(57)【要約】  本発明は一般式（I）2009529511.tif 000041の二環式複素環化合物であって、それらの互換異性体、それらの混合物及びそれらの塩に関し、特に価値のある薬理学的特性、とりわけチロシンキナーゼを解したシグナル伝達に対する阻害作用を有するそれらの生理学的に許容される無機又は有機酸との塩に関し、前記塩の疾患の治療、とりわけ腫瘍性疾患、良性前立腺肥大（BPH）、肺疾患並びに気道の疾患の治療の為の使用及びそれらの製造に関する。
2009529511.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)の二環式複素環化合物であって、
2009529511.tif 000031
式中、
Raは３-クロロ-２-フルオロ-フェニル、３-クロロ-４-フルオロ-フェニル又は３-エチニルフェニル基であり、
Rbはテトラヒドロフラン-３-イル、テトラヒドロピラン-３-イル又はテトラヒドロピラン-４-イル-基であり、及び
Rcはテトラヒドロフラン-３-イル、テトラヒドロピラン-３-イル又はテトラヒドロピラン-４-イル基であり、
任意に互換異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びそれらの混合物の形態であってもよく、同様に任意に医薬的に許容可能な酸付加塩、それらの溶媒和物及び水和物であってもよい前記化合物。
【請求項２】
請求項１記載の一般式(I)の二環式複素環化合物であって、
式中、
Raは特定された意味を有し、
Rbは テトラヒドロフラン-３-イル基であり、及び
Rcは テトラヒドロフラン-３-イル基である、前記化合物。
【請求項３】
請求項１又は２のいずれか１項記載の化合物と、無機又は有機酸との生理学的に許容可能な塩。
【請求項４】
任意で１以上の不活性担体及び/又は希釈剤と組み合わせた請求項１又は２のいずれか１項記載の化合物又は請求項３記載の生理学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
【請求項５】
良性又は悪性腫瘍の治療、気道ならびに肺の疾患の予防及び治療、及び胃腸管、胆管ならびに胆嚢の疾患の治療に適した医薬組成物を調製する為の請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項６】
請求項１又は２記載の一般式Ｉの化合物の製造方法であって、
a) 一般式(II)の化合物
2009529511.tif 000032
（式中，Ra及びRcは請求項１〜２におけるように定義される）を
一般式(III)の化合物
2009529511.tif 000033
（式中、Rcは請求項１〜２におけるように定義され、Z1は脱離基又は水酸基である。）と反応させること、
又は、
b)一般式(IV)の化合物
2009529511.tif 000034
（式中Ra及びRbは請求項１〜２におけるように定義される）を、
一般式(V)の化合物
2009529511.tif 000035
（式中、Rcは請求項１〜２におけるように定義され、及び、
Z1は脱離基又は水酸基である）と反応させること、
又は、
c)一般式(VI)の化合物
2009529511.tif 000036
(式中、Raは請求項１〜２におけるように定義される）を、
一般式(VII)の化合物
2009529511.tif 000037
(式中、Rdはテトラヒドロフラン-３-イル、テトラヒドロピラン-３-イル又はテトラヒドロピラン-４-イル基であり、及び、Z1は脱離基又は水酸基である）と反応させ、
又は、
d)一般式-(VIII)の化合物
2009529511.tif 000038
（式中Rb及びRcは請求項１〜２におけるように定義される）
とハロゲン化剤を反応させて、一般式(IX)の中間化合物 
2009529511.tif 000039
（式中Rb及びRcは請求項１〜２におけるように定義され、及び
Z2はハロゲン原子である）
を形成し、
及び続いて一般式(X)の化合物
2009529511.tif 000040
（式中、Raは請求項１〜２におけるように定義される）と反応させること
を特徴とする前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式(I)の二環式複素環化合物であって、
2009529511.tif 000003
それらの互換異性体、立体異性体、混合物及び塩に関し、特に価値のある薬理学的特性、とりわけチロシンキナーゼを解したシグナル伝達に対する阻害作用を有するそれらの生理学的に許容される無機又は有機酸との塩に関し、前記塩の疾患の治療、とりわけ腫瘍性疾患、良性前立腺肥大(BPH)、肺並びに気道の疾患の治療のための使用及びそれらの調製に関する。
【０００２】
上記一般式(I)において、
Raは３-クロロ-２-フルオロ-フェニル、３-クロロ-４-フルオロ-フェニル又は３-エチニルフェニル基であり、
Rbはテトラヒドロフラン-３-イル、テトラヒドロピラン-３-イル又はテトラヒドロピラン-４-イル基であり、及び
Rcはテトラヒドロフラン-３-イル、テトラヒドロピラン-３-イル又はテトラヒドロピラン-４-イル基であり、
任意に互換異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びそれらの混合物の形態であってもよく、同様に任意に医薬的に許容可能な酸付加塩、それらの溶媒和物及び水和物であってもよい前記化合物、好ましくは互換異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びそれらの混合物の形態及び任意に医薬的に許容可能な酸付加塩である。
【０００３】
一般式(I)の化合物は例えば以下の方法にしたがって調製される。
a) 一般式（II）の化合物
2009529511.tif 000004
(式中Ra及びRcは、前記定義の通りである)
と一般式（III）の化合物
2009529511.tif 000005
（式中、Rbは、前記定義の通りであり、Z1は、例えば塩素又は臭素原子のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ又はp-トルエンスルホニルオキシ基のようなスルホニル基のような脱離基であり、又は水酸基である。）を反応させる。
【０００４】
反応は簡便にエタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はN-メチルピロリドンなどの溶媒中で、任意で炭酸カリウム又はN-エチル-ジイソプロピルアミンの様な塩基の存在下、２０℃〜１６０℃の範囲の温度で、好ましくは４０℃〜１２０℃の範囲の温度で行う。
【０００５】
一般式(III)（式中Z1は水酸基である）の化合物との反応は脱水剤の存在下、好ましくはホスフィン及び例えばトリフェニルホスフィン/アゾジカルボン酸ジエチルのようなアゾジカルボン酸誘導体の存在下、簡便に塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン又はエチレングリコールジエチルエーテルのような溶媒中で、５０℃〜１５０℃の範囲の温度で、好ましくは０℃〜８０℃の範囲の温度で行う。
【０００６】
b)一般式(IV)の化合物
2009529511.tif 000006
（式中Ra及びRbは、前記定義の通りである）と、一般式(V)の化合物
2009529511.tif 000007
（式中Rc及びZ1は、前記定義の通りである）を反応させる。
【０００７】
反応は簡便にエタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はN-メチルピロリドンなどの溶媒中で、任意で炭酸カリウム又はN-エチル-ジイソプロピルアミンの様な塩基の存在下、２０℃〜１６０℃の範囲の温度で、好ましくは４０℃〜１２０℃の範囲の温度で行う。
【０００８】
一般式(III)（式中Z1は水酸基である）の化合物との反応は脱水剤の存在下、好ましくはホスフィン及び例えばトリフェニルホスフィン/アゾジカルボン酸ジエチルのようなアゾジカルボン酸誘導体の存在下、簡便に塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン又はエチレングリコールジエチルエーテルのような溶媒中で、-５０℃〜１５０℃の範囲の温度で、好ましくは０℃〜８０℃の範囲の温度で行う。
【０００９】
c)一般式(VI)の化合物
2009529511.tif 000008
（式中Raは、前記定義の通りである）と一般式(VII)の化合物
2009529511.tif 000009
(式中Z1は、前記定義の通りであり、Rdはテトラヒドロフラン-３-イル、テトラヒドロピラン-３-イル又はテトラヒドロピラン-４-イル基である）を反応させる。
【００１０】
反応は簡便にエタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はN-メチルピロリドンなどの溶媒中で、任意で炭酸カリウム又はN-エチル-ジイソプロピルアミンの様な塩基の存在下、２０℃〜１６０℃の範囲の温度で、好ましくは４０℃〜１２０℃の範囲の温度で行う。
【００１１】
一般式(III)（式中Z1は水酸基である）の化合物との反応は脱水剤の存在下、好ましくはホスフィン及び例えばトリフェニルホスフィン/アゾジカルボン酸ジエチルのようなアゾジカルボン酸誘導体の存在下、簡便に塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン又はエチレングリコールジエチルエーテルのような溶媒中で、-５０℃〜１５０℃の範囲の温度で、好ましくは０℃〜８０℃の範囲の温度で行う。
【００１２】
d) 一般式(VIII)の化合物
2009529511.tif 000010
（式中Rb及びRcは、前記定義の通りである）を、例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、五塩化リン又はオキシ塩化リンのような酸ハロゲン化物などのハロゲン化剤と反応させ、一般式(IX)の中間化合物 
2009529511.tif 000011
(式中 Rb及びRcは、前記定義の通りであり、Z2は塩素または臭素原子のようなハロゲン原子である）を生成し、及び続いて一般式(X)の化合物
2009529511.tif 000012
（式中Raは、前記定義の通りである）と反応させる。
【００１３】
ハロゲン化剤との反応は好ましくは塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル又はトルエンの様な溶媒中で、任意でN,N-ジエチルアニリン又はN-エチル-ジイソプロピルアミンのような塩基の存在下、２０℃〜１６０℃の範囲の温度で、好ましくは４０℃〜１２０℃で行う。しかしながら、好ましくは、反応は塩化チオニル及び触媒量のジメチルホルムアミド と反応混合物の沸点で行う。反応をオキシ塩化リンとトリエチルアミンの存在下アセトニトリルを溶媒として反応混合物の沸点で行うこともまた好ましい。
【００１４】
一般式(IX)の化合物と一般式(X)の化合物の反応は、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ジオキサン又はジメチルホルムアミドのような溶媒中で、任意に、炭酸カリウム又はN-エチル-ジイソプロピルアミンのような塩基の存在下で、２０℃〜１６０℃の範囲の温度で、好ましくは６０℃から１２０℃で簡便に行う。しかしながら、反応は好ましくは、イソプロパノール中で反応混合物の沸点で行う。
【００１５】
得られた一般式(I)の化合物はクロマトグラフィー法によりそれらのジアステレオ異性体を分割してもよい。
【００１６】
さらに得られた式(I)の化合物はその塩、特に医薬としての使用のためにその生理学的に許容可能な無機又は有機酸との塩に変換してもよい。この目的で使用する酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、酪酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
【００１７】
出発物質として使用する一般式(II)〜(X)の化合物は文献によりある程度まで公知であるか又は、文献により知られた方法で得てもよく(参照：実施例I〜VII)、任意で付加的な保護基を導入してもよい。
【００１８】
一般式II及びIVの化合物は例えばWO０２/０１８３５１、WO０２/０１８３７２又はWO０３/０８２２９０に記載されている方法に従って得てもよい。
【００１９】
本発明の一般式Iの化合物及び生理学的に許容可能なその塩は価値のある薬理学的特性、特に上皮成長因子(EGF-R)を介したシグナル伝達を阻害する効果を有し、一方これは例えばリガンドの結合、受容体の２量体化又はチロシンキナーゼそのものを阻害することにより達成されてもよい。シグナル伝達を遮断することも可能である。また、さらに下流に位置した成分へのシグナル伝達を遮断することも可能である。
【００２０】
新規化合物の生物学的特性は以下のように評価した。
ヒトEGF-受容体キナーゼの阻害は細胞質チロシンキナーゼ領域 (Nature ３０９ (１９８４), ４１８に刊行された配列に基づき、メチオニン６６４をアラニン１１８６に変換)を使用して決定した。このために、タンパクは、Sf９昆虫細胞において、バキュロウイルス発現系を用いてGST融合タンパクとして発現させた。
【００２１】
酵素活性は段階希釈した試験化合物の存在又は非存在下で測定した。SIGMA社により製造されたポリマーpEY(４:１)を基質として使用した。ビオチン標識したpEY(bio-pEY)をトレーサー/基質として加えた。各１００μlの反応溶液は、阻害剤５０％DMSO溶液１０μl、基質溶液 (２００mM HEPES pH ７.４、５０ mM 酢酸マグネシウム、２.５ mg/ml poly(EY)、５μg/ml bio-pEY) ２０ μl及び酵素調製物２０μlを含む。酵素反応は、１００μM ATP １０ mM塩化マグネシウム溶液５０μlを加えることにより開始した。酵素調製物の希釈はbio-pEYへのリン酸塩の導入が時間及び酵素の量に関して直線的になるように調整した。酵素調製物は２０ mM HEPES pH ７.４、１mM EDTA、１３０mM塩化ナトリウム、０.０５％ Triton X-１００、１mM DTT及び１０％グリセロールで希釈した。
【００２２】
酵素アッセイは周囲温度で３０分間かけて行い、５０μlの停止液(２５０ mM EDTA、２０ mM HEPES pH ７.４)を加えて反応を終了させた。１００μlをストレプトアビジン-コートマイクロタイタープレートに加え６０分間、室温でインキュベートした。次にプレートを２００μlの洗浄液(５０ mM Tris、０.０５％ Tween ２０)で洗浄した。１００μlのHRPO-標識 抗-PY抗体 (PY２０H 抗-PTyr:HRP Transduction Laboratories社製、２５０ ng/ml)を添加後、６０分間インキュベートした。続いてマイクロタイタープレートを２００μlの洗浄液で３回洗浄する。サンプルは次に１００μlのTMB-ペルオキシダーゼ溶液(A:B = １:１, Kirkegaard Perry Laboratories)と反応させた。１０分後、反応を止めた。OD450nmにおける吸光度をELISAリーダーで測定した。全てのデータポイントは３回計測した。
【００２３】
データはシグモイド曲線の分析プログラム (Graph Pad Prism Version ３.０)を使用した反復計算を用いて整合させた。全ての分析は０.９を超える相関係数を示し、カーブの上下の値は少なくとも５の因子の広がりを示した。EGF-受容体キナーゼの活性を５０％阻害する活性物質の濃度(IC50)を曲線から導く。本発明の化合物は１００μm未満のIC50値を示す。
【００２４】
本発明の一般式Iの化合物は従って、ヒトEFG受容体の実施例により示されるようにチロシンキナーゼによるシグナル伝達を阻害し、及び従ってチロシンキナーゼの機能更新によりおこる病理学的過程の治療に有用である。それには例えば良性又は悪性の腫瘍、特に上皮及び神経上皮起源の腫瘍、転移、血管上皮細胞の異常増殖（血管新生）がある。
【００２５】
本発明の化合物はまた、例えば急性気管支炎や、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、喘息、気管支拡張症、アレルギー又は非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、嚢胞性繊維症、α-１抗トリプシン欠乏症又は咳、肺気腫、肺線維症及び反応性亢進気道などの気道の炎症性疾患におけるチロシンキナーゼによる刺激により起こる粘液の産生の増加又は変化を伴う気道及び肺の疾患を予防の及び治療にも有用である。
【００２６】
化合物は、例えば、胆嚢炎や、クローン病や、潰瘍性大腸炎や、胃腸管の潰瘍やポリープなどの急性又は慢性の炎症性変化で見られるような又はメニトリエ病、分泌性腺腫及びタンパク欠損症候群のような分泌の亢進に関連する胃腸管の疾患において起こるような、チロシンキナーゼの活性の異常に関連する、胃腸管、胆管及び胆嚢の炎症性疾患の治療にも適しており、リュウマチのような関節の炎症性疾患、皮膚、眼の炎症性疾患、炎症性偽ポリープ、深在性嚢胞性大腸炎又は腸管嚢腫様気腫の治療にも適している。化合物は中枢神経系及び骨髄の損傷の治療に用いてもよい。
【００２７】
好ましい適用分野は、慢性気管支炎(COPD)、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎または腸のポリポシスなどのような呼吸器又は腸の炎症性の病気である。
【００２８】
特に好ましい適用分野は、急性気管支炎(COPD)又は喘息又は鼻ポリープのような気道又は肺の炎症性の疾患である。
【００２９】
加えて、一般式(I)の化合物及びその生理学的に許容可能な塩は、上皮の過剰増殖(乾癬)、良性前立腺肥大(BPH)、炎症の進行、免疫系の疾患、造血性細胞の過剰増殖のようなチロシンキナーゼの異常な機能により引き起こされる疾患の治療等に使用されてもよい。
【００３０】
それらの生物学的特性の理由で、本発明の化合物はそれら単独か、例えば腫瘍の治療においては、単独療法又は他の抗腫瘍治療薬、例えばトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド)、有糸分裂阻害剤(例えば、ビンブラスチン)、核酸と相互作用する化合物(例えば、シスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン)、ホルモンアンタゴニスト(例えば、タモキシフェン)、代謝過程の阻害剤(例えば、５-FU等)、サイトカイン(例えば、インターフェロン)、抗体、等と組み合わせるように、他の薬理学的活性を有する化合物と組み合わせて使用してもよい。気管の疾患の治療のためには、これらの化合物は単独で又は、抗分泌(例えば、アンブロキソール、N-アセチルシステイン)、抗気管支炎(例えば、チオトロピウム又はイプラトロピウム又はフェノテロール、サルメテロール、サルブタモール)及び/又は抗炎症活性(例えば、テオフィリン又はグルココルチコイド類)などを有する物質のような他の気道の為の治療薬と組み合わせて使用しても良い。胃腸管領域における疾患の治療のためには、これらの化合物は単独で又は自動能又は分泌に効果のある物質と組み合わせて投与してもよい。これらの組み合わせは同時に投与しても又は連続して投与してよい。
【００３１】
これらの化合物はそれ自体又は他の活性物質と組み合わせて、静脈内、皮内、筋内、腹腔内、経鼻の経路から投与してもよく、吸入、経皮又は経口的に投与してもよく、エアロゾル製剤がとりわけ吸入には適している。
【００３２】
医薬として投与する場合は、本発明の化合物は一般的に恒温脊椎動物、特にヒトにおいて、体重あたり０.０１-１００mg/kg、好ましくは０.１-１５mg/kgの投与量で使用する。投与のために、化合物は例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は硬化油脂のような脂肪性物質又はそれらの適切な混合物のような一以上の従来の不活性の担体及び/又は希釈剤と、素錠又はコート錠、カプセル、散剤、懸濁液、液剤、スプレー又は座薬のような従来のガレヌス製剤を製造する為に処方する。
【００３３】
以下の実施例は本発明をさらに詳細に例証することを意図するものであって、それらを制限するものではない。
【００３４】
出発化合物の合成：
実施例I
2009529511.tif 000013
４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-((S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ)-７-ヒドロキシ-キナゾリン
a) ベンジル ２-ニトロ-４-ベンジルオキシ-５-((S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ)-安息香酸塩:
６-ニトロ-ベンゾ[１,３]ジオキソール-５-カルボン酸を(S)-３-ヒドロキシ-テトラヒドロフランと、カリウム-tert-ブトキシドの存在下反応させ、続いて反応混合物を臭化ベンジルと反応させることにより調製した。WO０３/０８２２９０の実施例VI(２)を参照されたい。
マススペクトル(ESI+): m/z = ４５０ [M+H]+
【００３５】
b) ベンジル ２-アミノ-４-ベンジルオキシ-５-((S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ)-安息香酸塩:
ベンジル２-ニトロ-４-ベンジルオキシ-５-((S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ)-安息香酸塩を、ラネーニッケルの存在下触媒水素化することにより調製した。WO ０３/０８２２９０の実施例IV(１)を参照されたい。
マススペクトル(ESI+): m/z = ４２０ [M+H]+
【００３６】
c) ６-((S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ)-７-ベンジルオキシ-３H-キナゾリン-４-オン:
ベンジル２-アミノ-４-ベンジルオキシ-５-((S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ)-安息香酸塩をホルムアミジン酢酸塩と反応させることにより調製した。WO０３/０８２２９０の実施例III(１)を参照されたい。
マススペクトル(ESI+): m/z = ３３９ [M+H]+
【００３７】
d) ４-クロロ-６-((S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ)-７-ベンジルオキシ-キナゾリン:
６-((S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ)-７-ベンジルオキシ-３H-キナゾリン-４-オンを塩化チオニルとN,N-ジメチルホルムアミドの存在下、アセトニトリル中、還流温度で反応させることにより調製した。
WO０３/０８２２９０の実施例II(１)を参照されたい。
Rf値: ０.８５ (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール=  ９:１)
【００３８】
e) ４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-((S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ)-７-ベンジルオキシ-キナゾリン-ハイドロクロライド:
４-クロロ-６-((S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ)-７-ベンジルオキシ-キナゾリンを３-クロロ-４-フルオロ-アニリンとイソプロパノール中で反応させること意より調製する。WO０３/０８２２９０の実施例I(１)を参照されたい。
マススペクトル(ESI+): m/z = ４６６, ４６８ [M+H]+
【００３９】
f) ４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-((S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ)-７-ヒドロキシ-キナゾリン:
４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-((S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ)-７-ベンジルオキシ-キナゾリンをトリフルオロ酢酸で処理することで調製する。WO０３/０８２２９０の実施例 ６(１)を参照されたい。
マススペクトル(ESI+): m/z = ３７６, ３７８ [M+H]+
【００４０】
以下は実施例実施例Iと同様にして得てもよい:
2009529511.tif 000014
【００４１】
実施例 II
2009529511.tif 000015
３-ベンジル-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-６-ヒドロキシ-７-メトキシ-キナゾリン：
方法A:
１６８.５ gの６-ヒドロキシ-７-メトキシ-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-４-オンを１２００ mlのトルエンに溶解し、７４.７ mlのベンジルアミンを加えた。混合物は１５時間還流し、次に周囲温度に冷却した。沈殿をろ過して除き、tert-ブチルメチルエーテルで洗浄した。
収量 １２４ g (理論値の７２％)
【００４２】
方法B:
２００ gの３-ベンジル-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-６-アセチルオキシ-７-メトキシ-キナゾリンを２００ ml の水及び１０００ mlのエタノール中で懸濁した。３００ mlの１０N 水酸化ナトリウム溶液を周囲温度で添加し、混合物を３０℃まで１時間かけて加熱した。１７２ ml 酢酸及び２０００ mlの水を添加した後、混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。沈殿を吸引ろ過し、水及びアセトンで洗浄し６０℃で乾燥した。
収量:１７２.２ g (理論値の９８％)
Rf値:０.２５ (シリカゲル, 塩化メチレン/エタノール = １９:１)
マススペクトル(ESI+): m/z = ２８３ [M+H]+
【００４３】
実施例 III
2009529511.tif 000016
６-ヒドロキシ-７-メトキシ-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-４-オン：
１ gの２-アミノ-５-ヒドロキシ-４-メトキシ-安息香酸 (メチル ２-ニトロ-４,５-ジメトキシベンゾエートと水酸化カリウム溶液を反応させて２-ニトロ-５-ヒドロキシ-４-メトキシ-安息香酸のカリウム塩を形成し、及び続いて活性炭上のパラジウム存在下接触水素化することにより得た。) 及び２０ mlのオルト蟻酸トリエチルを１００℃まで２.５時間かけて熱した。周囲温度まで冷却した後、沈殿を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。
収量:０.９７ g (理論値の９３％) 
Rf値:０.８６ (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/酢酸 = ９０:１０:１)
マススペクトル(ESI+): m/z = １９４ [M+H]+
【００４４】
実施例IV
2009529511.tif 000017
３-ベンジル-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-６,７-ジヒドロキシキナゾリン：
２００ mgの３-ベンジル-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-６-ヒドロキシ-７-メトキシ-キナゾリン及び１ gのピリジン-ハイドロクロライドを１５０℃まで、１８時間かけて熱した。反応混合物を冷却し手水と混合し、攪拌した。固体を吸引ろ過により取り除き、ジエチルエーテルで抽出し、再び吸引ろ過し、乾燥した。
収量: １３０ mg (理論値の６８％) 
マススペクトル(ESI+): m/z = ２６９ [M+H]+
【００４５】
実施例V
2009529511.tif 000018
３-ベンジル-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-６-((S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ)-７-((S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ)-キナゾリン
３-ベンジル-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-６,７-ジヒドロキシキナゾリンと(R)-３-[(４-メチル フェニル)スルホニルオキシ]-テトラヒドロフランを実施例１と同様に反応させることにより調製した。
【００４６】
以下は実施例Vと同様にして得てもよい。
2009529511.tif 000019
【００４７】
実施例VI
2009529511.tif 000020
３,４-ジヒドロ-４-オキソ-６-((S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ)-７-((S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ)-キナゾリン：
３-ベンジル-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-６-((S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ)-７-((S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ)-キナゾリンを氷酢酸中で活性炭上のパラジウム存在下(１０% Pd)、８０℃、水素圧５０ psiで、接触水素化することにより調製した。
【００４８】
以下は実施例実施例VIと同様にして得てもよい:
2009529511.tif 000021
【００４９】
実施例VII
2009529511.tif 000022
４-クロロ-６-((S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ)-７-((S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ)-キナゾリン：
３,４-ジヒドロ-４-オキソ-６-((S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ)-７-((S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ)-キナゾリンと塩化チオニルをN,N-ジメチルホルムアミドを添加したアセトニトリル中で反応させることにより調製した。
【００５０】
以下は実施例実施例VIIと同様にして得てもよい:
2009529511.tif 000023
【００５１】
最終化合物の調製
実施例１
2009529511.tif 000024
４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-((S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ)-７-((R)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ)-キナゾリン：
１gの４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-((S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ)-７-ヒドロキシ-キナゾリン、０.７８ gの(S)-３-[(４-メチル フェニル)スルホニルオキシ]-テトラヒドロフラン及び０.６ g 炭酸カリウムを１０ mlのジメチルホルムアミド中で、６０℃で７時間攪拌した。０.２ gの３-[(４-メチル フェニル)スルホニルオキシ]-テトラヒドロフラン及び０.２ gの炭酸カリウムを添加した後、混合物をさらに６０℃で１６時間攪拌した。０.２ gの３-[(４-メチル フェニル)スルホニルオキシ]-テトラヒドロフラン及び０.２ g 炭酸カリウムを添加した後、混合物を再び６０℃で４時間攪拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し水及び生理食塩水で振とうした。有機層を乾燥し、濃縮し、残渣を塩化メチレン/メタノール(９８:２〜９０:１０)を用いたシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって精製した。残渣をジイソプロピルエーテルで攪拌し、固体を吸引ろ過し、乾燥した。
収量: ９９０ mg (理論値の８３％) 
Rf値: ０.４４ (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール=  ９:１)
マススペクトル(ESI+): m/z = ４４６, ４４８ [M+H]+
【００５２】
以下は実施例１と同様にして得てもよい：
(１)４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-((S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ)-７-((S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ)-キナゾリン：
2009529511.tif 000025
マススペクトル(ESI+): m/z = ４４６, ４４８ [M+H]+
【００５３】
実施例２
2009529511.tif 000026
４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-((S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ)-７-((S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ)-キナゾリン：
４-クロロ-６-((S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ)-７-((S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ)-キナゾリンと３-クロロ-４-フルオロ-アニリンをイソプロパノール中で、還流温度で反応させることにより調製した。生成物は混合物をどのように処理したかに依存してハイドロクロライドとして又は遊離塩基として得てもよい。
【００５４】
以下の化合物は前述の実施例及び文献により公知の他の方法と同様に調製されてもよい。:
2009529511.tif 000027
2009529511.tif 000028
2009529511.tif 000029
2009529511.tif 000030
【００５５】
実施例 ３
７５ mgの活性物質を含むコート錠
１コアタブレット中の成分:
活性物質                                           ７５.０ mg 
リン酸カルシウム                                   ９３.０ mg 
コーンスターチ                                     ３５.５ mg 
ポリビニルピロリドン                               １０.０ mg 
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                 １５.０ mg 
ステアリン酸マグネシウム                             １.５ mg  
計                                               ２３０.０ mg 
調製:
活性物質はリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び半量のステアリン酸マグネシウムと混合する。直径１３mmのブランクを錠剤製造機で製造し、メッシュサイズが１.５mmの篩に残りのステアリン酸マグネシウムを使用してすり込んだ。
この顆粒は錠剤製造機で圧縮し、所望の形態の錠剤を形成した。
コアの重量:                     ２３０ mg
ダイ      :                         ９ mm、凸面
こうして製造されたタブレットコアは主にヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むフィルムでコートした。得られたフィルムコート錠は蜜ろうで研磨した。
コート錠の重量: ２４５ mg
【００５６】
実施例 ４
１００ mgの活性物質を含む錠剤：
成分:
１錠中の成分:
活性物質                                          １００.０ mg
ラクトース                                          ８０.０ mg
コーンスターチ                                      ３４.０ mg
ポリビニルピロリドン                                  ４.０ mg
ステアリン酸マグネシウム                              ２.０ mg  
計                                               ２２０.０ mg
調製方法:
活性物質、ラクトース及びスターチは混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。湿った組成をふるい(２.０mmメッシュサイズ)にかけ及びラック型乾燥機において５０℃で乾燥させた後、再びふるい(１.５mmメッシュサイズ)にかけ、潤滑剤を加えた。得られた混合物を錠剤の形に圧縮した。
錠剤の重量: ２２０ mg
直径      :  １０ mm、双平面（biplanar）、両面ファセット、片面に割線。
【００５７】
実施例 ５
１５０ mgの活性物質を含む錠剤
成分:
１錠中の成分:
活性物質                                          １５０.０ mg
粉末化ラクトース                                    ８９.０ mg
コーンスターチ                                      ４０.０ mg
コロイドケイ酸                                      １０.０ mg
ポリビニルピロリドン                                 １０.０ mg
ステアリン酸マグネシウム                              １.０ mg  
計                                               ３００.０ mg
調製:
乳糖、コーンスターチ及びシリカと混合した活性物質は２０％ポリビニルピロリドン水溶液はで湿らせ、メッシュサイズ１.５ mmのふるいを通す。顆粒を４５℃で乾燥させ同じふるいに再び通し指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤は混合物を圧縮して製造する。
錠剤の重量:  ３００ mg
ダイ      :    １０ mm、フラット
【００５８】
実施例 ６
１５０mgの活性物質を含む硬ゼラチンカプセル
成分:
１カプセル中の成分:
活性物質                                          １５０.０ mg
コーンスターチ(乾燥)                            約１８０.０ mg
乳糖(粉末)                                        約８７.０ mg
ステアリン酸マグネシウム                              ３.０ mg  
計                                             約４２０.０ mg
調製:
活性物質は賦形剤と混合し、メッシュサイズ０.７５ mmのふるいを通し適切な装置を用いて均一に混合した。得られた混合物をサイズ１のハードゼラチンカプセルに詰めた。
カプセル内容物: 約３２０ mg
カプセルシェル: サイズ１ハードゼラチンカプセル
【００５９】
実施例 ７
１５０mgの活性物質を含む座薬
成分:
１座薬中の成分:
活性物質                                            １５０.０ mg
ポリエチレングリコール １５００                     ５５０.０ mg
ポリエチレングリコール ６０００                     ４６０.０ mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート        ８４０.０ mg  
計                                              ２,０００.０ mg
調製:
座薬の基材を溶解した後、活性物質をその中に均等に分散させ、溶解物を冷やした型に注ぎ入れた。
【００６０】
実施例 ８
５０ mgの活性物質を含む懸濁液
１００mlの懸濁液中の成分:
活性物質                                                 １.００ g
カルボキシメチルセルロースNa塩                           ０.１０ g
メチル p-ヒドロキシベンゾエート                          ０.０５ g
プロピル p-ヒドロキシベンゾエート                        ０.０１ g
グルコース                                             １０.００ g
グリセロール                                             ５.００ g
７０% ソルビトール溶液                                 ２０.００ g
香料                                                     ０.３０ g
蒸留水                                                    １００mlまで加える
調製:
蒸留水を７０℃まで熱した。メチル及びプロピルp-ヒドロキシベンゾエートはグリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と共にその中に溶解し攪拌した。溶液を周囲温度まで冷却し、活性物質を加え攪拌しながらその中に均一に分散させた。糖、ソルビトール溶液及び香味料を加えて溶解した後、懸濁液を攪拌しながら脱気した。
５ mlの懸濁液は５０mgの活性物質を含む。
【００６１】
実施例 ９
１０ mgの活性物質を含むアンプル
成分:
活性物質                                       １０.０ mg
０.０１ N 塩酸                                     十分量
２回蒸留水                                       ２.０ mlまで加える
調製:
活性物質を必要量の０.０１N HClに溶解し、通常の塩で等張化し、ろ過滅菌をし、２mlアンプルに移した。
【００６２】
実施例 １０
５０ mgの活性物質を含むアンプル
成分:
活性物質                                       ５０.０ mg
０.０１ N 塩酸                                     十分量
２回蒸留水                                     １０.０ mlまで加える
調製:
活性物質は必要な量の０.０１N HClに溶解し、通常の塩で等張化し、ろ過滅菌をし、１０mlアンプルに移した。
【００６３】
実施例 １１
５mgの活性物質を含む粉末吸入の為のカプセル
１カプセルの内容量:
活性物質                                           ５.０ mg
吸入用ラクトース                                  １５.０ mg  
計                                                ２０.０ mg
調製:
活性物質は吸入用ラクトースと混合する。混合物をカプセル製造装置でカプセルに詰める（空のカプセルの重量は約５０ mg）。
カプセルの重さ:        ７０.０ mg
カプセルサイズ                  ３
【００６４】
実施例 １２
２.５ mgの活性物質を含む手動ネブライザーの為の吸入用溶液
１噴霧の内容量:
活性物質                                         ２.５００ mg
塩化ベンザルコニウム                             ０.００１ mg
１N 塩酸                                            十分量
エタノール/水 (５０/５０)                      １５.０００ mgまで加える
調製:
活性物質および塩化ベンザルコニウムはエタノール/水 (５０/５０)に溶解する。溶液のpH １N塩酸で調整した。得られた溶液をろ過し手動ネブライザーの使用に適切な容器（カートリッジ）に移す。
容器の内容物: ４.５ g 
【国際調査報告】
2009529511.tif 000042
2009529511.tif 000043
2009529511.tif 000044
2009529511.tif 000045
2009529511.tif 000046
2009529511.tif 000047
2009529511.tif 000048
2009529511.tif 000049