(57)【要約】  本発明は、その基が明細書中に規定されるとおりのものであるところの式（Ia）によって表されるスルホンアミド誘導体、及び特に、多発性硬化症、関節炎、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患、肝臓、及び肺線維症を含めた、自己免疫異常、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、癌、呼吸器疾患、及び線維症の治療、及び／又は予防のためのその使用に関する。
2009513601.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ia）：
【化１】
2009513601.tif 000187
｛式中、
R2及びR3が、独立に、以下の：
−水素、
−ハロゲン、
−必要に応じてハロゲン、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐C1-C6アルコキシ、フェノキシから成る群から選択される1つ以上の置換基で置換される直鎖若しくは分岐C1-C6アルキル、
−直鎖若しくは分岐C1-C6アルコキシ、
−必要に応じてハロゲン、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルから成る群から選択される1つ以上の置換基で置換されるフェニル、
−フェニル-直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルであって、上記フェニルが、必要に応じてハロゲン、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルから成る群から選択される1つ以上の置換基で置換されるもの、
−少なくとも、酸素、窒素、及び硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子を持つ3〜6員複素環式基、
から選択され；
R13が、H、直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルから選択され；
R14が、以下の：
−必要に応じて1つ以上のハロゲン原子、及び／又はヒドロキシ基で置換される直鎖若しくは分岐C1-C8アルキルであって、上記C1-C8アルキルが、必要に応じて1つ以上の不飽和C-C結合を含むか、又は上記アルキル鎖内に1つ以上の酸素若しくは硫黄原子を含むもの、
−必要に応じてカルボキシ又は直鎖若しくは分岐C1-C4アルコキシカルボニル基で置換されるC3-C8シクロアルキル、
−フェニル、
−フェニル-直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルであって、上記C1-C6アルキルが、必要に応じて1つの酸素原子を含むもの、
−以下の：1,3-ジオキソラン、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン、チオフェン、1-メチル-1-モルホリノ-4-イルエチル、ピリミジン、必要に応じてヒドロキシ又はC1-C6アルコキシ基で置換されるピリジン；ピリジニル-直鎖若しくは分岐C1-C4アルキル；必要に応じてフェニル-C1-C4アルキルで置換されるピペリジン；フラン、テトラヒドロフラン；2-テトラヒドロフラン-2-イルエチル、ピロリジンN-カルボン酸、C1-C4直鎖若しくは分岐N-アルコキシカルボニルピロリジン-2-イル；テトラヒドロピランから成る群から選択される複素環式基又はヘテロシクロアルキル基；あるいは
R13とR14が一緒に、C3-C8シクロアルキルを形成し；
nが、0及び1から選択される整数である。｝によって表される化合物、並びにその幾何異性体、鏡像異性体のようなその光学的に活性な形態、ジアステレオマー、互変異性体、ラセミ体、並びに医薬として許容されるその塩。
【請求項２】
前記R2及びR3が、独立に、H及びアルコキシから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
前記R13がHである、請求項1又は2のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
前記R13がHであり；R2が、H及びアルコキシから選択され；R14及びnが、請求項1〜3のいずれか1項で規定されるとおりのものである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
前記R14が、フェニル、並びに以下の：1,3-ジオキソラン、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン、チオフェン、1-メチル-1-モルホリノ-4-イルエチル、ピリミジン、要に応じてヒドロキシ若しくはC1-C6アルコキシ基で置換されるピリジン；ピリジニル-直鎖若しくは分岐C1-C4アルキル；必要に応じてフェニル-C1-C4アルキルで置換されるピペリジン；フラン、テトラヒドロフラン；2-テトラヒドロフラン-2-イルエチル、ピロリジンN-カルボン酸、C1-C4直鎖若しくは分岐N-アルコキシカルボニルピロリジン-2-イル；テトラヒドロピランから選択されると複素環式基又はヘテロシクロアルキル基から成る群から選択される請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
前記nが0である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
前記nが1である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
前記R13が、H、直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルから選択され、且つ、R14が、必要に応じて1つ以上のハロゲン原子、及び／又はヒドロキシ基で置換される直鎖若しくは分岐C1-C8アルキルであって、上記C1-C8アルキルが、必要に応じて1つ以上の不飽和C-C結合を含むか、又はアルキル鎖内に1つ以上の酸素又は硫黄原子を含むものである、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
前記R13が、H、直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルから選択され、且つ、R14が、必要に応じてカルボキシ又は直鎖若しくは分岐C1-C4アルコキシカルボニル基で置換されるC3-C8シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
前記R13が、H、直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルから選択され、且つ、R14が、フェニル、又はフェニル-直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルであって、上記C1-C6アルキルが、必要に応じて1つの酸素原子を含むものである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
前記R13が、H、直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルから選択され、且つ、R14が、1,3-ジオキソラン、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン、チオフェン、1-メチル-1-モルホリノ-4-イルエチル、ピリミジン、必要に応じてヒドロキシ又はC1-C6アルコキシ基で置換されるピリジン；ピリジニル-直鎖若しくは分岐C1-C4アルキル；必要に応じてフェニル-C1-C4アルキルで置換されるピペリジン；フラン、テトラヒドロフラン；2-テトラヒドロフラン-2-イルエチル、ピロリジンN-カルボン酸、C1-C4直鎖若しくは分岐N-アルコキシカルボニルピロリジン-2-イル；テトラヒドロピランから成る群から選択される複素環式基又はヘテロシクロアルキル基である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
前記R13とR14が一緒に、シクロペンチル基を形成する、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の群：
N-｛1-［（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）メチル］-3-フェニルプロピル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-1-［（4S）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛1-［（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）メチル］ヘキシル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-［1-シクロプロピル-2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）エチル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-［2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-1-（2-チエニル）エチル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛1-［（1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルスルホニル）メチル］-3-フェニルプロピル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-［2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-1-（3-チエニル）エチル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛1-［（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）メチル］-2-メチル-2-モルホリン-4-イルプロピル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-［2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-1-ピリミジン-5-イルエチル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-［2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-1-ピリジン-3-イルエチル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-［2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-1-ピリジン-3-イルエチル］-N-ヒドロキシホルムアミド、塩酸塩；
N-（1-｛［（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-3-フェニルプロピル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-［2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-1-（6-メトキシピリジン-3-イル）エチル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛2-［（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［（4S）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛1-シクロペンチル-2-［（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛2-（1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルスルホニル）-1-［（4S）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（1-｛［（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-2-エチルブチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛1-［（4S）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル］-2-［（6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛2-［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［（4S）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（1-｛［（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-2,2-ジメチルプロピル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛2-［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-シクロペンチルエチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛（1R）-2-［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛（1S）-2-［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（（1S,2S）-1-｛［（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-2,3-ジヒドロキシプロピル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（1-シクロペンチル-2-｛［6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（1-｛［（5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル）スルホニル］メチル｝-3,3-ジメチルブチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-ヒドロキシ-N-（（1S）-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］-2-｛［7-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エチル）ホルムアミド；
N-（1-［（4S）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル］-2-｛［7-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛（1S）-2-［（5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル）スルホニル］-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-［2,2-ジメチル-1-（｛［6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝メチル）ヘプタ-4-イン-1-イル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-［2,2-ジメチル-3-フェニル-1-（｛［6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝メチル）プロピル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-ヒドロキシ-N-（（1R）-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］-2-｛［7-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エチル）ホルムアミド；
N-ヒドロキシ-N-［1-｛［（7-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-3-（テトラヒドロフラン-2-イル）プロピル］ホルムアミド；
N-（1-｛［（6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-2-エチルブチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（2-エチル-1-｛［（6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝ブチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（1-｛［（7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-2-エチルブチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-［2-エチル-1-（｛［6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝メチル）ブチル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（2-エチル-1-｛［（7-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝ブチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（1-｛［（6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-2-メチルプロピル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（3,3-ジメチル-1-｛［（7-プロポキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝ブチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（1-｛［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-3,3-ジメチルブチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（1-｛［（6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-3,3-ジメチルブチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-［3,3-ジメチル-1-（｛［6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝メチル）ブチル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
tert-ブチル（2RS）-2-｛（1SR）-2-［（6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］エチル｝ピロリジン-1-カルボキシラート；
N-ヒドロキシ-N-｛（1S）-2-［（6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］エチル｝ホルムアミド；
tert-ブチル（2RS）-2-｛（1RS）-2-［（6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］エチル｝ピロリジン-1-カルボキシラート；
N-ヒドロキシ-N-（1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］-2-｛［6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エチル）ホルムアミド；
N-（1-｛［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-3-ヒドロキシプロピル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-［2-［（6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-（ヒドロキシメチル）エチル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-［1-（｛［7-（4-フルオロフェニル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝メチル）-2-メチルプロピル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-ヒドロキシ-N-（1-｛［（7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-3-メチルブチル）ホルムアミド；
N-［2-［（7-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-（3-フリル）エチル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛1-（1-ベンジルピペリジン-4-イル）-2-［（7-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-［1-｛［（7-tert-ブチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-3-（メチルチオ）プロピル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（1-｛［（7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-3-メチルブチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛2-［（7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1,1-ジメチルエチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（2-（ベンジルオキシ）-1-｛［（7-tert-ブチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝エチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（2-（ベンジルオキシ）-1-｛［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝エチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-［2-（ベンジルオキシ）-1-（｛［7-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝メチル）エチル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛1-シクロペンチル-2-［（7-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-［2-［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-（フェノキシメチル）エチル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（1-｛［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝シクロペンチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-［2,2-ジメチル-1-（｛［6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝メチル）ヘプチル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛2-［（7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-シクロペンチルエチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（1-｛［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-2,2-ジメチルプロピル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-［2-［（7-tert-ブチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）エチル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
エチル2-｛2-［（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［ホルミル（ヒドロキシ）-アミノ］エチル｝シクロプロパンカルボキシラート；
N-（1-シクロペンチル-2-｛［7-（3-チエニル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛1-シクロペンチル-2-［（7-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（1-シクロペンチル-2-｛［7-（3-ヒドロキシフェニル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
2｛2-［（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］エチル｝シクロプロパンカルボン酸；
N-［1-シクロプロピル-2-（1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルスルホニル）エチル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛2-［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-シクロプロピルエチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（1-シクロプロピル-2-｛［6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（1-シクロプロピル-2-｛［7-（4-フルオロフェニル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（1-｛［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-4,4,4-トリフルオロブチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛1-シクロペンチル-2-［（6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛1-シクロペンチル-2-［（7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛1-シクロペンチル-2-［（7-ピリジン-4-イル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛1-シクロペンチル-2-［（5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル）スルホニル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛1-シクロペンチル-2-［（6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（1-シクロペンチル-2-｛［7-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（1-シクロプロピル-2-｛［7-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛1-シクロプロピル-2-［（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛1-シクロプロピル-2-［（6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（1-｛［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-3-ピリジン-3-イルプロピル）-N-ヒドロキシホルムアミド、
から選択される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１４】
医薬品としての使用のための請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１５】
炎症性疾患、神経変性疾患、心臓血管疾患、脳卒中、発作、早期陣痛、子宮内膜症、線維症、及び呼吸器疾患の予防、及び／又は治療用の医薬品としての使用のための請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記疾患が、炎症性腸疾患、多発性硬化症、変形性関節症、及び関節リウマチから選択される、請求項15に記載の化合物。
【請求項１７】
前記疾患が、喘息、肺気腫、及び慢性閉塞性肺疾患を含む群から選択される、請求項15に記載の化合物。
【請求項１８】
前記の疾患が、肺線維症、膵臓線維症、乾癬、皮膚線維症、及び肝線維症を含む群から選択される、請求項14に記載の化合物。
【請求項１９】
メタロプロテイナーゼ、及び／又はTACEの調節用の医薬品としての使用のための請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２０】
メタロプロテイナーゼ、及び／又はTACEの試験管内における調節のための請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の少なくとも1種類、及び医薬として許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２２】
式（II）によって表される化合物を、式（FA）によって表されるホルミル化剤と反応させるステップ：
【化２】
2009513601.tif 000188
｛式中、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12が水素であり、R2、R3、R13、R14、及びnが、請求項1〜21のいずれか1項に規定されるとおりのものであり、そして、LG1が、-OH、-OAc、-OPiv、-OCH2CN、-OCH2CF3、-OPh、及び-OPfpから選択される脱離基である。｝を含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の製造方法。
【請求項２３】
以下の式（II）：
【化３】
2009513601.tif 000189
｛式中、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12が水素であり、R2、R3、R13、R14、及びnが、請求項1〜22のいずれか1項に規定されるとおりのものである。｝によって表される化合物。
【請求項２４】
以下の群：
1-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-N-ヒドロキシ-4-フェニルブタン-2-アミン；
2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-1-［（4S）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル］-N-ヒドロキシエタンアミン；
1-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-N-ヒドロキシヘプタ-2-アミン；
1-シクロプロピル-2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-N-ヒドロキシエタンアミン；
2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-N-ヒドロキシ-1-（2-チエニル）エタンアミン；
1-（1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルスルホニル）-N-ヒドロキシ-4-フェニルブタン-2-アミン；
2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-N-ヒドロキシ-1-（3-チエニル）エタンアミン；
1-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-N-ヒドロキシ-3-メチル-3-モルホリン-4-イルブタン-2-アミン；
2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-N-ヒドロキシ-1-ピリミジン-2-イルエタンアミン；
2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-N-ヒドロキシ-1-ピリジン-3-イルエタンアミン；
1-［（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-N-ヒドロキシ-4-フェニルブタン-2-アミン；
2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-N-ヒドロキシ-1-（6-メトキシピリジン-3-イル）エタンアミン；
2-［（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［（4S）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル］-N-ヒドロキシエタンアミン、
から選択される、請求項23に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項22に記載の方法の中間体としての請求項23又は24に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、式（I）によって表されるスルホンアミド誘導体、その医薬組成物、その製造方法、並びに自己免疫異常、及び／又は炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、癌、呼吸器疾患、及び線維症の治療、及び／又は予防のためのその使用に関する。具体的には、本発明は、マトリックス・メタロプロテイナーゼの活性又は機能の調節、特に、阻害のためのスルホンアミド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
メタロプロテイナーゼは、活性部位の金属イオン（亜鉛）に対するそれらの依存性にちなんで命名されたプロテイナーゼ（酵素）のスーパーファミリーである。
マトリックス・メタロプロテイナーゼ（MMPs）は、主要な生物学的機能の1つとして、コラーゲン、ゼラチン、プロテオグリカン、フィブロネクチン、及びエラスチンなどの組織又はマトリックスの様々な成分を加水分解するそれらの能力によって結合組織又は細胞外マトリックスの破壊を触媒するメタロプロテイナーゼ・サブファミリーを形成する。マトリックス・メタロプロテイナーゼ・ファミリーは、それらの機能及び基質に応じて更に分けられ（Visse al., 2003, Circ. Res., 92：827-839）、そして、コラゲナーゼ（MMP-1、MMP-8、MMP-13、及びMMP-18）、ゼラチナーゼ（MMP-2及びMMP-9）、ストロメライシン（MMP3、MMP-10、及びMMP-11）、膜型MMPs（MT-MMP-1〜MT-MMP-6、及びMMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-24、とMMP-25）、マトリライシン（MMP-7及びMMP-26）、並びにメタロエラスターゼ（MMP-12）、エナメリシン（MMP-20）、エピリシンepilysin（MMP-28）、MMP-19、MMP-22、及びMMP-23などの他の未分類のMMPsが含まれる。
【０００３】
結合組織を分解するそれらの役割とは別に、MMPsは、TNF-αの生合成、及び生物学的に重要な膜タンパク質の翻訳後タンパク質分解プロセシング又はシェディング（shedding）に関与している（Hooper et al., 1997, Biochem J., 321： 265-279）。MMPsは、例えば、悪性病変の局所増殖及び転移に寄与しているため、抗腫瘍薬物の開発の標的となった（Fingleton et al., 2003, Expert Opin. Ther. Targets, 7（3）：385-397）。関節炎のような炎症性障害（Clark et al., 2003, Expert. Opin. Ther Targets, 7（1）： 19-34）、肺気腫などの呼吸障害、動脈硬化症（Galls et al., 2002, Circ. Res., 90：251-262）、変性性の神経系疾患、多発性硬化症などの神経障害（Leppert et al., 2001, Brain Res. Rev., 36：249-257）、歯周病（Ingman et al., 1996, J. Clin. Periodontal., 23：127-1132）、早期陣痛（Makratis et al., 2003, J. Matern Fetal & Neonatal Medicine, 14（3）： 170-6）、及び創傷治癒などの障害が、MMPs発現、及び／又は活性に関連することが実証された。
【０００４】
最近規定されたメタロプロテアーゼのサブセットである細胞結合型ディスインテグリン及び亜鉛メタロプロテアーゼ（ADAM）ファミリーは、特に、癌に関する魅力的な治療用の標的として浮かび上がってきた。少なくとも23種類の異なるADAMが、これまで特定された。腫瘍壊死因子α変換酵素（以降「TACE」）としても知られるADAM-17は、最も周知のADAMである。TACEは、細胞結合腫瘍壊死因子α（「TNF-α」）の開裂に関与する。TNF-αは、多くの感染性及び自己免疫疾患に関係しているとされている。そのうえ、TNF-αは、敗血症及び敗血症ショックで見られる炎症反応における主要なメディエーターである。いくつかのTACE阻害剤が、開発され、そして、Watson, 2002, IDrugs, 5（12）： 1151-1161に報告されている。
【０００５】
さまざまなマトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害薬（MMPIs）が開発された（Skiles et al., 2001, Current Medicinal Chemistry, 8, 425-474； Henrotin et al., 2002, Expert Opin. Ther. Patents, 12（1）：29-43）。しかしながら、多くのMMPIsが、用量を制限する副作用として筋骨格症候群（腱炎、線維増殖症、ミラシア（mylasia）、アルトララシア（arthralasia））を示す。MMP-1又はMMP-14の阻害がこれらの影響の原因であるかもしれないという案が示された。
【０００６】
WO 01/87844には、癌、炎症、又は自己免疫性、感染性、若しくは眼疾患の治療における使用のための、MMP及びTNF阻害作用を有するヒドロキサム酸及びカルボン酸誘導体が開示されている。
WO 2004/006926には、マトリックス・メタロプロテイナーゼ（MMP）阻害剤として、特にTACEにおける使用のための、アリール又はヘテロアリール基を含むスルホニルピペリジン誘導体が開示されている。
それ故に、十分に規定された特異性特徴を有するマトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害薬を開発する必要性が高まっている。
【０００７】
特異的阻害剤、特にMMP-1に対する特異的阻害剤が報告されており、それには、MMP-13阻害剤（Stotnicki et al., 2003, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 6（5）： 742-759）、MMP-12阻害剤（Expert. Opin. Ther. Patents, 2004, 14（11）： 1637-1640）、MMP-2及びMMP-9阻害剤（Wada et al., 2002, J Biol. Chem., 45： 219-232）が含まれた。広範囲にわたるいくつかの疾患において、メタロプロテイナーゼ経路の高い関連性が、MMPs、特にMMP-12の選択的阻害剤を含めた阻害剤を開発する必要性を強調する。
【０００８】
過剰なTNF産生が、MMP介在性組織分解も特徴とするいくつかの疾患状態において指摘されたので、MMPs、及び／又はTNF-α産生を阻害する化合物は、また、両作用機序が関与する疾患において特別な利点も持つかもしれない。
【発明の開示】
【０００９】
本発明の概要
本発明の目的は、自己免疫異常、及び／又は炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、発作、癌及び悪性腫瘍、呼吸器疾患、代謝性疾患、アレルギー性及び皮膚科的疾患、早期陣痛、子宮内膜症、並びに線維症に関連する障害の治療、及び／又は予防に好適な物質を提供することである。
【００１０】
更に、本発明の目的は、多発性硬化症、変形性関節症や関節リウマチなどの関節炎、肺気腫、乾癬、閉塞性肺疾患、及び線維症の治療、及び／又は予防に好適な物質を提供することである。
とりわけ、本発明の目的は、哺乳動物、特にヒトにおいてマトリックス・メタロプロテイナーゼ、特にゼラチナーゼやエラスターゼの活性又は機能を調節、特に抑制できる化学物質を提供することである。とりわけ、本発明の目的は、哺乳動物、特にヒトにおいてTACEの活性又は機能を調節、特に抑制できる化学物質を提供することである。
【００１１】
更に、本発明の目的は、自己免疫異常、及び／又は炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、発作、癌及び悪性腫瘍、呼吸器疾患、代謝性疾患、アレルギー性及び皮膚科的疾患、早期陣痛、子宮内膜症、並びに線維症から選択される疾患の治療、及び／又は予防のための新しいカテゴリーの医薬製剤を提供することである。
更に、本発明の目的は、本発明による化合物を製造する方法を提供することである。
最後に、本発明の目的は、自己免疫異常、及び／又は炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、発作、癌及び悪性腫瘍、呼吸器疾患、代謝性疾患、アレルギー性及び皮膚科的疾患、早期陣痛、子宮内膜症、並びに線維症から選択される障害の治療、及び／又は予防のための方法を提供することである。
第1の側面において、本発明は、以下の式（I）：
【００１２】
【化１】
2009513601.tif 000003
【００１３】
｛式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、及びnが、詳細な説明において規定される。｝によって表されるスルホンアミド誘導体を提供する。
第2の側面において、本発明は、医薬品としての使用のための、特に以下で列挙する疾患の予防、及び／又は治療のための式（I）によって表される化合物を提供する。
第3の側面において、本発明は、自己免疫異常、及び／又は炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、発作、癌及び悪性腫瘍、呼吸器疾患、代謝性疾患、アレルギー性及び皮膚科的疾患、早期陣痛、子宮内膜症、並びに線維症から選択される障害の治療用医薬組成物の製造のための式（I）によって表される化合物の使用を提供する。
【００１４】
第4の側面において、本発明は、少なくとも1種類の式（I）によって表される化合物、及び医薬として許容されるその担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
第5の側面において、本発明は、それを必要とする患者への式（I）によって表される化合物の投与を含む治療方法を提供する。
第6の側面において、本発明は、式（I）によって表される化合物の合成方法を提供する。
第7の側面において、本発明は、以下の式（II）：
【００１５】
【化２】
2009513601.tif 000004
【００１６】
｛式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、及びnが、詳細な説明において規定される。｝によって表される化合物を提供する。
第8において、本発明は、以下の式（III）：
【００１７】
【化３】
2009513601.tif 000005
【００１８】
｛式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14、及びnが、詳細な説明において規定される。｝によって表される化合物を提供する。
第9の側面において、本発明は、以下の式（VI）：
【００１９】
【化４】
2009513601.tif 000006
【００２０】
｛式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、及びnが、詳細な説明において規定される。｝によって表される化合物を提供する。
第10の側面において、本発明は、以下の式（VIII）：
【００２１】
【化５】
2009513601.tif 000007
【００２２】
｛式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14、及びnが、詳細な説明において規定される。｝によって表される化合物を提供する。
第11番目の側面において、本発明は、以下の式（IX）：
【００２３】
【化６】
2009513601.tif 000008
【００２４】
｛式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14、及びnが、詳細な説明において規定される。｝によって表される化合物を提供する。
本発明の詳細な説明：
以下の段落で、本発明による化合物を構成する種々の化学部分の定義を提供し、それを別段の明確に記載された定義がより広い定義を提供しない限り、明細書と請求項の全体を通じて一様に適用するものとする。
「MMPs」という用語は、「マトリックス・メタロプロテイナーゼ」を指す。MMPsの最近の概説については、Visse et al., 2003、前記；Fingleton et al., 2003、前記；Clark et al., 2003、前記、及びDoherty et al., 2002, Expert Opinion Therapeutic Patents 12（5）: 665-707を参照のこと。
そのようなMMPsの説明に役立つが、制限されることのない例は、以下のとおりである：
【００２５】
コラゲナーゼ：コラーゲンをベースとした組織の破壊と結びついた疾患、例えば、関節リウマチ及び変形性関節炎、に通常関係している。
MMP-1（コラゲナーゼ1又は線維芽細胞コラゲナーゼとしても知られる）：I型コラーゲン、II型コラーゲン、III型コラーゲン、ゼラチン、プロテオグリカンを基質とする。この酵素の過剰発現は、肺気腫、角質増殖症、及びアテローム性動脈硬化症と関係していると考えられており、乳頭状癌において単独に過剰発現されている。
MMP-8（コラゲナーゼ2又は好中球コラゲナーゼとしても知られる）：I型コラーゲン、II型コラーゲン、III型コラーゲン、V型コラーゲン、VII型コラーゲン、IX型コラーゲン、ゼラチンを基質とし、その過剰発現は治癒することのない慢性潰瘍を招く可能性がある。
【００２６】
MMP-13（コラゲナーゼ3としても知られる）：I型コラーゲン、II型コラーゲン、III型コラーゲン、IV型コラーゲン、IX型コラーゲン、X型コラーゲン、XIV型コラーゲン、フィブロネクチン、ゼラチンを基質とし、乳癌において単独で過剰発現され、且つ、関節リウマチに関与していることが最近突き止められた。
【００２７】
ストロメライシン：
MMP-3（ストロメライシン1としても知られる）：III型コラーゲン、IV型コラーゲン、V型コラーゲン、IX型コラーゲン、X型コラーゲン、ラミニン、ナイドジェンを基質とし、過剰発現は、アテローム性動脈硬化症、動脈瘤、及び再狭窄に関与すると考えられている。
ゼラチナーゼ：抑制が、癌、特に浸潤と転移に対して好ましい効果を発揮すると考えられている。
【００２８】
MMP-2（ゼラチナーゼA、72kDaゼラチナーゼ、基底膜コラゲナーゼ、又はプロテオグリカナーゼとしても知られる）：I型コラーゲン、II型コラーゲン、IV型コラーゲン、V型コラーゲン、VII型コラーゲン、X型コラーゲン、XI型コラーゲン、XIV型コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ゼラチン、ナイドジェンを基質とし、IV型コラーゲンに対する特異性を通じて腫瘍の増殖に関係し（高い発現が固形腫瘍において観察されるため、固形腫瘍の増殖、浸潤、新生血管構築、及び転移の能力と関係していると考えられている）、且つ、急性肺炎や呼吸窮迫症候群に関与していると考えられている（Krishna et al., 2004, Expert Opin. Invest. Drugs, 13（3）: 255-267）。
【００２９】
MMP-9（ゼラチナーゼB、92kDaゼラチナーゼとしても知られる）：I型コラーゲン、III型コラーゲン、IV型コラーゲン、V型コラーゲン、VII型コラーゲン、X型コラーゲン、XIV型コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ゼラチン、ナイドジェンを基質とする。前述の酵素は、IV型コラーゲンに対する特異性を通じて腫瘍の増殖に関係し、空気汚染物質、アレルゲン、及びウイルスなどの外部因子に応答して好酸球によって放出され、多発性硬化症（Opdenakker et al., 2003, The Lancet Neurology, 2, 747-756）及び喘息における炎症応答に関与し、且つ、急性肺炎、呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、及び／又は喘息（Krishna et al., 2004、前記）に関与すると考えられている。MMP-9は、また、脳卒中にも関与していると考えられている（Horstmann et al., 2003, Stroke, 34（9）: 2165-70）。
【００３０】
未分類のMMPs：
MMP-12（メタロエラスターゼ、ヒト・マクロファージ・エラスターゼ、又はHMEとしても知られる）：フィブロネクチン、ラミニンを基質とし、腫瘍の増殖抑制や、多発性硬化症などの炎症調節の役割を担い（Vos et al., 2003, Journal of Neuroimmunology, 138, 106-114）、且つ、肺気腫、COPD（Belvisi et al., 2003, Inflamm. Res. 52: 95-100）において、並びにアテローム性動脈硬化症、動脈瘤、及び再狭窄において病理学的な役割を担うと考えられている。
【００３１】
「MMP関連障害」という表現は、本発明により治療できる障害を指し、その中には前述の障害の原因に関係なく少なくとも1種類のMMPの発現、及び／又は活性を低下させる必要があるあらゆる障害を網羅する。そのような障害には、例えば、細胞外マトリックス（ECM）の不適切な分解によって引き起こされる障害がある。前述のMMP関連障害の説明に役立つが、制限されることのない例は、乳癌及び固形腫瘍などの癌；例えば、炎症性腸疾患及び（多発性硬化症などの）神経炎などの炎症性障害；慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肺気腫、喘息、急性肺損傷、及び急性呼吸窮迫症候群などの肺疾患；歯周病及び歯肉炎などの歯の疾患；変形性関節炎及び関節リウマチなどの関節や骨の疾患；肝臓線維症、肝硬変、及び慢性肝疾患などの肝臓疾患；肺線維症、膵臓炎、ループス、糸球体硬化症、全身性硬化症、皮膚線維症、照射後線維症、及び嚢胞性線維症などの線維症；動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心筋症、及び心筋梗塞などの血管の病変；再狭窄；糖尿病性網膜症、ドライアイ症候群、黄斑変性、及び角膜潰瘍などの眼科障害、並びに筋萎縮側索硬化症などの中枢神経系の変性疾患である。
【００３２】
本発明によるTACE阻害剤は、これだけに制限されることなく、関節リウマチ、変形性関節症、クローン病と他の炎症性腸疾患や炎症性胃腸疾患、及び全身性エリテマトーデスを含めた炎症性／自己免疫性疾患；再潅流傷害；これだけに制限されることなく、敗血症、熱傷、膵炎、及び成人呼吸窮迫症候群を含めた全身性炎症応答症候群；これだけに制限されることなく、遅延型過敏症、乾癬、喘息、湿疹、アレルギー性鼻炎、及びアレルギー性結膜炎を含めたアレルギー性及び皮膚科的疾患；これだけに制限されることなく、高脂血症、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化、動脈硬化症、及び再狭窄を含めた心臓血管疾患；代謝性疾患；これだけに制限されることなく、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、動脈瘤、及び発作を含めた神経疾患；移植拒絶反応；これだけに制限されることなく、結腸直腸癌及び白血病を含めた癌並びに悪性腫瘍からの疾患；これだけに制限されることなく、ネフローゼ症候群及び糸球体腎炎を含めた腎臓疾患；これだけに制限されることなく、HIV感染症及びニューロパシーを含めた感染症などのさまざまな障害の治療に有用である。TACE阻害剤が治療において有用である疾患の例は、Watson, 2002、前記の中で開示されている。
【００３３】
本発明との関連で、用語「物質（単数）」又は「物質（複数）」や、「化合物（単数）」又は「化合物（複数）」や、「スルホンアミド誘導体（単数）」又は「スルホンアミド誘導体（複数）」は、実質的に同じ意味を持つ用語として使用される。
【００３４】
「C1-C6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を持つ一価のアルキル基を指す。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ヘキシルなどの基によって例示される。同様に、「C1-C12アルキル」は、1〜12個の炭素原子を持つ一価のアルキル基を指し、その中に「C1-C6アルキル」基、並びにヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デカノイル基、ウンデカノイル基、及びドデカノイル基が含まれる。「C1-C10アルキル」は、1〜10個の炭素原子を持つ一価のアルキル基を指し、「C1-C8アルキル」は、1〜8個の炭素原子を持つ一価のアルキル基を指し、そして、「C1-C5アルキル」は、1〜5個の炭素原子を持つ一価のアルキル基を指す。
【００３５】
「ヘテロアルキル」は、少なくとも1個の炭素原子が、O、N、又はSの中から選択されるヘテロ原子によって置換されるC1-C12アルキル、好ましくはC1-C6アルキルを指し、2-メトキシ・エチルが挙げられる。
「アリール」は、単環（例えば、フェニル）又は複数の縮合環（例えば、ナフチル）を持つ、炭素原子が6〜14個の不飽和芳香族炭素環基を指す。アリールには、フェニル、ナフチル、フェナントレニルなどが挙げられる。
【００３６】
「C1-C6アルキル・アリール」は、C1-C6アルキル置換基を持つアリール基を指し、メチル・フェニル、エチル・フェニルなどが挙げられる。
「アリールC1-C6アルキル」は、アリール置換基を持つC1-C6アルキル基を指し、ベンジルなどが挙げられる。
【００３７】
「ヘテロアリール」は、単環式複素芳香族基、又は二環式若しくは三環式複素芳香族縮合環基を指す。複素芳香族基の特定の例には、場合によっては置換されるピリジル、ピロリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、又はベンゾキノリルが含まれる。
【００３８】
「C1-C6アルキル・ヘテロアリール」は、C1-C6アルキル置換基を持つヘテロアリール基を指し、メチル・フリルなどが挙げられる。
「ヘテロアリールC1-C6アルキル」は、ヘテロアリール置換基を持つC1-C6アルキル基を指し、フリルメチルなどが挙げられる。
「C2-C6アルケニル」は、好ましくは2〜6個の炭素原子を含み、且つ、アルケニル不飽和を少なくとも1箇所又は2箇所持つ、アルケニル基を指す。好ましいアルケニル基には、エテニル（-CH＝CH2）、n-2-プロペニル（アリル、-CH2CH＝CH2）などが含まれる。
【００３９】
「C2-C6アルケニル・アリール」は、C2-C6アルケニル置換基を持つアリール基を指し、ビニル・フェニルなどが挙げられる。
「アリールC2-C6アルケニル」は、アリール置換基を持つC2-C6アルケニル基を指し、フェニル・ビニルなどが挙げられる。
「C2-C6アルケニル・ヘテロアリール」は、C2-C6アルケニル置換基を持つヘテロアリール基を指し、ビニル・ピリジニルなどが挙げられる。
【００４０】
「ヘテロアリールC2-C6アルケニル」は、ヘテロアリール置換基を持つC2-C6アルケニル基を指し、ピリジニル・ビニルなどが挙げられる。
「C2-C6アルキニル」は、好ましくは2〜6個の炭素原子を含み、且つ、アルキニル不飽和を少なくとも1箇所又は2箇所持つアルキニル基を指し、好ましいアルキニル基には、エチニル（-C≡CH）、プロパルギル（-CH2C≡CH）などが含まれる。
「C3-C8シクロアルキル」は、単環（例えば、シクロヘキシル）又は複数の縮合環（例えば、ノルボルニル）を持つ、炭素原子が3〜8個の飽和炭素環基を指す。C3-C8シクロアルキルには、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが含まれる。
【００４１】
「ヘテロシクロアルキル」は、前記の定義によるC3-C8シクロアルキル基のうちで、3個までの炭素原子が、O、S、NR｛ここで、Rが水素又はメチルと規定される。｝から成る群の中から選択されるヘテロ原子で置換されたものを指す。ヘテロシクロアルキルには、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフランなどが含まれる。
【００４２】
「C1-C6アルキル・シクロアルキル」は、C1-C6アルキル置換基を持つC3-C8シクロアルキル基を指し、メチル・シクロペンチルなどが挙げられる。
「シクロアルキルC1-C6アルキル」は、C3-C8シクロアルキル置換基を持つC1-C6アルキル基を指し、3-シクロペンチル・プロピルなどが挙げられる。
「C1-C6アルキル・ヘテロシクロアルキル」は、C1-C6アルキル置換基を持つヘテロシクロアルキル基を指し、1-メチルピペラジンなどが挙げられる。
【００４３】
「ヘテロシクロアルキルC1-C6アルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基を持つC1-C6アルキル基を指し、4-メチル・ピペリジルなどが挙げられる。
「カルボキシ」は、-C(O)OH基を指す。
「カルボキシC1-C6アルキル」は、カルボキシ置換基を持つC1-C6アルキル基を指し、2-カルボキシエチルなどが挙げられる。
【００４４】
「アシル」は、-C(O)R基｛ここで、Rとして、「C1-C12アルキル」、好ましくは「C1-C6アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C3-C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリールC1-C6アルキル」、「ヘテロアリールC1-C6アルキル」、「C3-C8シクロアルキルC1-C6アルキル」、又は「ヘテロシクロアルキルC1-C6アルキル」などが挙げられる。｝を指す。
「アシルC1-C6アルキル」は、アシル置換基を持つC1-C6アルキル基を指し、2-アセチルエチルなどが挙げられる。
「アシル・アリール」は、アシル置換基を持つアリール基を指し、2-アセチルフェニルなどが挙げられる。
【００４５】
「アシルオキシ」は、-OC(O)R基｛ここで、Rとして、H、「C1-C6アルキル」、「C2-C6アルケニル」、「C2-C6アルキニル」、「C3-C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールC1-C6アルキル」若しくは「ヘテロアリールC1-C6アルキル」、「アリールC2-C6アルケニル」、「ヘテロアリールC2-C6アルケニル」、「アリールC2-C6アルキニル」、「ヘテロアリールC2-C6アルキニル」、「シクロアルキルC1-C6アルキル」、「ヘテロシクロアルキルC1-C6アルキル」などが挙げられる。｝を指す。
【００４６】
「アシルオキシC1-C6アルキル」は、アシルオキシ置換基を持つC1-C6アルキル基を指し、プロピオン酸エチル・エステルなどが挙げられる。
「アルコキシ」は、-O-R基｛ここで、Rとして、「C1-C6アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールC1-C6アルキル」、又は「ヘテロアリールC1-C6アルキル」などが挙げられる。｝を指す。好ましいアルコキシ基には、例えば、メトキシ、エトキシ、フェノキシなどが含まれる。
【００４７】
「アルコキシC1-C6アルキル」は、C1-C6アルキル置換基を持つアルコキシ基を指し、メトキシ、メトキシ・エチルなどが挙げられる。
「アルコキシカルボニル」は、-C(O)OR基｛ここで、Rとして、H、「C1-C6アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールC1-C6アルキル」、「ヘテロアリールC1-C6アルキル」、又は「ヘテロアルキル」などが挙げられる。｝を指す。
「アルコキシカルボニルC1-C6アルキル」は、アルコキシカルボニル置換基を持つC1-C6アルキル基を指し、2-(ベンジルオキシカルボニル)エチルなどが挙げられる。
【００４８】
「アミノカルボニル」は、-C(O)NRR’基｛ここで、それぞれのR、R’として、独立に、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、「アリールC1-C6アルキル」、又は「ヘテロアリールC1-C6アルキル」などが挙げられる。｝を指し、N-フェニル・ホルムアミドなどが挙げられる。
「アミノカルボニルC1-C6アルキル」は、アミノカルボニル置換基を持つC1-C6アルキル基を指し、2-(ジメチルアミノカルボニル)エチル、N-エチル・アセトアミド、N,N-ジエチル-アセトアミドなどが挙げられる。
【００４９】
「アシルアミノ」は、-NRC(O)R’基｛ここで、それぞれのR、R’として、独立に、水素、「C1-C6アルキル」、「C2-C6アルケニル」、「C2-C6アルキニル」、「C3-C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールC1-C6アルキル」若しくは「ヘテロアリールC1-C6アルキル」、「アリールC2-C6アルケニル」、「ヘテロアリールC2-C6アルケニル」、「アリールC2-C6アルキニル」、「ヘテロアリールC2-C6アルキニル」、「シクロアルキルC1-C6アルキル」、又は「ヘテロシクロアルキルC1-C6アルキル」が挙げられる。｝を指す。
【００５０】
「アシルアミノC1-C6アルキル」は、アシルアミノ置換基を持つC1-C6アルキル基を指し、2-(プロピオニルアミノ)エチルなどが挙げられる。
「ウレイド」は、-NRC(O)NR’R”｛ここで、それぞれのR、R’、R”として、独立に、水素、「C1-C6アルキル」、「C2-C6アルケニル」、「C2-C6アルキニル」、「C3-C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールC1-C6アルキル」若しくは「ヘテロアリールC1-C6アルキル」、「アリールC2-C6アルケニル」、「ヘテロアリールC2-C6アルケニル」、「アリールC2-C6アルキニル」、「ヘテロアリールC2-C6アルキニル」、「シクロアルキルC1-C6アルキル」、「ヘテロシクロアルキルC1-C6アルキル」が挙げられ、そして、ここで、R’とR”が、これらの基が結合している窒素原子と一緒に、場合により3〜8員ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。｝を指す。
【００５１】
「ウレイドC1-C6アルキル」は、ウレイド置換基を持つC1-C6アルキル基を指し、2-（N’-メチルウレイド）エチルなどが挙げられる。
「カルバメート」は、-NRC（O）OR’｛ここで、それぞれのR、R’として、独立に、水素、「C1-C6アルキル」、「C2-C6アルケニル」、「C2-C6アルキニル」、「C3-C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1-C6アルキル・アリール」若しくは「ヘテロアリールC1-C6アルキル」、「アリールC2-C6アルケニル」、「ヘテロアリールC2-C6アルケニル」、「アリールC2-C6アルキニル」、「ヘテロアリールC2-C6アルキニル」、「シクロアルキルC1-C6アルキル」、「ヘテロシクロアルキルC1-C6アルキル」が挙げられる。｝を指す。
【００５２】
「アミノ」は、-NRR’基｛ここで、それぞれのR、R’として、独立に、水素、「C1-C6アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1-C6アルキル・アリール」、「C1-C6アルキル・ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、又は「ヘテロシクロアルキル」が挙げられ、そして、ここで、RとR’が、これらの基が結合している窒素原子と一緒に、場合により3〜8員ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。｝を指す。
「アミノC1-C6アルキル」は、アミノ置換基を持つC1-C6アルキル基を指し、2-（1-ピロリジニル）エチルなどが挙げられる。
【００５３】
「アンモニウム」は、正に帯電した-N+RR’R”基｛ここで、それぞれのR、R’、R”として、独立に、「C1-C6アルキル」、「C1-C6アルキル・アリール」、「C1-C6アルキル・ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、又は「ヘテロシクロアルキル」が挙げられ、そして、ここで、RとR’が、これらの基が結合している窒素原子と一緒に、場合により3〜8員ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。｝を指す。
「アンモニウムC1-C6アルキル」は、アンモニウム置換基を持つC1-C6アルキル基を指し、1-エチルピロリジニウムなどが挙げられる。
「ハロゲン」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を指す。
【００５４】
「スルホニルオキシ」は、-OSO2-R基｛ここで、Rが、H、「C1-C6アルキル」、ハロゲンで置換された「C1-C6アルキル」、例えば-OSO2-CF3基、「C2-C6アルケニル」、「C2-C6アルキニル」、「C3-C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールC1-C6アルキル」若しくは「ヘテロアリールC1-C6アルキル」、「アリールC2-C6アルケニル」、「ヘテロアリールC2-C6アルケニル」、「アリールC2-C6アルキニル」、「ヘテロアリールC2-C6アルキニル」、「シクロアルキルC1-C6アルキル」、「ヘテロシクロアルキルC1-C6アルキル」の中から選択される。｝を指す。
「スルホニルオキシC1-C6アルキル」は、スルホニルオキシ置換基を持つC1-C6アルキル基を指し、2-（メチルスルホニルオキシ）エチルなどが挙げられる。
【００５５】
「スルホニル」は、「-SO2-R」基｛ここで、Rが、H、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1-C6アルキル」、ハロゲンで置換された「C1-C6アルキル」、例えば-SO2-CF3基、「C2-C6アルケニル」、「C2-C6アルキニル」、「C3-C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールC1-C6アルキル」若しくは「ヘテロアリールC1-C6アルキル」、「アリールC2-C6アルケニル」、「ヘテロアリールC2-C6アルケニル」、「アリールC2-C6アルキニル」、「ヘテロアリールC2-C6アルキニル」、「シクロアルキルC1-C6アルキル」、「ヘテロシクロアルキルC1-C6アルキル」の中から選択される。｝を指す。
「スルホニルC1-C6アルキル」は、スルホニル置換基を持つC1-C6アルキル基を指し、2-（メチルスルホニル）エチルなどが挙げられる。
【００５６】
「スルフィニル」は、「-S（O）-R」基｛ここで、Rが、H、「C1-C6アルキル」、ハロゲンで置換された「C1-C6アルキル」、例えば-SO-CF3基、「C2-C6アルケニル」、「C2-C6アルキニル」、「C3-C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールC1-C6アルキル」若しくは「ヘテロアリールC1-C6アルキル」、「アリールC2-C6アルケニル」、「ヘテロアリールC2-C6アルケニル」、「アリールC2-C6アルキニル」、「ヘテロアリールC2-C6アルキニル」、「シクロアルキルC1-C6アルキル」、「ヘテロシクロアルキルC1-C6アルキル」の中から選択される。｝を指す。
「スルフィニルC1-C6アルキル」は、スルフィニル置換基を持つC1-C6アルキル基を指し、2-（メチルスルフィニル）エチルなどが挙げられる。
【００５７】
「スルファニル」は、-S-R基｛ここで、Rとして、H、「C1-C6アルキル」、ハロゲンで置換された「C1-C6アルキル」、例えば-SO-CF3基、「C2-C6アルケニル」、「C2-C6アルキニル」、「C3-C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールC1-C6アルキル」若しくは「ヘテロアリールC1-C6アルキル」、「アリールC2-C6アルケニル」、「ヘテロアリールC2-C6アルケニル」、「アリールC2-C6アルキニル」、「アルキニルヘテロアリールC2-C6」、「シクロアルキルC1-C6アルキル」、「ヘテロシクロアルキルC1-C6アルキル」が挙げられる。｝を指す。好ましいスルファニル基には、メチルスルファニル、エチルスルファニルなどが含まれる。
「スルファニルC1-C6アルキル」は、スルファニル置換基を持つC1-C6アルキル基を指し、2-（エチルスルファニル）エチルなどが挙げられる。
【００５８】
「スルホニルアミノ」は、-NRSO2-R’基｛ここで、それぞれのR、R’として、独立に、水素、「C1-C6アルキル」、「C2-C6アルケニル」、「C2-C6アルキニル」、「C3-C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールC1-C6アルキル」若しくは「ヘテロアリールC1-C6アルキル」、「アリールC2-C6アルケニル」、「ヘテロアリールC2-C6アルケニル」、「アリールC2-C6アルキニル」、「ヘテロアリールC2-C6アルキニル」、「シクロアルキルC1-C6アルキル」、「ヘテロシクロアルキルC1-C6アルキル」が挙げられる。｝を指す。
「スルホニルアミノC1-C6アルキル」は、スルホニルアミノ置換基を持つC1-C6アルキル基を指し、2-（エチルスルホニルアミノ）エチルなどが挙げられる。
【００５９】
「アミノスルホニル」は、-SO2-NRR’基｛ここで、それぞれのR、R’として、独立に、水素、「C1-C6アルキル」、「C2-C6アルケニル」、「C2-C6アルキニル」、「C3-C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールC1-C6アルキル」若しくは「ヘテロアリールC1-C6アルキル」、「アリールC2-C6アルケニル」、「ヘテロアリールC2-C6アルケニル」、「アリールC2-C6アルキニル」、「ヘテロアリールC2-C6アルキニル」、「シクロアルキルC1-C6アルキル」、「ヘテロシクロアルキルC1-C6アルキル」が挙げられる。｝を指す。
「アミノスルホニルC1-C6アルキル」は、アミノスルホニル置換基を持つC1-C6アルキル基を指し、2-（シクロヘキシルアミノスルホニル）エチルなどが挙げられる。
【００６０】
「置換された又は置換されていない」：個々の置換基の定義によって別段の制約を受けない限り、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」などのような先に記載した基は、場合により「C1-C6アルキル」、「C2-C6アルケニル」、「C2-C6アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリールC1-C6アルキル」、「ヘテロアリールC1-C6アルキル」、「シクロアルキルC1-C6アルキル」、「ヘテロシクロアルキルC1-C6アルキル」、「アミノ」、「アンモニウム」、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「ウレイド」、「アリール」、「カルバメート」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「スルファニル」、「ハロゲン」、「カルボキシ」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどから成る群の中から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい。
【００６１】
「医薬として許容される塩又は錯体」は、以下に示す式（I）によって表される化合物の塩又は錯体を指す。そのような塩の例には、これだけに制限されることなく、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム、若しくはリチウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム若しくはマグネシウム）から成る群から選択されるものなどの金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、又は重炭酸塩などの有機又は無機塩基と、あるいは、有機一級、二級、又は三級アルキル・アミンと、式（I）によって表される化合物の反応によって形成される塩基付加塩が含まれる。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、N-Me-D-グルカミン、N,N’-ビス（フェニルメチル）-1,2-エタンジアミン、トロメタミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチルモルホリン、プロカイン、ピペリジン、ピペラジンなどに由来するアミン塩が、本発明の範囲内にあると想定される。無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）を用いて形成される酸付加塩、並びに酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレン・スルホン酸、メタン・スルホン酸、ナフタレン・ジスルホン酸、及びポリ-ガラクツロン酸などの有機酸を用いて形成される塩、並びにリジン又はアルギニンなどの塩基性アミノ酸を用いて形成された塩、から形成される塩もまた含まれる。
【００６２】
「医薬として活性な誘導体」は、受容者に投与したときに、直接的に又は間接的に、本明細書中に開示した活性が提供できるあらゆる化合物を指す。用語「間接的に」は、また、内在性酵素又は代謝によってその薬物の活性型に変換されるかもしれないプロドラッグも網羅する。前述のプロドラッグは、活性な薬物化合物自体と化学的なマスキング基から成る。例えば、アルコール誘導体のための化学的なマスキング基は、カルボン酸エステル（例えば、アセテート、リジン・エステル）又はリン酸エステル（例えば、リン酸モノエステル）から選択されうる。
【００６３】
「鏡像体過剰率」（ee）は、それにより少なくとも約52%のeeの水準で1種類の鏡像異性体の超過がもたらされる不斉合成、すなわち、非ラセミ性開始材料、及び／又は試薬の使用によって生じる合成、あるいは、少なくとも1つのエナンチオ選択ステップを含む合成、によって得られる生成物を指す。
【００６４】
本明細書中では、「インターフェロン」又は「IFN」には、例えば、先の「背景技術」の項で触れたあらゆるタイプのIFNを含めた、文献においてそのように定義されているあらゆる分子が含まれるものとする。特に、IFN-α、IFN-β、IFN-γが前記の定義に含まれる。IFN-βが、本発明による好ましいIFNである。本発明によれば好適なIFN-βは、例えば、Rebif（登録商標）（Serono）、Avonex（登録商標）（Biogen）、又はBetaferon（登録商標）（Schering）として市販されている。
【００６５】
本明細書中では、「インターフェロン-ベータ（IFN-ベータ又はIFN-β）」という用語には、体液からの単離によって得られるか、又は原核宿主細胞若しくは真核宿主細胞からDNA組み換え技術によって得られる、特にヒト由来の線維芽細胞インターフェロン、並びにその塩、機能的誘導体、変異体、アナログ、及び活性な断片が含まれるものとする。好ましくは、IFN-ベータは、組み換えインターフェロン-ベータ-1aを意味することとする。
【００６６】
本発明によれば好適なIFN-βは、例えばRebif（登録商標）（Serono）、Avonex（登録商標）（Biogen）、又はBetaferon（登録商標）（Schering）として市販されている。ヒト由来のインターフェロンを使用することも、本発明によると好ましい。本明細書中では、インターフェロンという用語は、その塩、機能的誘導体、変異体、アナログ、活性な断片が含まれるものとする。
【００６７】
Rebif（登録商標）（組み換えインターフェロン-β）は、多発性硬化症（MS）のインターフェロン療法における最新の成果であり、治療の著しい進展をもたらしている。Rebif（登録商標）は、哺乳動物の細胞系から産生されるインターフェロン（IFN）-ベータ1aである。インターフェロン-ベータ1aの1週間に3回の皮下投与が再発寛解型多発性硬化症（RRMS）の治療に有効であることが確立された。インターフェロン-ベータ1aは、再発の回数と程度が低減し、MRIによって測定されるこの疾患の負担と疾患の活性が軽減することによって長期的なMSに対して好ましい効果を持ちうる。本発明による再発寛解型MSの治療におけるIFN-βの投与量は、使用するIFN-βのタイプに依存する。
【００６８】
本発明によれば、IFNがBetaseron（登録商標）の商品名で市販されているE.コリ（E. Coli）において産生された組み換えIFN-β1bである場合には、それを、一人あたり約250〜300μg、すなわち8MIU〜9.6MIUの投与量にて2日に1回皮下投与することが好ましいかもしれない。本発明によれば、IFNがAvonex（登録商標）の商品名で市販されているチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞（CHO細胞）において産生された組み換えIFN-β1aであるを場合には、それを、一人あたり約30〜33μg、すなわち6MIU〜6.6MIUの投与量にて1週間に1回筋肉内投与することが好ましいかもしれない。
【００６９】
本発明によれば、IFNがRebif（登録商標）の商品名で市販されているチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞（CHO細胞）において産生された組み換えIFN-β1aである場合には、それを、一人あたり22〜44μg、すなわち6MIU〜12MIUの投与量にて1週間に3回（TIW）皮下投与することが好ましいかもしれない。
【００７０】
本発明による化合物は、また、医薬として許容されるその塩を含む。式（I）の好ましい医薬として許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩若しくは重硫酸塩、リン酸塩若しくはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタン・スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びpara-トルエンスルホン酸塩のような医薬として許容される酸を用いて形成される酸付加塩である。
【００７１】
本発明の化合物が、MMP-12を含めたマトリックス・メタロプロテイナーゼのモジュレーターであることがわかった。マトリックス・メタロプロテイナーゼ酵素が本発明の化合物によって抑制されるとき、その抑制されたMMP（s）は、その酵素学的、生物学的、及び／又は薬理学的な効果を発揮することができない。本発明の化合物がTACEの活性又は機能のモジュレーターであることがここでわかった。
【００７２】
それ故に、本発明の化合物は、自己免疫異常、及び／又は炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、発作、癌及び悪性腫瘍、呼吸器疾患、代謝性疾患、アレルギー性及び皮膚科的疾患、早期陣痛、子宮内膜症、並びに線維症の治療と予防に有用である。1つの態様において、本発明は、以下の式（I）：
【００７３】
【化７】
2009513601.tif 000009
【００７４】
｛式中、
R1、R2、R3、及びR4が、独立に、H、ハロゲン、必要に応じて置換されるC1-C6アルキル、必要に応じて置換されるC2-C6アルケニル、必要に応じて置換されるC2-C6アルキニル、メトキシを含めた必要に応じて置換されるアルコキシ、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、必要に応じて置換されるC3-C8シクロアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されるスルホニル、必要に応じて置換されるアミノスルホニル、必要に応じて置換されるスルホニルアミノ、必要に応じて置換されるアミノカルボニル、必要に応じて置換されるアシルアミノ、必要に応じて置換されるアミノ、及び必要に応じて置換されるヒドロキシから選択され；
【００７５】
R5、R6、R7、R8、R9、及びR10が、独立に、H、必要に応じて置換されるC1-C6アルキル、必要に応じて置換されるC2-C6アルケニル、必要に応じて置換されるC2-C6アルキニル、必要に応じて置換されるC3-C8シクロアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されるアリール、及び必要に応じて置換されるヘテロアリールから選択され；
【００７６】
R11及びR12が、独立に、H、必要に応じて置換されるC1-C6アルキル、必要に応じて置換されるC2-C6アルケニル、必要に応じて置換されるC2-C6アルキニル、必要に応じて置換されるC3-C8シクロアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されるアリール、及び必要に応じて置換されるヘテロアリールから選択されるか；又はR11とR12が、必要に応じて置換されるC3-C8シクロアルキル、若しくは必要に応じて置換されるヘテロシクロアルキルを一緒に形成し；
【００７７】
R13が、H、必要に応じて置換されるC1-C6アルキル、必要に応じて置換されるC2-C6アルケニル、必要に応じて置換されるC2-C6アルキニル、必要に応じて置換されるC3-C8シクロアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されるアリール、及び必要に応じて置換されるヘテロアリールから選択されるか；又はR11（又はR12）とR13が、必要に応じて置換されるC3-C8シクロアルキル、若しくは必要に応じて置換されるヘテロシクロアルキルを一緒に形成し；
【００７８】
R14が、H；ペンチルを含めた必要に応じて置換されるC1-C6アルキル；必要に応じて置換されるC2-C6アルケニル；必要に応じて置換されるC2-C6アルキニル；シクロプロピル（例えば、1-シクロプロピル）を含めた必要に応じて置換されるC3-C8シクロアルキル；必要に応じて置換されるジオキソラン（例えば、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）を含めた必要に応じて置換されるヘテロシクロアルキル；必要に応じて置換されるアリール；必要に応じて置換されるチエニル（例えば、2-チエニル、3-チエニル）、必要に応じて置換されるピリミジニル（例えば、ピリミジン-5-イル）、必要に応じて置換されるピリジニル（例えば、ピリジン-3-イル、6-メトキシピリジン-3-イル）を含めた必要に応じて置換されるヘテロアリール；フェニル・エチル（例えば、2-フェニル・エチル）などの必要に応じて置換されるフェニルC1-C6アルキルを含めた必要に応じて置換されるアリールC1-C6アルキル；必要に応じて置換されるヘテロアリールC1-C6アルキル；必要に応じて置換されるC3-C6シクロアルキルC1-C6アルキル、並びにモルホリン・プロピル（例えば、2-モルホリノ-2-プロピル）などの必要に応じて置換されるモルホリンC1-C6アルキルを含めた必要に応じて置換されるヘテロシクロアルキルC1-C6アルキルから選択されるか；又はR13とR14が、必要に応じて置換されるC3-C8シクロアルキル又は必要に応じて置換されるヘテロシクロアルキルを一緒に形成し；
【００７９】
nが、0及び1から選択される整数である。｝によって表される誘導体、並びにその幾何異性体、鏡像異性体のような光学的に活性な形態、ジアステレオマー、互変異性体、ラセミ体、並びに医薬として許容されるその塩を提供する。
【００８０】
第1の好ましい態様において、本発明は、式（I）｛式中、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12が水素であり、R13及びR14が以下に与えられる意味をもつ。｝によって表される誘導体を提供する。この好ましい態様において、その化合物、並びにその幾何異性体、鏡像異性体のようなその光学的に活性な形態、ジアステレオマー、互変異性体、ラセミ体、及び医薬として許容されるその塩は、以下の式（Ia）：
【００８１】
【化８】
2009513601.tif 000010
【００８２】
｛式中、
R2及びR3が、独立に、以下の：
−水素、
−ハロゲン、
−ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖又は分枝したC1-C6アルコキシ、フェノキシから成る群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換される直鎖若しくは分岐C1-C6アルキル、
−直鎖若しくは分岐C1-C6アルコキシ、
−ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルから成る群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されるフェニル、
−フェニル-直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルであり、上記フェニルが、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルから成る群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されるもの、
−酸素、窒素、及び硫黄から成る群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を持つ3〜6員複素環式基、
から選択され；
【００８３】
R13が、H、直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルから選択され；
R14が、以下の：
−1つ以上のハロゲン原子、及び／又はヒドロキシ基で必要に応じて置換される直鎖若しくは分岐C1-C8アルキルであって、必要に応じて1つ以上の不飽和C-C結合を含むか、又はアルキル鎖内に1つ以上の酸素又は硫黄原子を含むもの、
−カルボキシ又は直鎖若しくは分岐C1-C4アルコキシカルボニル基で必要に応じて置換されるC3-C8シクロアルキル、
−フェニル、
−フェニル-直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルであって、上述のC1-C6アルキルが必要に応じて1つの酸素原子を含むもの、
−以下の：1,3-ジオキソラン、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン、チオフェン、1-メチル-1-モルホリノ-4-イルエチル、ピリミジン、ピリジンであってヒドロキシ若しくはC1-C6アルコキシ基で必要に応じて置換される上述のピリジン；ピリジニル-直鎖若しくは分岐C1-C4アルキル；ピペリジンであってフェニル-C1-C4アルキルで必要に応じて置換される上述のピペリジン；フラン、テトラヒドロフラン；2-テトラヒドロフラン-2-イルエチル、ピロリジンN-カルボン酸、C1-C4直鎖若しくは分岐N-アルコキシカルボニルピロリジン-2-イル；テトラヒドロピランから成る群から選択される複素環式基又はヘテロシクロアルキル基であるか；又は
【００８４】
R13とR14が一緒に、C3-C8シクロアルキルを形成し；
nが、0及び1から選択される整数である。｝によって規定される。
他の好ましい態様において、本発明は、式（I）｛式中、R1、R2、R3、及びR4が、独立に、H、及びメトキシを含めた必要に応じて置換されるアルコキシから選択される。｝の誘導体を提供する。
【００８５】
他の更に好ましい態様において、本発明は、式（I）｛式中、R1及びR4がHであり；R2及びR3が、独立に、H及びメトキシを含めた必要に応じて置換されるアルコキシから選択される。｝の誘導体を提供する。
他の好ましい態様において、本発明は、式（I）｛式中、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10がHである。｝の誘導体を提供する。
他の好ましい態様において、本発明は、式（I）｛式中、R11及びR12がHである。｝の誘導体を提供する。
他の好ましい態様において、本発明は、式（I）｛式中、R13がHである。｝の誘導体を提供する。
【００８６】
他の好ましい態様において、本発明は、式（I）｛式中、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及びR13がHであり；R2及びR4が、独立に、H、及びメトキシを含めた必要に応じて置換されるアルコキシから選択され、R14及びnが、明細書中に規定されるとおりのものである。｝の誘導体を提供する。
【００８７】
他の好ましい態様において、本発明は、式（I）｛式中、R14が、必要に応じて置換されるC1-C6アルキル；必要に応じて置換されるC2-C6アルケニル；必要に応じて置換されるC2-C6アルキニル；必要に応じて置換されるC3-C6シクロアルキル；必要に応じて置換されるヘテロシクロアルキル；必要に応じて置換されるアリールC1-C6アルキル；必要に応じて置換されるヘテロアリールC1-C6アルキル；必要に応じて置換されるC3-C6シクロアルキルC1-C6アルキル；及び必要に応じて置換されるヘテロシクロアルキルC1-C6アルキルから選択される。｝の誘導体を提供する。
【００８８】
他の好ましい態様において、本発明は、式（I）｛式中、R14が、必要に応じて置換アリール、及び必要に応じて置換されるヘテロアリールから選択される。｝の誘導体を提供する。
他の好ましい態様において、本発明は、式（I）｛式中、nが0である。｝の誘導体を提供する。
他の好ましい態様において、本発明は、式（I）｛式中、nが1である。｝の誘導体を提供する。
他の好ましい態様において、本発明は、式（Ia）｛式中、R2及びR3が、独立に、H及びアルコキシから選択される。｝の誘導体を提供する。
他の好ましい態様において、本発明は、式（Ia）｛式中、R13がHである。｝の誘導体を提供する。
【００８９】
他の好ましい態様において、本発明は、式（Ia）｛式中、R13がHであり；R2が、H及びアルコキシから選択され；R14及びnが、第1の好ましい態様において規定されるとおりのものである。｝の誘導体を提供する。
【００９０】
他の好ましい態様において、本発明は、式（Ia）｛式中、R14が、フェニル、並びに以下の：1,3-ジオキソラン、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン、チオフェン、1-メチル-1-モルホリノ-4-イルエチル、ピリミジン、ピリジンであって必要に応じてヒドロキシ若しくはC1-C6アルコキシ基で置換される上記ピリジン；ピリジニル-直鎖若しくは分岐C1-C4アルキル；ピペリジンであって必要に応じてフェニル-C1-C4アルキルで置換される上記ピペリジン；フラン、テトラヒドロフラン；2-テトラヒドロフラン-2-イルエチル、ピロリジンN-カルボン酸、C1-C4直鎖若しくは分岐N-アルコキシカルボニルピロリジン-2-イル；テトラヒドロピランから成る群から選択される複素環式基又はヘテロシクロアルキル基から選択される。｝の誘導体を提供する。
【００９１】
他の好ましい態様において、本発明は、式（Ia）｛式中、R13が、H、直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルから選択され、そして、R14が、必要に応じて1つ以上のハロゲン原子、及び／又はヒドロキシ基で置換される直鎖若しくは分岐C1-C8アルキルであって、必要に応じて1つ以上の不飽和C-C結合を含むか、又はアルキル鎖内に1つ以上の酸素又は硫黄原子を含む上記C1-C8アルキルである。｝の誘導体を提供する。
【００９２】
他の好ましい態様において、本発明は、式（Ia）｛式中、R13が、H、直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルから選択され、そして、R14が、必要に応じてカルボキシ、又は直鎖若しくは分岐C1-C4アルコキシカルボニル基で置換されるC3-C8シクロアルキルである。｝の誘導体を提供する。
【００９３】
他の好ましい態様において、本発明は、式（Ia）｛式中、R13が、H、直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルから選択され、そして、R14が、フェニル、又はフェニル-直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルであって、必要に応じて上記C1-C6アルキルが1つの酸素原子を含むものである。｝の誘導体を提供する。
【００９４】
他の好ましい態様において、本発明は、式（Ia）｛式中、R13が、H、直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルから選択され、そして、R14が、以下の：1,3-ジオキソラン、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン、チオフェン、1-メチル-1-モルホリノ-4-イルエチル、ピリミジン、ピリジンであって必要に応じてヒドロキシ又はC1-C6アルコキシ基で置換される上記ピリジン；ピリジニル-直鎖若しくは分岐C1-C4アルキル；ピペリジンであって必要に応じてフェニル-C1-C4アルキルで置換される上記ピペリジン；フラン、テトラヒドロフラン；2-テトラヒドロフラン-2-イルエチル、ピロリジンN-カルボン酸、C1-C4直鎖若しくは分岐N-アルコキシカルボニルピロリジン-2-イル；テトラヒドロピランから成る群から選択される複素環式基又はヘテロシクロアルキル基である。｝の誘導体を提供する。
【００９５】
他の好ましい態様において、本発明は、式（Ia）｛式中、R13とR14が一緒にシクロペンチル基を形成する。｝の誘導体を提供する。
【００９６】
先の好ましい態様において：
−ハロゲンは、好ましくはフッ素、塩素、又は臭素であり；
−必要に応じて1つ以上のハロゲン原子、及び／又はヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐C1-C6アルコキシ、フェノキシで置換される直鎖若しくは分岐C1-C8アルキルであって、必要に応じて1つ以上の不飽和C-C結合を含むか、又はアルキル鎖内に1つ以上の酸素又は硫黄原子を含む上記C1-C8アルキル、好ましくはC7アルキル、より好ましくはC8アルキルは、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル、sec-ペンチル、トリフルオロメチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、2-メチル-ヘプタ-4-イン-2-イル、1,1-ジメチル-ヘキシル、2-ヒドロキシルエチルであり；
【００９７】
−直鎖若しくは分岐C1-C6アルコキシは、好ましくはメトキシ、プロポキシ、イソプロポキシであり；
−必要に応じてハロゲン、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルから成る群から選択される1つ以上の置換基で置換されるフェニルは、好ましくは4-フルオロフェニル、3-ヒドロキシフェニルであり；
−フェニル-直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルであって、上述のフェニルが、必要に応じてハロゲン、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルから成る群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、上述のC1-C6アルキルが、必要に応じて1つの酸素原子を含むものは、好ましくは2-フェニル・エチル、2-フェニル-1,1-ジメチル-エチル、ベンジルオキシメチルであり；
【００９８】
−酸素、窒素、及び硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子を少なくとも1つ持つ3〜6員複素環式基は、好ましくは1,3-ジオキソラン、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン、チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、1-メチル-1-モルホリノ-4-イルエチル、ピリミジン-5-イル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-メトキシ-5-ピリジル、2-ピリジン-3-イル-エチル、N-ベンジル-ピペリジン-4-イル、3-フリル、テトラヒドロフラン-2-イル、2-テトラヒドロフラン-2-イルエチル、1,3-ジオキソラン、N-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-2-イル、4-テトラヒドロピラン-イルであり；
−必要に応じてカルボキシ又は直鎖若しくは分岐C1-C4アルコキシカルボニル基で置換されるC3-C8シクロアルキルは、好ましくはシクロペンチル、シクロプロピル、メトキシカルボニルシクロプロピルである。
【００９９】
最も好ましい態様において、本発明は、式（Ia）｛式中、R14が2,2-ジメチル-1,3-ジオキソランであり、更により好ましくはR13が水素であり、なお一層より好ましくはR2及びR3がメトキシである。｝によって表される化合物を提供する。
代表的な化合物は、N-｛2-［（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［（4S）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミドである。
【０１００】
本発明の化合物には、具体的には以下の群から選択されるものが含まれる：
N-｛1-［（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）メチル］-3-フェニルプロピル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-1-［（4S）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛1-［（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）メチル］ヘキシル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-［1-シクロプロピル-2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）エチル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-［2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-1-（2-チエニル）エチル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛1-［（1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルスルホニル）メチル］-3-フェニルプロピル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
【０１０１】
N-［2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-1-（3-チエニル）エチル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛1-［（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）メチル］-2-メチル-2-モルホリン-4-イルプロピル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-［2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-1-ピリミジン-5-イルエチル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-［2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-1-ピリジン-3-イルエチル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-［2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-1-ピリジン-3-イルエチル］-N-ヒドロキシホルムアミド、塩酸塩；
【０１０２】
N-（1-｛［（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-3-フェニルプロピル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-［2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-1-（6-メトキシピリジン-3-イル）エチル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛2-［（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［（4S）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛1-シクロペンチル-2-［（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
【０１０３】
N-｛2-（1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルスルホニル）-1-［（4S）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（1-｛［（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-2-エチルブチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛1-［（4S）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル］-2-［（6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛2-［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［（4S）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（1-｛［（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-2,2-ジメチルプロピル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
【０１０４】
N-｛2-［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-シクロペンチルエチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛（1R）-2-［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛（1S）-2-［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（（1S,2S）-1-｛［（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-2,3-ジヒドロキシプロピル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（1-シクロペンチル-2-｛［6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（1-｛［（5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル）スルホニル］メチル｝-3,3-ジメチルブチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
【０１０５】
N-ヒドロキシ-N-（（1S）-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］-2-｛［7-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エチル）ホルムアミド；
N-（1-［（4S）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル］-2-｛［7-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛（1S）-2-［（5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル）スルホニル］-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-［2,2-ジメチル-1-（｛［6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝メチル）ヘプタ-4-イン-1-イル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-［2,2-ジメチル-3-フェニル-1-（｛［6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝メチル）プロピル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
【０１０６】
N-ヒドロキシ-N-（（1R）-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］-2-｛［7-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エチル）ホルムアミド；
N-ヒドロキシ-N-［1-｛［（7-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-3-（テトラヒドロフラン-2-イル）プロピル］ホルムアミド；
N-（1-｛［（6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-2-エチルブチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（2-エチル-1-｛［（6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝ブチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（1-｛［（7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-2-エチルブチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
【０１０７】
N-［2-エチル-1-（｛［6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝メチル）ブチル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（2-エチル-1-｛［（7-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝ブチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（1-｛［（6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-2-メチルプロピル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（3,3-ジメチル-1-｛［（7-プロポキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝ブチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（1-｛［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-3,3-ジメチルブチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（1-｛［（6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-3,3-ジメチルブチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
【０１０８】
N-［3,3-ジメチル-1-（｛［6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝メチル）ブチル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
tert-ブチル（2RS）-2-｛（1SR）-2-［（6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］エチル｝ピロリジン-1-カルボキシラート；
N-ヒドロキシ-N-｛（1S）-2-［（6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］エチル｝ホルムアミド；
tert-ブチル（2RS）-2-｛（1RS）-2-［（6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］エチル｝ピロリジン-1-カルボキシラート；
N-ヒドロキシ-N-（1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］-2-｛［6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エチル）ホルムアミド；
【０１０９】
N-（1-｛［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-3-ヒドロキシプロピル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-［2-［（6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-（ヒドロキシメチル）エチル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-［1-（｛［7-（4-フルオロフェニル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝メチル）-2-メチルプロピル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-ヒドロキシ-N-（1-｛［（7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-3-メチルブチル）ホルムアミド；
N-［2-［（7-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-（3-フリル）エチル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛1-（1-ベンジルピペリジン-4-イル）-2-［（7-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
【０１１０】
N-［1-｛［（7-tert-ブチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-3-（メチルチオ）プロピル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（1-｛［（7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-3-メチルブチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛2-［（7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1,1-ジメチルエチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（2-（ベンジルオキシ）-1-｛［（7-tert-ブチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝エチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（2-（ベンジルオキシ）-1-｛［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝エチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-［2-（ベンジルオキシ）-1-（｛［7-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝メチル）エチル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
【０１１１】
N-｛1-シクロペンチル-2-［（7-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-［2-［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-（フェノキシメチル）エチル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（1-｛［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝シクロペンチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-［2,2-ジメチル-1-（｛［6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝メチル）ヘプチル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛2-［（7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-シクロペンチルエチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（1-｛［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-2,2-ジメチルプロピル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
【０１１２】
N-［2-［（7-tert-ブチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）エチル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
エチル2-｛2-［（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［ホルミル（ヒドロキシ）-アミノ］エチル｝シクロプロパンカルボキシラート；
N-（1-シクロペンチル-2-｛［7-（3-チエニル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛1-シクロペンチル-2-［（7-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（1-シクロペンチル-2-｛［7-（3-ヒドロキシフェニル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
2｛2-［（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］エチル｝シクロプロパンカルボン酸；
【０１１３】
N-［1-シクロプロピル-2-（1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルスルホニル）エチル］-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛2-［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-シクロプロピルエチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（1-シクロプロピル-2-｛［6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（1-シクロプロピル-2-｛［7-（4-フルオロフェニル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（1-｛［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-4,4,4-トリフルオロブチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛1-シクロペンチル-2-［（6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
【０１１４】
N-｛1-シクロペンチル-2-［（7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛1-シクロペンチル-2-［（7-ピリジン-4-イル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛1-シクロペンチル-2-［（5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル）スルホニル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛1-シクロペンチル-2-［（6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（1-シクロペンチル-2-｛［7-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
【０１１５】
N-（1-シクロプロピル-2-｛［7-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エチル）-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛1-シクロプロピル-2-［（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-｛1-シクロプロピル-2-［（6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド；
N-（1-｛［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-3-ピリジン-3-イルプロピル）-N-ヒドロキシホルムアミド。
【０１１６】
本発明の他の態様において、医薬品として使用するための式（I）によるスルホンアミド誘導体が提供される。
本発明の他の態様において、少なくとも1種類の本発明によるスルホンアミド誘導体、及び医薬として許容されるその担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１１７】
本発明の他の態様において、多発性硬化症、炎症性腸疾患、関節炎、乾癬、喘息、肺気腫、早期陣痛、子宮内膜症、慢性閉塞性肺疾患、肝線維症や肺線維症、膵臓線維症、皮膚線維症、及び肝線維症を含めた、自己免疫異常、炎症性疾患、発作、心臓血管疾患、神経変性疾患、癌及び悪性腫瘍、代謝性疾患、アレルギー性及び皮膚科的疾患、呼吸器疾患、並びに線維症から選択される障害の予防、及び／又は治療用医薬品の製造のための式（I）によって表されるスルホンアミド誘導体の使用が提供される。
【０１１８】
本発明の更なる態様において、炎症性腸疾患、多発性硬化症、変形性関節症、及び関節リウマチから選択される障害の治療、及び／又は予防用医薬品の製造のための式（I）によって表されるスルホンアミド誘導体の使用が提供される。
【０１１９】
本発明の他の更なる態様において、喘息、肺気腫、及び慢性閉塞性肺疾患から選択される障害の予防、及び／又は治療用医薬品の製造のための式（I）によって表されるスルホンアミド誘導体の使用が提供される。
【０１２０】
本発明の他の更なる態様において、肺線維症、膵臓線維症、皮膚線維症、及び肝線維症から選択される障害の予防、及び／又は治療用医薬品の製造のための式（I）によって表されるスルホンアミド誘導体の使用が提供される。
本発明の他の更なる態様において、癌又は悪性腫瘍である障害の予防、及び／又は治療用医薬品の製造のための式（I）によって表されるスルホンアミド誘導体の使用が提供される。
【０１２１】
本発明の他の態様において、マトリックス・メタロプロテイナーゼ活性の調節のための、特に阻害のための式（I）によって表されるスルホンアミド誘導体の使用が提供される。特に、前述のマトリックス・メタロプロテイナーゼがMMP-12である本発明による使用が提供される。
【０１２２】
他の態様において、本発明による化合物は、MMP-1を上回って、MMP-2、MMP-9、及び／又はMMP-12から選択されるメタロプロテイナーゼの選択的阻害剤である。
【０１２３】
本発明の他の態様において、TACE活性の調節のための、特に阻害のための式（I）によって表されるスルホンアミド誘導体の使用が提供される。好ましくは、本発明による化合物は、MMP-1を上回るTACEの選択的阻害剤である。
本発明の他の態様において、メタロプロテイナーゼ又はTACEの試験管内における調節のための式（1）によって表されるスルホンアミド誘導体の使用が提供される。
【０１２４】
他の態様において、本発明は、それを必要としている患者における式（I）によって表される化合物の投与を含む疾患の治療、及び／又は予防方法であって、上記疾患が、多発性硬化症、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、喘息、肺気腫、早期陣痛、子宮内膜症、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肝臓疾患、乾癬、皮膚線維症、並びに肺線維症を含めた、自己免疫異常、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、発作、アレルギー性及び皮膚科的疾患、代謝異常、癌及び悪性腫瘍、呼吸器疾患、並びに線維症から選択される前記治療、及び／又は予防方法を提供する。
【０１２５】
他の態様において、本発明は、以下の式（II）によって表される化合物を、式（FA）によって表されるホルミル化剤と反応させるステップを含む、式（I）によって表されるスルホンアミド誘導体の製造方法：
【０１２６】
【化９】
2009513601.tif 000011
【０１２７】
｛式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、及びnが、説明により規定されるとおりのものであり、そして、LG1が、-OH、-OAc、-OPiv、-OCH2CN、-OCH2CF3、-OPh、及び-OPfpなどの脱離基である。｝を提供する。
他の態様において、本発明は、式（II）によって表される化合物を形成するステップを含む、式（I）によって表されるスルホンアミド誘導体の製造方法を提供する。式（II）によって表される化合物の形成のための好ましい経路に関する例が、以下の例に記載されている。
【０１２８】
更なる態様において、本発明は、式（II）によって表される化合物が式（III）によって表される化合物と、ヒドロキシルアミンとの反応を通じて得られる式（II）によって表される化合物を形成するステップを含む、式（I）によって表されるスルホンアミド誘導体の製造方法：
【０１２９】
【化１０】
2009513601.tif 000012
【０１３０】
｛式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、及びnが、説明において規定されるとおりのものである。｝を提供する。
他の態様において、本発明は、以下の式（II）：
【０１３１】
【化１１】
2009513601.tif 000013
【０１３２】
｛式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、及びnが、詳細な説明において規定される。｝によって表される化合物を提供する。
【０１３３】
更なる態様において、本発明は、以下の群から選択される式（II）によって表される化合物を提供する：
1-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-N-ヒドロキシ-4-フェニルブタン-2-アミン；
2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-1-［（4S）-2,2-ジメチル-1,3 -ジオキソラン-4-イル］-N-ヒドロキシエタンアミン；
1-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-N-ヒドロキシヘプタ-2-アミン；
1-シクロプロピル-2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-N-ヒドロキシエタンアミン；
2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-N-ヒドロキシ-1-（2-チエニル）エタンアミン；
【０１３４】
1-（1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルスルホニル）-N-ヒドロキシ-4-フェニルブタン-2-アミン；
2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-N-ヒドロキシ-1-（3-チエニル）エタンアミン；
1-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-N-ヒドロキシ-3-メチル-3-モルホリン-4-イルブタン-2-アミン；
2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-N-ヒドロキシ-1-ピリミジン-2-イルエタンアミン；
【０１３５】
2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-N-ヒドロキシ-1-ピリジン-3-イルエタンアミン；
1-［（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-N-ヒドロキシ-4-フェニルブタン-2-アミン；
2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-N-ヒドロキシ-1-（6-メトキシピリジン-3-イル）エタンアミン；
2-［（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［（4S）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル］-N-ヒドロキシエタンアミン。
他の態様において、本発明は、以下の式（III）：
【０１３６】
【化１２】
2009513601.tif 000014
【０１３７】
｛式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14、及びnが、詳細な説明において規定されるが、但し、式（III）によって表される化合物が、1,2,3,4-テトラヒドロ-2-［（2-フェニルエテニル）スルホニル］-イソキノリンでないことを条件とする。｝によって表される化合物を提供する。
【０１３８】
更なる態様において、本発明は、以下の群から選択される式（III）によって表される化合物を提供する：
2-｛［4-フェニルブタ-1-エン-1-イル］スルホニル｝-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-（｛2-［（4S）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル］ビニル｝スルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-［ヘプタ-1-エン-1-イルスルホニル］-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-｛［2-シクロプロピルビニル］スルホニル｝-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-｛［2-（2-チエニル）ビニル］スルホニル｝-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
【０１３９】
2-｛［4-フェニルブタ-1-エン-1-イル］スルホニル｝イソインドリン；
2-｛［2-（3-チエニル）ビニル］スルホニル｝-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-｛［3-メチル-3-モルホリン-4-イルブタ-1-エン-1-イル］スルホニル｝-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-｛［2-ピリミジン-2-イルビニル］スルホニル｝-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-｛［2-ピリジン-3-イルビニル］スルホニル｝-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6,7-ジメトキシ-2-｛［4-フェニルブタ-1-エン-1-イル］スルホニル｝-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-｛［2-（6-メトキシピリジン-3-イル）ビニル］スルホニル｝-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-（｛2-［（4S）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル］ビニル｝スルホニル）-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン。
【０１４０】
他の態様において、本発明は、以下の式（VI）：
【０１４１】
【化１３】
2009513601.tif 000015
【０１４２】
｛式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、及びnが、詳細な説明において規定されるが、但し、式（VI）によって表される化合物が、2,3-ジヒドロ-2-［（2-ヒドロキシルエチル）スルホニル］-1,1,3,3-テトラメチル-1H-イソインドールではないことを条件とする。｝によって表される化合物を提供する。
【０１４３】
更なる態様において、本発明は、以下の群から選択される式（VI）によって表される化合物を提供する：
1-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）ヘプタ-2-オール；
1-シクロプロピル-2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）エタノール；
1-（1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルスルホニル）-4-フェニルブタン-2-オール；
2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-1-（6-メトキシピリジン-3-イル）エタノール；
2-［（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［（4R）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル］エタノール。
他の態様において、本発明は、以下の式（VIII）：
【０１４４】
【化１４】
2009513601.tif 000016
【０１４５】
｛式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14、及びnが、詳細な説明において規定されるが、但し、式（VIII）によって表される化合物が、2-［［2-（4-フルオロフェニル）-2-オキソエチル］スルホニル］-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドールではなく、そしてまた1,2,3,4-テトラヒドロ-2-［（2-オキソ-2-フェニル・エチル）スルホニル］-イソキノリンでもないことを条件とする。｝によって表される化合物を提供する。
【０１４６】
更なる態様において、本発明は、以下の群から選択される式（VIII）によって表される化合物を提供する：
1-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）ヘプタ-2-オン；
1-シクロプロピル-2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）エタノン；
1-（1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルスルホニル）-4-フェニルブタン-2-オン；
2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-1-（6-メトキシピリジン-3-イル）エタノン；
2-［（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［（4R）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル］エタノン。
他の態様において、本発明は、以下の式（IX）：
【０１４７】
【化１５】
2009513601.tif 000017
【０１４８】
｛式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14、及びnが、詳細な説明において規定される。｝によって表される化合物を提供する。
【０１４９】
更なる態様において、本発明は、以下の群から選択される式（IX）によって表される化合物を提供する：
1-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）ヘプタ-2-オン・オキシム；
1-シクロプロピル-2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）エタノン・オキシム；
1-（1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルスルホニル）-4-フェニルブタン-2-オン・オキシム；
2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-1-（6-メトキシピリジン-3-イル）エタノン・オキシム；
2-［（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［（4S）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル］エタノン・オキシム。
【０１５０】
本発明の化合物は、Advanced Chemistry Development Inc.のACD/Labs（7,00リリース）からのプログラム「ACD／Name」で使用されている基準に従って命名された。
【０１５１】
式（I）によって表される化合物は、多発性硬化症、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、肝線維症、及び肺線維症を含めた、自己免疫異常、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、脳卒中、癌及び悪性腫瘍、アレルギー性及び皮膚科的疾患、代謝異常、呼吸器疾患、早期陣痛、子宮内膜症、及び線維症の治療、及び／又は予防に有用である。
【０１５２】
他の態様において、本発明の化合物は、単独で、又は自己免疫疾患の治療に有用な補助薬剤（co-agent）と組み合わせて、自己免疫疾患、特に多発性硬化症などの脱髄性疾患の治療に使用されてもよく、ここで、上記補助薬剤は、例えば、以下の化合物：
（a）インターフェロン、例えば、ペグ化又は非ペグ化インターフェロン、例えば、皮下、筋肉内、又は経口経路によって投与されるもの、好ましくはインターフェロン・ベータ；
（b）グラチラマー、例えば、酢酸塩の形態のもの；
（c）必要に応じて抗増殖活性／抗新生物活性を有する免疫抑制剤、例えば、ミトキサントロン、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、又はステロイド、例えば、メチルプレドニソロン、プレドニゾン、若しくはデキサメサゾン、又はステロイド分泌性作用物質、例えば、ACTH；
（d）アデノシンデアミナーゼ阻害剤、例えば、クラドリビン；
（e）VCAM-1発現の阻害剤、又はそのリガンドの拮抗薬、例えば、α4/β1インテグリンVLA-4、及び／又はα-4-β-7インテグリンの拮抗薬、例えば、ナタリズマブ（ANTEGRENO）、
から選択される。
【０１５３】
（特に、多発性硬化症などの脱髄性疾患のための）抗炎症薬などの更なる補助薬剤を、以下に記載する：
更なる抗炎症剤は、WO-02080897に記載されている以下のテリフルノミド（Teriflunomide）である。
【０１５４】
【化１６】
2009513601.tif 000018
【０１５５】
より一層更なる抗炎症剤は、EP-627406、WO 2004/028521、及びWO 2004/089341に記載されている以下のフィンゴリモド（Fingolimod）である。
【０１５６】
【化１７】
2009513601.tif 000019
【０１５７】
より一層更なる抗炎症剤は、WO 99/55678に記載されている以下のラキニモド（Laquinimod）である。
【０１５８】
【化１８】
2009513601.tif 000020
【０１５９】
より一層更なる抗炎症剤は、WO 0228866に記載されている以下のテンシロリムス（Tensirolimus）である。
【０１６０】
【化１９】
2009513601.tif 000021
【０１６１】
より一層更なる抗炎症剤は、WO 9848802に記載されている以下のキサリプロデン（Xaliprodene）である。
【０１６２】
【化２０】
2009513601.tif 000022
【０１６３】
より一層更なる抗炎症剤は、WO 03/068230に記載されている以下のDeskar（パーフェニドン（Pirfenidone））である。
【０１６４】
【化２１】
2009513601.tif 000023
【０１６５】
より一層更なる抗炎症剤は、WO 01/47920に記載されている以下のベンゾチアゾール誘導体である。
【０１６６】
【化２２】
2009513601.tif 000024
【０１６７】
より一層更なる抗炎症剤は、WO 03070711に記載されている以下のヒドロキサム酸誘導体である。
【０１６８】
【化２３】
2009513601.tif 000025
【０１６９】
より一層更なる抗炎症剤は、WO-2004043965に記載されている以下のMLN3897である。
【０１７０】
【化２４】
2009513601.tif 000026
【０１７１】
より一層更なる抗炎症剤は、WO 9967230に記載されている以下のCDP323である。
【０１７２】
【化２５】
2009513601.tif 000027
【０１７３】
より一層更なる抗炎症剤は、WO 01/45698に記載されている以下のシンバスタチン（Simvastatin）である。
【０１７４】
【化２６】
2009513601.tif 000028
【０１７５】
より一層更なる抗炎症剤は、US-5540938に記載されている以下のファンプリジン（Fampridine）である。
【０１７６】
【化２７】
2009513601.tif 000029
【０１７７】
本発明による化合物には、また、その互変異性体、その幾何異性体、鏡像異性体のようなその光学的に活性な形態、ジアステレオマー、及びそのラセミ体、並びに医薬として許容されるその塩も含まれる。
【０１７８】
本願発明で例示された誘導体は、以下の一般的な方法及び手順を用いることで容易に入手可能な出発物質から製造されうる。典型的な又は好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒など）が与えられる場合には、別段の記載のない限り、その他の実験条件が使用されてもよい。最適な反応状態は、使用される特定の反応物、又は溶媒により変化してよいが、そのような条件は、日常的な最適化手順を用いて当業者によって決定され得る。
【０１７９】
医薬として利用されるとき、本発明の化合物は、医薬組成物の形態で通常投与される。したがって、本発明の化合物、及び医薬として許容されるそのための担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物もまた、本発明の範囲内にある。当業者は、医薬組成物を処方するのに好適な様々なそのような担体、希釈剤、又は賦形剤化合物の全部を把握している。
【０１８０】
本発明の化合物は、従来使用されているアジュバント、担体、希釈剤、又は賦形剤と一緒に、医薬組成物及びその単位用量形態にされてよく、そして、そのような形態において、錠剤若しくは充填カプセル剤などの固体として、又は溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル剤、若しくはそれを充填したカプセル剤などの液体として、経口の使用のための全てのもので、又は（皮下使用を含めた）非経口のための無菌注射溶液の形態で使用されてよい。そのような医薬組成物及びその単位投与形態は、追加の活性化合物若しくは活性素のあるなしにかかわらず、従来の割合で構成要素を含むかもしれず、且つ、そのような単位投与形態は、利用されるべき意図される毎日の投与量範囲に見合ったいずれかの好適な有効量の活性成分を含んでよい。
【０１８１】
本願発明の化合物を含む医薬組成物は、医薬技術分野で周知の様式で製造されることができ、且つ、少なくとも1種類の活性化合物を含む。一般に、本願発明の化合物は、医薬としての有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、通常、治療されるべき状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含めた関連事情の観点から医師によって決定される。
【０１８２】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、及び鼻腔内を含めたさまざまな経路によって投与され得る。経口投与用の組成物は、バルク溶液又は懸濁液の形態、又はバルク粉末の形態をとることができる。しかし、より一般的には、組成物は、正確な投与が容易になるように単位投与形態で提供される。「単位投与形態」という用語は、ヒト患者や他の哺乳動物のための単位用量として好適な物理的に別個の単位を指し、それぞれの単位は、好適な医薬用賦形剤と共同して、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を含んでいる。典型的な単位用量形態には、液体組成物の充填済み、測定済みアンプル又はシリンジ、又は固体組成物の場合のピル、錠剤、カプセルなどが含まれる。そのような組成物において、本発明の誘導体は、通常、少量成分であり（約0.1〜約50重量％、好ましくは約1〜約40重量％）、所望の投与形態を形成するのに役立つさまざまなビヒクル又は担体、及び加工助剤である残りの部分を伴う。
【０１８３】
経口投与に好適な液体形態は、緩衝剤、懸濁化剤、分散剤、着色剤、香味料などを伴った、好適な水性又は非水性ビヒクルを含むかもしれない。固体形態は、例えば、以下の成分又はそれと性質が類似した化合物のいずれかを含んでよい：微結晶セルロース、トラガカント・ゴム、若しくはゼラチンなどの結合剤；デンプン若しくはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル、若しくはコーン・スターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロース若しくはサッカリンなどの甘味料；あるいは、ペパーミント、サリチル酸メチル、若しくはオレンジ香料などの香味料である。
【０１８４】
注射用組成物は、一般に、注射用の無菌生理食塩水、又はリン酸緩衝生理食塩水、又は当該技術分野で知られている他の注射用担体をベースとしている。先に触れたように、そのような組成物中に含まれる式（I）によって表されるスルホンアミド誘導体は、一般に、しばしば0.05〜10重量％の範囲である少量成分であり、注射用の担体などである残りの部分を伴う。
【０１８５】
経口投与用組成物又は注射用組成物に関して先に記載した成分は、単なる例示にすぎない。更なる材料、並びに加工方法などが、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaの第5部に記載されており、それを本明細書中に援用する。
【０１８６】
本発明の化合物は、徐放形態で投与されても、又は徐放ドラッグ・デリバリー・システムから投与されてもよい。代表的な徐放材料に関する説明もまた、Remington's Pharmaceutical Sciencesの中の「取り込み材料」において見いだすことができる。
【０１８７】
本発明による化合物の合成
式（I）によって表される新規な誘導体は、溶液相化学のプロトコールと固相化学のプロトコールの両方を利用した、いくつかの合成方法によって、容易に入手できる出発材料から調製することができる。合成経路の例を説明する。
【０１８８】
aq（水性）、hr（時間）、g（グラム）、L（リットル）、mg（ミリグラム）、MHz（メガヘルツ）、min.（分）、mm（ミリメートル）、mmol（ミリモル）、mM（ミリモル）、M（モル）、m.p.（融点）、eq（当量）、ml（ミリリットル）、μl（マイクロリットル）、pet. ether（石油エーテル）、Ac（アセチルの）、ACN（アセトニトリル）、Bu（ブチル）、cHex（シクロヘキサン）、DCM（ジクロロメタン）、DIEA（ジイソプロピルエチルアミン）、DMF（ジメチルホルムアミド）、DMSO（ジメチルスルホキシド）、ESI（エレクトロスプレー・イオン化）、Et（エチル）、HPLC（高速液体クロマトグラフィー）、iPr（イソプロピル）、kg（キロ）、LC（液体クロマトグラフィー）、LDA（リチウム・ジイソプロピルアミド）、LiHMDS（リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド）、Me（メチル）、MS（質量分析計）、MTBE（メチルtert-ブチル・エーテル）、NMR（核磁気共鳴）、Piv（ピバリル）、Pfp（ペンタフルオロフェニル）、RT（室温）、Rt（保持時間）、TEA（トリエチルアミン）、THF（テトラヒドロフラン）、TLC（薄層クロマトグラフィー）、UV（紫外線）。
【０１８９】
合成アプローチ：
概して、式（I）によって表される化合物は、式（II）｛式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、及びnが、前記のように規定される。｝によって表される化合物のホルミル化によって得られうる（以下のスキーム1）。そのようなホルミル化の大まかのプロトコールが、実施例で以下に与えられている。ホルミル化剤（FA）の使用は、当業者から周知である。式中、LG1は、-OH、-OAc、-OPiv、-OCH2CN、-OCH2CF3、-OPh、及び-OPfpなどの脱離基である。例えば、ホルミル化剤は、ギ酸と無水酢酸の間の反応によって得られうる。
スキーム1
【０１９０】
【化２８】
2009513601.tif 000030
【０１９１】
式（II）によって表される化合物の製造のための好ましい合成経路は、0℃〜100℃の間の温度にてTHFなどの好適な溶剤中、ヒドロキシラミニンと、式（III）｛式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14、及びnが、前記に規定されるとおりのものである。｝によって表される化合物との反応にある（以下のスキーム2）。R12が水素原子であるとき、式（III）によって表される化合物は、式（V）によって表されるカルボニル誘導体と、式（IV）｛式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14、及びnが、前記に規定されるとおりのものである。｝によって表されるスルホンアミドとの間の反応によって得られるかもしれない。好ましい条件は、THFなどの好適な溶剤中、LiHMDS、LDA、又はBuLiなどの塩基を用いた式（IV）によって表されるスルホンアミドの脱プロトンと、それに続くジエチル・クロロホスファートなどのクロロホスファートと、3-フェニルプロピオンアルデヒドなどの式（V）によって表されるカルボニル誘導体との反応を伴う。
スキーム2
【０１９２】
【化２９】
2009513601.tif 000031
【０１９３】
式（II）によって表される化合物の製造のための代替経路が、以下のスキーム3に説明されている。
【０１９４】
最初の代替経路は、THFなどの好適な溶剤中、LiHMDSなどの塩基性条件下での、式（V）によって表されるカルボニル誘導体と、式（IV）｛式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、及びnが、前記に規定されるとおりのものである。｝によって表されるスルホンアミドとの間の反応による式（VI）によって表されるアルコールの形成にある。そして、式（VI）によって表されるアルコールは、塩基（Et3N、DIEA）などの添加物のあるなしにかかわらず、MsCl、TsCl、若しくはTf2Oなどの反応性の存在又は不存在下での、脱離反応により、式（III）｛式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14、及びnが、前記に規定されるとおりのものであり、そして、R12が水素原子である。｝によって表される化合物に変換できる。そして、式（III）によって表される化合物は、先に記載の式（II）によって表される化合物に変換できる。
【０１９５】
代替経路として、TNFなどの好適な溶剤中、式（VI）によって表されるアルコールは、ヒドロキシル部分のメシル又はトシル部分などの脱離基への変換と、それに続くヒドロキシルアミンによる置き換えによって、式（II）｛式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、及びnが、前記に規定されるとおりのものである。｝によって表される化合物に変換できる。
【０１９６】
式（II）によって表される化合物の製造のための代替経路は、式（VIII）｛式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14、及びnが、前記に規定されるとおりのものである。｝によって表されるケトンをもたらすように式（VII）｛式中、Rが、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、若しくはベンジルであり、そして、R14が、前記のように規定される。｝によって表されるエステルを用いて、先に記載されるとおりに前もって脱プロトン化された式（IV）によって表されるスルホンアミドの反応から始めてよい（以下のスキーム3）。そして、式（VIII）によって表されるケトンは、ヒドロキシルアミンとの反応によって、式（IX）｛式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14、及びnが、前記に規定されるとおりのものである。｝によって表されるオキシムに変換されうる。式（IX）によって表される先のオキシムは、好適な還元剤の使用によって式（II）によって表される化合物に変換されうる。あるいは、式（VIII）によって表されるケトンは、好適な還元剤の使用によって、先に記載の式（II）によって表される化合物に変換されうる式（VI）｛式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、及びnが、前記に規定されるとおりのものである。｝によって表されるアルコールに変換されうる。
スキーム3
【０１９７】
【化３０】
2009513601.tif 000032
【０１９８】
式（IV）によって表される中間体は、当業者に周知の条件下、式（X）｛式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びnが、先のとおりに規定される。｝によって表される化合物と、式（XI）｛式中、R11及びR12が、先のとおりに規定される。｝によって表される塩化スルホニルとの反応によって製造される（以下のスキーム4）。式（IV）によって表される化合物の製造のための代替経路は、式（XII）｛式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、及びnが、先のとおり規定される。｝によって表されるアミンと、式（XI）｛式中、R11及びR12が、先のとおり規定される。｝によって表される塩化スルホニル誘導体との間の反応から始まって、式（XIII）｛式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、及びnが、先のとおりに規定される。｝によって表されるスルホンアミド誘導体を得ることができた。そして、式（XIII）のスルホンアミド誘導体は、ルイス酸などの酸性条件において、式（XIV）によって表されるカルボニル誘導体（又はアセタールなどのカルボニル誘導体の前駆体）の存在下、環化されて、式（IV）｛式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及びnが、先のとおりに規定される。｝によって表される化合物を得ることができた（Shin el al., Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6251-6253）。
スキーム4
【０１９９】
【化３１】
2009513601.tif 000033
【０２００】
式（V）、（VII）、（X）、（XI）、及び（XII）によって表される中間体は、市販されているか、又は当業者に周知の条件を使用することで製造されうる。例えば、式（X）によって表される中間体は、Cho et al., 2005. Bioore. Med. Chem. Lett., 185-189又はBailey et al., 1973, J. Med. Chem., 151-156に記載の手順に従って製造されうる。
【０２０１】
更なる一般的な方法によると、式（I）によって表される化合物は、当業者に周知の好適な相互変換技術を利用して、式（I）によって表される代替化合物に変換される。あるいは、式（II）、（III）、（IV）、（VI）、（VIII）、及び（IX）によって表されるいずれかの化合物は、当業者に周知の好適な相互変換技術を利用して、それぞれ、式（II）、（III）、（IV）、（VI）、（VIII）、及び（IX）によって表される代替化合物に変換されうる。
【０２０２】
式（I）によって表される化合物は、式（II）、（III）、（IV）、（VI）、（VIII）、及び（IX）によって表される中間体の分離のあるなしにかかわらず、製造することができた。式（I）によって表される化合物の製造のための好ましい合成方法は、式（I）によって表される化合物の合成が以下の実施例に記載の中間体の分離なしに達成され得るという利点を持っている式（IV）によって表される化合物から出発する（スキーム2）。
【０２０３】
式（I）によって表される化合物、及び式（II）と（VI）によって表されるその前駆体は、少なくとも1つのキラル中心を含み、そして、すべての個々の光学的に活性な形態及びそれらの組合せ物が本発明の個別の及び具体的な態様として開示され、それと同様にそれらの対応するラセミ体が含まれる。前記のスキームで概説された方法、特にスキーム1及び2は、追加的なキラル中心が存在している場合に、式（I）によって表される化合物、並びにラセミ体若しくはジアステレオ異性体の混合物としての式（II）及び（VI）によって表されるその前駆体を提供する。純粋な立体異性体は、例えば、キラルHPLC、又はジアステレオ異性体の混合物の結晶化、及び／又はクロマトグラフィーによる鏡像異性体の分離を含めた当業者に周知の手順を使用して立体異性体混合物から得られる可能性がある。あるいは、鏡像異性体の混合物は、都合よい光学的に活性な補助部分を持っているジアステレオ異性体の誘導体の形成と、それに続く形成されたジアステレオマーの分離、そして、キラル補助基の開裂によって分離される。
【０２０４】
先の一連の一般的な合成方法が、式（I）によって表される化合物、及び／又は式（I）によって表される化合物の合成に必要な中間体を得るのに適用できない場合には、当業者によって知られている好適な製造方法が使用されるべきである。一般に、いずれかの個々の式（I）によって表される化合物の合成経路は、それぞれの分子の特異的な置換基（substitutents）、及び必要な中間化合物が容易に利用可能であるかに依存する；また一方、そのような要因は、当業者によって理解されている。
そして、すべての保護及び脱保護の方法については、Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994及びTheodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999を参照のこと。当業者は、特定の反応が、分子の潜在的な反応性官能基がマスクされるか又は保護されたときに最もうまく実施され、これにより副反応を回避し、及び／又は反応の収率を上げることを認識しているであろう。保護基部分の例は、Philip J. Kocienski, 1994、前記、及びGreene et al., 1999、前記の中で見つけられるかもしれない。特定の反応に関する保護基の必要性と保護基の選択は、当業者に知られており、そして、保護されるべき官能基（ヒドロキシ、アミノ、カルボキシなど）の性質、置換基が反応条件の一部となる分子の構造物、及び安定性に依存する。
【０２０５】
本願発明の化合物は、適切な溶媒の留去による結晶化によって溶媒分子と結び付いて分離され得る。塩基性中心を含む、式（I）によって表される化合物の医薬として許容される酸付加塩は、従来の様式で製造されるかもしれない。例えば、遊離塩基の溶液は、そのまま（neat）又は好適な溶液中、好適な酸で処理され、そして、得られた塩は、反応溶媒の減圧下、濾過によって、又は留去によって分離されるかもしれない。医薬として許容される塩基付加塩は、式（I）によって表される化合物の溶液を好適な塩基で処理することによって、類似の様式で得られるかもしれない。両タイプの塩は、イオン交換樹脂技術を使用することで形成されるか、又は相互転換されるかもしれない。
【０２０６】
以下に本発明をいくつかの実施例を用いて説明するが、その実施例は本発明の範囲を制限すると見なされるものではない。
【０２０７】
以下の市販の試薬を使用した：
1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（Fluka）、ジイソプロピルエチルアミン若しくはDIEA（Fluka）、メタン・スルホニル・クロライド（Aldrich）、リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド若しくはLiHMDS（Aldrich）、ジエチル・クロロホスファート（Aldrich）、3-フェニルプロピオンアルデヒド（Aldrich）、ヒドロキシルアミン若しくはNH2OH（Fluka）、無水酢酸（Fluka）、2,3-O-イソプロピリデン-D-グリセルアルデヒド（Interchim）、ヘキサナール（Aldrich）、シクロプロパンカルボキサルデヒド（Aldrich）、2-チオフェン・カルボキサルデヒド（Fluka）、イソインドリン（Aldrich）、3-チオフェン・カルボキサルデヒド（Aldrich）、2-メチル-2-モルホリノプロパナール（Bionet）、5-ピリミジンカルボキサルデヒド（Apollo）、3-ピリジンカルボキサルデヒド（Fluka）、6,7-ジメチキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・ハイドロクロライド（Aldrich）、6-メトキシ-3-ピリジンカルボキサルデヒド（Aldrich）、アミノアセトアルデヒド・ジメチルアセタール（Aldrich）、1-ベンジル-ピペリジン-4-カルバルデヒド（J&W Pharmlab）、ベンジルオキシアセトアルデヒド（Aldrich）、三フッ化ホウ素ジエチル・エーテル錯体（Aldrich）、7-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・ヒドロクロリド（Arch）、4-クロロフェネチルアミン（Aldrich）、シクロペンタンカルボキサルデヒド（Aldrich）、シクロペンタノン（Fluka）、3,3-ジメチルブチルアルデヒド（Fluka）、3,4-ジクロロフェネチルアミン（Acros）、2-エチルブチルアルデヒド（Aldrich）、イソ酪酸エチル（Aldrich）、エチル2-ホルミル-1-シクロプロパンカルボキシラート（Aldrich）、5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール・ハイドロクロライド（Astatech）、4-フルオロフェニルボロン酸（Aldrich）、7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・ヒドロクロリド（Arch）、2-ホルミル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル・エステル（Pharmacore）、3-（2-フリル）アクロレイン（Acros）、3-フルアルデヒド（Aldrich）、グリコールアルデヒド（ICN）、3-ヒドロキシフェニルボロン酸（Aldrich）、4-イソプロピル・ベンズアルデヒド（Aldrich）、イソブチルアルデヒド（Aldrich）、ヨウ化イソプロピル（Aldrich）、イソバレルアルデヒド（Aldrich）、水素化アルミニウム・リチウム（Fluka）、7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・ハイドロクロライド（Arch）、3-（メチルチオ）プロピオンアルデヒド（Aldrich）、メチル・フェノキシアセタート（Aldrich）、メチル・テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート（Fluka）、メチル3-（3-ピリジル）プロピオナート（Lancaster）、塩化オキサリル（Aldrich）、2-ペンチニル・クロライド（TCI）、フェニルボロン酸（Aldrich）、ヨウ化プロピル（Aldrich）、ピリジン-4ボロン酸（Aldrich）、水素化ホウ素ナトリウム（Fluka）、3-［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］-1-プロパナール（Toronto）、4-（tert-ブチル）フェネチルアミン（Emkachem）、3-チエニルボロン酸（Aldrich）、1,3,5-トリオキサン（Fluka）、トリメチルアセトアルデヒド（Aldrich）、トリエチルアミン（Fluka）、7-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・ハイドロクロライド（Arch）、4,4,4-トリフルオロブチルアルデヒド（ABCR）。
【実施例】
【０２０８】
実施例1：N-｛1-［（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）メチル］-3-フェニルプロピル｝-N-ヒドロキシホルムアミド（1）の形成
ステップa）  2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトライソキノリンの形成
【０２０９】
【化３２】
2009513601.tif 000034
【０２１０】
無水DCM（200ml）中、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（10.0g、75mmol）及びDIEA（15.3ml、90mmol）の溶液を、0℃に冷やし、そして、メタン・スルホニル・クロライド（7.0ml、90mmol）を滴下して加えた。得られた混合物を、0℃にて1時間撹拌した。そして、その反応混合物を、1NのHCl水溶液（150ml）とNaHCO3飽和水溶液（150ml）で洗浄した。水層を、DCM（2×100 ml）で抽出した。有機層を、合わせ、乾燥させ（MgSO4）、溶媒の容量を、減圧下、留去によって40mlに低減した。固体が析出し始めるので、ペンタンを加えて、沈殿を終わらせた。固体を、濾過し、ペンタン（2×）で洗浄し、そして、減圧下で乾燥させて、黄色の粉末として15.7g（98%）の表題化合物を得た。HPLC、Rt：2.6分（純度：95.3%）。LC/MS、M+（ESI）：212.2。
ステップb）  N-｛1-［（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）メチル］- 3-フェニルプロピル｝-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
【０２１１】
【化３３】
2009513601.tif 000035
【０２１２】
2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトライソキノリン（500mg、2.37mmol）の溶液を、無水THF（20ml）中に調製し、0℃に冷やした。LiHMDS（1MのTHF中、5.2ml、5.2mmol）の溶液を、滴下して加えた。5分後に、ジエチル・クロロホスファート（0.34ml、2.37mmol）を加えた。5分後に、3-フェニルプロピオンアルデヒド（0.37ml、2.84mmol）を加え、そして、その反応混合物を、室温にて40分間撹拌した。そして、50%のNH2OH水溶液（2.1ml）を加え、そして、得られた二相性混合物を、60℃にて2.5時間、加熱した。塩水（20ml）を加え、そして、層を分けた。水層を、EtOAc（2×20 ml）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（MgSO4）、そして、減圧下で溶媒を除去して、黄色のオイルを得た。ギ酸（7ml）と無水酢酸（1.7ml）の混合物を、0℃にて30分間、撹拌し、次に、無水THF（15ml）中、前述のオイルの溶液を加え、そして、得られた混合物を、0℃にて30分間、撹拌した。その混合物を、減圧下で留去した。残渣を、MeOH（10ml）中に溶かし、60℃にて30分間、加熱した。混合物を、減圧下で留去して、黄色のオイルを得、それを、EtOAc（20ml）中に溶かし、そして、NaHCO3（20ml）の飽和水溶液で洗浄した。水層を、EtOAc（2×20 ml）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（MgSO4）、そして、溶媒を減圧下で取り除いて、黄色のオイルを得た。シリカゲルによるフラッシュ・クロマトグラフィー（グラジエントcHex：EtOAc 4：1→純粋なEtOAc）と、それに続くEtOAc（6ml）中での沈殿による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（1）を得た（364mg、40%の収率）。HPLC、Rt：3.8分、（純度：100%）。LC/MS、M+（ESI）：389.3、M-（ESI）：387.2。
実施例2：N-｛2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-1-［（4S）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド（2）の形成
【０２１３】
【化３４】
2009513601.tif 000036
【０２１４】
表題化合物を、2,3-O-イソプロピリデン-D-グリセルアルデヒドから開始したことを除いて、実施例1のステップb）に記載の手順に従って製造した。EtOAc中での沈殿による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（2）を得た（392mg、43%の収率）。HPLC、Rt：3.0分（純度：95.0%）。LC/MS、M+（ESI）：385.3、M-（ESI）：383.3。
実施例3：N-｛1-［（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）メチル］ヘキシル｝-N-ヒドロキシホルムアミド（3）の形成
【０２１５】
【化３５】
2009513601.tif 000037
【０２１６】
表題化合物を、ヘキサナールから開始したことを除いて、実施例1のステップb）に記載の手順に従って製造した。EtOAc中での沈殿による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（3）を得た（546mg、65%の収率）。HPLC、Rt：3.8分（純度：98.5%）。LC/MS、M+（ESI）：355.3、M-（ESI）：353.3。
実施例4：N-［1-シクロプロピル-2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）エチル］-N-ヒドロキシホルムアミド（4）の形成
【０２１７】
【化３６】
2009513601.tif 000038
【０２１８】
表題化合物を、シクロプロパンカルボキサルデヒドから開始したことを除いて、実施例1のステップb）に記載の手順に従って製造した。EtOAc：ペンタン 1：1中での沈殿による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（4）を得た（380mg、50%の収率）。HPLC、Rt：2.8分（純度：100%）。LC/MS、M+（ESI）：325.2、M-（ESI）：323.2。
実施例5：N-［2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-1-（2-チエニル）エチル］-N-ヒドロキシホルムアミド（5）の形成
【０２１９】
【化３７】
2009513601.tif 000039
【０２２０】
表題化合物を、2-チオフェン・カルボキサルデヒドから開始したことを除いて、実施例1のステップb）に記載の手順に従って製造した。シリカゲルによるフラッシュ・クロマトグラフィー（グラジエントcHex：EtOAc 4：1→EtOAc）と、それに続くEtOAc/cHex中での沈殿による精製の後に、オフホワイトの粉末として表題化合物（5）を得た（371mg、43%の収率）、HPLC、Rt：3.3分（純度：98.6%）。LC/MS、M+（ESI）：367.2、M-（ESI）：365.2。
実施例6：N-｛1-［（1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルスルホニル）メチル］-3-フェニルプロピル｝-N-ヒドロキシホルムアミド（6）の形成
ステップa）  2-（メチルスルホニル）イソインドリンの形成
【０２２１】
【化３８】
2009513601.tif 000040
【０２２２】
表題化合物を、イソインドリンから開始したことを除いて、実施例1のステップa）に記載の手順に従って製造した。灰色の粉末として表題化合物を得た（2.53g、76%の収率）。HPLC、Rt：2.1分、（純度：100%）。LC/MS、M+（ESI）：198.1。
ステップb）  N-｛1-［（1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルスルホニル）メチル］-3-フェニルプロピル｝-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
【０２２３】
【化３９】
2009513601.tif 000041
【０２２４】
表題化合物を、2-（メチルスルホニル）イソインドリンから開始したことを除いて、実施例1のステップb）に記載の手順に従って製造した。EtOAc中での沈殿による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（6）を得た（448mg、47%の収率）。HPLC、Rt：3.7分（純度：100%）。LC/MS、M+（ESI）：375.3、M-（ESI）：373.3。
実施例7：N-［2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-1-（3-チエニル）エチル］-N-ヒドロキシホルムアミド（7）の形成
【０２２５】
【化４０】
2009513601.tif 000042
【０２２６】
表題化合物を、3-チオフェン・カルボキサルデヒドから開始したことを除いて、実施例1のステップb）に記載の手順に従って製造した。シリカゲルによるフラッシュ・クロマトグラフィー（グラジエントcHex：EtOAc 4：1→純粋なEtOAc）と、それに続くEtOAc/cHex中での沈殿による精製の後に、オフホワイトの粉末として表題化合物（7）を得た（334mg、39%の収率）。HPLC、Rt：3.2分（純度：95.4%）。LC/MS、M+（ESI）：367.2、M-（ESI）：365.2。
実施例8：N-｛1-［（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）メチル］-2-メチル-2-モルホリン-4-イルプロピル｝-N-ヒドロキシホルムアミド（8）の形成
【０２２７】
【化４１】
2009513601.tif 000043
【０２２８】
表題化合物を、2-メチル-2-モルホリノプロパナールから開始したことを除いて、実施例1のステップb）に記載の手順に従って製造した。EtOAc中での沈殿による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（8）を得た（294mg、30%の収率）。HPLC、Rt：2.1分（純度：99.9%）。LC/MS、M+（ESI）：412.4、M-（ESI）：410.3。
実施例9：N-［2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-1-ピリミジン-5-イルエチル］-N-ヒドロキシホルムアミド（9）の形成
【０２２９】
【化４２】
2009513601.tif 000044
【０２３０】
表題化合物を、5-ピリミジンカルボキサルデヒドから開始したことを除いて、実施例1のステップb）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/cHex中での沈殿と、それに続くiPrOHからの再結晶による精製の後に、黄色の粉末として表題化合物（9）を得た（68mg、8%の収率）。HPLC、Rt：2.4分（純度：90.5%）。LC/MS、M+（ESI）：363.2、M-（FSI）：361.1。
実施例10：N-［2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-1-ピリジン-3-イルエチル］-N-ヒドロキシホルムアミド（10）の形成
【０２３１】
【化４３】
2009513601.tif 000045
【０２３２】
表題化合物を、3-ピリジンカルボキサルデヒドから開始したことを除いて、実施例1のステップb）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/ペンタン中での沈殿による精製の後に、オフホワイトの粉末として表題化合物（10）を得た（153mg、18%の収率）。HPLC、Rt：1.9分（純度：91.6%）。LC/MS、M+（ESI）：362.3、M-（ESI）：360.3。
実施例11：N-［2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-1-ピリジン-3-イルエチル］-N-ヒドロキシホルムアミド塩酸塩（11）の形成
【０２３３】
【化４４】
2009513601.tif 000046
【０２３４】
過剰なHCl溶液（4N、1,4-ジオキサン中）を、1,4-ジオキサン中、N-［2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-1-ピリジン-3-イルエチル］-N-ヒドロキシホルムアミド（55mg、80%の純度）の溶液に加えた。固体が析出した。上清を、デカンテーションによって取り除き、次に、その固体を、Et2O（2×）で洗浄し、そして、減圧下で乾燥させて、オフホワイトの粉末として表題化合物（11）を得た（25mg、40%の収率）、HPLC、Rt：1.9分（純度：83.0%）。LC/MS、M+（ESI）：362.3、M-（ESI）：360.3。
実施例12：N-（1-｛［（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-3-フェニルプロピル）-N-ヒドロキシホルムアミド（12）の形成
ステップa）  6,7-ジメトキシ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの形成
【０２３５】
【化４５】
2009513601.tif 000047
【０２３６】
表題化合物を、6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・ハイドロクロライド、及び1種類の追加のDIEA同等物から開始したことを除いて、実施例1のステップa）に記載の手順に従って製造した。淡黄色の粉末として表題化合物を得た（930mg、79%の収率）。HPLC、Rt：2.3分（純度：99.2%）。LC/MS、M+（ESI）：272.2。
ステップb）  N-（1-｛［（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-3-フェニルプロピル）-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
【０２３７】
【化４６】
2009513601.tif 000048
【０２３８】
表題化合物を、6,7-ジメトキシ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンから開始したことを除いて、実施例1のステップb）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/ペンタン中での沈殿による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（12）を得た（366mg、44%の収率）。HPLC、Rt：3.4分（純度：99.7%）。LC/MS、M+（ESI）：449.4、M-（ESI）：447.4。
実施例13：N-［2-（3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イルスルホニル）-1-（6-メトキシピリジン-3-イル）エチル］-N-ヒドロキシホルムアミド（13）の形成
【０２３９】
【化４７】
2009513601.tif 000049
【０２４０】
表題化合物を、6-メトキシ-3-ピリジンカルボキサルデヒドから開始したことを除いて、実施例1のステップb）に記載の手順に従って製造した。シリカゲルによるフラッシュ・クロマトグラフィー（グラジエント cHex：EtOAc 4：1→EtOAc）と、それに続くEtOAc/ペンタン中での沈殿による精製の後に、オレンジの粉末として表題化合物（14）を得た（135mg、15%の収率）。HPLC、Rt：2.8分（純度：98.4%）。LC/MS、M+（ESI）：392.4、M-（ESI）：390.3。
実施例14：N-｛2-［6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［（4S）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-イル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド（14）の形成
【０２４１】
【化４８】
2009513601.tif 000050
【０２４２】
表題化合物を、6,7-ジメトキシ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及び2,3-O-イソプロピリデン-D-グリセルアルデヒドから開始したことを除いて、実施例1のステップb）に記載の手順に従って製造した。−20℃にてEtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（14）を得た（117mg、18%の収率）。HPLC、Rt：2.6分（純度：97.3%）。LC/MS、M+（ESI）：445.4、M-（ESI）：443.4。1H。
実施例15：N-｛1-シクロペンチル-2-［（6,7-ジメトキシ-3.4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド（15）の形成
【０２４３】
【化４９】
2009513601.tif 000051
【０２４４】
表題化合物を、6,7-ジメトキシ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及びシクロペンタンカルボキサルデヒドから開始したことを除いて、実施例1のステップb）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（15）を得た（400mg、53%）。HPLC、Rt：2.9分（純度：96.0%）。LC/MS、M+（ESI）：413.5、M-（ESI）：411.4。
実施例16：N-｛2-（1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルスルホニル）-1-［（4S）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド（16）の形成
【０２４５】
【化５０】
2009513601.tif 000052
【０２４６】
表題化合物を、2-（メチルスルホニル）イソインドリン、及び2,3-O-イソプロピリデン-D-グリセルアルデヒドから開始したことを除いて、実施例1のステップb）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、灰色の粉末として表題化合物（16）を得た（75mg、14%）。HPLC、Rt：2.4分（純度：98.0%）。LC/MS、M+（ESI）：371.1、M-（ESI）：369.1。
実施例17：N-（1-｛［（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-2-エチルブチル）-N-ヒドロキシホルムアミド（17）の形成
【０２４７】
【化５１】
2009513601.tif 000053
【０２４８】
表題化合物を、6,7-ジメトキシ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及び2-エチルブチルアルデヒドから開始したことを除いて、実施例1のステップb）に記載の手順に従って製造した。ヒドロキシルアミンの添加には48時間と、30当量の使用を必要とした。EtOAc/cHex中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（17）を得た（490mg、64%）。HPLC、Rt：3.2分（純度：95.7%）。LC/MS、M+（ESI）：415.4、M-（ESI）：413.3。
実施例18：N-｛1-［（4S）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル］-2-［（6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド（18）の形成
ステップa）N-［（4-イソプロピルフェニル）メチレン］-2,2-ジメトキシエタンアミドの形成
【０２４９】
【化５２】
2009513601.tif 000054
【０２５０】
トルエン（250ml）中、4-イソプロピル・ベンズアルデヒド（25g、183mmol）及びアミノアセトアルデヒド・ジメチルアセタール（28.9g、275mmol）の混合物を、共沸脱水しながら13時間、還流した。溶媒を、減圧下で取り除いて、粘性のオイルとして表題化合物を得た（36g、83%）。TLC-クロロホルム／メタノール：（95/5）：Rf＝0.75。1H-NMR（CDCl3, 400MHz）δ 1.28（6H, d）、2.95（1H, m）、3.44（6H, s）、3.78（2H, d）、4.68（1H, t）、7.28（2H, d）、7.68（2H, d）、8.27（1H, s）。
ステップb）  6-イソプロピルイソキノリンの形成
【０２５１】
【化５３】
2009513601.tif 000055
【０２５２】
N-［（4-イソプロピルフェニル）メチレン］-2,2-ジメトキシエタンアミン（5.0g）を、熱濃硫酸（50ml）に140℃にて10分間にわたり滴下して加えた。その混合物を、この温度にてさらに10分間撹拌し、そして、RTに冷ました。その混合物を、NaOH水溶液で塩基性化し、そして、生成物を、MTBE（6×75 ml）で抽出した。合わせ有機層を、乾燥させ（MgSO4）、そして、減圧下で留去した。残渣を、シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー（石油エーテル/EtOAc 9/1）によって精製して、固体として表題化合物を得た（200mg、15%）。TLC-クロロホルム／メタノール：（9.5／0.5）：Rf＝0.55。1H NMR（CDCl3, 400MHz）δ 1.28（6H, d）、3.10（1H, m）、7.49（1H, d）、7.53（2H, m）、7.89（1H, d）、8.49（1H, d）、9.19（1H, s）。
ステップc）  6-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・ハイドロクロライドの形成
【０２５３】
【化５４】
2009513601.tif 000056
【０２５４】
酢酸（60ml）中、6-イソプロピルイソキノリン（1.8g）及び酸化白金（lV）（450mg）の混合物を、水素の5kgの圧力下で3日間、水素化した。触媒を、濾過し、そして、濾液を、減圧下で留去した。残渣を、HCl溶液（ジオキサン中で4M、50ml）中に懸濁させ、そして、減圧下で留去して、固体として表題化合物を得た（2.0g、95%）。このステップを2回繰り返して、HClによる酢酸塩の完全な交換を確実にした。TLC-クロロホルム／メタノール（9／1）：Rf＝0.15。MP：193.4〜196℃。1H-NMR（DMSO-d6, 400MHz）δ 1.18（6H, d）、2.86（1H, m）、2.97（2H, m）、3.37（2H, m）、4.19（2H, s）、7.08（1H, s）、7.12（2H, m）、9.31（2H, br. s）。
ステップd）  6-イソプロピル-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの形成
【０２５５】
【化５５】
2009513601.tif 000057
【０２５６】
表題化合物を、6-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・ハイドロクロライド、及び1種類の追加のDIEA同等物から開始したことを除いて、実施例1のステップa）に記載の手順に従って製造した。白色の粉末として表題化合物を得た（1.75g、73%）。HPLC、Rt：4.3分（純度：84%）。LC/MS、M+（ESI）：254.1。
ステップe）  N-｛1-［（4S）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル］-2-［（6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
【０２５７】
【化５６】
2009513601.tif 000058
【０２５８】
表題化合物を、6-イソプロピル-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと2,3-O-イソプロピリデン-D-グリセルアルデヒドから開始したことを除いて、実施例1のステップb）に記載の手順に従って製造した。EtOAc中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（18）を得た（260mg、41%）。HPLC、Rt：3.6分（純度：98.4%）。LC/MS、M+（ESI）：427.4、M-（ESI）：425.4。
実施例19：N-｛2-［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［（4S）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド（19）の形成
ステップa）  N-［2-（4-クロロフェニル）エチル］メタンスルホンアミドの形成
【０２５９】
【化５７】
2009513601.tif 000059
【０２６０】
無水DCM（100ml）中、4-クロロフェネチルアミン（5.0g、32mmol）及びDIEA（6.0ml、35mmol）の溶液を、−5℃に冷やし、そして、メタンスルホニル・クロライド（2.75ml、35mmol）を、滴下して加えた。得られた混合物を、−5℃にて1時間撹拌した。そして、その反応混合物を、1NのHCl水溶液（2×100 ml）、そして、NaHCO3飽和水溶液（100ml）で洗浄した。水層を、DCM（100ml）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（MgSO4）、そして、溶媒を減圧下で取り除いて、淡黄色の粉末として7.4g（98%）の表題化合物を得た。HPLC、Rt：2.6分（純度：95.1%）。LC/MS、M+（ESI）：234.1、M-（ESI）：232.1。
ステップb）  7-クロロ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの形成
【０２６１】
【化５８】
2009513601.tif 000060
【０２６２】
N-［2-（4-クロロフェニル）エチル］メタンスルホンアミド（6.9g、29.5mmol）とトリオキサン（2.65g、29.5mmol）の溶液を、無水DCM（150ml）中で調製し、次に、三フッ化ホウ素ジエチル・エーテル錯体（12.7ml、102.73mmol）を滴下して加えた。得られた混合物を、室温にて20分間撹拌し、次に、水（150ml）、そして、NaHCO3飽和水溶液（150ml）で洗浄した。水層をDCM（100ml）で抽出した。有機層を、合わせ、乾燥させ（MgSO4）、そして、溶媒を減圧下で取り除いて、淡黄色の固体を得た。その固体を、DCM（10ml、部分的に可溶性）で溶かし、次に、Et2O（50ml）及びペンタン（50ml）を加えた。得られた沈殿物を、濾過し、Et2O/ペンタン（1/1）、そして、ペンタンで洗浄し、次に、減圧下で乾燥させて、白色の粉末として6.0g（83%）の表題化合物を得た。HPLC、Rt：3.1分（純度：100%）。LC/MS、M+（ESI）：246.1。
ステップc）  N-｛2-［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［（4S）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
【０２６３】
【化５９】
2009513601.tif 000061
【０２６４】
7-クロロ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（200mg、0.81mmol）の溶液を、無水THF（6ml）中で調製し、そして、−78℃に冷やした。ジエチル・クロロホスファート（0.13ml、0.90mmol）と、それに続いてLiHMDS（THF中に1M、1.8ml、1.8mmol）の溶液を滴下して加えた。−78℃にて10分後に、無水THF（1ml）中、2,3-O-イソプロピリデン-D-グリセルアルデヒド（130mg、1.0mmol）の溶液を加えた。反応混合物を、−78℃にて15分間、そして、室温にて90分間、撹拌した。次に、50%のNH2OH水溶液（2.1ml）を加え、そして、得られた二相性混合物を60℃にて15時間、加熱した。その反応混合物を、塩水（5ml）で洗浄し、そして、層を分けた。有機層を乾燥させ（MgSO4）、そして、溶媒を減圧下で取り除いて、黄色のオイル状残渣を得た。ギ酸（2.4ml）と無水酢酸（0.6ml）の混合物を0℃にて30分間撹拌し、次に、無水THF（5ml）中、前述のオイルの溶液を加え、そして、得られた混合物を、0℃にて5分間、そして、RTにて90分間撹拌した。その混合物を減圧下で留去した。残渣を、MeOH（10ml）で溶かし、そして、60℃にて90分間、加熱した。混合物を減圧下で留去して、黄色のオイル状残渣を得、それを、EtOAc（15ml）中に溶かし、そして、NaHCO3飽和水溶液（5ml）で洗浄した。有機層を、乾燥させ（Na2SO4）、そして、溶媒は減圧下で取り除いて、未精製の化合物を得た。EtOAc/ペンタンからの結晶化による精製によって、白色の粉末として56mg（16%）の表題化合物（19）を得た。HPLC、Rt：3.1分（純度：99.7%）。LC/MS、M+（ESI）：419.3、M-（ESI）：417.3。
実施例20：N-（1-｛［（6,7-ジメトキシ-3.4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-2,2-ジメチルプロピル）-N-ヒドロキシホルムアミド（20）の形成
【０２６５】
【化６０】
2009513601.tif 000062
【０２６６】
表題化合物を、6,7-ジメトキシ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及びトリメチルアセトアルデヒドから開始したことを除いて、実施例1のステップb）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（20）を得た（175mg、24%）。HPLC、Rt：2.7分（純度：99.0%）。LC/MS、M+（ESI）：401.4、M-（ESI）：399.4。
実施例21：N-｛2［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-シクロペンチルエチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド（21）の形成
【０２６７】
【化６１】
2009513601.tif 000063
【０２６８】
表題化合物を、7-クロロ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及びシクロペンタンカルボキサルデヒドから開始したことを除いて、実施例19のステップc）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（21）を得た（270mg、34%）。HPLC、Rt：3.6分（純度：93.6%）。LC/MS、M+（ESI）：387.3、M-（ESI）：385.3。
実施例22：N-｛（1R）-2-［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド（22）の形成
ステップa）  2-［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］エタノンの形成
【０２６９】
【化６２】
2009513601.tif 000064
【０２７０】
7-クロロ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（540mg、2.2mmol）の溶液を、無水THF（6ml）中に調製し、そして、−78℃に冷やした。次に、LiHMDS（THF中に1M、4.8ml、4.8mmol）の溶液を滴下して加えた。25分後に、無水THF中、メチル（2R）-テトラヒドロフラン-2-カルボキシラート（300mg、2.3mmol）の1M溶液を加えた。得られた混合物を、−78℃にて4時間、次に、RTにて15時間、撹拌した。反応混合物を、1NのHCl水溶液（5ml）中に注ぎ、そして、Et2O（3×10 ml）で抽出した。有機層を、合わせ、水（10ml）そして塩水（10ml）で洗浄し、次に、乾燥させ（MgSCXi）、そして、溶媒を減圧下で取り除いて、淡黄色の固体を得た。固体を最小量のMeOHで洗浄して、白色の粉末として表題化合物を得た（520mg、69%）。HPLC、Rt：3.4分（純度：97.0%）。LC/MS、M+（ESI）：344.2、M-（ESI）：342.2。
ステップb）  2-［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］エタノールの形成
【０２７１】
【化６３】
2009513601.tif 000065
【０２７２】
2-［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］エタノン（520mg、1.51mmol）の溶液を、THF/MeOH（1/5の比、10ml）の混合物中に調製し、次に、NaBH4（86mg、2.27mmol）を分割して（portionwise）加えた。得られた混合物を、RTにて1時間撹拌した。その反応混合物を、減圧下で濃縮し、次に、EtOAc（50ml）で希釈し、そして、1NのHCl水溶液（4ml）で洗浄した。水層をEtOAc（3×）で抽出した。有機層を、合わせ、水そして塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、そして、溶媒を減圧下で取り除いて、白色の粉末として表題化合物を得（420mg、80%）、次のステップで更なる精製なしに使用した。HPLC、Rt：3.1分（純度：97.9%）。LC/MS、M+（ESI）：346.2。
ステップc）  7-クロロ-2-（｛2-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］ビニル｝スルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの形成
【０２７３】
【化６４】
2009513601.tif 000066
【０２７４】
無水DCM（5ml）中、2-［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］エタノール（420mg、1.21mmol）、及びEt3N（370mg、3.63mmol）の溶液を、0℃に冷やし、次に、メタンスルホニル・クロライド（0.14ml、1.82mmol）を滴下して加えた。得られた混合物を、0℃にて5分間、次に、RTにて15時間撹拌した。その反応混合物を、1NのHCl水溶液中に注ぎ入れ、そして、EtOAc（2×）で抽出した。有機層を、合わせ、乾燥させ（MgSO4）、溶媒を減圧で取り除いて、オレンジ色の固体として表題化合物を得た（400mg、定量的）。HPLC、Rt：3.7分（純度：94.2%）。LC/MS、M+（ESI）：328.2。
ステップd）  （1R）-2-［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノロン-2（1H）-イル）スルホニル］-N-ヒドロキシ-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］エタンアミン、及び（1S）-2-［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-N-ヒドロキシ-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］エタンアミンの形成
【０２７５】
【化６５】
2009513601.tif 000067
【０２７６】
7-クロロ-2-（｛2-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］ビニル｝スルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（400mg、1.22mmol）の溶液を、THF（6ml）中に調製し、そして、50%のNH2OH水溶液（1.1ml、18.3mmol）を加えた。得られた二相性混合物を、60℃にて6時間、加熱した。溶媒を留去し、そして、残渣をEtOAcで抽出した。有機層を、乾燥させ（MgSO4）、そして、溶媒を減圧下で取り除いて、黄色のオイルを得た。シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー（cHex/EtOAc 35/65）による精製が、（1R、2R）と（1S、2R）の両ジアステレオ異性体の分離を可能にした。
期待される（1S、2R）異性体を主生成物として得た（150mg、34%）。HPLC、Rt：2.4分（純度：90.4%）。LC/MS、M+（ESI）：361.3。
期待される（1R、2R）異性体を、微量生成物として得た（80mg、18%）。HPLC、Rt：2.6分（純度：72%）。LC/MS、M+（ESI）：361.2。
ステップe）  N-｛（1R）-2-［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
【０２７７】
【化６６】
2009513601.tif 000068
【０２７８】
ギ酸（0.5ml）と無水酢酸（0.125ml）の混合物を、0℃にて1時間撹拌し、次に、無水THF（5ml）中、（1R）-2-［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-N-ヒドロキシ-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］エタンアミン（80mg、0.22mmol）の溶液を加え、そして、得られた混合物をRTにて1時間撹拌した。その混合物を減圧下で留去した。残渣を、MeOH（5ml）で溶かし、そして、55℃にて1時間、加熱した。その反応混合物を減圧下で留去した。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（22）を得た（37mg、43%）。HPLC、Rt：3.0分（純度：94.1%）。LC/MS、M+（ESI）：389.3、M-（ESI）：387.3。
実施例23：N-｛（1S）-2-［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド（23）の形成
【０２７９】
【化６７】
2009513601.tif 000069
【０２８０】
表題化合物を、（1S）-2-［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-N-ヒドロキシ-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］エタンアミンから開始したことを除いて、実施例22のステップe）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（23）を得た（99mg、61%）。HPLC、Rt：2.9分（純度：96.0%）。LC/MS、M+（ESI）：389.3、M-（ESI）：387.3。
実施例24：N-（（2S）-1-｛［（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-2,3-ジヒドロキシプロピル）-N-ヒドロキシホルムアミド（24）の形成
【０２８１】
【化６８】
2009513601.tif 000070
【０２８２】
N-｛2-［（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［（4S）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド（100mg、0.23mg）の溶液を、MeOH（1ml）及び水（2ml）、それに1Nの塩酸水溶液（0.5ml）中に調製した。反応混合物をRTにて22時間撹拌した。反応混合物を、NaHCO3飽和水溶液（10ml）で希釈し、そして、EtOAc（3×10ml）で抽出した。有機層を、合わせ、乾燥させ（Na2SO4）、そして、溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を、ペンタン中に溶かし、そして、オフホワイトの固体が析出した。その固体を、濾過し、ペンタンで洗浄し、そして、減圧下で乾燥させて、オフホワイトの粉末として15mg（17%）の表題化合物（24）を得た。HPLC、Rt：1.9分（純度：92.9%）。LC/MS、M+（ESI）：405.4、M-（ESI）：403.3。
実施例25：N-（1-シクロペンチル-2-｛［6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エチル）-N-ヒドロキシホルムアミド（25）の形成
ステップa）  2-（メチルスルホニル）-6-（トリフルオロメチル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの形成
【０２８３】
【化６９】
2009513601.tif 000071
【０２８４】
表題化合物を、6-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・ハイドロクロライド、及び1種類の追加のDIEA同等物から開始したことを除いて、実施例1のステップa）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、ベージュの粉末として表題化合物を得た（4.0g、78%）。HPLC、Rt：2.15分（純度：99.2%）。LC/MS、M+（ESI）：280.2。
ステップb）  N-（1-シクロペンチル-2-｛［6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エチル）-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
【０２８５】
【化７０】
2009513601.tif 000072
【０２８６】
表題化合物を、2-（メチルスルホニル）-6-（トリフルオロメチル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及びシクロペンタンカルボキサルデヒドから開始したことを除いて、実施例1のステップb）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（25）を得た（335mg、45%）。HPLC、Rt：3.7分（純度：99.4%）。LC/MS、M+（ESI）：421.4、M-（ESI）：419.3。
実施例26：N-（1-｛［（5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル）スルホニル］メチル｝-3,3-ジメチルブチル）-N-ヒドロキシホルムアミド（26）の形成
ステップa）  5-フルオロ-2-（メチルスルホニル）イソインドリンの形成
【０２８７】
【化７１】
2009513601.tif 000073
【０２８８】
表題化合物を、5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール・ハイドロクロライド、及び1種類の追加のDIEA同等物から開始したことを除いて、実施例1のステップa）に記載の手順に従って製造した。DCM/Et2O中での結晶化による精製の後に、灰色の粉末として表題化合物を得た（530mg、43%）。HPLC、Rt：2.2分（純度：100%）。LC/MS、M+（ESI）：216.1。
ステップb）  N-（1-｛［（5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル）スルホニル］メチル｝-3,3-ジメチルブチル）-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
【０２８９】
【化７２】
2009513601.tif 000074
【０２９０】
表題化合物を、5-フルオロ-2-（メチルスルホニル）イソインドリン、及び3,3-ジメチルブチルアルデヒドから開始したことを除いて、実施例19のステップc）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/cHex中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（26）を得た（210mg、39%）。HPLC、Rt：3.3分（純度：99.1%）、LC/MS、M+（ESI）：359.3、M-（ESI）：357.3。
実施例27：N-ヒドロキシ-N-（（1S）-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］-2-｛［7-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エチル）ホルムアミド（27）の形成
ステップa）  2-（メチルスルホニル）-7-（トリフルオロメチル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの形成
【０２９１】
【化７３】
2009513601.tif 000075
【０２９２】
表題化合物を、7-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・ハイドロクロライド、及び1種類の追加のDIEA同等物から開始したことを除いて、実施例1のステップa）に記載の手順に従って製造した。Et2O/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物を得た（2.0g、80%）。HPLC、Rt：4.0分（純度：100%）。
ステップb）  1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］-2-｛［7-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エタノンの形成
【０２９３】
【化７４】
2009513601.tif 000076
【０２９４】
表題化合物を、2-（メチルスルホニル）-7-（トリフルオロメチル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンから開始したことを除いて、実施例22のステップa）に記載の手順に従って製造した。Et2O中での結晶化による精製の後に、オフホワイトの粉末として表題化合物を得た（290mg、54%）。HPLC、Rt：3.7分（純度：88.5%）。LC/MS、M+（ESI）：378.3、M-（ESI）：376.3。
ステップc）  1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］-2-｛［7-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロ-イソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エタノールの形成
【０２９５】
【化７５】
2009513601.tif 000077
【０２９６】
表題化合物を、1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］-2-｛［7-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エタノンから開始したことを除いて、実施例22のステップb）に記載の手順に従って製造した。次のステップに更なる精製なしで使用される、淡黄色のオイルとして未精製の表題化合物を得た（288mg、99%）。HPLC、Rt：3.3分（純度：90.4%）。LC/MS、M+（ESI）：380.7。
ステップd）  2-（｛2-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］ビニル｝スルホニル）-7-（トリフルオロメチル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン混合物の形成
【０２９７】
【化７６】
2009513601.tif 000078
【０２９８】
表題化合物を、1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］-2-｛［7-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エタノールから開始したことを除いて、実施例22のステップc）に記載の手順に従って製造した。次のステップに更なる精製なしで使用される、茶色のオイルとして未精製の表題化合物を得た（190mg、69%）。HPLC、Rt：3.9分（純度：84.3%）。LC/MS、M+（BSI）：362.3。
ステップe）  （1R）-N-ヒドロキシ-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］-2-｛［7-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エタンアミン、及び（1S）-N-ヒドロキシ-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］-2-｛［7-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エタンアミンの形成
【０２９９】
【化７７】
2009513601.tif 000079
【０３００】
表題化合物を、2-（｛2-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］ビニル｝スルホニル）-7-（トリフルオロメチル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンから開始したことを除いて、実施例22のステップd）に記載の手順に従って製造した。シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー（cHex/EtOAc 35/65）による精製により、（1R、2R）と（1S、2R）の両ジアステレオ異性体の分離が可能になった。
期待される（1S、2R）異性体を、主生成物として得た（150mg、53%）。HPLC（254mn）、Rt：2.7分（純度：83%）。LC/MS、M+（ESI）：395.4。
期待される（1R、2R）異性体を、微量生成物として得た（55mg、19%）。HPLC（254nm）、Rt：3.3分（純度：51%）。LC/MS、M+（ESI）：395.4、M-（ESI）：393.4。
ステップf）  N-ヒドロキシ-N-（（1S）-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］-2-｛［7-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エチル）ホルムアミドの形成
【０３０１】
【化７８】
2009513601.tif 000080
【０３０２】
表題化合物を、（1S）-N-ヒドロキシ-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］-2-｛［7-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エタンアミンから開始したことを除いて、実施例22のステップe）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（27）を得た（73mg、45%）。HPLC、Rt：3.1分（純度：99.3%）。LC/MS、M+（ESI）：423.3、M-（ESI）：421.3。
実施例28：N-（1-［（4S）-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル］-2-｛［7-（トリフルオロメチル）-3.4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エチル）-N-ヒドロキシホルムアミド（28）の形成
【０３０３】
【化７９】
2009513601.tif 000081
【０３０４】
表題化合物を、2-（メチルスルホニル）-7-（トリフルオロメチル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及び2,3-O-イソプロピリデン-D-グリセルアルデヒドから開始したことを除いて、実施例19のステップc）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/cHex中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（28）を得た（72mg、11%）。HPLC、Rt：3.9分（純度：90.3%）。LC/MS、M+（ESI）：453.3、M-（ESI）：451.3。
実施例29：N-｛（1S）-2-［（5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル）スルホニル］-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド（29）の形成
ステップa）  2-［（5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル）スルホニル］-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］エタノンの形成
【０３０５】
【化８０】
2009513601.tif 000082
【０３０６】
表題化合物を、5-フルオロ-2-（メチルスルホニル）イソインドリンから開始したことを除いて、実施例22のステップa）に記載の手順に従って製造した。Et2O中での結晶化による精製の後に、灰色の粉末として表題化合物を得た（89mg、38%）。HPLC、Rt：2.8分（純度：97.4%）。LC/MS、M+（ESI）：314.2、M-（ESI）：312.2。
ステップb）  2-［（5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル）スルホニル］-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］エタノールの形成
【０３０７】
【化８１】
2009513601.tif 000083
【０３０８】
表題化合物を、2-［（5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル）スルホニル］-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］エタノンから開始したことを除いて、実施例22のステップb）に記載の手順に従って製造した。次のステップに更なる精製なしで使用される、灰色の固体として未精製の表題化合物を得た（78mg、86%）。HPLC、Rt：2.5分（純度：92.3%）。LC/MS、M+（ESI）：316.2。
ステップc）  5-フルオロ-2-（｛2-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］スルホニル）-イソインドール混合物の形成
【０３０９】
【化８２】
2009513601.tif 000084
【０３１０】
表題化合物を、2-［（5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル）スルホニル］-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］エタノールから開始したことを除いて、実施例22のステップc）に記載の手順に従って製造した。次のステップに更なる精製なしで使用される、茶色のオイルとして未精製の表題化合物を得た（69mg、94%）。HPLC、Rt：3.2分（純度：76.8%）。LC/MS、M+（ESI）：298.2。
ステップd）  （1R）-2-［（5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル）スルホニル］-N-ヒドロキシ-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］エタンアミン、及び（1S）-2-［（5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル）スルホニル］-N-ヒドロキシ-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］エタンアミンの形成
【０３１１】
【化８３】
2009513601.tif 000085
【０３１２】
表題化合物を、5-フルオロ-2-（｛2-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］ビニル｝スルホニル）イソインドリンから開始したことを除いて、実施例22のステップd）に記載の手順に従って製造した。シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー（cHex/EtOAc 35/65）による精製により、（1R、2R）と（1S、2R）の両ジアステレオ異性体の分離が可能になった。
期待される（1S、2R）異性体を、主生成物として得た（28mg、39%）。HPLC、Rt：1.9分（純度：74%）。LC/MS、M+（ESI）：331.2。
期待される（1R、2R）異性体を、微量生成物として得た（21mg、29%）。HPLC、Rt：2.0分（純度：69%）。
ステップe）  N-｛（1S）-2-［（5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル）スルホニル］-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
【０３１３】
【化８４】
2009513601.tif 000086
【０３１４】
表題化合物を、（1S）-2-［（5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル）スルホニル］-N-ヒドロキシ-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］エタンアミンから開始したことを除いて、実施例22のステップe）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、ベージュの粉末として表題化合物（29）を得た（12mg、40%）。HPLC、Rt：2.3分（純度：90.6%）。LC/MS、M+（ESI）：359.2、M-（ESI）：357.2。
実施例30：N-［2,2-ジメチル-1-（｛［6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝メチル）ヘプタ-4-イン-1-イル］-N-ヒドロキシホルムアミド（30）の形成
ステップa）  エチル2.2-ジメチルヘプタ-4-イノアートの形成
【０３１５】
【化８５】
2009513601.tif 000087
【０３１６】
窒素下、−78℃にてLDA（146ml、291mmol、THF中で2M）の溶液に、脱水THF（100ml）中、イソ酪酸エチル（33.9g、291mmol）の溶液を加え、そして、その混合物を−78℃にて2時間撹拌した。その混合物に、2-ペンチニル・クロライド（25g、243mmol）を20分間かけてゆっくりと加えた。反応混合物を、12時間かけてゆっくりとRTまで温めた。水（200ml）を加え、そして、生成物をEt2O（2×200 ml）で抽出した。合わせた有機層を、水、塩水で洗浄し、そして、乾燥させた（MgSO4）。溶媒を減圧下で取り除き、そして、残渣をシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー（石油エーテル/EtOAc 9/1）で精製して、無色の液体として表題化合物を得た（29g、66%）。TLC：石油エーテル/EtOAc（8/2）：Rf＝0.75。1H-NMR（CDCl3：300MHz）δ 1.11（3H, t）、1.24（6H, s）、2.15（2H, m）、2.38（2H, s）、4.14（2H, m）。
ステップb）  2,2-ジメチルヘプタ-4-イン-1-オールの形成
【０３１７】
【化８６】
2009513601.tif 000088
【０３１８】
0℃にて、無水Et2O中、LiAlH4（7.4g、194mmol）のスラリー（200ml）に、無水Et2O（100ml）中、エチル2,2-ジメチルヘプタ-4-イノアート（29g、159mmol）の溶液を30分間にわたってゆっくりと加えた。反応混合物を、0℃にて3時間撹拌した。10%のNaOH水溶液（35ml）をゆっくり加えた。固体を濾別した。濾液を、塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、そして、溶媒を減圧下で取り除いて、無色の液体として表題化合物を得た（20g、89%）。TLC：石油エーテル/EtOAc（8/2）：Rf＝0.3。1H NMR（CDCl3、300MHz）δ 0.95（6H, s）、1.03（3H, t）、1.81（1H, br. s）、2.10（2H, s）、2.17（2H, m）、3.14（2H, s）。
ステップc）  2.2-ジメチルヘプタ-4-イナールの形成
【０３１９】
【化８７】
2009513601.tif 000089
【０３２０】
窒素下、−78℃にて、無水DCM中、塩化オキサリル（27g、214mmol）の溶液（300ml）に、無水DMSO（33.4g、428mmol）を加え、そして、その混合物を−78℃にて20分間撹拌した。、無水DCM（50ml）中、2,2-ジメチルヘプタ-4-イン-1-オール（20g、142mmol）の溶液を、25分間にわたりゆっくり加えた。反応混合物を、−78℃にて2時間撹拌し、TEA（165ml、1.14mol）の添加によってクエンチし、そして、水（700ml）で希釈した。有機層を、分離し、そして、1.5MのHCl水溶液（200ml）、水、及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、溶媒を減圧下で取り除いて、薄茶色の液体として表題化合物を得た（16.5g、87%）。TLC：石油エーテル/EtOAc（8/2）：Rf＝0.75。1H-NMR（CDCl3、400MHz）δ 1.11（9H, m）、2.15（2H, m）、2.31（2H, s）、9.54（1H, s）。
ステップd）  N-［2,2-ジメチル-1-（｛［6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝メチル）ヘプタ-4-イン-1-イル］-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
【０３２１】
【化８８】
2009513601.tif 000090
【０３２２】
表題化合物を、2-（メチルスルホニル）-6-（トリフルオロメチル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及び2,2-ジメチル-ヘプタ-4-イナールから開始したことを除いて、実施例19のステップc）に記載の手順に従って製造した。EtOAc中での結晶化による精製の後に、ベージュの粉末として表題化合物（30）を得た（700mg、38%）。HPLC、Rt：4.8分（純度：99.5%）。LC/MS、M+（ESI）：461.4、M-（ESI）：459.8。
実施例31：N-［2,2-ジメチル-3-フェニル-1-（｛［6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝メチル）プロピル］-N-ヒドロキシホルムアミド（31）の形成
【０３２３】
【化８９】
2009513601.tif 000091
【０３２４】
表題化合物を、2-（メチルスルホニル）-6-（トリフルオロメチル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及び2,2-ジメチル-3-フェニルプロパナールから開始したことを除いて、実施例19のステップc）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（31）を得た（400mg、39%）。HPLC、Rt：5.0分（純度：100%）。LC/MS、M+（ESI）：485.3、M-（ESI）：483.4。
実施例32：N-ヒドロキシ-N-（（1R）-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］-2-｛［7-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エチル）ホルムアミド（32）の形成
【０３２５】
【化９０】
2009513601.tif 000092
【０３２６】
表題化合物を、（1R）-N-ヒドロキシ-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］-2-｛［7-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エタンアミンから開始したことを除いて、実施例22のステップe）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（32）を得た（45mg、76%）。HPLC、Rt：3.2分（純度：77%）。LC/MS、M+（ESI）：423.4、M-（ESI）：421.3。
実施例33：N-ヒドロキシ-N-［1-｛［7-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-3-（テトラヒドロフラン-2-イル）プロピル］ホルムアミド（33）の形成
ステップa）  7-メトキシ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの形成
【０３２７】
【化９１】
2009513601.tif 000093
【０３２８】
表題化合物を、7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・ハイドロクロライド、及び1種類の追加のDIEA同等物から開始したことを除いて、実施例1のステップa）に記載の手順に従って製造した。Et2O/ペンタン中での結晶化による精製の後に、ペールオレンジ色の粉末として表題化合物を得た（0.9g、72%）。HPLC、Rt：2.5分（純度：100%）。LC/MS、M+（ESI）：242.2。
ステップb）  N-（（2E）-3-（2-フリル）-1-｛［（7-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝プロパ-2-エン-1-イル）-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
【０３２９】
【化９２】
2009513601.tif 000094
【０３３０】
表題化合物を、7-メトキシ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及び3-（2-フリル）アクロレインから開始したことを除いて、実施例19のステップc）に記載の手順に従って製造した。調製用HPLC（Waters Xterra column、グラジエント 水/CAN 95/5→0/100）による精製の後に、白色の粉末として表題化合物を得た（33mg、6%）。HPLC、Rt：3.3分（純度：87.7%）。LC/MS、M+（ESI）：407.2、M-（ESI）：405.3。
ステップc）  N-ヒドロキシ-N-［1-｛［（7-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-3-（テトラヒドロフラン-2-イル）プロピル］ホルムアミドの形成
【０３３１】
【化９３】
2009513601.tif 000095
【０３３２】
MeOH（3ml）中、N-（（2E）-3-（2-フリル）-1-｛［（7-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝プロパ-2-エン-1-イル）-N-ヒドロキシホルムアミド（30mg、0.073mmol）の溶液を、5barの水素下、10%のPd/Cを介して2時間、水素化した。反応混合物を、濾過し、そして、溶媒を減圧下で留去して、無色のオイルとして表題化合物（33）を得た（10mg、33%）。HPLC、Rt：3.2分（純度：84.3%）。LC/MS、M+（ESI）：413.3、M-（ESI）：411.2。
実施例34：N-（1-｛［（6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-2-エチルブチル）-N-ヒドロキシホルムアミド（34）の形成
ステップa）  N-［2-（3,4-ジクロロフェニル）エチル］メタンスルホンアミドの形成
【０３３３】
【化９４】
2009513601.tif 000096
【０３３４】
表題化合物を、3,4-ジクロロフェネチルアミンから開始したことを除いて、実施例19のステップa）に記載の手順に従って製造した。Et2O/ペンタン中での結晶化による精製の後に、淡黄色の固体として表題化合物を得た（1.41g、99%）。HPLC、Rt：3.7分（純度：97.5%）。LC/MS、M+（ESI）：268.0、M-（ESI）：266.1。
ステップb）  6,7-ジクロロ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの形成
【０３３５】
【化９５】
2009513601.tif 000097
【０３３６】
表題化合物を、N-［2-（3,4-ジクロロフェニル）エチル］メタンスルホンアミドから開始したことを除いて、実施例19のステップb）に記載の手順に従って製造した。未精製の混合物を、2.3：1の比を有する6,7-ジクロロ-と、7,8-ジクロロ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの混合物として得た。iPrOH（40ml/g未精製物）中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として純粋な表題化合物を得た（1.93g、37%）。HPLC、Rt：3.4分（純度：100%）。LC/MS、M+（ESI）：280.1。
ステップc）  N-（1-｛［（6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-2-エチルブチル）-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
【０３３７】
【化９６】
2009513601.tif 000098
【０３３８】
表題化合物を、6,7-ジクロロ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及び2-エチルブチルアルデヒドから開始したことを除いて、実施例19のステップc）に記載の手順に従って製造した。ヒドロキシルアミンの付加には、48時間と、22当量の使用を必要とした。EtOAc中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（34）を得た（270mg、53%）。HPLC、Rt：3.9分（純度：100%）。LC/MS、M+（ESI）：423.3、M-（ESI）：421.2。
実施例35：N-（2-エチル-1-｛［6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）スルホニル］メチル｝ブチル）-N-ヒドロキシホルムアミド（35）の形成
【０３３９】
【化９７】
2009513601.tif 000099
【０３４０】
表題化合物を、6-イソプロピル-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及び2-エチルブチルアルデヒドから開始したことを除いて、実施例19のステップc）に記載の手順に従って製造した。ヒドロキシルアミンの付加には、48時間と、22当量の使用を必要とした。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（35）を得た（79mg、17%）。HPLC、Rt：4.7分（純度：95.4%）。LC/MS、M+（ESI）：397.4、M-（ESI）：395.3。
実施例36：N-（1-｛［（7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-メチル｝-2-エチルブチル）-N-ヒドロキシホルムアミド（36）の形成
ステップa）  7-ブロモ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの形成
【０３４１】
【化９８】
2009513601.tif 000100
【０３４２】
表題化合物を、7-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・ハイドロクロライド、及び1種類の追加のDIEA同等物から開始したことを除いて、実施例1のステップa）に記載の手順に従って製造した。淡黄色の粉末として表題化合物を得た（1.75g、75%）。HPLC、Rt：3.1分（純度：100%）。LC/MS、M+（ESI）：292.1。
ステップb）  N-（1-｛［（7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-2-エチルブチル）-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
【０３４３】
【化９９】
2009513601.tif 000101
【０３４４】
表題化合物を、7-ブロモ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及び2-エチルブチルアルデヒドから開始したことを除いて、実施例19のステップc）に記載の手順に従って製造した。ヒドロキシルアミンの付加には、48時間と、22当量の使用を必要とした。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（36）を得た（256mg、49%）。HPLC、Rt：4.4分（純度：100%）。LC/MS、M+（ESI）：435.2、M-（ESI）：433.1。
実施例37：N-［2-エチル-1-（｛［6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝メチル）ブチル］-N-ヒドロキシホルムアミド（37）の形成
【０３４５】
【化１００】
2009513601.tif 000102
【０３４６】
表題化合物を、2-（メチルスルホニル）-6-（トリフルオロメチル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及び2-エチルブチルアルデヒドから開始したことを除いて、実施例19のステップc）に記載の手順に従って製造した。ヒドロキシルアミンの付加には、48時間と、22当量の使用を必要とした。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（37）を得た（233mg、46%）。HPLC、Rt：4.5分（純度：100%）。LC/MS、M+（ESI）：423.4、M-（ESI）：421.3。
実施例38：N-（2-エチル-1-｛［（7-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝ブチル）-N-ヒドロキシホルムアミド（38）の形成
【０３４７】
【化１０１】
2009513601.tif 000103
【０３４８】
表題化合物を、7-メトキシ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及び2-エチルブチルアルデヒドから開始したことを除いて、実施例19のステップc）に記載の手順に従って製造した。ヒドロキシルアミンの付加には、48時間と、22当量の使用を必要とした。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（38）を得た（84mg、18%）。HPLC、Rt：3.9分（純度：99.8%）。LC/MS、M+（ESI）：385.3、M-（ESI）：383.3。
実施例39：N-（1-｛［（6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）-スルホニル］メチル｝-2-メチルプロピル）-N-ヒドロキシホルムアミド（39）の形成
【０３４９】
【化１０２】
2009513601.tif 000104
【０３５０】
表題化合物を、6,7-ジクロロ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及びイソブチルアルデヒドから開始したことを除いて、実施例19のステップc）に記載の手順に従って製造した。EtOAc中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（39）を得た（204mg、43%）。HPLC、Rt：4.1分（純度：99.2%）。LC/MS、M+（ESI）：395.2、M-（ESI）：393.2。
実施例40：N-（3,3-ジメチル-1-｛［（7-プロポキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝ブチル）-N-ヒドロキシホルムアミド（40）の形成
ステップa）  tert-ブチル7-プロポキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-カルボキシラートの形成
【０３５１】
【化１０３】
2009513601.tif 000105
【０３５２】
無水DMF（20ml）中、tert-ブチル7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-カルボキシラート（2.2g、8mmol）の混合物に、炭酸カリウム（2.43g、17mmol）を加え、それに続いてヨウ化プロピル（4.42g、26mmol）を加えた。その混合物を、75℃にて16時間撹拌し、次に、減圧下で留去した。残渣を、EtOAc（50ml）中に溶かし、そして、水と塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、そして、溶媒を減圧下で取り除いて、次のステップに更なる精製なしで使用される、固体として表題化合物を得た（2.2g、88%）。TLC-クロロホルム／メタノール（9/1）：Rf＝0.75。1H-NMR（CDCl3、400MHz）δ 1.04（3H, t）、1.50（9H, s）、1.81（2H, m）、2.76（2H, m）、3.62（2H, m）、3.91（2H, m）、4.54（2H, s）、6.65（1H, s）、6.74（1H, d）、7.04（1H, d）。
ステップb）  7-プロポキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・ヒドロクロリドの形成
【０３５３】
【化１０４】
2009513601.tif 000106
【０３５４】
HClの溶液（ジオキサン中で2M、40ml）に、tert-ブチル7-プロポキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-カルボキシラート（2.2g）を加えた。得られた混合物を、RTにて4時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いて、固体として表題化合物を得た（1.7g、97%）。TLC-クロロホルム／メタノール（9/1）：Rf＝0.15。1H-NMR（DMSO-d6、400MHz）δ 0.96（3H, t）、1.71（2H, m）、2.90（2H, m）、3.32（2H, m）、3.89（2H, m）、4.17（2H, s）、6.81（2H, m）、7.10（1H, d）、9.63（2H, br. s）。
ステップc）  2-（メチルスルホニル）-7-プロポキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの形成
【０３５５】
【化１０５】
2009513601.tif 000107
【０３５６】
表題化合物を、7-プロポキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・ハイドロクロライド、及び1種類の追加のDIEA同等物から開始したことを除いて、実施例1のステップa）に記載の手順に従って製造した。シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー（cHex/EtOAc）による精製の後に、白色の粉末として表題化合物を得た（2.0g、95%）。HPLC、Rt：4.0分（純度：99.6%）。LC/MS、M+（ESI）：270.1。
ステップe）  N-（3,3-ジメチル-1-｛［（7-プロポキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝ブチル）-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
【０３５７】
【化１０６】
2009513601.tif 000108
【０３５８】
2-（メチルスルホニル）-7-プロポキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（270mg、1.0mmol）の溶液を、無水THF（15ml）中に調製し、そして、0℃に冷やした。ジエチル・クロロホスファート（0.14ml、1.0mmol）を滴下して加え、それに続いてLiHMDS（THF中で1M、2.2ml、2.2mmol）の溶液を滴下して加えた。0℃にて5分後に、3,3-ジメチルブチルアルデヒド（140μl、1.2mmol）を加えた。反応混合物を、0℃にて1時間撹拌した。次に、50%のNH2OH水溶液（0.88ml、15mmol）を加え、そして、得られた二相性混合物を60℃にて15時間、加熱した。反応混合物を塩水（5ml）で洗浄し、そして、層を分けた。有機層を乾燥させ（MgSO4）、溶媒を減圧下で取り除いて、オイルを得た。ギ酸（2.8ml）と無水酢酸（0.7ml）の混合物を、0℃にて30分間撹拌し、次に、無水THF（10ml）中、前述のオイルの溶液を加え、そして、得られた混合物を0℃にて5分間撹拌し、次に、RTにて5時間撹拌した。その混合物を減圧下で留去した。残渣を、MeOH（10ml）で溶かし、そして、60℃にて2時間加熱した。その混合物を減圧下で留去して、固形残渣を得た。EtOAc/cHexからの結晶化による精製により、白色の粉末として186mg（45%）の表題化合物（40）を得た。HPLC、Rt：3.9分（純度：98.2%）。LC/MS、M+（ESI）：413.4、M-（ESI）：411.3。
実施例41：N-（1-｛［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-3,3-ジメチルブチル）-N-ヒドロキシホルムアミド（41）の形成
【０３５９】
【化１０７】
2009513601.tif 000109
【０３６０】
表題化合物を、7-クロロ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンから開始したことを除いて、実施例40のステップc）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/cHex中での結晶化による精製の後に、黄色の粉末として表題化合物（41）を得た（181mg、46%）。HPLC、Rt：3.7分（純度：99.6%）。LC/MS、M+（ESI）：389.3、M-（ESI）：387.3。
実施例42：N-（1-｛［（6.7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）-スルホニル］メチル｝-3,3-ジメチルブチル）-N-ヒドロキシホルムアミド（42）の形成
【０３６１】
【化１０８】
2009513601.tif 000110
【０３６２】
表題化合物を、6,7-ジクロロ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンから開始したことを除いて、実施例40のステップe）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/cHexの結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（42）を得た（198mg、47%）。HPLC、Rt；3.9分（純度：98.8%）。LC/MS、M+（ESI）：423.3、M-（ESI）：421.2。
実施例43：N-［3,3-ジメチル-1-（｛［6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝メチル）ブチル］-N-ヒドロキシホルムアミド（43）の形成
【０３６３】
【化１０９】
2009513601.tif 000111
【０３６４】
表題化合物を、2-（メチルスルホニル）-6-（トリフルオロメチル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンから開始したことを除いて、実施例40のステップe）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/cHex中での結晶化による精製の後に、黄色の粉末として表題化合物（43）を得た（47mg、36%）。HPLC、Rt：3.9分（純度：100%）。LC/MS、M+（ESI）：423.3、M-（ESI）：421.3。
実施例44：tert-ブチル（2RS）-2-｛（1SR）-2-［（6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］エチル｝ピロリジン-1-カルボキシラート（44）の形成
ステップa）  tert-ブチル2-｛（E）-2-［（6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］ビニル｝ピロリジン-1-カルボキシラートと、tert-ブチル2-｛（Z）-2-［（6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］ビニル｝ピロリジン-1-カルボキシラートの混合物の形成
【０３６５】
【化１１０】
2009513601.tif 000112
【０３６６】
6,7-ジクロロ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（600mg、2.14mmol）の溶液を、無水THF（5ml）中に調製し、そして、−78℃に冷やした。LiHMDS（THF中で1M、4.7ml、4.7mmol）の溶液を滴下して加え、それに続いてジエチル・クロロホスファート（0.31.ml、2.14mmol）を滴下して加えた。−78℃にて30分後に、無水THF（1ml）中、2-ホルミル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル・エステル（512mg、2.57mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を、−78℃にて1時間、次に、室温にて4時間撹拌した。反応混合物を、EtOAcで希釈し、次に、水と塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、そして、溶媒を減圧下で取り除いて、無色のオイルを得た。シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー（cHex/EtOAc、85/15→70/30のグラジエント）による精製の後に、E/Z異性体混合物から成る無色のオイルとして表題化合物を得た（616mg、62%、3/2の比）。HPLC、Rt：4.7分と4.8分（全体的な純度：94%）。LC/MS、M+（ESI）：461.3、M-（ESI）：459.8。
ステップb）  tert-ブチル（2RS）-2［（1RS）-2-［（6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-（ヒドロキシアミノ）エチル］ピロリジン-1-カルボキシラート、及びtert-ブチル（2RS）-2-［（1SR）-2-［（6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-（ヒドロキシアミノ）エチル］ピロリジン-1-カルボキシラートの形成
【０３６７】
【化１１１】
2009513601.tif 000113
【０３６８】
表題化合物を、tert-ブチル2-｛2-［（6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］ビニル｝ピロリジン-1-カルボキシラート（E及びZ異性体混合物）から開始したことを除いて、実施例22のステップd）に記載の手順に従って製造した。シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー（cHex/EtOAc、4/1→1/1のグラジエント）による精製により、（1RS、2RS）と（1SR、2RS）の両ジアステレオ異性体対の分離が可能になった。
期待されるsyn化合物（1SR、2RS）を、無色のオイルとして得た（200mg、31%）。HPLC、Rt：3.7分（純度：93.1%）。LC/MS、M+（ESI）：494.4、M-（ESI）：492.2。
期待されるanti化合物（1RS、2RS）を、無色のオイルとして得た（260mg、40%）。HPLC、Rt：3.7分（純度：73%）。LC/MS、M+（ESI）：494.4。
ステップc）  tert-ブチル（2RS）-2-｛（1SR）-2-［（6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］エチル｝ピロリジン-1-カルボキシラートの形成
【０３６９】
【化１１２】
2009513601.tif 000114
【０３７０】
表題化合物を、tert-ブチル（2RS）-2-［（1SR）-2-［（6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-（ヒドロキシアミノ）エチル］ピロリジン-1-カルボキシラートから開始したことを除いて、実施例22のステップe）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（44）を得た（120mg、60%）。HPLC、Rt：4.0分（純度：94.1%）。LC/MS、M+（ESI）：522.3、M-（ESI）：520.3。
実施例45：N-ヒドロキシ-N-｛（1S）-2-［（6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］エチル｝ホルムアミド（45）の形成
ステップa）  2-［（6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］エタノンの形成
【０３７１】
【化１１３】
2009513601.tif 000115
【０３７２】
表題化合物を、6-イソプロピル-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンから開始することを除いて、実施例22のステップa）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、茶色の粉末として表題化合物を得た（227mg、40%）。HPLC、Rt：4.0分（純度：76.5%）。LC/MS、M+（ESI）：352.3、M-（ESI）：350.3。
ステップb）  2-［（6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］エタノールの形成
【０３７３】
【化１１４】
2009513601.tif 000116
【０３７４】
表題化合物を、2-［（6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］エタノンから開始したことを除いて、実施例22のステップb）に記載の手順に従って製造した。次のステップに更なる精製なしで使用される、黄色の固体として未精製の表題化合物を得た（200mg、88%）。HPLC、Rt：4.3分（純度：85.6%）。LC/MS、M+（ESI）：354.3。
ステップc）  6-イソプロピル-2-（｛2-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］ビニル｝-スルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの混合物の形成
【０３７５】
【化１１５】
2009513601.tif 000117
【０３７６】
表題化合物を、2-［（6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］エタノールから開始したことを除いて、実施例22のステップc）に記載の手順に従って製造した。次のステップに更なる精製なしで使用される茶色のオイルとして未精製の表題化合物を得た（162mg、85%）。HPLC、Rt：4.1分（純度：89.2%）。LC/MS、M+（ESI）：336.3。
ステップd）  （1S）-N-ヒドロキシ-2-［（6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）-スルホニル］-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］エタンアミンの形成
【０３７７】
【化１１６】
2009513601.tif 000118
【０３７８】
表題化合物を、6-イソプロピル-2-（｛2-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］ビニル｝スルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンから開始したことを除いて、実施例22のステップd）に記載の手順に従って製造した。シリカニヨルフラッシュ・クロマトグラフィー（cHex/EtOAc、3/1→1/3のグラジエント）による精製により、期待される（1S、2R）-ジアステレオ異性体だけを得た（34mg、19%）。HPLC、Rt：3.0分（純度：86.3%）。LC/MS、M+（ESI）：369.3。
ステップe）  N-ヒドロキシ-N-｛（1S）-2-［（6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］エチル｝ホルムアミドの形成
【０３７９】
【化１１７】
2009513601.tif 000119
【０３８０】
表題化合物を、（1S）-N-ヒドロキシ-2-［（6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］エタンアミンから開始したことを除いて、実施例22のステップe）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（45）を得た（18mg、49%）。HPLC、Rt：4.0分（純度：100%）。LC/MS、M+（ESI）：397.3、M-（ESI）：395.3。
実施例46：  tert-ブチル（2RS）-2-｛（1RS）-2-［（6,7-ジクロロ-3.4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］エチル｝ピロリジン-1-カルボキシラート（46）の形成
【０３８１】
【化１１８】
2009513601.tif 000120
【０３８２】
表題化合物を、tert-ブチル（2RS）-2［（1RS）-2-［（6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-（ヒドロキシアミノ）エチル］ピロリジン-1-カルボキシラートから開始したことを除いて、実施例22のステップe）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（46）を得た（210mg、79%）。HPLC、Rt：4.4分（純度：91.9%）。LC/MS、M+（ESI）：522.3、M-（ESI）：520.3。
実施例47：N-ヒドロキシ-N-（1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］-2-｛［6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エチル）ホルムアミド（47）の形成
ステップa）  1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］-2-｛［6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エタノンの形成
【０３８３】
【化１１９】
2009513601.tif 000121
【０３８４】
表題化合物を、2-（メチルスルホニル）-6-（トリフルオロメチル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンから開始したことを除いて、実施例22のステップa）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、黄色の粉末として表題化合物を得た（220mg、36%）。HPLC、Rt：3.7分（純度：76.8%）。LC/MS、M+（ESI）：378.2、M-（ESI）：376.2。
ステップb）  1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］-2-｛［6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン）-2（1H）-イル］スルホニル｝エタノールの形成
【０３８５】
【化１２０】
2009513601.tif 000122
【０３８６】
表題化合物を、1［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］-2-｛［6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エタノンから開始したことを除いて、実施例22のステップb）に記載の手順に従って製造した。次のステップに更なる精製なしで使用される、白色の固体として未精製の表題化合物を得た（170mg、77%）。HPLC、Rt：4.0分（純度：86.0%）。LC/MS、M+（ESI）：380.2。
ステップc）  2-（｛2-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］ビニル｝スルホニル）-6 -（トリフルオロメチル｝-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン混合物の形成
【０３８７】
【化１２１】
2009513601.tif 000123
【０３８８】
表題化合物を、1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］-2-｛［6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エタノールから開始したことを除いて、実施例22のステップc）に記載の手順に従って製造した。次のステップに更なる精製なしで使用される、茶色の固体として未精製の表題化合物を得た（163mg、100%）。HPLC、Rt：4.6分（純度：90.1%）。LC/MS、M+（ESI）：362.2。
ステップd）  N-ヒドロキシ-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］-2-｛［6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エタンアミンの形成
【０３８９】
【化１２２】
2009513601.tif 000124
【０３９０】
表題化合物を、2-（｛2-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］ビニル｝スルホニル）-6-（トリフルオロメチル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（E及びZ異性体混合物）から開始したことを除いて、実施例22のステップd）に記載の手順に従って製造した。シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー（cHex/EtOAc、3/1→1/3のグラジエント）による精製の後に、（1R、2R）と（1S、2R）の両ジアステレオ異性体の混合物から成る白色の粉末として表題化合物を得た（40mg、22%）。LC/MS、M+（ESI）：395.4。
ステップe）  N-ヒドロキシ-N-（1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］-2-｛［6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エチル）ホルムアミドの形成
【０３９１】
【化１２３】
2009513601.tif 000125
【０３９２】
表題化合物を、N-ヒドロキシ-1-［（2R）-テトラヒドロフラン-2-イル］-2-｛［6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エタンアミンから開始したことを除いて、実施例22のステップe）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、（1R, 2R）-と（1S, 2R）-両ジアステレオ異性体（1/1の比）の混合物から成る白色の粉末として表題化合物（47）を得た（33mg、77%）。HPLC（グラジエント20分、ELSD検出装置）、Rt：13.2と13.4分（全体的な純度：94.0%）。LC/MS、M+（ESI）：423.3、M−（ESI）：421.1。
実施例48：N-（1-｛［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-メチル｝-3-ヒドロキシプロピル）-N-ヒドロキシホルムアミド（48）の形成
ステップa）  N-（3-｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝-1-｛［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝プロピル）-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
【０３９３】
【化１２４】
2009513601.tif 000126
【０３９４】
表題化合物を、7-クロロ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及び3-［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］-1-プロパナールから開始したことを除いて、実施例40のステップe）に記載の手順に従って製造した。次のステップに更なる精製なしで使用される、黄色のオイルとして未精製の表題化合物を得た（238mg、定量的）。LC/MS、M+（ESI）：477.0、M-（ESI）：475.3。
ステップb）  N-（1-｛［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-3-ヒドロキシプロピル）-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
【０３９５】
【化１２５】
2009513601.tif 000127
【０３９６】
N-（3-［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝-1-｛［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝プロピル）-N-ヒドロキシホルムアミド（238mg）の溶液を、THF（5ml）中に調製し、そして、フッ化テトラブチルアンモニウム（THF中で1M、0.5ml、0.5mmol）を加えた。反応混合物をRTにて15時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。その残渣を、EtOAcで溶かし、そして、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、そして、溶媒を減圧下で取り除いて、オイルを得た。EtOAc/cHex中での結晶化による精製の後に、黄色の粉末として表題化合物（48）を得た（17mg、10%の全収率）。HPLC、Rt：2.9分（純度：74%）。LC/MS、M+（ESI）：363.1、M-（ESI）：361.1。
実施例49：N-［2-［（6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）-スルホニル］-1-（ヒドロキシメチル）エチル］-N-ヒドロキシホルムアミド（49）の形成
【０３９７】
【化１２６】
2009513601.tif 000128
【０３９８】
表題化合物を、6,7-ジクロロ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及びグリコールアルデヒドから開始したことを除いて、実施例40のステップe）に記載の手順に従って製造した。DCM/Et2O中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（49）を得た（123mg、27%）。HPLC、Rt：3.3分（純度：94.1%）。LC/MS、M+（ESI）：383.1、M-（ESI）：381.0。
実施例50：N-［1-（｛［7-（4-フルオロフェニル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝メチル）-2-メチルプロピル］-N-ヒドロキシホルムアミド（50）の形成
ステップa）  7-（4-フルオロフェニル）-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの形成
【０３９９】
【化１２７】
2009513601.tif 000129
【０４００】
7-ブロモ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（2.90g、10.0mmol）、4-フルオロフェニルボロン酸（2.10g、15.0mmol）、無水炭酸カリウム（4.15g、30.0mmol）、及びトリフェニルホスフィン（525mg、2.0mmol）の混合物を、MeOH（20ml）と1,4-ジオキサン（10ml）中に調製した。アルゴンを10分間バブリングし、次に、Pd（OAc）2（112mg、0.50mmol）を加えた。得られた混合物を5時間還流した。反応混合物をEt2O（50ml）で希釈し、そして、得られた懸濁液をCeliteのパッドを通して濾過した。その濾液を減圧下で留去した。その残渣を、Et2Oで溶かし、水（3×）と塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、そして、溶媒を減圧下で取り除いて、黒色のオイルを得た。シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー（cHex/EtOAc、3/1→3/2のグラジエント）による精製の後に、ベージュの固体として表題化合物を得た（2.50g、82%）。HPLC、Rt：4.4分（純度：98.8%）。LC/MS、M+（ESI）：306.2。
ステップb）  N［1-（｛［7-（4-フルオロフェニル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］-スルホニル｝メチル）-2-メチルプロピル］-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
【０４０１】
【化１２８】
2009513601.tif 000130
【０４０２】
表題化合物を、7-（4-フルオロフェニル）-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及びイソブチルアルデヒドから開始したことを除いて、実施例40のステップe）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（50）を得た（319mg、63%）。HPLC、Rt：4.6分（純度：99.2%）。LC/MS、M+（ESI）：421.3、M-（ESI）：419.1。
実施例51：N-ヒドロキシ-N-（1-｛［（7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-3-メチルブチル）ホルムアミド（51）の形成
ステップa）  tert-ブチル7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-カルボキシラートの形成
【０４０３】
【化１２９】
2009513601.tif 000131
【０４０４】
表題化合物を、ヨウ化イソプロピルから開始したことを除いて、実施例40のステップa）に記載の手順に従って製造した。固体として表題化合物を得た（1.2g、48%）。TLC-クロロホルム／メタノール（9/1）：Rf＝0.75。1H-NMR（CDCl3、400MHz）δ 1.33（6H, d）、1.50（9H, s）、2.76（2H, m）、3.64（2H, m）、4.52（3H, m）、6.64（1H, s）、6.74（1H, d）、7.04（1H, d）。
ステップb）  7-イソプロポキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・ハイドロクロライドの形成
【０４０５】
【化１３０】
2009513601.tif 000132
【０４０６】
表題化合物を、tert-ブチル7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-カルボキシラートから開始したことを除いて、実施例40のステップe）に記載の手順に従って製造した。固体として表題化合物を得た（750mg、96%）。TLC-クロロホルム／メタノール（9/1）：Rf＝0.15。1H-NMR（DMSO-d6、400MHz）δ 1.24（6H, d）、2.90（2H, m）、3.32（2H, m）、4.17（2H, m）、4.56（1H, m）、6.77（1H, s）、6.80（1H, d）、7.09（1H, d）、9.54（2H, br. s）。
ステップc）  7-イソプロポキシ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの形成
【０４０７】
【化１３１】
2009513601.tif 000133
【０４０８】
表題化合物を、7-イソプロポキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・ハイドロクロライド、及び1種類の追加のDIEA同等物から開始したことを除いて、実施例1のステップa）に記載の手順に従って製造した。Et2O/ペンタン中での結晶化による精製の後に、オフホワイトの粉末として表題化合物を得た（1.22g、79%）。HPLC、Rt：3.9分（純度：99.9%）。LC/MS、M+（ESI）：270.1。
ステップd）  N-ヒドロキシ-N-（1-｛［（7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-3-メチルブチル）ホルムアミドの形成
【０４０９】
【化１３２】
2009513601.tif 000134
【０４１０】
表題化合物を、7-イソプロポキシ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及びイソバレルアルデヒドから開始したことを除いて、実施例40のステップe）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（51）を得た（276mg、58%）。HPLC、Rt：4.5分（純度：98.8%）。LC/MS、M+（ESI）：399.3、M-（ESI）：397.2。
実施例52：N-［2-［（7-フルオロ-3.4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-（3-フリル）エチル］-N-ヒドロキシホルムアミド（52）の形成
ステップa）  7-フルオロ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの形成
【０４１１】
【化１３３】
2009513601.tif 000135
【０４１２】
表題化合物を、7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン・ハイドロクロライド、及び1種類の追加のDIEA同等物から開始したことを除いて、実施例1のステップa）に記載の手順に従って製造した。Et2O/ペンタン中での結晶化による精製の後に、オフホワイトの粉末として表題化合物を得た（2.1g、80%）。HPLC、Rt：2.5分（純度：100%）。LC/MS、M+（ESI）：230.1。
ステップb）  N-［2-［（7-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-（3スリル）エチル］-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
【０４１３】
【化１３４】
2009513601.tif 000136
【０４１４】
表題化合物を、7-フルオロ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及び3-フルアルデヒドから開始したことを除いて、実施例40のステップc）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/Et2O中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（52）を得た（248mg、56%）。HPLC、Rt；3.3分（純度：98.7%）。LC/MS、M+（ESI）：369.1、M-（ESI）：367.1。
実施例53：N-｛1-（1-ベンジルピペリジン-4-イル）-2-［（7-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド（53）の形成
【０４１５】
【化１３５】
2009513601.tif 000137
【０４１６】
表題化合物を、7-フルオロ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及び1-ベンジル-ピペリジン-4-カルバルデヒドから開始したことを除いて、実施例40のステップe）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、オフホワイトの粉末として表題化合物（53）を得た（293mg、51%）。HPLC、Rt：2.9分（純度：97.4%）。LC/MS、M+（ESI）：476.4、M-（ESI）：474.0。
実施例54：N-［1-｛［（7-tert-ブチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）-スルホニル］メチル｝-3-（メチルチオ）プロピル］-N-ヒドロキシホルムアミド（54）の形成
ステップa）  N-［2-（4-tert-ブチルフェニル）エチル］メタンスルホンアミドの形成
【０４１７】
【化１３６】
2009513601.tif 000138
【０４１８】
表題化合物を、4-（tert-ブチル）フェネチルアミンから開始したことを除いて、実施例19のステップa）に記載の手順に従って製造した。DCM/Et2O/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物を得た（5.9g、82%）。HPLC、Rt：4.3分（純度：100%）。LC/MS、M+（ESI）：256.2、M-（ESI）：254.2。
ステップb）  7-tert-ブチル-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの形成
【０４１９】
【化１３７】
2009513601.tif 000139
【０４２０】
表題化合物を、N-［2-（4-tert-ブチルフェニル）エチル］メタンスルホンアミドから開始したことを除いて、実施例19のステップb）に記載の手順に従って製造した。DCM/Et2O/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物を得た（910mg、87%）。HPLC、Rt：4.6分（純度：98.4%）。LC/MS、M+（ESI）：268.2。
ステップc）  N-［1-｛［（7-tert-ブチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-メチル｝-3-（メチルチオ）プロピル］-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
【０４２１】
【化１３８】
2009513601.tif 000140
【０４２２】
表題化合物を、7-tert-ブチル-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及び3-（メチルチオ）プロピオンアルデヒドから開始したことを除いて、実施例40のステップe）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（54）を得た（224mg、45%）。HPLC、Rt：4.5分（純度：99.5%）。LC/MS、M+（ESI）：415.2、M-（ESI）：413.1。
実施例55：N-（1-｛［（7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-3-メチルブチル）-N-ヒドロキシホルムアミド（55）の形成
【０４２３】
【化１３９】
2009513601.tif 000141
【０４２４】
表題化合物を、7-ブロモ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及びイソバレルアルデヒドから開始したことを除いて、実施例40のステップe）に記載の手順に従って製造した。EtOAc中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（55）を得た（202mg、40%）。HPLC、Rt：4.2分（純度：99.2%）。LC/MS、M+（ESI）：419.1、M-（ESI）：417.0。
実施例56：N-｛2-［（7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1,1-ジメチルエチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド（56）の形成
【０４２５】
【化１４０】
2009513601.tif 000142
【０４２６】
表題化合物を、7-ブロモ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及びアセトンから開始したことを除いて、実施例40のステップe）に記載の手順に従って製造した。MeOH中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（56）を得た（253mg、54%）。HPLC、Rt：3.4分（純度：96.9%）。LC/MS、M+（ESI）：391.1、M-（ESI）：388.9。
実施例57：N-（2-ベンジルオキシ）-1-｛［（7-tert-ブチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝エチル）-N-ヒドロキシホルムアミド（57）の形成
【０４２７】
【化１４１】
2009513601.tif 000143
【０４２８】
表題化合物を、7-tert-ブチル-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及びベンジルオキシアセトアルデヒドから開始したことを除いて、実施例40のステップe）に記載の手順に従って製造した。Et2O中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（57）を得た（270mg、59%）。HPLC、Rt：4.9分（純度：100%）。LC/MS、M+（ESI）：461.3、M-（ESI）：459.1。
実施例58：N-（2-ベンジルオキシ）-1-｛［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝エチル）-N-ヒドロキシホルムアミド（58）の形成
【０４２９】
【化１４２】
2009513601.tif 000144
【０４３０】
表題化合物を、7-クロロ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及びベンジルオキシアセトアルデヒドから開始したことを除いて、実施例40のステップe）に記載の手順に従って製造した。Et2O/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（58）を得た（126mg、29%）。HPLC、Rt：4.3分（純度：97.9%）。LC/MS、M+（ESI）：439.3、M-（ESI）：436.9。
実施例59：N-［2-（ベンジルオキシ）-1-（｛［7-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝メチル）エチル］-N-ヒドロキシホルムアミド（59）の形成
【０４３１】
【化１４３】
2009513601.tif 000145
【０４３２】
表題化合物を、2-（メチルスルホニル）-7-（トリフルオロメチル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及びベンジルオキシアセトアルデヒドから開始したことを除いて、実施例40のステップe）に記載の手順に従って製造した。Et2Oの結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（59）を得た（204mg、43%）。HPLC、Rt：4.5分（純度：100%）。LC/MS、M+（ESI）473.3、M-（ESI）470.9。
実施例60：N-｛1-シクロペンチル-2-［（7-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド（60）の形成
【０４３３】
【化１４４】
2009513601.tif 000146
【０４３４】
表題化合物を、7-フルオロ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及びシクロペンタンカルボキサルデヒドから開始したことを除いて、実施例40のステップe）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（60）を得た（190mg、47%）。HPLC、Rt：3.7分（純度：100%）。LC/MS、M+（ESI）：371.2、M-（ESI）：369.1。
実施例61：N-［2-［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-（フェノキシメチル）エチル］-N-ヒドロキシホルムアミド（61）の形成
ステップa）  1-［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-3-フェノキシアセトンの形成
【０４３５】
【化１４５】
2009513601.tif 000147
【０４３６】
7-クロロ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（400mg、1.63mmol）の溶液を、無水THF（8ml）中に調製し、そして、−78℃に冷やした。次に、LiHMDS（THF中で1M、3.6ml、3.6mmol）の溶液を、滴下して加えた。5分後に、メチル・フェノキシアセタート（0.26ml、1.79mmol）を加えた。得られた混合物を、−78℃にて1時間、次に、RTにて15時間撹拌した。反応混合物を、EtOAc（20ml）で希釈し、その後、1NのHCl水溶液（2×20ml）、及びNaHCO3飽和水溶液（20ml）で洗浄した。水層をEtOAc（20ml）で抽出した。有機層を、合わせ、乾燥させ（MgSO4）、そして、溶媒を減圧下で取り除いた。EtOAc/Et2O/ペンタン中での結晶化による精製の後に、オフホワイトの粉末として表題化合物を得た（494mg、80%）。HPLC、Rt：4.9分（純度：95.6%）。LC/MS、M+（ESI）：380.2、M-（ESI）：378.2。
ステップb）  1-［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-3-フェノキシプロパン-2-オールの形成
【０４３７】
【化１４６】
2009513601.tif 000148
【０４３８】
1-［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-3-フェノキシアセトン（468mg、1.23mmol）の懸濁液を、MeOH（15ml）中に調製し、その後、NaBH4（77mg、1.85mmol）を分割して加えた。得られた混合物をRTにて1時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、次に、EtOAc（30ml）で希釈し、そして、1NのHCl水溶液（15ml）とNaHCO3飽和水溶液（15ml）で洗浄した。水層をEtOAc（30ml）で抽出した。有機層を、合わせて、乾燥させて（MgSO4）、そして、溶媒を減圧下で取り除いた。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物を得た（415mg、88%）。HPLC、Rt：4.5分（純度：99.2%）。LC/MS、M+（ESI）：382.2。
ステップc）  7-クロロ-2-｛［（1E）-3-フェノキシプロパ-1-エン-1-イル］スルホニル｝-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及び7-クロロ-2-｛［（1Z）-3-フェノキシプロパ-1-エン-1-イル］スルホニル｝-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの混合物の形成
【０４３９】
【化１４７】
2009513601.tif 000149
【０４４０】
無水DCM（5ml）中、1-［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-3-フェノキシプロパン-2-オール（370mg、0.97mmol）、及びEt3N（0.32ml、2.33mmol）の溶液を、0℃に冷やし、その後、メタンスルホニル・クロライド（0.09ml、1.16mmol）を滴下して加えた。得られた混合物を、0℃にて1時間、次に、RTにて2時間撹拌した。その反応混合物を、DCM（10ml）で希釈し、その後、1NのHCl水溶液（2×10ml）とNaHCO3飽和水溶液（10ml）で洗浄した。水層をDCM（2×10ml）で抽出した。有機層を、合わせ、乾燥させ（MgSO4）、溶媒を減圧下で取り除いて、E/Z異性体の混合物（HPLCによると85/15の比）の淡黄色の粉末として表題化合物を得た（294mg、83%）。HPLC、Rt：5.3分と5.4分（全体的な純度：98%）、LC/MS、M+（ESI）：364.1、M-（ESI）：362.0。
ステップd）  N-［2-［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-（フェノキシメチル）エチル］-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
【０４４１】
【化１４８】
2009513601.tif 000150
【０４４２】
7-クロロ-2-｛（3-フェノキシプロパ-1-エン-1-イル）スルホニル｝-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（E及びZの混合物、279mg、0.77mmol）の溶液をTHF（7ml）中に調製し、そして、50%のNH2OH水溶液（0.7ml、11.5mmol）を加えた。得られた二相性混合物を、60℃にて3時間、加熱した。反応混合物を、塩水（5ml）で洗浄し、そして、層を分けた。有機層を、乾燥させ（MgSO4）、そして、溶媒を減圧下で取り除いて、黄色のオイルを得た。ギ酸（2.0ml）と無水酢酸（0.5ml）の混合物を、0℃にて30分間撹拌し、次に、無水THF（5ml）中、前述のオイルの溶液を加え、そして、得られた混合物を、0℃にて10分間撹拌、次に、RTにて90分間撹拌した。その混合物を減圧下で留去した。その残渣を、MeOH（15ml）で溶かし、60℃にて2時間、加熱した。その混合物を、RTにて冷まし、固体を析出させた。その固体を、濾過し、MeOH（3×）で洗浄し、そして、減圧下で乾燥させて、白色の粉末として表題化合物（61）を得た（255mg、78%）。HPLC、Rt：4.4分（純度：98.1%）。LC/MS、M+（ESI）：425.2、M-（ESI）：423.1。
実施例62：N-（1-｛［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝シクロペンチル）-N-ヒドロキシホルムアミド（62）の形成
【０４４３】
【化１４９】
2009513601.tif 000151
【０４４４】
表題化合物を、7-クロロ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及びシクロペンタノンから開始したことを除いて、実施例40のステップc）に記載の手順に従って製造した。Et2O/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（62）を得た（272mg、37%）。HPLC、Rt：3.6分（純度：96.2%）。LC/MS、M+（ESI）：373.1、M-（ESI）：371.0。
実施例63：N-［2,2-ジメチル-1-（｛［6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝メチル）ヘプチル］-N-ヒドロキシホルムアミド（63）の形成
【０４４５】
【化１５０】
2009513601.tif 000152
【０４４６】
N-［2,2-ジメチル-1-（｛［6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝メチル）ヘプタ-4-イン-1-イル］-N-ヒドロキシホルムアミド（370.00mg、0.80mmol）の溶液を、EtOH（15ml）中に調製し、そして、25bars下、10%のPd/Cを介して3時間、水素化した。反応混合物を、Celiteパッドを通して濾過し、そして、溶媒を減圧下で留去した。その残渣を、DCMで溶かし、そして、留去して、ベージュのフォームとして表題化合物（63）を得た（364mg、98%）。HPLC、Rt：5.3分（純度：90.5%）。LC/MS、M+（ESI）：465.4、M-（ESI）：463.0。
実施例64：N-｛2-［（7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-シクロペンチルエチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド（64）の形成
【０４４７】
【化１５１】
2009513601.tif 000153
【０４４８】
表題化合物を、7-ブロモ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及びシクロペンタンカルボキサルデヒドから開始したことを除いて、実施例40のステップe）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/cHex中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（64）を得た（3.1g、77%）。HPLC、Rt：4.1分（純度：95.1%）。LC/MS、M+（ESI）：433.1、M-（ESI）：430.9。
実施例65：N-（1-｛［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-2,2-ジメチルプロピル）-N-ヒドロキシホルムアミド（65）の形成
【０４４９】
【化１５２】
2009513601.tif 000154
【０４５０】
表題化合物を、7-クロロ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及びトリメチルアセトアルデヒドから開始したことを除いて、実施例40のステップe）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（65）を得た。HPLC、Rt：3.9分（純度：88.6%）。LC/MS、M+（ESI）：375.2、M-（ESI）：373.1。
実施例66：N-［2-［（7-tert-ブチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）エチル］-N-ヒドロキシホルムアミド（66）の形成
ステップa）  2-［（7-tert-ブチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）エタノールの形成
【０４５１】
【化１５３】
2009513601.tif 000155
【０４５２】
7-tert-ブチル-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（400mg、1.5mmol）の溶液を、無水THF（8ml）中に調製し、−78℃に冷やした。次に、LiHMDS（THF中で1M、3.3ml、3.3mmol）の溶液を滴下して加えた。5分後に、メチル・テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート（0.22ml、1.65mmol）を加えた。得られた混合物を、−78℃にて5分間、次に、RTにて1時間30分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷やし、次に、HCl溶液（MeOH中で1M、5.3ml）とMeOH（5ml）を加えた。NaBH4（85mg、2.24mmol）を加え、そして、得られた懸濁液を0℃にて25分間撹拌した。反応混合物を減圧下で留去した。その残渣を、EtOAc（20ml）で溶かし、1NのHCl水溶液（2×20 ml）で洗浄した。水層をEtOAc（20ml）で抽出した。有機層を、合わせ、乾燥させ（MgSO4）、溶媒を減圧下で取り除いて、無色のオイルを得た。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物を得た（455mg、80%）。HPLC、Rt：4.4分（純度：96.8%）。LC/MS、M+（ESI）：382.3。
ステップb）  N-［2-［（7-tert-ブチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）エチル］-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
【０４５３】
【化１５４】
2009513601.tif 000156
【０４５４】
無水THF（10ml）中、2-［（7-tert-ブチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）エタノール（431mg、1.13mmol）、及びEt3N（0.38ml、2.71mmol）の溶液を、0℃に冷やし、次に、メタンスルホニル・クロライド（0.105ml、1.36mmol）を滴下して加えた。得られた混合物を、0℃にて15分間撹拌し、次に、60℃にて20時間撹拌した。50%のNH2OH水溶液（1.0ml、16.9mmol）を加え、そして、得られた混合物を60℃にて2時間30分間撹拌した。次に、反応混合物を、塩水（5ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、そして、溶媒を減圧下で取り除いて、黄色のオイルを得た。ギ酸（3.2ml）と無水酢酸（0.8ml）の混合物を0℃にて30分間撹拌し、次に、無水THF（5ml）中、前述のオイルの溶液を加え、そして、得られた混合物を、0℃にて10分間撹拌し、そして、RTにて30分間撹拌した。混合物を減圧下で留去した。その残渣を、MeOH（10ml）で溶かし、そして、60℃にて30分間、加熱した。反応混合物を減圧下で留去し、次に、その残渣を、EtOAc（20ml）で溶かし、水（2×10ml）、NaHCO3飽和水溶液（10ml）、及び塩水（10ml）で洗浄した。水層をEtOAc（20ml）で抽出した。有機層を、合わせ、乾燥させ（MgSO4）、溶媒を減圧下で取り除いて、黄色のオイルを得た。EtOAc/Et2O/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（66）を得た（175mg、36%）。HPLC、Rt：4.0分（純度：100%）。LC/MS、M+（ESI）：425.3、M-（ESI）：422.9。
実施例67：エチル2-｛2-［（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］エチル｝シクロプロパンカルボキシラート（67）の形成
【０４５５】
【化１５５】
2009513601.tif 000157
【０４５６】
表題化合物を、6,7-ジメトキシ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及びエチル2-ホルミル-1-シクロプロパンカルボキシラートから開始したことを除いて、実施例19のステップc）に記載の手順に従って製造した。Et2O中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（67）を得た。HPLC、Rt：3.0分（純度：98.9%）。LC/MS、M+（ESI）：457.4、M-（ESI）：455.1。
実施例68：N-（1-シクロペンチル-2-｛［7-（3-チエニル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エチル）-N-ヒドロキシホルムアミド（68）の形成
【０４５７】
【化１５６】
2009513601.tif 000158
【０４５８】
N-｛2-［（7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-シクロペンチルエチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド（200mg、0.46mmol）、3-チエニルボロン酸（90mg、0.70mmol）、及び無水炭酸カリウム（190mg、1.39mmol）の混合物を、MeOH（2ml）と1,4-ジオキサン（2ml）中に調製した。アルゴンを5分間バブリングし、次に、MeOH（2ml）中、Pd（OAc）2（5.2mg、0.02mmol）及びトリフェニルホスフィン（6.1mg、0.02mmol）の懸濁液を加えた。得られた混合物を、電子レンジ下、80℃にて15分間、加熱した。反応混合物を、EtOAcで希釈し、そして、水（2×）で洗浄した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、そして、溶媒を減圧下で取り除いた。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（68）を得た（130mg、65%）。HPLC、Rt：4.4分（純度：99.3%）。LC/MS、M+（ESI）：435.3、M-（ESI）：432.9。
実施例69：N-｛1-シクロペンチル-2-［（7-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド（69）の形成
【０４５９】
【化１５７】
2009513601.tif 000159
【０４６０】
表題化合物を、フェニルホウ酸から開始したことを除いて、実施例68に記載の手順に従って製造した。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（69）を得た（56mg、56%）。HPLC、Rt：4.5分（純度：98.0%）。LC/MS、M+（ESI）：429.3、M-（ESI）：426.9。
実施例70：N-（1-シクロペンチル-2-｛［7-（3-ヒドロキシフェニル）-3.4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エチル）-N-ヒドロキシホルムアミド（70）の形成
【０４６１】
【化１５８】
2009513601.tif 000160
【０４６２】
表題化合物を、3-ヒドロキシフェニルボロン酸から開始したことを除いて、実施例68に記載の手順に従って製造した。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（70）を得た（135mg、65%）。HPLC、Rt：3.8分（純度：95,8%）。LC/MS、M+（ESI）：445.4、M-（ESI）：443.2。
実施例71：2-｛2-［（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）-スルホニル］-1-［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］エチル｝シクロプロパンカルボン酸（71）の形成
【０４６３】
【化１５９】
2009513601.tif 000161
【０４６４】
エチル2-｛2-［（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］エチル｝シクロプロパンカルボキシラート（192mg、0.42mmol）の溶液を、THF（5ml）及び水（2ml）中に調製し、次に、LiOH（176mg、4.2mmol）を加えた。得られた混合物をRTにて3時間撹拌した。反応混合物を、EtOAcで希釈し、次に、1NのHCl水溶液と、塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、そして、溶媒を減圧下で留去した。DCM/Et2O中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（71）を得た（100mg、55%）。HPLC、Rt：2.1分（純度：86.7%）。LC/MS、M-（ESI）：427.1。
実施例72：N-［1-シクロプロピル-2-（1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルスルホニル）エチル］-N-ヒドロキシホルムアミド（72）の形成
【０４６５】
【化１６０】
2009513601.tif 000162
【０４６６】
表題化合物を、2-（メチルスルホニル）イソインドリン、及びシクロプロパンカルボキサルデヒドから開始したことを除いて、実施例40のステップe）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、オフホワイトの粉末として表題化合物（72）を得た（181mg、53%）。HPLC、Rt：2.7分（純度：100%）。LC/MS、M+（ESI）：311.1、M-（ESI）：309.1。
実施例73：N-｛2-［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-1-シクロプロピルエチル｝-1-N-ヒドロキシホルムアミド（73）の形成
【０４６７】
【化１６１】
2009513601.tif 000163
【０４６８】
表題化合物を、7-クロロ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及びシクロプロパンカルボキサルデヒドから開始したことを除いて、実施例40のステップe）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（73）を得た（246mg、62%）。HPLC、Rt：3.5分（純度：100%）。LC/MS、M+（ESI）：359.2、M-（ESI）：357.0。
実施例74：N-（1-シクロプロピル-2-｛［6-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エチル）-N-ヒドロキシホルムアミド（74）の形成
【０４６９】
【化１６２】
2009513601.tif 000164
【０４７０】
表題化合物を、2-（メチルスルホニル）-6-（トリフルオロメチル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及びシクロプロパンカルボキサルデヒドから開始したことを除いて、実施例40のステップe）に記載の手順に従って製造した。Et2O/ペンタン中での結晶化による精製の後に、オフホワイトの粉末として表題化合物（74）を得た（231mg、54%）。HPLC、Rt：3.8分（純度：96.4%）。LC/MS、M+（ESI）：393.2、M-（ESI）：391.1。
実施例75：N-（1-シクロプロピル-2-｛［7-（4-フルオロフェニル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エチル）-N-ヒドロキシホルムアミド（75）の形成
【０４７１】
【化１６３】
2009513601.tif 000165
【０４７２】
表題化合物を、7-（4-フルオロフェニル）-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及びシクロプロパンカルボキサルデヒドから開始したことを除いて、実施例40のステップe）に記載の手順に従って製造した。EtOAc中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（75）を得た（278mg、60%）。HPLC、Rt：4.1分（純度：99.1%）。LC/MS、M+（ESI）：419.3、M-（ESI）：416.9。
実施例76：N-（1-｛［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）-スルホニル］メチル｝-4,4,4-トリフルオロブチル）-N-ヒドロキシホルムアミド（76）の形成
【０４７３】
【化１６４】
2009513601.tif 000166
【０４７４】
表題化合物を、7-クロロ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及び4,4,4-トリフルオロブチルアルデヒドから開始したことを除いて、実施例40のステップe）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（76）を得た（420mg、45%）。HPLC、Rt：4.1分（純度：99.2%）。LC/MS、M+（ESI）：415.1。
実施例77：N-｛1-シクロペンチル-2-［（6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン2（1H）-イル）スルホニル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド（77）の形成
【０４７５】
【化１６５】
2009513601.tif 000167
【０４７６】
表題化合物を、6,7-ジクロロ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及びシクロペンタンカルボキサルデヒドから開始したことを除いて、実施例40のステップe）に記載の手順に従って製造した。MeOH中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（77）を得た（245mg、42%）。HPLC、Rt：4.4分（純度：99.3%）。LC/MS、M+（ESI）：421.2、M-（ESI）：418.9。
実施例78：N-｛1-シクロペンチル-2-［（7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド（78）の形成
【０４７７】
【化１６６】
2009513601.tif 000168
【０４７８】
表題化合物を、7-イソプロポキシ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及びシクロペンタンカルボキサルデヒドから開始したことを除いて、実施例40のステップe）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（78）を得た（390mg、68%）。HPLC、Rt：4.2分（純度：99.6%）。LC/MS、M+（ESI）：411.3、M-（ESI）：408.9。
実施例79：N-｛1-シクロペンチル-2-［（7-ピリジン-4-イル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド（79）の形成
【０４７９】
【化１６７】
2009513601.tif 000169
【０４８０】
表題化合物を、ピリジン-4-ボロン酸から開始したことを除いて、実施例68に記載の手順に従って製造した。反応混合物を100℃にて10時間、加熱した。EtOAc中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（79）を得た（95mg、48%）。HPLC、Rt：2.5分（純度：88.6%）。LC/MS、M+（ESI）：430.3、M-（ESI）：428.0。
実施例80：N-｛1-シクロペンチル-2-［（5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル）スルホニル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド（80）の形成
【０４８１】
【化１６８】
2009513601.tif 000170
【０４８２】
表題化合物を、5-フルオロ-2-（メチルスルホニル）イソインドリン、及びシクロペンタンカルボキサルデヒドから開始したことを除いて、実施例40のステップe）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（80）を得た。HPLC、Rt：3.6分（純度：89.9%）。LC/MS、M+（ESI）：357.1、M-（ESI）：355.1。
実施例81：N-｛1-シクロペンチル-2-［（6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド（81）の形成
【０４８３】
【化１６９】
2009513601.tif 000171
【０４８４】
表題化合物を、6-イソプロピル-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及びシクロペンタンカルボキサルデヒドから開始したことを除いて、実施例40のステップc）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（81）を得た（121mg、37%）。HPLC、Rt：4.6分（純度：99.5%）。LC/MS、M+（ESI）：395.2、M-（ESI）：393.3。
実施例82：N-（1-シクロペンチル-2-｛［7-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エチル）-N-ヒドロキシホルムアミド（82）の形成
【０４８５】
【化１７０】
2009513601.tif 000172
【０４８６】
表題化合物を、2-（メチルスルホニル）-7-（トリフルオロメチル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及びシクロペンタンカルボキサルデヒドから開始したことを除いて、実施例40のステップe）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（82）を得た（180mg、52%）。HPLC、Rt：4.4分（純度：100%）。LC/MS、M+（ESI）：421.3、M-（ESI）：419.2。
実施例83：N-（1-シクロプロピル-2-｛［7-（トリフルオロメチル）-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル］スルホニル｝エチル）-N-ヒドロキシホルムアミド（83）の形成
【０４８７】
【化１７１】
2009513601.tif 000173
【０４８８】
表題化合物を、2-（メチルスルホニル）-7-（トリフルオロメチル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及びシクロプロパンカルボキサルデヒドから開始したことを除いて、実施例40のステップe）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（83）を得た（190mg、59%）。HPLC、Rt：3.8分（純度：97.8%）。LC/MS、M+（ESI）：393.2、M-（ESI）：391.2。
実施例84：N-｛1-シクロプロピル-2-［（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド（84）の形成
【０４８９】
【化１７２】
2009513601.tif 000174
【０４９０】
表題化合物を、6,7-ジメトキシ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及びシクロプロパンカルボキサルデヒドから開始したことを除いて、実施例40のステップe）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（84）を得た（235mg、75%）。HPLC、Rt：2.6分（純度：99.3%）。LC/MS、M+（ESI）：385.0、M-（ESI）：383.0。
実施例85：N-｛1-シクロプロピル-2-［（6-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］エチル｝-N-ヒドロキシホルムアミド（85）の形成
【０４９１】
【化１７３】
2009513601.tif 000175
【０４９２】
表題化合物を、6-イソプロピル-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、及びシクロプロパンカルボキサルデヒドから開始したことを除いて、実施例40のステップe）に記載の手順に従って製造した。EtOAc/ペンタン中での結晶化による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（85）を得た（160mg、53%）。HPLC、Rt：4.0分（純度：100%）。LC/MS、M+（ESI）：367.3、M-（ESI）：365.2。
実施例86：N-（1-｛［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-3-ピリジン-3-イルプロピル）-N-ヒドロキシホルムアミド（61）の形成
ステップa）  1-［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-4-ピリジン-3-イルブタン-2-オールの形成
【０４９３】
【化１７４】
2009513601.tif 000176
【０４９４】
7-クロロ-2-（メチルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（400mg、1.63mmol）の溶液を、無水THF（8ml）中に調製し、そして、−78℃に冷やした。そして、LiHMDS（THF中で1M、3.6ml、3.6mmol）の溶液を滴下して加えた。5分後に、メチル3-（3-ピリジル）プロピオナート（295mg、1.79mmol）を加えた。得られた混合物を、−78℃にて5分間、次に、RTにて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で留去した。その残渣を、THF（8ml）で溶かし、そして、HCl溶液（MeOH中で1.25M、5.8ml、7.2mmol）を加え、それに続いて、水素化ホウ素ナトリウム（92mg、2.44mmol）を加えた。得られた混合物をRTにて1時間撹拌した。反応混合物を、EtOAcで希釈し、水（2×）及び塩水で洗浄した。有機層を、乾燥させ（MgSO4）、そして、溶媒を減圧下で取り除いて、次のステップに更なる精製なしで使用されるオイルとして未精製の表題化合物を得た（557mg、90%）。HPLC、Rt：2.7分（純度：69%）。LC/MS、M+（ESI）：381.2。
ステップb）  7-クロロ-2-［（4-ピリジン-3-イルブタ-1-エン-1-イル）スルホニル］-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの混合物の形成
【０４９５】
【化１７５】
2009513601.tif 000177
【０４９６】
無水THF（3ml）中、1-［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］-4-ピリジン-3-イルブタン-2-オール（270mgの未精製化合物）及びEt3N（0.23ml、1.69mmol）の溶液を、0℃に冷やし、次に、メタンスルホニル・クロライド（0.066ml、0.85mmol）を滴下して加えた。得られた混合物を、0℃にて1時間撹拌し、次に、60℃にて15時間撹拌した。反応混合物を、DCMで希釈し、その後、NaHCO3飽和水溶液、及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、そして、溶媒を減圧下で取り除いて、次のステップに更なる精製なしで使用されるオイルとして表題化合物を得た（300mg）。HPLC、Rt：3.1分（純度：63%）。LC/MS、M+（ESI）：363.2、M-（ESI）：361.1。
ステップc）  N-（1-｛［（7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2（1H）-イル）スルホニル］メチル｝-3-ピリジン-3-イルプロピル）-N-ヒドロキシホルムアミドの形成
【０４９７】
【化１７６】
2009513601.tif 000178
【０４９８】
表題化合物を、7-クロロ-2-［（4-ピリジン-3-イルブタ-1-エン-1-イル）スルホニル］-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（300mgの前記未精製混合物）から開始したことを除いて、実施例61のステップd）に記載の手順に従って製造した。調製用HPLC（カラムWaters Xterra、グラジエント 水/ACN）による精製の後に、白色の粉末として表題化合物（86）を得た（156mg、45%の総収率）。HPLC、Rt：2.6分（純度；97.4%）。LC/MS、M+（ESI）：424.2。
【０４９９】
生物学的アッセイ：
本発明の化合物を、以下のアッセイに供するかもしれない：
【０５００】
実施例87：酵素阻害アッセイ
MMP-1、MMP-2、MMP-9、MMP-14、MMP-12、及びTACE阻害剤としての活性を評価するために、本発明の化合物を試験した。
MMP-9アッセイ・プロトコール
本発明の化合物を、クマリン標識ペプチド基質である（7-メトキシクマリン-4-イル）アセチル-Pro-Leu-Gly-Leu-（3-［2,4-ジニトロフェニル］-L-2,3-ジアミノプロピオニル）-Ala-Arg-NH2（McaPLGLDpaAR）を使用したアッセイにおいて92kDaゼラチナーゼ（MMP-9）に対する阻害力に関してアッセイした（Knight et al., FEES Lett. 1992; 263-266）。
【０５０１】
原液を以下のとおり作製した：
アッセイ・バッファー：100mMのNaCl、10mMのCaCl2、及び0.05%のBrij 35を含む100mMのTris-HCl pH7.6。
基質：100%のDMSO中、0.4mMの（Bachemからの）McaPLGLDpaAR（0.437mg/ml）原液（−20℃にて保存される）。アッセイ・バッファー中、8μMに希釈する。
酵素：組み換えヒト92kDaゼラチナーゼ（MMP-9；必要であれば、APMA（4-アミノフェニル酢酸水銀）活性化された）を、アッセイ・バッファー中に適切に希釈した。
【０５０２】
試験化合物を、100%のDMSO中、10mMの化合物溶液として最初に調製し、100%のDMSO中に1mMに希釈し、次に、96ウェル・マイクロタイタプレートの縦裂1〜10にわたって100%のDMSO中に連続的に3倍希釈した。100μM（カラム1）〜5.1nM（カラム10）のアッセイ濃度範囲。
【０５０３】
アッセイを、96ウェル・マイクロタイタプレート1ウェルあたり100μLの全容積で実施した。活性化酵素（20μL）をウェルに加え、それに続いて、20μLのアッセイ・バッファーを加えた。次に、10μLのDMSO中に溶解された適切な濃度の試験化合物を加え、それに続いて、50μLのMcaPLGLDpaAR（8μM、アッセイ・バッファー中へのDMSOストックの希釈によって調製した）を加えた。それぞれのアッセイについて、10種類の濃度の試験化合物を、二重反復試験で調査した。対照ウェルは、酵素又は試験化合物のいずれかを欠いている。反応物を、37℃にて2時間インキューベートした。405nmの蛍光を、反応を止めることなく、320nmの励起を使用してSLT Fluostar蛍光光度計（SL T Labinstruments GmbH, Grodig, Austria）を用いてすぐに計測した。
【０５０４】
試験化合物の効果を、10種類の濃度の阻害剤の二重反復試験によってもたらされた用量反応曲線から判断した。IC50（酵素活性の50%の低下を得るのに必要とされる化合物の濃度）を、方程式Y＝a＋（（b−a）/（1＋（c/X）d））（Y＝特定の用量で達成された阻害；X＝nM単位で表した用量；a＝yの最小値又は0%阻害；b＝yの最大値又は100%阻害；c＝IC50；d＝勾配）にデータを当てはめることによって得た。結果を、四捨五入して1つの有効数字にした。
【０５０５】
MMP-12アッセイ・プロトコール
クマリン標識ペプチド性基質である（7-メトキシクマリン-4-イル）アセチル-Pro-Leu-Gly-Leu-（3-［2,4-ジニトロフェニル］-L-2,3-ジアミノプロピオニル）-Ala-Arg-NH2（McaPLGLDpaAR）（Knight et al., 1992、前記）を使用したアッセイにおいて、メタロエラスターゼ（MMP-12）に対する阻害活性に関して、本発明の化合物をアッセイした。このアッセイのプロトコールは、先のMMP-9アッセイのために記載されたとおりのものであった。
【０５０６】
MMP-1アッセイ・プロトコール
クマリン標識ペプチド性基質である（7-メトキシクマリン-4-イル）アセチル-Pro-Leu-Gly-Leu-（3-［2,4-ジニトロフェニル］-L-2,3-ジアミノプロピオニル）-Ala-Arg-NH2（McaPLGLDpaAR）（Knight et al., 1992、前記）を使用したアッセイにおいて、コラゲナーゼ（MMP-1）に対する阻害活性に関して、本発明の化合物をアッセイした。このアッセイのためのプロトコールは、先のMMP-9アッセイのために記載されたとおりのものであった。
【０５０７】
MMP-14アッセイ・プロトコール
クマリン標識ペプチド性基質である（7-メトキシクマリン-4-イル）アセチル-Pro-Leu-Gly-Leu-（3-［2,4-ジニトロフェニル］-L-2,3-ジアミノプロピオニル）-Ala-Arg-NH2（McaPLGLDpaAR）（Knight et al., 1992、前記）を使用したアッセイにおいて、MMP-14に対する阻害活性に関して、本発明の化合物をアッセイした。このアッセイのためのプロトコールは、先のMMP-9アッセイのために記載されたとおりのものであった。
【０５０８】
MMP-2アッセイ・プロトコール
クマリン標識ペプチド性基質である（7-メトキシクマリン-4-イル）アセチル-Pro-Leu-Gly-Leu-（3-［2,4-ジニトロフェニル］-L-2,3-ジアミノプロピオニル）-Ala-Arg-NH2（McaPLGLDpaAR）（Knight et al., 1992、前記）を使用したアッセイにおいて、ゼラチナーゼA（MMP-2）に対する阻害活性に関して、本発明の化合物をアッセイした。このアッセイのためのプロトコールは、先のMMP-9アッセイのために記載されたとおりのものであった。
【０５０９】
TACEアッセイ・プロトコール
本発明の化合物を、基質としてヒトMac-（エンド-1a-Dap（Dnp）-TNF-α（−5〜＋6）アミドを使用するアッセイにおいて、ヒトADAM17に対する阻害活性に関して試験することができる（FEES Letters, 2000, 275-279）。
【０５１０】
原液を、以下のとおり調製する：
・アッセイ・バッファー：0.05%のBrij 35（Fluka）を含む20mMのHepes pH7.5（Fluka）。
・基質：100%のDMSO中、6.1mMのヒトMca-（エンド-1a-Dap（Dnp）-TNF-α（−5〜＋6）アミド（Bachem）原液（−20℃にて保存する）；アッセイ・バッファー中で5μMに希釈する。
・酵素：アッセイ・バッファー（1.5μg/ml）中に適切に希釈した組み換えヒトADAM17。
【０５１１】
試験化合物を、100%のDMSO中、10mMの化合物溶液として最初に調製し、100%のDMSO中に1mMに希釈し、次に、96ウェル・マイクロタイタプレートにわたって100%のDMSO中に連続的に3倍希釈した。アッセイ濃度範囲は、典型的には、100μM〜0.01nMである。
【０５１２】
アッセイを、96ウェル・マイクロタイタプレート1ウェルあたり100μLの全容積で実施する。10μLのDMSO中に溶解させた適切な濃度の試験化合物をウェルに加え、それに続いて、基質溶液（50μL、5μM、アッセイ・バッファー中へのDMSOストックの希釈によって調製した）及び酵素溶液（40μL）を加える。それぞれのアッセイについて、10種類の濃度の試験化合物を、三重反復試験で調査する。対照ウェルは、酵素又は試験化合物のいずれかを欠いている。反応物を、室温にて1.5時間インキューベートする。405nmの蛍光を、反応を止めることなく、355nmの励起を使用してすぐに計測した。
【０５１３】
試験化合物の効果を、10種類の濃度の阻害剤の二重反復試験によってもたらされた用量反応曲線から判断する。IC50（酵素活性の50%の低下を得るのに必要とされる化合物の濃度）を、方程式Y＝a＋（（b−a）/（1＋（c/X）d））（Y＝特定の用量で達成された阻害；X＝nM単位で表した用量；a＝yの最小値又は0%阻害；b＝yの最大値又は100%阻害；c＝IC50；d＝勾配）にデータを当てはめることによって得る。結果を、四捨五入して1つの有効数字にした。
【０５１４】
結果を、用語IC50（酵素活性の50%の低下をもたらすのに必要とされる化合物の濃度）で表し、且つ、以下の表1に示す。
【０５１５】
【表１】
2009513601.tif 000179
【０５１６】
【表２】
2009513601.tif 000180
【０５１７】
【表３】
2009513601.tif 000181
【０５１８】
【表４】
2009513601.tif 000182
【０５１９】
【表５】
2009513601.tif 000183
【０５２０】
【表６】
2009513601.tif 000184
【０５２１】
実施例88：IL-2によって誘発した腹膜のリンパ球動員
IL-2の腹腔内投与は、腹腔内へのリンパ球の遊走を引き起こす。これは、炎症中に起こる細胞遊走のモデルである。
【０５２２】
プロトコール
C3H/HENマウス（Elevage Janvier, France）に、IL-2（Serono Pharmaceutical Research Institute、生理的食塩水中、20ng/kg）を腹腔内注射した。本発明の化合物を、0.5%のカルボキシメチルセルロース（CMC）／0.25%のtween-20中に懸濁し、そして、それをIL-2の投与の15分前にs.c.又はp.o.経路（10ml/kg）で投与した。
IL-2投与の24時間後に、5mlのリン酸緩衝生理食塩水（PBS）-1mMのEDTA（＋4℃）で腹腔内を3回続けて洗浄することによって、腹膜の白血球を回収した。その懸濁液を、遠心分離した（＋4℃にて1700g×10分間）。得られたペレットを、1mlのPBS-1mM EDTA中に懸濁した。リンパ球を、同定し、そして、Beckman/コールター・カウンターを使用してカウントした。
【０５２３】
実験の設計
動物を、以下の6つの群に分けた（各群に6匹のマウス）：
群1：（ベースライン）0.5%のCMC/0.25%のtween-20（本発明の化合物のビヒクル）及び生理的食塩水（IL-2のビヒクル）を与えた；
群2：（対照IL-2）0.5%のCMC/0.25%のtween-20、及びIL-2を注射した；
群3：実験群（発明の化合物の用量1）には、本発明の化合物を与え、且つ、IL-2を注射した；
群4：実験群（発明の化合物の用量2）には、本発明の化合物を与え、且つ、IL-2を注射した；
群5：実験群（発明の化合物の用量3）には、本発明の化合物を与え、且つ、IL-2を注射した；
群6：基準群には、基準化合物であるデキサメサゾンを与え、且つ、IL-2を注射した。
【０５２４】
計算
リンパ球動員の阻害を、以下の：
【０５２５】
【数１】
2009513601.tif 000185
【０５２６】
｛式中、Ly1＝群1のリンパ球の数（E3/μl）であり、Ly2＝群2のリンパ球の数（E3/μl）であり、Ly X＝群X（3〜5）のリンパ球の数（E3/μl）である。｝ように計算した。
式（I）によって表される化合物に関する結果を、以下の表2に示す。
【０５２７】
【表７】
2009513601.tif 000186
【０５２８】
実施例89：CCl4によって誘発した肝線維症モデル
四塩化炭素（CCl4）は、腹腔内に投与すると肝線維症を引き起こす（Bulbena O, Culat J, Bravo ML., Inflammation 1997 Oct; 21(5): 475-88）。CCl4によって誘発した線維症組織の形成を予防する能力について、本発明の化合物を評価することができる。
【０５２９】
動物
Charles Rlver/Iffa-Credo, St-Germain/l’Arbresle, Franceからの7週齢、体重が約300gの雄Sprague-Dawleyラット。空調室の内で、1ケージあたり動物2匹、温度：22℃±2、相対湿度：55%±10、照明：12時間サイクル（午前7時〜午後7時）、ケージ：ステンレス製のカバー-給餌ラックをそれぞれ備えたMakrolon（登録商標）ケージ42.5×26.6×15において実験を始める前に、ラットを5日間順応させる。
【０５３０】
研究には、以下に示すように、それぞれ動物8匹から成る以下の群を参加させる。
群1：「シャム」動物には、CCl4のビヒクル（i.p.）、及び1日1回、試験物質のビヒクル（s.c.）を与える。
群2：陽性対照群には、CCl4（i.p.）、及び1日1回、試験物質のビヒクルを（s.c.）与える。
群3：実験群には、CCl4（i.p.）、及び1日1回、2mg/kgの本発明による化合物（s.c.）を与える。
群4：実験群には、CCl4（i.p.）、及び1日1回、10mg/kgの本発明による化合物（s.c.）を与える。
基5：実験群には、CCl4（i.p.）、及び1日1回、20mg/kgの本発明による化合物（s.c.）を与える。
ラットの尾に標識した。CCl4注射の度に、標識を、チェックし、そして、必要であれば、更新した。
【０５３１】
手順
オリーブ油中、CCl4（Prolabo）を、3日間毎に3週間、腹腔内注射によって投与する（0.25mlの四塩化炭素／kg体重、0.5ml/kgの全容積のためにオイル中に1：1の体積比に希釈する）。動物の体重を毎日計量する。体重が初期体重の10%超まで減少した場合には、その動物を研究から除外する。ビヒクル及び化合物を、以下のとおり使用する：
・CCl4は、オリーブ油（Prolabo）中に1：1に希釈して投与した；
・本発明の化合物は、無菌の0.9%の塩化ナトリウム中、0.25%のTween-80及び0.25%のカルボキシメチルセルロースの中に懸濁させた。その溶液は、実験の間中、4℃に保たれ、そして、懸濁液を調製するために毎日使用される。
【０５３２】
本発明の化合物を、5ml/kgの投与容量にて皮下（s.c.）注射によって毎日投与する。群1及び2には、5ml/kgのビヒクルを皮下投薬する。新たに調製した溶液を、毎実験日ごとに使用する。投与を、毎日同じ時刻に実施する。
この研究における群の治療を、最初のCCl4投与時点で各動物について開始し、そして、連続した21日間続ける。試験物質又はビヒクルの最後の投与を、動物の屠殺の1日前に行なう。
【０５３３】
結果
死亡したラットがいれば、その日付と考えられる原因を記録する。
血清酵素レベル
動物を、最初のCCl4投与の21日後にイソフランの吸入によって屠殺する。血液を、屠殺の時点、すなわち、試験物質又はビヒクルの最後の投与の1日後に、個別に抜き取る。血液を4℃にて遠心分離する。血漿を、慎重に回収し、3つの画分に分ける。血漿アスパラギン酸アミノ転移酵素（ASAT）及びアラニン・アミノ転移酵素（ALAT）のレベルを、肝臓の壊死を評価するために計測する。血清中のASATとALATレベルの上昇は、肝機能障害と関係している。対照動物、及び3種類の異なる投薬量にて本発明の化合物によって処理されたものについて、ASATとALATの平均レベルを記録する。
【０５３４】
肝臓線維症の組織学的評価
肝臓線維症を、マイクロコトミーを使用して肝臓内の線維症の面積を計測することによって評価する。結果を、線維症になっている面積の割合（%）として記録する。
肝臓を摘出し、3つの葉を解剖し、サンプルを取り出し、そして、10％のホルムアルデヒド中にて固定するか、又は−80℃にて冷凍する。
肝臓の切片をパラフィン・ブロック中に包埋する。切片を作製し、そして、シリウス・レッドを用いて染色する。肝臓内の線維症の定量化を、肝臓内の異なる場所から採取した3つの切片のうちで最小のものについて実施する。定量分析を、画像分析装置（Imstar）、及びMorphostarというソフトウエアを用いて実施する。
それぞれの群の動物の肝臓における線維症の平均面積の割合を計算する。
【０５３５】
実施例90：慢性閉塞性肺疾患（COPD）モデル
タバコの煙によって誘発されるCOPDを予防する能力について、本発明の化合物を評価することができる。
雌AJマウス（Harlan、17〜25g）を、個別の透明なチャンバーの中で、5つの群で連続した11日間にわたってタバコの煙（CS）に毎日曝露する。動物の体重を、曝露6日目と12日目の処理前に測定する。CSを、Institute of Tobacco Research, University of Kentucky, USAから購入した1R1タバコを使用して発生させ、そして、100ml/分の流速でチャンバーに入れる。
毎日高レベルのCSに繰り返して曝露することによって生じる何らかの問題が起こる可能性を最小限にするため、マウスへのTSの曝露を、5日目から11日目へと最も多いタバコ6本になるように（約48分間の曝露）時間をかけて徐々に増やした。
シャム群のマウスも、対照（CS曝露なし）として同じ時間、毎日、外気に曝露する。
【０５３６】
治療
本発明の化合物を、ビヒクルとしての0.5％のカルボキシメチルセルロースNa塩（CMC, Sigma、参照番号C-4888）中に調製する。
ラットに、外気又はCSに曝露する1時間前と、曝露が終了してから6時間後に、5ml/kgの用量を強制飼養によって1日に2回、経口投薬する。
シャム動物（n＝10）にはビヒクルを与え、そして、最大で1日に50分間、外気に曝す。対照群（n＝10）にはビヒクルを与え、そして、CS（最大で1日にタバコ6本）に曝す。別の群は、CS（最大で1日にタバコ6本）に曝し、そして、試験化合物又は基準化合物の1種類で治療する。
【０５３７】
気管支肺胞洗浄とサイトスピン分析
最後のCS曝露から24時間後に、気管支肺胞洗浄を以下のように実施する：
深い麻酔（ペントバルビトン・ナトリウム）下で気管を切開し、約8mmの長さまで短くしたPortexナイロン静脈内カニューレを挿入する。10単位/mlのヘパリンを含むリン酸緩衝生理食塩水（PBS、Gibco）（0.4ml）を、3回、ゆっくりと注入し、そして、抜き取る。洗浄液をエッペンドルフ管に入れ、そして、氷上に保持した後、測定を行なう。次に、洗浄液を、遠心分離によって細胞から分離する。上清を取り出し、そして、後の分析のために冷凍する。細胞ペレットをPBS中に再懸濁し、そして、血球計を用いて顕微鏡下、染色したアリコート（Turks染色）をカウントすることによって全細胞数を計算した。
【０５３８】
次に、分別細胞カウント（Differential cell count）を以下のように実施する：残った細胞ペレットを、1mlあたり約105個の細胞となるように希釈する。500μlの容量を、サイトスピン・スライドの漏斗に入れ、そして、800rpmにて8分間、遠心分離する。スライドを、風乾し、そして、販売者の指示に従って「Kwik-Diff」溶液（Shandon）を使用して染色する。スライドを乾燥させ、カバーを被せ、そして、光学顕微鏡を用いて分別細胞カウントを行なう。それぞれのスライドに関して細胞を400個までカウントする。標準的な形態計測法を利用して細胞を区別した。
【０５３９】
統計学的分析
平均値±標準偏差を各実験群について計算した。
結果を、一元配置分散分析（ANOVA）を利用して分析し、次いで多重比較に関してボンフェローニ補正を行なう。p＜0.05だと統計的有意差があると考えられる。
【０５４０】
実施例91：実験的アレルギー性脳脊髄炎（EAE）モデル
マウスの多発性硬化症のモデルにおける活性について、本発明による化合物を評価することができる。
動物
雌C57BL/6NCrlBRマウスを使用する。マウスを、ステンレス鋼製の供給装置を備えた金網ケージ（32cm×14cm×13cm h）内に入れて、そして、標準的な飼料（4RF21、Charles River, Italy）及び水を不断給餌する。7日目から、水分を含んだペレットも、ケージの底部に毎日置いた。プラスチックびんを、自動水系に加えて使用する。
【０５４１】
実験手順
0.5mgのマイコバクテリウム・ツベルクロ（登録商標）シス（Mycobacterium tuberculosis）を含む完全フロイント・アジュバント（CFA, Difco, Detroit, U.S.A.）中の200μgのMOG35-55ペプチド（Neosystem, Strasbourg, France）から構成される乳濁液0.2mlを左脇腹に皮下注射することによってマウスを、免疫する（0日目）。直後に、それらに、400μLのバッファー（0.5MのNaCl、0.017%のTriton X-100、0.015MのTris、pH＝7.5）中に溶かした500ngの百日咳毒素（List Biological Lab., Campbell, CA, U.S.A.）の腹腔内注射を与える。2日目に、500ngの百日咳毒素の2回目の注射を動物に与える。7日目に、マウスに、右脇腹に、皮下注射したCFA中、MOG35-55ペプチド200μgの2回目の用量を与える。8〜10日目から始めて、この手順は、尾部から生じて前肢に至る進行性麻痺をもたらす。
【０５４２】
動物の体重を個別に計量し、且つ、以下のスコア・システム（1）：
0＝麻痺の兆候なし
0.5＝部分的な尾部麻痺
1＝尾部麻痺
1.5＝尾部麻痺＋部分的な片方の後肢麻痺
2＝尾部麻痺＋双方の後肢の衰弱又は部分的な麻痺
2.5＝尾部麻痺＋部分的な後肢麻痺（下がった骨盤）
3＝尾部麻痺＋完全な後肢麻痺
3.5＝尾部麻痺＋後肢麻痺＋失禁
4＝尾部麻痺＋後肢麻痺＋前肢の衰弱又は部分的麻痺
5＝瀕死、又は死亡
に従ってスコア化される麻痺の存在について調べる。
【０５４３】
死亡及び臨床徴候を、治療法を知らされていない技術者によって各治療群において毎日観察する。
化合物、それらのビヒクル、又は基準化合物での毎日の治療は、すべての群において7日目に開始し、そして、連続した15日間又は21日間続く。
【０５４４】
病理組織学的試験
治療期間の終了時に、それぞれの動物を、ペントバルビタール・ナトリウムで麻痺し、そして、左心室を通じて4%のパラホルムアルデヒドで経心臓的に潅流固定する。次に、固定した脊髄を慎重に解剖して取り出す。
脊髄切片を、パラフィン・ブロックの中に包埋する。切片を作製し、そして、ヘマトキシリン及びエオシンでの染色、並びに炎症に関するCD45染色、髄鞘脱落及び軸索損失の検出のためのクリューバー-PAS（ルクソール・ファスト・ブルー・プラス過ヨウ素酸シッフ染色）及びビルショウスキー染色を、実施する。
脊髄において、1格子あたり0.4×0.4 mmの倍率にて10×10の格子の交点として、すべての切片の総面積を各動物について計測する。各動物に関する合計値を得、そして、1mm2あたりの浸潤細胞の数として評価するために、血管周囲の炎症性浸潤を各切片においてカウントする。髄鞘脱落及び軸索損失領域を、1格子あたり0.1×0.1mmの倍率にて10×10の格子の交点として各動物について計測し、そして、切片の総面積にわたる総髄鞘脱落面積の割合（%）で表す。
【０５４５】
データの評価と統計的分析
臨床的、及び組織病理学的観察の結果を、各投与群における平均（±SEM）スコアとして表す。試験薬物処理群において得られた値を、陽性対照群のものと比較する。臨床スコアにかかわる群内の相違の有意性を、フィッシャー検定によって有意（p＜0.05）な場合に適用される一方向性ANOVAによって分析する。
血管周囲の炎症性浸潤の存在、及び脊髄の髄鞘脱落と軸索の損失の程度、並びに体重データに関する郡内の相違を、フィッシャー検定によって有意（p＜0.05）な場合に適用される一方向性ANOVAによって分析する。
【０５４６】
実施例92：医薬製剤の調製
以下に示す製剤の例は、本発明による代表的な医薬組成物を例証しており、本発明がこれらの例に限定されることはない。
【０５４７】
製剤1−錠剤
乾燥粉末として本発明の化合物を、乾燥ゼラチン結合剤と約1：2の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。その混合物を、錠剤プレスを用いて240〜270mgの錠剤（1錠あたり80〜90mgの活性スルホンアミド誘導体）に成形する。
【０５４８】
製剤2−カプセル
乾燥粉末として本発明の化合物を、デンプン希釈剤と約1：1の重量比で混合する。その混合物を、250mgカプセル内に充填する（カプセル1個につき125mgの活性スルホンアミド誘導体）。
【０５４９】
製剤3−液体
本発明の化合物（1250mg）、スクロース（1.75g）、及びキサンタン・ゴム（4mg）を混合し、10メッシュのU.S.シーブを通過させ、次に、あらかじめ調製した水中、微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロース・ナトリウム（11：89、50mg）の水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（10mg）、香料、着色料を水で希釈し、そして、撹拌しながら添加する。次に、十分な量の水を添加して全量を5mlにする。
【０５５０】
製剤4−錠剤
乾燥粉末として本発明の化合物を、乾燥ゼラチン結合剤と約1：2の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。その混合物を、錠剤プレスを用いて450〜900mg錠剤（150〜300mgの活性スルホンアミド誘導体）に成形する。
【０５５１】
製剤5−注射液
本発明の化合物を、約5mg/mlの濃度に、注射用の無菌緩衝生理食塩水性媒体中に溶かす。
【国際調査報告】
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