(57)【要約】  式（Ｉ）（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは説明に示された意味を有する）の化合物は、抗増殖性および／またはアポトーシス誘導活性を有する有効な化合物である。
2009542777.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009542777.tif 000037
（式中、Ｒａは、１-４Ｃ-アルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル-１-４Ｃ-アルキル、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＡ-１-４Ｃ-アルキル、完全または部分フッ素置換１-４Ｃ-アルキル、またはＲａａにより置換される１-４Ｃ-アルキルであり（ここで、前記３-７Ｃ-シクロアルキルは、単独でまたは別の基の一部として、-Ｎ（Ｒ２）ＲおよびＲ１から独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換され得る）；
Ｒａａは、-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３、塩素、臭素、ヒドロキシルまたは１-４Ｃ-アルコキシであり；
ＨｅｔＡは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジニルまたは１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジニルであり；
Ｒ１０は、水素、１-４Ｃ-アルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル-１-４Ｃ-アルキル、１-４Ｃ-アルキルカルボニル、アミジノ、あるいは完全または部分フッ素置換１-４Ｃ-アルキルであり；
前記ＨｅｔＡは、単独でまたは別の基の一部として、Ｒ１から独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換され；
Ｒ１は、フッ素、あるいは完全または部分フッ素置換１-４Ｃアルキルであり；
Ｒ２は、水素、１-４Ｃ-アルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル-１-４Ｃ-アルキル、２-４Ｃ-アルケニル、２-４Ｃ-アルキニル、１-４Ｃ-アルコキシカルボニル、ヒドロキシ-２-４Ｃ-アルキル、１-４Ｃ-アルコキシ-２-４Ｃ-アルキル、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＡ-１-４Ｃ-アルキル、あるいは完全または部分フッ素置換１-４Ｃ-アルキルであり；
Ｒ３は、水素、１-４Ｃ-アルキル、３-７Ｃ-シクロアルキルまたは３-７Ｃ-シクロアルキル-１-４Ｃ-アルキルであるか；もしくは
Ｒ２およびＲ３は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含めて、環ＨｅｔＢを形成し；
ＨｅｔＢは、ピペリジン-１-イル、モルホリン-４-イル、チオモルホリン-４-イル、Ｓ-オキソ-チオモルホリン-４-イル、Ｓ，Ｓ-ジオキソ-チオモルホリン-４-イル、ピロリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、ホモピペリジン-１-イル、４Ｎ-（Ｒ２１）-ピペラジン-１-イル、４Ｎ-（Ｒ２１）-ホモピペラジン-１-イル、ピロール-１-イル、ピラゾール-１-イル、イミダゾール-１-イル、トリアゾール-１-イルまたはテトラゾール-１-イルであり；
Ｒ２１は、水素、１-４Ｃ-アルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル-１-４Ｃ-アルキル、１-４Ｃ-アルキルカルボニル、アミジノ、あるいは完全または部分フッ素置換１-４Ｃ-アルキルであり；
前記ＨｅｔＢはフッ素および１-４Ｃ-アルキルから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換され得るし；
Ｒｂは、１-４Ｃ-アルキル、３-７Ｃ-シクロアルキルまたは３-７Ｃ-シクロアルキル-１-４Ｃ-アルキルであり；
Ｒｃは、水素またはヒドロキシルである）
の化合物、又はこれらの化合物の塩、立体異性体又は立体異性体の塩。
【請求項２】
Ｒａが、１-４Ｃ-アルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル-１-４Ｃ-アルキル、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＡ-１-４Ｃ-アルキル、完全または部分フッ素置換１-４Ｃ-アルキル、またはＲａａにより置換される１-４Ｃ-アルキルであり（ここで、前記３-７Ｃ-シクロアルキルは、単独でまたは別の基の一部として、-Ｎ（Ｒ２）ＲおよびＲ１から独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換され得る）；
Ｒａａが、-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３、塩素、臭素、ヒドロキシルまたは１-４Ｃ-アルコキシであり；
ＨｅｔＡが、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジニルまたは１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジニルであり；
Ｒ１０が、水素、１-４Ｃ-アルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル-１-４Ｃ-アルキル、１-４Ｃ-アルキルカルボニル、アミジノ、あるいは完全または部分フッ素置換１-４Ｃ-アルキルであり；
前記ＨｅｔＡが、単独でまたは別の基の一部として、Ｒ１から独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換され；
Ｒ１が、フッ素、あるいは完全または部分フッ素置換１-４Ｃ-アルキルであり；
Ｒ２が、水素、１-４Ｃ-アルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル-１-４Ｃ-アルキル、ヒドロキシ-２-４Ｃ-アルキル、１-４Ｃ-アルコキシ-２-４Ｃ-アルキル、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＡ-１-４Ｃ-アルキル、あるいは完全または部分フッ素置換１-４Ｃ-アルキルであり；
Ｒ３が、水素、１-４Ｃ-アルキル、３-７Ｃ-シクロアルキルまたは３-７Ｃ-シクロアルキル-１-４Ｃ-アルキルであるか；もしくは
Ｒ２およびＲ３は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含めて、環ＨｅｔＢを形成し；
ＨｅｔＢが、ピペリジン-１-イル、モルホリン-４-イル、チオモルホリン-４-イル、Ｓ-オキソ-チオモルホリン-４-イル、Ｓ，Ｓ-ジオキソ-チオモルホリン-４-イル、ピロリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、ホモピペリジン-１-イル、４Ｎ-（Ｒ２１）-ピペラジン-１-イル、４Ｎ-（Ｒ２１）-ホモピペラジン-１-イル、ピロール-１-イル、ピラゾール-１-イル、イミダゾール-１-イル、トリアゾール-１-イルまたはテトラゾール-１-イルであり；
Ｒ２１が、水素、１-４Ｃ-アルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル-１-４Ｃ-アルキル、１-４Ｃ-アルキルカルボニル、アミジノ、あるいは完全または部分フッ素置換１-４Ｃ-アルキルであり；
前記ＨｅｔＢがフッ素および１-４Ｃ-アルキルから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換され得るし；
Ｒｂが、１-４Ｃ-アルキル、３-７Ｃ-シクロアルキルまたは３-７Ｃ-シクロアルキル-１-４Ｃ-アルキルであり；
Ｒｃが、水素またはヒドロキシルである
請求項１記載の式Ｉの化合物、又はこれらの化合物の塩、立体異性体又は立体異性体の塩。
【請求項３】
Ｒａが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、アミノ-シクロヘキシル、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＡ-メチル、２-（Ｒａａ）-エチルまたは３-（Ｒａａ）-プロピルであり；
Ｒａａが、-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３であって；
ＨｅｔＡが、テトラヒドロピラニル、１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジニルまたは１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジニルであり；
Ｒ１０が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、アセチル、２-フルオロエチル、２，２-ジフルオロエチルまたは２，２，２-トリフルオロエチルであるか；あるいは
ＨｅｔＡが、１Ｎ-（Ｒ１０）-フルオロピペリジニル、１Ｎ-（Ｒ１０）-フルオロピロリジニル、１Ｎ-（Ｒ１０）-（フルオロメチル）ピロリジニルまたは１Ｎ-（Ｒ１０）-（フルオロメチル）ピペリジニル、例えば（３Ｓ，４Ｒ）-３-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、（３Ｒ，４Ｓ）-３-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、（３Ｒ，４Ｒ）-３-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、（３Ｓ，４Ｓ）-３-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、（２Ｒ，４Ｒ）-２-（フルオロメチル）-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、（２Ｓ，４Ｓ）-２-（フルオロメチル）-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、（３Ｒ，４Ｒ）-４-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，４Ｓ）-４-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，５Ｒ）-５-フルオロメチル-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジン-３-イルまたは（３Ｓ，５Ｓ）-５-フルオロメチル-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジン-３-イルであって；
Ｒ１０が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、アセチル、２-フルオロエチル、２，２-ジフルオロエチルまたは２，２，２-トリフルオロエチルであり；
Ｒ２が、水素であって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチルであって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、エチルであって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチルであって；そして
Ｒ３が、メチルであるか；あるいは
Ｒ２が、エチルであって；そして
Ｒ３が、メチルであるか；あるいは
Ｒ２が、エチルであって；そして
Ｒ３が、エチルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含めて、環ＨｅｔＢを形成し；
ＨｅｔＢが、ピペリジン-１-イル、モルホリン-４-イル、ピロリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、４-メチル-ピペラジン-１-イル、４-アセチル-ピペラジン-１-イル、４-メチル-ピペリジン-１-イル、４-フルオロ-ピペリジン-１-イル、４，４-ジフルオロ-ピペリジン-１-イル、（Ｓ）-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル、（Ｒ）-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル、３，３-ジフルオロ-ピロリジン-１-イル、３-フルオロ-アゼチジン-１-イル、３，３-ジフルオロ-アゼチジン-１-イルまたはイミダゾール-１-イルであり；
Ｒｂが、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｒｃが、水素またはヒドロキシルである
請求項２記載の式Ｉの化合物、又はこれらの化合物の塩、立体異性体又は立体異性体の塩。
【請求項４】
式Ｉ*：
【化２】
2009542777.tif 000038
からである請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉの化合物、又はこれらの化合物の塩、立体異性体又は立体異性体の塩。
【請求項５】
式Ｉ**：
【化３】
2009542777.tif 000039
からである請求項２記載の式Ｉの化合物、又はこれらの化合物の塩、立体異性体又は立体異性体の塩。
【請求項６】
Ｒｂがメチルである請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物、又はこれらの化合物の塩、立体異性体又は立体異性体の塩。
【請求項７】
Ｒａが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＡ-メチル、２-（Ｒａａ）-エチルまたは３-（Ｒａａ）-プロピルであり；
Ｒａａが、-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３であって；
ＨｅｔＡが、１-メチル-ピペリジン-４-イル、１Ｈ-ピペリジン-４-イル、１-メチル-ピペリジン-３-イル、１Ｈ-ピペリジン-３-イル、１-イソプロピル-ピペリジン-４-イルまたは１-イソプロピル-ピペリジン-３-イルであり；
Ｒ２が、水素であって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチルであって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、エチルであって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチルであって；そして
Ｒ３が、メチルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含めて、環ＨｅｔＢを形成し；
ＨｅｔＢが、ピペリジン-１-イル、モルホリン-４-イル、ピロリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、４-メチル-ピペラジン-１-イルまたは４-アセチル-ピペラジン-１-イルであり；
Ｒｂが、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒｃが、ヒドロキシルまたは水素である
請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉ、Ｉ*またはＩ**の化合物、又はこれらの化合物の塩、立体異性体又は立体異性体の塩。
【請求項８】
Ｒａが、１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-３-イルまたは１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イルであり；
Ｒ１０が、水素、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｒｂが、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｒｃが、水素またはヒドロキシルである
請求項１〜７のいずれかに記載の式Ｉの化合物、又はこれらの化合物の塩、立体異性体又は立体異性体の塩。
【請求項９】
Ｒａが、１-４Ｃ-アルキル、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＡ-１-４Ｃ-アルキルまたはＲａａにより置換される１-４Ｃ-アルキルであり；
Ｒａａが、-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３または塩素であり；
ＨｅｔＡが、１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジニルであり；
Ｒ１０が、水素、１-４Ｃ-アルキルまたは１-４Ｃ-アルキルカルボニルであり；
Ｒ２が、水素、１-４Ｃ-アルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル-１-４Ｃ-アルキル、２-４Ｃ-アルケニル、２-４Ｃ-アルキニル、１-４Ｃ-アルコキシカルボニル、ヒドロキシ-２-４Ｃ-アルキル、１-４Ｃ-アルコキシ-２-４Ｃ-アルキル、あるいは完全または部分フッ素置換１-４Ｃ-アルキルであり；
Ｒ３が、水素、１-４Ｃ-アルキルであるか；もしくは
Ｒ２およびＲ３は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含めて、環ＨｅｔＢを形成し；
ＨｅｔＢが、ピペリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、４Ｎ-（Ｒ２１）-ピペラジン-１-イルまたはピロール-１-イルであり；
Ｒ２１が、１-４Ｃ-アルキルカルボニルであり；
前記ＨｅｔＢが１-４Ｃ-アルキルにより任意に置換され得るし；
Ｒｂが、１-４Ｃ-アルキルまたは３-７Ｃ-シクロアルキルであり；
Ｒｃが、水素またはヒドロキシルである
請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉの化合物、又はこれらの化合物の塩、立体異性体又は立体異性体の塩。
【請求項１０】
Ｒａが、ＨｅｔＡまたはＲａａにより置換される１-４Ｃ-アルキルであり；
Ｒａａが、-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３塩素であり；
ＨｅｔＡが、１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジニルであり；
Ｒ１０が、水素またはメチルであり；
Ｒ２が、１-４Ｃ-アルキルまたはヒドロキシ-２-４Ｃ-アルキルであり；
Ｒ３が、水素、１-４Ｃ-アルキルであるか；もしくは
Ｒ２およびＲ３は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含めて、環ＨｅｔＢを形成し；
ＨｅｔＢが、ピペリジン-１-イル、アゼチジン-１-イルまたはピロール-１-イルであり；
Ｒｂが、１-４Ｃ-アルキルまたは３-７Ｃ-シクロアルキルであり；
Ｒｃが、水素またはヒドロキシルである
請求項１〜９のいずれかに記載の式Ｉの化合物、又はこれらの化合物の塩、立体異性体又は立体異性体の塩。
【請求項１１】
以下の：
（１）（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド；
（２）（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド；
（３）（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド；
（４）（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-ジメチルアミノ-エチル）-メチル-アミド；
（５）（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸シクロプロピル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド；
（６）（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-ジメチルアミノ-プロピル）-メチル-アミド；
（７）（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド；
（８）（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド；
（９）（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド；
（１０）（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-ジメチルアミノ-エチル）-エチル-アミド；
（１１）（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-ジメチルアミノ-プロピル）-メチル-アミド；
（１２）（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸イソブチル-メチル-アミド；
（１３）（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸イソプロピル-メチル-アミド；
（１４）（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸エチルメチル-アミド；
（１５）（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-１，３ａ，４，９ｂ-テトラヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸シクロプロピル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド；
（１６）（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-ピペリジン-４-イル-アミド；
（１７）（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸シクロプロピル-ピペリジン-４-イル-アミド；
（１８）（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-アミノ-エチル）-メチル-アミド；
（１９）（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-ジメチルアミノ-エチル）-メチル-アミド；
（２０）（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-アミノ-プロピル）-メチル-アミド；
（２１）（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（１-アセチル-ピペリジン-４-イル）-シクロプロピル-アミド；
（２２）（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（３-メチルアミノ-プロピル）-アミド；
（２３）（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（２-メチルアミノ-エチル）-アミド；
（２４）（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（（ＲＳ）-１-メチル-ピペリジン-３-イルメチル）-アミド；
（２５）（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（ＲＳ）-メチル-ピペリジン-３-イル-アミド；
（２６）（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-（（ＲＳ）-１-イソプロピル-ピペリジン-３-イルメチル）-メチル-アミド；
（２７）（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-ピペリジン-４-イル-アミド；
（２８）（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（２-ピロリジン-１-イル-エチル）-アミド；および
（２９）（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-［２-（４-アセチル-ピペラジン-１-イル）-エチル］-メチル-アミド
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
以下の：
（１）（３ＲＳ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド；
（２）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド；
（３）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド；
（４）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-ジメチルアミノ-エチル）-メチル-アミド；
（５）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸シクロプロピル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド；
（６）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-ジメチルアミノ-プロピル）-メチル-アミド；
（７）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド；
（８）（３ＲＳ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド；
（９）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド；
（１０）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-ジメチルアミノ-エチル）-エチル-アミド；
（１１）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-ジメチルアミノ-プロピル）-メチル-アミド；
（１２）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸イソブチル-メチル-アミド；
（１３）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸イソプロピル-メチル-アミド；
（１４）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸エチルメチル-アミド；
（１５）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-１，３ａ，４，９ｂ-テトラヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸シクロプロピル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド；
（１６）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-ピペリジン-４-イル-アミド；
（１７）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸シクロプロピル-ピペリジン-４-イル-アミド；
（１８）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-アミノ-エチル）-メチル-アミド；
（１９）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-ジメチルアミノ-エチル）-メチル-アミド；
（２０）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-アミノ-プロピル）-メチル-アミド；
（２１）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（１-アセチル-ピペリジン-４-イル）-シクロプロピル-アミド；
（２２）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（３-メチルアミノ-プロピル）-アミド；
（２３）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（２-メチルアミノ-エチル）-アミド；
（２４）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-３-イルメチル）-アミド（（Ｒ）-または（Ｓ）-メチル-ピペリジン-３-イルまたはその混合物を有する）；
（２５）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-メチル-ピペリジン-３-イル-アミド（（Ｒ）-または（Ｓ）-メチル-ピペリジン-３-イルまたはその混合物を有する）；
（２６）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-（１-イソプロピル-ピペリジン-３-イルメチル）-メチル-アミド（（Ｒ）-または（Ｓ）-１-イソプロピル-ピペリジン-３-イルまたはその混合物を有する）；
（２７）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-ピペリジン-４-イル-アミド；
（２８）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（２-ピロリジン-１-イル-エチル）-アミド；
（２９）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-［２-（４-アセチル-ピペラジン-１-イル）-エチル］-メチル-アミド
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、以下の：
（ｉ）式ＩＩＩａ’またはＩＩＩａ”の化合物およびそれらのエナンチオマーの式Ｉ**またはＩ*の化合物およびそれらのエナンチオマーへの転化（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物に関して示されるような意味を有する）：
【化４】
2009542777.tif 000040
（ｉｉ）式ＩＩＩａ’またはＩＩＩａ”の化合物ならびにそれらのエナンチオマーが、式ＩＩａ’およびＩＩａ”の対応するカルバモイルクロリドへの転化により（式中、Ｌは塩素である）、あるいは対応する活性化カルバメートへの転化により（式中Ｌは４-ニトロフェノキシであり、そしてＲｃは請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物に関して示された意味を有する）活性化される（ｉ）による転化：
【化５】
2009542777.tif 000041
（ｉｉｉ）ジアステレオマーまたはエナンチオマーまたはその両方が分離される（ｉ）または（ｉｉ）による転化；あるいは
（ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）による転化、任意に、以下の：（ａ）Ｒｃを保護する一過性保護基-ＯＰＧ１（ここで除去はＲｃ＝-ＯＰＧ１からＲｃ＝ヒドロキシルへの転化を包含する）、あるいは（ｂ）置換基Ｒａ（ここで、Ｒａは請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物に関して示されたような意味を有する）の一部であるアミノ基を保護する一過性保護基：から選択される一過性保護基のうちの少なくとも1つのその後の除去；
（ｖ）請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の対応する塩への転化
のステップうちの少なくとも1つを包含する方法。
【請求項１４】
疾患の治療に用いるための請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれかに記載の1つまたは複数の化合物を通例の製剤助剤および／または賦形剤と一緒に含む製剤組成物。
【請求項１６】
アポトーシスの誘導に応答する（過）増殖性疾患および／または障害、例えば良性および／または悪性新生物、例えば癌を治療するための製剤組成物の製造における請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１７】
アポトーシスの誘導に応答する（過）増殖性疾患および／または障害（良性新生物および悪性新生物、例えば癌）を治療するための製剤組成物であって、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物を含む組成物。
【請求項１８】
哺乳類におけるアポトーシスの誘導に応答する（過）増殖性疾患および／または障害、例えば良性または悪性新生物、例えば癌を治療するか、予防するかまたは改善するための方法であって、それを必要とする前記哺乳類に治療的有効および耐容量の請求項１〜１２のいずれかに記載の1つまたは複数の化合物を投与することを包含する方法。
【請求項１９】
Ｅｇ５キネシン活性の調整方法であって、前記調整を必要とする哺乳類に治療的有効および耐容量の請求項１〜１２のいずれかに記載の1つまたは複数の化合物を投与することを包含する方法。
【請求項２０】
アポトーシスの誘導に応答する良性または悪性行動および／または障害の（過）増殖性疾患、例えば良性または悪性新生物、例えば癌の治療のような治療における別々の、逐次的、同時的、共存的または経時的ねじれ型使用のための請求項１〜１２のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物である第一活性成分、化学療法抗癌薬および標的特異的抗癌薬から成る群から選択される少なくとも1つの抗癌薬である第二活性成分を含む組合せ。
【請求項２１】
患者におけるアポトーシスの誘導に応答する過増殖性疾患および／または障害、例えば良性または悪性新生物、例えば癌を治療するか、予防するかまたは改善するための方法であって、それを必要とする前記患者に別々の、逐次的、同時的、共存的または時差的に、以下の：
ある量の第一活性化合物（請求項１〜１２のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物である）、ならびに
ある量の第二活性化合物（化学療法抗癌薬および標的特異的抗癌薬から成る群から選択される少なくとも1つの抗癌薬である）
（ここで、前記第一活性化合物および前記第二活性化合物の量は治療作用を生じる）
を投与することを包含する方法。
【請求項２２】
前記化学療法抗癌薬が（ｉ）アルキル化剤／カルバミル化剤、例えばシクロホスファミド、イフォスファミド、チオテパ、メルファランおよびクロロエチルニトロソ尿素；（ｉｉ）白金誘導体、例えばシスプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチンおよびカルボプラチン；（ｉｉｉ）抗有糸分裂薬／チューブリン阻害薬、例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチンまたはビノレルビン、タキサン、例えばパクリタキセル、ドセタキセルおよび類似体、ならびにその処方物および接合体、そしてエポチロン、例えばエポチロンＢ、アゼポチロンまたはＺＫ-ＥＰＯ；（ｉｖ）トポイソメラーゼ阻害薬、例えばアントラサイクリン、例えばドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、ならびにカンプトテシンおよびカンプトテシン類似体、例えばイリノテカンまたはトポテカン；（ｖ）ピリミジンアンタゴニスト、例えば５-フルオロウラシル、カペシタビン、アラビノシルシトシン／シタラビンおよびゲムシタビン；（ｖｉ）プリンアンタゴニスト、例えば６-メルカプトプリン、６-チオグアニンおよびフルダラビン；ならびに（ｖｉｉ）葉酸アンタゴニスト、例えばメトトレキセートおよびペメトレキセドから選択される請求項２０または２１記載の組合せまたは方法。
【請求項２３】
前記標的特異的抗癌薬が（ｉ）キナーゼ阻害薬、例えばイマチニブ、ＺＤ-１８３９／ゲフィチニブ、ＢＡＹ４３-９００６／ソラフェニブ、ＳＵ１１２４８／スニチニブおよびＯＳＩ-７７４／エリオチニブ；（ｉｉ）プロテアソーム阻害薬、例えばＰＳ-３４１／ボルテゾミブ；（ｉｉｉ）ヒストンデアセチラーゼ阻害薬、例えばＳＡＨＡ、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５、ＭＧＣＤ０１０３、デプシペプチド／ＦＫ２２８、ＮＶＰ-ＬＢＨ５８９、ＮＶＰ-ＬＡＱ８２４、バルプロ酸（ＶＰＡ）および酪酸塩；（ｉｖ）熱ショックタンパク質９０阻害薬、例えば１７-アリルアミノゲルダナマイシン（１７-ＡＡＧ）；（ｖ）血管ターゲッティング薬（ＶＡＴ）、例えばコンブレタスタチンＡ４ホスフェートおよびＡＶＥ８０６２／ＡＣ７７００、および抗血管形成薬、例えばＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブ、およびＫＤＲチロシンキナーゼ阻害薬、例えばＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（バタラニブ）；（ｖｉ）モノクローナル抗体、例えばトラスツズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、トシツマブ、セツキシマブおよびベバシズマブ、ならびにモノクローナル抗体の突然変異体および接合体、例えばゲムツズマブ・オゾガミシンまたはイブリツモマブ・チウキセタン、ならびに抗体断片；（ｖｉｉ）オリゴヌクレオチドベースの治療薬、例えばＧ-３１３９／オブリメルセン；（ｖｉｉｉ）トール様受容体／ＴＬＲ９アゴニスト、例えばプロミューン（登録商標）、ＴＬＲ７／８アゴニスト、例えばレシキモド、ならびにＴＬＲ７／８アゴニストとしての免疫刺激性ＲＮＡ；（ｉｘ）プロテアーゼ阻害薬；（ｘ）ホルモン性治療薬、例えば抗エストロゲン薬、例えばタモキシフェンまたはラロキシフェン、抗アンドロゲン薬、例えばフルタミドまたはカソデクス、ＬＨＲＨ類似体、例えばルプロリド、ゴセレリンまたはトリプトレリン、アロマターゼ阻害薬；ブレオマイシン；レチノイド、例えば全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）；ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害薬、例えば２-デオキシシチジン誘導体デシタビンおよび５-アザシチジン；アラノシン；サイトカイン、例えばインターロイキン-２；インターフェロン、例えばインターフェロンα２およびインターフェロン-γ；ならびに細胞死受容体アゴニスト、例えばＴＲＡＩＬ、ＤＲ４／５アゴニスト抗体、ＦａｓＬおよびＴＮＦ-Ｒアゴニストから選択される請求項２０、２１又は２２記載の組合せまたは方法。
【請求項２４】
前記癌が以下の：
乳房、膀胱、骨、脳、中枢および末梢神経系、結腸、内分泌腺、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭および首、腎臓、肝臓、肺、喉頭および下咽頭、中皮種、肉種、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、柔組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣および外陰部の癌；
遺伝性癌、網膜芽細胞腫およびウィルムス腫瘍；
白血病、リンパ腫、非ホジキン病、慢性および急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫およびＴ細胞リンパ腫；
脊髄形成異常性症候群、形質細胞性新生物、腫瘍随伴症候群、未知の原発性部位の癌、ならびにＡＩＤＳ関連悪性疾患
からなる群から選択される請求項１６、１８、２０又は２１のいずれかに記載の使用、方法または組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製剤組成物の製造のために製薬産業において用いられ得るベンゾピラノピラゾール（ジヒドロクロメノピラゾール）誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある種の三環系複素環式化合物の、とりわけベンゾピラノピラゾールの合成、ならびにこれらの化合物のうちのいくつかの抗癌活性は、Indian Journal of Chemistry, (2003), 42B, 1985-93でHammam等により記載されている。
ある種の複素環式化合物の、とりわけベンゾピラノピラゾール誘導体の合成および特性化は、Indian Journal of Chemistry, (1981), 20B, 135でSangwan等により記載されている（この化合物は、潜在的非ステロイド系抗受胎薬として意図される）。
【０００３】
とりわけある種のベンゾピラノピラゾールの合成および特性化は、J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, (1989), 319でToth等により、J. Chem. Research (S), (1987), 22-23でN.K. Sangwan等により、またはJ. Heterocyclic Chem. (2004), 41, 299でA. Levailにより記載されている（この化合物は、潜在的非ステロイド系抗受胎薬として意図される）。
国際特許出願WO 90/03969には、Ｎ-アシル化ピラゾリン殺節足動物駆除薬が記載されている。
【０００４】
化合物３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸アミドは、ＮＳＣ-番号652810を有する米国国立癌研究所（ＮＣＩ）のin vitro癌細胞株スクリーニングプロジェクト（ＩＶＣＬＳＰ）のデータベースに含入されている。
国際特許出願WO2006/086358では、細胞増殖性疾患を治療するために、ＫＳＰキネシン活性に関連した障害を治療するために、そしてＫＳＰキネシンを阻害するために有用であるといわれている三環系ピラゾールが記載されている。
米国特許出願US2003/0114432には、置換ピラゾリル誘導体が、とりわけ癌を治療するための方法と一緒に記載されている。
米国特許出願US2005/004156では、代謝的に活性な細胞における有糸分裂を阻害し得るといわれている化合物が記載される。
【発明の概要】
【０００５】
以下でより詳細に記載されるベンゾピラノ［４，３-ｃ］ピラゾール（ジヒドロクロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール）誘導体は、予期しない構造的特徴により従来技術の化合物とは異なり、そして意外な且つ特に有益な特性を有する、ということがここに見出された。したがって、例えば本発明による化合物は、Ｅｇ５キネシンとして作用し得る。さらに詳細には、これらの誘導体は、細胞（過）増殖の強力且つ高度に有効な阻害薬および／または癌細胞におけるアポトーシスの細胞周期特異的誘導物質である、ということが予期せず見出された。したがってこれらの化合物は、アポトーシスの誘導に応答する（過）増殖性疾患および／または障害、特に癌を治療するために特に有用であり得る。作用の細胞周期特異的様式を有することにより、これらの誘導体は、ＤＮＡ複製のような塩基性細胞プロセスをターゲッティングするかまたはＤＮＡのような塩基性細胞分子を妨害する標準化学療法薬と比較して、より高い治療指数を有する。
したがって、例えば本発明による化合物は、標的化癌療法に有用であると予測される。
【０００６】
したがって本発明は、式Ｉ：
【化１】
2009542777.tif 000003
（式中、Ｒａは、１-４Ｃ-アルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル-１-４Ｃ-アルキル、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＡ-１-４Ｃ-アルキル、完全または部分フッ素置換１-４Ｃ-アルキル、またはＲａａにより置換される１-４Ｃ-アルキルであり（ここで、前記３-７Ｃ-シクロアルキルは、単独でまたは別の基の一部として、-Ｎ（Ｒ２）ＲおよびＲ１から独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換され得る）；
Ｒａａは、-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３、塩素、臭素、ヒドロキシルまたは１-４Ｃ-アルコキシであり；
ＨｅｔＡは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジニルまたは１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジニルであり；
Ｒ１０は、水素、１-４Ｃ-アルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル-１-４Ｃ-アルキル、１-４Ｃ-アルキルカルボニル、アミジノ、あるいは完全または部分フッ素置換１-４Ｃ-アルキルであり；
前記ＨｅｔＡは、単独でまたは別の基の一部として、Ｒ１から独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換され；
Ｒ１は、フッ素、あるいは完全または部分フッ素置換１-４Ｃアルキルであり；
Ｒ２は、水素、１-４Ｃ-アルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル-１-４Ｃ-アルキル、２-４Ｃ-アルケニル、２-４Ｃ-アルキニル、１-４Ｃ-アルコキシカルボニル、ヒドロキシ-２-４Ｃ-アルキル、１-４Ｃ-アルコキシ-２-４Ｃ-アルキル、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＡ-１-４Ｃ-アルキル、あるいは完全または部分フッ素置換１-４Ｃ-アルキルであり；
Ｒ３は、水素、１-４Ｃ-アルキル、３-７Ｃ-シクロアルキルまたは３-７Ｃ-シクロアルキル-１-４Ｃ-アルキルであるか；もしくは
Ｒ２およびＲ３は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含めて、環ＨｅｔＢを形成し；
ＨｅｔＢは、ピペリジン-１-イル、モルホリン-４-イル、チオモルホリン-４-イル、Ｓ-オキソ-チオモルホリン-４-イル、Ｓ，Ｓ-ジオキソ-チオモルホリン-４-イル、ピロリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、ホモピペリジン-１-イル、４Ｎ-（Ｒ２１）-ピペラジン-１-イル、４Ｎ-（Ｒ２１）-ホモピペラジン-１-イル、ピロール-１-イル、ピラゾール-１-イル、イミダゾール-１-イル、トリアゾール-１-イルまたはテトラゾール-１-イルであり；
Ｒ２１は、水素、１-４Ｃ-アルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル-１-４Ｃ-アルキル、１-４Ｃ-アルキルカルボニル、アミジノ、あるいは完全または部分フッ素置換１-４Ｃ-アルキルであり；
前記ＨｅｔＢはフッ素および１-４Ｃ-アルキルから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換され得るし；
Ｒｂは、１-４Ｃ-アルキル、３-７Ｃ-シクロアルキルまたは３-７Ｃ-シクロアルキル-１-４Ｃ-アルキルであり；
Ｒｃは、水素またはヒドロキシルである）
の化合物、ならびにこれらの化合物の塩、立体異性体および立体異性体の塩に関する。
【０００７】
本明細書中で用いる場合、「アルキル」とは、単独でまたは別の基の一部として、特定数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基を指し、例えば：
１-４Ｃ-アルキルは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルラジカルである。実例は、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルラジカルであり、そのうちプロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルは、より言及するに値する。
２-４Ｃ-アルキルは、2〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルラジカルである。実例は、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、プロピル、イソプロピルおよびエチルラジカルであり、そのうちプロピル、イソプロピルおよびエチルは、より言及するに値する。
【０００８】
１-４Ｃ-アルコキシは、酸素原子のほかに、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを含有するラジカルを表す。言及され得る実例は、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ‐ブトキシ、ｔｅｒｔ‐ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシおよびメトキシラジカルであり、このうち、プロポキシ、イソプロポキシ、ならびに特にエトキシおよびメトキシはより言及するに値する。
【０００９】
「シクロアルキル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として、特定数の環炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を指し、例えば３-７Ｃ-シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを表す。
３-７Ｃ-シクロアルキル-１-４Ｃ-アルキルは、上記の３-７Ｃ-シクロアルキルラジカルのうちの1つにより置換される上記の１-４Ｃ-アルキルラジカルのうちの1つを表す。言及され得る例は、３-７Ｃ-シクロアルキルメチルおよび２-（３-７Ｃ-シクロアルキル）エチルラジカル、特にシクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルおよび２-シクロヘキシルエチルラジカルである。
【００１０】
完全または部分フッ素置換１-４Ｃ-アルキルとして、例えば２，２，３，３-ペンタフルオロプロピル、ペルフルオロエチル、１，２，２-トリフルオロエチル、１，１，２，２-テトラフルオロエチル、２，２，２-トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、２-フルオロエチルおよび２，２-ジフルオロエチルラジカル、特に２，２，２-トリフルオロエチル、２，２-ジフルオロエチルおよび２-フルオロエチルラジカルが言及され得る。
１-４Ｃ-アルキルカルボニルは、上記１-４Ｃ-アルキルラジカルが結合されるカルボニル基である。一例は、アセチルラジカル（ＣＨ3ＣＯ-）である。
２-４Ｃ-アルケニルは、2〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基を表す。言及され得る例は、２-ブテニル、３-ブテニル、１-プロペニルおよび２-プロペニル基（アリル基）である。
【００１１】
２-４Ｃ-アルキニルは、2〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキニル基を表す。言及され得る例は、２-ブチニル、３-ブチニル、好ましくは２-プロピニル基（プロパルギル基）である。
１-４Ｃ-アルコキシカルボニル（-ＣＯ-１-４Ｃ-アルコキシ）は、上記の１-４Ｃ-アルコキシ基が結合されるカルボニル基を表す。言及され得る例は、メトキシカルボニル（ＣＨ3Ｏ-Ｃ（Ｏ）-）およびエトキシカルボニル基（ＣＨ3ＣＨ2Ｏ-Ｃ（Ｏ）-）である。特に強調されるべき一例は、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル基（Ｍｅ3Ｃ-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-、Ｂｏｃ、保護基）である。
ＨｅｔＡ-１-４Ｃ-アルキルは、本明細書中で定義されるようなＨｅｔＡラジカルにより置換され、それによりＨｅｔＡ部分が環炭素原子を介して１-４Ｃ-アルキルラジカルに結合される上記の１-４Ｃ-アルキルラジカルのうちの1つ、例えばＨｅｔＡ-メチル、２-ＨｅｔＡ-エチルまたは３-ＨｅｔＡ-プロピルラジカルを表す。
ＨｅｔＡは、環炭素原子を介して親分子基に結合され、そしてＲ１から独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換され、そしてテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジニル（例えば１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-３-イルまたは１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル）、あるいは１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジニル（例えば１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジン-３-イル）であって、ここで、
【００１２】
Ｒ１０は、水素、１-４Ｃ-アルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル-１-４Ｃ-アルキル、１-４Ｃ-アルキルカルボニル、アミジノ、あるいは完全または部分フッ素置換１-４Ｃ-アルキルであり；
Ｒ１は、フッ素、あるいは完全または部分フッ素置換１-４Ｃ-アルキルであり；
特に、Ｒ１０は、水素、１-３Ｃ-アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１-２Ｃ-アルキルカルボニル、アミジノ、あるいは完全または部分フッ素置換１-３Ｃ-アルキル（例えば２-フルオロエチル、２，２，２-トリフルオロエチル、または特に２，２-ジフルオロエチル）であり；
Ｒ１は、フッ素、あるいは部分フッ素置換１-２Ｃ-アルキル（例えばモノフルオロメチル）である。
【００１３】
第一の実施形態では、ＨｅｔＡはＲ１から選択される1つの置換基により任意に置換され、そしてＮ-（Ｒ１０）-ピペリジニル、例えば１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-３-イルまたは１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イルであって、ここで、
Ｒ１０は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１-２Ｃ-アルキルカルボニル、アミジノ、２-フルオロエチル、２，２，２-トリフルオロエチルまたは２，２-ジフルオロエチルであり；そして
Ｒ１は、フッ素またはフルオロメチルである。
【００１４】
第一の実施形態によるＨｅｔＡラジカルの1つの群としては、非置換ＨｅｔＡラジカル；例えば１ＮＨ-ピペリジニル（例えば１Ｈ-ピペリジン-３-イルまたは１Ｈ-ピペリジン-４-イル）、１Ｎ-（１-３Ｃ-アルキル）-ピペリジニル（例えば１-メチル-ピペリジン-３-イル、１-エチル-ピペリジン-３-イル、１-イソプロピル-ピペリジン-３-イル、１-メチル-ピペリジン-４-イル、１-エチル-ピペリジン-４-イルまたは１-イソプロピル-ピペリジン-４-イル）、Ｎ-シクロプロピル-ピペリジニル（例えば１-シクロプロピル-ピペリジン-３-イルまたは１-シクロプロピル-ピペリジン-４-イル）、１Ｎ-（部分フッ素置換エチル）-ピペリジニル、例えば１-（２，２，２-トリフルオロエチル）-ピペリジニル、１-（２，２-ジフルオロエチル）-ピペリジニルまたは１-（２-フルオロエチル）-ピペリジニル（例えば１-（２，２-ジフルオロエチル）-ピペリジン-３-イルまたは１-（２，２-ジフルオロエチル）-ピペリジン-４-イル）、１Ｎ-（アミジノ）-ピペリジニル（例えば１-アミジノ-ピペリジン-３-イルまたは１-アミジノ-ピペリジン-４-イル）、または１Ｎ-（１-２Ｃ-アルキルカルボニル）-ピペリジニル（例えば１-アセチル-ピペリジン-３-イルまたは１-アセチル-ピペリジン-４-イル）が挙げられる。
【００１５】
この第一の実施形態によるＨｅｔＨラジカルの別の群としては、Ｒ１により置換されるＨｅｔＡラジカル、例えばＲ１がフッ素であるもの；例えば１Ｎ-（Ｒ１０）-フルオロ-ピペリジニル（例えば１Ｎ-（Ｒ１０）-３-フルオロ-ピペリジン-４-イル）、例えば上記の例示的ＨｅｔＡラジカルのフルオロピペリジニル誘導体、例えば１Ｎ-（１-３Ｃ-アルキル）-フルオロ-ピペリジニル（例えば１-メチル-３-フルオロ-ピペリジン-４-イル）が挙げられる。
【００１６】
第二の実施形態では、ＨｅｔＡは、Ｒ１から選択される1つの置換基により任意に置換され、そして１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジニル、例えば１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジン-３-イルであり、ここで、
Ｒ１０は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１-２Ｃ-アルキルカルボニル、アミジノ、２-フルオロエチル、２，２，２-トリフルオロエチルまたは２，２-ジフルオロエチルであり；そして
Ｒ１は、フッ素またはフルオロメチルである。
【００１７】
この第二の実施形態によるＨｅｔＡラジカルの1つの群としては、Ｒ１（ここで、Ｒ１はフッ素である）により置換されるＨｅｔＡラジカル；例えば１Ｎ-（Ｒ１０）-フルオロ-ピロリジニル（例えば１Ｎ-（Ｒ１０）-４-フルオロ-ピロリジン-３-イル）、例えば１Ｎ-（１-３Ｃ-アルキル）-フルオロ-ピロリジニル（例えば１-メチル-４-フルオロ-ピロリジン-３-イル）または１ＮＨ-フルオロ-ピロリジニル（例えば１Ｈ-４-フルオロ-ピロリジン-３-イル）が挙げられる。
【００１８】
この第二の実施形態によるＨｅｔＡラジカルの別の群としては、Ｒ１（ここで、Ｒ１はフルオロメチルである）により置換されるＨｅｔＡラジカル；例えば１Ｎ-（Ｒ１０）-フルオロメチル-ピロリジニル（例えば１Ｎ-（Ｒ１０）-５-フルオロメチル-ピロリジン-３-イル）、例えば１Ｎ-（１-３Ｃ-アルキル）-フルオロメチル-ピロリジニル（例えば１-メチル-５-フルオロメチル-ピロリジン-３-イル）、例えば１Ｎ-（１-３Ｃ-アルキル）-フルオロメチル-ピロリジニル（例えば１-メチル-５-フルオロメチル-ピロリジン-３-イル）が挙げられる。
【００１９】
第三の実施形態では、ＨｅｔＡは、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルである。この実施形態による例示的ＨｅｔＡラジカルとしては、テトラヒドロピラン-４-イルが挙げられるが、これらに限定されない。
ＨｅｔＢは、１-４Ｃ-アルキルおよびフッ素から独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換され、そしてピペリジン-１-イル、モルホリン-４-イル、チオモルホリン-４-イル、Ｓ-オキソ-チオモルホリン-４-イル、Ｓ，Ｓ-ジオキソ-チオモルホリン-４-イル、ピロリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、ホモピペリジン-１-イル、４Ｎ-（Ｒ２１）-ピペラジン-１-イル、４Ｎ-（Ｒ２１）-ホモピペラジン-１-イル、ピロール-１-イル、ピラゾール-１-イル、イミダゾール-１-イル、トリアゾール-１-イルまたはテトラゾール-１-イルであり；
Ｒ２１は、水素、１-４Ｃ-アルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル-１-４Ｃ-アルキル、１-４Ｃ-アルキルカルボニル、アミジノ、あるいは完全または部分フッ素置換１-４Ｃ-アルキルであり；特に、
Ｒ２１は、水素、１-３Ｃ-アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１-２Ｃ-アルキルカルボニル、あるいは部分フッ素置換１-３Ｃ-アルキル（例えば２-フルオロエチル、２，２，２-トリフルオロエチルまたは特に２，２-ジフルオロエチル）である。
【００２０】
第一の態様において、ＨｅｔＢは、ピペリジン-１-イル、モルホリン-４-イル、ピロリジン-１-イルまたはアゼチジン-１-イルである。
第二の態様では、ＨｅｔＢは４Ｎ-（Ｒ２１）-ピペラジン-１-イルであり、ここで、
Ｒ２１は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１-２Ｃ-アルキルカルボニル、２-フルオロエチル、２，２，２-トリフルオロエチルまたは２，２-ジフルオロエチル；例えば４-メチル-ピペラジン-１-イルまたは４-アセチル-ピペラジン-１-イルである。
【００２１】
第三の態様では、ＨｅｔＢはメチルおよびフッ素から独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換され、そしてピペリジン-１-イル、ピロリジン-１-イル、アゼチジン-１-イルまたはホモピペリジン-１-イル；例えばピペリジン-１-イル、ピロリジン-１-イルまたはアゼチジン-１-イルまたは４-メチル-ピペラジン-１-イル、４-フルオロ-ピペリジン-１-イル、４，４-ジフルオロ-ピペリジン-１-イル、（Ｓ）-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル、（Ｒ）-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル、３，３-ジフルオロ-ピロリジン-１-イル、３-フルオロ-アゼチジン-１-イルまたは３，３-ジフルオロ-アゼチジン-１-イルである。
【００２２】
第四の実施形態では、ＨｅｔＢはピラゾール-１-イル、イミダゾール-１-イルまたはトリアゾール-１-イル、特にイミダゾール-１-イルである。
アミノ-１-４Ｃ-アルキルは、アミノ基により置換される上記の１-４Ｃ-アルキルラジカルを意味する。言及され得る例は、アミノメチル、２-アミノエチルおよび３-アミノプロピルラジカルである。
ヒドロキシ-２-４Ｃ-アルキルは、ヒドロキシル基により置換される上記の２-４Ｃ-アルキルラジカルを意味する。言及され得る例は、２-ヒドロキシエチルおよび３-ヒドロキシプロピルラジカルである。
【００２３】
１-４Ｃ-アルコキシ-２-４Ｃ-アルキルは、上記の１-４Ｃ-アルコキシラジカルのうちの1つにより置換される上記の２-４Ｃ-アルキルラジカルを意味する。言及され得る例は、２-メトキシエチルおよび３-メトキシプロピルラジカルである。
モノ-またはジ-１-４Ｃ-アルキルアミノラジカル葉、窒素原子のほかに、上記１-４Ｃ-アルキルラジカルのうちの1または2つを含有する。言及され得る例は、モノ-１-４Ｃ-アルキルアミノラジカル、例えばメチルアミノ、エチルアミノまたはイソプロピルアミノ、およびジ-１-４Ｃ-アルキルアミノラジカル、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノまたはジイソプロピルアミノである。
モノ-またはジ-１-４Ｃアルキルアミノ-１-４Ｃ-アルキルは、上記のモノ-またはジ-１-４Ｃ-アルキルアミノ基のうちの1つにより置換される上記の１-４Ｃ-アルキル基のうちの1つを表す。言及され得る例は、メチルアミノ-メチル、ジメチルアミノ-メチル、２-メチルアミノ-エチル、２-ジメチルアミノ-エチル、３-メチルアミノ-プロピルまたは３-ジメチルアミノ-プロピルラジカルである。
【００２４】
１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジニルまたは１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジニルは、それぞれ、１-位置における環窒素原子でＲ１０により置換されるピペリジニルまたはピロリジニルラジカルを意味する。
４Ｎ-（Ｒ２１）-ピペラジン-１-イルまたは４Ｎ-（Ｒ２１）-ホモピペラジン-１-イルは、それぞれ、４-位置における環窒素原子でＲ２１により置換されるピペラジン-１-イルまたはホモピペラジン-１-イルラジカルを意味する。
（Ｒａａ）-メチルという用語は、Ｒａａにより置換されるメチルを意味する。２-（Ｒａａ）-エチルという用語は、Ｒａａにより２-位置で置換されるエチルを意味する。３-（Ｒａａ）-プロピルという用語は、Ｒａａにより３-位置で置換されるプロピルを意味する。４-（Ｒａａ）-ブチルという用語は、Ｒａａにより４-位置で置換されるブチルを意味する。
【００２５】
概して、そして別記しない限り、複素環式ラジカルとしては、考え得るその異性体形態すべて、例えばその位置異性体が挙げられる。したがって例えば１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジニルという用語は、１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-２-イル、特に１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-３-イルおよび１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イルを包含し；あるいはトリアゾール-１-イルという用語は、［１，２，３］トリアゾール-１-イルおよび［１，２，４］トリアゾール-１-イルを包含する。
【００２６】
本明細書中で記述されるように任意に置換される構成成分は、別記しない限り、任意の考え得る位置で置換され得る。
別記しない限り、本明細書中で言及される炭素環式ラジカルは、その置換基または親分子基により、任意の考え得る位置で置換され得る。
本明細書中で言及される複素環式基は、別記しない限り、任意の考え得る位置で、例えば任意の置換可能な環炭素または環窒素原子で、それらの所定の置換基または親分子基により置換され得る。
【００２７】
別記しない限り、四級化可能アミノ-またはイミノ型環窒素原子（-Ｎ＝）を含有する環は、好ましくは言及された置換基または親分子基によりこれらのアミノ-またはイミノ型環窒素原子で四級化され得ない。
【００２８】
任意の変量が任意の構成成分で1回より多く生じる場合、各定義は無関係である。
本発明による化合物のための適切な塩（置換によっている）は、すべての酸付加塩または塩基とのすべての塩である。製薬業で慣例的に用いられる薬理学的および／または薬学的耐容性の無機および有機酸および塩基について、特に言及され得る。適切なものとしては、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ-グルコン酸、安息香酸、２-（４-ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボニン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、フェニルスルホン酸、メタンスルホン酸または３-ヒドロキシ-２-ナフトエ酸のような酸、等モル定量比またはそれとは異なる比で塩調製に用いられる酸（一塩基性酸が濃縮されるか多塩基性酸が濃縮されるかによって、そしてどの塩が望ましいかによって）との水不溶性および特に水溶性酸付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいのは、塩酸塩、メシル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩または硫酸塩から選択される塩である。
【００２９】
他方で、塩基との塩（置換によって）も適している。塩基との塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミンまたはグアニジニウム塩もここでは言及されるが、塩基は、等モル定量比またはそれとは異なる比で塩調製に用いられる。
【００３０】
薬学的使用に適していないが、しかし例えば式Ｉの遊離化合物またはそれらの薬学的に教養可能な塩の単離または精製のために用いられ得る塩も、包含される。
薬学的に非許容可能な塩（例えば産業規模での本発明による化合物の調製中の工程産物として得られる）は、当業者に既知の工程により製薬上許容可能な塩に転化される。
専門家の知識によれば、本発明による式Ｉの化合物ならびにそれらの塩は、例えば結晶形態で単離される場合、種々の量の溶媒を含有し得る。したがって、本発明による式Ｉの化合物のすべての溶媒和物、特にすべての水和物、特に本発明による式Ｉの化合物の塩のすべての溶媒和物、特にすべての水和物が、本発明の範囲内に含まれる。
【００３１】
本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物の塩は、塩酸との式Ｉの化合物の塩（塩酸塩）を含む。
本発明の情況では、過増殖および類似の用語は、異所性／調節不良細胞増殖、癌のような疾患の特質証明を説明するために用いられる。この過増殖は、それぞれの細胞における単一のまたは多重の細胞／分子的変更により引き起こされ得るし、そして全体生物体の情況では、良性または悪性行動のものであり得る。細胞増殖の阻害および類似の用語は、その化合物と接触されない細胞と比較して、その化合物と接触される細胞の増殖を遅延するかおよび／または細胞を殺害する化合物の能力を意味するために本明細書中で用いられる。細胞増殖の最も好ましいこの阻害は100％であり、これは、全細胞の増殖が停止されるかおよび／または細胞はプログラムされた細胞死を経る、ということを意味する。いくつかの好ましい実施形態では、接触細胞は新生物性細胞である。新生物性細胞は、異所性細胞成長および／または異なる組織または器官に代謝する能力を有する細胞と定義される。良性新生物は、in vivoで攻撃的転移性腫瘍を形成し得ない細胞の過増殖により説明される。それに反して、悪性新生物は、例えば腫瘍転移を形成し得る異なる細胞的および生化学的異常を有する細胞により説明される。悪性新生物性細胞の後天性機能異常（「癌の特質証明」とも定義される）は、複製能力（「過増殖」）、増殖シグナルの自己充足性、抗増殖シグナルに対する非感受性、アポトーシスからの回避、持続性血管形成、ならびに組織侵襲および転移である。
【００３２】
アポトーシスの誘導物質および類似の用語は、その化合物と接触した細胞におけるプログラムされた細胞死を遂行する化合物を同定するために、本明細書中で用いられる。アポトーシスは、接触細胞内の複雑な生化学的事象、例えばシステイン特異的プロテイナーゼ（「カスパーゼ」）の活性化、ならびにクロマチンの断片化により定義される。化合物と接触した細胞におけるアポトーシスの誘導は、細胞増殖の阻害と必ずしも結び付けられ得ない。好ましくは細胞増殖および／またはアポトーシスの誘導の阻害は、異所性細胞成長（過増殖）を示す細胞に特異的である。したがって、異所性細胞成長を示す細胞と比較して、正常増殖細胞または静止細胞は、化合物の増殖阻害またはアポトーシス誘導活性に対して低感受性であるかまたは非感受性でさえある。最後に、種々のメカニズムにより、例えば細胞周期依存性または細胞周期非依存性方式での、アポトーシスの誘導／プログラムされた細胞死により細胞を殺害する化合物を同定するために、より一般的な意味で、細胞毒性が用いられる。
【００３３】
細胞周期特異的および類似の用語は、細胞周期の特定期を能動的に通過する連続増殖中細胞においてのみアポトーシスを誘導し、静止中の非分裂細胞では誘導しないような化合物を同定するために本明細書中で用いられる。連続増殖中細胞は、癌のような疾患に典型的であり、細胞分裂周期のすべての期において、即ちＧ（「ギャップ」）１、Ｓ（「ＤＮＡ合成」）、Ｇ２およびＭ（「有糸分裂」）期において細胞により特性化される。
【００３４】
本発明は特に、式Ｉ（式中、
Ｒａは、１-４Ｃ-アルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル-１-４Ｃ-アルキル、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＡ-１-４Ｃ-アルキル、完全または部分フッ素置換１-４Ｃ-アルキル、またはＲａａにより置換される１-４Ｃ-アルキルであり（ここで、前記３-７Ｃ-シクロアルキルは、単独でまたは別の基の一部として、-Ｎ（Ｒ２）ＲおよびＲ１から独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換され得る）；
Ｒａａは、-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３、塩素、臭素、ヒドロキシルまたは１-４Ｃ-アルコキシであり；
ＨｅｔＡは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジニルまたは１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジニルであり；
Ｒ１０は、水素、１-４Ｃ-アルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル-１-４Ｃ-アルキル、１-４Ｃ-アルキルカルボニル、アミジノ、あるいは完全または部分フッ素置換１-４Ｃ-アルキルであり；
前記ＨｅｔＡは、単独でまたは別の基の一部として、Ｒ１から独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換され；
Ｒ１は、フッ素、あるいは完全または部分フッ素置換１-４Ｃアルキルであり；
Ｒ２は、水素、１-４Ｃ-アルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル-１-４Ｃ-アルキル、ヒドロキシ-２-４Ｃ-アルキル、１-４Ｃ-アルコキシ-２-４Ｃ-アルキル、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＡ-１-４Ｃ-アルキル、あるいは完全または部分フッ素置換１-４Ｃ-アルキルであり；
Ｒ３は、水素、１-４Ｃ-アルキル、３-７Ｃ-シクロアルキルまたは３-７Ｃ-シクロアルキル-１-４Ｃ-アルキルであるか；もしくは
Ｒ２およびＲ３は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含めて、環ＨｅｔＢを形成し；
ＨｅｔＢは、ピペリジン-１-イル、モルホリン-４-イル、チオモルホリン-４-イル、Ｓ-オキソ-チオモルホリン-４-イル、Ｓ，Ｓ-ジオキソ-チオモルホリン-４-イル、ピロリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、ホモピペリジン-１-イル、４Ｎ-（Ｒ２１）-ピペラジン-１-イル、４Ｎ-（Ｒ２１）-ホモピペラジン-１-イル、ピロール-１-イル、ピラゾール-１-イル、イミダゾール-１-イル、トリアゾール-１-イルまたはテトラゾール-１-イルであり；
Ｒ２１は、水素、１-４Ｃ-アルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル-１-４Ｃ-アルキル、１-４Ｃ-アルキルカルボニル、アミジノ、あるいは完全または部分フッ素置換１-４Ｃ-アルキルであり；
前記ＨｅｔＢはフッ素および１-４Ｃ-アルキルから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換され得るし；
Ｒｂは、１-４Ｃ-アルキル、３-７Ｃ-シクロアルキルまたは３-７Ｃ-シクロアルキル-１-４Ｃ-アルキルであり；
Ｒｃは、水素またはヒドロキシルである）
の化合物、ならびにこれらの化合物の塩、立体異性体および立体異性体の塩に関する。
【００３５】
言及されるに値する本発明による化合物は、式Ｉ（式中、
Ｒａは、１-４Ｃ-アルキル、３-６Ｃ-シクロアルキル、３-６Ｃ-シクロアルキル-１-４Ｃ-アルキル、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＡ-１-４Ｃ-アルキル、部分フッ素置換１-３Ｃ-アルキル、またはＲａａにより置換される２-４Ｃ-アルキルであり（ここで、前記３-６Ｃ-シクロアルキルは、単独でまたは別の基の一部として、-Ｎ（Ｒ２）ＲおよびＲ１から独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換され得る）；
Ｒａａは、-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３、塩素、臭素、ヒドロキシルまたは１-３Ｃ-アルコキシであり；
ＨｅｔＡは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジニルまたは１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジニルであり；
Ｒ１０は、水素、１-３Ｃ-アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１-２Ｃ-アルキルカルボニル、アミジノ、あるいは部分フッ素置換１-３Ｃ-アルキルであり；
前記ＨｅｔＡは、単独でまたは別の基の一部として、Ｒ１から独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換され；
Ｒ１は、フッ素、あるいは完全または部分フッ素置換１-２Ｃ-アルキルであり；
Ｒ２は、水素、１-４Ｃ-アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシ-２-３Ｃ-アルキル、１-３Ｃ-アルコキシ-２-３Ｃ-アルキル、あるいは部分フッ素置換１-３Ｃ-アルキルであり；
Ｒ３は、水素、１-４Ｃ-アルキル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルであるか；もしくは
Ｒ２およびＲ３は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含めて、環ＨｅｔＢを形成し；
ＨｅｔＢは、ピペリジン-１-イル、モルホリン-４-イル、ピロリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、ホモピペリジン-１-イル、４Ｎ-（Ｒ２１）-ピペラジン-１-イル、４Ｎ-（Ｒ２１）-ホモピペラジン-１-イル、ピロール-１-イル、ピラゾール-１-イル、イミダゾール-１-イル、トリアゾール-１-イルまたはテトラゾール-１-イルであり；
Ｒ２１は、水素、１-３Ｃ-アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１-２Ｃ-アルキルカルボニル、アミジノ、あるいは部分フッ素置換１-３Ｃ-アルキルであり；
前記ＨｅｔＢはフッ素および１-３Ｃ-アルキルから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換され得るし；
Ｒｂは、１-４Ｃ-アルキル、３-５Ｃ-シクロアルキルまたは３-５Ｃ-シクロアルキル-１-２Ｃ-アルキルであり；
Ｒｃは、水素またはヒドロキシルである）
の化合物、ならびにこれらの化合物の塩、立体異性体および立体異性体の塩である。
【００３６】
さらに言及されるに値する本発明による化合物は、式Ｉ（式中、
Ｒａは、１-４Ｃ-アルキル、３-６Ｃ-シクロアルキル、３-６Ｃ-シクロアルキル-１-２Ｃ-アルキル、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＡ-１-２Ｃ-アルキル、部分フッ素置換２-３Ｃ-アルキル、またはＲａａにより置換される２-３Ｃ-アルキルであり（ここで、前記３-６Ｃ-シクロアルキルは、単独でまたは別の基の一部として、-Ｎ（Ｒ２）Ｒおよび／またはＲ１により任意に置換され得る）；
Ｒａａは、-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３、塩素または臭素であり；
ＨｅｔＡは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジニルまたは１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジニルであり；
Ｒ１０は、水素、１-３Ｃ-アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１-２Ｃ-アルキルカルボニル、アミジノ、あるいは部分フッ素置換２-３Ｃ-アルキルであり；
前記ＨｅｔＡは、単独でまたは別の基の一部として、Ｒ１により任意に置換され；
Ｒ１は、フッ素、あるいは完全または部分フッ素置換１-２Ｃ-アルキルであり；
Ｒ２は、水素、１-４Ｃ-アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、２-ヒドロキシエチル、２-メトキシエチル、あるいは部分フッ素置換２-３Ｃ-アルキルであり；
Ｒ３は、水素、１-４Ｃ-アルキル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルであるか；もしくは
Ｒ２およびＲ３は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含めて、環ＨｅｔＢを形成し；
ＨｅｔＢは、ピペリジン-１-イル、モルホリン-４-イル、ピロリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、ホモピペリジン-１-イル、４Ｎ-（Ｒ２１）-ピペラジン-１-イル、４Ｎ-（Ｒ２１）-ホモピペラジン-１-イル、ピラゾール-１-イル、イミダゾール-１-イル、トリアゾール-１-イルまたはテトラゾール-１-イルであり；
Ｒ２１は、水素、１-３Ｃ-アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１-２Ｃ-アルキルカルボニル、アミジノ、あるいは部分フッ素置換２-３Ｃ-アルキルであり；
前記ＨｅｔＢはフッ素および１-２Ｃ-アルキルから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換され得るし；
Ｒｂは、１-４Ｃ-アルキル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルであり；
Ｒｃは、水素またはヒドロキシルである）
の化合物、ならびにこれらの化合物の塩、立体異性体および立体異性体の塩である。
【００３７】
さらに言及されるに値する本発明による化合物は、式Ｉ（式中、
Ｒａは、１-４Ｃ-アルキル、５-６Ｃ-シクロアルキル、５-６Ｃ-シクロアルキル-１-２Ｃ-アルキル、３-４Ｃ-シクロアルキル、３-４Ｃ-シクロアルキル-１-２Ｃ-アルキル、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＡ-１-２Ｃ-アルキル、２-フルオロエチル、２，２-ジフルオロエチル、２，２，２-トリフルオロエチル、２-（Ｒａａ）-エチルまたは３-（Ｒａａ）-プロピルであり（ここで、前記５-６Ｃ-シクロアルキルは、単独でまたは別の基の一部として、-Ｎ（Ｒ２）Ｒおよび／またはＲ１により任意に置換され得る）；
Ｒａａは、-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３、塩素または臭素であり；
ＨｅｔＡは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジニルまたは１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジニルであり；
Ｒ１０は、水素、１-３Ｃ-アルキル、１-２Ｃ-アルキルカルボニル、アミジノ、あるいは部分フッ素置換２-３Ｃ-アルキルであり；
前記ＨｅｔＡは、単独でまたは別の基の一部として、Ｒ１により任意に置換され；
Ｒ１は、フッ素、あるいは完全または部分フッ素置換１-２Ｃ-アルキル（特にフルオロメチル）であり；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、２-ヒドロキシエチル、２-メトキシエチル、２-フルオロエチル、２，２-ジフルオロエチルまたは２，２，２-トリフルオロエチルであり；
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルであるか；もしくは
Ｒ２およびＲ３は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含めて、環ＨｅｔＢを形成し；
ＨｅｔＢは、ピペリジン-１-イル、モルホリン-４-イル、ピロリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、ホモピペリジン-１-イル、４Ｎ-（Ｒ２１）-ピペラジン-１-イル、ピラゾール-１-イル、イミダゾール-１-イルまたはトリアゾール-１-イルであり；
Ｒ２１は、水素、１-３Ｃ-アルキル、１-２Ｃ-アルキルカルボニル、あるいは部分フッ素置換２-３Ｃ-アルキルであり；
前記ＨｅｔＢはフッ素およびメチルから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換され得るし；
Ｒｂは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルであり；
Ｒｃは、水素またはヒドロキシルである）
の化合物、ならびにこれらの化合物の塩、立体異性体および立体異性体の塩である。
【００３８】
特に言及するに値する本発明による化合物は、式Ｉ（式中、
Ｒａは、１-４Ｃ-アルキル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＡ-メチル、２-（Ｒａａ）-エチルまたは３-（Ｒａａ）-プロピルであり；
Ｒａａは、-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３であって；
ＨｅｔＡは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジニルまたは１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジニルであり；
Ｒ１０は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アセチル、アミジノ、２-フルオロエチル、２，２-ジフルオロエチルまたは２，２，２-トリフルオロエチルであり；
上記ＨｅｔＡは、単独でまたは別の基の一部として、Ｒ１により任意に置換され得るし；
Ｒ１は、フッ素またはフルオロメチルであり、
Ｒ２が、水素であって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、２-ヒドロキシエチル、２-メトキシエチル、２-フルオロエチル、２，２-ジフルオロエチルまたは２，２，２-トリフルオロエチルであって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、２-ヒドロキシエチル、２-メトキシエチル、２-フルオロエチル、２，２-ジフルオロエチルまたは２，２，２-トリフルオロエチルであって；そして
Ｒ３が、メチルであるか；あるいは
Ｒ２が、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、２-ヒドロキシエチル、２-メトキシエチル、２-フルオロエチル、２，２-ジフルオロエチルまたは２，２，２-トリフルオロエチルであって；そして
Ｒ３が、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含めて、環ＨｅｔＢを形成し；
ＨｅｔＢは、ピペリジン-１-イル、モルホリン-４-イル、ピロリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、４-（Ｒ２１）-ピペラジン-１-イル、ピラゾール-１-イル、イミダゾール-１-イルまたはトリアゾール-１-イルであり；
Ｒ２１は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アセチル、２-フルオロエチル、２，２-ジフルオロエチルまたは２，２，２-トリフルオロエチルであって；
ここで、上記ＨｅｔＢは、フッ素およびメチルから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換され得るし；
Ｒｂは、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｒｃは、水素またはヒドロキシルである）
の化合物、ならびにこれらの化合物の塩、立体異性体および立体異性体の塩である。
【００３９】
さらに特に言及するに値する本発明による化合物は、式Ｉ（式中、
Ｒａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＡ-メチル、２-（Ｒａａ）-エチルまたは３-（Ｒａａ）-プロピルであり；
Ｒａａは、-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３であって；
ＨｅｔＡは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジニルまたは１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジニルであり；
Ｒ１０は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、アセチル、アミジノ、２-フルオロエチル、２，２-ジフルオロエチルまたは２，２，２-トリフルオロエチルであり；
上記ＨｅｔＡは、単独でまたは別の基の一部として、Ｒ１により任意に置換され得るし；
Ｒ１は、フッ素またはフルオロメチルであり、
Ｒ２が、水素であって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、２-ヒドロキシエチル、２-メトキシエチル、２-フルオロエチル、２，２-ジフルオロエチルまたは２，２，２-トリフルオロエチルであって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、２-ヒドロキシエチル、２-メトキシエチル、２-フルオロエチル、２，２-ジフルオロエチルまたは２，２，２-トリフルオロエチルであって；そして
Ｒ３が、メチルであるか；あるいは
Ｒ２が、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、２-ヒドロキシエチル、２-メトキシエチル、２-フルオロエチル、２，２-ジフルオロエチルまたは２，２，２-トリフルオロエチルであって；そして
Ｒ３が、エチルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含めて、環ＨｅｔＢを形成し；
ＨｅｔＢは、ピペリジン-１-イル、モルホリン-４-イル、ピロリジン-１-イル、アゼチジン-１-イルまたは４-（Ｒ２１）-ピペラジン-１-イルであり；
Ｒ２１は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、アセチル、２-フルオロエチル、２，２-ジフルオロエチルまたは２，２，２-トリフルオロエチルであって；
ここで、上記ＨｅｔＢは、フッ素およびメチルから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換され得るし；あるいは
ＨｅｔＢは、ピラゾール-１-イル、イミダゾール-１-イルまたはトリアゾール-１-イルであり；
Ｒｂは、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｒｃは、水素である）
の化合物、ならびにこれらの化合物の塩、立体異性体および立体異性体の塩である。
【００４０】
さらに特に言及するに値する本発明によるさらなる化合物は、式Ｉ（式中、
Ｒａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＡ-メチル、２-（Ｒａａ）-エチルまたは３-（Ｒａａ）-プロピルであり（ここで、上記シクロヘキシルおよびシクロペンチルは-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３および／またはＲ１により任意に置換され得る）；
Ｒａａは、-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３であって；
ＨｅｔＡは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジニルまたは１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジニルであり；
Ｒ１０は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、アセチル、アミジノ、２-フルオロエチル、２，２-ジフルオロエチルまたは２，２，２-トリフルオロエチルであり；
上記ＨｅｔＡは、単独でまたは別の基の一部として、Ｒ１により任意に置換され得るし；
Ｒ１は、フッ素またはフルオロメチルであり、
Ｒ２が、水素であって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、２-ヒドロキシエチル、２-メトキシエチル、２-フルオロエチル、２，２-ジフルオロエチルまたは２，２，２-トリフルオロエチルであって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、２-ヒドロキシエチル、２-メトキシエチル、２-フルオロエチル、２，２-ジフルオロエチルまたは２，２，２-トリフルオロエチルであって；そして
Ｒ３が、メチルであるか；あるいは
Ｒ２が、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、２-ヒドロキシエチル、２-メトキシエチル、２-フルオロエチル、２，２-ジフルオロエチルまたは２，２，２-トリフルオロエチルであって；そして
Ｒ３が、エチルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含めて、環ＨｅｔＢを形成し；
ＨｅｔＢは、ピペリジン-１-イル、モルホリン-４-イル、ピロリジン-１-イル、アゼチジン-１-イルまたは４-（Ｒ２１）-ピペラジン-１-イルであり；
Ｒ２１は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、アセチル、２-フルオロエチル、２，２-ジフルオロエチルまたは２，２，２-トリフルオロエチルであって；
ここで、上記ＨｅｔＢは、フッ素およびメチルから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換され得るし；あるいは
ＨｅｔＢは、ピラゾール-１-イル、イミダゾール-１-イルまたはトリアゾール-１-イルであり；
Ｒｂは、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｒｃは、ヒドロキシルである）
の化合物、ならびにこれらの化合物の塩、立体異性体および立体異性体の塩である。
【００４１】
言及するに値する本発明によるさらに好ましい化合物は、式Ｉ（式中、
Ｒａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＡ-メチル、２-（Ｒａａ）-エチルまたは３-（Ｒａａ）-プロピルであり（ここで、上記シクロヘキシルおよびシクロペンチルは-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３および／またはＲ１により任意に置換され得る）；
Ｒａａは、-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３であって；
ＨｅｔＡは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジニルまたは１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジニルであり；
Ｒ１０は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、アセチル、アミジノ、２-フルオロエチル、２，２-ジフルオロエチルまたは２，２，２-トリフルオロエチルであり；
上記ＨｅｔＡは、単独でまたは別の基の一部として、Ｒ１により任意に置換され得るし；
Ｒ１は、フッ素またはフルオロメチルであり、
Ｒ２が、水素であって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、２-ヒドロキシエチル、２-メトキシエチル、２-フルオロエチル、２，２-ジフルオロエチルまたは２，２，２-トリフルオロエチルであって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、２-ヒドロキシエチル、２-メトキシエチル、２-フルオロエチル、２，２-ジフルオロエチルまたは２，２，２-トリフルオロエチルであって；そして
Ｒ３が、メチルであるか；あるいは
Ｒ２が、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、２-ヒドロキシエチル、２-メトキシエチル、２-フルオロエチル、２，２-ジフルオロエチルまたは２，２，２-トリフルオロエチルであって；そして
Ｒ３が、エチルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含めて、環ＨｅｔＢを形成し；
ＨｅｔＢは、ピペリジン-１-イル、モルホリン-４-イル、ピロリジン-１-イル、アゼチジン-１-イルまたは４-（Ｒ２１）-ピペラジン-１-イルであり；
Ｒ２１は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、アセチル、２-フルオロエチル、２，２-ジフルオロエチルまたは２，２，２-トリフルオロエチルであって；
ここで、上記ＨｅｔＢは、フッ素およびメチルから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換され得るし；あるいは
ＨｅｔＢは、ピラゾール-１-イル、イミダゾール-１-イルまたはトリアゾール-１-イルであり；
Ｒｂは、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｒｃは、水素またはヒドロキシルである）
の化合物、ならびにこれらの化合物の塩、立体異性体および立体異性体の塩である。
【００４２】
強調されるべき本発明による化合物は、式Ｉ（式中、
Ｒａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロヘキシル、フルオロシクロヘキシル、シクロペンチル、フルオロシクロペンチル、（フルオロメチル）シクロペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＡ-メチル、２-（Ｒａａ）-エチルまたは３-（Ｒａａ）-プロピルであり（ここで、上記シクロヘキシル、フルオロシクロヘキシル、シクロペンチル、フルオロシクロペンチルおよび（フルオロメチル）シクロペンチルは-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３により任意に置換され得る）；
Ｒａａは、-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３であって；
ＨｅｔＡは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フルオロテトラヒドロピラニル、フルオロテトラヒドロフラニル、１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジニル、１Ｎ-（Ｒ１０）-フルオロピペリジニル、１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジニル、１Ｎ-（Ｒ１０）-フルオロピロリジニル、１Ｎ-（Ｒ１０）-（フルオロメチル）ピロリジニルまたは１Ｎ-（Ｒ１０）（フルオロメチルピペリジニルであり；
Ｒ１０は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、アセチル、アミジノ、２-フルオロエチル、２，２-ジフルオロエチルまたは２，２，２-トリフルオロエチルであり；
Ｒ１は、フッ素またはフルオロメチルであり、
Ｒ２が、水素であって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルであって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであって；そして
Ｒ３が、メチルであるか；あるいは
Ｒ２が、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであって；そして
Ｒ３が、エチルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含めて、環ＨｅｔＢを形成し；
ＨｅｔＢは、ピペリジン-１-イル、モルホリン-４-イル、ピロリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、４-（Ｒ２１）-ピペラジン-１-イル、４-メチルピペリジン-１-イル、４-フルオロ-ピペリジン-１-イル、４，４-ジフルオロ-ピペリジン-１-イル、（Ｓ）-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル、（Ｒ）-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル、３，３-ジフルオロ-ピロリジン-１-イル、３-フルオロ-アゼチジン-１-イルまたは３，３-ジフルオロ-アゼチジン-１-イルであり；
Ｒ２１は、水素、メチルまたはアセチルであるか；あるいは
ＨｅｔＢは、ピラゾール-１-イルまたはイミダゾール-１-イルであり；
Ｒｂは、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｒｃは、水素である）
の化合物、ならびにこれらの化合物の塩、立体異性体および立体異性体の塩である。
【００４３】
強調されるべき本発明によるさらなる化合物は、式Ｉ（式中、
Ｒａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロヘキシル、フルオロシクロヘキシル、シクロペンチル、フルオロシクロペンチル、（フルオロメチル）シクロペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＡ-メチル、２-（Ｒａａ）-エチルまたは３-（Ｒａａ）-プロピルであり（ここで、上記シクロヘキシル、フルオロシクロヘキシル、シクロペンチル、フルオロシクロペンチルおよび（フルオロメチル）シクロペンチルは-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３により任意に置換され得る）；
Ｒａａは、-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３であって；
ＨｅｔＡは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フルオロテトラヒドロピラニル、フルオロテトラヒドロフラニル、１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジニル、１Ｎ-（Ｒ１０）-フルオロピペリジニル、１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジニル、１Ｎ-（Ｒ１０）-フルオロピロリジニル、１Ｎ-（Ｒ１０）-（フルオロメチル）ピロリジニルまたは１Ｎ-（Ｒ１０）（フルオロメチルピペリジニルであり；
Ｒ１０は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、アセチル、アミジノ、２-フルオロエチル、２，２-ジフルオロエチルまたは２，２，２-トリフルオロエチルであり；
Ｒ１は、フッ素またはフルオロメチルであり、
Ｒ２が、水素であって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルであって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであって；そして
Ｒ３が、メチルであるか；あるいは
Ｒ２が、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであって；そして
Ｒ３が、エチルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含めて、環ＨｅｔＢを形成し；
ＨｅｔＢは、ピペリジン-１-イル、モルホリン-４-イル、ピロリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、４-（Ｒ２１）-ピペラジン-１-イル、４-メチルピペリジン-１-イル、４-フルオロ-ピペリジン-１-イル、４，４-ジフルオロ-ピペリジン-１-イル、（Ｓ）-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル、（Ｒ）-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル、３，３-ジフルオロ-ピロリジン-１-イル、３-フルオロ-アゼチジン-１-イルまたは３，３-ジフルオロ-アゼチジン-１-イルであり；
Ｒ２１は、水素、メチルまたはアセチルであるか；あるいは
ＨｅｔＢは、ピラゾール-１-イルまたはイミダゾール-１-イルであり；
Ｒｂは、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｒｃは、ヒドロキシルである）
の化合物、ならびにこれらの化合物の塩、立体異性体および立体異性体の塩である。
【００４４】
さらに強調されるべき本発明による化合物は、式Ｉ（式中、
Ｒａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、アミノ-シクロヘキシル、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＡ-メチル、２-（Ｒａａ）-エチルまたは３-（Ｒａａ）-プロピルであり；
Ｒａａは、-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３であって；
ＨｅｔＡは、テトラヒドロピラニル、１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジニルまたは１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジニルであり；
Ｒ１０は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、アセチル、２-フルオロエチル、２，２-ジフルオロエチルまたは２，２，２-トリフルオロエチルであるか；あるいは
ＨｅｔＡは、１Ｎ-（Ｒ１０）-フルオロピペリジニル、１Ｎ-（Ｒ１０）-フルオロピロリジニル、１Ｎ-（Ｒ１０）-（フルオロメチル）ピロリジニルまたは１Ｎ-（Ｒ１０）-（フルオロメチル）ピペリジニル、例えば（３Ｓ，４Ｒ）-３-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、（３Ｒ，４Ｓ）-３-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、（３Ｒ，４Ｒ）-３-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、（３Ｓ，４Ｓ）-３-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、（２Ｒ，４Ｒ）-２-（フルオロメチル）-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、（２Ｓ，４Ｓ）-２-（フルオロメチル）-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、（３Ｒ，４Ｒ）-４-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，４Ｓ）-４-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，５Ｒ）-５-フルオロメチル-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジン-３-イルまたは（３Ｓ，５Ｓ）-５-フルオロメチル-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジン-３-イルであって；
Ｒ１０は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、アセチル、２-フルオロエチル、２，２-ジフルオロエチルまたは２，２，２-トリフルオロエチルであり；
Ｒ２が、水素であって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチルであって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、エチルであって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチルであって；そして
Ｒ３が、メチルであるか；あるいは
Ｒ２が、エチルであって；そして
Ｒ３が、メチルであるか；あるいは
Ｒ２が、エチルであって；そして
Ｒ３が、エチルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含めて、環ＨｅｔＢを形成し；
ＨｅｔＢは、ピペリジン-１-イル、モルホリン-４-イル、ピロリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、４-メチル-ピペラジン-１-イル、４-アセチル-ピペラジン-１-イル、４-メチル-ピペリジン-１-イル、４-フルオロ-ピペリジン-１-イル、４，４-ジフルオロ-ピペリジン-１-イル、（Ｓ）-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル、（Ｒ）-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル、３，３-ジフルオロ-ピロリジン-１-イル、３-フルオロ-アゼチジン-１-イル、３，３-ジフルオロ-アゼチジン-１-イルまたはイミダゾール-１-イルであり；
Ｒｂは、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｒｃは、水素である）
の化合物、ならびにこれらの化合物の塩、立体異性体および立体異性体の塩である。
【００４５】
さらに強調されるべき本発明によるさらなる化合物は、式Ｉ（式中、
Ｒａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、アミノ-シクロヘキシル、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＡ-メチル、２-（Ｒａａ）-エチルまたは３-（Ｒａａ）-プロピルであり；
Ｒａａは、-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３であって；
ＨｅｔＡは、テトラヒドロピラニル、１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジニルまたは１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジニルであり；
Ｒ１０は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、アセチル、２-フルオロエチル、２，２-ジフルオロエチルまたは２，２，２-トリフルオロエチルであるか；あるいは
ＨｅｔＡは、１Ｎ-（Ｒ１０）-フルオロピペリジニル、１Ｎ-（Ｒ１０）-フルオロピロリジニル、１Ｎ-（Ｒ１０）-（フルオロメチル）ピロリジニルまたは１Ｎ-（Ｒ１０）-（フルオロメチル）ピペリジニル、例えば（３Ｓ，４Ｒ）-３-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、（３Ｒ，４Ｓ）-３-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、（３Ｒ，４Ｒ）-３-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、（３Ｓ，４Ｓ）-３-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、（２Ｒ，４Ｒ）-２-（フルオロメチル）-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、（２Ｓ，４Ｓ）-２-（フルオロメチル）-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、（３Ｒ，４Ｒ）-４-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，４Ｓ）-４-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，５Ｒ）-５-フルオロメチル-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジン-３-イルまたは（３Ｓ，５Ｓ）-５-フルオロメチル-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジン-３-イルであって；
Ｒ１０は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、アセチル、２-フルオロエチル、２，２-ジフルオロエチルまたは２，２，２-トリフルオロエチルであり；
Ｒ２が、水素であって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチルであって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、エチルであって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチルであって；そして
Ｒ３が、メチルであるか；あるいは
Ｒ２が、エチルであって；そして
Ｒ３が、メチルであるか；あるいは
Ｒ２が、エチルであって；そして
Ｒ３が、エチルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含めて、環ＨｅｔＢを形成し；
ＨｅｔＢは、ピペリジン-１-イル、モルホリン-４-イル、ピロリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、４-メチル-ピペラジン-１-イル、４-アセチル-ピペラジン-１-イル、４-メチル-ピペリジン-１-イル、４-フルオロ-ピペリジン-１-イル、４，４-ジフルオロ-ピペリジン-１-イル、（Ｓ）-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル、（Ｒ）-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル、３，３-ジフルオロ-ピロリジン-１-イル、３-フルオロ-アゼチジン-１-イル、３，３-ジフルオロ-アゼチジン-１-イルまたはイミダゾール-１-イルであり；
Ｒｂは、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｒｃは、ヒドロキシルである）
の化合物、ならびにこれらの化合物の塩、立体異性体および立体異性体の塩である。
【００４６】
強調されるべき本発明による化合物は、式Ｉ（式中、
Ｒａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、アミノ-シクロヘキシル、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＡ-メチル、２-（Ｒａａ）-エチルまたは３-（Ｒａａ）-プロピルであり；
Ｒａａは、-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３であって；
ＨｅｔＡは、テトラヒドロピラニル、１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジニルまたは１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジニルであり；
Ｒ１０は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、アセチル、２-フルオロエチル、２，２-ジフルオロエチルまたは２，２，２-トリフルオロエチルであるか；あるいは
ＨｅｔＡは、１Ｎ-（Ｒ１０）-フルオロピペリジニル、１Ｎ-（Ｒ１０）-フルオロピロリジニル、１Ｎ-（Ｒ１０）-（フルオロメチル）ピロリジニルまたは１Ｎ-（Ｒ１０）-（フルオロメチル）ピペリジニル、例えば（３Ｓ，４Ｒ）-３-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、（３Ｒ，４Ｓ）-３-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、（３Ｒ，４Ｒ）-３-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、（３Ｓ，４Ｓ）-３-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、（２Ｒ，４Ｒ）-２-（フルオロメチル）-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、（２Ｓ，４Ｓ）-２-（フルオロメチル）-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、（３Ｒ，４Ｒ）-４-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，４Ｓ）-４-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，５Ｒ）-５-フルオロメチル-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジン-３-イルまたは（３Ｓ，５Ｓ）-５-フルオロメチル-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジン-３-イルであって；
Ｒ１０は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、アセチル、２-フルオロエチル、２，２-ジフルオロエチルまたは２，２，２-トリフルオロエチルであり；
Ｒ２が、水素であって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチルであって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、エチルであって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチルであって；そして
Ｒ３が、メチルであるか；あるいは
Ｒ２が、エチルであって；そして
Ｒ３が、メチルであるか；あるいは
Ｒ２が、エチルであって；そして
Ｒ３が、エチルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含めて、環ＨｅｔＢを形成し；
ＨｅｔＢは、ピペリジン-１-イル、モルホリン-４-イル、ピロリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、４-メチル-ピペラジン-１-イル、４-アセチル-ピペラジン-１-イル、４-メチル-ピペリジン-１-イル、４-フルオロ-ピペリジン-１-イル、４，４-ジフルオロ-ピペリジン-１-イル、（Ｓ）-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル、（Ｒ）-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル、３，３-ジフルオロ-ピロリジン-１-イル、３-フルオロ-アゼチジン-１-イル、３，３-ジフルオロ-アゼチジン-１-イルまたはイミダゾール-１-イルであり；
Ｒｂは、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｒｃは、水素またはヒドロキシルである）
の化合物、ならびにこれらの化合物の塩、立体異性体および立体異性体の塩である。
【００４７】
さらに強調されるべき本発明による化合物は、式Ｉ（式中、
Ｒａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、アミノ-シクロヘキシル、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＡ-メチル、２-（Ｒａａ）-エチルまたは３-（Ｒａａ）-プロピルであり；
Ｒａａは、-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３であって；
ＨｅｔＡは、テトラヒドロピラン-４-イル、１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-３-イル、１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イルまたは１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジン-３-イルであり；
Ｒ１０は、水素、メチル、エチル、イソプロピルまたは２，２-ジフルオロエチルであるか；あるいは
ＨｅｔＡは、３-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、４-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジン-３-イル、５-フルオロメチル-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジン-３-イルまたは２-（フルオロメチル）-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、例えば（３Ｓ，４Ｒ）-３-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、（３Ｒ，４Ｓ）-３-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、（３Ｒ，４Ｒ）-３-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、（３Ｓ，４Ｓ）-３-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、（２Ｒ，４Ｒ）-２-（フルオロメチル）-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、（２Ｓ，４Ｓ）-２-（フルオロメチル）-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、（３Ｒ，４Ｒ）-４-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，４Ｓ）-４-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，５Ｒ）-５-フルオロメチル-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジン-３-イルまたは（３Ｓ，５Ｓ）-５-フルオロメチル-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジン-３-イルであって；
Ｒ１０は、水素、メチル、エチルまたはイソプロピルであり；
Ｒ２が、水素であって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチルであって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、エチルであって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチルであって；そして
Ｒ３が、メチルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含めて、環ＨｅｔＢを形成し；
ＨｅｔＢは、ピペリジン-１-イル、モルホリン-４-イル、ピロリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、４-メチル-ピペラジン-１-イルまたは４-アセチル-ピペラジン-１-イルであり；
Ｒｂは、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；特に
Ｒｂは、メチルであり；
Ｒｃは、水素である）
の化合物、ならびにこれらの化合物の塩、立体異性体および立体異性体の塩である。
【００４８】
さらに強調されるべき本発明によるさらなる化合物は、式Ｉ（式中、
Ｒａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、４-アミノ-シクロヘキシル、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＡ-メチル、２-（Ｒａａ）-エチルまたは３-（Ｒａａ）-プロピルであり；
Ｒａａは、-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３であって；
ＨｅｔＡは、テトラヒドロピラン-４-イル、１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-３-イル、１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イルまたは１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジン-３-イルであり；
Ｒ１０は、水素、メチル、エチル、イソプロピルまたは２，２-ジフルオロエチルであるか；あるいは
ＨｅｔＡは、３-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、４-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジン-３-イル、５-フルオロメチル-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジン-３-イルまたは２-（フルオロメチル）-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、例えば（３Ｓ，４Ｒ）-３-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、（３Ｒ，４Ｓ）-３-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、（３Ｒ，４Ｒ）-３-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、（３Ｓ，４Ｓ）-３-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、（２Ｒ，４Ｒ）-２-（フルオロメチル）-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、（２Ｓ，４Ｓ）-２-（フルオロメチル）-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル、（３Ｒ，４Ｒ）-４-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，４Ｓ）-４-フルオロ-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，５Ｒ）-５-フルオロメチル-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジン-３-イルまたは（３Ｓ，５Ｓ）-５-フルオロメチル-１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジン-３-イルであって；
Ｒ１０は、水素、メチル、エチルまたはイソプロピルであり；
Ｒ２が、水素であって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチルであって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、エチルであって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチルであって；そして
Ｒ３が、メチルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含めて、環ＨｅｔＢを形成し；
ＨｅｔＢは、ピペリジン-１-イル、モルホリン-４-イル、ピロリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、４-メチル-ピペラジン-１-イルまたは４-アセチル-ピペラジン-１-イルであり；
Ｒｂは、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；特に
Ｒｂは、メチルまたはエチルであり；さらに特に
Ｒｂは、メチルであり；
Ｒｃは、ヒドロキシルである）
の化合物、ならびにこれらの化合物の塩、立体異性体および立体異性体の塩である。
【００４９】
特に強調されるべき本発明による化合物は、本出願中に後述されるような式Ｉ*またはＩ**（式中、
Ｒａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＡ-メチル、２-（Ｒａａ）-エチルまたは３-（Ｒａａ）-プロピルであり；
Ｒａａは、-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３であって；
ＨｅｔＡは、１-メチル-ピペリジン-４-イル、１Ｈ-ピペリジン-４-イル、１-メチル-ピペリジン-３-イル、１Ｈ-ピペリジン-３-イル、１-イソプロピル-ピペリジン-４-イルまたは１-イソプロピル-ピペリジン-３-イルであり；あるいは
ＨｅｔＡは、（３Ｓ，４Ｒ）-３-フルオロ-１-メチル-ピペリジン-４-イル、（３Ｒ，４Ｓ）-３-フルオロ-１-メチル-ピペリジン-４-イル、（３Ｒ，４Ｒ）-３-フルオロ-１-メチル-ピペリジン-４-イル、（３Ｓ，４Ｓ）-３-フルオロ-１-メチル-ピペリジン-４-イル、（２Ｒ，４Ｒ）-２-（フルオロメチル）-１-メチル-ピペリジン-４-イル、（２Ｓ，４Ｓ）-２-（フルオロメチル）-１-メチル-ピペリジン-４-イル、（３Ｒ，４Ｒ）-４-フルオロ-１-メチル-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，４Ｓ）-４-フルオロ-１-メチル-ピロリジン-３-イル、（３Ｒ，４Ｒ）-４-フルオロ-１Ｈ-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，４Ｓ）-４-フルオロ-１Ｈ-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，５Ｒ）-５-フルオロメチル-１-メチル-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，５Ｓ）-５-フルオロメチル-１-メチル-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，５Ｒ）-５-フルオロメチル-１Ｈ-ピロリジン-３-イルまたは（３Ｓ，５Ｓ）-５-フルオロメチル-１Ｈ-ピロリジン-３-イルであって；
ＨｅｔＡ-メチルは、（１-メチル-ピペリジン-４-イル）メチル、（１Ｈ-ピペリジン-４-イル）メチル、（１-メチル-ピペリジン-３-イル）メチル、（１Ｈ-ピペリジン-３-イル）メチル、（１-イソプロピル-ピペリジン-４-イル）メチルまたは（１-イソプロピル-ピペリジン-３-イル）メチルであり；
Ｒ２が、水素であって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチルであって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、エチルであって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチルであって；そして
Ｒ３が、メチルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含めて、環ＨｅｔＢを形成し；
ＨｅｔＢが、ピペリジン-１-イル、モルホリン-４-イル、ピロリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、４-メチル-ピペラジン-１-イルまたは４-アセチル-ピペラジン-１-イルであり；
Ｒｂが、メチルであり；
Ｒｃが、水素である）
の化合物、ならびにこれらの化合物の塩、立体異性体および立体異性体の塩である。
【００５０】
特に強調されるべき本発明によるその他の化合物は、本出願中に後述されるような式Ｉ*またはＩ**（式中、
Ｒａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＡ-メチル、２-（Ｒａａ）-エチルまたは３-（Ｒａａ）-プロピルであり；
Ｒａａは、-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３であって；
ＨｅｔＡは、１-メチル-ピペリジン-４-イル、１Ｈ-ピペリジン-４-イル、１-メチル-ピペリジン-３-イル、１Ｈ-ピペリジン-３-イル、１-イソプロピル-ピペリジン-４-イルまたは１-イソプロピル-ピペリジン-３-イルであり；あるいは
ＨｅｔＡは、（３Ｓ，４Ｒ）-３-フルオロ-１-メチル-ピペリジン-４-イル、（３Ｒ，４Ｓ）-３-フルオロ-１-メチル-ピペリジン-４-イル、（３Ｒ，４Ｒ）-３-フルオロ-１-メチル-ピペリジン-４-イル、（３Ｓ，４Ｓ）-３-フルオロ-１-メチル-ピペリジン-４-イル、（２Ｒ，４Ｒ）-２-（フルオロメチル）-１-メチル-ピペリジン-４-イル、（２Ｓ，４Ｓ）-２-（フルオロメチル）-１-メチル-ピペリジン-４-イル、（３Ｒ，４Ｒ）-４-フルオロ-１-メチル-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，４Ｓ）-４-フルオロ-１-メチル-ピロリジン-３-イル、（３Ｒ，４Ｒ）-４-フルオロ-１Ｈ-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，４Ｓ）-４-フルオロ-１Ｈ-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，５Ｒ）-５-フルオロメチル-１-メチル-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，５Ｓ）-５-フルオロメチル-１-メチル-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，５Ｒ）-５-フルオロメチル-１Ｈ-ピロリジン-３-イルまたは（３Ｓ，５Ｓ）-５-フルオロメチル-１Ｈ-ピロリジン-３-イルであって；
ＨｅｔＡ-メチルは、（１-メチル-ピペリジン-４-イル）メチル、（１Ｈ-ピペリジン-４-イル）メチル、（１-メチル-ピペリジン-３-イル）メチル、（１Ｈ-ピペリジン-３-イル）メチル、（１-イソプロピル-ピペリジン-４-イル）メチルまたは（１-イソプロピル-ピペリジン-３-イル）メチルであり；
Ｒ２が、水素であって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチルであって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、エチルであって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチルであって；そして
Ｒ３が、メチルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含めて、環ＨｅｔＢを形成し；
ＨｅｔＢが、ピペリジン-１-イル、モルホリン-４-イル、ピロリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、４-メチル-ピペラジン-１-イルまたは４-アセチル-ピペラジン-１-イルであり；
Ｒｂが、エチルであり；
Ｒｃが、水素である）
の化合物、ならびにこれらの化合物の塩、立体異性体および立体異性体の塩である。
【００５１】
特に強調されるべき本発明によるその他の化合物は、本出願中に後述されるような式Ｉ*またはＩ**（式中、
Ｒａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＡ-メチル、２-（Ｒａａ）-エチルまたは３-（Ｒａａ）-プロピルであり；
Ｒａａは、-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３であって；
ＨｅｔＡは、１-メチル-ピペリジン-４-イル、１Ｈ-ピペリジン-４-イル、１-メチル-ピペリジン-３-イル、１Ｈ-ピペリジン-３-イル、１-イソプロピル-ピペリジン-４-イルまたは１-イソプロピル-ピペリジン-３-イルであり；あるいは
ＨｅｔＡは、（３Ｓ，４Ｒ）-３-フルオロ-１-メチル-ピペリジン-４-イル、（３Ｒ，４Ｓ）-３-フルオロ-１-メチル-ピペリジン-４-イル、（３Ｒ，４Ｒ）-３-フルオロ-１-メチル-ピペリジン-４-イル、（３Ｓ，４Ｓ）-３-フルオロ-１-メチル-ピペリジン-４-イル、（２Ｒ，４Ｒ）-２-（フルオロメチル）-１-メチル-ピペリジン-４-イル、（２Ｓ，４Ｓ）-２-（フルオロメチル）-１-メチル-ピペリジン-４-イル、（３Ｒ，４Ｒ）-４-フルオロ-１-メチル-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，４Ｓ）-４-フルオロ-１-メチル-ピロリジン-３-イル、（３Ｒ，４Ｒ）-４-フルオロ-１Ｈ-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，４Ｓ）-４-フルオロ-１Ｈ-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，５Ｒ）-５-フルオロメチル-１-メチル-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，５Ｓ）-５-フルオロメチル-１-メチル-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，５Ｒ）-５-フルオロメチル-１Ｈ-ピロリジン-３-イルまたは（３Ｓ，５Ｓ）-５-フルオロメチル-１Ｈ-ピロリジン-３-イルであって；
ＨｅｔＡ-メチルは、（１-メチル-ピペリジン-４-イル）メチル、（１Ｈ-ピペリジン-４-イル）メチル、（１-メチル-ピペリジン-３-イル）メチル、（１Ｈ-ピペリジン-３-イル）メチル、（１-イソプロピル-ピペリジン-４-イル）メチルまたは（１-イソプロピル-ピペリジン-３-イル）メチルであり；
Ｒ２が、水素であって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチルであって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、エチルであって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチルであって；そして
Ｒ３が、メチルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含めて、環ＨｅｔＢを形成し；
ＨｅｔＢが、ピペリジン-１-イル、モルホリン-４-イル、ピロリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、４-メチル-ピペラジン-１-イルまたは４-アセチル-ピペラジン-１-イルであり；
Ｒｂが、シクロプロピルであり；
Ｒｃが、水素である）
の化合物、ならびにこれらの化合物の塩、立体異性体および立体異性体の塩である。
【００５２】
特に強調されるべき本発明によるその他の化合物は、本出願中に後述されるような式Ｉ*またはＩ**（式中、
Ｒａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＡ-メチル、２-（Ｒａａ）-エチルまたは３-（Ｒａａ）-プロピルであり；
Ｒａａは、-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３であって；
ＨｅｔＡは、１-メチル-ピペリジン-４-イル、１Ｈ-ピペリジン-４-イル、１-メチル-ピペリジン-３-イル、１Ｈ-ピペリジン-３-イル、１-イソプロピル-ピペリジン-４-イルまたは１-イソプロピル-ピペリジン-３-イルであり；あるいは
ＨｅｔＡは、（３Ｓ，４Ｒ）-３-フルオロ-１-メチル-ピペリジン-４-イル、（３Ｒ，４Ｓ）-３-フルオロ-１-メチル-ピペリジン-４-イル、（３Ｒ，４Ｒ）-３-フルオロ-１-メチル-ピペリジン-４-イル、（３Ｓ，４Ｓ）-３-フルオロ-１-メチル-ピペリジン-４-イル、（２Ｒ，４Ｒ）-２-（フルオロメチル）-１-メチル-ピペリジン-４-イル、（２Ｓ，４Ｓ）-２-（フルオロメチル）-１-メチル-ピペリジン-４-イル、（３Ｒ，４Ｒ）-４-フルオロ-１-メチル-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，４Ｓ）-４-フルオロ-１-メチル-ピロリジン-３-イル、（３Ｒ，４Ｒ）-４-フルオロ-１Ｈ-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，４Ｓ）-４-フルオロ-１Ｈ-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，５Ｒ）-５-フルオロメチル-１-メチル-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，５Ｓ）-５-フルオロメチル-１-メチル-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，５Ｒ）-５-フルオロメチル-１Ｈ-ピロリジン-３-イルまたは（３Ｓ，５Ｓ）-５-フルオロメチル-１Ｈ-ピロリジン-３-イルであって；
ＨｅｔＡ-メチルは、（１-メチル-ピペリジン-４-イル）メチル、（１Ｈ-ピペリジン-４-イル）メチル、（１-メチル-ピペリジン-３-イル）メチル、（１Ｈ-ピペリジン-３-イル）メチル、（１-イソプロピル-ピペリジン-４-イル）メチルまたは（１-イソプロピル-ピペリジン-３-イル）メチルであり；
Ｒ２が、水素であって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチルであって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、エチルであって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチルであって；そして
Ｒ３が、メチルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含めて、環ＨｅｔＢを形成し；
ＨｅｔＢが、ピペリジン-１-イル、モルホリン-４-イル、ピロリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、４-メチル-ピペラジン-１-イルまたは４-アセチル-ピペラジン-１-イルであり；
Ｒｂは、メチルであり；
Ｒｃは、ヒドロキシルである）
の化合物、ならびにこれらの化合物の塩、立体異性体および立体異性体の塩である。
【００５３】
特に強調されるべき本発明によるさらなるその他の化合物は、本出願中に後述されるような式Ｉ*またはＩ**（式中、
Ｒａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＡ-メチル、２-（Ｒａａ）-エチルまたは３-（Ｒａａ）-プロピルであり；
Ｒａａは、-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３であって；
ＨｅｔＡは、１-メチル-ピペリジン-４-イル、１Ｈ-ピペリジン-４-イル、１-メチル-ピペリジン-３-イル、１Ｈ-ピペリジン-３-イル、１-イソプロピル-ピペリジン-４-イルまたは１-イソプロピル-ピペリジン-３-イルであり；あるいは
ＨｅｔＡは、（３Ｓ，４Ｒ）-３-フルオロ-１-メチル-ピペリジン-４-イル、（３Ｒ，４Ｓ）-３-フルオロ-１-メチル-ピペリジン-４-イル、（３Ｒ，４Ｒ）-３-フルオロ-１-メチル-ピペリジン-４-イル、（３Ｓ，４Ｓ）-３-フルオロ-１-メチル-ピペリジン-４-イル、（２Ｒ，４Ｒ）-２-（フルオロメチル）-１-メチル-ピペリジン-４-イル、（２Ｓ，４Ｓ）-２-（フルオロメチル）-１-メチル-ピペリジン-４-イル、（３Ｒ，４Ｒ）-４-フルオロ-１-メチル-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，４Ｓ）-４-フルオロ-１-メチル-ピロリジン-３-イル、（３Ｒ，４Ｒ）-４-フルオロ-１Ｈ-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，４Ｓ）-４-フルオロ-１Ｈ-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，５Ｒ）-５-フルオロメチル-１-メチル-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，５Ｓ）-５-フルオロメチル-１-メチル-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，５Ｒ）-５-フルオロメチル-１Ｈ-ピロリジン-３-イルまたは（３Ｓ，５Ｓ）-５-フルオロメチル-１Ｈ-ピロリジン-３-イルであって；
ＨｅｔＡ-メチルは、（１-メチル-ピペリジン-４-イル）メチル、（１Ｈ-ピペリジン-４-イル）メチル、（１-メチル-ピペリジン-３-イル）メチル、（１Ｈ-ピペリジン-３-イル）メチル、（１-イソプロピル-ピペリジン-４-イル）メチルまたは（１-イソプロピル-ピペリジン-３-イル）メチルであり；
Ｒ２が、水素であって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチルであって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、エチルであって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチルであって；そして
Ｒ３が、メチルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含めて、環ＨｅｔＢを形成し；
ＨｅｔＢが、ピペリジン-１-イル、モルホリン-４-イル、ピロリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、４-メチル-ピペラジン-１-イルまたは４-アセチル-ピペラジン-１-イルであり；
Ｒｂが、エチルであり；
Ｒｃが、ヒドロキシルである）
の化合物、ならびにこれらの化合物の塩、立体異性体および立体異性体の塩である。
【００５４】
特に強調されるべき本発明によるさらなるその他の化合物は、本出願中に後述されるような式Ｉ*またはＩ**（式中、
Ｒａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＡ-メチル、２-（Ｒａａ）-エチルまたは３-（Ｒａａ）-プロピルであり；
Ｒａａは、-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３であって；
ＨｅｔＡは、１-メチル-ピペリジン-４-イル、１Ｈ-ピペリジン-４-イル、１-メチル-ピペリジン-３-イル、１Ｈ-ピペリジン-３-イル、１-イソプロピル-ピペリジン-４-イルまたは１-イソプロピル-ピペリジン-３-イルであり；あるいは
ＨｅｔＡは、（３Ｓ，４Ｒ）-３-フルオロ-１-メチル-ピペリジン-４-イル、（３Ｒ，４Ｓ）-３-フルオロ-１-メチル-ピペリジン-４-イル、（３Ｒ，４Ｒ）-３-フルオロ-１-メチル-ピペリジン-４-イル、（３Ｓ，４Ｓ）-３-フルオロ-１-メチル-ピペリジン-４-イル、（２Ｒ，４Ｒ）-２-（フルオロメチル）-１-メチル-ピペリジン-４-イル、（２Ｓ，４Ｓ）-２-（フルオロメチル）-１-メチル-ピペリジン-４-イル、（３Ｒ，４Ｒ）-４-フルオロ-１-メチル-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，４Ｓ）-４-フルオロ-１-メチル-ピロリジン-３-イル、（３Ｒ，４Ｒ）-４-フルオロ-１Ｈ-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，４Ｓ）-４-フルオロ-１Ｈ-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，５Ｒ）-５-フルオロメチル-１-メチル-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，５Ｓ）-５-フルオロメチル-１-メチル-ピロリジン-３-イル、（３Ｓ，５Ｒ）-５-フルオロメチル-１Ｈ-ピロリジン-３-イルまたは（３Ｓ，５Ｓ）-５-フルオロメチル-１Ｈ-ピロリジン-３-イルであって；
ＨｅｔＡ-メチルは、（１-メチル-ピペリジン-４-イル）メチル、（１Ｈ-ピペリジン-４-イル）メチル、（１-メチル-ピペリジン-３-イル）メチル、（１Ｈ-ピペリジン-３-イル）メチル、（１-イソプロピル-ピペリジン-４-イル）メチルまたは（１-イソプロピル-ピペリジン-３-イル）メチルであり；
Ｒ２が、水素であって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチルであって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、エチルであって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチルであって；そして
Ｒ３が、メチルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含めて、環ＨｅｔＢを形成し；
ＨｅｔＢが、ピペリジン-１-イル、モルホリン-４-イル、ピロリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、４-メチル-ピペラジン-１-イルまたは４-アセチル-ピペラジン-１-イルであり；
Ｒｂが、シクロプロピルであり；
Ｒｃが、ヒドロキシルである）
の化合物、ならびにこれらの化合物の塩、立体異性体および立体異性体の塩である。
【００５５】
さらに特に強調されるべき本発明による化合物は、本出願中に後述されるような式Ｉ*またはＩ**（式中、
Ｒａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＡ-メチル、２-（Ｒａａ）-エチルまたは３-（Ｒａａ）-プロピルであり；
Ｒａａは、-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３であって；
ＨｅｔＡは、１-メチル-ピペリジン-４-イル、１Ｈ-ピペリジン-４-イル、１-メチル-ピペリジン-３-イル、１Ｈ-ピペリジン-３-イル、１-イソプロピル-ピペリジン-４-イルまたは１-イソプロピル-ピペリジン-３-イルであり；
Ｒ２が、水素であって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチルであって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、エチルであって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチルであって；そして
Ｒ３が、メチルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含めて、環ＨｅｔＢを形成し；
ＨｅｔＢは、ピペリジン-１-イル、モルホリン-４-イル、ピロリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、４-メチル-ピペラジン-１-イルまたは４-アセチル-ピペラジン-１-イルであり；
Ｒｂは、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり；特に
Ｒｂは、メチルまたはエチルであり；さらに特に
Ｒｂは、メチルであり；
Ｒｃは、水素である）
の化合物、ならびにこれらの化合物の塩、立体異性体および立体異性体の塩である。
【００５６】
さらに特に強調されるべき本発明によるさらなる化合物は、本出願中に後述されるような式Ｉ*またはＩ**（式中、
Ｒａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＡ-メチル、２-（Ｒａａ）-エチルまたは３-（Ｒａａ）-プロピルであり；
Ｒａａは、-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３であって；
ＨｅｔＡは、１-メチル-ピペリジン-４-イル、１Ｈ-ピペリジン-４-イル、１-メチル-ピペリジン-３-イル、１Ｈ-ピペリジン-３-イル、１-イソプロピル-ピペリジン-４-イルまたは１-イソプロピル-ピペリジン-３-イルであり；
Ｒ２が、水素であって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチルであって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、エチルであって；そして
Ｒ３が、水素であるか；あるいは
Ｒ２が、メチルであって；そして
Ｒ３が、メチルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含めて、環ＨｅｔＢを形成し；
ＨｅｔＢは、ピペリジン-１-イル、モルホリン-４-イル、ピロリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、４-メチル-ピペラジン-１-イルまたは４-アセチル-ピペラジン-１-イルであり；
Ｒｂは、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり；特に
Ｒｂは、メチルまたはエチルであり；さらに特に
Ｒｂは、メチルであり；
Ｒｃは、ヒドロキシルである）
の化合物、ならびにこれらの化合物の塩、立体異性体および立体異性体の塩である。
【００５７】
本発明は特に、本発明による式Ｉ（式中、
Ｒａは、１-４Ｃ-アルキル、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＡ-１-４Ｃ-アルキルまたはＲａａにより置換される１-４Ｃ-アルキルであり；
Ｒａａは、-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３であって；
ＨｅｔＡは、１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジンであり；
Ｒ１０は、水素、１-４Ｃ-アルキルまたは１-４Ｃ-アルキルカルボニルであり；
Ｒ２は、水素または１-４Ｃ-アルキルであり；
Ｒ３は、水素または１-４Ｃ-アルキルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含めて、環ＨｅｔＢを形成し；
ＨｅｔＢは、４Ｎ-（Ｒ２１）-ピペラジン-１-イルまたはピロール-１-イルであって；
Ｒ２１は、１-４Ｃ-アルキルカルボニルであり；
Ｒｂは、１-４Ｃ-アルキルまたは３-７Ｃ-シクロアルキルであり；
Ｒｃは、水素またはヒドロキシルである）
の化合物、ならびにこれらの化合物の塩、立体異性体および立体異性体の塩に関する。
本発明はさらに、特に本発明による式Ｉ（式中、
Ｒａは、１-４Ｃ-アルキル、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＡ-１-４Ｃ-アルキルまたはＲａａにより置換される１-４Ｃ-アルキルであり；
Ｒａａは、-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３または塩素であって；
ＨｅｔＡは、１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジンであり；
Ｒ１０は、水素、１-４Ｃ-アルキルまたは１-４Ｃ-アルキルカルボニルであり；
Ｒ２は、水素、１-４Ｃ-アルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル、３-７Ｃ-シクロアルキル-１-４Ｃ-アルキル、２-４Ｃ-アルケニル、２-４Ｃ-アルキニル、１-４Ｃ-アルコキシカルボニル、ヒドロキシ-２-４Ｃ-アルキル、１-４Ｃ-アルコキシ-２-４Ｃ-アルキル、あるいは完全または部分フッ素置換１-４Ｃ-アルキルであり；
Ｒ３は、水素、１-４Ｃ-アルキルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含めて、環ＨｅｔＢを形成し；
ＨｅｔＢは、ピペリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、４Ｎ-（Ｒ２１）-ピペラジン-１-イルまたはピロール-１-イルであって；
Ｒ２１は、１-４Ｃ-アルキルカルボニルであり；
ここで、上記ＨｅｔＢは１-４Ｃ-アルキルにより任意に置換され得るし；
Ｒｂは、１-４Ｃ-アルキルまたは３-７Ｃ-シクロアルキルであり；
Ｒｃは、水素またはヒドロキシルである）
の化合物、ならびにこれらの化合物の塩、立体異性体および立体異性体の塩に関する。
【００５８】
最も好ましいのは、本発明による式Ｉ（式中、
Ｒａは、ＨｅｔＡまたはＲａａにより置換される１-４Ｃ-アルキルであり；
Ｒａａは、-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３であって；
ＨｅｔＡは、１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジンであり；
Ｒ１０は、水素またはメチルであり；
Ｒ２は、１-４Ｃ-アルキルまたはヒドロキシ-２-４Ｃ-アルキルであり；
Ｒ３は、水素、１-４Ｃ-アルキルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含めて、環ＨｅｔＢを形成し；
ＨｅｔＢは、ピペリジン-１-イル、アゼチジン-１-イルまたはピロール-１-イルであって；
Ｒｂは、１-４Ｃ-アルキルまたは３-７Ｃ-シクロアルキルであり；
Ｒｃは、水素またはヒドロキシルである）
の化合物、ならびにこれらの化合物の塩、立体異性体および立体異性体の塩である。
【００５９】
本発明による化合物における特定の関心事は、以下の特定の実施形態のうちの1つにより、または可能な場合は複数の組合せにより（本発明の範囲内に）包含される式Ｉの化合物を指す。
本発明による式Ｉの化合物の特定の実施形態（実施形態１）は、
Ｒａが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはイソブチルであり；
Ｒｂが、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｒｃが、水素である
式Ｉの化合物を指す。
【００６０】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態２）は、
Ｒａが、１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-３-イルまたは１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イルであり；
Ｒ１０が、水素、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｒｂが、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｒｃが、水素である
式Ｉの化合物を指す。
【００６１】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態３）は、
Ｒａが、１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-３-イル-メチルまたは１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル-メチルであり；
Ｒ１０が、水素、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｒｂが、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｒｃが、水素である
式Ｉの化合物を指す。
【００６２】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態４）は、
Ｒａが、２-アミノエチルまたは３-アミノプロピルであり；
Ｒｂが、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｒｃが、水素である
式Ｉの化合物を指す。
【００６３】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態５）は、
Ｒａが、２-メチルアミノ-エチル、２-ジメチルアミノ-エチル、３-メチルアミノ-プロピルまたは３-ジメチルアミノ-プロピルであり；
Ｒｂが、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｒｃが、水素である
式Ｉの化合物を指す。
【００６４】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態６）は、
Ｒａが、２-ピロリジン-１-イル-エチル、２-ピペリジン-１-イル-エチル、２-アゼチジン-１-イル-エチル、３-ピロリジン-１-イル-プロピル、３-ピペリジン-１-イル-プロピルまたは３-アゼチジン-１-イル-プロピルであり；
Ｒｂが、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｒｃが、水素である
式Ｉの化合物を指す。
【００６５】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態７）は、
Ｒａが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはイソブチルであり；
Ｒｂが、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｒｃが、ヒドロキシルである
式Ｉの化合物を指す。
【００６６】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態８）は、
Ｒａが、１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-３-イルまたは１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イルであり；
Ｒ１０が、水素、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｒｂが、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｒｃが、ヒドロキシルである
式Ｉの化合物を指す。
【００６７】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態９）は、
Ｒａが、１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-３-イル-メチルまたは１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イル-メチルであり；
Ｒ１０が、水素、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｒｂが、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｒｃが、ヒドロキシルである
式Ｉの化合物を指す。
【００６８】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１０）は、
Ｒａが、２-アミノエチルまたは３-アミノプロピルであり；
Ｒｂが、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｒｃが、ヒドロキシルである
式Ｉの化合物を指す。
【００６９】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１１）は、
Ｒａが、２-メチルアミノ-エチル、２-ジメチルアミノ-エチル、３-メチルアミノ-プロピルまたは３-ジメチルアミノ-プロピルであり；
Ｒｂが、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｒｃが、ヒドロキシルである
式Ｉの化合物を指す。
【００７０】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１２）は、
Ｒａが、２-ピロリジン-１-イル-エチル、２-ピペリジン-１-イル-エチル、２-アゼチジン-１-イル-エチル、３-ピロリジン-１-イル-プロピル、３-ピペリジン-１-イル-プロピルまたは３-アゼチジン-１-イル-プロピルであり；
Ｒｂが、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｒｃが、ヒドロキシルである
式Ｉの化合物を指す。
【００７１】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１３）は、
Ｒｂがメチルである
式Ｉの化合物を指す。
【００７２】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１４）は、
Ｒｂがエチルである
式Ｉの化合物を指す。
【００７３】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１５）は、
Ｒｂがイソプロピルである
式Ｉの化合物を指す。
【００７４】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１６）は、
Ｒｂがシクロプロピルである
式Ｉの化合物を指す。
【００７５】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１７）は、
Ｒｃが水素である
以下に示されるような式Ｉ*からである化合物を指す。
【００７６】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１８）は、
Ｒｃが水素である
以下に示されるような式Ｉ**からである化合物を指す。
【００７７】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態１９）は、
Ｒｃがヒドロキシルである
以下に示されるような式Ｉ*からである化合物を指す。
【００７８】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態２０）は、
Ｒｃがヒドロキシルである
以下に示されるような式Ｉ**からである化合物を指す。
【００７９】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態２１）は、
Ｒｂがメチルであり；
Ｒｃが水素である
以下に示されるような式Ｉ*からである化合物を指す。
【００８０】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態２２）は、
Ｒｂがエチルであり；
Ｒｃが水素である
以下に示されるような式Ｉ*からである化合物を指す。
【００８１】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態２３）は、
Ｒｂがイソプロピルであり；
Ｒｃが水素である
以下に示されるような式Ｉ*からである化合物を指す。
【００８２】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態２４）は、
Ｒｂがシクロプロピルであり；
Ｒｃが水素である
以下に示されるような式Ｉ*からである化合物を指す。
【００８３】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態２５）は、
Ｒｂがメチルであり；
Ｒｃがヒドロキシルである
以下に示されるような式Ｉ*からである化合物を指す。
【００８４】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態２６）は、
Ｒｂがエチルであり；
Ｒｃがヒドロキシルである
以下に示されるような式Ｉ*からである化合物を指す。
【００８５】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態２７）は、
Ｒｂがイソプロピルであり；
Ｒｃがヒドロキシルである
以下に示されるような式Ｉ*からである化合物を指す。
【００８６】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態２８）は、
Ｒｂがシクロプロピルであり；
Ｒｃがヒドロキシルである
以下に示されるような式Ｉ*からである化合物を指す。
【００８７】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態２９）は、
Ｒｂがメチルであり；
Ｒｃが水素である
以下に示されるような式Ｉ**からである化合物を指す。
【００８８】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態３０）は、
Ｒｂがエチルであり；
Ｒｃが水素である
以下に示されるような式Ｉ**からである化合物を指す。
【００８９】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態３１）は、
Ｒｂがイソプロピルであり；
Ｒｃが水素である
以下に示されるような式Ｉ**からである化合物を指す。
【００９０】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態３２）は、
Ｒｂがシクロプロピルであり；
Ｒｃが水素である
以下に示されるような式Ｉ**からである化合物を指す。
【００９１】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態３３）は、
Ｒｂがメチルであり；
Ｒｃがヒドロキシルである
以下に示されるような式Ｉ**からである化合物を指す。
【００９２】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態３４）は、
Ｒｂがエチルであり；
Ｒｃがヒドロキシルである
以下に示されるような式Ｉ**からである化合物を指す。
【００９３】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態３５）は、
Ｒｂがイソプロピルであり；
Ｒｃがヒドロキシルである
以下に示されるような式Ｉ**からである化合物を指す。
【００９４】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態３６）は、
Ｒｂがシクロプロピルであり；
Ｒｃがヒドロキシルである
以下に示されるような式Ｉ**からである化合物を指す。
【００９５】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態３７）は、
Ｒａが２-（Ｒａａ）-エチルまたは３-（Ｒａａ）-プロピルであり；
Ｒａａが-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３であり；
Ｒ２が２-４Ｃ-アルケニルまたは２-４Ｃ-アルキニルであり；
Ｒ３が水素、１-４Ｃ-アルキルであり；
Ｒｂがメチルであり；
Ｒｃが水素またはヒドロキシルである
以下に示されるような式Ｉ**からである化合物を指す。
【００９６】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態３８）は、
Ｒａが２-（Ｒａａ）-エチルまたは３-（Ｒａａ）-プロピルであり；
Ｒａａが-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３であり；
Ｒ２が１-４Ｃ-アルコキシカルボニルであり；
Ｒ３が水素、１-４Ｃ-アルキルであり；
Ｒｂがメチルであり；
Ｒｃが水素またはヒドロキシルである
以下に示されるような式Ｉ**からである化合物を指す。
【００９７】
本発明による式Ｉの化合物の別の特定の実施形態（実施形態３９）は、
Ｒａが、１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-３-イルまたは１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジン-４-イルであり；
Ｒ１０が、水素、メチル、１-４Ｃ-アルキルカルボニルまたは１-４Ｃ-アルコキシカルボニルであり；
Ｒｂがメチルであり；
Ｒｃが水素またはヒドロキシルである
以下に示されるような式Ｉ**からである化合物を指す。
【００９８】
本発明は、本明細書中に上記した特定の実施形態の任意のまたはすべての考え得る組合せおよびサブセットを包含する、と理解されるべきである。
式Ｉの化合物は、少なくとも位置３および３ａにキラル中心を有するキラル化合物である。
【化２】
2009542777.tif 000004
本発明は、本発明の化合物のすべての考え得る立体異性体、例えばジアステレオマーおよびエナンチオマー（実質的に純粋形態で、ならびに任意の混合比で）を、ラセミ化合物ならびにその塩を含めて、包含する。
【００９９】
したがって、本発明による化合物の実質的に純粋な立体異性体、特に以下の実施例の実質的に純粋な立体異性体は、すべて本発明の一部であり、そして当業者には通例の手法に従って、例えば対応する混合物の分離により、立体化学的に純粋な出発物質を用いることにより、および／または立体選択的合成により生成され得る。
【０１００】
位置３に関して、式Ｉａで示されるのと同一立体配置を有する式Ｉの化合物が重要視される：
【化３】
2009542777.tif 000005
例えば、式Ｉａの化合物において、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが上記の意味を有する場合には、立体配置（カーン、インゴールドおよびプレログ則によれば）は、３位置でＳである。純粋形態および混合形態の両方で（３Ｓ）立体配置を有する個々のジアステレオマー、ならびにその塩、立体異性体および立体異性体の塩は、この情況では特に言及に値する。
位置３および３ａでの水素原子は、互いに対してシスまたはトランス位置に整列され得る。これにより言及するに値するのは、位置３および３ａにおける水素原子が互いに対してシス位置である式Ｉの化合物である。純シスエナンチオマーおよび任意の混合比でのそれらの混合物、例えばラセミ化合物ならびにその塩は、この情況でより言及するに値する。
【０１０１】
さらに、式Ｉの化合物およびその塩は立体異性体を包含する。上記立体異性体中に存在する不斉中心の各々は、絶対立体配置Ｒまたは絶対立体配置Ｓ（カーン、インゴールドおよびプレログ則によれば）を有し得る。したがって、立体異性体（３Ｒ，３ａＲ）、（３Ｒ，３ａＳ）、（３Ｓ，３ａＲ）および（３Ｓ，３ａＳ）であるが、ここで、数字は上記式Ｉで示された原子を指し、そしてその塩は本発明の一部である。これらから、立体異性体（３Ｓ，３ａＲ）、特に（３Ｓ，３ａＳ）ならびにその塩は、より注目に値する。
【０１０２】
これに関して、特に注目に値する式Ｉの化合物は、位置３および３ａに関して、式Ｉ*に示されるのと同一の立体配置を有するものである：
【化４】
2009542777.tif 000006
例えば、式Ｉ*の化合物において、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが上記の意味を有する場合には、立体配置（カーン、インゴールドおよびプレログ則によれば）は、３位置でＳであり、そして３ａ位置でＲである。
【０１０３】
さらにこれに関しては、特に注目に値する式Ｉの化合物は、位置３および３ａに関して、式Ｉ**に示されるのと同一の立体配置を有するものである：
【化５】
2009542777.tif 000007
例えば、式Ｉ**の化合物において、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが上記の意味を有する場合には、立体配置（カーン、インゴールドおよびプレログ則によれば）は、３位置でＳであり、そして３ａ位置でＳである。
【０１０４】
したがって式Ｉ*を有するエナンチオマー（３Ｒ，３ａＳ）およびその塩は本発明の一部であり、これは特に強調されるべきことである。
したがってさらに、式Ｉ**を有するエナンチオマー（３Ｓ，３ａＳ）およびその塩は本発明の一部であり、これはさらに特に強調されるべきことである。
したがって本発明は、位置３および３ａに関して、化合物（−）-シス-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミドとまたは化合物（−）-シス-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド塩酸塩と同一の絶対立体配置を有する本発明による式Ｉの化合物ならびにその塩に関する。
【０１０５】
一実施形態では、これに関しては、位置３および３ａに関して、負号（ＣＨＣｌ3）を伴う比旋光度［α］D20を有する化合物（−）-シス-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミドと同一の絶対立体配置を有する本発明による式Ｉの化合物ならびにその塩が選択される。
【０１０６】
別の実施形態では、これに関しては、位置３および３ａに関して、負号（ｃ＝0.0640、ＣＨＣｌ3）を伴う比旋光度［α］D20を有する化合物（−）-シス-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミドと同一の絶対立体配置を有する本発明による式Ｉの化合物ならびにその塩が選択される。
【０１０７】
概して、本発明のエナンチオマー的純化合物は、当該技術分野で既知の方法により、例えば不斉合成により、例えば適切なジアステレオマー化合物／中間体の調製および分離により調製され、これは、既知の方法（例えばクロマトグラフィー的分離、または適切な溶媒からの（分別的）結晶化）により、あるいはキラル合成素子またはキラル試薬により；キラル分離カラム上での対応するラセミ化合物のクロマトグラフィー分離により；光学的に活性な酸（例えば下記のもの）または塩基とのラセミ化合物のジアステレオマー塩形成と、その後の塩の分割および塩からの所望の化合物の放出により；キラル補助試薬によるラセミ化合物の誘導体化と、その後のジアステレオマー分離およびキラル補助基の除去により；ジアステレオマー包接化合物（例えば錯体またはクラスレート）を介した分割により；ラセミ化合物の速度論的分割により（例えば酵素的分割により）；適切な条件下での対掌体結晶の集合体からのエナンチオ選択性（優先的）結晶化（または同調化による結晶化）により；あるいはキラル補助剤の存在下での適切な溶媒からの（分別）結晶化により分離され得る。
【０１０８】
したがって、例えばエナンチオマー分離のために考え得る代替的方法は、式Ｉの化合物の、あるいは陽子付加基を有する出発化合物の段階で実行され得る。これにより、エナンチオマーの分離は、例えば光学的に活性な酸、特にカルボン酸を用いたラセミ化合物の塩形成と、その後の塩の分割および塩からの所望の化合物の放出により実行され得る。これに関して言及され得る光学活性酸の例は、エナンチオマー形態のマンデル酸、酒石酸、Ｏ，Ｏ’-ジベンゾイル酒石酸、樟脳酸、キニン酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、リンゴ酸、樟脳スルホン酸、３-ブロモ樟脳スルホン酸、α-メトキシフェニル酢酸、α-メトキシ-α-トリフルオロメチルフェニル酢酸または２-フェニルプロピオン酸等であるが、これらに限定されない。
【０１０９】
エナンチオマー分離のために考え得る代替的方法は、以下の実施例に記載されるようなキラル分離カラム上で、あるいは適切な分離条件を用いて類似に、または同様に、式Ｉの化合物の、あるいはその出発化合物のラセミ混合物（例えば式ＩＩ（式中、Ｌは塩素である）のカルバモイルクロリド）のクロマトグラフィー分離により実行され得る。
【０１１０】
本発明による例証的化合物として、式Ｉ*（式中、Ｒｃは水素である）の以下の化合物およびその塩ならびに立体異性体および立体異性体の塩は、以下に示す表１に示される-Ｎ（Ｒａ）Ｒｂに関する置換基意味１）〜１３９）により言及され得る。
本発明のさらなる例証的化合物として、式Ｉ*（式中、Ｒｃはヒドロキシルである）の以下の化合物およびその塩ならびに立体異性体および立体異性体の塩は、以下に示す表１に示される-Ｎ（Ｒａ）Ｒｂに関する置換基意味１）〜１３９）により言及され得る。
【０１１１】
本発明によるさらなる例証的化合物として、式Ｉ**（式中、Ｒｃは水素である）の以下の化合物およびその塩ならびに立体異性体および立体異性体の塩は、以下に示す表１に示される-Ｎ（Ｒａ）Ｒｂに関する置換基意味１）〜１３９）により言及され得る。
本発明によるさらなる例証的化合物として、式Ｉ**（式中、Ｒｃはヒドロキシルである）の以下の化合物およびその塩ならびに立体異性体および立体異性体の塩は、以下に示す表１に示される-Ｎ（Ｒａ）Ｒｂに関する置換基意味１）〜１３９）により言及され得る。
【０１１２】
【表１】
2009542777.tif 000008
【０１１３】
【表２】
2009542777.tif 000009
【０１１４】
【表３】
2009542777.tif 000010
【０１１５】
【表４】
2009542777.tif 000011
【０１１６】
【表５】
2009542777.tif 000012
【０１１７】
【表６】
2009542777.tif 000013
【０１１８】
【表７】
2009542777.tif 000014
【０１１９】
本発明による化合物の例としては、以下：
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-ジメチルアミノ-エチル）-メチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-ジメチルアミノ-エチル）-メチル-アミド；
【０１２０】
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸シクロプロピル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸シクロプロピル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-ジメチルアミノ-プロピル）-メチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-ジメチルアミノ-プロピル）-メチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド；
【０１２１】
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-ジメチルアミノ-エチル）-エチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-ジメチルアミノ-エチル）-エチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-ジメチルアミノ-プロピル）-メチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-ジメチルアミノ-プロピル）-メチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸イソブチル-メチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸イソブチル-メチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸イソプロピル-メチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸イソプロピル-メチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸エチルメチル-アミド；
【０１２２】
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸エチルメチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-１，３ａ，４，９ｂ-テトラヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸シクロプロピル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-１，３ａ，４，９ｂ-テトラヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸シクロプロピル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-ピペリジン-４-イル-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-ピペリジン-４-イル-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸シクロプロピル-ピペリジン-４-イル-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸シクロプロピル-ピペリジン-４-イル-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-アミノ-エチル）-メチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-アミノ-エチル）-メチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-ジメチルアミノ-エチル）-メチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-ジメチルアミノ-エチル）-メチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-アミノ-プロピル）-メチル-アミド；
【０１２３】
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-アミノ-プロピル）-メチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（１-アセチル-ピペリジン-４-イル）-シクロプロピル-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（１-アセチル-ピペリジン-４-イル）-シクロプロピル-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（３-メチルアミノ-プロピル）-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（３-メチルアミノ-プロピル）-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（２-メチルアミノ-エチル）-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（２-メチルアミノ-エチル）-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（（ＲＳ）-１-メチル-ピペリジン-３-イルメチル）-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（（ＲＳ）-１-メチル-ピペリジン-３-イルメチル）-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（ＲＳ）-メチル-ピペリジン-３-イル-アミド；
【０１２４】
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（ＲＳ）-メチル-ピペリジン-３-イル-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-（（ＲＳ）-１-イソプロピル-ピペリジン-３-イルメチル）-メチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-（（ＲＳ）-１-イソプロピル-ピペリジン-３-イルメチル）-メチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-ピペリジン-４-イル-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-ピペリジン-４-イル-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（２-ピロリジン-１-イル-エチル）-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（２-ピロリジン-１-イル-エチル）-アミド；および
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-［２-（４-アセチル-ピペラジン-１-イル）-エチル］-メチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-［２-（４-アセチル-ピペラジン-１-イル）-エチル］-メチル-アミド
【０１２５】
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-ジメチルアミノ-エチル）-エチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-ジメチルアミノ-エチル）-エチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸イソブチル-メチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸イソブチル-メチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸イソプロピル-メチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸イソプロピル-メチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸エチル-メチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸エチル-メチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸シクロプロピル-ピペリジン-４-イル-アミド；
【０１２６】
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸シクロプロピル-ピペリジン-４-イル-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-アミノ-エチル）-メチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-アミノ-エチル）-メチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-アミノ-プロピル）-メチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-アミノ-プロピル）-メチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（１-アセチル-ピペリジン-４-イル）-シクロプロピル-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（１-アセチル-ピペリジン-４-イル）-シクロプロピル-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（３-メチルアミノ-プロピル）-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（３-メチルアミノ-プロピル）-アミド；
【０１２７】
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（２-メチルアミノ-エチル）-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（２-メチルアミノ-エチル）-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（（ＲＳ）-１-メチル-ピペリジン-３-イルメチル）-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（（ＲＳ）-１-メチル-ピペリジン-３-イルメチル）-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-（ＲＳ）-メチル-ピペリジン-３-イル-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-（ＲＳ）-メチル-ピペリジン-３-イル-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル（２-ピロリジン-１-イル-エチル）-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル（２-ピロリジン-１-イル-エチル）-アミド；
【０１２８】
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸［２-（４-アセチル-ピペラジン-１-イル）-エチル］-メチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸［２-（４-アセチル-ピペラジン-１-イル）-エチル］-メチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-ジメチルアミノ-プロピル）-エチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-ジメチルアミノ-プロピル）-エチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（３-ピロリジン-１-イル-プロピル）-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（３-ピロリジン-１-イル-プロピル）-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸［３-（４-アセチル-ピペラジン-１-イル）-プロピル］-メチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸［３-（４-アセチル-ピペラジン-１-イル）-プロピル］-メチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-ジメチルアミノ-プロピル）-エチル-アミド；
【０１２９】
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-ジメチルアミノ-プロピル）-エチル-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（３-ピロリジン-１-イル-プロピル）-アミド；
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（３-ピロリジン-１-イル-プロピル）-アミド；
（３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸［３-（４-アセチル-ピペラジン-１-イル）-プロピル］-メチル-アミド；および
（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸［３-（４-アセチル-ピペラジン-１-イル）-プロピル］-メチル-アミド
から選択される任意の化合物およびその塩、ならびにその立体異性体および立体異性体の塩が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【０１３０】
本発明による特定の化合物の例としては、以下の：
１．  （３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド；
２．  （３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド；
３．  （３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド；
４．  （３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-ジメチルアミノ-エチル）-メチル-アミド；
５．  （３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸シクロプロピル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド；
【０１３１】
６．  （３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-ジメチルアミノ-プロピル）-メチル-アミド；
７．  （３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド；
８．  （３Ｓ，３ａＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド；
９．  （３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド；
１０．  （３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-ジメチルアミノ-エチル）-エチル-アミド；
１１．  （３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-ジメチルアミノ-プロピル）-メチル-アミド；
１２．  （３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸イソブチル-メチル-アミド；
１３．  （３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸イソプロピル-メチル-アミド；
【０１３２】
１４．  （３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸エチルメチル-アミド；
１５．  （３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-１，３ａ，４，９ｂ-テトラヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸シクロプロピル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド；
１６．  （３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-ピペリジン-４-イル-アミド；
１７．  （３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸シクロプロピル-ピペリジン-４-イル-アミド；
１８．  （３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-アミノ-エチル）-メチル-アミド；
１９．  （３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-ジメチルアミノ-エチル）-メチル-アミド；
２０．  （３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-アミノ-プロピル）-メチル-アミド；
２１．  （３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（１-アセチル-ピペリジン-４-イル）-シクロプロピル-アミド；
２２．  （３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（３-メチルアミノ-プロピル）-アミド；
２３．  （３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（２-メチルアミノ-エチル）-アミド；
【０１３３】
２４．  （３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（（ＲＳ）-１-メチル-ピペリジン-３-イルメチル）-アミド；
２５．  （３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（ＲＳ）-メチル-ピペリジン-３-イル-アミド；
２６．  （３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-（（ＲＳ）-１-イソプロピル-ピペリジン-３-イルメチル）-メチル-アミド；
２７．  （３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-ピペリジン-４-イル-アミド；
２８．  （３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（２-ピロリジン-１-イル-エチル）-アミド；および
２９．  （３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-［２-（４-アセチル-ピペラジン-１-イル）-エチル］-メチル-アミド
から選択される任意の化合物またはその塩、あるいはその立体異性体または立体異性体の塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３４】
好ましい一実施形態では、本発明は、以下の：
（１）（３ＲＳ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド；
（２）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド；
（３）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド；
（４）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-ジメチルアミノ-エチル）-メチル-アミド；
（５）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸シクロプロピル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド；
【０１３５】
（６）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-ジメチルアミノ-プロピル）-メチル-アミド；
（７）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド；
（８）（３ＲＳ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド；
（９）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド；
（１０）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-ジメチルアミノ-エチル）-エチル-アミド；
（１１）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-ジメチルアミノ-プロピル）-メチル-アミド；
【０１３６】
（１２）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸イソブチル-メチル-アミド；
（１３）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸イソプロピル-メチル-アミド；
（１４）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸エチルメチル-アミド；
（１５）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-１，３ａ，４，９ｂ-テトラヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸シクロプロピル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド；
（１６）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-ピペリジン-４-イル-アミド；
（１７）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸シクロプロピル-ピペリジン-４-イル-アミド；
（１８）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-アミノ-エチル）-メチル-アミド；
（１９）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-ジメチルアミノ-エチル）-メチル-アミド；
（２０）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-アミノ-プロピル）-メチル-アミド；
【０１３７】
（２１）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（１-アセチル-ピペリジン-４-イル）-シクロプロピル-アミド；
（２２）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（３-メチルアミノ-プロピル）-アミド；
（２３）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（２-メチルアミノ-エチル）-アミド；
（２４）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-３-イルメチル）-アミド（（Ｒ）-または（Ｓ）-メチル-ピペリジン-３-イルまたはその混合物を有する）；
（２５）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-メチル-ピペリジン-３-イル-アミド（（Ｒ）-または（Ｓ）-メチル-ピペリジン-３-イルまたはその混合物を有する）；
（２６）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-（１-イソプロピル-ピペリジン-３-イルメチル）-メチル-アミド（（Ｒ）-または（Ｓ）-１-イソプロピル-ピペリジン-３-イルまたはその混合物を有する）；
（２７）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-ピペリジン-４-イル-アミド；
（２８）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（２-ピロリジン-１-イル-エチル）-アミド；
（２９）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-［２-（４-アセチル-ピペラジン-１-イル）-エチル］-メチル-アミド
から選択される本発明による化合物またはその塩、あるいはその立体異性体または立体異性体の塩に関する。
【０１３８】
好ましい一実施形態では、本発明は、以下の：
（１）（３ＲＳ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド；
（２）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド；
（３）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド；
（４）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-ジメチルアミノ-エチル）-メチル-アミド；
（５）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸シクロプロピル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド；
（６）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-ジメチルアミノ-プロピル）-メチル-アミド；
（７）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド；
【０１３９】
（８）（３ＲＳ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド；
（９）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド；
（１０）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-ジメチルアミノ-エチル）-エチル-アミド；
（１１）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-ジメチルアミノ-プロピル）-メチル-アミド；
（１２）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸イソブチル-メチル-アミド；
（１３）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸イソプロピル-メチル-アミド；
（１４）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸エチルメチル-アミド；
（１５）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-１，３ａ，４，９ｂ-テトラヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸シクロプロピル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド；
（１６）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-ピペリジン-４-イル-アミド；
（１７）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸シクロプロピル-ピペリジン-４-イル-アミド；
【０１４０】
（１８）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-アミノ-エチル）-メチル-アミド；
（１９）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-ジメチルアミノ-エチル）-メチル-アミド；
（２０）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-アミノ-プロピル）-メチル-アミド；
（２１）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（１-アセチル-ピペリジン-４-イル）-シクロプロピル-アミド；
（２２）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（３-メチルアミノ-プロピル）-アミド；
（２３）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（２-メチルアミノ-エチル）-アミド；
（２４）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-３-イルメチル）-アミド（（Ｒ）-または（Ｓ）-メチル-ピペリジン-３-イルまたはその混合物を有する）；
（２５）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-メチル-ピペリジン-３-イル-アミド（（Ｒ）-または（Ｓ）-メチル-ピペリジン-３-イルまたはその混合物を有する）；
【０１４１】
（２６）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-（１-イソプロピル-ピペリジン-３-イルメチル）-メチル-アミド（（Ｒ）-または（Ｓ）-１-イソプロピル-ピペリジン-３-イルまたはその混合物を有する）；
（２７）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-ピペリジン-４-イル-アミド；
（２８）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（２-ピロリジン-１-イル-エチル）-アミド；
（２９）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-［２-（４-アセチル-ピペラジン-１-イル）-エチル］-メチル-アミド；
（３０）４-｛［１-（（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３，３ａ，４，５-テトラヒドロ-ピラゾロ［４，３-ｃ］キノリン-２-イル）-カルボニル］-メチル-アミノ｝ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル；
（３１）（２-｛［１-（（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-イル）-カルボニル］-メチル-アミノ｝-エチル）-カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル；
（３２）（３-｛［１-（（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-イル）-カルボニル］-メチル-アミノ｝-プロピル）-カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル；
（３３）（ＳおよびＲ）３-｛［１-（（３ＳＲ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-イル）-カルボニル］-メチル-アミノ｝-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル；
【０１４２】
（３４）（３ＳＲ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-メチル-（３-ピロリジン-１-イル-プロピル）-アミド；
（３５）（３ＳＲ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-［３-（４-アセチル-ピペラジン-１-イル）-プロピル］-メチル-アミド；
（３６）（３ＳＲ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-メチル-（２-ピペリジン-１-イル-エチル）-アミド；
（３７）（３ＳＲ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-メチル-（３-ピペリジン-１-イル-プロピル）-アミド；
（３８）（３ＳＲ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-メチル-（３-アゼチジン-１-イル-プロピル）-メチル-アミド；
（３９）（３ＳＲ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-（２-イソプロピルアミノ-エチル）-メチル-アミド；
（４０）（３ＳＲ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-（２-ｔｅｒｔ‐ブチルアミノ-エチル）-メチル-アミド；
（４１）（３ＳＲ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-（２-イソブチルアミノ-エチル）-メチル-アミド；
（４２）（３ＳＲ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-（３-イソブチルアミノ-プロピル）-メチル-アミド；
【０１４３】
（４３）（３ＳＲ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-（３-ｔｅｒｔ‐ブチルアミノ-プロピル）-メチル-アミド；
（４４）（３ＳＲ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-（２-シクロブチルアミノ-エチル）-メチル-アミド；
（４５）（３ＳＲ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-（２-ジエチルアミノ-エチル）-メチル-アミド；
（４６）（３ＳＲ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-（３-ジエチルアミノ-プロピル）-メチル-アミド；
（４７）（３ＳＲ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-［２-（２-メトキシ-エチルアミノ）-エチル］-メチル-アミド；
（４８）（３ＳＲ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-［３-（２-メトキシ-エチルアミノ）-プロピル］-メチル-アミド；
（４９）（３ＳＲ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-｛２-［（２-ヒドロキシ-エチル）-メチル-アミノ］-エチル｝-メチル-アミド；
（５０）（３ＳＲ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-｛３-［（２-ヒドロキシ-エチル）-メチル-アミノ］-プロピル｝-メチル-アミド；
【０１４４】
（５１）（３ＳＲ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-（２-アリルアミノ-エチル）-メチル-アミド；
（５２）（３ＳＲ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-（３-アリルアミノ-プロピル）-メチル-アミド；
（５３）（３ＳＲ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-［２-（エチル-メチル-アミノ）-エチル］-メチル-アミド；
（５４）（３ＳＲ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-［３-（シクロプロピルメチル-アミノ）-プロピル］-メチル-アミド；
（５５）（３ＳＲ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-［３-（エチル-メチル-アミノ）-プロピル］-メチル-アミド；
（５６）（３ＳＲ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-｛３-［エチル-（２-メトキシ-エチル）-アミノ］-プロピル｝-メチル-アミド；
（５７）（３ＳＲ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-｛２-［エチル-（２-メトキシ-エチル）-アミノ］-エチル｝-メチル-アミド；
（５８）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-｛２-［エチル-（２-ヒドロキシ-エチル）-アミノ］-エチル｝-メチル-アミド；
【０１４５】
（５９）（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-｛３-［エチル-（２-ヒドロキシ-エチル）-アミノ］-プロピル｝-メチル-アミド；
（６０）（３ＳＲ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-（２-シクロプロピルアミノ-エチル）-メチル-アミド；
（６１）（３ＳＲ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-［２-（２-フルオロ-エチルアミノ）-エチル］-メチル-アミド；
（６２）（３ＳＲ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-（２-エチルアミノ-エチル）-メチル-アミド；
（６３）（３ＳＲ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-［２-（アリル-メチル-アミノ）-エチル］-メチル-アミド；
（６４）（３ＳＲ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-［２-（メチル-プロプ-２-イニル-アミノ）-エチル］-アミド；
（６５）（３ＳＲ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-［２-（４-メチル-ピペリジン-１-イル）-エチル］-アミド；
（６６）（３ＳＲ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-［３-（４-メチル-ピペリジン-１-イル）-プロピル］-アミド
から選択される本発明による化合物またはその塩、あるいはその立体異性体または立体異性体の塩に関する。
【０１４６】
本発明による化合物は、例えば以下に記載されるように、そして以下の特定反応ステップに従って、特に以下の実施例中の例により記載されるように、あるいは当業者に既知の調製手順または合成戦略に従ってそれと類似にまたは同様に調製され得る。
以下のスキーム１に略記される合成経路に示されるように、アルドール縮合反応に関して既知のプロトコール（例えばBelluti et al., J. Med. Chem 2005, 48, 4444-4456；またはF. Fournier et al., Eur. J. Med. Chem., 1981, 16, 48-58参照）を用いて、６-フルオロ-クロマン-４-オンを、式Ｖ（式中、Ｒｃは水素または-ＯＰＧ１であり、ここで、ＰＧ１は、フェノール性ヒドロキシル基のための適切な一過性保護基、特にベンジル基、あるいは「Protective Groups in Organic Synthesis（T. Greene and P. Wuts）(John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.)」に、または「Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group)（P. Kocienski）(Thieme Medical Publishers, 2000)」に記述された当該技術分野で既知の保護基のうちの1つを意味する）のベンズアルデヒドと反応させて、式ＩＶの対応するベンジリデン化合物を得る。
【０１４７】
式Ｖの化合物は既知であるか、あるいは既知の手順に従って生成され得る。
第一の代替方法では、式ＩＶ（式中、Ｒｃは水素または-ＯＰＧ１であって、ここで、ＰＧ１は上記の一過性保護基（特にベンジル）を意味する）のベンジリデン化合物を、閉環縮合でヒドラジンと反応させて、式ＩＩＩの対応する化合物を立体異性体の混合物として得る。この環状縮合反応は、既知の手順と類似にまたは同様に、あるいは以下の実施例に記載されるように実行し得るし、そして普通はラセミ・シス／トランス・ジアステレオマーの混合物として式ＩＩＩの化合物を生じる（例えばAmr et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry 2006, 14, 373-384と同じように）。それにより、シスおよびトランス・ジアステレオマーは、位置３および３ａにおける水素原子は、互いに対してそれぞれシスまたはトランス位置で整列される、という事実で特性化される。上記混合物は任意に、当業者には習慣的な方法で、または本明細書中に記載されるように分離され、例えばジアステレオマー化合物（シス／トランス異性体）は、適切な溶媒（例えばエタノール）から分別結晶化により互いから任意に分離され得る。式ＩＩＩのシスおよびトランス・ジアステレオマーはともに安定でなく、急速に分解する。
【化６】
2009542777.tif 000015
【０１４８】
上記の環状縮合反応で調製され得る式ＩＩＩのシス誘導体は、式ＩＩＩａ’およびＩＩＩｂ’のエナンチオマー化合物を含むラセミ化合物（ラセミ混合物）として生成される；このラセミ化合物から、式ＩＩＩａ’を有するエナンチオマーが特に強調されるべきものである。
【化７】
2009542777.tif 000016
【０１４９】
したがって、さらにまた上記の環状縮合反応で調製され得る式ＩＩＩのトランス誘導体は、式ＩＩＩａ”およびＩＩＩｂ”のエナンチオマー化合物を含むラセミ化合物（ラセミ混合物）として生成される；このラセミ化合物から、式ＩＩＩａ’を有するエナンチオマーが特に強調されるべきものである。
【化８】
2009542777.tif 000017
【０１５０】
式ＩＩＩの化合物（立体異性体の混合物として、または別個の立体異性体として）は、式Ｉの対応する尿素化合物に転化され得る。この尿素合成は、既知の尿素合成手順と同じように、または本明細書中に記載されるように、例えば式ＩＩ（式中、Ｌは適切な脱離基（例えば４-ニトロフェノキシまたは塩素）である）の活性化化合物を介して（これは、それ自体当業者には常の方法で、または以下の実施例に記載されるかあるいはそれと類似にまたは同様に、式ＨＮ（Ｒａ）Ｒｂのアミンと結合される）（例えば適切な塩基、例えばＮＥｔ3、任意にＤＭＡＰの存在下で）、実行され得る。
【０１５１】
したがって、さらに詳細な例では、反応スキーム２に示すように、式ＩＩＩａ’およびＩＩＩａ”の化合物（エナンチオマー的に純粋形態で、またはラセミ混合物として、またはラセミ・ジアステレオマーの混合物として）（式中、Ｒｃは水素または-ＯＰＧ１であって、ここで、ＰＧ１は上記一過性保護基（特にベンジル）を意味する）は、当業者には常の反応により、あるいは以下の実施例に記載されるように、例えばホスゲンまたはトリホスゲンの助けを借りて、式ＩＩａ’およびＩＩａ”（式中、Ｌは塩素である）の対応するカルバモイルクロリドへの転化により活性化され得る。
【０１５２】
カルバモイルクロリドによる活性化に対する代替方法として、式ＩＩＩａ’およびＩＩＩａ”の化合物（エナンチオマー的に純粋形態で、またはラセミ混合物として、またはラセミ・ジアステレオマーの混合物として）（式中、Ｒｃは水素または-ＯＰＧ１であって、ここで、ＰＧ１は上記一過性保護基（特にベンジル）を意味する）は、式Ｌ-Ｃ（Ｏ）-Ｘ（式中、ＸおよびＬは適切な脱離基であり、例えばＸは塩素であり、そしてＬは４-ニトロフェノキシである）の化合物との反応により活性化されて、式ＩＩａ’およびＩＩａ”（式中、Ｌは４-ニトロフェノキシである）の対応する活性化カルバメート（例えばｐ-ニトロフェニルカルバメート）を生じる。
【０１５３】
式Ｌ-Ｃ（Ｏ）-Ｘの化合物は、既知であり、あるいは既知の手順に従って生成され得る。
式ＩＩＩａ’およびＩＩＩａ”の化合物の立体異性体混合物が用いられる場合、その結果生じる活性化誘導体は、当業者に習慣的な方法で、または本明細書中に記載されるように、あるいはそれと類似にまたは同様に、立体異性体的に純粋形態で分離され、例えばジアステレオマー性カルバモイルクロリド（シス／トランス異性体）は、適切な固定相を用いて、適切な分離条件下でのカラムクロマトグラフィーにより互いから分離され、ならびにエナンチオマー性カルバモイルクロリドは適切なキラル固定相を用いて適切な分離条件下でのキラルカラムクロマトグラフィーにより互いから分離され得る。
【化９】
2009542777.tif 000018
【０１５４】
さらに詳細には、以下に示されるような式ＩＩａ’およびＩＩｂ’を有する上記のカルバモイルクロリドのシス・ジアステレオマー（式中、Ｌは塩素であり、Ｒｃは水素または-ＯＰＧ１であって、ここで、ＰＧ１は一過性保護基（特にベンジル）を意味する）は、以下に示されるような式ＩＩａ”およびＩＩｂ”を有する対応するトランス・ジアステレオマーから分離される。
【０１５５】
式ＩＩの化合物の中で、シス・ジアステレオマーは言及に値する。
さらに詳細には、式ＩＩａ’（ 式中、Ｌは塩素であり、Ｒｃは水素または-ＯＰＧ１であって、ここで、ＰＧ１は一過性保護基（特にベンジル）を意味する）を有する上記のカルバモイルクロリドのシス・エナンチオマーは、例えばキラル分離カラム上でのクロマトグラフィー分離により、式ＩＩｂ’を有する対応する他のシス・エナンチオマーから分離される。
【化１０】
2009542777.tif 000019
【０１５６】
式ＩＩａ’およびＩＩｂ’の化合物の中で、式ＩＩａ’を有するエナンチオマーは特に強調されるべきものである。
同様に、式ＩＩａ”（ 式中、Ｌは塩素であり、Ｒｃは水素または-ＯＰＧ１であって、ここで、ＰＧ１は一過性保護基（特にベンジル）を意味する）を有する上記のカルバモイルクロリドのトランス・エナンチオマーは、式ＩＩｂ”を有する対応する他のトランス・エナンチオマーから分離される。
【化１１】
2009542777.tif 000020
【０１５７】
式ＩＩａ’およびＩＩｂ”の化合物の中で、式ＩＩａ”を有するエナンチオマーは特に強調されるべきものである。
式ＩＩａ’またはＩＩａ”のカルバモイルクロリド（エナンチオマー的に純粋形態で、またはラセミ混合物として、またはラセミ・ジアステレオマーの混合物として）（式中、Ｌは塩素であり、Ｒｃは水素または-ＯＰＧ１であって、ここで、ＰＧ１は上記一過性保護基（特にベンジル）を意味する）は、式ＨＮ（Ｒａ）Ｒｂ（式中、ＲａおよびＲｂは上記の基を意味し、これは、必要な場合、適切な保護基により一時的に保護され得る（例えば遊離アミノ機能はｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基により一時的に保護され得る）のアミンと反応されて、式Ｉ*（式ＩＩａ”の化合物から）またはＩ**（式ＩＩａ’の化合物から）の対応する化合物を、当業者には常の方法で、または以下の実施例に記載されるように得る。
【０１５８】
同様に、式ＩＩａ’またはＩＩａ”の活性化化合物（エナンチオマー的に純粋形態で、またはラセミ混合物として、またはラセミ・ジアステレオマーの混合物として）（式中、Ｌは適切な脱離基（特に４-ニトロフェノキシ）であり、Ｒｃは水素または-ＯＰＧ１であって、ここで、ＰＧ１は上記一過性保護基（特にベンジル）を意味する）は、式ＨＮ（Ｒａ）Ｒｂ（式中、ＲａおよびＲｂは上記の基を意味し、これは、必要な場合、適切な保護基により一時的に保護され得る（例えば遊離アミノ機能はｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基により一時的に保護され得る）のアミンと反応されて、式Ｉ*（式ＩＩａ”の化合物から）またはＩ**（式ＩＩａ’の化合物から）の対応する化合物を、当業者には常の方法で得る。
式ＨＮ（Ｒａ）Ｒｂの化合物は既知であり、あるいは既知の手順に従って生成され得る。
【０１５９】
例えば式ＨＮ（Ｒａ）Ｒｂの第二級アミンは、当該技術分野で既知の手順により、例えば式（Ｒｂ）＝Ｏまたは（Ｒａ）＝Ｏのの対応するアルデヒドまたはケトンと、それぞれ式Ｈ2Ｎ（Ｒａ）またはＨ2Ｎ（Ｒｂ）の対応するアミンとの還元的アミノ化反応により、式Ｈ2Ｎ（Ｒａ）またはＨ2Ｎ（Ｒｂ）の対応する第一アミンから生成され得る。
したがって例えば式ＨＮ（ＨｅｔＡ）Ｒｂ（式中、ＨｅｔＡおよびＲｂは上記の意味を有する）の化合物は、WO2005019206またはWO2005017190（これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される）に記載されたように、あるいは反応スキーム３に略記されたように、あるいはそれと類似にまたは同様に、例えば式（ＨｅｔＡ）＝Ｏの対応するケトンと式Ｈ2Ｎ-Ｒｂの対応するアミンとの還元的アミノ化により調製され得る。
【０１６０】
したがって反応スキーム３に示されるように、式ＸＩ（式中、Ｙは酸素またはＮ（ＰＧ２）であって、ここでＰＧ２は窒素原子のための適切な一過性保護基、例えばベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）等であり、Ｚは水素、フッ素またはフルオロメチルであり、そしてＭ（Ｘの含入を伴う）はテトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１Ｎ-（ＰＧ２）-ピペリジンまたは１Ｎ-（ＰＧ２）-ピロリジン環を構成する）のケトンは、式Ｈ2Ｎ-Ｒｂ（ここで、Ｒｂは上記の意味を有する）のアミンで還元的にアミノ化されて、式Ｘの対応する化合物を生成し得る。式Ｘ（式中、Ｙは酸素またはＮ（ＰＧ２）であり、Ｚは水素、フッ素またはフルオロメチルである）の化合物は、式ＩＩの活性化化合物とのカップリング反応のために用いられて、一過性保護基の除去後に、式Ｉ（式中、Ｒａはフッ素またはフルオロメチルにより任意に置換され、そしてテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１Ｎ-（Ｈ）-ピペリジニルまたは１Ｎ-（Ｈ）-ピロリジニルである）の対応する化合物を生じる。式Ｘ（式中、ＹはＮ（ＰＧ２）であり、そしてＺは水素、フッ素またはフルオロメチルである）の化合物はさらにまた、式ＶＩ（式中、ＺはＮ（Ｒ１０）であって、ここでＲ１０は水素とは異なる）の化合物に転化され得る。この目的のために、式Ｘ（式中、ＹはＮ（ＰＧ２）である）の化合物は、適切な一過性保護基ＰＧ３（例えばＢｏｃ）で保護され、その存在下で、ＰＧ２は除去されて、式ＶＩＩＩの対応する化合物を生じ、これは、アルキル化または還元的網の反応を介したＲ１０の導入により式ＶＩＩ（式中、Ｒ１０は上記の意味を有する）の対応する化合物に転化され得る。最後に、ＰＧ３の除去による脱保護化は、式ＶＩ（式中、Ｒ１０は水素と異なり、そして上記の意味を有する）の対応する化合物をもたらし、これは式ＩＩの活性化化合物とのカップリング反応のために用いられて、一過性保護基の除去後、式Ｉ（式中、Ｒａはフッ素またはフルオロメチルにより任意に置換され、そしてテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１Ｎ-（Ｒ１０）-ピペリジニルまたは１Ｎ-（Ｒ１０）-ピロリジニルであり、Ｒ１０は水素とは異なり、そして上記の意味を有する）の対応する化合物を生成し得る。
【化１２】
2009542777.tif 000021
【０１６１】
式ＸＩ（式中、Ｚはフッ素である）の化合物は、フッ素化反応により（例えばフッ素原子は、対応するシリルエノルエーテルと適切なフッ素化試薬、例えばSelectfluorとの反応により、式ＸＩｉｉの化合物のケト基に、アルファ位置で組入れられ得る）、式ＸＩ（式中、Ｚは水素である）の対応する化合物から生成されて、式ＸＩｉの対応する化合物を生じる。
【化１３】
2009542777.tif 000022
【０１６２】
式ＸＩＩ、ＸＩ、ＩＸおよびＶＩＩ（各式中、Ｚはフルオロメチルである）のいずれかの関連化合物は、例えば三フッ化（ジエチルアミノ）イオウ（ＤＡＳＴ）を用いることにより直接的に、または適切な脱離基（例えばメシルクロリドを使用）によるヒドロキシル基の活性化を介しての求核性置換反応により、そして例えばフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を用いるフッ素による置換により、式ＸＩＩ、ＸＩ、ＩＸおよびＶＩＩ（各式中、Ｚはヒドロキシメチルである）のいずれかのそれぞれの対応する化合物から生成され得る（有益には、式ＸＩＩの化合物の遊離ヒドロキシル基はこれらの反応において一時的に保護され得る）。
【０１６３】
式ＸＩＩ、ＩＸおよびＶＩＩ（各式中、Ｚはヒドロキシメチルである）のいずれかの関連化合物は、既知であるか、あるいは既知の手順に従って、還元反応により（例えばＬｉＡｌＨ4を用いて）、例えば式ＸＩＩ、ＸＩ、ＩＸおよびＶＩＩ（各式中、Ｚはメトキシカルボニルである）のいずれかのそれぞれの対応する化合物から生成され得る（有益には、式ＸＩＩの化合物の遊離ヒドロキシル基はこれらの反応において一時的に保護され得る）。
【０１６４】
式ＶＩ〜ＸＩ（各式中、Ｚはメトキシカルボニルである）のいずれかの関連化合物は、式ＸＩＩの対応する化合物から出発して反応スキーム３に示されるようにして生成され得るし、あるいはそれらは既知であるか、または既知の手順に従って生成され得る。
式ＸＩＩ（式中、Ｚはメトキシカルボニルである）の関連化合物は、既知であるか、または既知の手順に従って生成され得る。
式ＸＩ（式中、Ｚは水素、フッ素、ヒドロキシメチルまたはメトキシカルボニルである）の関連化合物は、既知であるか、または既知の手順に従って、例えば酸化反応により式ＸＩＩの対応するアルコールから生成され得る（有益には、式ＸＩＩ（式中、Ｚはヒドロキシメチルである）の化合物の遊離第一級ヒドロキシル基はこの反応において一時的に保護され得る）。
【０１６５】
したがってさらに詳細には、（３ＲＳ，４ＳＲ）-３-フルオロ-Ｎ，１-ジメチルピペリジン-４-アミンおよび（３ＲＳ，４ＲＳ）-３-フルオロ-Ｎ，１-ジメチルピペリジン-４-アミン、ならびに純エナンチオマー（３Ｒ，４Ｓ）-３-フルオロ-Ｎ，１-ジメチルピペリジン-４-アミン、（３Ｓ，４Ｒ）-３-フルオロ-Ｎ，１-ジメチルピペリジン-４-アミン、（３Ｒ，４Ｒ）-３-フルオロ-Ｎ，１-ジメチルピペリジン-４-アミンおよび（３Ｓ，４Ｓ）-３-フルオロ-Ｎ，１-ジメチルピペリジン-４-アミンは、WO2005/019206（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に記載されている。
【０１６６】
したがってさらに、より詳細には、（３ＲＳ，４ＲＳ）-Ｎ-Ｂｏｃ-３-フルオロ-４-（メチルアミノ）-ピロリジンは、WO2005/017190（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に記載されている。
したがってさらに、より詳細には、ｔｅｒｔ‐ブチル［（２ＲＳ，４ＲＳ）-２-（フルオロメチル）-１-メチルピペリジン-４-イル］メチルカルバメートは、WO2005/019206（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に記載されている。
したがってさらに、より詳細には、（２-フルオロメチル-１-メチル-ピロリジン-３-イル）-メチル-アミンへの合成経路は、WO2005/017190（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に略記されている。
【０１６７】
第二の代替的方法では、反応スキーム４に示されるように、式ＩＶ（式中、Ｒｃは水素または-ＯＰＧ１であって、ここでＰＧ１は上記の一過性保護基を意味する）のベンジリデン化合物は、式Ｈ2Ｎ-ＮＨ-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ（式中、ＲａおよびＲｂは上記の基を意味し、必要な場合、適切な保護基により一時的に保護され得る）のセミカルバジドと反応されて、閉環縮合で、式ＩａおよびＩｂの対応する化合物を混合物として生じる。この環状縮合反応は、既知の手順と類似にまたは同様に実行され得るし、そして式Ｉ*およびＩ**の化合物を、普通はラセミ・シス／トランス・ジアステレオマーの混合物として生じる（例えばLorand et al., European Journal of Medical Chemistry 1999, 34, 1009-1018と同様に）。
【０１６８】
式Ｈ2Ｎ-ＮＨ-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒａ）Ｒｂの化合物は既知であるか、あるいは既知の手順に従って生成され得る。
【化１４】
2009542777.tif 000023
【０１６９】
第三の代替的方法では、反応スキーム５に示されるように、上記のような式ＩＩの活性化化合物は、式Ｈ2Ｎ-Ｒａの第一級アミンまたは式Ｎ3-Ｒａ（式中、Ｒａは上記の意味を有し、必要な場合、適切な保護基により一時的に保護され得る）（例えば遊離アミノ機能はｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基により一時的に保護され得る）のアジドと結合されて、式ＸＩＩＩの対応する化合物を、当業者には常の方法で生じ得る（例えばWO2005/017190またはWO2005/019206参照）。式ＩＩＩの化合物は、当業者には慣例的な方法で（例えばWO2005/017190またはWO2005/019206参照）、式Ｒｂ-Ｘ（式中、Ｒｂは上記の意味を有し（特にメチルであり）、そしてＸは適切な脱離基（例えば塩素、臭素または特にヨウ素）である）の化合物を用いて、適切な塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下でアルキル化されて、式Ｉの対応する化合物を生じ得る。
【化１５】
2009542777.tif 000024
【０１７０】
式Ｈ2Ｎ-Ｒａの第一級アミンまたは式Ｎ3-Ｒａのアジドは、既知であるかまたは既知の手順に従って、例えばWO2005/019206またはWO2005/017190（これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される）に記載されたように、あるいはそれと類似にまたは同様に生成され得る。
したがってさらに詳細には、（２Ｓ，４Ｓ）-４-アジド-２-フルオロメチル-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルまたは（２Ｒ，４Ｓ）-４-アジド-２-フルオロメチル-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルは、Rosen et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 1598-1611に従って、それぞれ（２Ｓ，４Ｒ）-４-ヒドロキシ-Ｌ-プロリンエチルエステルまたは（２Ｒ，４Ｒ）-４-ヒドロキシ-Ｄ-プロリンメチルエステルから調製され得る。
【０１７１】
したがってさらに、より詳細には、（３Ｒ，４Ｒ）-３-アミノ-４-フルオロ-ピロリジン-１-カルボン酸ベンジルエステルまたは（３Ｒ，４Ｓ）-３-アミノ-４-フルオロ-ピロリジン-１-カルボン酸ベンジルエステルは、WO2005/017190（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に略記されている。
したがってさらに、より詳細には、４-アミノ-２-フルオロメチル-１-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルへの合成経路は、WO2005/017190（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に略記されている。
【０１７２】
キラルである式ＨＮ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｈ2Ｎ-ＲａまたはＮ3-Ｒａの化合物は、立体異性体の混合物、例えばラセミ混合物（そしてその結果生じる立体異性体の分離は式Ｉの化合物の段階で実行され得る）として、あるいは純立体異性体として用いられ得る（これは当該技術分野で既知の手順に従って生成され、例えばジアステレオマーはカラムクロマトグラフィーまたは分別結晶化により分離され得るし、そしてエナンチオマーはキラルカラムクロマトグラフィーまたは光学活性酸を用いたジアステレオマー塩形成により分離され得る）。
第四の代替的方法では、式Ｉ（式中、Ｒｂは上記の意味を有し、Ｒｃは水素または-ＯＰＧ１であって、ここでＰＧ１は適切な一過性保護基（特にベンジル）を意味し、そしてＲａはＸ（ここでＸは適切な脱離基、例えば塩素または臭素である）により置換される１-４Ｃ-アルキル（有益には２-４Ｃ-アルキル）である）の化合物は、式ＨＮ（Ｒ２）Ｒ３（式中、Ｒ２およびＲ３は上記の基を意味し、必要な場合、適切な保護基により一時的に保護され得る）のアミンと求核性置換反応で反応されて（例えば遊離アミノ機能はｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基により一時的に保護され得る）、式Ｉ（式中、Ｒａは-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３により置換される１-４Ｃ-アルキルである）の対応する化合物を調製し得る。
【０１７３】
さらに詳しくは、反応スキーム６に示されるように、式ＸＩＶ（式中、Ｒｂは上記の意味を有し、Ｒｃは水素または-ＯＰＧ１であって、ここでＰＧ１は適切な一過性保護基（特にベンジル）を意味し、ｎは1または2であり、そしてＸは適切な脱離基、例えば塩素である）の化合物は、当業者にそれ自体慣例的な方法で、以下の実施例に記載されるような、あるいはそれと類似にまたは同様に、式ＨＮ（Ｒ２）Ｒ３のアミンと反応されて、式Ｉｉの対応する化合物を得る。任意にこの求核性置換反応は、マイクロ波の存在下で実行され得る。
式ＸＩＶの化合物は、本明細書中に記載されるような式ＩＩの対応する活性化化合物および式ＨＮ（Ｒｂ）-ＣＨ2-（ＣＨ2）n-Ｘの対応するアミンのカップリングにより生成され得る。
【０１７４】
式ＨＮ（Ｒｂ）-ＣＨ2-（ＣＨ2）n-Ｘのアミンは既知であるか、または既知の手順に従って調製され得る。
式ＨＮ（Ｒ２）Ｒ３のアミンは既知であるか、または既知の手順に従って、あるいは式ＨＮ（Ｒａ）Ｒｂのアミンに関して本明細書中で上記したものと同様に調製され得る。
【化１６】
2009542777.tif 000025
【０１７５】
必要な場合、上記のような一過性保護基により保護される式Ｉ、Ｉ*またはＩ**（エナンチオマー的に純粋形態で、またはラセミ混合物として、またはラセミ・ジアステレオマーの混合物として）は、当業者に既知の方法で、あるいは以下の実施例に記載されるように、あるいはそれと類似にまたは同様に、上記保護基の除去により脱保護されて、式Ｉ、Ｉ*またはＩ**（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは最初に上記した意味を有する）の対応する非保護化化合物を得る。
【０１７６】
より詳細には、式Ｉ、Ｉ*またはＩ**（式中、Ｒｃはベンジルオキシである）の化合物は、既知の方法で、あるいは以下の実施例に記載されるように脱ベンジル化され、および／または式Ｉ、Ｉ*またはＩ**（式中、ＲａおよびＲｂは上記の基を意味し、その遊離アミノ機能はＢｏｃ保護基により保護される）は、Ｂｏｃの当該技術分野で既知の除去により脱保護されて、式Ｉ、Ｉ*またはＩ**の対応する脱保護化化合物を得る。
本発明によるある種の化合物は、当該技術分野で既知の合成戦略ならびにそれ自体当業者に慣例の反応により、本発明のさらなる化合物に転化され得る、と当業者に理解されるべきである。
【０１７７】
したがって、任意に、式Ｉの化合物は、当業者に既知の方法により式Ｉのさらなる化合物に転化され得る。さらに特定的には、例えば式Ｉ（式中、
ａ）Ｒ１０またはＲ２１は水素であり、対応するＮ-アルキル化化合物は還元的アミノ化または求核性置換反応により生成され得る；
ｂ）Ｒ１０またはＲ２１は水素であり、対応するＮ-アルキル化化合物はアシル化反応により生成され得る；
ｃ）Ｒ２および／またはＲ３は水素であり、対応するＮ-アルキル化化合物は還元的アミノ化または求核性置換反応により生成され得る；
ｄ）Ｒａａは塩素または臭素であり、対応する化合物（Ｒａａは-Ｎ（Ｒ２）Ｒ３である）は式ＨＮ（Ｒ２）Ｒ３のアミンとの求核性置換反応により生成され得る）
の化合物から、式ＨＮ（Ｒ２）Ｒ３のアミンとの求核性置換反応により生成され得る。
ａ）〜ｄ）下で言及される方法は、当業者に既知の方法と類似して、あるいは以下の実施例の実例により記載されるように実行されるのが好都合である。
【０１７８】
概して、式Ｉ*およびＩ**の化合物ならびにそれらのエナンチオマーの混合物は、当業者には常用的な方法で、あるいは本明細書中に記載されるように、あるいはそれと類似にまたは同様に分離され、例えばジアステレオマー化合物（シス／トランス異性体）は、カラムクロマトグラフィーまたは適切な溶媒からの分別結晶化により互いから分離され、そしてエナンチオマー化合物は、上記のラセミ分割方法のうちの1つにより、例えば適切なキラル支持物質上でのカラムクロマトグラフィーにより、例えば適切な分離条件を用いて、以下の実施例に記載されるように、あるいはそれと類似にまたは同様に、互いから分離され得る。
【０１７９】
さらに詳細には、式Ｉ*（式中、）を有するエナンチオマーを含有するラセミ化合物は、適切な分離条件下で、例えば適切なキラル分離カラム（例えばCHIRALPAK）を用いて、例えば以下の実施例に記載される手順に従って分割されて、式Ｉ**のエナンチオマー的純化合物を生じる。
任意に、式Ｉの化合物はそれらの塩に転化され得るし、あるいは任意に式Ｉの化合物の塩は遊離化合物に転化され得る。対応するプロセスは、当業者には通例である。
最終ステップまたは生成のうちの1つが無機または有機酸（他と塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸または蟻酸等）の存在下で実行される場合、式Ｉの化合物は、それらの個々のキメラ性ならびに用いられる酸の個々の性質によって、遊離塩基として生成され得るし、あるいは化学量論的または非化学量論的量で上記酸を含有する。含入される酸の量は、当該技術分野で既知の手順に従って、例えば滴定により確定され得る。
【０１８０】
さらに、出発または中間化合物上に多数の反応中心が存在する場合、所望の反応中心で特定的に反応を進行させるために、保護基により一時的に1つまたは複数の反応中心を遮断することが必要である、ということは当業者に既知である。多数の証明された保護基の使用に関する詳細な説明は、例えば”Protective Groups in Organic Synthesis” by T.Greene and P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.)に、あるいは”Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group)” by P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2000)に見出される。
本発明による物質は、それ自体既知の方法で、例えば減圧下で溶媒を蒸留することにより、そして得られた残渣を適切な溶媒から再結晶化するか、あるいはそれを通例の精製方法のうちの1つに、例えば適切な支持物質上でのカラムクロマトグラフィーに付すことにより、単離され、精製される。
【０１８１】
塩は、所望の酸または塩基を含有するか、あるいは次にそれに所望の酸または塩基が付加される適切な溶媒（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン、塩素化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、あるいは低分子量脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール）中に遊離化合物を溶解することにより得られる。塩は、付加塩のための非溶媒を用いてろ過紙、再沈殿し、沈殿することにより、あるいは溶媒を蒸発させることにより、生成され得る。生成された塩は遊離化合物に転化され、これは順次、アルカリ化によりまたは酸性化により塩に転化される。このようにして、薬理学的および／または薬学的に非許容可能な塩は、薬理学的および／または薬学的に許容可能な塩に転化され得る。
【０１８２】
適切には、本発明で言及される転化は、それ自体当業者に周知である方法と類似にまたは同様に実行され得る。
当業者は、彼／化の序の知識に基づいて、そして本発明の記載内に示され、説明されるその合成経路に基づいて、本発明の化合物に関するその他の考え得る合成経路を見出す方法を知り得る。これらの他の考え得る合成経路もすべて、本発明の一部である。
したがって本発明は、本発明による化合物の製造方法であって、以下の：
【０１８３】
（ｉ）式ＩＩＩａ’またはＩＩＩａ”の化合物ならびにそれらのエナンチオマーの式Ｉ**またはＩ*の化合物およびそれらのエナンチオマーへの転化（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは本発明による化合物に関して示されるような意味を有する）：
【化１７】
2009542777.tif 000026
【０１８４】
（ｉｉ）式ＩＩＩａ’またはＩＩＩａ”の化合物ならびにそれらのエナンチオマーが、式ＩＩａ’およびＩＩａ”の対応するカルバモイルクロリドへの転化により（式中、Ｌは塩素である）、あるいは対応する活性化カルバメートへの転化により（式中Ｌは４-ニトロフェノキシであり、そしてＲｃは本発明による化合物に関して示された意味を有する）活性化される（ｉ）による転化：
【化１８】
2009542777.tif 000027
【０１８５】
（ｉｉｉ）ジアステレオマーまたはエナンチオマーまたはその両方が分離される（ｉ）または（ｉｉ）による転化；あるいは
（ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）による転化、任意に、以下の：（ａ）Ｒｃを保護する一過性保護基-ＯＰＧ１（ここで除去はＲｃ＝-ＯＰＧ１からＲｃ＝ヒドロキシルへの転化を包含する）、あるいは（ｂ）置換基Ｒａ（ここで、Ｒａは本発明による化合物に関して示されたような意味を有する）の一部であるアミノ基を保護する一過性保護基：から選択される一過性保護基のうちの少なくとも1つのその後の除去；
（ｖ）本発明による化合物の、本発明の化合物の対応する塩への転化
のステップうちの少なくとも1つを包含する方法に関する。
【０１８６】
本発明は、中間物質（それらの塩、立体異性体、ならびにこれらの立体異性体の塩を含む）、本発明による化合物を合成するのに有用な方法およびプロセスにも関する。
本発明で詳細に記載されているように、本発明の範囲は、記載された特質または実施形態にのみ限定されるわけではない。当業者に明らかなように、記載された本発明に対する修正、類似物、変更、誘導体化、相同化および適合は、添付の特許請求の範囲で定義されるような本発明の精神および範囲を逸脱しない限り、当該技術分野で既知の知識に基づいて、および／または特に本発明の開示（例えば明示的、暗示的または固有の開示）に基づいて成され得る。
【０１８７】
以下の実施例は、本発明をより詳細に例証するが、本発明はこれに限定されない。同様に、本発明によるさらなる化合物（その調製は明らかに記載されていない）は、類似のまたは同様の方法で、あるいは通例の製造技法を用いて当業者にそれ自体周知の方法で、調製され得る。
以下の実施例における最終化合物、ならびにその塩、立体異性体および立体異性体の塩として言及される本発明による式Ｉの化合物のいずれかまたはすべてが、本発明の好ましい対象である。
実施例において、m.p.は融点を意味し、hは時間（単数または複数）を意味し、minは分を意味し、conc.は濃縮を意味し、calc.は理論値を、find.は実測値を、ＥＦは構成元素式を、ＭＳは質量分光分析を、Ｍは質量分光分析における分子イオンを意味し、そしてその他の略号は当業者にはそれ自体慣例的である意味を有する。
２-カルボニル基（尿素カルボニル）は、分類名で、カルボニル基と、または代替的にはメタノイル基と呼ばれ得る。
【０１８８】
さらに、立体化学における慣例に従って、「（ＲＳ）」という用語は、立体配置Ｒを有する一エナンチオマーならびに立体配置Ｓを有する他のエナンチオマーを含むラセミ化合物を特性かする：純粋形態でのこれらのエナンチオマーの各々およびそれらの塩、ならびにラセミ混合物を含めたそれらの混合物は、本発明の一部である。
さらに、立体化学における慣例に従って、1つより多くのキラル中心が分子中に存在する場合、記号ＲＳおよびＳＲは、ラセミ化合物のキラル中心の各々の特定立体配置を意味するために用いられる。さらに詳細には、例えば「（３ＲＳ，３ａＲＳ）」という用語は、立体配置（３Ｒ，３ａＲ）を有する一エナンチオマーおよび立体配置（３Ｓ，３ａＳ）を有する他のエナンチオマーを含むラセミ化合物（ラセミ混合物）を意味し、あるいは「（３ＲＳ，３ａＳＲ）」という用語は、立体配置（３Ｒ，３ａＳ）を有する一エナンチオマーおよび立体配置（３Ｓ，３ａＲ）を有する他のエナンチオマーを含むラセミ化合物（ラセミ混合物）を意味する；純粋形態での各々のこれらのエナンチオマーおよびそれらの塩、ならびにラセミ混合物を含めたそれらの混合物は、本発明の一部である。
したがってシス型ラセミ化合物は、（３ＲＳ，３ａＲＳ）として、あるいは等価的に（３ＳＲ，３ａＳＲ）として記載され、そして上記の式Ｉ*で示されるような立体配置（３Ｓ，３ａＳ）を有する化合物ならびに立体配置（３Ｒ，３ａＲ）を有するそのエナンチオマーを含有する。
【０１８９】
したがってトランス型ラセミ化合物は、（３ＲＳ，３ａＳＲ）として、あるいは等価的に（３ＳＲ，３ａＲＳ）として記載され、そして上記の式Ｉ*で示されるような立体配置（３Ｓ，３ａＲ）を有する化合物ならびに立体配置（３Ｒ，３ａＳ）を有するそのエナンチオマーを含有する。
【実施例】
【０１９０】
実施例１
最終化合物
１．  （３ＲＳ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド
170 mlのＤＭＦ中の5.95 gの（３ＲＳ，３ａＳＲ）-３-（３-ベンジルオキシフェニル）-８フルオロ-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド（化合物Ａ１）の溶液に、Ｐｄ／Ｃを付加する。反応混合物を、水素下（大気圧）で室温で撹拌する。触媒を濾過し、酢酸エチルで洗浄する。溶媒を、減圧下で除去する。水および酢酸エチルを付加し、水性層を酢酸エチルで洗浄する。併合有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去する。氷酢酸からの結晶化後、2.46 gの（３ＲＳ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミドを得る。
ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝356.2
【０１９１】
２．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド
170 mlのＤＭＦ中の5.95 gの（３ＲＳ，３ａＲＳ）-３-（３-ベンジルオキシフェニル）-８-フルオロ-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド（化合物Ａ２）の溶液に、Ｐｄ／Ｃを付加する。反応混合物を、水素下（大気圧）で室温で撹拌する。触媒を濾過し、酢酸エチルで洗浄する。溶媒を、減圧下で濾液から除去する。水および酢酸エチルを付加し、水性層を酢酸エチルで洗浄する。併合有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去する。氷酢酸からの結晶化後、2.46 gの（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミドを得る。
ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝356.2
【０１９２】
２ａ．  （＋）-シス-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド
ラセミ（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミドを、CHIRALPAKＡＤ-Ｈ5 μm-250×21 mmカラムを装備した分取ＨＰＬＣ系、ならびに移動相としての二酸化炭素／メタノール70/30を用いて、対応するエナンチオマーに分離する。表題化合物は、最初に遊離されるエナンチオマー（＞99.0％ee；ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝356.1）であって、20℃でＮａ589 nmでＣＨＣｌ3中（0.2490 g/100 ml）で［α］20D＝＋372°を有する。
【０１９３】
２ｂ．  （−）-シス-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド
ラセミ（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミドを、CHIRALPAKＡＤ-Ｈ5 μm-250×21 mmカラムを装備した分取ＨＰＬＣ系、ならびに移動相としての二酸化炭素／メタノール70/30を用いて、対応するエナンチオマーに分離する。表題化合物は、第二遊離エナンチオマー（＞99.5％ee；ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝356.1）である。
【０１９４】
３．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド
表題化合物を、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド（実施例２）の合成に関して上記したプロトコールと同様に調製する。この場合、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-３-（３-ベンジルオキシフェニル）-８-フルオロ-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド（化合物Ａ３）を、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-３-（３-ベンジルオキシフェニル）-８-フルオロ-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミドの代わりに用いる。ジエチルエーテル中で粉砕後に、表題化合物を得る。
ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝439.2
【０１９５】
３ａ．  （＋）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド、塩酸との塩
ラセミ（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミドを、CHIRALPAKＡＤ-Ｈ5 μm-250×20 mmカラムを装備した分取ＨＰＬＣ系、ならびに移動相としての二酸化炭素／イソプロパノール／ジエチルアミン80/20/1を用いて、対応するエナンチオマーに分離する。表題化合物は、最初に遊離されるエナンチオマーである。溶媒の除去後、残渣を、ジエチルエーテル中の塩酸の溶液中に溶解する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を軽質石油で粉砕する（＞99.5％ee；ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝439.2）。
【０１９６】
３ｂ．  （−）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド、塩酸との塩
（＋）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミドに関して上記したのと同様に、目標化合物を得る。この場合、遊離塩基を第二エナンチオマーとして溶離し（＞98％ee；ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝439.2）、そしてその塩酸塩は、20℃でＮａ589 nmでＣＨＣｌ3中（0.0640 g/100 ml）で［α］20D＝−154°を有する。
【０１９７】
４．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-（２-ジメチルアミノ-エチル）-メチル-アミド
表題化合物を、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド（実施例２）の合成に関して上記したプロトコールと同様に調製する。この場合、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-３-（３-ベンジルオキシフェニル）-８-フルオロ-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-ジメチルアミノ-エチル）-メチル-アミド（化合物Ａ４）を、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-３-（３-ベンジルオキシフェニル）-８-フルオロ-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミドの代わりに用いる。ジオキサン中の化合物の溶液の凍結乾燥後に、表題化合物を得る。
ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝413.1
【０１９８】
５．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸シクロプロピル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド
表題化合物を、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド（実施例２）の合成に関して上記したプロトコールと同様に調製する。この場合、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-３-（３-ベンジルオキシフェニル）-８-フルオロ-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸シクロプロピル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド（化合物Ａ５）を、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-３-（３-ベンジルオキシフェニル）-８-フルオロ-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミドの代わりに用いる。溶媒の蒸発後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール／アンモニア 10:0.5:0.3）により精製する。その結果生じた油を、ジイソプロピルエーテル中で結晶化する。目標化合物を無色固体として得る。
ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝465.2
【０１９９】
６．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-ジメチルアミノ-プロピル）-メチル-アミド、塩酸との塩
表題化合物を、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド（実施例２）の合成に関して上記したプロトコールと同様に調製する。この場合、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-３-（３-ベンジルオキシフェニル）-８-フルオロ-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-ジメチルアミノ-プロピル）-メチル-アミド（化合物Ａ６）を、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-３-（３-ベンジルオキシフェニル）-８-フルオロ-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミドの代わりに用いる。溶媒の蒸発後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール／アンモニア 10:0.5:0.3）により精製する。目標化合物を無色固体として得る。
融点：145℃、ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝427.1
【０２００】
７．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド
15 mlのテトラヒドロフラン中に溶解した634 mgの（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボニルクロリド（化合物Ａ７）の氷冷溶液に、12 mlのジメチルアミン（テトラヒドロフラン中2 M）を付加する。混合物を、室温で一晩撹拌する。酢酸エチルおよび塩酸（0.1 M）を付加する。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。ジイソプロピルエーテルを、粗生成物に付加する。無色沈殿物を濾過し、乾燥する。522 mgの（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミドを得る。
融点：117℃、ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝340.1
【０２０１】
８．  （３ＲＳ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド
40 mlのトルエン中の10 g（26.7 mmol）のトリホスゲンの溶液を、0℃に冷却する。86 mlのテトラヒドロフラン中の7.2 gの（３ＲＳ，３ａＳＲ）-６-フルオロ-３-フェニル-２，３，３ａ，４-テトラヒドロ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール（トランス・ジアステレオマー）の溶液および2.7 g（26.7 mmol）のトリエチルアミンを徐々に付加する。混合物を室温で2時間撹拌し、次にジメチルアミンの氷冷溶液（テトラヒドロフラン中60％）に徐々に付加する。その結果生じた混合物を、室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解する。水を付加し、水性層を酢酸エチルで洗浄する。併合有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン／酢酸エチル15:1）後、4.34 gの（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミドを無色発泡体として得る。
ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝340.1
【０２０２】
９．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド
10 mlのジクロロメタン中の54 mg（163 μmol）の（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボニルクロリド（化合物Ａ７）の溶液に、32 mg（245 μmol）の１-メチル-４-（メチルアミノ）ピペリジンの溶液を0℃で付加する。溶液を室温で一晩撹拌する。重炭酸ナトリウムの溶液を付加し、有機層をジクロロメタンで洗浄する。併合有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去する。分取ＨＰＬＣによる精製後、20.1 mgの（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド（149 mg, 83％）を無色固体として得る。
ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝423.3
【０２０３】
９ａ．  （３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド
表題化合物を、（３ＳＲ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド（実施例９）の合成に関して上記した手順と同様に調製する。この場合、エナンチオマー的に純粋な（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボニルクロリド（化合物Ａ７ｂ）を、ラセミ出発物質Ａ７の代わりに用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝423.0
【０２０４】
１０．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-（２-ジメチルアミノ-エチル）-エチル-アミド
表題化合物を、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド（実施例９）の調製に関して記載した手順と同様に調製する。この場合、Ｎ，Ｎ-ジメチル-Ｎ’-エチルエチレンジアミンを、１-メチル-４-（メチルアミノ）-ピペリジンの代わりに用いる。目標化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製する。
ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝411.0
【０２０５】
１１．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-ジメチルアミノ-プロピル）-メチル-アミド
表題化合物を、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド（実施例９）の調製に関して記載した手順と同様に調製する。この場合、Ｎ，Ｎ，Ｎ’-トリメチル-１，３-プロパンジアミンを、１-メチル-４-（メチルアミノ）-ピペリジンの代わりに用いる。目標化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製する。
ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝411.2
【０２０６】
１２．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸イソブチル-メチル-アミド
表題化合物を、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド（実施例９）の調製に関して記載した手順と同様に調製する。この場合、Ｎ-メチルイソブチルアミンを、１-メチル-４-（メチルアミノ）-ピペリジンの代わりに用いる。目標化合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；軽質ベンゼン／酢酸エチル 6:1）により精製する。得られた油をジオキサン中に溶解し、凍結乾燥により乾燥する。
ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝382.1
【０２０７】
１３．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸イソプロピル-メチル-アミド
表題化合物を、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド（実施例９）の調製に関して記載した手順と同様に調製する。この場合、Ｎ-メチルイソプロピルアミンを、１-メチル-４-（メチルアミノ）-ピペリジンの代わりに用いる。目標化合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；軽質ベンゼン／酢酸エチル 4:1）により精製する。得られた油をジオキサン中に溶解し、凍結乾燥により乾燥して、無色固体を得る。
融点：102〜105℃；ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝368.1
【０２０８】
１４．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸エチル-メチル-アミド
表題化合物を、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド（実施例９）の調製に関して記載した手順と同様に調製する。この場合、Ｎ-エチルメチルアミンを、１-メチル-４-（メチルアミノ）-ピペリジンの代わりに用いる。目標化合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；軽質ベンゼン／酢酸エチル 3:1）による精製後に黄色固体として得る。
融点：133〜137℃；ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝354.1
【０２０９】
１５．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-１，３ａ，４，９ｂ-テトラヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸シクロプロピル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド
表題化合物を、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド（実施例９）の調製に関して記載した手順と同様に調製する。この場合、Ｎ-シクロプロピルアミノ-１-メチル-ピペリジンを、１-メチル-４-（メチルアミノ）-ピペリジンの代わりに用いる。目標化合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール／アンモニア 10:0.4:0.3）により精製し、ジオキサン中に溶解し、凍結乾燥により乾燥する。無色固体を得る。
ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝449.3
【０２１０】
１６．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-ピペリジン-４-イル-アミド
表題化合物を、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド（実施例９）の調製に関して記載した手順と同様に調製する。この場合、１-ＢＯＣ-４-メチルアミノ-ピペリジンを、１-メチル-４-（メチルアミノ）-ピペリジンの代わりに用いる。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；軽質ベンゼン／酢酸エチル 4:1ならびに二次精製シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／アンモニア 10:0.3:0.2）によりＢＯＣ保護化中間物質を精製後、3 mlのジクロロメタンおよび500 μlのトリフルオロ酢酸を付加する。完全転化（ＴＬＣにより）後、混合物を重炭酸ナトリウムの水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。その結果生じた残渣をジオキサン中に溶解し、凍結乾燥により乾燥する。目標化合物を無色固体として得る。
融点：196℃；ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝409.2
【０２１１】
１６ａ．  （３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-ピペリジン-４-イル-アミド
表題化合物を、（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-ピペリジン-４-イル-アミド（実施例１６）の合成に関して記載した手順と同様に調製する。この場合、エナンチオマー的に純粋な（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボニルクロリド（化合物Ａ７ｂ）を、ラセミ出発物質Ａ７の代わりに用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝409.0
【０２１２】
１７．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸シクロプロピル-ピペリジン-４-イル-アミド
表題化合物を、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド（実施例９）の調製に関して記載した手順と同様に調製する。この場合、ｔｅｒｔ‐ブチル-（４-シクロプロピルアミノ）-ピペリジン-１-カルボキシレートを、１-メチル-４-（メチルアミノ）-ピペリジンの代わりに用いる。溶媒の蒸発後、3 mlのジクロロメタンおよび500 μlのトリフルオロ酢酸をＢＯＣ保護化中間物質に付加する。完全転化（ＴＬＣにより）後、混合物を重炭酸ナトリウムの水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。分取ＨＰＬＣで精製後、目標化合物を無色固体として得る。
融点：142℃；ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝435.2
【０２１３】
１８．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-アミノ-エチル）-メチル-アミド
表題化合物を、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド（実施例９）の調製に関して記載した手順と同様に調製する。この場合、Ｎ-ｔｅｒｔ‐ブチルカルボニル-２-（メチルアミノ）-エチルアミンを、１-メチル-４-（メチルアミノ）-ピペリジンの代わりに用いる。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；軽質ベンゼン／酢酸エチル 2:1）によるＢＯＣ保護化中間物質の精製後、10 mlのジクロロメタンおよび500 μlのトリフルオロ酢酸を付加する。混合物を室温で3時間撹拌し、重炭酸ナトリウムの水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。その結果生じた残渣をジオキサン中に溶解し、凍結乾燥により乾燥する。目標化合物を無色固体として得る。
融点：113.2℃；ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝369.2
【０２１４】
１８ａ．  （３ＳＲ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-アミノ-エチル）-メチル-アミド、塩酸との塩
（２-｛［１-（（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-イル）-カルボニル］-メチル-アミノ｝-エチル）-カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルを、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド（実施例９）の調製に関して記載した手順と同様に調製する。この場合、（２-メチルアミノエチル）-カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルを、１-メチル-４-（メチルアミノ）-ピペリジンの代わりに用いる。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；軽質ベンゼン／酢酸エチル 2:1）によりＢＯＣ保護化中間物質を精製する。黄色っぽい発泡体を得る（融点：241〜247℃；ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝469.0）。
【０２１５】
10 mlのジクロロメタン中の195 mgの（２-｛［１-（（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-イル）-カルボニル］-メチル-アミノ｝-エチル）-カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルの溶液に、1 mlのトリフルオロ酢酸を付加する。混合物を室温で一晩撹拌する。溶液を希塩酸で、そしてブラインで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール／アンモニア10:0.5:0.3）により精製後、黄色っぽい油を得る。残渣をジオキサン中に溶解し、ジオキサン中の塩酸の溶液を付加する。溶媒を減圧下で除去する。35 mgの（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-アミノ-エチル）-メチル-アミドを塩酸とのその塩として得る。
ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝369.0
【０２１６】
１９．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-ジメチルアミノ-エチル）-メチル-アミド、塩酸との塩
表題化合物を、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド（実施例９）の調製に関して記載した手順と同様に調製する。この場合、Ｎ，Ｎ，Ｎ’-トリメチルエチレンジアミンを、１-メチル-４-（メチルアミノ）-ピペリジンの代わりに用いる。目標化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、ジオキサン中に溶解する。ジオキサン中の塩酸の溶液を付加し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をジイソプロピルエーテル中で結晶化する。無色固体を得る。
融点：248〜250℃；ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝397.2
【０２１７】
２０．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-アミノ-プロピル）-メチル-アミド、トリフルオロ酢酸との塩
（３-｛［１-（（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-イル）-カルボニル］-メチル-アミノ｝-プロピル）-カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルを、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド（実施例９）の調製に関して記載した手順と同様に調製する。この場合、１-ＢＯＣ-アミノ-３-メチルアミノプロパンを、１-メチル-４-（メチルアミノ）-ピペリジンの代わりに用いる。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；軽質ベンゼン／酢酸エチル 2:1）によりＢＯＣ保護化中間物質を精製する。（ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝483.0）。
【０２１８】
10 mlのジクロロメタン中の175 mgの（３-｛［１-（（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-イル）-カルボニル］-メチル-アミノ｝-プロピル）-カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルの溶液に、1 mlのトリフルオロ酢酸を付加する。混合物を室温で一晩撹拌する。溶液を減圧下で蒸発させて、残渣をアセトニトリルおよび水の混合物中に溶解する。凍結乾燥後、79 mgの（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-アミノ-プロピル）-メチル-アミドをトリフルオロ酢酸とのその塩として得る。
ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝383.0
【０２１９】
２１．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-（１-アセチル-ピペリジン-４-イル）-シクロプロピル-アミド
表題化合物を、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド（実施例９）の調製に関して記載した手順と同様に調製する。この場合、１-アセチル-４-シクロプロピルアミノピペリジンを、１-メチル-４-（メチルアミノ）-ピペリジンの代わりに用いる。目標化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製する。
ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝477.1
【０２２０】
２２．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（３-メチルアミノ-プロピル）-アミド
10 mlのジクロロメタン中の150 mg（453 μmol）の（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボニルクロリド（化合物Ａ７）の溶液に、463 mg（4.54 mmol）のＮ，Ｎ’-ジメチル-１，３-プロパンジアミンの溶液を0℃で付加する。溶液を室温で一晩撹拌する。塩酸の水溶液を付加し、有機層を重炭酸ナトリウムの水溶液で洗浄する。併合有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル：メタノール：アンモニア10:0.3:0.2）による精製後、110 mgの（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（３-メチルアミノ-プロピル）-アミドを無色固体として得る。
ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝397.1
【０２２１】
２３．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（２-メチルアミノ-エチル）-アミド
表題化合物を、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（３-メチルアミノ-プロピル）-アミド（実施例２２）の調製に関して記載した手順と同様に調製する。この場合、Ｎ，Ｎ’-ジメチルエチルエチレンジアミンを、Ｎ，Ｎ’-ジメチル-１，３-プロパンジアミンの代わりに用いる。
ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝383.0
【０２２２】
２４．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル（（Ｒ）-１-メチル-ピペリジン-３-イルメチル）-アミドおよび（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル（（Ｓ）-１-メチル-ピペリジン-３-イルメチル）-アミド
表題化合物の混合物を、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド（実施例９）の調製に関して記載した手順と同様に調製する。この場合、（ＲＳ）-Ｎ-メチル-１-（１-メチル-ピペリジン-３-イル）メチルアミンを、１-メチル-４-（メチルアミノ）-ピペリジンの代わりに用いる。粗製化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製する。
ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝437.2
【０２２３】
２５．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（Ｒ）-メチル-ピペリジン-３-イル-アミドおよび（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（Ｓ）-メチル-ピペリジン-３-イル-アミド、塩酸との塩
３-｛（Ｒ）-［１-（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-イル）-カルボニル］-メチル-アミノ｝ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルおよび３-｛（Ｓ）-［１-（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-イル）-カルボニル］-メチル-アミノ｝ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルの混合物を、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミドＥｘ３１（実施例９）の調製に関して記載した手順と同様に調製する。この場合、（ＲＳ）-１-Ｂｏｃ-３-メチルアミノピペリジンを、１-メチル-４-（メチルアミノ）-ピペリジンの代わりに用いる。中間物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；軽質石油：酢酸エチル3:1）により精製する。（ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝508.8）
【０２２４】
表題化合物を、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-アミノ-エチル）-メチル-アミド塩酸塩（実施例１８ａ）の調製に関して記載した手順と同様に調製する。この場合、３-｛（Ｒ）-［１-（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-イル）-カルボニル］-メチル-アミノ｝ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルおよび３-｛（Ｓ）-［１-（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-イル）-カルボニル］-メチル-アミノ｝ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルの混合物を、（２-｛［１-（（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-イル）-カルボニル］-メチル-アミノ｝-エチル）-カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルの代わりに用いる。
ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝409.1
【０２２５】
２６．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（（Ｒ）-１-イソプロピル-ピペリジン-３-イルメチル）-メチル-アミドおよび（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（（Ｓ）-１-イソプロピル-ピペリジン-３-イルメチル）-メチル-アミド
表題化合物を、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミドＥｘ３１（実施例９）の調製に関して記載した手順と同様に調製する。この場合、（（ＲＳ）-１-イソプロピルピペリジン-３-イル-メチル）メチルアミンを、１-メチル-４-（メチルアミノ）-ピペリジンの代わりに用いる。目標化合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル：メタノール：アンモニア10:0.2:0.1）により精製する。
ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝465.2
【０２２６】
２７．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-ピペリジン-４-イル-アミド
150 mlのジクロロメタン中の2.5 gの（３ＲＳ，３ａＲＳ）-３-（３-ベンジルオキシ-フェニル）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボニルクロリド（化合物Ａ８）の氷冷溶液に、10 mlのジクロロメタン中の1.62 gの１-ＢＯＣ-４-メチルアミノ-ピペリジンの溶液を付加する。混合物を室温で2日間撹拌する。塩酸の希釈水溶液を付加し、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧で除去し、粗中間物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；軽質石油／酢酸エチル 2:1）により精製する。
【０２２７】
中間物質を65 mlのジメチルホルムアミド中に溶解し、1.8 gのＰｄ／Ｃを付加する。混合物を、水素大気下で室温で15時間撹拌する。触媒を濾過し、溶媒を減圧で除去する。残渣を50 mlのジクロロメタン中に溶解し、5 mlのトリフルオロ酢酸を付加する。混合物を室温で15時間撹拌する。溶液を水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧で除去する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール／アンモニア 10:1:0.5）により精製する。残渣を熱時イソプロピルエーテル中で粉砕する。610 mg（42％）の無色固体を得る。
ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝425.1
【０２２８】
２７ａ．  （３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-ピペリジン-４-イル-アミド
表題化合物を、（３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-ピペリジン-４-イル-アミド（実施例２７）の合成に関して記載した手順と同様に調製する。この場合、エナンチオマー的に純粋な（３Ｓ，３ａＳ）-３-（３-ベンジルオキシ-フェニル）-８-フルオロ-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボニルクロリド（化合物Ａ８ｂ）を、ラセミ出発物質Ａ８の代わりに用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝425.0
【０２２９】
２８．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（２-ピロリジン-１-イル-エチル）-アミド
15 mlのジクロロメタン中の153 mg（394 μmol）の（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-クロロ-エチル）-メチル-アミド（化合物Ａ９）の溶液に、164 mg（2.3 mmol）のピロリジンを付加する。混合物をマイクロ波反応器中で1時間、85℃に加熱する。付加的ジクロロメタンおよび塩酸の希釈水溶液を付加する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で除去する。ジイソプロピルエーテルを粗生成物に付加する。濾過後、目標化合物を無色固体として得る。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝423.1
【０２３０】
２９．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-［２-（４-アセチル-ピペラジン-１-イル）-エチル］-メチル-アミド
目標化合物を、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（２-ピロリジン-１-イル-エチル）-アミド（実施例２８）の合成に関して記載した手順と同様に調製する。この場合、１-アセチルピペラジンを、ピロリジンの代わりに用いる。粗製化合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール／アンモニア 10:0.2:0.1）により精製する。凍結乾燥後、125 mg（68％）の所望の生成物を得る。
ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝480.1
【０２３１】
本明細書中に上記したものと同様の手順を用いて、しかし出発物質（本明細書中で言及されているか、あるいは言及された化合物と類似にまたは同様に生成され得る）を適切に選択して、式Ｉの以下の化合物またはその塩（例えば塩酸塩）を調製し得る：
（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-ジメチルアミノ-エチル）-エチル-アミド；
（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸イソブチル-メチル-アミド；
（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸イソプロピル-メチル-アミド；
（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸エチルメチル-アミド；
（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸シクロプロピル-ピペリジン-４-イル-アミド；
（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-アミノ-エチル）-メチル-アミド；
【０２３２】
（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-アミノ-プロピル）-メチル-アミド；
（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（１-アセチル-ピペリジン-４-イル）-シクロプロピル-アミド；
（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（３-メチルアミノ-プロピル）-アミド；
（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（２-メチルアミノ-エチル）-アミド；
（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（（Ｒ）-１-メチル-ピペリジン-３-イルメチル）-アミドおよび（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（（Ｓ）-１-メチル-ピペリジン-３-イルメチル）-アミド；
（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（Ｒ）-メチル-ピペリジン-３-イル-アミドおよび（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（Ｓ）-メチル-ピペリジン-３-イル-アミド；
（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（２-ピロリジン-１-イル-エチル）-アミド；および
（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸-［２-（４-アセチル-ピペラジン-１-イル）-エチル］-メチル-アミド。
【０２３３】
本明細書中に上記したものと同様の手順を用いて、しかし出発物質（本明細書中で言及されているか、あるいは言及された化合物と類似にまたは同様に生成され得る）を適切に選択して、式Ｉの以下の化合物またはその塩（例えば塩酸塩）を調製し得る：
（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-ジメチルアミノ-プロピル）-エチル-アミド；
（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（３-ピロリジン-１-イル-プロピル）-アミド；
（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸［３-（４-アセチル-ピペラジン-１-イル）-プロピル］-メチル-アミド；
（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-ジメチルアミノ-プロピル）-エチル-アミド；
（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（３-ピロリジン-１-イル-プロピル）-アミド；および
（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-（３-ヒドロキシ-フェニル）-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸［３-（４-アセチル-ピペラジン-１-イル）-プロピル］-メチル-アミド。
【０２３４】
実施例２８の合成に関して記載したプロトコールと同様に、以下の実施例を調製する。各場合に、以下の表に示した適切なアミンを、ピロリジンの代わりに用いる。粗製化合物を、クロマトグラフィー的方法により精製する。
【０２３５】
【表８】
2009542777.tif 000028
【０２３６】
３４．  （３ＳＲ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（３-ピロリジン-１-イル-プロピル）-アミド
15 mlのアセトニトリル中の147 mg（365 μmol）の（３ＳＲ，３ａＳＲ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-クロロ-プロピル）-メチル-アミド（Ａ１０）および260 mg（3.65 mmol）のピロリジンの溶液を、マイクロは反応器を用いて密封管中で1時間、100℃に加熱する。溶媒を減圧下で除去する。ジクロロメタンおよび塩酸の希釈水溶液を残渣に付加する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。
粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル：メタノール：アンモニア10:0.3:0.2）により精製し、ジイソプロピルエーテルで粉砕することにより結晶化する。35 mgの表題化合物を得る。ＭＳ：（ＭＨ+）＝437.2
【０２３７】
実施例２８の合成に関して記載したプロトコールと同様に、以下の実施例を調製する。各場合に、適切な出発物質および以下の表に示した適切なアミンを、ピロリジンの代わりに用いる。粗製化合物を、クロマトグラフィー的方法により精製する。
実施例５４の遊離塩基を、ジオキサン中の塩酸の溶液中に溶解する。溶媒を減圧下で除去し、その結果生じた固体を減圧下で乾燥して、記載実施例を得る。
【０２３８】
【表９】
2009542777.tif 000029
【０２３９】
【表１０】
2009542777.tif 000030
【０２４０】
【表１１】
2009542777.tif 000031
【０２４１】
【表１２】
2009542777.tif 000032
【０２４２】
以下の塩の調製のための一般手順：
100 mgの遊離塩基および1当量の対応する酸の混合物を、1 mlのエタノール中に溶解する。溶媒を、減圧下で除去する。残渣を少量のジクロロメタン中に溶解する。ジエチルエーテルを付加し、その結果生じた沈殿物を濾過し、乾燥する。反応体としての遊離塩基が塩の形態で上記される場合、遊離塩基が先ず調製される：遊離塩基は、例えば塩調製の最後のステップを省いた記載反応により直接的に得られるか、あるいは代替的には、塩から出発して生成され得る。
【０２４３】
【表１３】
2009542777.tif 000033
【０２４４】
【表１４】
2009542777.tif 000034
【０２４５】
出発物質：
Ａ１．  （３ＲＳ，３ａＳＲ）-３-（３-ベンジルオキシ-フェニル）-８-フルオロ-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド
トルエン（20％）中のホスゲンの氷冷溶液4.7 mlに、10 mlのテトラヒドロフラン中の1.1 gの（３ＲＳ，３ａＳＲ）-３-（３-ベンジルオキシ-フェニル）-８-フルオロ-２，３，３ａ，４-テトラヒドロ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール（トランス・ジアステレオマー）の懸濁液を徐々に付加する。420 μlのトリエチルアミンを付加する。混合物を室温に温めて、ジメチルアミンの水溶液（40％）10 ml中に徐々に注ぎ入れる。その結果生じた溶液を、室温で一晩撹拌する。溶媒を除去し、残渣を水および酢酸エチルの混合物中に溶解する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させた後、残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル4:1）により精製する。目標化合物を黄色っぽい油として得る。
【０２４６】
Ａ２．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-３-（３-ベンジルオキシ-フェニル）-８-フルオロ-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド
トルエン5 ml中の1.14g（3.90 mmol）のトリホスゲンの溶液に、15 mlのテトラヒドロフラン中の1.44 g（3.9 mmol）の（３ＲＳ，３ａＲＳ）-３-（３-ベンジルオキシ-フェニル）-８-フルオロ-２，３，３ａ，４-テトラヒドロ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール（シス・ジアステレオマー）の懸濁液を付加する。混合物を0℃に冷却し、3.5 ml（25 mmol）のトリエチルアミンを付加する。溶液を室温に温めて、室温で一晩撹拌する。反応混合物を、テトラヒドロフラン中のジメチルアミンの氷冷溶液（40％）75 mlに滴下する。混合物を室温に温めて、一晩撹拌し、溶媒を減圧で除去する。水および酢酸エチルを付加し、水溶液を酢酸エチルで抽出する。有機層を、重炭酸ナトリウムの水溶液で、そしてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を、減圧で除去する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；トルエン／酢酸エチル9:1）後、950 mgの（３ＲＳ，３ａＲＳ）-３-（３-ベンジルオキシ-フェニル）-８-フルオロ-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミドを得る（ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝446.2）。
【０２４７】
Ａ３．  （３ＳＲ，３ａＳＲ）-３-（３-ベンジルオキシ-フェニル）-８-フルオロ-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸メチル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド
表題化合物を、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-３-（３-ベンジルオキシ-フェニル）-８-フルオロ-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド（化合物Ａ２）の調製に関して上記したプロトコールと同様に調製する。この場合、１-メチル-４-（メチルアミノ）-ピペリジンを、ジメチルアミンの代わりに用いる。目標化合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール10:1）により精製する（ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝529.6）。
【０２４８】
Ａ４．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-３-（３-ベンジルオキシ-フェニル）-８-フルオロ-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-ジメチルアミノ-エチル）-アミド
表題化合物を、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-３-（３-ベンジルオキシ-フェニル）-８-フルオロ-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸ジメチルアミド（化合物Ａ２）の調製に関して上記したプロトコールと同様に調製する。この場合、Ｎ，Ｎ，Ｎ’-トリメチルエチレンジアミンを、ジメチルアミンの代わりに用いる。粗生成物を、さらに精製せずに用いる。（ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝489.1）。
【０２４９】
Ａ５．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-３-（３-ベンジルオキシ-フェニル）-８-フルオロ-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸シクロプロピル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド
25 mlのジクロロメタン中の402 mg（920 μmol）の（３ＲＳ，３ａＲＳ）-３-（３-ベンジルオキシ-フェニル）-８フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボニルクロリド（化合物Ａ８）の溶液に、156 mg（1.01 mmol）の４-シクロプロピルアミノ-１-メチルピペリジンの溶液を0℃で付加する。混合物を室温で2時間撹拌する。混合物を塩酸の水溶液（0.05 mol/l）で、そしてブラインで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル：メタノール：アンモニア10:0.3:0.2）により精製する。293 mgの目標化合物を無色固体として得る（ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝555.2）。
【０２５０】
Ａ６．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-３-（３-ベンジルオキシ-フェニル）-８-フルオロ-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-ジメチルアミノ-プロピル）-メチル-アミド、塩酸との塩
表題化合物を、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-３-（３-ベンジルオキシ-フェニル）-８-フルオロ-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸シクロプロピル-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-アミド（化合物Ａ５）の合成に関して上記したプロトコールに従って調製する。この場合、Ｎ，Ｎ，Ｎ’-トリメチル-１，３-プロパンジアミンを、４-シクロプロピルアミノ-１-メチルピペリジンの代わりに用いる。精製遊離塩基をジオキサン中に溶解し、ジオキサン中の塩酸の溶液を付加する。溶媒を除去し、残渣をジイソプロピルエーテル中で結晶化する。目標化合物を無色発泡体として得る（ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝517.2）。
【０２５１】
Ａ７．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボニルクロリド
712 mg（7.04 mmol）のトリエチルアミンおよびトルエン中のホスゲンの溶液（2 mol/l）3.52 mlを、20 mlの氷冷トルエンに付加する。混合物を30分間撹拌する。5 ml中の1.80 gの粗製（３ＲＳ，３ａＲＳ）-６-フルオロ-３-フェニル-２，３，３ａ，４-テトラヒドロ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール（シス・ジアステレオマー）の懸濁液を、少量ずつ付加する。混合物を0℃で2時間撹拌し、室温に上げさせる。溶媒を減圧で除去する。クロマトグラフィー（シリカゲル；軽質石油ベンゼン：酢酸エチル9:1）後、470 mgの（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボニルクロリドを、淡黄色固体として得る（ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝331.0）。
【０２５２】
Ａ７ａ．  （３Ｒ，３ａＲ）-８フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボニルクロリド
表題化合物を、キラル固定相を装備した分取ＨＰＬＣ系を用いて、ラセミ中間物質Ａ７の分離により調製する。クロマトグラフィーの詳細を以下に示す。表題化合物を一次エナンチオマーとして溶離し、そして（示した条件下で）極微量の対応するラセミトランス・ジアステレオマー（使用ラセミ混合物中にすでに含入されていた）と同時溶離する。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝330.9
カラム：CHIRALPAK IA 20 μm-180×110 mm
移動相：72％ｎ-ヘプタン／28％ジクロロメタン
流速：570 ml／分
検出：ＵＶ310 nm
温度：25℃
【０２５３】
Ａ７ｂ．  （３Ｓ，３ａＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボニルクロリド
表題化合物を、Ａ７ａの調製に関して記載した手順に従って、キラル固定相を装備した分取ＨＰＬＣ系を用いて、ラセミ中間物質Ａ７の分離により調製する。表題化合物を、二次エナンチオマーとして溶離する。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝330.9。［α］D20＝−328.5（ｃ＝0.4549、クロロホルム）。
【０２５４】
Ａ８．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-３-（３-ベンジルオキシ-フェニル）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボニルクロリド
（３ＲＳ，３ａＲＳ）-３-（３-ベンジルオキシ-フェニル）-８-フルオロ-２，３，３ａ，４-テトラヒドロ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール（シス・ジアステレオマー）を（３ＲＳ，３ａＲＳ）-６-フルオロ-３-フェニル-２，３，３ａ，４-テトラヒドロ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール（シス・ジアステレオマー）の代わりに用いて、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボニルクロリド（化合物Ａ７）の合成に関して記載した調製と同様に、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-３-（３-ベンジルオキシ-フェニル）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボニルクロリドを調製する。
【０２５５】
Ａ８ａ．  （３Ｒ，３ａＲ）-３-（３-ベンジルオキシ-フェニル）-８-フルオロ-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボニルクロリド
表題化合物を、キラル固定相を装備した分取ＨＰＬＣ系を用いて、ラセミ中間物質Ａ８の分離により調製する。クロマトグラフィーの詳細を以下に示す。表題化合物を一次エナンチオマーとして溶離し、そして（示した条件下で）極微量の対応するラセミトランス・ジアステレオマー（使用ラセミ混合物中にすでに含入されていた）と同時溶離する。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝436.9
カラム：CHIRALPAK IA 20 μm-180×110 mm
移動相：75％ｎ-ヘプタン／25％ジクロロメタン
流速：570 ml／分
検出：ＵＶ310 nm
温度：24℃
【０２５６】
Ａ８ｂ．  （３Ｓ，３ａＳ）-３-（３-ベンジルオキシ-フェニル）-８-フルオロ-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボニルクロリド
表題化合物を、Ａ８ａの調製に関して記載した手順に従って、キラル固定相を装備した分取ＨＰＬＣ系を用いて、ラセミ中間物質Ａ８の分離により調製する。表題化合物を、二次エナンチオマーとして溶離する。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝436.9。［α］D20＝−228.0（ｃ＝0.4523、クロロホルム）。
【０２５７】
Ａ９．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-クロロ-エチル）-メチル-アミド
40 mlのジクロロメタン中の636 mg（1.92 mmol）の（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボニルクロリド（化合物Ａ７）の氷冷溶液に、389 mg（3.85 mmol）のトリエチルアミンを付加し、30分後、7 mlのメタノール中の250 mg（1.92 mmol）の２-メチルアミノエチルクロリド塩酸塩の溶液を付加する。混合物を、室温で1時間撹拌する付加的ジクロロメタンおよび塩酸の希釈水溶液を付加する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧で除去する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；軽質石油／酢酸エチル2:1）により精製する。515 mgの表題化合物を黄色っぽい固体として得る（ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝388.1）。
【０２５８】
Ａ１０．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-クロロ-プロピル）-メチル-アミド
（３ＲＳ，３ａＲＳ）-８-フルオロ-３-フェニル-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-クロロ-エチル）-メチル-アミド（化合物Ａ９）の合成に関して記載した手順と同様に、表題化合物を調製する。この場合、Ｎ-メチル-３-クロロプロピルアミン塩酸塩を、２-メチルアミノエチルクロリド塩酸塩の代わりに用いる（ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝402.0）。
【０２５９】
Ａ１１．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-３-（３-ベンジルオキシ-フェニル）-８-フルオロ-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（２-クロロ-エチル）-メチル-アミド
表題化合物を、化合物Ａ８から出発して化合物Ａ９と同様に調製し得る。
【０２６０】
Ａ１２．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-３-（３-ベンジルオキシ-フェニル）-８-フルオロ-３ａ，４-ジヒドロ-３Ｈ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール-２-カルボン酸（３-クロロ-プロピル）-メチル-アミド
【０２６１】
表題化合物を、化合物Ａ８から出発して化合物Ａ１０と同様に調製し得る。
Ｂ１．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-６-フルオロ-３-フェニル-２，３，３ａ，４-テトラヒドロ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール（シス・ジアステレオマー）および（３ＲＳ，３ａＳＲ）-６-フルオロ-３-フェニル-２，３，３ａ，４-テトラヒドロ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール（トランス・ジアステレオマー）
40 mlのエタノール中の2.00g（7.87 mmol）の３-ベンジリデン-６-フルオロ-クロマン-４-オン（化合物Ｃ１）の溶液に、590 mg（11.8 mmol）のヒドラジン水和物を付加する。溶液を一晩還流加熱する。混合物を30℃に冷却する。トランス・ジアステレオマー（３ＲＳ，３ａＳＲ）-６-フルオロ-３-フェニル-２，３，３ａ，４-テトラヒドロ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾールを濾し取り、さらに精製せずに用いる。チオ硫酸ナトリウムおよび酢酸エチルの水溶液を、濾液に付加する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧で除去する。その結果生じた（３ＲＳ，３ａＲＳ）-６-フルオロ-３-フェニル-２，３，３ａ，４-テトラヒドロ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール（シス・ジアステレオマー）は中等度に安定であり、さらに精製せずに使用される。
【０２６２】
Ｂ２．  （３ＲＳ，３ａＲＳ）-３-（３-ベンジルオキシ-フェニル）-８-フルオロ-２，３，３ａ，４-テトラヒドロ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール（シス・ジアステレオマー）および（３ＲＳ，３ａＳＲ）-３-（３-ベンジルオキシ-フェニル）-８-フルオロ-２，３，３ａ，４-テトラヒドロ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾール（トランス・ジアステレオマー）
３-（３-ベンジルオキシ-ベンジリデン）-６-フルオロ-クロマン-４-オン（化合物Ｃ２）を３-ベンジリデン-６-フルオロ-クロマン-４-オン（化合物Ｃ１）の代わりに用いて、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-３-（３-ベンジルオキシ-フェニル）-８-フルオロ-２，３，３ａ，４-テトラヒドロ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾールおよび（３ＲＳ，３ａＳＲ）-３-（３-ベンジルオキシ-フェニル）-８-フルオロ-２，３，３ａ，４-テトラヒドロ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾールを、（３ＲＳ，３ａＲＳ）-６-フルオロ-３-フェニル-２，３，３ａ，４-テトラヒドロ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾールおよび（３ＲＳ，３ａＳＲ）-６-フルオロ-３-フェニル-２，３，３ａ，４-テトラヒドロ-クロメノ［４，３-ｃ］ピラゾールの合成に関して記載した手順と同様に調製する。
【０２６３】
Ｃ１．  ３-ベンジリデン-６-フルオロ-クロマン-４-オン
F. Fournier et al., Eur. J. Med. Chem. 1981, 16, 48-58により記載された手順と同様に、３-ベンジリデン-６-フルオロ-クロマン-４-オンを調製し得る。この場合、６-フルオロクロマン-４-オン（化合物Ｄ１）を、クロマン-４-オンの代わりに用いる（ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝254.1）。
【０２６４】
Ｃ２．  ３-（３-ベンジルオキシ-ベンジリデン）-６-フルオロ-クロマン-４-オン
３-ベンジルオキシ-ベンズアルデヒドをベンズアルデヒドの代わりに用いて、化合物Ｃ１に関して記載した手順と同様に、３-（３-ベンジルオキシ-ベンジリデン）-６-フルオロ-クロマン-４-オンを調製し得る。
【０２６５】
Ｄ１．  ６-フルオロクロマン-４-オン
６-フルオロクロマン-４-オンは市販されている（例えばAldrich）。
【０２６６】
商業的有用性
式Ｉ、Ｉ*およびＩ**の化合物ならびにそれらの薬理学的および／または薬学的に許容可能な塩（＝本発明による化合物）は、それらを商業的に適用可能にし得る有益な薬理学的および／または薬学的特性を有する。したがって例えば本発明による化合物は、有糸分裂キネシンＥｇ５の阻害薬として作用し、そしてこれらの化合物は、このキネシンの阻害に対応する疾患、例えば下記の疾患の治療において商業的に適用可能であると予測される。さらにまた、例えば本発明による化合物は、細胞周期依存性、抗増殖性および／またはアポトーシス誘導活性を示し得る。
【０２６７】
有糸分裂キネシンＥｇ５は、双極性有糸分裂紡錘体の組立ておよび機能に不可欠な酵素である。Ｅｇ５は、有糸分裂のすべての時期中に不可欠な役割を演じる。有糸分裂を撹乱する薬剤は、多数の癌の治療において臨床的に有用であることを立証している。新規の癌療法の発見のための標的として利用され得る必須紡錘体タンパク質の多様なアレイにも拘わらず、臨床的使用におけるすべての紡錘体標的化治療薬は、今日、1つのタンパク質、即ちチューブリンにのみ作用する。意外にも、キネシンＥｇ５発現は増殖中のヒト組織において最も豊富であるが、一方、それはほとんどの有し分裂後細胞、例えばヒト中枢神経系ニューロンには欠けており、これは細胞増殖におけるＥｇ５に関する排他的またはほぼ限定された役割と一致する。微小管動的不安定性を直接妨げる薬剤に反して、Ｅｇ５キネシン阻害薬は、増殖と無関係である微小管ベースの細胞性プロセス、例えばニューロン輸送を分断しないと予測される。有糸分裂中、Ｅｇ５は、有糸分裂紡錘体を形成する双極性構造に微小管を組織化するのに本質的に関与して、しばしば細胞周期静止および細胞死を引き起こす。
【０２６８】
本発明による化合物は、有糸分裂紡錘体形成を調整するために用いられ、したがって有糸分裂における細胞周期静止延長を引き起こし、これがしばしばアポトーシスを派生する。「調整する」とは、本明細書中では、有糸分裂紡錘体形成を変更すること、例えば紡錘体形成を増大することおよび低減することを意味する。「有糸分裂紡錘体形成」とは、本明細書中では、有糸分裂キネシンによる双極性構造への微小管の組織化を意味する。「有糸分裂紡錘体の機能不全」とは、本明細書中では、有糸分裂静止および単極性紡錘体形成を意味する。「有糸分裂紡錘体の形成異常」は、有糸分裂紡錘体極の扇形化を包含し、あるいは層でなければ有糸分裂紡錘体の形態学的混乱を引き起こす。
【０２６９】
さらにこれらの化合物は、良性または悪性新生物の治療に有用であり得る。「新生物」とは、異所性細胞成長および／または生存および／または分化の遮断を示す細胞により限定される。「良性新生物」は、in vivoで攻撃的転移腫瘍を形成し得ない細胞の過増殖により説明される。これに比して「悪性新生物」は、全身性疾患を形成し得る、例えば遠位器官における腫瘍転移を形成し得る多細胞性および生化学的異常を有する細胞により説明される。
【０２７０】
異所性細胞成長（「過増殖」）ならびにアポトーシスからの回避により、種々の疾患が引き起こされる。これらの疾患としては、例えば良性過形成、例えば前立腺（「ＢＰＨ」）または結腸上皮の過形成、乾癬、糸球体腎炎または骨関節炎が挙げられる。最も重要であるのは、これらの疾患が、一般に癌として記載される、そして腫瘍細胞により特性化され、最後に遠位の器官または組織に転移する悪性新生物を含むことである。悪性新生物としては、固形および血液学的腫瘍が挙げられる。固形腫瘍は、乳房、膀胱、骨、脳、中枢および末梢神経系、結腸、内分泌腺（例えば甲状腺および副腎皮質）、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭および首、腎臓、肝臓、肺、喉頭および下咽頭、中皮種、肉種、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、柔組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣および外陰部の腫瘍により例示される。悪性新生物としては、遺伝性癌、例えば網膜芽細胞腫およびウィルムス腫瘍が挙げられる。さらに悪性新生物としては、上記の器官における原発性腫瘍、ならびに遠位器官における対応する二次性腫瘍（「腫瘍転移」）が挙げられる。血液学的腫瘍は、攻撃および無痛形態の白血病およびリンパ腫、即ち非ホジキン病、慢性および急性骨髄性白血病（ＣＭＬ／ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ホジキン病、多発性骨髄腫およびＴ細胞リンパ腫により例示される。脊髄形成異常性症候群、形質細胞性新生物、腫瘍随伴症候群、未知の原発性部位の癌、ならびにＡＩＤＳ関連悪性疾患も挙げられる。
【０２７１】
したがって本発明は、製剤組成物の製造における本発明の化合物の使用、本発明による治療方法または組合せに関するが、この場合、治療されるべき癌は、以下の：
乳房、膀胱、骨、脳、中枢および末梢神経性、結腸、内分泌腺、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭および首、腎臓、肝臓、肺、喉頭および下咽頭、中皮種、肉種、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、柔組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣および外陰部の癌；
遺伝性癌、網膜芽細胞腫およびウィルムス腫瘍；
白血病、リンパ腫、非ホジキン病、慢性および急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫およびＴ細胞リンパ腫；
脊髄形成異常性症候群、形質細胞性新生物、腫瘍随伴症候群、未知の原発性部位の癌、ならびにＡＩＤＳ関連悪性疾患
から成る群から選択される。
【０２７２】
癌疾患ならびに悪性新生物は、遠位器官における転移の形成を必ずしも必要としない、ということは留意されるべきである。ある種の腫瘍は、それらの攻撃的増殖特性により原発性器官それ自体に及ぼす破滅的作用を発揮する。これらは組織および器官の破壊をもたらし、最終的には割当器官機能の不全を生じる。
【０２７３】
新生物細胞増殖は、正常細胞行動および器官機能に影響を及ぼし得る。例えば新規の血管の形成（新血管新生として記載されるプロセス）は、腫瘍または腫瘍転移により誘導される。本発明による化合物は、良性または新生物細胞増殖、例えば欠陥内皮細胞の非生理学的増殖による新血管新生（これに限定されない）により引き起こされる病態生理学的関連プロセスの治療のために商業的に適用可能であり得る。
【０２７４】
薬剤耐性は、標準癌治療薬の頻発する失敗に関して特に重要である。この薬剤耐性は、種々の細胞および分子メカニズム、例えば細胞標的タンパク質内の薬剤流出ポンプまたは突然変異の過剰発現により引き起こされる。本発明による化合物の商業的適用化能性は、患者の第一線治療に限定されない。限定癌化学療法薬または標的特異的抗癌薬（第二または第三線治療）に対する耐性を有する患者も、本発明による化合物を用いた治療に応じ得る。
【０２７５】
それらの細胞性抗増殖特性のため、本発明による化合物は、細胞周期および細胞増殖に関連した疾患、例えば上記の癌のほかに、繊維増殖性および分化性障害、乾癬、慢性関節リウマチ、アテローム硬化症、過形成、再狭窄、心肥大、（自己）免疫障害、真菌性障害、骨疾患、あるいは急性または慢性炎症の治療のためにも商業的に使用可能であり得る。したがって本発明は、疾患の治療に用いるための本発明による化合物に関する。
本発明による化合物は、前記のような良性および悪性行動の疾患、例えば良性または悪性新生物、特に癌（例えば上記の癌疾患のいずれか）、特にＥｇ５阻害に感受性である癌の治療、予防または改善のために商業的に適用可能であり得る。
【０２７６】
本明細書中で言及されるそれらの特性、機能および使用可能性の情況では、本発明による化合物は、それに関連した有益な且つ望ましい作用により、例えば低毒性、概して優れた生物学的利用能（例えば良好な経腸性吸収）、優れた療法ウインドウ、有意の副作用の非存在、および／またはそれらの治療的および製薬的適合性に関連したさらに有益な作用区別されることが予測される。
【０２７７】
本発明はさらに、アポトーシスの誘導に応答する（過）増殖性疾患および／または障害、特にそれに罹患している哺乳類、例えばヒトにおける上記の疾患、障害、症状または疾病を治療するための方法であって、それを必要とする上記哺乳類に、薬理学的および／または薬学的に活性な、そして治療的に有効且つ耐容量の1つまたは複数の本発明による化合物を投与することを包含する方法を包含する。
【０２７８】
本発明はさらに、良性または悪性新生物性疾患、例えば癌におけるアポトーシスおよび／または異所性細胞成長を調整するために有用な方法であって、このような療法を必要とする被験者に、薬理学的および／または薬学的活性および治療的有効且つ耐容量の本発明による1つまたは複数の化合物を投与することを包含する方法を包含する。
【０２７９】
本発明はさらに、細胞におけるＥｇ５活性を調整するための、特に阻害するための方法であって、薬理学的および／または薬学的活性ならびに治療的有効且つ耐容量の本発明による1つまたは複数の化合物を、このような調整、特に阻害を必要とする患者に投与することを包含する方法を包含する。
本発明はさらに、Ｅｇ５キネシン活性を調整するための方法であって、治療的有効且つ耐容量の本発明による1つまたは複数の化合物を上記調整を必要とする哺乳類に投与することを包含する方法を包含する。
【０２８０】
本発明はさらに、有糸分裂紡錘体を調整するための、即ち例えば有糸分裂紡錘体形成を変更する、例えば紡錘体形成を低減する、あるいは有糸分裂紡錘体極の形成異常を引き起こす紡錘体極分離を増大すかまたは低減するための方法であって、薬理学的および／または薬学的活性ならびに治療的有効且つ耐容量の本発明による1つまたは複数の化合物をこのような調整を必要とする患者に投与することを包含する方法を包含する。
【０２８１】
本発明はさらに、細胞における有糸分裂を阻害するための方法であって、薬理学的および／または薬学的活性ならびに治療的有効且つ耐容量の本発明による1つまたは複数の化合物を、このような阻害を必要とする患者に投与することを包含する方法を包含する。
【０２８２】
本発明はさらに、哺乳類におけるＥｇ５キネシン活性に関連した疾患および／または障害、例えばアポトーシスの誘導に応答する（過）増殖性疾患および／または障害、例えば良性新生物または悪性新生物、例えば癌を治療し、予防しまたは改善するための方法であって、薬理学的および／または薬学的活性ならびに治療的有効且つ耐容量の本発明による単数または複数の化合物をそれを必要とする上記哺乳類に投与することを包含する方法を包含する。
【０２８３】
本発明はさらに、哺乳類におけるアポトーシスの誘導に応答する（過）増殖性疾患および／または障害、例えば良性または悪性新生物、例えば癌を治療し、予防しまたは改善するための方法であって、治療的有効および耐容量の本発明による1つまたは複数の化合物を、それを必要とする上記哺乳類に投与することを包含する方法を包含する。
本発明はさらに、言及される1つまたは複数の疾病の治療、予防および／または改善のために用いられる製剤組成物の製造のための本発明による化合物の使用に関する。
本発明はさらに、アポトーシスの誘導に応答する（過）増殖性疾患および／または障害、例えば良性および／または悪性新生物、例えば癌を治療するための製剤組成物の製造における本発明による化合物の使用に関する。
【０２８４】
本発明はさらに、哺乳類におけるアポトーシスの誘導に応答する良性または悪性行動および／または障害の（過）増殖性疾患、例えば良性または悪性新生物、例えば癌の治療、予防または改善に用いられ得る製剤組成物の製造のための本発明による化合物の使用に関する。
本発明はさらに、異所性細胞成長の静止および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害の治療、予防または改善に用いられ得る製剤組成物の製造のための本発明による化合物の使用に関する。
【０２８５】
本発明はさらに、良性または悪性新生物、特に癌、例えば上記の癌疾患を治療し、予防しまたは改善するための製剤組成物の製造のための本発明による化合物の使用に関する。
本発明はさらに、本発明による1つまたは複数の化合物ならびに製薬上許容可能な担体または希釈剤を含む製剤組成物に関する。
【０２８６】
本発明はさらに、本発明による1つまたは複数の化合物ならびに製薬上許容可能な担体または希釈剤を組合せることにより製造される製剤組成物に関する。
本発明はさらに、本発明による1つまたは複数の化合物ならびに製薬上許容可能な補助剤および／または賦形剤を含む製剤組成物に関する。
本発明は、良性新生物および悪性新生物、例えば癌を含めたアポトーシスの誘導に応答する（過）増殖性疾患および／または障害を治療するための製剤組成物であって、本発明による化合物を含む製剤組成物にも関する。
【０２８７】
本発明はさらに、例えば良性または悪性新生物、特に癌、例えば上記の癌疾患を治療し、予防し、または改善するための、本発明による1つまたは複数の化合物、ならびに製薬上許容可能な補助剤、賦形剤および／またはビヒクルを含む組合せに関する。
本発明はさらに、例えば良性または悪性新生物、特に癌、例えば上記の癌疾患のいずれかを治療し、予防し、または改善するための、本発明による化合物、ならびに製薬上許容可能な賦形剤、担体および／または希釈剤を含む組合せに関する。
本発明はさらに、療法に用いるための、例えば過増殖性疾患、例えば癌、および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害を治療し、予防し、または改善するための、通常の製薬上許容可能なビヒクル、希釈剤および／または賦形剤と一緒に、本質的に、治療的有効且つ耐容量の本発明による1つまたは複数の化合物からなる組成物に関する。
【０２８８】
本発明はさらに、療法における、例えばアポトーシスの誘導に応答する良性または悪性行動および／または障害の（過）増殖性疾患、例えば本明細書中で言及される疾患、特に癌の治療、予防または改善における使用のための本発明による化合物に関する。
本発明はさらに、抗増殖および／またはアポトーシス誘導活性を有する本発明による化合物に関する。
本発明はさらに、Ｅｇ５阻害特性を有する本発明による化合物に関する。
本発明はさらに、Ｅｇ５阻害特性を有する本発明による製剤組成物に関する。
本発明はさらに、抗増殖活性を有する本発明による製剤組成物に関する。
【０２８９】
本発明はさらに、アポトーシス誘導活性を有する本発明による製剤組成物に関する。
本発明はさらに、上記の疾病の治療および／または予防のための製剤製品の製造における、単独活性成分（単数または複数）としての本発明による1つまたは複数の化合物ならびに製薬上許容可能な担体または希釈剤を含む製剤組成物の使用に関する。
【０２９０】
付加的に本発明は、包装材料ならびに上記包装材料内に含入される薬学的作用物質を含む製品であって、薬学的作用物質が、Ｅｇ５を阻害するのに、および／または細胞（過）増殖を阻害するのに、および／またはアポトーシスを誘導するのに、Ｅｇ５媒介性疾患および／または蒼とシスの誘導に応答性である（過）増殖性疾患および／または障害の症候を改善するのに、治療的に有効である製品に関するが、この場合、包装材料は、薬学的作用物質がＥｇ５媒介性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答性である（過）増殖性疾患および／または障害を予防するかまたは治療するために有用である、ということを示すラベルまたはパッケージ挿入物を含み、そして上記薬学的作用物質は本発明による1つまたは複数の化合物を含む。包装材料、ラベルおよびパッケージ挿入物は、そうでなければ、関連用途を有する製剤のための標準包装材料、ラベルおよびパッケージ挿入物と一般的にみなされるものに匹敵するかまたは似ている。
【０２９１】
本発明による製剤組成物は、それ自体既知でありそして当業者に周知のプロセスにより調製される。製剤組成物として、本発明の化合物（＝活性化合物）は、そのようなものとして、あるいは好ましくは適切な製剤補助剤および／または賦形剤と組合せて、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、ピル、カシェー剤、顆粒、カプセル、カプレット、座薬、パッチ（例えばＴＴＳ）、乳濁液（例えばマイクロエマルションまたは脂質エマルション）、懸濁液（例えばナノ懸濁液）、ゲル、可溶化液、または溶液（例えば滅菌溶液）、あるいはリポソーム中への封入、またはベータ・シクロデキストリン封入複合体等として用いられ、活性化合物含量は、有益には0.1〜95％であり、そして補助剤および／または賦形剤の適切な選択により、活性化合物に、および／または所望の作用開始に正確に適合される製剤投与形態が達成され得る。
【０２９２】
その専門知識によって、所望の製剤処方物、調製物または組成物に適した補助剤、ビヒクル、賦形剤、希釈剤、担体またはアジュバントを、当業者は熟知している。溶媒、ゲル形成剤、軟膏基剤およびその他の活性化合物賦形剤のほかに、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、防腐剤、可溶化剤（例えばポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート３５、ＰＥＧ４００、トゥイーン８０、ソルトールＨＳ１５等）、着色剤、錯化剤、浸透促進剤、安定剤、充填剤、結合剤、増粘剤、崩壊剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤（例えば中性、アルカリ性または酸性処方物を得るため）、ポリマー、滑剤、被覆剤、噴射剤、等張化剤、界面活性剤、風味剤、甘味剤または染料が用いられ得る。
【０２９３】
特に、所望の処方物および所望の投与方式に適した型の補助剤および／または賦形剤が用いられる。
本発明による化合物、製剤組成物または組合せの投与は、当該技術分野で利用可能な一般的に許容された投与方式のいずれかで実施され得る。適切な投与方式の例証的例としては、静脈内、経口、鼻、非経口、局所、経皮および直腸送達が挙げられる。経口および静脈内送達が好ましい。
【０２９４】
皮膚疾患の治療に関しては、本発明の化合物は、局所適用に適している製剤組成物の形態で特に投与され得る。製剤組成物の製造のためには、本発明の化合物（＝活性化合物）は、好ましくは適切な製剤補助剤と混合され、さらに、適切な製剤処方物を生じるよう加工処理される。適切な製剤処方物は、例えば粉末、乳濁液、懸濁液、噴霧剤、油、軟膏、脂肪性軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲルまたは溶液である。
【０２９５】
本発明による製剤組成物は、それ自体既知のプロセスにより調製され得る。本発明の化合物（＝活性化合物）の投与量判定は、Ｅｇ５阻害薬、細胞性（過）増殖のための阻害薬、またはアポトーシス誘導物質に関して通例の量のオーダーで実行される。したがって皮膚疾患の治療のための局所適用形態（例えば軟膏）は、例えば0.1〜99％の濃度で活性化合物を含有する。全身療法（p.o.）の場合における通例用量は0.03〜60 mg/kg／日であり、（i.v.）は、0.03〜60 mg/kg／時間であり得る。別の実施形態では、全身療法（p.o.）の場合の通例用量は、0.3〜30 mg/kg／日であり、（i.v.）は0.3〜30 mg/kg/時間である。
【０２９６】
最適投与量レジメンおよび投薬持続期間の選択は、特に、各場合に必要な活性化合物の最適用量および投与方法は、その専門知識に基づいて、当業者により確定され得る。
治療または予防されるべき特定の疾患によって、その疾患を治療または予防するために普通に投与される付加的な治療的活性作用物質は、任意に、本発明による化合物と同時投与され得る。本明細書中で用いる場合、特定疾患を治療または予防するために普通に投与される付加的治療薬は、治療中の疾患に適切であるとして既知である。
例えば本発明による化合物は、前記のような疾患の治療のために用いられる1つまたは複数の標準治療薬と組合され得る。
特定の一実施形態では、本発明による化合物は、1つまたは複数の当該技術分野で既知の抗癌薬と、例えば下記のような1つまたは複数の化学療法薬および／または標的特異的抗癌薬と組合され得る。
【０２９７】
併用療法にしばしば用いられる既知の化学療法的抗癌薬の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：（ｉ）アルキル化／カルバミル化剤、例えばシクロホスファミド（エンドキサン（登録商標））、イフォスファミド（ホロキサン（登録商標））、チオテパ（チオテパ・レデルレ（登録商標））、メルファラン（アルケラン（登録商標））またはクロロエチルニトロソ尿素（ＢＣＭＵ）；（ｉｉ）白金誘導体、例えばシスプラチン（プラチネクス（登録商標）ＢＭＳ）、オキサリプラチン、サトラプラチンまたはカルボプラチン（カルブロプラト（登録商標）ＢＭＳ）；（ｉｉｉ）抗有糸分裂薬／チューブリン阻害薬、例えばビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン）、タキサン、例えばパクリタキセル（タキソール（登録商標））、ドセタキセル（タキソテレ（登録商標））および類似体、ならびにその新規の処方物および接合体、エポチロン、例えばエポチロンＢ（パツピロン（登録商標））、アゼポチロン（イクサゼピロン（登録商標））またはＺＫ-ＥＰＯ、完全合成エポチロンＢ類似体；（ｉｖ）トポイソメラーゼ阻害薬、例えばアントラサイクリン（例えばドキソルビシン／アドリブラスチン（登録商標））、エピポドフィロトキシン（例えばエトポシド／エトポフォス（登録商標））、ならびにカンプトテシンおよびカンプトテシン類似体（例えばイリノテカン／カンプトサル（登録商標）またはトポテカン／ヒカムチン（登録商標））；（ｖ）ピリミジンアンタゴニスト、例えば５-フルオロウラシル（５-ＦＵ）、カペシタビン（キセロダ（登録商標））、アラビノシルシトシン／シタラビン（アレキサン（登録商標））またはゲムシタビン（ゲムザール（登録商標））；（ｖｉ）プリンアンタゴニスト、例えば６-メルカプトプリン（プリ-ネトール（登録商標））、６-チオグアニンまたはフルダラビン（フルダラ（登録商標））；ならびに最後に（ｖｉｉ）葉酸アンタゴニスト、例えばメトトレキセート（ファルミトレキサト（登録商標））またはペメトレキセド。
【０２９８】
実験的または標準癌療法に用いられる標的特異的抗癌薬の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：（ｉ）キナーゼ阻害薬、例えばイマチニブ（グリベク（登録商標））、ＺＤ-１８３９／ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））、ＢＡＹ４３-９００６（ソラフェニブ）、ＳＵ１１２４８／スニチニブ（ステント（登録商標））またはＯＳＩ-７７４／エリオチニブ（タルセバ（登録商標））；（ｉｉ）プロテアソーム阻害薬、例えばＰＳ-３４１／ボルテゾミブ（ベルカデ（登録商標））；（ｉｉｉ）ヒストンデアセチラーゼ阻害薬、例えばＳＡＨＡ、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５、ＭＧＣＤ０１０３、デプシペプチド／ＦＫ２２８、ＮＶＰ-ＬＢＨ５８９、ＮＶＰ-ＬＡＱ８２４、バルプロ酸（ＶＰＡ）および酪酸塩；（ｉｖ）熱ショックタンパク質９０阻害薬、例えば１７-アリルアミノゲルダナマイシン（１７-ＡＡＧ）；（ｖ）血管ターゲッティング薬（ＶＡＴ）、例えばコンブレタスタチンＡ４ホスフェートまたはＡＶＥ８０６２／ＡＣ７７００、および抗血管形成薬、例えばＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、またはＫＤＲチロシンキナーゼ阻害薬、例えばＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（バタラニブ）；（ｖｉ）モノクローナル抗体、例えばトラスツズマブ（ヘルセプチン（登録商標））またはリツキシマブ（マブテラ／リツキサン（登録商標））、あるいはアレムツズマブ（カンパス（登録商標））、またはトシツマブ（ベッキサール（登録商標））、またはＣ２２５／セツキシマブ（エルビツクス（登録商標））またはアバスチン（上記参照）、ならびにモノクローナル抗体の突然変異体および接合体、例えばゲムツズマブ・オゾガミシン（ミロタルグ（登録商標））またはイブリツモマブ・チウキセタン（ゼバリン（登録商標））、ならびに抗体断片；（ｖｉｉ）オリゴヌクレオチドベースの治療薬、例えばＧ-３１３９／オブリメルセン（ゲナセンセ（登録商標））；（ｖｉｉｉ）トール様受容体／ＴＬＲ９アゴニスト、例えばプロミューン（登録商標）、ＴＬＲ７／８アゴニスト、例えばレシキモド（アルダラ（登録商標））またはイサトリビンおよびその類似体、あるいはＴＬＲ７／８アゴニスト、例えばレシキモド、ならびにＴＬＲ７／８アゴニストとしての免疫刺激性ＲＮＡ；（ｉｘ）プロテアーゼ阻害薬；（ｘ）ホルモン性治療薬、例えば抗エストロゲン薬（例えばタモキシフェンまたはラロキシフェン）、抗アンドロゲン薬（例えばフルタミドまたはカソデクス）、ＬＨＲＨ類似体（例えばルプロリド、ゴセレリンまたはトリプトレリン）、ならびにアロマターゼ阻害薬。
【０２９９】
併用療法のために用いられ得るその他の既知の標的特異的抗癌薬としては、ブレオマイシン；レチノイド、例えば全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）；ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害薬、例えば２-デオキシシチジン誘導体デシタビン（ダコゲン（登録商標））および５-アザシチジン；アラノシン；サイトカイン、例えばインターロイキン-２；インターフェロン、例えばインターフェロンα２およびインターフェロン-γ；細胞死受容体アゴニスト、例えばＴＲＡＩＬ、ＤＲ４／５アゴニスト抗体、ＦａｓＬおよびＴＮＦ-Ｒアゴニストが挙げられる。
【０３００】
本発明による併用療法に有用であり得る抗癌薬の例としては、以下の薬剤のいずれかが言及され得るが、これらに限定されない：５ＦＵ、アクチノマイシンＤ、アバレリクス、アブシキシマブ、アクラルビシン、アダパレン、アレムツズマブ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミプリロス、アムルビシン、アナストロゾール、アンシタビン、アルテミシニン、アザチオプリンバシリキシマブ、ベンダマスチン、ベバシツマブ、ベクサール、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブロキシウリジン、ブスルファン、カンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カルボクオン、カルムスチン、セトロレリクス、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロミフェン、シクロホスファミド、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デスロレリン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロスタノロン、エデルフォシン、エフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エピチオスタノール、エプタプラチン、エルビツクス、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾル、フィナステリド、フロキシウリジン、フルシトシン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォスカルネト、フォスフェストロール、フォテムスチン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲナセンセ、ゲムシタビン、グリベク、ゴセレリン、グスペリムス、ヘルセプチン、イダルビシン、イドクスウリジン、イフォスファミド、イマチニブ、イムプロスルファン、インフリキシマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、レトロゾール、ロイプロレリン、ロバプラチン、ロムスチン、ルプロリド、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メツレデパ、ミボプラチン、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトキサントロン、ミゾリビン、モテキサフィン、マイロタルグ、ナルトグラスチム、ネバズマブ、ネダプラチン、ニルタミド、ニムスチン、オクトレオチド、オルメロキシフェン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリビズマブ、パツピロン、ペガスパルガセ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド、ペンテトレオチド、ペントスタチン、ペルフォスファミド、ピポスルファン、ピラルビシン、プリカマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、プロパゲルマニウム、プロスピジウムクロリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ランピルナゼ、ラスブリカゼ、ラゾキサン、リツキシマブ、リファムピシン、リトロスルファン、ロムルチド、ルボキシスタウリン、サルグラモスチム、サトラプラチン、シロリムス、ソブゾキサン、ソラフェニブ、スピロムスチン、ストレプトゾシン、スニチニブ、タモキシフェン、タソネルミン、テガフル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、チオテパ、チマルファシン、チアミプリン、トポテカン、トレミフェン、トライル、トラスツズマブ、トレオスルファン、トリアジクオン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロフォスファミド、ウレデパ、バルルビシン、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ボロゾールおよびゼバリン。
【０３０１】
本発明による化合物の組合せ相手として本明細書中で上記した抗癌薬は、その製薬上許容可能な誘導体、例えばそれらの製薬上許容可能な塩を含むよう意図される。
同時投与される付加的治療薬（単数または複数）の種類、総一日投与量（単数または複数）および投与形態（単数または複数）を、その専門知識に基づいて、当業者は知っている。上記の総一日投与量（単数または複数）は、広範囲内で変わり得る。
【０３０２】
本発明を実施するに際して、本発明による化合物は、1つまたは複数の標準治療薬、特に当該技術分野で既知の抗癌薬、例えば上記のもののいずれかとの併用療法で、別個に、逐次的に、同時的に、共在的に、または時差的に（例えば併用単位剤形として、別個の単位剤形として、隣接分離単位剤形として、固定または非固定組合せとして、キットの一部として、または混合物として）、投与され得る。
【０３０３】
この情況において、本発明はさらに、療法における、例えば本明細書中に上記したもののいずれかの療法における別個の、逐次的な、同時的な、共在的なまたは時差的な使用のための、第一活性成分（少なくとも1つの本発明による化合物である）、ならびに第二活性成分（少なくとも1つの当該技術分野で既知の抗癌薬、例えば本明細書中で上記したものの内の1つまたは複数）を含む組合せに関する。
【０３０４】
本発明による「組合せ」という用語は、固定組合せ、非固定組合せまたはキットの一部として存在し得る。
「固定組合せ」は、上記の第一活性成分および上記の第二活性成分が一単位投与量中にまたは単一存在物中に一緒に存在する組合せと定義される。「固定組合せ」の一例は、上記第一活性成分および上記第二活性成分が同時投与のための混合物中に、例えば処方物中に存在する製剤組成物である。「固定組合せ」の別の例は、上記第一活性成分および上記第二活性成分が混合して存在することなく一単位で存在する製剤組成物である。
【０３０５】
「キットの一部」とは、上記第一活性成分および上記第二活性成分が1つより多い単位中に存在する組合せと定義される。「キットの一部」の一例は、上記第一活性成分および上記第二活性成分が別個に存在する組合せである。キットの一部の構成成分は、別個に、逐次的に、同時に、共在的にまたは時差的に投与され得る。
【０３０６】
本発明はさらに、療法における別個の、逐次的な、同時的な、共在的なまたは時差的な使用のための、第一活性成分（少なくとも1つの本発明による化合物である）、ならびに第二活性成分（少なくとも1つの当該技術分野で既知の抗癌薬、例えば本明細書中で上記したものの内の1つまたは複数）を、そして任意に製薬上許容可能な担体または希釈剤を含む製剤組成物に関する。
【０３０７】
本発明はさらに、以下の：
ａ）製薬上許容可能な担体または希釈剤とともに処方される少なくとも1つの本発明による化合物、ならびに
ｂ）製薬上許容可能な担体または希釈剤とともに処方される少なくとも1つの当該技術分野で既知の抗癌薬、例えば1つまたは複数の本明細書中に上記したもの
を含む組合せ製品に関する。
【０３０８】
本発明はさらに、療法における同時的な、共在的な、逐次的な、別個のまたは時差的な使用のための、第一活性成分（少なくとも1つの本発明による化合物である）および製薬上許容可能な担体または希釈剤の調製物、ならびに第二活性成分（少なくとも1つの当該技術分野で既知の抗癌薬、例えば本明細書中で上記したものの内の1つまたは複数）および製薬上許容可能な担体または希釈剤の調製物を含むキットの一部に関する。任意に上記キットは、療法におけるその使用のための、例えばアポトーシスの誘導に応答する（過）増殖性疾患および／または障害、例えば癌、より精確には上記の癌疾患を治療するための使用説明書を含む。
本発明はさらに、同時的、共在的、逐次的または別個の投与のための、少なくとも1つの本発明による化合物、ならびに少なくとも1つの当該技術分野で既知の抗癌薬を含む組合せ調製物に関する。
【０３０９】
本発明はさらに、Ｅｇ５阻害活性および／または抗増殖および／またはアポトーシス誘導特性を有する本発明による組合せ、組成物、処方物、調製物またはキットに関する。
なおその上に本発明はさらに、患者におけるアポトーシスの誘導に応答する（過）増殖性疾患および／または障害、例えば癌を、併用療法で治療するための方法であって、それを必要とする上記患者に本明細書中に記載したような組合せ、組成物、処方物、調製物またはキットを投与することを包含する方法に関する。
【０３１０】
その上に本発明はさらに、患者におけるアポトーシスの誘導に応答する良性または悪性行動および／または障害の（過）増殖性疾患、例えば癌を治療するための方法であって、それを必要とする上記患者に、薬学的に活性な、そして治療的に有効且つ耐容量の製剤組成物（本発明による化合物および製薬上許容可能な担体または希釈剤を含む）、ならびに薬学的に活性な、そして治療的に有効且つ耐容量の1つまたは複数の当該技術分野で既知の抗癌薬、例えば1つまたは複数の本明細書中で言及したものを、組合せ療法で、別個に、同時に、共在的に、逐次的にまたは時差的に投与することを包含する方法に関する。
【０３１１】
さらにその上に、本発明は、患者におけるアポトーシスに応答する（過）増殖性疾患および／または障害、例えば良性または悪性新生物、例えば癌、特に本明細書中で言及した癌疾患のいずれかを治療し、予防し、または改善するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量の第一活性化合物（本発明による化合物である）、ならびにある量の少なくとも1つの第二活性化合物（標準治療薬、特に少なくとも1つの当該技術分野で既知の抗癌薬、例えば本明細書中で言及した化学療法的および標的特異的抗癌薬である）（ここで、第一活性化合物および第二活性化合物の量は治療作用を生じる量である）を、別個に、同時に、共在的に、逐次的にまたは時差的に投与することを包含する方法に関する。
【０３１２】
さらにその上に、本発明は、患者におけるアポトーシスの誘導に応答する（過）増殖性疾患および／または障害、例えば良性または悪性新生物、例えば癌、特に本明細書中で言及した癌疾患を治療し、予防し、または改善するための方法であって、本発明による組合せ物を投与することを包含する方法に関する。
【０３１３】
なおその上に本発明はさらに、製剤製品、例えば（過）増殖性疾患、例えば癌、および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害、特に本明細書中で言及した疾患、例えば悪性または良性新生物を治療し、予防し、または改善するための商業用パッケージまたは薬剤の製造における本発明による組成物、組合せ物、処方物、調製物またはキットの使用に関する。
【０３１４】
本発明はさらに、1つまたは複数の化学療法的および／または標的特異的抗癌薬、例えば本明細書中で言及したもののいずれかを伴う同時的、共在的、逐次的または別個の使用のための使用説明書とともに、本発明の1つまたは複数の化合物を含む商業用パッケージに関する。
【０３１５】
本発明はさらに、1つまたは複数の化学療法的および／または標的特異的抗癌薬、例えば本明細書中で言及したもののいずれかを用いた同時的、共在的、逐次的または別個の使用のための使用説明書とともに、単独活性成分として本発明の1つまたは複数の化合物で本質的に構成される商業用パッケージに関する。
本発明はさらに、1つまたは複数の化学療法的および／または標的特異的抗癌薬、例えば本明細書中で言及したもののいずれかを、本発明による1つまたは複数の化合物を用いた同時的、共在的、逐次的または別個の使用のための使用説明書とともに含む商業用パッケージに関する。
【０３１６】
本発明による併用療法の情況で言及される組成物、組合せ物、調製物、処方物、キットまたはパッケージは、言及された1つより多くの本発明による化合物および／または1つより多くの当該技術分野で既知の抗癌薬も含み得る。
本発明による組合せまたはキットの一部の第一および第二活性成分は、別個の処方物として（即ち互いに独立して）提供され、これらはその後、併用療法における同時的、共在的、逐次的、別個のまたは時差的使用のために一緒にされるか；あるいは併用療法における同時的、共在的、逐次的、別個のまたは時差的使用のための組合せパックの別個の構成成分として一緒に包装される、提示され得る。
【０３１７】
本発明による組合せ物またはキットの一部の第一および第二活性成分の製剤処方物の型は、同様であり、即ち、両成分は別個の錠剤またはカプセル中に処方されるか、あるいは異なり、即ち異なる投与形態に適合され、例えば一活性成分は錠剤またはカプセルとして処方され、そして他方は例えば静脈内投与のために処方される。
【０３１８】
本発明による組合せ物、組成物またはキットの第一および第二活性成分の量は、アポトーシスの誘導に応答する（過）増殖性疾患および／または障害、特に本明細書中で言及したもののうちの1つ、例えば悪性または良性新生物、特に癌、例えば本明細書中で言及した癌疾患の治療、予防または改善のための治療的有効量を一緒に含み得る。
さらに本発明による化合物は、癌の術前または術後治療に用いられ得る。
【０３１９】
さらにその上に、本発明の化合物は、放射線療法と組合せて用いられ得る。
本発明による組合せ物は、固定組合せ（固定単位剤形）で本発明による化合物（単数または複数）および他の活性抗癌薬（単数または複数）を含む組成物を、あるいは2またはそれより多くの活性成分を離散型の別個の剤形（非固定組合せ）として含む薬剤パックを指す。2またはそれより多くの活性成分を含む薬剤パックの場合、活性成分は好ましくは、服薬遵守を改善するために適合されるブリスターカード中に包装される。
【０３２０】
各ブリスターカードは、好ましくは、1日の治療に摂取されるべき薬剤を含有する。薬剤が1日の異なる時点で摂取されるべきである場合、薬剤が摂取されるべき1日の異なる時間範囲（例えば午前中および夕方、または午前中、正午および夕方）によりブリスターカード上の異なる区画に配置され得る。1日の特定時間に一緒に摂取されるべき薬剤のためのブリスター・キャビティは、1日のそれぞれの時間範囲に順応される。1日のうちの種々の時間は、もちろん、明白に可視的な方法で、ブリスター上に書き付けられる。例えば薬剤が摂取されるべき期間を示すこと、例えば時間を記述することも可能である。
【０３２１】
日にち区分はブリスターカードの一列を表し、そして次に1日の時間は、この縦列の時間順配列で同定される。
1日の特定時間に一緒に摂取されなければならない薬剤は、ブリスターカード上の適切な時点に、好ましくは狭い間隔で、一緒に配置されて、それらをブリスターから容易に押出させ、そしてブリスターからの剤形の取り出しを忘れさせないという作用を有する。
【０３２２】
生物学的研究
Ｅｇ５キネシン運動ドメイン（Cytoskeleton；カタログ番号EG01）のＡＴＰアーゼ活性は、調整剤の作用をモニタリングするために用いられ得る。試験化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の10 mM溶液として溶解される。試験化合物の適切なＤＭＳＯ希釈液2 μlを、96ウエル平底プレートの各ウエルに付加する。各化合物希釈液を、三重反復実験として試験する。試薬を付加し、標準検定の最終反応物は、15 mMのＰｉｐｅｓ、ｐＨ6.8、5.0 mMのＭｇＣｌ2、0.5 mMのＫＣｌ、1 mMのＥＧＴＡ、0.1 mg/mlＢＳＡ、1 μMのパクリタキセル、250 nMの予備形成微小管（Cytoskeleton；カタログ番号MT001）、300 μMのＡＴＰ、およびＥｇ５タンパク質（50 ng）を、100 μlの反応容積中に含有する。対照は、ＡＴＰおよび2％ＤＭＳＯを有する緩衝液ウエルを包含する。ＡＴＰの付加により反応を開始し、室温で30分間インキュベートし、そして20 μlの反応容積を取り出し、それに80 μlの1 M過塩素酸を付加し、その後、80 μlのマラカイトグリーン試薬を付加することにより、反応を終結させた。100 mlの4 NＨＣｌ中の4.2 gのモリブデン酸アンモニウムの溶液を、300 mlのＨ2Ｏ中の0.135 gのマラカイトグリーンとの溶液と混合することにより、マラカイトグリーン試薬を調製する。反応物をさらに20分間インキュベートし、次に615 nmで読み取る。
【０３２３】
Ｅｇ５阻害のための化合物の対応するＩＣ50値を、濃度-作用曲線から確定する。
上記の検定で確定される代表的阻害値［-logＩＣ50（mol/l）として測定］は、以下の表Ａ（ここで、化合物の番号は実施例の番号に対応する）から得られる。
【０３２４】
【表１５】
2009542777.tif 000035
【０３２５】
アラマー・ブルー細胞生存度検定（O’Brien et al. Eur J Biochem267,5421-5426, 2000に記載）を用いて、ＲＫＯヒト結腸腺癌細胞（Schmidt et al., Oncogene 19, 2423-2429; 2000）のサブクローンに関して、本明細書中に記載した化合物の抗増殖／細胞毒性活性を試験し得る。化合物をＤＭＳＯ中の10 mM溶液として溶解し、その後、半対数ステップで希釈する。ＤＭＳＯ希釈液をさらに、10％ウシ胎仔血清を含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中に1:100希釈して、最終濃度を試験における最終濃度の2倍にする。ＲＫＯサブクローンを、50 μl／ウエルの容積中に4000細胞／ウエルの密度で、96ウエル平底プレート中に植え付ける。植え付けの24時間後に、ＤＭＥＭ培地中の化合物の希釈液の各々50 μlを、96ウエルプレートの各ウエル中に付加する。各化合物希釈液を、三重反復実験として試験する。非処置対照細胞を含有するウエルを、1％ＤＭＳＯを含有するＤＭＥＭ培地50 μlで充填する。次に細胞をその物質とともに、5％二酸化炭素を含有する湿潤大気中で、37℃で72時間インキュベートする。細胞の生存度を確定するために、10 μlのアラマー・ブルー溶液（Biosource）を付加し、544 nmの消光および590 nmの発光で蛍光を測定する。細胞生存度の算定のために、非処置細胞からの発光値を100％生存度と設定し、そして処置細胞の発光率を非処置細胞の値に関して設定する。生存度は、％値として表される。得られた用量-応答曲線からの抗増殖／細胞毒性活性に関するＥＣ50値の算定のために、Graphpad Prismプログラム（Graphpad Software Inc）を用いる。
【０３２６】
細胞周期特異的作用方式を確定するために、ＲＫＯ結腸腺癌細胞のサブクローン（ＲＫＯｐ２７（Schmidt et al. in Oncogene 19, 2423-2429; 2000により記載されている））を、10 μMのポナステロンＡを含有する10％ＦＣＳを有するＤＭＥＭ増殖培地中で50 μl／ウエルの容積中に16000細胞／ウエルの密度で、96ウエル平底プレート中に植え付ける。植え付けの24時間後に、ＤＭＥＭ培地中の化合物希釈液の各々50 μlを、96ウエルプレートの各ウエル中に付加する。各化合物希釈液を、三重反復実験として試験する。非処置対照細胞を含有するウエルを、1％ＤＭＳＯを含有するＤＭＥＭ培地50 μlで充填する。次に細胞をその物質とともに、5％二酸化炭素を含有する湿潤大気中で、37℃で72時間インキュベートする。細胞の生存度を確定するために、10 μlのアラマー・ブルー溶液（Biosource）を付加し、544 nmの消光および590 nmの発光で蛍光を測定する。細胞生存度の算定のために、非処置細胞からの発光値を100％生存度と設定し、そして処置細胞の発光率を非処置細胞の値に関して設定する。生存度は、％値として表される。得られた用量-応答曲線からのＥＣ50値の算定のために、Graphpad Prismプログラムを用いる。誘導物質ポナステロンＡの非存在下で培養された細胞増殖についての生存度を、ポナステロンＡにより誘導される異所性ｐ２７Ｋｉｐの発現により静止される細胞の生存度と比較する。
【０３２７】
上記の検定で確定される抗増殖／細胞毒性性に関する代表的値［-logＥＣ50（mol/l）として測定］は、以下の表Ｂ（ここで、化合物の番号は実施例の番号に対応する）から得られる。
【０３２８】
【表１６】
2009542777.tif 000036
【０３２９】
誘導された（静止された）-logＥＣ50（mol/l）ＲＫＯ  ｐ２７の値は、検定明細事項により確定される最小値より低かった（≦4.0、≦5.0、≦5.5または≦6.0）。
細胞死検出ＥＬＩＳＡ（Roche Biochemicals, Mannheim, Germany）を用いることにより、アポトーシスの誘導を測定し得る。ＮＣＩ-Ｈ460非小細胞肺癌細胞を、50 μlＲＰＭＩ培地（10％ウシ胎仔血清を含有）／ウエルの容積中に1000細胞／ウエルの密度で、96ウエル平底プレート中に植え付ける。化合物をＤＭＳＯ中の10 mM溶液として溶解し、その後、半対数ステップで希釈する。ＤＭＳＯ希釈液をさらに、ＲＰＭＩ培地（10％ウシ胎仔血清を含有）中に1:100希釈して、最終濃度を試験における最終濃度の2倍にする。植え付けの24時間後に、ＲＰＭＩ培地中の化合物希釈液の各々50 μlを、96ウエルプレートの各ウエル中に付加する。各化合物希釈液を、少なくとも二重反復実験として試験する。非処置対照細胞を含有するウエルを、1％ＤＭＳＯを含有するＲＰＭＩ培地50 μlで充填する。次に細胞をその物質とともに、5％二酸化炭素を含有する湿潤大気中で、37℃で72時間インキュベートする。アポトーシスの誘導に関する陽性対照として、50 μMシスプラチン（Gry Pharmaceuticals, Kirchzarten, Germany）で細胞を処置する。次に培地を取り出し、細胞を200 μlの溶解緩衝液中に溶解する。メーカーが記載したように遠心分離後、10 μlの細胞溶解物をプロトコールに記載されたように処理する。アポトーシスの程度を、以下のように算定する：50 μMシスプラチンで処置した細胞からの溶解物を用いて得られる405 nmでの吸光度を100 cpu（シスプラチン単位）と設定し、一方、0.0の405 nmでの吸光度を0.0 cpuと設定する。アポトーシスの程度は、50 μMシスプラチンで処置した細胞から得られる溶解物で到達される100 cpuの値に関連してcpuで表される。
【０３３０】
Ｅｇ５機能の実験的撹乱は、有糸分裂紡錘体の特徴的形成異常を引き起こすが、これは、共焦点レーザー走査顕微鏡により検査し得る。HeLa子宮頸癌細胞を、10％ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭ培地1800 μl中のガラス製カバーガラス（NuncTMLab-TekTM Chamber Slides）上で一晩増殖させる。試験化合物をＤＭＳＯ中の10 mM溶液として溶解する。試験化合物の適切なＤＭＳＯ希釈液をさらに、10％ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭ培地中に1:20希釈して、最終濃度を試験における最終濃度の2倍にする。植え付けの24時間後に、ＤＭＥＭ培地中の化合物希釈液200 μlを、カバーガラスの各ウエル中に付加する。対照として、5％ＤＭＳＯを含有するＤＭＥＭ培地200 μlを付加する。試験化合物とともに24時間インキュベーション後、細胞をＰＢＳで洗浄し、Ｈ2Ｏ中の3.7％ホルムアルデヒドで、37℃で20分間固定する。その後、細胞をＰＢＳで洗浄し、1.471 mMのＫＨ2ＰＯ4、8.504 mMのＮａ2ＨＰＯ4、137 mMのＮａＣｌ、1.325 mMのＣａＣｌ2、2.685 mMのＫＣｌ、0.542 mMのＭｇＣｌ2、ｐＨ7.2を含有する緩衝液中の0.1％トリトンＸ-１００とともに、室温で15分間インキュベートする。非特異的結合の飽和のために、ＰＢＳ中の2％ＢＳＡ／10％ＦＣＳ（＝遮断緩衝液）中で、室温で30分間、細胞をインキュベートした後、抗アルファ・チューブリン・モノクローナル抗体（Sigma、#Ｔ5168；1:1000）と、その後、Ｃｙ３-接合ウサギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体（Jackson Immuno Research；1:1000）とともにインキュベートする。遮断緩衝液中で37℃で1時間、全抗体インキュベーションを実施し、異なるインキュベーションの間に、細胞をＰＢＳ中で3回洗浄する。ＤＮＡを、ヘキスト33342（0.1 μg/ml）で対比染色する。カバーガラスをVectashield（Vector Laboratories, Burlingame, CA）に載せて、適切なフィルターを装備したライカＴＣＳ  ＳＰ２共焦点レーザー走査顕微鏡（Leica Microsystems, Bensheim, Germany）で検査する。
【０３３１】
本発明による化合物のいくつかは、ｐ-糖タンパク質媒介性多薬剤耐性腫瘍細胞株（例えばＨＣＴ-１５）に対して有効であって、これは以下のように測定され得る：
用いられる全細胞株を、37℃で、5％ＣＯ2および湿度95％で、組織培養インキュベータ中で標準条件で培養する。1日目に、細胞をトリプシン／ＥＤＴＡで剥離させて、遠心分離によりペレット化する。細胞を適切な密度で培地中に再懸濁し、96ウエル微小滴定プレート中に植え付けて、37℃で、5％ＣＯ2および湿度95％で、組織培養インキュベータ中で一晩インキュベートする。試験されるべき全化合物のストック溶液をＤＭＳＯ中に10 mMで溶解し、そして2日目に、所望の希釈液中の微小滴定プレートに付加する。微小滴定プレート中の最終ＤＭＳＯ濃度を、0.5％に保持する。対照細胞を、0.5％ＤＭＳＯのみの最終濃度を含む培地で処置する。微小滴定プレートを、37℃で、5％ＣＯ2および湿度95％で、さらに72時間、組織培養インキュベータ中で化合物とともにインキュベートする。5日目に細胞の生存度を確定するために、アラマー・ブルー溶液（Biosource）を1/10培養容積で微小滴定プレートに付加する。細胞を、37℃で、5％ＣＯ2および湿度95％で、さらに1〜6時間、組織培養インキュベータ中でインキュベートして、544 nmの消光および590 nmの発光で蛍光を測定する。細胞生存度の算定のために、非処置細胞からの発光値を100％生存度と設定し、そして処置細胞の発光率を非処置細胞の値に関して設定する。生存度は、％値として表される。
得られた用量-応答曲線からのＥＣ50値の算定のために、Graphpad Prismプログラムを用いる。
【国際調査報告】
2009542777.tif 000042
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2009542777.tif 000044
2009542777.tif 000045
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