(57)【要約】Aβ42ペプチドを含むアミロイド斑の形成または蓄積によって特徴付けられる神経変性障害の治療および予防のためのAβ42低下剤として新規のピロール誘導体が開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、もしくは溶媒和物：
2009510090.tif 000057
式中、
R1は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、1個、2個、もしくは3個のハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）、C1-6アルコキシまたは-(CH)qCO2R10であり、ここで、R10は水素原子またはC1-6アルキルであり、かつqは整数0、1、2、3、または4であり；
R2は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、1個、2個、もしくは3個のハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）、1個、2個、もしくは3個のハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアミノ基で置換されてもよいC1-6アルコキシ、あるいはハロゲン、1個、2個、もしくは3個のハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル、またはR10が水素原子もしくはC1-6アルキルであり、かつqが整数0、1、2、3、もしくは4である-(CH)qCO2R10から選択される1個、2個、3個、4個、もしくは5個の同じもしくは異なる置換基で置換されてもよいフェニルであり；
R3は、R2が置換されてもよいフェニルである場合、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、1個、2個、もしくは3個のハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）、1個、2個、もしくは3個のハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアミノ基で置換されてもよいC1-6アルコキシであり；あるいはR2が置換されてもよいフェニルではない場合、R3は、ハロゲン、1個、2個、もしくは3個のハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル、またはR10が水素原子もしくはC1-6アルキルであり、かつqが整数0、1、2、3、もしくは4である-(CH)qCO2R10から選択される1個、2個、3個、4個、もしくは5個の同じもしくは異なる置換基で置換されてもよい-CH2CH2-フェニルであり；
R4は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、1個、2個、もしくは3個のハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）、または1個、2個、もしくは3個のハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアミノ基で置換されてもよいC1-6アルコキシであり；
R5は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、1個、2個、もしくは3個のハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）、または1個、2個、もしくは3個のハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアミノ基で置換されてもよいC1-6アルコキシであり；
R6およびR7の一方は、nが整数0、1、2、3、4、5、もしくは6、好ましくは0、1、2、3、もしくは4であり、およびR11が、水素原子、1個、2個、もしくは3個のハロゲンで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）である-(CH2)nCO2R11もしくは-O(CH2)nCO2R11であるか、またはmが整数0、1、2、3、もしくは4であり、かつpが0、1、2、3、4、5、もしくは6、好ましくは0、1、2、3、もしくは4からの整数であり、およびR11が、水素原子、1個、2個、もしくは3個のハロゲンで置換されてもよいC1-6アルキルである-(CH2)mO(CH2)pCO2R11であり；一方、R6およびR7の他方は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、1個、2個、もしくは3個のハロゲンで置換されてもよいC1-6アルキル、1個、2個、もしくは3個のハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアミノ基で置換されてもよいC1-6アルコキシであり；
R8は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、1個、2個、もしくは3個のハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）、または1個、2個、もしくは3個のハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアミノ基で置換されてもよいC1-6アルコキシであり；ならびに
R9は、独立して0個、1個、2個、3個、4個、もしくは5個のフェニル置換基であり、これらは水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、1個、2個、もしくは3個のハロゲンもしくはヒドロキシル基で置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）、C1-6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、-OR、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NRR、-NRR、-NRC(=O)R、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)NRR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-OC(=O)NRR、-SH、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2NR2、-NRSO2R、-NR2SO2R、-Si(R)3、または-OP(OR)3から独立して選択され、ここで、Rの各々の存在は、同じかもしくは異なり、かつ独立して、水素原子、C1-6アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルもしくは置換複素環アルキルであるか、または同じ窒素原子に結合した任意の2つのR基は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成する。
【請求項２】
R1、R5、およびR8が水素原子であり、かつ式IIの構造を有する請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、もしくは溶媒和物：
2009510090.tif 000058
式中、
R2は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、1個、2個、もしくは3個のハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）、1個、2個、もしくは3個のハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアミノ基で置換されてもよいC1-6アルコキシ、あるいはハロゲン、1個、2個、もしくは3個のハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル、またはR10が水素原子もしくはC1-6アルキルであり、かつqが整数0、1、2、3、もしくは4である-(CH)qCO2R10から選択される1個、2個、3個、4個、もしくは5個の同じもしくは異なる置換基で置換されてもよいフェニルであり；
R3は、R2が置換されてもよいフェニルである場合、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、1個、2個、もしくは3個のハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）、1個、2個、もしくは3個のハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアミノ基で置換されてもよいC1-6アルコキシであり；あるいはR2が置換されてもよいフェニルではない場合、R3は、ハロゲン、1個、2個、もしくは3個のハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル、またはR10が水素原子もしくはC1-6アルキルであり、かつqが整数0、1、2、3、または4である-(CH)qCO2R10から選択される同じかもしくは異なる1個、2個、3個、4個、もしくは5個の置換基で置換されてもよい-CH2-CH2-フェニルであり；
R4は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、1個、2個、もしくは3個のハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）、または1個、2個、もしくは3個のハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアミノ基で置換されてもよいC1-6アルコキシであり；
R6およびR7の一方は、nが整数0、1、2、3、4、5、もしくは6、好ましくは0、1、2、3、もしくは4であり、およびR11が、水素原子、1個、2個、もしくは3個のハロゲンで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）である-(CH2)nCO2R11もしくは-O(CH2)nCO2R11であるか、またはmが整数0、1、2、3、もしくは4であり、かつpが0、1、2、3、4、5、もしくは6、好ましくは0、1、2、3、もしくは4からの整数であり、およびR11が、水素原子、1個、2個、もしくは3個のハロゲンで置換されてもよいC1-6アルキルである-(CH2)mO(CH2)pCO2R11であり；一方、R6およびR7の他方は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、1個、2個、もしくは3個のハロゲンで置換されてもよいC1-6アルキル、1個、2個、もしくは3個のハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアミノ基で置換されてもよいC1-6アルコキシであり；
R9は、独立して0個、1個、2個、3個、4個、もしくは5個のフェニル置換基であり、これらは水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、1個、2個、もしくは3個のハロゲンもしくはヒドロキシル基で置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）、C1-6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、-OR、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NRR、-NRR、-NRC(=O)R、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)NRR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-OC(=O)NRR、-SH、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2NR2、-NRSO2R、-NR2SO2R、-Si(R)3、または-OP(OR)3から独立して選択され、ここで、Rの各々の存在は、同じかもしくは異なり、かつ独立して、水素原子、C1-6アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルもしくは置換複素環アルキルであるか、または同じ窒素原子に結合した任意の2つのR基は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成する。
【請求項３】
式IIIの構造を有する請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、もしくは溶媒和物：
2009510090.tif 000059
式中、
R1は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、1個、2個、もしくは3個のハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）、C1-6アルコキシまたは-(CH)qCO2R10であり、ここで、R10は水素原子またはC1-6アルキルであり、かつqは整数0、1、2、3、または4であり；
R3は、R2が置換されてもよいフェニルである場合、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、1個、2個、もしくは3個のハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）、1個、2個、もしくは3個のハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアミノ基で置換されてもよいC1-6アルコキシであり；あるいはR2が置換されてもよいフェニルではない場合、R3は、ハロゲン、1個、2個、もしくは3個のハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル、またはR10が水素原子もしくはC1-6アルキルであり、かつqが整数0、1、2、3、もしくは4である-(CH)qCO2R10から選択される1個、2個、3個、4個、もしくは5個の同じもしくは異なる置換基で置換されてもよい-CH2CH2-フェニルであり；
R4は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、1個、2個、もしくは3個のハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）、または1個、2個、もしくは3個のハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアミノ基で置換されてもよいC1-6アルコキシであり；
R5は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、1個、2個、もしくは3個のハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）、または1個、2個、もしくは3個のハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアミノ基で置換されてもよいC1-6アルコキシであり；
R6およびR7の一方は、nが整数0、1、2、3、4、5、もしくは6、好ましくは0、1、2、3、もしくは4であり、およびR11が、水素原子、1個、2個、もしくは3個のハロゲンで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）である-(CH2)nCO2R11もしくは-O(CH2)nCO2R11であるか、またはmが整数0、1、2、3、もしくは4であり、かつpが0、1、2、3、4、5、もしくは6、好ましくは0、1、2、3、もしくは4からの整数であり、およびR11が、水素原子、1個、2個、もしくは3個のハロゲンで置換されてもよいC1-6アルキルである-(CH2)mO(CH2)pCO2R11であり；一方、R6およびR7の他方は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、1個、2個、もしくは3個のハロゲンで置換されてもよいC1-6アルキル、1個、2個、もしくは3個のハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアミノ基で置換されてもよいC1-6アルコキシであり；
R8は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、1個、2個、もしくは3個のハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）、または1個、2個、もしくは3個のハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアミノ基で置換されてもよいC1-6アルコキシであり；ならびに
R9およびR12は、独立して0個、1個、2個、3個、4個、もしくは5個のフェニル置換基であり、これらは水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、1個、2個、もしくは3個のハロゲンもしくはヒドロキシル基で置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）、C1-6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、-OR、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NRR、-NRR、-NRC(=O)R、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)NRR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-OC(=O)NRR、-SH、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2NR2、-NRSO2R、-NR2SO2R、-Si(R)3、または-OP(OR)3から独立して選択され、ここで、Rの各々の存在は、同じかもしくは異なり、かつ独立して、水素原子、C1-6アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルもしくは置換複素環アルキルであるか、または同じ窒素原子に結合した任意の2つのR基は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成する。
【請求項４】
R1、R5、およびR8が水素原子であり、かつ式IVの構造を有する請求項3記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、もしくは溶媒和物：
2009510090.tif 000060
式中、
R3は、R2が置換されてもよいフェニルである場合、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、1個、2個、もしくは3個のハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）、1個、2個、もしくは3個のハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアミノ基で置換されてもよいC1-6アルコキシであり；あるいはR2が置換されてもよいフェニルではない場合、R3は、ハロゲン、1個、2個、もしくは3個のハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル、またはR10が水素原子もしくはC1-6アルキルであり、かつqが整数0、1、2、3、もしくは4である-(CH)qCO2R10から選択される1個、2個、3個、4個、もしくは5個の同じもしくは異なる置換基で置換されてもよい-CH2CH2-フェニルであり；
R4は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、1個、2個、もしくは3個のハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）、または1個、2個、もしくは3個のハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアミノ基で置換されてもよいC1-6アルコキシであり；
R6およびR7の一方は、nが整数0、1、2、3、4、5、もしくは6、好ましくは0、1、2、3、もしくは4であり、およびR11が、水素原子、1個、2個、もしくは3個のハロゲンで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）である-(CH2)nCO2R11もしくは-O(CH2)nCO2R11であるか、またはmが整数0、1、2、3、もしくは4であり、かつpが0、1、2、3、4、5、もしくは6、好ましくは0、1、2、3、もしくは4からの整数であり、およびR11が、水素原子、1個、2個、もしくは3個のハロゲンで置換されてもよいC1-6アルキルである-(CH2)mO(CH2)pCO2R11であり；一方、R6およびR7の他方は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、1個、2個、もしくは3個のハロゲンで置換されてもよいC1-6アルキル、1個、2個、もしくは3個のハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアミノ基で置換されてもよいC1-6アルコキシであり；
R9およびR12は、独立して0個、1個、2個、3個、4個、もしくは5個のフェニル置換基であり、これらは水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、1個、2個、もしくは3個のハロゲンもしくはヒドロキシル基で置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）、C1-6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、-OR、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NRR、-NRR、-NRC(=O)R、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)NRR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-OC(=O)NRR、-SH、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2NR2、-NRSO2R、-NR2SO2R、-Si(R)3、または-OP(OR)3から独立して選択され、ここで、Rの各々の存在は、同じかもしくは異なり、かつ独立して、水素原子、C1-6アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルもしくは置換複素環アルキルであるか、または同じ窒素原子に結合した任意の2つのR基は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成する。
【請求項５】
式Vの構造を有する請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、もしくは溶媒和物：
2009510090.tif 000061
式中、
R1は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、1個、2個、もしくは3個のハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）、C1-6アルコキシ、または-(CH)qCO2R10であり、ここで、R10は水素原子またはC1-6アルキルであり、かつqは整数0、1、2、3、または4であり；
R2は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、1個、2個、もしくは3個のハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）、1個、2個、もしくは3個のハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアミノ基で置換されてもよいC1-6アルコキシ、あるいはハロゲン、1個、2個、もしくは3個のハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル、またはR10が水素原子もしくはC1-6アルキルであり、かつqが整数0、1、2、3、もしくは4である-(CH)qCO2R10から選択される1個、2個、3個、4個、もしくは5個の同じもしくは異なる置換基で置換されてもよいフェニルであり；
R4は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、1個、2個、もしくは3個のハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）、または1個、2個、もしくは3個のハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアミノ基で置換されてもよいC1-6アルコキシであり；
R5は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、1個、2個、もしくは3個のハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）、または1個、2個、もしくは3個のハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアミノ基で置換されてもよいC1-6アルコキシであり；
R6およびR7の一方は、nが整数0、1、2、3、4、5、もしくは6、好ましくは0、1、2、3、もしくは4であり、およびR11が、水素原子、1個、2個、もしくは3個のハロゲンで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）である-(CH2)nCO2R11もしくは-O(CH2)nCO2R11であるか、またはmが整数0、1、2、3、もしくは4であり、かつpが0、1、2、3、4、5、もしくは6、好ましくは0、1、2、3、もしくは4からの整数であり、およびR11が、水素原子、1個、2個、もしくは3個のハロゲンで置換されてもよいC1-6アルキルである-(CH2)mO(CH2)pCO2R11であり；一方、R6およびR7の他方は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、1個、2個、もしくは3個のハロゲンで置換されてもよいC1-6アルキル、1個、2個、もしくは3個のハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアミノ基で置換されてもよいC1-6アルコキシであり；
R8は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、1個、2個、もしくは3個のハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）、または1個、2個、もしくは3個のハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアミノ基で置換されてもよいC1-6アルコキシであり；ならびに
R9およびR12は、独立して0個、1個、2個、3個、4個、もしくは5個のフェニル置換基であり、これらは水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、1個、2個、もしくは3個のハロゲンもしくはヒドロキシル基で置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）、C1-6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、-OR、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NRR、-NRR、-NRC(=O)R、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)NRR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-OC(=O)NRR、-SH、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2NR2、-NRSO2R、-NR2SO2R、-Si(R)3、または-OP(OR)3から独立して選択され、ここで、Rの各々の存在は、同じかもしくは異なり、かつ独立して、水素原子、C1-6アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルもしくは置換複素環アルキルであるか、または同じ窒素原子に結合した任意の2つのR基は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成する。
【請求項６】
R1、R5、およびR8が水素原子であり、かつ式VIの構造を有する請求項5記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、もしくは溶媒和物：
2009510090.tif 000062
式中、
R2は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、1個、2個、もしくは3個のハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）、1個、2個、もしくは3個のハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアミノ基で置換されてもよいC1-6アルコキシ、またはハロゲン、1個、2個、もしくは3個のハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル、またはR10が水素原子もしくはC1-6アルキルであり、かつqが整数0、1、2、3、もしくは4である-(CH)qCO2R10から選択される1個、2個、3個、4個、もしくは5個の同じもしくは異なる置換基で置換されてもよいフェニルであり；
R4は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、1個、2個、もしくは3個のハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）、または1個、2個、もしくは3個のハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアミノ基で置換されてもよいC1-6アルコキシであり；
R6およびR7の一方は、nが整数0、1、2、3、4、5、もしくは6、好ましくは0、1、2、3、もしくは4であり、およびR11が、水素原子、1個、2個、もしくは3個のハロゲンで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）である-(CH2)nCO2R11もしくは-O(CH2)nCO2R11であるか、またはmが整数0、1、2、3、もしくは4であり、かつpが0、1、2、3、4、5、もしくは6、好ましくは0、1、2、3、もしくは4からの整数であり、およびR11が、水素原子、1個、2個、もしくは3個のハロゲンで置換されてもよいC1-6アルキルである-(CH2)mO(CH2)pCO2R11であり；一方、R6およびR7の他方は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、1個、2個、もしくは3個のハロゲンで置換されてもよいC1-6アルキル、1個、2個、もしくは3個のハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアミノ基で置換されてもよいC1-6アルコキシであり；
R9およびR12は、独立して0個、1個、2個、3個、4個、もしくは5個のフェニル置換基であり、これらは水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、1個、2個、もしくは3個のハロゲンもしくはヒドロキシル基で置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）、C1-6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、-OR、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NRR、-NRR、-NRC(=O)R、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)NRR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-OC(=O)NRR、-SH、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2NR2、-NRSO2R、-NR2SO2R、-Si(R)3、または-OP(OR)3から独立して選択され、ここで、Rの各々の存在は、同じかもしくは異なり、かつ独立して、水素原子、C1-6アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルもしくは置換複素環アルキルであるか、または同じ窒素原子に結合した任意の2つのR基は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成する。
【請求項７】
薬学的に許容される担体と組み合わせて、前記請求項のいずれか一項記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項８】
治療における使用のための、請求項1から6のいずれか一項記載の化合物、または請求項7記載の薬学的組成物。
【請求項９】
治療が、細胞によるAβ42ペプチドの分泌を減少させる工程を含む、請求項8記載の化合物または薬学的組成物。
【請求項１０】
哺乳動物中の細胞によるAβ42ペプチドの分泌を減少させる際の使用のための、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
哺乳動物の脳の中のAβ42ペプチドを含むアミロイド斑または沈着物の沈着または蓄積によって特徴付けられる神経変性疾患を治療する際の使用のための、請求項8記載の化合物または薬学的組成物。
【請求項１２】
神経変性疾患が、軽度認知機能障害、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、またはダウン症候群に関連する認知症である、請求項11記載の化合物または組成物。
【請求項１３】
神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項12記載の化合物または組成物。
【請求項１４】
ヒト患者の脳の中のAβ42ペプチドを含むアミロイド斑または沈着物の沈着または蓄積によって特徴付けられる神経変性疾患の発症を遅延させ、進行を遅らせ、もしくは症状を逆行させる方法、またはこの疾患を治療する方法であって、以下の工程を含む方法：
このような治療を必要とするヒト患者を同定する工程；および
請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物、または請求項7記載の組成物の治療有効量を該患者に投与する工程。
【請求項１５】
ヒト患者の脳の中のAβ42ペプチドを含むアミロイド斑または沈着物の沈着または蓄積によって特徴付けられる神経変性疾患が、軽度認知機能障害、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、またはダウン症候群に関連する認知症から選択される、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
式（VII）を有する化合物：
2009510090.tif 000063
および式（VIII）を有する化合物を提供する工程：
2009510090.tif 000064
ならびに
該2つの化合物を、式（III）の化合物を形成する条件下で反応させる工程を含む、式IIIの化合物を作製する方法であって：
2009510090.tif 000065
式中、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR12は請求項3において式IIIについて定義される通りである、方法。
【請求項１７】
式（IX）を有する化合物：
2009510090.tif 000066
および式（VIII）を有する化合物を提供する工程：
2009510090.tif 000067
ならびに
該2つの化合物を、式（V）の化合物を形成する条件下で反応させる工程を含む、式Vの化合物を作製する方法であって：
2009510090.tif 000068
式中、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR12は請求項5において式Vについて定義される通りである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、治療化合物−それらの合成および疾患を治療する際の使用に関する。特に、本発明は薬剤化学の分野にあり、細胞によって産生または分泌されるAβ42ペプチドの量を減少させることによって、インビボでAβ42ペプチド濃度を低下させる化合物に関する。このような化合物は、過度の量のAβ42ペプチドが脳組織中のアミロイド斑に分泌および蓄積されるアルツハイマー病および他の神経変性疾患の治療および予防のために潜在的に有用である。
【０００２】
関連出願の相互参照
本願は、2005年9月27日に出願された米国仮特許出願第60/721,415号、2006年3月27日に出願された米国仮特許出願第60/786,556号の恩典を主張する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
認知症は、通常の日々の活動を実行する人の能力に深刻な影響を与える脳障害である。老人の間では、アルツハイマー病（AD）は認知症の最も一般的な型であり、思考、記憶、および言語を制御する脳の部分に関与する。世界全体での徹底的な研究にも関わらず、ADの原因はなお不明であり、療法は存在しない。ADは、最も一般的には、60歳以後に開始し、年齢とともにリスクが増大する。より若年の人もまたADになる可能性があるが、これはそれほど一般的ではない。65歳から74歳の年代の男性および女性の3パーセントがADであると見積もられている。85歳以上の年代の人のほぼ半数がこの疾患である可能性がある。ADは加齢の正常な部分ではない。ADは遺伝的および環境的な因子によって引き起こされ得る複雑な疾患である。
【０００４】
1906年に、Alois Alzheimer医師は、異常な精神病で死亡した女性の脳組織における変化に気付いた。彼は、彼女の脳組織中に、今日ではADの病理学的特徴と見なされている、異常な塊（今日ではアミロイド斑として公知である）およびもつれあった線維の束（今日では神経原線維変化（neurofibrillary tangle）として公知である）を見い出した。ADである人における脳の他の変化が発見されてきている。例えば、ADに伴って、記憶および他の精神活動に不可欠である脳の領域中の神経細胞の喪失が存在する。科学者らは、神経細胞間で前後して複雑なメッセージを伝達する脳内の化学物質のレベルがより低いこともまた見い出した。ADは、神経細胞間でのこれらのメッセージを遮断することによって、正常な思考および記憶を破壊する可能性がある。
【０００５】
斑およびもつれ（tangle）は、ニューロンおよびシナプスの喪失によって影響を受けるのと同じ脳の領域で見い出される。ニューロンおよびシナプスの喪失は、認知機能の低下の主要な原因として広く一般に認識されている。もつれの数は、ADの患者におけるアミロイド負荷よりも、認知機能低下とより高度に相関する（Albert PNAS 93: 13547-13551 (1996)）。ADにおけるニューロンおよびシナプスの喪失の原因である細胞的、生化学的、および分子的事象は知られていない。多くの研究が、アミロイドがニューロンに対して直接的に毒性であり得（Iversen et al. Biochem. J. 311:1-16 (1995); Weiss et al. J. Neurochem. 62:372-375 (1994); Lorenzo et al. Ann N Y Acad. Sci. 777:89-95 (1996); Storey et al. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2:81-97 (1999)）、行動障害を生じることを実証してきた。アミロイドおよびもつれの毒性は、補体カスケードの活性化によって潜在的に悪化する（Rogers et al. PNAS 21:10016-10020 (1992); Rozemuller et al. Res. Immunol. 6:646-9 (1992); Rogers et al. Res Immunol. 6:624-30 (1992); Webster et al. J. Neurochem. 69(l):388-98 (1997)）。このことは、ADにおける炎症プロセスの関与およびADにおいて見られる神経の死滅を示唆する（Fagarasan et al. Brain Res. 723(l-2):231-4. (1996); Kalaria et al. Neurodegeneration. 5(4):497-503 (1996); Kalaria et al. Neurobiol Aging.17 (5):687-93 (1996); Farlow Am J Health Syst Pharm. 55 Suppl. 2:S5-10 (1998)）。
【０００６】
アミロイドβタンパク質（Aβ）沈着がある型のADを引き起こすという証拠は、ADのいくつかの家族型（FAD）の遺伝的および分子的な研究によって提供された（例えば、Ii Drugs Aging 7(2):97-109 (1995); Hardy PNAS 94(6):2095-7 (1997); Selkoe J. Biol. Chem. 271(31):18295-8 (1996)を参照されたい）。AD患者におけるアミロイド斑の蓄積は、Aβの異常なプロセシングがADの原因であり得ることを示唆する。Aβは39〜42アミノ酸のペプチドであり、すべてのアルツハイマーの症例において観察される老人斑のコアを形成する。異常なプロセシングがADの主要な原因であるならば、家族性アルツハイマー病（FAD）に（遺伝的に）連鎖しているFAD変異は、様々な点で、Aβ沈着を助長する変化を誘導し得る。これまでに知られている3個のFAD遺伝子が存在する（Hardy et al. Science 282: 1075-9 (1998); Ray et al.(1998)）。これらのFAD遺伝子における変異は、Aβ沈着の増加を生じ得る。
【０００７】
最初の3個のFAD遺伝子は、Aβ前駆体であるアミロイド前駆体タンパク質（APP）をコードする（Selkoe J. Biol. Chem. 271(31): 18295-8 (1996)）。APP遺伝子における変異は非常にまれであるが、これらのすべては、100%浸透度でADを引き起こし、モデルトランスフェクト細胞とトランスジェニック動物の両方において、全体のAβまたはAβ42のいずれかの産生の上昇を生じる。他の2つのFAD遺伝子はプレセニリン1および2（PS1およびPS2）をコードする（Hardy PNAS 94(6):2095-7 (1997)）。プレセニリンは8個の膜貫通ドメインを含み、いくつかの証拠が、これらが細胞内タンパク質輸送に関与していることを示唆している。他の研究は、プレセニリンがプロテアーゼとして機能することを示唆している。プレセニリン遺伝子における変異は、APP遺伝子における変異よりも一般的であり、これらのすべてもまた、100%浸透度でFADを引き起こす。APP変異体と同様に、研究は、PS1およびPS2変異がAPP代謝を変動させ、Aβ42産生の上昇を（インビトロおよびインビボで）生じることを実証してきた。
【０００８】
Aβアミロイド斑は疾患の中心的な病理学的特徴であるので、Aβ形成は、AD進行に影響を与えることについてのもう一つの標的である。最近、特定のNSAIDがAβ42のレベルを低下可能であることが示唆された。Koo et al.の米国特許出願第2002/0128319号は、ADを治療するためのAβ42低下量のNSAIDの使用を開示している。COX活性をごくわずかに阻害するR-フルルビプロフェンが、トランスジェニックマウスモデルおよびCHO細胞においてAβ42を低下させることがKoo et al.において示された。希望は、Aβ42のレベルを低下させることによって、この疾患に中心的であるアミロイド斑の形成が遅れることである。
【０００９】
疾患患者からAβ斑を除去するように設計された治療を使用する臨床試験は、動物モデルにおける効力の強力な証拠にも関わらず失敗した（Pieffer et al. Science 298: 1379 (2002)）。動物モデルにおいて機能したAβ-低下治療は、ヒトにおいて深刻な問題を引き起こした。臨床研究を考慮して、Atwood et al.（Science 299: 1014 (2003)）は、「山のような証拠が、アミロイド-βのこの沈着が損傷に対する神経保護的応答であり得ることを示している」こと、および「これらの結果は、最初にその機能を理解することなく、遍在性の組織発現を有するタンパク質、アミロイド-βを除去することの無益をさらにもう一度実証する」ことを記述した。加えて、APPのプロセシングを変化させるように設計されたセクレターゼ阻害剤が、長期的なヒト使用のために適切でありそうでない毒性化合物であると判明した。従って、AβまたはAβ42を減少させることが現実的な治療/予防の選択肢であるか否かは明確ではない。確かに、最近記述されているように、ADに関連するPS-1における変異は、Aβプロセシングを変化させることを通してではなく、むしろカルシウム恒常性に影響を与えることによって疾患を引き起こす可能性がある（Mattson, Nature 442:385-386 (2003)）。
【００１０】
いくつかの疫学的研究は、特定の悪性腫瘍のリスクを減少するイブプロフェンおよびアスピリンなどのNSAIDの長期的な使用と、アルツハイマー型の認知症によって特徴付けられる神経変性プロセスの間の関連を報告している。長期的なNSAIDの使用と関連する癌およびADのリスクの減少についての種々の説明が与えられてきた。NSAIDの主要な作用は、シクロオキシゲナーゼ（COX）活性の阻害であるように見える。従って、有力な仮説は、NSAIDが、COX酵素に影響を与えることによって、特定の癌およびADのリスクを減少することである。他の説明には、アポトーシスの媒介、増殖因子の調節、および核因子κB（NF-κB）経路の調節が含まれる。
【００１１】
Rogers et al.の米国特許第5,192,753号は、シクロオキシゲナーゼの阻害、それゆえにプロスタグランジン合成の阻害を通してADを治療するためのNSAIDの使用を開示する。Brietner et al.の米国特許第5,643,960号は、アルツハイマー病の症状の発症を遅らせるための、COXを阻害するNSAIDの使用を開示する。Brietner et al.の米国特許第6,025,395号は、COXを阻害するNSAIDの使用に関連する。
【００１２】
スタチンもまた、遡及的な疫学的研究によって潜在的なアルツハイマー病治療剤として関連付けられてきた。Petanceska et al., J. Mol. Neurosci., 19:155-61 (2002)を参照されたい。これらの遡及的な研究は、スタチンの使用者がADを発症することのより低い有病率を有することを示している。スタチンの使用は別としても、多くの可能な説明が、スタチンの使用者におけるADのより低い有病率を説明することができるので、およびADの適用のためにスタチンが認可されていないという事実と合わせて、スタチンがADを治療するために使用することができるか否か（およびどのように使用できるか/いつ使用できるか）は確かではない。
【００１３】
米国だけでも、400万人の成人がADに罹患している。今日、ADは、数え切れないほどの家族の生活に顕著な影響を与えているだけでなく、ベビーブーマー世代が成熟するにつれて、さらに多くの問題となる恐れがある。ADの経済的負担は、年間で1000億ドルを超える費用がかかると見なされており、患者あたりの平均生涯コストは174,000ドルと見積もられている。不運にも、ADのために利用可能な治療は存在しない。ADの治療のために米国で現在使用されている5種の薬物のうち、これらの4つ−タクリン（Cognex（登録商標））、ドネペジル（Aricept（登録商標））、リバスティグミン（Exelon（登録商標））、およびガランタミン（galantamine）（Reminyl（登録商標））がアセチルコリンエステラーゼの阻害剤である。もう一つの薬物であるメマンチンは、中程度から重篤なADを治療するために最近認可された。より最近では、メマンチンが軽度から中程度のADを治療する際に効力を示すことが報告された。メマンチンはNMDA受容体アンタゴニストである。
【００１４】
メマンチンおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含む、ADを治療するために現在使用されている薬物はわずかに効力があり、望ましくない副作用を有する。従って、Aβ42ペプチドを含むアミロイド斑の沈着によって特徴付けられるADおよび他の神経変性疾患の症状の治療および予防のため、またはその発症の遅延のため、またはその逆行のためのより良好かつより安全な薬物についての満たされていない大きな必要性が存在する。
【００１５】
脳アミロイド血管症（CAA）−脳血管アミロイドーシス、コンゴーレッド親和性血管障害（congophilic angiopathy）、および不快性血管障害（dysphoric angiopathy）としても知られる−は、大脳皮質および軟髄膜の小さなおよび中程度のサイズの動脈（およびそれほど頻繁ではないが、静脈）の中膜および外膜の中でのβ-アミロイドの沈着によって特徴付けられる。β-アミロイドが脳の中に沈着する他の障害、例えば、ADおよびダウン症候群の構成要素として広く認識されているので、CAAは、β-アミロイド以外のタンパク質の凝集によって引き起こされる全身性アミロイドーシスとは関連付けられない。CAAはADの形態学的な顕著な特徴の1つとして認識されているが、これはしばしば、他の点では神経学的に健康な高齢の患者の脳の中で見い出され、認知症の徴候を示さない。しかし、しばしば無症候性であるが、CAAは、頭蓋内出血（ICH）、認知症、または一過性の神経学的事象を生じることができ、およびこれらとして現れることができ、ICHが、CAAの最も一般的に観察される効果である。圧倒的多数のCAAの症例は散発的であるが、少なくとも2つのありふれた型が知られている（すなわち、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血［HCHWA］-オランダ型およびHCHWA-アイスランド型）。
【００１６】
CAAは、その特徴的な病態生理学によって認識される。具体的には、β-アミロイドの沈着が、皮質および軟髄膜の血管の中膜および外膜に損傷を与え、基底膜の肥厚、血管腔の狭窄、および内弾性板の断片化に導く。このことは、フィブリノイド壊死および微小動脈瘤形成を生じ得、患者がICHにかかりやすくする。可溶性および不溶性のβ-アミロイドペプチドの除去を損なうことおよびその蓄積は、おそらく病原性の根底にあり、CAAとADの間の関連性を説明する。
【００１７】
現在のところ、CAAは解剖後に正確に診断することができるのみであり、従って、その真の発生率および有病率を定量化することは困難である。しかし、剖検およびICH事象の発生率に基づいて見積もりを作製することができる。例えば、一連の400例の剖検が、40〜90歳の年齢の男性の18.3%および女性の28%の脳においてCAAの証拠を見い出した。ADと確認された患者の脳の一連の117例の剖検において、83%がCAAの証拠を有した。CAAの有病率は年齢が進むにつれて増加し；これは、ある一連の剖検においては、7度目の10年間を迎えた個体（年齢60〜69歳）の脳の5%において見い出されたが、しかし90歳よりも高齢の個体の脳では50%において見い出された。
【００１８】
CAAは、60歳の年齢よりも高齢の患者のすべてのICHの15%まで、および70歳の年齢よりも高齢の患者の非外傷性脳葉内ICHの50%までの割合を占めると見積もられており、これは、言い換えると、年間あたり100,000人あたりおよそ15〜20例の症例を占める。CAAおよびCAA関連出血は、ADである高齢者の個体およびダウン症候群である中高年の患者において特に一般的である。
【００１９】
ADを有する個体とADを有さない個体の両方の高齢者個体、および中高年のダウン症候群患者におけるCAAの発生率の増大しつつある認識は、このような患者におけるCAAの症状の治療、予防、その発症の遅延、またはその逆行のための安全かつ有効な薬物についての大きな満たされていない必要性が存在することを示す。このような患者の脳内のAβ42ペプチド濃度を効果的に低下させ、それによって、大脳皮質および軟髄膜の小さなおよび中程度のサイズの動脈（およびそれほど頻繁ではないが静脈）の中膜および外膜の中でのβ-アミロイドの沈着を遅延または停止する薬物は、これらの患者におけるこの必要性に合致するはずである。
【００２０】
21トリソミー、すなわちダウン症候群（DS）を有する個体は、DSを有さないAD患者において記載されるのと同じ神経病理学的特徴を有する認知症の臨床的症候群を発症する。DSを有する個体とDSを有さない個体の間のADの神経病理学の原理的な違いは、発症の年齢である。DSを有する患者の10〜25%が40〜49歳の年齢でAD様認知症を発症し、20〜50%が50〜59歳でAD様認知症を発症し、および60〜75%が60歳よりも高齢のときにAD様認知症を発症すると見積もられている。AD様認知症は、45歳よりも高齢であるDSを有する人の生存を減少するが、たとえ剖検の際に、彼らの脳が一般的にADに関連する神経病理学的変化を示すとしても、DSを有する人が常にAD様認知症の症状を発症するとは限らない。
【００２１】
DSとADの間の関連性の第1の証拠は、BlennerおよびWongが、DSまたはADのいずれかを有する個体の硬膜血管中の同じβ-アミロイドペプチドの単離および同定を報告したときからであった。Glenner & Wong Biochem. Biophys. Res. Commun. 122:1131-1135 (1984)。アミロイドβ前駆体タンパク質（APP）をコードする遺伝子の第21染色体への引き続くマッピングは、21トリソミー（DS）患者によって保有されるAPP遺伝子の余分のコピーがAPPの発現の上昇を生じ、これは次には、β-アミロイドペプチドのレベルの増加およびβ-アミロイド斑の蓄積の加速を生じることを示唆した。最近、APP変異を有する大部分の家族において見られる純粋なAD表現型と、APP E693Q（オランダ）変異と関連するオランダ血管障害の脳出血表現型との間の変異性常染色体優性表現型を有するフランスの家族における、第21染色体上のAPP遺伝子座のいくつかの独立した重複の発見によって、DS患者とAD患者の両方においてAPP過剰発現とAβアミロイドーシスの間の関連性がさらに強化されてきた。これらの知見は、APP遺伝子量の重要性を強調し、脳におけるβ-アミロイドの蓄積がAD患者とDS患者の両方において見られる神経病理生成を駆動することを仮定するアミロイド仮説のための強力な裏付けを提供する。Rovelet-Lecrux, et al. Nat. Genet. 38:24-26 (2006)。
【００２２】
保健医療の改善が、中高年およびそれを過ぎて生存するますます多くのDS患者をもたらすにつれて、高齢化するDS患者においてほぼ不可避的に起こる認知症の発症を治療、遅延、または予防する安全で有効な薬物についての必要性が増加している。このような患者の脳内のAβ42ペプチド濃度を効果的に低下させ、それによって、これらの患者の脳内のβ-アミロイド斑の凝集を遅延または停止する薬物は、この必要性に合致するはずであり、高齢化するDS患者における認知症の発生率を減少するはずである。
【発明の開示】
【００２３】
発明の簡単な概要
本発明は、薬剤化学の分野にあり、哺乳動物細胞、とりわけニューロンによる、アミロイド斑形成ペプチド、Aβ42の分泌を減少させる新規な化合物に関する。これらの化合物は、Aβ42ペプチドを含むアミロイド斑の形成または蓄積によって特徴付けられる、軽度認知機能障害（MCI）、AD、および他の神経変性疾患の症状の治療もしくは予防のため、またはその発症の遅延、またはその逆行のために有用である。これらの化合物は、CAAの治療のためにもまた有用である。
【００２４】
特に、化合物は、神経変性障害の治療および予防のための潜在的なAβ42低下剤として開示され、これは、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、もしくは溶媒和物を含み：
2009510090.tif 000002
式中、
R1は、水素原子、ハロゲン（Cl、F、Br、I）、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、または-CO2R10であり、ここで、R10は水素原子、アルキル、または置換アルキルであり；
R2は、水素原子、ハロゲン（Cl、F、Br、I）、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、または0〜5個のフェニル置換基で置換されてもよいフェニルであり；
R3は、R2が置換されているかまたは置換されていないフェニルである場合、水素原子、ハロゲン（Cl、F、Br、I）、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、または置換アルコキシであり、またはR2がフェニルではない場合、R3は、0〜5個のフェニル置換基で置換されてもよい-CH2CH2-フェニルであり；
R4は、水素原子、ハロゲン（Cl、F、Br、I）、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、または置換アルコキシであり；
R5は、水素原子、ハロゲン（Cl、F、Br、I）、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、または置換アルコキシであり；
R6およびR7の一方は、nが0から4までの整数である-(CH2)nCO2Hもしくは-O(CH2)nCO2Hであるか、またはmが1から2までの整数であり、かつpが1から2までの整数である-(CH2)mO(CH2)pCO2Hであり、一方、R6およびR7の他方は、水素原子、ハロゲン（Cl、F、Br、I）、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、または置換アルコキシであり；
R8は、水素原子、ハロゲン（Cl、F、Br、I）、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、または置換アルコキシであり；
R9は、ハロゲン（すなわち、F、Cl、Br、およびI）、ヒドロキシ、またはハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）などの0〜5個のフェニル置換基である。
【００２５】
本発明は、そのような治療を必要とする患者におけるAβ42レベルの減少に対して好ましく応答するADならびに他の神経変性疾患および障害、例えば、MCIおよびCAAの症状の治療、予防、またはその発症の遅延、またはその逆行のために使用することができる薬学的組成物の、治療のため、および具体的には、その調製のための本発明の化合物の使用もまた包含する。特に、本発明の組成物および方法は、そのような治療を必要とする患者の脳内においてAβ42ペプチドを含むアミロイド斑または沈着の形成または蓄積によって特徴付けられるAD、MCI、DSに関連する認知症、およびCAAのような疾患および障害の症状を治療、予防、またはその発症を遅延、またはそれを逆行させるために使用することができる。
【００２６】
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的用語および化学的用語は、本発明が関係する当技術分野の当業者によって共通して理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様のまたは等価な方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、適切な方法および材料は以下に記載される。一致しない場合には、定義を含む本明細書が優先する。加えて、材料、方法、および例は例示のみであって、限定することは意図しない。
【００２７】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかである。
【００２８】
発明の詳細な説明
本発明は、哺乳動物細胞、とりわけニューロンと接触させたときに、アミロイド斑形成ペプチドAβ42の分泌を減少させる新規な化合物を提供する。これらの化合物は、そのような治療を必要とする患者におけるAβ42レベルの減少に対して好ましく応答するAD、MCI、およびDS関連認知症、ならびに他の神経変性疾患および障害、例えば、CAAの症状の治療、予防、またはその発症の遅延、またはその逆行における使用のための治療剤としての有用性を有する。特に、本発明の化合物は、そのような治療を必要とする患者の脳におけるAβ42ペプチドを含むアミロイド斑の形成または蓄積によって特徴付けられる、AD、MCI、CAA、およびDS患者における認知症のような疾患および障害の症状を治療、予防、またはその発症を遅延、またはそれを逆行させるために使用することができる。
【００２９】
本発明は、本発明の1種または複数の治療化合物および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む薬学的組成物または医用薬剤もまた提供する。このような薬学的組成物は、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量または予防有効量の化合物を送達するために製剤化される。
【００３０】
本発明は、Aβ42レベルの減少に対して好ましく応答するAD、MCI、およびDS関連認知症、ならびに他の神経変性疾患および障害、例えば、CAAの症状の治療、予防、またはその発症の遅延、またはその逆行のために本発明の治療化合物および組成物を使用する治療方法もまた提供する。特に、本願の治療方法は、そのような治療を必要とする患者の脳におけるAβ42ペプチドを含むアミロイド斑の形成または蓄積によって特徴付けられる、AD、MCI、CAA、およびDS関連認知症のような疾患および障害の症状を治療、予防、またはその発症を遅延、またはそれを逆行させるために使用することができる。
【００３１】
本発明およびその種々の態様は、これらの定義に続いてより詳細に説明される。
【００３２】
定義
本明細書で使用される場合、本発明の化合物に関連する用語は以下に説明される意味を有する。
【００３３】
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖、環状または非環状、飽和または不飽和の、1個から12個までの炭素原子を含むアルキル（本明細書では「C1-12アルキル」とも呼ばれる）である。同様に、「低級アルキル」は上記のように定義されるが、1個から6個までの炭素原子を含む（本明細書では「C1-6アルキル」とも呼ばれる）。代表的な飽和直鎖アルキルには、メチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルなどが含まれるのに対して；飽和分枝アルキルには、イソプロピル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、イソペンチルなどが含まれる。代表的な飽和環状アルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。不飽和アルキルは、隣接する炭素原子の間に少なくとも1個の二重結合または三重結合を含む（それぞれ、「アルケニル」または「アルキニル」と呼ばれる）。代表的な直鎖および分枝アルケニルには、エチレニル、プロピレニル、1-ブテニル、2-ブテニル、イソブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-メチル-1-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニルなどが含まれるのに対して；代表的な直鎖および分枝アルキニルには、アセチレニル、プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-メチル-1-ブチニルなどが含まれる。代表的な不飽和環状アルキルには、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが含まれる。
【００３４】
「アルコキシ」は、酸素原子で置き換えられた少なくとも1個のアルキル水素原子を有するアルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、n-ブトキシ、n-ペントキシ、イソプロポキシ、sec-ブトキシなどである。「低級アルコキシ」は同じ意味を有するが、アルキルの代わりに低級アルキルを利用する。
【００３５】
「アミノアルキル」は、それぞれ、-NH2または-NH-で置き換えられた少なくとも1個のアルキル水素原子または炭素原子を有する1個から12個までの炭素原子を含む、直鎖または分枝、環状または非環状、飽和または不飽和のアルキルである（本明細書では「C1-12アミノアルキルとも呼ばれる」）。
【００３６】
「アリール」は、6個から12個までの炭素原子を含む芳香族炭素環部分（本明細書では「C6-12アリール」とも呼ばれる）、例えば、フェニルおよびナフチルである。
【００３７】
「アリールオキシ」は、酸素原子で置き換えられた少なくとも1個のアリール水素原子を有するアリール、例えば、フェノキシなどである。
【００３８】
「アリールアルキル」は、アリール部分で置き換えられた少なくとも1個のアリール水素原子を有するアルキル、例えば、ベンジル、-(CH2)2フェニル、-(CH2)3フェニル、-CH(フェニル)2などである。
【００３９】
「アリールアルコキシ」は、酸素原子で置き換えられた少なくとも1個のアルキル水素を有するアリールアルキル、例えば、ベンゾキシなどである。「アルキルアリールオキシ」は、酸素原子で置き換えられた少なくとも1個のアリール水素を有するアリールアルキル、例えば、ヒドロキシベンジルなどである。
【００４０】
「複素環」は、飽和、不飽和、または芳香族のいずれかであり、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個から4個までのヘテロ原子を含み、窒素および硫黄ヘテロ原子が任意に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子が任意に四級課されてもよく、任意の上記の複素環がベンゼン環に縮合されている二環式環を含む、5〜7員単環式、または7〜10員二環式、複素環式環を意味する。複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合されてもよい。複素環には以下に定義されるヘテロアリールが含まれる。従って、以下に列挙されるヘテロアリールに加えて、複素環は、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどもまた含む。
【００４１】
「複素環アルキル」は、複素環部分で置き換えられた少なくとも1個のアルキル水素原子を有するアルキル、例えば、-CH2(複素環)、-(CH2)2(複素環)などを意味する。
【００４２】
「ヘテロアリール」は、5〜10員であり、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有し、および少なくとも1個の炭素原子を含み、単環系と二環系の両方を含む、芳香族複素環を意味する。代表的なヘテロアリールは、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニルなどである。
【００４３】
「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール部分で置き換えられた少なくとも1個のアルキル水素原子を有するアルキル、例えば、-CH2ピリジニル、-CH2ピリミジニルなどを意味する。
【００４４】
「置換」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも1個の水素原子が置換基で置き換えられている、任意の上記の基−すなわち、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルを意味する。オキソ置換基（=O）の場合には、2個の水素原子が置き換えられる。この点に関して、「置換基」はハロゲン（F、Cl、Br、およびIなど）、オキソ、ヒドロキシ、ハロアルキル（トリフルオロメチルなど）、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、-OR、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NRR、-NRR、-NRC(=O)R、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)NRR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-OC(=O)NRR、-SH、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2NR2、-NRSO2R、-NR2SO2R、-Si(R)3、または-OP(OR)3であり、ここで、Rの各々の存在は同じかもしくは異なり、および独立して、水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、または置換複素環アルキルであるか、または同じ窒素原子に結合した任意の2個のR基が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成する。
【００４５】
「フェニル置換基」という用語は、これがオキソ置換基を含まないことを除いて、「置換基」について上記に定義したものと同じ意味を有する。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「予防する」という用語は、「疾患または障害を予防する」という文脈で使用される場合、症状を増加または悪化させることを許容しないこと、ならびに疾患または障害の症状の増加または悪化の速度を減少または遅らせることの両方をいう。例えば、症状は、特定の疾患マーカー、すなわち、患者の組織試料中に存在するAβ42ペプチドの量として、または患者の脳内のAβ42ペプチドを含むアミロイド斑の密度もしくは数として測定することができる。別の例において、症状は、患者における認知機能または行動の低下であり得る。本明細書で提供される定義に従って、増加を予防するとは、症状の量（例えば、Aβ42ペプチド、アミロイド斑、または認知機能もしくは行動の低下）が増加または悪化しないこと、およびこれが増加または悪化する速度が減少されることを意味する。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「神経変性疾患を治療する」、「アルツハイマー病を治療する」、「ADを治療する」、「脳アミロイド血管症を治療する」、「CAAを治療する」、「軽度認知機能障害を治療する」、「MCIを治療する」、または「DS関連認知症を治療する」という用語は、疾患もしくは障害、またはその症状の進行を遅らせること、あるいは疾患もしくは障害、またはその症状の逆行をいう。例えば、「ADを治療する」は、疾患を治療することのみならず、その疾患の症状を減少または逆行させることを含む。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「神経変性疾患を予防する」、「アルツハイマー病を予防する」、「脳アミロイド血管症を予防する」、または「DS関連認知症を予防する」という用語は、疾患またはその症状の発症の遅延をいう。「アルツハイマー病を予防する」、「脳アミロイド血管症を予防する」、または「DS関連認知症を予防する」という語句は、疾患もしくはその症状の発症を停止すること、または一旦それらが現れたなら、疾患の症状を逆行させることを含み得る。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「Aβ42低下」という用語は、インビトロでまたは患者においてのいずれかで、存在するか、および/または細胞によって産生もしくは分泌されるAβ42ペプチドの量を減少するための化合物または組成物の能力をいう。Aβ42ペプチドのレベル、およびAβ42ペプチドを含むアミロイド斑のレベルは、当技術分野において公知である種々のアッセイによって決定することができ、インビトロで患者の組織試料の中で、細胞培養培地の中で、または生きている患者の中で決定することができる。例えば、Aβ42ペプチドのレベルは、ペプチドを特異的に検出するために構成された酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）によって、血漿もしくは脳脊髄液（CSF）などの患者の組織試料中で、または細胞培養培地中で決定することができる。Aβ42レベルを決定する具体的な方法は、以下の実施例および本明細書に引用される参考文献に記載されている。
【００５０】
本発明の特定の態様において、化合物または組成物の「Aβ42低下」活性は、患者から採取された組織試料の中で決定またはモニターされる。これらの組織試料には、血清、血漿、CSF、および生検からの脳組織が含まれてもよいがこれらに限定されない。他の態様において、化合物または組成物の「Aβ42低下」活性は、アミロイド斑に特異的に結合する放射性リガンドのトレーサーと組み合わせたポジトロン放出断層撮影法（PET）を含むがこれに限定されない非侵襲的な画像化技術を使用して、生きている患者の身体中で、Aβ42ペプチドを含むアミロイド斑についてアッセイすることによって決定またはモニターされる。このような技術は、Mathisらによる概説の主題であった（Mathis et al., Curr Pharm Des. 10:1469-92 (2004)を参照されたい）。このような技術の進歩、ならびに使用される具体的な方法は、Klunk et al., Ann. Neurol. 55:306-319 (2004); Price et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 25:1528-1547 (2005); Lopresti et al., J. Nucl. Med. 46:1959-1972 (2005); およびFagan et al., Ann. Neurol. 59:512-519 (2006)においてより最近記載されており、これらはすべてその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「アルツハイマー病」または「AD」という用語は、標準的な医療行為に基づき、特定の意味を有する。さらに、「軽度認知機能障害」および「MCI」という用語は、「ダウン症候群と関連する認知症」または「DS関連認知症」という用語と同様に、標準的な医療行為に基づき、特定の意味を有する。それにも関わらず、AD、MCI、もしくはDS関連認知症の診断、または一般的な認知機能低下の診断までも、当技術分野における任意の公知の方法を使用して行うことができる。典型的には、ADは、臨床的および病理学的な評価の組み合わせを使用して診断される。例えば、ADの進行または重篤度は以下を使用して決定することができる：Mohs et al Int Psychogeriatr 8:195-203 (1996) によって記載されるようなミニ精神状態試験（Mini Mental State Examination）（MMSE）；Galasko et al. Alzheimer Dis Assoc Disord, 11 suppl 2:S33-9 (1997) によって記載されるようなアルツハイマー病評価スケール認知要素（Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive component）（ADAS-cog）；McKhann et al. Neurology 34:939-944 (1984) によって記載されるようなアルツハイマー病共同研究日常生活動作（the Alzheimer's Disease Cooperative Study Activities of Daily Living scale）（ADCS-ADL）；およびFolstein et al. J. Psychiatr. Res. 12:189-198 (1975)によって記載されるようなNINCDS-ADRDA判断基準。加えて、脳の異なる領域を評価すること、ならびにアミロイド斑および神経原線維変化の存在量を見積もることを可能にする方法を使用することができる。これらの方法は、Braak et al. Acta Neuropathol 82:239-259 (1991); Khachaturian Arch. Neuro. 42:1097-1105 (1985); Mirra et al. (1991) Neurology 41:479-486; およびMirra et al. Arch Pathol Lab Med 117:132-144 (1993) によって記載されており；上述のように、PETスキャニングを利用する非侵襲的な方法は、Mathis et al., Curr Pharm Des. 10: 1469-92 (2004) において概説されている。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「脳アミロイド血管症」または「CAA」という用語は、以前に記述されたように、しばしばICHと関連する、大脳皮質および軟髄膜の小さなおよび中程度のサイズの動脈（およびそれほど頻繁ではないが、静脈）の中膜および外膜の中でのβ-アミロイドの病理学的な沈着をいう。さらに、「脳アミロイド血管症」または「CAA」という用語は、標準的な医療行為に基づく特定の意味を有し、当技術分野において確立された方法によって診断される。
【００５３】
上述されたように、本発明は、Aβ42ペプチドを含むアミロイド斑または沈着物の沈着または蓄積によって特徴付けられる神経変性疾患および障害の症状を治療し、または予防し、またはその発症を遅延させるか、または逆行させるための方法を提供する。これらの方法は、任意のこのような神経変性疾患または障害に適用することができるが、その進行のすべての段階でADに明確な適用を有し、MCIおよびDS関連認知症に潜在的に適用することもできる。これらの方法は、Aβ42ペプチドを含むアミロイド斑または沈着物の沈着または蓄積が同様に観察される、CAAにもまた明確な適用を有する。
【００５４】
すべてのこのような方法は、Aβ42ペプチドの細胞分泌の減少を通して、このような治療を必要とする患者におけるAβ42レベルを低下させる共通点を有する。理論によって束縛されることを望まないが、本明細書に記載される組成物の有効量を投与することによって個体中のAβ42ペプチドの細胞分泌を低下させることによって、AD、MCI、CAA、およびDS関連認知症などの神経変性疾患を治療もしくは予防することができ、またはこのような疾患の症状を、遅延、軽減、もしくは除去すらできると考えられている。
【００５５】
一般的には、本発明は、式I〜VIの化合物がAβ42ペプチドの細胞分泌を低下させるために使用可能であるという概念に関する。従って、Aβ42のレベルの増加、またはAβ42ペプチドを含むアミロイド斑もしくは沈着物の蓄積もしくは沈着によって特徴付けられる疾患は、Aβ42ペプチドの細胞分泌を低下させ、Aβ42ペプチドの細胞分泌の増加を予防し、またはAβ42ペプチド含有アミロイド斑の沈着もしくは形成の増加を予防し、および/または患者におけるこのような斑の沈着の速度を減少するように明確に設計されている、本発明の方法を用いて治療または予防することができる。
【００５６】
しかし、重要なことに、本発明の方法は、Aβ42ペプチドを含むアミロイド斑または沈着物の沈着または蓄積によって特徴付けられる神経変性疾患および障害を発症するリスクがある患者において予防的に使用することもできる。このような患者は、当技術分野における任意の許容される方法によって、例えば、任意の適切な方法による遺伝子型決定を通して、または彼らの家族の病歴の分析によって、または家系分析を通して同定されてもよい。個体の遺伝子型を決定する方法には、核酸配列決定、選択的ハイブリダイゼーション、対立遺伝子特異的増幅などが含まれる。このような方法によってリスクがあることが見い出された患者のために、本発明の方法は、Aβ42ペプチドを含むアミロイド斑または沈着物の沈着または蓄積によって特徴付けられる神経変性疾患および障害の症状の発症を予防または遅延させるために使用されてもよい。
【００５７】
治療化合物
本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、もしくは溶媒和物を含み：
2009510090.tif 000003
式中、
R1は、水素原子、ハロゲン（Cl、F、Br、I）、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、または-(CH)qCO2R10であり、ここで、qは0から4までの整数であり、R10は水素原子、アルキル、または置換アルキルであり；
R2は、水素原子、ハロゲン（Cl、F、Br、I）、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、または0〜5個のフェニル置換基で置換されてもよいフェニルであり；
R3は、R2がフェニルである場合、水素原子、ハロゲン（Cl、F、Br、I）、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、または置換アルコキシであり、またはR2がフェニルではない場合、R3は、0〜5個のフェニル置換基で置換されてもよい-CH2CH2-フェニルであり；
R4は、水素原子、ハロゲン（Cl、F、Br、I）、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、または置換アルコキシであり；
R5は、水素原子、ハロゲン（Cl、F、Br、I）、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、または置換アルコキシであり；
R6およびR7の一方は、nが0から6まで、好ましくは0から4までの整数（例えば、0、1、2、3、または4）であり、R11が水素原子、アルキル、または置換アルキルである-(CH2)nCO2R11もしくは-O(CH2)nCO2R11であるか；またはmが0から4までの整数（例えば、0、1、2、3、または4）であり、かつpが1から6までの整数、好ましくは1から4までの整数（例えば、1、2、3、または4）であり、R11が水素原子、アルキル、または置換アルキルである-(CH2)mO(CH2)pCO2R11であり、；一方、R6およびR7の他方は、水素原子、ハロゲン（Cl、F、Br、I）、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、または置換アルコキシであり；
R8は、水素原子、ハロゲン（例えば、F、Cl、Br、I）、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、または置換アルコキシであり；ならびに
R9は、ハロゲン（例えば、Cl、F、Br、またはI）、ヒドロキシ、またはハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）などの0〜5個の独立したフェニル置換基である。
【００５８】
本発明のいくつかの態様において、R1は、水素原子；ハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）、ヒドロキシル、1〜3個のハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）もしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）；C1-6アルコキシ；または-(CH)qCO2R10であり、ここで、R10は水素原子またはC1-6アルキルであり、かつqは0〜4の整数（例えば、0、1、2、3、または4）である。
【００５９】
いくつかの他の態様において、R1は、水素原子；または-(CH)qCO2R10であり、ここで、R10はC1-6アルキルであり、かつqは0〜4の整数（0、1、2、または4）である。
【００６０】
なお他の態様において、R1は水素原子；または-CO2R10であり、ここでR10はメチルまたはエチルである。
【００６１】
本発明のいくつかの態様において、R2は、水素原子、ハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）、ヒドロキシル、1〜3個のハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）もしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）；1〜3個のハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）、もしくはヒドロキシル、もしくはアミノ基で置換されてもよいC1-6アルコキシ；またはハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）、1〜3個のハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）もしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル、ヒドロキシ、またはR10がH、C1-6アルキルであり、かつqが0〜4の整数（0、1、2、3、または4）である-(CH)qCO2R10から選択される、同じかもしくは異なる1〜5個の置換基で任意に置換されてもよいフェニルである。
【００６２】
いくつかの態様において、R2は、水素原子；1〜3個のハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）；またはハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）、1〜3個のハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）もしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキルから選択される同じかもしくは異なる1〜5個の置換基で置換されてもよいフェニルである。
【００６３】
なお他の態様において、R2は、水素原子；またはハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）、および1〜3個のハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）で置換されてもよいC1-6アルキルから選択される同じかもしくは異なる1〜5個の置換基で置換されてもよいフェニルである。
【００６４】
好ましい態様において、R2は水素原子またはトリフルオロメチルフェニルである。
【００６５】
本発明のいくつかの態様において、R2が置換されてもよいフェニルである場合、R3は、水素原子、ハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）、ヒドロキシル；1〜3個のハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）もしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチルもしくはイソブチル、またはシクロヘキソアルキル）；1〜3個のハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）もしくヒドロキシルもしくはアミノ基で置換されてもよいC1-6アルコキシである。R2が置換されてもよいフェニルではない場合、R3は、ハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）、1〜3個のハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）もしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル、ヒドロキシ、またはR10が水素原子もしくはC1-6アルキルであり、かつqが0〜4の整数（0、1、2、3、または4）である-(CH)qCO2R10から選択される1〜5個の同じもしくは異なる置換基で置換されてもよい-CH2CH2-フェニルである。
【００６６】
さらにいくつかの他の態様において、R2が置換されてもよいフェニルである場合、R3は、水素原子；1〜3個のハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）もしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチルもしくはイソブチル、またはシクロヘキソアルキル）である。R2が置換されてもよいフェニルではない場合、R3は、ハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）、1〜3個のハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）もしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル、ヒドロキシ、またはR10が水素原子もしくはC1-6アルキルであり、かつqが0〜4の整数（例えば、0、1、2、3、または4）である-(CH)qCO2R10から選択される1〜5個の同じもしくは異なる置換基で置換されてもよい-CH2CH2-フェニルである。
【００６７】
好ましい態様において、R2が置換されてもよいフェニルである場合、R3は、水素原子；またはR10が水素原子もしくはC1-6アルキルであり、かつqが0〜4の整数（例えば、0、1、2、3、または4）である（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチルもしくはイソブチル、またはシクロヘキソアルキル）、-(CH)qCO2R10である。R2が置換されてもよいフェニルではない場合、R3は、ハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）、または1〜3個のハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）で置換されてもよいC1-6アルキルから選択される1〜5個の同じもしくは異なる置換基でフェニル基が置換されてもよい-CH2CH2-フェニルである。
【００６８】
なお他の好ましい態様において、R2が置換されてもよいフェニルである場合、R3は、水素原子またはC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチルもしくはイソブチル、またはシクロヘキソアルキル）である。R2が置換されてもよいフェニルではない場合、R3は-CH2CH2-フェニルである。
【００６９】
本発明のいくつかの態様において、R4は、水素原子；ハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）；ヒドロキシル；1〜3個のハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）もしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）；1〜3個のハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）、ヒドロキシル、もしくはアミノ基で置換されてもよいC1-6アルコキシである。
【００７０】
なおいくつかの他の態様において、R4は、水素原子；1〜3個のハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）もしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）；または1〜3個のハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）もしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルコキシである。
【００７１】
好ましい態様において、R4は、水素原子；またはC1-6アルコキシ、好ましくはC1-4アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシなど）である。
【００７２】
本発明のいくつかの態様において、R5は、水素原子；ハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）；ヒドロキシル；1〜3個のハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）もしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）；1〜3個のハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）、ヒドロキシル、もしくはアミノ基で置換されてもよいC1-6アルコキシである。
【００７３】
なおいくつかの他の態様において、R5は、水素原子；1〜3個のハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）もしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）；または1〜3個のハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）、もしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルコキシである。
【００７４】
好ましい態様において、R5は、水素原子；またはC1-6アルコキシ、好ましくは、C1-4アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシなど）である。
【００７５】
本発明のいくつかの態様において、R6およびR7の一方は、nが0から6まで、好ましくは0〜4の整数（例えば、0、1、2、3、または4）であり、およびR11が、水素原子、1〜3個のハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）で置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）である-(CH2)nCO2R11もしくは-O(CH2)nCO2R11であるか；またはmが0から4までの整数（例えば、0、1、2、3、または4）であり、かつpが1から6まで、好ましくは1〜4の整数（例えば、1、2、3、または4）であり、およびR11が、水素原子、1〜3個のハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）で置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）である-(CH2)mO(CH2)pCO2R11であり；一方、R6およびR7の他方は、水素原子、ハロゲン（Cl、F、Br、I）、ヒドロキシ、1〜3個のハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）で置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）、1〜3個のハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）、ヒドロキシル、もしくはアミノ基で置換されてもよいC1-6アルコキシである。
【００７６】
他の態様において、R6およびR7の一方は、nが0から4までの整数（例えば、0、1、2、3、または4）であり、およびR11が、水素原子、1〜3個のハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）で置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）である-(CH2)nCO2R11もしくは-O(CH2)nCO2R11であるか；またはmが0から4までの整数（例えば、0、1、2、3、または4）であり、かつpが1から4までの整数（例えば、1、2、3、または4）であり、およびR11が、水素原子、1〜3個のハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）で置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）である-(CH2)mO(CH2)pCO2R11であり；一方、R6およびR7の他方は、水素原子、ハロゲン（Cl、F、Br、I）、ヒドロキシ、1〜3個のハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）で置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）、1〜3個のハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）、ヒドロキシル、もしくはアミノ基で置換されてもよいC1-6アルコキシである。
【００７７】
好ましい態様において、R6およびR7の一方は、nが0から4までの整数（例えば、0、1、2、3、または4）であり、およびR11が水素原子である-(CH2)nCO2R11もしくは-O(CH2)nCO2R11であるか；またはmが0から4までの整数（例えば、0、1、2、3、または4）であり、かつpが1から4までの整数（例えば、1、2、3、または4）であり、およびR11が水素原子である-(CH2)mO(CH2)pCO2R11であり；一方、R6およびR7の他方は、水素原子、ハロゲン（Cl、F、Br、I）、ヒドロキシ、1〜3個のハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）で置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）、1〜3個のハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）、ヒドロキシル、もしくはアミノ基で置換されてもよいC1-6アルコキシである。
【００７８】
なお他の好ましい態様において、R6およびR7の一方は、nが0から4までの整数（例えば、0、1、2、3、または4）であり、およびR11が水素原子である-(CH2)nCO2R11もしくは-O(CH2)nCO2R11であるか；またはmが0から4までの整数（例えば、0、1、2、3、または4）であり、かつpが1から4までの整数（例えば、1、2、3、または4）であり、およびR11が水素原子である-(CH2)mO(CH2)pCO2R11であり；一方、R6およびR7の他方は水素原子である。
【００７９】
本発明のいくつかの態様において、R8は、水素原子；ハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）；ヒドロキシル；1〜3個のハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）もしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）；1〜3個のハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）、ヒドロキシル、もしくはアミノ基で置換されてもよいC1-6アルコキシである。
【００８０】
他の態様において、R8は、水素原子；1〜3個のハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）もしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）；または1〜3個のハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）もしくはヒドロキシルで置換されてもよいC1-6アルコキシである。
【００８１】
好ましい態様において、R8は、水素原子；またはC1-6アルコキシ、好ましくは、C1-4アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシなど）である。
【００８２】
本発明のいくつかの態様において、R9およびR12は、独立して、0個から5個まで（例えば、0個、1個、2個、3個、4個、または5個）のフェニル置換基であり、これらは、水素原子、ハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）、ヒドロキシル、1〜3個のハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）もしくはヒドロキシル基で置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール、ヘテロアリール、複素環、-OR、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NRR、-NRR、-NRC(=O)R、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)NRR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-OC(=O)NRR、-SH、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2NR2、-NRSO2R、-NR2SO2R、-Si(R)3、または-OP(OR)3から独立して選択され、ここで、Rの各々の存在は、同じかもしくは異なり、かつ独立して、水素原子、C1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルもしくは置換複素環アルキルであるか、または同じ窒素原子に結合した任意の2つのR基は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成する。
【００８３】
本発明の他の態様において、R9およびR12は、独立して、0個から5個まで（例えば、0個、1個、2個、3個、4個、または5個）のフェニル置換基であり、これらは、水素原子、ハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）、ヒドロキシル、1〜3個のハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）もしくはヒドロキシル基で置換されてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルもしくはイソブチル）、C1-6ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、C1-6アルコキシ、またはアリールから独立して選択される。
【００８４】
本発明のなお他の態様において、R9およびR12は、独立して、0個から5個まで（例えば、0個、1個、2個、3個、4個、または5個）のフェニル置換基であり、これらは、水素原子、ハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）、ヒドロキシル、C1-6ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、またはC1-6アルコキシから独立して選択される。
【００８５】
本発明の好ましい態様において、R9およびR12は、独立して、0個から5個まで（例えば、0個、1個、2個、3個、4個、または5個）のフェニル置換基であり、これらは、水素原子、ハロゲン（例えば、Cl、F、Br、I）、ヒドロキシル、またはC1-4ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）から独立して選択される。
【００８６】
1つの特定のセットの態様において、R1、R5、およびR8は水素原子であり、化合物およびその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、または溶媒和物は式IIに従い：
2009510090.tif 000004
式中、R2、R3、R4、R6、R7、およびR9は上記に定義した通りである。
【００８７】
本発明の別の特定のセットの態様において、R2はフェニルまたは置換フェニルであり、R3は、水素原子、ハロゲン（Cl、F、Br、I）、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、または置換アルコキシのいずれかであり、その結果、このセットの態様において、化合物およびその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、または溶媒和物は式IIIに対応し：
2009510090.tif 000005
式中、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR12は上記に定義した通りである。
【００８８】
これらの態様のサブセットにおいて、R1、R5、およびR8は水素原子であり、化合物およびその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、または溶媒和物は式IVに従い：
2009510090.tif 000006
式中、R3、R4、R6、R7、R9、およびR12は上記に定義した通りである。
【００８９】
本発明の別の特定のセットの態様において、R2は、水素原子、ハロゲン（Cl、F、Br、I）、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、または置換アルコキシのいずれかであり、R3は-CH2CH2-フェニルであり、その結果、このセットの態様において、化合物およびその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、または溶媒和物は式Vに対応し：
2009510090.tif 000007
式中、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR12は上記に定義した通りである。
【００９０】
これらの態様のサブセットにおいて、R1、R5、およびR8は水素原子であり、化合物およびその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、または溶媒和物は式VIに従い：
2009510090.tif 000008
式中、R2、R4、R6、R7、R9、およびR12は上記に定義した通りである。
【００９１】
本発明の他の態様において、式I〜VIのすべての化合物で、R6またはR7のいずれかの一方が、-L-C(O)OH、-L-CH=CHC(=O)OH、-L-C(=O)NH2、-L-C(=O)NH(C1-3アルキル)、-L-C(=O)N(C1-3アルキル)2、-L-S(=O)2(C1-3アルキル)、-L-S(=O)2NH2、-L-S(=O)2N(C1-3アルキル)2、-L-S(=O)2NH(C1-3アルキル)、-L-C(=O)NHOH、-L-C(=O)CH2NH2、-LC(=O)CH2OH、L-C(=O)CH2SH、-L-C(O)NHCN、-L-スルホ、-L-(2,6 ジフルオロフェノール)、-L-ホスホノ、および-L-テトラゾリルを含むカルボン酸のバイオイソスター（bioisostere）で置換され；
ここで、Lは飽和、部分飽和、または不飽和であり得、-(CH2)n-(CH2)n-、-(CH2)nC(=O)(CH2)n-、-(CH2)nNH(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)n-、および-(CH2)nS(CH2)n-からなる群より選択され、各nは、0、1、2、3、4、5、6、7、および8から独立して選択される整数であり、各炭素は、1個または複数のC1-3アルキルまたはC3-5シクロアルキルで置換されてもよい。しかし、本発明の化合物は、化合物4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-4-フェニル-ピロール-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド（CAS登録番号No. 197904-68-0）を具体的に除外する。
【００９２】
特定の態様において、本発明は、以下の表1に同定される具体的な化合物を提供する。
【００９３】
（表１）化合物例
2009510090.tif 000009
2009510090.tif 000010
2009510090.tif 000011
2009510090.tif 000012
2009510090.tif 000013
2009510090.tif 000014
【００９４】
理論によって束縛されることを望まないが、本発明の化合物は、患者の脳内の細胞によるAβ42ペプチドの分泌を減少することができ、それによって、患者の脳内のAβ42ペプチド濃度を低下させ、Aβ42ペプチドを含むアミロイド斑の形成または沈着の速度を減少すると考えられている。その際、本発明の化合物は、本発明の方法に従って、Aβ42ペプチドを含むアミロイド斑の沈着によって特徴付けられる神経変性疾患を治療および/または予防するために有用であると考えられている。従って、以下で詳細に説明される本発明の1つの局面において、AD、MCI、CAA、またはDS関連認知症を治療する方法が提供され、この方法は、このような治療を必要とする患者を同定する工程、およびAβ42を低下させる本発明の化合物の有効量をその患者に投与する工程を含む。好ましくは、本発明の方法において使用される化合物は、以下の実施例において記載されるようなAβ42分泌のアッセイにおいて、100μMの濃度で、細胞によるAβ42分泌を少なくとも10、20、30、40、または50パーセント減少可能である。
【００９５】
本発明の方法における使用のための好ましい化合物は、以下の実施例において記載されるようなAβ42分泌のアッセイにおいて、100μM以下、より好ましくは10μM以下、およびなおより好ましくは1μM以下のIC50を有するものである。
【００９６】
本発明における使用のための化合物は、互変異性の現象を示してもよいのに対して、本明細書中の式の図は、可能な互変異性型の1つのみを明示的に示すことが理解される。それゆえに、本明細書では、式は、示された化合物の任意の互変異性型を表すことが意図され、示された化合物は、式の描写によって示される特定の互変異性体型にのみ限定されるわけではないことが理解されるべきである。
【００９７】
本発明における使用のための化合物のいくつかは、単一の立体異性体（すなわち、他の立体異性体を本質的に含まない）、ラセミ化合物、ならびに/またはエナンチオマーおよび/もしくはジアステレオマーの混合物として存在してもよい。すべてのこのような単一の立体異性体、ラセミ化合物、およびその混合物は、本発明の範囲内にあることが意図される。好ましくは、光学的に活性である本発明の化合物は、光学的に純粋な型で使用される。
【００９８】
加えて、本発明の化合物は、不斉中心を有することができ、および/またはシスもしくはトランス誘導体の型で存在することができる。本発明は、ラセミ化合物、シスおよびトランス化合物の混合物を網羅し、独立して取られたシス誘導体およびトランス誘導体を有する光学的に活性な生成物もまた網羅する。これらの純粋な生成物は、当業者に公知である方法によって、特にクロマトグラフィーによって、とりわけ、光学異性体の場合にはキラルカラム上で得られる。
【００９９】
重要なことに、上記に提示された式は、同定された構造の溶媒和型ならびに不溶媒和型を網羅することが意図される。例えば、式I〜VIは、水和型と非水和型の両方の示された構造の化合物を含む。溶媒和物の他の例には、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミンと組み合わせた構造が含まれる。
【０１００】
式I〜VIの化合物および表1に具体的に同定されている化合物に加えて、本発明には、このような化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に活性な代謝物、および薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１０１】
「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、生理学的な条件下で、または加溶媒分解によって、特定の化合物またはこのような化合物の薬学的に許容される塩に転換され得る化合物である。
【０１０２】
「薬学的に活性な代謝物」は、身体中での特定の化合物またはその塩の代謝を通して産生される薬理学的に活性な生成物を意味することを意図する。化合物の代謝物は、当技術分野において公知であるルーチンの技術を使用して同定されてもよく、それらの活性は、本明細書に記載されるものなどの試験を使用して決定されてもよい。
【０１０３】
化合物のプロドラッグおよび活性代謝物は、当技術分野において公知であるルーチンの技術を使用して同定されてもよい。例えば以下を参照されたい：Bertolini, G. et al., J. Med. Chem., 40, 2011-2016 (1997); Shan, D. et al, J. Pharm. Sci., 86 (7), 756-767; Bagshawe K., Drug Dev. Res., 34, 220-230 (1995); Bodor, N.; Advance in Drug Res., 13, 224-331 (1984); Bundgaard, H., Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); およびLarsen, I. K., Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)。
【０１０４】
「薬学的に許容される塩」は、特定の化合物の遊離の酸および塩基の生物学的な有効性を保持し、かつ生物学的にまたは他の点で望ましくないわけではない塩を意味することが意図される。本発明における使用のための化合物は、十分に酸性の官能基、十分に塩基性の官能基、または両方の官能基を保有してもよく、従って、任意の多数の無機塩基または有機塩基、および無機酸または有機酸と反応して、薬学的に許容される塩を形成してもよい。例示的な薬学的に許容される塩には、本発明の化合物の、無機物または有機酸または無機塩基との反応によって調製される塩が含まれる。
【０１０５】
本発明における使用のための化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容される塩は、当技術分野において利用可能な任意の適切な方法、例えば、無機酸との遊離塩基の処理によって調製されてもよい。本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容される塩は、任意の適切な方法、例えば、無機塩基または有機塩基との遊離酸の処理によって調製されてもよい。
【０１０６】
薬学的組成物
本発明は、本発明に従う治療用Aβ42低下化合物、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む薬学的組成物もまた提供する。このような薬学的組成物は、このような治療を必要とする患者に、治療有効量または予防有効量の治療化合物を送達するために製剤化される。
【０１０７】
式I〜VIの化合物を有する組成物が、本発明の治療レジメンに従って、このような治療を望んでいるかまたは必要としている個体に投与される場合、これは、認知機能の低下、生化学的疾患マーカー、ならびに/またはアミロイド斑の形成もしくは蓄積によって特徴付けられる神経変性障害と関連するアミロイド斑の形態、および病理の改善または緩和を提供する。本発明の薬学的組成物は、1種または複数の薬学的に許容される塩、賦形剤、または担体とともに製剤化される。この薬学的組成物は、経口的に、好ましくは、錠剤もしくはカプセルの剤形で、または任意の他の有効な経路によって送達することができる。
【０１０８】
本発明のこの局面の特定の態様において、調剤は、有効量の式I〜VIの化合物、薬学的に許容される塩、放出剤、担体もしくは賦形剤、およびさらなる任意の成分から構成される薬学的組成物として提供される。
【０１０９】
典型的には、式I〜VIの化合物は、全身の体重に基づき、1日あたり、約0.01μg/kgから約100mg/kgまでの量で有効であり得る。活性成分（または式I〜VIの複数の化合物が治療のために使用される場合には複数の成分）がすべて一度に投与されてもよく、または所定の時間間隔で投与される多数のより少ない用量に分割されてもよい。各投与のための適切な単位用量は、例えば、約1μgから約2000mgまで、好ましくは、約5μgから約1000mgまでであり得る。併用療法（下記）の場合、1種または複数の他の治療化合物の治療有効量を、別個の薬学的組成物で投与することができ、または、式I〜VIの化合物を含む本発明に従う薬学的化合物に含めることもできる。このような他の治療化合物の多くの薬理学および毒物学は、当技術分野において公知である。例えば、Physicians Desk Reference, Medical Economics, Montvale, NJ; およびThe Merck Index, Merck & Co., Rahway, NJを参照されたい。当技術分野において使用されるこのような化合物の治療有効量および適切な単位投薬量範囲は、本発明において等しく適用可能であり得る。
【０１１０】
上記に示される投薬量範囲は例示のみであり、本発明の範囲を限定することを意図しないことが理解されるべきである。各活性化合物についての治療有効量は、当業者に明白であるように、使用される化合物の活性、患者の身体中での活性化合物の安定性、軽減される状態の重篤度、治療される患者の全体重、投与の経路、吸収の容易さ、分布、および身体による活性化合物の排出、治療される患者の年齢および感受性などを含むがこれらに限定されない要因により変化し得る。投与量は、このような要因が時間とともに変化するのにつれて、調製することができる。
【０１１１】
治療方法
本発明は、このような治療を必要とする患者を治療する際の使用のための治療方法を提供する。これらの方法は、本発明の薬学的組成物の投与によって、このような治療を必要とする患者へ、本発明のAβ42低下ピロール誘導体の有効量を投与する工程を通常含む。
【０１１２】
第1段階として、本発明の治療方法は、このような治療を必要とする患者の同定を必要とする。この第1段階は、認知機能の評価、生化学マーカーのアッセイ、および/またはアミロイド斑の数、密度、サイズ、もしくは形態の同定を含む、当技術分野において公知である任意の適切な技術を通じて達成することができる。
【０１１３】
ADなどの神経変性疾患において観察される認知機能の低下は、認識力テストによって特徴付けすることができる。認知機能の低下を緩和することが、プラセボで処理された個体と比較して、少なくとも25%、より好ましくは少なくとも40%、およびさらにより好ましくは少なくとも60%であることが好ましい。
【０１１４】
特定の態様において、本発明は、ADを予防するか、またはその症状の発症を有意に遅延させる方法に関する。この態様に従って、このような治療を必要とする個体に、式I〜VIの化合物の治療有効量を含む組成物を投与する工程を含む、ADを予防するための方法が提供される。この態様の方法は、ADの症状の発症、ADの発症、および/またはこの疾患の進行を予防または遅延させるために有用である。これらの態様において、このような治療を必要とする患者は、ADの症状をまだ示していないが、この疾患を発症するリスクがある人であってもよい。または、治療される患者は、MCIに罹患しているかもしれないが、ADであるとまだ臨床的に診断されていない。ADを発症するリスクがある個体は、当技術分野における任意の許容される方法によって同定することができる。上記に記述されるように、このような方法は、任意の適切な方法による、疾患の家族歴の分析による、または家系分析を通しての遺伝子型決定を含むことができる。遺伝子型決定を通してリスクを決定する方法には、核酸配列決定、選択的ハイブリダイゼーション、対立遺伝子特異的増幅などによる遺伝子型の決定が含まれる。加えて、血漿もしくは血清中のAβ42ペプチド濃度、またはアミロイド斑の数、密度、サイズ、および形態などの種々のバイオマーカーが、本発明の方法を使用して治療または予防することができる神経変性疾患を発症するリスクを個体が有するか否かを評価するために使用することができる。
【０１１５】
本発明の上記の種々の方法は、インビトロで細胞を、または温血動物、特に哺乳動物、より具体的にはヒトを、本発明に従う化合物の有効量で処理する工程によってもまた実施することができ、またはこの工程を含むことができる。本明細書で使用される場合、「...を...の化合物で処理する」という語句は、細胞または動物に化合物を投与すること、または細胞もしくは動物の内部での化合物の存在もしくは形成を引き起こすために化合物または別の作用物質を細胞もしくは動物に投与することのいずれかを意味する。好ましくは、本発明の方法は、インビトロで細胞、もしくは温血動物、特に哺乳動物、より具体的にはヒトに、本発明に従う化合物の有効量を含む薬学的組成物を投与する工程を含む。
【０１１６】
併用療法
本発明は、AD、MCI、およびCAAを治療または予防し、ならびにDSにおける認知症の進行を遅らせるための併用療法のストラテジーをさらに提供する。本発明のこの局面に従って、治療を必要とする個体は、式I〜VIの治療量の本発明の化合物、ならびにNSAID（non-steroidal anti-inflammatory drug）、COX-2阻害剤（シクロオキシゲナーゼ-2）、β-セレクターゼ阻害剤、R-フルルビプロフェン、およびγ-セクレターゼ阻害剤からなる群より選択される化合物を投与される。
【０１１７】
提供される併用療法の方法は、Aβ42レベルを減少させる際に相乗効果を提供すると考えられており、ADおよびMCIを予防するため、ならびにDSにおける認知症の進行を遅らせるためにとりわけ有効であると考えられている。併用療法において使用される治療レジメンは、活性成分の組み合わせを含む薬学的組成物の投与、または各々が少なくとも1種の活性成分を含む別個の組成物の同時投与を含むことができる。さらに、活性成分の投与は、異なる時点で、および/または異なる経路を介して実施することができる。例えば、少なくとも1種の活性成分を含む組成物は午前中に投与することができ、少なくとも1種の異なる活性成分を含む組成物は夜夕方に投与することができる。別の例は、少なくとも1種の活性成分を有する組成物の経口的投与を含む一方、少なくとも他の活性成分を有する第2の組成物は静脈内投与される。
【０１１８】
上記の利点に加えて、理論によって束縛されることを望まないが、式I〜VIの治療化合物がニューロンの死滅の速度を遅延可能であると考えられている。従って、式I〜VIの化合物は、インビボで作用して、このような治療の非存在下で存在しているかまたは存在していたと考えられるニューロンの死滅の速度を遅らせることによって、ADおよびMCIを治療および/もしくは予防し、ならびにDSにおける認知症の進行を遅らせるとも考えられている。
【０１１９】
合成の方法
本発明の別の局面に従って、式（VII）を有する化合物：
2009510090.tif 000015
および式VIIIを有する化合物を提供する工程：
2009510090.tif 000016
ならびにこれらの2つの化合物を式IIIの化合物を形成するための条件下で反応させる工程を含み、式中、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR12は上記に定義された通りである、合成方法が提供される。詳細な例および使用条件は以下の実施例1〜3において提供される。
【０１２０】
本発明の別の局面において、式IXを有するケトン化合物：
2009510090.tif 000017
および式VIIIを有するアニリン化合物を提供する工程：
2009510090.tif 000018
ならびにこれらの2つの化合物を式Vの化合物を形成するための条件下で反応させる工程を含み、式中、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR12は上記に定義された通りである、式Vを有する化合物を作製するための合成方法が提供される。詳細な例および使用条件は以下の実施例1〜3において提供される。
【０１２１】
実施例
実施例1：Sila-Stetter反応を経由する代表的なケトン/アルデヒド出発材料の合成
2009510090.tif 000019
1,3-ジフェニル-ペンタン-1,4-ジオン：1-トリメチルシラニル-エタノン（1.15 mL; 8.02 mmol）、続いてDBU（0.18 mL; 1.2 mmol）を、乾燥THF（5 mL）中の3-エチル-5-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルチアゾリウムブロミド（304 mg; 1.21 mmol）の懸濁液に加えた。この混合物を70℃で4分間加熱し、室温近くまで冷却し、次いで、カルコン（833 mg; 4.00 mmol）および2-プロパノール（1.22 mL; 15.9 mmol）を加えた。この反応液は脱気し、窒素下で70℃にて反応させた。24時間後、この反応物はロータリーエバポレーターで濃縮した。酢酸エチル（25 mL）を加え、これをH2O（3×3 mL）および飽和NaCl（2×3 mL）で洗浄した。有機部分を乾燥させ（MgSO4）、EtOAcで洗浄しながら、シリカを通して濾過した。粗生成物をシリカ（2 g）に吸着させ、次いで、MPLC（ヘキサングラジエント中0→20% EtOAcを使用する40gのシリカ）によって精製した。純粋な生成物が、透明な無色粘性液体として得られた（980 mg; 97%）。
2009510090.tif 000020
【０１２２】
実施例2：代表的なカルコン（(E)-1,3-ジフェニル-プロペノン）形成
2009510090.tif 000021
(E)-1-フェニル-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロペノン：水酸化ナトリウム水溶液（1 M; 2.0 mL; 2.0 mmol）を、無水エタノール（10 mL）中の3-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒド（592 mg; 3.40 mmol）および1-フェニル-エタノン（400μL; 3.42 mmol）の溶液に加えた。3時間後、pptを収集し、5:1 EtOH:H2Oで洗浄し、次いで、真空中で乾燥させて、クリーム色の固形物を得た（652 mg; 69%）。
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【０１２３】
実施例3：代表的なStetter反応
2009510090.tif 000023
1,3-ジフェニル-ヘキサン-1,4-ジオン：無水エタノール（3.0 mL）中の(E)-1,3-ジフェニル-プロペノン（1.042 g; 5.00 mmol）、プロピオンアルデヒド（0.40 mL; 5.6 mmol）、3-エチル-5-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルチオゾリウムブロミド（126 mg; 0.500 mmol）、およびトリエチル-アミン（0.42 mL; 3.0 mmol）の混合物を脱気し、次いで、70℃で25時間加熱した。さらに80℃で1.5時間後、有機揮発物質をロータリーエバポレーターで除去した。EtOAc（25 mL）を加え、この溶液を水（3×5 mL）および飽和NaCl（2×5 mL）で洗浄し；次いで乾燥させ（MgSO4）、シリカを通して濾過し、およびEtOAcで洗い流した。粗生成物をシリカ（2.0 g）に吸着させ、次いで、MPLC（ヘキサングラジエント中0→20% EtOAcを使用する40gのシリカ）によって精製した。純粋な生成物は、透明な淡褐色液体として得られた（760 mg; 57%）。
2009510090.tif 000024
【０１２４】
実施例4：代表的なピロール形成−4-[4-(2-メチル-3,5-ジフェニル-ピロール-1-イル)-フェニル]-酪酸の合成
2009510090.tif 000025
4-[4-(2-メチル-3,5-ジフェニル-ピロール-1-イル)-フェニル]-酪酸：酢酸（2 mL）中の1,3-ジフェニル-ペンタン-1,4-ジオン（104 mg; 0.412 mmol）および4-(4-アミノ-フェニル)-酪酸（89 mg; 0.497 mmol）の溶液を120℃で加熱した。6時間後、反応物をロータリーエバポレーターで濃縮した。酢酸エチル（5 mL）を加え、これをH2O（1×2 mL）および飽和NaCl（1×3 mL）で洗浄した。有機部分を乾燥させ（MgSO4）、EtOAcで洗浄しながら、シリカを通して濾過した。粗生成物をシリカ（0.3 g）に吸着させ、次いで、MPLC（ヘキサングラジエント中0→50% EtOAcを使用する12gのシリカ）によって精製した。純粋な生成物は、白色固形物として得られた（115 mg; 71%）。
2009510090.tif 000026
【０１２５】
実施例5：さらなる変換
2009510090.tif 000027
3-[1,3]ジチアン-2-イル-1,3-ジフェニル-プロパン-1-オン：n-BuLi（ヘキサン中2.5 M; 7.50 mL; 18.8 mmol）を、2分間にわたって、-78℃の乾燥THF（20 mL）中の[l,3]ジチアン（1.876 g; 15.6 mmol）に加えた。次いで、1.5時間にわたって-20℃に温めた反応物（rxn）を-78℃に冷却し、カルコン（3.239 g; 15.6 mmol）を一度に加えた。6時間後、反応を飽和NH4Clでクエンチした。水/有機物抽出に続き、MPLC（ヘキサングラジエント中のジクロロメタンを用いるシリカ溶出）による部分精製を行い、[1,2]および[1,4]付加生成物の混合物を得た。
2009510090.tif 000028
【０１２６】
4-オキソ-2,4-ジフェニル-ブチルアルデヒド：CaCO3（483 mg; 4.83 mmol）、続いてヨードメタン（3.0 mL; 48 mmo）を、8:1（v:v）CH3CN:H2O（18 mL）中の上記のジチアン混合物（316 mg）の懸濁液に加えた。室温にて21時間後、反応物をロータリーエバポレーターで濃縮し；水/EtOAcで分配/抽出し；乾燥させ（MgSO4）；および最終的にシリカの栓を通して濾過し、EtOAcを用いて洗い流して、濃縮の際に淡黄色液体を得た。
2009510090.tif 000029
2009510090.tif 000030
【０１２７】
1-ブロモ-4-フェニル-ブタン-2-オン：（i）乾燥THF（50 mL）中の3-フェニル-プロピオニルクロリド（2.0 mL; 13.5 mmol）の溶液を、6分間にわたって、乾燥THF（50 mL）中のジアゾメチル-トリメチル-シラン（ヘキサン中2.0 M; 15 mL; 30 mmol）の0℃溶液に加えた。3時間後、反応物を液体まで濃縮した。（ii）HBr水溶液（48%; 約2.5等量）を、0℃のAcOH（30 mL）中のこの粗物質の溶液に一度に加えた。10分後、反応物を濃縮した。EtOAc（50 mL）を加え、この溶液を、水（2×15 mL）、飽和NaHCO3（3×15 mL）、水（1×15 mL）、および飽和NaCl（2×15 mL）で洗浄した。MgSO4での乾燥、EtOAc洗浄を伴うシリカのパッドを通しての濾過、および油状物への濃縮後、粗物質は、MPLC（ヘキサングラジエント中の0-->20% EtOAを伴うSiO2）によって精製し、オフホワイトの固形物としてブロモメチルケトンを得た。
2009510090.tif 000031
【０１２８】
2-ベンゾイル-4-オキソ-6-フェニル-ヘキサン酸エチルエステル：純粋な3-オキソ-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル（95%; 0.80 mL; 4.4 mmol）を、1.5分間にわたって、0℃のTHF（4.4 mL）中のKO-t-Bu（THF中1.0 M; 4.40 mL; 4.4 mmol）の溶液に加えた。20分後、上記の個体ブロモメチルケトン（910 mg; 4.0 mmol）を一度に加えた。さらに2時間後、反応をクエン酸水溶液でクエンチした。有機揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去し、次いで、生成物をEtOAc（25 mL）で抽出した。この溶液を水（2×8 mL）、飽和NaCl（1×8 mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、EtOAc洗浄を伴ってシリカの栓を通して濾過し、および濃縮した。生成物は、MPLC（シリカ；ヘキサングラジエント中0-->35% EtOAc）によって精製し、透明な無色液体を生じた（1.199 g; 97%）。
2009510090.tif 000032
2009510090.tif 000033
【０１２９】
(3-アミノ-フェノキシ)-酢酸：（3-ニトロ-フェノキシ)-酢酸（1.978 g; 10.0 mmol）を、AcOH-EtOH-MeOH中の接触水素化（10% Pd-C; 45 psi H2）によって還元し、次いで、珪藻土を通して濾過し、および濃縮して、表題のアニリンを生じた。LC-MS 168 ([M+H]+)。
2009510090.tif 000034
【０１３０】
3-(4-ニトロ-フェノキシ)-プロピオン酸メチルエステル：純粋なAcCl（0.27 mL; 3.8 mmol）を、乾燥MeOH（8.0 mL）中の3-(4-ニトロ-フェノキシ)-プロピオン酸（1.591 g; 7.53 mmol）の懸濁液に加えた。溶液が形成し、続いてpptが形成した。4℃で一晩の攪拌後、濾過により、白色微結晶性固体として生成物を収集した（1.316 g; 78%）。母液はHPLCにより純粋な生成物を含んだ。LC-MS 226 ([M+H]+)。
【０１３１】
3-(4-アミノ-フェノキシ)-プロピオン酸メチルエステル：上記のニトロアレーン（1.597 g; 7.1 mmol）を、接触水素化（1 atmのH2下で10:1 無水EtOH:AcOH（22 mL）中の10% Pd-C;（50 mg））によって還元した。16時間後、反応物を濃縮した。EtOAcを加え、反応物をシリカのパッドを通して濾過し、次いで、飽和NaHCO3、50%飽和NaCl、および飽和NaClで洗浄した。この溶液をMgSO4で乾燥させ、EtOAcを用いてシリカを通して濾過し、およびえび茶色液体まで濃縮し、これは静置すると固化した（1.316 g; 95%）。LC-MS 196 ([M+H]+)。
2009510090.tif 000035
【０１３２】
[メチル-(4-ニトロ-ベンゾイル)-アミノ]-酢酸メチルエステル：4-ニトロ-ベンゾイルクロリド（1.396 g; 7.52 mmol）、メチルアミノ-酢酸メチルエステル塩酸塩（1.264 g; 9.06 mmol）およびトリエチル-アミン（2.40 mL; 17.2 mmol）をDCM（35 mL）中で反応させた。2時間後、反応物を水（1×10 mL）、1 M HCl（2×10 mL）、水（1×10 mL）、および飽和NaHCO3（2×10 mL）で洗浄した。MgSO4での乾燥、10:1 DCM:i-PrOH洗浄を用いるシリカを通した濾過、および濃縮後、生成物をMPLCによって精製し（シリカ；DCM勾配中0-->10% i-PrOH）、回転異性体の混合物として淡黄色-オレンジ色固形物を得た（1.394 g; 73%）。
2009510090.tif 000036
【０１３３】
[(4-アミノ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-酢酸メチルエステル：上記のニトロアレーン（136 mg; 0.539 mmol）を、接触水素化（1 atmのH2下でAcOH（2 mL）中の10% Pd-C）によって還元した。反応はHPLCによってモニターした。25時間後、反応物を濾過し（0.45μm）、次いで、そのままで使用した。
2009510090.tif 000037
【０１３４】
1-(3-カルボキシ-フェニル)-5-フェネチル-2-フェニル-1H-ピロール-3-カルボン酸：固体NaOH（90 mg; 2.3 mmol）を、160℃でエチレングリコール（2.0 mL）中の1-(3-カルボキシ-フェニル)-5-フェネチル-2-フェニル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル（157 mg; 0.357 mmol）の溶液に加えた。1.6時間後、反応物を冷却し、次いで、1 M HCl（5 mL）でクエンチした。生成物をEtOAc（3×3 mL）に抽出し、この溶液を水（3×3 mL）および飽和NaCl（2×3 mL）で洗浄した。MgS04での乾燥、EtOAc洗浄を伴うシリカを通しての濾過、および濃縮後、粗生成物を得た。LC-MS 412 ([M+H]+)。
【０１３５】
3-(2-フェネチル-5-フェニル-ピロール-1-イル)-安息香酸：TFA（5 mL）中の上記の二酸の溶液を、マイクロ波の中で100℃にて180秒間加熱した。この反応物を濃縮した。EtOAc（8 mL）を加え、これを水（2×2 mL）および飽和NaCl（2×2 mL）で洗浄し；次いで、MgSO4で乾燥させ、EtOAc洗浄を用いるシリカを通しての濾過、濃縮を行い、次いで、MPLC（シリカ；ヘキサングラジエント中の0-->60% EtOAc）によって精製し、オフホワイト固形物として生成物（21 mg）を得た。
2009510090.tif 000038
2009510090.tif 000039
【０１３６】
3-[4-(2-メチル-3,5-ジフェニル-ピロール-1-イル)-フェノキシ]-プロピオン酸：THF（1.0 mL）/MeOH（0.5 mL）/H20（0.4 mL）中の3-[4-(2-メチル-3,5-ジフェニル-ピロール-1-イル)-フェノキシ]-プロピオン酸メチルエステル（51 mg; 0.12 mmol）およびLiOH（5.4 mg; 0.23 mmol）の混合物を40℃で4時間加熱し、次いで、クエン酸水溶液でクエンチした。生成物はEtOAcに抽出し、次いで水および飽和NaClで洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させ、EtOAc洗浄を伴うシリカを通して濾過し、濃縮し、次いで、MPLC（シリカ；ヘキサングラジエント中の0-->100% EtOAc）によって精製し、灰色固形物として粗生成物（9 mg）を得た。
2009510090.tif 000040
【０１３７】
実施例6：選択した実施例の化合物の合成
上記の実施例において提示された一般的な反応スキームおよび変換反応を使用して、本発明の化合物は、以下の表2において同定される出発材料から合成することができる。
【０１３８】
（表２）出発材料および合成される実施例の化合物
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【０１３９】
実施例7：Biosource ELISAキット（Camarillo, CA）を用いるアミロイドβペプチドの検出
本発明は、Aβ42レベルを低下させるための組成物および方法を提供する。化合物および組成物が培養細胞中のAβレベルを調節可能であるか否かを試験するために、サンドイッチ酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）を利用して、分泌されたAβ（Aβ42および/またはAβ40のレベル）を測定する。本実施例において、広範囲型（wide type）APP695を発現しているH4細胞は、6ウェルプレートのウェルあたり200,000細胞で播種され、5% CO2とともに37℃で一晩インキュベートした。細胞は、ビヒクル（DMSO）または1.25μM、2.5μM、5.0μMおよび10.0μM（ならびに望ましい場合、他の濃度）の試験化合物を含む1.5 ml培地で、24時間または48時間処理する。処理された細胞からの上清はエッペンドルフチューブに収集し、将来の分析のために-80℃で凍結する。
【０１４０】
アミロイドペプチド標準を再構築（reconstitute）し、凍結試料を融解する。試料および標準は、適切な希釈剤で希釈し、作業洗浄緩衝液でプレートを4回洗浄し、ペーパータオル上で軽く叩いて乾燥させる。ウェルあたり100μLのペプチド標準、対照、および分析される試料の希釈物を加える。プレートは、室温で軌道プレートシェーカー上で振盪しながら2時間インキュベートした。次いで、プレートは、作業洗浄緩衝液で4回洗浄し、ペーパータオル上で軽く叩いて乾燥させる。検出抗体溶液をリザーバーに注ぎ、100μL/ウェルの検出抗体溶液をプレートに直に加える。このプレートを、振盪しながら室温で2時間インキュベートし、次いで、作業洗浄緩衝液で4回洗浄し、ペーパータオル上で軽く叩いて乾燥させる。次いで、二次抗体溶液をリザーバーに注ぎ、100μL/ウェルの二次抗体溶液をプレートに直接加える。このプレートを、振盪しながら室温で2時間インキュベートし、作業洗浄緩衝液で5回洗浄し、ペーパータオル上で軽く叩いて乾燥させる。
【０１４１】
100μLの安定化色素原を各ウェルに加え、ウェル中の液体は青色に変化し始める。プレートは室温および暗所で30分間インキュベートする。100μLの停止溶液を各ウェルに加え、このプレートを穏やかに軽く叩いて混合し、青色から黄色への溶液の色の変化を生じる。各ウェルの吸収は、安定化色素原および停止溶液の各100μLから構成される色素原ブランクに対して、プレートリーダーがブランクである450nmにおいて読み取る。このプレートは、停止溶液の添加の2時間以内に読み取る。標準の吸収は、標準濃度に対してプロットし、未知試料および対照の濃度を計算する。
【０１４２】
実施例8：Innogenetic ELISAキット（Gent, Belgium）を用いるアミロイドβペプチドの検出
本発明は、Aβ42レベルを低下させるための組成物および方法を提供する。化合物および組成物がAβレベルを調節することが可能であるか否かを試験するために、サンドイッチ酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）を利用して、分泌されたAβ42および/またはAβ40のレベルを測定する。本実施例において、広範囲型APP695を発現するH4細胞を、6ウェルプレート中の各ウェルあたり200,000細胞でまき、37℃にて、5% CO2で一晩インキュベートする。細胞は、ビヒクル（DMSO）または1.25μM、2.5μM、5.0μMおよび10.0μMの濃度の試験化合物を含む1.5 ml培地で、24時間または48時間処理する。処理された細胞からの上清はエッペンドルフチューブに収集し、将来の分析のために-80℃で凍結する。
【０１４３】
ウェルあたり130μLの試料、標準、およびブランクを96ウェルポリプロピレンプレートに加える。ポリプロピレンプレートから200μLの試料、標準、およびブランクを抗体コートプレートに加える。適切な数のストリップを有するストリップホルダーを抗体コートプレートに適用し、ストリップを接着シーラーで覆う。次いで、プレートを、軌道プレートシェーカー上で振盪しながら、室温で3時間インキュベートする。
【０１４４】
一次抗体溶液を、1:100の割合で、コンジュゲート希釈剤（Conjugate Diluent）1とともに調製する。抗体コートプレートの各ウェルを400μL洗浄溶液で5回洗浄し、100μLの調製した一次抗体溶液を各ウェルに加える。ストリップをプレートに適用し、接着シーラーで覆い、およびプレートを、軌道プレートシェーカー上で振盪しながら室温で1時間インキュベートする。
【０１４５】
二次抗体（コンジュゲート2）溶液を、1:100の割合で、コンジュゲート希釈剤2とともに調製する。抗体コートプレートの各ウェルを400μL洗浄溶液で5回洗浄し、100μLの調製した二次抗体溶液を各ウェルに加える。ストリップを適用し、接着シーラーで覆い、およびプレートを、軌道プレートシェーカー上で振盪しながら室温で30分間インキュベートする。次いで、抗体コートプレートの各ウェルを、400μL洗浄溶液で5回洗浄する。
【０１４６】
基質溶液を、HRP基質緩衝液で基質を100倍希釈することによって調製する。調製した100μLの基質を、抗体コートプレートの各ウェルに加える。ストリップを適用し、接着シーラーで覆い、およびプレートは室温で30分間インキュベートする。次いで、100μL停止溶液を各ウェルに加えて、反応を停止する。ストリップホルダーを注意深くテーピングし、徹底的な混合を確実にする。リーダーをブランクとし、ウェル中の溶液の吸収を450 nmで読み取る。標準の吸収を標準濃度に対してプロットし、標準曲線を使用して試料の濃度を計算する。
【０１４７】
実施例9：Signet Laboratories（Dedham, MA）からの抗体を用いるアミロイドβ1-40（Aβ40）の特異的検出
分泌されたAβ40レベルは、Signet Laboratoriesからの抗体を使用するサンドイッチELISAを用いてもまた測定した。典型的には、供給業者によって推奨されるように、Maxisorpプレート（Nalge Nunc International. Rochester, NY）を、ヒトアミロイドβタンパク質に対するマウスモノクローナル抗体（クローン6E10）（カタログ番号9320-10; Signet Laboratories, Dedham, MA）でコーティングした。細胞培養上清からのアミロイド抗原は、試料の適切な希釈物をインキュベートすることによってプレート上に捕捉した。結合したアミロイドペプチドAβ40は、Aβ40に対するアフィニティー精製されたウサギポリクローナル抗体（カタログ番号9130-005; Signet Laboratories, Dedham, MA）とともにインキュベートすることによって検出した。次いで、結合した抗体の量は、ペルオキシダーゼコンジュゲートのアフィニティー精製されたロバ抗ウサギIgG（カタログ番号711-035-152; Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA）を用いて測定した。ある例においては、Aβ40に対する、アフィニティー精製されたウサギポリクローナル抗体はビオチン化されていた（カタログ番号9133-005; Signet Laboratories, Dedham, MA）。これらの場合において、結合した抗体は、西洋ワサビペルオキシダーゼとコンジュゲートされたストレプトアビジン（カタログ番号RPN1231, Amersham Biosciences, GE Healthcare, Piscataway, NJ）を用いて検出した。両方の場合において、結合したペルオキシダーゼの量を、QuantaBlu蛍光発生ペルオキシダーゼ基質キット（カタログ番号15169; Pierce Biotechnology, Rockford, IL）を用いて決定した。
【０１４８】
実施例10：Signet Laboratories（Dedham, MA）からの抗体を用いるアミロイドβ1-42（Aβ42）の特異的検出
分泌されたAβ42レベルは、Signet Laboratoriesからの抗体を使用するサンドイッチELISAを用いてもまた測定した。典型的には、供給業者によって推奨されるように、Maxisorpプレート（Nalge Nunc International. Rochester, NY）を、ヒトアミロイドβタンパク質に対するマウスモノクローナル抗体（クローン6E10）（カタログ番号9320-10; Signet Laboratories, Dedham, MA）でコーティングした。細胞培養上清からのアミロイド抗原は、試料の適切な希釈物をインキュベートすることによってプレート上に捕捉した。結合したアミロイドペプチドAβ42は、Aβ42に対する、アフィニティー精製されたウサギポリクローナル抗体（カタログ番号9136-005; Signet Laboratories, Dedham, MA）とともにインキュベートすることによって検出した。次いで、結合した抗体の量は、ペルオキシダーゼコンジュゲートのアフィニティー精製されたロバ抗ウサギIgG（カタログ番号711-035-152; Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA）を用いて測定した。結合したペルオキシダーゼの量は、QuantaBlu蛍光発生ペルオキシダーゼ基質キット（カタログ番号15169; Pierce Biotechnology, Rockford, IL）を用いて決定した。
【０１４９】
実施例11：本発明の化合物によるアミロイドβペプチド分泌の調節
アミロイドβペプチド（Aβ40およびAβ42）分泌の調節を、上記の実施例4、5、6、および7に記載される方法を使用して試験した。一般的には、分泌の阻害率（%）を決定するために、H4試験細胞を100μMの濃度の試験化合物と接触させ、H4対照細胞を、化合物が溶解した等価な量の溶媒（DMSO）と接触させた。試験細胞および対照細胞を処理し、馴化細胞培養培地を24時間または48時間に細胞培養から収集し、および分泌されたアミロイドペプチドについてアッセイした。実験は3つ組で行い、Aβ40およびAβ42分泌の阻害率（%）を、対照試料との実験試料の比較によって決定した。IC50値を決定するために、H4細胞を、約1μMから100μMまで（および必要な場合、より高い濃度）の一定の範囲の濃度にわたって試験化合物で処理し、一致する対照細胞を、化合物が溶解した等価な量の溶媒（DMSO）と接触させた。馴化細胞培養培地を24時間または48時間に細胞培養から収集し、および分泌されたアミロイドペプチドについてアッセイした。実験は通常3つ組でもまた行い、Aβ40およびAβ42分泌のIC50を、標準的な方法を使用する、対照試料との実験試料の比較によって決定した。本発明の化合物についてのこれらのアッセイの結果は以下の表3に提示する。複数の結果が報告されている化合物については、各番号が独立したセットのアッセイの結果を表す。
【０１５０】
（表３）例示的な化合物のアミロイドβ調節活性
2009510090.tif 000049
2009510090.tif 000050
2009510090.tif 000051
2009510090.tif 000052
2009510090.tif 000053
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2009510090.tif 000055
2009510090.tif 000056
【０１５１】
実施例12：神経保護作用アッセイ
本発明は、ニューロンの死滅または減退を遅延させるための組成物および方法を提供する。神経毒性から保護する本発明の組成物の能力を試験するために、成体雌性Sprague Dawleyラットを入手し、種々の用量の本発明の組成物を腹腔内注射した。同時に、試験動物は、後帯状皮質および後板状皮質（PC/RS）の第III層および第IV層の中の錐体神経の大部分における急性空胞形成からなる十分に発達した神経毒性反応がすべての処理したラットの中で一貫して示されてきた、MK-801（0.5 mg/kg）の皮下注射も受ける。
【０１５２】
対照動物には、試験物質および同じ投薬量のMK-801（皮下で0.5 mg/kg）を溶解するために使用した液体を投与する。動物は、処理の4時間後に屠殺し、空胞化PC/RSニューロンの数は、脳梁が終点となり正中を横断してX字形に交差するすぐ後側の吻側尾側レベルにおいて（ブレグマに対して約5.6mm尾側）、脳の両側で計数する。毒性反応はこのレベルにおいて最大の重篤度に近づき、異なる動物間で非常にわずかな変動性を示した。
【０１５３】
神経毒性の減少率（パーセンテージ）は、所定の処理群における空胞化ニューロンの平均数を、MK-801で処理したが保護剤で処理していない対照動物における空胞化ニューロンの平均数で除算することによって計算する。結果を、1から減算し、100を乗算して、パーセンテージを計算する。直線回帰分析を用いて、信頼限界を規定する25パーセンタイルおよび75パーセンタイルとともに、ED50（すなわち、空胞化ニューロンの平均数を、対照動物中の値の50%まで減少する所定の化合物の投薬量）を決定することができる。
【０１５４】
実施例13：Aβ42のレベルおよびアルツハイマー病に対する化合物の効果を決定するための、化合物による動物の処理
Aβ42およびADのレベルに対する本発明の組成物の効果を決定するために、動物を化合物で処理し、脳内のAβ42のレベルを測定する。「スウェーデン」変異（APP695NL）を有するAPP（695）を過剰発現する3ヶ月齢TG2576マウスを使用する。「スウェーデン」変異を有するAPP（695）を過剰発現するマウスは、それらの脳に高レベルの可溶性Aβを有し、齢とともに記憶障害および斑を発症し、Aβ42およびADのレベルに対する化合物の効果を試験するためにこれらを適切にする。「試験」TG25276マウスは化合物で処理し、「対照」TG25276マウスは化合物で処理しない。「試験」マウスについては、SDS-可溶性Aβ40およびAβ42の脳レベルは、ELISAを使用して、「対照」マウスと比較する。Aβ42レベルの減少を有する試験マウスは、化合物を用いる処理が、脳内のAβ42対Aβ40の比率を減少することによりアミロイド病理を予防できたことを示唆する。
【０１５５】
実施例14：記憶およびアルツハイマー病に対する化合物の効果を決定するための、化合物による動物の処理
本発明は、ADを治療または予防するための組成物および方法を提供する。記憶およびADに対する本発明の組成物の効果を決定するために、「スウェーデン」変異（APP695NL）を有するAPP（695）を過剰発現するTG2576マウスを使用する。「スウェーデン」変異を有するAPP（695）を過剰発現するマウスは、齢とともに記憶障害および斑を発症し、記憶およびADに対する化合物の効果を試験するためにこれらを適切にする。試験化合物は、1）4〜5ヶ月、2）6〜11ヶ月、3）12〜18ヶ月、および4）20〜25ヶ月の齢群であるTG2576マウスの試験群に、2週間の間毎日投与する。対応する齢の対照TG2576マウスの群は化合物を投与しない。次いで、対照群と試験群の両方を、Morris水迷路（Morris, J. Neurosci. Methods 11 :47-60 (1984)）のマウスのために改変されているバージョンで記憶試験した。水迷路は、約40cmの高さおよび75cmの直径の金属製の環状プールを備える。プールの壁は、識別できるパターンの固定された空間的方向の筋道、または障害物を含む棚を有する。このプールは、25cmの深さまで室温の水で満たされ、プールの南西の四分円の1つの角に、固定位置で25cmの深さの水表面の0.5cm下に避難プラットフォームが隠されている。試験マウスおよび対照マウスは、マウスが各試行のためにプールの異なる四分円で開始する4回の試行からなる1日のセッションを10日間訓練する。マウスは、プールの中の避難プラットフォームを見つけるために時間を計り、および60秒間が与えられる。マウスが60秒後に避難プラットフォームを見つけなかったならば、これらをそこに誘導する。次いで、マウスは、プラットフォーム上で30秒間休息させ、マウスがプラットフォームを見つけるためにかかった時間の長さを記録する。探索試行を、訓練の4日目、7日目、および10日目に試行の最後に実行し、ここで、プラットフォームを取り外し、マウスに60秒間プラットフォームを探させた。以前の試行の際にプラットフォームが存在した四分円の中で費やされた時間の割合（パーセンテージ）を計算する。
【０１５６】
訓練試行において、試験群のマウスが避難プラットフォームに到達するためにかかった時間を、対応する齢の対照群マウスによってかかった時間と比較する。探索試行において、以前の試行の際にプラットフォームが存在した四分円の中で試験群マウスによって費やされた時間のパーセンテージを、対照マウスによって費やされた時間のパーセンテージと比較する。訓練試行における避難プラットフォームのより迅速な配置、および/または探索試行の間の迷路の以前の四分円において費やされた時間のパーセンテージの増加は、空間的な学習および記憶を示す。記憶の喪失はADの顕著な特徴であるので、対照マウスと比較したときにより良好な学習および記憶を有する試験マウスは、化合物がADおよび/またはその症状を治療または遅延する際に有効であり得ることを示す。
【０１５７】
実施例15：式I〜VIの化合物によるMCIの治療
式I〜VIの治療化合物は、50 mgの化合物を含む錠剤および/または50 mgの化合物を含む経口ゲルカプセルを投与することによって、MCIを治療するために使用することができる。典型的な投薬量は、1日に50、100、300、または600 mgの活性成分であり得る。典型的な投薬レジメンは、毎日摂取される100mgの化合物を有し得る（1日に50 mgを2回）。別の典型的な投薬量は、1日に1回摂取される50 mgの化合物であり得る。これらの投薬量はまた、分割または改変することができ、食物とともに、または食物なしで摂取することができる。
【０１５８】
実施例16：式I〜VIの化合物によるアルツハイマー病の治療
式I〜VIの治療化合物は、1〜200 mgの活性成分を含む錠剤としてまたは1〜200 mgの活性成分を含むカプセルとして1日1回投与することができる。典型的には、軽度から中程度のADの治療のために、個体は、適切な観察の組み合わせを使用して、疾患を有するとして医師によって診断される。軽度から中程度のADの可能性を示す1つの判断基準は、MMSE試験での約15〜約26のスコアである。軽度から中程度のADを示す別の判断基準は、認知機能の低下の観察である。化合物は、液体または他の剤形で投与することもできる。投薬量は、分割または改変することもでき、および食物とともにまたは食物なしで摂取することもできる。例えば、200 mg用量は、2回の100 mg錠剤またはカプセルに分割することができる。
【０１５９】
疾患の段階に依存して、式I〜VIの治療化合物は、液体、カプセル、または錠剤の剤形で1日1回投与することもでき、ここで、用量は、種々の量の化合物を有する（すなわち、300 mg、250 mg、200 mg、175 mg、150 mg、125 mg、100 mg、75 mg、50 mg、40 mg、30 mg、25 mg、15 mg、10 mgおよび1 mg）。その上、投薬量は、分割または改変することもでき、および食物とともにまたは食物なしで摂取することもできる。用量は、ADまたはその症状を治療するための他の医用薬剤とともに、治療の間に摂取することができる。例えば、式I〜VIの化合物は、100 mgの活性成分、ならびにアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（すなわち、タクリン（Cognex（登録商標））、ドネペジル（Aricept（登録商標））、リバスティグミン（Exelon（登録商標））、およびガランタミン（galantamine）（Reminyl（登録商標）））および/またはNMDAアンタゴニスト（すなわち、メマンチン）を含む錠剤として朝に投与することができる。高用量のこれらの化合物に付随する副作用効果を回避するために、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（および/またはNMDAアンタゴニスト）の量を低下させることが望ましいかもしれない。または、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（および/またはNMDAアンタゴニスト）は、単一の剤形、すなわち、液体、錠剤、カプセルなどに共製剤化することができる。
【０１６０】
約1 mg〜400 mgの用量での式I〜VIの治療化合物を用いる本実施例の治療レジメンを受けている軽度から中程度のADを有する患者は、認知機能の低下（ADAS-cogまたはCDRボックス和（CDR sum of boxes）によって測定される）、斑の病理、および/または生化学的疾患マーカーの進行の緩和を経験し得る。
【０１６１】
実施例17：アルツハイマー病の予防
ADの症状の発症の前に、またはちょうど疾患のまさに開始段階において、ADに対して予防を望む患者は、予防有効量の式I〜VIの治療化合物を用いて治療することができる。予防を必要とする人は、アッセイ可能な疾患マーカーをモニターすること、疾患に対する素因を付与する遺伝子の検出、年齢、食事、ADと関連する他の疾患状態などの他のリスク要因によって評価することができる。患者は、ADまたはその症状の発症を遅延または予防するために、NMDA、および式I〜VIの治療化合物の組み合わせにより治療することもできる。
【０１６２】
ADに対する予防、またはADの症状の悪化の予防を望む患者を、ADの症状の発症または進行を遅延させるために十分な量である式I〜VIの治療化合物により治療することができる。例えば、患者は、1日1回、100 mgの式I〜VIの化合物を用いて治療することができる。別の予防レジメンは、1日1回、50 mgの式I〜VIの化合物を患者に投与する工程を含む。これらの活性成分のこれらの量は、副作用を軽減し、および/または最大の治療的恩恵を生じるように改変することができる。例えば、より高いレベルの活性成分の使用に付随する副作用を緩和するために、1日2回、25 mgの式I〜VIの治療化合物を投与することができる。予防的治療は、例えば、式I〜VIの化合物を用いて2日に1回、または2週間に1回の治療でも可能である。他の予防的治療レジメンには、副作用または毒性の問題を減少させるために、4週間毎の中からの3週間の間の式I〜VIの化合物を用いる治療、または交互のオン/オフスケジュールでの、数ヶ月間の治療、続いて1ヶ月間治療なし、次いで数ヶ月間の治療が含まれるがこれらに限定されない。
【０１６３】
約1 mg〜400 mgの用量の式I〜VIの治療化合物を用いる本実施例の予防レジメンを受けている、ADに対する予防を望んでいるか、またはその必要がある患者は、ADの発症を減速もしくは遅延し、またはADの発生を予防することができる。1日1回、50 mgの式I〜VIの化合物の薬学的用量の投与を含む低投薬量予防レジメンを利用することが有利であり得る。
【０１６４】
本明細書で言及されるすべての刊行物および特許出願は、本発明が属する技術分野の当業者のレベルを示す。すべての刊行物および特許出願は、あたかも各個別の刊行物または特許出願が具体的かつ個別に参照により組み入れられることが示されるのと同じ程度まで、参照により本明細書に組み入れられる。刊行物および特許出願の単なる言及は、これらが本願に対する先行技術であることの認可を必ずしも構成するものではない。
【０１６５】
前述の発明は、理解の明確化の目的のための例示および例によってある程度詳細に説明されてきたが、特定の変更および改変が添付の特許請求の範囲の範囲内で実施されてもよいことは明らかである。
【国際調査報告】
2009510090.tif 000069