(57)【要約】哺乳動物、好ましくはヒトにおけるステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）媒介性の疾患または状態を治療する方法が開示される。この方法は、式（Ｉ）（ここで、Ｖ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は本明細書に定義されている）の化合物を、その必要のある哺乳動物に投与するステップを含む。前記式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物も開示される。この疾患または状態は、メタボリックシンドローム、症候群Ｘ、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能の低下、インスリン非依存性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病の合併症、体重障害、体重減少、ボディマスインデックス、またはレプチンと関係がある疾患であり得る。2009513563.tif 000100
2009513563.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトのステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ｈＳＣＤ）活性を阻害する方法であって、ｈＳＣＤ源を式（Ｉ）：
【化１】
2009513563.tif 000096
の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらのラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと接触させるステップを包含し、ここで、
Ｗは、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここで、ｔは０、１もしくは２である）または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここで、ｔは１もしくは２である）または直接結合から選択され；
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、−Ｒ６−ＯＲ７、ヒドロキシアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
あるいは、Ｒ１は２〜４個の環を有する多環構造体であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、かつ、該環のいくつかまたはすべては互いに縮合していてもよく；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、−Ｒ６−ＯＲ７、ヒドロキシアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
あるいは、Ｒ２は２〜４個の環を有する多環構造体であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、かつ、該環のいくつかまたはすべては互いに縮合していてもよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２（ここで、ｔは０、１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）（Ｒ５）（ここで、ｔは１もしくは２である）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）または−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２から選択され；
各Ｒ４およびＲ５は、−Ｒ６−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｒ６−ＯＲ７、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から独立に選択され；
各Ｒ６は直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖であり；
各Ｒ７は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである、方法。
【請求項２】
哺乳動物のステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）によって媒介される疾患または状態を治療する方法であって、該方法は、治療有効量の式（Ｉ）：
【化２】
2009513563.tif 000097
の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらのラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいはそれらの医薬組成物を、その必要のある該哺乳動物に投与するステップを包含し、ここで、
Ｗは、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここで、ｔは０、１もしくは２である）または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここで、ｔは１もしくは２である）または直接結合から選択され；
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、−Ｒ６−ＯＲ７、ヒドロキシアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
あるいは、Ｒ１は２〜４個の環を有する多環構造体であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、かつ、該環のいくつかまたはすべては互いに縮合していてもよく；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、−Ｒ６−ＯＲ７、ヒドロキシアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
あるいは、Ｒ２は２〜４個の環を有する多環構造体であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、かつ、該環のいくつかまたはすべては互いに縮合していてもよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２（ここで、ｔは０、１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）（Ｒ５）（ここで、ｔは１もしくは２である）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）または−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、−Ｒ６−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｒ６−ＯＲ７、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ６は直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖であり；
Ｒ７は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである、方法。
【請求項３】
前記哺乳動物がヒトである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記疾患または状態が、２型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、肥満、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、異脂肪血症およびメタボリックシンドローム、ならびにこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項５】
前記疾患または状態が２型糖尿病である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記疾患または状態が肥満である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記疾患または状態がメタボリックシンドロームである、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記疾患または状態が脂肪肝である、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記疾患または状態が非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記式（Ｉ）の化合物が以下：
２−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
２−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
２−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−［（チオフェン−２−カルボニル）アミノ］チアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
２−（シクロヘキサンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
２−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（５−メチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）アミド；
２−［（フラン−２−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
２−［（フラン−２−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
２−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
２−［（フラン−２−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
２−［（フラン−２−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
２−［（フラン−２−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−（２−フェノキシアセチルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
４−メチル−２−（２−フェノキシアセチルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−クロロ−Ｎ−［４−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
２−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−プロピオニルアミノチアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
Ｎ−［４−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；
４−メチル−２−プロピオニルアミノチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
［（２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボニル）アミノ］酢酸エチルエステル；
Ｎ−［４−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾール−２−イル］プロピオンアミド；
Ｎ−（５−ベンジルカルバモイル−４−メチルチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド；
Ｎ−［５−（３−クロロフェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル］イソニコチンアミド；
Ｎ−［５−（２−クロロフェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル］イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（７，７−ジメチル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−２−イル）アセトアミド；
２−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
２−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
２−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
２−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
２−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（２−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
２−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
２−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
２−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
４−メチル−２−（３−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
２−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
４−メチル−２−（３−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［４−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル］ベンズアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［４−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾール−２−イル］ベンズアミド；
４−メトキシ−Ｎ−［４−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−（シクロヘキサンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
２−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
２−（シクロヘキサンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
２−（シクロヘキサンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［５−（２−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル］アミド；
２−（シクロヘキサンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
｛［２−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボニル］アミノ｝酢酸エチルエステル；
３−フルオロ−Ｎ−［４−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−［（５−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド；
２−［（フラン−２−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
２−［（アダマンタン−１−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
２−［（アダマンタン−１−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
２−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
２−［（フラン−２−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
２−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
２−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
２−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
２−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
｛［２−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボニル］アミノ｝酢酸エチルエステル；
２−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（５−メチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）アミド；
２−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
２−［（アダマンタン−１−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（４−メチル−５−フェニルカルバモイル−チアゾール−２−イル）アミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（４−メチル−５−ｏ−トリルカルバモイル−チアゾール−２−イル）アミド；
２−［（５−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
２−［（５−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル］アミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［５−（インダン−５−イルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル］アミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［４−メチル−５−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）チアゾール−２−イル］アミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［４−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル］アミド；
３−メチル−Ｎ−［４−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル］ベンズアミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［５−（４−メトキシ−フェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル］アミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
２−（シクロヘキサンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−［（チオフェン−２−カルボニル）アミノ］チアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
２−［（アダマンタン−１−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
２−（シクロヘキサンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
２−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
２−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
２−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル］アミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−（４−ニトロベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（５−メチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）アミド；
２−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−プロピオニルアミノチアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−プロピオニルアミノ−チアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
４−メチル−２−（４−ニトロベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
｛［２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボニル］アミノ｝酢酸エチルエステル；
｛［２−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボニル］アミノ｝酢酸エチルエステル；
２−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
Ｎ−［４−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル］−２−フェノキシアセトアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
２−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（５−メチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）アミド；
４−メチル−２−（４−ニトロ−ベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
４−メチル−２−（２−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
４−メチル−２−（２−フェノキシアセチルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［５−（４−ブロモ−フェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル］アミド；
４−メチル−２−（４−ニトロベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（２−フェノキシアセチルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［５−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル］アミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
４−メチル−２−（２−フェノキシ−アセチルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（５−ベンジルカルバモイル−４−メチルチアゾール−２−イル）アミド；
４−メチル−２−プロピオニルアミノチアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［５−（３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル］アミド；
４−メチル−２−（２−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−（２−フェノキシアセチルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
４−メチル−２−プロピオニルアミノチアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−プロピオニルアミノチアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−プロピオニルアミノチアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（４−ニトロベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［４−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
４−メチル−２−プロピオニルアミノチアゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
Ｎ−［４−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル］プロピオンアミド；
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
２−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（４−ニトロベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
４−メチル−２−（４−ニトロベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
４−メチル−２−［（チオフェン−２−カルボニル）アミノ］チアゾール−５−カルボン酸（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）アミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（４−ニトロベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）アミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（５−シクロヘキシルカルバモイル−４−メチルチアゾール−２−イル）アミド；
｛［２−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボニル］アミノ｝酢酸エチルエステル；
４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
２−（シクロヘキサンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
Ｎ−［４−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾール−２−イル］−３−フェニルアクリルアミド；
Ｎ−［４−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾール−２−イル］−４−ニトロベンズアミド；
｛［４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボニル］アミノ｝酢酸エチルエステル；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；
Ｎ−［４−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル］−３−フェニルアクリルアミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）アミド；
４−メチル−２−プロピオニルアミノチアゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
シクロプロパンカルボン酸［４−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−メチル−２−（２−フェノキシアセチルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
４−メチル−２−（２−フェノキシアセチルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
２−［（アダマンタン−１−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
２−（３−クロロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；
２−（３−クロロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
｛［４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボニル］アミノ｝酢酸エチルエステル；
４−メチル−２−（２−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（７，７−ジメチル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−２−イル）アミド；
２−［（５−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
４−メチル−２−（４−ニトロベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（５−メチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）アミド；
２−クロロ−Ｎ−（７，７−ジメチル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（７，７−ジメチル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−２−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−２−イル）ベンズアミド；
２−（３，４−ジメトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ジメチルアミド；
４−メチル−２−（２−フェニル−プロピオニルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ジメチルアミド；
２−（２，６−ジフルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ジメチルアミド；
３−クロロ−Ｎ−［４−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−［２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）プロピオニルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ジメチルアミド；
６，８−ジメチル−２−ピリジン−４−イルキノリン−４−カルボン酸（５−ジメチルカルバモイル−４−メチルチアゾール−２−イル）アミド；
４−メチル−２−［（３−メチルベンゾフラン−２−カルボニル）アミノ］チアゾール−５−カルボン酸ジメチルアミド；
２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（２−フェノキシアセチルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
５−（７，７−ジメチル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−２−イルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル；
４−メチル−２−（３−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−（４−ニトロベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
２−［（アダマンタン−１−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
Ｎ−［５−（２−シクロプロピルエチルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル］イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メチル−５−フェネチルカルバモイルチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド；
Ｎ−［４−メチル−５−（３−フェニルプロピルカルバモイル）チアゾール−２−イル］イソニコチンアミド；
Ｎ−［５−（４−クロロベンジルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル］イソニコチンアミド；
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド；
２−（２，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（シクロブタンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−メチル−２−［（２−フェニルシクロプロパンカルボニル）アミノ］チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−メチル−２−（２−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（２−クロロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（２，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（シクロペンタンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（３−クロロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−メチル−２−（２−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（３，５−ジクロロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（３−シアノベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（５−クロロ−２−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−メチル−２−（３−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−メチル−２−［（ナフタレン−１−カルボニル）アミノ］チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（４−シアノベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（３，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（３−メタンスルホニルベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（２−メタンスルホニルベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−トリフルオロメチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
Ｎ−（５−ベンジルカルバモイル−４−メチルチアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
２−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（４−メタンスルホニルベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−メチル−２−（３−フェニルプロピオニルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−ベンジルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−メチル−２−フェニルアセチルアミノチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−メチル−２−（３−フェニルウレイド）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（２−シクロプロピルアセチルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸２−トリフルオロメチルベンジルアミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸３−クロロベンジルアミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸３−フルオロベンジルアミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸２−クロロベンジルアミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸２−フルオロベンジルアミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルメチルアミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−クロロチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−［（４−ペンチルベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（フェニルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−５−チアゾールカルボキサミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（１−フェニルプロピル）アミド；
４−メチル−２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−メチル−２−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾイルアミノ］チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−ベンゾイルアミノ−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−アミノ−２−ベンゾイルアミノチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
Ｎ−［５−（Ｎ−ベンゾイルヒドラジノカルボニル）−４−メチルチアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−（イミダゾール−１−カルボニル）−４−メチルチアゾール−２−イル］ベンズアミド；
４−メチル−２−（４−フェニルブチリルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−メチル−２−（５−フェニルペンタノイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−メチル−２−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−［（５−ベンジルカルバモイル−４−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）メチル］安息香酸；
Ｎ−（５−ベンジルカルバモイル−４−メチルチアゾール−２−イル）−２−メトキシイソニコチンアミド；
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸（５−ベンジルカルバモイル−４−メチルチアゾール−２−イル）アミド；
２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸（５−ベンジルカルバモイル−４−メチル−チアゾール−２−イル）アミド；
Ｎ，４−ジベンジル−２−（３−フェニルプロパンアミド）チアゾール−５−カルボキサミド；
２−ベンズアミド−Ｎ，４−ジベンジルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−（４−ブロモ−２−ヒドロキシメチルベンゾイルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（Ｎ−メチルベンズアミド）チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ，４−ジメチル−２−（Ｎ−メチルベンズアミド）チアゾール−５−カルボキサミド；
２−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンズアミド）−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−（モルホリノメチル）−２−（３−フェニルプロパンアミド）チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−（４−ベンジルベンズアミド）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−（４−ベンジルベンゾイルアミノ）−４−ジエチルアミノメチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−ベンズアミド−Ｎ−ベンジル−４−（（ジエチルアミノ）メチル）チアゾール−５−カルボキサミド；
２−（４−ベンジルベンズアミド）−Ｎ−（２−シアノエチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−（４−ベンジルベンズアミド）−Ｎ−エチル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；および
Ｎ−ベンジル−２−（４−ベンジルベンズアミド）−４−（（メチルアミノ）メチル）チアゾール−５−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
薬学的に許容可能な賦形剤、および治療有効量の式（Ｉ）：
【化３】
2009513563.tif 000098
の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらのラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む、医薬組成物であって、ここで、
Ｗは、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここで、ｔは０、１もしくは２である）または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここで、ｔは１もしくは２である）または直接結合から選択され；
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、−Ｒ６−ＯＲ７、ヒドロキシアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
あるいは、Ｒ１は２〜４個の環を有する多環構造体であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、かつ、該環のいくつかまたはすべては互いに縮合していてもよく；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、−Ｒ６−ＯＲ７、ヒドロキシアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
あるいは、Ｒ２は２〜４個の環を有する多環構造体であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、かつ、該環のいくつかまたはすべては互いに縮合していてもよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２（ここで、ｔは０、１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）（Ｒ５）（ここで、ｔは１もしくは２である）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）または−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２から選択され；
各Ｒ４およびＲ５は、−Ｒ６−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｒ６−ＯＲ７、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から独立に選択され；
各Ｒ６は直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖であり；
各Ｒ７は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである）
医薬組成物。
【請求項１２】
ヒトのステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ｈＳＣＤ）活性を阻害する方法であって、ｈＳＣＤ源を式（Ｉ）：
【化４】
2009513563.tif 000099
の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらのラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと接触させるステップを包含し、ここで、
Ｗは、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここで、ｔは０、１もしくは２である）または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここで、ｔは１もしくは２である）または直接結合から選択され；
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、−Ｒ６−ＯＲ７、ヒドロキシアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
あるいは、Ｒ１は２〜４個の環を有する多環構造体であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、かつ、該環のいくつかまたはすべては互いに縮合していてもよく；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、−Ｒ６−ＯＲ７、ヒドロキシアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
あるいは、Ｒ２は２〜４個の環を有する多環構造体であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、かつ、該環のいくつかまたはすべては互いに縮合していてもよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２（ここで、ｔは０、１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）（Ｒ５）（ここで、ｔは１もしくは２である）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）または−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、−Ｒ６−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｒ６−ＯＲ７、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ６は直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖であり；
Ｒ７は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである、方法。
【請求項１３】
哺乳動物におけるステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）によって媒介される疾患または状態を治療する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物をその必要のある該哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項１４】
前記疾患または状態が、メタボリックシンドローム、症候群Ｘ、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能の低下、インスリン非依存性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病の合併症、体重障害、体重減少、ボディマスインデックス、またはレプチンと関係がある疾患である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記メタボリックシンドロームが、異脂肪血症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧症、ミクロアルブミン血症、高尿酸血症、および過凝固能亢進である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記体重障害が、肥満、過体重、悪液質、および食欲不振を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記疾患または状態が皮膚障害である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記皮膚障害が、湿疹、ざ瘡、乾癬、あるいはケロイド瘢痕の形成または予防である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
治療有効量の、インスリン、インスリン誘導体または模倣体；インスリン分泌促進物質；インスリン分泌刺激スルホニル尿素レセプターリガンド；ＰＰＡＲリガンド；インスリン感作物質；ビグアニド；αグルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体またはＧＬＰ−１模倣体；ＤＰＰＩＶ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲまたはＬＸＲリガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸；あるいはアスピリンと組み合わせて治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２０】
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害により媒介される被験体における障害または疾患を治療するための医薬組成物を調製するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２１】
薬物として使用するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害により媒介される被験体の障害または疾患を治療するための医薬組成物を調製するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２３】
薬物として使用するための請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害により媒介される被験体の障害または疾患を治療するための薬物を調製するための、請求項１１に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一般に、アミノチアゾール誘導体などのステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害剤の分野に関し、ならびに、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）、好ましくはＳＣＤ１が媒介する疾患、特に高脂血症、心疾患、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、皮膚疾患などの様々なヒトの疾患の治療および／または予防におけるこうした化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
アシルデサチュラーゼは、栄養源由来の脂肪酸または肝臓で新規に合成された脂肪酸に二重結合を形成する際の触媒作用を有する。哺乳動物では、少なくとも３種の脂肪酸デサチュラーゼが存在し、それぞれ異なる特異性：デルタ−９、デルタ−６およびデルタ−５を有する。これらは、それぞれ、９−１０、６−７のおよび５−６位に二重結合を導入する。
【０００３】
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）は、飽和脂肪酸が補酵素Ａ（ＣｏＡ）と結合すると、ＮＡＤＰＨ、シトクロムｂ５、シトクロムｂ５還元酵素、Ｆｅ、および分子Ｏ２などの補助因子（その他の作用薬）と共に作用して、飽和脂肪酸のＣ９〜Ｃ１０位（デルタ９）に二重結合を導入する。好ましい基質はパルミトイル−ＣｏＡ（１６：０）およびステアロイル−ＣｏＡ（１８：０）であり、それぞれパルミトレイル−ＣｏＡ（１６：１）およびオレイル−ＣｏＡ（１８：１）に変換される。得られるモノ不飽和脂肪酸は、脂肪酸鎖長延長酵素によってさらに代謝される基質であり、またはリン脂質、トリグリセリドおよびコレステロールエステルに取り込まれる基質である。多くの哺乳動物ＳＣＤ遺伝子はクローンが作られている。例えば、２つの遺伝子がヒトで確認され（ｈＳＣＤ１とｈＳＣＤ５）、４つのＳＣＤ遺伝子がマウスから分離されている（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２、ＳＣＤ３およびＳＣＤ４）。ＳＣＤの基本的な生化学的役割は１９７０年以来ラットとマウスで知られている（非特許文献１；；非特許文献２）が、ヒトの疾患プロセスに直接結びつけられたのは最近のことである。
【０００４】
これまでに２つのヒトＳＣＤ遺伝子が開示されている：Ｂｒｏｗｎｌｉｅらの特許文献１によるｈＳＣＤ１（その開示全体を参照により本明細書に組み込む）、および特許文献２によるｈＳＣＤ２（その全体を参照により本明細書に組み込む）。
【０００５】
現在まで、ＳＣＤ活性を明確に阻害するか調節することが知られている小分子化合物は、以下のＰＣＴ公開特許公報に記載されているものだけである：特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５および特許文献１６。上述のＰＣＴ公開特許公報でこれらの化合物が開示される前は、ある種の長鎖炭化水素（基質ステアリン酸の類似体）だけがＳＣＤ活性の研究に使用されていた。既知の例としては、チア脂肪酸、シクロプロペノイド脂肪酸、およびある種の共役リノール酸異性体が挙げられる。具体的には、シス−１２、トランス−１０共役リノール酸はＳＣＤ酵素活性を阻害し、ＳＣＤ１のｍＲＮＡの存在率を下げると考えられるが、一方、シス−９、トランス−１１共役リノール酸にはこれらの作用がない。シクロプロペノイド脂肪酸、例えばステルクリアおよび綿実で見出されたものなどもＳＣＤ活性を阻害することが知られている。例えば、ステルクリン酸（８−（２−オクチルシクロプロペニル）オクタン酸）およびマルバリン酸（７−（２−オクチルシクロプロペニル）ヘプタン酸）は、それぞれ、そのＣ９〜Ｃ１０位にシクロプロペン環を有するステルクロイルおよびマルバロイル脂肪酸のＣ１８およびＣ１６誘導体である。これらの作用薬は、阻害剤として働くためにはＣｏＡと結合しなければならず、酵素との直接の相互作用によってＳＣＤ酵素活性を阻害すると考えられ、これにより、デルタ−９の不飽和化を阻害する。ＳＣＤ活性を阻害しうる他の作用薬としては、９−チアステアリン酸（８−ノニルチオオクタン酸とも呼ばれる）などのチア脂肪酸およびスルホキシ部分を有するその他の脂肪酸が挙げられる。
【０００６】
ＳＣＤ活性が一般的なヒト疾患プロセスに直接関係しているという証拠には説得力があるので、ＳＣＤ酵素活性の小分子阻害剤の必要性は依然として高い。例えば、非特許文献３；非特許文献４；および非特許文献５を参照されたい。
【特許文献１】国際公開第０１／６２９５４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／２６９４４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／０３４３３８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００６／０３４４４６号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００６／０３４４４１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００６／０３４４４０号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００６／０３４３４１号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００６／０３４３１５号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００６／０３４３１２号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００６／０３４２７９号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００６／０１４１６８号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００５／０１１６５７号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００５／０１１６５６号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００５／０１１６５５号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２００５／０１１６５４号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第２００５／０１１６５３号パンフレット
【非特許文献１】Ｊｅｆｆｃｏａｔ，Ｒ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９７９年）、１０１巻、２号、４３９〜４４５頁
【非特許文献２】ｄｅ  Ａｎｔｕｅｎｏ，Ｒ．ら、Ｌｉｐｉｄｓ（１９９３年）、２８巻、４号、２８５〜２９０頁
【非特許文献３】Ａｔｔｉｅ，Ａ．Ｄ．ら、「Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｐｌａｓｍａ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  ｍｏｕｓｅ  ｈｙｐｅｒｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｍｉａ」、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．（２００２年）、４３巻、１１号、１８９９〜９０７頁
【非特許文献４】Ｃｏｈｅｎ，Ｐ．ら、「Ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ−１  ｉｎ  ｌｅｐｔｉｎ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｗｅｉｇｈｔ  ｌｏｓｓ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００２年）、２９７巻、５５７９号、２４０〜３頁
【非特許文献５】Ｎｔａｍｂｉ，Ｊ．Ｍ．ら、「Ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ−１  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ｍｉｃｅ  ａｇａｉｎｓｔ  ａｄｉｐｏｓｉｔｙ」、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．（２００２年）、９９巻、７号、１１４８２〜６頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ＳＣＤ活性を調節し、かつ脂質レベル、特に血漿脂質レベルを調整するのに役立つ新種の化合物を提供することによりこの問題を解決するものである。これらの化合物は、異脂肪血症と関係する疾患および脂質代謝の障害、特に高い脂質レベルと関係する疾患、心疾患、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームなどの、ＳＣＤ媒介性疾患の治療に役立つものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの活性を調節するアミノチアゾール誘導体を提供する。こうした誘導体を使用してステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの活性を調節する方法、およびこうした誘導体を含む医薬組成物も包含される。
【０００９】
したがって、一態様では、本発明は、ヒトのステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ｈＳＣＤ）活性を阻害する方法を提供する。この方法は、ｈＳＣＤ源を式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらのラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと接触させるステップを包含する：
【００１０】
【化５】
2009513563.tif 000003
ここで、
Ｗは、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここで、ｔは０、１もしくは２である）または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここで、ｔは１もしくは２である）または直接結合から選択され；
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、−Ｒ６−ＯＲ７、ヒドロキシアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
あるいは、Ｒ１は２〜４個の環を有する多環構造体であり、これらの環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、かつ、これらの環のいくつかまたはすべては互いに縮合されていてもよく；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、−Ｒ６−ＯＲ７、ヒドロキシアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
あるいは、Ｒ２は２〜４個の環を有する多環構造体であり、これらの環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、かつ、これらの環のいくつかまたはすべては互いに縮合されていてもよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２（ここで、ｔは０、１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）（Ｒ５）（ここで、ｔは１もしくは２である）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）または−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２から選択され；
各Ｒ４およびＲ５は、−Ｒ６−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｒ６−ＯＲ７、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から独立に選択され；
各Ｒ６は直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖であり；
各Ｒ７は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである。
【００１１】
別の態様では、本発明は、哺乳動物（好ましくはヒト）のＳＣＤ媒介性疾患または状態を治療する方法を提供する。この方法は、治療有効量の上述の式（Ｉ）の化合物を、その必要のある哺乳動物に投与するステップを含む。
【００１２】
別の態様では、本発明は、心疾患および／またはメタボリックシンドローム（異脂肪血症、インスリン抵抗性および肥満を含む）によって包含される疾患などのＳＣＤ生物活性に関係のある疾患または状態の治療、予防、および／または診断に役立つ、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、血漿脂質レベルなどの高脂質レベル、特に高トリグリセリドまたはコレステロール値などの高いレベルで苦しむ患者における、これら高レベルと関係する疾患または状態を予防または治療する方法であって、前記の患者に、本明細書に開示された、治療上または予防的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。本発明は、動物の脂質レベル、特にトリグリセリドおよびコレステロール値を下げる治療能力を有する化合物にも関する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、上述の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、および薬学的に許容可能な賦形剤を提供する。一実施形態では、本発明は、薬学的に許容可能な担体中に、トリグリセリドレベルを調節するのに有効な量の、または動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトの患者に投与された場合、異脂肪血症と関係する疾患および脂質代謝の障害を治療するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。こうした組成物の一実施形態では、患者は、前記化合物を投与する前には、高い血漿トリグリセリドまたはコレステロールなどの高い脂質レベルを有しており、前記化合物は、前記脂質レベルを低下させるのに有効な量が存在する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）が媒介する疾患または状態の患者を治療する方法、あるいは患者がこうした疾患または状態を発症することを予防する方法を提供する。この方法は、こうした疾患または状態で苦しむ患者、あるいはこうした疾患または状態を発症する危険がある患者に、投与されたとき患者のＳＣＤ活性を阻害する、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む。
【００１６】
別の態様では、本発明は、本明細書に開示された方法によって確認された化合物を利用して脂質代謝に関する一連の疾患を治療する方法を提供する。これに応じて、本明細書では前記活性を有する一連の化合物が開示される。これは、試験化合物のライブラリーから、前記ＳＣＤの生物活性を調節し、トリグリセリド、ＶＬＤＬ、ＨＤＬ、ＬＤＬおよび／または総コレステロールなどの脂質の血中濃度に関係のあるヒトの疾患または状態を治療するのに役立つ治療薬を確認するためのスクリーニングアッセイに基づくものである。
【００１７】
別の態様は、ＳＣＤ媒介性疾患または状態を治療するための薬物を製造するために上述の医薬組成物を使用することである。
【００１８】
別の態様は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ活性に関連した状態を治療するための薬物を調製するために上述の医薬組成物または組合せを使用することである。
【００１９】
別の態様は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害に関連した状態の治療のための上述の医薬組成物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
（発明の詳細な説明）
（定義）
本明細書で命名される化学基には、示された化学基において見出される炭素原子の総数を示す略記法が前に付く。例えば、Ｃ７〜Ｃ１２アルキルは、合計７〜１２個の炭素原子を有する以下に定義されるアルキル基を表わし、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルは、合計４〜１２個の炭素原子を有する以下に定義されるシクロアルキルアルキル基を表わす。略記法における炭素の総数は、示された置換基に存在しうる炭素を含んでいない。
【００２１】
したがって、本明細書および添付された特許請求の範囲の中で使用される以下の用語は、特に指示がない限り、以下に示す意味である。
【００２２】
「メトキシ」は―ＯＣＨ３基を指す。
【００２３】
「シアノ」は―ＣＮ基を指す。
【００２４】
「ニトロ」は―ＮＯ２基を指す。
【００２５】
「トリフルオロメチル」は―ＣＦ３基を指す。
【００２６】
「オキソ」は＝Ｏ置換基を指す。
【００２７】
「チオキソ」は＝Ｓ置換基を指す。
【００２８】
「アルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残部に結合されている、直鎖状または分岐鎖状炭化水素鎖基を指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）などが挙げられる。明細書中で特に指示がない限り、アルキル基は、以下の基のうちの１つによって必要に応じて置換することができる：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは１〜２である）（ここで、各Ｒ１４は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、（必要に応じて１個または複数のハロ基で置換された）アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ１６はそれぞれアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、また、特に指示がない限り、上記の置換基のそれぞれは、非置換である。）
「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を含む上に定義されたアルキル基を指す。Ｃ１〜Ｃ３アルキル基は、アルキル基について定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００２９】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む上に定義されたアルキル基を指す。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、アルキル基について定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００３０】
「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を含む上に定義されたアルキル基を指す。Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基は、アルキル基について定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００３１】
「Ｃ２〜Ｃ６アルキル」は、２〜６個の炭素原子を含む上に定義されたアルキル基を指す。Ｃ２〜Ｃ６アルキル基は、アルキル基について定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００３２】
「Ｃ３〜Ｃ６アルキル」は、３〜６個の炭素原子を含む上に定義されたアルキル基を指す。Ｃ３〜Ｃ６アルキル基は、アルキル基について定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００３３】
「Ｃ３〜Ｃ１２アルキル」は、３〜１２個の炭素原子を含む上に定義されたアルキル基を指す。Ｃ３〜Ｃ１２アルキル基は、アルキル基について定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００３４】
「Ｃ６〜Ｃ１２アルキル」は、６〜１２個の炭素原子を含む上に定義されたアルキル基を指す。Ｃ６〜Ｃ１２アルキル基は、アルキル基について定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００３５】
「Ｃ７〜Ｃ１２アルキル」は、７〜１２個の炭素原子を含む上に定義されたアルキル基を指す。Ｃ７〜Ｃ１２アルキル基は、アルキル基について定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００３６】
「アルケニル」は、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも１個の二重結合を含み、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残部に結合されている、直鎖状または分岐鎖状炭化水素鎖基を指し、例えば、エテニル、プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどが挙げられる。明細書中で特に指示がない限り、アルケニル基は、以下の基のうちの１つによって必要に応じて置換することができる：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは１〜２である）（ここで、Ｒ１４は、それぞれ独立に水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ１６はそれぞれアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、また、上記の置換基はそれぞれ非置換である。）
「Ｃ３〜Ｃ１２アルケニル」は、３〜１２個の炭素原子を含む上に定義されたアルケニル基を指す。Ｃ３〜Ｃ１２アルケニル基は、アルケニル基について定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００３７】
「Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子を含む上に定義されたアルケニル基を指す。Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル基は、アルケニル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００３８】
「アルキレン」および「アルキレン鎖」は、分子の残部を所定の基に結合し、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素を有する、直鎖状または分岐鎖状の二価の炭化水素鎖を指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどが挙げられる。アルキレン鎖は、分子の残部に結合することができ、かつ、この鎖内の１個の炭素を介して、またはこの鎖内の任意の２個の炭素を介して前記の基に結合することができる。
【００３９】
「アルケニレン」および「アルケニレン鎖」は、分子の残部を所定の基に結合し、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも１個の二重結合を含み、２〜１２個の炭素原子を有する、直鎖状または分岐鎖状の二価の炭化水素鎖を指し、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなどが挙げられる。アルケニレン鎖は、単結合を介して分子の残部に結合し、二重結合または単結合を介して前記の基に結合する。分子の残部および前記の基へのアルケニレン鎖の結合点は、この鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素を介することができる。
【００４０】
「アルキレンブリッジ」は、同じ環構造の２個の異なる炭素を結合するかまたは環構造の置換基の１個の炭素を環構造の炭素と結合し、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素を有する、直鎖状または分岐鎖状の二価の炭化水素ブリッジを指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどが挙げられる。アルキレンブリッジは、環構造内の任意の２個の炭素と結合することができる。
【００４１】
「アルコキシ」は式−ＯＲａの基を指す。ただし、Ｒａは上に定義されたアルキル基である。アルコキシ基のアルキル部分は、アルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００４２】
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を含む上に定義されたアルコキシ基を指す。Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基のアルキル部分は、アルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００４３】
「Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ」は、１〜１２個の炭素原子を含む上に定義されたアルコキシ基を指す。Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基のアルキル部分は、アルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００４４】
「Ｃ３〜Ｃ１２アルコキシ」は、３〜１２個の炭素原子を含む上に定義されたアルコキシ基を指す。Ｃ３〜Ｃ１２アルコキシ基のアルキル部分は、アルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００４５】
「アルコキシアルキル」は式−Ｒａ−Ｏ−Ｒａの基を指す。ただし、Ｒａは、それぞれ独立に上に定義されたアルキル基である。酸素原子は、両方のアルキル基の任意の炭素に結合することができる。アルコキシアルキル基のそれぞれのアルキル部分は、アルキル基について定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００４６】
「Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル」は、２〜１２個の炭素原子を含む上に定義されたアルコキシアルキル基を指す。Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル基のそれぞれのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００４７】
「Ｃ３アルコキシアルキル」は、３個の炭素原子を含む上に定義されたアルコキシアルキル基を指す。Ｃ３アルコキシアルキル基のそれぞれのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００４８】
「Ｃ３〜Ｃ１２アルコキシアルキル」は、３〜１２個の炭素原子を含む上に定義されたアルコキシアルキル基を指す。Ｃ３〜Ｃ１２アルコキシアルキル基のそれぞれのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００４９】
「アルキルスルホニル」は式−Ｓ（Ｏ）２Ｒａの基を指す。ただし、Ｒａは上に定義されたアルキル基である。アルキルスルホニル基のアルキル部分は、アルキル基について定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００５０】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル」は、１〜６個の炭素原子を含む上に定義されたアルキルスルホニル基を指す。Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基は、アルキルスルホニル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００５１】
「アリール」は、水素と炭素のみからなり、６〜１９個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式炭化水素環構造を指す。この環構造は一部飽和でもよい。アリール基は、フルオレニル、フェニルおよびナフチルなどの基を含むが、これらに限定されない。明細書中で特に指示がない限り、「アリール（ａｒｙｌ）」という用語、または「ａｒａｌｋｙｌ（アラルキル）」などの「ａｒ−」という接頭辞はアリール基を含むことを意味し、この基は、以下の基からなる群から選択される１個または複数の置換基によって必要に応じて置換されている：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは０〜２である）、および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは１〜２である）（ここで、Ｒ１４は、それぞれ独立に水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ１５は、それぞれ独立に、直接結合あるいは直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり；Ｒ１６はそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、また、上記の置換基はそれぞれ非置換である。）
「アラルキル」は式−ＲａＲｂの基を指す。ただし、Ｒａは上に定義されたアルキル基であり、Ｒｂは１個または複数の上に定義されたアリール基であり、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどが挙げられる。アラルキル基のアリール部分は、アリール基について上に記載されているように必要に応じて置換することができる。アラルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００５２】
「Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル」は、７〜１２個の炭素原子を含む上に定義されたアラルキル基を指す。Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル基のアリール部分は、アリール基について上に記載されているように必要に応じて置換することができる。Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００５３】
「Ｃ１３〜Ｃ１９アラルキル」は、１３〜１９個の炭素原子を含む上に定義されたアラルキル基を指す。Ｃ１３〜Ｃ１９アラルキル基のアリール部分は、アリール基について上に記載されているように必要に応じて置換することができる。Ｃ１３〜Ｃ１９アラルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００５４】
「アラルケニル」は式−ＲｃＲｂ基を指す。ただし、Ｒｃは上に定義されたアルケニル基であり、Ｒｂは１個または複数の上に定義されたアリール基であり、これらは、上に記載されているように必要に応じて置換することができる。アラルケニル基のアリール部分は、アリール基について上に記載されているように必要に応じて置換することができる。アラルケニル基のアルケニル部分は、アルケニル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００５５】
「アリールオキシ」は式−ＯＲｂの基を指す。ただし、Ｒｂは上に定義されたアリール基である。アリールオキシ基のアリール部分は、上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００５６】
「アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、式−Ｒｈ−Ｒｉの基を指す。ここで、Ｒｈは、１〜６個の炭素を有する非分岐鎖アルキル基であり、Ｒｉは、アルキル基の末端炭素と結合したアリール基である。
【００５７】
「シクロアルキル」は、炭素および水素原子のみからなる安定した非芳香族単環式、二環式、または三環式炭化水素基を指す。この基は、３〜１５個の炭素原子を有し、好ましくは３〜１２個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、単結合によって分子の残部と結合している。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニルなどが挙げられる。明細書中で特に指示がない限り、「シクロアルキル」という用語はシクロアルキル基を含むことを意味し、この基は、以下の基からなる群から選択される１個または複数の置換基によって必要に応じて置換されている：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは０〜２である）、および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは１〜２である）（ここで、Ｒ１４は、それぞれ独立に水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ１５は、それぞれ独立に、直接結合あるいは直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり；Ｒ１６はそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、また、上記の置換基はそれぞれ非置換である。）こうしたシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、アダマンチルなどが挙げられるが、これらに限らない。
【００５８】
「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する上に定義されたシクロアルキル基を指す。Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基は、シクロアルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００５９】
「Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子を有する上に定義されたシクロアルキル基を指す。Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基は、シクロアルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００６０】
「シクロアルキルアルキル」は式−ＲａＲｄの基を指す。ただし、Ｒａは上に定義されたアルキル基であり、Ｒｄは上に定義されたシクロアルキルアルキル基である。シクロアルキルアルキル基のシクロアルキルアルキル部分は、シクロアルキルアルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。シクロアルキルアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００６１】
「Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル」は、４〜１２個の炭素原子を有する上に定義されたシクロアルキルアルキル基を指す。Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル基は、シクロアルキルアルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００６２】
「ハロ」はブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。
【００６３】
「ハロアルキル」は、上に定義された１個または複数のハロ基で置換された上に定義されたアルキル基を指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチルなどが挙げられる。ハロアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上に定義されたように必要に応じて置換することができる。
【００６４】
「ハロアルケニル」は、上に定義された１個または複数のハロ基で置換された上に定義されたアルケニル基を指し、例えば、２−ブロモエテニル、３−ブロモプロペ−１−ニルなどが挙げられる。ハロアルケニル基のアルケニル部分は、アルキル基について上に定義されたように必要に応じて置換することができる。
【００６５】
「ヘテロシクリル」は、炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択された１〜５個のヘテロ原子からなる、安定した３〜１８員非芳香環基を指す。本発明の目的のためには、ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式、または四環式の環構造とすることができる。これは、縮合環構造または架橋環構造を含むことができる。また、ヘテロシクリル基の窒素、炭素または硫黄原子は必要に応じて酸化されていてもよく、窒素原子は必要に応じて四級化されていてもよく、ヘテロシクリル基は部分的にまたは完全に飽和していてもよい。こうしたヘテロシクリル基の例としては、それだけに限らないが、ジオキソラニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。明細書中で特に指示がない限り、「ヘテロシクリル」という用語は上に定義されたヘテロシクリル基を含むことを意味し、この基は、以下の基からなる群から選択される１個または複数の置換基によって必要に応じて置換されている：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは０〜２である）、および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは１〜２である）（ここで、Ｒ１４は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ１５は、それぞれ独立に、直接結合あるいは直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり；Ｒ１６はそれぞれ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、また、上記の置換基はそれぞれ非置換である。）
「Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル」は、３〜１２個の炭素を有する上に定義されたヘテロシクリル基を指す。Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００６６】
「ヘテロシクリルアルキル」は式−ＲａＲｅの基を指す。ただし、Ｒａは上に定義されたアルキル基であり、Ｒｅは上に定義されたヘテロシクリル基であり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合は、ヘテロシクリルは、窒素原子でアルキル基に結合することができる。ヘテロシクリルアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００６７】
「Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル」は、３〜１２個の炭素を有する上に定義されたヘテロシクリルアルキル基を指す。Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル基は、ヘテロシクリルアルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００６８】
「ヘテロアリール」は、炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択された１〜５個のヘテロ原子からなる、５〜１８員芳香環基を指す。本発明の目的のためには、ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式、または四環式の環構造とすることができる。これは、縮合環構造または架橋環構造を含むことができる。また、ヘテロアリール基の窒素、炭素または硫黄原子は必要に応じて酸化されていてもよく、窒素原子は必要に応じて四級化されていてもよい。例としては、それだけに限らないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジニル、およびチオフェニルが挙げられる。明細書中で特に指示がない限り、「ヘテロアリール」という用語は上に定義されたヘテロアリール基を含むことを意味し、この基は、以下の基からなる群から選択される１個または複数の置換基によって必要に応じて置換されている：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは０〜２である）、および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは１〜２である）（ここで、Ｒ１４は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ１５は、それぞれ独立に、直接結合あるいは直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり；Ｒ１６はそれぞれ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、また、上記の置換基はそれぞれ非置換である。）
「Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール」は、１〜１２個の炭素原子を有する上に定義されたヘテロアリール基を指す。Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００６９】
「Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール」は、５〜１２個の炭素原子を有する上に定義されたヘテロアリール基を指す。Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００７０】
「ヘテロアリールアルキル」は式−ＲａＲｆの基を指す。ただし、Ｒａは上に定義されたアルキル基であり、Ｒｆは上に定義されたヘテロアリール基である。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。ヘテロアリールアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００７１】
「Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル」は、３〜１２個の炭素原子を有する上に定義されたヘテロアリールアルキル基を指す。Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリールアルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００７２】
「ヘテロアリールシクロアルキル」は式−ＲｄＲｆの基を指す。ただし、Ｒｄは上に定義されたシクロアルキル基であり、Ｒｆは上に定義されたヘテロアリール基である。ヘテロアリールシクロアルキル基のシクロアルキル部分は、シクロアルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。ヘテロアリールシクロアルキル基のヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００７３】
「ヘテロアリールアルケニル」は式−ＲｂＲｆの基を指す。ただし、Ｒｂは上に定義されたアルケニル基であり、Ｒｆは上に定義されたヘテロアリール基である。ヘテロアリールアルケニル基のヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。ヘテロアリールアルケニル基のアルケニル部分は、アルケニル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００７４】
「ヒドロキシアルキル」は式−ＲａＯＨの基を指す。ただし、Ｒａは上に定義されたアルキル基である。ヒドロキシ基は、アルキル基内の任意の炭素でアルキル基と結合することができる。ヒドロキシアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００７５】
「Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル」は、２〜１２個の炭素原子を含む上に定義されたヒドロキシアルキル基を指す。Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００７６】
「Ｃ３〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル」は、３〜１２個の炭素原子を含む上に定義されたヒドロキシアルキル基を指す。Ｃ３〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００７７】
「Ｃ７〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル」は、７〜１２個の炭素原子を含む上に定義されたヒドロキシアルキル基を指す。Ｃ７〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００７８】
「ヒドロキシアルケニル」は式−ＲｃＯＨの基を指す。ただし、Ｒｃは上に定義されたアルケニル基である。ヒドロキシ基は、アルケニル基内の任意の炭素でアルケニル基と結合することができる。ヒドロキシアルケニル基のアルケニル部分は、アルケニル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００７９】
「Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル」は、２〜１２個の炭素原子を含む上に定義されたヒドロキシアルケニル基を指す。Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル基のアルケニル部分は、アルケニル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００８０】
「Ｃ３〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル」は、３〜１２個の炭素原子を含む上に定義されたヒドロキシアルケニル基を指す。Ｃ３〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル基のアルケニル部分は、アルケニル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００８１】
「ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」は式−Ｒｈ−ＯＨの基を指す。ただし、Ｒｈは、１〜６個の炭素を有する枝分れしていないアルキル基であり、ヒドロキシ基は末端の炭素に結合している。
【００８２】
「トリハロアルキル」は、３個の上に定義されたハロ基で置換された、上に定義されたアルキル基を指し、例えば、トリフルオロメチルが挙げられる。トリハロアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００８３】
「Ｃ１〜Ｃ６トリハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する上に定義されたトリハロアルキル基を指す。Ｃ１〜Ｃ６トリハロアルキルは、トリハロアルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００８４】
「トリハロアルコキシ」は、式−ＯＲｇの基を指す。ただし、Ｒｇは、上に定義されたトリハロアルキル基である。トリハロアルコキシ基のトリハロアルキル部分は、トリハロアルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００８５】
「Ｃ１〜Ｃ６トリハロアルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を有する上に定義されたトリハロアルコキシ基を指す。Ｃ１〜Ｃ６トリハロアルコキシは、トリハロアルコキシ基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【００８６】
「多環構造体」は、２〜４個の環で構成された多環の環構造を指す。これらの環は、上に定義されるシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される。シクロアルキルはそれぞれ、シクロアルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。アリールはそれぞれ、アリール基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。ヘテロシクリルはそれぞれ、ヘテロシクリル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。ヘテロアリールはそれぞれ、ヘテロアリール基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。これらの環は、直接結合を介して他の環と結合していてもよく、あるいは、一部またはすべての環が互いに縮合していてもよい。例としては、それだけに限らないが、アリールラジカルで置換されたシクロアルキル基、およびアリール基で置換されたシクロアルキル基が挙げられる。
【００８７】
「プロドラッグ」は、生理的条件下で、またはソルボリシスによって本発明の生理活性物質に変換することができる化合物を表わす。したがって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な本発明の化合物の代謝前駆体を指す。プロドラッグは、それを必要とする被験体に投与されるときは不活性かもしれないが、生体内で本発明の活性化合物に変換される。プロドラッグは、通常、例えば血液中での加水分解によって生体内で急速に変換されて本発明の親化合物を生じる。プロドラッグ化合物には、哺乳動物生物における溶解性、組織適合性または遅延解除性という長所のあることが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５年）、７〜９頁、２１〜２４頁（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照されたい）。
【００８８】
プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，  Ｔ．ら「Ｐｒｏ  ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ監修、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年において提供されている。これら両方のすべてを参照により本明細書に組み込む。
【００８９】
「プロドラッグ」という用語は、こうしたプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されたとき、本発明の活性化合物を生体内で放出するすべての共有結合した担体も包含するものとする。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物に存在する官能基を変形させて、この変形物がルーチン操作または生体内で開裂して本発明の親化合物を形成するようにして調製することができる。プロドラッグは、本発明の化合物のプロドラッグが哺乳動物被験体に投与されると切断されて、それぞれフリーのヒドロキシ、フリーのアミノまたはフリーのメルカプト基を形成する任意の基にヒドロキシ、アミノ、またはメルカプト基が結合している本発明の化合物を包含する。プロドラッグの例としては、それだけに限らないが、本発明の化合物におけるアルコールの酢酸、ギ酸、および安息香酸誘導体、またはアミン官能基のアミドなどが挙げられる。
【００９０】
「安定な化合物」および「安定な構造体」とは、反応混合物から有用な純度を有するものを単離して有効な治療薬へ調合するのに十分耐える丈夫な化合物を表わすものである。
【００９１】
「哺乳動物」は、ヒトと、および猫、犬、豚、牛、羊、ヤギ、馬、ウサギなどの家畜とを含む。
【００９２】
「必要に応じた」あるいは「必要に応じて」は、引き続き記述される出来事または状況が生じるかもしれないし生じないかもしれないことを意味し、かつ、この記述は前記出来事または状況が生じる例とそれが生じない例とを含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換されたアリール」は、アリール基が置換されても置換されなくてもよいことを意味し、かつ、この記述は置換されたアリール基と置換されていないアリール基の両方を含むことを意味する。
【００９３】
「薬学的に許容可能な担体、希釈剤、あるいは賦形剤」には、それだけに限らないが、ヒトまたは家畜での使用に許容できるとしてアメリカ食品医薬品局によって承認されている、アジュバント、担体、賦形剤、滑剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、沈殿防止剤、安定剤、等張剤、溶剤、または乳化剤が挙げられる。
【００９４】
「薬学的に許容可能な塩」は、酸および塩基付加塩の両方を含んでいる。
【００９５】
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、フリー塩基の生物学的有効性および特性を保持する塩を指し、生物学上またはその他の点で不都合なことがない塩を指し、かつ、以下の無機酸および有機酸で形成される塩を指す。無機酸としては、それだけに限らないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられ、有機酸としては、それだけに限らないが、以下の酸が挙げられる：酢酸、２、２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、樟脳酸、樟脳−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−二スルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−二スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸など。
【００９６】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、フリーの酸の生物学的有効性および特性を保持し、生物学上またはその他の点で不都合なことがない塩を指す。これらの塩は、フリーの酸への無機塩基または有機塩基の付加で調製される。無機塩基から誘導された塩としては、それだけに限らないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられる。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩である。有機塩基から誘導される塩としては、それだけに限らないが、第一、第二、および第三アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、および塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれ、以下の例が挙げられる：アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂など。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【００９７】
しばしば、結晶化により、本発明の化合物の溶媒和物が生成する。本明細書で使用する「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物の１個または複数の分子と１個または複数の溶媒分子との集合体を指す。溶媒は水であってもよい。この場合、溶媒和物は水和物である。あるいは、溶媒は有機溶媒であってもよい。したがって、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、１．５水和物、三水和物、四水和物などを含めた水和物としても、ならびに、それぞれに対応する溶媒和された形としても存在することができる。本発明の化合物は真の溶媒和物であってもよく、一方、他の場合には、本発明の化合物は、偶発的な水または水となんらかの偶発的な溶媒との混合物を単に保持していてもよい。
【００９８】
「医薬組成物」とは、本発明の化合物と、哺乳動物（例えばヒト）への生理活性物質の送達のために当技術分野において一般に容認された媒体との調合物を指す。こうした媒体としては、このためのすべての薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤が挙げられる。
【００９９】
「治療有効量」とは、哺乳動物（好ましくはヒト）に投与された場合、哺乳動物（好ましくはヒト）の、ＳＣＤ媒介性の疾患または状態に、下に定義される治療を行うのに十分な本発明の化合物の量を指す。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、状態およびその重症度、ならびに治療を受ける哺乳動物の年令に応じて異なるが、当業者自身の知識および本開示に従って、当業者によってルーチン的に決定することができる。
【０１００】
本明細書で使用する「治療すること」または「治療」とは、対象とする疾患または障害を有する哺乳動物（好ましくはヒト）の、対象とする疾患または状態の治療を包含し、以下を含む：
（ｉ）哺乳動物に疾患または状態が生じることを予防すること、特に、こうした哺乳動物がその状態に罹患しやすいが、まだそれを有していると診断されていない場合；
（ｉｉ）疾患または状態を抑制すること、つまり、その進行を抑えること；あるいは、
（ｉｉｉ）疾患または状態を取り除くこと、つまり、疾患または状態の退行を引き起こすこと。
【０１０１】
本明細書で使用する「疾患」および「状態」という用語は、区別なく使用してもよく、あるいは以下の点で異なっていてもよい。すなわち、その特定の疾患または状態には既知の原因因子がないかもしれない（その結果病因がまだ分かっていない）。したがって、それはまだ疾患とは認められず、不快な状態または症候群としか認められない。この場合、多かれ少なかれ一連の症状が臨床医によって確認されている。
【０１０２】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、１個または複数の不斉中心を含んでいてもよく、したがって、絶対立体化学によって、（Ｒ）または（Ｓ）として、あるいはアミノ酸について（Ｄ）または（Ｌ）として定義することができる鏡像異性体、ジアステレオマーおよび他の立体異性の形を生じる可能性がある。本発明は、そのラセミ体および光学的に純粋な形を含めてこうした可能な異性体をすべて含むものである。光学活性な（＋）と（−）、（Ｒ）と（Ｓ）、または（Ｄ）と（Ｌ）の異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製することができるか、あるいはキラルカラムを使用したＨＰＬＣなどの従来技術を使用して分解することができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的な不斉中心を含む場合、特に指定しない限り、この化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むものとする。同様に、互変異性体もすべて含まれるものとする。
【０１０３】
「立体異性体」とは、同じ結合によって結合した同じ原子から構成されているが、異なる三次元構造を有している化合物を指す。これらには互換性がない。本発明は、様々な立体異性体およびその混合物を予期し、「鏡像異性体」を含む。これは、その分子が重ね合せ不可能な互いの鏡像である２つの立体異性体を指す。
【０１０４】
「互変異性体」とは、ある分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本発明は、任意の前記化合物の互変異性体を含む。
【０１０５】
本明細書で使用する化学物質命名プロトコルおよび構造図は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  ｖｅｒｓｉｏｎｓ  ７．０．１  ａｎｄ  １０．０（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡから販売されている）によって利用されている化学物質命名法の特徴を使用しており、これに依拠する。本明細書で使用される複合化学物質名については、置換基は、それが付いている基の前に示される。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル骨格を含む。化学構造図では、原子価を完成する十分な水素原子に結合していると見なされるいくつかの炭素原子を除いて、すべての結合が記載される。
【０１０６】
例えば、Ｗが−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり、Ｒ１がベンジルであり、Ｒ２が４−クロロフェニルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物、つまり、次式：
【０１０７】
【化６】
2009513563.tif 000004
の化合物は、本発明明細書では、２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと命名される。
【０１０８】
本発明の化合物のある特定の基は、本発明の化合物の２つの部分の間の結合として本明細書で表される。例えば、以下の式（Ｉ）：
【０１０９】
【化７】
2009513563.tif 000005
において、Ｗは例えば−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−と記述され；Ｖは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−と記述される。この記述は、Ｗ基が以下のようにＲ１基に結合していることを記述しているものであり：Ｒ１−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−；Ｖ基が以下のようにＲ２基に結合していることを記述しているものである：−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ｒ２。言いかえれば、ＷおよびＶ結合基の記述は、上記の式（Ｉ）に関して左から右へ読まれることを意味する。
【０１１０】
（発明の実施形態）
一実施形態では、本発明の方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物の投与により、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）、特にヒトＳＣＤ（ｈＳＣＤ）が媒介する疾患、好ましくは異脂肪血症と関係する疾患および脂質代謝の障害、特に、高い血漿脂質レベルと関係する疾患、心疾患、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、皮膚疾患などを治療および／または予防することを対象とする。
【０１１１】
したがって、本発明の一実施形態は、哺乳動物においてステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）が媒介する疾患または状態を治療する方法である。この方法は、これを必要とする哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。ただし、この哺乳動物はヒトである。
【０１１２】
本実施形態のうち、別の実施形態では、前記疾患または状態が、２型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、肥満、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、異脂肪血症およびメタボリックシンドローム、皮膚疾患ならびにこれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【０１１３】
本実施形態のうち、一実施形態では、前記疾患または状態が２型糖尿病である。
【０１１４】
本実施形態のうち、別の実施形態では、前記疾患または状態が肥満である。
【０１１５】
本実施形態のうち、別の実施形態では、前記疾患または状態がメタボリックシンドロームである。
【０１１６】
本実施形態のうち、別の実施形態では、前記疾患または状態が脂肪肝である。
【０１１７】
本実施形態のうち、別の実施形態では、前記疾患または状態が非アルコール性脂肪性肝炎である。
【０１１８】
本実施形態のうち、別の実施形態では、前記疾患または状態が皮膚疾患である。上に開示された実施形態のうち、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物が以下からなる群から選択される。
【０１１９】
２−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
２−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
２−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−［（チオフェン−２−カルボニル）アミノ］チアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
２−（シクロヘキサンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
２−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（５−メチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）アミド；
２−［（フラン−２−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
２−［（フラン−２−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
２−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
２−［（フラン−２−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
２−［（フラン−２−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
２−［（フラン−２−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−（２−フェノキシアセチルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
４−メチル−２−（２−フェノキシアセチルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−クロロ−Ｎ−［４−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
２−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−プロピオニルアミノチアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
Ｎ−［４−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；
４−メチル−２−プロピオニルアミノチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
［（２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボニル）アミノ］酢酸エチルエステル；
Ｎ−［４−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾール−２−イル］プロピオンアミド；
Ｎ−（５−ベンジルカルバモイル−４−メチルチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド；
Ｎ−［５−（３−クロロフェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル］イソニコチンアミド；
Ｎ−［５−（２−クロロフェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル］イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（７，７−ジメチル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−２−イル）アセトアミド；
２−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
２−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
２−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
２−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
２−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（２−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
２−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
２−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
２−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
４−メチル−２−（３−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
２−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
４−メチル−２−（３−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［４−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル］ベンズアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［４−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾール−２−イル］ベンズアミド；
４−メトキシ−Ｎ−［４−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−（シクロヘキサンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
２−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
２−（シクロヘキサンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
２−（シクロヘキサンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［５−（２−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル］アミド；
２−（シクロヘキサンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
｛［２−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボニル］アミノ｝酢酸エチルエステル；
３−フルオロ−Ｎ−［４−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−［（５−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド；
２−［（フラン−２−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
２−［（アダマンタン−１−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
２−［（アダマンタン−１−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
２−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
２−［（フラン−２−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
２−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
２−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
２−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
２−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
｛［２−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボニル］アミノ｝酢酸エチルエステル；
２−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（５−メチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）アミド；
２−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
２−［（アダマンタン−１−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（４−メチル−５−フェニルカルバモイル−チアゾール−２−イル）アミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（４−メチル−５−ｏ−トリルカルバモイル−チアゾール−２−イル）アミド；
２−［（５−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
２−［（５−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル］アミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［５−（インダン−５−イルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル］アミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［４−メチル−５−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）チアゾール−２−イル］アミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［４−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル］アミド；
３−メチル−Ｎ−［４−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル］ベンズアミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［５−（４−メトキシ−フェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル］アミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
２−（シクロヘキサンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−［（チオフェン−２−カルボニル）アミノ］チアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
２−［（アダマンタン−１−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
２−（シクロヘキサンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
２−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
２−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
２−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル］アミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−（４−ニトロベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（５−メチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）アミド；
２−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−プロピオニルアミノチアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−プロピオニルアミノ−チアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
４−メチル−２−（４−ニトロベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
｛［２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボニル］アミノ｝酢酸エチルエステル；
｛［２−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボニル］アミノ｝酢酸エチルエステル；
２−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
Ｎ−［４−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル］−２−フェノキシアセトアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
２−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（５−メチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）アミド；
４−メチル−２−（４−ニトロ−ベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
４−メチル−２−（２−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
４−メチル−２−（２−フェノキシアセチルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［５−（４−ブロモ−フェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル］アミド；
４−メチル−２−（４−ニトロベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（２−フェノキシアセチルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［５−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル］アミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
４−メチル−２−（２−フェノキシ−アセチルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（５−ベンジルカルバモイル−４−メチルチアゾール−２−イル）アミド；
４−メチル−２−プロピオニルアミノチアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［５−（３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル］アミド；
４−メチル−２−（２−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−（２−フェノキシアセチルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
４−メチル−２−プロピオニルアミノチアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−プロピオニルアミノチアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−プロピオニルアミノチアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（４−ニトロベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［４−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
４−メチル−２−プロピオニルアミノチアゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
Ｎ−［４−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル］プロピオンアミド；
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
２−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（４−ニトロベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
４−メチル−２−（４−ニトロベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
４−メチル−２−［（チオフェン−２−カルボニル）アミノ］チアゾール−５−カルボン酸（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）アミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（４−ニトロベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）アミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（５−シクロヘキシルカルバモイル−４−メチルチアゾール−２−イル）アミド；
｛［２−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボニル］アミノ｝酢酸エチルエステル；
４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
２−（シクロヘキサンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
Ｎ−［４−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾール−２−イル］−３−フェニルアクリルアミド；
Ｎ−［４−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾール−２−イル］−４−ニトロベンズアミド；
｛［４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボニル］アミノ｝酢酸エチルエステル；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；
Ｎ−［４−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル］−３−フェニルアクリルアミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）アミド；
４−メチル−２−プロピオニルアミノチアゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
シクロプロパンカルボン酸［４−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−メチル−２−（２−フェノキシアセチルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
４−メチル−２−（２−フェノキシアセチルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
２−［（アダマンタン−１−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
２−（３−クロロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；
２−（３−クロロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
｛［４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボニル］アミノ｝酢酸エチルエステル；
４−メチル−２−（２−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（７，７−ジメチル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−２−イル）アミド；
２−［（５−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
４−メチル−２−（４−ニトロベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（５−メチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）アミド；
２−クロロ−Ｎ−（７，７−ジメチル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（７，７−ジメチル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−２−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−２−イル）ベンズアミド；
２−（３，４−ジメトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ジメチルアミド；
４−メチル−２−（２−フェニル−プロピオニルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ジメチルアミド；
２−（２，６−ジフルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ジメチルアミド；
３−クロロ−Ｎ−［４−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−［２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）プロピオニルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ジメチルアミド；
６，８−ジメチル−２−ピリジン−４−イルキノリン−４−カルボン酸（５−ジメチルカルバモイル−４−メチルチアゾール−２−イル）アミド；
４−メチル−２−［（３−メチルベンゾフラン−２−カルボニル）アミノ］チアゾール−５−カルボン酸ジメチルアミド；
２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（２−フェノキシアセチルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
５−（７，７−ジメチル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−２−イルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル；
４−メチル−２−（３−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−（４−ニトロベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
２−［（アダマンタン−１−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
Ｎ−［５−（２−シクロプロピルエチルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル］イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メチル−５−フェネチルカルバモイルチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド；
Ｎ−［４−メチル−５−（３−フェニルプロピルカルバモイル）チアゾール−２−イル］イソニコチンアミド；
Ｎ−［５−（４−クロロベンジルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル］イソニコチンアミド；
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド；
２−（２，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（シクロブタンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−メチル−２−［（２−フェニルシクロプロパンカルボニル）アミノ］チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−メチル−２−（２−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（２−クロロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（２，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（シクロペンタンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（３−クロロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−メチル−２−（２−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（３，５−ジクロロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（３−シアノベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（５−クロロ−２−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−メチル−２−（３−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−メチル−２−［（ナフタレン−１−カルボニル）アミノ］チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（４−シアノベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（３，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（３−メタンスルホニルベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（２−メタンスルホニルベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−トリフルオロメチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
Ｎ−（５−ベンジルカルバモイル−４−メチルチアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
２−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（４−メタンスルホニルベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−メチル−２−（３−フェニルプロピオニルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−ベンジルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−メチル−２−フェニルアセチルアミノチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−メチル−２−（３−フェニルウレイド）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（２−シクロプロピルアセチルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸２−トリフルオロメチルベンジルアミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸３−クロロベンジルアミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸３−フルオロベンジルアミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸２−クロロベンジルアミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸２−フルオロベンジルアミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルメチルアミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−クロロチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−［（４−ペンチルベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（フェニルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−５−チアゾールカルボキサミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（１−フェニルプロピル）アミド；
４−メチル−２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−メチル−２−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾイルアミノ］チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−ベンゾイルアミノ−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−アミノ−２−ベンゾイルアミノチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
Ｎ−［５−（Ｎ−ベンゾイルヒドラジノカルボニル）−４−メチルチアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−（イミダゾール−１−カルボニル）−４−メチルチアゾール−２−イル］ベンズアミド；
４−メチル−２−（４−フェニルブチリルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−メチル−２−（５−フェニルペンタノイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−メチル−２−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−［（５−ベンジルカルバモイル−４−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）メチル］安息香酸；
Ｎ−（５−ベンジルカルバモイル−４−メチルチアゾール−２−イル）−２−メトキシイソニコチンアミド；
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸（５−ベンジルカルバモイル−４−メチルチアゾール−２−イル）アミド；
２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸（５−ベンジルカルバモイル−４−メチル−チアゾール−２−イル）アミド；
Ｎ，４−ジベンジル−２−（３−フェニルプロパンアミド）チアゾール−５−カルボキサミド；
２−ベンズアミド−Ｎ，４−ジベンジルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−（４−ブロモ−２−ヒドロキシメチルベンゾイルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−メチル−２−［（１−フェニルシクロペンタンカルボニル）アミノ］チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−｛（４−フルオロベンゾイル）−［２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）エチル］アミノ｝−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（Ｎ−メチルベンズアミド）チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ，４−ジメチル−２−（Ｎ−メチルベンズアミド）チアゾール−５−カルボキサミド；
２−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンズアミド）−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−（モルホリノメチル）−２−（３−フェニルプロパンアミド）チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−（４−ベンジルベンズアミド）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−（４−ベンジルベンゾイルアミノ）−４−ジエチルアミノメチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−ベンズアミド−Ｎ−ベンジル−４−（（ジエチルアミノ）メチル）チアゾール−５−カルボキサミド；
２−（４−ベンジルベンズアミド）−Ｎ−（２−シアノエチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−（４−ベンジルベンズアミド）−Ｎ−エチル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；および
Ｎ−ベンジル−２−（４−ベンジルベンズアミド）−４−（（メチルアミノ）メチル）チアゾール−５−カルボキサミド。
【０１２０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物にも関する。一実施形態では、本発明は、薬学的に許容可能な担体中に、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト患者に投与された場合に、トリグリセリドレベルを調節するかまたは異脂肪血症と関係する疾患および脂質代謝の障害を治療するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物を含む組成物に関する。こうした組成物の一実施形態では、前記患者は、前記本発明の化合物の投与前に高いトリグリセリドまたはコレステロールなどの高い脂質レベルを有しており、式（Ｉ）の化合物は前記脂質レベルを下げるのに有効な量存在する。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態は、下記の「本発明の化合物の調製」の項においてより詳細に述べる。
【０１２２】
（本発明の化合物の有用性および試験）
本発明は、有効量のＳＣＤ調節剤、特に阻害剤を以下の治療を必要とする患者に投与することにより、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）、特にヒトＳＣＤ（ｈＳＣＤ）が媒介する疾患、好ましくは異脂肪血症と関係する疾患および脂質代謝の障害、特に、高い血漿脂質レベルと関係する疾患、特に心疾患、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、皮膚疾患などを治療および／または予防するための化合物、医薬組成物、ならびにこの化合物と医薬組成物の使用方法に関する。
【０１２３】
一般に、本発明は、異脂肪血症と関係する疾患および／または脂質代謝異常の患者を治療し、あるいはその発症を予防する方法を提供する。これらの病気では、動物（特にヒト）の脂質レベルが正常範囲外（すなわち、高い血漿脂質レベルなどの異常な脂質レベル）であり、特に標準より高いレベルにある。好ましくは、前記脂質は、遊離または複合脂肪酸、トリグリセリド、リン脂質、あるいはコレステロールなどの脂肪酸であり、例えば、ＬＤＬコレステロール値が高いか、またはＨＤＬコレステロール値が低いか、またはこれらの任意の組合せである。前記脂質関連の状態または疾患は、ＳＣＤ媒介性の疾患または状態である。この方法は、動物、例えば哺乳動物、特にヒトの患者に、治療有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。この化合物がＳＣＤ（好ましくはヒトＳＣＤ１）の活性を調節する。
【０１２４】
本発明の化合物は、ヒトＳＣＤ酵素、特にヒトＳＣＤ１の活性を調節する、好ましくは阻害する。
【０１２５】
ＳＣＤの活性を調節、特に阻害することにおける本発明の化合物の一般的な価値は、本明細書に記載されたアッセイを使用して判定することができる。あるいは、障害および疾患の治療における本化合物の一般的な価値は、肥満、糖尿病または高いトリグリセリドもしくはコレステロール値を治療する際の、あるいは耐糖能を改善するための化合物の効能を実証するための業界標準動物モデルで確立することができる。こうしたモデルとしては、ズッカー肥満ｆａ／ｆａラット（Ｚｕｃｋｅｒ  ｏｂｅｓｅ  ｆａ／ｆａ  ｒａｔｓ）（ハーランスピローグドーリー社（インディアナポリス、インディアナ）（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ，  Ｉｎｃ．  （Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、Ｉｎｄｉａｎａ））から入手可能）、またはズッカー糖尿病性脂肪ラット（Ｚｕｃｋｅｒ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｆａｔｔｙ  ｒａｔ）（ＺＤＦ／ＧｍｉＣｒｌ−ｆａ／ｆａ）（チャールズリバー研究所（モントリオール、ケベック）（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  （Ｍｏｎｔｒｅ’ａｌ、Ｑｕｅｂｅｃ））から入手可能）、およびスピローグドーリーラット（チャールズリバー）（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ  ｒａｔｓ  （Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒｓ））が挙げられる。これらは、食餌誘発性肥満のモデルとして使用される（Ｇｈｉｂａｕｄｉ，  Ｌ．ら（２００２年）Ｏｂｅｓ．  Ｒｅｓ．、第１０巻、９５６〜９６３頁）。同様のモデルはマウスについても開発されている。
【０１２６】
本発明の化合物は、デルタ−９デサチュラーゼの阻害剤であり、ヒトおよび他の有機体の疾患および障害を治療するのに役立つ。これらの疾患および障害には、異常なデルタ−９デサチュラーゼの生物学的活性の結果としてのヒト疾患および障害、またはデルタ−９デサチュラーゼの生物学的活性の調節によって改善することができるヒト疾患および障害がすべて含まれる。
【０１２７】
本明細書で定義されるＳＣＤ媒介性の疾患または状態とは、ＳＣＤ活性が高められた疾患または状態、および／またはＳＣＤ活性の阻害が治療を受けた患者の症状改善をもたらすことを実証することができるあらゆる疾患または状態である。本明細書で定義されるＳＣＤ媒介性の疾患または状態としては、それだけに限らないが、以下の疾患または状態、あるいはそれらに関係がある疾患または状態が挙げられる：心疾患、異脂肪血症（それだけに限らないが、以下の血中濃度の障害：トリグリセリド（高トリグリセリド血症）、ＶＬＤＬ、ＨＤＬ、ＬＤＬ、脂肪酸不飽和化インデックス（例えば、本明細書の別の箇所で定義される、１８：１／１８：０脂肪酸、または他の脂肪酸の比率）、コレステロール、および総コレステロール（高コレステロール血症）、ならびにコレステロール障害（不完全な逆コレステロール輸送を特徴とする障害が含まれる）が含まれる）、家族性複合型高脂血症、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓病、脳血管疾患（それだけに限らないが、卒中、虚血性脳卒中および一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）が含まれる）、末梢血管疾患、ならびに虚血性網膜症。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、患者のＨＤＬレベルを上昇させ、および／またはトリグリセリドレベルを低下させ、および／またはＬＤＬまたは非ＨＤＬ−コレステロールレベルを低下させる。
【０１２８】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態としては、メタボリックシンドローム（それだけに限らないが、異脂肪血症、肥満およびインスリン抵抗性、高血圧症、ミクロアルブミン血症（ｍｉｃｒｏａｌｂｕｍｉｎｅｍｉａ）、高尿酸血症、および過凝固能亢進が含まれる）、症候群Ｘ、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能の低下、インスリン非依存性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病の合併症、体重障害（それだけに限らないが、肥満、過体重、悪液質、および食欲不振が含まれる）、体重減少、ボディマスインデックス、およびレプチンと関係がある疾患がさらに挙げられる。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、真正糖尿病および／または肥満を治療するために使用される。
【０１２９】
本明細書に使用される「メタボリックシンドローム」という用語は、２型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血圧症、肥満、腹囲の増大、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ、高尿酸血症、過凝固能亢進、および／またはミクロアルブミン血症の組合せを含む状態を説明するために使用される正式に認められた臨床用語である。米国心臓病協会は、メタボリックシンドロームの診断用ガイドラインを公表している（Ｇｒｕｎｄｙ，  Ｓ．ら（２００６年）Ｃａｒｄｉｏｌ．  Ｒｅｖ．、第１３巻、第６号、３２２〜３２７頁）。
【０１３０】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態としては、脂肪肝、肝臓脂肪症、肝炎、非アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、薬剤性肝障害、赤血球生成プロトポルフィリン症、鉄過剰障害、遺伝性ヘモクロマトーシス、肝臓繊維症、肝硬変、肝臓癌、およびそれに関連する状態がさらに挙げられる。
【０１３１】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態としては、それだけに限らないが、以下の疾患または状態、あるいはそれらに関係がある疾患または状態もさらに挙げられる：原発性高トリグリセリド血症、あるいは高リポタンパク血症、家族性組織球性細網症、リポタンパク質リパーゼ欠乏症、アポリポタンパク欠損症（ＡｐｏＣＩＩ欠損またはＡｐｏＥ欠損など）などの別の障害または疾患に付随する高トリグリセリド血症、あるいは未知の病因または特定されない病因の高トリグリセリド血症。
【０１３２】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態としては、多不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）異常の障害、あるいは、それだけに限らないが、湿疹、ざ瘡、乾癬、ケロイド瘢痕の形成または予防を含む皮膚障害、一価不飽和脂肪酸、ワックスエステルなどの粘膜からの生成物または分泌物と関係する疾患がさらに挙げられる。好ましくは、ＳＣＤ活性を阻害するための本発明の化合物は、通常ケロイド瘢痕の形成をもたらす過度の皮脂生成を低下させることによってその形成を予防または減少させることができる。
【０１３３】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態としては、さらに炎症、副鼻腔炎、喘息、膵臓炎、骨関節炎、関節リウマチ、嚢胞性繊維症、および月経前症候群が挙げられる。
【０１３４】
ＳＣＤＤ性疾患または状態としては、それだけに限らないが、さらに以下の疾患または状態、あるいはそれらに関係がある疾患または状態も挙げられる：癌、新組織形成、悪性腫瘍、転移、腫瘍（良性または悪性）、発癌、肝臓癌など。
【０１３５】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態としては、さらに、筋肉増強によりパフォーマンスを高めることが望ましいなど、除脂肪体重または脂肪のない筋肉量を増加させることが望ましい状態も挙げられる。筋疾患およびカルニチンパルミトイル転移酵素欠乏症（ＣＰＴ  ＩまたはＣＰＴ  ＩＩ）などの脂質筋疾患もここに含まれる。こうした治療は、トリグリセリドの生成を低下させるため、ならびに／あるいは赤肉のより多い肉製品および／またはより健康な動物を提供するために、牛、豚もしくは鳥の家畜または任意の他の動物へ投与することを含めて、ヒトおよび畜産に役立つ。
【０１３６】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態としては、さらに以下の疾患または状態、あるいはそれらに関係がある疾患または状態も挙げられる：神経学的疾患、精神疾患、多発性硬化症、目疾患、および免疫障害。
【０１３７】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態としては、以下に限定されないウイルス性の疾患または感染である疾患または状態、あるいはそれらに関係がある疾患または状態が挙げられる：すべてのプラス鎖ＲＮＡウイルス、コロナウイルス、ＳＡＲＳウイルス、ＳＡＲＳ関連コロナウイルス、トガウイルス、ピコルナウイルス、コクサッキーウイルス、黄熱ウイルス、フラビウイルス科、風疹ウイルスを含むαウイルス（トガウイルス科）、東部馬脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、シンドビスウイルス、セムリキ森林ウイルス、チクングニヤウイルス、オニョンニョンウイルス、ロスリバーウイルス、マヤロウイルス、αウイルス；アストロウイルス、ヒトアストロウイルスを含むアストロウイルス科；ブタウイルスの小水疱性発疹、ノーウォークウイルス、カリシウイルス、ウシカリシウイルス、ブタカリシウイルス、Ｅ型肝炎を含むカリチウイルス科；コロナウイルス、ＳＡＲＳウイルス、トリ伝染性気管支炎ウイルス、ウシコロナウイルス、イヌコロナウイルス、ネコ伝染性腹膜炎ウイルス、ヒトコロナウイルス２９９Ｅ、ヒトコロナウイルスＯＣ４３、マウス肝炎ウイルス、ブタ伝染性下痢ウイルス、ブタ血球凝集脳脊髄炎ウイルス、ブタ伝染性胃腸炎ウイルス、ラットコロナウイルス、トルココロナウイルス、ラビットコロナウイルス、ベルンウイルス、ブレダウイルスを含むコロナウイルス科；Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、デング熱群、Ｇ型肝炎ウイルス、日本Ｂ脳炎ウイルス、マーレーバレー脳炎ウイルス、中央ヨーロッパダニ媒介性脳炎ウイルス、極東ダニ媒介性脳炎ウイルス、キャサヌール森林ウイルス、跳躍病ウイルス、ポワッサンウイルス、オムスク出血熱ウイルス、クミリンジ（Ｋｕｍｉｌｉｎｇｅ）ウイルス、アブセタロブアンザロバヒプル（Ａｂｓｅｔａｒｏｖ  ａｎｚａｌｏｖａ  ｈｙｐｒ）ウイルス、イリェウスウイルス、ロシオ脳炎ウイルス、ランガトウイルス、ペスチウイルス、ウシのウイルス性下痢、ブタコレラウイルス、リオブラボー群、チュレニー群、タヤ群、ウガンダＳ群、モドック群を含むフラビウイルス科；コクサッキーＡウイルス、ライノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、脳心筋炎ウイルス、メンゴウイルス、ＭＥウイルス、ヒトポリオウイルス１、コクサッキーＢを含むピコルナウイルス科；ポティウイルス、リモウイルス、バイモウイルスを含むポティウイルス科。さらに、それは、肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）などによって引き起こされたか、またはこれらに関連する疾患または感染であってもよい。治療可能なウイルス感染には、ウイルスが複製サイクル（肝炎またはＨＩＶ）の一部としてＲＮＡ中間生成物を使用するものも含まれる。さらに、それは、インフルエンザおよびパラインフルエンザウイルスなどのＲＮＡマイナス鎖ウイルスによって引き起こされたか、またはこれらに関連する疾患または感染であってもよい。
【０１３８】
本明細書において確認された化合物は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ１）などのデルタ−９デサチュラーゼによって行われる、様々な脂肪酸の不飽和化（ステアロイル−ＣｏＡのＣ９〜Ｃ１０不飽和化などの）を阻害する。それゆえ、これらの化合物は、様々な脂肪酸およびその下流の代謝物質の形成を阻害する。これは、ステアロイル−ＣｏＡまたはパルミトイル−ＣｏＡおよび様々な脂肪酸の他の上流前駆体の蓄積をもたらす可能性があり、このため、脂肪酸代謝の全面的な変化を引き起こす負帰環ループを生じる可能性がある。これらの結果のいずれもが、最終的にはこれらの化合物によってもたらされる全面的な治療の恩恵の原因となりうる。
【０１３９】
通常、ＳＣＤ阻害治療薬は、以下の基準のいくつかまたはすべてを満たせば合格である。経口吸収性は２０％以上が望ましい。動物モデル効能は、約２ｍｇ／Ｋｇ、１ｍｇ／Ｋｇ、または０．５ｍｇ／Ｋｇ未満であり、ヒト目標用量は５０〜２５０ｍｇ／７０Ｋｇである。ただし、本範囲外の用量も許容できる（「ｍｇ／Ｋｇ」は、それが投与される被験体の体重１キログラム当たりの化合物のミリグラムを意味する。
【０１４０】
治療係数（または治療用量に対する中毒量の比）は１００より大きいことが望ましい。効能（ＩＣ５０値によって表される）は１０μＭ未満が望ましく、好ましくは１μＭ未満であり、最も好ましくは５０ｎＭ未満である。ＩＣ５０（「阻害濃度−５０％」）は、ＳＣＤ生物学的活性分析において、特定の時間にわたってＳＣＤ活性の５０％阻害を達成するのに必要な化合物量の尺度である。ＳＣＤ酵素（好ましくはマウスまたはヒトＳＣＤ酵素）の活性を測定するどんなプロセスも、前記ＳＣＤ活性を阻害する本発明の方法に役立つ化合物の活性を分析するために利用することができる。本発明の化合物は、１５分のミクロソームアッセイにおけるＩＣ５０が、好ましくは１０μＭ未満、５μＭ未満、２．５μＭ未満、１μＭ未満、７５０ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、２５０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、最も好ましくは２０ｎＭ未満であることを実証する。本発明の化合物は可逆阻害（すなわち競争的阻害）を示すことがあり、他の鉄結合タンパク質を阻害しないことが好ましい。必要な投薬は、１日に１〜２回程度または食事時間に行うことが好ましい。
【０１４１】
ＳＣＤ抑制剤としての本発明の化合物の確認は、Ｓｈａｎｋｌｉｎ  Ｊ．およびＳｕｍｍｅｒｖｉｌｌｅ  Ｃ．、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ（１９９１年）、第８８巻、２５１０〜２５１４頁に記載されているＳＣＤ酵素およびミクロソームアッセイ手順を使用して容易に行われた。本アッセイで試験した場合、本発明の化合物は、試験化合物濃度１０μＭでの残存ＳＣＤ活性が５０％未満、好ましくは試験化合物濃度１０μＭでの残存ＳＣＤ活性が４０％未満、より好ましくは試験化合物濃度１０μＭでの残存ＳＣＤ活性が３０％未満、さらにより好ましくは試験化合物濃度１０μＭでの残存ＳＣＤ活性が２０％未満であった。これにより、本発明の化合物はＳＣＤ活性の有力な阻害剤であることが実証された。
【０１４２】
これらの結果は、試験化合物とＳＣＤの間の構造活性相関（ＳＡＲ）の分析の根拠を提供する。試験化合物の特定の置換基は、より有力な阻害化合物を提供する傾向がある。ＳＡＲ分析は、治療薬として使用するための本発明の化合物の好ましい実施形態を確認するために、現在、当業者が使用することができるツールの１つである。
【０１４３】
本明細書に開示された化合物を試験する他の方法もまた、当業者に容易に利用可能である。したがって、さらに、化合物がＳＣＤを阻害する能力の測定は生体内で行うこともできる。こうした実施形態の１つでは、これは、トリグリセリド（ＴＧ）に関連する障害、または超低比重リポタンパク質（ＶＬＤＬ）に関連する障害をもつ動物へ前記化学薬剤を投与し、引き続き前記動物の血漿トリグリセリドレベルの変化を検出することにより行われる。これにより、トリグリセリド（ＴＧ）に関連する障害、または超低比重リポタンパク質（ＶＬＤＬ）に関連する障害を治療するのに役立つ治療薬を確認することができる。こうした実施形態では、この動物は、こうした障害にかかってその治療を必要とするヒト患者などのヒトであってもよい。
【０１４４】
こうした生体内プロセスの特定の実施形態では、前記動物中のＳＣＤ１活性の前記変化は活性の低下である。この場合、好ましくは、前記ＳＣＤ１調節剤は、デルタ−５デサチュラーゼ、デルタ−６デサチュラーゼ、または脂肪酸シンテターゼ、または活性点にＦｅを含む他の酵素の生物学的活性を実質的に阻害しない。
【０１４５】
化合物の評価に役立つモデルシステムとしては、それだけに限らないが、高炭水化物食で養われたマウス、または肥満で悩むヒトを含めたヒトドナーなどの肝臓ミクロソームの使用を挙げることができる。ＨｅｐＧ２（ヒト肝臓から）、ＭＣＦ−７（ヒト乳癌から）および３Ｔ３−Ｌ１（マウス脂肪細胞から）などの不死化細胞株も使用することができる。さらに、マウス初代肝細胞などの初代細胞株は本発明の化合物を検査するのに役立つ。全動物が使用される場合、初代肝細胞の細胞源として使用するマウスは、高炭水化物食で養ってミクロソームのＳＣＤ活性を高め、かつ／または血漿トリグリセリドレベル（すなわち、１８：１／１８：０比）を高めたマウスを使用してもよい。あるいは、正常な食事のマウスまたは正常なトリグリセリドレベルを備えたマウスを使用してもよい。さらに、高トリグリセリド血症のために設計された遺伝子組み換えマウスを使用したマウスモデルも入手可能である。さらに、ウサギおよびハムスターも、動物モデル（特にＣＥＴＰ（コレステロールエステル輸送タンパク質）を発現するもの）として有用である。
【０１４６】
本発明の化合物の生体内の効能の判定に好適な別の方法は、この化合物を投与した後に被験体の不飽和化インデックスを測定することにより、ＳＣＤ酵素阻害へのその影響を間接的に測定することである。本明細書で使用する「不飽和化インデックス」とは、与えられた組織サンプルから測定される、ＳＣＤ酵素の生成物と基質との比を意味する。これは、以下の３つの異なる式を使用して計算することができる：１８：１ｎ−９／１８：０（オレイン酸とステアリン酸の比）；１６：１ｎ−７／１６：０（パルミトレイン酸とパルミチン酸の比）；および／または１６：１ｎ−７＋１８：１ｎ−７／１６：０（１６：０基質に対して１６：０不飽和化の反応生成物をすべて測定）。不飽和化インデックスは、肝臓または血漿トリグリセリドで主として測定されるが、様々な組織からの他の選択された脂質画分で測定することもできる。不飽和化インデックスは概して言えば、血漿脂質プロファイリング用のツールである。
【０１４７】
多くのヒト疾患および障害は、異常なＳＣＤ１生物学的活性の結果であり、本発明の治療薬を使用してＳＣＤ１生物学的活性を調節することによって改善することができる。
【０１４８】
ＳＣＤ発現の抑制は、トリグリセリドおよびコレステロールエステルの生成または含量と同様に、膜リン脂質の脂肪酸組成にも影響することがある。リン脂質の脂肪酸組成は最終的に膜流動性を決定し、その後膜内に存在する多数の酵素の活性が調節される。一方、トリグリセリドとコレステロールエステルの組成に対する影響がリポタンパク代謝および脂肪過多に影響する可能性もある。
【０１４９】
本発明の手順を実行する際には、もちろん、特定の緩衝液、培地、試薬、細胞、培養状態などへの言及は、限定することを意図するものではなく、当業者がその議論が提供される特定の状況において関心または価値があると認識する、すべての関連する材料を含むように読まれるべきであることを理解されたい。例えば、１つの緩衝系または培地を別のものに置き換えて、まったく同じでなくても、同様の結果を達成することが多くの場合可能である。当業者はこうした系および方法論についての十分な知識を有するので、本明細書に開示された方法および手順を使用する際に、必要以上の実験作業なしで、その目的に最適に役立つようなこうした置き換えを行うことができるであろう。
【０１５０】
（本発明の医薬組成物および投与）
本発明は、本明細書に開示された本発明の化合物を含む医薬組成物にも関する。一実施形態では、本発明は、薬学的に許容可能な担体中に、トリグリセリドレベルを調節するのに有効であるか、または動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトの患者に投与された場合、異脂肪血症と関係する疾患および脂質代謝の障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物を含む組成物に関する。こうした組成物の一実施形態では、患者は、本発明の前記化合物を投与する前には、高い血漿トリグリセリドまたはコレステロールなどの高い脂質レベルを有しており、本発明の化合物は、前記脂質レベルを低下させるのに有効な量が存在する。
【０１５１】
本発明で有用な医薬組成物はまた、任意の好適な希釈剤または賦形剤も含めた薬学的に許容可能な担体も含む。こうした担体には、それ自体この組成物を受ける患者に有害な抗体の産生を引き起こすことがなく、過度の毒性なしに投与することができる任意の医薬品も含まれる。薬学的に許容可能な担体には、それだけに限らないが、水、食塩水、グリセリンおよびエタノールなどの液体も含まれる。薬学的に許容可能な担体、希釈剤および他の賦形剤の完全な議論は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．、Ｎ．Ｊ．現行版）において提供されている。
【０１５２】
当業者は、本明細書で意図された疾患および障害の治療に使用される化合物の適切な用量を決定する方法を知っている。治療用量は、一般に、動物の探索試験から得られた予備的な証拠に基づいたヒトの用量範囲探索試験によって確認される。用量は、患者に望ましくない副作用を引き起こさずに所望の治療的恩恵を得るのに十分でなければならない。動物の好ましい投薬範囲は、０．００１ｍｇ／Ｋｇ〜１０，０００ｍｇ／Ｋｇ、例えば０．５ｍｇ／Ｋｇ、１．０ｍｇ／Ｋｇおよび２．０ｍｇ／Ｋｇであるが、本範囲外の用量も許容される。服薬スケジュールは、１日当たり１回または２回とすることができる。ただし、頻度はこれより高くても低くてもよい。
【０１５３】
さらに、当業者は、投与方法（口頭、静脈内、吸入、皮下、など）、剤形、適切な医薬賦形剤の決定、およびそれを必要とする被験体への本化合物の送達に関連する他の問題にも精通している。
【０１５４】
本発明の別の使用法としては、本発明の化合物は、本明細書に開示された様々な疾患の治療または予防にも役立つ他の化合物を見出すための比較目的の手本となる薬剤として、生体外または生体内の研究で使用することができる。
【０１５５】
本発明による医薬組成物は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼを阻害するため、およびステアロイルデサチュラーゼ活性に関連した状態の治療のための、ヒトを含む哺乳動物への口頭または直腸などの経腸、経皮、および非経口投与に好適なものである。一般に、この医薬組成物は、治療有効量の本発明の薬理学的に活性な化合物を、単独で、または１種もしくは複数の薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含む。
【０１５６】
本発明の薬理学的に活性な化合物は、経腸または腸管外の適用にふさわしい賦形剤または担体を併用または混合することにより、この化合物を治療有効量含む医薬組成物の製造に役立つ。経腸または腸管外の適用のためには、有効量の本発明による医薬組成物を、好ましい錠剤またはゼラチンカプセル剤として投与することが好ましい。こうした医薬組成物は、例えば、希釈剤（例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシン）；潤滑剤（例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール）を、活性成分と一緒に含んでもよい。さらに錠剤用には、結合剤（例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドン）；および崩壊剤（例えば、デンプン、寒天、アルギン酸、またはそのナトリウム塩）；または発泡性混合物；および吸収剤；着色剤；着香料および甘味料も含む。
【０１５７】
本発明の別の態様では、この化合物は、注射可能な組成物（例えば、好ましくは等張水溶液または懸濁液）および坐剤の形としてもよい。坐剤は脂肪乳剤または懸濁液から有利に調製することができる。本組成物は、殺菌してもよく、かつ／あるいは、保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調節用塩類、および／または緩衝液などのアジュバントを含んでもよい。さらに、本組成物は、他の治療上価値のある物質を含んでもよい。本組成物は、通常の混合、造粒、またはコーティング法によってそれぞれ調製することができ、約０．１〜７５％、好ましくは、約１〜５０％の活性成分を含む。
【０１５８】
経皮的な適用にふさわしい製剤は、治療有効量の本発明の化合物と担体を含む。有利な担体は、ホストの皮膚を通過しやすくするために薬理学的に許容できる吸収性の溶媒を含んでいる。経皮的な装置は、支持部材と、本化合物および必要に応じて担体を含む貯蔵器と、必要に応じて、長期間にわたって制御され予め決められた速度でホストの皮膚に化合物を送達する速度調節バリヤーと、この装置を皮膚に固定する手段とを含む包帯の形をしているのが特徴である。
【０１５９】
最も適切なルートは、治療を受けられている状態の性質および重症度に左右される。さらに、当業者は、投与方法、剤形、適切な医薬賦形剤の決定、およびそれを必要とする被験体への本化合物の送達に関連する他の問題にも精通している。
【０１６０】
本発明の化合物は、ＳＣＤ媒介性の疾患および状態を治療するために、１種または複数の別の治療薬と併用することが有用である。好ましくは、この別の治療薬は、糖尿病用薬、抗高脂血症薬、抗肥満薬、血圧降下薬、または陽性変力薬から選択される。
【０１６１】
したがって、本発明の別の態様は、１種または複数の他の治療薬と組み合わせて治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。例えば、この医薬組成物は、それぞれ当技術分野で報告される有効な治療用量で別の治療薬と組み合わせて、上に定義される治療有効量の本発明の化合物を含むように調合することができる。こうした治療薬としては、例えば、インスリン、インスリン誘導体および模倣体；スルホニル尿素（例えば、グリピジド、グリブライド、およびアマリール）などのインスリン分泌促進物質；メグリチニド（例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド）などのインスリン分泌刺激（ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ）スルホニル尿素レセプターリガンド；ＭＣＣ−５５５、ＭＫ７６７、Ｌ−１６５０４１、ＧＷ７２８２、またはロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンなどのチアゾリジンジオンなどのＰＰＡＲｇおよび／またはＰＰＡＲａ（ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター）リガンド；ＰＴＰ−１１２などのチロシンホスファターゼタンパク質１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤などのインスリン感作物質（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１、ＮＮ−５７−０５４４５、またはＧＷ−０７９１、ＡＧＮ−１９４２０４などのＲＸＲリガンドなどのＧＳＫ３（グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３）阻害剤；Ｔ−１０９５などのナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、ＢＡＹ  Ｒ３４０１などのグリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤；メトホルミンなどのビグアニド；アカルボースなどのαグルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１（ペプチド−１のようなグルカゴン）、エキセンディン−４などのＧＬＰ−１類似体、およびＧＬＰ−１模倣体；ＬＡＦ２３７（ビルダグリプチン）などのＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤；３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤（例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルインドスタチン、およびリバスタチン）、スクアレンシンターゼ阻害剤またはＦＸＲ（ファルネソイドＸレセプター）およびＬＸＲ（肝臓Ｘレセプター）リガンド、コレスチラミン、フィブラート（ｆｉｂｒａｔｅ）、ニコチン酸、およびアスピリンなどの抗高脂血症薬；オルリスタットなどの抗肥満薬、血圧降下薬、陽性変力薬、および抗高脂血症薬、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドなどのループ利尿薬；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリル、およびトランドラプリルなどのアンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；ジゴキシンなどのＮａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼメンブランポンプの阻害剤；ニュートラルエンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；オマパトリラート、サムパトリラート、およびファシドトリルなどのＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；特定のバルサルタン中の、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタンなどのアンギオテンシンＩＩ拮抗薬；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロール、およびチモロールなどのｂ−アドレナリン受容体遮断薬；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンなどの陽性変力薬；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、およびベラパミルなどのカルシウムチャネル遮断薬が挙げられる。他の特定の抗高脂血症薬化合物は、Ｐａｔｅｌ  Ｍｏｎａ（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ．（２００３年）４月；１２（４）：６２３〜３３頁）により、図１〜７に記述されている。この記述を参照により本明細書に組み込む。本発明の化合物は、別の活性成分と同時に投与してもよく、その活性成分の前または後に投与してもよい。また、同じまたは異なる投与経路で別々に、または同じ医薬製剤中で一緒に投与してもよい。
【０１６２】
コード番号、一般名、または商品名によって識別される活性物質の構造は、標準大要「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」の現在版またはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  （ｅ．ｇ．  ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から得ることができる。その対応する内容を、参照により本明細書に組み込む。
【０１６３】
（本発明の化合物の調製）
以下の記述において、示された式の置換基および／または変数は、これらの寄与により安定した化合物が生じる場合にのみ  許容しうることを理解されたい。
【０１６４】
以下に記述されたプロセスにおいて、中間化合物の官能基を適切な保護基で保護する必要がありうることも当業者には理解されよう。こうした官能基としては、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、およびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシに適切な保護基としては、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、またはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアニジノに適切な保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトに適切な保護基としては、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（ここで、Ｒ”はアルキル、アリールまたはアラルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸に適切な保護基としては、アルキル、アリール、またはアラルキルエステルが挙げられる。
【０１６５】
保護基は、当業者に周知の、本明細書に記述した標準技術に従って付加または除去することができる。
【０１６６】
保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，  Ｔ．Ｗ．およびＰ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｚ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９年）、第３版、Ｗｉｌｅｙに詳細に説明されている。保護基は、ワング樹脂または２−クロロトリチル−クロリド樹脂などの高分子樹脂であってもよい。
【０１６７】
さらに、本発明の化合物のこうした保護された誘導体はそれ自体では薬理活性を有していないかもしれないが、それらは哺乳動物に投与された後に体内で代謝され薬理学的に活性な本発明の化合物を形成することも当業者には理解されよう。したがって、こうした誘導体は「プロドラッグ」と記述することができる。本発明の化合物のプロドラッグはすべて本発明の範囲に包含される。
【０１６８】
以下の反応スキームは、本発明の化合物を作る方法を例証する。当業者が、同様の方法または当業者に既知の方法によってこれらの化合物を作りうることが分かる。一般に、出発成分は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡなどの供給元から得ることができる。あるいは、当業者に既知の情報源に従って合成することができる（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版（Ｗｉｌｅｙ、２０００年１２月）を参照されたい）。あるいは、本発明に記載のようにして調製することができる。以下の反応スキームでは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＷおよびＶは、特に指定がない限り、式（Ｉ）の化合物について「課題を解決するための手段」に定義したように定義される。Ｘはクロロまたはブロモである。また、Ｒ’は保護基である。
【０１６９】
一般に、本発明の式（Ｉ）のアミノチアゾール化合物は、スキーム１に記載の基本手順に従って合成することができる（ここで、Ｗは−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｖは−Ｃ（Ｏ）−である）：
【０１７０】
【化８】
2009513563.tif 000006
上記の反応スキームのための出発物質は市販されている。あるいは、当業者に既知の方法、または本明細書に開示された方法によって調製することができる。一般に、本発明の化合物は、上記の反応スキームで以下のように調製される。
【０１７１】
化合物（１０１）は、それだけに限らないが、トリエチルアミンなどの塩基の存在下に化合物（１０２）で処理されて化合物（１０３）を生成する。化合物（１０３）は、当業者に既知の標準的な脱保護手順によって（１０４）のカルボン酸を生成する。当業者に既知の標準的なアミド結合形成条件下での化合物（１０４）と（１０５）のカップリングにより、ＷがＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−である本発明の式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１７２】
あるいは、本発明の式（Ｉ）のアミノチアゾール化合物は、スキーム２に記載の基本手順に従って合成することができる（ここで、Ｗは−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−である）：
【０１７３】
【化９】
2009513563.tif 000007
上記の反応スキームのための出発物質は市販されている。あるいは、当業者に既知の方法、または本明細書に開示された方法によって調製することができる。一般に、本発明の化合物は、上記の反応スキームで以下のように調製される。
【０１７４】
出発エステル化合物（２０１）は、当業者に既知の標準的な脱保護手順により（２０２）のカルボン酸を生成する。当業者に既知の標準的なアミド結合形成条件下での化合物（２０２）と（２０３）のカップリングにより化合物（２０４）が得られる。その後、化合物（２０４）を出発物質として使用して異なるリンカーＶを有する化合物が生成される。
【０１７５】
化合物（２０４）は、（２０５）のイソシアナートと反応して、Ｗが−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である本発明の式（Ｉ）の尿素化合物を生成する。あるいは、化合物（２０４）をスルホニル化合物（２０６）で処理して、Ｗが−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｖが−Ｓ（Ｏ）２−である本発明の（Ｉ）の化合物が得られる。あるいは、化合物（２０４）を酸塩化物または臭化物（２０７）と結合させて、Ｗが−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−である本発明の式（Ｉ）の化合物を生成する。あるいは、化合物（２０４）をハロゲン化物（２０８）と反応させて、Ｗが−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｖが直接結合である本発明の式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１７６】
あるいは、本発明の式（Ｉ）のアミノチアゾール化合物は、スキーム３に記載の基本手順に従って合成することができる（ここで、Ｗは−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、Ｖは−ＮＨＣＨ（Ｒ１）である）：
【０１７７】
【化１０】
2009513563.tif 000008
上記の反応スキームのための出発物質は市販されている。あるいは、当業者に既知の方法、または本明細書に開示された方法によって調製することができる。一般に、本発明の化合物は、上記の反応スキームで以下のように調製される。
【０１７８】
化合物（３０１）は、還元的アミノ化条件下に化合物（３０２）で処理されて化合物（３０３）を生成する。これは、当業者に既知の標準的な加水分解手順により（３０４）のカルボン酸を生成する。当業者に既知の標準的なアミド結合形成条件下での化合物（３０４）と（３０５）のカップリングにより、ＷがＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｖが−ＮＨＣＨ（Ｒ１）−である本発明の式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１７９】
当業者ならだれでも上に開示された一般的な技術に従って本発明の化合物を調製することができるが、本発明の化合物の合成技術についてのより具体的な詳細は便宜上本明細書の他の箇所で提供される。さらに、合成で使用される試薬および反応条件はすべて、当業者には既知であり、通常の商用源から利用可能である。
【０１８０】
本発明の化合物の合成は、それだけに限らないが、以下の（出発物質および中間生成物の）調製、および（式（Ｉ）の化合物についての）実施例によって例証される。
【実施例】
【０１８１】
（調製１）
２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの調製
Ａ．テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）中のエチル２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（６．５８ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（５．４０ｇ、１３５．００ｍｍｏｌ）の混合物を一晩加熱還流した。テトラヒドロフランを留去し、残留物を５％塩酸溶液でｐＨ５〜６に中和した。得られた沈殿物を濾過により回収し、乾燥して、２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を得た（５．２０ｇ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  （  ７．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  １５９．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０１８２】
Ｂ．Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（５．２０ｇ、３２．９０ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．００ｍＬ、８６．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８．１８ｇ、４２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０分間攪拌し、次いで１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５．７８ｇ、４２．７０ｍｍｏｌ）を加えた後、ベンジルアミン（４．３０ｍＬ、３９．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２日間周囲温度で攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液は減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、収率６０％（４．９０ｇ）で表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  （  ７．３６−７．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．７９  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ５．３６  （ｓ，  ｂｒ，  ２Ｈ），  ４．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２４８．４  （Ｍ  ＋  １）。
【０１８３】
（調製２）
２−アミノ−４−トリフルオロメチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの調製
２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートに代えて２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシレートを使用するのに必要な変更のみを行って、調製１に記載の手順に従い、表題化合物を収率５５％（１．４８ｇ）で白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３， ３００  ＭＨｚ）  （  ９．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．１０  （ｍ，  １５Ｈ），  ４．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３０２．２  （Ｍ  ＋  １）。
【０１８４】
（調製３）
２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸４−クロロベンジルアミドの調製
ベンジルアミンに代えて４−クロロベンジルアミンを２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるために必要な変更のみを行って、調製１に記載の手順に従い、表題化合物を収率１５％で白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ， ３００  ＭＨｚ）  （  ７．２６−７．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２８２．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０１８５】
（調製４）
４−アミノ−２−ベンズアミドチアゾール−５−カルボン酸の調製
Ａ．ベンゾイルイソチオシアナート（４．００ｍＬ、２９．７０ｍｍｏｌ）とシアナミド（１．３７ｇ、３２．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４．９０ｍＬ、３２．８０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を、３時間周囲温度で攪拌した。ブロモ酢酸メチル（３．００ｍＬ、３２．００ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４．９０ｍＬ、３２．８０ｍｍｏｌ）をさらに加えた。反応混合物をさらに１６時間周囲温度で攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製してメチル４−アミノ−２−ベンズアミドチアゾール−５−カルボキシレートを得た（０．１６ｇ、２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３， ３００  ＭＨｚ）  （  ７．６０−７．４１  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２７７．３  （Ｍ  ＋  １）。
【０１８６】
Ｂ．メチル４−アミノ−２−ベンズアミドチアゾール−５−カルボキシレートのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．００７ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間周囲温度で攪拌し、５％塩酸でｐＨ５〜６に調節した。この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機抽出物を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して表題化合物を得た（０．１４ｇ、８８％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２６３．４（Ｍ＋１）。
【０１８７】
（調製５）
４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）安息香酸の調製
Ａ．４−ブロモ安息香酸エチルエステル（４．５８ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシピリジン（０．９５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３９ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（０．０９５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で６時間窒素雰囲気下で攪拌した。希釈アンモニア水（５０ｍＬ）を加えた後、この溶液を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去してエチル４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾエートを収率８６％（２．１０ｇ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３， ３００  ＭＨｚ）  （  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ６．６，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １．１，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１８８】
Ｂ．テトラヒドロフラン／水混合物中のエチル４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾエート（０．４０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（０．２８ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗った後、１５％塩酸溶液を加えて酸性にした。得られた固体を濾過して回収し、水で洗い、空気中で乾燥して収率８５％（０．３０ｇ）で表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （  １３．１４  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  ６．９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  ６．９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．３１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １．０，  ６．９  Ｈｚ，  １  Ｈ）。
【０１８９】
（調製６）
２−アミノ−４−ベンジルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの調製
２−アミノ−４−ベンジルチアゾール−５−カルボン酸（０．０３３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０３９ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、その後１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０２６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ベンジルアミン（０．０２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は、周囲温度で１２時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘキサン（５／９５〜１００／０）で溶出して精製し表題化合物を得た（０．０２９ｇ、収率６５％）。
【０１９０】
（調製７）
２−（イソニコチンアミド）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の調製
メタノール（１０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）中のエチル２−（イソニコチンアミド）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（１．４６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（０．４０ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で一晩攪拌した後、２時間加熱還流した。この混合物を濃縮した後、５％塩酸溶液でｐＨ５〜６に中和した。得られた沈殿物を濾過して回収し、乾燥して、収率８９％（１．１７ｇ）で表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  （  ８．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２６４．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０１９１】
（調製８）
２−ベンゾイルアミノ−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸の調製
エチル２−ベンズアミド−４−フェニルチアゾール−５−カルボキシレート（１．６２ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（０．９６ｇ、２３．００ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃でテトラヒドロフラン／水混合物中で９６時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水層を酢酸エチルで洗った後、１５％塩酸溶液を加えてｐＨ５まで酸性化した。得られた白色沈殿物を濾過して回収し、乾燥して、収率５９％で０．８９ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３， ３００  ＭＨｚ）  （  １３．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８０−７．３５  （ｍ，  ８Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３２５．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０１９２】
（調製９）
２−ベンゾイルアミノ−４−クロロチアゾール−５−カルボン酸の調製
Ａ．塩化ベンゾイル（１．２５ｍＬ、１０．７０ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−４−クロロチアゾール−５−カルバルデヒド（１．６３ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、ピリジン（７９．１０、１２．３０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した後濃縮した。カラムクロマトグラフィーで残留物を精製してＮ−（４−クロロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）ベンズアミドを収率１９％（０．５２ｇ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３， ３００  ＭＨｚ）  （  １０．０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８−７．４５  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２６７．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０１９３】
Ｂ．亜塩素酸ナトリウム（２．２０ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ）とＮａＨ２ＰＯ４（２．３２ｇ、１９．１０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を、Ｎ−（４−クロロ−５−ホルミルチアゾール−２−イルベンズアミド（０．５２ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）、ｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（４ｍＬ）中の混合物に０℃で加えた。この混合物を１時間攪拌した後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して、収率１７％（０．０９７ｇ）で粗製生成物を得た。これは、精製せずに次の工程に使用された：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８３．３（Ｍ＋１）。
【０１９４】
（調製１０）
２−ベンズアミド−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の調製
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合物中のエチル２−ベンズアミド−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（３．００ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（２．５０ｇ、１０３．００ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２０時間攪拌した。次いで、この混合物を０℃まで冷却し、ｐＨ７まで酢酸で中和した。得られた沈殿物を濾過して回収し、水で洗い、減圧下で乾燥して、収率７５％（２．０ｇ）で白色固形物として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  （  １２．９２  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ８．０６−８．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３−７．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１９５】
（実施例１）
Ｎ−（５−ベンジルカルバモイル−４−メチルチアゾール−２−イル）イソニコチンアミドの合成
【０１９６】
【化１１】
2009513563.tif 000009
４−メチル−２−［（ピリジン−４−カルボニル）アミノ］チアゾール−５−カルボン酸（０．４０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）と４−メチルモルホリン（０．２５ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の混合物に、２−クロロ−４、６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（０．３２ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４時間周囲温度で攪拌した後、ベンジルアミン（０．２ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４７時間室温で攪拌した後、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで残留物を精製して、表題化合物を収率４５％（０．２４ｇ）で得た。沸点は１７１〜１７２℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００  ＭＨｚ）  （  １３．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７８−８．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  ４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．１７  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ７５  ＭＨｚ）  （  １６２．０，  １５０．９，  １４０．０，  １３９．５，  １２８．７，  １２７．７，  １２７．２，  １２２．２，  １１４．３，  ４３．１，  １７．１；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３５３．３  （Ｍ  ＋  １）。
【０１９７】
（実施例１．１）
Ｎ−（４−メチル−５−フェネチルカルバモイルチアゾール−２−イル）イソニコチンアミドの合成
【０１９８】
【化１２】
2009513563.tif 000010
ベンジルアミンの代わりにフェネチルアミンを使って４−メチル−２−［（ピリジン−４−カルボニル）アミノ］チアゾール−５−カルボン酸と反応させるために必要な変更のみを行って、実施例１に記載の手順に従い、表題化合物を収率３４％で白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００  ＭＨｚ）  （  １３．２  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ８．８９−８．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１６−７．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２９−７．１４  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．４７−３．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１−２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３６７．２  （Ｍ  ＋  １）。
【０１９９】
（実施例１．２）
Ｎ−［４−メチル−５−（３−フェニルプロピルカルバモイル）チアゾール−２−イル］イソニコチンアミドの合成
【０２００】
【化１３】
2009513563.tif 000011
ベンジルアミンの代わりに３−フェニルプロピルアミンを使って４−メチル−２−［（ピリジン−４−カルボニル）アミノ］チアゾール−５−カルボン酸と反応させるために必要な変更のみを行って、実施例１に記載の手順に従い、表題化合物を収率２２％で白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００  ＭＨｚ）  （  ８．７８−８．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１３−７．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２７−７．１１  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．３２−３．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０−２．４６  （ｍ，  ５Ｈ），  １．８４−１．７２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３８１．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０２０１】
（実施例１．３）
Ｎ−［５−（２−シクロプロピルエチルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル］イソニコチンアミドの合成
【０２０２】
【化１４】
2009513563.tif 000012
ベンジルアミンの代わりに２−シクロプロピルエチルアミンを使って４−メチル−２−［（ピリジン−４−カルボニル）アミノ］チアゾール−５−カルボン酸と反応させるために必要な変更のみを行って、実施例１に記載の手順に従い、表題化合物を収率２０％で白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００  ＭＨｚ）  （  ８．８２−８．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０８−７．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２７−３．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４１−１．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７３−０．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４８−０．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．１２−０．８０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３３１．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０２０３】
（実施例１．４）
２−ベンゾイルアミノ−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２０４】
【化１５】
2009513563.tif 000013
４−メチル−２−［（ピリジン−４−カルボニル）アミノ］チアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−アミノ−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸を使ってベンジルアミンと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例１に記載の手順に従い、表題化合物を収率８９％で白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  （  １２．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５−７．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０−７．２０  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３， ７５  ＭＨｚ）  （  １６６．０，  １６２．４，  １５７．５，  １４８．９，  １３９．３，  １３４．６，  １３３．４，  １３２．０，  １２９．１，  １２９．０，  １２８．８，  １２８．６，  １２７．９，  １２７．４，  １２１．３，  ４３．４；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１４．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０２０５】
（実施例２）
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２０６】
【化１６】
2009513563.tif 000014
塩化ベンゾイル（０．０４ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド（０．０８３ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノ−ピリジン（１０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加えた。反応混合物を８時間周囲温度で攪拌した後、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を収率７５％（８７ｍｇ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３， ３００  ＭＨｚ）  （  ７．９０−７．２４  （ｍ，  １１Ｈ），  ５．９７  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３５２．０  （Ｍ  ＋  １）。
【０２０７】
（実施例２．１）
４−メチル−２−プロピオニルアミノチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２０８】
【化１７】
2009513563.tif 000015
塩化ベンゾイルの代わりにプロピオン酸クロライドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率３１％で白色固形物として得た。融点は１７５〜１７６℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  （  １２．１５，  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２−７．１６  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６５−２．２２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３０４．３  （Ｍ  ＋  １）。
【０２０９】
（実施例２．２）
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２１０】
【化１８】
2009513563.tif 000016
塩化ベンゾイルの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率８７％で白色固形物として得た。融点は２４１〜２４３℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００  ＭＨｚ）  （  １２．５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１−７．１７  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９４−１．８４  （ｍ，  １Ｈ），  １．１５−１．０８  （ｍ，  ４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６， ７５  ＭＨｚ）  （  １７２．７，  １６２．２，  １５７．３，  １５１．０，  １４０．１，  １２８．７，  １２７．６，  １２７．１，  １１８．８，  ４３．０，  １７．４，  １４．１，  ９．０；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３１６．３  （Ｍ  ＋  １）。
【０２１１】
（実施例２．３）
２−（２，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２１２】
【化１９】
2009513563.tif 000017
塩化ベンゾイルの代わりに２，５−ジフルオロベンゾイルクロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率８６％で白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００  ＭＨｚ）  （  ８．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０−７．１７  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３８８．２  （Ｍ  ＋  １）。．
（実施例２．４）
２−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２１３】
【化２０】
2009513563.tif 000018
塩化ベンゾイルの代わりに２，２−ジメチルプロピオニルクロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率  ２３％で白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３， ３００  ＭＨｚ）  （  ８．８５  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ７．３６−７．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．９１  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３３２．０  （Ｍ  ＋  １）。
【０２１４】
（実施例２．５）
２−（シクロブタンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２１５】
【化２１】
2009513563.tif 000019
塩化ベンゾイルの代わりにシクロブタンカルボニルクロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率４６％で白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００  ＭＨｚ）  （  ７．３８−７．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．９６  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ４．５８−４．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５−３．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２−１．９０  （ｍ，  ６Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３３０．０  （Ｍ  ＋  １）。
【０２１６】
（実施例２．６）
４−メチル−２−［（２−フェニルシクロプロパンカルボニル）アミノ］チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２１７】
【化２２】
2009513563.tif 000020
塩化ベンゾイルの代わりに２−フェニルシクロプロパンカルボニルクロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率７３％で白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  （  ７．３８−７．０３  （ｍ，  １０Ｈ），  ５．８７  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ４．５６−４．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０−２．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８１−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２−１．２３  （ｍ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３９１．８  （Ｍ  ＋  １）。
【０２１８】
（実施例２．７）
２−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２１９】
【化２３】
2009513563.tif 000021
塩化ベンゾイルの代わりに２−フルオロベンゾイルクロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率９９％で白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３， ３００  ＭＨｚ）  （  ８．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２−７．１７  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．０１  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３６９．７  （Ｍ  ＋  １）。
【０２２０】
（実施例２．８）
２−（シクロペンタンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２２１】
【化２４】
2009513563.tif 000022
塩化ベンゾイルの代わりにシクロペンタンカルボニルクロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率３８％で白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３， ３００  ＭＨｚ）  （  ９．５６  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ７．３５−７．２４  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．９２  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８１−２．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７−１．７２  （ｍ，  ８Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３４４．２  （Ｍ  ＋  １）。
【０２２２】
（実施例２．９）
４−メチル−２−（２−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２２３】
【化２５】
2009513563.tif 000023
塩化ベンゾイルの代わりに２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率３６％で白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３， ３００  ＭＨｚ）  （  ７．７９−７．２６  （ｍ，  １０Ｈ），  ５．９４  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４２０．０  （Ｍ  ＋  １）。
【０２２４】
（実施例２．１０）
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸４−クロロベンジルアミドの合成
【０２２５】
【化２６】
2009513563.tif 000024
塩化ベンゾイルの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸４−クロロベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率５５％で白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００  ＭＨｚ）  （  ８．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６−７．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４−１．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９３−０．８７  （ｍ，  ４Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３５０．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０２２６】
（実施例２．１１）
Ｎ−［５−（４−クロロベンジルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル］イソニコチンアミドの合成
【０２２７】
【化２７】
2009513563.tif 000025
塩化ベンゾイルの代わりにイソニコチン酸クロリド塩酸塩を使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸４−クロロベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率９９％で白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００  ＭＨｚ）  （  ８．７５−８．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９５−７．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３８７．０  （Ｍ  ＋  １）。
【０２２８】
（実施例２．１２）
２−ベンゾイルアミノ−４−トリフルオロメチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２２９】
【化２８】
2009513563.tif 000026
２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸４−クロロベンジルアミドの代わりに２−アミノ−４−トリフルオロメチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドを使って塩化ベンゾイルと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率６２％で白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  （  １３．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．３０−９．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１０−８．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５−７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３５−７．２０  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．４０−４．３５  （ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３， ７５  ＭＨｚ）  （  １６６．４，  １５９．５，  １５８．７，  １３９．１，  １３６．２，  １３５．７，  １３３．７，  １３１．４，  １２９．２，  １２８．８，  １２７．７，  １２７．５，  １２２．９，  １１９．３，  ４３．４；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４０６．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０２３０】
（実施例２．１３）
２−［（４−ペンチルベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（フェニルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−５−チアゾールカルボキサミドの合成
【０２３１】
【化２９】
2009513563.tif 000027
２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸４−クロロベンジルアミドの代わりに２−アミノ−４−トリフルオロメチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドを使って４−ペンチルベンゾイルクロリドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率８９％で白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  （  １３．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．２３  （ｍ，  ７Ｈ），  ４．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５８−１．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２６−１．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３， ７５  ＭＨｚ）  （  １６６．２，  １４８．９，  １３９．１，  １５９．５，  １５８．７，  １２９．１，  １２８．９，  １２８．８，  １２７．９，  １２７．８，  １２７．７，  １２７．５，  ４３．４，  ３５．５，  ３１．３，  ３０．７，  ２２．４，  １４．３；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７６．１  （Ｍ  ＋１）。
【０２３２】
（実施例２．１４）
２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２３３】
【化３０】
2009513563.tif 000028
塩化ベンゾイルの代わりに４−フルオロベンゾイルクロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率３０％で白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  （  ７．９９−７．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１９−７．１６  （ｍ，  ７Ｈ），  ５．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３７０．２  （Ｍ  ＋  １）。
【０２３４】
（実施例２．１５）
２−（２，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２３５】
【化３１】
2009513563.tif 000029
塩化ベンゾイルの代わりに２，４−ジクロロベンゾイルクロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率２１％で白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  （  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５−７．２４  （ｍ，  ７Ｈ），  ５．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４２０．０  （Ｍ  ＋  １）。
【０２３６】
（実施例２．１６）
２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２３７】
【化３２】
2009513563.tif 000030
塩化ベンゾイルの代わりに４−クロロベンゾイルクロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率２３％で白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  （  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．２４  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３８６．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０２３８】
（実施例２．１７）
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２３９】
【化３３】
2009513563.tif 000031
塩化ベンゾイルの代わりに４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率４５％で白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ    （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  （  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．２９  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４２０．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０２４０】
（実施例２．１８）
２−（２−クロロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２４１】
【化３４】
2009513563.tif 000032
塩化ベンゾイルの代わりに２−クロロベンゾイルクロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率１３％で白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  （  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４６−７．２７  （ｍ，  ８Ｈ），  ５．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３８６．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０２４２】
（実施例２．１９）
２−（３−クロロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２４３】
【化３５】
2009513563.tif 000033
塩化ベンゾイルの代わりに３−クロロベンゾイルクロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率３２％で白色固形物として得た。融点は１７８〜１７９℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  （  ８．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １．１，  １．６，  ａｎｄ  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９−７．２７  （ｍ，  ７Ｈ），  ５．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３８６  （Ｍ  ＋  １）。
（実施例２．２０）
２−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２４４】
【化３６】
2009513563.tif 000034
塩化ベンゾイルの代わりに４−フルオロベンゾイルクロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率２８％で白色固形物として得た。融点は９５〜９６℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  （  ７．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．１，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．１４  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４０４．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０２４５】
（実施例２．２１）
４−メチル−２−（２−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２４６】
【化３７】
2009513563.tif 000035
塩化ベンゾイルの代わりに２−トリフルオロメトキシベンゾイルクロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率３０％で白色固形物として得た。融点は１４０〜１４１℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  （  ７．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ７．６，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １．０，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６−７．２５  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３６  （Ｍ  ＋  １）。
【０２４７】
（実施例２．２２）
４−メチル−２−（３−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２４８】
【化３８】
2009513563.tif 000036
塩化ベンゾイルの代わりに３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率２７％で白色固形物として得た。融点は１９５〜１９６℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  （  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０−７．２７  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４２０  （Ｍ  ＋  １）。
【０２４９】
（実施例２．２３）
４−メチル−２−［（ナフタレン−１−カルボニル）アミノ］チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２５０】
【化３９】
2009513563.tif 000037
塩化ベンゾイルの代わりにナフタレン−１−カルボニルクロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率１２％で白色固形物として得た。融点は９９〜１０１℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  （  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９−７．７６  （ｍ，  ８Ｈ），  ５．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４０２．２  （Ｍ  ＋  １）。
【０２５１】
（実施例２．２４）
２−（３，５−ジクロロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２５２】
【化４０】
2009513563.tif 000038
塩化ベンゾイルの代わりに３，５−ジクロロベンゾイルクロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率３４％で白色固形物として得た。融点は１０４〜１０５℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  （  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．９，  １Ｈ），  ７．３５−７．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４２０  （Ｍ  ＋  １）。
（実施例２．２５）
２−（４−シアノベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２５３】
【化４１】
2009513563.tif 000039
塩化ベンゾイルの代わりに４−シアノベンゾイルクロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率２３％で白色固形物として得た。融点は２５６〜２５８℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  （  ８．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４９−７．１８  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３７７．２  （Ｍ  ＋  １）。
【０２５４】
（実施例２．２６）
２−（３−シアノベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２５５】
【化４２】
2009513563.tif 000040
塩化ベンゾイルの代わりに３−シアノベンゾイルクロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率３６％で白色固形物として得た。融点は２０７〜２０８℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  （  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．６７−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−７．３２  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３７７．２  （Ｍ  ＋  １）。
【０２５６】
（実施例２．２７）
Ｎ−（５−ベンジルカルバモイル−４−メチルチアゾール−２−イル）ニコチンアミドの合成
【０２５７】
【化４３】
2009513563.tif 000041
塩化ベンゾイルの代わりにニコチン酸クロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率３３％で白色固形物として得た。融点は２２４〜２２６℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  （  ９．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０−８．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．６，  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３−７．１９  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３５３．２  （Ｍ  ＋  １）。
【０２５８】
（実施例２．２８）
４−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２５９】
【化４４】
2009513563.tif 000042
塩化ベンゾイルの代わりに３−トリフルオロメトキシベンゾイルクロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率２８％で白色固形物として得た。融点は２３０〜２３２℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  （  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４−７．２４  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３６．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０２６０】
（実施例２．２９）
２−（３，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２６１】
【化４５】
2009513563.tif 000043
塩化ベンゾイルの代わりに３，５−ジフルオロベンゾイルクロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率４８％で白色固形物として得た。融点は８４〜８６℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  （  ７．４４−７．２４  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．０１  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ２．２，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３８８．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０２６２】
（実施例２．３０）
２−（５−クロロ−２−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２６３】
【化４６】
2009513563.tif 000044
塩化ベンゾイルの代わりに５−クロロ−２−フルオロベンゾイルクロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率２２％で白色固形物として得た。融点は１７５〜１７８℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  （  ８．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．８，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．８，  ４．４，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８−７．２４  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４０４．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０２６４】
（実施例２．３１）
２−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２６５】
【化４７】
2009513563.tif 000045
塩化ベンゾイルの代わりに３−フルオロベンゾイルクロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率１８％で白色固形物として得た。融点は１６２〜１６５℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  （  ７．６４−７．２４  （ｍ，  ９Ｈ），  ５．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３７０．２  （Ｍ  ＋  １）。
【０２６６】
（実施例２．３２）
４−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２６７】
【化４８】
2009513563.tif 000046
塩化ベンゾイルの代わりに４−トリフルオロメトキシベンゾイルクロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率２０％で白色固形物として得た。融点は１６８〜１７０℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  （  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１−７．２３  （ｍ，  ７Ｈ），  ５．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３６．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０２６８】
（実施例２．３３）
２−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２６９】
【化４９】
2009513563.tif 000047
塩化ベンゾイルの代わりに４−メトキシベンゾイルクロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率１０％で白色固形物として得た。融点は２０３〜２０４℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  （  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３８２．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０２７０】
（実施例２．３４）
２−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２７１】
【化５０】
2009513563.tif 000048
塩化ベンゾイルの代わりに３−メトキシベンゾイルクロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率３４％で白色固形物として得た。融点は７５〜７７℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  （  ７．４３−７．３１  （ｍ，  ８Ｈ），  ７．１２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３８２．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０２７２】
（実施例２．３５）
２−（３−メタンスルホニルベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２７３】
【化５１】
2009513563.tif 000049
塩化ベンゾイルの代わりに３−メタンスルホニルベンゾイルクロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率１５％で白色固形物として得た。融点は１１１〜１１３℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００  ＭＨｚ）  （  ８．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３０．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０２７４】
（実施例２．３６）
２−（２−メタンスルホニルベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２７５】
【化５２】
2009513563.tif 000050
塩化ベンゾイルの代わりに２−メタンスルホニルベンゾイルクロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率９％で白色固形物として得た。融点は２３９〜２４２℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  （  ８．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３−７．１９  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３０．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０２７６】
（実施例２．３７）
２−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２７７】
【化５３】
2009513563.tif 000051
塩化ベンゾイルの代わりに３，４−ジクロロベンゾイルクロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率１５％で白色固形物として得た。融点は２１２〜２１４℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００  ＭＨｚ）  （  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  −７．２３  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４２０．０  （Ｍ  ＋  １）。
【０２７８】
（実施例２．３８）
２−（４−メタンスルホニルベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２７９】
【化５４】
2009513563.tif 000052
塩化ベンゾイルの代わりに４−メタンスルホニルベンゾイルクロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率９％で白色固形物として得た。融点は２６２〜２６５℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  （  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３１−７．２１  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３０．１  （Ｍ  ＋  １）．
（実施例２．３９）
４−メチル−２−フェニルアセチルアミノチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２８０】
【化５５】
2009513563.tif 000053
塩化ベンゾイルの代わりにフェニルアセチルクロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率１７％で白色固形物として得た。融点は６３〜６５℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  （  ７．３９−７．２３  （ｍ，  １０Ｈ），  ５．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３６６．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０２８１】
（実施例２．４０）
４−メチル−２−（３−フェニルプロピオニルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２８２】
【化５６】
2009513563.tif 000054
塩化ベンゾイルの代わりに３−フェニルプロピオニルクロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率２５％で白色固形物として得た。融点は６３〜６５℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  （  ７．３４−７．１４  （ｍ，  １０Ｈ），  ５．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０６−２．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７９−２．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３８０．２  （Ｍ  ＋  １）。
【０２８３】
（実施例２．４１）
２−（２−シクロプロピルアセチルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２８４】
【化５７】
2009513563.tif 000055
塩化ベンゾイルの代わりにシクロプロピルアセチルクロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率２７％で白色固形物として得た。融点は１３６〜１３９℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  （  ７．３４−７．２４  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０５−１．００  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７１−０．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．２７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３３０．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０２８５】
（実施例２．４２）
４−メチル−２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２８６】
【化５８】
2009513563.tif 000056
塩化ベンゾイルの代わりに４−メチルベンゼンスルホニルクロリドを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２に記載の手順に従い、表題化合物を収率４３％で白色固形物として得た。融点は２４２〜２４５℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  （  １２．８９  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．１７  （ｍ，  ７Ｈ），  ４．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ７５  ＭＨｚ）  （  １６６．２，  １６０．６，  １４３．０，  １３９．７，  １３９．６，  １３９．５，  １２９．９，  １２８．７，  １２７．８，  １２７．３，  １２６．２，  １１１．７，  ４３．１，  ２１．４，  １３．６；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４０２．４  （Ｍ  ＋  １）。
【０２８７】
（実施例３）
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（１−フェニルプロピル）アミドの合成
【０２８８】
【化５９】
2009513563.tif 000057
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（０．１３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と４−メチルモルホリン（０．０８ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にクロロギ酸イソブチル（０．０８ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１５分間攪拌し、次いで周囲温度まで暖めて１時間攪拌した後、α−エチルベンジルアミン（０．１ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した後、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで残留物を精製し、表題化合物を収率１９％（０．０３７ｇ）で得た。融点は８７〜８９℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３， ３００  ＭＨｚ）  （  ７．８９−７．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１−７．２２  （ｍ，  ８Ｈ），  ５．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０２−４．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７−１．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３， ７５  ＭＨｚ）  （  １６５．１，  １６１．４，  １５７．０，  １５２．１，  １４１．８，  １３３．３，  １３１．４，  １２９．１，  １２８．７，  １２７．６，  １２７．５，  １２６．６，  １１８．８，  ５５．６，  ２９．３，  １６．７，  １０．８．  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３８０．５  （Ｍ  ＋  １）。
【０２８９】
（実施例３．１）
２−ベンゾイルアミノ−４−クロロチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２９０】
【化６０】
2009513563.tif 000058
α−エチルベンジルアミンの代わりにベンジルアミンを使って２−ベンゾイルアミノ−４−クロロチアゾール−５−カルボン酸と反応させるために必要な変更のみを行って、実施例３に記載の手順に従い、表題化合物を収率２０％で白色固形物として得た。融点は２４７〜２４９℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  （  １２．５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１−７．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８−６．９５  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６， ７５ＭＨｚ）  （  １６６．１，  １６０．０，  １３８．５，  １３４．２，  １３３．０，  １３１．４，  １２８．６，  １２８．５，  １２８．４，  １２７．５，  １２７．２，  １１９．６，  ４３．４；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３７２．３  （Ｍ  ＋  １）。
【０２９１】
（実施例４）
４−メチル−２−（３−フェニルウレイド）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２９２】
【化６１】
2009513563.tif 000059
２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド（０．１０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を攪拌しながら、これに、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．１２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸フェニル（０．０７ｍＬ、０．０７２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を周囲温度で滴下した。反応混合物を２５時間周囲温度で攪拌した後、エチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈した。得られた白色沈殿物を濾過して回収し、エチルエーテルで洗い（３×６ｍＬ）、減圧下で乾燥して、表題化合物を白色固形物として収率８０％（０．１１９ｇ）で得た。融点は＞３００℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  （  ９．００  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６−７．１７  （ｍ，  １０  Ｈ），  ７．０３−６．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ７５  ＭＨｚ）  （  １６２．２，  １４０．２，  １４０．０，  １２９．４，  １２９．２，  １２８．７，  １２７．７，  １２７．１，  １２３．３，  １１９．１，  １１８．６，  ４３．０，  ３９．１；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３６７．２  （Ｍ  ＋  １）。
【０２９３】
（実施例４．１）
２−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２９４】
【化６２】
2009513563.tif 000060
イソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸４−フルオロフェニルを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例４に記載の手順に従い、表題化合物を収率８３％で白色固形物として得た。融点は＞３００℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  （  ９．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９−７．０５  （ｍ，  １０  Ｈ），  ４．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ７５  ＭＨｚ）  （  １６２．２，  １４０．２，  １２８．７，  １２７．７，  １２７．２，  １２１．１，  １２１．０，  １２０．５，  １１６．１，  １１５．９，  １１５．８，  ４３．０，  ３９．１；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３８５．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０２９５】
（実施例４．２）
２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２９６】
【化６３】
2009513563.tif 000061
イソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸４−クロロフェニルを使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例４に記載の手順に従い、表題化合物を収率６２％で白色固形物として得た。融点は＞３００℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  （  ９．１４  （ｓ  １Ｈ），  ８．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１−７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．１７  （ｍ，  ８  Ｈ），  ４．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ７５  ＭＨｚ）  （  １６２．２，  １４０．１，  １３８．１，  １２９．２，  １２８．７，  １２７．７，  １２７．１，  １２６．８，  １２０．７，  ４３．０，  ３９．１；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４０１．０  （Ｍ  ＋  １）。
【０２９７】
（実施例５）
２−ベンゾイルアミノチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２９８】
【化６４】
2009513563.tif 000062
Ａ．２−アミノチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．５０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０５０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．５ｍＬ、３１．６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の混合物に、塩化ベンゾイル（０．４４ｇ、０．３７ｍＬ）を周囲温度で加えた。反応混合物を１２時間周囲温度で攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−ベンゾイルアミノチアゾール−５−カルボン酸メチルエステルを収率７８％（０．６５４ｇ）で得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６３．２（Ｍ＋１）。
【０２９９】
Ｂ．２−ベンゾイルアミノチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．４０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（０．１９ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（４ｍＬ）の混合物を８０℃で７０時間攪拌した。この混合物を濾過し、エチルエーテルで洗い、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をメタノールとテトラヒドロフランの混合物に溶解し、水酸化リチウム水溶液（水６ｍＬ中０．２４ｇ）を加えた。この混合物を５０℃で４日間攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を濾過して回収し、水、メタノールで洗い、乾燥した。表題化合物が白色固形物として収率５％（０．００５ｇ）で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  （  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０−８．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６２−７．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３９−７．１４  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３３８．５  （Ｍ  ＋  １）。
【０３００】
（実施例６）
４−メチル−２−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾイルアミノ］チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０３０１】
【化６５】
2009513563.tif 000063
２−（４−シアノベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド（０．０８０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．０２８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．００６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の混合物を、８０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、１Ｎ塩酸（０．５ｍＬ）溶液を加えた。酢酸エチル（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）を反応混合物に加えた。有機質層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固形物として収率２３％（０．０２０ｇ）で得た。融点は＞３００℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００  ＭＨｚ）  （  ８．２０−８．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．４５−７．２０  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ７５  ＭＨｚ）  （  １６３．６，  １３８．８，  １２８．４，  １２８．１，  １２７．１，  １２６．８，  １２６．５，  ４３．１，  １５．８；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４２０．５  （Ｍ  ＋  １）。
【０３０２】
（実施例７）
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメチルアミドの合成
【０３０３】
【化６６】
2009513563.tif 000064
Ａ．２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、２滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた後、塩化オキサリル（０．０５８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２時間周囲温度で攪拌した後、溶媒を減圧下で除去乾燥して２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボニルクロリド（０．０７９ｇ）を黄色の固体として得た。
【０３０４】
Ｂ．シクロプロピルメチルアミン（０．０３３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０９０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０１０ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン中の冷却混合物に、無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボニルクロリド（０．０７９ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（５ｍＬ）、硫酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×５ｍＬ）および塩水（５ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固形物として収率４５％（４５ｍｇ）で得た。融点は１６３〜１６６℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  （  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４，  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．００−０．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．２２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３１６．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０３０５】
（実施例７．１）
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸３−クロロベンジルアミドの合成
【０３０６】
【化６７】
2009513563.tif 000065
シクロプロピルメチルアミンの代わりに３−クロロベンジルアミンを使って２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボニルクロリドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例７に記載の手順に従い、表題化合物を収率４３％で白色固形物として得た。融点は１９８〜１９９℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  （  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６５−７．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３１−７．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３８６．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０３０７】
（実施例７．２）
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸３−フルオロベンジルアミドの合成
【０３０８】
【化６８】
2009513563.tif 000066
シクロプロピルメチルアミンの代わりに３−フルオロベンジルアミンを使って２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボニルクロリドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例７に記載の手順に従い、表題化合物を収率４６％で白色固形物として得た。融点は２１６〜２１７℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  （  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６４−７．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３２−７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２−６．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３７０．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０３０９】
（実施例７．３）
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸２−フルオロベンジルアミドの合成
【０３１０】
【化６９】
2009513563.tif 000067
シクロプロピルメチルアミンの代わりに２−フルオロベンジルアミンを使って２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボニルクロリドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例７に記載の手順に従い、表題化合物を収率４６％で白色固形物として得た。融点は１８０〜１８３℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  （  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６−７．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３７０．４  （Ｍ  ＋  １）。
【０３１１】
（実施例７．４）
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸２−クロロベンジルアミドの合成
【０３１２】
【化７０】
2009513563.tif 000068
シクロプロピルメチルアミンの代わりに２−クロロベンジルアミンを使って２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボニルクロリドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例７に記載の手順に従い、表題化合物を収率５１％で白色固形物として得た。融点は１９１〜１９３℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  （  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８６−７．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２９−７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３８６．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０３１３】
（実施例７．５）
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸２−トリフルオロメチルベンジルアミドの合成
【０３１４】
【化７１】
2009513563.tif 000069
シクロプロピルメチルアミンの代わりに２−トリフルオロメチルベンジルアミンを使って２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボニルクロリドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例７に記載の手順に従い、表題化合物を収率４７％で白色固形物として得た。融点は１９８〜１９９℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  （  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６７−７．３７  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４２０．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０３１５】
（実施例７．６）
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸４−フルオロベンジルアミドの合成
【０３１６】
【化７２】
2009513563.tif 000070
シクロプロピルメチルアミンの代わりに４−フルオロベンジルアミンを使って２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボニルクロリドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例７に記載の手順に従い、表題化合物を収率４７％で白色固形物として得た。融点は２０６〜２０８℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  （  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４，    ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３７０．４  （Ｍ  ＋  １）。
【０３１７】
（実施例８）
２−ベンジルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【０３１８】
【化７３】
2009513563.tif 000071
無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド（０．２０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．０８６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．２９ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１８時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を混合物に加え、周囲温度でさらに６時間攪拌を継続した。水（２ｍＬ）を添加して反応を止めた。得られた沈殿物を濾過し、エタノールで洗った。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色固形物として収率５８％（０．１６ｇ）で得た。融点は１６９〜１７２℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  （  ７．３７−７．２３  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３３８．３  （Ｍ  ＋  １）。
【０３１９】
（実施例９）
Ｎ−（５−（２−ベンゾイルヒドラジンカルボニル）−４−メチルチアゾール−２−イル）ベンズアミドの合成
【０３２０】
【化７４】
2009513563.tif 000072
２−ベンズアミド−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（０．３０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２８ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．２３ｍＬ、０．２１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた後、周囲温度でクロロギ酸イソブチル（０．２ｍＬ、０．２１ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を周囲温度で７時間攪拌した。ベンズヒドラジド（０．２３ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）と４−メチルモルホリン（０．１５ｍＬ、０．１４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。周囲温度で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗った（３×１０ｍＬ）。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘキサン（２０／８０〜３０／７０）で溶出して精製し、表題化合物を白色固形物（０．０５９ｇ、収率１４％）として得た。融点は２５８〜２６０℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００  ＭＨｚ）  （  １２．９０  （ｂｒ，  １Ｈ），  １０．４６  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６５−７．４７  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３８１．４  （Ｍ  ＋  １）。
【０３２１】
（実施例１０）
Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニル）−４−メチルチアゾール−２−イル）ベンズアミドの合成
【０３２２】
【化７５】
2009513563.tif 000073
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）の中の２−ベンズアミド−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（１．５０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．２２ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この混合物を周囲温度で３時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。この固体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗い、減圧下で乾燥して、表題化合物を白色固形物（１．２４ｇ、収率７０％）として得た。融点は２２８〜２３１℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  （  １３．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０−８．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７４−７．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６， ７５  ＭＨｚ）  （  １６６．５，  １６２．３，  １６０．１，  １５９．１，  １３８．４，  １３３．７，  １３１．７，  １３０．８，  １２９．２，  １２８．８，  １１８．９，  １１５．９，  １８．２；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３１３．５  （Ｍ  ＋  １）。
【０３２３】
（実施例１１）
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（５−フェニルペンタンアミド）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【０３２４】
【化７６】
2009513563.tif 000074
Ａ．５−フェニルペンタン酸（０．１４ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、２滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた後、塩化オキサリル（０．１１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去乾燥して、５−フェニルペンタノイルクロリド（０．１６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。
【０３２５】
Ｂ．無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド（０．１０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０９６ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（０．０１０ｍｇ）の冷却混合物に、無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中の５−フェニルペンタノイルクロリド（０．１６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（２×５ｍＬ）、１Ｎ塩酸（５ｍＬ）および塩水（５ｍＬ）で洗った。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘキサン（１／１）で溶出して精製し、表題化合物を透明な油（０．１６ｇ、９７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３， ３００  ＭＨｚ）  （  １１．１９  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ７．３３−７．０９  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６０−２．３９  （ｍ，  ７Ｈ），  １．７４−１．５６  （ｍ，  ４Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４０８．６  （Ｍ  ＋  １）。
【０３２６】
（実施例１１．１）
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（４−フェニルブタンアミド）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【０３２７】
【化７７】
2009513563.tif 000075
５−フェニルペンタン酸の代わりに４−フェニルブタン酸を使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例１１に記載の手順に従い、表題化合物を収率４７％で白色固形物として得た。融点は４５〜４６℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３， ３００  ＭＨｚ）  （  １１．１３  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ７．３５−７．０９  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．００  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３９７．５  （Ｍ  ＋  １）。
【０３２８】
（実施例１１．２）
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−｛［４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル］アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【０３２９】
【化７８】
2009513563.tif 000076
５−フェニルペンタン酸の代わりに４−（２−オキソピリジン−１−イル）−安息香酸を使って２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例１１に記載の手順に従い、表題化合物を収率５８％で白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３， ３００  ＭＨｚ）  （  １２．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ６．８，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．２０  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １．１，  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４５．４  （Ｍ  ＋  １）。
【０３３０】
（実施例１２）
２−［（５−ベンジルカルバモイル−４−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−メチル］安息香酸の合成
【０３３１】
【化７９】
2009513563.tif 000077
２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド（０．２５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）とホモフタル酸（０．１８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、１７０℃で２時間一緒に溶融した。この溶融液を周囲温度に冷却した後、無色の固体が生じた。この固体をエーテル（５０ｍＬ）で洗った後、酢酸エチル／メタノールから結晶化させて、表題化合物を収率６０％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００  ＭＨｚ）  （  １２．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．４，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １．４，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０−７．１５  （ｍ，  ７Ｈ），  ４．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１０．５    （Ｍ  ＋  １）。
【０３３２】
（実施例１３）
Ｎ−ベンジル−２−（２−メトキシイソニコチンアミド）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【０３３３】
【化８０】
2009513563.tif 000078
２−メトキシイソニコチン酸（０．２５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に４−メチルモルホリン（０．１５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃でクロロギ酸イソブチル（０．１９ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を周囲温度で６時間攪拌した。次いで、これに２−アミノ−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を周囲温度でさらに６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、希塩酸溶液（１０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルとヘキサンから再結晶して、表題化合物を無色の固体として収率８３％（０．３２ｇ）で得た。融点は１８８〜１９０℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３， ３００  ＭＨｚ）  （  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．２５  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ７５  ＭＨｚ）  （  １６４．９，  １６３．７，  １６１．９，  １５７．１，  １５１．３，  １４８．４．  １４１．５，  １３７．６，  １２８．８，  １２７．８，  １２７．８，  １１９．４，  １１３．８，  １０９．４，  ５４．０，  ４４．２，  １６．７；ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３８３．５  （Ｍ  ＋  １）。
【０３３４】
（実施例１４）
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【０３３５】
【化８１】
2009513563.tif 000079
Ｎ−ベンジル−２−（２−メトキシイソニコチンアミド）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（０．２６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の無水クロロホルム（１５ｍＬ）溶液に、ヨードトリメチルシラン（１．３７ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を１６時間還流した後、周囲温度に冷却した。メタノール（３ｍＬ）を滴下して反応を停止した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（２×１００ｍＬ）および塩水（１５０ｍＬ）で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルとメタノールから再結晶して、無色の固体を収率５５％（０．１３ｇ）で得た。融点は２９０〜２９２℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００  ＭＨｚ）  （  １２．７４  （ｓ，  ｂｒ．，  ２Ｈ），  ８．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．１７  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ７５  ＭＨｚ）  （  １６５．５，  １６２．６，  １６３．１，  １６２．０，  １４４．１，  １４０．０，  １３６．８，  １２８．７，  １２７．６，  １２７．１，  １２０．３，  １１９．２，  １０３．３，  ４３．０，  １７．０；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３６９．２  （Ｍ  ＋  １）。
【０３３６】
（実施例１５）
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【０３３７】
【化８２】
2009513563.tif 000080
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド）チアゾール−５−カルボキサミド（０．０６０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０３３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および８−ヒドロキシキノリン（０．００３４ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液をガス抜きし、これに、ヨードベンゼン（０．０３９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および最後に銅（Ｉ）ヨウ化物（０．００４６ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３０℃で１６時間加熱した後、周囲温度に冷却し、濾過した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルおよびメタノールから再結晶して、無色の固体を収率２０％（０．０１２ｇ）で得た。融点は２６０〜２６２℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００  ＭＨｚ）  （  １３．１１  （ｓ，  ｂｒ．，  １Ｈ），  ８．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８−７．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３５−７．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２３−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ７５  ＭＨＺ）  （  １６５．５，  １６２．０，  １６２．０，  １６１．３，  １４０．７，  １４０．２，  １４０．０，  １３９．９，  １３７．９，  １２９．６，  １２８．９，  １２８．７，  １２７．７，  １２７．２，  １２７．０，  １２０．９，  １０３．７，  ４３．１，  １６．９；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４５．０  （Ｍ  ＋  １）。
【０３３８】
（実施例１６）
Ｎ，４−ジベンジル−２−（３−フェニルプロパンアミド）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【０３３９】
【化８３】
2009513563.tif 000081
０℃の２−アミノ−Ｎ，４−ジベンジルチアゾール−５−カルボキサミド（０．０５３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、ヒドロシンナモイルクロリド（０．０３ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間かけて周囲温度に暖めた後、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘキサン（５／９５〜１００／０）で溶出して精製し、表題化合物を収率４９％（０．０３６ｇ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３， ４００  ＭＨｚ）  （  ７．３５−７．１５  （ｍ，  １５Ｈ），  ４．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４５６  （Ｍ  ＋  １）。
【０３４０】
（実施例１６．１）
２−ベンズアミド−Ｎ，４−ジベンジルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【０３４１】
【化８４】
2009513563.tif 000082
ヒドロシンナモイルクロリドの代わりに塩化ベンゾイルを使って２−アミノ−Ｎ，４−ジベンジルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例１６に記載の手順に従い、表題化合物を収率５４％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３， ４００  ＭＨｚ）  （  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０−７．１５  （ｍ，  １０Ｈ），  ４．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４１  （ｓ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４２８  （Ｍ  ＋  １）。
【０３４２】
（実施例１７）
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（Ｎ−メチルベンズアミド）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【０３４３】
【化８５】
2009513563.tif 000083
Ａ．０℃の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（０．１３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）溶液を攪拌し、これに水素化ナトリウム（０．０４４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、６０％で鉱油に分散）を加えた。得られた混合物を０℃で４０分間攪拌した後、ヨードメタン（３１．２ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を１８時間かけて周囲温度に暖めた後、重炭酸ナトリウム飽和溶液を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘキサン（５０／５０〜１００／０）で溶出して精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（０．０７０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を得た。
【０３４４】
Ｂ．０℃の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（０．０７０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた後、ベンジルアミン（２９．５μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）およびトリエチルアミン（７２μＬ、０．５２ｍｍｏｌ））を加えた。反応混合物を３時間かけて周囲温度に暖めた後、重炭酸ナトリウム飽和溶液を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘキサン（５／９５〜１００／０）で溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ベンジルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル（メチル）カルバマート（０．０３０ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を得た。
【０３４５】
Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル（メチル）カルバマート（０．０３０ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を周囲温度で４時間攪拌した。トルエン（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで磨砕し、減圧下で濃縮し、真空中で乾燥した。粗Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（メチルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミドが得られた。これを次の工程で直接使用した。
【０３４６】
Ｄ．粗Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（メチルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド（０．０４０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）およびトリエチルアミン（６４μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、０℃で塩化ベンゾイル（１９μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間かけて周囲温度に暖めた。重炭酸ナトリウム飽和溶液を加えて反応を停止した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、これを塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘキサン（３０／７０〜５０／５０）で溶出して精製し、表題化合物（０．０４０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３， ４００  ＭＨｚ）  （  ７．４７−７．３５  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３０−７．１７  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｓ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３６６  （Ｍ  ＋  １）。
【０３４７】
（実施例１８）
Ｎ−ベンジル−Ｎ，４−ジメチル−２−（Ｎ−メチルベンズアミド）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【０３４８】
【化８６】
2009513563.tif 000084
０℃の２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド（０．０２０ｇ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を攪拌し、これに水素化ナトリウム（０．００７ｇ、３．０当量、６０％で鉱油に分散）を加えた。得られた混合物を０℃で１０分間攪拌した後、ヨードメタン（８．５μＬ、２．４当量）を滴下した。得られた溶液を２時間かけて周囲温度に暖めた後、重炭酸ナトリウム飽和溶液を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘキサン（５０／５０〜３０／７０）で溶出して精製し、表題化合物（０．０１２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  （  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．５１  （ｍ，  ８Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３８０  （Ｍ  ＋  １）。
【０３４９】
（実施例１９）
２−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンズアミド）−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【０３５０】
【化８７】
2009513563.tif 000085
０℃の２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド（０．４７ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（０．２３ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（０．４２ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）および４−ピラゾール−１−イルメチル−安息香酸（０．４２ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１８時間かけて周囲温度に暖めた後、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりメタノール／ジクロロメタン（０／１００〜３０／７０）で溶出して精製し、表題化合物（１．１１ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋１）。
【０３５１】
（実施例２０）
Ｎ−ベンジル−２−（４−ベンジルベンズアミド）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【０３５２】
【化８８】
2009513563.tif 000086
２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド（０．０５４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、４−ベンジル安息香酸（０．０５７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（０．１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間にわたり周囲温度で攪拌した後、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトン／水グラジエント）で精製することにより、表題化合物（０．００３ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋１）。
【０３５３】
（実施例２１）
２−（４−ベンジルベンズアミド）−Ｎ−エチル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【０３５４】
【化８９】
2009513563.tif 000087
−７８℃の２−アミノ−Ｎ−エチル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（０．１７ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（過剰量）を加えた後、４−ベンジルベンゾイルクロリド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中０．５Ｍを１当量）を加えた。反応混合物を１８時間にわたり周囲温度で攪拌した後、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトン／水グラジエント）で精製することにより、表題化合物（０．００５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  （  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．１３  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ３８０  （Ｍ  ＋  １）。
【０３５５】
（実施例２１．１）
２−（４−ベンジルベンズアミド）−Ｎ−（２−シアノエチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【０３５６】
【化９０】
2009513563.tif 000088
２−アミノ−Ｎ−エチル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの代わりに２−アミノ−Ｎ−（２−シアノエチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを使って４−ベンジルベンゾイルクロリドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２０に記載の手順に従い、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  （  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．１０  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４０５  （Ｍ  ＋  １）。
【０３５７】
（実施例２２）
Ｎ−ベンジル−４−（モルホリノメチル）−２−（３−フェニルプロパンアミド）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【０３５８】
【化９１】
2009513563.tif 000089
Ａ．２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２．９７ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）とジイソプロピルアミン（８．５ｍＬ、４８．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を攪拌し、これにＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．２５ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．０２ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後ベンジルアミン（１．７ｍＬ、１５．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８時間にわたり周囲温度で攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘキサン（５／９５〜１００／０）で溶出して精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド（２．００ｇ、収率５０％）で得た。
【０３５９】
Ｂ．２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド（０．１０８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．０７１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応が終わるまで、得られた混合物を周囲温度で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘキサン（５／９５〜１００／０）で溶出して精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ブロモメチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド（０．０７７ｇ、収率５８％）を得た。
【０３６０】
Ｃ．２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ブロモメチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド（０．０７７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、モルホリン（０．１３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１２時間攪拌した。次いで、この溶液を減圧下で濃縮し、粗２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−モルホリン−４−イルメチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドを次の工程で直接使用した。
【０３６１】
Ｄ．前工程からの粗２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−モルホリン−４−イルメチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド（０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を、塩酸溶液（３ｍＬ、４Ｍジオキサン溶液）で処理した。この反応混合物を、反応が終わるまで周囲温度で攪拌した。次いで、この混合物を分取ＨＰＬＣ（アセトン／水グラジエント）で濃縮し精製して、２−アミノ−４−モルホリン−４−イルメチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド（０．０３０ｇ）を得た。
【０３６２】
Ｅ．０℃の２−アミノ−４−モルホリン−４−イルメチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド（０．０３０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、ヒドロシンナモイルクロリド（０．１ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間かけて周囲温度に暖めた後、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘキサン（５／９５〜１００／０）で溶出して精製し、表題化合物（０．０３１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００  ＭＨｚ）  （  ７．４０−７．１５  （ｍ，  １０Ｈ），  ４．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１９  （ｂｓ，  ４Ｈ），  ２．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２４  （ｂｒ，  ｓ，  ４Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４６５  （Ｍ  ＋  １）。
【０３６３】
（実施例２３）
Ｎ−ベンジル−２−（４−ベンジルベンズアミド）−４−（（ジエチルアミノ）メチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【０３６４】
【化９２】
2009513563.tif 000090
２−アミノ−Ｎ−ベンジル−４−（（ジエチルアミノ）メチル）チアゾール−５−カルボキサミド（０．０５２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、４−ベンジル安息香酸（０．０４６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（０．０７６ｇ、０．２０ｍｍｏｌを加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した後、重炭酸ナトリウム飽和溶液、塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトン／水グラジエント）により精製して、表題化合物（０．００３ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１３。
【０３６５】
（実施例２３．１）
Ｎ−ベンジル−２−（４−ベンジルベンズアミド）−４−（（メチルアミノ）メチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【０３６６】
【化９３】
2009513563.tif 000091
２−アミノ−Ｎ−ベンジル−４−（（ジエチルアミノ）メチル）チアゾール−５−カルボキサミドの代わりに２−アミノ−Ｎ−ベンジル−４−（（メチルアミノ）メチル）チアゾール−５−カルボキサミドを使って４−ベンジル安息香酸と反応させるために必要な変更のみを行って、実施例２２に記載の手順に従い、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  （  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．１５  （ｍ，  １２Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ４７１  （Ｍ  ＋  １）。
【０３６７】
（実施例２４）
２−ベンズアミド−Ｎ−ベンジル−４−（（ジエチルアミノ）メチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【０３６８】
【化９４】
2009513563.tif 000092
０℃の２−アミノ−４−ジエチルアミノメチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド（０．０５２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、塩化ベンゾイル（０．０４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間かけて周囲温度に暖めた後、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりメタノール／ジクロロメタン（１／４０〜２０／８０）で溶出して精製し、表題化合物（０．０２１ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２３（Ｍ＋１）。
【０３６９】
（実施例２５）
エチル２−（イソニコチンアミド）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラートの合成
【０３７０】
【化９５】
2009513563.tif 000093
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のエチル２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラート（５．７０ｇ、３０．６０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１０．０ｍＬ、７１．８０ｍｍｏｌ）の混合物に、イソニコチン酸クロリド塩酸塩（６．００ｇ、３２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２日間周囲温度で攪拌した。溶媒を留去し、得られた白色固形物を、順に、水、１０％重炭酸ナトリウム溶液、および水で洗った後、乾燥して、収率９０％（８．１０ｇ）で表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  （  ８．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ）．  １．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２９２．０  （Ｍ  ＋  １）。
【０３７１】
（実施例２６）
エチル２−ベンズアミド−４−フェニルチアゾール−５−カルボキシラートの合成
【０３７２】
【化９６】
2009513563.tif 000094
ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中のエチル２−アミノ−４−フェニルチアゾール−５−カルボキシラート（１．２４ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１０ｇ、１６ｍｏｌ％）およびピリジン（４．０ｍＬ、１０当量）の混合物を攪拌冷却し、これにジクロロメタン（３ｍＬ）中の塩化ベンゾイル（０．７０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で２時間攪拌した後、５％塩酸溶液、水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去することにより、表題化合物を収率９２％（１．６２ｇ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３， ３００  ＭＨｚ）  （  １０．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８５−７．４５  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．２４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３５３．１  （Ｍ  ＋  １）。
【０３７３】
（実施例２７）
エチル２−ベンズアミド−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラートの調製
【０３７４】
【化９７】
2009513563.tif 000095
無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のエチル２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラート（２．００ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２．５０ｇ、３２．００ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化ベンゾイル（１．９０ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌した後、順に、１Ｎ塩酸（１５ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×１５ｍＬ）、および水（１５ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色固形物として収率９７％（３．０ｇ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  （  １１．３５  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２９１．１  （Ｍ  ＋  １）。
（実施例２８）
さらに以下の式（Ｉ）の化合物を、本明細書に記載の合成法または当業者に既知の方法によって合成した。
【０３７５】
２−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
２−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
２−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−［（チオフェン−２−カルボニル）アミノ］チアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
２−（シクロヘキサンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
２−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（５−メチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）アミド；
２−［（フラン−２−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
２−［（フラン−２−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
２−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
２−［（フラン−２−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
２−［（フラン−２−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
２−［（フラン−２−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−（２−フェノキシアセチルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
４−メチル−２−（２−フェノキシアセチルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−クロロ−Ｎ−［４−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
２−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−プロピオニルアミノ−チアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
Ｎ−［４−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；
［（２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボニル）アミノ］酢酸エチルエステル；
Ｎ−［４−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾール−２−イル］プロピオンアミド；
Ｎ−［５−（３−クロロフェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル］イソニコチンアミド；
Ｎ−［５−（２−クロロフェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル］イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（７，７−ジメチル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−２−イル）アセトアミド；
２−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
２−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
２−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
２−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
２−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（２−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
２−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
２−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
２−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
４−メチル−２−（３−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
２−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
４−メチル−２−（３−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［４−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル］ベンズアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［４−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾール−２−イル］ベンズアミド；
４−メトキシ−Ｎ−［４−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−（シクロヘキサンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
２−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
２−（シクロヘキサンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
２−（シクロヘキサンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［５−（２−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル］アミド；
２−（シクロヘキサンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
｛［２−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボニル］アミノ｝酢酸エチルエステル；
３−フルオロ−Ｎ−［４−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−［（５−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド；
２−［（フラン−２−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
２−［（アダマンタン−１−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
２−［（アダマンタン−１−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
２−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
２−［（フラン−２−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
２−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
２−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
２−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
２−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
｛［２−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボニル］アミノ｝酢酸エチルエステル；
２−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（５−メチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）アミド；
２−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
２−［（アダマンタン−１−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（４−メチル−５−フェニルカルバモイル−チアゾール−２−イル）アミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（４−メチル−５−ｏ−トリルカルバモイル−チアゾール−２−イル）アミド；
２−［（５−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
２−［（５−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル］アミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［５−（インダン−５−イルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル］アミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［４−メチル−５−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）チアゾール−２−イル］アミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［４−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル］アミド；
３−メチル−Ｎ−［４−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル］ベンズアミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［５−（４−メトキシ−フェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル］アミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
２−（シクロヘキサンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−［（チオフェン−２−カルボニル）アミノ］チアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
２−［（アダマンタン−１−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
２−（シクロヘキサンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
２−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
２−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
２−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル］アミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−（４−ニトロベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（５−メチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）アミド；
２−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−プロピオニルアミノチアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−プロピオニルアミノ−チアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
４−メチル−２−（４−ニトロベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
｛［２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝酢酸エチルエステル；
｛［２−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝酢酸エチルエステル；
２−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
Ｎ−［４−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル］−２−フェノキシアセトアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
２−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（５−メチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）アミド；
４−メチル−２−（４−ニトロベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
４−メチル−２−（２−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
４−メチル−２−（２−フェノキシアセチルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［５−（４−ブロモ−フェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル］アミド；
４−メチル−２−（４−ニトロベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（２−フェノキシアセチルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［５−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル］アミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
４−メチル−２−（２−フェノキシ−アセチルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（５−ベンジルカルバモイル−４−メチルチアゾール−２−イル）アミド；
４−メチル−２−プロピオニルアミノチアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［５−（３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル］アミド；
４−メチル−２−（２−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−（２−フェノキシ−アセチルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）アミド；
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
４−メチル−２−プロピオニルアミノチアゾール−５−カルボン酸（４−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−プロピオニルアミノチアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−プロピオニルアミノチアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（４−ニトロ−ベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［４−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
４−メチル−２−プロピオニルアミノチアゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
Ｎ−［４−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル］プロピオンアミド；
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
２−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（４−ニトロベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
４−メチル−２−（４−ニトロベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
４−メチル−２−［（チオフェン−２−カルボニル）アミノ］チアゾール−５−カルボン酸（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）アミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（４−ニトロベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）アミド；
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（５−シクロヘキシルカルバモイル−４−メチルチアゾール−２−イル）アミド；
｛［２−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボニル］アミノ｝酢酸エチルエステル；
４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
２−（シクロヘキサンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
Ｎ−［４−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾール−２−イル］−３−フェニルアクリルアミド；
Ｎ−［４−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾール−２−イル］−４−ニトロベンズアミド；
｛［４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボニル］アミノ｝酢酸エチルエステル；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；
Ｎ−［４−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−３−フェニル−アクリルアミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）アミド；
４−メチル−２−プロピオニルアミノチアゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
シクロプロパンカルボン酸［４−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル］アミド；
４−メチル−２−（２−フェノキシアセチルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
４−メチル−２−（２−フェノキシアセチルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アミド；
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４−ブロモフェニル）アミド；
４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
２−［（アダマンタン−１−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
２−（３−クロロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；
２−（３−クロロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
｛［４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボニル］アミノ｝酢酸エチルエステル；
４−メチル−２−（２−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
４−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（７，７−ジメチル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−２−イル）アミド；
２−［（５−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
４−メチル−２−（４−ニトロベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）アミド；
２−クロロ−Ｎ−（７，７−ジメチル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（７，７−ジメチル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−２−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−２−イル）ベンズアミド；
２−（３，４−ジメトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ジメチルアミド；
４−メチル−２−（２−フェニルプロピオニルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸ジメチルアミド；
２−（２，６−ジフルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ジメチルアミド；
３−クロロ−Ｎ−［４−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］ベンズアミド；
２−［２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）プロピオニルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ジメチルアミド；
６，８−ジメチル−２−ピリジン−４−イル−キノリン−４−カルボン酸（５−ジメチルカルバモイル−４−メチルチアゾール−２−イル）アミド；
４−メチル−２−［（３−メチルベンゾフラン−２−カルボニル）アミノ］チアゾール−５−カルボン酸ジメチルアミド；
２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−クロロフェニル）アミド；
４−メチル−２−（２−フェノキシアセチルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸インダン−５−イルアミド；
５−（７，７−ジメチル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−２−イルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル；
４−メチル−２−（３−メチルベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
４−メチル−２−（３−フェニルアクリロイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
４−メチル−２−（４−ニトロベンゾイルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；
２−［（アダマンタン−１−カルボニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシフェニル）アミド；および
２−ベンゾイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルメチルアミド。
【０３７６】
（実施例２８）
マウス肝臓ミクロソームを使用した、試験化合物のステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ阻害活性の測定
ＳＣＤ阻害剤としての本発明の化合物の確認は、Ｓｈａｎｋｌｉｎ  Ｊ．およびＳｕｍｍｅｒｖｉｌｌｅ  Ｃ．、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ（１９９１年）、第８８巻、２５１０〜２５１４頁に記載のＳＣＤミクロソーム分析手順を使用して容易に行われた。
【０３７７】
マウス肝臓ミクロソームの調製：
高炭水化物、低脂肪食のオスのＩＣＲ非近交系マウスを、酵素活性が高い期間中に軽いハロタン（鉱油中１５％）麻酔下に全採血により犠牲にする。肝臓を冷たい０．９％ＮａＣｌ溶液で直ちに洗い、計量し、鋏で細かく切る。特に指定しない限り、処置はすべて４℃で行う。肝臓を、４ストロークのポッター−エルベージェム組織ホモジナイザーを使用して、０．２５Ｍのスクロース、６２ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．０）、０．１５ＭのＫＣｌ、１５ｍＭのＮ−アセチルシステイン、５ｍＭのＭｇＣｌ２、および０．１ｍＭのＥＤＴＡを含む溶液（１：３ｗ／ｖ）に均質化する。ホモジェネートを１０，４００×ｇで２０分間遠心分離して、ミトコンドリアおよび細胞壊死組織片を除去する。上澄みを３層チーズクロスで濾過し、１０５，０００×ｇで６０分間遠心分離する。ミクロソームのペレットを、小さなガラス／テフロン（登録商標）ホモジナイザーで同じ均質化溶液に静かに再懸濁し、−７０℃で貯蔵する。ミトコンドリア汚染のないことを酵素で判定する。標準としてウシ血清アルブミンを使用して、タンパク質濃度を測定する。
【０３７８】
試験化合物を用いたマウス肝臓ミクロソームの定温放置：
デサチュラーゼ活性を、［９、１０−３Ｈ］ステアロイル−ＣｏＡからの３Ｈ２Ｏの放出として測定する。分析ポイント条件あたりの反応物は以下のとおりである：２μＬの１．５ｍＭステアロイル−ＣｏＡ、０．２５μＬの１ｍＣｉ／ｍＬ３Ｈステアロイル−ＣｏＡ、１０μＬの２０ｍＭＮＡＤＨ、３６．７５μＬの０．１ＭＰＫ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．２）。試験化合物または対照溶液は１μＬの容積で加える。反応は、５０μＬのミクロソーム（１．２５ｍｇ／ｍＬ）を加えることによって開始される。プレートを混合し、加熱ブロック（２５℃）上で１５分間定温放置した後、１０μＬの６０％ＰＣＡを加えることによって反応を停止する。次いで１００μＬのアリコットを木炭で前処理されたフィルタープレートに移し、このプレートを４０００ｒｐｍで１分間遠心分離する。ＳＣＤ１不飽和化反応によって放出された３Ｈ２Ｏを含む通過流をシンチレーション流体に加え、放射能をＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔで測定する。データを分析して試験化合物および参照化合物のＩＣ５０を確認する。
【０３７９】
当業者は、本アッセイに、試験化合物によるミクロソームまたは細胞でのステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ活性の阻害を測定するのに役に立つ様々な変更を加えることができることが分かる。
【０３８０】
代表的な本発明の化合物は、本アッセイで試験した場合、ＳＣＤの阻害剤としての活性を示した。この活性は、試験化合物の所要濃度で残存するＳＣＤ酵素活性％によって、またはＩＣ５０濃度として定義された。
【０３８１】
本明細書中で参照した米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物のすべては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０３８２】
例証することを目的として本発明の特定の実施形態を本明細書に説明したが、本発明の精神および範囲を逸脱せずに様々な修正を行うことができることが上記から理解されよう。したがって、本発明は、添付された特許請求の範囲による場合を除き限定されることはない。
【国際調査報告】
2009513563.tif 000101
2009513563.tif 000102
2009513563.tif 000103
2009513563.tif 000104