(57)【要約】  病原微生物、特に薬物抵抗性の微生物に関連する病状の治療における、アミン・シアノボランおよびアミノ・カルボキシボランのようなアミン−ボラン化合物の使用。種々の基質および製造物における微生物の量を低下させるためのアミン−ボラン化合物の使用がさらに開示される。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
病原微生物に関連する病状を治療する方法であって、その必要性のある対象に治療効果的な量のアミン−ボラン化合物を投与することを含む方法。
【請求項２】
病原微生物に関連する病状の治療におけるアミン−ボラン化合物の使用。
【請求項３】
病原微生物に関連する病状を治療するための医薬品を調製するための、アミン−ボラン化合物の使用。
【請求項４】
有効成分としてアミン−ボラン化合物を含み、かつ、医薬的に許容され得るキャリアを含む、病原微生物に関連する病状の治療における使用のために特定された医薬組成物。
【請求項５】
包装材に包装され、かつ、前記病状の治療における使用のために、前記包装材の内部またはその表面において印刷により特定される、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記病原微生物は薬物抵抗性の微生物である、請求項１〜５のいずれかに記載の方法、使用、または組成物。
【請求項７】
前記病原微生物は、原核生物、ユーバクテリア、古細菌、真核生物、酵母、真菌、藻類、原生動物および寄生生物からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の方法、使用、または組成物。
【請求項８】
前記アミン−ボラン化合物は、それ自体で、または、医薬的に許容され得るキャリアをさらに含む医薬組成物の一部として、投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記病状は、細菌感染症、真菌感染症、原生動物感染症、マラリアおよびリーシュマニア症からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の方法、使用、または組成物。
【請求項１０】
病原性の薬物抵抗性微生物に関連する病状を治療する方法であって、その必要性のある対象に治療効果的な量のアミン−ボラン化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１】
病原性の薬物抵抗性微生物に関連する病状の治療におけるアミン−ボラン化合物の使用。
【請求項１２】
病原性の薬物抵抗性微生物に関連する病状を治療するための医薬品を調製するための、アミン−ボラン化合物の使用。
【請求項１３】
有効成分としてアミン−ボラン化合物を含み、かつ、医薬的に許容され得るキャリアを含む、病原性の薬物抵抗性微生物に関連する病状の治療における使用のために特定された医薬組成物。
【請求項１４】
包装材に包装され、かつ、前記病状の治療における使用のために、前記包装材の内部またはその表面において印刷により特定される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記病原性の薬物抵抗性微生物は、原核生物、ユーバクテリア、古細菌、真核生物、酵母、真菌、藻類、原生動物および寄生生物からなる群から選択される、請求項１０〜１４のいずれかに記載の方法、使用、または組成物。
【請求項１６】
前記病原性の薬物抵抗性微生物は少なくとも１つの従来の抗菌剤に対して抵抗性がある、請求項１５に記載の方法、使用、または組成物。
【請求項１７】
前記従来の抗菌剤は、ポリエン系抗真菌剤、アンホテリシンＢ、ナイスタチン、ピマリシン、アンホテリシンＢのリポソーム配合物（ＡｍＢｉｓｏｍｅ、Ａｂｅｌｃｅｔ、Ａｍｐｈｏｃｉｌ）、アゾール系抗真菌剤、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾレアンボリコナゾール、ポサコナゾールクロトリマゾール、ミコナゾール、アリルアミン系抗真菌剤およびモルホリン系抗真菌剤、アリルアミン系化合物（ナフチフィン、テルビナフィン）、代謝拮抗剤系抗真菌剤、５−フルオロシトシン、真菌細胞壁阻害剤、カスポファンギン、ミカファンギン、アニズラファンギンからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法、使用、または組成物。
【請求項１８】
前記アミン−ボラン化合物は、それ自体で、または、医薬的に許容され得るキャリアをさらに含む医薬組成物の一部として、投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
前記病状は、細菌感染症、真菌感染症、原生動物感染症、マラリアおよびリーシュマニア症からなる群から選択される、請求項１０〜１８のいずれかに記載の方法、使用、または組成物。
【請求項２０】
基質に抗菌効果的な量のアミン−ボラン化合物を適用することを含む、基質における微生物の量を低下させる方法。
【請求項２１】
前記微生物は薬物抵抗性の微生物である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記基質は、構築物、貯蔵容器、土壌、農作物、園芸作物、農産物、食品製造物、化粧品製造物、塗料、材木および建築用材料からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
製造物と、抗菌効果的な量のアミン−ボラン化合物とを含む製造品。
【請求項２４】
前記製造物は、食品製造物、農産物、化粧品製造物、塗料、建築用材料および材木からなる群から選択される、請求項２３に記載の製造品。
【請求項２５】
前記アミン−ボラン化合物が、下記の一般式Ｉまたは一般式ＩＩまたはその医薬的に許容され得る塩を有する、請求項１〜２４のいずれかに記載の方法、使用、組成物、または製造品：
2009507915.tif 000014
上記式において、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３はそれぞれが独立して、シアノ基（−Ｃ≡Ｎ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基、アミンおよびアルキルからなる群から選択され、ただし、Ｒａは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオールおよびアミンからなる群から選択される；
Ｘ１〜Ｘ６はそれぞれが独立して、水素、アルキル、ハロ、シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択される；
Ｒ１〜Ｒ７はそれぞれが独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１〜Ｒ３のうちの２つ、Ｒ４およびＲ５、および／または、Ｒ６およびＲ７は炭素環式の環を形成する；および
Ａは、１〜２０個の炭素原子を有する置換または非置換の飽和した炭化水素または不飽和の炭化水素である。
【請求項２６】
前記アミン−ボラン化合物は一般式Ｉを有する、請求項２５に記載の方法、使用、組成物、または製造品。
【請求項２７】
Ｙ１は、シアノ基（−Ｃ≡Ｎ）および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法、使用、組成物、または製造品。
【請求項２８】
Ｒａは、水素およびアルコキシからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法、使用、組成物、または製造品。
【請求項２９】
前記アルコキシは、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される、請求項２８に記載の方法、使用、組成物、または製造品。
【請求項３０】
Ｘ１およびＸ２はそれぞれが独立して、水素およびハロからなる群から選択される、請求項２６〜２９のいずれかに記載の方法、使用、組成物、または製造品。
【請求項３１】
Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つがハロである、請求項３０に記載の方法、使用、組成物、または製造品。
【請求項３２】
前記ハロは、フルオロおよびブロモからなる群から選択される、請求項３１に記載の方法、使用、組成物、または製造品。
【請求項３３】
Ｒ１〜Ｒ３のそれぞれがアルキルである、請求項２６〜３０のいずれかに記載の方法、使用、組成物、または製造品。
【請求項３４】
前記アルキルは、メチル、エチルおよびｎ−ブチルからなる群から選択される、請求項３３に記載の方法、使用、組成物、または製造品。
【請求項３５】
前記Ｒ１〜Ｒ３の少なくとも１つがＣ５〜Ｃ２０アルキルである、請求項２６〜３３のいずれかに記載の方法、使用、組成物、または製造品。
【請求項３６】
前記アミン−ボラン化合物は、１−ジメチルアミノメチル−シクロペンタ−２−エノール・シアノボラン、（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ジメチル−アミン・シアノボラン、エチル−ジメチル−アミン・シアノボラン、ブタ−３−エニル−ジメチル−アミン・シアノボラン、トリメチル−アミン・シアノジブロモボラン、トリメチル−アミン・シアノボラン、ブチル−ジメチル−アミン・シアノボラン、ペンチル−ジメチル−アミン・シアノボラン、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノボラン、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノブロモボラン、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノジブロモボラン、ジメチル−トリメチルシラニルメチル−アミン・シアノボラン、ドデシル−ジメチル−アミン・シアノボラン、１−ジメチルアミノ−２−メチル−オクタン−２−オール・シアノボラン、ジメチル−ノニル−アミン・シアノボラン、ジメチル−トリデシル−アミン・シアノボラン、ジメチル−ペンタデシル−アミン・シアノボラン、ヘプタデシル−ジメチル−アミン・シアノボラン、１−ジメチルアミノ−ドデカン−２−オール・シアノボランおよび１−ジメチルアミノ−ウンデカン−２−オール・シアノボランからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法、使用、組成物、または製造品。
【請求項３７】
前記アミン−ボラン化合物は、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノフルオロブロモボラン、トリメチル−アミン・シアノフルオロボラン、エチル−ジメチル−アミン・シアノフルオロボラン、ブチル−ジメチル−アミン・シアノフルオロボラン、トリメチル−アミン・カルボキシフルオロボラン・メチルエステル、トリメチル−アミン・カルボキシフルオロボラン・エチルエステル、エチル−ジメチル−アミン・カルボキシフルオロボラン・メチルエステル、ブチル−ジメチル−アミン・カルボキシフルオロボラン・メチルエステル、トリメチル−アミン・シアノジフルオロボラン、トリメチル−アミン・カルボキシジフルオロボラン・メチルエステル、トリメチル−アミン・カルボキシジフルオロボラン・エチルエステル、トリメチル−アミン・シアノフルオロブロモボラン、トリメチル−アミン・カルボキシフルオロブロモボラン・エチルエステル、トリエチル−アミン・カルボキシジフルオロボランおよび（２−フルオロ−ノニル）−ジメチル−アミン・シアノボランからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法、使用、組成物、または製造品。
【請求項３８】
前記アミン−ボラン化合物は一般式ＩＩを有する、請求項２５に記載の方法、使用、組成物、または製造品。
【請求項３９】
Ｙ２およびＹ３のそれぞれが、シアノ基（−Ｃ≡Ｎ）である、請求項３８に記載の方法、使用、組成物、または製造品。
【請求項４０】
Ｙ２およびＹ３のそれぞれが、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基である、請求項３８に記載の方法、使用、組成物、または製造品。
【請求項４１】
Ｒａは、水素およびアルキルからなる群から選択される、請求項４０に記載の方法、使用、組成物、または製造品。
【請求項４２】
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のそれぞれが独立して、水素およびハロからなる群から選択される、請求項３８〜４１のいずれかに記載の方法、使用、組成物、または製造品。
【請求項４３】
Ｘ３〜Ｘ６の少なくとも１つがハロである、請求項４２に記載の方法、使用、組成物、または製造品。
【請求項４４】
前記ハロは、フルオロおよびブロモからなる群から選択される、請求項４３に記載の方法、使用、組成物、または製造品。
【請求項４５】
前記Ｒ４〜Ｒ７のそれぞれがアルキルである、請求項３８〜４２のいずれかに記載の方法、使用、組成物、または製造品。
【請求項４６】
前記アルキルはメチルである、請求項４５に記載の方法、使用、組成物、または製造品。
【請求項４７】
Ａは、飽和した非置換の炭化水素である、請求項３８〜４６のいずれかに記載の方法、使用、組成物、または製造品。
【請求項４８】
炭化水素は１〜２０個の炭素原子を有する、請求項４７に記載の方法、使用、組成物、または製造品。
【請求項４９】
前記アミン−ボラン化合物は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−デカン−１，１０−ジアミン・シアノボラン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−デカン−１，１０−ジアミン・ビス−シアノブロモボラン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−デカン−１，１０−ジアミン・ビス−シアノジブロモボラン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−デカン−１，１０−ジアミン・ビス−カルボキシボラン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ドデカン−１，１２−ジアミン・ビス−シアノボランおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−テトラデカン−１，１４−ジアミン・ビス−シアノボランからなる群から選択される、請求項３８に記載の方法、使用、組成物、または製造品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、病原微生物によって引き起こされる疾患および感染症を治療する新規な方法、ならびに、様々な基質における微生物の量を低下させる新規な方法に関連する。
【背景技術】
【０００２】
この数十年で、アミン−ボラン化合物は、需要性の高い合成標的であると見なされてきた。アミン−ボラン化合物は、主に、原子半径、および、炭素−炭素結合の特徴に類似するＢ−Ｎ結合の特徴のために、様々な有機化合物に対する大きな類似性を示す。従って、例えば、Ｈ２Ｂ−ＮＨ２の結合はＨ２Ｃ＝ＣＨ２の二重結合に類似し、一方、Ｈ３Ｂ←ＮＨ２の結合はＨ３Ｃ−ＣＨ３の単結合に類似する。
【０００３】
従って、アミン−ボラン化合物（例えば、α−アミノボロン酸、アミン−カルボキシボラン類、アミン−シアノボラン類および関連化合物など）は、多くの生物学的に活性な化合物（例えば、アミノ酸、神経伝達物質、ヌクレオシドおよび核酸など）の等電子的かつ等構造的な類似体であり、従って、そのような化合物の体内での生物学的活性を模倣することができる。生物学的活性を模倣する場合、これらのホウ素化合物は、多くの生物学的系の阻害剤、アンタゴニスト、および、他の場合にはエフェクターとして作用することができ、従って、非常に可能性のある治療剤として広く認識されている。
【０００４】
例えば、α−アミノアルキルボロン酸は、アミノ酸およびペプチドの代謝に関与する酵素の阻害剤として作用し得るα−アミノ酸の類似体である。対応するアミノ酸のカルボキシル基がボロン酸官能基によって置換されるα−アミノアルキルボロン酸は、アミノ酸模倣体の特異なクラスを構成し、そこから数多くの強力な酵素阻害剤が合成された。そのような化合物の阻害活性は、主として、親電子的なボロン酸の四面体型付加物が、ペプチドの酵素による加水分解または形成において遭遇する推定される四面体型の遷移状態または中間体の良好な模倣体であるという事実から生じている。ペプチドの加水分解および形成では、四面体型の高エネルギー化学種が常に反応の経過において伴うので、このようなアミノ酸模倣体は、広範囲の様々なプロテアーゼおよびペプチドリガーゼの阻害剤のための一般的な重要な要素として役立つ。
【０００５】
さらなるアミン−ボラン類およびビスボラン類、ならびに、主として、これらのファミリーのシアノボラン誘導体およびカルボキシボラン誘導体が、例えば以下の文献に開示される：米国特許第４３０１１２９号、同第４３１２９８９号、同第４３６８１９４号、同第４５５０１８６号、同第４６４７５５５号、同第４６５８０５１号、同第４７４０５０４号、同第４７７４３５４号、同第４８５５４９３号、同第４９７７２６８号、同第５２８０１１９号、および同第５３１２８１６号、ならびにＨａｌｌ，Ｉ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８０，６９（９），１０２５．；Ｓｏｏｄ，Ｃ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９１，８０（１２），１１３３；Ｄｅｍｂｉｔｓｋｙ，Ｖ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００３，５９，５７９；Ｅ．Ｓｈａｌｏｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ．２００４，２３，４３９６−４３９９；Ｂｅｒｄｙ，Ｊ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｐａｒｔ  ＩＶ，ＣＲＣ，１９８０；Ｆｉｎｋ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９４８，１０８，３５８−９；Ｈｕｎｔ，Ｓ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８４，１０７，４１３−４３８；Ｊｉｍｅｎｅｚ，Ｅ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９７，３６，９８４−９８９；Ｔａｋｒｏｕｒｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ，２００４，２３（１１），２８１７−２８２０；およびＧｙｏｅｒｉ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９８，３７（２０），５１３１−５１４１。
【０００６】
薬理学的に有望な化合物として１９８０年代初期に傑出した最初のアミン−シアノボラン類およびアミン−カルボキシボラン類［１］は、第三級低級アルキルアンモニウム塩（典型的には、トリメチルアンモニウム塩化物）と、ナトリウムシアノボランとの付加物であった。この基本的形態のさらなる誘導体化により、芳香族置換基、複素環式置換基およびシリル置換基をアミンに有するアミン−ボラン類、低級アルキルおよび臭素によるホウ素の置換、ならびに、アミン−カルボキシボラン類のエステルがもたらされた［２］。
【０００７】
様々なモデル研究により、これらの化合物が、強力な抗ガン活性［３、４〜８］、抗高脂血症活性［９、１０］、抗肥満活性［９］、抗骨粗鬆症活性［９、１１］、抗炎症活性［９、１、１２］、血中脂肪低下活性［５、１３］、抗新生物活性［１４、１５］および他の有望な生物学的活性［１６］を有することが示されていた。それにかかわらず、それらの正確な作用機構は依然として完全には理解されていない。
【０００８】
アミン−ボラン化合物（例えば、本明細書中上記で記載されるアミン−ボラン化合物など）は、様々な治療用途において好都合に活性があることが見出された一方で、病原微生物に関連する疾患および感染症の治療におけるそれらの使用はこれまで教示されていない。そのような疾患および感染症は近年、主要な世界的な健康上の脅威になっている。
【０００９】
ガン性細胞および真菌細胞は、宿主細胞とは異なる類似した代謝を有する原始的な真核生物の多くの形質（例えば、より高い成長速度、より多い増殖）を互いに有する。ガン細胞を抑制する宿主免疫系の一部もまた、真菌細胞の抑制に関与する。特定の環境のもとで、ガン細胞および真菌細胞はともに、宿主の生来的な神経／ホルモン制御機構に応答せず、その結果、規制されることなく、無限に成長する。
【００１０】
真菌感染症および真菌症の発生率が、主に、免疫低下患者（例えば、ガン患者、臓器移植を受けている患者、および、ＡＩＤＳ患者など）の数が増大していることにより、同様にまた、正常な細菌フローラを変化させる細胞毒性薬物および／または抗菌性薬物の頻繁な使用により、この２０年間で著しく増大している。
【００１１】
真菌には、カビ、酵母および高等真菌が挙げられる。すべての真菌が真核生物であり、細胞膜内にステロールを有するが、ペプチドグリカンを有さない。真菌は、（有機栄養を要求する）化学合成従属栄養生物であり、ほとんどが好気性である。多くの真菌は、土壌中および水中の（死んだ有機体に頼って生きる）腐生植物でもあり、その栄養物を吸収によって獲得する。特徴的には、真菌はまた、有性胞子および無性胞子を産生する。１０００００種を超える種が認められており、そのうちの１００種がヒトに感染する。
【００１２】
ヒトの真菌感染症は、一般的な健康な人では珍しく、そのため、カンジダ症（鵞口瘡）などの状態、および、足白癬などの皮膚糸状菌皮膚感染症に限定される。それにもかかわらず、酵母および他の真菌による感染症は、現在の医療に対して厄介な課題を依然としてもたらすヒトの病気の１つである。免疫が低下した宿主では、通常は穏やかな様々な真菌または非病原性の様々な真菌が、死に至るかもしれない感染症を引き起こし得る。そのうえ、今や、人は比較的自由に世界中を旅行することができるので、希な真菌感染症が各地に持ち込まれる。従って、野生株および抵抗性株の真菌は、主として入院者および免疫低下患者における最も差し迫った頻発する死因の１つであると見なされる。
【００１３】
抗菌剤に対する微生物の抵抗性は、微生物が任意の所定の薬剤（抗生物質）の抗菌効果に耐えることができることである。任意の所定の薬剤の抗菌作用は環境的圧力を標的（および同様に非標的）の微生物に加え続けている。生存することを可能にする変異を有する微生物が生き延びて、繁殖する。これらの新たに進化した株は、その後、この形質をその子孫に伝え、これにより、完全に抵抗性の世代がもたらされる。抵抗性は、自然界では、ランダムな変異による自然界の選択、および、より大きな割合のランダム変異を微生物の遺伝暗号において引き起こし得る低忠実度ポリメラーゼによって支配されるプログラム化された進化によって発達し得る。そのような遺伝子が一旦生じると、微生物はまた、その遺伝情報を、プラスミド交換により、水平様式で、すなわち、個体間で伝えることができ、従って、抵抗性は自然の選択による進化またはプログラム化された進化の結果である。
【００１４】
抗菌剤使用の習慣は、発達する耐性菌の数に大きな影響を及ぼすことが明らかにされている。例えば、特異性が低い広域抗生物質（例えば、第二世代および第三世代のセファロスポリン系薬剤など）および殺真菌剤（例えば、フルコナゾールなど）の過剰使用は、メチシリン抵抗性またはフルコナゾール抵抗性の発達を非常に加速させたし、また、本質的にメチシリンまたはフルコナゾールの選択圧に一度もさらされたことがない以前から存在する抵抗性株の選択を増大させている。抗菌剤に対する抵抗性の増大し続ける出現の一因となる他の要因には、不正確な診断、必要のない処方、患者による抗菌剤の不適切な使用、予防治療および抑制治療の増大する使用、ならびに、成長促進のための添加剤としての家畜餌における抗菌剤の使用が含まれる。
【００１５】
１９９０年代に、粘膜疾患または全身性疾患のために入院した患者における非カンジダ種による薬物抵抗性真菌感染症の罹患率が著しく増大した。フルコナゾールまたは関連したアゾール系抗真菌剤の広範囲に及ぶ適用が、コロニー形成を生来的により抵抗性の種（例えば、カンジダ・クルセイ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ）またはカンジダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）など）に変化させることによって抵抗性集団の選択を促進させていると主張されている。
【００１６】
例えば、カンジダ膣炎は、カンジダ属の種の過剰な成長に起因すると考えられる一般的な問題である。全女性の７５％が症状をその生涯で経験することが推定される。２５歳までに、全女性のほぼ半数がカンジダ膣炎を少なくとも１回は発症している。カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）が世界中でのカンジダ膣炎の全症状発症の８０％〜９５％を占める。他の局所的なカンジダ感染症と同様に、カンジダ膣炎はアゾール型抗真菌薬により効果的に治療される。しかしながら、そのような治療は薬物抵抗性酵母の出現によって複雑になり得る。フルコナゾールに長期間にわたってさらされることにより、膣の優勢な酵母フローラが、免疫低下の女性について記載されているように、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓから、本来的によりアゾール抵抗性の種に変化し得る。
【００１７】
現在、非常に少数の抗真菌剤が利用できるだけであり、従って、すべての薬剤には、１つ以上の欠点が伴う。最近まで、アンホテリシンＢが多くの真菌感染症のための標準的な治療法であった。しかし、高頻度の腎臓毒性のために、その使用が制限されている。アゾール系化合物およびトリアゾール系化合物（例えば、フルコナゾールなど）の使用により、多くの真菌感染症を治療できることが増大している。しかしながら、これらの感染症に起因する死亡率は、抗真菌剤治療による場合でさえ、依然として受け入れらないほど高い。
【００１８】
抗真菌医療が遅々として進まないことにはいくつかの原因があり、それらは、大まかには、薬物抵抗性の病原性株の高まった出現、薬物の特異性の欠如、ならびに、薬物の活性スペクトルに関連する制限、および、他の一般的な薬物動態学的弱点から生じている。
【００１９】
上記原因（例えば、免疫抑制治療の使用、自己免疫疾患、および、抗菌剤の制約されていない使用など）から生じる、真菌感染者の数が増大し続けることのほかに、過去に襲われた株の中における抗真菌剤抵抗性の出現もまた認められており、これは、最初は真菌に対して向けられていなかった抗菌剤治療に起因することが多い。いくつかの欠点がこれらの薬剤の活性スペクトル（すなわち、有益な微生物に対して致死性があり、かつ／または、病原性真菌に対して効果がないこと）に関係づけられる。いくつかの欠点が、大きい毒性指数に関連し得る不良または効率的でない薬物動態学的プロフィルから生じている。現在利用可能な抗真菌剤に関連する他の問題が、組織分布、および、特に、ＣＮＳ浸透に関連する。一部の場合には、脂質配合物により、組織分布の問題が解決されることがあるが、これらの治療は、アンホテリシンＢの場合でのように、法外に費用がかかる。
【００２０】
現代の医療を依然として妨げる別の種類の病原微生物には、寄生生物および原生動物（例えば、マラリアおよびリーシュマニア症を引き起こす寄生生物および原生動物など）が含まれる。
【００２１】
これらの寄生生物および原生動物には、毎年、５億人を超える人々（ほとんどが熱帯地方および亜熱帯地方においてである）が苦しめられている。その結果として生じる疾患は、能力障害、外観を損なうこと、および、場合により死を引き起こしている。これらの単細胞生物に対するワクチンは、抗原性の変化により効果的でないようである。加えて、寄生生物および原生動物は薬物抵抗性を多数の経路により促進させる。これらの寄生生物を殺すために現在利用可な薬物はヒトそのものに対して毒性がある。
【００２２】
マラリアは、ジャングル熱、パルジズム（ｐａｌｕｄｉｓｍ）および沼沢熱とも呼ばれており、ヒトマラリア寄生虫についての感染した媒介因子（ハマダラカ属のメスのカ）の刺咬によって伝染するプラスモジウム属（アピコンプレクックス門（Ａｐｉｃｏｍｐｌｅｘａ）の１つ）の原生動物寄生虫による赤血球の寄生虫感染によって引き起こされる、悪寒、発熱および発汗を繰り返すことによって特徴づけられる感染性疾患である。４つのタイプのマラリアのうちで、最も命に関わるタイプが熱帯熱マラリアである。それ以外の３つのタイプのマラリア（三日熱マラリア、四日熱マラリアおよび卵形マラリア）は、一般にそれほど重篤ではなく、命に関わらない。
【００２３】
マラリアはおそらくは、まだ克服されていない致死的な感染性疾患であるが、これにより、約５億人の感染者および１００万人〜２００万人の死者が主に熱帯地方およびサハラ砂漠以南のアフリカにおいて子供の間で毎年生じている。その寄生虫である熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）種が症例の８０％および死亡の９０％を占める。赤血球のこの病気はＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍマラリアにおいて特に顕著であり、これが、マラリアの出血性合併症を生じさせる主要因である。
【００２４】
今日まで、マラリアに対する絶対的な治療法は全くない。マラリアの根絶は、現在利用可能な抗マラリア薬に対して抵抗性のマラリア原虫（特に、最も数が多く、かつ、最も危険な原因種であるＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）が発達することによって阻まれている。抗マラリアワクチンが今日まで利用できていないので、この致命的な疾患の抑制は、現在、薬理学的治療に頼っている。早期に診断されるならば、マラリアは緩和することができるが、防止は依然として、治療よりも効果的である。１７世紀以降、キニンが、マラリアのために選ばれた予防薬である。２０世紀におけるキナクリン、クロロキンおよびプリマキンの開発はキニンに対する依存を低下させている。これらの抗マラリア医薬品は予防的に服用することができ、そのため、そのような予防的服用が罹患地域への旅行者には一般に勧められる。
【００２５】
残念なことに、１９６０年代の初期に、マラリア寄生虫のいくつかの株がクロロキンに対する抵抗性を発達させた。抵抗性のこの発達は、殺虫剤に対するカの高まり続ける免疫性と併せて、マラリアを世界の主要な再興感染症の１つにしている。メフロキンが、この疾患がクロロキンに対して非常に抵抗性になっている領域では使用される場合があるが、一部の株は現在、この薬物および他の薬物に対してもまた抵抗性がある。アルテミシニン（クソニンジンから得られる）が、他の薬物との組合せで、現在、多くの場合、抵抗性株のための好ましい治療である。マラロン（アトバコンおよびプログアニル）もまた、抵抗性株に対して使用される。マラリアに対するワクチンは依然として実験的である。
【００２６】
リーシュマニア症は、中東および地中海沿岸部を含む世界の広範な地域で特有の疾患である。近年、リーシュマニア症がＨＩＶ患者における日和見疾患として広がっている。リーシュマニア症には大きく３つのタイプがある：皮膚リーシュマニア症（ＣＬ）、皮膚粘膜リーシュマニア症（ＭＣＬ）および内臓リーシュマニア症（ＶＬ）。ＣＬは、免疫抑制後において臨床的に危険である皮膚疾患であり、一方、それ以外のタイプは、治療されないならば、致死的である。世界保健機関は、リーシュマニア感染者の数を、４０００００人を超える新規患者が毎年発生していると推定する。ＭＣＬおよびＶＬは、毎年、７５０００人を超える人の死亡を引き起こしている。リーシュマニア症の現在の治療は、知られている抗真菌剤（例えば、アンホテリシンＢなど）に、また、アンチモン、メグルミンのアンチモン酸塩（Ｇｌｕｃａｎｔｉｍｅ）、および、スチボグルコン酸ナトリウム（Ｐｅｎｔｏｓｔａｍ）の使用を含む治療法に基づいている。残念ながら、これらの治療は、効果的な非経口用薬物配合物の利用が限られること、および、上市されている薬物に対して抵抗性の新しい株の出現によって、効果的でないか、または、そうでない場合には不十分である。
【００２７】
人類を依然として苦しめる他の病原性原生動物には、クリプトスポリジウム・パルブム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ）、シクロスポラ・カイエタネンシス（Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒａ  ｃａｙｅｔａｎｅｎｓｉｓ）およびランブル鞭毛虫（Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａ）が含まれる。クリプトスポリジウム・パルブムは、下痢を引き起こす、都市の上水道に関連する原生動物寄生虫である。免疫系が正常な患者では、疾患が、水様性下痢、腹痛、悪心および食欲不振を伴って現れ、これらが１０日〜１５日続く。免疫低下患者（例えば、免疫抑制薬物を受けている患者、または、ＨＩＶ−１に感染した患者など）では、症状がより重篤である。この疾患は長く続き、下痢が数ヶ月間（場合により数年間でさえ）続くことがあり得る。シクロスポラ・カイエタネンシスの感染は、特異的な症状を有しない疾患をもたらす。一般に、通常、１日の倦怠感、低い発熱および下痢がある。疲労、嘔吐および体重低下がある場合がある。この疾患は３日〜４日での自己限定的であるが、下痢の再発が４週間までの期間にわたって生じる場合がある。ヒトのランブル鞭毛虫症（「ビーバー熱」）は通常、原生動物のランブル鞭毛虫（これはまた、Ｇ．ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓとしても知られている）により汚染された飲料水から生じる。感染が、デイケアセンターにおいて、また、キャンパーの間で頻繁に見られる。急性の症例では、症状には、悪心、上部腸管痛および猛烈な下痢が含まれる場合がある。発熱および悪寒が認められる場合があり、実際、症状は消化性潰瘍または胆嚢疾患によく類似し得る。
【００２８】
従って、上記で示された微生物によって引き起こされる疾患および感染症は健康における大きな脅威になっている一方で、その現在利用可能な治療は有効性が次第に低下し続けている。
【００２９】
従って、上記の制限を有しない、病原微生物に関連する上記の疾患および他の疾患を治療するための新規な薬剤が必要であることが広く認識されており、また、そのような薬剤を有することは非常に好都合である。
【発明の開示】
【００３０】
本発明者らは、今回、驚くべきことに、アミン−ボラン化合物が抗菌剤として作用することができ、従って、微生物に関連する様々な病状の治療において、同様にまた、微生物に関連する医学以外の適用において使用できることを発見している。
【００３１】
従って、本発明の１つの態様によれば、病原微生物に関連する病状を治療する方法であって、その必要性のある対象に治療効果的な量のアミン−ボラン化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００３２】
本発明の別の態様によれば、病原微生物に関連する病状の治療におけるアミン−ボラン化合物の使用が提供される。
【００３３】
本発明のなおさらに別の態様によれば、病原微生物に関連する病状を治療するための医薬品を調製するための、アミン−ボラン化合物の使用が提供される。
【００３４】
本発明のさらに別の態様によれば、有効成分としてアミン−ボラン化合物を含み、かつ、医薬的に許容され得るキャリアを含む、病原微生物に関連する病状の治療における使用のために特定された医薬組成物が提供される。
【００３５】
下記に記載される本発明の好ましい実施形態のなおさらなる特徴によれば、組成物は包装材に包装され、かつ、病状の治療における使用のために、包装材の内部またはその表面において印刷により特定される。
【００３６】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、病原微生物は、原核生物、ユーバクテリア、古細菌、真核生物、酵母、真菌、藻類、原生動物および寄生生物からなる群から選択される。
【００３７】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、微生物は薬物抵抗性の病原微生物であり、好ましくは、薬物抵抗性の真菌である。
【００３８】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、アミン−ボラン化合物は、本明細書中に記載されるように、それ自体で、または、医薬組成物の一部として、そのいずれかで投与される。
【００３９】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、病状は、細菌感染症、真菌感染症、原生動物感染症、マラリアおよびリーシュマニア症からなる群から選択される。
【００４０】
本発明のなおさらに別の態様によれば、病原性の薬物抵抗性微生物に関連する病状を治療する方法であって、その必要性のある対象に治療効果的な量の本明細書中に示されるアミン−ボラン化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００４１】
本発明のなおさらに別の態様によれば、病原性の薬物抵抗性微生物に関連する病状の治療におけるアミン−ボラン化合物の使用が提供される。
【００４２】
本発明のなおさらに別の態様によれば、病原性の薬物抵抗性微生物に関連する病状を治療するための医薬品を調製するための、アミン−ボラン化合物の使用が提供される。
【００４３】
本発明のなおさらに別の態様によれば、有効成分として本発明によるアミン−ボラン化合物を含み、かつ、医薬的に許容され得るキャリアを含む、病原性の薬物抵抗性微生物に関連する病状の治療における使用のために特定された医薬組成物が提供される。
【００４４】
記載された好ましい実施形態におけるさらなる特徴によれば、病原性の薬物抵抗性微生物は、原核生物、ユーバクテリア、古細菌、真核生物、酵母、真菌、藻類、原生動物および寄生生物からなる群から選択され、好ましくは、薬物抵抗性の真菌である。
【００４５】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、病原性の薬物抵抗性微生物は少なくとも１つの従来の抗菌剤に対して抵抗性がある。
【００４６】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、従来の抗菌剤は、ポリエン系抗真菌剤、アンホテリシン、アンホテリシンＢ、ナイスタチン、ピマリシン、アンホテリシンＢのリポソーム配合物（ＡｍＢｉｓｏｍｅ、Ａｂｅｌｃｅｔ、Ａｍｐｈｏｃｉｌ）、アゾール系抗真菌剤、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾレアンボリコナゾール、ポサコナゾールクロトリマゾール、ミコナゾール、アリルアミン系抗真菌剤およびモルホリン系抗真菌剤、アリルアミン系化合物（ナフチフィン、テルビナフィン）、代謝拮抗剤系抗真菌剤、５−フルオロシトシン、真菌細胞壁阻害剤、カスポファンギン、ミカファンギン、アニズラファンギンからなる群から選択される。
【００４７】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、アミン−ボラン化合物は、それ自体で、または、医薬的に許容され得るキャリアをさらに含む医薬組成物の一部として、そのいずれかで投与される。
【００４８】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、病状は、細菌感染症、真菌感染症、原生動物感染症、マラリアおよびリーシュマニア症からなる群から選択される。
【００４９】
本発明のさらなる態様によれば、基質に抗菌効果的な量のアミン−ボラン化合物を適用することを含む、基質における微生物の量を低下させる方法が提供される。
【００５０】
下記に記載される本発明の好ましい実施形態におけるさらなる特徴によれば、基質は、構築物、貯蔵容器、土壌、農作物、園芸作物、農産物、食品製造物、化粧品製造物、塗料、材木および建築用材料からなる群から選択される。
【００５１】
本発明のなおさらなる態様によれば、製造物と、抗菌効果的な量のアミン−ボラン化合物とを含む製造品が提供される。
【００５２】
下記に記載される本発明の好ましい実施形態におけるさらなる特徴によれば、製造物は、食品製造物、農産物、化粧品製造物、塗料、建築用材料および材木からなる群から選択される。
【００５３】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、本明細書中に記載されるアミン−ボラン化合物のそれぞれが、下記の一般式Ｉまたは一般式ＩＩまたはその医薬的に許容され得る塩を有する：
2009507915.tif 000002
上記式において、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３はそれぞれが独立して、シアノ基（−Ｃ≡Ｎ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基、アミンおよびアルキルからなる群から選択され、ただし、Ｒａは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオールおよびアミンである；
Ｘ１〜Ｘ６はそれぞれが独立して、水素、アルキル、ハロ、シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択される；
Ｒ１〜Ｒ７はそれぞれが独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１〜Ｒ３のうちの２つ、Ｒ４およびＲ５、および／または、Ｒ６およびＲ７は炭素環式の環を形成する；および
Ａは、１〜２０個の炭素原子を有する置換または非置換の飽和した炭化水素または不飽和の炭化水素である。
【００５４】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、アミン−ボラン化合物は一般式Ｉを有する。
【００５５】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、Ｙ１は、シアノ基（−Ｃ≡Ｎ）および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基からなる群から選択される。
【００５６】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、Ｒａは、水素およびアルコキシからなる群から選択される。
【００５７】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、アルコキシは、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される。
【００５８】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、Ｘ１およびＸ２はそれぞれが独立して、水素およびハロからなる群から選択される。
【００５９】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つがハロである。
【００６０】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、ハロは、フルオロおよびブロモからなる群から選択される。
【００６１】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、Ｒ１〜Ｒ３のそれぞれがアルキルである。
【００６２】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、アルキルは、メチル、エチルおよびｎ−ブチルからなる群から選択される。
【００６３】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、Ｒ１〜Ｒ３の少なくとも１つがＣ５〜Ｃ２０アルキルである。
【００６４】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、アミン−ボラン化合物は、１−ジメチルアミノメチル−シクロペンタ−２−エノール・シアノボラン、（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ジメチル−アミン・シアノボラン、エチル−ジメチル−アミン・シアノボラン、ブタ−３−エニル−ジメチル−アミン・シアノボラン、トリメチル−アミン・シアノジブロモボラン、トリメチル−アミン・シアノボラン、ブチル−ジメチル−アミン・シアノボラン、ペンチル−ジメチル−アミン・シアノボラン、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノボラン、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノブロモボラン、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノジブロモボラン、ジメチル−トリメチルシラニルメチル−アミン・シアノボラン、ドデシル−ジメチル−アミン・シアノボラン、１−ジメチルアミノ−２−メチル−オクタン−２−オール・シアノボラン、ジメチル−ノニル−アミン・シアノボラン、ジメチル−トリデシル−アミン・シアノボラン、ジメチル−ペンタデシル−アミン・シアノボラン、ヘプタデシル−ジメチル−アミン・シアノボラン、１−ジメチルアミノ−ドデカン−２−オール・シアノボラン、ヘキサ−５−エニル−ジメチル−アミン・シアノボランおよび１−ジメチルアミノ−ウンデカン−２−オール・シアノボランからなる群から選択される。
【００６５】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、アミン−ボラン化合物は、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノフルオロブロモボラン、トリメチル−アミン・シアノフルオロボラン、エチル−ジメチル−アミン・シアノフルオロボラン、ブチル−ジメチル−アミン・シアノフルオロボラン、トリメチル−アミン・カルボキシフルオロボラン・メチルエステル、トリメチル−アミン・カルボキシフルオロボラン・エチルエステル、エチル−ジメチル−アミン・カルボキシフルオロボラン・メチルエステル、ブチル−ジメチル−アミン・カルボキシフルオロボラン・メチルエステル、トリメチル−アミン・シアノジフルオロボラン、トリメチル−アミン・カルボキシジフルオロボラン・メチルエステル、トリメチル−アミン・カルボキシジフルオロボラン・エチルエステル、トリメチル−アミン・シアノフルオロブロモボラン、トリメチル−アミン・カルボキシフルオロブロモボラン・エチルエステル、トリエチル−アミン・カルボキシジフルオロボランジメチル−ウンデシル−アミン・シアノフルオロボランおよび（２−フルオロ−ノニル）−ジメチル−アミン・シアノボランからなる群から選択される。
【００６６】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、アミン−ボラン化合物は一般式ＩＩを有する。
【００６７】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のそれぞれが独立して、水素およびハロからなる群から選択される。
【００６８】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、Ｘ３〜Ｘ６の少なくとも１つがハロである。
【００６９】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、ハロは、フルオロおよびブロモからなる群から選択される。
【００７０】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、Ｒ４〜Ｒ７のそれぞれがアルキルであり、好ましくはメチルである。
【００７１】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、Ａは、飽和した非置換の炭化水素である。
【００７２】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、炭化水素は１〜２０個の炭素原子を有する。
【００７３】
記載された好ましい実施形態におけるなおさらなる特徴によれば、アミン−ボラン化合物は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−デカン−１，１０−ジアミン・シアノボラン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−デカン−１，１０−ジアミン・ビス−シアノブロモボラン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−デカン−１，１０−ジアミン・ビス−シアノジブロモボラン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−デカン−１，１０−ジアミン・ビス−カルボキシボラン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ドデカン−１，１２−ジアミン・ビス−シアノボランおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−テトラデカン−１，１４−ジアミン・ビス−シアノボランからなる群から選択される。
【００７４】
本発明は、現在知られている薬剤よりも優れている新規な抗菌剤を提供することによって、現在知られている形態の欠点に対処することに成功している。
【００７５】
別途定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての技術的用語および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中に記載される方法および材料と類似または同等の方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、好適な方法および材料が下記に記載される。矛盾する場合には、定義を含めて、本特許明細書が優先する。加えて、材料、方法および実施例は例示にすぎず、限定であることは意図されない。
【００７６】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、最終結果に影響しない他の工程および成分が加えられ得ることを意味する。この用語は、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」および用語「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」を包含する。
【００７７】
表現「から本質的になる」は、さらなる成分および／または工程が、主張される組成物または方法の基本的かつ新規な特徴を実質的に変化させない場合にだけ、組成物または方法がさらなる成分および／または工程を含み得ることを意味する。
【００７８】
本明細書中で使用される場合、単数形態（“ａ”、“ａｎ”および“ｔｈｅ”）は、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、複数の参照物を包含する。例えば、用語「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」または用語「少なくとも１つの化合物」は、その混合物を含めて、複数の化合物を包含し得る。
【００７９】
本開示を通して、本発明の様々な態様が範囲形式で提示され得る。範囲形式での記載は単に便宜上および簡潔化のためであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈すべきでないことを理解しなければならない。従って、範囲の記載は、具体的に開示された可能なすべての部分範囲、ならびに、その範囲に含まれる個々の数値を有すると見なさなければならない。例えば、１〜６などの範囲の記載は、具体的に開示された部分範囲（例えば、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６など）、ならびに、その範囲に含まれる個々の数値（例えば、１、２、３、４、５および６）を有すると見なさなければならない。このことは、範囲の広さにかかわらず、適用される。
【００８０】
数値範囲が本明細書中で示される場合には常に、示された範囲に含まれる任意の言及された数字（分数または整数）を含むことが意味される。第１の示された数字および第２の示された数字「の範囲にある／の間の範囲」という表現、および、第１の示された数字「から」第２の示された数「まで及ぶ／までの範囲」という表現は、交換可能に使用され、第１の示された数字と、第２の示された数字と、その間のすべての分数および整数とを含むことが意味される。
【００８１】
図面の簡単な記述
本明細書では本発明を単に例示し図面を参照して説明する。特に詳細に図面を参照して、示されている詳細が例示として本発明の好ましい実施態様を例示考察することだけを目的としており、本発明の原理や概念の側面の最も有用でかつ容易に理解される説明であると考えられるものを提供するために提示していることを強調するものである。この点について、本発明を基本的に理解するのに必要である以上に詳細に本発明の構造の詳細は示さないが、図面について行う説明によって本発明のいくつもの形態を実施する方法は当業者には明らかになるであろう。
図１は、ドノバンリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ）株に対する用量応答アッセイによって求められたときの化合物Ｋ−Ｉの抗リーシュマニア効果を示すプロットを示す。
図２は、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）株に対する用量応答アッセイによって求められたときの化合物Ｋ−Ｉの抗マラリア効果を示すプロットを示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８２】
本発明は、病原微生物に関連する種々の病状を治療する新規な方法の発明であって、これはアミン・シアノボラン類およびアミン・カルボキシボラン類のようなアミン−ボラン化合物を利用する。
【００８３】
本発明の原理および作用が、図面および付随する説明を参照してより十分に理解することができる。
【００８４】
本発明の少なくとも１つの実施形態を詳しく説明する前に、本発明は、その適用において、下記の説明において示される細部、または、実施例によって例示される細部に限定されないことを理解しなければならない。本発明は他の実施形態が可能であり、または、様々な方法で実施または実行されることができる。また、本明細書中で用いられる表現法および用語法は記述のためであって、限定であると見なしてはならないことを理解しなければならない
【００８５】
本明細書中上記で議論されたように、微生物によって引き起こされる疾患および感染症は主要な健康上のリスクをもたらしている。現在知られている医薬品に対する抵抗性の発達、および、免疫低下宿主の増大し続ける数は、新規な抗菌剤についての大規模な探索を促進させている。
【００８６】
本発明を着想しているとき、本発明者らは、アミン−ボラン化合物が、効率的な抗菌剤として役立ち得ることを想定している。
【００８７】
本明細書中で使用される表現「アミン−ボラン化合物」（これはまた、本明細書中では交換可能に「アミノボラン化合物」として示される）は、本明細書中下記において定義されるように、１つ以上のアミン基によって置換される少なくとも１つのホウ素原子を含む任意の化合物を表す。
【００８８】
上記で述べられたように、アミン−ボラン化合物は、多くの生物学的に活性な化合物（例えば、アミノ酸、神経伝達物質、ヌクレオシドおよび核酸など）の等電子的および等構造的な類似体であること、従って、そのような生物学的に活性な化合物の体内での生物学的活性を模倣することができることによって医薬化合物として相当の関心を引いている。
【００８９】
本発明を実施に移しているとき、下記の実施例の節において明らかにされるように、様々な構造的に多様なアミノボラン化合物が、ほとんどにおいて用量依存的な様式で、並外れた選択的な抗菌活性を呈することが実際に示された。これらの化合物がその活性な濃度において無毒であることがさらに示された。
【００９０】
従って、本発明の１つの態様によれば、病原微生物に関連する病状、好ましくは、抗菌剤に対して抵抗性がある病原微生物に関連する病状を治療する方法が提供される。本発明のこの態様によるこの方法は、その必要性のある対象に治療効果的な量のアミン−ボラン化合物を投与することによって行われる。
【００９１】
本発明のさらなる態様によれば、病原微生物に関連する病状、好ましくは、抗菌剤に対して抵抗性がある病原微生物に関連する病状を治療するためのアミノボラン化合物の使用、および、そのような病状を治療するための医薬品を調製するためのアミノボラン化合物の使用が提供される。
【００９２】
本明細書中で使用される用語「治療（処置）する」および用語「治療（処置）」は、状態の進行を抑止するか、または、実質的に阻害するか、または、遅くするか、または、逆戻りさせるか、あるいは、状態の臨床的症状または審美的症状を実質的に改善するか、あるいは、状態の臨床的症状または審美的症状の出現を実質的に防止することを含む。
【００９３】
本明細書中で使用される表現「治療効果的な量」は、治療されている状態の症状の１つ以上をある程度和らげる、投与されている化合物の量を表す。
【００９４】
本明細書中を通して、表現「病原性微生物」は、疾患または感染症を高等生物（例えば、商業目的またはレクリエーション目的のために飼育される任意の動物、魚類、家禽、昆虫（例えば、ミツバチ）および哺乳動物など）において引き起こし得る任意の微生物を表すために使用される。具体的には、病原性微生物は、疾患および有害な影響をヒトにおいて引き起こす微生物であり得る。
【００９５】
病原微生物は生物の任意の科に属することができる（例えば、限定されないが、原核生物、ユーバクテリア、古細菌、真核生物、酵母、真菌、藻類、原生動物および他の寄生生物など）。
【００９６】
下記の実施例の節において明らかにされるように、アミン−ボラン化合物は、広範囲の微生物に対して非常に効率的であることが見出された。
【００９７】
アミン−ボラン化合物によって治療可能である病原微生物の限定されない例には、熱帯熱マラリア原虫およびマラリアを引き起こす関連した原生動物寄生虫、アカントアメーバ属（Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ）および他の自由生活アメーバ、エアロモナス・ヒドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、アニサキス属（Ａｎｉｓａｋｉｓ）および関連した蠕虫、回虫（Ａｓｃａｒｉｓ  ｌｕｍｂｒｉｃｏｉｄｅｓ）、バチルス・セレウス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、クリプトスポリジウム・パルブム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ）、シクロスポラ・カイエタネンシス（Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒａ  ｃａｙｅｔａｎｅｎｓｉｓ）、裂頭条虫属（Ｄｉｐｈｙｌｌｏｂｏｔｈｒｉｕｍ）、赤痢アメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、オイストロンギルス属（Ｅｕｓｔｒｏｎｇｙｌｉｄｅｓ）、ランブル鞭毛虫、リステリア菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、ナノフィエツス（Ｎａｎｏｐｈｙｅｔｕｓ）、プレシオモナス・シゲロイデス（Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ  ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ヒト鞭虫（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ  ｔｒｉｃｈｉｕｒａ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）、腸炎ビブリオ菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ビブリオ・ブルニフィクス（Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）および他のビブリオ属細菌、エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）および仮性結核菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）が挙げられる。
【００９８】
アミン−ボラン化合物が本発明の実施形態に従って効果的に使用され得る病原性真菌の代表的な例には、限定されないが、アブシジア（Ａｂｓｉｄｉａ）属の真菌：アブシジア・コリムビフェラ（Ａｂｓｉｄｉａ  ｃｏｒｙｍｂｉｆｅｒａ）；アジェロミセス（Ａｊｅｌｌｏｍｙｃｅｓ）属の真菌：アジェロミセス・カプスラツス（Ａｊｅｌｌｏｍｙｃｅｓ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｓ）、アジェロミセス・デルマチチジス（Ａｊｅｌｌｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）；アルスロデルマ（Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａ）属の真菌：アルスロデルマ・ベンハミアエ（Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａ  ｂｅｎｈａｍｉａｅ）、アルスロデルマ・フルブム（Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａ  ｆｕｌｖｕｍ）、アルスロデルマ・ギプセウム（Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａ  ｇｙｐｓｅｕｍ）、アルスロデルマ・インクルバツム（Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａ  ｉｎｃｕｒｖａｔｕｍ）、アルスロデルマ・オタエ（Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａ  ｏｔａｅ）、アルスロデルマ・バンブロイセグヘミイ（Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａ  ｖａｎｂｒｅｕｓｅｇｈｅｍｉｉ）；アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属の真菌：アスペルギルス・フラブス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ）、アスペルギルス・フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス・ニゲル（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）；ブラスミセス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）属の真菌：ブラストミセス・デルマチチジス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）；カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属の真菌：カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ・グイリエルモンジイ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ）、カンジダ・クルセイ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ）、カンジダ・パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、カンジダ・ペリクロサ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐｅｌｌｉｃｕｌｏｓａ）；クラドフィアロホラ（Ｃｌａｄｏｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ）属の真菌：クラドフィアロホラ・カリオニイ（Ｃｌａｄｏｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ  ｃａｒｒｉｏｎｉｉ）；コクシジオイデス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）属の真菌：コクシジオイデス・イムミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ）；クリプトコッカス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属の真菌：クリプトコッカス・ネオホルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；カニングハメラ（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ）属の真菌：カニングハメラ・エスピー（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ  ｓｐ．）；エピデルモフィトン（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）属の真菌：エピデルモフィトン・フロコスム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）；エクソフィアラ（Ｅｘｏｐｈｉａｌａ）属の真菌：エクソフィアラ・デルマチチジス（Ｅｘｏｐｈｉａｌａ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）；フィロバシジエラ（Ｆｉｌｏｂａｓｉｄｉｅｌｌａ）属の真菌：フィロバシジエラ・ネオホルマンス（Ｆｉｌｏｂａｓｉｄｉｅｌｌａ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；ホンセカエア（Ｆｏｎｓｅｃａｅａ）属の真菌：ホンセカエア・ペドロソイ（Ｆｏｎｓｅｃａｅａ  ｐｅｄｒｏｓｏｉ）；フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）属の真菌：フザリウム・ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｏｌａｎｉ）；ゲオトリクム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ）属の真菌：ゲオトリクム・カンジダム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｃａｎｄｉｄｕｍ）；ヒストプラスマ（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ）属の真菌：ヒストプラズマ・カプスラツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）；ホルタエア（Ｈｏｒｔａｅａ）属の真菌：ホルタエア・ウエルネキイ（Ｈｏｒｔａｅａ  ｗｅｒｎｅｃｋｉｉ）；イッサチェンキア（Ｉｓｓａｔｓｃｈｅｎｋｉａ）属の真菌：イッサチェンキア・オリエンタリス（Ｉｓｓａｔｓｃｈｅｎｋｉａ  ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ）；マズレラ（Ｍａｄｕｒｅｌｌａ）属の真菌：マズレラ・グリサエ（Ｍａｄｕｒｅｌｌａ  ｇｒｉｓａｅ）；マラセジア属（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）の真菌：マラセジア・フルフル（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｆｕｒｆｕｒ）、マラセジア・グロボサ（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｇｌｏｂｏｓａ）、マラセジア・オブツサ（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｏｂｔｕｓａ）、マラセジア・パチデルマチス（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ）、マラセジア・レストリクタ（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｒｅｓｔｒｉｃｔａ）、マラセジア・スローフィアエ（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｓｌｏｏｆｆｉａｅ）、マラセジア・シンポジアリス（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｓｙｍｐｏｄｉａｌｉｓ）；小胞子菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）の真菌：ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、ミクロスポルム・フルブム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｆｕｌｖｕｍ）、ミクロスポルム・ギプセウム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ）；ケカビ属（Ｍｕｃｏｒ）の真菌：ムコール・シルシネロイデス（Ｍｕｃｏｒ  ｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ）；ネクトリア（Ｎｅｃｔｒｉａ）属の真菌：ネクトリア・ヘマトコッカ（Ｎｅｃｔｒｉａ  ｈａｅｍａｔｏｃｏｃｃａ）；ペシロミセス（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ）属の真菌：ペシロミセス・バリオチイ（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ  ｖａｒｉｏｔｉｉ）；パラコクシジオイデス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）属の真菌：パラコクシジオイデス・ブラシリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）；ペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）属の真菌：ペニシリウム・マルネフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｍａｒｎｅｆｆｅｉ）；ピキア属（Ｐｉｃｈｉａ）の真菌、ピキア・アノマラ（Ｐｉｃｈｉａ  ａｎｏｍａｌａ）、ピキア・グイリエルモンジイ（Ｐｉｃｈｉａ  ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ）；ニューモシスチス（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ）属の真菌：ニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）；シュードアレシェリア（Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ）属の真菌：シュードアレシェリア・ボイジイ（Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ  ｂｏｙｄｉｉ）；クモノスカビ属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）の真菌：リゾプス・オリザエ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅ）；ロドトルラ（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ）属の真菌：ロドトルラ・ルブラ（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ  ｒｕｂｒａ）；セドスポリウム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）属の真菌：セドスポリウム・アピオスペルムム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）；シゾフィルム（Ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌｕｍ）属の真菌：シゾフィルム・コムネ（Ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌｕｍ  ｃｏｍｍｕｎｅ）；スポロトリクス（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ）属の真菌：スポロトリクス・シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）；トリコフィトン（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）属の真菌：トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、トリコフィトン・ベルルコスム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ）、トリコフィトン・ビオラセウム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｉｏｌａｃｅｕｍ）；およびトリコスポロン属（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ）の真菌：トリコスポロン・アサヒイ（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ａｓａｈｉｉ）、トリコスポロン・クタネウム（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ｃｕｔａｎｅｕｍ）、トリコスポロン・インキン（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ｉｎｋｉｎ）、トリコスポロン・ムコイデス（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ｍｕｃｏｉｄｅｓ）が挙げられる。
【００９９】
本明細書中上記で議論されたように、抗菌剤に対する微生物の抵抗性は、微生物が任意の所定の薬剤（抗生物質）の抗菌効果に耐えることができることである。任意の所定の薬剤の抗菌作用は環境的圧力を標的（および同様に、非標的）微生物にかけ続けている。生存を可能にする変異を有する微生物が生き延びて、繁殖する。これらの新たに進化した株は、その後、この形質をその子孫に伝え、これにより、完全に抵抗性の世代となる。
【０１００】
下記の実施例の節において明らかにされるように、本明細書中に示されるアミン−ボラン化合物は、従来の抗真菌剤（例えば、アンホテリシンＢおよびフルコナゾールなど）に対する抵抗性を発達させた真菌株に対して、または、従来の抗真菌剤（例えば、アンホテリシンＢおよびフルコナゾールなど）に対して本来的に抵抗性があることが見出された真菌株に対して特に効果的であることが示された。これらの株はまた、重篤な病状にも関連するので、このような化合物の使用は、これらの病原体と闘い、それらに関連する病状を改善または治療するための数少ない手段の１つであり得る。
【０１０１】
従って、病原性の薬物抵抗性微生物に関連する病状を治療する方法；病原性の薬物抵抗性微生物に関連する病状を治療するためのアミノボラン化合物の使用；病原性の薬物抵抗性微生物に関連する病状を治療するための医薬品を調製するためのアミノボラン化合物の使用；および、病原性の薬物抵抗性微生物に関連する病状の治療のために特定された医薬組成物が提供される。
【０１０２】
病原性の薬物抵抗性微生物は、原核生物、ユーバクテリア、古細菌、真核生物、酵母、真菌、藻類、原生動物および他の寄生生物からなる群から選択される微生物のいずれかが可能である。
【０１０３】
薬物抵抗性微生物は、１つ以上の従来から使用されている薬物または他の抗菌剤に対して抵抗性があり得る。本明細書中で使用される表現「従来の抗菌剤」は、本発明の開示よりも前に一般に使用される典型的に使用されている薬物および抗菌剤、あるいは、本明細書中に示されるようなアミン−ボラン化合物に基づかない薬物および抗菌剤を示す。
【０１０４】
従来の抗菌剤の限定されない例には、ポリエン系抗真菌剤（例えば、アンホテリシン、アンホテリシンＢ、ナイスタチンおよびピマリシンなど）、アンホテリシンＢのリポソーム配合物（ＡｍＢｉｓｏｍｅ、Ａｂｅｌｃｅｔ、Ａｍｐｈｏｃｉｌ）、アゾール系抗真菌剤（例えば、フルコナゾール、イトラコナゾールおよびケトコナゾールなど）、アリルアミン系またはモルホリン系の抗真菌剤（例えば、アリルアミン化合物（ナフチフィン、テルビナフィン）など）、および、代謝拮抗剤系抗真菌剤（例えば、５−フルオロシトシンなど）、ならびに、真菌細胞壁阻害剤（例えば、カスポファンギン、ミカファンギンおよびアニズラファンギンのようなエキノカンジン類など）が含まれる。
【０１０５】
下記の実施例の節においてさらに明らかにされるように、アミン−ボラン化合物は、命を脅かす２つの原生動物寄生虫、すなわち、リーシュマニア・エスピーピー（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｓｐｐ）および熱帯熱マラリア原虫に対して効果的であることが見出された。アミン−ボラン化合物が本発明の実施形態に従って使用され得る病原性の寄生虫および原生動物の他の代表的な例には、限定されないが、様々なタイプのアメーバ、トリパノソーマ・クルジ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）（シャーガス病を引き起こす）、トリパノソーマ・ブセイ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｕｃｅｉ）（「睡眠病」を引き起こす）、プラスモジウム・ビバクス（Ｐｌａｓｏｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ）（マラリアを引き起こす）、クリプトスポリジウム・パルブム（クリプトスポリジウム症を引き起こす）、シクロスポラ・カイエタネンシスおよびランブル鞭毛虫（ランブル鞭毛虫症を引き起こす）などが挙げられる。
【０１０６】
本明細書中で使用される用語「関連する」は、本発明の関連では、病状の少なくとも１つの有害な症状発現が病原微生物によって引き起こされることを意味する。従って、表現「病原微生物に関連する病状」は、微生物が病状の主原因であり得るか、または、主たる病状の二次的影響であり得る病状を包含する。
【０１０７】
病原微生物に関連する病状には、病原微生物（例えば、本明細書中に記載される病原微生物など）によるか、または、病原微生物（例えば、本明細書中に記載される病原微生物など）の感染症、侵入、混入および伝染が含まれる。一般に、疾患の原因となる感染は、病原微生物による植物または動物の組織への侵入である。寄生性蠕虫および他の高等病原性生物（例えば、ノミなど）による身体組織への侵入は多くの場合、侵入と呼ばれる。
【０１０８】
侵入中の生物（例えば、細菌など）は、典型的には、宿主の組織を損傷し、正常な代謝を妨害する毒素を産生する。いくつかの毒素は、実際には、宿主の組織を破壊する酵素である。他の細菌物質は、宿主の食細胞を破壊することによってその損傷を与えることができ、これにより、身体は他の病原微生物による感染をより受けやすくなることがある。多くの侵入中の生物によって産生される物質は宿主においてアレルギー反応を引き起こす。感染は、呼吸飛沫、直接的な接触、汚染食物または媒介因子（例えば、昆虫など）によって拡大し得る。感染はまた、性交渉によって伝染することがあり、また、母から胎児に伝染することがある。
【０１０９】
本発明の実施形態によるアミン−ボラン化合物によって治療可能である、細菌感染によって引き起こされる病状および疾患の例には、限定されないが、アクチノミセス症、炭疽病、アスペルギルス症、菌血症、細菌皮膚疾患、バルトネラ感染症、ボツリヌス中毒、ブルセラ症、ブルクホルデリア感染症、カンピロバクター感染症、カンジダ症、ネコ引っ掻き病、クラミジア感染症、コレラ、クロストリジウム感染症、コクシジオイデス症、クリプトコックス症、皮膚真菌症、ジフテリア、エールリヒア症、流行性シラミ発疹チフス、大腸菌感染症、フゾバクテリウム感染症、壊疽、全身性感染症、全身性真菌症、淋病、グラム陰性細菌感染症、グラム陽性細菌感染症、ヒストプラスマ症、膿痂症、クレブシエラ感染症、レジオネラ症、らい病、レプトスピラ症、リステリア感染症、ライム病、マラリア、マズラ菌症、類鼻疽、ミコバクテリウム感染症、マイコプラズマ感染症、壊死性筋膜炎、ノカルジア感染症、爪甲真菌症、鳥類病、肺炎球菌感染症、肺炎、シュードモナス感染症、Ｑ熱、鼡咬症、回帰熱、リウマチ熱、リケッチア感染症、ロッキー山紅斑熱、サルモネラ感染症、猩紅熱、ツツガムシ病、敗血症、性行為伝染細菌疾患、ブドウ球菌感染症、連鎖球菌感染症、手術部位感染、破傷風、ダニ媒介疾患、結核、ツラレミア、腸チフス、尿路感染症、ビブリオ感染症、フランベジア、エルシニア感染症、ペスト菌班、人畜共通感染症および接合菌症が含まれる。
【０１１０】
本発明の実施形態によるアミン−ボラン化合物によって治療可能である、真菌に関連する病状には、主に、本明細書中下記において詳述されるように、真菌感染症または真菌症が含まれる。
【０１１１】
真菌感染症または真菌症は、組織関与および宿主内への進入様式に依存して分類される。主なクラスは、表在性の感染症、皮下の感染症、全身性の感染症および日和見的な感染症である。
【０１１２】
表在性の真菌症感染は、皮膚、毛髪および爪に局在化される。一例が「輪癬」または「白癬」であり、これは皮膚糸状菌による皮膚の感染症である。輪癬は、皮膚の皮膚糸状菌感染において多くの場合に生じる特徴的な中央の透明化を示す。トリコフィトン属、ミクロスポルム属およびエピデルモフィトン属の皮膚糸状菌メンバーがこの疾患の原因である。白癬は身体の様々な部位に感染することができ、これらには、頭皮（頭部白癬）、あごひげ（須毛白癬）、足（足白癬：「水虫」）および鼠径部（股部白癬）が含まれる。
【０１１３】
カンジダ・アルビカンスは、カンジダ症または「鵞口瘡」をヒトにおいて引き起こす酵母である。表在性の真菌症として、カンジダ症は典型的には口腔または膣に感染する。Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓは膣および胃腸管の正常なフローラの一部であり、従って、「片利共生」であると見なされる。
【０１１４】
皮下の真菌症は、真皮、皮下組織または隣接構造体に限定される感染症である。感染が、皮膚が傷つき、植物性物質の導入の後に生じ得る。これらの真菌症は希であり、主に熱帯地方に限定され、発症が遅く、しかし、継続期間が長期化する傾向がある。一例が、スポロトリクス・シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）によって引き起こされるスポロトリクス症である。この真菌は二形性であり、富栄養な研究室培地または身体感染では３７℃で酵母形態に変換することができるカビである。この疾患は、南北アメリカ、南アフリカおよびオーストラリアで最も流行するが、スポロトリクス症はヨーロッパおよび世界の他の地域でもまた見られる。感染は、通常、昆虫の咬創、棘の刺し傷、または、魚のとげによるひっかきの後である。ある種の職業群は、感染の増大した危険性を有するようである。これらには、草花栽培者、農場作業者、および、干し草およびコケを取り扱う作業者が含まれる。最も一般的な症状が、リンパ管炎に発達し得る潰瘍性病変である。
【０１１５】
全身性の真菌症は原発性および日和見性に分かれる。これらは、生物が、肺への進入路、胃腸管への進入路、または、静脈ラインを介した進入路を獲得する内部器官の侵襲性感染症である。これらの感染症は原発性の病原性真菌によって引き起こされ得るか、または、わずかな病原性があるが、免疫低下宿主には感染することができる日和見性真菌によって引き起こされ得る。
【０１１６】
原発性の病原性真菌の感染が、生来健康な人に起こり、呼吸経路から生じる。例には、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、コクシジオイデス症およびパラコクシジオイデス症が含まれる。これらの真菌は世界中に存在する。
【０１１７】
ヒストプラスマ症は、（酵母形態に変換することができるカビである）二形性であるヒストプラスマ・カプスラツムによって引き起こされる。この真菌は土壌に見出され、成長が、鳥およびコウモリの排泄物の存在によって高められる。そのような物質を含有する環境が、ヒト感染源として関わることが多い。肺が主な感染部位であるが、肝臓、心臓および中枢神経系への伝搬が生じ得る。肺感染は、結核において見られる症状に類似し得る。
【０１１８】
日和見性の真菌は、通常の場合には任意の重大な重篤な免疫欠陥もしくは代謝的欠陥を有するか、または、手術を受けている患者を攻撃し得る。疾患には、アスペルギルス症、全身性カンジダ症およびクリプトコッカス症が含まれる。めったにないことに、通常の場合には病原性がない他の真菌（例えば、トリコスポロン属、フザリウム属またはペニシリウム属）が全身性の感染症を引き起こすことがある。
【０１１９】
アスペルギルス症の用語は、アスペルギルス属のカビによって引き起こされるいくつかの異なる疾患をまとめて示す。アスペルギルス属のカビは非常に多くの胞子を産生し、世界中に存在する。この生物は、肺、内耳、洞、および、希ではあるが、生来健康な人の目に感染し得る。免疫低下した宿主では、アスペルギルスは全身に伝搬し得る。
【０１２０】
カンジダ症、例えば、ヒトの正常なフローラ（本明細書中上記を参照のこと）の一部であるＣ．ａｌｂｉｃａｎｓによって引き起こされるカンジダ症は、重度の免疫低下患者（例えば、化学療法を受けている患者）においては全身中で増殖および伝搬し得る。
【０１２１】
クリプトコッカス症は、酵母クリプトコッカス・ネオホルマンスによって引き起こされる全身性の感染症である。最も一般的な症状発現は、この生物の吸入から生じる亜急性形態または慢性形態の髄膜炎である。肺感染もまた生じ得る。この疾患は健康者および免疫低下者の両方を冒し、世界中で発生する。Ｃ．ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓが環境におけるハトのフンから非常に多く単離され得る。だが、そのような鳥類は、この酵母のすみかとなっていないようである。
【０１２２】
他の真菌関連疾患が、呼吸アレルギーをもたらす大気中の真菌の胞子に絶えずさらされることの結果として生じることがある。様々な一般的な胞子形成真菌に対する上昇した抗体が職業性疾患（例えば、加湿器熱、麦芽労働者肺および小麦脱穀者病など）において明らかにされている。
【０１２３】
多くのカビが、ヒトに対して非常に毒性がある二次代謝産物（カビ毒）を産生する。麦角中毒が、真菌の麦角菌（Ｃｌａｖｉｃｅｐｓ  ｐｕｒｐｕｒｅａ）が感染したライ麦から調製されたパンを食べることによって引き起こされる。歴史的には、地域住民における精神錯乱の数回の大規模な発生が麦角中毒のためであると考えられている。
【０１２４】
ニューモシスチス症は、ニューモシスチス・カリニによって引き起こされる肺の感染症である。この生物はＡＩＤＳ患者における致命的肺炎の一般的な原因である。これは、細胞内寄生生物で、栄養体およびシストの生活環を有し、以前には原生動物であると見なされていた。しかしながら、ＤＮＡ配列およびＲＮＡ配列の比較により、これはウストミセス科（ｕｓｔｏｍｙｃｅｔｏｕｓ）の赤色酵母真菌の群の１つであることが明らかにされている。シストは、肺吸引物の塗沫標本において認められ得る８個の核を含有する。Ｐ．ｃａｒｉｎｉｉは多くの野生動物および家畜動物の片利共生体であり、証拠から、ヒト感染が一般にはイヌに由来することが示唆される。
【０１２５】
本発明の実施形態に従ってアミン−ボラン化合物によって治療可能である、病原性の寄生生物および原生動物に関連する病状には、限定されないが、下記のものが含まれる：アカントアメーバ感染、アフリカトリパノソーマ症（睡眠病）、多包条虫症、アメーバ症（赤痢アメーバ感染）、アメリカトリパノソーマ症（シャーガス病）、アンシロストーマ感染（鉤虫感染、皮膚幼虫移行症、ＣＬＭ）、アンギオストロンギルス感染（住血線虫症）、住血線虫症（アンギオストロンギルス感染）、アニサキス感染（アニサキス症）、アニサキス症（アニサキス感染）、回虫症（腸管内回虫）、バベシア感染（バベシア症）、バベシア症（バベシア感染）、バランチジウム症（バランチジウム感染）、バランチジウム感染（バランチジウム症）、バイリスアスカリス感染（アライグマ回虫）、ビルハルチア病（住血吸虫症）、ブラストシスチス・ホミニス（ｂｌａｓｔｏｃｙｓｔｉｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ）感染、ヒトジラミおよびケジラミの侵入（「ケジラミ」）、カピラリア感染（毛頭虫症）、毛頭虫症（カピラリア感染）、セルカリア皮膚炎（沼地皮膚症）、メニール鞭毛虫感染、クロノルキス感染（肝吸虫症）、肝吸虫症（クロノルキス感染）、クリプトスポリジウム症（クリプトスポリジウム感染）、皮膚幼虫移行症（ＣＫＭ、鉤虫感染、アンシロストーマ感染）、シクロスポラ感染（シクロスポラ症）、嚢尾虫症（神経嚢尾虫症）、妄想性寄生虫症、二核アメーバ（ｄｉｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）感染、裂頭条虫感染（裂頭条虫症）、ウリザネ条虫感染（イヌまたはネコのサナダムシ感染）、メジナ虫症（ギニア虫病）、イヌサナダムシ（ウリザネ条虫）、Ｅ．ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ感染（アメーバ症）、エキノコックス症（多包虫症）、象皮病（フィラリア症、リンパ管フィラリア症）、エンドリマックス・ナナ（ｅｎｄｏｌｉｍａｘ  ｎａｎａ）感染、エントアメーバ・コリ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｃｏｌｉ）感染、エントアメーバ・ジスパル（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｄｉｓｐａｒ）感染、エントアメーバ・ハルトマンニ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈａｒｔｍａｎｎｉ）感染、赤痢アメーバ感染（アメーバ症）、エントアメーバ・ポレキ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｐｏｌｅｃｋｉ）感染、蟯虫症（蟯虫感染）、ファスキオラ感染（肝蛭症）、肝蛭症（ファスキオラ感染）、肥大吸虫症（ファスキオロプシス感染）、ファスキオロプシス感染（肥大吸虫症）、フィラリア症（リンパ管フィラリア症、象皮病）、食品媒介疾患、ランブル鞭毛虫症（ジアルジア感染、「ビーバー熱」）、顎口虫感染（顎口虫症）、顎口虫症（顎口虫感染）、ギニア虫病（メジナ虫症）、異形吸虫感染（異形吸虫症）、膜様条虫感染（膜様条虫症）、鉤虫感染（アンシロストーマ感染、皮膚幼虫移行症）、腸管内回虫（回虫症）、ヨードアメーバ感染、イソスポラ感染（イソスポラ症）、リーシュマニア症（カラアザール、リーシュマニア感染）、ロア糸状虫感染（ロア糸状虫症）、リンパ管フィラリア症（フィラリア症、象皮病）、マラリア、微胞子虫感染（微胞子虫症）、ネグレリア感染、神経嚢尾虫症（嚢尾虫症）、非病原性腸管アメーバ感染、オンコセルカ症（河川盲目症）、オピストルキス感染（オピストルキス症）、肺吸虫感染（���吸虫症）、シラミ寄生症（頭部のシラミ侵入）、蟯虫感染（蟯虫症）、カリニ肺炎（ＰＣＰ）、アライグマ回虫感染（バイリスアスカリス感染）、河川盲目症（オンコセルカ症）、疥癬（ダニ侵入）、住血吸虫症（ビルハルチア病）、ストロンギロイデス感染（糞線虫症）、沼地皮膚症（セルカリア皮膚炎）、条虫感染（サナダムシ感染）、サナダムシ感染（条虫感染）、トキソカラ感染（トキソカラ症、眼球幼虫移行症、内臓幼虫移行症）、トキソカラ症（トキソカラ感染、眼球幼虫移行症、内臓幼虫移行症）、トキソプラズマ症（トキソプラズマ感染）、トリチネロシス（旋毛虫症）、旋毛虫症（トリチネロシス）、トリコモナス感染（トリコモナス症）、トリコモナス症（トリコモナス感染）、鞭虫症（鞭虫感染、トリクリス感染）、旅行者の下痢、水媒介疾患および人畜共通感疾患（動物から人に広がる疾患）。
【０１２６】
本発明の実施形態によるアミン−ボラン化合物によって治療可能である特に好ましい病状には、マラリアおよびリーシュマニア症が含まれる。本明細書中上記で議論されたように、これらの致命的状態に対する治療はこれまで何一つ見出されていない。本明細書中上記で述べられたように、また、下記の実施例の節において明らかにされるように、アミン−ボラン化合物が、例示的なマラリア株およびリーシュマニア株に対して非常に活性があることが見出された。
【０１２７】
本明細書中に記載される様々な態様のそれぞれにおいて、アミン−ボラン化合物は、具体的に述べられた病状を治療することができる１つ以上の他の治療活性な薬剤との組合せで使用することができる。従って、アミン−ボラン化合物は、他の抗真菌剤、抗マラリア剤、抗細菌剤、抗リーシュマニア剤および他の抗菌剤と一緒に使用することができる。
【０１２８】
本発明の上記態様のいずれにおいても、本発明のアミン−ボラン化合物はそれ自体で利用することができ、または、好ましくは、医薬的に許容され得るキャリアをさらに含む医薬組成物の一部として利用することができる。
【０１２９】
従って、本発明のさらなる態様によれば、上記で列挙された病状のいずれかを治療することにおける使用のために特定され、かつ、１つ以上のアミン−ボラン化合物と、医薬的に許容され得るキャリアとを含む医薬組成物が提供される。
【０１３０】
本明細書中で使用される用語「医薬組成物」は、アミン−ボラン化合物と、他の化学的成分（例えば、医薬的に許容され得かつ好適なキャリアおよび賦形剤など）との調製物を示す。医薬組成物の目的は、生物に対する化合物の投与を容易にすることである。
【０１３１】
以降、用語「医薬的に許容され得るキャリア」は、生物に対する著しい刺激を生じさせず、投与された化合物の生物学的な活性および性質を阻害しないキャリアまたは希釈剤を示す。キャリアの非限定的な例には、プロピレングリコール、生理食塩水、エマルジョン、および有機溶媒と水の混合物ならびに固形（例えば、粉末）キャリアおよびガス状キャリアがある。
【０１３２】
本明細書中において、用語「賦形剤」は、化合物の投与をさらに容易にするために医薬組成物に添加される不活性な物質を示す。賦形剤の非限定的な例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖およびデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１３３】
薬物の配合および投与のための様々な技術が“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、最新版）に見出され得る（これは参考として本明細書中に組み込まれる）。
【０１３４】
本発明に従って使用される医薬組成物は、医薬品として使用され得る調製物へのアミン−ボラン化合物の加工を容易にする賦形剤および補助剤を含む１つまたは複数の医薬的に許容され得るキャリアを使用して従来の様式で配合することできる。適正な配合は、選ばれた投与経路に依存する。投薬量は、用いられる投薬形態および利用される投与経路に依存して変化し得る。正確な配合、投与経路および投薬量は、患者の状態を考慮して個々の医師によって選ぶことができる（Ｆｉｎｇｌ，ｅｔ  ａｌ，（１９７５年）「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」，Ｃｈ．１ｐ．１参照）。
【０１３５】
医薬組成物は、局所処置であるか全身処置であるか、または選択された投与、および処置される領域に依存する１つまたは複数の経路のいずれかにおける投与のために配合されることができる。投与経路は、局所的（眼内投与、膣内投与、直腸投与、鼻内投与を含む）、経口的、吸入によって、または非経口的に（例えば、点滴静注、または腹膜内注射、皮下注射、筋肉内注射、または静脈内注射によって）行われることができる。
【０１３６】
局所投与用の処方物としては、ローション、軟膏、ゲル、クリーム、座剤、ドロップ、液体、スプレー、および粉末を挙げることができるが、これらに限定されない。従来の医薬的キャリア、水溶液、粉末、または油性基剤、および増粘剤などが必要である場合があり、またそれらが望ましい場合もある。
【０１３７】
経口投与用の組成物としては、粉末、顆粒、懸濁液、または水溶液または非水性媒体の溶液、サシェ、カプセル、または錠剤が挙げられる。増粘剤、希釈剤、香料、分散助剤、乳化剤、または結合剤が望ましい場合もある。
【０１３８】
非経口投与用の処方物としては、滅菌溶液を挙げることができるが、これらに限定されない。これには、緩衝液、希釈剤、および他の適切な添加物を含めることもできる。徐放組成物は、治療のために予想される。
【０１３９】
投与される組成物の量は、当然のことではあるが、処置されている患者、苦痛の重篤度、投与様式、処方医の判断などに依存する。
【０１４０】
本発明の組成物は、所望されるならば、有効成分を含有する１つまたは複数の単位投薬形態物を含有し得るパックまたはディスペンサーデバイス（例えば、ＦＤＡ承認キットなど）で提供され得る。パックは、例えば、金属ホイルまたはプラスチックホイルを含むことができる（例えば、限定されないが、ブリスターパックまたは加圧容器（吸入用）など）。パックまたはディスペンサーデバイスには、投与のための説明書が付随し得る。パックまたはディスペンサーデバイスはまた、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府当局によって定められた形式で、容器に関連した通知によって適応させることがあり、この場合、そのような通知は、組成物の形態、あるいはヒトまたは動物への投与の当局による承認を反映する。そのような通知は、例えば、処方薬物について米国食品医薬品局によって承認されたラベル書きであり得るか、または、承認された製品添付文書であり得る。適合し得る医薬用キャリアに配合された本発明のアミン−ボラン化合物を含む組成物もまた、上でさらに詳述されたように、適応される状態を処置するために調製され、適切な容器に入れられ、かつ標識され得る。
【０１４１】
従って、本発明の実施形態によると、選択されたアミン−ボラン化合物およびさらなる有効成分の存在に依存して、本発明の医薬組成物は包装材料中に包装され、印刷物で、または包装材料上で、上で定義されるような病原性微生物と関連する医学的状態の処置における使用のために同定される。
【０１４２】
真菌、細菌および原生動物などの微生物は、人間の生活にしっかりと、また、直接的に関わっている。一部の真菌が寄生性であり、壊滅的な植物感染症を引き起こす；だが、約５０種のみが、動物に危害を加えることが知られているにすぎない。重大な農業害虫、寄生性真菌（例えば、「サビ病菌」および「黒穂病菌」など）が作物全体を枯らし得る（特に、穀物（小麦およびトウモロコシなど）を冒す）。真菌および細菌などの微生物生命体は、好気的または嫌気的のいずれであっても任意の有機物を栄養源として使用するので、任意の有機物で繁殖し得る。かなりの場合において、この成長は有害であり、かつ、望ましくなく、または、少なくとも管理下にあることが要求される（例えば、糖、乳などの発酵）。
【０１４３】
従って、様々な病状を治療するための治療剤としてのアミン−ボラン化合物の上記の使用に加えて、本明細書中に記載されるアミン−ボラン化合物の抗菌活性は、抗菌剤の適用が有益である多くの産業分野および農業分野において利用することができる。例えば、これらには、例えば、植物および樹木の様々な部分（果実、葉、根、種子）に対する適用；工業的製造物、例えば、食品製造物、化粧品および塗料などに対する適用；家畜、漁業、孵化場、卵および家禽、ミツバチなどに対する適用、ならびに、抗菌剤および抗真菌剤によって日常的に治療される様々な容器、表面および構築物を処理するための適用が含まれる。
【０１４４】
従って、本発明のさらなる態様によれば、抗菌効果的な量のアミン−ボラン化合物を基質に適用することを含む、病原性の微生物、または、そうでない場合には、望ましくない微生物、もしくは、許容される微生物の量を基質において低下させる方法が提供される。
【０１４５】
用語「量を低下させる（ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ｔｈｅ  ｌｏａｄ）」は、治療されていない基質と比較した場合、基質における１つ以上の微生物の数における減少、あるいは、基質におけるその成長速度における低下、あるいは、それらの両方を示す。
【０１４６】
本明細書中で使用される用語「基質」は、微生物の成長を支えることができるか、または、微生物の成長のための場を与えることができるか、または、微生物の成長を促進させることができる任意の表面、構造体、製造物または材料を示す。限定されない例には、抗菌剤（好ましくは、抗真菌剤）により日常的に治療される貯蔵容器の内壁、土壌および／または土壌強化補助物、任意の農産物または作物（例えば、生きている植物または動物のような有機体起源から製造されるワタ、繊維、果実、野菜、花、抽出物、園芸作物、および、任意の他の加工または未加工の農産物または作物など）、化粧品製造物、建築物、倉庫、区画、コンテナまたは輸送車輌、微生物、カビおよび真菌の攻撃からのその表面の保護を必要とするもの（例えば、建設材など）のために使用される色素または塗料ならびに任意の他の材料および産業用化合物が含まれる。
【０１４７】
この態様に関連して使用される表現「抗菌効果的な量」は、微生物にすみかを与える基質における微生物の集団をある程度低下させる化合物の量を表す。
【０１４８】
土壌、製造物、材料および構造物に感染する微生物の例には、任意の土壌媒介の植物病原性真菌、植物病原性細菌、木材腐朽真菌および植物病原性線虫が含まれる。土壌媒介の病原性真菌には、Ｃｙｌｉｎｄｒｏｃａｒｐｏｍ  ｓｐｐ．、Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ｐｈｏｍａ  ｓｐｐ．、Ｐｈｙｔｏｐｈｔｏｒａ  ｓｐｐ．、Ｐｙｔｈｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ  ｓｐｐ．、Ｓｃｌｅｒｏｔｉｎｉａ  ｓｐｐ．、Ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｓｐｐ．およびＭａｃｒｏｐｈｏｍｉｎａ  ｓｐｐ．が含まれるが、これらに限定されない。土壌媒介の植物病原性細菌には、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．、Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓｅ、Ｃｏｒｙｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．およびＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｓ  ｓｐｐ．が含まれるが、これらに限定されない。植物病原性線虫には、Ｍｅｌｏｉｄｏｇｙｎｅ  ｓｐｐ．、Ｘｉｐｈｉｎｅｍａ  ｓｐｐ．、Ｐｒａｔｙｌｅｎｃｈｕｓ  ｓｐｐ．、Ｌｏｎｇｉｄｏｒｕｓ  ｓｐｐ．、Ｐａｒａｔｙｌｅｎｃｈｕｓ  ｓｐｐ．、Ｒｏｔｙｌｅｎｃｈｕｌｕｓ  ｓｐｐ．、Ｈｅｌｉｃｏｔｙｌｅｎｃｈｕｓ  ｓｐｐ．、Ｈｏｐｌｏｌａｉｍｕｓ  ｓｐｐ．、Ｐａｒａｔｒｉｃｈｏｄｏｒｕｓ  ｓｐｐ．、Ｔｙｌｅｎｃｈｏｒｈｙｎｃｈｕｓ  ｓｐｐ．、Ｒａｄｏｐｈｏｌｕｓ  ｓｐｐ．、Ａｎｇｕｉｎａ  ｓｐｐ．、Ａｐｈｅｌｅｎｃｈｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．、Ｂｕｒｓａｐｅｈｌｅｎｃｈｕｓ  ｓｐｐ．、Ｄｉｔｙｌｅｎｃｈｕｓ  ｓｐｐ．、Ｔｒｉｃｈｃｈｏｄｏｒｕｓ  ｓｐｐ．、Ｇｌｏｂｏｄｅｒａ  ｓｐｐ．、Ｈｅｍｉｃｙｃｌｉｏｐｈｏｒａ  ｓｐｐ．、Ｈｅｔｅｒｏｄｅｒａ  ｓｐｐ．、Ｄｏｌｉｃｈｏｄｏｒｕｓ  ｓｐｐ．、Ｃｒｉｃｏｎｅｍｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．、Ｂｅｌｏｎｏｌａｉｍｕｓ  ｓｐｐ．およびミカンネセンチュウ（Ｔｙｌｅｎｃｈｕｌｕｓ  ｓｅｍｉｐｅｎｅｔｒａｎｓ）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４９】
本明細書中上記で議論されたように、本明細書中に示されるアミン・ボラン化合物はまた、基質における抵抗性微生物の量を低下させるために使用することができる。薬物抵抗性と同様に、抵抗性はまた、非薬物抗菌剤（例えば、殺虫剤など）に関しても現れ得る。抵抗性微生物は、従来から使用されている抗菌剤に対して感受性がない微生物である。従って、好ましくは、病原微生物、あるいは、そうでない場合には、望ましくない微生物または許容される微生物は抵抗性微生物である。
【０１５０】
本発明はさらに、基質または製造物と、抗菌剤としてのアミノ−ボラン化合物とを含む広範囲の様々な製造物および材料に関連する。
【０１５１】
従って、本発明のさらなる態様によれば、製造物と、抗菌効果的な量の本明細書中に記載されるようなアミン−ボラン化合物とを含む製造品が提供される。
【０１５２】
そのような製造物には、例えば、食品製造物、農産物および化粧品製造物などが含まれる。微生物の量を低下させることにおけるその効果のために、アミン−ボラン化合物はそのような製造物における保存剤として利用することができる。
【０１５３】
下記の実施例の節において明らかにされるように、様々な構造的に多様なアミン−ボラン化合物が試験され、広範囲の様々な微生物株に対して非常に活性があることが見出された。これらには、例えば、様々なアルキル鎖（例えば、短い、長い、飽和および不飽和）を有するアルキルアミノ・シアノボラン化合物、ハロゲン化されたアミノボラン化合物、および、アミノ・ビス−ボラン化合物などが含まれる。
【０１５４】
従って、本発明の上記側面のいずれかにおいて有益に利用されることができる好ましいアミン−ボラン化合物は、以下の一般式Ｉまたは一般式ＩＩによって集合的に表される：
2009507915.tif 000003
上記式において、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３はそれぞれが独立して、シアノ基（−Ｃ≡Ｎ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基、アミンおよびアルキルからなる群から選択され、ただし、Ｒａは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、およびアミンである；Ｘ１〜Ｘ６はそれそれが独立して、水素、アルキル、ハロ、シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択される；Ｒ１〜Ｒ７はそれそれが独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１〜Ｒ３のうちの２つ、Ｒ４およびＲ５、および／または、Ｒ６およびＲ７は炭素環式の環（例えば、シクロアルキルまたはアリール）を形成する；およびＡは、１〜２０個の炭素原子を有する置換または非置換の飽和した炭化水素または不飽和の炭化水素である。
【０１５５】
本明細書中で使用される用語「ヒドロキシ」は−ＯＨ基を記載する。
【０１５６】
本明細書中で使用される用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを記載する。
【０１５７】
用語「アルコキシ」は−ＯＲ基を記載し、ここでＲはアルキル、シクロアルキル、アリールであり、これらの用語は本明細書中で定義される。
【０１５８】
用語「チオヒドロキシ」および／または「チオール」は−ＳＨ基を示す。
【０１５９】
用語「チオアルコキシ」は−ＳＲ基を記載し、ここでＲは本明細書中で定義される通りである。
【０１６０】
用語「アリールオキシ」は、本明細書中に定義される−Ｏ−アリール基および−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を記載する。
【０１６１】
用語「チオアリールオキシ」は、本明細書中に定義される−Ｓ−アリール基および−Ｓ−ヘテロアリール基の両方を記載する。
【０１６２】
本明細書中で使用される用語「アミン」は−ＮＲ’Ｒ’’基を記載し、ここでＲ’およびＲ’’のそれぞれは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、これらの用語は本明細書中で定義される。
【０１６３】
本明細書中で使用される用語「アルキル」は、直鎖基および分枝鎖基を含む脂肪族炭化水素を記載する。好ましくは、アルキル基は１個〜２０個の炭素原子を有する。数値範囲、例えば「１個〜２０個」が本明細書で述べられる場合は常に、それは基（この場合はアルキル基）が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などの２０個までの炭素原子を含むということを意味する。アルキル基は置換または非置換であり得る。アルキル基はさらに飽和または不飽和であり得る。
【０１６４】
不飽和アルキルはまた、本明細書中でアルケニルまたはアルキニルと呼ばれ、これらの用語は本明細書中に定義される。
【０１６５】
用語「アルケニル」は、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和アルキルを記載する。
【０１６６】
用語「アルキニル」は、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和アルキルを記載する。
【０１６７】
用語「シクロアルキル」は、環の１つまたは複数が完全共役のπ電子系を有さない、すべて炭素からなる単環基または縮合環（すなわち、隣接炭素原子対を共有する環）基を記載する。
【０１６８】
用語「アリール」は、完全共役のπ電子系を有する、すべて炭素からなる単環基または縮合多環（すなわち、隣接炭素原子対を共有する環）基を記載する。
【０１６９】
本発明の好ましい実施形態によれば、本発明の様々な態様において利用されるアミン・ボラン化合物はアミン・シアノボラン化合物および／またはアミン・カルボキシボラン化合物である。
【０１７０】
従って、好ましくは、上記の式Ｉおよび式ＩＩにおけるＹ１、Ｙ２およびＹ３のそれぞれが、独立して、シアノ基（−Ｃ≡Ｎ）およびカルボキシ（−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ）基からなる群から選択され、ただし、Ｒａは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオールおよびアミンからなる群から選択される。従って、カルボキシ基は、カルボン酸（この場合、Ｒａはヒドロキシである）、あるいは、その誘導体、例えば、アルデヒド（この場合、Ｒａは水素である）、アシルハリド（この場合、Ｒａはハロである）、エステル（この場合、Ｒａはアルコキシまたはアリールオキシである）、チオエステル（この場合、Ｒａはチオアルコキシまたはチオアリールオキシである）またはアミド（この場合、Ｒａはアミンである）などであり得る。
【０１７１】
本発明の実施形態による好ましいアミノ・カルボキシボラン化合物には、上記の式におけるＲａがアルコキシであるエステル誘導体が含まれる。より好ましくは、アルコキシはメトキシまたはエトキシである。
【０１７２】
本発明の実施形態によるさらなる好ましい化合物には、上記の式Ｉおよび式ＩＩにおけるＲ１〜Ｒ７の１つ以上がアルキルであるような、アルキル化されたアミノボラン化合物が含まれる。
【０１７３】
本発明の１つの実施形態において、アルキルは、１〜１０個の炭素原子（好ましくは１〜８個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子）を有する短い飽和したアルキルである。代表的な例には、メチル、エチルおよびｎ−ブチルが含まれる。
【０１７４】
さらに別の実施形態において、上記の式Ｉおよび式ＩＩにおけるＲ１〜Ｒ７の１つ以上が、アルケニルまたはアルキニルのような不飽和な成分である。下記の実施例の節においてさらに明らかにされるように、そのような不飽和な成分を取り込むことにより、化合物の抗菌活性の著しい増大がもたらされる。
【０１７５】
米国仮特許出願第６０／７１６０８２号（２００５年９月１３日出願）、および、発明の名称が「新規なアミン−ボラン化合物およびその使用」であり、本出願と同じ日に同時出願される本出願人によるＰＣＴ国際特許出願（代理人整理番号：３２５８７）（これらはともに、全体が本明細書中に示されるかのように参考として組み込まれる）には、長いアルキル置換基を有する新規なアミン−ボラン化合物が開示される。これらの化合物は、本明細書中下記において明らかにされるように、大きい抗菌活性を示すことが見出された。
【０１７６】
従って、別の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ７の１つ以上が、１０個を超える炭素原子（好ましくは１１〜１７個の炭素原子、より好ましくは１１〜１５個の炭素原子）を有する長い（高級）アルキルである。下記の実施例の節においてさらに明らかにされるように、Ｃ１５アルキル置換基を有するアミノボラン化合物は、より長いアルキル置換基またはより短いアルキル置換基を有する構造的に類似する化合物と比較した場合、優れた抗菌活性を発揮することが見出された。
【０１７７】
さらなる実施形態において、長いアルキルは不飽和であり、従って、長いアルケニルまたはアルキニルである。
【０１７８】
本発明の関連での使用のために特に好適である、一般式Ｉおよび高級（長い）アルキル置換基を有するアミン−ボラン化合物の代表的な例には、限定されないが、ペンチル−ジメチル−アミン・シアノボラン、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノボラン、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノブロモボラン、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノジブロモボラン、ドデシル−ジメチル−アミン・シアノボラン、１−ジメチルアミノ−２−メチル−オクタン−２−オール・シアノボラン、ジメチル−ノニル−アミン・シアノボラン、ジメチル−トリデシル−アミン・シアノボラン、ジメチル−ペンタデシル−アミン・シアノボラン、ヘプタデシル−ジメチル−アミン・シアノボラン、１−ジメチルアミノ−ドデカン−２−オール・シアノボラン、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノフルオロボランおよび１−ジメチルアミノ−ウンデカン−２−オール・シアノボランが含まれる。
【０１７９】
さらに別の実施形態において、Ｘ１〜Ｘ５のそれぞれが独立して、水素またはハロである。１つの実施形態において、式ＩにおけるＸ１およびＸ２の少なくとも１つ、および／または、式ＩＩにおけるＸ３〜Ｘ６の少なくとも１つがハロである。
【０１８０】
ハロ置換基は、例えば、ブロモが可能である。下記の実施例の節においてさらに明らかにされるように、ブロモ置換基の取り込みはアミノ・ボラン化合物の活性に影響を及ぼさなかった。２つのブロモ置換基の取り込みは、低下した活性をもたらしたが、それにもかかわらず、これらの化合物は妥当な活性を示した。
【０１８１】
上記の米国仮特許出願第６０／７１６０８２号、および、本出願人によるＰＣＴ国際特許出願（代理人整理番号：３２５８７）には、Ｘ１〜Ｘ６の１つ以上がフルオロである新規なフッ素化アミノボラン化合物もまた開示される。下記の実施例の節において明らかにされるように、これらの化合物は、様々な微生物株に対して非常に活性があることが見出され、また、それらの臭素化類似体に対する匹敵し得る活性を示した。
【０１８２】
従って、好ましくは、ハロ置換基はフルオロである。本発明の関連での使用のために特に好適であるそのようなフッ素化アミノボラン化合物の代表的な例には、限定されないが、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノフルオロブロモボラン、トリメチル−アミン・シアノフルオロボラン、エチル−ジメチル−アミン・シアノフルオロボラン、ブチル−ジメチル−アミン・シアノフルオロボラン、トリメチル−アミン・カルボキシフルオロボラン・メチルエステル、トリメチル−アミン・カルボキシフルオロボラン・エチルエステル、エチル−ジメチル−アミン・カルボキシフルオロボラン・メチルエステル、ブチル−ジメチル−アミン・カルボキシフルオロボラン・メチルエステル、トリメチル−アミン・シアノジフルオロボラン、トリメチル−アミン・カルボキシジフルオロボラン・メチルエステル、トリメチル−アミン・カルボキシジフルオロボラン・エチルエステル、トリメチル−アミン・シアノフルオロブロモボラン、トリメチル−アミン・カルボキシフルオロブロモボラン・エチルエステル、トリエチル−アミン・カルボキシジフルオロボラン、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノフルオロボランおよび（２−フルオロ−ノニル）−ジメチル−アミン・シアノボランが含まれる。
【０１８３】
本発明の関連での使用のために好適であるアミン−ボラン化合物のさらなる代表的な例には、限定されないが、上記の一般式Ｉを有するアミン−ボラン化合物、例えば、１−ジメチルアミノメチル−シクロペンタ−２−エノール・シアノボラン、（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ジメチル−アミン・シアノボラン、エチル−ジメチル−アミン・シアノボラン、ブタ−３−エニル−ジメチル−アミン・シアノボラン、トリメチル−アミン・シアノジブロモボラン、トリメチル−アミン・シアノボラン、ブチル−ジメチル−アミン・シアノボランおよびジメチル−トリメチルシラニルメチル−アミン・シアノボランが含まれる。
【０１８４】
本明細書中上記で記載されたように、本発明の関連での使用のために好適であるさらなるアミン−ボラン化合物はアミノ・ビス−ボラン化合物であり、例えば、一般式ＩＩを有するそのような化合物などである。
【０１８５】
上記の式ＩＩに示されるように、そのようなアミノ・ビス−ボラン化合物は、（式ＩＩにおいてＡとして示される）炭化水素成分によってその間が連結される２つのアミノボラン成分を有する。そのような炭化水素成分は、飽和または不飽和、直鎖状または分枝状、置換または非置換が可能であり、好ましくは１〜２０個の炭素原子を有する。
【０１８６】
本発明の好ましい実施形態において、そのような炭化水素は、５〜２０個の炭素原子を有する飽和した非置換の炭化水素である。好ましくは、そのような炭化水素は１０〜２０個の炭素原子を有し、より好ましくは１０〜１４個の炭素原子を有する。そのような炭化水素を有するアミノ・ビス−ボラン化合物もまた、上記の米国仮特許出願第６０／７１６０８２号において、また、本出願人によるＰＣＴ国際特許出願（代理人整理番号：３２５８７）において開示される。
【０１８７】
従って、本発明の関連での使用のために好適である、一般式ＩＩを有するアミン・ビス−ボラン化合物の代表的な例には、限定されないが、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−デカン−１，１０−ジアミン・シアノボラン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−デカン−１，１０−ジアミン・ビス−シアノブロモボラン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−デカン−１，１０−ジアミン・ビス−シアノジブロモボラン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−デカン−１，１０−ジアミン・ビス−カルボキシボラン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ドデカン−１，１２−ジアミン・ビス−シアノボランおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−テトラデカン−１，１４−ジアミン・ビス−シアノボランが含まれる。
【０１８８】
本発明を実施に移し、また、本明細書中に示される化合物を抗菌活性について調べているとき、下記の実施例の節において示されるように、これらの化合物の効力が、一般式Ｉおよび一般式ＩＩを有する化合物のＲ１〜Ｒ３またはＲ４〜Ｒ７の１つ以上におけるＮ−アルキル鎖の長さに強く関係づけられることが一般に認められた。化合物Ｋ−Ｒについて明らかにされるように、アルキル鎖が長くなるほど、化合物はより大きい生物活性の活性を示した（下記の表１を参照のこと）。従って、本発明によれば、一般式Ｉおよび一般式ＩＩを有する化合物のＲ１〜Ｒ３またはＲ４〜Ｒ７の１つ以上についての好ましい鎖長、特に、式ＩにおけるＲ１〜Ｒ３の１つ以上に対する好ましい鎖長は、１１〜１５個の炭素の長さの鎖であり、より好ましくは、１５個の長さ（Ｃ１５）の鎖である。
【０１８９】
より長いＮ−アルキル−Ｎ鎖を有する化合物がより大きい生物活性の活性を示したことがさらに見出された。従って、一般式ＩＩにおけるＡ（Ｎ−アルキル−Ｎ鎖）の好ましい長さは、本発明によれば、１４個の炭素の長さの鎖（Ｃ１４）である。
【０１９０】
一般式Ｉおよび一般式ＩＩを有する化合物のＲ１〜Ｒ３またはＲ４〜Ｒ７の１つ以上のいずれかのアルキル基の末端結合における不飽和なＣ＝Ｃ結合の存在、特に、式ＩにおけるＲ１〜Ｒ３の１つ以上における不飽和なＣ＝Ｃ結合の存在は、化合物Ｋ−Ｄおよび化合物Ｋ−Ｖについて下記の実施例の節において明らかにされるように、その生物学的活性を劇的に高めたことがさらに見出された。
【０１９１】
本発明のさらなる目的、利点および新規な特徴は、下記実施例を考察すれば、当業技術者には明らかになるであろう。なおこれら実施例は本発明を限定するものではない。さらに、先に詳述されかつ本願の特許請求の範囲の項に特許請求されている本発明の各種実施態様と側面は各々、下記実施例の実験によって支持されている。
【実施例】
【０１９２】
上記説明とともに、以下の実施例を参照して本発明を例示する。なおこれら実施例によって本発明は限定されない。
【０１９３】
材料および方法
下記のアミン−ボラン化合物を、発表された手順に従って調製した：（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ジメチル−アミン・シアノボラン（Ｋ−Ｂ）［１５］、エチル−ジメチル−アミン・シアノボラン（Ｋ−Ｃ）［１７］、ブタ−３−エニル−ジメチル−アミン・シアノボラン（Ｋ−Ｄ）［１７］、トリメチル−アミン・シアノジブロモボラン（Ｋ−Ｅ）［Ｔａｋｒｏｕｒｉ他、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．ｙ、２００５、６９０、４１５０；Ｇｙｏｒｉ他、Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、１９９４、２１８、２１］、トリメチル−アミン・シアノボラン（Ｋ−Ｆ）［Ｗｉｓｉａｎ−Ｎｅｉｌｓｏｎ他、Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９７８、１７、２３２７］、ブチル−ジメチル−アミン・シアノボラン（Ｋ−Ｇ）［１７］、ペンチル−ジメチル−アミン・シアノボラン（Ｋ−Ｈ）［１７］およびジメチル−トリメチルシラニルメチル−アミン・シアノボラン（Ｋ−Ｋ）［１７］。
【０１９４】
下記のアミン−ボラン化合物を、米国仮特許出願第６０／７１６０８２号、および、本出願と同じ日に同時出願される本出願人によるＰＣＴ国際特許出願（代理人整理番号：３２５８７）に記載される手順に従って調製した：１−ジメチルアミノメチル−シクロペンタ−２−エノール・シアノボラン（Ｋ−Ａ）、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノボラン（Ｋ−Ｉ）、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノブロモボラン（Ｋ−Ｉ１）、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノジブロモボラン（Ｋ−Ｉ２）、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノフルオロブロモボラン（Ｋ−Ｉ３）、ジメチル−ウンデシル−アミン・シアノフルオロボラン（Ｋ−Ｉ４）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−デカン−１，１０−ジアミン・シアノボラン（Ｋ−Ｊ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−デカン−１，１０−ジアミン・ビス−シアノブロモボラン（Ｋ−Ｊ１）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−デカン−１，１０−ジアミン・ビス−シアノジブロモボラン（Ｋ−Ｊ２）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−デカン−１，１０−ジアミン・ビス−カルボキシボラン（Ｋ−Ｊ３）、ドデシル−ジメチル−アミン・シアノボラン（Ｋ−Ｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ドデカン−１，１２−ジアミン・ビス−シアノボラン（Ｋ−Ｍ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−テトラデカン−１，１４−ジアミン・ビス−シアノボラン（Ｋ−Ｎ）、１−ジメチルアミノ−２−メチル−オクタン−２−オール・シアノボラン（Ｋ−Ｏ）、ジメチル−ノニル−アミン・シアノボラン（Ｋ−Ｐ）、ジメチル−トリデシル−アミン・シアノボラン（Ｋ−Ｑ）、ジメチル−ペンタデシル−アミン・シアノボラン（Ｋ−Ｒ）、ヘプタデシル−ジメチル−アミン・シアノボラン（Ｋ−Ｓ）、１−ジメチルアミノ−ドデカン−２−オール・シアノボラン（Ｋ−Ｔ）、ヘキサ−５−エニル−ジメチル−アミン・シアノボラン（Ｋ−Ｖ）、１−ジメチルアミノ−ウンデカン−２−オール・シアノボラン（Ｋ−Ｕ）、トリメチル−アミン・シアノフルオロボラン（化合物１）、エチル−ジメチル−アミン・シアノフルオロボラン（化合物２）、ブチル−ジメチル−アミン・シアノフルオロボラン（化合物３）、トリメチル−アミン・カルボキシフルオロボラン・メチルエステル（化合物４）、トリメチル−アミン・カルボキシフルオロボラン・エチルエステル（化合物５）、エチル−ジメチル−アミン・カルボキシフルオロボラン・メチルエステル（化合物６）、ブチル−ジメチル−アミン・カルボキシフルオロボラン・メチルエステル（化合物７）、トリメチル−アミン・シアノジフルオロボラン（化合物８）、トリメチル−アミン・カルボキシジフルオロボラン・メチルエステル（化合物９）、トリメチル−アミン・カルボキシジフルオロボラン・エチルエステル（化合物１０）、トリメチル−アミン・シアノフルオロブロモボラン（化合物１１）、トリメチル−アミン・カルボキシフルオロブロモボラン・エチルエステル（化合物１２）およびトリエチル−アミン・カルボキシジフルオロボラン（化合物１３）。
【０１９５】
（実施例１）
抗真菌活性アッセイ
アミン・ボラン化合物の抗真菌活性を、下記に詳しく記載されるように、ミクロブロス（ｍｉｃｒｏｂｒｏｔｈ）希釈法によるインビトロ感受性試験を使用して求めた。
【０１９６】
数種の酵母株を感受性試験のために使用した：すなわち、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＣＢＳ５６２（ヒトにおける酵母感染症の主要な共通原因の基準タイプ株；Ｃｅｎｔｒａａｌｂｕｒｅａｕ  ｖｏｏｒ  Ｓｃｈｉｍｍｅｌｃｕｌｔｕｒｅｓ、Ｕｔｒｅｃｈｔ、オランダ）および２つの臨床単離体（６０７および６１５）；Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ４２１０；Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ４４７５、アゾール系薬剤に対して抵抗性があることが既知である酵母株；Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ５６６、同５７２、同５７８、同６４６および同６４８、ならびに、Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ６０３および同６３８；Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ４６８１；Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ４７８７；Ｓａｐｒｏｌｅｇｎｉａ  ｐａｒａｓｉｔｉｃａ  Ｔ１（熱帯魚における重篤な疾患（ミズカビ病）および甚だしい経済的損害を引き起こす、今日まで効果的な治療がないミズカビ）、ならびに、カビＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ  ＡＴＣＣ６４０２６（基準株；Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）（免疫低下宿主におけるカビ感染症の主原因であり、また、ニワトリにおける菌類感染症の主原因でもあるカビ）。加えて、すべての単離体がＨａｄａｓｓａｈ−Ｈｅｂｒｅｗ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒからの播種性カンジダ血症患者から得られた（単離体番号は施設でのインデックスを示す）
【０１９７】
試験された化合物のそれぞれに対する試験株のインビトロ感受性を、酵母についてのＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ／ＣＬＳＩ）の酵母についての推奨法（Ｍ２７−Ａ２４１）［１０］および糸状菌についての推奨法（Ｍ−３８Ａ４２）［２７］に従ってブロス微量希釈法によって求めた。簡単に記載すると、ストック溶液からの薬物の２倍連続希釈物を、０．１６５Ｍのモルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ；Ｓｉｇｍａ）および１ＭのＮａＯＨにより７．０の最終ｐＨに緩衝化され、ろ過により滅菌されたＲＰＭＩ−１６４０ブロス培地（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ．）において調製し、１ｍｌあたり１０４個の細胞を接種した。１０ｍｇ／ｍｌのストック溶液を、様々なアミン・シアノボラン化合物について、また、コントロールとして使用された２つの従来の抗真菌剤のアンホテリシンＢ（これは本明細書中ではＣＡＦ１として示される）およびフルコナゾール（これは本明細書中ではＣＡＦ２として示される）についてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ）において調製した。試験における最終的な薬物濃度は０．１ｍｌの最終体積において１０２４ｍｇ／Ｌ〜４ｍｇ／Ｌの範囲であった。
【０１９８】
最小殺真菌剤濃度（ＭＦＣ）を、３５℃での７２時間のインキュベーションの後におけるそれぞれの透明なウエルの２０μｌを薬物非含有ＳＤＡ平板に置床した後で陰性の培養物をもたらす薬物の最も低い濃度として確立した。
【０１９９】
具体的には、真菌の接種物を、ＳＤＡ平板（Ｄｉｆｃｏ、Ｄｅｔｒｏｉｔ、ＭＩ）での２４時間（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐ．について）または７２時間（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓについて）の培養物から調製した。接種物を、単一コロニーの酵母を無菌の生理的食塩水のチューブに集めることによって集めた。カビ培養物を、０．０５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ−２０（Ｄｉｆｃｏ）の懸濁物を含有する無菌の生理的食塩水により平板において懸濁し、ピペットで無菌のチューブに入れ、破片を沈降させるために３０分間静置した。その後、上清を新しいチューブに移した。酵母およびカビの両方をＲＰＭＩ−１６４０ブロス培地に希釈して、最初の懸濁物を血球計算器により計数することによって測定されたとき、Ｃａｎｄｉｄａについては１ｍｌあたり２Ｘ１０３個の酵母、および、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓについては１ｍｌあたり２Ｘ１０４個の胞子の最終的な接種物濃度を作製した。連続希釈された薬物の０．１ｍｌを含有する微量希釈物ウエルに、得られた懸濁物の０．１ｍｌを接種した。薬物懸濁物による希釈の後での最終的な接種物濃度は１０３細胞／ｍｌ〜１０４細胞／ｍｌであった。薬物非含有培地および接種物を含有する２つのウエルをコントロールとして使用した。接種された平板を３５℃で２４時間（Ｃａｎｄｉｄａについて）または７２時間（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓについて）インキュベーションした。その後、それぞれのウエルにおける成長を目視により推定した。ＭＩＣを目視により求め、成長が完全に認められなかった最も低い薬物濃度（ＭＩＣ−０）として定義した。
【０２００】
アミン−ボラン化合物の抗真菌活性の結果が下記の表１に示される。表１には、様々な真菌に対する様々な化合物のＭＩＣ値がμｍｏｌ／リットルまたはｍｇ／リットルで示される。
【０２０１】
表１のＡ欄は、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＣＢＳ５６２に対する抗真菌活性を示す。
表１のＢ欄は、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ６０７に対する抗真菌活性を示す。
表１のＣ欄は、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ６１５に対する抗真菌活性を示す。
表１のＤ欄は、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ４２１０に対する抗真菌活性を示す。
表１のＥ欄は、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ４４７５（アゾール系薬剤に対して抵抗性である）に対する抗真菌活性を示す。
表１のＦ欄は、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ４６８１に対する抗真菌活性を示す。
表１のＧ欄は、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ４７８７に対する抗真菌活性を示す。
表１のＨ欄は、Ｓａｐｒｏｌｅｇｎｉａ  ｐａｒａｓｉｔｉｃａ  Ｔ１に対する抗真菌活性を示す。
表１のＩ欄は、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ６４０２６に対する抗真菌活性を示す。
【０２０２】
表１において認められ得るように、多様な構造を有するアミン・シアノボラン類はかなりの抗真菌活性を示した。特に著しい活性が、例えば、化合物Ｋ−Ｉ、化合物Ｋ−Ｉ２および化合物Ｋ−Ｎなどのアミン・シアノボラン化合物に関して明らかにされた（下記の表２における項目９、項目１１および項目２０をそれぞれ参照のこと）。
【０２０３】
構造活性相関（ＳＡＲ）研究：
多くの関係が、本発明によるアミン・シアノボラン類およびアミン・カルボキシボラン類およびそれらの誘導体の構造の、それらの抗真菌活性に関して認められた。
【０２０４】
アルキルジメチルアミン・シアノボラン類におけるＮ−アルキル鎖の長さの影響（上記の式ＩＩＩにおけるＲ８〜Ｒ１０を参照のこと）：
【０２０５】
化合物Ｋ−Ｆ、化合物Ｋ−Ｃ、化合物Ｋ−Ｇ、化合物Ｋ−Ｈ、化合物Ｋ−Ｐ、化合物Ｋ−Ｌ、化合物Ｋ−Ｑおよび化合物Ｋ−Ｒ（表２における対応する項目６、項目５、項目７、項目８、項目２２、項目１８、項目２３および項目２４を参照のこと）はＲｎＮＭｅ２−ＢＨ２Ｃ≡Ｎの一般構造を有し、Ｒ＝（ＣＨ２）ｎ基におけるＮ−アルキル鎖の長さ（ｎ）が異なる。
【０２０６】
表２において認められ得るように、より長いＮ−アルキル鎖を有する化合物は、より大きい抗真菌活性を示した。最適化された鎖長は化合物Ｋ−Ｒについてであった（Ｎ−アルキル基においてＣ１５）。鎖長は、Ｃ１７をＮ−アルキル基に有する化合物Ｋ−Ｓでのように、より長い鎖長を使用する試みは溶解性の問題をもたらしたので、この長さに制限された。
【０２０７】
ジアミン・シアノボラン類についてジアミン・ビス−シアノボラン化合物におけるＮ−アルキル−Ｎ鎖の長さの影響（上記の式ＩＩを参照のこと）：
【０２０８】
化合物Ｋ−Ｊ、化合物Ｋ−Ｍおよび化合物Ｋ−Ｎ（表２における対応する項目１３、項目１９および項目２０を参照のこと）はＮ≡ＣＢＨ２Ｍｅ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＭｅ２−ＢＨ２Ｃ≡Ｎの一般構造を有し、Ｎ−アルキル−Ｎ鎖の長さ（ｎ）が異なる。
【０２０９】
表２において認められ得るように、より長いＮ−アルキル−Ｎ鎖を有する化合物は、不溶性の限界に到達するまで、より大きい抗真菌活性を示した。より長い鎖長を有する化合物（Ｃ１６以上、データは示されず）を形成する試みは溶解性の問題をもたらしたので、最適化された鎖長が化合物Ｋ−Ｎにおいて示される（Ｎ−アルキル基においてＣ１４）。
【０２１０】
表２において認められ得るように、本発明の化合物の臭素化は一般に抗真菌活性を高める。ジブロモ誘導体の化合物Ｋ−Ｅを与えるための化合物Ｋ−Ｆの臭素化は、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ  ＣＢＳ５６２に対する活性を５１００μｍｏｌ／Ｌから１９７０μｍｏｌ／Ｌに高めた。同様に、モノブロモ誘導体の化合物Ｋ−Ｊ１およびジブロモ誘導体の化合物Ｋ−Ｊ２への化合物Ｋ−Ｊの臭素化は、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ  ＣＢＳ５６２に対する活性を、化合物Ｋ−Ｊについての４０８μｍｏｌ／Ｌから、化合物Ｋ−Ｊ１および化合物Ｋ−Ｊ２について１４０μｍｏｌ／Ｌおよび１０４μｍｏｌ／Ｌにそれぞれ高め、これに対して、化合物Ｋ−Ｉ１、化合物Ｋ−Ｉ２および化合物Ｋ−Ｉ４を与えるための化合物Ｋ−Ｉの臭素化またはフッ素化はそのような影響を有していなかった。臭素化はフッ素化に比べて抗真菌活性を大幅に高めることが見出された。
【０２１１】
表２においてさらに認められ得るように、アルキル基における不飽和なＣ＝Ｃ二重結合の存在は、化合物Ｋ−Ｇおよび化合物Ｋ−Ｄにおいて見られるように活性を劇的に高めた。この場合、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ  ＣＢＳ５６２に対するＭＩＣ値が、Ｃ＝Ｃ二重結合がアルキル基の末端に存在するとき、３５７０μｍｏｌ／Ｌから４７０μｍｏｌ／Ｌに低下した。化合物Ｋ−Ｈおよび化合物Ｋ−Ｖについては、増大したＮ−アルキル鎖長による活性に対する影響は、メチレン（ＣＨ２）ユニットの違いを考慮に入れた場合、一層大きくなっていた。
【０２１２】
表２においてさらに認められ得るように、アミン・シアノボラン化合物の他の構造的修飾、例えば、化合物Ｋ−Ｏ、化合物Ｋ−Ｕ、化合物Ｋ−Ｔ、化合物Ｋ−Ａおよび化合物Ｋ−Ｒでのような一般式ＩＩＩでのＲ８〜Ｒ１０の１つにおけるヒドロキシル基の付加、化合物Ｋ−ＢでのＲ８〜Ｒ１０の１つにおける芳香族基の付加、化合物Ｋ−Ａでのような不飽和な環状基の付加、ならびに、化合物Ｋ−Ｋでのようなシリル基の付加などは、これらの化合物の抗真菌活性における著しい増強をもたらさなかった。
【０２１３】
アミン・カルボキシボラン誘導体へのアミン・シアノボラン類の変換の影響：
【０２１４】
下記の表２において認められ得るように、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ  ＣＢＳ５６２に対する抗真菌活性が、化合物Ｋ−Ｊ（表２における項目１３を参照のこと）についての４０８μｍｏｌ／Ｌから、そのカルボキシボラン誘導体の化合物Ｋ−Ｊ３（表２における項目１６を参照のこと）についての１８８μｍｏｌ／Ｌに高まった。
【０２１５】
表２においてさらに認められ得るように、アミン・シアノボラン化合物およびその誘導体は、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ４４７５（これはアゾール系薬剤に対して抵抗性があることが既知である）に対する活性を有する（下記の表２における項目６を参照のこと）。
【０２１６】
下記の表２から結論され得るように、現在最も有望な化合物はジメチル−ウンデシル−アミン・シアノボラン（化合物Ｋ−Ｉ）であり、これはまた、カビ、典型的には、抗真菌剤に対してより抵抗性であるカビに対して試験され、ＳａｐｒｏｌｅｇｎｉａおよびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓの両方に対する劇的な活性を示した。そのうえ、化合物Ｋ−Ｉ、化合物Ｋ−Ｉ１および化合物Ｋ−Ｉ３はＲｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅに対する活性をほとんど有さず、ＭＩＣが６３μｇ／ｍｌであった。
【０２１７】
抵抗性株に対する従来の抗真菌剤の抗真菌活性に対する抗真菌活性の比較：
下記の表１においてさらに認められるように、試験された真菌株に対して本明細書中に記載される新規なアミン−ボラン類について得られたＭＩＣ値を、従来の抗真菌薬物であるアンホテリシンＢおよびフルコナゾールについて得られたＭＩＣ値と比較した。これらの真菌株はこれらの薬物に対して抵抗性がないので、本明細書中上記で記載されたプロトコルを使用して、フルコナゾールに対して抵抗性があることが既知である真菌株の感受性を試験した。
【０２１８】
下記の表２は、μｍｏｌ／Ｌまたはμｇ／ｍｌで与えられ、また、２つの従来からの抗真菌剤のアンホテリシンＢ（ＣＡＦ１）およびフルコナゾール（ＣＡＦ２）に対して比較される、現時点で優れているアミン・シアノボラン化合物の化合物Ｋ−Ｉおよび化合物Ｋ−Ｉ２について行われた抗真菌アッセイの結果をまとめたものであり、これらの結果は、様々な真菌株、具体的には、フルコナゾールに対して抵抗性である真菌株に対する化合物Ｋ−Ｉおよび化合物Ｋ−Ｉ２のＭＩＣ値によって反映される。
【０２１９】
表２において認められ得るように、化合物Ｋ−Ｉは、すべての真菌に対して非常に活性である。表２においてさらに認められ得るように、かなり大きいフルコナゾールＭＩＣをもたらすＣａｎｄｉｄａ  ｇｌｏｂｒａｔａの単離体、および、フルコナゾールに対して本来的に抵抗性があるとして既知であるＣ．ｋｒｕｓｅｉの単離体は、リード化合物の化合物Ｋ−Ｉおよびそのジブロモ誘導体の化合物Ｋ−Ｉ２に対して非常に感受性であり、これらの化合物は、フルコナゾールにより得られたＭＩＣ値よりもはるかに低いＭＩＣ値を示した。これらの結果は、従来の薬物が強力な抗真菌剤でない場合には特に、これらの化合物が強力な抗真菌剤になり得ることを強く示唆している。
2009507915.tif 000004
【０２２０】
（実施例２）
抗リーシュマニア活性アッセイ
本明細書中に示される化合物をさらに、（リーシュマニア（疾患を動物およびヒトにおいて引き起こす本明細書中上記で議論される寄生性の有鞭毛原生動物）に対する）抗リーシュマニア活性について調べた。この目的のために、リーシュマニアの様々な株を、２０％ウシ胎児血清を含有するＳｃｈｎｅｉｄｅｒｓ培地またはＲＰＭＩ１６４０培地（Ｂｅｔ−Ｈａｅｍｅｋ、イスラエル）のいずれかで、最適な条件のもとで成長させた。いくつかの株を、Ｌ．ｔｒｏｐｉｃａ感染者、Ｌ．ｍａｊｏｒ感染者およびＬ．ｉｎｆａｎｔｕｍ感染者から単離した。いくつかの株（Ｌ．ｄｏｎｏｖａｎｉを含む）を、Ｈｅｂｒｅｗ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ＪｅｒｕｓａｌｅｍにおけるＫｕｖｉｎ  Ｃｅｎｔｒｅにある世界保健機関のＬｅｉｓｈｍａｎｉａ  Ｓｔｒａｉｎ  Ｂａｎｋから受け取った。これらの株はＣＬリーシュマニア症およびＶＬリーシュマニア症を表す。プロマスティゴートおよび純粋培養のアマスチゴートを発表の通りに成長させた［２０］。
【０２２１】
本発明の例示的アミン・ボラン化合物である化合物Ｋ−Ｉのインビトロ抗リーシュマニア効果をプロマスティゴート（リーシュマニア属寄生虫の有鞭毛段階）に対して求めた。３日または４日の成長の後、寄生虫を洗浄し、ウシ胎児血清を含有する新鮮な培地で２００μｌにおいて１５ｘ１０４個のプロマスティゴートの濃度に再懸濁し、平底ウエルに分配した。プレートを、５％ＣＯ２、５％Ｏ２および９０％Ｎ２の雰囲気で、加湿チャンバーにおいて２８℃でインキュベーションした。２４時間後、０．５μＣｉの［３Ｈ］チミジンをそれぞれのウエルに加え、寄生虫をさらに２４時間インキュベーションし、その後、ガラス製マイクロファイバーフィルター上に集めた。放射能を液体シンチレーションカウンターで測定した。それぞれの治療を三連で行った。結果をパーセント成長阻害［（１００−薬物含有ウエルのｃｐｍ）／非処理ウエルのｃｐｍ］ｘ１００（ｃｐｍは１分あたりのカウント数を表す）として表し、ＭＩＣ値をμｇ／ｍｌで表す［Ｇｏｌｅｎｓｅｒ，Ｊ．他、１９９９、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、４３：２２０９〜２２１４］。
【０２２２】
化合物Ｋ−Ｉのインビトロ抗リーシュマニア効果をアマスチゴート（リーシュマニア属寄生虫の、細胞質内の非鞭毛形態）に対してさらに調べた。腹腔マクロファージを、３％チオグリコラートにより４日間〜５日間にわたって事前に刺激された１０週齢〜１２週齢の異系交配マウスから得た。マクロファージを、８ウエルのスライドに、ウエルあたり３００μｌにおいて２．５ｘ１０５個の細胞に分配し、細胞接着を可能にするために、３７℃および５％ＣＯ２で３時間インキュベーションした。上清を捨て、プロマスティゴート（ウエルあたり８ｘ１０５個〜１０ｘ１０５個）を加えた。一晩のインキュベーションの後、化合物Ｋ−Ｉを含有する新鮮な培地をさらに２４時間〜４８時間加えた。この期間が終了したとき、ウエルを洗浄し、メタノールにより固定処理し、ギムザ（ＣＡＳ  Ｎｏ：５１８１１−８２−６）により染色した。それぞれの治療を二連のウエルで行った；それぞれのウエルにおける１００個のマクロファージ、および、マクロファージが含有するアマスチゴートの数を計数し、ＭＩＣ値をμｇ／ｍｌで表した。
【０２２３】
化合物Ｋ−Ｉで得られた結果を、下記の表３において、さらに図１において示した。表３は、試験された用量（μＭ／ｍｌで示される）の各々について寄生虫サンプルについて記録された１分あたりのカウント数（ｃｐｍ）で示される放射能を示す。図１において認められ得るように、生存する寄生虫を示す測定された放射能が、アミン−ボラン化合物の用量が増大するにつれ、急速に低下しており、このことは強くかつ用量依存的な抗リーシュマニア効果を示している。
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【０２２４】
（実施例３）
抗マラリア活性アッセイ
本明細書中に示される化合物を、（Ｐ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ（マラリアを引き起こす本明細書中上記で議論される寄生性の原生動物）に対する）抗マラリア活性についてさらに調べた。この目的のために、Ｐ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの培養物を低酸素雰囲気下で標準的な方法によってヒト赤血球において成長させた。培養培地は、４０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２５ｍｇ／リットルの硫酸ゲンタマイシン、１０ｍＭのＤ−グルコース、２ｍＭのグルタミンおよび８％の熱不活化血漿が補充されたＲＰＭＩ１６４０であった。
【０２２５】
Ｐ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの成長を、Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓ，Ｒ．Ｅ．、１９７９、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、１６：７１０〜７１８に記載される方法に従って、放射能標識された核酸前駆体の［３Ｈ］ヒポキサンチンの取り込みを測定することによって評価した。
【０２２６】
化合物Ｋ−Ｉ（本発明の例示的なアミン−ボラン化合物）の抗マラリア効果を上記の記載のように求めた。化合物Ｋ−ＩをＤＭＳＯに溶解し、０．５μｇ／ｍｌから１００μｇ／ｍｌ（最終濃度）に及ぶ濃度の１１個のサンプルを９６ウエル培養プレートにおいて二連で分配し、層流フードにおいて乾燥した。寄生虫のインビトロ応答を、Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓ他によって開発された同位体マイクロテストによって求めた。感染している赤血球を、１０％ウシ胎児血清を含む完全ＲＰＭＩ１６４０培地に１．０％〜２．５％のヘマトクリット媒体で懸濁した。懸濁物（２００μｌ）をそれぞれのウエルに分配した。初期の寄生虫血が１％以上であったならば、寄生虫血を、新鮮な非感染の赤血球を加えることによって０．６％に調節した。寄生虫の成長を、３Ｈ−ヒポキサンチンを加えることによって、３７℃での２４時間のインキュベーションの後で評価した。細胞をさらに１５時間インキュベーションし、その後、ガラス繊維フィルターでのろ過によって集め、放射能を計数した。［Ｇ−３Ｈ］ヒポキサンチンの寄生虫コントロール取り込みおよび寄生虫非処理の赤血球コントロール取り込みについての平均値を１分あたりの崩壊数から計算した。ＩＣ５０を、Ｓｉｇｍａｐｌｏｔコンピュータープログラムを使用してデータの非線形回帰近似によって求めた。
【０２２７】
化合物Ｋ−Ｉの抗マラリア効果について得られた結果を、下記の表４において、さらに図２において示した。表４は、試験された用量（μＭ／ｍｌで示される）の各々について寄生虫サンプルについて記録された１分あたりのカウント数（ｃｐｍ）で示される放射能を示す。明確な用量依存性の効果が見られる。図２において認められ得るように、１分あたりのカウント数（ｃｐｍ）で示される、生存する寄生虫を示す測定された放射能が、アミン−ボランの用量が増大するにつれ、急速に低下しており、このことは強くかつ用量依存性の抗マラリア効果を示している。
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【０２２８】
（実施例４）
毒性研究
魚類における毒性研究：
化合物Ｋ−Ｉ（本発明の例示的なアミン−ボラン化合物）を下記のように魚類におけるその毒性について調べた：連鎖球菌属に対してワクチン接種された、寄生虫を有しない雑種テラピア（スズキ目（Ｐｅｒｉｆｏｒｍｅｓ）カワスズメ科（Ｃｉｃｈｌｉｄａｅ））（５０グラム）を２１℃の一定温度で飼育した（１０匹／１００リットル）。
【０２２９】
化合物Ｋ−ＩのＤＭＳＯにおけるストック溶液（１０ｍｇ／リットル）を、下記の最終的な濃度を達成するように水槽に加え、水中に均一に広げた：３ｍｇ／リットル（マクロ希釈法によって求められたとき、Ｓ．ｐａｒａｓｉｔｉｃａ  Ｔ−１に対するＫＩのＭＩＣ値に等しい）、１０ｍｇ／リットルおよび３０ｍｇ／リットル（ＭＩＣ値の１０倍）。ＤＭＳＯ単独（３０ｍｇ／リットル）が水槽に加えられ、コントロールとして役立った。
【０２３０】
魚の死亡を、“魚類について毒性試験手順”、Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｗａｔｅｒ  ａｎｄ  Ｗａｓｔｅｗａｔｅｒ（第１６版、１９８５、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ；Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ、ＵＳＡ、Ｆｒａｎｓｏｎ，ＡＨ．（編）、８１０頁〜８１９頁）に記載されるように、化合物を加えた後の２４時間および４８時間で記録した。
【０２３１】
水のパラメーターを添加後の２４時間および４８時間で測定した。下記の結果が得られた：ＮＨ４、約０ｍｇ／リットル；ＮＯ３、約０．５ｍｇ／リットル；ｐＨ８．００；Ｃｌ−、３８５ｍｇ／リットル。これらの結果は、実験期間中を通して水の品質における変化が全くないことを示している。
【０２３２】
テラピアに対する化合物Ｋ−Ｉの毒性アッセイの結果が下記の表５に示される。結果は、化合物の３つの試験された濃度における１０匹の魚（アッセイあたり１０匹の魚）のパーセント死亡率として示される。
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【０２３３】
表５から認められ得るように、化合物Ｋ−Ｉは、３ｍｇ／リットルおよび１０ｍｇ／リットルの濃度において魚に対して非毒性であることが見出された。わずかな毒性がそれよりも高い濃度において認められた。魚類において重篤な疾患を引き起こす寄生生物のミズカビ（Ｓａｐｒｏｌｅｇｎｉａ  ｐａｒａｓｉｔｉｃａ）に対する化合物Ｋ−ＩのＭＩＣは１リットルあたり１ｍｇ〜３ｍｇである（表１の項目１０および項目９を参照のこと）が、これらの結果は、これらの活性な濃度およびより高い濃度において、この化合物が魚類における使用について安全であることを明瞭に示している。
【０２３４】
ラットでの急性毒性研究：
本明細書中に記載される新規な化合物の急性毒性を、Ｆａｌｋ他によって記載される方法［２７］に従って求めた。簡単に記載すると、体重が約３０グラムであるオスのＩＣＲマウスに、本明細書中に示されるような例示的なアミン−ボラン化合物の様々な用量、および、コントロールとしてのＦｕｎｇｉｚｏｎｅ（アンホテリシンＢデオキシコラートのミセル配合物、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ−Ｓｑｕｉｂｂ、Ｄｕｂｌｉｎ、アイルランド）を尾静脈により注射した。それぞれの投薬形態物（Ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ、０．１ｍｇ／ｍｌ；および例示的なアミン−ボラン化合物、生理的食塩において１ｍｇ／ｍｌ〜２ｍｇ／ｍｌ）を、死亡が認められるまで、３匹のマウスから成る群に１０分毎に同じ用量の単回ボーラス注射（０．１２ｍｌ）として静脈内投与した。最大耐量（ＭＴＤ）が与えられたマウスの生存を８日間にわたってモニターした。
【０２３５】
本発明の化合物の安全性を調べるために、ＩＣＲマウスを８日の実験期間内に死亡させないＭＴＤを、Ｆｕｎｇｉｚｏｎｅをコントロールとして使用して、２つの例示的な化合物について、すなわち、化合物Ｋ−Ｉおよび化合物Ｋ−Ｉ２について求めた。両方の化合物についての平均の計算ＭＴＤ値はそれぞれ、１２１．９μｍｏｌ／ｋｇおよび７３．１μｍｏｌ／ｋｇであった。ＦｕｎｇｉｚｏｎｅについてのＭＴＤは２．６μｍｏｌ／ｋｇであった。これらの投薬量を受けたマウスの臨床的徴候、体重、および、（８日目での）全体的な検死における変化は何ら認められなかった。これらのＭＴＤ値は、化合物Ｋ−Ｉにより得られたインビトロＭＩＣ値のＭＴＤ値を十分に上回っていた（表１を参照のこと）。また、ＭＴＤ値と、ＭＩＣ値との比率は、アンホテリシンＢにより得られた比率に匹敵しており、このことは、低下した毒性、および、潜在的な治療的可能性を示している。
【０２３６】
多回用量毒性（慢性毒性）：
本明細書中に記載される化合物を慢性毒性について試験する。本発明のそれぞれの化合物の５回の連続した毎日の治療的用量の０．２ｍｌでの静脈内注射の安全性を、１０匹のマウスからなる群を用いて調べる。生存を３０日間までモニターする。
【０２３７】
（実施例５）
組織病理学的評価
記載された化合物の組織病理学的プロフィルを調べる。試験化合物を、それぞれが２０グラム〜２５グラムである１０匹のオスのアルビノＢＡＬＢ／ｃ免疫適格非感染マウスからなる群に５日間連続して０．２ｍｌの単回ボーラス注射によって静脈内投与する。用量は、本明細書中上記で記載されるようなＭＴＤに従って決定される。最初の注射を行った７日後、マウスをＣＯ２窒息によって屠殺し、内部の器官／組織を取り出し、重量測定し、下記のように処理する。
【０２３８】
器官／組織を１０％中性緩衝化ホルマリンで固定処理する。組織を処理し、パラフィンに包埋し、５μｍ〜６μｍの切片で切断し、治療群の内容が知らされていない有資格の毒性学病理学者によって行われる顕微鏡検査のためにヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）により染色し、毒性学組織病理学についての最良実施指針［２２］に従って組織病理学的変化についてスコア化する。
【０２３９】
（実施例６）
動物モデルにおける治療効力研究
本明細書中に記載される化合物の効力を全身性カンジダ症のマウスモデル［２１］および侵入性アスペルギルス症のマウスモデル［２３］において調べる。実験のすべてで、酵母または胞子を０．１ｍｌの懸濁物の単回ボラーラス注入によってオスのアルビノＢａｌｂ／ｃマウス（それぞれが２０±３グラム）の尾静脈に注入する。接種量は、３０℃でインキュベーションされたサブロー・デキストロース寒天培地での２４時間の培養（カンジダ）または５日〜７日の培養（アスペルギルス）からの、動物あたり約１０４個の細胞である。酵母および胞子の濃度は血球計数器での計数によって求められる。生菌数が、３０℃での２日間〜５日間のインキュベーションの後でのサブロー・デキストロース寒天培地におけるコロニー形成ユニット（ＣＦＵ）として測定される。
【０２４０】
死亡率に加えて、ホモジネート化された器官のＣＦＵによって測定されるような標的器官（カンジダ症での腎臓およびアスペルギルス症での肺）における増殖をモニターする。マウスのアスペルギルス症モデルでは、一時的な免疫抑制が、感染を達成するために必要となり、これは感染４８時間前での２００ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミド（Ｓｉｇｍａ）の静脈内注射によってもたらされる。
【０２４１】
上記で記載されるように感染させたマウスを、様々な用量で、本明細書中に記載される化合物により治療する。１０匹の感染マウスがそれぞれの治療のために使用される。それぞれの群が別個のケージで飼育される。治療をそれぞれの化合物の単回ボーラス量（０．２ｍｌ）の注射による注射の後２４時間で始め、５日間連続する。生理的食塩水のみにより治療される１０匹の感染マウスからなるコントロール群がコントロールのために含められる。それぞれの群における生存動物の数を３０日の期間わたって毎日記録する。生存データの結果を、コルモゴロフ・スミルノフの適合度手法を使用して分析する。
【０２４２】
（実施例７）
細胞毒性学アッセイ
本明細書中に記載される化合物の細胞毒性をＭＴＴアッセイによって求める。ＭＴＴ細胞増殖アッセイは、黄色のテトラゾリウム塩ＭＴＴが代謝活性な細胞によって紫色のホルマザン結晶に切断されることに基づく［２４〜２５］。細胞によるこの還元には、ピリジンヌクレオチド補因子のＮＡＤＨおよびＮＡＤＰＨが関与する［２６］。形成されたホルマザン結晶が可溶化され、得られた有色溶液が、走査型マルチウエル分光光度計（ＥＬＩＳＡリーダー）を使用して定量される。細胞数の増大または減少は、形成されたホルマザンの量における変化を同時にもたらし、その変化により、試験化合物によって引き起こされる細胞毒性の程度が示される。
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【０２４３】
明確にするため別個の実施態様で説明されている本発明の特定の特徴は単一の実施態様に組み合わせて提供することもできることは分かるであろう。逆に、簡潔にするため単一の実施態様で説明されている本発明の各種の特徴は別個にまたは適切なサブコンビネーションで提供することもできる。
【０２４４】
本発明はその特定の実施態様によって説明してきたが、多くの別法、変更および変形があることは当業者には明らかであることは明白である。従って、本発明は、本願の請求項の精神と広い範囲の中に入るこのような別法、変更および変形すべてを包含するものである。本願で挙げた刊行物、特許および特許願はすべて、個々の刊行物、特許および特許願が各々あたかも具体的にかつ個々に引用提示されているのと同程度に、全体を本明細書に援用するものである。さらに、本願で引用または確認したことは本発明の先行技術として利用できるという自白とみなすべきではない。
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【図面の簡単な説明】
【０２４５】
【図１】ドノバンリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ）株に対する用量応答アッセイによって求められたときの化合物Ｋ−Ｉの抗リーシュマニア効果を示すプロットを示す。
【図２】熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）株に対する用量応答アッセイによって求められたときの化合物Ｋ−Ｉの抗マラリア効果を示すプロットを示す。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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