(57)【要約】  重量比（有効成分（Ａｌ）＋賦形剤（Ｅ））／ＰＬＧＡ）が０．０５より高く、１未満となるように、ＰＬＧＡ基剤中に分散された有効成分と親水性賦形剤とを含有する、押し出し成型によって得られる皮下移植片。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（有効成分（Ａｌ）＋賦形剤（Ｅ））／ＰＬＧＡ）なる重量比が０．０５より高く、１未満となるように、ＰＬＧＡ基剤中に分散された有効成分と親水性賦形剤とを含有する、押し出し成型によって得られる皮下移植片。
【請求項２】
前記重量比が０．３から０．９からなる、請求項１に記載の皮下移植片。
【請求項３】
前記重量比が０．４から０．８からなる、請求項１に記載の皮下移植片。
【請求項４】
親水性賦形剤は、マンニトール及びソルビトール、トレハロース、６０００から１００００Ｄａの平均分子量を有するポリビニルピロリドンから選択される、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の皮下移植片。
【請求項５】
ポリビニルピロリドンの平均分子量が８０００Ｄａである、請求項４に記載の皮下移植片。
【請求項６】
ペプチド、鎮痛性麻薬性の有効成分を含む類から選択される有効成分を含有する、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の皮下移植片。
【請求項７】
前記ペプチドは、アボレリン、トリプトレリン、ゴセレリン及びリュープロレリンからなる群から選択される、請求項６に記載の皮下移植片。
【請求項８】
鎮痛性麻薬性の有効成分は、モルヒネ及びモルフィナン及びμ受容体刺激薬及びフェニルピペリジン類のモルヒネ型の活性を有する化合物である、請求項６に記載の皮下移植片。
【請求項９】
フェニルピペリジンμ受容体刺激薬は、メペリジン、フェンタニル、フェンタニルの同類物びそれらに関する薬理上許容できる塩である、請求項８に記載の皮下移植片。
【請求項１０】
有効成分は、均一又は不均一な粒子の大きさの分布を示す、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の皮下移植片。
【請求項１１】
１から６３μｍ又は１から１００μｍからなる不均一な粒子の大きさの分布を示す、請求項１０に記載の皮下移植片。
【請求項１２】
親水性賦形剤は１０から２５０μｍの範囲の不均一な粒子の大きさの分布を有する、請求項１０又は１１に記載の皮下移植片。
【請求項１３】
親水性賦形剤はマンニトールで、有効成分に対して２：１から５：１の範囲の重量比で存する、請求項４乃至１２のいずれか１項に記載の皮下移植片。
【請求項１４】
前記重量比が４：１である、請求項１３に記載の皮下移植片。
【請求項１５】
親水性賦形剤は、トレハロース又はポリビニルピロリドンから選択され、有効成分全量に対して１：６から１：１の範囲の重量比で存する、請求項４乃至１２のいずれか１項に記載の皮下移植片。
【請求項１６】
前記重量比は、１：５から１：２からなる、請求項１５に記載の皮下移植片。
【請求項１７】
本発明に係る皮下移植片中に含まれるＰＬＧＡは、５００００から１５００００Ｄａの重量平均分子量を有し、乳酸／グリコール酸が５０／５０から９５／５である、請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の皮下移植片。
【請求項１８】
ＰＬＧＡ単体又は、
・異なる乳酸／グリコール酸のモル比及び異なる重量平均分子量を有する少なくとも２のＰＬＧＡ、
・ＰＬＧＡとＰＬＡとが異なる重量平均分子量を有するもの、
の混合物の押し出し成型品を粉砕して得られるものを含有する、請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の皮下移植片。
【請求項１９】
以下の手順からなるＰＬＧＡ単体を有する、請求項１８に記載の皮下移植片の調製の方法。
ａ）有効成分と親水性賦形剤の乾燥と混合する手順と、
ｂ）手順（ａ）で得られた混合物を、適当な溶媒中のＰＬＧＡと供に乾燥混合又は湿潤顆粒化する手順と、
ｃ）手順（ｂ）由来する湿潤顆粒化された混合物を、最大溶媒含有量が０．５から３％になるまで乾燥する手順と、
ｄ）手順（ｃ）に由来する乾燥し顆粒化された混合物又は手順（ｂ）由来の乾燥した混合物を、押し出し成型する手順。
【請求項２０】
以下の手順からなる、請求項１８に記載の皮下移植片の調製の方法。
Ａ）異なる重量平均分子量及び異なる乳酸／グリコール酸のモル比を有する少なくとも２のＰＬＧＡ、又は異なる重量平均分子量を有するＰＬＡをＰＬＧＡに混合する手順と、
Ｂ）手順（ａ）に由来する粉末混合物を押し出し成型し、その押し出し成型されたＰＬＧＡ混合物を粉砕し、それによって混合され押し出し成型されたＰＬＧＡの顆粒を得る手順と、
Ｃ）有効成分及び親水性賦形剤を乾燥混合する手順と、
Ｄ）乾燥混合、又は（Ｄ’）手順（Ｃ）に由来するＰＬＧＡと供に手順（Ｂ）で得られた混合物を適当な溶媒中で湿潤顆粒化する手順と、
Ｅ）手順（Ｄ’）に由来する湿潤顆粒化された混合物を、最大溶媒含有量が０．５から３％になるまで乾燥する手順と、
Ｆ）手順（Ｅ）に由来する乾燥し顆粒化された混合物又は手順（Ｄ）に由来する乾燥混合物を押し出し成型する手順。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＬＧＡ基剤に分散させた、有効成分と親水性賦形剤とを含む押し出し加工で得られる皮下移植片に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの有効成分は、ヒト又は哺乳類の生体内では、休息に代謝され除去される。従って、適切な治療上の濃度を維持するためには頻繁な投薬を要する。そこで、皮下移植片に代表される徐放移植片の例がある。
【０００３】
以前開示された移植片のうち、特許文献１に記述された皮下移植片は、有効成分としてポリ乳酸グリコール酸（ＰＬＧＡ）基剤に分散させたポリペプチドを含有するという以前の皮下移植片に比して、前述の有効成分を６カ月遊離させ得るという点で、正味の改善を示す。
【０００４】
前述した以前の特許に開示されている皮下移植片は、以下の挙動で明らかなように、二相性ではなく本質的に三相性の遊離特性を与えるものであるという点でも異なっている。ここで、以下の挙動とは、純粋に拡散による遊離、膨潤に伴う遊離による拡散及び重合体の分解による遊離である。
【０００５】
従って、かかる進歩により遊離時間の伸展が見込まれる。事実、それら移植片は水性の培地に導入されたときに、水は高分子の基剤を通じて拡散し、まずは表面近傍の、次いで内部のペプチド粒子に到達する。
【０００６】
移植片は、約６週間、実質的に変性を受けずに残存し、この期間中におよそ３０％のペプチドを遊離する。この純粋な拡散の段階の持続時間は、本質的には、ペプチドの大きさの不均一性及びＰＬＧＡ基剤に含まれる粒子で本質的に決定される比率によって、決定される。
【０００７】
有効成分は大きさが不均一なので、溶解の最初の段階後は、十分な量のペプチドが残っており、それに続く、拡散及び膨潤による遊離又は重合体の分解による遊離という段階でも遊離が起こり得る。
【０００８】
上述のこれらを含む皮下移植片は、連続した３つの段階における有効成分の拡散比率が、重合体の基剤（他の因子は、固有の溶解度及び有効成分の拡散特性及びＰＬＧＡの特性である）の中の有効成分の濃度に部分的に支配されるという事実によって、本質的に引き起こされる欠点で劣化する。
【０００９】
一方で、移植片に取り込まれる有効成分の量（用量）は、製品の活性や望まれる投薬間隔による。しかしながら、寸法的に大きな移植片は、患者の応諾に関する限り、問題があり、一方で寸法的に小さな皮下移植片は、非常に薄い又は短いということから取り扱い及び包装が困難となり得るという産業面で生じ得る側面での問題がある。
【００１０】
従って、有効成分を多量に含む皮下移植片と比較した場合、通常の大きさ（例えば、おおよそ直径１ｍｍで長さ１ｃｍ）であって非常に強力な有効成分を少量含む移植片は、重合体基剤の中の有効成分が非常に低くなるということになり、このため、投与から最初の２週間では貧弱な遊離特性をもたらし、その後は、全体的には短期間での顕著で急激な遊離をもたらす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２０００／０３３８０９号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Goodman & Gilman's "The pharmacological basis of therapeutics "Ninth Edition Chapter 23 pages 521 -555
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】縦軸の有効成分の遊離（遊離した全量の％）に対し、横軸は実施例１に記載の移植片の水性培地への浸漬後の時間を日数で表現したものを示す。
【図２】縦軸の有効成分の遊離（用量の％）に対し、横軸は実施例２に記載の移植片の浸漬後の時間を日数で表現したものを示す。
【図３】縦軸の有効成分の遊離（有効成分のｍｇ）に対し、横軸は処方２＃１及び２＃２の浸漬後の時間を日数で表現したものを示す。
【図４】縦軸の有効成分の遊離（遊離した全量の％）に対し、横軸は実施例３に記載の移植片の浸漬後の時間を日数で表現したものを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
［発明の概要］
出願人は、上述の弱点を克服したＰＬＧＡ基剤の皮下移植片を予期せずに発見した。
【００１５】
従って、本発明は、ＰＬＧＡを基にする重合体基剤からなり、その中に有効成分と親水性賦形剤とを重量比で、（有効成分（Ａｌ）＋賦形剤（Ｅ））／ＰＬＧＡが０．０５より高く、１未満となるように分散して含有する皮下移植片に関する。
【００１６】
事実、前述の重量比が０．０５未満の皮下移植片は、親水性賦形剤がなく有効成分を少量含む前述の皮下移植片のような挙動を示す。すなわち、それらは有効成分を多量に含む皮下移植片と比較した場合、投与から最初の２週間では貧弱な遊離特性をもたらし、その後は、全体として短期間での顕著で急激な遊離を示す。前述の重量比が１よりも大きいかそれと同じである皮下移植片でも、有効成分を非常に迅速に遊離するのに、である。
【００１７】
一方で、本発明に係る移植片は、その中に典型的な三相性特性をもつ有効成分の遊離を生ぜしめ、処方上のこの賦形剤の存在により、３つの連続した段階での遊離比率が改善され、全体の遊離の持続時間も改善される。
【００１８】
［発明の詳細な説明］
前述の重量比は、好ましくは０．３から０．９の間であり、より好ましくは０．４から０．８の間である。
【００１９】
親水性賦形剤は、好ましくは、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、ポリビニルピロリドンから選択され、その分子量は６０００から１００００Ｄａの範囲であり、より好ましくは８０００Ｄａである。
【００２０】
本発明に係る皮下移植片は、好ましくは、ペプチド、鎮痛性麻薬性の有効成分を含む類から選択される有効成分を含有する。
【００２１】
より好ましくは、前述のペプチドは、アボレリン、トリプトレリン、ゴセレリン及びリュープロレリンから選択される。
【００２２】
好ましい“麻薬性鎮痛性作用を有する薬剤”が、モルヒネ及びモルフィナンのときは、例えば、モルヒネ様の化学構造及び作用を有する化合物であり、例えば、μ受容体刺激薬であり、同様にモルヒネ型の活性を有する化合物、又はフェニルピペリジンの類に属するような、異なる化学構造を有するμ受容体刺激薬である（非特許文献１）。
【００２３】
フェニルピペリジンとして引用したμ受容体刺激薬は、少なくとも１つの有効成分が、メペリジン、フェンタニル及びそれらに関する薬理上許容できる塩、フェンタニルの同類物、例えば、スフェンタニル、アルフェンタニル、ロフェンタニル、カルフェンタニル、レミフェンタニル及びそれらの薬学上許容できる塩、からなる群から選択されることが好ましい。
【００２４】
好ましくは、本発明のための皮下移植片は、有効成分としてペプチドを含む場合、それらは粒子の大きさの分布が不均一であって、より好ましくは、１〜６３μｍ又は１〜１００μｍである。
【００２５】
特に、本発明の皮下移植片が有効成分として、前述の不均一な粒子の大きさの寸法を有するペプチドである場合、親水性賦形剤もまた、好ましくは１０μｍ〜２５０μｍの範囲である。
【００２６】
親水性賦形剤がマンニトールの場合、皮下移植片の中に、有効成分全量に関する重量比が、好ましくは、２：１から５：１の範囲であり、より好ましくは４：１の重量比である。
【００２７】
親水性賦形剤がトレハロース又はポリビニルピロリドンの場合、全量中の有効成分のに関する重量比が、好ましくは、１：６から１：１の範囲であり、より好ましくは１：５から１：２である。
【００２８】
本発明の皮下移植片に含まれるＰＬＧＡは、５００００から１５００００Ｄａの重量平均分子量を有することが好ましく、乳酸／グリコールが、５０／５０から９５／５であることが望ましい。
【００２９】
ＰＬＧＡ重合体基剤としては、本発明に係る皮下移植片は、ＰＬＧＡ単体又は以下の混合物の押し出し成型品を粉砕して得られるもの：
・異なる乳酸／グリコール酸のモル比及び異なる重量平均分子量を有する少なくとも２のＰＬＧＡ、
・ＰＬＧＡとＰＬＡとが異なる重量平均分子量を有すること、であって、本特許出願と同日にファイルされた係属中の出願の主たる問題に係るもの。
【００３０】
本発明は、更に以下の事項に関連する。
【００３１】
以下の手順からなるＰＬＧＡを単体で有する皮下移植片の調製の方法、
ａ）有効成分と親水性賦形剤の乾燥と混合、
ｂ）手順（ａ）で得られた混合物を、適当な溶媒中のＰＬＧＡと供に乾燥混合又は湿潤顆粒化
ｃ）手順（ｂ）由来する湿潤顆粒化された混合物を、最大溶媒含有量が０．５から３％になるまで乾燥
ｄ）手順（ｃ）に由来する乾燥し顆粒化された混合物又は手順（ｂ）由来の乾燥した混合物を、押し出し成型。
【００３２】
異なる乳酸／グリコール酸のモル比及び異なる重量平均分子量を有する少なくとも２のＰＬＧＡであって、ＰＬＧＡ及びＰＬＡが異なる重量平均分子量を有する混合物の押し出し成型品を粉砕して得られるＰＬＧＡを含む本発明に係る皮下移植片の調製の方法は、以下の手順からなる。
Ａ）異なる重量平均分子量及び異なる乳酸／グリコール酸のモル比を有する少なくとも２のＰＬＧＡ、又は異なる重量平均分子量を有するＰＬＡをＰＬＧＡに混合
Ｂ）手順（ａ）に由来する粉末混合物を押し出し成型し、その押し出し成型されたＰＬＧＡ混合物を粉砕し、それによって混合され押し出し成型されたＰＬＧＡの顆粒を得る
Ｃ）有効成分及び親水性賦形剤の乾燥混合
Ｄ）乾燥混合、又は（Ｄ’）手順（Ｃ）に由来するＰＬＧＡと供に手順（Ｂ）で得られた混合物を適当な溶媒中で湿潤顆粒化
Ｅ）手順（Ｄ’）に由来する湿潤顆粒化された混合物を、最大溶媒含有量が０．５から３％になるまで乾燥
Ｆ）手順（Ｅ）に由来する乾燥し顆粒化された混合物又は手順（Ｄ）に由来する乾燥混合物の押し出し成型。
【００３３】
以下に詳述する本発明に係る皮下移植片の調製の実施例によって、発明の目的は制限されない。
【実施例】
【００３４】
〈実施例１−アボレリン（処方番号Ｍｅｄ０１１、Ｍｅｄ０１２、Ｍｅｄ０１３）を含有する皮下移植片の調製〉
以下の表１に記載の成分を含む皮下移植片は、特許文献１に記述されているもので調製されている。
【００３５】
【表１】
2009545351.tif 000002
【００３６】
図１は縦軸の有効成分の遊離（遊離した全量の％）に対し、横軸は実施例１に記載の移植片の水性培地への浸漬後の時間を日数で表現したものを示す。
【００３７】
２５．０％重量／重量で活性薬剤の充填（処方．１＃１）では、典型的な三相性の遊離パターンと３カ月の遊離持続期間が観察される。反対に、５％重量／重量で、基剤が充填さた場合（処方．１＃３）は、特性も持続時間もどちらも維持されない。最終的に、三相性の特性及び３カ月の持続時間は、活性薬剤５．０％重量／重量に対して、マンニトールを２０％重量／重量加えた場合（１＃２）に回復される。
【００３８】
有効成分の充填が低い場合（（Ａｌ＋Ｅ）／ＰＬＧＡ比＝１／１９）、重合基剤に存する経路の数は非常に制限される。そのため、自己触媒による重合体基剤の分解は、加速される（これによって、遊離持続時間の全期間の短縮が誘発される）、
親水性が高く分子が小さい（マンニトール）が２０％添加された場合、基剤の中の溶解した緩衝液の循環が、自己触媒過程を制限するように多数の経路が開き、結果として、有効成分の遊離は、ＰＬＧＡ単体及び同時に加水分解に対してより長く抵抗する基剤の中に同量の有効成分を含有した皮下移植片よりも、最初の１週間では、顕著になる。
〈実施例２−アボレリンを含有する皮下移植片の調製〉
以下の表２に記載の成分を含む皮下移植片は、特許文献１に記述されているもので調製されている。
【００３９】
【表２】
2009545351.tif 000003
【００４０】
処方２＃１に係る皮下移植片４０ｍｇが有効成分を１１．６ｍｇ含有している場合、処方２＃２及び２＃３に係る同量の移植片は有効成分を８ｍｇ含有している。
【００４１】
図２は、縦軸の有効成分の遊離（薬療の％）に対し、横軸は実施例２に記載の移植片の浸漬後の時間を日数で表現したものを示す。
【００４２】
処方２＃１及び２＃２の両方では、典型的な三相性の遊離パターンと３カ月の遊離持続期間が観察される。Ａｌ＋Ｅ／ＰＬＧＡ比が同様なので（≒２／５）、小さな親水性分子（トレハロース）の存在によって最初の１カ月間に溶解する比率が増加し、（ＰＬＧＡ分解に至って）第二期の爆発的な反応が遅延する傾向が認められるような場合であっても、これら２つの処方は適切に作用する。
【００４３】
処方２＃３の溶解特性もまた非常に有益である。この場合、Ａｌ＋Ｅ／ＰＬＧＡ比は１／１に近い。これは、基剤の半分は非常に親水性の高い分子で占められているということを意味している。一度、培地が溶解状態に陥ると、このような移植片は、（浸出過程を通じて）基剤から有効成分が遊離することを許容する非常に多くの経路が存在することになる。
【００４４】
図３は、縦軸の有効成分の遊離（有効成分のｍｇ）に対し、横軸は処方２＃１及び２＃２の浸漬後の時間を日数で表現したものを示す。
【００４５】
処方２＃１（貯蔵物当たり有効成分を１１．６ｍｇ含有）及び処方２＃２（貯蔵物当たり有効成分を８．０ｍｇ含有）は、浸漬後の最初の全１カ月で有効成分の同量を遊離することが認められるのが興味深い。
【００４６】
賦形剤の使用は、明らかに処方を強化することに資する。有効成分の充填が少ない場合であっても、適切に作用する特異的な移植片を可能とする点で有用であるが、目標へ正確に到達するように最適以下に遊離特性を調節することでも有用である。
【００４７】
〈実施例３−クエン酸フェンタニルを含有する皮下移植片の調製〉
以下の表３に記載の成分を含む皮下移植片は、特許文献１に記述されているもので調製されている。
【００４８】
【表３】
2009545351.tif 000004
【００４９】
図４は、縦軸の有効成分の遊離（遊離した全量の％）に対し、横軸は実施例３に記載の移植片の浸漬後の時間を日数で表現したものを示す。
【００５０】
図４は、親水性の不活性な物質に小さな親水性の活性分子が添加されたことにより、端緒の遊離が促進され、ＰＬＧＡの分解過程が遅延することを示している。
【００５１】
この場合、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は、同重量が添加されたマンニトールと比しても、より良好な親水性を示すことも観察される。
【図１】
2009545351.tif 000005
【図２】
2009545351.tif 000006
【図３】
2009545351.tif 000007
【図４】
2009545351.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成20年7月7日(2008.7.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（有効成分（Ａｌ）＋賦形剤（Ｅ））／ＰＬＧＡなる重量比が０．０５より高く、１未満となるようにＰＬＧＡ基剤中に分散された、ペプチド、鎮痛性麻薬性の有効成分を含む類から選択される有効成分、マンニトール及びソルビトール、トレハロース、６０００から１００００Ｄａの平均分子量を有するポリビニルピロリドンから選択される親水性賦形剤、を含有し、親水性賦形剤はマンニトールで、有効成分に対して２：１から５：１の範囲の重量比で存する、押し出し成型によって得られる皮下移植片。
【請求項２】
前記重量比が０．３から０．９からなる、請求項１に記載の皮下移植片。
【請求項３】
前記重量比が０．４から０．８からなる、請求項１に記載の皮下移植片。
【請求項４】
ポリビニルピロリドンの平均分子量が８０００Ｄａである、請求項１に記載の皮下移植片。
【請求項５】
前記ペプチドは、アボレリン、トリプトレリン、ゴセレリン及びリュープロレリンからなる群から選択される、請求項１に記載の皮下移植片。
【請求項６】
鎮痛性麻薬性の有効成分は、モルヒネ及びモルフィナン及びμ受容体刺激薬及びフェニルピペリジン類のモルヒネ型の活性を有する化合物である、請求項１に記載の皮下移植片。
【請求項７】
フェニルピペリジンμ受容体刺激薬は、メペリジン、フェンタニル、フェンタニルの同類物及びそれらに関する薬理上許容できる塩である、請求項６に記載の皮下移植片。
【請求項８】
有効成分は、均一又は不均一な粒子の大きさの分布を示す、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の皮下移植片。
【請求項９】
１から６３μｍ又は１から１００μｍからなる不均一な粒子の大きさの分布を示す、請求項８に記載の皮下移植片。
【請求項１０】
親水性賦形剤は１０から２５０μｍの範囲の不均一な粒子の大きさの分布を有する、請求項７又は９に記載の皮下移植片。
【請求項１１】
前記重量比が４：１である、請求項１に記載の皮下移植片。
【請求項１２】
親水性賦形剤は、トレハロース又はポリビニルピロリドンから選択され、有効成分全量に対して１：６から１：１の範囲の重量比で存する、請求項１に記載の皮下移植片。
【請求項１３】
前記重量比は、１：５から１：２からなる、請求項１２に記載の皮下移植片。
【請求項１４】
本発明に係る皮下移植片中に含まれるＰＬＧＡは、５００００から１５００００Ｄａの重量平均分子量を有し、乳酸／グリコール酸が５０／５０から９５／５である、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の皮下移植片。
【請求項１５】
ＰＬＧＡ単体又は、
・異なる乳酸／グリコール酸のモル比及び異なる重量平均分子量を有する少なくとも２のＰＬＧＡ、
・ＰＬＧＡとＰＬＡとが異なる重量平均分子量を有するもの、
の混合物の押し出し成型品を粉砕して得られるものを含有する、請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の皮下移植片。
【請求項１６】
以下の手順からなるＰＬＧＡ単体を有する、請求項１４に記載の皮下移植片の調製の方法。
ａ）有効成分と親水性賦形剤の乾燥と混合する手順と、
ｂ）手順（ａ）で得られた混合物を、適当な溶媒中のＰＬＧＡと供に乾燥混合又は湿潤顆粒化する手順と、
ｃ）手順（ｂ）由来する湿潤顆粒化された混合物を、最大溶媒含有量が０．５から３％になるまで乾燥する手順と、
ｄ）手順（ｃ）に由来する乾燥し顆粒化された混合物又は手順（ｂ）由来の乾燥した混合物を、押し出し成型する手順。
【請求項１７】
以下の手順からなる、請求項１５に記載の皮下移植片の調製の方法。
Ａ）異なる重量平均分子量及び異なる乳酸／グリコール酸のモル比を有する少なくとも２のＰＬＧＡ、又は異なる重量平均分子量を有するＰＬＡをＰＬＧＡに混合する手順と、
Ｂ）手順（ａ）に由来する粉末混合物を押し出し成型し、その押し出し成型されたＰＬＧＡ混合物を粉砕し、それによって混合され押し出し成型されたＰＬＧＡの顆粒を得る手順と、
Ｃ）有効成分及び親水性賦形剤を乾燥混合する手順と、
Ｄ）乾燥混合、又は（Ｄ’）手順（Ｃ）に由来するＰＬＧＡと供に手順（Ｂ）で得られた混合物を適当な溶媒中で湿潤顆粒化する手順と、
Ｅ）手順（Ｄ’）に由来する湿潤顆粒化された混合物を、最大溶媒含有量が０．５から３％になるまで乾燥する手順と、
Ｆ）手順（Ｅ）に由来する乾燥し顆粒化された混合物又は手順（Ｄ）に由来する乾燥混合物を押し出し成型する手順。
【国際調査報告】
2009545351.tif 000009
2009545351.tif 000010
2009545351.tif 000011