(57)【要約】リバビリンなどの抗感染症剤の一定量を、吸入ステロイド、ロイコトリエン受容体拮抗剤、ベータ−２受容体作用剤から選択される抗炎症剤と任意に組み合わせて対象に投与することを伴う、花粉症、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎およびアナフィラキシーショックを含むアレルギー性疾患および／または気道炎症を治療するための方法および組成物。
2009529543.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アレルギー性炎症を緩和するために有効量のリバビリンを対象へ投与することを含む、気道炎症および／またはアレルギー性疾患の治療方法。
【請求項２】
リバビリンが、局所投与、経口投与、鼻腔内投与、静脈内投与または腹腔内投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
リバビリンが、対象の体重１ｋｇあたり５〜２０μｇの量で鼻腔内投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
気道炎症および／またはアレルギー性疾患が、花粉症、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎およびアナフィラキシーショックから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
対象の体重１ｋｇあたり５〜１０μｇの量の抗炎症剤を、リバビリンの投与前、投与と同時、および／または投与後に投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
抗炎症剤とリバビリンとが両方とも鼻腔内投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
抗炎症剤が、吸入ステロイド、ロイコトリエン受容体拮抗物質、およびβ２受容体作用物質からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
吸入ステロイドがコルチコステロイドである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
コルチコステロイドが、ブデソニド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸フルチカゾンからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ロイコトリエン受容体拮抗物質が、ＳＢ２０９２４７、ＳＣ５３２２８、ＣＰ１９５５４３、ＣＧＳ２５０１９ＣおよびＬＹ２９３１１１を含むＢＬＴ受容体の選択的拮抗物質、および、ＳＲ２６４０、ＳＫＦ１０４３５３、ＩＣＩ２０４２１９、ＭＫ４７６およびＬＹ１７０６８０を含むＣｙｓＬＴ１受容体の選択的拮抗物質からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
β２受容体作用物質が、プロカテロール、ジンテロール、サルメテロール、フォルモテロール、テルブタリンおよびフェノテロールからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
有効量のリバビリンと薬学的に許容し得る担体とを含む、気道炎症および／またはアレルギー性疾患治療用医薬組成物。
【請求項１３】
リバビリンが、局所投与、経口投与、鼻腔内投与、静脈内投与または腹腔内投与される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
リバビリンが、対象の体重１ｋｇあたり５〜２０μｇの量で鼻腔内投与される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
気道炎症および／またはアレルギー性疾患が、花粉症、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎およびアナフィラキシーショックから選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
対象の体重１ｋｇあたり５〜１０μｇの量で、リバビリンの投与前、投与と同時、および／または投与後に投与される抗炎症剤をさらに含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
抗炎症剤とリバビリンとが両方とも鼻腔内投与される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
抗炎症剤が、吸入ステロイド、ロイコトリエン受容体拮抗物質およびβ２受容体作用物質からなる群から選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
吸入ステロイドがコルチコステロイドである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
コルチコステロイドが、ブデソニド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニドおよびプロピオン酸フルチカゾンからなる群から選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
ロイコトリエン受容体拮抗物質が、ＳＢ２０９２４７、ＳＣ５３２２８、ＣＰ１９５５４３、ＣＧＳ２５０１９ＣおよびＬＹ２９３１１１を含むＢＬＴ受容体の選択的拮抗物質、および、ＳＲ２６４０、ＳＫＦ１０４３５３、ＩＣＩ２０４２１９、ＭＫ４７６およびＬＹ１７０６８０を含むＣｙｓＬＴ１受容体の選択的拮抗物質からなる群から選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２２】
β２受容体作用物質が、プロカテロール、ジンテロール、サルメテロール、フォルモテロール、テルブタリンおよびフェノテロールからなる群から選択される、請求項１８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアレルギー性疾患の治療に関する。特に、本発明は抗感染症剤を使用することによってアレルギー性疾患を治療するための方法および組成物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
アレルギー性疾患罹患率の増加は多くの先進国および途上国に認められる。アレルギー性疾患はＩ型過敏症、すなわちＩｇＥ抗体で媒介されるＩ型免疫応答によって引き起こされる機能性障害と定義される。症状として、花粉症、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシーショックがあげられる。アレルギー性疾患は現在、文明社会においてより重篤となり、それにかかる費用も膨大になってきた。様々なアレルギー症状に苦しむ人々の中でも、アレルギー性鼻炎は最も一般的なアレルギーの形態である。また、アレルゲンの発作は致命的となる場合がある。１９９４年に国立台湾大学医学部小児科で行った統計データによると、台北市（台湾）の学生のアレルギー性鼻炎の有病率は３３％以上であり、喘息の有病率（１０〜１１％）より約３倍高い。患者数もまた毎年増加しており、幼児患者の増加は特に顕著である。このため、多くの研究者はこのようなアレルギー性疾患からの患者の経済的および肉体的負担を減らすための改善策の開発に専念している。
【０００３】
アレルギー反応の初期には、肥満細胞または好塩基球表面上の受容体と強力に結びつくＩｇＥ抗体が生成される。抗原またはアレルゲンがマクロファージなどの抗原提示細胞に食されると、膜表面のＭＨＣクラスＩＩ分子によって提示されたペプチドがＴ細胞表面の受容体によって認識され、細胞活性化物質（サイトカイン）、たとえばIＬ−２、ＩＦＮ−γおよびＴNＦ（腫瘍壊死因子）−β（Ｔｈ１細胞に由来）、ならびにＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０（Ｔｈ２細胞に由来）が活性Ｔ細胞で生成される。生成された細胞活性化物質は、Ｔ細胞およびＢ細胞に作用し、増殖および分化に関与させる。次いでＴ細胞上のＣＤ４０リガンドとＢ細胞上のＣＤ４０とが結合することによりＢ細胞が活性化する。さらに、Ｔ細胞に由来するＩＬ−４が加わると、Ｂ細胞はクラススイッチによってＩｇＥ産生細胞に分化する。肥満細胞では、２個のＩｇＥ分子が多価抗原に結合されて膜の受容体が架橋され、脱顆粒をもたらす一連の生化学的過程が起きる。ヒスタミンなどの種々の化学媒体は脱顆粒により肥満細胞から分泌され、アラキドン酸代謝により膜中で新たに生成されたプロスタグランジンおよびロイコトリエンと共に、毛細管の透過性を増加させたり、平滑筋を収縮させたり、粘液分泌を高めたりする場合もあり、これにより、皮膚においてはそう痒症、発赤、蕁麻疹および血管浮腫、呼吸器管においては咳、息苦しさ、胸部圧迫感、呼吸困難およびチアノーゼ、心血管系においては蒼白、低血圧および不整脈、胃腸管においては嘔気、嘔吐および下痢、神経系においては異常感覚、眩暈症、頭痛、けいれん、意識喪失が生じる。
【０００４】
現在、種々のアレルギー症状を軽減するために用いられる薬は、その効果が一時的であり、かつ長期療法によりいくらかの副作用が生じ得るという問題を有する。抗生物質は、幼児で進行する慢性の粘液性滲出液の原因として重要な役割を果たすことで知られるＩＬ−６の抑制に影響を与えることができない。ＩＬ−６は、長期間の抗生物質とステロイドを介して制御できることが示唆されている。しかしながら長期間の抗生物質およびステロイドの投与は、全身の免疫機能の抑制などの副作用を引き起こす場合がある。
【０００５】
本発明者らは、副作用のない、種々のアレルギー性疾患に対する新規な治療法を見出すことを意図して大規模な臨床研究および実験を行なった。その結果、発明者らは、適切なヌクレオチド類似体、リバビリンが一般的な副作用なしに優れた消炎効果を有することを見出し、本発明を完成させた。特に、本発明による方法および組成物は、炎症を抑制しアレルギーを制御するために宿主の免疫力を増大させることができる。
【０００６】
発明の概要
本発明の目的は、花粉症、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシーショックなどアレルギー性疾患に感受性の高いまたはこれらに苦しむ対象を治療するための方法および組成物を提供することである。したがって一側面において本発明は、アレルギー性疾患に感受性の高いまたはこれに苦しむ対象を治療する方法であって、有効量の抗感染症剤、および任意に抗炎症剤を対象に投与することを含む方法を提供する。他の側面として本発明は、有効量の抗感染症剤、および任意に有効量の抗炎症剤、ならびに薬学的に許容し得る担体を含む、アレルギー性疾患に感受性の高いまたはこれに苦しむ対象を治療するための医薬組成物を提供する。
【０００７】
１つの好ましい態様において本発明は、有効量の抗感染症剤を対象に投与することを含む、アレルギー性疾患の治療方法を提供する。この方法においては、鼻腔内に抗感染症剤を投与し、用いられる抗感染症剤の量は、対象の体重１ｋｇあたり５〜２０μｇである。他の好ましい態様において、かかる方法は、有効量の抗炎症剤を、抗感染症剤を対象に投与する前、投与するのと同時、および／または投与した後に投与することをさらに含む。抗炎症剤は、吸入ステロイド、ロイコトリエン受容体拮抗物質、およびβ２受容体作用物質からなる群から選択され、用いられる抗炎症剤の量は、対象の体重１ｋｇあたり５〜１０μｇである。抗感染症剤および抗炎症剤は両方とも鼻腔内に投与することが好ましい。
【０００８】
さらに他の好ましい態様では、本発明は、有効量の抗感染症剤を含む、アレルギー性疾患を治療するための医薬組成物を提供する。この組成物にて、抗感染症剤を鼻腔内に投与し、用いられる抗感染症剤の量は、対象の体重１ｋｇあたり５〜２０μｇである。他の好ましい態様では、かかる組成物はさらに、吸入ステロイド、ロイコトリエン受容体拮抗物質、およびβ２受容体作用物質からなる群から選択される有効量の抗炎症剤を含む。抗感染症剤は、抗感染症剤を対象に投与する前、投与するのと同時、および／または投与した後に、対象の体重１ｋｇあたり５〜１０μｇの量で用いることができる。抗感染症剤および抗炎症剤は両方とも鼻腔内に投与することが好ましい。
【０００９】
添付の例と併せて本説明を読めば、これらおよび他の側面および利点が明らかになるであろう。上述の一般的な説明および以下の詳細な説明は両方とも例示のためであり、特許請求の範囲に記載された本発明をさらに説明することを意図するものであることを理解されたい。
【００１０】
図面の簡単な説明
添付図面は、本発明についての理解をさらに深めるためのものであり、本明細書に組み込まれ、その一部をなすものである。本図面は本発明の態様を示し、本説明と共に本発明の原理を解説するためのものである。
【００１１】
図１は、本発明の１つの好ましい態様に従って用いられるＯＶＡプロトコルを説明するものである。
【００１２】
図２は、本発明の１つの好ましい態様に従った、ＯＶＡ感作マウスにおけるＭｃｈ誘発気道反応性へのリバビリンの効果を示す。ＯＶＡチャレンジ後に種々の濃度のリバビリン（０、１０、３０ｍｇ／ｍｌ）が鼻腔内投与され、結果は各群５匹のマウス平均値＋ｓ．ｅ．ｍ．で示す。実験は３回繰り返され、類似の結果が得られ、対照群（リバビリン治療なし）と比較すると*Ｐ＜０．０５であった。
【００１３】
図３は、マウスの気道におけるリバビリンの細胞浸潤への効果を示すバーチャートであり、（Ａ）は、３ｍｌのＢＡＬ液中の総細胞数に対するリバビリンの効果、（Ｂ）は、単球、好中球、好酸球およびリンパ球を含む各細胞種の細胞数に対するリバビリンの効果であり、実験は３回繰り返され、類似の結果が得られ、対照群（リバビリン治療なし）と比較すると*Ｐ＜０．０５および*Ｐ＜０．０１であった。
【００１４】
図４は、リバビリン治療をしたＯＶＡ感作マウスとリバビリン治療をしないＯＶＡ感作マウスの肺組織の形態を示す写真であり、（Ａ）は、３０ｍｇ／ｍｌのリバビリン治療後のＯＶＡ感作マウスの肺組織を示す位相差写真であり、（Ｂ）は、１０ｍｇ／ｍｌのリバビリン治療後のＯＶＡ感作マウスの肺組織を示す位相差写真であり、（Ｃ）は、組織切片がヘマトキシリンおよびエオジンで染色され、光学顕微鏡（元倍率は４００×）で検査した、リバビリン治療をしないＯＶＡ感作マウスの肺組織を示す写真である。
【００１５】
図５は、ＥＬＩＳＡで測定した例のＢＡＬ液中のマウスのＩＮＦ−γ（Ａ）、ＩＬ−４（Ｂ）、ＫＣ（Ｃ）およびエオタキシン（Ｄ）のレベルを示し、実験は２回繰り返され、類似の結果が得られ、対照群（リバビリン治療なし）と比較すると*Ｐ＜０．０５であった。
【００１６】
発明の詳細な説明
記載された態様および本明細書に用いられた用語は、単に例示的な態様を説明するためだけのものであり、限定的であることを意図しない。本発明の範囲は、本明細書に明確に記載されないが、本開示を読み、本発明を実施することで当業者に明らかとなる他の態様を含むことを意図する。
【００１７】
本発明は、抗感染症剤および任意に抗炎症剤の使用により、花粉症、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシーショックなどのアレルギー性疾患を治療するための新規な解決策に関する。したがって一態様において、本発明はアレルギー性疾患に感受性の高いまたはこれに苦しむ対象を治療する方法であって、有効量の抗感染症剤を対象に投与することを含む方法を提供する。好ましい一態様において抗感染症剤はリバビリンである。
【００１８】
本方法はさらに、一定量の抗炎症剤を抗感染症剤の使用前、使用と同時、および／または使用後に投与する追加の工程を含んでもよい。抗炎症剤としては、吸入ステロイド、ロイコトリエン受容体拮抗物質、β２受容体作用物質があげられるが、これらに限定されない。吸入ステロイドの適切な例として、ブデソニド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸フルチカゾンなどのコルチコステロイドがあげられるが、これらに限定されない。市販される吸入ステロイド製品としては、たとえば、ＦＬＩＸＯＮＡＳＥ、ＦＬＩＸＯＴＩＤＥ、ＦＬＵＴＩＣＡＳＯＮＥ、ＰＵＬＭＩＣＯＲＴ、ＦＬＯＶＥＮＴ、ＡＥＲＯＢＩＤ、ＡＺＮＡＣＯＲＴ、ＡＤＶＡＩＲがあげられる。ロイコトリエン受容体拮抗物質としては、ＳＢ２０９２４７、ＳＣ５３２２８、ＣＰ１９５５４３、ＣＧＳ２５０１９ＣおよびＬＹ２９３１１１などのＢＬＴ受容体の選択的拮抗物質、ならびにＳＲ２６４０、ＳＫＦ１０４３５３、ＩＣＩ２０４２１９、ＭＫ４７６およびＬＹｌ７０６８０などのＣｙｓＬＴ１受容体の選択的拮抗物質があげられるが、これらに制限されない。β２受容体作用物質については、例としてプロカテロール、ジンテロール、サルメテロール、フォルモテロール、テルブタリン、およびフェノテロールなどがあげられるが、これらに限定されない。
【００１９】
抗感染症剤および／または抗炎症剤は、局所、経口、鼻腔内、静脈内または腹腔内を含む、同じまたは異なった経路で投与できる。抗感染症剤および／または抗炎症剤は両方とも、エアロゾル粒子の形で鼻腔内投与するなど、直接対象の呼吸器管に投与することが好ましい。あるいは、抗炎症剤を局所投与、経口投与、静脈内投与または腹腔内投与しながら、抗感染症剤を鼻腔内に投与してもよい。
【００２０】
抗感染症剤は、対象の体重１ｋｇあたり１〜５０μｇの投与量で投与してもよい。鼻腔内に投与する場合の抗感染症剤の好ましい投与量の範囲は、対象の体重１ｋｇあたり５〜２０μｇである。抗感染症剤を、皮下注射などの異なる経路を介して抗炎症剤と共に用いる場合には、抗感染症剤の好ましい用量は、対象の体重１ｋｇあたり５〜３０μｇである。
【００２１】
抗炎症剤は、対象の体重１ｋｇあたり０．５〜１μｇの量で投与してもよい。抗炎症剤の好ましい投与量の範囲は、対象の体重１ｋｇあたり５〜１０μｇである。抗感染症剤および抗炎症剤の適切な投与量は、同じでも異なっていてもよく、患者の性別、年齢、体重および／または病歴によりさらに調整してもよく、これはかかる分野の熟達した医師により容易になされ得る。
対象は哺乳動物、特にヒトであってもよい。
【００２２】
本発明の１つの好ましい態様は、気道炎症に感受性の高いまたはこれに苦しむ対象を治療する方法であって、その対象に有効量の抗感染症剤を投与することを含む方法を提供する。抗感染症剤は、リバビリンであり、抗炎症剤は、吸入ステロイド、ロイコトリエン受容体拮抗物質、およびβ２受容体作用物質などがあげられるが、これらに制限されない。吸入ステロイド、ロイコトリエン受容体拮抗物質、およびβ２受容体作用物質の適切な例は上述のとおりである。抗感染症剤と抗炎症剤の両方の好ましい投与量と経路に関しても上述のとおりである。
【００２３】
他の好ましい態様では、本発明は抗感染症剤、および任意に抗炎症剤、ならびに薬学的に許容し得る担体を有するエアロゾル粒子を含む医薬を提供する。この医薬は、花粉症、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシーショックなどのアレルギー性疾患を治療するのに有用である。
【００２４】
他に定義しない限り、本明細書に用いられる全ての技術的および科学的用語は、本発明の属する技術分野の当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと同様または同等な方法および材料は全て本発明を実施する際または試行する際に用いることができるが、好ましい方法および材料についてはこれから説明する。言及した刊行物は全て本明細書中に参照により組み込む。他に言及しない限り、本明細書に用いられまたは意図された技術は、当業者にとって周知の標準の方法である。材料、方法および例は説明のためだけのものであり、限定的ではない。
【００２５】
本明細書において、単数形「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別様に指示しない限り、複数形を含むものとして用いられる。実施例および特段の指示がある場合を除き、本明細書で用いられる成分量、反応条件などを表すすべての数は、すべての場合において、「約」という用語により修正されることを理解されたい。したがって逆の指示がない限り、本明細書に記載された数値パラメーターは近似であり、本発明で得ようとする所望の特性により変動し得る。
【００２６】
例
下記の例は本発明の特定の側面を説明し、当業者が本発明を実践するのを支援するために提供するものである。これらの例は、いかなる形でも決して本発明の範囲を限定するものではない。
【００２７】
動物
雌のＢＡＬＢ／ｃマウスを得、国立台湾大学医学部の動物センター（台湾、Ｒ．Ｏ．Ｃ．）で維持した。動物は６〜１０週齢で用い、各実験内で週齢をマッチさせた。動物実験プロトコルは国立台湾大学医学部（台湾、Ｒ．Ｏ．Ｃ．）の動物委員会により承認された。
【００２８】
気道反応性亢進（ＡＨＲ）誘発用マウスの感作およびリバビリン投与のオバルブミン（ＯＶＡ）プロトコル
マウスを、０日目に４群に分け、硫酸アルミニウムカリウム（ａｌｕｍ、２ｍｇ）と複合したＯＶＡ（１０μｇ）の腹腔内注射により感作した。すべてのマウスはさらに１４日目と２８日目にそれぞれＯＶＡ（１０μｇ）の注射でブーストした。陰性対照群のマウスにはリン酸緩衝液（ＰＢＳ）を注入した。残りの３群のマウスは、各群とも３８〜４０日目にそれぞれ、０、１０または３０ｍｇ／ｍｌのリバビリン２０μｌを、０．０５ｍｇのＯＶＡの鼻腔内チャレンジとともに受けた。各群のマウスのＡＨＲは４１日目に測定し、すべてのマウスは実験が終了した４２日目に採血し屠殺した。図１は本研究で用いた上述のＯＶＡプロトコルのスケジュールを示す。
【００２９】
ＡＨＲの測定
ＯＶＡ感作マウスのエアロゾル化メタコリン（Ｍｃｈ）への気道反応性に対するリバビリンの効果は、以下の手順で評価した。最初に、例に記載した手順に従ってマウスをＯＶＡで感作した。次いで増加する濃度のＭｃｈ（それぞれ０、６．２５、１２．５、２５および５０ｍｇ／ｍｌ）を、リバビリンとともに、または、リバビリンなしで（陽性対照マウスは生理食塩水で処置し、残りのマウスはそれぞれ１０ｍｇ／ｍｌまたは３０ｍｇ／ｍｌのリバビリンで処置した）動物の鼻腔内に与えた。その後、マウスを収容したプレチスモグラフィの主室と基準室との圧力差を読み取ることによって全身プレチスモグラフィを測定した。それぞれの読み取りは３分でなされ、噴霧後の全体時間について平均化した。算出データは、既述の無次元パラメーターＰｅｎｈを用い、生理食塩水チャレンジのベースライン値に対する増加倍率で表した。図２に結果を示す。図２より、Ｍｃｈ濃度の増加に従いＰｅｎｈが増加し、リバビリン治療をしていないＯＶＡ感作マウスがＭｃｈ曝露に対し顕著な気道反応性の増加を示したことが明らかである。リバビリンの鼻腔内投与は、ＰＢＳ処置マウスと比較して、ＯＶＡ感作マウスのＭｃｈ気道反応性の増大を抑制した。
【００３０】
気道好酸球性炎症に対するリバビリンの治療効果
リバビリンがＯＶＡ感作マウスの気道炎症を軽減できるか否かは、最終チャレンジの４８時間後に感作マウスの気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液の細胞構成を分析することにより決定した。簡潔に述べると、ＯＶＡ感作マウスの全ての群を後眼窩静脈叢から採血し、屠殺した。肺を即座に気管カニューレを介しイオン化カルシウムおよびマグネシウムを含まない３×１ｍｌのＨＢＳＳで洗浄した。洗浄液を４００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離した。洗浄後、細胞を１ｍｌのＨＢＳＳに再懸濁し、総細胞数を血球計算板を使用して決定した。細胞遠心分離標本を細胞分画数を求めるためにＬｉｕ’ｓ染色で染色した。最低２００の細胞を計数し、標準の形態学的評価基準に基づき、マクロファージ、リンパ球、好中球および好酸球に分類した。図３に結果を示した。多くの場合、鼻腔内ＯＶＡへの曝露により陽性対照群のマウスのＢＡＬ液中における好中球数および好酸球数の著しい増加が誘導されたことがわかる（図３）。これに対して、リバビリン処置（１０または３０ｍｇ／ｍｌ）により、総細胞数（図３Ａ）だけでなく、単球、好中球および好酸球（図３Ｂ）を含む各細胞種の数も減少した。
【００３１】
洗浄後、肺を即座に取り出し、１０％中性緩衝ホルマリンで固定し、常法により処理し、パラフィンろうに包埋した。５マイクロメータの切片をヘマトキシリン−エオジンで染色し、光学顕微鏡によって検査した結果を図４に示す。このＯＶＡ感作モデルの肺で、リバビリン（図４Ａおよび図４Ｂ、それぞれ３０および１０ｍｇ／ｍｌ）が効率的に細胞の浸潤を抑制し、かつ病的損傷を低減できることが明らかになった。
【００３２】
ＢＡＬ液中のケモカインレベルに対するリバビリンの治療効果
ＯＶＡ感作マウスを上述した手順に従って洗浄し、ケモカインレベルをＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ）で製造元の指示に従ってアッセイした。エオタキシンの測定を例にとると、ＢＡＬ液を回収し、４℃で一晩抗エオタキシン抗体でプレコートしたウェルに加えた。２時間インキュベートした後に、プレートを洗浄し、ビオチン結合抗体を加えた。室温でさらに２時間放置した後、ＨＲＰ−アビジンを加え、ＯＤ（４５０ｎｍ）値をＢＡＬＦ中のエオタキシン濃度に変換した。ＫＣ、ＩＬ−４およびＩＮＦ−γを含む他のケモカインレベルは同様の手順に従って測定できる。図５に結果を示した。
【００３３】
ＯＶＡ感作マウスにおけるＩＮＦ−γ（図５Ａ）およびＩＬ−４（図５Ｂ）のレベルはリバビリンによる影響を受けなかったが、エオタキシン（図５Ｄ）およびＫＣ（図５Ｃ）の両方のレベルはリバビリンの投与により大幅に減少した。この結果は、リバビリンが喘息の気道炎症に治療効果があることを示す。
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明の利点は、抗感染症剤および任意に抗炎症剤の使用によりアレルギー性疾患治療の新規な解決策を提供することである。本発明による方法および組成物により、宿主の免疫力を増大させて炎症を抑制すると共にアレルギーを制御し、これにより花粉症、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシーショックなどのアレルギー性疾患への治療を提供することが可能である。
【００３５】
本発明の種々の態様の上記説明は例示と説明のためになされたものであり、これによって本発明を網羅すること、あるいは本発明を開示された態様に限定することを意図するものではない。多数の改変および変形が上記の教示に照らして可能である。上述した態様は、本発明の原理およびその実用的な用途の最良の例示を提供するために選択および説明したものであり、これにより当業者は様々な態様で、そして想定された特定の使用に適合する様々な改変を伴って本発明を利用することが可能になる。このような改変および変形は全て、適正、適法かつ公正に与えられた幅で解釈した添付の特許請求の範囲により決定される本発明の範囲内にある。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】本発明の１つの好ましい態様に従って用いられるＯＶＡプロトコルを説明した図である。
【図２】本発明の１つの好ましい態様に従った、ＯＶＡ感作マウスにおけるＭｃｈ誘発気道反応性へのリバビリンの効果を示した図である。
【図３】マウスの気道におけるリバビリンの細胞浸潤への効果を示すバーチャートである。
【図４】リバビリン治療をしたＯＶＡ感作マウスとリバビリン治療をしないＯＶＡ感作マウスの肺組織の形態を示す写真図である。
【図５ＡＢ】ＥＬＩＳＡで測定したＢＡＬ液中のマウスのＩＮＦ−γ（Ａ）、ＩＬ−４（Ｂ）のレベルを示したグラフである。
【図５ＣＤ】ＥＬＩＳＡで測定したＢＡＬ液中のマウスの（Ｃ）およびエオタキシン（Ｄ）のレベルを示したグラフである。
【図１】
2009529543.tif 000003
【図２】
2009529543.tif 000004
【図３】
2009529543.tif 000005
【図４】
2009529543.tif 000006
【図５ＡＢ】
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【図５ＣＤ】
2009529543.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成20年11月25日(2008.11.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
気道炎症および／またはアレルギー性炎症を治療するための医薬の製造のためのリバビリンの使用。
【請求項２】
医薬が、局所投与、経口投与、鼻腔内投与、静脈内投与または腹腔内投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
気道炎症および／またはアレルギー性疾患が、花粉症、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎およびアナフィラキシーショックから選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
有効量のリバビリンと薬学的に許容し得る担体とを含む、気道炎症および／またはアレルギー性疾患治療用医薬組成物。
【請求項５】
リバビリンが、局所投与、経口投与、鼻腔内投与、静脈内投与または腹腔内投与される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
リバビリンが、対象の体重１ｋｇあたり５〜２０μｇの量で鼻腔内投与される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
気道炎症および／またはアレルギー性疾患が、花粉症、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎およびアナフィラキシーショックから選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
対象の体重１ｋｇあたり５〜１０μｇの量で、リバビリンの投与前、投与と同時、および／または投与後に投与される抗炎症剤をさらに含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項９】
抗炎症剤とリバビリンとが両方とも鼻腔内投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
抗炎症剤が、吸入ステロイド、ロイコトリエン受容体拮抗物質およびβ２受容体作用物質からなる群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
吸入ステロイドがコルチコステロイドである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
コルチコステロイドが、ブデソニド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニドおよびプロピオン酸フルチカゾンからなる群から選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
ロイコトリエン受容体拮抗物質が、ＳＢ２０９２４７、ＳＣ５３２２８、ＣＰ１９５５４３、ＣＧＳ２５０１９ＣおよびＬＹ２９３１１１を含むＢＬＴ受容体の選択的拮抗物質、および、ＳＲ２６４０、ＳＫＦ１０４３５３、ＩＣＩ２０４２１９、ＭＫ４７６およびＬＹ１７０６８０を含むＣｙｓＬＴ１受容体の選択的拮抗物質からなる群から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
β２受容体作用物質が、プロカテロール、ジンテロール、サルメテロール、フォルモテロール、テルブタリンおよびフェノテロールからなる群から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【国際調査報告】
2009529543.tif 000009
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