(57)【要約】【課題】固体医薬製剤を安定化する方法の提供。【解決手段】容器(2)とブリスター(4)に装填された固体医薬製剤を含む包装を用いる。【選択図】図３
2009545343.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一つ又は複数の内壁に少なくとも一つのチャネル形成部が少なくとも一つの吸収剤と共に領域の少なくとも一部に組み込まれている再密閉可能な容器、及び一つ以上の固体医薬製剤を含有する少なくとも一つのブリスターパックを含み、前記一つ又は複数のブリスターパックが容器内に含有されているパック。
【請求項２】
容器が、直方体の基本形状を有することを特徴とする、請求項1記載のパック。
【請求項３】
容器が、吸収剤として、物理吸着によって水分を結合する乾燥剤を有することを特徴とする、請求項1又は2記載のパック。
【請求項４】
乾燥剤が、分子ふるい又はシリカゲルであることを特徴とする、請求項3記載のパック。
【請求項５】
その中に含有する一つ又は複数のブリスターパックのキャビティ及び/又はカバーシート又はフィルムが、ポリ塩化ビニル(PVC)、ポリ塩化ビニリデン(PVDC)、高密度ポリエチレン(HDPE)、ポリプロピレン(PP)、ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリカーボネート、シクロオレフィンコポリマー(COC)、ポリクロロトリフルオロエチレン(PCTFE)、又はこれらの材料から製造される複合シート又はフィルム、例えば、PVC/PVDC、PVC/HDPE、PVC/PCTFE、PP/COC、PVC/COC/PVDCからなることを特徴とする、請求項1記載のパック。
【請求項６】
キャビティ及び/又はカバーシート又はフィルムが、PVC、PP又はPETからなることを特徴とする、請求項5記載のパック。
【請求項７】
パックに含有する一つ又は複数のブリスターパックが、固体医薬製剤を有するそれぞれのキャビティに少なくとも一つの穴を有することを特徴とする、請求項1記載のパック。
【請求項８】
それぞれのキャビティに穿孔として複数の穴が存在することを特徴とする、請求項7記載のパック。
【請求項９】
穿孔が、マイクロ穿孔であることを特徴とする、請求項8記載のパック。
【請求項１０】
一つの穴、複数の穴、穿孔又はマイクロ穿孔がいずれの場合にもカバーシート又はフィルムに導入されることを特徴とする、請求項7〜9のいずれか1項記載のパック。
【請求項１１】
その中に含有する一つ又は複数のブリスターパックに有する一つ又は複数の固体医薬品製剤が、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、顆粒剤、坐薬、ペレット剤及び/又は散剤であることを特徴とする、請求項1記載のパック。
【請求項１２】
請求項1〜11のいずれか1項記載のパックの製造方法であって、固体医薬製剤が、ブリスターパックに導入され密閉され、続いて、密閉されたブリスターパックが、一つ又は複数の内壁に少なくとも一つのチャネル形成部が少なくとも一つの吸収剤と共に、領域の少なくとも一部に組み込まれている厳重に密閉可能な容器からなる[脱落]容器に導入されることを特徴とする、前記方法。
【請求項１３】
固体医薬製剤の貯蔵寿命を増加させる方法であって、後者をブリスターパックに導入し密閉し、続いて、密封されたブリスターパックを、一つ又は複数の内壁に少なくとも一つのチャネル形成部が少なくとも一つの吸収剤と共に、領域の少なくとも一部に組み込まれている厳重に密閉可能な容器からなる容器に導入されることを特徴とする、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、容器とブリスターパックに装填された固体医薬製剤を含むパック及び固体医薬製剤をブリスターパックに入れ且つブリスターパックを容器に入れることによって固体医薬製剤を安定化する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記のブリスターパックは、互いにしっかりと結合され且つ装填すべき固体を収容するためのキャビティを含有する二枚のシート、フィルム又はホイルを含む包装を意味するために用いられる。ブリスターパックは、通常、アルミニウムホイル及び/又はプラスチックシート又はフィルムからなる第二シート、フィルム又はホイル(カバーシート、フィルム又はホイル)に、充填後、しっかりと結合される、即ち、熱融着される、通常、固体を収容するために熱成形されたプラスチックシート又はフィルム(キャビティシート又はフィルム)をからなる。包装された固体は、キャビティシート、フィルム又はホイルに対する圧力によってカバーシート、フィルム又はホイルを押しあけ且つブリスターパックから個別に取り出すことができる。それ故、ブリスターパックは、プッシュスルーパックとしても知られる。カバーシート、フィルム又はホイルを“押しあけること”が、含有する固体の形状、サイズ及び/又は強度のために可能でない場合には、ブリスターパックはまた、尖った物を用いて、例えば、指の爪を用いてカバーシート、フィルム又はホイルを切り開くことによって開放することができる。しかしながら、用語“ブリスターパック”は、これに限定されず、特殊な実施形態、例えば、子供には開けられない改良をしたもの、例えば、順序が子供の知的な能力を超えることを意図する二つの異なる開放操作を行うことが必要であるもの(例えば、いわゆる“剥がし-押し系”)、又はカバーシート、フィルム又はホイルがあけられず、その代わりに、含有する固体を取り出す前に剥がされる実施形態も包含する。
ブリスターパックは、固体医薬製剤のための好ましい一次包装手段である。利点は、製剤を個別に取り出すことができるので、更に密閉キャビティに含有されるもう一方の製剤を混入せずに、製剤が互いに分離されていることである(相互作用、例えば、摩耗又は粘着が基本的に防止されることを意味する)。
ブリスターパックの重要な機能は、更に、その中に含有する医薬製剤の、光、ガス、特に酸素のような有害な環境の影響や水分に対する保護である。多くの薬剤が水分に弱いので、最後に述べた機能は特に重要である。ブリスターパックは、通常、水分やガスに対して有効なバリヤでない折りたたみ箱に収容されるので、ブリスターパック(一次包装手段)や折りたたみ箱(二次包装手段)に包装された固体医薬製剤の場合に重要な保護作用はブリスターパックによって生じる。
【０００３】
しかしながら、ブリスターパックに用いられるプラスチックシート又はフィルムは、外側から入るガスや水分に対して限られた保護を与えるだけである。種々のプラスチックシート又はフィルム、例えば、ポリ塩化ビニル(PVC)、ポリ塩化ビニリデン(PVDC)、高密度ポリエチレン(HDPE)、ポリプロピレン(PP)、ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリカーボネートがあるが、それぞれの材料特性が異なっている。水分に対して比較的低い浸透性の材料の選択又はこれらの材料から製造される複合シート又はフィルム、例えば、PVC/PVDC（PVC/HDPE）の、必要により、バリヤ層として別のポリマー、例えば、シクロオレフィンコポリマー(COC)、又は特殊なポリハロゲン化ポリマー、例えば、ポリクロロトリフルオロエチレン(PCTFE) Aclar(登録商標)(PVC/PCTFE、PP/COC(例えば、Polybar(登録商標)) PVC/COC/PVDC複合シート又はフィルム)と一緒であってもよい、使用は、水分の進入をある程度減少させることを可能にするが、完全には防止しない。
プラスチックの選択の他に、材料の厚さ、即ち、シート、フィルム又はホイルの厚さも、ブリスターパックの浸透性に対して重要な影響を有する。従って、複合シート又はフィルムを得る材料及びその組み合わせの選択の他に、シート、フィルム又はホイルの厚さを増加させることによってガスや水分の浸透性を低下させることができる。しかしながら、これらの基準さえ、限られた効果しかなく、更に、水分の望ましい実質的な排除は得られない。製造がより複雑になること、材料の使用が多くなること、シート、フィルム又はホイルをブリスタパックに変換することやその再利用の難しさが生じ不利である。
金属ホイルを含む複合シート又はフィルムの使用は、水分やガスの浸透性が再び著しく低下することを可能にするが、この場合には、処理(熱成形)の間に特定の問題点が生じる。金属ホイルを含む複合シート又はフィルムの使用で、ブリスターパックはもはや透明でなく、消費者がその中に含有される医薬製剤をもはや見ることができないことを意味し、安全性と販売上の理由で望ましくない。
記載された問題は、多くの水分に弱い薬剤が大気中の湿度が高い地域、例えば、熱帯地方の輸出や販売においてブリスターパックに装填されないという結果を有する。
記載された問題を解決するために、乾燥剤を含有し、その結果、水分から薬剤を守ることを意図した特殊なブリスターパックが提唱された。
【０００４】
EP 466068には、いずれの場合にも錠剤のキャビティが乾燥剤を含有するキャビティに接続しているブリスターパックが開示されている。しかしながら、製剤、例えば、錠剤ごとの乾燥剤の供給は、材料の消費と使用空間が大きいことと関連し、包装技術の観点から複雑であり、費用がかかる。
US 4753352には、複数の錠剤のキャビティが乾燥剤を含有するキャビティに接続しているブリスターパックが開示されている。このことは医薬製剤ごとの包装の複雑さを減少させることを可能にするが、ブリスターパックから一つだけ医薬製剤を取り出すことにより以前に閉鎖された系を開放することになり、その結果、生じた開口部を通って水分が進入することができる。それに接続された乾燥剤の吸湿が消耗した後、この乾燥剤に接続されたその他の医薬製剤は、その後、シート又はフィルムによって、また、乾燥剤接続チャネルによって進入水分に対してもはや充分に保護されない。更にまた、いずれの系においても医薬製剤の代わりに乾燥剤が取り出され摂取されることを除外することができず、安全上の理由で極めて重大である。
最後に述べた意図的でない摂取の問題に関して、EP 779872 A1には、使用者によって乾燥剤の意図的でない摂取を防止することを意図する、乾燥剤キャビティの領域におけるブリスターパックの補強が提案されている。しかしながら、これにより、乾燥剤の導入のためにいずれにせよ増加する、製造の複雑さとコストの増加が追加される。
簡単なブリスターパックは水分に対してしばしば不充分な保護しか与えないが、乾燥剤含有ブリスターパックは、複雑な構造を有し、難しく、それ故製造に費用がかかり、簡単なブリスターパック用の生産設備で製造することができず、含有する乾燥剤のために、より空間を取り上げるので、保存スペースの要求が増加し、且つ/又は安全性の問題で悩まされる。更にまた、同様に、水分に対して充分な保護が、乾燥剤含有ブリスターパックによって必ずしも確実になることはない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】WO 97/32663 A1
【特許文献２】WO 03/086900 A1
【特許文献３】EP 931 543 A1
【特許文献４】EP 1421991 A1
【特許文献５】EP 1000873 A2
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, "Pharmazeutische Technologie" [Pharmaceutical Technology], Stuttgart 1978
【非特許文献２】K.H. Bauer, K.H. Froemming, C. Fuehrer, "Pharmazeutische Technologie" [Pharmaceutical Technology], Stuttgart 1986
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、医薬製剤が分離された形で存在し、水分に対して信頼性の高い保護を確実にし且つ上述の問題によって悩まされない医薬製剤の簡単な包装を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
驚くべきことに、最初に医薬製剤を簡単なブリスターパックに入れ、続いて後者を一つ又は複数の内壁に少なくとも一つのチャネル形成部(channel former)が少なくとも一つの吸収剤と共に、領域の少なくとも一部に組み込まれ且つ厳重に密閉されている容器に入れることによって目的が達成された。従って、本発明は、一つ又は複数の内壁に少なくとも一つのチャネル形成部が少なくとも一つの吸収剤と共に、領域の少なくとも一部に組み込まれている再密閉可能な容器及び一つ以上の固体医薬製剤を含有する少なくとも一つのブリスターパックを含み、一つ又は複数のブリスターパックが容器内に含有されているパックに関する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図1は、矩形の形状をもつブリスターパックを含有する直方体の容器を示す図である。
【図２】図2は、図1のように、直方体の容器及びブリスターパックを示す図であるが、容器の寸法が異なり、ブリスターパックの形状が円形である。
【図３】図3は、円筒形の空間的形状をもつ容器を示す図である。
【図４】図4は、二つのクロージャ(1)をもつ直方体の容器の実施形態を示す図である。
【図５】図5は、直方体の空間的形状をもち、角(7)を丸くし、うまく積み重ねることができる容器を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
容器は、少なくとも一つのブリスターパックの保存が意図される。それ故、それは、この機能を満たすいかなる空間的形状ももち得る。即ち、少なくとも一つのブリスターパックを収容するのに適するものをもち得る。ブリスターパックの寸法に適合する容器の空間的形状が好ましい。例えば、矩形の形状をもつブリスターパックを保存することが意図される場合には、同じ基本形をもつ容器、即ち、直方体の空間的形状を有する容器が好ましく、円形の形状をもつブリスターパックを保存することが意図される場合には、円筒形の空間的形状をもつ容器が好ましい。しかしながら、単にブリスターパックを収容するのに適切でありさえすれば、ブリスターパックの形状にかかわりなく所望のいかなる空間的形状も容器として使うことが本発明によれば同様に可能である。例えば、円形の形状をもつブリスターパックは、また、直方体の空間的形状をもつ容器に保存することもでき又は矩形の形状をもつブリスターパックは、また、円筒形の空間的形状をもつ容器に保存することもできる。
本発明の個々の実施形態を、図で示す。図に示された実施形態の成分を示すために同一の番号が用いられている。即ち、いずれの場合にも図における同一数字は、同じ成分を示す。
図1は、矩形の形状をもつブリスターパックを含有する直方体の容器を示す図である。容器は、壁(2)を備えている。内側に面する側が、少なくとも一つの吸収剤と共に、領域の少なくとも一部に少なくとも一つのチャネル形成部を備え、クロージャとしてリッド(1)をもち、(任意の)開放補助部(3)を備えている。ブリスターパック(4)は、固体医薬製剤を収容するキャビティ(5)を含有する。
図2は、図1のように、直方体の容器及びブリスターパックを示す図であるが、容器の寸法が異なり、ブリスターパックの形状が円形である。
図3は、円筒形の空間的形状をもつ容器を示す図である。円壁(2)は、領域の少なくとも一部に、内向きに面する側に少なくとも一つの吸収剤と共に少なくとも一つのチャネル形成部を含み、適合した円形のリッド(1)と(任意の)充填補助部(3)を備えている。ブリスターパック(4)は、帯状の設計をもち、固体製剤を収容する楕円キャビティ(5)を含有し、切り取り補助部(6)を備え、それに沿ってブリスターを分けることができる。
【００１１】
容器は、再密閉可能である。再密閉可能は、容器が繰り返し、即ち、少なくとも一回、好ましくは数回、特に好ましくは容器に含有されることが意図される、ブリスターパックに装填された固体医薬製剤の数に対応するほど少なくともしばしば開けて再密閉することができることを意味する。容器は、それぞれの開放と密閉操作後に厳重に密閉されるので、水分やガスの容器の内部への進入を効果的に防止される。
容器の開放や密閉は、容器に適合した厳重に閉鎖するクロージャによって行われる。一つのクロージャに限定されない。容器の開閉を繰り返した後でさえ閉鎖状態の容器の内部にガス及び/又は水分が進入することができないことを確実にする限り全種類のクロージャを使うことができる。容器は、一つ以上のクロージャをもつことができる。直方体の容器の場合、矩形表面のそれぞれが基本的にクロージャとして設計され得る。図4は、二つのクロージャ(1)をもつ直方体の容器の実施形態を示す図である。
本発明の実施形態によれば、リッド(1)はクロージャとして用いられる。リッドの例は、ねじ込みクロージャであり、キャップが容器の上部リムの上に折りたたまれるか又は容器の内部に導入される。角をもつ空間的形状、例えば、直方体の場合、開口部とそれに適合したリッドの角は、ガスや水分に対して容器の密閉を高めるためにわずかに丸くされるのがよい。
好ましい実施形態によれば、容器は、直方体の空間的形状をもち、角(7)を丸くし、うまく積み重ねることができる(図5を参照)。
容器に含有する吸収剤とチャネル形成部は、共同で、容器を形成するポリマーの一つ又は複数の内壁に直接存在してもよく、又はポリマー容器の一つ又は複数の内壁に層として適用されてもよい。吸収剤とチャネル形成部は、同様に、挿入部として容器に導入されるインレーに組み込まれてもよいので、容器の内壁の少なくとも一部がそれとともに裏打ちされる。
一つ又は複数の内壁は、容器の一つ又は複数の壁の内向きに面する表面、即ち、ブリスターパックに装填されたその中に含有する固体医薬製剤と接触している容器の一つ又は複数の表面を意味するために用いられる。
【００１２】
容器に適した材料は、ポリマーである。吸収剤とチャネル形成部による混合物として使うことができるポリマーは、特に、熱可塑性プラスチック、例えば、ポリエチレン及び/又はポリプロピレンのようなポリオレフィン、ポリイソプレン、ポリブタジエン、ポリブテン、ポリシロキサン、ポリアミド、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、エチレン-メタクリレートコポリマー、ポリスチレン、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリアクリレートニトリル、ポリスルホン酸塩、ポリエステル-アミド、ポリアクリレートエステル、プロピレン-無水マレイン酸、ポリエチレン-無水マレイン酸、ポリエチレン-ウレタン、ポリエチレン-エチルビニルアルコール、ポリエチレン-ナイロン及び/又はポリウレタンである。内面に吸収剤とチャネル形成部を備えた壁は、ポリマー、チャネル形成部及び吸収剤の混合物の全質量に基づいて、10-90質量％のポリマー含量を有する。
存在してもよい吸収剤は、原則としてあらゆるタイプの乾燥剤、即ち、水分を結合する結合剤である。三つのグループの乾燥剤が考慮される:
第一グループとしては、水と水和物を形成する化学物質が挙げられる。このタイプの化学物質の例は、水又は水分を吸収し、その過程で安定な水和物を形成する傾向がある、無水塩である。水分を結合し、その遊離は化学反応によって防止される。
第二グループの乾燥剤は、反応性である物質を含有する。物質は、新たな物質を形成することによって、水又は水分と反応する。新しく形成された物質は、通常低温で安定であるが、高エネルギーの消費によってのみ可逆的である。このタイプの乾燥剤は、主に、溶媒を乾燥するために、また、それら自体低水分状態で残らなければならないポリマーの場合に吸水性材料として用いられる。
第三グループの乾燥剤は、物理吸着によって水分を結合する。乾燥剤は、水分を吸い込む微細な毛細管を有する粒子を含有する。毛細管の孔サイズと乾燥剤におけるその密度は、吸収特性を決定する。このタイプの乾燥剤の例は、分子ふるい、シリカゲル、ある種の合成ポリマー、例えば、おしめに用いられるもの、デンプンである。第三のグループからの乾燥剤は、実質的に不活性で水不溶性であるので容器内に含有されることが好ましい。ここでは、孔サイズが3〜15オングストロームの分子ふるい及び/又は孔サイズが24オングストロームのシリカゲルが特に好ましい。
【００１３】
考慮されるチャネル形成部は、親水性物質、例えば、ポリグリコール、エチルビニルアルコール、グリセロール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン、N-メチルピロリドン、多糖類、サッカリド及び/又は糖アルコールである。好ましいポリグリコールは、ポリエチレングリコール及び/又はポリプロピレングリコールである。使用し得るサッカリドは、例えば、グルコース、マンノース、ガラクトース及び/又はフルクトースである。適切な糖アルコールは、例えば、マンニトール、ソルビトール、ヘキシトール、ズルシトール、キシリトール、リビトール及び/又はエリトロールである。多糖類は、例えば、デキストリン及び/又は加水分解されたデンプンを意味するために用いられる。
吸収剤とチャネル形成部を備える内壁において、チャネル形成部の割合は、ポリマー、形成部及び吸収剤の混合物の全質量に基づいて10-40質量％であり得る。
吸収剤とチャネル形成部は、領域の一部に又は領域全体に容器の一つ又は複数の内壁に組み込まれる。領域の一部には、一つ又は複数の内壁を形成する容器の領域全体の少なくとも一部が吸収剤とチャネル形成部を備えていることを意味する。領域全体には、内壁を形成する容器の領域全体が吸収剤とチャネル形成部を備えていることを意味する。有利な実施形態によれば、吸収剤とチャネル形成部は、容器の内部表面積全体に基づいて、内壁の少なくとも10%、好ましくは少なくとも50%、特に好ましくは少なくとも90%に存在する。
吸収剤とチャネル形成部を備え、本発明のパックの容器として適切であるポリマーから製造される容器は、従来技術において既知であり、例えば、WO 97/32663 A1、EP 1000873 A2、WO 03/086900 A1、EP 1421991 A1において記載されている。本発明のパックに使うことができる容器は、市販され、例えば、商品名Activ-Vialとして、Capitol Specialty Plastics Inc.、2039 マクミランストリート オーバーン、アラバマ、USAから又は商品名2 AP MultipolymerとしてSued Chemie、オステンリーデルStr. 15、85368 モースブルグ、ドイツから販売されている。
ブリスターパックは、好ましく且つ有利には、水蒸気に対する浸透性が高い簡単なプラスチックシート又はフィルムから製造され得る。ブリスターパックを容器に入れそれを密閉した後、容器の壁にある吸収剤の乾燥効果によって確実にされる乾燥した環境に置かれる。(乾燥剤によって確実にされる)容器の内部と比較して(固体医薬製剤を含有する)ブリスターパックの内部の水分含量が比較的高い場合には、ブリスターパックのプラスチックシート又はフィルムを通って容器の内部に拡散し、容器壁に存在する乾燥剤によって吸収される。ブリスターに含有される医薬製剤がそれらを取り囲んでいるブリスターの内部より水分含量が高い場合には、水分が医薬製剤からブリスターの内部に拡散し、その後、記載されるように、ブリスターパックのプラスチックシート又はフィルムを通って容器の内部に拡散する。容器の内部と比較して医薬製剤の水分含量が高い場合には、その包装の後でさえ固体医薬製剤の乾燥が生じる。
【００１４】
折りたたみ箱に包装される市販のブリスターパックと比較して、内部から、即ち、ブリスターパックのキャビティから、また、医薬製剤から外部の方向に、折りたたみ箱のようなブリスターパックのための従来の二次包装において、通常は外部から内部に、即ち、医薬製剤の方向に起こる、水分の拡散方向の逆転が、本発明のパックに生じる。その結果、ブリスターパック内の医薬製剤の製造及び包装の後でさえ医薬製剤の乾燥が本発明のパックに生じ、有利には、特に感受性成分を有する医薬製剤の場合に、貯蔵寿命の増加が得られる。
医薬製剤がブリスターパックに分配された後に本発明のパックにおいて行われる乾燥のために、それらの製造の後に必要な乾燥時間が省略されるか又は短くなり得るのでより費用をかけずに医薬製剤が提供され得る。
対応するプラント、特に熱成形プラントでブリスターパックに変換することができ、且つある種の水蒸気浸透性をもつ全てのプラスチックシート又はフィルムが、本発明のパックに適切であるブリスターパックの製造に用いるのに適切である。ブリスターパックの製造に適切であるプラスチックシート及びフィルムの例は、ポリ塩化ビニル(PVC)、ポリ塩化ビニリデン(PVDC)、高密度ポリエチレン(HDPE)、ポリプロピレン(PP)、ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリカーボネート、シクロオレフィンコポリマー(COC)、特殊なポリハロゲン化ポリマー、例えば、ポリクロロトリフルオロエチレン(PCTFE) Aclar(登録商標)、これらの材料から製造される複合シート又はフィルム、例えば、PVC/PVDC、PVC/HDPE、PVC/PCTFE、PP/COC(Polybar(登録商標)) PVC/COC/PVDCであり、PVC、PVDC、HDPE、PP、PET、これらから製造される複合シート又はフィルムが特に適切であり、特に適切なPVC、PP、及びPETが特に非常に適切である。プラスチックシート又はフィルムは、キャビティシート又はフィルム及び/又はカバーシート又はフィルムとして使うことができる。キャビティシート又はフィルムは、少なくともプラスチックシート又はフィルムからなることが好ましい。
ブリスターパックの製造のために好ましくは且つ有利には薄い厚さのプラスチックシート又はフィルムが使われる。このことは、シート又はフィルムの材料厚さの減少が、その拡散抵抗の減少によって付随するからであり、その結果、医薬製剤の記載された安定化が、保存の間の水分の除去のためにより急速に起こり得る。キャビティシート又はフィルムとして用いられるプラスチックシート又はフィルムの厚さは、通常10〜500μm、好ましくは15〜300μm、特に好ましくは15〜100μm、特に非常に好ましくは15〜50である。
【００１５】
水蒸気の高浸透性と低シート又はフィルム厚さは、安価なプラスチックシート又はフィルム、例えば、250μmの厚さにおいてDIN 53122に準じる水蒸気浸透性(WVP)が約3.5、0.84、5.4g/cm224hであるそれぞれPVC、PP、PETの使用を可能にする。材料コストの節約の他に、このタイプのシート又はフィルムは、また、従来の熱成形プラントで処理されうまく充填することができ、コストの利点が追加される。
ブリスターパックを密封するために、通常は、水浸透性が低いアルミニウムホイルが使われる。本発明のパックには低水浸透性は必要でなく、ブリスターパックを密封するために他の材料を使うことができることを意味する。このことは、カバーシート又はフィルムとしてプラスチックシート又はフィルムの使用を可能にし、キャビティシート又はフィルムと同じ材料から製造されるシート又はフィルムも使用し得る。このタイプの単一材料の包装は、キャビティシート又はフィルムとカバーシート又はフィルムを前もって分離せずにリサイクルすることができるので特に有利であり、環境保護上の理由で特に望ましい。プラスチックシート又はフィルムのカバーシート又はフィルムとしての使用で、ブリスターパックのキャビティに存在する水蒸気もカバーシート又はフィルムを通って除去することができ、有利には、ブリスターパックに含有される医薬製剤の乾燥速度を増加させる。更に、非常に薄い材料厚さのプラスチックシート又はフィルムが用いられる場合には、このことが材料使用の減少のほかにより簡単に押しあけることができるので、乾燥速度のより増加とブリスターパックに含有する固体医薬製剤のより簡単な除去が生じる。
有利な実施形態によれば、固体医薬製剤を含有するブリスターパックの各キャビティは少なくとも一つの穴を有する。一つ穴/複数の穴の直径は、好ましくは<1mmであり、これらは、本発明のパックの容器の内部においてブリスターパックのキャビティからガスや水分の交換を簡単にし、乾燥速度が著しく増加することを意味する。穴は、また、乾燥のために生じる安定化を低下させずに高ガスや水分の浸透性の高いプラスチックシート又はフィルム及びブリスターパックに用いられるシート又はフィルムの厚さの増加を可能にする。それ故、本発明は、パックに含有する一つ又は複数のブリスターパックが固体医薬製剤を含有する各キャビティに少なくとも一つの穴を有することを特徴とする、本発明のパックに関する。
【００１６】
複数の穴が存在する場合には、小さな切れ目/穿孔、即ち、穿孔の列の形であることが好ましく、特に、ライン形成に沿って剥がすことを簡単にする。それ故、本発明は、各キャビティに穿孔として複数の穴が存在することを特徴とするパックに関する。
穿孔は、特に好ましくはマイクロ穿孔、即ち、それぞれの直径が0.25〜0.05mmの穴であり、シート又はフィルムに穴をあけることができる。それ故、更に、本発明は、各キャビティに存在する穿孔がマイクロ穿孔であることを特徴とするパックに関する。
穴/穿孔は、ブリスターパックのキャビティシート又はフィルム及び/又はカバーシート又はフィルムに存在してもよく、ブリスターの充填前か又は充填後にシート又はフィルムに導入してもよい。穴/穿孔は、従来技術から既知の方法によって、例えば、機械的に穴をあけることによって又はレーザ光によって焼き付けることによって導入することができる。穴/穿孔は、ブリスターパックへのその変換前に、ブリスターパックへのその変換の間に、また、ブリスターパックの製造充填後に、プラスチックシート又はフィルムに導入することができる。
予め穴があけられた/予め穿孔されたシート又はフィルムが使われる場合には、シート又はフィルムだけに穴があけられ/穿孔されることが好ましい。このことは、従来の熱成形プラントにおいてキャビティシート又はフィルムの問題のない処理を可能にし、キャビティへのその導入後に熱成形プラントにおける汚染に対して医薬製剤を保護する。充填されたキャビティシート又はフィルムは、続いて問題なくカバーシート又はフィルムにヒートシールすることができ、後者は、好ましくは穿孔され、特に好ましくはマイクロ穿孔される。図3は、穿孔(8)を備えているブリスターパック(4)を示す図である。医薬製剤がカバーシート又はフィルムを押しあけることによって取り出される場合には、穿孔は、好ましくは、キャビティシート又はフィルムへの加圧の場合にはカバーシート又はフィルムを穿孔に沿って裂くことができ且つ製剤を簡単な方法で取り出すことができるような方法で導入される。それ故、更に、本発明は、一つの穴、複数の穴、穿孔又はマイクロ穿孔がいずれの場合にもカバーシート又はフィルムに導入されることを特徴とする本発明のパックに関する。
【００１７】
パックに含有することができる医薬製剤は、室温で固体物理状態にある全ての固体医薬製剤であり、例えば、経口投与、経肛門投与又は膣内投与を意図する。このことは、容器から取り出した後に直接投与を意図する全ての固体医薬製剤、例えば、錠剤、糖衣錠、硬カプセル剤、顆粒剤、ペレット剤、散剤、坐薬、また、投与前に投与可能な剤形に変換されなければならないもの、例えば、投与前に溶液に変換されなければならない粉末の形での、例えば、乾燥ジュースを包含する。医薬製剤は、好ましくは錠剤、糖衣錠、硬カプセル、顆粒状物質、坐薬、ペレット又は粉末である。硬カプセル剤は、可塑剤が添加されないシェルを有し、上下の部分に分けることができ、且つ、例えば、ゼラチン又はデンプンからなる。
本発明は、また、固体医薬製剤を、ブリスターパックに入れ密閉し、続いて、密閉されたブリスターパックを、一つ又は複数の内壁に少なくとも一つのチャネル形成部が少なくとも一つの吸収剤と共に、領域の少なくとも一部に組み込まれている厳重に密閉可能な容器からなる[脱落]容器に入れることを特徴とする、パックの製造方法に関する。
上記及び下記の一つ又は複数の医薬製剤は、ヒト又は動物に薬剤の投与に既知である種々の技術的製剤の用語を意味するために用いられる。従って、医薬製剤の表現は、特定の法的状態から独立し且つ決して薬剤に限定されず、種々の物質、例えば、薬剤、栄養補助食品及び/又は機能性原料が成分として存在してもよい。本発明のための医薬製剤の例は、薬剤及び栄養補助食品の形であり得る。
驚くべきことに、本発明の方法は、また、充分な貯蔵寿命をもたないのでこれまで従来技術よれば販売に適していなかった固体医薬製剤の商品の供給を可能にする。製剤を容器に移した後に、容器の一つ又は複数の内壁に存在する吸収剤によって水が製剤から連続的に且つ長期間にわたって除去される。脱水は、大面積にわたって穏やかな条件下で行われるので、その貯蔵の間、固体医薬製剤の安定化の結果が得られる。
それ故、本発明は、また、固体医薬製剤の貯蔵寿命を増加させる方法であって、後者をブリスターパックに導入し密閉し、続いて、密封されたブリスターパックを、一つ又は複数の内壁に少なくとも一つのチャネル形成部が少なくとも一つの吸収剤と共に、領域の少なくとも一部に組み込まれている厳重に密閉可能な容器からなる容器に導入されることを特徴とする、前記方法に関する。
【００１８】
本発明のパックの安定化作用は、ブリスターパックに含有する固体医薬製剤に対する容器の影響に基づき、その結果、保存に安定した方法で提供され得る。従って、本発明の作用の達成は、ブリスターパックに含有した固体医薬製剤が容器に含有されることを必要とする。即ち、医薬製剤、ブリスターパック及び容器が共にパックの形である。
本発明のパックは、一つ又は複数の活性化合物及び/又は補助剤が水分に弱い全ての固体医薬製剤に対して安定化作用を有する。水分に弱い活性化合物の例は、多くの薬剤の活性化合物、例えば、ホルモン又はタンパク質、ビタミン、細胞、例えば、プロバイオティクス培養物である。
本発明のパックは、好ましくは、水分に弱い活性化合物及び/又は水分に弱い補助剤又は補助剤の組み合わせを含む固体医薬製剤を含有する。水分に弱い補助剤の組み合わせは、例えば、発泡錠に用いられるように、有機酸、例えば、クエン酸と炭酸塩、例えば、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムとの組み合わせである。
本発明のパックにおいて含有する固体医薬製剤は、更に、実施形態によっては、従来の補助剤及び添加剤を含んでもよい。補助剤及び/又は添加剤の選択は、パックに含有する固体医薬製剤が用いられることを意図する国の食品法の規定に左右される。補助剤及び/又は添加剤は、例えば、錠剤、多層錠、糖衣錠、硬カプセル剤、顆粒剤、ペレット製剤及び/又は散剤に用いられるものは、デンプン(例えば、トウモロコシデンプン)、タルク、ミクロクリスタリンセルロース、ラクトース、高度に分散した二酸化ケイ素、ポリビニルピロリドン及び/又はセルロース末である。結合剤及び/又は離型剤として存在することができる成分は、更に、炭水化物、例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、グルコース、スクロース、フルクトース、マルトース、デキストロース、マルトデキストリン及び/又はカオリン、及び/又はセルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び/又は炭酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム及び/又はグリセロールステアレートである。更にまた、パック含有する固体医薬製剤は、染料、香味剤及び/又は芳香剤だけでなく、滑沢剤、抗酸化剤及び/又は安定剤を含んでもよい。これらの基本物質の含量は、一方では投与される物質、例えば、薬剤、栄養補助食品、機能性原料の標的含量に、もう一方では、経口製剤の機械的物理的性質を決定する基準、例えば、硬度、圧縮性、サイズ、色及び/又は形状に左右される。
パックに含有する固体医薬製剤は、また、当業者に既知の種々の方法によって調製することができる。これらの方法は、例えば、H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, "Pharmazeutische Technologie" [Pharmaceutical Technology], Stuttgart 1978又はK.H. Bauer, K.H. Froemming, C. Fuehrer, "Pharmazeutische Technologie" [Pharmaceutical Technology], Stuttgart 1986から既知である。これらの参考文献の記載は本願明細書に含まれるものとし、従って、開示内容の一部である。
実施例は本発明を説明するものであり、これに限定されるものではない。
【実施例１】
【００１９】
プロバイオティクス細菌を含有するEP 931 543 A1と同様の3層錠剤:
製造:
3質量％の細菌標品(ラクトバチルス・ガセリ (Lactobacillus gasseri)、ビフィドバクテリウム・ビフィダム(Bifidobacterium bifidum)、ビフィドバクテリウム・ロンガム(Bifidobacterium longum)を含有する)、10.5質量％のイヌリン、8.6質量％のリン酸カルシウム、5.7質量％のセルロース、2.3質量％の補助剤(崩壊剤、離型剤)の混合物(第一層)、鉱物、微量元素、染料、崩壊剤、離型剤、セルロース(第二層)及びビタミン、微量元素、崩壊剤、離型剤及びセルロース(第三層)(錠剤全質量に基づきいずれの場合もパーセントデータ)を、E. Hata製の3層タブレット成形機(回転式)において連続して押圧し、寸法が18mm×8mmの楕円形の3層錠剤を得る。その後、得られた錠剤にフィルムコーティング(ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及び離型剤を含む水溶液から)をかけ、コーティングは、コアの質量に基づいて11mg/cm2の錠剤表面に対応する5質量％になる。それぞれ1050mgの質量を有する剤皮をかけた3層の錠剤を得る。
保存及び試験:
フィルム錠剤の安定性を、安定性研究において調べる。このために、フィルム錠剤を、PVC/アルミニウムブリスターパック(包装手段A)か又はPVC/アルミニウムブリスターパックに導入し、後者を、内壁にチャネル形成部が吸収剤と共に組み込まれている包装手段に導入し(包装手段B)、40°C/75% RHで保存する。所定時間後、錠剤を保存から取り出し、いずれの場合も存在する微生物数を、Koch混釈平板法で計数することによって求める。結果を表1に示す(3つのバッチの平均)。
【００２０】
2009545343.tif 000003
表1
【実施例２】
【００２１】
製造:
10質量％のニコランジルと補助剤(充填剤、崩壊剤及び離型剤)の混合物をタブレット成形機において押圧し、丸い錠剤を得る。それぞれ100mgの質量を有する錠剤を得る。
【図１】
2009545343.tif 000004
【図２】
2009545343.tif 000005
【図３】
2009545343.tif 000006
【図４】
2009545343.tif 000007
【図５】
2009545343.tif 000008
【国際調査報告】
2009545343.tif 000009
2009545343.tif 000010
2009545343.tif 000011
2009545343.tif 000012