(57)【要約】  式（１）で表されるピリミドン誘導体もしくはその塩またはその溶媒和物もしくはその水和物。（式中、Ｙは、２つの水素原子、硫黄原子、酸素原子またはＣ１−２アルキル基および水素原子を表し、Ｚは、結合、酸素原子、水素原子またはＣ１−３アルキル基で置換された窒素原子、硫黄原子、場合により置換されたメチレン基を表し、Ｒ１は、２，３，４−ピリジン環または２，４，５−ピリジン環（前記環は、場合により置換されている。）を表し、Ｒ２は、ベンゼン環またはナフタレン環（前記環は、場合により置換されている。）を表し、Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、Ｒ５は、水素原子、場合により置換されたＣ１−６アルキル基を表し、Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、ｎは、０から３を表し、ｍは、０から１を表し、ｏは、０から２を表す。）本発明はまた、ＧＳＫ３βの異常な活性によって引き起こされるアルツハイマー病のような神経変性疾患の予防的および／または治療的処置のために使用される、該誘導体またはその塩を有効成分として含む薬剤に関する。2009516676.tif 000023
2009516676.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表されるピリミドン誘導体もしくはその塩またはその溶媒和物もしくはその水和物
【化１】
2009516676.tif 000021
（式中、
Ｙは、２つの水素原子、硫黄原子、酸素原子またはＣ１−２アルキル基および水素原子を表し、
Ｚは、結合、酸素原子、水素原子またはＣ１−３アルキル基で置換された窒素原子、硫黄原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選ばれる１つまたは２つの基により場合により置換されたメチレン基を表し、
Ｒ１は、２，３，４−ピリジン環または２，４，５−ピリジン環（前記環は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基またはハロゲン原子により場合により置換されている。）を表し、
Ｒ２は、ベンゼン環またはナフタレン環（前記環は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ３−５シクロアルキル基により場合により置換されたＣ１−６アルコキシル基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６モノアルキルアミノ基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基、アセトキシ基またはアミノスルホニル基から選ばれる１から４の置換基により場合により置換されている。）を表し、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を表し、
Ｒ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ヒドロキシル基またはＣ１−６アルコキシル基から選ばれる１から４の置換基により場合により置換されたＣ１−６アルキル基を表し、Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を表し、
Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、
ｎは、０から３を表し、ｍは、０から１を表し、ｏは、０から２を表す。）。
【請求項２】
Ｒ１が、非置換４−ピリジン環または非置換４−ピリミジン環を表す、請求項１に記載のピリミドン誘導体もしくはその塩またはその溶媒和物もしくはその水和物。
【請求項３】
Ｒ１が、３−もしくは４−ピリジン環または４−もしくは５−ピリミジン環（前記環は、Ｃ１−２アルキル基、Ｃ１−２アルコキシ基またはハロゲン原子により場合により置換されている。）を表し、
Ｒ２が、ベンゼン環またはナフタレン環（前記環は、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−５シクロアルキル基、Ｃ３−５シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ３−５シクロアルキル基により場合により置換されたＣ１−３アルコキシル基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−３モノアルキルアミノ基またはＣ２−６ジアルキルアミノ基から選ばれる１から４の置換基で場合により置換されている。）を表し、
Ｒ３が、水素原子、Ｃ１−３アルキル基またはハロゲン原子を表し、
Ｒ４が、水素原子またはＣ１−３アルキル基を表し、
Ｒ５が、水素原子、Ｃ１−３アルコキシカルボニル基またはハロゲン原子、フェニル基、ヒドロキシル基またはＣ１−３アルコキシル基から選ばれる１から４の置換基により場合により置換されたＣ１−３アルキル基を表し、
Ｒ６が、水素原子、Ｃ１−３アルキル基またはハロゲン原子を表し、
Ｒ７が、水素原子またはＣ１−３アルキル基を表し、
Ｙが、２つの水素原子、酸素原子またはＣ１−２アルキル基および水素原子を表し、
Ｚが、結合、酸素原子、水素原子またはＣ１−３アルキル基で置換された窒素原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−３アルコキシル基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選ばれる１つまたは２つの基により場合により置換されたメチレン基を表し、
ｎが、０から３を表し、ｍが、０から１を表し、ｏが、１から２を表す、請求項１に記載のピリミドン誘導体もしくはその塩またはその溶媒和物もしくはその水和物。
【請求項４】
Ｒ１が、非置換４−ピリジン環または４−ピリミジン環を表し、
Ｒ２が、ベンゼン環またはナフタレン環（前記環は、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−４シクロアルキル基、Ｃ３−４シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ３−４シクロアルキル基により場合により置換されたＣ１−３アルコキシ基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルコキシ基またはＣ１−３アルキルスルホニル基から選ばれる１から４の置換基により場合により置換されている。）を表し、
Ｒ３が、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ４が、水素原子を表し、
Ｒ５が、水素原子を表し、
Ｒ６が、水素原子、Ｃ１−６アルキ基を表し、
Ｒ７が、水素原子を表し、
Ｙが、２つの水素原子または酸素原子を表し、
Ｚが、結合、酸素原子、水素原子で置換された窒素原子を表し、
ｎが、０から１を表し、
ｍが、０から１を表し、ｏが、１から２を表す、
請求項１に記載のピリミドン誘導体もしくはその塩またはその溶媒和物もしくはその水和物。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）で表される、ピリミドン誘導体
【化２】
2009516676.tif 000022
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍおよびｏは、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について定義された通りである。)。
【請求項６】
下記からなる群から選ばれる、請求項１に記載のピリミドン誘導体もしくはその塩またはその溶媒和物もしくはその水和物：
・（＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
・（＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
・（＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−２−フェニルアセトアミド
・（＋／−）フェニル（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）カルバメート
・（＋／−）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ウレア
・（＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−Ｎ’−フェニルウレア
・（＋／−）９−［（２−メトキシベンジルｌ）アミノ］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
・（＋／−）３−フルオロ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
・（＋／−）４−イソプロポキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
・（＋／−）２−クロロ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
・（＋／−）４−フルオロ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
・（＋／−）３−シアノ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
・（＋／−）２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル)ベンズアミド
・（＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
・（＋／−）４−フルオロ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
・（＋／−）４−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
・（＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
・（＋／−）２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
・（＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−２−ナフタミド
・（＋／−）３−クロロ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
・（＋／−）２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
・（＋／−）３−メトキシ−Ｎ−(4−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン-9-イル)ベンズアミド
・（＋／−）２−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
・（＋／−）４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
・（＋／−）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
・（＋／−）２−エトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
・（＋／−）Ｎ−（３−ブロモ−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−２−メトキシベンズアミド
・（＋／−）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
・（＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−２−（トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
・（＋／−）２−イソプロポキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
・（＋／−）２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル)ベンズアミド
・（＋／−）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
・（＋／−）４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ]ピリミジン−９−イル］ベンズアミド
・（＋／−）２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ]ピリミジン−９−イル］ベンズアミド
・（＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−２−ナフタミド
・（＋／−）３−クロロ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
・（＋／−）５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
・（＋／−）４−アミノ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
・（＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−４−トリフルオロメチルベンズアミド
・（＋／−）５−（エチルスルホニル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
・（＋／−）２，３−ジメトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル)ベンズアミド
・（−）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
・（＋）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
・（＋／−）５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
・（＋／−）２−｛［（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）アミノ］カルボニル｝酢酸フェニル
・（＋／−）２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
・（＋／−）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
・（＋）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
・（−）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
・（＋／−）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
・（＋）４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
・（−）４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
・（＋／−）５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ベンズアミド
・（＋／−）４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ベンズアミド
・（＋／−）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ベンズアミド
・（＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−４−トリフルオロメチルベンズアミド
・（＋／−）２−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ベンズアミド
・（＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ベンズアミド
・（＋／−）５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ベンズアミド
・（＋／−）−４−ジメチルアミノ−２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ベンズアミド
・（＋／−）−２，４−ジメトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ベンズアミド
・（＋／−）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−ベンズアミド
・（＋／−）４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−ベンズアミド
・（＋／−）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−ベンズアミド
・（＋／−）５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−ベンズアミド
・（＋／−）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−ベンズアミド
・（＋／−）４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−ベンズアミド
・（＋／−）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
・（＋／−）４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
・（＋／−）５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
・（＋／−）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
・（＋／−）４−アミノ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
・（＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
・（＋／−）５−（アミノスルホニル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
・（＋／−）２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
・（＋／−）５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
・（＋／−）２，４−ジメトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
・（＋／−）２−｛［（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）アミノ］カルボニル｝酢酸フェニル
・（＋／−）２，３−ジメトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
・（＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
・（＋／−）２，５−ジメトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
・（＋）４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
・（−）４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
・（＋／−）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
・（＋／−）５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
・（＋／−）４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
・（＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
・（＋／−）５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
・（＋／−）４−アミノ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
・（＋／−）２−｛［（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）アミノ］カルボニル｝酢酸フェニル
・（＋／−）２，４−ジメトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
・（＋）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
・（−）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド。
【請求項７】
請求項１に記載の式（１）で表されるピリミドン誘導体もしくはその塩またはその溶媒和物もしくはその水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む薬剤。
【請求項８】
請求項１に記載の式（１）で表されるピリミドン誘導体もしくはその塩またはその溶媒和物もしくはその水和物の群から選ばれるＧＳＫ３β阻害剤。
【請求項９】
異常なＧＳＫ３β活性によって引き起こされる疾患の予防的および／または治療的処置用の薬剤の調製のための、請求項１から３に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
神経変性疾患の予防的および／または治療的処置用の薬剤の調製のための、請求項１から３に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウパシー、ウィルソン病、ハンチントン病、プリオン病、血管性認知症、急性脳卒中、外傷、脳血管障害、脳髄損傷、脊髄損傷、筋委縮性側索硬化症、末梢神経障害、網膜症または緑内障からなる群から選ばれる、請求項８に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
インスリン非依存性糖尿病、肥満、マラリア、双極性障害、統合失調症、骨粗鬆症、脱毛症または癌の予防的および／または治療的処置用の薬剤の調製のための、請求項１から４に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
癌が、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ細胞またはＢ細胞白血病またはウイルス性腫瘍である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１４】
尋常性天疱瘡の治療または予防用の薬剤の調製のための請求項１から３に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
癌化学療法によって誘発された好中球減少症の処置用薬剤の調製のための請求項１から３に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＳＫ３βの異常活性によって引き起こされる神経変性疾患の予防的および／または治療的処置用の薬剤の有効成分として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＧＳＫ３β（グリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ３β）は、代謝、分化および生存の調節において重要な役割を果たすプロリン指向性セリン・トレオニンキナーゼである。ＧＳＫ３βは最初リン酸化することができ、従ってグリコーゲンの合成を阻害できる酵素として特定された。後に、ＧＳＫ３βは、アルツハイマー病および複数のタウパシーにおいて,同じく過剰リン酸化されていることが見出されているエピトープ中のタウ・タンパク質をリン酸化する酵素であるタウ・タンパク質・キナーゼ１（ＴＰＫ１）と同一であることが認識された。興味深いことに、ＧＳＫ３βのタンパク質・キナーゼＢ（ＡＫＴ）によるリン酸化は、ＧＳＫ３βのキナーゼ活性の損失を招き、この阻害は、神経栄養因子のいくつかの作用を調節する可能性があるとの仮説がたてられた。更に、細胞の生存に関与しているタンパク質であるβ−カテニンのＧＳＫ３βによるリン酸化は、ユビキチン化依存性プロテオソーム経路によるβ−カテニンの分解をもたらす。
従って、ＧＳＫ３β活性の阻害は、神経栄養活性をもたらし得るようである。実際に、ＧＳＫ３βの非競合的阻害剤であるリチウムが、いくつかのモデルにおいて神経突起生成を増強し、また、Ｂｃｌ−２のような生存因子の誘導およびＰ５３およびＢａｘのようなプロアポトーシス因子の発現の阻害により、ニューロンの生存を増加する証拠がある。
最近の研究は、βアミロイドが、ＧＳＫ３β活性およびタウ・タンパク質のリン酸化を増加することを示した。更に、この過剰リン酸化ならびにβアミロイドの神経毒性作用は、塩化リチウムにより、およびＧＳＫ３βアンチセンスｍＲＮＡによって遮断される。これらの観察は、ＧＳＫ３βが、アルツハイマー病における２つの主要病理学的過程、即ち、異常ＡＰＰ（アミロイド前駆タンパク質）の処理およびタウ・タンパク質の過剰リン酸化の間を結ぶものである可能性を強く示唆している。
【０００３】
タウ・タンパク質の過剰リン酸化は、ニューロンの細胞骨格不安定化をもたらすが、上述のように、このキナーゼの過度の活性は、アポトーシスおよび抗アポトーシス因子の発現の調節を通して生存に影響するので、異常なＧＳＫ3β活性の病理学的帰結は、単にタウ・タンパク質の病理学的リン酸化によるだけでない可能性が高い。
更に、βアミロイド誘発ＧＳＫ３β活性の増加は、リン酸化をもたらし、従って、エネルギー産生およびアセチルコリン合成における極めて重要な酵素であるピルビン酸デヒドロゲナーゼの阻害をもたらすことが示されている。
【０００４】
これらの実験的観察全体は、ＧＳＫ３βが、神経病理学的帰結およびアルツハイマー病ならびに他の急性および慢性神経変性疾患およびＧＳＫ３βが調整されていない他の病変に関連する認識および注意の欠損の治療に適用を見出し得ることを示している（Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｖｏｌ．３，Ｊｕｎｅ  ２００４，ｐ．４７９−４８７；Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｖｏｌ．２５  Ｎｏ．９，Ｓｅｐｔ．２００４，ｐ．４７１−４８０；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４，  ８９，１３１３−１３１７；Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  Ｖｏｌ．  ２２，  Ｎｏ．４，３７３−３８4,２００２）。
【０００５】
神経変性疾患は、パーキンソン病、タウパシー（例えば、前頭側頭型認知症、大脳皮質基底変性症、ピック病、進行性核上麻痺）、ウィルソン病、ハンチントン病（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｖｏｌ．２７７，Ｎｏ．３７，ＩｓｓｕｅｏｆＳｅｐｔｅｍｂｅｒ１３，ｐｐ．３３７９１−３３７９８，２００２）プリオン病（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３７２，ｐ．１２９−１３６，２００３）および、血管性認知症、急性脳卒中および他の外傷、脳血管障害（例えば、年齢に関連した斑状変性）、脳・脊髄外傷、筋委縮性側索硬化症（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２２，ｐｐ．３０1-３０９，２００５）、末梢神経障害、網膜症および緑内障を含むが、これらに限定されない。最近の研究は、ＧＳＫ３βの阻害が、胚幹細胞（ＥＳＣ）のニューロンの分化をもたらし、ヒトおよびマウスのＥＳＣの再生およびそれらの多分化能を支えていることを示した。これは、ＧＳＫ３βの阻害が、再生医療において適用を持ち得るであろうことを示唆している(Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ１０，ｐ．５５−６３，２００４)。
【０００６】
ＧＳＫ３βの阻害剤は、双極性障害（躁うつ病）のような他の神経系障害の治療においても適用を見出し得る。例えば、リチウムは５０年以上に亘って気分安定剤として使用されており、双極性障害の主要治療である。リチウムの治療効果は、用量（１−２ｍＭ）（この用量でリチウムは、ＧＳＫ３βの直接の阻害剤である。）で観察される。リチウムの作用機構は明らかでないが、ＧＳＫ３βの阻害剤は、リチウムの気分安定化作用を模倣するために使用され得る。Ａｋｔ−ＧＳＫ３βシグナル伝達における変化は、統合失調症の病因において関係しているとみられている。
更に、ＧＳＫ３βの阻害は、結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ細胞またはＢ細胞白血病および複数のウイルス性腫瘍のような癌の治療に有用であり得るであろう。例えば、ＧＳＫ３βの活性型は、結腸直腸癌患者の腫瘍の中で増加していることが示されており、結腸直腸癌細胞におけるＧＳＫ３βの阻害は、ｐ５３依存性アポトーシスを活性化し、腫瘍の成長に拮抗する。ＧＳＫ３βの阻害はまた、前立腺癌細胞系においてＴＲＡＩＬ誘発アポトーシスを増強する。ＧＳＫ３βはまた、有糸分裂紡錘体の動力学においても役割があり、ＧＳＫ３βの阻害剤は、クロモソームの運動を妨げ、微小管の安定化、およびタキソールの低用量で観察されるのと類似した前中期様停止をもたらす。ＧＳＫ３β阻害剤の他の可能な適用は非インスリン依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病のような）、肥満および脱毛症の治療を含む。
最近、ヒト遺伝学および動物試験は、骨密度増加の主要調整剤としてのＷｎｔ／ＬＰＲ５経路の役割を指摘している。ＧＳＫ３βの阻害は、公認されたＷｎｔシグナル伝達の必然的活性化をもたらす。不十分なＷｎｔシグナル伝達は、減少した骨密度の障害において関係しているとみなされているので、ＧＳＫ３β阻害剤はまた、減少した骨密度の障害、骨関連病変、骨粗鬆症を治療するためにも用いられ得る。
ヒトＧＳＫ３βの阻害剤はまた、熱帯熱マラリア原虫（プラスモディウム・ファルシパルム／Plasmodium falciparum）に見られるこの酵素と類似するｐｆＧＳＫ３も阻害し得るので、その結果、それらはマラリアの治療のために用いられ得るであろう（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １６９７，１８１−１９６，２００4)。
最近のデータによれば、ＧＳＫ３β阻害剤は、尋常性天疱瘡（ペムフィガス・ブルガリス／Pemphigus vulgaris）の治療または予防に用いられ得るであろう。
最近の研究は、ＧＳＫ３β阻害剤の治療が、好中球および巨核球の回復を改善したことを示している。従って、ＧＳＫ３β阻害剤は、癌化学療法によって誘発された好中球減少症の治療に有用であろう。
【発明の開示】
【０００７】
本発明の目的は、異常なＧＳＫ３β活性によって引き起こされる疾患、より詳細には神経変性疾患の予防的および／または治療的処置のための薬剤の有効成分として有用な化合物を提供することである。より詳細には、その目的は、アルツハイマー病のような神経変性疾患の予防および／または治療を可能にする薬剤の有効成分として有用な新規化合物を提供することである。
従って、本発明の発明者らはＧＳＫ３βに対する阻害活性を有する化合物を特定した。その結果、発明者らは、下記の式（Ｉ）によって表される化合物が、所望の活性を有し、上記の疾患の予防的および／または治療的処理のための薬剤の有効成分として有用であることを見出した。
【０００８】
本発明は、従って、本発明の目的として、式（１）で表されるピリミドン誘導体もしくはその塩、またはその溶媒和物もしくはその水和物を提供する。
【０００９】
【化３】
2009516676.tif 000003
（式中、
Ｙは、２つの水素原子、硫黄原子、酸素原子またはＣ１−２アルキル基および水素原子を表し、
Ｚは、結合、酸素原子、水素原子またはＣ１−３アルキル基で置換された窒素原子、硫黄原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選ばれる１つまたは２つの基により場合により置換されたメチレン基を表し、
Ｒ１は、２，３，４−ピリジン環または２，４，５−ピリジン環（前記環は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基またはハロゲン原子により場合により置換されている。）を表し、
Ｒ２は、ベンゼン環またはナフタレン環（前記環は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ３−５シクロアルキル基により場合により置換されたＣ１−６アルコキシル基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６モノアルキルアミノ基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基、アセトキシ基またはアミノスルホニル基から選ばれる１から４の置換基により場合により置換されている。）を表し、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を表し、
Ｒ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ヒドロキシル基またはＣ１−６アルコキシル基から選ばれる１から４の置換基により場合により置換されたＣ１−６アルキル基を表し、Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を表し、
Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、
ｎは、０から３を表し、ｍは、０から１を表し、ｏは、０から２を表す。）
【００１０】
本発明のもう１つの態様に従って、有効成分として式（１）で表されるピリミドン誘導体および生理学的に許容できるその塩ならびにその溶媒和物およびその水和物からなる群から選ばれる物質を含む薬剤が提供される。その薬剤の好適な実施形態として、異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる疾患の予防的および／または治療的処置に用いられる上述の薬剤、および神経変性疾患および更に、非インスリン依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病のような）および肥満、マラリア、双極性障害（躁うつ病）、統合失調症、脱毛症または結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ細胞またはＢ細胞白血病、複数のウイルス性腫瘍のような癌および骨関連の病変の予防的および／または治療的処置に用いられる上述の薬剤が提供される。この薬剤は再生医療においても適用を見出し得るであろう。
【００１１】
本発明の更なる実施形態として、その疾患が神経変性疾患であり、その疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、タウパシー（例えば、前頭側頭型認知症、大脳皮質基底変性症、ピック病、進行性核上麻痺）、ウィルソン病、ハンチントン病、プリオン病および、血管性認知症、急性脳卒中および他の外傷、脳血管障害（例えば、年齢に関連した斑状変性）、脳・脊髄外傷、筋委縮性側索硬化症、末梢神経障害、網膜症および緑内障からなる群から選ばれ、有効成分としての上記物質と１つ以上の医薬添加剤とを含む医薬組成物である上述の薬剤が提供される。
本発明の更なる実施形態として、その骨関連の病変が、骨粗鬆症である上述の薬剤が提供される。
【００１２】
本発明は更に、式（１）で表されるピリミドン誘導体および生理学的に許容できるその塩ならびにその溶媒和物およびその水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含むＧＳＫ３β活性の阻害薬剤を提供する。
【００１３】
本発明の更なる態様によれば、異常なＧＳＫ３β活性によって引き起こされる神経変性疾患の予防的および／または治療的処置のための方法が提供され、その方法は、式（１）で表されるピリミドン誘導体および生理学的に許容できるその塩ならびにその溶媒和物およびその水和物からなる群から選ばれる物質の予防的および／または治療的有効量を患者に投与する段階、および上述の薬剤の製造のために、式（１）で表されるピリミドン誘導体および生理学的に許容できるその塩ならびにその溶媒和物およびその水和物からなる群から選ばれる物質の使用を含む。
【００１４】
本明細書で用いられる、Ｃ１−６アルキル基は、例えば、メチル基（ＭｅまたはＣＨ３）、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基等の１から６の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基を表す。
【００１５】
Ｃ１−６アルコキシ基は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の１から４の炭素原子を有するアルキルオキシ基を表す。
【００１６】
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表す。
【００１７】
Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基は、すべての水素原子が、ハロゲノ、例えば、ＣＦ３またはＣ２Ｆ５により置換されたアルキル基を表す。
【００１８】
Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基は、少なくとも１つの水素が、ハロゲン原子で置換されていないアルキル基を表す。
【００１９】
Ｃ１−６モノアルキルアミノ基は、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基等の１つのＣ１−６アルキル基で置換されたアミノ基を表す。
【００２０】
Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基は、例えば、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基およびジイソプロピルアミノ基等２つのＣ１−６アルキル基で置換されたアミノ基を表す。
【００２１】
脱離基Ｌは、容易に開裂され、置換される基を表し、そのような基は、例えば、トシル、メシル、臭化物等であってよい。
【００２２】
前述の式（Ｉ）で表される化合物は、塩を形成してよい。塩の例は、酸基が存在する場合は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムのようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、アンモニアの塩、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびＬ−グルカミンのようなアミン、またはリジン、δ−ヒドロキシリジンおよびアルギニンのような塩基性アミノ酸との塩を含む。酸性化合物の塩基付加塩は、当分野で周知の標準的手順によって調製される。
【００２３】
塩基が存在する場合、例は、塩酸、臭化水素酸のような鉱酸との塩、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸との塩を含む。
【００２４】
塩基性化合物の酸付加塩は、適切な酸を含むアルコール水溶液に遊離塩基を溶解すること、およびその溶液を蒸発させることにより、または有機溶媒中でその遊離塩基および酸を反応させることにより塩を単離する（この場合、その塩は、直接分離するか、または第二の有機溶媒を用いて沈澱するか、またはその溶液の濃縮により得られ得る。）ことを含む、当分野で周知の標準的手順により調製されるが、これらに限定されない。酸付加塩を調製するために用いられ得る酸は、遊離塩基と混合した場合に、薬学的に許容できる塩、即ち、その塩のアニオンが、その塩の薬学的用量において動物組織に比較的無毒であり、遊離塩基に固有の有益な性質が、そのアニオンに起因する副作用によって危険にさらされない塩を作る酸が好適である。その塩基性の化合物の医学的に許容できる塩が好適であるが、すべての酸付加塩は、本発明の範囲内である。
【００２５】
前述の式（１）で表されるピリミドン誘導体およびその塩に加えて、その溶媒和物およびその水和物も本発明の範囲内である。
【００２６】
前述の式（１）で表されるピリミドン誘導体は、１つ以上の不斉炭素原子を有して良い。このような不斉炭素原子の立体化学に関しては、それらは独立に（Ｒ）および（Ｓ）の立体配置のいずれであってよく、その誘導体は、光学異性体のような立体異性体またはジアステレオ異性体として存在してよい。純粋な形のすべての立体異性体、立体異性体のすべての混合物、ラセミ化合物等は本発明の範囲内である。
【００２７】
本発明の化合物の例を後掲の表１に示すが、本発明の範囲はこれらの化合物によって制限されない。
【００２８】
本発明の目的はまた、式（Ｉ）で表される化合物（式中、ｍ、ｎ、ｏは上記に定義したとおりである。）を含み、式中、
（１）Ｒ１が、３−もしくは４−ピリジン環または４−もしくは５−ピリミジン環（前記環は、Ｃ１−２アルキル基、Ｃ１−２アルコキシ基またはハロゲン原子により場合により置換されている。）を表し、および／または
（２）Ｒ２が、ベンゼン環またはナフタレン環（前記環は、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−５シクロアルキル基、Ｃ３−５シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ３−５シクロアルキル基によりば場合により置換されたＣ１−３アルコキシ基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−３モノアルキルアミノ基またはＣ２−６ジアルキルアミノ基から選ばれる１から４の置換基で場合により置換されている。）を表し、および／または
（３）Ｒ３が、水素原子、Ｃ１−３アルキル基またはハロゲン原子を表し、
（４）Ｒ４が、水素原子またはＣ１−３アルキル基を表し、および／または
（５）Ｒ５が、水素原子、Ｃ１−３アルコキシカルボニル基またはハロゲン原子、フェニル基、ヒドロキシル基またはＣ１−３アルコキシル基から選ばれる１から４の置換基により場合により置換されたＣ１−３アルキル基を表し、および／または
（６）Ｒ６が、水素原子、Ｃ１−３アルキル基またはハロゲン原子を表し、および／または
（７）Ｒ７が、水素原子またはＣ１−３アルキル基を表し、および／または
（８）Ｙが、２つの水素原子、酸素原子またはＣ１−２アルキル基および水素原子を表し、および／または
（９）Ｚが、結合、酸素原子、水素原子またはＣ１−３アルキル基で置換された窒素原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−３アルコキシル基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選ばれる１つまたは２つの基により場合により置換されたメチレン基を表し、および／または
（１０）ｎが、０から３を表し、
（１１）ｍが、０から１を表し、ｏが、１から２を表し、およびより詳細には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎ、ｏ、ＹおよびＺは上で定義されたとおりである。
本発明のもう１つの目的は、式（Ｉ）で表される化合物（式中、ｍ、ｎ、ｏは上に定義したとおりである。）を含み、式中、
（１）Ｒ１が、非置換４−ピリジン環または４−ピリミジン環を表し、および／または
（２）Ｒ２が、ベンゼン環またはナフタレン環（前記環は、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−４シクロアルキル基、Ｃ３−４シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ３−４シクロアルキル基により場合により置換されたＣ１−３アルコキシ基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルコキシ基またはＣ１−３アルキルスルホニル基から選ばれる１から４の置換基により場合により置換されている。）を表し、および／または
（３）Ｒ３が、水素原子またはハロゲン原子を表し、および／または
（４）Ｒ４が、水素原子を表し、および／または
（５）Ｒ５が、水素原子を表し、および／または
（６）Ｒ６が、水素原子、Ｃ１−６アルキ基を表し、
（７）Ｒ７が、水素原子を表し、および／または
（８）Ｙが、２つの水素原子または酸素原子を表し、および／または
（９）Ｚが、結合、酸素原子、水素原子で置換された窒素原子を表し、および／または
（１０）ｎが、０から１を表し、および／または
（１１）ｍが、０から１を表し、ｏが、１から２を表し、およびより詳細には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎ、ｏ、ＹおよびＺは上で定義されたとおりである。
【００２９】
本発明の更なる目的は、下に定義する式の表１の化合物の群を含む。
１．（＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
２．（＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
３．（＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−２−フェニルアセトアミド
４．（＋／−）フェニル（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）カルバメート
５．（＋／−）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６＞７，８）９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ウレア
６．（＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−Ｎ−フェニルウレア
７．（＋／−）９−［（２−メトキシベンジルｌ）アミノ］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
８．（＋／−）３−フルオロ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
９．（＋／−）４−イソプロポキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
１０．（＋／−）２−クロロ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
１１．（＋／−）４−フルオロ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
１２．（＋／−）３−シアノ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
１３．（＋／−）２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル)ベンズアミド
１４．（＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
１５．（＋／−）４−フルオロ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１６．（＋／−）４−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１７．（＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１８．（＋／−）２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
１９．（＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−２−ナフタミド
２０．（＋／−）３−クロロ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
２１．（＋／−）２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
２２．（＋／−）３−メトキシ−Ｎ−(4−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン-9-イル)ベンズアミド
２３．（＋／−）２−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
２４．（＋／−）４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
２５．（＋／−）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
２６．（＋／−）２−エトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
２７．（＋／−）Ｎ−（３−ブロモ−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−２−メトキシベンズアミド
２８．（＋／−）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
２９．（＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−２−（トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
３０．（＋／−）２−イソプロポキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
３１．（＋／−）２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル)ベンズアミド
３２．（＋／−）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
３３．（＋／−）４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ]ピリミジン−９−イル］ベンズアミド
３４．（＋／−）２−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ]ピリミジン−９−イル］ベンズアミド
３５．（＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−２−ナフタミド
３６．（＋／−）３−クロロ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
３７．（＋／−）５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
３８．（＋／−）４−アミノ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
３９．（＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−４−トリフルオロメチルベンズアミド
４０．（＋／−）５−（エチルスルホニル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
４１．（＋／−）２，３−ジメトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル)ベンズアミド
４２．（−）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
４３．（＋）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
４４．（＋／−）５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
４５．（＋／−）２−｛［（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）アミノ］カルボニル｝酢酸フェニル
４６．（＋／−）２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
４７．（＋／−）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
４８．（＋）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４／−／−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
４９．（−）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
５０．（＋／−）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−メチルＮ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
５１．（＋）４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
５２．（−）４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
５３．（＋／−）５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ベンズアミド
５４．（＋／−）４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ベンズアミド
５５．（＋／−）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ベンズアミド
５６．（＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−４−トリフルオロメチルベンズアミド
５７．（＋／−）２−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ベンズアミド
５８．（＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ベンズアミド
５９．（＋／−）５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ベンズアミド
６０．（＋／−）−４−ジメチルアミノ−２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ベンズアミド
６１．（＋／−）−２，４−ジメトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ベンズアミド
【００３０】
本発明の更なる目的は、下に定義する表２の化合物の群を含む。
１．（＋／−）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−ベンズアミド
２．（＋／−）４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−ベンズアミド
３．（＋／−）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−ベンズアミド
４．（＋／−）５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−ベンズアミド
５．（＋／−）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−ベンズアミド
６．（＋／−）４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−ベンズアミド
【００３１】
本発明の更なる目的は、下に定義する式の表３の化合物の群を含む。
１．（＋／−）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
２．（＋／−）４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
３．（＋／−）５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
４．（＋／−）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
５．（＋／−）４−アミノ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
６．（＋／−）２−メトキシ−Ｎ−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
７．（＋／−）５−（アミノスルホニル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
８．（＋／−）２−ヒドロキシ−Ｎ−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
９．（＋／−）５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
１０．（＋／−）２，４−ジメトキシ−Ｎ−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
１１．（＋／−）２−｛［（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）アミノ］カルボニル｝酢酸フェニル
１２．（＋／−）２，３−ジメトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
１３．（＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
１４．（＋／−）２，５−ジメトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７）８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
１５．（＋）４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
１６．（−）４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
１７．（＋／−）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
１８．（＋／−）５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
１９．（＋／−）４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
２０．（＋／−）２−メトキシ−Ｎ−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
２１．（＋／−）５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
２２．（＋／−）４−アミノ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
２３．（＋／−）２−｛［（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）アミノ］カルボニル｝酢酸フェニル
２４．（＋／−）２，４−ジメトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
２５．（＋）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
２６．（−）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
【００３２】
更なる目的として、本発明は、前述の式（Ｉ）によって表されるピリミドン化合物を調製するための方法にも関する。
【００３３】
これらの化合物は、例えば下に説明する方法に従って調製され得る。
【００３４】
調製方法
前述の式（Ｉ）によって表されるピリミドン化合物は、スキーム１に記述した方法に従って調製され得る。
【００３５】
【化４】
2009516676.tif 000004
（上記スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎ、ｏ、ＹおよびＺの定義は、式（Ｉ）の化合物について既に記述したものと同じである。）
この方法に従って、上記式（ＩＩＩ）によって表されるピリミドン誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎ、ｏは、式（Ｉ）の化合物にについて定義した通りである。）を、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミドまたはクロロホルムのような溶媒中で、０℃から１３０℃の範囲の適した温度において通常の空気下で、トリエチルアミン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基と反応させ、ついで式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｚ、Ｙおよびｎは、式（Ｉ）の化合物にについて定義した通りであり、Ｌは、好適には塩素、臭素またはメシル基を表す。）と反応させ、前述の式（Ｉ）の化合物を得る。
【００３６】
替わりに、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、２つの水素原子を表す。）は、当業者に周知の方法に従って、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｙは、酸素原子を表し、Ｌは、水素原子を表す。）の式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍおよびｏは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、Ｒ７は水素である。）による還元アミノ化によって調製され得る。
【００３７】
式（ＩＩ）の化合物は、商業的に利用可能でありまたは当業者に周知の方法に従って合成され得る。
【００３８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム２に定義した方法に従って調製され得る。
【００３９】
【化５】
2009516676.tif 000005
（上記スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍおよびｏの定義は、既に記述したものと同じである。）
この方法に従って、式（ＩＶ）の３−ケトエステル（式中、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、Ｒは、例えば、メチルまたはエチルのようなナアルキル基ある。）を式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍおよびｏは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、Ｐｇは、例えば、フタルイミド基のような、適した保護基である）と反応させる。この反応は、炭酸カリウムのような塩基の存在下で、メタノール、エタノール等のアルコール性溶媒中で、２５℃から１４０℃の範囲の適した温度で、通常の空気下で実施し得る。
【００４０】
更に、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、水素原子を表す。）は、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、臭素原子または塩素原子のようなハロゲン原子である。）を与えるためにハロゲン化され得る。この反応は、ブロモスクシンイミドまたはクロロスクシンイミドまたは臭素の存在下で、酢酸またはプロピオン酸のような酸性媒体中で実施され得る。
【００４１】
更に、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ３は、フッソ原子を表す。）は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３０，Ｎｏ．４５，ｐｐ６１１３−６１１６，１９８９に記述されている方法との類似的に得られ得る。
【００４２】
更に、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ３は、水素原子を表す。）は、特許ＤＥ２７０５５８２に記述されている方法との類似性によって得られ得る。
【００４３】
更なる目的として、本発明は、式（Ｉ）の化合物の中間体としての式（ＩＩＩ）の化合物にも関する。
【００４４】
式（ＩＶ）の化合物は、商業的に利用可能であり、または当業者に周知の方法に従って合成し得る。
【００４５】
例えば、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子により場合により置換されているピリジン環またはピリミジン環を表す。）は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子により場合により置換されているイソニコチン酸またはピリミジンカルボン酸それぞれを、対応するマロン酸モノエステルと反応させることにより調製され得る。この反応は、例えば１．１‘−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールのようなカプリング剤の存在下で、テトラヒドロフランのような溶媒中、２０℃から７０℃の範囲の温度で、当業者に周知の方法を用いて実施され得る。
【００４６】
式（Ｖ）の化合物は、当業者に周知の方法に従って合成され得る。
【００４７】
例えば、式（Ｖ）の化合物（式中、ｍ、ｏ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、例えば、フタルイミド基のような、適した保護基Ｐｇである。）は、式（ＶＩ）の化合物から出発して、スキーム３に定義した方法に従って調製され得る。用いられ得る条件を化学的実施例に示す。
【００４８】
【化６】
2009516676.tif 000006
【００４９】
式（ＶＩ）の化合物は、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９９６），４２（２），５３７−４２，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ（２００１），６（５），２７５−２７９，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），（５），４１７−２０，．Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ（１９８７），（７），６４７−８．Ａｒｃｈｉｖ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）（１９８９），３２２（８），４９９−５０５に記述されている類似の方法によって合成され得る。
【００５０】
式（ＶＩ）および式（Ｖ）の化合物は、ＷＯ９６／１４８４４に記述されている方法に従って合成され得る。
【００５１】
上記の反応において、機能基の保護または脱保護が、場合により必要である。適した保護基Ｐｇは、機能基の種類によって選ばれ得、文献に記述されている方法が適用され得る。保護基、保護および脱保護の方法の例は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，３ｒｄＥｄ．（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ）１９９９に与えられている。
【００５２】
本発明の化合物は、ＧＳＫ３βに対して阻害活性を有する。従って、本発明の化合物は、異常なＧＳＫ３β活性によって引き起こされる疾患、より詳細にはアルツハイマー病のような神経変性疾患の予防的および／または治療的処理を可能にする薬剤の調製のための有効成分として有用である。更に、本発明の化合物はまた、パーキンソン病、タウパシー（例えば、前頭側頭型認知症、大脳皮質基底変性症、ピック病、進行性核上麻痺）、ウィルソン病、ハンチントン病、プリオン病および血管性認知症を含む他の認知症、急性脳卒中および他の外傷、脳血管障害（例えば、年齢に関係した斑状変性）、脳・脊髄損傷、筋委縮性側索硬化症、末梢神経障害、網膜症および緑内障、およびインスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病等）および肥満のような他の疾患、マラリア、躁うつ病、統合失調症、脱毛症、または結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ細胞またはＢ細胞白血病、複数のウイルス性腫瘍のような癌および骨関連病変のような神経変性疾患の予防的および／または治療的処置用の薬剤の調製のための有効成分として有用である。この薬剤はまた、再生医療にも適用を見出し得る。
【００５３】
本発明は、更に異常なＧＳＫ3β活性によって引き起こされる神経変性疾患及び前述疾患の治療方法に関し、その方法は、その治療方法を必要とする哺乳動物の生体に式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む。
【００５４】
本発明の薬剤の有効成分として、前述の式（Ｉ）によって表される化合物からなる群から選ばれる物質および薬理学的に許容できるその塩ならびにその溶媒和物およびその水和物が使用され得る。その物質自体が、本発明の薬剤として投与され得るが、有効成分としての前述の物質および１つ以上の医薬添加剤を含む医薬組成物の剤型でその薬剤を投与することが望ましい。本発明の薬剤の有効成分として、前述の物質の２つ以上が組み合わせて使用され得る。上記の医薬組成物は、上記の疾患の治療のためのもう１つの薬剤の有効成分で補給され得る。医薬組成物の種類は特に制限されず、その成分は、経口または非経口投与のためのいずれかの製剤として提供され得る。例えば、その医薬組成物は、例えば、経口投与のための医薬組成物の剤型（例えば、顆粒、細顆粒、粉末、硬カプセル、軟カプセル、シロップ、乳剤、懸濁剤、溶液等）に製剤化されてよく、または静脈内、筋肉内または皮下投与用の注射剤、点滴剤、経皮製剤、経粘膜製剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤等のような非経口投与のための医薬組成物の剤型に製剤化されてよい。注射剤または点滴剤は凍結乾燥製剤の剤型のような粉末の製剤として調製され得、使用直前に生理食塩水のような適切な水性媒体に溶解して使用され得る。ポリマーで被覆された製剤のような徐放製剤は脳内に直接投与され得る。
【００５５】
医薬組成物の製造のために使用される医薬添加剤の種類、有効成分に対する医薬添加剤の比率およびその医薬組成物の調製方法は、当業者によって適切に選択され得る。無機もしくは有機物質または固体もしくは液体が、医薬添加剤として用いられ得る。一般に、医薬添加剤は、有効成分の重量に基づいて、１重量％から９０重量％までの範囲の比率で加えられ得る。
【００５６】
固体の医薬組成物の調製のために使用される賦形剤の例は、例えば、乳糖、蔗糖、澱粉、タルク、セルローズ、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム等を含む。経口投与用の液体組成物の調製のために、水または植物油のような従来の不活性希釈剤が用いられ得る。その液体組成物は、その不活性希釈剤に加えて、湿潤剤、懸濁助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤のような助剤を含み得る。その液体組成物は、ゼラチンのような吸収性物質で作られたカプセルに充填され得る。非経口投与用の組成物（例えば、注射剤、坐剤）の調製のために使用される溶媒または懸濁媒体の例は、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチン等を含む。坐剤のために使用される基材の例は、例えば、カカオ脂、乳化カカオ脂、ラウリン酸脂質、ワイテップゾル（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）を含む。
【００５７】
本発明の薬剤の投与量および頻度は、特に制限されず、それらは、予防的および／または治療的処置の目的、疾患の種類、患者の体重または年齢、疾患の重症度等の条件によって適切に選択され得る。一般に、成人への経口投与の１日用量は、０．０１から１，０００ｍｇ（有効成分の重量）であってよく、その用量は、１日１回または分割用量で１日数回、または数日に１回投与され得る。その薬剤が注射として使用される場合は、投与が、成人に対して０．００１から１００ｍｇ（有効成分の重量）の１日用量で連続的にまたは間欠的に行われるのが好ましい。
（化学的実施例）
【実施例１】
【００５８】
（表１の化合物  Ｎｏ．２）
（＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル)ベンズアミド
１．１  （＋／−）２−（２−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル)−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
無水ジクロロメタン２９４ｍＬ中のトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート１３．４７５ｇ（９１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、（＋／−）−３−フタルイミドピペリジン−２−オン（（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９９６），４２（２），５３７−４２，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ（２００１），６（５），２７５−２７９，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），（５），４１７−２０））２２．２５ｇ（９１．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。その混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で加水分解し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて黄色油として純粋な製品２３．２２ｇ（９９％）を得た。その化合物をそのまま次の段階で使用した。
ＲＭＮ１Ｈ（ＣＤＣＩ３；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：７．９２−７．６６（ｍ，４Ｈ）；４．８７−４．６９（ｍ，１Ｈ）；３．７４−３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．５６（ｓ，３Ｈ）；２．４０−１．６２（ｍ，４Ｈ）．
【００５９】
１．２  （＋／−）２−（２−アミノ−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩(1:1).
メタノール４０９ｍＬに溶解した（＋／−）２−（２−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イドール−１，３（２Ｈ）−ジオン２３．２２４ｇ（８９．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で塩化アンモニウム４．８１ｇ（８９．９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流下で１２時間攪拌した。冷却した溶液を蒸発させて溶媒を除去した。その残留物をジエチルエーテルと共に粉砕し、ろ過して白色粉末として純粋な製品２３．８ｇ（９５％）を得た。
【００６０】
Ｍｐ：２４２−２４４０Ｃ．
ＲＭＮ１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．９２（ｂｒｓ，２Ｈ）；８．０２−７．８５（ｍ，４Ｈ）；５．28(t,１Ｈ)；３．５８−３．１２（ｍ，２Ｈ）；２．１５−１．７８（ｍ，４Ｈ）．
【００６１】
１．３  （＋／−）２−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド[１，２−ａ]ピリミジン−９−イル）−１Ｈ−インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
トルエン５０ｍＬ中の（＋／−）２−（２−アミノ−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩(1:1)９．１６６ｇ（３２．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ナトリウムメタノラート（メタノール１０ｍＬ中のナトリウム０．７５４ｇ（３２．７７ｍｍｏｌ）から新鮮に調製した）を加え、その反応混合物を室温で１時間攪拌した。その混合物を蒸発乾固し、トルエン５０ｍＬに溶解し、３−（ピリジン−４−イル）−３−オキソプロピオン酸エチル４．８７ｇ（２５．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を還流下で１２時間攪拌した。冷却した溶液を蒸発させて溶媒を除去した。その混合物をジクロロメタンに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。その残留物を、９７／３／０．３の割合のジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液（２９％）の混合物を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、白色固体として、所望の化合物３．２ｇ（３４％）を得た。
Ｍｐ：２１１−２１３℃．
ＲＭＮ１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．５０（ｄ，２Ｈ）；８．０９−７．７８（ｍ，４Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．０８（ｓ，１Ｈ）；５．６０−５．３９（ｍ，１Ｈ）；４．２８−４．０６（ｍ，１Ｈ）；３．８８−３．６５（ｍ，１Ｈ）；２．５５−２．０８（ｍ，４Ｈ）．
【００６２】
１．４  （＋／−）９−アミノ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
エタノール２４ｍＬ中に溶解した（＋／−）２−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−１Ｈ−ドール−１，３（２Ｈ）−ジオン３．２ｇ（８．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物２．０９ｍＬ（４３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流下で２時間攪拌した。その混合物ろ過し、得られた固体をジクロロメタンと共に２４時間粉砕し、ろ過し、得られたろ液を蒸発乾固した。得られた残留物を９８／２から９６／４の割合のジクロロメタン／メタノールの混合物を用いて溶出してシリカゲルで精製し、褐色固体として所望の化合物１．３７ｇ（６６％）を得た。
Ｍｐ：１４４−１４６℃．
ＲＭＮ１Ｈ（ＣＤＣＩ３−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．７７（ｄ，２Ｈ）；７．８５（ｄ，２Ｈ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；４．２６−３．９１（ｍ，３Ｈ）；２．４８−１．６１（ｍ，６Ｈ）．
【００６３】
１．５  （＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−2−ピリジン−４−イル−６）７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル)ベンズアミド
テトラヒドロフラン２．２ｍＬ中に溶解した（＋／−）９−アミノ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン０．０８０ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン６０μｌ（０．４０ｍｍｏｌ）および２−メトキシ塩化ベゾイル５０μｌ（０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。
【００６４】
水を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。その抽出物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルと共に粉砕し、ろ過して黄色粉末として純粋な製品０．１０５ｇ（８４％）を得た。
【００６５】
Ｍｐ：１５５−１５７℃．
ＲＭＮ１Ｈ（ＣＤＣＩ３；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．７６（ｄ，２Ｈ）；８．３０（ｄ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，２Ｈ）；７．５２（ｔ，１Ｈ）；７．２２−７．０３（ｍ，２Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；５．２６−５．０８（ｍ，１Ｈ）；４．５５（ｄｔ，１Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．９２−３．７１（ｍ，１Ｈ）；３．０８−２．８５（ｍ，１Ｈ）；２．３８−１．９４（ｍ，２Ｈ）；１．７８−１．５３（ｍ，１Ｈ）．
【実施例２】
【００６６】
(表１の化合物  Ｎｏ．７)
（＋／−）９−［（２−メトキシベンジル）アミノ］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン塩酸塩(2:1).
トルエン２ｍＬ中の（＋／−）９−アミノ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン０．０８０ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシベンズアルデヒド０．０４５ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をディーン・スターク（Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒ）装置中で３時間還流した。
【００６７】
得られた混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物をメタノール２ｍＬに溶解し、酢酸でｐＨを６に調整し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム０．０４２（０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、その残留物をジクロロメタンに溶解し、塩化アンモニウムの飽和水溶液、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。塩基をその塩酸塩に変換し、純粋な製品０．０８１ｇを得た。
【００６８】
Ｍｐ：２３０−２３２℃．
ＲＭＮ１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．９０（ｄ，２Ｈ）；８．５０（ｄ，２Ｈ）；７．６０−７．２９（ｍ，２Ｈ）；７．３８（ｓ，１Ｈ）；７．１３−６．８８（ｍ，２Ｈ）；４．７０−４．４９（ｍ，１Ｈ）セミコロン４．３６（ｄｄ，２Ｈ）；４．０６−３．６５（ｍ，２Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；２．７０−１．８７（ｍ，４Ｈ）.
【実施例３】
【００６９】
(表１の化合物  Ｎｏ．６)
（＋／−）Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−ＮＩ−フェニルウレア．
１０℃でジクロロメタン１ｍＬに溶解した（＋／−）９−アミノ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド[1,２−ａ]ピリミジン−４−オン０．０７ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０℃で１ｍＬに溶解したフェニルイソシアネート０．０３４ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で１時間攪拌した。
その反応混合物を濃縮し、その残留物を９０／１０／１の割合のジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液（２９％）の混合物を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。その残留物をジエチルエーテルと共に粉砕し、ろ過して褐色粉末として、純粋な製品０．０８８ｇ（８４％）を得た。
【００７０】
Ｍｐ：２５４−２５６℃．
ＲＭＮ１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．６１（ｄ，２Ｈ）；８．０３（ｄ，２Ｈ）；７．４３（ｄ，２Ｈ）；７．２７（ｔ，２Ｈ）；７．１１（ｓ，１Ｈ）；６．９２（ｔ，１Ｈ）；６．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）；４．９５−４．７８（ｍ，１Ｈ）；４．１７−３．７３（ｍ，２Ｈ）；２．３９−２．１８（ｍ，１Ｈ）；２．１３−１．６０（ｍ，３Ｈ）．
【実施例４】
【００７１】
(表１の化合物  Ｎｏ．４)
（＋／−）フェニル（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル)カルバメート
０℃でテトラヒドロフラン４ｍＬに溶解した（＋／−）９−アミノ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン０．０７ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン２９．２μｌ（０．２９ｍｍｏｌ）およびフェニルクロロホルマート５０μｌ（０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で４５分間攪拌し、室温で１６時間温めた。
【００７２】
塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。その抽出物を乾燥し、蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルと共に粉砕し、ろ過して白色粉末として純粋な製品０．０６８ｇ（６５％）を得た。
【００７３】
Ｍｐ：１９３−１９５℃
ＲＭＮ１Ｈ（ＣＤＣＩ３−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．７２（ｄ，２Ｈ）；８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，２Ｈ）セミコロン７．５０−７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．３０−７．０８（ｍ，３Ｈ）；７．１２（ｓ，１Ｈ）；４．８９−４．７０（ｍ，１Ｈ）；３．９２（ｔ，２Ｈ）；２．３５−１．８０（ｍ，４Ｈ）．
【実施例５】
【００７４】
(表１の化合物  Ｎｏ．１４)
（＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル)ベンズアミド
５．１  （＋／−）２−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
実施例１（段階１３）に記述した方法との類似性によって、３−（ピリジン−４−イル）−３−オキソプロピオン酸エチルの代わりに、３−（４−ピリミジニル）−３−オキソプロピオン酸エチル（特許ＤＥ２７０５５８２に記述された方法との類似性によって調製した）を用いて、該化合物を白色粉末として得た。
Ｍｐ．：２７９．９−２８０．９℃．
ＲＭＮ１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．２１（ｓ，１Ｈ）；８．７５（ｄ，１Ｈ）；８．０１−７．８１（ｍ，４Ｈ）；７．５２（ｄ，１Ｈ）；７．１９（ｓ，１Ｈ）；５．５８−５．４０（ｍ，１Ｈ）；４．２６−４．０９（ｍ，１Ｈ）；３．８９−３．６８（ｍ，１Ｈ）；２．４８−２．０２（ｍ，４Ｈ．）．
【００７５】
５．２  （＋／−）９−アミノ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
実施例１（段階１４）に記述した方法との類似性によって、（＋／−）２−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに、（＋／−）２−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド[1,2-a]ピリミジン−９−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いて、該化合物を褐色粉末として得た。
Ｍｐ．：１１１−１１３℃．
ＲＭＮ１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．２９（ｓ，１Ｈ）；８．９９（ｄ，１Ｈ）；８．４３（ｄ，１Ｈ）セミコロン７．１８（ｓ，１Ｈ）；４．０２−３．７５（ｍ，３Ｈ）；２．２５（ｂｒｓ；２Ｈ）；２．２３−１．７５（ｍ，３Ｈ）；１．７４−１．４８（ｍ，１Ｈ）．
【００７６】
５．３  （＋／−）２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）ベンズアミド
実施例１（段階１５）に記述した方法との類似性によって、（＋／−）９−アミノ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの代わりに（＋／−）９−アミノ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド[1,2-a]ピリミジン−４−オンを用いて、該化合物を白色粉末として得た。
【００７７】
Ｍｐ：２４９−２５１℃．
ＲＭＮ１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３０（ｓ，１Ｈ）；９．０２（ｄ，１Ｈ）；８．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．１８（ｄ，１Ｈ）；７．８３（ｄ，１Ｈ）；７．５８−７．４３（ｍ，１Ｈ）；７．２８−７．１４（ｍ，２Ｈ）；７．０７（ｔ，１Ｈ）；５．２６−５．０８（ｍ，１Ｈ）；４．１１−３．７５（ｍ，２Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；２．２６−２．４４（ｍ，１Ｈ）；２．１８−１．６９（ｍ，３Ｈ）．
【実施例６】
【００７８】
(表１の化合物  Ｎｏ．４２)
（−）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−(4−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル)ベンズアミド
（＋／−）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル)ベンズアミド（表１の化合物  Ｎｏ．２９）１９６ｍｇ（０．４７６ｍｍｏｌ）を、メタノール／ジクロロメタン／ジイソプロピルエチルアミン／ヘプタンの混合物を用いて溶出するキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−１  ２０μｍ  ３５０×８０ｍｍ）で分離し、遊離塩基の形で純粋な製品９５ｍｇを得た。
【００７９】
Ｍｐ：１７４−１７６℃．［α］Ｄ２０＝−４６．９°（ｃ＝０．３８７，ＤＭＳＯ）．
ＲＭＮ１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４０（ｓ，１Ｈ）；９．１５（ｄ，１Ｈ）；９．０５（ｄ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．３（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；５．２０（ｍ，１Ｈ）；４．１１−３．８５（ｍ，２Ｈ）；３．３５（ｓ，３Ｈ）；２．４４−１．８０（ｍ，４Ｈ）.
【実施例７】
【００８０】
(表１の化合物  Ｎｏ．４３)
（＋）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル-６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル)ベンズアミド
４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル)ベンズアミド（表１の化合物  Ｎｏ．２９）１９６ｍｇ（０．４７６ｍｍｏｌ）を、メタノール／ジクロロメタン／ジイソプロピルエチルアミン／ヘプタンの混合物を用いて溶出するキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−１  ２０μｍ  ３５０×８０ｍｍ）で分離し、遊離塩基の形で純粋な製品１００ｍｇを得た。
【００８１】
Ｍｐ：１７５−１７７℃［α］Ｄ２０＝＋４２．５°（ｃ＝０．２８７，ＤＭＳＯ）．
ＲＭＮ１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）９．４０（ｓ，１Ｈ）；９．１５（ｄ，１Ｈ）；９．０５（ｄ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．３（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；５．２０（ｍ，１Ｈ）；４．１１−３．８５（ｍ，２Ｈ）；３．３５（ｓ，３Ｈ）；２．４４−１．８０（ｍ，４Ｈ）．
【実施例８】
【００８２】
(表２の化合物  Ｎｏ．1)
（＋／−）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−ベンズアミド
８．１  ２−（２−メトキシ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
実施例１（段階１．１）に記述した方法との類似性によって、３−フタルイミドピペリジンー２−オンの代わりに、２−（２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−イソインドール−１  ，３−ジオン（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９９６），４２（２），５３７−４２，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ（２００１），６（５），２７５−２７９，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），（５），４１７−２０）に記述された方法との類似性によって調製した。）を用いて、該化合物を白色粉末として得た。
【００８３】
Ｍｐ．：１３９−１４１℃．
ＲＭＮ１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：７．９５−７．７０（ｍ，４Ｈ）；５．２０（ｄｄ，１Ｈ）；３．９0−３．５０（ｍ，５Ｈ）；２．５０−２．１０（ｍ，２Ｈ）．
【００８４】
８．２  ２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−３−イル）−イソインドール−１  ，３−ジオン塩酸塩(1:1)
実施例１（段階１２）に記述した方法との類似性によって、２−（２−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに、２−（２−メトキシ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンを用いて、該化合物を白色粉末として得た。
Ｍｐ．：１２１−１２３℃．
ＲＭＮ１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．２５−８．８０（ｂｒｓ，３Ｈ）；７．９５−７．７０（ｍ，４Ｈ）；５．６５（ｄｄ，１Ｈ）；３．９０−３．５０（ｍ，２Ｈ）；２．５０−２．２０（ｍ，２Ｈ).
【００８５】
８．３  ２−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ-ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
実施例１（段階１.３）に記述した方法との類似性によって、３−（ピリジン−４−イル）−３−オキソプロピオン酸エチルの代わりに、３−（４−ピリミジニル）−３−オキソプロピオン酸エチル(特許ＤＥ２７０５５８２に記載の方法との類似性によって調製した)を用い、および２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンを用いて、該化合物を白色粉末として得た。
Ｍｐ．：１８０−１８２℃．
ＲＭＮ１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．２５（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｄ，１Ｈ）；８．０１−７．８０（ｍ，５Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；５．９０（ｄｄ，１Ｈ）；４．４０−３．９０（ｍ，２Ｈ）；２．８０−２．６０（ｍ，２Ｈ）．
【００８６】
８．４  ８−アミノ−２−ピリミジン−４−イル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
実施例１（段階１．４）に記述した方法との類似性によって、（＋／−）２−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに、２−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ-ピロール［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−イソインドール−１，３−ジオンを用いて、該化合物を褐色粉末として得た。
Ｍｐ．：１８７−１８９℃．
ＲＭＮ１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４０（ｓ，１Ｈ）；９．１０（ｄ，１Ｈ）；８．４０（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；４．３０（ｄｄ，１Ｈ）；４．２０−３．７０（ｍ，２Ｈ）；２．００−１．７０（ｍ，２Ｈ）．
【００８７】
８．５  （＋／−）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−ベンズアミド
実施例１（段階１．５）に記述した方法との類似性によって、（＋／−）９−アミノ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの代わりに、８−アミノ−２−ピリミジン−４−イル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロール［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを用いて、該化合物を白色粉末として得た。
【００８８】
Ｍｐ：２３７−２３９℃．
ＲＭＮ１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３５（ｓ，１Ｈ）；９．０２（ｄ，１Ｈ）；８．９６（ｂｒｄ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．３５−７．２０（ｍ，２Ｈ）；７．１５（ｄｄ，１Ｈ）；５．５５（ｄｄ，１Ｈ）；４．２０−３．８０（ｍ，５Ｈ）；２．６０−２．２０（ｍ，２Ｈ）．
【実施例９】
【００８９】
(表３の化合物  Ｎｏ．２)
（＋／−）４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル)ベンズアミド
９．１  ２−（７−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−６−イル）−１Ｈ-イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
実施例１（段階１．１）に記述した方法との類似性によって、３−フタルイミドピペリジン−２−オンの代わりに、α−アミノ−ε−カプロラクタム一塩酸塩（商業的に利用可能）を用いて、該化合物を黄色油として得た。
ＲＭＮ１Ｈ（ＣＤＣＩ３；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：７．９２−７．６６（ｍ，４Ｈ）；５．１０（ｄ，１Ｈ）；３．９０−３．７０（ｍ，１Ｈ）；３．５０（ｓ，３Ｈ）；３．４０−３．３０（ｍ，１Ｈ）；２．７０−２．５０（ｍ，１Ｈ）；２．１（ｍ，１Ｈ）１．９０−１．２０（ｍ,4H).
【００９０】
９．２  ２−（２−イミノアゼピン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩（１：１）
実施例１（段階１．２）に記述した方法との類似性によって、２−（２−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに、２−（７−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−６−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いて、該化合物を白色粉末として得た。
Ｍｐ．：１２０−１２２℃．
ＲＭＮ１Ｈ（ＣＤＣＩ３；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．２０−７．６０（ｍ，４Ｈ）；５．２８（ｂｒｔ，１Ｈ）；３．９０−３．４０（ｍ，３Ｈ)；２．３０−１．３０（ｍ，５Ｈ）．
【００９１】
９．３  （＋／−）２−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
実施例１（段階１．３）に記述した方法との類似性によって、３−（ピリジン−イル）−３−オキソプロピオン酸エチルの代わりに、３−（４−（ピリミジニル）−３−オキソプロピオン酸エチル（特許ＤＥ２７０５５８２に記述された方法との類似性によって調製した）および２−（２−イミノアゼピン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩(1:1)を用いて、該化合物を白色粉末として得た。
Ｍｐ．：２５０−２５２℃．
ＲＭＮ１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３０（ｓ，１Ｈ）；８．６０（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｍ，３Ｈ）；７．４０（ｍ，１Ｈ）；７．２０（ｍ，２Ｈ）；４．７０（ｄ，２Ｈ）；３．５０（ｍ，２Ｈ）；２．００−１．５０（ｍ，４Ｈ）；１．３（ｍ，１Ｈ）．
【００９２】
９．４  （＋／−）１０−アミノ−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４（６Ｈ）−オン
実施例１（段階１．４）に記述した方法との類似性によって、（＋／−）２−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ-４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに、（＋／−）２−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド[１，２−ａ]アゼピン−１０−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いて、該化合物を褐色粉末として得た。
Ｍｐ．：１５７−１５９℃．
ＲＭＮ１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３０（ｓ，１Ｈ）；９．００（ｄ，１Ｈ）；８．４０（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；５．００−４．８０（ｍ，１Ｈ）；４．２５（ｄ，１Ｈ）；３．８０−３．６０（ｄｄ，１Ｈ）；２．００−１．２０（ｍ，６Ｈ).
【００９３】
９．５  （＋／−）４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
実施例１（段階１．５）に記述した方法との類似性によって、（＋／−）９−アミノ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド[１，２−ａ]ピリミジン−４−オンの代わりに、（＋／−）１０−アミノ−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４（６Ｈ）−オンを用い、該化合物を白色粉末として得た。
【００９４】
Ｍｐ：３２４−３２６℃
ＲＭＮ１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３２（ｍ，２Ｈ）；９．０５（ｄ，２Ｈ）；８．２５（ｄ，１H)；８．００（ｔ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；６．９０（ｄｄ，１Ｈ）；５．４０（ｄ，１）；５．００（ｄｄ，１Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；２．２０−１．８０（ｍ，Ｈ);１．３０（ｍ，１Ｈ）．
【実施例１０】
【００９５】
(表３の化合物  Ｎｏ．１５)
（＋）４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル)ベンズアミド
（＋／−）４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル)ベンズアミド（表３の化合物Ｎ０２）１４３ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を、エタノールを用いて溶出するキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−ＣＳＰ  ５０×２５０ｍｍ）で分離し、遊離塩基の形で純粋な製品０．０３３ｇを得た。ｆＲ：９．０分
Ｍｐ：２４１．７℃．［α］Ｄ２０＝＋４．６°（ｃ＝０．１６７，ＤＭＳＯ）．
δ（ｐｐｍ）：９．３２（ｍ，２Ｈ）；９．０５（ｄ，２Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｔ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；６．９０（ｄｄ，１Ｈ）；５．４０（ｄ，１Ｈ）；５．００（ｄｄ，１Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；２．２０−１．８０（ｍ，５Ｈ）；１．３０（ｍ，１Ｈ）．
【実施例１１】
【００９６】
(表３の化合物  Ｎｏ．１６)
（−）４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
（＋／−）４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ]アゼピン−１０−イル)ベンズアミド（表３の化合物Ｎ０２）１４３ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を、エタノールを用いて溶出してキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−ＣＳＰ  ５０×２５０ｍｍ）で分離し、遊離塩基の形で純粋な製品０．０３５ｇを得た。ｆＲ：７．１分
Ｍｐ：２３２．７−２３３．２℃．［α］Ｄ２０＝−５．３°（ｃ＝０．１３５，ＤＭＳＯ）.
δ（ｐｐｍ）：９．３２（ｍ，２Ｈ）；９．０５（ｄ，２Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｔ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；６．９０（ｄｄ，１Ｈ）；５．４０（ｄ，１Ｈ）；５．００（ｄｄ，１Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；２．２０−１．８０（ｍ，５Ｈ）；１．３０（ｍ，１Ｈ).
【実施例１２】
【００９７】
(表１の化合物  Ｎｏ．４７)
（＋／−）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ]ピリミジン−９−イル)ベンズアミド
１２．１  ２−（２−メトキシ−３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
実施例１（段階１．１）に記述した方法との類似性によって、３−フタルイミドピペリジン−２−オンの代わりに、２−（３−メチル−２−オキソ−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ（１９８７），（７），６４７−８．Ａｒｃｈｉｖ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  （Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）（１９８９），３２２（８），４９９−５０５，（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９９６），４２（２），５３７−４２，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ（２００１），６（５），２７５−２７９，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），（５），４１７−２０に記述された方法との類似性によって調製された)を用いて、該化合物を黄色油として得た。
ＲＭＮ１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｍ，４Ｈ）；３．４０（ｍ，４Ｈ）；２．３０−２．１０（ｍ，１Ｈ）；１．９０−１．７０（ｍ，５Ｈ）１．６５−１．４０（ｍ，２Ｈ）．
【００９８】
１２．２  ２−（２−アミノ−３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩(1:1)
実施例１（段階１．２）に記述した方法との類似性によって、２−（２−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン-３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに、２−（２−メトキシ−３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いて、該化合物を白色粉末として得た。
Ｍｐ．：１６５−１６７℃．
ＲＭＮ１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：７．７０−７．１０（ｍ，４Ｈ）；３．２０−３．００（ｍ，２Ｈ）；２．４０−２．２０（ｍ，１Ｈ）；１．８０−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ).
【００９９】
１２．３  （＋／−）  ２−（１−メチル−５−オキソ−７−ピリミジン−４−イル−１  ，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロナフタレン−１−  イル）−１  Ｈ−イソインドール−１  ，３（２Ｈ）−ジオン
実施例１（段階１．３）に記述した方法との類似性によって、３−（ピリジン−４−イル）−３−オキソプロピオン酸エチルの代わりに、３−（４−  ピリミジニル）−３−オキソプロピオン酸エチル(特許ＤＥ２７０５５８２に記載の方法との類似性によって調製した)を用い、および2-(２−アミノ−３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル)−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩(1:1)を用いて、該化合物を白色粉末として得た。
Ｍｐ．：１８４−１８６℃．
ＲＭＮ１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．２５（ｓ，１Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｄ，２Ｈ）；７．８０（ｍ，４Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；４．３０−４．１０（ｄｔ，１Ｈ）；３．８０−３．６０（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｍ，１Ｈ）；２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．８０（ｍ，２Ｈ）．
【０１００】
１２．４  （＋／−）５−アミノ−５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロナフタレン−１（５Ｈ）−オン
実施例１（段階１．４）に記述した方法との類似性によって、（＋／−）２−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに、（＋／−）２−（１−メチル−５−オキソ−７−ピリミジン−４−イル−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いて、該化合物を褐色粉末として得た。
Ｍｐ．：１３８−１４０℃．
ＲＭＮ１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．２５（ｓ，１Ｈ）；９．００（ｄ，１Ｈ）；８．４０（ｄ，２Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；４．００−３．７０（ｍ，２Ｈ）；２．３０（ｂｒｓ，２Ｈ）；２．１０−１．７０（ｍ，３Ｈ）；１．４５（ｓ，３Ｈ）．
【０１０１】
１２．５  （＋／−）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル)ベンズアミド
実施例１（段階１．５）に記述した方法との類似性によって、（＋／−）９−アミノ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの代わりに、（＋／−）５−アミノ−５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロナフタレン−１（５Ｈ）−オンを用いて、該化合物を白色粉末として得た。
【０１０２】
Ｍｐ：１９２−１９４℃．
ＲＭＮ１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３０（ｓ，１Ｈ）；９．００（ｄ，１Ｈ）；８．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｄｄ，１Ｈ）；４．４０−４．２０（ｂｒｄ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．７０−３．５０（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｍ，１Ｈ）；２．２０−１．９０（ｍ，３Ｈ）；１．７０（ｓ，３Ｈ）．
【実施例１３】
【０１０３】
(表１の化合物  Ｎｏ．４８)
（＋）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル)ベンズアミド
（＋／−）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド[１，２−ａ]ピリミジン−９−イル）ベンズアミド（表１の化合物  Ｎｏ．４７）４８０ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール／ヘプタンの混合物を用いて溶出するキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−ＣＳＰ  ２０μｍ  ２５０×５０ｍｍ）で分離して、遊離塩基の形で該純粋な製品１８１ｍｇを得た。
【０１０４】
Ｍｐ：１８１．７℃．［α］Ｄ２０＝＋１３２．°（ｃ＝０．２６１８，ＤＭＳＯ）．
ＲＭＮ１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３０（ｓ，１Ｈ）；９．００（ｄ，１Ｈ）；８．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｄｄ，１Ｈ）；４．４０−４．２０（ｂｒｄ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．７０−３．５０（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｍ，１Ｈ）；２．２０−１．９０（ｍ，３Ｈ）；１．７０（ｓ，３Ｈ）．
【実施例１４】
【０１０５】
(表１の化合物  Ｎｏ．４９)
（−）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル)ベンズアミド
（＋／−）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル)ベンズアミド（表１の化合物  Ｎｏ．４７）４８０ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール／ヘプタンの混合物を用いて溶出するキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−ＣＳＰ  ２０μｍ  ２５０×５０ｍｍ）で分離して、遊離塩基の形で純粋な製品２０２ｍｇを得た。
【０１０６】
Ｍｐ：１８２．７℃．［α］Ｄ２０＝−１２６．１°（ｃ＝０．４０５５，ＤＭＳＯ）．
ＲＭＮ１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３０（ｓ，１Ｈ）；９．００（ｄ，１Ｈ）；８．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｄｄ，１Ｈ）；４．４０−４．２０（ｂｒｄ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．７０−３．５０（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｍ，１Ｈ）；２．２０−１．９０（ｍ，３Ｈ）；１．７０（ｓ，３Ｈ）．
【実施例１５】
【０１０７】
(表２の化合物  Ｎｏ．５)
（＋／−）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−ベンズアミド
１５．１  （＋／−）２−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
実施例１（段階１．３）に記述した方法との類似性によって、３−（４−ピリジニル）−３−オキソプロピオン酸エチル（特許ＤＥ２７０５５８２記述された方法との類似性によって調製した）を使用し、および２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンを使用し、該化合物を白色粉末として得た。
Ｍｐ．：２２４−２２６℃．
ＲＭＮ１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．６０（ｄ，２Ｈ）；８．００−７．７０（ｍ，６Ｈ）；７．０５（ｓ，１Ｈ）；５．９０（ｔ，１Ｈ）；４．４０−４．２０（ｍ，１Ｈ）；３．８０−４．１０（ｍ，１Ｈ）；２．７０−２．４０（ｍ，２Ｈ）．
【０１０８】
１５．２  （＋／−）８−アミノ−２−ピリジン−４−イル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
実施例１（段階１．４）に記述した方法との類似性によって、（＋／−）２−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに、２−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ-ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−イソインドール−１，３−ジオンを使用して、該化合物を褐色粉末として得た。
【０１０９】
Ｍｐ．：１８７−１８９℃
ＲＭＮ１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｄ，２Ｈ）；８．００（ｄ，２Ｈ）；７．００（ｓ，１Ｈ）；４．４０−４．２０（ｍ，１Ｈ）；３．９０−４．１０（ｍ，１Ｈ）；３．９０−３．６０（ｍ，１Ｈ）；２．６０−２．３０（ｍ，１Ｈ）；１．７０−２．００（ｍ，１Ｈ）.
【０１１０】
１５．３  （＋／−）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）−ベンズアミド
実施例１（段階１．５）に記述した方法との類似性によって、（＋／−）９−アミノ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの代わりに、８−アミノ−２−ピリジン−４−イル−７，８−ジヒドロ−6Ｈ−ピロロ［１，２−ａ]ピリミジン−４−オンを用いて、該化合物を白色粉末として得た。
【０１１１】
Ｍｐ：３０３−３０５℃．
ＲＭＮ１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．９０（ｄ，１Ｈ）；８．７０（ｄ，２Ｈ）；８．００（ｄ，２Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；７．１５−６．９０（ｍ，２Ｈ）；５．５０（ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）；３．９５−３．７０（ｍ，４Ｈ）；２．６０（ｍ，１Ｈ）；２．２０（ｍ，１Ｈ）．
【実施例１６】
【０１１２】
(表３の化合物  Ｎｏ．１９)
（＋／−）４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル)ベンズアミド
１６．１  （＋／−）２−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル)−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
実施例１（段階１．３）に記述した方法との類似性によって、3−（ピリジン−４−イル）−３−オキソプロピオン酸エチルを使用し、および２−（２−イミノアゼピン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩(1:1)を使用して、該化合物を白色粉末として得た。
Ｍｐ．：２５０−２５２℃．
ＲＭＮ１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｄ，２Ｈ）；８．００−７．８０（ｍ，４Ｈ）；７．５０（ｄ，２Ｈ）；７．０８（ｓ，１Ｈ）；５．６５（ｂｒｄ，１Ｈ）；５．１０（ｂｒｄ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；２．８０−２．３（ｍ，１Ｈ）；２．１０−１.７０（ｍ，４Ｈ）；１．４（ｍ，１Ｈ）．
【０１１３】
１６．２  （＋／−）１０−アミノ−２−ピリジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４（６Ｈ）−オン
実施例１（段階１．４）に記述した方法との類似性によって、（＋／−）２−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに、（＋／−）２−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いて、該化合物を褐色粉末として得た。
Ｍｐ．：１８１−１８３℃．
ＲＭＮ１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｄ，２Ｈ）；８．１０（ｄ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，２Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；４．９０（ｂｒｄ，１Ｈ）；４．２５（ｄ，１Ｈ）；３．７５（ｄｄｄ，１Ｈ）；２．００−１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．６０−１．２０(ｍ，４Ｈ).
【０１１４】
１６．３  （＋／−）４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−2−ピリジン−４−イル−４，６，７，８）９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル)ベンズアミド
実施例１（段階１．５）に記述した方法との類似性によって、（＋／−）９−アミノ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ-４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの代わりに、（＋／−）１０−アミノ−２−ピリジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４（６Ｈ）−オンを用いて、該化合物を白色粉末として得た。
【０１１５】
Ｍｐ：２１８−２２Ｏ℃．
ＲＭＮ１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４０（ｄ，１Ｈ）；８．８０（ｄ，２Ｈ）；８．００（ｍ，３Ｈ）；７．２０−６．８５（ｍ，３Ｈ）；５．４０（ｍ，１Ｈ）；５．００（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；２．２５−１．１５（ｍ,6Ｈ).
【実施例１７】
【０１１６】
(表１の化合物  Ｎｏ．５１)
（＋）４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル)ベンズアミド
（＋／−）４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル)ベンズアミド０．５５６ｇ（１．４２ｍｍｏｌ）を、エタノールを用いて溶出するキラル分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ  ２０μｍ  ５０×２２０ｍｍ）で分離して、遊離塩基の形で純粋な製品０．１６２ｇを得た。
【０１１７】
Ｍｐ：＞２４０℃（ｄｅｃ）.[α]Ｄ２０=+５４．７°（ｃ=０．３２１,ＤＭＳＯ）
ＭＮ１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４０（ｓ，１Ｈ）；９．０５（ｄ，１Ｈ）；８．９０（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄｄ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｄｄ，１Ｈ）；６．９０（ｄｄｄ，１Ｈ）；５．１５（ｍ，1Ｈ）；４．００（ｍ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；２．３０（ｍ，１Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）；１．８０（ｍ，１Ｈ）．
【実施例１８】
【０１１８】
(表１の化合物  Ｎｏ．５２)
（−）４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル)ベンズアミド
（＋／−）４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル)ベンズアミド０．５５６ｇ（１．４２ｍｍｏｌ）を、エタノールを用いて溶出するキラル分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ  ２０μｍ  ５０×２２０ｍｍ）で分離して、遊離塩基の形で純粋な製品０．１７４ｇを得た。
【０１１９】
Ｍｐ：＞２４０℃（ｄｅｃ）．［α］Ｄ２０＝−５３．９°（ｃ＝０．２３１，ＤＭＳＯ).
ＲＭＮ１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４０（ｓ，１Ｈ）；９．０５（ｄ，１Ｈ）；８．９０（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄｄ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｄｅｌ，１Ｈ）；６．９０（ｄｄｄ，１Ｈ）；５．１５（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｍ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；２．３０（ｍ，１Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）；１．８０（ｍ，１Ｈ）．
【実施例１９】
【０１２０】
(表３の化合物  Ｎｏ．２５)
（＋）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）ベンズアミド
１９．１  （−）１０−アミノ−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４（６Ｈ）−オン
９．４（＋／−）１０−アミノ−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４（６Ｈ）−オン（実施例９の化合物９．４）２０ｇ（７７．７３ｍｍｏｌ）を、エテノールを用いて溶出するキラル分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＡＤ  ２０μｍ  ５０×２２０ｍｍ）で分離して、遊離塩基の形で純粋な製品９．０５ｇを得た。
Ｍｐ．：１１７．８℃．［α］Ｄ２０＝−５９．７６°（ｃ＝０．６１９，ＤＭＳＯ）．
ＲＭＮ１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３（ｓ，１Ｈ）；９．０（ｄ，１Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）；７．２（ｓ，１Ｈ）；５．０−４．８（ｍ，１Ｈ）；４．２５（ｄ，１Ｈ）；３．８−３．６（ｄｄ，１Ｈ）；２．０−１．２（ｍ，６Ｈ）．
【０１２１】
１９．２  （＋）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル)ベンズアミド
実施例１（段階１．５）に記述した方法との類似性によって、（＋／−）９−アミノ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン-オンの代わりに、（−）１０−アミノ−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４（６Ｈ）−オンを用いて、該化合物を白色粉末として得た。
【０１２２】
Ｍｐ．：２１０−２１２℃．［α］Ｄ２０＝＋８．９９°（ｃ＝０．４０３，ＤＭＳＯ）．
ＲＭＮ１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４７（ｂｄ，１Ｈ）；９．４０（ｓ，１Ｈ）；８．９０（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，２Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；５．５０（ｍ，２Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｂｄ，１Ｈ）；２．２０（ｍ，２Ｈ）；１．８０−１．４０（ｍ，３Ｈ）．
【実施例２０】
【０１２３】
(表３の化合物  Ｎｏ．２６)
（−）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル)ベンズアミド
２０．１  （＋）１０−アミノ−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４（６Ｈ）−オン
（＋／−）１０−アミノ−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４（６Ｈ）−オン２０ｇ（７７．７３ｍｍｏｌ）を、エタノールを用いて溶出するキラル分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＡＤ  ２０μｍ  ５０×２２０ｍｍ）で分離して、遊離塩基の形で純粋な製品９．１７ｇを得た。
Ｍｐ．：１１８℃．［α］Ｄ２０＝＋５９．９７°（ｃ＝０．６９１，ＤＭＳＯ）．
ＲＭＮ１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３（ｓ，１Ｈ）；９．０（ｄ，１Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）；７．２（ｓ，１Ｈ）；５．０−４．８（ｍ，１Ｈ）；４．２５（ｄ，１Ｈ）；３．８−３．６（ｄｄ，１Ｈ）；２．０−１．２（ｍ，６Ｈ）．
【０１２４】
２０．２  （−）  ４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１  ，２−ａ］アゼピン−１０−イル)ベンズアミド
実施例１（段階１．５）に記述した方法との類似性によって、（＋／−）９−アミノ−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの代わりに、（＋）１０−アミノ−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４（６Ｈ）−オンを用いて、該化合物を白色粉末として得た。
【０１２５】
Ｍｐ．：２１２−２１４℃．［α］Ｄ２０＝−８．８°（ｃ＝０．５１０，ＤＭＳＯ）．
ＲＭＮ１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４７（ｂｄ，１Ｈ）；９．４０（ｓ，１Ｈ）；８．９０（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，２Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；５．５０（ｍ，２Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｂｄ，１Ｈ）；２．２０（ｍ，２Ｈ）；１．８０−１．４０（ｍ，３Ｈ）.
【０１２６】
本発明を説明している、前述の式（Ｉ）の化合物ついての化学構造および物理学的データのリストを表１に示す。これらの化合物は、実施例の方法に従って調製された。表中、ｍおよびｏは、１を表し、Ｐｈはフェニル基を表し、Ｍｅは、メチル基を表し、（Ｒｏｔ）は、鏡像体化合物の左施性または右施性を示す。
【０１２７】
【化７】
2009516676.tif 000007
【０１２８】
【表１】
2009516676.tif 000008
2009516676.tif 000009
2009516676.tif 000010
2009516676.tif 000011
2009516676.tif 000012
2009516676.tif 000013
【０１２９】
本発明を説明している、前述の式（Ｉ）の化合物ついての化学構造および物理学的データのリストを表２に示す。これらの化合物は、実施例の方法に従って調製された。表中、ｍは、１を表し、ｏは、１を表し、（Ｒｏｔ）は、鏡像体化合物の左施性または右施性を示す。
【０１３０】
【化８】
2009516676.tif 000014
【０１３１】
【表２】
2009516676.tif 000015
【０１３２】
本発明を説明している、前述の式（Ｉ）の化合物ついての化学構造および物理学的データのリストを表３に示す。これらの化合物は、実施例の方法に従って調製された。表３中、ｍは、１を表し、ｏは、２を表し、（Ｒｏｔ）は、鏡像体化合物の左施性または右施性を示す。
【０１３３】
【化９】
2009516676.tif 000016
【０１３４】
【表３】
2009516676.tif 000017
2009516676.tif 000018
2009516676.tif 000019
2009516676.tif 000020
【０１３５】
（試験例）
ＧＳＫ3βに対する本発明の薬剤の阻害活性
２つの異なるプロトコールを用い得る。
【０１３６】
第一のプロトコール：事前にリン酸化したＧＳ１ペプチド７．５μＭおよびＡＴＰ（３３Ｐ−ＡＴＰ３００，０００ｃｐｍを含む）１０μＭをＧＳＫ３βの存在下、室温で１時間、Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ２５ｍＭ，ｐＨ７．５，ＤＴＴ０．６ｍＭ，ＭｇＣＩ２６ｍＭ，ＥＧＴＡ０．６ｍＭ，ＢＳＡ緩衝液０．０５ｍｇ／ｍｌ中で温置した（全体の反応容量：１００マイクロリッター)。
【０１３７】
第二のプロトコール：事前にリン酸化したＧＳ１ペプチド４．１μＭおよびＡＴＰ（３３Ｐ−ＡＴＰ２６０，０００ｃｐｍを含む)４２μMをＧＳＫ３βの存在下、室温で２時間、Ｍｅｓ−ＮａＯＨ８０ｍＭ，ｐＨ６．５，酢酸マウネシウム１ｍＭ，ＥＧＴＡ０．５ｍＭ，2-メルカプトエタノール５ｍＭ，０．０２パーセントＴｗｅｅｎ２０，１０パーセントグリセロール緩衝液中で温置した。阻害剤は、ＤＭＳＯ中で可溶化された(反応培体中の最終溶媒濃度；１％)。
【０１３８】
その反応を、２５ｇのポリリン酸（８５％Ｐ２Ｏ５）、１２６ｍＬの８５％Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２Ｏの５００ｍｌ溶液の１００マイクロリッターで停止し、ついで使用前に１：１００に希釈した。ついで、その反応混合物の一定分量をＷｈａｔｍａｎ  ｐ８１陽イオン交換ろ過器に移し、上記の溶液ですすいだ。取り込まれた３３Ｐの放射能を液体シンチレーション分光で測定した。
【０１３９】
リン酸化ＧＳ１ペプチドは次の配列を有した：
ＮＨ２−ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱＳ（Ｐ）ＥＤＥＥ−ＣＯＯＨ．（Ｗｏｏｄｇｅｔｔ，Ｊ．Ｒ．（１９８９）Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １８0,２３７−２４１．
【０１４０】
本発明の化合物のＧＳＫ３β活性は、ＩＣ５０で示され、一例としての、表１および表２の化合物のＩＣ５０の範囲は、０．１ナノモルから３マイクロモル濃度の間である。
【０１４１】
例えば、表１の化合物番号３３は、０．００５μＭのＩＣ５０を示す。
【０１４２】
配合例
（１）錠剤
下記の成分を常法により混合し、従来の装置を用いて圧縮した。
【０１４３】
実施例１の化合物              ３０ｍｇ
結晶性セルローズ              ６０ｍｇ
コーンスターチ                １００ｍｇ
乳糖                          ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      ４ｍｇ
（２）軟カプセル
下記の成分を常法により混合し、軟カプセルに充填した。
【０１４４】
実施例１の化合物                ３０ｍｇ
オリーブ油                      ３００ｍｇ
レシチン                        ２０ｍｇ
（１）非経口製剤
下記の成分を常法により混合し、１ｍｌのアンプル含まれた注射液を調製した。
【０１４５】
実施例１の化合物            ３ｍｇ
塩化ナトリウム              ４ｍｇ
注射用蒸留水                １ｍｌ
【産業上の利用可能性】
【０１４６】
本発明の化合物は、ＧＳＫ３βの阻害活性を有し、ＧＳＫ３βの異常活性によって引き起こされる疾患、より詳細には神経変性疾患の予防的および／または治療的処置用の薬剤の有効成分として有用である。
【国際調査報告】
2009516676.tif 000024
2009516676.tif 000025
2009516676.tif 000026
2009516676.tif 000027