(57)【要約】  本発明は、一般式（A）：｛式中、R1、R2、W、X、Y、及びZが、明細書及び請求項中に示されている。｝を有するキノリン誘導体、様々な障害の治療のための一般式（A）によって表される化合物の使用、及び一般式（A）によって表される化合物の調製に関する。
2009542585.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（A）：
【化１】
2009542585.tif 000023
｛式中、
Wが、メチル、C（O）OR4、C（O）NR3R4に相当し；
R1及びR2が、同一であるか又は異なり、且つ、互いに独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、-C1-C4-ヒドロキシアルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、-C5-C18-ヘテロアリール、-C1-C6-アルコキシ、-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-（CH2）n-C6-C12-アリール、-（CH2）n-C5-C18-ヘテロアリール、-（CH2）n-C3-C10-シクロアルキル、-（CH2）n-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-フェニレン-（CH2）p-R6、-（CH2）pPO3（R6）2、-（CH2）p-NR5R6、-（CH2）p-NR4COR5、-（CH2）p-NR4CSR5、-（CH2）p-NR4S（O）R5、-（CH2）p-NR4S（O）2R5、-（CH2）p-NR4CONR5R6、-（CH2）p-NR4COOR5、-（CH2）p-NR4C（NH）NR5R6、-（CH2）p-NR4CSNR5R6、-（CH2）p-NR4S（O）NR5R6、-（CH2）p-NR4S（O）2NR5R6、-（CH2）p-COR5、-（CH2）P-CSR5、-（CH2）p-S（O）R5、-（CH2）p-S（O）（NH）R5、-（CH2）p-S（O）2R5、-（CH2）p-S（O）2NR5R6、-（CH2）p-SO2OR5、-（CH2）p-CO2R5、-（CH2）p-CONR5R6、-（CH2）p-CSNR5R6、-OR5、-CHR5R6、-（CH2）p-SR5、及び-CR5（OH）-R6（ここで、-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、-C5-C18-ヘテロアリール、若しくは-C1-C6-アルコキシが、置換されていないか、又は互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-NR5R6、-C（O）NR5R6、-S（O）2NR5R6、-NR5S（O）2R6、-NR5C（O）R6、-SR5、-R5、若しくは-OR5によって1回以上置換されていて、ここで、上記-C3-C10-シクロアルキル及び-C1-C10-アルキルの炭素骨格が、互いに独立して窒素、酸素、硫黄原子、-NR4若しくはC=O基、又は1つ以上の二重結合を1回以上含んで成ることができる）を含んで成る群から選択されるか、あるいは、R1及びR2が、任意に、3〜10個のメチレン・ユニットから成る架橋を一緒に形成し（ここで、最大2つのメチレン・ユニットが、任意に、O、S、又は-NR4によって置き換えられ、且つ、ここで、上記フェニル基が、任意に、互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、-NR5R6、アルキル、又は-OR5によって1回以上置換されている）；
X、Y、Zが、同一であるか又は異なり、且つ、互いに独立して-CR3=、-CR3R4-、-C（O）-、-N=、-S-、-O-、-NR3-、-S（O）2-、-S（O）-、及び-S（O）（N=R3）-を含んで成る群から選択され、そして、単結合又は二重結合が、X、Y、及びZの間に存在しているが、しかし、上記3つの基X、Y、及びZのうち最大2つが、-CR3=、-CR3R4-と同一であり；
R3及びR4が、互いに独立して水素、-C1-C10-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、又は-C1-C10-アルカノイル（ここで、-C1-C10-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、又は-C1-C10-アルカノイルが、置換されていないか、又は互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、-NR5R6、アルキル、-SR5、又は-OR5によって1回以上置換されている）を含んで成る群から選択され；
R5及びR6が、同一であるか又は異なり、且つ、互いに独立して水素、-C1-C10-アルキル、-C2-C10-アルケニル、-C2-C10-アルキニル、-C1-C6-アルコキシ、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、及び-C5-C18-ヘテロアリール（ここで、-C1-C10-アルキル、-C2-C10-アルケニル、-C2-C10-アルキニル、-C1-C6-アルコキシ、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、又は-C5-C18-ヘテロアリールが、置換されていないか、又は互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-OR7、-NR7R8、-C（O）NR7R8、-C（O）OR7、又は-C1-C6-アルキルによって1回以上置換されていて、ここで、-C1-C6-アルキルが、置換されていないか、又は互いに独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、-NR7R8、-OR7、又はフェニルによって1回以上置換されている）を含んで成る群から選択されるか；あるいは、R5及びR6が、任意に、3〜10個のメチレン・ユニットから成る架橋を一緒に形成し（ここで、最大2つのメチレン・ユニットが、任意に、O、S、又はNR4によって置き換えられる）；
R7、R8が、同一であるか又は異なり、且つ、互いに独立して水素、-C1-C4-アルキル、-C6-C12-アリール、及び-C5-C18-ヘテロアリール（ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリールが、置換されていないか、又は互いに独立してハロゲン若しくはアルコキシ1回以上置換されている）を含んで成る群から選択されるか、あるいは、R7及びR8が、任意に、3〜10個のメチレン・ユニットから成る架橋を一緒に形成し（ここで、最大2つのメチレン・ユニットが、任意に、O、S、又は-NR4によって置き換えられる）；
m’、m’’が、互いに独立して0、1、2、3、又は4であり、
nが、1、2、3、4、5、又は6であり、
pが、0、1、2、3、4、5、又は6である。｝を有するキノリン誘導体、あるいは、そのN-オキシド、溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、又は塩。
【請求項２】
前記式中、
Wが、メチル、C（O）OR4、C（O）NR3R4に相当し；
R1及びR2が、同一であるか又は異なり、且つ、互いに独立して水素、-C1-C6-アルキル、-C1-C4-ヒドロキシアルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、-C5-C18-ヘテロアリール、-C1-C6-アルコキシ、-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-（CH2）n-C6-C12-アリール、-（CH2）n-C5-C18-ヘテロアリール、-（CH2）n-C3-C10-シクロアルキル、-（CH2）n-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-フェニレン-（CH2）p-R6、-（CH2）p-NR5R6、-（CH2）p-NR4COR5、-（CH2）p-NR4CSR5、-（CH2）p-NR4S（O）R5、-（CH2）p-NR4S（O）2R5、-（CH2）p-NR4CONR5R6、-（CH2）p-NR4COOR5、-（CH2）p-NR4C（NH）NR5R6、-（CH2）p-NR4CSNR5R6、-（CH2）p-NR4S（O）NR5R6、-（CH2）p-NR4S（O）2NR5R6、-（CH2）p-COR5、-（CH2）P-CSR5、-（CH2）p-S（O）R5、-（CH2）p-S（O）（NH）R5、-（CH2）p-S（O）2R5、-（CH2）p-S（O）2NR5R6、-（CH2）p-SO2OR5、-（CH2）p-CO2R5、-（CH2）p-CONR5R6、-（CH2）p-CSNR5R6、-OR5、-CHR5R6、-（CH2）p-SR5、及び-CR5（OH）-R6（ここで、-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、-C5-C18-ヘテロアリール、若しくは-C1-C6-アルコキシが、置換されていないか、又は互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-NR5R6、-C（O）NR5R6、-S（O）2NR5R6、-NR5S（O）2R6、-NR5C（O）R6、-SR5、-R5、若しくは-OR5によって1回以上置換されていて、ここで、上記-C3-C10-シクロアルキル及び-C1-C10-アルキルの炭素骨格が、互いに独立して窒素、酸素、硫黄原子、-NR4若しくはC=O基、又は1つ以上の二重結合を1回以上含んで成ることができる）を含んで成る群から選択されるか、あるいは、R1及びR2が、任意に、3〜10個のメチレン・ユニットから成る架橋を一緒に形成し（ここで、最大2つのメチレン・ユニットが、任意に、O、S、又は-NR4によって置き換えられ、且つ、ここで、上記フェニル基が、任意に、互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、-NR5R6、アルキル、又は-OR5によって1回以上置換されている）；
X、Y、Zが、同一であるか又は異なり、且つ、互いに独立して-CR3=、-CR3R4-、-C（O）-、-N=、-S-、-O-、-NR3-、-S（O）2-、-S（O）-、及び-S（O）（N=R3）-を含んで成る群から選択され、そして、単結合又は二重結合が、X、Y、及びZの間に存在しているが、しかし、上記3つの基X、Y、及びZのうち最大2つが、-CR3=、-CR3R4-と同一であり；
R3及びR4が、互いに独立して水素、-C1-C10-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、又は-C1-C10-アルカノイル（ここで、-C1-C10-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、又は-C1-C10-アルカノイルが、置換されていないか、又は互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、-NR5R6、アルキル、-SR5、又は-OR5によって1回以上置換されている）を含んで成る群から選択され；
R5及びR6が、同一であるか又は異なり、且つ、互いに独立して水素、-C1-C10-アルキル、-C2-C10-アルケニル、-C2-C10-アルキニル、-C1-C6-アルコキシ、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、及び-C5-C18-ヘテロアリール（ここで、-C1-C10-アルキル、-C2-C10-アルケニル、-C2-C10-アルキニル、-C1-C6-アルコキシ、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、又は-C5-C18-ヘテロアリールが、置換されていないか、又は互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-OR7、-NR7R8、-C（O）NR7R8、-C（O）OR7、又は-C1-C6-アルキルによって1回以上置換されていて、ここで、-C1-C6-アルキルが、置換されていないか、又は互いに独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、-NR7R8、-OR7、又はフェニルによって1回以上置換されている）を含んで成る群から選択されるか；あるいは、R5及びR6が、任意に、3〜10個のメチレン・ユニットから成る架橋を一緒に形成し（ここで、最大2つのメチレン・ユニットが、任意に、O、S、又はNR4によって置き換えられる）；
R7、R8が、同一であるか又は異なり、且つ、互いに独立して水素、-C1-C4-アルキル、-C6-C12-アリール、及び-C5-C18-ヘテロアリール（ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリールが、置換されていないか、又は互いに独立してハロゲン若しくはアルコキシによって1回以上置換されている）を含んで成る群から選択されるか、あるいは、R7及びR8が、任意に、3〜10個のメチレン・ユニットから成る架橋を一緒に形成し（ここで、最大2つのメチレン・ユニットが、任意に、O、S、又は-NR4によって置き換えられる）；
m’、m’’が、互いに独立して0、1、2、3、又は4であり、
nが、1、2、3、4、5、又は6であり、
pが、0、1、2、3、4、5、又は6である、請求項1に記載の一般式（A）によって表されるキノリン誘導体、あるいは、そのN-オキシド、溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、又は塩。
【請求項３】
前記式中、
Wが、C（O）OR4に相当し；
R1及びR2が、同一であるか又は異なり、且つ、互いに独立して水素、-C1-C6-アルキル、-C1-C4-ヒドロキシアルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、-C5-C18-ヘテロアリール、-C1-C6-アルコキシ、-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-（CH2）n-C6-C12-アリール、-（CH2）n-C5-C18-ヘテロアリール、-（CH2）n-C3-C10-シクロアルキル、-（CH2）n-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-フェニレン-（CH2）p-R6、-（CH2）p-NR5R6、-（CH2）p-NR4COR5、-（CH2）p-NR4CSR5、-（CH2）p-NR4S（O）R5、-（CH2）p-NR4S（O）2R5、-（CH2）p-NR4CONR5R6、-（CH2）p-NR4COOR5、-（CH2）p-NR4C（NH）NR5R6、-（CH2）p-NR4CSNR5R6、-（CH2）p-NR4S（O）NR5R6、-（CH2）p-NR4S（O）2NR5R6、-（CH2）p-COR5、-（CH2）P-CSR5、-（CH2）p-S（O）R5、-（CH2）p-S（O）（NH）R5、-（CH2）p-S（O）2R5、-（CH2）p-S（O）2NR5R6、-（CH2）p-SO2OR5、-（CH2）p-CO2R5、-（CH2）p-CONR5R6、-（CH2）p-CSNR5R6、-OR5、-CHR5R6、-（CH2）p-SR5、及び-CR5（OH）-R6（ここで、-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、-C5-C18-ヘテロアリール、若しくは-C1-C6-アルコキシが、置換されていないか、又は互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-NR5R6、-C（O）NR5R6、-S（O）2NR5R6、-NR5S（O）2R6、-NR5C（O）R6、-SR5、-R5、若しくは-OR5によって1回以上置換されていて、ここで、上記-C3-C10-シクロアルキル及び-C1-C10-アルキルの炭素骨格が、互いに独立して窒素、酸素、硫黄原子、-NR4若しくはC=O基、又は1つ以上の二重結合を1回以上含んで成ることができる）を含んで成る群から選択されるか、あるいは、R1及びR2が、任意に、3〜10個のメチレン・ユニットから成る架橋を一緒に形成し（ここで、最大2つのメチレン・ユニットが、任意に、O、S、又は-NR4によって置き換えられ、且つ、ここで、上記フェニル基が、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、-NR5R6、アルキル、又は-OR5によって1回以上置換されている）；
X、Y、Zが、同一であるか又は異なり、且つ、互いに独立して-CR3=、-CR3R4-、-C（O）-、-N=、-S-、-O-、-NR3-、-S（O）2-、-S（O）-、及び-S（O）（N=R3）-を含んで成る群から選択され、そして、単結合又は二重結合が、X、Y、及びZの間に存在しているが、しかし、上記3つの基X、Y、及びZのうち最大2つが、-CR3=、-CR3R4-と同一であり；
R3及びR4が、互いに独立して水素、-C1-C10-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、又は-C1-C10-アルカノイル（ここで、-C1-C10-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、又は-C1-C10-アルカノイルが、置換されていないか、又は互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、-NR5R6、アルキル、-SR5、又は-OR5によって1回以上置換されている）を含んで成る群から選択され；
R5及びR6が、同一であるか又は異なり、且つ、互いに独立して水素、-C1-C10-アルキル、-C2-C10-アルケニル、-C2-C10-アルキニル、-C1-C6-アルコキシ、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、及び-C5-C18-ヘテロアリール（ここで、-C1-C10-アルキル、-C2-C10-アルケニル、-C2-C10-アルキニル、-C1-C6-アルコキシ、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、又は-C5-C18-ヘテロアリールが、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-OR7、-NR7R8、-C（O）NR7R8、-C（O）OR7、又は-C1-C6-アルキルによって1回以上置換されていて、ここで、-C1-C6-アルキルが、置換されていないか、又は互いに独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、-NR7R8、-OR7、又はフェニルによって1回以上置換されている）を含んで成る群から選択されるか；あるいは、R5及びR6が、任意に、3〜10個のメチレン・ユニットから成る架橋を一緒に形成し（ここで、最大2つのメチレン・ユニットが、任意に、O、S、又はNR4によって置き換えられる）；
R7、R8が、同一であるか又は異なり、且つ、互いに独立して水素、-C1-C4-アルキル、-C6-C12-アリール、及び-C5-C18-ヘテロアリール（ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリールが、置換されていないか、又は互いに独立してハロゲン若しくはアルコキシによって1回以上置換されている）を含んで成る群から選択されるか、あるいは、R7及びR8が、任意に、3〜10個のメチレン・ユニットから成る架橋を一緒に形成し（ここで、最大2つのメチレン・ユニットが、任意に、O、S、又は-NR4によって置き換えられる）；
m’、m’’が、互いに独立して0、1、2、3、又は4であり、
nが、1、2、3、4、5、又は6であり、
pが、0、1、2、3、4、5、又は6である、請求項1に記載の一般式（A）によって表されるキノリン誘導体、あるいは、そのN-オキシド、溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、又は塩。
【請求項４】
以下の一般式（A1〜A5）：
【化２】
2009542585.tif 000024
｛式中、
Wが、メチル、C（O）OR3、C（O）NR3R4に相当し；
R1及びR2が、同一であるか又は異なり、且つ、互いに独立して水素、-C1-C6-アルキル、-C1-C4-ヒドロキシアルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、-C5-C18-ヘテロアリール、-C1-C6-アルコキシ、-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-（CH2）n-C6-C12-アリール、-（CH2）n-C5-C18-ヘテロアリール、-（CH2）n-C3-C10-シクロアルキル、-（CH2）n-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-フェニレン-（CH2）p-R6、-（CH2）p-NR5R6、-（CH2）p-NR4COR5、-（CH2）p-NR4CSR5、-（CH2）p-NR4S（O）R5、-（CH2）p-NR4S（O）2R5、-（CH2）p-NR4CONR5R6、-（CH2）p-NR4COOR5、-（CH2）p-NR4C（NH）NR5R6、-（CH2）p-NR4CSNR5R6、-（CH2）p-NR4S（O）NR5R6、-（CH2）p-NR4S（O）2NR5R6、-（CH2）p-COR5、-（CH2）P-CSR5、-（CH2）p-S（O）R5、-（CH2）p-S（O）（NH）R5、-（CH2）p-S（O）2R5、-（CH2）p-S（O）2NR5R6、-（CH2）p-SO2OR5、-（CH2）p-CO2R5、-（CH2）p-CONR5R6、-（CH2）p-CSNR5R6、-OR5、-CHR5R6、-（CH2）p-SR5、及び-CR5（OH）-R6（ここで、-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、-C5-C18-ヘテロアリール、若しくは-C1-C6-アルコキシが、置換されていないか、又は互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-NR5R6、-C（O）NR5R6、-S（O）2NR5R6、-NR5S（O）2R6、-NR5C（O）R6、-SR5、-R5、若しくは-OR5によって1回以上置換されていて、ここで、上記-C3-C10-シクロアルキル及び-C1-C10-アルキルの炭素骨格が、互いに独立して窒素、酸素、硫黄原子、-NR4若しくはC=O基、又は1つ以上の二重結合を1回以上含んで成ることができる）を含んで成る群から選択されるか、あるいは、R1及びR2が、任意に、3〜10個のメチレン・ユニットから成る架橋を一緒に形成し（ここで、最大2つのメチレン・ユニットが、任意に、O、S、又は-NR4によって置き換えられ、且つ、ここで、上記フェニル基が、任意に、互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、-NR5R6、アルキル、又は-OR5によって1回以上置換されている）；
R3及びR4が、互いに独立して水素、-C1-C10-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、又は-C1-C10-アルカノイル（ここで、-C1-C10-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、又は-C1-C10-アルカノイルが、置換されていないか、又は互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、-NR5R6、アルキル、-SR5、又は-OR5によって1回以上置換されている）を含んで成る群から選択され；
R5及びR6が、同一であるか又は異なり、且つ、互いに独立して水素、-C1-C10-アルキル、-C2-C10-アルケニル、-C2-C10-アルキニル、-C1-C6-アルコキシ、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、及び-C5-C18-ヘテロアリール（ここで、-C1-C10-アルキル、-C2-C10-アルケニル、-C2-C10-アルキニル、-C1-C6-アルコキシ、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、又は-C5-C18-ヘテロアリールが、置換されていないか、又は互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-OR7、-NR7R8、-C（O）NR7R8、-C（O）OR7、又は-C1-C6-アルキルによって1回以上置換されていて、ここで、-C1-C6-アルキルが、置換されていないか、又は互いに独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、-NR7R8、-OR7、又はフェニルによって1回以上置換されている）を含んで成る群から選択されるか；あるいは、R5及びR6が、任意に、3〜10個のメチレン・ユニットから成る架橋を一緒に形成し（ここで、最大2つのメチレン・ユニットが、任意に、O、S、又はNR4によって置き換えられる）；
R7、R8が、同一であるか又は異なり、且つ互いに独立して、水素、-C1-C4-アルキル、-C6-C12-アリール、及び-C5-C18-ヘテロアリール（ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリールが、置換されていないか、又は互いに独立してハロゲン若しくはアルコキシによって1回以上置換されている）を含んで成る群から選択されるか、あるいは、R7及びR8が、任意に、3〜10個のメチレン・ユニットから成る架橋を一緒に形成し（ここで、最大2つのメチレン・ユニットが、任意に、O、S、又は-NR4によって置き換えられる）；
m’、m’’が、互いに独立して0、1、2、3、又は4であり、
nが、1、2、3、4、5、又は6であり、
pが、0、1、2、3、4、5、又は6である。｝によって表される、請求項1又は2に記載のキノリン誘導体、あるいは、そのN-オキシド、溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、又は塩。
【請求項５】
以下の一般式（A1〜A5）：
【化３】
2009542585.tif 000025
｛式中、
Wが、メチル、C（O）OR4、C（O）NHR4に相当し；
R1及びR2が、同一であるか又は異なり、且つ互いに独立して、水素、-C1-C6-アルキル、-C1-C4-ヒドロキシアルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、-C5-C18-ヘテロアリール、-C1-C6-アルコキシ、-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-（CH2）n-C6-C12-アリール、-（CH2）n-C5-C18-ヘテロアリール、-（CH2）n-C3-C10-シクロアルキル、-（CH2）n-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-フェニレン-（CH2）p-R6、-（CH2）p-NR5R6、-（CH2）p-NR4COR5、-（CH2）p-NR4CSR5、-（CH2）p-NR4S（O）R5、-（CH2）p-NR4S（O）2R5、-（CH2）p-NR4CONR5R6、-（CH2）p-NR4COOR5、-（CH2）p-NR4C（NH）NR5R6、-（CH2）p-NR4CSNR5R6、-（CH2）p-NR4S（O）NR5R6、-（CH2）p-NR4S（O）2NR5R6、-（CH2）p-COR5、-（CH2）P-CSR5、-（CH2）p-S（O）R5、-（CH2）p-S（O）（NH）R5、-（CH2）p-S（O）2R5、-（CH2）p-S（O）2NR5R6、-（CH2）p-SO2OR5、-（CH2）p-CO2R5、-（CH2）p-CONR5R6、-（CH2）p-CSNR5R6、-OR5、-CHR5R6、-（CH2）p-SR5、及び-CR5（OH）-R6（ここで、-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、-C5-C18-ヘテロアリール、若しくは-C1-C6-アルコキシが、置換されていないか、又は互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-NR5R6、-C（O）NR5R6、-S（O）2NR5R6、-NR5S（O）2R6、-NR5C（O）R6、-SR5、-R5、若しくは-OR5によって1回以上置換されていて、ここで、上記-C3-C10-シクロアルキル及び-C1-C10-アルキルの炭素骨格が、互いに独立して窒素、酸素、硫黄原子、-NR4若しくはC=O基、又は1つ以上の二重結合を1回以上含んで成ることができる）を含んで成る群から選択されるか、あるいは、R1及びR2が、任意に、3〜10個のメチレン・ユニットから成る架橋を一緒に形成し（ここで、最大2つのメチレン・ユニットが、任意に、O、S、又は-NR4によって置き換えられ、且つ、ここで、上記フェニル基が、任意に、互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、-NR5R6、アルキル、又は-OR5によって1回以上置換されている）；
R4が、水素、-C1-C10-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、又は-C1-C10-アルカノイル（ここで、-C1-C10-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、又は-C1-C10-アルカノイルが、置換されていないか、又は互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、-NR5R6、アルキル、-SR5、又は-OR5によって1回以上置換されている）であり；
R5及びR6が、同一であるか又は異なり、且つ互いに独立して、水素、-C1-C10-アルキル、-C2-C10-アルケニル、-C2-C10-アルキニル、-C1-C6-アルコキシ、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、及び-C5-C18-ヘテロアリール（ここで、-C1-C10-アルキル、-C2-C10-アルケニル、-C2-C10-アルキニル、-C1-C6-アルコキシ、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、又は-C5-C18-ヘテロアリールが、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-OR7、-NR7R8、-C（O）NR7R8、-C（O）OR7、又は-C1-C6-アルキルによって1回以上置換されていて、ここで、-C1-C6-アルキルが、置換されていないか、又は互いに独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、-NR7R8、-OR7、又はフェニルによって1回以上置換されている）を含んで成る群から選択されるか；あるいは、R5及びR6が、任意に、3〜10個のメチレン・ユニットから成る架橋を一緒に形成し（ここで、最大2つのメチレン・ユニットが、任意に、O、S、又はNR4によって置き換えられる）；
R7、R8が、同一であるか又は異なり、且つ互いに独立して、水素、-C1-C4-アルキル、-C6-C12-アリール、及び-C5-C18-ヘテロアリール（ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリールが、置換されていないか、又は互いに独立してハロゲン若しくはアルコキシによって1回以上置換されている）を含んで成る群から選択されるか、あるいは、R7及びR8が、任意に、3〜10個のメチレン・ユニットから成る架橋を一緒に形成し（ここで、最大2つのメチレン・ユニットが、任意に、O、S、又は-NR4によって置き換えられる）；
m’、m’’が、互いに独立して0、1、2、3、又は4であり、
nが、1、2、3、4、5、又は6であり、
pが、0、1、2、3、4、5、又は6である。｝によって表される、請求項1、2、又は3のいずれかに記載のキノリン誘導体、あるいは、そのN-オキシド、溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、又は塩。
【請求項６】
以下の：
エチル9-（2-ヒドロキシエチルアミノ）-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート；
エチル9-（3-ヒドロキシプロピルアミノ）-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート；
エチル9-（2-ジメチルアミノエチルアミノ）-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート；
エチル9-（2-アセチルアミノエチルアミノ）-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート；
エチル9-（2-モルホリン-4-イルエチルアミノ）-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート；
エチル9-シクロプロピルアミノ-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート；
エチル9-イソプロピルアミノ-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート；
エチル9-ベンジルアミノ-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート；
エチル3,3-ジオキソ-9-フェニルアミノ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート；
エチル9-（4-メトキシフェニルアミノ）-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート；
エチル9-（4-ヒドロキシフェニルアミノ）-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート；
エチル9-フェニルアミノチエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート；
エチル9-ベンジルアミノチエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート、
から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載のキノリン誘導体。
【請求項７】
以下の一般式（V）：
【化４】
2009542585.tif 000026
｛式中、
W、X、Y、及びZが、請求項1〜4のいずれか1項に規定されるとおりのものであり、そして、Aが、脱離基である。｝によって表される中間体を、以下の一般式（V’）：
【化５】
2009542585.tif 000027
｛式中、
R1及びR2が、請求項1〜4のいずれか1項に規定されるとおりのものである。｝によって表される試薬と反応させて、以下の一般式（A）：
【化６】
2009542585.tif 000028
｛式中、
W、X、Y、Z、R1、及びR2が、請求項1〜4のいずれか1項に規定されるとおりのものである。｝によって表される化合物を得る、請求項1〜5のいずれか1項に記載のキノリン誘導体の調製方法。
【請求項８】
薬剤を製造するための、請求項1〜5のいずれか1項に記載のキノリン誘導体、又は請求項6に従って調製されるキノリン誘導体の使用。
【請求項９】
血管新生、リンパ管新生、若しくは脈管形成が関与する障害、血管の障害、体細胞の過剰増殖によって引き起こされた障害、及び慢性若しくは急性の神経変性障害を治療するための薬剤を製造するための、請求項1〜5のいずれか1項に記載のキノリン誘導体、又は請求項6に従って調製されるキノリン誘導体の使用。
【請求項１０】
オートラジオグラフィー又はPETによって組織内の受容体を特定するための試験管内若しくは生体内における診断を目的とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載のキノリン誘導体、又は請求項6に従って調製されるキノリン誘導体の使用。
【請求項１１】
Eph受容体キナーゼの阻害剤としての、請求項1〜5のいずれか1項に記載のキノリン誘導体、又は請求項6に従って調製されるキノリン誘導体の使用。
【請求項１２】
経腸、腸管外、及び経口適用のための医薬製品の形態における、請求項1〜5のいずれか1項に記載のキノリン誘導体、又は請求項6に従って調製されるキノリン誘導体の使用。
【請求項１３】
好適な製剤物質として、請求項1〜5のいずれか1項に記載のキノリン誘導体、又は請求項6に従って調製されるキノリン誘導体を少なくとも1種類、並びに担体を含んで成る薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のキノリン誘導体、その調製方法、及び様々な障害の治療のためのプロテインキナーゼの阻害剤、特に、Eph（エリスロポエチン産生肝癌において増幅される配列）受容体の阻害剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテイン・チロシンキナーゼは、様々なタンパク質において特定のチロシン残基のリン酸化を触媒している。そういったリン酸化反応が、細胞の増殖と分化の制御にかかわる多くの細胞過程の一端を担っている。プロテイン・チロシンキナーゼは、受容体型チロシンキナーゼと、非受容体型チロシンキナーゼに分けられる。受容体型チロシンキナーゼ（RTKs）ファミリーは、58種類のキナーゼで構成されている（Manning G. et al. 2002, Science 298, 1912-1934）。RTKsには、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及びチロシンキナーゼ活性を通常含む細胞内ドメインがある。RTKsは、例えば、増殖因子などの細胞外刺激物質からのシグナル伝達を仲介している。リガンドの結合は、RTKsの二量体化、そして、それらの細胞内ドメインの相互の自己リン酸化につながる。細胞型に依存して、（とりわけ、非受容体型チロシンキナーゼにて）特定の細胞内結合タンパク質がそれによって動員され、それを介して細胞内におけるシグナル処理が行われる（Schlessinger J. 2000, Cell 103, 211-225）。これらには、EGF（上皮成長因子）、VEGF（血管内皮増殖因子）、FGF（線維芽細胞成長因子）、PDGH（血小板誘導成長因子）、及びNGF（神経成長因子）などの増殖因子の受容体ファミリー、及びインスリン受容体の受容体ファミリー、並びにエフリン受容体などのラージ・ファミリーが含まれる。
【０００３】
エフリン（Eph）受容体は、RTKsの中で最も大きいファミリーである。それらは、その配列の相関、及びリガンドの特異性に応じてEphA受容体群（9種類のメンバー）とEphB受容体群（6種類のメンバー）に分けられる（Kullander K. and Klein R. 2002, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3, 475-486；Cheng N. et al. 2002, Cyt. and growth factor Rev. 13, 75-85）。Eph受容体は、エフリンA又はエフリンBファミリーの膜結合リガンドによって活性化される。エフリンAが、糖脂質（GPl）を介して細胞膜中に固定されているのに対して、エフリンBには、膜貫通領域と細胞内ドメインがある。エフリンとEph受容体との相互作用は、エフリン発現細胞及びEph受容体保有細胞における双方向のシグナル伝達につながる。エフリンとEph受容体は、胚発生、及び成熟生物体において多くの形態形成過程の一端を担っている。それらは、胚のパターニング、血管系の発生（Gerety S.S: et al. 1999, Mol. Cell 4, 403-414）、及びニューロンの相互接続の確立（Flanagan, J.G. and Vanderhaeghen, P., 1998, Annu. Rev. Neurosci. 21, 309-345）に関与する。成熟生物体において、それらは、例えば、腫瘍の発生及び子宮内膜症における新生血管形成過程、並びに腸管上皮の形態形成に関与する（Batlle E. et al. 2002, Cell 111:251-63）。細胞レベルにおいて、それらは、遊走、接着、及びジャクスタクリン細胞接触を仲介する。Eph受容体、例えば、EphB2やEphB4などの発現上昇は、例えば、乳房や腸管の腫瘍などの様々な腫瘍組織でも観察された（Nakamoto M. and Bergemann A.D. 2002, Mic. Res. Tech. 59, 58-67）。EphB2、EphB3、及びEphB4ノックアウト・マウスは、血管系の形成における欠陥を示す。胚形成期d14におけるEphB4−/−マウスの胚致死は、この過程におけるEphB4の特別な役割を示している（Gerety S.S: et al. 1999, Mol. Cell 4, 403-414）。例えば、それらのキナーゼ活性を抑制することによる、これらの受容体の調節は、例えば、直接的な抗腫瘍効果を通して、又は間接的な抗血管新生効果を通して腫瘍増殖、及び／又は腫瘍転移の抑制につながる。
【０００４】
非受容体型チロシンキナーゼは、細胞の内側に可溶型で出現し、そして、細胞内での（例えば、増殖因子、サイトカイン、抗体、接着分子からの）細胞外シグナルのプロセシングに関与する。それらには、とりわけ、src（肉腫）キナーゼ、Tec（肝細胞癌腫で発現されるチロシンキナーゼ）キナーゼ、Abl（エーベルソン）キナーゼ、及びBrk（乳房腫瘍キナーゼ）キナーゼのファミリー、並びに接着斑キナーゼ（FAK）が含まれる。
【０００５】
これらのプロテイン・チロシンキナーゼの活性変化が、人体における様々な生理障害につながり、これにより、例えば、炎症性の障害、神経学的な障害、及び腫瘍学的な障害を引き起こすかもしれない。
【０００６】
WO 01/19828 Aには、様々なキナーゼ阻害剤が開示されている。
【０００７】
US 2004116388 Aには、受容体型チロシンキナーゼを阻害するトリアジン化合物が開示されている。
【０００８】
WO 03/089434 Aには、イミダゾ［1,2a］ピラジン-8-イルアミンが開示され、そして、WO 04/00820 Aには、様々な芳香族の単環が開示されており、これらは受容体型チロシンキナーゼを阻害する。
【０００９】
EP 0 187 705 A2には、感染症において免疫調節効果を示すイミダゾ［4,5f］キノリンが記載されている。同様に、US 5,506,235 Aには、免疫賦活効果によりイミダゾ［4,5f］キノリンが記載されている。
【００１０】
WO 04/006846 Aには、受容体型チロシンキナーゼを阻害する様々なキナゾリン誘導体が開示されている。
【００１１】
WO 03/053960には、MEK阻害剤としての置換されている3-シアノキノリン誘導体が記載されている。
【００１２】
US 2005/0026933には、EGFR阻害剤としてのキノリンカルボニトリルについて権利が主張されている。
【００１３】
WO 01/68186には、腸管ポリープの治療のためのシアノキノリンが記載されている。
【００１４】
しかしながら、受容体型チロシンキナーゼ阻害剤の中にEph受容体阻害剤は記載されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は、受容体型チロシンキナーゼ、特にEph受容体を阻害する化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
その目的は、以下の記載と請求項による、一般式（A）を有するキノリン誘導体、上記キノリン誘導体の調製方法、上記キノリン誘導体の使用、及び上記キノリン誘導体を含んで成る医薬品によって達成される。
【００１７】
本発明は、以下の一般式（A）：
【００１８】
【化１】
2009542585.tif 000003
【００１９】
｛式中、
Wが、メチル、C（O）OR4、C（O）NR3R4に相当し；
R1及びR2が、同一であるか又は異なり、且つ互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、-C1-C4-ヒドロキシアルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、-C5-C18-ヘテロアリール、-C1-C6-アルコキシ、-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-（CH2）n-C6-C12-アリール、-（CH2）n-C5-C18-ヘテロアリール、-（CH2）n-C3-C10-シクロアルキル、-（CH2）n-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-フェニレン-（CH2）p-R6、-（CH2）pPO3（R6）2、-（CH2）p-NR5R6、-（CH2）p-NR4COR5、-（CH2）p-NR4CSR5、-（CH2）p-NR4S（O）R5、-（CH2）p-NR4S（O）2R5、-（CH2）p-NR4CONR5R6、-（CH2）p-NR4COOR5、-（CH2）p-NR4C（NH）NR5R6、-（CH2）p-NR4CSNR5R6、-（CH2）p-NR4S（O）NR5R6、-（CH2）p-NR4S（O）2NR5R6、-（CH2）p-COR5、-（CH2）P-CSR5、-（CH2）p-S（O）R5、-（CH2）p-S（O）（NH）R5、-（CH2）p-S（O）2R5、-（CH2）p-S（O）2NR5R6、-（CH2）p-SO2OR5、-（CH2）p-CO2R5、-（CH2）p-CONR5R6、-（CH2）p-CSNR5R6、-OR5、-CHR5R6、-（CH2）p-SR5、及び-CR5（OH）-R6（ここで、-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、-C5-C18-ヘテロアリール、若しくは-C1-C6-アルコキシが、置換されていないか、又は互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-NR5R6、-C（O）NR5R6、-S（O）2NR5R6、-NR5S（O）2R6、-NR5C（O）R6、-SR5、-R5、若しくは-OR5によって回以上置換されていて、ここで、上記-C3-C10-シクロアルキル及び-C1-C10-アルキルの炭素骨格が、互いに独立して窒素、酸素、硫黄原子、-NR4若しくはC=O基、又は1つ以上の二重結合を1回以上含んで成ることができる）を含んで成る群から選択されるか、あるいは、R1及びR2が、任意に、3〜10個のメチレン・ユニットから成る架橋を一緒に形成し（ここで、最大2つのメチレン・ユニットが、任意に、O、S、又は-NR4によって置き換えられ、且つ、ここで、上記フェニル基が、任意に、互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、-NR5R6、アルキル、又は-OR5によって1回以上置換されている）；
【００２０】
X、Y、Zが、同一であるか又は異なり、且つ、互いに独立して-CR3=、-CR3R4-、-C（O）-、-N=、-S-、-O-、-NR3-、-S（O）2-、-S（O）-、及び-S（O）（N=R3）-を含んで成る群から選択され、そして、単結合又は二重結合が、X、Y、及びZの間に存在しているが、しかし、上記3つの基X、Y、及びZのうち最大2つが、-CR3=、-CR3R4-と同一であり；
R3及びR4が、互いに独立して水素、-C1-C10-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、又は-C1-C10-アルカノイル（ここで、-C1-C10-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、又は-C1-C10-アルカノイルが、置換されていないか、又は互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、-NR5R6、アルキル、-SR5、又は-OR5によって1回以上置換されている）を含んで成る群から選択され；
【００２１】
R5及びR6が、同一であるか又は異なり、且つ互いに独立して、水素、-C1-C10-アルキル、-C2-C10-アルケニル、-C2-C10-アルキニル、-C1-C6-アルコキシ、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、及び-C5-C18-ヘテロアリール（ここで、-C1-C10-アルキル、-C2-C10-アルケニル、-C2-C10-アルキニル、-C1-C6-アルコキシ、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、又は-C5-C18-ヘテロアリールが、置換されていないか、又は互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-OR7、-NR7R8、-C（O）NR7R8、-C（O）OR7、又は-C1-C6-アルキルによって1回以上置換されていて、ここで、-C1-C6-アルキルが、置換されていないか、又は互いに独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、-NR7R8、-OR7、又はフェニルによって1回以上置換されている）を含んで成る群から選択されるか；あるいは、R5及びR6が、任意に、3〜10個のメチレン・ユニットから成る架橋を一緒に形成し（ここで、最大2つのメチレン・ユニットが、任意に、O、S、又はNR4によって置き換えられる）；
【００２２】
R7、R8が、同一であるか又は異なり、且つ、互いに独立して水素、-C1-C4-アルキル、-C6-C12-アリール、及び-C5-C18-ヘテロアリール（ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリールが、置換されていないか、又は互いに独立してハロゲン若しくはアルコキシによって1回以上置換されている）を含んで成る群から選択されるか、あるいは、R7及びR8が、任意に、3〜10個のメチレン・ユニットから成る架橋を一緒に形成し（ここで、最大2つのメチレン・ユニットが、任意に、O、S、又は-NR4によって置き換えられる）；
【００２３】
m’、m’’が、互いに独立して0、1、2、3、又は4であり、
nが、1、2、3、4、5、又は6であり、
pが、0、1、2、3、4、5、又は6である。｝を有するキノリン誘導体、並びにそのN-オキシド、溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、及び塩に関する。
【００２４】
好ましいサブグループは、化合物：
｛式中、
Wが、メチル、C（O）OR4、C（O）NR3R4に相当し；
【００２５】
R1及びR2が、同一であるか又は異なり、且つ互いに独立して、水素、-C1-C6-アルキル、-C1-C4-ヒドロキシアルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、-C5-C18-ヘテロアリール、-C1-C6-アルコキシ、-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-（CH2）n-C6-C12-アリール、-（CH2）n-C5-C18-ヘテロアリール、-（CH2）n-C3-C10-シクロアルキル、-（CH2）n-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-フェニレン-（CH2）p-R6、-（CH2）p-NR5R6、-（CH2）p-NR4COR5、-（CH2）p-NR4CSR5、-（CH2）p-NR4S（O）R5、-（CH2）p-NR4S（O）2R5、-（CH2）p-NR4CONR5R6、-（CH2）p-NR4COOR5、-（CH2）p-NR4C（NH）NR5R6、-（CH2）p-NR4CSNR5R6、-（CH2）p-NR4S（O）NR5R6、-（CH2）p-NR4S（O）2NR5R6、-（CH2）p-COR5、-（CH2）P-CSR5、-（CH2）p-S（O）R5、-（CH2）p-S（O）（NH）R5、-（CH2）p-S（O）2R5、-（CH2）p-S（O）2NR5R6、-（CH2）p-SO2OR5、-（CH2）p-CO2R5、-（CH2）p-CONR5R6、-（CH2）p-CSNR5R6、-OR5、-CHR5R6、-（CH2）p-SR5、及び-CR5（OH）-R6（ここで、-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、-C5-C18-ヘテロアリール、若しくは-C1-C6-アルコキシが、置換されていないか、又は互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-NR5R6、-C（O）NR5R6、-S（O）2NR5R6、-NR5S（O）2R6、-NR5C（O）R6、-SR5、-R5、若しくは-OR5によって1回以上置換されていて、ここで、上記-C3-C10-シクロアルキル及び-C1-C10-アルキルの炭素骨格が、互いに独立して窒素、酸素、硫黄原子、-NR4若しくはC=O基、又は1つ以上の二重結合を1回以上含んで成ることができる）を含んで成る群から選択されるか、あるいは、R1及びR2が、任意に、3〜10個のメチレン・ユニットから成る架橋を一緒に形成し（ここで、最大2つのメチレン・ユニットが、任意に、O、S、又は-NR4によって置き換えられ、且つ、ここで、上記フェニル基が、任意に、互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、-NR5R6、アルキル、又は-OR5によって1回以上置換されている）；
【００２６】
X、Y、Zが、同一であるか又は異なり、且つ、互いに独立して-CR3=、-CR3R4-、-C（O）-、-N=、-S-、-O-、-NR3-、-S（O）2-、-S（O）-、及び-S（O）（N=R3）-を含んで成る群から選択され、そして、単結合又は二重結合が、X、Y、及びZの間に存在しているが、しかし、上記3つの基X、Y、及びZのうち最大2つが、-CR3=、-CR3R4-と同一であり；
【００２７】
R3及びR4が、互いに独立して水素、-C1-C10-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、又は-C1-C10-アルカノイル（ここで、-C1-C10-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、又は-C1-C10-アルカノイルが、置換されていないか、又は互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、-NR5R6、アルキル、-SR5、又は-OR5によって1回以上置換されている）を含んで成る群から選択され；
【００２８】
R5及びR6が、同一であるか又は異なり、且つ、互いに独立して水素、-C1-C10-アルキル、-C2-C10-アルケニル、-C2-C10-アルキニル、-C1-C6-アルコキシ、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、及び-C5-C18-ヘテロアリール（ここで、-C1-C10-アルキル、-C2-C10-アルケニル、-C2-C10-アルキニル、-C1-C6-アルコキシ、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、又は-C5-C18-ヘテロアリールが、置換されていないか、又は互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-OR7、-NR7R8、-C（O）NR7R8、-C（O）OR7、又は-C1-C6-アルキルによって1回以上置換されていて、ここで、-C1-C6-アルキルが、置換されていないか、又は互いに独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、-NR7R8、-OR7、又はフェニルによって1回以上置換されている）を含んで成る群から選択されるか；あるいは、R5及びR6が、任意に、3〜10個のメチレン・ユニットから成る架橋を一緒に形成し（ここで、最大2つのメチレン・ユニットが、任意に、O、S、又はNR4によって置き換えられる）；
【００２９】
R7、R8が、同一であるか又は異なり、且つ、互いに独立して水素、-C1-C4-アルキル、-C6-C12-アリール、及び-C5-C18-ヘテロアリール（ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリールが、置換されていないか、又は互いに独立してハロゲン若しくはアルコキシによって1回以上置換されている）を含んで成る群から選択されるか、あるいは、R7及びR8が、任意に、3〜10個のメチレン・ユニットから成る架橋を一緒に形成し（ここで、最大2つのメチレン・ユニットが、任意に、O、S、又は-NR4によって置き換えられる）；
【００３０】
m’、m’’が、互いに独立して0、1、2、3、又は4であり、
nが、1、2、3、4、5、又は6であり、
pが、0、1、2、3、4、5、又は6である。｝、並びにそのN-オキシド、溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、及び塩である。
【００３１】
変形形態において、一般式（A）：
｛式中、
Wが、C（O）OR4に相当し；
【００３２】
R1及びR2が、同一であるか又は異なり、且つ、互いに独立して水素、-C1-C6-アルキル、-C1-C4-ヒドロキシアルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、-C5-C18-ヘテロアリール、-C1-C6-アルコキシ、-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-（CH2）n-C6-C12-アリール、-（CH2）n-C5-C18-ヘテロアリール、-（CH2）n-C3-C10-シクロアルキル、-（CH2）n-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-フェニレン-（CH2）p-R6、-（CH2）p-NR5R6、-（CH2）p-NR4COR5、-（CH2）p-NR4CSR5、-（CH2）p-NR4S（O）R5、-（CH2）p-NR4S（O）2R5、-（CH2）p-NR4CONR5R6、-（CH2）p-NR4COOR5、-（CH2）p-NR4C（NH）NR5R6、-（CH2）p-NR4CSNR5R6、-（CH2）p-NR4S（O）NR5R6、-（CH2）p-NR4S（O）2NR5R6、-（CH2）p-COR5、-（CH2）P-CSR5、-（CH2）p-S（O）R5、-（CH2）p-S（O）（NH）R5、-（CH2）p-S（O）2R5、-（CH2）p-S（O）2NR5R6、-（CH2）p-SO2OR5、-（CH2）p-CO2R5、-（CH2）p-CONR5R6、-（CH2）p-CSNR5R6、-OR5、-CHR5R6、-（CH2）p-SR5、及び-CR5（OH）-R6（ここで、-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、-C5-C18-ヘテロアリール、若しくは-C1-C6-アルコキシが、置換されていないか、又は互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-NR5R6、-C（O）NR5R6、-S（O）2NR5R6、-NR5S（O）2R6、-NR5C（O）R6、-SR5、-R5、若しくは-OR5によって1回以上置換されていて、ここで、上記-C3-C10-シクロアルキル及び-C1-C10-アルキルの炭素骨格が、互いに独立して窒素、酸素、硫黄原子、-NR4若しくはC=O基、又は1つ以上の二重結合を1回以上含んで成ることができる）を含んで成る群から選択されるか、あるいは、R1及びR2が、任意に、3〜10個のメチレン・ユニットから成る架橋を一緒に形成し（ここで、最大2つのメチレン・ユニットが、任意に、O、S、又は-NR4によって置き換えられ、且つ、ここで、上記フェニル基が、任意に、互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、-NR5R6、アルキル、又は-OR5によって1回以上置換されている）；
【００３３】
X、Y、Zが、同一であるか又は異なり、且つ、互いに独立して-CR3=、-CR3R4-、-C（O）-、-N=、-S-、-O-、-NR3-、-S（O）2-、-S（O）-、及び-S（O）（N=R3）-を含んで成る群から選択され、そして、単結合又は二重結合が、X、Y、及びZの間に存在しているが、しかし、上記3つの基X、Y、及びZのうち最大2つが、-CR3=、-CR3R4-と同一であり；
【００３４】
R3及びR4が、互いに独立して水素、-C1-C10-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、又は-C1-C10-アルカノイル（ここで、-C1-C10-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、又は-C1-C10-アルカノイルが、置換されていないか、又は互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、-NR5R6、アルキル、-SR5、又は-OR5によって1回以上置換されている）を含んで成る群から選択され；
【００３５】
R5及びR6が、同一であるか又は異なり、且つ、互いに独立して水素、-C1-C10-アルキル、-C2-C10-アルケニル、-C2-C10-アルキニル、-C1-C6-アルコキシ、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、及び-C5-C18-ヘテロアリール（ここで、-C1-C10-アルキル、-C2-C10-アルケニル、-C2-C10-アルキニル、-C1-C6-アルコキシ、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、又は-C5-C18-ヘテロアリールが、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-OR7、-NR7R8、-C（O）NR7R8、-C（O）OR7、又は-C1-C6-アルキルによって回以上置換されていて、ここで、-C1-C6-アルキルが、置換されていないか、又は互いに独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、-NR7R8、-OR7、又はフェニルによって1回以上置換されている）を含んで成る群から選択されるか；あるいは、R5及びR6が、任意に、3〜10個のメチレン・ユニットから成る架橋を一緒に形成し（ここで、最大2つのメチレン・ユニットが、任意に、O、S、又はNR4によって置き換えられる）；
【００３６】
R7、R8が、同一であるか又は異なり、且つ、互いに独立して水素、-C1-C4-アルキル、-C6-C12-アリール、及び-C5-C18-ヘテロアリール（ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリールが、置換されていないか、又は互いに独立してハロゲン若しくはアルコキシによって1回以上置換されている）を含んで成る群から選択されるか、あるいは、R7及びR8が、任意に、3〜10個のメチレン・ユニットから成る架橋を一緒に形成し（ここで、最大2つのメチレン・ユニットが、任意に、O、S、又は-NR4によって置き換えられる）；
【００３７】
m’、m’’が、互いに独立して0、1、2、3、又は4であり、
nが、1、2、3、4、5、又は6であり、
pが、0、1、2、3、4、5、又は6である。｝によって表されるキノリン誘導体、並びにそのN-オキシド、溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、及び塩について権利を主張する。
【００３８】
以下の一般式（A1）〜（A5）：
【００３９】
【化２】
2009542585.tif 000004
【００４０】
｛式中、
Wが、メチル、C（O）OR4、C（O）NR3R4に相当し；
R1及びR2が、同一であるか又は異なり、且つ、互いに独立して水素、-C1-C6-アルキル、-C1-C4-ヒドロキシアルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、-C5-C18-ヘテロアリール、-C1-C6-アルコキシ、-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-（CH2）n-C6-C12-アリール、-（CH2）n-C5-C18-ヘテロアリール、-（CH2）n-C3-C10-シクロアルキル、-（CH2）n-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-フェニレン-（CH2）p-R6、-（CH2）p-NR5R6、-（CH2）p-NR4COR5、-（CH2）p-NR4CSR5、-（CH2）p-NR4S（O）R5、-（CH2）p-NR4S（O）2R5、-（CH2）p-NR4CONR5R6、-（CH2）p-NR4COOR5、-（CH2）p-NR4C（NH）NR5R6、-（CH2）p-NR4CSNR5R6、-（CH2）p-NR4S（O）NR5R6、-（CH2）p-NR4S（O）2NR5R6、-（CH2）p-COR5、-（CH2）P-CSR5、-（CH2）p-S（O）R5、-（CH2）p-S（O）（NH）R5、-（CH2）p-S（O）2R5、-（CH2）p-S（O）2NR5R6、-（CH2）p-SO2OR5、-（CH2）p-CO2R5、-（CH2）p-CONR5R6、-（CH2）p-CSNR5R6、-OR5、-CHR5R6、-（CH2）p-SR5、及び-CR5（OH）-R6（ここで、-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、-C5-C18-ヘテロアリール、若しくは-C1-C6-アルコキシが、置換されていないか、又は互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-NR5R6、-C（O）NR5R6、-S（O）2NR5R6、-NR5S（O）2R6、-NR5C（O）R6、-SR5、-R5、若しくは-OR5によって￥1回以上置換されていて、ここで、上記-C3-C10-シクロアルキル及び-C1-C10-アルキルの炭素骨格が、互いに独立して窒素、酸素、硫黄原子、-NR4若しくはC=O基、又は1つ以上の二重結合を1回以上含んで成ることができる）を含んで成る群から選択されるか、あるいは、R1及びR2が、任意に、3〜10個のメチレン・ユニットから成る架橋を一緒に形成し（ここで、最大2つのメチレン・ユニットが、任意に、O、S、又は-NR4によって置き換えられ、且つ、ここで、上記フェニル基が、任意に、互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、-NR5R6、アルキル、又は-OR5によって1回以上置換されている）；
【００４１】
R3及びR4が、互いに独立して水素、-C1-C10-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、又は-C1-C10-アルカノイル（ここで、-C1-C10-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、又は-C1-C10-アルカノイルが、置換されていないか、又は互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、-NR5R6、アルキル、-SR5、又は-OR5によって1回以上置換されている）を含んで成る群から選択され；
【００４２】
R5及びR6が、同一であるか又は異なり、且つ、互いに独立して水素、-C1-C10-アルキル、-C2-C10-アルケニル、-C2-C10-アルキニル、-C1-C6-アルコキシ、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、及び-C5-C18-ヘテロアリール（ここで、-C1-C10-アルキル、-C2-C10-アルケニル、-C2-C10-アルキニル、-C1-C6-アルコキシ、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、又は-C5-C18-ヘテロアリールが、置換されていないか、又は互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-OR7、-NR7R8、-C（O）NR7R8、-C（O）OR7、又は-C1-C6-アルキルによって1回以上置換されていて、ここで、-C1-C6-アルキルが、置換されていないか、又は互いに独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、-NR7R8、-OR7、又はフェニルによって1回以上置換されている）を含んで成る群から選択されるか；あるいは、R5及びR6が、任意に、3〜10個のメチレン・ユニットから成る架橋を一緒に形成し（ここで、最大2つのメチレン・ユニットが、任意に、O、S、又はNR4によって置き換えられる）；
【００４３】
R7、R8が、同一であるか又は異なり、且つ、互いに独立して水素、-C1-C4-アルキル、-C6-C12-アリール、及び-C5-C18-ヘテロアリール（ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリールが、置換されていないか、又は互いに独立してハロゲン若しくはアルコキシによって1回以上置換されている）を含んで成る群から選択されるか、あるいは、R7及びR8が、任意に、3〜10個のメチレン・ユニットから成る架橋を一緒に形成し（ここで、最大2つのメチレン・ユニットが、任意に、O、S、又は-NR4によって置き換えられる）；
【００４４】
m’、m’’が、互いに独立して0、1、2、3、又は4であり、
nが、1、2、3、4、5、又は6であり、
pが、0、1、2、3、4、5、又は6である。｝によって表される化合物、並びにそのN-オキシド、溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、及び塩がより選好される。
【００４５】
以下の一般式：
【００４６】
【化３】
2009542585.tif 000005
【００４７】
｛式中、
Wが、メチル、C（O）OR4、C（O）NHR4に相当し；
R1及びR2が、同一であるか又は異なり、且つ、水素、-C1-C6-アルキル、-C1-C4-ヒドロキシアルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、-C5-C18-ヘテロアリール、-C1-C6-アルコキシ、-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、-（CH2）n-C6-C12-アリール、-（CH2）n-C5-C18-ヘテロアリール、-（CH2）n-C3-C10-シクロアルキル、-（CH2）n-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-フェニレン-（CH2）p-R6、-（CH2）p-NR5R6、-（CH2）p-NR4COR5、-（CH2）p-NR4CSR5、-（CH2）p-NR4S（O）R5、-（CH2）p-NR4S（O）2R5、-（CH2）p-NR4CONR5R6、-（CH2）p-NR4COOR5、-（CH2）p-NR4C（NH）NR5R6、-（CH2）p-NR4CSNR5R6、-（CH2）p-NR4S（O）NR5R6、-（CH2）p-NR4S（O）2NR5R6、-（CH2）p-COR5、-（CH2）P-CSR5、-（CH2）p-S（O）R5、-（CH2）p-S（O）（NH）R5、-（CH2）p-S（O）2R5、-（CH2）p-S（O）2NR5R6、-（CH2）p-SO2OR5、-（CH2）p-CO2R5、-（CH2）p-CONR5R6、-（CH2）p-CSNR5R6、-OR5、-CHR5R6、-（CH2）p-SR5、及び-CR5（OH）-R6（ここで、-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、-C5-C18-ヘテロアリール、若しくは-C1-C6-アルコキシが、置換されていないか、又は互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-NR5R6、-C（O）NR5R6、-S（O）2NR5R6、-NR5S（O）2R6、-NR5C（O）R6、-SR5、-R5、若しくは-OR5によって1回以上置換されていて、ここで、上記-C3-C10-シクロアルキル及び-C1-C10-アルキルの炭素骨格が、互いに独立して窒素、酸素、硫黄原子、-NR4若しくはC=O基、又は1つ以上の二重結合を1回以上含んで成ることができる）を含んで成る群から選択されるか、あるいは、R1及びR2が、任意に、3〜10個のメチレン・ユニットから成る架橋を一緒に形成し（ここで、最大2つのメチレン・ユニットが、任意に、O、S、又は-NR4によって置き換えられ、且つ、ここで、上記フェニル基が、任意に、互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、-NR5R6、アルキル、又は-OR5によって1回以上置換されている）；
【００４８】
R4が、互いに独立して水素、-C1-C10-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、又は-C1-C10-アルカノイル（ここで、-C1-C10-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、又は-C1-C10-アルカノイルが、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、-NR5R6、アルキル、-SR5、又は-OR5によって1回以上置換されている）であり；
【００４９】
R5及びR6が、同一であるか又は異なり、且つ、互いに独立して水素、-C1-C10-アルキル、-C2-C10-アルケニル、-C2-C10-アルキニル、-C1-C6-アルコキシ、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、及び-C5-C18-ヘテロアリール（ここで、-C1-C10-アルキル、-C2-C10-アルケニル、-C2-C10-アルキニル、-C1-C6-アルコキシ、-C3-C10-シクロアルキル、-C3-C12-ヘテロシクロアルキル、-C6-C12-アリール、又は-C5-C18-ヘテロアリールが、置換されていないか、又は互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-OR7、-NR7R8、-C（O）NR7R8、-C（O）OR7、又は-C1-C6-アルキルによって1回以上置換されていて、ここで、-C1-C6-アルキルが、置換されていないか、又は互いに独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、-NR7R8、-OR7、又はフェニルによって1回以上置換されている）を含んで成る群から選択されるか；あるいは、R5及びR6が、任意に、3〜10個のメチレン・ユニットから成る架橋を一緒に形成し（ここで、最大2つのメチレン・ユニットが、任意に、O、S、又はNR4によって置き換えられる）；
【００５０】
R7、R8が、同一であるか又は異なり、且つ、互いに独立して水素、-C1-C4-アルキル、-C6-C12-アリール、及び-C5-C18-ヘテロアリール（ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリールが、置換されていないか、又は互いに独立してハロゲン若しくはアルコキシによって1回以上置換されている）を含んで成る群から選択されるか、あるいは、R7及びR8が、任意に、3〜10個のメチレン・ユニットから成る架橋を一緒に形成し（ここで、最大2つのメチレン・ユニットが、任意に、O、S、又は-NR4によって置き換えられる）；
【００５１】
m’、m’’が、互いに独立して0、1、2、3、又は4であり、
nが、1、2、3、4、5、又は6であり、
pが、0、1、2、3、4、5、又は6である。｝によって表される化合物、並びにそのN-オキシド、溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、及び塩が特別に選好される。
【００５２】
以下の化合物が好まれる：
エチル9-（2-ヒドロキシエチルアミノ）-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート；
エチル9-（3-ヒドロキシプロピルアミノ）-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート；
エチル9-（2-ジメチルアミノエチルアミノ）-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート；
エチル9-（2-アセチルアミノエチルアミノ）-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート；
エチル9-（2-モルホリン-4-イルエチルアミノ）-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート；
【００５３】
エチル9-シクロプロピルアミノ-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート；
エチル9-イソプロピルアミノ-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート；
エチル9-ベンジルアミノ-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート；
エチル3,3-ジオキソ-9-フェニルアミノ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート；
エチル9-（4-メトキシフェニルアミノ）-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート；
エチル9-（4-ヒドロキシフェニルアミノ）-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート；
エチル9-フェニルアミノチエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート；
エチル9-ベンジルアミノチエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート。
【００５４】
本発明による化合物が、受容体型チロシンキナーゼ、特にEph受容体を阻害することができることがわかった。
【００５５】
アルキルは、いずれの場合も、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシルなどの直鎖又は分枝アルキル基を意味する。
【００５６】
アルコキシは、いずれの場合も、例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、又はデシルオキシなどの直鎖又は分岐アルコキシ基を意味する。
【００５７】
アルケニル置換基は、いずれの場合も、以下の基、例えば：ビニル、プロペン-1-イル、プロペン-2-イル、ブタ-1-エン-1-イル、ブタ-1-エン-2-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-2-イル、2-メチルプロパ-2-エン-1-イル、2-メチルプロパ-1-エン-1-イル、ブタ-1-エン-3-イル、ブタ-3-エン-1-イル、アリルを意味する直鎖又は分枝鎖である。
【００５８】
アルキニルは、いずれの場合も、2〜4個、好ましくは2〜6個のC原子を含んで成る直鎖又は分岐アルキニル基を意味する。好適な基の例は、以下の：エチニル、プロピン-1-イル、プロピン-3-イル、ブタ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-4-イル、ブタ-2-イン-1-イル、ブタ-1-イン-3-イルである。
【００５９】
シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルなどの単環式アルキル環を意味するが、二環式環又は三環式環、例えば、アダマンタニルなども意味する。シクロアルキル環は、置換されていないか、又は1回以上置換されているかもしれない。本願発明によるシクロアルキルには、C3-C12炭素原子が含まれ；C3-C10炭素原子を有するシクロアルキルが好まれ、そして、C3-C6炭素原子を有するシクロアルキルが特に好まれる。
【００６０】
アリル基は、いずれの場合も、6〜12個の炭素原子を有する。その基は、単環式又は二環式、例えば、ナフチル、ビフェニルであり、特にフェニルであるかもしれない。
【００６１】
ヘテロアリール基には、いずれの場合も、5〜18個の環原子、好ましくは5〜10個の環原子、そして、特に好ましくは5〜7個の環原子を含んで成り、且つ、炭素の代わりに酸素、窒素、若しくは硫黄の群の中から1つ以上の同一であるか若しくは異なるヘテロ原子を含んで成る芳香族環系が含まれる。その基は、単環式、二環式、又は三環式であり、さらに、いずれの場合も、ベンゾを融合したものであるかもしれない。しかしながら、当業者の観点、特に環のテンションに関連して理にかなっているそれらの組合せだけを意味する。
【００６２】
ヘテロアリール環は、置換されていないか、又は1回以上置換されているかもしれない。言及することができる例は：チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、及びこれらの基のベンゾ誘導体、例えば、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、オキセピニル、アゾシニル（azocinyl）、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、インノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルなどである。
【００６３】
ハロゲンは、いずれの場合も、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味している。
【００６４】
C3-C12-ヘテロシクロアルキルは、3〜12個の炭素原子を含む、好ましくは3〜10個の炭素原子を含む、そして、特に好ましくは3〜6個の炭素原子を含むアルキル環を表し、それは、その環内の以下の原子：窒素、酸素、及び／又は硫黄の少なくとも1つによって分断されていて、且つ、任意に、その環内の1つ以上の同一であるか若しくは異なる-（CO）-、-SO-、又は-SO2-基によって分断されているかもしれず、そして、任意に、環内に1つ以上の二重結合を含んで成る。しかしながら、当業者の観点において、特に環のテンションと関連して理にかなっているそれらの組合せだけを意味する。本願発明によるC3-C12-ヘテロシクロアルキルは、単環式のものであるが、しかし、二環式又は三環式のものでもある。言及することができる単環式ヘテロシクリルの例は、以下の：オキシラニル、イキセタニル（oxethanyl）、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキサニル（dioxanyl）、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル（dithianyl）、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル（trithianyl）、キヌクリジニルなどである。
【００６５】
当該出願で使用されるように、「C1-C10」は、例えば、「C1-C10-アルキル」の定義に関して、1〜10の有限数の炭素原子、すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個の炭素原子を有するアルキル基を指す。「C1-C10」の定義は、あらゆる可能性のある下位範囲、例えば、C1-C10、C2-C9、C3-C8、C4-C7、C5-C6、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6、C1-C7、C1-C8、C1-C9、C1-C10など、好ましくはC1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6を意味するとさらに解釈され；好ましくは、C1-C4もまた、その定義に含まれる。
【００６６】
それと同様に、「C2-C10」は、例えば、「C2-C10-アルケニル」及び「C1-C10-アルキニル」の定義に関して、2〜10の有限数の炭素原子、すなわち、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個の炭素原子を有するアルケニル基又はアルキニル基を指す。「C2-C10」の定義は、例えば、C2-C10、C3-C9、C4-C8、C5-C7、C2-C3、C2-C4、C2-C5、C2-C6、C2-C7、C2-C8、C2-C9などのあらゆる可能性のある下位範囲を意味すると解釈され、好ましくは、C2-C4もまた、その定義に含まれる。
【００６７】
さらに、「C1-C6」は、例えば、「C1-C6-アルコキシ」の定義に関して、1〜6の有限数の炭素原子、すなわち、1、2、3、4、5、又は6個の炭素原子を有するアルコキシ基を指す。「C1-C6」の定義は、例えば、C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6などのあらゆる可能性のある下位範囲を意味すると解釈され；好ましくは、C1-C4もまた、定義に含まれる。
【００６８】
本明細書中に明確に言及されていない適用における範囲のすべての記述が、例として先に触れた範囲「C1-C10」、「C2-C10」、及び「C1-C6」のように同様に定義される。
【００６９】
用語「1回以上」は、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義において、「1回、2回、3回、4回、又は5回、特に1回、2回、3回、又は4回、より特に1回、2回、又は3回、より特に1回又は2回」を意味するものとして理解される。
【００７０】
異性体は、同じ分子式によって表されるが、異なる化学的の構造の化学物質を意味する。通常、構造異性体と立体異性体に区別される。構造異性体は、同じ分子式を有するが、それらの原子や原子団の結合の様式が異なっている。本明細書中に含まれるのは、官能基異性体、位置異性体、互変異性体、又は原子価異性体である。立体異性体は、基本的に同じ構造（構成）を有し、これにより同じ分子式も有するが、しかし、原子の空間配列が異なっている。一般的に、立体配置異性体と配座異性体に区別される。立体配置異性体は、結合を断つことによってのみ相互変換され得る立体異性体である。これらには、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びE/Z（シス/トランス）異性体が含まれる。鏡像異性体は、像と鏡像のような互いの関係があり、且つ、鏡映面がない立体異性体である。鏡像異性体でないすべての立体異性体が、ジアステレオマーと呼ばれる。二重結合のE/Z（シス/トランス）異性体は、特殊なケースである。配座異性体は、単結合の回転によって相互変換され得る立体異性体である。互いに異性タイプを区別するには、また、IUPAC規則E節も参照すること（Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30）。
【００７１】
一般式（A）をもつ本発明によるキノリン誘導体は、また、可能性のある互変異性形態を網羅し、且つ、E若しくはZ異性体を含むか、又はキラル中心が存在しているときには、ラセミ体若しくは鏡像異性体も含む。これらは、また、二重結合異性体も意味している。
【００７２】
本発明によるキノリン誘導体は、また、溶媒和物の形態、特に水和物の形態でも存在するかもしれず、その場合、本発明による化合物は、本発明による化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に水を適宜に含んで成る。極性溶媒（特に水）の割合は、化学量論比であるか、又は非化学量論比であるかもしれない。化学量論的な溶媒和物、水和物に関して使用される用語は、また、ヘミ-、（セミ-）、モノ-、セスキ-、ジ-、トリ-、テトラ-、ペンタ-などの溶媒和物又は水和物でもある。
【００７３】
N-酸化物は、一般式（A）によって表される本発明による化合物の少なくとも1つの窒素が酸化されているかもしれないことを意味する。
【００７４】
酸性官能基が存在しているならば、好適な塩は、有機又は無機塩基の生理学的に許容される塩、例えば、易溶性アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、並びにN-メチルグルカミンの塩、ジメチルグルカミン、エチルグルカミン、リジン、1,6-ヘキサンジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノプロパンジオール、Sovak塩基、1-アミノ-2,3,4-ブタントリオールなどである。
【００７５】
塩基性官能基が存在しているならば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸などの有機又は無機酸の生理学的に許容される塩が好適である。
【００７６】
官能基は、反応順序の中、適切な場所が保護基によって保護されるかもしれない。そのような保護基は、とりわけ、エステル、アミド、ケタール／アセタール、ニトロ基、カルバマート、アルキル・エーテル、アリル・エーテル、ベンジル・エーテル、又はシリル・エーテルであるかもしれない。とりわけ、シリル・エーテルの構成要素として存在する可能性のある化合物は、例えば、トリメチルシリル（TMS）、tert-ブチルジメチルシリル（TBDMS）、tert-ブチルジフェニルシリル（TBDPS）、トリエチルシリル（TES）などである。その調製は、実験の項に記載されている。
【００７７】
一般式（A）を有する本発明によるキノリン誘導体は、受容体型チロシンキナーゼ、特にEphキナーゼを阻害し、例えば、血管新生、リンパ管新生、又は脈管形成が関与する障害、血管の障害、体細胞の過剰増殖によって引き起こされる障害、あるいは、慢性又は急性の神経変性障害の治療において、それらの効果もまた、受容体型チロシンキナーゼ、特にEphキナーゼに基づいている。従って、一般式（A）を有する当該キノリン誘導体は、医薬品として使用することができる。
【００７８】
治療は、好ましくは、ヒトに対して行われるが、例えば、イヌやネコなどの同類の哺乳類動物種に対しても行われる。
【００７９】
血管原性（angiogenic）障害、及び／又は脈管原性（vasculogenic）障害は、血管の成長が阻害されるか（血管新生抑制）、又は促進される（血管新生促進）ことによって治療され得る。血管新生抑制向けの使用は、例えば、腫瘍の血管新生、子宮内膜症、糖尿病関連若しくは他の網膜症、又は加齢性黄斑変性症において行われる。血管新生促進向けの使用は、例えば、心筋梗塞、又は脳の虚血若しくは神経外傷による深刻な神経変性障害において行われる。
【００８０】
血管障害は、狭穿症、動脈硬化症、再狭窄、又は関節リウマチなどの炎症性疾患を意味する。
【００８１】
過剰増殖性障害は、固形腫瘍、非固形腫瘍、又は皮膚における細胞の非発癌性過剰増殖を意味し、ここで、固形腫瘍は、とりわけ、乳房、結腸、腎臓、肺、及び／又は脳の腫瘍を意味する。非固形腫瘍は、とりわけ、白血病を意味し、そして、皮膚における細胞の非発癌性過剰増殖は、とりわけ、乾癬、湿疹、強皮症、又は良性前立腺肥大症を意味する。
【００８２】
慢性神経変性障害は、とりわけ、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、AIDSによって誘発された認知症、又はアルツハイマー病を意味する。
【００８３】
一般式（A）を有するキノリン誘導体は、同様に、オートラジオグラフィー、及び／又はPETによる組織内の受容体を同定するための試験管内又は生体内における診断目的に使用され得る。
【００８４】
また、前記物質は、また、特に診断目的において、放射性同位体で標識されもする。
【００８５】
医薬品としての本発明によるキノリン誘導体の使用のために、それらは、有効成分以外に、例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレン・グリコールなどの経腸又は非経口投与に好適である医薬関係の、有機又は無機の不活性担体材料を含んで成る医薬製品の形に変換される。その医薬製品は、例えば、錠剤、コート錠剤、坐剤、カプセル剤として固体形態であるか、又は、例えば、溶液剤、懸濁液剤、若しくは乳濁液剤として液体形態であるかもしれない。それらは、例えば、保存料、安定化剤、湿潤剤、又は乳化剤などの適切な賦形剤；浸透圧又はバッファーを調節するための塩をさらに含んで成る。
【００８６】
本発明は、同様に、これらの医薬製品に関する。
【００８７】
非経口使用に好適なものは、特に注射用又は懸濁液用の溶液、特にポリヒドロキシエトキシ化ヒマシ油中、活性化合物の水性溶液である。
【００８８】
同様に使用できる担体システムは、胆汁酸の塩、動物性又は植物性のリン脂質などの表面活性賦形剤であるが、その混合物でもあり、そして、リポソーム又はそれらの構成要素である。
【００８９】
経口使用のために好適なものは、特に、タルク、及び／又は炭化水素担体、又は、例えば、ラクトース、トウモロコシ・デンプン、若しくはジャガイモ・デンプンなどの結合剤を用いた錠剤、コート錠剤、又はカプセル剤である。使用は、また、例えば、必要に応じて、それに甘味料を加えた溶液として、液体の形態でも行われる。
【００９０】
本発明は、同様に、経腸、腸管外、及び経口投与に関する。
【００９１】
有効成分の投薬量は、投与経路、患者の年齢及び体重、治療される障害の性質及び重症度、並びに類似した要因に依存して変動するかもしれない。日用量は0.5〜1000mgであり、一度に投与される単回投与としてその用量を、又は2回以上の日用量に分割したその用量を与えることが可能である。
【００９２】
本発明は、同様に、先に触れた障害の治療のための医薬製品に関し、それは、少なくとも1種類の、一般式（A）を有するキノリン誘導体を含んで成り、ここで、上記医薬製品は、必要に応じて、好適な製剤物質及び担体を含んで成るかもしれない。
【００９３】
開始化合物の調製について説明が与えられていない場合には、それらは、当業者に知られているか、又は公知の化合物、若しくは本明細書中に記載した方法と同じように調製され得る。同様に、本明細書中に記載されているすべての反応は、パラレル・リアクター又はコンビナトリアル操作技術を使用することにより実施が可能である。
【００９４】
異性体の混合物は、例えば、結晶化、クロマトグラフィー、若しくは塩形成などの従来法によって鏡像異性体又はE/Z異性体に分画される。塩は、一般式（A）を有する化合物の溶液と、必要であれば、溶液の状態で存在するところの等量の若しくは過剰の塩基又は酸を混合し、そして、沈殿物を取り出すか、又は従来のやり方でその溶液を処理すること（working up）によって従来のやり方で調製される。
【００９５】
本発明は、同様に、本発明によるキノリン誘導体の調製方法に関する。
【００９６】
一般式（A）を有する本発明によるキノリン誘導体を調製するのに好ましくは使用される中間体は、一般式（I）〜（VII）を有する以下の化合物である。
【００９７】
本発明による化合物の調製に関する概説：
【００９８】
【化４】
2009542585.tif 000006
【００９９】
一般式（A）を有する本発明によるキノリン誘導体は、例えば、スキーム1｛式中、基Aが、例えば、ハロゲン、又はnが1〜3である-OS（O）2CnF2n+1であり得、そして、基R1及びR2が、請求項に記載のとおりであるかもしれず、且つ、基W、X、Y、及びZが、一般式（A）と同じ意味をもつ。｝に示された経路によって調製され得る。必要な出発物質は、市販されているか、又は文献で開示されている方法によって、文献で開示されている方法と同じように、若しくは以下で記載するように調製される。
【０１００】
一般式（I）を有する化合物に、エチル・ジ（エトキシメチレン）アセタートを加えることで、一般式（II）を有する化合物が形成される。そして、これらの化合物は、好ましくは温熱条件下、一般式（III）を有する化合物に環化される（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2815-2828を参照のこと）。また、これらの環化において酸又はルイス酸を用いることも可能である（Monatsh. Chemie 1978, 109, 527を参照のこと）。この場合、加えて形成される可能性がある一般式（IV）によって表される副産物は、この段階で取り出される。
【０１０１】
次に、一般式（V）を有する化合物が、例えば、（A＝Clのための）塩化チオニル又は塩化ホスホリルとの、又は（A=ペルフルオロアルキルスルホニルのための）をペルフルオロアルキルスルホン酸無水物との反応によって調製される（J. Med. Chem. 2005, 48, 1107-1131を参照のこと）。次に、一般式（A6）を有する化合物が、アミンを加えることによって一般式（V）によって表される化合物から調製され得る。アミンとのカップリングは、酸性、塩基性、又は中性の条件下で行われ得るが、好適なリガンドの存在下で遷移金属触媒カップリングによっても行われ得る（Angew. Chemie 1998, 110, 2154-2177；Angew. Chemie 2000, 112, 4666-4668を参照のこと）。
【０１０２】
あるいは、還元によって一般式（V）によって表される化合物から一般式（VI）によって表される化合物を得ることが可能である（例えば、水素化アルミニウム・リチウムを用いて；J. Med. Chem. 1992, 35, 3413-3422を参照のこと）。そして、これらは、アミンを加えることによって一般式（A7）によって表される化合物に順々に変換される。アミンとのカップリングは、先に記載したように、酸性、塩基性、若しくは中性の条件下で行われ得るか、又は好適なリガンドの存在下、遷移金属触媒カップリングによって行われ得る（Angew. Chemie 1998, 110, 2154-2177；Angew. Chemie 2000, 112, 4666-4668を参照のこと）。
【０１０３】
あるいは、一般式（A6）によって表されるエステル化合物は、遊離カルボン酸（VII）への加水分解によって変換され得る。そして、例えば、カップリング試薬を使用した、その後のアミンとの反応が、一般式（A8）によって表される化合物をもたらす。
【０１０４】
基X、Y、及びZは、必要であれば、さらに修飾されてもよい。中間体に存在する可能性のある官能基、カルボニル基、ヒドロキシ基、又はアミノ基などは、その間、公知の方法によって保護基で保護される。
【０１０５】
アントラニル酸誘導体から開始する一般式（A6）によって表される化合物の別の調製方法は、例えば、文献（J. Med. Chem. 2001, 44, 822-833）に記載されている。
【０１０６】
先に記載の反応管理に優先して、例えば、自動合成装置による、平行合成によって本発明による最終的な化合物を調製することが、もう一つの方法として可能である。
【０１０７】
【化５】
2009542585.tif 000007
【０１０８】
【化６】
2009542585.tif 000008
【０１０９】
一般式（A）によって表される本発明による中間体と生成物の調製に関する実験的な説明。
【０１１０】
共通した部分
化学構造の命名は、ISIS/Draw［MDL Information Systems Inc.（Elsevier MDL）］用のソフトウェア・ツールAutonom2000を使用することで行われた。
【０１１１】
1,1-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-1λ6-ベンゾ［b］チオフェン-5-イルアミンの調製
【０１１２】
最終的な化合物は、2-クロロ-5-ニトロベンズアルデヒドから開始し、文献の方法を使用した5つの段階の連鎖により調製され得る（J. Heterocyclic Chem. 2001, 38, 1025；J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 1957；Rec. Trav. Chim Pays-Bas 1954, 73, 819）。5-ニトロベンゾ［b］チオフェンをスルホンに変換するためのもう一つの可能性は、還元によってニトロ化合物をベンゾ［b］チオフェン-5-イルアミンに変換することである。そして、この化合物は、前記スルホンと同じように目標化合物に変換されることができる。
【０１１３】
【化７】
2009542585.tif 000009
【０１１４】
アミン2は、もう一つの方法として、文献の先例に従って作られることもできる。4-ニトロフェノールは、J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 498-500に記載のとおり4-クロロニトロベンゼンから調製される。それから開始することにより、2-ブロモアセトアルデヒド・ジエチル・アセタールの存在下での環化によってベンゾチオフェン構造物を作ることが可能である（Bioorg, Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5395-5399を参照のこと）。
【０１１５】
【化８】
2009542585.tif 000010
【０１１６】
次に、このように作り出されたアミンは、スキーム1に記載の反応経路によって一般式（A）によって表される化合物に変換されることができる。
【０１１７】
【化９】
2009542585.tif 000011
【０１１８】
一般式（A）によって表される対応する化合物を調製するために、例えば、以下の表に列挙したアミンが、先に示した反応スキームに従って挿入され得る：
【０１１９】
【表１】
2009542585.tif 000012
【０１２０】
【表２】
2009542585.tif 000013
【０１２１】
【表３】
2009542585.tif 000014
【０１２２】
【表４】
2009542585.tif 000015
【０１２３】
【表５】
2009542585.tif 000016
【０１２４】
【表６】
2009542585.tif 000017
【０１２５】
【表７】
2009542585.tif 000018
【０１２６】
【表８】
2009542585.tif 000019
【０１２７】
【表９】
2009542585.tif 000020
【０１２８】
【表１０】
2009542585.tif 000021
【０１２９】
【表１１】
2009542585.tif 000022
【０１３０】
タイプ（V）の化合物の調製：
ジエチル2-［（1,1-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-1λ6-ベンゾ［b］チオフェン-5-イルアミノ）メチレン］マロナートの調製
5mlのジエチル・エトキシメチレンマロナート中、340mgの1,1-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-1λ6-ベンゾ［b］チオフェン-5-イルアミンの溶液を、130℃にて1.5時間撹拌する。次に、その反応混合物を、酢酸エチルで希釈する。それを、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮する。未精製の生成物を、ヘキサン／酢酸エチル混合物を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。613mgの生成物を得た。
【０１３１】
1H-NMR（d6-DMSO）：δ=1.25（6H）；3.32（2H）；3.59（2H）；4.18（2H）；7.50（1H）；7.54（1H）；7.72（1H）；8.42（1H）；10.72（1H）。
【０１３２】
3,3,9-トリオキソ-2,3,6,9-テトラヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］-キノリン-8-カルボキシラートの調製
2mlのジフェニル・エーテル中、100mgのジエチル2-［（1,1-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-1λ6-ベンゾ［b］チオフェン-5-イルアミノ）メチレン］マロナートの溶液を、240℃にて35分間撹拌する。除熱後に、シクロヘキサンを加え、そして、その混合物を23℃にて1時間撹拌する。沈殿している生成物を、吸引しながら濾別し、そして、ジクロロメタンとメタノール（95：5）の混合物から再結晶させる。162mgの生成物を得た。
【０１３３】
1H-NMR（d6-DMSO）：δ=1.28（3H）；3.62（2H）；3.96（2H）；4.22（2H）；7.72（1H）；7.96（1H）；8.56（1H）；12.60（1H）。
【０１３４】
エチル9-クロロ-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラートの調製
エチル3,3,9-トリオキソ-2,3,6,9-テトラヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート（300mg、0.98mmol）を、POCl3（0.55ml、5.86mmol）と混合し、そして、還流温度下、5時間沸騰させる。反応混合物を、氷水に加え、そして、25%の強度の水酸化ナトリウム水溶液でpH13に調整する。その混合物を、塩化メチレンで3回抽出する。その有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒除去後の残渣（170mg）を、精製なしでさらに反応させる。
【０１３５】
ジエチル2-（ベンゾ［b］チオフェン-5-イルアミノメチレン）マロナートの調製
5mlのジエチル・エトキシメチレンマロナート中、540mgのベンゾ［b］チオフェン-5-イルアミンの溶液を、130℃にて1.5時間撹拌する。次に、その反応混合物を、酢酸エチルで希釈する。それを、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮する。未精製の生成物を、ヘキサン／酢酸エチル混合物を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。1.88gの生成物を得た。
【０１３６】
1H-NMR（CDCl3）：δ=1.30-1.45（6H）；4.20-4.38（4H）；7.16（1H）；7.30（1H）；7.51（1H）；7.58（1H）；7.86（1H）；8.60（1H）；11.12（1H）。
【０１３７】
エチル9-オキソ-6,9-ジヒドロチエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラートの調製
2mlのジフェニル・エーテル中、315mgのジエチル2-（ベンゾ［b］チオフェン-5-イルアミノメチレン）-マロナートの溶液を、240℃にて35分間撹拌する。除熱後に、シクロヘキサンを加え、そして、その混合物を23℃にて1時間撹拌する。沈殿している生成物を、吸引しながら濾別し、そして、ジクロロメタンとメタノール（95：5）の混合物から再結晶させる。159mgの生成物を得た。
【０１３８】
1H-NMR（d6-DMSO）：δ=1.30（3H）；4.23（2H）；7.61（1H）；8.02（1H）；8.34（1H）；8.56（1H）；8.94（1H）；12.50（1H）。
【０１３９】
エチル9-クロロチエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラートの調製
エチル9-オキソ-6,9-ジヒドロ-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート（450mg、1.65mmol）を、POCl3（0.92ml、9.88mmol）と混合し、そして、還流温度下、5時間沸騰させる。反応混合物を、氷水に加え、そして、25%の強度の水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH13に調整する。その混合物を、塩化メチレンで3回抽出する。その有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒除去後の残渣（400mg）を、精製なしでさらに反応させる。
【０１４０】
エチル9-クロロ-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート又はエチル9-クロロチエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラートと、様々なアミン（GP1）との反応のための共通した手順：
エチル9-クロロ-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート又はエチル9-クロロチエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート（1.0eq）を、エタノール（86eq）中に添加し、アミン（2.5eq）と混合し、次に、90℃の浴温にて1.5時間還流する。除熱後に、分離した結晶を、吸引しながら濾別し、そして、エタノールを用いて洗浄する。その母液を蒸発乾固し、そして、その残基をクロマトグラフィーによって精製する。
【実施例】
【０１４１】
以下の実施例を、示した手順によって調製した：
実施例1：エチル9-（2-ヒドロキシエチルアミノ）-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート
GP1によるエチル9-クロロ-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート（170mg、0.52mmol）と、2-アミノエタノール（0.078ml、1.3mmol）との反応によって、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルを用いて酢酸エチル／n-ヘキサン：0-100%）による精製後に、25%の収率（47mg）で所望の生成物を生じる。
【０１４２】
1HNMR（300MHz、DMSO）：δ 1.32（t, 3H）、3.21-3.24（m, 2H）、3.46-3.50（m, 2H）、3.64（t, 2H）、3.87（t, 2H）、4.32（q, 2H）、4.87（t, 1H）、7.53（t, 1H）、7.89（s, 2H）、8.83（s, 1H）。
【０１４３】
実施例2：エチル9-（3-ヒドロキシプロピルアミノ）-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート
GP1によるエチル9-クロロ-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート（150mg、0.46mmol）と、3-アミノプロパン-1-オール（87mg、1.15mmol）との反応によって、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルを用いて酢酸エチル／n-ヘキサン：0-100%、次に、メタノールを用いて酢酸エチル／メタノール：0-30%）による精製後に、25%の収率（43mg）で所望の生成物を生じる。
【０１４４】
1HNMR（300MHz、DMSO）：δ 1.36（t, 3H）、1.72-1.74（m, 2H）、3.37-3.29（m, 2H）、3.47（q, 2H）、3.68（t, 2H）、3.92（t, 2H）、4.37（q, 2H）、4.72-4.76（m, 1H）、7.48（t, 1H）、7.93（s, 2H）、8.85（s, 1H）。
【０１４５】
実施例3：エチル9-（2-ジメチルアミノエチルアミノ）-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート
GP1によるエチル9-クロロ-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート（200mg、0.61mmol）と、N,N-ジメチルエチレンジアミン（0.17ml、1.53mmol）との反応によって、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルを用いて酢酸エチル／n-ヘキサン：0-100%）による精製後に、48%の収率（110mg）で所望の生成物を生じる。
【０１４６】
1HNMR（300MHz、DMSO）：δ 1.31（t, 3H）、2.14（s, 6H）、3.27-3.30（m, 2H）、3.15（br, 2H）、3.67（t, 2H）、3.88（t, 2H）、4.31（q, 2H）、7.46（br、1H）、7.88（s, 2H）、8.80（s, 1H）。
【０１４７】
実施例4：エチル9-（2-アセチルアミノエチルアミノ）-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート
GP1によるエチル9-クロロ-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート（150mg、0.46mmol）と、N-アセチルエチレンジアミン（118mg、1.15mmol）との反応によって、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルを用いて酢酸エチル／n-ヘキサン：0-100%、次に、メタノールを用いて酢酸エチル／メタノール：0-30%）による精製後に、55%の収率（89mg）で所望の生成物を生じる。
【０１４８】
1HNMR（300MHz、DMSO）：δ 1.32（t, 3H）、1.62（s, 3H）、3.19-3.24（m, 4H）、3.63（t, 2H）、3.87（t, 2H）、4.31（q, 2H）、7.42（t, 1H）、7.87-7.89（m, 3H）、8.82（s, 1H）。
【０１４９】
実施例5：エチル9-（2-モルホリン-4-イルエチルアミノ）-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート
GP1によるエチル9-クロロ-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート（150mg、0.461mmol）と、2-モルホリン-4-イルエチルアミン（150mg、1.15mmol）との反応によって、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルを用いて酢酸エチル／n-ヘキサン：0-100%、次に、メタノールを用いて酢酸エチル／メタノール：0-10%）による精製後に、52%の収率（100mg）で所望の生成物を生じる。
【０１５０】
1HNMR（400MHz、DMSO）：δ 1.31（t, 3H）、2.30（br, 4H）、3.19（br, 2H）、3.47（br, 4H）、3.70（t, 2H）、3.95（t, 2H）、4.31（q, 2H）、7.48（br、1H）、7.89（s, 2H）、8.81（s, 1H）。
【０１５１】
実施例6：エチル9-シクロプロピルアミノ-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート
GP1によるエチル9-クロロ-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート（200mg、0.61mmol）と、シクロプロピルアミン（88mg、1.53mmol）との反応によって、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルを用いて酢酸エチル／n-ヘキサン：0-100%）による精製後に、52%の収率（110mg）で所望の生成物を生じる。
【０１５２】
1HNMR（400MHz、DMSO）：δ 0.52-0.54（m, 2H）、0.67-0.70（m, 2H）、1.31（t, 3H）、2.78-2.80（m, 1H）、3.61（t, 2H）、3.96（t, 2H）、4.30（q, 2H）、7.07（s, 1H）、7.86（s, 2H）、8.68（s, 1H）。
【０１５３】
実施例7：エチル9-イソプロピルアミノ-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート
GP1によるエチル9-クロロ-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート（200mg、0.61mmol）と、イソプロピルアミン（0.13ml、1.53mmol）との反応によって、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルを用いて酢酸エチル／n-ヘキサン：0-100%）による精製後に、45%の収率（97mg）で所望の生成物を生じる。
【０１５４】
1HNMR（400MHz、DMSO）：δ 1.08（d, 6H）、1.32（t, 3H）、3.62-3.67（m, 3H）、3.87（t, 2H）、4.35（q, 2H）、7.14（d, 1H）、7.93（s, 2H）、8.92（s, 1H）。
【０１５５】
実施例8：エチル9-ベンジルアミノ-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート
GP1によってエチル9-クロロ-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート（200mg、0.61mmol）を、ベンジルアミン（0.17ml、1.53mmol）と反応させる。得られた結晶を、吸引しながら濾別し、そして、エタノールで洗浄する。所望の生成物を、36%の収率（87mg）で得た。
【０１５６】
1HNMR（400MHz、DMSO）：δ 1.16（t, 3H）、3.66（t, 2H）、3.96（t, 2H）、4.15（q, 2H）、4.49（d, 2H）、7.08（d, 2H）、7.18-7.26（m, 3H）、7.71（t, 1H）、7.93（s, 2H）、8.77（s, 1H）。
【０１５７】
実施例9：エチル3,3-ジオキソ-9-フェニルアミノ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート
GP1によるエチル9-クロロ-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート（200mg、0.61mmol）と、アニリン（0.14ml、1.53mmol）との反応によって、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルを用いて酢酸エチル／n-ヘキサン：0-100%）による精製後に、47%の収率（110mg）で所望の生成物を生じる。
【０１５８】
1HNMR（400MHz、DMSO）：δ 1.12（t, 3H）、3.50-3.59（m, 4H）、4.05（q, 2H）、6.80（d, 2H）、6.91（t, 1H）、7.19（t, 2H）、7.99（d, 1H）、8.08（d, 1H）、9.06（s, 1H）、9.23（s, 1H）。
【０１５９】
実施例10：エチル9-（4-メトキシフェニルアミノ）-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート
GP1によるエチル9-クロロ-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート（150mg、0.46mmol）と、4-メトキシフェニルアミン（142mg、1.15mmol）との反応によって、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルを用いて酢酸エチル／n-ヘキサン：0-100%、その後、メタノールを用いて酢酸エチル／メタノール：0-10%）による精製後に、25%の収率（48mg）で所望の生成物を生じる。
【０１６０】
1HNMR（400MHz、DMSO）：δ 1.20（t, 3H）、3.46（br, 4H）、3.65（s, 3H）、4.12（q, 2H）、6.79（s、4H）、7.95（d, 1H）、8.02（d, 1H）、9.04（s, 1H）、9.36（s, 1H）。
【０１６１】
実施例11：エチル9-（4-ヒドロキシ-フェニルアミノ）-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート
GP1によるエチル9-クロロ-3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-3λ6-チエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート（150mg、0.46mmol）と、4-アミノフェノール（125mg、1.15mmol）との反応によって、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルを用いて酢酸エチル／n-ヘキサン：0-100%、その後、メタノールを用いて酢酸エチル／メタノール：0-10%）による精製後に、22%の収率（40mg）で所望の生成物を生じる。
【０１６２】
1HNMR（400MHz、DMSO）：δ 1.23（t, 3H）、3.36（br, 2H）、3.46（t, 2H）、4.13-4.19（m, 2H）、6.61（d, 2H）、6.69（d, 2H）、7.94（d, 1H）、8.00（d, 1H）、9.02（s, 1H）、9.26（s, 1H）、9.47（s, 1H）。
【０１６３】
実施例12：エチル9-フェニルアミノチエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート
GP1によるエチル9-クロロチエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート（200mg、0.69mmol）と、アニリン（0.16ml、1.713mmql）との反応によって、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルを用いて酢酸エチル／n-ヘキサン：0-100%）による精製後に、28%の収率（67mg）で所望の生成物を生じる。
【０１６４】
1HNMR（400MHz、DMSO）：δ 1.25（t, 3H）、4.28（q, 2H）、6.63（d, 2H）、6.80（t, 1H）、7.06（t, 2H）、7.73（d, 1H）、7.86（dd、1H）、7.92（d, 1H）、8.41（d, 1H）、9.17（s, 1H）、9.59（s, 1H）。
【０１６５】
実施例13：エチル9-ベンジルアミノチエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート
GP1によるエチル9-クロロチエノ［3,2-f］キノリン-8-カルボキシラート（200mg、0.69mmol）と、ベンジルアミン（0.19ml、1.71mmol）との反応によって、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルを用いて酢酸エチル／n-ヘキサン：0-100%）による精製後に、13%の収率（32mg）で所望の生成物を生じる。
【０１６６】
1HNMR（400MHz、DMSO）：δ 1.25（t, 3H）、4.26（q, 2H）、4.35（d, 2H）、7.00（d, 2H）、7.18-7.24（m, 3H）、7.82（d, 1H）、8.06（d, 1H）、8.15（t, 1H）、8.25-8.27（m、1H）、8.38（d, 1H）、8.97（s, 1H）。
【０１６７】
化合物の生物学的試験
EphB4の試験系
20ng/mlの組換え型EphB4キナーゼ（ProQinase GmbH、Freiburg, Germany）、2.67μg/mlのポリGluAlaTyr、2μMのATP、25mMのHEPES（pH7.3）、5mMのMgCl2、1mMのMnCl2、2mMのDTT、0.1mMのNaVO4、1%（v/v）のグリセロール、0.02%のNP40、EDTA不含プロテアーゼ阻害剤（Roche製のComplete、50ml中に1錠）の混合物を、20℃にて10分間インキューベートする。反応開始前に、試験物質を、100%のDMSO中に溶かし、そして、体積の0.017倍を導入する。溶液の体積の1.7倍の、50mMのHepes pH7.0、0.2%のBSA、0.14μg/mlのPT66-ユーロピウム、3.84μg/mlのSA-XL665、75mMのEDTAを添加した60分後に、その混合物をPerkin-Elmer Discovery HTRF測定装置により計測する。
【国際調査報告】
2009542585.tif 000029
2009542585.tif 000030
2009542585.tif 000031
2009542585.tif 000032