ11、ＮＨ、ＳまたはＯである、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1は、クロロを示す、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1は、ブロモを示す、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｙ1は、Ｏ、ＳまたはＮＨを表す、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｙ1は、ＯまたはＳを表し、そしてＹ2およびＹ3は、一緒になって基Ｒ10Ｃ＝ＣＲ11またはＲ10Ｃ＝Ｎを示す、
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して水素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し；Ｒ6およびＲ7は、水素またはメチルを表し、そしてＲ10およびＲ11は、独立して水素、メチル、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチルまたはフェニルから選ばれる、
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
以下：
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３，２−]ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３，２−]ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−エチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−エチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（３，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２，３，４−トリメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２，３，４−トリメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２−フルオロ−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２−フルオロ−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（３−フルオロ−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（３−フルオロ−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２，３−ジフルオロ−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２，３−ジフルオロ−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−２−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−２−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（８−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，７］ナフチリジン−７−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（８−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，７］ナフチリジン−７−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［２，７］ナフチリジン−２−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［２，７］ナフチリジン−２−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［２，６］ナフチリジン−２−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［２，６］ナフチリジン−２−イル）−メタノン
５−［（６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）カルボニル］−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−イソアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
５−［（６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）カルボニル］−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン；
６−ブロモ−２−［（４−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）カルボニル]ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（３，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−エチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−エチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
６−クロロ−２−［（４−メチル−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）カルボニル]ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−クロロ−２−［（２，３，４−トリメチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）カルボニル]ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−ブロモ−２−［（４−メチル−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）カルボニル]ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−ブロモ−２−［（２，３，４−トリメチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）カルボニル]ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２−フルオロ−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２−クロロ−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２−メトキシ−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−１,３,４,５−テトラヒドロ−［２］ピリンジン−２−イル）−メタノン；
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−１,３,４,７−テトラヒドロ−［２］ピリンジン−２−イル）−メタノン；
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−１,３,４,５−テトラヒドロ−［２］ピリンジン−２−イル）−メタノン；
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−１,３,４,７−テトラヒドロ−［２］ピリンジン−２−イル）−メタノン；
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１,５,５−トリメチル−１,３,４,５−テトラヒドロ−［２］ピリンジン−２−イル）−メタノン；
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１,７,７−トリメチル−１,３,４,７−テトラヒドロ−［２］ピリンジン−２−イル）−メタノン；
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１,５,５−トリメチル−１,３,４,５−テトラヒドロ−［２］ピリンジン−２−イル）−メタノン；
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１,７,７−トリメチル−１,３,４,７−テトラヒドロ−［２］ピリンジン−２−イル）−メタノン；
の化合物から選ばれる請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの光学異性体、多形体および医薬上許容しうる酸および塩基付加塩、水和物、および溶媒和物。
【請求項１６】
以下の式（ＩＡ）
【化２】
2009545569.tif 000170
（式中、
Ｙ1は、ＮＨ、Ｓ、またはＯを表し；
Ｒ1は、クロロまたはブロモを表し；
Ｒ2は、水素、またはＣ1-6アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ3は、水素、またはＣ1-6アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ4は、水素、またはＣ1-6アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ5は、水素、またはＣ1-6アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ6は、水素、またはＣ1-6アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ7は、水素、またはＣ1-6アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを表し、そして
Ｒ10、Ｒ11は、独立して水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシを表す）
を有する請求項１に記載の化合物ならびにその光学異性体、多形体および医薬上許容しうる酸および塩基付加塩、水和物、および溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して水素またはメチルを表し；Ｒ6およびＲ7は、水素を表し；そしてＲ10、Ｒ11は、独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはＣ1-6アルキルを表す、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
薬剤を製造するための、請求項１〜１７のいずれか１項に定義された式（Ｉ）の化合物またはその光学異性体、医薬上許容しうる塩、水和物、溶媒和物もしくは多形体の使用。
【請求項２０】
グルタミン酸神経伝達異常と関連する状態または疾患を治療または予防する薬剤を製造するための請求項１９に記載の化合物またはその光学異性体、医薬上許容しうる塩、水和物、溶媒和物もしくは多形体の使用。
【請求項２１】
ヒトを含む動物においてｍＧｌｕＲ５モジュレーターの負の調節効果によって影響を受けるかもしくは促進される状態または疾患を予防および／または治療する薬剤を製造するための、請求項１９に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
アルツハイマー病、クロイツフェルト−ヤコブ症候群／病、ウシの海綿状脳症（ＢＳＥ）、プリオン関連の感染症、ミトコンドリア機能障害が関与する疾患、β−アミロイドおよび／またはタウオパシーが関与する疾患、ダウン症候群、肝性脳症、ハンチントン病、運動ニューロン疾患、筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）、オリーブ橋小脳萎縮、術後認知機能障害（ＰＯＣＤ）、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、シェーグレン症候群、神経セロイドリポフスチノーシス、神経変性小脳性運動失調、パーキンソン病、パーキンソン病の認知症、軽度認知障害、軽度認知障害の種々の形態の認知欠陥、認知症の種々の形態の認知欠陥、ボクサー認知症、血管性および前頭葉型認知症、認知障害、学習障害、眼の損傷、眼の疾患、眼の障害、緑内障、網膜症、黄斑変性、頭部もしくは脳または脊髄の損傷、頭部もしくは脳または脊髄の外傷、外傷、低血糖症、低酸素症、周産期低酸素症、虚血、心停止もしくは脳卒中またはバイパス手術もしくは移植から生じる虚血、痙攣、てんかん様痙攣、てんかん、側頭葉てんかん、間代性筋痙攣、内耳傷害、耳鳴における内耳傷害、耳鳴、音−または薬物−誘発性内耳傷害、音−または薬物−誘発性耳鳴、Ｌ−ドーパ−誘発性ジスキネジア、パーキンソン病の治療におけるＬ−ドーパ誘発性ジスキネジア、ジスキネジア、ハンチントン病におけるジスキネジア、薬物誘発性ジスキネジア、神経遮断薬−誘発性ジスキネジア、ハロペリドール−誘発性ジスキネジア、ドーパミン模倣薬−誘発性ジスキネジア、舞踏病、ハンチントン舞踏病、アテトーシス、ジストニア、常同症、バリズム、遅発性ジスキネジア、チック障害、痙性斜頚、眼瞼痙攣、局所性および全身性ジストニア、眼振、遺伝性小脳性運動失調、大脳皮質基底核変性症、振せん、本態性振せん、乱用、嗜癖、ニコチン嗜癖、ニコチン乱用、アルコール嗜癖、アルコール乱用、アヘン嗜癖、アヘン乱用、コカイン嗜癖、コカイン乱用、アンフェタミン嗜癖、アンフェタミン乱用、不安障害、パニック障害、不安およびパニック障害、社会不安障害（ＳＡＤ）、注意欠如多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥症候群（ＡＤＳ）、レストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）、子供における多動、自閉症、認知症、アルツハイマー病における認知症、コルサコフ症候群における認知症、コルサコフ症候群、血管性認知症、ＨＩＶ感染症に関連する認知症、ＨＩＶ−１脳障害、エイズ脳症、エイズ認知症複合、エイズ関連認知症、大うつ病性障害、大うつ病、うつ病、ボルナウイルス感染から生じるうつ病、ボルナウイルス感染から生じる大うつ病、双極性躁うつ病、薬物耐性、オピオイドに対する薬物耐性、運動障害、ぜい弱Ｘ症候群、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、片頭痛、多発性硬化症（ＭＳ）、筋痙攣、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経因性疼痛（ＤＮＰ）、関節リウマチに関連する疼痛、アロディニア、痛覚過敏、侵害受容性疼痛、癌性疼痛、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、統合失調症の陽性もしくは認知または陰性症状、痙性、ツレット症候群、尿失禁、嘔吐、そう痒状態、そう痒症、睡眠障害、排尿障害、下部尿路における神経筋障害、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、胃腸障害、���部食道括約筋（ＬＥＳ）疾患、機能性胃腸障害、消化不良、吐出、気道感染症、神経性過食症、慢性喉頭炎、喘息、逆流関連の喘息、肺疾患、摂食障害、肥満、肥満関連の障害、肥満乱用、食品嗜癖、過食症、広場恐怖、全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、社会恐怖症、恐怖症、物質誘発性不安障害、妄想性障害、統合失調感情性障害、統合失調症様障害、物質誘発性精神病性障害、または、せん妄；末梢組織、末梢神経系およびＣＮＳにおける腫瘍細胞成長、移動、侵入、付着および毒性の阻害；新形成、過形成、異形成、癌、癌腫、肉腫、口腔癌、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、口腔扁平上皮癌（ＳＣＣ）、肺癌、肺腺癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、肝臓癌、大腸癌、結腸直腸癌腫、横紋筋肉腫、脳腫瘍、神経組織の腫瘍、神経膠腫、悪性神経膠腫、星細胞腫、神経膠腫、神経芽腫、グリア芽腫、髄芽腫、皮膚細胞の癌、黒色腫、悪性黒色腫、上皮新生物、リンパ腫、骨髄腫、ホジキン病、バーキットリンパ腫、白血病、胸腺腫および他の腫瘍：から選ばれた状態もしくは疾患を予防および／または治療する薬剤の製造のための請求項１９に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
慢性疼痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経因性疼痛（ＤＮＰ）、癌性疼痛、関節リウマチに関連する疼痛、炎症性疼痛、Ｌ−ドーパ−誘発性ジスキネジア、ドーパミン模倣薬−誘発性ジスキネジア、パーキンソン病治療におけるＬ−ドーパ−誘発性ジスキネジア、パーキンソン病治療におけるドーパミン模倣薬−誘発性ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、不安障害、パニック障害、不安およびパニック障害、社会不安障害（ＳＡＤ）、全般性不安障害、物質誘発性不安障害、摂食障害、肥満、過食症、ハンチントン舞踏病、てんかん、アルツハイマー病、統合失調症の陽性および陰性症状、認知障害、機能性胃腸障害、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、片頭痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）から選ばれる状態もしくは疾患を治療もしくは予防するため、または認知強化および／または神経保護のための薬剤を製造するための、請求項１９に記載の化合物またはその光学異性体、医薬上許容しうる塩、水和物、溶媒和物および多形体の使用。
【請求項２４】
慢性疼痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経因性疼痛（ＤＮＰ）、癌性疼痛、関節リウマチに関連する疼痛、炎症性疼痛、Ｌ−ドーパ−誘発性ジスキネジア、ドーパミン模倣薬−誘発性ジスキネジア、パーキンソン病治療におけるＬ−ドーパ−誘発性ジスキネジア、パーキンソン病治療におけるドーパミン模倣薬−誘発性ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、不安障害、パニック障害、不安およびパニック障害、社会不安障害（ＳＡＤ）、全般性不安障害、物質誘発性不安障害、摂食障害、肥満、過食症、片頭痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、機能性胃腸障害、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、ハンチントン舞踏病および／またはてんかんから選ばれた状態もしくは疾患を治療または予防する薬剤を製造するための、請求項１９に記載の化合物またはその光学異性体、医薬上許容しうる塩、水和物、溶媒和物および多形体の使用。
【請求項２５】
アルツハイマー病、統合失調症の陽性および／または陰性症状、認知障害から選ばれた状態もしくは疾患を治療もしくは予防するため、または認知強化および／または神経保護のための薬剤を製造するための、請求項１９に記載の化合物またはその光学異性体、医薬上許容しうる塩、水和物、溶媒和物および多形体の使用。
【請求項２６】
過食症を予防および／または治療する薬剤を製造するための請求項１９に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
活性成分として請求項１〜１７のいずれか１項に定義された少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその光学異性体、医薬上許容しうる塩、水和物、溶媒和物もしくは多形体を、１つもしくはそれ以上の医薬上許容しうる賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１〜１７のいずれか１項に定義された少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその光学異性体、医薬上許容しうる塩、水和物、溶媒和物もしくは多形体および少なくとも１つのＮＭＤＡ拮抗薬を、１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる賦形剤と共に含む、少なくとも２つの異なる活性成分を含む医薬組成物。
【請求項２９】
式（Ｉ）
【化３】
2009545569.tif 000171
［式中、
Ｙ1、Ｙ2およびＹ3は、独立してＣＲ10、ＣＲ11、ＣＲ10Ｒ11、ＮＲ12、ＳまたはＯであり、
それによってＹ1、Ｙ2およびＹ3の少なくとも１つはＣＲ10を示し；
またはＹ1およびＹ2は、一緒になって基Ｒ10Ｃ＝Ｎ；Ｒ10Ｃ＝ＣＲ11；Ｒ10Ｒ11Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）またはＲ12Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）を示し；
またはＹ2およびＹ3は、一緒になって基Ｒ10Ｃ＝Ｎ；Ｒ10Ｃ＝ＣＲ11；Ｒ10Ｒ11Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）またはＲ12Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）を示し；
Ｒ1は、クロロまたはブロモを表し；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；または
Ｒ2およびＲ3は、環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を表し
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ6およびＲ7は、環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を表し；
Ｒ2またはＲ3は、Ｒ6またはＲ7と一緒になってＣＨ2−ＣＨ2またはＣＨ2−Ｏのタイプの二価基を形成してもよく；
Ｒ10、Ｒ11は、独立して水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ2-6アルキニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、ジ−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、Ｃ2-6アルケニルアミノ、Ｃ2-6アルキニルアミノ、ジ−Ｃ2-6アルケニルアミノ、ジ−Ｃ2-6アルキニルアミノ、Ｃ1-6アルキル−Ｃ2-6−アルケニルアミノ、Ｃ1-6アルキル−Ｃ2-6−アルキニルアミノ、Ｃ2-6アルケニル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、Ｃ2-6アルキニル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、Ｃ2-6アルケニル−Ｃ2-6−アルキニルアミノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール−Ｃ1-6アルキルアミノ、アリール−Ｃ2-6アルケニルアミノ、アリール−Ｃ2-6アルキニルアミノ、アリール−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ2-6アルケニルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ2-6アルキニルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ジヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ2-6アルケニルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ2-6アルキニルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアリールアミノ、ヘテロシクリルヘテロ−アリールアミノ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ3-7−シクロアルコキシ−カルボニル、Ｃ2-6アルケニルオキシカルボニル、Ｃ2-6アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノ−カルボニル、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ2-6アルケニル−アミノカルボニル、Ｃ2-6アルキニルアミノカルボニル、ジ−Ｃ2-6アルケニルアミノカルボニル、ジ−Ｃ2-6アルキニルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ2-6−アルケニルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ2-6−アルキニル−アミノカルボニル、Ｃ2-6アルケニル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ2-6アルキニル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ2-6アルケニル−Ｃ2-6−アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリール−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、アリール−Ｃ2-6アルケニルアミノカルボニル、アリール−Ｃ2-6アルキニルアミノカルボニル、アリール−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル  ヘテロアリールアミノカルボニル、ジヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ2-6アルケニルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ2-6アルキニルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ジヘテロシクリルアミノ−カルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ2-6アルケニルアミノ−カルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ2-6アルキニルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ3-7−シクロアルキル−アミノカルボニル、ヘテロシクリルアリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルヘテロアリールアミノ−カルボニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ3-7−シクロアルキルスルフィニル、Ｃ2-6アルケニルスルフィニル、Ｃ2-6アルキニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ3-7−シクロアルキルスルホニル、Ｃ2-6アルケニルスルホニル、Ｃ2-6アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、またはアリールスルホニルアミノを表し；そして
Ｒ12は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキ
ニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキルアミノ−カルボニル、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−カルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはヘテロアリールスルホニルを表す］
で表わされるものから選ばれた化合物、ならびにその光学異性体、医薬上許容しうる塩、水和物、溶媒和物、および多形体の合成方法であって、式（ＩＩ）
【化４】
2009545569.tif 000172
の化合物を、エタノールおよび水の混合物中に懸濁し、そして塩酸で処理し、次いでＨ2ＮＮＨＣＯＯＣＨ3と反応させて式（ＩＩＩ）
【化５】
2009545569.tif 000173
の化合物を得、これを式（ＩＶ）
【化６】
2009545569.tif 000174
の化合物と反応させて式（Ｖ）
【化７】
2009545569.tif 000175
の化合物を得、これを酸性条件下で加水分解して式（ＶＩ）
【化８】
2009545569.tif 000176
の化合物を得、これを縮合剤の存在下で式（ＶＩＩ）
【化９】
2009545569.tif 000177
のアミンで処理して式（Ｉ）の化合物を得、所望により、これを医薬上許容しうる塩、水和物、溶媒和物、または多形体に変換する上記方法。
【請求項３０】
式（ＶＩＩ）
【化１０】
2009545569.tif 000178
［式中、基は以下の意味：
Ｙ1、Ｙ2およびＹ3は、独立してＣＲ10、ＣＲ11、ＣＲ10Ｒ11、ＮＲ12、ＳまたはＯであり、
それによってＹ1、Ｙ2およびＹ3の少なくとも１つはＣＲ10を示し；
またはＹ1およびＹ2は、一緒になって基Ｒ10Ｃ＝Ｎ；Ｒ10Ｃ＝ＣＲ11；Ｒ10Ｒ11Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）またはＲ12Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）を示し；
またはＹ2およびＹ3は、一緒になって基Ｒ10Ｃ＝Ｎ；Ｒ10Ｃ＝ＣＲ11；Ｒ10Ｒ11Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）またはＲ12Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）を示し；
Ｒ1は、クロロまたはブロモを表し；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；または
Ｒ2およびＲ3は、環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を表し
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ6およびＲ7は、環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を表し；
Ｒ2またはＲ3は、Ｒ6またはＲ7と一緒になってＣＨ2−ＣＨ2またはＣＨ2−Ｏのタイプの二価基を形成してもよい；
を有する］のアミン化合物。
【請求項３１】
式（Ｉ）
【化１１】
2009545569.tif 000179
［式中、
Ｙ1、Ｙ2およびＹ3は、独立してＣＲ10、ＣＲ11、ＣＲ10Ｒ11、ＮＲ12、ＳまたはＯであり、
それによってＹ1、Ｙ2およびＹ3の少なくとも１つはＣＲ10を示し；
またはＹ1およびＹ2は、一緒になって基Ｒ10Ｃ＝Ｎ；Ｒ10Ｃ＝ＣＲ11；Ｒ10Ｒ11Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）またはＲ12Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）を示し；
またはＹ2およびＹ3は、一緒になって基Ｒ10Ｃ＝Ｎ；Ｒ10Ｃ＝ＣＲ11；Ｒ10Ｒ11Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）またはＲ12Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）を示し；
Ｒ1は、クロロまたはブロモを表し；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；または
Ｒ2およびＲ3は、環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を表し
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；または
Ｒ4およびＲ5は、環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を表し；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；または
Ｒ6およびＲ7は、環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を表し；
Ｒ2またはＲ3は、Ｒ6またはＲ7と一緒になってＣＨ2−ＣＨ2またはＣＨ2−Ｏのタイプの二価基を形成してもよく；
Ｒ10、Ｒ11は、独立して水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ2-6アルキニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、ジ−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、Ｃ2-6アルケニルアミノ、Ｃ2-6アルキニルアミノ、ジ−Ｃ2-6アルケニルアミノ、ジ−Ｃ2-6アルキニルアミノ、Ｃ1-6アルキル−Ｃ2-6−アルケニルアミノ、Ｃ1-6アルキル−Ｃ2-6−アルキニルアミノ、Ｃ2-6アルケニル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、Ｃ2-6アルキニル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、Ｃ2-6アルケニル−Ｃ2-6−アルキニルアミノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール−Ｃ1-6アルキルアミノ、アリール−Ｃ2-6アルケニルアミノ、アリール−Ｃ2-6アルキニルアミノ、アリール−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ2-6アルケニルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ2-6アルキニルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ジヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ2-6アルケニルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ2-6アルキニルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアリールアミノ、ヘテロシクリルヘテロ−アリールアミノ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ3-7−シクロアルコキシ−カルボニル、Ｃ2-6アルケニルオキシカルボニル、Ｃ2-6アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノ−カルボニル、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ2-6アルケニル−アミノカルボニル、Ｃ2-6アルキニルアミノカルボニル、ジ−Ｃ2-6アルケニルアミノカルボニル、ジ−Ｃ2-6アルキニルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ2-6−アルケニルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ2-6−アルキニル−アミノカルボニル、Ｃ2-6アルケニル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ2-6アルキニル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ2-6アルケニル−Ｃ2-6−アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリール−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、アリール−Ｃ2-6アルケニルアミノカルボニル、アリール−Ｃ2-6アルキニルアミノカルボニル、アリール−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル  ヘテロアリールアミノカルボニル、ジヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ2-6アルケニルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ2-6アルキニルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ジヘテロシクリルアミノ−カルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ2-6アルケニルアミノ−カルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ2-6アルキニルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ3-7−シクロアルキル−アミノカルボニル、ヘテロシクリルアリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルヘテロアリールアミノ−カルボニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ3-7−シクロアルキルスルフィニル、Ｃ2-6アルケニルスルフィニル、Ｃ2-6アルキニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ3-7−シクロアルキルスルホニル、Ｃ2-6アルケニルスルホニル、Ｃ2-6アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノまたはアリールスルホニルアミノを表し；そして
Ｒ12は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキルアミノ−カルボニル、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−カルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはヘテロアリールスルホニルを表す］
の化合物ならびにその光学異性体、医薬上許容しうる塩、水和物、溶媒和物、および多形体の合成方法であって、式（ＶＩＩＩ）
【化１２】
2009545569.tif 000180
の化合物をアルコール性溶媒中に溶解し、そして塩化チオニルで処理して式（ＩＸ）
【化１３】
2009545569.tif 000181
（式中、ＰＧは、Ｃ1-6アルキルを表す）の化合物を得、これを標準条件下で還元して式（Ｘ）
【化１４】
2009545569.tif 000182
の化合物を得、これを、式（ＩＶ）
【化１５】
2009545569.tif 000183
の化合物と反応させて式（ＸＩ）
【化１６】
2009545569.tif 000184
の化合物を得、これを酸性条件下で加水分解して式（ＶＩ）
【化１７】
2009545569.tif 000185
の化合物を得、これを縮合剤の存在下で、式（ＶＩＩ）
【化１８】
2009545569.tif 000186
のアミンで処理して式（Ｉ）の化合物を得、所望により、これを医薬上許容しうる塩、水和物、溶媒和物、または多形体に変換する上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）モジュレーターとして作用することができるピラゾロピリミジン誘導体、それらの合成方法並びにこのような物質を投与することによる種々の疾患を治療するおよび／または障害、例えば神経障害を予防する薬剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニューロンの刺激は、ニューロンにより放出された神経伝達物質の相互作用を通して中枢神経系（ＣＮＳ）によって伝えられ、この神経伝達物質は、別のニューロンの神経性受容体に対して特異的な効果を有する。Ｌ−グルタミン酸は、哺乳動物のＣＮＳにおける主要な興奮性神経伝達物質であり、そのため多くの生理学的プロセスで重要な役割を果たすと考えられている。グルタミン酸依存性刺激受容体は、２つの主要なグループに分けられる。第１のグループには、リガンド制御型イオンチャネルが含まれるのに対して、もう一方のものには代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）が含まれる。代謝調節型グルタミン酸受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のサブファミリーである。例えば慢性疼痛状態では、ＣＮＳの他に、イオンチャネル型および代謝調節型グルタミン酸受容体の両方が末梢で役割を果たしているという根拠が増えている。
【０００３】
今のところ、これらのｍＧｌｕＲの８種の異なるメンバーが知られている。これらの８種の受容体は、配列相同性のような構造パラメーター、これらの受容体によって利用されるセカンドメッセンジャー系および低分子量化合物に対するそれらの異なる親和性に基づいて、３つのグループに分けることができる。ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５は、グループＩに属し、これらはホスホリパーゼＣに正に共役し、そしてそれらが活性化されると細胞内カルシウムイオンが動員される。ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３は、グループＩＩに属し、そしてｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８は、グループＩＩＩに属し、これら２つはいずれもアデニリルシクラーゼに負に共役し、すなわち、それらの活性化によって、セカンドメッセンジャーｃＡＭＰが減少し、そのためニューロンの活性が弱まる。
【０００４】
ｍＧｌｕＲ５モジュレーターは、シナプス後機構を経て、シナプス前に放出された神経伝達物質グルタミン酸の効果を調整することが示されている。さらに、これらのモジュレーターは、ポジティブおよび／またはネガティブｍＧｌｕＲ５モジュレーター（positive and/or negative mGluR5 modulators）の両方であることができるため、このようなモジュレーターは、これらの代謝調節型グルタミン酸受容体が介在する効果を高めるかまたは阻害することができる。
【０００５】
特に興味深いのは、ネガティブｍＧｌｕＲ５モジュレーターであるそれらのモジュレーターである。このようなモジュレーターは、代謝調節型グルタミン酸受容体が介在する効果を低下させる。ＣＮＳに影響を及ぼす種々の病態生理学的プロセスおよび疾患状態は、異常なグルタミン酸神経伝達と関連があると考えられており、そしてｍＧｌｕＲ５受容体は、ＣＮＳのいくつかの領域で発現されることが示されているため、これらの受容体のモジュレーターは、ＣＮＳ疾患の治療において治療上有益であるはずである。
【０００６】
本発明によれば、ｍＧｌｕＲ５ポジティブまたはネガティブモジュレーターは、以下の急性もしくは慢性病理学的状態において神経保護するおよび／または疾患改善するため、または以下の状態において症候学的効果を得るために投与することができる：アルツハイマー病、クロイツフェルト−ヤコブ症候群／病、ウシの海綿状脳症（ＢＳＥ）、プリオン関連の感染症、ミトコンドリア機能障害が関与する疾患、β−アミロイドが関与する疾患および／またはタウオパシー、ダウン症候群、肝性脳症、ハンチントン病、運動ニューロン疾患、筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）、オリーブ橋小脳萎縮、術後認知機能障害（ＰＯＣＤ）、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、シェーグレン症候群、神経セロイドリポフスチノーシス、神経変性小脳性運動失調、パーキンソン病、パーキンソン病の認知症、軽度認知障害、軽度認知障害の種々の形態の認知欠陥（cognitive deficits）、認知症の種々の形態の認知欠陥、ボクサー認知症、血管性および前頭葉型認知症、認知障害、学習障害、眼の損傷、眼の疾患、眼の障害、緑内障、網膜症、黄斑変性、頭部もしくは脳または脊髄の損傷、頭部もしくは脳または脊髄の外傷、外傷、低血糖症、低酸素症、周産期低酸素症、虚血、心停止もしくは脳卒中またはバイパス手術もしくは移植から生じる虚血、痙攣、てんかん様痙攣、てんかん、側頭葉てんかん、間代性筋痙攣、内耳傷害、耳鳴における内耳傷害、耳鳴、音−または薬物−誘発性内耳傷害、音−または薬物−誘発性耳鳴、Ｌ−ドーパ−誘発性ジスキネジア、パーキンソン病の治療におけるＬ−ドーパ誘発性ジスキネジア、ジスキネジア、ハンチントン病におけるジスキネジア、薬物誘発性ジスキネジア、神経遮断薬−誘発性ジスキネジア、ハロペリドール−誘発性ジスキネジア、ドーパミン模倣薬（dopaminomimetic）−誘発性ジスキネジア、舞踏病、ハンチントン舞踏病、アテトーシス、ジストニア、常同症、バリズム、遅発性ジスキネジア、チック障害、痙性斜頚（torticollis spasmodicus）、眼瞼痙攣、局所性および全身性ジストニア、眼振、遺伝性小脳性運動失調、大脳皮質基底核変性症、振せん、本態性振せん、乱用、嗜癖、ニコチン嗜癖、ニコチン乱用、アルコール嗜癖、アルコール乱用、アヘン嗜癖、アヘン乱用、コカイン嗜癖、コカイン乱用、アンフェタミン嗜癖、アンフェタミン乱用、不安障害、パニック障害、不安およびパニック障害、社会不安障害（ＳＡＤ）、注意欠如多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥症候群（ＡＤＳ）、レストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）、子供における多動、自閉症、認知症、アルツハイマー病における認知症、コルサコフ症候群における認知症、コルサコフ症候群、血管性認知症、ＨＩＶ感染症に関連する認知症、ＨＩＶ−１脳障害、エイズ脳症、エイズ認知症複合、エイズ関連認知症、大うつ病性障害、大うつ病、うつ病、ボルナウイルス感染から生じるうつ病、ボルナウイルス感染から生じる大うつ病、双極性躁うつ病、薬物耐性、オピオイドに対する薬物耐性、運動障害、ぜい弱Ｘ症候群、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、片頭痛、多発性硬化症（ＭＳ）、筋痙攣、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経因性疼痛（ＤＮＰ）、関節リウマチに関連する疼痛、アロディニ��、痛覚過敏、侵害受容性疼痛、癌性疼痛、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、統合失調症の陽性もしくは認知または陰性症状、痙性、ツレット症候群、尿失禁、嘔吐、そう痒状態、そう痒症、睡眠障害、排尿障害、下部尿路における神経筋障害、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、胃腸障害、下部食道括約筋（ＬＥＳ）疾患、機能性胃腸障害、消化不良、吐出、気道感染症、神経性過食症、慢性喉頭炎、喘息、逆流関連の喘息、肺疾患、摂食障害、肥満、肥満関連の障害、肥満乱用、食品嗜癖、過食症（binge eating disorders）、広場恐怖、全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、社会恐怖症、恐怖症、物質誘発性不安障害、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、物質誘発性精神病性障害、または、せん妄。
【０００７】
また、ｍＧｌｕＲ５ネガティブまたはポジティブモジュレーターを投与して末梢組織、末梢神経系およびＣＮＳにおける腫瘍細胞成長、移動、侵入、付着および毒性を阻害することができる。ｍＧｌｕＲ５モジュレーターを投与して新形成、過形成、異形成、癌、癌腫、肉腫、口腔癌、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、口腔扁平上皮癌（ＳＣＣ）、肺癌、肺腺癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、肝臓癌、大腸癌、結腸直腸癌腫、横紋筋肉腫、脳腫瘍、神経組織の腫瘍、神経膠腫（glioma）、悪性神経膠腫、星細胞腫、神経膠腫（neuroglioma）、神経芽腫、グリア芽腫、髄芽腫、皮膚細胞の癌、黒色腫、悪性黒色腫、上皮新生物、リンパ腫、骨髄腫、ホジキン病、バーキットリンパ腫、白血病、胸腺腫および他の腫瘍において治療処置を施すことができる。
【０００８】
ｍＧｌｕＲ５ネガティブまたはポジティブモジュレーターのさらなる適応症については、必ずしも特定の状態は存在しないが、本化合物の投与を通して特定の生理学的なパラメーターを改善することができるそれらの適応症、例えば認知強化、学習障害および／または神経保護が含まれる。
【０００９】
ポジティブモジュレーターは、統合失調症における陽性および陰性症状
ならびに種々の形態の認知症および軽度認知障害における認知欠陥の治療に特に有用である。
【００１０】
文献には、幾つかのタイプのｍＧｌｕＲ５のモジュレーターが、すでに記載されている。
【００１１】
さらにまた、幾つかのタイプのピラゾロピリミジン化合物が、先行技術に記載されている。
【００１２】
置換されたピラゾロピリミジン誘導体を製造する種々の方法は、例えば非特許文献１および非特許文献２に知られている。
【００１３】
特許文献１には、式（ＸＸＩＩ）の種々のピラゾロピリミジンが記載されており、これは小分子免疫増強剤（ＳＭＩＰ）として作用することができ、そして例えば癌治療に用いることができる。
【化１】
2009545569.tif 000003
【００１４】
さらにまた、特許文献２には、酵素１１βＨＳＤ１の活性を調整するまたは１１βＨＳＤ１を阻害することが望ましい障害および疾患を治療する医薬組成物を製造するために、置換されたピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジンまたはそのプロドラッグもしくは塩の使用が記載されている。特許文献２の文書には、以下の一般式(Ｃ)のピラゾロ（１,５−ａ）ピリミジン誘導体が記載されている：
【化２】
2009545569.tif 000004
【００１５】
特許文献３には、ヒト細胞におけるイオンチャネルの阻害剤としてさらなる特異的なピラゾロピリミジン化合物が記載されている。この文書には、以下の一般式(Ｘ)：
【化３】
2009545569.tif 000005
（式中、
Ｒ1は、例えばアルキルであり；Ｒ2は、例えば水素またはアルキルであり；または
Ｒ1およびＲ2は、それらが場合により結合している窒素原子と一緒になって４〜８員ヘテロシクロアリール環を形成し；
Ｒ3は、例えば水素、アルキル、ハロ、アミノまたはアリールであり；
Ｒ4は、例えば水素、ハロ、アルキルまたはアリールであり；そして
Ｒ5は置換されたまたは非置換のアルキル、置換されたまたは非置換のアリール、置換されたまたは非置換のヘテロアリールおよび置換されたまたは非置換のヘテロシクロアルキルから選ばれたメンバーであり；
Ｒ6は、例えば水素、ハロまたはアリールであり；そしてＸは、ＯおよびＳから選ばれたメンバーである）の化合物が、記載されている。
【００１６】
しかしながら、この発明によるいくつかのピラゾロピリミジン化合物は試験されており、それらはヒト細胞におけるイオンチャネルの阻害剤としてあまり活性ではないことがわかっている。この特許文献３の文書には、実施例化合物（Ｂ３０８）および（Ｂ３１０）として以下の２つの構造の化合物が記載されているが、それらは代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ５）モジュレーターとして特に活性を有しないことがわかっている：
【化４】
2009545569.tif 000006
（６−ブロモピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
【００１７】
【化５】
2009545569.tif 000007
（６−ブロモピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン。
【００１８】
特許文献４には、幾つかのタイプのピラゾロピリミジン化合物および肝炎感染症の治療のためのそれらの使用が記載されている。特許文献４は、以下の一般式（Ｚ）
【化６】
2009545569.tif 000008
（式中：
Ｇ1は、例えば−ＯＨ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2Ｒ3の群から選ばれ、ここでＲ2およびＲ3は、一緒になって５または６員の複素芳香族または飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環を形成し、または
Ｇ2は、例えばアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分不飽和複素環式基、トリフルオロメチルからなる群より独立して選ばれ、
Ｇ3は存在しなくてもよく、または、例えばアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分不飽和複素環式基からなる群より独立して選ばれ、
Ｇ2およびＧ3は、ピリミジン環のＣ７、Ｃ８およびＣ９のいずれか２つの位置で共に結合し、
残りの位置は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで場合により置換されており；
ここにおいてＧ1、Ｇ2またはＧ3中の前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは複素環式基のいずれかの環部分は、場合により置換されていてもよい）の化合物に関する。
【００１９】
特許文献５の文書には、ＮＡＤＰＨ−オキシダーゼ阻害剤活性を有する特定のピラゾロピリミジン誘導体が記載されている。化合物は、以下の一般式（Ｙ）
【化７】
2009545569.tif 000009
（式中、
Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3−Ｒ5は、水素、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環式基、ヒドロキシル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環オキシ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよい一置換されたカルボニルオキシ、置換されていてもよいカルバモイル、ジアゾ、置換されていてもよいアミジノ、アジド、ニトロソ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいイミノ、シアノ、メルカプト、置換されていてもよい一置換されたスルフィニル、置換されていてもよい一置換されたスルホニル、スルホ、または三置換されたシリルを表し、そしてＲ1a、Ｒ2a、Ｒ3〜Ｒ5のいずれかの組み合わせにより一緒になって環構造を形成してもよい）を有する。
【００２０】
非特許文献３にすでに記載されたさらなるピラゾロピリミジン化合物は、以下の構造（Ｍ）を有する：
【化８】
2009545569.tif 000010
（６−ブロモ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル）−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−メタノン。
【００２１】
この化合物は、しかしながら代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ５）モジュレーターとして制限された活性しか有することはなく、さらに選択的でない。
【００２２】
特許文献６には、カルボン酸アミド官能基を含むことができるさらなる複素環式化合物が記載されており、これはドーパミン受容体で活性を有し、そしてＣＮＳ疾患の治療に用いることができる。一例の構造として、ピラゾロピリミジンが記載されている。
【００２３】
特許文献７には、テトラヒドロイソキノリン化合物の合成が記載されており、それは医薬活性化合物を合成するための中間体として役立つことができる。
【００２４】
ここで、知られているピラゾロピリミジンとは構造が異なるある種のピラゾロピリミジン誘導体が、強力なｍＧｌｕＲ５モジュレーターであることが見出された。従って、これらの物質は、グルタミン酸神経伝達異常（abnormal glutamate neurotransmission）が関与する、またはｍＧｌｕＲ５受容体の調整が治療上有益となる状態の治療において治療上有益となりうる。これらの物質は、医薬組成物の形態で投与するのが好ましく、その中で、それらは１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる希釈剤、担体または賦形剤と共に存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２５】
【特許文献１】国際公開第２００４／０８７１５３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４／０８９４７１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００３／０３７９００号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００３／１０１９９３号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００３／０９１２５６号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００６／０１５７３７号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００２／０８８０８８号パンフレット
【非特許文献】
【００２６】
【非特許文献１】G. Hajos and Z. Riedl, Science of Synthesis 109, 613-678 (2002)
【非特許文献２】Laura Bettinetti (Ph. D. Thesis, University of Erlangen, Germany, 2004)
【非特許文献３】ChemBridge Corporation; Registry Nr. 833441-66-0；２００５年２月１８日
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
本発明は、ｍＧｌｕＲ５モジュレーターである新規な医薬化合物およびその医薬組成物を提供することを目的とする。本発明のさらなる目的は、本発明の化合物またはそれを含む医薬組成物を使用することによって、グルタミン酸神経伝達異常が関与する望ましくないＣＮＳ障害を治療する、排除する、緩和する、和らげる、または改善する新規な方法を提供することである。
【００２８】
本発明のさらなる目的は、ピラゾロピリミジン誘導体の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
本発明は、一般に以下に関する：
式（Ｉｇ）のものから選ばれた化合物
【化９】
2009545569.tif 000011
［式中、
Ｒ1は、クロロまたはブロモを表し；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7、これらは同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、またはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ8は、水素、またはＣ1-6アルキルを表し；
Ｒ9は、アリールまたはヘテロアリールを表し、ここにおいてアリールまたはヘテロアリール基は、１つまたはそれ以上（例えば、１、２、または３個）の置換基によって場合により置換されていてもよく、これらは同一または異なっていてもよく、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキレンジオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロＣ3-12アルキルから独立して選ばれ；
またはＲ8およびＲ9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５〜７個（すなわち５、６または７個）の炭素原子を含む不飽和環式環系を形成してもよく、ここにおいてＲ8およびＲ9によって形成された環系の０〜４個（すなわち０、１、２、３または４個）の炭素原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選ばれたヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、そしてここにおいて環系は、１つまたはそれ以上（例えば、１、２、または３個）の置換基によって場合によって置換されていてもよく、これらは同一または異なっていてもよく、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキレンジオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシク
リル、およびシクロＣ3-12アルキルから独立して選ばれる］
ならびにその光学異性体、医薬上許容しうる塩、水和物、溶媒和物、および多形体；式Ｉｇの化合物は、（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノンを表さないことが理解される。
【００３０】
さらに、
Ｒ8は、水素またはメチルを表し；
Ｒ1は、クロロまたはブロモを表し；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7、これらは同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、またはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ9は、アリールまたはヘテロアリールを表し、ここにおいてアリールまたはヘテロアリール基は、１つまたはそれ以上（例えば、１、２、または３個）の置換基によって場合により置換されていてもよく、これらは同一または異なっていてもよく、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキレンジオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロＣ3-12アルキルから独立して選ばれ；
またはＲ8およびＲ9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５〜７個（すなわち５、６または７個）の炭素原子を含む不飽和環式環系を形成してもよく、ここにおいてＲ8およびＲ9によって形成された環系の０〜４個（すなわち０、１、２、３または４個）の炭素原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選ばれたヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、そしてここにおいて環系は、１つまたはそれ以上（例えば、１、２、または３個）の置換基によって場合により置換されていてもよく、これらは同一または異なっていてもよく、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキレンジオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロＣ3-12アルキルから独立して選ばれる、
このような式（Ｉｇ）の化合物。
【００３１】
Ｒ9は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールを表し、ここにおいてヘテロアリール環は、酸素、硫黄および窒素から独立して選ばれた１〜４個（すなわち１、２、３または４個）のヘテロ原子を含み、そしてここにおいてフェニルまたはヘテロアリール環は、１〜３個の置換基によって場合により置換されていてもよく、これらは同一または異なっていてもよく、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキレンジオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロＣ3-12アルキルから独立して選ばれ；
Ｒ1は、クロロまたはブロモを表し；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7、これらは同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、またはトリフルオロメチルを表し；そして
Ｒ8は、水素、またはメチルを表す、
このような式（Ｉｇ）の化合物。
【００３２】
Ｒ8は、水素を表し；
Ｒ9は、フェニルを表し,１または２個の置換基によって場合により置換されており、これらは同一または異なっていてもよく、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、およびＣ1-6アルキルカルボニルアミノから独立して選ばれ；
Ｒ1は、クロロまたはブロモを表し；そして
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7、これらは同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、またはトリフルオロメチルを表す
このような式（Ｉｇ）の化合物。
【００３３】
Ｒ8は、水素を表し；
Ｒ9は、フェニルを表し、１または２個の置換基によって場合により置換されており、これらは同一または異なっていてもよく、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、およびＣ1-6アルキルカルボニルアミノから独立して選ばれ；
Ｒ1は、クロロまたはブロモを表し；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5、これらは同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して水素またはメチルを表し；そして
Ｒ6およびＲ7は、水素を表す、
式（Ｉｇ）のこのような化合物。
【００３４】
Ｒ8は、水素を表し；
Ｒ9は、フェニルを表し、１または２個の置換基によって場合により置換されており、これらは同一または異なっていてもよく、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、およびＣ1-6アルキルカルボニルアミノから独立して選ばれ；
Ｒ1は、クロロまたはブロモを表し；
Ｒ6およびＲ7は、水素を表し；そして
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の１つは、メチルを表し、そしてＲ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の残りは、水素を表す、
このような式（Ｉｇ）の化合物。
【００３５】
Ｒ8およびＲ9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって６個の炭素原子を含む不飽和環式環系を形成し、ここにおいてＲ8およびＲ9によって形成された環系の０〜２個（すなわち０、１または２個）の炭素原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選ばれたヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、そしてここにおいて環系は、１つまたはそれ以上（例えば、１、２、または３個）の置換基によって場合により置換されていてもよく、これらは同一または異なっていてもよく、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキレンジオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロＣ3-12アルキルから独立して選ばれ；
Ｒ1は、クロロまたはブロモを表し；そして
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7、これらは同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、またはトリフルオロメチルを表す、
このような式（Ｉｇ）の化合物。
【００３６】
Ｒ8およびＲ9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって１または２個の置換基によって場合により置換されたベンゼン環系を形成し、これらは同一または異なっていてもよく、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシおよびＣ1-6アルキルカルボニルアミノから独立して選ばれ；
Ｒ1は、クロロまたはブロモを表し；そして
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7、これらは同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、またはトリフルオロメチルを表す、
このような式（Ｉｇ）の化合物。
【００３７】
Ｒ8およびＲ9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって１または２個の置換基によって場合により置換されたベンゼン環系を形成し、これらは同一または異なっていてもよく、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシおよびＣ1-6アルキルカルボニルアミノから独立して選ばれ；
Ｒ1は、クロロまたはブロモを表し；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5、これらは同一または異なっていてもよく、独立して水素またはメチルを表し；そして
Ｒ6およびＲ7は、水素を表す、
このような式（Ｉｇ）の化合物。
【００３８】
さらに、
Ｒ8およびＲ9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって１または２個の置換基によって場合により置換されたベンゼン環系を形成し、これらは同一または異なっていてもよく、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシおよびＣ1-6アルキルカルボニルアミノから独立して選ばれ；
Ｒ1は、クロロまたはブロモを表し；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5、これらは同一または異なっていてもよく、独立して水素またはエチルもしくはトリフルオロメチルを表し；そして
Ｒ6およびＲ7は、水素を表す、
式（Ｉｇ）の化合物。
【００３９】
Ｒ8およびＲ9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって１または２個の置換基によって場合により置換されたベンゼン環系を形成し、これらは同一または異なっていてもよく、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシおよびＣ1-6アルキルカルボニルアミノから独立して選ばれ；
Ｒ1は、クロロまたはブロモを表し；
Ｒ6およびＲ7は、水素を表し；そして
Ｒ2およびＲ3の１つは、メチルを表し、そしてＲ2およびＲ3の残り並びにＲ4およびＲ5は、水素を表す、
このような式（Ｉｇ）の化合物。
【００４０】
さらに、
Ｒ8およびＲ9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって１または２個の置換基によって場合により置換されたベンゼン環系を形成し、これらは同一または異なっていてもよく、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシおよびＣ1-6アルキルカルボニルアミノから独立して選ばれ；
Ｒ1は、クロロまたはブロモを表し；
Ｒ6およびＲ7は、水素を表し；そして
Ｒ2およびＲ3の１つは、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、そしてＲ2およびＲ3の残りならびにＲ4およびＲ5は、水素を表す、
式（Ｉｇ）の化合物。
【００４１】
Ｒ8およびＲ9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５個の炭素原子を含む不飽和環式環系を形成し、ここにおいてＲ8およびＲ9によって形成された環の０〜３個（すなわち０、１、２または３個）の炭素原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選ばれたヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、そしてここにおいて環系は、１または２個の置換基によって場合により置換されていてもよく、これらは同一または異なっていてもよく、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキレンジオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロＣ3-12アルキルから独立して選ばれ；
Ｒ1は、クロロまたはブロモを表し；そして
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7、これらは同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、またはトリフルオロメチルを表す、
このような式（Ｉｇ）の化合物。
【００４２】
式（ＩｇＡ）のものから選ばれるこのような式（Ｉｇ）の化合物、
【化１０】
2009545569.tif 000012
［式中、
Ｙは、ＮＨ、Ｓ、またはＯを表し；
Ｒ10およびＲ11、これらは同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、またはＣ1-6アルキルカルボニルアミノを表し；
Ｒ1は、クロロまたはブロモを表し；そして
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7、これらは同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、またはトリフルオロメチルを表す］。
【００４３】
Ｙは、ＮＨ、Ｓ、またはＯを表し；
Ｒ10およびＲ11、これらは同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、またはＣ1-6アルキルカルボニルアミノを表し；
Ｒ1は、クロロまたはブロモを表し；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5、これらは同一または異なっていてもよく、独立して水素またはメチルを表し；そして
Ｒ6およびＲ7は、水素を表す、
このような式ＩｇＡの化合物。
【００４４】
Ｙは、ＮＨ、Ｓ、またはＯを表し；
Ｒ10およびＲ11、これらは同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、またはＣ1-6アルキルカルボニルアミノを表し；
Ｒ1は、クロロまたはブロモを表し；
Ｒ6およびＲ7は、水素を表し；そして
Ｒ2およびＲ3の１つは、メチルを表し、そしてＲ2およびＲ3の残り、ならびにＲ4およびＲ5は、水素を表す、
このような式（ＩｇＡ）の化合物。
【００４５】
さらに、薬剤として使用するための、式（Ｉｇ）のものから選ばれる化合物
【化１１】
2009545569.tif 000013
［式中、
Ｒ1は、クロロまたはブロモを表し；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7、これらは同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、またはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ8は、水素、またはＣ1-6アルキルを表し；
Ｒ9は、アリールまたはヘテロアリールを表し、ここにおいてアリールまたはヘテロアリール基は、１つまたはそれ以上（例えば、１、２、または３個）の置換基によって場合により置換されていてもよく、これらは同一または異なっていてもよく、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキレンジオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロＣ3-12アルキルから独立して選ばれ；
またはＲ8およびＲ9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５〜７個（すなわち５、６または７個）の炭素原子を含む不飽和環式環系を形成してもよく、ここにおいてＲ8およびＲ9によって形成された環系の０〜４個（すなわち０、１、２、３または４個）の炭素原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選ばれたヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、そしてここにおいて環系は、１つまたはそれ以上（例えば、１、２、または３個）の置換基によって場合により置換されていてもよく、これらは同一または異なっていてもよく、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキレンジオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロＣ3-12アルキルから独立して選ばれる］
またはその光学異性体、医薬上許容しうる塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体。
【００４６】
本発明の化合物において、式（Ｉｇ）および式（ＩｇＡ）によって定義されたＲ1は、ブロモを表してもよい。または、式（Ｉｇ）および式（ＩｇＡ）によって定義されるＲ1は、クロロを表してもよい。また、本発明が、記載された化合物の光学異性体、医薬上許容しうる塩、水和物、溶媒和物および多形体を含むことは当業者に明らかである。式（Ｉｇ）および式（ＩｇＡ）の化合物は、本特許出願に優先する特許出願においてすでに詳述されている。
【００４７】
さらに本発明は、１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる賦形剤またはビヒクルと共に、式（Ｉｇ）または式（ＩｇＡ）の少なくとも１つの化合物（式中、置換基は上記定義された通りである）、またはその光学異性体、医薬上許容しうる塩、水和物、溶媒和物および多形体を含む、医薬組成物に関する。
【００４８】
さらに、グルタミン酸神経伝達異常に関連する状態もしくは疾患を治療もしくは予防する方法または治療上の利益を達成するためにｍＧｌｕＲ５受容体を調整する方法、または認知を高めるための方法、このような方法は、ヒトを含む、生きている動物に、式（Ｉｇ）または式（ＩｇＡ）のものから選ばれる化合物の治療上有効量を投与する工程を含む。
【００４９】
さらにまた、式（Ｉｇ）もしくは式（ＩｇＡ）の化合物またはその光学異性体、医薬上許容しうる塩、水和物、溶媒和物および多形体の製造および使用、または薬剤の生産または製造は、本発明の一部である。
【００５０】
本発明は、特に式（Ｉ）のピラゾロ−ピリミジン化合物
【化１２】
2009545569.tif 000014
［式中、基は、以下の意味を有し：
Ｙ1、Ｙ2およびＹ3は、独立してＣＲ10、ＣＲ11、ＣＲ10Ｒ11、ＮＲ12、ＳまたはＯであり、
それによってＹ1、Ｙ2およびＹ3の少なくとも１つは、ＣＲ10を示し；
またはＹ1およびＹ2は、一緒になって基Ｒ10Ｃ＝Ｎ；Ｒ10Ｃ＝ＣＲ11；Ｒ10Ｒ11Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）もしくはＲ12Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）を示し；
またはＹ2およびＹ3は、一緒になって基Ｒ10Ｃ＝Ｎ；Ｒ10Ｃ＝ＣＲ11；Ｒ10Ｒ11Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）もしくはＲ12Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）を示し；
Ｒ1は、クロロまたはブロモを表し；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；または
Ｒ2およびＲ3は、環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を表し
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；または
Ｒ4およびＲ5は、環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を表し；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ6およびＲ7は、環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を表し；
Ｒ2またはＲ3は、Ｒ6またはＲ7と一緒になってＣＨ2−ＣＨ2またはＣＨ2−Ｏのタイプの二価基を形成してもよく；
【００５１】
Ｒ10、Ｒ11は、独立して水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ2-6アルキニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、ジ−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、Ｃ2-6アルケニルアミノ、Ｃ2-6アルキニルアミノ、ジ−Ｃ2-6アルケニルアミノ、ジ−Ｃ2-6アルキニルアミノ、Ｃ1-6アルキル−Ｃ2-6−アルケニルアミノ、Ｃ1-6アルキル−Ｃ2-6−アルキニルアミノ、Ｃ2-6アルケニル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、Ｃ2-6アルキニル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、Ｃ2-6アルケニル−Ｃ2-6−アルキニルアミノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール−Ｃ1-6アルキルアミノ、アリール−Ｃ2-6アルケニルアミノ、アリール−Ｃ2-6アルキニルアミノ、アリール−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ2-6アルケニルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ2-6アルキニルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ジヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ2-6アルケニルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ2-6アルキニルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアリールアミノ、ヘテロシクリルヘテロ−アリールアミノ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ3-7−シクロアルコキシ−カルボニル、Ｃ2-6アルケニルオキシカルボニル、Ｃ2-6アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノ−カルボニル、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ2-6アルケニル−アミノカルボニル、Ｃ2-6アルキニルアミノカルボニル、ジ−Ｃ2-6アルケニルアミノカルボニル、ジ−Ｃ2-6アルキニルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ2-6−アルケニルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ2-6−アルキニル−アミノカルボニル、Ｃ2-6アルケニル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ2-6アルキニル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ2-6アルケニル−Ｃ2-6−アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリール−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、アリール−Ｃ2-6アルケニルアミノカルボニル、アリール−Ｃ2-6アルキニルアミノカルボニル、アリール−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル  ヘテロアリールアミノカルボニル、ジヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ2-6アルケニルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ2-6アルキニルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ジヘテロシクリルアミノ−カルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ2-6アルケニルアミノ−カルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ2-6アルキニルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ3-7−シクロアルキル−アミノカルボニル、ヘテロシクリルアリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルヘテロアリールアミノ−カルボニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ3-7−シクロアルキルスルフィニル、Ｃ2-6アルケニルスルフィニル、Ｃ2-6アルキニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ3-7−シクロアルキルスルホニル、Ｃ2-6アルケニルスルホニル、Ｃ2-6アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、またはアリールスルホニルアミノを表し；そして
Ｒ12は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキルアミノ−カルボニル、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−カルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはヘテロアリールスルホニルを表す］
ならびにその光学異性体、医薬上許容しうる塩、水和物、溶媒和物、および多形体に関する。
【００５２】
本発明は、特にＹ2はＣＲ10を示し、そしてＹ3はＣＲ11を示すか、またはＹ2およびＹ3は一緒になって基Ｒ10Ｃ＝ＣＲ11を示す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５３】
本発明は、特にＹ2およびＹ3は、一緒になって基Ｒ10Ｃ＝ＣＲ11を示し、そしてＹ1は、基ＣＲ11、ＮＲ12、ＳまたはＯである、式（Ｉ）の化合物に関する。特に興味深いのは、分子のアミノ部分においてジヒドロチエノ（３，２−c）ピリジン−環系またはジヒドロ−４Ｈ−フロ（３，２−c）ピリジン−系を有するピラゾロピリミジンである。
【００５４】
本発明は、特に、基Ｙ1、Ｙ2およびＹ3の１つは、基ＣＲ10を示し、そして基Ｙ1、Ｙ2およびＹ3の１つは、基ＣＲ11を示し、ここにおいて２つの基Ｒ10およびＲ11の１つは、水素を表し、そしてもう１つは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6アルコキシからの基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５５】
本発明は、特に
Ｒ1は、クロロまたはブロモを表し；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；そして
Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表す、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５６】
本発明は、
Ｒ1は、クロロまたはブロモを表し；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはトリフルオロメチルを表し；そして
Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはトリフルオロメチルを表す、
特に式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５７】
本発明の好ましい実施態様は、
Ｒ10およびＲ11は、独立して以下の基：水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ2-6アルキニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、Ｃ2-6アルケニルアミノ、Ｃ2-6アルキニルアミノ、アリール−Ｃ1-6アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ3-7−シクロアルコキシ−カルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノ−カルボニル、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アリール−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、アリール−Ｃ2-6アルキニルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、Ｃ1-6−アルキルスルホニルアミノおよびアリールスルホニルアミノを表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５８】
本発明のさらなる実施態様において、Ｒ12は、水素、メチル、エチル、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキルアミノ−カルボニルまたはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−カルボニルを示す。
【００５９】
本発明は、特にＲ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して水素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し；そしてＲ6およびＲ7は、水素またはメチルを表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６０】
本発明は、特にＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、独立して水素、メチルまたはエチルを表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６１】
本発明は、特にＲ2およびＲ3は、独立して水素、メチルまたはエチルを表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６２】
本発明は、特にＲ2は、メチルまたはエチルを表し、そしてＲ3は水素を表し、そしてこれは少なくとも１つのキラル炭素原子を有する式（Ｉ）の化合物に関する。これらの化合物は、ラセミ混合物としてまたは特定の鏡像異性化合物として製造することができる。１つのキラル原子しか有しない化合物は、Ｒ−配置の異性体としてまたはＳ−配置の異性体として単離することができ、これらは同じ活性を有しないことが多い。２つまたはそれ以上のキラル原子を有する化合物は、異性体の混合物として製造することができ、または単一の立体異性体化合物として製造することができる。
【００６３】
本発明は、特に基Ｙ2およびＹ3の１つは、基ＣＲ10を示し、そして基Ｙ2およびＹ3の１つは基ＣＲ11を示し、ここにおいてＲ10およびＲ11は、水素、メチル、フルオロ、ブロモ、トリフルオロ−メチルおよびフェニルから独立して選ばれ、そしてここにおいてＹ1は、基ＣＲ11、ＮＨ、ＳまたはＯ；好ましくはＯまたはＳである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６４】
本発明は、特にＲ1は、クロロを示す、式（Ｉ）の化合物に関する。また、本発明は、特にＲ1は、ブロモを示す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６５】
本発明は、特にＹ1は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ12、好ましくはＯ、ＳまたはＮＨを表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６６】
本発明は、特にＹ1は、ＯまたはＳを表し、そしてＹ2およびＹ3は、一緒なって基Ｒ10Ｃ＝ＣＲ11またはＲ10Ｃ＝Ｎを示す、式（Ｉ）の化合物に関する。ここで、Ｙ2およびＹ3は、好ましくは一緒になって基Ｒ10Ｃ＝ＣＲ11を示し、そしてＲ10およびＲ11は、しばしばいずれも水素である。
【００６７】
本発明は、特にＲ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して水素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し；Ｒ6およびＲ7は、水素またはメチルを表し、そしてＲ10およびＲ11は、水素、メチル、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチルまたはフェニルから独立して選ばれる、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６８】
本発明は、特に以下の化合物（またはその塩）：
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３，２−]ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３，２−]ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−エチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−エチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【００６９】
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（３，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２，３，４−トリメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２，３，４−トリメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２−フルオロ−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２−フルオロ−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（３−フルオロ−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（３−フルオロ−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２，３−ジフルオロ−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２，３−ジフルオロ−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−２−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−２−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【００７０】
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（８−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，７］ナフチリジン−７−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（８−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，７］ナフチリジン−７−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［２，７］ナフチリジン−２−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［２，７］ナフチリジン−２−イル）−メタノン
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［２，６］ナフチリジン−２−イル）−メタノン
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［２，６］ナフチリジン−２−イル）−メタノン
【００７１】
５−［（６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）カルボニル］−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン；
５−［（６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）カルボニル］−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン；
６−ブロモ−２−［（４−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）カルボニル]ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（３，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−エチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−エチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
６−クロロ−２−［（４−メチル−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）カルボニル]ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−クロロ−２−［（２，３，４−トリメチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）カルボニル]ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−ブロモ−２−［（４−メチル−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）カルボニル]ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−ブロモ−２−［（２，３，４−トリメチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）カルボニル]ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
【００７２】
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２−フルオロ−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２−クロロ−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２−メトキシ-４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−１,３,４,５−テトラヒドロ−［２］ピリンジン−２−イル）−メタノン；
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−１,３,４,７−テトラヒドロ−［２］ピリンジン−２−イル）−メタノン；
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−１,３,４,５−テトラヒドロ−［２］ピリンジン−２−イル）−メタノン；
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−１,３,４,７−テトラヒドロ−［２］ピリンジン−２−イル）−メタノン；
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１,５,５−トリメチル−１,３,４,５−テトラヒドロ−［２］ピリンジン−２−イル）−メタノン；
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１,７,７−トリメチル−１,３,４,７−テトラヒドロ−［２］ピリンジン−２−イル）−メタノン；
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１,５,５−トリメチル−１,３,４,５−テトラヒドロ−［２］ピリンジン−２−イル）−メタノン；
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１,７,７−トリメチル−１,３,４,７−テトラヒドロ−［２］ピリンジン−２−イル）−メタノン；
から選ばれる式（Ｉ）の化合物、ならびにその光学異性体、多形体、および医薬上許容しうる酸および塩基付加塩、水和物ならびに溶媒和物に関する。
【００７３】
本発明は、特に以下の式（ＩＡ）
【化１３】
2009545569.tif 000015
［式中
Ｙ1は、ＮＨ、Ｓ、またはＯ；特にＳまたはＯを表し；
Ｒ1は、クロロまたはブロモを表し；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-6アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを表し、そして
Ｒ10、Ｒ11は、独立して水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシを表す］
を有する化合物、ならびにその光学異性体、多形体、および医薬上許容しうる酸および塩基付加塩、水和物ならびに溶媒和物に関する。
【００７４】
本発明は、特にＲ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して水素またはメチルを表し；そしてＲ6およびＲ7は、水素を表し；そしてＲ10、Ｒ11は、独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはＣ1-6アルキルを表す、化合物に関する。
【００７５】
しばしば、基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、独立して水素、メチル、エチル、フルオロまたはトリフルオロメチルを表し；好ましくは、それらは水素またはメチルを表す。
【００７６】
本発明は、特に基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して水素またはメチルを表し、そしてＲ6およびＲ7は、水素を表す、化合物に関する。
【００７７】
また、本発明は、放射性原子によって標識された式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物に関する。典型的な化合物としては、１つまたはそれ以上の水素がトリチウムによって置換されたもの、ここで１つまたはそれ以上のＣ12がＣ14によって置換されたもの、１つまたはそれ以上のフッ素原子が、Ｆ18または他の同位体によって置換されたものが含まれる。これらは、疾患（例えば癌）の治療だけでなく、診断目的にも用いることができる。分子内で交換される放射性原子は、多くの場合、炭素、水素、ハロゲン、硫黄またはリンの同位体である。
【００７８】
本発明は、一般に、薬剤を製造するための、およびヒトを含む哺乳動物において以下に記載された種々の疾患を治療するための代謝調節型グルタミン酸受容体モジュレーター（そして特にｍＧｌｕＲ５モジュレーター）の使用に関する。
【００７９】
特に、本発明は、薬剤を製造するためのおよびヒトを含む哺乳動物を治療するための、上に定義された式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物またはその光学異性体、医薬上許容しうる塩、水和物、溶媒和物もしくは多形体の使用に関する。
【００８０】
本発明は、特にグルタミン酸神経伝達異常と関連する状態または疾患を治療または予防する薬剤を製造するための化合物の使用に関する。本発明は、特に、ヒトを含む動物において、ｍＧｌｕＲ５モジュレーターの負の調節効果によって影響を受けるまたは促進される状態または疾患を予防および／または治療する薬剤を製造するための化合物の使用に関する。
【００８１】
本発明は、好ましくは説明中に先に記載されたものから選ばれた状態または疾患の薬剤を製造するためのｍＧｌｕＲ５モジュレーターおよび特に式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００８２】
本発明は、特に、グルタミン酸神経伝達異常に関連する状態が説明中に先に記載されたものから選ばれる、ｍＧｌｕＲ５モジュレーター、特に式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００８３】
本発明は、特にグルタミン酸神経伝達異常に関連する状態が神経因性疼痛、糖尿病性神経因性疼痛（ＤＮＰ）、癌性疼痛、関節リウマチに関連する疼痛、炎症性疼痛、Ｌ−ドーパ−誘発性および遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、不安障害、ハンチントン舞踏病、てんかん、アルツハイマー病、統合失調症の陽性および陰性症状、認知障害、逆流、片頭痛から選ばれる、または認知強化および／または神経保護のための化合物の使用に関する。
【００８４】
本発明は、特に、活性成分として上に定義された少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物またはその光学異性体、医薬上許容しうる塩、水和物、溶媒和物もしくは多形体を、１つもしくはそれ以上の医薬上許容しうる賦形剤と共に含む医薬組成物に関する。
【００８５】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１４】
2009545569.tif 000016
［式中
Ｙ1、Ｙ2およびＹ3は、独立してＣＲ10、ＣＲ11、ＣＲ10Ｒ11、ＮＲ12、ＳまたはＯであり、
それによってＹ1、Ｙ2およびＹ3の少なくとも１つはＣＲ10を示し；
またはＹ1およびＹ2は、一緒になって基Ｒ10Ｃ＝Ｎ；Ｒ10Ｃ＝ＣＲ11；Ｒ10Ｒ11Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）またはＲ12Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）を示し；
またはＹ2およびＹ3は、一緒なって基Ｒ10Ｃ＝Ｎ；Ｒ10Ｃ＝ＣＲ11；Ｒ10Ｒ11Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）またはＲ12Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）を示し；
Ｒ1は、クロロまたはブロモを表し；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；または
Ｒ2およびＲ3は、環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を表し；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；または
Ｒ4およびＲ5は、環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を表し；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；または
Ｒ6およびＲ7は、環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を表し；
Ｒ2またはＲ3は、Ｒ6またはＲ7と一緒なってＣＨ2−ＣＨ2またはＣＨ2−Ｏのタイプの二価基を形成してもよく；
【００８６】
Ｒ10、Ｒ11は、独立して水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ2-6アルキニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、ジ−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、Ｃ2-6アルケニルアミノ、Ｃ2-6アルキニルアミノ、ジ−Ｃ2-6アルケニルアミノ、ジ−Ｃ2-6アルキニルアミノ、Ｃ1-6アルキル−Ｃ2-6−アルケニルアミノ、Ｃ1-6アルキル−Ｃ2-6−アルキニルアミノ、Ｃ2-6アルケニル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、Ｃ2-6アルキニル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、Ｃ2-6アルケニル−Ｃ2-6−アルキニルアミノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール−Ｃ1-6アルキルアミノ、アリール−Ｃ2-6アルケニルアミノ、アリール−Ｃ2-6アルキニルアミノ、アリール−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ2-6アルケニルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ2-6アルキニルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ジヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ2-6アルケニルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ2-6アルキニルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアリールアミノ、ヘテロシクリルヘテロ−アリールアミノ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ3-7−シクロアルコキシ−カルボニル、Ｃ2-6アルケニルオキシカルボニル、Ｃ2-6アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノ−カルボニル、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ2-6アルケニル−アミノカルボニル、Ｃ2-6アルキニルアミノカルボニル、ジ−Ｃ2-6アルケニルアミノカルボニル、ジ−Ｃ2-6アルキニルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ2-6−アルケニルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ2-6−アルキニル−アミノカルボニル、Ｃ2-6アルケニル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ2-6アルキニル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ2-6アルケニル−Ｃ2-6−アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリール−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、アリール−Ｃ2-6アルケニルアミノカルボニル、アリール−Ｃ2-6アルキニルアミノカルボニル、アリール−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル  ヘテロアリールアミノカルボニル、ジヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ2-6アルケニルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ2-6アルキニルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ジヘテロシクリルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ2-6アルケニルアミノ−カルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ2-6アルキニルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ3-7−シクロアルキル−アミノカルボニル、ヘテロシクリルアリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルヘテロアリールアミノ−カルボニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ3-7−シクロアルキルスルフィニル、Ｃ2-6アルケニルスルフィニル、Ｃ2-6アルキニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ3-7−シクロアルキルスルホニル、Ｃ2-6アルケニルスルホニル、Ｃ2-6アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、またはアリールスルホニルアミノを表し；そして
【００８７】
Ｒ12は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキルアミノ−カルボニル、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−カルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはヘテロアリールスルホニルを表す］
ならびにその光学異性体、医薬上許容しうる塩、水和物、溶媒和物、および多形体の合成または製造方法であって、その際、式（ＩＩ）の化合物
【化１５】
2009545569.tif 000017
をエタノールおよび水の混合物中に懸濁し、そして塩酸で処理し、続いてＨ2ＮＮＨＣＯＯＣＨ3と反応させて式（ＩＩＩ）の化合物
【化１６】
2009545569.tif 000018
を得、次いで、これを式（ＩＶ）の化合物
【化１７】
2009545569.tif 000019
と反応させて式（Ｖ）のパラゾロピリミジン化合物
【化１８】
2009545569.tif 000020
を得、これを酸性条件下で加水分解して式（ＶＩ）の化合物
【化１９】
2009545569.tif 000021
を得、次いでこれを、好ましくは縮合剤の存在下、式（ＶＩＩ）のアミン
【化２０】
2009545569.tif 000022
で処理して式（Ｉ）の化合物を得、これを、所望により、医薬上許容しうる塩、水和物、溶媒和物または多形体に変換する前記方法に関する。
【００８８】
本発明は、特に例えば中間体として役立つことができる式（ＶＩＩ）のアミン化合物
【化２１】
2009545569.tif 000023
［式中、基は以下の意味を有し：
Ｙ1、Ｙ2およびＹ3は、独立してＣＲ10、ＣＲ11、ＣＲ10Ｒ11、ＮＲ12、ＳまたはＯであり、
それによってＹ1、Ｙ2およびＹ3の少なくとも１つはＣＲ10を示し；
またはＹ1およびＹ2は、一緒になって基Ｒ10Ｃ＝Ｎ；Ｒ10Ｃ＝ＣＲ11；Ｒ10Ｒ11Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）またはＲ12Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）を示し；
またはＹ2およびＹ3は、一緒になって基Ｒ10Ｃ＝Ｎ；Ｒ10Ｃ＝ＣＲ11；Ｒ10Ｒ11Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）またはＲ12Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）を示し；
Ｒ1は、クロロまたはブロモを表し；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；または
Ｒ2およびＲ3は、環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を表し；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；または
Ｒ4およびＲ5は、環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を表し；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；または
Ｒ6およびＲ7は、環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を表し；
Ｒ2またはＲ3は、Ｒ6またはＲ7と一緒になってＣＨ2−ＣＨ2またはＣＨ2−Ｏのタイプの二価基を形成してもよい］に関する。
【００８９】
式（ＶＩＩ）の好ましい化合物の基は、上に定義された通りである。
【００９０】
さらに、本発明は、特に式（Ｉ）のものから選ばれた化合物
【化２２】
2009545569.tif 000024
［式中、
Ｙ1、Ｙ2およびＹ3は、独立してＣＲ10、ＣＲ11、ＣＲ10Ｒ11、ＮＲ12、ＳまたはＯであり、
それによってＹ1、Ｙ2およびＹ3の少なくとも１つは、ＣＲ10を示し；
またはＹ1およびＹ2は、一緒になって基Ｒ10Ｃ＝Ｎ；Ｒ10Ｃ＝ＣＲ11；Ｒ10Ｒ11Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）またはＲ12Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）を示し；
またはＹ2およびＹ3は、一緒になって基Ｒ10Ｃ＝Ｎ；Ｒ10Ｃ＝ＣＲ11；Ｒ10Ｒ11Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）またはＲ12Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）を示し；
Ｒ1は、クロロまたはブロモを表し；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；または
Ｒ2およびＲ3は、環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を表し
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；または
Ｒ4およびＲ5は、環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を表し；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ6およびＲ7は、環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を表し；
Ｒ2またはＲ3は、Ｒ6またはＲ7と一緒になってＣＨ2−ＣＨ2またはＣＨ2−Ｏのタイプ
の二価基を形成してもよく；
【００９１】
Ｒ10、Ｒ11は、独立して水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ2-6アルキニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、ジ−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、Ｃ2-6アルケニルアミノ、Ｃ2-6アルキニルアミノ、ジ−Ｃ2-6アルケニルアミノ、ジ−Ｃ2-6アルキニルアミノ、Ｃ1-6アルキル−Ｃ2-6−アルケニルアミノ、Ｃ1-6アルキル−Ｃ2-6−アルキニルアミノ、Ｃ2-6アルケニル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、Ｃ2-6アルキニル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、Ｃ2-6アルケニル−Ｃ2-6−アルキニルアミノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール−Ｃ1-6アルキルアミノ、アリール−Ｃ2-6アルケニルアミノ、アリール−Ｃ2-6アルキニルアミノ、アリール−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ2-6アルケニルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ2-6アルキニルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ジヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ2-6アルケニルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ2-6アルキニルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアリールアミノ、ヘテロシクリルヘテロ−アリールアミノ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ3-7−シクロアルコキシ−カルボニル、Ｃ2-6アルケニルオキシカルボニル、Ｃ2-6アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノ−カルボニル、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ2-6アルケニル−アミノカルボニル、Ｃ2-6アルキニルアミノカルボニル、ジ−Ｃ2-6アルケニルアミノカルボニル、ジ−Ｃ2-6アルキニルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ2-6−アルケニルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ2-6−アルキニル−アミノカルボニル、Ｃ2-6アルケニル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ2-6アルキニル−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ2-6アルケニル−Ｃ2-6−アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリール−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、アリール−Ｃ2-6アルケニルアミノカルボニル、アリール−Ｃ2-6アルキニルアミノカルボニル、アリール−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル  ヘテロアリールアミノカルボニル、ジヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ2-6アルケニルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ2-6アルキニルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ3-7−シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ジヘテロシクリルアミノ−カルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ2-6アルケニルアミノ−カルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ2-6アルキニルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ3-7−シクロアルキル−アミノカルボニル、ヘテロシクリルアリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルヘテロアリールアミノ−カルボニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ3-7−シクロアルキルスルフィニル、Ｃ2-6アルケニルスルフィニル、Ｃ2-6アルキニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ3-7−シクロアルキルスルホニル、Ｃ2-6アルケニルスルホニル、Ｃ2-6アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル；Ｃ1-Ｃ6アルキルスルホニルアミノまたはアリールスルホニルアミノを表し；そして
【００９２】
Ｒ12は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキルアミノ−カルボニル、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−カルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはヘテロアリールスルホニルを表す］
ならびにその光学異性体、医薬上許容しうる塩、水和物、溶媒和物、および多形体,の合成方法であって、その際、式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化２３】
2009545569.tif 000025
を、アルコール性溶媒中に溶解し、そしてエステル化促進剤（例えば、塩化チオニル）で処理して式（ＩＸ）の化合物
【化２４】
2009545569.tif 000026
（式中、ＰＧは、保護基、特にＣ1-6アルキル基を表す）を得、これを標準条件下で還元して式（Ｘ）の化合物
【化２５】
2009545569.tif 000027
を得、次いで、これを式（ＩＶ）の化合物
【化２６】
2009545569.tif 000028
と反応させて式（ＸＩ）のピラゾロピリミジン化合物
【化２７】
2009545569.tif 000029
を得、次いで、これを加水分解して（好ましくは酸性条件下で）式（ＶＩ）の化合物
【化２８】
2009545569.tif 000030
を得、次いで、これを、好ましくは縮合剤の存在下で、式（ＶＩＩ）のアミン
【化２９】
2009545569.tif 000031
で処理して式（Ｉ）の化合物を得、所望により、これを医薬上許容しうる塩、水和物、溶媒和物、または多形体に変換する、前記方法に関する。
【００９３】
さらに、上に記載されたｍＧｌｕＲモジュレーターは、異なる機構を経て神経学的効果を示す他の物質と組み合わせて投与したときに、高い活性を有することが期待される。
【００９４】
また、本発明は、上に定義された少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含み、そしてさらに少なくとも１つのＮＭＤＡ−アンタゴニストを、１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる賦形剤と共に含む、少なくとも２つの異なる活性成分を含む医薬組成物に関する。これらの組成物は、ＣＮＳ関連の疾患、認知強化の治療および神経保護に用いることができる。
【００９５】
また、グループＩのｍＧｌｕＲモジュレーターおよびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの同時投与は、動物モデルにおいて神経保護をもたらすことが示されている（例えば、Zieminska et al. Neurochemistry International, 2006, 66, 301-309; Zieminska et al. Neurochemistry International, 2003, 43, 481-492; Zieminska et al. Neurochemistry International, 2006, 48, 491-497参照）。
【００９６】
前記の特定の化合物に関して、併用療法は、ｍＧｌｕＲモジュレーターまたはＮＭＤＡ受容体アンタゴニストによる単独療法よりも大きな神経保護効果を示す。特に活性ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとして、化合物メマンチンを挙げることができ、これは１−アミノ−３,５−ジメチルアダマンタンとしても知られている（ＵＳ４，１２２，１９３；ＵＳ４，２７３，７７４；およびＵＳ５，０６１，７０３参照）。
【００９７】
さらにまた、化合物ネラメキサンは、１−アミノ−１,３,３,５,５−ペンタメチルシクロヘキサンとしても知られており、さらなる活性ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであり、そしてＵＳ６，０３４，１３４およびＵＳ６，０７１，９６６に詳細に記載されている。メマンチンおよびネラメキサンは、受容体に対して中程度の親和性を有する全身活性な非競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである。それらは、強い電位差依存特性（voltage dependent characteristics）および速い遮断／脱遮断動態（blocking/unblocking kinetics）を示す（例えばGoertelmeyer et al., Arzneim-Forsch/Drug Res., 1992, 42:904-913; Winblad et al., Int. J. Geriat. Psychiatry, 1999, 14:135-146; Rogawski, Amino Acids, 2000, 19: 133-49; Danysz et al., Curr. Pharm. Des., 2002, 8:835-43; Jirgensons et. al. Eur. J. Med. Chem., 2000, 35: 555-565参照）。
【００９８】
ｍＧｌｕＲ５モジュレーターとＮＭＤＡアンタゴニストとの組み合わせは、１つの医薬組成物中に本発明のｍＧｌｕＲ５モジュレーターおよびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを含む、単一の医薬組成物（主に先行技術に記載されたように）で、または、医薬製剤において１つは本発明のｍＧｌｕＲ５モジュレーターを含み、そして１つはＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを含む、共同で（同時または逐次）投与すべき２つの別々の医薬組成物もしくは製剤で実現することができる。しかしながら、「共同」とみなされる逐次投与について、本発明のｍＧｌｕＲ５モジュレーターおよびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、哺乳動物において生じる有益効果が依然として可能な時間間隔をおいて別々に投与しなければならない。例えば、本発明のｍＧｌｕＲ５モジュレーターおよびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、同じ日に（例えば、それぞれ−１日に１回または２回）、好ましくは相互に１時間以内に、そして最も好ましくは同時に投与しなければならない。
【００９９】
また、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物およびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの併用を含む医薬組成物に関する。特に興味深いのは、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが、メマンチンおよびネラメキサン（または、その組み合わせ）ならびにその医薬上許容しうる塩、多形体、水和物および溶媒和物から選ばれる組成物である。
【０１００】
また、本発明は、上に定義された少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含み、そしてさらに少なくとも１つのＬ−ドーパ、別のドーパミン模倣薬（特に抗パーキンソン症候群ドーパミン模倣薬、例えばブロモクリプチン、カベルゴリン、ロピニロール、プラミペロール（pramiperole）、ペルゴリド、ロチゴチン）、および神経遮断薬（特に従来の神経遮断薬、例えばハロペリドール、ペルフェナジン、クロルプロマジン、メトクロプラミド）を含む、少なくとも２つの異なる活性成分を含む医薬組成物に関する。
【０１０１】
これらの組み合わせ生成物は、例えばＣＮＳ関連の障害および疾患の治療に用いることができる。式（Ｉ）の化合物の抗運動障害効果（antidyskinetic effect）のため、Ｌ−ドーパ、ドーパミン模倣薬または神経遮断薬で典型的に治療される状態に加えて、薬物誘発性ジスキネジア、神経遮断薬−誘発性ジスキネジア、ハロペリドール−誘発性ジスキネジア、ドーパミン模倣薬−誘発性ジスキネジアを治療することができる。
【０１０２】
また、本発明は、ヒトを含む、生きている動物に、記載された組成物の治療上有効量を投与する工程を含む、ヒトを含む、生きている動物に対して神経保護をもたらす方法に関する。
【０１０３】
本発明は、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。さらにまた、本発明は、上に記載された疾患および状態を治療する薬剤を製造するための式(Ｉ)の化合物の使用に関する。
【０１０４】
さらにまた、本発明は、ヒトを含む動物において神経保護をもたらす薬剤を製造するための記載された組成物の使用に関する。
【０１０５】
さらにまた、本発明は、グルタミン酸神経伝達異常に関連する状態を、またはｍＧｌｕＲ５受容体の調整が治療上利益となる状態を治療する薬剤の製造における式(Ｉ)の化合物の使用に関する。治療することができる障害は、すでに上に記載されている。好ましい状態および適応症は、以下の通りである：
ａ）ｍＧｌｕＲ５モジュレーターについて：慢性疼痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経因性疼痛（ＤＮＰ）、癌性疼痛、関節リウマチに関連する疼痛、炎症性疼痛、Ｌ−ドーパ−誘発性ジスキネジア、ドーパミン模倣薬−誘発性ジスキネジア、パーキンソン病治療におけるＬ−ドーパ−誘発性ジスキネジア、パーキンソン病治療におけるドーパミン模倣薬−誘発性ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、不安障害、パニック障害、不安およびパニック障害、社会不安障害（ＳＡＤ）、全般性不安障害、物質誘発性不安障害、摂食障害、肥満、過食症、ハンチントン舞踏病、てんかん、アルツハイマー病、統合失調症の陽性および陰性症状、認知障害、機能性胃腸障害、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、片頭痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、または認知強化および／または神経保護のため。
ｂ）ｍＧｌｕＲ５の負の調整について：慢性疼痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経因性疼痛（ＤＮＰ）、癌性疼痛、関節リウマチに関連する疼痛、炎症性疼痛、Ｌ−ドーパ−誘発性ジスキネジア、ドーパミン模倣薬−誘発性ジスキネジア、パーキンソン病治療におけるＬ−ドーパ−誘発性ジスキネジア、パーキンソン病治療におけるドーパミン模倣薬−誘発性ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、不安障害、パニック障害、不安およびパニック障害、社会不安障害（ＳＡＤ）、全般性不安障害、物質誘発性不安障害、摂食障害、肥満、過食症、片頭痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、機能性胃腸障害、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、ハンチントン舞踏病および／またはてんかん。
ｃ）ｍＧｌｕＲ５の正の調整について：アルツハイマー病、統合失調症の陽性および／または陰性症状、認知障害、または認知強化および／または神経保護のため。
【０１０６】
一般に、ｍＧｌｕＲ５ネガティブモジュレーターおよび特に本発明の式（Ｉ）の化合物は、特に過食症の治療に用いることができる。
【０１０７】
本発明の目的では、式（Ｉ）の化合物において種々の炭化水素を含む部分の炭素原子含量は、部分中の最小および最大炭素原子数を明記した接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ｃi-jは、整数「ｉ」〜整数「ｊ」個の炭素原子を含む部分を示す。従って、例えば、（Ｃ1-3）アルキルは、１〜３個の炭素原子（すなわち１、２または３個の炭素原子）を含むアルキル（メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル）、その直鎖および分枝鎖形態のことであり、（Ｃ1-6）は、例えば１〜６個の炭素原子（すなわち１、２、３、４、５または６個の炭素原子）の基のことである。
【０１０８】
本明細書に使用されるように、特記しない限り、以下の定義を適用することができ、用語「Ｃ1-6アルキル」は、直鎖または分枝鎖アルキル基を表し、これはハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルアミノおよびジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノから選ばれた１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されてもよい。このようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5、−ＣＢｒ3および−ＣＣｌ3が含まれる。
【０１０９】
用語「Ｃ2-6アルケニル」は、直鎖または分枝鎖アルケニル基を表す。用語「Ｃ1-6アルコキシ」は、直鎖または分枝鎖−Ｏ−Ｃ1-6アルキル基を表し、これはハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルアミノおよびジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノから選ばれた１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよい。このようなアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、−ＯＣＦ3および−ＯＣ2Ｆ5が含まれる。
【０１１０】
用語「シクロＣ3-12アルキル」は、単環式または二環式もしくは三環式アルキル基を表し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[２．２．１]ヘプチルおよびアダマンタニルが含まれ、それらは１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されてもよく、それらは同一または異なっていてもよく、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シアノメチル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノおよびジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノおよびＣ1-6アルキレンジオキシから独立して選ばれる。
【０１１１】
用語「アリール」は、フェニルまたはナフチルを表し、ここにおいてフェニルまたはナフチル基は、１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換され、そられは同一または異なっていてもよく、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキルＣ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シアノメチル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニル、シクロＣ3-12アルキルまたは場合によりＣ1-6アルキレンジオキシから独立して選ばれる。
【０１１２】
用語「アシル」は、好ましくは−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）アリール；−（Ｃ＝Ｏ）−アラルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ヘテロシクリル、Ｃ1-6−アルキルカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキルカルボニル、Ｃ2-6アルケニルカルボニル、Ｃ2-6アルキニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたはヘテロシクリルカルボニルを表し、ここにおいて、用語アルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、上に定義された通りである。例は、アセチル、プロピオニル、ベンゾイルまたはピバロイルである。
【０１１３】
用語「ヘテロアリール」は、酸素、硫黄および窒素から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族５〜６員環、またはベンゼン環もしくは酸素、硫黄および窒素から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員環と縮合した、酸素、硫黄および窒素から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員環を含む二環式基を表し、ここにおいて、ヘテロアリール基は、１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されてもよく、それらは同一または異なっていてもよく、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルアミノおよびジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｎ,Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、シクロＣ3-12アルキル、Ｃ1-6アルキレンジオキシおよびアリールから独立して選ばれる。代表的なヘテロアリール基としては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピラゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニル、ナフチリジニルおよびイソキノリニルが含まれる。例は、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリルなどである。
【０１１４】
用語「ヘテロシクリル」は、酸素、硫黄および窒素から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和非芳香族の３〜１２員環、ならびに酸素、硫黄および窒素から選ばれた１〜６個のヘテロ原子を含む３〜１２員を有する飽和または不飽和非芳香族の二環式環系を表し、ここにおいて複素環式環または環系は、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニルおよびアリールから独立して選ばれた１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されており；このようなヘテロシクリル基の例としては、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニルが含まれ、その際、複素環
式環または環系は、それが結合している基に対して窒素または炭素原子を介して場合により結合している。
【０１１５】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
【０１１６】
本発明の化合物は、通常ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名系に従って命名した。当業者に周知の略語を使用することができる（例えば、フェニルについて「Ｐｈ」、メチルについて「Ｍｅ」、エチルについて「Ｅｔ」、時間について「ｈ」、そして室温について「ｒｔ」）。
【０１１７】
用語「類似体」または「誘導体」は、本明細書では慣用の医薬の感覚で使用され、関連分子と構造的に似ているが、標的設定して制御されたやり方で修飾して関連分子の１つまたはそれ以上の特定の置換基を代替の置換基で置き換え、それによって関連分子と構造的に類似した分子を生成させた分子のことである。改善されたまたは偏った特性（例えば特異的に標的設定された受容体タイプにおけるより高い効力および／または選択性、血液脳関門を透過するより高い能力、より少ない副作用、など）を有することができる、公知の化合物のわずかに改質されたバージョンを確認するための類似体の合成およびスクリーニング（例えば、構造および／または生化学的分析を用いる）は、製薬化学において周知の薬物設計的アプローチである。
【０１１８】
さらに、当業者に公知の方法を用いて、改善された治療有効性、すなわち、特異的に標的設定された受容体タイプでのより高い効力および／または選択性、哺乳動物の血液脳関門を透過するより高いまたは低い能力（例えばより高いまたは低い血液脳関門透過速度）、より少ない副作用、などを有する本発明の化合物の類似体および誘導体をつくることができる。
【０１１９】
本発明の組成物と関連して用いられる「医薬上許容しうる」なる成句は、生理学上許容され、そして哺乳動物（例えば、ヒト）に投与したときに典型的に有害反応を生じることがないこのような組成物の分子単位および他の成分のことである。好ましくは、本明細書に使用されるように、用語「医薬上許容しうる」は、哺乳動物、そしてより詳しくはヒトに使用するために、連邦政府もしくは州政府の監督官庁によって認可されたまたは米国薬局方もしくは他の一般に認められた薬局方に記載されていることを意味する。
【０１２０】
本発明の化合物は、医薬上許容しうる塩の形態であってもよい。「医薬上許容しうる塩」は、親化合物の生物学的効果および性質を有し、そして生物学上またはその他の点で望ましいそれらの塩のことである。塩の性質は、重要ではないが、但し、それは非毒性であり、そして所望の薬理活性を実質的に妨げない。
【０１２１】
キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性なおよびラセミ体の形態で存在し、単離することができることは当業者に知られている。いくつかの化合物は、多形性を示すことがある。本発明が本明細書に記載された有用な性質を有する本発明の化合物のすべてのラセミ体の、光学活性な、多形性の、互変異性体の、または立体異性体の形態またはそれらの混合物を包含することを理解すべきである。
【０１２２】
本出願に引用される全ての特許、出願、刊行物、試験方法、文献および他の物質は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２３】
以下のスキーム１〜３は、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造を記載する。全ての出発物質は、有機化学の当業者に周知の手法によって、これらのスキームに記載された手法によって製造することができるか、または商業的に入手することができる。本発明の最終化合物の全ては、これらのチャートに記載された手法によってまたはそれに類似の手法によって製造することができ、それらは有機化学の当業者に周知である。スキームに用いた全ての変数は、下の定義された通りであるか、または特許請求の範囲の通りである。１つまたはそれ以上のキラル中心を含む化合物は、ラセミ体または種々の立体異性体の混合物として製造し、それから分離することができる。しかしながら、それらは、特定のエナンチオ選択合成によって製造することもできる。いくつかのキラル化合物について、鏡像異性体は、薬理活性において異なる。
【０１２４】
本発明の化合物は、スキーム１に従って合成することができる。
【０１２５】
５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸１を溶媒、例えばメタノール中、炭素上のパラジウム（０）の存在下、水素で処理するような標準条件下で還元して５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２を得る。化合物２を、酸性条件、例えば酢酸の下、高められた温度で、Ｒ１位置にブロモまたはクロロ置換基を有するジアルデヒド３と反応させて、６−ブロモ−または６−クロロ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(４)を得る。式Ｉの化合物は、例えばＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（「ＴＢＴＵ」）またはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）を含む縮合剤の存在下で、適当な第二級アミン５との反応を経て４から製造される。
【０１２６】
スキーム１：式Ｉの化合物への一般的な手法。
【化３０】
2009545569.tif 000032
【０１２７】
アミン（５）は商業的に入手可能であるか、または文献の手法に従って製造することができる（例えばBull. Soc. Chim. Belg., v.71, 1962; p. 592; US 2002/049223 A1 (2002/04/25); Chem. Ber., 84, 1951, p. 795-798; Bull. Soc. Chim. Fr.5, 4, 1937, p. 1265-1269; Zh. Obshch. Khim., 7, 1937, p. 1999-2004; Chem. Pharm. Bull., EN, 31, 8, 1983, p. 2583-2592; Tetrahedron, 28, 1972, p. 5999-6004; J. Org. Chem., 34, 8, 1969, p. 2478; Pharm. Chem. J. (Engl.Tran.); 5; 5; 1971, p. 260; Khfzan; Khim.Farm.Zh., 5, 5, 1971, p. 13参照）。
【０１２８】
化合物４は、スキーム２に従って製造することができる。
スキーム２：化合物４への一般的な手法
【化３１】
2009545569.tif 000033
【０１２９】
５−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸１をアルコール性溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中に溶解し、そして塩化チオニルと反応させてアルキルエステル基を有する化合物１ａを得る。用語「ＰＧ」は、分枝アルキル鎖、例えばメチルおよびエチル基を含むすべてのＣ1-6アルキル鎖を表す。５−ニトロ−３−ピラゾール−カルボン酸アルキルエステル１ａを、メタノールのような溶媒中、炭素上のパラジウム（０）の存在下、水素で処理するような標準条件下で還元して５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アルキルエステル２ａを得る。化合物２ａを、高められた温度で酢酸のような酸性条件下で、Ｒ１位置にブロモまたはクロロ置換基を有するジアルデヒド３と反応させて６−ブロモ−または６−クロロ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸アルキルエステル（４ａ）を得る。エステル４ａを硫酸（３０％）のような酸性条件下で加水分解して６−ブロモ−または６−クロロ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸４を得る。式Ｉの化合物は、スキーム１に示すように４から適当な第二級アミン５との反応を経て製造される。 
【０１３０】
また、化合物４は、スキーム３に従って製造することができる。
エチル３−シアノ−２−オキソプロピオネートナトリウム塩（「ＮａＣＯＰＥ」）６をメチルヒドラジノホルミエートで処理してエチル５−アミノピラゾール−３−カルボキシレート７を得る。化合物７を、酸性条件下で、Ｒ１位置でブロモまたはクロロ置換基を有するジアルデヒド３と反応させてエチル６−ブロモ−または６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート８を得る。エステル８を酸性条件下で加水分解して６−ブロモ−または６−クロロ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸４を得る。式Ｉの化合物は、スキーム１に示すように４から適当な第二級アミン５との反応を経て製造される。
【０１３１】
スキーム３：化合物４への一般的な手法
【化３２】
2009545569.tif 000034
【０１３２】
上記の変換において、望ましくない副反応を回避するために当該化合物の分子中のすべての反応性の基を保護する必要があるかまたは望ましいことは、明らかである。
【０１３３】
以下、「ＤＭＦ」はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドとして、「ＨＣｌ」は塩酸として、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドとしてそして「ＴＢＴＵ」Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートとして定義される。
【０１３４】
製造１
５−ニトロ−３−ピラゾール−カルボン酸メチルエステル
５−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸（２１．４４ｇ，１３６．５ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（２００ｍＬ）中に溶解した。次いで、塩化チオニル（９．９ｍＬ，１３６．５ｍｍｏｌ）を室温で滴下するやり方でゆっくりと加えた。反応混合物を、還流下およびアルゴン雰囲気下で一夜加熱した。放冷した後、溶媒を真空下で蒸発させ、そして粗物質を、沸騰ヘキサン（２００ｍｌ）で加熱した。放冷してヘキサンを除去した後、物質をペンタン２００ｍｌで２回洗浄した。次いで、溶媒を除去し、そして生成物を真空下で乾燥させて５−ニトロ−３−ピラゾール−カルボン酸メチルエステル（２２．３５ｇ，９５．７％）を得た。
【０１３５】
製造２
５−アミノ−３−ピラゾール−カルボン酸メチルエステル
５−ニトロ−３−ピラゾール−カルボン酸メチルエステル（２２．３５ｇ，１３０．６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦおよび氷酢酸、各１６０ｍＬ中に溶解した。次いで、Ｐｄ−Ｃ（１０％，４．３６ｇ）を加え、そして反応液を水素雰囲気下、室温で６日間撹拌した。次いで、混合物をセライトで濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。粗物質を塩化メチレン（８００ｍＬ）中に溶解し、そして炭酸水素ナトリウム（２００ｇ）を加え、濾過し、そして溶媒を真空下で再び除去した。酢酸臭がなくなるまでこの手法を繰り返した。５−アミノ−３−ピラゾール−カルボン酸メチルエステルを高収率で単離した（１６．９１ｇ，９１．７％）。
【０１３６】
製造３
６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル
５−アミノ−３−ピラゾールカルボン酸メチルエステル（１６．９１ｇ，１１９．８ｍｍｏｌ）をエタノール（２．４Ｌ）中に溶解し、そして塩酸（３７％，１２．５ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、２−ブロモ−マロンアルデヒド（１８．９ｇ，１２５．２ｍｍｏｌ）の溶液をエタノール（１．４Ｌ）中に溶解し、そして室温で滴下するやり方で素早く加えた。３０分後、沈殿が観察された；６時間後、沈殿を除去し、そしてエタノール５０ｍｌ，そしてその後ジエチルエーテル５０ｍｌで洗浄した。ここで、きれいな生成物４．１９ｇを単離した。濾液を蒸発させて結晶化させた後、さらに生成物１．４３ｇを得て６−ブロモ−ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た（５．６２ｇ，１８．３％ｄ．Ｔｈ）。出発アミン５−アミノ−３−ピラゾールカルボン酸メチルエステル１ｇのみのより小さなスケールでの反応の場合、収率はより良好で、例えば６８％であった。
【０１３７】
製造４
６−ブロモ−ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−カルボン酸
６−ブロモピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（３．７６ｇ，１４．６８ｍｍｏｌ）を水６００ｍＬ中で加熱し、硫酸（３０％）１９０ｍＬおよびメタノール／水混合物５０ｍＬを蒸留により反応混合物から除去した。放冷した後、水５０ｍＬを加え、混合物を再び加熱し、そしてアルコール−水混合物５０ｍＬを除去した。このサイクルを６回繰り返し、反応混合物を室温に冷却し、そしてガラスフィルターで濾過した。粗物質を水（１００ｍＬ）、アセトン（２０ｍＬ）およびエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥させて６−ブロモ−ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を得た（２．６１ｇ，１０．７８ｍｍｏｌ；７３．５％）。
物理的特性は以下の通りである：1H NMR（ＤＭＳＯ）：δ（ppm） １３．４，９．７，８．７，７．２．
【０１３８】
６−クロロ−ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−カルボン酸
メチル６−クロロ−ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−カルボキシレートの加水分解は、メチル６−ブロモ−ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−カルボキシレートについて上に記載された同様の条件下で実施した。
【０１３９】
製造５
エチル５−アミノピラゾール−３−カルボキシレート
１０Ｌ三つ口フラスコは、機械的スターラー、還流冷却器および窒素入口を備えていた。エチル３−シアノ−２−オキソプロピオネートナトリウム塩（「ＮａＣＯＰＥ」）（６５３．１８ｇ；４．０ｍｏｌ）に、水５８５ｍＬ，エタノール３．６Ｌおよび塩酸（１２Ｎ；４．２ｍｏｌ）３５０ｍＬを加えた。生成した懸濁液を室温で１５分間撹拌した。次いで、メチルヒドラジノホルミエート（３５６．０ｇ；３．９５ｍｏｌ）を固形物質として加えた。わずかに発熱反応が生じた。混合物を室温で６時間撹拌した後、さらにメチルヒドラジノホルミエート（１２．０ｇ；１３３．７ｍｍｏｌ）を加え、そして橙色懸濁液を室温で一夜撹拌した。次いで炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3，３００．０ｇ；２．１７ｍｏｌ）、続いて水２５０ｍＬを加えた。内部温度は６０℃に上昇し、そしてガスが激しく発生し始めた。混合物を還流で４時間加熱した。室温に冷却した後、アルコールを蒸発させて赤色ペーストを得、それを水１Ｌおよび酢酸エチル３Ｌ中に溶かした。水相をさらに酢酸エチル５００ｍＬで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ4）で乾燥させた。濾過した後、溶媒を蒸発させて褐色ペースト３３０ｇを得た。この粗生成物を、エーテル１Ｌと混合して薄茶色の固形物を得、それを濾過によって橙色の液相から分離した。固形物を真空下で乾燥させて（７）２２９．１２ｇを得た。液相を蒸発させた；残留物をエーテル２５０ｍＬ中に溶かし、そして−３０℃に冷却してさらなる７を１５．０９ｇ得た。７の全収量は、２４４．２１ｇ（１．５７ｍｏｌ；３９．３％）であった。物理的特性は以下の通りである：1H−NMR （ＤＭＳＯ）：δ （ppm） １．２６，４．２１，５．０，５．７６，１２．１２．
【０１４０】
製造６
エチル６−ブロモ−ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート
２Ｌ丸底フラスコに、エチル５−アミノピラゾール−３−カルボキシレート（７）（４４．９２ｇ；２８９．５０ｍｍｏｌ）、エタノール１．２Ｌおよび塩酸２７ｍＬ（１２Ｎ；３２４．０ｍｍｏｌ）を入れた。生成した黄色溶液に２−ブロモマロンアルデヒド（４３．７１ｇ；２８９．５４ｍｍｏｌ）を固形物として加えた。薄茶色の溶液が形成され、これから１５分後に黄褐色固形物が沈殿し始めた。懸濁液を室温で一夜撹拌し、その後、吸引濾過した。固形物をエーテル２００ｍＬで洗浄して４０℃／１ｔｏｒｒで乾燥させた後、（８ａ）６２．５０ｇを得た。濃縮して−３０℃に冷却することによって濾液からさらなる結晶を単離した。８ａの全収量７４．１２ｇ（２７４．４ｍｍｏｌ；９４．８％）をＨＰＬＣ−純度＞９７％で得た。
物理的特性は以下の通りである：1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）：δ （ppm） １．３５，４．３９，７．２４，８．７４，９．６８．
【０１４１】
製造７
クロロマロンアルデヒドのナトリウム塩
５００ｍＬ添加漏斗を備えた２Ｌシュレンクフラスコにエタノール４００ｍＬ中に溶解したムコクロル酸（１００．０ｇ；５９２．０ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、エタノール４００ｍＬ中のアニリン（１０８ｍＬ；１．１８ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて加えた。大量の二酸化炭素が生成し、発熱して反応は進行した。その後、橙色溶液を５分間還流下に加熱し、それから室温に放冷した。一夜で黄色沈殿が形成された。ＨＣｌ（１Ｎ）５００ｍＬを加え、そして懸濁液を吸引濾過した。残留物をエタノール２００ｍＬおよびエーテル５００ｍＬで洗浄した。それを４０℃／１ｔｏｒｒで乾燥させて黄色固形物としてジアニリドの塩酸塩（Ａ）（１０７．８ｇ；３１３．８ｍｍｏｌ；５３．７％）を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。１０Ｌ三口フラスコ中で、水５Ｌを還流下に加熱し、そして粗ジアニリド（Ａ）（８１．２ｇ；２３９．３ｍｍｏｌ）を、６つの部分に分けて１５分かけて加えた。泡立った懸濁液を、さらに１５分間加熱した。次いで、混合物を室温に一夜冷却した。吸引濾過した後、残留物をエタノール１５０ｍＬ中に懸濁し、そして超音波浴中で２分間処理した。混合物を再び吸引濾過し、そしてエーテル２００ｍＬで洗浄した。淡黄色の残留物を４０℃／１ｔｏｒｒで乾燥させてクロロマロンアルデヒド（Ｂ）のモノアニリド３９．６８ｇ（２１８．５ｍｍｏｌ；９１．２％）をＨＰＬＣ−純度＞９７％で得た。１Ｌ丸底フラスコに（Ｂ）３９．６８ｇ（２１８．５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２Ｎ溶液）２００ｍＬを入れた。固形物が溶解するまで、それを約５分間還流下に加熱した。内部温度４５℃で、酢酸エチル（４０ｍＬ）を加えた。アルカリ性水層を酢酸エチル部分４０ｍＬで洗浄し、そして５℃に冷却した。１２時間後、無色の針晶を濾過し、そしてエタノール５０ｍＬおよびエーテル２００ｍＬで洗浄した。母液を濃縮して冷却し、結晶物である生成物を得た。４０℃／１ｔｏｒｒで乾燥させた後、全体でクロロマロンアルデヒドのナトリウム塩の三水和物（Ｃ）２９．１６ｇ（１５９．７ｍｍｏｌ；７３．１％）を単離した。
【０１４２】
製造８
エチル６−クロロ−ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート
１００ｍＬ丸底フラスコにエチル５−アミノピラゾール−３−カルボキシレート（７）（２．０ｇ；１２．８９ｍｍｏｌ）およびエタノール５０ｍＬを入れた。この溶液に塩化水素（１２Ｎ；１．２ｍＬ；１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、クロロマロンアルデヒドのナトリウム塩（Ｃ）（２．３５ｇ；１２．８９ｍｍｏｌ）を固形物として一度に加えた。生成した懸濁液を室温で一夜撹拌した。その後、それを吸引濾過し、そしてエーテル５０ｍＬで洗浄した。残留物を、soxleth装置中クロロホルム１２０ｍＬを用いて５時間抽出した。次いで、有機抽出物から溶媒を蒸発させて、ＨＰＬＣにより＞９７％で８ｂを２．４４ｇ（１０．８ｍｍｏｌ；８３．９％）得た。
物理的特性は以下の通りである：1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）：δ（ppm） １．３５，４．３９，７．２５，８．７２，９．６３．
【０１４３】
製造９
６−ハロゲノ−ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−カルボン酸
エチル６−ハロゲノ−ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート（８）を水性酸で加水分解して良好な収率（＞８０％）でカルボン酸（４）を得た。塩酸を用いて６−クロロ−エステルを加水分解した。６−ブロモ−誘導体は、硫酸を用いて加水分解した。典型的な加水分解では、化合物（８）を水中に懸濁し、そして酸を加えた。次いで、ＴＬＣ（ＭｅＣＮ＋Ｈ2Ｏ＝１０＋２，プレートタイプ：Alugram SIL G/UV254）によってエステルが検出されなくなるまで、少量のアルコール−水−共沸混合物を留去した。懸濁液は氷水浴によって冷却し、そして吸引濾過した。残留物を水、アセトンおよびエーテルで洗浄した。４０℃／１ｔｏｒｒで乾燥させた後、６−ハロゲノピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（６）をＨＰＬＣによって試験した。
【０１４４】
６−ブロモ−ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−カルボン酸
５００ｍＬ丸底フラスコにエチル６−ブロモ−ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート（２．０ｇ；７．４１ｍｍｏｌ）および水２４０ｍＬを入れた。希硫酸（３０容積％；６２ｍＬ）を添加した後、懸濁液を還流下に加熱し、そしてエタノール−水共沸混合物２０ｍＬを留去した。水２０ｍＬを懸濁液に加え、そしてさらに２０ｍＬを留去した。これらのサイクル８回後、エステルはＴＬＣによって検出されなかった。混合物を氷浴によって１０℃に冷却した。それを吸引濾過し、そして水１００ｍＬ，続いてアセトン２０ｍＬおよびエーテル１００ｍＬによって洗浄した。残留物を４０℃／１ｔｏｒｒで乾燥させて淡褐色粉末として（６ａ）１．５４  ｇ（６．３６ｍｍｏｌ；８３．５）を得た。
物理的特性は以下の通りである：1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）：δ（ppm） ７．２１，８．７５，９．７０，１３．４４．
【０１４５】
６−クロロ−ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−カルボン酸
エチル６−クロロ−ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−カルボキシレートの加水分解を、エチル６−ブロモ−ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−カルボキシレートについて上に記載された同様の条件下で実施した。
【０１４６】
式（Ｉ）のピラゾロピリミジン化合物のアミン成分を製造するには、以下の一般的なスキームを用いることができる：
一般的なスキーム
【化３３】
2009545569.tif 000035
【０１４７】
キラルカラムクロマトグラフィによる分離
アミノ構成要素１のラセミ体をジクロロメタン中でtert−ブチルジカルボネート（Ｂｏｃ2Ｏ）と反応させて良好な収率で４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２を得た。キラルカラムChiralpak AD−H ２０ｘ２５０上で分取ＨＰＬＣによってｂｏｃ保護された誘導体２を分離してＳおよびＲ鏡像異性体３ａおよび３ｂを得た。
【０１４８】
室温で、ジオキサン中で塩酸と反応によって塩酸塩を形成した。鏡像異性体のキラル純度を分析ＨＰＬＣ（Chiralcel OD−H ４．６ｘ２５０mm）によって確認した。
【０１４９】
【化３４】
2009545569.tif 000036
スキームxx  ａ） Ｂｏｃ2Ｏ，ＤＣＭ；ｂ）キラルＨＰＬＣ；ｃ） ＨＣｌ／ジオキサン。
【０１５０】
（Ｓ）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（３ａ）および（Ｒ）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（３ｂ）塩酸塩
【化３５】
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アミン１（６２４ｍｇ，４．００７ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン中に溶解し、そしてＢｏｃ2Ｏ（１０６８ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４時間撹拌し
た。反応をＴＬＣによってモニターした。反応が終了したとき、反応混合物を分液漏斗中でＫ2ＣＯ3の１０％溶液、水およびＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その結果、混合物３ａおよび３ｂ０．４６９ｇを透明な油として得た。異性体は、分取カラムChiralpak AD−H ２０ｘ２５０（粒子サイズ５μｍ，溶離剤ヘキサン／イソプロピルアルコール，９５／５，流速１０ｍＬ／分，ＵＶ２３０ｎｍによって検出）によって分離した。
Ｓ−配置を有する異性体３ａを、１２０ｍｇの量で単離した（〜２４％；保持時間５．１４３分；３〜６１ｍｇ；〜１２％；保持時間５．９７５分）。
【０１５１】
Ｂｏｃ−保護基の切断：
【化３６】
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化合物３ａ（１２０ｍｇ）を、ＨＣｌによって飽和したジオキサン（ＨＣｌの含量は１２％である）中、室温で３時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。その結果、Ｓ−配置を有する４ａを８１ｍｇ（塩酸塩で算出して〜８９％）の量で白色粉末として得た。
【０１５２】
【化３７】
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同じ方法に従って、Ｒ−配置を有する化合物４ｂを４ａとして４３ｍｇ（〜９３％）（塩酸塩で算出）の量で合成した。
【０１５３】
一般的なスキーム：
【化３８】
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ベンゼン（出発化合物１ｇ当たり約２０ｍｌ）中のアルデヒドＡの溶液（１ｍｏｌ）にニトロメタン（１．２ｍｏｌ）、ピペリジン（０．１ｍｏｌ）および酢酸（０．１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を共沸混合物と共に２．５時間還流させて水を除去した。次いで溶媒を真空で蒸発させた。残留物を冷メタノールで磨砕し、濾過し、冷メタノールで洗浄し、それにより良好〜適度な収率で生成物結晶を得た。
【０１５４】
２−メチル５−（２−ニトロ−ビニル）−チオフェン
【化３９】
2009545569.tif 000041
上記の手法とほぼ同様にして、５−メチルチオフェン−２−カルバルデヒドをニトロメタンと反応させて表題化合物を得た。
収率：７６％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７０（ＭＨ+）
【０１５５】
４−メチル−２−（２−ニトロ−ビニル）−チオフェン
【化４０】
2009545569.tif 000042
上記の手法とほぼ同様にして、４−メチル−チオフェン−２−カルバルデヒドをニトロメタンと反応させて表題化合物を得た。
収率：７８％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７０（ＭＨ+）
【０１５６】
２，３−ジメチル−５−（２−ニトロビニル）−チオフェン
【化４１】
2009545569.tif 000043
上記の手法とほぼ同様にして、２，３−ジメチル−チオフェン−２−カルバルデヒドをニトロメタンと反応させて表題化合物を得た。
収率：５８％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８４（ＭＨ+）
【０１５７】
２−メチル−５−（２−ニトロ−ビニル）−フラン
【化４２】
2009545569.tif 000044
上記の手法とほぼ同様にして、５−メチル−フラン−２−カルバルデヒドをニトロメタンと反応させて表題化合物を得た。
収率：８８％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５４（ＭＨ+）
1H NMR （ＣＤＣｌ3） δ：２．２５，２．３９，４．３７−４．４０，４．７９，６．２１，６．８１，７．４８，７．７１．
【０１５８】
一般的なスキーム：
【化４３】
2009545569.tif 000045
ジエチルエーテル中の水素化アルミニウムリチウム（２ｍｏｌ）の懸濁液（ＬＡＨ１ｇ当たり約２０ｍｌ）に乾燥ＴＨＦ中の対応するニトロ誘導体Ｂ（１ｍｏｌ）の溶液を、３０分以内に撹拌しながら滴加した。反応混合物を３５℃で２時間撹拌し、それから氷水で冷却した。次いで２０％水性ＮａＯＨおよび水（ＬＡＨ ｎｇ当たりｎ ｍｌ，ｎ ｍｌ，３ｎ ｍｌ）を段階的に注意深く加えた。生成した混合物を３０分間撹拌し、濾過し、そしてロータリーエバポレータで濃縮した。残留物を、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤：クロロホルム／メタノール−０：２０％）によって精製し、それにより良好〜適度な収率で生成物を得た。
【０１５９】
２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−エチルアミン
【化４４】
2009545569.tif 000046
上記の手法とほぼ同様にして、２−メチル−５−（２−ニトロビニル）−チオフェンを水素化アルミニウムリチウムと反応させて表題化合物を得た。
収率：８５％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４２（ＭＨ+）
【０１６０】
２−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−エチルアミン
【化４５】
2009545569.tif 000047
上記の手法とほぼ同様にして、４−メチル−２−（２−ニトロ−ビニル）−チオフェンを水素化アルミニウムリチウムと反応させて表題化合物を得た。
収率：８５％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４２（ＭＨ+）
【０１６１】
２−（４，５−ジメチル−チオフェン−２−イル）−エチルアミン
【化４６】
2009545569.tif 000048
上記の手法とほぼ同様にして、２，３−ジメチル−５−（２−ニトロ−ビニル）−チオフェンを水素化アルミニウムリチウムと反応させて表題化合物を得た。
収率：５５％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５６（ＭＨ+）
【０１６２】
２−（５−メチル−フラン−２−イル）−エチルアミン
【化４７】
2009545569.tif 000049
上記の手法とほぼ同様にして、２−メチル−５−（２−ニトロ−ビニル）−フランを水素化アルミニウムリチウムと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２６（ＭＨ+）
【０１６３】
一般的なスキーム：
【化４８】
2009545569.tif 000050
ＣＨ2Ｃｌ2（出発化合物１ｇ当たり約１０ｍｌ）中のアミンＣ（１ｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１．１ｍｏｌ）および無水酢酸（１．２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、そしてロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をヘキサンで磨砕し、濾過し、ヘキサンで洗浄して良好な収率で結晶性化合物を得た。
【０１６４】
Ｎ−（２−チオフェン−２−イルエチル）−アセトアミド
【化４９】
2009545569.tif 000051
上記の手法とほぼ同様にして、２−チオフェン−２−イル−エチルアミンを無水酢酸と反応させて表題化合物を得た。
収率：９０％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７０（ＭＨ+）
【０１６５】
Ｎ−［２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
【化５０】
2009545569.tif 000052
上記の手法とほぼ同様にして、２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−エチルアミンを無水酢酸と反応させて表題化合物を得た。
収率：７８％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８４（ＭＨ+）
【０１６６】
Ｎ−［２−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
【化５１】
2009545569.tif 000053
上記の手法とほぼ同様にして、２−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−エチルアミン無水酢酸と反応させて表題化合物を得た。
収率：９５％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８４（ＭＨ+）
【０１６７】
Ｎ−［２−（４，５−ジメチル−チオフェン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
【化５２】
2009545569.tif 000054
上記の手法とほぼ同様にして、２−（４，５−ジメチル−チオフェン−２−イル）−エチルアミンを無水酢酸と反応させて表題化合物を得た。
収率：７９％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９８（ＭＨ+）
【０１６８】
Ｎ−（２−フラン−２−イル−エチル）−アセトアミド
【化５３】
2009545569.tif 000055
上記の手法とほぼ同様にして、２−フラン−２−イル−エチルアミンを無水酢酸と反応させて表題化合物を得た。
収率：４１％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５４（ＭＨ+）
1H NMR （ＣＤＣｌ3） δ：２．０５，２．８５，３．５３，５．６８，６．０７，６．３１，７．３４
【０１６９】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アセトアミド
【化５４】
2009545569.tif 000056
上記の手法とほぼ同様にして、２−チオフェン−２−イル−エチルアミンをエチルトリフルオロアセテートと反応させて表題化合物を得た。
収率：８６％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４（ＭＨ+）
【０１７０】
Ｎ−［２−（５−メチルフラン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
【化５５】
2009545569.tif 000057
上記の手法とほぼ同様にして、２−（５−メチルフラン−２−イル）−エチルアミンを無水酢酸と反応させて表題化合物を得た。
収率：５５％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６７（ＭＨ+）
1H NMR （ｄ6−ＤＭＳＯ） δ：１．９７，２．２６，２．７８，３．５１，５．６２，５．８６，５．９４
【０１７１】
一般的なスキーム：
【化５６】
2009545569.tif 000058
トルエン中のアミドＤ（１ｍｏｌ）の溶液（出発化合物１ｇ当たり約１０ｍｌ）に五酸化リン（出発化合物１ｇ当たり約１．５ｇ）およびオキシ塩化リン（２３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間還流させ、そして０℃に冷却した。反応混合物にいくつかの氷を注意深く加え、そしてそれを１時間撹拌した。次いで、混合物を濾過した。有機層を分離し、そして水で洗浄した。合わせた水層をベンゼンで洗浄し、次いで２５％水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、ベンゼンで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そしてロータリーエバポレータで濃縮した。生成した油を精製することなく次の工程に用いた。
【０１７２】
４−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
【化５７】
2009545569.tif 000059
上記の手法とほぼ同様にして、Ｎ−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アセトアミドを五酸化リンと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５２（ＭＨ+）
【０１７３】
２，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン
【化５８】
2009545569.tif 000060
上記の手法とほぼ同様にして、Ｎ−［２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−エチル］−アセトアミドを五酸化リンと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６６（ＭＨ+）
【０１７４】
３，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン
【化５９】
2009545569.tif 000061
上記の手法とほぼ同様にして、Ｎ−［２−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−エチル］−アセトアミドを五酸化リンと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６７（ＭＨ+）
【０１７５】
２，３，４−トリメチル−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン
【化６０】
2009545569.tif 000062
上記の手法とほぼ同様にして、Ｎ−［２−（４，５−ジメチル−チオフェン−２−イル）−エチル］−アセトアミドを五酸化リンと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８０（ＭＨ+）
【０１７６】
４−メチル−６，７−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン
【化６１】
2009545569.tif 000063
上記の手法とほぼ同様にして、Ｎ−（２−フラン−２−イル−エチル）−アセトアミドを五酸化リンと反応させて表題化合物を得た。
収率：９４％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１３６（ＭＨ+）
【０１７７】
４−メチル−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン
【化６２】
2009545569.tif 000064
上記の手法とほぼ同様にして、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−チオフェン−２−イルエチル）−アセトアミドを五酸化リンと反応させて表題化合物を得た。
収率：２５％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０６（ＭＨ+）
【０１７８】
２，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン
【化６３】
2009545569.tif 000065
上記の手法とほぼ同様にして、Ｎ−［２−（５−メチル−フラン−２−イル）−エチル］−アセトアミドを五酸化リンと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５０（ＭＨ+）
1H NMR （ＣＤＣｌ3） δ：２．１８，２．３０，２．７０，３．８４，３．８８，６．０１．
【０１７９】
一般的なスキーム：
【化６４】
2009545569.tif 000066
ＣＨ2Ｃｌ2（出発化合物１ｇ当たり約２０ｍｌ）中の化合物Ｅ（１ｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液へ注ぎ、３０分間撹拌した。有機層を分離し、そして水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そしてロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤：クロロホルム／メタノール−０→２０％）によって精製して黄色がかった油を得た。次いで、６Ｎイソプロパノール性ＨＣｌを油に加え、５分間撹拌し、ロータリーエバポレータで濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、そして真空で乾燥させて、２工程で、許容しうる収率で結晶性化合物を得た。
【０１８０】
４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン
【化６５】
2009545569.tif 000067
上記の手法とほぼ同様にして、４−メチル−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンをナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと反応させて表題化合物を得た。
収率：２工程で２２％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５５（ＭＨ+）
1H NMR （ｄ6−ＤＭＳＯ） δ：１．５９，２．９５−３．５７，４．４９−４．５２，６．９９，７．４２，９．７０．
【０１８１】
２，４−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン
【化６６】
2009545569.tif 000068
上記の手法とほぼ同様にして、２，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンをナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと反応させて表題化合物を得た。
収率：２工程で１４％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６９（ＭＨ+）
1H NMR （ｄ6−ＤＭＳＯ） δ：１．５１，２．４８，２．８３−３．５５，６．６５，９．６２．
【０１８２】
３，４−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン
【化６７】
2009545569.tif 000069
上記の手法とほぼ同様にして、３，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンをナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと反応させて表題化合物を得た。
収率：２工程で８％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６９（ＭＨ+）
【０１８３】
２，３，４−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン
【化６８】
2009545569.tif 000070
上記の手法とほぼ同様にして、２，３，４−トリメチル−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンをナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと反応させて表題化合物を得た。
収率：２工程で１４％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８３（ＭＨ+）
1H NMR （ｄ6−ＤＭＳＯ） δ：１．６８，２．００，２．２８，２．８９−３．６０，４．５０−４．６１，１０．０９
【０１８４】
４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン
【化６９】
2009545569.tif 000071
上記の手法とほぼ同様にして、４−メチル−６，７−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジンをナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１３８（ＭＨ+）
【０１８５】
４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン
【化７０】
2009545569.tif 000072
上記の手法とほぼ同様にして、４−メチル−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンをナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと反応させて表題化合物を得た。
収率：２５％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０６（ＭＨ+）
【０１８６】
２，４−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン
【化７１】
2009545569.tif 000073
上記の手法とほぼ同様にして、２，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジンをナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと反応させて表題化合物を得た。収率：２工程で４５％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５１（ＭＨ+）
【０１８７】
２−（２−イソシアナト−プロピル）−チオフェン
【化７２】
2009545569.tif 000074
ジクロロエタン（３０ｍｌ）中の１−メチル−２−チオフェン−２−イルエチルアミン（２ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（４．３ｇ，４２．６ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（２．１ｇ，７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、そしてロータリーエバポレータで濃縮した。ジエチルエーテルを加え、そして生成した混合物を濾過した。エーテル溶液を濃縮し、そして生成した油を精製することなく次の工程に用いた。
【０１８８】
６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
【化７３】
2009545569.tif 000075
ＰＰＡ（１５ｍｌ）に、ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）中の２−（２−イソシアナトプロピル）−チオフェンを加えた。反応混合物を還流下で３時間撹拌し、冷却し、氷へ注ぎ、そして濃アンモニアでアルカリ性にした。次いで、混合物をクロロホルムで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そしてロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤：クロロホルム／アセトン−０→３０％）によって精製して白色固形物として目標化合物０．５ｇを得た。
収率：２工程で２２％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６８（ＭＨ+）
【０１８９】
６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン
【化７４】
2009545569.tif 000076
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中ＬＡＨ（０．３８ｇ，１０ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＨＦ（１０ｍｌ）中の６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（０．５ｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を還流下で３時間撹拌し、そして氷で０℃に冷却した。ＴＨＦ２ｍｌ中の水０．４ｍｌの溶液、２５％ＮａＯＨ（０．４ｍｌ）および水（１．２ｍｌ）を段階的に注意深く加えた。混合物を３０分間撹拌し、濾過し、そしてロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤：クロロホルム／メタノール−０→２０％）によって精製して黄色がかった油を得た。次いで、６Ｎイソプロパノール性ＨＣｌを油に加え、５分間撹拌し、ロータリーエバポレータで濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、そして真空で乾燥させて結晶性化合物０．３７ｇを得た。
収率：６７％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５５（ＭＨ+）
1H NMR （ｄ6−ＤＭＳＯ） δ：１．４０，２．７６−３．１９，３．４９−３．６５，４．０８−４．３７，６．９３，７．４４，９．６９．
【０１９０】
本発明による以下の化合物を、実施例として製造した：
実施例１
６−ブロモ−２−［（４−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−（４Ｈ）−イル）カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化７５】
2009545569.tif 000077
乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（０．７ｇ，２．９ｍｍｏｌ，１．０当量）およびＴＢＴＵ（１．０ｇ，３．１ｍｍｏｌ，１．１当量）の溶液に、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．２５ｍｍｏｌ，２．５当量）および４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（０．４５ｇ，２．９ｍｍｏｌ，１当量）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間、それから室温で８時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈した。沈殿を濾過し、５０％水性エタノール、水、５％アンモニア水およびジエチルエーテルで順次洗浄し、それから乾燥させて表題化合物０．５２４ｇを得た。
収率：４８％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７（ＭＨ+）
1H NMR （ｄ6−ＤＭＳＯ） δ：１．４６，２．７０−３．００，３．３２−３．５２，４．３７，４．６５−４．８２，５．１８−５．３３，５．５７，６．７０−７．１０，７．２０−７．４０，８．６６，９．５３．
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０１９１】
実施例２
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化７６】
2009545569.tif 000078
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
収率：５７％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３（ＭＨ+）
1H NMR （ｄ6−ＤＭＳＯ） δ：１．４６，２．７０−３．００，３．３２−３．５２，４．３７，４．６５−４．８２，５．１８−５．３３，５．５７，６．７０−７．１０，７．２０−７．４０，８．６６，９．５３．
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０１９２】
実施例３
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化７７】
2009545569.tif 000079
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて適度な収率で表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０（ＭＨ+）
【０１９３】
実施例４
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化７８】
2009545569.tif 000080
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて適度な収率で表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４（ＭＨ+）
【０１９４】
実施例５
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化７９】
2009545569.tif 000081
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を４，４−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて適度な収率で表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８（ＭＨ+）
【０１９５】
実施例６
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化８０】
2009545569.tif 000082
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を４，４−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて適度な収率で表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２（ＭＨ+）
【０１９６】
実施例７
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化８１】
2009545569.tif 000083
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
収率： ５１％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３ （ＭＨ＋）
1Ｈ ＮＭＲ （ｄ6−ＤＭＳＯ）δ： １．１０−１．２５，２．６０−２．８５，３．００−３．１５，４．０５−４．５０，４．７０−５．４０，６．７０−７．１０，７．２２−７．４２，８．６６，９．５４．
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０１９７】
実施例８
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化８２】
2009545569.tif 000084
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
収率： ６２％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７８ （ＭＨ＋）
1Ｈ ＮＭＲ （ｄ6−ＤＭＳＯ）δ： １．１０−１．２７，２．６０−２．９０，３．００−３．２０，４．０５−４．５０，４．７０−５．４０，６．７０−７．１０，７．２２−７．４２，８．６８，９．６０．
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０１９８】
実施例９
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−エチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化８３】
2009545569.tif 000085
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、４−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
収率： ７９％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２ （ＭＨ+）
1Ｈ ＮＭＲ （ｄ6−ＤＭＳＯ）δ： ０．９８，１．７０−２．００，２．７０−３．００，３．３６−３．５１，４．２５−４．３７，５．５０−５．６２，６．７０−７．１０，７．２５−７．３８，８．６７，９．５９．
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０１９９】
実施例１０
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−エチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化８４】
2009545569.tif 000086
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、４−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
収率： ６０％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７ （ＭＨ+）
1Ｈ ＮＭＲ （ｄ6−ＤＭＳＯ）δ： ０．９８，１．７０−２．００，２．７０−３．００，３．３７−３．５２，４．２５−４．３７，５．５０−５．６２，６．７０−７．１０，７．２３−７．３７，８．６６，９．５６．
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２００】
実施例１１
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化８５】
2009545569.tif 000087
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、４−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて適度な収率で表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７８ （ＭＨ+）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２０１】
実施例１２
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化８６】
2009545569.tif 000088
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−クロロ−ピラゾロ［１，５ a］ピリミジン−２−カルボン酸を、４−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
収率： ２８％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７ （ＭＨ＋）
1Ｈ ＮＭＲ （ｄ6−ＤＭＳＯ）δ： ２．８５−３．１２，３．４８−３．６３，４．５８−４．７２，６．３０−６．４５，７．００−７．２０，７．４３−７．５５，８．７０，９．５８．
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２０２】
実施例１３
６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化８７】
2009545569.tif 000089
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて適度な収率で表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２ （ＭＨ+）
【０２０３】
実施例１４
６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化８８】
2009545569.tif 000090
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて適度な収率で表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８ （ＭＨ+）
【０２０４】
実施例１５
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化８９】
2009545569.tif 000091
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、２，４−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
収率： ４０％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２ （ＭＨ+）
1Ｈ ＮＭＲ （ｄ6−ＤＭＳＯ）δ： １．４１，２．３６，２．６０−２．９５，３．３２−３．４７，４．２５−４．３７，５．４０−５．５２），６．６４，７．００，８．６８，９．５８．
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２０５】
実施例１６
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化９０】
2009545569.tif 000092
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、２，４−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
収率： ４６％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７ （ＭＨ+）
1Ｈ ＮＭＲ （ｄ6−ＤＭＳＯ）δ： １．４１，２．３６，２．６０−２．９５，３．３０−３．４５，４．２５−４．３７，５．４０−５．５２，６．６５，７．０２，８．６６，９．５５．
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２０６】
実施例１７
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（３，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化９１】
2009545569.tif 000093
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、２，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
収率： ７１％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２ （ＭＨ+）
1Ｈ ＮＭＲ （ｄ6−ＤＭＳＯ）δ： １．４１，２．１６，２．７０−３．００，３．４２−３．５５，４．２５−４．３７，５．４６−５．５９），６．８６−７．１０，８．６８，９．５９．
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２０７】
実施例１８
６−ブロモ−２−［（２，３，４−トリメチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）カルボニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化９２】
2009545569.tif 000094
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、２，３，４−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
収率： ６４％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６ （ＭＨ+）
1Ｈ ＮＭＲ （ｄ6−ＤＭＳＯ）δ： １．３９，２．０２，２．２４，２．６０−２．９５，３．４１−３．５５，４．２０−４．３５，５．４０−５．５２，７．００，８．６８，９．５８．
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２０８】
実施例１９
６−クロロ−２−［（２，３，４−トリメチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）カルボニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化９３】
2009545569.tif 000095
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、２，３，４−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
収率： ５７％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１ （ＭＨ+）
1Ｈ ＮＭＲ （ｄ6−ＤＭＳＯ）δ： １．４０，２．０１，２．２３，２．６０−２．９５，３．４１−３．５５，４．２０−４．３５，５．４０−５．５２，７．０１，８．６６，９．５３．
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２０９】
実施例２０
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２−フルオロ−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化９４】
2009545569.tif 000096
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、２−フルオロ−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて適度な収率で表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６ （ＭＨ+）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２１０】
実施例２１
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２−フルオロ−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化９５】
2009545569.tif 000097
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、２−フルオロ−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて適度な収率で表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２ （ＭＨ+）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２１１】
実施例２２
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（３−フルオロ−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化９６】
2009545569.tif 000098
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、３−フルオロ−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて適度な収率で表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６ （ＭＨ+）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２１２】
実施例２３
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（３−フルオロ−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化９７】
2009545569.tif 000099
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、３−フルオロ−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて適度な収率で表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２ （ＭＨ+）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２１３】
実施例２４
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２，３−ジフルオロ−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化９８】
2009545569.tif 000100
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、２，３−ジフルオロ−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて適度な収率で表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４ （ＭＨ+）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２１４】
実施例２５
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２，３−ジフルオロ−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化９９】
2009545569.tif 000101
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、２，３−ジフルオロ−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて適度な収率で表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０ （ＭＨ+）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２１５】
実施例２６
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−２−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化１００】
2009545569.tif 000102
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、４−メチル−２−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて適度な収率で表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２ （ＭＨ+）．
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２１６】
実施例２７
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−２−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化１０１】
2009545569.tif 000103
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、４−メチル−２−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ３，２−ｃ］ピリジンと反応させて適度な収率で表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８ （ＭＨ+）
【０２１７】
実施例２８
６−ブロモ−２−［（４−メチル−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１０２】
2009545569.tif 000104
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
収率： ３９％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２ （ＭＨ+）
1Ｈ ＮＭＲ （ｄ6−ＤＭＳＯ）δ： １．４０，２．５２−２．９３，３．３３−３．５３，４．３１，５．３８−５．５３，６．４５，７．０２，７．４０−７．５５，８．６８，９．５９．
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２１８】
実施例２９
６−クロロ−２−［（４−メチル−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１０３】
2009545569.tif 000105
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
収率： ４９％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７ （ＭＨ+）
1Ｈ ＮＭＲ （ｄ6−ＤＭＳＯ）δ： １．４１，２．５０−２．９０，３．３０−３．５５，４．３１，５．４５，６．４６，７．０２，７．４０−７．６０，８．６６，９．５５．
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２１９】
実施例３０
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化１０４】
2009545569.tif 000106
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、４，５，６，７−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて適度な収率で表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０４ （ＭＨ+）
【０２２０】
実施例３１
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化１０５】
2009545569.tif 000107
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、４，５，６，７−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて適度な収率で表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８ （ＭＨ+）
【０２２１】
実施例３２
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化１０６】
2009545569.tif 000108
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて適度な収率で表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２ （ＭＨ+）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２２２】
実施例３３
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化１０７】
2009545569.tif 000109
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて適度な収率で表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８ （ＭＨ+）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２２３】
実施例３４
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化１０８】
2009545569.tif 000110
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて適度な収率で表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８ （ＭＨ+）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２２４】
実施例３５
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化１０９】
2009545569.tif 000111
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて適度な収率で表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７ （ＭＨ+）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２２５】
実施例３６
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化１１０】
2009545569.tif 000112
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて適度な収率で表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１ （ＭＨ+）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２２６】
実施例３７
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化１１１】
2009545569.tif 000113
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて適度な収率で表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５ （ＭＨ+）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２２７】
実施例３８
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（８−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，７］ナフチリジン−７−イル）−メタノン
【化１１２】
2009545569.tif 000114
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［２］ピリンジンと反応させて適度な収率で表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６０ （ＭＨ+）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２２８】
実施例３９
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［２，７］ナフチリジン−２−イル）−メタノン
【化１１３】
2009545569.tif 000115
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［２］ピリンジンと反応させて適度な収率で表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６ （ＭＨ+）．
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２２９】
実施例４０
５−［（６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）カルボニル］−３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化１１４】
2009545569.tif 000116
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
収率： ６９％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９ （ＭＨ+）
【０２３０】
実施例４１
Ｓ−配置異性体の形態の（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化１１５】
2009545569.tif 000117
は、以下の反応スキームによって製造し、ここにおいて、Ｒは、例えば水素を表す。
【化１１６】
2009545569.tif 000118
化合物８を合成し、および化合物７と同じ方法によって白色結晶（融点１３６〜１３７℃）として４８ｍｇ（〜５５％）の量で単離した。Ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３７７（ＭＨ＋）
1H NMR （ＤＭＳＯ−d6，４００ ＭＨz） δ １，４５ （m，３H），２，９−２，７（m，２H），３，５−３，４ （t，１H），４，７−４，３ （m，１H），５，６−５，２（m １H），７，０−６，７ （m，１H），７，０ （m，１H），７，４−７，３ （m，１H），８，６ （s，１H），９，６ （s，１H）．ＨＰＬＣ（Chiralcel OD−H ４，６x２５０ mm ５ mkm，ヘキサン／ＩＰＡ  ６５／３５，１ｍｌ／分，周囲温度，２４５ｎｍのＵＶ）；保持時間２１．４８０分；ｅ．ｅ．＞９９．５％
【０２３１】
実施例４２
Ｒ−配置の異性体形態の（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）
−メタノン、
【化１１７】
2009545569.tif 000119
【０２３２】
化合物は、以下のように製造した：
【化１１８】
2009545569.tif 000120
ピラゾロピリミジン−カルボン酸Ａ（Ｒ＝Ｈ；１０３ｍｇ，０４２７ｍｍｏｌ）、アミン４ａ（Ｒ−配置；塩酸塩，８１ｍｇ，０．４２７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２２３ｍｇ，０．６９４ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１１３ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル中、５０℃で〜３時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応が終了したときに、反応混合物を真空で濃縮した。化合物７を分取カラムクロマトグラフィ（シリカゲル６０／１００，溶離剤：ヘキサン − ヘキサン／酢酸エチル，１／４）によって単離した。その結果、白色結晶（融点１４２〜１４４℃ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３７７（ＭＨ＋）として９３ｍｇ（〜５８％）を得た。
1H NMR （ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ ＭＨz） δH １．５ （m，３H），２，９−２，７（m，２H），３，４−３，４ （t，１H），４，７−４，４ （m，１H），５，６−５，３（m，１H），７，０−６，８ （m，１H），７，０ （m，１H），７，４−７，３ （m，１H），８，７ （s，１H），９，６ （s，１H）．ＨＰＬＣ（Chiralcel OD−H ４，６x２５０ mm ５ mkm，ヘキサン／ＩＰＡ  ６５／３５，１ｍｌ／分，周囲温度，２４５ｎｍのＵＶ）保持時間２５，４５３分，ｅ．ｅ＞９９．０％
【０２３３】
実施例４３
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化１１９】
2009545569.tif 000121
実施例１１に記載された手法とほぼ同様にして、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、２，４−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
収率： １０％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１ （ＭＨ＋）
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ： １．２８，１．４６−１．５１，１．５９，２．２６，２．５９，２．９７，３．２１，３．４５，４．５２，４．９６，５．２４，５．５７，５．７０，５．８７，７．０６，８．４９，８．７２．
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２３４】
実施例４４
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化１２０】
2009545569.tif 000122
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、２，４−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
収率： １２％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７ （ＭＨ＋）
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ： １．２６，１．４５−１．５１，２．２６，２．６１，２．９７，３．２１，３．４６，４．５２，４．９６，５．２４，５．５７，５．７０，５．８７，７．０５，８．５３，８．８３．
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２３５】
実施例４５
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（３，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化１２１】
2009545569.tif 000123
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、２，４−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
収率： ６８％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７ （ＭＨ+）
1Ｈ ＮＭＲ （ｄ6−ＤＭＳＯ）δ： １．４１，２．１６，２．７０−３．００，３．４５−３．５５，４．２５−４．３７，５．４６−５．５９，６．８６−７．１０，８．６６，９．５５．
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２３６】
実施例４６
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１，７，７−トリメチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−［２］ピリンジン−２−イル）−メタノン
【化１２２】
2009545569.tif 000124
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、１，７，７−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［２］ピリンジンと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８ （ＭＨ+）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２３７】
実施例４７
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１，７，７−トリメチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−［２］ピリンジン−２−イル）−メタノン
【化１２３】
2009545569.tif 000125
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、１，７，７−トリメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［２］ピリンジンと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４３ （ＭＨ+）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２３８】
実施例４８
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１，７，７−トリメチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−［２］ピリンジン−２−イル）−メタノン
【化１２４】
2009545569.tif 000126
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、１，６，６−トリメチル−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−［２］ピリンジンと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８ （ＭＨ+）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２３９】
実施例４９
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１，７，７−トリメチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−［２］ピリンジン−２−イル）−メタノン
【化１２５】
2009545569.tif 000127
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、１，６，６−トリメチル−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−［２］ピリンジン と反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４３ （ＭＨ+）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２４０】
実施例５０
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１，５，５−トリメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−［２］ピリンジン−２−イル）−メタノン
【化１２６】
2009545569.tif 000128
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、１，５，５−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［２］ピリンジンと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８ （ＭＨ+）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２４１】
実施例５１
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１，５，５−トリメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−［２］ピリンジン−２−イル）−メタノン
【化１２７】
2009545569.tif 000129
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、１，５，５−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［２］ピリンジンと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４３ （ＭＨ+）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２４２】
実施例５２
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［４−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン
【化１２８】
2009545569.tif 000130
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノンを、Buchwald 反応条件下で１Ｈ テトラゾールと反応させて表題化合物を得た。
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９ （ＭＨ+）
（S. L. Buchwald, Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805； S. L. Buchwald, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125,37；S. L. Buchwald, Angew. Chem. Ｉnt. Ed. Engl. 1999, 38, 2413参照）.
【０２４３】
実施例５３
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［４−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン
【化１２９】
2009545569.tif 000131
実施例５２に記載された手法とほぼ同様にして、（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノンを、１Ｈ テトラゾールと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４ （ＭＨ+）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２４４】
実施例５４
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［７−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−c］ピリジン−６−イル］−メタノン
【化１３０】
2009545569.tif 000132
実施例５２に記載された手法とほぼ同様にして、（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（７−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−c］ピリジン−６−イル）−メタノンを、１Ｈ テトラゾールと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９ （ＭＨ+）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２４５】
実施例５５
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［７−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−c］ピリジン−６−イル］−メタノン
【化１３１】
2009545569.tif 000133
実施例５２に記載された手法とほぼ同様にして、（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（７−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−c］ピリジン−６−イル）−メタノンを、１Ｈ テトラゾールと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４ （ＭＨ+）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２４６】
実施例５６
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［４−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−c］ピリジン−５−イル］−メタノン
【化１３２】
2009545569.tif 000134
実施例５２に記載された手法とほぼ同様にして、（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−c］ピリジン−５−イル）−メタノンを、１Ｈ テトラゾールと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９ （ＭＨ+）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２４７】
実施例５７
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［４−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−c］ピリジン−５−イル］−メタノン
【化１３３】
2009545569.tif 000135
実施例５２に記載された手法とほぼ同様にして、（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−c］ピリジン−５−イル）−メタノンを、１Ｈ テトラゾールと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４ （ＭＨ+）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２４８】
実施例５８
（２−ブロモ−７−メチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−c］ピリジン−６−イル）−（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン
【化１３４】
2009545569.tif 000136
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、２−ブロモ−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−フロ［２，３−c］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４１ （ＭＨ＋）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２４９】
実施例５９
（２−クロロ−７−メチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−c］ピリジン−６−イル）−（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン
【化１３５】
2009545569.tif 000137
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、２−ブロモ−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−フロ［２，３−c］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６ （ＭＨ＋）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２５０】
実施例６０
２−ブロモ−７−メチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−c］ピリジン−６−イル）−（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン
【化１３６】
2009545569.tif 000138
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、２−クロロ−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−フロ［２，３−c］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６ （ＭＨ＋）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２５１】
実施例６１
２−クロロ−７−メチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−c］ピリジン−６−イル）−（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン
【化１３７】
2009545569.tif 000139
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、２−クロロ−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−フロ［２，３−c］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１ （ＭＨ＋）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２５２】
実施例６２
（２−ブロモ−７−メチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−c］ピリジン−６−イル）−（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン
【化１３８】
2009545569.tif 000140
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、２−ブロモ−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−c］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７ （ＭＨ＋）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２５３】
実施例６３
（２−クロロ−７−メチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−c］ピリジン−６−イル）−（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン
【化１３９】
2009545569.tif 000141
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、２−ブロモ−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−c］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２ （ＭＨ＋）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２５４】
実施例６４
（２−ブロモ−７−メチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−c］ピリジン−６−イル）−（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン
【化１４０】
2009545569.tif 000142
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、２−クロロ−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−c］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２ （ＭＨ＋）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２５５】
実施例６５
（２−クロロ−７−メチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−c］ピリジン−６−イル）−（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン
【化１４１】
2009545569.tif 000143
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、２−クロロ−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−c］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７ （ＭＨ＋）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２５６】
実施例６６
（３−ブロモ−７−メチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−c］ピリジン−６−イル）−（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン
【化１４２】
2009545569.tif 000144
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、３−ブロモ−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−フロ［２，３−c］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４１ （ＭＨ＋）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２５７】
実施例６７
（３−クロロ−７−メチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−c］ピリジン−６−イル）−（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン
【化１４３】
2009545569.tif 000145
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、３−ブロモ−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−フロ［２，３−c］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６ （ＭＨ＋）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２５８】
実施例６８
（３−ブロモ−７−メチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−c］ピリジン−６−イル）−（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン
【化１４４】
2009545569.tif 000146
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、３−クロロ−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−フロ［２，３−c］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６ （ＭＨ＋）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２５９】
実施例６９
（３−クロロ−７−メチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−c］ピリジン−６−イル）−（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン
【化１４５】
2009545569.tif 000147
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、３−クロロ−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−フロ［２，３−c］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１ （ＭＨ＋）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２６０】
実施例７０
（３−ブロモ−７−メチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−c］ピリジン−６−イル）−（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン
【化１４６】
2009545569.tif 000148
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、３−ブロモ−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−c］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７ （ＭＨ＋）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２６１】
実施例７１
（３−クロロ−７−メチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−c］ピリジン−６−イル）−（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン
【化１４７】
2009545569.tif 000149
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、３−ブロモ−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−c］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２ （ＭＨ＋）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２６２】
実施例７２
（３−ブロモ−７−メチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−c］ピリジン−６−イル）−（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン
【化１４８】
2009545569.tif 000150
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、３−クロロ−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−c］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２ （ＭＨ＋）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２６３】
実施例７３
（３−クロロ−７−メチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−c］ピリジン−６−イル）−（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン
【化１４９】
2009545569.tif 000151
実施例１に記載された手法とほぼ同様にして、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を、３−クロロ−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−c］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７ （ＭＨ＋）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２６４】
実施例７４
１−［５−（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−エタノン
【化１５０】
2009545569.tif 000152
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノンを、酢酸と反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３ （ＭＨ+）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２６５】
実施例７５
１−［５−（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−エタノン
【化１５１】
2009545569.tif 000153
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノンを、酢酸と反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８ （ＭＨ+）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２６６】
実施例７６
１−［６−（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−c］ピリジン−１−イル］−エタノン
【化１５２】
2009545569.tif 000154
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（７−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−c］ピリジン−６−イル）−メタノンを、酢酸と反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３ （ＭＨ+）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２６７】
実施例７７
１−［６−（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−c］ピリジン−１−イル］−エタノン
【化１５３】
2009545569.tif 000155
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（７−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−c］ピリジン−６−イル）−メタノンを、酢酸と反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８ （ＭＨ+）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２６８】
実施例７８
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化１５４】
2009545569.tif 000156
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（７−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−c］ピリジン−６−イル）−メタノンを、４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３ （ＭＨ+）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２６９】
実施例７９
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２−フルオロ−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化１５５】
2009545569.tif 000157
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（７−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−c］ピリジン−６−イル）−メタノンを、２−フルオロ−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８ （ＭＨ+）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２７０】
実施例８０
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２−クロロ−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化１５６】
2009545569.tif 000158
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（７−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−c］ピリジン−６−イル）−メタノンを、２−クロロ−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７ （ＭＨ+）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２７１】
実施例８１
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化１５７】
2009545569.tif 000159
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（７−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−c］ピリジン−６−イル）−メタノンを、２，４−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７ （ＭＨ+）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２７２】
実施例８２
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−２−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化１５８】
2009545569.tif 000160
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（７−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−c］ピリジン−６−イル）−メタノンを、４−メチル−２−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１ （ＭＨ+）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２７３】
実施例８３
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２−メトキシ−４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
【化１５９】
2009545569.tif 000161
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（７−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−c］ピリジン−６−イル）−メタノンを、２−メトキシ−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンと反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３ （ＭＨ+）
この化合物の立体異性体を分離した。Ｓ−配置の化合物は、Ｒ−配置の化合物とは異なる活性を有した。
【０２７４】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体形態（そして特に光学異性体）は、当分野で知られている手法を適用することによって得ることができる。ジアステレオマーは、物理的分離法、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーによって分離することができる。鏡像異性体（光学活性な異性体）は、光学活性な酸を用いたそのジアステレオマー塩の選択的結晶化によって相互に分離することができる。別法として、鏡像異性体は、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー技術によって分離することができる。
【０２７５】
前記の純粋な立体異性体形態は、反応が立体選択的に生じるならば、適当な出発物質の対応する純粋な立体異性体形態から誘導することもできる。式（Ｉ）の立体異性体形態は、本発明の範囲内に含まれる。
【０２７６】
治療に使用する際、式Ｉの化合物の塩は、対イオンが医薬上許容しうるものである。しかしながら、医薬上許容されない酸および塩基の塩も、また、例えば医薬上許容しうる化合物の製造および精製における用途を見出すことができる。医薬上許容しうるまたはされないにかかわらず全ての塩は、本発明の範囲内に含まれる。
【０２７７】
上記の医薬上許容しうる塩は、式Ｉの化合物を形成することができる治療上活性な非毒性塩の形態を含むものとする。後者は、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸および同種のもの；硫酸；硝酸；リン酸および同種のもの；または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、２−ヒドロキシプロピオン酸、オキソプロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１,２,３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルホン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸および同種の酸といったような適当な酸で塩基形態を処理することによって都合よく得ることができる。反対に、塩の形態は、アルカリで処理することによって遊離塩基の形態に転換することができる。
【０２７８】
医薬組成物
本発明の式（Ｉ）の活性成分は、１つまたはそれ以上の慣用の補助剤、担体または希釈剤と共に、医薬組成物およびその単位投与量の形態中に入れることができ、そしてこのような形態において、全て経口使用のための固形物、例えばコーティングされたもしくはコーティングされてない錠剤または充填されたカプセル剤、または液体、例えば液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤または同じものを充填されたカプセル剤；直腸投与のための坐剤もしくはカプセル剤の形態または非経口（静脈内または皮下を含む）使用のための滅菌注射液の形態で使用することができる。
【０２７９】
このような医薬組成物およびその単位剤形は、慣用のまたは新しい成分をさらなる活性化合物または成分と共にまたはなしで慣用のまたは特定の比率で含むことができ、そしてこのような単位剤形は、使用すべき意図された日用量の範囲に相応するあらゆる適切な有効量の活性成分を含むことができる。従って、錠剤当たり活性成分１〜１００ミリグラムまたはより広くは０．５〜５００ミリグラムを含む錠剤は、適切な代表的な単位剤形である。
【０２８０】
本発明の医薬組成物に適用される「担体」なる用語は、活性化合物と共に投与される希釈剤、賦形剤またはビヒクルのことである。このような医薬担体は滅菌液体、例えば水、食塩溶液、水性デキストロース溶液、水性グリセリン溶液ならびに、石油、動物、野菜または合成由来のものを含む油、例えば落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油および同種のものであることができる。A.R. Gennaro，第２０版は、“Remington: The Science and Practice of Pharmacy”中に適切な医薬担体を記載している。
【０２８１】
治療方法および医薬組成物
本発明の式（Ｉ）の有効成分は、最も望ましい治療指数を示すとともにその高い活性度およびその低い毒性により、本出願の他の場所に記載された適応症もしくは状態にかかりやすい、または代表的にそれらの適応症もしくは状態を治療、緩和もしくは改善、寛解もしくは排除するため、その必要のある被験者、例えば生きている動物（ヒトを含む）の体に、好ましくは１つもしくはそれ以上の医薬上許容しうる賦形剤、担体または希釈剤と並行して、同時に、または共に特に、そして好ましくはその医薬組成物の形態で、経口、直腸、もしくは非経口（静脈内および皮下を含む）かどうかにかわらず、またはいくつかの場合、さらに局所経路によって、有効な量で投与することができる。適切な投与量範囲は、通常、厳密な投与様式、投与する形態、投与の対象となる適応症、関与する被験者および関与する被験者の体重、ならびに担当の医師または獣医の優先度および経験に応じて、一日１〜１０００ミリグラム、好ましくは一日１０〜５００ミリグラム、そして特に一日５０〜５００ミリグラムである。
【０２８２】
用量または量に適用される「治療上有効」なる用語は、治療が必要な生きている動物の体に投与して所望の活性が得られるのに十分な化合物または医薬組成物の量のことである。
【０２８３】
本発明の式（Ｉ）の活性剤は、慣用の非毒性の医薬上許容しうる担体を含む投薬単位製剤で、経口的に、局所的に、非経口的に、または粘膜的（例えば、口腔に、吸入によって、または直腸に）に投与することができる。一般には経口経路で用いるのが望ましい。活性剤は、カプセル、錠剤、または同種のものの形態で経口投与することができる（Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition参照）。経口投与の薬剤は、拡散制御系（diffusion-controlled systems）、浸透性デバイス（osmotic devices）、溶解制御マトリックス（dissolution-controlled matrices）、および浸食性／分解性マトリックス（erodible/degradable matrices）を含む時間制御放出ビヒクル（time-controlled release vehicle）の形態で投与することができる。
【０２８４】
錠剤またはカプセルの形態を経口投与するには、式（Ｉ）の活性薬物成分を、非毒性の医薬上許容しうる賦形剤、例えば結合剤（例えばアルファー化マイズスターチ、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトールならびに他の還元および非還元糖、微結晶性セルロース、硫酸カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ、ステリン酸（steric acid）、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム、および同種のもの）；崩壊剤（例えばポテトスターチまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤および着香剤、ゼラチン、甘味料、天然および合成ゴム（例えばアカシア、トラガカントまたはアルギナート）、緩衝塩、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリオール、ワックス、および同種のものと組み合わせることができる。液体形態で経口投与するには、薬物成分を非毒性の医薬上許容しうる不活性担体（例えばエタノール、グリセロール、水）、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂（hydrogenated edible fats））、乳化剤（例えばレシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（例えば扁桃油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別された植物油）、保存剤（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸）、および同種のものと組み合わせることができる。安定剤、例えば抗酸化剤（ＢＨＡ、ＢＨＴ、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸）は、剤形を安定化するために加えることができる。
【０２８５】
活性化合物として式（Ｉ）の化合物を含む錠剤は、当分野で周知の方法によってコーティングすることができる。活性化合物として式（Ｉ）の化合物を含む本発明の組成物は、例えばポリグリコール酸／乳酸（ＰＧＬＡ）で加工してビーズ、ミクロスフェアまたはマイクロカプセル中に導入することもできる。経口投与のための液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤、乳剤もしくは懸濁剤の形態をとることができ、またはそれらは、使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで再構成するための乾燥生成物として提供することができる。経口投与のための製剤は、適切に処方して活性化合物の放出を制御または延長することができる。
【０２８６】
式（Ｉ）の活性薬物は、リポソーム送達系、例えば小単層ベシクル、大単層ベシクルおよび多層ベシクルの形態で投与することができる。リポソームは、周知のようにコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンといったような種々のリン脂質から形成することができる。
【０２８７】
活性化合物として式（Ｉ）の化合物を含む本発明の薬物は、化合物分子と結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達することもできる。活性薬物は、標的設定可能な薬物担体として可溶性ポリマーと結合させることもできる。このようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンが含まれる。さらにまた、活性薬物は、薬物の制御放出を達成する際に、有用な生分解性ポリマー種、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋されたまたは両親媒性のブロックコポリマーと結合させることができる。
【０２８８】
吸入による投与では、活性化合物として式（Ｉ）の化合物を含む本発明による療法は、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを用いて加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で都合よく送達することができる。加圧されたエアロゾルの場合、計量された量を送達するためのバルブを用意することによって投薬単位を測定することができる。吸入器または注入器に使用するための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物および適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含んで処方することができる。
【０２８９】
式（Ｉ）の化合物を含む本発明の製剤は、非経口的に、すなわち静脈内（ｉ.ｖ.）、側脳室内（ｉ.ｃ.ｖ.）、皮下（ｓ.ｃ.）、腹腔内（ｉ.ｐ.）、筋肉内（ｉ.ｍ.）、皮下（ｓ.ｄ.）、または皮内（ｉ.ｄ.）投与によって、例えばボーラス注射による直接注射または連続的な注入によって送達することができる。注射用の製剤は、添加された保存剤と共に、例えばアンプル中または多回用量容器中の単位剤形で提示することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の賦形剤、懸濁剤、液剤または乳剤といったような形態をとることができ、そして製剤化剤（formulatory agents）、例えば懸濁化剤、安定剤および／または分散剤を含むことができる。別法として、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水を用いて再構成するための粉末形態であることができる。
【０２９０】
また、式（Ｉ）の化合物を含む本発明の組成物は、直腸投与用に、例えば坐剤または停留浣腸（例えば、慣用の坐剤基剤、例えばカカオ脂または他のグリセリドを含む）として処方することもできる。
【０２９１】
式（Ｉ）の化合物を含む組成物は、所望により、パックまたはディスペンサーデバイス中に提示することができ、これは活性成分を含む１つまたはそれ以上の単位剤形を含むことができ、および／または投与量の滴定を容易にするために異なる投与量レベルを含むことができる。パックは、例えば、金属またはプラスチックホイル、例えばブリスターパックを含むことができる。パックまたはディスペンサーデバイスには、投与のための説明書を添付することができる。また、適合しうる医薬担体中に処方された本発明の組成物は、記載された状態を治療するために製造し、適当な容器に入れ、そしてラベルをつけることができる。
【０２９２】
本明細書に記載されたように、本発明の組成物中の成分の用量は、連続的にまたは断続的に投与される用量が、試験動物における結果および患者の個々の状態を考慮した後に決定される量を確実に超えないようにして決定される。特定の用量は、本来、投与手法、患者または被験動物の状態、例えば年齢、体重、性別、感受性、飼料、投与期間、組み合わせて使用する薬物、疾患の重症度に応じて変化する。ある種の条件下での適当な用量および投与回数は、上述の指数に基づく試験によって決定することができるが、標準臨床技術により従事者の判断および各患者の状況（年齢、一般状態、症状の重症度、性別、など）に従って改良し、そして最終的に決定することができる。
【０２９３】
本発明の組成物の毒性および治療有効性は、実験動物における標準的な医薬の手法によって、例えばＬＤ50（母集団の５０％が致死する用量）およびＥＤ50（集団の５０％に治療上有効な用量）を測定することによって決定することができる。治療および毒性効果との間の用量比は、治療指数であり、そしてそれは比率ＥＤ50／ＬＤ50として表すことができる。大きい治療指数を示す組成物が好ましい。
【０２９４】
実施例
一般に使用される溶媒、補助剤および担体を用いて、反応生成物を錠剤、コーティング錠、カプセル剤、滴下溶液、坐剤、注射および注入製剤、および同種のものに加工することができ、そして経口、直腸、非経口、およびさらなる経路によって治療上適用することができる。本発明の代表的な医薬組成物は、以下の通りである：
（ａ）活性成分を含む、経口投与に適した錠剤は、慣用の錠剤化技術によって製造することができる。
（ｂ）坐剤では、通常の手法により活性成分をその中へ組み込むために、標準室温で固形物であるが、体温または体温付近で融解するポリエチレングリコールのようなすべての通常の坐剤基剤を使用することができる。
（ｃ）非経口（静脈内および皮下を含む）の無菌液では、慣用の手法、例えば濾過、アンプルまたは点滴ビン中への無菌充填、および滅菌のためのオートクレーブ処理に従って、活性成分を、例えば塩化ナトリウムおよび適量の再蒸留水のような通常量の慣用の成分と共に使用する。
【０２９５】
他の適切な医薬組成物は、当業者に明らかである。
式（Ｉ）の化合物についての製剤実施例：
以下の実施例を説明のため記載する。活性成分として、実施例７６の化合物を用いることができる。
【０２９６】
実施例１  錠剤の製剤
活性成分１０ミリグラムを含む錠剤について適切な製剤は、以下の通りである：
ｍｇ
活性成分                  １０
ラクトース                ６１
微結晶性セルロース        ２５
タルク                      ２
ステアリン酸マグネシウム    １
コロイド状二酸化ケイ素      １
【０２９７】
実施例２
コーティング錠の製剤
１００ｍｇを含む錠剤についての別の適切な製剤は、以下の通りである：
ｍｇ
活性成分                          １００
架橋されたポリビニルピロリドン      １０
ポテトスターチ                      ２０
ポリビニルピロリドン                １９
ステアリン酸マグネシウム              １
微結晶性セルロース                  ５０
【０２９８】
コーティングされ、着色されたフィルム。
フィルムコーティング物質は、以下からなる：
ヒプロメロース                      １０
微結晶性セルロース                    ５
タルク                                ５
ポリエチレングリコール                ２
着色顔料                              ５
【０２９９】
実施例３  カプセル製剤
活性成分５０ミリグラムを含むカプセルについての適切な製剤は、以下の通りである：
ｍｇ
活性成分                  ５０
コーンスターチ            ２６
リン酸水素カルシウム      ５０
タルク                      ２
コロイド状二酸化ケイ素      ２
この製剤は、ゼラチンカプセル中に充填される。
【０３００】
実施例４  注射液
注射液についての適切な製剤は、以下の通りである：
活性成分        ｍｇ        １０
塩化ナトリウム  ｍｇ        適量
注射用の水      ｍｌ        １．０を加える
【０３０１】
実施例５  液体経口製剤
混合物の１ミリリットル中に活性成分２ミリグラムを含む経口溶液１リットルについての適切な製剤は、以下の通りである：
ｍｇ
活性成分                    ２
サッカロース            ２５０
グルコース              ３００
ソルビトール            １５０
オレンジ香料              １０
着色剤                    適量
精製水                １０００ｍｌを加える
【０３０２】
実施例６
液体経口製剤
混合物１ミリリットル中に活性成分２０ミリグラムを含む液体混合物１リットルについての別の適切な製剤は、以下の通りである：
ｇ
活性成分                  ２０．００
トラガカント                ７．００
グリセロール              ５０．００
サッカロース            ４００．００
メチルパラベン              ０．５０
プロピルパラベン            ０．０５
クロフサスグリ−香料      １０．００
可溶性の赤色着色剤          ０．０２
精製水                １０００ｍｌを加える
【０３０３】
実施例７  液体経口製剤
混合物の１ミリリットル中に活性成分２ミリグラムを含む液体混合物１リットルについて別の適切な製剤は、以下の通りである：
ｇ
活性成分                    ２
サッカロース            ４００
苦橙皮チンキ              ２０
甘橙皮チンキ              １５
精製水                １０００ｍｌを加える
【０３０４】
実施例８  エアロゾル製剤
エアロゾル溶液１８０ｇは、以下を含む：
ｇ
活性成分                １０
オレイン酸                ５
エタノール              ８１
精製水                    ９
テトラフルオロエタン    ７５
溶液１５ｍｌをアルミニウムエアロゾル缶に充填し、投与バルブでキャップして、３．０ｂａｒでパージした。
【０３０５】
実施例９  経皮系製剤
溶液１００ｇは、以下を含む：
ｇ
活性成分                        １０．０
エタノール                      ５７．５
プロピレングリコール              ７．５
ジメチルスルホキシド              ５．０
ヒドロキシエチルセルロース        ０．４
精製水                          １９．６
粘着性裏張りホイルによって覆われたフリース上に溶液１．８ｍｌを置いた。系を、使用前に除去する保護ライナーによって密閉した。
【０３０６】
実施例１０  ナノ粒子製剤
ポリブチルシアノアクリレートナノ粒子１０ｇは、以下を含む：
ｇ
活性成分                      １．００
ポロキサマー                  ０．１０
ブチルシアノアクリレート      ８．７５
マンニトール                  ０．１０
塩化ナトリウム                ０．０５
ポリブチルシアノアクリレートナノ粒子は、重合媒体として水／０．１Ｎ ＨＣｌ／エタノール混合物中で乳化重合によって製造した。懸濁液中のナノ粒子を最終的に真空下で凍結乾燥させた。
【０３０７】
実施例１１  懸濁製剤
懸濁製剤１．０ｇは、以下を含む。
ｇ
活性成分                    ０．１０
ヒプロメロース              ０．０１
精製水                      １．０ｇを加える
ヒプロメロースを、高速ミキサー／ブレンダーで水中に均一に分散させた。ヒプロメロースを約１時間水和させた後、活性成分を、ヒプロメロース溶液中に均一に配合した。懸濁液の粘度は、ヒプロメロースの量によって調整することができ、粒子沈降および粒子凝集のきわめて遅い傾向のきわめて安定な懸濁液を生成した。
【０３０８】
実施例１２  注射液
溶液１．０ｍｌは、以下を含む：
ｇ
活性成分                    ０．０５
マンニトール                    適量
ＤＭＳＯ                    ０．１０
注射水                      １．０ｍｌを加える
【０３０９】
活性成分を、撹拌および加熱によってＤＭＳＯ中に溶解した（溶液１）。マンニトールをＷＦＩ中に溶解した（溶液２）。室温に冷却した後、溶液１を、連続的な撹拌によって溶液２と混合した。溶液を、オートクレーブ法による濾過により滅菌した。
【０３１０】
薬理学
本発明の有効成分、およびそれらを含む医薬組成物およびそれらを用いた治療方法は、独特なおよび有益な性質を特徴としている。化合物およびその医薬組成物は、標準的に認められた信頼できる試験手法において以下の有益な性質および特性を示す。
【０３１１】
ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストの特性評価のための結合実験
皮質膜中のｍＧｌｕＲ５受容体の膜貫通アロステリック調節部位に結合する[3Ｈ]−ＭＰＥＰ（２−メチル−６−（フェニルエチニル）ピリジン）。
【０３１２】
ラット皮質膜の製造：
雄Sprague-Dawleyラット（２００〜２５０ｇ）を断首し、そしてその脳を素早く摘出した。皮質を切開し、そしてガラス−テフロンホモジナイザーを用いて氷冷０．３２Ｍスクロース２０体積中で均一にした。ホモジネートを１０００ｘｇで１０分間遠心分離した。沈殿物を捨て、そして上澄みを２０，０００ｘｇで２０分間遠心分離した。生成した沈殿物は、蒸留水２０体積中に再懸濁し、そして８０００ｘｇで２０分間遠心分離した。次いで上澄みおよびバフィコートを５０ｍＭトリス−ＨＣｌ，ｐＨ８．０の存在下、４８，０００ｘｇで２０分間遠心分離した。次いで、沈殿物を再懸濁し、そしてさらに２〜３回、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ，ｐＨ８．０の存在下、４８，０００ｘｇで２０分間遠心分離した。全ての遠心分離工程は、４℃で実施した。５０ｍＭトリス−ＨＣｌ，ｐＨ８．０の５体積中で再懸濁した後、膜懸濁液を、−８０℃で急速に凍結した。
【０３１３】
アッセイの日に膜を解凍し、そして５０ｍＭトリス−ＨＣｌ，ｐＨ８．０中の再懸濁によって４回洗浄し、そして４８，０００ｘｇで２０分間遠心分離し、そして最終的に５０ｍＭトリス−ＨＣｌ，ｐＨ７．４中に再懸濁した。最終的な膜標品中のタンパク質の量（５００〜７００μｇ／ｍｌ）をローリーの方法(Lowry O. H. et al. 1951. J. Biol. Chem. 193, 256-275)に従って測定した。
【０３１４】
[3Ｈ]−ＭＰＥＰアッセイ
タンパク質１２５〜２５０μｇ（総容積０．２５ｍｌ）および種々の濃度の薬剤入りのバイアルに[3Ｈ]−ＭＰＥＰ（５０．２Ｃｉ／ｍｍｏｌ，５ｎＭ，Tocris，GB）を添加することによってインキュベーションを開始した。
別に、放射性リガンドとして[3Ｈ]−ＭＭＰＥＰ（２−（３−メトキシフェニルエチニル）−６−メチルピリジン塩酸塩）を用いてアッセイを実施した。インキュベーションを、室温で６０分続けた（平衡は、使用した条件下で達成した）。非特異的結合は、標識化されてないＭＰＥＰ（１０μＭ）の添加によって定義される。インキュベーションは、ミリポアフィルタシステムを用いて終了した。一定の真空下、ガラスファイバーフィルター(Schleicher & Schuell, Germany)上で氷冷アッセイ緩衝液４ｍｌを用いて試料を２回すすいだ。分離してすすいだ後、フィルタを液体シンチレーション（Ultima Gold ５ｍｌ，Perkin Elmer, Germany）に入れ、そしてフィルタ上に保持された放射活性を慣用の液体シンチレーションカウンター(Canberra Packard, Germany)で測定した。
【０３１５】
特性評価：
特異的結合は、極めて高く、すなわち、通常＞８５％であり、そして緩衝液（トリスまたはＨＥＰＥＳいずれも５０ｍＭ）およびｐＨ（６．８〜８．９）とは本質的に独立している。明確な飽和しうるタンパク質依存性があり、そして後のアッセイに使用される選ばれたタンパク質濃度（５００〜７００μｇ／ｍｌ）は、この依存性の線形部分の範囲内である。冷ＭＰＥＰ（cold MEPE）を１１．２±０．６４ｎＭのＩＣ50を有する熱リガンド（hot ligand）と置き換えた。スキャッチャード分析によって１３．６ｎＭの[3Ｈ]−ＭＰＥＰのＫｄを測定し、Cheng Prussoffの関係に従って用いてディスプレーサの親和性をＫｄ値として算出した（冷ＭＰＥＰのＩＣ50は、８．２ｎＭのＫｉに等しい）。Ｂmaxは、０．５６ｐｍ／ｍｇタンパク質であった。
【０３１６】
ｍＧｌｕＲ５受容体の機能性アッセイ
安定にトランスフェクションされた細胞を用いた細胞質カルシウム研究：
ヒト代謝調節型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ５の誘導発現するため安定にトランスフェクションされたチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ−Ｋ１細胞）を、ウェル当たり３５．０００細胞密度で黒色透明ボトム９６穴プレートにシードした。使用した標準成長培地（ダルベッコ変法イーグル培地，ＤＭＥＭ＋Ｌ−プロリン）は、最適な受容体発現を達成するための適当なインデューサーイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）を含んでいた。シード添加の１日後、成長培地を再構成されたＣａ−キット(Molecular Devices, USA)に交換し、そして１時間インキュベートした。Ｃａ−キットを、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＢＳ）中に２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ、リン酸ピリドキサルおよびピルビン酸ナトリウムを含むアッセイ緩衝液中で再構成した。受容体に対するアゴニスト化合物は、細胞質カルシウムにおける増加を誘発し、これは、蛍光イメージングプレート読取装置(Molecular Devices)の使用によって蛍光シグナルにおける増加として測定することができる。Ｃａ−応答を調整するその効力を分析するため、最終ＤＭＳＯ濃度０．５％で溶解された試験化合物を、受容体にアゴニスト添加の５分前にオンラインで加えた（最大シグナル〜８０％を得る濃度でＬ−キスカル酸）。
【０３１７】
アストロサイト培養：
BooherおよびSensenbrenner(1972, Neurobiology 2(3): 97-105)によって記載されたように、生まれたばかりのラット皮質から初代アストロサイト培養物を製造した。簡潔には、Sprague-Dawley子ラット（２〜４日齢 ）を断首し、そして新皮質を切開し、ナイロンフィルタ（孔径８０μｍ）で砕き、そして注意深く磨砕した。細胞懸濁液をポリ−Ｄ−リシンプレコートフラスコ(Costar, Netherlands)上に置き、そして５％ＣＯ2／９５％空気の加湿雰囲気中、３７℃で、１０％ウシ胎仔血清(FCS, Sigma, Germany)、４ｍＭグルタミンおよび５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン（いずれもBiochrom, Germany）で補充されたダルベッコ変法イーグル培地(DMEM, Invitrogen, Germany)中で、２日目および６日目に培地を交換して７日間培養した。
【０３１８】
in vitro（ＤＩＶ）で７日後、２５０ｒｐｍで細胞を一夜振盪し、希突起膠細胞および小膠細胞を除去した。その翌日、アストロサイトをＣＭＦ−ＰＢＳ（カルシウムおよびマグネシウムを含まないリン酸緩衝食塩水，Biochrom, Germany）で２回すすぎ、トリプシン処理し、そしてポリ−Ｄ−リシンプレコート９６ウェルプレート(Greiner, Germany)上で、４０，０００細胞／ウェルの密度で副次培養した（subplated）。二次培養を確定して２４時間後、アストロサイトをＰＢＳ++で（リン酸緩衝食塩水，Biochrom, Germany）ですすぎ、そして１ｘＧ５−サプリメントを含むＤＭＥＭ(Invitrogen, Germany)、０．５μｇ／ｍｌ硫酸ヘパラン、および１．５μｇ／ｍｌフィブロネクチン（いずれもSigma, Germany）からなるアストロサイト−特定培地（ＡＤＭ）により供給した(Miller et al., (1993) Brain Res. 618(1): 175-8)。３日後、培地を交換し、そして実験時にアストロサイトが１４〜１５ＤＩＶとなるようにさらに２〜３日間細胞をインキュベートした。
【０３１９】
免疫細胞化学
免疫染色を実施してグリア線維酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）のようなアストロサイトのマーカーの存在を確認し、およびｍＧｌｕＲ５受容体の発現をモニターした。
【０３２０】
アストロサイトを用いた細胞質カルシウム研究：
蛍光定量的イメージングプレート読取装置（ＦＬＩＰＲ）およびＣａ−キット（いずれもMolecular Devices）を用いて、Ｌ−キスカレートに対するｍＧｌｕＲ５アゴニストによる刺激後の細胞質カルシウムの増加を測定した。アゴニストまたはアンタゴニストの添加前に培地を吸引し、そして塩化ナトリウム（１２３ｍＭ）、塩化カリウム（５．４ｍＭ）、塩化マグネシウム（０．８ｍＭ）、塩化カルシウム（１．８ｍＭ）、Ｄ−グルコース（１５ｍＭ）、およびＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）中に再構成されたＣａ−感受性色素からなる装填緩衝液１５０μｌと共にｐＨ７．３で細胞を室温で２時間装填した。続いて、プレートをＦＬＩＰＲへ移し、Ｌ−キスカレート（１００ｎＭ）の添加によるカルシウム増加を相対的な蛍光単位（ＲＦＵ）として測定して検出した。アンタゴニストを試験する場合、それぞれのアゴニストを添加する前に、これらの化合物を室温で１０分間プレインキュベートした。
【０３２１】
ポジティブモジュレーターについて、キスカレートの濃度−反応曲線を１０μＭモジュレーターの存在下および不存在下で実施して増強の程度／アゴニスト効力の増加を測定した。その後、増強について最も大きいウィンドウを示す固定された濃度（通常１０〜３０ｎＭ）のキスカレートの存在下でポジティブモジュレーターについての濃度−反応曲線を実施した。
【０３２２】
データ分析
アゴニスト添加後の蛍光シグナル増加は、細胞質カルシウムの増加を反映している。ＦＬＩＰＲソフトウェアの空間均一補正を用いてウェル当たりの細胞量における不一致を正常化した。繰り返した時間データ（ｎ＝３〜５）の平均を算出し、そしてグラフ図に用いた。薬理学の評価のため、異なる濃度のアゴニストまたはアンタゴニストに対する応答におけるカルシウムの変化を、最大引く最小（ＭａｘＭｉｎ）の計算を用いて決定した。
【０３２３】
全ての応答（ＲＦＵ−値）は、対照（＝最大応答）のパーセンテージとして決定した。ＥＣ50およびＩＣ50は、GraFit 5.0 (Erithacus Software, GB)またはPrism 4.0 (GraphPad Software, USA)を用いてロジスティック方程式に従って算出した。本発明の化合物は、約０．５ｎＭ〜約１００μＭの範囲の効力（ＩＣ50）を有する。
【０３２４】
結論として、前記から、本発明は、その新規な医薬組成物ならびにその製造方法およびそれを用いた治療方法だけでなく、本発明の活性成分を含む本発明の化合物の新規かつ有益な適用および使用を提供することは明らかである。
【０３２５】
報告された試験によって立証されたように、本発明の活性剤およびその組成物の高次の活性は、ヒトおよび下等動物におけるその有益な活性に基付いて有用性を示している。ヒトにおける臨床評価は、完了していない。ヒトに使用するために本発明の範囲内にあるすべての化合物または組成物の流通および販売は、当然のことながらこのような問題における審査に対して責任があり認可する権限を与えられた政府機関により予め承認されていなければならないことは明白に理解される。
【０３２６】
式（Ｉ）の本化合物は、ｍＧｌｕＲ５モジュレーターの新規な種類を表す。それは、その効力からみて、広範囲にわたる障害、特に過度のグルタミン酸に誘発された興奮が関与するＣＮＳ障害における有用な療法である。
【０３２７】
従って、これらの化合物は、明細書中に先に記載したように、生きている動物、特にヒトの体の障害の治療における用途が見出される。
【０３２８】
また、これらの化合物は、特定の状態は必ずしも存在しないが、特定の生理学的なパラメーターが本化合物の投与を通して改善することができる、生きている動物、特にヒトの体における、認知強化を含む適応症の治療における用途が見出される。
【０３２９】
また、これらの化合物の適用をメマンチンおよびネラメキサンのようなＮＭＤＡ受容体アンタゴニストと組み合わせることによって認知強化と同様に神経保護を達成することができる。
【０３３０】
その中に選ばれた慢性病の進行を阻害するまたは緩和するための、本発明の化合物を用いた、生きている動物の体の治療方法は、緩和することが望ましい特定の慢性病の緩和において有効な選ばれた投与量を用いて、いずれかの通常認められた医薬経路によってすでに記載された通りである。選ばれた慢性病または状態、特にグループＩのｍＧｌｕＲモジュレーターを用いた治療に感受性の慢性病または状態の進行を阻害するまたは緩和するため、生きている動物を治療する薬剤の製造における本発明の化合物の使用は、本発明の化合物の有効量を医薬上許容しうる希釈剤、賦形剤または担体と混合する工程、および治療方法、医薬組成物、および薬剤の製造における本発明の化合物の使用を含む通常のやり方で実施される。
【０３３１】
活性成分と適切な医薬上許容しうる賦形剤、希釈剤または担体とを混合することによって製造される代表的な医薬組成物としては、錠剤、カプセル剤、注射液、液体経口製剤、エアロゾル製剤、ＴＤＳ製剤およびナノ粒子製剤が含まれ、このように、また前記に従って経口、注射または経皮使用のための薬剤が製造される。
【０３３２】
【表１】
2009545569.tif 000162
【０３３３】
【表２】
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【０３３４】
【表３】
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【０３３５】
【表４】
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【０３３６】
【表５】
2009545569.tif 000166
【０３３７】
【表６】
2009545569.tif 000167
【０３３８】
【表７】
2009545569.tif 000168
【国際調査報告】
2009545569.tif 000188
2009545569.tif 000189
2009545569.tif 000190