(57)【要約】式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩（ここで、式中のＲ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書中で規定されるとおりである）または薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、開示される。また、本明細書中において、上記化合物を含む薬学的組成物も、開示される。さらに、本明細書中において、咳、疼痛、不安、ぜんそく、うつ、アルコール乱用、尿失禁および過活動膀胱を処置する際の、この化合物の使用も、開示されている。2009513664.tif 000121
2009513664.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009513664.tif 000117
で表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、
Ｒ１は、Ｒ４−アリール、Ｒ４−アリールアルキル、Ｒ４−ヘテロアリール、Ｒ４−ヘテロアリールアルキル、Ｒ４−シクロアルキル、Ｒ４−シクロアルキルアルキル、Ｒ４−ヘテロシクロアルキルもしくはＲ４−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｒ５−アリール、Ｒ５−アリールアルキル、Ｒ５−ヘテロアリール、Ｒ５−ヘテロアリールアルキル、Ｒ５−シクロアルキル、Ｒ５−シクロアルキルアルキル、Ｒ５−ヘテロシクロアルキルもしくはＲ５−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ３は、Ｒ６−アルキル、Ｒ６−アリール、Ｒ６−ヘテロアリール、Ｒ６−シクロアルキルもしくはＲ６−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘは、結合、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−アルキレンもしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−であり；
ｎは、０、１、２、３、４、５もしくは６であり；ｍは、０、１、２、３、４、５もしくは６であり；但し、ｍとｎとの和が、０、１、２、３、４、５もしくは６であり；
各Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ１０）２および−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０）２からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＣＮ、シアノアルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｎ（Ｒ１０）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０）２および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；；
ｐは、０、１、２、３、４、５もしくは６であり；
Ｒ７は、Ｈもしくはアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−およびアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−からなる群より独立して選択され；そして、
Ｒ１０は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択される、化合物。
【請求項２】
Ｒ１がＲ４−フェニルであり、そしてＲ２がＲ５−フェニルであり、ここで、Ｒ４およびＲ５が、Ｈ、ハロおよびアルキルからなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＲ４−フェニルであり、ここで、Ｒ４が１つのハロ原子であり、そしてＲ２がＲ５−フェニルであり、ここで、Ｒ５が１つのハロ原子である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４およびＲ５が塩素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、結合、−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、Ｒ７がＨであり、そしてｎが、０もしくは１である）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−（ここで、Ｒ７がＨである）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが結合である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、Ｒ６−アリール、Ｒ６−ヘテロアリールもしくはＲ６−ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、Ｒ６−フェニル、Ｒ６−ピリジル、Ｒ６−ピリミジル、Ｒ６−イミダゾリル、Ｒ６−ベンズイミダゾリル、Ｒ６−ピペリジニルもしくはＲ６−モルホリニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が、Ｈ、ハロ、アルキル、ＯＨおよび−ＯＣＨ３からなる群より選択される１つの置換基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
【化２】
2009513664.tif 000118
【化３】
2009513664.tif 000119
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式
【化４】
2009513664.tif 000120
を有する化合物。
【請求項１２】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物；抗ヒスタミン薬、５−リポキシゲナーゼインヒビター、ロイコトリエンインヒビター、Ｈ３インヒビター、β−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、マスト細胞安定薬、鎮咳薬、去痰薬、ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３タキキニンレセプターアンタゴニスト、ＧＡＢＡＢアゴニスト、ムスカリン性アンタゴニスト、抗コリン作用剤、ならびに鎮痙薬からなる群より選択される治療上有効な量の１種以上のさらなる薬剤；および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
咳、疼痛、不安、ぜんそく、うつ、アルコール乱用、尿失禁もしくは過活動膀胱を処置するための方法であって、該方法は、有効量の請求項１に記載の化合物をこのような処置の必要な哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１５】
咳を処置するための請求項１４に記載の方法であって、該方法は、有効量の請求項１に記載の化合物をこのような処置の必要な哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１６】
咳を処置するための方法であって、該方法は、請求項１に記載の化合物と、咳、アレルギーもしくはぜんそくの症状を処置するための、抗ヒスタミン薬、５−リポキシゲナーゼインヒビター、ロイコトリエンインヒビター、Ｈ３インヒビター、β−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、マスト細胞安定薬、鎮咳薬、去痰薬、ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３タキキニンレセプターアンタゴニストならびにＧＡＢＡＢアゴニストからなる群より選択される１〜３種のさらなる薬剤との組み合わせの有効量をこのような処置の必要な哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１７】
尿失禁もしくは過活動膀胱を処置するための請求項１４に記載の方法であって、該方法は、有効量の請求項１に記載の化合物をこのような処置の必要な哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１８】
尿失禁もしくは過活動膀胱を処置するための方法であって、該方法は、請求項１に記載の化合物と、尿失禁もしくは過活動膀胱を処置するための、ムスカリン性アンタゴニスト、抗コリン作用剤および鎮痙薬からなる群より選択される薬剤との組み合わせの有効量をこのような処置の必要な哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物が、ダリフェナシン、トルテロジン、ソリフェナシン、トロスピウム、デュロキセチン、テミベリン、オキシブチニンもしくはヒヨスチアミンと組み合わせて投与される、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、咳、疼痛、不安、ぜんそく、アルコール乱用、うつ、尿失禁もしくは過活動膀胱を処置する際に有用であるノシセプチンレセプターアゴニストである、３−一置換トロパン誘導体に関連している。この化合物を含む薬学的組成物、ならびに特許請求されている化合物と、咳、アレルギーもしくはぜんそくの症状を処置するための他の薬剤との組み合わせを含む薬学的組成物も開示されている。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
ノシセプチンは、オピオイド様レセプターであるＮＯＰ（以前は、ＯＲＬ−１と呼ばれていた）の強力な内因性アゴニストとして最近同定された１７アミノ酸の神経ペプチドである。ＮＯＰレセプターは、オピオイドレセプターと全体的に４７％相同であり、そして膜貫通ドメインにおいて６４％同一であるＧタンパク質結合レセプターである。この相同性にもかかわらず、古典的なオピオイドリガンドは、このレセプターに対して大変低い親和性を有する。ＮＯＰレセプターの活性化は、アデニリルシクラーゼ活性の阻害およびニューロンのＫ＋およびＣａ＋２の伝導の調節を引き起こす。これはオピオイドペプチドと構造的に関連するが、オピオイドレセプターを活性化させない。
【０００３】
ノシセプチンとそのレセプターは、中枢神経系の全体にわたって広範囲に発現される。したがって、ノシセプチンは、幅広い範囲の生理学的機能および行動機能に関係しているようである。文献中の報告は、その役割と咳（例えば、非特許文献１を参照されたい）、ならびに疼痛、摂食、運動活動、アルコール乱用、尿失禁、不安、ストレス、心臓血管機能、睡眠障害、パーキンソン病およびアルツハイマー病とを結び付けている。
【０００４】
３−置換８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタンは、特許文献１（Ｂ１）、特許文献２、特許文献３および特許文献４中に開示され；３−置換８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタン−３−オールは、特許文献５（Ｂ２）に開示された。
【特許文献１】米国特許第６，２６２，０６６号明細書
【特許文献２】国際公開第９５／０４７４２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９７／４８３９７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９８／２５９２４号パンフレット
【特許文献５】米国特許第６，７２７，２５４号明細書
【非特許文献１】ＭｃＬｅｏｄら、Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （２００２）、１５、２１３−２１６
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明の化合物は、式Ｉ
【０００６】
【化５】
2009513664.tif 000003
で表される化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで、
Ｒ１は、Ｒ４−アリール、Ｒ４−アリールアルキル、Ｒ４−ヘテロアリール、Ｒ４−ヘテロアリールアルキル、Ｒ４−シクロアルキル、Ｒ４−シクロアルキルアルキル、Ｒ４−ヘテロシクロアルキルもしくはＲ４−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｒ５−アリール、Ｒ５−アリールアルキル、Ｒ５−ヘテロアリール、Ｒ５−ヘテロアリールアルキル、Ｒ５−シクロアルキル、Ｒ５−シクロアルキルアルキル、Ｒ５−ヘテロシクロアルキルもしくはＲ５−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ３は、Ｒ６−アルキル、Ｒ６−アリール、Ｒ６−ヘテロアリール、Ｒ６−シクロアルキルもしくはＲ６−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘは、結合、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−アルキレンもしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−であり；
ｎは、０、１、２、３、４、５もしくは６であり；ｍは、０、１、２、３、４、５もしくは６であり；但し、ｍとｎとの和が、０、１、２、３、４、５もしくは６であり；
各Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ１０）２および−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０）２からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＣＮ、シアノアルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｎ（Ｒ１０）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０）２および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；；
ｐは、０、１、２、３、４、５もしくは６であり；
Ｒ７は、Ｈもしくはアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−およびアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−からなる群より独立して選択され；そして、
Ｒ１０は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択される。
【０００７】
別の局面において、本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物に関連している。
【０００８】
本発明の化合物は、ＮＯＰレセプターのアゴニストであるので、別の局面においては、本発明は、疼痛、不安、せき、ぜんそく、アルコール乱用、うつ、尿失禁もしくは過活動膀胱を処置する方法に関連しており、この方法は、有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を、このような処置の必要な哺乳動物に投与する工程を包含している。
【０００９】
別の局面において、本発明は、咳を処置する方法に関連しており、この方法は、（ａ）少なくとも１種の式Ｉの化合物と；（ｂ）咳、アレルギーもしくはぜんそくの症状を処置するための、抗ヒスタミン薬、５−リポキシゲナーゼインヒビター、ロイコトリエンインヒビター、Ｈ３インヒビター、β−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、マスト細胞安定薬、鎮咳薬、去痰薬、ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３タキキニンレセプターアンタゴニストならびにＧＡＢＡＢアゴニストからなる群より選択される１種以上のさらなる薬剤との組み合わせの有効量をこのような処置の必要な哺乳動物に投与する工程を包含している。
【００１０】
なお別の局面において、本発明は、少なくとも１種の式Ｉの化合物と、抗ヒスタミン薬、５−リポキシゲナーゼインヒビター、ロイコトリエンインヒビター、Ｈ３インヒビター、β−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、マスト細胞安定薬、鎮咳薬、去痰薬、ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３タキキニンレセプターアンタゴニストならびにＧＡＢＡＢアゴニストからなる群より選択される１種以上のさらなる薬剤とを含む薬学的組成物に関連している。
【００１１】
別の局面において、本発明は、尿失禁（ＵＩ）もしくは過活動膀胱を処置する方法に関連しており、この方法は、（ａ）少なくとも１種の式Ｉの化合物と、（ｂ）ＵＩもしくは過活動膀胱を処置するのに有用な１種以上の薬剤との組み合わせの有効量を、このような処置の必要な哺乳動物に投与する工程を包含している。
【００１２】
なお別の局面において、本発明は、少なくとも１種の式Ｉの化合物と、ＵＩもしくは過活動膀胱を処置するのに有用な１種以上の薬剤とを含む薬学的組成物に関連している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（発明の詳細な説明）
上記の式Ｉに関して、本発明の好ましい化合物は、Ｒ１がＲ４−フェニルであり、そしてＲ２がＲ５−フェニルであり、ここで、Ｒ４およびＲ５が、Ｈ、ハロおよびアルキルからなる群より独立して選択される化合物である。さらに好ましくは、Ｒ１がＲ４−フェニルであり、ここで、Ｒ４が１つのハロ原子であり、そしてＲ２がＲ５−フェニルであり、ここで、Ｒ５がＨまたは１つのハロ原子である。Ｒ４およびＲ５にとって好ましいハロ原子は、塩素である。Ｒ４およびＲ５置換基は、好ましくは、フェニル環中の２位にある。
【００１４】
Ｘは、好ましくは、結合、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、Ｒ７はＨであり、ｍは０であり、そしてｎは０もしくは１である）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−（ここで、Ｒ７はＨである）である。さらに好ましくは、Ｘは結合である。
【００１５】
Ｒ３は、好ましくは、Ｒ６−アリール、Ｒ６−ヘテロアリールもしくはＲ６−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリールは好ましくはフェニルであり、ヘテロアリールは好ましくはピリジル、ピリミジル、イミダゾリルもしくはベンズイミダゾリルであり、そしてヘテロシクロアルキルは好ましくはピペリジニルもしくはモルホリニルである。好ましいＲ６置換基は、Ｈ、ハロ、アルキル、ＯＨ、−ＯＣＨ３（すなわち、ｎが０もしくは１であり、そしてＲ８がＨである−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ８）、ヒドロキシアルキル（すなわち、ｎが１〜６であり、そしてＲ８がＨである−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ８）、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキル（例えば、ピペリジニルメチル）である。さらに好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、アルキル、ＯＨおよび−ＯＣＨ３から選択される１つの置換基である。
【００１６】
本発明の好ましい化合物は、以下の実施例１、２、８、１２、１３、１４、１６、１９、２０、２１、２３、２８、２９および６２に記載される化合物である。
【００１７】
式Ｉの化合物の好ましい適用は、咳の処置である。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り以下に定義されたとおりに使用される：
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す；
アルキル（例えば、アリールアルキルのアルキル部分）は、直鎖状および分枝状の炭素鎖を表し、これは１〜６個の炭素原子を有する；
アルキレンは、二価の直鎖状もしくは分枝上のアルキル鎖（例えば、エチレン（−ＣＨ２−）２、またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−））を表す；
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子（好ましくは約５〜約１０個の炭素原子）を含む非芳香族の単環式もしくは多環式の環系を表す。好ましいシクロアルキル環は約３〜約７個の環原子を含む。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例として、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００１９】
アリール（アリールアルキルのアリール部分を含む）は、６〜１５個の炭素原子を含み、そして少なくとも１つの芳香族環（例えば、アリールは、フェニル環もしくはナフチル環）を含む炭素環式基を表し、ここで、炭素環式基の全ての利用可能かつ置換可能な炭素原子は、結合が可能な点であることが意図される；
ヘテロアリールは、Ｏ、ＳもしくはＮより独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子（このヘテロ原子は、炭素環式環の構造に割り込む）を有し、そして芳香族の特徴を提供するのに充分な数の非局在化π電子を有する、５個もしくは６個の原子の環式芳香族基または９〜１０個の原子の二環式基を表し、但し、この環は、隣接する酸素原子および／もしくは硫黄原子を含まない。窒素原子は、Ｎ−酸化物を形成し得る。全ての位置異性体（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）が企図される。典型的な６員のヘテロアリール環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびそれらのＮ−酸化物である。典型的な５員のヘテロアリール基は、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルである。二環式基は、典型的には、上記に挙げたヘテロアリール基から誘導したベンゾ縮合した環系（例えば、ベンゾイミダゾリル、キノリル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルおよびインドリル）である。ヘテロアリール環は、１〜３個のＲ４、Ｒ５もしくはＲ６基によって置換され得、ここで、このヘテロアリール基中の任意の利用可能な置換可能かつ炭素原子もしくは窒素原子は、必要に応じてかつ独立して置換され得る；
ヘテロシクロアルキルは、３〜１５個の炭素原子、好ましくは４〜６個の炭素原子を含む飽和した炭素環式環を表し、ここで、炭素環式環は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−もしくは−ＮＨ−から選択される１〜３個のヘテロ原子によって割り込まれ；例としては、２−もしくは３−テトラヒドロフラニル、２−もしくは３−テトラヒドロチエニル、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−もしくは３−ピロリジニル、２−もしくは３−ピペリジニル（ｐｙｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、２−もしくは４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３，５−トリチアニル、硫化ペンタメチレン、ペルヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、酸化トリメチレン、アゼチジニル、１−アザシクロヘプタニル、１，３−ジチアニル、１，３，５−トリオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−チオキサニル、および１，３，５−ヘキサヒドロトリアジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル環は、１〜３個のＲ４、Ｒ５もしくはＲ６基によって置換され得、ここで、このヘテロシクロアルキル基中の任意の利用可能かつ置換可能な炭素原子もしくは窒素原子は、必要に応じてかつ独立して置換され得る。
【００２０】
請求項１は、不安定であることが当業者にとって公知である化合物を含まない。
【００２１】
本発明の化合物は、精製された形態であってもよいし、もしくは単離された形態であってもよい。化合物の「精製された」、「精製された形態」、もしくは「単離され、そして精製された形態」という用語は、合成プロセスもしくは天然資源またはこれらの組み合わせから単離された後の上記化合物の物理的状態をいう。ゆえに、化合物の「精製された」、「精製された形態」、もしくは「精製され、そして単離された形態」という用語は、本明細書中に記載のもしくは当業者には周知の精製プロセスから得られた後の、本明細書中に記載のもしくは当業者には周知の標準的な分析技術によって性質決定されるために充分な純度を有する、上記化合物の物理的状態をいう。
【００２２】
本明細書中の本文、スキーム、実施例および表中の原子価が満たされていない任意の炭素およびヘテロ原子は、原子価を満たすために十分な数の水素原子を有するとみなされることもまた注意されるべきである。
【００２３】
化合物中の官能基が「保護された」と称された場合、これは、この化合物が反応に供される場合に、保護された位置における望ましくない副反応を防ぐためにこの基が修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、ならびに標準的な教科書（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）を参照することによって認められる。
【００２４】
任意の構成要素中もしくは式Ｉ中で、１つより多くの何らかの可変物（例えば、Ｒ４など）が存在する場合、それぞれの存在箇所におけるその定義は、他の全ての存在箇所におけるその定義とは独立する。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の成分の特定の量での組み合わせから直接的にもしくは間接的に生じた任意の生成物を包含することが意図される。
【００２６】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた本明細書中で企図される。プロドラッグに関する議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ内に提供されている。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換されて式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を生成する化合物（例えば、薬物の前駆物質）を意味する。この変換は、種々のメカニズムによって（例えば、代謝プロセスもしくは化学的プロセスによって、例えば、血液中の加水分解をとおして）起こり得る。プロドラッグの使用に関する議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４のＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」によって、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（編）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７内に提供されている。
【００２７】
例えば、式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物が、カルボン酸官能基を有する場合、プロドラッグは、酸の基の水素原子を、基（例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、ピロリジノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルもしくはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなど）で置き換えることによって形成されるエステルを含み得る。
【００２８】
同様に、式Ｉの化合物が、アルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、基（例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルもしくはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、天然のＬ−アミノ酸より独立して選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２もしくはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を取り除くことで生じるラジカル）など）で置き換えることによって形成され得る。
【００２９】
式Ｉの化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子を、基（例えば、Ｒ’’およびＲ’’’がそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、あるいはＲ’’−カルボニルが天然α−アミノアシルもしくは天然α−アミノアシルである、Ｒ’’−カルボニル、Ｒ’’Ｏ−カルボニル、ＮＲ’’Ｒ’’’−カルボニル、Ｙ１がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはベンジルである−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１、Ｙ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３、Ｙ４がＨもしくはメチルであり、そしてＹ５がモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５など）で置き換えることによって形成され得る。
【００３０】
式Ｉの化合物は、塩を形成し得、この塩もまた本発明の範囲内にある。他に示されない限り、本明細書中の式Ｉの化合物への言及は、その塩への言及を含むと理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用される場合、無機酸および／もしくは有機酸を使って形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／もしくは有機塩基を使って形成される塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンもしくはイミダゾールだが、これらに限定されない）、および酸性部分（例えば、カルボン酸だが、これに限定されない）の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用される場合、用語「塩」に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学上受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。例えば、媒質中（例えば、塩を沈殿させる媒質中もしくはその後凍結乾燥を行う水性媒質中）で式Ｉの化合物とある量（例えば、等量）の酸もしくは塩基とを反応させることにより、式Ｉの化合物の塩が形成され得る。
【００３１】
典型的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知）などが挙げられる。さらに、塩基性の薬学的化合物から一般的に薬学的に有用な塩を形成するために適切であると考えられる酸は、例えばＰ．Ｓｔａｈｌら、  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）  Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）  １−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウェブサイトにて）中で議論されている。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【００３２】
典型的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）との塩などが挙げられる。塩基性の窒素含有基は、薬剤（例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、メチル、エチルおよびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリルおよびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）など）によって、四級化され得る。
【００３３】
このような酸性塩および塩基性塩は全て、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図されており、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のためには、対応する化合物の遊離した形態と等価であるとみなされる。
【００３４】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルは、以下の基を含む：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル（ここで、エステルグループのカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖状もしくは分枝状のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルもしくはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、必要に応じて（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシまたはアミノで）置換されたフェニル）から選択される；（２）スルホネートエステル（例えば、アルキルスルホニルもしくはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル））；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルもしくはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）モノ−、ジ−もしくはトリリン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、あるいは２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。
【００３５】
本発明の一種以上の化合物は、溶媒和物の形態で存在し得るか、または必要に応じて溶媒和物に変換され得る。「溶媒和物」は、一つ以上の溶媒分子をもつ本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な程度のイオン結合および水素結合を含む共有結合を含む。特定の実例中では、例えば一つ以上の溶媒分子が結晶性の固体の結晶格子内に組み込まれている場合、溶媒和物は単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物と単離可能な溶媒和物との両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００３６】
溶媒和物の調製は、一般的に公知である。例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３（３）、６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中のならびに水からの抗真菌性のフルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）、記事１２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定的なプロセスは、本発明の化合物を望ましい量の望ましい溶媒（有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物）に、周囲温度より高い温度で溶解し、そしてこの溶液を、結晶を形成するために十分な速度で冷却し、この結晶が、次いで、標準的な方法によって単離されることを含む。分析技術（例えば、Ｉ．Ｒ．分光学）は、溶媒和物（もしくは水和物）としての結晶中のその溶媒（もしくは水）の存在を示す。
【００３７】
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性体の形態で（例えば、アミドもしくはイミノエーテルとして）存在し得る。このような互変異性の形態は全て、本明細書中で、本発明の一部として企図される。
【００３８】
本化合物（この化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの塩、溶媒和物、およびエステルを含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、エナンチオマー形態（不斉炭素が存在しなくてさえも存在し得る）、回転異性体の形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマーの形態を含む種々の置換基上の不斉炭素ゆえに存在し得るもの）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）と同様に、本発明の範囲内であることが企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まなくてもよいし、あるいは例えばラセミ体として、または他の全ての異性体と、もしくは他の選択された異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されているＳ配置もしくはＲ配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
【００３９】
式Ｉの化合物の多形形態ならびに、式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることが意図される。
【００４０】
本発明の化合物は、公知の方法によって、当該分野において公知の出発物質もしくは当該分野において公知の方法によって調製された出発物質から調製され得る。スキーム１は、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１およびＲ２が上記のとおりであり、Ｘが結合であり、そしてＲ３ａが、環炭素を介してトロパン環と結合しているＲ６−フェニル、もしくはＲ６−ヘテロアリール（例えば、Ｒ６−（２−ピリミジル）もしくはＲ６−ピリジルである）を調製するための典型的な反応スキームを示す。
【００４１】
【化６】
2009513664.tif 000004
スキームＩ中の式Ｉの化合物（ここで、Ｒ３ａはピリジニルである）は、ＰｔＯ２のような薬剤を使用した水素添加によって対応するピペリジニル化合物に変換され得る。
【００４２】
スキーム２は、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１およびＲ２は、上記のとおりであり、Ｘが結合であり、そしてＲ３ｂは、環窒素を介してトロパン環と結合しているＲ６−ヘテロアリールもしくはＲ６−ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｒ６−（ピラゾロ−１−イル）もしくはＲ６−ピペリジニル）である）を調製するための典型的な反応スキームを示す。式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１およびＲ２は、上記のとおりであり、Ｘは、−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ｎ−であり（ここで、Ｒ７はＨであり、ｎは０である）、そしてＲ３ｃは、例えば、Ｒ６−ピリジルもしくはＲ６−ピリミジルであり、ここで、このピリジルもしくはピリミジル環は、環炭素原子を介して結合している）を調製するために、メシラート中間体もまた使用される。また、トロパンアルコール中間体は、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ３ｄがＲ６−フェニルであるか、もしくはＲ３ｅがＲ６−ピリミジルである化合物に変換され得；アミノ−トロパン中間体は、−Ｘ−Ｒ３が−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ３である化合物に変換され得、これは、還元されて、対応する−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ３化合物を生じ得る。
【００４３】
【化７】
2009513664.tif 000005
スキーム３は、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記のとおりであり、そしてＸは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である）を調製するための典型的な反応スキームを示し、この化合物は、Ｘが−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−である化合物に還元され得る。
【００４４】
【化８】
2009513664.tif 000006
スキーム４は、式Ｉの化合物（Ｒ１およびＲ２は、上記のとおりであり、Ｘが結合であり、そしてＲ３はベンズイミダゾリルである）を調製するための反応スキームを示す。
【００４５】
【化９】
2009513664.tif 000007
上記の手順において使用される出発物質は、市販で入手可能であるか、もしくはこの出発物質を作るための手順は当該分野において公知である。
【００４６】
以下の溶媒および試薬は、示される略語によって本明細書中で呼ばれる：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；メタノール（ＭｅＯＨ）；Ｎ，Ｎ−ジシクロ−ヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）；  ジクロロエタン（ＤＣＥ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）；トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）；ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）；１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）；４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）；ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）；メタンスルホニル（ｍｅｓｙｌ、Ｍｓ）；ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）。室温は、ｒｔとして省略される。
【実施例】
【００４７】
（実施例１）
【００４８】
【化１０】
2009513664.tif 000008
工程１：
【００４９】
【化１１】
2009513664.tif 000009
ＮａＢＨ４（１．５ｇ、３９．８２ｍｍｏｌ）を、２，２’−ジクロロベンゾフェノン１（５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中の溶液に、室温で加えた。室温で２時間攪拌した後、この混合物を、Ｈ２Ｏでクエンチングし、１Ｎ  ＨＣｌで中和させ、その後、ＭｅＯＨをエバポレートした。残渣を、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、所望の化合物２（５ｇ）を白色固体として得、これを精製せずに、次の工程で使用した。
【００５０】
【化１１】
2009513664.tif 000010
工程２：
【００５１】
【化１３】
2009513664.tif 000011
ＣＨ２Ｃｌ２中のステップ１の生成物（２０．３６ｇ、８０．４７ｍｍｏｌ）のを、ＳＯＢｒ２（３０．１１ｇ、１４４．８５ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。室温で一晩攪拌した後、この混合物を、氷とＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチングし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して所望の化合物３（２３．６ｇ）を得た。
【００５２】
【化１４】
2009513664.tif 000012
工程３：
【００５３】
【化１５】
2009513664.tif 000013
トロピノン（１０ｇ、７１．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２００ｍｌ）中の溶液を、α−クロロエチルクロロホルメート（１５．４ｇ、１０８ｍｍｏｌ）に０℃で一滴ずつ加えた。その後、この混合物を還流で２時間加熱した。溶媒をエバポレートして、茶色の残渣を得た。この残渣をＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中に溶解し、そして還流で２時間加熱した。ＭｅＯＨをエバポレートして、固体を得、これをＥｔＯＡｃ中で攪拌し、ろ過し、そしてエーテルで洗浄して、所望の化合物４（７ｇ）を得た。粗製の生成物を、これ以上精製せずに次の工程で使用した。
【００５４】
【化１６】
2009513664.tif 000014
工程４：
【００５５】
【化１７】
2009513664.tif 000015
４（２６ｇ、１６１ｍｍｏｌ）、３（５３ｇ、１６８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１０ｇ、７９６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（４１０ｍｌ）中の混合物を、８０℃で加熱した。反応の進行を１Ｈ  ＮＭＲ分析によってモニタリングした。８７時間後に、約７９％の変換を観察した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ろ過し、そして濃縮した。残渣をＳｉＯ２のクロマトグラフィー（４〜７％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の化合物５を得た。
【００５６】
【化１８】
2009513664.tif 000016
工程５：
【００５７】
【化１９】
2009513664.tif 000017
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３２ｇ）を、５（３００ｇ）とトシルメチルイソシアニド（２１１ｇ）との無水１，２−ジメトキシエタン（３．５ｌ）および無水ＥｔＯＨ（２４０ｍｌ）中の攪拌溶液にＮ２下で−４０℃でゆっくり加えた。この混合物を室温までゆっくり温め、そして室温で一晩攪拌した。この混合物をろ過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液中のほとんどの溶媒を真空中で（浴温度＜４０℃）エバポレートして、懸濁液を得、これをろ過し、そしてエーテルで洗浄して、６（１５８ｇ）を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７１（Ｃ２１Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｈ＋）。
【００５８】
工程６
【００５９】
【化２０】
2009513664.tif 000018
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（２．２７ｍｌ、１６．１５ｍｍｏｌ）およびｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、６．４６ｍｌ、１６．１５ｍｍｏｌ）からＬＤＡを新たに生成した。このＬＤＡ溶液を、−４０℃で、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の６の溶液で１滴ずつ処理し、２時間攪拌し、そして２−クロロ−ピリミジン（１．８５ｇ、１６．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温までゆっくり温め、室温で一晩攪拌し、水でクエンチングし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィー（１：４  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、７（３ｇ）を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４９（Ｃ２５Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４．  Ｈ＋）。
【００６０】
工程７：
７（２００ｍｇ）と濃ＨＣｌ（２ｍｌ）との混合物を、封をしたチューブ内で１００℃で３日間加熱し、０℃まで冷却し、ＮａＯＨ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィー（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題の化合物（１１０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２４（Ｃ２４Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３．Ｈ＋）。
【００６１】
（実施例２および３）
【００６２】
【化２１】
2009513664.tif 000019
工程１：
【００６３】
【化２２】
2009513664.tif 000020
６（２０ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中の攪拌溶液に、ＮａＨＭＤＳ／ＴＨＦ（４０．４ｍｌ、２Ｍ）を、−７８℃でＮ２下で一滴ずつ加えた。この溶液を、−７８℃で約１時間攪拌し、その後、ＴＨＦ中の２−ブロモピリジン（１７ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。この温度でさらに１時間攪拌した後、この反応フラスコを、ＣＨ３ＣＮ／ドライアイス浴に移した。この反応混合物を室温までゆっくり温め、室温で一晩攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で−７８℃でクエンチングし、室温まで温め、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして乾燥状態までエバポレートした。この残渣をエーテルで数回洗浄して、所望の化合物８（１９．１ｇ）を得、これをこれ以上精製せずに、次の工程で使用した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４４８（Ｃ２６Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３．Ｈ＋）。
【００６４】
工程２：
８（５ｇ）、ＮａＯＨ（２０ｇ）およびエチレングリコール（４０ｍｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で２００℃で、２〜３日間攪拌しそして加熱をした。この反応が完了した後、この混合物を室温まで冷却し、そして１Ｎ  ＨＣｌ溶液に溶解した。この懸濁液を、塩基性条件下でＣＨ２Ｃｌ２で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして乾燥状態までエバポレートした。残渣を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、実施例２（約４．３ｇ）（ＬＣ／ＥＳＩ−  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２３（Ｃ２５Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２．Ｈ＋））および実施例３（ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４２３  （Ｃ２５Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２．Ｈ＋）を得た。
【００６５】
（実施例４および５）
【００６６】
【化２３】
2009513664.tif 000021
工程１：
【００６７】
【化２４】
2009513664.tif 000022
実施例２の工程１に記載されている手順にしたがい、６、ＮａＨＭＤＳおよび２−ブロモ−３−メチルピリジンを使用して、化合物９を調製した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６２  （Ｃ２７Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３．Ｈ＋）。
【００６８】
工程２：
９（１．９２ｇ、４．１５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の攪拌溶液に、１Ｍ  ＬｉＡＬＨ４／ＴＨＦ溶液（４．５７ｍｌ、４．５７ｍｍｏｌ）を、室温でＮ２下で一滴ずつ加えた。この混合物を５０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却した後、以下の溶液を連続的に加えた：１９０μｌの水、５７０μｌの１５％  ＮａＯＨおよび１９０μｌの水。この混合物を攪拌し、ろ過し、そして乾燥状態までエバポレートした。残渣を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、実施例４（約３７０ｍｇ）（ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４３７（Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２．Ｈ＋）および実施例５（ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４３７  （Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２．Ｈ＋）を得た。
【００６９】
（実施例６および７）
【００７０】
【化２５】
2009513664.tif 000023
工程１：
【００７１】
【化２６】
2009513664.tif 000024
実施例２の工程１に記載されている手順にしたがい、６、ＮａＨＭＤＳおよび２，５−ジブロモピリジンを使用して、化合物１０を調製した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ＝５２８  （Ｃ２６Ｈ２２ＢｒＣｌ２Ｎ３．Ｈ＋）。
【００７２】
工程２：
１０（２１０ｍｇ）および濃ＨＣｌ（１．５ｍｌ）の混合物を、封をしたチューブ内で１００℃で３日間加熱し、室温まで冷却し、ＮａＯＨ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィー（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、実施例６（ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０３  （Ｃ２５Ｈ２３ＢｒＣｌ２Ｎ２．Ｈ＋）および実施例７（ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５０３（Ｃ２５Ｈ２３ＢｒＣｌ２Ｎ２．Ｈ＋）を得た。
【００７３】
（実施例８）
【００７４】
【化２７】
2009513664.tif 000025
工程１：
【００７５】
【化２８】
2009513664.tif 000026
実施例２の工程１に記載されている手順にしたがい、６、ＮａＨＭＤＳおよび２−ブロモ−６−メトキシピリジンを使用して、化合物１１を調製した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４７８  （Ｃ２７Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ．Ｈ＋）。
【００７６】
工程２：
１１（２１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の攪拌溶液に、１Ｍ  ＬｉＡＬＨ４／ＴＨＦ溶液（１３２μｌ、０．１３２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で０℃で一滴ずつ加えた。この混合物を、６０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、以下の溶液を連続的に加えた：２μｌの水、６μｌの１５％  ＮａＯＨおよび２μｌの水。この混合物を攪拌し、ろ過し、そして乾燥状態までエバポレートした。残渣を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィー（０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題の化合物（５ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４５３  （Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ．Ｈ＋）。
【００７７】
（実施例９）
【００７８】
【化２９】
2009513664.tif 000027
工程１：
【００７９】
【化３０】
2009513664.tif 000028
６（３７１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の攪拌溶液に、ＮａＨＭＤ／ＴＨＦ（７５０μｌ、２Ｍ）を、−７８℃でＮ２下で、一滴ずつ加えた。この溶液を−７８℃で０．５時間攪拌し、その後、ＴＨＦ中の２，６−ジフルオロピリジンを１滴ずつ加えた。この温度で少なくとも６時間攪拌した後、この反応混合物を室温までゆっくり温め、そして週末にわたって攪拌した。この混合物を、−７８℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチングし、室温まで温め、そしてＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）とに分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして乾燥状態までエバポレートした。残渣を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィーによって精製して、１２（１９４ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４６６  （Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２ＦＮ３．Ｈ＋）。
【００８０】
工程２：
１２（６９．５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の攪拌溶液に、１Ｍ  ＬｉＡＨ４／ＴＨＦ溶液（１４９μｌ、０．１４９ｍｍｏｌ）を、室温でＮ２下で、一滴ずつ加えた。この混合物を、室温で一晩攪拌した。以下の溶液を、連続的に加えた：５μｌの水、１５μｌの１５％  ＮａＯＨおよび５μｌの水。この混合物を攪拌し、ろ過し、そして乾燥状態までエバポレートした。残渣を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題の化合物（１４ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４４１  （Ｃ２５Ｈ２３Ｃｌ２ＦＮ２．Ｈ＋）。
【００８１】
（実施例１０および１１）
【００８２】
【化３１】
2009513664.tif 000029
工程１：
【００８３】
【化３２】
2009513664.tif 000030
６（３３３６ｍｇ、９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の攪拌溶液に、ＮａＨＭＤＳ／ＴＨＦ（６７５０μｌ、２Ｍ、１３．５ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＮ２下で、一滴ずつ加えた。この溶液を、−７８℃で約０．５時間攪拌し、その後、ＴＨＦ中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン（５０００ｍｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。この温度で少なくとも８時間攪拌した後、この反応混合物を室温までゆっくり温め、そして一晩攪拌した。この混合物を−７８℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチングし、室温まで温め、そしてＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとに分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして乾燥状態までエバポレートした。残渣を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、１３（１６５０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４６６  （Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２ＦＮ３，Ｈ＋）。
【００８４】
工程２：
封をしたチューブ内の１３（６７ｍｇ）、ＮａＯＨ（４００ｍｇ）およびエチレングリコール（４ｍｌ）の混合物を、攪拌し、そして１５０℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃに加えた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして乾燥状態までエバポレートした。残渣を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、実施例１０（約２ｍｇ）（ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４４１  （Ｃ２５Ｈ２３Ｃｌ２ＦＮ２．Ｈ＋）および実施例１１（５ｍｇ）（ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４３９  （Ｃ２５Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ．Ｈ＋）を得た。
【００８５】
（実施例１２）
【００８６】
【化３３】
2009513664.tif 000031
工程１：
【００８７】
【化３４】
2009513664.tif 000032
２−ブロモ−３−メチルピリジン（１１１４μｌ、１０ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１７８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（４５ｍｇ）のＣＣｌ４中の混合物を、３時間還流した。室温まで冷却した後、懸濁液をろ過した。残渣を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の化合物（６００ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２５０、２５２および２５４  （Ｃ６Ｈ５Ｂｒ２Ｎ．Ｈ＋）
工程２：
【００８８】
【化３５】
2009513664.tif 000033
工程１からの生成物（５９５ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、ピペリジン（２０５ｍｇ、２．４、ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９７９ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、氷−水でクエンチングし、その後、エーテルで分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィー（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の化合物（約４５０ｍｇ）を得た。Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２、ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２５５および２５７  （Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２．Ｈ＋）。
【００８９】
工程３：
【００９０】
【化３６】
2009513664.tif 000034
実施例２の工程１に記載されている手順にしたがい、６、ＮａＨＭＤＳおよび工程２の生成物を使用して、化合物１４を調製した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４５  （Ｃ３２Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ４．Ｈ＋）。
【００９１】
工程４：
実施例９の工程２に記載されている手順にしたがい、１４およびＬｉＡｌＨ４を使用して、表題の化合物を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５２０  （Ｃ３１Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ３．Ｈ＋）。
【００９２】
（実施例１３）
【００９３】
【化３７】
2009513664.tif 000035
工程１：
【００９４】
【化３８】
2009513664.tif 000036
６（５８０ｍｇ）とフルオロベンゼン（約１．５ｍｌ）との混合物に、フルオロベンゼン（約２．５ｍｌ）中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（５８０ｍｇ）をＮ２下で加えた。この混合物を１０分間攪拌し、その後、マイクロウェーブ内で１００℃で１８分間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチングし、そしてＥｔＯＡｃで分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残渣をエーテルで洗浄して、１５（約４５０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４４７  （Ｃ２７Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２）。
【００９５】
工程２：
１５（３１０ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の攪拌溶液に、１Ｍ  ＬｉＡＬＨ４／ＴＨＦ溶液（６９３μｌ、０．６９３ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で一滴ずつ加えた。この混合物を、６０℃まで温め、そして一晩攪拌した。以下の溶液を連続的に加えた：５０μｌの水、１５０μｌの１５％  ＮａＯＨおよび５０μｌの水。この混合物を攪拌し、ろ過し、そして乾燥状態までエバポレートした。残渣を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィー（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題の化合物（約８０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−  ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４２２  （Ｃ２６Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ．Ｈ＋）。
【００９６】
（実施例１４）
【００９７】
【化３９】
2009513664.tif 000037
工程１：
【００９８】
【化４０】
2009513664.tif 000038
実施例１の工程４に記載されている手順にしたがって、４、１−クロロ−２−（クロロフェニルメチル）ベンゼンおよびＫ２ＣＯ３を使用して、化合物１６を調製した。
【００９９】
【化４１】
2009513664.tif 000039
工程２：
【０１００】
【化４２】
2009513664.tif 000040
実施例１の工程５の手順にしたがって、１６、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびトシルメチルイソシアニドを使用して、化合物１７を調製した。
【０１０１】
【化４３】
2009513664.tif 000041
工程３：
【０１０２】
【化４４】
2009513664.tif 000042
実施例２の工程１の手順にしたがって、１７、ＮａＨＭＤＳおよび２−ブロモピリジンを使用して、化合物１８を調製した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４１４  （Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＮ３．Ｈ＋）。
【０１０３】
工程４：
１８と濃ＨＣｌと共に、実施例６の工程２の手順を使用して、表題の化合物を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３８９。（Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ２．Ｈ＋）。
【０１０４】
（実施例１５）
【０１０５】
【化４５】
2009513664.tif 000043
工程１：
【０１０６】
【化４６】
2009513664.tif 000044
実施例１の工程５の手順にしたがって、無水１，２−ジメトキシエタンおよび無水ＥｔＯＨ中の１９、トシルメチルイソシアニドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用して、化合物２０を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３３９  （Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ２．Ｈ＋）。
【０１０７】
工程２：
【０１０８】
【化４７】
2009513664.tif 000045
実施例２の工程１の手順にしたがって、ＴＨＦ中の２０、ＮａＨＭＤＳおよび２−ブロモピリジンを使用して、化合物２１を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４１６  （Ｃ２６Ｈ２３Ｆ２Ｎ３．Ｈ＋）。
【０１０９】
工程３：
実施例２の工程２の手順を、エチレングリコール中の２１およびＮａＯＨと共に使用して、表題の化合物を調製した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３９１  （Ｃ２５Ｈ２４Ｆ２Ｎ２．Ｈ＋）。
【０１１０】
（実施例１６）
【０１１１】
【化４８】
2009513664.tif 000046
工程１：
【０１１２】
【化４９】
2009513664.tif 000047
６（２ｇ）の溶液を、ＤＩＢＡＬ／トルエン（７．５ｍｌ、１．５Ｍ）に０℃で加えた。この混合物を室温までゆっくり温め、その後、５０℃で３時間攪拌し、０℃でＭｅＯＨおよびＨ２Ｏでクエンチングし、ろ過し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィー（５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２２を得た。
【０１１３】
【化５０】
2009513664.tif 000048
工程２：
２２（４１０ｍｇ）のＥｔＯＨ中の溶液に、１，２−ジアミノベンゼン（１１９ｍｇ）およびＮａＨＳＯ３（２．３ｍｌ、Ｈ２Ｏ中４０％）を加えた。この混合物を、還流で３時間攪拌し、濃縮し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２と水とに分配した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６２  （Ｃ２７Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３．Ｈ＋）。
【０１１４】
（実施例１７）
【０１１５】
【化５１】
2009513664.tif 000049
工程１：
【０１１６】
【化５２】
2009513664.tif 000050
化合物６（１ｇ）を、濃ＨＣｌに溶解し、その後、３日間０℃に保った。その後、この溶液を８０℃まで２時間加熱し、室温まで冷却し、そして乾燥状態までエバポレートした。水を加え、そして１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を使用して、溶液をｐＨ  ７まで調節した。水溶液をＥｔＯＡｃで分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して、２３（９７０ｍｇ）を得、これを次の工程で直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３９０  （Ｃ２１Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ２．Ｈ＋）。
【０１１７】
工程２：
２３（２１．５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、ＤＭＦ中のＥＤＣｌ（１５．９ｍｇ、０．０８２７、ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１０．４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）ならびにＤＭＦ中のアニリン（５．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、Ｅｔ３Ｎ（２６μｌ、０．１８７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で一晩攪拌した。この反応混合物に水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（１１．２ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４６５  （Ｃ２７Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ．Ｈ＋）。
【０１１８】
（実施例１８）
【０１１９】
【化５３】
2009513664.tif 000051
２３（１１８ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）と２−アミノピリジン（５５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）との無水ＣＨ２Ｃｌ２中の混合物に、ＥＤＣｌ（１１８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。真空中で溶媒をエバポレートし、そして残渣にエーテルと水とを加えた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残渣をＳｉＯ２のクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（９７ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４６６  （Ｃ２６Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ．Ｈ＋）。
【０１２０】
（実施例１９）
【０１２１】
【化５４】
2009513664.tif 000052
実施例２のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２００ｍｇ）に、ＰｔＯ２（４０ｍｇ）を加えた。この混合物を、バルーンを介した１ａｔｍのＨ２環境下で約２４時間攪拌し、ろ過し、そして濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（約１９０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４２９  （Ｃ２５Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２．Ｈ＋）。
【０１２２】
（実施例２０）
【０１２３】
【化５５】
2009513664.tif 000053
実施例１９（３０ｍｇ）のギ酸（１００μｌ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（２００μｌ）中の懸濁液を、７０℃で約７時間攪拌しそして加熱した。この混合物を乾燥状態までエバポレートさせ、その後、ＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨとの溶液に分配させた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（１７．８ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４４３  （Ｃ２６Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ２．Ｈ＋）。
【０１２４】
（実施例２１）
【０１２５】
【化５６】
2009513664.tif 000054
実施例１９（５５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５３ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ中の混合物を室温で２０分間攪拌し、その後、ブロモアセトニトリル（１７．８μｌ、０．２５６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、６０℃で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水でクエンチングし、エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残渣の再結晶によって、表題の化合物（１６ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４６８  （Ｃ２７Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ３．Ｈ＋）。
【０１２６】
（実施例２２）
【０１２７】
【化５７】
2009513664.tif 000055
工程１：
【０１２８】
【化５８】
2009513664.tif 000056
５（５ｇ）のＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中の攪拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．７ｇ）を０℃で加えた。この混合物を０℃で２時間攪拌した。ＭｅＯＨをエバポレートし、生じた残渣をＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィーで精製して、化合物２４（２．５４ｇ）（ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３６２  （Ｃ２０Ｈ２ＩＣｌ２ＮＯ．Ｈ＋）および化合物２５（１．７１ｇ）（ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３６２  （Ｃ２０Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ．Ｈ＋）を得た。
【０１２９】
工程２：
【０１３０】
【化５９】
2009513664.tif 000057
２４（１．３８ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｌ）中の攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．６４ｍｌ）およびＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（０．３６ｍｌ）を０℃で加えた。この混合物を０℃で３．５時間攪拌し、水でクエンチングし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮して、２６を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ＝４４０  （Ｃ２１Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯ３Ｓ．Ｈ＋）。粗製の生成物をこれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０１３１】
工程３：
２６（２８６ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、３９ｍｇ）を０℃で加えた。この混合物を０℃で１０分間攪拌し、室温まで温め、その後、ピラゾールを加え、そしてこの混合物を６０℃で一晩攪拌した。この反応物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチングし、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして分取用ＴＬＣによって精製して、表題の化合物を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ＝４１２（Ｃ２３Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３．Ｈ＋）。
【０１３２】
（実施例２３）
【０１３３】
【化６０】
2009513664.tif 000058
実施例２２の工程３の手順にしたがって、２６およびイミダゾールを使用して、表題の化合物を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ＝４１２  （Ｃ２３Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３．Ｈ＋）。
【０１３４】
（実施例２４および２５）
【０１３５】
【化６１】
2009513664.tif 000059
実施例２２の工程３の手順にしたがって、２６および１，２，３−トリアゾールを使用して、表題の化合物の混合物を調製した。この混合物を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、実施例２４（ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍｚ  ４１３  （Ｃ２２Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４．Ｈ＋）および実施例２５（ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４１３  （Ｃ２２Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４．Ｈ＋）を得た。
【０１３６】
（実施例２６）
【０１３７】
【化６２】
2009513664.tif 000060
実施例２２の工程３の手順にしたがって、２６および１，２，４−トリアゾールを使用して、表題の化合物を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ＝４１３  （Ｃ２２Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４．Ｈ＋）。
【０１３８】
（実施例２７）
【０１３９】
【化６３】
2009513664.tif 000061
実施例２２の工程３の手順にしたがって、２６およびピロールを使用して、表題の化合物を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ＝４１１  （Ｃ２４Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２．Ｈ＋）。
【０１４０】
（実施例２８）
【０１４１】
【化６４】
2009513664.tif 000062
実施例２２の工程３の手順にしたがって、２６およびピペリジンを使用して、表題の化合物を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ＝４２９  （Ｃ２５Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２．Ｈ＋）。
【０１４２】
（実施例２９）
【０１４３】
【化６５】
2009513664.tif 000063
実施例２２の工程３の手順にしたがって、２６およびモルホリンを使用して、表題の化合物を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ＝４３１（Ｃ２４Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ．Ｈ＋）。
【０１４４】
（実施例３０および３１）
【０１４５】
【化６６】
2009513664.tif 000064
アミノメチルシクロヘキサン（３９μｌ、０．３ｍｍｏｌ）と５（７２ｍｇ）とのＴＨＦ中の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、約２時間攪拌し、その後、ＨＯＡｃ（６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、水および１Ｎ  ＮａＯＨを加え、そしてこの混合物をエーテルで抽出し、そして濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィーで精製して、実施例３０（ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４５７  （Ｃ２７Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ２．Ｈ＋））および実施例３１（ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ４５７  （Ｃ２７Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ２．Ｈ＋））を得た。
【０１４６】
（実施例３２）
【０１４７】
【化６７】
2009513664.tif 000065
工程１：
【０１４８】
【化６８】
2009513664.tif 000066
２６（１．６８ｇ）とアジ化リチウム（２２５ｇ）とのＤＭＦ（５ｍｌ）中の混合物を室温で２４時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチングし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィーで精製して、２７を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−  ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３８７  （Ｃ２０Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４．Ｈ＋）。
【０１４９】
工程２：
【０１５０】
【化６９】
2009513664.tif 000067
２７（８９５ｍｇ）とＬｉｎｄｌａｒ触媒（９０ｍｇ）との１：１  ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中の混合物を、ＭｅＯＨ中のＮＨ３（２Ｍ、１ｍｌ）の存在下で、１ａｔｍでＨ２下で２時間攪拌した。この混合物をろ過し、そして濃縮して、２８を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ＝  ３６１  （Ｃ２０Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２．Ｈ）。
【０１５１】
工程３：
２８（２２３ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（８０ｍｇ）との２−フルオロピリジン中の混合物を、１３０℃で３６時間攪拌した。この混合物を濃縮し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、そして濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（１６３ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ＝４３８  （Ｃ２５Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３．Ｈ＋）。
【０１５２】
（実施例３３）
【０１５３】
【化７０】
2009513664.tif 000068
２８（１０３ｍｇ）のＤＭＦ中の溶液に、ＮａＨ（１４ｍｇ、鉱油中６０％）を０℃で加えた。この混合物を室温まで温め、２−クロロピリミジン（６５ｍｇ）を加え、そしてこの混合物を６０℃まで０．５時間加熱し、その後、室温で一晩攪拌した。この混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチングし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２の分取用薄層クロマトグラフィー（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題の化合物（１６ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ＝４３９  （Ｃ２４Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４．Ｈ＋）。
【０１５４】
（実施例３４）
【０１５５】
【化７１】
2009513664.tif 000069
２８（３２８ｍｇ）、安息香酸（１２２ｍｇ）、ＥＤＣ（１７５ｍｇ）およびＨＯＢＴ（１２３ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中の混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を水でクエンチングし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィー（０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題の化合物を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ＝４６５  （Ｃ２７Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ．Ｈ＋）。
【０１５６】
（実施例３５）
【０１５７】
【化７２】
2009513664.tif 000070
実施例３４（２５８ｍｇ）のＴＨＦ中の溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（１．４ｍｌ、１Ｍ）を加えた。この混合物を６０℃で一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして濃縮した。残渣を、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物（２５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＥＣＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ＝４５１  （Ｃ２７Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２．Ｈ＋）。
【０１５８】
（実施例３６）
【０１５９】
【化７３】
2009513664.tif 000071
実施例２２の工程３の手順にしたがって、２６およびピペリジンを使用して、表題の化合物を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ＝４３０  （Ｃ２４Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３．Ｈ＋）。
【０１６０】
（実施例３７）
【０１６１】
【化７４】
2009513664.tif 000072
２５（５６ｍｇ）、２−クロロピリミジン（１９ｍｇ）およびＮａＨ（１６ｍｇ、鉱油中６０％）のＤＭＦ（２ｍｌ）中の混合物を、０℃で２時間攪拌し、その後、室温で３日間攪拌した。この混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチングし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残渣を、分取用ＴＬＣによって精製して、表題の化合物（３６ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ＝４４０  （Ｃ２４Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ．Ｈ＋）。
【０１６２】
（実施例３８）
【０１６３】
【化７５】
2009513664.tif 000073
実施例３７の手順にしたがって、２４、２−クロロピリミジンおよびＮａＨを使用して、表題の化合物を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ＝４４０  （Ｃ２４Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ．Ｈ＋）。
【０１６４】
（実施例３９）
【０１６５】
【化７６】
2009513664.tif 000074
２４（２１０ｍｇ）、フェノール（５５ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１５２ｍｇ）のＴＨＦ中の混合物に、ＴＨＦ中のアゾジカルボン酸ジエチル（１１１ｍｇ）を加えた。この混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、ヘキサンで処理し、ろ過し、そして濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィー（０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題の化合物（３０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ；  ｍ／ｚ＝４３８  （Ｃ２６Ｈ２５Ｃｌ２ＮＯ．Ｈ＋）。
【０１６６】
（実施例４０）
【０１６７】
【化７７】
2009513664.tif 000075
実施例３９の手順にしたがって、２４、ｐ−フルオロフェノール、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンを使用して、表題の化合物を調製した。ＬＣ／ＥＳＩ−  ＭＳ；  ｍ／ｚ＝４５６  （Ｃ２６Ｈ２４Ｃｌ２ＦＮＯ．Ｈ＋）。
【０１６８】
（実施例４１）
【０１６９】
【化７８】
2009513664.tif 000076
工程１：
【０１７０】
【化７９】
2009513664.tif 000077
実施例２の工程１に記載されている手順にしたがって、６、ＮａＨＭＤＳおよび２，３−ジブロモピリミジンを使用して、化合物２９を調製した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２８  （Ｃ２６Ｈ２２ＢｒＣｌ２Ｎ３．Ｈ＋）。
【０１７１】
工程２：
実施例６の工程２に記載されている手順にしたがって、２９および濃ＨＣｌを使用して、表題の化合物を調製した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３  （Ｃ２５Ｈ２３ＢｒＣｌ２Ｎ２．Ｈ＋）。
【０１７２】
（実施例４２）
【０１７３】
【化８０】
2009513664.tif 000078
工程１：
【０１７４】
【化８１】
2009513664.tif 000079
実施例１３の工程１に記載されている手順にしたがって、６および１−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンゼンを使用して、化合物３０を調製した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３１  （Ｃ２８Ｈ２３Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏ．Ｈ＋）。
【０１７５】
工程２：
実施例８の工程２の手順にしたがって、３０およびＬＡＨを使用して、表題の化合物を調製した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６  （Ｃ２７Ｈ２４Ｃｌ２Ｆ３ＮＯ．Ｈ＋）。
【０１７６】
（実施例４３）
【０１７７】
【化８２】
2009513664.tif 000080
工程１：
【０１７８】
【化８３】
2009513664.tif 000081
実施例２（４ｇ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１２％、１ｇ）およびギ酸アンモニウム（９ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の混合物を、還流で３日間攪拌した。この混合物をろ過し、濃縮し、水で処理し、１５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィー（ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、表題の化合物（１．５ｇ）を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ；  ｍ／ｚ＝１８９  （Ｃ１６Ｈ１２Ｎ２．Ｈ＋）。
【０１７９】
工程２：
３１（１２９ｍｇ）、クロロ−（２−クロロフェニル）−（２−フルオロフェニル）メタン（１７５  ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（３８０ｍｇ）およびＮａＩ（１０３ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）中の混合物を、封をしたチューブ内で７５℃で一晩攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で処理し、ろ過し、そして濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィー（０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題の化合物（８４ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ；  ｍ／ｚ＝４０７  （Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＦＮ２．Ｈ＋）。
【０１８０】
実施例４４
【０１８１】
【化８４】
2009513664.tif 000082
実施例４３の工程２の手順にしたがって、３１、２，６−ジクロロベンジルブロミドおよびＫ２ＣＯ３（５０８ｍｇ）を使用して、表題の化合物を調製した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ；  ｍ／ｚ＝２４７（Ｃ１９Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２．Ｈ＋）。
【０１８２】
実施例４５
【０１８３】
【化８５】
2009513664.tif 000083
実施例１７の手順にしたがって、２３およびピペリジンを使用して、表題の化合物を調製した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４５７  （Ｃ２６Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ．Ｈ＋）。
【０１８４】
（実施例４６）
【０１８５】
【化８６】
2009513664.tif 000084
実施例１７の手順にしたがって、２３および４−フルオロアニリンを使用して、表題の化合物を調製した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４８３  （Ｃ２７Ｈ２５Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ．Ｈ＋）。
【０１８６】
（実施例４７）
【０１８７】
【化８７】
2009513664.tif 000085
２３（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−フルオロピリジン（２４．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（３４ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２中の混合物に、ＤＭＡＰ（４ｍｇ）を室温で加え、そして室温で３日間攪拌した。この混合物をろ過し、そしてろ液を水および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題の化合物（１５．５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４８４  （Ｃ２６Ｈ２４Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ．Ｈ＋）。
【０１８８】
（実施例４８）
【０１８９】
【化８８】
2009513664.tif 000086
カートリッジ中のＰＳ−ＥＤＣ樹脂（４５ｍｇ、０．０６１５ｍｍｏｌ）に、１ｍｌのＣＨ３ＣＮ−ＴＨＦ（３：２）中の２３（８ｍｇ、０．０２０５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４．２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。その後、この混合物に、シクロプロパンメチルアミンのＣＨ３ＣＮ（１Ｍ、４５μｌ、０．０４５ｍｍｏｌ）中の溶液を加えた。カートリッジに蓋をし、一晩振とうした。この混合物を、ＰＳ−イソシアネート（４０ｍｇ、約０．０６１５ｍｍｏｌ）ＰＳ−トリスアミン樹脂（３０ｍｇ、約０．１２３ｍｍｏｌ）および０．５ｍｌのＣＨ３ＣＮ−ＴＨＦ（３：２）で処理した。カートリッジに蓋をして、６時間振とうした。この混合物をろ過し、そしてＣＨ３ＣＮで２回リンスし、そしてろ液を濃縮して、表題の化合物（６．４ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４４３  （Ｃ２５Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ．Ｈ＋）。
【０１９０】
（実施例４９）
【０１９１】
【化８９】
2009513664.tif 000087
実施例４８の手順にしたがって、２３およびシクロブチルアミン／ＣＨ３ＣＮ（１Ｍ）を使用して、表題の化合物を調製した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４４３  （Ｃ２５Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ．Ｈ＋）。
【０１９２】
（実施例５０）
【０１９３】
【化９０】
2009513664.tif 000088
実施例４８の手順にしたがって、２３およびシクロペンチルアミン／ＣＨ３ＣＮ（１Ｍ）を使用して、表題の化合物を調製した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４５７  （Ｃ２６Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ．Ｈ＋）。
【０１９４】
（実施例５１）
【０１９５】
【化９１】
2009513664.tif 000089
実施例４８の手順にしたがって、２３およびα−メチルベンジルアミン／ＣＨ３ＣＮ（１Ｍ）を使用して、表題の化合物を調製した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４９３  （Ｃ２９Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ．Ｈ＋）。
【０１９６】
（実施例５２）
【０１９７】
【化９２】
2009513664.tif 000090
実施例４８の手順にしたがって、２３および２−フルオロベンジルアミン／ＣＨ３ＣＮ（１Ｍ）を使用して、表題の化合物を調製した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４９７  （Ｃ２８Ｈ２７Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ．Ｈ＋）。
【０１９８】
（実施例５３）
【０１９９】
【化９３】
2009513664.tif 000091
実施例４８の手順にしたがって、２３および２−Ｓ−アミノ−３−メチル−１−ブタノール／ＣＨ３ＣＮ（１Ｍ）を使用して、表題の化合物を調製した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４７５  （Ｃ２６Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２．Ｈ＋）。
【０２００】
（実施例５４）
【０２０１】
【化９４】
2009513664.tif 000092
実施例４８の手順にしたがって、２３および３−（２−アミノエチル）ピリジン／ＣＨ３ＣＮ（１Ｍ）を使用して、表題の化合物を調製した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４９４  （Ｃ２８Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ．Ｈ＋）。
【０２０２】
（実施例５５）
【０２０３】
【化９５】
2009513664.tif 000093
実施例４８の手順にしたがって、２３およびＮ−（３−アミノプロピル）イミダゾール／ＣＨ３ＣＮ（１Ｍ）を使用して、表題の化合物を調製した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４９７  （Ｃ２７Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ．Ｈ＋）。
【０２０４】
（実施例５６）
【０２０５】
【化９６】
2009513664.tif 000094
カートリッジ中のＰＳ−ＥＤＣレジン（４５ｍｇ、０．０６１５ｍｍｏｌ）に、１ｍｌのＣＨ３ＣＮ−ＴＨＦ（３：２）中の２３（８ｍｇ、０．０２０５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２００μｌ）中のＨＯＢＴ（４．２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で１分間振とうし、その後、ベンジルアミン／ＣＨａＣＮ（１Ｍ、４１μｌ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。カートリッジに蓋をし、そして一晩振とうした。この混合物を、ＰＳ−イソシアネート（４５ｍｇ、０．０６１５ｍｍｏｌ）、ＰＳ−トリスアミン（４０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）レジンおよび０．５ｍｌのＣＨ３ＣＮ−ＴＨＦ（３：２）で処理した。カートリッジに蓋をし、そして６時間振とうした。この混合物をろ過し、そしてＣＨ３ＣＮで２回リンスした。ろ液を濃縮して、表題の化合物（５．５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４７９  （Ｃ２８Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ．Ｈ＋）。
【０２０６】
（実施例５７）
【０２０７】
【化９７】
2009513664.tif 000095
実施例５６の手順にしたがって、２３および４−フルオロベンジルアミン／ＣＨ３ＣＮ（１Ｍ）を使用して、表題の化合物を調製した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４９７  （Ｃ２８Ｈ２７Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ．Ｈ＋）。
【０２０８】
（実施例５８）
【０２０９】
【化９８】
2009513664.tif 000096
実施例５６の手順にしたがって、２３およびピロリジン／ＣＨ３ＣＮ（１Ｍ）を使用して、表題の化合物を調製した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４４３  （Ｃ２５Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ．Ｈ＋）。
【０２１０】
（実施例５９）
【０２１１】
【化９９】
2009513664.tif 000097
実施例５６の手順にしたがって、２３およびモルホリン／ＣＨ３ＣＮ（１Ｍ）を使用して、表題の化合物を調製した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４５９  （Ｃ２５Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２．Ｈ＋）。
【０２１２】
（実施例６０）
【０２１３】
【化１００】
2009513664.tif 000098
実施例１８の手順にしたがって、２３および３−アミノピリジンを使用して、表題の化合物を調製した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４６６  （Ｃ２６Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ．Ｈ＋）。
【０２１４】
（実施例６１）
【０２１５】
【化１０１】
2009513664.tif 000099
実施例１９（３４ｍｇ）のピリジン／無水酢酸（１：１）中の混合物を、０℃で一晩攪拌し、その後、濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（１３ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４７１  （Ｃ２７Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ．Ｈ＋）。
【０２１６】
（実施例６２）
【０２１７】
【化１０２】
2009513664.tif 000100
実施例１９（４０．３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌｅ）および２−ブロモエタノール（１３．３μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の混合物を、５０℃で３日間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、水でクエンチングし、そしてエーテルで抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（９．４ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４７３  （Ｃ２７Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ．Ｈ＋）。
【０２１８】
（実施例６３）
【０２１９】
【化１０３】
2009513664.tif 000101
２２のＭｅＯＨ（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトシルメチルイソシアニド（３９．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、窒素下で２時間還流し、室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（１１．５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４１３  （Ｃ２３Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ．Ｈ＋）。
【０２２０】
（実施例６４）
【０２２１】
【化１０４】
2009513664.tif 000102
実施例４７（８ｍｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の攪拌溶液に、ＬＡＨ／ＴＨＦ（１Ｍ、２５μｌ）を０℃で窒素下で加えた。この混合物を室温まで温め、一晩攪拌し、そしてＨ２Ｏ（２μｌ）、１５％ＮａＯＨ（６μｌ）およびＨ２Ｏ（２μｌ）を連続的に加えた。この混合物を攪拌し、ろ過し、そして濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（２．５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４７０  （Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２ＦＮ３．Ｈ］＋）。
【０２２２】
（実施例６５）
【０２２３】
【化１０５】
2009513664.tif 000103
２２（３７．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および３−アミノピリジン（９．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。この混合物を室温で３時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチングし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（１９．５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４５２  （Ｃ２６Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３．Ｈ＋）。
【０２２４】
（実施例６６）
【０２２５】
【化１０６】
2009513664.tif 000104
実施例６５の手順にしたがって、２２、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３および２−アミノピリジンを使用して、表題の化合物を調製した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４５２  （Ｃ２６Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３．Ｈ＋）。
【０２２６】
（実施例６７）
【０２２７】
【化１０７】
2009513664.tif 000105
実施例６５の手順にしたがって、２２、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３およびアニリンを使用して、表題の化合物を調製した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４５１  （Ｃ２７Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２．Ｈ＋）。
【０２２８】
（実施例６８）
【０２２９】
【化１０８】
2009513664.tif 000106
２−ブロモピリジン（９５．４μｌ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ、５００μｌ、１ｍｍｏｌ）を、室温で窒素下で一滴ずつで加えた。この混合物を室温で１．５時間攪拌し、２２のＴＨＦ中の溶液を加え、そしてこの混合物を一晩攪拌した。この反応混合物を水でクエンチングし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題の化合物（２６ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４５３  （Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ．Ｈ＋）。
【０２３０】
（実施例６９）
【０２３１】
【化１０９】
2009513664.tif 000107
２２（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のエーテル中の溶液に、臭化フェニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、４００μｌ、０．４ｍｍｏｌ）を、−７８℃で窒素下で一滴ずつ加えた。この混合物を、−７８℃で５時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチングし、エーテルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題の化合物（３３．５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４５２  （Ｃ２７Ｈ２７Ｃｌ２ＮＯ．Ｈ＋）。
【０２３２】
（実施例７０）
【０２３３】
【化１１０】
2009513664.tif 000108
実施例６９（２２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中の混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物を、エーテル（４ｍｌ）で希釈し、そして飽和したＮａＨＣＯ３およびチオ硫酸ナトリウムの水溶液（１２６ｍｇ、２ｍｌ中）に注いだ。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、表題の化合物（１８．５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４５０  （Ｃ２７Ｈ２５Ｃｌ２ＮＯ．Ｈ＋）。
【０２３４】
（実施例７１）
【０２３５】
【化１１１】
2009513664.tif 000109
工程１：
【０２３６】
【化１１２】
2009513664.tif 000110
実施例２の工程１の手順にしたがって、６、ＮａＨＭＤＳおよび２−ブロモ−６−メチルピリジンを使用して、化合物３２を調製した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４６２  （Ｃ２７Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３．Ｈ＋）。
【０２３７】
工程２：
実施例２の工程２の手順にしたがって、３２およびＮａＯＨを使用して、表題の化合物を調製した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４３７  （Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２．Ｈ＋）。
【０２３８】
（実施例７２）
【０２３９】
【化１１３】
2009513664.tif 000111
工程１：
【０２４０】
【化１１４】
2009513664.tif 000112
実施例２の工程１の手順にしたがって、６、ＮａＨＭＤＳおよび２−ブロモ−４−メチルピリジンを使用して、化合物３３を調製した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４６２  （Ｃ２７Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３．Ｈ＋）。
【０２４１】
工程２：
実施例２の工程２の手順にしたがって、３３およびＮａＯＨを使用して、表題の化合物を調製した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４３７  （Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２．Ｈ＋）。
【０２４２】
（実施例７３）
【０２４３】
【化１１５】
2009513664.tif 000113
工程１：
【０２４４】
【化１１６】
2009513664.tif 000114
実施例２の工程１の手順にしたがって、６、ＮａＨＭＤＳおよび２−ブロモ−５−メチルピリジンを使用して、化合物３４を調製した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４６２  （Ｃ２７Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３．Ｈ＋）。
【０２４５】
工程２：
実施例２の工程２の手順にしたがって、３４およびＮａＯＨを使用して、表題の化合物を調製した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４３７  （Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２．Ｈ＋）。
【０２４６】
（実施例７４）
【０２４７】
【化１１７】
2009513664.tif 000115
工程１：
【０２４８】
【化１１８】
2009513664.tif 000116
実施例２の工程１の手順にしたがって、６、ＮａＨＭＤＳおよび４−ブロモ−ピリジン（４−ブロモ−ピリジン臭化水素酸塩から誘導される）を使用して、化合物３５を調製した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４４８  （Ｃ２６Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３．Ｈ＋）。
【０２４９】
工程２：
実施例２の工程２の手順にしたがって、３５およびＮａＯＨを使用して、表題の化合物を調製した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４２３  （Ｃ２５Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２．Ｈ＋）。
【０２５０】
式Ｉの化合物は、古典的なオピオイドレセプターの５０倍高い選択性を示す。ＮＯＰレセプターは、古典的なオピオイドレセプター（例えば、μ、κおよびδ）と高い程度の相同性を共有しているが、ＮＯＰレセプターは、内因性オピオイドによっては活性化されず、内因性オピオイドは、ＮＯＰレセプターを活性化せない。咳の抑制剤として使用されるコデインおよび他のオピオイドは、副作用（例えば、呼吸低下、便秘、耐性、身体依存性）を起こして、μ−オピオイドレセプターを活性化させることが公知である。ＮＯＰレセプターアゴニストは、μ−オピオイドレセプターを活性化させず、それゆえに、オピオイドに比べてすぐれた安全性のプロフィールをもたらすことが期待される。
【０２５１】
式Ｉの化合物のＮＯＰレセプターアゴニスト活性、ならびにそれらの咳および呼吸への効果は、以下のテストによって測定され得る。
【０２５２】
（ノシセプチン結合アッセイ）
ＮＯＰレセプターを発現しているＣＨＯ細胞膜の調製物（２ｍｇ）を、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍｇ／ｍｌ  ウシ血清アルブミンおよび０．０２５％バシトラシンを含んだ緩衝液中の［１２５Ｉ］［Ｔｙｒ１４］ノシセプチンの種々の濃度（３〜５００ｐＭ）と共にインキュベートした。多くの試験において、アッセイを、緩衝液（５０ｍＭ  ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ  ７．４）、１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミンおよび０．０２５％バシトラシン）中で行なった。サンプルを、室温で（２２℃）で１時間インキュベートした。膜に結合した放射性同位元素標識されたリガンドを、Ｂｒａｎｄｅｌｌ細胞ハーベスターを使用して、０．１％ポリエチレンアミンにあらかじめひたしておいたＧＦ／Ｂフィルター上に取り出し、そして５ｍｌの冷たい蒸留水で５回洗浄した。１μＭのノシセプチンの存在下での同様のアッセイを行なうことによって非特異的な結合を並行して決定した。全てのアッセイポイントを、全ておよび非特異的結合の２連で行なった。
【０２５３】
Ｋｉの計算は、当該分野において周知の方法を使用して行なった。
【０２５４】
本発明の化合物に関して、Ｋｉ値は、約１〜約５００ｎＭの範囲内で決定され、１０ｎＭ未満のＫｉ値を有する化合物が好まれる。
【０２５５】
Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３３６  （１９９７）、ｐ．２３３−２４２に記載の手順を使用して、本発明の化合物のアゴニスト活性を決定する。
【０２５６】
（咳の試験）
ＢｏｌｓｅｒらのＢｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （１９９５）  １１４、７３５−７３８  （ＭｃＬｅｏｄら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （２００１）１３２、１１７５−１１７８も参照されたい）の方法にしたがって、ノシセプチンアゴニストの効果を、モルモットにおけるカプサイシン誘発させた咳において評価する。このモデルは、強力な鎮咳薬の活性を評価するのに幅広く使用されている方法である。一晩絶食させたオスのＨａｒｔｌｅｙモルモット（３５０〜４５０ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｂｌｏｏｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ、ＵＳＡ）を、１２”×１４”の透明なチャンバに入れた。この動物を、ジェットネブライザー（Ｐｕｒｉｔａｎ  Ｂｅｎｎｅｔｔ、Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ、ＵＳＡ）によって生成されるエアロゾル化したカプサイシン（３００μＭ、４分間）にさらして、咳反射を引き起こす。各モルモットを、カプサイシンに１度だけさらす。このチャンバ内に設置されているマイクによって咳の数を検出し、そして訓練された観察者が確かめる。マイクからのシグナルを、咳の数の記録を提供するポリグラフに中継する。エアロゾル化カプサイシンの２時間前にビヒクル（メチルセルロース  １ｍｌ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）もしくはテスト化合物のいずれかを与える。バクロフェン（３ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）の鎮咳活性もまた陽性コントロールとしてテストされる。
【０２５７】
（呼吸測定）
試験は、４５０〜５５０ｇの体重の範囲のオスのＨａｒｔｌｅｙモルモットで行なった。この動物を、水を自由に与えて一晩絶食させた。このモルモットを、全身、頭部以外（ｗｈｏｌｅ−ｂｏｄｙ，ｈｅａｄ−ｏｕｔ）プレチスモグラフ内に入れ、ゴムのカラーをこの動物の頭部にかぶせてつけることにより、気密な密閉をモルモットとプレチスモグラフの間に提供する。プレチスモグラフの壁の１インチの穴を覆ったワイヤーメッシュスクリーンを横切る差次的圧力として気流を測定する。この気流シグナルを、プリアンプ回路および肺機能コンピューター（Ｂｕｘｃｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、Ｓｈａｒｏｎ、ＣＴ．、ｍｏｄｅｌ  ＸＡ）を使用して、体積に比例したシグナルに統合させる。頭部チャンバをプレチスモグラフに接続し、そして試験持続期間中、圧縮ガス源（２１％Ｏ２、残りはＮ２）からの空気を、頭部チャンバに循環させる。全ての呼吸測定は、このモルモットがこの循環空気を呼吸している間に行なわれる。
【０２５８】
各動物からの体積シグナルを、一呼吸一呼吸を基に一回呼吸量および呼吸速度を計算するデータ取得／分析システム（Ｂｕｘｃｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、ｍｏｄｅｌ  ＸＡ）に入力する。これらのシグナルは、モニター上に視覚的に表示される。一回呼吸量および呼吸速度を、１分毎に平均値として記録する。
【０２５９】
このモルモットを、プレチスモグラフ内に３０分間平衡状態にさせる。ベースラインの測定を、この３０分の期間の最後に得る。その後、このモルモットをプレチスモグラフからはずし、テスト化合物（１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）、バクロフェン（３ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）もしくはメチルセルロースビヒクルのプラセボ（２ｍｌ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）を経口投与する。この投与直後に、このモルモットを、プレチスモグラフに入れ、頭部チャンバおよび循環空気を再び接続し、そして呼吸変量（一回呼吸量（ＶＴ）、呼吸速度（ｆ）および分時拍出量（ＭＶ＝ＶＴ×ｆ））を、処置してから３０、６０、９０および１２０分後に測定する。この試験は、ＡＣＵＣのプロトコール＃９６０１０３の下で行なわれる。
【０２６０】
式Ｉの１〜３種の化合物が、本発明の方法において投与され得、好ましくは１種である。
【０２６１】
本発明の化合物は、抗咳活性を示し、これは、哺乳動物において咳を抑えるのに有用である。咳の処置がされる哺乳動物は、少なくとも１種の式ＩのノシセプチンレセプターＮＯＰアゴニストが、咳、アレルギーもしくはぜんそくの症状を処置するための、抗ヒスタミン薬、５−リポキシゲナーゼインヒビター、ロイコトリエンインヒビター、Ｈ３インヒビター、β−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、マスト細胞安定薬、鎮咳薬、去痰薬、ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３タキキニンレセプターアンタゴニストならびにＧＡＢＡＢアゴニストより選択される１種以上のさらなる薬剤とともに投与され得る。好ましくは、本発明の組み合わせは、１種の式Ｉの化合物と、１〜３種のさらなる薬剤（好ましくは、１〜２種のさらなる薬剤、さらに好ましくは、１種のさらなる薬剤）とを含む。
【０２６２】
抗ヒスタミン薬の非限定的な例としては：アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セルチリジン（ｃｅｒｔｉｒｉｚｉｎｅ）、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン（ＳＣＨ−３４１１７としても公知）、ドキシルアミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、エキタジン（ｅｑｕｉｔａｚｉｎｅ）、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノルアステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレンアミン、テメラスチン、トリメプラジンおよびトリプロリジンが挙げられる。
【０２６３】
ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストの非限定的な例としては：チオペラミド、イムプロミジン、ブリマミド、クロベンプロピト、イムペンタミン、ミフェチジン、Ｓ−ソプロミジン、Ｒ−ソプロミジン、ＳＫＦ−９１４８６、ＧＲ−１７５７３７、ＧＴ−２０１６、ＵＣＬ−１１９９およびクロザピンが挙げられる。他の化合物は、公知の方法によってＨ３レセプターでの活性を決定するために容易に評価され得る。この方法としては、モルモットの脳膜アッセイおよびモルモットの神経回腸収縮アッセイが挙げられ、これらの２つともが、米国特許５，３５２，７０７中に開示されている。ラットの脳膜において使用される別の有用なアッセイは、Ｗｅｓｔらの「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｗｏ−Ｈ３−Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｕｂｔｙｐｅｓ，」  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．  ３８、６１０頁〜６１３頁（１９９０）によって記載されている。
【０２６４】
用語「ロイコトリエンインヒビター」としては、ロイコトリエンの作用もしくは活性を阻害、抑制、遅延させる、もしくはそうでなければロイコトリエンの作用もしくは活性と相互作用をする任意の薬剤もしくは化合物が挙げられる。ロイコトリエンインヒビターの非限定的な例としては、モンテルカスト［Ｒ−（Ｅ）］−１［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパン酢酸およびそのナトリウム塩（ＥＰ  ０４８０  ７１７中に開示されている）；１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン酢酸およびそのナトリウム塩（ＷＯ  ９２／２８７９７および米国特許５，２７０，３２４中に開示されている）；１−（（（１（Ｒ）−３−（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸およびそのナトリウム塩（ＷＯ９７／２８７９７および米国特許５，４７２，９６４中に開示されている）；プランルカスト、Ｎ−［４−オキソ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］−ｐ−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミド（ＷＯ９７／２８７９７およびＥＰ  １７３，５１６中に開示されている）；ザファールルカスト、（シクロペンチル−３−［２−メトキシ−４−［（ｏ−トリルスルホニル）カルバモイル］ベンジル］−１−メチルインドール−５−カルバメート（ＷＯ  ９７／２８７９７およびＥＰ  １９９，５４３中に開示されている）、ならびに［２−［［２（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸（米国特許５，２９６，４９５および日本特許ＪＰ０８３２５２６５  Ａ中に開示されている）が挙げられる。
【０２６５】
用語「５−リポキシゲナーゼインヒビター」もしくは「５−ＬＯインヒビター」としては、５−リポキシゲナーゼの酵素作用を阻害、抑制、遅延させる、もしくはそうでなければ５−リポキシゲナーゼの酵素作用と相互作用をする任意の薬剤もしくは化合物が挙げられる。５−リポキシゲナーゼインヒビターの非限定的な例としては、ジレウトン、ドセベノン、プリポスト、ＩＣＩ−Ｄ２３１８およびＡＢＴ  ７６１が挙げられる。
【０２６６】
β−アドレナリン作用性レセプターアゴニストの非限定的な例としては：アルブテロール、ビトルテロール、イソエタリン、マタプロテレノール、ペルブテロール、サルメテロール、テルブタリン、イソプロテレノール、エフェドリンおよびエピネフリンが挙げられる。
【０２６７】
キサンチン誘導体の非限定的な例は、テオフィリンである。
【０２６８】
α−アドレナリン作用性レセプターアゴニストの非限定的な例としては、アリールアルキルアミン（例えば、フェニルプロパノールアミンおよびプソイドエフェドリン）、イミダゾール（例えば、ナファゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリンおよびキシロメタゾリン）およびシクロアルキルアミン（例えば、プロピルヘキセドリン）が挙げられる。
【０２６９】
マスト細胞安定薬の非限定的な例は、ネドクロミルナトリウムである。
鎮咳薬の非限定的な例としては、コデイン、デキストロメトルファン、ベンゾナテート、クロフェジアノールおよびノスカピンが挙げられる。
【０２７０】
去痰薬の非限定的な例は、グアイフェネシンである。
【０２７１】
ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３タキキニンレセプターアンタゴニストの非限定的な例としては、ＣＰ−９９，９９４およびＳＲ４８９６８が挙げられる。
【０２７２】
ＧＡＢＡＢアゴニストの非限定的な例としては、バクロフェンおよび３−アミノプロピル−ホスフィン酸が挙げられる。
【０２７３】
本発明の化合物は、哺乳動物においてＵＩもしくはもしくは過活動膀胱を処置する際に有用である。少なくとも１種の式Ｉの化合物が、ＵＩもしくは過活動膀胱を処置するのに有用な１種以上の追加の薬剤とともに投与され得る。ＵＩもしくはもしくは過活動膀胱を処置するとして公知の薬剤としては、ムスカリン性アンタゴニスト（例えば、ダリフェナシン、トルテロジン、ソリフェナシン、トロスピウム、デュロキセチンおよびテミベリン）、ならびに鎮痙薬および／もしくは抗コリン作用剤（例えば、オキシブチニンもしくはヒヨスチアミン）が挙げられる。好ましくは、本発明の組み合わせは、１種の式Ｉの化合物および１種のさらなる薬剤を含む。
【０２７４】
本発明によって記載されている化合物から薬学的組成物を調製するための、不活性の薬学的に受容可能なキャリアは、固体もしくは液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約７０％の活性成分を含み得る。適切な固体キャリアは、当該分野で公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖もしくはラクトース）。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体の投薬形態として使用され得る。
【０２７５】
坐剤の調製のためには、低い融点のろう（例えば、脂肪酸グリセリドもしくはカカオ脂の混合物）をまず融解し、そこへ攪拌によって活性成分を均一に分散する。次に、融解した均一な混合物を手ごろなサイズの型に流し込み、冷却し、それによって凝固させる。
【０２７６】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液、エマルジョンが挙げられる。例としては、非経口の注射のための水溶液または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得る。
【０２７７】
液体形態の調製物としては、鼻腔内投与のための液体もまた挙げられ得る。
【０２７８】
吸入に適したエアロゾルの調製物としては、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、圧縮不活性ガス）と組み合わせられ得る溶液および粉末状の固体が挙げられ得る。
【０２７９】
また、経口もしくは非経口いずれかの投与のために使用直前に液体形態の調製物に変換されることが意図された固体形態の調製物も挙げられる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。
【０２８０】
本発明の化合物はまた、経皮的にも送達され得る。この経皮的な組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／もしくはエマルジョンの形態をとり得、この目的のために当該分野で慣習的であるように、マトリックスもしくはレザバタイプの経皮パッチにふくまれ得る。
【０２８１】
好ましくは、本発明の化合物は経口投与される。
【０２８２】
好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態では、この調製物は、適切な量の活性成分をふくむ用量単位（例えば、望ましい目的に達するための有効な量）に細分される。
【０２８３】
調製物の用量単位の式Ｉの活性化合物の量は、特定の用途に従って、変わり得るか、もしくは約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇに調整され得、さらに好ましくは約１ｍｇ〜３００ｍｇに調整され得る。
【０２８４】
実際に使用される用量は、患者の条件および処置される状態の重症度に依存して変わり得る。個々の状態に対する適切な用量の決定は、当該分野の範囲内である。一般的に、処置は、この化合物の最適用量よりも少ない少量の用量から開始する。その後、この投薬は、この状況下で最適な効果に達するまで小さい増分で増加する。便宜上、所望される場合は、１日の総日用量は細分され得、１日の間に少しずつ投与され得る。
【０２８５】
本発明の化合物および薬学的に受容可能なその塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態、および大きさ、ならびに処置される症状の重症度といった要素を考慮して、主治医の判断に従って調節される。一般的に推奨される投薬レジメンは、疼痛、不安、うつ、ぜんそく、もしくはアルコール乱用の軽減を提供するための、２〜４分割した用量での１日あたり１０ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは１日あたり１０ｍｇ〜１０００ｍｇの経口投与である。本化合物は、この投薬範囲内で投与される場合は、非毒性である。
【０２８６】
式ＩのＮＯＰアゴニストが、１種以上のさらなる薬剤と組み合わせて投与される場合、式Ｉの化合物およびさらなる薬剤は、好ましくは、合わせた投薬形態（例えば、単一の錠剤）で投与されるが、それらが別々に投与されてもよい。このさらなる薬剤は、咳、アレルギーもしくはぜんそくの症状の軽減を提供するために有効な量で投与され、好ましくは、単位用量あたり約０．１〜１０００ｍｇであり、さらに好ましくは、約１ｍｇ〜３００ｍｇである。一般的に推奨されるさらなる薬剤の投薬レジメンは、２〜４分割した用量での１日あたり１ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは１日あたり１ｍｇ〜１０００ｍｇである。他の薬剤の一般的な投与量は、文献（例えば、ＴｈｅＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）から決定され得る。
【０２８７】
本発明は、上記の特定の実施形態と関連して記載されているが、それらの多数の代案、改変、および変更が当業者にとって明白となる。全てのこういった代案、改変、および変更は、本発明の意図および範囲内であることが意図されている。
【手続補正書】
【提出日】平成20年6月27日(2008.6.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009513664.tif 000122
で表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、
Ｒ１は、Ｒ４−アリール、Ｒ４−アリールアルキル、Ｒ４−ヘテロアリール、Ｒ４−ヘテロアリールアルキル、Ｒ４−シクロアルキル、Ｒ４−シクロアルキルアルキル、Ｒ４−ヘテロシクロアルキルもしくはＲ４−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｒ５−アリール、Ｒ５−アリールアルキル、Ｒ５−ヘテロアリール、Ｒ５−ヘテロアリールアルキル、Ｒ５−シクロアルキル、Ｒ５−シクロアルキルアルキル、Ｒ５−ヘテロシクロアルキルもしくはＲ５−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ３は、Ｒ６−アルキル、Ｒ６−アリール、Ｒ６−ヘテロアリール、Ｒ６−シクロアルキルもしくはＲ６−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘは、結合、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−アルキレンもしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−であり；
ｎは、０、１、２、３、４、５もしくは６であり；ｍは、０、１、２、３、４、５もしくは６であり；但し、ｍとｎとの和が、０、１、２、３、４、５もしくは６であり；
各Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ１０）２および−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０）２からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＣＮ、シアノアルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｎ（Ｒ１０）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０）２および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；；
ｐは、０、１、２、３、４、５もしくは６であり；
Ｒ７は、Ｈもしくはアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−およびアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−からなる群より独立して選択され；そして、
Ｒ１０は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択される、化合物。
【請求項２】
Ｒ１がＲ４−フェニルであり、そしてＲ２がＲ５−フェニルであり、ここで、Ｒ４およびＲ５が、Ｈ、ハロおよびアルキルからなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＲ４−フェニルであり、ここで、Ｒ４が１つのハロ原子であり、そしてＲ２がＲ５−フェニルであり、ここで、Ｒ５が１つのハロ原子である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４およびＲ５が塩素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、結合、−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、Ｒ７がＨであり、そしてｎが、０もしくは１である）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−（ここで、Ｒ７がＨである）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが結合である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、Ｒ６−アリール、Ｒ６−ヘテロアリールもしくはＲ６−ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、Ｒ６−フェニル、Ｒ６−ピリジル、Ｒ６−ピリミジル、Ｒ６−イミダゾリル、Ｒ６−ベンズイミダゾリル、Ｒ６−ピペリジニルもしくはＲ６−モルホリニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が、Ｈ、ハロ、アルキル、ＯＨおよび−ＯＣＨ３からなる群より選択される１つの置換基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
【化２】
2009513664.tif 000123
【化３】
2009513664.tif 000124
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式
【化４】
2009513664.tif 000125
を有する化合物。
【請求項１２】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物；抗ヒスタミン薬、５−リポキシゲナーゼインヒビター、ロイコトリエンインヒビター、Ｈ３インヒビター、β−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、マスト細胞安定薬、鎮咳薬、去痰薬、ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３タキキニンレセプターアンタゴニスト、ＧＡＢＡＢアゴニスト、ムスカリン性アンタゴニスト、抗コリン作用剤、ならびに鎮痙薬からなる群より選択される治療上有効な量の１種以上のさらなる薬剤；および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
咳、疼痛、不安、ぜんそく、うつ、アルコール乱用、尿失禁もしくは過活動膀胱を処置するための組成物であって、有効量の請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項１５】
咳を処置するための請求項１４に記載の組成物であって、有効量の請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項１６】
咳を処置するための組成物であって、請求項１に記載の化合物と、咳、アレルギーもしくはぜんそくの症状を処置するための、抗ヒスタミン薬、５−リポキシゲナーゼインヒビター、ロイコトリエンインヒビター、Ｈ３インヒビター、β−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、マスト細胞安定薬、鎮咳薬、去痰薬、ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３タキキニンレセプターアンタゴニストならびにＧＡＢＡＢアゴニストからなる群より選択される１〜３種のさらなる薬剤との組み合わせの有効量を含む、組成物。
【請求項１７】
尿失禁もしくは過活動膀胱を処置するための請求項１４に記載の組成物であって、有効量の請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項１８】
尿失禁もしくは過活動膀胱を処置するための組成物であって、請求項１に記載の化合物と、尿失禁もしくは過活動膀胱を処置するための、ムスカリン性アンタゴニスト、抗コリン作用剤および鎮痙薬からなる群より選択される薬剤との組み合わせの有効量を含む、組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物を、ダリフェナシン、トルテロジン、ソリフェナシン、トロスピウム、デュロキセチン、テミベリン、オキシブチニンもしくはヒヨスチアミンと組み合わせて含む、請求項１８に記載の組成物。
【国際調査報告】
2009513664.tif 000126
2009513664.tif 000127