(57)【要約】本発明は、インシュリン抵抗性症候群、糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、高脂血症、脂肪肝、悪液質、肥満、アテローム硬化症、動脈硬化症からなる群から選択される状態の治療に使用される、経口投与用に適合された医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、医薬として許容し得る担体および１ミリグラムから４００ミリグラムの生物活性物質を含み、該生物活性物質は、以下の式の化合物（式中、ｎ、ｍ、ｑ、ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａは本明細書中で定義される通りである）である。あるいは、薬剤は、式Ｉの化合物の医薬として許容し得る塩であり得る。2009525982.tif 000040
2009525982.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インシュリン抵抗性症候群、Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病を含む糖尿病ならびに多嚢胞卵巣症候群からなる群から選択される状態の治療；または糖尿病に関連するアテローム硬化症、動脈硬化症、肥満、高血圧症、高脂血症、脂肪肝、腎障害、神経障害、網膜障害、足潰瘍もしくは白内障の治療またはそれを発生させる可能性の低減；または高脂血症、悪液質および肥満からなる群から選択される状態の治療のための医薬品の製造における生物活性物質の使用であって、
該生物活性物質は、以下の式の化合物
【化１】
2009525982.tif 000036
（式中、
ｎは、１または２であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｑは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；
Ｒ１は、１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルキルまたは１個から３個の炭素原子を有するアルコキシであり；
Ｒ３およびＲ４の一方は水素またはヒドロキシであり、他方は水素であり；またはＲ３およびＲ４は一緒になって＝Ｏとなり；
Ｒ５は、水素、または１個、２個、３個、４個または５個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ａは、無置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、１個または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１個または２個の炭素原子を有するアルコキシおよびペルフルオロメトキシから選択される１個または２個の基で置換されたフェニル；または
３個から６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、無置換であるか、１個または２個の環炭素がメチルまたはエチルで独立に一置換されたシクロアルキル；または
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香族環であって、環炭素によって式Ｉの化合物の残りと共有結合している複素環式芳香族環である）
または該化合物の医薬として許容し得る塩である、使用。
【請求項２】
ｎは１であり；ｑは０であり；ｔは０であり；Ｒ２は水素であり；ｍは０、２または４であり；
Ａは、無置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、１個または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１個または２個の炭素原子を有するアルコキシおよびペルフルオロメトキシから選択される１個または２個の基で置換されたフェニルである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ａは２，６−ジメチルフェニルである、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記化合物は４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−チオ酢酸である、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４の一方はヒドロキシであり、他方は水素である、請求項３に記載の使用。
【請求項７】
前記化合物は４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−チオブタン酸である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ４は一緒になって＝Ｏとなる、請求項３に記載の使用。
【請求項９】
前記化合物は４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ−チオブタン酸である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
医薬品は経口投与用に処方される、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
インシュリン抵抗性症候群、糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、高脂血症、脂肪肝、悪液質、肥満、アテローム硬化症および動脈硬化症からなる群から選択される状態を有する哺乳動物対象を治療するための方法であって、ある量の生物活性物質を該対象に投与することを含み、
該生物活性物質は、以下の式の化合物
【化２】
2009525982.tif 000037
（式中、
ｎは、１または２であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｑは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；
Ｒ１は、１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルキルまたは１個から３個の炭素原子を有するアルコキシであり；
Ｒ３およびＲ４の一方は水素またはヒドロキシであり、他方は水素であり；またはＲ３およびＲ４は一緒になって＝Ｏとなり；
Ｒ５は、水素、または１個、２個、３個、４個または５個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ａは、無置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、１個または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１個または２個の炭素原子を有するアルコキシおよびペルフルオロメトキシから選択される１個または２個の基で置換されたフェニル；または
３個から６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、無置換であるか、１個または２個の環炭素がメチルまたはエチルで独立に一置換されたシクロアルキル；または
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香族環であって、環炭素によって式Ｉの化合物の残りと共有結合している複素環式芳香族環である）
または該化合物の医薬として許容し得る塩である、方法。
【請求項１２】
ｎは１であり；ｑは０であり；ｔは０であり；Ｒ２は水素であり；ｍは０、２または４であり；
Ａは、無置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、１個または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１個または２個の炭素原子を有するアルコキシおよびペルフルオロメトキシから選択される１個または２個の基で置換されたフェニルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ａは２，６−ジメチルフェニルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物は４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−チオ酢酸である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ３およびＲ４の一方はヒドロキシであり、他方は水素である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物は４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−チオブタン酸である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ３およびＲ４は一緒になって＝Ｏとなる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物は４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ−チオブタン酸である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象はヒトである、請求項１１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記生物活性物質は１日当たり１ミリグラムから４００ミリグラムの量で経口投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記状態はインシュリン抵抗性症候群またはＩＩ型糖尿病である、請求項１１に記載の方法。
【請求項２３】
前記治療は、糖尿病に関連するアテローム硬化症、肥満、高血圧症、高脂血症、脂肪肝、腎障害、神経障害、網膜障害、足潰瘍および白内障からなる群から選択される糖尿病の症状、または糖尿病の症状を発生させる可能性を低減する、請求項１１に記載の方法。
【請求項２４】
インシュリン抵抗性症候群、糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、高脂血症、脂肪肝、悪液質、肥満、アテローム硬化症、動脈硬化症からなる群から選択される状態の治療に使用される、経口投与用に適合された医薬組成物であって、医薬として許容し得る担体および１ミリグラムから４００ミリグラムの生物活性物質を含み、
該生物活性物質は、以下の式の化合物
【化３】
2009525982.tif 000038
（式中、
ｎは、１または２であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｑは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；
Ｒ１は、１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルキルまたは１個から３個の炭素原子を有するアルコキシであり；
Ｒ３およびＲ４の一方は水素またはヒドロキシであり、他方は水素であり；またはＲ３およびＲ４は一緒になって＝Ｏとなり；
Ｒ５は、水素、または１個、２個、３個、４個または５個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ａは、無置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、１個または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１個または２個の炭素原子を有するアルコキシおよびペルフルオロメトキシから選択される１個または２個の基で置換されたフェニル；または
３個から６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、無置換であるか、１個または２個の環炭素がメチルまたはエチルで独立に一置換されたシクロアルキル；または
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香族環であって、環炭素によって式Ｉの化合物の残りと共有結合している複素環式芳香族環である）
または該化合物の医薬として許容し得る塩である、医薬組成物。
【請求項２５】
ｎは１であり；ｑは０であり；ｔは０であり；Ｒ２は水素であり；ｍは０、２または４であり；
Ａは、無置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、１個または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１個または２個の炭素原子を有するアルコキシおよびペルフルオロメトキシから選択される１個または２個の基で置換されたフェニルである、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
Ａは２，６−ジメチルフェニルである、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記化合物は４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−チオ酢酸である、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
Ｒ３およびＲ４の一方はヒドロキシであり、他方は水素である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記化合物は４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−チオブタン酸である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
Ｒ３およびＲ４は一緒になって＝Ｏとなる、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
化合物は４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ−チオブタン酸である、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
経口剤形である、請求項２４から３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
以下の式の化合物
【化４】
2009525982.tif 000039
（式中、
ｎは、１または２であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｑは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；
Ｒ１は、１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルキルまたは１個から３個の炭素原子を有するアルコキシであり；
Ｒ３およびＲ４の一方は水素またはヒドロキシであり、他方は水素であり；またはＲ３およびＲ４は一緒になって＝Ｏとなり；
Ｒ５は、水素、または１個、２個、３個、４個または５個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ａは、無置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、１個または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１個または２個の炭素原子を有するアルコキシおよびペルフルオロメトキシから選択される１個または２個の基で置換されたフェニル；または
３個から６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、無置換であるか、１個または２個の環炭素がメチルまたはエチルで独立に一置換されたシクロアルキル；または
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香族環であって、環炭素によって式Ｉの化合物の残りと共有結合している複素環式芳香族環である）
または該化合物の医薬として許容し得る塩。
【請求項３５】
ｎは１であり；ｑは０であり；ｔは０であり；Ｒ２は水素であり；ｍは０、２または４であり；
Ａは、無置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、１個または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１個または２個の炭素原子を有するアルコキシおよびペルフルオロメトキシから選択される１個または２個の基で置換されたフェニルである、請求項４３に記載の化合物または塩。
【請求項３６】
Ａは２，６−ジメチルフェニルである、請求項３５に記載の化合物または塩。
【請求項３７】
Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素である、請求項３６に記載の化合物または塩。
【請求項３８】
前記化合物は４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−チオ酢酸である、請求項３７に記載の化合物または塩。
【請求項３９】
Ｒ３およびＲ４の一方はヒドロキシであり、他方は水素である、請求項３６に記載の化合物または塩。
【請求項４０】
前記化合物は４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−チオブタン酸である、請求項３９に記載の化合物または塩。
【請求項４１】
Ｒ３およびＲ４は一緒になって＝Ｏとなる、請求項３６に記載の化合物または塩。
【請求項４２】
前記化合物は４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ−チオブタン酸である、請求項４１に記載の化合物または塩。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
真性糖尿病は、罹患および死亡の主たる原因である。慢性的な高血糖は、弱体化させる合併症、すなわち透析または腎移植をしばしば必要とする腎臓病；末梢神経病；失明に至る網膜疾患；切断に至る脚および足の潰瘍；肝硬変に進行することもある脂肪肝；ならびに冠状動脈疾患および心筋梗塞の危険性をもたらす。
【０００２】
糖尿病には主に２つの型がある。Ｉ型またはインシュリン依存真性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、膵島におけるインシュリン産生ベータ細胞の自己免疫破壊による。この疾患は、通常小児期または思春期に発症する。過剰のインシュリンは、低血糖症を引き起こし、その結果として脳および他の機能の障害をもたらし得るため、治療は、主として、インシュリンを毎日複数回注射しながら、インシュリン投与量の調整を手引きするための血糖値の試験を頻繁に行うことからなる。
【０００３】
ＩＩ型または非インシュリン依存真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、典型的には成人期に発生する。ＮＩＤＤＭは、脂肪組織のような糖利用組織、筋肉および肝臓のインシュリンの作用に対する抵抗に関連する。最初は、膵島ベータ細胞が、過剰のインシュリンを分泌することによって補償する。究極的な島破壊は、代償障害および慢性的な低血糖症をもたらす。逆に、中等度の島不足は、末梢インシュリン抵抗性に先行して、または末梢インシュリン抵抗性と同時に起こり得る。ＮＩＤＤＭの治療に有用ないくつかの種類の薬物、すなわち１）インシュリン放出を直接刺激し、低血糖症の危険性を排除するインシュリン遊離薬；２）糖誘発インシュリン分泌を増強し、毎食前に服用しなければならないプランジアルインシュリン遊離薬；３）（糖尿病で逆説的に上昇する）肝臓糖新生を減衰させるメトホルミンを含むビグアナイド；４）インシュリンに対する末梢応答を向上させるが、体重増加、水腫および一時的な肝臓毒性を有するインシュリン増感剤、例えばチアゾリジンジオン誘導体、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン；５）慢性過剰刺激により島が破壊されたＮＩＤＤＭの後の段階でしばしば必要であるインシュリン注射がある。
【０００４】
インシュリン抵抗性は、顕著な高血糖症を伴わずに生じることも可能であり、一般には、アテローム硬化症、肥満、高脂血症および本能性高血圧症に関連する。この一群の異常は、「代謝症候群」または「インシュリン抵抗性症候群」を構成する。インシュリン抵抗性は、慢性炎症（ＮＡＳＨ；「非アルコール脂肪肝炎」）、線維症および肝硬変に進行し得る脂肪肝にも関連する。漸増的に、糖尿病を含むが、それに限定されないインシュリン抵抗性症候群は、４０歳以上の人間の罹患および死亡の主要原因の多くの根源となっている。
【０００５】
当該薬物が存在するにもかかわらず、糖尿病は、益々拡大しつつある大きな公衆衛生問題になっている。糖尿病の後期合併症は、国家の保健介護源の大きな部分を消費する。インシュリン抵抗性または島破壊という主たる欠陥に効果的に対処し、既存の薬物より副作用が少ない、または軽い新規の経口活性治療薬が必要である。
【０００６】
現在のところ、脂肪肝に対する安全かつ効果的な治療薬が存在しない。したがって、当該治療薬は、この状態を治療する上で価値あるものとなる。
【０００７】
硫黄の代わりに酸素を有する一定の化合物を（いずれもＷｅｌｌｓｔａｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐ．に譲渡された）特許文献１、特許文献２および特許文献３に見いだすことができる。上記文献には、以下に示される式Ｉの範囲内の化合物が開示されていない。
【特許文献１】国際公開第０４／０９１４８６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０４／０７３６１１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／１００３４１号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、以下に記載の生物活性物質を提供する。本発明は、インシュリン抵抗性症候群、糖尿病、悪液質、高脂血症、脂肪肝、肥満、アテローム性硬化症または動脈硬化を治療するための医薬品の製造における以下に記載の生物活性物質の使用を提供する。本発明は、インシュリン抵抗性症候群、糖尿病、悪液質、高脂血症、脂肪肝、肥満、アテローム性硬化症または動脈硬化を有する哺乳動物対象を治療する方法であって、有効量の以下に記載の生物活性物質を対象に投与することを含む方法を提供する。本発明は、以下に記載の生物活性物質および医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明による生物活性物質は、式Ｉの化合物である
【００１０】
【化５】
2009525982.tif 000003
（式中、ｎは、１または２であり；ｍは、０、１、２、３または４であり；ｑは、０または１であり；ｔは、０または１であり；Ｒ１は、１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ２は、水素、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルキルまたは１個から３個の炭素原子を有するアルコキシであり；Ｒ３およびＲ４の一方は水素またはヒドロキシであり、他方は水素であり；またはＲ３およびＲ４は一緒になって＝Ｏとなり；Ｒ５は、水素、または１個、２個、３個、４個または５個の炭素原子を有するアルキルであり；Ａは、無置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、１個または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１個または２個の炭素原子を有するアルコキシおよびペルフルオロメトキシから選択される１個または２個の基で置換されたフェニル；または３個から６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、無置換であるか、１個または２個の環炭素がメチルまたはエチルで独立に一置換されたシクロアルキル；またはＮ、ＳおよびＯから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香族環であって、環炭素によって式Ｉの化合物の残りと共有結合している複素環式芳香族環である）。あるいは、活性剤は、式Ｉの化合物の医薬として許容し得る塩であり得る。
【００１１】
本発明の生物活性物質は、ヒト糖尿病およびインシュリン抵抗性症候群の確立された動物モデルである以下に記載の生物活性アッセイの１つまたは複数において活性を有すると考えられる。したがって、このような活性剤は、糖尿病およびインシュリン抵抗性症候群の治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
発明の詳細な説明
定義
本明細書に用いられているように、「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。一定数の炭素原子を有することが認められるアルキル基は、指定数の炭素原子を有する任意のアルキル基を意味する。例えば、３個の炭素原子を有するアルキルは、プロピルまたはイソプロピルであり得る。４個の炭素原子を有するアルキルは、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたはｔ−ブチルであり得る。
【００１３】
本明細書に用いられているように、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの１つまたは複数を指す。
【００１４】
本明細書に用いられているように、ペルフルオロメチルまたはペルフルオロメトキシにあるような「ペルフルオロ」という用語は、問題の基がすべての水素原子の代わりにフッ素原子を有することを意味する。
【００１５】
本明細書に用いられているように、「Ａｃ」は、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００１６】
一定の化学化合物は、本明細書では、それらの化学名または以下に示す２文字符号で示される。化合物ＤＨ、ＤＩおよびＤＪは、以上に示した式Ｉの範囲内に含まれる。
ＤＨ  ４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−チオ酢酸
ＤＩ  ４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−チオブタン酸
ＤＪ  ４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ−チオブタン酸
本明細書に用いられているように、「含む（comprising）」という慣用句は、オープンエンドである。この用語を利用する請求項は、当該請求項に記載の要素以外の要素を含むことができる。
【００１７】
発明の化合物
上記式Ｉの描写における星印は、可能なキラル中心を示し、その炭素は、Ｒ３およびＲ４の一方がヒドロキシであり、他方が水素である場合にキラルである。そのような場合は、本発明は、いずれも活性であると考えられる式Ｉの化合物のラセミ体、（Ｒ）鏡像異性体および（Ｓ）鏡像異性体を提供する。例えば、Chirality 第１１巻：４２０〜４２５頁（１９９９年）に記載されているように、ＨＰＬＣを使用することによって、これらの鏡像異性体の混合物を分離することができる。
【００１８】
以上の要旨に記載されている薬剤、使用、方法または医薬組成物の実施形態において、ｍは、０、２または４である。
【００１９】
以上の要旨に記載されている薬剤、使用、方法または医薬組成物の実施形態において、ｎは１であり；ｑは０であり；ｔは０であり；Ｒ２は水素である。本発明の一実施形態において、「Ａ」は、２，６−ジメチルフェニルである。当該化合物の例としては、化合物ＤＨ、ＤＩおよびＤＪが挙げられる。
【００２０】
本発明の生物活性物質の好ましい一実施形態において、薬剤は、実質的に（少なくとも９８％）純粋の形である。
【００２１】
反応スキーム
本発明の生物活性物質を以下の反応スキームに従って製造することができる。
【００２２】
ｍが０から４であり、ｑが０または１であり、ｔが０または１であり、ｎが１または２であり、Ｒ１が１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ２が水素、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ３およびＲ４の一方が水素またはヒドロキシであり、他方が水素であり、またはＲ３およびＲ４が一緒になって＝Ｏとなり、Ｒ５が水素、または１個から５個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物、すなわち式：
【００２３】
【化６】
2009525982.tif 000004
（式中、Ａは、上記の通りである）の化合物を、スキーム１の反応を介して調製することができる。スキーム１の反応において、Ａ、ｔ、ｍ、ｎ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記の通りである。Ｙは、クロロまたはブロモである。
【００２４】
式ＩＩの化合物を塩化チオニル、塩化オキサリル、三臭化リンなどでアシル化することにより、工程（ａ）の反応を介して、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物に変換することができる。カルボン酸をアシル化する任意の従来の方法を利用して、工程（ａ）の反応を実施することができる。
【００２５】
式ＩＩＩの化合物を硫化カリウム、ピリジン中の硫化水素、臭化マグネシウム硫水化物などと反応させることによって、式ＩＩＩの化合物を、Ｒ５がＨである式ＩＶの化合物に変換することができる。メルカプト−脱ハロゲン化における任意の従来の条件を利用して、工程（ｂ）の反応を実施することができる。式ＩＩＩの化合物をＲ５ＳＨと反応させることによって、式ＩＩＩの化合物を、Ｒ５が１〜５個の炭素原子を有するアルキルである式ＩＶの化合物に変換することができる。アルキルチオ−脱ハロゲン化における任意の従来の条件を利用して、ステップ（ｂ）の反応を実施することができる。
【００２６】
抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術によって生成物を単離および精製することができる。
【００２７】
式ＩＶの化合物は、ｍが０〜４であり、Ｒ５がＨ、または１個から５個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物である。
【００２８】
式ＩＩの化合物をＢ（ＳＲ５）３（トリスアルキルチオボラン）などと反応させることによって、式ＩＩの化合物を、Ｒ５が１〜５個の炭素原子を有するアルキルである式Ｖの化合物に変換することもできる。このような反応における任意の従来の条件を利用して、ステップ（ｃ）の反応を実施することができる。
【００２９】
抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術によって生成物を単離および精製することができる。
【００３０】
式Ｖの化合物は、ｍが０〜４であり、Ｒ５が１〜５個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物である。
反応スキーム１
【００３１】
【化７】
2009525982.tif 000005
ｍが０から１であり、ｑが０であり、ｔが０または１であり、ｎが１または２であり、Ｒ１が１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ２が水素、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個から３個の炭素を有するアルキルであり、Ｒ３およびＲ４が水素である式ＩＩの化合物、すなわち式：
【００３２】
【化８】
2009525982.tif 000006
（式中、Ａは、上記の通りである）の化合物を、スキーム２の反応を介して調製することができる。
【００３３】
スキーム２の反応において、Ａ、ｔ、ｍ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記の通りである。Ｒ６は、１個から２個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｙは、脱離基である。
【００３４】
トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを使用するＶＩＩによるＶＩのミツノブ縮合を用いた工程（ｄ）の反応を介して、式ＶＩの化合物を式ＩＸの化合物に変換することができる。反応を好適な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で実施する。ミツノブ反応に従来用いられている条件のいずれかを利用して、工程（ｄ）の反応を実施することができる。
【００３５】
工程（ｄ）の反応のように、式ＶＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物でエーテル化またはアルキル化することによって式ＩＸの化合物を調製することもできる。式ＶＩＩＩの化合物において、Ｙは、メシルオキシ、トシルオキシ、クロロ、ブロモおよびヨード等を含むが、それらに限定されない。脱離基との反応によってヒドロキシル基をエーテル化する任意の従来の方法を利用して、工程（ｄ）の反応を実施することができる。
【００３６】
式ＩＸの化合物において、エステルを加水分解して、Ｒ５がＨである式ＩＩの化合物を得ることができる。エステル加水分解の任意の従来の方法により、式ＩＩの化合物を生成することになる。
【００３７】
抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術によって生成物を単離および精製することができる。
【００３８】
Ａが１つまたは２つのヒドロキシル基によって置換されたフェニルである場合は、ヒドロキシル基を保護することが一般に好ましい。好適な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesisに記載されている。T. GreeneによるProtectiveGroups in Organic Synthesisに記載されているもののような好適な脱保護試薬を利用して保護基を脱保護することができる。
反応スキーム２
【００３９】
【化９】
2009525982.tif 000007
ｍが２から４であり、ｑが０であり、ｔが０または１であり、ｎが１または２であり、Ｒ１が１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ２が水素、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ３およびＲ４が水素であり、またはＲ３およびＲ４が一緒になって＝Ｏとなる式ＩＩの化合物、すなわち式：
【００４０】
【化１０】
2009525982.tif 000008
（式中、Ａは、上記の通りである）の化合物を、スキーム３の反応を介して調製することができる。
【００４１】
スキーム３の反応において、Ａ、ｔ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記の通りである。Ｒ６は、１個から２個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって＝Ｏとなる。Ｙは脱離基であり、ｐは、１から３である。
【００４２】
反応工程（ｄ）に関して先述したのと同様にして、ミツノブ縮合を用いた工程（ｅ）の反応を介して、式Ｘの化合物を式ＸＩの化合物に変換することができる。
【００４３】
炭酸カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミンおよびピリジン等の好適な塩基を使用することにより、工程（ｆ）の反応を介して、式Ｘの化合物を式ＶＩＩＩの化合物でエーテル化またはアルキル化することによって式ＸＩの化合物を調製することもできる。式ＶＩＩＩの化合物において、Ｙは、メシルオキシ、トシルオキシ、クロロ、ブロモおよびヨード等を含むが、それらに限定されない。ハロゲン化物または脱離基でヒドロキシル基をアルキル化するための従来の条件を利用して、工程（ｆ）の反応を実施することができる。工程（ｆ）の反応は、式ＶＩＩＩの化合物が利用可能であれば、工程（ｅ）より好ましい。
【００４４】
式ＸＩの化合物を式ＸＩＩの化合物でアルキル化することにより、工程（ｇ）の反応を介して、式ＸＩの化合物を式ＸＩＩＩの化合物に変換することができる。アセトフェノンを３−ケトエステル（すなわちガンマ−ケトエステル）に変換する約１モル当量の従来の塩基の存在下で、この反応を実施することができる。この反応を実施する上で、リチウムビス−（トリメチルシリル）アミド等のヘキサメチルジシランのアルカリ金属塩を利用することが一般に好ましいが、その限りではない。一般には、この反応をテトラヒドロフラン：１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンのような不活性溶媒中で実施する。一般には、該反応を−６５℃から２５℃の温度で実施する。当該アルカリ化反応における従来の条件のいずれかを用いて、工程（ｇ）の反応を実施することができる。
【００４５】
エステル加水分解により、式ＸＩＩＩの化合物を式ＸＩＶの化合物に変換することができる。エステル加水分解の任意の従来の方法により、ステップ（ｈ）の反応を経て式ＸＩＶの化合物が生成されることになる。
【００４６】
式ＸＩＶの化合物は、ｑが０であり、Ｒ９＝Ｒ３およびＲ１０＝Ｒ４が一緒になって＝Ｏとなる式ＩＩの化合物である。
【００４７】
ケトン基をＣＨ２基に還元することにより、工程（ｉ）の反応を介して、式ＸＩＶの化合物をＲ３およびＲ４がＨであるＩＩの化合物に変換することができる。式ＸＩＶの化合物をエチレングリコールのような好適な溶媒中で水和ヒドラジンおよびＫＯＨまたはＮａＯＨのような塩基とともに加熱することによって該反応を実施する。この反応を実施する上で、ＫＯＨを塩基として利用することが一般に好ましいが、その限りではない。ウォルフ−キッシュナー還元反応に従来使用されている条件のいずれかを利用して、工程（ｉ）の反応を実施することができる。抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術によって生成物を単離および精製することができる。
【００４８】
Ａが１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたフェニルである場合は、対応する式Ｘのミツノブ縮合またはアルキル化の前にヒドロキシル基を保護することが一般に好ましい。好適な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesisに記載されている。T. GreeneによるProtectiveGroups in Organic Synthesisに記載されているもののような好適な脱保護試薬を利用してウォルフ−キッシュナー還元の後に保護基を脱保護することができる。
反応スキーム３
【００４９】
【化１１】
2009525982.tif 000009
ｍが２から４であり、ｑが１であり、ｔが０または１であり、ｎが１または２であり、Ｒ１が１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ２が水素、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ３およびＲ４が水素であり、Ｒ３およびＲ４が一緒になって＝Ｏとなる式ＩＩの化合物、すなわち式：
【００５０】
【化１２】
2009525982.tif 000010
（式中、Ａは、上記の通りである）の化合物を、スキーム４の反応を介して調製することができる。
【００５１】
スキーム４の反応において、Ａ、ｔ、ｎ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記の通りである。Ｒ６は、１個から２個の炭素原子を有するアルキルである。Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって＝Ｏとなる。Ｙは、クロロまたはブロモであり、ｐは、１から３である。
【００５２】
工程（ｊ）の反応を介して、式ＸＶＩの化合物をメシル化して、式ＸＶの化合物を完成することができる。ヒドロキシル基のメシル化反応を実施するための任意の従来の条件を利用して、工程（ｊ）を実施することができる。式ＸＶＩの化合物を式ＸＶＩＩの化合物とともに加熱して、式ＸＶＩＩＩの化合物を生成することができる。アミノアルコールを生成するための従来の条件のいずれかを利用して、工程（ｋ）の反応を実施することができる。
【００５３】
式ＸＶＩＩＩの化合物において、式ＸＶＩＩＩの化合物を塩化チオニル、塩化オキサリル、臭素および三臭化リン等で処理することによってアルコールをクロロまたはブロモで置換して、式ＸＩＸの化合物を生成することができる。アルコールをクロロまたはブロモで置換するための任意の従来の方法を利用して、工程（ｌ）の反応を実施することができる。
【００５４】
炭酸カリウム、ピリジン、水素化ナトリウムおよびトリエチルアミン等の好適な塩基の存在下で、工程（ｍ）の反応を介して、式ＸＩＸの化合物を式Ｘの化合物と反応させることができる。該反応をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンのような従来の溶媒中で実施して、対応する式ＸＸの化合物を生成する。塩基（好ましい塩基は炭酸カリウムである）の存在下でクロロまたはブロモによりヒドロキシル基をエーテル化する任意の従来の方法を利用して、工程（ｍ）の反応を実施することができる。
【００５５】
式ＸＸの化合物を式ＸＩＩの化合物でアルキル化することにより、工程（ｎ）の反応を介して、式ＸＸの化合物を式ＸＸＩの化合物に変換することができる。この反応を約１モル当量のリチウムヘキサメチルジシランのような好適な塩基の存在下で実施する。反応工程（ｇ）に関して先述したのと同様にして、この反応を実施する。
【００５６】
エステル加水分解により、式ＸＸＩの化合物を式ＸＸＩＩの化合物に変換することができる。エステル加水分解の任意の従来の方法により、ステップ（ｏ）の反応を経て式ＸＸＩＩの化合物が生成されることになる。
【００５７】
式ＸＸＩＩの化合物は、ｑが１であり、Ｒ９＝Ｒ３およびＲ１０＝Ｒ４が一緒になって＝Ｏとなる式ＩＩの化合物である。
【００５８】
ケトン基をＣＨ２基に還元することにより、工程（ｐ）の反応を介して、式ＸＸＩＩの化合物をＲ３およびＲ４がＨである式ＩＩの化合物に変換することができる。反応工程（ｉ）に関して先述したのと同様にして、この反応を実施する。
【００５９】
抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術によって生成物を単離および精製することができる。
【００６０】
Ａが１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたフェニルである場合は、ヒドロキシル基を保護することが一般に好ましい。好適な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesisに記載されている。T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesisに記載されているもののような好適な脱保護試薬を利用してウォルフ−キッシュナー還元の後に保護基を脱保護することができる。
【００６１】
反応スキーム４
【００６２】
【化１３】
2009525982.tif 000011
ｍが０から１であり、ｑが１であり、ｔが０または１であり、ｎが１または２であり、Ｒ１が１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ２が水素、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ３およびＲ４が水素である式ＩＩの化合物、すなわち式：
【００６３】
【化１４】
2009525982.tif 000012
（式中、Ａは、上記の通りである）の化合物を、スキーム５の反応を介して調製することができる。
【００６４】
スキーム５の反応において、Ａ、ｔ、ｎ、ｍ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記の通りである。Ｒ６は、１個から２個の炭素原子を有するアルキル基である。Ｙは、クロロまたはブロモである。
【００６５】
（スキーム４の反応に関して先述したのと同様にして調製された）式ＸＩＸの化合物を、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミンおよびピリジン等の好適な塩基の存在下で、工程（ｑ）の反応を介して式ＶＩの化合物と反応させることができる。該反応をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンのような従来の溶媒中で実施して、対応する式ＸＸＩＩＩの化合物を生成することができる。塩基（好ましい塩基は炭酸カリウムである）の存在下でクロロまたはブロモによりヒドロキシル基をエーテル化する任意の従来の条件を利用して、工程（ｑ）の反応を実施することができる。
【００６６】
エステル加水分解により、式ＸＸＩＩＩの化合物をＲ３およびＲ４がＨである式ＩＩの化合物に変換することができる。エステル加水分解の任意の従来の方法により、ステップ（ｒ）の反応を経て式ＩＩの化合物が生成されることになる。抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術によって生成物を単離および精製することができる。
【００６７】
Ａが１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたフェニルである場合は、ヒドロキシル基を保護することが一般に好ましい。好適な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesisに記載されている。T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesisに記載されているもののような好適な脱保護試薬を利用してエステル加水分解の後に保護基を脱保護することができる。
【００６８】
反応スキーム５
【００６９】
【化１５】
2009525982.tif 000013
ｍが０であり、ｑが０または１であり、ｔが０または１であり、ｎが１または２であり、Ｒ１が１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ２が水素、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ３およびＲ４が一緒になって＝Ｏとなる式ＩＩの化合物、すなわち式：
【００７０】
【化１６】
2009525982.tif 000014
（式中、Ａは、上記の通りである）の化合物を、スキーム６の反応を介して調製することができる。
【００７１】
スキーム６の反応において、Ａ、ｔ、ｎ、ｑ、Ｒ１およびＲ２は、上記の通りである。Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって＝Ｏとなる。
【００７２】
ピリジンの存在下で二酸化セレニウムによりケトメチル基を酸化することにより、工程（ｓ）の反応を介して、（スキーム３の反応に関して先述したのと同様にして調製された）式ＸＩの化合物または（スキーム４の反応に関して先述したのと同様にして調製された）式ＸＸの化合物を式ＸＸＩＶの化合物に変換することができる。一般には、該反応を２５℃〜１００℃の温度で実施する。抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術によって生成物を単離および精製することができる。
【００７３】
式ＸＸＩＶの化合物は、ｍが０であり、Ｒ９＝Ｒ３およびＲ１０＝Ｒ４が一緒になって＝Ｏとなる式ＩＩの化合物である。
【００７４】
Ａが１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたフェニルである場合は、ヒドロキシル基を保護することが一般に好ましい。好適な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesisに記載されている。T. GreeneによるProtective  Groups in Organic Synthesisに記載されているもののような好適な脱保護試薬を利用して酸化の後に保護基を脱保護することができる。
【００７５】
反応スキーム６
【００７６】
【化１７】
2009525982.tif 000015
ｍが１であり、ｑが０または１であり、ｔが０または１であり、ｎが１または２であり、Ｒ１が１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ２が水素、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ３およびＲ４が一緒になって＝Ｏとなる式ＩＩの化合物、すなわち式：
【００７７】
【化１８】
2009525982.tif 000016
（式中、Ａは、上記の通りである）の化合物を、スキーム７の反応を介して調製することができる。
【００７８】
スキーム７の反応において、Ａ、ｔ、ｍ、ｎ、ｑ、Ｒ１およびＲ２は、上記の通りである。Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって＝Ｏとなる。Ｒ６は、１〜２個の炭素原子を有するアルキルである。
【００７９】
（スキーム３の反応に関して先述したのと同様にして調製された）式ＸＩの化合物または（スキーム４の反応に関して先述したのと同様にして調製された）式ＸＸの化合物を、水素化ナトリウム等の好適な塩基の存在下で、工程（ｔ）の反応を介して炭酸ジアルキルと反応させることができる。該反応をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびジクロロメタン等の従来の溶媒中で実施した後に、炭酸ジメチルまたはジエチルのような炭酸ジアルキルを添加して、対応する式ＸＸＶの化合物を生成することができる。当該アルキル化反応における従来の任意の条件を利用して、工程（ｔ）の反応を実施することができる。エステル加水分解により、式ＸＸＶの化合物を式ＸＸＶＩの化合物に変換することができる。エステル加水分解の任意の従来の方法により、ステップ（ｕ）の反応を経て式ＸＸＶＩの化合物が生成されることになる。抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術によって生成物を単離および精製することができる。
【００８０】
式ＸＸＶＩの化合物は、ｍが１であり、Ｒ９＝Ｒ３およびＲ１０＝Ｒ４が一緒になって＝Ｏとなる式ＩＩの化合物である。
【００８１】
Ａが１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたフェニルである場合は、ヒドロキシル基を保護することが一般に好ましい。好適な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesisに記載されている。T. GreeneによるProtective  Groups in Organic Synthesisに記載されているもののような好適な脱保護試薬を利用してエステル加水分解の後に保護基を脱保護することができる。
【００８２】
反応スキーム７
【００８３】
【化１９】
2009525982.tif 000017
ｍが２から４であり、ｑが０または１であり、ｔが０または１であり、ｎが１または２であり、Ｒ１が１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ２が水素、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個から３個の炭素を有するアルキルであり、Ｒ３およびＲ４の一方が水素またはヒドロキシであり、他方が水素であり、Ｒ６が１個から２個の炭素原子を有するアルキルである式ＩＩの化合物、すなわち式：
【００８４】
【化２０】
2009525982.tif 000018
（式中、Ａは、上記の通りである）の化合物を、スキーム８の反応を介して調製することができる。
【００８５】
スキーム８の反応において、Ａ、ｔ、ｎ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記の通りである。Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって＝Ｏとなる。
【００８６】
ケトン基をアルコール基に還元することにより、（スキーム３の反応に関して先述したのと同様にして調製された）式ＸＩＶの化合物または（スキーム４の反応に関して先述したのと同様にして調製された）式ＸＸＩＩの化合物を、ステップ（ｖ）の反応を介してＸＸＶＩＩの化合物に変換することができる。該反応は、ケトンをアルコールに変換する従来の還元剤を利用することによって実施することができる。反応を実施する際に水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として使用することが一般に好ましいが、これに限らない。一般に、該反応をメタノール、エタノールなどの溶媒中で実施する。一般に、該反応を０℃〜２５℃の温度で行う。抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術によって生成物を単離および精製することができる。
【００８７】
式ＸＸＶＩＩのラセミ混合物は、ＨＰＬＣを使用することによって分離することができる（Chirality  １１巻：４２０〜４２５頁（１９９９年）。
【００８８】
式ＸＸＶＩＩの化合物は、ｍが２〜４であり、Ｒ３およびＲ４の一方がヒドロキシルであり、他方が水素である式ＩＩの化合物である。
【００８９】
反応スキーム８
【００９０】
【化２１】
2009525982.tif 000019
ｍが１であり、ｑが０または１であり、ｔが０または１であり、ｎが１または２であり、Ｒ１が１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ２が水素、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個から３個の炭素を有するアルキルであり、Ｒ３およびＲ４の一方がヒドロキシルであり、他方が水素である式ＩＩの化合物、すなわち式：
【００９１】
【化２２】
2009525982.tif 000020
（式中、Ａは、上記の通りである）の化合物を、スキーム９の反応を介して調製することができる。
【００９２】
スキーム９の反応において、Ａ、ｔ、ｍ、ｎ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記の通りである。Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって＝Ｏとなる。
【００９３】
β−ケト基をアルコール基に還元することにより、（反応スキーム７に関して先述したのと同様にして調製された）式ＸＸＶＩの化合物を、工程（ｗ）の反応を介して式ＸＸＶＩＩＩの化合物に変換することができる。ケトンをアルコールに変換する従来の還元剤を利用することにより、該反応を実施することができる。
【００９４】
該反応は、酒石酸で処理したしラネーニッケル触媒（Harada，T.、 Izumi，Y.Chem.Lett.１９７８年、１１９５〜１１９６頁）を使用した水素化により、またはキラルな同種のルテニウム触媒（Akutagawa，S.、 Kitamura，M.、Kumobayashi，H.、 Noyori，R.、 Ohkuma， T.、 Sayo，N.、 Takaya，M.J. Am. Chem. Soc.１９８７年、１０９巻、５８５６〜５８５８頁）を使用した水素化により実施することができる。０℃〜２５℃の温度で還元を実施することができる。抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術によって生成物を単離および精製することができる。ＨＰＬＣを用いて、式ＸＸＶＩＩＩのラセミ混合物を分離することができる（Chirality１１巻：４２０〜４２５頁（１９９９年）。
【００９５】
式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、ｍが１であり、Ｒ３およびＲ４の一方がヒドロキシルであり、他方が水素である式ＩＩの化合物である。
【００９６】
反応スキーム９
【００９７】
【化２３】
2009525982.tif 000021
ｍが０であり、ｑが０または１であり、ｔが０または１であり、ｎが１または２であり、Ｒ１が１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ２が水素、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個から３個の炭素を有するアルキルであり、Ｒ３およびＲ４の一方がヒドロキシルであり、他方が水素である式ＩＩの化合物、すなわち式：
【００９８】
【化２４】
2009525982.tif 000022
（式中、Ａは、上記の通りである）の化合物を、スキーム１０の反応を介して調製することができる。
【００９９】
スキーム１０の反応において、Ａ、ｔ、ｎ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記の通りである。Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって＝Ｏとなる。
【０１００】
触媒、例えばロジウム−｛アミドホスフィンホスフィナイト（ａｍｉｄｏｐｈｏｓｐｈｉｎｅ−ｐｈｏｓｐｈｉｎｉｔｅ）｝（Tetrahedron: Asymmetry、８巻、７号、１０８３〜１０９９頁、１９９７年）、［Ｒｕ２Ｃｌ４（ＢＩＮＡＰ）２］（ＮＥｔ３）（ＥＰ−Ａ−０  ２９５  ８９０）などを使用したα−ケト酸の水素化により、（スキーム６の反応に関して先述したのと同様にして調製された）式ＸＸＩＶの化合物を、工程（ｘ）の反応を介して式ＸＸＩＸの化合物に変換することができる。このような水素化における任意の従来の条件を利用して、工程（ｙ）の反応を実施することができる。抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術によって生成物を単離および精製することができる。ＨＰＬＣを用いて、式ＸＸＩＸのラセミ混合物を分離することができる（Chirality  １１巻：４２０〜４２５頁（１９９９年）。
【０１０１】
式ＸＸＶＩの化合物は、ｍが０であり、Ｒ３およびＲ４の一方がヒドロキシルであり、他方が水素である式Ｉの化合物である。
【０１０２】
反応スキーム１０
【０１０３】
【化２５】
2009525982.tif 000023
ｔが０または１であり、ｎが１または２である式ＶＩＩの化合物、すなわち式：
Ａ−（ＣＨ２）ｔ＋ｎ−ＯＨ
の化合物、およびｔが０または１であり、ｎが１または２である式ＶＩＩＩの化合物、すなわち式：
Ａ−（ＣＨ２）ｔ＋ｎ−Ｙ
の化合物を、スキーム１１の反応を介して調製することができる。
【０１０４】
スキーム１１の反応において、Ａは、上記の通りである。Ｙは、脱離基である。工程（ｙ）の反応を介して、式ＸＸＸの化合物を式ＸＸＸＩの化合物に還元することができる。従来の還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムのようなアルカリ金属水素化物を利用して、該反応を実施する。該反応をテトラヒドロフランのような好適な溶媒中で実施する。当該還元反応における従来の条件のいずれかを利用して、工程（ｙ）の反応を実施することができる。
【０１０５】
式ＸＸＸＩの化合物は、ｔが０であり、ｎが１である式ＶＩＩの化合物である。
【０１０６】
ヒドロキシル基をハロゲン基で置換することによって式ＸＸＸＩの化合物を式ＸＸＸＩＩの化合物に変換することができ、好ましいハロゲンは、ブロモまたはクロロである。適切なハロゲン化剤としては、塩化チオニル、臭素、三臭化リンおよび四臭化炭素等が挙げられるが、それらに限定されない。当該ハロゲン化反応における従来の任意の条件を利用して、工程（ｚ）の反応を実施することができる。
【０１０７】
式ＸＸＸＩＩの化合物は、ｔが０であり、ｎが１である式ＶＩＩＩの化合物である。ＸＸＸＩＩをアルカリ金属シアン化物、例えばシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムと反応させることによって、式ＸＸＸＩＩの化合物を式ＸＸＸＩＩＩの化合物に変換することができる。該反応をエタノール、ジメチルスルホキシドのような好適な溶媒中で実施する。ニトリルの調製に従来用いられている条件のいずれかを利用して、工程（ａ’）の反応を実施することができる。
【０１０８】
酸または塩基加水分解により、反応工程（ｂ’）を介して式ＸＸＸＩＩＩの化合物を式ＸＸＸＩＶの化合物に変換することができる。この反応を実施する上で、塩基加水分解、例えば水酸化ナトリウム水溶液を利用することが一般に好ましい。ニトリルの加水分解に従来用いられている条件のいずれかを利用して、工程（ｂ’）の反応を実施することができる。
【０１０９】
工程（ｃ’）の反応を介して、式ＸＸＸＩＶの化合物を還元して、式ＸＸＸＶの化合物を得ることができる。工程（ｙ）の反応において先述したのと同様にして、この反応を実施することができる。式ＸＸＸＶの化合物は、ｔが１であり、ｎが１である式ＶＩＩの化合物である。
【０１１０】
工程（ｚ）の反応に関して先述したのと同様にして、工程（ｄ’）の反応を介して式ＸＸＸＶの化合物を式ＸＸＸＶＩの化合物に変換することができる。式ＸＸＸＶＩの化合物は、ｔが１であり、ｎが１である式ＶＩＩＩの化合物である。
【０１１１】
好適な塩基、例えば水素化ナトリウムを利用して、式ＸＸＸＩＩの化合物をマロン酸ジエチルと反応させて、式ＸＸＸＶＩＩの化合物を得ることができる。該反応をジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフラン等の好適な溶媒中で実施する。当該アルキル化反応における従来の条件のいずれかを利用して、工程（ｅ’）の反応を実施することができる。
【０１１２】
エタノール−水のような好適な溶媒中で、水酸化ナトリウムを利用して、式ＸＸＸＶＩＩの化合物を加水分解および脱炭酸して、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を得ることができる。当該反応における従来の条件のいずれかを利用して、工程（ｆ’）の反応を実施することができる。
【０１１３】
工程（ｙ）の反応に関して先述したのと同様にして、工程（ｇ’）の反応を介して式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を式ＸＸＸＩＸの化合物に変換することができる。式ＸＸＸＩＸの化合物は、ｔが１であり、ｎが２である式ＶＩＩの化合物である。
【０１１４】
工程（ｚ）の反応に関して先述したのと同様にして、工程（ｈ’）の反応を介して式ＸＸＸＩＸの化合物を式ＸＬの化合物に変換することができる。式ＸＬの化合物は、ｔが１であり、ｎが２である式ＶＩＩＩの化合物である。
【０１１５】
抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術によって生成物を単離および精製することができる。
【０１１６】
Ａが１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたフェニルである場合は、式ＸＸＸの化合物のヒドロキシル基を保護することが一般に好ましい。好適な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesisに記載されている。
【０１１７】
反応スキーム１１
【０１１８】
【化２６】
2009525982.tif 000024
ｍが０から１であり、Ｒ２がハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ３およびＲ４が水素であり、Ｒ６が１個から２個の炭素原子を有するアルキル基である式ＶＩの化合物、すなわち式：
【０１１９】
【化２７】
2009525982.tif 000025
の化合物を、スキーム１２の反応を介して調製することができる。
【０１２０】
スキーム１２の反応において、Ｒ２およびＲ６は、上記の通りである。Ｒ７はヒドロキシ保護基である。Ｙはハロゲン化物である。
【０１２１】
T. GreeneによるProtective Groups in Organic  Synthesisに記載されているもののような好適な保護基を利用することによって、最初にヒドロキシ基を保護し、次いでエステル加水分解によってエステル基を脱保護することにより、工程（ｉ’）の反応を介して式ＸＬＩの化合物を式ＸＬＩＩの化合物に変換することができる。
【０１２２】
工程（ｊ’）の反応を介して、酸をアルコールに変換する従来の還元剤を利用することによって式ＸＬＩＩの化合物を式ＸＬＩＩＩの化合物に還元することができる。この反応を実施する上で、水素化アルミニウムリチウムを利用することが一般に好ましいが、その限りではない。該反応をテトラヒドロフラン等の好適な溶媒中で実施する。当該還元反応における従来の条件のいずれかを利用して、工程（ｊ’）の反応を実施することができる。
【０１２３】
ヒドロキシ基をハロゲンで置換することによって式ＸＬＩＩＩの化合物を式ＸＬＩＶの化合物に変換することができ、好ましいハロゲンは、ブロモまたはクロロである。適切なハロゲン化剤としては、塩化チオニル、臭素、三臭化リンおよび四臭化炭素等が挙げられるが、それらに限定されない。当該ハロゲン化反応における従来の任意の条件を利用して、工程（ｋ’）の反応を実施することができる。
【０１２４】
ＸＬＩＶをアルカリ金属シアン化物、例えばシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムと反応させることによって、式ＸＬＩＶの化合物を式ＸＬＶの化合物に変換することができる。該反応をジメチルスルホキシドのような好適な溶媒中で実施する。ニトリルの調製に従来用いられている条件のいずれかを利用して、工程（ｌ’）の反応を実施することができる。
【０１２５】
酸または塩基加水分解により、反応工程（ｍ’）を介して式ＸＬＶの化合物を式ＸＬＶＩの化合物に変換することができる。この反応を実施する上で、塩基加水分解、例えば水酸化ナトリウム水溶液を利用することが一般に好ましい。ニトリルの加水分解のための従来の条件のいずれかを利用して、工程（ｍ’）の反応を実施することができる。
【０１２６】
T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesisに記載されているもののような好適な脱保護試薬を利用してヒドロキシ保護基を除去することにより、工程（ｎ’）の反応を介して式ＸＬＶＩの化合物を式ＸＬＶＩＩの化合物に変換することができる。
【０１２７】
式ＸＬＶＩＩの化合物をメタノールまたはエタノールでエステル化することによって、式ＸＬＶＩＩの化合物を、ｍが０であり、Ｒ６が１個または２個の炭素原子を有するアルキル基である式ＸＬＶＩＩＩの化合物に変換することができる。触媒、例えばＨ２ＳＯ４およびＴｓＯＨ等を使用することによって、あるいは脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド等を使用することによって、該反応を実施することができる。当該エステル化反応における従来の条件のいずれかを利用して、工程（ｏ’）の反応を実施することができる。
【０１２８】
式ＸＬＶＩＩＩの化合物は、ｍが０であり、Ｒ６が１または２個の炭素原子を有するアルキル基である式ＶＩの化合物である。
【０１２９】
好適な塩基、例えば水素化ナトリウムを利用して、式ＸＬＩＶの化合物をマロン酸ジエチルと反応させて、式ＸＬＩＸの化合物を得ることができる。該反応をジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフラン等の好適な溶媒中で実施する。当該アルキル化反応における従来の条件のいずれかを利用して、工程（ｐ’）の反応を実施することができる。
【０１３０】
工程（ｑ’）の反応を介して、T. GreeneによるProtective  Groups in Organic Synthesisに記載されているもののような好適な脱保護試薬を利用してヒドロキシ保護基を除去することにより、式ＸＬＩＸの化合物を酸または塩基によって加水分解して、式Ｌの化合物を得ることができる。
【０１３１】
式Ｌの化合物をメタノールまたはエタノールでエステル化することによって、式Ｌの化合物を、ｍが１であり、Ｒ６が１個または２個の炭素原子を有するアルキル基である式ＬＩの化合物に変換することができる。触媒、例えばＨ２ＳＯ４およびＴｓＯＨ等を使用することによって、あるいは脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド等を使用することによって、該反応を実施することができる。当該エステル化反応における従来の条件のいずれかを利用して、工程（ｒ’）の反応を実施することができる。抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術によって生成物を単離および精製することができる。
【０１３２】
式ＬＩの化合物は、ｍが１であり、Ｒ６が１または２個の炭素原子を有するアルキル基である式ＶＩの化合物である。
【０１３３】
反応スキーム１２
【０１３４】
【化２８】
2009525982.tif 000026
Ｒ２がハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個から３個の炭素を有するアルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が一緒になって＝Ｏとなる式Ｘの化合物、すなわち式：
【０１３５】
【化２９】
2009525982.tif 000027
の化合物を、スキーム１３の反応を介して調製することができる。
【０１３６】
スキーム１３の反応において、Ｒ２、Ｒ９およびＲ１０は、上記の通りである。
【０１３７】
George M Rubottomら、J. Org. Chem.、１９８３年、第４８巻、１５５０〜１５５２頁の方法に従って、式Ｘの化合物を合成することができる。
【０１３８】
反応スキーム１３
【０１３９】
【化３０】
2009525982.tif 000028
Ｒ２がハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個から３個の炭素を有するアルキルであり、Ｒ６が１個から２個の炭素原子を有するアルキル基である式ＸＬＩの化合物、すなわち式：
【０１４０】
【化３１】
2009525982.tif 000029
の化合物を、スキーム１４の反応を介して調製することができる。
【０１４１】
スキーム１４の反応において、Ｒ２およびＲ６は、上記の通りである。
【０１４２】
式ＬＩＩの化合物をメタノールまたはエタノールでエステル化することにより、工程（ｔ’）式の反応を介して式ＬＩＩの化合物を式ＸＬＩの化合物に変換することができる。触媒、例えばＨ２ＳＯ４およびＴｓＯＨ等を使用することによって、あるいは脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド等を使用することによって、該反応を実施することができる。当該エステル化反応における従来の条件のいずれかを利用して、工程（ｔ’）の反応を実施することができる。抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術によって生成物を単離および精製することができる。
【０１４３】
反応スキーム１４
【０１４４】
【化３２】
2009525982.tif 000030
Ｒ２がハロである式ＬＩＩの化合物、すなわち式：
【０１４５】
【化３３】
2009525982.tif 000031
の化合物は、商業的に入手可能であるか、あるいは以下の文献に記載されている方法に従って調製することが可能である。
１．３−ＢｒまたはＦ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Canadian Journal of Chemistry（２００１年）、第７９巻（１１）、１５４１〜１５４５頁。
２．４−Ｂｒ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９９１６７４７またはＪＰ０４１５４７７３。
３．２−Ｂｒ−６−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＪＰ４７０３９１０１。
４．２−Ｂｒ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９６２８４２３。
５．４−Ｂｒ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ２００１００２３８８。
６．３−Ｂｒ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Journal of labelled Compounds and  Radiopharmaceuticals（１９９２年）、第３１巻（３）、１７５〜８２頁。
７．２−Ｂｒ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈおよび３−Ｃｌ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９４０５１５３およびＵＳ５５１９１３３。
８．２−Ｂｒ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈおよび３−Ｂｒ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ２００２２０１８３２３
９．２−Ｃｌ−６−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＪＰ０６２９３７００
１０．２−Ｃｌ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Proceedings of the Indiana Academy of  Science（１９８３年）、刊行日１９８２年、１９９２年、１４５〜５１頁。
１１．３−Ｃｌ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ２００２０００６３３およびＷＯ２００２０４４１４５。
１２．２−Ｃｌ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９７４５４００。
１３．５−Ｉ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈおよび３−Ｉ，２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Z. Chem.（１９７６年）、第１６巻（８）、３１９〜３２０頁。
１４．４−Ｉ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Journal of Chemical Research, Synopses（１９９４年）、（１１）、４０５頁。
１５．６−Ｉ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＵＳ４９３２９９９。
１６．２−Ｉ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈおよび４−Ｉ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９９１２９２８。
１７．５−Ｉ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
J. Med. Chem.（１９７３年）、第１６巻（６）、６８４〜７頁。
１８．２−Ｉ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Collection of Czechoslovak Chemical  Communications、（１９９１年）、第５６巻（２）、４５９〜７７頁。
１９．３−Ｉ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２，
J.O.C.（１９９０年）、第５５巻（１８）、５２８７〜９１頁。
【０１４６】
Ｒ２が１個から３個の炭素原子を有する式ＬＩＩの化合物、すなわち式：
【０１４７】
【化３４】
2009525982.tif 000032
の化合物を、スキーム１５の反応を介して合成することができる。
【０１４８】
スキーム１５の反応において、Ｒ２は、上記の通りであり、Ｒ６は、１個から２個の炭素原子を有するアルキル基である。
【０１４９】
アルデヒドを一級アルコールに還元することによって、式ＬＩＩＩの化合物を式ＬＩＶの化合物に変換することができる。この反応を実施する上で、水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として使用することが一般に好ましいが、その限りではない。当該還元反応において好適な条件のいずれかを利用して、工程（ｕ’）の反応を実施することができる。
【０１５０】
１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサンを使用することによって１−３ジオールを保護することにより、工程（ｖ’）の反応を介して式ＬＩＶの化合物を式ＬＶの化合物に変換することができる。この保護基に対する好適な条件は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesisに記載されている。
【０１５１】
臭化ベンジルを使用することによってフェノール基を保護することにより、工程（ｗ’）の反応を介して、式ＬＶの化合物を式ＬＶＩの化合物に変換することができる。この保護基に対する好適な条件は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesisに記載されている。工程（ｘ’）の反応を介して、フッ化テトラブチルアンモニウムを使用して脱保護することによって、式ＬＶＩの化合物を式ＬＶＩＩの化合物に変換することができる。この脱保護に対する好適な条件は、T.GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesisに記載されている。
【０１５２】
酸化により、工程（ｙ’）の反応を介して式ＬＶＩＩの化合物を式ＬＶＩＩＩの化合物に変換することができる。一級アルコールを酸、例えば酸化クロム等に変換する任意の従来の酸化基を利用して、工程（ｙ’）の反応を実施することができる。
【０１５３】
式ＬＶＩＩＩの化合物をメタノールまたはエタノールでエステル化することによって、式ＬＶＩＩＩの化合物を式ＬＩＸの化合物に変換することができる。触媒、例えばＨ２ＳＯ４およびＴｓＯＨ等を使用することによって、あるいは脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド等を使用することによって、該反応を実施することができる。当該エステル化反応における従来の条件のいずれかを利用して、工程（ｚ’）の反応を実施することができる。
【０１５４】
好適な塩基、例えば炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよびピリジン等を使用することによって、式ＬＩＸの化合物をハロゲン化メチルまたはハロゲン化エチルまたはハロゲン化プロピルでエーテル化またはアルキル化することによって式ＬＩＸの化合物を式ＬＸの化合物に変換することができる。該反応をテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタン等の従来の溶媒中で実施する。一般には、該反応を０℃から４０℃の温度で実施する。当該アルキル化反応に好適な条件のいずれかを利用して、工程（ａ”）の反応を実施することができる。
【０１５５】
エステルおよびベンジル基の脱保護により、工程（ｂ”）の反応を介して式ＬＸの化合物を式ＬＸＩの化合物に変換することができる。好適な脱保護条件は、T GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesisに記載されている。抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような技術によって生成物を単離および精製することができる。
【０１５６】
反応スキーム１５
【０１５７】
【化３５】
2009525982.tif 000033
Ｒ２が１個から３個の炭素原子を有するアルコキシである式ＬＩＩの化合物、すなわち式：
【０１５８】
【化３６】
2009525982.tif 000034
の化合物は、商業的に入手可能であるか、あるいは以下の文献に記載されている方法に従って調製することが可能である。
１．２−ＯＭｅ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＵＳ２００１０３４３４３またはＷＯ９７２５９９２。
２．５−ＯＭｅ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
J.O.C（２００１年）、第６６巻（２３）、７８８３〜８８頁。
３．２−ＯＭｅ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＵＳ６１９４４０６（９６頁）およびJournal of the AmericanChemical Society（１９８５年）、第１０７巻（８）、２５７１〜３頁。
４．３−ＯＥｔ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Taiwan Kexue（１９９６年）、第４９巻（１）、５１〜５６頁。
５．４−ＯＥｔ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９６２６１７６
６．２−ＯＥｔ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Takeda Kenkyusho Nempo（１９６５年）、第２４巻、２２１〜８頁。
ＪＰ０７０７００２５。
７．３−ＯＥｔ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９６２６１７６。
８．３−ＯＰｒ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＪＰ０７２０６６５８、ＤＥ２７４９５１８。
９．４−ＯＰｒ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Farmacia（Bucharest）（１９７０年）、第１８巻（８）、４６１〜６頁。
ＪＰ０８１１９９５９。
１０．２−ＯＰｒ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈおよび２−ＯＥｔ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ヨウ化プロピルおよびヨウ化エチルを使用することによるＵＳ６１９４４０６（９６頁）の合成を採用。
１１．４−−ＯＰｒ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９６２６１７６の合成を採用
１２．２−ＯＰｒ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ハロゲン化プロピルを使用することによるTakeda Kenkyusho Nempo（１９６５年）、第２４巻、２２１〜８頁の合成を採用。
１３．４−ＯＥｔ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Biomedical Mass Spectrometry（１９８５年）、第１２巻（４）、１６３〜９頁。
１４．３−ＯＰｒ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ハロゲン化プロピルを使用することによるTaiwan Kexue（１９６６年）、第４９巻（１）、５１〜５６頁の合成を採用。
【０１５９】
Ｒ２が１個から３個の炭素原子を有するアルキルである式ＬＩＩの化合物、すなわち式：
【０１６０】
【化３７】
2009525982.tif 000035
の化合物は、商業的に入手可能であるか、あるいは以下の文献に記載されている方法に従って調製することが可能である。
１．５−Ｍｅ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈおよび２−Ｍｅ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９６１９４３７。
Ｊ．Ｏ．Ｃ．、２００１年、第６６巻、７８８３〜８８頁。
２．２−Ｍｅ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ８５０３７０１。
３．３−Ｅｔ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈおよび５−Ｅｔ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
J. Med. Chem.、（１９７１年）、第１４巻（３）、２６５頁。
４．４−Ｅｔ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Yaoxue Xuebao（１９９８年）、第３３巻（１）、６７〜７１頁。
５．２−Ｅｔ−６−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈおよび２−ｎ−Ｐｒ−６−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
J. Chem. Soc.、Perkin Trans 1（１９７９年）、（８）、２０６９〜７８頁。
６．２−Ｅｔ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＪＰ１００８７４８９およびＷＯ９６２８４２３。
７．４−Ｅｔ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Ｊ．Ｏ．Ｃ．２００１年、第６６巻、７８８３〜８８頁。
ＷＯ９５０４０４６。
８．２−Ｅｔ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ（１９７４年）、第９６巻（７）、２１２１〜９頁。
９．２−Ｅｔ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈおよび３−Ｅｔ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＪＰ０４２８２３４５。
１０．３−ｎ−Ｐｒ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Ｊ．Ｏ．Ｃ（１９９１年）、第５６巻（１４）、４５２５〜２９頁。
１１．４−ｎ−Ｐｒ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＥＰ２７９６３０。
１２．５−ｎ−Ｐｒ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
J. Med. Chem（１９８１年）、第２４巻（１０）、１２４５〜４９頁。
１３．２−ｎ−Ｐｒ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９５０９８４３およびＷＯ９６２８４２３。
１４．４−ｎ−Ｐｒ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９５０４０４６。
１５．２−ｎ−Ｐｒ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
アルファホルミル吉草酸エチルを使用することによるJ.A.C.S（１９７４年）、第９６巻（７）、２１２１〜９頁の合成を採用することができる。
１６．３−ｎ−Ｐｒ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Polymer（１９９１年）、第３２（１１）巻、２０９６〜２１０５頁。
１７．２−ｎ−Ｐｒ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
３−プロピルフェノールをメチル化して３−プロピルアニソールとすることができ、次いでそれをホルミル化して４−メトキシ−３−ベンズアルデヒドとした。このアルデヒドをジョーンズ試薬によって酸化して、対応する酸を得ることができ、ＢＢｒ３によってメチル基を脱保護すると、表題の化合物が得られる。
１８．１．３−Ｅｔ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈおよび３−Ｐｒ−ｎ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
２−エチルアクロレインおよび２−プロピルアクロレインを使用することによるJ.O.C.、２００１年、第６６巻、７８８３〜８８頁の合成を採用。
【０１６１】
治療方法における使用
本発明は、インシュリン抵抗性症候群、糖尿病（Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病のような一次本態性糖尿病および二次非本態性糖尿病）ならびに多嚢胞性卵巣症候群からなる群から選択される状態を有する哺乳動物対象を治療するための方法であって、該状態を治療するのに有効な量の本明細書に記載の生物活性物質を対象に投与することを含む方法を提供する。本発明の方法によれば、糖尿病の症状、あるいはいずれも糖尿病に関連するアテローム硬化症、肥満、高血圧症、高脂血症、脂肪肝、腎障害、神経障害、網膜障害、足潰瘍および白内障のような糖尿病の症状を発生させる可能性を軽減することができる。本発明は、また、高脂血症を治療するための方法であって、該状態を治療するのに有効な量の本明細書に記載の生物活性物質を対象に投与することを含む方法を提供する。化合物は、高脂血症の動物における血清トリグリセリドおよび遊離脂肪酸を減少させる。本発明は、また、悪液質を治療するための方法であって、悪液質を治療するのに有効な量の本明細書に記載の生物活性物質を対象に投与することを含む方法を提供する。本発明は、また、肥満を治療するための方法であって、該状態を治療するのに有効な量の本明細書に記載の生物活性物質を対象に投与することを含む方法を提供する。本発明は、また、アテローム硬化症または動脈硬化症から選択される状態を治療するための方法であって、該状態を治療するのに有効な量の本明細書に記載の生物活性物質を対象に投与することを含む方法を提供する。本発明の活性剤は、対象が糖尿病またはインシュリン抵抗性症候群を有するか否かにかかわらず、高脂血症、脂肪肝、悪液質、肥満、アテローム硬化症または動脈硬化症を治療するのに有効である。該薬剤を任意の従来の全身投与経路によって投与することができる。好ましくは、該薬剤を経口投与する。よって、医薬品を経口投与のために処方することが好ましい。本発明に従って使用できる他の投与経路としては、直腸投与、非経口投与、注射（例えば、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射または腹膜内注射）による投与または鼻投与が挙げられる。
【０１６２】
本発明の使用および治療方法の各々のさらなる実施形態は、上記生物活性物質の実施形態のいずれか１つを投与することを含む。不必要な重複を避けるために、各当該薬剤および薬剤群を繰り返して記載しないが、それらは、繰り返して説明されているように、使用および治療方法の本記載に組み込まれている。
【０１６３】
本発明の化合物によって対処される疾患または障害の多くは、２つの広い範疇、インシュリン抵抗性症候群および慢性高血糖症の結果に分類される。糖尿病（持続性高血糖症）が存在しなくても自ら発生し得る燃料代謝の調節不全、特にインシュリン抵抗性は、高脂血症、アテローム硬化症、肥満、本態性高血圧症、脂肪肝（ＮＡＳＨ；非アルコール性脂肪性肝炎）、および特に癌または全身性炎症の脈絡で悪液質を含む様々な症状に関連する。悪液質は、Ｉ型糖尿病または後期ＩＩ型糖尿病の脈絡でも発生し得る。本発明の活性剤は、組織燃料代謝を向上させることによって、インシュリン抵抗性に関連する疾患および症状を予防または改善するのに有用である。インシュリン抵抗性に関連する徴候および症状群は、個々の患者に共存することができるが、多くの場合には、インシュリン抵抗性の影響を受ける多くの生理的系の脆弱性の個別的な差により、ただ１つの症状が支配的になり得る。しかしながら、インシュリン抵抗性は、多くの疾患状態の主な原因になるため、この細胞および分子の欠陥に対処する薬物は、インシュリン抵抗性に起因し得る、またはインシュリン抵抗性によって悪化し得る任意の器官系における実質的に任意の症状の予防または改善に有用である。
【０１６４】
インシュリン抵抗性、およびそれと同時に起こる膵島による不十分なインシュリン生成が十分に過酷なものである場合は、慢性高血糖症が発生し、ＩＩ型真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の発症を規定する。以上に示したインシュリン抵抗性に関連する代謝疾患に加えて、ＮＩＤＤＭの患者において、高血糖症に対して二次的な疾患症状も発生する。これらは、腎障害、末梢神経障害、網膜障害、微小血管病、肢の潰瘍、ならびにタンパク質の非酵素的グリコシル化の結果、例えばコラーゲンおよび他の結合組織の損傷を含む。高血糖症の減衰は、糖尿病のこれらの結果の発症率および重度を低減する。本発明の活性剤および組成物は、糖尿病における高血糖症を低減するのに役立つため、慢性高血糖症の合併症の予防および改善に有用である。
【０１６５】
ヒトおよびヒト以外の哺乳動物対象の双方を本発明の治療方法に従って治療することができる。特定の対象に対する本発明の特定の活性剤の最適な投与量は、臨床環境において臨床医が決定できる。インシュリン抵抗性、糖尿病、高血糖症、脂肪肝、悪液質または肥満に関連する疾患の治療のためにヒトに経口投与する場合は、該薬剤を一般には１ｍｇから４００ｍｇの日投与量で、１日当たり１回または２回投与する。マウスに経口投与する場合は、薬剤を一般には体重１ｋｇ当たり１から３００ｍｇの日投与量で投与する。本発明の活性剤を糖尿病またはインシュリン抵抗性症候群の単独療法として、あるいはこれらのタイプの疾患に効能を有する１つまたは複数の他の薬剤、例えば、インシュリン放出剤、食事インシュリン放出剤、ビグアナイドまたはインシュリンそのものと組み合わせて使用する。当該追加的な薬物を標準的な臨床実務に従って投与する。場合によっては、本発明の薬剤は、他の薬物類の効果を向上させ、より小さい投与量（したがって、より毒性の低い投与量）の当該薬剤を患者に投与して、良好な治療結果をもたらすことを可能にする。代表的な化合物についてのヒトにおける確定された安全かつ有効な投与量範囲は、メトホルミンが５００から２５５０ｍｇ／日；グリブリドが１．２５から２０ｍｇ／日；ＧＬＵＣＯＶＡＮＣＥ（メトホルミンとグリブリドの混合処方）が１．２５から２０ｍｇ／日（グリブリド）および２５０から２０００ｍｇ／日（メトホルミン）；アトルバスタチンが１０から８０ｍｇ／日；ロバスタチンが１０から８０ｍｇ／日；プラバスタチンが１０から４０ｍｇ／日；シムバスタチンが５〜８０ｍｇ／日；クロフィブレートが２０００ｍｇ／日；ゲムフィブロジルが１２００から２４００ｍｇ／日；ロシグリタゾンが４から８ｍｇ／日；ピオグリタゾンが１５から４５ｍｇ／日；アカルボースが７５〜３００ｍｇ／日；レパグリニドが０．５から１６ｍｇ／日である。
【０１６６】
Ｉ型真性糖尿病：Ｉ型糖尿病患者は、主に、１日当たり１回から数回の投与量のインシュリンを自己投与しながら、インシュリン投与の投与量およびタイミングの適切な調節を可能にするように血糖を頻繁に監視することによって、彼らの疾患を管理する。慢性高血糖症は、腎障害、神経障害、網膜障害、足潰瘍および早期死亡のような合併症をもたらし、過度のインシュリン投与による低血糖症は、認知障害または意識喪失を引き起こし得る。Ｉ型糖尿病の患者を単一または分割投与物としての錠剤またはカプセル剤の形の１から４００ｍｇ／日の本発明の活性剤で治療する。予想される効果は、血糖を良好な範囲に維持するのに必要なインシュリンの投与量または投与頻度の低減、および低血糖発作の発生率および重度の低下である。血糖およびグリコシル化ヘモグロビン（数カ月の期間に集中された血糖調節の妥当性の指数）の測定ならびに糖尿病の典型的な合併症の発生率および重度の低下によって臨床成果を監視する。本発明の生物活性物質を島移植と組み合わせて投与して、島移植物の抗糖尿病効果を維持するのに役立てることができる。
【０１６７】
ＩＩ型真性糖尿病：典型的なＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）患者は、食事および運動計画、ならびにいずれもある患者における血糖調節に何らかの向上をもたらすが、いずれも副作用、または疾患の進行による究極的な治療の失敗を伴わないメトホルミン、グリブリド、レパグリニド、ロシグリタゾンまたはアカルボースのような医薬品の服用によって彼らの疾患を管理する。ＮＩＤＤＭの患者において経時的に島破壊が生じ、多くの患者にインシュリン注射が必要になる。本発明の活性剤による毎日の治療（追加的な抗糖尿病医薬品を使用する、または使用しない）は、血糖調節を向上させ、島破壊率を低下させ、糖尿病の典型的な症状の発生率および重度を低下させることが予想される。加えて、本発明の活性剤は、血清トリグリセリドおよび脂肪酸の増加を抑えることによって、糖尿病患者の主な死亡原因である心臓血管病の危険性を低減することになる。糖尿病に対するすべての他の治療薬の場合のように、必要性、臨床効果および副作用に対する感受性に応じて個々の患者における投与量を最適化する。
【０１６８】
高脂血症：血液におけるトリグリセリドおよび脂肪酸値の増加は、人口の実質的な割合に影響を与え、アテローム硬化症および心筋梗塞の重要な危険性要因になっている。本発明の活性剤は、高脂血症患者における循環トリグリセリドおよび遊離脂肪酸を減少させるのに有用である。高脂血症患者は、また、血液コレステロール値がしばしば上昇し、心臓血管病の危険性も高くなる。本発明の薬剤に加えて、ＨＭＣ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（「スタチン」）のようなコレステロール低下薬を、同じ医薬組成物に所望により組み込んで高脂血症患者に投与することができる。
【０１６９】
脂肪肝：人口の実質的な割合は、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）としても知られる脂肪肝に影響されている。ＮＡＳＨは、肥満および糖尿病にしばしば関連する。肝臓脂肪症、すなわち肝細胞を伴うトリグリセリドの小滴の存在は、肝臓を慢性炎症（炎症性白血球の浸透として生検サンプルで検出される）にかかりやすくし、線維症および肝硬変に至る可能性がある。脂肪肝は、肝細胞傷害の指標として機能するアミノ基転移酵素ＡＬＴおよびＡＳＴのような肝臓に特異的な酵素の血清値の上昇の観察、ならびに疲労および肝臓の領域の痛みを含む症状の発生によって一般に検出されるが、確定的な診断にはしばしば生検が必要である。予想される利点は、肝臓炎症および脂肪含有量の減少によるＮＡＳＨの線維症および肝硬変への進行の減衰、停止または逆転である。
【０１７０】
医薬組成物
本発明は、本明細書に記載されている生物活性物質および医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物のさらなる実施形態は、上記の生物活性物質の実施形態のいずれか１つを含む。不必要な重複を避けるために、各当該薬剤および薬剤群を繰り返して記載しないが、それらは、繰り返して説明されているように、医薬組成物の本記載に組み込まれている。
【０１７１】
好ましくは、該組成物は、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖剤、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形の経口投与に合わせて構成される。概して、経口組成物は、１ｍｇから４００ｍｇの当該薬剤を含む。対象が、１日当たり１個または２個の錠剤、被覆錠剤、糖剤またはゼラチンカプセル剤を飲むのが便利である。しかし、例えば坐薬の形の直腸投与、例えば注射液の形の非経口投与、または鼻投与を含む全身投与の任意の他の従来の手段による投与に合わせて該組成物を構成することもできる。
【０１７２】
生物活性化合物を、医薬組成物の製造のための医薬として不活性な無機または有機担体で処理することができる。錠剤、被覆錠剤、糖剤および硬質ゼラチンカプセル剤のための当該担体として、例えば、ラクトース、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤のための好適な担体は、例えば、植物油、蝋、脂肪、ならびに半固体および液体ポリオール等である。しかし、活性成分の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセル剤の場合は、軟質ゼラチンそのもの以外に担体を通常必要としない。液剤およびシロップ剤の製造に好適な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロールおよび植物油等である。坐薬のための好適な担体は、例えば、天然または硬化油、蝋、脂肪および半液体または液体ポリオール等である。
【０１７３】
医薬組成物は、さらに、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、被覆剤または酸化防止剤を含有することができる。それらは、さらに他の治療価値を有する物質、特に、本発明の化合物の効果を支えるもの以外の機構を通じて作用する抗糖尿病剤または抗高脂血症剤を含有することもできる。単一の製剤で本発明の組成物と有利に組み合わせることができる薬剤としては、メトホルミンのようなビグアニド、スルホニル尿素インシュリン放出剤グリブリドおよび他のスルホニル尿素インシュリン放出剤のようなインシュリン放出剤、アトロバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシムバスタチン等の「スタチン」ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤のようなコレステロール低下薬、クロフィブレートおよびゲムフィブロジルのようなＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、チアゾリジンジオン（例えばロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）のようなＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、（デンプン消化を阻害する）アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤ならびにレパグリニドのような食事インシュリン放出剤が挙げられるが、それらに限定されない。単一製剤で本発明の化合物と組み合わされる相補的薬剤の量は、標準的な臨床実務に用いられる投与量に従う。一定の代表的な化合物の確定された安全かつ有効な投与量範囲は、以上に記載されている。
【０１７４】
本発明は、本明細書に記載されている発明を例示するが、限定しない以下の実施例を参照することによってより深く理解されるであろう。
【実施例】
【０１７５】
（実施例Ａ．インシュリン依存性糖尿病における代謝異常の改善）
ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）は、インシュリン産性膵臓ベータ細胞を選択的に破壊し、実験動物においてインシュリン依存性糖尿病を誘発するのに広く使用される毒である。
【０１７６】
雌のＢａｌｂ／Ｃマウス（生後８週間；体重１８〜２０グラム）をストレプトゾトシン（ＳＴＺ）で治療する（連続５日間の各々に５０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与する）。ＳＴＺの投与の１４日後に、血糖を測定して、動物が糖尿病であることを確認し、マウスを、それぞれ５匹の動物を含む２つのグループ、すなわち本発明の化合物（２５０ｍｇ／ｋｇ）を経口胃管栄養法で１日１回投与されるグループと、媒体（水中０．７５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、懸濁剤）を投与されるグループとに分ける。ＳＴＺが投与されなかった同一群からの、糖尿病にかかっていないマウスのグループも監視する。血糖濃度を測定するために血液サンプルを定期的に採取し、体重も記録する。
【０１７７】
数週間の治療の後に、本発明の化合物で経口治療されたマウスおよび媒体で治療された対照動物の血糖濃度を測定する。血糖濃度が基準まで低下し始める場合は陽性の結果と見なし、媒体で治療された対照動物の血糖は、上昇し続けると想定される。薬物治療の開始から１４週間後に、体重、ならびに血糖濃度、トリグリセリド濃度およびコレステロール濃度を測定する。
【０１７８】
（実施例Ｂ：致死的なインシュリン依存性糖尿病のマウスの生存率の改善）
雌のＢａｌｂ／Ｃマウス（生後１４週間）をストレプトゾトシン（１７５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）で治療して、重度のインシュリン依存性糖尿病を誘発する。７日後に、マウスを３つの治療グループ、すなわち本発明の化合物、ピオグリタゾンおよび媒体による治療グループに分ける。マウスを経口胃管栄養法で１日１回治療し、生存率を経時的に監視する。
【０１７９】
（実施例Ｃ：重度インシュリン依存性糖尿病における死亡率の低減）
雌のｂａｌｂ／Ｃマウス（実験開始時は生後１９週間）を高投与量のＳＴＺで複数回チャレンジする（連続５日間に７５ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与する）。次いで、動物を糖尿病の重度に応じて２つのグループ（２０匹／グループ）に分ける。ＳＴＳの最後の投与の４日後に治療を開始する。一方のグループには媒体（０．４ｍｌの０．７５％ＨＰＭＣ、経口投与）を投与し、他方のグループには本発明の化合物（３０ｍｇ／ｋｇ／日）を経口投与する。３週間にわたって１日１回治療した後に、２つのグループにおける累積的な死亡率を記録する。
【０１８０】
（実施例Ｄ：ＮＯＤマウスにおける自然性糖尿病の発生率および死亡率の減少）
ＮＯＤ（「非肥満性糖尿病」）マウスの実質的な割合が、膵島細胞の自然性自己免疫破壊の結果としてインシュリン依存性糖尿病になる。２０匹のＮＯＤマウス（生後６週間）を含む２つのグループを経口媒体（水中０．４ｍｌの０．７５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ＨＰＭＣ）またはＨＰＭＣに懸濁させた本発明の化合物（２００ｍｇ／ｋｇ／日）で１日１回治療する。重度インシュリン依存性糖尿病の自然発生による死亡率を７カ月の期間にわたって監視する。
【０１８１】
（実施例Ｅ：高血糖症および高脂血症の減少、およびｏｂ／ｏｂ肥満性糖尿病マウスにおける脂肪肝の改善）
ｏｂ／ｏｂマウスは、食欲調節およびエネルギー代謝に関与するタンパク質であるレプチンに関する遺伝子に欠陥を有し、過食症、肥満およびインシュリン抵抗性である。それらは、高血糖症および脂肪肝になる。
【０１８２】
生後約８週間の雄の痩型（ｏｂ／＋異種接合体）および肥満型（ｏｂ／ｏｂ同種接合体）Ｃ５７ＢＬ／６マウスをＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ（メイン州Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ）から入手し、体重および血糖濃度がグループ間で類似するように５匹の動物を含むグループに無作為に分ける。すべての動物を温度（２３℃）、相対湿度（５０±５％）および照明（７：００〜１９：００）の管理下に維持し、水および実験室飼料（Ｆｏｒｍｕｌａｂ  Ｄｉｅｔ５００８、Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｌａｂ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、メリーランド州Ｅｌｋｒｉｄｇｅ）を自由に摂取できるようにする。糖試験紙およびＧｌｕｃｏｍｅｔｅｒ  Ｅｌｉｔｅ  ＸＬ装置（Ｂａｙｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）によって血糖を慣例的に測定する。選択された時点において、血液サンプル（１００マイクロリットル以下）を血清化学分析のために逆軌道洞を介してヘパリン化毛細管で採取する。血清化学（糖、トリグリセリド、コレステロール、ＢＵＮ、クレアチニン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＳＤＨ、ＣＰＫおよび遊離脂肪酸）分析をＨｉｔａｃｈｉ７１７  Ａｎａｌｙｚｅｒで実施し、血漿インシュリンおよび膵臓インシュリンを電子化学発光免疫検定（Ｏｒｉｇｅｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒ，Ｉｇｅｎ，Ｉｎｃ．、メリーランド州Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ）によって測定する。
【０１８３】
ｏｂ／ｏｂマウスのグループを以下に示す治療群に分け、日経口投与量の本発明の化合物（１０、３０、１００、１５０または３００ｍｇ）、ロシグリタゾン（１、３、１０または３０ｍｇ）またはピオグリタゾン（３０または１００ｍｇ）を与える。後者の２つの化合物は、非インシュリン依存性真性糖尿病のヒト患者を治療するのに使用されるインシュリン増感薬であり、本発明の化合物の効果および安全性に対するコンパレータとして使用される。この実験における化合物の投与量範囲は、最適以下の投与量および潜在的に最適以上の投与量を含むように選択される。
【０１８４】
ｏｂ／ｏｂマウスは、慢性炎症性脂肪肝になり、進行性肝硬変および肝機能不全に至る可能性がある状態である非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）の動物モデルであると見なされる。ＮＡＳＨにおいて、脂肪蓄積は、肝臓が炎症性傷害を受ける可能性を高める。患者におけるＮＡＳＨの１つの特徴的な徴候は、ウィルス感染またはアルコール濫用がない場合は、損傷肝細胞から放出される酵素、例えば、アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）およびソルビトール脱水素酵素（ＳＤＨ）の血清値の上昇である。これらの酵素は、ｏｂ／ｏｂマウスにおいて、脂肪肝および二次炎症の結果として増加する。
【０１８５】
（実施例Ｆ：糖尿病マウスにおける本発明の化合物の急性低血糖効果：実験１）
本発明の化合物は、非インシュリン依存性糖尿病の動物における急性抗高血糖症活性を示す。
【０１８６】
雄のｏｂ／ｏｂ糖尿病マウスを、それぞれ５匹の動物を含むグループに無作為に分ける。体重は、約５０〜５５ｇであり、血糖は、給餌状態で約３００ｍｇ／ｄＬである。０．５％カルボキシメチルセルロース媒体に懸濁した試験物質の単一経口投与物を胃管栄養法によって投与する。最初の投与から０、０．５、２、４、６および１８時間後に、グルコメータ試験紙およびＧｌｕｃｏｍｅｔｅｒ  Ｅｌｉｔｅ  ＸＬ装置（Ｂａｙｅｒ）を使用して、尾静脈をレーザで切り込むことによって得られた血液滴において血糖を測定する。経口媒体に対して血糖が１０％減少したものを陽性の選別結果と見なす。血糖の減少は、一般には、薬物投与の６時間後に最大になることが期待される。
【０１８７】
（実施例Ｇ：糖尿病マウスにおける本発明の化合物の急性低血糖効果：実験２）
本発明の化合物は、非インシュリン依存性糖尿病の動物における急性抗高血糖症活性を示す。
【０１８８】
雄のｏｂ／ｏｂマウス（５０〜５５グラム；血糖３００ｍｇ／ｄＬ以下）を、それぞれ５匹の動物を含むグループに分け、０．５％カルボキシメチルセルロース媒体に懸濁した試験薬（２５０ｍｇ／ｋｇ）の単一経口投与物を与える。対照グループには経口媒体のみを与える。試験薬または媒体（対照）の投与の６時間後に、血液サンプルを尾静脈から得て、糖含有量をグルコメータで測定する。
【０１８９】
（実施例Ｈ：ｄｂ／ｄｂマウスにおける本発明の化合物の抗糖尿病効果）
ｄｂ／ｄｂマウスは、過食症、肥満および糖尿病に至るレプチン信号伝達の欠陥を有する。さらに、比較的強い島を有するｏｂ／ｏｂマウスと異なり、それらのインシュリン産生膵島細胞は、慢性高血糖症を通じて破壊するため、（末梢インシュリン抵抗性に関連する）高インシュリン血症から低インシュリン血症性糖尿病に移行する。
【０１９０】
雄のｄｂ／ｄｂマウスに媒体（０．７５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、本発明の化合物（１５０ｍｇ／ｋｇ）またはピオグリタゾン（１００ｍｇ／ｋｇ）による１日１回の経口治療を施す。血清化学分析のために逆軌道洞を介して、あるいは試験紙およびグルコメータによる糖測定のために尾静脈を介して血液サンプルを採取する。この実験に使用されたピオグリタゾンの投与量は、ｄｂ／ｄｂマウスの治療に最大限の効果を有する投与量であることが文献に報告された（Shimayaら、（２０００年）、Metabolism、第４９巻：４１１〜７頁）。
【０１９１】
ｄｂ／ｄｂマウスにおける第２の実験において、本発明の化合物（１５０ｍｇ／ｋｇ）の抗糖尿病活性をロシグリタゾン（２０ｍｇ／ｋｇ）の抗糖尿病活性と比較する。８週間の治療の後に、血糖およびトリグリセリドを測定する。化合物ＢＩまたはロシグリタゾンで治療された動物は、媒体で治療された対照と比べて有意に低い。この試験に使用されたロシグリタゾン投与量は、後期ｄｂ／ｄｂマウスに対する最適投与量として公開文献に報告された（Lenhardら、（１９９９年）Diabetologia、第４２巻：５４５〜５４頁）。グループは、それぞれ６〜８匹のマウスからなる。
【０１９２】
（実施例Ｉ：ｄｂ／ｄｂマウスにおける本発明の化合物の抗糖尿病効果）
ｄｂ／ｄｂマウスは、過食症、肥満および糖尿病に至るレプチン信号伝達の欠陥を有する。さらに、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊバックグラウンドのｏｂ／ｏｂマウスと異なり、Ｃ５７ＢＬ／ＫＳバックグラウンドのｄｂ／ｄｂマウスは、それらのインシュリン産性膵島細胞が破壊されて、（末梢インシュリン抵抗性に関連する）高インシュリン血症から低インシュリン血症性糖尿病に進行する。
【０１９３】
生後約８週間の雄の肥満型（ｄｂ／ｄｂ同種接合体）Ｃ５７ＢＬ／ＫｓｏｌａマウスをＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ（メイン州Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ）から入手し、体重（５０〜５５ｇ）および血清グルコース値（給餌状態で３００ｍｇ／ｄｌ以上）がグループ間で類似するように、５〜７匹の動物を含むグループに無作為に分ける。雄の痩型（ｄｂ／＋異種接合体）マウスは、対照群としての役割を果たす。到着後、最低７日間適応させる。すべての動物を管理温度（２３℃）、相対湿度（５０±５％）および照明（７：００〜１９：００）に維持し、標準飼料（Ｆｏｒｍｕｌａｂ  Ｄｉｅｔ５００８、Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｌａｂ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、メリーランド州Ｅｌｋｒｉｄｇｅ）および水を自由に摂取できるようにする。
【０１９４】
治療群には、（１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）または本発明の化合物（１００ｍｇ／ｋｇ）の経口投与物を２週間にわたって１日１回与える。治療期間の最後に、１００μｌの静脈血を血清化学分析のためにｄｂ／ｄｂマウスの逆軌道洞からヘパリン化毛細管に抜き取る。
【０１９５】
本発明の化合物の非絶食状態の血糖ならびに血清トリグリセリドおよび遊離脂肪酸に対する影響を測定する。
【０１９６】
（実施例Ｊ：ツッカー糖尿病性脂肪過多（ＺＤＦ）ラットにおける本発明の化合物の白内障発生の減衰）
白内障は、老化および糖尿病に関連する進行性視力低下および失明の主な原因の１つであり、ツッカー糖尿病性脂肪過多（ＺＤＦ）モデルは、水晶体における生化学的変化および酸化応力を含めてヒト白内障と多くの類似点がある。しかし、これらのラットは、典型的には生後１４〜１６週間で白内障が発生する。
【０１９７】
生後１２週間の雄のＺＤＦラットおよびそれらと年齢が対応したツッカー痩型（ＺＬ）ラット（ｆａ／＋または＋／＋）をＧｅｎｅｔｉｃ  Ｍｏｄｅｌｓ，Ｉｎｃ．（インディアナ州Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ）から入手し、試験前に１週間順応させる。すべての動物を管理温度（２３℃）、相対湿度（５０±５％）および照明（７：００〜１９：００）に維持し、標準飼料（Ｆｏｒｍｕｌａｂ  Ｄｉｅｔ５００８、Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｌａｂ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、メリーランド州Ｅｌｋｒｉｄｇｅ）および水道水を随意に摂取できるようにする。媒体および１００ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物の１日１回の経口投与物を１０週間にわたって治療群に与える。体重、ならびに糖試験紙およびＧｌｕｃｏｍｅｔｅｒ  Ｅｌｉｔｅ  ＸＬ装置（Ｂａｙｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いた尾の血液の血糖の測定を慣例的に行う（１週間に１回、通常は午前１０：００付近）。治療期間の終了時に、１００μｌの静脈血を血清化学分析（Ａｎｉｌｙｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．、メリーランド州Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ）のために尾静脈からヘパリン化管に回収する（通常は午前１０：００）。血清化学（糖（ＧＬ）、トリグリセリド（ＴＧ）、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）、アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）、ソルビトール脱水素酵素（ＳＤＨ）および遊離脂肪酸（ＦＦＡ））分析をＨｉｔａｃｈｉ７１７  Ａｎａｌｙｚｅｒで実施する（Ａｎｉｌｙｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．、メリーランド州Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ）。血漿インシュリンを電子化学発光免疫検定、ＥＣＬ（Ｏｒｉｇｅｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒ，Ｉｇｅｎ，Ｉｎｃ．、メリーランド州Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ）によって測定する。動物を殺し、組織および／または器官（水晶体および肝臓）を摘出し、重量（湿重量）を測定し、生化学分析のために処理する。脂質過酸化の主要生成物であるマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）をOhkawaら、（１９７９年）、Analytical Biochem、第９５巻、３５１〜３５８頁に従って水晶体においてアッセイする。
【０１９８】
（実施例Ｋ：高脂肪給餌Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスにおける循環トリグリセリド、遊離脂肪酸、インシュリンおよびレプチンの低下）
高脂肪給餌マウスは、肥満、糖尿病、心臓血管病および他の障害の危険性を有する人および当該障害にかかっている人に見られる高トリグリセリド血症および高循環脂肪酸値ならびにインシュリンおよびレプチン抵抗に対するモデルである。生後約８週間の雄のＣ５７Ｂｌ／６Ｊマウスを、６匹の動物を含むグループに無作為に分ける。それらを管理温度（２３℃）、相対湿度（５０±５％）および照明（７：００〜１９：００）に維持し、食物および水を随意に摂取できるようにする。６週間にわたって、高脂肪食（食餌番号Ｄ１２４５１、脂肪として４５％のカロリーを含む（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ、ニュージャージ州Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ））をマウスに給餌する。６週間後に、各グループのマウスに媒体（ヒドロキシメチルセルロース）、本発明の化合物（１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇ）、Ｗｙ１４，６４３（１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇ）あるいはロシグリタゾン（１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇ）を経口胃管栄養法によってさらに４週間与えながら、高脂肪食の給餌を続ける。２週間の薬物治療の後に、血漿化学（Ａｎｉｌｙｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．、メリーランド州Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ）をアッセイする。４週間の薬物治療の後に、血漿血清インシュリンおよびレプチンを電子化学発光免疫検定（Ｏｒｉｇｅｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒ，Ｉｇｅｎ，Ｉｎｃ．、メリーランド州Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ）によって測定する。
【０１９９】
（実施例Ｌ：高脂肪給餌Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおける循環トリグリセリド、遊離脂肪酸、インシュリンおよびレプチンの低下）
高脂肪給餌ラットは、インシュリンおよびレプチン抵抗に対するモデルである。Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットは、無傷のレプチン系を有し、肝臓、脂肪組織および筋肉のような末梢組織における正常なインシュリン応答の下向き調節による高インシュリン血症によって高脂肪食に応答する。
【０２００】
生後約１７週間の雄のＳｐｒａｇｕｅ  ＤａｗｌｅｙラットをＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ（メイン州Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ）から入手し、５〜７匹の動物を含むグループに無作為に分ける。体重は、グループ間で類似している。１２時間毎の厳密な明／暗サイクルを有する（２５℃に）温度調節された施設にすべての動物を維持し、水および食物が自由に摂取できるようにする。薬物治療の前に１カ月間にわたって、ラットに高脂肪食（食餌番号Ｄ１２４５１（脂肪として４５％のカロリーを含む）、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ、ニュージャージ州Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ）を給餌する。
【０２０１】
６匹のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを含む各グループを媒体（ヒドロキシメチルセルロース）、本発明の化合物（１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇ）またはロシグリタゾン（３ｍｇ／ｋｇ）の１日１回の単一投与物で６週間治療しながら、高脂肪食の給餌を維持する。血清化学分析のために、尾静脈を介して血液サンプル（１００μｌ以下）を採取する。
【国際調査報告】
2009525982.tif 000041