(57)【要約】  結晶質アトルバスタチンナトリウム、それを含む組成物およびその生産方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶質アトルバスタチンナトリウム。
【請求項２】
２シータが約３．３６±０．２、８．３±０．２、８．８１±０．２、９．６９±０．２、１９．４８±０．２、２０．８６±０．２および２２．８８±０．２°で表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す、結晶質アトルバスタチンナトリウム。
【請求項３】
２シータが約３．３６±０．２、４．８±０．２、５．５９±０．２、７．４１±０．２、８．３±０．２、８．８１±０．２、９．６９±０．２、１０．２４±０．２、１１．１３±０．２、１１．２１±０．２、１２．２２±０．２、１２．８±０．２、１３．８５±０．２、１５．９９±０．２、１６．４０±０．２、１６．９５±０．２、１７．８２±０．２、１８．１５±０．２、１８．４６±０．２、１９．４８±０．２、２０．８６±０．２、２１．８２±０．２、２２．８８±０．２、２３．９８±０．２、２８．３４±０．２、３２．２７±０．２および３３．４０±０．２°で表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す、結晶質アトルバスタチンナトリウム。
【請求項４】
図２に示されるものと実質的に同一であるＸ線回折パターンを示す、結晶質アトルバスタチンナトリウム。
【請求項５】
少なくとも９５％の純度を有する、前記いずれかの請求項に記載の結晶質アトルバスタチンナトリウム。
【請求項６】
少なくとも９８％の純度を有する、請求項５に記載の結晶質アトルバスタチンナトリウム。
【請求項７】
少なくとも９９％の純度を有する、請求項６に記載の結晶質アトルバスタチンナトリウム。
【請求項８】
結晶質アトルバスタチンナトリウムの調製方法であって、
（ａ）非晶質アトルバスタチンナトリウムを第１の有機溶媒に添加して第１の溶液を形成する工程；
（ｂ）第２の有機溶媒を該第１の溶液に添加して第２の溶液を形成する工程；
（ｃ）アトルバスタチンナトリウムを該溶液から晶出させる工程；および
（ｄ）該結晶化したアトルバスタチンナトリウムを回収する工程
を含む、方法。
【請求項９】
前記第１の有機溶媒がアルコールである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記第１の有機溶媒がエタノールである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記第２の有機溶媒がケトンである、請求項８から１０のいずれかの項に記載の方法。
【請求項１２】
前記第２の有機溶媒がアセトンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記非晶質アトルバスタチンナトリウムが、前記第１の有機溶媒に、約４０ｇ〜１００ｇの第１の有機溶媒について約８〜１０ｇの非晶質アトルバスタチンの割合で添加される、請求項８から１２のいずれかの項に記載の方法。
【請求項１４】
前記第２の有機溶媒が、前記第１の溶液に、前記工程（ａ）で用いた約８〜１０ｇの非晶質アトルバスタチンについて約５０〜１００ｇの第２の有機溶媒の割合で添加される、請求項８から１３のいずれかの項に記載の方法。
【請求項１５】
前記第１の有機溶媒が、溶液中に少なくとも約７５％の有機溶媒を含む、請求項８から１４のいずれかの項に記載の方法。
【請求項１６】
前記結晶化したアトルバスタチンナトリウムが、濾過によって回収される、請求項８から１５のいずれかの項に記載の方法。
【請求項１７】
前記回収された結晶化したアトルバスタチンナトリウムが、乾燥される、請求項８から１６のいずれかの項に記載の方法。
【請求項１８】
前記回収された結晶化したアトルバスタチンナトリウムが、真空下で乾燥される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記工程（ａ）での使用のための非晶質アトルバスタチンナトリウムの調製のための以下の追加工程：
（ｉ）アトルバスタチンナトリウムを含む第３の溶液を調製する工程；
（ｉｉ）該第３の溶液のｐＨを酸性のｐＨに調整する工程；
（ｉｉｉ）第３の有機溶媒を添加して第４の溶液を形成する工程；
（ｉｖ）有機層を単離する工程；
（ｖ）該有機層のｐＨをアルカリ性のｐＨに調整する工程；
（ｖｉ）沈殿した非晶質アトルバスタチンナトリウムを回収する工程
を含む、請求項８から１８のいずれかの項に記載の方法。
【請求項２０】
前記第３の溶液が、約５％のアトルバスタチンナトリウムを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記第３の溶液のｐＨが、塩酸の添加によって調整される、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記塩酸が、約１５〜２０％の濃度を有する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記第３の溶液のｐＨが、約１と４との間に調整される、請求項１９から２２のいずれかの項に記載の方法。
【請求項２４】
前記第３の有機溶媒が、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６炭化水素である、請求項１９から２３のいずれかの項に記載の方法。
【請求項２５】
前記第３の有機溶媒が、ジクロロメタンである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記第３の有機溶媒が、前記第３の溶液に、前記第３の溶液中の約１０ｇのアトルバスタチンナトリウムについて約１００〜２００ｇの第３の有機溶媒の割合で添加される、請求項１９から２５のいずれかの項に記載の方法。
【請求項２７】
前記有機層のｐＨが、水酸化ナトリウム溶液の添加によって調整される、請求項１９から２６のいずれかの項に記載の方法。
【請求項２８】
前記水酸化ナトリウム溶液が、約２０〜５０％の濃度を有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記有機層のｐＨが、約９と１０との間に調整される、請求項１９から２８のいずれかの項に記載の方法。
【請求項３０】
前記沈殿した非晶質アトルバスタチンナトリウムが、濾過によって回収される、請求項１９から２９のいずれかの項に記載の方法。
【請求項３１】
前記沈殿した非晶質アトルバスタチンナトリウムが、乾燥される、請求項１９から３０のいずれかの項に記載の方法。
【請求項３２】
前記沈殿した非晶質アトルバスタチンナトリウムが、真空下で乾燥される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記沈殿した非晶質アトルバスタチンナトリウムが、図１に示されるものと実質的に同一であるＸ線回折パターンを示す、請求項１９から３２のいずれかの項に記載の方法。
【請求項３４】
前記沈殿した非晶質アトルバスタチンナトリウムが、２シータが約７．８７±０．２、１８．１８±０．２、１８．８７±０．２および２２．８８±０．２°で表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す、請求項１９から３２のいずれかの項に記載の方法。
【請求項３５】
前記沈殿した非晶質アトルバスタチンナトリウムが、２シータが約５．４５±０．２、７．８７±０．２、９．５２±０．２、１１．０２±０．２、１４．２±０．２、１６．４±０．２、１８．１８±０．２、１８．８７±０．２、１９．７６±０．２、２２．８８±０．２、３２．２７±０．２、３３．３５±０．２、３７．８６±０．２、３９．９９±０．２、４１．１３±０．２および４４．９５±０．２°で表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す、請求項１９から３２のいずれかの項に記載の方法。
【請求項３６】
非晶質アトルバスタチンナトリウム。
【請求項３７】
２シータが約７．８７±０．２、１８．１８±０．２、１８．８７±０．２および２２．８８±０．２°で表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す、非晶質アトルバスタチンナトリウム。
【請求項３８】
２シータが約５．４５±０．２、７．８７±０．２、９．５２±０．２、１１．０２±０．２、１４．２±０．２、１６．４±０．２、１８．１８±０．２、１８．８７±０．２、１９．７６±０．２、２２．８８±０．２、３２．２７±０．２、３３．３５±０．２、３７．８６±０．２、３９．９９±０．２、４１．１３±０．２および４４．９５±０．２°で表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す、非晶質アトルバスタチンナトリウム。
【請求項３９】
図１に示されるものと実質的に同一であるＸ線回折パターンを示す、非晶質アトルバスタチンナトリウム。
【請求項４０】
少なくとも９０％の純度を有する、請求項３６から３９のいずれかの項に記載の非晶質アトルバスタチンナトリウム。
【請求項４１】
少なくとも９３％の純度を有する、請求項４０に記載の非晶質アトルバスタチンナトリウム。
【請求項４２】
少なくとも９６％の純度を有する、請求項４１に記載の非晶質アトルバスタチンナトリウム。
【請求項４３】
少なくとも９８％の純度を有する、請求項４２に記載の非晶質アトルバスタチンナトリウム。
【請求項４４】
請求項１９から３２のいずれかの項に記載の方法によって生産される、非晶質アトルバスタチンナトリウム。
【請求項４５】
請求項８から３５のいずれかの項に記載の方法によって生産される、結晶質アトルバスタチンナトリウム。
【請求項４６】
請求項１から７および４５のいずれかの項に記載の結晶質アトルバスタチンナトリウムまたは請求項３６から４４のいずれかの項に記載の非晶質アトルバスタチンナトリウムを含む、薬学的組成物。
【請求項４７】
脂質調節剤の投与によって予防、改善または除去される疾患を治療するための組成物であって、請求項１から７および４５のいずれかの項に記載の結晶質アトルバスタチンナトリウムまたは請求項３６から４４のいずれかの項に記載の非晶質アトルバスタチンナトリウムを含む、組成物。
【請求項４８】
前記疾患が、高脂血症、原発性高脂血症、異型接合体家族性高脂血症、腎性高脂血症、混合性高脂血症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、冠状動脈性心疾患、脳卒中および虚血性脳血管疾患から選択される、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
脂質調節剤の投与によって予防、改善または除去される疾患を治療する方法であって、患者に、治療的有効量の請求項１から７および４５のいずれかの項に記載の結晶質アトルバスタチンナトリウム、請求項３６から４４のいずれかの項に記載の非晶質アトルバスタチンナトリウム、または請求項４６に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項５０】
前記疾患が、高脂血症、原発性高脂血症、異型接合体家族性高脂血症、腎性高脂血症、混合性高脂血症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、冠状動脈性心疾患、脳卒中および虚血性脳血管疾患から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
形態Ｉとして定義された、請求項１から７または４５のいずれかの項に記載の結晶質アトルバスタチンナトリウム。
【請求項５２】
形態Ｉとして定義された、請求項３６から４４のいずれかの項に記載の非晶質アトルバスタチンナトリウム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結晶質アトルバスタチンナトリウム、それを含む組成物およびその形成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
脳血管疾患は、しばしば、ヒトの健康に対する最大の脅威の１つであると考えられる。ある調査によれば、中国では毎年３００万人より多くの人がこの疾患で死亡し、この疾患はすべての死亡の５０％を占める。生存者の７５％は、彼らの作業能力を種々の程度に失い、そして４％はひどく影響を受ける。さらに、３０歳以上の成人の８０％は、その形態の１つ（例えば、高脂血症、高血圧症、冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）、および脳卒中）の脳血管疾患を有し得る。
【０００３】
アテローム性動脈硬化症は、虚血性脳血管疾患（ＩＣＶＤ）の病理学的基礎である。中枢脳に関連する冠状動脈性心疾患および脳血管疾患による死亡率は最近増加している。したがって、アテローム性動脈硬化症に対する治療の研究はますます重要になっている。
【０００４】
アテローム性動脈硬化症は、動脈内皮での血液成分の堆積作用、平滑筋細胞および膠原繊維の過形成である。動脈壁の内皮および平滑筋への種々の形態の傷害に対する過度の炎症性−線維増殖性応答から生じる病変は、大きい弾力性がある動脈（例えば、大動脈およびその第１分枝）ならびに中程度の筋動脈（例えば、脳動脈、冠状動脈、腎動脈および四肢の動脈の動脈枝）に影響を及ぼす。病変は、通常、容易に損傷を受ける管内皮枝の開口部で見出される。病変はプラーク状に分布し、そして管をより硬く狭くし、または室をブロックし、次いで組織および器官で血液の不在を生じる。したがって、最も起こり得る影響は、心筋梗塞および脳梗塞である。アテローム性動脈硬化症の原因は、この疾患に関与する多くの複雑な因子のため、完全には理解されていない。一般に、２つの主な因子の型があり、第１は、年齢、性および家系遺伝因子などの体質的因子であり、そして第２は、高脂血症、高血圧症、過度の喫煙、糖尿病および過度の肥満などの獲得因子である。これらのすべては、その集団的多因子性作用によってアテローム性動脈硬化症に影響を及ぼし、そして増大させる。
【０００５】
数種類の抗アテローム性動脈硬化症薬物、例えば、脂質調節剤、抗酸化剤、脂肪酸希釈剤および動脈内皮保護剤がある。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターは脂質調節剤であり、そしてスタチンファミリーの薬物、例えば、メバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチンおよびアトルバスタチンが挙げられ、これらは利用可能な最良のコレステロール低減スタチン医薬であると考えられる。すべてが、原発性高脂血症、異型接合体家族性高脂血症、高リポタンパク質（ＩＩＩ）、糖尿病および腎性高脂血症のような疾患を治療するための第一選択薬である。多数の科学者がこれらの種類の医薬を研究し、そして多くの技術的方法をすでに報告している。例えば、中国特許出願９９８１０７６．０に開示されるように、高純度のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターを得る能力は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターを分離するための「色スペクトルの置換」に依存する。
【０００６】
この方法により、高収率、低コストおよび生態学的バランスに対する最小の影響を有する、高純度のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターが得られるが、クロマトグラフィーのカラムを利用すると同時に「色スペクトルの置換」技術を適用する。この原理は、従来の層分析であり、これは常に、実行に長時間かかり、それを操作するために専門研究者の技術を必要とする。さらに、大規模な自動化生産で行うことは困難である。
【０００７】
したがって、この方法は、少量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターを実験室規模のみで精製するために用いられる。これは、クロマトグラフィーのカラムの再生が困難であるため、アトルバスタチンを精製するためには用いられない。アトルバスタチンは、スタチンファミリーの新世代の抗高脂血症剤であり、特に、通常の高脂血症、または増大した血液コレステロールから主に生じる混合性高脂血症に対して用いられる。これは、特に他の医薬に無応答性の患者に有用である。
【０００８】
スタチンファミリー医薬のいくつかは、他の抗高脂血症薬物と一緒に用いられる場合に良好な有効性を有すると考えられる。しかし、アトルバスタチンは単独で投与される場合に十分な有効性を有することが示された。したがって、アトルバスタチンの売上高は劇的に増大しているため、現在市場で最もよく売れているスタチンファミリー医薬である。
【０００９】
中国特許出願番号第０２８１５０７０．８号は、結晶質アトルバスタチンカルシウムの生産方法を開示している。それは、［Ｒ−（Ｒ＜＊＞，Ｒ＜＊＞）］−２−（４−フルオロフェニル）−ベータ，デルタ−ジヒドロキシ−５−（ｌ−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩の２つの結晶質形態であるＶＩおよびＶＩＩを開示している。この方法によれば、９つの工程が、形態ＶＩを単離するために必要とされ、そして５つの工程が、形態ＶＩＩを単離するために必要とされる。生産された結晶質アトルバスタチンカルシウムはＨＰＬＣによって９９．０％より高い純度である。しかし、複雑な精製プロセスのため、用いられる方法は非常に高価である。この方法はまた、精製剤としてニトリルの使用を必要とし、これは環境に有害であるのみでなく関与する作業者にも有害である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、本発明の目的はこれらの問題を軽減することを探求することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明のさらなる目的は、種々の多形形態の結晶質アトルバスタチンナトリウムおよびその調製のためのプロセスを提供することである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の第１の局面によれば、結晶質アトルバスタチンナトリウムが提供される。
【００１３】
本発明のさらなる局面によれば、２シータが約３．３６±０．２、８．３±０．２、８．８１±０．２、９．６９±０．２、１９．４８±０．２、２０．８６±０．２および２２．８８±０．２°で表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す結晶質アトルバスタチンナトリウムが提供される。
【００１４】
本発明の別の局面によれば、２シータが約３．３６±０．２、４．８±０．２、５．５９±０．２、７．４１±０．２、８．３±０．２、８．８１±０．２、９．６９±０．２、１０．２４±０．２、１１．１３±０．２、１１．２１±０．２、１２．２２±０．２、１２．８±０．２、１３．８５±０．２、１５．９９±０．２、１６．４０±０．２、１６．９５±０．２、１７．８２±０．２、１８．１５±０．２、１８．４６±０．２、１９．４８±０．２、２０．８６±０．２、２１．８２±０．２、２２．８８±０．２、２３．９８±０．２、２８．３４±０．２、３２．２７±０．２および３３．４０±０．２°で表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す結晶質アトルバスタチンナトリウムが提供される。
【００１５】
また、本発明によって、図２に示されるものと実質的に同一であるＸ線回折パターンを示す結晶質アトルバスタチンナトリウムが提供される。
【００１６】
本発明のさらなる局面によれば、結晶質アトルバスタチンナトリウムの調製方法が提供され、該方法は、
（ａ）非晶質アトルバスタチンナトリウムを第１の有機溶媒に添加して第１の溶液を形成する工程；
（ｂ）第２の有機溶媒を該第１の溶液に添加して第２の溶液を形成する工程；
（ｃ）アトルバスタチンナトリウムを該溶液から晶出させる工程；および
（ｄ）該結晶化したアトルバスタチンナトリウムを回収する工程
を含む。
【００１７】
好ましくは、第１の有機溶媒はアルコールであり、より好ましくは直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ６アルコールであり、さらに好ましくはエタノールである。
【００１８】
好ましい実施態様では、第２の有機溶媒はケトンであり、より好ましくはアセトンである。
【００１９】
好ましくは、非晶質アトルバスタチンナトリウムは、第１の有機溶媒に、約４０ｇ〜１００ｇの第１の有機溶媒について約８〜１０ｇの非晶質アトルバスタチンの割合で添加される。
【００２０】
好ましくは、第２の有機溶媒は、第１の溶液に、工程（ａ）で用いた約８〜１０ｇの非晶質アトルバスタチンについて約５０〜１００ｇの第２の有機溶媒の割合で添加される。
【００２１】
第１の有機溶媒は、好ましくは溶液中に少なくとも約７５％の有機溶媒を含む。好ましくは、結晶化したアトルバスタチンナトリウムは、濾過によって回収される。回収された結晶化したアトルバスタチンナトリウムは、乾燥されることが好ましく、より好ましくは真空下で乾燥される。
【００２２】
本発明のさらなる実施態様では、この方法は、工程（ａ）での使用のための非晶質アトルバスタチンナトリウムの調製のための以下の追加工程を含む：
（ｉ）アトルバスタチンナトリウムを含む第３の溶液を調製する工程；
（ｉｉ）該第３の溶液のｐＨを酸性のｐＨに調整する工程；
（ｉｉｉ）第３の有機溶媒を添加して第４の溶液を形成する工程；
（ｉｖ）有機層を単離する工程；
（ｖ）該有機層のｐＨをアルカリ性のｐＨに調整する工程；
（ｖｉ）沈殿した非晶質アトルバスタチンナトリウムを回収する工程。
【００２３】
好ましくは、第３の溶液は、約５％のアトルバスタチンナトリウムを含む。
【００２４】
好ましくは、第３の溶液のｐＨは、塩酸の添加によって調整され、好ましくは約１５〜３０％、より好ましくは約１５〜２０％の濃度を有する塩酸の添加によって調整される。好ましい実施態様では、第３の溶液のｐＨは、約１と４との間に調整される。
【００２５】
好ましくは、第３の有機溶媒は、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６炭化水素であり、より好ましくはジクロロメタンである。
【００２６】
第３の有機溶媒は、第３の溶液に、第３の溶液中の約１０ｇのアトルバスタチンナトリウムについて約１００〜２００ｇの第３の有機溶媒の割合で添加される。
【００２７】
好ましくは、有機層のｐＨは、水酸化ナトリウム溶液の添加によって調整され、好ましくは約２０〜５０％の濃度を有する水酸化ナトリウム溶液の添加によって調整される。好ましい実施態様では、有機層のｐＨは、約９と１０との間に調整される。
【００２８】
好ましくは、沈殿した非晶質アトルバスタチンナトリウムは、濾過によって回収される。
【００２９】
好ましくは、沈殿した非晶質アトルバスタチンナトリウムは、乾燥され、より好ましくは真空下で乾燥される。
【００３０】
好ましい実施態様によれば、沈殿した非晶質アトルバスタチンナトリウムは、図１に示されるものと実質的に同一であるＸ線回折パターンを示す。
【００３１】
別の実施態様によれば、沈殿した非晶質アトルバスタチンナトリウムは、好ましくは２シータが約７．８７±０．２、１８．１８±０．２、１８．８７±０．２および２２．８８±０．２°で表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す。
【００３２】
さらなる実施態様によれば、沈殿した非晶質アトルバスタチンナトリウムは、好ましくは２シータが約５．４５±０．２、７．８７±０．２、９．５２±０．２、１１．０２±０．２、１４．２±０．２、１６．４±０．２、１８．１８±０．２、１８．８７±０．２、１９．７６±０．２、２２．８８±０．２、３２．２７±０．２、３３．３５±０．２、３７．８６±０．２、３９．９９±０．２、４１．１３±０．２および４４．９５±０．２°で表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す。
【００３３】
本発明のさらなる局面は、非晶質アトルバスタチンナトリウムに関する。
【００３４】
本発明の別の局面によれば、２シータが約７．８７±０．２、１８．１８±０．２、１８．８７±０．２および２２．８８±０．２°で表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す非晶質アトルバスタチンナトリウムが提供される。
【００３５】
本発明のさらなる局面によれば、２シータが約５．４５±０．２、７．８７±０．２、９．５２±０．２、１１．０２±０．２、１４．２±０．２、１６．４±０．２、１８．１８±０．２、１８．８７±０．２、１９．７６±０．２、２２．８８±０．２、３２．２７±０．２、３３．３５±０．２、３７．８６±０．２、３９．９９±０．２、４１．１３±０．２および４４．９５±０．２°で表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す非晶質アトルバスタチンナトリウムが提供される。
【００３６】
また、本発明によって、図１に示されるものと実質的に同一であるＸ線回折パターンを示す非晶質アトルバスタチンナトリウムが提供される。
【００３７】
さらに、本発明によって、本明細書に記載の任意の方法によって生産される非晶質アトルバスタチンナトリウムが提供される。
【００３８】
本発明はまた、本明細書に記載の任意の方法によって生産される結晶質アトルバスタチンナトリウムに関する。
【００３９】
好ましくは、結晶質アトルバスタチンナトリウムは、少なくとも９５％の純度を有し、より好ましくは少なくとも９８％、さらに好ましくは少なくとも９９％の純度を有する。
【００４０】
好ましくは、非晶質アトルバスタチンナトリウムは、少なくとも９０％の純度を有し、より好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９６％、なお好ましくは少なくとも９８％の純度を有する。
【００４１】
したがって、本発明は、新規な結晶質形態のアトルバスタチンナトリウム、新規な非晶質形態のアトルバスタチンナトリウムおよびそれらの調製のためのプロセスを記載する。
【００４２】
本明細書で開示された結晶質形態のアトルバスタチンナトリウムと非晶質形態のアトルバスタチンナトリウムとの両方とも、脂質調節剤の投与によって予防、改善または除去される種々の疾患の治療に有用であり得ることが予測される。このような疾患の例としては、高脂血症、原発性高脂血症、異型接合体家族性高脂血症、腎性高脂血症、混合性高脂血症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、冠状動脈性心疾患、脳卒中および虚血性脳血管疾患が挙げられる。
【００４３】
したがって、本発明の別の局面によれば、本明細書に記載のような結晶質アトルバスタチンナトリウムまたは非晶質アトルバスタチンナトリウムを含む薬学的組成物が提供される。
【００４４】
本発明のさらなる局面によれば、脂質調節剤の投与によって予防、改善または除去される疾患を治療するための組成物が提供され、該組成物は、本明細書に記載のような結晶質アトルバスタチンナトリウムまたは非晶質アトルバスタチンナトリウムを含む。
【００４５】
好ましくは、疾患は、高脂血症、原発性高脂血症、異型接合体家族性高脂血症、腎性高脂血症、混合性高脂血症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、冠状動脈性心疾患、脳卒中および虚血性脳血管疾患から選択される。
【００４６】
また、本発明によって、脂質調節剤の投与によって予防、改善または除去される疾患を治療する方法が提供され、該方法は、患者に、本明細書に記載のような、治療的有効量の結晶質アトルバスタチンナトリウム、非晶質アトルバスタチンナトリウム、または薬学的組成物を投与する工程を含む。
【００４７】
好ましくは、疾患は、高脂血症、原発性高脂血症、異型接合体家族性高脂血症、腎性高脂血症、混合性高脂血症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、冠状動脈性心疾患、脳卒中および虚血性脳血管疾患から選択される。
【００４８】
治療的有効量は、本明細書で記載した疾患を予防し、改善しまたは除去することが可能である量を意味する。
【００４９】
結晶質アトルバスタチンナトリウムまたは非晶質アトルバスタチンナトリウムは、そのための担体、希釈剤または賦形剤と混合され得、これらはすべて、当該技術分野で周知である。例えば、適切な担体としては、丸剤、粉剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤、軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射溶液剤および滅菌包装粉剤が挙げられ得る。
【００５０】
本発明のさらなる局面によれば、高純度の結晶質形態のアトルバスタチンナトリウムを調製するためのプロセスが提供され、該方法は、以下の工程を含む：
（ａ）非晶質アトルバスタチンナトリウムの調製：アトルバスタチンナトリウム溶液から始め、ｐＨを酸性溶液で約１〜４に調整し、有機溶媒で抽出し、有機層中のｐＨを約９〜１０に調整し、そして沈殿物を濾過によって回収する。真空下での乾燥後、非晶質アトルバスタチンナトリウムを得る。
（ｂ）結晶質アトルバスタチンナトリウムの調製：得られた非晶質アトルバスタチンナトリウムを水性アルコール溶媒に溶解し、アセトンを添加し、アトルバスタチンナトリウムを低温で晶出させる。結晶質材料を濾過によって回収し、次いで真空下で乾燥する。
【００５１】
好ましくは、用いられる酸性溶液は、約１５％〜３０％の範囲の濃度を有する塩酸である。好ましくは、用いられる塩基性溶液は、約２０％〜５０％の範囲の濃度を有する水酸化ナトリウム溶液である。好ましい実施態様では、用いられる有機溶媒は、ジクロロメタンであり、これは、溶液中で、アトルバスタチンナトリウムの量に対して約１０〜２０：１の質量比である。用いられる水性アルコール溶媒は、好ましくはエタノールであり、用いられるエタノールの量は、好ましくは溶液中で、アトルバスタチンナトリウムの量に対して約４〜１０：１の質量比である。用いられるケトン溶媒は、好ましくはアセトンであり、用いられるアセトンの量は、好ましくは溶液中で、アトルバスタチンナトリウムの量に対して約５〜１０：１の質量比である。
【００５２】
したがって、本発明は、高純度の結晶質形態のアトルバスタチンナトリウムを提供する。アトルバスタチンカルシウムを調製するための通常の操作は、通常、アトルバスタチンナトリウムが単離されることなく中間体としてのみ働く溶液中での、ナトリウムのカルシウムとの置換を含む。したがって、単離されたカルシウム塩の質は、純度の点で満足ではない。本発明は、高純度の結晶質アトルバスタチンナトリウムを調製するための結晶化プロセスを提供し、これは、薬学的成分として用いられ得るか、あるいは高純度のアトルバスタチンカルシウムに変換され得る。
【実施例】
【００５３】
本発明の実施例を、ここで、添付の図面を参照して説明する。
【００５４】
結晶化
実施例１
１０ｇのアトルバスタチンナトリウムを含む溶液（２００ｇ）を５００ｍｌの三首フラスコに添加した。ｐＨを１に調整し、ジクロロメタン（１００ｇ）を添加し、次いで有機層のｐＨを、２０％水酸化ナトリウム溶液で９に調整した。沈殿物を濾過によって回収し、次いで真空下で乾燥した。図１に示すＸ線粉末回折パターンを有する非晶質アトルバスタチンナトリウム（形態Ｉと呼ぶ）（８．６ｇ）をこのようにして得た。
【００５５】
非晶質アトルバスタチンナトリウム（８．６ｇ）を８０％エタノール溶液（４０ｇ）に溶解した。次いでアセトン（５０ｇ）を添加した。アトルバスタチンナトリウムは冷却の際に晶出した。結晶質アトルバスタチンナトリウムを濾過によって回収し、そして真空下で乾燥した（７．８ｇ）。高純度の結晶質アトルバスタチンナトリウム（形態Ｉと呼ぶ）を得、これは９９．３％のアッセイ純度であり、そして結晶形態は図２に示すＸＲＤスペクトルを有した。
【００５６】
実施例２
１０ｇのアトルバスタチンナトリウムを含む溶液（２００ｇ）を５００ｍｌの三首フラスコに添加した。ｐＨを１に調整し、ジクロロメタン（１００ｇ）を添加し、次いで有機層のｐＨを、２０％水酸化ナトリウム溶液で９に調整した。沈殿物を濾過によって回収し、次いで真空下で乾燥した。図１に示すＸ線粉末回折パターンを有する非晶質アトルバスタチンナトリウム（形態Ｉと呼ぶ）（８．６ｇ）をこのようにして得た。
【００５７】
非晶質アトルバスタチンナトリウム（８．６ｇ）を９８％エタノール溶液（１００ｇ）に溶解した。次いでアセトン（１００ｇ）を添加した。アトルバスタチンナトリウムは冷却の際に晶出した。結晶質アトルバスタチンナトリウムを濾過によって回収し、そして真空下で乾燥した（７．８ｇ）。高純度の結晶質アトルバスタチンナトリウム（形態Ｉと呼ぶ）を得、これは９９．６％のアッセイ純度であり、そして結晶形態は図２に示すＸＲＤスペクトルを有した。
【００５８】
実施例３
１５〜２０％の濃度を有する塩酸を、アトルバスタチンナトリウムを含む溶液に添加し、そしてｐＨを１〜４に調整した。ジクロロメタンをこの溶液に添加し、そして有機層を２０〜５０％水酸化ナトリウム溶液と混合し、ｐＨを９〜１０にした。一般に、用いた水酸化ナトリウムの量は、用いたアトルバスタチンナトリウムの量の１０〜２０倍の割合であった。次いで、沈殿物を濾過によって回収し、そして真空下で乾燥した。図１に示すＸＲＤスペクトルを有する非晶質アトルバスタチンナトリウム（形態Ｉと呼ぶ）をこのようにして得た。
【００５９】
非晶質アトルバスタチンナトリウムを、用いたアトルバスタチンナトリウムの量の約４〜１０倍の割合でエタノール溶液に溶解した。アセトンを、用いたアトルバスタチンナトリウムの量の約５〜１０倍の割合でこの溶液に添加した。アトルバスタチンナトリウムを低温で晶出させ、濾過によって回収し、次いで真空下で乾燥した。図２に示すＸＲＤスペクトルを有する高純度の結晶質アトルバスタチンナトリウム（形態Ｉと呼ぶ）を得た。
【００６０】
実施例４
１０ｇのアトルバスタチンナトリウムを含む溶液（２００ｇ）を５００ｍｌの三首フラスコに添加した。ｐＨを１に調整し、ジクロロメタン（１００ｇ）を添加し、次いで有機層のｐＨを、２０％水酸化ナトリウム溶液で９に調整した。沈殿物を濾過によって回収し、次いで真空下で乾燥した。図１に示すＸ線粉末回折パターンを有する非晶質アトルバスタチンナトリウム（形態Ｉと呼ぶ）（８．６ｇ）をこのようにして得た。
【００６１】
非晶質アトルバスタチンナトリウム（８．６ｇ）を９５％エタノール溶液（１００ｇ）に溶解した。次いでアセトン（１００ｇ）を添加した。アトルバスタチンナトリウムは冷却の際に晶出した。結晶質アトルバスタチンナトリウムを濾過によって回収し、そして真空下で乾燥した（７．２ｇ）。高純度の結晶質アトルバスタチンナトリウム（形態Ｉと呼ぶ）を得、これは９９．６％のアッセイ純度であり、そして結晶形態は図２に示すＸＲＤスペクトルを有した。
【００６２】
上記方法によって生産されたアトルバスタチンナトリウム塩は以下の構造を有していた：
【００６３】
【化１】
2009542578.tif 000002
【００６４】
【表１】
2009542578.tif 000003
【００６５】
【表２】
2009542578.tif 000004
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】非晶質アトルバスタチンナトリウムについての粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】本発明の結晶質アトルバスタチンナトリウムについての粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１】
2009542578.tif 000005
【図２】
2009542578.tif 000006
【手続補正書】
【提出日】平成21年2月25日(2009.2.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶質アトルバスタチンナトリウム。
【請求項２】
２シータが約３．３６±０．２、８．３±０．２、８．８１±０．２、９．６９±０．２、１９．４８±０．２、２０．８６±０．２および２２．８８±０．２°で表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す、結晶質アトルバスタチンナトリウム。
【請求項３】
２シータが約３．３６±０．２、４．８±０．２、５．５９±０．２、７．４１±０．２、８．３±０．２、８．８１±０．２、９．６９±０．２、１０．２４±０．２、１１．１３±０．２、１１．２１±０．２、１２．２２±０．２、１２．８±０．２、１３．８５±０．２、１５．９９±０．２、１６．４０±０．２、１６．９５±０．２、１７．８２±０．２、１８．１５±０．２、１８．４６±０．２、１９．４８±０．２、２０．８６±０．２、２１．８２±０．２、２２．８８±０．２、２３．９８±０．２、２８．３４±０．２、３２．２７±０．２および３３．４０±０．２°で表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す、結晶質アトルバスタチンナトリウム。
【請求項４】
図２に示されるものと実質的に同一であるＸ線回折パターンを示す、結晶質アトルバスタチンナトリウム。
【請求項５】
少なくとも９５％の純度を有する、前記いずれかの請求項に記載の結晶質アトルバスタチンナトリウム。
【請求項６】
少なくとも９８％の純度を有する、請求項５に記載の結晶質アトルバスタチンナトリウム。
【請求項７】
少なくとも９９％の純度を有する、請求項６に記載の結晶質アトルバスタチンナトリウム。
【請求項８】
結晶質アトルバスタチンナトリウムの調製方法であって、
（ａ）非晶質アトルバスタチンナトリウムを第１の有機溶媒に添加して第１の溶液を形成する工程；
（ｂ）第２の有機溶媒を該第１の溶液に添加して第２の溶液を形成する工程；
（ｃ）アトルバスタチンナトリウムを該溶液から晶出させる工程；および
（ｄ）該結晶化したアトルバスタチンナトリウムを回収する工程
を含む、方法。
【請求項９】
前記第１の有機溶媒がアルコールである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記第１の有機溶媒がエタノールである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記第２の有機溶媒がケトンである、請求項８から１０のいずれかの項に記載の方法。
【請求項１２】
前記第２の有機溶媒がアセトンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記非晶質アトルバスタチンナトリウムが、前記第１の有機溶媒に、約４０ｇ〜１００ｇの第１の有機溶媒について約８〜１０ｇの非晶質アトルバスタチンの割合で添加される、請求項８から１２のいずれかの項に記載の方法。
【請求項１４】
前記第２の有機溶媒が、前記第１の溶液に、前記工程（ａ）で用いた約８〜１０ｇの非晶質アトルバスタチンについて約５０〜１００ｇの第２の有機溶媒の割合で添加される、請求項８から１３のいずれかの項に記載の方法。
【請求項１５】
前記第１の有機溶媒が、溶液中に少なくとも約７５％の有機溶媒を含む、請求項８から１４のいずれかの項に記載の方法。
【請求項１６】
前記結晶化したアトルバスタチンナトリウムが、濾過によって回収される、請求項８から１５のいずれかの項に記載の方法。
【請求項１７】
前記回収された結晶化したアトルバスタチンナトリウムが、乾燥される、請求項８から１６のいずれかの項に記載の方法。
【請求項１８】
前記回収された結晶化したアトルバスタチンナトリウムが、真空下で乾燥される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記工程（ａ）での使用のための非晶質アトルバスタチンナトリウムの調製のための以下の追加工程：
（ｉ）アトルバスタチンナトリウムを含む第３の溶液を調製する工程；
（ｉｉ）該第３の溶液のｐＨを酸性のｐＨに調整する工程；
（ｉｉｉ）第３の有機溶媒を添加して第４の溶液を形成する工程；
（ｉｖ）有機層を単離する工程；
（ｖ）該有機層のｐＨをアルカリ性のｐＨに調整する工程；
（ｖｉ）沈殿した非晶質アトルバスタチンナトリウムを回収する工程
を含む、請求項８から１８のいずれかの項に記載の方法。
【請求項２０】
前記第３の溶液が、約５％のアトルバスタチンナトリウムを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記第３の溶液のｐＨが、塩酸の添加によって調整される、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記塩酸が、約１５〜２０％の濃度を有する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記第３の溶液のｐＨが、約１と４との間に調整される、請求項１９から２２のいずれかの項に記載の方法。
【請求項２４】
前記第３の有機溶媒が、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６炭化水素である、請求項１９から２３のいずれかの項に記載の方法。
【請求項２５】
前記第３の有機溶媒が、ジクロロメタンである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記第３の有機溶媒が、前記第３の溶液に、前記第３の溶液中の約１０ｇのアトルバスタチンナトリウムについて約１００〜２００ｇの第３の有機溶媒の割合で添加される、請求項１９から２５のいずれかの項に記載の方法。
【請求項２７】
前記有機層のｐＨが、水酸化ナトリウム溶液の添加によって調整される、請求項１９から２６のいずれかの項に記載の方法。
【請求項２８】
前記水酸化ナトリウム溶液が、約２０〜５０％の濃度を有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記有機層のｐＨが、約９と１０との間に調整される、請求項１９から２８のいずれかの項に記載の方法。
【請求項３０】
前記沈殿した非晶質アトルバスタチンナトリウムが、濾過によって回収される、請求項１９から２９のいずれかの項に記載の方法。
【請求項３１】
前記沈殿した非晶質アトルバスタチンナトリウムが、乾燥される、請求項１９から３０のいずれかの項に記載の方法。
【請求項３２】
前記沈殿した非晶質アトルバスタチンナトリウムが、真空下で乾燥される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記沈殿した非晶質アトルバスタチンナトリウムが、図１に示されるものと実質的に同一であるＸ線回折パターンを示す、請求項１９から３２のいずれかの項に記載の方法。
【請求項３４】
前記沈殿した非晶質アトルバスタチンナトリウムが、２シータが約７．８７±０．２、１８．１８±０．２、１８．８７±０．２および２２．８８±０．２°で表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す、請求項１９から３２のいずれかの項に記載の方法。
【請求項３５】
前記沈殿した非晶質アトルバスタチンナトリウムが、２シータが約５．４５±０．２、７．８７±０．２、９．５２±０．２、１１．０２±０．２、１４．２±０．２、１６．４±０．２、１８．１８±０．２、１８．８７±０．２、１９．７６±０．２、２２．８８±０．２、３２．２７±０．２、３３．３５±０．２、３７．８６±０．２、３９．９９±０．２、４１．１３±０．２および４４．９５±０．２°で表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す、請求項１９から３２のいずれかの項に記載の方法。
【請求項３６】
請求項８から３５のいずれかの項に記載の方法によって生産される、結晶質アトルバスタチンナトリウム。
【請求項３７】
請求項１から７および３６のいずれかの項に記載の結晶質アトルバスタチンナトリウムを含む、薬学的組成物。
【請求項３８】
脂質調節剤の投与によって予防、改善または除去される疾患を治療するための組成物であって、請求項１から７および３６のいずれかの項に記載の結晶質アトルバスタチンナトリウムを含む、組成物。
【請求項３９】
前記疾患が、高脂血症、原発性高脂血症、異型接合体家族性高脂血症、腎性高脂血症、混合性高脂血症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、冠状動脈性心疾患、脳卒中および虚血性脳血管疾患から選択される、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
脂質調節剤の投与によって予防、改善または除去される疾患を治療する方法であって、患者に、治療的有効量の請求項１から７および３６のいずれかの項に記載の結晶質アトルバスタチンナトリウム、または請求項３７に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項４１】
前記疾患が、高脂血症、原発性高脂血症、異型接合体家族性高脂血症、腎性高脂血症、混合性高脂血症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、冠状動脈性心疾患、脳卒中および虚血性脳血管疾患から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
形態Ｉとして定義された、請求項１から７または３６のいずれかの項に記載の結晶質アトルバスタチンナトリウム。
【国際調査報告】
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