(57)【要約】  本発明は式Ｉの化合物に関する：式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、ｍ及びｎは明細書でさらに定義されている。本発明は該化合物の製造のための方法及び該製造に用いられる新規中間体、該化合物を含有する医薬組成物、及び療法における該化合物の使用にも関する。2009519929.tif 000080
2009519929.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009519929.tif 000079
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ＣＮ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキニル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキレンアリール、ヘテロアリール、アルキレンヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキレンヘテロアリール、（ＣＯ）シクロアルキル、（ＣＯ）ヘテロシクロアルキル、（ＣＯ）アリール、（ＣＯ）ヘテロアリール、アルキレンＯＲ４、Ｏ−アルキレンＯＲ４、（ＣＯ）Ｒ７、Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、アルキレンＯ（ＣＯ）Ｒ７、アルキレン（ＣＯ）Ｒ７、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、アルキレンＣＯ２Ｒ７、Ｏ−アルキレンＣＯ２Ｒ７、アルキレンシアノ、Ｏ−アルキレンシアノ、ＮＲ４Ｒ５、アルキレンＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレンＮＲ４Ｒ５、（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、アルキレン（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４（ＣＯ）Ｒ３、アルキレンＮＲ４（ＣＯ）Ｒ３、Ｏ−アルキレンＮＲ４（ＣＯ）Ｒ５、ＮＲ４（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、アルキレンＮＲ４（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ４、アルキレンＳＲ４、Ｏ−アルキレンＳＲ４、（ＳＯ）Ｒ３、アルキレン（ＳＯ）Ｒ３、Ｏ−アルキレン（ＳＯ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、アルキレンＳＯ２Ｒ３、Ｏ−アルキレンＳＯ２Ｒ３、（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、アルキレン（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレン（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５、アルキレンＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５、Ｏ−アルキレンＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５、ＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、アルキレンＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレンＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＯＲ５、ＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ７、アルキルＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ７、Ｏ−アルキルＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ７から成る群より選択され、及びいずれの環式部分も一つ又はそれより多くの独立して選択された置換基Ｒ６で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキレンアリール、ヘテロアリール、アルキレンヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキレンヘテロアリール、アルキレンＯＲ４、Ｏ−アルキレンＯＲ４、（ＣＯ）Ｒ７、アルキレン（ＣＯ）Ｒ７、アルキレンＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレンＮＲ４Ｒ５、（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、アルキレン（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、アルキレンＮＲ４（ＣＯ）Ｒ３から成る群より選択され、及びいずれの環式部分も一つ又はそれより多くの独立して選択された置換基Ｒ６で置換されていてもよく；
Ｒ３は、いずれの場合にも、Ｈ及びアルキルから成る群より選択され；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、アルキル、アルキルハロ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレンヘテロシクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、ヘテロアリール及びアルキレンヘテロアリール、ＮＲ７Ｒ８、アルキレンＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、アルキレンＯＲ７から成る群より独立して選択され、及びいずれの環式部分もアルキル、ハロ、ハロアルキル、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、アリール、アルキレンアリール、ヘテロアリール及びアルキレンヘテロアリールから成る群より選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、いずれの場合にも、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ＣＮ、オキソ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキニル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキレンアリール、ヘテロアリール、アルキレンヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキレンヘテロアリール、（ＣＯ）シクロアルキル、（ＣＯ）ヘテロシクロアルキル、（ＣＯ）アリール、（ＣＯ）ヘテロアリール、アルキレンＯＲ４、Ｏ−アルキレンＯＲ４、（ＣＯ）Ｒ３、Ｏ（ＣＯ）Ｒ３、アルキレンＯ（ＣＯ）Ｒ３、アルキレン（ＣＯ）Ｒ３、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）Ｒ３、ＣＯ２Ｒ４、アルキレンＣＯ２Ｒ３、Ｏ−アルキレンＣＯ２Ｒ３、アルキレンシアノ、Ｏ−アルキレンシアノ、ＮＲ４Ｒ５、アルキレンＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレンＮＲ４Ｒ５、（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、アルキレン（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４（ＣＯ）Ｒ３、アルキレンＮＲ４（ＣＯ）Ｒ３、Ｏ−アルキレンＮＲ４（ＣＯ）Ｒ３、ＮＲ４（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１３、ＳＲ４、アルキレンＳＲ５、Ｏ−アルキレンＳＲ４、（ＳＯ）Ｒ３、アルキレン（ＳＯ）Ｒ３、Ｏ−アルキレン（ＳＯ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、アルキレンＳＯ２Ｒ３、Ｏ−アルキレンＳＯ２Ｒ３、（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、アルキレン（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレン（ＳＯ２）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＳＯ２）Ｒ８、アルキレンＮＲ７（ＳＯ２）Ｒ８、Ｏ−アルキレンＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５、ＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ５、アルキルＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ−アルキルＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ５、ＳＯ３Ｒ４から成る群より選択され、及びいずれの環式部分もハロ、アルキル、Ｏ−アルキル、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル及びＮＲ４Ｒ５から成る群より選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ及びアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｙは、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンから成る群より選択され、Ｙのいずれの水素原子も、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルキルハロ及びＯ−アルキルから成る群より選択される一つ又はそれより多くの置換基で独立して置き換えられていてもよく；及び
ｍ及びｎは、０、１、２、３及び４から成る群より独立して選択される］
に従った化合物、
但し、該化合物は：
３−ベンジル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、
３−（α−メチルベンジル）−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、
３−（α−メチル（４−メチルベンジル））−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、
３−（（２−チエニル）メチル）−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ベンジル−２−オキサゾリジノン、
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−（３，４−ジメトキシフェニルエチル））−２−オキサゾリジノン、
メチル  ４［２−［５−（３−クロロフェニル）−２−オキサゾリジン−３−イル］プロピル］フェノキシエタノエート、
４［２−［５−（３−クロロフェニル）−２−オキサゾリジン−３−イル］プロピル］フェノキシエタン酸、
３−［１−（４−メチルフェニル）エチル］−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、
５−（３−クロロフェニル）−３−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン及び
５−（３−クロロフェニル）−３−［（３，４−ジメトキシフェニル）−ブタン−２−イル］−２−オキサゾリジノン；
から成る群よりは選択されない。
【請求項２】
ＹがＣＨ２基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がアルキル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ及びハロから成る群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がハロである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がクロロである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、置換されていてもよいアリール、Ｏ−アリール、ヘテロアリール及びＯ−ヘテロアリールから成る群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、置換されていてもよいフェニル基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、置換されていてもよいピリジル基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
化合物であって、
５−（Ｒ）−フェニル−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−５−［３−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−メトキシフェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−メチルフェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−クロロフェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−メトキシフェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−ｐ−トリル−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−ｏ−トリル−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−５−（Ｓ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−フェノキシベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン，
３−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
３−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−ヨードベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−ジフルオロメトキシベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−クロロベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−エチルベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
３−ビフェニル−４−イルメチル−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−ベンジルオキシベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−メトキシベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ヨードベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
４−５［−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル］−安息香酸メチルエステル，
５−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−（４−ヨードベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
３−（３−ヨード−ベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（３−ブロモ−フェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−ベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−ヒドロキシベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−フルオロフェニル−３−［４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
３−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンジル］−５−（４−フルオロフェニル）−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−ブロモメチルベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−ブロモメチルベンジル）−５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−ブロモメチルベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−オキサゾリジン−２−オン、
４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
４−［４−（２−オキソ−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−３−イルメチル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル−エステル、
３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジル］−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−フェニル−３−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−フェニル−３−（４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンジル）−オキサゾリジン−２−オン，
５−（Ｒ）−フェニル−３−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
３−｛４−［（メチル−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−メチル］−ベンジル｝−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−フェニル−３−［４−（ピリジン−３−イルオキシメチル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（ピリジン−３−イルオキシメチル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシメチル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−［４−（ピリジン−３−イルオキシメチル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−フェノキシメチル−ベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−フェニル−３−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−フェニル−３−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
３−｛４−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
３−［４−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−フェニル−３−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
３−［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
４’−（２−オキソ−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、
５−（Ｒ）−フェニル−３−［４−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
３−［４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル）］−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
３−［３’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル）］−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
３−｛４−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
４’−（２−オキソ−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、
３−｛４−［６−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−５−（４−フルオロフェニル−オキサゾリジン−２−オン、
４’−［５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）］−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、
５−（４−フルオロフェニル）−３−（２’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
４’−［５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
５−（４−フルオロフェニル）−３−［３’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４’−ジメチルアミノ−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−オキサゾリジン−２−オン、
４’−［５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）］−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド、
４’−［５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−アミド、
４’−［５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−３−カルボン酸エチルアミン、
４’−［５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、
３−［３−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
３’−（２−オキソ−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、
４’−（２−オキソ−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸（１−ベンジル−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−アミド、
５−（４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル）−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
４’−［５−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド、
４’−［５−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−（２’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
４’−［５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド、
３−［４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメチル］−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−３−［３’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメチル］−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−３−（３’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−３−（３’−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−（３’−ジエチルアミノメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−（３’−｛［ジメチルアミノエチル）−メチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−（３’−ピペリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−（３’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−［３’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメチル］−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−（３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−（３’−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−（２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−（２’−｛［（２−ジメチルアミノエチル）−メチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−［２’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−［２’−（３−（Ｓ）−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−１−ビフェニル−４−イルメチル］−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−（２’−ピペリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−［２’−（３−（Ｒ）−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−１−ビフェニル−４−イルメチル］−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−（２’−ピペラジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−（４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−（４’−｛［（２−ジメチルアミノエチル）−メチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−（４’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−（４’−ピペリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−［４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−（４’−ピペラジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−３−（３’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（ピラジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−５−（４−フルオロフェニル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フェノキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−［４−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−モルホリン−４−イル−ベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−フェニル−３−［４−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−フェニル−３−［４−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−フェニル−３−［４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−フェニル−３−［３−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
３−（３−モルホリン−４−イル−ベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−フェニル−３−［４−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−フェニル−３−［４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
５−［４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロ−メトキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、及び
４’−［３−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］−
ビフェニル−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；
から成る群より選択される化合物。
【請求項１０】
医薬組成物であって、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容できる担体又は賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
医薬として使用のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
グルタミン酸機能障害に関連する神経学的及び精神医学的障害の療法のための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
前記神経学的及び精神医学的障害が、心臓バイパス手術及び移植後の脳欠損、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖神経細胞傷害、認知症、ＡＩＤＳ誘発認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼球傷害、網膜症、認知障害、特発性及び薬物誘発パーキンソン病、振戦を含む筋痙性に関連する筋痙縮及び障害、てんかん、痙攣、遷延性てんかん重積に二次的な脳欠損、片頭痛、片頭痛、尿失禁、物質耐性、物質離脱、精神病、統合失調症、不安症、全般性不安障害、パニック障害、社会恐怖症、強迫性障害、及び外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、気分障害、鬱病、躁病、双極性障害、概日リズム障害、時差ぼけ、交代勤務、三叉神経痛、難聴、耳鳴、眼の黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、炎症性痛覚、及び外傷後疼痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、ナルコレプシー、注意欠陥／多動性障害及び行為障害から選択される、請求項１２の使用。
【請求項１４】
グルタミン酸機能障害に関連する神経学的及び精神医学的障害の治療又は防止を、こうした治療を必要としている動物において行うための方法であって、前記動物へ、療法的に有効量の請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１５】
グルタミン酸機能障害に関連する神経学的及び精神医学的障害の治療又は防止を、こうした治療を必要としている動物において行うための方法であって、前記動物へ、療法的に有効量の請求項１０に記載の医薬組成物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１６】
前記神経学的及び精神医学的障害が、心臓バイパス手術及び移植後の脳欠損、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖神経細胞傷害、認知症、ＡＩＤＳ誘発認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼球傷害、網膜症、認知障害、特発性及び薬物誘発パーキンソン病、振戦を含む筋痙性に関連する筋痙縮及び障害、てんかん、痙攣、遷延性てんかん重積に二次的な脳欠損、片頭痛、片頭痛、尿失禁、物質耐性、物質離脱、精神病、統合失調症、不安症、全般性不安障害、パニック障害、社会恐怖症、強迫性障害、及び外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、気分障害、鬱病、躁病、双極性障害、概日リズム障害、時差ぼけ、交代勤務、三叉神経痛、難聴、耳鳴、眼の黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、炎症性痛覚、及び外傷後疼痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、ナルコレプシー、注意欠陥／多動性障害及び行為障害から選択される、請求項１４又は１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記神経学的及び精神医学的障害が、アルツハイマー病、遷延性てんかん重積に二次的な脳欠損、物質耐性、物質離脱、精神病、統合失調症、不安症、全般性不安障害、パニック障害、社会恐怖症、強迫性障害、及び外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、気分障害、鬱病、躁病及び双極性障害から選択される、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
背景技術
本発明はグルタミン酸レセプターの増強剤である新規化合物、それらの製造法、それらを含有する医薬組成物及び療法におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
代謝型グルタミン酸レセプター（ｍＧｌｕＲ）は、グルタミン酸により活性化されるＧＴＰ結合タンパク質（Ｇプロテイン）共役レセプターのファミリーを構成し、神経可塑性、神経発生及び神経変性を含む、中枢神経系のシナプス活性において重要な役割を有する。
【０００３】
無傷の哺乳動物ニューロンにおけるｍＧｌｕＲの活性化は、一つ又はそれより多くの以下の応答を惹起する：ホスホリパーゼＣの活性化；ホスホイノシチド（ＰＩ）加水分解の増加；細胞内カルシウム放出；ホスホリパーゼＤの活性化；アデニルシクラーゼの活性化又は抑制；サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の形成の増加又は減少；グアニリルシクラーゼの活性化；サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の形成の増加；ホスホリパーゼＡ２の活性化；アラキドン酸放出の増加；及び電位及びリガンド開口型イオンチャネルの活性の増加又は減少（Schoepp et al., 1993, Trends Pharmacol. Sci., 14:13; Schoepp, 1994, Neurochem. Int., 24:439; Pin et al., 1995, Neuropharmacology 34:1; Bordi & Ugolini, 1999, Prog. Neurobiol. 59:55）。
【０００４】
８つのｍＧｌｕＲサブタイプが同定されており、一次配列類似性、シグナル伝達連鎖及び薬理学的プロフィールに基づいて３つのグループに分割される。グループＩはｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５を含み、ホスホリパーゼＣ及び細胞内カルシウムシグナルの発生を活性化する。グループＩＩ（ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３）及びグループＩＩＩ（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８）ｍＧｌｕＲは、アデニリルシクラーゼ活性の阻害及びサイクリックＡＭＰレベルを仲介する。総説としてPin et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 375:277-294を参照されたい。
【０００５】
レセプターのｍＧｌｕＲファミリーのメンバーは哺乳動物ＣＮＳ中の多くの正常プロセスにおいて示唆されており、種々の神経学的及び精神医学的障害の治療のための化合物の重要な標的である。ｍＧｌｕＲの活性化は海馬の長期増強及び小脳の長期抑圧の誘導に必要とされる（Bashir et al., 1993, Nature, 363:347; Bortolotto et al., 1994, Nature, 368:740; Aiba et al., 1994, Cell, 79:365; Aiba et al., 1994, Cell, 79:377）。痛覚及び痛覚消失におけるｍＧｌｕＲ活性化の役割も示されている（Meller et al., 1993, Neuroreport, 4: 879; Bordi & Ugolini, 1999, Brain Res., 871:223）。加えて、ｍＧｌｕＲ活性化は、シナプス伝達、神経発生、アポトーシス性神経細胞死、シナプス可塑性、空間学習、嗅覚記憶、心臓活動の集中制御、覚醒、運動制御及び前庭動眼反射の制御を含む種々の他の正常プロセスにおいて調節性役割を果たすことが示唆されてきた（Nakanishi, 1994, Neuron, 13:1031; Pin et al., 1995, Neuropharmacology, 上記文献; Knopfel et al., 1995, J. Med. Chem., 38:1417）。
【０００６】
ｍＧｌｕＲの神経生理学的な役割の評価における最近の進歩は、急性及び慢性の神経疾患及び精神疾患、及び慢性及び急性の疼痛障害の治療の療法における有望な薬剤標的としてのこれらのレセプターを確立した。ｍＧｌｕＲの生理学的及び病態生理学的重要性のため、ｍＧｌｕＲ機能を変調しうる新規薬剤及び化合物が必要とされている。
【０００７】
発明の要旨
本発明は、一つの目的として、式Ｉ：
【０００８】
【化１】
2009519929.tif 000003
【０００９】
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ＣＮ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキニル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキレンアリール、ヘテロアリール、アルキレンヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキレンヘテロアリール、（ＣＯ）シクロアルキル、（ＣＯ）ヘテロシクロアルキル、（ＣＯ）アリール、（ＣＯ）ヘテロアリール、アルキレンＯＲ４、Ｏ−アルキレンＯＲ４、（ＣＯ）Ｒ７、Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、アルキレンＯ（ＣＯ）Ｒ７、アルキレン（ＣＯ）Ｒ７、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、アルキレンＣＯ２Ｒ７、Ｏ−アルキレンＣＯ２Ｒ７、アルキレンシアノ、Ｏ−アルキレンシアノ、ＮＲ４Ｒ５、アルキレンＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレンＮＲ４Ｒ５、（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、アルキレン（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４（ＣＯ）Ｒ３、アルキレンＮＲ４（ＣＯ）Ｒ３、Ｏ−アルキレンＮＲ４（ＣＯ）Ｒ５、ＮＲ４（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、アルキレンＮＲ４（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ４、アルキレンＳＲ４、Ｏ−アルキレンＳＲ４、（ＳＯ）Ｒ３、アルキレン（ＳＯ）Ｒ３、Ｏ−アルキレン（ＳＯ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、アルキレンＳＯ２Ｒ３、Ｏ−アルキレンＳＯ２Ｒ３、（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、アルキレン（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレン（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５、アルキレンＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５、Ｏ−アルキレンＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５、ＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、アルキレンＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレンＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＯＲ５、ＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ７、アルキルＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ７、Ｏ−アルキルＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ７から成る群より選択され、及びいずれの環式部分も一つ又はそれより多くの独立して選択された置換基Ｒ６で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキレンアリール、ヘテロアリール、アルキレンヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキレンヘテロアリール、アルキレンＯＲ４、Ｏ−アルキレンＯＲ４、（ＣＯ）Ｒ７、 アルキレン（ＣＯ）Ｒ７、アルキレンＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレンＮＲ４Ｒ５、（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、アルキレン（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、アルキレンＮＲ４（ＣＯ）Ｒ３から成る群より選択され、及びいずれの環式部分も一つ又はそれより多くの独立して選択された置換基Ｒ６で置換されていてもよく；
Ｒ３は、いずれの場合にも、Ｈ及びアルキルから成る群より選択され；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、アルキル、アルキルハロ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレンヘテロシクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、ヘテロアリール及びアルキレンヘテロアリール、ＮＲ７Ｒ８、アルキレンＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、アルキレンＯＲ７から成る群より独立して選択され、及びいずれの環式部分もアルキル、ハロ、ハロアルキル、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、アリール、アルキレンアリール、ヘテロアリール及びアルキレンヘテロアリールから成る群より選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、いずれの場合にも、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ＣＮ、オキソ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキニル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキレンアリール、ヘテロアリール、アルキレンヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキレンヘテロアリール、（ＣＯ）シクロアルキル、（ＣＯ）ヘテロシクロアルキル、（ＣＯ）アリール、（ＣＯ）ヘテロアリール、アルキレンＯＲ４、Ｏ−アルキレンＯＲ４、（ＣＯ）Ｒ３、Ｏ（ＣＯ）Ｒ３、アルキレンＯ（ＣＯ）Ｒ３、アルキレン（ＣＯ）Ｒ３、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）Ｒ３、ＣＯ２Ｒ４、アルキレンＣＯ２Ｒ３、Ｏ−アルキレンＣＯ２Ｒ３、アルキレンシアノ、Ｏ−アルキレンシアノ、ＮＲ４Ｒ５、アルキレンＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレンＮＲ４Ｒ５、（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、アルキレン（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４（ＣＯ）Ｒ３、アルキレンＮＲ４（ＣＯ）Ｒ３、Ｏ−アルキレンＮＲ４（ＣＯ）Ｒ３、ＮＲ４（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１３、ＳＲ４、アルキレンＳＲ５、Ｏ−アルキレンＳＲ４、（ＳＯ）Ｒ３、アルキレン（ＳＯ）Ｒ３、Ｏ−アルキレン（ＳＯ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、アルキレンＳＯ２Ｒ３、Ｏ−アルキレンＳＯ２Ｒ３、（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、アルキレン（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレン（ＳＯ２）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＳＯ２）Ｒ８、アルキレンＮＲ７（ＳＯ２）Ｒ８、Ｏ−アルキレンＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５、ＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ５、アルキルＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ−アルキルＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ５、ＳＯ３Ｒ４から成る群より選択され、及びいずれの環式部分もハロ、アルキル、Ｏ−アルキル、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル及びＮＲ４Ｒ５から成る群より選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ及びアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｙは、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンから成る群より選択され、Ｙのいずれの水素原子も、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルキルハロ及びＯ−アルキルから成る群より選択される一つ又はそれより多くの置換基で独立して置き換えられていてもよく；及び
ｍ及びｎは、０、１、２、３及び４から成る群より独立して選択される］
の化合物
｛但し、該化合物は：
３−ベンジル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、
３−（α−メチルベンジル）−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、
３−（α−メチル（４−メチルベンジル））−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、
３−（（２−チエニル）メチル）−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ベンジル−２−オキサゾリジノン、
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−（３，４−ジメトキシフェニルエチル））−２−オキサゾリジノン、
メチル  ４［２−［５−（３−クロロフェニル）−２−オキサゾリジン−３−イル］プロピル］フェノキシエタノエート、
４［２−［５−（３−クロロフェニル）−２−オキサゾリジン−３−イル］プロピル］フェノキシエタン酸、
３−［１−（４−メチルフェニル）エチル］−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、
５−（３−クロロフェニル）−３−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン及び
５−（３−クロロフェニル）−３−［（３，４−ジメトキシフェニル）−ブタン−２−イル］−２−オキサゾリジノン；
から成る群よりは選択されない｝
を提供することにより、この要求及びその他を満足させる。
【００１０】
本発明の別の目的は、薬学的に許容できる担体又は賦形剤と一緒に式Ｉに従った化合物を含んでなる医薬組成物を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、グルタミン酸機能障害に関連する神経学的及び精神医学的障害の治療又は防止を、こうした治療を必要としている動物において行うための方法である。該方法は、式Ｉの化合物又はそれらの医薬組成物の療法的有効量を該動物に投与することを含んでなる。好ましくは、該動物は哺乳動物であり；より好ましくはヒトである。
【００１１】
本発明のさらに別の目的は、本明細書に議論したいずれかの状態の治療に対する医薬の製造のための、式Ｉに従った化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩又は溶媒和物の使用である。
【００１２】
本発明の別の目的は、療法での使用のために、式Ｉに従った化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩又は溶媒和物を提供する。
本発明は、加えて、式Ｉの化合物の製造のための方法を提供する。一般的及び具体的な方法は以下により詳細に議論されている。
【００１３】
好ましい態様の詳細な説明
本発明は、医薬として、特に代謝型グルタミン酸レセプターの変調剤としての活性を示す化合物の発見に基づいている。より特定的には、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ２レセプターの増強剤としての活性を示し、及び療法、特にグルタミン酸機能障害に関連する神経学的及び精神医学的障害の治療に有用である。
【００１４】
定義
本明細書内で特に明記しない限り、本明細書で使用される命名法は、その例示化学構造名及び化学構造命名についての規則により本明細書において援用される、Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979、に述べられている例及び規則に一般に従う。随意に、化合物の名称は化学命名法プログラム：ACD/ChemSketch、バージョン５．０９／２００１年９月、Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canada、を使用して作成することができる。
【００１５】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、１〜６の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなどを含む。
【００１６】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、２〜６の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルケニル基を意味し、エテニル、１−プロペニル、１−ブテニルなどを含む。
本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」は、２〜６の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキニル基を意味し、１−プロピニル（プロパルギル ）、１−ブチニルなどを含む。
【００１７】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、３〜７の炭素原子を有する環式基（それは不飽和であってもよい）を意味し、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルなどを含む。
【００１８】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｓ及びＯから成る群より選択される少なくとも一つのヘテロ原子を有する３〜７員の環式基（それは不飽和であってもよい）を意味し、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルなどを含む。
【００１９】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、１〜６の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔ−ブトキシなどを含む。
【００２０】
本明細書で使用される場合、用語「ハロ」は、ハロゲンを意味し、放射活性び非放射活性形態両方のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどを含む。
本明細書で使用される場合、用語「アルキレン」は、１〜６の炭素原子を有する二官能性分枝又は非分枝飽和炭化水素基を意味し、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンなどを含む。
【００２１】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニレン」は、２〜６の炭素原子を有する及び少なくとも一つの二重結合を有する二官能性分枝又は非分枝炭化水素基を意味し、エテニレン、ｎ−プロペニレン、ｎ−ブテニレンなどを含む。
【００２２】
本明細書で使用される場合、用語「アルキニレン」は、２〜６の炭素原子を有する及び少なくとも一つの三重結合を有する二官能性分枝又は非分枝炭化水素基を意味し、エチニレン 、ｎ−プロピニレン、ｎ−ブチニレンなどを含む。
【００２３】
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、５〜１２原子を有する芳香族基を意味し、フェニル、ナフチルなどを含む。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｓ及びＯから成る群より選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む芳香族基を意味し、ピリジル、インドリル、フリル、ベンゾフリル 、チエニル、ベンゾチエニル 、キノリル、オキサゾリルなどを含む。
【００２４】
用語「薬学的に許容できる塩」は、患者の治療に適合している酸付加塩か又は塩基付加塩を意味する。
「薬学的に許容できる酸付加塩」は、式Ｉにより表される塩基化合物又はそのいずれかの中間体の、いずれかの無毒の有機付加塩又は無機酸付加塩である。適した塩を形成する例示的無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸、及びオルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムのような酸金属塩が含まれる。適した塩を形成する例示的有機酸には、モノ、ジ及びトリカルボン酸が含まれる。こうした酸の実例には、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸及び２−ヒドロキシエタンスルホン酸のような他のスルホン酸が含まれる。モノか又はジ酸塩を形成することが可能であり、及びこうした塩は水和、溶媒和又は実質的に無水の形態のいずれかで存在し得る。一般に、これらの化合物の酸付加塩は、それらの遊離塩基形と比較して水及び種々の親水性有機溶媒に、より可溶性であり、及びより高い融点を一般に示す。適切な塩についての選択基準は当業者には公知であろう。他の薬学的に許容できない塩、例えば、シュウ酸塩を、例えば、実験室使用のための式Ｉの化合物の単離に、又は薬学的に許容できる酸付加塩への引き続いての変換のために使用することができる。
【００２５】
「薬学的に許容できる塩基付加塩」は、式Ｉにより表される酸化合物又はそのいずれかの中間体の、いずれかの無毒の有機塩基付加塩又は無機塩基付加塩である。適した塩を形成する例示的無機塩基には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム又は水酸化バリウムが含まれる。適した塩を形成する例示的有機塩基には、メチルアミン、トリメチルアミン及びピコリンのような脂肪族、脂環式又は芳香族有機アミン又はアンモニアが含まれる。分子中の他の部分のエステル官能性（もしあれば）が加水分解されないように、適切な塩の選択は重要であろう。適切な塩についての選択基準は当業者には公知であろう。
【００２６】
用語「溶媒和物」は、適切な溶媒の分子が結晶格子内に取り込まれている式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩を意味する。適した溶媒は、溶媒和物として投与された用量で生理学的に許容できるものである。適した溶媒の例はエタノール、水などである。水が溶媒である場合、該分子は水和物と称される。
【００２７】
用語「治療する」又は「治療すること」とは、症状を寛解する、一時的か又は永続的に症状の原因を除去すること、又は指定された障害又は状態の症状の出現を防止する又は遅延させることを意味する。
【００２８】
用語「治療的に有効量」とは、指定された障害又は状態を治療することにおいて有効である化合物の量を意味する。
用語「薬学的に許容できる担体」とは、医薬組成物の形成を可能にするため（即ち、患者への投与が可能な剤形）、活性成分と混合される無毒の溶媒、分散剤、賦形剤、補助剤又は他の材料を意味する。こうした担体の一つの例は、非経口投与のために典型的に使用される薬学的に許容できる油である。
【００２９】
化合物
本発明の化合物は一般に式Ｉに従う：
【００３０】
【化２】
2009519929.tif 000004
【００３１】
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ＣＮ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキニル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキレンアリール、ヘテロアリール、アルキレンヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキレンヘテロアリール、（ＣＯ）シクロアルキル、（ＣＯ）ヘテロシクロアルキル、（ＣＯ）アリール、（ＣＯ）ヘテロアリール、アルキレンＯＲ４、Ｏ−アルキレンＯＲ４、（ＣＯ）Ｒ７、Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、アルキレンＯ（ＣＯ）Ｒ７、アルキレン（ＣＯ）Ｒ７、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、アルキレンＣＯ２Ｒ７、Ｏ−アルキレンＣＯ２Ｒ７、アルキレンシアノ、Ｏ−アルキレンシアノ、ＮＲ４Ｒ５、アルキレンＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレンＮＲ４Ｒ５、（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、アルキレン（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４（ＣＯ）Ｒ３、アルキレンＮＲ４（ＣＯ）Ｒ３、Ｏ−アルキレンＮＲ４（ＣＯ）Ｒ５、ＮＲ４（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、アルキレンＮＲ４（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ４、アルキレンＳＲ４、Ｏ−アルキレンＳＲ４、（ＳＯ）Ｒ３、アルキレン（ＳＯ）Ｒ３、Ｏ−アルキレン（ＳＯ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、アルキレンＳＯ２Ｒ３、Ｏ−アルキレンＳＯ２Ｒ３、（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、アルキレン（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレン（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５、アルキレンＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５、Ｏ−アルキレンＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５、ＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、アルキレンＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレンＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＯＲ５、ＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ７、アルキルＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ７、Ｏ−アルキルＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ７から成る群より選択され、及びいずれの環式部分も一つ又はそれより多くの独立して選択された置換基Ｒ６で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキレンアリール、ヘテロアリール、アルキレンヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキレンヘテロアリール、アルキレンＯＲ４、Ｏ−アルキレンＯＲ４、（ＣＯ）Ｒ７、 アルキレン（ＣＯ）Ｒ７、アルキレンＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレンＮＲ４Ｒ５、（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、アルキレン（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、アルキレンＮＲ４（ＣＯ）Ｒ３から成る群より選択され、及びいずれの環式部分も一つ又はそれより多くの独立して選択された置換基Ｒ６で置換されていてもよく；
Ｒ３は、いずれの場合にも、Ｈ及びアルキルから成る群より選択され；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、アルキル、アルキルハロ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレンヘテロシクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、ヘテロアリール及びアルキレンヘテロアリール、ＮＲ７Ｒ８、アルキレンＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、アルキレンＯＲ７から成る群より独立して選択され、及びいずれの環式部分もアルキル、ハロ、ハロアルキル、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、アリール、アルキレンアリール、ヘテロアリール及びアルキレンヘテロアリールから成る群より選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、いずれの場合にも、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ＣＮ、オキソ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキニル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキレンアリール、ヘテロアリール、アルキレンヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキレンヘテロアリール、（ＣＯ）シクロアルキル、（ＣＯ）ヘテロシクロアルキル、（ＣＯ）アリール、（ＣＯ）ヘテロアリール、アルキレンＯＲ４、Ｏ−アルキレンＯＲ４、（ＣＯ）Ｒ３、Ｏ（ＣＯ）Ｒ３、アルキレンＯ（ＣＯ）Ｒ３、アルキレン（ＣＯ）Ｒ３、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）Ｒ３、ＣＯ２Ｒ４、アルキレンＣＯ２Ｒ３、Ｏ−アルキレンＣＯ２Ｒ３、アルキレンシアノ、Ｏ−アルキレンシアノ、ＮＲ４Ｒ５、アルキレンＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレンＮＲ４Ｒ５、（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、アルキレン（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４（ＣＯ）Ｒ３、アルキレンＮＲ４（ＣＯ）Ｒ３、Ｏ−アルキレンＮＲ４（ＣＯ）Ｒ３、ＮＲ４（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１３、ＳＲ４、アルキレンＳＲ５、Ｏ−アルキレンＳＲ４、（ＳＯ）Ｒ３、アルキレン（ＳＯ）Ｒ３、Ｏ−アルキレン（ＳＯ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、アルキレンＳＯ２Ｒ３、Ｏ−アルキレンＳＯ２Ｒ３、（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、アルキレン（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレン（ＳＯ２）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＳＯ２）Ｒ８、アルキレンＮＲ７（ＳＯ２）Ｒ８、Ｏ−アルキレンＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５、ＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ５、アルキルＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ−アルキルＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ５、ＳＯ３Ｒ４から成る群より選択され、及びいずれの環式部分もハロ、アルキル、Ｏ−アルキル、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル及びＮＲ４Ｒ５から成る群より選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ及びアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｙは、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンから成る群より選択され、Ｙのいずれの水素原子も、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルキルハロ及びＯ−アルキルから成る群より選択される一つ又はそれより多くの置換基で独立して置き換えられていてもよく；及び
ｍ及びｎは、０、１、２、３及び４から成る群より独立して選択される］、
但し、該化合物は：
３−ベンジル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、
３−（α−メチルベンジル）−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、
３−（α−メチル（４−メチルベンジル））−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、
３−（（２−チエニル）メチル）−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ベンジル−２−オキサゾリジノン、
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−（３，４−ジメトキシフェニルエチル））−２−オキサゾリジノン、
メチル  ４［２−［５−（３−クロロフェニル）−２−オキサゾリジン−３−イル］プロピル］フェノキシエタノエート、
４［２−［５−（３−クロロフェニル）−２−オキサゾリジン−３−イル］プロピル］フェノキシエタン酸、
３−［１−（４−メチルフェニル）エチル］−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、
５−（３−クロロフェニル）−３−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン及び
５−（３−クロロフェニル）−３−［（３，４−ジメトキシフェニル）−ブタン−２−イル］−２−オキサゾリジノン；
から成る群よりは選択されない。
【００３２】
一つの態様において、ＹはＣＨ２基である。
別の態様において、Ｒ２はアルキル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ及びハロから成る群より選択される。他の態様において、Ｒ２は４−ハロ基であり；さらに別の態様において、それは４−クロロ基である。
【００３３】
さらに他の態様において、Ｒ１は、置換されていてもよいアリール、Ｏ−アリール、ヘテロアリール及びＯ−ヘテロアリール基から成る群より選択される。別の態様において、Ｒ１は、置換されていてもよいフェニル基であり、別の態様において、それは置換されていてもよいＯ−ピリジル基である。
【００３４】
他の態様において、Ｒ１は、アルキレンＮＲ４Ｒ５、（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５及びＯ−アルキレンＮＲ４Ｒ５から成る群より選択される置換基でさらに置換されているアリール基である。
【００３５】
本発明の化合物が一つ又はそれより多くのキラル中心を含有する場合、本発明の化合物は鏡像異性又はジアステレオ異性形態として、又はラセミ体混合物として存在する、又は単離することができることが当業者には理解されるであろう。本発明は式Ｉの化合物のいずれの可能な鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体又はそれらの混合物も包含する。本発明の化合物の光学活性形態は、例えば、ラセミ体のキラルクロマトグラフィー的分離により、光学活性出発物質からの合成により、又は本明細書の後に記載されている方法に基づいた不斉合成により製造することができる。
【００３６】
本発明の特定の化合物は幾何異性体、例えば、アルケンのＥ及びＺ異性体として存在できることも当業者は認識するであろう。本発明は式Ｉの化合物のいずれの幾何異性体も包含する。本発明は式Ｉの化合物の互変異性体を包含することがさらに理解されるであろう。
【００３７】
本発明の特定の化合物が溶媒和、例えば、水和、ならびに非溶媒和形態で存在できることも当業者には理解されるであろう。本発明は式Ｉの化合物のすべてのこうした溶媒和形態を包含することがさらに理解されるであろう。
【００３８】
式Ｉの化合物の塩も本発明の範囲内である。一般に、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、当該技術分野で周知の標準法、例えば、十分に塩基性の化合物（例えば、アルキルアミン）と適した酸（例えば、ＨＣｌ又は酢酸）を反応させて生理学的に許容できるアニオンを与えることにより得る。カルボン酸又はフェノールのような適切な酸性プロトンを有する本発明の化合物を、水性媒質中、１当量のアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物又はアルコキシド（エトキシド又はメトキシドのような）、又は適切な塩基性の有機アミン（例えば、コリン又はメグルミンなど）で処理し、続いての慣用的精製技術により、対応するアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム又はリチウムなど）又はアルカリ土類金属（例えば、カルシウムなど）塩を作製することも可能である。
【００３９】
本発明の一つの態様において、式Ｉの化合物は、薬学的に許容可能な塩又はそれらの溶媒和物、特に、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩に変換することができる。
【００４０】
本発明の具体的例には、以下の表に例示した化合物１〜１２５、それらの薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、光学異性体及びそれらの組み合わせが含まれる：
【００４１】
【表１】
2009519929.tif 000005
【００４２】
【表２】
2009519929.tif 000006
【００４３】
【表３】
2009519929.tif 000007
【００４４】
【表４】
2009519929.tif 000008
【００４５】
【表５】
2009519929.tif 000009
【００４６】
【表６】
2009519929.tif 000010
【００４７】
【表７】
2009519929.tif 000011
【００４８】
【表８】
2009519929.tif 000012
【００４９】
【表９】
2009519929.tif 000013
【００５０】
【表１０】
2009519929.tif 000014
【００５１】
【表１１】
2009519929.tif 000015
【００５２】
【表１２】
2009519929.tif 000016
【００５３】
【表１３】
2009519929.tif 000017
【００５４】
【表１４】
2009519929.tif 000018
【００５５】
【表１５】
2009519929.tif 000019
【００５６】
【表１６】
2009519929.tif 000020
【００５７】
医薬組成物
本発明の化合物は、慣用的医薬組成物内に配合することができ、それは薬学的に許容できる担体又は賦形剤といっしょに、式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩又は溶媒和物を含んでなる。薬学的に許容できる担体は固体か又は液体であり得る。固形製剤には、限定されるわけではないが、散剤、錠剤、分散可能顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤が含まれる。
【００５８】
固形担体は、希釈剤、フレーバー付与剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤又は錠剤崩壊剤として作用することもできる一つ又はそれより多くの物質であり得る。固形担体はカプセル封入材料であってもよい。
【００５９】
散剤において、担体は微粉化した固形物であり、それは微粉化した本発明の化合物又は該活性成分と混合されている。錠剤において、活性成分は適した比率で、必要な結合特性を有する担体と混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。
【００６０】
坐剤組成物の製造のためには、脂肪酸グリセリド及びココアバターの混合物のような低融点ワックスを最初に融解させ、例えば、撹拌することによりその中に活性成分を分散させる。溶融均質混合物を次ぎに都合のよい大きさの鋳型内に注ぎ、冷却して固化させる。
【００６１】
適した担体には、限定されるわけではないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどが含まれる。
【００６２】
用語「組成物」は、担体としてカプセル封入材料での活性成分の製剤も包含することも意図され、活性成分（他の担体の有無に関わらず）は、それと会合している担体により囲まれている。同様に、カシェ剤も含まれる。
【００６３】
錠剤、散剤、カシェ剤及びカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
液体形態組成物には、液剤、懸濁液及び乳濁液が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水又は水プロピレングリコール溶液は非経口投与に適した液体製剤であることができる。液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液の溶液にも配合し得る。
【００６４】
経口投与のための水性溶液は、活性成分を水に溶解すること、及び所望により、適した着色付与剤、フレーバー付与剤、安定化剤及び増粘剤を加えることにより調製することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム及び医薬製剤の分野で公知の他の懸濁剤のような粘稠性物質と一緒に水に分散することにより作製し得る。経口使用に意図される成分例は、一つ又はそれより多くの着色付与剤、甘味付与剤、フレーバー付与剤及び／又は保存剤を含有することができる。
【００６５】
投与様式に依存し、該医薬組成物は、約０．０５％ｗ（重量パーセント）〜約９９％ｗ、より特定的には約０．１０％ｗ〜５０％ｗの本発明の化合物を含んでいるであろう（すべての重量パーセントは該組成物の総重量に基づいている）。
【００６６】
本発明の実施のための療法的に有効量は、個々の患者の年齢、体重及び応答、及び治療されている又は防止されている疾患に関して判断された公知の基準を使用して、当業者により決定し得る。
【００６７】
医学使用
本発明の化合物は医薬としての、特に代謝型グルタミン酸レセプターの変調剤としての活性を示すことが発見された。より特定的には、本発明の化合物はｍＧｌｕＲ２レセプターの増強剤としての活性を示し、及び療法、特に動物におけるグルタミン酸機能障害に関連する神経学的及び精神医学的障害の治療のために有用である。
【００６８】
より具体的には、該神経学的及び精神医学的障害には、限定されるわけではないが、心臓バイパス手術及び移植後の脳欠損、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖神経細胞傷害、認知症（ＡＩＤＳ誘発認知症を含む）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼球傷害、網膜症、認知障害、特発性及び薬物誘発パーキンソン病、振戦を含む筋痙性に関連する筋痙縮及び障害、てんかん、痙攣、遷延性てんかん重積に二次的な脳欠損、片頭痛（migraine）（片頭痛（migraine headache）を含む）、尿失禁、物質耐性、物質離脱（オピエート、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、催眠薬その他を含む）、精神病、統合失調症、不安症（全般性不安障害、パニック障害、社会恐怖症、強迫性障害及び外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を含む）、気分障害（鬱病、躁病、双極性障害を含む）、概日リズム障害（時差ぼけ及び交代勤務を含む）、三叉神経痛、難聴、耳鳴、眼の黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性疼痛及び慢性疼痛状態、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、炎症性痛覚及び外傷後疼痛を含む）、遅発性ジスキネジア、睡眠障害（ナルコレプシーを含む）、注意欠陥／多動性障害及び行為障害のような障害が含まれる。
【００６９】
本発明はそれ故、上に議論したいずれかの状態の治療のための医薬の製造における、式Ｉに従ったいずれかの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の使用を提供する。
【００７０】
加えて、本発明は上に議論したいずれかの状態に苦しむ対象の治療のための方法を提供し、式Ｉに従った化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の有効量が、こうした治療を必要とする患者に投与される。本発明は、療法に使用のため、前に定義した式Ｉに従った化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物も提供する。
【００７１】
本明細書との関連で、反対する具体的指示がない限り、用語「治療」は「予防」も包含する。用語「治療の」及び「治療的」は、適宜に解釈されなければならない。本発明との関連内において用語「療法」はさらに、前から存在する疾患状態、急性又は慢性、を緩和するための、又は再発性状態を緩和するための、本発明の化合物の有効量の投与を包含する。この定義は、再発性状態の防止のための予防的療法、及び慢性障害のため継続的療法も包含する。
【００７２】
ヒトのような温血動物における療法のための使用において、本発明の化合物は、経口、筋肉内、皮下、局所的、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、くも膜下腔内、脳室内及び関節内へ注射を含むいずれかの経路により、慣用的医薬組成物の形態で投与することができる。本発明の好ましい態様において、投与経路は経口、静脈内又は筋肉内である。
【００７３】
用量は、投与経路、疾患の重症度、患者の年齢及び体重、及び特定の患者についての個々の投与計画及び用量レベルを決定する主治医により通常考慮される他の因子に依存するであろう。
【００７４】
上に述べたように、本明細書に記載された化合物は、例えば、錠剤、ロゼンジ 、ハード及びソフトカプセル剤、水溶液、油性溶液、乳濁液及び懸濁液での経口使用に適した形態で提供する又は送達することができる。もしくは、本化合物は、例えば、クリーム、軟膏、ゲル、スプレー又は水性溶液、油性溶液、乳濁液又は懸濁液のような局所投与剤に配合することができる。本明細書に記載された化合物は、例えば、スプレー式点鼻薬、点鼻薬又は乾燥散剤のような鼻腔内投与に適している形態で提供することもできる。本化合物は、坐剤の形態で膣又は直腸に投与することが可能である。本明細書に記載された化合物は、例えば、静脈内、小胞内、皮下、又は筋肉内注射又は注入により、非経口的に投与することもできる。本化合物は、吸入により投与し得る（例えば、微粉化散剤）。本化合物は、経皮又は舌下でも投与することができる。
【００７５】
療法的医薬でのそれらの使用に加え、式Ｉの化合物又はそれらの塩は、新規療法剤の探索の一部として、実験動物におけるｍＧｌｕＲ関連活性の阻害剤の効果を評価するためのインビトロ及びインビボ試験システムの開発及び標準化における薬理学的ツールとして有用である。こうした動物には、例えば、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスが含まれる。
【００７６】
製造方法
本発明の化合物は多様な合成方法により製造し得る。所与の化合物を製造するための具体的な方法の選択は、当業者の範囲内である。特定の構造特性及び／又は置換基の選択は、それ故、別の方法に優先する一つの方法の選択に影響する。
【００７７】
これらの一般的ガイドライン内で、以下の方法を本発明の化合物の例示のサブセットを製造するために使用し得る。特に指示しない限り、以下のスキーム及び方法に記載されている可変基は、上記式Ｉについて与えた定義と同一の定義を有する。
【００７８】
一つの方法において、例えば、Ｒ１がフェニル基である式Ｉの化合物は、下記のスキーム１に示したごとく製造することができる。
【００７９】
【化３】
2009519929.tif 000021
【００８０】
Ｒ１が（ＣＯ）ピペラジン基である式Ｉの化合物は、下記のスキーム２に示したごとく製造することができる。
【００８１】
【化４】
2009519929.tif 000022
【００８２】
Ｒ１がアルキレンＮＲ７Ｒ８基である式Ｉの化合物は、下記のスキーム３に示したごとく製造することができる。
【００８３】
【化５】
2009519929.tif 000023
【００８４】
Ｒ１がアルキレンＯＲ７基である式Ｉの化合物は、下記のスキーム４に示したごとく製造することができる。
【００８５】
【化６】
2009519929.tif 000024
【００８６】
Ｒ１がＯ−アリール基である式Ｉの化合物は、下記のスキーム５に示したごとく製造することができる。
【００８７】
【化７】
2009519929.tif 000025
【００８８】
Ｒ１がヘテロシクロアルキル基である式Ｉの化合物は、下記のスキーム６に示したごとく製造することができる。
【００８９】
【化８】
2009519929.tif 000026
【００９０】
前述の方法の多くの変法及びそれらへの追加が以下の実施例を通して現れる。当業者は、本発明の化合物が本明細書に開示した一つ又はそれより多くのプロセスに従うことにより又は適応することにより製造できることを理解するであろう。
【００９１】
本発明のいくつかの態様を詳細に説明することを意図する以下の実施例により、本発明がさらに例示される。これらの実施例は、本発明の範囲を制限することを意図しているわけでもなく、またそれらをそう解釈してはならない。本発明は、本明細書に特定的に記載されているものとは別のやり方で実施することができることは明白であろう。本発明の多数の修飾及び変法が本明細書の教示を考慮すると可能であり、それ故、それらは本発明の範囲内である。
【００９２】
一般法
すべての出発物質は、商業的に入手可能であるか、又は以前に文献に記載されている。１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、特に示さない限り溶媒として重水素化クロロホルム中、基準としてＴＭＳ又は残余溶媒シグナルを使用し、それぞれ１Ｈ  ＮＭＲについて３００、４００及び４００ＭＨｚで作動するBruker 300、Bruker DPX400又はVarian +400分光計で記録した。すべての報告されている化学シフトはデルタスケール上のｐｐｍであり、そして、記録において表れているシグナルの微細分裂である（ｓ：一重線、ｂｒ  ｓ：幅広一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線）。
【００９３】
分析インライン液体クロマトグラフィー分離、続いての質量スペクトル検出は、Alliance 2795（ＬＣ）及びＺＱ単四極子質量分析計から成るWaters  ＬＣＭＳで記録した。質量分析計はプラス及び／又はマイナスイオンモードで作動するエレクトロスプレーイオン源を備えていた。イオンスプレー電位は±３ｋＶであり、質量分析計は０．８秒の走査時間でｍ／ｚ１００〜７００をスキャンした。カラム（X-Terra  MS、Waters, C8、2.1x50mm, 3.5mm）に、１０ｍＭ酢酸アンモニウム（水溶液）中、又は０．１％ＴＦＡ（水溶液）中、５％〜１００％アセトニトリルの直線濃度勾配を適用した。
【００９４】
分取逆相クロマトグラフィーは、Chiralpak（登録商標）AD0.46x25cmカラム（Daicel Chemical Industries、Ltd.)を使用したGilson分取ＨＰＬＣで行い、２５４ｎｍでＵＶ検出した。
【００９５】
生成物の精製は、Chem Elut Extraction Columns（Varian, カタログ番号1219-8002）、Mega BE-SI （Bond Elut Silica） SPE Columns （Varian, カタログ番号12256018; 12256026; 12256034)を使用し、又はシリカ充填ガラスカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによっても行った。
【００９６】
本発明の化合物の薬理学的特性は、機能活性のための標準アッセイを使用して分析し得る。グルタミン酸レセプターアッセイの例は、例えば、Aramori et al., 1992, Neuron, 8:757; Tanabe et al., 1992, Neuron, 8:169; Miller et al., 1995, J. Neuroscience, 15:6103; Balazs, et al., 1997, J. Neurochemistry, 1997,69:151、に記載されているように当該技術分野において周知である。これらの出版物に記載されている方法論は、本明細書において援用される。都合良くは、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ２を発現している細胞において細胞内カルシウム、［Ｃａ２＋］ｉの動員を測定するアッセイにより研究することが可能である。
【００９７】
［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイを、ｍＧｌｕＲ２レセプター活性化を機能的にアッセイするために使用した。ヒトｍＧｌｕＲ２レセプターでの化合物のアロステリックアクチベーター活性は、ヒトｍＧｌｕＲ２を安定的に発現するＣＨＯ細胞から調製された膜を用いる［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイを使用して測定した。本アッセイは、アゴニストがＧプロテイン共役レセプターに結合してＧプロテインでのＧＤＰ−ＧＴＰ交換を刺激するという原理に基づいている。［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳは非加水分解性ＧＴＰ類似体であるので、ＧＤＰ−ＧＴＰ交換、及びそれ故レセプター活性化の指標を提供する。それ故、ＧＴＰγＳ結合アッセイは、レセプター活性化の定量的測定を提供する。
【００９８】
膜は、ヒトｍＧｌｕＲ２を安定的にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞から調製した。膜（３０μｇタンパク質）を、試験化合物（３ｎＭ〜３００μＭ）と室温で１５分インキュベートした後、１μＭグルタミン酸を添加し、３０μＭ  ＧＤＰ及び０．１ｎＭ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（１２５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を含有する５００μｌのアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）中、３０℃で３０分インキュベートした。反応は２ｍｌポリプロピレン９６−ウエルプレートで三重に実施した。反応はPackard９６ウェルハーベスター及びUnifilter-96、GF/Bフィルターマイクロプレートを使用し、吸引濾過によって終結させた。フィルタープレートを１．５ｍＬの氷冷洗浄緩衝液（１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．４）で４回洗浄した。フィルタープレートを乾燥し、各ウェルに３５μｌのシンチレーション液（Microscint 20）を加えた。結合した放射活性の量は、Packard TopCountでプレートを計数することにより決定した。データはGraphPad Prismを使用して解析し、及びＥＣ５０及びＥｍａｘ値（最大グルタミン酸効果に関して）を非直線回帰を使用して計算した。
【００９９】
一般に、本発明の化合物は約１０μＭ未満の濃度で（又はＥＣ５０値で）本明細書に記載されたアッセイにおいて活性であった。本発明の好ましい化合物は１μＭ未満；より好ましい化合物は約１００ｎＭ未満のＥＣ５０値を有していた。例えば、実施例３．１、１３．５、１０．２９、１７．２及び１７．３の化合物は、それぞれ１．９６、０．３９、０．１２、０．９１及び３．１μＭのＥＣ５０値を有する。
【０１００】
実施例
実施例１．１：５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン
【０１０１】
【化９】
2009519929.tif 000027
【０１０２】
一般的手順（１）：（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール（０．６７５ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）及び炭酸ジ−２−ピリジル（１．０６ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を室温で一夜撹拌した。生じた反応混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ２５ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮すると、生成物を白色固形物として得た。それを５〜１５％酢酸エチル含有ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、０．６９５ｇ（８７％）の所望の生成物を白色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.42(m, 5H), 6.19 (bs, 1H) 5.64 (t, 1H), 4.0 (t, 1H), 3.56 (dd, 1H)。
【０１０３】
同様の様式で、以下の化合物を合成した。トリエチルアミンを中和するための塩基として使用し、出発物質（アミノアルコール）は塩として入手可能であった。
【０１０４】
【表１７】
2009519929.tif 000028
【０１０５】
【表１８】
2009519929.tif 000029
【０１０６】
実施例２：５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−オキサゾリジン−２−オン
【０１０７】
【化１０】
2009519929.tif 000030
【０１０８】
一般的手順（２）：（２Ｒ）−（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）エタンニトリル（０．５ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液にＢＨ３・ＴＨＦ錯体（６ｍＬ、１ＭＴＨＦ溶液、６ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、３時間還流した。反応混合物をメタノール（６ｍＬ）の滴下によりクエンチした。２０分撹拌後、反応混合物を真空下で濃縮するとアミノアルコールを得た。これを無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、炭酸ジ−２−ピリジル（６１３ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）と室温で一夜撹拌した。生じた反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（２Ｘ１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）で乾燥し、そして真空下で濃縮すると高純度の所望の生成物を白色固形物として得た（５７３ｍｇ、２工程で９７％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.4(m, 2H), 7.35(m, 2H), 5.8 (bs, 1H) 5.62 (t, 1H), 4.15 (t, 1H), 3.52 (t, 1H)。
【０１０９】
出発物質の入手可能性に基づいて、上記二つの方法の一つを使用することにより５−置換オキサゾリジン−２−オン化合物を製造した。そのように得られた生成物はさらに精製することなく続いての工程で使用した。
【０１１０】
実施例３．１：５−（Ｒ）−フェニル−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−オキサゾリジン−２−オン
【０１１１】
【化１１】
2009519929.tif 000031
【０１１２】
一般的手順（３）：５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（７４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（１７３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４４３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（３ｍＬ）懸濁液を７０℃で４時間撹拌した。生じた懸濁液を酢酸エチル（６ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ）、食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮すると生成物を淡褐色油状物として得た。溶出液として２０〜２５％酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物を無色油状物として得た（１２８ｍｇ、８４％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.36(m, 7H), 7.22(d, 2H), 5.5 (t, 1H), 4.49 (dd, 3H), 3.8 (t, 1H), 3.34 (dd, 1H)。
【０１１３】
同様の様式で以下の化合物を製造した。
【０１１４】
【表１９】
2009519929.tif 000032
【０１１５】
【表２０】
2009519929.tif 000033
【０１１６】
【表２１】
2009519929.tif 000034
【０１１７】
【表２２】
2009519929.tif 000035
【０１１８】
【表２３】
2009519929.tif 000036
【０１１９】
【表２４】
2009519929.tif 000037
【０１２０】
【表２５】
2009519929.tif 000038
【０１２１】
実施例４：３−（４−ヒドロキシベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン
【０１２２】
【化１２】
2009519929.tif 000039
【０１２３】
３−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、手順３に従って製造した）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、−７８℃でＢＢｒ３（１Ｍジクロロメタン溶液）を滴下し、反応混合物をゆっくりと室温まで温めた。１．５時間の撹拌後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（３ｘ４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮すると生成物を得た。１〜２％メタノール含有ジクロロメタンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物を白色粉末として得た（３２ｍｇ、５６％）。 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.34 (m, 5H), 7.18 (d, 2H), 6.83 (m, 2H), 5.48 (t, 1H), 5.12 (bs, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 3.78 (t, 1H), 3.31 (dd, 1H)。
【０１２４】
実施例５．１：５−（４−フルオロ−フェニル−３−［４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン
【０１２５】
【化１３】
2009519929.tif 000040
【０１２６】
４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）］−安息香酸メチルエステルの加水分解により得られたカルボン酸（３５ｍｇ、１１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＥＤＣＩ（１．１当量）及びＨＯＢＴ（１．１当量）を使用し、１−ピリジン−２−イル−ピペラジン（１．１当量）と室温で一夜、カップリングさせた。反応混合物をジクロロメタン（７ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）、食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮すると生成物を得た。それを１〜３％２Ｍアンモニア性メタノール含有ジクロロメタンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物を白色粉末として得た（４７ｍｇ、９３％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.22 (d, 1H), 7.54(m, 1H), 7.46(d, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.10 (t, 2H), 6.69 (m, 2H), 5.50 (t, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 3.90 (bs, 2H), 3.80 (t, 1H), 3.58 (bs, 6H), 3.32 (dd, 1H)。
【０１２７】
同様の様式で以下の化合物を合成した。
【０１２８】
【表２６】
2009519929.tif 000041
【０１２９】
実施例６．１：３−（４−ブロモメチルベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン
【０１３０】
【化１４】
2009519929.tif 000042
【０１３１】
一般的手順（４）：５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（４００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、α，α’−ジブロモ−ｐ−キシレン（５．１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．４ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２００ｍＬ）懸濁液を７０℃で４時間加熱した。固形物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（３５ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮すると生成物を得た。生成物を５〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物を得た（５９５ｍｇ、７０％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.38 (m, 9H), 5.51 (t, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.41 (d, 1H), 3.80 (t, 1H), 3.3 (dd, 1H)。
【０１３２】
以下の化合物を同様の様式で作製した。
【０１３３】
【表２７】
2009519929.tif 000043
【０１３４】
実施例７．１：３−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン
【０１３５】
【化１５】
2009519929.tif 000044
【０１３６】
３−（４−ブロモメチルベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．０３８ｍＬ、０．４３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液を７０℃で４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（６ｍＬ）で希釈し、水（４ｍＬ）、食塩水（４ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると生成物を得た。それを３０〜６０％酢酸エチル含有ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製すると表題化合物を白色固形物として得た（２１ｍｇ、６９％）。
注：Ｎ−Ｂｏｃ保護前駆体が製造された場合、最終遊離塩基はトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液を使用してＢｏｃ保護を切断することにより得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.37 (m, 9H), 5.49 (t, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.41 (d, 2H), 3.79 (t, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.33 (dd, 1H), 2.45 (m, 4H)。
【０１３７】
以下の化合物を同様の様式で製造した。
【０１３８】
【表２８】
2009519929.tif 000045
【０１３９】
【表２９】
2009519929.tif 000046
【０１４０】
実施例８．１：５−（Ｒ）−フェニル−３−［４−（ピリジン−３−イルオキシメチル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン
【０１４１】
【化１６】
2009519929.tif 000047
【０１４２】
３−ヒドロキシピリジン（２３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、３−（４−ブロモメチル−ベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）（手順４に従って合成した）及び水素化ナトリウム（６０％）（９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）懸濁液に加え、反応混合物を室温で一夜撹拌した。ジクロロメタン（６ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。生成物を０．２５〜１％のメチルアルコールを含有するジクロロメタンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物を白色固形物として得た（３３ｍｇ、４５％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.40(s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.38 (m, 11H), 5.50 (dd, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.80 (t, 1H), 3.34 (dd, 1H)。
【０１４３】
以下の化合物を同様の様式で製造した。
【０１４４】
【表３０】
2009519929.tif 000048
【０１４５】
実施例９：３−（４−フェノキシメチル−ベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン
【０１４６】
【化１７】
2009519929.tif 000049
【０１４７】
３−（４−ブロモメチル−ベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、手順４に従って製造した）、フェノール（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及び２−ブタノンの懸濁液を８０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、水（５ｍＬ）と混合し、有機相を分離し、水相を酢酸エチル（３ｘ８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮すると生成物を得た。５〜２０％酢酸エチル含有ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物を白色固形物として得た（２２ｍｇ、５９％）。1H NMR (300MHz、CDCl3): δ 7.38 (m, 11H), 6.99 (m, 3H), 5.50 (t, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.34 (m, 1H)。
【０１４８】
実施例1０．１：５−（Ｒ）−フェニル−３−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−オキサゾリジン−２−オン
【０１４９】
【化１８】
2009519929.tif 000050
【０１５０】
一般的手順（５）：３−（４−ヨード−ベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル）−オキサゾリジン−２−オン（３０ｍｇ、７９ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（２４ｍｇ、１１８ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１ｍＬ）溶液に、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加えた。反応混合物を１００〜１１０℃で１．５時間加熱した。次ぎに室温まで冷却し、ジクロロメタン（６ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ３ｍＬ）、食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮すると生成物を得、ヘキサン／酢酸エチル溶媒系又はジクロロメタン／アンモニア含有メタノール溶媒系で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物を灰色がかった白色固形物として得た（１３．５ｍｇ、５２％）。
注：Ｎ−Ｂｏｃ保護前駆体が製造された場合、最終遊離塩基はトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液を使用してＢｏｃ保護を切断することにより得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.67(m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.45 (m, 9H), 5.53 (t, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.84 (t, 1H), 3.38 (t, 1H)。
【０１５１】
同様の様式で以下の化合物を合成した。
【０１５２】
【表３１】
2009519929.tif 000051
【０１５３】
【表３２】
2009519929.tif 000052
【０１５４】
【表３３】
2009519929.tif 000053
【０１５５】
【表３４】
2009519929.tif 000054
【０１５６】
【表３５】
2009519929.tif 000055
【０１５７】
【表３６】
2009519929.tif 000056
【０１５８】
実施例１１．１：３−［４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメチル］−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン
【０１５９】
【化１９】
2009519929.tif 000057
【０１６０】
一般的手順（６）：２−（４−ブロモメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（６０ｍｇ、２１２ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）溶液を７０〜７５℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（６ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ２ｍｌ）、食塩水（２ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮すると、満足できる程度に良好な純度の１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ピペラジンを得た。このボロン酸エステルは、一般的手順（５）に記載したようにいずれの精製も行わずに、３−（４−ヨード−ベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（４０ｍｇ、１０５ｍｍｏｌ）との鈴木カップリング反応に使用した。所望の生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、白色固形物として単離された（２８ｍｇ、６０％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.56 (m, 4H), 7.38 (m, 9H), 5.52 (t, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 3.83 (t, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.37 (dd, 1H), 2.53 (bs, 8H), 2.32 (s, 3H)。（注：Ｎ−Ｂｏｃ保護ピペラジンを塩基として使用した場合、最終生成物はトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液を使用してＢｏｃ基を切断することにより得られた。）
同様の方法で以下の化合物を合成した。
【０１６１】
【表３７】
2009519929.tif 000058
【０１６２】
【表３８】
2009519929.tif 000059
【０１６３】
【表３９】
2009519929.tif 000060
【０１６４】
【表４０】
2009519929.tif 000061
【０１６５】
【表４１】
2009519929.tif 000062
【０１６６】
実施例1２：５−（４−フルオロフェニル）−３−（３’−ヒドロキシメチルビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０１６７】
【化２０】
2009519929.tif 000063
【０１６８】
４’−［５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−３−カルボアルデヒド（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、一般的手順（５）に記載されている鈴木カップリングプロトコルにより合成した）のメタノール溶液に０．１３ｍＬ（０．１３ｍｍｏｌ）の水素化シアノホウ素ナトリウム（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を加え、反応フラスコを室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水性溶液（２ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。生成物を１０〜４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物を白色固形物として得た（２９ｍｇ、７３％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.61 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.08 (m, 2H), 5.48 (t, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 3.81 (t, 1H), 3.33 (dd, 1H)。
【０１６９】
実施例1３．１：５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（ピラジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン
【０１７０】
【化２１】
2009519929.tif 000064
【０１７１】
水素化シアノホウ素ナトリウム（０．６２ｍｌ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を、２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−エタノール（８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、４−（ピラジン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（１０３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（０．５ｍＬ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に室温で加え、フラスコを一夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、次ぎにジクロロメタン（３ｘ４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、再び真空下で濃縮すると、１−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４（ピラジン−２−イルオキシ）−ベンジルアミノ］−エタノールを白色固形物として得た（６２ｍｇ、３５％）。
【０１７２】
上で得られた中間体の５℃のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）続いてトリホスゲン（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを室温で一夜撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、次ぎに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン（２ｘ４ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を３０〜５０％酢酸エチル含有ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物を白色固形物として得た（３１ｍｇ、４６％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.46 (s, 1H), 8.36(d, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.37 (m, 4H), 7.2 (m, 4H), 5.49 (t, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.84 (t, 1H), 3.35 (dd, 1H)。
【０１７３】
以下の化合物を同様の様式で製造した。
【０１７４】
【表４２】
2009519929.tif 000065
【０１７５】
実施例1４：５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−［４−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン
【０１７６】
【化２２】
2009519929.tif 000066
【０１７７】
５−（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−ヨード−ベンジル）−オキサゾリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸鉛（３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１１８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍＬ）懸濁液に、２−ピリジルメチルピペラジンを加え、反応フラスコを１００℃で３時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン（６ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ）、食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を０．５〜２％アンモニア性（２Ｍ）メタノール含有ジクロロメタンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を灰色がかった白色固形物として単離した（３０ｍｇ、５４％）。 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.6(m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (m, 5H), 6.88 (m, 2H), 5.42 (t, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 3.75 (m, 3H), 3.24 (m, 5H), 2.69 (m, 4H)。
【０１７８】
実施例1５：３−（４−モルホリン−４−イル−ベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン
【０１７９】
【化２３】
2009519929.tif 000067
【０１８０】
酢酸パラジウム（３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍｌ）に懸濁し、アルゴン下で１０分撹拌した。懸濁液を次ぎに、３−（４−ヨード−ベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、モルホリン（１４μＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４３ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）撹拌懸濁液に加えた。室温で５分撹拌を続け、混合物を次ぎに１１５℃で２時間加熱した。混合物を次ぎに室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を３０〜４０％酢酸エチル含有ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を黄色固形物として単離した（１４ｍｇ、３１％）。1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 7.40-7.31(m, 5H), 7.23 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 5.47 (t, 1H), 4.50-4.33 (q, 2H), 3.89-3.86 (m, 4H), 3.76 (t, 1H), 3.30 (t, 1H), 3.19-3.16 (m, 4H)。
【０１８１】
実施例1６．１：３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン
【０１８２】
【化２４】
2009519929.tif 000068
【０１８３】
酢酸パラジウム（３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０３ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、３−（４−ヨード−ベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル）−オキサゾリジン−２−オン（４０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）及びビフェニル−２−イル−ジシクロヘキシルホスファン（４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）のトルエン撹拌懸濁液に１−メチル−ピペラジン（１４μＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で３時間撹拌し、次ぎに室温まで冷却し、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を３０〜４０％酢酸エチル含有ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を褐色固形物として単離した（１４ｍｇ、３８％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.30(m, 5H), 7.21 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 5.46 (t, 1H), 4.50-4.31 (q, 2H), 3.76 (t, 1H), 3.30 (t, 1H), 3.27-3.21 (m, 4H), 2.61-2.58 (m, 4H), 2.37 (s, 3H)。
【０１８４】
以下の化合物を同様の様式で製造した。
【０１８５】
【表４３】
2009519929.tif 000069
【０１８６】
【表４４】
2009519929.tif 000070
【０１８７】
実施例1７．１：５−（Ｒ）−フェニル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン
【０１８８】
【化２５】
2009519929.tif 000071
【０１８９】
ＤＭＦ中に、３−（４−ヨード−ベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル）−オキサゾリジン−２−オン（３９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（３３９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３０３ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを１１０℃で２時間加熱した。混合物を次ぎに室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水（２ｘ）及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を３０〜５０％酢酸エチル含有ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を無色固形物として単離した（２０５ｍｇ、５３％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, 2H), 7.39-7.29 (m, 7H), 5.47 (t, 1H), 4.52-4.48 (dd, 2H), 3.76 (t, 1H), 3.29 (t, 1H), 1.35 (12H)。
【０１９０】
以下の化合物を同様の様式で製造した。
【０１９１】
【表４５】
2009519929.tif 000072
【０１９２】
実施例1８：（３−Ｓ）−４−ヨード−Ｎ−（１−ベンジル−３−ピロリジニル）ベンズアミド
【０１９３】
【化２６】
2009519929.tif 000073
【０１９４】
４−ヨードベンゾイルクロリド（１０ｇ、３７ｍｍｏｌ）のエーテル（４００ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（４．７ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。次ぎに（３−Ｓ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン（７．３ｇ、４１ｍｍｏｌ）のエーテル（１００ｍＬ）溶液を０℃で滴下ロートを通して徐々に加えた。添加完了後、混合物をさらに１８時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、混合物を塩化メチレン（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、乾燥し、濃縮するとベージュ色粉末として表題化合物を得た（９．７ｇ、６４％）。1H NMR (CDCl3) :δ 7.79 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.26-7.35 (m, 5H), 6.51(d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.62-4.68 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.91-2.96 (m, 1H), 2.70-2.74 (m, 1H), 2.58-2.63 (m, 1H), 2.25-2.44 (m, 2H), 1.68-1.77 (m, 1H)。
【０１９５】
実施例1９．１：２−アミノ−１−（４−ブロモ−フェニル）−エタノール
【０１９６】
【化２７】
2009519929.tif 000074
【０１９７】
水素化ホウ素ナトリウム（２２７ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、５％水酸化カリウム含有メタノール溶液（４．４９ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。この溶液に、メタノール（１０ｍＬ）に溶解した２−アミノ−１−（４−ブロモ−フェニル）−エタノン塩酸塩（１．０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．２時間撹拌を続けた。混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで数回抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色固形物として単離した（６７７ｍｇ、７７％）。1H NMR (300 MHz、CDCl3): 7.51-7.47 (d, 2H), 7.27-7.23 (d, 2H), 4.63-4.59 (m, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H)。
【０１９８】
以下の化合物を同様の様式で製造した。
【０１９９】
【表４６】
2009519929.tif 000075
【０２００】
実施例２０：［２−ブロモ−１−（３−ブロモ−フェニル）−エトキシ］−トリメチル−シラン
【０２０１】
【化２８】
2009519929.tif 000076
【０２０２】
２−ブロモ−１−（３−ブロモ−フェニル）−エタノール（４．７２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（５．７５ｇ、８４．５ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（１．０３ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に０℃で、クロロトリメチルシラン（４．５６ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で２時間撹拌を続け、次ぎに室温まで温めた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し真空下で濃縮した。表題化合物を黄色油状物として単離した（５．８５ｇ、定量的）。1H NMR (300 MHz、CDCl3): 7.52 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 4.83 (t, 1H), 3.43 (d, 2H) 0.109 (s, 9H)。
【０２０３】
実施例２１：２−アジド−１−（３−ブロモ−フェニル）−エタノール
【０２０４】
【化２９】
2009519929.tif 000077
【０２０５】
［２−ブロモ−１−（３−ブロモ−フェニル）−エトキシ］−トリメチル−シラン（５．８５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）及びテトラブチルナトリウムヨージド（６１３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯに溶解し、アジ化ナトリウム（２．１６ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を８０℃で４時間、次ぎに室温で１８時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、食塩水及び１Ｍ  ＨＣｌ、続いて再び水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を５〜１０％酢酸エチル含有ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を黄色油状物として単離した（３．３８ｇ、８３％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.57 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 3.49 (d, 2H), 2.45 (d, 1H)。
【０２０６】
実施例２２：２−アミノ−１−（３−ブロモ−フェニル）−エタノール
【０２０７】
【化３０】
2009519929.tif 000078
【０２０８】
２−アジド−１−（３−ブロモ−フェニル）−エタノール（３．３８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、水（２．４８ｍｌ、１３８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７．２６ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌し、次ぎに室温まで冷却し、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。有機相を１Ｍ  ＨＣｌ（２ｘ）で洗浄し、水性洗浄液を合わせ、１Ｎ水酸化ナトリウムで中和した。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色油状物として単離した（２．５３ｇ、８５％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.55 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.31-7.20 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 3.02 (d, 1H), 2.79 (m, 1H)。
【手続補正書】
【提出日】平成20年9月1日(2008.9.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009519929.tif 000081
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ＣＮ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキニル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキレンアリール、ヘテロアリール、アルキレンヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキレンヘテロアリール、（ＣＯ）シクロアルキル、（ＣＯ）ヘテロシクロアルキル、（ＣＯ）アリール、（ＣＯ）ヘテロアリール、アルキレンＯＲ４、Ｏ−アルキレンＯＲ４、（ＣＯ）Ｒ７、Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、アルキレンＯ（ＣＯ）Ｒ７、アルキレン（ＣＯ）Ｒ７、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、アルキレンＣＯ２Ｒ７、Ｏ−アルキレンＣＯ２Ｒ７、アルキレンシアノ、Ｏ−アルキレンシアノ、ＮＲ４Ｒ５、アルキレンＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレンＮＲ４Ｒ５、（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、アルキレン（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４（ＣＯ）Ｒ３、アルキレンＮＲ４（ＣＯ）Ｒ３、Ｏ−アルキレンＮＲ４（ＣＯ）Ｒ５、ＮＲ４（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、アルキレンＮＲ４（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ４、アルキレンＳＲ４、Ｏ−アルキレンＳＲ４、（ＳＯ）Ｒ３、アルキレン（ＳＯ）Ｒ３、Ｏ−アルキレン（ＳＯ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、アルキレンＳＯ２Ｒ３、Ｏ−アルキレンＳＯ２Ｒ３、（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、アルキレン（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレン（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５、アルキレンＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５、Ｏ−アルキレンＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５、ＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、アルキレンＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレンＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＯＲ５、ＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ７、アルキルＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ７、Ｏ−アルキルＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ７から成る群より選択され、及びいずれの環式部分も一つ又はそれより多くの独立して選択された置換基Ｒ６で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキレンアリール、ヘテロアリール、アルキレンヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキレンヘテロアリール、アルキレンＯＲ４、Ｏ−アルキレンＯＲ４、（ＣＯ）Ｒ７、アルキレン（ＣＯ）Ｒ７、アルキレンＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレンＮＲ４Ｒ５、（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、アルキレン（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、アルキレンＮＲ４（ＣＯ）Ｒ３から成る群より選択され、及びいずれの環式部分も一つ又はそれより多くの独立して選択された置換基Ｒ６で置換されていてもよく；
Ｒ３は、いずれの場合にも、Ｈ及びアルキルから成る群より選択され；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、アルキル、アルキルハロ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレンヘテロシクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、ヘテロアリール及びアルキレンヘテロアリール、ＮＲ７Ｒ８、アルキレンＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、アルキレンＯＲ７から成る群より独立して選択され、及びいずれの環式部分もアルキル、ハロ、ハロアルキル、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、アリール、アルキレンアリール、ヘテロアリール及びアルキレンヘテロアリールから成る群より選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、いずれの場合にも、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ＣＮ、オキソ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキニル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキレンアリール、ヘテロアリール、アルキレンヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキレンヘテロアリール、（ＣＯ）シクロアルキル、（ＣＯ）ヘテロシクロアルキル、（ＣＯ）アリール、（ＣＯ）ヘテロアリール、アルキレンＯＲ４、Ｏ−アルキレンＯＲ４、（ＣＯ）Ｒ３、Ｏ（ＣＯ）Ｒ３、アルキレンＯ（ＣＯ）Ｒ３、アルキレン（ＣＯ）Ｒ３、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）Ｒ３、ＣＯ２Ｒ４、アルキレンＣＯ２Ｒ３、Ｏ−アルキレンＣＯ２Ｒ３、アルキレンシアノ、Ｏ−アルキレンシアノ、ＮＲ４Ｒ５、アルキレンＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレンＮＲ４Ｒ５、（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、アルキレン（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４（ＣＯ）Ｒ３、アルキレンＮＲ４（ＣＯ）Ｒ３、Ｏ−アルキレンＮＲ４（ＣＯ）Ｒ３、ＮＲ４（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ４、アルキレンＳＲ５、Ｏ−アルキレンＳＲ４、（ＳＯ）Ｒ３、アルキレン（ＳＯ）Ｒ３、Ｏ−アルキレン（ＳＯ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、アルキレンＳＯ２Ｒ３、Ｏ−アルキレンＳＯ２Ｒ３、（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、アルキレン（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレン（ＳＯ２）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＳＯ２）Ｒ８、アルキレンＮＲ７（ＳＯ２）Ｒ８、Ｏ−アルキレンＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５、ＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ５、アルキルＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ−アルキルＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ５、ＳＯ３Ｒ４から成る群より選択され、及びいずれの環式部分もハロ、アルキル、Ｏ−アルキル、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル及びＮＲ４Ｒ５から成る群より選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ及びアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｙは、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンから成る群より選択され、Ｙのいずれの水素原子も、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルキルハロ及びＯ−アルキルから成る群より選択される一つ又はそれより多くの置換基で独立して置き換えられていてもよく；及び
ｍ及びｎは、０、１、２、３及び４から成る群より独立して選択される］
に従った化合物、
但し、該化合物は：
３−ベンジル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、
３−（α−メチルベンジル）−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、
３−（α−メチル（４−メチルベンジル））−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、
３−（（２−チエニル）メチル）−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ベンジル−２−オキサゾリジノン、
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−（３，４−ジメトキシフェニルエチル））−２−オキサゾリジノン、
メチル  ４［２−［５−（３−クロロフェニル）−２−オキサゾリジン−３−イル］プロピル］フェノキシエタノエート、
４［２−［５−（３−クロロフェニル）−２−オキサゾリジン−３−イル］プロピル］フェノキシエタン酸、
３−［１−（４−メチルフェニル）エチル］−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、
５−（３−クロロフェニル）−３−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン及び
５−（３−クロロフェニル）−３−［（３，４−ジメトキシフェニル）−ブタン−２−イル］−２−オキサゾリジノン；
から成る群よりは選択されない。
【請求項２】
ＹがＣＨ２基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がアルキル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ及びハロから成る群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がハロである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がクロロである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、置換されていてもよいアリール、Ｏ−アリール、ヘテロアリール及びＯ−ヘテロアリールから成る群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、置換されていてもよいフェニル基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、置換されていてもよいピリジル基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
化合物であって、
５−（Ｒ）−フェニル−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−５−［３−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−メトキシフェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−メチルフェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−クロロフェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−メトキシフェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−ｐ−トリル−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−ｏ−トリル−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−５−（Ｓ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−フェノキシベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン，
３−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
３−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−ヨードベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−ジフルオロメトキシベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−クロロベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−エチルベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
３−ビフェニル−４−イルメチル−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−ベンジルオキシベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−メトキシベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ヨードベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
４−５［−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル］−安息香酸メチルエステル，
５−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−（４−ヨードベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
３−（３−ヨード−ベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（３−ブロモ−フェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−ベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−ヒドロキシベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−フルオロフェニル−３−［４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
３−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンジル］−５−（４−フルオロフェニル）−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−ブロモメチルベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−ブロモメチルベンジル）−５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−ブロモメチルベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−オキサゾリジン−２−オン、
４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
４−［４−（２−オキソ−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−３−イルメチル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル−エステル、
３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジル］−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−フェニル−３−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−フェニル−３−（４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンジル）−オキサゾリジン−２−オン，
５−（Ｒ）−フェニル−３−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
３−｛４−［（メチル−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−メチル］−ベンジル｝−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−フェニル−３−［４−（ピリジン−３−イルオキシメチル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（ピリジン−３−イルオキシメチル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシメチル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−［４−（ピリジン−３−イルオキシメチル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−フェノキシメチル−ベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−フェニル−３−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−フェニル−３−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
３−｛４−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
３−［４−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−フェニル−３−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
３−［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
４’−（２−オキソ−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、
５−（Ｒ）−フェニル−３−［４−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
３−［４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル）］−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
３−［３’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル）］−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
３−｛４−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
４’−（２−オキソ−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、
３−｛４−［６−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−５−（４−フルオロフェニル−オキサゾリジン−２−オン、
４’−［５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）］−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、
５−（４−フルオロフェニル）−３−（２’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
４’−［５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
５−（４−フルオロフェニル）−３−［３’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４’−ジメチルアミノ−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−オキサゾリジン−２−オン、
４’−［５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）］−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド、
４’−［５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−アミド、
４’−［５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−３−カルボン酸エチルアミン、
４’−［５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、
３−［３−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
３’−（２−オキソ−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、
４’−（２−オキソ−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸（１−ベンジル−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−アミド、
５−（４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル）−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
４’−［５−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド、
４’−［５−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−（２’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
４’−［５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド、
３−［４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメチル］−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−３−［３’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメチル］−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−３−（３’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−３−（３’−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−（３’−ジエチルアミノメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−（３’−｛［ジメチルアミノエチル）−メチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−（３’−ピペリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−（３’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−［３’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメチル］−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−（３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−（３’−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−（２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−（２’−｛［（２−ジメチルアミノエチル）−メチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−［２’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−［２’−（３−（Ｓ）−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−１−ビフェニル−４−イルメチル］−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−（２’−ピペリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−［２’−（３−（Ｒ）−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−１−ビフェニル−４−イルメチル］−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−（２’−ピペラジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−（４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−（４’−｛［（２−ジメチルアミノエチル）−メチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−（４’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−（４’−ピペリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−［４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−（４’−ピペラジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−３−（３’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（ピラジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンジル］−５−（４−フルオロフェニル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フェノキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−３−［４−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
３−（４−モルホリン−４−イル−ベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−フェニル−３−［４−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−フェニル−３−［４−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−フェニル−３−［４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−フェニル−３−［３−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
３−（３−モルホリン−４−イル−ベンジル）−５−（Ｒ）−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−フェニル−３−［４−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
５−（Ｒ）−フェニル−３−［４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジル］−オキサゾリジン−２−オン、
５−［４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロ−メトキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−２−オン、及び
４’−［３−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］−
ビフェニル−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；
から成る群より選択される化合物。
【請求項１０】
医薬組成物であって、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容できる担体又は賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
医薬として使用のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
グルタミン酸機能障害に関連する神経学的及び精神医学的障害の療法のための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
前記神経学的及び精神医学的障害が、心臓バイパス手術及び移植後の脳欠損、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖神経細胞傷害、認知症、ＡＩＤＳ誘発認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼球傷害、網膜症、認知障害、特発性及び薬物誘発パーキンソン病、振戦を含む筋痙性に関連する筋痙縮及び障害、てんかん、痙攣、遷延性てんかん重積に二次的な脳欠損、片頭痛、片頭痛、尿失禁、物質耐性、物質離脱、精神病、統合失調症、不安症、全般性不安障害、パニック障害、社会恐怖症、強迫性障害、及び外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、気分障害、鬱病、躁病、双極性障害、概日リズム障害、時差ぼけ、交代勤務、三叉神経痛、難聴、耳鳴、眼の黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、炎症性痛覚、及び外傷後疼痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、ナルコレプシー、注意欠陥／多動性障害及び行為障害から選択される、請求項１２の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ＣＮ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキニル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキレンアリール、ヘテロアリール、アルキレンヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキレンヘテロアリール、（ＣＯ）シクロアルキル、（ＣＯ）ヘテロシクロアルキル、（ＣＯ）アリール、（ＣＯ）ヘテロアリール、アルキレンＯＲ４、Ｏ−アルキレンＯＲ４、（ＣＯ）Ｒ７、Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、アルキレンＯ（ＣＯ）Ｒ７、アルキレン（ＣＯ）Ｒ７、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、アルキレンＣＯ２Ｒ７、Ｏ−アルキレンＣＯ２Ｒ７、アルキレンシアノ、Ｏ−アルキレンシアノ、ＮＲ４Ｒ５、アルキレンＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレンＮＲ４Ｒ５、（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、アルキレン（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４（ＣＯ）Ｒ３、アルキレンＮＲ４（ＣＯ）Ｒ３、Ｏ−アルキレンＮＲ４（ＣＯ）Ｒ５、ＮＲ４（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、アルキレンＮＲ４（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ４、アルキレンＳＲ４、Ｏ−アルキレンＳＲ４、（ＳＯ）Ｒ３、アルキレン（ＳＯ）Ｒ３、Ｏ−アルキレン（ＳＯ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、アルキレンＳＯ２Ｒ３、Ｏ−アルキレンＳＯ２Ｒ３、（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、アルキレン（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレン（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５、アルキレンＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５、Ｏ−アルキレンＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５、ＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、アルキレンＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレンＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＯＲ５、ＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ７、アルキルＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ７、Ｏ−アルキルＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ７から成る群より選択され、及びいずれの環式部分も一つ又はそれより多くの独立して選択された置換基Ｒ６で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキレンアリール、ヘテロアリール、アルキレンヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキレンヘテロアリール、アルキレンＯＲ４、Ｏ−アルキレンＯＲ４、（ＣＯ）Ｒ７、 アルキレン（ＣＯ）Ｒ７、アルキレンＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレンＮＲ４Ｒ５、（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、アルキレン（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、アルキレンＮＲ４（ＣＯ）Ｒ３から成る群より選択され、及びいずれの環式部分も一つ又はそれより多くの独立して選択された置換基Ｒ６で置換されていてもよく；
Ｒ３は、いずれの場合にも、Ｈ及びアルキルから成る群より選択され；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、アルキル、アルキルハロ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレンヘテロシクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、ヘテロアリール及びアルキレンヘテロアリール、ＮＲ７Ｒ８、アルキレンＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、アルキレンＯＲ７から成る群より独立して選択され、及びいずれの環式部分もアルキル、ハロ、ハロアルキル、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、アリール、アルキレンアリール、ヘテロアリール及びアルキレンヘテロアリールから成る群より選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、いずれの場合にも、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ＣＮ、オキソ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキニル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキレンアリール、ヘテロアリール、アルキレンヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキレンヘテロアリール、（ＣＯ）シクロアルキル、（ＣＯ）ヘテロシクロアルキル、（ＣＯ）アリール、（ＣＯ）ヘテロアリール、アルキレンＯＲ４、Ｏ−アルキレンＯＲ４、（ＣＯ）Ｒ３、Ｏ（ＣＯ）Ｒ３、アルキレンＯ（ＣＯ）Ｒ３、アルキレン（ＣＯ）Ｒ３、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）Ｒ３、ＣＯ２Ｒ４、アルキレンＣＯ２Ｒ３、Ｏ−アルキレンＣＯ２Ｒ３、アルキレンシアノ、Ｏ−アルキレンシアノ、ＮＲ４Ｒ５、アルキレンＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレンＮＲ４Ｒ５、（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、アルキレン（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４（ＣＯ）Ｒ３、アルキレンＮＲ４（ＣＯ）Ｒ３、Ｏ−アルキレンＮＲ４（ＣＯ）Ｒ３、ＮＲ４（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ４、アルキレンＳＲ５、Ｏ−アルキレンＳＲ４、（ＳＯ）Ｒ３、アルキレン（ＳＯ）Ｒ３、Ｏ−アルキレン（ＳＯ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、アルキレンＳＯ２Ｒ３、Ｏ−アルキレンＳＯ２Ｒ３、（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、アルキレン（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレン（ＳＯ２）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＳＯ２）Ｒ８、アルキレンＮＲ７（ＳＯ２）Ｒ８、Ｏ−アルキレンＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５、ＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ５、アルキルＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ−アルキルＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ５、ＳＯ３Ｒ４から成る群より選択され、及びいずれの環式部分もハロ、アルキル、Ｏ−アルキル、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル及びＮＲ４Ｒ５から成る群より選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ及びアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｙは、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンから成る群より選択され、Ｙのいずれの水素原子も、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルキルハロ及びＯ−アルキルから成る群より選択される一つ又はそれより多くの置換基で独立して置き換えられていてもよく；及び
ｍ及びｎは、０、１、２、３及び４から成る群より独立して選択される］
の化合物
｛但し、該化合物は：
３−ベンジル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、
３−（α−メチルベンジル）−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、
３−（α−メチル（４−メチルベンジル））−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、
３−（（２−チエニル）メチル）−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ベンジル−２−オキサゾリジノン、
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−（３，４−ジメトキシフェニルエチル））−２−オキサゾリジノン、
メチル  ４［２−［５−（３−クロロフェニル）−２−オキサゾリジン−３−イル］プロピル］フェノキシエタノエート、
４［２−［５−（３−クロロフェニル）−２−オキサゾリジン−３−イル］プロピル］フェノキシエタン酸、
３−［１−（４−メチルフェニル）エチル］−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、
５−（３−クロロフェニル）−３−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン及び
５−（３−クロロフェニル）−３−［（３，４−ジメトキシフェニル）−ブタン−２−イル］−２−オキサゾリジノン；
から成る群よりは選択されない｝
を提供することにより、この要求及びその他を満足させる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ＣＮ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキニル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキレンアリール、ヘテロアリール、アルキレンヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキレンヘテロアリール、（ＣＯ）シクロアルキル、（ＣＯ）ヘテロシクロアルキル、（ＣＯ）アリール、（ＣＯ）ヘテロアリール、アルキレンＯＲ４、Ｏ−アルキレンＯＲ４、（ＣＯ）Ｒ７、Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、アルキレンＯ（ＣＯ）Ｒ７、アルキレン（ＣＯ）Ｒ７、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、アルキレンＣＯ２Ｒ７、Ｏ−アルキレンＣＯ２Ｒ７、アルキレンシアノ、Ｏ−アルキレンシアノ、ＮＲ４Ｒ５、アルキレンＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレンＮＲ４Ｒ５、（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、アルキレン（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４（ＣＯ）Ｒ３、アルキレンＮＲ４（ＣＯ）Ｒ３、Ｏ−アルキレンＮＲ４（ＣＯ）Ｒ５、ＮＲ４（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、アルキレンＮＲ４（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ４、アルキレンＳＲ４、Ｏ−アルキレンＳＲ４、（ＳＯ）Ｒ３、アルキレン（ＳＯ）Ｒ３、Ｏ−アルキレン（ＳＯ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、アルキレンＳＯ２Ｒ３、Ｏ−アルキレンＳＯ２Ｒ３、（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、アルキレン（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレン（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５、アルキレンＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５、Ｏ−アルキレンＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５、ＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、アルキレンＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレンＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＯＲ５、ＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ７、アルキルＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ７、Ｏ−アルキルＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ７から成る群より選択され、及びいずれの環式部分も一つ又はそれより多くの独立して選択された置換基Ｒ６で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキレンアリール、ヘテロアリール、アルキレンヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキレンヘテロアリール、アルキレンＯＲ４、Ｏ−アルキレンＯＲ４、（ＣＯ）Ｒ７、 アルキレン（ＣＯ）Ｒ７、アルキレンＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレンＮＲ４Ｒ５、（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、アルキレン（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、アルキレンＮＲ４（ＣＯ）Ｒ３から成る群より選択され、及びいずれの環式部分も一つ又はそれより多くの独立して選択された置換基Ｒ６で置換されていてもよく；
Ｒ３は、いずれの場合にも、Ｈ及びアルキルから成る群より選択され；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、アルキル、アルキルハロ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレンヘテロシクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、ヘテロアリール及びアルキレンヘテロアリール、ＮＲ７Ｒ８、アルキレンＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、アルキレンＯＲ７から成る群より独立して選択され、及びいずれの環式部分もアルキル、ハロ、ハロアルキル、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、アリール、アルキレンアリール、ヘテロアリール及びアルキレンヘテロアリールから成る群より選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、いずれの場合にも、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ＣＮ、オキソ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキニル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキレンアリール、ヘテロアリール、アルキレンヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキレンヘテロアリール、（ＣＯ）シクロアルキル、（ＣＯ）ヘテロシクロアルキル、（ＣＯ）アリール、（ＣＯ）ヘテロアリール、アルキレンＯＲ４、Ｏ−アルキレンＯＲ４、（ＣＯ）Ｒ３、Ｏ（ＣＯ）Ｒ３、アルキレンＯ（ＣＯ）Ｒ３、アルキレン（ＣＯ）Ｒ３、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）Ｒ３、ＣＯ２Ｒ４、アルキレンＣＯ２Ｒ３、Ｏ−アルキレンＣＯ２Ｒ３、アルキレンシアノ、Ｏ−アルキレンシアノ、ＮＲ４Ｒ５、アルキレンＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレンＮＲ４Ｒ５、（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、アルキレン（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４（ＣＯ）Ｒ３、アルキレンＮＲ４（ＣＯ）Ｒ３、Ｏ−アルキレンＮＲ４（ＣＯ）Ｒ３、ＮＲ４（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ４、アルキレンＳＲ５、Ｏ−アルキレンＳＲ４、（ＳＯ）Ｒ３、アルキレン（ＳＯ）Ｒ３、Ｏ−アルキレン（ＳＯ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、アルキレンＳＯ２Ｒ３、Ｏ−アルキレンＳＯ２Ｒ３、（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、アルキレン（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−アルキレン（ＳＯ２）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＳＯ２）Ｒ８、アルキレンＮＲ７（ＳＯ２）Ｒ８、Ｏ−アルキレンＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５、ＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ５、アルキルＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ−アルキルＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ５、ＳＯ３Ｒ４から成る群より選択され、及びいずれの環式部分もハロ、アルキル、Ｏ−アルキル、ハロアルキル、Ｏ−ハロアルキル及びＮＲ４Ｒ５から成る群より選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ及びアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｙは、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンから成る群より選択され、Ｙのいずれの水素原子も、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルキルハロ及びＯ−アルキルから成る群より選択される一つ又はそれより多くの置換基で独立して置き換えられていてもよく；及び
ｍ及びｎは、０、１、２、３及び４から成る群より独立して選択される］、
但し、該化合物は：
３−ベンジル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、
３−（α−メチルベンジル）−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、
３−（α−メチル（４−メチルベンジル））−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、
３−（（２−チエニル）メチル）−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ベンジル−２−オキサゾリジノン、
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−（３，４−ジメトキシフェニルエチル））−２−オキサゾリジノン、
メチル  ４［２−［５−（３−クロロフェニル）−２−オキサゾリジン−３−イル］プロピル］フェノキシエタノエート、
４［２−［５−（３−クロロフェニル）−２−オキサゾリジン−３−イル］プロピル］フェノキシエタン酸、
３−［１−（４−メチルフェニル）エチル］−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、
５−（３−クロロフェニル）−３−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン及び
５−（３−クロロフェニル）−３−［（３，４−ジメトキシフェニル）−ブタン−２−イル］−２−オキサゾリジノン；
から成る群よりは選択されない。
【国際調査報告】
2009519929.tif 000082
2009519929.tif 000083
2009519929.tif 000084
2009519929.tif 000085
2009519929.tif 000086
2009519929.tif 000087
2009519929.tif 000088
2009519929.tif 000089
2009519929.tif 000090
2009519929.tif 000091
2009519929.tif 000092
2009519929.tif 000093
2009519929.tif 000094