(57)【要約】本発明は、Ｔ３及び／又はＴ４を含むアミノ酸及びペプチドコンジュゲートの組成物に関する。Ｔ３又はＴ４は、Ｎ末端、Ｃ末端、ペプチドキャリアの側鎖を介して、及び／又は、ペプチド鎖に組み入れられて、少なくとも１種類のアミノ酸と共有結合している。活性薬剤の保護方法及び投与方法と、甲状腺疾患の治療方法とについても説明される。【選択図】図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種類のペプチド性ヨードチロニン又はその塩と、少なくとも１種類の非ペプチド性ヨードチロニン又はその塩とを含むことを特徴とする、組成物。
【請求項２】
Ｇｌｙ−Ｔ３又はその塩と、Ｔ４又はその塩とを含むことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｇｌｙ−Ｔ４又はその塩と、Ｔ３又はその塩とを含むことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
Ｇｌｙ−Ｔ３又はその塩と、Ｇｌｙ−Ｔ４又はその塩とを含むことを特徴とする、組成物。
【請求項５】
ヨードチロニンプロドラッグ又はその塩をヒト患者に経口投与するステップを含み、前記プロドラッグはペプチドキャリアのＣ末端を通じて共有結合した単一のヨードチロニンを含み、前記キャリアペプチドは５個未満のアミノ酸からなることを特徴とする、甲状腺疾患の治療方法。
【請求項６】
前記ヨードチロニンはＴ３であることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ヨードチロニンはＴ４であることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記キャリアペプチドは単一アミノ酸であることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記キャリアペプチドは、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｐｒｏ−Ｐｒｏ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ又はＰｈｅ−Ｐｈｅであることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記プロドラッグは塩の形態であることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記塩の形態は、ＨＣｌ塩、酢酸塩、硫酸塩、メシル酸塩、クエン酸塩、リン酸塩又は酒石酸塩であることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記塩の形態はＨＣｌ塩であることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記プロドラッグはＧｌｙ−Ｔ３又はその塩であることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記症状は甲状腺機能低下症であることを特徴とする、請求項８又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記症状がうつ病であることを特徴とする、請求項８又は１３に記載の方法。
【請求項１６】
Ｇｌｙ−Ｔ３。
【請求項１７】
Ｉｌｅ−Ｔ３。
【請求項１８】
Ｔｙｒ−Ｔ３。
【請求項１９】
Ａｌａ−Ａｌａ−Ｔ３。
【請求項２０】
Ｖａｌ−Ｔ３。
【請求項２１】
Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｔ３。
【請求項２２】
Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｔ３。
【請求項２３】
Ｇｌｙ−Ｔ４。
【請求項２４】
Ｉｌｅ−Ｔ４。
【請求項２５】
Ｔｙｒ−Ｔ４。
【請求項２６】
Ａｌａ−Ａｌａ−Ｔ４。
【請求項２７】
Ｖａｌ−Ｔ４。
【請求項２８】
Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｔ４。
【請求項２９】
Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｔ４。
【請求項３０】
Ｔ４−Ｇｌｕ。
【請求項３１】
Ｔ４−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ。
【請求項３２】
Ｔ４−Ｌｙｓ。
【請求項３３】
Ｇｌｕ−Ｔ４。
【請求項３４】
Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔ４。
【請求項３５】
Ｌｙｓ−Ｔ４。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｔ３及びＴ４と結合している化学的部分（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｍｏｉｅｔｙ）を含む医薬品化合物及び医薬品組成物と、該医薬品化合物及び医薬品組成物の使用方法とに関する。これらの発明は、ヨードチロニン化合物及び組成物を摂取することに関連する、高速放出又は持続放出を提供することと、副作用を低減することとを含むさまざまな有益な効果を提供する。本発明は、Ｔ３及び／又はＴ４を保護及び投与する方法と、甲状腺疾患を治療する方法とにも関する。本発明は、身体において利用可能なＴ３及び／又はＴ４の量を向上させ、同時に毒性レベルが放出されるのを回避するＴ３及びＴ４のプロドラッグにも関する。さらに本発明は、Ｔ３プロドラッグと、Ｔ４プロドラッグと、Ｔ４といっしょに使用する１種類のＴ３プロドラッグ、Ｔ３といっしょに使用する１種類のＴ３プロドラッグ、Ｔ４及び１種類のＴ４プロドラッグといっしょに使用する１種類のＴ３プロドラッグ、Ｔ３といっしょに使用する２種類以上のＴ４プロドラッグ、Ｔ４といっしょに使用する２種類以上のＴ４プロドラッグのようなそれらのさまざまな組合せとの組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、２００５年９月８日出願の特許文献１に係る出願と、２００６年３月２９日出願の特許文献２に係る出願とを基礎とする米国特許法第１１９条（ｅ）の優先権を主張する。本出願は、２００２年５月２日出願の特許文献３に係る出願と、本発明と発明の名称を同じくする２００６年９月８日出願の出願番号不明の米国特許出願とを基礎とする米国特許法第１２０条の優先権を主張し、前記出願の各々はその全体が引用により本明細書に取り込まれる。
【特許文献１】米国仮出願第６０／７１４，８５９号明細書
【特許文献２】米国仮出願第６０／７８６，６９５号明細書
【特許文献３】米国特許出願第１０／１３６，４３３号明細書
【０００３】
甲状腺ホルモンであるチロキシン（Ｔ４）及びトリヨードチロニン（Ｔ３）は甲状腺により生成されるチロシンを基本とするホルモンであり、代謝に係る恒常性に重大な役割を果たし、事実上あらゆる臓器系の機能に影響を及ぼす。基礎代謝率を増大させ、タンパク質合成に影響を及ぼし、（アドレナリンのような）カテコールアミンへの身体の感受性を増大させるために、チロキシン（Ｔ４）及びトリヨードチロニン（Ｔ３）は身体に作用する。その合成における重要な成分はヨウ素である。
【０００４】
健康な個体では甲状腺ホルモンの血清中濃度は、甲状腺と、下垂体と、視床下部と、肝臓のような抹消組織とを含む古典的なネガティブフィードバック系により制御される。甲状腺疾患は、甲状腺自体の欠損だけでなく下垂体又は視床下部の異常の結果として生じる場合もある。下垂体により生成される甲状腺刺激ホルモン（チロトロピンとしても知られるＴＳＨ）に応答して甲状腺は通常、１日当たりおよそ７０ないし９０ｍｇのＴ４と、およそ１５ないし３０ｍｇのＴ３とを血流中に放出する。健康な甲状腺はＴ３を分泌するが、血液循環中の大部分のＴ３は、特に肝臓のような抹消組織によるＴ４の脱ヨウ素化の結果として生じると考えられる。下垂体によるＴＳＨの合成及び放出は、低レベルの甲状腺ホルモンにより引き起こされる代謝の変化に応答して視床下部により生成されるトリペプチドである甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ｔｈｙｒｏｉｄ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ、ＴＲＨ）により刺激される。
【０００５】
甲状腺疾患は周知であり甲状腺機能亢進症及び甲状腺機能低下症を含む。甲状腺機能低下症は典型的にはＴＳＨのレベルの上昇を特徴とするが、その臨床所見は広範に変化する。さらに明らかな臨床症状を示す患者がいる一方で、甲状腺機能の状態を決定するために生化学的試験の使用を要する患者もいる。結果として甲状腺機能低下症は、一般的には診断の下で判断される。近年、わずかな臨床所見を示す多数の甲状腺機能低下症候群が特定されている。無症候性甲状腺機能低下症は、ＴＳＨレベルの上昇と正常なＴ４及びＴ３レベルとを特徴とする症状を指す。「ユーチロイドシック症候群」及び「低トリヨードチロニン症候群」は、血清中Ｔ３レベルは低いが正常なＴＳＨ及びＴ４レベルが観察される症状を指す。これらの症状は、うっ血性心不全、臨床的うつ病、気分障害を含む多数の非甲状腺性疾患と関連する。
【０００６】
甲状腺機能低下症は、甲状腺に係る最も一般的な疾患であり、主に（Ｔ３としても知られる）トリヨードチロニンのような甲状腺ホルモンを十分に生成する能力を甲状腺が有さないことにより明らかにされる。甲状腺機能低下症に関連する症状は、寒冷不耐性と、傾眠と、疲労と、慢性便秘症と、毛髪及び皮膚のさまざまな変化とを含む。これらの症状は生命を脅かすものではないが、治療せず放置された場合前記疾病は、粘液水腫、昏睡又は死をもたらす場合がある。成人における顕性及び無症候性甲状腺機能低下症の罹患率は、１％から１０％の範囲である。
【０００７】
Ｔ３は、核甲状腺ホルモン受容体との結合と、特定遺伝子の転写の調節において、代謝的に活性である。Ｔ４は、転写の調節における活性が、はるかに少なく、一般的にプロホルモンとみなされる。Ｔ４の代謝効果は、Ｔ４が標的細胞内に細胞以下で入ったときの、末梢組織での脱ヨード化酵素による、Ｔ４からＴ３への変換に起因する。前述の通り、血流中のＴ３は、肝臓でのＴ４からＴ３への変換によるところが大きい。
【０００８】
甲状腺機能低下症の初期症状は、衰弱と、疲労と、寒冷不耐性と、便秘と、（意図しない）体重の増加と、うつ病と、関節又は筋肉痛と、薄くもろい指の爪と、薄くもろい髪と、蒼白とを含む。甲状腺機能低下症の遅発性症状は、緩慢な話し方と、乾燥肌と、肥厚肌と、顔、手及び足のむくみと、味覚及び嗅覚の減少と、まゆの薄化と、嗄声と、月経不順とを含む。
【０００９】
甲状腺機能低下症の付加的な症状は、全体的な腫れと、筋肉の痙攣（こむら返り）と、筋肉痛と、筋萎縮と、非協調性運動と、無月経と、関節硬直と、髪の乾燥と、脱毛症と、顔面の腫れと、眠気と、食欲の喪失と、足首、足及び脚の腫れと、低身長症と、縫合離開と、歯の形成の遅延及び欠損とを含む場合がある。
【００１０】
甲状腺機能低下症は通常、反射試験での筋肉の遅延弛緩と、蒼白で黄色い皮膚と、まゆの外縁の欠損と、薄くもろい髪と、粗い目鼻立ちと、もろい爪と、腕と脚の激しい腫れと、精神の緩慢さとを明らかにする身体検査により診断される。生命徴候は、遅い心拍と、低血圧と、低体温とを示すことがある。胸部Ｘ線は、心臓肥大を示すことがある。
【００１１】
甲状腺機能を測定するための臨床試験は、Ｔ４検査（低い）、血清ＴＳＨ（初期甲状腺機能低下症で高く、二次性甲状腺機能低下症で低いか、低めの正常値）を含む。付加的な検査所見の異常は、コレステロール値の増加、肝酵素の増加、血清プロラクチンの増加、血清中のナトリウムの低下、及び／又は、貧血を示す完全血球算定（ＣＢＣ）のような甲状腺機能の測定を含む場合がある。
【００１２】
甲状腺機能低下症の治療の全体的な目的は、不十分な甲状腺ホルモンを置換することである。レボチロキシンが、最も広く使用されている薬剤である。二次症状とＴＳＨの正常化に効果がある、最少量の用量が用いられる。一生にわたる治療が必要である。薬剤は、症状が正常レベルに戻ったとしても、継続しなければならない。安定した薬剤投与量を決定した後、一年ごとに、甲状腺ホルモン濃度をモニターすべきである。一生にわたる投薬が、通常は必要である。
【００１３】
甲状腺機能低下状態における置換療法としての活性ホルモンＴ３の使用は、血清濃度の急激な上昇か、血清中のＴ３ホルモン濃度の「急上昇（ｓｐｉｋｉｎｇ）」かを引き起こし心臓の状態が危うい患者に危険な場合があるため、限定的な成功しかおさめない。このため、Ｔ４は活性になるために、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＴ３血清濃度の急激な上昇と重い後遺症を起こりにくくするプロセスで、Ｔ３へ変換されなくてはならないため、プロホルモンであるＴ４を用いた治療が、甲状腺機能低下症における最適な治療となっている。しかしながら、近年のＴ４の研究は、Ｔ４からＴ３に変換する患者の能力の一般的な衰えが、老化現象と関連しており、また、ストレス又は併発症が確認できることを示唆している。さらに、個々の臓器又は臓器系のＴ４からＴ３への変換能力が欠如していることもある。
【００１４】
ここに示したような、甲状腺ホルモンの代替としてのＴ３又はＴ４の使用に関係した問題を考えると、甲状腺ホルモンとその誘導体の送達に、効率的で、効果的で、低コストで、すぐに利用できるメカニズムが必要となる。さらに、甲状腺機能低下状態を治療するための組成物と方法及び、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＴ３の吸収の制御が必要となる。
【００１５】
さらに、合成甲状腺ホルモンを摂取することに関連した頻繁に生じる問題は、体内での甲状腺ホルモン量の制御である。リオチロニン（Ｔ３）は、毎日、単回投与又は複数回投与として摂取できるが、どちらの方法も、ホルモンを摂取した後、Ｔ３の高濃度を引き起こすことがある。多量のＴ３は、頻拍、不眠及び不安といった症状を引き起こすことがある。Ｔ４のナトリウム塩であるレボチロキシンナトリウムの合成製剤（シンスロイド（Ｓｙｎｔｈｒｏｉｄ、登録商標）、レボキシル（Ｌｅｖｏｘｙｌ、登録商標）、レボトロイド（Ｌｅｖｏｔｈｒｏｉｄ、登録商標）及びその他）は、錠剤として入手可能である。Ｔ３のナトリウム塩であるリオチロニンナトリウムは、錠剤（シトメル（Ｃｙｔｏｍｅｌ、登録商標））として、また、注射可能物質（トリオスタット（Ｔｒｉｏｓｔａｔ、登録商標））として入手可能である。また、レボチロキシンナトリウムとリオチロニンナトリウムの４：１混合物は、リオトリックス（チロラー（Ｔｈｙｒｏｌａｒ、登録商標））として錠剤で、市販されている。
【００１６】
甲状腺ホルモンの濃度は、副作用を防ぐために、一定値のままであることが重要である。体内でのＴ３とＴ４の割合を調節する一つの方法は、アミノ酸とペプチドを、リオチロニン（Ｔ３）又はチロキシン（Ｔ４）に付加し、それにより、体内中に放出されたＴ３及び／又はＴ４の量を制御することである。これは、アミノ酸又はペプチドプロドラッグの活性形への変換が、アミド結合の分裂により限定され、これにより、活性薬剤の毒性量を放出する可能性が減少することによる。
【００１７】
Ｔ３及び／又はＴ４の効果的な送達は、用いた送達システムに大きく依存することが多い。患者の薬剤服用遵守とヨードチロニンの安定性とを考慮すると、これらのシステムの重要性は大きくなる。上述のように、放出制御製剤によるＴ３濃度の「急上昇」の鈍化は、薬物の安全性を著しく向上させる。一般的に、保存期間の延長又は胃での残存のような、ヨードチロニンの安定性の向上は、投与量の再現性を確実にし、さらに、必要な投与回数を減少させ、患者の薬剤服用順守を向上させることができる。
【００１８】
Ｔ３とＴ４化合物と組成物に関する付加情報は、例えば、その全体が引用により本明細書に取り込まれる２００２年５月２日出願の特許文献３に見受けられるだろう。同様に、Ｔ４とＴ３の混合物がそれぞれにもたらす効果の検討情報は、引用により本明細書に取り込まれる特許文献４で、さらに論じられる。
【特許文献４】米国特許出願第１０／７０１，１７３号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
トリヨードチロニン（Ｔ３）とチロキシン（Ｔ４）を効果的に送達する組成物の必要性がある。またトリヨードチロニン（Ｔ３）及び／又はチロキシン（Ｔ４）の保護と送達及び／又は放出を制御する方法が必要とされている。
【００２０】
それゆえ、ヨードチロニン剤と関連した、技術的リスク、規制リスク、財政的リスクを減少させることができ、その上、再現性、生体利用性、信頼性、及び徐放性放出を改善する、新たなＴ３とＴ４分子の組成物の使用を可能にする、薬物送達システムが、依然として必要とされている。
【００２１】
本発明の化合物は、いくつかの便利な形態で提供される場合がある。過剰摂取の可能性を減少、及び／又は副作用を低減しつつ、ヨードチロニンを使用した、医薬品として効果的なヨードチロニン化合物、組成物、及び方法を作りだすために、上述のような、方法の改善が必要となる。
【００２２】
図面の簡単な説明
上述の一般的な記載と後述の詳細な記載は、どちらも典型的なものであり、本発明を限定するものではないと理解されるべきである。
【００２３】
図１は、ヨードチロニンの酸官能基を介したペプチドのＮ末端へのヨードチロニン化合物の結合の模式図を例示する図である。
【００２４】
図２は、ヨードチロニンのアミン官能基を介したペプチドのＣ末端へのヨードチロニンの結合の模式図を例示する図である。
【００２５】
図３は、Ｔ３アミノ酸とペプチドコンジュゲートの合成を例示する図である。
【００２６】
図４は、Ｔ３ナトリウム又はＧ−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後の全Ｔ３濃度対時間曲線を例示するグラフである。
【００２７】
図５は、Ｔ３ナトリウム又はＧ−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後の全Ｔ３Δ濃度対時間曲線を例示するグラフである。
【００２８】
図６は、Ｔ３ナトリウム又はＧ−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後の個体動物の全Ｔ３濃度対時間曲線を例示するグラフである。
【００２９】
図７は、Ｔ３ナトリウム又はＧ−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後の個体動物の全Ｔ３Δ濃度対時間曲線を例示するグラフである。
【００３０】
図８は、Ｔ３ナトリウム又はＧ−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後のＴＳＨ濃度対時間曲線を例示するグラフである。
【００３１】
図９は、Ｔ３ナトリウム又はＶ−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後の全Ｔ３濃度対時間曲線を例示するグラフである。
【００３２】
図１０は、Ｔ３ナトリウム又はＶ−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後の全Ｔ３Δ濃度対時間曲線を例示するグラフである。
【００３３】
図１１は、Ｔ３ナトリウム又はＩ−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後の全Ｔ３濃度対時間曲線を例示するグラフである。
【００３４】
図１２は、Ｔ３ナトリウム又はＩ−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後の全Ｔ３Δ濃度対時間曲線を例示するグラフである。
【００３５】
図１３は、Ｔ３ナトリウム又はＹ−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後の全Ｔ３濃度対時間曲線を例示するグラフである。
【００３６】
図１４は、Ｔ３ナトリウム又はＹ−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後の全Ｔ３Δ濃度対時間曲線を例示するグラフである。
【００３７】
図１５は、Ｔ３ナトリウム又はＡ２−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後の全Ｔ３濃度対時間曲線を例示するグラフである。
【００３８】
図１６は、Ｔ３ナトリウム又はＡ２−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後の全Ｔ３Δ濃度対時間曲線を例示するグラフである。
【００３９】
図１７は、Ｔ３ナトリウム又はＰ２−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後の全Ｔ３濃度対時間曲線を例示するグラフである。
【００４０】
図１８は、Ｔ３ナトリウム又はＰ２−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後の全Ｔ３Δ濃度対時間曲線を例示するグラフである。
【００４１】
図１９は、Ｔ３ナトリウム又はＦ２−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後の全Ｔ３濃度対時間曲線を例示するグラフである。
【００４２】
図２０は、Ｔ３ナトリウム又はＦ２−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後の全Ｔ３Δ濃度対時間曲線を例示するグラフである。
【００４３】
図２１は、Ｔ３ナトリウム、Ｇ−Ｔ３、Ｖ−Ｔ３、Ｉ−Ｔ３、Ｙ−Ｔ３、Ａ２−Ｔ３、Ｐ２−Ｔ３又はＦ２−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後の全Ｔ３濃度対時間曲線を例示するグラフである。
【００４４】
図２２は、Ｔ３ナトリウム、Ｇ−Ｔ３、Ｖ−Ｔ３、Ｉ−Ｔ３、Ｙ−Ｔ３、Ａ２−Ｔ３、Ｐ２−Ｔ３又はＦ２−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後の全Ｔ３Δ濃度対時間曲線を例示するグラフである。
【００４５】
図２３は、Ｔ３ナトリウム又はＶ−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後のＴＳＨ濃度対時間曲線を例示するグラフである。
【００４６】
図２４は、Ｔ３ナトリウム又はＩ−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後のＴＳＨ濃度対時間曲線を例示するグラフである。
【００４７】
図２５は、Ｔ３ナトリウム又はＹ−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後のＴＳＨ濃度対時間曲線を例示するグラフである。
【００４８】
図２６は、Ｔ３ナトリウム又はＡ２−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後のＴＳＨ濃度対時間曲線を例示するグラフである。
【００４９】
図２７は、Ｔ３ナトリウム又はＰ２−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後のＴＳＨ濃度対時間曲線を例示するグラフである。
【００５０】
図２８は、Ｔ３ナトリウム又はＦ２−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後のＴＳＨ濃度対時間曲線を例示するグラフである。
【００５１】
図２９は、Ｔ３ナトリウム、Ｇ−Ｔ３、Ｖ−Ｔ３、Ｉ−Ｔ３、Ｙ−Ｔ３、Ａ２−Ｔ３、Ｐ２−Ｔ３又はＦ２−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後のＴＳＨ濃度対時間曲線を例示するグラフである。
【課題を解決するための手段】
【００５２】
発明の詳細な説明
本発明は、共有結合修飾によるヨードチロニンの薬物動態及び薬理的特性の変更に関する。ヨードチロニンへの化学的部分の共有結合は、ヨードチロニンの吸収速度と、吸収の程度と、代謝と、分布と、排泄と（ＡＤＭＥ薬物動態特性）のうち１種類又は２種類以上を変更する場合がある。上述のような、これらの特性の一つ以上の変更は、早い又は遅い放出を提供するために意図される場合がある。さらに、これらの特性の１種類又は２種類以上の変化が、ヨードチロニンの摂取に伴う副作用を低減する場合がある。
【００５３】
本発明の一側面は、正常な用量が投与されたときに、ヨードチロニンの生体利用性（時間対濃度曲線下面積：ＡＵＣ）が医薬品として効果的なヨードチロニンの量をもたらす、ヨードチロニンコンジュゲートを含む。しかしながら、特に経口投与の形態では、用量が増加するにつれ、共有結合修飾ヨードチロニンの生体利用性は、もとのヨードチロニンに比べて、減少する。薬理学的投与量での、ヨードチロニンコンジュゲートの生体利用性は、もとのヨードチロニンに比べて、大幅に減少する。多用量での生体利用性の総体的な減少は、ヨードチロニンの投与に伴うリスクを減少又は低減させ、生体利用性のばらつきの減少を促す。
【００５４】
本発明は、化学的部分と共有結合したヨードチロニンを含むヨードチロニンプロドラッグを提供する。前記ヨードチロニンプロドラッグは、共有結合を有するコンジュゲートとして特徴づけられる場合もある。それらは、条件付き生体可逆的誘導体（「ＣＢＤｓ」）として特徴づけられる場合もある。
【００５５】
ある実施態様ではヨードチロニンプロドラッグ（ここに記載した化学式のうちの１種類の化合物）は、遊離のヨードチロニンを超える次の利点のうち一つ以上を示す場合がある。ヨードチロニンプロドラッグは、副作用を防ぐか、減少させる場合がある。好ましくは、ヨードチロニンプロドラッグが、薬用量よりも多く投与したときに、ヨードチロニンの毒性基準以上に増加しない血清放出曲線を示す。ヨードチロニンプロドラッグは、遊離のヨードチロニンに比べ、ヨードチロニンの吸収速度の減少及び／又はクリアランス速度の増加を示す場合がある。また、ヨードチロニンプロドラッグは、定常状態の血清放出曲線を示す場合がある。好ましくは前記ヨードチロニンプロドラッグは生体利用性を提供するが、現在のヨードチロニン生成物の制御放出に関連する、Ｃｍａｘの急上昇か、血清中濃度の増大か、不規則な放出プロファイルかを防ぐ。好ましくは、プロドラッグは、体循環に達する前に、消化管酵素により、個々のアミノ酸に効率的に代謝される。
【００５６】
本発明は、キャリアペプチドへのトリヨードチロニン（Ｔ３）又はチロキシン（Ｔ４）の共有結合を提供し、それぞれ、ペプチド性ヨードチロニン（一般的に）、ペプチド性トリヨードチロニン（Ｔ３）、又はペプチド性チロキシン（Ｔ４）組成物と呼ばれる。本発明は、キャリアペプチドのＮ末端、Ｃ末端、又はアミノ酸側鎖へのペプチド結合での、キャリアペプチドとＴ３又はＴ４の共有結合である。より好ましい実施態様では前記結合は、リンカーを使用しない結合である。
【００５７】
また、キャリアペプチド自身が、補助として働く場合がある。好ましい実施態様ではＴ３又はＴ４はキャリアペプチド又はアミノ酸のＮ末端又はＣ末端と共有結合し、キャッピングされたＴ３組成物、及び、キャッピングされたＴ４組成物と呼ばれる。別の好ましい実施態様ではＴ３又はＴ４はキャリアペプチド又はアミノ酸のアミノ酸側鎖に直接共有結合し、側鎖Ｔ３組成物又は側鎖Ｔ４組成物と呼ばれる。
【００５８】
ヨードチロニンは、Ｘ及びＺと称される１種類又は２種類以上の化学的部分と結合される場合がある。化学的部分は、該化学的部分に結合したときにヨードチロニンの薬理学的活性を、非結合型の（遊離の）ヨードチロニンに比べて減少させるいずれかの部分の場合がある。結合する化学的部分は天然物質又は合成物質の場合がある。ある実施態様では本発明は化学式Ｉのヨードチロニンプロドラッグを提供し、化学式ＩにおいてＩはヨードチロニンであり、Ｘは独立した化学的部分であり、Ｚは少なくとも１種類のＸとは異なりアジュバント剤として働く独立した化学的部分であり、ｎは１から５０まで、好ましくは１から１０までのインクリメント（ｉｎｃｒｅｍｅｎｔ）であり、ｍは０から５０まで、好ましくは０のインクリメントである。
【００５９】
【化１】
2009507847.tif 000003
【００６０】
ｍが０のとき、前記ヨードチロニンプロドラッグは化学式（ＩＩ）の化合物であり、化学式ＩＩにおいて各々のＸは独立した化学的部分である。
【００６１】
【化２】
2009507847.tif 000004
【００６２】
化学式（ＩＩ）は、ヨードチロニンに物理的に結合した化学的部分を表すために記載される場合もあり、化学式ＩＩＩにおいてＩはヨードチロニンであり、Ｘ１は化学的部分、好ましくは単一アミノ酸であり、各々のＸはＸ１と同じの又は異なる独立した化学的部分であり、ｎは、１から５０までのインクリメントである。
【００６３】
【化３】
2009507847.tif 000005
【００６４】
本発明の化合物、組成物及び方法は、過剰摂取の可能性の低減、及び／又は高い毒性又は、最適下限の放出プロフィールに関する、ヨードチロニンの特性の改善を提供する。
【００６５】
本明細書で用いられるところの、ヨードチロニン化合物という用語は、化学式ＩＶの化合物のことをいい、ここで、Ａはヨウ素、Ｂ、Ｃ及びＤは独立した水素又はヨウ素で、それぞれは、本発明のプロドラッグの基礎となる出発化合物として利用可能な化合物として含まれることを意図する。特に、チロキシン又はＴ４は、一般に３：５，３’：５’テトラ−ヨードチロニンと呼ばれるのに対し、Ｔ３は、一般的に、３：５，３’トリ−ヨードチロニンと呼ばれる。化学式ＩＶにおいて、ＮＨ−は、水素と結合しており、化学式ＩＶのＣＯ−はヒドロキシル、つまり、ＮＨ２及びＣＯＯＨに、それぞれ結合している。
【００６６】
【化４】
2009507847.tif 000006
【００６７】
本発明の好ましいプロドラッグは、グリシン−３，３’，５−トリヨード−Ｌ−チロニンハイドロクロライドである。分子量は７４４．５である。その構造を、下記に示す。その他の好ましいプロドラッグは、類似の構造を持つが、さらにＩを含む、グリシン−Ｔ４である。
【００６８】
【化５】
2009507847.tif 000007
【００６９】
甲状腺機能正常状態又は正常状態では、甲状腺はＴ４とＴ３を血流中に分泌する。Ｔ４自身の末梢性脱ヨード化により可能となる過剰濃度での、目的組織への両方のホルモンの恒常的な有効性は、最適な健康状態に必須である。このように、本発明は、正常な甲状腺の特定の働きを可能にし、すなわち、ホルモンを含むキャリアペプチドの合成を可能にする。その後、キャリアペプチドのタンパク質分解と血流中へのホルモンの放出は、健康な甲状腺により分泌されるＴ４：Ｔ３比とほぼ同じであると思われる。
【００７０】
結合位置は、共有結合のために選択された官能基に依存する。例えば、ヨードチロニンのカルボン酸は、図１に示すように、キャリアペプチドのＮ末端に結合する。あるいは、カルボキシル酸基は、リシンのような適当な置換アミノ酸の側鎖に結合する場合がある。Ｔ３又はＴ４のアミン官能基は、図２に示すように、キャリアペプチドのＣ末端に結合する。Ｃ及びＮ末端の例はどちらも、基本的に新たなペプチド結合を形成する単量体ユニットが、キャリアペプチド鎖を延長する。Ｔ３又はＴ４のアミンとカルボン酸を両方使用して、キャリアペプチドに結合する場合、Ｔ３組成物又はＴ４組成物が散在したペプチド結合が作られる。Ｔ３又はＴ４のアルコールを使って、キャリアペプチドに結合する場合、側鎖、Ｃ末端又はＮ末端が、安定な組成物を生成するための結合部位であるが、カルボニル又はそれと同等なものを、アルコールとペプチド官能基の間に挿入する必要があるだろう。
【００７１】
本発明の別の実施態様では、ヨードチロニン−コンジュゲートすなわちＴ３コンジュゲート又はＴ４コンジュゲートは、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ａｓｎ−Ａｓｎ、Ｇｌｎ−Ｇｌｎ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｈｉｓ−Ｈｉｓ、Ｉｌｅ−Ｉｌｅ、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ｍｅｔ−Ｍｅｔ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、Ｐｒｏ−Ｐｒｏ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、Ｔｈｒ−Ｔｈｒ、Ｔｒｐ−Ｔｒｐ、Ｔｙｒ−Ｔｙｒ、Ｖａｌ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ａｓｎ、Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ、Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ｍｅｔ−Ｍｅｔ−Ｍｅｔ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ、Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ、Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ又はＶａｌ−Ｖａｌ−Ｖａｌと共有結合する。別の好ましい実施態様では前記化合物は、Ｇｌｙ−Ｔ３、Ｇｌｙ−Ｔ４、Ｇｌｙ−Ｔ３、Ｉｌｅ−Ｔ３、Ｔｙｒ−Ｔ３、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｔ３、Ｖａｌ−Ｔ３、Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｔ３、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｔ３、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔ３、Ｇｌｙ−Ｔ４、Ｉｌｅ−Ｔ４、Ｔｙｒ−Ｔ４、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｔ４、Ｖａｌ−Ｔ４、Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｔ４、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｔ４、Ｔ４−Ｇｌｕ、Ｔ４−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、Ｔ４−Ｌｙｓ、Ｇｌｕ−Ｔ４、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔ４又はＬｙｓ−Ｔ４である。列挙した実施態様の各々の配向性は、Ｃ末端か、Ｎ末端か、アミノ酸が側鎖結合を提供する側鎖かの場合があることが認識されるべきである。しかし、前記結合形態は共有結合に向けられることと、塩の形態が含まれることが意図されることとが理解されるべきである。付加的にこれらの化合物は、剤形での保存又は使用の容易化のために塩の形態の場合がある。
【００７２】
本発明は、発明の組成物を患者に投与するステップを含む、人間か人間以外の動物かである患者にＴ３又はＴ４を送達する方法を提供する。
【００７３】
ヨードチロニンプロドラッグ（コンジュゲート）組成物は、天然のチログロブリンを機能的に代替するので、本発明のペプチド性ヨードチロニン組成物は、Ｔ４とＴ３の利点を有する。本発明の方法、化合物及び組成物は、多くの重要な利点と進展を提供する。本発明の組成物は、他のＴ３又はＴ４の治療、化合物及び組成物に関連した純度及び有効性の懸念を軽減するために、合成的に製造される場合がある。本発明の方法と組成物は、（例えば、「急上昇」のような）過剰投与を防止及び／又は回避する。服用量の再現性及び／又は効果的な服用量の減量により、本発明は、患者の薬剤服用遵守の改善といった追加的な利点を提供する。本発明は、Ｔ３及び／又はＴ４に、時間放出特性を提供する。また、時間放出特性は、服用量の再現性、及び／又は必要とされる服用量の減量を確保する。
【００７４】
好ましい実施態様では本発明により提供される時間放出特性は、製造中でのマトリックスのマイクロカプセル化のような、その他の広く使用された遅延放出又は時間放出製剤に依存しない。これは、信頼性のある投与とバッチ間再現性とに係るさらなる利点を提供する。この実施態様は、Ｔ３又はＴ４の水溶性に強く依存しない時間放出特性というさらなる利点を提供する。それにより時間放出特性は、ｐＨにより制御される腸溶性コーティングを施される活性薬品の製剤工程中に含まれる溶解工程のようなさらなる製剤工程を必要としない。
【００７５】
本発明の好ましい実施態様により提供されるその他の利点は、分子量、分子サイズ、粒子サイズ、又はそれらの組み合わせに関する、Ｔ３又はＴ４の送達システムの制御である。この実施態様により提供された、こういった物理的特性の制御が、拡散速度と薬物動態の予測を可能にする。
【００７６】
本発明の好ましい実施態様では、１種類以上のヨードチロニンプロドラッグが、相乗的に送達される。別の実施態様では本発明の組成物は、保管期間、及び／又は胃の通過中に、Ｔ３とＴ４を保護する。より好ましい実施態様では本発明は、ヨードチロニン化合物又はそれらの組み合わせの、保護、制御、送達、又は制御放出の方法を提供する。
【００７７】
好ましい実施態様ではＴ３ペプチドコンジュゲート、Ｔ４ペプチドコンジュゲート、それらの組み合わせが、非結合型ヨードチロニンとの組み合わせに使用される。これらの組み合わせは、それらを必要とする患者にここに記載した化合物又は組成物を投与することを含む、甲状腺に関係した症状を持つ患者へ投与される場合がある。好ましい実施態様では前記症状は、甲状腺機能低下症又はうつ病である。別の好ましい実施態様では甲状腺は、甲状腺機能正常甲状腺腫、甲状腺機能正常性症候群、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、甲状腺炎、及び甲状腺ガンを含む状態と関連している。本発明は、甲状腺機能低下症の治療、抑制、又は予防のために使用される場合がある。
【００７８】
本発明は、調節方法における生物学的に有効なＴ３及び／又はＴ４の量を提供し、それゆえ、過剰量のリオチロニン（Ｔ３）及び／又はチロキシン（Ｔ４）の摂取による既知の副作用を防ぐことができる。遊離のＴ３又はＴ４の量は、アミド結合の分裂と活性薬剤の放出の機構により調整され、その結果、多量の投与量による副作用の可能性が最小限に抑制される。さらに、Ｔ３又はＴ４の吸収が、向上する場合がある。
【００７９】
本発明は、保存期間の延長と、胃での消化防止と、特に特異的な臓器のような特異的作用部位へのＴ３及びＴ４の標的化送達と、Ｔ３及びＴ４の遅延放出を通じた薬理効果の延長と、相乗効果を生み出すためにＴ３及びＴ４をいっしょに又はアジュバント剤と組み合わせることができることと、腸管におけるＴ３又はＴ４の吸収促進と、腸内酵素、細胞内酵素又は血清酵素による消化のための標的化送達のための剤形とを含むがこれらに限定されない、Ｔ３とＴ４の投与による複数の利点を提供する。
【００８０】
好ましい実施態様ではＴ３又はＴ４のカルボン酸基とアミン基が、キャリアペプチドとの共有結合に関与し、これにより、ペプチド結合方法での、キャリアペプチド内に活性薬剤が散在する。別の好ましい実施態様ではＴ３又はＴ４のカルボン酸は、アミドを生成するためにキャリアペプチドのＮ末端に共有結合し、本明細書では「Ｎ末端をキャッピングされた（Ｎ−ｃａｐｐｅｄ）」と呼ばれる。別の好ましい実施態様ではＴ３又はＴ４のアミンは、アミドを生成するためにキャリアペプチドのＣ末端と共有結合し、本明細書では「Ｃ末端をキャッピングされた（Ｃ−ｃａｐｐｅｄ）」と呼ばれる。
【００８１】
本発明は、キャリアペプチドと、キャリアペプチドに共有結合したＴ３又はＴ４を含む組成物の調製方法を提供する。例えば、活性薬剤／アミノ酸コンジュゲートを形成するためのアミノ酸の側鎖へのＴ４の結合は、下に図示したように、行われる場合がある。
【００８２】
【化６】
2009507847.tif 000008
【００８３】
下図は、Ｔ３へのアミノ酸のＣ末端結合の例である。
【００８４】
【化７】
2009507847.tif 000009
【００８５】
下図は、Ｔ４へのアミノ酸のＣ末端結合の例である。
【００８６】
【化８】
2009507847.tif 000010
【００８７】
下図は、Ｔ３へのアミノ酸のＮ末端結合の例である。
【００８８】
【化９】
2009507847.tif 000011
【００８９】
下図は、Ｔ４へのアミノ酸のＮ末端結合の例である。
【００９０】
【化１０】
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【００９１】
Ｇｌｙ−Ｔ４（ＨＣＬ塩）の合成を、下に図示する。
【００９２】
【化１１】
2009507847.tif 000013
【００９３】
Ｇｌｙ−Ｔ４．ＨＣｌは、１ＨＮＭＲにより解析され、純度は〜９４％であった。
【００９４】
Ｇｌｙ−Ｔ３（ＨＣＬ塩）の合成を、下に図示する。ＮＲＰ４０９の調製における、出発物質は、３，３’，５−トリヨード−Ｌ−チロニン（Ｔ３）とＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＳｕである。３，３’，５−トリヨード−Ｌ−チロニンはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから、そして、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＳｕはＢａＣｈｅｍから入手した。
【００９５】
【化１２】
2009507847.tif 000014
【００９６】
キャリアペプチドは、従来技術を利用して調製できる。特定の配列が必要な場合は、自動ペプチド合成装置を使用できる。
【００９７】
本発明の組成物は、酸とアミンからなるアミド構造を含み、実施例により調製することができる。出願では、図は、本発明の異なる実施態様からもたらされる、多様なペプチドコンジュゲートへの、異なる官能基による、活性薬剤の結合の一般的な式を記載することとする。当業者は、限定するものではない実施例の式から、他の活性薬剤を他のポリペプチドにコンジュゲートさせるために必要な、他の試薬、条件、特性が理解できるだろう。図は、活性薬剤コンジュゲートの長さに関する本発明のさまざまな実施態様をさらに表す。
【００９８】
本発明は、例えばＴ−３プロドラッグ及び非結合型Ｔ４、Ｔ４プロドラッグ及び非結合型Ｔ３、Ｔ３プロドラッグ、Ｔ４プロドラッグ及び非結合型Ｔ４等のような、本発明の組成物及び方法を形成するために非結合型Ｔ３及び／又は非結合型Ｔ４と組み合わせたＴ３プロドラッグ及び／又はＴ４プロドラッグを広く説明する。
【００９９】
本発明のＴ３及び／又はＴ４コンジュゲートは、シンスロイド（登録商標）、レボチロキシン／Ｌ−チロキシン、リオチロニン、リオトリックス、メチマゾール、プロピルチオウラシル／ＰＴＵ、天然甲状腺、甲状腺刺激ホルモンアルファ及び時間放出Ｔ３を含むがこれらに限定されない既知の甲状腺薬剤といっしょに構成されて投与される場合がある。
【０１００】
これらの製品は、例えば、シンスロイド（登録商標）、シトメル（登録商標）などいった、現行の治療で甲状腺機能低下症患者の治療に用いられているのとほぼ同量で使用される。特定の患者に使用する正確な量の決定は、既知の技術を用いた血液中の甲状腺ホルモン濃度の測定、及び許容可能な濃度内での血液濃度に応じた用量の調整を含む、当業者に周知の方法を用いて行われうる。組成物は、甲状腺ホルモンを、経口投与製剤で提供でき、非常に有用である。経口投与製剤は送達の好ましい実施態様であるが、また、既知のヨードチロニン化合物送達方法が利用される場合もある。
【０１０１】
ヨードチロニンは、キャリアペプチドのＣ末端、Ｎ末端、又は側鎖を介してキャリアペプチドに結合する場合がある。好ましくは、ヨードチロニンは、キャリアペプチドのＣ末端に結合する。キャリアペプチドのヨードチロニンへの結合の他に、さらに置換も保護もどちらもないことが好ましい。ある実施態様では、化学的部分は、ヨードチロニンとの結合部位以外の、一つ以上の遊離のカルボキシ及び／又はアミン末端及び／又は側鎖を有する。化学的部分は、かかる遊離の状態か、エステルか、その塩かの場合がある。
【０１０２】
本発明の別の実施態様は、非結合型ヨードチロニンの送達と比べ、ヨードチロニンの吸収速度を変える上記の化学的部分である、化学的部分と共有結合した、ヨードチロニンの治療に効果的な量を提供することを含む、ヨードチロニンを安全に送達する、組成物又は方法である。また別の実施態様は、ヨードチロニンのクリアランス速度を変えることにより、薬物毒性を減じる方法を提供する場合がある。
【０１０３】
本発明の別の実施態様は、ヨードチロニンの濃度が、例えば、８−２４時間かそれ以上の延長された期間にわたり、治療範囲内ではあるが、有毒濃度以下である速度での、ヨードチロニンの放出を提供する上記の化学的部分である、化学的部分と共有結合したヨードチロニンの提供を含む、ヨードチロニン組成物を徐放性放出する、組成物又は方法である。
【０１０４】
本発明の別の実施態様は、非結合型ヨードチロニンと比べ、治療に効果的な生体利用性を示すが、血清中濃度の急上昇又は増加を防ぐ、定常状態の血清放出曲線を保持する上記の結合ヨードチロニンである、化学的部分と共有結合したヨードチロニンを含む、ヨードチロニンの生体利用性を減ずる、又は有毒な放出プロフィールを抑制する、組成物又は方法の提供である。
【０１０５】
本発明の別の実施態様は、化学的部分と共有結合したヨードチロニンを含む治療上有効な生体利用性曲線を提供する一方で、ヨードチロニンのＣｍａｘの急上昇を防止する、及び／又は、より不変な放出曲線を提供するための、組成物又は方法である。
【０１０６】
本発明の別の実施態様は、ヨードチロニンに共有結合した化学的部分を含む上記組成物を必要とする人への、上記組成物の供給、投与、又は処方を含む、有毒性の軽減又は抑制、及び／又は放出の改善、及び／又は医薬品組成物の放出の定常状態を提供する、方法である。
【０１０７】
本発明に係る列挙された方法のために、以下の特性が化学的部分へのヨードチロニンの結合により達成される場合がある。ある実施態様では、化合物の有毒性は、非結合状態又はその塩として送達された場合のヨードチロニンの有毒性に比べ、十分に低いだろう。別の実施態様では経口投与による過剰摂取／毒性の可能性は、低減又は解消される。
【０１０８】
本発明の組成物と方法は、化学的部分と結合したときに、改善された生体利用性曲線により、より安全な、及び／又は、より効果的なヨードチロニンの用量、及び／又は、より安全なＣｍａｘ、及び／又は、生体利用性に対する曲線下の領域の減少を提供する、ヨードチロニンを提供する。
【０１０９】
好ましくは、ヨードチロニンプロドラッグは、非結合型ヨードチロニンと比べ、少なくとも約６０％のＡＵＣ（曲線下領域）、より好ましくは、約７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％のヨードチロニンの経口生体利用性を示す。
【０１１０】
ある実施態様ではヨードチロニンプロドラッグは、非結合型ヨードチロニン、又は、例えば、シンスロイド（登録商標）、シトメル（登録商標）のような治療に利用する現在市販されている製品の８０％ないし１２５％か、８０％ないし１２０％か、８５％ないし１２５％か、９０％ないし１１０％か、その範囲内の増分数（ｉｎｃｒｅｍｅｎｔ）かの薬理的パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｃｍｉｎ、及び／又はｔ１／２）を提供する。前記範囲は左右対称の場合もあるが、例えば８５％ないし１０５％というように、必ずしも左右対称であることを必要としないことが認識されるべきである。
【０１１１】
別の実施態様ではヨードチロニンプロドラッグの有毒性は、非結合型ヨードチロニンの有毒性に比べて、非常に低い。例えば好ましい実施態様では急性毒性は、非結合型ヨードチロニンの経口投与に比べて、１倍か、２倍か、３倍か、４倍か、５倍か、６倍か、７倍か、８倍か、９倍か、１０倍か、その範囲内の増分数かで致死性が低い。
【０１１２】
本発明及び本明細書において以下の用語は、特記しない限り以下の意味を有すると定義される。
【０１１３】
本発明の化合物、組成物、及び方法は、ヨードチロニンプロドラッグとも呼ばれる「ヨードチロニンコンジュゲート」を用いる。
【０１１４】
「ヨードチロニン」は、広義に、トリヨードチロニン（Ｔ３）、リオチロニン、３，５−ジヨードチロニン（３，５−Ｔ２）、３，３’−ジヨードチロニン（３，３’−Ｔ２）、リバーストリヨードチロニン（３，３’，５’−トリヨードチロニン、ｒＴ３）、３−モノヨードチロニン（３−Ｔ１）、チロニン（Ｔ４）、ジヨードチロシン、及びヨードチロシンを指す。
【０１１５】
この出願にわたり、「コンジュゲート（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）」又は「キャリア（ｃａｒｒｉｅｒ）」とも呼ばれる「化学的部分」の使用は、少なくとも、キャリアペプチド、グリコペプチド、炭水化物、脂質、核酸、ヌクレオシド、又はビタミンを含む、ヨードチロニンが放出されるまで、薬理的活性を減少する、あらゆる化学物質、天然物、又は合成物を含むことを意図している。好ましくは、化学的部分は、一般的に安全（「ＧＲＡＳ」）と認められる。
【０１１６】
この出願にわたり、「キャリアペプチド」の使用は、天然アミノ酸、合成アミノ酸、及びその組み合わせを含むことを意図している。特に、キャリアペプチドは、少なくとも、単一アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、又は核酸−アミノ酸ペプチドを含むことを意図している。キャリアペプチドは、天然又は合成アミノ酸のホモポリマー又はヘテロポリマーを含んでもよい。
【０１１７】
「直鎖型キャリアペプチド」という用語の使用は、本明細書では「ペプチド結合」とも呼ばれる−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−結合を介して結合するが、キャリアペプチドの側鎖に沿って置換される場合もあるアミノ酸を含むことが意味される。ペプチド結合を介して結合しない、又は、ペプチド結合のみにより結合してはいないアミノ酸が直鎖型キャリアペプチドの定義の範囲内であることは意味されない。
【０１１８】
「非置換型キャリアペプチド」という用語の使用は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−結合を介して結合し、そうでなければキャリアペプチド側鎖に沿って置換されないアミノ酸を含むことが意図される。ペプチド結合を介して結合しない、又は、ペプチド結合のみにより結合してはいないアミノ酸が非置換型キャリアペプチドの定義の範囲内であることは意図されない。
【０１１９】
「オリゴペプチド」は、２個のアミノ酸から１０個のアミノ酸までを含むことを意図している。「ポリペプチド」は、２から５０個のアミノ酸を含むことを意図している。
【０１２０】
「炭水化物」は、糖、デンプン、セルロース、及び関連化合物を含む。例えば、ｎが、２より大きい整数である（ＣＨ２Ｏ）ｎ、又は５より大きいｎを有するＣｎ（Ｈ２Ｏ）ｎ−１である。さらなる具体例は、例えば、フルクトース、グルコース、ラクトース、マルトース、スクロース、グリセルアルデヒド、ジヒドロキシアセトン、エリトロース、リボース、リブロース、キシルロース、ガラクトース、マンノース、セドヘプツロース、ノイラミン酸、デキストリン、及びグリコーゲンを含む。
【０１２１】
「糖タンパク質」は、プロテインと共有結合した炭水化物（又はグリカン）を含む化合物である。炭水化物は、単糖、二糖（類）、オリゴ糖（類）、多糖（類）、又はその誘導体（例えば、スルホン、又はホスホ置換）の形の場合がある。
【０１２２】
「グリコペプチド」は、Ｌ−及び／又はＤ−アミノ酸からなるオリゴペプチドと結合した、炭水化物からなる化合物である。グリコアミノ酸は、あらゆる種類の共有結合により単一アミノ酸と結合した糖類である。グリコシルアミノ酸は、アミノ酸にグリコシル結合（Ｏ−、Ｎ−、又はＳ−）で、結合した糖類からなる化合物である。
【０１２３】
「キャリア範囲（ｃａｒｒｉｅｒ  ｒａｎｇｅ）」又は「キャリアサイズ」は、望ましい効果をもとに決定した。それは好ましくは、１ないし８の好ましい部分を有する１ないし１２の化学的部分の間である。別の実施態様では結合した化学的部分の数は、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０などの、具体的な数である。さらに、化学的部分はその分子量を基に記載される場合がある。コンジュゲート質量は、約２，５００ｋＤ以下であり、好ましくは、約１，０００ｋＤであり、最も好ましくは、約５００ｋＤ以下である。
【０１２４】
本明細書で用いられるところの「組成物」は、ヨードチロニンコンジュゲートを含む、あらゆる組成物を、幅広く指す。「医薬品組成物」は、例えば、免疫学的目的のためのヨードチロニンコンジュゲートを除く、医薬品としての使用に許容可能な、成分のみからなる、ヨードチロニンコンジュゲートを含む、あらゆる組成物を指す。
【０１２５】
「減少（ｄｅｃｒｅａｓｅｄ）」、「減少（ｒｅｄｕｃｅｄ）」、「減少（ｄｉｍｉｎｉｓｈｅｄ）」、又は「低下（ｌｏｗｅｒｅｄ）」という用語の使用は、少なくとも１種類のＡＤＭＥ特性、又はＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｃｍｉｎ、及びｔ１／２のうちの少なくとも一つに関する、薬理的活性での少なくとも１０％の変化を含む。また、例えば、変化は、２５％、３５％、４５％、５５％、６５％、７５％、８５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は他の増分数以上でもよい。
【０１２６】
「類似の薬理学的活性」という用語の使用は、二つの化合物が、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｃｍｉｎ、及び／又はｔ１／２パラメータが、ほぼ同じ、好ましくはそれぞれの約３０％以内、さらに好ましくは、約２５％、２０％、１０％、５％、２％、１％、又は他の増分数以内である、曲線を示すことを意味する。
【０１２７】
「Ｃｍａｘ」は、投与間隔中に得られる、体内中の遊離のヨードチロニンの最大濃度として定義する。
【０１２８】
「Ｔｍａｘ」は、最大濃度の時間として定義する。
【０１２９】
「Ｃｍｉｎ」は、投与後の、体内中のヨードチロニンの最小濃度として定義する。
【０１３０】
「ｔ１／２」は、体内中のヨードチロニンの量を半分に減少させるのに、必要とする時間として定義する。
【０１３１】
本出願を通じて「増分数（ｉｎｃｒｅｍｅｎｔ）」という用語は、例えば１０の位まで、１の位まで、０．１の位まで、０．０１等の位までというようにさまざまな精度で数値を定義するために使用される。前記増分数は、いずれかの測定可能な精度まで四捨五入される場合がある。例えば１ないし１００の範囲かその範囲内の増分数かは、２０ないし８０と、５ないし５０と、０．４ないし９８と、０．０４ないし９８．０５とのような範囲を含む。
【０１３２】
本明細書で用いられるところの「甲状腺機能低下症」は、広く、十分な甲状腺ホルモンを作り出すことができない甲状腺の状態を指す。「粘液水腫」と「成人性甲状腺機能低下症」としても、既知である。
【０１３３】
本明細書で用いられるところの「甲状腺」は、広く、代謝を制御するホルモン、すなわち、チロキシン（Ｔ４）とトリヨードチロニン（Ｔ３）を分泌する、喉頭のすぐ下の首の前面に位置する分泌腺を指す。
【０１３４】
本明細書で用いられるところの「患者」は、広く、治療を必要とするあらゆる動物、最も好ましくは、甲状腺疾患、甲状腺状態、又は甲状腺関連状態を有する動物を指す。患者は、人間又は、人間の伴侶としてのペット、家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃａｔｅｄ  ａｎｉｍａｌ）、家畜（ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ  ａｎｉｍａｌ）、外来動物、若しくは動物園の動物といった、獣医の患者のような臨床患者の場合がある。動物は、哺乳類、は虫類、鳥類、両生類、又は無脊椎動物の場合がある。
【０１３５】
本明細書で用いられるところの「哺乳類」は、広く、人間、人間以外の霊長類、ネコ科、イヌ科、ネズミ、ブタ、ウマ、ヒツジなどを含む、あらゆるそしてすべての哺乳類の温血脊椎動物を指す。
【０１３６】
本明細書で用いられるところの「前処理」は、広く、本発明のヨードチロニン化合物又は組成物を摂取する前に行われる、あらゆるそしてすべての準備、治療又は手順を指す。
【０１３７】
本明細書で用いられるところの「治療（Ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患を防止するすなわち疾患にさらされる場合か感染しやすい場合かがあるが疾患症状を未だ経験又は表示していない患者において疾患の臨床症状を発症させないようにすること、疾患を抑制するすなわち疾患かその臨床症状かの進行を停止又は低減させること、及び／又は、疾患を軽減するすなわち疾患かその臨床症状かの後退をもたらすことを広く指す。治療は、徴候及び／又は症状の緩和も含む。
【０１３８】
本明細書で用いられるところの「治療的有効量」は、広く、甲状腺状態を治療する患者に投与したとき、甲状腺状態の上記の治療に十分に効果的である、化合物の量を指す。「治療的有効量」は、化合物、疾患とその重症度、及び治療受ける患者の年齢、体重などによって変わる。
【０１３９】
ヨードチロニンプロドラッグ又は組成物の「効果的な用量」又は「効果的な量」は、甲状腺状態の治療又は予防に必要な量である。
【０１４０】
本明細書で用いられるところの「患者の選択」と「患者のスクリーニング」は、広く、ここで記述した治療を受けるのに適した患者の選択方法を指す。様々な因子は、年齢、体重、既往症、薬物療法、手術、傷害、状態、疾病、病気、感染、性別、民族性、遺伝子マーカー、多形性、皮膚の色、及びＴ３又はＴ４治療に関する過敏性を含むがこれらに限定されない。さらに、患者がここで記述した治療を受けるのに適しているかどうか、決定するために、医師が使用した多の因子を含む。
【０１４１】
本明細書で用いられるところの「診断」は、患者が甲状腺疾患に罹患しているかどうかについての試験（ｔｅｓｔｉｎｇ）、評価（ａｓｓｅｓｓｉｎｇ）、分析（ａｓｓａｙｉｎｇ）及び決定（ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ）の実施を広く指す。
【０１４２】
本明細書で用いられるところの「甲状腺疾患」は、広く、甲状腺機能正常の甲状腺腫、甲状腺機能正常の疾患症候群、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、うつ病、甲状腺炎及び甲状腺ガンなどを指す。
【０１４３】
本明細書で用いられるところの「甲状腺関連状態」は、広く、甲状腺機能正常の甲状腺腫、甲状腺機能正常性症候群、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、うつ病、甲状腺炎及び甲状腺ガンなどを指す。
【０１４４】
立体化学に関して本特許は、絶対配置にかかわらず、論じられる全ての化合物を包含することが意図される。したがって天然のＬ−アミノ酸が論じられるが、Ｄ−アミノ酸の使用も含まれる。
【０１４５】
本明細書で列挙した各々の実施態様についてキャリアペプチドは、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、セリン、トリプトファン、トレオニン、チロシン及びバリンのような１種類以上の天然（Ｌ−）アミノ酸を含む場合がある。その他の好ましいアミノ酸は、ベータアラニンである。別の実施態様ではアミノ酸又はペプチドは、天然アミノ酸のうち一つ以上のＤ型を含む。別の実施態様ではアミノ酸又はペプチドは、アミノヘキサン酸、ビフェニルアラニン、シクロへキシルアラニン、シクロへキシルグリシン、ジエチルグリシン、ジプロピルグリシン、２，３−ジアミノプロピオン酸、ホモフェニルアラニン、ホモセリン、ホモチロシン、ナフチルアラニン、ノルロイシン、オルニチン、フェニルアラニン（４−フルオロ）、フェニルアラニン（２，３，４，５，６ペンタフルオロ）、フェニルアラニン（４−ニトロ）、フェニルグリシン、ピペコリン酸、サルコシン、ヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、及びｔｅｒｔ−ロイシンのような、一つ以上の非天然、非標準、又は合成アミノ酸を含む。別の実施態様ではアミノ酸又はペプチドは、一つ以上のアミノ酸アルコールを含む。別の実施態様ではアミノ酸又はペプチドは、一つ以上のＮ−メチルアミノ酸を含む。
【０１４６】
別の実施態様では表に記載された特定のキャリアは、２０の天然アミノ酸のうちの一つで置換された一つ以上のアミノ酸を有する場合がある。好ましくは、配列中のアミノ酸に比べ、構造又は電荷が似ているアミノ酸で置換される。例えば、イソロイシン（Ｉｌｅ）［Ｉ］は構造的にロイシン（Ｌｅｕ）［Ｌ］と非常に似ているのに対し、チロシン（Ｔｙｒ）［Ｙ］はフェニルアラニン（Ｐｈｅ）［Ｆ］に似ているのに対し、セリン（Ｓｅｒ）［Ｓ］はトレオニン（Ｔｈｒ）［Ｔ］に似ているのに対し、システイン（Ｃｙｓ）［Ｃ］はメチオニン（Ｍｅｔ）［Ｍ］に似ているのに対し、アラニン（Ａｌａ）［Ａ］はバリン（Ｖａｌ）［Ｖ］に似ているのに対し、リシン（Ｌｙｓ）［Ｋ］はアルギニン（Ａｒｇ）［Ｒ］に似ているのに対し、アスパラギン（Ａｓｎ）［Ｎ］はグルタミン（Ｇｌｎ）［Ｑ］に似ているのに対し、アスパラギン酸（Ａｓｐ）［Ｄ］はグルタミン酸（Ｇｌｕ）［Ｅ］に似ているのに対し、ヒスチジン（Ｈｉｓ）［Ｈ］はプロリン（Ｐｒｏ）［Ｐ］に似ているのに対し、グリシン（Ｇｌｙ）［Ｇ］はトリプトファン（Ｔｒｐ）［Ｗ］に似ている。別の方法では、好ましいアミノ酸置換は、２０の必須アミノ酸と関連した、親水特性（例、極性）又は、他の共通する特徴により、選択される場合がある。好ましい実施態様はＧＲＡＳ特性のために２０の天然アミノ酸を利用するが、アミノの本質的特性に影響を及ぼさないアミノ酸側鎖に沿った重要性の低い置換も意図されることが認識される。
【０１４７】
ここに記載し、また、アミノ酸を側鎖の特性に応じて、分類する：
・脂肪族：アラニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、プロリン、バリン
・芳香族：フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン
・酸性：アスパラギン酸、グルタミン酸
・塩基性：アルギニン、ヒスチジン、リシン
・ヒドロキシ：セリン、トレオニン
・含硫：システイン、メチオニン
・アミド（アミド基含有）：アスパラギン、グルタミン
【０１４８】
また、ヨードチロニンコンジュゲートは、塩の形態の場合がある。医薬品として許容可能な塩、例えば、無毒性、無機、及び有機酸添加の塩は、当業者に既知である。典型的な塩は、例えば、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アンソン酸塩（ａｍｓｏｎａｔｅ）、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベジル酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、ショウノウ酸塩、ショウノウ硫酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、カンシル酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、クラブラル酸塩（ｃｌａｖｕｌａｒｉａｔｅ）、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、エタンスルホン酸塩、フィナル酸塩（ｆｉｎｎａｒａｔｅ）、グルセプト酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコールリラルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸、ラウリン酸、ラウリルスルホン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸、メチルスルホン酸、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、リン酸塩、リン酸／２リン酸塩（ｐｈｏｓｐｈａｔｅｌｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サッカラート（ｓａｃｃｈａｒａｔｅ）、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラマート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、ウンデカン酸塩及び吉草酸塩と、これらに類するものとをを含むがこれらに限定されない。
【０１４９】
本発明において、ヨードチロニンは、ケトン基及びリンカーを介して、ペプチドに共有結合される場合がある。このリンカーは、一つ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎのような）を有する２−６原子と一つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール、又は酸のような）を含む、小さな直線又は環状分子であるか、アミノ酸又は炭水化物の短い鎖で構成される場合がある。例えば、グルコースは、リンカーとして適している。
【０１５０】
本発明のさらに別の実施態様ではリンカーは、ペプチドのいずれかの側鎖が結合する場合がある化合物の全ての化学的分類の群から選択される場合がある。リンカーは、キャリアペプチドと共有結合するために、カルボン酸塩、アルコール、チオール、オキシム、ヒドラキゾン（ｈｙｄｒａｘｏｎｅ）、ヒドラジド、又はアミン基のような機能的ペンダント基を有するべきである。ある好ましい実施態様ではヨードチロニンのアルコール基は、リンカーを介してペプチドのＮ末端に共有結合する。別の好ましい実施態様ではヨードチロニンのケトン基は、ケタールの構造を介してリンカーに結合し、リンカーはキャリアペプチドに結合したペンダント基を有する。ペプチドのＮ末端への有機化合物の結合の例は、ＬＨ−ＲＨへのナフチル酢酸、オピオイドペプチドへのクマリン酸、及びテトラガストリンとペンタガストリンへの１，３−ジアルキル−３−アシルトリアゼンの結合を含むがこれらに限定されない。別の実施例のように、ビオチン結合ペプチド、及びアクリジン結合ペプチドを形成する既知の技術が存在する。
【０１５１】
ヨードチロニンプロドラッグに加え、本発明の医薬品組成物は、さらに、１種類又は２種類以上の製薬用添加剤を含んでもよい。製薬用添加剤は、賦形剤と充填剤、結合剤と粘着剤、滑沢剤、流動促進剤、可塑剤、崩壊剤、キャリア溶媒、緩衝剤、着色剤、香味添加剤、甘味剤、防腐剤と安定剤、吸着剤、及び当業者に既知の他の製薬用添加物を含む、広い範囲の物質を含むがこれらに限定されない。
【０１５２】
滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸粉末、モノステアリン酸グリセリン、パルミトレイン酸グリセリン、ホウ酸グリセリン、シリカ、ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、二酸化チタン、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、硬化植物油、タルク、ポリエチレングリコール、及び鉱物油を含むがこれらに限定されない。
【０１５３】
製剤の表面剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタン、ポロキシアルコール（ｐｏｌｏｘａｌｋｏｌ）及び第四級アンモニウム塩と、ラクトース、マンニトール、グルコース、フルクトース、キシロース、ガラクトース、スクロース、マルトース、キシリトール、ソルビトール、カリウム、ナトリウム及びマグネシウムの塩化物、硫化物及びリン酸塩のような賦形剤と、コロイド粘土のようなゲル化剤と、トラガントガム又はアルギン酸ナトリウム、発泡性混合物のような増粘剤と、レシチン、ポリソルベート又はラウリル硫酸塩のような湿潤剤とを含むがこれらに限定されない。
【０１５４】
着色剤は、見栄えを良くし、医薬品組成物を特定しやすくするために使用できる。２１Ｃ．Ｆ．Ｒ、パート７４参照。典型的な着色剤は、Ｄ＆Ｃ赤色Ｎｏ．２８、Ｄ＆Ｃ黄色Ｎｏ．１０、ＦＤ＆Ｃ青色Ｎｏ．１、ＦＤ＆Ｃ赤色Ｎｏ．４０、ＦＤ＆Ｃ緑色♯３、ＦＤ＆Ｃ黄色Ｎｏ．６、及び食用インクである。
【０１５５】
医薬品の組成物が例えば錠剤のような固体投与形態に充填される実施態様では、結合剤が成分をまとめる役割を果たすことができる。結合剤は、当業者に既知の他の従来の結合剤と、スクロース、ラクトース及びグルコースのような糖類と、コーンシロップと、大豆多糖類と、ゼラチンと、（例えばコリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ、登録商標）、プラスドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ、登録商標）のような）ポビドンと、プルランと、微結晶性セルロース、（例えばメトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ、登録商標）のような）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、（例えばクルーセル（Ｋｌｕｃｅｌ、登録商標）のような）ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びメチルセルロースのようなセルロース誘導体と、アクリル酸共重合体及びメタクリル酸共重合体と、（例えばカルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ、登録商標）のような）カルボマーと、ポリビニルポリピロリドンと、（例えばカルボワックス（Ｃａｒｂｏｗａｘ、登録商標）のような）ポリエチレングリコールと、製薬用光沢剤と、アルギン酸及びアルギン酸ナトリウムのようなアルギン酸塩と、アカシア、グアーガム及びアラビアガムのようなガム類と、トラガントと、デキストリン及びマルトデキストリンと、乳清のようなミルク誘導体と、アルファ化デンプン及びデンプン糊のようなデンプンと、硬化植物油と、ケイ酸アルミニウムマグネシウムとを含むがこれらに限定されない。代表的だがこれらに限定されない充填剤は、糖、ラクトース、ゼラチン、デンプン及び二酸化ケイ素を含む。
【０１５６】
流動促進剤は、非成形の固体投与形態の流動性を改良し、投与の精度を改良することができる。流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、ヒュームド二酸化ケイ素、シリカゲル、タルク、三ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、粉末セルロース、スターチ、及び第三リン酸カルシウムを含むがこれらに限定されない。
【０１５７】
可塑剤は、フタル酸ジエチル、フタル酸ブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、コロノティック酸（ｃｒｏｎｏｔｉｃ  ａｃｉｄ）、プロピレングリコール、ヒマシ油、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、及びソルビトールのような疎水性及び／又は親水性可塑剤を含むがこれらに限定されない。可塑剤は、ソフトカプセルとフィルムコート錠内にポリマーを含む医薬品組成物に、特に有用である。
【０１５８】
香味添加剤は、味を良くし、チュアブル錠又は液体投与形態に特に有用であろう。香味添加剤は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、及び酒石酸を含むがこれらに限定されない。甘味剤は、ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖を含むがこれらに限定されない。
【０１５９】
防腐剤及び／又は安定剤は、アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸を含むがこれらに限定されない。
【０１６０】
崩壊剤は、医薬品組成物の溶解速度を増加できる。崩壊剤は、アルギン酸及びアルギン酸ナトリウムのようなアルギン酸塩、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、プリメロース（Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ、登録商標））、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例、コリドン（登録商標）、ポリプラスドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ、登録商標））、ポリビニルポリピロリジン（プラソン−ＸＬ（Ｐｌａｓｏｎｅ−ＸＬ、登録商標））、グアールゴム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、粉末セルロース、スターチ、アルファスターチ、スターチグリコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔａｒｃｈ  ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）（例、エクスプロタブ（Ｅｘｐｌｏｔａｂ、登録商標）、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、登録商標））を含むがこれらに限定されない。
【０１６１】
賦形剤は、投与形態の大きさを大きくし、扱いやすい投与形態とする場合がある。典型的な賦形剤は、例えば錠剤とカプセルのような固体投与形態に対しては、ラクトース、Ｄ型グルコース、サッカロース、セルロース、スターチ及びリン酸カルシウムを含み、ソフトカプセルに対してはオリーブオイル及びオレイン酸エチルを含み、例えば懸濁液及びエマルジョンのような液体投与形態に対しては水と植物油を含むが、これらに限定されない。さらに、好ましい賦形剤は、スクロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、デキストリン、マルトデキストリン、微結晶性セルロース（例、アビセル（Ａｖｉｃｅｌ、登録商標））、超微粒セルロース（ｍｉｃｒｏｆｉｎｅ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、粉末セルロース、アルファ化デンプン（例、スターチ１５００（Ｓｔａｒｃｈ  １５００、登録商標））、リン酸カルシウム二水和物、ソイポリサッカライド（例、エムコソイ（Ｅｍｃｏｓｏｙ、登録商標））、ゼラチン、二酸化ケイ素、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ソルビトール、マンニトール、カオリン、ポリメタクリル酸（例、ユードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ、登録商標））、塩化カリウム、塩化ナトリウム、及びタールを含むがこれらに限定されない。
【０１６２】
医薬品組成物が液体投与形態として製剤される実施態様では、医薬品組成物は、１種類以上の溶媒を含む場合がある。適当な溶媒は、水と、エタノール及びイソプロピルアルコールのようなアルコールと、塩化メチレンと、植物油と、ポリエチレングリコールと、プロピレングリコールと、グリセリンと、その混合及び組み合わせとを含むがこれらに限定されない。
【０１６３】
医薬品組成物は、緩衝剤を含むことができる。緩衝剤は、乳酸、クエン酸、酢酸、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、及び酢酸ナトリウムを含むがこれらに限定されない。
【０１６４】
徐放性放出製剤での使用に適した親水性ポリマーは、アカシア、トラガントガム、ローカストビーンガム、グアーガム又はインドガムのような１種類又は２種類以上の天然親水性ゴム又は部分若しくは全体合成親水性ゴムと、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのような修飾セルロース誘導体と、寒天、ペクチン、カラギーン及びアルギン酸塩のようなタンパク質性物質と、カルボキシポリメチレン、ゼラチン、カゼイン、ゼイン、ベントナイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、多糖類、加工デンプン誘導体のような他の親水性ポリマーと、当業者に既知の他の親水性ポリマー又はかかるポリマーの組み合わせとを含む。
【０１６５】
一般的な当業者は、特定の放出プロフィールを達成するのに有用な、ビーズ構造及びコーティングのような多様な構造を認識するだろう。また、投与形態は、当業者により既知のあらゆる放出形態を組み合わせることができる。これらは、即時放出、長期放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、脈状放出、可変放出（ｖａｒｉａｂｌｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）、制御放出、時限放出（ｔｉｍｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、持続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、遅延放出、長時間作用型（ｌｏｎｇ  ａｃｔｉｎｇ）、及びその組み合わせを含む。即時放出特性、長期放出特性、脈状放出特性、可変放出特性、制御放出特性、時限放出特性、持続放出特性、遅延放出特性、長時間作用型特性、及びその組み合わせを取得する技術は、当業者に既知である。例えば米国特許公報第６，９１３，７６８号明細書を参照せよ。
【０１６６】
しかしながら、ヨードチロニンコンジュゲートが、消化管での長時間にわたる、ヨードチロニンの放出を制御し、即時放出の組み合わせに比べ、プロフィールの改善をもたらし、上記添加物を加えることなしに、毒性を低減及び／又は防止する。好ましい実施態様では治療に十分な量のヨードチロニンの放出を達成するが、一方で、薬物動態カーブの鈍化又は減少を達成するために、それ以上の徐放性放出添加物を必要としない。
【０１６７】
成人の人間に対する投与量は、患者の年齢、体重と状態、及び投与経路を含む、多くの因子に依存する。分離した単位で提供される錠剤と他の提供形態とは、ヨードチロニンコンジュゲートの１日量かその適当な分割量かを簡便に含む。投与形態は、約２．５ｍｇから約５００ｍｇ、約１０ｍｇから約３００ｍｇ、約１０ｍｇから約１００ｍｇ、約２５ｍｇから約７５ｍｇ、又はそれらの増分数の用量を含むことができる。好ましい実施態様では投与形態は、ヨードチロニンプロドラッグを５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、又は１００ｍｇを含む。
【０１６８】
錠剤と個別の単位で提供される投与形態は、一つ以上のヨードチロニンプロドラッグの日々の投与量、又はその適当な分割量を含むことができる。
【０１６９】
本発明の組成物は、部分的すなわち、分割量、２４時間で一回以上、２４時間で単回投与、２４時間で二回投与、又は２４時間で三回以上投与というように、投与される場合がある。分割した、二回又は複数回投与は、２４時間に同時に又は異なる時間に行なわれる場合がある。さまざまな投与時間において前記用量は、お互いに関して、又は、個別の成分に関して、不均一な用量の場合がある。好ましくは、単回用量が一日一回投与される。
【０１７０】
同様に本発明の組成物は、ブリスター包装又は他の製薬用包装で提供される場合がある。さらに本発明の主題たる組成物は、所定の治療のための製品としての組成物を個人が特定することを可能にする取扱説明書（ｉｎｄｉｃｉａ）をさらに含む、又は、添付される場合がある。前記取扱説明書は、前記組成物を投与するための特定の期間の表示をさらに付加的に含む場合がある。例えば前記表示は、前記組成物の投与のための日の特定の又は一般的な時間を示す時間表示の場合か、前記組成物の投与のための週の特定の日を示す日表示の場合かがある。前記ブリスター包装か他の包装の組み合わせかは、第二次医薬品製品を含む場合もある。
【０１７１】
本発明の化合物は、様々な投与形態により、投与される。通常、当業者により既知、及びその組み合わせである、あらゆる生物学的に許容可能な投与形態を検討する。上記の投与形態の例は、限定するものではないが、チュアブル錠剤、即時溶解錠剤、発泡性錠剤、再構成可能な（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔａｂｌｅ）粉末、エリキシル、液体、溶液、水溶性液体又は非水溶性液体中の懸濁液、エマルジョン、錠剤、注射、多層錠剤、二層錠剤、カプセル、ソフトゼラチンカプセル、ハードゼラチンカプセル、カプレット、トローチ剤、チュアブルタブレット剤、ビーズ、粉末、顆粒、粒子、微粒子、分散顆粒、カプセル、坐薬、クリーム、局所剤、吸入、エアロゾル吸入、パッチ、粒子吸入、移植物（ｉｍｐｌａｎｔｓ）、蓄積移植物（ｄｅｐｏｔ  ｉｍｐｌａｎｔｓ）、摂取可能な物質、注射可能物質（内臓皮下、筋肉内、静脈、及び皮内）、煎じ薬、エマルジョン、健康バー、菓子、動物の飼料、シリアル、ヨーグルト、シリアルコーティング、食品、栄養食品、機能性食品、及びその組み合わせを含む。好ましくは、前記の組成物は、錠剤（例、チュアブル錠剤、従来型の錠剤、フィルムコート錠、圧縮タブレット）、カプセル、経口投与の液体分散（例、シロップ、エマルジョン、溶液又は懸濁液）のあらゆる既知の種類の形態の場合がある。
【０１７２】
しかしながら、本発明の乱用抵抗性ヨードチロニン化合物の送達の最も効果的な方法は、乱用抵抗性を維持しつつ、治療に有効な及び／又は徐放性放出を示すヨードチロニンの最大の放出を可能にする、経口である。ヨードチロニンのみと比べて、経口経路により送達された時、ヨードチロニンは、好ましくは長時間にわたり、血液中に放出される。
【０１７３】
ヨードチロニンコンジュゲートは、全投与サイズでの低減が可能となるように小型化されることが好ましい。ヨードチロニンプロドラッグの投与形態をより小さいサイズにすることは、飲み込みやすさを促進する。
【０１７４】
経口投与のため、賦形剤、分散剤及び／又は表面活性薬剤を含む細末又は顆粒は、吸入中、水又はシロップ中、カプセル又は乾燥状態の袋中、懸濁剤を含む非水溶性懸濁液中、又は水又はシロップ中の懸濁液中に含まれる場合がある。望ましい又は必須の、香味添加剤、防腐剤、懸濁剤、増粘剤、又は乳化剤を含むことができる。
【０１７５】
好ましくは、本発明の組成物は、経口投与に適した形態である。一般に応用した経口製剤は、言及されることによりその全体がここに援用される米国特許出願２００３／００５０３４４にさらに記述されている。さらに、経口製剤は、米国薬局方、Ｖｏｌ．２８、２００５に記述されおり、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｄｓｍ／ＤＲＧ／ｄｒｇ００２０１．ｈｔｍ．で確認することができる。
【０１７６】
したがって、本発明は、ヨードチロニンプロドラッグの提供、投与、処方、又は摂取を含む方法を提供する。また、本発明は、ヨードチロニンプロドラッグを含む医薬品組成物を提供する。上記医薬品組成物の製剤は、任意に、望ましい放出プロフィールを向上又は達成できる。
【０１７７】
プロドラッグと組成物の典型的な使用を、下の表１に列挙する。
【０１７８】
【表１】
2009507847.tif 000015
【０１７９】
【表２】
2009507847.tif 000016
【０１８０】
【表３】
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【０１８１】
【表４】
2009507847.tif 000018
【０１８２】
本発明の組成物の薬理学的活性は、当技術分野に既知の標準的な薬理学的モデルを用いて証明できる。説明された各々の実施態様により、明細書に記述した一つ以上の特性が、理解されるだろう。明細書に記述した化合物と組成物が、治療、毒性の軽減、放出プロフィールの改善などの様々な新規の方法に利用されるだろう。ある実施態様は、非結合型ヨードチロニンに比べてヨードチロニンの毒性が実質的に低い１種類又は２種類以上のコンジュゲートを取得する場合がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１８３】
上述の実施態様のあらゆる形態は、上述の実施態様のあらゆる他の形態と組み合わせて使用できる。アミノ酸及びペプチドコンジュゲートの合成は、核磁器共鳴と、高分解能質量分析計又は元素分析と、及び融点又は示差走査熱量測定（ＤＳＣ）とのような分析方法を用いて、確認される場合がある。
【０１８４】
発明のさらに詳しい理解を容易にするために、実施例を以下に提供する。しかしながら、本発明の範囲は、説明する目的だけである、これらの例で開示した明細書の実施例に限定されるものではない。例えば、実施例は、Ｔ３化合物と組成物を対象にするが、Ｔ４化合物も調製され、以下に記述するＴ３化合物と組成物に似た特性を示すことが意図される。
【０１８５】
Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ａｌａ２、Ｇｌｙ２、Ｉｌｅ２、Ｌｅｕ２、Ｌｙｓ２、Ｐｈｅ２、Ｐｒｏ２、Ｓｅｒ２、Ｔｈｒ２、Ｔｙｒ２、Ｖａｌ２、Ａｌａ３、Ｇｌｙ３、Ｉｌｅ３、Ｌｅｕ３、Ｐｈｅ３、Ｔｙｒ３、及びＶａｌ３は、本発明により作成及び結合される場合がある好ましいキャリアペプチドの限定的でない実施例である。
【０１８６】
次の略語を、実施例中と特許を通して、使用する：
Ｇ−Ｔ３＝グリシン−Ｔ３コンジュゲート
Ｇｌｙ−Ｔ３＝グリシン−Ｔ３コンジュゲート
Ｇｌｙ−Ｔ３＝２−（２−アミノアセトアミド）−３−（４−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェノキシ）−３，５−ジヨードフェニル）プロパン酸、塩酸塩
Ｎ＝動物の数
Ｎ／Ａ＝非適用
ＮＳ＝試料なし
ＰＯ＝経口経路
Ｔ３＝３，３，４−トリヨード−Ｌ−チロキシン
ＴＳＨ＝甲状腺刺激ホルモン
【実施例１】
【０１８７】
アミノ酸コハク酸塩の調製
（アミノ酸１ｇ当たり２２ｍＬの）ジオキサン中のＮ−保護アミノ酸（１．０ｅｑ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１．１ｅｑ）と１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．１ｅｑ）を加えた。溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で、一晩撹拌した。その後、ジシクロヘキシル尿素を、フィルター処理し、減圧濾過した。生成物を、０°Ｃアセトン／ヘキサン中で、再結晶し、乾燥し、対応するＮ−保護アミノ酸コハク酸塩を得た。
【実施例２】
【０１８８】
ジペプチドコハク酸塩及びトリペプチドコハク酸塩の調製
適当なアミノ酸（１．５ｅｑ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２：２：１）に溶解した。Ｎ−メチルモルホリン（３．０ｅｑ）とＮ−保護アミノ酸コハク酸塩（１．０ｅｑ）を加え、溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で、一晩撹拌した。その後、酢酸エチルを加え、有機層を２％酢酸、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機抽出物を、濃縮し、真空乾燥し、ジペプチドを得た。ジペプチドコハク酸塩の合成方法は、アミノ酸コハク酸塩の合成と同様である。トリペプチドコハク酸塩は、適当なＮ−保護ジペプチドコハク酸塩をアミノ酸と反応させて、トリペプチドを形成させ、その後、コハク酸塩に変換する以外は、ジペプチドコハク酸塩の合成と同じ方法を用いて調製できる。
【実施例３】
【０１８９】
保護アミノ酸Ｔ３の調製
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）にＴ３（１．０ｅｑ）を混合したものを、Ｎ−メチルモルホリン（２．５ｅｑ）に加え、アミノ酸コハク酸塩（１．１ｅｑ）を保護した。溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で、一晩撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。減圧下で溶媒を除去する前に、水を添加し、混合物を１５分間撹拌した。粗生成物を混合したものを、酢酸エチルに溶解し、２．５％酢酸（水溶液）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を、有機抽出物から減圧下で除去し、分離用ＨＰＬＣを用いて精製し、目的の生成物を得た。図１０に図示した。
【実施例４】
【０１９０】
保護アミノ酸Ｔ３の脱保護
保護アミノ酸アンフェタミンコンジュゲートを、４ＮＨＣｌ含有ジオキサン（２５ｍＬ）溶液に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で、一晩撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、アミノ酸コンジュゲートを得た。
【実施例５】
【０１９１】
Ｇｌｙ−Ｔ３（ＨＣｌ塩）の調製方法
製剤原料Ｇｌｙ−Ｔ３・ＨＣｌの保護を、２０−ガロングラスライニング反応器内で、ワンポット反応として行った。作業者が強力な物質に暴露することを制限するために、出発試薬Ｔ３を、アイソレーター内で、ＴＨＦ中の懸濁液として調製した。その後、得られた懸濁液を、テフロン管を通して、２０−ガロン反応器に移した。さらに、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＳｕをＴＨＦに溶解し、２０−ガロン反応器に移し、その後、ＤＩＥＡをＴＨＦに溶解し、２０−ガロン反応器に移した。懸濁液を、室温で、１５時間撹拌すると、透明な溶液になった。１５時間後の回収試料をＨＰＬＣ（％ＡＵＣ）により試験する過程において、目的の化合物であるＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｔ３の純度は、９８．５％であった。その後、水を添加して、反応を止め、ＴＨＦを蒸留により除去した。その後、溶媒、ＴＢＭＥを加え、そのバッチを、５から１０°Ｃで一晩撹拌した。溶液を、２０％Ｎａ２ＳＯ４／ＮａＨＳＯ４緩衝水溶液で酸性にした。生成物はＴＢＭＥ中に抽出され、有機層が６０ＬＰｏｐｅ（商標）タンクで組み合わせられ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。その後、乾燥溶液を、０．２２μｍフィルターで濾過し、２０−ガロン反応器に入れ、１５°Ｃで一晩撹拌した。ＴＢＭＥを蒸留で除去し、その後、バッチを１５°Ｃで一晩撹拌しながら、ＩＰＡｃを追加した（連続送り）。中間体は、２０−ガロン反応器のヘッドスペースを３０ｐｓｉのＨＣｌガスで３時間３０分間加圧することにより、Ｂｏｃについて脱保護された。得られた沈殿物を、アイソレーター内で濾過し、ＩＰＡｃで洗浄し、３５°Ｃの真空オーブン内で、１１０時間乾燥した。ＧＣによる試験において、６．１３％のＩＰＡｃ残渣が存在することがわかった。それゆえ、固体を、約２４時間水和（水置換）し、重量が一定になるまで、３５°Ｃで５０時間真空オーブン内で乾燥した。物質を、ガラス製アンプル容器に封入し、ポリエチレン袋に入れ、乾燥剤と共に−２０°Ｃで保管した。
【実施例６】
【０１９２】
ジペプチドＴ３の調製
ペプチドコンジュゲートの合成方法は、適したジペプチドコハク酸塩をアミノ酸コハク酸塩の代わりに使用する以外は、アミノ酸コンジュゲートと同じである。
【実施例７】
【０１９３】
トリペプチドＴ３の調製
トリペプチドコンジュゲートの合成方法は、アミノ酸コンジュゲートと同じであり、その後、適したジペプチドコハク酸塩をアミノ酸コンジュゲートと反応させ、トリペプチドを形成する。
【０１９４】
全ての試薬は、受け入れられたものを使用した。１ＨＮＭＲは、内部標準としてテトラメチルシランを用い、ブルカー３００ＭＨｚ（３００）又はＪＥＯＬ５００ＭＨｚ（５００）ＮＭＲスペクトロフォトメーターを操作した。
【実施例８】
【０１９５】
Ｉｎ  ｖｉｖｏでの性能研究
Ｉｎ  ｖｉｖｏでの性能研究に係る材料及び方法
固体投与経口デリバリー
化合物を、スプラグ−ドウリーラット（〜２５０ｇ）で試験した。定義した投与は、カプセル含有として送達された。カプセル送達後、２、４、６、９、１２及び２４時間に、ラットから血清を採取した。全血清Ｔ３濃度を、商業的に入手可能なキット（全トリヨードチロニン（全Ｔ３）ＥＬＩＳＡキット、製品＃１７００、アルファダイアグノスティック、サンアントニオ、ＴＸ）を用いて、ＥＬＩＳＡによって測定した。全血清Ｔ４濃度を、商業的に入手可能なキット（全チロニン（全Ｔ４）ＥＬＩＳＡキット、製品＃１１００、アルファダイアグノスティック、サンアントニオ、ＴＸ）を用いて、ＥＬＩＳＡによって測定した。
【０１９６】
溶液投与経口デリバリー
化合物を、スプラグ−ドウリーラット（〜２５０ｇ）で試験した。定義した投与は、１２ｍｃｇＴ３／ｋｇを含むＴ３ナトリウム塩、又は等量のＴ３を含むトリヨードチロニン化合物を加えた、０．５％重炭酸ナトリウム緩衝経口溶液として送達された。０時間の血清を採取した直後に、ラットに投与した。カプセル送達の、２、４、６、９、１２及び２４時間後に、ラットから血清を採取した。全血清Ｔ３濃度を、商業的に入手可能なキット（全トリヨードチロニン（全Ｔ３）ＥＬＩＳＡキット、製品＃１７００、アルファダイアグノスティック、サンアントニオ、ＴＸ）を用いて、ＥＬＩＳＡによって測定した。全血清Ｔ４濃度を、商業的に入手可能なキット（全チロニン（全Ｔ４）ＥＬＩＳＡキット、製品＃１１００、アルファダイアグノスティック、サンアントニオ、ＴＸ）を用いて、ＥＬＩＳＡによって測定した。
【０１９７】
上述の基本手順を、下記の実験データに使用した。これらの方法は、タイミングとラットの体重などで、わずかに変動する。
【０１９８】
Ｉｎ  ｖｉｖｏでの性能研究の結果
【０１９９】
【表５】
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【０２００】
甲状腺機能低下症ラットでの、Ｔ３ナトリウム又はアミノ酸コンジュゲートグリシン−Ｔ３ＨＣｌ（Ｇ−Ｔ３）の経口投与後の、全Ｔ３とＴＳＨの薬学動態評価
Ｔ３ナトリウム、Ｇ−Ｔ３、Ｖ−Ｔ３、Ｉ−Ｔ３、Ｙ−Ｔ３、Ａ２−Ｔ３、Ｐ２−Ｔ３、又はＦ２−Ｔ３を、評価の約一週間前に甲状腺を除去されたために、甲状腺機能低下症になったスプラグ−ドウリーラット（１２μｇ／ｋｇＴ３；ヒト等価用量〜１２０μｇＴ３ナトリウム；ｎ＝６、グループにつき）に投与した。投与後、０（投与前）、１、２、４、６、８及び１２時間で、血清を採取し、化学発光免疫測定法（Ｉｍｍｕｌｉｔｅ  ＣＩＡ）を用いて、全Ｔ３及びＴＳＨを分析した。全Ｔ３及び全Ｔ３Δ（０時間ベースラインを超える増加量）の薬物動態パラメータを、表３にまとめた。Ｔ３ナトリウムを投与した動物に比べて、徐放性放出薬物動態プロフィールを伴う、全Ｔ３（図４、９、１１、１３、１７、及び１９）と全Ｔ３Δ（図５、１０、１２、１４、１８、及び２０）での緩やかな増加が、Ｇ−Ｔ３、Ｖ−Ｔ３、Ｉ−Ｔ３、Ｙ−Ｔ３、Ｐ２−Ｔ３、又はＦ２−Ｔ３を投与されたラットで見られた。投与１時間後の、全Ｔ３の平均濃度は、Ｔ３ナトリウムを投与された動物で５７７ｎｇ／ｍＬであるのに比べ、Ｇ−Ｔ３、Ｖ−Ｔ３、Ｉ−Ｔ３、Ｙ−Ｔ３、Ｐ２−Ｔ３、及びＦ２−Ｔ３をそれぞれ投与した動物では、３２７．３、４２９．５、４３２．７、４０３．３、４３１、及び４３３．１ｎｇ／ｍＬであった。本出願は、これらの値のいくつかの変化が、Ａ２−Ｔ３（図１５と１６）と同様に、確認できるだろうということを指摘する。Ｇ−Ｔ３に対する全Ｔ３のＣｍａｘは、Ｔ３ナトリウムが６８５．５ｎｇ／ｄＬであるのに比べ、５３９ｎｇ／ｄＬであった。全Ｔ３生体利用性は、Ｔ３ナトリウムを投与された動物で５２３０ｎｇ・ｈ／ｄＬであるのに比べ、Ｇ−Ｔ３を投与された動物で４５５５ｎｇ・ｈ／ｄＬのＡＵＣｌａｓｔ値を有するそれぞれの化合物と、ほぼ等しかった。全Ｔ３Δパラメータは、全Ｔ３パラメータと似たプロフィールを示す。Ｇ−Ｔ３での全Ｔ３Ｔｍａｘは、Ｔ３ナトリウムの３．２時間に比べて、４時間に増加した。
【０２０１】
Ｔ３ナトリウムに比べて、全Ｔ３並びに全Ｔ３ΔＡＵＣｌａｓｔ及びＣｍａｘでの可変性の減少が、Ｇ−Ｔ３で見られた（表３）。特に、Ｇ−Ｔ３（１４％）の全Ｔ３ΔＣｍａｘでの可変性は、Ｔ３ナトリウム（２７．９％）の投与後に見られた可変性の約半分であった。全Ｔ３（図６）及び全Ｔ３Δ（図７）の個々の動物濃度曲線のプロットは、Ｔ３ナトリウムを用いたときと比べて、Ｇ−Ｔ３からのＴ３の吸収の可変性が減少することを説明している。全Ｔ３（図２１）及び全Ｔ３Δ（図２２）の個々のコンジュゲート濃度曲線のプロットは、Ｔ３ナトリウムを用いたときと比べて、Ｇ−Ｔ３、Ｖ−Ｔ３、Ｉ−Ｔ３、Ｙ−Ｔ３、Ｐ２−Ｔ３、及びＦ２−Ｔ３からのＴ３の吸収の可変性が減少することを説明している。
【０２０２】
ＴＳＨ濃度は、Ｇ−Ｔ３、Ｖ−Ｔ３、Ｉ−Ｔ３、Ｙ−Ｔ３、Ｐ２−Ｔ３、Ａ２−Ｔ３、Ｆ２−Ｔ３、又はＴ３ナトリウムの投与に応答して、急激に減少し、似た薬学動態プロフィール（図８及び２３−２９）を示した。濃度は、投与１時間後に急速に減少し、６時間後まで減少し続けた。ＴＳＨのわずかな増加が、それぞれの化合物の８時間から１２時間までで生じた。
【０２０３】
Ｔ３ナトリウムと比べ、Ｇ−Ｔ３は、全Ｔ３Ｃｍａｘの減少、Ｔｍａｘの増加、及びほぼ等しい生体利用性を伴う、Ｔ３の遅延放出を可能にする。全Ｔ３と全Ｔ３ΔＣｍａｘとＡＵＣｌａｓｔの可変性は、Ｇ−Ｔ３により、減少した。ＴＳＨ濃度の同様の減少が、Ｇ−Ｔ３又はＴ３ナトリウムの投与に応じて、観測された。
【０２０４】
本発明のプロドラッグは、甲状腺機能低下症に対するホルモン補充療法として利用される場合がある。例えば、Ｇｌｙ−Ｔ３のようなプロドラッグは、好ましくは、Ｔ３ナトリウムと比べても遜色ない生体利用性であるが、Ｔ３ナトリウムの即時放出に比べ、より緩やかな吸収速度とＴ３ピーク濃度の減少を有する。臨床前の研究は、本発明のプロドラッグが、例えば、ラットへのＴ３ナトリウムと比較して、吸収の遅延、Ｃｍａｘの減少及びほぼ等しい生体利用性を有することを証明した。
【０２０５】
【表６】
2009507847.tif 000020
【０２０６】
【表７】
2009507847.tif 000021
【０２０７】
【表８】
2009507847.tif 000022
【０２０８】
【表９】
2009507847.tif 000023
【０２０９】
【表１０】
2009507847.tif 000024
【０２１０】
【表１１】
2009507847.tif 000025
【０２１１】
【表１２】
2009507847.tif 000026
【０２１２】
【表１３】
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【０２１３】
【表１４】
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【０２１４】
【表１５】
2009507847.tif 000029
【図面の簡単な説明】
【０２１５】
【図１】ヨードチロニンの酸官能基を介したペプチドのＮ末端へのヨードチロニン化合物の結合の模式図を例示する図。
【図２】ヨードチロニンのアミン官能基を介したペプチドのＣ末端へのヨードチロニンの結合の模式図を例示する図。
【図３】Ｔ３アミノ酸とペプチドコンジュゲートの合成を例示する図。
【図４】Ｔ３ナトリウム又はＧ−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後の全Ｔ３濃度対時間曲線を例示するグラフ。
【図５】Ｔ３ナトリウム又はＧ−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後の全Ｔ３Δ濃度対時間曲線を例示するグラフ。
【図６】Ｔ３ナトリウム又はＧ−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後の個体動物の全Ｔ３濃度対時間曲線を例示するグラフ。
【図７】Ｔ３ナトリウム又はＧ−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後の個体動物の全Ｔ３Δ濃度対時間曲線を例示するグラフ。
【図８】Ｔ３ナトリウム又はＧ−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後のＴＳＨ濃度対時間曲線を例示するグラフ。
【図９】Ｔ３ナトリウム又はＶ−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後の全Ｔ３濃度対時間曲線を例示するグラフ。
【図１０】Ｔ３ナトリウム又はＶ−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後の全Ｔ３Δ濃度対時間曲線を例示するグラフ。
【図１１】Ｔ３ナトリウム又はＩ−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後の全Ｔ３濃度対時間曲線を例示するグラフ。
【図１２】Ｔ３ナトリウム又はＩ−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後の全Ｔ３Δ濃度対時間曲線を例示するグラフ。
【図１３】Ｔ３ナトリウム又はＹ−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後の全Ｔ３濃度対時間曲線を例示するグラフ。
【図１４】Ｔ３ナトリウム又はＹ−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後の全Ｔ３Δ濃度対時間曲線を例示するグラフ。
【図１５】Ｔ３ナトリウム又はＡ２−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後の全Ｔ３濃度対時間曲線を例示するグラフ。
【図１６】Ｔ３ナトリウム又はＡ２−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後の全Ｔ３Δ濃度対時間曲線を例示するグラフ。
【図１７】Ｔ３ナトリウム又はＰ２−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後の全Ｔ３濃度対時間曲線を例示するグラフ。
【図１８】Ｔ３ナトリウム又はＰ２−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後の全Ｔ３Δ濃度対時間曲線を例示するグラフ。
【図１９】Ｔ３ナトリウム又はＦ２−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後の全Ｔ３濃度対時間曲線を例示するグラフ。
【図２０】Ｔ３ナトリウム又はＦ２−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後の全Ｔ３Δ濃度対時間曲線を例示するグラフ。
【図２１】Ｔ３ナトリウム、Ｇ−Ｔ３、Ｖ−Ｔ３、Ｉ−Ｔ３、Ｙ−Ｔ３、Ａ２−Ｔ３、Ｐ２−Ｔ３又はＦ２−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後の全Ｔ３濃度対時間曲線を例示するグラフ。
【図２２】Ｔ３ナトリウム、Ｇ−Ｔ３、Ｖ−Ｔ３、Ｉ−Ｔ３、Ｙ−Ｔ３、Ａ２−Ｔ３、Ｐ２−Ｔ３又はＦ２−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後の全Ｔ３Δ濃度対時間曲線を例示するグラフ。
【図２３】Ｔ３ナトリウム又はＶ−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後のＴＳＨ濃度対時間曲線を例示するグラフ。
【図２４】Ｔ３ナトリウム又はＩ−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後のＴＳＨ濃度対時間曲線を例示するグラフ。
【図２５】Ｔ３ナトリウム又はＹ−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後のＴＳＨ濃度対時間曲線を例示するグラフ。
【図２６】Ｔ３ナトリウム又はＡ２−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後のＴＳＨ濃度対時間曲線を例示するグラフ。
【図２７】Ｔ３ナトリウム又はＰ２−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後のＴＳＨ濃度対時間曲線を例示するグラフ。
【図２８】Ｔ３ナトリウム又はＦ２−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後のＴＳＨ濃度対時間曲線を例示するグラフ。
【図２９】Ｔ３ナトリウム、Ｇ−Ｔ３、Ｖ−Ｔ３、Ｉ−Ｔ３、Ｙ−Ｔ３、Ａ２−Ｔ３、Ｐ２−Ｔ３又はＦ２−Ｔ３（Ｔ３含有量１２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ３ナトリウム  ヒト等価用量〜１２０ｍｇ）の経口投与後のＴＳＨ濃度対時間曲線を例示するグラフ。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2009507847.tif 000037
【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【国際調査報告】
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