(57)【要約】フラビウイルス科ウイルスのウイルスによって少なくとも一部媒介されるウイルス感染を治療または予防するための、式（I）を有する化合物ならびにその組成物および方法が開示され、式中、A、R2、m、R、V、W、T、Z、R1、Yおよびpは、本明細書中に開示される。2009519346.tif 000158
2009519346.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物もしくは立体異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩：
2009519346.tif 000151
式中、
Aは、1〜3個の環炭素原子がN、NH、O、またはSによって置換されている5員芳香族環であり、ここで、Aは、5〜10員のアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、または置換ヘテロ環へ任意で融合されて8〜13員の二環式または三環式環を形成してもよく、さらに、任意の環N原子または環S原子が、任意で酸化されていてもよく；
各R2は、独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、およびR3-L-からなる群より選択され、ここで、R3は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式からなる群より選択され、かつ、本明細書中にR3-L-配置で定義される、Lは、結合、-O-、-S-、-CH2-、-CH2CH2-、-SCH2-、-C(O)-、-C(S)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2-、-SO2NH-、-SO2CH2-、-OCH2-、-CH2CH2NHC(O)-、-CH2CH2NHC(O)CH2-、-NHN=C(CH3CH2OCO)-、-NHSO2-、=CH-、-NHC(O)CH2S-、-NHC(O)CH2C(O)-、スピロシクロアルキル、-C(O)CH2S-、および-C(O)CH2O-からなる群より選択され、但し、Lが=CH-である場合、R3はヘテロ環式または置換ヘテロ環式であり；
mは、0、1、2、または3であり、但し、Aが単環式環である場合、mは1、2、または3であり；
Rは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群より選択され；
Tは、直鎖C1-C6アルキレンまたはC1-C5ヘテロアルキレンであり、かつ、VおよびWと共に3〜8員の環を形成し；
VおよびWは両方ともCHであるか、またはVもしくはWの一方がCHでありかつVもしくはWの他方がNであり；
Yは、独立して、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群より選択され；
pは、0、1、または2であり；
Zは、CH2、C(O)、C(S)、および-SO2-からなる群より選択され；
R1は、アミノ、置換アミノ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、-OR1a、-CH2OR1a、および-OCH2R1aからなる群より選択され；かつ
R1aは、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
但し、該化合物は、2-(4-フェニル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル、2-(4-フェニル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸フェニルエステル、または4-ヒドロキシ-2-(5-メチル-4-フェニル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルではない。
【請求項２】
環Aが、
2009519346.tif 000152
からなる群より選択され、但し、環Aがフェニル環へ融合されている場合、該フェニル環の1または2個の炭素環原子は任意でNによって置換され、-(R2)mで置換されかつ環Aへ融合されたピリジニル環、ピラジニル環、ピリダジニル（pryridazinyl）環、またはピリミジニル環が形成される、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R2の少なくとも1つがR3-L-である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
Rが水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
Tが、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2SCH2-、および-CH2CH2CH2CH2-からなる群より選択される、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
Zが、C(O)、C(S)、および-SO2-からなる群より選択され、かつ、R1が、アミノ、置換アミノ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、およびアリールアルコキシからなる群より選択される、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
VがCHであり、かつ、WがNである、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
pが0である、請求項1記載の化合物。
【請求項９】
ZがC(O)である、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
R1がアリールアルコキシである、請求項1記載の化合物。
【請求項１１】
式（II）を有する請求項1記載の化合物もしくは立体異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩：
2009519346.tif 000153
式中、
EまたはFの一方が-N=であり、かつ、EまたはFの他方が-O-、-S-、または-NH-であり；
R4は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式からなる群より選択され；
本明細書中にR4-L-配置で定義されるLは、結合、-O-、-S-、-CH2-、-CH2CH2-、-SCH2-、-C(O)-、-C(S)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2-、-SO2NH-、-SO2CH2-、-OCH2-、-CH2CH2NHC(O)-、-CH2CH2NHC(O)CH2-、-NHN=C(CH3CH2OCO)-、-NHSO2-、=CH-、-NHC(O)CH2S-、-NHC(O)CH2C(O)-、スピロシクロアルキル、-C(O)CH2S-、および-C(O)CH2O-からなる群より選択され；
Rは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群より選択され；
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群より選択され；
Q1またはQ2の一方は-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、CHY、またはCH2であり、かつ、Q1またはQ2の他方はCH2であり；
Yは、独立して、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群より選択され；
pは、0、1、または2であり；
R1は、アミノ、置換アミノ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、-OR1a、および-OCH2R1aからなる群より選択され；かつ
R1aは、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
但し、該化合物は、2-(4-フェニル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル、2-(4-フェニル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸フェニルエステル、または4-ヒドロキシ-2-(5-メチル-4-フェニル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルではない。
【請求項１２】
Q1およびNを保有する炭素原子がS立体化学またはR立体化学を有する、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
Lが、結合、-S-、-CH2CH2-、-SCH2-、-OCH2-、-SO2CH2-、-CH2CH2NHC(O)-、-CH2CH2NHC(O)CH2-、-NHN=C(COOCH3CH2)-、またはスピロシクロアルキルである、請求項11記載の化合物。
【請求項１４】
R4が、フェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、ベンゾピラン-3-イル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-チアゾリル、テトラヒドロフラン-5-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル、スピロ[4.5]デカン-4-イル、ベンズイミダゾール-2-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、イミダゾロ[2,1-b]チアゾール-5-イル、フルオレン-2-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、イソインドール-2-イル、2,7-ジオキサスピロ[4.4]ノン-3-イル、および1,3,4-トリアゾール-2-イルからなる群より選択され、ここで、上述の基の各々が置換されていてもまたは置換されていてもよい、請求項11記載の化合物。
【請求項１５】
R4が任意で(X)kで置換されており、ここでXは、独立して、アシル、アシルアミノ、アミノ、置換アミノ、オキソ、ハロ、シアノ、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ニトロ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヒドロキシル、アミノカルボニル、置換アルキルチオ、置換スルホニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、およびアミノカルボニルオキシからなる群より選択され、かつ、kは、0、1、2、または3であり、但し、R4がアリールまたは置換アリールである場合、Xはオキソではない、請求項11記載の化合物。
【請求項１６】
Xが、シクロプロピル-C(O)NH-、フェニル-C(O)NH-、シクロペンチル-C(O)NH-、4-クロロフェニル-C(O)NH-、3-クロロフェニル-C(O)NH-、メチル-C(O)NH-、ピリジン-3-イル-C(O)NH-、ピリジン-4-イル-C(O)NH-、ピリミジン-2-イル-C(O)NH-、ピリミジン-4-イル-C(O)NH-、ピリミジン-5-イル-C(O)NH-、モルホリン-4-イル-(アルキレン)-C(O)NH-、モルホリン-3-イル-(アルキレン)-C(O)NH-、モルホリン-2-イル-(アルキレン)-C(O)NH-、メチルアミノ、4-メチルフェニル-SO2NH-、アミノ、エチル-C(O)NH-、オキソ、ブロモ、メトキシ、メチル-SO2NH-、クロロ、フェニル-SO2NH-、メチル-C(O)NH-、メチル-C(O)-、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、4-フルオロフェニル、ニトロ、フェニル、4-ブロモベンジルオキシ、シクロヘキシル、イソプロピル、tert-ブチル、4-メチルペンチルオキシメチル、NH2C(O)-、ヒドロキシ、シクロヘキシル-NHC(O)CH2S-、アリル、エトキシカルボニルメチルチオ、ジメチルアミノ、3-ニトロ-フェニル、イソブチル、プロポキシ、ブトキシメチル、ブチル-C(O)NH-、メチル-NHC(O)-、エチル-NHC(O)-、(2-オキソ-ヘキサヒドロ-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)-ブチル-C(O)NH-、モルホリン-4-イル-(アルキレン)-NHC(O)-、モルホリン-3-イル-(アルキレン)-NHC(O)-、モルホリン-2-イル-(アルキレン)-NHC(O)-、シクロプロピル-C(O)NH-、シクロヘキシル-C(O)NH-、シクロペンチル-NHC(O)-、プロピル、イソブチル、カルボキシ、ペンチル-C(O)NH-、ピリジン-3-イル-NHC(O)-、ピリジン-4-イル-NHC(O)-、ピリミジン-2-イル-NHC(O)-、ピリミジン-4-イル-NHC(O)-、ピリミジン-5-イル-NHC(O)-、フェニル-NHC(O)-、イソプロピル-NHC(O)-、およびエチル-NHC(O)-からなる群より選択される、請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
Rが水素であり、かつ、pが0である、請求項15記載の化合物。
【請求項１８】
Q1およびQ2がCH2である、請求項17記載の化合物。
【請求項１９】
R1が、アミノ、置換アミノ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、およびアリールアルコキシからなる群より選択される、請求項18記載の化合物。
【請求項２０】
R5が水素、アルキル、またはハロである、請求項11記載の化合物。
【請求項２１】
式（IIa）を有する請求項11記載の化合物もしくは立体異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩：
2009519346.tif 000154
式中、
L2は、-(CH2)nC(O)NH-または-(CH2)nNHC(O)-であり；
nは、0、1、2、3、または4であり；
R6は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式からなる群より選択され；
R7は、水素、アミノ、置換アミノ、ハロ、シアノ、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ニトロ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヒドロキシル、アミノカルボニル、置換アルキルチオ、置換スルホニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、およびアミノカルボニルオキシからなる群より選択され；
R5は、水素、ハロ、アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され；
R1は、アミノ、置換アミノ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、-OR1a、および-OCH2R1aからなる群より選択され；かつ
R1aは、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
【請求項２２】
ピロリジン環がS立体化学またはR立体化学を有する、請求項21記載の化合物。
【請求項２３】
R6L2がフェニル環のメタ位またパラ位へ結合されている、請求項21記載の化合物。
【請求項２４】
R5が水素である、請求項21記載の化合物。
【請求項２５】
R7が水素である、請求項21記載の化合物。
【請求項２６】
R6が、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、または置換ヘテロ環式である、請求項21記載の化合物。
【請求項２７】
R6が、シクロプロピル、置換シクロプロピル、シクロブチル、置換シクロブチル、シクロペンチル、置換シクロペンチル、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、フェニル、置換フェニル、モルホリン-4-イル、モルホリン-3-イル、モルホリン-2-イル、ピリジン-3-イル、置換ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、置換ピリジン-4-イル、ピリミジン-2-イル、置換ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、置換ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、および置換ピリミジン-5-イルからなる群より選択される、請求項26記載の化合物。
【請求項２８】
nが0である、請求項21記載の化合物。
【請求項２９】
R1が、アミノ、置換アミノ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、およびアリールアルコキシからなる群より選択される、請求項28記載の化合物。
【請求項３０】
R1が-OCH2R1aである、請求項21記載の化合物。
【請求項３１】
R1aが、シクロプロピル、置換シクロプロピル、シクロブチル、置換シクロブチル、シクロペンチル、置換シクロペンチル、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、フェニル、置換フェニル、モルホリン-4-イル、モルホリン-3-イル、モルホリン-2-イル、ピリジン-3-イル、置換ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、置換ピリジン-4-イル、ピリミジン-2-イル、置換ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、置換ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、および置換ピリミジン-5-イルからなる群より選択される、請求項30記載の化合物。
【請求項３２】
表1から選択される請求項1記載の化合物もしくは立体異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
薬学的に許容される担体および治療有効量の請求項1〜32のいずれか一項記載の化合物、立体異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
【請求項３４】
患者におけるウイルス感染を治療するための医薬の製造における、請求項1〜32のいずれか一項記載の化合物、立体異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、ここで該ウイルス感染が、フラビウイルス科ウイルスのウイルスによって少なくとも一部媒介される、使用。
【請求項３５】
前記ウイルス感染がC型肝炎ウイルス感染である、請求項34記載の使用。
【請求項３６】
治療的に許容される量の、C型肝炎ウイルスに対して活性な1つまたは複数の薬剤と組み合わせた、請求項34記載の使用。
【請求項３７】
C型肝炎ウイルスに対して活性な薬剤が、HCVプロテアーゼインヒビター、HCVポリメラーゼインヒビター、HCVヘリカーゼインヒビター、HCV NS4Bタンパク質インヒビター、HCV侵入インヒビター、HCV集合インヒビター、HCV放出インヒビター、HCV NS5Aタンパク質インヒビター、またはイノシン5'-一リン酸デヒドロゲナーゼインヒビターである、請求項36記載の使用。
【請求項３８】
C型肝炎ウイルスに対して活性な薬剤がインターフェロンである、請求項36記載の使用。
【請求項３９】
フラビウイルス科ウイルスのウイルスによって少なくとも一部媒介される、患者におけるウイルス感染を、治療または予防するための方法であって、請求項1〜32のいずれか一項記載の化合物、立体異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を該患者へ投与する段階を含む、方法。
【請求項４０】
前記ウイルス感染がC型肝炎媒介ウイルス感染である、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
治療有効量の、C型肝炎ウイルスに対して活性な1つまたは複数の薬剤の投与と組み合わせた、請求項40記載の方法。
【請求項４２】
C型肝炎ウイルスに対して活性な薬剤が、HCVプロテアーゼインヒビター、HCVポリメラーゼインヒビター、HCVヘリカーゼインヒビター、HCV NS4Bタンパク質インヒビター、HCV侵入インヒビター、HCV集合インヒビター、HCV放出インヒビター、HCV NS5Aタンパク質インヒビター、またはイノシン5'-一リン酸デヒドロゲナーゼインヒビターである、請求項41記載の方法。
【請求項４３】
C型肝炎ウイルスに対して活性な薬剤がインターフェロンである、請求項41記載の方法。
【請求項４４】
式（I）
2009519346.tif 000155
を有する請求項1記載の化合物、立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
該方法が、式
2009519346.tif 000156
を有するアミンを
式
2009519346.tif 000157
を有する酸とアミドカップリング試薬の存在下で反応させる段階を含み、
式中、A、R、R1、R2、T、V、W、Z、Y、m、およびpは請求項1に定義される通りであり、
但し、該化合物は、2-(4-フェニル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル、2-(4-フェニル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸フェニルエステル、または4-ヒドロキシ-2-(5-メチル-4-フェニル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルではない、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、2005年12月12日に出願された同時係属中の米国仮出願第60/749,855号に対する35 U.S.C. 119(e)下での恩典を主張し、この仮出願は参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、製薬化学の分野、特に、フラビウイルス科ウイルスのウイルスによって少なくとも一部媒介される患者におけるウイルス感染を治療するための、化合物、それらの調製、組成物、および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
参考文献
下記の刊行物は、上付き番号として本願において引用される。
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【０００４】
上記刊行物の全ては、各個々の刊行物が参照によりその全体が組み込まれるように具体的かつ個々に記載されたかのように同一の程度まで、参照によりそれらの全体が本明細書中に組み込まれる。
【０００５】
技術水準
HCVの慢性感染症は、肝硬変、肝細胞癌および肝不全と関連する大きな健康問題である。世界中で推定1億7000万人の慢性キャリアは、肝疾患を発症する危険性がある1，2。米国のみにおいて、270万人がHCVに慢性的に感染しており、さらに2000年のHCV関連死の数は8,000〜10,000人と推定され、この数は、向こう数年にわたって顕著に増加すると予想される。HCVによる感染は、慢性的に感染した（かつ感染性の）キャリアの高い割合において潜行性であり、該キャリアは、数年間、臨床症状を経験しない可能性がある。肝硬変は、最終的には肝不全に至り得る。慢性HCV感染に起因する肝不全は、肝臓移植の主な理由と現在認識されている。
【０００６】
HCVは、動物およびヒトを侵すフラビウイルス科のRNAウイルスのメンバーである。ゲノムは、約9.6キロベースの一本鎖のRNAであり、かつ、5’および3’末端の両方に非翻訳領域（5’-および3’-UTR）が配置された約3000個のアミノ酸のポリタンパク質をコードする1つのオープンリーディングフレームからなる。前記ポリタンパク質は、子孫ウイルス粒子の複製および構築に重要な少なくとも10個の別個のウイルスタンパク質の前駆体として役立つ。前記HCVポリタンパク質中における構造および非構造タンパク質の構成は、以下の通りである：C−E1−E2−p7−NS2−NS3−NS4a−NS4b−NS5a−NS5b。HCVの複製サイクルはいかなるDNA中間体をも含まず、かつ、該ウイルスは宿主ゲノム中へ統合されないので、HCV感染は理論的には治療され得る。HCV感染の病状は主として肝臓を侵す一方、該ウイルスは、末梢血リンパ球を含む体内の他の細胞タイプにおいて見られる3，4。
【０００７】
現在、慢性HCVについての標準的な治療は、リバビリンと組み合わせてのインターフェロンα（IFN-α）であり、これは少なくとも6ヶ月の治療を必要とする。IFN-αは、いくつかの疾患、特にウイルス感染に応答して大抵の動物有核細胞によって産生および分泌される、抗ウイルス、免疫調節および抗腫瘍活性等の特徴的な生物学的効果を有する天然の低分子タンパク質のファミリーに属する。IFN-αは、細胞連絡および免疫学的制御に影響を与える増殖および分化の重要な調節因子である。インターフェロンでのHCVの治療は、しばしば、疲労、熱、悪寒、頭痛、筋肉痛、関節痛、軽度の脱毛、精神医学的効果および関連障害、自己免疫現象および関連障害、ならびに甲状腺機能障害等の副作用を伴ってきた。イノシン5’-一リン酸デヒドロゲナーゼ（IMPDH）のインヒビターであるリバビリンは、HCVの治療におけるIFN-αの効果を増強する。リバビリンの導入にもかかわらず、50％を超える患者は、インターフェロン−α（IFN）およびリバビリンの現在の標準的な治療で前記ウイルスを排除しない。現在では、慢性C型肝炎の標準的な治療は、ペグ化IFN-α＋リバビリンの併用へ変更された。しかし、多数の患者は、依然として、主にリバビリンに関連する、顕著な副作用を有する。リバビリンは、現在推奨される用量で治療された患者の10〜20％において顕著な溶血を生じさせ、かつ該薬物は、催奇形性かつ胎芽毒性である。最近の改善においてさえ、相当な割合の患者は、ウイルス負荷の持続的減少で応答せず5、HCV感染のより有効な抗ウイルス療法に対する明確な必要性が存在する。
【０００８】
多数のアプローチが、前記ウイルスに対抗するために追求されている。それらとしては、例えば、HCV複製を阻害するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはリボザイムの適用が挙げられる。さらに、HCVタンパク質を直接阻害しかつウイルス複製に干渉する低分子量化合物が、HCV感染を制御するための魅力的な戦略として考えられている。ウイルス標的の中でも、NS3/4Aプロテアーゼ/ヘリカーゼおよびNS5b RNA-依存性RNAポリメラーゼが、新規薬物おける最も有望なウイルス標的と考えられている6〜8。
【０００９】
ウイルス遺伝子ならびにそれらの転写産物および翻訳産物を標的化することに加えて、ウイルス複製に必要である宿主細胞タンパク質を標的化することによって、抗ウイルス活性はまた達成され得る。例えば、Watashiら9は、宿主細胞シクロフィリンを阻害することによっていかに抗ウイルス活性が達成され得るかを示している。または、強力なTLR7アゴニストが、ヒトにおいてHCV血漿濃度を低下させることが示された10。
【００１０】
しかし、上記に記載の化合物はいずれも、臨床試験を越えて前進していない6，8。
【００１１】
上記にもかかわらず、フラビウイルス科ウイルスの1つまたは複数のメンバーに対して活性な新規の化合物を発見することは、特に、このようなウイルスの1つまたは複数によって少なくとも一部媒介される疾患を治療することにおいて現在直面している困難性を考慮して、有益である。
【００１２】
【非特許文献１】Szabo, et al., Pathol. Oncol. Res. 2003, 9:215-221
【非特許文献２】Hoofnagle JH, Hepatology 1997, 26:15S-20S
【非特許文献３】Thomson BJ and Finch RG, Clin Microbial Infect. 2005, 11:86-94
【非特許文献４】Moriishi K and Matsuura Y, Antivir. Chem. Chemother. 2003, 14:285-297
【非特許文献５】Fried, et al., N. Engl. J Med 2002, 347:975-982
【非特許文献６】Ni, Z. J. and Wagman, A. S. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2004, 7, 446-459
【非特許文献７】Beaulieu, P. L. and Tsantrizos, Y. S., Curr. Opin. Investig. Drugs 2004, 5, 838-850
【非特許文献８】Griffith, et al., Ann. Rep. Med. Chem 39, 223-237, 2004
【非特許文献９】Watashi, et al, Molecular Cell, 19, 111-122, 2005
【非特許文献１０】Horsmans, et al., Hepatology, 42, 724-731, 2005
【発明の開示】
【００１３】
発明の概要
本発明は、フラビウイルス科ウイルスのウイルスによって少なくとも一部媒介されるウイルス感染を治療するための、化合物、組成物、および方法に関する。具体的には、本発明は、式（I）の化合物、立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、ならびに関連する組成物および方法に関する：
2009519346.tif 000003
式中、
Aは、1〜3個の環炭素原子がN、NH、O、またはSによって置換されている5員芳香族環であり、ここで、Aは、5〜10員のアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、または置換ヘテロ環へ任意で融合されて8〜13員の二環式または三環式環を形成していてもよく、さらに、任意の環N原子または環S原子が、任意で酸化されていてもよく；
各R2は、独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、およびR3-L-からなる群より選択され、ここで、R3は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式からなる群より選択され、かつ、本明細書中にR3-L-配置で定義されるLは、結合、-O-、-S-、-CH2-、-CH2CH2-、-SCH2-、-C(O)-、-C(S)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2-、-SO2NH-、-SO2CH2-、-OCH2-、-CH2CH2NHC(O)-、-CH2CH2NHC(O)CH2-、-NHN=C(CH3CH2OCO)-、-NHSO2-、=CH-、-NHC(O)CH2S-、-NHC(O)CH2C(O)-、スピロシクロアルキル、-C(O)CH2S-、および-C(O)CH2O-からなる群より選択され、但し、Lが=CH-である場合、R3はヘテロ環式または置換ヘテロ環式であり；
mは、0、1、2、または3であり、但し、Aが単環式環である場合、mは1、2、または3であり；
Rは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群より選択され；
Tは、直鎖C1-C6アルキレンまたはC1-C5ヘテロアルキレンであり、かつ、VおよびWと共に3〜8員の環を形成し；
VおよびWは両方ともCHであるか、またはVもしくはWの一方がCHでありかつVもしくはWの他方がNであり；
Yは、独立して、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群より選択され；
pは、0、1、または2であり；
Zは、CH2、C(O)、C(S)、および-SO2-からなる群より選択され；
R1は、アミノ、置換アミノ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、-OR1a、-CH2OR1a、および-OCH2R1aからなる群より選択され；かつ
R1aは、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
但し、前記化合物は、2-(4-フェニル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル、2-(4-フェニル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸フェニルエステル、または4-ヒドロキシ-2-(5-メチル-4-フェニル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルではない。
【００１４】
詳細な説明
本願を通して、本文面は、本願の化合物、組成物、および方法の種々の態様に言及する。記載される種々の態様は、種々の例示的な例を提供するように意図され、かつ代替的な種類の記載として解釈されるべきではない。むしろ、本明細書中に提供される種々の態様の記載は、重複している範囲のものである可能性があることが注意されるべきである。本明細書中において議論される態様は、単に例示的であり、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【００１５】
定義
本明細書中において使用される場合、特に記載されない限り、下記の定義が適用される。
【００１６】
「アルキル」は、1〜10個の炭素原子、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語は、例えば、直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基、例えば、メチル（CH3-）、エチル（CH3CH2-）、n-プロピル（CH3CH2CH2-）、イソプロピル（(CH3)2CH-）、n-ブチル（CH3CH2CH2CH2-）、イソブチル（(CH3)2CHCH2-）、sec-ブチル（(CH3)(CH3CH2)CH-）、t-ブチル（(CH3)3C-）、n-ペンチル（CH3CH2CH2CH2CH2-）、およびネオペンチル（(CH3)3CCH2-）を含む。
【００１７】
「アルケニル」は、2〜6個の炭素原子、好ましくは2〜4個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも1個、好ましくは1〜2個のビニル（>C=C<）不飽和部位を有する、直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基を指す。このような基は、例えば、ビニル、アリル、およびブタ-3-エン-1-イルによって例示される。シスおよびトランス異性体またはこれらの異性体の混合物は、この用語に含まれる。
【００１８】
「アルキニル」は、2〜6個の炭素原子、好ましくは2〜3個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも1個、好ましくは1〜2個のアセチレン（-C≡C-）不飽和部位を有する、直鎖または分枝鎖の一価のヒドロカルビル基を指す。このようなアルキニル基の例としては、アセチレニル（-C≡CH）、およびプロパルギル（-CH2C≡CH）が挙げられる。
【００１９】
「置換アルキル」は、以下からなる群より選択される1〜5個、好ましくは1〜3個、またはより好ましくは1〜2個の置換基を有するアルキル基を指す：アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオ；ここで、前記置換基は、本明細書中に定義される通りである。
【００２０】
「置換アルケニル」は、以下からなる群より選択される1〜3個の置換基、好ましくは1〜2個の置換基を有するアルケニル基を指す：アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオ；ここで、前記置換基は、本明細書中に定義される通りであり、但し、いかなるヒドロキシ置換もビニル（不飽和）炭素原子へ結合されていない。
【００２１】
「置換アルキニル」は、以下からなる群より選択される1〜3個の置換基、好ましくは1〜2個の置換基を有するアルキニル基を指す：アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオ；ここで、前記置換基は、本明細書中に定義される通りであり、但し、いかなるヒドロキシ置換もアセチレン炭素原子へ結合されていない。
【００２２】
「アルキレン」は、直鎖または分枝鎖である好ましくは1〜6個、より好ましくは1〜3個の炭素原子を有する二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語は、メチレン（-CH2-）、エチレン（-CH2CH2-）、n-プロピレン（-CH2CH2CH2-）、iso-プロピレン（-CH2CH(CH3)-もしくは-CH(CH3)CH2-）、ブチレン（-CH2CH2CH2CH2-）、イソブチレン（-CH2CH(CH3)CH2-）、sec-ブチレン（-CH2CH2(CH3)CH-）等の基によって例示される。「直鎖C1-C6アルキレン」は、1〜6個の炭素を有する非分岐アルキレン基を指す。「直鎖C2-C6アルキレン」は、2〜6個の炭素を有する非分岐アルキレン基を指す。
【００２３】
「C1-C5ヘテロアルキレン」は、1〜5個の炭素を有するヘテロアルキレンを与えるように1または2個の-CH2-基が-S-、-S(O)-、-S(O)2-、または-O-で置換されている直鎖C2-C6アルキレン基を指し、但し、該ヘテロアルキレンは、-O-O-、-S-O-、-O-S-、または-S-S-基を含有せず、ここで、該硫黄原子はS(O)またはS(O)2を形成するように任意で酸化される。
【００２４】
「アルコキシ」は、-O-アルキル基を指し、ここで、アルキルは本明細書中に定義される。アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、およびn-ペントキシが挙げられる。
【００２５】
「置換アルコキシ」は、-O-（置換アルキル）基を指し、ここで、置換アルキルは本明細書中に定義される。
【００２６】
「アシル」は、H-C(O)-、アルキル-C(O)-、置換アルキル-C(O)-、アルケニル-C(O)-、置換アルケニル-C(O)-、アルキニル-C(O)-、置換アルキニル-C(O)-、シクロアルキル-C(O)-、置換シクロアルキル-C(O)-、シクロアルケニル-C(O)-、置換シクロアルケニル-C(O)-、アリール-C(O)-、置換アリール-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-、置換ヘテロアリール-C(O)-、ヘテロ環式-C(O)-、および置換ヘテロ環式-C(O)-の基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式は、本明細書中に定義される通りである。アシルとしては、「アセチル」基CH3C(O)-が挙げられる。
【００２７】
「アシルアミノ」は、-NR47C(O)アルキル、-NR47C(O)置換アルキル、-NR47C(O)シクロアルキル、-NR47C(O)置換シクロアルキル、-NR47C(O)シクロアルケニル、-NR47C(O)置換シクロアルケニル、-NR47C(O)アルケニル、-NR47C(O)置換アルケニル、-NR47C(O)アルキニル、-NR47C(O)置換アルキニル、-NR47C(O)アリール、-NR47C(O)置換アリール、-NR47C(O)ヘテロアリール、-NR47C(O)置換ヘテロアリール、-NR47C(O)ヘテロ環式、および-NR47C(O)置換ヘテロ環式の基を指し、ここで、R47は、水素またはアルキルであり、かつ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式は、本明細書中に定義される通りである。
【００２８】
「アシルオキシ」は、アルキル-C(O)O-、置換アルキル-C(O)O-、アルケニル-C(O)O-、置換アルケニル-C(O)O-、アルキニル-C(O)O-、置換アルキニル-C(O)O-、アリール-C(O)O-、置換アリール-C(O)O-、シクロアルキル-C(O)O-、置換シクロアルキル-C(O)O-、シクロアルケニル-C(O)O-、置換シクロアルケニル-C(O)O-、ヘテロアリール-C(O)O-、置換ヘテロアリール-C(O)O-、ヘテロ環式-C(O)O-、および置換ヘテロ環式-C(O)O-の基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式は、本明細書中に定義される通りである。
【００２９】
「アミノ」は、-NH2基を指す。
【００３０】
「置換アミノ」は、-NR48R49基を指し、ここで、R48およびR49は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-シクロアルケニル、-SO2-置換シクロアルケニル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-置換ヘテロアリール、-SO2-ヘテロ環式、および-SO2-置換ヘテロ環式からなる群より選択され、かつ、R48およびR49は、それらへ結合された窒素原子と一緒に任意で連結されてヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成し、但し、R48およびR49は両方ともが水素ではなく、かつ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式は、本明細書中に定義される通りである。R48が水素であり、かつR49がアルキルである場合、前記置換アミノ基は、時折、アルキルアミノと本明細書中において呼ばれる。R48およびR49がアルキルである場合、前記置換アミノ基は、時に、ジアルキルアミノと本明細書中において呼ばれる。一置換アミノが言及される場合、R48またはR49のいずれかが水素であるが両方ともが水素であることはないことが意味される。ジ置換アミノに言及される場合、R48もR49も水素ではないことが意味される。
【００３１】
「アミノカルボニル」は、-C(O)NR50R51基を指し、ここで、R50およびR51は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式からなる群より選択され、かつ、R50およびR51は、それらへ結合された窒素と一緒に任意で連結されてヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式は、本明細書中に定義される通りである。
【００３２】
「アミノチオカルボニル」は、-C(S)NR50R51基を指し、ここで、R50およびR51は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式からなる群より選択され、かつ、R50およびR51は、それらへ結合された窒素と一緒に任意で連結されてヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成し、かつ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式は、本明細書中に定義される通りである。
【００３３】
「アミノカルボニルアミノ」は、-NR47C(O)NR50R51基を指し、ここで、R47は、水素またはアルキルであり、かつR50およびR51は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式からなる群より選択され、かつ、R50およびR51は、それらへ結合された窒素と一緒に任意で連結されてヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成し、かつ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式は、本明細書中に定義される通りである。
【００３４】
「アミノチオカルボニルアミノ」は、-NR47C(S)NR50R51基を指し、ここで、Rは水素またはアルキルであり、かつR50およびR51は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式からなる群より選択され、かつ、R50およびR51は、それらへ結合された窒素と一緒に任意で連結されてヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成し、かつ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式は、本明細書中に定義される通りである。
【００３５】
「アミノカルボニルオキシ」は、-O-C(O)NR50R51基を指し、ここで、R50およびR51は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式からなる群より選択され、かつ、R50およびR51は、それらへ結合された窒素と一緒に任意で連結されてヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成し、かつ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式は、本明細書中に定義される通りである。
【００３６】
「アミノスルホニル」は、-SO2NR50R51基を指し、ここで、R50およびR51は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式からなる群より選択され、かつ、R50およびR51は、それらへ結合された窒素と一緒に任意で連結されてヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成し、かつ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式は、本明細書中に定義される通りである。
【００３７】
「アミノスルホニルオキシ」は、-O-SO2NR50R51基を指し、ここで、R50およびR51は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式からなる群より選択され、かつ、R50およびR51は、それらへ結合された窒素と一緒に任意で連結されてヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成し、かつ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式は、本明細書中に定義される通りである。
【００３８】
「アミノスルホニルアミノ」は、-NR47SO2NR50R51基を指し、ここで、R47は水素またはアルキルであり、かつR50およびR51は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式からなる群より選択され、かつ、R50およびR51は、それらへ結合された窒素と一緒に任意で連結されてヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成し、かつ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式は、本明細書中に定義される通りである。
【００３９】
「アミジノ」は、-C(=NR52)NR50R51基を指し、ここで、R50、R51、およびR52は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式からなる群より選択され、かつ、R50およびR51は、それらへ結合された窒素と一緒に任意で連結されてヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成し、かつ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式は、本明細書中に定義される通りである。
【００４０】
「アリール」または「Ar」は、単一の環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する6〜14個の炭素原子の一価の芳香族炭素環式基を指し、該縮合環は、芳香族であってもまたは芳香族でなくてもよく（例えば、2-ベンゾオキサゾリノン、2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン-7-イル等）、但し、結合点は芳香族炭素原子にある。好ましいアリール基としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００４１】
「置換アリール」は、以下からなる群より選択される1〜5個、好ましくは1〜3個、またはより好ましくは1〜2個の置換基で置換されているアリール基を指す：アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオ；ここで、該置換基は、本明細書中に定義される通りである。
【００４２】
「アリールオキシ」は、-O-アリール基を指し、ここで、アリールは、本明細書中において定義される通りであり、例えば、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。
【００４３】
「置換アリールオキシ」は、-O-(置換アリール)基を指し、ここで、置換アリールは、本明細書中において定義される通りである。
【００４４】
「アリールチオ」は、-S-アリール基を指し、ここで、アリールは、本明細書中に定義される通りである。
【００４５】
「置換アリールチオ」は、-S-(置換アリール)基を指し、ここで、置換アリールは、本明細書中に定義される通りである。
【００４６】
「カルボニル」は、二価の-C(O)-基を指し、これは-C(=O)-に等しい。
【００４７】
「カルボキシル」または「カルボキシ」は、-COOHまたはその塩を指す。
【００４８】
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、-C(O)O-アルキル、-C(O)O-置換アルキル、-C(O)O-アルケニル、-C(O)O-置換アルケニル、-C(O)O-アルキニル、-C(O)O-置換アルキニル、-C(O)O-アリール、-C(O)O-置換アリール、-C(O)O-シクロアルキル、-C(O)O-置換シクロアルキル、-C(O)O-シクロアルケニル、-C(O)O-置換シクロアルケニル、-C(O)O-ヘテロアリール、-C(O)O-置換ヘテロアリール、-C(O)O-ヘテロ環式、および-C(O)O-置換ヘテロ環式の基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式は、本明細書中において定義される通りである。
【００４９】
「（カルボキシルエステル）アミノ」は、-NR47C(O)O-アルキル、-NR47C(O)O-置換アルキル、-NR47C(O)O-アルケニル、-NR47C(O)O-置換アルケニル、-NR47C(O)O-アルキニル、-NR47C(O)O-置換アルキニル、-NR47C(O)O-アリール、-NR47C(O)O-置換アリール、-NR47C(O)O-シクロアルキル、-NR47C(O)O-置換シクロアルキル、-NR47C(O)O-シクロアルケニル、-NR47C(O)O-置換シクロアルケニル、-NR47C(O)O-ヘテロアリール、-NR47C(O)O-置換ヘテロアリール、-NR47C(O)O-ヘテロ環式、および-NR47C(O)O-置換ヘテロ環式の基を指し、ここで、R47は、アルキルまたは水素であり、かつ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式は、本明細書中において定義される通りである。
【００５０】
「（カルボキシルエステル）オキシ」は、-O-C(O)O-アルキル、-O-C(O)O-置換アルキル、-O-C(O)O-アルケニル、-O-C(O)O-置換アルケニル、-O-C(O)O-アルキニル、-O-C(O)O-置換アルキニル、-O-C(O)O-アリール、-O-C(O)O-置換アリール、-O-C(O)O-シクロアルキル、-O-C(O)O-置換シクロアルキル、-O-C(O)O-シクロアルケニル、-O-C(O)O-置換シクロアルケニル、-O-C(O)O-ヘテロアリール、-O-C(O)O-置換ヘテロアリール、-O-C(O)O-ヘテロ環式、および-O-C(O)O-置換ヘテロ環式の基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式は、本明細書中において定義される通りである。
【００５１】
「シアノ」は、-CN基を指す。
【００５２】
「シクロアルキル」は、融合環系、架橋環系、およびスピロ環系を含む単一または複数の環式環を有する3〜10個の炭素原子の環状アルキル基を指す。好適なシクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
【００５３】
「シクロアルケニル」は、単一または複数の環式環を有しかつ少なくとも1個の>C=C<環不飽和、好ましくは1〜2部位の>C=C<環不飽和を有する3〜10個の炭素原子の非芳香族環状アルキル基を指す。
【００５４】
「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」は、以下からなる群より選択される1〜5個または好ましくは1〜3個の置換基を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を指す：オキソ、チオオキソ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオ；ここで、前記置換基は、本明細書中において定義される通りである。
【００５５】
「シクロアルキルオキシ」は、-O-シクロアルキルを指す。
【００５６】
「置換シクロアルキルオキシ」は、-O-(置換シクロアルキル)を指す。
【００５７】
「シクロアルキルチオ」は、-S-シクロアルキルを指す。
【００５８】
「置換シクロアルキルチオ」は、-S-(置換シクロアルキル)を指す。
【００５９】
「シクロアルケニルオキシ」は、-O-シクロアルケニルを指す。
【００６０】
「置換シクロアルケニルオキシ」は、-O-(置換シクロアルケニル)を指す。
【００６１】
「シクロアルケニルチオ」は、-S-シクロアルケニルを指す。
【００６２】
「置換シクロアルケニルチオ」は、-S-(置換シクロアルケニル)を指す。
【００６３】
「グアニジノ」は、-NHC(=NH)NH2基を指す。
【００６４】
「置換グアニジノ」は、-NR53C(=NR53)N(R53)2を指し、ここで、各R53は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式からなる群より選択され、かつ共通のグアニジノ窒素原子へ結合された2つのR53基は、それらへ結合された窒素と一緒に任意で連結されてヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成し、但し、少なくとも1つのR53は水素ではなく、かつ、前記置換基は、本明細書中において定義される通りである。
【００６５】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指し、好ましくは、フルオロまたはクロロである。
【００６６】
「ハロアルキル」は、1〜5個、1〜3個、または1〜2個のハロ基で置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキルおよびハロは、本明細書中において定義される通りである。
【００６７】
「ハロアルコキシ」は、1〜5個、1〜3個、または1〜2個のハロ基で置換されたアルコキシ基を指し、ここで、アルコキシおよびハロは、本明細書中において定義される通りである。
【００６８】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、基-OHを指す。
【００６９】
「ヘテロアリール」は、環内の酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子ならびに1〜10個の炭素原子の芳香族基を指す。このようなヘテロアリールは、単一の環（例えば、ピリジニルまたはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有し得、ここで、該縮合環は、芳香族であってもなくてもよく、かつ／またはヘテロ原子を含有してもしなくてもよく、但し、結合点は、芳香族ヘテロアリール基の原子を介する。ある態様において、ヘテロアリール基の窒素環原子および／または硫黄環原子は、N-オキシド（N→O）、スルフィニル、またはスルホニル部分を提供するように任意で酸化される。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、およびフラニルが挙げられる。
【００７０】
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールについて定義されるのと同一の置換基の群からなる群より選択される1〜5個、好ましくは1〜3個、またはより好ましくは1〜2個の置換基で置換されているヘテロアリール基を指す。
【００７１】
「ヘテロアリールオキシ」は、-O-ヘテロアリールを指す。
【００７２】
「置換ヘテロアリールオキシ」は、-O-(置換ヘテロアリール)基を指す。
【００７３】
「ヘテロアリールチオ」は、-S-ヘテロアリール基を指す。
【００７４】
「置換ヘテロアリールチオ」は、-S-(置換ヘテロアリール)基を指す。
【００７５】
「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、飽和のまたは部分的に飽和の、しかし芳香族ではない、窒素、硫黄、または酸素からなる群より選択される1〜4個の環ヘテロ原子および1〜10個の環炭素原子を有する基を指す。ヘテロ環は、単一の環、または融合環系、架橋環系およびスピロ環系を含む複数の縮合環を包含する。融合環系において、1つまたは複数の環は、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり得、但し、結合点は非芳香族環を介する。1つの態様において、ヘテロ環式基の窒素原子および／または硫黄原子は、N-オキシド、スルフィニル、またはスルホニル部分を提供するように任意で酸化される。
【００７６】
「置換ヘテロ環式」または「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」は、置換シクロアルキルについて定義されるのと同一の1〜5個または好ましくは1〜3個の置換基で置換されているヘテロシクリル基を指す。
【００７７】
「ヘテロシクリルオキシ」は、-O-ヘテロシクリル基を指す。
【００７８】
「置換ヘテロシクリルオキシ」は、-O-(置換ヘテロシクリル)基を指す。
【００７９】
「ヘテロシクリルチオ」は、-S-ヘテロシクリル基を指す。
【００８０】
「置換ヘテロシクリルチオ」は、-S-(置換ヘテロシクリル)基を指す。
【００８１】
ヘテロ環およびヘテロアリールの例としては、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ばれる）、1,1-ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、およびテトラヒドロフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
「ニトロ」は、-NO2基を指す。
【００８３】
「オキソ」は、(=O)原子または(-O−)原子を指す。
【００８４】
「スピロシクロアルキル」および「スピロ環系」は、下記の構造によって例示されるスピロ結合（該環の唯一の共通メンバーである単一の原子によって形成される結合）を有するシクロアルキル環を有する3〜10個の炭素原子の二価環式基を指す。
2009519346.tif 000004
【００８５】
「スルホニル」は、二価の-S(O)2-基を指す。
【００８６】
「置換スルホニル」は、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-シクロアルケニル、-SO2-置換シクロアルケニル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-置換ヘテロアリール、-SO2-ヘテロ環式、-SO2-置換ヘテロ環式の基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式は、本明細書中において定義される通りである。置換スルホニルとしては、メチル-SO2-、フェニル-SO2-、および4-メチルフェニル-SO2-等の基が挙げられる。
【００８７】
「置換スルホニルオキシ」は、-OSO2-アルキル、-OSO2-置換アルキル、-OSO2-アルケニル、-OSO2-置換アルケニル、-OSO2-シクロアルキル、-OSO2-置換シクロアルキル、-OSO2-シクロアルケニル、-OSO2-置換シクロアルケニル、-OSO2-アリール、-OSO2-置換アリール、-OSO2-ヘテロアリール、-OSO2-置換ヘテロアリール、-OSO2-ヘテロ環式、-OSO2-置換ヘテロ環式の基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式は、本明細書中において定義される通りである。
【００８８】
「チオアシル」は、H-C(S)-、アルキル-C(S)-、置換アルキル-C(S)-、アルケニル-C(S)-、置換アルケニル-C(S)-、アルキニル-C(S)-、置換アルキニル-C(S)-、シクロアルキル-C(S)-、置換シクロアルキル-C(S)-、シクロアルケニル-C(S)-、置換シクロアルケニル-C(S)-、アリール-C(S)-、置換アリール-C(S)-、ヘテロアリール-C(S)-、置換ヘテロアリール-C(S)-、ヘテロ環式-C(S)-、および置換ヘテロ環式-C(S)-の基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式は、本明細書中において定義される通りである。
【００８９】
「チオール」は、-SH基を指す。
【００９０】
「チオカルボニル」は、二価の-C(S)-基を指し、これは-C(=S)-に等しい。
【００９１】
「チオキソ」は、(=S)原子を指す。
【００９２】
「アルキルチオ」は、-S-基アルキルを指し、ここで、アルキルは、本明細書中に定義される通りである。
【００９３】
「置換アルキルチオ」は、-S-(置換アルキル)基を指し、ここで、置換アルキルは、本明細書中に定義される通りである。
【００９４】
「立体異性体（stereoisomer）」または「立体異性体（stereoisomers）」は、1個以上の立体中心のキラリティーが異なる化合物を指す。立体異性体としては、エナンチオマーおよびジアステレオマーが挙げられる。
【００９５】
「互変異性体」は、プロトンの位置が異なる化合物の代替形態、例えば、エノール−ケト互変異性体およびイミン−エナミン互変異性体、または環-NH-部分および環=N-部分の両方へ結合された環原子を含有するヘテロアリール基の互変異性形態、例えば、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールを指す。
【００９６】
「プロドラッグ」は、官能基がインビボで代謝され本発明の化合物またはその活性代謝物を提供する1つまたは複数の官能基に対する当該分野で認識された修飾物を指す。このような官能基は、当該分野において周知であり、これらとしては、ヒドロキシルおよび／またはアミノ置換についてのアシル基、一リン酸、二リン酸および三リン酸のエステル（ここで、1つまたは複数のペンダント（pendent）ヒドロキシル基が、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、または置換アリールオキシ基へ変換されている）等が挙げられる。
【００９７】
「患者」は、哺乳動物を指し、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む。
【００９８】
「薬学的に許容される塩」は、化合物の薬学的に許容される塩を指し、該塩は、当該分野において周知の種々の有機および無機対イオンから誘導され、これらとしては、一例のみではあるが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびテトラアルキルアンモニウム；ならびに前記分子が塩基性官能性を含有する場合には、有機酸または無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、およびシュウ酸塩が挙げられる［薬学的塩、それらの選択、調製、および使用の広範囲の議論については、Stahl and Wermuth, eds., “Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts”, (2002), Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, Switzerlandを参照のこと］。
【００９９】
「治療有効量」は、特定の障害または疾患を治療するに十分な量である。
【０１００】
患者における疾患を「治療する」もしくは「治療すること」または患者における疾患の「治療」は、（1）罹りやすい患者もしくは疾患の症状を未だ示していない患者において疾患が生じるのを予防すること；（2）疾患を抑制するかもしくはその進行を妨げること；または（3）疾患の後退を生じさせるかもしくは改善することを指す。
【０１０１】
特に記載されない限り、本明細書中において明確に定義されていない置換基の命名は、官能性の末端部続いて結合点へ向かって隣接する官能性を命名することによって達せられる。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、基(アリール)-(アルキル)-O-C(O)-を指す。
【０１０２】
上記において定義される全ての置換基において、それら自体に対するさらなる置換基を有する置換基（例えば、置換アリール基によってさらに置換されている置換アリール基でそれ自体置換されている置換アリール基を置換基として有する置換アリール等）を定義することによって達せられるポリマーは、本明細書中において包含が意図されないことが理解される。この場合、このような置換の最大数は3である。例えば、2つの他の置換アリール基での置換アリール基の連続的な置換は、-置換アリール-(置換アリール)-置換アリールに限定される。
【０１０３】
同様に、上記の定義は、容認されない置換パターン（例えば、5個のフルオロ基で置換されたメチル）を含むようには意図されないことが理解される。このような容認されない置換パターンは、当業者に周知である。
【０１０４】
したがって、本発明は、式（I）の化合物、立体異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する：
2009519346.tif 000005
Aは、1〜3個の環炭素原子がN、NH、O、またはSによって置換されている5員芳香族環であり、ここで、Aは、5〜10員のアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、または置換ヘテロ環へ任意で融合されて8〜13員の二環式または三環式環を形成していてもよく、さらに、任意の環N原子または環S原子が、任意で酸化されていてもよく；
各R2は、独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、およびR3-L-からなる群より選択され、R3は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式からなる群より選択され、かつ、本明細書中にR3-L-配置で定義されるLは、結合、-O-、-S-、-CH2-、-CH2CH2-、-SCH2-、-C(O)-、-C(S)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2-、-SO2NH-、-SO2CH2-、-OCH2-、-CH2CH2NHC(O)-、-CH2CH2NHC(O)CH2-、-NHN=C(CH3CH2OCO)-、-NHSO2-、=CH-、-NHC(O)CH2S-、-NHC(O)CH2C(O)-、スピロシクロアルキル、-C(O)CH2S-、および-C(O)CH2O-からなる群より選択され、但し、Lが=CH-である場合、R3はヘテロ環式または置換ヘテロ環式であり；
mは、0、1、2、または3であり、但し、Aが単環式環である場合、mは1、2、または3であり；
Rは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群より選択され；
Tは、直鎖C1-C6アルキレンまたはC1-C5ヘテロアルキレンであり、かつ、VおよびWと共に3〜8員の環を形成し；
VおよびWは両方ともCHであるか、またはVもしくはWの一方がCHでありかつVもしくはWの他方がNであり；
Yは、独立して、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群より選択され；
pは、0、1、または2であり；
Zは、CH2、C(O)、C(S)、および-SO2-からなる群より選択され；
R1は、アミノ、置換アミノ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、-OR1a、-CH2OR1a、および-OCH2R1aからなる群より選択され；かつ
R1aは、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
但し、前記化合物は、2-(4-フェニル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル、2-(4-フェニル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸フェニルエステル、または4-ヒドロキシ-2-(5-メチル-4-フェニル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルではない。
【０１０５】
ある態様において、本発明は、Aが以下からなる群：
2009519346.tif 000006
より選択される式（I）の化合物を提供し、但し、環Aがフェニル環へ融合されている場合、該フェニル環の1または2個の炭素環原子は任意でNによって置換されて、-(R2)mで置換されかつ環Aへ融合されたピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル（pryridazinyl）、またはピリミジニル環が形成される。
【０１０６】
他の態様において、Aは、以下からなる群より選択される。
2009519346.tif 000007
【０１０７】
ある態様において、R2の少なくとも1つはR3-L-であり、ここで、R3は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式からなる群より選択され；かつ、本明細書中にR3-L-配置で定義されるLは、結合、-O-、-S-、-CH2-、-CH2CH2-、-SCH2-、-C(O)-、-C(S)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2-、-SO2NH-、-SO2CH2-、-OCH2-、-CH2CH2NHC(O)-、-CH2CH2NHC(O)CH2-、-NHN=C(CH3CH2OCO)-、-NHSO2-、=CH-、-NHC(O)CH2S-、-NHC(O)CH2C(O)-、スピロシクロアルキル、-C(O)CH2S-、および-C(O)CH2O-からなる群より選択され、但し、Lが=CH-である場合、R3は、ヘテロ環式または置換ヘテロ環式である。
【０１０８】
ある態様において、本発明は、Rが水素である、式（I）の化合物を提供する。
【０１０９】
ある態様において、本発明は、Tが-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2SCH2-、および-CH2CH2CH2CH2-からなる群より選択される式（I）の化合物を提供する。このようなある局面において、Rは水素である。このようなある局面において、R1は、アミノ、置換アミノ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、およびアリールアルコキシからなる群より選択される。このようなある局面において、Zは、C(O)、C(S)、および-SO2-からなる群より選択される。
【０１１０】
ある態様において、本発明は、Tが-CH2CH2CH2-である式（I）の化合物を提供する。
【０１１１】
ある態様において、本発明は、VがCHでありかつWがNである、式（I）の化合物を提供する。
【０１１２】
ある態様において、本発明は、pが0である式（I）の化合物を提供する。
【０１１３】
ある態様において、本発明は、ZがC(O)である式（I）の化合物を提供する。
【０１１４】
ある態様において、本発明は、R1がアリールアルコキシである式（I）の化合物を提供する。ある局面において、R1は-OCH2Phである。このようなある局面において、ZR1は-C(O)OCH2Phである。
【０１１５】
本発明は、さらに、式（II）を有する化合物もしくは立体異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する：
2009519346.tif 000008
式中、
EまたはFの一方が-N=であり、かつ、EまたはFの他方が-O-、-S-、または-NH-であり；
R4は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式からなる群より選択され；
本明細書中にR4-L-配置で定義されるLは、結合、-O-、-S-、-CH2-、-CH2CH2-、-SCH2-、-C(O)-、-C(S)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2-、-SO2NH-、-SO2CH2-、-OCH2-、-CH2CH2NHC(O)-、-CH2CH2NHC(O)CH2-、-NHN=C(CH3CH2OCO)-、-NHSO2-、=CH-、-NHC(O)CH2S-、-NHC(O)CH2C(O)-、スピロシクロアルキル、-C(O)CH2S-、および-C(O)CH2O-からなる群より選択され；
Rは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群より選択され；
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群より選択され；
Q1またはQ2の一方は-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、CHY、またはCH2であり、かつ、Q1またはQ2の他方はCH2であり；
Yは、独立して、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群より選択され；
pは、0、1、または2であり；
R1は、アミノ、置換アミノ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、-OR1a、および-OCH2R1aからなる群より選択され；かつ
R1aは、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
但し、前記化合物は、2-(4-フェニル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル、2-(4-フェニル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸フェニルエステル、または4-ヒドロキシ-2-(5-メチル-4-フェニル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルではない。
【０１１６】
ある態様において、本発明は、Eが-N=であり、かつFが-S-である、式（II）の化合物を提供する。
【０１１７】
ある態様において、本発明は、Eが-S-であり、かつFが-N=である、式（II）の化合物を提供する。
【０１１８】
ある態様において、本発明は、Q1およびNを保有する炭素原子がS立体化学またはR立体化学を有する、式（II）の化合物を提供する。
【０１１９】
ある態様において、本発明は、Lが、結合、-S-、-CH2CH2-、-SCH2-、-OCH2-、-SO2CH2-、-CH2CH2NHC(O)-、-CH2CH2NHC(O)CH2-、-NHN=C(COOCH3CH2)-、またはスピロシクロアルキルである、式（II）の化合物を提供する。
【０１２０】
ある態様において、本発明は、R4が、フェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、ベンゾピラン-3-イル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-チアゾリル、テトラヒドロフラン-5-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル、スピロ[4.5]デカン-4-イル、ベンズイミダゾール-2-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、イミダゾロ[2,1-b]チアゾール-5-イル、フルオレン-2-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、イソインドール-2-イル、2,7-ジオキサスピロ[4.4]ノン-3-イル、および1,3,4-トリアゾール-2-イルからなる群より選択され、ここで、上述の基の各々が置換されていてもまたは置換されていてもよい、式（II）の化合物を提供する。
【０１２１】
ある態様において、本発明は、R4が任意で(X)kで置換されており、ここでXは、独立して、アシル、アシルアミノ、アミノ、置換アミノ、オキソ、ハロ、シアノ、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ニトロ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヒドロキシル、アミノカルボニル、置換アルキルチオ、置換スルホニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、およびアミノカルボニルオキシからなる群より選択され、かつ、kは、0、1、2、または3であり、但し、R4がアリールまたは置換アリールである場合、Xはオキソではない、式（II）の化合物を提供する。
【０１２２】
ある態様において、本発明は、Xが、シクロプロピル-C(O)NH-、フェニル-C(O)NH-、シクロペンチル-C(O)NH-、4-クロロフェニル-C(O)NH-、3-クロロフェニル-C(O)NH-、メチル-C(O)NH-、ピリジン-3-イル-C(O)NH-、ピリジン-4-イル-C(O)NH-、ピリミジン-2-イル-C(O)NH-、ピリミジン-4-イル-C(O)NH-、ピリミジン-5-イル-C(O)NH-、モルホリン-4-イル-(アルキレン)-C(O)NH-、モルホリン-3-イル-(アルキレン)-C(O)NH-、モルホリン-2-イル-(アルキレン)-C(O)NH-、メチルアミノ、4-メチルフェニル-SO2NH-、アミノ、エチル-C(O)NH-、オキソ、ブロモ、メトキシ、メチル-SO2NH-、クロロ、フェニル-SO2NH-、メチル-C(O)NH-、メチル-C(O)-、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、4-フルオロフェニル、ニトロ、フェニル、4-ブロモベンジルオキシ、シクロヘキシル、イソプロピル、tert-ブチル、4-メチルペンチルオキシメチル、NH2C(O)-、ヒドロキシ、シクロヘキシル-NHC(O)CH2S-、アリル、エトキシカルボニルメチルチオ、ジメチルアミノ、3-ニトロ-フェニル、イソブチル、プロポキシ、ブトキシメチル、ブチル-C(O)NH-、メチル-NHC(O)-、エチル-NHC(O)-、(2-オキソ-ヘキサヒドロ-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)-ブチル-C(O)NH-、モルホリン-4-イル-(アルキレン)-NHC(O)-、モルホリン-3-イル-(アルキレン)-NHC(O)-、モルホリン-2-イル-(アルキレン)-NHC(O)-、シクロプロピル-C(O)NH-、シクロヘキシル-C(O)NH-、シクロペンチル-NHC(O)-、プロピル、イソブチル、カルボキシ、ペンチル-C(O)NH-、ピリジン-3-イル-NHC(O)-、ピリジン-4-イル-NHC(O)-、ピリミジン-2-イル-NHC(O)-、ピリミジン-4-イル-NHC(O)-、ピリミジン-5-イル-NHC(O)-、フェニル-NHC(O)-、イソプロピル-NHC(O)-、およびエチル-NHC(O)-からなる群より選択される、式（II）の化合物を提供する。
【０１２３】
ある態様において、本発明は、Xが表1中の対応するX基より選択される、式（II）の化合物を提供する。
【０１２４】
ある態様において、本発明は、R5が水素、アルキル、またはハロである、式（II）の化合物を提供する。
【０１２５】
ある態様において、Rは水素であり、かつpは0である。
【０１２６】
ある態様において、Q1およびQ2はCH2である。ある局面において、Rは水素であり、かつpは0である。ある局面において、R1は、アミノ、置換アミノ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、およびアリールアルコキシからなる群より選択される。
【０１２７】
別の態様において、本発明は、式（IIa）の化合物もしくは立体異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する：
2009519346.tif 000009
式中、
L2は、-(CH2)nC(O)NH-または-(CH2)nNHC(O)-であり；
nは、0、1、2、3、または4であり；
R6は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式からなる群より選択され；
R7は、水素、アミノ、置換アミノ、ハロ、シアノ、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ニトロ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヒドロキシル、アミノカルボニル、置換アルキルチオ、置換スルホニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、およびアミノカルボニルオキシからなる群より選択され；
R5は、水素、ハロ、アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され；
R1は、アミノ、置換アミノ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、-OR1a、および-OCH2R1aからなる群より選択され；かつ
R1aは、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
【０１２８】
ある態様において、本発明は、ピロリジン環がS立体化学またはR立体化学を有する、式（IIa）の化合物を提供する。
【０１２９】
ある態様において、本発明は、R6L2がフェニル環のメタ位へ結合されている、式（IIa）の化合物を提供する。
【０１３０】
ある態様において、本発明は、R6L2がフェニル環のパラ位へ結合されている、式（IIa）の化合物を提供する。
【０１３１】
ある態様において、本発明は、R5が水素である式（IIa）の化合物を提供する。
【０１３２】
ある態様において、本発明は、R7が水素である式（IIa）の化合物を提供する。
【０１３３】
ある態様において、本発明は、R6が、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、または置換ヘテロ環式である、式（IIa）の化合物を提供する。ある局面において、R6は、シクロプロピル、置換シクロプロピル、シクロブチル、置換シクロブチル、シクロペンチル、置換シクロペンチル、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、フェニル、置換フェニル、モルホリン-4-イル、モルホリン-3-イル、モルホリン-2-イル、ピリジン-3-イル、置換ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、置換ピリジン-4-イル、ピリミジン-2-イル、置換ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、置換ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、および置換ピリミジン-5-イルからなる群より選択される。
【０１３４】
ある態様において、本発明は、R6が表1中の対応するR6基より選択される、式（IIa）の化合物を提供する。
【０１３５】
ある態様において、本発明は、nが0である式（IIa）の化合物を提供する。ある局面において、R1は、アミノ、置換アミノ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、およびアリールアルコキシからなる群より選択される。
【０１３６】
ある態様において、本発明は、R1がアリールアルコキシである式（IIa）の化合物を提供する。ある局面において、R1は-OCH2Phである。
【０１３７】
ある態様において、R1は-OCH2R1aである。ある局面において、R1aは、シクロプロピル、置換シクロプロピル、シクロブチル、置換シクロブチル、シクロペンチル、置換シクロペンチル、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、フェニル、置換フェニル、ピリジン-3-イル、置換ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、置換ピリジン-4-イル、ピリミジン-2-イル、置換ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、置換ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、および置換ピリミジン-5-イルからなる群より選択される。
【０１３８】
別の態様において、本発明は、式（III）の化合物もしくは立体異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する：
2009519346.tif 000010
式中、X、k、R1、R4、およびLは、前に定義されている。
【０１３９】
別の態様において、本発明は、式（IV）の化合物もしくは立体異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する：
2009519346.tif 000011
式中、R1は前に定義されており、かつAは、置換されたまたは非置換のナフト[2,3-d]チアゾール-2-イルである。
【０１４０】
別の態様において、本発明は、式（V）の化合物もしくは立体異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する：
2009519346.tif 000012
式中、R2aは、水素、アルキル、またはアリールからなる群より選択され；R22は、水素またはR2であり、かつX、R1、およびR2は、前に定義されている。
【０１４１】
なお他の態様において、本発明は、表1より選択される化合物、立体異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【表１】
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【０１４２】
別の態様において、本発明は、フラビウイルス科ウイルスのウイルスによって少なくとも一部媒介されるウイルス感染を患者において治療または予防するための、薬学的に許容される担体および治療有効量の式（I）〜（V）の化合物もしくは立体異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を提供する。
【０１４３】
ある態様において、前記組成物は、HCVを治療または予防するためのものである。
【０１４４】
他の態様において、前記組成物は、表1からの化合物もしくは立体異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１４５】
ある態様において、本発明は、フラビウイルス科ウイルスのウイルスによって少なくとも一部媒介される患者におけるウイルス感染を治療または予防するための方法であって、式（I）〜（V）の化合物もしくは立体異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を該患者へ投与することを含む方法を提供する。
【０１４６】
ある態様において、本発明は、患者におけるウイルス感染を治療するための医薬の製造における本明細書中に記載される化合物もしくは立体異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、該ウイルス感染が、フラビウイルス科ウイルスのウイルスによって少なくとも一部媒介される使用を提供する。
【０１４７】
ある局面において、前記ウイルス感染は、C型肝炎媒介ウイルス感染である。
【０１４８】
他の局面において、治療有効量の本発明の化合物の前記投与が、C型肝炎ウイルスに対して活性な1つまたは複数の薬剤と組み合わせて使用される。
【０１４９】
ある態様において、C型肝炎ウイルスに対して活性な前記薬剤は、HCVプロテアーゼインヒビター、HCVポリメラーゼインヒビター、HCVヘリカーゼインヒビター、HCV NS4Bタンパク質インヒビター、HCV侵入インヒビター、HCV集合インヒビター、HCV放出インヒビター、HCV NS5Aタンパク質インヒビター、またはイノシン5'-一リン酸デヒドロゲナーゼインヒビターである。
【０１５０】
他の態様において、C型肝炎ウイルスに対して活性な薬剤は、インターフェロンである。
【０１５１】
治療または予防の前記方法のなお他の態様において、前記化合物は、表1からの化合物もしくは立体異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
【０１５２】
投与および薬学的組成物
一般的に、本発明の化合物は、同様の有用性において役立つ薬剤についての許容される投与様式のいずれによっても、治療有効量で投与される。本発明の化合物、即ち、有効成分の実際の量は、治療される疾患の重篤度、被験者の年齢および相対的な健康、使用される化合物の効力、投与の経路および形態、ならびに他の因子等の、多数の因子に依存する。該薬物は、1日1回以上、好ましくは1日1回または2回投与され得る。これらの因子の全ては、主治医の技能内にある。
【０１５３】
式（I）〜（V）の化合物の治療有効量は、1日当たり受容者の1kg体重当たり約0.05〜50 mg；好ましくは約0.1〜25 mg/kg/日、より好ましくは約0.5〜10 mg/kg/日の範囲であり得る。したがって、70 kgの人への投与について、投薬量範囲は、最も好ましくは1日当たり約35〜700 mgである。
【０１５４】
一般的に、本発明の化合物は、以下の経路のいずれか1つによって、薬学的組成物として投与される：経口、全身（例えば、経皮、経鼻、または坐剤による）、または非経口（例えば、筋内、静脈内、または皮下）投与。好ましい投与様式は、苦痛の程度に従って調節され得る好都合な1日投薬レジメンを使用する経口である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤、または任意の他の好適な組成物の形態をとり得る。本発明の化合物を投与するための別の好ましい様式は、吸入である。これは、治療剤を気道へ直接送達するための有効な方法である（米国特許第5,607,915号を参照のこと）。
【０１５５】
剤型の選択は、薬物投与の様式および薬物物質の生物学的利用能等の種々の因子に依存する。吸入による送達について、前記化合物は、液体溶液、懸濁剤、エアロゾル噴射剤または乾燥粉末として製剤化され得、投与に好適なディスペンサーへ装填され得る。いくつかのタイプの薬剤吸入装置が存在する−ネブライザ吸入器、定量吸入器（MDI）およびドライパウダー吸入器（DPI）。ネブライザ装置は、患者の気道中へ運搬されるミストとして治療剤（これは液体形態で製剤化されている）を噴霧する高速の気流を生じさせる。MDIは、典型的に、圧縮ガスと共にパッケージされた製剤である。作動時に、該装置は、圧縮ガスによって定量の治療剤を放出し、したがって所定量の薬剤を投与する信頼できる方法を提供する。DPIは、該装置による呼吸の間に患者の呼気の気流中において分散され得る自由に流動する粉末の形態で治療剤を分配する。自由に流動する粉末を達成するめに、該治療剤は、ラクトース等の賦形剤と共に製剤化される。定量の該治療剤がカプセル剤形態で保存され、各作動で分配される。
【０１５６】
最近、表面積を増加させることにより、即ち、粒度を低下させることにより、生物学的利用能が増加され得るという原理に基づいて、特に低い生物学的利用能を示す薬物について、医薬製剤が開発された。例えば、米国特許第4,107,288号は、活性材料が高分子の架橋マトリクスに支持されている、10〜1,000 nmのサイズ範囲の粒子を有する医薬製剤を記載している。米国特許第5,145,684号は、薬物物質を表面改質剤の存在下でナノ粒子（400 nmの平均粒度）へ粉砕し、次いで液体媒体に分散し、顕著に高い生物学的利用能を示す薬学的製剤を得る、医薬製剤の製造を記載している。
【０１５７】
前記組成物は、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて式（I）〜（V）の化合物から一般的に構成される。許容される賦形剤は、非毒性であり、投与を補助し、かつ、式（I）〜（V）の化合物の治療的利益に悪影響を与えない。このような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合には、当業者に一般的に入手可能であるガス状賦形剤であり得る。
【０１５８】
固体の薬学的賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク等が挙げられる。液体および半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、ならびに石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油等を含む、種々のオイルより選択され得る。特に注射用液剤についての、好ましい液体担体としては、水、生理食塩水、水性デキストロース、およびグリコールが挙げられる。
【０１５９】
圧縮ガスは、エアロゾル形態で本発明の化合物を分散するために使用され得る。この目的に好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素等である。他の好適な薬学的賦形剤およびそれらの剤型は、Remington's Pharmaceutical Sciences, E. W. Martin編(Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)に記載されている。
【０１６０】
製剤中の前記化合物の量は、当業者によって使用される全範囲内で変化し得る。典型的には、製剤は、重量パーセント（wt%）に基づき、全製剤に基づいて0.01〜99.99 wt%の式（I）〜（V）の化合物を含有し、残りは1つまたは複数の好適な薬学的賦形剤である。好ましくは、前記化合物は、約1〜80 wt%の濃度で存在する。式（I）〜（V）の化合物を含有する代表的な薬学的製剤を以下に記載する。
【０１６１】
さらに、本発明は、RNA依存性RNAウイルスに対する、および特にHCVに対する治療有効量の別の活性薬剤と組み合わせて治療有効量の本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。HCVに対して活性な薬剤としては、リバビリン、レボビリン（levovirin）、ビラミジン（viramidine）、サイモシンα-1、HCV NS3セリンプロテアーゼの阻害剤、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン−α（ペグインターフェロン−α）、インターフェロン−αおよびリバビリンの組み合わせ、ペグインターフェロン−αおよびリバビリンの組み合わせ、インターフェロン−αおよびレボビリンの組み合わせ、ならびにペグインターフェロン−αおよびレボビリンの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。インターフェロン−αとしては、組換えインターフェロン−α2a（例えば、Hoffman-LaRoche, Nutley, NJから入手可能なRoferonインターフェロン）、インターフェロン−α2b（例えば、Schering Corp., Kenilworth, New Jersey, USAから入手可能なIntron-Aインターフェロン）、コンセンサスインターフェロン、および精製インターフェロン−αプロダクトが挙げられるが、これらに限定されない。リバビリンおよびHCVに対するその活性の議論については、J.O. Saunders and S.A. Raybuck, "Inosine Monophosphate Dehydrogenase: Consideration of Structure, Kinetics and Therapeutic Potential," Ann. Rep. Med. Chem., 35:201-210 (2000) を参照のこと。
【０１６２】
C型肝炎ウイルスに対して活性な薬剤としては、HCVプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCV集合、HCV放出、HCV NS5Aタンパク質、およびイノシン5'-一リン酸デヒドロゲナーゼを阻害する薬剤が挙げられる。他の薬剤としては、HCV感染の治療についてのヌクレオシドアナログが挙げられる。さらに他の化合物としては、WO 2004/014313およびWO 2004/014852ならびにそれらに引用される参考文献に開示されたものが挙げられる。特許出願WO 2004/014313およびWO 2004/014852は、参照によりそれらの全体が本明細書中に組み込まれる。
【０１６３】
特定の抗ウイルス剤としては、Omega IFN（BioMedicines Inc.）、BILN-2061（Boehringer Ingelheim）、Summetrel（Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.）、ロフェロンA（Roferon A）（F. Hoffman-La Roche）、ペガシス（Pegasys）（F. Hoffman-La Roche）、ペガシス/リバビリン（Pegasys/Ribaravin）（F. Hoffman-La Roche）、セルセプト（CellCept）（F. Hoffman-La Roche）、ウェルフェロン（Wellferon）（GlaxoSmithKline）、アルブフェロン-α（Albuferon-α）（Human Genome Sciences Inc.）、レボビリン（Levovirin）（ICN Pharmaceuticals）、IDN-6556（Idun Pharmaceuticals）、IP-501（Indevus Pharmaceuticals）、アクトイミューン（Actimmune）（InterMune Inc.）、インフェルゲンA（Infergen A）（InterMune Inc.）、ISIS 14803（ISIS Pharamceuticals Inc.）、JTK-003（Japan Tobacco Inc.）、ペガシス/セプレン（Pegasys/Ceplene）（Maxim Pharmaceuticals）、セプレン（Ceplene）（Maxim Pharmaceuticals）、Civacir（Nabi Biopharmaceuticals Inc.）、イントロンA/ザダキシン（Intron A/Zadaxin）（RegeneRx）、レボビリン（Levovirin）（Ribapharm Inc.）、ビラミジン（Viramidine）（Ribapharm Inc.）、Heptazyme（Ribozyme Pharmaceuticals）、イントロンA（Intron A）（Schering-Plough）、ペグイントロン（PEG-Intron）（Schering-Plough）、レベトロン（Rebetron）（Schering-Plough）、リバビリン（Ribavirin）（Schering-Plough）、ペグイントロン/リバビリン（PEG-Intron/Ribavirin）（Schering-Plough）、Zadazim（SciClone）、レビフ（Rebif）（Serono）、IFN-β/EMZ701（Transition Therapeutics）、T67（Tularik Inc.）、VX-497（Vertex Pharmaceuticals Inc.）、VX-950/LY-570310（Vertex Pharmaceuticals Inc.）、Omniferon（Viragen Inc.）、XTL-002（XTL Biopharmaceuticals）、SCH 503034（Schering-Plough）、イサトリビン（isatoribine）ならびにそのプロドラッグANA971およびANA975（Anadys）、R1479（Roche Biosciences）、バロピシタビン（Valopicitabine）（Idenix）、NIM811（Novartis）、ならびにアクチロン（Actilon）（Coley Pharmaceuticals）が挙げられる。
【０１６４】
ある態様において、本発明の組成物および方法は、式（I）の化合物およびインターフェロンを含有する。ある局面において、インターフェロンは、インターフェロンα2B、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、およびリンパ芽球様インターフェロンτからなる群より選択される。
【０１６５】
他の態様において、本発明の組成物および方法は、式（I）の化合物、ならびにインターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5'-一リン酸デヒドロゲナーゼインヒビター、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群より選択される抗HCV活性を有する化合物を含有する。
【０１６６】
一般的な合成方法
本発明の化合物は、下記の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発材料から調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件（即ち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等）が与えられる場合、他のプロセス条件も、特に記載されない限り使用され得ることが理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒で変化し得るが、このような条件は、慣用的な最適化手順により当業者によって決定され得る。
【０１６７】
さらに、当業者に明らかであるように、従来の保護基が、特定の官能基が望まれない反応を受けるのを防ぐために必要であり得る。種々の官能基についての好適な保護基ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための好適な条件は、当該分野において周知である。例えば、多数の保護基が、T. W. Green and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999およびそこに引用される参考文献に記載されている。
【０１６８】
さらに、本発明の化合物は、1個または複数のキラル中心を含有する。さらに、必要に応じて、このような化合物は、純粋な立体異性体として、即ち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体の豊富な混合物として、調製または単離され得る。このような立体異性体（および立体異性体の豊富な混合物）は全て、特に記載されない限り、本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（および立体異性体の豊富な混合物）は、例えば、当該分野において周知の光学活性出発材料または立体選択的試薬を使用して、調製され得る。あるいは、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤等を使用して、分割され得る。
【０１６９】
下記の反応についての出発材料は、一般的に公知の化合物であるか、または公知の手順またはその明らかな修飾（obvious modification）によって調製され得る。例えば、出発材料の多くは、Aldrich Chemical Co.（Milwaukee, Wisconsin, USA）、Bachem（Torrance, California, USA）、Emka-ChemceまたはSigma（St. Louis, Missouri, USA）等の商業的供給業者から入手可能である。他のものは、Fieser and FieserのReagents for Organic Synthesis 1〜15巻（John Wiley and Sons, 1991）、Roddの Chemistry of Carbon Compounds 1〜5巻および補足（Elsevier Science Publishers, 1989)、Organic Reactions 1〜40巻（John Wiley and Sons, 1991）、MarchのAdvanced Organic Chemistry（John Wiley and Sons, 4th Edition）、およびLarockのComprehensive Organic Transformations（VCH Publishers Inc., 1989）等の標準的な参考テキストに記載の手順、またはその明らかな修飾法によって調製され得る。
【０１７０】
種々の出発材料、中間体、および本発明の化合物は、沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留、およびクロマトグラフィー等の従来の技術を使用して必要に応じて単離および精製され得る。これらの化合物の特徴付けは、融点、質量スペクトル、および種々の他の分光分析等の従来の方法を使用して行われ得る。
【０１７１】
したがって、本発明の一態様において、本発明は、式（I）
2009519346.tif 000047
の化合物、立体異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を合成するための方法であって、
該方法が、式
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を有するアミンを
式
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を有する酸とアミドカップリング試薬の存在下で反応させる段階を含み、
式中、A、R、R1、R2、T、V、W、Z、Y、m、およびpは式（I）について定義される通りであり；
但し、該化合物が、2-(4-フェニル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル、2-(4-フェニル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸フェニルエステル、または4-ヒドロキシ-2-(5-メチル-4-フェニル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルではない、方法を提供する。
【０１７２】
種々のアミドカップリング試薬が、アミド結合を形成するために使用され得、これは、カルボジイミド、例えば、N-N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、N-N’-ジイソプロピルカルボジイミド（DIPCDI）、および1-エチル-3-(3’-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（EDCI）の使用を含む。前記カルボジイミドは、ベンゾトリアゾール類  7-アザ-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOAt）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）、および6-クロロ-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（Cl-HOBt）等の添加剤と共に使用され得る。
【０１７３】
アミドカップリング試薬としてはまた、アミニウムおよびホスホニウムベースの試薬が挙げられる。アミニウム塩としては、N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド（HATU）、N-[(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)(ジメチルアミノ)メチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド（HBTU）、N-[(1H-6-クロロベンゾトリアゾール-1-イル)(ジメチルアミノ)メチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド（HCTU）、N-[(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)(ジメチルアミノ)メチレン]-N-メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレートN-オキシド（TBTU）、およびN-[(1H-6-クロロベンゾトリアゾール-1-イル)(ジメチルアミノ)メチレン]-N-メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレートN-オキシド（TCTU）が挙げられる。ホスホニウム塩としては、7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N-オキシ-トリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyAOP）、およびベンゾトリアゾール-1-イル-N-オキシ-トリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP）が挙げられる。
【０１７４】
アミド形成工程は、ジメチルホルムアミド（DMF）等の極性溶媒中において行われ得、かつまたジイソプロピルエチルアミン（DIEA）等の有機塩基を含み得る。
【０１７５】
スキーム1は、Aが4-置換されたチアゾール-2-イル基であり、Rが水素であり、V、WおよびTが一緒に(S)-ピロリジン環を形成し、pが0であり、かつZ-R1が一緒にベンジルオキシカルボニル基を形成する、本発明の化合物の合成を示す。臭化物1.1をチオ尿素と反応させ、アミン1.2が形成される。次に、標準的なペプチドカップリング手順を使用して、前記アミンをN-ベンジルオキシカルボニル保護されたL-プロリン（Z-Pro-OH）へカップリングし、アミド1.3が形成される。
2009519346.tif 000050
【０１７６】
スキーム2は、R2がアシアミノ（acyamino）または置換アミノ基である、本発明の化合物の合成を示す。出発材料2.1をスキーム1におけるように合成し、アミン2.2へ還元する。還元は、還流しているエタノール／酢酸エチル中において2.1をSnCl2等の試薬で処理することによって行われ得、アミン1.2が形成される。次に、該アミンを、RC(O)Cl等の好適なアシル試薬でアシル化し、アミド2.3が形成される。あるいは、アミン2.2は好適な求電子試薬と反応して置換アミン2.4が形成され得る。
2009519346.tif 000051
【０１７７】
スキーム3は、Aが5-置換されたチアゾール-2-イル基であり、V、WおよびTが一緒に(S)-ピロリジン環を形成し、pが0であり、かつZ-R1が一緒にベンジルオキシカルボニル基を形成する、本発明の化合物の合成を示す。アミン3.1を、N-ベンジルオキシカルボニル保護されたL-プロリン（Z-Pro-OH）と反応させ、臭化物3.2を形成させる。次に、該臭化物をSuzuki反応条件下でアリールボロン酸へカップリングし、チアゾール3.3を形成させる。スキーム2に記載されようにアミノ基を官能化することによって、置換アミン3.4および3.5が得られる。
2009519346.tif 000052
【０１７８】
本発明の前述および他の局面は、下記の代表的な実施例に関連して、より十分に理解され得る。
【０１７９】
実施例
以下の実施例においておよび本願を通して、下記の略語は、下記の意味を有する。定義されない場合、用語は、それらの一般的に受け入れられる意味を有する。
atm  ＝  大気
cm  ＝  センチメートル
DIEA  ＝  ジイソプロピルエチルアミン
DMF  ＝  ジメチルホルムアミド
DMSO  ＝  ジメチルスルホキシド
eq.  ＝  当量
F. W.  ＝  式量
g  ＝  グラム
HATU  ＝  N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド
HPLC  ＝  高圧液体クロマトグラフィー
KOAc  ＝  酢酸カリウム
L  ＝  リットル
MeCN  ＝  アセトニトリル
mg  ＝  ミリグラム
mL  ＝  ミリリットル
mmol  ＝  ミリモル
MS  ＝  質量スペクトル
TEA  ＝  トリエチルアミン
TFA  ＝  トリフルオロ酢酸
THF  ＝  テトラヒドロフラン
TLC  ＝  薄層クロマトグラフィー
v/v  ＝  体積／体積
μL  ＝  マイクロリットル
【０１８０】
一般手順A
DMF（16 mL）中の(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルエステル（F. W. = 249.27、0.4 g、1.6 mmol）、HATU（F. W. = 380.25、0.61 g、1.6 mmol）、およびDIEA（0.4 mL、0.05 mmol）の混合物を、室温で1時間撹拌し、0.10 mM溶液を得た。下記のアミンの各々へ1 mLのこの溶液（0.10 mM）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をDMF（5 mL）および水（0.5mL）で希釈し、次いで逆相HPLCによって精製し、対応する生成物を得た。
【０１８１】
一般手順B
DMF（20 mL）中の(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルエステル（F.W. = 249.27、0.35 g、1.4 mmol）、HATU（F.W. = 380.25、0.53 g、1.4 mmol）、およびDIEA（0.4 mL、0.05 mmol）の混合物を、室温で1時間撹拌し、0.070 mM溶液を得た。下記の実施例に記載のアミンの各々へ1 mLのこの溶液（0.070 mM）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をDMF（5 mL）および水（0.5 mL）で希釈し、次いで逆相HPLCによって精製し、対応する生成物を得た。
【０１８２】
一般手順C
DMF（5 mL）中の(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルエステル（F. W. = 249.27、0.15 g、0.6 mmol）、HATU（F.W. = 380.25、0.209 g、0.55 mmol）、およびDIEA（0.1 mL、0.76 mmol）の混合物を、室温で1時間撹拌した。この混合物は、下記の実施例に記載のアミンの反応について毎回、調製する必要があった。個々の混合物を室温で20時間撹拌し、次いで濾過し、逆相HPLC（20〜100%の緩衝液B；緩衝液A：0.1 % TFAを含有する水；緩衝液B：0.1% TFAを含有するMeCN）で分離した。合わせた画分を蒸発乾固し、所望の生成物を得た。
【０１８３】
一般手順D
2-[4-(4-アミノ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5050、38 mg、0.092 mmol）を、3.5 mLの塩化メチレンに溶解した。この溶液へ、トリエチルアミン（12.8 μL、0.092 mmol）を添加した。0℃でこの溶液へ、下記の実施例に記載のスルホニルクロリド（1当量）を添加した。反応混合物を室温にし、完了まで撹拌した。反応混合物を、水を使用してクエンチし、蒸発させた。残渣を5 mLのDMFおよび水（0.5 mL）に再溶解し、逆相HPLCを使用して精製し、対応する生成物を得た。
【０１８４】
一般手順E
2-[4-(4-アミノ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物 5001、39 mg、0.092 mmol）を、3 mLの乾燥塩化メチレンに溶解した。この溶液へトリエチルアミン（12.8 μL、0.092 mmol）を添加した。この溶液を0℃にし、1当量の好適な塩化アシルを添加した。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、水を使用してクエンチし、蒸発させた。得られた混合物をDMF（5 mL）および水（0.5 mL）で希釈し、逆相HPLCを使用して精製し、対応する生成物を得た。
【０１８５】
一般手順F
2-[4-(2-クロロ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物 5106、0.55 mmol、0.25g）およびHATU（0.55 mmol、0.21g）を、16 mLのDMF中において合わせた。この溶液へDIEA（0.6 mmol、0.13 mL）を添加した。この溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、4 mLのこの溶液を、下記の実施例に記載のアミンへ添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、逆相HPLCを使用して精製し、所望の生成物を得た。
【０１８６】
一般手順G
DMF（30 mL）中のZ-Pro-OH（0.96g、3.84 mmol）、HATU（1.46g、3.84 mmol）、およびDIEA（0.094mL、5.4 mmol）の混合物を、室温で1時間撹拌した。1または2 mLのこの溶液を、下記の実施例に記載のアミンへ添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をDMF（5mL）および水（0.5 mL）で希釈し、逆相HPLCを使用して精製し、対応する生成物を得た。
【０１８７】
一般手順H
2-[4-(4-アミノ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5050、39 mg、0.092 mmol）を、3 mLの乾燥塩化メチレンに溶解した。この溶液へトリエチルアミン（12.8 μL、0.092 mmol）を添加した。この溶液を0℃にし、1当量の下記の実施例に記載の好適な塩化アシルを添加した。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、水を使用してクエンチし、蒸発させた。得られた混合物をDMF（5m L)および水（0.5 mL）で希釈し、逆相HPLCを使用して精製し、対応する生成物を得た。
【０１８８】
一般手順J
MeOH(12 mL)中の2-(5-ブロモ-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(実施例83、0.350 g、0.85 mmol)、アリールボロン酸(1.1 eq)、Pd[P(Ph)3]4(8 mg)、およびNaHCO3(飽和水溶液、1.1 mL)の混合物を、脱気し、70℃へ一晩加熱した。得られた混合物を濾過し、濃縮し、逆相HPLC(20〜100%の緩衝液B；緩衝液A：0.1 % TFAを含有する水；緩衝液B：0.1 TFAを含有するMeCN)によって精製した。合わせた画分を蒸発乾固し、所望の生成物を得た。
【０１８９】
一般手順K
ジクロロメタン(3 mL）中の(S)-2-[5-(3-アミノ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5114、実施例114、0.05 g、0.12 mmol）と種々の塩化アシルおよびTEA(0.018 mL）との混合物を、0℃で20分間撹拌し、次いで水でクエンチした。混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をDMF（5 mL）および水（0.5 mL）に溶解し、次いで逆相分取LC/MSによって精製し、対応する所望の生成物を得た。
【０１９０】
一般手順3A
4-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-安息香酸
チオ尿素(0.47g、6.2 mmol)およびNaOAc(1.5g、6.2 mmol)を35 mLのエタノール中において合わせた。この懸濁液へ4-(2-ブロモ-アセチル)-安息香酸(1.5g、6.2 mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。それを蒸発乾固し、さらなる精製なしで次の工程において使用した。MS:221.0 (M+H+)。
【０１９１】
2-[4-(4-カルボキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
Z-ProOH(0.56g、2.2 mmol)およびHATU(2.2 mmol、0.83g)を35 mLのDMF中において合わせた。この溶液へDIEA(2.4 mmol、0.42 mL)を添加した。この溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、4-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-安息香酸(2.2 mmol、0.5g)を前記溶液へ添加した。反応混合物を70℃で一晩撹拌した。それを室温にし、次いで蒸発乾固した。粗生成物を、逆相HPLCを使用して精製した。MS: 452.1 (M+H+)。
【０１９２】
2-[4-(4-N-置換-カルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
2-[4-(2-カルボキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(0.55 mmol、0.25g)およびHATU(0.55 mmol、0.21g)を、16 mLのDMF中において合わせた。この溶液へDIEA(0.6 mmol、0.13 mL)を添加した。この溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、4 mLのこの溶液を各アミンへ添加した。これらの反応混合物を室温で一晩撹拌した。それらを10mLまでDMFで希釈し、逆相HPLCを使用して精製した。
【０１９３】
一般手順3B
ピロリジン-2-カルボン酸[4-(4-シクロプロピル-カルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミド(一般手順3I、100 mg、0.28 mmol)を、6 mLの乾燥DCMに懸濁した。この懸濁液へトリエチルアミン(0.05 ml、0.36 mmol)を添加した。この懸濁液を0℃へ冷却し、好適なアシルクロリドまたはクロロホルメート（1.1当量）を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いでH2Oを使用してクエンチした。有機層を単離し、乾燥し、所望の生成物を得た。
【０１９４】
一般手順3C
カルボン酸（0.2 mmol）をDMF（5 mL)に溶解し、HATU（1.1 eq. 83.6 mg）およびDIEA（2.2 eq、76 μL）で処理し、15分間撹拌した。次いで、1-[4-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-フェニル]-エタノン（1 eq、51.8 mg）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、溶媒を除去した。得られた混合物を、5 mlの、DMF 90%、0.1%のTFAを含む水 10%に再溶解し、逆相HPLCによって精製し、生成物を得た。
【０１９５】
一般手順3D
MeOH（3 mL）中の(S)-2-[4-(4-アミノ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5050、実施例50、0.050 g、0.12 mmol）、氷酢酸（0.04 mL、0.71 mmol）、NaBH3CN（0.021 g、0.33 mmol）、およびアルデヒドの混合物を、室温で一晩撹拌した。前記混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。逆相HPLC（CH3CN/H2O）による粗生成物の精製によって、対応する生成物が得られた。
【０１９６】
一般手順3E
MeOH（9 mL）、NaHCO3（飽和水溶液、2 mL）中の2-(5-ブロモ-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5083、実施例83、0.150 g、0.37 mmol）、アリールボロン酸（2 eq）、Pd[P(Ph3]4（60 mg）の混合物を、脱気し、一晩還流温度へ加熱した。得られた混合物を濾過し、濃縮し、逆相HPLC（20〜100%の緩衝液B；緩衝液A：0.1% TFAを含有する水；緩衝液B：0.1% TFAを含有するMeCN）により精製した。合わせた画分を蒸発乾固し、対応する中間体を得た。
【０１９７】
前記中間体を、THF/H2O/MeOH（2:2:1、5 mL）中の水性NaOH（1 M、2 mL、2 mmol）と混合し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を1 N HClで中和し、真空下で濃縮し、乾燥し、所望の生成物を得た。
【０１９８】
一般手順3F
DMF（2.0 mL）中の(S)-2-[5-(4-カルボキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル、HATU、およびDIEA（0.04 mL、0.05 mmol）の混合物を、室温で1時間撹拌した。アミンを添加し、反応混合物を室温で20時間撹拌した。得られた混合物をDMF（5 mL）および水（0.5 mL）で希釈し、次いで逆相HPLCによって精製し、対応する生成物を得た。
【０１９９】
一般手順3G
DMF（2.0 mL）中の(S)-2-[5-(3-カルボキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5304、実施例304、0.02 g、0.04 mmol）、HATU（0.033 g、0.09 mmol）、およびDIEA（0.04 mL、0.05 mmol）の混合物を、室温で1時間撹拌した。アミンを添加し、反応混合物を室温で20時間撹拌した。得られた混合物を逆相分取HPLCによって精製し、生成物を得た。
【０２００】
一般手順3H
MeOH（2 mL）中の(S)-2-[4-(3-アミノ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5001、実施例1、0.030 g、0.07 mmol）、氷酢酸（0.03 mL、mmol）、NaBH3CN（0.014 g、mmol）、およびアルデヒドの混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。逆相HPLC（CH3CN/H2O）による粗生成物の精製によって、生成物が得られた。
【０２０１】
一般手順3I
(S)-ピロリジン-2-カルボン酸[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミド
ジクロロメタン（5 mL）中の(S)-2-[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸tertブチルエステル（化合物5375、実施例375、0.13 g、0.29 mmol）およびTFA（5 mL）の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、乾燥し、生成物を得、これを塩酸塩へ変換した。
2009519346.tif 000053
【０２０２】
ジクロロメタン（3 mL）中の(S)-ピロリジン-2-カルボン酸[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミド（0.04g、0.09 mmol）およびTEA（0.007 mL）の混合物へ、塩化アシルを添加した。混合物を室温へ加温し、1時間撹拌し、次いで真空下で濃縮し、対応する粗生成物を得た。シリカゲル（MeOH/DCM）による粗生成物の精製によって、所望の生成物が得られた。
【０２０３】
一般手順3J
MeOH（3 mL）中の(S)-ピロリジン-2-カルボン酸[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミド（一般手順3I、0.040 g、0.09 mmol）、氷酢酸（0.04 mL、0.71mmol）、NaBH3CN（0.015 g、0.23 mmol）、およびアルデヒドの混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。逆相HPLC（CH3CN/H2O）による粗生成物の精製によって、対応する生成物が得られた。
【０２０４】
実施例1
2-[4-(3-アミノ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5001）
チオ尿素（0.31g、4.1 mmol）および酢酸ナトリウム（0.44g、5.3 mmol）を、30 mLの乾燥エタノール中において合わせた。この懸濁液へ2-ブロモ-1-(3-ニトロ-フェニル)-エタノン（1.0g、4.1 mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、4-(3-ニトロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミンが得られ、これをさらなる精製なしに次の工程において使用した。MS: 222.0 (M+H+)。
【０２０５】
Z-Pro-OH（1.5g、6.15 mmol）およびHATU（2.3g、6.15 mmol）を、30 mLの乾燥DMF中において合わせた。この溶液へDIEA（1.5 mL、8.8 mmol）を添加した。この溶液を室温で1時間撹拌した。この溶液へ4-(3-ニトロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミン（0.9、4.1 mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。該粗材料を、逆相HPLCを使用して精製し、2-[4-(3-ニトロ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを得た。MS: 453.1 (M+H+)。
【０２０６】
500 mg（1.1 mmol）の2-[4-(3-ニトロ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを、EtOH/EtOAcの1:1混合物30 mLに溶解した。この溶液へSnCl2（0.87g、3.9 mmol）を添加した。反応混合物を5時間加熱還流した。5時間後、反応混合物を室温へ冷却し、蒸発させた。それをEtOAc（150 mL）に再溶解し、飽和K2CO3を使用して洗浄した。有機相を単離し、ブラインおよび水を使用して洗浄し、さらに蒸発乾固し、化合物5001を得た。MS: 422.1 (M+H+)。
【０２０７】
実施例2
2-(4-ベンゾ-5-イル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5002）
1 mLの溶液中の10 mgの4-ベンゾ[1,2]ジオキソール-5-イル-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 452.0 (M+H+)。
【０２０８】
実施例3
2-(4-フェニル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5003）
2 mLの溶液中の30 mgの4-フェネチル-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 436.1 (M+H+)。
【０２０９】
実施例4
2-[4-(4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5004）
7.1 μLメタンスルホニルクロリドから一般手順Dを使用。MS: 579.1 (M+H+)。
【０２１０】
実施例5
2-{4-[4-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-フェニル]-チアゾール-2-イルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5005）
1 mLの溶液中の10 mgのN-[4-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-フェニル]-4-メチル-ベンゼンスルホンアミドから一般手順Gを使用。MS: 577.1 (M+H+)。
【０２１１】
実施例6
2-{4-[4-シクロペンタンカルボニル-アミノ)-フェニル]-チアゾール-2-イルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5006）
9.5 μLのシクロペンタンカルボニルクロリドから一般手順Hを使用。MS: 519.2 (M+H+)。
【０２１２】
実施例7
2-[4-(2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5007）
1 mLの溶液中の10 mgの3-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-クロメン-2-オンから一般手順Gを使用。MS: 476.0 (M+H+)。
【０２１３】
実施例8
2-[4-(3-ニトロ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5008）
1 mLの溶液中の10 mgの4-(3-ニトロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 454.1 (M+H+)。
【０２１４】
実施例9
2-[4-(4-イソブチル-2-メチル-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5009）
1 mLの溶液中の10 mgの5-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-3-イソブチル-5-メチル-ジヒドロ-フラン-2-オンから一般手順Gを使用。MS: 486.3 (M+H+)。
【０２１５】
実施例10
2-[4-(5-フェニル-[1,3,4]-オキサジアゾール-2-イルスルファニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5010）
1 mLの溶液中の10 mgの4-(5-フェニル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルスルファニル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 522.7 (M+H+)。
【０２１６】
実施例11
2-[5-(4-プロポキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5011）
1 mLの溶液中の10 mgの4-(4-プロポキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 466.2 (M+H+)。
【０２１７】
実施例12
2-[5-(2,3-ジクロロ-ベンジル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5012）
1 mLの溶液中の10 mgの5-(2,3-ジクロロ-ベンジル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 490.0 (M+H+)。
【０２１８】
実施例13
2-[4-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5013）
2-[4-(4-アミノ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物 5050、75 mg、0.18 mmol)を、5 mLのTHFに溶解した。この溶液へ、DIEA（62.7 μL、0.36 mmol）、続いてヨードメタン（22.5 μL、0.36 mmol）を添加した。反応混合物を50℃で一晩加熱した。反応混合物を蒸発乾固した。それを5 mLのDMFに再溶解し、逆相HPLCを使用して精製し、所望の生成物を得た。MS: 451.1 (M+H+)。
【０２１９】
実施例14
2-[4-(3,4,5,6-テトラフルオロ-ビフェニル-2-イル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5014）
1 mLの溶液中の20 mgの4-(3,4,5,6-テトラフルオロ-ビフェニル-2-イル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 556.1 (M+H+)。
【０２２０】
実施例15
2-[4-(3-アセチルアミノ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5015）
1 mLの溶液中の10 mgのN-[3-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-フェニル]-アセトアミドから一般手順Gを使用。MS: 465.1 (M+H+)。
【０２２１】
実施例16
2-[4-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5016）
10 mgの4-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Bを使用。MS: 516.1 (M+H+)。
【０２２２】
実施例17
2-{4-(4-プロピオニルアミノ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5017）
1 mLの溶液中の10 mgのN-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-プロピオンアミドから一般手順Gを使用。MS: 479.1 (M+H+)。
【０２２３】
実施例18
2-[4-[4-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-フェニル]-チアゾール-2-イルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5018）
8.6 μLのシクロプロパンカルボニルクロリドから一般手順Hを使用。MS: 491.1 (M+H+)。
【０２２４】
実施例19
2-[4-(3-ベンゾイルアミノ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5019）
10 μLの塩化ベンゾイルから一般手順Eを使用。MS: 527.1 (M+H+)。
【０２２５】
実施例20
2-[4-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5020）
1 mLの溶液中の10 mgの4-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 510.0 (M+H+)。
【０２２６】
実施例21
2-[4-(2,4-ジメチル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5021）
2 mLの溶液中の30 mgの4-(2,4-ジメチル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 436.1 (M+H+)。
【０２２７】
実施例22
2-[4-p-トリル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5022）
2 mLの溶液中の30 mgの4-p-トリル-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 422.1 (M+H+)。
【０２２８】
実施例23
2-[4-(1H-インドール-5-イル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5023）
2 mLの溶液中のm 30 mgの4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 444.0 (M+H+)。
【０２２９】
実施例24
2-[4-(4-シクロヘキシル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5024）
1 mLの溶液中の10 mgの4-(4-シクロヘキシル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 490.1 (M+H+)。
【０２３０】
実施例25
2-[5-(3-クロロ-4-メチル-ベンジル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5025）
1 mLの溶液中の10 mgの5-(3-クロロ-4-メチル-ベンジル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 470.1 (M+H+)。
【０２３１】
実施例26
2-{4-[3-(シクロペンタンカルボニル-アミノ)-フェニル]-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5026）
9.5 μLのシクロペンタンカルボニルクロリドから一般手順Eを使用。MS: 519.2 (M+H+)。
【０２３２】
実施例27
2-[4-(4-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5027）
7.1 μL ベンゼンスルホニルクロリドから一般手順Dを使用。MS: 563.1 (M+H+)。
【０２３３】
実施例28
2-[4-(1-フェニル-シクロペンチル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5028）
1 mLの溶液中の10 mgの4-(1-フェニル-シクロペンチル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 476.1 (M+H+)。
【０２３４】
実施例29
2-[5-(3-クロロ-ベンジル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5029）
1 mLの溶液中の10 mgの5-(3-クロロ-ベンジル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 456.0 (M+H+)。
【０２３５】
実施例30
2-[4-(6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5030）
1 mLの溶液中の10 mgの4-(6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 468.1 (M+H+)。
【０２３６】
実施例31
2-[5-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5031）
1 mLの溶液中の10 mgの5-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-チアゾール-2-イルアミンから。MS: 490.0 (M+H+)。
【０２３７】
実施例32
2-[4-(3,5,6-トリメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルスルファニルメチル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5032）
1 mLの溶液中の10 mgの2-(2-アミノ-チアゾール-4-イルメチルスルファニル)-3,5,6-トリメチル-4a,7a-ジヒドロ-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オンから一般手順Gを使用。MS: 570.1 (M+H+)。
【０２３８】
実施例33
2-[4-(トルエン-4-スルホニルメチル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5033）
1 mLの溶液中の10 mgの4-(トルエン-4-スルホニルメチル)-チアゾール-2-イルアミン一般手順Gを使用。MS: 500.1 (M+H+)。
【０２３９】
実施例34
2-[4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5034）
2 mLの溶液中の30 mgの4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 476.0 (M+H+)。
【０２４０】
実施例35
2-(ナフト[2,3-d]チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5035）
10 mgのナフト[2,3-d]チアゾール-2-イルアミンから一般手順Bを使用。MS: 432.1 (M+H+)。
【０２４１】
実施例36
2-{4-[4-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェニル]-チアゾール-2-イルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5036）
DMF(2 mL)中の4-クロロ安息香酸(0.017g、0.11 mmol)、HATU(0.042 g、0.11 mmol)、およびDIEA(0.09 mL、0.67 mmol）の混合物を、室温で1時間撹拌した。(S)-2-[4-(4-アミノ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(FW = 422.5096、0.029 g、0.054 mmol)を添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌した。混合物を濾過し、粗生成物を得た。混合物を濾過し、逆相HPLC(20〜100%の緩衝液B；緩衝液A：0.1 % TFAを含有する水；緩衝液B：0.1 TFAを含有するMeCN)によって分離した。合わせた画分を蒸発乾固し、所望の生成物を得た。MS: 562.1 (M+H+)。
【０２４２】
実施例37
2-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5037）
10 μLの塩化ベンゾイルから一般手順Hを使用。MS: 527.1 (M+H+)。
【０２４３】
実施例38
2-{4-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェニル]-チアゾール-2-イルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5038）
1 mLの溶液中の10 mgのN-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-4-クロロ-ベンズアミドから一般手順Gを使用。MS: 561.1 (M+H+)。
【０２４４】
実施例39
2-{4-[3-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-フェニル]-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物50039）
8.6 μLのシクロプロパンカルボニルクロリドから一般手順Eを使用。MS: 491.1 (M+H+)。
【０２４５】
実施例40
2-[5-(4-メチル-ベンジル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5040）
1 mLの溶液中の10 mgの5-(4-メチル-ベンジル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 436.1 (M+H+)。
【０２４６】
実施例41
2-[4-(4-ニトロ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5041）
1 mLの溶液中の10 mgの4-(4-ニトロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 453.1 (M+H+)。
【０２４７】
実施例42
2-[5-(2,5-ジメチル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5042）
1 mLの溶液中の10 mgの5-(2,5-ジメチル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 436.1 (M+H+)。
【０２４８】
実施例43
2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5043）
1 mLの溶液中の10 mgの3-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-7-メトキシ-クロメン-2-オンから一般手順Gを使用。MS: 506.1 (M+H+)。
【０２４９】
実施例44
2-[4-(2-オキソ-1-オキサ-スピロ[4.5]デカ-4-イル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5044）
1 mLの溶液中の10 mgの4-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-1-オキサ-スピロ[4.5]デカン-2-オンから一般手順Gを使用。MS: 484.1 (M+H+)。
【０２５０】
実施例45
2-[4-(4-クロロ-フェノキシメチル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5045）
1 mLの溶液中の10 mgの5-(3-クロロ-4-メチル-ベンジル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 472.0 (M+H+)。
【０２５１】
実施例46
2-[4-(2,2-ジメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5046）
1 mLの溶液中の10 mgの4-(2,2-ジメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 444.2 (M+H+)。
【０２５２】
実施例47
2-[5-(3-ニトロベンジル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5067）
10 mgの5-(3-ニトロベンジル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Bを使用。MS: 467.1 (M+H+)。
【０２５３】
実施例48
2-[4-(4-アセチルアミノ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5048）
1 mLの溶液中の10 mgのN-[4-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-フェニル]-アセトアミドから一般手順Gを使用。MS: 465.1 (M+H+)。
【０２５４】
実施例49
2-[4-(4-メチルアミノ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5049）
2-[4-(4-アミノ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5050、38 mg、0.092 mmol）を、3.5 mLの塩化メチレンに溶解した。この溶液へ、トリエチルアミン（12.8 μL、0.092 mmol）続いて6 μL（0.092 mmol）のヨウ化メチルを添加した。この溶液を1時間加熱還流した。それを蒸発させ、5 mLのDMFに再溶解した。粗生成物を、逆相HPLCを使用して精製し、所望の生成物を得た。MS: 437.1 (M+H+)。
【０２５５】
実施例50
2-[4-(4-アミノ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5050）
1.0 g（13.2 mmol）のチオ尿素、酢酸ナトリウム（2.2g、26.4 mmol）、および25 mLの乾燥エタノールを、25 mL丸底フラスコ中において合わせた。この懸濁液へ、ニトロベンゼンブロモアセテート（4.2 g、1.72 mmol）を添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。この懸濁液を室温へ冷却した。固体を吸引濾過によって回収し、水を使用して洗浄した。得られた固体を乾燥し、4-(4-ニトロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミンを得た。MS: 222.1 (M+H+)。
【０２５６】
Z-Pro-OH（1.46g、5.85 mmol）およびHATU（2.2g、5.85 mmol）を、30 mLの乾燥DMF中において合わせた。この溶液へDIEA（1.5 mL、8.8 mmol）を添加した。この溶液を室温で1時間撹拌した。この溶液へ4-(4-ニトロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミン（1.0g、4.5 mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗材料を、HPLCを使用して精製し、2-[4-(4-ニトロ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを得た。MS: 453.1 (M+H+)。
【０２５７】
400mg（0.88 mmol）の2-[4-(4-ニトロ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを、EtOH/EtOAcの1：1混合物30 mLに溶解した。この溶液へSnCl2（0.7g、3.1 mmol）を添加した。反応混合物を5時間加熱還流した。5時間後、反応混合物を室温へ冷却し、さらに蒸発させた。それをEtOAc（150 mL）に再溶解し、さらに飽和K2CO3を使用して洗浄した。有機相を単離し、ブラインおよび水を使用して洗浄し、さらに蒸発乾固し、化合物5050を得た。MS: 422.1 (M+H+)。
【０２５８】
実施例51
2-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5051）
1 mLの溶液中の10 mgの4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 416.1 (M+H+)。
【０２５９】
実施例52
2-[5-(2-クロロ-ベンジル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5052）
1 mLの溶液中の10 mgの5-(2-クロロ-ベンジル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 456.0 (M+H+)。
【０２６０】
実施例53
2-[5-(4-アセチル-ベンジル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5053）
1 mLの溶液中の10 mgの1-[4-(2-アミノ-チアゾール-5-イルメチル)-フェニル]-エタノンから一般手順Gを使用。MS: 464.1 (M+H+)。
【０２６１】
実施例54
2-[4-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5054）
1 mLの溶液中の10 mgの4-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 468.1 (M+H+)。
【０２６２】
実施例55
2-(4-ナフタレン-1-イル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5055）
2 mLの溶液中の30 mgの4-ナフタレン-1-イル-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 458.1 (M+H+)。
【０２６３】
実施例56
2-[4-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5056）
0.106 g（0.5 mmol）の4-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Cを使用。MS: 444.1 (M+H+)。
【０２６４】
実施例57
2-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5057）
2mLの溶液中の30 mgの5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 391.1 (M+H+)。
【０２６５】
実施例58
2-[4-(9H-フルオレン-2-イル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5058）
1 mLの溶液中の10 mgの4-(9H-フルオレン-2-イル)-チアゾール-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 496.1 (M+H+)。
【０２６６】
実施例59
2-[[4-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5059）
1 mLの溶液中の10 mgの4-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 444.0 (M+H+)。
【０２６７】
実施例60
2-(4-ナフタレン-2-イル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5060）
2 mLの溶液中の30 mgの4-ナフタレン-2イル-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 458.1 (M+H+)。
【０２６８】
実施例61
2-{4-[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イルスルファニルメチル]-チアゾール-2-イルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5061）
1 mLの溶液中の10 mgの4-[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イルスルファニルエチル]-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 555.7 (M+H+)。
【０２６９】
実施例62
2-[4-(3,4,5-トリメチル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5062）
1 mLの溶液中のm 10 mgの4-(3,4,5-トリメチル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 450.1 (M+H+)。
【０２７０】
実施例63
2-[5-(4-クロロ-ベンジル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5063）
10 mgの5-(4-クロロ-ベンジル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Bを使用。MS: 456.1 (M+H+)。
【０２７１】
実施例64
2-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルスルファニルメチル)-チアゾール-2-イルカルボニル]-ピロリジン-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5064）
1 mLの溶液中の10 mgの4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルスルファニルメチル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 494.2 (M+H+)。
【０２７２】
実施例65
2-(2,5-ジフェニル-2H-ピラゾール-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5065）
1 mLの溶液中の10 mgの2,5-ジフェニル-2H-ピラゾール-3-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 467.1 (M+H+)。
【０２７３】
実施例66
2-{4-[4-(4-ブロモ-ベンジルオキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5066）
1 mLの溶液中の10 mgの4-[4-(4-ブロモ-フェノキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 592.0 (M+H+)。
【０２７４】
実施例67
2-[5-(3-メチル-ベンジル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5067）
10 mgの5-(3-メチル-ベンジル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Bを使用。MS: 436.1 (M+H+)。
【０２７５】
実施例68
2-[4-(フェネチルカルバモイル-メチル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5068）
10 mgの2-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-N-フェネチル-アセトアミドから一般手順Bを使用。MS: 493.1 (M+H+)。
【０２７６】
実施例69
2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルボニル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物#5069）
2 mLの溶液中の30 mgの4-(4-イソプロピル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 450.1 (M+H+)。
【０２７７】
実施例70
2-(5-p-トリル)-2H-ピラゾール-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-2-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5070）
2 mLの溶液中の30 mgの2-p-トリル-5H-イミダゾール-4-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 405.1 (M+H+)。
【０２７８】
実施例71
2-(4-ビフェニル-4-イル-チアゾール-2-イルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5071）
1 mLの溶液中の10 mgの4-ビフェニル-4-イル-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 484.1 (M+H+)。
【０２７９】
実施例72
2-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5072）
1 mLの溶液中の10 mgの4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 448.1 (M+H+)。
【０２８０】
実施例73
2-{4-[エトキシカルボニル-(フェニル-ヒドラゾン)-メチル]-チアゾール-2-イルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5073）
1 mLの溶液中の10 mgの(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-フェニル-ヒドラゾノ)-酢酸エチルエステルから一般手順Gを使用。MS: 522.1 (M+H+)。
【０２８１】
実施例74
2-[5-(4-メトキシ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5074）
2 mLの溶液中の30 mgの5-(4-メトキシ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 421.1 (M+H+)。
【０２８２】
実施例75
2-[4-(5-シクロヘキシルカルバモイルメチルスルファニル-4-メチル-4H[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5075）
1 mLの溶液中の10 mgの2-[5-(2-アミノ-チアゾール-4-イルメチル)-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニル]-N-シクロヘキシル-アセトアミドから一般手順Gを使用。MS: 598.1 (M+H+)。
【０２８３】
実施例76
2-[4-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルボニル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5076）
2 mLの溶液中の30 mgの4-(4-クロロフェニル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 442.0 (M+H+)。
【０２８４】
実施例77
2-[4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5077）
1 mLの溶液中の10 mgの2-(2-アミノ-チアゾール-4-イルメチル)-イソインドール-1,3-ジオンから一般手順Gを使用。MS: 491.1 (M+H+)。
【０２８５】
実施例78
2-{4-[3-メチル-8-(3-メチル-ブトキシメチル)-1,6-ジオキソ-2,7-ジオキサ-スピロ[4.4]ノン-3-イル]-チアゾール-2-イルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5078）
1 mLの溶液中の10 mgの3-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-3-メチル-8-(3-メチル-ブトキシメチル)-2,7-ジオキサ-スピロ[4.4]ノナン-1,6-ジオンから一般手順Gを使用。MS: 600.2 (M+H+)。
【０２８６】
実施例79
2-[4-(4-アリル-5-エトキシカルボニルメチルスルファニル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5079）
1 mLの溶液中の10 mgの[4-アリル-5-(2-アミノ-チアゾール-4-イルメチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニル]-酢酸エチルエステルから一般手順Gを使用。MS: 571.1 (M+H+)。
【０２８７】
実施例80
2-[5-(4-ニトロ-ベンゼンスルホニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5080）
2 mLの溶液中の30 mgの5-(4-ニトロ-ベンゼンスルホニル)-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 517.0 (M+H+)。
【０２８８】
実施例81
2-[5-(5-フェニル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニルメチル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5081）
1 mLの溶液中の10 mgの5-(5-フェニル-2H-[1,2,4]-トリアゾール-3-イルスルファニルメチル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 521.1 (M+H+)。
【０２８９】
実施例82
2-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5082）
1 mLの溶液中の10 mgの5-(4-フルオロ-ベンジル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 440.1 (M+H+)。
【０２９０】
実施例83
2-(5-ブロモ-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5083）
DMF（30 mL）中の(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルエステル（1.44 g、5.78 mmol）、HATU（2.2 g、5.78 mmol）、およびDIEA（1.5 mL、11.6 mmol）の混合物を、室温で1時間撹拌した。2-アミノ-5-ブロモ-チアゾール臭化水素酸塩（FW = 259.95、1.0 g、3.85 mmol）を添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌した。混合物を濾過し、粗生成物を得た。混合物を濾過し、逆相HPLC（20〜100%の緩衝液B；緩衝液A：0.1% TFAを含有する水；緩衝液B：0.1 TFAを含有するMeCN）で分離した。合わせた画分を蒸発乾固し、所望の生成物を得た。MS: 504.1 (M+H+)。
【０２９１】
実施例84
2-[4-(4-tert-ブチル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5084）
2 mLの溶液中の30 mgの4-(4-tert-ブチル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 464.1 (M+H+)。
【０２９２】
実施例85
2-[5-(2-ニトロ-ベンジル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5085）
1 mLの溶液中の10 mgの5-(2-ニトロ-ベンジル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 467.1 (M+H+)。
【０２９３】
実施例86
2-[4-ブロモ-5-(4-クロロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5086）
10 mgの4-ブロモ-5-(4-クロロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イルアミンから一般手順Bを使用。MS: 503.1 (M+H+)。
【０２９４】
実施例87
2-(5-フェニル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5087）
1 mLの溶液中の10 mgの5-フェニル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルアミンから一般手順Gを使用。MS: 393.1 (M+H+)。
【０２９５】
実施例88
2-[4-(4-カルバモイル-3-ヒドロキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5088）
1 mLの溶液中の10 mgの4-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-2-ヒドロキシ-ベンズアミドから一般手順Gを使用。MS: 467.1 (M+H+)。
【０２９６】
実施例89
2-[4-(4-ペンタノイルアミノ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5089）
80 mg（0.19 mmol）の化合物5050を5 mLの乾燥塩化メチレンに溶解した。0℃でこの溶液へ、トリエチルアミン（0.19 mmol、25 μL）続いて塩化ペンタノイル（0.19 mmol、22 μL）を添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌した。反応混合物を、水を使用してクエンチし、蒸発させた。それを5 mLのDMFに再溶解し、逆相HPLCを使用して精製した。MS: 507.2 (M+H+)。
【０２９７】
実施例90
2-[4-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5090）
10 mgの4-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Aを使用。MS: 472.1 (M+H+)。
【０２９８】
実施例91
2-[4-(4-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5091）
10 mgの4-(3-ニトロ-4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Aを使用。MS: 483.1 (M+H+)。
【０２９９】
実施例92
2-[4-(4-エチルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5092）
0.14 μLのエチルアミンから一般手順Fを使用。MS: 479.1 (M+H+)。
【０３００】
実施例93
2-(4-{4-[5-(2-オキソ-ヘキサヒドロ-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)-ペンタノイルアミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5093）
70 mg（0.28 mmol）のビオチンを5 mLの乾燥DMFに溶解した。この溶液へDIEA（0.34 mmol、0.06 mL）およびHATU（0.28 mmol、0.1 g）を添加した。この溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、80 mg（0.189 mmol）の化合物5050を前記反応混合物へ添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、5 mLのDMFに再溶解し、さらに逆相HPLCを使用して精製した。MS: 649.2 (M+H+)。
【０３０１】
実施例94
2-[4-(4-エチル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5094）
10 mgの4-(4-エチル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Aを使用。MS: 436.1 (M+H+)。
【０３０２】
実施例95
2-[4-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5095）
10 mgの4-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Aを使用。MS: 468.1 (M+H+)。
【０３０３】
実施例96
2-[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5096）
10 μLのシクロプロピルアミンから一般手順Fを使用。MS: 491.2 (M+H+)。
【０３０４】
実施例97
2-[4-(4-ブロモ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5097）
10 mgの4-(4-ブロモ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Aを使用。MS: 486.1 (M+H+)。
【０３０５】
実施例98
2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5098）
10 mgの4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Aを使用。MS: 426.1 (M+H+)。
【０３０６】
実施例99
2-[4-(4-プロピル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5099）
10 mgの4-(4-プロピル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Aを使用。MS: 450.1 (M+H+)。
【０３０７】
実施例100
2-[4-(4-シクロペンチルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5100）
10 μLのシクロプロピルアミンから一般手順Fを使用。MS: 519.2 (M+H+)。
【０３０８】
実施例101
2-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5101）
10 mgの4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Aを使用。MS: 476.1 (M+H+)。
【０３０９】
実施例102
2-[4-(4-イソブチル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5102）
10 mgの4-(4-イソブチル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Aを使用。MS: 476.1 (M+H+)。
【０３１０】
実施例103
2-[4-(2-クロロ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5103）
10 mgの4-(2-クロロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Aを使用。MS: 442.1 (M+H+)。
【０３１１】
実施例104
2-{4-[4-(5-フェニル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-フェニル]-チアゾール-2-イルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5104）
10 mgの4-[4-(5-フェニル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-フェニル]-チアゾール-2-イルアミンから一般手順Aを使用。MS: 551.1 (M+H+)。
【０３１２】
実施例105
2-[4-(4-メチルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5105）
0.14 μLのメチルアミンから一般手順Fを使用。MS: 465.1 (M+H+)。
【０３１３】
実施例106
2-[4-(2-クロロ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5106）
0.47g（6.2 mmol）のチオ尿素およびNaOAc（1.5g、6.2 mmol）を、35 mLのエタノール中において合わせた。この懸濁液へ4-(2-ブロモ-アセチル)-安息香酸（1.5g、6.2 mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。それを蒸発乾固し、4-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-安息香酸を得、これをさらなる精製なしで次の工程において使用した。MS: 221.0 (M+H+)。
【０３１４】
0.56g（2.2 mmol）のZ-Pro-OHおよびHATU（2.2 mmol、0.83g）を、35 mLのDMF中において合わせた。この溶液へDIEA（2.4 mmol、0.42 mL）を添加した。この溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、4-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-安息香酸（2.2 mmol、0.5g）を前記溶液へ添加した。反応混合物を70℃で一晩撹拌した。それを室温にし、次いで蒸発乾固した。粗生成物を、逆相HPLCを使用して精製し、表題化合物を得た。MS: 452.1 (M+H+)。
【０３１５】
実施例108
(S)-2-{5-[3-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-フェニル]-チアゾール-2-イルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
一般手順Kを使用してシクロプロパンカルボニルクロリド（0.012 mL）から；MS: 491.1 (M+H+)。
【０３１６】
実施例109
2-[4-(4-フェニルカルバモイル-[フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5109）
一般手順3Aに従って15 μLのフェニルアミンから。
2009519346.tif 000054
【０３１７】
実施例110
(S)-2-{5-[4-(シクロペンタンカルボニル-アミノ)-フェニル]-チアゾール-2-イルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5110）
ジクロロメタン（3 mL）中の(S)-2-[5-(4-アミノ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5111、実施例111、0.05 g、0.12 mmol）、シクロペンタンカルボニルクロリド（0.015 mL）、およびTEA（0.018 mL）の混合物を、0℃で20分間撹拌し、次いで水でクエンチした。混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をDMF（5 mL）および水（0.5 mL）に溶解し、次いで逆相分取LC/MSによって精製し、所望の生成物を得た；MS: 519.1 (M+H+)。
【０３１８】
実施例111
(S)-2-[5-(4-アミノ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5111）
一般手順Jを使用して4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニルアミン（0.21 g、0.96 mmol）から；MS: 423.1 (M+H+)。
【０３１９】
実施例112
2-[5-(4-メトキシ-ベンジル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5112）
DMF（30 mL）中のZ-Pro-OH（0.96g、3.84 mmol）、HATU（1.46g、3.84 mmol）、およびDIEA（0.094mL、5.4 mmol）の混合物を、室温で1時間撹拌した。1mLのこの溶液を10 mgの5-(4-メトキシ-ベンジル)-チアゾール-2-イルアミンへ添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をDMF（5mL）および水（0.5 mL）で希釈し、逆相HPLCを使用して精製し、対応する生成物を得た。MS: 452.1 (M+H+)。
【０３２０】
実施例113
(S)-2-[5-(3-ベンゾイルアミノ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5113）
一般手順Kを使用して塩化ベンゾイル（0.016 mL）から；MS: 527.1 (M+H+)。
【０３２１】
実施例114
(S)-2-[5-(3-アミノ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5114）
一般手順Jを使用して3-アミノフェニルボロン酸（0.29 g、0.96 mmol）から；MS: 423.1 (M+H+)。
【０３２２】
実施例116
(S)-2-{5-[3-(シクロペンタンカルボニル-アミノ)-フェニル]-チアゾール-2-イルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5116）
一般手順Kを使用してシクロペンタンカルボニルクロリド（0.015 mL）から；MS: 519.1 (M+H+)。
【０３２３】
実施例117
2-[4-(4-イソプロピルカルバモイル-[フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5117）
一般手順3Aに従って15 μLのイソプロピルアミンから。
2009519346.tif 000055
【０３２４】
実施例301
(S)-2-[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-アゼチジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5301）
(S)-アゼチジン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルエステル
(S)-アゼチジン-2-カルボン酸（250.4 mg、2.5 mmol）を、DMF（15 mL）および蒸留水（6 mL）に溶解した。該溶液を0℃へ冷却し、DIEA（645 μL、3.7 mmol）続いてクロロギ酸ベンジル（530 μL、3.7 mmol）を添加した。反応物を0℃で撹拌し、周囲温度へ一晩加温した。反応物を濾過し、逆相HPLCによって精製し、所望の生成物を得た。
【０３２５】
(S)-2-[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-アゼチジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5301）
(S)-アゼチジン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルエステル（45.7 mg、0.19 mmol）を、DMF（1.5 mL）に溶解した。トリエチルアミン（53 μL、0.38 mmol）およびペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート（33 μL、0.19 mmol）を添加し、反応物を周囲温度で30分間撹拌した。次いで、4-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-N-シクロプロピル-ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（62.9 mg、0.17 mmol）を添加した。反応物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで70℃へ4時間加熱した。反応物を冷却し、濾過し、さらに逆相HPLCによって精製し、所望の生成物を得た。収量7.2 mg。
2009519346.tif 000056
【０３２６】
実施例302
2-{4-[4-(ピリジン-4-イル-エチルカルバモイル)-フェニル]-チアゾール-2-イルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5302）
一般手順3Aに従って50 mgのピリジン-4-イルアミンから。
2009519346.tif 000057
【０３２７】
実施例303
2-[4-(4-シクロヘキシルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5303）
一般手順3Aに従って50 mgのシクロヘキシルアミンから。
2009519346.tif 000058
【０３２８】
実施例304
(S)-2-[5-(3-カルボキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5304）
一般手順3Eに従って、(S)-2-[5-(3-メトキシカルボニル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル)、MS: 465.1 (M+H+)を、3-フェニルボロン酸メチルエステル（0.13 g、0.73 mmol）から得た。次いで、表題化合物を0.10 gの(S)-2-[5-(3-メトキシカルボニル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルから得た。
2009519346.tif 000059
【０３２９】
実施例305
2-[4-(4-シアノフェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5305）
4-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-ベンゾニトリル
4-(2-ブロモ-アセチル)-ベンゾニトリル（2.9 g、12.9 mmol）を、1.0g（12.9 mmol）のチオ尿素と合わせた。この混合物を60 mLのEtOHに懸濁した。この懸濁液へNaOAc（1.4 g、16.8 mmol）を添加した。この懸濁液を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、所望の生成物を得た。
【０３３０】
2-[4-(4-シアノ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5305)
一般手順3Aを使用して4-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-ベンゾニトリルから合成した。
2009519346.tif 000060
【０３３１】
実施例306
2-{4-[4-(1,1-ジメチル-2-モルホリン-4-イル-エチルカルバモイル)-フェニル]-チアゾール-2-イルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5306）
一般手順3Aに従って50 mgの1,1-ジメチル-2-モルホリン-4-イル-エチルアミンから。
2009519346.tif 000061
【０３３２】
実施例307
2-{4-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エチルカルバモイル)-フェニル]-チアゾール-2-イルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5307）
一般手順3Aに従って50 mgの2-ピペラジン-1-イル-エチルアミンから。
2009519346.tif 000062
【０３３３】
実施例308
(S)-2-[4-(4-シクロプロピルチオカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5308）
4-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-安息香酸
55℃でHOAc（400 mL）中の4-アセチル-安息香酸（10 g、61 mmol）の溶液を、10分間臭素（1 eq.、3.12 mL）で滴下処理した。90分後、反応物を冷却し、酢酸を除去し、酢酸エチル（50 mL）を添加し、次いで除去し、酢酸の残りを取り除いた。次いで、粗ブロモケトンを、NaOAc（12 g）を含むエタノール（200 mL）に溶解し、チオ尿素（1eq. 4.4 g）を添加した。懸濁液を室温で15時間撹拌した。溶媒を除去し、固体を水（3×100 mL）次いでエーテル：エタノール（4:1、3×100 mL）で洗浄し、さらに乾燥し、黄褐色固体として生成物を得た。MS: 221.2 (M+H+)。
【０３３４】
4-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-N-シクロプロピル-ベンズアミド
4-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-安息香酸（4.4g、20 mmol）をDMF（100 mL）に溶解し、HATU（1.1 eq. 8.4 g）およびDIEA（2.1 eq、7.5 mL）で処理し、15分間撹拌した。次いで、シクロプロピルアミン（1.1 eq、1.5 mL）を添加し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応物を100 mLの水で希釈し、EtOAc（3×100 mL）で抽出し、ブライン（100 mL）次いでNa2SO4で乾燥し、溶媒を除去した。得られた固体をエーテルで粉砕し、HPLCによって＞95％純度の生成物を得た。MS: 260.3 (M+H+)。
【０３３５】
4-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-N-シクロプロピル-チオベンズアミド
THF（5 mL）中の4-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-N-シクロプロピル-ベンズアミド（265 mg、1 mmol）の溶液を、Lawesson試薬（0.75 eq）で処理し、密封容器中において70℃へ一晩加熱した。反応物を冷却し、濾過し、溶媒を除去した。得られた混合物を、5 mlの、DMF 90%、0.1%のTFAを含む水 10%に再溶解し、逆相HPLCによって精製し、生成物を得た。MS: 275.4 (M+H+)。
【０３３６】
(S)-2-[4-(4-シクロプロピルチオカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5308）
Z-保護された(S)-プロリン（36 mg）をDMF（15 mL）に溶解し、HATU（1.1 eq. 50 mg）およびDIEA（2.1 eq、55 μL）で処理し、15分間撹拌した。次いで、4-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-N-シクロプロピル-チオベンズアミド（1 eq、40 mg）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、溶媒を除去した。得られた混合物を、5 mlの、DMF 90%、0.1%のTFAを含む水 10%に再溶解し、逆相HPLCによって精製し、生成物を得た。収量44.2 mg。
2009519346.tif 000063
【０３３７】
実施例309
(S)-2-[4-(4-アセチル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5309）
1-[4-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-フェニル]-エタノン
60℃でHOAc（50 mL）中の1-(4-アセチル-フェニル)-エタノン（8.1 g、5 mmol）の溶液を、10分間にわたって臭素（1 eq.、0.26 mL）で滴下処理した。5分以上後に、反応物を冷却し、酢酸を除去し、酢酸エチル（50 mL）を添加し、次いで除去し、酢酸の残りを取り除いた。次いで、粗ブロモケトンを、NaOAc（1.1 g）を含むエタノール（30 mL）に溶解し、チオ尿素（1eq.、375 mg）を添加した。懸濁液を室温で15時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた混合物を、5 mlの、DMF 90%、0.1%のTFAを含む水 10%に再溶解し、逆相HPLCによって精製し、生成物を得た。MS: 219.1 (M+H+)。
【０３３８】
(S)-2-[4-(4-アセチル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5309）
Z-保護された(S)-プロリン（200 mg）をDMF（15 mL）に溶解し、HATU（1.1 eq. 316 mg）およびDIEA（2.1 eq、315 μL）で処理し、15分間撹拌した。次いで、1-[4-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-フェニル]-エタノン（1 eq、200 mg）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、溶媒を除去した。得られた混合物を、5 mlの、DMF 90%、0.1%のTFAを含む水 10%に再溶解し、逆相HPLCによって精製し、生成物を得た。収量25 mg。
2009519346.tif 000064
【０３３９】
実施例310
(2S,4R)-2-[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5310）
一般手順3Cを使用して(2S,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルエステルから。収量5.4 mg。
2009519346.tif 000065
【０３４０】
実施例311
(R)-4-[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-オキサゾリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5311）
一般手順3Cを使用して(R)-オキサゾリジン-3,4-ジカルボン酸3-ベンジルエステルから。収量8.4 mg。
2009519346.tif 000066
【０３４１】
実施例312
(S)-2-[5-(3-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5312）
一般手順3Gを使用して0.03 mL (0.36 mmol)のシクロプロピルアミンから。
2009519346.tif 000067
【０３４２】
実施例313
(S)-4-[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-オキサゾリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5313）
(S)-オキサゾリジン-3,4-ジカルボン酸3-ベンジルエステル（51.3 mg、0.20 mmol）を、DMF（1.5 mL）に溶解した。トリエチルアミン（56 μL、0.40 mmol）およびペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート（35 μL、0.20 mmol)を添加し、反応物を周囲温度で25分間撹拌した。次いで、4-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-N-シクロプロピル-ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（148.8 mg、0.40 mmol）を添加し、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濾過し、さらに逆相HPLCによって精製し、所望の生成物を得た。収量10.2 mg。
2009519346.tif 000068
【０３４３】
実施例314
2-[4-(4-ウレイド-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5314）
2-[4-(4-アミノ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5050、実施例50、40 mg、0.095 mmol）を、4 mlの1:1 ジオキサン/TMSイソシアネートに溶解した。反応混合物を70℃で7時間加熱した。次いで、それを蒸発乾固した。粗生成物を10 mlのDMFに再溶解し、逆相HPLCで精製した。
2009519346.tif 000069
【０３４４】
実施例315
1-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-アセチル]-ピロリジン-2-カルボン酸[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミド（化合物5315）
一般手順3Bに従って53.4 mgの(3,5-ジフルオロ-フェニル)-アセチルクロリドから。
2009519346.tif 000070
【０３４５】
実施例316
(S)-1-フェネチル-ピロリジン-2-カルボン酸[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミド（化合物5316）
一般手順3Jを使用して0.014 mLのフェニルアセトアルデヒドから。
2009519346.tif 000071
【０３４６】
実施例317
2-{4-[4-(3-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル)-フェニル]-チアゾール-2-イルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5317）
一般手順3Aに従って10.3 mg（0.14 mmol）の3-アミノ-1-プロパン-1-オールから。
2009519346.tif 000072
【０３４７】
実施例318
2-[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキシルエステル（化合物5318）
一般手順3Bに従って64.5 mgの(1R)-(-)-メチルクロロホルメートから。
2009519346.tif 000073
【０３４８】
実施例319
(S)-2-{4-[3-(シクロペンチルメチル-アミノ)-フェニル]-チアゾール-2-イルカルバモイル}-ピロリジン-1カルボン酸ベンジルエステル（化合物5319）
一般手順3Gを使用して0.06 mL（0.8 mmol）のシクロペンチルアルデヒドから。
2009519346.tif 000074
【０３４９】
実施例320
2-[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ピリジン-3-イルメチルエステル（化合物5320）
実施例384についての手順に従って400 mgのピリジン-3-イルメタノールから。
2009519346.tif 000075
【０３５０】
実施例321
1-(ピリジン-4-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミド（化合物5321）
一般手順3Bに従って50 mgのイソニコチノイルクロリド（ヒドロクロリド）から。
2009519346.tif 000076
【０３５１】
実施例322
2-{4-[4-(ピロリジン-3-イルカルバモイル)-フェニル]-チアゾール-2-イルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5322）
化合物5337（実施例337）の合成手順を使用して、52.1 mgの3-アミノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから。
2009519346.tif 000077
【０３５２】
実施例323
1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-アセチル]-ピロリジン-2-カルボン酸[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミド（化合物5323）
一般手順3Bに従って48.3 mgの(4-フルオロ-フェニル)-アセチルクロリドから。
2009519346.tif 000078
【０３５３】
実施例324
2-{4-{4-(3-モルホリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-フェニル]-チアゾール-2-イルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5324）
一般手順3Aに従って50 mgの3-モルホリン-4-イル-プロピルアミンから。
2009519346.tif 000079
【０３５４】
実施例325
(S)-1-フェニルアセチル-ピロリジン-2-カルボン酸[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミド（化合物5325）
一般手順3Iを使用して0.02 mLのフェニルアセチルクロリドから。
2009519346.tif 000080
【０３５５】
実施例326
2-[4-(4-tert-ブチルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5326）
一般手順3Aに従って50 mgのtert-ブチルアミンから。
2009519346.tif 000081
【０３５６】
実施例327
(R)-4-[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-チアゾリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5327）
(R)-チアゾリジン-3,4-ジカルボン酸3-ベンジルエステル
(R)-チアゾリジン-4-カルボン酸（309.9 mg、2.33 mmol）を、DMF（10 mL）および蒸留水（10 mL）に溶解した。溶液を0℃へ冷却し、DIEA（0.590 mL、3.39 mmol）続いてクロロギ酸ベンジル（0.485 mL、3.40 mmol）を添加した。反応物を0℃で撹拌し、周囲温度へ一晩加温した。反応物を濾過し、逆相HPLCによって精製し、所望の生成物を得た。
【０３５７】
(R)-4-[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-チアゾリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5327）
(R)-チアゾリジン-3,4-ジカルボン酸3-ベンジルエステル（52.5 mg、0.20 mmol）をDMF（2 mL）に溶解した。DIEA（68.5 μL、0.39 mmol）、続いてHATU（74.8 mg、0.20 mmol）を添加した。反応物を周囲温度で15分間撹拌した。次いで、4-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-N-シクロプロピル-ベンズアミド（51.1 mg、0.20 mmol）を添加し、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濾過し、逆相HPLCによって精製し、所望の生成物を得た。収量18.5 mg。
2009519346.tif 000082
【０３５８】
実施例328
2-{4-[4-(メチル-フェニル-カルバモイル)-フェニル]-チアゾール-2-イルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5328）
一般手順3Aに従って50 mgのメチル-フェニルアミンから。
2009519346.tif 000083
【０３５９】
実施例329
(S)-2-[4-(4-シクロプロパンスルホニルアミノ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5329）
0℃でDCM（2.0 mL）中の(S)-2-[4-(4-アミノ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5050、実施例50、0.06 g、0.14 mmol）の撹拌された混合物へ、TEA（.0.025mL）を添加し、続いてシクロプロパンスルホニルクロリド（0.016 mL）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで真空下で濃縮し、粗生成物を得た。逆相HPLCによる粗生成物の精製によって、所望の生成物が得られた。
2009519346.tif 000084
【０３６０】
実施例330
(S)-2-{4-[4-(シクロプロピルメチル-アミノ)-フェニル]-チアゾール-2-イルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5330）
一般手順3Dを使用して0.01 mLのシクロプロピルアルデヒドから。
2009519346.tif 000085
【０３６１】
実施例331
1-(2-フェノキシ-アセチル)-ピロリジン-2-カルボン酸[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミド（化合物5331）
一般手順3Bに従って51.2 mgのフェノキシ-アセチルクロリドから。
2009519346.tif 000086
【０３６２】
実施例332
2-{4-[4-(シクロヘキシル-メチル-カルバモイル)-フェニル]-チアゾール-2-イルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5332）
一般手順3Aに従って50 mgのシクロヘキシル-メチル-アミンから。
2009519346.tif 000087
【０３６３】
実施例333
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-{[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミド}1-フェニルアミド（化合物5333）
ピロリジン-2-カルボン酸[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミド（一般手順3I、100 mg、0.28 mmol）を、4 mLのトルエンに懸濁した。この懸濁液へ、トリエチルアミン（0.05 ml、0.36 mmol）続いてイソシアン酸フェニル（83.3 mg、0.7 mmol）を添加した。反応混合物を70℃で一晩加熱し、粗生成物を得た。粗生成物を減圧下で蒸発させ、10 mLのDMFに再溶解し、濾過し、逆相HPLCによって精製した。
2009519346.tif 000088
【０３６４】
実施例334
(S)-2-[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-チアゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル（化合物5334）
(S)-チアゾリジン-2,3-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル（49.4 mg、0.21 mmol）をDMF（2 mL）に溶解した。DIEA（74 μL、0.42 mmol）、続いてHATU（80.7 mg、0.21 mmol）を添加した。反応物を周囲温度で15分間撹拌した。次いで、4-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-N-シクロプロピル-ベンズアミド（54.6 mg、0.21 mmol）を添加した。反応物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで50℃へ7時間撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、さらに逆相HPLCによって精製し、所望の生成物を得た。収量30.5 mg。
2009519346.tif 000089
【０３６５】
実施例335
(S)-2-{4-[3-(シクロプロピルメチル-アミノ)-フェニル]-チアゾール-2-イルカルバモイル}-ピロリジン-1カルボン酸ベンジルエステル（化合物5335）
一般手順3Hを使用して0.06 mL（0.8 mmol）のシクロプロピルアルデヒドから。
2009519346.tif 000090
【０３６６】
実施例336
4-(4-{2-[(1-ベンジルオキシカルボニル-ピロリジン-2-カルボニル)-アミノ]-チアゾール-4-イル}-ベンゾイルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（化合物5336）
125 mg（0.28 mmol）の2-[4-(2-カルボキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（IS2277-52）を、4 mLのDMFに溶解した。この溶液へHATU（160.9 mg、0.42 mmol）およびDIEA（0.05 mL、0.36 mmol）を添加した。この溶液を室温で1時間撹拌した。この溶液へ56.1 mg（0.28 mmol）の3-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで逆相HPLCを使用して精製した。
2009519346.tif 000091
【０３６７】
実施例337
2-{4-[4-(アゼチジン-3-イルカルバモイル)-フェニル]-チアゾール-2-イルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5337）
2-[4-(2-カルボキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（IS2277-52、125 mg、0.28 mmol）を、4 mLのDMFに溶解した。この溶液へHATU（160.9 mg、0.42 mmol）およびDIEA（0.05 mL、0.36 mmol）を添加した。この溶液を室温で1時間撹拌した。この溶液へ48.2 mg（0.28 mmol）の3-アミノ-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、粗2-{4-[4-(1-tert-ブトキシカルボニル-アゼチジン-3-イルカルバモイル)-フェニル]-チアゾール-2-イルカルバモイル}-ピロロジン（pyrrolodine）-1-カルボン酸ベンジルエステルを得、次いでこれを逆相HPLCを使用して精製した。精製した材料をCH2CI2/TFAの1：1溶液4 mLに溶解し、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、純粋な所望の生成物を得た。
2009519346.tif 000092
【０３６８】
実施例338
2-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5338）
ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（224 mg、0.9 mmol）を、376 mg（1.0 mmol）のHATUと合わせた。この混合物を15 mlのDMFに溶解した。この溶液へDIEA（1.8 mmol、0.3 mL）を添加した。この溶液を室温で1.5時間撹拌した。次いで、この溶液へ4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミン（100 mg、0.56 mg）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで逆相HPLCを使用して精製した。
2009519346.tif 000093
【０３６９】
実施例339
2-{4-[4-(2-モルホリン-4-イル-エチルカルバモイル)-フェニル]-チアゾール-2-イルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5339）
一般手順3Aに従って50 mgの2-モルホリン-4-イル-エチルアミンから。
2009519346.tif 000094
【０３７０】
実施例340
Rac-trans-シクロペンタン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルアミド2-{[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミド}（化合物5340）
Rac-trans-2-[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]シクロペンタンカルボン酸
Rac-trans-2-[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（100 mg）を、THF:MeOH:H2O（2:2:1、5 mL）に溶解し、LiOH（10 eq. 45 mg）で処理し、さらに室温で15時間撹拌した。該混合物をHOAcで中和し、溶媒を除去した。得られた混合物を、5 mlの、DMF 90%、0.1%のTFAを含む水 10%に再溶解し、逆相HPLCによって精製し、生成物を得た。MS: 400.5 (M+H+)。
【０３７１】
Rac-trans-シクロペンタン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルアミド2-{[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミド}（化合物5340）
Rac-frans-2-[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]シクロペンタンカルボン酸（15 mg）を、DMF（1 mL）に溶解し、HATU（1.1 eq、19 mg）およびDIEA（3 eq、20 μL）で処理し、15分間撹拌した。次いで、ベンジルアミン（1.2 eq、4 μL）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、溶媒を除去した。得られた混合物を、5 mlの、DMF 90%、.1%のTFAを含む水 10%に再溶解し、逆相HPLCによって精製し、生成物を得た（24 mg）。
2009519346.tif 000095
【０３７２】
実施例341
2-{4-[4-(2-カルボキシ-エチルカルバモイル)-フェニル]-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5341）
一般手順3Aに従って40 mgの3-アミノ-プロピオン酸から。
2009519346.tif 000096
【０３７３】
実施例342
(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-{[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イル]アミド}1-フェニルアミド（化合物5342）
トルエン（3 mL）中の(S)-ピロリジン-2-カルボン酸[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミド（一般手順3I、0.04g、0.09 mmol）、TEA（0.007 mL）、およびイソシアン酸ベンジルの混合物を、80℃へ2時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。ISCO（MeOH/DCM）による粗生成物の精製によって、所望の生成物が得られた。
2009519346.tif 000097
【０３７４】
実施例343
2-{4-[4-(ピペリジン-3-イルカルバモイル)-フェニル]-チアゾール-2-イルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5343）
3-(4-{2-[(1-ベンジルオキシカルボニル-ピロリジン-2-カルボニル)-アミノ]-チアゾール-4-イル}-ベンゾイルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tertブチルエステル（化合物5336、実施例336、100 mg、0.16 mmol）を、CH2Cl2/TFAの1：1溶液4 mLに溶解し、室温で1.5の間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、純粋な所望の生成物を得た。
2009519346.tif 000098
【０３７５】
実施例344
2-[(S)-1-ベンジルオキシカルボニル-ピロリジン-2-カルボニル)-アミノ]-4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-5-カルボン酸（化合物5344）
THF/MeOH/H2O（2:1:2、5 mL）中の化合物5362（実施例362、0.10 g、0.18 mmol）およびNaOH（1M、2 mL、2 mmol）の混合物を、50℃で一晩撹拌した。混合物を1 N HClで酸性化し、濃縮し、所望の生成物を得た。
2009519346.tif 000099
【０３７６】
実施例345
2-{4-[4-(ピリジン-3-イルカルバモイル)-フェニル]-チアゾール-2-イルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5345）
一般手順3Aに従って50 mgのピリジン-2-イルアミンから。
2009519346.tif 000100
【０３７７】
実施例346
Rac-trans-2-[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（化合物5346）
Rac-trans-シクロペンタン-1,2-ジカルボン酸モノメチルエステル（86 mg）を、DMF（5 mL）に溶解し、HATU（1.1 eq、214 mg）およびDIEA（3 eq、267 μL）で処理し、15分間撹拌した。次いで、4-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-N-シクロプロピル-ベンズアミド（1 eq、129.5 mg）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を冷却し、濃縮し、溶媒を除去した。得られた混合物を5 mlの90% DMF、10% 水（0.1% TFAを含む）に再溶解し、逆相HPLCによって精製し、生成物を得た。収量14 mg。
2009519346.tif 000101
【０３７８】
実施例347
2-(4-フラン-2-イル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5347）
4-フラン-2-イル-チアゾール-2-イルアミン
4-ブロモ-チアゾール-2-イルアミン（100 mg、0.34mmol）を、57 mg（0.51 mmol）の2-フランボロン酸と合わせた。この混合物へ5 mLのMeOH、1 mLの飽和NaHCO3（水溶液）、および0.8 mLのDMFを添加した。反応混合物を脱気し、Pd[P(Ph)3]4（25 mg）を添加した。反応混合物を70℃で7時間加熱した。反応混合物を室温にし、濾過した。濾液を蒸発させ、逆相HPLCを使用して精製した。
【０３７９】
2-(4-フラン-2-イル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5347）
一般手順3Aに従って100 mg（0.6 mmol）の4-フラン-2-イル-チアゾール-2-イルアミンから合成した。
2009519346.tif 000102
【０３８０】
実施例348
2-[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸フェニルエステル（化合物5348）
一般手順3Bに従って47.0 gのクロロギ酸フェニルから。
2009519346.tif 000103
【０３８１】
実施例349
(R)-2-[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5349）
一般手順3Cを使用して2R-5-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルエステルから。収量7.7 mg。
2009519346.tif 000104
【０３８２】
実施例350
(S)-2-[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-チアゾリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5350）
(S)-チアゾリジン-2-カルボン酸[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミド
ジクロロメタン（3 mL）およびトリフルオロ酢酸（3 mL）中の(S)-2-[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-チアゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル（341.6 mg、0.72 mmol）の溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濾過し、逆相HPLCによって精製し、所望の生成物を得た。
【０３８３】
(S)-2-[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-チアゾリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5350）
DMF（1 mL）中の(S)-チアゾリジン-2-カルボン酸[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミド（50 mg、0.13 mmol）の溶液を、0℃へ冷却した。DIEA（35 μL、0.20 mmol）、続いてクロロギ酸ベンジル（30 μL、0.21 mmol）を添加した。反応物を0℃で撹拌し、周囲温度へ2時間にわたって加温した。反応物を濾過し、逆相HPLCによって精製し、所望の生成物を得た。収量36.9 mg。
2009519346.tif 000105
【０３８４】
実施例351
(S)-2-[4-(5-シクロプロピルカルバモイル-フラン-2-イル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5351）
フロ酸2-メチル（4.0 mL、37.4 mmol）および無水酢酸（15 mL）の混合物を60℃へ加熱し、次いでBF3.Et2O（0.5 mL、4.1 mmol）を添加した。混合物を20分間還流温度へ加熱し、室温へ冷却し、次いで水で希釈した。得られた混合物をEtOAc（4×50 mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空下で濃縮し、所望の生成物5-アセチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステルを得た；MS: 169.1 (M+H+)。
【０３８５】
室温でのAcOH（6 mL）中のBr2（0.082 mL）での5-アセチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル（0.27 g、1.61 mmol）の臭素化によって、5-(2-ブロモ-アセチル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステルが得られた；MS: 246.1 (M+H+)。
【０３８６】
5-(2-ブロモ-アセチル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステル（0.39 g、1.61 mmol）を、EtOH中のNaOAc（0.185 g、2.25 mmol）およびチオ尿素（0.12 g、1.6 mmol）で処理し、5-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステルを得た；MS: 225.1 (M+H+)。
【０３８７】
化合物5312（実施例312）の合成について記載されるのと類似の手順で、5-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステルを、HATU（0.98 g、2.38 mmol）、DIEA（0.7 mL、5.36 mmol）、および(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルエステル（0.61 g、245 mmol）で処理し、(S)-2-[4-(5-メトキシカルボニル-フラン-2-イル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを得た；MS: 169.1 (M+H+)。
【０３８８】
NaOH（1M、2 mL、2 mmol）での(S)-2-[4-(5-メトキシカルボニル-フラン-2-イル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（0.350 g、0.77 mmol）の加水分解によって、(S)-2-[4-(5-カルボキシ-フラン-2-イル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルが得られた; MS : 442.1 (M+H+)。
【０３８９】
化合物5352（実施例352）の合成について記載されるのと類似の手順で、HATU（0.23 g、0.6 mmol）、DIEA（0.2 mL、1.53 mmol）、およびシクロプロピルアミン（0.11 mL）での(S)-2-[4-(5-カルボキシ-フラン-2-イル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの処理によって、所望の生成物が得られた。
2009519346.tif 000106
【０３９０】
実施例352
(S)-2-[5-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5352）
一般手順3Fを使用して、(S)-2-[5-(4-カルボキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5353、実施例353、0.04 g、0.09 mmol）、HATU（0.044g、0.12 mmol）、および（0.03 mL、0.36 mmol）のシクロプロピルアミンから。
2009519346.tif 000107
【０３９１】
実施例353
(S)-2-[5-(4-カルボキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5353）
一般手順3Eに従って、(S)-2-[5-(4-メトキシカルボニル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；MS: 465.1 (M+H+)を、4-フェニルボロン酸メチルエステル（0.13 g、0.73 mmol）から得た。次いで、表題化合物を、0.19 g（0.4 mmol）の(S)-2-[5-(4-メトキシカルボニル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルから得た。
2009519346.tif 000108
【０３９２】
実施例354
2-[4-(4-シクロペンチルスルファモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5354）
4-(2-ブロモ-アセチル)-N-シクロペンチル-ベンゼンスルホンアミド
4-(2-ブロモ-アセチル)-ベンゼンスルホニルクロリド（150 mg、0.17 mmol）を、4 mLの乾燥ジクロロメタンに溶解した。0℃でこの溶液へ、トリエチルアミン（0.03 mL、0.2 mmol）、続いてシクロペンチルアミン（0.2 mmol、0.011 g）を添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、次いでH2Oでクエンチした。反応混合物をH2Oで抽出した。有機相を単離し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。それをさらなる精製なしに次の工程において使用した。
【０３９３】
4-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-N-シクロペンチル-ベンゼンスルホンアミド
4-(2-ブロモ-アセチル)-N-シクロペンチル-ベンゼンスルホンアミド（150 mg、0.43 mmol）を、7 mlの乾燥EtOH中のチオ尿素（33 mg、0.43 mmol）と合わせた。この溶液へNaOAc（53 mg、0.65 mmol）を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、さらなる精製なしに次の工程において使用した。
【０３９４】
2-[4-(4-シクロペンチルスルファモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5354）
一般手順3Aに従って4-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-N-シクロペンチル-ベンゼンスルホンアミドから合成した。
2009519346.tif 000109
【０３９５】
実施例355
(S)-2-[4-(5-シクロプロピルカルバモイル-ピリジン-2-イル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5355）
0℃で脱気水（25 mL）中のニコチン酸ベンジル（12.43 g、58.0 mmol）、H2SO4（5.72 g、146 mmol）、およびアセトアルデヒド（8.2 mL、145 mmol）の溶液へ、脱気水（100 mL）中のFeSO4.7 H2O（40.3 g、145 mmol）の溶液および水（20 mL）中の70% t-BuOHを同時に添加した。混合物を20分間撹拌し、次いでそれをCHCl3で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、さらに真空下で濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲル（EtOAc／ヘキサン）による精製によって、2.8 gの所望の生成物6-アセチル-ニコチン酸ベンジルエステルが得られた。
【０３９６】
55℃でAcOH（12 mL）中の6-アセチル-ニコチン酸ベンジルエステル（1.06 g、4.15 mmol）の混合物へ、Br2（0.21 mL）を滴下した。4時間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、さらに真空下で濃縮し、粗生成物を得た。逆相HPLCによる精製によって、所望の生成物6-(2-ブロモ-アセチル)-ニコチン酸ベンジルエステルが得られた。
【０３９７】
EtOH（6 mL）中の6-(2-ブロモ-アセチル)-ニコチン酸ベンジルエステル（0.16 g、0.48 mmol）、チオ尿素（0.0.038 g）、およびNaOAc（0.051 g）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗生成物6-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-ニコチン酸ベンジルエステルを得た。
【０３９８】
DMF（16 mL）中の(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルエステル（0.38 g、1.52 mmol）、HATU（0.58 g、1.52 mmol）、およびDIEA（0.4 mL、3.0 mmol）の混合物を、室温で1時間撹拌した。6-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-ニコチン酸ベンジルエステル（0.32 g、1.0 mmol）を添加し、反応混合物を50℃へ48時間加熱した。粗生成物を逆相HPLCによって精製し、所望の生成物6-{2-[((S)-1-ベンジルオキシカルボニル-ピロリジン-2-カルボニル)-アミノ]-チアゾール-4-イル}-ニコチン酸ベンジルエステルを得た。
【０３９９】
化合物5353（実施例353）の合成について記載される手順と同様の、6-(2-[((S)-1-ベンジルオキシカルボニル-ピロリジン-2-カルボニル)-アミノ]-チアゾール-4-イル}-ニコチン酸ベンジルエステル（0.075 g、0.14 mmol）の加水分解によって、6-{2-[((S)-1-ベンジルオキシカルボニル-ピロリジン-2-カルボニル)-アミノ]-チアゾール-4-イル}-ニコチン酸が得られた。
【０４００】
DMF（5 mL）中の6-{2-[((S)-1-ベンジルオキシカルボニル-ピロリジン-2-カルボニル)-アミノ]-チアゾール-4-イル}-ニコチン酸（0.18 g、粗製)、HATU（0.07 g、0.18 mmol）、およびDIEA（0.1 mL、0.77 mmol）の混合物を、室温で30分間撹拌し、次いでシクロプロピルアミン（0.030 ml、0.4 mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。逆相HPLCによる精製によって、所望の生成物が得られた。
2009519346.tif 000110
【０４０１】
実施例356
2-{4-[4-(ピペリジン-4-イルカルバモイル)-フェニル]-チアゾール-2-イルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5356）
4-(4-{2-[(1-ベンジルオキシカルボニル-ピロリジン-2-カルボニル)-アミノ]-チアゾール-4-イル}-ベンゾイルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（化合物5336、実施例336、100 mg、0.16 mmol）を、CH2Cl2/TFAの1：1溶液4 mLに溶解し、室温で1.5の間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、純粋な所望の生成物を得た。
2009519346.tif 000111
【０４０２】
実施例357
2-{4-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-チアゾール-2-イルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5357）
一般手順3Aに従って50 mgの1-メチル-ピペラジンから。
2009519346.tif 000112
【０４０３】
実施例358
1-(3-フェニル-プロピオニル)-ピロリジン-2-カルボン酸[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミド（化合物5358）
一般手順3Bに従って50.6 mgの3-フェニル-プロピオニルクロリドから。
2009519346.tif 000113
【０４０４】
実施例359
(S)-1-ベンジル-ピロリジン-2-カルボン酸[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミド（化合物5359）
一般手順3Jを使用して0.009 mLのベンズアルデヒドから。
2009519346.tif 000114
【０４０５】
実施例360
2-(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5360）
4-tert-ブチル-チアゾール-2-イルアミン
1-ブロモ-3,3-ジメチル-ブタン-2-オン（300 mg、1.7 mmol）を10 mLのEtOHに溶解した。この溶液へチオ尿素（1.7 mmol、129 mg）続いてNaOAc（3.4 mmol、279 mg）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、さらなる精製なしに使用した。
【０４０６】
2-(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5360）
一般手順3Aに従って300 mg（1.92 mmol）の4-tert-ブチル-チアゾール-2-イルアミン（IS2342-4）から。
2009519346.tif 000115
【０４０７】
実施例361
2-[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルエステル（化合物5361）
実施例384についての手順に従って400 mgの(4-フルオロ-フェニル)-メタノールから。
2009519346.tif 000116
【０４０８】
実施例362
2-[((S)-1-ベンジルオキシカルボニル-ピロリジン-2-カルボニル)-アミノ]-4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-5-カルボン酸メチルエステル（化合物5362）
DMSO（30 mL）中の4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-オクタメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル（dioxaborolanyl）]（3.9837 g、15.67 mmol）、4-ブロモ-N-シクロプロピル-ベンズアミド（1.2516 g、5.21 mmol）、酢酸カリウム（1.5353 g、15.64 mmol）、およびPd(PPh3)2Cl2（0.3677 g、10.0 mol%）の溶液を、脱気し、密封容器中において一晩80℃へ加熱した。反応物を冷却し、蒸留水およびブラインを添加した。混合物を遠心分離し、液体をデカントした。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、N-シクロプロピル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミドを得た。
【０４０９】
THF（100 mL）中の5-ブロモ-チアゾール-2-イルアミン塩酸塩（12.0 g、46.2 mmol）の懸濁液へ、TEA（8.4 mL、60.3 mmol）を添加した。懸濁液を撹拌し、濾過した。この溶液へDMAP（0.39 g、3.2 mmol）を添加し、混合物を還流温度へ加熱し、さらに(BOC)2O（26.2 g、120 mmol）を添加した。2時間還流後、混合物を濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製し、(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-ジカルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。
【０４１０】
-78℃でTHF（16 mL）中の(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-ジカルバミン酸tert-ブチルエステル（1.0 g、2.64 mmol）の撹拌された混合物へ、LDA（2 M、2.o mL、4 mmol）を滴下した。20分間撹拌後、ジメチルジカーボネート（0.55 mL、5.12 mmol）を添加した。混合物を室温へ加温し、水でクエンチした。分離された水層をEtOAc（4×40 mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、さらに真空下で濃縮し、4-ブロモ-2-ジtert-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-5-カルボン酸メチルエステルを得た。
【０４１１】
MeOH/DMF（1:1、20 mL）中の4-ブロモ-2-ジtert-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-5-カルボン酸メチルエステル（0.42 g、1.02 mmol）、N-シクロプロピル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド（0.28 g、0.97 mmol）、Pd[P(Ph)3]4（160 mg）、および飽和NaHCO3（2 mL）の混合物を、脱気し、一晩還流温度へ加熱した。得られた混合物を濾過し、濃縮し、逆相HPLC（20〜100%の緩衝液B；緩衝液A：0.1 % TFAを含有する水；緩衝液B：0.1 TFAを含有するMeCN）によって精製した。合わせた画分を蒸発乾固し、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-5-カルボン酸メチルエステルを得た；MS : 417.1 (M+H+)。
【０４１２】
ジクロロメタン（5 mL）中の2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-5-カルボン酸メチルエステル（0.28 g、6.71 mmol）およびTFA（5 mL）の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、2-アミノ-4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-5-カルボン酸メチルエステルを得た；MS: 417.1 (M+H+)。
【０４１３】
化合物5312（実施例312）の合成について記載されるのと類似の手順で、2-アミノ-4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-5-カルボン酸メチルエステル（0.098 g、0.31 mmol）を、HATU（0.18 g、0.46 mmol）、DIEA（0.3 mL、2.3 mmol）、および(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルエステル（0.12 g、0.46 mmol）で処理し、所望の生成物を得た。
2009519346.tif 000117
【０４１４】
実施例363
(S)-2-[5-(3-シクロペンチルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5363）
一般手順3Gを使用して0.03 mL（0.26 mmol）のシクロペンチルアミンから。
2009519346.tif 000118
【０４１５】
実施例364
2-{4-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-チアゾール-2-イルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5364）
一般手順3Aに従って50 mgのモルホリンから。
2009519346.tif 000119
【０４１６】
実施例365
3-(4-{2-[(1-ベンジルオキシカルボニル-ピロリジン-2-カルボニル)-アミノ]-チアゾール-4-イル}-ベンゾイルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（化合物5365）
2-[4-(2-カルボキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（一般手順3A、125 mg、0.28 mmol）を4 mLのDMFに溶解した。この溶液へHATU（160.9 mg、0.42 mmol）およびDIEA（0.05 mL、0.36 mmol）を添加した。この溶液を室温で1時間撹拌した。この溶液へ56.3 mgの3-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステルを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで逆相HPLCを使用して精製した。
2009519346.tif 000120
【０４１７】
実施例366
(S)-2-[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5366）
一般手順3Cを使用して2-S-5-オキソ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルエステルから。収量18.6 mg。
2009519346.tif 000121
【０４１８】
実施例367
(S)-1-ベンゾイル-ピロリジン-2-カルボン酸[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イル]アミド（化合物5367）
一般手順3Iを使用して0.02 mLの塩化ベンジルから。
2009519346.tif 000122
【０４１９】
実施例368
(S)-2-[5-(4-シクロペンチルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5368）
一般手順3Fを使用して、(S)-2-[5-(4-カルボキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5353、実施例353、0.03 g、0.07 mmol）、HATU（0.033g、0.086 mmol）、および（0.03 mL、0.26 mmol）のシクロペンチルアミンから。
2009519346.tif 000123
【０４２０】
実施例369
2-(4-{4-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5369）
2-[4-(4-アミノメチル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5379、実施例379、100 mg、0.23 mmol)を、5 mLの乾燥CH2Cl2に溶解した。0℃でこの溶液へ、トリエチルアミン（0.035 mL、0.46 mmol）続いてシクロプロパンカルボニルクロリド（48 mg、0.46 mmol）を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いでH2Oを使用してクエンチした。有機相を単離し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、次いでこれを逆相HPLCを使用して精製した。
2009519346.tif 000124
【０４２１】
実施例370
2-{4-[4-(3-メトキシ-プロピルカルバモイル)-フェニル]-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5370）
一般手順3Aに従って13.7 mgの3-メトキシ-プロピルアミンから。
2009519346.tif 000125
【０４２２】
実施例371
1-(1-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミド（化合物5371）
一般手順3Bに従って55.7 mgの1-フェニル-シクロプロパンカルボニルクロリドから。
2009519346.tif 000126
【０４２３】
実施例372
2-{4-[4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)-フェニル]-チアゾール-2-イルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5372）
一般手順3Aに従って50 mgのピリジン-2-イルアミンから。
2009519346.tif 000127
【０４２４】
実施例373
2-[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸メチルエステル（化合物5373）
一般手順3Bに従って26.5 mgのクロロギ酸メチルから。
2009519346.tif 000128
【０４２５】
実施例374
2-[4-(4-{6-[5-(2-オキソ-ヘキサヒドロ-チエノ[3,4-d]イミダゾール-6-イル)-ペンタノイルアミノ]-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5374）
6-[5-(2-オキソ-ヘキサヒドロ-チエノ[3,4-d]イミダゾール-6-イル)-ペンタノイルアミノ]-ヘキサン酸（80 mg、0.22 mmol）を、3 mlのDMF中の0.1 gのHATUおよび0.1 mlのDIEAと合わせた。この溶液を室温で90分間撹拌した。この溶液へ、94 mg（0.2 mmol）の2-[4-(4-アミノ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5050、実施例50）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。それを10 mL総量へDMFで希釈し、さらに逆相HPLCで精製した。
2009519346.tif 000129
【０４２６】
実施例375
(S)-2-[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸tertブチルエステル（化合物5375）
DMF（32 mL）中の(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tertブチルエステル（1.30 g、6.04 mmol）、HATU（2.31 g、6.07 mmol）、およびDIEA（1.2 mL、9.18 mmol）の混合物を、室温で1時間撹拌した。次いで、4-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-安息香酸（0.89 g、4.04 mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を逆相HPLCによって精製し、所望の生成物(S)-2-[4-(4-カルボキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た；MS: 418.1 (M+H+)。
【０４２７】
DMF（10.0 mL）中の(S)-2-[4-(4-カルボキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（0.51 g、1.22 mmol）、HATU（0.47 g、1.24 mmol）、およびDIEA（0.2 mL、mmol）の混合物を、室温で1時間撹拌した。シクロプロピルアミン（0.2 mL、1.53 mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を逆相HPLCによって精製し、所望の生成物を得た。
2009519346.tif 000130
【０４２８】
実施例376
(2S,3S)-2-[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5376）
(2S,3S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルエステル
(2S,3S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸（254.5 mg、1.9 mmol）を、DMF（15 mL）および蒸留水（6 mL）に溶解した。溶液を0℃へ冷却し、DIEA（500 μL、2.9 mmol）、続いてクロロギ酸ベンジル（410 μL、2.9 mmol）を添加した。反応物を0℃で撹拌し、周囲温度へ一晩加温した。反応物を濾過し、さらに逆相HPLCによって精製し、所望の生成物を得た。
【０４２９】
(2S,3S)-2-[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5328）
(2S,3S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルエステル（41.9 mg、1.6 mmol）およびHATU（66.3 mg、1.7 mmol）を、DMF（2 mL）に溶解した。次いで、DIEA（55 μL、0.32 mmol）を添加し、反応物を周囲温度で15分間撹拌した。次いで、4-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-N-シクロプロピル-ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（62.9 mg、0.17 mmol）を添加し、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濾過し、さらに逆相HPLCによって精製し、所望の生成物を得た。収量11.8 mg。
2009519346.tif 000131
【０４３０】
実施例377
2-(4-{4-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-フェニル}-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5377）
一般手順3Aに従って50 mgの2-ピペラジン-1-イル-エタノールから。
2009519346.tif 000132
【０４３１】
実施例378
2-[4-(4-シクロプロピルスルファモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5378）
実施例354（化合物5354）についての複数工程手順に従って、4-(2-ブロモ-アセチル)-N-シクロプロピル-ベンゼンスルホンアミド（150 mg、0.57 mmol）から合成した。
2009519346.tif 000133
【０４３２】
実施例379
2-[4-(4-アミノメチル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5379）
2-[4-(4-シアノ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（100 mg、0.23mmol）を、10 mLの乾燥EtOHに懸濁した。この懸濁液へ、NaBH4（12.8 mg、0.46 mmol）、続いてCoCl2（60 mg、0.46 mmol）を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得、次いでこれを逆相HPLCを使用して精製した。
2009519346.tif 000134
【０４３３】
実施例380
(S)-2-{4-[4-(シクロペンチルメチル-アミノ)-フェニル]-チアゾール-2-イルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5380）
一般手順3Dを使用して0.013 mLのシクロペンチルアルデヒドから。
2009519346.tif 000135
【０４３４】
実施例381
2-[4-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5381）
実施例360（化合物5360）についての手順を使用して2-ブロモ-1-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-エタノンから合成した。
2009519346.tif 000136
【０４３５】
実施例382
Rac-cis-シクロペンタン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルアミド2-{[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミド}（化合物5382）
Rac-cis-2-[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル
Rac-cis-シクロペンタン-1,2-ジカルボン酸モノメチルエステル（172 mg）をDMF（5 mL）に溶解し、HATU（1.1 eq. 470 mg）およびDIEA（3 eq、500 μL）で処理し、15分間撹拌した。次いで、4-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-N-シクロプロピル-ベンズアミド（1 eq、260 mg）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、溶媒を除去した。得られた混合物を、5 mlの、DMF 90%、0.1%のTFAを含む水 10%に再溶解し、逆相HPLCによって精製し、生成物を得た。MS: 414.5。
【０４３６】
Rac-cis-2-[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]シクロペンタンカルボン酸
Rac-cis-2-[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（100 mg）を、THF:MeOH:H2O（2:2:1、5 mL）に溶解し、LiOH（10 eq、45 mg）で処理し、室温で15時間撹拌した。混合物をHOAcで中和し、さらに溶媒を除去した。得られた混合物を、5 mlの、DMF 90%、0.1%のTFAを含む水 10%に再溶解し、逆相HPLCによって精製し、生成物を得た。MS: 400.5 (M+H+)。
【０４３７】
Rac-cis-シクロペンタン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルアミド2-{[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミド}（化合物5382）
Rac-cis-2-[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]シクロペンタンカルボン酸（15 mg）を、DMF（1 mL）に溶解し、HATU（1.1 eq. 19 mg）およびDIEA（3 eq、20 μL）で処理し、15分間撹拌した。次いで、ベンジルアミン（1.2 eq、4 μL）を添加し、混合物を周囲温度で3時間撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、溶媒を除去した。得られた混合物を、5 mlの、DMF 90%、.1%のTFAを含む水 10%に再溶解し、逆相HPLCによって精製し、生成物を得た（19 mg）。
2009519346.tif 000137
【０４３８】
実施例383
(S)-2-{4-[3-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-フェニル]-チアゾール-2-イルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5383）
MeOH（4 mL）中の(S)-2-[4-(3-アミノ-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（化合物5001、実施例1、0.071 g、0.17 mmol）、氷酢酸（0.057 mL、1.0 mmol）、NaBH3CN4（0.032 g、0.5 mmol）、およびシクロプロピルアルデヒド（0.030 mL、0.4 mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。逆相HPLC（CH3CN/H2O）による粗生成物の精製によって、所望の生成物が得られた。
2009519346.tif 000138
【０４３９】
実施例384
2-[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸ピリジン-4-イルメチルエステル（化合物5384）
ピリジン-4-イル-メタノール（400 mg、3.66 mmol）を、12 mLの乾燥CH3CNに溶解した。この溶液へ、炭酸ジスクシンイミジル（3.66 mmol、940 mg）、続いてトリエチルアミン（11 mmol、1.5 mL）を添加した。この溶液を室温で2時間撹拌し、蒸発させた。残渣を10 mLのCH2Cl2に再溶解した。この溶液へ、150 mg（0.42 mmol）のピロリジン-2-カルボン酸[4-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-アミド（一般手順3I）、続いてトリエチルアミン（5.5 mmol、0.75 mL）、およびDMAP（30 mg）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。それを蒸発乾固し、10 mLのDMFに再溶解し、さらに逆相HPLCを使用して精製した。
2009519346.tif 000139
【０４４０】
生物学的実施例
実施例1. 抗Ｃ型肝炎活性
化合物は、複製サイクルにおいて必要とされるウイルスおよび宿主細胞標的を阻害することによって、抗C型肝炎活性を示し得る。これらの活性を評価するための多数のアッセイが公開されている。培養におけるHCVウイルスの全体増加（gross increase）を評価する一般的な方法が、Milesらの米国特許第5,738,985号に開示されている。インビトロアッセイが、Ferrariら, J. of Vir., 73:1649-1654, 1999；Ishiiら, Hepatology, 29:1227-1235, 1999；Lohmannら, J. of Bio. Chem., 274:10807-10815, 1999；およびYamashitaら, J. of Bio. Chem., 273:15479-15486, 1998に報告された。
【０４４１】
レプリコンアッセイ
細胞株、ET(Huh-lucubineo-ET)を、HCV RNA依存性RNAポリメラーゼについての本発明の化合物のスクリーニングのために使用した。ET細胞株に、以下を提供するRNA転写物を安定的にトランスフェクトした：I389luc-ubi-neo/NS3-3’/ET；ホタルルシフェラー−ユビキチン−ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合タンパク質ならびに細胞培養適合性突然変異を含有するEMCV-IRES駆動NS3-5Bポリタンパク質を有するレプリコン（E1202G; T1280I; K1846T）（Kriegerら, 2001および未公開）。10%ウシ胎仔血清、2 mMグルタミン、ペニシリン（100 IU/mL）/ストレプトマイシン（100 μg/mL）、1×非必須アミノ酸、および250 μg/mL G418（「Geneticin」）が補充されたDMEM中において、前記ET細胞を増殖させた。それらは全てLife Technologies（Bethesda, MD）から入手可能であった。前記細胞を96ウエルプレート中において0.5〜1.0×104細胞/ウエルで平板培養し、さらにヌクレオシドアナログを添加する前に24時間インキュベートした。次いで、前記化合物を前記細胞へ添加し、5または50 μMの最終濃度を達成した。ルシフェラーゼ活性を、溶解緩衝液および基質（カタログ番号Glo-溶解緩衝液E2661およびBright-GloルシフェラーゼシステムE2620 Promega, Madison, WI）を添加することによって、48〜72時間後に測定した。細胞は、アッセイの間、コンフルエントになりすぎないべきである。複製のパーセント阻害を、化合物無しコントロールに対してプロットした。同一の条件下で、前記化合物の細胞毒性を、細胞増殖試薬WST-1（Roche, Germany）を使用して測定した。抗ウイルス活性を示すが顕著な細胞毒性を示さない化合物を、IC50およびTC50を測定するために選択した。これらの測定のために、10個の濃度の各化合物を使用した。試験化合物についての濃度は、典型的に、500倍の範囲に及んだ。下記の等式へ各濃度での阻害(％)（I）を適合することによって、IC50およびTC50値を計算した：
2009519346.tif 000140
式中、bは、Hillの定数である。
【０４４２】
好ましくは、10 μMで試験される場合、本発明の化合物は、少なくとも25％の阻害値（％）、より好ましくは少なくとも50％の阻害値（％）を示す。
【０４４３】
上記の等式に従う10 μMの試験濃度での阻害（％）の例を以下に示す。
2009519346.tif 000141
2009519346.tif 000142
2009519346.tif 000143
2009519346.tif 000144
2009519346.tif 000145
【０４４４】
製剤実施例
下記は、本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤である。
【０４４５】
実施例1：錠剤製剤
下記の成分を十分に混合し、単一分割錠（single scored tablet）に圧縮した。
2009519346.tif 000146
【０４４６】
実施例2：カプセル剤製剤
下記の成分を十分に混合し、硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
2009519346.tif 000147
【０４４７】
実施例3：懸濁剤製剤
下記の成分を混合し、経口投与用の懸濁剤を形成する（q.s.＝十分な量）。
2009519346.tif 000148
【０４４８】
実施例4：注射用製剤
下記の成分を混合し、注射用製剤を形成する。
2009519346.tif 000149
【０４４９】
実施例5: 坐剤製剤
本発明の化合物とWitepsol（登録商標）H-15（飽和植物脂肪酸のトリグリセリド；Riches-Nelson, Inc., New York）とを混合することによって、総重量2.5gの坐剤を調製し、これは下記の組成を有する。
2009519346.tif 000150
【国際調査報告】
2009519346.tif 000159
2009519346.tif 000160
2009519346.tif 000161
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2009519346.tif 000164
2009519346.tif 000165
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