(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）を含む、分割された鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物および薬学的に許容されるその塩を含む化合物を提供する。また、ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤として、癌等の過剰増殖性疾患の治療のためにこの発明の化合物を使用する方法も提供される。一つの態様において、本発明は、哺乳動物におけるＡＫＴプロテインキナーゼの産生を阻害する方法であって、式ＩまたはＩａの化合物、または鏡像異性体、または薬学的に許容されるその塩を、ＡＫＴプロテインキナーゼの産生を阻害するために有効な量でこの哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。2009542722.tif 000161
2009542722.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１３０】
2009542722.tif 000132
の化合物、ならびにその鏡像異性体および塩［式中、
Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆであり、
Ｒ２はＨまたはＭｅであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｍｅ、ＥｔまたはＣＦ３であり、
Ａは
【化１３１】
2009542722.tif 000133
［式中、
Ｇは１〜４個のＲ９基で場合によって独立に置換されているフェニルであり、
Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｈ、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−（ＣＨ２）、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−（ＣＨ２ＣＨ２）、Ｖ−（ＣＨ２）０〜１［式中、Ｖは５〜６員のヘテロアリールである］、Ｗ−（ＣＨ２）１〜２［式中、Ｗは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＦ３またはＭｅで場合によって置換されているフェニルである］、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）、フルオロ−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）フェニル、Ｆ、ＯＨ、シクロプロピルメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されている４〜６員の複素環、またはＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６−アルキルであるか、
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合した窒素と一緒になって、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている３〜６員のヘテロシクリル環を形成し、
ＲａおよびＲｂはＨであるか、
あるいはＲａはＨであり、ＲｂおよびＲ６は、それらが結合した原子と一緒になって、１個または２個の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロシクリル環を形成し、
ＲｃおよびＲｄはＨまたはＭｅであるか、
あるいはＲｃおよびＲｄは、それらが結合した原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、ＭｅまたはＯＨであるか、
あるいはＲ８およびＲ６は、それらが結合した原子と一緒になって、１個または２個の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ９は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、ＯＣＨ２−フェニル、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ピペリジン、ピロリジン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２であり、
ｍ、ｎおよびｐは、独立に、０または１である］
である］。
【請求項２】
式：
【化１３２】
2009542722.tif 000134
を有する請求項１に記載の化合物、ならびにその鏡像異性体および塩［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆであり、
Ｒ２はＨまたはＭｅであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｍｅ、ＥｔまたはＣＦ３であり、
Ａは
【化１３３】
2009542722.tif 000135
［式中、
Ｇは１〜４個のＲ９基で場合によって独立に置換されているフェニルであり、
Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｈ、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−（ＣＨ２）、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−（ＣＨ２ＣＨ２）、Ｖ−（ＣＨ２）０〜１［式中、Ｖは５〜６員のヘテロアリールである］、Ｗ−（ＣＨ２）１〜２［式中、Ｗは、Ｆ、ＣｌまたはＭｅで場合によって置換されているフェニルである］、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）、フルオロ−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）フェニル、またはＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ピペリジニルおよびピロリジニルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６−アルキルであるか、
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合した窒素と一緒になって、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリル環を形成し、
ＲａおよびＲｂはＨであるか、
あるいはＲａはＨであり、ＲｂおよびＲ６は、それらが結合した原子と一緒になって、１個または２個の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロシクリル環を形成し、
ＲｃおよびＲｄはＨまたはＭｅであるか、
あるいはＲｃおよびＲｄは、それらが結合した原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、ＭｅまたはＯＨであるか、
あるいはＲ８およびＲ６は、それらが結合した原子と一緒になって、１個または２個の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ９は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、ＯＣＨ２−フェニル、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ピペリジン、ピロリジン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２であり、
ｍ、ｎおよびｐは、独立に、０または１である］
である］。
【請求項３】
Ｒ２がＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５がＨまたはメチルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５がメチルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が（Ｓ）配置である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がエチルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がメチルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が（Ｒ）配置である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が（Ｓ）配置である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｇが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、シクロプロピルおよびＯＣＨ２Ｐｈから独立に選択される１〜３個のＲ９基で場合によって置換されているフェニルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｇが、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−チオメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモ−３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロ−４−クロロフェニル、２，３−ジフルオロ−４−クロロフェニル、２，５−ジフルオロ−４−クロロフェニル、３，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニルまたは４−（ＯＣＨ２Ｐｈ）−フェニルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｇが、フェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニルまたは４−（ＯＣＨ２Ｐｈ）−フェニルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｍが０であり、ｎが１であり、ｐが０であるため、Ａが式：
【化１３４】
2009542722.tif 000136
で表される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａが配置：
【化１３５】
2009542722.tif 000137
を有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ８がＨである、請求項１４または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＲｃおよびＲｄがＨである、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合した原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６およびＲ７が、独立に、Ｈ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロアリール−（ＣＨ２）、ヒドロキシ−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）、またはＯＨ、ＯＭｅおよびＣＮから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ１〜６）−アルキルである、請求項１５から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６およびＲ７が、独立に、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−ペンチル、ＣＨ（イソプロピル）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＨ２−フェニル、ＣＨ２−（ピリド−２−イル）、ＣＨ２−（ピリド−３−イル）、ＣＨ２−（ピリド−４−イル）、４−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イルまたはＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）フェニルである、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
ＮＲ６Ｒ７が、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨＰｒ、ＮＨｉＰｒ、ＮＨｔＢｕ、ＮＨ（ＣＨ２−シクロプロピル）、ＮＨ（ＣＨ２−シクロブチル）、ＮＨ（シクロペンチル）、ＮＨ（ＣＨ２−ピリジル）、ＮＨ（シクロヘキシル）、ＮＨ（３−ペンチル）、ＮＨＣＨ（イソプロピル）２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＮ）、ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、ＮＭｅＰｒ、ＮＭｅ（ｉＰｒ）、ＮＭｅ（ＣＨ２−シクロプロピル）、ＮＭｅ（ＣＨ２−シクロブチル）、ＮＭｅ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＮＭｅ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＮＭｅ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、ＮＭｅ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、ＮＥｔ２、ＮＥｔＰｒ、ＮＥｔ（ｉＰｒ）、ＮＥｔ（ＣＨ２−シクロプロピル）、ＮＥｔ（ＣＨ２−シクロブチル）、ＮＥｔ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＮＥｔ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、
【化１３６】
2009542722.tif 000138
である、請求項１４から２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合したＮと一緒になって、１個または２個の環窒素原子を有する４〜６員のヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、ＯＨ、Ｆメチル、ＣＨ２ＣＦ３およびオキソから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている、請求項１４から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合したＮと一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリニルまたはピペラジニル環を形成し、前記ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリニルおよびピペラジニル環は、ＯＨ、Ｆメチル、ＣＨ２ＣＦ３およびオキソから独立に選択される１個または２個の基で場合によって置換されている、請求項１４から１８または２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
ＮＲ６Ｒ７が構造：
【化１３７】
2009542722.tif 000139
から選択される、請求項１４から１８、２２または２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６およびＲ８が、それらが結合した原子と一緒になって、１個または２個の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロシクリル環を形成する、請求項１４から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ６およびＲ８が、それらが結合した原子と一緒になって、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成する、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａが
【化１３８】
2009542722.tif 000140
【化１３９】
2009542722.tif 000141
から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２８】
ｍが１であり、ｎが１であり、ｐが０であるため、Ａが式：
【化１４０】
2009542722.tif 000142
で表される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ａが配置：
【化１４１】
2009542722.tif 000143
を有する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ８がＨである、請求項２８または２９に記載の化合物。
【請求項３１】
ＲｃおよびＲｄがＨである、請求項２８から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
ＲｃおよびＲｄがＭｅである、請求項２８から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合した原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する、請求項２８から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ６およびＲ７が、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＨ２−シクロプロピルまたはＣＨ２−シクロブチルであるか、
あるいはＲ６およびＲ７が、Ｎと一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼチジニル環を形成するか、
あるいはＲ６およびＲ８が、それらが結合した原子と一緒になって、ピペリジニルまたはピロリジニル環を形成する、
請求項２８から３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
ＮＲ６Ｒ７が、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨＰｒ、ＮＨ（ｉＰｒ）、ＮＨ（ＣＨ２−シクロプロピル）、ＮＨ（ＣＨ２−シクロブチル）、ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、ＮＭｅＰｒ、ＮＭｅ（ｉＰｒ）、ＮＥｔ２、ＮＥｔＰｒまたはＮＥｔ（ｉＰｒ）である、請求項２９から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
ＮＲ６Ｒ７が構造：
【化１４２】
2009542722.tif 000144
から選択される、請求項２９から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
ＮＲ６Ｒ７がＮＨ２である、請求項２８から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ａが
【化１４３】
2009542722.tif 000145
【化１４４】
2009542722.tif 000146
から選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３９】
ｍが１であり、ｎが１であり、ｐが０であるため、Ａが式：
【化１４５】
2009542722.tif 000147
で表される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ａが配置：
【化１４６】
2009542722.tif 000148
を有する、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ８がＨである、請求項３９または４０に記載の化合物。
【請求項４２】
ＲｃおよびＲｄがＨである、請求項３９から４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合した原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する、請求項３９から４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ６およびＲ７が、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ＣＨ２−シクロプロピルまたはＣＨ２−シクロブチルである、請求項３９から４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
ＮＲ６Ｒ７が、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨＰｒ、ＮＨ（ｉＰｒ）、ＮＨｔＢｕ、ＮＨ（ＣＨ２−シクロプロピル）またはＮＨ（ＣＨ２−シクロブチル）である、請求項３９から４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ａが構造：
【化１４７】
2009542722.tif 000149
から選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４７】
ＲａおよびＲ８がＨであり、ＲｂおよびＲ６が、それらが結合した原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環を形成し、前記環原子のうちの１個は窒素である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４８】
ＲｂおよびＲ６が、それらが結合した原子と一緒になって、ピロリジニル環を形成する、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ７がＨである、請求項４７または４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ａが
【化１４８】
2009542722.tif 000150
から選択される、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
ｍが０であり、ｎが０であり、ｐが１であるため、Ａが式：
【化１４９】
2009542722.tif 000151
で表される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ａが配置：
【化１５０】
2009542722.tif 000152
を有する、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ８がＨである、請求項５１または５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ６およびＲ７がＨまたはＭｅである、請求項５２または５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ａが
【化１５１】
2009542722.tif 000153
から選択される、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５６】
ＮＲ６Ｒ７が構造：
【化１５２】
2009542722.tif 000154
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５７】
ＸがＳＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ１がＨまたはメチルである、請求項１または５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ａが構造：
【化１５３】
2009542722.tif 000155
である、請求項１、５７または５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
ＸがＳＯ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ１が、Ｈ、メチルまたはエチルである、請求項１または６０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ａが構造：
【化１５４】
2009542722.tif 000156
から選択される、請求項１、６０または６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
請求項１または２で定義され、実施例１から７４で命名された通りの化合物。
【請求項６４】
請求項１から６３のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項６５】
哺乳動物におけるＡＫＴ媒介性疾患または障害を治療する方法であって、有効量の請求項１から６３のいずれか一項に記載の化合物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項６６】
前記疾患または障害が、炎症性疾患、過剰増殖性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、婦人科疾患もしくは皮膚科疾患である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
哺乳動物におけるＡＫＴプロテインキナーゼの産生を阻害する方法であって、有効量の請求項１から６３のいずれか一項に記載の化合物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項６８】
ＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態の治療における薬剤としての使用のための、請求項１から６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
ＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態の治療のための薬剤の製造における、請求項１から６３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７０】
ＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態を治療するためのキットであって、
ａ）請求項１から６３のいずれか一項に記載の化合物を含む第１の医薬組成物と、
ｂ）使用説明書と
を含むキット。
【請求項７１】
（ｃ）第２の医薬組成物をさらに含み、前記第２の医薬組成物は、ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤である第２の化合物を含む、請求項７０に記載のキット。
【請求項７２】
請求項１に記載の化合物を調製する方法であって、
式：
【化１５５】
2009542722.tif 000157
を有する化合物を、
式：
【化１５６】
2009542722.tif 000158
を有する化合物と反応させるステップを含む方法。
【請求項７３】
請求項２に記載の化合物を調製する方法であって、
式：
【化１５７】
2009542722.tif 000159
を有する化合物を、
式：
【化１５８】
2009542722.tif 000160
を有する化合物と反応させるステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の優先権）
本出願は、２００６年７月６日に出願された米国仮出願第６０／８１８，９５２号の優先権を主張するものであり、この仮出願は参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ（例えば、ＡＫＴおよび関連キナーゼ）の新規阻害剤、該阻害剤を含有する医薬組成物、およびこれらの阻害剤を調製するための方法に関する。阻害剤は、例えば、哺乳動物における癌および炎症等の過剰増殖性疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００３】
（先行技術の説明）
プロテインキナーゼ（ＰＫ）は、ＡＴＰからの末端（ガンマ）リン酸塩の移行によってタンパク質のチロシン、セリンおよびトレオニン残基上におけるヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素である。シグナル変換経路を介して、これらの酵素は細胞成長、分化および増殖を調節する、すなわち、細胞寿命の事実上すべての態様は、何らかの形でＰＫ活性に依存する（Ｈａｒｄｉｅ，  Ｇ．およびＨａｎｋｓ，  Ｓ．（１９９５年）、Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ．  Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、カリフォルニア州サンディエゴ）。さらに、異常なＰＫ活性は、乾癬等の比較的生命を脅かさない疾患から膠芽細胞腫（脳腫瘍）等の極めて悪性の疾患にわたる多数の障害に関連している。プロテインキナーゼは、治療的調節のための重要な標的クラスである（Ｃｏｈｅｎ，  Ｐ．（２００２年）、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、１巻、３０９頁）。
【０００４】
重大なことに、非定型タンパク質リン酸化および／または発現は、癌における異常な細胞増殖、転移および細胞生存の原因となる影響の１つとして報告されることが多い。多数ある中でもＡｋｔ、ＶＥＧＦ、ＩＬＫ、ＲＯＣＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、Ｂｃｌ、ＰＫＡ、ＰＫＣ、Ｒａｆ、Ｓｒｃ、ＰＤＫ１、ＥｒｂＢ２、ＭＥＫ、ＩＫＫ、Ｃｄｋ、ＥＧＦＲ、ＢＡＤ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２およびＧＳＫ３を含む種々のキナーゼの異常制御および／または発現は、癌に特異的に関与している。
【０００５】
プロテインキナーゼは、２つの分類、プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）およびセリン−トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）を含む。プロテインキナーゼＢ／Ａｋｔ酵素は、多種多様なヒト腫瘍において過剰発現するセリン／トレオニンキナーゼの群である。ＰＩ３Ｋ脂質生成物の最もよく特徴がわかっている標的の１つは、シグナル変換経路内のＰＩ３Ｋの下流の５７ＫＤセリン／トレオニンプロテインキナーゼＡｋｔである（Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，  Ｂ．Ａ．（１９９７年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７５巻、６２８頁、Ｈａｙ  Ｎ．（２００５年）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、８巻、１７９〜１８３頁）。Ａｋｔは、急性形質転換レトロウイルスＡＫＴ８のプロトオンコジーンｖ−ａｋｔのヒト相同体である。プロテインキナーゼＡおよびＣに対するその高い配列相同性により、ＡｋｔはプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）ならびにＡおよびＣに関連するキナーゼ（ＲＡＣ）とも呼ばれる。Ａｋｔの３つのアイソフォーム、すなわちＡｋｔ１、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３が存在することが知られており、これらは８０％の全体的相同性を呈する（Ｓｔａａｌ，  Ｓ．Ｐ．（１９８７年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．、８４巻、５０３４頁、Ｎａｋａｔａｎｉ，  Ｋ．（１９９９年）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．、２５７巻、９０６頁、Ｌｉら（２００２年）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２巻、９３９〜９７１頁、ＷＯ２００５／１１３７６２）。Ａｋｔアイソフォームは、Ｎ末端側のプレクストリン相同ドメイン、キナーゼ触媒ドメインおよびＣ末端側の短い調節領域からなる共通のドメイン構成を共有する。また、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３はいずれもスプライス変異を呈する。ＰｔｄＩｎｄ（３，４，５）Ｐ３による細胞膜への動員時、Ａｋｔは、アイソフォームＡｋｔ１（ＰＫＢα）、Ａｋｔ２（ＰＫＢβ）およびＡｋｔ３（ＰＫＢγ）についてはそれぞれＴ３０８、Ｔ３０９およびＴ３０５において、ならびにアイソフォームＡｋｔ１、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３についてはそれぞれＳ４７３、Ｓ４７４およびＳ４７２において、ＰＤＫ１によってリン酸化（活性化）される。そのようなリン酸化は未知のキナーゼ（推定的にＰＤＫ２と命名される）によって起こるが、ＰＤＫ１（Ｂａｌｅｎｄｒａｎ，  Ａ．（１９９９年）、Ｃｕｒｒ．  Ｂｉｏｌ．、９巻、３９３頁）、自己リン酸化（Ｔｏｋｅｒ，  Ａ．（２０００年）、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７５巻、８２７１頁）およびインテグリン結合キナーゼ（ＩＬＫ）（Ｄｅｌｃｏｍｍｅｎｎｅ，  Ｍ．（１９９８年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、９５巻、１１２１１頁）はこのプロセスに関与している。Ａｋｔ活性化は、Ｃ−末端疎水性モチーフ内の残基Ｓｅｒ４７３におけるそのリン酸化を必要とする（Ｂｒｏｄｂｅｃｋら（１９９９年）、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７４巻、９１３３〜９１３６頁、Ｃｏｆｆｅｒら（１９９１年）、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２０１巻、４７５〜４８１頁、Ａｌｅｓｓｉら（１９９７年）、Ｃｕｒｒ．  Ｂｉｏｌ．、７巻、２６１〜２６９頁）。Ａｋｔのモノリン酸化はキナーゼを活性化するが、最大キナーゼ活性にはビス（リン酸化）が必要である。
【０００６】
Ａｋｔは、アポトーシスを抑制し、血管形成および増殖の両方を強化することにより、癌に対するその影響を行使すると考えられている（Ｔｏｋｅｒら（２００６年）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６６巻、８号、３９６３〜３９６６頁）。Ａｋｔは、結腸（Ｚｉｎｄａら（２００１年）、Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、７巻、２４７５頁）、卵巣（Ｃｈｅｎｇら（１９９２年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、８９巻、９２６７頁）、脳（Ｈａａｓ  Ｋｏｇａｎら（１９９８年）、Ｃｕｒｒ．  Ｂｉｏｌ．、８巻、１１９５頁）、肺（Ｂｒｏｇｎａｒｄら（２００１年）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６１巻、３９８６頁）、膵臓（Ｂｅｌｌａｃｏｓａ  ら（１９９５年）、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ、６４巻、２８０〜２８５頁、Ｃｈｅｎｇら（１９９６年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．、９３巻、３６３６〜３６４１頁）、前立腺（Ｇｒａｆｆら（２０００年）、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７５巻、２４５００頁）および胃癌（Ｓｔａａｌら（１９８７年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、８４巻、５０３４〜５０３７頁）を含むがこれに限定されない多数の形態のヒト癌で過剰発現する。
【０００７】
標的小分子阻害剤療法のために、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）経路が調査されている（Ｇｅｏｒｇａｋｉｓ，  Ｇ．およびＹｏｕｎｅｓ，  Ａ．（２００６年）、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．、６巻、１号、１３１〜１４０頁、Ｇｒａｎｖｉｌｌｅら（２００６年）、Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１２巻、３号、６７９〜６８９頁）。ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達の阻害は、アポトーシスを誘発し、Ａｋｔレベルを上昇させた腫瘍細胞の成長を阻害する（Ｋｉｍら（２００５年）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ、６巻、１２号、１２５０〜１２５８頁、Ｌｕｏら（２００５年）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．、４巻、６号、９７７〜９８６頁）。
【０００８】
異常制御経路を標的とし、最終的に疾患をもたらすキナーゼ阻害剤の開発は、医学および薬学界の大きな倫理的および商業的関心を引くものである。（１）Ａｋｔの細胞膜への動員、（２）ＰＤＫ１またはＰＤＫ２による活性化、（３）基質リン酸化、または（４）Ａｋｔの下流標的のうちの１つを阻害する化合物は、独立療法として、または他の許容される手順と併用して、有益な抗癌剤となる場合がある。
【０００９】
特許文献１は、とりわけ、ＡＫＴ阻害剤として作用する多種多様な化合物を開示している。これらの化合物は、癌等の過剰増殖性疾患の治療において有用であると言われている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／０１３０９５４号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要旨）
この発明は、ＡＫＴプロテインキナーゼを阻害する新規化合物を提供する。本発明の化合物は、ＡＫＴプロテインキナーゼの阻害によって治療することができる疾患または状態のための治療剤としての有用性を有する。
【００１２】
本発明は、一般式Ｉを有する化合物：
【００１３】
【化１】
2009542722.tif 000003
ならびにその鏡像異性体および塩［式中、Ｘ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は以下で定義される通りである］を含む。
【００１４】
本発明のさらなる態様は、一般式Ｉａを有する化合物：
【００１５】
【化２】
2009542722.tif 000004
ならびにその鏡像異性体および塩［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は以下で定義される通りである］を含む。
【００１６】
本発明は、式ＩまたはＩａの化合物、または鏡像異性体、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物も提供する。
【００１７】
さらなる態様において、本発明は、哺乳動物におけるＡＫＴプロテインキナーゼが媒介する疾患または医学的状態を治療する方法であって、１種または複数の式ＩまたはＩａの化合物、または鏡像異性体、または薬学的に許容されるその塩を、前記障害を治療または予防するために有効な量で前記哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。この発明の方法に従って治療することができるＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態は、炎症性、過剰増殖性、心臓血管、神経変性、婦人科および皮膚科疾患ならびに障害を含むがこれらに限定されない。
【００１８】
さらなる態様において、本発明は、哺乳動物におけるＡＫＴプロテインキナーゼの産生を阻害する方法であって、式ＩまたはＩａの化合物、または鏡像異性体、または薬学的に許容されるその塩を、ＡＫＴプロテインキナーゼの産生を阻害するために有効な量で前記哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。
【００１９】
さらなる態様において、本発明は、ＡＫＴプロテインキナーゼの活性を阻害する方法であって、前記キナーゼを式ＩまたはＩａの化合物と接触させるステップを含む方法を提供する。
【００２０】
本発明の化合物は、その他の既知の治療剤と組み合わせて有利に使用することができる。したがって、この発明は、式ＩまたはＩａの化合物、または鏡像異性体、溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容されるその塩を、第２の治療剤と組み合わせて含む医薬組成物も提供する。
【００２１】
この発明は、ＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態の治療における薬剤としての使用のための、式ＩまたはＩａの化合物および鏡像異性体、ならびに薬学的に許容されるその塩も提供する。
【００２２】
本発明のさらなる態様は、療法のための、式ＩまたはＩａの化合物、または鏡像異性体、または薬学的に許容されるその塩の使用である。一実施形態において、療法はＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態の治療を含む。
【００２３】
この発明は、ＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性疾患または障害の治療のためのキットであって、式ＩまたはＩａの化合物、または鏡像異性体、または薬学的に許容されるその塩と、容器と、場合によって、治療を示す添付文書またはラベルとを含むキットをさらに提供する。キットは、前記疾患または障害を治療するために有用な第２の医薬物質を含む第２の化合物または配合物をさらに含んでもよい。
【００２４】
この発明は、この発明の化合物の調製方法、分離方法および精製方法をさらに含む。
【００２５】
この発明のさらなる利点および新規特徴は以下の記述の一部において説明されるものとし、一部は下記詳述の考察時に当業者に明らかとなるか、または本発明の実践によって学習できる。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘される手段、組合せ、組成物および方法により、実現および達成することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
（発明の詳細な説明）
ここで本発明のいくつかの実施形態を詳細に参照し、その例を付随する構造および式に示す。列挙された実施形態と併せて本発明を説明するが、本発明をそれらの実施形態に限定することは意図されていないことが理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される通りの本発明の範囲内に含まれ得るすべての代替物、修正物および均等物を網羅することが意図されている。当業者であれば、本発明の実践において使用することができる、本明細書に記載されているものと同様または同等の多数の方法および材料を認識するであろう。本発明は決して記載されている方法および材料に限定されるものではない。定義されている用語、用語の使用法、記載されている技術等を含むがこれらに限定されない、組み込まれている文献および同様の資料のうちの１つまたは複数が本出願と異なるまたは矛盾する場合、本出願が優先する。
【００２７】
定義
「アルキル」という用語は、本明細書において使用する場合、１〜１２個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を指し、該アルキル基は以下に記載されている１個または複数の置換基で場合によって独立に置換されていてよい。アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、２，２−ジメチルプロピル（ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチル等を含むがこれらに限定されない。
【００２８】
「アルキレン」という用語は、本明細書において使用する場合、１〜１２個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の飽和二価炭化水素基を指し、該アルキレン基は本明細書に記載されている１個または複数の置換基で場合によって独立に置換されていてよい。例は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン等を含むがこれらに限定されない。
【００２９】
「アルケニル」という用語は、本明細書において使用する場合、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を有する２〜１２個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を指し、該アルケニル基は本明細書に記載されている１個または複数の置換基で場合によって独立に置換されていてよく、「シス」および「トランス」配向、または代替として「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基を含む。例は、エチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル等を含むがこれらに限定されない。
【００３０】
「アルキニル」という用語は、本明細書において使用する場合、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合を有する２〜１２個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を指し、該アルキニル基は本明細書に記載されている１個または複数の置換基で場合によって独立に置換されていてよい。例は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）を含むがこれらに限定されない。
【００３１】
「シクロアルキル」、「炭素環」、「カルボシクリル」および「カルボシクリル環」という用語は、本明細書において使用する場合、同義で使用され、３〜１２個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和環状炭化水素基を指す。「シクロアルキル」という用語は、単環および多環（例えば、二環および三環）シクロアルキル構造を含み、該多環構造は、飽和、部分不飽和または芳香族シクロアルキルまたはヘテロシクリル環と縮合している飽和または部分不飽和シクロアルキル環を場合によって含む。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含むがこれらに限定されない。二環炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として、またはビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、およびビシクロ［３．２．２］ノナン等の架橋系として配列されている７〜１２個の環原子を有するものを含む。シクロアルキルは本明細書に記載されている１個または複数の置換基で場合によって独立に置換されていてよい。
【００３２】
「アリール」は、本明細書において使用する場合、１個の水素原子の除去によって親芳香族環系の単一炭素原子から誘導された６〜２０個の炭素原子の一価芳香族炭化水素基を意味する。アリールは、飽和、部分不飽和環、または芳香族カルボシクリルもしくはヘテロシクリル環と縮合している芳香族環を含む二環基を含む。例示的なアリール基は、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデン、インダン、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン等から誘導された基を含むがこれらに限定されない。アリール基は本明細書に記載されている１個または複数の置換基で場合によって独立に置換されていてよい。
【００３３】
「複素環」、「ヘテロシクリル」および「ヘテロシクリル環」という用語は、本明細書において使用する場合、同義で使用され、その中の少なくとも１個の環原子が窒素、酸素および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである３〜８個の環原子の飽和または部分不飽和炭素環基を指し、ここで１個または複数の環原子は以下に記載されている１個または複数の置換基で場合によって独立に置換されていてよい。基は炭素基またはヘテロ原子基であってよい。「複素環」という用語はヘテロシクロアルコキシを含む。「ヘテロシクリル」は、複素環基が飽和、部分不飽和または芳香族カルボシクリルまたはヘテロシクリル環と縮合している基も含む。ヘテロシクリル環の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニルおよびＮ−ピリジル尿素を含むがこれらに限定されない。スピロ部分もこの定義の範囲内に含まれる。複素環は、それが可能な場合、Ｃ−結合またはＮ−結合していてよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。さらに、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ−結合）またはイミダゾール−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。複素環基［２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている］の例は、イソインドリン−１，３−ジオニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書における複素環基は本明細書に記載されている１個または複数の置換基で場合によって独立に置換されている。
【００３４】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書において使用する場合、５、６または７員環の一価芳香族基を指し、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜１０個の原子の縮合環系（芳香族であるもののうちの少なくとも１個）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルを含むがこれらに限定されない。スピロ部分もこの定義の範囲内に含まれる。ヘテロアリール基は本明細書に記載されている１個または複数の置換基で場合によって独立に置換されていてよい。
【００３５】
限定ではなく例として、炭素結合した複素環およびヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５または６位、ピリダジンの３、４、５または６位、ピリミジンの２、４、５または６位、ピラジンの２、３、５または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２、４または５位、イソオキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの３、４または５位、アジリジンの２または３位、アゼチジンの２、３または４位、キノリンの２、３、４、５、６、７または８位、あるいはイソキノリンの１、３、４、５、６、７または８位で結合される。炭素結合した複素環のさらなる例は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリルを含む。
【００３６】
限定ではなく例として、窒素結合した複素環およびヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位で結合される。よりいっそう一般的には、窒素結合した複素環は、１−アジリジル、１−アゼテジル（ａｚｅｔｅｄｙｌ）、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリルおよび１−ピペリジニルを含む。
【００３７】
「ハロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００３８】
「ａ」は、本明細書において使用する場合、１つまたは複数を意味する。
【００３９】
本明細書において使用する場合、「この発明の化合物」、「本発明の化合物」および「式ＩまたはＩａの化合物」という用語は、式ＩまたはＩａの化合物および分割された鏡像異性体、分割されたジアステレオマー、ラセミ混合物、およびその塩（薬学的に許容される塩を含む）を含む。
【００４０】
概して、式ＩまたはＩａの化合物の種々の部分または官能基は、１個または複数の置換基で場合によって置換されていてよい。この発明の目的に適した置換基の例は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＰＯ３Ｈ２およびＳＯ３Ｈ２［Ｒ、Ｒ２およびＲ３はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである］を含むがこれらに限定されない。
【００４１】
構造に結合した置換基を定義するために連続して２個以上の基が使用される場合において、最初に命名された基は末端とみなされ、最後に命名された基は問題の構造に結合しているとみなされることを理解すべきである。したがって、例えば、アリールアルキル基はアルキル基によって問題の構造に結合している。
【００４２】
ＡＫＴ阻害剤
式ＩまたはＩａの本発明の化合物は、ＡＫＴプロテインキナーゼを阻害するために有用である。式ＩまたはＩａの化合物は、ＡＫＴに加えて、チロシンキナーゼならびにセリンおよびトレオニンキナーゼの阻害剤としても有用となり得る。そのような化合物は、ＡＫＴプロテインキナーゼシグナル伝達経路ならびにチロシンおよびセリン／トレオニンキナーゼ受容体経路の阻害によって治療することができる疾患のための治療剤としての有用性を有する。
【００４３】
概して、本発明は、式Ｉの化合物：
【００４４】
【化３】
2009542722.tif 000005
ならびにその鏡像異性体および薬学的に許容される塩［式中、
Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆであり、
Ｒ２はＨまたはＭｅであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｍｅ、ＥｔまたはＣＦ３であり、
Ａは
【００４５】
【化４】
2009542722.tif 000006
であり、
Ｇは１〜４個のＲ９基で場合によって独立に置換されているフェニルであり、
Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｈ、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−（ＣＨ２）、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−（ＣＨ２ＣＨ２）、Ｖ−（ＣＨ２）０〜１［式中、Ｖは５〜６員のヘテロアリールである］、Ｗ−（ＣＨ２）１〜２［式中、Ｗは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＦ３またはＭｅで場合によって置換されているフェニルである］、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）、フルオロ−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）フェニル、Ｆ、ＯＨ、シクロプロピルメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されている４〜６員の複素環、またはＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６−アルキルであるか、
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合した窒素と一緒になって、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている３〜６員のヘテロシクリル環を形成し、
ＲａおよびＲｂはＨであるか、
あるいはＲａはＨであり、ＲｂおよびＲ６は、それらが結合した原子と一緒になって、１個または２個の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロシクリル環を形成し、
ＲｃおよびＲｄはＨまたはＭｅであるか、
あるいはＲｃおよびＲｄは、それらが結合した原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、ＭｅまたはＯＨであるか、
あるいはＲ８およびＲ６は、それらが結合した原子と一緒になって、１個または２個の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ９は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、ＯＣＨ２−フェニル、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ピペリジン、ピロリジン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２であり、
ｍ、ｎおよびｐは、独立に、０または１である］
を含む。
【００４６】
さらなる実施形態において、本発明は、式Ｉａの化合物：
【００４７】
【化５】
2009542722.tif 000007
ならびにその鏡像異性体および塩［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆであり、
Ｒ２はＨまたはＭｅであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｍｅ、ＥｔまたはＣＦ３であり、
Ａは
【００４８】
【化６】
2009542722.tif 000008
であり、
Ｇは１〜４個のＲ９基で場合によって独立に置換されているフェニルであり、
Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｈ、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−（ＣＨ２）、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−（ＣＨ２ＣＨ２）、Ｖ−（ＣＨ２）０〜１［式中、Ｖは５〜６員のヘテロアリールである］、Ｗ−（ＣＨ２）１〜２［式中、Ｗは、Ｆ、ＣｌまたはＭｅで場合によって置換されているフェニルである］、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）、フルオロ−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）フェニル、またはＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ピペリジニルおよびピロリジニルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６−アルキルであるか、
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合した窒素と一緒になって、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている３〜６員のヘテロシクリル環を形成し、
ＲａおよびＲｂはＨであるか、
あるいはＲａはＨであり、ＲｂおよびＲ６は、それらが結合した原子と一緒になって、１個または２個の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロシクリル環を形成し、
ＲｃおよびＲｄはＨまたはＭｅであるか、
あるいはＲｃおよびＲｄは、それらが結合した原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、ＭｅまたはＯＨであるか、
あるいはＲ８およびＲ６は、それらが結合した原子と一緒になって、１個または２個の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ９は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、ＯＣＨ２−フェニル、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ピペリジン、ピロリジン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２であり、
ｍ、ｎおよびｐは、独立に、０または１である］
を含む。
【００４９】
さらなる実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｈ、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−（ＣＨ２）、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−（ＣＨ２ＣＨ２）、Ｖ−（ＣＨ２）０〜１［式中、Ｖは５〜６員のヘテロアリールである］、Ｗ−（ＣＨ２）１〜２［式中、Ｗは、Ｆ、ＣｌまたはＭｅで場合によって置換されているフェニルである］、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）、フルオロ−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）フェニル、またはＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ピペリジニルおよびピロリジニルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６−アルキルであるか、
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合した窒素と一緒になって、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている４〜６員のヘテロシクリル環を形成する。
【００５０】
式ＩまたはＩａのＧ基に関して、例は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＯＣＨ２Ｐｈおよびシクロプロピルから独立に選択される１個または複数のＲ９基で場合によって置換されているフェニルを含む。例示的な実施形態は、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２−イソプロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、４−イソプロピルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−チオメチルフェニル、３−チオメチルフェニル、４−チオメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−シクロプロピルフェニル、３−シクロプロピルフェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモ−３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロ−４−クロロフェニル、２，３−ジフルオロ−４−クロロフェニル、２，５−ジフルオロ−４−クロロフェニル、３，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニルおよび４−（ＯＣＨ２Ｐｈ）−フェニルを含むがこれらに限定されない。
【００５１】
式ＩまたはＩａのＲ６およびＲ７基に関して、「（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）−（ＣＨ２）」という用語は、シクロプロピル−ＣＨ２、シクロブチル−ＣＨ２、シクロペンチル−ＣＨ２およびシクロヘキシル−ＣＨ２を含む。
【００５２】
式ＩまたはＩａのＲ６およびＲ７基に関して、「Ｖ−（ＣＨ２）０〜１」という用語は、下記構造：
【００５３】
【化７】
2009542722.tif 000009
を含むがこれらに限定されない。
【００５４】
式ＩまたはＩａのＲ６およびＲ７基に関して、「ヒドロキシ−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）」という用語は、下記構造：
【００５５】
【化８】
2009542722.tif 000010
を含むがこれらに限定されない。
【００５６】
式ＩまたはＩａのＲ６およびＲ７基に関して、「Ｒ６およびＲ７は、それらが結合した窒素と一緒になって、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている３〜６員のヘテロシクリル環を形成し」という語句は、下記構造：
【００５７】
【化９】
2009542722.tif 000011
を含むがこれらに限定されない。
【００５８】
式ＩまたはＩａのＲ６およびＲ７基に関して、「Ｆ、ＯＨ、シクロプロピルメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されている４〜６員の複素環」という語句は、下記構造：
【００５９】
【化１０】
2009542722.tif 000012
を含むがこれらに限定されない。
【００６０】
式ＩまたはＩａのＲ６およびＲ７基に関して、「ＯＨ、ＯＭｅおよびＣＮから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６−アルキル」という語句は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＭｅ）ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＭｅ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＯＭｅ）（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＣＮ）（ＣＨ３）２等を含むがこれらに限定されない。
【００６１】
式ＩまたはＩａのＲ６およびＲ７基に関して、いくつかの実施形態において、「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールを指す。
【００６２】
式Ｉのいくつかの実施形態において、ＸはＳである。特定の実施形態において、式Ｉは式Ｉａ：
【００６３】
【化１１】
2009542722.tif 000013
である。
【００６４】
式Ｉのいくつかの実施形態において、ＸはＳＯである。特定の実施形態において、式Ｉは構造：
【００６５】
【化１２】
2009542722.tif 000014
を有する。
【００６６】
式Ｉのいくつかの実施形態において、ＸはＳＯ２である。特定の実施形態において、式Ｉは構造：
【００６７】
【化１３】
2009542722.tif 000015
を有する。
【００６８】
式ＩまたはＩａの一実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ１は場合によって（Ｒ）または（Ｓ）配置である。式Ｉの別の実施形態において、Ｒ１はＨである。
【００６９】
式ＩまたはＩａの別の実施形態において、Ｒ１はエチルであり、Ｒ１は場合によって（Ｒ）または（Ｓ）配置である。
【００７０】
式ＩまたはＩａのいくつかの実施形態において、Ｒ２はＨである。
【００７１】
式ＩまたはＩａの一実施形態において、Ｒ２はＨである。
【００７２】
式ＩまたはＩａの一実施形態において、Ｒ５はＨまたはメチルである。別の実施形態において、Ｒ５はメチルであり、Ｒ５は場合によって（Ｓ）配置である。
【００７３】
式ＩまたはＩａの一実施形態において、Ｇは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＭｅ、ＯＭｅおよびＣＨ２ＯＰｈから独立に選択される１〜３個のＲ９基で場合によって置換されているフェニルである。例は、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−チオメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモ−３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロ−４−クロロフェニル、２，３−ジフルオロ−４−クロロフェニル、２，５−ジフルオロ−４−クロロフェニル、３，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニルおよび４−（ＣＨ２ＯＰｈ）−フェニルを含むがこれらに限定されない。
【００７４】
特定の実施形態において、Ｇは４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニルまたは４−（ＣＨ２ＯＰｈ）−フェニルである。
【００７５】
いくつかの実施形態において、Ｇは９員のヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｇはインドールである。
【００７６】
特定の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｈである。
【００７７】
特定の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立に、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−（ＣＨ２）である。
【００７８】
特定の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立に、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−（ＣＨ２ＣＨ２）である。
【００７９】
特定の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｖ−（ＣＨ２）０〜１［式中、Ｖは５〜６員のヘテロアリールである］である。
【００８０】
特定の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｗ−（ＣＨ２）１〜２［式中、Ｗは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＦ３またはＭｅで場合によって置換されているフェニルである］である。さらなる実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｗ−（ＣＨ２）１〜２［式中、Ｗは、Ｆ、ＣｌまたはＭｅで場合によって置換されているフェニルである］である。
【００８１】
特定の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルである。
【００８２】
特定の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立に、ヒドロキシ−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）である。
【００８３】
特定の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立に、フルオロ−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）である。
【００８４】
特定の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立に、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）フェニルである。
【００８５】
特定の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｆ、ＯＨ、シクロプロピルメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されている４〜６員の複素環である。
【００８６】
特定の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立に、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６−アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立に、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ピペリジニルおよびピロリジニルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６−アルキルである。
【００８７】
特定の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合した窒素と一緒になって、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている３〜６員のヘテロシクリル環を形成する。
【００８８】
式ＩまたはＩａの一実施形態において、ｍは１であり、ｎは０であり、ｐは０であるため、Ａは式１：
【００８９】
【化１４】
2009542722.tif 000016
［式中、Ｇ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＲｃおよびＲｄは本明細書で定義される通りである］で表される。いくつかの実施形態において、Ａは下記配置：
【００９０】
【化１５】
2009542722.tif 000017
を有する。
【００９１】
基Ａのいくつかの実施形態において、Ｒ８はＨまたはＯＨである。
【００９２】
式１を有するＡ基のいくつかの実施形態において、ＲｃおよびＲｄはＨである。その他の実施形態において、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合した原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する。
【００９３】
式１を有するＡ基のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロアリール−（ＣＨ２）、ヒドロキシ−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）、またはＯＨ、ＯＭｅおよびＣＮから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ１〜６）−アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−ペンチル、ＣＨ（イソプロピル）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２−ｔＢｕ、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＨ２−フェニル、ＣＨ２−（ピリド−２−イル）、ＣＨ２−（ピリド−３−イル）、ＣＨ２−（ピリド−４−イル）、４−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イルまたはＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）フェニルである。
【００９４】
式１を有するＡ基の特定の実施形態において、ＮＲ６Ｒ７が、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨＰｒ、ＮＨｉＰｒ、ＮＨｔＢｕ、ＮＨ（ＣＨ２−ｔＢｕ）、ＮＨ（ＣＨ２−シクロプロピル）、ＮＨ（ＣＨ２−シクロブチル）、ＮＨ（シクロペンチル）、ＮＨ（ＣＨ２−ピリジル）、ＮＨ（シクロヘキシル）、ＮＨ（３−ペンチル）、ＮＨＣＨ（イソプロピル）２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＮ）、ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、ＮＭｅＰｒ、ＮＭｅ（ｉＰｒ）、ＮＭｅ（ＣＨ２−シクロプロピル）、ＮＭｅ（ＣＨ２−シクロブチル）、ＮＭｅ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＮＭｅ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＮＭｅ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、ＮＭｅ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、ＮＥｔ２、ＮＥｔＰｒ、ＮＥｔ（ｉＰｒ）、ＮＥｔ（ＣＨ２−シクロプロピル）、ＮＥｔ（ＣＨ２−シクロブチル）、ＮＥｔ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＮＥｔ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、
【００９５】
【化１６】
2009542722.tif 000018
であるようにＲ６およびＲ７は選択される。
【００９６】
式１を有するＡ基のその他の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合したＮと一緒になって、環窒素原子を有し、ＮおよびＯから選択される第２の環ヘテロ原子を場合によって有する４〜６員のヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ＣＨ２ＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合したＮと一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリニルまたはピペラジニル環を形成し、前記ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリニルおよびピペラジニル環は、ＯＨ、Ｆメチル、ＣＨ２ＣＦ３およびオキソから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている。式１を有するＡ基の特定の実施形態において、ＮＲ６Ｒ７は構造：
【００９７】
【化１７】
2009542722.tif 000019
から選択される。
【００９８】
式１を有するＡ基の付加的な実施形態において、Ｒ６およびＲ７は環窒素原子を有する３員のヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ＣＨ２ＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている。式１を有するＡ基の特定の実施形態において、ＮＲ６Ｒ７は構造：
【００９９】
【化１８】
2009542722.tif 000020
から選択される。
【０１００】
式１を有するＡ基のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ８は、それらが結合した原子と一緒になって、１個または２個の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロシクリル環を形成する。その他の実施形態において、Ｒ６およびＲ８は、それらが結合した原子と一緒になって、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成する。
【０１０１】
特定の実施形態において、式１を有するＡ基は式：
【０１０２】
【化１９】
2009542722.tif 000021
【０１０３】
【化２０】
2009542722.tif 000022
から選択される。
【０１０４】
付加的な実施形態において、式１を有するＡ基は式：
【０１０５】
【化２１】
2009542722.tif 000023
から選択される。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式１Ｂ：
【０１０７】
【化２２】
2009542722.tif 000024
［式中、Ｇ、Ｒ６およびＲ７は本明細書で定義される通りである］
で表される。
【０１０８】
式ＩまたはＩａの別の実施形態において、ｍは１であり、ｎは１であり、ｐは０であるため、Ａは式２：
【０１０９】
【化２３】
2009542722.tif 000025
［式中、Ｇ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＲｃおよびＲｄは本明細書で定義される通りである］で表される。いくつかの実施形態において、Ａ基は下記配置：
【０１１０】
【化２４】
2009542722.tif 000026
を有する。
【０１１１】
式２を有する基Ａのいくつかの実施形態において、Ｒ８はＨである。
【０１１２】
式２を有する基Ａのいくつかの実施形態において、ＲｃおよびＲｄはＨである。その他の実施形態において、ＲｃおよびＲｄはメチルである。その他の実施形態において、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合した原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する。
【０１１３】
式２を有する基Ａのいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＨ２−シクロプロピルまたはＣＨ２−シクロブチルである。いくつかの実施形態において、式２のＮＲ６Ｒ７は、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＥｔ、ＮＨＰｒ、ＮＨ（ｉＰｒ）、ＮＨ（ＣＨ２−シクロプロピル）、ＮＨ（ＣＨ２−シクロブチル）、ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、ＮＭｅＰｒ、ＮＭｅ（ｉＰｒ）、ＮＥｔ２、ＮＥｔＰｒまたはＮＥｔ（ｉＰｒ）である。
【０１１４】
式２を有する基Ａのいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７はＮと一緒になって、環窒素原子を有し、付加的な環窒素原子を場合によって有する５〜６員のヘテロシクリル環を形成する。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７はＮと一緒になって、構造：
【０１１５】
【化２５】
2009542722.tif 000027
から選択されるヘテロシクリル環を形成する。
【０１１６】
その他の実施形態において、Ｒ６およびＲ８は、それらが結合した原子と一緒になって、ピペリジニルまたはピロリジニル環を形成する。
【０１１７】
式２の基Ａの例示的な実施形態は、構造：
【０１１８】
【化２６】
2009542722.tif 000028
を含む。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式２Ｂ：
【０１２０】
【化２７】
2009542722.tif 000029
［式中、Ｇ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ６およびＲ７は本明細書で定義される通りである］
で表される。
【０１２１】
式ＩまたはＩａのその他の実施形態において、ｍは１であり、ｎは０であり、ｐは１であるため、基Ａは式３：
【０１２２】
【化２８】
2009542722.tif 000030
［式中、Ｇ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは本明細書で定義される通りである］で表される。いくつかの実施形態において、基Ａは配置：
【０１２３】
【化２９】
2009542722.tif 000031
を有する。
【０１２４】
式３の基Ａのいくつかの実施形態において、Ｒ８はＨである。
【０１２５】
式３の基Ａのいくつかの実施形態において、ＲｃおよびＲｄはＨである。その他の実施形態において、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合した原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する。
【０１２６】
式３の基Ａのいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ＣＨ２−シクロプロピルまたはＣＨ２−シクロブチルである。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、式３のＮＲ６Ｒ７は、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨＰｒ、ＮＨ（ｉＰｒ）、ＮＨｔＢｕ、ＮＨ（ＣＨ２−シクロプロピル）またはＮＨ（ＣＨ２−シクロブチル）である。
【０１２８】
式３の基Ａのその他の実施形態において、ＲａおよびＲ８はＨであり、ＲｂおよびＲ６は、それらが結合した原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環を形成し、該環原子のうちの１個は窒素である。いくつかの実施形態において、ＲｂおよびＲ６は、それらが結合した原子と一緒になって、ピロリジニル環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ７はＨである。
【０１２９】
特定の実施形態において、式３の基Ａは構造：
【０１３０】
【化３０】
2009542722.tif 000032
から選択される。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式３Ｂ：
【０１３２】
【化３１】
2009542722.tif 000033
［式中、Ｇ、Ｒ６およびＲ７は本明細書で定義される通りである］
で表される。
【０１３３】
式ＩまたはＩａのその他の実施形態において、ｍは０であり、ｎは０であり、ｐは１であるため、Ａは式４：
【０１３４】
【化３２】
2009542722.tif 000034
［式中、Ｇ、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は本明細書で定義される通りである］で表される。いくつかの実施形態において、Ａは下記配置：
【０１３５】
【化３３】
2009542722.tif 000035
を有する。
【０１３６】
式４の基Ａのいくつかの実施形態において、Ｒ８はＨである。
【０１３７】
式４の基Ａのいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立に、ＨまたはＭｅである。特定の実施形態において、ＮＲ６Ｒ７はＮＨ２またはＮＨＭｅである。
【０１３８】
特定の実施形態において、Ａは構造：
【０１３９】
【化３４】
2009542722.tif 000036
から選択される。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式４Ｂ：
【０１４１】
【化３５】
2009542722.tif 000037
［式中、ＧおよびＲ５は本明細書で定義される通りである］
で表される。
【０１４２】
この発明の化合物は、１個または複数の不斉中心を保有する場合があり、したがってそのような化合物は、個々の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体異性体として、またはその混合物として生成することができる。別段の定めがない限り、明細書および特許請求の範囲中の特定の化合物の記述または命名は、個々の鏡像異性体およびジアステレオマーの両方、ならびにその混合物、ラセミまたはその他を含むことが意図される。したがって、この発明は、この発明の化合物のジアステレオマー混合物、純ジアステレオマーおよび純鏡像異性体を含む、すべてのそのような異性体も含む。「鏡像異性体」という用語は、重ね合わせることができない互いの鏡像である化合物の２個の立体異性体を指す。「ジアステレオマー」という用語は、互いの鏡像ではない光学異性体の対を指す。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性および反応度を有する。
【０１４３】
本発明の化合物は異なる互変異性型で存在することもでき、そのような型はすべて本発明の範囲内に包含される。「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互交換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ  ｔａｕｔｏｍｅｒｓ）としても知られる）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化等、プロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。
【０１４４】
本明細書に示す構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が明示されていない場合、すべての立体異性体が本発明の化合物として検討され、含まれる。特定の配置を表すソリッドウェッジまたは点線によって立体化学が明示されている場合、その立体異性体はそのように明示および定義されている。
【０１４５】
式ＩまたはＩａの化合物は、そのような化合物の溶媒和物、薬学的に許容されるプロドラッグおよび塩（薬学的に許容される塩を含む）を含む。
【０１４６】
「薬学的に許容される」という語句は、物質または組成物が、配合物を含むその他の成分および／またはそれを用いて治療されている哺乳動物に化学的および／または毒物学的に適合することを示す。
【０１４７】
「溶媒和物」は、１個または複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合物または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンを含むがこれらに限定されない。「水和物」という用語も、溶媒分子が水である複合体を指すために使用することができる。
【０１４８】
「プロドラッグ」は、生理的条件下で、または加溶媒分解によって、特定の化合物またはそのような化合物の塩に変換することができる化合物である。プロドラッグは、アミノ酸残基、または２個以上（例えば、２、３または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基と共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、一般に３文字記号によって指定される２０種の天然に存在するアミノ酸を含むがこれらに限定されず、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、γ−カルボキシグルタミン酸、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホンおよびｔｅｒｔ−ブチルグリシンも含む。
【０１４９】
さらなる種類のプロドラッグも包含される。例えば、式ＩまたはＩａの化合物の遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含むこの発明の化合物は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９６年、１９巻、１１５頁において概説されている通り、ヒドロキシ基を、リン酸エステル、ヘミサクシネート、ジメチルアミノアセテートまたはホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等であるがこれらに限定されない基に変換することにより、プロドラッグとして誘導体化することができる。ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルと同様に、ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれる。（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化（この場合、アシル基は、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されない基で場合によって置換されているアルキルエステルであってよいか、またはアシル基は上述した通りのアミノ酸エステルである）も包含される。この種類のプロドラッグは、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、１９９６年、３９巻、１０頁において記述されている。より具体的な例は、アルコール基の水素原子の、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル等の基との置き換えを含み、各α−アミノアシル基は、自然発生Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去によって生じる基）から独立に選択される。
【０１５０】
式ＩまたはＩａの化合物の遊離アミンは、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらの部分のすべては、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されない基を組み込むことができる。例えば、プロドラッグは、アミン基中の水素原子の、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル［式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルもしくはベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは天然α−アミノアシルもしくは天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシルである］、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ［式中、Ｙは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである］、−Ｃ（ＯＹ０）Ｙ１［式中、Ｙ０は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである］、または−Ｃ（Ｙ２）Ｙ３［式中、Ｙ２はＨまたはメチルであり、Ｙ３はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イル］等の基との置き換えによって形成することができる。
【０１５１】
プロドラッグ誘導体のさらなる例については、例えば、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）およびＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、４２巻、３０９〜３９６頁、Ｋ．  Ｗｉｄｄｅｒら編（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５年）；ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、第５章「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる、１１３〜１９１頁（１９９１年）；ｃ）Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、８巻、１〜３８頁（１９９２年）；ｄ）Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７巻、２８５頁（１９８８年）；およびｅ）Ｎ．  Ｋａｋｅｙａら、Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．、３２巻、６９２頁（１９８４年）を参照されたく、そのそれぞれは参照することにより本明細書に明確に組み込まれる。
【０１５２】
代替的または付加的に、本発明の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、または両方の官能基を保有し得、したがって、多数の無機または有機の塩基または酸のいずれかと反応して塩を形成し得る。塩の例は、本発明の化合物の、鉱酸もしくは有機酸または無機塩基との反応によって調製される塩を含み、そのような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩およびマンデル酸塩を含むがこれらに限定されない。本発明の単一化合物は１個を超える酸性または塩基性部分を含み得ることから、本発明の化合物は、単一化合物中にモノ、ジまたはトリ塩を含み得る。
【０１５３】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の塩は、当該技術分野において利用可能である任意の適切な方法によって、例えば、酸性化合物、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸による、あるいは酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸等の有機酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸等のピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ  ａｃｉｄ）、クエン酸または酒石酸等のαヒドロキシ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸等のアミノ酸、安息香酸または桂皮酸等の芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸等のスルホン酸等による、遊離塩基の処理によって調製することができる。
【０１５４】
本発明の化合物が酸である場合、所望の塩は、任意の適切な方法によって、例えば、無機または有機塩基による遊離酸の処理によって調製することができる。適切な無機塩の例は、リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウムおよびカルシウム等のアルカリおよびアルカリ土類金属で形成されたものを含む。適切な有機塩基塩の例は、例えば、アンモニウム塩、ジベンジルアンモニウム塩、ベンジルアンモニウム塩、２−ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム塩、フェニルエチルベンジルアミン塩、ジベンジルエチレンジアミン塩等を含む。酸性部分の他の塩は、例えば、プロカイン、キニーネおよびＮ−メチルグルコサミンで形成された塩、さらにはグリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リシンおよびアルギニン等の塩基性アミノ酸で形成された塩を含み得る。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、塩は、別段の定めがない限り、特定の化合物の対応する遊離酸または塩基の生物学的効果を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないものでない塩を含む「薬学的に許容される塩」である。
【０１５６】
式ＩまたはＩａの化合物は、必ずしも薬学的に許容される塩ではなく、式ＩまたはＩａの化合物を調製および／もしくは精製するための、ならびに／または式ＩまたはＩａの化合物の鏡像異性体を分離するための中間体として有用となり得るそのような化合物の他の塩も含む。
【０１５７】
本発明は、１個または複数の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除いては、本明細書において列挙されているものと同一である、本発明の化合物の同位体標識化合物も包含する。明示されている通りの任意の特定の原子または元素のすべての同位体は、本発明の化合物およびその使用の範囲内で検討される。本発明の化合物に組み込まれ得る例示的な同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉ等、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体を含む。本発明のいくつかの同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、その調製および検出能の容易性のために有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）等のより重い同位体との置換は、より優れた代謝的安定性によって生じるいくつかの治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増大または必要用量の減少）を与える場合があり、したがっていくつかの状況において好ましい場合がある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆ等の陽電子放出同位体は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識化合物は、概して、本明細書において以下のスキームおよび／または実施例で開示されているものに類似する下記手順により、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置き換えることによって調製することができる。
【０１５８】
式ＩまたはＩａの化合物の代謝産物
本明細書に記載されている式ＩまたはＩａの化合物のインビボ代謝産生物もこの発明の範囲内に含まれる。「代謝産物」は、特定の化合物またはその塩の体内における代謝によって産生される薬理活性産生物である。そのような産生物は、例えば投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等によって生じ得る。したがって、本発明は、この発明の化合物を、その代謝産生物を得るために十分な時間、哺乳動物と接触させることを含むプロセスによって産生される化合物を含む、式ＩまたはＩａの化合物の代謝産物を含む。
【０１５９】
代謝産物は、例えば、本発明の化合物の放射性標識（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）同位体を調製し、それを検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）でラット、マウス、モルモット、サル等の動物またはヒトに非経口投与し、代謝が起こるのに十分な時間（一般に約３０秒〜３０時間）放置し、その変換産生物を尿、血液または他の生体試料から単離することによって同定される。これらの産生物は、標識されているため、容易に単離される（他は代謝産物中に残存するエピトープを結合することができる抗体の使用によって単離される）。代謝産物の構造は、従来の方式で、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳまたはＮＭＲ分析によって測定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に既知である従来の薬物代謝研究と同じ手法で為される。代謝産物は、それらがインビボで見られるものでない限り、本発明の化合物の治療的投薬のための診断アッセイにおいて有用である。
【０１６０】
式ＩまたはＩａの化合物の合成
この発明の化合物は、特に本明細書に含まれる記述に照らして、化学技術分野において既知であるものに類似するプロセスを含む合成ルートによって合成することができる。出発材料は、概してアルドリッチケミカルズ社（ウィスコンシン州ミルウォーキー）等の商業的供給源から入手可能であるか、または当業者に既知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．  ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１９巻、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク（１９６７〜１９９９年編）またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、第４版編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ベルリン、（補足を含む）に概して記載されている方法によって調製される）。
【０１６１】
式ＩまたはＩａの化合物は、単独で、または少なくとも２種、例えば５〜１０００種の化合物もしくは１〜１００種の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製することができる。式ＩまたはＩａの化合物のライブラリーは、従来の「分裂および混合（ｓｐｌｉｔ  ａｎｄ  ｍｉｘ）」アプローチによって、または溶液相もしくは固相化学のいずれかを使用する複数の平行合成によって、当業者に既知の手順によって調製することができる。したがって、本発明のさらなる態様によれば、式Ｉの少なくとも２種の化合物、またはその塩を含む化合物ライブラリーが提供される。
【０１６２】
例示を目的として、スキーム１〜４およびスキームＡ〜Ｋは、本発明の化合物および重要中間体を調製するための一般的方法を示す。個々の反応ステップのより詳細な説明については、下記の実施例の節を参照されたい。当業者であれば、本発明の化合物を合成するために他の合成ルートを使用してもよいことを理解するであろう。特定の出発材料および試薬がスキームに描写され、後述されているが、多種多様な誘導体および／または反応条件を提供するために、その他の出発材料および試薬で簡単に代用できる。さらに、以下に記載されている方法によって調製される化合物の多くは、この開示に照らし、当業者に既知である従来の化学を使用してさらに修飾することができる。
【０１６３】
【化３６】
2009542722.tif 000038
スキーム１は、式Ｉの化合物（１０６）［式中、Ｒ１およびＲ５はＨである］を調製する方法を示す。スキーム１によれば、ナトリウムエトキシド等の塩基の存在下、ホルムアミジンによるケトエステル（１０１）の処理により、４−ヒドロキシピリミジン（１０２）が得られる。化合物（１０２）のヒドロキシル基の、Ｃｌ等のハロゲン基への転換は、化合物（１０３）を得るための、ＰＯＣｌ３等のハロゲン化試薬による化合物（１０２）の処理によって実現することができる。化合物（１０３）のクロロ基のピペラジンとの置き換えにより、中間体（１０４）が得られる。中間体（１０４）の脱保護およびそれに続く適切なアミノ酸とのカップリングにより、化合物（１０６）が得られる。
【０１６４】
【化３７】
2009542722.tif 000039
スキーム２は、式Ｉの化合物（１１６）および（１１９）［式中、Ｒ１はＭｅであり、Ｒ５はＨである］を調製する方法を示す。スキーム２によれば、クロトナート（１０８）へのチオグリコレート（１０７）のマイケル付加により、ジエステル（１０９）が得られる。ＮａＯＥｔ等の塩基の存在下における、ジエステル（１０９）の分子内環化反応により、ケトエステル（１１０）が生じる。ピリミジン形成は、化合物（１１１）を得るためのホルムアミジンおよびナトリウムエトキシド等の塩基によるケトエステル（１１０）の処理によって遂行することができる。ＰＯＣｌ３等のハロゲン化試薬によるヒドロキシピリミジン（１１１）の塩素化とそれに続く保護ピペリジン（１１２）とのＳＮＡｒ反応は、ラセミ中間体（１１３）を生成する。鏡像異性的に純粋な化合物（１１４）および（１１７）は、キラルＨＰＬＣによって分離することができる。脱保護後、４−ピペラジニルピリミジン（１１５）および（１１８）は、適切なアミノ酸とカップリングして、それぞれ化合物（１１６）および（１１９）を得ることができる。
【０１６５】
【化３８】
2009542722.tif 000040
スキーム３は、式Ｉの化合物（２３）［式中、Ｒ１およびＲ５はＭｅである］を調製する方法を示す。スキーム３によれば、アルコール、ＤＭＦまたはＮＭＰ等の溶媒中、約８０乃至１８０℃の温度等の昇温における、化合物（１１２）（スキーム２に従って調製されたもの）の、３−（Ｓ）−１−ＰＧ−ピペラジン（ＰＧはアミン保護基である）とのＳＮＡｒ反応により、中間体（１２０）が生じる。ジアステレオマー（１２０）のキラル分離は、キラルＨＰＬＣによって達成することができる。単一のジアステレオマー（１２１）を脱保護し、適切なアミノ酸とカップリングして化合物（１２３）を生じさせる。
【０１６６】
【化３９】
2009542722.tif 000041
スキーム４は、式Ｉの化合物（１３０）［式中、Ｒ１はエチルであり、Ｒ５はメチルである］を調製する方法を示す。スキーム４によれば、ペンテン酸エステル（１２４）へのチオエステル（１１７）のマイケル付加により中間体を形成し、これが、塩基性条件下、インシチュで環化を経てケトエステル（１２５）を生じさせる。ピリミジン（１２６）の形成は、塩基性条件下、化合物（１２５）をホルムアミジンで処理することによって達成される。ピリミジン（１２６）の塩素化により、化合物（１２７）が生じる。化合物（１２７）の、保護ピペラジン基とのＳＮＡｒ反応により、化合物（１２８）が得られる。化合物（１２８）の脱保護後、結果として生じた化合物（１２９）を適切なアミノ酸とカップリングして化合物（１３０）を得る。
【０１６７】
したがって、本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を調製する方法であって、
式：
【０１６８】
【化４０】
2009542722.tif 000042
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＸは本明細書で定義される通りである］を有する化合物を、式：
【０１６９】
【化４１】
2009542722.tif 000043
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｇ、ｎ、ｍおよびｐは本明細書で定義される通りである］
を有する化合物と反応させるステップ
を含む方法を提供する。
【０１７０】
したがって、本発明の別の態様は、式Ｉａの化合物を調製する方法であって、
式：
【０１７１】
【化４２】
2009542722.tif 000044
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は本明細書で定義される通りである］を有する化合物を、式：
【０１７２】
【化４３】
2009542722.tif 000045
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｇ、ｎ、ｍおよびｐは本明細書で定義される通りである］
を有する化合物と反応させるステップ
を含む方法を提供する。
【０１７３】
スキーム１〜４に示されている通りの式Ｉの化合物の合成において使用されるアミノ酸は、市販されているか本明細書において開示されている方法に従って調製できるかのいずれかである。例えば、いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を調製するために使用されるアミノ酸は、式１Ａを有するβ−フェニルグリシンアミノ酸、式２Ａを有するγ−フェニルグリシンアミノ酸、式３Ａを有するβ−フェニルアラニンアミノ酸および式４Ａを有するγ−フェニルアラニンアミノ酸を含む。
【０１７４】
【化４４】
2009542722.tif 000046
式１Ａ〜４Ａのアミノ酸を調製するための方法がスキームＡ〜Ｋに示されている。
【０１７５】
【化４５】
2009542722.tif 000047
スキームＡは、式１の場合によって置換されているβ−フェニルグリシンアミノ酸２５および２６［式中、Ｒ８はＨであり、Ｒ６、Ｒ９およびｔは本明細書で定義される通りであり、Ｒ７はＨまたはアミン保護基である］を調製する方法を示す。スキームＡによれば、酸２０は、触媒量の濃Ｈ２ＳＯ４等の酸またはＤＣＣ／ＤＭＡＰ等のカップリング剤の存在下における適切なアルコール（例えば、ＭｅＯＨ）による処理等の標準的な条件を使用して、あるいは、ＮＥｔ３／ＤＭＡＰ等の塩基の存在下、適温（例えば、−２０℃〜１００℃）における適切な求電子剤（例えば、ＭｅＩ、ＥｔＢｒ、ＢｎＢｒ）による処理によって、エステル２１［式中、Ｒ’はアルキルである］に変換される。エステルの適切な選定は、合成終了時に酸を改質するために必要とされる条件によって決定され、多数の適切な例および条件は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ著、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版、第５章に掲載されている。化合物２２を得るためのヒドロキシメチル基の導入は、ＮａＯＥｔ等の塩基の存在下、適温（例えば、−２０℃〜室温）における適切なアルデヒド（例えば、ホルムアルデヒド）による処理によって実行することができる。離脱基（例えば、メシラート、トシラート、ハロゲン化物）を形成するための化合物２２のアルコール基の活性化は、例えば、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡまたはＤＢＵ等の過剰塩基の存在下、適温（例えば、−２０℃〜室温）における塩化メタンスルホニルによる処理によって遂行することができる。多くの場合、オレフィン２４はこの手順によって直接的に単離することができ、その他の場合、化合物２４を得るための脱離を完了するには、加温（３０℃〜１００℃）またはさらなる塩基（例えば、ハロゲン化物の場合にはＤＢＵ）が必要となり得る。活性オレフィン２４を、適温（例えば、−２０℃〜還流）において、ＴＨＦ等の適切な溶媒中の所望の第一級アミン（例えば、エチルアミン）で処理して、アミノエステル中間体を生成することができる。化合物２４が電子豊富な芳香環または電子不足／巨大な第一級アミンを有する場合、加熱（例えば、封管中で３０〜２４０℃）またはマイクロ波化学が必要となる場合がある。アミン基の（例えばＢｏｃ−基としての）保護は、化合物２３［式中、Ｐｇは保護基である］を得るための標準的な条件下、Ｂｏｃ２Ｏを使用して遂行することができる。代替的な保護基を使用してもよく、多数の適切な例が、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ著、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版、第７章に掲載されている。保護アミノ酸２５を形成するためのエステル２３の鹸化は、エステルに適した条件（例えば、メチルエステルには水性ＬｉＯＨ、ベンジルエステルには水素化、ｔ−ブチルエステルには酸）を使用して遂行することができる。
【０１７６】
あるいは、活性オレフィン２４を、適温（例えば、−２０℃〜還流）において、ＴＨＦ等の適切な溶媒中の第二級アミン（例えば、ジエチルアミン）で処理して、アミノエステル中間体（図示せず）を生成することもできる。化合物２４が電子豊富な芳香環または電子不足／巨大な第二級アミンを有する場合、加熱（例えば、封管中で３０〜２４０℃）またはマイクロ波化学が必要となる場合がある。アミノ酸２６を形成するためのエステルの鹸化は、エステルに適した条件（例えば、メチルエステルには水性ＬｉＯＨ、ベンジルエステルには水素化、ｔ−ブチルエステルには酸等）を使用して遂行することができる。
【０１７７】
【化４６】
2009542722.tif 000048
スキームＢは、式１の場合によって置換されているβ−フェニルグリシンアミノ酸３０および３１［式中、Ｒ８はＯＨであり、ＲｃおよびＲｄはＨであり、Ｒ６、Ｒ９およびｔは本明細書で定義される通りであり、Ｒ７は本明細書で定義される通りまたはアミン保護基である］を調製する方法を示す。適温（室温〜還流）における、ＭＣＰＢＡ等の標準的な酸化剤を使用する不飽和エステル２４（スキームＡに従って調製されたもの）［式中、ｔは０〜４であり、Ｒ’はアルキルである］の酸化により、エポキシド中間体２８が得られる。中間体２８を、一般に高温（例えば、５０〜３００℃）および高圧（例えば、封管またはボンベ中）において適切なアミンで処理して、アミノアルコール２９または３０を生じさせることができる。第二級アミンを使用する場合（化合物３０の調製において等）、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ著、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版、第５章に掲載されている条件（例えば、メチルエステルにはＬｉＯＨ、ベンジルエステルには水素化等）を使用するエステルの脱保護が使用され得る。第一級アミンを使用する場合（化合物２９の調製において等）、アミンの保護（例えば、Ｂｏｃ無水物を使用してＢｏｃ−基として）、それに続くエステルの脱保護（上記条件を使用する）により、ヒドロキシル化アミノ酸３１が得られる。
【０１７８】
【化４７】
2009542722.tif 000049
スキームＣは、式１の場合によって置換されているβ−フェニルグリシンアミノ酸３６［式中、Ｒ８はメチルであり、ＲｃおよびＲｄはＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ９およびｔは本明細書で定義される通りである］を調製する方法を示す。エステル３２［式中、Ｒ’’’はアルキルである］を、適温（例えば、０℃〜還流）において塩基（例えば、ＮａＯｔＢｕ）で処理してアニオンを形成し、それに続く適温（７８℃〜室温）における求電子剤（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート）の添加により、ホモログ化された（ｈｏｍｏｌｏｇａｔｅｄ）エステル３３を生じさせることができる。適温（例えば、０℃〜還流）において、ＴＦＡまたはＨＣｌ等の適切な酸を使用する化合物３３のｔ−ブチルエステルの鹸化により、化合物３４が得られる。ＮＥｔ３等の弱塩基の存在下、適温（例えば、０℃〜還流）における、例えばＤＰＰＡを使用する化合物３４のクルチウス転位、それに続く、場合によってルイス酸（例えば、ＳｎＣｌ２）の存在下、高温（例えば、４０〜２００℃）におけるアルコール（例えば、ｔＢｕＯＨ）による反応中間体の処理により、化合物３５［式中、Ｐｇはアミン保護基である］が得られる。化合物３５を調製するために使用されるアルコールの選定は、アミン保護基を決定する（例えば、ｔＢｕＯＨはＢｏｃ−アミンを提供する）。標準的な条件（例えば、保護基がメチルエステルである場合にはＬｉＯＨ、ベンジルエステルには水素化等）を使用する化合物３５のエステル基の脱保護により、酸化合物３６が生じる。
【０１７９】
【化４８】
2009542722.tif 000050
スキームＤは、式２の場合によって置換されているγ−フェニルグリシンアミノ酸４０［式中、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ９およびｔは本明細書で定義される通りであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はＢｏｃ等のアミン保護基である］を調製する方法を示す。スキームＡに従って調製された出発不飽和エステル２４を、ＤＢＵ等の塩基の存在下、適温（例えば、０℃〜室温）において置換ニトロメタン誘導体（例えば、ニトロエタン）で処理して、ホモログ化された付加体３７を生じさせることができる。化合物３７のニトロ基を、適温（例えば、室温〜還流）において、標準的な条件（例えば、水素化、Ｚｎ／酸等）を使用して還元し、結果として生じた中間体を環化して、ラクタム中間体３８を生じさせることができる。化合物３９を得るための、例えばＢｏｃ−基によるアミンの保護は、標準的な条件下、Ｂｏｃ２Ｏを使用して遂行することができる。代替的な保護基を使用してもよく、多数の適切な例が、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ著、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版、第７章に掲載されている。適温（例えば、０〜１００℃）における、ＬｉＯＨまたはＫＯＨ等の塩基水溶液による化合物３９の処理は、ラクタムの開環をもたらし、適切に置換されている保護アミノ酸化合物４０を生じさせる。
【０１８０】
【化４９】
2009542722.tif 000051
スキームＥは、式２の場合によって置換されているγ−フェニルグリシンアミノ酸４４［式中、Ｒ８はメチルであり、ＲｃおよびＲｄはＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はアミン保護基であり、Ｒ９およびｔは本明細書で定義される通りである］を作製する方法を示す。エステル３２［式中、Ｒ’’’はアルキルであり、ｔは０〜４である］を、適温（例えば、０℃〜還流）において、ＫＯｔＢｕ等の適切な塩基で処理してアニオンを形成し、それに続く、−７８℃〜室温の範囲の温度におけるアクリレートユニット（例えば、ｔ−ブチルアクリレート）の添加により、ホモログ化されたエステル４１を生じさせることができる。適温（例えば、０℃〜還流）における、ＴＦＡまたはＨＣｌ等の適切な酸による処理による、化合物４１のｔ−ブチルエステルの鹸化により、化合物４２が得られる。ＮＥｔ３等の弱塩基の存在下、適温（例えば、０℃〜還流）における、例えばＤＰＰＡを使用する化合物４２のクルチウス転位、それに続く、場合によってルイス酸（例えば、ＳｎＣｌ２）の存在下、昇温（例えば、４０〜２００℃）における適切なアルコール（例えば、ｔＢｕＯＨ）による反応中間体の処理により、化合物４３が得られる。アルコールの選定は、化合物４３のアミン保護基を決定する（例えば、ｔＢｕＯＨはＢｏｃ−アミンを提供する）。標準的な条件（例えば、メチルエステルにはＬｉＯＨ、ベンジルエステルには水素化等）下における化合物４３のエステルの脱保護により、酸４４が生じる。
【０１８１】
スキームＥの一代替において、Ｒ８は水素であってよい。
【０１８２】
【化５０】
2009542722.tif 000052
スキームＦは、式３の場合によって置換されているβ−フェニルアラニンアミノ酸４８、４９および５０［式中、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はアミン保護基であり、ＲｃおよびＲｄはＨであり、Ｒ９およびｔは本明細書で定義される通りである］を調製する方法を示す。適切に置換されているアルデヒド４５を、ピペリジン等の適切な塩基の存在下、適温（例えば、室温〜還流）において、式ＣＮ−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’’’のシアノアセテート［式中、Ｒ’’’はアルキル（例えば、エチル２−シアノアセテート）である］で処理して、不飽和エステル４６を生じさせることができる。化合物４７を得るための化合物４６のオレフィンおよびニトリル基の還元は、多数の手法で遂行することができる。例えば、オレフィンは、ＮａＢＨ４等、１，４−還元をもたらすことが知られている任意の剤で還元することができる。ニトリルは、ＢＦ３ＯＥｔ２またはＴＦＡ等のルイス酸の存在下、ＬｉＡｌＨ４またはＮａＢＨ４等の剤を使用して還元することができる。「Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｈｕｄｌｉｃｋｙ著、ＡＣＳ  ｍｏｎｏｇｒａｐｈ、第２版、第１８章に掲載されているもの等、多数の代替的な還元剤を使用することができる。必要に応じ、標準的な条件（例えば、適切なアルデヒド、ルイス酸および還元剤を使用する還元的アミノ化）を使用して、第一級アミン４７をこの段階でモノアルキル化またはビスアルキル化し、化合物４８および４９になる途中の中間体（図示せず）を得ることができる。第一級および第二級アミンを調製するために、任意の数の保護基（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ著、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版、第７章）を使用し、例えば０℃〜室温においてＢｏｃ無水物を使用するＢｏｃ−基として、保護を遂行することができる。アミノ酸４８、４９または５０を形成するためのエステル基の切断は、ＬｉＯＨもしくはＫＯＨ等の塩基水溶液、または前述の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」教科書に掲載されている代替的な試薬のいずれか（例えば、ベンジルエステルには水素化）を使用して遂行することができる。
【０１８３】
【化５１】
2009542722.tif 000053
スキームＧは、式４の場合によって置換されているα−フェニルアラニンアミノ酸５４［式中、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はアミン保護基であり、Ｒ９およびｔは本明細書で定義される通りである］を調製する方法を示す。適切に置換されている酸５１を、室温〜還流の範囲の温度で、例えばＬｉＡｌＨ４を使用して還元し、ベンジルアルコール５２とすることができる。化合物５２のアルコール基は、例えばＰＢｒ３、ＭｓＣｌ／ＮＥｔ３等を使用して、離脱基（例えば、ハロゲン化物、メシラート等）として活性化することができる。ＬＤＡ、ｎＢｕＬｉ等の強塩基の存在下、エチル２−（ジフェニルメチレンアミノ）アセテート等の保護グリシン誘導体を使用するこの離脱基の転移により、アミノエステル中間体５３［式中、Ｒ１はアルキルであり、Ｐｇは保護基である］が得られる。適切な保護基は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ著、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに掲載されている）。例えばＢｏｃ−基を導入するために、この段階でアミン保護基を変化させてもよい。その後の適温（例えば、０℃〜還流）におけるエステル５３の脱保護（例えば、ベンジルエステルには３Ｎ  ＨＣｌ、ＬｉＯＨ、水素化を使用する等）により、所望のＮ−保護アミノ酸５４が得られる。
【０１８４】
【化５２】
2009542722.tif 000054
スキームＨは、式２の場合によって置換されているγ−フェニルグリシンアミノ酸５６［式中、ＲｃおよびＲｄはＨであり、Ｒ６およびＲ８は、それらが結合した原子と一緒になって、スピロ環式ヘテロシクリル環を形成し、Ｒ７はアミン保護基であり、Ｒ９およびｔは本明細書で定義される通りである］を調製する方法を示す。スキームＨによれば、不飽和エステル２４を、乾燥条件下（例えば、分子篩の添加による）、適温（例えば、室温〜還流）において、適切に保護されているグリシン誘導体（例えば、ベンジルグリシン）およびホルムアルデヒドで処理し、化合物５５を生成することができる。標準的な条件（例えば、水素化、１−クロロエチルホルメート等を介する）を使用するベンジル基の切断、それに続く、Ｂｏｃ−基等のアミン保護基の添加および標準的な条件（例えば、０℃〜還流において、メチルエステルにはＬｉＯＨ、ｔ−ブチルエステルには酸等）下におけるエステルの切断により、Ｎ−保護アミノ酸５６が得られる。
【０１８５】
【化５３】
2009542722.tif 000055
スキームＩは、式３の場合によって置換されているβ−フェニルアラニンアミノ酸６１および６２［式中、ＲｃおよびＲｄはＨであり、Ｒ６およびＲｂは、それらが結合した原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成し、Ｒ７、Ｒ９およびｔは本明細書で定義される通りである］を調製する方法を示す。酸５７を、触媒酸（例えば、濃Ｈ２ＳＯ４またはＴＭＳＣｌ）またはカップリング剤（例えば、ＤＣＣ／ＤＭＡＰ）いずれかの存在下、適切なアルコール（例えば、ＭｅＯＨ）による処理等の標準的条件を使用して、あるいは、ＮＥｔ３／ＤＭＡＰ等の適切な塩基の存在下、適温（例えば、−２０℃〜１００℃）における適切な求電子剤（例えば、ＭｅＩ、ＥｔＢｒ、ＢｎＢｒ）による処理によって、エステル５８に変換する。エステルの適切な選定は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ著、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版、第５章に記載されているもの等、合成終了時に酸を改質するために必要とされる条件によって決定される。化合物５９を得るための化合物５８の環化は、ＴＦＡの存在下、例えばＮ−（メトキシメチル）（フェニル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミンを使用して達成することができる。この特定の試薬のセットはベンジルアミンを生成し、これを、−２０℃〜５０℃における水素化等の標準的な条件または「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ著、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版、第７章に掲載されているもの等、その他任意の標準的な条件下で切断し、化合物６０を得ることができる。Ｂｏｃ−無水物等、前述の教科書に掲載されている試薬を使用する、代替保護基（例えば、Ｂｏｃ）による化合物６０の遊離アミンの保護、それに続く、エステルに適した標準的な条件（例えば、メチルエステルには水性ＬｉＯＨ、ベンジルエステルには水素化、ｔ−ブチルエステルには酸）を使用するエステルの切断により、酸化合物６１が得られる。あるいは、（例えば、アルキル化、還元的アミノ化またはアシル化条件を使用して）遊離アミンをさらに官能基化し、それに続くエステル切断により、第三級アミノ酸化合物６２を生成することができる。
【０１８６】
【化５４】
2009542722.tif 000056
β−アミノ酸のいずれかの鏡像異性体は、スキームＪに示されるもの等の手順を使用して調製することができる。アミノ酸のβ位に所望の化学を生成するために適切な立体化学を有する適切なキラル補助基（Ｒ＊）（例えば、エバンスの補助基またはスルタム）と結合された２−フェニル酢酸塩を、イミンまたはイミニウムイオンシントン（例えば、−１００℃〜５０℃における、ルイス酸（例えば、ＴｉＣｌ４）および適切に置換されているアルコキシメタンアミンまたはＮ−（アルコキシメチル）アミド／カルバメートの存在により、インシチュで調製されたもの）で処理することができる。不斉付加は、最高レベルの立体化学的誘導を起こすために、ルイス酸（例えば、ＴｉＣｌ４）の存在、アミン塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基）および低温（例えば、−１００℃〜０℃）を必要とする場合がある。ジアステレオ選択性が必要とされるよりも低い場合、別個のジアステレオマーを、（例えば）クロマトグラフィーまたは結晶化によってこの段階で分離することができる。選定された補助基を切断することが知られている方法（例えば、エバンス補助基には−５０℃〜５０℃におけるＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ２）を使用するキラル補助基の切断は、その後、β位に所望の立体化学を有する所望のＮ−保護β−アミノ酸をもたらす。さらに、Ｒ６も保護基（例えば、２，４−ジメトキシベンジル）である場合、その保護基はＢｏｃ−基（例えば、水素化またはＤＤＱ等）の存在下で除去されてＢｏｃ−アミノ酸を生じさせることができ、これがＢｏｃ−基の除去時に第一級アミンを提供し、そのアミンは、アルキル化、アシル化または還元的アミノ化によって（ピリミジン−ピペラジンユニットとの結合の前または後に）さらに官能基化することができる。
【０１８７】
【化５５】
2009542722.tif 000057
スキームＫは、γアミノ酸の単一鏡像異性体［式中、Ｒｃ、ＲｄおよびＲ９は本明細書で定義される通りであり、ｔは０〜４であり、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はＢｏｃ等のアミン保護基である］を形成する代表的な方法を示す。考えられる１つの方法において、ラセミアミノ酸を、キラル固定相を使用するキラルクロマトグラフ分離に付す。あるいは、従来のクロマトグラフ技術により分離することができるジアステレオマー混合物を調製してもよい。例えば、塩基性アミン（例えば、ヒューニッヒ塩基）の存在下、−２０℃〜５０℃におけるラセミアミノ酸（例えば、ＣＯＣｌ２、塩基）の活性化およびキラル補助基Ｒ＊（例えば、エバンスのオキサゾリジノン）の導入により、ジアステレオマー混合物が生じる。この混合物を、標準的な条件（例えば、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、ＳＦＣ等）を使用して分離し、個々のジアステレオマーを生じさせることができる。これらを、キラル補助基の切断によって（エバンスの補助基の場合、−１５℃〜室温において（例えば）ＬｉＯＨ／ＨＯＯＨを使用して所望の酸に変換し、γアミノ酸の単一鏡像異性体を生じさせることができる。新たに分離されたキラル中心のラセミ化を防止するために、温度を低く保つことが必要な場合もある。
【０１８８】
式ＩまたはＩａの化合物を調製するとき、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級または第二級アミン等）の保護が必要となる場合がある。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて異なってくる。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に判断される。保護基の概要およびその使用については、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９１年を参照されたい。
【０１８９】
分離の方法
式ＩまたはＩａの化合物を調製するための合成法のいずれかにおいて、反応生成物を互いにおよび／または出発材料から分離することが有利な場合がある。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物は、当該技術分野において一般的な技術により、望ましい程度の均質性になるまで分離および／または精製される。一般にそのような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーを伴う。クロマトグラフィーは、例えば、逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高、中および低圧液体クロマトグラフィー方法および装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む多数の方法を伴い得る。
【０１９０】
別の種類の分離法は、所望の生成物、未反応の出発材料、反応副生成物等に結合するため、または別の分離可能な状態にするために選択された試薬による反応混合物の処理を伴う。そのような試薬は、活性炭、分子篩、イオン交換媒体等の吸着剤または吸収剤を含む。あるいは、試薬は、塩基性物質の場合は酸、酸性物質の場合は塩基、抗体等の結合試薬、結合タンパク質、クラウンエーテル等の選択的キレート剤、液／液イオン交換試薬（ＬＩＸ）等であってもよい。
【０１９１】
適切な分離の方法の選択は、関与する材料の性質に依存する。例えば、蒸留および昇華における沸点および分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性および塩基性媒体中の材料の安定性等である。当業者であれば、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用するであろう。
【０１９２】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって等、当業者に既知の方法により、それらの物理化学的相違に基づき、個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物等のキラル補助基）と反応させることによって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってよく、この発明の一部とみなされる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【０１９３】
単一の立体異性体、例えばその立体異性体を実質的に含まない鏡像異性体は、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成等の方法を使用する、ラセミ混合物の分割によって得ることができる（Ｅｌｉｅｌ，  Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，  Ｓ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９９４年；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，  Ｃ．  Ｈ．、Ｊ．  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、（１９７５年）、１１３巻、３号、２８３〜３０２頁）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物によるイオン性のジアステレオマー塩の形成および分別結晶または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離および純立体異性体への変換、ならびに（３）直接キラル条件下における実質的に純または富化立体異性体の分離を含む任意の適切な方法によって分離および単離することができる。「Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．  Ｗａｉｎｅｒ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．、ニューヨーク（１９９３年）を参照されたい。
【０１９４】
方法（１）では、ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等の鏡像異性的に純粋なキラル塩基の、カルボン酸およびスルホン酸等の酸性官能基を担持する不斉化合物との反応により形成することができる。ジアステレオマー塩は、分別結晶またはイオンクロマトグラフィーによって分離するように誘発することができる。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸等、キラルカルボン酸またはスルホン酸の添加により、ジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。
【０１９５】
あるいは、方法（２）により、分割される基質がキラル化合物の１個の鏡像異性体と反応してジアステレオマー対を形成する（Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，  Ｓ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、１９９４年、３２２頁）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をメチル誘導体等の鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させ、それに続くジアステレオマーの分離および加水分解によって純または富化鏡像異性体を得ることにより、形成することができる。光学純度を測定する方法は、塩基またはモッシャーエステル、ラセミ混合物のα−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、（１９８２年）、４７巻、４１６５頁）の存在下、メンチルエステル、例えば（−）メンチルクロロホルメート等のキラルエステルを作製するステップと、２種のアトロプ異性鏡像体（ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）またはジアステレオマーの存在について１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを分析するステップとを含む。アトロプ異性化合物の安定したジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離のための方法に続く順相および逆相クロマトグラフィーにより、分離および単離することができる（ＷＯ９６／１５１１１）。方法（３）により、２種の鏡像異性体のラセミ混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーによって分離することができる（「Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」（１９８９年）、Ｗ．  Ｊ．  Ｌｏｕｇｈ編、Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ、ニューヨーク；Ｏｋａｍｏｔｏ、Ｊ．  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、（１９９０年）、５１３巻、３７５〜３７８頁）。富化または精製された鏡像異性体は、旋光度および円偏光二色性等、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するために使用される方法によって識別することができる。
【０１９６】
式ＩまたはＩａの化合物による処理の方法
本発明の化合物は、ＡＫＴプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、さらなるセリン／トレオニンキナーゼ、および／または二重特異性キナーゼの調節または制御が媒介する疾患または障害を治療するための予防または治療剤として使用することができる。この発明の方法に従って治療することができるＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態は、炎症性、過剰増殖性、心臓血管、神経変性、婦人科および皮膚科疾患ならびに障害を含むがこれらに限定されない。
【０１９７】
一実施形態において、前記医薬組成物は、下記カテゴリの癌を含む過剰増殖性障害の治療のためのものである：（１）心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；（２）肺：気管支癌腫（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、歯槽（細気管支）癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、非小細胞肺、小細胞肺；（３）胃腸：食道（扁平上皮細胞癌腫、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；（４）尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌腫、移行細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛腫、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；（５）肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；（６）骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍癌腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；（７）神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫（ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｏｍａ）、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；（８）婦人科：子宮（子宮内膜癌）、頸部（子宮頸癌、前腫瘍性（ｐｒｅｔｕｍｏｒ）子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、分類不能癌］、顆粒莢膜細胞腫（ｇｒａｎｕｌｏｓａ−ｔｈｅｃａｌ  ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒｓ）、セルトリライディック細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌腫、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌腫、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；（９）血液学：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；（１０）皮膚：進行性黒色腫、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌腫、カポジ肉腫、黒子型異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；（１１）副腎：神経芽細胞腫；（１２）乳房：転移性乳癌、乳腺腺癌；（１３）結腸；（１４）口腔；（１５）ヘアリー細胞白血病；（１６）頭頸部；（１７）ならびに、他の種類の過剰増殖性障害の中でも、難治性転移疾患；カポジ肉腫；バナヤン−ゾナナ（Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ）症候群；およびコーデン病またはレルミット−ダクロス（Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ���Ｄｕｃｌｏｓ）病を含むその他。
【０１９８】
この発明の化合物および方法は、関節リウマチ、骨関節炎、クローン病、血管線維腫、眼疾患（例えば、網膜血管化、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症、黄斑変性症等）、多発性硬化症、肥満、アルツハイマー病、再狭窄、自己免疫疾患、アレルギー、喘息、子宮内膜症、アテローム性動脈硬化、静脈グラフト狭窄、吻合部周囲人工グラフト狭窄（ｐｅｒｉ−ａｎａｓｔｏｍａｔｉｃ  ｐｒｏｔｈｅｔｉｃ  ｇｒａｆｔ  ｓｔｅｎｏｓｉｓ）、前立腺肥大、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、組織修復による神経損傷の阻害、瘢痕組織形成（創傷治癒を支援することができる）、多発性硬化症、炎症性腸疾患、感染症、特に細菌、ウイルス、レトロウイルスまたは寄生虫感染症（アポトーシスを増大させることによる）、肺疾患、新生物、パーキンソン病、移植片拒絶反応（免疫抑制剤として）、敗血症ショック等の疾患および状態を治療するために使用することもできる。
【０１９９】
したがって、この発明の別の態様は、哺乳動物におけるＡＫＴプロテインキナーゼが媒介する疾患または医学的状態を治療する方法であって、１種または複数の式ＩまたはＩａの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを、前記障害を治療または予防するために有効な量で前記哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。
【０２００】
「有効量」という語句は、そのような治療が必要な哺乳動物に投与される場合に、（ｉ）１種または複数のＡＫＴプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、さらなるセリン／トレオニンキナーゼ、および／または二重特異性キナーゼの活性が媒介する特定の疾患、状態または障害を治療または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態または障害の１つまたは複数の症状を減衰、回復または解消する、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患、状態または障害の１つまたは複数の症状の発症を予防または遅延させるために十分な化合物の量を意味する。癌の場合、有効量の薬物は、癌細胞の数を減少させる；腫瘍サイズを縮小する；末梢器官内への癌細胞浸潤を阻害する（すなわち、ある程度遅くする、好ましくは停止する）；腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度遅くする、好ましくは停止する）；腫瘍成長をある程度阻害する；かつ／または癌に関連する症状のうちの１つまたは複数をある程度軽減することができる。薬物が成長を防止し、かつ／または既存の癌細胞を殺すことができる程度まで、その薬物は細胞増殖抑制性および／または細胞毒性であることができる。癌療法について、効能は例えば無増悪期間（ＴＴＰ）を評価することおよび／または奏効率（ＲＲ）を測定することによって計測できる。
【０２０１】
そのような量に対応する式ＩまたはＩａの化合物の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、治療が必要な哺乳動物の識別情報（例えば、体重）等の要因に応じて異なってくるが、それでもなお、当業者によって日常的に判断することができる。
【０２０２】
「治療すること」は、ヒト等の哺乳動物における、１種または複数のＡＫＴプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、さらなるセリン／トレオニンキナーゼ、および／または二重特異性キナーゼの活性によって少なくとも部分的に影響を受ける疾患状態の少なくとも緩和を意味することが意図されている。「治療する」および「治療」という用語は、治療的処置および予防または防止策の両方を指し、その目的は、望ましくない生理的変化または障害を防止または減速する（低減する）ことである。この発明の目的のために、有益なまたは望ましい臨床結果は、検出可能か検出不能かにかかわらず、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定した（すなわち、悪化していない）状況、疾患進行の遅延または減速、病状の回復または寛解、および緩解（部分的か全体的かにかかわらず）を含むがこれらに限定されない。「治療」は、治療を受けていない場合の予想される生存期間と比較して長い生存期間も意味し得る。治療が必要な人々は、既に状態または障害を患っている人々、ならびに、疾患状態になりやすいことがわかっているが、罹患していると未だ診断されておらず、疾患状態を調節および／または阻害している人々を含む。「治療すること」、「治療する」または「治療」という用語は、防止、すなわち予防、および苦痛緩和治療の両方を包含する。
【０２０３】
本明細書において使用する場合、「哺乳動物」という用語は、本明細書に記載の疾患に罹患しているまたは発症するリスクがある温血動物を指し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトを含む霊長類を含むがこれらに限定されない。
【０２０４】
この発明は、ＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態の治療における使用のための、式ＩまたはＩａの化合物も提供する。
【０２０５】
本発明のさらなる態様は、ＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態の治療または予防のため等、療法のための薬剤の調製における式ＩまたはＩａの化合物の使用である。
【０２０６】
併用療法
本発明の化合物は、以下に記載されているもの等の１種または複数のさらなる薬物と組み合わせて使用することができる。第２の薬物の用量は、臨床的に用いられる用量に基づいて適切に選択することができる。本発明の化合物と第２の薬物との割合は、投与対象、投与ルート、標的疾患、臨床状態、組合せおよびその他の要因に従って適切に決定することができる。投与対象がヒトである場合、例えば、第２の薬物は、本発明の化合物１重量部当たり０．０１〜１００重量部の量で使用することができる。
【０２０７】
医薬複合製剤または投与レジメンの第２の化合物は、好ましくは、この発明の化合物に対して、それらが互いに悪影響を及ぼさないような相補的活性を有する。そのような薬物は、意図された目的のために有効な量の組合せで適切に存在する。したがって、本発明の別の態様は、この発明の化合物を、本明細書において記載されているもの等の第２の薬物と組み合わせて含む組成物を提供する。
【０２０８】
この発明の化合物およびさらなる薬学的に活性な薬物は、単一の医薬組成物中で一緒にまたは別個に投与することができ、別個に投与する場合、これは同時にまたは任意の順序で連続して起こり得る。そのような連続投与は、時間的に近くてもよいし、時間的に遠くてもよい。この発明の化合物および第２の薬物の量ならびに投与の相対的なタイミングは、望ましい併用治療効果を達成するように選択される。
【０２０９】
併用療法は、「相乗作用」を提供し、「相乗的」であること、すなわち、有効成分が一緒に使用されるときに達成される効果が、化合物を別個に使用することによって生じる効果の合計を超えることを立証することができる。相乗効果は、有効成分が（１）組み合わせられた単位用量配合物で同時に共配合および投与または送達される、（２）別個の配合物として交互にまたは並行して送達される、または（３）その他何らかのレジメンによるものである場合に達成することができる。交互療法で送達される場合、化合物が例えば別個の注射器に入れた異なる注射によって連続して投与または送達されるときに相乗効果を達成することができる。一般に、交互療法中には、有効用量の各有効成分が連続して、すなわち順次投与され、一方、併用療法においては、有効用量の２種以上の有効成分が一緒に投与される。
【０２１０】
「化学療法剤」は、作用機序を問わず、癌の治療において有用な化学化合物である。化学療法剤は、「標的療法」および従来の化学療法において使用される化合物を含む。
【０２１１】
化学療法剤の例は、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、ジェネンテック社／ＯＳＩファーマシューティカルズ社）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、ミレニアムファーマシューティカルズ社）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、アストラゼネカ社）、スーテント（ＳＵ１１２４８、ファイザー社）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、ノバルティス社）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、ノバルティス社）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（ノバルティス社）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）、サノフィ社）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、ワイス社）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、グラクソスミスクライン社）、ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６、バイエル研究所）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、ファイザー社）およびゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、アストラゼネカ社）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；スージェン（Ｓｕｇｅｎ）社）、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン等のスルホン酸アルキル；ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）等のアジリジン類；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンを含むエチレンイミン類およびメチルアメラミン類（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）；アセトゲニン類（特にブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトセシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン類（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エレウテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）；パンクラチスタチン；サルコジクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド（ｃｈｌｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等の窒素マスタード類；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムヌスチン等のニトロソウレア類；エンジイン抗生物質等の抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマ１ＩおよびカリケアマイシンオメガＩ１（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔｌ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ．、（１９９４年）、３３巻、１８３〜１８６頁）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロネート等のビスフォスフォ���ート類；エスペラマイシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エネジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の代謝拮抗物質；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート等の葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクシウリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン類；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤；フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）等の葉酸補給剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン；エルホルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシンおよびアンサマイトシン等のメイタンシノイド類；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳナチュラルプロダクツ（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）社、オレゴン州ユージーン）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２トキシン、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡおよびアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミ��ブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；ブリストルマイヤーズスクイブオンコロジー社、ニュージャージー州プリンストン）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（クレモホル無添加）、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤（アメリカンファーマシューティカルズパートナーズ社、イリノイ州ショームバーグ）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル；Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ社、フランス、アントニー）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチン等の白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド類；ならびに、薬学的に許容される上記のいずれかの塩、酸および誘導体を含む。
【０２１２】
「化学療法剤」の定義には、（ｉ）例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストンおよびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン）を含む、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）等の腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤；（ｉｉ）、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；ファイザー社）、ホルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；ノバルティス社）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；アストラゼネカ社）等、副腎におけるエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリン等の抗アンドロゲン剤；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えばＰＫＣ−α、ＲａｌｆおよびＨ−Ｒａｓ等、異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤等のリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子療法ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）およびＶＡＸＩＤ（登録商標）等のワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）等のトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテック社）等の血管新生阻害剤；ならびに（ｘ）薬学的に許容される上記のいずれかの塩、酸および誘導体も含まれる。
【０２１３】
「化学療法剤」の定義には、アレムツズマブ（キャンパス）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテック社）；セテュキマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、イムクローン社）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、アムジェン社）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、ジェネンテック社／バイオジェンアイデック社）、パーツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、ジェネンテック社）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテック社）、トシツモマブ（ベキサール、コリクサ社）等の治療抗体および抗体薬物複合体、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、ワイス社）も含まれる。
【０２１４】
本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて化学療法剤としての治療可能性を有するヒト化モノクローナル抗体は、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ（ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブ（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）メルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ（ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）、セルトリズマブペゴル、シドフシツズマブ（ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、シドツズマブ（ｃｉｄｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ（ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、フェルビズマブ、フォントリズマブ（ｆｏｎｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ（ｌａｂｅｔｕｚｕｍａｂ）、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ（ｍｏｔｏｖｉｚｕｍａｂ）、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ（ｎｏｌｏｖｉｚｕｍａｂ）、ヌマビズマブ（ｎｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ（ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペクツズマブ（ｐｅｃｔｕｚｕｍａｂ）、パーツズマブ、パキセリズマブ、ラリビズマブ（ｒａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ、レシリビズマブ（ｒｅｓｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、レリズマブ、レシビズマブ（ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ（ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）、ルプリズマブ（ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シプリズマブ（ｓｉｐｌｉｚｕｍａｂ）、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ（ｔａｄｏｃｉｚｕｍａｂ）、タリズマブ、テフィバズマブ（ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ）セルモロイキン、ツクシツズマブ（ｔｕｃｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ウマビズマブ（ｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、ウルトキサズマブおよびビジリズマブを含む。
【０２１５】
投与のルート
本発明の化合物は、治療される状態に適切な任意のルートによって投与することができる。適切なルートは、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（口腔内および舌下を含む）、膣内、腹腔内、肺内および鼻腔内を含む。好ましいルートは、例えばレシピエントの状態によって異なり得ることが理解される。化合物が経口投与される場合、その化合物は、薬学的に許容される担体または補形薬とともに丸薬、カプセル、錠剤等として配合することができる。化合物が非経口投与される場合、その化合物は、下記で詳述するように、薬学的に許容される非経口賦形剤とともに単位用量の注射剤型で配合することができる。
【０２１６】
医薬配合物
この発明の化合物を、ヒトを含む哺乳動物の治療的処置（予防的治療を含む）に使用するために、化合物は通常、標準的な医薬実務に従って医薬組成物として配合される。本発明のこの態様によれば、この発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、式ＩまたはＩａの化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と併せて含む。
【０２１７】
本発明の医薬組成物は、適正な医療実務と一致する方式、すなわち量、濃度、スケジュール、過程、賦形剤および投与のルートで、配合、投薬および投与される。この文脈で考慮すべき要因は、治療されている特定の障害、治療されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、剤の送達部位、投与方法、投与のスケジュール調整および医療従事者に既知である他の要因を含む。投与される化合物の治療有効量は、そのような考慮によって左右され、障害を防止、回復または治療するために必要な最小量である。本発明の化合物は一般に、容易に制御できる用量の薬物を提供するため、および処方されたレジメンの患者コンプライアンスを可能にするための医薬剤形に配合される。
【０２１８】
本明細書において使用するための組成物は、好ましくは無菌である。特に、インビボ投与に使用される配合物は無菌でなくてはならない。そのような滅菌は、例えば無菌濾過膜による濾過によって容易に遂行される。化合物は通常、固体組成物、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保存することができる。
【０２１９】
本発明の化合物の医薬配合物は、投与の種々のルートおよび種類のために調製することができる。例えば、所望の純度を有するこの発明の化合物は場合によって、薬学的に許容される希釈剤、担体、補形薬または安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、（１９８０年）、第１６版、Ｏｓｏｌ，  Ａ．編）と、凍結乾燥製剤、破砕粉末または水溶液の形態で、混合することができる。配合は、周囲温度、適切なｐＨおよび所望の純度で、生理的に許容される担体、すなわち、用いられる用量および濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって行うことができる。配合物のｐＨは、主として特定の使用および化合物の濃度に依存するが、約３〜約８の範囲となり得る。ｐＨ５の酢酸緩衝液中の配合物は適切な実施形態である。配合物は、従来の溶解および混合手順を使用して調製することができる。例えば、バルク原薬（すなわち、本発明の化合物または化合物の安定形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の既知の錯体形成剤との複合体）を、１種または複数の補形薬の存在下、適切な溶媒中に溶解する。
【０２２０】
使用される特定の担体、希釈剤または補形薬は、本発明の化合物が適用されている手段および目的に依存することになる。溶媒は概して、哺乳動物に投与するのに安全なものとして当業者に認識されている（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水および水中で可溶性または混和性である他の非毒性溶媒等の非毒性水性溶媒である。適切な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等およびそれらの混合物を含む。許容される希釈剤、担体、補形薬および安定剤は、用いられる用量および濃度においてレシピエントに対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩およびその他の有機酸等の緩衝液；アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤；保存料（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベン等のアルキルパラベン類；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾール等）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリシン等のアミノ酸；グルコース、マンノースまたはデキストリンを含む、単糖類、二糖類およびその他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール等の糖類；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）；ならびに／あるいはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン界面活性剤を含む。配合物は、１種または複数の安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、平滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、着香剤、香味剤および整った造形の薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）を提供するため、または医薬生成物（すなわち、薬剤）の製造を支援するための、その他既知の添加物を含んでもよい。医薬品有効成分は、例えば液滴形成技術または界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル）中、あるいはマクロエマルション中に封入される場合もある。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｏｓｏｌ，  Ａ．編（１９８０年）において開示されている。「リポソーム」は、哺乳動物への薬物（式Ｉの化合物および場合によってさらなる治療剤等）の送達のために有用な各種の脂質、リン脂質および／または界面活性剤で構成される小疱である。リポソームの構成成分は一般に、生体膜の脂質配列と同様の二重層形成で配列される。
【０２２１】
この発明の化合物の持続放出製剤を調製することができる。持続放出製剤の適切な例は、式ＩまたはＩａの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスを含み、そのマトリックスは、造形品、例えばフィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３７７３９１９号）、Ｌ−グルタミン酸およびγ−エチル−Ｌ−グルタミン酸塩の共重合体、非分解性エチレン−酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸共重合体および酢酸ロイプロリドで構成される注射可能なマイクロスフェア）等の分解性乳酸−グリコール酸共重合体ならびにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸を含む。
【０２２２】
この発明の化合物の医薬組成物は、無菌注射用水性または油性懸濁液等、無菌注射用製剤の形態であってよい。この懸濁液は、上述した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する既知の技術に従って配合することができる。無菌注射用製剤は、１，３−ブタンジオール中の溶液等、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であってもよいし、凍結乾燥粉末として調製されてもよい。許容される賦形剤および溶媒のうちで用いられ得るのは、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌固定油を慣用的に溶媒または懸濁化媒体として用いることができる。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含むあらゆる無刺激性固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸等の脂肪酸も同様に注射剤の調製において使用することができる。
【０２２３】
非経口投与に適した配合物は、配合物を対象のレシピエントの血液と等張にする酸化防止剤、緩衝液、静菌薬および溶質を含有し得る水性および非水性無菌注射溶液と、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液とを含む。
【０２２４】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば錠剤、口内錠、硬もしくは軟カプセル剤、水性もしくは油性懸濁液、乳剤、分散性粉末もしくは顆粒、シロップまたはエリキシル剤として）、局所使用に（例えばクリーム、軟膏、ゲル、または水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁液として）、吸入による投与に（例えば微粉末または液体エアロゾルとして）、吹送による投与に（例えば微粉末として）適した形態であってもよい。
【０２２５】
錠剤配合物用の薬学的に許容される適切な補形薬は、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム等の不活性希釈剤、コーンスターチまたはアルギン酸等の造粒剤および崩壊剤；デンプン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク等の平滑剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル等の防腐剤ならびにアスコルビン酸等の酸化防止剤を含む。錠剤配合物は、胃腸管内におけるそれらの崩壊およびその後の有効成分の吸収を変更するため、あるいはそれらの安定性および／または外観を改善するために、いずれの場合も従来のコーティング剤および当該技術分野で既知の手順を使用して、コーティングしなくてもよいし、してもよい。
【０２２６】
経口使用のための組成物は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセルの形態、あるいは有効成分が水またはピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油等の油と混合された軟ゼラチンカプセルとしての形態であってよい。
【０２２７】
水性懸濁液は概して、微粉状形態の有効成分を、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム等の１種以上の懸濁化剤；レシチンまたは脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、または長鎖脂肪族アルコール、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール（ｈｅｐｔａｄｅｃａｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｙｃｅｔａｎｏｌ）とのエチレンオキシドの縮合生成物、または、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート等、脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物、または脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート等の分散剤または湿潤剤と一緒に含有する。水性懸濁液は、１種または複数の保存料（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル等、酸化防止剤（アスコルビン酸等）、着色剤、香味剤および／または甘味剤（スクロース、サッカリンまたはアスパルテーム等）を含有してもよい。
【０２２８】
油性懸濁液は、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油等）中または鉱油（流動パラフィン等）中に有効成分を懸濁させることによって配合できる。油性懸濁液は、蜜ロウ、硬パラフィンまたはセチルアルコール等の増粘剤を含有してもよい。上記で提示したもの等の甘味剤、および香味剤を添加して口当たりの良い経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸等の酸化防止剤の添加により貯蔵することができる。
【０２２９】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、概して有効成分を分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種または複数の保存料と一緒に含有する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上記で既に述べたものによって例証される。甘味剤、香味剤および着色剤等のさらなる補形薬が存在してもよい。
【０２３０】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油性相は、オリーブ油もしくはラッカセイ油等の植物油、または例えば流動パラフィン等の鉱油、またはこれらのいずれかの混合物であってよい。適切な乳化剤は、例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム等の天然に存在するゴム、大豆、レシチン、エステルまたは脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステル（例えばソルビタンモノオレエート）等の天然に存在するリン脂質、ならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等、エチレンオキシドとの前記部分エステルの縮合生成物であってよい。乳剤は、甘味剤、香味剤および防腐剤を含有してもよい。
【０２３１】
シロップおよびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロース等の甘味剤と配合されてよく、粘滑剤、保存料、香味剤および／または着色剤も含有し得る。
【０２３２】
坐剤配合物は、有効成分を、常温では固体であるが直腸温では液体であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性補形薬と混合することによって調製することができる。適切な補形薬は、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールを含む。膣内投与に適した配合物は、有効成分に加えて当該技術分野において適切であると知られているそのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー配合物として提示することができる。
【０２３３】
クリーム、軟膏、ゲルおよび水性または油性の溶液または懸濁液等の局所配合物は一般に、当該技術分野において既知である従来の手順を使用して、有効成分を、従来の局所的に許容される賦形剤または希釈剤と配合することによって得ることができる。
【０２３４】
経皮投与用の組成物は、当業者に既知である経皮膚パッチの形態であってよい。
【０２３５】
肺内または経鼻投与に適した配合物は、例えば０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン刻み等で０．１乃至５００ミクロンの範囲の粒径を含む）を有し、肺胞嚢に到達するように、鼻道を通る急速吸入または口を通る吸入によって投与される。適切な配合物は、有効成分の水性または油性溶液を含む。エアロゾルまたは乾燥粉末投与に適した配合物は、従来の方法に従って調製することができ、以下に記載されている障害の治療または予防においてこれまでに使用されている化合物等の他の治療剤とともに送達することができる。
【０２３６】
適用用の医薬組成物（または配合物）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて多種多様な手法で包装することができる。例えば、分配用物品は、その中に医薬配合物を適切な形態で堆積させた容器を含み得る。適切な容器は当業者に既知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス）、小袋、アンプル、プラスチック袋、金属円筒等の材料を含む。容器は、パッケージの内容物への軽率なアクセスを防止するために、不正開封防止の組み立てを含んでもよい。また、容器には、その容器の内容物を記載したラベルが付着している。ラベルは適切な警告も含み得る。配合物は、単位用量または複数回用量容器、例えば密閉されたアンプルおよびバイアル内に包装されてもよく、使用直前に無菌液体担体、例えば注射用の水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存できる。即席の注射溶液および懸濁液は、既述した種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位用量配合物は、本明細書の上記で列挙した通りの一日量もしくは単位分割日量またはその適切な画分の有効成分を含有するものである。
【０２３７】
本発明はさらに、上記で定義された通りの少なくとも１種の有効成分をそのための動物用担体と一緒に含む動物用組成物を提供する。動物用担体は、組成物を投与する目的のために有用な材料であり、獣医学技術分野においてその他の点では不活性であるか許容され、有効成分に適合する固体、液体または気体材料であってよい。これらの動物用組成物は、非経口、経口またはその他任意の所望のルートで投与することができる。
【０２３８】
単一剤形を生成するために１種または複数の補形薬と組み合わせられるこの発明の化合物の量は、治療される対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の体内動態および処方医師の裁量に応じて必然的に異なることになる。一実施形態において、適量のこの発明の化合物は、それが必要な哺乳動物に投与される。一実施形態において、投与は、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．００１ｍｇ乃至約６０ｍｇの量で行われる。別の実施形態において、投与は、１日当たり体重１ｋｇにつき０．５ｍｇ乃至約４０ｍｇの量で行われる。いくつかの場合において、前述の範囲の下限未満の用量レベルが妥当量を超えていることがあり、一方、その他の場合において、いかなる有害な副作用も引き起こすことなくさらに大用量が用いられ得るが、但しそのような大用量は、まず１日を通して投与のための数回の小用量に分けられる。投与のルートおよび用量レジメンに関するさらなる情報は、参照することにより本明細書に明確に組み込まれる、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９０年、第５巻、第２５．３章を参照されたい。
【０２３９】
製造物品
本発明の別の実施形態において、上述した障害の治療に有用な材料を含有する製造物品、つまり「キット」が提供される。一実施形態において、キットは、この発明の化合物を含む容器を含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、注射器、ブリスターパック等を含む。容器は、ガラスまたはプラスチック等の多種多様な材料から形成することができる。容器は、状態を治療するために有効なこの発明の化合物またはその配合物を収容することができ、無菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈注射用溶液バッグまたはバイアルであってよい）。
【０２４０】
キットは、容器上にまたはそれに関連付けられたラベルまたは添付文書をさらに含み得る。「添付文書」という用語は、そのような治療薬の効能、用法、用量、投与、禁忌および／または使用に関する警告についての情報を含有する、通例は治療薬の商品包装に含まれる説明書を指す。一実施形態において、ラベルまたは添付文書は、この発明の化合物を含む組成物を使用して、例えばＡＫＴキナーゼが媒介する障害を治療し得ることを示す。ラベルまたは添付文書は、その組成物を使用して他の障害を治療し得ることを示す場合もある。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、キットは、錠剤またはカプセル等、この発明の固体経口剤形の化合物の送達に適している。そのようなキットは、好ましくは多数の単位用量を含む。そのようなキットは、その使用目的順で用量が配向されたカードを含み得る。そのようなキットの例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装業界において既知であり、医薬単位剤形を包装するために広く使用されている。必要に応じて、例えば数字、文字もしくは他の標識の形態で、または用量を投与することができる治療スケジュールの日を指定する添付日程表によって、記憶補助を提供することができる。
【０２４２】
別の実施形態によれば、キットは、（ａ）この発明の化合物が中に収納された第１の容器と、（ｂ）第２の医薬配合物が中に収納された第２の容器とを含んでよく、第２の医薬配合物は、ＡＫＴキナーゼが媒介する障害を治療するために有用な第２の化合物を含む。代替的または付加的に、キットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液およびデキストロース溶液等の薬学的に許容される緩衝液を含む第３の容器をさらに含み得る。その容器は、その他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針および注射器を含む、商業的およびユーザの見地から望ましい他の材料をさらに含む場合がある。
【０２４３】
キットは、この発明の化合物と、存在する場合、第２の医薬配合物との投与のための指示書をさらに含み得る。例えば、キットがこの発明の化合物を含む第１の組成物および第２の医薬配合物を含む場合、そのキットは、第１および第２の医薬組成物の、それが必要な患者への同時、連続または別個の投与のための指示書をさらに含み得る。
【０２４４】
キットがこの発明の組成物および第２の治療剤を含むその他いくつかの実施形態において、そのキットは、分割型ボトルまたは分割型ホイルパケット等、別個の組成物を収納するための容器を含み得るが、別個の組成物は単一の非分割型容器内に収納されてもよい。いくつかの実施形態において、キットは、別個の成分の投与のための指示書を含む。このキット形態は、別個の成分が好ましくは異なる剤形で（例えば、経口および非経口）投与され、異なる投薬間隔で投与される場合、または組合せの個々の成分の滴定を処方医師が望んでいる場合に特に有利である。
【０２４５】
したがって、この発明のさらなる態様は、Ａｋｔキナーゼが媒介する障害または疾患を治療するためのキットを提供し、前記キットは、ａ）この発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む第１の医薬組成物と、ｂ）使用説明書とを含む。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、キットは（ｃ）第２の医薬組成物をさらに含み、前記第２の医薬組成物は、Ａｋｔキナーゼが媒介する障害または疾患を治療するのに適した第２の化合物を含む。第２の医薬組成物を含むいくつかの実施形態において、キットは、前記第１および第２の医薬組成物の、それが必要な患者への同時、連続および別個の投与のための説明書をさらに含む。いくつかの実施形態において、前記第１および第２の医薬組成物は、別個の容器に収納される。その他の実施形態において、前記第１および第２の医薬組成物は、同じ容器に収納される。
【０２４７】
式ＩまたはＩａの化合物は主に哺乳動物において使用するための治療剤として価値があるが、それらは、ＡＫＴプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、さらなるセリン／トレオニンキナーゼおよび／または二重特異性キナーゼを制御することが必要な場合にはいつでも有用である。したがって、それらの化合物は、新たな生物学的試験の開発および新たな薬理剤の探求において使用するための薬理学的基準として有用である。
【０２４８】
この発明の化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞系中の、ＡＫＴプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、さらなるセリン／トレオニンキナーゼ、および／または二重特異性キナーゼについてアッセイできる。インビトロアッセイは、キナーゼ活性の阻害を測定するアッセイを含む。代替的なインビトロアッセイは、キナーゼと結合する阻害剤の能力を定量するものであり、結合前に阻害剤を放射性標識し、阻害剤／キナーゼ複合体を単離し、放射性標識結合の量を測定するか、または新たな阻害剤を既知の放射性リガンドとともにインキュベートする競合実験を行うかのいずれかによって計測できる。これらおよび他の有用なインビトロおよび細胞培養アッセイは、当業者に既知である。
【０２４９】
ある程度特定して本発明を記載および説明してきたが、本開示は例として行ったものにすぎず、以下の特許請求の範囲に記載する通りの本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、パーツの組合せおよび配列における多数の変更が当業者によって用いられ得ることを理解されたい。
【０２５０】
生物学的実施例
ＡＫＴ−１キナーゼアッセイ
本発明に記載されている化合物の活性は、下記のキナーゼアッセイによって測定でき、このアッセイは、市販のＩＭＡＰキットを使用する蛍光偏光法によって、全長ヒト組換え活性型ＡＫＴ−１による蛍光標識ペプチドのリン酸化を計測するものである。
【０２５１】
アッセイ材料は、ＩＭＡＰ  ＡＫＴアッセイバルクキット、製品番号Ｒ８０５９（モレキュラーデバイス社製、カリフォルニア州サニーベール）から得られる。キット材料は、ＩＭＡＰ反応緩衝液（５×）を含む。１×希釈ＩＭＡＰ反応緩衝液は、１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．２、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、０．０５％ＮａＮ３を含有するものであった。使用直前に、１ｍＭの最終濃度までＤＴＴを日常的に添加する。ＩＭＡＰ結合緩衝液（５×）およびＩＭＡＰ結合試薬も含まれる。結合溶液を、１：４００希釈のＩＭＡＰ結合試薬として１×ＩＭＡＰ結合緩衝液中に調製する。
【０２５２】
フルオレセイン標識ＡＫＴ基質（クロスチド（Ｃｒｏｓｓｔｉｄｅ））は、配列（Ｆｌ）−ＧＲＰＲＴＳＳＦＡＥＧを有する。１×ＩＭＡＰ反応緩衝液中に２０μＭの原液を作製する。
【０２５３】
使用されるプレートは、化合物希釈のためおよび化合物−ＡＴＰ混合物を調製するために使用されるコスター（Ｃｏｓｔａｒ）３６５７（ポリプロピレン製で白色のＶ字底を有する３８２ウェル）を含む。アッセイプレートは、パッカード社製ＰｒｏｘｙＰｌａｔｅ（商標）−３８４Ｆである。
【０２５４】
使用されるＡＫＴ−１は、ＰＤＫ１およびＭＡＰキナーゼ２によって活性化される全長ヒト組換えＡＫＴ−１から作製される。
【０２５５】
アッセイを実行するために、ＤＭＳＯ中１０ｍＭの化合物の原液を調製する。原液および対照化合物を、ＤＭＳＯ（１０μＬの化合物＋１０μＬのＤＭＳＯ）中に９回、１：２連続希釈し、所望の投薬範囲にわたって５０×希釈系列を生じさせる。次に、ＤＭＳＯ中の２．１μＬアリコートの化合物を、１ｍＭのＤＴＴを含有する１×ＩＭＡＰ反応緩衝液中の５０μＬの１０．４μＭ  ＡＴＰを含有するコスター３６５７プレートに移す。完全に混合した後、２．５μＬアリコートをＰｒｏｘｙＰｌａｔｅ（商標）−３８４Ｆプレートに移す。
【０２５６】
２００ｎＭの蛍光標識ペプチド基質および４ｎＭのＡＫＴ−１を含有する２．５μＬアリコートの溶液の添加によってアッセイを開始する。プレートを１０００ｇで１分間遠心分離し、周囲温度で６０分間インキュベートする。続いて１５μＬの結合溶液の添加により反応物をクエンチし、再度遠心分離し、周囲温度でさらに３０分間インキュベートした後、蛍光偏光を計測するように構成されたビクター１４２０マルチラベルＨＴＳカウンターを読む。
【０２５７】
上記のアッセイにおいて実施例１〜７４の化合物を試験し、１０μＭ未満のＩＣ５０を有することを見出した。
【実施例】
【０２５８】
（調製例）
本発明を説明するために、以下の実施例を含める。しかしながら、これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を実施する方法を示唆することを意味するにすぎないことを理解すべきである。当業者は、記載された化学反応が本発明の他の多数の化合物を調製するために容易に適応でき、本発明の化合物を調製する代替方法が本発明の範囲内であるとみなされることを認識するであろう。例えば、例示されていない本発明の化合物の合成は、例えば、介在基を適切に保護することにより、記載された試薬以外の当該技術分野で知られている他の適切な試薬を利用することにより、および／または反応条件の常套的な修正を行うことにより、当業者に明らかな修正によって、成功裡に実行することができる。代わりとして、本明細書中で開示されているかまたは当該技術分野で知られている他の反応は、本発明の他の化合物を調製するために適用できると認識されるであろう。
【０２５９】
以下に記載する実施例では、特に明記しない限り、すべての温度は摂氏温度で示す。試薬はＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩまたはＭａｙｂｒｉｄｇｅなどの商業供給業者から購入し、特に明記しない限り、さらには精製せずに使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエン、およびジオキサンはＡｌｄｒｉｃｈから確実な密閉瓶で購入し、入荷したままで使用した。
【０２６０】
以下に示す反応は、一般に、窒素またはアルゴンの陽圧下にて、または（特に明記しない限り）無水溶媒中で乾燥チューブを用いて行い、反応フラスコに、通常は注射器により基質および試薬を導入するためのゴム製セプタを取り付けた。ガラス器具はオーブンで乾燥し、および／または加熱乾燥した。
【０２６１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで操作するＶａｒｉａｎ機器で記録した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、参照標準としてテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を使用するＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２Ｏまたはｄ６−ＤＭＳＯ溶液（ｐｐｍで報告した）もしくは残留溶媒（ＣＤＣｌ３：７．２５ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ、Ｄ２Ｏ：４．７９ｐｐｍ、ｄ６−ＤＭＳＯ：２．５０ｐｐｍ）として得た。ピークの多重度を報告する場合は、以下の略語を使用する：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（広幅化した）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。結合定数は、示す場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
【０２６２】
（実施例１）
【０２６３】
【化５６】
2009542722.tif 000058
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩の調製
工程１：チオグリコール酸メチル（４５ｍＬ、５０３．２ｍｍｏｌ）とピペリジン（０．８ｍＬ）との混合物に、０℃でクロトン酸メチル（６７ｍＬ、６３１．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。さらにピペリジン（０．８ｍＬ）を１０分後と２０分後の２度に分けて加えた。１５時間撹拌した後、真空蒸発により混合物を精製した。フラクションを１１０〜１１２℃で集め、メチル３−（２−メトキシ−２−オキソエチルチオ）ブタノエート（９２ｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３８−３．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７１−２．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２６４】
工程２：３つ口フラスコに、エタノール中のＮａＯＥｔ（２１％、２００ｍＬ、５３７ｍｍｏｌ）を仕込んだ。溶媒を真空下に除去し、残渣にトルエン（５００ｍＬ）を加えた。混合物を加熱還流させ、メチル３−（２−メトキシ−２−オキソエチルチオ）ブタノエート（９２ｇ、４４６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加完了後、混合物を４時間還流させた。冷却後、混合物を、酢酸（２００ｇ）と粉砕氷（２００ｇ）との混合物に注ぎ入れた。混合物を終夜撹拌し、次いで酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、飽和Ｎａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで乾燥した。溶媒を除去して、粗製のメチル２−メチル−４−オキソ−テトラヒドロチオフェン−３−カルボキシレート（７７．７ｇ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １１．２３−１１．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２７−７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３３−４．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５−３．６８  （ｍ，  ２Ｈ）．  ３．６０−３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０−２．２０  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２６５】
工程３：ホルムアミジンＨＣｌ塩（３７．３ｇ、４６３ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）溶液に、ＮａＯＥｔ（２１％、１６９ｍＬ、４５３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濾過した。濾液に、メチル２−メチル−４−オキソ−テトラヒドロチオフェン−３−カルボキシレート（７９ｇ、４５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで終夜還流させた。冷却後、溶媒を除去し、ヘキサン／酢酸エチル（２：１〜０：１）〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離したシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（３６ｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １２．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２−４．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋１６９。
【０２６６】
工程４：ＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）中の５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（１０ｇ、５９．５４ｍｍｏｌ）を、１５分間加熱還流させた。冷却後、過剰のＰＯＣｌ３を真空下に除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌した。水相をＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、４−クロロ−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（６ｇ、５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２６７】
工程５：４−クロロ−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（４ｇ、２１ｍｍｏｌ）および１−Ｂｏｃ−ピペラジン（８．５ｇ、４６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）溶液を、１２０℃に終夜加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（６×３００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５ｇ、６９％）を得た。キラルＨＰＬＣ（ＯＤＨ、２５０×２０ｍｍ、１００％アセトニトリル、１５ｍＬ／分）上でのキラル分割により粗製物を精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（保持時間：４．０１６分）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（保持時間：４．５５１分）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３−３．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５１−３．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５０  （ｍ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋  ３３７。
【０２６８】
工程６：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．８９ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去して、（Ｓ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジンをＨＣｌ塩として得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋２３７。
【０２６９】
工程７：１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（２．１１ｍｌ、１６．８ｍｍｏｌ）を、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ジメトキシホスホリル）−アセテート（５．００ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）０℃溶液に加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（２．６７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を注射器により加えた。反応混合物を１０分間撹拌した。次いで反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。次いでＨ２Ｏを加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。得られた固体をＩＰＡから再結晶して、（Ｚ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アクリレート（３．７６ｇ、６７．８％収率）を白色粉体として得た（２収穫）。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ−）  ｍ／ｚ  ３２８  ［Ｍ−Ｈ］−。
【０２７０】
工程８：１：１のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ、使用前に窒素で１時間脱気した）中の（Ｚ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アクリレート（２００ｍｇ）およびＲｈ−（Ｒ，Ｒ）−［Ｅｔ−ＤｕＰｈｏｓ（ＣＯＤ）］ＯＴｆ（約４ｍｇ）を、それぞれの８Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｅｎｄｅａｖｏｒ（商標）反応管中で溶解した。反応混合物を４０ｐｓｉのＨ２下Ｅｎｄｅａｖｏｒ（商標）上に置き、室温で１２時間撹拌した。次いですべての反応混合物を合わせ、濃縮して、（Ｒ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパノエート（１．５２ｇ、９４．４％収率）を淡黄色固体として得、これをさらには精製せずに次の工程に使用した。
【０２７１】
工程９：ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．６２４６ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパノエート（１．６４６ｇ、４．９６１ｍｍｏｌ）の１：１  ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２６ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで水層を固体のＫＨＳＯ４で酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、次いでＤＣＭ／ヘキサン類より再度濃縮して、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン酸（１．３１ｇ、８３．１０％収率）を白色粉体として得た。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ−）  ｍ／ｚ  ３１６  ［Ｍ−Ｈ］−。
【０２７２】
工程１０：（Ｓ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン酸（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（５×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（８６ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ），  ５．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８４−４．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２５−４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２−２．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  １．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４  Ｈｚ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋５３６。
【０２７３】
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートを、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）で６時間処理し、溶媒を除去した後、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４３６。
【０２７４】
（実施例２）
【０２７５】
【化５７】
2009542722.tif 000059
２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩の調製
工程１：メチル２−（４−クロロフェニル）アクリレート（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．０ｍＬ）に希釈し、ピロリジン（２３３μＬ、２．８０ｍｍｏｌ）で０℃にて処理した。１時間後、粗製のＬＣＭＳは、反応が完結していることを示した（ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６８．１；  Ｒｆ：  ２．１３分）。溶液を水（２．０ｍＬ）およびＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（３２０ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ）でそれぞれ処理し、反応物を終夜撹拌して、ＬＣＭＳ分析により完結させた。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水溶液を酢酸エチルで再度洗浄し、有機物を廃棄した。水溶液を過剰の３Ｎ  ＨＣｌ溶液（３．８２ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで洗浄した。分離した水溶液を真空で濃縮して、２−（４−クロロフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン酸−ＨＣｌ−３ＬｉＣｌ塩を白色固体として得た（１．１５ｇ）。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５４．１；  Ｒｆ：  １．３０分。
【０２７６】
工程２：（Ｓ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（１ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）および２−（４−クロロフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン酸（２ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（１．５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．７５ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、ブライン（５×１００ｍＬ）および水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。酢酸エチル−ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．７１３ｇ、４６．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８−７．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８８−３．２５  （ｍ，  １４Ｈ），  ２．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４３  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４７３．
工程３：２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オンを、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、５ｍＬ）で処理して、２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オンをＨＣｌ塩として得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４７３。
【０２７７】
（実施例３）
【０２７８】
【化５８】
2009542722.tif 000060
２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩の調製
工程１：（Ｓ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（０．５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．７ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（１．０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３８ｍＬ、９．８８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、ブライン（５×１００ｍＬ）および水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（２：１〜０：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（０．６３ｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．９２−３．２５  （ｍ，  １０Ｈ），  １．４８  （ｍ，  １２Ｈ），  ０．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．６９  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋５６１。
【０２７９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメートを、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、６ｍＬ）で６時間処理して、２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４６１。
【０２８０】
（実施例４）
【０２８１】
【化５９】
2009542722.tif 000061
４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン二塩酸塩の調製
工程１：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（３３．６８ｍｌ、２２５．２ｍｍｏｌ）を、メチル２−（４−クロロフェニル）アクリレート（３６．９ｇ、１８７．７ｍｍｏｌ）および２−ニトロプロパン（２０．２３ｍｌ、２２５．２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）溶液に窒素下０℃で加えた。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。溶液を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して、メチル２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−４−ニトロペンタノエート（５２．９ｇ、９８．６６％収率）を無色油として得た。濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）を、メチル２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−４−ニトロペンタノエート（１０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）および亜鉛（６．４１ｍｌ、７００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）懸濁液に４０℃で２分かけて滴下添加した。懸濁液を４０℃で終夜撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物および還元された（が環化はされていない）生成物を示す。温度を５０℃に８時間上げた。ＬＣＭＳにより変化がなかったので、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（５００ｍｌ、９：１）に溶解し、炭酸水素塩溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の生成物は２〜３の化合物を含んでいたが、３−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−オン（６．７ｇ、８５．６％収率）が主要な生成物であった。そのまま次の工程に使用した。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋  ２２４．１；  Ｒｔ：  ２．９０分。
【０２８２】
工程２：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３６ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）を、３−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−オン（６．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）撹拌溶液に窒素下−７８℃で加えた。溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．６ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を一度に加えた。溶液を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を０．５ＭのＨＣｌ溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機部分を水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、ほぼ純粋な生成物（過剰のＢｏｃ２Ｏ）を無色油として得た。カラム（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、純粋なｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋  ２２４．１；  Ｒｔ：  ３．６８分。
【０２８３】
工程３：水酸化リチウム水和物（６．４４ｍｌ、２３２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（７．５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／３０ｍＬ／３０ｍＬ）撹拌溶液に室温で加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、濃ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）に抽出した。生成物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。残ったＨＣｌをトルエンから蒸発により除去して、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−クロロフェニル）−４−メチルペンタン酸（５．０ｇ、６３．２％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋  ２４２．０；  Ｒｔ：  ２．８分。
【０２８４】
工程４：（Ｓ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（０．２２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−クロロフェニル）−４−メチルペンタン酸（０．２４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（０．４０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、ブライン（５×１００ｍＬ）および水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（２：１〜０：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタン−２−イルカルバメート（０．２３ｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２４−４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．３０  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２９−１．２１  （ｍ，  ６Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋５６１。
【０２８５】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタン−２−イルカルバメートを、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、４ｍＬ）で６時間処理して、４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン二塩酸塩を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４６１。
【０２８６】
（実施例５）
【０２８７】
【化６０】
2009542722.tif 000062
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩の調製
工程１：４−クロロ−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（５ｇ、２７ｍｍｏｌ）および２−（Ｓ）−メチル−４−Ｂｏｃ−ピペラジン（５．４ｇ、２７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃に２４時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（６×２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して、（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−（５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６ｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｍ，  １Ｈ）．４．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４−３．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２  （ｍ，  １２Ｈ），  １．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋３５１。  キラルＨＰＬＣ分割（ＯＤ２５０×２０ｍｍ、アセトニトリル、２ｍＬ／分）により残渣を精製した。最初のピーク（保持時間＝３．９３分）は（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−（（Ｒ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートであり、第二（保持時間＝４．２６分）は（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートであった。
【０２８８】
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、６ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去して、（Ｓ）−５−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．０ｇ、９９％）を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋２５１。
【０２８９】
工程３：（Ｓ）−５−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．４６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（０．５９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、水（６×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（０．４８ｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８−７．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．４３−５．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８６−４．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４１−４．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２６−４．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５−３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２５−２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｍ，  １２Ｈ），  １．２５  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］    ＋  ５３２。
【０２９０】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートを、ＤＣＭ中のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、４ｍＬ）で処理して、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４３２。
【０２９１】
（実施例６）
【０２９２】
【化６１】
2009542722.tif 000063
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩の調製
工程１：（Ｓ）−５−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン酸（０．４９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（０．５９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、水（６×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（０．５ｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４４−５．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７５−４．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４０−３．８０  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．４０−２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０−１．００  （ｍ，  １５Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋５５０。
【０２９３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートを、ＤＣＭ中のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、４ｍＬ）で処理して、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４５０．
（実施例７）
【０２９４】
【化６２】
2009542722.tif 000064
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩の調製
工程１：（Ｓ）−５−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（３０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（２６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（３５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（２６ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０−６．９０  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．３７−５．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９０−４．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４０−４．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．００−３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０−２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５−１．００  （ｍ，  １５Ｈ）．    ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋５１５。
【０２９５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートを、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）で処理して、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩（２０ｍｇ、５２％）を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４１５。
【０２９６】
（実施例８）
【０２９７】
【化６３】
2009542722.tif 000065
（Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩の調製
工程１：（Ｓ）−５−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（３０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン酸（２８ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（３５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（２４ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８−６．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．４０−５．００  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９０−４．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４２−３．６５  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．４４−２．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６０−０．８０  （ｍ，  １５Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋５３４。
【０２９８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートを、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）で処理して、（Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩（１８ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４３４。
【０２９９】
（実施例９）
【０３００】
【化６４】
2009542722.tif 000066
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−エチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩の調製
工程１：チオグリコール酸メチル（１０ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）およびメチル２−ペンテノエート（１２ｇ、１０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（６０％、４．２ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。水相をエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し、濃縮して、メチル２−エチル−４−オキソ−テトラヒドロチオフェン−３−カルボキシレートとメチル５−エチル−３−オキソ−テトラヒドロチオフェン−２−カルボキシレートとの混合物（２０ｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５−３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０−２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０５−０．８０  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０３０１】
工程２：ホルムアミジンＨＣｌ塩（１０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＯＥｔ（２１％、４６ｍＬ）をゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を、エタノール（１００ｍＬ）中のメチル２−エチル−４−オキソ−テトラヒドロチオフェン−３−カルボキシレートとメチル５−エチル−３−オキソ−テトラヒドロチオフェン−２−カルボキシレートとの混合物（２０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を終夜還流させた。溶媒を除去し、酢酸エチル−ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、５−エチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールと６−エチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オールとの混合物（４．５ｇ、４６％）を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋１８３。
【０３０２】
工程３：５−エチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールと６−エチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オールとの混合物（２．３２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（４ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（４ｍＬ）を加え、混合物を終夜還流させた。溶媒を除去し、ヘキサン／酢酸エチル（９：１〜４：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、４−クロロ−５−エチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．４９ｇ、２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２−４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９３  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０３０３】
工程４：４−クロロ−５−エチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０時間還流させた。溶媒を除去し、ヘキサン／酢酸エチル（４：１〜１：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−エチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２３ｇ、４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０−３．６０  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９５  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］    ＋３５１。
【０３０４】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−エチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３ｍＬ）で処理して、５−エチル−４−（ピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（０．２１ｇ、９９％）を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］    ＋２５１。
【０３０５】
工程６：５−エチル−４−（ピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（５９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、ＤＣＭ／酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−エチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（５０ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２６−７．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−２．９０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．９４  （ｍ，  １Ｈ）．  １．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９４  （ｍ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋５３３。
【０３０６】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−エチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートを、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）で処理して、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−エチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］    ＋４３３。
【０３０７】
（実施例１０）
【０３０８】
【化６５】
2009542722.tif 000067
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（４−（５−エチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩の調製
工程１：５−エチル−４−（ピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン酸（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（５９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、ＤＣＭ／酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（４−（５−エチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（８０ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０−６．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３．１８  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．０４−２．８９  （ｍ，  ２Ｈ）．  １．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９４  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋５５１。
【０３０９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（４−（５−エチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートを、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）で処理して、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（４−（５−エチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４５１。
【０３１０】
（実施例１１）
【０３１１】
【化６６】
2009542722.tif 000068
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩の調製
工程１：ホルムアミジンＨＣｌ塩（３．７０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に、エタノール中のＮａＯＥｔ（２１重量％、１７．２ｍＬ、４６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。エチル４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボキシレート（８．０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで終夜還流させた。冷却後、溶媒を除去し、残渣を少量の水およびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールを薄茶褐色固体として得た（２．５ｇ、３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １２．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋  １５５。
【０３１２】
工程２：５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（０．５０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．４２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜還流させた。冷却後、溶媒を除去し、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに残渣を供して、４−クロロ−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．４５ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２７  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０３１３】
工程３：４−クロロ−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）および１−Ｂｏｃ−ピペラジン（５．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５０ｍＬ）混合物を１２時間還流させた。溶媒を除去し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに残渣を供して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．３ｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｍ，１Ｈ），  ４．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋  ３２３。
【０３１４】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去して、４−（ピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジンをＨＣｌ塩として得た（０．２８ｇ、９９％）。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋  ２２３。
【０３１５】
工程５：４−（ピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．２８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５ｍＬ）および（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．３８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、ＨＢＴＵ（０．５７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに残渣を供して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（０．６２ｇ、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）    δ  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３８−５．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．５０  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．２７−３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８−２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋  ５０５。
【０３１６】
工程６：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去して、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩（３０ｍｇ、９９％）を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋  ４０５。
【０３１７】
（実施例１２）
【０３１８】
【化６７】
2009542722.tif 000069
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（４−（（Ｒ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩の調製
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例１、工程１〜５に従って調製した）（１．０５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ、ジオキサン中、４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去して、（Ｒ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジンをＨＣｌ塩として得た（０．７４ｇ、９９％）。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋２３７。
【０３１９】
工程２：（Ｒ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（３０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン酸（３１ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（３７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（５×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに残渣を供して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（４−（（Ｒ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（４４ｍｇ、８５％）を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋  ５３６。
【０３２０】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（４−（（Ｒ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートを、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）で６時間処理し、溶媒を除去した後、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（４−（（Ｒ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋４３６。
【０３２１】
（実施例１３）
【０３２２】
【化６８】
2009542722.tif 000070
２−（４−フルオロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩の調製
工程１：メチル２−（４−フルオロフェニル）アセテート（５．０ｇ、２９．７３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＭｅ（０．０８０３１ｇ、１．４８７ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０．９３７４ｇ、３１．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）に溶解／懸濁し、周囲温度で終夜撹拌した。氷冷水１０００ｍＬを加えて反応物をクエンチした。ＨＣｌ溶液を加えて反応物を中和し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、粗製の生成物を黄色油として得た。２５：７５のヘキサン類：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにかけて、メチル２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロパノエート（３．０ｇ、５０．９１％収率）を無色油として得た。
【０３２３】
工程２：メタンスルホニルクロリド（１．２３０ｍＬ、１５．８９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．６４２ｍＬ、３３．３０ｍｍｏｌ）を、メチル２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロパノエート（３ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）撹拌溶液に窒素下０℃で加えた。反応混合物を室温に加温し、室温で２日間撹拌した。得られた懸濁液をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空で濃縮して、中間化合物であるメチル２−（４−フルオロフェニル）アクリレートを含む無色油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  ７．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ８．４および５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０４  （ａｐｐ．  ｔ，  Ｊ  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  １Ｈ．）メチル２−（４−フルオロフェニル）アクリレートをＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、イソプロピルアミン（６．４４６ｍＬ、７５．６８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、純粋なメチル２−（４−フルオロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパノエート（３．６ｇ、９９．３９％収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２４０．
工程３：粗製のメチル２−（４−フルオロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパノエート（３．６ｇ、１５．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（４．１４８ｍＬ、１８．０５ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。反応物を５分間激しく泡立て、終夜撹拌して、ＴＬＣ分析により完結させた。溶液を真空で濃縮して油とし、次いでＴＨＦ（５０ｍＬ）に再度溶解した。溶液を水（２０ｍＬ）およびＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（３．１５７ｇ、７５．２２ｍｍｏｌ）で処理して、不透明な溶液を得た。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水溶液をｐＨが２〜３になるまで１ＭのＨＣｌ溶液で処理し、次いで酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（４．８ｇ、９８．０６％収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋  ２２６。
【０３２４】
工程４：ＤＩＰＥＡ（０．０８９ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌懸濁液に室温で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素塩水溶液、次いで１ＮのＨＣｌで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（５０ｍｇ、７２％収率）を２つのジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋  ４４４。
【０３２５】
工程５：ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（４ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で沈殿させ、固体を窒素下に濾過して、２−（４−フルオロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩（３０ｍｇ、６３％収率）を２つのジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４。
【０３２６】
（実施例１４）
【０３２７】
【化６９】
2009542722.tif 000071
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩の調製
工程１：メチル２−（４−フルオロフェニル）アセテートを出発物として、実施例１３、工程１〜３の手順に従って、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン酸を調製した。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋  ２４４。
【０３２８】
工程２：ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン酸（１１１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（７４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌懸濁液に室温で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素塩水溶液、次いで１ＮのＨＣｌで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（５０ｍｇ、５５％収率）を２つのジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６２。
【０３２９】
工程３：ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（４ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏで沈殿させ、窒素下に濾過して、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩（３８ｍｇ、８０％収率）を２つのジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６２。
【０３３０】
（実施例１５）
【０３３１】
【化７０】
2009542722.tif 000072
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩および（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩の調製
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（実施例３、工程１に従って調製した）を、移動相として１０％ＥｔＯＨ／ヘキサンを用いるＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ、ペンシルバニア州）上で分割した。溶離した最初のピークはｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメートであり、第二はｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメートであった。
【０３３２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（９３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで溶媒を除去して、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩（７６ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６０および４６２。
【０３３３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（１１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を除去して、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩（９ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６０および４６２。
【０３３４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  ８．５１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８．１  Ｈｚ），  ７．２２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８．２  Ｈｚ），  ４．７７−４．７２  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１７  （２Ｈ，  ａｐｐ  ｑ，  Ｊ  １４．１  Ｈｚ），  ４．００−３．９４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６９−３．６４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５９−３．４５  （４Ｈ，  ｍ），  ３．３６−３．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８９−２．７６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  １１．３および５．１  Ｈｚ），  ２．１７  （１Ｈ，  ｓ），  １．４６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７．０  Ｈｚ），  １．０７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ６．３  Ｈｚ），  １．０３  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ６．３  Ｈｚ）。
【０３３５】
（実施例１６）
【０３３６】
【化７１】
2009542722.tif 000073
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４１８．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０３３７】
（実施例１７）
【０３３８】
【化７２】
2009542722.tif 000074
２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４７２．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０３３９】
（実施例１８）
【０３４０】
【化７３】
2009542722.tif 000075
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（４−（５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４３６．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０３４１】
（実施例１９）
【０３４２】
【化７４】
2009542722.tif 000076
２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４６０．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０３４３】
ＬＣＭＳ：  ４２３．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０３４４】
（実施例２０）
【０３４５】
【化７５】
2009542722.tif 000077
３−（１−アミノシクロプロピル）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
工程１：ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１３．１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を、メチル２−（４−クロロフェニル）アセテート（２．２０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）撹拌溶液に窒素下−７８℃で滴下添加した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。２−ブロモアセトニトリル（２．５０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液を滴下添加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。次いで反応物を１ＮのＨＣｌでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ、４：１）により残渣を精製して、メチル２−（４−クロロフェニル）−３−シアノプロパノエート（２．６０ｇ、９８％）を白色固体として得た。ＥｔＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、８．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を、このメチル２−（４−クロロフェニル）−３−シアノプロパノエート（０．８９４ｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）４（１．３０ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）撹拌溶液に室温で滴下添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、水（４ｍＬ）を、続いてＤＣＭ（１００ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ、１：１）により残渣を精製して、６−（４−クロロフェニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−オン（０．３３０ｇ、３７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋  ２２２．２；  Ｒｆ：  ２．４４分。
【０３４６】
工程２：ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、２．２１ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を、６−（４−クロロフェニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−オン（０．４０９ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に窒素下−７８℃で滴下添加した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。Ｂｏｃ２Ｏ（０．４４３ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をすべて一度に加えた。反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。次いで反応物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ、４：１）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−カルボキシレート（０．４７０ｇ、７９％）を得た。
【０３４７】
工程３：ＬｉＯＨ水和物（０．２４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−カルボキシレート（０．４６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）撹拌溶液に加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残渣を水に溶解し、エーテル（２回）で抽出した。水相を２ＮのＨＣｌにより酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．４１ｇ、８４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋  ２４０．０；  Ｒｆ：  ２．３８分。
【０３４８】
工程４：ＨＢＴＵ（０．０３１ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を、５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（０．０２５ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）および３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．０２７ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０：１）により溶離したカラムクロマトグラフィーに残渣を供して、３−（１−アミノシクロプロピル）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（３０ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ  ＋Ｈ］＋  ５５８．１；  Ｒｆ：  ３．３５分。
【０３４９】
工程５：ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）シクロプロピルカルバメート（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去して、３−（１−アミノシクロプロピル）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンをジ−ＨＣｌ塩として得た（８．２ｍｇ、１００％）。
【０３５０】
ＬＣＭＳ：  ４５８．１  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０３５１】
（実施例２１）
【０３５２】
【化７６】
2009542722.tif 000078
４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（４−（５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４６０．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０３５３】
（実施例２２）
【０３５４】
【化７７】
2009542722.tif 000079
２−（１−アミノシクロプロピル）−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
工程１：エチル３−（４−クロロフェニル）−２−シアノアクリレート（６．２ｇ、２６ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（８０ｍＬ）溶液を、ＮａＢＨ４（２．８ｇ、７４ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２０ｍＬ）撹拌懸濁液に滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。過剰のＮａＢＨ４を飽和ＮＨ４Ｃｌで分解し、ほとんどの２−プロパノールを真空で除去した。残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗製の２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを精製せずに使用した。乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＴＢＳ−Ｃｌ（２．７７ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を、粗製の２−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシプロパンニトリル（３．００ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４．１８ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に窒素下０℃で加えた。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物をエーテルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。カラム（ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ、３０：１）により残渣を精製して、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（４−クロロベンジル）プロパンニトリル（３．７０ｇ、７８％）を無色油として得た。
【０３５５】
工程２：ＥｔＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（３．０Ｍ、８．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（４−クロロベンジル）プロパンニトリル（３．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）４（３．９ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）撹拌溶液に室温で滴下添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＢＦ３ＯＥｔ（３．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物をさらに１時間撹拌した。１０％ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）を、続いてＤＣＭ（３００ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により残渣を精製して、１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）シクロプロパンアミン（２．６ｇ、６４％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ：  ３４０．２  （Ｍ＋Ｈ）＋  （ＡＰＣＩ＋）；  Ｒｆ：  ３．１７分。
【０３５６】
工程３：１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）シクロプロパンアミン（２．６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解した。Ｂｏｃ２Ｏ（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ、６：１）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）シクロプロピルカルバメート（２．０ｇ、５９％）を得た。
【０３５７】
工程４：ＴＢＡＦ（２．８０ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）シクロプロピルカルバメート（１．９５ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）撹拌溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を反応物に加えた。混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。カラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２０：１から４：１）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロプロピルカルバメート（１．２５ｇ、８７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：  ３２５．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）；  Ｒｆ：  ３．７５分。
【０３５８】
工程５：トリエチルアミン（２．１４ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロプロピルカルバメート（１．００ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）撹拌溶液に−１５℃で加えた。ピリジン−３酸化硫黄錯体（２．４４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液を、上記溶液に一度で加えた。混合物を同温度で１０分間撹拌し、次いで０℃に加温した。０℃で１時間撹拌した後、混合物を冷ブライン溶液に注ぎ入れ、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を１０％クエン酸およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗製のｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロパン−２−イル）シクロプロピルカルバメートを精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：  ３２３．７  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）；  Ｒｆ：  ３．７７分。
【０３５９】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロパン−２−イル）シクロプロピルカルバメート（３．０６ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−ブテン（７．６ｍＬ、２．０ＭのＴＨＦ溶液、１５．３ｍｍｏｌ）およびＫＨ２ＰＯ４（０．４１６ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）−水（３０ｍＬ）に溶解した。亜塩素酸ナトリウム（０．８３０ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１０％クエン酸で酸性化した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：  ３３９．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０３６０】
工程７：ＨＢＴＵ（０．０３１ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を、５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（０．０２５ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびアミノ酸（０．０２７ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０：１）により溶離したカラムクロマトグラフィーに残渣を供した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の得られた生成物を、ＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ）で６時間処理した。溶媒を除去して、２−（１−アミノシクロプロピル）−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンをジ−ＨＣｌ塩として得た。
【０３６１】
ＬＣＭＳ：  ４５８．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０３６２】
（実施例２３）
【０３６３】
【化７８】
2009542722.tif 000080
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４０２．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０３６４】
（実施例２４）
【０３６５】
【化７９】
2009542722.tif 000081
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−（５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４２０．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０３６６】
（実施例２５）
【０３６７】
【化８０】
2009542722.tif 000082
２−（４−クロロフェニル）−３−（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）−１−（４−（５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４８６．３  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０３６８】
（実施例２６）
【０３６９】
【化８１】
2009542722.tif 000083
（４−（３−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）（４−（５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
工程１：６０％ＮａＨ（２．３１ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）を、２−（３−クロロフェニル）アセトニトリル（３．５０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（０．５０９ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）０℃溶液に２回に分けて加えた。反応混合物を撹拌しながら室温に３５分間加温し、次いで０℃に再度冷却した。ＮａＩ（３．４６ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を加え、続いて調製したてのｔｅｒｔ−ブチルビス（２−クロロエチル）カルバメート（５．５９ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を注射器により加えた。反応混合物を室温に再度加温し、終夜（１６時間）撹拌した。反応混合物を氷冷した飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。シリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｌ、生成物までは９：１のヘキサン：ＥＡ、次いで４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃに濃度勾配）上で粗製物をフラッシュして、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロフェニル）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（５．９１ｇ、７９．８％収率）を黄色発泡体として得た。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ２２１  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロフェニル）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（５．９１ｇ、１８．４２ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ（１５３．５ｍｌ、１８４２ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を週末かけて還流状態で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、エーテルで洗浄した。水溶液部分を回転蒸発器上で濃縮し、固体を高真空ライン上で乾燥した。固体をＨ２Ｏ（３５ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ（２９．４７ｇ、７３．６９ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（３０ｍＬ）に溶解した。固体のＢｏｃ２Ｏ（４．２２２ｇ、１９．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜（１４時間）撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、エーテルで洗浄した。水溶液部分を固体のＫＨＳＯ４で酸性化し、次いでＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−クロロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（４．７３ｇ、７５．５６％収率）を白色粉体として得た。ＨＰＬＣ＞９８％。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ−）  ｍ／ｚ  ３３８  ［Ｍ−Ｈ］−。
【０３７１】
工程３：ＨＢＴＵ（０．０７７２６ｇ、０．２０３７ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（０．０３０ｇ、０．０９７０１ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−クロロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．０６５９３ｇ、０．１９４０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０６７５９ｍｌ、０．３８８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を終夜（１８時間）撹拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。混合物をＤＣＭで抽出し、抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ１２Ｍ（ＤＣＭをフラッシュしてＤＩＥＡを除去し、次いで２：１から１：１のＤＣＭ：ＥＡ、最初のスポット（副生成物）は素早く溶離され、次いで第二のスポット（生成物）が溶離された）上で粗製物をフラッシュして、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロフェニル）−４−（４−（５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。これをジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（０．７２７５ｍｌ、２．９１０ｍｍｏｌ）を加えると、沈殿物がゆっくり生成した。反応混合物を室温で終夜（１８時間）撹拌し、その後濃縮乾固した。固体を最少量のＭｅＯＨに溶解し、次いでエーテルを加えることにより生成物を摩砕した。得られた固体を窒素圧で中間のガラス漏斗を通して濾取し、エーテルで濯ぎ、真空乾燥して、（Ｒ）−（４−（３−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）（４−（５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩（０．０２９ｇ、５６．３１％収率）を淡黄色粉体として得た。
【０３７２】
ＬＣＭＳ：  ４５８．１  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０３７３】
（実施例２７）
【０３７４】
【化８２】
2009542722.tif 000084
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４１８．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０３７５】
（実施例２８）
【０３７６】
【化８３】
2009542722.tif 000085
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４０２．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０３７７】
（実施例２９）
【０３７８】
【化８４】
2009542722.tif 000086
（Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４２０．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０３７９】
ＬＣＭＳ：  ４２３．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０３８０】
（実施例３０）
【０３８１】
【化８５】
2009542722.tif 000087
２−（１−アミノシクロプロピル）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
工程１：乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のＴＢＳ−Ｃｌ（２．２９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を、２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリル（２．３０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３．４５ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に窒素下０℃で加えた。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物をエーテルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。カラム（ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ、３０：１）により残渣を精製して、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）プロパンニトリル（３．４０ｇ、９１％）を無色油として得た。ＥｔＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（３．０Ｍ、７．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を、この３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）プロパンニトリル（３．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）４（３．４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ）撹拌溶液に室温で滴下添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＢＦ３ＯＥｔ（２．７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物をさらに１時間撹拌した。１０％ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）を、続いてＤＣＭ（３００ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により残渣を精製して、１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）シクロプロパンアミン（２．３ｇ、６７％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ：  ３２６．１  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）；  Ｒｆ：  ３．０４分。
【０３８２】
工程２：Ｂｏｃ２Ｏ（１．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）シクロプロパンアミン（２．３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ、６：１）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）シクロプロピルカルバメート（２．１ｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ：  ３２６．５  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）；  Ｒｆ：  ３．０７分。
【０３８３】
工程３：ＴＢＡＦ（２．８ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）シクロプロピルカルバメート（１．９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）撹拌溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を反応物に加えた。混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。カラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２０：１から４：１）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）シクロプロピルカルバメート（１．１ｇ、７９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：  ３１１．８  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）；  Ｒｆ：  ３．４７分．
工程４：トリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）シクロプロピルカルバメート（０．２００ｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）撹拌溶液に−１５℃で加えた。ピリジン−３酸化硫黄錯体（０．５１０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液を、上記溶液に一度で加えた。混合物を同温度で１０分間撹拌し、次いで０℃に加温した。０℃で１時間撹拌した後、混合物を冷ブライン溶液に注ぎ入れ、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を１０％クエン酸およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗製のｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）シクロプロピルカルバメートを精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：  ３０９．８  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）；  Ｒｆ：  ３．６２分。
【０３８４】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）シクロプロピルカルバメート（０．６４ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−ブテン（１．６ｍＬ、２．０ＭのＴＨＦ溶液、３．２ｍｍｏｌ）およびＫＨ２ＰＯ４（０．０８７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）−水（６ｍＬ）に溶解した。亜塩素酸ナトリウム（０．１７４ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１０％クエン酸で酸性化した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸（０．１９ｇ、９１％）を無色シロップとして得、これをさらには精製せずにアミドカップリングに使用した。ＬＣＭＳ：３２５．８  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）；  Ｒｆ：  ３．３１分。
【０３８５】
工程６：ＨＢＴＵ（０．０９７ｍｍｏｌ、４７ｍｇ）を、（Ｓ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（３０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）および２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸（０．０９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＥＡ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を除去し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０：１）により溶離したカラムクロマトグラフィーに残渣を供して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（４−クロロフェニル）−２−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）シクロプロピルカルバメートを得たＬＣＭＳ：５４４．０  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）；  Ｒｆ：  ３．４９分．  既述した手順を用いてｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（４−クロロフェニル）−２−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）シクロプロピルカルバメートを脱保護化し、２−（１−アミノシクロプロピル）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンを得た。Ｒｆ：  ２．２４分。
【０３８６】
ＬＣＭＳ：  ４４４  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０３８７】
（実施例３１）
【０３８８】
【化８６】
2009542722.tif 000088
２−（１−アミノシクロプロピル）−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４５８．１  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０３８９】
（実施例３２）
【０３９０】
【化８７】
2009542722.tif 000089
３−（１−アミノシクロプロピル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４７６．１  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０３９１】
（実施例３３）
【０３９２】
【化８８】
2009542722.tif 000090
４−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４４４．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０３９３】
（実施例３４）
【０３９４】
【化８９】
2009542722.tif 000091
４−アミノ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４７８．１  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０３９５】
（実施例３５）
【０３９６】
【化９０】
2009542722.tif 000092
４−アミノ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４６２．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０３９７】
（実施例３６）
【０３９８】
【化９１】
2009542722.tif 000093
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（Ｒ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４１８．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０３９９】
（実施例３７）
【０４００】
【化９２】
2009542722.tif 000094
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（（Ｒ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４０２．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０４０１】
（実施例３８）
【０４０２】
【化９３】
2009542722.tif 000095
（Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−（（Ｒ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４２０．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０４０３】
（実施例３９）
【０４０４】
【化９４】
2009542722.tif 000096
２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（（Ｒ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４６０．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０４０５】
（実施例４０）
【０４０６】
【化９５】
2009542722.tif 000097
２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（Ｒ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４７２．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０４０７】
（実施例４１）
【０４０８】
【化９６】
2009542722.tif 000098
２−（１−アミノシクロプロピル）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（Ｒ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
ＬＣＭＳ：  ４４４  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０４０９】
（実施例４２）
【０４１０】
【化９７】
2009542722.tif 000099
２−（１−アミノシクロプロピル）−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（Ｒ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４５８．１  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０４１１】
（実施例４３）
【０４１２】
【化９８】
2009542722.tif 000100
３−（１−アミノシクロプロピル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（４−（（Ｒ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４７６．１  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０４１３】
（実施例４４）
【０４１４】
【化９９】
2009542722.tif 000101
４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（４−（（Ｒ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４６０．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０４１５】
（実施例４５）
【０４１６】
【化１００】
2009542722.tif 000102
４−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１−（４−（（Ｒ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４４４．１  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０４１７】
（実施例４６）
【０４１８】
【化１０１】
2009542722.tif 000103
４−アミノ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−１−（４−（（Ｒ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４７８．１  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０４１９】
（実施例４７）
【０４２０】
【化１０２】
2009542722.tif 000104
４−アミノ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１−（４−（（Ｒ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４６２．１  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０４２１】
（実施例４８）
【０４２２】
【化１０３】
2009542722.tif 000105
（４−（４−クロロフェニル）−１−メチルピペリジン−４−イル）（４−（５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
ＬＣＭＳ：  ４７２．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０４２３】
（実施例４９）
【０４２４】
【化１０４】
2009542722.tif 000106
（Ｓ）−（４−（３−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）（４−（５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
ＬＣＭＳ：  ４５８．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０４２５】
（実施例５０）
【０４２６】
【化１０５】
2009542722.tif 000107
（Ｓ）−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）（４−（５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
ＬＣＭＳ：  ４５８．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０４２７】
（実施例５１）
【０４２８】
【化１０６】
2009542722.tif 000108
（Ｒ）−（４−（３−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）（４−（５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
ＬＣＭＳ：  ４５８．１  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０４２９】
（実施例５２）
【０４３０】
【化１０７】
2009542722.tif 000109
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４３２．１  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０４３１】
（実施例５３）
【０４３２】
【化１０８】
2009542722.tif 000110
２−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４８６．１  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０４３３】
（実施例５４）
【０４３４】
【化１０９】
2009542722.tif 000111
２−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４８６．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０４３５】
（実施例５５）
【０４３６】
【化１１０】
2009542722.tif 000112
２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４７４．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０４３７】
（実施例５６）
【０４３８】
【化１１１】
2009542722.tif 000113
４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４７４．１  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０４３９】
（実施例５７）
【０４４０】
【化１１２】
2009542722.tif 000114
４−アミノ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−１−（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４９２．１  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０４４１】
（実施例５８）
【０４４２】
【化１１３】
2009542722.tif 000115
４−アミノ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−１−（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４５０．１  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０４４３】
（実施例５９）
【０４４４】
【化１１４】
2009542722.tif 000116
２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４７４．１  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０４４５】
（実施例６０）
【０４４６】
【化１１５】
2009542722.tif 000117
４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４７４．１  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０４４７】
（実施例６１）
【０４４８】
【化１１６】
2009542722.tif 000118
４−アミノ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−１−（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４９２．１  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０４４９】
（実施例６２）
【０４５０】
【化１１７】
2009542722.tif 000119
（Ｒ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（メチルアミノ）プロパン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４８６．１  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０４５１】
（実施例６３）
【０４５２】
【化１１８】
2009542722.tif 000120
（Ｓ）−４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４６０．１  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０４５３】
（実施例６４）
【０４５４】
【化１１９】
2009542722.tif 000121
（Ｒ）−４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４６０．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０４５５】
（実施例６５）
【０４５６】
【化１２０】
2009542722.tif 000122
２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４７８．１  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０４５７】
（実施例６６）
【０４５８】
【化１２１】
2009542722.tif 000123
３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ｐ−トリルプロパン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４４０．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０４５９】
（実施例６７）
【０４６０】
【化１２２】
2009542722.tif 000124
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
工程１：ｍ−ＣＰＢＡ（０．１０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、溶媒を除去して、スルホキシドとスルホンとの混合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２０：１のＣＨ２Ｃｌ２：メタノール）により分離して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（８０ｍｇ、３８％）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（８０ｍｇ、３９％）を得た。
【０４６１】
工程２：ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ）を、３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（５８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、溶媒を除去して、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩（４７ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ：  ４３６．０  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０４６２】
（実施例６８）
【０４６３】
【化１２３】
2009542722.tif 000125
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
ｍ−ＣＰＢＡ（７７％、６７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４：１〜１：１）により溶離したカラムクロマトグラフィーに残渣を供して、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（２１ｍｇ、１７％）を遊離アミンとして得た。ＬＣＭＳ：  ４２０．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０４６４】
（実施例６９）
【０４６５】
【化１２４】
2009542722.tif 000126
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−メチル−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
工程１：ｍ−ＣＰＢＡ（０．１５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、７７重量％）を、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（２１３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去して、スルホキシドとスルホンとの混合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２０：１のＣＨ２Ｃｌ２：メタノール）により分離して、（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−メチル−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（１００ｍｇ）および（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−メチル−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（５０ｍｇ）を得た。
【０４６６】
工程２：ＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）を、（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−メチル−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を除去して、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−メチル−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンを二塩酸塩として得た。ＬＣＭＳ：  ４５０．１  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０４６７】
（実施例７０）
【０４６８】
【化１２５】
2009542722.tif 000127
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−メチル−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）を、３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−メチル−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（０．０５０ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を除去して、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−メチル−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンを二塩酸塩として得た（０．４０ｇ）。ＬＣＭＳ：  ４５０．１  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０４６９】
（実施例７１）
【０４７０】
【化１２６】
2009542722.tif 000128
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−エチル−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＬＣＭＳ：  ４６４．１  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０４７１】
（実施例７２）
【０４７２】
【化１２７】
2009542722.tif 000129
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（４−（５−エチル−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
工程１：ｍ−ＣＰＢＡ（０．１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（４−（５−エチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、酢酸エチルにより溶離したカラムクロマトグラフィーに残渣を供して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（４−（５−エチル−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：  ５８２．０  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０４７３】
工程２：ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（４−（５−エチル−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（０．００５ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を除去して、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（４−（５−エチル−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンをＨＣｌ塩として得た（４ｍｇ、９７％）。ＬＣＭＳ：  ４８２．１  ［Ｍ＋Ｈ＋］  （ＡＰＣＩ＋）。
【０４７４】
（実施例７３）
【０４７５】
【化１２８】
2009542722.tif 000130
（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）（４−（５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
ＨＢＴＵ（０．０３０６６ｇ、０．０８０８４ｍｍｏｌ）を、５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（０．０２５ｇ、０．０８０８４ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．０２７４７ｇ、０．０８０８４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０５６３２ｍＬ、０．３２３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を４時間振盪し、その後酢酸エチルおよび水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を水、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製物をＢｉｏｔａｇｅ１２Ｍ（４：１のＤＣＭ：ＥＡをフラッシュしてＤＩＥＡを溶離し、次いで１：３のＤＣＭ：ＥＡが生成物を溶離した）上でフラッシュして、Ｂｏｃ中間体を得た。次いでＢｏｃ中間体をジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（０．６０６３ｍＬ、２．４２５ｍｍｏｌ）を加えると、ゆっくり沈殿物が生成した。反応混合物を室温で終夜（１６時間）撹拌し、その後濃縮乾固した。固体を最少量のＭｅＯＨに溶解し、エーテルを加えることにより生成物を摩砕した。固体を窒素圧で中間のガラス漏斗を通して濾取し、エーテルで濯ぎ、真空乾燥して、（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）（４−（５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩（０．０３０ｇ、６９．９０％収率）を淡黄色粉体として得た。ＨＰＬＣ〜９４％純度。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４５８。
【０４７６】
（実施例７４）
【０４７７】
【化１２９】
2009542722.tif 000131
２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−メチルアジリジン−１−イル）プロパン−１−オン
ＨＢＴＵ（３７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（３０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）および２−（４−クロロフェニル）−３−（２−メチルアジリジン−１−イル）プロパン酸（４７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、ＥＡ−ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１〜１０：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーに残渣を供した。生成物をＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ）で処理して、２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（Ｓ）−５−メチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−メチルアジリジン−１−イル）プロパン−１−オンをＨＣｌ塩として得た（１ｍｇ、２％）。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４５８．１。
【０４７８】
以上の記載は、本発明の原理を例示するだけであると考えられる。さらに、当業者には数多くの改変および変更は容易に明らかであると思われるので、上述の正確な構成および方法に本発明を限定することが望ましいわけではない。したがって、すべての適切な改変および等価物は、以下の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲に含まれると考えられる。
【０４７９】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、［含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）］、「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」という語は、本明細書および以下の特許請求の範囲において使用している場合、述べられた特徴、整数、構成要素、またはステップの存在を明示することを意図しているが、それらの語は１つまたは複数の他の特徴、整数、構成要素、ステップ、またはそれらの群の存在または付加を排除するものではない。
【国際調査報告】
2009542722.tif 000162
2009542722.tif 000163
2009542722.tif 000164
2009542722.tif 000165