(57)【要約】本発明は、天然の基質がブラジキニンであるアミノペプチダーゼＰ（ｍＡＰＰまたはＡＰＰ）を阻害するチオ含有化合物を対象とする。本化合物は、ブラジキニンに、心臓血管系に対する有益な効果を発揮させ、腎機能を改善させ、また、耐糖能およびインスリン感受性を向上させるようにする。また、本発明は、本発明に係るｍＡＰＰインヒビターおよび医薬上許容される担体を含む薬学的組成物も対象とする。別の態様において、本発明は、治療上有効な量の本発明に係るチオ含有化合物を患者に投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物患者、好ましくはヒトにおいて、ブラジキニンの分解を阻害する方法を対象とする。また、本発明に係る方法は、治療を必要とする哺乳動物患者に治療上有効な量のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）を投与するさらなる工程も想定している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩ：
【化１】
2009507917.tif 000021
の化合物であって、式中、
Ｃ１は、Ｓ体またはＲ体の立体配置をもち、
Ｒ１は、水素、メチル、または
【化２】
2009507917.tif 000022
であり、
Ａは、水素、１個から８個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分岐鎖状の低級アルキル、２個から８個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分岐鎖状の低級アルケニルもしくは低級アルキニル、４個から８個の炭素原子をもつ環状アルキルもしくは環状アルケニル、フェニル、またはベンジルであり、
Ｘは、（Ｌ）−プロリル、３，４−デヒドロ−（Ｌ）−プロリル、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチルピロリジン−２−カルボニル、（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル、または（Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボニルであり、
Ｙはアミノ酸またはジペプチドであり、該ジペプチドにおいて、１番目の（Ｎ末端側）アミノ酸が、（Ｌ）−プロリル、３，４−デヒドロ−（Ｌ）−プロリル、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチルピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチルピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニル、（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル、または（Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボニルであり、かつ、２番目の（Ｃ末端側）アミノ酸が、（Ｌ）−アラニル、（Ｌ）−プロリル、サルコシル、疎水性側鎖をもつ（ＳまたはＲ）Ｎ−メチルアミノ酸、β−アラニン、もしくは疎水性側鎖をもつ他のβ−アミノ酸、または疎水性側鎖をもつＤ−アミノ酸であり、なおかつ、Ｙは、さらに、そのカルボキシル末端にカルボキシル部分、カルボキシアミド部分、または−ＣＯＯＲ２部分をもち、
Ｒ２は、１個から６個の炭素原子をもつアルキルもしくは置換アルキル、または４個から１２個の炭素原子をもつシクロアルキル−（ＣＨ２）ａ−、アリール−（ＣＨ２）ａ−、置換アリール−（ＣＨ２）ａ−、もしくはヘテロアリール−（ＣＨ２）ａ−であり、かつ、
ａは、０または１から６までの整数である；
化合物。
【請求項２】
請求項１記載の化合物であって、
式中、
Ｃ１は、Ｓ体またはＲ体の立体配置であり、
Ｒ１は、水素、またはＲ２ＣＯ−であり、
Ａは、１個から６個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル、または４個から８個の炭素原子をもつ環状アルキルもしくは環状アルケニルであり、
Ｘは、（Ｌ）プロリルであり、
Ｙはジペプチドであって、１番目の（Ｎ末端側）アミノ酸が、（Ｌ）−プロリルであり、かつ、２番目の（Ｃ末端側）アミノ酸が、（Ｌ）−アラニルまたはβ−アラニル、またはその１個から６個の炭素のアルキルエステルもしくはアリールエステル、または（Ｌ）−アラニルアミドまたはβ−アラニルアミドであり、
Ｒ２は、１個から６個の炭素原子をもつアルキルもしくは置換アルキル、または４個から１２個の炭素原子をもつシクロアルキル−（ＣＨ２）ａ−、アリール−（ＣＨ２）ａ−、置換アリール−（ＣＨ２）ａ−、もしくはヘテロアリール−（ＣＨ２）ａ−であり、かつ、
ａは、０または１から６までの整数である化合物。
【請求項３】
請求項２記載の化合物であって、
式中、
Ｃ１は、Ｓ体またはＲ体の立体配置であり、
Ｒ１は、水素、またはＲ２ＣＯ−であり、
Ａは、１個から６個の炭素原子をもつ直鎖状または分岐鎖状のアルキルであり、
Ｘは、（Ｌ）プロリルであり、
Ｙはジペプチドであって、１番目（すなわちＮ末端側）のアミノ酸が、（Ｌ）−プロリルであり、かつ、２番目（すなわちＣ末端側）のアミノ酸が、（Ｌ）−アラニルまたはβ−アラニル、または（Ｌ）−アラニルアミドまたはβ−アラニルアミドであり、
Ｒ２は、１個から６個の炭素原子をもつアルキルもしくは置換アルキルである、化合物。
【請求項４】
以下：
【化３】
2009507917.tif 000023
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式ＶＩＩＩの化合物である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
治療上有効な量の式ＩＩＩ：
【化４】
2009507917.tif 000024
の化合物と薬学的に許容される担体とを組み合わせて含む薬学的組成物であって、
式中、
Ｃ１は、Ｓ体またはＲ体の立体配置をもち、
Ｒ１は、水素、メチル、または
【化５】
2009507917.tif 000025
であり、
Ａは、水素、１個から８個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分岐鎖状の低級アルキル、２個から８個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分岐鎖状の低級アルケニルもしくは低級アルキニル、４個から８個の炭素原子をもつ環状アルキルもしくは環状アルケニル、フェニル、またはベンジルであり、
Ｘは、（Ｌ）−プロリル、３，４−デヒドロ−（Ｌ）−プロリル、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチルピロリジン−２−カルボニル、（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル、または（Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボニルであり、
Ｙはアミノ酸またはジペプチドであり、該ジペプチドにおいて、１番目の（Ｎ末端側）アミノ酸が、（Ｌ）−プロリル、３，４−デヒドロ−（Ｌ）−プロリル、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチルピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチルピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニル、（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル、または（Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボニルであり、かつ、２番目の（Ｃ末端側）アミノ酸が、（Ｌ）−アラニル、（Ｌ）−プロリル、サルコシル、疎水性側鎖をもつ（ＳまたはＲ）Ｎ−メチルアミノ酸、β−アラニン、もしくは疎水性側鎖をもつ他のβ−アミノ酸、または疎水性側鎖をもつＤ−アミノ酸であり、なおかつ、Ｙは、さらに、そのカルボキシル末端にカルボキシル部分、カルボキシアミド部分、または−ＣＯＯＲ２部分をもち、
Ｒ２は、１個から６個の炭素原子をもつアルキルもしくは置換アルキル、または４個から１２個の炭素原子をもつシクロアルキル−（ＣＨ２）ａ−、アリール−（ＣＨ２）ａ−、置換アリール−（ＣＨ２）ａ−、もしくはヘテロアリール−（ＣＨ２）ａ−であり、かつ、
ａは、０または１から６までの整数である；
薬学的組成物。
【請求項７】
請求項６記載の薬学的組成物であって、
式中、
Ｃ１は、Ｓ体またはＲ体の立体配置であり、
Ｒ１は、水素、またはＲ２ＣＯ−であり、
Ａは、１個から６個の炭素原子をもつ直鎖状または分岐鎖状のアルキル、または４個から８個の炭素原子をもつ環状アルキルもしくは環状アルケニルであり、
Ｘは、（Ｌ）プロリルであり、
Ｙはジペプチドであって、１番目の（Ｎ末端側）アミノ酸が、（Ｌ）−プロリルであり、かつ、２番目の（Ｃ末端側）アミノ酸が、（Ｌ）−アラニルもしくはβ−アラニル、または１個から６個の炭素のそのアルキルエステルもしくはアリールエステル、または（Ｌ）−アラニルアミドもしくはβ−アラニルアミドであり、
Ｒ２は、１個から６個の炭素原子をもつアルキルもしくは置換アルキル、または４個から１２個の炭素原子をもつシクロアルキル−（ＣＨ２）ａ−、アリール−（ＣＨ２）ａ−、置換アリール−（ＣＨ２）ａ−、もしくはヘテロアリール−（ＣＨ２）ａ−であり、かつ、
ａは、０から６までの整数である、組成物。
【請求項８】
請求項７記載の薬学的組成物であって、
式中、
Ｃ１は、Ｓ体またはＲ体の立体配置であり、
Ｒ１は、水素、またはＲ２ＣＯ−であり、
Ａは、１個から６個の炭素原子をもつ直鎖状または分岐鎖状のアルキルであり、
Ｘは、（Ｌ）プロリルであり、
Ｙはジペプチドであって、１番目（すなわちＮ末端側）のアミノ酸が、（Ｌ）−プロリルであり、かつ、２番目（すなわちＣ末端側）のアミノ酸が、（Ｌ）−アラニルもしくはβ−アラニル、または（Ｌ）−アラニルアミドもしくはβ−アラニルアミドであり、かつ
Ｒ２は、１個から６個の炭素原子をもつアルキルもしくは置換アルキルである、組成物。
【請求項９】
前記化合物が式：
【化６】
2009507917.tif 000026
からなる群から選択される請求項６記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記化合物が式ＶＩＩＩのものである、請求項９記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
錠剤の形態である、請求項６記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記錠剤がソフトゲル錠剤である、請求項１１記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
錠剤の形態である、請求項８記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記錠剤がソフトゲル錠剤である、請求項１３記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
錠剤の形態である、請求項１０記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記錠剤がソフトゲル錠剤である、請求項１５記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
静脈内溶液の形態である、請求項６記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
静脈内溶液の形態である、請求項８記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
静脈内溶液の形態である、請求項１０記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
さらに、治療上有効な量のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）のインヒビターを含む、請求項６記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
さらに、治療上有効な量のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）のインヒビターを含む、請求項８記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記アンジオテンシン変換酵素のインヒビターが、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラト、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、ラミプリル、およびラミプリラトからなる群から選択されたメンバーである、請求項２１記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記アンジオテンシン変換酵素のインヒビターがカプトプリルである、請求項２２記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記アンジオテンシン変換酵素のインヒビターがエナラプリルである、請求項２２記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記アンジオテンシン変換酵素のインヒビターがエナラプリラトである、請求項２２記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記アンジオテンシン変換酵素のインヒビターがリシノプリルである、請求項２２記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記アンジオテンシン変換酵素のインヒビターが、ラミプリルおよびラミプリラトからなる群から選択されたメンバーである、請求項２２記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
治療を必要とする哺乳動物患者において、ブラジキニンの分解を阻害する方法であって、第１の薬学的に有効な担体中の、治療上有効な量の請求項１記載のＡＰＰインヒビターを該患者に投与することを含む方法。
【請求項２９】
治療を必要とする哺乳動物患者において、心筋虚血／再灌流傷害を治療する方法であって、第１の薬学的に許容される担体中の、治療上有効な量の請求項１記載の化合物を該患者に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、天然の基質がブラジキニンである酵素の膜アミノペプチダーゼＰ（ｍＡＰＰまたはＡＰＰ）を阻害する能力をもつチオ含有化合物を対象とする。本化合物は、医薬品として有用である。なぜなら、ブラジキニンの分解を阻害することによって、本化合物は、ブラジキニンが、心臓血管系に対して有益な効果（血圧低下、冠状動脈の拡張、心筋虚血／灌流傷害中の心臓に対する保護効果、および新生血管形成の促進など）を発揮し、腎機能を改善させ、また、耐糖能およびインスリン感受性を向上させることができるようにする。また、本発明は、本発明に係るｍＡＰＰインヒビターを含む薬学的組成物、および哺乳動物患者、特にヒト患者において、ブラジキニンの分解を阻害する方法も対象とする。
【０００２】
循環器系疾患は、米国における全死因の３８％を占める。もっとも一般的な循環器系疾患は高血圧であり、現在、５０００万人の人々を苦しめている。自らの症状を自覚して治療を受けている高血圧の人の割合は改善してきたが、治療を受けている人々の半数（全高血圧患者の僅か３１％）しか、実際には自分の血圧を調節していない。高血圧を治療する難しさは、血圧を調節するために、高血圧患者の３分の２以上が２種類以上の薬を必要とするという事実によっても証明されている。そのため、新しい種類の薬を開発すれば、高血圧とその続発症の負担を軽減できる別の治療上の選択肢を提供できる。
【０００３】
さらに、米国では、１００万人以上の人々が毎年心臓発作を起し、その結果、５０万人を超える死者が出ている。急性の心筋梗塞を予防および治療することができる新たな薬剤が必要とされている。
【０００４】
循環器系疾患を治療するための一つの選択肢は、ホルモンであるブラジキニンの体内濃度を高めることである。ブラジキニンは、血圧を低下させ、心臓を虚血性障害から保護することが知られている。しかし、このホルモンは、アミノペプチダーゼＰおよびアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）により速やかに分解されるため、限られた薬効しか持たない。ＡＣＥインヒビター薬は、ブラジキニンの分解を阻害することによって、その薬効を高めることができる。ＡＣＥインヒビターの血圧低下作用の一部および急性心臓保護作用の殆どは、このメカニズムによるものである。アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬も、ＡＴ２受容体の活性化を高めて、内皮細胞からのブラジキニン放出を促進するため、部分的にブラジキニンを介して作用する。
【０００５】
ブラジキニン量を増加させる、すなわち、アミノペプチダーゼＰを阻害するための新規の別法が考案された（特許文献１；発明者：Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｈ．Ｓｉｍｍｏｎｓ、Ｐｈ．Ｄ．；譲受人：Ｌｏｙｏｌａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｃｈｉｃａｇｏ）。アミノペプチダーゼＰインヒビターのプロトタイプであるアプスタチン（ａｐｓｔａｔｉｎ）（式Ｉ）は、単離された灌流ラット心臓および肺においてブラジキニンの分解を抑制することが示された。
【０００６】
【化７】
2009507917.tif 000002
アプスタチンは、静脈内投与されたブラジキニンの血圧低下作用を促進した。重症高血圧のラットモデルにおいて、アプスタチンは、ＡＣＥインヒビターと協働的に作用して血圧を正常になるまで低下させた。［非特許文献１］。アプスタチンによるｍＡＰＰ阻害は、心臓保護作用も示した。すなわち、単離した灌流心臓を用いた心臓発作モデルにおいて、アプスタチンは、心臓障害を７４％低下させた。［非特許文献２］。これは、再灌流によって誘導された心室細動を同様量低下させた。別の研究室における後続の研究は、アプスタチンを投与してｍＡＰＰを阻害すると、局所的心虚血に供された無処理ラットの心筋梗塞サイズが実質的に減少することを明らかにした。［非特許文献３；非特許文献４］
アプスタチンは、優れた薬理学的特性をもち、適度な効力を示し（マイクロモル）、また、良好な特異的および代謝的安定性をもつが、経口薬としての有用性を制限する化学的性質を有する。アプスタチンおよび関連化合物は、注射薬としての可能性をもつが、経口投与した後に効力をもつには、おそらく、その効力および予想される腸吸収率が低すぎる。したがって、本発明の目的は、アプスタチンよりも強い効力をもつ（すなわち、ＩＣ５０がより低い）ｍＡＰＰインヒビターを発見して、それらを注射薬として低用量で投与できるようにすること、および／または、それらの効力および化学構造のため、経口で許容される形態にして投与することができるようにすることである。
【特許文献１】米国特許第５，６５６，６０３号明細書
【非特許文献１】Ｋｉｔａｍｕｒａら、「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ  Ｐ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｎ  ｋｉｎｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｖａｓｏｄｅｐｒｅｓｓｏｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ」、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９９９）２７６，Ｈ１６６４−Ｈ１６７１
【非特許文献２】Ｅｒｓａｈｉｎら、「Ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ  Ｐ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ａｐｓｔａｔｉｎ：ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ｉｓｃｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｒａｔ  ｈｅａｒｔ」、Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９９）３４，６０４−６１１
【非特許文献３】Ｗｏｌｆｒｕｍら、「Ａｐｓｔａｔｉｎ，ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ  Ｐ，  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔ  ｓｉｚｅ  ｂｙ  ａ  ｋｉｎｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐａｔｈｗａｙ」、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００１）１３４，３７０−３７４
【非特許文献４】Ｖｅｅｒａｖａｌｌｉら、「Ｉｎｆａｒｃｔ  ｓｉｚｅ  ｌｉｍｉｔｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｐｓｔａｔｉｎ  ａｌｏｎｅ  ａｎｄ  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｅｎａｌａｐｒｉｌ，  ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ  ａｎｄ  ｒａｍｉｐｒｉｌａｔ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｗｉｔｈ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．（２００３）４８，５５７−５６３
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本出願人は、非常に促進されたｍＡＰＰ阻害を示す新規化合物を発見した。したがって、第１の態様において、本発明は、以下の式ＩＩＩ：
【０００８】
【化８】
2009507917.tif 000003
式中、
Ｃ１は、Ｓ体またはＲ体の立体配置をもち、
Ｒ１は、水素、メチル、または
【０００９】
【化９】
2009507917.tif 000004
であり、
Ａは、水素、１個から８個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分岐鎖状の低級アルキル、２個から８個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分岐鎖状の低級アルケニルもしくは低級アルキニル、４個から８個の炭素原子をもつ環状アルキルもしくは環状アルケニル、フェニル、またはベンジルであり、
Ｘは、（Ｌ）−プロリル、３，４−デヒドロ−（Ｌ）−プロリル、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチルピロリジン−２−カルボニル、（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル、または（Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボニルであり、
Ｙはアミノ酸またはジペプチドであり、このジペプチドにおいて、１番目の（Ｎ末端側）アミノ酸が、（Ｌ）−プロリル、３，４−デヒドロ−（Ｌ）−プロリル、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチルピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチルピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニル、（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル、または（Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボニルであり、かつ、２番目（Ｃ末端）のアミノ酸が、（Ｌ）−アラニル、（Ｌ）−プロリル、サルコシル、疎水性側鎖をもつ（ＳまたはＲ）Ｎ−メチルアミノ酸、β−アラニン、もしくは疎水性側鎖をもつ他のβ−アミノ酸、または疎水性側鎖をもつＤ−アミノ酸であり、なおかつ、Ｙは、さらに、そのカルボキシル末端にカルボキシル部分、カルボキシアミド部分、または−ＣＯＯＲ２部分をもち、
Ｒ２は、１個から６個の炭素原子をもつアルキルもしくは置換アルキル、２個から６個の炭素原子をもつアルケニルもしくは置換アルケニル、または４個から１２個の炭素原子をもつシクロアルキル−（ＣＨ２）ａ−、アリール−（ＣＨ２）ａ−、置換アリール−（ＣＨ２）ａ−、もしくはヘテロアリール−（ＣＨ２）ａ−であり、かつ、
ａは、０または１から６までの整数である；
の化合物を対象とする。典型的には、ａは１または２である。より典型的には、ａは１である。
【００１０】
好ましくは、本発明は、以下の式ＩＩＩ：
【００１１】
【化１０】
2009507917.tif 000005
式中、
Ｃ１は、Ｓ体またはＲ体の立体配置であり、
Ｒ１は、水素、またはＲ２ＣＯ−であり、
Ａは、水素、１個から６個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル、または４個から８個の炭素原子をもつ環状アルキルもしくは環状アルケニルであり、
Ｘは、（Ｌ）プロリルであり、
Ｙはジペプチドであって、１番目の（Ｎ末端側）アミノ酸が、（Ｌ）−プロリル、かつ、２番目（Ｃ末端）のアミノ酸が、（Ｌ）−アラニルまたはβ−アラニル、またはその１個から６個の炭素原子をもつアルキルエステルもしくはアリールエステル、または（Ｌ）−アラニルアミドまたはβ−アラニルアミドであり、
Ｒ２は、１個から６個の炭素原子をもつアルキルもしくは置換アルキル、または４個から１２個の炭素原子をもつシクロアルキル−（ＣＨ２）ａ−、アリール−（ＣＨ２）ａ−、置換アリール−（ＣＨ２）ａ−、もしくはヘテロアリール−（ＣＨ２）ａ−であり、かつ、
ａは、０または１から２までの整数である；
の化合物を対象とする。
【００１２】
より好ましくは、本発明は、以下の式ＩＩＩ：
【００１３】
【化１１】
2009507917.tif 000006
式中、
Ｃ１は、Ｓ体またはＲ体の立体配置であり、
Ｒ１は、水素、またはＲ２ＣＯ−であり、
Ａは、１個から６個の炭素原子をもつ直鎖状または分岐鎖状のアルキルであり、
Ｘは、（Ｌ）プロリルであり、
Ｙはジペプチドであって、１番目（すなわちＮ末端側）のアミノ酸が、（Ｌ）−プロリル、かつ、２番目（すなわちＣ末端側）のアミノ酸が、（Ｌ）−アラニルまたはβ−アラニル、または（Ｌ）−アラニルアミドまたはβ−アラニルアミドであり、
Ｒ２は、１個から６個の炭素原子をもつアルキルもしくは置換アルキルである；
の化合物を対象とする。
【００１４】
最も好ましくは、本発明は、以下の式ＶＩＩＩ：
【００１５】
【化１２】
2009507917.tif 000007
の化合物を対象とする。
【００１６】
その第２の態様において、本発明は、本明細書に規定されているような、治療上有効な量の本発明の活性型ＡＰＰインヒビター（化合物）と医薬上許容される担体とを組み合わせたものを含む薬学的組成物を対象とする。
【００１７】
その第３の態様において、治療を必要とする哺乳動物患者、好ましくはヒト患者において、ブラジキニンの分解を阻害する方法であって、第１の薬学的に有効な担体中の治療上有効な量の本発明の活性型ＡＰＰインヒビター（化合物）を患者に投与することを含む方法を対象とする。
【００１８】
別の態様において、本発明は、治療を必要とする哺乳動物患者、好ましくはヒト患者における高血圧を治療する方法であって、第１の薬学的に有効な担体中の治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む方法を対象とする。
【００１９】
さらに別の態様において、本発明は、治療を必要とする哺乳動物患者、好ましくはヒト患者において冠状動脈を拡張する方法であって、第１の薬学的に許容される担体中の治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む方法を対象とする。
【００２０】
さらに別の態様において、本発明は、治療を必要とする哺乳動物患者、好ましくはヒト患者における腎機能を増強する方法であって、第１の薬学的に許容される担体中の治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む方法を対象とる。
【００２１】
上記各方法の第２の実施態様において、本方法は、第２の薬学的に許容される担体中の、治療上有効な量のアンジオテンシン変換酵素インヒビターを該患者に投与する工程を含む。本発明の化合物（ＡＰＰインヒビター）に対する第１の薬学的に許容される担体と、ＡＣＥのインヒビターに対する第２の薬学的に許容される担体は同一であっても、異なっていてもよい。
【００２２】
ＡＣＥのインヒビターは、典型的には、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラト、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、ラミプリル、およびラミプリラトからなるＡＣＥインヒビターの群から選択される１つ以上のメンバーである。好ましくは、ＡＣＥインヒビターは、ラミプリル、およびラミプリラトからなるＡＣＥインヒビターの群から選択される１つ以上のメンバーである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
（発明の詳細な説明）
本発明は多数の実施態様を有する。その第１の実施態様において、本発明は、以下の式ＩＩＩ：
【００２４】
【化１３】
2009507917.tif 000008
式中、
Ｃ１は、Ｓ体またはＲ体の立体配置をもち、
Ｒ１は、水素、メチル、または
【００２５】
【化１４】
2009507917.tif 000009
であり、
Ａは、水素、１個から８個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分岐鎖状の低級アルキル、２個から８個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分岐鎖状の低級アルケニルもしくは低級アルキニル、３個から８個の炭素原子をもつ環状アルキルもしくは環状アルケニル、フェニル、またはベンジルであり、
Ｘは、（Ｌ）−プロリル、３，４−デヒドロ−（Ｌ）−プロリル、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチルピロリジン−２−カルボニル、（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル、または（Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボニルであり、
Ｙはアミノ酸またはジペプチドであり、このジペプチドにおいて、１番目のＮ末端側アミノ酸が、（Ｌ）−プロリル、３，４−デヒドロ−（Ｌ）−プロリル、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチルピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチルピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニル、（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル、または（Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボニルであり、かつ、２番目のアミノ酸が、（Ｌ）−アラニル、（Ｌ）−プロリル、サルコシル、疎水性側鎖をもつ（ＳまたはＲ）Ｎ−メチルアミノ酸、β−アラニン、もしくは疎水性側鎖をもつ他のβ−アミノ酸、または疎水性側鎖をもつＤ−アミノ酸であり、なおかつ、Ｙは、さらに、そのカルボキシル末端にカルボキシル部分、カルボキシアミド部分、または−ＣＯＯＲ２部分をもち、
Ｒ２は、１個から６個の炭素原子をもつアルキルもしくは置換アルキル、２個から６個の炭素原子をもつアルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキル−（ＣＨ２）ａ−、アリール−（ＣＨ２）ａ−、置換アリール−（ＣＨ２）ａ−、またはヘテロアリール−（ＣＨ２）ａ−であり、かつ、
ａは、０または１から６までの整数である；
の化合物を対象とする。典型的には、ａは１または２である。より典型的には、ａは１である。
【００２６】
本明細書において、用語「アルキル」または「低級アルキル」は、約１個から約８個の炭素原子、およびより好ましくは、約１個から約６個の炭素原子をもつ、直鎖状または分岐鎖状の炭化水素ラジカルを意味する。そのようなアルキルラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソへキシルなどである。
【００２７】
本明細書において、用語「アルケニル」または「低級アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合、および２個から約６個の炭素原子を含む不飽和非環式炭化水素ラジカルを意味する。ただし、その炭素−炭素二重結合は、その二重結合炭素上で置換されている基に対して、アルケニル部分内でシスまたはトランス形態のいずれを有していてもよい。そのようなラジカル（基）の例は、エテニル、プロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、イソペンテニル、ヘキセニルなどである。
【００２８】
本明細書において、用語「アルキニル」または「低級アルキニル」は、１つ以上の三重結合、および２個から約６個の炭素原子を含む非環式炭化水素ラジカルを意味する。そのようなラジカル（基）の例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。
【００２９】
本明細書において、用語「シクロアルキル」は、３個から約８個の炭素原子、およびより好ましくは、４個から約６個の炭素原子を含む、飽和または部分不飽和の環状炭素ラジカルを意味する。そのようなシクロアルキルラジカル（基）の例には、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、１−シクロブタン−１−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−シクロヘキサン−１−イルなどが含まれる。
【００３０】
本明細書において、用語「アリール」は、１個以上の芳香環からなる芳香環系を意味する。好適なアリール基は、１個、２個、または３個の芳香環からなるものである。より好ましくは、アリール基は単環を有する。用語「アリール」は、フェニル、ピリジル、チオフェン、フラン、ビフェニルなどの芳香環ラジカルを包含する。
【００３１】
本明細書において、用語「疎水性側鎖」は、１〜１０個の炭素原子の脂肪族または芳香族の側鎖を意味する。脂肪族側鎖は、直鎖状、分岐鎖状、または環状であり、かつ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルである。好ましくは、疎水性側鎖は非置換であり、かつ、ヒドロキシ基またはアミノ基をもたない。用語「芳香族側鎖」は、純粋な芳香族化合物、およびアルキル置換芳香族化合物を含む。
【００３２】
本明細書において、用語「置換アルキル」は、１個から８個の炭素原子、好ましくは１個から６個の炭素原子をもち、ヒドロキシ、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＺ（ただし、Ｚは薬学的に許容されるカチオン）からなる群から選択された１つ以上のメンバーで置換されている直鎖状または分岐鎖状の低級アルキルを意味する。
【００３３】
用語「置換アリール」は、ヒドロキシ、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＺ（ただし、Ｚは、本明細書において既述されたような薬学的に許容されるカチオン）からなる群から選択された１つ以上のメンバーで置換されている上記「アリール」を意味する。
【００３４】
用語「ヘテロアリール」は、１〜２個のヘテロ原子、すなわち、Ｎ、Ｏ、またはＳなど、１〜２個の炭素以外の原子をもつアリールを意味する。２個のヘテロ原子が存在するとき、それらは同一であっても異なっていてもよい。
【００３５】
本明細書において、用語「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」は同義語であり、式：−ＯＨをもつラジカルを表している。
【００３６】
好ましくは、本発明は、以下の式ＩＩＩ：
【００３７】
【化１５】
2009507917.tif 000010
式中、
Ｃ１は、Ｓ体またはＲ体の立体配置であり、
Ｒ１は、水素、またはＲ２ＣＯ−であり、
Ａは、水素、１個から６個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル、または４個から８個の炭素原子をもつ環状アルキルもしくは環状アルケニルであり、
Ｘは、（Ｌ）プロリルであり、
Ｙはジペプチドであって、１番目の（Ｎ末端側）アミノ酸が、（Ｌ）−プロリル、かつ、２番目の（Ｃ末端側）アミノ酸が、（Ｌ）−アラニルまたはβ−アラニル、またはその１個から６個の炭素原子をもつアルキルエステルもしくはアリールエステル、または（Ｌ）−アラニルアミドまたはβ−アラニルアミドであり、
Ｒ２は、１個から６個の炭素原子をもつアルキルもしくは置換アルキル、またはＲ２は、４個から１２個の炭素原子をもつシクロアルキル−（ＣＨ２）ａ−、アリール−（ＣＨ２）ａ−、置換アリール−（ＣＨ２）ａ−、もしくはヘテロアリール−（ＣＨ２）ａ−であり、かつ、
ａは、０、または１から６までの整数である；
の化合物を対象とする。
【００３８】
より好ましくは、本発明は、以下の式ＩＩＩ：
【００３９】
【化１６】
2009507917.tif 000011
式中、
Ｃ１は、Ｓ体またはＲ体の立体配置であり、
Ｒ１は、水素、またはＲ２ＣＯ−であり、
Ａは、１個から６個の炭素原子をもつ直鎖状または分岐鎖状のアルキルであり、
Ｘは、（Ｌ）プロリルであり、
Ｙはジペプチドであって、１番目の（Ｎ末端側）アミノ酸が、（Ｌ）−プロリル、かつ、２番目の（Ｃ末端側）アミノ酸が、（Ｌ）−アラニルまたはβ−アラニル、または（Ｌ）−アラニルアミドまたはβ−アラニルアミドであり、
Ｒ２は、１個から６個の炭素原子をもつアルキルもしくは置換アルキルである；
の化合物を対象とする。
【００４０】
本発明の代表的な化合物には、以下の式ＩＶ〜ＶＩＩＩをもつ化合物などがある。本発明の好適な化合物は、以下の式Ｖ〜ＶＩＩＩ：
【００４１】
【化１７】
2009507917.tif 000012
【００４２】
【化１８】
2009507917.tif 000013
の化合物などである。
【００４３】
式ＩＶ〜ＶＩＩＩの化合物のそれぞれを調製する方法は、本明細書の実施例に開示されている。
【００４４】
もっとも好ましくは、本発明は、以下の式ＶＩＩＩ：
【００４５】
【化１９】
2009507917.tif 000014
の化合物を対象とする。
【００４６】
化合物ＩＶ〜ＶＩＩＩのそれぞれのＩＣ５０は、Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ（０．５ｍＭ）を基質として用いて、ラット膜アミノペプチダーゼＰを５０％阻害するのに必要なナノモル／リットル（ｎＭ）濃度として決定された。ラットｍＡＰＰは、ヒト、サル、およびウシのｍＡＰＰの許容される代替物であり、これら他のｍＡＰＰ、特にヒトＡＰＰと統計的に有意な相関関係をもつことが明らかになっている。Ｍａｇｇｉｏｒａら、「アミノペプチダーゼＰのアプスタチン類似化合物インヒビターであるブラジキニン分解酵素（Ａｐｓｔａｔｉｎ  Ａｎａｌｏｇｕｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ  Ｐ，ａ  Ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ  Ｄｅｇｒａｄｉｎｇ  Ｅｎｚｙｍｅ）」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２，２３９４−２４０２（１９９９）の表１〜３、およびその考察、ならびにＥｒｓａｈｉｎら、「ラットおよびマウスの膜アミノペプチダーゼＰ：構造解析と組織分布（Ｒａｔ  ａｎｄ  Ｍｏｕｓｅ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ  Ｐ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）」、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，４１７：１３１−１４０（２００３）の図３、および、その考察であってＭａｇｇｉｏｒａらのラット−ヒト相関を分析した部分を参照のこと。これらの文献は、参照により本明細書に組み入れられる。特に、さまざまなｍＡＰＰインヒビターに対する相対的な効力は、いかなる哺乳動物に由来するＡＰＰであってもかなり一定しているように見える。同文献。さらに、ラットｍＡＰＰは、サルＡＰＰの相対的予測可能性に近似する。同文献。
【００４７】
【表１】
2009507917.tif 000015
１Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ（０．５ｍＭ）を基質として用いて、精製されたラット膜アミノペプチダーゼＰを５０％阻害するのに必要な濃度（ｎモル／リットル）。
【００４８】
本明細書の表１に示されているとおり、式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物は、α位の炭素原子上にスルフヒドリル（チオ）置換基を含む第２の置換基をもたない式ＩＶの化合物と比較して実質的に優れた（より低い）ＩＣ５０を有する。特に、式ＩＶのα炭素原子の化合物に（第２の）疎水性置換基を付加したところ、予想外にも、ＩＣ５０が２０倍から３４０倍改善し、すなわち、３４００ｎＭのＩＣ５０から１７０ｎＭから１０ｎＭの範囲のＩＣ５０になった。なお、α炭素原子上にある第２の置換基をｎ−ブチル（式Ｖ）からイソブチル（式ＶＩＩＩ）に変えたところ、１３倍低いＩＣ５０がもたらされた。したがって、予想外にも、式ＶＩＩＩの化合物は、その異性体である式Ｖの類縁化合物よりも１３倍強力なＡＰＰインヒビターである。また、化合物Ｖおよび化合物ＶＩＩＩは、α炭素原子にＲ立体化学およびＳ立体化学をもつ点で異なっていることを指摘しておくべきであろう。
【００４９】
その第２の態様において、本発明は、本明細書で定義されているように、治療上有効な量の本発明の活性化合物と薬学的に許容される担体とを合わせて含む薬学的組成物を対象とする。一つの実施態様において、本発明は、薬学的に許容される担体と、治療上許容される量の以下の式ＩＩＩ：
【００５０】
【化２０】
2009507917.tif 000016
式中、
Ｃ１は、Ｓ体またはＲ体の立体配置をもち、
Ｒ１は、水素、メチル、または
【００５１】
【化２１】
2009507917.tif 000017
であり、
Ａは、水素、１個から８個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分岐鎖状の低級アルキル、２個から８個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分岐鎖状の低級アルケニルもしくは低級アルキニル、４個から８個の炭素原子をもつ環状アルキルもしくは環状アルケニル、フェニル、またはベンジルであり、
Ｘは、（Ｌ）−プロリル、３，４−デヒドロ−（Ｌ）−プロリル、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチルピロリジン−２−カルボニル、（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル、または（Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボニルであり、
Ｙはアミノ酸またはジペプチドであり、このジペプチドにおいて、１番目のＮ末端側アミノ酸が、（Ｌ）−プロリル、３，４−デヒドロ−（Ｌ）−プロリル、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチルピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチルピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニル、（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル、または（Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボニルであり、かつ、２番目のアミノ酸が、（Ｌ）−アラニル、（Ｌ）−プロリル、サルコシル、疎水性側鎖をもつ（ＳまたはＲ）Ｎ−メチルアミノ酸、β−アラニン、もしくは疎水性側鎖をもつ他のβ−アミノ酸、または疎水性側鎖をもつＤ−アミノ酸であり、なおかつ、Ｙは、さらに、そのカルボキシル末端にカルボキシル部分、カルボキシアミド部分、または−ＣＯＯＲ２部分をもち、
Ｒ２は、１個から６個の炭素原子をもつアルキルもしくは置換アルキル、２個から６個の炭素原子をもつアルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキル−（ＣＨ２）ａ−、アリール−（ＣＨ２）ａ−、置換アリール−（ＣＨ２）ａ−、またはヘテロアリール−（ＣＨ２）ａ−であり、かつ、
ａは、０または１から６までの整数である；
の化合物とを合わせて含む薬学的組成物を対象とする。典型的には、ａは１または２である。より典型的には、ａは１である。
【００５２】
別の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される担体と、治療上有効な量の以下の式ＩＩＩ：
【００５３】
【化２２】
2009507917.tif 000018
式中、
Ｃ１は、Ｓ体またはＲ体の立体配置であり、
Ｒ１は、水素、またはＲ２ＣＯ−であり、
Ａは、１個から６個の炭素原子をもつ直鎖状または分岐鎖状の低級アルキルであり、
Ｘは、（Ｌ）プロリルであり、
Ｙはジペプチドであって、１番目の（Ｎ末端側）アミノ酸が、（Ｌ）−プロリル、かつ、２番目の（Ｃ末端側）アミノ酸が、（Ｌ）−アラニルまたはβ−アラニル、またはその１個から６個の炭素原子をもつアルキルエステルもしくはアリールエステル、または（Ｌ）−アラニルアミドまたはβ−アラニルアミドであり、
Ｒ２は、１個から６個の炭素原子をもつアルキルもしくは置換アルキル、または４個から１２個の炭素原子をもつシクロアルキル−（ＣＨ２）ａ−、アリール−（ＣＨ２）ａ−、置換アリール−（ＣＨ２）ａ−、もしくはヘテロアリール−（ＣＨ２）ａ−であり、かつ、
ａは、０または１から２までの整数である；
の化合物とを合わせて含む薬学的組成物を対象とする。
【００５４】
さらに別の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される担体と、治療上有効な量の以下の式ＩＩＩ：
【００５５】
【化２３】
2009507917.tif 000019
式中、
Ｃ１は、Ｓ体またはＲ体の立体配置であり、
Ｒ１は、水素、またはＲ２ＣＯ−であり、
Ａは、１個から６個の炭素原子をもつ直鎖状または分岐鎖状のアルキルであり、
Ｘは、（Ｌ）プロリルであり、
Ｙはジペプチドであって、１番目の（Ｎ末端側）アミノ酸が、（Ｌ）−プロリル、かつ、２番目の（Ｃ末端側）アミノ酸が、（Ｌ）−アラニルまたはβ−アラニル、または（Ｌ）−アラニルアミドまたはβ−アラニルアミドであり、
Ｒ２は、１個から６個の炭素原子をもつアルキルもしくは置換アルキルである；
の化合物とを組み合わせて含む薬学的組成物を対象とする。
【００５６】
より好適な実施態様において、本発明は、薬学的に許容される担体中に、治療上有効な量の式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、または式ＶＩＩＩの化合物を組み合わせて含む薬学的組成物を対象とする。
【００５７】
さらにより好適な実施態様において、本発明は、薬学的に許容される担体中に、治療上有効な量の以下の式ＶＩＩＩ：
【００５８】
【化２４】
2009507917.tif 000020
の化合物を組み合わせて含む薬学的組成物を対象とする。
【００５９】
本明細書において、用語「治療上有効な量」は、研究者または臨床医によって探求されている、組織、系、または動物の生物学的または医学的な応答を誘発する、薬または医薬剤の量を意味する。有効であるが毒性のない量の化合物を治療に用いる。本発明の化合物によって症状を予防または治療するための用量は、哺乳動物の種類、年齢、体重、性別、および病状、症状の重篤性、使用する具体的な化合物の投与経路など、さまざまな要因によって選択される。通常の技術を有する医師または獣医師は、病状の進行を阻害または停止させるために薬剤を投与する経路に基づいて、容易に有効な量を決定し処方することができる。そのように進める場合、医師または獣医師は、最初は比較的低用量を用い、その後、最大の応答が得られるまで容量を増加させる。
【００６０】
ラットでは、０．０８〜０．８ｍｇ／ｋｇを静脈内に１時間にわたって投与したとき、アプスタチンによるブラジキニンの増強作用が観察されている。より強力な本発明のインヒビターは、５倍から１０倍低い用量で効力を示すはずである。例えば、表１参照。効き目の低いインヒビターほど、同じ治療結果をもたらすために、より多い用量を必要とする。本発明の化合物の典型的な治療上有効な用量は、静脈内投与する場合には約０．００８〜８．０ｍｇ／ｋｇである。
【００６１】
選択した投与経路がどのようなものであっても、非毒性であるが治療上有効な量の一つ以上の本発明の化合物を、任意の治療に用いる。高血圧症状を予防または治療するため、または、本発明の化合物によって心筋虚血／灌流傷害を治療するためには、投薬量を、患者の種類、年齢、体重、性別、病状、その病状の重篤性、投与経路、および治療に用いる具体的化合物など、さまざまな要因に応じて選択する。通常の技術を有する医師または獣医師は、病状の進行を阻害または停止させるために必要な薬の有効量を容易に決定し処方することができる。そのように進める場合、医師または獣医師は、最初は比較的低用量を用い、その後、最大の応答が得られるまで容量を増加させることができよう。本発明の化合物の一日分の投与量は、本発明の化合物のＩＣ５０によって変わる。しかし、経口投与量は、通常、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇまでの範囲内（好ましくは、約２．０から８４．０ｍｇ／ｋｇ（経口）の範囲）である。
【００６２】
本明細書において、用語「薬学的に許容される担体」は、本発明の化合物などの化学剤の運搬または輸送に関与する、薬学的に許容される物質、組成物、または媒体、例えば、液体または固体の充てん剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル封入材を意味する。
【００６３】
薬学的に許容される担体と組み合わせる場合、本発明の化合物は、錠剤、カプセル、ソフトゲル、ピル、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、またはシロップ剤として経口投薬形態にして投与するのに適している。また、本化合物は、医薬技術分野において知られており、下記に記載するような液体担体形態を用いて血管内、腹腔内、皮下、筋肉内、または局所的に投与することもできる。あるいは、本発明の薬学的組成物は、坐薬またはブージー剤（ｂｏｕｇｉｅｓ）などの形で直腸内または膣内に投与することもできる。概して、薬学的組成物の好適な形態は経口投与用または静脈内投与用に、好ましくは、経口投与用に製剤されている。
【００６４】
本発明の経口投与薬学的組成物および方法に関しては、本明細書記載の前記活性化合物を、典型的には、目的とする投与方式および投与形態により適当に選択された、適当な薬学的な希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書において、「担体」と総称される）との混合剤、すなわち、経口用の錠剤、カプセル、ソフトゲル、エリキシル、シロップ、点滴剤などにして、周知された製薬慣行に合うよう提供する。
【００６５】
例えば、錠剤またはカプセルの形態で経口投与するには、治療上有効な量の本発明の化合物を１つ以上、任意の経口用の毒性のない、薬学的に許容される不活性担体、例えば、ラクトース、デンプン、ショ糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、第２リン酸カルシウム、硫酸カルシウムマンニトールなど、またはこれらをさまざまなに組み合わせたものと混合する。ソフトゲル、エリキシル、シロップ、点滴剤など、液体状にして経口投与するには、治療上有効な量の活性薬物成分を、任意の経口用の毒性のない、薬学的に許容される不活性担体、例えば、水、生理食塩水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、多種多様な緩衝液など、またはこれらを組み合わせたものと混合する。所望または必要であれば、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤を、この混合液に入れることもできる。適当な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類、コーンシロップ、アラビアゴムなどの天然または合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびワックスなど、またはこれらを組み合わせたものなどである。これらの投薬形態で使用するための潤滑剤は、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、塩酸ナトリウムなど、またはこれらを組み合わせたものなどである。崩壊剤に制限はないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、グアーガムなど、またはそれらを組み合わせたものなどである。甘味剤および着香剤および保存剤も、適宜含ませることができる。
【００６６】
血管内、腹腔内、皮下、または筋肉内に投与するには、１つ以上の本発明の化合物を、水、生理食塩水、水溶性デキストロースなど、適当な担体と混合する。局所投与用には、１つ以上の本発明の化合物を、薬学的に許容されるクリーム、オイル、ワックス、ゲルなどと混合することができる。選択された投与経路が何れであっても、本発明の化合物を、当技術分野において既知の常法によって、医薬上許容される投薬形態に製剤する。また、この化合物は、薬理学的に許容される塩基付加塩類（ｂａｓｅ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｓａｌｔｓ）を用いて製剤することもできる。さらに、本化合物、またはそれらの塩類を、適当な水和物の形態で使用することもできる。
【００６７】
ｍＡＰＰアンタゴニストとしての活性をもつため、式ＩＩＩの化合物は、ブラジキニン（Ｂｋ）の分解を阻害するのに役立ち、そのことで、血圧を低下させ、冠状動脈を拡張し、心筋虚血／灌流傷害を軽減し、新生血管形成を促進し、また腎臓の血流量および機能を高めるという有益な効果を示す。その結果、本発明の化合物は、哺乳動物患者、好ましくはヒト患者で、ブラジキニンの分解を阻害したり、高血圧を治療したり、心筋虚血／灌流傷害を治療したり、腎機能を促進したりするための薬学的組成物中の活性薬剤として有用である。通常の技術を有する医師または獣医師は、患者が、高血圧、心筋虚血、または腎機能低下を示すか否かを容易に判定することができる。好ましい実用性は、心筋虚血／灌流傷害の軽減に関連している。
【００６８】
したがって、その第３の態様において、本発明は、治療を必要とする哺乳動物患者、好ましくはヒト患者において、ブラジキニンの分解を阻害する方法であって、第１の薬学的に有効な担体中の治療上有効な量の本発明のＡＰＰインヒビター（化合物）を患者に投与することを含む方法を対象とする。
【００６９】
別の態様において、本発明は、治療を必要とする哺乳動物患者、好ましくはヒト患者における高血圧を治療する方法であって、第１の薬学的に有効な担体中の治療上有効な量の本発明の化合物を該患者に投与することを含む方法を対象とする。
【００７０】
さらに別の態様において、本発明は、治療を必要とする哺乳動物患者、好ましくはヒト患者において冠状動脈を拡張する方法であって、第１の薬学的に許容される担体中の治療上有効な量の本発明の化合物を該患者に投与することを含む方法を対象とする。
【００７１】
さらに別の態様において、本発明は、治療を必要とする哺乳動物患者、好ましくはヒト患者において心筋虚血／灌流傷害を治療する方法であって、第１の薬学的に許容される担体中の治療上有効な量の本発明の化合物を該患者に投与することを含む方法を対象とする。
【００７２】
さらに別の態様において、本発明は、治療を必要とする哺乳動物患者、好ましくはヒト患者における腎機能を増強する方法であって、第１の薬学的に許容される担体中の治療上有効な量の本発明の化合物を該患者に投与することを含む方法を対象とする。
【００７３】
上記各方法の第２の実施態様において、本方法は、第２の薬学的に許容される担体中の、治療上有効な量のアンジオテンシン変換酵素インヒビターを該患者に投与する工程を含む。本発明の化合物（ＡＰＰインヒビター）に対する第１の薬学的に許容される担体と、ＡＣＥのインヒビターに対する第２の薬学的に許容される担体とは、同一であっても異なっていてもよい。
【００７４】
本明細書において、用語「同時投与」は、本発明のアミノペプチダーゼＰインヒビター、およびＡＣＥインヒビターが、両方とも、治療上有効な量で同時に患者の血流内に存在することを意味する。
【００７５】
したがって、両化合物を１個の錠剤にして投与するか、２種類の錠剤として実質的に同時に投与することは本発明の範囲内にあり、または、別の場合、例えば、インヒビターの一つがインビボにおいて長い半減期をもつ場合には、２種類の化合物を同じ４８時間以内に投与すれば十分であろう。好ましくは、本発明の薬学的組成物は、単位投薬形態で投与される。しかし、ＡＰＰおよびＡＣＥに対するインヒビターがどのようにして、または何時投与されるとしても、本発明の方法は、それらを投与して、治療を必要とする患者が、その組み合わせた化合物の治療上有効な量の各メンバーを、ある一定の時に血流中に有するようにすることを対象とする。
【００７６】
いずれの治療においても、本発明の化合物の有効であるが毒性のない量が用いられる。本発明の化合物によってブラジキニン（Ｂｋ）の分解を阻害するための用量は、哺乳動物の種類、年齢、体重、性別、および病状、症状の重篤性、使用する具体的な化合物の投与経路など、さまざまな要因に従って選択される。通常の技術を有する医師または獣医師は、病状の進行を阻害または停止させるために薬剤を投与する経路に基づいて、容易に治療上有効な量を決定し処方することができる。そのように進める際、医師または獣医師は、最初は比較的低用量を用い、その後、最大の応答が得られるまで容量を増加させることになろう。本発明の化合物は腎臓を通って排出されるため、腎機能が低下した患者には、正常な腎機能をもつ患者よりも少ない用量が投与されることであろう。医師は、患者の血清クレアチンを測定して、その患者の腎機能を評価することであろう。血清中クレアチン濃度が１．０ｍｇ／ｄｌよりも高いのは、腎機能の低下を反映している。したがって、本明細書において、用語「治療上有効な量」は、それぞれの酵素の実質的な阻害を引き起こして、その組合せにより、患者の体内で生成された内生Ｂｋの半減期を実質的に増加させる化合物の量を意味する。
【００７７】
ＡＣＥのインヒビターは当技術分野において周知されており、インビボにおけるアンジオテンシンＩからアンジオテンシンＩＩへの変換を阻害するのに利用されている。ＡＣＥの典型的なインヒビターは、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラト、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、ラミプリル、およびラミプリラトなどである。これらＡＣＥインヒビターの各々について、投与方法および投薬量が当技術分野において周知されており、１９９５年版医師用製薬事典（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）に記載されている。
【００７８】
本発明のこの方法では、医師または獣医師が、上記した投薬量で本発明のＡＣＥインヒビター成分を同時投与して、患者の体重、健康状態、年齢、および腎臓の状態による変動に対応することができる。例えば、血清中クレアチン濃度が１．０ｍｇ／ｄｌよりも高いのは、腎機能の低下と、本発明の方法で使用するインヒビターを排出する能力が低下していることとを反映している。しかし、各場合に、患者には、治療上有効な量、すなわち、ＡＣＥによるＢｋの切断を実質的に阻害し、また、既に前記したようなアミノペプチダーゼＰのインヒビターとともに投与された場合にインビボにおいてＢｋの切断を実質的に阻害するのに十分な量が投与される。
【００７９】
上記した方法の第２の実施態様において、ＡＣＥのインヒビターは、典型的には、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラト、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、ラミプリル、およびラミプリラトからなるＡＣＥインヒビターの群から選択される１つ以上のメンバーである。好ましくは、ＡＣＥのインヒビターは、ラミプリル、およびラミプリラトからなるＡＣＥインヒビターの群から選択される１つ以上のメンバーである。
【００８０】
これらＡＣＥインヒビターの各々について、投与方法および投薬量が当技術分野において周知されており、１９９５年版医師用製薬事典に記載されている。
【００８１】
カプトプリルは、１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリンとしても知られており、１５０ｍｇ／日を目標に、一般的には、１８．７５ｍｇから１５０ｍｇ／日、しかし、決して４５０ｍｇ／日を超えることのない量を錠剤にしてヒトに投与する。エナラプリルは、（Ｓ）−１−［Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル）］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン、（Ｚ）マレイン酸（１：１）としても知られており、一般的には、１０ｍｇ／日から２５ｍｇ／日であるが、５０ｍｇ／日を超えない量を錠剤にしてヒト患者に投与する。エナラプリルは、インビボで、酸性型エナラプリルであるエナラプリラトに変換される。エナラプリラトは、式：（Ｓ）−１−［Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロリル）−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン二水和物；をもち、典型的には静脈内に投与される。リシノプリルは、（Ｓ）−１−［Ｎ２−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−］−Ｌ−プロリン二水和物としても知られており、典型的には、２０ｍｇ／日から４０ｍｇ／日の用量で錠剤としてヒト患者に投与される。ラミプリルは、（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−Ｉ［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル］アラニル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸、１−エチルエステルとしても知られており、インビボで、そのアリアシド（ａｌｉａｃｉｄ）型ラミプリラトに変換される。ラミプリルは、ヒト患者に対する典型的な用量である２．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日の錠剤として投与される。
【実施例】
【００８２】
実施例１
Ｎ−メルカプトアセチル−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−ＮＨ２の調製
標準的な自動Ｎα−（９−フルオレニル）メチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）−固相ペプチド合成法（Ｃｈａｎ，Ｗ．Ｃ．およびＷｈｉｔｅ，Ｐ．Ｄ．編、Ｆｍｏｃ固相ペプチド合成法：実践的方法（Ｆｍｏｃ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ）、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２０００）参照）によって、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｒｉｎｋアミド−４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂から出発して、メルカプトアセチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アラニンアミド（別の実施例の用語ではＮ−メルカプトアセチル−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−ＮＨ２としても知られている）を合成する。以下の順序で実施される連続的な脱保護／カップリングサイクルによって、この樹脂に残基を付加する。Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ、Ｓ−トリチルメルカプト酢酸（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ，ＫＹ，カタログ番号：ＡＳＸ−５０４８−ＰＩ）。この樹脂を９５％のトリフルオロ酢酸／スカベンジャーで処理して、樹脂からのペプチドアミドの最終切断とトリチル基の除去とを同時に行う。得られた産物であるメルカプトアセチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アラニンアミドをＨＰＬＣにより精製する。
【００８３】
実施例２
Ｎ−［（Ｒ）−２−メルカプトヘキサノイル］−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−ＮＨ２の調製
式Ｖの化合物であるＮ−［（Ｒ）−２−メルカプトヘキサノイル−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−ＮＨ２を、契約合成業者であるＡｎａＳｐｅｃ社（ＡｎａＳｐｅｃ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＵＳＡ）によって商業的に調製した。合成方法は後述する。
【００８４】
Ａ．（Ｓ）−２−ブロモヘキサン酸の調製
（Ｓ）−２−アミノヘキサン酸（ＦＷ  １３１．２、Ｌ−ノルロイシンとしても知られている）（１ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）は、Ｓｉｇｍａａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍにおいて、シグマケミカル社（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ）から市販されているものを、ＨＢｒ  ４８％（７．０ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との混合液に溶解させる。０℃で、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたって加える。この反応液を２時間撹拌し、反応混合液を真空下で脱気し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出する。抽出物を水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、（Ｓ）−２−ブロモヘキサン酸を得る。
【００８５】
Ｂ．（Ｒ）−２−アセチルチオヘキサン酸の調製
実施例２Ａの（Ｓ）−２−ブロモヘキサン酸（ＦＷ  １９５、１．１５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かしたＣＨ３ＣＯＳＫ溶液（１．０１ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加える。この反応混合液を２時間撹拌してから蒸発させる。残留物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）に再溶解させて、５％硫酸水素カリウム（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）および食塩水（１５ｍＬ）で洗浄して乾燥させ、（Ｒ）−２−アセチルチオヘキサン酸を得る。
【００８６】
Ｃ．Ｎ−［（Ｒ）−２−アセチルチオヘキサノイル−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−ＮＨ２の調製
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４０ｍＬ）と一緒に反応用容器に入れたＨ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｒｉｎｋアミド樹脂（２．５ｍｍｏｌ、ＡｎａＳｐｅｃ社、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＵＳＡから入手可能）に、実施例２Ｂの（Ｒ）−２−アセチルチオヘキサン酸（ＦＷ  １９０、１．０６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（８８０μＬ、５．６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（７５６ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（９７４μＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加える。室温にて一晩振とうした後、ニンヒドリン試験によってカップリングが完了したことを示す。樹脂をＤＭＦ（３×３０ｍＬ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）（３×３０ｍＬ）で洗浄してから、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（５０ｍＬ）で室温にて２時間切断する。減圧下で濾過により樹脂を取り除き、ＴＦＡで洗浄する（２×１０ｍＬ）。濾液を合わせて、３０℃以下で回転式蒸発装置により濃縮してガラス状フィルムにする。冷ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加えてペプチドを沈殿させる。このペプチドを濾過して回収し、冷エーテル（２×５ｍＬ）で洗浄する。乾燥後、未精製の標題のペプチドを得る。
【００８７】
Ｄ．Ｎ−［（Ｒ）−２−メルカプトヘキサノイル］−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−ＮＨ２の調製
未精製のＮ−［（Ｒ）−２−アセチルチオヘキサノイル］−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−ＮＨ２を、脱気したＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かして、Ｎ２雰囲気下、０℃で１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加える。この反応混合液を室温にて４時間撹拌する。２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した後、溶媒を蒸発させる。残留物を、Ｃ−１８カラムによる分取逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、水（０．１％ＴＦＡを含有する）−アセトニトリル勾配により溶出させる。このとき、勾配は、６０分間かけて１５％〜５５％アセトニトリルで行う。カラム分画を分析ＨＰＬＣによって解析し、生成物（純度＞９５％）を含む画分をプールし凍結乾燥させて、標題のペプチドを得る。
【００８８】
実施例３
Ｎ−［（Ｒ）−２−メルカプトヘキサノイル］−Ｐｒｏ−ＭｅＰｒｏ−Ａｌａ−ＮＨ２の調製
上記標題の、式ＶＩの化合物であるＮ−［（Ｒ）−２−メルカプトヘキサノイル］−Ｐｒｏ−［（２Ｓ，５ＲＳ）−５−メチルピロリジン−２−カルボニル］−Ａｌａ−ＮＨ２を、契約合成業者であるＡｎａＳｐｅｃ社、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＵＳＡに商業的に調製させた。合成方法は以下の通りである。
【００８９】
Ａ．（Ｓ）−２−ブロモヘキサン酸の調製
（Ｓ）−２−アミノヘキサン酸（ＦＷ  １３１．２、Ｌ−ノルロイシンとしても知られている）（１ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）は、Ｓｉｇｍａａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍにおいて、シグマケミカル社（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ）から市販されているものを、ＨＢｒ  ４８％（７．０ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との混合液に溶解させる。０℃で、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたって加える。この反応液を２時間撹拌し、反応混合液を真空下で脱気し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出する。抽出物を水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、（Ｓ）−２−ブロモヘキサン酸を得る。
【００９０】
Ｂ．（Ｒ）−２−アセチルチオヘキサン酸の調製
実施例３Ａの（Ｓ）−２−ブロモヘキサン酸（ＦＷ  １９５、１．１５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かしたＣＨ３ＣＯＳＫ溶液（１．０１ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加える。この反応混合液を２時間撹拌してから蒸発させる。残留物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）に再溶解させて、５％硫酸水素カリウム（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）および食塩水（１５ｍＬ）で洗浄してから、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、さらに蒸発させて（Ｒ）−２−アセチルチオヘキサン酸を得る。
【００９１】
Ｃ．Ｎ−［（Ｒ）−２−アセチルチオヘキサノイル−Ｐｒｏ−ＭｅＰｒｏ−Ａｌａ−ＮＨ２の調製
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４０ｍＬ）と一緒に反応用容器に入れたＨ−Ｐｒｏ−ＭｅＰｒｏ−Ａｌａ−Ｒｉｎｋアミド樹脂（２．５ｍｍｏｌ、ＡｎａＳｐｅｃ社、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＵＳＡから入手可能）に、実施例３Ｂの（Ｒ）−２−アセチルチオヘキサン酸（ＦＷ  １９０、１．０６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルカルボジイミドＤＩＣ（８８０μＬ、５．６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７５６ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（９７４μＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加える。室温にて一晩振とうした後、ニンヒドリン試験によってカップリングが完了したことを示す。樹脂をＤＭＦ（３×３０ｍＬ）およびジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で洗浄してから、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）で室温にて２時間切断する。減圧下で濾過により樹脂を取り除き、ＴＦＡで洗浄する（２×１０ｍＬ）。濾液を合わせて、３０℃以下で回転式蒸発装置により濃縮してガラス状フィルムにする。冷ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加えてペプチドを沈殿させる。このペプチドを濾過して回収し、冷エーテル（２×５ｍＬ）で洗浄する。乾燥後、未精製の標題のペプチドを得る。
【００９２】
Ｄ．Ｎ−［（Ｒ）−２−メルカプトヘキサノイル］−Ｐｒｏ−ＭｅＰｒｏ−Ａｌａ−ＮＨ２の調製
未精製のＮ−［（Ｒ）−２−アセチルチオヘキサノイル］−Ｐｒｏ−ＭｅＰｒｏ−Ａｌａ−ＮＨ２を、脱気したＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かして、Ｎ２雰囲気下、０℃で１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加える。この反応混合液を室温にて４時間撹拌する。２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した後、溶媒を蒸発させる。残留物を、Ｃ−１８カラムによる分取逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、水（０．１％ＴＦＡを含有する）−アセトニトリル勾配により溶出させる。このとき、勾配は、６０分間かけて１５％〜５５％アセトニトリルで行う。カラム分画を分析ＨＰＬＣによって解析し、生成物（純度＞９５％）を含む画分をプールし凍結乾燥させて、標題のペプチドを得る。
【００９３】
実施例４
Ｎ−［（Ｓ）−２−メルカプト−２−シクロヘキシルアセチル］−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−β−Ａｌａ−ＯＨの調製
式ＶＩＩの化合物であるＮ−［（Ｓ）−２−メルカプト−２−シクロヘキシルアセチル］−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−β−Ａｌａ−ＯＨを以下のようにして調製した。
【００９４】
Ａ．（Ｒ）−２−ブロモ−２−シクロヘキシル酢酸の調製
（Ｒ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル酢酸（Ｈ−シクロヘキシル−Ｄ−Ｇｌｙ−ＯＨ、１ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）は、Ｂａｃｈｅｍ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ社（Ｂａｃｈｅｍ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，  ＣＡ９０５０５）から市販されているものを、ＨＢｒ  ４８％（５．８ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との混合液に溶解させた。０℃で、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたって加えた。この反応液を２時間撹拌し、反応混合液を真空下で脱気し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、１．３ｇ（收率９２％）の（Ｒ）−２−ブロモ−２−シクロヘキシル酢酸を白色の固体として得た。
【００９５】
Ｂ．（Ｓ）−２−アセチルチオ−２−シクロヘキシル酢酸の調製
実施例４Ａの（Ｒ）−２−ブロモ−２−シクロヘキシル酢酸（１．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かしたＣＨ３ＣＯＳＫ溶液（１．０１ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加えた。この反応混合液を２時間撹拌してから蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）に再溶解し、５％硫酸水素カリウム（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）および食塩水（１５ｍＬ）で洗浄してから、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、さらに蒸発させて、１．２ｇの（Ｓ）−２−アセチルチオ−２−シクロヘキシル酢酸を黄色のオイルとして得た。
【００９６】
Ｃ．Ｎ−［（Ｓ）−２−アセチルチオ−２−シクロヘキシルアセチル］−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−β−Ａｌａ−ＯＨの調製
ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）と一緒に反応用容器に入れたＨ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−β−Ａｌａ−ＨＭＰアミド樹脂（２．５ｍｍｏｌ、ＡｎａＳｐｅｃ社、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＵＳＡから入手した）に、実施例４Ｂの（Ｓ）−２−アセチルチオ−２−シクロヘキシル酢酸（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルカルボジイミド（８８０μＬ、５．６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７５６ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（９７４μＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて一晩振とうした後、ニンヒドリン試験によってカップリングが完了したことを示した。樹脂をＤＭＦ（３×３０ｍＬ）およびジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で洗浄してから、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（５０ｍＬ）で室温にて２時間切断した。減圧下で濾過により樹脂を取り除き、ＴＦＡで洗浄した（２×１０ｍＬ）。濾液を合わせて、３０℃以下で回転式蒸発装置により濃縮してガラス状フィルムにした。冷ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加えてペプチドを沈殿させた。このペプチドを濾過して回収し、冷エーテル（２×５ｍＬ）で洗浄した。乾燥後、７１０ｍｇの未精製の標題のペプチドを得た。
【００９７】
Ｄ．Ｎ−［（Ｓ）−２−メルカプト−２−シクロヘキシルアセチル］−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−β−Ａｌａ−ＯＨの調製
未精製のＮ−［（Ｓ）−２−アセチルチオ−２−シクロヘキシルアセチル］−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−β−Ａｌａ−ＯＨ（７１０ｍｇ）を、脱気したＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かして、Ｎ２雰囲気下、０℃で１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。この反応混合液を室温にて４時間撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した後、溶媒を蒸発させた。残留物（６２０ｍｇ）を、Ｃ−１８カラムによる分取逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、水（０．１％ＴＦＡを含有する）−アセトニトリル勾配により溶出させた。このとき、勾配は、６０分間かけて１５％〜５５％アセトニトリルで行った。カラム分画を分析ＨＰＬＣによって解析し、生成物（純度＞９５％）を含む画分をプールし、凍結乾燥させた後、１３８ｍｇの標題のペプチドを得た。このペプチドを質量スペクトル解析したところ、４４０．５にＭ＋Ｈ＋のピーク、および４６２．７にＭ＋Ｎａ＋のピークがあることが明らかになった。
【００９８】
実施例５
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−メルカプト−３−メチルペンタノイル］−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−ＮＨ２の調製
式ＶＩＩＩの化合物であるＮ−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−メルカプト−３−メチルペンタノイル］−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−ＮＨ２を以下のようにして調製した。
【００９９】
Ａ．（２Ｒ，３Ｓ）−２−ブロモ−３−メチルペンタン酸の調製
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸（Ｄ−アロ−イソロイシン、１ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）を、ＨＢｒ  ４８％（６．９５ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）とＨ２Ｏ（１０．５ｍＬ）との混合液に溶解させた。０℃で、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．６８ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたって加えた。この反応液を２時間撹拌した。反応混合液を真空下で脱気して、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、１．３ｇ（收率８７％）の（２Ｒ，３Ｓ）−２−ブロモ−３−メチルペンタン酸を淡黄色のオイルとして得た。
【０１００】
Ｂ．（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセチルチオ−３−メチルペンタン酸の調製
（２Ｒ，３Ｓ）−２−ブロモ−３−メチルペンタン酸（６５０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かしたＣＨ３ＣＯＳＫ溶液（５７１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加えた。この反応混合液を２時間撹拌してから蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に再溶解し、５％硫酸水素カリウム（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄してから、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、さらに蒸発させて、６００ｍｇの（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセチルチオ−３−メチルペンタン酸をオイルとして得た。
【０１０１】
Ｃ．Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセチルチオ−３−メチルペンタノイル］−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−ＮＨ２の調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）と一緒に反応用容器に入れたＨ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｒｉｎｋアミド樹脂（１．５ｍｍｏｌ、ＡｎａＳｐｅｃ社、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＵＳＡから入手した）に、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセチルチオ−３−メチルペンタン酸（６００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（５１８μＬ、３．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４４３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（５７４μＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて一晩振とうした後、ニンヒドリン試験によってカップリングが完了したことを示した。樹脂をＤＭＦ（３×２０ｍＬ）およびジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で洗浄してから、ＴＦＡ（３０ｍＬ）で室温にて２時間切断した。減圧下で濾過により樹脂を取り除き、ＴＦＡで洗浄した（２×１０ｍＬ）。濾液を合わせて、３０℃以下で回転式蒸発装置により濃縮してガラス状フィルムにした。冷エーテル（２０ｍＬ）を加えてペプチドを沈殿させた。このペプチドを濾過して回収し、冷エーテル（２×５ｍＬ）で洗浄した。乾燥後、未精製の標題のペプチド（４５０ｍｇ）を得た。
【０１０２】
Ｄ．Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−メルカプト−３−メチルペンタノイル］−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−ＮＨ２の調製
未精製のＮ−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセチルチオ−３−メチルペンタノイル］−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−ＮＨ２（４５０ｍｇ、約１ｍｍｏｌ）を、脱気したＴＨＦに溶かして、Ｎ２雰囲気下、０℃で１Ｎ  ＮａＯＨ（７ｍＬ）を加えた。この反応混合液を室温にて４時間撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した後、溶媒を蒸発させた。残留物を、Ｃ−１８カラムによる分取逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、水（０．１％ＴＦＡを含有する）−アセトニトリル勾配により溶出させた。このとき、勾配は、６０分間かけて１０％〜３５％アセトニトリルで行った。カラム分画を分析ＨＰＬＣによって解析し、生成物（純度＞９５％）を含む画分をプールし、凍結乾燥させた後、１３３ｍｇの標題のペプチドを得た。このペプチドを質量スペクトル解析したところ、４１３．５にＭ＋Ｈ＋のピーク、および４３５．６にＭ＋Ｎａ＋のピークがあることが明らかになった。
【手続補正書】
【提出日】平成20年5月14日(2008.5.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩ：
【化１】
2009507917.tif 000027
の化合物であって、式中、
Ｃ１は、Ｓ体またはＲ体の立体配置をもち、
Ｒ１は、水素、メチル、または
【化２】
2009507917.tif 000028
であり、
Ａは、水素、１個から８個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分岐鎖状の低級アルキル、２個から８個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分岐鎖状の低級アルケニルもしくは低級アルキニル、４個から８個の炭素原子をもつ環状アルキルもしくは環状アルケニル、フェニル、またはベンジルであり、
Ｘは、（Ｌ）−プロリル、３，４−デヒドロ−（Ｌ）−プロリル、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチルピロリジン−２−カルボニル、（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル、または（Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボニルであり、
Ｘは、ペプチド結合によって式ＩＩＩのカルボニル炭素に連結されており、
Ｙはジペプチドであり、該ジペプチドにおいて、１番目の（Ｎ末端側）アミノ酸が、（Ｌ）−プロリル、３，４−デヒドロ−（Ｌ）−プロリル、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチルピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチルピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニル、（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニル、（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル、または（Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボニルであり、かつ、２番目の（Ｃ末端側）アミノ酸が、（Ｌ）−アラニル、（Ｌ）−プロリル、サルコシル、疎水性側鎖をもつ（ＳまたはＲ）Ｎ−メチルアミノ酸、β−アラニン、もしくは疎水性側鎖をもつ他のβ−アミノ酸、または疎水性側鎖をもつＤ−アミノ酸であり、該ジペプチドＹは、ペプチド結合によってＸに連結されており、なおかつ、Ｙは、さらに、そのカルボキシル末端にカルボキシル部分、カルボキシアミド部分、または−ＣＯＯＲ２部分をもち、
Ｒ２は、１個から６個の炭素原子をもつアルキルもしくは置換アルキル、または４個から１２個の炭素原子をもつシクロアルキル−（ＣＨ２）ａ−、アリール−（ＣＨ２）ａ−、置換アリール−（ＣＨ２）ａ−、もしくはヘテロアリール−（ＣＨ２）ａ−であり、かつ、
ａは、０または１から６までの整数である；
化合物。
【請求項２】
請求項１記載の化合物であって、
式中、
Ｃ１は、Ｓ体またはＲ体の立体配置であり、
Ｒ１は、水素、またはＲ２ＣＯ−であり、
Ａは、１個から６個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル、または４個から８個の炭素原子をもつ環状アルキルもしくは環状アルケニルであり、
Ｘは、（Ｌ）プロリルであり、
Ｙはジペプチドであって、１番目の（Ｎ末端側）アミノ酸が、（Ｌ）−プロリルであり、かつ、２番目の（Ｃ末端側）アミノ酸が、（Ｌ）−アラニルまたはβ−アラニル、またはその１個から６個の炭素のアルキルエステルもしくはアリールエステル、または（Ｌ）−アラニルアミドまたはβ−アラニルアミドであり、
Ｒ２は、１個から６個の炭素原子をもつアルキルもしくは置換アルキル、または４個から１２個の炭素原子をもつシクロアルキル−（ＣＨ２）ａ−、アリール−（ＣＨ２）ａ−、置換アリール−（ＣＨ２）ａ−、もしくはヘテロアリール−（ＣＨ２）ａ−であり、かつ、
ａは、０または１から６までの整数である化合物。
【請求項３】
請求項２記載の化合物であって、
式中、
Ｃ１は、Ｓ体またはＲ体の立体配置であり、
Ｒ１は、水素、またはＲ２ＣＯ−であり、
Ａは、１個から６個の炭素原子をもつ直鎖状または分岐鎖状のアルキルであり、
Ｘは、（Ｌ）プロリルであり、
Ｙはジペプチドであって、１番目（すなわちＮ末端側）のアミノ酸が、（Ｌ）−プロリルであり、かつ、２番目（すなわちＣ末端側）のアミノ酸が、（Ｌ）−アラニルまたはβ−アラニル、または（Ｌ）−アラニルアミドまたはβ−アラニルアミドであり、
Ｒ２は、１個から６個の炭素原子をもつアルキルもしくは置換アルキルである、化合物。
【請求項４】
以下：
【化３】
2009507917.tif 000029
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式ＶＩＩＩの化合物である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
治療上有効な量の請求項１、２、３、４または５に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを組み合わせて含む薬学的組成物。
【請求項７】
錠剤の形態である、請求項６記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記錠剤がソフトゲル錠剤である、請求項７記載の薬学的組成物。
【請求項９】
静脈内溶液の形態である、請求項６記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
さらに、治療上有効な量のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）のインヒビターを含む、請求項６記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記アンジオテンシン変換酵素のインヒビターが、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラト、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、ラミプリル、およびラミプリラトからなる群から選択されたメンバーである、請求項１０記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記アンジオテンシン変換酵素のインヒビターがカプトプリルである、請求項１１記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記アンジオテンシン変換酵素のインヒビターがエナラプリルである、請求項１１記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記アンジオテンシン変換酵素のインヒビターがエナラプリラトである、請求項１１記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記アンジオテンシン変換酵素のインヒビターがリシノプリルである、請求項１１記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記アンジオテンシン変換酵素のインヒビターが、ラミプリルおよびラミプリラトからなる群から選択されたメンバーである、請求項１１記載の薬学的組成物。
【国際調査報告】
2009507917.tif 000030
2009507917.tif 000031