(57)【要約】  構造式（Ｉ）の新規な化合物は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体のアンタゴニスト及び／又はインバースアゴニストであり、そしてＣＢ１受容体によって媒介される疾患の治療、予防及び抑制に有用である。本発明の化合物は、精神病、記憶障害、認知障害、アルツハイマー病、片頭痛、神経障害、多発性硬化症及びギランバレー症候群及びウイルス性脳炎の炎症性後遺症を含む神経炎症性障害、脳血管障害、及び頭部外傷、不安障害、ストレス、てんかん、パーキンソン病、運動障害、並びに統合失調症の治療における中枢系の作用薬として有用である。この化合物はまた、薬物乱用障害、肥満又は摂食障害の治療、並びに喘息、便秘、慢性間質性偽性閉塞、肝硬変、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、及び不眠症の増進の治療にも有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2009545518.tif 000035
式中、
Ｒ１は：
（１）Ｃ１−１０アルキル、
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（４）シクロヘテロアルキル、
（５）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（６）アリール、
（７）アリール−Ｃ１−４アルキル、
（８）ヘテロアリール、
（９）ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、
（１０）−ＯＲｅ、
（１１）−ＮＲｃＲｄ、
（１２）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１３）−ＣＯ２Ｒｅ、及び
（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
から選択され、
ここで、各々のアルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、そしてシクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒｂ及びオキソから選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、そしてアリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２は：
（１）Ｃ１−１０アルキル、
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（３）シクロヘテロアルキル、
（４）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（５）アリール、
（６）アリール−Ｃ１−４アルキル、
（７）アリールオキシ、
（８）アリールチオ、
（９）ヘテロアリール、及び
（１０）ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、
から選択され、
ここで、各々のアルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、そしてシクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒｂ及びオキソから選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、そしてアリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、各々独立して：
（１）水素、
（２）アリール、及び
（３）Ｃ１−４アルキル、から選択され、
ここで、各々のアルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各々独立して：
（１）水素、
（２）Ｃ１−８アルキル、
（３）Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（５）シクロヘテロアルキル、
（６）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（７）アリール、
（８）アリール−Ｃ１−４アルキル、
（９）ヘテロアリール、及び
（１０）ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、から選択されるか、又は
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらが結合する炭素と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒｇから独立して選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む３〜７員の炭素環を形成し、ここで各々のアルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、そしてシクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒｂ及びオキソから選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、そしてアリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、
ただし、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは両方とも水素となることはなく；
Ｒ５は：
（１）Ｃ１−１０アルキル、
（２）Ｃ２−１０アルケニル、
（３）Ｃ２−１０アルキニル、
（４）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（５）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（８）アリール、
（９）アリール−Ｃ１−４アルキル、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、
（１２）−ＯＲｅ、及び
（１３）−ＮＲｃＲｄ、
から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、そしてシクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒｂ及びオキソから選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、そしてアリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく；
各々のＲａは独立して：
（１）−ＯＲｅ、
（２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（３）ハロゲン、
（４）−ＳＲｅ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（６）−ＮＲｃＲｄ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１２）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１５）−ＣＦ３、及び
（１６）−ＯＣＦ３、
から選択され；
各々のＲｂは独立して：
（１）Ｒａ、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル、及び
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、
から選択され、
ここで、アルキル及びアルケニル部分は、非置換であるか、又は１、２、３若しくは４個のＲｋ置換基で置換され、そしてシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分は、非置換であるか、又は１、２若しくは３個のＲｋ置換基で置換され；
Ｒｃ及びＲｄは独立して：
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル、及び
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、から選択されるか、又は
Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒｇから独立して選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む４〜７員の複素環を形成し、ここでＲｃが水素でない場合は、各々のＲｃは、Ｒｆから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、そしてＲｄが水素でない場合は、各々のＲｄは、Ｒｆから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
各々のＲｅは独立して：
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル、及び
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、
から選択され、ここでＲｅが水素以外である場合は、各々のＲｅは非置換であるか、又はＲｆから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
各々のＲｆは独立して：
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−ＣＮ、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−ＯＲｈ、
（８）−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲｈ、
（９）−ＳＲｈ、
（１０）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｈＲｈ、
（１１）−ＮＲｈＲｈ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、
（１３）−Ｃ（Ｏ）２Ｒｈ、
（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｈ、
（１５）−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｈ、
（１６）−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｈ、
（１７）−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｈ、
（１８）シクロヘテロアルキル、
（１９）シクロアルキル、
（２０）シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（２１）シクロヘテロアルキル、
（２２）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（２３）アリール、
（２４）ヘテロアリール、
（２５）アリール−Ｃ１−１０アルキル、及び
（２６）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、
から選択され；
各々のＲｇは独立して、
（１）Ｃ１−１０アルキル、及び
（２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
から選択され；
各々のＲｈは独立して：
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル、及び
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル；
から選択され、
ここでＲｈが水素でない場合は、各々のＲｈは非置換であるか、又はＲｉから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されてもよく；
各々のＲｉは独立して：
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）−ＯＨ、
（５）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＦ３、及び
（８）−ＯＣＦ３、
から選択され；
各々のＲｋは独立して：
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＣＦ３、及び
（７）−ＯＣＦ３、
から選択され；そして
ｍは、１及び２から選択され；
ただし、Ｒ２が非置換アルキルであり、かつＲ５が非置換アルキルである場合、Ｒ１は非置換ではない、
で表される化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１は：シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、フェニル、ピリジル、インドリニル、ベンズイソオキサゾリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、３，４−ジヒドロキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、チエニル、インドリル、インダゾリル、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＲｄ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅから選択され、ここで各々のシクロアルキル及びシクロヘテロアルキル部分は、Ｒｂ及びオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、そして各々のアリール及びヘテロアリール部分は、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２は：Ｃ３−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−メチル−、ピペリジニル−メチル、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、フェニルチオ、ピリジル及びピリジル−メチルから選択され、ここで各々のピペリジニル、フェニル及びピリジルは、非置換であるか、又は、独立して、ハロ−、メトキシ、メトキシカルボニル、シアノ、メチル及びｔ−ブチルオキシカルボニルから選択される１個又は２個の置換基で置換され；
Ｒ３ａは、メチルであり；
Ｒ３ｂは：水素及びメチルから選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各々独立して：水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フェニル及びフェニル−メチル−から選択されるか、又はＲ４ａ及びＲ４ｂは、それらが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、ただし、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは両方とも水素となることはなく；
Ｒ５は：メチル、エチル、イソプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、フェニル、フェニル−メチル−、ピリジル、ピリジルメチル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル及びアニリノから選択され、ここでアルキル部分は、Ｒａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、そしてシクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒｂ及びオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、そして各々のアリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
各々のＲａは独立して：−ＯＲｅ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ハロゲン、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から選択され；
各々のＲｂは独立して：−ＯＲｅ、ハロゲン、−ＳＣＨ３、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル及びヘテロアリールから選択され、ここでアルキルは、非置換であるか、又は１、２、３若しくは４個のＲｋ置換基で置換され、そしてシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分は、非置換であるか、又は１、２若しくは３個のＲｋ置換基で置換され；
各々のＲｃは独立して：水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル及びヘテロアリールから選択され、ここでＲｃが水素でない場合、各々のＲｃは、Ｒｆから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
各々のＲｄは独立して：水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここでＲｄが水素でない場合、各々のＲｄは、Ｒｆから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
又はＲｃ及びＲｄは、それらが結合する原子と一緒になって、４〜７員の複素環を形成し、ここでＲｃ及びＲｄによって形成される複素環は、非置換であるか、又はＲｆから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
各々のＲｅは独立して：水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここでＲｅが水素以外である場合、各々のＲｅは、非置換であるか、又はＲｆから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
各々のＲｆは独立して：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｉ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、２Ｈ−テトラゾリル、シクロプロピル、フェニル、チアゾリル及びピリジルから選択され；
各々のＲｇは、メチル又はメチルカルボニルであり；
各々のＲｈは独立して：水素及びメチルから選択され；
各々のＲｉは独立して：−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から選択され；そして
各々のＲｋは独立して：−Ｆ、−Ｃｌ及び−ＣＨ３から選択される；
請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
構造式ＩＣ：
【化２】
2009545518.tif 000036
式中：
Ｒｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５が請求項２に記載の通りである、請求項２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
構造式ＩＤ：
【化３】
2009545518.tif 000037
式中：
Ｒｂ’は、−ＣＮ、及び
【化４】
2009545518.tif 000038
から選択され；
Ｒ５は：メチル、エチル、イソプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、フェニル、フェニル−メチル−、ピリジル、ピリジルメチル−、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル及びアニリノから選択され、ここでアルキル部分は、Ｒａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、そしてシクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒｂ及びオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、そして各々のアリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
各々のＲａは独立して：ヒドロキシ、メトキシ、メチルカルボニルオキシ、フルオロ、クロロ、メチルチオ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−メチルアミノ、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、−ＣＮ、Ｎ−メチルカルボニル−アミノ−、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から選択され；そして
各々のＲｂは独立して：
（１）−ＯＨ、
（２）−ＯＣＨ３、
（３）−ＯＣＨ２ＣＦ３、
（４）−Ｃｌ、
（５）−Ｆ、
（６）−Ｂｒ、
（７）−Ｉ、
（８）−ＳＣＨ３、
（９）−ＮＨ２、
（１０）−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、
（１１）ｔ−ブチルオキシカルボニル−、
（１２）−ＣＮ、
（１３）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、
（１４）−ＣＦ３、
（１５）−ＯＣＦ３、
（１６）メチル、
（１７）エチル、
（１８）イソプロピル、
（１９）ｔ−ブチル、
（２０）−ＣＦ２−ＣＦ２Ｈ、
（２１）シクロプロピル、
（２２）２−Ｈ−テトラゾリル、
（２３）シクロヘテロアルキル、
（２４）非置換であるか、又はメチル若しくはハロゲン置換基で置換されているフェニル、及び
（２５）非置換であるか、又はメチル若しくはハロゲン置換基で置換されている１，２，３−チアゾリル；
から選択される請求項２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
（１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−ベンゾイルオキシ−２−メチル−プロパンアミド、
（２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−アセトキシ−２−メチル−プロパンアミド、
（３）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−ニコチノイルオキシ−２−メチル−プロパンアミド、
（４）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−ピコリノイルオキシ−２−メチル−プロパンアミド、
（５）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−イソニコチノイルオキシ−２−メチル−プロパンアミド、
（６）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−イソブタノイルオキシ−２−メチル−プロパンアミド、
（７）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−シクロヘキシルカルボニルオキシ−２−メチル−プロパンアミド、
（８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−シクロヘキシルカルボニルオキシ−２−メチル−プロパンアミド、
（９）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−シクロペンチルカルボニルオキシ−２−メチル−プロパンアミド、
（１０）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（４−シアノ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−クロロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１３）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（４−イソプロピル−１，２，３−チアジアゾリル−５−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１４）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−ヒドロキシ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１５）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（５−トリフルオロメチル−１−フェニル−ピラゾリル−４−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１６）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−フルオロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１７）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（１，３−ジメチル−ピラゾリル−５−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−ピラジニルカルボニルオキシ−２−メチル−プロパンアミド、
（１９）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（３−フェニル−イソオキサゾリル−５−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（２０）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル−３−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（２１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（（２Ｒ）−（アセトキシ）（フェニル）アセトキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（２２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−アセトキシ−アセトキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（２３）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（（２Ｓ）−（ヒドロキシ）（フェニル）アセトキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（２４）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（５−メチル−ピラジニルカルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（２５）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（４−フェニル−１，２，３−チアジアゾリル−５−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（２６）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（イソオキサゾリル−５−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（２７）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−ピラゾリル−５−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（２８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−ピラゾリル−５−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（２９）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（５−メチル−イソオキサゾリル−３−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（３０）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（３１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（３２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（４−アセトキシ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（３３）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾリル−４−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（３４）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−ピラゾリル−３−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（３５）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（４−ヒドロキシ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（３６）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（１，５−ジメチル−ピラゾリル−４−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（３７）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（（２Ｓ）−（アセトキシ）（フェニル）アセトキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（３８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（（２Ｒ）−（ヒドロキシ）（フェニル）アセトキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（３９）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（３−アセトキシ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（４０）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（３−ヒドロキシ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（４１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２，４−ジメチル−チアゾリル−５−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（４２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾリル−５−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（４３）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（ピリミジニル−５−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（４４）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−オキサゾリル−３−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（４５）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−フェニルアセトキシ−２−メチル−プロパンアミド、
（４６）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（（２Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−（フェニル）アセトキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（４７）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（（２Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−（フェニル）アセトキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（４８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾリル−４−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（４９）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（１−（４−クロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−ピラゾリル−４−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（５０）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−ピラゾリル−５−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（５１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（１，３，５−トリメチル−ピラゾリル−４−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（５２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル−５−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（５３）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−（２−ピリジル）アセトキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（５４）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（１−フェニル−ピラゾリル−４−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（５５）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル４−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（５６）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾリル−４−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（５７）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（１−メチル−イミダゾリル−２−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（５８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（１−メチル−イミダゾリル−５−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（５９）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル−３−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（６０）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（１−イソプロピル−ピラゾリル−４−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（６１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（１−メチル−イミダゾリル−４−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（６２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾリル−３−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（６３）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル−４−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（６４）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（５−イソプロピル−イソオキサゾリル−３−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（６５）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（３−メチル−５−（４−メチル−１，２，３−チアゾール−５−イル）イソオキサゾリル−４−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（６６）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（１−メチル−ピラゾリル−４−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（６７）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（５−シクロプロピル−イソオキサゾリル−３−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（６８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（３−メチル−５−フェニル−イソオキサゾリル−４−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（６９）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾリル−４−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（７０）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾリル−３−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（７１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−アセトキシ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（７２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−メチル−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（７３）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（５−フェニル−イソオキサゾリル−３−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（７４）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（ピバロイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（７５）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−エチル−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（７６）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２，６−ジメチル−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（７７）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（７８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（７９）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（８０）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（８１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−メトキシ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（８２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２，６−ジメトキシ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（８３）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（３−シアノ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（８４）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（８５）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（８６）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（テトラヒドロフラニル−２（Ｓ）−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（８７）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−アセトアミド−６−フルオロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（８８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−アミノ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（８９）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（５−オキソ−テトラヒドロフラニル−２（Ｒ）−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（９０）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（５−オキソ−テトラヒドロフラニル−２（Ｓ）−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（９１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（４−クロロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（９２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（９３）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（３，３−ジメチル−ブチリルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（９４）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−アニリノ−２−メチル−プロパンアミド、
（９５）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（９６）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−クロロ−３，６−ジクロロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（９７）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（９８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−アミノ−６−クロロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（９９）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−クロロ−６−メチル−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１００）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−フェニル−テトラヒドロフラニル−２−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１０１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−メチル−テトラヒドロフラニル−２−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１０２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−メチル−５−オキソ−テトラヒドロフラニル−２−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１０３）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（６−メチル−２−トリフルオロアセトアミド−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１０４）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１０５）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−アミノ−ニコチノイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１０６）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−フルオロ−イソニコチノイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１０７）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１０８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１０９）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−アセトアミド−６−クロロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１１０）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−クロロ−６−メチル−イソニコチノイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１１１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−アミノ−６−メチル−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１１２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１−メチルプロピル）−２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１１３）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｓ）−ベンゾイルオキシ）−プロパンアミド、
（１１４）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｒ）−ベンゾイルオキシ）−プロパンアミド、
（１１５）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｓ）−ベンゾイルオキシ）−ブタンアミド、
（１１６）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｒ）−ベンゾイルオキシ）−ブタンアミド、
（１１７）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−１−ベンゾイルオキシ）−シクロプロパン−１−カルボキサミド、
（１１８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｓ）−ベンゾイルオキシ）−３−メチルブタンアミド、
（１１９）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｒ）−ベンゾイルオキシ）−３−メチルブタンアミド、
（１２０）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｓ）−ベンゾイルオキシ）−フェニルアセトアミド、
（１２１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｒ）−ベンゾイルオキシ）−フェニルアセトアミド、
（１２２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｒ）−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンゾイルオキシ）−ブタンアミド、
（１２３）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｓ）−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルオキシ）−ブタンアミド、
（１２４）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｒ）−（２−エチル−ベンゾイルオキシ）−ブタンアミド、
（１２５）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｒ）−（シクロブタン−カルボニルオキシ）−３，３−ジメチル−ブタンアミド、
（１２６）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｒ）−（シクロブタン−カルボニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミド、
（１２７）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｒ）−（３，３−ジメチルブチリルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミド、
（１２８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｒ）−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）−３−メチルブタンアミド、
（１２９）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｓ）−（３，３−ジメチルブチリルオキシ）−２−メチル−３−フェニル−プロパンアミド、
（１３０）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｒ）−（３，３−ジメチルブチリルオキシ）−２−メチル−３−フェニル−プロパンアミド、
（１３１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｓ）−（シクロブタン−カルボニルオキシ）−２−メチル−３−フェニル−プロパンアミド、及び
（１３２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｒ）−（シクロブタン−カルボニルオキシ）−２−メチル−３−フェニル−プロパンアミド、から選択される請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
（１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−ベンゾイルオキシ−２−メチル−プロパンアミド、
（２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−シクロヘキシルカルボニルオキシ−２−メチル−プロパンアミド、
（３）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−シクロヘキシルカルボニルオキシ−２−メチル−プロパンアミド、
（４）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−シクロペンチルカルボニルオキシ−２−メチル−プロパンアミド、
（５）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（４−シアノ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（６）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（７）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−クロロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−ヒドロキシ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（９）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１０）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（４−ヒドロキシ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（（２Ｓ）−（アセトキシ）（フェニル）アセトキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（（２Ｒ）−（ヒドロキシ）（フェニル）アセトキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１３）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−フェニルアセトキシ−２−メチル−プロパンアミド、
（１４）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−アセトキシ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１５）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−メチル−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１６）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２，６−ジメチル−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１７）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（３−シアノ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１９）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（２０）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（４−クロロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（２１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（２２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（３，３−ジメチル−ブチリルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（２３）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（２４）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（２５）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（２６）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｓ）−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルオキシ）−ブタンアミド、
（２７）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｒ）−（２−エチル−ベンゾイルオキシ）−ブタンアミド、
（２８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｒ）−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）−３−メチルブタンアミド、及び
（２９）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｓ）−（シクロブタン−カルボニルオキシ）−２−メチル−３−フェニル−プロパンアミド、から選択される請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
カンナビノイド−１受容体によって媒介される疾患の治療に有用な医薬の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項８】
カンナビノイド−１受容体によって媒介される前記疾患が：精神病、記憶障害、認知障害、アルツハイマー病、片頭痛、神経障害、神経炎症性障害、脳血管障害、頭部外傷、不安障害、ストレス、てんかん、パーキンソン病、統合失調症、薬物乱用障害、便秘、慢性間質性偽性閉塞、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、喘息、肥満及び食物過剰摂取に関連する他の摂食障害から選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
カンナビノイド−１受容体によって媒介される前記疾患が：薬物乱用障害及び食物過剰摂取に関連する摂食障害から選択される、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
薬物乱用障害が：オピエート、アルコール、マリファナ及びニコチンから選択される物質の乱用又はそれに対する依存であり、かつ食物過剰摂取に関連する摂食障害が、肥満、過食症及び強迫的摂食障害から選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
過剰食物摂食に関連する摂食障害が肥満である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
肥満のリスクにある人における肥満の予防に有用な医薬の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物、及びシンバスタチン、エゼチミブ及びシタグリプチンから選択される化合物、並びに薬学的に許容される担体を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
マリファナ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ  Ｌ．）及びその誘導体は、医学的目的及び娯楽目的のために数世紀にわたって用いられている。マリファナ及びハシシュ（大麻）の主要な活性成分は、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）であることが確認されている。詳細な研究によって、Δ９−ＴＨＣ及びカンナビノイドファミリーの他のメンバーの生物学的作用は、ＣＢ１及びＣＢ２と呼ばれる２つのＧタンパク質共役受容体を通じて生じることが明らかになっている。ＣＢ１受容体は主に、中枢神経系及び末梢神経系で見出され、そしていくつかの末梢器官ではそれより低い程度で見出される。ＣＢ２受容体は、主にリンパ系の組織及び細胞で見出される。アラキドン酸由来のカンナビノイド受容体の３つの内因性のリガンドが特定されている（アナンダミド、２−アラキドノイルグリセロール、及び２−アラキドニルグリセロールエーテル）。各々は、鎮静、低体温、腸の運動低下、痛覚抑制、鎮痛、カタレプシー（強直症）、制吐作用及び食欲増進を含むΔ９−ＴＨＣと同様の活性を有するアゴニストである。
【０００２】
インバースアゴニスト／アンタゴニストとして特徴付けられる少なくとも２つのＣＢ１モジュレーター、アコンプリア（リモナバンド、Ｎ−（１−ピペリジニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド，ＳＲ１４１７１６Ａ）、及び３−（４−クロロフェニル−Ｎ’−（４−クロロフェニル）スルホニル−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド（ＳＬＶ−３１９）が、現時点で、摂食障害及び／又は禁煙の治療のための臨床試験中である。ヒトの薬剤としての使用に適切な薬物動態学的及び薬理学的な特性を有する強力な低分子量のＣＢ１モジュレーターの必要性が依然として存在する。
【０００３】
ＷＯ０３／０７７８４７、０３／０８２１９０、０３／０８６２８８、０３／０８７０３７、０４／０４８３１７、０４／０５８１４５、０５／００９４７９、０５／０２７８３７、０５／０４４７８５は、非環式のコアを有するＣＢ１受容体のアンタゴニスト／インバースアゴニストを開示している。
【発明の開示】
【０００４】
発明の要旨
本発明は、構造式（Ｉ）：
【０００５】
【化１】
2009545518.tif 000002
【０００６】
の新規な置換エステル、及び薬学的に許容されるその塩に関し、これは、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体のモジュレーターであり、そして特にアンタゴニスト及び／又はインバースアゴニストであり、そしてカンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体によって媒介される疾患の治療、予防又は抑制に有用である。一態様では、本発明は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体を選択的に拮抗するためのこれらの新規な化合物の使用に関する。従って、本発明の化合物は、精神病、記憶障害、認知障害、アルツハイマー病、片頭痛、神経障害、多発性硬化症及びギランバレー症候群及びウイルス性脳炎の炎症性後遺症を含む神経炎症性障害、脳血管障害、及び頭部外傷、不安障害、ストレス、てんかん、パーキンソン病、運動障害、並びに統合失調症の治療における中枢作用薬として有用である。この化合物はまた、薬物乱用障害、特に、オピエート、アルコール、マリファナ及び禁煙を含むニコチンに対する乱用及び／又は習慣性の治療に有用である。この化合物はまた、過剰な食物摂取に関連する肥満又は摂食障害、及び左心室肥大を含むそれに関連する合併症の治療に有用である。この化合物はまた、便秘及び慢性間質性偽性閉塞の治療にも有用である。この化合物はまた、肝硬変、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療にも有用である。この化合物はまた、喘息及び不眠症の増進の治療にも有用である。
【０００７】
本発明はまた、これらの症状の治療、及びこれらの症状を治療するのに有用な医薬の製造のための本発明の化合物の使用にも関する。本発明はまた、式Ｉの化合物と他の現在利用可能な薬剤との併用による、これらの症状の治療にも関する。
【０００８】
本発明はまた、この化合物の１つを活性成分として含む薬学的処方物にも関する。
【０００９】
本発明はさらに、本発明の化合物を調製するためのプロセスに関する。
【００１０】
発明の詳細な記載
本発明の化合物は、構造式Ｉ：
【００１１】
【化２】
2009545518.tif 000003
【００１２】
式中、
Ｒ１は：Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され、ここで各々のアルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、そしてシクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒｂ及びオキソから選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、そして各々のアリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２は：Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、から選択され、ここで各々のアルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、そして各々のシクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒｂ及びオキソから選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、そして各々のアリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、各々独立して：水素、アリール及びＣ１−４アルキルから選択され、ここで、各々のアルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各々独立して：水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択されるか、又はＲ４ａ及びＲ４ｂはそれらが結合する炭素と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒｇから独立して選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む３〜７員の炭素環を形成し、ここで各々のアルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、そして各々のシクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒｂ及びオキソから選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、そして各々のアリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、ただし、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは両方とも水素となることはなく；
Ｒ５は：Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、−ＯＲｅ及び−ＮＲｃＲｄ、から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、そして各々のシクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒｂ及びオキソから選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、そして各々のアリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく；
各々のＲａは独立して：−ＯＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、ハロゲン、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３、から選択され；
各々のＲｂは独立して：Ｒａ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル及びヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、から選択され、ここで、アルキル及びアルケニル部分は、非置換であるか、又は１、２、３若しくは４個のＲｋ置換基で置換され、そしてシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分は、非置換であるか、又は１、２若しくは３個のＲｋ置換基で置換され；
Ｒｃ及びＲｄは独立して：水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル及びヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルから選択されるか、又はＲｃ及びＲｄはそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒｇから独立して選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む４〜７員の複素環を形成し、ここでＲｃが水素でない場合は、各々のＲｃはＲｆから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、そしてＲｄが水素でない場合は、各々のＲｄはＲｆから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
各々のＲｅは独立して：水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル及びヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、から選択され、ここでＲｅが水素以外である場合は、各々のＲｅは非置換であるか、又はＲｆから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
各々のＲｆは独立して：ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲｈ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲｈ、−ＳＲｈ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｈＲｈ、−ＮＲｈＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｈ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｈ、シクロヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル及びヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、から選択され；
各々のＲｇは独立して、Ｃ１−１０アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｒｃから選択され、
各々のＲｈは独立して：水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル及びヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルから選択され；ここでＲｈが水素以外である場合は、各々のＲｈは非置換であるか、又はＲｉから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されてもよく；
各々のＲｉは独立して：ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から選択され；
各々のＲｋは独立して：ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から選択され；そして、
ｍは、１及び２から選択され；
ただし、Ｒ２が非置換アルキルであり、かつＲ５が非置換アルキルである場合、Ｒ１は非置換アルキルではない、
で表される化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。
【００１３】
１実施態様では、Ｒ１は：Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され、ここで各々のアルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、そして各々のシクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒｂ及びオキソから選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、そして各々のアリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよい。
【００１４】
別の実施態様では、Ｒ１は：Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され、ここで各々のアルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、そして各々のシクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、又はＲｂ及びオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、そして各々のアリール及びヘテロアリールは、非置換であるかＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。
【００１５】
この実施態様の１クラスでは、Ｒ１はＣ１−５アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＲｄ及び−ＣＯ２Ｒｅから選択され、ここで各々のアルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、そして各々のアリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００１６】
このクラスのサブクラスでは、Ｒ１は：Ｃ１−５アルキル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、フェニル、ピリジル、インドリニル、ベンズイソオキサゾリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、３，４−ジヒドロキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、チエニル、インドリル、インダゾリル、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＲｄ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅから選択され、ここで各々のアルキルは、１又は２個のＲａ置換基で置換されてもよく、そして各々のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はシクロヘテロアリールは独立して１〜３個のＲｂ置換基を有する。
【００１７】
このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ１は：
（１）エチル、
（２）イソプロピル、
（３）シクロペンチル、
（４）非置換であるか、又は：ハロ、メチルチオ−、メトキシ−、Ｃ１−３アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、テトラゾリル及び２Ｈ−テトラゾリルから選択される１又は２個の置換基で置換されるフェニル；
（５）非置換であるか、又は：ハロ、メチルチオ−、メトキシ−、Ｃ１−３アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、テトラゾリル及び２Ｈ−テトラゾリルから選択される１又は２個の置換基、ピロリジニルで置換されるピリジル；
（６）インドリニル、
（７）ベンズイソオキサゾリル、
（８）アザインドリル、
（９）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、
（１０）３，４−ジヒドロキノリニル、
（１１）ピリダジニル、
（１２）ピリミジニル、
（１３）ピロリジニル、
（１４）１，２，３−トリアゾリル、
（１５）１，２，４−トリアゾリル、
（１６）１，２，３−ベンゾトリアゾリル、
（１７）チエニル、
（１８）非置換であるか、又はメチルで置換される１Ｈ−インドリル、
（１９）１Ｈ−インダゾリル、
（２０）メチルオキシ、
（２１）エチルオキシ、
（２２）ｎ−プロピルオキシ、
（２３）ｎ−ペンチルオキシ、
（２４）シクロブチルメチルオキシ、
（２５）シクロペンチルメチルオキシ、
（２６）（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノ、及び
（２７）フェニルメチルオキシカルボニル、から選択される。
【００１８】
この実施態様の１クラスでは、Ｒ１は：シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＲｄ及び−ＣＯ２Ｒｅから選択され、各々のアルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜３つの置換基で置換されてもよく、そして各々のアリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００１９】
このクラスのサブクラスでは、Ｒ１は：シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、フェニル、ピリジル、インドリニル、ベンズイソオキサゾリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、３，４−ジヒドロキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、チエニル、インドリル、インダゾリル、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅから選択され、ここで各々のシクロアルキル及びシクロヘテロアルキル部分はＲｂ及びオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、そして各々のアリール及びヘテロアリール部分は、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよい。
【００２０】
このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ１は：
（１）シクロペンチル、
（２）非置換であるか、又は：ハロ、メチルチオ−、メトキシ−、Ｃ１−３アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、テトラゾリル及び２Ｈ−テトラゾリルから選択される１又は２個の置換基で置換されるフェニル；
（３）非置換であるか、又は：ハロ、メチルチオ−、メトキシ−、Ｃ１−３アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、テトラゾリル及び２Ｈ−テトラゾリルから選択される１又は２個の置換基、ピロリジニルで置換されるピリジル；
（４）インドリニル、
（５）ベンズイソオキサゾリル、
（６）アザインドリル、
（７）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、
（８）３，４−ジヒドロキノリニル、
（９）ピリダジニル、
（１０）ピリミジニル、
（１１）ピロリジニル、
（１２）１，２，３−トリアゾリル、
（１３）１，２，４−トリアゾリル、
（１４）１，２，３−ベンゾトリアゾリル、
（１５）チエニル、
（１６）非置換であるか、又はメチルで置換される１Ｈ−インドリル、
（１７）１Ｈ−インダゾリル、
（１８）メチルオキシ、
（１９）エチルオキシ、
（２０）ｎ−プロピルオキシ、
（２１）ｎ−ペンチルオキシ、
（２２）シクロブチルメチルオキシ、
（２３）シクロペンチルメチルオキシ、
（２４）（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノ、及び
（２５）フェニルメチルオキシカルボニル、から選択される。
【００２１】
このクラスのさらに別のサブクラスでは、Ｒ１は、３−置換フェニルであり、この置換基はＲｂから選択される。
【００２２】
このクラスのさらに別のサブクラスでは、Ｒ１は：３−シアノフェニル及び３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルから選択される。
【００２３】
この別のサブクラスでは、Ｒ１は３−シアノフェニルである。
【００２４】
１実施態様では、Ｒ２は：Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、から選択され、ここで各々のアルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、そして各々のシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよい。
【００２５】
この実施態様の１クラスでは、Ｒ２は：Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル、フェニルオキシ、フェニルチオ、ピリジル及びピリジル−Ｃ１−４アルキル、から選択され、ここで各々のアルキルは、Ｒａから独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよく、そして各々のシクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、又はＲｂ及びオキソから選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、そして各々のアリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよい。
【００２６】
１つのサブクラスでは、Ｒ２は：Ｃ３−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−メチル−、ピペリジニル−メチル、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、フェニルチオ、ピリジル及びピリジル−メチルから選択され、ここで各々のアルキルは、ハロゲンから独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよく、そして各々のシクロアルキル、ピペリジニル、フェニル及びピリジルは非置換であるか、又はＲｂから独立して選択される１又は２個の置換基で置換される。
【００２７】
１つのサブクラスでは、Ｒ２は：Ｃ３−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−メチル−、ピペリジニル−メチル、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、フェニルチオ、ピリジル及びピリジル−メチルから選択され、ここで各々のピペリジニル、フェニル及びピリジルは、非置換であるか、又は：ハロ−、メトキシ、メトキシカルボニル、シアノ、メチル及びｔ−ブチルオキシカルボニルから独立して選択される１又は２個の置換基で置換される。
【００２８】
さらに別のサブクラスでは、Ｒ２は：
（１）２−メチルプロピル、
（２）シクロプロピルメチル、
（３）シクロブチルメチル、
（４）シクロペンチルメチル、
（５）シクロヘキシルメチル、
（６）４−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル−メチル、
（７）４−置換フェニルであって、該置換基はフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、メトキシカルボニル及びシアノから選択され、
（８）ベンジルであって、非置換であるか又は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、メトキシカルボニル及びシアノから独立して選択される１若しくは２個の置換基で置換され、
（９）４−置換フェニルオキシ−であって、該フェニル置換基は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、メトキシカルボニル及びシアノから選択され、
（１０）４−置換フェニルチオ−であって、該フェニル置換基は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、メトキシカルボニル及びシアノから選択され、及び
（１１）５−置換−２−ピリジル−メチル−であって、該ピリジル置換基は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ及びシアノから選択され、
から選択される。
【００２９】
さらに別のサブクラスでは、Ｒ２はベンジルであって、非置換であるか、又はフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、メトキシカルボニル及びシアノから独立して選択される１若しくは２個の置換基で置換される。
【００３０】
別のサブクラスでは、Ｒ２は、４−置換ベンジルであって、該置換基は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、メトキシカルボニル及びシアノから選択される。
【００３１】
さらに別のサブクラスでは、Ｒ２は４−クロロベンジルである。
【００３２】
１実施態様では、Ｒ３ａは独立して：水素、アリール及びＣ１−４アルキルから選択され、ここで各々のアルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよい。
【００３３】
この実施態様の１つのクラスでは、Ｒ３ａは：水素、フェニル及びＣ１−４アルキルから選択され、ここで各々のアルキルは非置換であるか、又はＲａで置換される。
【００３４】
この実施態様の別のクラスでは、Ｒ３ａは：水素、フェニル、メチル及びエチルから選択される。
【００３５】
さらなる別のクラスでは、Ｒ３ａは：水素及びメチルから選択される。
【００３６】
あるサブクラスでは、Ｒ３ａはメチルである。
【００３７】
本発明の１実施態様では、Ｒ３ｂは：水素、アリール及びＣ１−４アルキルから選択され、ここで各々のアルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよい。
【００３８】
この実施態様の１クラスでは、Ｒ３ｂは：水素、フェニル及びＣ１−４アルキルから選択され、ここで各々のアルキルは、非置換であるか又はＲａで置換される。
【００３９】
本実施態様の別のクラスでは、Ｒ３ｂは：水素、フェニル、メチル及びエチルから選択される。
【００４０】
さらに別のクラスでは、Ｒ３ｂは：水素及びメチルから選択される。
【００４１】
あるサブクラスでは、Ｒ３ｂは水素である。
【００４２】
１実施態様では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは各々独立して：水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、から選択されるか、又は
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらが結合する炭素と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒｇから独立して選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む３〜７員の炭素環を形成し、ここで各々のアルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、そして各々のシクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒｂ及びオキソから選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、そして各々のアリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、ただし、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは両方とも水素となることはない。
【００４３】
あるクラスでは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各々独立して：水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−メチル−、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−メチル−、アリール、アリール−メチル−、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、から選択されるか、或いはＲ４ａ及びＲ４ｂは、それらが結合する炭素と一緒になって、３〜７員の炭素環を形成し、ここで各々のアルキルは、非置換であるか、又はＲａから独立して選択される１又は２個の置換基で置換され、そして各々のシクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒｂ及びオキソから選択される１又は２個の置換基で置換されてもよく、そして各々のアリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよく、ただし、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは両方とも水素となることはない。
【００４４】
別のクラスでは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各々独立して：水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、フェニル−メチル−から選択されるか、又はＲ４ａ及びＲ４ｂは、それらが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、ここで各々のアルキルは、非置換であるか、又はＲａから独立して選択される１若しくは２個の置換基で置換され、そして各々のフェニル部分は、非置換であるか、又はＲｂから独立して選択される１若しくは２個の置換基で置換され、ただし、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは両方とも水素となることはない。
【００４５】
あるサブクラスでは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各々独立して：水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フェニル、フェニル−メチル−から選択されるか、又はＲ４ａ及びＲ４ｂは、それらが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、ただし、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは両方とも水素となることはない。
【００４６】
１実施態様では、Ｒ５は：Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、−ＯＲｅ、及び−ＮＲｃＲｄから選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルケニルは、非置換であるか、又はＲａから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、そして各々のシクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒｂ及びオキソから選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、そして各々のアリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよい。
【００４７】
この実施態様の１つのクラスでは、Ｒ５は：Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｃＲｄから選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、非置換であるか、又はＲａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そして各々のシクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒｂ及びオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、そして各々のアリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００４８】
別のクラスでは、Ｒ５は：Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−メチル−、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−メチル−、アリール、アリール−メチル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−メチル−、−ＮＨＲｄから選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲａから独立して選択される１又は２個の置換基で置換され、そして各々のシクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒｂ及びオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、そして各々のアリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００４９】
別のクラスでは、Ｒ５は：Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−メチル−、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−メチル−、フェニル、フェニル−メチル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−メチル−、−ＮＨＲｄから選択され、ここで、アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、そして各々のシクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒｂ及びオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、そして各々のアリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００５０】
さらに別のクラスでは、Ｒ５は：Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−メチル−、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−メチル−、フェニル、フェニル−メチル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−メチル−、−ＮＨＲｄから選択され、ここで、アルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、そして各々のシクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒｂ及びオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、そして各々のアリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００５１】
別のクラスでは、Ｒ５は：メチル、エチル、イソプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、フェニル、フェニル−メチル−、ピリジル、ピリジルメチル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、アニリノから選択され、ここでアルキル部分は、Ｒａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、そして各々のシクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒｂ及びオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、そして各々のアリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００５２】
さらに別のクラスでは、Ｒ５は：Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−メチル−、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−メチル−、フェニル、フェニル−メチル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−メチル−、−ＮＨＲｄから選択され、ここで、アルキルはＲａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、そして各々のシクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒｂ及びオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、そして各々のアリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００５３】
さらに別のクラスでは、Ｒ５は：シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、フェニル、フェニル−メチル−、ピリジル、ピリジルメチル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、アニリノから選択され、ここでアルキル部分は、Ｒａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、そして各々のシクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒｂ及びオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、そして各々のアリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００５４】
１実施態様では、各々のＲａは独立して：−ＯＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、ハロゲン、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から選択される。
【００５５】
あるクラスでは、各々のＲａは独立して：−ＯＲｅ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ハロゲン、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から選択される。
【００５６】
別のクラスでは、各々のＲａは独立して：ヒドロキシ、メトキシ、メチルカルボニルオキシ、フルオロ、クロロ、メチルチオ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−メチルアミノ、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、−ＣＮ、Ｎ−メチルカルボニル−アミノ−、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から選択される。
【００５７】
さらに別のクラスでは、各々のＲａは独立して：ヒドロキシ、メトキシ、メチルカルボニルオキシ、フルオロ、クロロ、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−及び−ＯＣＦ３から選択される。
【００５８】
さらに別のクラスでは、各々のＲａは独立して：ヒドロキシ、メチルカルボニルオキシ及びＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−から選択される。
【００５９】
１実施態様では、各々のＲｂは独立して：−ＯＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、ハロゲン、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル及びヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルから選択され；ここでアルキル及びアルケニル部分は、非置換であるか、又は１、２、３若しくは４個のＲｋ置換基で置換され、そしてシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分は、非置換であるか、又は１、２若しくは３個のＲｋ置換基で置換される。
【００６０】
この実施態様の１クラスでは、各々のＲｂは独立して：−ＯＲｅ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ハロゲン、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−メチル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−メチル、フェニル、ヘテロアリール、フェニルメチル及びヘテロアリール−メチルから選択され；ここでアルキル及びアルケニル部分は、非置換であるか、又は１、２、３若しくは４個のＲｋ置換基で置換され、そしてシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分は、非置換であるか、又は１、２若しくは３個のＲｋ置換基で置換される。
【００６１】
本実施態様の別のクラスでは、各々のＲｂは独立して：−ＯＲｅ、ハロゲン、−ＳＣＨ３、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＣＦ３，−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル及びヘテロアリールから選択され；ここでアルキルは、非置換であるか、又は１、２、３若しくは４個のＲｋ置換基で置換され、そしてシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分は、非置換であるか、又は１、２若しくは３個のＲｋ置換基で置換される。
【００６２】
さらに別のクラスでは、各々のＲｂは独立して：−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ｔ−ブチルオキシカルボニル−、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−ＣＦ２−ＣＦ２Ｈ、シクロプロピル、２−Ｈ−テトラゾリル、シクロヘテロアルキル、非置換であるか又はメチル若しくはハロゲン置換基で置換されるフェニル、及び非置換であるか又はメチル若しくはハロゲン置換基で置換される１，２，３−チアゾリル、から選択される。
【００６３】
１実施態様では、各々のＲｃは独立して：水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル及びヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルから選択され、ここでＲｃが水素でない場合、各々のＲｃはＲｆから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００６４】
この実施態様のあるクラスでは、各々のＲｃは独立して：水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−メチル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−メチル、アリール、ヘテロアリール、アリール−メチル及びヘテロアリール−メチルから選択され、ここでＲｃが水素でない場合、各々のＲｃは、Ｒｆから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００６５】
１つの別のクラスでは、各々のＲｃは独立して：水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル及びヘテロアリールから選択され、ここでＲｃが水素でない場合、各々のＲｃは、Ｒｆから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００６６】
１つのサブクラスでは、各々のＲｃは独立して：水素及びメチルから選択され、ここでＲｃが水素でない場合、Ｒｃは、Ｒｆから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００６７】
１実施態様では、各々のＲｄは独立して：水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル及びヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルから選択され、ここでＲｄが水素でない場合、各々のＲｄは、Ｒｆから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００６８】
この実施態様のあるクラスでは、各々のＲｄは、独立して：水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−メチル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−メチル、アリール、ヘテロアリール、アリール−メチル及びヘテロアリール−メチルから選択され；ここでＲｄが水素でない場合、各々のＲｄは、Ｒｆから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００６９】
この実施態様の別のクラスでは、各々のＲｄは独立して：水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここでＲｄが水素でない場合、各々のＲｄは、Ｒｆから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００７０】
この実施態様のさらなる別のクラスでは、各々のＲｄは独立して：水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロヘテロアルキル、フェニル及びヘテロアリールから選択され；ここでＲｄが水素でない場合、各々のＲｄは、Ｒｆから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００７１】
このクラスのサブクラスでは、各々のＲｄは独立して：水素及びメチルから選択される。
【００７２】
１実施態様では、Ｒｃ及びＲｄはそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒｇから独立して選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む４〜７員の複素環を形成し、ここでＲｃ及びＲｄによって形成される複素環は、非置換であるか、又はＲｆから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００７３】
あるクラスでは、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する原子と一緒になって、４〜７員の複素環を形成し、ここでＲｃ及びＲｄによって形成される複素環は、非置換であるか、又はＲｆから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００７４】
１実施態様では、各々のＲｅは独立して：水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル及びヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルから選択され、ここでＲｅが水素以外である場合、各々のＲｅは、非置換であるか、又はＲｆから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００７５】
この実施態様の１クラスでは、各々のＲｅは独立して：水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−メチル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−メチル、アリール、ヘテロアリール、アリール−メチル及びヘテロアリール−メチルから選択され、Ｒｅが水素以外である場合、各々のＲｅは、非置換であるか、又はＲｆから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００７６】
別のクラスでは、各々のＲｅは独立して：水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、Ｒｅが水素以外である場合、各々のＲｅは、非置換であるか、又はＲｆから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００７７】
あるサブクラスでは、各々のＲｅは独立して：水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＣＦ３及びｔ−ブチルから選択される。
【００７８】
本発明の１実施態様では、各々のＲｆは独立して：ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲｈ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲｈ、−ＳＲｈ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｈＲｈ、−ＮＲｈＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−ＣＯ２Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｈ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｈ、シクロヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル及びヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルから選択される。
【００７９】
あるクラスでは、各々のＲｆは独立して：ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲｈ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｈＲｈ、−ＮＲｈＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−ＣＯ２Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｈ、シクロヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−メチル−、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−メチル−、フェニル、ヘテロアリール、フェニルメチル及びヘテロアリール−メチル−から選択される。
【００８０】
別のクラスでは、各々のＲｆは独立して：ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２，シクロヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル及びヘテロアリールから選択される。
【００８１】
さらに別のクラスでは、各々のＲｆは独立して：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｉ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、２Ｈ−テトラゾリル、シクロプロピル、フェニル、チアゾリル及びピリジルから選択される。
【００８２】
ある実施態様では、各々のＲｇは独立して：Ｃ１−１０アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｒｃから選択される。
【００８３】
あるクラスでは、各々のＲｇは独立して：Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される。
【００８４】
別のクラスでは、各々のＲｇは、メチル又はメチルカルボニルである。
【００８５】
あるサブクラスでは、各々のＲｇはメチルである。
【００８６】
本発明の１実施態様では、各々のＲｈは独立して：水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル及びヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルから選択され、ここでＲｈが水素でない場合、各々のＲｈは、非置換であるか、又はＲｉから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されてもよい。
【００８７】
この実施態様のあるクラスでは、各々のＲｈは独立して：水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−メチル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−メチル、アリール、ヘテロアリール、アリール−メチル及びヘテロアリール−メチルから選択され、ここでＲｈが水素でない場合、各々のＲｈは、Ｒｉから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００８８】
この実施態様の別のクラスでは、各々のＲｈは独立して：水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここでＲｈが水素でない場合、各々のＲｈは、Ｒｉから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００８９】
この実施態様のさらに別のクラスでは、各々のＲｈは独立して：水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロヘテロアルキル、フェニル及びヘテロアリールから選択され、ここでＲｈが水素でない場合、各々のＲｈは、Ｒｉから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００９０】
このクラスのあるサブクラスでは、各々のＲｈは独立して：水素及びメチルから選択される。
【００９１】
１実施態様では、各々のＲｉは独立して：ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から選択される。
【００９２】
この実施態様の１クラスでは、各々のＲｉは独立して：ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から選択される。
【００９３】
この実施態様の別のクラスでは、各々のＲｉは独立して：ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から選択される。
【００９４】
この実施態様の別のクラスでは、各々のＲｉは独立して：−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から選択される。
【００９５】
別の実施態様では、各々のＲｋは独立して：ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から選択される。
【００９６】
あるクラスでは、各々のＲｋは独立して：ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から選択される。
【００９７】
別のクラスでは、各々のＲｋは独立して−Ｆ、−Ｃｌ及び−ＣＨ３から選択される。
【００９８】
１実施態様では、各々のｍは、１及び２から選択される。あるクラスでは、ｍは１である。別のクラスでは、ｍは２である。
【００９９】
本発明の１実施態様は、構造式ＩＡ：
【０１００】
【化３】
2009545518.tif 000004
【０１０１】
の化合物を含む。
【０１０２】
本発明の別の実施態様は、構造式ＩＢ：
【０１０３】
【化４】
2009545518.tif 000005
【０１０４】
の化合物を含む。
【０１０５】
本発明のさらに別の実施態様は、構造式ＩＣ：
【０１０６】
【化５】
2009545518.tif 000006
【０１０７】
の化合物を含む。
【０１０８】
本発明の別の実施態様は、構造式ＩＤ：
【０１０９】
【化６】
2009545518.tif 000007
【０１１０】
の化合物を含み、ここでＲｂ’は、−ＣＮ及び
【０１１１】
【化７】
2009545518.tif 000008
【０１１２】
から選択される。
【０１１３】
「アルキル」、及び、アルコキシ、アルカノイルのような接頭語「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、直鎖若しくは分枝、又はそれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどを含む。
【０１１４】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素間二重結合を含み、そして直鎖若しくは分枝、又はその組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどを含む。
【０１１５】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素三重結合を含み、そして直鎖若しくは分枝、又はその組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどを含む。
【０１１６】
「シクロアルキル」とは、各々が３〜１０個の炭素原子を有する、単環又は二環、又は架橋された飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチルなどを含む。本発明の１実施態様では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される。
【０１１７】
「アリール」とは、炭素原子のみを含む単環又は二環の芳香族環を意味する。アリールの例としては、フェニル、ナフチルなどを含む。１実施態様では、アリールはフェニルである。
【０１１８】
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、各環が５〜６個の原子を含む、単環又は二環の芳香族環を意味する。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、オキサゾリジニルなどを含む。ヘテロアリール環は、１つ以上の炭素原子上で置換されてもよい。本発明の１実施態様では、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、チエニル、７−アザインドリル、ベンズイソオキサゾリル、インドリニル、インドリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾールピリジル、ピラゾリルピリジル及びベンゾトリアゾリルから選択される。
【０１１９】
「シクロヘテロアルキル」とは、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、それぞれの環が３〜１０個の原子を有し、結合のポイントが炭素又は窒素である単環若しくは二環、又は架橋された飽和環を意味する。「シクロヘテロアルキル」の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ジオキサニル、オキサニル、アゼチジニル、ペルヒドロアゼピニル、テトラヒドロフラニル、１−チア−４−アザ−シクロヘキサン（チオモルホリニル）、ヘキサヒドロチエノ−ピリジニル、チエノピリジニル、アザシクロヘプチルなどを含む。この用語はまた、芳香族ではない部分的に不飽和の単環、例えば、窒素を通じて結合された２−若しくは４−ピリドン、又はＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）を包含する。シクロヘテロアルキル環は、環炭素及び／又は環窒素上で置換されてもよい。本発明の１実施態様では、シクロヘテロアルキルは、フラニル、チアジアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、ジヒドロキノリニル及びジヒドロインドリルから選択される。
【０１２０】
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
【０１２１】
任意の変数（例えば、Ｒ１、Ｒｄなど）が任意の構成又は式Ｉにおいて２回以上存在する場合、各々の出現に対するその定義は、あらゆる他の出現でのその定義とは独立している。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、このような組み合わせが、安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。置換変数において、結合を横断する曲線は、結合のポイントに相当する。
【０１２２】
本開示全体にわたって用いられる標準的な命名法のもとでは、指名された側鎖の末端部分が最初に記載され、続いて結合のポイントに向かって隣接する官能基が続く。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は、
【０１２３】
【化８】
2009545518.tif 000009
【０１２４】
と等しい。
【０１２５】
本発明の化合物の選択において、種々の置換基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２などは、化学構造の結合性及び安定性の周知の原理と一致して選択されるべきであることを当業者は認識する。
【０１２６】
「置換」という用語は、記載の置換基による複数の程度の置換を包含するものとみなされるものとする。複数の置換基が開示されるか又は特許請求される場合、その置換された化合物は独立して、開示されるか又は特許請求された置換基の１つ以上によって、単独又は複数で置換されてもよい。独立して置換されることによって、（２つ以上の）置換基は、同じであっても異なってもよいことが意味される。
【０１２７】
式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでもよく、従って、ラセミ体及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体（エナンチオマー）、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在してもよい。本発明は、式Ｉの化合物のこのような全ての異性体型を包含することを意図する。
【０１２８】
本明細書に記載されるいくつかの化合物は、オレフィン二重結合を含み、そして他に特定しない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
【０１２９】
互変異性体は、化合物の１原子からその化合物の別の原子への急速なプロトンシフトを受ける化合物として規定される。本明細書に記載されるいくつかの化合物は、異なるポイントの水素の結合を有する互変異性体として存在し得る。このような例は、ケト−エノール互変異性体として公知のケトン及びそのエノール型であってもよい。この個々の互変異性体及びその混合物は、式Ｉの化合物に包含される。
【０１３０】
式Ｉの化合物は、安定な溶媒、例えば、ＭｅＯＨ若しくは酢酸エチル、又はその混合物からの分別再結晶によって、鏡像異性体のジアステレオマー対に分離され得る。このようにして得られた鏡像異性体の対は、従来の手段、例えば、分割剤として光学活性アミンを用い、又はキラルＨＰＬＣカラムによって、個々の立体異性体に分離されてもよい。
【０１３１】
あるいは、一般式Ｉの化合物の任意の鏡像異性体は、光学的に純粋な出発材料又は公知の配置の試薬を用いた立体特異的な合成によって得てもよい。
【０１３２】
さらに、本発明の化合物についての結晶型のいくつかは、多形として存在してもよく、従って、本発明に包含されるものとする。さらに、本発明のいくつかの化合物は、水又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物は、本発明の範囲内に包含される。
【０１３３】
本発明の化合物を、鏡像異性的に純粋な処方物として投与することが一般に好ましい。ラセミ混合物は、任意の多数の従来の方法によって個々の鏡像異性体に分離され得る。これらには、キラルクロマトグラフィー、キラル補助基を用いた誘導体化、その後のクロマトグラフィーによる分離又は結晶化、及びジアステレオマー塩の分別再結晶が含まれる。
【０１３４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機又は有機の塩基、及び無機又は有機の酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。無機塩基由来の塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される有機の非毒性の塩基由来の塩としては、一級、二級及び三級のアミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンの塩、並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン，エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。「薬学的に許容される塩」という用語はさらに、すべての許容される塩、例えば、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、炭酸水素塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、酸性酒石酸塩、メシレート、ホウ酸塩、メチルブロミド、ブロミド、メチル硝酸塩、エデト酸カルシウム、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、ムコ酸塩、炭酸塩、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エジシル酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩（エムボナート（ｅｍｂｏｎａｔｅ））、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、パルミチン酸塩、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロネート、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシレート、イソチオネート、トリエチオジド、乳酸塩、パノエート、吉草酸塩などを包含し、これは、溶解度又は加水分解の特徴を改善するための剤形として用いられてもよいし、又は徐放性若しくはプロドラッグ処方物中で用いられてもよい。
【０１３５】
本明細書において用いる場合、式Ｉの化合物についての言及はまた、薬学的に許容される塩を包含することも意味されることが理解される。
【０１３６】
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体のモジュレーターである。特に、構造式Ｉの化合物は、ＣＢ１受容体のアンタゴニスト又はインバースアゴニストである。
【０１３７】
「アゴニスト」とは、受容体に結合し、そして内因性の調節化合物の効果、例えば、収縮、弛緩、分泌、酵素活性の変化などを模倣する化合物（ホルモン、神経伝達物質又は合成化合物）である。「アンタゴニスト」とは、内因性の調節活性を欠き、内因性のアゴニストの結合を干渉するか、又はアゴニストの作用を阻害することによって効果を生じる化合物である。「インバースアゴニスト」とは、受容体上で作用するが、特定の受容体のアゴニストによって生成される反対の効果を生じる化合物である。
【０１３８】
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体のモジュレーターであり、従って、精神病、記憶障害、認知障害、アルツハイマー病、片頭痛、神経障害、多発性硬化症及びギランバレー症候群及びウイルス性脳炎の炎症性後遺症を含む神経炎症性障害、脳血管障害、及び頭部外傷、不安障害、ストレス、てんかん、パーキンソン病、運動障害、並びに統合失調症の治療における中枢系に作用する薬として有用である。詳細には、本発明の化合物は、ＣＢ１受容体のアンタゴニスト／インバースアゴニストである。この化合物はまた、特にオピエート、アルコール、マリファナ及びニコチンに対する薬物乱用障害の治療に有用である。詳細には、本発明の化合物は、禁煙に有用である。この化合物はまた、食物過剰摂取に関連する肥満又は摂食障害、及び左心室肥大を含むそれに関連する合併症の治療、並びにイヌ及びネコを含む、他の哺乳動物種における肥満を治療又は予防するのに有用である。この化合物はまた、便秘及び慢性間質性偽性閉塞の治療にも有用である。この化合物はまた、肝硬変、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、不眠症の増進の治療及び喘息の治療にも有用である。
【０１３９】
化合物「の投与」及び又は「投与すること」とは、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを、治療の必要な個体に提供することを意味することが理解されるべきである。
【０１４０】
本発明の治療を行うためには、構造式Ｉの化合物の投与は、構造式Ｉの化合物の有効量を、このような治療又は予防の必要な哺乳動物患者に投与することによって行われる。本発明の方法に従う予防的な投与の必要性は、周知の危険要因の使用を通じて決定される。個々の化合物の有効量は、最終的な分析では担当する医師又は獣医師によって決定されるが、治療されるべき正確な疾患、その疾患の重篤度、及び患者が被る他の疾患又は症状、患者が同時に必要とし得る他の薬物の選択された投与経路及び治療、並びに医師の判定における他の要因のような要因に依存する。
【０１４１】
これらの疾患又は障害における本発明の化合物の有用性は、文献中で報告されている動物の疾患モデルで実証され得る。以下は、このような動物疾患モデルの例である：ａ）ラットにおける食物摂取の抑制及び結果としての体重減少（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９９８，６３，１１３−１１７）；ｂ）マーモセットにおける甘い食物摂取の減少（Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｐｈａｒｍ．１９９８，９，１７９〜１８１）；ｃ）マウスにおけるスクロース及びエタノール摂取の減少（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．１９９７，１３２，１０４〜１０６）；ｄ）ラットにおける運動度及び場所の馴化の増大（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．１９９８，１３５，３２４〜３３２；Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０００，１５１：２５−３０）；ｅ）マウスにおける自発運動活性（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９６，２７７，５８６〜５９４）；ｆ）マウスにおけるオピエート自己投与の減少（Ｓｃｉ．１９９９，２８３，４０１〜４０４）；ｇ）喘息の種々の段階についてのモデルとしてのヒツジ及びモルモットの気管支過敏性（例えば、Ｗ．Ｍ．Ａｂｒａｈａｍら、「α４−Ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ  ｍｅｄｉａｔｅ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌａｔｅ  ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｉｎ  ｓｈｅｅｐ．」Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９３，７７６（１９９３）、並びにＡ．Ａ．Ｙ．Ｍｉｌｎｅ及びＰ．Ｐ．Ｐｉｐｅｒ，「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＶＬＡ−４  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ｉｎ  ｌｅｕｃｏｃｙｔｅ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ．」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２８２，２４３（１９９５）を参照のこと）；ｈ）四塩化炭素によって誘導される進行性肝硬変における血管拡張状態の媒介（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００１，７（７），８２７〜８３２）；ｉ）カニクイザルにおけるアミトリプリチン誘導性の便秘が、緩下薬の評価に有益である（Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（Ｊａｐａｎ），２０００，２３（５），６５７〜９）；ｊ）小児慢性腸偽性閉塞の神経病理学、及び小児慢性腸偽性閉塞の神経病理学に関する動物モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ（Ｅｎｇｌａｎｄ），２００１，１９４（３），２７７−８８）。
【０１４２】
式Ｉの化合物の予防的又は治療的な投与量は、当然ながら、治療されるべき症状の重篤度の性質によって、そして式Ｉの特定の化合物及びその投与経路によって変化する。これはまた個々の患者の年齢、体重及び応答によっても変化する。一般には、１日用量の範囲は、単回用量又は分割用量で、哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ内、好ましくは、体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、そして最も好ましくは、体重１ｋｇあたり０．１〜１０ｍｇの範囲内にある。他方では、このような場合にはこれらの制限の外側の投薬量を用いる必要があるかもしれない。
【０１４３】
静脈内投与のための組成物を採用する場合の使用について、適切な用量域は、１日あたり体重１ｋｇあたり式Ｉの化合物の、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、１実施態様では約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、そして他の実施態様では、０．１ｍｇ〜１０ｍｇである。
【０１４４】
経口組成物が採用される場合には、適切な用量域は、例えば、１日あたり、式Ｉの化合物の約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇである。１実施態様では、この範囲は、１日あたり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇである。経口投与については、この組成物は好ましくは、治療されるべき患者に対する投薬量の症候性の調節のために活性成分の０．０１〜１，０００ｍｇ、好ましくは、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１２．５、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、７５０又は１０００ｍｇを含む錠剤の形態で提供される。
【０１４５】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物において「組成物」という用語は、活性成分及び担体を形成する不活性成分（薬学的に許容される賦形剤）を含む生成物、並びにこの成分の任意の２つ以上の組み合わせ、複合若しくは凝集から、又はこの成分の１つ以上の解離から、又はこの成分の１つ以上の他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接若しくは間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。従って、本発明の医薬組成物とは、式Ｉの化合物、さらなる活性成分、及び薬学的に許容される賦形剤を混合することによって作成される任意の組成物を包含する。
【０１４６】
任意の適切な投与経路が、哺乳動物、特にヒト又はイヌ若しくはネコのような愛玩動物に、有効な投薬量の本発明の化合物を提供するために使用されてもよい。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、経鼻などが使用されてもよい。剤形としては、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどを含む。
【０１４７】
本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含んでもよく、そしてまた薬学的に許容される担体及び場合により他の治療成分を含んでもよい。「薬学的に許容される」とは、その担体、希釈剤又は賦形剤がその処方物の他の成分と適合性でなければならず、かつそのレシピエントに有害であってはならないということを意味する。この組成物としては、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、眼（眼科の）、肺（エアロゾル吸入）、又は経鼻の投与に適切な組成物が含まれるが、いずれの場合にも最も適切な経路は、治療されている症状の性質及び重篤度に、そしてその活性成分の性質に依存する。それらは、単位剤形で都合よく与えられてもよく、そして薬学の当該分野で周知の任意の方法によって調製されてもよい。
【０１４８】
吸入による投与のためには、本発明の化合物は、加圧パック若しくはネブライザーからのエアロゾル噴霧投与の形態で、又は処方され得る粉末として都合よく送達され、この粉末組成物は、ガス注入粉末吸入装置の補助で吸入され得る。吸入に好ましい送達系は、定量吸入（ＭＤＩ）エアロゾルであり、これはフッ化炭素又は炭化水素及び乾燥粉末吸入剤（ＤＰＩ）エアロゾルのような、適切な噴霧剤中で式Ｉの化合物の懸濁液又は溶液として処方され得、これはさらなる賦形剤を使用し又は使用せず式Ｉの化合物の乾燥粉末として処方され得る。
【０１４９】
式Ｉの化合物の適切な局所処方物としては、経皮デバイス、エアロゾル、クリーム、溶液、軟膏、ゲル、ローション、粉剤などを含む。本発明の化合物を含む局所医薬組成物は、薬学的に許容されるビヒクルと混合された約０．００５重量％〜５重量％の活性化合物を通常含む。本発明の化合物を投与するために有用な経皮皮膚パッチとしては、当業者に周知であるものを含む。
【０１５０】
実際の使用では、式Ｉの化合物は、従来の薬学的な配合技術に従って、薬学的な担体と緊密に混合した活性成分として合わされてもよい。この担体は、投与、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）のために所望される製剤の形態に依存して広範な種々の形態をとってもよい。経口の剤形のための組成物を調製するには、任意の有用な薬学的な媒体、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液などの経口の液体製剤の場合には、水、グリコール、オイル、アルコール、香味量、防腐剤、着色料などを；又は、例えば粉末、カプセル及び錠剤のような経口の固体製剤の場合には、例えば、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、分散剤などの担体を使用してもよく、ここで固体経口製剤が液体製剤よりも好ましい。それらの投与の容易さのおかげで、錠剤及びカプセルは、最も有利な経口の単位剤形であり、この場合、固体の医薬担体が明らかに使用される。必要に応じて、錠剤は、標準的な水性又は非水性の技術によってコーティングされてもよい。
【０１５１】
上記で示された一般的な剤形に加えて、式Ｉの化合物はまた、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；同第３，６３０，２００号、及び同第４，００８，７１９号に記載のような徐放性の手段及び／又は送達デバイスによって投与されてもよい。
【０１５２】
経口投与に適切な本発明の医薬組成物は、カプセル（時間放出及び徐放性の処方物を含む）、丸剤、カシェ剤、粉末、顆粒又は錠剤のような別個の単位として与えられてもよく、その各々が、所定の量の活性成分を、粉末若しくは顆粒として、又は溶液若しくは懸濁液として水溶液、非水溶液、水中油型エマルジョン又は油中水型エマルジョン中に含み、これにはエリキシル剤、チンキ、溶液、懸濁液、シロップ及びエマルジョンが含まれる。このような組成物は、薬学の任意の方法によって調製されてもよいが、全ての方法は、活性成分と１つ以上の必須成分を構成する担体とを会合させる工程を包含する。一般には、この組成物は、活性成分と液体の担体若しくは微粉化した固体の担体又はその両方とを均一にかつ緊密に混合すること、次いで必要に応じて、この生成物を所望の形状に成形することによって調製される。例えば、錠剤は、必要に応じて１つ以上の補助成分との圧縮又は成型によって調製され得る。圧縮された錠剤は、適切な機械中で、活性成分を、適宜、結合剤、潤滑剤、不活性な希釈剤、界面活性剤又は分散剤などと混合された、粉末又は顆粒のような自由流動型中で圧縮することによって調製され得る。成型された錠剤は、適切な機械中で、不活性な液体希釈剤で湿らされた粉末化合物の混合物を成型することによって作成され得る。必要に応じて、各々の錠剤、カシェ剤又はカプセルは、治療される患者に対する投薬の症候性の調節のために、約０．０１〜１，０００ｍｇ、詳細には０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５、２５０、５００、７５０及び１、０００ｍｇの活性成分を含む。
【０１５３】
本発明の化合物の投与のさらなる適切な手段としては、注射、静脈内のボーラス又はインフュージョン、腹腔内、皮下、筋肉内及び局所（閉塞の有無）を含む。
【０１５４】
本発明の具体例は、上記の任意の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。また本発明の具体例はまた、上記の任意の化合物及び薬学的に許容される担体を組み合わせることによって作成される医薬組成物である。本発明の１つの具体例は、上記の任意の化合物及び薬学的に許容される担体を組み合わせる工程を包含する、医薬組成物を作製するためのプロセスである。
【０１５５】
用量は、単回の１日量で投与されてもよいし、又は１日総量が日々２回、３回若しくは４回の分割用量で投与されてもよい。さらに、投与のために選択される個々の化合物の特性に基づいて、その用量は、より少ない頻度、例えば、毎週、週に２回、毎月などで投与されてもよい。この単位投与量は当然ながら、頻度の低い投与ほど、対応して大きい。
【０１５６】
経鼻経路、経皮経路を介して、直腸若しくは坐剤により、又は継続的な静脈内溶液を通じて投与される場合、この投与量の投与は当然ながら、投薬レジメ全体にわたって間欠的ではなく連続的である。
【０１５７】
以下は、式Ｉの化合物についての代表的な医薬の剤形の例である：
【０１５８】
【化９】
2009545518.tif 000010
【０１５９】
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患又は症状の治療／予防／抑制又は改善において用いられる他の薬物と併用してもよい。このような他の薬物は、それらの常用の経路及び量で、式Ｉの化合物と同時に又は連続して投与され得る。式Ｉの化合物が１つ以上の他の薬物と同時に用いられる場合、式Ｉの化合物に加えてこのような他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物としては、式Ｉの化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分も含むものが含まれる。式Ｉの化合物と併用することのできる他の活性成分の例としては：抗精神病薬、認知亢進薬、抗片頭痛剤、抗喘息薬、抗炎症性剤、抗不安薬、抗パーキンソン剤、抗てんかん薬、食欲抑制剤、セトロニン再取り込み阻害剤、他の抗肥満薬、並びに抗糖尿病薬、脂質低下剤及び降圧剤が含まれ、これに限定されず、別々に投与されても、又は同じ医薬組成物中で投与されてもよい。
【０１６０】
本発明はまた、ＣＢ１受容体モジュレーター媒介性の疾患の治療又は予防のための方法を提供し、この方法は、ＣＢ１受容体モジュレーター媒介性疾患の治療の必要な又は発症するリスクのある患者に対し、それらが一緒になって有効な軽減をもたらすそれぞれの量のＣＢ１受容体モジュレーター及び１つ以上の活性成分を投与する工程を包含する。
【０１６１】
本発明のさらなる態様では、ＣＢ１受容体モジュレーター及び１つ以上の活性成分を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１６２】
従って、本発明のさらなる態様によれば、ＣＢ１受容体モジュレーター媒介性の疾患の治療又は予防用の医薬の製造のための、ＣＢ１受容体モジュレーター及び１つ以上の活性成分の使用が提供される。本発明のさらなる態様又は別の態様では、ＣＢ１受容体モジュレーター及び１つ以上の活性成分を、ＣＢ１受容体モジュレーター媒介性の疾患の治療又は予防において、同時、別々又は連続した使用のために組み合わせた製剤として含む生成物が提供される。このような組み合わせた製剤は、例えば、ツインパックの形態であってもよい。
【０１６３】
肥満、過食症及び強迫的摂食障害を含む摂食障害の治療又は予防のために、本発明の化合物を、他の食欲抑制剤と組み合わせて用いてもよいことが理解されよう。
【０１６４】
本発明はまた、摂食障害の治療又は予防のための方法を提供し、この方法は、このような治療の必要な患者に対し、それらが一緒になって有効な軽減をもたらすようなそれぞれの量の本発明の化合物及び食欲抑制剤を投与する工程を包含する。
【０１６５】
本発明の化合物と組み合わせて使用する適切な食欲抑制剤としては、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセデリン、デクスフェンフラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバミフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックス及びシブトラミン；並びにその薬学的に許容される塩を含み、これに限定されない。食欲抑制剤の特に適切なクラスは、ハロゲン化アンフェタミン誘導体であり、これには、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックス及びシブトラミン；並びにその薬学的に許容される塩が含まれる。本発明の化合物と組み合わせた使用の、特にハロゲン化されたアンフェタミン誘導体としては：フェンフルラミン及びデクスフェンフルラミン、並びにその薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１６６】
本発明はまた、肥満の治療又は予防のための方法を提供し、この方法は、このような治療の必要な患者に対し、それらが一緒になって有効な軽減をもたらすようなそれぞれの量の本発明の化合物並びに肥満及び肥満関連症状を治療するのに有用な別の薬剤を投与する工程を包含する。
【０１６７】
本発明の化合物と組み合わせた使用に適切な薬剤としては、限定はしないが、以下が含まれる：
（ａ）抗糖尿病薬、例えば、（１）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、グリタゾン（例えば、シグリタゾン；ダルグリタゾン；エングリタゾン；イソグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン（ＡＣＴＯＳ）；ロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡ）；トログリタゾン；リボグリタゾン、ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、Ｒ４８３、及びＬＹ−３００５１２など、並びにＷＯ９７／１０８１３、９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７、９７／２７８４７、０３／０００６８５及び０３／０２７１１２に開示される化合物、及びＳＰＰＡＲＭＳ（選択性ＰＰＡＲγモジュレーター）、例えば、Ｔ１３１（アムジェン）、ＦＫ６１４（フジサワ）、ネトグリタゾン及びメタグリダセン；（２）ビグアニド、例えばブホルミン；メトホルミン；及びフェンホルミンなど；（３）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬、例えばＩＳＩＳ１１３７１５、Ａ−４０１６７４、Ａ−３６４５０４、ＩＤＤ−３、ＩＤＤ２８４６、ＫＰ−４００４６、ＫＲ６１６３９、ＭＣ５２４４５、ＭＣ５２４５３、Ｃ７、ＯＣ−０６００６２、ＯＣ−８６８３９、ＯＣ２９７９６、ＴＴＰ−２７７ＢＣ１、並びにＷＯ０４／０４１７９９、０４／０５０６４６、０２／２６７０７、０２／２６７４３、０４／０９２１４６、０３／０４８１４０、０４／０８９９１８、０３／００２５６９、０４／０６５３８７、０４／１２７５７０、及びＵＳ２００４／１６７１８３に開示される薬剤；（４）スルホニル尿素、例えばアセトヘキサミド；クロルプロパミド；ダイアビネーゼ；グリベンクラミド；グリピジド；グリブリド；グリメピリド；グリクラジド；グリペンチド；グリクイドン；グリソラミド；トラザミド；及びトルブタミドなど；（５）メグリチニド、例えばレパグリニド、メチグリニド（ＧＬＵＦＡＳＴ）及びナテグリニドなど；（６）αグルコシドヒドロラーゼ阻害薬、例えばアカルボース；アジポシン；カミグリボース；エミグリテート；ミグリトール；ヴォグリボース；プラジマイシン−Ｑ；サルボスタチン；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５，６３７；ＭＤＬ−７３，９４５；及びＭＯＲ１４など；（７）αアミラーゼ阻害薬、例えばテンダミスタット、トレスタチン、及びＡｌ−３６８８など；（８）インスリン分泌促進物質、例えばリノグリライドネテグリニド、ミチグリニド（ＧＬＵＦＡＳＴ）、ＩＤ１１０１  Ａ−４１６６など；（９）脂肪酸酸化阻害薬、例えばクロモキシル及びエトモキシルなど；（１０）Ａ２アンタゴニスト、例えばミダグリゾール；イサグリドール；デリグリドール；イダゾキサン；エアロキサン；並びにフルパロキサンなど；（１１）インスリン又はインスリン模倣物、例えばビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリン・デテミル、インスリン・リスプロ、インスリン・グルアルギン、インスリン・亜鉛懸濁液（レンテ及びウルトラレンテ）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（１７−３６）、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）；ＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）エキセナチド／エキセジン−４、エキセジンＬＡＲ、リナグルチド、ＡＶＥ００１０、ＣＪＣ１１３１、Ｂ��Ｍ５１０７７、ＣＳ８７２、ＴＨＯ３１８、ＢＡＹ−６９４３２６、ＧＰ０１０、ＡＬＢＵＧＯＮ（アルブミンに融合されたＧＬＰ−１）、ＨＧＸ−００７（Ｅｐａｃアゴニスト）、Ｓ−２３５２１、及びＷＯ０４／０２２００４、ＷＯ０４／３７８５９に開示される化合物など；（１２）非チアゾリジンジオン、例えばＪＴ−５０１、及びファルグリタザル（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）など；（１３）ＰＰＡＲα／γデュアル・アゴニスト、例えばＡＶＥ０８４７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＢＭ６４２、ＬＲ−９０、ＬＹ５１０９１９、ＭＫ−０７６７、ＯＮＯ５１２９、ＳＢ２１９９９４、ＴＡＫ−５５９、ＴＡＫ−６５４、６７７９５４（グラクソスミスクライン）、Ｅ−３０３０（エーザイ）、ＬＹ５１０９２９（リリー）、ＡＫ１０９（アサヒ）、ＤＲＦ２６５５（ドクターレディー）、ＤＲＦ８３５１（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）、ＭＣ３００２（Ｍａｘｏｃｏｒｅ）、ＴＹ５１５０１（トーアエイヨー）、ナベグリタザル、ムラグリチザル、ペリグリタザル、テスグリタザル（ＧＡＬＩＤＡ）、レグリタザル（ＪＴＴ−５０１）、チグリタザル、及びＷＯ９９／１６７５８、ＷＯ９９／１９３１３、ＷＯ９９／２０６１４、ＷＯ９９／３８８５０、ＷＯ００／２３４１５、ＷＯ００／２３４１７、ＷＯ００／２３４４５、ＷＯ００／５０４１４、ＷＯ０１／００５７９、ＷＯ０１／７９１５０、ＷＯ０２／０６２７９９、ＷＯ０３／０３３４８１、ＷＯ０３／０３３４５０、ＷＯ０３／０３３４５３に開示されるもの；並びに（１４）他のインスリン感受性薬物；（１５）ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト；（１６）ＧＬＫモジュレーター、例えば、ＰＳＮ１０５、ＲＯ２８１６７５、ＲＯ２７４３７５及びＷＯ０３／０１５７７４、ＷＯ０３／０００２６２、ＷＯ０３／０５５４８２、ＷＯ０４／０４６１３９、ＷＯ０４／０４５６１４、ＷＯ０４／０６３１７９、ＷＯ０４／０６３１９４、ＷＯ０４／０５０６４５に開示されるものなど；（１７）レチノイドモジュレーター、例えばＷＯ０３／０００２４９に開示されるもの；（１８）ＧＳＫ３β／ＧＳＫ３阻害薬、例えば４−［２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル−１Ｈ−イミダゾ―ル−５−イル）ピリジン、ＣＴ２１０２２、ＣＴ２００２６、ＣＴ−９８０２３、ＳＢ−２１６７６３、ＳＢ４１０１１１、ＳＢ−６７５２３６、ＣＰ−７０９４９、ＸＤ４２４１及びＷＯ０３／０３７８６９、０３／０３８７７、０３／０３７８９１、０３／０２４４４７、０５／０００１９２、０５／０１９２１８などに開示されるものなど；（１９）グリコーゲンホスホリラーゼ（ＨＧＬＰａ）阻害薬、例えばＡＶＥ５６８８、ＰＳＮ３５７、ＧＰｉ−８７９、ＷＯ０３／０３７８６４、ＷＯ０３／０９１２１３、ＷＯ０４／０９２１５８、ＷＯ０５／０１３９７５、ＷＯ０５／０１３９８１、ＵＳ２００４／０２２０２２９、及びＪＰ２００４−１９６７０２に記載されるものなど；（２０）ＡＴＰ消費プロモーター、例えばＷＯ０３／００７９９０に開示されるもの；（２１）ＡＶＡＮＤＡＭＥＴのようなＰＰＡＲγアゴニスト及びメトホルミンの固定の組み合わせ；（２２）ＰＰＡＲ汎アゴニスト（ｐａｎ  ａｇｏｎｉｓｔｓ）、例えばＧＳＫ６７７９５４；（２３）ＳＮＯＲＦ５５とも呼ばれるＧＰＲ４０（Ｇ−プロテイン共役受容体４０）、例えばＢＧ７００、及びＷＯ０４／０４１２６６、０４／０２２５５１、０３／０９９７９３に開示されるもの；（２４）ＧＰＲ１１９（ＲＵＰ３とも呼ばれる；ＳＮＯＲＦ２５）、例えば、ＲＵＰ３、ＨＧＰＲＢＭＹ２６、ＰＦＩ００７、ＳＮＯＲＦ２５；（２５）アデノシン受容体２Ｂアンタゴニスト、例えばＡＴＬ−６１８，ＡＴｌ−８０２、Ｅ３０８０など；（２６）カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼインヒビター、例えばＳＴ１３２７及びＳＴ１３２６など；（２７）フルクトース１，６−ビスホスファターゼインヒビター、例えばＣＳ−９１７、ＭＢ７８０３など；（２８）グルカゴンアンタゴニスト、例えばＡＴ７７０７７、ＢＡＹ６９４３２６、ＧＷ４１２３Ｘ、ＮＮ２５０１、及びＷＯ０３／０６４４０４、ＷＯ０５／００７８１、ＵＳ２００４／０２０９９２８、ＵＳ２００４／０２９９４３に開示されるものなど；（３０）グルコース−６−ホスファーゼ阻害薬；（３１）ホスホエノールピルビン酸カルボキシナーゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害薬；（３２）ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＫ）活性化因子；（３３）ＲＸＲアゴニスト、例えばＭＣ１０３６、ＣＳ０００１８、ＪＮＪ１０１６６８０６、及びＷＯ０４／０８９９１６、US第６７５９５４６号に開示されるものなど；（３４）ＳＧＬＴ阻害薬、例えばＡＶＥ２２６８、ＫＧＴ１２５１、Ｔ１０９５／ＲＷＪ３９４７１８；（３５）ＢＬＸ−１００２；
【０１６８】
（ｂ）脂質低下剤、例えば、（１）胆汁酸金属イオン封鎖剤、例えばコレスチラミン、コレセベレム、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）；ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）；及びＱｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）など；（２）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害薬、例えばアトルバスタチン、イタバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン（ＺＤ−４５２２）など、特にシンバスタチン；（３）ＨＭＧ−ＣｏＡシンテターゼ阻害薬；（４）コレステロール吸収阻害薬、例えばＦＭＶＰ４（Ｆｏｒｂｅｓ  Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、ＫＴ６−９７１（寿製薬）、ＦＭ−ＶＡ１２（Ｆｏｒｂｅｓ  Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、ＦＭ−ＶＰ−２４（Ｆｏｒｂｅｓ  Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、スタノールエステル、βシトステロール、チクエシドのようなステロールグリコシド；並びにエゼチミブのようなアゼチジノン、、及びＷＯ０４／００５２４７に開示されるものなど；（５）アシルコエンザイムＡ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター、例えばアバシミブ、エフルシミブ、パシチミブ（ＫＹ５０５）、ＳＭＰ７９７（住友）、ＳＭ３２５０４（住友）、及びＷＯ０３／０９１２１６に開示されるものなど；（６）ＣＥＴＰ阻害薬、例えばＪＴＴ７０５（日本タバコ）、トルセトラピブ、ＣＰ５３２，６３２、ＢＡＹ６３−２１４９（バイエル）、ＳＣ５９１、ＳＣ７９５など；（７）スクアランシンテターゼ阻害薬；（８）抗酸化物質、例えばプロブコールなど；（９）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムカベン及びゲムフィブロジル、ＧＷ７６４７、ＢＭ１７０７４４（コーワ）、ＬＹ５１８６７４（リリー）、ＧＷ５９０７３５（グラクソスミスクライン）、ＫＲＰ−１０１（キョーリン）、ＤＲＦ１０９４５（ドクターレディー）、ＮＳ−２２０／Ｒ１５９３（日本新薬／ロッシュ、ＳＴ１９２９（シグマ  タウ）ＭＣ３００１／ＭＣ３００４（ＭａｘｏＣｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ゲムカベンカルシウム、他のフィブリン酸誘導体、例えば、Ａｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）、並びにＵＳ６，５４８，５３８に開示されるものなど；（１０）ＦＸＲ受容体モジュレーター、例えばＧＷ４０６４（グラクソスミスクライン）、ＳＲ１０３９１２、ＱＲＸ４０１、ＬＮ−６６９１（Ｌｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、及びＷＯ０２／０６４１２５、ＷＯ０４／０４５５１１に開示されるものなど；（１１）ＬＸＲ受容体モジュレーター、例えばＧＷ３９６５（グラクソスミスクライン）、Ｔ９０１３１３７、及びＸＴＣＯ１７９６２８（Ｘ−Ｃｅｐｔｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｓａｎｙｏ）、及びＷＯ０３／０３１４０８、ＷＯ０３／０６３７９６、ＷＯ０４／０７２０４１に開示されるものなど；（１２）リポプロテイン合成インヒビター、例えば、ナイアシン；（１３）レニンアンジオテンシン系阻害薬；（１４）ＰＰＡＲδ部分アゴニスト、例えばＷＯ０３／０２４３９５に開示されるもの；（１５）胆汁酸再吸収阻害薬、例えばＢＡＲＩ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、ＡＺＤ７７０６など；並びに胆汁酸金属イオン封鎖剤、例えばコレセベラム（ＷＥＬＣＨＯＬ／  ＣＨＯＬＥＳＴＡＧＥＬ）、（１６）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えばＧＷ５０１５１６（Ｌｉｇａｎｄ，ＧＳＫ）、ＧＷ５９０７３５、ＧＷ−０７４２（グラクソスミスクライン）、Ｔ６５９（アムジェン／ツラリック）、ＬＹ９３４（リリー）、ＮＮＣ６１００５０（ノボ  ノルディスク）並びにＷＯ９７／２８１４９、ＷＯ０１／７９１９７、ＷＯ０２／１４２９１、ＷＯ０２／４６１５４、ＷＯ０２／４６１７６、ＷＯ０２／０７６９５７、ＷＯ０３／０１６２９１、ＷＯ０３／０３３４９３、ＷＯ０３／０３５６０３、ＷＯ０３／０７２１００、ＷＯ０３／０９７６０７、ＷＯ０４／００５２５３、ＷＯ０４／００７４３９、及びＪＰ１０２３７０４９に開示されるものなど；（１７）トリグリセリド合成阻害薬；（１８）ミクロゾームトリグリセリド輸送（ＭＴＴＰ）阻害薬、例えばイミプリタピド、ＬＡＢ６８７、ＪＴＴ１３０（日本タバコ）、ＣＰ３４６０８６、及びＷＯ０３／０７２５３２に開示のものなど；（１９）転写モジュレーター；（２０）スクアレンエポキシダーゼ阻害薬；（２１）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体誘導因子；（２２）血小板凝集阻害薬；（２３）５−ＬＯ又はＦＬＡＰ阻害薬；並びに（２４）ＨＭ７４Ａ受容体アゴニストを含むナイアシン受容体アゴニスト；（２５）ＰＰＡＲモジュレーター、例えば、ＷＯ０１／２５１８１、ＷＯ０１／７９１５０、ＷＯ０２／７９１６２、ＷＯ０２／０８１４２８、ＷＯ０３／０１６２６５、ＷＯ０３／０３３４５３に開示されるもの；（２６）ＷＯ０３／０３９５３５に開示されるようなナイアシン結合クロム；（２７）ＷＯ０３／０４０１１４に開示される置換された酸誘導体；（２８）注入ＨＤＬ、例えばＬＵＶ／ＥＴＣ−５８８（ファイザー）、ＡＰＯ−Ａ１  Ｍｉｌａｎｏ／ＥＴＣ２１６（ファイザー）、ＥＴＣ−６４２（ファイザー）、ＩＳＩＳ３０１０１２、Ｄ４Ｆ（Ｂｒｕｉｎ  Ｐｈａｒｍａ）、ＡｐｏＡ１合成三量体、泡沫細胞に標的化されたＢｉｏｒａｌ  ＡｐｏＡ１など；（２９）ＩＢＡＴ阻害薬、例えばＢＡＲＩ１４３／ＨＭＲ１４５Ａ／ＨＭＲ１４５３（サノフィ−アベンティス、ＰＨＡ３８４６４０Ｅ（ファイザー）、Ｓ８９２１（シオノギ）ＡＺＤ７８０６（アストラゼネカ）、ＡＫ１０５（アサヒカセイ）など；（３０）Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害薬、例えば、ＳＢ４８０８４８（グラクソスミスクライン）、６５９０３２（グラクソスミスクライン）、６７７１１６（グラクソスミスクライン）など；（３１）ＥＴＣ１００１／ＥＳＰ３１０１５（ファイザー）、ＥＳＰ−５５０１６（ファイザー）、ＡＧＩ１０６７（ＡｔｈｅｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＡＣ３０５６（Ａｍｙｌｉｎ）、ＡＺＤ４６１９（アストラゼネカ）を含む脂質組成に影響する他の薬剤；ならびに
【０１６９】
（ｃ）降圧剤、例えば、（１）利尿薬、例えばクロロサリドン、クロルチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド及びヒドロクロロチアジドを含むチアジド；ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド及びトルセミドのようなループ利尿薬；アミロリド及びトリアムテレンのようなカリウム保持性利尿薬；ならびにスピロノラクトン、エピレノンのようなアルドステロンアンタゴニストなど；（２）β−アドレナリン遮断薬、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピノドロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナンドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール及びチモロールなど；（３）カルシウムチャネル遮断薬、例えばアムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エホニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモデピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン、及びベラパミルなど；（４）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、例えばベナゼプリル；カプトプリル；シラザプリル；デラプリル；エナラプリル；ホシノプリル；イミダプリル；ロシノプリル；モエキシプリル；キナプリル；キナプリラト；ラミプリル；ペリンドプリル；ペリンドロプリル；キナプリル；スピラプリル；テノカプリル；トランドラプリル及びゾフェノプリルなど；（５）天然のエンドペプチダーゼ阻害薬、例えばオマパトリラト、カドキサトリル及びエカドトリル、ホシドトリル、サムパトリラト、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０など；（６）エンドセリンアンタゴニスト、例えばテゾセンタン、Ａ３０８１６５及びＹＭ６２８９９など；（７）血管拡張薬、例えばヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル及びニコチニルアルコールなど；（８）アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、ヴァルサルタン、並びにＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ及びＲＮＨ６２７０など；（９）α／βアドレナリン遮断薬、例えばニプラジロール、アロチノロール及びアモスラロールなど；（１０）α１遮断薬、例えばテラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４及びＸＥＮ０１０など；（１１）α２アゴニスト、例えばロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジン及びグアノベンズなど；（１２）アルドステロン阻害薬など；（１３）アンギオポエチン−２−結合剤、例えばＷＯ０３／０３０８３３に開示されるもの；並びに
（ｄ）抗肥満薬、例えば、（１）５ＨＴ（セロトニン）輸送体阻害薬、例えば、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン及びイミプラミン、並びにＷＯ０３／００６６３に開示されるもの、並びにセロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、例えばシブトラミン（ＭＥＲＩＤＩＡ／ＲＥＤＵＣＴＩＬ）及びドーパミン取り込み阻害薬／ノルエピネフリン取り込み阻害薬、例えば塩酸ラダファキシン、３５３１６２（グラクソスミスクライン）など；（２）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送体阻害薬、例えばＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム及びノミフェンシン；（３）ＣＢ１（カンナビノイド−１受容体）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、例えば、リモナバント（アコンプリア  サノフィ  シンセラボ）、ＳＲ−１４７７７８（サノフィ  シンセラボ）、ＡＶＥ１６２５（サノフィ−アベンティス）、ＢＡＹ６５−２５２０（バイエル）、ＳＬＶ３１９（ソルベイ）、ＳＬＶ３２６（ソルベイ）、ＣＰ９４５５９８（ファイザー）、Ｅ−６７７６（エステベ）、Ｏ１６９１（オルガノン）、ＯＲＧ１４４８１（オルガノン）、ＶＥＲ２４３４３（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、ＮＥＳＳ０３２７（サッサリ大）／カグリアリ大学）、及びＵＳ第４，９７３，５８７号、同第５，０１３，８３７号、同第５，０８１，１２２号、同第５，１１２，８２０号、同第５，２９２，７３６号、同第５，５３２，２３７号、同第５，６２４，９４１号、同第６，０２８，０８４号、及び同第６，５０９，３６７号に開示されるもの；並びにＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０１／７０７００、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０３／００６００７、ＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ０３／０２０２１７、ＷＯ０３／０２６６４７、ＷＯ０３／０２６６４８、ＷＯ０３／０２７０６９、ＷＯ０３／０２７０７６、ＷＯ０３／０２７１１４、ＷＯ０３／０３７３３２、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０４／０９６７６３、ＷＯ０４／１１１０３９、ＷＯ０４／１１１０３３、ＷＯ０４／１１１０３４、ＷＯ０４／１１１０３８、ＷＯ０４／０１３１２０、ＷＯ０５／０００３０１、ＷＯ０５／０１６２８６、ＷＯ０５／０６６１２６及びＥＰ６５８５４６号に開示されるものなど；（４）グレリンアゴニスト／アンタゴニスト、例えばＢＶＴ８１−９７（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、ＲＣ１２９１（Ｒｅｊｕｖｅｎｏｎ）、ＳＲＤ−０４６７７（住友）、非アシル化グレリン（ＴｈｅｒａＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、及びＷＯ０１／８７３３５、ＷＯ０２／０８２５０、ＷＯ０５／０１２３３１に開示されるものなど；（５）Ｈ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、例えば、チオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル  Ｎ−（４−ペンテニル）カルバメート）���クロベノプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４、及びＡ３３１４４０、並びにＷＯ０２／１５９０５に開示されるもの；並びにＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］カルバメート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ら，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：３４９〜５５（２０００））、ピペリジン−含有ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ら，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７〜３２（２００１）、ベンゾフェノン誘導体及び関連の化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ら，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５〜５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカルバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ら，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３〜６（２０００））、及びプロキシフェン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．４３：３３３５〜４３（２０００））、及びヒスタミンＨ３受容体モジュレーター、例えばＷＯ０３／０２４９２８及びＷＯ０３／０２４９２９に開示されるもの；（６）メラニン凝集ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えばＴ−２２６２９６（武田）、Ｔ７１（武田／アムジェン）、ＡＭＧＮ−６０８４５０、ＡＭＧＮ−５０３７９６（アムジェン）、８５６４６４（グラクソスミスクライン）、Ａ２２４９４０（アボット）、Ａ７９８（アボット）、ＡＴＣ０１７５／ＡＲ２２４３４９（アリーナ  ファーマシューティカルズ）、ＧＷ８０３４３０（グラクソスミスクライン）、ＮＢＩ−１Ａ（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＧＸ−１（ニューロジェン）、ＳＮＰ−７９４１（シナプティック）、ＳＮＡＰ９８４７（シナプティック）、Ｔ−２２６２９３（シェーリング  プラウ）、ＴＰＩ−１３６１−１７（埼玉医科大学／カリフォルニア大学アーバイン校）、及びＷＯ０１／２１１６９、ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７、ＷＯ０３／１３５７４、ＷＯ０３／１５７６９、ＷＯ０３／０２８６４１、ＷＯ０３／０３５６２４、ＷＯ０３／０３３４７６、ＷＯ０３／０３３４８０、ＷＯ０４／００４６１１、ＷＯ０４／００４７２６、ＷＯ０４／０１１４３８、ＷＯ０４／０２８４５９、ＷＯ０４／０３４７０２、ＷＯ０４／０３９７６４、ＷＯ０４／０５２８４８、ＷＯ０４／０８７６８０に開示されるもの；並びにＪＰ１３２２６２６９、ＪＰ１４３７０５９、ＪＰ２００４３１５５１１に開示されるものなど；（７）ＭＣＨ２Ｒ（メラニン凝集ホルモン２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（８）ＮＰＹ１（ニューロペプチドＹ  Ｙ１）アンタゴニスト、例えばＢＭＳ２０５７４９、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６及びＧＩ−２６４８７９Ａ；並びにＵＳ第６，００１，８３６号；並びにＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ��１／８５１７３、及びＷＯ０１／８９５２８に記載されるもの；（９）ＮＰＹ５（神経ペプチドＹ  Ｙ５）アンタゴニスト、例えば、１５２，８０４、Ｓ２３６７（シオノギ）、Ｅ−６９９９（エステバ）、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ（グラクソスミスクライン）、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ；ＦＲ２３５，２０８；ＦＲ２２６９２８，ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４；１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、Ｃ−７５（Ｆａｓｇｅｎ）ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、Ｓ２３６７（シオノギ）、ＪＣＦ−１０４、及びＨ４０９／２２；並びにＵＳ第６，１４０，３５４号、同第６，１９１，１６０号、同第６，２５８，８３７号、同第６，３１３，２９８号、同第６，３２６，３７５号、同第６，３２９，３９５号、同第６，３３５，３４５号、同第６，３３７，３３２号、同第６，３２９，３９５号、及び同第６，３４０，６８３号；並びにＥＰ第０１０１０６９１号、ＥＰ第０１０４４９７０号、及びＦＲ２５２３８４号；並びにＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０５１８０６、ＷＯ０２／０９４７８９、ＷＯ０３／００９８４５、ＷＯ０３／０１４０８３、ＷＯ０３／０２２８４９、ＷＯ０３／０２８７２６、ＷＯ０５／０１４５９２、ＷＯ０５／０１４９３；並びにＮｏｒｍａｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８〜４３１２（２０００）に開示される化合物；（１０）レプチン、例えば組み換え体ヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，ホフマン  ラ  ロッシュ）及び組み換え体メチオニルヒトレプチン（アムジェン）；（１１）レプチン誘導体、例えばＵＳ第５，５５２，５２４号；同第５，５５２，５２３号；同第５，５５２，５２２号；同第５，５２１，２８３号；並びにＷＯ９６／２３５１３；ＷＯ９６／２３５１４；ＷＯ９６／２３５１５；ＷＯ９６／２３５１６；ＷＯ９６／２３５１７；ＷＯ９６／２３５１８；ＷＯ９６／２３５１９；並びにＷＯ９６／２３５２０に開示されるもの；（１２）オピオイドアンタゴニスト、例えばナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、及びナルトレキソン；並びにＷＯ００／２１５０９に開示されるもの；（１３）オレキシンアンタゴニスト、例えばＳＢ−３３４８６７−Ａ（グラクソスミスクライン）に開示されるもの；ならびにＷＯ０１／９６３０２、０��／６８６０９、０２／４４１７２、０２／５１２３２、０２／５１８３８、０２／０８９８００、０２／０９０３５５、０３／０２３５６１、０３／０３２９９１、０３／０３７８４７、０４／００４７３３、０４／０２６８６６、０４／０４１７９１、０４／０８５４０３に開示されるものなど；（１４）ＢＲＳ３（ボンベスチン受容体サブタイプ３）アゴニスト；（１５）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例えばＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、ＰＤ１７０２９２、ＰＤ１４９１６４、ＳＲ１４６１３１、ＳＲ１２５１８０、ブタビンジド、及びＵＳ第５，７３９，１０６号に開示されるもの；（１６）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、例えばＧＩ−１８１７７１（グラクソスミスクライン）；ＳＲ１４６１３１（サノフィ  シンセラボ）；ブタビンジド；及びＰＤ１７０，２９２、ＰＤ１４９１６４（ファイザー）；（１７）ＣＮＴＦ誘導体、例えばアキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；並びにＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８、及びＷＯ９９／４３８１３に開示されるもの；（１８）ＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進物質受容体）アゴニスト、例えばＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９及びＬ−１６３，２５５、並びにＵＳ第６３５８９５１号、ＵＳ第２００２／０４９１９６号、及び同第２００２／０２２６３７；並びにＷＯ０１／５６５９２、及びＷＯ０２／３２８８８に開示されるもの；（１９）５ＨＴ２ｃ（セロトニン受容体２ｃ）アゴニスト、例えばＡＰＤ３５４６／ＡＲ１０Ａ（アリーナ  ファーマシューティカルズ）、ＡＴＨ８８６５１（Ａｔｈｅｒｓｙｓ）、ＡＴＨ８８７４０（Ａｔｈｅｒｓｙｓ）、ＢＶＴ９３３（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ／ＧＳＫ）、ＤＰＣＡ３７２１５（ＢＭＳ）、ＩＫ２６４；ＬＹ４４８１００（リリー）、ＰＮＵ２２３９４；ＷＡＹ４７０（ワイス）、ＷＡＹ６２９（ワイス）、ＷＡＹ１６１５０３（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ）、Ｒ−１０６５、ＶＲ１０６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ／ロッシュ）ＹＭ３４８；並びにＵＳ第３，９１４，２５０号；並びにＰＣＴ国際公開番号０１／６６５４８、０２／３６５９６、０２／４８１２４、０２／１０１６９、０２／４４１５２；０２／５１８４４、０２／４０４５６、０２／４０４５７、０３／０５７６９８、０
５／０００８４９に開示のものなど；（２０）Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３受容体）アゴニスト；（２１）Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、例えばＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＣＨＩＲ９１５（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＭＥ−１０１４２（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＨＳ−１３１（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＮＢＩ７２４３２（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＮＣ７０−６１９（ノボ  ノルディスク）、ＴＴＰ２４３５（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）並びにＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９９／６４００２，００／７４６７９、０１／９９１７５２、０１／０１２５１９２、０１／５２８８０、０１／７４８４４、０１／７０７０８、０１／７０３３７、０１／９１７５２、０１／０１０８４２、０２／０５９０９５、０２／０５９１０７，０２／０５９１０８、０２／０５９１１７、０２／０６２７６６、０２／０６９０９５、０２／１２１６６、０２／１１７１５、０２／１２１７８、０２／１５９０９、０２／３８５４４、０２／０６８３８７、０２／０６８３８８、０２／０６７８６９、０２／０８１４３０、０３／０６６０４、０３／００７９４９、０３／００９８４７、０３／００９８５０、０３／０１３５０９、０３／０３１４１０、０３／０９４９１８、０４／０２８４５３、０４／０４８３４５、０４／０５０６１０、０４／０７５８２３、０４／０８３２０８、０４／０８９９５１、０５／０００３３９、及びＥＰ第１４６００６９号、及びＵＳ第２００５０４９２６９号、及びＪＰ２００５０４２８３９など；（２２）モノアミン再取り込み阻害薬、例えばシブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））及びその塩、並びに、ＵＳ第４，７４６，６８０号、同第４，８０６，５７０号、及び同第５，４３６，２７２号、及びＵＳ第２００２／０００６９６４号、及びＷＯ０１／２７０６８、及びＷＯ０１／６２３４１に開示される化合物；（２３）セロトニン再取り込み阻害薬、例えばデクスフェンフルラミン、フルオキセチン、並びにＵＳ第６，３６５，６３３号、及びＷＯ０１／２７０６０、及びＷＯ０１／１６２３４１の阻害薬；（２４）ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）アゴニスト；（２５）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；（２６）フィトファルム化合物５７（ＣＰ６４４，６７３）；（２７）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害薬；（２８）β３（βアドレナリン受容体３）アゴニスト、例えばラフェベルグロン／ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本／武田）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、ＧＲＣ１０８７（Ｇｌｅｎｍａｒｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）ＧＷ４２７３５３（ソラベグロン塩酸塩）、トレカドリン、ＺｅｎｅｃａＤ７１１４、Ｎ−５９８４（日清キョーリン）、ＬＹ−３７７６０４（リリー）、ＫＴ０７９２４（キッセイ）、ＳＲ５９１１９Ａ、及びＵＳ第５，７０５，５１５号、ＵＳ第５，４５１，６７７号；及びＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６��５６、ＷＯ９８／０４５２６、ＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ０１／７４７８２、ＷＯ０２／３２８９７、ＷＯ０３／０１４１１３、ＷＯ０３／０１６２７６、ＷＯ０３／０１６３０７、ＷＯ０３／０２４９４８、ＷＯ０３／０２４９５３、ＷＯ０３／０３７８８１、ＷＯ０４／１０８６７４に開示されるものなど；（２９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロール  アセチルトランスフェラーゼ１）阻害薬；（３０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロール  アシルトランスフェラーゼ２）阻害薬；（３１）ＦＡＳ（脂肪酸シンテターゼ）阻害薬、例えばセルレニン及びＣ７５；（３２）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害薬、例えばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）、並びにＷＯ０３／０３７４３２、ＷＯ０３／０３７８９９に開示されるもの；（３３）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えば、ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、並びにＷＯ０２／１５８４５；及びＪＰ２０００２５６１９０に記載されるもの；（３４）ＵＣＰ−１（非共役タンパク質１）、２若しくは３の活性化因子、例えばフィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、及びレチノイン酸；及びＷＯ９９／００１２３に開示されるもの；（３５）アシル−エストロゲン、例えばｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ら，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示されるオレオイル−エストロン；（３６）グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、ＣＰ４７２５５５（ファイザー）、ＫＢ３３０５、及びＷＯ０４／０００８６９、ＷＯ０４／０７５８６４に開示されるものなど；（３７）１１βＨＳＤ−１（１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）阻害薬、例えばＢＶＴ３４９８（ＡＭＧ３３１）、ＢＶＴ２７３３、３−（１−アダマンチル）−４−エチル−５−（エチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−（１−アダマンチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−アダマンチル−４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，３ａ−デカヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］［１１］アンヌレン、及びＷＯ０１／９００９１、０１／９００９０、０１／９００９２、０２／０７２０８４、０４／０１１４１０、０４／０３３４２７、０４／０４１２６４、０４／０２７０４７、０４／０５６７４４、０４／０６５３５１、０４／０８９４１５、０４／０３７２５１に開示の化合物など；（３８）ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１）阻害薬；（３９）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害薬、例えばイソロイシンチアゾリジン、バリンピロリジド、シタグリプチン、サクサグリプチン、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７（ビリダグリプチン）、Ｐ９３／０１，ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、ＧＳＫ８２３０９３、Ｅ３０２４、ＳＹＲ３２２、ＴＳ０２１、ＳＳＲ１６２３６９、ＧＲＣ８２００、Ｋ５７９、ＮＮ７２０１、ＣＲ１４０２３、ＰＨＸ１００４、ＰＨＸ１１４９、ＰＴ−６３０、ＳＫ−０４０３；並びにＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０２／１４２７１、ＷＯ０３／０００１８０、ＷＯ０３／０００１８１、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＷＯ０３／００５７６６、ＷＯ０３／０１７９３６、ＷＯ０３／０２４９４２、ＷＯ０３／０２４９６５、ＷＯ０３／０３３５２４、ＷＯ０３／０５５８８１、ＷＯ０３／０５７１４４、ＷＯ０３／０３７３２７、ＷＯ０４／０４１７９５、ＷＯ０４／０７１４５４、ＷＯ０４／０２１４８７０、ＷＯ０４／０４１２７３、ＷＯ０４／０４１８２０、ＷＯ０４／０５０６５８、ＷＯ０４／０４６１０６、ＷＯ０４／０６７５０９、ＷＯ０４／０４８５３２、ＷＯ０４／０９９１８５、ＷＯ０４／１０８７３０、ＷＯ０５／００９９５６、ＷＯ０４／０９８０６、ＷＯ０５／０２３７６２、ＵＳ第２００５／０４３２９２号、及びＥＰ第１２５８４７６号に開示される化合物；（４０）リパーゼ阻害薬、例えばテトラヒドロリプスタチン（オルリスタット／ＸＥＮＩＣＡＬ）、ＡＴＬ９６２（Ａｌｉｚｙｍｅ／武田）、ＧＴ３８９２５５（Ｇｅｎｚｙｍｅ／Ｐｅｐｔｉｍｍｕｎｅ）Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン、及びジエチルウンベリフェリルホスフェート、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢ、及びＲＨＣ８０２６７、並びにＷＯ０１／７７０９４、ＷＯ０４／１１１００４、及びＵＳ第４，５９８，０８９号、同第４，４５２，８１３号、同第５，５１２，５６５号、同第５，３９１，５７１号、同第５，６０２，１５１号、同第４，４０５，６４４号、同第４，１８９，４３８号、及び同第４，２４２，４５３号に開示されるものなど；（４１）脂肪酸輸送体阻害薬；（４２）ジカルボキシレート輸送体阻害薬；（４３）グルコース輸送体阻害薬；並びに（４４）リン酸塩輸送体阻害薬；（４５）食欲抑制二環式化合物、例えば１４２６（アベンティス）及び１９５４（アベンティス）、並びにＷＯ００／１８７４９、ＷＯ０１／３２６３８、ＷＯ０１／６２７４６、ＷＯ０１／６２７４７、及びＷＯ０３／０１５７６９に開示される化合物；（４６）ペプチドＹＹ及びＰＹＹアゴニスト、例えばＰＹＹ３３６（Ｎａｓｔｅｃｈ／メルク）、ＡＣ１６２３５２（ＩＣ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ／Ｃｕｒｉｓ／Ａｍｙｌｉｎ）、ＴＭ３０３３５／ＴＭ３０３３８（７ＴＭ  Ｐｈａｒｍａ）、ＰＹＹ３３６（Ｅｍｉｓｐｈｅｒｅ  Ｔｅｈｃｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ペグ化ペプチドＹＹ３−３６、ＷＯ０３／０２６５９１、０４／０８９２７９に開示されるものなど；（４７）脂質代謝モジュレーター、例えば、マスリン酸、エリスロジオール、ウルソル酸ウバオール（ｕｒｓｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｕｖａｏｌ）、ベツリン酸、ベツリンなど、及びＷＯ０３／０１１２６７に開示される化合物；（４８）転写因子モジュレーター、例えば、ＷＯ０３／０２６５７６に開示されるもの；（４９）Ｍｃ５ｒ（メラノコルチン５受容体）モジュレーター、例えばＷＯ９７／１９９５２、ＷＯ００／１５８２６、ＷＯ００／１５７９０、ＵＳ第２００３００９２０４１号に開示されるものなど；（５０）脳由来向神経性因子（ＢＤＮＦ）、（５１）Ｍｃ１ｒ（メラノコルチン１受容体モジュレーター、例えばＬＫ−１８４（Ｐｒｏｃｔｏｒ＆Ｇａｍｂｌｅ）など；（５２）５ＨＴ６アンタゴニスト、例えばＢＶＴ７４３１６（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、ＢＶＴ５１８２ｃ（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、Ｅ−６７９５（エステバ）、Ｅ−６８１４（エステバ）、ＳＢ３９９８８５（グラクソスミスクライン）、ＳＢ２７１０４６（グラクソスミスクライン）、ＲＯ−０４６７９０（ロッシュ）など；（５３）脂肪酸輸送体タンパク質４（ＦＡＴＰ４）；（５４）アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬、例えばＣＰ６４０１８６、ＣＰ６１０４３１、ＣＰ６４０１８８（ファイザー）；（５５）Ｃ−末端成長ホルモンフラグメント、例えばＡＯＤ９６０４（Ｍｏｎａｓｈ  Ｕｎｉｖ／Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など；（５６）オキシントモジュリン；（５７）神経ペプチドＦＦ受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ０４／０８３２１８に開示されるものなど；（５８）アミリンアゴニスト、例えばシムリン／プラムリンチド／ＡＣ１３７（Ａｍｙｌｉｎ）；（５９）フィーディア（Ｈｏｏｄｉａ）及びトリコカカウロン（ｔｒｉｃｈｏｃａｕｌｏｎ）抽出物；（６０）ＢＶＴ７４７１３及び他の腸脂質食欲抑制剤；（６１）ドーパミンアゴニスト、例えばブプロピオン（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ／グラクソスミスクライン）；（６２）ゾニサミド（ＺＯＮＥＧＲＡＮ／大日本／エラン）など。
【０１７０】
本発明の化合物と組み合わせて用いる特異的なＮＰＹ５アンタゴニストとしては、以下が含まれる：３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ）、４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド，３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ）、４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ）、４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ）、１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ）、１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ）、１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ）、１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ）、１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド，トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ）、１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ）、１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド，トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ）、１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、及びその薬学的に許容される塩及びエステル。
【０１７１】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる特異的なＤＰ−ＩＶ阻害薬は、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンから選択される。特に、式Ｉの化合物は好ましくは、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン及び薬学的に許容されるその塩から選択される。
【０１７２】
「肥満」とは、過剰な体脂肪がある状態である。肥満の運用上の定義は、１平方メートルあたりの体重（ｋｇ／ｍ２）として計算されるボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）に基づく。「肥満」とは、３０ｋｇ／ｍ２以上のボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）を有し、それ以外は健康な対象である状態か、又は対象が２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有し、少なくとも１つの併存疾患を有する状態をいう。「肥満対象」とは、３０ｋｇ／ｍ２以上のボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）を有し、それ以外は健康な対象か、又は、２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有し、少なくとも１つの併存疾患を有する対象である。「肥満のリスクにある対象」とは、２５ｋｇ／ｍ２〜３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有し、それ以外は健康な対象であるか、又は２５ｋｇ／ｍ２〜２７ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有し、少なくとも１つの併存疾患を有する対象である。
【０１７３】
肥満に関連するリスクの増大は、アジア人では、より低いボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）で生じる。日本を含むアジアの国では、「肥満」とは、少なくとも１つの肥満誘発性又は肥満関連の併存疾患を有し、体重の低下を要するか、又は体重減少によって改善される対象が、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態をいう。日本を含むアジアの国では「肥満対象」とは、少なくとも１つの肥満誘発性又は肥満関連の併存疾患を有し、体重の低下を要するか、又は体重減少によって改善される対象であって、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する対象をいう。アジアの国では、「肥満のリスクにある対象」とは、２３ｋｇ／ｍ２より大きく２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する対象である。
【０１７４】
本明細書において用いる場合、「肥満」という用語は、肥満の上記の定義のすべてを包含するものとする。
【０１７５】
肥満誘発性又は肥満関連の併存疾患としては、限定はしないが、糖尿病、非インスリン依存性真性糖尿病２型、グルコース耐性異常、空腹時血糖異常、インスリン抵抗症候群、脂質代謝異常、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウイック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓症、一過性脳虚血発作、整形外科的障害、変形性関節炎、腰痛、月経異常及び不妊症が含まれる。特に、併存疾患としては：高血圧、高脂血症、脂質代謝異常、グルコース耐性異常、心血管系疾患、睡眠時無呼吸、真性糖尿病及び他の肥満関連症状が含まれる。
【０１７６】
（肥満症及び肥満症関連障害）の「治療」は、本発明の化合物を投与して、肥満症対象の体重を低減又は維持することを意味する。治療の一つの結果は、本発明の化合物投与直前における対象の体重と比較した肥満対象の体重の減少であり得る。治療の他の結果は、食事、運動又は薬物療法の結果として以前に失われた体重が戻ることを防ぐことであり得る。治療の更に他の結果は、肥満症関連疾患の発生及び／又は重症度の低下であり得る。この治療は、総食物摂取の低下、あるいは炭水化物又は脂肪のような食事の具体的な成分の摂取の減少を含む対象の食物又はカロリー摂取の減少；及び／又は栄養素吸収の阻害；及び／又は代謝速度低下の阻害；並びに治療の必要な患者の減量を適切に生じることもある。この治療は、代謝速度の減少ではなく、又はそれに加えて代謝速度の上昇等の代謝速度の変化；及び／又は通常は体重の減少によって生じる代謝抵抗性の最小化を生じることもある。
【０１７７】
（肥満症及び肥満症関連障害）の「予防」は、本発明の化合物を投与して、肥満の危険がある対象の体重を低減又は維持することを意味する。予防の一つの結果は、本発明の化合物の投与直前での対象の体重と比較した肥満の危険性がある対象の体重の減少であり得る。予防の他の結果は、食事、運動又は薬物療法の結果として以前失われた体重が戻ることを防ぐことであり得る。予防の更に他の結果は、肥満の危険がある対象における肥満発症の前に投与を行った場合の肥満発生の防止であり得る。予防の他の結果は、肥満の危険がある対象における肥満発症の前に投与を行った場合の肥満症関連障害の発生及び／又は重症度の低下であり得る。更に、すでに肥満である対象において治療を開始する場合、このような治療は、限定されないがアテローム性動脈硬化、２型糖尿病、多嚢胞卵巣、心血管疾患、変形性関節症、皮膚障害、高血圧、インシュリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症のような肥満症関連障害の発症、進行又は重症度を防止することであり得る。
【０１７８】
本明細書中の肥満症関連疾患は、肥満に付随するか又は肥満を原因とするか又は肥満の結果として生じる疾患である。肥満症関連疾患の具体例は、過食、食欲亢進症、高血圧、糖尿病、血漿インシュリン濃度及びインシュリン抵抗性の向上、脂質代謝異常、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、異常心拍及び整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プレーダー・ウィリィ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠損事象、正常変異体不足体質（ｎｏｒｍａｌ  ｖａｒｉａｎｔ  ｓｈｏｒｔ  ｓｔａｔｕｒｅ）、ターナー症候群、及び代謝活性の低下、又は、例えば、急性リンパ芽球白血病の小児では全無脂肪重量の割合として表される安静時エネルギー消費の減少を示すその他の病的症状である。肥満症関連疾患の別の具体例は、Ｘ症候群として知られるメタボリックシンドローム、インシュリン抵抗性症候群、不妊症、男性の性機能不全症、女性の多毛症等の性機能及び生殖機能の不全、胃食道逆流のような肥満関連胃腸の運動障害、肥満低換気症候群（ピクウィック症候群）のような呼吸障害、心血管障害、全身脈管系炎症のような炎症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、背下部疼痛、胆嚢病、痛風及び腎臓癌である。本発明の化合物はまた、左心室肥大の危険抑制のような肥満症の副作用の危険の抑制にも有効である。
【０１７９】
式Ｉの化合物はまた、ネコ及びイヌにおいて肥満及び肥満関連障害を治療又は予防するために有用である。従って、「哺乳動物」という用語は、ネコ及びイヌのような愛玩動物を包含する。
【０１８０】
「糖尿病」という用語は、本明細書において用いる場合、インスリン依存性（真性）糖尿病（ＩＤＤＭ、Ｉ型糖尿病としても公知）及び非インスリン依存性（真性）糖尿病（ＮＩＤＤＭ、ＩＩ型糖尿病としても公知）の両方を包含する。Ｉ型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対的な欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病（すなわち、非インスリン依存性糖尿病）はしばしば、正常な局面で、又は上昇したレベルのインスリンでさえ生じ、そして組織がインスリンに適切に応答できない結果と考えられる。ほとんどのＩＩ型糖尿病は肥満でもある。本発明の化合物は、Ｉ型糖尿病及びＩＩ型糖尿病の両方を治療するのに有用である。この化合物はＩＩ型糖尿病を治療するのに特に有効である。本発明の化合物はまた、妊娠糖尿病を治療及び／又は予防するために有用である。
【０１８１】
片頭痛の治療又は予防のためには、本発明の化合物は、他の片頭痛薬、例えば、エルゴタミン又は５−ＨＴ１アゴニスト、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタン又はリザトリプタンと組み合わせて用いられてもよいことが理解される。
【０１８２】
抑うつ又は不安の治療のためには、本発明の化合物は、他の抗うつ薬又は抗不安薬と組み合わせて用いられてもよいことが理解される。
【０１８３】
適切なクラスの抗うつ薬としては、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択性セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆性阻害薬（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリンの再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト及び非定形抗うつ薬が含まれる。
【０１８４】
適切なノルエピネフリン再取り込み阻害薬としては、三環系三級アミン及び三環系二級アミンが含まれる。三環系三級アミンの適切な例としては：アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミン、並びにその薬学的に許容される塩が含まれる。三環系二級アミンの適切な例としては：アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン、並びにその薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１８５】
適切な選択性セロトニン再取り込み阻害薬としては：フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、イミプラミン及びセルトラリン、並びにその薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１８６】
適切なモノアミンオキシダーゼ阻害薬としては：イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン及びセレギリン、並びにその薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１８７】
モノアミンオキシダーゼの適切な可逆性阻害薬としては：モクロベミド及びその薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１８８】
本発明における使用に適切なセロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬としては：ベンラファキシン及びその薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１８９】
適切なＣＲＦアンタゴニストとしては、国際特許明細書ＷＯ９４／１３６４３、９４／１３６４４、９４／１３６６１、９４／１３６７６及び９４／１３６７７に記載の化合物が含まれる。そしてさらに、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニストは好ましくは、本発明のＣＢ１受容体モジュレーターとともに使用されてもよい。本発明において使用されるＮＫ−１受容体アンタゴニストは、当該分野で詳細に記載される。本発明において使用される特定のニューロキニン−１受容体アンタゴニストとしては：（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；アプレピタント；ＣＪ１７４９３；ＧＷ５９７５９９；ＧＷ６７９７６９；Ｒ６７３；ＲＯ６７３１９；Ｒ１１２４；Ｒ１２０４；ＳＳＲ１４６９７７；ＳＳＲ２４０６００；Ｔ−２３２８；及びＴ２７６３；又はその薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１９０】
適切な非定形の抗うつ薬としては：ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン、並びにその及び薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１９１】
適切なクラスの抗不安薬としては、ベンゾジアゼピン及び５−ＨＴ１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、特に、５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト及びコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが含まれる。適切なベンゾジアゼピンとしては：アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム、並びにその薬学的に許容される塩が含まれる。適切な５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト又はアンタゴニストとしては、特に、５−ＨＴ１Ａ受容体部分アゴニスト、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン及びイプサピロン、並びにその薬学的に許容される塩が含まれる。適切なコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストとしては、本明細書において前に考察されたアンタゴニストが含まれる。
【０１９２】
本明細書において用いる場合、「薬物乱用障害」という用語は、生理学的な依存性を伴うか伴わない薬物依存性又は薬物乱用を包含する。これらの障害に関連する物質とは：アルコール、アンフェタミン（又はアンフェタミン様物質）、カフェイン、カンナビス、コカイン、幻覚剤、吸入薬、マリファナ、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン（又はフェンシクリジン様化合物）、鎮痛催眠薬又はベンゾジアゼピン、並びに他の（又は未知の）物質及び上記の全ての組み合わせである。
【０１９３】
特に、「薬物乱用障害」という用語は、知覚的な障害を伴うか伴わないアルコール禁断；アルコール禁断譫妄；アンフェタミン禁断；コカイン禁断；ニコチン禁断；オピオイド禁断；知覚的な障害を伴うか伴わない鎮静、催眠剤又は抗不安剤の禁断症；鎮静、催眠剤又は抗不安剤の禁断譫妄；並びに他の物質に起因する禁断症状が含まれる。ニコチン禁断の治療についての言及は、禁煙に関連する症状の治療を包含することが理解される。
【０１９４】
他の「薬物乱用障害」としては、禁断中に発症する物質誘発性の不安障害；禁断中に発症する物質誘発性の情緒障害；及び禁断中に発症する物質誘発性の睡眠障害が含まれる。
【０１９５】
特に、構造式Ｉの化合物は、タバコの消費の休止を支援するために有用であり、そしてニコチン依存性及びニコチン禁断症を治療するのに有用である。式Ｉの化合物によって、ニコチンの消費者、例えば、喫煙者において、喫煙からの完全な禁煙又は部分的な禁煙がもたらされる。さらに、禁断症状は軽減され、そしてタバコの消費の中止を一般に伴う体重増加は、軽減されるか又は存在しない。禁煙のためには、式Ｉの化合物を、バレニクリン及び選択的α−４β２ニコチン部分アゴニスト、例えば、ＳＳＲ５９１８１３、又はモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、又はタバコの消費の休止を支援するのに有効な別の活性成分を含むニコチンアゴニスト又は部分ニコチンアゴニスト；例えばブプロピオン、ドキセピン、オルノルトリプチリンのような抗うつ薬；又は例えばブスピロン又はクロニジンのような抗不安薬と組み合わせて用いてもよい。
【０１９６】
ＣＢ１受容体モジュレーターと従来の抗精神病薬の組み合わせによって、躁病の治療に増大した効果がもたらされ得ることが理解される。このような組み合わせによって、躁病エピソードを治療するための急速な作用発現がもたらされ、それによって「必要な基剤として」処方が可能になることが予期される。さらに、このような組み合わせは、抗精神病薬の有効性を損なわず、より低用量の抗精神病薬が用いられることを可能にし、これによって有害な副作用のリスクが減少される。このような組み合わせのなおさらなる利点としては、ＣＢ１受容体モジュレーターの作用に起因して、抗精神病薬によって生じる有害な副作用、例えば、急性のジストニア、ジスキネジア、アカシジア及び震顫が軽減又は予防され得るということである。
【０１９７】
従って、本発明のさらなる態様によれば、躁病の治療又は予防用の医薬の製造のためのＣＢ１受容体モジュレーター及び抗精神病薬の使用が提供される。本発明はまた、躁病の治療又は予防のための方法を提供し、この方法は、このような治療の必要な患者、又は躁病を発症するリスクのある患者への、それらが一緒になって有効な軽減をもたらすそれぞれの量のＣＢ１受容体モジュレーター及び抗精神病薬を投与する工程を包含する。本発明のさらなる態様では、ＣＢ１受容体モジュレーター及び抗精神病薬を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は賦形剤とともに含む医薬組成物が提供され、ここではＣＢ１受容体モジュレーター及び抗精神病薬は、躁病の治療又は予防のための同時、別々又は連続した使用のための併用製剤として存在し得る。このような併用製剤は、例えば、ツイン・パックの形態であってもよい。従って、本発明のさらなる又は別の態様では、ＣＢ１受容体モジュレーター及び抗精神病薬を、躁病の治療又は予防における同時、別々又は連続した使用のための併用製剤として含む生成物が提供される。
【０１９８】
軽躁病（ｈｙｐｏｍａｎｉａ）の治療又は予防における抗精神病薬と組み合わせたＣＢ１受容体モジュレーターの使用も本発明の範囲内に含まれる。
【０１９９】
従来の抗精神病薬とＣＢ１受容体モジュレーターとの組み合わせによって、統合失調症の治療における効果の増強がもたらされ得ることが理解される。このような組み合わせは、統合失調症を治療するための急速な作用発現をもたらし、それによって「必要な基剤として」処方が可能になると期待される。さらにこのような組み合わせによって、抗精神病薬の有効性を損なうことなく、より低用量のＣＮＳ剤を用いること、それによって有害な副作用のリスクを最小限にすることが可能になり得る。このような組み合わせのさらなる利点としては、ＣＢ１受容体モジュレーターの作用に起因して、抗精神病薬によって生じる有害な副作用、例えば、急性のジストニア、ジスキネジア、アカシジア及び震顫が軽減又は予防され得るということである。
【０２００】
本明細書において用いる場合、「統合失調症」という用語は、妄想、解体、緊張、未分化分裂病及び残遺分裂病；分裂病様障害；統合失調性感情障害；妄想性障害；短期精神異常；共有精神病障害；物質誘発性精神異常；並びに他の特定不能の精神異常を包含する。統合失調症に共通して関連する他の症状としては、自傷行動（例えば、レッシュ・ナイハン（Ｌｅｓｃｈ−Ｎｙｈａｎ）症候群）及び自殺の意思表示が含まれる。
【０２０１】
ＣＢ１受容体モジュレーターと併用できる適切な抗精神病薬としては、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロンクラスの抗精神病薬が含まれる。フェノチアジンの適切な例としては、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオペラジンが含まれる。チオキサンテンの適切な例としては、クロルプロチキセン及びチオチキセンが含まれる。ジベンズアゼピンの適切な例としては、クロザピン及びオランザピンが含まれる。ブチロフェノンの例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例はピモジドである。インドロンの例はモリンドロンである。他の抗精神病薬としては、ロキサピン、スルピリド及びリスペリドンが含まれる。ＣＢ１受容体モジュレーターと併用される抗精神病薬は、薬学的に受容可能な塩の形態、例えば、塩酸クロルプロマジン、メソリダジンベシレート、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、フルルフェナジン・エナテート、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピン及び塩酸モリンドンであってもよい。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、オランザピン、ハロペリドール、ピモジド及びレスペリドンは一般に非塩型で用いられる。
【０２０２】
ＣＢ１受容体モジュレーターと併用される他のクラスの抗精神病薬としては、ドーパミン受容体アンタゴニスト、特にＤ２、Ｄ３及びＤ４ドーパミン受容体アンタゴニスト、及びムスカリン性ｍ１受容体アゴニストが含まれる。Ｄ３ドーパミン受容体アンタゴニストの例は、化合物ＰＮＵ−９９１９４Ａである。Ｄ４ドーパミン受容体アンタゴニストの例は、ＰＮＵ−１０１３８７である。ムスカリン性ｍ１受容体アゴニストの例は、キサノメリンである。
【０２０３】
ＣＢ１受容体モジュレーターと併用される別のクラスの抗精神病薬は、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストであり、その例には、ＭＤＬ１００９０７及びファナンセリンが含まれる。またＣＢ１受容体モジュレーターと併用されるのは、セロトニンドーパミンアンタゴニスト（ＳＤＡ）であり、５−ＨＴ２Ａ及びドーパミン受容体のアンタゴニスト活性を組み合わせると考えられ、その例としてはオランザピン及びジペラシドンが含まれる。
【０２０４】
なおさらに、ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、好ましくは本発明のＣＢ１受容体モジュレーターと一緒に使用され得る。本発明における使用に好ましいＮＫ−１受容体アンタゴニストは、前に記載されるクラスの化合物から選択される。
【０２０５】
従来の抗喘息薬とＣＢ１受容体モジュレーターとの組み合わせが、喘息の治療に増強された効果をもたらし得、そして喘息の治療又は予防に用いられ得るということが理解され、この方法は、このような治療の必要な患者に対し、それらが一緒になって有効な軽減を与えるそれぞれの量の本発明の化合物及び抗喘息薬を投与する工程を包含する。
【０２０６】
本発明の化合物と併用される適切な抗喘息薬としては：（ａ）ＶＬＡ−４アンタゴニスト、例えば、ナタリズマブ、並びにＵＳ第５，５１０，３３２号、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９５／１５９７３及びＷＯ９６／３１２０６に記載の化合物；（ｂ）ステロイド及びコルチコステロイド、例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン及びヒドロコルチゾン；（ｃ）抗ヒスタミン剤（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）、例えば、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレンアミン、ヒドロキシジン、メタジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、フェクソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなど；（ｄ）非ステロイド抗喘息薬であって、β２−アゴニスト（例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロール、エピネフリン及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プラヌルカスト、イラルカスト、ポビルカスト及びＳＫＢ−１０６，２０３）、並びにロイコトリエン生合成阻害薬（例えば、ジレウトン及びＢＡＹ−１００５）を含む非ステロイド抗喘息薬；（ｅ）ムスカリン性アンタゴニストを含む抗コリン剤（例えば、臭化イプラトロピウム及びアトロピン）；並びに（ｆ）ケモカイン受容体のアンタゴニスト、特にＣＣＲ−３；並びにその薬学的に許容される塩が含まれるが、これに限定されない。
【０２０７】
従来の便秘防止薬とＣＢ１受容体モジュレーターとの組み合わせが、便秘又は慢性の腸偽性閉塞の治療のための、そして便秘又は慢性の腸偽性閉塞の治療又は予防のための薬剤の製造のための使用において増強された効果をもたらし得ることが理解される。
【０２０８】
本発明はまた、便秘の治療又は予防のための方法を提供し、この方法は、このような治療の必要な患者に対し、それらが一緒になって有効な軽減を与えるそれぞれの量の本発明の化合物及び便秘防止薬を投与する工程を包含する。
【０２０９】
本発明の化合物と併用される適切な便秘防止薬としては、浸透圧性薬剤、緩下薬及び界面活性緩下薬（又は湿潤剤）、膨張剤、及び刺激薬；並びにその薬学的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されない。特に適切なクラスの浸透圧性剤としては、ソルビトール、ラクツロース、ポリエチレングリコール、マグネシウム、リン酸塩及び硫酸塩；並びにその薬学的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されない。特に適切なクラスの緩下薬及び界面活性緩下薬としては、マグネシウム、及びナトリウム・ドキュセート；並びにその薬学的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されない。特に適切なクラスの膨張剤としては、オオバコ、メチルセルロース及びカルシウムポリカルボフィル；並びにその薬学的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されない。特に適切なクラスの刺激剤としては、アントロキノン及びフェノルフタレイン；並びにその薬学的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１０】
従来の抗肝硬変薬とＣＢ１受容体モジュレーターとの組み合わせは、肝硬変を治療又は予防するための、そして肝硬変、並びに非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療又は予防するための薬剤の製造のための使用において増強した効果をもたらし得ることが理解される。
【０２１１】
本発明はまた、肝硬変の治療又は予防のための方法を提供し、この方法は、このような治療の必要な患者に対し、それらが一緒になって有効な軽減を与えるそれぞれの量の本発明の化合物及び抗肝硬変剤を投与する工程を包含する。
【０２１２】
本発明の化合物と併用される適切な抗肝硬変剤としては、コルチコステロイド、ペニシラミン、コルヒチン、インターフェロン−γ、２−オキソグルタレートアナログ、プロスタグランジンアナログ、並びに他の抗炎症薬及び代謝拮抗剤、例えば、アザチオプリン、メトトレキセート、レフルナミド、インドメタシン、ナプロキセン及び６−メルカプトプリン；並びにその薬学的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１３】
本発明の治療の方法は、ＣＢ１受容体を調節し、そしてＣＢ１受容体媒介性の疾患を治療する方法であって、他のＣＢ又はＧタンパク質共役受容体よりもＣＢ１受容体を選択的に拮抗する本発明の化合物の非毒性の治療上有効な量を、このような治療の必要な患者に投与することによる方法を包含する。
【０２１４】
「治療上有効な量」という用語は、治療されている障害の症状の緩和を含む、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められている、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する、構造式Ｉの化合物の量を意味する。本発明の治療の新規な方法は、当業者に公知の障害についての治療方法である。「哺乳動物」という用語は、ヒト、並びにイヌ及びネコのような愛玩動物を包含する。
【０２１５】
第二の活性な成分に対する式Ｉの化合物の重量比は、変化し得、そして各々の成分の有効量に依存する。一般には、各々の有効量が用いられる。従って、例えば、式Ｉの化合物がβ３アゴニストと組み合わされる場合、β−３アゴニストに対する式Ｉの化合物の重量比は一般に、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００であろう。式Ｉの化合物と他の活性な成分との組み合わせはまた一般に上述の範囲内であるが、各々の場合には、各々の活性成分の有効量が用いられるべきである。
【０２１６】
以下のスキーム及び実施例において用いられる略号：ａｑ．：水性；ＡＰＩ−ＥＳ：大気圧イオン化エレクトロスプレー（質量スペクトル）；ＡｃＣＮ：アセトニトリル；ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩；ＥＰＡ：エチレンポリアクリルアミド（プラスチック）；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ｇ：グラム；ｈ：時間；Ｈｅｘ：ヘキサン；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー；ＨＰＬＣ／ＭＳ：高圧液体クロマトグラフィー／質量スペクトル；真空中（ｉｎ  ｖａｃｕｏ）：ロターリーエバポレーション；ＩＰＡＣ又はＩＰＡｃ：酢酸イソプロピル；ＫＨＭＤＳ：カリウム  ヘキサメチルジシラジド；ＬＣ：液体クロマトグラフィー；ＬＣ／ＭＳ，ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量スペクトル；ＬＤＡ：リチウム  ジイソプロピルアミド；Ｍ：モル；Ｍｅ：メチル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭＨｚ：メガヘルツ；ｍｉｎ：分；ｍＬ：ミリリットル；ｍｍｏｌ：ミリモル；ＭＳ又はｍｓ：質量スペクトル；Ｎ：ノルマル；ＮａＨＭＤＳ：ナトリウム  ヘキサメチルジシラジド；ＮＭＲ：核磁気共鳴；ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン；ＰｙＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；Ｒｔ：保持時間；ｒｔ又はＲＴ：室温；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【０２１７】
化合物は、付随するスキームに図示される手順によって調製され得る。
【０２１８】
【化１０】
2009545518.tif 000011
【０２１９】
スキーム１では、適宜置換されたアミンＡをＰｙＢＯＰ及びＮ−メチルモルホリンの存在下でα−ヒドロキシカルボン酸Ｂと反応させて、アミドＣを得る。アルコールＣをアミン塩基及びＤＭＡＰの存在下で酸ハロゲン化物と反応させて、エステルＤを得る。
【０２２０】
【化１１】
2009545518.tif 000012
【０２２１】
スキーム２では、別の合成を概説する。適宜置換されたアミンＡをＰｙＢＯＰ及びＮ−メチルモルホリンの存在下でα−ハロカルボン酸Ｂと反応させて、アミドＣを得る。ハライドＣを酸化銀の存在下でカルボン酸と反応させて、エステルＤを得る。
【０２２２】
本発明を例示するために、以下の実施例を含む。これらの実施例は、本発明を限定することはない。それらは、本発明の実施を推論する方法を示唆するだけの意味である。当業者は、当業者に容易に明白な、本発明を行う他の方法を見出し得る。しかし、それらの方法も本発明の範囲内であるとみなされる。
【０２２３】
一般的な化学的手順
ＬＣ／ＭＳ分析は４．５分にわたって１０〜９５％のＢの溶媒勾配を用い２．５ｍＬ／分で溶出し、続いて０．５分９５％のＢを用い、ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  ４．６×５０ｍｍのカラムを利用し、ＡＧＩＬＥＮＴ  １１００シリーズのＨＰＬＣに連結したＭＩＣＲＯＭＡＳＳ  ＺＭＤ質量分析計を用いて行った：溶媒Ａ＝０．０６％ＴＦＡ含有水；溶媒Ｂ＝０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを５００ＭＨｚのＶＡＲＩＡＮスペクトロメーターにより、示されるようにＣＤＣｌ３又はＣＤ３ＯＤ中で得て、そして化学シフトは、参照として溶媒ピークを用いてδとして報告し、そして結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
【０２２４】
参照実施例１
Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−アミン塩酸塩
Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−アミン塩酸塩の２つのジアステレオマー（α及びβ）の調製が開示されている（Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ｅ．Ｍ，ら  Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９６７，１０，７１７）。ジアステレオマーα：ＬＣ−ＭＳ：計算値Ｃ１６Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ２９３，観測値ｍ／ｅ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．５分）。ジアステレオマーβ：ＬＣ−ＭＳ：計算値Ｃ１６Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ２９３，観測値ｍ／ｅ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．２分）。
【０２２５】
参照実施例２〜９のアミンは、参照実施例１に記載されるのと同じ手順によって調製した：
【０２２６】
参照実施例２
２−アミノ−３，４−ジフェニルブタン塩酸塩
ジアステレオマーα：ＬＣ−ＭＳ：計算値Ｃ１６Ｈ１９Ｎ２２５，観測値ｍ／ｅ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．０分）。
ジアステレオマーβ：ＬＣ−ＭＳ：計算値Ｃ１６Ｈ１９Ｎ２２５，観測値ｍ／ｅ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９分）。
【０２２７】
参照実施例３
３−アミノ−１，２−ジフェニルペンタン塩酸塩
ジアステレオマーα：ＬＣ−ＭＳ：計算値Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２３９，観測値ｍ／ｅ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．１分）。
ジアステレオマーβ：ＬＣ−ＭＳ：計算値Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２３９，観測値ｍ／ｅ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．０分）。
【０２２８】
参照実施例４
１−アミノ−１，２，３−トリフェニルプロパンｐ−トルエンスルホン酸塩
ジアステレオマーα：ＬＣ−ＭＳ：計算値Ｃ２１Ｈ２１Ｎ２８７，観測値ｍ／ｅ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
ジアステレオマーβ：ＬＣ−ＭＳ：計算値Ｃ２１Ｈ２１Ｎ２８７，観測値ｍ／ｅ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
【０２２９】
参照実施例５
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−フェニルブタン塩酸塩
ジアステレオマーα：ＬＣ−ＭＳ：計算値Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ２５９，観測値ｍ／ｅ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
ジアステレオマーβ：ＬＣ−ＭＳ：計算値Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ２５９，観測値ｍ／ｅ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２分）。
【０２３０】
参照実施例６
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−４−フェニルブタン塩酸塩
ジアステレオマーα：ＬＣ−ＭＳ：計算値Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ２５９，観測値ｍ／ｅ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
ジアステレオマーβ：ＬＣ−ＭＳ：計算値Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ２５９，観測値ｍ／ｅ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．１分）。
【０２３１】
参照実施例７
２−アミノ−４−（４−メトキシカルボニルフェニル）−３−フェニルブタン塩酸塩
ジアステレオマーα：ＬＣ−ＭＳ：計算値Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ２２８３，観測値ｍ／ｅ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋（２．０分）。
ジアステレオマーβ：ＬＣ−ＭＳ：計算値Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ２２８３，観測値ｍ／ｅ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９分）。
参照実施例８
２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）−４−フェニルブタン（ジアステレオマーα／βの１：２の混合物）
ＬＣ−ＭＳ：計算値Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ２５９，観測値ｍ／ｅ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９／２．０分）。
【０２３２】
参照実施例９
２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルブタン（ジアステレオマーα／βの２：５混合物）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋（１．７分）。
【０２３３】
参照実施例１０
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例１０の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３５−６．９８（ｍ，９Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｄｄ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｄｄ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
【０２３４】
参照実施例１１
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−アミン塩酸塩
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例１１の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３５−６．９８（ｍ，９Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｄｄ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｄｄ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
【０２３５】
参照実施例１２
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ブタン塩酸塩（ジアステレオマーα／βの５：１混合物）
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例１２の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３２−６．９０（ｍ，７Ｈ）、３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｄｄ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｄｄ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４分）。
【０２３６】
参照実施例１３〜１６のアミンは、参照実施例１２に記載の手順に従い、そしてＷＯ０５／０４４７８５に記載のとおり調製した。
【０２３７】
参照実施例１３
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（２−フルオロフェニル）ブタン塩酸塩（ジアステレオマーα／βの１０：１混合物）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
【０２３８】
参照実施例１４
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）ブタン塩酸塩（ジアステレオマーα／βの１０：１混合物）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５分）。
【０２３９】
参照実施例１５
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）ブタン塩酸塩（ジアステレオマーα／βの１０：１混合物）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋（１．６分）。
【０２４０】
参照実施例１６
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（４−ピリジル）ブタン塩酸塩（ジアステレオマーα／βの１０：１混合物）
トリメチルアルミニウムを、参照実施例１２の工程Ｂで塩化ジメチルアルミニウムの代わりに用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
参照実施例１７
２−アミノ−４−（４−シアノフェニル）−３−フェニルブタン塩酸塩（ジアステレオマーα／βの１０：１混合物）
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例１７の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９分）。
【０２４２】
参照実施例１８
２−アミノ−４−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−フェニルブタン塩酸塩（ジアステレオマーのα／βの１０：１混合物）
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例１８の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
参照実施例１９
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−アミン，塩酸塩（ジアステレオマーα／βの１０：１混合物）
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例１９の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋（１．２分）。
【０２４４】
参照実施例２０
２−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）ブタン塩酸塩（３異性体）
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５，参照実施例２０の手順に従って調製した。異性体１：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）、７．０６（ｄｄ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｄｄ，１Ｈ）、３．０６（ｄｄ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．８分）。
２つの、遅い方の同時溶出異性体を同じ方式で処理して、表題の化合物の２つの他の異性体を得た。異性体２及び３（１：１）：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．７／２．８分）。
【０２４５】
参照実施例２１
２−アミノ−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）ブタン塩酸塩（異性体１、２及び３）
これらの化合物を、ＷＯ０５／０４４７８５，参照実施例２１の手順に従って調製した。異性体  １：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６分）。異性体２及び３（１：１）：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５／２．６分）。
【０２４６】
参照実施例２２
２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）エチルアミン塩酸塩
この化合物を、ＷＯ０５／０４４７８５，参照実施例２２の手順に従って調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４６−７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，２Ｈ）、５．５３（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５分）。
【０２４７】
参照実施例２３
２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチルアミン塩酸塩
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５，参照実施例２３の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４０−７．３４（ｍ，４Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｄ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
【０２４８】
参照実施例２４
２−アミノ−３−（４−クロロフェニルチオ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン塩酸塩（２つのジアステレオマー）
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５，参照実施例２４の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋（２．７分）。
【０２４９】
参照実施例２５
２−アミノ−３，４−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルブタン塩酸塩
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５，参照実施例２５の手順に従って調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：（遊離アミン）δ７．２２−７．１４（ｍ，４Ｈ）、７．０６（ｄ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，２Ｈ）、３．２２（ｄｄ，１Ｈ）、２．９５（ｄｄ，１Ｈ）、２．８６（ｄｄ，１Ｈ）、１．１６（ｓ，３Ｈ）、１．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０２５０】
参照実施例２６
２−アミノ−５−メチル−３−フェニルヘキサン塩酸塩
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５，参照実施例３９の手順に従って調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８６（ｍ，６Ｈ）、０．９９（ｄ，３Ｈ）、１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｍ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）。
【０２５１】
参照実施例２７
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５，参照実施例２７の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３９分）。
【０２５２】
参照実施例２８
Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５，参照実施例２８の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５分）。
【０２５３】
参照実施例２９
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
工程Ａ  ２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）ブタン
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ブロモフェニル−４−（４−クロロフェニル）ブタン（参照実施例４７の中間体１．０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＤＭＦ溶液に、シアン化亜鉛（０．１６ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（３．０ｍｇ，２．８μｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルｐ−ホスフィノ）フェロセン（５．０ｍｇ，９．０μｍｏｌ）及び水（０．１ｍＬ）を添加した。窒素下、１２０℃で６時間の加熱後、別のバッチのシアン化亜鉛（０．１６ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（５．０ｍｇ，４．８μｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５．０ｍｇ，９．０μｍｏｌ）及び水（０．０５ｍＬ）を添加して、加熱をさらに１８時間続けた。室温まで冷却後、得られた混合物を水（５０ｍＬ）とエーテル（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離して、水層をエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、そして残渣を、ヘキサン中の２０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６−７．３（ｍ，４Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、０．９４（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋（３．９分）。
【０２５４】
工程Ｂ  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
表題の化合物は、参照実施例１０工程Ｉに記載の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２分）。
【０２５５】
参照実施例３０
Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５，参照実施例２９の手順に従って調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋（２．８２分）。
【０２５６】
参照実施例３１
Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩及びＮ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ヨードフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（１：１混合物）（ジアステレオマーα）
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５，参照実施例３０の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３３８／３８６／（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６分）。
【０２５７】
参照実施例３２
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５，参照実施例３１の手順に従って調製した。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．１２（ＣＨ２Ｃｌ２に含有される５％のＭｅＯＨ）。５００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｔ，３Ｈ）；１．６７（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，３Ｈ）；２．０１（ｍ，２Ｈ）；２．４８（ｍ，１Ｈ）；２．７４（ｍ，２Ｈ）；２．９０（ｄｄ，１Ｈ）；３．１５（ｄ  五重項，２Ｈ）；３．３７（ｍ，２Ｈ）。
【０２５８】
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−メトキシ−ブタン、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−エトキシ−ブタン、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−ｎ−プロピルオキシ−ブタン、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−ｎ−ペンチルオキシ−ブタン及び２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルメトキシ−ブタンは、０５／０４４７８５、参照実施例３１に記載の手順に従って、工程Ｂでのシクロブチルメタノールを適切なアルコールに置き換えて調製した。
【０２５９】
参照実施例３３
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（１−ピロリジニル）−ブタン塩酸塩
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例３２の手順に従って、調製した。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ＝２５３（Ｍ＋１）。５００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．５６，１．５９（２ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．０３（ｍ，６Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）、３．２０−４．００（ｍ，３Ｈ）、７．４３（ｍ，４Ｈ）。
【０２６０】
参照実施例３４
ベンジル３−アミノ−２−（４−クロロベンジル）酪酸塩
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５，参照実施例３３の手順に従って調製した。プロトンＮＭＲスペクトルによって、ジアステレオマーの２つのペアーが約１：１の比で、ＴＬＣによれば均一で、９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨにおいてＲｆ＝０．４で得られた。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ＝３１８（Ｍ＋１）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２７，１．２９（２ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｂｒ，２Ｈ）、５．００−５．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，９Ｈ）。
【０２６１】
参照実施例３５
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルブタン
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５，参照実施例３４の手順に従って調製した。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ２５１．９（Ｍ＋１）；５００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｑ，３Ｈ）、１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．８７（ｍ，３Ｈ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、３．２６及び３．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０２６２】
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−エチル−ブタン及び２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−ブタンはまた、参照実施例３５に記載の手順に従って、工程Ａのメチルシクロペンチル酢酸塩を適切なエステルで置き換えて調製した。
【０２６３】
参照実施例３６
２−アミノ−３−（１−（１，２，３−トリアゾリル））−４−（４−クロロフェニル）ブタン：
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５，参照実施例３５の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０８５−１．１７４（ｄ’ｓ３Ｈ）、３．２２０−３．３６１（ｍ，２Ｈ）、３．５１７−３．５６３（ｍ，１Ｈ）、４．３７９−４．４３１（ｍ，１Ｈ）、６．６７９−７．１７９（ｄ’ｓ，４Ｈ）、７．２９７，７．４０，７．５９２＆７．６０７（ｓ’ｓ，２Ｈ）。
【０２６４】
参照実施例３７
２−アミノ−３−（１−（１，２，４−トリアゾリル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン：
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５，参照実施例３６の手順に従って調製した。
【０２６５】
参照実施例３８
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
工程Ａ  ２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−メチルフェニル）ブタン
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例３７の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５分）。
【０２６６】
参照実施例３９
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例３８の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６分）。
【０２６７】
参照実施例４０
Ｎ−［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例３９の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７５（ｄ，１Ｈ）、８．１９（ｄｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．４−７．２（ｍ，５Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｄｄ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｄｄ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２分）。
【０２６８】
参照実施例４１
Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例４０の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
【０２６９】
参照実施例４２
Ｎ−［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−（３−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例４１の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．０分）。
【０２７０】
参照実施例４３
Ｎ−［２−（５−ブロモ−２−ピリジル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例４２の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５分）。
【０２７１】
参照実施例４４
Ｎ−［２−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例４３の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
【０２７２】
参照実施例４５
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
工程Ａ  ５−シアノ−３−ピリジルアセトン
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例４４の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９分）。
【０２７３】
参照実施例４６
Ｎ−［２−（５−シアノ−３−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例４５の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２分）。
【０２７４】
参照実施例４７
Ｎ−［２−（５−シアノ−３−ピリジル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例４６の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
【０２７５】
参照実施例４８
Ｎ−［３−（３−クロロフェニル）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例４７の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４分）。
【０２７６】
参照実施例４９
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５，参照実施例４８の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９分）。
【０２７７】
参照実施例５０
Ｎ−［２−（５−クロロ−３−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例４９の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
【０２７８】
参照実施例５１
２−アミノ−３−（５−クロロ−３−ピリジル）−５−ｍｅｔｈｙｌｈａｎｅ，塩酸塩（ジアステレオマーα／βが６：１）
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例５０の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２分）。
【０２７９】
参照実施例５２
Ｎ−［２−（５−クロロ−３−ピリジル）−３−シクロブチル−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα／βが６：１）
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例５１の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
【０２８０】
参照実施例５３
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
工程Ａ  ３−シアノフェニルアセトン
表題化合物は、参照実施例４３に記載の手順に従って、工程Ａにおいて３，５−ジブロモピリジンを３−ブロモベンゾニトリルで、そして２−（ジフェニルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルを２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルで置き換えて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．４８（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０２８１】
工程Ｂ  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
表題化合物は、参照実施例４３について記載の手順に従って、工程Ｂで５−ブロモ−３−ピリジルアセトンを３−シアノフェニルアセトンで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２分）。
【０２８２】
参照実施例５４
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例５３の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４分）。
【０２８３】
参照実施例５５
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−メチル−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例５４の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋（１．３分）。
【０２８４】
参照実施例５６
Ｎ−［２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例５５の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．９分）。
【０２８５】
参照実施例５７
Ｎ−［２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例５６の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．８分）。
【０２８６】
参照実施例５８
２−アミノ−３−インドリン−Ｎ−イル−４（４−クロロ）フェニルブタン
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例５７の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ＝３０２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１３，１．１４（２ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５５−１．６０（ｍ，２Ｈ）、２．８０−３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．３０−３．６０（ｍ，２Ｈ）、６．３４８及び６．３８（２ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０−６．７８（ｍ，２Ｈ）、６．９５−７．２４（ｍ，５Ｈ）。
【０２８７】
参照実施例５９
２−アミノ−３−インドール−Ｎ−イル−４（４−クロロ）フェニルブタン
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例５８の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ：計算値Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ２２９９，観測値ｍ／ｅ３００（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４分）。
【０２８８】
参照実施例６０
２−アミノ−３−（Ｎ−メチル，Ｎ−フェニル）アミノ−４（４−クロロ）フェニルブタン
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例５９の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ：計算値Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＮ２２８９，観測値ｍ／ｅ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４分）。
【０２８９】
参照実施例６１
２−アミノ−３−（７−アザインドール−Ｎ−イル）−４（４−クロロ）フェニルブタン
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例６０の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ：計算値Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ３３００，観測値ｍ／ｅ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋（２．７分）。
【０２９０】
参照実施例６２
２−アミノ−３−（ベンズイソオキサゾール−３−イル）−４（４−クロロ）フェニルブタン
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例６１の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ：計算値Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３００，観測値ｍ／ｅ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２分）。
【０２９１】
参照実施例６３
４−（４−メチルフェニル）−３−フェニルブタン−２−アミン（４異性体の混合物）
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例６２の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２２分）。
【０２９２】
参照実施例６４
４−（４−メトキシフェニル）−３−フェニルブタン−２−アミン
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例６３の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９０及び２．０３分）。
【０２９３】
参照実施例６５
３−［２−アミノ−１−（４−フルオロベンジル）プロピル］ベンゾニトリル
参照実施例５３に記載の手順を用い、３−（２−オキソプロピル）ベンゾニトリル及び１−（クロロメチル）−４−フルオロベンゼンを工程Ｂにおける反応物として用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋（２．８７分）。
【０２９４】
参照実施例６６
Ｎ−［２−フェニル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例６５の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ，Ｒｔ＝２．２分、ｍ／ｅ＝２４４。
【０２９５】
参照実施例６７
２−（２，３−ジヒドロ−１−Ｈ−インドール−１−イル）−１，４−ジメチルペンチルアミン
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例６６の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ，Ｒｔ＝２．２４分、ｍ／ｅ＝２３３。
【０２９６】
以下のアミンは、参照実施例６７の方法によって合成した。
【０２９７】
参照実施例６８
３−シクロブチル−２−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−メチルプロピルアミン
ＬＣ−ＭＳ，Ｒｔ＝２．８分、ｍ／ｅ＝２５９。
【０２９８】
参照実施例６９
２−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，４−ジメチルペンチルアミン
ＬＣ−ＭＳ，Ｒｔ＝２．７４分、ｍ／ｅ＝２４８。
【０２９９】
参照実施例７０
２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピルアミン
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例６９の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ，Ｒｔ＝２．０分、ｍ／ｅ＝３０１。
【０３００】
参照実施例７１
３−（４−クロロフェニル）−２−（チエン−３−イル）−１−メチルプロピルアミン
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例７０の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ，Ｒｔ＝２．１９分、ｍ／ｅ＝２６６。
【０３０１】
参照実施例７２
３−（４−クロロフェニル）−２−（チエン−２−イル）−１−メチルプロピルアミン
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例７１の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ，Ｒｔ＝２．１８分、ｍ／ｅ＝２６６。
【０３０２】
参照実施例７３
３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピルアミン
この化合物は、参照実施例７２に記載の方法に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．５分、ｍ／ｅ＝３１３。
【０３０３】
参照実施例７４
３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロピルアミン
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例７３の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．２４分、ｍ／ｅ＝３００。
【０３０４】
参照実施例７５
３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロピルアミン
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例７４の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ，Ｒｔ＝２．４分、ｍ／ｅ＝３１３。
【０３０５】
参照実施例７６
３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（ピリダジン−３−イル）プロピルアミン
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例７５の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ，Ｒｔ＝１．６３分、ｍ／ｅ＝２６２。
【０３０６】
参照実施例７７
３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（ピリミジン−５−イル）プロピルアミン
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例７６の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ，Ｒｔ＝１．５７分、ｍ／ｅ＝２６２。
【０３０７】
参照実施例７８
２−（３−シアノフェニル）−３−シクロブチル−１−メチルプロピルアミン
この化合物は、ＷＯ０５／０４４７８５、参照実施例７７の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ，Ｒｔ＝２．４８分、ｍ／ｅ＝２２９。
【０３０８】
参照実施例７９〜８１の化合物は、参照実施例７８に記載の手順によって得た。
【０３０９】
参照実施例７９
２−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−メチルプロピルアミン
ＬＣ−ＭＳ，Ｒｔ＝１．８分、ｍ／ｅ＝２１５。
【０３１０】
参照実施例８０
２−（３−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−１−メチルプロピルアミン
ＬＣ−ＭＳ，Ｒｔ＝２．７分、ｍ／ｅ＝２４３。
【０３１１】
参照実施例８１
２−（３−シアノフェニル）−３−シクロヘキシル−１−メチルプロピルアミン
ＬＣ−ＭＳ，Ｒｔ＝２．８分、ｍ／ｅ＝２５７。
【０３１２】
参照実施例８２
２−（３−シアノフェニル）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−１−メチルプロピルアミン
工程Ａ  ３−（３−シアノフェニル）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−ブタン−２−オン
表題化合物は、参照実施例７８、工程Ａ−Ｂの方法によって合成した。
工程Ｂ  ２−（３−シアノフェニル）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−１−メチルプロピルアミン
表題アニリンは、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを工程Ｇに添加しなかったこと以外は、参照実施例１０、工程Ｅ〜Ｇの方法によって得た。ＬＣ−ＭＳ，Ｒｔ＝２．７２分、ｍ／ｅ＝２５８（Ｍ−９９）。
【０３１３】
参照実施例８３
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルチオフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
表題化合物は、工程Ａで３，５−ジブロモピリジンを３−ブロモチオアニソールで置き換えて、実施例４３の記載と同じ手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６８分）。
【０３１４】
参照実施例８４
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル］アミン塩酸塩
工程Ａ  ３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）プロパン酸，（Ｓ）−メチルベンジルアミン塩
３−ブロモフェニル酢酸（３．３ｋｇ，１５ｍｏｌ）及びｐ−塩化クロロベンジル（２．６ｋｇ，１６ｍｏｌ）の６．５ＬのＴＨＦ溶液に−２８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、テトラヒドロフラン、３１Ｌ，３１ｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃で２時間熟成し、次いで２．５ＮのＨＣｌ（１８Ｌ）でクエンチした。その有機層を水（８Ｌ）で洗浄し、ロータリー・エバポレーターで濃縮し、そしてその残滓を１０Ｌのトルエンで希釈した。次いで、１当量の（Ｓ）−メチルベンジルアミンを添加し、沈殿物を濾過によって集め、窒素流のもとで１２時間、乾燥してラセミ酸の塩を得た。メタノールからの再結晶によって、酸の単一の鏡像異性体に富む表題の化合物を得た。
工程Ｂ  ４−（４−クロロフェニル）−３−（３−ブロモフェニル）−２−ブタノン
トルエン（３９Ｌ）及び水（３８Ｌ）中、３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）プロパン酸、（Ｓ）−メチルベンジルアミン塩（２．２ｋｇ，４．７ｍｏｌ）に、５ＮのＨＣｌ（１．５Ｌ）を添加した。３０分間の攪拌後、有機層を分離して、２０Ｌまで濃縮し、そしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍｌ）及び塩化オキサリル（０．４９Ｌ，５．６ｍｏｌ）を１時間かけて添加した。３０分間の攪拌後、得られた粗塩化アシルを、水（１３Ｌ）、炭酸カリウム（２．６ｋｇ，１９ｍｏｌ）及びＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（０．６９ｋｇ，７．１ｍｏｌ）の混合物に緩徐に移した。３０分間の攪拌後、反応物を水（１２Ｌ）で希釈し、そして有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してオイル状とし、これをさらなる精製なしに用いた。トルエン（１６Ｌ）及びテトラヒドロフラン（５Ｌ）中、このようにして得られたオイルに１０℃で、塩化メチルマグネシウム（３Ｍ、テトラヒドロフラン、２．０Ｌ、６．０ｍｏｌ）を１時間にわたって添加した。３０分間の攪拌後、反応物を、ｐＨが７．５に達するまで４７Ｌの２０％塩化アンモニウム水溶液を添加することによってクエンチした。有機層を分離し、水（１６Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、表題の化合物を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２８−７．１０（ｍ，４Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）、４．０６（ｄｄ，１Ｈ）、３．２８（ｄｄ，１Ｈ）、２．８４（ｄｄ，１Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０３１５】
工程Ｃ  ４−（４−クロロフェニル）−３−（３−ブロモフェニル）−２−ブタノール
４−（４−クロロフェニル）−３−（３−ブロモフェニル）−２−ブタノン（１．５５ｋｇ，４．６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．４Ｌ）溶液に−６０℃で、Ｌ−セレクトリド（ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）（１．０Ｍ、テトラヒドロフラン、５．３Ｌ、５．３ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温まで一晩緩徐に温めた。混合物を０℃まで冷却し、そしてアセトン、水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｎ，８．５Ｌ，２１ｍｏｌ）及び３０％の過酸化水素（２．１Ｌ，２１ｍｏｌ）を緩徐に添加することによってクエンチした。室温で１３時間の攪拌後、反応混合物をトルエン（３０Ｌ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×１２Ｌ）で洗浄し、そして濃縮して表題の化合物をオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．２８−７．１０（ｍ，４Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｄｄ，１Ｈ）、２．９０（ｄｄ，１Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｄ，３Ｈ）。
【０３１６】
工程Ｄ  ４−（４−クロロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）−２−ブタノール
４−（４−クロロフェニル）−３−（３−ブロモフェニル）−２−ブタノール（１．５ｋｇ，４．６ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド／水（容積比９９：１、総量１５Ｌ）溶液に、シアン化亜鉛（０．３９ｋｇ，３．３ｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１１５ｇ，０．２１ｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７６ｇ，０．０８ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、そして室温で１時間脱気し、そして１１５℃で６時間加熱して、その後に室温まで冷却した。次いで、トリブチルホスフィン（４６ｍＬ，０．１７ｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌後、反応物をアンモニア水溶液（１．５６Ｌ）でクエンチした。１時間の攪拌後、混合物をソルカ・フロック（ｓｏｌｋａ  ｆｌｏｃ）で濾過して、ケーキを酢酸イソプロピルで洗浄した。濾液を水（５Ｌ）で洗浄し、そして水層を酢酸イソプロピル（４Ｌ）で抽出した。有機層を合わせて、水（１０Ｌ×２）で洗浄し、そして濃縮して表題の化合物を得て、これをトルエンとの共沸後に、続く反応のために用いた。
【０３１７】
工程Ｅ  ４−（４−クロロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）−２  メチルスルホニルオキシブタン
４−（４−クロロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）−２−ブタノール（１．０ｋｇ，３．５ｍｏｌ）のトルエン（１０Ｌ）溶液に０℃でトリエチルアミン（６８４ｍＬ，４．９ｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（３５３ｍＬ，４．６ｍｏｌ）を添加した。５分間の攪拌後、反応混合物を濾過して、沈殿物をトルエン（８Ｌ）で洗浄した。濾液を炭酸水素ナトリウム（６Ｌ，５０％飽和水溶液）及び水（３Ｌ）で洗浄し、そして濃縮して表題の化合物を得た。
【０３１８】
工程Ｆ  ４−（４−クロロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）−２−アジドブタン
４−（４−クロロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）−２メチルスルホニルオキシブタン（１．１ｋｇ，２．９ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．１Ｌ）溶液に、アジ化ナトリウム（３７８ｇ，５．８ｍｏｌ）を添加し、そして反応物を７０℃で７時間加熱した。室温まで冷却したのち、反応混合物を酢酸イソプロピル（１１Ｌ）で希釈し、そして炭酸水素ナトリウム（５０％飽和水溶液）及び水（５．５Ｌ）で洗浄した。有機層を分離して、Ｄａｒｃｏ  ＫＢ（２５４ｇ）を用いて一晩処理した。混合物をソルカ・フロックで濾過して、トルエンで洗浄し、そして濃縮した。その残渣をトルエン（１Ｌ）で希釈し、そしてシリカゲル・パッド上に導き、これを９０：１０のヘキサン／酢酸エチルで溶出して、表題の化合物を得た。
【０３１９】
工程Ｇ  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル］アミン
４−（４−クロロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）−２−アジドブタン（６５０ｇ，２．１ｍｏｌ）の酢酸イソプロピル（３．３Ｌ）溶液に、リンドラー触媒（１３０ｇ）を添加し、そして混合物を、４０ｐｓｉで、４５℃で２４時間、そして室温でさらに４８時間水素付加した。反応混合物をソルカ・フロックで濾過して、そしてケーキを酢酸イソプロピルで徹底的に洗浄した。濾液を約６Ｌまで部分的に濃縮し、そして１８〜２５℃で反応温度を維持しながら酢酸イソプロピル中の塩化水素（５〜６Ｎ）を添加した。一晩の熟成後、沈殿物を濾過によって収集し、そして酢酸イソプロピル（１Ｌ×２）で２回洗浄した。沈殿物を酢酸イソプロピル（５．８Ｌ）に懸濁し、そして炭酸カリウム水溶液（１Ｍ，３．５Ｌ）を添加した。２０分間の攪拌後、有機層を分離して、オイル状に濃縮し、これを、ヘプタン／エタノール／ジエチルアミン（７０／３０／０．１；流速：７００ｍＬ／分）を用いてＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムで溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル］アミンを得た。このようにして得られた遊離のアミンは直接用いてもよく、又はジオキサン中の塩化水素（４Ｎ）での処理によって対応する塩酸塩に変換してもよい。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２分）。
【０３２０】
参照実施例８５
Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−ブロモ−２−メチル−プロパンアミド
無水ＤＭＦ（８．０ｍＬ）及びＮ−メチルモルホリン（６．３１ｍｍｏｌ，０．６９５μＬ）を、参照実施例８４由来のＮ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピルアミン（５０５ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸（２．３７ｍｍｏｌ，３９５ｍｇ）及びＰＹＢＯＰ（２．３７ｍｍｏｌ，１．２３ｇ）を含有するフラスコに添加した。得られた黄色の溶液を室温で一晩攪拌した。１５時間後、ＤＭＦを減圧下で除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）との間で分配した。層を分離して、有機層をＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）、食塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。混合物を濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）４０Ｓ＋カラム，溶出液として１０，１５，２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、６３６ｍｇの表題の化合物を白色の泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、２．８５−２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．０６−３．１３（ｍ，２Ｈ）、４．２４−４．２８（ｍ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝３．８８分、ｍ／ｚ＝４３４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
参照実施例８６
Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパンアミド
無水ＤＭＦ（８．０ｍＬ）及びＮ−メチルモルホリン（６．３１ｍｍｏｌ，０．６９５μＬ）を、参照実施例８４由来のＮ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピルアミン（５０６ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（２．３７ｍｍｏｌ，２４７ｍｇ）及びＰＹＢＯＰ（２．３７ｍｍｏｌ，１．２３ｇ）を含有するフラスコに添加した。得られた黄色の溶液を室温で一晩攪拌した。１５時間後、ＤＭＦを減圧下で除去して、その残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）との間で分配した。層を分離して、有機層をＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）、食塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。混合物を濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）４０Ｓ＋カラム，溶出液として２０、３０、４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題の化合物を白色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｂｒｓ１Ｈ）、２．８８−２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．０６−３．１３（ｍ，２Ｈ）、４．２７−４．３１（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝３．３８分、ｍ／ｚ＝３７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
実施例１
【０３２３】
【化１２】
2009545518.tif 000013
【０３２４】
Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−ベンゾイルオキシ−２−メチル−プロパンアミド（方法Ａ）
密閉された試験管中で、トリエチルアミン（３２．０μＬ，０．２４２ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル（２８．０μＬ，０．２４２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの結晶を、参照実施例８６由来のＮ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパンアミド（４５ｍｇ；０．１２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１６時間加熱還流し、そして室温まで冷却した。過剰の塩化ベンゾイルを、メタノールでクエンチして、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）１２Ｓカラム，溶出液として２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、３０ｍｇの表題の化合物を白色フィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７３（ｓ，３Ｈ）、１．７４（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７，１３．５Ｈｚ）、２．９４（ｄｄｄ，１ＨＪ＝３．６，１０．３，１３．５Ｈｚ）、３．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７，１３．７Ｈｚ）、４．２６−４．３１（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝３．９９分、ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
実施例２
Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−ベンゾイルオキシ−２−メチル−プロパンアミド（方法Ｂ）
参照実施例８５由来のＮ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−ブロモ−２−メチル−プロパンアミド（１００ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．７５ｍＬ）溶液に、安息香酸（２８．０ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）及び酸化銀（Ｉ）（５３．０ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。１５時間後、混合物を濾過して、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）１２Ｓカラム，溶出液として２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１０１ｍｇのＮ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−ベンゾイルオキシ−２−メチル−プロパンアミドを白色の泡状物として得た。この材料は、実施例１に報告されるものと同一のスペクトル特性を有した。
【０３２６】
以下の実施例（表１）は、実施例１（方法Ａ）又は実施例２（方法Ｂ）に概説される一般的な手順に従って調製した。
【０３２７】
【表１−１】
2009545518.tif 000014
【０３２８】
【表１−２】
2009545518.tif 000015
【０３２９】
【表１−３】
2009545518.tif 000016
【０３３０】
【表１−４】
2009545518.tif 000017
【０３３１】
【表１−５】
2009545518.tif 000018
【０３３２】
【表１−６】
2009545518.tif 000019
【０３３３】
【表１−７】
2009545518.tif 000020
【０３３４】
【表１−８】
2009545518.tif 000021
【０３３５】
【表１−９】
2009545518.tif 000022
【０３３６】
【表１−１０】
2009545518.tif 000023
【０３３７】
【表１−１１】
2009545518.tif 000024
【０３３８】
【表１−１２】
2009545518.tif 000025
【０３３９】
【表１−１３】
2009545518.tif 000026
【０３４０】
【表１−１４】
2009545518.tif 000027
【０３４１】
【表１−１５】
2009545518.tif 000028
【０３４２】
【表１−１６】
2009545518.tif 000029
ａＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝液体クロマトグラフィー／質量スペクトル（親イオンプラス１水素の質量）ＬＣ／ＭＳ条件についての一般的な手順を参照のこと。ｂ  ＲＴ（分）＝ＬＣ／ＭＳ決定からの保持時間（分）。
【０３４３】
実施例１１２
【０３４４】
【化１３】
2009545518.tif 000030
【０３４５】
Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１−メチルプロピル）−２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド
Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル）−２−（４−シアノ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド（表１の実施例１０）（６５ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍＬ）溶液に、アジドトリメチルシラン（１７０ｍＬ，１．３０ｍｍｏｌ）及び酸化ジブチルスズ（１６ｍｇ，０．００６５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５時間加熱還流して、室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過した。揮発物を減圧下で濃縮して、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物を白色フィルムとして得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、２．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５，１３．５Ｈｚ）、２．９９−３．０４（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．３０（ｍ，１Ｈ）、４．３４−４．３９（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝３．３９分、ｍ／ｚ＝５８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
実施例１１３
【０３４７】
【化１４】
2009545518.tif 000031
【０３４８】
Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｓ）−ベンゾイルオキシ）−プロパンアミド
工程Ａ  Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ）−プロパンアミド
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル］アミン塩酸塩（４３．８ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−乳酸（２２．０ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＰｙＢＯＰ（１０７ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（６０μＬ，０．５４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色の溶液を室温で１５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（４×３ｍＬ）、食塩水（１×３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）１２Ｓカラム，溶出液として２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、４８．０ｍｇの表題の化合物を白色フィルムとして得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、２．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９，１３．８Ｈｚ）、３．００−３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１３．８Ｈｚ）、４．２６−４．３６（ｍ，２Ｈ）、６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３２−７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０３４９】
工程Ｂ  Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｓ）−ベンゾイルオキシ）−プロパンアミド
工程Ａ由来のアルコール（２１．０ｍｇ，０．０５８８ｍｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０８８３ｍｍｏｌ，１２．３μＬ）、塩化ベンゾイル（０．０８８３ｍｍｏｌ，１０．２μＬ）及び１つの結晶のＤＭＡＰを添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱して、室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）１２Ｓカラム，溶出液として５、１０、１５％のアセトン／ヘキサン）による精製によって、表題の化合物を無色のフィルムとして得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．６１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１，１３．７Ｈｚ）、２．９３−２．９７（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１３．７Ｈｚ）、４．３６−４．３９（ｍ，１Ｈ）、５．４５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１６−７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．４８−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．６４−７．６７（ｍ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）；ＨＰＬＣ  ｒｔ＝３．８７分、ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
表２の以下の実施例は、実施例１１３に概説される一般的な手順に従って調製した。
【０３５１】
【表２−１】
2009545518.tif 000032
【０３５２】
【表２−２】
2009545518.tif 000033
【０３５３】
【表２−３】
2009545518.tif 000034
【０３５４】
生物学的実施例１
カンナビノイド受容体−１（ＣＢ１）結合アッセイ
結合親和性の定量は、チャイニーズ・ハムスター・卵巣（ＣＨＯ）細胞で発現される組み換えヒトＣＢ１受容体に基づく（Ｆｅｌｄｅｒら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８：４４３〜４５０，１９９５）。総アッセイ容積は２５０μＬ（２４０μＬのＣＢ１受容体膜溶液プラス５μＬの試験化合物溶液プラス５μＬの［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０溶液）とする。［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０の最終濃度は０．６ｎＭである。結合緩衝液は、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４，２．５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍＬの脂肪酸なしのウシ血清アルブミン及びプロテアーゼ阻害薬（カタログ番号Ｐ８３４０，Ｓｉｇｍａ）を含む。結合反応を開始するために、５μＬの放射性リガンド溶液を添加し、その混合物を、３０℃で１．５時間、シェーカーで穏やかに振盪しながらインキュベートする。９６ウェルのハーベスターを用い、及び０．０５％のポリエチレンイミンに事前浸漬したＧＦ／Ｃフィルターを通じた濾過によって結合を終わらせる。結合した放射性標識を、シンチレーションカウンターを用いて定量する。種々の化合物についてのみかけの結合親和性は、ＩＣ５０値から計算する（ＤｅＢｌａｓｉ  ら，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  １０：２２７〜２２９，１９８９）。
【０３５５】
ＣＢ２受容体についての結合アッセイは、ＣＨＯ細胞で発現される組み換えヒトＣＢ２受容体を用いて同様に行う。
【０３５６】
選択性のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニスト化合物は、ＣＢ１アッセイでよりもＣＢ２結合アッセイでは１００倍を越えるＩＣ５０を有し、そして一般には、ＣＢ２結合アッセイにおいて１マイクロモルを越えるＩＣ５０を有する。
【０３５７】
実施例１〜１３２に見出される化合物は、上記のアッセイで試験し、そしてＣＢ１結合アッセイでは１００ナノモル以下の、そしてＣＢ２結合アッセイでは１００ナノモル以上のＩＣ５０値を有することが見出された。特に、実施例３０の化合物は、ＣＢ１結合アッセイでは２．５４ｎＭ、そしてＣＢ２結合アッセイでは８１１ｎＭのＩＣ５０値を有した。
【０３５８】
生物学的実施例２
カンナビノイド受容体−１（ＣＢ１）機能的活性アッセイ
ＣＢ１受容体の機能的な活性は、ＣＨＯ細胞で発現された組み換えヒトＣＢ１受容体に基づく（Ｆｅｌｄｅｒら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８：４４３〜４５０，１９９５）。試験化合物のアゴニスト活性又はインバースアゴニスト活性を決定するために、５０μＬのＣＢ１−ＣＨＯ細胞懸濁液を、試験化合物、並びに０．３４ｍＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン及び５．１μＭのフォルスコリンを含有する７０μＬのアッセイ緩衝液と９６ウェルプレート中で混合する。このアッセイ緩衝液は、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのグルタミン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ及び１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミンを補充されたアールの平衡塩溶液（Ｅａｒｌｅ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）からなる。その混合物を室温で３０分間インキュベートし、そしてウェルあたり３０μｌの０．５ＭのＨＣｌを添加することによって終わらせる。総細胞内ｃＡＭＰレベルは、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ及びｃＡＭＰラジオイムノアッセイキットを用いて定量する。
【０３５９】
試験化合物のアンタゴニスト活性を決定するために、反応混合物はまた、０．５ｎＭのアンタゴニストＣＰ５５９４０を含み、そしてＣＰ５５９４０効果の逆転が定量される。あるいは、ＣＰ５５９４０の一連の用量応答曲線を、用量応答曲線の各々において試験化合物の濃度を増大しながら行う。
【０３６０】
ＣＢ２受容体についての機能的なアッセイは、ＣＨＯ細胞において発現される組み換えヒトＣＢ２受容体と同様に行われる。
【０３６１】
本発明のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニスト化合物は、ＣＢ１機能的アッセイにおいて１マイクロモル未満のＥＣ５０を有し、そして選択性のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストは一般に、ＣＢ２機能的アッセイにおいて１マイクロモルを越えるＥＣ５０を有する。
【０３６２】
実施例１〜１３２に見出される化合物を、上記のアッセイで試験して、ＣＢ１機能的アッセイにおいて１００ナノモル以下のＥＣ５０値を有することを見出した。特に、実施例３０の化合物は、ＣＢ１機能的アッセイにおいて１．８５ｎＭ（最大−１５７％）の、そしてＣＢ２機能的アッセイにおいて１６２ｎＭ（最大−１９２％）のＥＣ５０値を有した。
【０３６３】
生物学的実施例３
ラット又はマウスにおける急性の食物摂取試験：一般的な手順
これらの試験では成体のラット又はマウスを用いる。生態管理状態（管理された湿度及び温度、２４時間のうち１２時間が明野）に対する順化の少なくとも２日後、食物をげっ歯類のケージから取り出す。実験化合物又はそれらのビヒクルを、ケージに既知量の食物を戻す前に、経口的に、腹腔内に、皮下に又は静脈内に投与する。投薬及び食物提示の間の適切な間隔は、化合物の脳濃度が最高である時に基づく化合物の半減期に基づく。食物の残りは、数回の間隔で測定する。食物摂取は、各々の時間間隔内の体重１ｇあたりに食べられた食物のグラム数として計算し、そしてその化合物の食欲抑制効果を、ビヒクルの効果に比較する。これらの実験では、多くの系統のマウス又はラット及びいくつかの標準的なげっ歯類の固形飼料が用いられ得る。
【０３６４】
生物学的実施例４
ラット又はマウスの長期的体重減少試験：一般手順
これらの試験では成体のラット又はマウスを用いる。離乳時又は離乳直後から対照食餌よりも高い割合の脂肪及びショ糖を含有する食餌を独占的に与えることによってラット又はマウスを肥満させる。常用のラット系はＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓで飼育したスプレーグ・ドーリーである。いくつかのマウス系を用いることができるが、ｃ５７Ｂｌ／６マウスは他の系統よりも肥満症になりやすく、高インスリン血症になりやすい。肥満症の誘発に使用した常食は、：Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｄ１２２６６Ｂ（３２％脂肪）又はＤ１２４５１（４５％脂肪）及びＢｉｏＳｅｒｖ  Ｓ３２８２（６０％脂肪）である。齧歯類が対照食餌のラットよりも有意に体重が増え体脂肪の割合が高くなるまでこれらの食餌を与えるが、この期間はしばしば９週間である。齧歯類に実験化合物又はそれらの賦形剤を、経口、腹腔内、皮下又は静脈内の経路で注射（１〜４回／日）又は連続注入する。食物摂取量と体重とを毎日又は更に高頻度で測定する。測定から測定までの時間に摂取した餌の量を体重１グラムあたりの摂取グラムとして摂食量を計算し、化合物の食欲抑制及び体重減少効果を賦形剤の効果と比較する。
【０３６５】
本発明を、その特定の実施態様を参照して記載及び図示したが、種々の変化、改変及び置き換えが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなくここでなされ得るということが当業者には理解される。例えば、本明細書において上記された特定の用量以外の有効な投薬量が、上記で示される本発明の化合物について任意の適応について治療されている哺乳動物の応答性の変化の結果として許容され得る。同様に、観察される特定の薬理学的な応答は、選択される特定の活性化合物に、又は本発明の医薬担体の有無に、並びに使用される処方物のタイプ及び投与方式に従いかつ依存して変化し得、そして、その結果におけるこのような期待される変動又は相違が、本発明の物体及び実践に従って考慮される。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲によって定義されること、そしてこのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成20年4月23日(2008.4.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2009545518.tif 000039
式中、
Ｒ１は：
（１）Ｃ１−１０アルキル、
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（４）シクロヘテロアルキル、
（５）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（６）アリール、
（７）アリール−Ｃ１−４アルキル、
（８）ヘテロアリール、
（９）ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、
（１０）−ＯＲｅ、
（１１）−ＮＲｃＲｄ、
（１２）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１３）−ＣＯ２Ｒｅ、及び
（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
から選択され、
ここで、各々のアルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、そしてシクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒｂ及びオキソから選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、そしてアリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２は：
（１）Ｃ１−１０アルキル、
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（３）シクロヘテロアルキル、
（４）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（５）アリール、
（６）アリール−Ｃ１−４アルキル、
（７）アリールオキシ、
（８）アリールチオ、
（９）ヘテロアリール、及び
（１０）ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、
から選択され、
ここで、各々のアルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、そしてシクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒｂ及びオキソから選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、そしてアリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、各々独立して：
（１）水素、
（２）アリール、及び
（３）Ｃ１−４アルキル、から選択され、
ここで、各々のアルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各々独立して：
（１）水素、
（２）Ｃ１−８アルキル、
（３）Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（５）シクロヘテロアルキル、
（６）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（７）アリール、
（８）アリール−Ｃ１−４アルキル、
（９）ヘテロアリール、及び
（１０）ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、から選択されるか、又は
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらが結合する炭素と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒｇから独立して選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む３〜７員の炭素環を形成し、ここで各々のアルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、そしてシクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒｂ及びオキソから選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、そしてアリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、
ただし、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは両方とも水素となることはなく；
Ｒ５は：
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ２−６アルケニル、
（３）Ｃ２−６アルキニル、
（４）Ｃ３−８シクロアルキル、
（５）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（８）アリール、
（９）アリール−Ｃ１−４アルキル、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、及び
（１２）−ＮＲｃＲｄ、
から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、非置換であるか、又はＲａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、そしてシクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒｂ及びオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、そしてアリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
各々のＲａは独立して：
（１）−ＯＲｅ、
（２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（３）ハロゲン、
（４）−ＳＲｅ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（６）−ＮＲｃＲｄ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１２）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１５）−ＣＦ３、及び
（１６）−ＯＣＦ３、
から選択され；
各々のＲｂは独立して：
（１）Ｒａ、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル、及び
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、
から選択され、
ここで、アルキル及びアルケニル部分は、非置換であるか、又は１、２、３若しくは４個のＲｋ置換基で置換され、そしてシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分は、非置換であるか、又は１、２若しくは３個のＲｋ置換基で置換され；
Ｒｃ及びＲｄは独立して：
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル、及び
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、から選択されるか、又は
Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒｇから独立して選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む４〜７員の複素環を形成し、ここでＲｃが水素でない場合は、各々のＲｃは、Ｒｆから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、そしてＲｄが水素でない場合は、各々のＲｄは、Ｒｆから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
各々のＲｅは独立して：
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル、及び
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、
から選択され、ここでＲｅが水素以外である場合は、各々のＲｅは非置換であるか、又はＲｆから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
各々のＲｆは独立して：
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−ＣＮ、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−ＯＲｈ、
（８）−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲｈ、
（９）−ＳＲｈ、
（１０）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｈＲｈ、
（１１）−ＮＲｈＲｈ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、
（１３）−Ｃ（Ｏ）２Ｒｈ、
（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｈ、
（１５）−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｈ、
（１６）−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｈ、
（１７）−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｈ、
（１８）シクロヘテロアルキル、
（１９）シクロアルキル、
（２０）シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（２１）シクロヘテロアルキル、
（２２）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（２３）アリール、
（２４）ヘテロアリール、
（２５）アリール−Ｃ１−１０アルキル、及び
（２６）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、
から選択され；
各々のＲｇは独立して、
（１）Ｃ１−１０アルキル、及び
（２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
から選択され；
各々のＲｈは独立して：
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル、及び
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル；
から選択され、
ここでＲｈが水素でない場合は、各々のＲｈは非置換であるか、又はＲｉから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されてもよく；
各々のＲｉは独立して：
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）−ＯＨ、
（５）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＦ３、及び
（８）−ＯＣＦ３、
から選択され；
各々のＲｋは独立して：
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＣＦ３、及び
（７）−ＯＣＦ３、
から選択され；そして
ｍは、１及び２から選択され；
ただし、Ｒ２が非置換アルキルであり、かつＲ５が非置換アルキルである場合、Ｒ１は非置換ではない、
で表される化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１は：シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、フェニル、ピリジル、インドリニル、ベンズイソオキサゾリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、３，４−ジヒドロキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、チエニル、インドリル、インダゾリル、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＲｄ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅから選択され、ここで各々のシクロアルキル及びシクロヘテロアルキル部分は、Ｒｂ及びオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、そして各々のアリール及びヘテロアリール部分は、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２は：Ｃ３−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−メチル−、ピペリジニル−メチル、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、フェニルチオ、ピリジル及びピリジル−メチルから選択され、ここで各々のピペリジニル、フェニル及びピリジルは、非置換であるか、又は、独立して、ハロ−、メトキシ、メトキシカルボニル、シアノ、メチル及びｔ−ブチルオキシカルボニルから選択される１個又は２個の置換基で置換され；
Ｒ３ａは、メチルであり；
Ｒ３ｂは：水素及びメチルから選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各々独立して：水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フェニル及びフェニル−メチル−から選択されるか、又はＲ４ａ及びＲ４ｂは、それらが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、ただし、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは両方とも水素となることはなく；
Ｒ５は：メチル、エチル、イソプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、フェニル、フェニル−メチル−、ピリジル、ピリジルメチル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル及びアニリノから選択され、ここでアルキル部分は、Ｒａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、そしてシクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒｂ及びオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、そして各々のアリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
各々のＲａは独立して：−ＯＲｅ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ハロゲン、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から選択され；
各々のＲｂは独立して：−ＯＲｅ、ハロゲン、−ＳＣＨ３、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル及びヘテロアリールから選択され、ここでアルキルは、非置換であるか、又は１、２、３若しくは４個のＲｋ置換基で置換され、そしてシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分は、非置換であるか、又は１、２若しくは３個のＲｋ置換基で置換され；
各々のＲｃは独立して：水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル及びヘテロアリールから選択され、ここでＲｃが水素でない場合、各々のＲｃは、Ｒｆから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
各々のＲｄは独立して：水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここでＲｄが水素でない場合、各々のＲｄは、Ｒｆから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
又はＲｃ及びＲｄは、それらが結合する原子と一緒になって、４〜７員の複素環を形成し、ここでＲｃ及びＲｄによって形成される複素環は、非置換であるか、又はＲｆから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
各々のＲｅは独立して：水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここでＲｅが水素以外である場合、各々のＲｅは、非置換であるか、又はＲｆから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
各々のＲｆは独立して：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｉ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、２Ｈ−テトラゾリル、シクロプロピル、フェニル、チアゾリル及びピリジルから選択され；
各々のＲｇは、メチル又はメチルカルボニルであり；
各々のＲｈは独立して：水素及びメチルから選択され；
各々のＲｉは独立して：−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から選択され；そして
各々のＲｋは独立して：−Ｆ、−Ｃｌ及び−ＣＨ３から選択される；
請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
構造式ＩＣ：
【化２】
2009545518.tif 000040
式中：
Ｒｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５が請求項２に記載の通りである、請求項２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
構造式ＩＤ：
【化３】
2009545518.tif 000041
式中：
Ｒｂ’は、−ＣＮ、及び
【化４】
2009545518.tif 000042
から選択され；
Ｒ５は：メチル、エチル、イソプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、フェニル、フェニル−メチル−、ピリジル、ピリジルメチル−、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル及びアニリノから選択され、ここでアルキル部分は、Ｒａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、そしてシクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒｂ及びオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、そして各々のアリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
各々のＲａは独立して：ヒドロキシ、メトキシ、メチルカルボニルオキシ、フルオロ、クロロ、メチルチオ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−メチルアミノ、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、−ＣＮ、Ｎ−メチルカルボニル−アミノ−、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から選択され；そして
各々のＲｂは独立して：
（１）−ＯＨ、
（２）−ＯＣＨ３、
（３）−ＯＣＨ２ＣＦ３、
（４）−Ｃｌ、
（５）−Ｆ、
（６）−Ｂｒ、
（７）−Ｉ、
（８）−ＳＣＨ３、
（９）−ＮＨ２、
（１０）−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、
（１１）ｔ−ブチルオキシカルボニル−、
（１２）−ＣＮ、
（１３）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、
（１４）−ＣＦ３、
（１５）−ＯＣＦ３、
（１６）メチル、
（１７）エチル、
（１８）イソプロピル、
（１９）ｔ−ブチル、
（２０）−ＣＦ２−ＣＦ２Ｈ、
（２１）シクロプロピル、
（２２）２−Ｈ−テトラゾリル、
（２３）シクロヘテロアルキル、
（２４）非置換であるか、又はメチル若しくはハロゲン置換基で置換されているフェニル、及び
（２５）非置換であるか、又はメチル若しくはハロゲン置換基で置換されている１，２，３−チアゾリル；
から選択される請求項２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
（１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−ベンゾイルオキシ−２−メチル−プロパンアミド、
（２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−アセトキシ−２−メチル−プロパンアミド、
（３）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−ニコチノイルオキシ−２−メチル−プロパンアミド、
（４）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−ピコリノイルオキシ−２−メチル−プロパンアミド、
（５）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−イソニコチノイルオキシ−２−メチル−プロパンアミド、
（６）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−イソブタノイルオキシ−２−メチル−プロパンアミド、
（７）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−シクロヘキシルカルボニルオキシ−２−メチル−プロパンアミド、
（８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−シクロヘキシルカルボニルオキシ−２−メチル−プロパンアミド、
（９）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−シクロペンチルカルボニルオキシ−２−メチル−プロパンアミド、
（１０）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（４−シアノ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−クロロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１３）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（４−イソプロピル−１，２，３−チアジアゾリル−５−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１４）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−ヒドロキシ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１５）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（５−トリフルオロメチル−１−フェニル−ピラゾリル−４−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１６）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−フルオロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１７）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（１，３−ジメチル−ピラゾリル−５−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−ピラジニルカルボニルオキシ−２−メチル−プロパンアミド、
（１９）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（３−フェニル−イソオキサゾリル−５−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（２０）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル−３−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（２１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（（２Ｒ）−（アセトキシ）（フェニル）アセトキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（２２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−アセトキシ−アセトキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（２３）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（（２Ｓ）−（ヒドロキシ）（フェニル）アセトキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（２４）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（５−メチル−ピラジニルカルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（２５）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（４−フェニル−１，２，３−チアジアゾリル−５−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（２６）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（イソオキサゾリル−５−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（２７）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−ピラゾリル−５−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（２８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−ピラゾリル−５−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（２９）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（５−メチル−イソオキサゾリル−３−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（３０）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（３１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（３２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（４−アセトキシ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（３３）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾリル−４−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（３４）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−ピラゾリル−３−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（３５）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（４−ヒドロキシ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（３６）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（１，５−ジメチル−ピラゾリル−４−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（３７）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（（２Ｓ）−（アセトキシ）（フェニル）アセトキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（３８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（（２Ｒ）−（ヒドロキシ）（フェニル）アセトキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（３９）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（３−アセトキシ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（４０）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（３−ヒドロキシ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（４１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２，４−ジメチル−チアゾリル−５−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（４２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾリル−５−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（４３）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（ピリミジニル−５−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（４４）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−オキサゾリル−３−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（４５）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−フェニルアセトキシ−２−メチル−プロパンアミド、
（４６）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（（２Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−（フェニル）アセトキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（４７）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（（２Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−（フェニル）アセトキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（４８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾリル−４−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（４９）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（１−（４−クロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−ピラゾリル−４−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（５０）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−ピラゾリル−５−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（５１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（１，３，５−トリメチル−ピラゾリル−４−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（５２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル−５−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（５３）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−（２−ピリジル）アセトキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（５４）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（１−フェニル−ピラゾリル−４−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（５５）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル４−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（５６）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾリル−４−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（５７）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（１−メチル−イミダゾリル−２−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（５８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（１−メチル−イミダゾリル−５−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（５９）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル−３−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（６０）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（１−イソプロピル−ピラゾリル−４−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（６１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（１−メチル−イミダゾリル−４−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（６２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾリル−３−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（６３）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル−４−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（６４）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（５−イソプロピル−イソオキサゾリル−３−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（６５）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（３−メチル−５−（４−メチル−１，２，３−チアゾール−５−イル）イソオキサゾリル−４−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（６６）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（１−メチル−ピラゾリル−４−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（６７）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（５−シクロプロピル−イソオキサゾリル−３−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（６８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（３−メチル−５−フェニル−イソオキサゾリル−４−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（６９）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾリル−４−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（７０）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾリル−３−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（７１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−アセトキシ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（７２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−メチル−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（７３）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（５−フェニル−イソオキサゾリル−３−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（７４）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（ピバロイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（７５）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−エチル−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（７６）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２，６−ジメチル−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（７７）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（７８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（７９）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（８０）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（８１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−メトキシ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（８２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２，６−ジメトキシ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（８３）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（３−シアノ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（８４）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（８５）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（８６）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（テトラヒドロフラニル−２（Ｓ）−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（８７）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−アセトアミド−６−フルオロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（８８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−アミノ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（８９）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（５−オキソ−テトラヒドロフラニル−２（Ｒ）−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（９０）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（５−オキソ−テトラヒドロフラニル−２（Ｓ）−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（９１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（４−クロロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（９２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（９３）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（３，３−ジメチル−ブチリルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（９４）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−アニリノ−２−メチル−プロパンアミド、
（９５）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（９６）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−クロロ−３，６−ジクロロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（９７）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（９８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−アミノ−６−クロロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（９９）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−クロロ−６−メチル−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１００）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−フェニル−テトラヒドロフラニル−２−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１０１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−メチル−テトラヒドロフラニル−２−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１０２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−メチル−５−オキソ−テトラヒドロフラニル−２−カルボニルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１０３）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（６−メチル−２−トリフルオロアセトアミド−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１０４）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１０５）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−アミノ−ニコチノイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１０６）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−フルオロ−イソニコチノイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１０７）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１０８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１０９）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−アセトアミド−６−クロロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１１０）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−クロロ−６−メチル−イソニコチノイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１１１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−アミノ−６−メチル−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１１２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１−メチルプロピル）−２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１１３）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｓ）−ベンゾイルオキシ）−プロパンアミド、
（１１４）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｒ）−ベンゾイルオキシ）−プロパンアミド、
（１１５）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｓ）−ベンゾイルオキシ）−ブタンアミド、
（１１６）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｒ）−ベンゾイルオキシ）−ブタンアミド、
（１１７）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−１−ベンゾイルオキシ）−シクロプロパン−１−カルボキサミド、
（１１８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｓ）−ベンゾイルオキシ）−３−メチルブタンアミド、
（１１９）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｒ）−ベンゾイルオキシ）−３−メチルブタンアミド、
（１２０）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｓ）−ベンゾイルオキシ）−フェニルアセトアミド、
（１２１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｒ）−ベンゾイルオキシ）−フェニルアセトアミド、
（１２２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｒ）−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンゾイルオキシ）−ブタンアミド、
（１２３）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｓ）−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルオキシ）−ブタンアミド、
（１２４）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｒ）−（２−エチル−ベンゾイルオキシ）−ブタンアミド、
（１２５）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｒ）−（シクロブタン−カルボニルオキシ）−３，３−ジメチル−ブタンアミド、
（１２６）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｒ）−（シクロブタン−カルボニルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミド、
（１２７）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｒ）−（３，３−ジメチルブチリルオキシ）−３−フェニル−プロパンアミド、
（１２８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｒ）−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）−３−メチルブタンアミド、
（１２９）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｓ）−（３，３−ジメチルブチリルオキシ）−２−メチル−３−フェニル−プロパンアミド、
（１３０）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｒ）−（３，３−ジメチルブチリルオキシ）−２−メチル−３−フェニル−プロパンアミド、
（１３１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｓ）−（シクロブタン−カルボニルオキシ）−２−メチル−３−フェニル−プロパンアミド、及び
（１３２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｒ）−（シクロブタン−カルボニルオキシ）−２−メチル−３−フェニル−プロパンアミド、から選択される請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
（１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−ベンゾイルオキシ−２−メチル−プロパンアミド、
（２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−シクロヘキシルカルボニルオキシ−２−メチル−プロパンアミド、
（３）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−シクロヘキシルカルボニルオキシ−２−メチル−プロパンアミド、
（４）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−シクロペンチルカルボニルオキシ−２−メチル−プロパンアミド、
（５）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（４−シアノ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（６）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（７）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−クロロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−ヒドロキシ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（９）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１０）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（４−ヒドロキシ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（（２Ｓ）−（アセトキシ）（フェニル）アセトキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（（２Ｒ）−（ヒドロキシ）（フェニル）アセトキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１３）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−フェニルアセトキシ−２−メチル−プロパンアミド、
（１４）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−アセトキシ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１５）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−メチル−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１６）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２，６−ジメチル−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１７）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（３−シアノ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（１９）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（２０）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（４−クロロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（２１）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（２２）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（３，３−ジメチル−ブチリルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（２３）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（２４）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（２５）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２−（２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾイルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
（２６）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｓ）−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルオキシ）−ブタンアミド、
（２７）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｒ）−（２−エチル−ベンゾイルオキシ）−ブタンアミド、
（２８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｒ）−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）−３−メチルブタンアミド、及び
（２９）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−（３−シアノフェニル）−１（Ｓ）−メチルプロピル）−２（Ｓ）−（シクロブタン−カルボニルオキシ）−２−メチル−３−フェニル−プロパンアミド、から選択される請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
カンナビノイド−１受容体によって媒介される疾患の治療に有用な医薬の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項８】
カンナビノイド−１受容体によって媒介される前記疾患が：精神病、記憶障害、認知障害、アルツハイマー病、片頭痛、神経障害、神経炎症性障害、脳血管障害、頭部外傷、不安障害、ストレス、てんかん、パーキンソン病、統合失調症、薬物乱用障害、便秘、慢性間質性偽性閉塞、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、喘息、肥満及び食物過剰摂取に関連する他の摂食障害から選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
カンナビノイド−１受容体によって媒介される前記疾患が：薬物乱用障害及び食物過剰摂取に関連する摂食障害から選択される、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
薬物乱用障害が：オピエート、アルコール、マリファナ及びニコチンから選択される物質の乱用又はそれに対する依存であり、かつ食物過剰摂取に関連する摂食障害が、肥満、過食症及び強迫的摂食障害から選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
過剰食物摂食に関連する摂食障害が肥満である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
肥満のリスクにある人における肥満の予防に有用な医薬の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物、及びシンバスタチン、エゼチミブ及びシタグリプチンから選択される化合物、並びに薬学的に許容される担体を含む組成物。
【国際調査報告】
2009545518.tif 000043