(57)【要約】腫瘍抑制タンパク質Ｐ５３は、ＤＮＡ修復、細胞周期および増殖停止、ならびにアポトーシスを司る様々な一連の遺伝子の発現を調節することによって、細胞におけるゲノムの完全性を維持する上で中心的役割を果たしている。Ｍｄｍ２タンパク質（ヒトではＨＤＭ２と呼ばれる）は、自己調節的な形でＰ５３活性を下方調節するように作用する。本発明は、ＨＤＭ２タンパク質アンタゴニスト活性を有する化合物を使用して、癌、異常な細胞増殖によって引き起こされる他の疾患、ＨＤＭ２に関連した疾患、または不適切なＰ５３活性によって引き起こされる疾患を治療または予防する方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＤＭ２タンパク質を阻害する方法であって、治療上許容される量の以下の化学構造の少なくとも１種の化合物、
【化１３】
2009542664.tif 000016
【化１４】
2009542664.tif 000017
【化１５】
2009542664.tif 000018
または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを、該阻害を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項２】
ＨＤＭ２に関連した１種または複数種の疾患を治療または予防する方法であって、治療有効量の以下の構造の少なくとも１種の化合物、
【化１６】
2009542664.tif 000019
【化１７】
2009542664.tif 000020
【化１８】
2009542664.tif 000021
または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを、該治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項３】
Ｐ５３に関連した１種または複数種の疾患を治療または予防する方法であって、治療有効量の以下の構造の少なくとも１種の化合物、
【化１９】
2009542664.tif 000022
【化２０】
2009542664.tif 000023
【化２１】
2009542664.tif 000024
または薬剤として許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを、該治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項４】
Ｐ５３と相互作用するＨＤＭ２に関連した１種または複数種の疾患を治療または予防する方法であって、治療有効量の以下の構造の少なくとも１種の化合物、
【化２２】
2009542664.tif 000025
【化２３】
2009542664.tif 000026
【化２４】
2009542664.tif 000027
または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを、該治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項５】
請求項２に記載の方法であって、前記治療を必要とする哺乳動物に、
ある量の請求項２に記載の第１の化合物、および
請求項２に記載の化合物とは異なる抗癌剤である、ある量の少なくとも１種の第２の化合物
を投与するステップを含み、
前記第１の化合物および前記第２の化合物の前記量が治療効果をもたらす、方法。
【請求項６】
請求項３に記載の方法であって、前記治療を必要とする哺乳動物に、
ある量の請求項３に記載の第１の化合物、および
請求項３に記載の化合物とは異なる抗癌剤である、ある量の少なくとも１種の第２の化合物
を投与するステップを含み、
前記第１の化合物および前記第２の化合物の前記量が治療効果をもたらす、方法。
【請求項７】
請求項４に記載の方法であって、前記治療を必要とする哺乳動物に、
ある量の請求項４に記載の第１の化合物、および
請求項４に記載の化合物とは異なる抗癌剤である、ある量の少なくとも１種の第２の化合物
を投与するステップを含み、
前記第１の化合物および前記第２の化合物の前記量が治療効果をもたらす、方法。
【請求項８】
請求項２から７のいずれかに記載の方法であって、前記疾患が、
それに限定されないが、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺（ｐｒｏｓｔｒａｔｅ）癌、喉頭癌、卵巣癌、胃癌、子宮癌、肉腫、および甲状腺癌を含む癌腫、
白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、およびバーケット（Ｂｕｒｋｅｔｔ’ｓ）リンパ腫を含む、リンパ系統の造血器腫瘍、
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病を含む、骨髄系統の造血器腫瘍、
線維肉腫および横紋筋肉腫を含む、間葉系由来の腫瘍、
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫を含む、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、ならびに
黒色腫、皮膚（非黒色腫の）癌、中皮腫（細胞）、精上皮腫、テラトカルシノーマ、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、ケラトアカントーマ（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、濾胞性甲状腺癌、およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍
からなる群から選択される、方法。
【請求項９】
放射線療法、手術、化学療法、生物学的療法、ホルモン療法、光線力学的療法、または骨髄移植をさらに含む、請求項２から７のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
請求項５、６、または７に記載の方法であって、前記抗癌剤が、細胞毒性物質、癌および新生物疾患を標的とする治療物質（小分子、生物製剤、ｓｉＲＮＡ、およびマイクロＲＮＡ）、
代謝拮抗物質（メトキシトレキサート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ）、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、フルダラビン、カペシタビンなど）、
テモゾロミド、シクロホスファミドなどのアルキル化剤、
シスプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシンなどのＤＮＡ相互作用物質およびＤＮＡ損傷物質、
放射線療法などの電離放射線照射、
エトポシド、ドキソルビシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害物質、
イリノテカン、トポテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害物質、
パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン（Ａｂｒａｘａｎｅ）、エポチロンなどのチューブリン相互作用物質、
キネシン紡錘体タンパク質阻害物質、
紡錘体チェックポイント阻害物質、
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害物質、
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害物質、
カテプシンＤおよびカテプシンＫ阻害物質などのプロテアーゼ阻害物質、
ボルテゾミブなどのプロテアソームまたはユビキチン化阻害物質、
野生型Ｐ５３活性を回復させる、変異体Ｐ５３の活性化因子、
アデノウイルス−Ｐ５３、
ＡＢＴ−２６３などのＢｃｌ−２阻害物質、
ゲルダナマイシンおよび１７−ＡＡＧなどの熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）調節物質、
ボリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）（ＳＡＨＡ）などのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害物質、
以下の性ホルモン調節物質、
タモキシフェン、フルベストラントなどの抗エストロゲン、
ラロキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）、
ビカルタミド、フルタミドなどの抗アンドロゲン、
ロイプロリドなどのＬＨＲＨアゴニスト、
フィナステリドなどの５α−レダクターゼ阻害物質、
アビラテロン（Ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）などのシトクロムＰ４５０  Ｃ１７リザーゼ（ｌｙｓａｓｅ）（ＣＹＰ４５０ｃ１７）阻害物質、
レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタンなどの、アロマターゼ阻害物質、
ゲフチニブ（ｇｅｆｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ、ラプチニブなどのＥＧＦＲキナーゼ阻害物質、
ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）などのｅｒｂＢ１およびｅｒｂＢ２の二重阻害物質、
マルチターゲット型キナーゼ（セリン／スレオニンおよび／またはチロシンキナーゼ）阻害物質、
ＡＢＬキナーゼ阻害物質、イマチニブおよびニロチニブ、ダサチニブ、
スニチニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ（Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）、パゾパニブ、アクシチニブ（Ａｘｉｔｉｎｉｂ）、ＰＴＫ７８７などの、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＰＤＧＦＲ、ＫＤＲ、ＦＬＴ、ｃ−Ｋｉｔ、Ｔｉｅ２、Ｒａｆ、ＭＥＫ、およびＥＲＫの阻害物質、
ポロ様キナーゼ阻害物質、
オーロラキナーゼ阻害物質、
ＪＡＫ阻害物質、
ｃ−ＭＥＴキナーゼ阻害物質、
ＣＤＫ１およびＣＤＫ２の阻害物質であるＳＣＨ７２７９６５などの、サイクリン依存性キナーゼ阻害物質、
ＰＩ３Ｋ阻害物質、
ラパマイシン（Ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、テムシロリムス（Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、およびＲＡＤ００１などのｍＴＯＲ阻害物質、
ならびに、それに限定されないが、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、カルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ  ｍｕｓｔａｒｄ）、クロルメチン（Ｃｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ）、イホスファミド（Ｉｆｏｓｆｓｍｉｄｅ）、メルファラン（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、クロラムブシル（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ピポブロマン（Ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）、トリエチレンメラミン（Ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンチオホスホラミン（Ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ）、ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆａｎ）、カルムスチン（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（Ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ストレプトゾシン（Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、ダカルバジン（Ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、フロクスウリジン（Ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、シタラビン（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、６−メルカプトプリン（Ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、６−チオグアニン（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ペントスタチン（Ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎｅ）、ビンブラスチン（Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（Ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ビノレルビン（Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ナベルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、ブレオマイシン（Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン（Ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、テニポシド、シタラビン、ペメトレキセド、イダルビシン（Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、デオキシコホルマイシン（Ｄｅｏｘｙｃｏｆｏｒｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ（Ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、テニポシド（Ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）１７α−エチニルエストラジオール（Ｅｔｈｉｎｙｌｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、ジエチルスチルベストロール（Ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ）、テストステロン（Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、プレドニゾン（Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、フルオキシメステロン（Ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、プロピオン酸ドロモスタノロン（Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、テストラクトン（Ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇｅｓｔｒｏｌａｃｅｔａｔｅ）、メチルプレドニゾロン（Ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、メチルテストステロン（Ｍｅｔｈｙｌｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、プレドニゾロン（Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、トリアムシノロン（Ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、クロロトリアニセン（Ｃｈｌｏｒｏｔｒｉａｎｉｓｅｎｅ）、ヒドロキシプロゲステロン（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、アミノグルテチミド（Ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、エストラムスチン（Ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、フルタミドメドロキシプロゲステロンアセタート（Ｆｌｕｔａｍｉｄｅ  Ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅ）、ト��ミフェン（Ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、ゴセレリン、カルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、アムサクリン（Ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、プロカルバジン（Ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ミトタン（Ｍｉｔｏｔａｎｅ）、ミトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、レバミソール（Ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン（Ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｍｅｌａｍｉｎｅ）、ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）、ゼバリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）、トリセノックス（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）、プロフィマー（Ｐｒｏｆｉｍｅｒ）、チオテパ（Ｔｈｉｏｔｅｐａ）、アルトレタミン（Ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、ドキシル（Ｄｏｘｉｌ）、オンタック（Ｏｎｔａｋ）、デポサイト（Ｄｅｐｏｃｙｔ）、アラネスプ（Ａｒａｎｅｓｐ）、ニューポゲン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、ニューラスタ（Ｎｅｕｌａｓｔａ）、ケピバンス（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ）、
ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル）−ピペリジンカルボキサミド）、チピファルニブなどのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害物質、
イントロンＡ、Ｐｅｇ−イントロンなどのインターフェロン、
セツキシマブ、パニツムマブなどの抗ｅｒｂＢ１抗体、
トラスツズマブなどの抗ｅｒｂＢ２抗体、
アレムツズマブ（Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）などの抗ＣＤ５２抗体、
リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）などの抗ＣＤ２０抗体、
ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ  ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）などの抗ＣＤ３３抗体、
アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）などの抗ＶＥＧＦ抗体、
レキサツムマブ（Ｌｅｘａｔｕｍｕｍａｂ）、マパツムマブ、およびＡＭＧ−６５５などのＴＲＩＡＬリガンド、
ＣＴＬＡ−４、ＣＴＡ１、ＣＥＡ、ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ４４、ＣＤ４４Ｖ６、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＥｐＣＡＭ、ＦＡＰ、ＭＨＣＩＩ、ＨＧＦ、ＩＬ−６、ＭＵＣ１、ＰＳＭＡ、ＴＡＬ６、ＴＡＧ−７２、ＴＲＡＩＬＲ、ＶＥＧＦＲ、ＩＧＦ−２、ＦＧＦに対する抗体、
ＳＣＨ７１７４５４などの抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体、を含む他の（抗新生物剤としても公知である）抗癌剤、
からなる群から選択される方法。
【請求項１１】
製薬上許容される担体を請求項１に記載の化合物に添加するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
Ｐ５３活性の活性化を通して哺乳動物の疾患を治療するためにＨＤＭ２−Ｐ５３相互作用を標的とする方法であって、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを、該治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項１３】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１から７および１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
誘導された細胞毒性の副作用から哺乳動物の正常な健常細胞を保護する方法であって、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを、請求項１に記載の化合物以外の抗癌剤を投与する前に、変異Ｐ５３を有する哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項１５】
前記他の抗癌剤がパクリタキセルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１２に記載の方法であって、請求項１に記載の化合物である、ある量の第１の化合物、または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルを、請求項１に記載の化合物とは異なる抗癌剤である、ある量の少なくとも１種の第２の化合物と同時に、連続的に、または逐次的に投与することができる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト二重微小染色体（Ｄｏｕｂｌｅ  Ｍｉｎｕｔｅ）２（「ＨＤＭ２」）タンパク質の阻害物質、調節物質（ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）、または調節物質（ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）としての化合物の使用、それらの化合物を含む薬剤組成物の使用、ならびにそれらの化合物および組成物を使用して、例えば、癌、異常な細胞増殖を伴う疾患、ＨＤＭ２に関連した疾患、または不適切なＰ５３活性に関連した疾患などの疾患を治療する治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍抑制タンパク質Ｐ５３は、ＤＮＡ修復、細胞周期および増殖停止、ならびにアポトーシスを司る様々な一連の遺伝子の発現を調節することによって、細胞におけるゲノムの完全性を維持する上で中心的役割を果たしている［非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５］。発癌性のストレスシグナルに応答して、細胞は、Ｐ５３転写因子を作動させて細胞周期の調節に関与する遺伝子を活性化し、それによって、アポトーシスまたは細胞周期停止のいずれかを開始する。アポトーシスは、損傷した細胞を生物から除去することを促進し、一方、細胞周期停止は、損傷した細胞が遺伝子損傷を修復することを可能にする［Ｋｏら、Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖｅｌ．  １０巻、（１９９６年）１０５４〜１０７２頁、Ｌｅｖｉｎｅ、Ｃｅｌｌ  ８８巻、（１９９７年）３２３〜３３１頁に総説がある］。Ｐ５３の防御機能が損なわれると、損傷された細胞は癌性状態に進行しやすくなる。マウスにおいてＰ５３を不活性化すると、常に、異常に高い比率で腫瘍が生じる［Ｄｏｎｅｈｏｗｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ、３５６巻、（１９９２年）２１５〜２２１頁］。
【０００３】
Ｐ５３転写因子は、それ自身の負の調節因子、すなわちマウス二重微小染色体２（Ｍｄｍ２）タンパク質をコードする遺伝子を含めて、いくつかの細胞周期調節遺伝子の発現を促進する［Ｃｈｅｎｅ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ３巻、（２００３年）１０２〜１０９頁、Ｍｏｍａｎｄ、Ｇｅｎｅ  ２４２巻（１号〜２号）、（２０００年）１５〜２９頁、Ｚｈｅｌｅｖａら、Ｍｉｎｉ．Ｒｅｖ．  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ３巻（３号）、（２００３年）、２５７〜２７０頁］。Ｍｄｍ２タンパク質（ヒトではＨＤＭ２と呼ばれる）は、自己調節的な形でＰ５３活性を下方調節するように作用する［Ｗｕら、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．、７巻、（１９９３年）１１２６〜１１３２頁、Ｂａｉｒａｋら、ＥＭＢＯ  Ｊ、１２巻、（１９９３年）４６１〜４６８頁］。発癌性のストレスシグナルが無い場合、すなわち、正常な細胞条件下では、Ｍｄｍ２タンパク質は、Ｐ５３活性を低いレベルで維持するのに役立つ［Ｗｕら、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．、７巻、（１９９３年）１１２６〜１１３２頁、Ｂａｒａｋら、ＥＭＢＯ  Ｊ、１２巻、（１９９３年）、４６１〜４６８頁］。しかし、細胞ＤＮＡ損傷に応答して、または細胞ストレス下で、Ｐ５３活性は、細胞周期の誘導および増殖停止またはアポトーシスにより、永久的に損傷された細胞クローンの増殖を防止する助力を増大させる。
【０００４】
Ｐ５３機能の調節は、このＰ５３−Ｍｄｍ２自己調節系の２つの構成要素の間の適切なバランスを利用している。実際、このバランスが、細胞生存のために不可欠であることは明白である。Ｍｄｍ２がＰ５３活性を下方調節するように作用する方法は少なくとも３つある。第１に、Ｍｄｍ２は、Ｐ５３のＮ末端転写活性化ドメインに結合して、Ｐ５３応答性遺伝子の発現を妨害することができる［Ｋｕｓｓｉｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７４巻、（１９９６年）９４８〜９５３頁、Ｏｌｉｎｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ、３６２巻、（１９９３年）８５７〜８６０頁、Ｍｏｍａｎｄら、Ｃｅｌｌ、６９巻、（１９９２年）１２３７〜１２４５頁］。第２に、Ｍｄｍ２は、Ｐ５３を核から細胞質に輸送して、Ｐ５３のタンパク質分解を促進する［Ｒｏｔｈら、ＥＭＢＯ  Ｊ、１７巻、（１９９８年）５５４〜５６４頁、Ｆｒｅｅｄｍａｎら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、１８巻、（１９９８年）、７２８８〜７２９３頁、ＴａｏおよびＬｅｖｉｎｅ、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ９６巻、（１９９９年）３０７７〜３０８０頁］。最後に、Ｍｄｍ２は、ユビキチン依存性の２６Ｓプロテオソーム経路内で、分解のためにユビキチンをＰ５３に結合させるための内因性Ｅ３リガーゼ活性を有する［Ｈｏｎｄａら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ、４２０巻、（１９９７年）２５〜２７頁、Ｙａｓｕｄａ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９巻、（２０００年）１４７３〜１４７６頁］。このようにして、Ｍｄｍ２は、核中のＰ５３に結合することによって、Ｐ５３転写因子がその標的遺伝子の発現を促進する能力を妨害する。Ｐ５３−Ｍｄｍ２自己調節系を減弱させることは、細胞のホメオスタシスに対して重大な効果を有し得る。一貫して、Ｍｄｍ２の過剰発現と腫瘍形成との相関が報告されている［非特許文献６］。野生型Ｐ５３の機能的不活性化が、多くのタイプのヒト腫瘍において判明している。抗ＭＤＭ２療法によって腫瘍細胞中のＰ５３の機能を修復すると、腫瘍増殖が減速し、その代わりにアポトーシスが促進される。次いで、驚くことではないが、ＨＤＭ２がＰ５３と相互作用する能力を妨げる新しい抗癌剤を同定するために相当な努力が現在なされている［非特許文献６］。抗体、ペプチド、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドは、Ｐ５３−Ｍｄｍ２相互作用を破壊することが実証されており、これは、Ｍｄｍ２の負の調節からＰ５３を開放してＰ５３経路の活性化をもたらし、増殖停止および／またはアポトーシスの正常なシグナルを機能させると考えられる。これにより、癌および異常な細胞増殖を特徴とする他の疾患を治療するための可能性のある治療アプローチが提供される。［例えば、Ｂｌａｙｄｅｓら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １４巻、（１９９７年）１８５９〜１８６８頁、Ｂｏｔｔｇｅｒら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １３巻（１０号）、（１９９６年）２１４１〜２１４７頁を参照されたい］。
【０００５】
特許文献１では、改変された可溶性ＨＤＭ２タンパク質、このＨＤＭ２タンパク質をコードする核酸、Ｘ線結晶化解析に適したこのタンパク質の結晶、抗癌剤として使用され得る化合物を同定、選択、または設計するための、これらのタンパク質および結晶の使用、ならびに改変されたＨＤＭ２に結合する化合物それら自体のいくつかを説明している（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．）。
【０００６】
Ｐ５３−Ｍｄｍ２相互作用に拮抗すると言われている小分子が説明されている。特許文献２（Ｚｅｎｅｃａ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）では、Ｍｄｍ２とＰ５３の間の相互作用の阻害物質としてピプリジン（ｐｉｐｒｉｚｉｎｅ）−４−フェニル誘導体を説明している。Ｇｒａｓｂｅｒｇｅｒら（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、４８巻、（２００５年）９０９〜９１２頁）（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｌ．Ｌ．Ｃ．）は、細胞中のＰ５３を活性化するＨＤＭ２アンタゴニストとしてのベンゾジアゼピンジオンの発見および共結晶構造を説明している。Ｇａｌａｔｉｎら（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４７巻（２００４年）４１６３〜４１６５頁）は、Ｐ５３−Ｍｄｍ２相互作用の非ペプチド性スルホンアミド阻害物質およびｍｄｍ２を過剰発現する細胞におけるＰ５３依存性転写の活性化因子を説明している。
【０００７】
Ｖａｓｓｉｌｅｖ（Ｊ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  （Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ）、４８巻１４号、（２００５年）１〜８頁）（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ  Ｉｎｃ．）では、以下の式を含む、腫瘍学における応用例としてのいくつかの小分子Ｐ５３活性化因子を説明している：
【０００８】
【化１】
2009542664.tif 000002
【０００９】
【化２】
2009542664.tif 000003
上記に挙げた最初の４種の化合物は、Ｔｏｔｏｕｈｉら（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３巻、２号（２００５年）１５９〜１６６頁、１６１頁）（Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｉｎｃ．）においても説明された。上記に挙げた最後の３種の化合物は、Ｖａｓｓｉｌｅｖら（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０３巻（２００４年）、８４４〜８４８頁）（Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｉｎｃ．）においても説明され、また、白血病活性に対するそれらの関連が、Ｋｏｊｉｍａら、（Ｂｌｏｏｄ、１０８巻９号（２００５年１１月）３１５０〜３１５９頁）において調査された。
【００１０】
Ｄｉｎｇら（Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １２７巻（２００５年）、１０１３０〜１０１３１頁）および（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４９巻（２００６年）、３４３２〜３４３５頁）は、Ｍｄｍ２−Ｐ５３阻害物質としていくつかのスピロ−オキシインドール化合物を説明している。
【００１１】
【化３】
2009542664.tif 000004
Ｌｕら（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４９巻（２００６年）、３７５９〜３７６２頁）は、ＭＤＭ２−Ｐ５３相互作用の小分子阻害物質として７−［アニリノ（フェニル）メチル］−２−メチル−８−キノリノールを説明した。
【００１２】
【化４】
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Ｃｈｅｎｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２巻、（２００６年１月）２０〜２８頁）は、タンパク質とタンパク質の境界を標的とすることによる、Ｐ５３−Ｍｄｍ２相互作用の阻害を説明している。米国特許出願公開第２００４／０２５９８６７号明細書および同第２００４／０２５９８８４号明細書では、シス−イミダゾールを説明しており（Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｉｎｃ．）、また、国際公開第２００５／１１０９９６号パンフレットおよび同第０３／０５１３５９号パンフレットでは、Ｍｄｍ２とＰ５３様ペプチドの相互作用を阻害して抗増殖をもたらす化合物としてシス−イミダゾリンを説明している（Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｉｎｃ．）。特許文献３では、癌を治療するためのＭｄｍ２−Ｐ５３阻害物質として、置換されたピペリジン化合物を説明している（Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｉｎｃ．）。欧州特許第０９４７４９４号明細書では、Ｍｄｍ２のアンタゴニストとして作用し、かつ、Ｍｄｍ２とＰ５３とのタンパク質−タンパク質相互作用を妨げ、その結果、抗腫瘍特性を生じるフェノキシ酢酸誘導体およびフェノキシメチルテトラゾールを説明している（Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｉｎｃ．）。Ｄｕｎｃａｎら（Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １２３巻（４号）、（２００１年）５５４〜５６０頁）は、フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）種に由来するｐ−５３−Ｍｄｍ２アンタゴニストであるクロロフシンを説明している。Ｓｔｏｌｌら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４０巻（２号）（２００１年）３３６〜３４４頁）は、ヒト腫瘍性タンパク質Ｍｄｍ２とＰ５３の相互作用に拮抗するカルコン誘導体を説明している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／００３７３８３号明細書
【特許文献２】国際公開第００／１５６５７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／０８０４６０Ａ１号パンフレット
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｍａｙら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １８巻（５３号）（１９９９年）７６２１〜７６３６頁
【非特許文献２】Ｏｒｅｎ、Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ、１０巻（４号）（２００３年）４３１〜４４２頁
【非特許文献３】ＨａｌｌおよびＰｅｔｅｒｓ、Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６８巻、（１９９６年）６７〜１０８頁
【非特許文献４】Ｈａｉｎａｕｔら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．、２５巻、（１９９７年）１５１〜１５７頁
【非特許文献５】Ｓｈｅｒｒ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６０巻、（２０００年）３６８９〜９５頁
【非特許文献６】Ｃｈｅｎｅ、Ｎａｔｕｒｅ  ３巻、（２００３年）１０２〜１０９頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
癌、細胞増殖に関連した他の疾患状態、ＨＤＭ２に関連した疾患、または不適切なＰ５３活性によって引き起こされる疾患を治療または予防するために、ＨＤＭ２タンパク質またはＭＤＭ２タンパク質の有効な阻害物質が必要とされている。本出願は、ＨＤＭ２−Ｐ５３相互作用およびＭｄｍ２−Ｐ５３相互作用を阻害するか、もしくはそれに拮抗し、かつ／または細胞中のＰ５３タンパク質を活性化するにあたって可能性のある化合物を開示する。このような化合物のＨＤＭ２−Ｐ５３阻害活性およびＭｄｍ２−Ｐ５３阻害活性は、これまでは開示されていない。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、ＨＤＭ２タンパク質を阻害する方法であって、治療有効量の以下の化学構造の少なくとも１種の化合物、
【００１７】
【化５】
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【００１８】
【化６】
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【００１９】
【化７】
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または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを、そのような阻害を必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
一実施形態では、本発明は、ＨＤＭ２タンパク質を阻害する方法であって、治療上許容される量の上記に例示した化学構造の少なくとも１種の化合物、または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを、そのような阻害を必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００２１】
別の実施形態では、本発明は、ＨＤＭ２に関連した１種または複数種の疾患を治療する方法であって、治療有効量の上記に例示した少なくとも１種の化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法を開示する。
【００２２】
さらに別の実施形態では、本発明は、Ｐ５３に関連した１種または複数種の疾患を治療する方法であって、治療有効量の上記に例示した少なくとも１種の化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００２３】
さらに別の実施形態では、本発明は、Ｐ５３タンパク質と相互作用するＨＤＭ２タンパク質に関連した１種または複数種の疾患を治療する方法であって、治療有効量の上記に例示した少なくとも１種の化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法を開示する。
【００２４】
別の実施形態では、本発明は、ＨＤＭ２に関連した１種または複数種の疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、
上記に例示した化合物の群から選択される、ある量の第１の化合物、および
第１の化合物とは異なる抗癌剤である、ある量の少なくとも１種の第２の化合物
を投与するステップを含み、
第１の化合物および第２の化合物の量が治療効果をもたらす方法を提供する。
【００２５】
さらに別の実施形態では、本発明は、Ｐ５３タンパク質に関連した１種または複数種の疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、
上記に例示した化合物の群から選択される、ある量の第１の化合物、および
第１の化合物とは異なる抗癌剤である、ある量の少なくとも１種の第２の化合物
を投与するステップを含み、
第１の化合物および第２の化合物の量が治療効果をもたらす方法を開示する。
【００２６】
さらになお別の実施形態では、本発明は、Ｐ５３タンパク質と相互作用するＨＤＭ２タンパク質に関連した１種または複数種の疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、
上記に例示した化合物の群から選択される、ある量の第１の化合物、および
第１の化合物とは異なる抗癌剤である、ある量の少なくとも１種の第２の化合物
を投与するステップを含み、
第１の化合物および第２の化合物の量が治療効果をもたらす方法を提供する。
【００２７】
別の実施形態では、本発明は、
それに限定されないが、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺（ｐｒｏｓｔｒａｔｅ）癌、喉頭癌、卵巣癌、胃癌、子宮癌、肉腫、および甲状腺癌を含む癌腫、
白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、およびバーケット（Ｂｕｒｋｅｔｔ’ｓ）リンパ腫を含む、リンパ系統の造血器腫瘍、
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病を含む、骨髄系統の造血器腫瘍、
線維肉腫および横紋筋肉腫を含む、間葉系由来の腫瘍、
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫を含む、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、ならびに
黒色腫、皮膚（非黒色腫の）癌、中皮腫（細胞）、精上皮腫、テラトカルシノーマ、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、ケラトアカントーマ（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、濾胞性甲状腺癌、およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍
からなる群から選択される疾患を治療する方法を開示する。
【００２８】
さらに別の実施形態では、本発明による方法は、放射線療法、手術、化学療法、生物学的療法、ホルモン療法、光線力学的療法、または骨髄移植をさらに含む。
【００２９】
さらに別の実施形態では、本発明は、前述の抗癌剤が、細胞増殖抑制物質、細胞毒性物質、癌および新生物疾患を標的とする治療物質（小分子、生物製剤、ｓｉＲＮＡ、およびマイクロＲＮＡ）、
代謝拮抗物質（メトキシトレキサート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ）、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、フルダラビン、カペシタビンなど）、
テモゾロミド、シクロホスファミドなどのアルキル化剤、
シスプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシンなどのＤＮＡ相互作用物質およびＤＮＡ損傷物質、
放射線療法などの電離放射線照射、
エトポシド、ドキソルビシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害物質、
イリノテカン、トポテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害物質、
パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン（Ａｂｒａｘａｎｅ）、エポチロンなどのチューブリン相互作用物質、
キネシン紡錘体タンパク質阻害物質、
紡錘体チェックポイント阻害物質、
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害物質、
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害物質、
カテプシンＤおよびカテプシンＫ阻害物質などのプロテアーゼ阻害物質、
ボルテゾミブなどのプロテアソームまたはユビキチン化阻害物質、
野生型Ｐ５３活性を回復させる、変異体Ｐ５３の活性化因子、
アデノウイルス−Ｐ５３、
ＡＢＴ−２６３などのＢｃｌ−２阻害物質、
ゲルダナマイシンおよび１７−ＡＡＧなどの熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）調節物質、
ボリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）（ＳＡＨＡ）などのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害物質、
以下の性ホルモン調節物質、
タモキシフェン、フルベストラントなどの抗エストロゲン、
ラロキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）、
ビカルタミド、フルタミドなどの抗アンドロゲン、
ロイプロリドなどのＬＨＲＨアゴニスト、
フィナステリドなどの５α−レダクターゼ阻害物質、
アビラテロン（Ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）などのシトクロムＰ４５０  Ｃ１７リザーゼ（ｌｙｓａｓｅ）（ＣＹＰ４５０ｃ１７）阻害物質、
レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタンなどのアロマターゼ阻害物質、
ゲフチニブ（ｇｅｆｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ、ラプチニブなどのＥＧＦＲキナーゼ阻害物質、
ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）などｅｒｂＢ１およびｅｒｂＢ２の二重阻害物質、
マルチターゲット型キナーゼ（セリン／スレオニンおよび／またはチロシンキナーゼ）阻害物質、
ＡＢＬキナーゼ阻害物質、イマチニブおよびニロチニブ、ダサチニブ、
スニチニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ（Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）、パゾパニブ、アクシチニブ（Ａｘｉｔｉｎｉｂ）、ＰＴＫ７８７などＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＰＤＧＦＲ、ＫＤＲ、ＦＬＴ、ｃ−Ｋｉｔ、Ｔｉｅ２、Ｒａｆ、ＭＥＫ、およびＥＲＫの阻害物質、
ポロ様キナーゼ阻害物質、
オーロラキナーゼ阻害物質、
ＪＡＫ阻害物質、
ｃ−ＭＥＴキナーゼ阻害物質、
ＣＤＫ１およびＣＤＫ２の阻害物質であるＳＣＨ７２７９６５などのサイクリン依存性キナーゼ阻害物質、
ＰＩ３Ｋ阻害物質、
ラパマイシン（Ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、テムシロリムス（Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、およびＲＡＤ００１などのｍＴＯＲ阻害物質、
ならびに、それに限定されないが、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、カルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ  ｍｕｓｔａｒｄ）、クロルメチン（Ｃｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆｓｍｉｄｅ）、メルファラン（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、クロラムブシル（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ピポブロマン（Ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）、トリエチレンメラミン（Ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンチオホスホラミン（Ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ）、ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆａｎ）、カルムスチン（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（Ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ストレプトゾシン（Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、ダカルバジン（Ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、フロクスウリジン（Ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、シタラビン（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、６−メルカプトプリン（Ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、６−チオグアニン（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ペントスタチン（Ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎｅ）、ビンブラスチン（Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（Ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ビノレルビン（Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ナベルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、ブレオマイシン（Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン（Ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、テニポシド、シタラビン、ペメトレキセド、イダルビシン（Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、デオキシコホルマイシン（Ｄｅｏｘｙｃｏｆｏｒｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ（Ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、テニポシド（Ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）１７α−エチニルエストラジオール（Ｅｔｈｉｎｙｌｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、ジエチルスチルベストロール（Ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ）、テストステロン（Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、プレドニゾン（Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、フルオキシメステロン（Ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、プロピオン酸ドロモスタノロン（Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、テストラクトン（Ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇｅｓｔｒｏｌａｃｅｔａｔｅ）、メチルプレドニゾロン（Ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、メチルテストステロン（Ｍｅｔｈｙｌｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、プレドニゾロン（Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、トリアムシノロン（Ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、クロロトリアニセン（Ｃｈｌｏｒｏｔｒｉａｎｉｓｅｎｅ）、ヒドロキシプロゲステロン（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、アミノグルテチミド（Ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、エストラムスチン（Ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、フルタミドメドロキシプロゲステロンアセタート（Ｆｌｕｔａｍｉｄｅ  Ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅ）、ト��ミフェン（Ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、ゴセレリン、カルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、アムサクリン（Ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、プロカルバジン（Ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ミトタン（Ｍｉｔｏｔａｎｅ）、ミトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、レバミソール（Ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン（Ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｍｅｌａｍｉｎｅ）、ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）、ゼバリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）、トリセノックス（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）、プロフィマー（Ｐｒｏｆｉｍｅｒ）、チオテパ（Ｔｈｉｏｔｅｐａ）、アルトレタミン（Ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、ドキシル（Ｄｏｘｉｌ）、オンタック（Ｏｎｔａｋ）、デポサイト（Ｄｅｐｏｃｙｔ）、アラネスプ（Ａｒａｎｅｓｐ）、ニューポゲン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、ニューラスタ（Ｎｅｕｌａｓｔａ）、ケピバンス（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ）、
ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−ピペリジンカルボキサミド）、チピファルニブなどのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害物質、
イントロンＡ、Ｐｅｇ−イントロンなどのインターフェロン、
セツキシマブ、パニツムマブなどの抗ｅｒｂＢ１抗体、
トラスツズマブなどの抗ｅｒｂＢ２抗体、
アレムツズマブ（Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）などの抗ＣＤ５２抗体、
リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）などの抗ＣＤ２０抗体、
ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ  ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）などの抗ＣＤ３３抗体、
アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）などの抗ＶＥＧＦ抗体、
レキサツムマブ（Ｌｅｘａｔｕｍｕｍａｂ）、マパツムマブ、およびＡＭＧ−６５５などのＴＲＩＡＬリガンド、
ＣＴＬＡ−４、ＣＴＡ１、ＣＥＡ、ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ４４、ＣＤ４４Ｖ６、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＥｐＣＡＭ、ＦＡＰ、ＭＨＣＩＩ、ＨＧＦ、ＩＬ−６、ＭＵＣ１、ＰＳＭＡ、ＴＡＬ６、ＴＡＧ−７２、ＴＲＡＩＬＲ、ＶＥＧＦＲ、ＩＧＦ−２、ＦＧＦに対する抗体、
ＳＣＨ７１７４５４などの抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体を含む、他の（抗新生物剤としても公知である）抗癌剤からなる群から選択される治療方法を提供する。
【００３０】
前述のヒト二重微小染色体２タンパク質をいずれも表す等価な名称としては、それに限定されないが、ＨＤＭ２、ｈＤＭ２、ｈｄｍ２、Ｈｄｍ２、Ｈｕｍａｎ  Ｄｏｕｂｌｅ  Ｍｉｎｕｔｅ  ２、ＨＤＭ−２、ｈＤＭ−２、ｈｄｍ−２、Ｈｄｍ−２、Ｈｕｍａｎ  Ｄｏｕｂｌｅ  Ｍｉｎｕｔｅ−２、ｈＤＭ  ｔｗｏ、ｈｄｍ  ｔｗｏ、Ｈｄｍ  ｔｗｏ、Ｈｕｍａｎ  Ｄｏｕｂｌｅ  Ｍｉｎｕｔｅ  ｔｗｏ、ｈｕｍａｎ  ｄｏｕｂｌｅ  ｍｉｎｕｔｅ  ｔｗｏ、ＨＤＭ−ｔｗｏ、ｈＤＭ−ｔｗｏ、ｈｄｍ−ｔｗｏ、Ｈｄｍ−ｔｗｏ、Ｈｕｍａｎ  Ｄｏｕｂｌｅ  Ｍｉｎｕｔｅ−ｔｗｏ、ｈｕｍａｎ  ｄｏｕｂｌｅ  ｍｉｎｕｔｅ−ｔｗｏ、ｈＤＭ  Ｔｗｏ、ｈｄｍ  Ｔｗｏ、Ｈｄｍ  Ｔｗｏ、Ｈｕｍａｎ  Ｄｏｕｂｌｅ  Ｍｉｎｕｔｅ  Ｔｗｏ、ｈｕｍａｎ  ｄｏｕｂｌｅ  ｍｉｎｕｔｅ  Ｔｗｏ、ＨＤＭ−Ｔｗｏ、ｈＤＭ−Ｔｗｏ、ｈｄｍ−Ｔｗｏ、Ｈｄｍ−Ｔｗｏ、Ｈｕｍａｎ  Ｄｏｕｂｌｅ  Ｍｉｎｕｔｅ−Ｔｗｏ、またはｈｕｍａｎ  ｄｏｕｂｌｅ  ｍｉｎｕｔｅ  Ｔｗｏが挙げられる。
【００３１】
同様に、マウス二重微小染色体２タンパク質も、前述のヒト二重微小染色体２タンパク質と同じように表すことができる。ただし、「Ｈ」または「ヒト（Ｈｕｍａｎ）」をそれぞれ「Ｍ」または「マウス（Ｍｏｕｓｅ）」で置き換える。
【００３２】
前述のＰ５３タンパク質をいずれも表す等価な名称としては、それに限定されないが、Ｐ−５３、Ｐ５３、ｐ−５３、Ｐ５３、ｐ５３、またはＰ５３が挙げられる。
【００３３】
上記で使用したように、かつ本開示の全体を通して、以下の用語は、別段の定めが無い限り、以下の意味を有すると理解すべきである：
「患者」はヒトと動物の双方を含む。
【００３４】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００３５】
化合物に関する「精製された」、「精製された形態で」、または「単離および精製された形態で」という用語は、合成プロセスから（例えば反応混合物から）、もしくは天然供給源から、またはそれらの組合せから単離された後の前記化合物の物理的状態を意味する。したがって、化合物に関する「精製された」、「精製された形態で」、または「単離および精製された形態で」という用語は、本明細書において説明されるか、または当業者に周知の１つまたは複数の精製プロセス（例えば、クロマトグラフィーおよび再結晶など）から得られた後の、本明細書において説明されるか、または当業者に周知の標準的分析技術によって特徴付けることができるのに十分な純度の前記化合物の物理的状態を意味する。
【００３６】
また、本明細書における文章、スキーム、実施例、および表中の、原子価が満たされていない任意の炭素ならびにヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有すると想定されることにも留意すべきである。
【００３７】
本明細書において使用される場合、「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分を含む生成物、ならびに指定された量の指定された成分の組合せから直接的または間接的に生じる任意の生成物を含むものとする。
【００３８】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書において企図される。プロドラッグの考察は、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．  Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）  Ａ．  Ｃ．  Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７年）、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにおいて提供されている。「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換されて、上記に例示した化合物、またはその化合物の薬剤として許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を生じる化合物（例えば薬物前駆体）を意味する。この変換は、例えば、血液中での加水分解を通じてなど様々な機序によって（例えば、代謝プロセスまたは化学的プロセスによって）発生し得る。プロドラッグの使用に関する考察は、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．  Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．  Ｃ．  Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年において提供されている。
【００３９】
例えば、上記に例示した化合物、またはその化合物の薬剤として許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−ｌ−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、およびピペリジノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル、ピロリジノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル、またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基による酸基の水素原子の置換によって形成されたエステルを含んでよい。
【００４０】
同様に、上記に例示した化合物がアルコール官能基を含む場合は、
プロドラッグは、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシル、およびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（各αアミノアシル基は、天然のＬ−アミノ酸から独立に選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型のヒドロキシル基が除去された結果として生じる基）などの基によるアルコール基の水素原子の置換によって形成され得る。
【００４１】
上記に例示した化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは天然のα−アミノアシルもしくは天然のα−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、および−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イル、またはピロリジン−１−イルである）などの基による、アミン基中の水素原子の置換によって形成され得る。
【００４２】
本発明の１種または複数種の化合物は、非溶媒和型、ならびに水およびエタノールなど製薬上許容される溶媒を伴う溶媒和型で存在してよく、本発明は、溶媒型と非溶媒和型の双方を包含すると意図される。「溶媒和物」とは、１つまたは複数の溶媒分子と本発明の化合物の物理的結合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含めて、様々な程度のイオン結合および共有結合を含む。いくつかの例では、溶媒和物は、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合、単離することができる。「溶媒和物」は、液相と単離可能な溶媒和物の双方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノラートおよびメタノラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００４３】
１種または複数種の本発明の化合物は、場合によっては、溶媒和物に変換されてよい。溶媒和物の調製は、一般に公知である。すなわち、例えば、Ｍ．  Ｃａｉｒａら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３巻（３号）、６０１〜６１１頁（２００４年）では、酢酸エチル中での、ならびに水からの抗真菌フルコナゾール溶媒和物の調製を説明している。溶媒和物、半溶媒和物、および水和物など同様の調製物が、Ｅ．Ｃ．  ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５巻（１号）、論文１２（２００４年）、およびＡ．  Ｌ．  Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４頁（２００１年）によって説明されている。典型的な非限定的プロセスは、周囲温度より高い温度で、所望の量の所望の溶媒（有機溶媒もしくは水またはその混合物）中に本発明の化合物を溶解し、かつ、結晶を形成するのに十分な速度でその溶液を冷却し、次いで標準的方法によって結晶を単離することを含む。例えば赤外分光法などの分析技術により、溶媒和物（または水和物）として結晶中の溶媒（または水）の存在が示される。
【００４４】
「有効量」または「治療有効量」とは、前述の疾患を抑制し、したがって、所望の治療的効果、寛解性効果、抑制効果、調節効果、拮抗的効果、または予防的効果を生じるのに有効な、本発明の化合物または組成物の量を説明することが意図されている。
【００４５】
上記に例示した化合物は、同様に本発明の範囲内にある塩を形成してもよい。本明細書における上記に例示した化合物への言及は、別段の定めが無い限り、その塩への言及を含むと理解される。「塩」という用語は、本明細書において使用される場合、無機酸および／または有機酸と共に形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基と共に形成される塩基性塩を示す。さらに、上記に例示した化合物が、それに限定されないが、ピリジンやイミダゾールなどの塩基性部分と、それに限定されないが、カルボン酸などの酸性部分の双方を含む場合、双性イオン（分子内塩）が形成される場合があり、本明細書において使用される「塩」という用語の範囲内に含まれる。薬剤として許容される（すなわち、非毒性、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。上記に例示した化合物の塩は、例えば、上記に例示した化合物を、塩が沈殿する媒体などの媒体中、または水性媒体中で、ある量、例えば等量の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成させることができる。
【００４６】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、およびトルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても公知）などが挙げられる。さらに、塩基性薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適していると一般にみなされている酸は、例えば、Ｐ．  Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．  （２００２年）、Ｚｕｒｉｃｈ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、（１９７７年）、６６巻（１号）１〜１９頁、Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、（１９８６年）、３３巻、２０１〜２１７頁、Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって、また、Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．、ウェブサイト上で）で論じられている。これらの開示は、それらを参照することにより本明細書に組み入れられる。
【００４７】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩；ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなど有機塩基（例えば有機アミン）との塩、ならびにアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などが挙げられる。塩基性の窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、およびステアリル）、ならびにハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの作用物質で四級化され得る。
【００４８】
このような酸塩および塩基塩はすべて、本発明の範囲内にある薬剤として許容される塩であると意図され、また、酸塩および塩基塩はすべて、本発明の目的の対応する化合物の遊離型と等価であるとみなされる。
【００４９】
本発明の化合物の薬剤として許容されるエステルには以下の群が含まれる：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル（その際、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、例としてハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、もしくはＣ１〜４アルコキシ、またはアミノで置換されていてもよいフェニル）から選択される）；（２）アルキルスルホニルやアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）などのスルホナートエステル；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、および（５）モノリン酸エステル、ジリン酸エステル、またはトリリン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化されてよい。
【００５０】
上記に例示した化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグは、その互変異性型（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在してよい。このような互変異性型はすべて、本明細書において本発明の一部分として企図される。
【００５１】
上記に例示した化合物は、不斉中心またはキラル中心を含んでよく、したがって、異なる立体異性型で存在し得る。上記に例示した化合物のあらゆる立体異性型、ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部分を形成することが意図される。さらに、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体も包含する。例えば、上記に例示した化合物が、二重結合または縮合環を含む場合、シス型とトランス型の双方、ならびに混合物が、本発明の範囲内に包含される。
【００５２】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法により、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別晶出などにより、物理化学的差異に基づいて、個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコールやモッシャーの酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、それらのジアステレオマーを分離し、かつ、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。また、上記に例示した化合物の一部はアトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）である場合があり、本発明の一部分とみなされる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することができる。
【００５３】
また、上記に例示した化合物が異なる互変異性型で存在し得ることも可能であり、そのような形態はすべて本発明の範囲内に包含される。また、例えば、これらの化合物のケト−エノール型およびイミン−エナミン型もすべて、本発明に含まれる。
【００５４】
本発明の化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体および光学異性体など）（本化合物の塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物、およびエステルのものを含む）、例えば、エナンチオマー型（不斉炭素の不在下でさえ存在し得る）を含む、様々な置換基上の不斉炭素が原因で存在し得るもの、回転異性型、アトロプ異性体、およびジアステレオマー型は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）と同様に、本発明の範囲内で企図される。（例えば、上記に例示した化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シス型とトランス型の双方、ならびに混合物が、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、これらの化合物のケト−エノール型およびイミン−エナミン型のすべてが本発明に含まれる。）本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてよいか、または、例えば、ラセミ体として、または他のすべての立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されていてよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４年勧告によって定義されているようなＳまたはＲの立体配置を有してよい。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、および「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体、またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグに等しく適用されるものとする。
【００５５】
本発明はまた、１つまたは複数の原子が、自然界で通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されていることを除いて、本明細書において挙げるものと同一である、同位体で標識された本発明の化合物も包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが挙げられる。
【００５６】
同位体で標識した上記に例示したいくつかの化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識したもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち３Ｈ）同位体および炭素１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、調製および検出が容易であるため、特に好ましい。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体で置換することにより、代謝安定性の向上（例えばｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の延長または必要投薬量の減少）の結果として生じるいくつかの治療上の利点をもたらすことができ、したがって、置換は、いくつかの状況において好ましい場合がある。上記に例示した同位体で標識された化合物は、一般に、以下のスキームおよび／または実施例において開示する手順に類似した以下の手順により、非同位体で標識した反応物を同位体で標識した適切な反応物で置換することによって、調製することができる。
【００５７】
上記に例示した化合物、ならびに上記に例示した化合物の塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグの多形型は、本発明に含まれるものとする。
【００５８】
上記に例示した化合物は、ヒト二重微小染色体２タンパク質またはマウス二重微小染色体２タンパク質とＰ−５３タンパク質との相互作用の阻害物質またはアンタゴニストであり得、また、細胞中のＰ−５３タンパク質の活性化因子であり得る。さらに、上記に例示した化合物の薬理学的特性を使用して、癌を治療または予防し、異常な細胞増殖に関連した他の疾患状態を治療または予防し、かつ、細胞中の不適切なレベルのＰ５３タンパク質に起因する疾患を治療または予防することができる。
【００５９】
当業者は、「癌」という用語が、身体細胞が異常になり、かつ、無制御に分裂する場合がある疾患に対する名称であることを理解するであろう。
【００６０】
上記に例示した化合物は、それに限定されないが、以下を含む、様々な癌の治療に有用であり得る：
それに限定されないが、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺（ｐｒｏｓｔｒａｔｅ）癌、喉頭癌、卵巣癌、胃癌、子宮癌、肉腫、および甲状腺癌を含む癌腫、
白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、およびバーケットリンパ腫を含む、リンパ系統の造血器腫瘍、
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病を含む、骨髄系統の造血器腫瘍、
線維肉腫および横紋筋肉腫を含む、間葉系由来の腫瘍、
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫を含む、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、ならびに
黒色腫、皮膚（非黒色腫の）癌、中皮腫（細胞）、精上皮腫、テラトカルシノーマ、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、ケラトアカントーマ（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、濾胞性甲状腺癌、およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍。
【００６１】
Ｐ５３は細胞アポトーシス（細胞死）の調節において重要な役割を果たすため、式（Ｉ）の化合物は、異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患プロセス、例えば、様々な由来および組織型の癌、炎症、免疫学的障害の治療において有用であり得る、細胞死を誘導する作用物質として作用し得る。
【００６２】
ＨＤＭ２およびＰ５３は細胞増殖の調節において重要な役割を果たすため、上記に例示した化合物は、異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患プロセス、例えば、良性の前立腺肥大、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術後の再狭窄、または血管手術、肥厚性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、エンドトキシンショック、および真菌感染症の治療において有用であり得る、可逆的細胞増殖抑制物質として作用し得る。
【００６３】
上記に例示した化合物はまた、癌の化学的予防においても有用であり得る。化学的予防は、突然変異誘発性の事象の開始を妨害することによって、または、既に侵襲を受けている前癌性の細胞の発達を妨害するか、もしくは腫瘍再発を抑制することによって、浸潤癌の発達を抑制することと定義されている。
【００６４】
上記に例示した化合物はまた、腫瘍の血管新生および転移を抑制するのにも有用な場合がある。
【００６５】
好ましい投薬量は、約０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日の上記に例示した化合物である。特に好ましい投薬量は、約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重／日の上記に例示した化合物、または前記化合物の薬剤として許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグである。
【００６６】
決まった用量として製剤化される場合、このような組合せ製品は、本明細書において説明する投薬量範囲内の本発明の化合物およびその投薬量範囲内の他の薬学的に活性な作用物質または治療薬を使用する。
【００６７】
上記に例示した化合物はまた、組合せ製剤が不適切である場合には、公知の抗癌剤または細胞毒性物質と共に逐次的に投与してもよい。本発明は、投与の順序について制限されない。上記に例示した化合物は、公知の抗癌剤または細胞毒性物質の投与の前または後のいずれかに投与してよい。このような技術は、当業者ならびに主治医の技能の範囲内である。
【００６８】
好ましい化合物は、約１５μｍ未満、好ましくは約０．００１μｍ〜約１５．０μｍ、より好ましくは約０．００１μｍ〜約９μｍ、さらにより好ましくは約０．００１μｍ〜約３μｍのＩＣ５０値またはＥＣ５０値を提示し得る。
【００６９】
さらに別の実施形態では、本発明は、上記に例示した化合物を有効成分として含む薬剤組成物を調製するための方法を開示する。本発明の薬剤組成物および方法において、有効成分は、典型的には、意図される投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル剤（固体充填、半固体充填、または液体充填のいずれか）、構成用の粉末、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、および懸濁剤などに対して適切に選択された適切な担体材料と混合して、かつ、従来の薬学的実践に合うように投与されると考えられる。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与する場合、有効な薬物成分は、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、およびエチルアルコール（液状形態）など非毒性の製薬上許容される不活性な任意の経口製剤用担体と組み合わされてよい。さらに、所望の場合または必要な場合には、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤もまた、混合物中に組み込まれてよい。散剤および錠剤は、約５〜約９５パーセントの本発明の組成物から構成されてよい。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、アラビアゴムなど天然および合成のゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ならびにワックスが挙げられる。これらの剤形中の滑沢剤としては、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、および塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、およびグアーゴムなどが挙げられる。甘味料および矯味剤ならびに保存剤もまた、適切な場合には含まれてよい。上述の用語のうちいくつか、すなわち、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、および結合剤などは、下記により詳細に考察する。
【００７０】
さらに、本発明の組成物は、治療効果、すなわち抗細胞増殖活性などを最適化するために任意の１種または複数種の成分または有効成分の、速度が制御された放出を実現する持続放出型に製剤化してもよい。持続放出に適した剤形としては、様々な崩壊速度の層または有効成分を染み込ませた制御放出ポリマーマトリックスを含み、かつ、錠剤形態に成型された層状の錠剤、または染み込ませるか、もしくは封入されたそのような多孔質ポリマーマトリックスを含むカプセル剤が挙げられる。
【００７１】
液状形態の製剤には、液剤、懸濁剤、および乳剤が含まれる。例えば、水または水−プロピレングリコール溶液が非経口注射剤のために含まれてよく、または、甘味料およびパシフィア（ｐａｃｉｆｉｅｒ）が、経口用の液剤、懸濁剤、および乳剤のために添加されてもよい。また、液状形態の製剤には、鼻腔内投与用の液剤も含まれ得る。
【００７２】
吸入に適したエアロゾル製剤としては、液剤および粉末形態の固形物を挙げることができ、これらは、不活性な圧縮ガス、例えば窒素などの製薬上許容される担体と組み合わせてよい。
【００７３】
坐剤を調製する場合、ココアバターなど脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスを最初に融解させ、攪拌または同様の混合により、その中に均一に有効成分を分散させる。次いで、融解した均一な混合物を、簡便な大きさの型の中に注ぎ、放冷して凝固させる。
【００７４】
また、使用する少し前に、経口投与または非経口投与用の液状形態製剤に変換することが意図される固形形態製剤も含まれる。このような液状形態には、液剤、懸濁剤、および乳剤が含まれる。
【００７５】
本発明の化合物はまた、経皮的にも送達可能であってよい。経皮的組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル、および／または乳剤の形態をとってよく、また、この目的のために当該分野では通常である、マトリックスまたはリザーバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）型の経皮パッチ中に含まれてよい。
【００７６】
好ましくは、化合物は経口投与される。
【００７７】
好ましくは、医薬製剤は、単位剤形である。このような形態の場合、製剤は、適切な量、例えば、所望の目的を達成するのに有効な量の有効成分を含む、適切な大きさにされた単位用量にさらに分割される。
【００７８】
単位用量の製剤中の本発明の活性組成物の量は、一般に、特定の用途に従って、約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラム、好ましくは約１．０〜約５００ミリグラム、典型的には、約１〜約２５０ミリグラムまで変動してよく、または調整してよい。使用される実際の投薬量は、患者の年齢、性別、体重、および治療される病態の重症度に応じて変更されてよい。このような技術は、当業者に周知である。
【００７９】
使用される実際の投薬量は、患者の要求および治療される病態の重症度に応じて変更されてよい。個々の状況に対して適切な投与計画の決定は、当業者の技能の範囲内である。便宜上、１日の総投薬量を分割して、必要に応じて日中に数回に分けて投与してよい。
【００８０】
一般に、有効成分を含むヒト用の経口剤形は、１日当たり１回または２回投与することができる。投与の量および頻度は、主治医である臨床医の判断に従って調節される。一般に推奨される経口投与の１日の投与計画は、単回投与または分割投与で、１日当たり約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラムの範囲でよい。
【００８１】
別の実施形態では、本発明は、上記に例示した化合物を、癌、異常な細胞増殖、およびＨＤＭ２またはＰ５３に関連した他の疾患を治療するための有効成分として含む薬剤組成物の使用を提供する。
【００８２】
薬剤組成物は、一般に、製薬上許容される担体希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書において、まとめて担体材料と呼ぶ）をさらに含む。
【００８３】
本発明のさらに別の態様は、ある量の上記に例示した少なくとも１種の化合物、または前記化合物の薬剤として許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、ならびにある量の上記に挙げた少なくとも１種の抗癌治療薬および／または抗癌剤を含むキットであって、２種またはそれ以上の成分の量が所望の治療効果をもたらすキットを作製する方法である。
【００８４】
本発明のさらに別の態様は、ある量の上記に例示した少なくとも１種の化合物、または前記化合物の薬剤として許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、ならびにある量の上記に挙げた少なくとも１種の抗癌治療薬および／または抗癌剤を含むキットであって、２種またはそれ以上の成分の量がそれを必要とする哺乳動物を治療するための所望の治療効果をもたらすキットの使用である。
【００８５】
カプセルとは、有効成分を含む組成物を収容するか、または含むための、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンもしくはデンプンでできている特別な容器または囲いを意味する。ハードシェルカプセルは、典型的には、ゲル強度の比較的高い骨およびブタ皮膚ゼラチンの配合物でできている。カプセルそれ自体は、少量の染料、オペーキング剤、可塑剤、および保存剤を含んでよい。
【００８６】
錠剤とは、適切な希釈剤と共に有効成分を含む、圧縮または成型された固形剤形を意味する。錠剤は、湿式造粒法、乾式造粒法、または圧密によって得られた混合物または顆粒を圧縮することによって調製することができる。
【００８７】
経口用ゲル剤とは、親水性の半固体マトリックス中に分散または可溶化された有効成分を意味する。
【００８８】
溶解用の粉末とは、水またはジュース中に懸濁することができる、有効成分および適切な希釈剤を含む粉末混合物を意味する。
【００８９】
希釈剤とは、組成物または剤形の主要な部分を通常構成する物質を意味する。適切な希釈剤としては、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールなどの糖、コムギ、トウモロコシ、コメ、およびジャガイモに由来するデンプン、ならびに微結晶性セルロースなどのセルロースが挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、組成物全体の約１０〜約９０重量％、好ましくは約２５〜約７５重量％、より好ましくは、約３０〜約６０重量％、さらにより好ましくは、約１２〜約６０％の範囲に及んでよい。
【００９０】
崩壊剤とは、組成物がばらばらになり（崩壊し）、かつ医薬を放出するのを助けるために組成物に添加される材料を意味する。適切な崩壊剤としては、デンプン、ナトリウムカルボキシメチルデンプンなど「冷水可溶性の」加工デンプン、イナゴマメゴム、カラヤゴム、グアールゴム、トラガカントゴム、および寒天など天然および合成のゴム、メチルセルロースやカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムなどの架橋微結晶性セルロース、アルギン酸やアルギン酸ナトリウムなどのアルギナート、ベントナイトなどの粘土、ならびに発泡性の混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２〜約１５重量％、より好ましくは、約４〜約１０重量％の範囲に及んでよい。
【００９１】
結合剤とは、粉末を相互に結合するか、または「接着し」、顆粒を形成することによってそれらを粘着性にし、それによって、製剤中の「接着剤」としての機能を果たす物質を意味する。結合剤は、希釈剤または増量剤において既に利用可能な粘着性強度を追加する。適切な結合剤としては、スクロースなどの糖、コムギ、トウモロコシ、コメ、およびジャガイモに由来するデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、およびトラガカントゴムなどの天然ゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびアルギン酸カルシウムアンモニウムなどの海藻由来物、メチルセルロースならびにカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース系材料、ポリビニルピロリドン、ならびにケイ酸アルミニウムマグネシウムなどの無機物が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２〜約２０重量％、より好ましくは、約３〜約１０重量％、さらにより好ましくは、約３〜約６重量％の範囲に及んでよい。
【００９２】
滑沢剤とは、錠剤、顆粒剤などが圧縮された後に、摩擦または磨耗を低減させることによってそれらが型または金型から放出されるのを可能にするために剤形に添加される物質を意味する。適切な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸カリウムなどのステアリン酸金属、ステアリン酸、高融点ワックス、ならびに、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、およびｄ，ｌ−ロイシンなどの水溶性滑沢剤が挙げられる。滑沢剤は、顆粒の表面、かつ顆粒の表面と打錠機の部品の間に存在しなければならないため、通常、圧縮の直前のステップで添加される。組成物中の滑沢剤の量は、組成物の約０．２〜約５重量％、好ましくは、約０．５〜約２％、より好ましくは、約０．３〜約１．５重量％の範囲に及んでよい。
【００９３】
流動促進剤（Ｇｌｉｄｅｎｔ）は、固化を防止し、かつ、流動が滑らかかつ均一になるように、顆粒の流動特性を改善させる材料である。適切な流動促進剤としては、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。組成物中の流動促進剤の量は、組成物全体の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．５〜約２重量％の範囲に及んでよい。
【００９４】
着色剤は、組成物または剤形を着色する賦形剤である。このような賦形剤としては、食品グレードの色素および粘土や酸化アルミニウムなど適切な吸着剤上に吸着させた食品グレードの色素を挙げることができる。着色剤の量は、組成物の約０．１〜約５重量％、好ましくは、約０．１〜約１％まで様々でよい。
【００９５】
さらに別の実施形態では、本発明は、上記に例示した化合物を有効成分として含む薬剤組成物を調製するための方法を開示する。本発明の薬剤組成物および方法において、有効成分は、典型的には、意図される投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル剤（固体充填、半固体充填、または液体充填のいずれか）、溶解用の粉末、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、および懸濁剤などに対して適切に選択された適切な担体材料と混合して、かつ、従来の薬学的実践に合うように投与されると考えられる。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与する場合、有効な薬物成分は、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、およびエチルアルコール（液状形態）など非毒性の製薬上許容される不活性な任意の経口製剤用担体と組み合わされてよい。さらに、所望の場合または必要な場合には、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤もまた、混合物中に組み込まれてよい。散剤および錠剤は、約５〜約９５パーセントの本発明の組成物から構成されてよい。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、アラビアゴムなど天然および合成のゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ならびにワックスが挙げられる。これらの剤形中の滑沢剤としては、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、および塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、およびグアーゴムなどが挙げられる。甘味料および矯味剤ならびに保存剤もまた、適切な場合には含まれてよい。上述の用語のうちいくつか、すなわち、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、および結合剤などは、下記により詳細に考察する。
【００９６】
さらに、本発明の組成物は、治療効果、すなわち抗細胞増殖活性などを最適化するために任意の１種または複数種の成分または有効成分の、速度が制御された放出を実現する持続放出型に製剤化してもよい。持続放出に適した剤形としては、様々な崩壊速度の層または有効成分を染み込ませた制御放出ポリマーマトリックスを含み、かつ、錠剤形態に成型された層状の錠剤、または染み込ませるか、もしくは封入されたそのような多孔質ポリマーマトリックスを含むカプセル剤が挙げられる。
【００９７】
液状形態の製剤には、液剤、懸濁剤、および乳剤が含まれる。例えば、水または水−プロピレングリコール溶液が非経口注射剤のために含まれてよく、または、甘味料およびパシフィアが、経口用の液剤、懸濁剤、および乳剤のために添加されてもよい。また、液状形態の製剤には、鼻腔内投与用の液剤も含まれ得る。
【００９８】
吸入に適したエアロゾル製剤としては、液剤および粉末形態の固形物を挙げることができ、これらは、不活性な圧縮ガス、例えば窒素などの製薬上許容される担体と組み合わせられてよい。
【００９９】
坐剤を調製する場合、ココアバターなど脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスを最初に融解させ、攪拌または同様の混合により、その中に均一に有効成分を分散させる。次いで、融解した均一な混合物を、簡便な大きさの型の中に注ぎ、放冷して凝固させる。
【０１００】
また、使用する少し前に、経口投与または非経口投与用の液状形態製剤に変換することが意図される固形形態製剤も含まれる。このような液状形態には、液剤、懸濁剤、および乳剤が含まれる。
【０１０１】
本発明の化合物はまた、経皮的にも送達可能であってよい。経皮的組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル、および／または乳剤の形態をとってよく、また、この目的のために当技術分野では通常であるように、マトリックスまたはリザーバー型の経皮パッチ中に含まれてよい。
【０１０２】
好ましくは、化合物は経口投与される。
【０１０３】
好ましくは、医薬製剤は、単位剤形である。このような形態の場合、製剤は、適切な量、例えば、所望の目的を達成するのに有効な量の有効成分を含む、適切な大きさにされた単位用量にさらに分割される。
【０１０４】
単位用量の製剤中の本発明の活性組成物の量は、一般に、特定の用途に従って、約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラム、好ましくは約１．０〜約５００ミリグラム、典型的には、約１〜約２５０ミリグラムまで変動してよく、または調整してよい。使用される実際の投薬量は、患者の年齢、性別、体重、および治療される病態の重症度に応じて変更されてよい。このような技術は、当業者に周知である。
【０１０５】
使用される実際の投薬量は、患者の要求および治療される病態の重症度に応じて変更されてよい。個々の状況に対して適切な投与計画の決定は、当業者の技能の範囲内である。便宜上、１日の総投薬量を分割して、必要に応じて日中に数回に分けて投与してよい。
【０１０６】
一般に、有効成分を含むヒト用の経口剤形は、１日当たり１回または２回投与することができる。投与の量および頻度は、主治医である臨床医の判断に従って調節される。一般に推奨される経口投与の１日の投与計画は、単回投与または分割投与で、１日当たり約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラムの範囲でよい。
【０１０７】
生物学的利用能とは、標準または対照と比較した、有効な薬物成分または治療的部分が投与された剤形から体循環中に吸収される速度および程度を意味する。
【０１０８】
錠剤を調製するための従来の方法は公知である。このような方法としては、直接圧縮および圧密によって製造された顆粒の圧縮などの乾式法、もしくは湿式法、または他の特別な手順が挙げられる。例えば、カプセル剤および坐剤など投与用の他の形態を製造するための従来の方法もまた、周知である。
【０１０９】
本明細書において開示される本発明は、以下の調製物および実施例によって例示されるが、これらは本開示の範囲を制限すると解釈されるべきではない。代替の機構的経路および類似した構造体は、当業者には明らかであろう。
【実施例】
【０１１０】
別段の定めが無い限り、以下の略語は、実施例において以下の規定された意味を有する：
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｌｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）：ｉＰｒ２ＮＥｔ
高分解能質量分析：ＨＲＭＳ
高速液体クロマトグラフィー：ＨＰＬＣ
低分解能質量分析：ＬＲＭＳ
ナノモル：ｎＭ
基質／受容体複合体の阻害物質定数：Ｋｉ
ポリスチレンが結合したカルボジイミド樹脂：ＰＳ−ＣＤＩ
Ｑ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート：ＴＢＴＵ
プロトン核磁気共鳴：１Ｈ  ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分析のデータが提供され、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラムを用いて実施した（観察される親イオン（Ｍ＋）が与えられる）：ＬＣＭＳ
最大活性の５０％を達成する有効濃度：ＥＣ５０
最大活性の５０％を達成する阻害濃度：ＩＣ５０
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μｌ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
室温：ｒｔ（周囲温度）：約２５℃
上記に例示した本発明において使用される化合物は、当該分野において公知の方法によって、例えば、スキーム１において示される一般的な反応順序およびそれに続く調製例に従って調製される。
【０１１１】
【化８】
2009542664.tif 000009
ステップ１
ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジルベンジルエーテル（１）
メタノール６００ｍＬから調製したナトリウムメトキシド（６２．４ｇ、１．１６ｍｏｌ）の溶液に、３−ヒドロキシピリジン（１００ｇ、１．０５ｍｏｌ）を添加した。臭化ベンジル（３７５ｍＬ、３．１５ｍｏｌ）を添加し、この溶液を一晩還流させた。室温まで放冷した後、水素化ホウ素ナトリウム（７９．４ｇ、２．１ｍｏｌ）をいくつかに分けて添加した。溶媒を減圧下で除去し、かつ、水６５０ｍＬ、炭酸カリウム６４ｇ、およびエーテル８００ｍＬと共に残渣を１時間攪拌して、２つの均質な液相を得た。エーテル相を単離し、炭酸カリウムで乾燥させ、かつ、減圧下で蒸発させて茶色の油を得た。この油のエーテル２０ｍＬの溶液に、石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）２．１Ｌおよびセライト５２１  ３５ｇを緩徐にかつ力強く攪拌しながら添加し、かつ、さらに３０分間、攪拌を継続した。濾液を減圧下で蒸発させて、所望の材料としてベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジルベンジルエーテルを得た（２９４ｇ、１００％）。
【０１１２】
ステップ２
１−ベンジル−３，３−ジヒドロキシピペリジンヒドロブロミド（２）
ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジルベンジルエーテル（１，２９４ｇ、１．０５ｍｏｌ）の４８％  ＨＢｒ（３８５ｍＬ、７．７７ｍｏｌ）溶液を３時間還流させた。室温まで放冷した後、この反応混合物をエーテル（３００ｍＬで４回）で抽出した。水層を減圧下で蒸発させて油を得、これを結晶化（ブタノン）させて、所望の材料として１−ベンジル−３，３−ジヒドロキシピペリジンヒドロブロミド（１２９ｇ、４３％）を得た。
【０１１３】
ステップ３
１−ベンジル−３−ピペリドン（３）
ＣＨ２Ｃｌ２  ３．５Ｌ中に懸濁させた１−ベンジル−３−ピペリドンＨＢｒ塩（２，４６４ｇ、１．６１ｍｏｌ）に、トリエチルアミン（２４７ｍＬ、１．７７ｍｏｌ）を添加し、次いで、３時間攪拌した。結果として生じる混合物をＨ２Ｏ（３．５Ｌで２回）および食塩水４Ｌで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、かつ、ＣＨ２Ｃｌ２を除去して、所望の材料として１−ベンジル−３−ピペリドンを得た（３０５ｇ、１００％）。
【０１１４】
ステップ４
７種の誘導体（４）を調製するための７種のフェノールの使用
Ａ．１−ベンジル−３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ピペリジン−３−カルボン酸
無水テトラヒドロフラン３Ｌに溶かした４−フェニルフェノール（１００ｇ、０．５８８ｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム（２１２ｇ、５．２８ｍｏｌ）を添加した。３時間後、１−ベンジル−３−ピペリドン（３，４４４ｇ、２．３５ｍｏ１）を添加し、この混合物を０℃まで冷却し、かつ、無水クロロホルム（２８２ｍＬ、２．５２ｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を０℃で１時間維持し、次いで、２〜３時間、４０℃まで加熱し、室温で一晩攪拌した。減圧下でテトラヒドロフランを除去した。残渣を水（３Ｌ）中に懸濁し、かつ、ジエチルエーテル（３Ｌ）で洗浄した。６Ｎ  ＨＣｌで水層を酸性にしてｐＨ５にし、濾過し、かつ、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、所望の材料として１−ベンジル−３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ピペリジン−３−カルボン酸を得た（１５６ｇ、６８．５％）。
【０１１５】
Ｂ．１−ベンジル−３−（４−メトキシ−フェノキシ）−ピペリジン−３−カルボン酸
無水テトラヒドロフラン（３Ｌ）に溶かした４−メトキシフェノール（１００ｇ、０．８ｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム（２９０ｇ、７．２６ｍｏｌ）を添加した。３時間後、１−ベンジル−３−ピペリドン（３，６１０ｇ、３．２２ｍｏ１）を添加し、この混合物を０℃まで冷却し、かつ、無水クロロホルム（３８６ｍＬ、４．８４ｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を０℃で１時間維持し、次いで、２〜３時間、４０℃まで加熱し、室温で一晩攪拌した。減圧下でテトラヒドロフランを除去した。残渣を水（３Ｌ）中に懸濁し、かつ、ジエチルエーテル（３Ｌ）で洗浄した。６Ｎ  ＨＣｌで水層を酸性にしてｐＨ５にし、濾過し、かつ、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、所望の材料として１−ベンジル−３−（４−メトキシ−フェノキシ）−ピペリジン−３−カルボン酸を得た（１３５ｇ、４９．０％）。
【０１１６】
Ｃ．１−ベンジル−３−ｐ−トリルオキシ−ピペリジン−３−カルボン酸
無水テトラヒドロフラン３Ｌに溶かしたｐ−クレゾール（７８ｇ、０．７２ｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム（２６０ｇ、６．５ｍｏｌ）を添加した。３時間後、１−ベンジル−３−ピペリドン（３，５４７ｇ、２．８９ｍｏ１）を添加し、この混合物を０℃まで冷却し、かつ、無水クロロホルム（３４７ｍＬ、４．３３ｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を０℃で１時間維持し、次いで、２〜３時間、４０℃まで加熱し、室温で一晩攪拌した。減圧下でテトラヒドロフランを除去した。残渣を水（２．５Ｌ）中に懸濁し、かつ、ジエチルエーテル（２．５Ｌ）で洗浄した。６Ｎ  ＨＣｌで水層を酸性にしてｐＨ５にし、濾過し、かつ、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、所望の材料として１−ベンジル−３−ｐ−トリルオキシ−ピペリジン−３−カルボン酸を得た（１２０ｇ、５２．０％）。
【０１１７】
Ｄ．１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−３−カルボン酸
無水テトラヒドロフラン（３Ｌ）に溶かした４−クロロフェノール（１３６ｇ、１．０６ｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム（３８１ｇ、９．５３ｍｏｌ）を添加した。３時間後、１−ベンジル−３−ピペリドン（３，８０１ｇ、４．２３ｍｏ１）を添加し、この混合物を０℃まで冷却し、かつ、無水クロロホルム（５０８ｍＬ、６．３５ｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を０℃で１時間維持し、次いで、２〜３時間、４０℃まで加熱し、室温で一晩攪拌した。減圧下でテトラヒドロフランを除去した。残渣を水（３Ｌ）中に懸濁し、かつ、ジエチルエーテル（３Ｌ）で洗浄した。６Ｎ  ＨＣｌで水層を酸性にしてｐＨ５にし、濾過し、かつ、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、所望の材料として１−ベンジル−３（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−３−カルボン酸を得た（２１０ｇ、５７．４％）。
【０１１８】
Ｅ．１−ベンジル−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−３−カルボン酸
無水テトラヒドロフラン（３Ｌ）に溶かした４−ヒドロキシベンゾトリ−フルオリド（１００ｇ、０．６２ｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム（２２２ｇ、５．５５ｍｏｌ）を添加した。３時間後、１−ベンジル−３−ピペリドン（３，４６７ｇ、２．４７ｍｏ１）を添加し、この混合物を０℃まで冷却し、かつ、無水クロロホルム（２９６ｍＬ、３．７ｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を０℃で１時間維持し、次いで、２〜３時間、４０℃になるまで放置し、室温で一晩攪拌した。減圧下でテトラヒドロフランを除去した。残渣を水（３Ｌ）中に懸濁し、かつ、ジエチルエーテル（３Ｌ）で洗浄した。６Ｎ  ＨＣｌで水層を酸性にしてｐＨ７にし、濾過し、かつ、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、所望の材料として１−ベンジル−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−３−カルボン酸を得た（１４６ｇ、６２．４％）
Ｆ．１−ベンジル−３−（ビフェニル−３−イルオキシ）−ピペリジン−３−カルボン酸
無水テトラヒドロフラン（３Ｌ）に溶かした３−フェニルフェノール（１００ｇ、０．５８８ｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム（２１２ｇ、５．２８ｍｏｌ）を添加した。３時間後、１−ベンジル−３−ピペリドン（３，４４４ｇ、２．３５ｍｏ１）を添加し、この混合物を０℃まで冷却し、かつ、無水クロロホルム（２８２ｍＬ、２．５２ｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を０℃で１時間維持し、次いで、２〜３時間、４０℃になるまで放置し、室温で一晩攪拌した。減圧下でテトラヒドロフランを除去した。残渣を水（３Ｌ）中に懸濁し、かつ、ジエチルエーテル（３Ｌ）で洗浄した。６Ｎ  ＨＣｌで水層を酸性にしてｐＨ５にし、濾過し、かつ、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、所望の材料として１−ベンジル−３−（ビフェニル−３−イルオキシ）−ピペリジン−３−カルボン酸を得た（８０ｇ、３５．２％）。
【０１１９】
Ｇ．１−ベンジル−３−ｏ−トリルオキシ−ピペリジン−３−カルボン酸
無水テトラヒドロフラン（２Ｌ）に溶かしたｏ−クレゾール（１００ｇ、０．９２５ｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム（３３２ｇ、８．３ｍｏｌ）を添加した。３時間後、１−ベンジル−３−ピペリドン（３，７００ｇ、３．６７ｍｏ１）を添加し、この混合物を０℃まで冷却し、かつ、無水クロロホルム（４４０ｍＬ、５．５５ｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を０℃で１時間維持し、次いで、２〜３時間、６０℃まで加熱し、室温で一晩攪拌した。減圧下でテトラヒドロフランを除去した。残渣を水（２．５Ｌ）中に懸濁し、かつ、ジエチルエーテル（２．５Ｌ）で洗浄した。６Ｎ  ＨＣｌで水層を酸性にしてｐＨ７にし、塩化メチレンで抽出し、かつ、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。精製していない混合物（３８０ｇ）を酢酸エチル（４Ｌ）中に懸濁し、かつ、シクロヘキシルアミン（１７０ｍＬ）を添加した。この混合物を１時間攪拌し、かつ、冷蔵庫の中で２日間保存した。沈殿物を濾過し、かつＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。この塩（１００ｇ）を塩化メチレン（１Ｌ）中に懸濁し、６Ｎ  ＨＣＩ（４３ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）を添加し、次いで、固形物を濾過し、かつ塩化メチレンおよびジエチルエーテルで洗浄して、所望の材料として１−ベンジル−３−ｏ−トリルオキシ−ピペリジン−３−カルボン酸を得た（４０ｇ、１３．３％）。
【０１２０】
【化９】
2009542664.tif 000010
ステップ５
【０１２１】
【化１０】
2009542664.tif 000011
２５％エタノール／７５％酢酸エチル（４００ｍＬ）中に完全に溶解させた４（１当量、１８ｍｍｏｌ、６．９ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５当量、９１ｍｍｏｌ、１５．８ｍＬ）に、室温で、ジ−ｔｅｒｔブチルジカルボナート（１当量、１８ｍｍｏｌ、４．０ｇ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液、続いて、５％炭素担持パラジウム（３０重量％、２．０ｇ）を添加した。反応容器をセプタムで密封し、アルゴンでパージし、かつ、２分間、溶媒に水素ガスを通気させた。室温、水素ガス雰囲気下で１５時間、この反応混合物を攪拌し、次いで、セライトに通して濾過し、かつ、減圧下で濃縮して、対応するジイソプロピルエチルアンモニウム塩の形態のオフホワイトの固形物として５を得た。この塩を、それ以上精製せずに使用した。
【０１２２】
ステップ６
【０１２３】
【化１１】
2009542664.tif 000012
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６７ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０当量、０．３ｍｍｏｌ、５２ｕＬ）中の５、すなわちステップ１の生成物（０．１ｍｍｏｌ）に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．０当量、０．１ｍｍｏｌ、１４ｍｇ）、６（１．５当量、０．１５ｍｍｏｌ、２９ｍｇ）、およびポリスチレンが結合したカルボジイミド樹脂（添加量：１．３ｍｍｏｌ／ｇ（３．０当量、０．３ｍｍｏｌ、２３１ｍｇ））を添加した。この混合物を室温で一晩振盪し、かつ、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中ＭＰ−トリサミン（ｔｒｉｓａｍｉｎｅ）樹脂およびＭＰ−イソシアナート樹脂（過剰量）で２時間捕捉した。濾過によって樹脂を除去し、かつ、減圧下で溶媒を除去した。精製していない反応混合物を、４Ｎ塩酸の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に溶解させ、かつ、室温で２時間振盪し、続いて減圧下で蒸発させた。精製していない残渣（７）をそれ以上精製せずに使用した。
ステップ７
【０１２４】
【化１２】
2009542664.tif 000013
７、すなわちステップ２の生成物（１．０当量、０．２ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）に、８（１．５当量、０．３ｍｍｏｌ、５８ｍｇ）ならびにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．７ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０当量、０．８ｍｍｏｌ、１４０ｕＬ）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．０当量、０．２ｍｍｏｌ、２７ｍｇ）を添加した。ポリスチレンが結合したカルボジイミド樹脂（添加量：１．３ｍｍｏｌ／ｇ（３．０当量、０．６ｍｍｏｌ、４６２ｍｇ））を添加し、室温で一晩振盪した。濾過によって樹脂を除去し、減圧下で溶媒を除去し、かつ、精製していない残渣をＨＰＬＣ−ＭＳによって精製して、ＴＦＡ塩として調製物１の標的化合物を得た。固形物をアセトニトリル／Ｈ２Ｏ溶液（１：１、合計１．０ｍＬ）および１．０Ｎ塩酸（２００ｕＬ）中に溶解させ、かつ、凍結乾燥させて、対応する塩酸塩の形態で調製物１の標的化合物（９）を得た（Ｍ＋：６３６．２）。
【０１２５】
本発明の化合物は、最大活性の５０％を達成する阻害濃度（ＦＰ  ＩＣ５０）および阻害物質の結合の解離定数（ＦＰ  Ｋｉ）を測定する蛍光偏光スクリーニングアッセイなど公知の方法によって容易に評価して、ＨＤＭ２タンパク質に対する活性を決定することができる。［Ｚｈａｎｇら、Ｊ．  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３３１巻、１３８〜１４６頁、（２００４年）］。
【０１２６】
さらに、存在するＡＴＰの定量に基づき、本発明の化合物で一定の期間、例えば７２時間処理した後に、培養中の生細胞の数を測定する細胞生存性アッセイを用いて（Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ、ＩＣ５０）、ＨＤＭ２タンパク質に対する活性について、化合物を試験する。［ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）  Ｐｒｏｍｅｇａ社のルミネセンス細胞生存性アッセイ（Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ）］。
【０１２７】
本出願の化合物が示すＦＰ  ＩＣ５０、ＦＰ  Ｋｉ、および  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  ＩＣ５０の値は５０．０μＭ未満である。
【０１２８】
本発明において使用される化合物は、上記の調製例で与えられるのと本質的には同じ手順によって調製した。
【０１２９】
代表的な化合物のＨＤＭ２阻害活性を下記の表１に示す。
【０１３０】
【表１Ａ】
2009542664.tif 000014
【０１３１】
【表１Ｂ】
2009542664.tif 000015
これらの試験結果から、本発明の化合物が、それに限定されないが、癌など過剰な細胞増殖をもたらす疾患を含めて、ＨＤＭ２タンパク質および不適切なレベルのＰ５３タンパク質に関連した疾患を治療する際に有用であることが当業者には明らかになるであろう。
【手続補正書】
【提出日】平成21年2月20日(2009.2.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト二重微小染色体（Ｄｏｕｂｌｅ  Ｍｉｎｕｔｅ）２（「ＨＤＭ２」）タンパク質の阻害物質、調節物質（ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）、または調節物質（ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）としての化合物の使用、それらの化合物を含む薬剤組成物の使用、ならびにそれらの化合物および組成物を使用して、例えば、癌、異常な細胞増殖を伴う疾患、ＨＤＭ２に関連した疾患、または不適切なＰ５３活性に関連した疾患などの疾患を治療する治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍抑制タンパク質Ｐ５３は、ＤＮＡ修復、細胞周期および増殖停止、ならびにアポトーシスを司る様々な一連の遺伝子の発現を調節することによって、細胞におけるゲノムの完全性を維持する上で中心的役割を果たしている［非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５］。発癌性のストレスシグナルに応答して、細胞は、Ｐ５３転写因子を作動させて細胞周期の調節に関与する遺伝子を活性化し、それによって、アポトーシスまたは細胞周期停止のいずれかを開始する。アポトーシスは、損傷した細胞を生物から除去することを促進し、一方、細胞周期停止は、損傷した細胞が遺伝子損傷を修復することを可能にする［Ｋｏら、Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖｅｌ．  １０巻、（１９９６年）１０５４〜１０７２頁、Ｌｅｖｉｎｅ、Ｃｅｌｌ  ８８巻、（１９９７年）３２３〜３３１頁に総説がある］。Ｐ５３の防御機能が損なわれると、損傷された細胞は癌性状態に進行しやすくなる。マウスにおいてＰ５３を不活性化すると、常に、異常に高い比率で腫瘍が生じる［Ｄｏｎｅｈｏｗｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ、３５６巻、（１９９２年）２１５〜２２１頁］。
【０００３】
Ｐ５３転写因子は、それ自身の負の調節因子、すなわちマウス二重微小染色体２（Ｍｄｍ２）タンパク質をコードする遺伝子を含めて、いくつかの細胞周期調節遺伝子の発現を促進する［Ｃｈｅｎｅ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ３巻、（２００３年）１０２〜１０９頁、Ｍｏｍａｎｄ、Ｇｅｎｅ  ２４２巻（１号〜２号）、（２０００年）１５〜２９頁、Ｚｈｅｌｅｖａら、Ｍｉｎｉ．Ｒｅｖ．  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ３巻（３号）、（２００３年）、２５７〜２７０頁］。Ｍｄｍ２タンパク質（ヒトではＨＤＭ２と呼ばれる）は、自己調節的な形でＰ５３活性を下方調節するように作用する［Ｗｕら、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．、７巻、（１９９３年）１１２６〜１１３２頁、Ｂａｉｒａｋら、ＥＭＢＯ  Ｊ、１２巻、（１９９３年）４６１〜４６８頁］。発癌性のストレスシグナルが無い場合、すなわち、正常な細胞条件下では、Ｍｄｍ２タンパク質は、Ｐ５３活性を低いレベルで維持するのに役立つ［Ｗｕら、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．、７巻、（１９９３年）１１２６〜１１３２頁、Ｂａｒａｋら、ＥＭＢＯ  Ｊ、１２巻、（１９９３年）、４６１〜４６８頁］。しかし、細胞ＤＮＡ損傷に応答して、または細胞ストレス下で、Ｐ５３活性は、細胞周期の誘導および増殖停止またはアポトーシスにより、永久的に損傷された細胞クローンの増殖を防止する助力を増大させる。
【０００４】
Ｐ５３機能の調節は、このＰ５３−Ｍｄｍ２自己調節系の２つの構成要素の間の適切なバランスを利用している。実際、このバランスが、細胞生存のために不可欠であることは明白である。Ｍｄｍ２がＰ５３活性を下方調節するように作用する方法は少なくとも３つある。第１に、Ｍｄｍ２は、Ｐ５３のＮ末端転写活性化ドメインに結合して、Ｐ５３応答性遺伝子の発現を妨害することができる［Ｋｕｓｓｉｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７４巻、（１９９６年）９４８〜９５３頁、Ｏｌｉｎｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ、３６２巻、（１９９３年）８５７〜８６０頁、Ｍｏｍａｎｄら、Ｃｅｌｌ、６９巻、（１９９２年）１２３７〜１２４５頁］。第２に、Ｍｄｍ２は、Ｐ５３を核から細胞質に輸送して、Ｐ５３のタンパク質分解を促進する［Ｒｏｔｈら、ＥＭＢＯ  Ｊ、１７巻、（１９９８年）５５４〜５６４頁、Ｆｒｅｅｄｍａｎら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、１８巻、（１９９８年）、７２８８〜７２９３頁、ＴａｏおよびＬｅｖｉｎｅ、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ９６巻、（１９９９年）３０７７〜３０８０頁］。最後に、Ｍｄｍ２は、ユビキチン依存性の２６Ｓプロテオソーム経路内で、分解のためにユビキチンをＰ５３に結合させるための内因性Ｅ３リガーゼ活性を有する［Ｈｏｎｄａら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ、４２０巻、（１９９７年）２５〜２７頁、Ｙａｓｕｄａ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９巻、（２０００年）１４７３〜１４７６頁］。このようにして、Ｍｄｍ２は、核中のＰ５３に結合することによって、Ｐ５３転写因子がその標的遺伝子の発現を促進する能力を妨害する。Ｐ５３−Ｍｄｍ２自己調節系を減弱させることは、細胞のホメオスタシスに対して重大な効果を有し得る。一貫して、Ｍｄｍ２の過剰発現と腫瘍形成との相関が報告されている［非特許文献６］。野生型Ｐ５３の機能的不活性化が、多くのタイプのヒト腫瘍において判明している。抗ＭＤＭ２療法によって腫瘍細胞中のＰ５３の機能を修復すると、腫瘍増殖が減速し、その代わりにアポトーシスが促進される。次いで、驚くことではないが、ＨＤＭ２がＰ５３と相互作用する能力を妨げる新しい抗癌剤を同定するために相当な努力が現在なされている［非特許文献６］。抗体、ペプチド、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドは、Ｐ５３−Ｍｄｍ２相互作用を破壊することが実証されており、これは、Ｍｄｍ２の負の調節からＰ５３を開放してＰ５３経路の活性化をもたらし、増殖停止および／またはアポトーシスの正常なシグナルを機能させると考えられる。これにより、癌および異常な細胞増殖を特徴とする他の疾患を治療するための可能性のある治療アプローチが提供される。［例えば、Ｂｌａｙｄｅｓら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １４巻、（１９９７年）１８５９〜１８６８頁、Ｂｏｔｔｇｅｒら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １３巻（１０号）、（１９９６年）２１４１〜２１４７頁を参照されたい］。
【０００５】
特許文献１では、改変された可溶性ＨＤＭ２タンパク質、このＨＤＭ２タンパク質をコードする核酸、Ｘ線結晶化解析に適したこのタンパク質の結晶、抗癌剤として使用され得る化合物を同定、選択、または設計するための、これらのタンパク質および結晶の使用、ならびに改変されたＨＤＭ２に結合する化合物それら自体のいくつかを説明している（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．）。
【０００６】
Ｐ５３−Ｍｄｍ２相互作用に拮抗すると言われている小分子が説明されている。特許文献２（Ｚｅｎｅｃａ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）では、Ｍｄｍ２とＰ５３の間の相互作用の阻害物質としてピプリジン（ｐｉｐｒｉｚｉｎｅ）−４−フェニル誘導体を説明している。Ｇｒａｓｂｅｒｇｅｒら（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、４８巻、（２００５年）９０９〜９１２頁）（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｌ．Ｌ．Ｃ．）は、細胞中のＰ５３を活性化するＨＤＭ２アンタゴニストとしてのベンゾジアゼピンジオンの発見および共結晶構造を説明している。Ｇａｌａｔｉｎら（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４７巻（２００４年）４１６３〜４１６５頁）は、Ｐ５３−Ｍｄｍ２相互作用の非ペプチド性スルホンアミド阻害物質およびｍｄｍ２を過剰発現する細胞におけるＰ５３依存性転写の活性化因子を説明している。
【０００７】
Ｖａｓｓｉｌｅｖ（Ｊ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  （Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ）、４８巻１４号、（２００５年）１〜８頁）（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ  Ｉｎｃ．）では、以下の式を含む、腫瘍学における応用例としてのいくつかの小分子Ｐ５３活性化因子を説明している：
【０００８】
【化１】
2009542664.tif 000028
【０００９】
【化２】
2009542664.tif 000029
上記に挙げた最初の４種の化合物は、Ｔｏｔｏｕｈｉら（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３巻、２号（２００５年）１５９〜１６６頁、１６１頁）（Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｉｎｃ．）においても説明された。上記に挙げた最後の３種の化合物は、Ｖａｓｓｉｌｅｖら（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０３巻（２００４年）、８４４〜８４８頁）（Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｉｎｃ．）においても説明され、また、白血病活性に対するそれらの関連が、Ｋｏｊｉｍａら、（Ｂｌｏｏｄ、１０８巻９号（２００５年１１月）３１５０〜３１５９頁）において調査された。
【００１０】
Ｄｉｎｇら（Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １２７巻（２００５年）、１０１３０〜１０１３１頁）および（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４９巻（２００６年）、３４３２〜３４３５頁）は、Ｍｄｍ２−Ｐ５３阻害物質としていくつかのスピロ−オキシインドール化合物を説明している。
【００１１】
【化３】
2009542664.tif 000030
Ｌｕら（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４９巻（２００６年）、３７５９〜３７６２頁）は、ＭＤＭ２−Ｐ５３相互作用の小分子阻害物質として７−［アニリノ（フェニル）メチル］−２−メチル−８−キノリノールを説明した。
【００１２】
【化４】
2009542664.tif 000031
Ｃｈｅｎｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２巻、（２００６年１月）２０〜２８頁）は、タンパク質とタンパク質の境界を標的とすることによる、Ｐ５３−Ｍｄｍ２相互作用の阻害を説明している。米国特許出願公開第２００４／０２５９８６７号明細書および同第２００４／０２５９８８４号明細書では、シス−イミダゾールを説明しており（Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｉｎｃ．）、また、国際公開第２００５／１１０９９６号パンフレットおよび同第０３／０５１３５９号パンフレットでは、Ｍｄｍ２とＰ５３様ペプチドの相互作用を阻害して抗増殖をもたらす化合物としてシス−イミダゾリンを説明している（Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｉｎｃ．）。特許文献３では、癌を治療するためのＭｄｍ２−Ｐ５３阻害物質として、置換されたピペリジン化合物を説明している（Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｉｎｃ．）。欧州特許第０９４７４９４号明細書では、Ｍｄｍ２のアンタゴニストとして作用し、かつ、Ｍｄｍ２とＰ５３とのタンパク質−タンパク質相互作用を妨げ、その結果、抗腫瘍特性を生じるフェノキシ酢酸誘導体およびフェノキシメチルテトラゾールを説明している（Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｉｎｃ．）。Ｄｕｎｃａｎら（Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １２３巻（４号）、（２００１年）５５４〜５６０頁）は、フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）種に由来するｐ−５３−Ｍｄｍ２アンタゴニストであるクロロフシンを説明している。Ｓｔｏｌｌら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４０巻（２号）（２００１年）３３６〜３４４頁）は、ヒト腫瘍性タンパク質Ｍｄｍ２とＰ５３の相互作用に拮抗するカルコン誘導体を説明している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／００３７３８３号明細書
【特許文献２】国際公開第００／１５６５７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／０８０４６０Ａ１号パンフレット
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｍａｙら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １８巻（５３号）（１９９９年）７６２１〜７６３６頁
【非特許文献２】Ｏｒｅｎ、Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ、１０巻（４号）（２００３年）４３１〜４４２頁
【非特許文献３】ＨａｌｌおよびＰｅｔｅｒｓ、Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６８巻、（１９９６年）６７〜１０８頁
【非特許文献４】Ｈａｉｎａｕｔら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．、２５巻、（１９９７年）１５１〜１５７頁
【非特許文献５】Ｓｈｅｒｒ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６０巻、（２０００年）３６８９〜９５頁
【非特許文献６】Ｃｈｅｎｅ、Ｎａｔｕｒｅ  ３巻、（２００３年）１０２〜１０９頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
癌、細胞増殖に関連した他の疾患状態、ＨＤＭ２に関連した疾患、または不適切なＰ５３活性によって引き起こされる疾患を治療または予防するために、ＨＤＭ２タンパク質またはＭＤＭ２タンパク質の有効な阻害物質が必要とされている。本出願は、ＨＤＭ２−Ｐ５３相互作用およびＭｄｍ２−Ｐ５３相互作用を阻害するか、もしくはそれに拮抗し、かつ／または細胞中のＰ５３タンパク質を活性化するにあたって可能性のある化合物を開示する。このような化合物のＨＤＭ２−Ｐ５３阻害活性およびＭｄｍ２−Ｐ５３阻害活性は、これまでは開示されていない。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、ＨＤＭ２タンパク質を阻害する方法であって、治療有効量の以下の化学構造の少なくとも１種の化合物、
【００１７】
【化５】
2009542664.tif 000032
【００１８】
【化６】
2009542664.tif 000033
【００１９】
【化７】
2009542664.tif 000034
または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを、そのような阻害を必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００２０】
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
ＨＤＭ２タンパク質を阻害する方法であって、治療上許容される量の以下の化学構造の少なくとも１種の化合物、
【化１３】
2009542664.tif 000035
【化１４】
2009542664.tif 000036
【化１５】
2009542664.tif 000037
または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを、そのような阻害を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む方法。
（項目２）
ＨＤＭ２に関連した１種または複数種の疾患を治療または予防する方法であって、治療有効量の以下の構造の少なくとも１種の化合物、
【化１６】
2009542664.tif 000038
【化１７】
2009542664.tif 000039
【化１８】
2009542664.tif 000040
または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む方法。
（項目３）
Ｐ５３に関連した１種または複数種の疾患を治療または予防する方法であって、治療有効量の以下の構造の少なくとも１種の化合物、
【化１９】
2009542664.tif 000041
【化２０】
2009542664.tif 000042
【化２１】
2009542664.tif 000043
または薬剤として許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む方法。
（項目４）
Ｐ５３と相互作用するＨＤＭ２に関連した１種または複数種の疾患を治療または予防する方法であって、治療有効量の以下の構造の少なくとも１種の化合物、
【化２２】
2009542664.tif 000044
【化２３】
2009542664.tif 000045
【化２４】
2009542664.tif 000046
または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む方法。
（項目５）
項目２に記載の方法であって、前記治療を必要とする哺乳動物に、
ある量の項目２に記載の第１の化合物、および
項目２に記載の化合物とは異なる抗癌剤である、ある量の少なくとも１種の第２の化合物
を投与するステップを含み、
前記第１の化合物および前記第２の化合物の前記量が治療効果をもたらす、方法。
（項目６）
項目３に記載の方法であって、前記治療を必要とする哺乳動物に、
ある量の項目３に記載の第１の化合物、および
項目３に記載の化合物とは異なる抗癌剤である、ある量の少なくとも１種の第２の化合物
を投与するステップを含み、
前記第１の化合物および前記第２の化合物の前記量が治療効果をもたらす、方法。
（項目７）
項目４に記載の方法であって、前記治療を必要とする哺乳動物に、
ある量の項目４に記載の第１の化合物、および
項目４に記載の化合物とは異なる抗癌剤である、ある量の少なくとも１種の第２の化合物
を投与するステップを含み、
前記第１の化合物および前記第２の化合物の前記量が治療効果をもたらす、方法。
（項目８）
項目２から７のいずれかに記載の方法であって、前記疾患が、
それに限定されないが、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺（ｐｒｏｓｔｒａｔｅ）癌、喉頭癌、卵巣癌、胃癌、子宮癌、肉腫、および甲状腺癌を含む癌腫、
白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、およびバーケット（Ｂｕｒｋｅｔｔ’ｓ）リンパ腫を含む、リンパ系統の造血器腫瘍、
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病を含む、骨髄系統の造血器腫瘍、
線維肉腫および横紋筋肉腫を含む、間葉系由来の腫瘍、
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫を含む、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、ならびに
黒色腫、皮膚（非黒色腫の）癌、中皮腫（細胞）、精上皮腫、テラトカルシノーマ、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、ケラトアカントーマ（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、濾胞性甲状腺癌、およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍
からなる群から選択される、方法。
（項目９）
放射線療法、手術、化学療法、生物学的療法、ホルモン療法、光線力学的療法、または骨髄移植をさらに含む、項目２から７のいずれかに記載の方法。
（項目１０）
項目５、６、または７に記載の方法であって、前記抗癌剤が、細胞毒性物質、癌および新生物疾患を標的とする治療物質（小分子、生物製剤、ｓｉＲＮＡ、およびマイクロＲＮＡ）、
代謝拮抗物質（メトキシトレキサート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ）、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、フルダラビン、カペシタビンなど）、
テモゾロミド、シクロホスファミドなどのアルキル化剤、
シスプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシンなどのＤＮＡ相互作用物質およびＤＮＡ損傷物質、
放射線療法などの電離放射線照射、
エトポシド、ドキソルビシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害物質、
イリノテカン、トポテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害物質、
パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン（Ａｂｒａｘａｎｅ）、エポチロンなどのチューブリン相互作用物質、
キネシン紡錘体タンパク質阻害物質、
紡錘体チェックポイント阻害物質、
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害物質、
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害物質、
カテプシンＤおよびカテプシンＫ阻害物質などのプロテアーゼ阻害物質、
ボルテゾミブなどのプロテアソームまたはユビキチン化阻害物質、
野生型Ｐ５３活性を回復させる、変異体Ｐ５３の活性化因子、
アデノウイルス−Ｐ５３、
ＡＢＴ−２６３などのＢｃｌ−２阻害物質、
ゲルダナマイシンおよび１７−ＡＡＧなどの熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）調節物質、
ボリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）（ＳＡＨＡ）などのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害物質、
以下の性ホルモン調節物質、
タモキシフェン、フルベストラントなどの抗エストロゲン、
ラロキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）、
ビカルタミド、フルタミドなどの抗アンドロゲン、
ロイプロリドなどのＬＨＲＨアゴニスト、
フィナステリドなどの５α−レダクターゼ阻害物質、
アビラテロン（Ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）などのシトクロムＰ４５０  Ｃ１７リザーゼ（ｌｙｓａｓｅ）（ＣＹＰ４５０ｃ１７）阻害物質、
レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタンなどの、アロマターゼ阻害物質、
ゲフチニブ（ｇｅｆｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ、ラプチニブなどのＥＧＦＲキナーゼ阻害物質、
ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）などのｅｒｂＢ１およびｅｒｂＢ２の二重阻害物質、
マルチターゲット型キナーゼ（セリン／スレオニンおよび／またはチロシンキナーゼ）阻害物質、
ＡＢＬキナーゼ阻害物質、イマチニブおよびニロチニブ、ダサチニブ、
スニチニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ（Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）、パゾパニブ、アクシチニブ（Ａｘｉｔｉｎｉｂ）、ＰＴＫ７８７などの、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＰＤＧＦＲ、ＫＤＲ、ＦＬＴ、ｃ−Ｋｉｔ、Ｔｉｅ２、Ｒａｆ、ＭＥＫ、およびＥＲＫの阻害物質、
ポロ様キナーゼ阻害物質、
オーロラキナーゼ阻害物質、
ＪＡＫ阻害物質、
ｃ−ＭＥＴキナーゼ阻害物質、
ＣＤＫ１およびＣＤＫ２の阻害物質であるＳＣＨ７２７９６５などの、サイクリン依存性キナーゼ阻害物質、
ＰＩ３Ｋ阻害物質、
ラパマイシン（Ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、テムシロリムス（Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、およびＲＡＤ００１などのｍＴＯＲ阻害物質、
ならびに、それに限定されないが、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、カルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ  ｍｕｓｔａｒｄ）、クロルメチン（Ｃｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ）、イホスファミド（Ｉｆｏｓｆｓｍｉｄｅ）、メルファラン（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、クロラムブシル（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ピポブロマン（Ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）、トリエチレンメラミン（Ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンチオホスホラミン（Ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ）、ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆａｎ）、カルムスチン（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（Ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ストレプトゾシン（Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、ダカルバジン（Ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、フロクスウリジン（Ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、シタラビン（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、６−メルカプトプリン（Ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、６−チオグアニン（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ペントスタチン（Ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎｅ）、ビンブラスチン（Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（Ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ビノレルビン（Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ナベルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、ブレオマイシン（Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン（Ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、テニポシド、シタラビン、ペメトレキセド、イダルビシン（Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、デオキシコホルマイシン（Ｄｅｏｘｙｃｏｆｏｒｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ（Ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、テニポシド（Ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）１７α−エチニルエストラジオール（Ｅｔｈｉｎｙｌｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、ジエチルスチルベストロール（Ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ）、テストステロン（Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、プレドニゾン（Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、フルオキシメステロン（Ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、プロピオン酸ドロモスタノロン（Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、テストラクトン（Ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇｅｓｔｒｏｌａｃｅｔａｔｅ）、メチルプレドニゾロン（Ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、メチルテストステロン（Ｍｅｔｈｙｌｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、プレドニゾロン（Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、トリアムシノロン（Ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、クロロトリアニセン（Ｃｈｌｏｒｏｔｒｉａｎｉｓｅｎｅ）、ヒドロキシプロゲステロン（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、アミノグルテチミド（Ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、エストラムスチン（Ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、フルタミドメドロキシプロゲステロンアセタート（Ｆｌｕｔａｍｉｄｅ  Ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅ）、ト��ミフェン（Ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、ゴセレリン、カルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、アムサクリン（Ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、プロカルバジン（Ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ミトタン（Ｍｉｔｏｔａｎｅ）、ミトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、レバミソール（Ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン（Ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｍｅｌａｍｉｎｅ）、ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）、ゼバリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）、トリセノックス（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）、プロフィマー（Ｐｒｏｆｉｍｅｒ）、チオテパ（Ｔｈｉｏｔｅｐａ）、アルトレタミン（Ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、ドキシル（Ｄｏｘｉｌ）、オンタック（Ｏｎｔａｋ）、デポサイト（Ｄｅｐｏｃｙｔ）、アラネスプ（Ａｒａｎｅｓｐ）、ニューポゲン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、ニューラスタ（Ｎｅｕｌａｓｔａ）、ケピバンス（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ）、
ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル）−ピペリジンカルボキサミド）、チピファルニブなどのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害物質、
イントロンＡ、Ｐｅｇ−イントロンなどのインターフェロン、
セツキシマブ、パニツムマブなどの抗ｅｒｂＢ１抗体、
トラスツズマブなどの抗ｅｒｂＢ２抗体、
アレムツズマブ（Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）などの抗ＣＤ５２抗体、
リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）などの抗ＣＤ２０抗体、
ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ  ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）などの抗ＣＤ３３抗体、
アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）などの抗ＶＥＧＦ抗体、
レキサツムマブ（Ｌｅｘａｔｕｍｕｍａｂ）、マパツムマブ、およびＡＭＧ−６５５などのＴＲＩＡＬリガンド、
ＣＴＬＡ−４、ＣＴＡ１、ＣＥＡ、ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ４４、ＣＤ４４Ｖ６、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＥｐＣＡＭ、ＦＡＰ、ＭＨＣＩＩ、ＨＧＦ、ＩＬ−６、ＭＵＣ１、ＰＳＭＡ、ＴＡＬ６、ＴＡＧ−７２、ＴＲＡＩＬＲ、ＶＥＧＦＲ、ＩＧＦ−２、ＦＧＦに対する抗体、
ＳＣＨ７１７４５４などの抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体、を含む他の（抗新生物剤としても公知である）抗癌剤、
からなる群から選択される方法。
（項目１１）
製薬上許容される担体を項目１に記載の化合物に添加するステップをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目１２）
Ｐ５３活性の活性化を通して哺乳動物の疾患を治療するためにＨＤＭ２−Ｐ５３相互作用を標的とする方法であって、治療有効量の少なくとも１種の項目１に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む方法。
（項目１３）
前記哺乳動物がヒトである、項目１から７および１２のいずれかに記載の方法。
（項目１４）
誘導された細胞毒性の副作用から哺乳動物の正常な健常細胞を保護する方法であって、少なくとも１種の項目１に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを、項目１に記載の化合物以外の抗癌剤を投与する前に、変異Ｐ５３を有する哺乳動物に投与するステップを含む方法。
（項目１５）
前記他の抗癌剤がパクリタキセルである、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
項目１２に記載の方法であって、項目１に記載の化合物である、ある量の第１の化合物、または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルを、項目１に記載の化合物とは異なる抗癌剤である、ある量の少なくとも１種の第２の化合物と同時に、連続的に、または逐次的に投与することができる、方法。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
一実施形態では、本発明は、ＨＤＭ２タンパク質を阻害する方法であって、治療上許容される量の上記に例示した化学構造の少なくとも１種の化合物、または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを、そのような阻害を必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は、ＨＤＭ２に関連した１種または複数種の疾患を治療する方法であって、治療有効量の上記に例示した少なくとも１種の化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法を開示する。
【００２３】
さらに別の実施形態では、本発明は、Ｐ５３に関連した１種または複数種の疾患を治療する方法であって、治療有効量の上記に例示した少なくとも１種の化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００２４】
さらに別の実施形態では、本発明は、Ｐ５３タンパク質と相互作用するＨＤＭ２タンパク質に関連した１種または複数種の疾患を治療する方法であって、治療有効量の上記に例示した少なくとも１種の化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法を開示する。
【００２５】
別の実施形態では、本発明は、ＨＤＭ２に関連した１種または複数種の疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、
上記に例示した化合物の群から選択される、ある量の第１の化合物、および
第１の化合物とは異なる抗癌剤である、ある量の少なくとも１種の第２の化合物
を投与するステップを含み、
第１の化合物および第２の化合物の量が治療効果をもたらす方法を提供する。
【００２６】
さらに別の実施形態では、本発明は、Ｐ５３タンパク質に関連した１種または複数種の疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、
上記に例示した化合物の群から選択される、ある量の第１の化合物、および
第１の化合物とは異なる抗癌剤である、ある量の少なくとも１種の第２の化合物
を投与するステップを含み、
第１の化合物および第２の化合物の量が治療効果をもたらす方法を開示する。
【００２７】
さらになお別の実施形態では、本発明は、Ｐ５３タンパク質と相互作用するＨＤＭ２タンパク質に関連した１種または複数種の疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、
上記に例示した化合物の群から選択される、ある量の第１の化合物、および
第１の化合物とは異なる抗癌剤である、ある量の少なくとも１種の第２の化合物
を投与するステップを含み、
第１の化合物および第２の化合物の量が治療効果をもたらす方法を提供する。
【００２８】
別の実施形態では、本発明は、
それに限定されないが、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺（ｐｒｏｓｔｒａｔｅ）癌、喉頭癌、卵巣癌、胃癌、子宮癌、肉腫、および甲状腺癌を含む癌腫、
白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、およびバーケット（Ｂｕｒｋｅｔｔ’ｓ）リンパ腫を含む、リンパ系統の造血器腫瘍、
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病を含む、骨髄系統の造血器腫瘍、
線維肉腫および横紋筋肉腫を含む、間葉系由来の腫瘍、
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫を含む、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、ならびに
黒色腫、皮膚（非黒色腫の）癌、中皮腫（細胞）、精上皮腫、テラトカルシノーマ、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、ケラトアカントーマ（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、濾胞性甲状腺癌、およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍
からなる群から選択される疾患を治療する方法を開示する。
【００２９】
さらに別の実施形態では、本発明による方法は、放射線療法、手術、化学療法、生物学的療法、ホルモン療法、光線力学的療法、または骨髄移植をさらに含む。
【００３０】
さらに別の実施形態では、本発明は、前述の抗癌剤が、細胞増殖抑制物質、細胞毒性物質、癌および新生物疾患を標的とする治療物質（小分子、生物製剤、ｓｉＲＮＡ、およびマイクロＲＮＡ）、
代謝拮抗物質（メトキシトレキサート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ）、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、フルダラビン、カペシタビンなど）、
テモゾロミド、シクロホスファミドなどのアルキル化剤、
シスプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシンなどのＤＮＡ相互作用物質およびＤＮＡ損傷物質、
放射線療法などの電離放射線照射、
エトポシド、ドキソルビシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害物質、
イリノテカン、トポテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害物質、
パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン（Ａｂｒａｘａｎｅ）、エポチロンなどのチューブリン相互作用物質、
キネシン紡錘体タンパク質阻害物質、
紡錘体チェックポイント阻害物質、
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害物質、
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害物質、
カテプシンＤおよびカテプシンＫ阻害物質などのプロテアーゼ阻害物質、
ボルテゾミブなどのプロテアソームまたはユビキチン化阻害物質、
野生型Ｐ５３活性を回復させる、変異体Ｐ５３の活性化因子、
アデノウイルス−Ｐ５３、
ＡＢＴ−２６３などのＢｃｌ−２阻害物質、
ゲルダナマイシンおよび１７−ＡＡＧなどの熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）調節物質、
ボリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）（ＳＡＨＡ）などのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害物質、
以下の性ホルモン調節物質、
タモキシフェン、フルベストラントなどの抗エストロゲン、
ラロキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）、
ビカルタミド、フルタミドなどの抗アンドロゲン、
ロイプロリドなどのＬＨＲＨアゴニスト、
フィナステリドなどの５α−レダクターゼ阻害物質、
アビラテロン（Ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）などのシトクロムＰ４５０  Ｃ１７リザーゼ（ｌｙｓａｓｅ）（ＣＹＰ４５０ｃ１７）阻害物質、
レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタンなどのアロマターゼ阻害物質、
ゲフチニブ（ｇｅｆｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ、ラプチニブなどのＥＧＦＲキナーゼ阻害物質、
ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）などｅｒｂＢ１およびｅｒｂＢ２の二重阻害物質、
マルチターゲット型キナーゼ（セリン／スレオニンおよび／またはチロシンキナーゼ）阻害物質、
ＡＢＬキナーゼ阻害物質、イマチニブおよびニロチニブ、ダサチニブ、
スニチニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ（Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）、パゾパニブ、アクシチニブ（Ａｘｉｔｉｎｉｂ）、ＰＴＫ７８７などＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＰＤＧＦＲ、ＫＤＲ、ＦＬＴ、ｃ−Ｋｉｔ、Ｔｉｅ２、Ｒａｆ、ＭＥＫ、およびＥＲＫの阻害物質、
ポロ様キナーゼ阻害物質、
オーロラキナーゼ阻害物質、
ＪＡＫ阻害物質、
ｃ−ＭＥＴキナーゼ阻害物質、
ＣＤＫ１およびＣＤＫ２の阻害物質であるＳＣＨ７２７９６５などのサイクリン依存性キナーゼ阻害物質、
ＰＩ３Ｋ阻害物質、
ラパマイシン（Ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、テムシロリムス（Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、およびＲＡＤ００１などのｍＴＯＲ阻害物質、
ならびに、それに限定されないが、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、カルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ  ｍｕｓｔａｒｄ）、クロルメチン（Ｃｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆｓｍｉｄｅ）、メルファラン（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、クロラムブシル（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ピポブロマン（Ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）、トリエチレンメラミン（Ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンチオホスホラミン（Ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ）、ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆａｎ）、カルムスチン（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（Ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ストレプトゾシン（Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、ダカルバジン（Ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、フロクスウリジン（Ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、シタラビン（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、６−メルカプトプリン（Ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、６−チオグアニン（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ペントスタチン（Ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎｅ）、ビンブラスチン（Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（Ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ビノレルビン（Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ナベルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、ブレオマイシン（Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン（Ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、テニポシド、シタラビン、ペメトレキセド、イダルビシン（Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、デオキシコホルマイシン（Ｄｅｏｘｙｃｏｆｏｒｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ（Ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、テニポシド（Ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）１７α−エチニルエストラジオール（Ｅｔｈｉｎｙｌｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、ジエチルスチルベストロール（Ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ）、テストステロン（Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、プレドニゾン（Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、フルオキシメステロン（Ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、プロピオン酸ドロモスタノロン（Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、テストラクトン（Ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇｅｓｔｒｏｌａｃｅｔａｔｅ）、メチルプレドニゾロン（Ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、メチルテストステロン（Ｍｅｔｈｙｌｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、プレドニゾロン（Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、トリアムシノロン（Ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、クロロトリアニセン（Ｃｈｌｏｒｏｔｒｉａｎｉｓｅｎｅ）、ヒドロキシプロゲステロン（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、アミノグルテチミド（Ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、エストラムスチン（Ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、フルタミドメドロキシプロゲステロンアセタート（Ｆｌｕｔａｍｉｄｅ  Ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅ）、ト��ミフェン（Ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、ゴセレリン、カルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、アムサクリン（Ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、プロカルバジン（Ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ミトタン（Ｍｉｔｏｔａｎｅ）、ミトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、レバミソール（Ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン（Ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｍｅｌａｍｉｎｅ）、ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）、ゼバリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）、トリセノックス（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）、プロフィマー（Ｐｒｏｆｉｍｅｒ）、チオテパ（Ｔｈｉｏｔｅｐａ）、アルトレタミン（Ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、ドキシル（Ｄｏｘｉｌ）、オンタック（Ｏｎｔａｋ）、デポサイト（Ｄｅｐｏｃｙｔ）、アラネスプ（Ａｒａｎｅｓｐ）、ニューポゲン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、ニューラスタ（Ｎｅｕｌａｓｔａ）、ケピバンス（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ）、
ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−ピペリジンカルボキサミド）、チピファルニブなどのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害物質、
イントロンＡ、Ｐｅｇ−イントロンなどのインターフェロン、
セツキシマブ、パニツムマブなどの抗ｅｒｂＢ１抗体、
トラスツズマブなどの抗ｅｒｂＢ２抗体、
アレムツズマブ（Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）などの抗ＣＤ５２抗体、
リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）などの抗ＣＤ２０抗体、
ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ  ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）などの抗ＣＤ３３抗体、
アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）などの抗ＶＥＧＦ抗体、
レキサツムマブ（Ｌｅｘａｔｕｍｕｍａｂ）、マパツムマブ、およびＡＭＧ−６５５などのＴＲＩＡＬリガンド、
ＣＴＬＡ−４、ＣＴＡ１、ＣＥＡ、ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ４４、ＣＤ４４Ｖ６、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＥｐＣＡＭ、ＦＡＰ、ＭＨＣＩＩ、ＨＧＦ、ＩＬ−６、ＭＵＣ１、ＰＳＭＡ、ＴＡＬ６、ＴＡＧ−７２、ＴＲＡＩＬＲ、ＶＥＧＦＲ、ＩＧＦ−２、ＦＧＦに対する抗体、
ＳＣＨ７１７４５４などの抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体を含む、他の（抗新生物剤としても公知である）抗癌剤からなる群から選択される治療方法を提供する。
【００３１】
前述のヒト二重微小染色体２タンパク質をいずれも表す等価な名称としては、それに限定されないが、ＨＤＭ２、ｈＤＭ２、ｈｄｍ２、Ｈｄｍ２、Ｈｕｍａｎ  Ｄｏｕｂｌｅ  Ｍｉｎｕｔｅ  ２、ＨＤＭ−２、ｈＤＭ−２、ｈｄｍ−２、Ｈｄｍ−２、Ｈｕｍａｎ  Ｄｏｕｂｌｅ  Ｍｉｎｕｔｅ−２、ｈＤＭ  ｔｗｏ、ｈｄｍ  ｔｗｏ、Ｈｄｍ  ｔｗｏ、Ｈｕｍａｎ  Ｄｏｕｂｌｅ  Ｍｉｎｕｔｅ  ｔｗｏ、ｈｕｍａｎ  ｄｏｕｂｌｅ  ｍｉｎｕｔｅ  ｔｗｏ、ＨＤＭ−ｔｗｏ、ｈＤＭ−ｔｗｏ、ｈｄｍ−ｔｗｏ、Ｈｄｍ−ｔｗｏ、Ｈｕｍａｎ  Ｄｏｕｂｌｅ  Ｍｉｎｕｔｅ−ｔｗｏ、ｈｕｍａｎ  ｄｏｕｂｌｅ  ｍｉｎｕｔｅ−ｔｗｏ、ｈＤＭ  Ｔｗｏ、ｈｄｍ  Ｔｗｏ、Ｈｄｍ  Ｔｗｏ、Ｈｕｍａｎ  Ｄｏｕｂｌｅ  Ｍｉｎｕｔｅ  Ｔｗｏ、ｈｕｍａｎ  ｄｏｕｂｌｅ  ｍｉｎｕｔｅ  Ｔｗｏ、ＨＤＭ−Ｔｗｏ、ｈＤＭ−Ｔｗｏ、ｈｄｍ−Ｔｗｏ、Ｈｄｍ−Ｔｗｏ、Ｈｕｍａｎ  Ｄｏｕｂｌｅ  Ｍｉｎｕｔｅ−Ｔｗｏ、またはｈｕｍａｎ  ｄｏｕｂｌｅ  ｍｉｎｕｔｅ  Ｔｗｏが挙げられる。
【００３２】
同様に、マウス二重微小染色体２タンパク質も、前述のヒト二重微小染色体２タンパク質と同じように表すことができる。ただし、「Ｈ」または「ヒト（Ｈｕｍａｎ）」をそれぞれ「Ｍ」または「マウス（Ｍｏｕｓｅ）」で置き換える。
【００３３】
前述のＰ５３タンパク質をいずれも表す等価な名称としては、それに限定されないが、Ｐ−５３、Ｐ５３、ｐ−５３、Ｐ５３、ｐ５３、またはＰ５３が挙げられる。
【００３４】
上記で使用したように、かつ本開示の全体を通して、以下の用語は、別段の定めが無い限り、以下の意味を有すると理解すべきである：
「患者」はヒトと動物の双方を含む。
【００３５】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００３６】
化合物に関する「精製された」、「精製された形態で」、または「単離および精製された形態で」という用語は、合成プロセスから（例えば反応混合物から）、もしくは天然供給源から、またはそれらの組合せから単離された後の前記化合物の物理的状態を意味する。したがって、化合物に関する「精製された」、「精製された形態で」、または「単離および精製された形態で」という用語は、本明細書において説明されるか、または当業者に周知の１つまたは複数の精製プロセス（例えば、クロマトグラフィーおよび再結晶など）から得られた後の、本明細書において説明されるか、または当業者に周知の標準的分析技術によって特徴付けることができるのに十分な純度の前記化合物の物理的状態を意味する。
【００３７】
また、本明細書における文章、スキーム、実施例、および表中の、原子価が満たされていない任意の炭素ならびにヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有すると想定されることにも留意すべきである。
【００３８】
本明細書において使用される場合、「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分を含む生成物、ならびに指定された量の指定された成分の組合せから直接的または間接的に生じる任意の生成物を含むものとする。
【００３９】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書において企図される。プロドラッグの考察は、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．  Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）  Ａ．  Ｃ．  Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７年）、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにおいて提供されている。「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換されて、上記に例示した化合物、またはその化合物の薬剤として許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を生じる化合物（例えば薬物前駆体）を意味する。この変換は、例えば、血液中での加水分解を通じてなど様々な機序によって（例えば、代謝プロセスまたは化学的プロセスによって）発生し得る。プロドラッグの使用に関する考察は、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．  Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．  Ｃ．  Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年において提供されている。
【００４０】
例えば、上記に例示した化合物、またはその化合物の薬剤として許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−ｌ−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、およびピペリジノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル、ピロリジノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル、またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基による酸基の水素原子の置換によって形成されたエステルを含んでよい。
【００４１】
同様に、上記に例示した化合物がアルコール官能基を含む場合は、
プロドラッグは、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシル、およびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（各αアミノアシル基は、天然のＬ−アミノ酸から独立に選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型のヒドロキシル基が除去された結果として生じる基）などの基によるアルコール基の水素原子の置換によって形成され得る。
【００４２】
上記に例示した化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは天然のα−アミノアシルもしくは天然のα−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、および−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イル、またはピロリジン−１−イルである）などの基による、アミン基中の水素原子の置換によって形成され得る。
【００４３】
本発明の１種または複数種の化合物は、非溶媒和型、ならびに水およびエタノールなど製薬上許容される溶媒を伴う溶媒和型で存在してよく、本発明は、溶媒型と非溶媒和型の双方を包含すると意図される。「溶媒和物」とは、１つまたは複数の溶媒分子と本発明の化合物の物理的結合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含めて、様々な程度のイオン結合および共有結合を含む。いくつかの例では、溶媒和物は、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合、単離することができる。「溶媒和物」は、液相と単離可能な溶媒和物の双方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノラートおよびメタノラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００４４】
１種または複数種の本発明の化合物は、場合によっては、溶媒和物に変換されてよい。溶媒和物の調製は、一般に公知である。すなわち、例えば、Ｍ．  Ｃａｉｒａら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３巻（３号）、６０１〜６１１頁（２００４年）では、酢酸エチル中での、ならびに水からの抗真菌フルコナゾール溶媒和物の調製を説明している。溶媒和物、半溶媒和物、および水和物など同様の調製物が、Ｅ．Ｃ．  ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５巻（１号）、論文１２（２００４年）、およびＡ．  Ｌ．  Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４頁（２００１年）によって説明されている。典型的な非限定的プロセスは、周囲温度より高い温度で、所望の量の所望の溶媒（有機溶媒もしくは水またはその混合物）中に本発明の化合物を溶解し、かつ、結晶を形成するのに十分な速度でその溶液を冷却し、次いで標準的方法によって結晶を単離することを含む。例えば赤外分光法などの分析技術により、溶媒和物（または水和物）として結晶中の溶媒（または水）の存在が示される。
【００４５】
「有効量」または「治療有効量」とは、前述の疾患を抑制し、したがって、所望の治療的効果、寛解性効果、抑制効果、調節効果、拮抗的効果、または予防的効果を生じるのに有効な、本発明の化合物または組成物の量を説明することが意図されている。
【００４６】
上記に例示した化合物は、同様に本発明の範囲内にある塩を形成してもよい。本明細書における上記に例示した化合物への言及は、別段の定めが無い限り、その塩への言及を含むと理解される。「塩」という用語は、本明細書において使用される場合、無機酸および／または有機酸と共に形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基と共に形成される塩基性塩を示す。さらに、上記に例示した化合物が、それに限定されないが、ピリジンやイミダゾールなどの塩基性部分と、それに限定されないが、カルボン酸などの酸性部分の双方を含む場合、双性イオン（分子内塩）が形成される場合があり、本明細書において使用される「塩」という用語の範囲内に含まれる。薬剤として許容される（すなわち、非毒性、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。上記に例示した化合物の塩は、例えば、上記に例示した化合物を、塩が沈殿する媒体などの媒体中、または水性媒体中で、ある量、例えば等量の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成させることができる。
【００４７】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、およびトルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても公知）などが挙げられる。さらに、塩基性薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適していると一般にみなされている酸は、例えば、Ｐ．  Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．  （２００２年）、Ｚｕｒｉｃｈ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、（１９７７年）、６６巻（１号）１〜１９頁、Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、（１９８６年）、３３巻、２０１〜２１７頁、Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって、また、Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．、ウェブサイト上で）で論じられている。これらの開示は、それらを参照することにより本明細書に組み入れられる。
【００４８】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩；ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなど有機塩基（例えば有機アミン）との塩、ならびにアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などが挙げられる。塩基性の窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、およびステアリル）、ならびにハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの作用物質で四級化され得る。
【００４９】
このような酸塩および塩基塩はすべて、本発明の範囲内にある薬剤として許容される塩であると意図され、また、酸塩および塩基塩はすべて、本発明の目的の対応する化合物の遊離型と等価であるとみなされる。
【００５０】
本発明の化合物の薬剤として許容されるエステルには以下の群が含まれる：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル（その際、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、例としてハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、もしくはＣ１〜４アルコキシ、またはアミノで置換されていてもよいフェニル）から選択される）；（２）アルキルスルホニルやアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）などのスルホナートエステル；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、および（５）モノリン酸エステル、ジリン酸エステル、またはトリリン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化されてよい。
【００５１】
上記に例示した化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグは、その互変異性型（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在してよい。このような互変異性型はすべて、本明細書において本発明の一部分として企図される。
【００５２】
上記に例示した化合物は、不斉中心またはキラル中心を含んでよく、したがって、異なる立体異性型で存在し得る。上記に例示した化合物のあらゆる立体異性型、ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部分を形成することが意図される。さらに、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体も包含する。例えば、上記に例示した化合物が、二重結合または縮合環を含む場合、シス型とトランス型の双方、ならびに混合物が、本発明の範囲内に包含される。
【００５３】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法により、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別晶出などにより、物理化学的差異に基づいて、個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコールやモッシャーの酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、それらのジアステレオマーを分離し、かつ、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。また、上記に例示した化合物の一部はアトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）である場合があり、本発明の一部分とみなされる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することができる。
【００５４】
また、上記に例示した化合物が異なる互変異性型で存在し得ることも可能であり、そのような形態はすべて本発明の範囲内に包含される。また、例えば、これらの化合物のケト−エノール型およびイミン−エナミン型もすべて、本発明に含まれる。
【００５５】
本発明の化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体および光学異性体など）（本化合物の塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物、およびエステルのものを含む）、例えば、エナンチオマー型（不斉炭素の不在下でさえ存在し得る）を含む、様々な置換基上の不斉炭素が原因で存在し得るもの、回転異性型、アトロプ異性体、およびジアステレオマー型は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）と同様に、本発明の範囲内で企図される。（例えば、上記に例示した化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シス型とトランス型の双方、ならびに混合物が、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、これらの化合物のケト−エノール型およびイミン−エナミン型のすべてが本発明に含まれる。）本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてよいか、または、例えば、ラセミ体として、または他のすべての立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されていてよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４年勧告によって定義されているようなＳまたはＲの立体配置を有してよい。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、および「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体、またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグに等しく適用されるものとする。
【００５６】
本発明はまた、１つまたは複数の原子が、自然界で通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されていることを除いて、本明細書において挙げるものと同一である、同位体で標識された本発明の化合物も包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが挙げられる。
【００５７】
同位体で標識した上記に例示したいくつかの化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識したもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち３Ｈ）同位体および炭素１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、調製および検出が容易であるため、特に好ましい。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体で置換することにより、代謝安定性の向上（例えばｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の延長または必要投薬量の減少）の結果として生じるいくつかの治療上の利点をもたらすことができ、したがって、置換は、いくつかの状況において好ましい場合がある。上記に例示した同位体で標識された化合物は、一般に、以下のスキームおよび／または実施例において開示する手順に類似した以下の手順により、非同位体で標識した反応物を同位体で標識した適切な反応物で置換することによって、調製することができる。
【００５８】
上記に例示した化合物、ならびに上記に例示した化合物の塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグの多形型は、本発明に含まれるものとする。
【００５９】
上記に例示した化合物は、ヒト二重微小染色体２タンパク質またはマウス二重微小染色体２タンパク質とＰ−５３タンパク質との相互作用の阻害物質またはアンタゴニストであり得、また、細胞中のＰ−５３タンパク質の活性化因子であり得る。さらに、上記に例示した化合物の薬理学的特性を使用して、癌を治療または予防し、異常な細胞増殖に関連した他の疾患状態を治療または予防し、かつ、細胞中の不適切なレベルのＰ５３タンパク質に起因する疾患を治療または予防することができる。
【００６０】
当業者は、「癌」という用語が、身体細胞が異常になり、かつ、無制御に分裂する場合がある疾患に対する名称であることを理解するであろう。
【００６１】
上記に例示した化合物は、それに限定されないが、以下を含む、様々な癌の治療に有用であり得る：
それに限定されないが、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺（ｐｒｏｓｔｒａｔｅ）癌、喉頭癌、卵巣癌、胃癌、子宮癌、肉腫、および甲状腺癌を含む癌腫、
白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、およびバーケットリンパ腫を含む、リンパ系統の造血器腫瘍、
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病を含む、骨髄系統の造血器腫瘍、
線維肉腫および横紋筋肉腫を含む、間葉系由来の腫瘍、
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫を含む、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、ならびに
黒色腫、皮膚（非黒色腫の）癌、中皮腫（細胞）、精上皮腫、テラトカルシノーマ、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、ケラトアカントーマ（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、濾胞性甲状腺癌、およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍。
【００６２】
Ｐ５３は細胞アポトーシス（細胞死）の調節において重要な役割を果たすため、式（Ｉ）の化合物は、異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患プロセス、例えば、様々な由来および組織型の癌、炎症、免疫学的障害の治療において有用であり得る、細胞死を誘導する作用物質として作用し得る。
【００６３】
ＨＤＭ２およびＰ５３は細胞増殖の調節において重要な役割を果たすため、上記に例示した化合物は、異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患プロセス、例えば、良性の前立腺肥大、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術後の再狭窄、または血管手術、肥厚性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、エンドトキシンショック、および真菌感染症の治療において有用であり得る、可逆的細胞増殖抑制物質として作用し得る。
【００６４】
上記に例示した化合物はまた、癌の化学的予防においても有用であり得る。化学的予防は、突然変異誘発性の事象の開始を妨害することによって、または、既に侵襲を受けている前癌性の細胞の発達を妨害するか、もしくは腫瘍再発を抑制することによって、浸潤癌の発達を抑制することと定義されている。
【００６５】
上記に例示した化合物はまた、腫瘍の血管新生および転移を抑制するのにも有用な場合がある。
【００６６】
好ましい投薬量は、約０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日の上記に例示した化合物である。特に好ましい投薬量は、約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重／日の上記に例示した化合物、または前記化合物の薬剤として許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグである。
【００６７】
決まった用量として製剤化される場合、このような組合せ製品は、本明細書において説明する投薬量範囲内の本発明の化合物およびその投薬量範囲内の他の薬学的に活性な作用物質または治療薬を使用する。
【００６８】
上記に例示した化合物はまた、組合せ製剤が不適切である場合には、公知の抗癌剤または細胞毒性物質と共に逐次的に投与してもよい。本発明は、投与の順序について制限されない。上記に例示した化合物は、公知の抗癌剤または細胞毒性物質の投与の前または後のいずれかに投与してよい。このような技術は、当業者ならびに主治医の技能の範囲内である。
【００６９】
好ましい化合物は、約１５μｍ未満、好ましくは約０．００１μｍ〜約１５．０μｍ、より好ましくは約０．００１μｍ〜約９μｍ、さらにより好ましくは約０．００１μｍ〜約３μｍのＩＣ５０値またはＥＣ５０値を提示し得る。
【００７０】
さらに別の実施形態では、本発明は、上記に例示した化合物を有効成分として含む薬剤組成物を調製するための方法を開示する。本発明の薬剤組成物および方法において、有効成分は、典型的には、意図される投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル剤（固体充填、半固体充填、または液体充填のいずれか）、構成用の粉末、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、および懸濁剤などに対して適切に選択された適切な担体材料と混合して、かつ、従来の薬学的実践に合うように投与されると考えられる。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与する場合、有効な薬物成分は、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、およびエチルアルコール（液状形態）など非毒性の製薬上許容される不活性な任意の経口製剤用担体と組み合わされてよい。さらに、所望の場合または必要な場合には、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤もまた、混合物中に組み込まれてよい。散剤および錠剤は、約５〜約９５パーセントの本発明の組成物から構成されてよい。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、アラビアゴムなど天然および合成のゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ならびにワックスが挙げられる。これらの剤形中の滑沢剤としては、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、および塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、およびグアーゴムなどが挙げられる。甘味料および矯味剤ならびに保存剤もまた、適切な場合には含まれてよい。上述の用語のうちいくつか、すなわち、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、および結合剤などは、下記により詳細に考察する。
【００７１】
さらに、本発明の組成物は、治療効果、すなわち抗細胞増殖活性などを最適化するために任意の１種または複数種の成分または有効成分の、速度が制御された放出を実現する持続放出型に製剤化してもよい。持続放出に適した剤形としては、様々な崩壊速度の層または有効成分を染み込ませた制御放出ポリマーマトリックスを含み、かつ、錠剤形態に成型された層状の錠剤、または染み込ませるか、もしくは封入されたそのような多孔質ポリマーマトリックスを含むカプセル剤が挙げられる。
【００７２】
液状形態の製剤には、液剤、懸濁剤、および乳剤が含まれる。例えば、水または水−プロピレングリコール溶液が非経口注射剤のために含まれてよく、または、甘味料およびパシフィア（ｐａｃｉｆｉｅｒ）が、経口用の液剤、懸濁剤、および乳剤のために添加されてもよい。また、液状形態の製剤には、鼻腔内投与用の液剤も含まれ得る。
【００７３】
吸入に適したエアロゾル製剤としては、液剤および粉末形態の固形物を挙げることができ、これらは、不活性な圧縮ガス、例えば窒素などの製薬上許容される担体と組み合わせてよい。
【００７４】
坐剤を調製する場合、ココアバターなど脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスを最初に融解させ、攪拌または同様の混合により、その中に均一に有効成分を分散させる。次いで、融解した均一な混合物を、簡便な大きさの型の中に注ぎ、放冷して凝固させる。
【００７５】
また、使用する少し前に、経口投与または非経口投与用の液状形態製剤に変換することが意図される固形形態製剤も含まれる。このような液状形態には、液剤、懸濁剤、および乳剤が含まれる。
【００７６】
本発明の化合物はまた、経皮的にも送達可能であってよい。経皮的組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル、および／または乳剤の形態をとってよく、また、この目的のために当該分野では通常である、マトリックスまたはリザーバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）型の経皮パッチ中に含まれてよい。
【００７７】
好ましくは、化合物は経口投与される。
【００７８】
好ましくは、医薬製剤は、単位剤形である。このような形態の場合、製剤は、適切な量、例えば、所望の目的を達成するのに有効な量の有効成分を含む、適切な大きさにされた単位用量にさらに分割される。
【００７９】
単位用量の製剤中の本発明の活性組成物の量は、一般に、特定の用途に従って、約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラム、好ましくは約１．０〜約５００ミリグラム、典型的には、約１〜約２５０ミリグラムまで変動してよく、または調整してよい。使用される実際の投薬量は、患者の年齢、性別、体重、および治療される病態の重症度に応じて変更されてよい。このような技術は、当業者に周知である。
【００８０】
使用される実際の投薬量は、患者の要求および治療される病態の重症度に応じて変更されてよい。個々の状況に対して適切な投与計画の決定は、当業者の技能の範囲内である。便宜上、１日の総投薬量を分割して、必要に応じて日中に数回に分けて投与してよい。
【００８１】
一般に、有効成分を含むヒト用の経口剤形は、１日当たり１回または２回投与することができる。投与の量および頻度は、主治医である臨床医の判断に従って調節される。一般に推奨される経口投与の１日の投与計画は、単回投与または分割投与で、１日当たり約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラムの範囲でよい。
【００８２】
別の実施形態では、本発明は、上記に例示した化合物を、癌、異常な細胞増殖、およびＨＤＭ２またはＰ５３に関連した他の疾患を治療するための有効成分として含む薬剤組成物の使用を提供する。
【００８３】
薬剤組成物は、一般に、製薬上許容される担体希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書において、まとめて担体材料と呼ぶ）をさらに含む。
【００８４】
本発明のさらに別の態様は、ある量の上記に例示した少なくとも１種の化合物、または前記化合物の薬剤として許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、ならびにある量の上記に挙げた少なくとも１種の抗癌治療薬および／または抗癌剤を含むキットであって、２種またはそれ以上の成分の量が所望の治療効果をもたらすキットを作製する方法である。
【００８５】
本発明のさらに別の態様は、ある量の上記に例示した少なくとも１種の化合物、または前記化合物の薬剤として許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、ならびにある量の上記に挙げた少なくとも１種の抗癌治療薬および／または抗癌剤を含むキットであって、２種またはそれ以上の成分の量がそれを必要とする哺乳動物を治療するための所望の治療効果をもたらすキットの使用である。
【００８６】
カプセルとは、有効成分を含む組成物を収容するか、または含むための、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンもしくはデンプンでできている特別な容器または囲いを意味する。ハードシェルカプセルは、典型的には、ゲル強度の比較的高い骨およびブタ皮膚ゼラチンの配合物でできている。カプセルそれ自体は、少量の染料、オペーキング剤、可塑剤、および保存剤を含んでよい。
【００８７】
錠剤とは、適切な希釈剤と共に有効成分を含む、圧縮または成型された固形剤形を意味する。錠剤は、湿式造粒法、乾式造粒法、または圧密によって得られた混合物または顆粒を圧縮することによって調製することができる。
【００８８】
経口用ゲル剤とは、親水性の半固体マトリックス中に分散または可溶化された有効成分を意味する。
【００８９】
溶解用の粉末とは、水またはジュース中に懸濁することができる、有効成分および適切な希釈剤を含む粉末混合物を意味する。
【００９０】
希釈剤とは、組成物または剤形の主要な部分を通常構成する物質を意味する。適切な希釈剤としては、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールなどの糖、コムギ、トウモロコシ、コメ、およびジャガイモに由来するデンプン、ならびに微結晶性セルロースなどのセルロースが挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、組成物全体の約１０〜約９０重量％、好ましくは約２５〜約７５重量％、より好ましくは、約３０〜約６０重量％、さらにより好ましくは、約１２〜約６０％の範囲に及んでよい。
【００９１】
崩壊剤とは、組成物がばらばらになり（崩壊し）、かつ医薬を放出するのを助けるために組成物に添加される材料を意味する。適切な崩壊剤としては、デンプン、ナトリウムカルボキシメチルデンプンなど「冷水可溶性の」加工デンプン、イナゴマメゴム、カラヤゴム、グアールゴム、トラガカントゴム、および寒天など天然および合成のゴム、メチルセルロースやカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムなどの架橋微結晶性セルロース、アルギン酸やアルギン酸ナトリウムなどのアルギナート、ベントナイトなどの粘土、ならびに発泡性の混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２〜約１５重量％、より好ましくは、約４〜約１０重量％の範囲に及んでよい。
【００９２】
結合剤とは、粉末を相互に結合するか、または「接着し」、顆粒を形成することによってそれらを粘着性にし、それによって、製剤中の「接着剤」としての機能を果たす物質を意味する。結合剤は、希釈剤または増量剤において既に利用可能な粘着性強度を追加する。適切な結合剤としては、スクロースなどの糖、コムギ、トウモロコシ、コメ、およびジャガイモに由来するデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、およびトラガカントゴムなどの天然ゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびアルギン酸カルシウムアンモニウムなどの海藻由来物、メチルセルロースならびにカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース系材料、ポリビニルピロリドン、ならびにケイ酸アルミニウムマグネシウムなどの無機物が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２〜約２０重量％、より好ましくは、約３〜約１０重量％、さらにより好ましくは、約３〜約６重量％の範囲に及んでよい。
【００９３】
滑沢剤とは、錠剤、顆粒剤などが圧縮された後に、摩擦または磨耗を低減させることによってそれらが型または金型から放出されるのを可能にするために剤形に添加される物質を意味する。適切な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸カリウムなどのステアリン酸金属、ステアリン酸、高融点ワックス、ならびに、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、およびｄ，ｌ−ロイシンなどの水溶性滑沢剤が挙げられる。滑沢剤は、顆粒の表面、かつ顆粒の表面と打錠機の部品の間に存在しなければならないため、通常、圧縮の直前のステップで添加される。組成物中の滑沢剤の量は、組成物の約０．２〜約５重量％、好ましくは、約０．５〜約２％、より好ましくは、約０．３〜約１．５重量％の範囲に及んでよい。
【００９４】
流動促進剤（Ｇｌｉｄｅｎｔ）は、固化を防止し、かつ、流動が滑らかかつ均一になるように、顆粒の流動特性を改善させる材料である。適切な流動促進剤としては、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。組成物中の流動促進剤の量は、組成物全体の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．５〜約２重量％の範囲に及んでよい。
【００９５】
着色剤は、組成物または剤形を着色する賦形剤である。このような賦形剤としては、食品グレードの色素および粘土や酸化アルミニウムなど適切な吸着剤上に吸着させた食品グレードの色素を挙げることができる。着色剤の量は、組成物の約０．１〜約５重量％、好ましくは、約０．１〜約１％まで様々でよい。
【００９６】
さらに別の実施形態では、本発明は、上記に例示した化合物を有効成分として含む薬剤組成物を調製するための方法を開示する。本発明の薬剤組成物および方法において、有効成分は、典型的には、意図される投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル剤（固体充填、半固体充填、または液体充填のいずれか）、溶解用の粉末、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、および懸濁剤などに対して適切に選択された適切な担体材料と混合して、かつ、従来の薬学的実践に合うように投与されると考えられる。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与する場合、有効な薬物成分は、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、およびエチルアルコール（液状形態）など非毒性の製薬上許容される不活性な任意の経口製剤用担体と組み合わされてよい。さらに、所望の場合または必要な場合には、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤もまた、混合物中に組み込まれてよい。散剤および錠剤は、約５〜約９５パーセントの本発明の組成物から構成されてよい。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、アラビアゴムなど天然および合成のゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ならびにワックスが挙げられる。これらの剤形中の滑沢剤としては、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、および塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、およびグアーゴムなどが挙げられる。甘味料および矯味剤ならびに保存剤もまた、適切な場合には含まれてよい。上述の用語のうちいくつか、すなわち、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、および結合剤などは、下記により詳細に考察する。
【００９７】
さらに、本発明の組成物は、治療効果、すなわち抗細胞増殖活性などを最適化するために任意の１種または複数種の成分または有効成分の、速度が制御された放出を実現する持続放出型に製剤化してもよい。持続放出に適した剤形としては、様々な崩壊速度の層または有効成分を染み込ませた制御放出ポリマーマトリックスを含み、かつ、錠剤形態に成型された層状の錠剤、または染み込ませるか、もしくは封入されたそのような多孔質ポリマーマトリックスを含むカプセル剤が挙げられる。
【００９８】
液状形態の製剤には、液剤、懸濁剤、および乳剤が含まれる。例えば、水または水−プロピレングリコール溶液が非経口注射剤のために含まれてよく、または、甘味料およびパシフィアが、経口用の液剤、懸濁剤、および乳剤のために添加されてもよい。また、液状形態の製剤には、鼻腔内投与用の液剤も含まれ得る。
【００９９】
吸入に適したエアロゾル製剤としては、液剤および粉末形態の固形物を挙げることができ、これらは、不活性な圧縮ガス、例えば窒素などの製薬上許容される担体と組み合わせられてよい。
【０１００】
坐剤を調製する場合、ココアバターなど脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスを最初に融解させ、攪拌または同様の混合により、その中に均一に有効成分を分散させる。次いで、融解した均一な混合物を、簡便な大きさの型の中に注ぎ、放冷して凝固させる。
【０１０１】
また、使用する少し前に、経口投与または非経口投与用の液状形態製剤に変換することが意図される固形形態製剤も含まれる。このような液状形態には、液剤、懸濁剤、および乳剤が含まれる。
【０１０２】
本発明の化合物はまた、経皮的にも送達可能であってよい。経皮的組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル、および／または乳剤の形態をとってよく、また、この目的のために当技術分野では通常であるように、マトリックスまたはリザーバー型の経皮パッチ中に含まれてよい。
【０１０３】
好ましくは、化合物は経口投与される。
【０１０４】
好ましくは、医薬製剤は、単位剤形である。このような形態の場合、製剤は、適切な量、例えば、所望の目的を達成するのに有効な量の有効成分を含む、適切な大きさにされた単位用量にさらに分割される。
【０１０５】
単位用量の製剤中の本発明の活性組成物の量は、一般に、特定の用途に従って、約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラム、好ましくは約１．０〜約５００ミリグラム、典型的には、約１〜約２５０ミリグラムまで変動してよく、または調整してよい。使用される実際の投薬量は、患者の年齢、性別、体重、および治療される病態の重症度に応じて変更されてよい。このような技術は、当業者に周知である。
【０１０６】
使用される実際の投薬量は、患者の要求および治療される病態の重症度に応じて変更されてよい。個々の状況に対して適切な投与計画の決定は、当業者の技能の範囲内である。便宜上、１日の総投薬量を分割して、必要に応じて日中に数回に分けて投与してよい。
【０１０７】
一般に、有効成分を含むヒト用の経口剤形は、１日当たり１回または２回投与することができる。投与の量および頻度は、主治医である臨床医の判断に従って調節される。一般に推奨される経口投与の１日の投与計画は、単回投与または分割投与で、１日当たり約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラムの範囲でよい。
【０１０８】
生物学的利用能とは、標準または対照と比較した、有効な薬物成分または治療的部分が投与された剤形から体循環中に吸収される速度および程度を意味する。
【０１０９】
錠剤を調製するための従来の方法は公知である。このような方法としては、直接圧縮および圧密によって製造された顆粒の圧縮などの乾式法、もしくは湿式法、または他の特別な手順が挙げられる。例えば、カプセル剤および坐剤など投与用の他の形態を製造するための従来の方法もまた、周知である。
【０１１０】
本明細書において開示される本発明は、以下の調製物および実施例によって例示されるが、これらは本開示の範囲を制限すると解釈されるべきではない。代替の機構的経路および類似した構造体は、当業者には明らかであろう。
【実施例】
【０１１１】
別段の定めが無い限り、以下の略語は、実施例において以下の規定された意味を有する：
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｌｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）：ｉＰｒ２ＮＥｔ
高分解能質量分析：ＨＲＭＳ
高速液体クロマトグラフィー：ＨＰＬＣ
低分解能質量分析：ＬＲＭＳ
ナノモル：ｎＭ
基質／受容体複合体の阻害物質定数：Ｋｉ
ポリスチレンが結合したカルボジイミド樹脂：ＰＳ−ＣＤＩ
Ｑ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート：ＴＢＴＵ
プロトン核磁気共鳴：１Ｈ  ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分析のデータが提供され、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラムを用いて実施した（観察される親イオン（Ｍ＋）が与えられる）：ＬＣＭＳ
最大活性の５０％を達成する有効濃度：ＥＣ５０
最大活性の５０％を達成する阻害濃度：ＩＣ５０
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μｌ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
室温：ｒｔ（周囲温度）：約２５℃
上記に例示した本発明において使用される化合物は、当該分野において公知の方法によって、例えば、スキーム１において示される一般的な反応順序およびそれに続く調製例に従って調製される。
【０１１２】
【化８】
2009542664.tif 000047
ステップ１
ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジルベンジルエーテル（１）
メタノール６００ｍＬから調製したナトリウムメトキシド（６２．４ｇ、１．１６ｍｏｌ）の溶液に、３−ヒドロキシピリジン（１００ｇ、１．０５ｍｏｌ）を添加した。臭化ベンジル（３７５ｍＬ、３．１５ｍｏｌ）を添加し、この溶液を一晩還流させた。室温まで放冷した後、水素化ホウ素ナトリウム（７９．４ｇ、２．１ｍｏｌ）をいくつかに分けて添加した。溶媒を減圧下で除去し、かつ、水６５０ｍＬ、炭酸カリウム６４ｇ、およびエーテル８００ｍＬと共に残渣を１時間攪拌して、２つの均質な液相を得た。エーテル相を単離し、炭酸カリウムで乾燥させ、かつ、減圧下で蒸発させて茶色の油を得た。この油のエーテル２０ｍＬの溶液に、石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）２．１Ｌおよびセライト５２１  ３５ｇを緩徐にかつ力強く攪拌しながら添加し、かつ、さらに３０分間、攪拌を継続した。濾液を減圧下で蒸発させて、所望の材料としてベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジルベンジルエーテルを得た（２９４ｇ、１００％）。
【０１１３】
ステップ２
１−ベンジル−３，３−ジヒドロキシピペリジンヒドロブロミド（２）
ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジルベンジルエーテル（１，２９４ｇ、１．０５ｍｏｌ）の４８％  ＨＢｒ（３８５ｍＬ、７．７７ｍｏｌ）溶液を３時間還流させた。室温まで放冷した後、この反応混合物をエーテル（３００ｍＬで４回）で抽出した。水層を減圧下で蒸発させて油を得、これを結晶化（ブタノン）させて、所望の材料として１−ベンジル−３，３−ジヒドロキシピペリジンヒドロブロミド（１２９ｇ、４３％）を得た。
【０１１４】
ステップ３
１−ベンジル−３−ピペリドン（３）
ＣＨ２Ｃｌ２  ３．５Ｌ中に懸濁させた１−ベンジル−３−ピペリドンＨＢｒ塩（２，４６４ｇ、１．６１ｍｏｌ）に、トリエチルアミン（２４７ｍＬ、１．７７ｍｏｌ）を添加し、次いで、３時間攪拌した。結果として生じる混合物をＨ２Ｏ（３．５Ｌで２回）および食塩水４Ｌで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、かつ、ＣＨ２Ｃｌ２を除去して、所望の材料として１−ベンジル−３−ピペリドンを得た（３０５ｇ、１００％）。
【０１１５】
ステップ４
７種の誘導体（４）を調製するための７種のフェノールの使用
Ａ．１−ベンジル−３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ピペリジン−３−カルボン酸
無水テトラヒドロフラン３Ｌに溶かした４−フェニルフェノール（１００ｇ、０．５８８ｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム（２１２ｇ、５．２８ｍｏｌ）を添加した。３時間後、１−ベンジル−３−ピペリドン（３，４４４ｇ、２．３５ｍｏ１）を添加し、この混合物を０℃まで冷却し、かつ、無水クロロホルム（２８２ｍＬ、２．５２ｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を０℃で１時間維持し、次いで、２〜３時間、４０℃まで加熱し、室温で一晩攪拌した。減圧下でテトラヒドロフランを除去した。残渣を水（３Ｌ）中に懸濁し、かつ、ジエチルエーテル（３Ｌ）で洗浄した。６Ｎ  ＨＣｌで水層を酸性にしてｐＨ５にし、濾過し、かつ、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、所望の材料として１−ベンジル−３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ピペリジン−３−カルボン酸を得た（１５６ｇ、６８．５％）。
【０１１６】
Ｂ．１−ベンジル−３−（４−メトキシ−フェノキシ）−ピペリジン−３−カルボン酸
無水テトラヒドロフラン（３Ｌ）に溶かした４−メトキシフェノール（１００ｇ、０．８ｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム（２９０ｇ、７．２６ｍｏｌ）を添加した。３時間後、１−ベンジル−３−ピペリドン（３，６１０ｇ、３．２２ｍｏ１）を添加し、この混合物を０℃まで冷却し、かつ、無水クロロホルム（３８６ｍＬ、４．８４ｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を０℃で１時間維持し、次いで、２〜３時間、４０℃まで加熱し、室温で一晩攪拌した。減圧下でテトラヒドロフランを除去した。残渣を水（３Ｌ）中に懸濁し、かつ、ジエチルエーテル（３Ｌ）で洗浄した。６Ｎ  ＨＣｌで水層を酸性にしてｐＨ５にし、濾過し、かつ、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、所望の材料として１−ベンジル−３−（４−メトキシ−フェノキシ）−ピペリジン−３−カルボン酸を得た（１３５ｇ、４９．０％）。
【０１１７】
Ｃ．１−ベンジル−３−ｐ−トリルオキシ−ピペリジン−３−カルボン酸
無水テトラヒドロフラン３Ｌに溶かしたｐ−クレゾール（７８ｇ、０．７２ｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム（２６０ｇ、６．５ｍｏｌ）を添加した。３時間後、１−ベンジル−３−ピペリドン（３，５４７ｇ、２．８９ｍｏ１）を添加し、この混合物を０℃まで冷却し、かつ、無水クロロホルム（３４７ｍＬ、４．３３ｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を０℃で１時間維持し、次いで、２〜３時間、４０℃まで加熱し、室温で一晩攪拌した。減圧下でテトラヒドロフランを除去した。残渣を水（２．５Ｌ）中に懸濁し、かつ、ジエチルエーテル（２．５Ｌ）で洗浄した。６Ｎ  ＨＣｌで水層を酸性にしてｐＨ５にし、濾過し、かつ、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、所望の材料として１−ベンジル−３−ｐ−トリルオキシ−ピペリジン−３−カルボン酸を得た（１２０ｇ、５２．０％）。
【０１１８】
Ｄ．１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−３−カルボン酸
無水テトラヒドロフラン（３Ｌ）に溶かした４−クロロフェノール（１３６ｇ、１．０６ｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム（３８１ｇ、９．５３ｍｏｌ）を添加した。３時間後、１−ベンジル−３−ピペリドン（３，８０１ｇ、４．２３ｍｏ１）を添加し、この混合物を０℃まで冷却し、かつ、無水クロロホルム（５０８ｍＬ、６．３５ｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を０℃で１時間維持し、次いで、２〜３時間、４０℃まで加熱し、室温で一晩攪拌した。減圧下でテトラヒドロフランを除去した。残渣を水（３Ｌ）中に懸濁し、かつ、ジエチルエーテル（３Ｌ）で洗浄した。６Ｎ  ＨＣｌで水層を酸性にしてｐＨ５にし、濾過し、かつ、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、所望の材料として１−ベンジル−３（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−３−カルボン酸を得た（２１０ｇ、５７．４％）。
【０１１９】
Ｅ．１−ベンジル−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−３−カルボン酸
無水テトラヒドロフラン（３Ｌ）に溶かした４−ヒドロキシベンゾトリ−フルオリド（１００ｇ、０．６２ｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム（２２２ｇ、５．５５ｍｏｌ）を添加した。３時間後、１−ベンジル−３−ピペリドン（３，４６７ｇ、２．４７ｍｏ１）を添加し、この混合物を０℃まで冷却し、かつ、無水クロロホルム（２９６ｍＬ、３．７ｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を０℃で１時間維持し、次いで、２〜３時間、４０℃になるまで放置し、室温で一晩攪拌した。減圧下でテトラヒドロフランを除去した。残渣を水（３Ｌ）中に懸濁し、かつ、ジエチルエーテル（３Ｌ）で洗浄した。６Ｎ  ＨＣｌで水層を酸性にしてｐＨ７にし、濾過し、かつ、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、所望の材料として１−ベンジル−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−３−カルボン酸を得た（１４６ｇ、６２．４％）
Ｆ．１−ベンジル−３−（ビフェニル−３−イルオキシ）−ピペリジン−３−カルボン酸
無水テトラヒドロフラン（３Ｌ）に溶かした３−フェニルフェノール（１００ｇ、０．５８８ｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム（２１２ｇ、５．２８ｍｏｌ）を添加した。３時間後、１−ベンジル−３−ピペリドン（３，４４４ｇ、２．３５ｍｏ１）を添加し、この混合物を０℃まで冷却し、かつ、無水クロロホルム（２８２ｍＬ、２．５２ｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を０℃で１時間維持し、次いで、２〜３時間、４０℃になるまで放置し、室温で一晩攪拌した。減圧下でテトラヒドロフランを除去した。残渣を水（３Ｌ）中に懸濁し、かつ、ジエチルエーテル（３Ｌ）で洗浄した。６Ｎ  ＨＣｌで水層を酸性にしてｐＨ５にし、濾過し、かつ、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、所望の材料として１−ベンジル−３−（ビフェニル−３−イルオキシ）−ピペリジン−３−カルボン酸を得た（８０ｇ、３５．２％）。
【０１２０】
Ｇ．１−ベンジル−３−ｏ−トリルオキシ−ピペリジン−３−カルボン酸
無水テトラヒドロフラン（２Ｌ）に溶かしたｏ−クレゾール（１００ｇ、０．９２５ｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム（３３２ｇ、８．３ｍｏｌ）を添加した。３時間後、１−ベンジル−３−ピペリドン（３，７００ｇ、３．６７ｍｏ１）を添加し、この混合物を０℃まで冷却し、かつ、無水クロロホルム（４４０ｍＬ、５．５５ｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を０℃で１時間維持し、次いで、２〜３時間、６０℃まで加熱し、室温で一晩攪拌した。減圧下でテトラヒドロフランを除去した。残渣を水（２．５Ｌ）中に懸濁し、かつ、ジエチルエーテル（２．５Ｌ）で洗浄した。６Ｎ  ＨＣｌで水層を酸性にしてｐＨ７にし、塩化メチレンで抽出し、かつ、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。精製していない混合物（３８０ｇ）を酢酸エチル（４Ｌ）中に懸濁し、かつ、シクロヘキシルアミン（１７０ｍＬ）を添加した。この混合物を１時間攪拌し、かつ、冷蔵庫の中で２日間保存した。沈殿物を濾過し、かつＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。この塩（１００ｇ）を塩化メチレン（１Ｌ）中に懸濁し、６Ｎ  ＨＣＩ（４３ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）を添加し、次いで、固形物を濾過し、かつ塩化メチレンおよびジエチルエーテルで洗浄して、所望の材料として１−ベンジル−３−ｏ−トリルオキシ−ピペリジン−３−カルボン酸を得た（４０ｇ、１３．３％）。
【０１２１】
【化９】
2009542664.tif 000048
ステップ５
【０１２２】
【化１０】
2009542664.tif 000049
２５％エタノール／７５％酢酸エチル（４００ｍＬ）中に完全に溶解させた４（１当量、１８ｍｍｏｌ、６．９ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５当量、９１ｍｍｏｌ、１５．８ｍＬ）に、室温で、ジ−ｔｅｒｔブチルジカルボナート（１当量、１８ｍｍｏｌ、４．０ｇ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液、続いて、５％炭素担持パラジウム（３０重量％、２．０ｇ）を添加した。反応容器をセプタムで密封し、アルゴンでパージし、かつ、２分間、溶媒に水素ガスを通気させた。室温、水素ガス雰囲気下で１５時間、この反応混合物を攪拌し、次いで、セライトに通して濾過し、かつ、減圧下で濃縮して、対応するジイソプロピルエチルアンモニウム塩の形態のオフホワイトの固形物として５を得た。この塩を、それ以上精製せずに使用した。
【０１２３】
ステップ６
【０１２４】
【化１１】
2009542664.tif 000050
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６７ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０当量、０．３ｍｍｏｌ、５２ｕＬ）中の５、すなわちステップ１の生成物（０．１ｍｍｏｌ）に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．０当量、０．１ｍｍｏｌ、１４ｍｇ）、６（１．５当量、０．１５ｍｍｏｌ、２９ｍｇ）、およびポリスチレンが結合したカルボジイミド樹脂（添加量：１．３ｍｍｏｌ／ｇ（３．０当量、０．３ｍｍｏｌ、２３１ｍｇ））を添加した。この混合物を室温で一晩振盪し、かつ、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中ＭＰ−トリサミン（ｔｒｉｓａｍｉｎｅ）樹脂およびＭＰ−イソシアナート樹脂（過剰量）で２時間捕捉した。濾過によって樹脂を除去し、かつ、減圧下で溶媒を除去した。精製していない反応混合物を、４Ｎ塩酸の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に溶解させ、かつ、室温で２時間振盪し、続いて減圧下で蒸発させた。精製していない残渣（７）をそれ以上精製せずに使用した。
ステップ７
【０１２５】
【化１２】
2009542664.tif 000051
７、すなわちステップ２の生成物（１．０当量、０．２ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）に、８（１．５当量、０．３ｍｍｏｌ、５８ｍｇ）ならびにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．７ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０当量、０．８ｍｍｏｌ、１４０ｕＬ）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．０当量、０．２ｍｍｏｌ、２７ｍｇ）を添加した。ポリスチレンが結合したカルボジイミド樹脂（添加量：１．３ｍｍｏｌ／ｇ（３．０当量、０．６ｍｍｏｌ、４６２ｍｇ））を添加し、室温で一晩振盪した。濾過によって樹脂を除去し、減圧下で溶媒を除去し、かつ、精製していない残渣をＨＰＬＣ−ＭＳによって精製して、ＴＦＡ塩として調製物１の標的化合物を得た。固形物をアセトニトリル／Ｈ２Ｏ溶液（１：１、合計１．０ｍＬ）および１．０Ｎ塩酸（２００ｕＬ）中に溶解させ、かつ、凍結乾燥させて、対応する塩酸塩の形態で調製物１の標的化合物（９）を得た（Ｍ＋：６３６．２）。
【０１２６】
本発明の化合物は、最大活性の５０％を達成する阻害濃度（ＦＰ  ＩＣ５０）および阻害物質の結合の解離定数（ＦＰ  Ｋｉ）を測定する蛍光偏光スクリーニングアッセイなど公知の方法によって容易に評価して、ＨＤＭ２タンパク質に対する活性を決定することができる。［Ｚｈａｎｇら、Ｊ．  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３３１巻、１３８〜１４６頁、（２００４年）］。
【０１２７】
さらに、存在するＡＴＰの定量に基づき、本発明の化合物で一定の期間、例えば７２時間処理した後に、培養中の生細胞の数を測定する細胞生存性アッセイを用いて（Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ、ＩＣ５０）、ＨＤＭ２タンパク質に対する活性について、化合物を試験する。［ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）  Ｐｒｏｍｅｇａ社のルミネセンス細胞生存性アッセイ（Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ）］。
【０１２８】
本出願の化合物が示すＦＰ  ＩＣ５０、ＦＰ  Ｋｉ、および  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  ＩＣ５０の値は５０．０μＭ未満である。
【０１２９】
本発明において使用される化合物は、上記の調製例で与えられるのと本質的には同じ手順によって調製した。
【０１３０】
代表的な化合物のＨＤＭ２阻害活性を下記の表１に示す。
【０１３１】
【表１Ａ】
2009542664.tif 000052
【０１３２】
【表１Ｂ】
2009542664.tif 000053
これらの試験結果から、本発明の化合物が、それに限定されないが、癌など過剰な細胞増殖をもたらす疾患を含めて、ＨＤＭ２タンパク質および不適切なレベルのＰ５３タンパク質に関連した疾患を治療する際に有用であることが当業者には明らかになるであろう。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＤＭ２タンパク質を阻害するための組成物であって、治療上許容される量の以下の化学構造の少なくとも１種の化合物、
【化１３】
2009542664.tif 000054
【化１４】
2009542664.tif 000055
【化１５】
2009542664.tif 000056
または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを含み、該組成物が該阻害を必要とする哺乳動物に投与されることで特徴づけられる、組成物。
【請求項２】
ＨＤＭ２に関連した１種または複数種の疾患を治療または予防するための組成物であって、治療有効量の以下の構造の少なくとも１種の化合物、
【化１６】
2009542664.tif 000057
【化１７】
2009542664.tif 000058
【化１８】
2009542664.tif 000059
または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを含み、該組成物が該治療を必要とする哺乳動物に投与されることで特徴づけられる、組成物。
【請求項３】
Ｐ５３に関連した１種または複数種の疾患を治療または予防するための組成物であって、治療有効量の以下の構造の少なくとも１種の化合物、
【化１９】
2009542664.tif 000060
【化２０】
2009542664.tif 000061
【化２１】
2009542664.tif 000062
または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを含み、該組成物が該治療を必要とする哺乳動物に投与されることで特徴づけられる、組成物。
【請求項４】
Ｐ５３と相互作用するＨＤＭ２に関連した１種または複数種の疾患を治療または予防するための組成物であって、治療有効量の以下の構造の少なくとも１種の化合物、
【化２２】
2009542664.tif 000063
【化２３】
2009542664.tif 000064
【化２４】
2009542664.tif 000065
または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを含み、該組成物が該治療を必要とする哺乳動物に投与されることで特徴づけられる、組成物。
【請求項５】
請求項２に記載の組成物であって、該組成物が第２の化合物と共に投与されることで特徴づけられ、
該第２の化合物は、請求項２に記載の組成物とは異なる抗癌剤であって、
該組成物および該第２の化合物の量が治療効果をもたらす、組成物。
【請求項６】
請求項３に記載の組成物であって、該組成物が第２の化合物と共に投与されることで特徴づけられ、
該第２の化合物は、請求項３に記載の組成物とは異なる抗癌剤であって、
該組成物および該第２の化合物の量が治療効果をもたらす、組成物。
【請求項７】
請求項４に記載の組成物であって、該組成物が第２の化合物と共に投与されることで特徴づけられ、
該第２の化合物は、請求項４に記載の組成物とは異なる抗癌剤であって、
該組成物および該第２の化合物の量が治療効果をもたらす、組成物。
【請求項８】
請求項２から７のいずれかに記載の組成物であって、前記疾患が、
それに限定されないが、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺（ｐｒｏｓｔｒａｔｅ）癌、喉頭癌、卵巣癌、胃癌、子宮癌、肉腫、および甲状腺癌を含む癌腫、
白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、およびバーケット（Ｂｕｒｋｅｔｔ’ｓ）リンパ腫を含む、リンパ系統の造血器腫瘍、
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病を含む、骨髄系統の造血器腫瘍、
線維肉腫および横紋筋肉腫を含む、間葉系由来の腫瘍、
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫を含む、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、ならびに
黒色腫、皮膚（非黒色腫の）癌、中皮腫（細胞）、精上皮腫、テラトカルシノーマ、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、ケラトアカントーマ（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、濾胞性甲状腺癌、およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍
からなる群から選択される、組成物。
【請求項９】
請求項２から７のいずれかに記載の組成物であって、該組成物が、放射線療法、手術、化学療法、生物学的療法、ホルモン療法、光線力学的療法、または骨髄移植と共に投与されることで特徴づけられる、組成物。
【請求項１０】
請求項５、６、または７に記載の組成物であって、前記抗癌剤が、細胞毒性物質、癌および新生物疾患を標的とする治療物質（小分子、生物製剤、ｓｉＲＮＡ、およびマイクロＲＮＡ）、
代謝拮抗物質（メトキシトレキサート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ）、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、フルダラビン、カペシタビンなど）、
テモゾロミド、シクロホスファミドなどのアルキル化剤、
シスプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシンなどのＤＮＡ相互作用物質およびＤＮＡ損傷物質、
放射線療法などの電離放射線照射、
エトポシド、ドキソルビシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害物質、
イリノテカン、トポテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害物質、
パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン（Ａｂｒａｘａｎｅ）、エポチロンなどのチューブリン相互作用物質、
キネシン紡錘体タンパク質阻害物質、
紡錘体チェックポイント阻害物質、
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害物質、
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害物質、
カテプシンＤおよびカテプシンＫ阻害物質などのプロテアーゼ阻害物質、
ボルテゾミブなどのプロテアソームまたはユビキチン化阻害物質、
野生型Ｐ５３活性を回復させる、変異体Ｐ５３の活性化因子、
アデノウイルス−Ｐ５３、
ＡＢＴ−２６３などのＢｃｌ−２阻害物質、
ゲルダナマイシンおよび１７−ＡＡＧなどの熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）調節物質、
ボリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）（ＳＡＨＡ）などのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害物質、
以下の性ホルモン調節物質、
タモキシフェン、フルベストラントなどの抗エストロゲン、
ラロキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）、
ビカルタミド、フルタミドなどの抗アンドロゲン、
ロイプロリドなどのＬＨＲＨアゴニスト、
フィナステリドなどの５α−レダクターゼ阻害物質、
アビラテロン（Ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）などのシトクロムＰ４５０  Ｃ１７リザーゼ（ｌｙｓａｓｅ）（ＣＹＰ４５０ｃ１７）阻害物質、
レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタンなどの、アロマターゼ阻害物質、
ゲフチニブ（ｇｅｆｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ、ラプチニブなどのＥＧＦＲキナーゼ阻害物質、
ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）などのｅｒｂＢ１およびｅｒｂＢ２の二重阻害物質、
マルチターゲット型キナーゼ（セリン／スレオニンおよび／またはチロシンキナーゼ）阻害物質、
ＡＢＬキナーゼ阻害物質、イマチニブおよびニロチニブ、ダサチニブ、
スニチニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ（Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）、パゾパニブ、アクシチニブ（Ａｘｉｔｉｎｉｂ）、ＰＴＫ７８７などの、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＰＤＧＦＲ、ＫＤＲ、ＦＬＴ、ｃ−Ｋｉｔ、Ｔｉｅ２、Ｒａｆ、ＭＥＫ、およびＥＲＫの阻害物質、
ポロ様キナーゼ阻害物質、
オーロラキナーゼ阻害物質、
ＪＡＫ阻害物質、
ｃ−ＭＥＴキナーゼ阻害物質、
ＣＤＫ１およびＣＤＫ２の阻害物質であるＳＣＨ７２７９６５などの、サイクリン依存性キナーゼ阻害物質、
ＰＩ３Ｋ阻害物質、
ラパマイシン（Ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、テムシロリムス（Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、およびＲＡＤ００１などのｍＴＯＲ阻害物質、
ならびに、それに限定されないが、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、カルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ  ｍｕｓｔａｒｄ）、クロルメチン（Ｃｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ）、イホスファミド（Ｉｆｏｓｆｓｍｉｄｅ）、メルファラン（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、クロラムブシル（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ピポブロマン（Ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）、トリエチレンメラミン（Ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンチオホスホラミン（Ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ）、ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆａｎ）、カルムスチン（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（Ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ストレプトゾシン（Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、ダカルバジン（Ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、フロクスウリジン（Ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、シタラビン（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、６−メルカプトプリン（Ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、６−チオグアニン（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ペントスタチン（Ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎｅ）、ビンブラスチン（Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（Ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ビノレルビン（Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ナベルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、ブレオマイシン（Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン（Ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、テニポシド、シタラビン、ペメトレキセド、イダルビシン（Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、デオキシコホルマイシン（Ｄｅｏｘｙｃｏｆｏｒｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ（Ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、テニポシド（Ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）１７α−エチニルエストラジオール（Ｅｔｈｉｎｙｌｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、ジエチルスチルベストロール（Ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ）、テストステロン（Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、プレドニゾン（Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、フルオキシメステロン（Ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、プロピオン酸ドロモスタノロン（Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、テストラクトン（Ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇｅｓｔｒｏｌａｃｅｔａｔｅ）、メチルプレドニゾロン（Ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、メチルテストステロン（Ｍｅｔｈｙｌｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、プレドニゾロン（Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、トリアムシノロン（Ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、クロロトリアニセン（Ｃｈｌｏｒｏｔｒｉａｎｉｓｅｎｅ）、ヒドロキシプロゲステロン（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、アミノグルテチミド（Ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、エストラムスチン（Ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、フルタミドメドロキシプロゲステロンアセタート（Ｆｌｕｔａｍｉｄｅ  Ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅ）、ト��ミフェン（Ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、ゴセレリン、カルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、アムサクリン（Ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、プロカルバジン（Ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ミトタン（Ｍｉｔｏｔａｎｅ）、ミトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、レバミソール（Ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン（Ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｍｅｌａｍｉｎｅ）、ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）、ゼバリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）、トリセノックス（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）、プロフィマー（Ｐｒｏｆｉｍｅｒ）、チオテパ（Ｔｈｉｏｔｅｐａ）、アルトレタミン（Ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、ドキシル（Ｄｏｘｉｌ）、オンタック（Ｏｎｔａｋ）、デポサイト（Ｄｅｐｏｃｙｔ）、アラネスプ（Ａｒａｎｅｓｐ）、ニューポゲン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、ニューラスタ（Ｎｅｕｌａｓｔａ）、ケピバンス（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ）、
ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル）−ピペリジンカルボキサミド）、チピファルニブなどのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害物質、
イントロンＡ、Ｐｅｇ−イントロンなどのインターフェロン、
セツキシマブ、パニツムマブなどの抗ｅｒｂＢ１抗体、
トラスツズマブなどの抗ｅｒｂＢ２抗体、
アレムツズマブ（Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）などの抗ＣＤ５２抗体、
リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）などの抗ＣＤ２０抗体、
ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ  ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）などの抗ＣＤ３３抗体、
アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）などの抗ＶＥＧＦ抗体、
レキサツムマブ（Ｌｅｘａｔｕｍｕｍａｂ）、マパツムマブ、およびＡＭＧ−６５５などのＴＲＩＡＬリガンド、
ＣＴＬＡ−４、ＣＴＡ１、ＣＥＡ、ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ４４、ＣＤ４４Ｖ６、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＥｐＣＡＭ、ＦＡＰ、ＭＨＣＩＩ、ＨＧＦ、ＩＬ−６、ＭＵＣ１、ＰＳＭＡ、ＴＡＬ６、ＴＡＧ−７２、ＴＲＡＩＬＲ、ＶＥＧＦＲ、ＩＧＦ−２、ＦＧＦに対する抗体、
ＳＣＨ７１７４５４などの抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体、を含む他の（抗新生物剤としても公知である）抗癌剤、
からなる群から選択される組成物。
【請求項１１】
製薬上許容される担体をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
Ｐ５３活性の活性化を通して哺乳動物の疾患を治療するためにＨＤＭ２−Ｐ５３相互作用を標的とするための組成物であって、請求項１に記載の組成物を含み、該組成物が該治療を必要とする哺乳動物に投与されることで特徴づけられる、組成物。
【請求項１３】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１から７および１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
誘導された細胞毒性の副作用から哺乳動物の正常な健常細胞を保護するための組成物であって、請求項１に記載の組成物以外の抗癌剤を投与する前に、該組成物が変異Ｐ５３を有する哺乳動物に投与されることで特徴づけられる、組成物。
【請求項１５】
前記他の抗癌剤がパクリタキセルである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
請求項１２に記載の組成物であって、該組成物が、ある量の少なくとも１種の第２の化合物と同時に、連続的に、または逐次的に投与されることで特徴づけられ、該第２の化合物が請求項１に記載の組成物とは異なる抗癌剤である、組成物。
【国際調査報告】
2009542664.tif 000066
2009542664.tif 000067
2009542664.tif 000068