(57)【要約】  本開示は、神経発生を刺激するかまたは増大することにより中枢および末梢神経系の疾患および症状を治療するための方法を記載する。本開示は、新規の神経細胞の形成を刺激するかまたは活性化するためのＨＤａｃ阻害薬単独または別の神経原性物質と組合せに基づいた組成物および方法を包含する。
2009507081.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗癌化学療法および／または放射線療法で治療される被験者または患者における認知機能の低下または減少を低減するかまたは縮小する方法であって、以下の：
前記被験者または患者にＨＤａｃ阻害薬を投与して、抗癌化学療法および／または放射線療法のための認知機能の低下または減少を低減するかまたは縮小する
ことを包含する方法。
【請求項２】
前記低減または縮小が前記被験者または患者における認知機能の保持または安定化を生じる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記ＨＤａｃ阻害薬が前記抗癌化学療法および／または放射線療法の前にまたは同時的に投与される、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
前記ＨＤａｃ阻害薬がトリコスタチンＡ、アピシジン、ＭＳ‐２７５、ＦＫ２２８またはＳＡＨＡである、請求項１または２または３記載の方法。
【請求項５】
前記化学療法がキナーゼ阻害薬またはＨＤａｃ阻害とは無関係の療法の投与を包含する、請求項１または２または３記載の方法。
【請求項６】
前記患者が癌を有すると診断されているヒトである、請求項１または２または３または４または５記載の方法。
【請求項７】
被験者または患者における癲癇に関連した認知機能の低下または減少を低減するかまたは縮小する方法であって、以下の：
癲癇に関連した認知機能の低下または減少を低減するかまたは縮小することを必要とするとして前記被験者または患者を診断し、そして
前記被験者または患者にＨＤａｃ阻害薬を投与して前記被験者または患者における認知機能の低下または減少を低減するかまたは縮小する
ことを包含する方法。
【請求項８】
被験者または患者における癲癇に関連した認知機能の低下または減少を低減するかまたは縮小する方法であって、以下の：
前記被験者または患者にバルプロ酸以外のＨＤａｃ阻害薬を投与して前記被験者または患者における認知機能の低下または減少を低減するかまたは縮小する
ことを包含する方法。
【請求項９】
前記低減または縮小が前記被験者または患者における認知機能の保持または安定化を生じる、請求項７または８記載の方法。
【請求項１０】
前記ＨＤａｃ阻害薬がトリコスタチンＡ、アピシジン、ＭＳ‐２７５、ＦＫ２２８またはＳＡＨＡである、請求項７または９記載の方法。
【請求項１１】
前記被験者または患者が癲癇を有するかまたは癲癇に関連した発作を有するとして診断されているヒトである、請求項７または８または９または１０記載の方法。
【請求項１２】
被験者または患者における細胞変性、精神医学的症状、細胞外傷および／または損傷に関連した神経系障害、あるいは被験者または患者における別の神経学的関連症状の治療方法であって、以下の：
ＨＤａｃ阻害薬を任意に別のＨＤａｃ阻害薬および／または別の神経原性物質と組合せて前記被験者または患者に投与して前記障害（ここで、前記障害は癲癇ではない）の改善を生じさせる
ことを包含する方法。
【請求項１３】
前記細胞変性に関連した神経系障害が神経変性障害、神経幹細胞障害、神経始原細胞障害、網膜の変性疾患、虚血性障害およびその組合せから選択される、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記精神医学的症状に関連した神経系障害が神経精神医学的障害、情動障害、うつ病、軽症躁病、パニック発作、不安、過度の発揚状態、双極性うつ病、双極性障害（躁うつ）、季節性気分（情動）障害、精神分裂病およびその他の精神病、滑脳症症候群、不安症候群、不安障害、恐怖症、ストレスおよび関連症候群、認知機能障害、攻撃性、薬剤およびアルコール乱用、強迫行動症候群、境界人格障害、非老人性痴呆、疼痛後うつ病、出産後うつ病、脳性麻痺、ならびにその組合せから選択される、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
前記細胞外傷および／または損傷に関連した神経系障害が神経学的外傷および損傷、外科手術関連外傷および／または損傷、網膜損傷および外傷、癲癇に関連した損傷、脊髄損傷、脳損傷、脳外科手術、外傷関連脳損傷、脊髄損傷に関連した外傷、癌治療に関連した脳損傷、癌治療に関連した脊髄損傷、感染に関連した脳損傷、炎症に関連した脳損傷、感染に関連した脊髄損傷、炎症に関連した脊髄損傷、環境毒素に関連した脳損傷、環境毒素に関連した脊髄損傷、ならびにその組合せから選択される、請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
前記神経学的関連症状が学習障害、記憶障害、自閉症、注意欠陥障害、ナルコレプシー、睡眠障害、認知障害、癲癇、側頭葉癲癇、およびその組合せから選択される、請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
被験者または患者における気分障害の治療方法であって、以下の：
ＨＤａｃ阻害薬を任意に別のＨＤａｃ阻害薬および／または別の神経原性物質と組合せて、以下の：
ａ）抗癌化学療法および／または放射線療法で治療中であるか、あるいは
ｂ）癲癇を有するかまたは癲癇に関連した発作を有すると診断される
被験者または患者に投与して前記気分障害の改善を生じさせる
ことを包含する方法。
【請求項１８】
前記気分障害がうつ病、不安、軽症躁病、パニック発作、過度の発揚状態、季節性気分（情動）障害、精神分裂病およびその他の精神病、滑脳症症候群、不安症候群、不安障害、恐怖症、ストレスおよび関連症候群、攻撃性、非老人性痴呆、疼痛後うつ病、ならびにその組合せから選択される、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記ＨＤａｃ阻害薬がバルプロ酸である、請求項１７または１８記載の方法。
【請求項２０】
損傷または毒性からの神経細胞の保護方法であって、以下の：
神経細胞の集団をＨＤａｃ阻害薬と接触させて前記細胞を保護する
ことを包含する方法。
【請求項２１】
アストロサイトへの前記保護細胞の分化のレベルが限定されるかまたは阻害される、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
アストロサイトへの神経細胞の分化を保持するかまたは低減する方法であって、以下の：
神経細胞の集団をＨＤａｃ阻害薬と接触させてアストロサイト系統の細胞へのそれらの分化を保持するかまたは低減する
ことを包含する方法。
【請求項２３】
前記細胞が疾患、細胞変性、精神医学的症状、細胞外傷および／または損傷に関連した神経系障害、あるいは別の神経学的関連症状を有する被験者または患者において存在する、請求項２０または２１または２２記載の方法。
【請求項２４】
組織中の神経細胞の異所性分化、増殖および／または移動を低減するかまたは阻害するための方法であって、以下の：
ＨＤａｃ阻害薬を被験者または患者に投与して組織中の神経細胞の異所性分化、増殖および／または移動を低減するかまたは阻害する
ことを包含する方法。
【請求項２５】
前記被験者または患者が疾患、細胞変性、精神医学的症状、細胞外傷および／または損傷に関連した神経系障害、あるいは別の神経学的関連症状を有する、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
前記細胞が、以下の：
ヒト患者において、またはヒト患者の組織中に；あるいは
化学療法および／または放射線で治療されるヒト患者において；あるいは
癲癇を有するかまたは癲癇に関連した発作を有すると診断されたヒト患者において
存在する、請求項２０または２１または２２または２３記載の方法。
【請求項２７】
前記細胞が癌を診断されたヒト患者において存在する、請求項２０または２１または２２または２３記載の方法。
【請求項２８】
被験者または患者への移植のための細胞または組織の調製方法であって、以下の：
ＨＤａｃ阻害薬を任意に別のＨＤａｃ阻害薬および／または別の神経原性物質と組合せて前記細胞または組織と接触させて前記細胞または組織における神経発生を刺激しまたは増大する
ことを包含する方法。
【請求項２９】
細胞または組織中での神経分化を保持し、安定化し、刺激しまたは増大する方法であって、以下の：
前記細胞または組織をＨＤａｃ阻害薬と接触させて前記細胞または組織中での神経分化を保持し、安定化し、刺激しまたは増大する
ことを包含する方法。
【請求項３０】
前記細胞または組織を付加的神経発生または神経増殖性物質と接触させて前記細胞または組織中での神経発生を生じさせることをさらに包含する、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
前記細胞または組織が動物被験者またはヒト患者において存在する、請求項２９または３０記載の方法。
【請求項３２】
前記被験者または患者が神経発生を必要とするかあるいは中枢または末梢神経系の疾患、症状または損傷と診断された、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
前記細胞または組織が神経発生低減を示すかあるいは神経発生を低減するかまたは阻害する作用物質または条件に付される、請求項３０記載の方法。
【請求項３４】
前記細胞または組織が異所性神経発生または神経増殖を示す、請求項２９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引照
本出願は、米国特許仮出願第60/715,219号（2005年9月7日提出）；第60/764,963号（2006年2月3日提出）；第60/785,713号（2006年3月24日提出）（これら3つの記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）からの35 U.S.C. §119 (e)下での優先権の利益を主張する。
【０００２】
産業上の利用分野
本開示は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤａｃ）活性の阻害により、例えば別の神経原性物質と組合せた活性の阻害により、神経発生を刺激するかまたは増大することにより中枢および末梢神経系の疾患および症状を治療するための方法に関する。本開示は、新規の神経細胞の形成を刺激するかまたは活性化するためのＨＤａｃ活性に対する阻害活性を有する神経発生調節物質の適用に基づいた方法を包含する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
神経発生は、動物およびヒトの脳における生命過程であり、それにより生物体の寿命を通して新規の神経細胞が継続的に生成される。新規に生じた細胞は、中枢神経系の機能細胞に分化し、そして脳中の現存する神経回路に統合され得る。神経発生は、哺乳類脳の2つの領域：即ち側脳室の脳室下領域（ＳＶＺ）および海馬の歯状回：において成人期を通して存続することが既知である。これらの領域では、多能性神経始原細胞（ＮＰＣ）は分裂し続けて、新規の機能ニューロンおよび神経膠細胞を生じる（再検討のためにはGage 2000）。種々の因子、例えば副腎摘出術、随意運動、多刺激環境、海馬依存性学習および抗うつ薬が、成人海馬神経発生を刺激し得る、ということが示されている（Yehuda 1989, van Praag 1999, Brown J 2003, Gould 1999, Malberg 2000, Santarelli 2003）。その他の因子、例えば副腎ホルモン、ストレス、年齢および乱用薬剤は、神経発生に負の影響を及ぼす（Cameron 1994, McEwen 1999, Kuhn 1996, Eisch 2004）。
【０００４】
真核生物細胞では、核ＤＮＡはヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３およびＨ４から成るタンパク質コア周囲を包み込んでクロマチンを形成し、ヒストンの塩基性アミノ酸がＤＮＡの負荷電リン酸基と相互作用する。ＤＮＡの約146塩基対がヒストンコア周囲を包み込んで、クロマチンの反復構造モチーフであるヌクレオソーム粒子を作り上げる。ヒストンは、Ｎ末端リシン残基のα，ε‐アミノ基の翻訳後アセチル化に付される。アセチル化反応は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）と呼ばれる酵素により触媒される。アセチル化は、リシン側鎖の正電荷を中和し、そして（例えばＤＮＡへの転写因子のアクセス増大を可能にすることにより）転写を促すやり方でクロマチン構造に影響を及ぼすと考えられる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤａｃ）と呼ばれる酵素の一ファミリーは、ヒストンアセチル化を逆転することが報告されている。ＨＤａｃ１〜ＨＤａｃ８と呼ばれるＨＤａｃファミリーの8つの成員が報告されており、そして2つの別個のクラスとして提案されている：即ち、ＨＤａｃ１、２、３および８を含むクラスＩと、ＨＤａｃ４、５、６および７を含むクラスＩＩである。in vivoでは、クロマチンのアセチル化状態は、ＨＡＴおよびＨＤａｃの活性間の動的平衡により保持されると考えられる。
【０００５】
いくつかの小分子は、ＨＤａｃ阻害活性を有する（ＨＤａｃ阻害薬）と報告されている。ＨＤａｃ阻害薬は、ＨＤａｃ／ＨＡＴ平衡をＨＡＴ活性に転じて、アセチル化ヒストンの蓄積を引き起こす。ＨＤａｃ阻害薬は、多様な範囲の生物学的作用、例えば細胞周期停止、最終分化およびアポトーシスの誘導に関連すると報告されている。ＨＤａｃ阻害薬は、動物モデルにおける腫瘍形成も疎外することが示されており、そして多数の化合物が種々の癌の強力な治療薬として、目下、第一相および第二相臨床試験中である。しかしながら現在まで、中枢および末梢神経系におけるＨＤａｃ阻害薬の役割は十分に解明されているわけではない。
【０００６】
上記の文書の引用は、前記のいずれかが従来技術に関連するということの容認として意図されない。日付に関する記述またはこれらの文書の内容に関する表現はすべて、当該出願人に利用可能な情報に基づいており、これらの文書の日付または内容の正確さに関するいかなる容認も構成しない。
【発明の開示】
【０００７】
発明の要約
本明細書中に開示されるのは、神経発生を刺激するかまたは増大することによる中枢および末梢神経系の疾患、症状および損傷の予防および治療のための組成物および方法である。方法および組成物の活性の態様は、神経系の疾患、障害または症状の場合、神経発生を増大するかまたは強化することを包含する。開示の実施形態は、神経変性障害、神経学的外傷、例えば脳または中枢神経系外傷および／またはそれからの回復、うつ病、不安、精神病、学習および記憶障害、ならびに中枢および／または末梢神経系の虚血の治療方法を包含する。他の実施形態では、開示方法は、認知結果を改善しそして癲癇を治療するために用いられる。
【０００８】
一態様では、神経発生を刺激するかまたは増大することによるような調整の方法が開示される。神経発生は、細胞または組織のレベルであり得る。細胞または組織は、動物被験者またはヒト中に存在し、代替的には、in vitroまたはex-vivo設定であり得る。いくつかの実施形態では、神経発生は、神経細胞または組織、例えば動物またはヒトの中枢または末梢神経系の細胞または組織において刺激されるかまたは増大される。他の実施形態では、神経発生は、神経細胞または組織において強化され得る。動物またはヒトの場合、当該方法は、動物またはヒト被験者に存在するような神経系の１つまたは複数の疾患、障害または症状に関連して実行され得る。したがって本明細書中に開示される実施形態は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤａｃ）活性に対する阻害活性を有する少なくとも1つの神経発生調節物質を投与することによる疾患、障害または症状の治療方法を包含する。当該薬は、以後、「神経発生ＨＤａｃ阻害薬」または「神経調整ＨＤａｃ阻害薬」または「ＨＤａｃ阻害薬」と呼ばれる。
【０００９】
ＨＤａｃ阻害薬は、それとの相互作用によりＨＤａｃに対する直接活性を有する場合、「直接」作用物質とみなされ得るが、当該開示は、ＨＤａｃと直接的に相互作用しない「間接」作用物質とみなされ得るＨＤａｃ阻害薬を包含する。したがって間接作用物質は、間接的に、あるいはＨＤａｃと直接的に相互作用する中間作用物質の産生、生成、安定性または保持により、ＨＤａｃに作用する。
【００１０】
ＨＤａｃ阻害薬は、単独で、あるいは１つまたは複数の付加的神経原性物質と組合せて用いられ得る。付加的神経原性物質は、別のＨＤａｃ阻害薬（直接または間接的）、あるいはＨＤａｃ活性の阻害と無関係なメカニズムにより作用する神経原性物質であり得る。本明細書中に記載されるような付加的神経原性物質は、別の直接的ＨＤａｃ阻害薬、別の間接的ＨＤａｃ阻害薬、あるいはＨＤａｃ活性を阻害することにより直接または間接的に作用しない神経原性物質であり得る。したがっていくつかの実施形態では、付加的神経原性物質は、ＨＤａｃ活性を阻害することによる以外のメカニズムにより直接または間接的に作用するものである。
【００１１】
第二の態様では、当該開示は、細胞傷害性物質および／または抗増殖剤および／または条件のような条件で治療される被験者または患者における認知機能の低下または減少を低減するかまたは縮小する方法を包含する。いくつかの実施形態では、作用物質および／または条件は、抗癌化学療法および／または放射線療法である。いくつかの場合、当該方法は、被験者または患者における認知機能を保持するかおよび／または安定化するために適用され得る。当該方法は、抗癌化学療法および／または放射線療法で治療される被験者または患者におけるような細胞傷害性物質および／または条件のための認知機能の低下または減少を低減するかまたは縮小するために有効量で被験者または患者にＨＤａｃ阻害薬を投与することを包含し得る。
【００１２】
別の態様では、神経発生を増大するための、あるいは認知機能に及ぼす負の作用を緩和するためのＨＤａｃ阻害薬として化学物質を使用する方法が開示される。いくつかの実施形態では、ＨＤａｃ阻害薬として用いられる化学物質は、療法的または薬学的に許容可能な可逆的ＨＤａｃ阻害薬である。代替的には、許容可能な不可逆的ＨＤａｃ阻害薬は、当該開示のいくつかの実施形態においても用いられ得る。付加的実施形態は、血管脳関門を横断する阻害剤を含む。
【００１３】
当該開示の実施形態は、本明細書中に開示されるかまたは当業者に既知であるＨＤａｃ阻害薬のうちの1つより多くの組合せを包含する。もちろんＨＤａｃ阻害薬は、単独で、あるいは１つまたは複数の付加的ＨＤａｃ阻害薬または他の神経原性物質と組合せて用いられ得る。本明細書中に開示される組成物は、ＨＤａｃ阻害薬および１つまたは複数のその他の神経原性物質のこのような組合せを包含する。
【００１４】
さらなる一態様では、開示された方法は、１つまたは複数の疾患、障害または症状あるいはその症候に罹患しているかまたはそれに付された被験者または患者を同定すること、そしてＨＤａｃ阻害薬を、単独であるいは本明細書中に記載されるような別の神経原性物質と組合せて、患者に投与することを包含する。いくつかの実施形態では、当該方法は、神経発生における増大あるいは認知機能の低減における軽減または緩和を必要とするとしての被験者の同定を包含する。次に当該方法は、本明細書中に開示されるような１つまたは複数のＨＤａｃ阻害薬を被験者または患者に投与することをさらに包含し得る。いくつかの場合、被験者は動物被験者であり、そして患者はヒト患者である。
【００１５】
付加的実施形態は、不十分な量のまたは不適切なレベルの神経発生の作用を示す被験者または患者に、ＨＤａｃ阻害薬を、単独でまたは別の神経原性物質と組合せて投与することを包含する方法を記載する。いくつかの場合、付加的神経発生の必要性は、認知機能における低減として検出可能なものである。実施態様は、被験者または患者が神経発生を低減するかまたは阻害する作用物質および／または条件に付された場合を包含する。神経発生の阻害薬の例としては、細胞傷害性物質および／または条件、例えば抗癌化学療法および／または放射線療法、あるいはオピオイド受容体アゴニスト、例えばミュー受容体サブタイプアゴニスト、例えばモルヒネが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
さらなる実施形態では、被験者または患者は、例えば癲癇または癲癇に関連した症状のための認知機能の検出可能な低減により、不十分な量のまたは不適切なレベルの神経発生の作用を示し得る。したがって当該開示は、本明細書中に開示されるようなＨＤａｃ阻害薬の投与により癲癇または癲癇性発作に関連した認知機能の低下または減少を低減するかまたは縮小する方法を包含する。当該方法は、癲癇または癲癇発作に関連した認知機能の低下または減少を低減するかまたは縮小することを必要とするとして前記被験者または患者を診断し、そして被験者または患者にＨＤａｃ阻害薬を投与して認知機能の低下または減少を軽減するかまたは緩和することを包含し得る。
【００１７】
別の態様では、開示される方法は、ＨＤａｃ阻害薬を、単独でまたは別の神経原性物質と組合せて、神経発生を低減するかまたは阻害する作用物質および／または条件に付される被験者またはヒトに投与することを提供する。非限定的実施形態は、被験者またはヒトがまさに、彼／彼女／それが、ｉ）抗癌化学療法および／または放射線療法を投与されている；ｉｉ）抗癌化学療法および／または放射線療法をまさに投与されようとしている；あるいはｉｉｉ）モルヒネまたは別のオピオイド受容体アゴニスト、例えば別のアヘン製剤をまさに投与されようとしているため、神経発生の低減または阻害に付されようとする場合を包含する。非限定例としては、被験者が癌に関して抗癌化学療法および／または放射線療法を投与され、あるいは外科的手法に関してモルヒネまたは他のアヘン製剤を投与される前、それと同時に、または投与された後に、被験者にＨＤａｃ阻害薬を、単独であるいは別の神経原性物質と組合せて、被験者に投与することが挙げられる。
【００１８】
当該開示のいくつかの実施形態では、放射線療法は、動物被験者またはヒト患者の脳に適用される放射線を包含する。脳の放射線照射は、全体的（例えば非限定例として全脳放射線療法またはＷＢＲＴによる）または部分的（例えば非限定例として定位的放射線外科による）であり得る。
【００１９】
他の実施形態では、当該方法は、上記の被験者または患者における気分障害を緩和または軽減するために用いられ得る。したがって当該開示は、このような被験者または患者における気分障害の治療方法を包含する。当該頬の非限定例としては、ＨＤａｃ阻害薬を、任意に別のＨＤａｃ阻害薬および／または別の神経原性物質と組合せて、ｉ）抗癌化学療法および／または放射線療法で治療中である；あるいはｉｉ）癲癇を有するかまたは癲癇に関連した発作を有すると診断された被験者または患者に投与することを包含するものが挙げられる。治療は、上記の気分障害の改善を生じるのに有効である任意の組合せおよび／または量でなされ得る。
【００２０】
さらに別の態様では、当該開示は、移植に適した神経幹細胞の一集団の調製方法であって、神経幹細胞（ＮＳＣ）の一集団をin vitroで培養し、そして培養神経幹細胞を少なくとも1つのＨＤａｃ阻害薬と、任意に別のＨＤａｃ阻害薬および／または別の神経原性物質と組合せて接触させることを含む方法を包含する。いくつかの実施形態では、幹細胞が調製され、次にレシピエント宿主動物またはヒト被験者に移される。調製の非限定例としては、１）例えば可視的検査または細胞数カウントにより検出可能である神経発生を細胞が経るまで、ＨＤａｃ阻害薬と、任意に別のＨＤａｃ阻害薬および／または別の神経原性物質と組合せて、接触させること、あるいは２）細胞が神経発生に向けて十分に刺激され、誘導されるまで、ＨＤａｃ阻害薬と、任意に別のＨＤａｃ阻害薬および／または別の神経原性物質と組合せて、接触させることが挙げられる。このような非限定的方法で調製される細胞は、任意に同時的、ほぼ同時的またはその後の神経原性物質、あるいはＨＤａｃ阻害薬とともに被験者に移植され得る。神経幹細胞はin vitro培養または細胞株の形態であり得るが、他の実施形態では、細胞は、被験者にその後移植される組織の一部であり得る。
【００２１】
他の実施形態では、細胞の集団は、in vitroまたはin vivoであり得る。当該開示は、細胞のこのような集団中での神経分化を保持し、安定化し、刺激し、または増大することを包含する。いくつかの実施形態では、神経細胞の集団はin vivoでの組織中に、例えば動物被験者またはヒト患者中に存在する。さらなる実施形態では、神経細胞の集団は、化学療法および／または放射線で治療されるヒト患者；癌を有すると診断されたヒト患者；あるいは癲癇、癲癇に関連した症状、または癲癇に関連した発作を有すると診断されたヒト患者中に存在する。当該方法は、細胞、細胞の一集団、または細胞含有組織をＨＤａｃ阻害剤と接触させて、その中での神経分化を保持し、安定化し、刺激しまたは増大することを包含し得る。さらなる実施形態では、当該方法はさらに、細胞（単数または複数）または組織または被験者／患者中で、付加的神経発生または神経増殖薬と接触させて、神経分化および神経増殖を、したがって神経発生を生じさせることを包含し得る。代替的実施形態では、ＨＤａｃ阻害薬との接触は、異所性神経増殖を、したがっておそらくは神経発生を示す細胞（単数または複数）または組織を治療するために用いられる。
【００２２】
さらなる態様では、当該開示は、ＨＤａｃ阻害薬を投与することにより、被験者または患者における神経発生を刺激しまたは増大するか、あるいは代替的には神経発生を強化する方法を包含する。投与は、任意に別のＨＤａｃ阻害薬および／または別の神経原性物質と組合せて、神経発生作用を生じさせるためである。いくつかの実施形態では、神経発生は、循環系へのアクセスを新規細胞に提供する血管新生の刺激と組合せて起こる。
【００２３】
他の実施形態では、当該方法は、アストロサイトへの神経細胞の分化を保持するかまたは低減するために用いられ得る。いくつかの場合、これは、神経細胞の分化および／または増殖を強化するための一手段として適用され得る。当該方法は、神経細胞の一集団をＨＤａｃ阻害薬と接触させて、アストロサイトへのそれらの分化を保持するかまたは低減することを包含し得る。いくつかの実施形態では、細胞は、疾患、細胞変性、精神医学的症状、細胞外傷および／または損傷に関連した神経系障害、あるいは別の神経学的関連症状を有する被験者または患者中に存在する。
【００２４】
例えばＤＮＡ損傷薬または条件への曝露時に、神経学的損傷および／または神経学的毒性を低減するかまたは防止するための方法も、当該開示の範囲内である。いくつかの実施形態では、神経学的損傷および／または毒性（単数または複数）は、有糸分裂周期を通して増殖中、分裂中または移動中である神経細胞に対してである。当該方法は、神経保護領の上記のようなＨＤａｃ阻害薬を投与することを包含し得る。付加的方法は、ＤＮＡ損傷物質または条件の作用から神経細胞を保護するために開示される。当該方法は、ＤＮＡ損傷物質または条件に曝露されたかまたはされるであろう患者または被験者にＨＤａｃ阻害薬を投与することを包含し得る。いくつかの場合、これらの方法は、認知機能に及ぼす負の作用を低減するかおよび／または上記および下記のような気分傷害を改善するために用いられ得る。
【００２５】
当該開示はさらに、損傷または毒性から神経細胞を保護する方法を包含する。当該方法は、神経細胞の一集団をＨＤａｃ阻害薬と接触させて、上記細胞を保護することを包含し得る。いくつかの実施形態では、保護は、ニューロン分化および／または増殖に負の影響を及ぼすアストロサイトの生成またはアストロサイト因子の放出を低減し、制限し、または阻害するという形態であり得る。
【００２６】
一関連態様では、当該開示は、アストロサイトへの神経細胞の分化および／または増殖を保持し、制限し、または低減するための方法も包含する。当該方法は、アストロサイトまたはアストロサイト系統に限定される細胞の数または型が保持され、制限され、低減されるよう、有効量でＨＤａｃ阻害薬と神経細胞の一集団とを接触させることを包含する。
【００２７】
さらなる一態様では、当該開示は、組織中の神経細胞の異所性分化、増殖および／または移動を低減するかまたは阻害するための方法を包含する。組織は、例えば移植のためにin vitroであり得るし、あるいは本明細書中に記載されるような動物またはヒト中のもののようにin vivoであり得る。当該方法は、組織中の神経細胞の異所性分化および／または移動を低減するかまたは制限するために有効な量で被験者または患者にＨＤａｃ阻害薬を投与することを包含し得る。いくつかの実施形態では、異所性分化、増殖および／または移動（およびその組合せ）は、求められていないアストロサイト発生；脳または中枢神経系の別の部分の区域または領域における求められていないまたは望ましくない神経発生、あるいは求められていないまたは望ましくない細胞の神経発生；そして細胞間の求められていないまたは望ましくない神経結合の形成を包含する。
【００２８】
上記のように、当該開示のいくつかの方法は、被験者または患者の認知機能に影響を及ぼすかまたは保持するための治療を包含する。これらの方法は、治療の投与の前、最中および／または後に被験者または患者の認知機能を査定するかまたは測定して、認知機能に及ぼすその作用を検出するかまたは確定することを、任意に包含する。いくつかの実施形態では、当該方法は、ｉ）認知機能に関して予め査定された被験者または患者を治療すること、ならびにｉｉ）治療経過中または治療後の被験者または患者における認知機能を再査定することを包含し得る。
【００２９】
付加的実施形態の詳細は、添付の図面ならびに以下の記述において説明される。実施形態のその他の特徴、目的および利点は、図面および詳細な説明から、そして特許請求の範囲から明らかになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
本発明の詳細な説明
「神経発生」とは、in vivoまたはin vitroでの神経細胞の増殖、分化、移動および／または生存として本明細書中で定義される。種々の実施形態において、神経細胞は、成人、胎児または胚の神経幹細胞または細胞の集団である。当該細胞は、動物またはヒトの中枢神経系または他の場所に位置する。当該細胞は、神経組織のような組織中にも存在する。いくつかの実施形態では、神経細胞は、成人、胎児または胚始原細胞あるいは細胞の集団、あるいは幹細胞および始原細胞の混合物を含む細胞の集団である。神経細胞としては、すべての脳幹細胞、すべての脳始原細胞、そしてすべての脳前駆細胞が挙げられる。神経発生は、正常発生中にそれが起きる場合の神経発生、ならびに疾患、損傷または例えば本明細書中に記載された治療によるような治療的介入後に起こる神経再生を包含する。神経発生は、機能的神経細胞を産生するための神経網中への新規産生細胞の組込みも包含する。
【００３１】
「神経原性物質」とは、当該作用物質または試薬の非存在下での神経発生の量、程度または性質に比して、in vivo、ex-vivoまたはin vitroでの神経発生の量または程度または性質を促進し、刺激しまたはそうでなければ増大し得る化学的作用物質または試薬と定義される。「神経原性物質」は、米国特許仮出願第60/697,905号（Barlow）（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に記載された方法における神経発生の程度および／または性質を増大し得る。その他の方法が当該技術分野で既知であり、そして例えばHao et al., Journal of Neuroscience, 24(29): 6590-6599 (2004)；およびShingo et al.,  Journal of Neurosciences, 21(24): 9733-9743 (2001)（これらの記載内容は各々、参照により本明細書中で援用される）に記載されている。いくつかの実施形態では、神経原性物質による処置は、神経発生を検出または確定するために用いられる方法の条件下で当該作用物質の非存在下での神経発生の量、程度および／または性質と比較して、それが少なくとも約5％、少なくとも約10％、少なくとも約25％、少なくとも約50％、少なくとも約100％、少なくとも約500％あるいはそれ以上、神経発生を促進する場合、神経発生を増大する。本明細書中に記載されるように、神経発生の量または程度または性質を促進するか、刺激するかまたはそうでなければ増大するＨＤａｃ阻害薬は、神経原性物質である。
【００３２】
「アストロサイト原性」という用語は、in vivoまたはin vitroでのアストロサイト系細胞の活性化、増殖、分化、移動および／または生存を指す「アストロサイト発生」に関連して定義される。アストロサイト系細胞の例としては、アストロサイト、活性化小グリア細胞、アストロサイト前駆体および増強細胞、ならびにアストロサイト始原細胞および由来細胞が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アストロサイトは、成人、胎児または胚アストロサイトまたはアストロサイトの集団である。アストロサイトは、動物またはヒトの中枢神経系または他の場所に位置する。アストロサイトは、神経組織のような組織中にも存在する。いくつかの実施形態では、アストロサイトは、アストロサイトに発達し得る成人、胎児または胚の始原細胞あるいは細胞の集団、あるいは幹細胞および／または始原細胞の混合物を含む細胞の集団である。アストロサイト発生は、正常発生中にそれが起きる場合のアストロサイトの増殖および／または分化、ならびに疾患、損傷または治療的介入後に起こるアストロサイト発生を包含する。
【００３３】
「幹細胞」（例えば神経幹細胞（ＮＳＣ））という用語は、本明細書中で用いる場合、自己複製ならびにニューロン、アストロサイトおよび／またはオリゴデンドロサイトへの分化が可能である非分化細胞を指す。
【００３４】
「始原細胞」（例えば神経始原細胞）という用語は、本明細書中で用いる場合、それ自体は幹細胞でない幹細胞由来の細胞を指す。いくつかの始原細胞は、1つより多い細胞型に分化し得る子孫を生じ得る。
【００３５】
「認知機能」という用語は、情報収集および／または処理；上方および／または観念の理解、推理および／または適用；観念および／または情報の抽出または特定化；創造性の行為；問題解決およびおそらくは直覚；ならびに観念および／または情報の学習、知覚および／または感知に関する動物またはヒト被験者の精神的プロセスを指す。精神的プロセスは、信念、願望等のものとは異なる。いくつかの実施形態では、認知機能に関する１つまたは複数の試験または検定により、認知機能は査定され、したがって任意に限定され得る。認知機能に関する試験または検定の例としては、ＣＡＮＴＡＢ（例えばFray et al. ”CANTAB battery: proposed utility in neurotoxicology.” Neurotoxicol Teratol. 1996; 18(4): 499-504参照）、ストループ・テスト、トレイルメイキング、ウェシュラー・ディジット・スパンまたはコグステート・コンピューター処理認知試験（Dehaene et al. ”Reward-dependent learning in neuronal networks for planning and decision making.” Prog Brain Res. 2000; 126: 217-29；Iverson et al. ”Interpreting change on the WAIS-III/WMS-III in clinical samples.” Arch Clin Neuropsychol. 2001; 16(2): 183-91；およびWeaver et al. ”Mild memory impairment in healthy older adults is distinct from normal aging.” Brain Cogn. 2006; 60(2): 146-55も参照）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
本明細書中で用いる場合、「ＨＤａｃ」または『ＨＤａｃ』という用語は、ヒストンのＮ末端のリシン残基のイプシロン‐アミノ基殻アセチル基を除去する酵素の一ファミリーの任意の成員を指す。別記しない限り、「ヒストン」という用語は、任意の種からの任意のヒストンタンパク質、例えばＨ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４およびＨ５を指すよう意図される。
【００３７】
「ＨＤａｃ阻害薬」または「ＨＤａｃ阻害性物質」という用語は、本明細書中で用いる場合、本明細書中で定義されるように、ヒストンデアセチラーゼ活性により媒介されるヒストンの脱アセチル化を阻害し、低減し、またはそうでなければ調整する神経原性物質を包含する。種々の実施形態において、本明細書中で提供される方法によるＨＤａｃ阻害薬の投与は、阻害薬の非存在と比較して、少なくとも約50％、少なくとも約75％または少なくとも約90％またはそれ以上、ヒストンデアセチラーゼ活性を低減する。さらなる実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ活性は、少なくとも約95％または少なくとも約99％またはそれ以上、低減される。ヒストンデアセチラーゼ活性の査定方法は当該技術分野既知であり、そして例えばRichon et al., Methods Enzymol., 376: 199-205 (2004)、Wegener et al., Mol Genet Metab., 80(1-2): 138-47 (2003)、米国特許第6,110,697号、ならびに米国特許公開第20050227300号、第20050118596号、第20030161830号、第20030224473号、第20030082668号、第20030013176号および第20040091951号に記載されている（これらの記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）。ヒト患者におけるヒストンデアセチラーゼ活性の査定方法も当該技術分野で既知であり、そして例えば米国特許公開第20050288227号（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に記載されている。
【００３８】
「神経原性ＨＤａｃ阻害薬」および「神経調節性ＨＤａｃ阻害薬」という用語は、神経原性調節物質であるＨＤａｃ阻害薬を指す。いくつかの実施形態では、本明細書中で提供される方法による神経原性または神経調節性ＨＤａｃ阻害薬の投与は、阻害薬の非存在と比較して、少なくとも約50％、少なくとも約75％または少なくとも約90％またはそれ以上、標的組織中での神経発生を調整する。さらなる実施形態では、神経発生は、少なくとも約95％または少なくとも約99％またはそれ以上、調整される。
【００３９】
神経調節性ＨＤａｃ阻害薬は、細胞周期を通して神経細胞の増殖、分裂または経過を阻害するために用いられ得る。代替的には、神経調節性ＨＤａｃ阻害薬は、神経細胞における生存および／または分化を刺激するために用いられ得る。付加的代替として、神経調節性ＨＤａｃ阻害薬は、アストロサイト活性化および／またはアストロサイト発生またはアストロサイト分化を阻害し、低減しまたは防止するために用いられ得る。
【００４０】
「ＨＤａｃ阻害薬」または「ＨＤａｃ阻害性物質」とは、ＨＤａｃ活性を有する分子を結合し、そしてＨＤａｃ活性を阻害するかまたは低減するリガンドであり得る。いくつかの実施形態では、ＨＤａｃ阻害剤は、全部または一部、ＨＤａｃ活性部位を結合することにより作用し得る。いくつかの実施形態では、ＨＤａｃ阻害剤は、ＨＤａｃ阻害剤の非存在下における活性の量より少なくとも約5％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約50％、少なくとも約75％、少なくとも約100％、少なくとも約200％、少なくとも約300％、少なくとも約400％または少なくとも約500％またはそれ以上、ＨＤａｃ活性を阻害するかまたは低減する。
【００４１】
「ＩＣ50」および「ＥＣ50」値は、それぞれ神経発生または別の生理学的活性（例えば受容体の活性）を半最大レベルに低減し、促進する神経調節性ＨＤａｃ阻害薬の濃度である。ＩＣ50およびＥＣ50値は、種々の環境中で、例えば無細胞環境、細胞性環境（例えば細胞培養検定）、多細胞環境（例えば組織またはその他の多細胞構造中）で、および／またはin vivoで検定され得る。いくつかの実施形態では、本明細書中で提供される方法に用いられる神経発生調節物質は、約10 μM未満、約1 μM未満または約0.1 μM未満またはそれより低いＩＣ50およびＥＣ50値を有する。他の実施形態では、神経調節性ＨＤａｃ阻害性物質は、約50 nM未満、約10 nM未満または約1 nM未満またはそれより低いＩＣ50を有する。
【００４２】
いくつかの実施形態では、神経調節性ＨＤａｃ阻害薬の選択度は、望ましくない作用に関するＩＣ50／ＥＣ50値と比較した場合の所望の作用（例えば神経発生の調整またはＨＤａｃ活性の阻害）に関するＩＣ50／ＥＣ50値の比として測定される。いくつかの実施形態では、「選択的」神経調節性ＨＤａｃ阻害薬は、約1:2未満、約1:10未満、約1:50未満または約1:100未満の選択度を有する。いくつかの実施形態では、神経調節性ＨＤａｃ阻害薬は、別の器官、組織および／または細胞型と比較した場合、１つまたは複数の器官、組織および／または細胞型において選択的活性を示す。例えばいくつかの実施形態では、神経調節性ＨＤａｃ阻害薬は、脳の神経発生領域、例えば海馬（例えば歯状回）、脳室下領域および／または嗅球における神経発生および／またはＨＤａｃ活性を選択的に調整する。
【００４３】
他の実施形態では、ＨＤａｃ阻害薬による調整は、疾患または損傷により影響を及ぼされる神経細胞を含有する領域、疾患作用またはプロセスに関連した神経細胞を含有する領域、あるいは神経細胞に対して損傷性であるその他の事象に影響を及ぼす神経細胞を含有する領域においてである。このような事象の例としては、当該領域の卒中または放射線療法が挙げられるが、これらに限定されない。付加的実施形態では、神経調節性ＨＤａｃ阻害薬は、2またはそれより多い生理学的活性または標的分子を実質的に調節するが、一方、１つまたは複数の他の分子および／または活性に対しては実質的に不活性である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される方法に用いられる神経調節性ＨＤａｃ阻害薬（単数または複数）は、１つまたは複数の他のＨＤａｃ成員に対する活性の程度および／または性質に関して、１つまたは複数のＨＤａｃファミリー成員に対してある種の条件下で「選択的」活性を有する。他の実施態様では、本明細書中で提供される方法に有用な神経調節性ＨＤａｃ阻害薬は、ある種の条件下で、他のプロセス、活性または分子に関して、１つまたは複数の生理学的プロセス、生物学的活性および／または標的分子を「選択的に」調整し得る。さらなる実施形態では、選択性は、１つまたは複数の標的分子に対して治療的に有効であるが、一方、非標的化分子および／または活性では亜治療的である標的器官または組織中の濃度を生じるような投与量および方法で神経調節性ＨＤａｃ阻害性物質を投与することにより達成される。いくつかの実施形態では、所望レベルの神経発生調節活性に必要とされる神経調節性ＨＤａｃ阻害薬の濃度は、望ましくない生物学的作用（例えば望ましくないＣＮＳ作用、例えば錐体外路に関与する作用または他の副作用）を生じるために必要とされる濃度の少なくとも約1/2、少なくとも約1/5、少なくとも約1/10または少なくとも約1/20である。したがってある種の実施形態では、１つまたは複数の神経調節性ＨＤａｃ阻害薬の選択的活性は、効能増強、より少ない副作用、より低い有効投与量、低頻度用量投与、またはその他の望ましい属性を生じる。
【００４５】
他の実施形態では、本明細書中で用いられるような神経調節性ＨＤａｃ阻害薬は、本明細書中で定義されるように、任意にＨＤａｃ阻害薬と接触されると、神経原性応答を生じる中間体物質の保持を産生し、生成し、安定化しまたは増大することにより観察可能な神経原性応答を引き出す神経発生調節物質を包含する。本明細書中で用いる場合、「〜の保持の増大」という語句またはその変形、あるいは「保持」という用語は、中間体物質の分解を低減するかまたはその安定性を増大することを指す。
【００４６】
したがって本明細書中に記載される方法に有用なＨＤａｃ阻害薬は、直接的に（例えばＨＤａｃ触媒活性を阻害することにより）、間接的に（例えばＨＤａｃの発現、運搬および／または代謝を調整することにより）、および／または別の作用方式により（例えばヒストン、ＤＮＡおよび／またはＨＤａｃ活性に関連する他の分子と相互作用することにより）、ヒストン脱アセチル化を調整し得る。いくつかの実施形態では、神経原性ＨＤａｃ阻害薬の活性は、１つまたは複数の付加的化合物を必要とし得る。ＨＤａｃ阻害薬は、任意の型の作用物質、例えば科学的化合物、タンパク質、ペプチド模倣物およびアンチセンス分子またはリボザイム（これらに限定されない）を含み得る。
【００４７】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示される方法に有用なＨＤａｃ阻害薬は、１つまたは複数の分子標的、例えば（ｉ）ＣＮＳ受容体、例えばＧＡＢＡ受容体、オピオイド受容体（例えばミュー、デルタおよびカッパ・オピオイド受容体）、ムスカリン受容体（例えばｍ１〜ｍ５受容体）、ヒスタミン作動性受容体、フェンシクリジン受容体、ドーパミン受容体、アルファおよびベータ・アドレナリン受容体、シグマ受容体（タイプ１およびタイプ２）ならびに５ＨＴ‐１および５‐ＨＴ‐２受容体（これらに限定されない）；（ｉｉ）キナーゼ、例えばマイトジェン活性化プロテインキナーゼ、ＰＫＡ、ＰＫＢ、ＰＫＣ、ＣＫ‐２；ｃ‐Ｍｅｔ、ＪＡＫ、ＳＹＫ、ＫＤＲ、ＦＬＴ‐３、ｃ‐Ｋｉｔ、オーロラ・キナーゼ、ＣＤＫキナーゼ（例えばＣＤＫ４／サイクリンＤ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ１／サイクリンＢ）ならびにＴＡＫ‐１（これらに限定されない）；（ｉｉｉ）その他の酵素、例えばホスファターゼ、ホスホジエステラーゼ等（これらに限定されない）および／または（ｉｖ）受容体会合イオンチャンネル（例えばカルシウム、塩化物、カリウム等）に対して、ある種の条件下で、実質的に不活性である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示されるＨＤａｃ阻害薬は、１つまたは複数の他のクラスおよび／またはサブタイプのＨＤａｃと比較した場合、１つまたは複数のクラスおよび／またはサブタイプのＨＤａｃの阻害に関して選択性を示す。例えばいくつかの実施形態では、ＨＤａｃ阻害薬は１つまたは複数のＨＤａｃを阻害するが、一方、１つまたは複数の付加的ＨＤａｃに関しては実質的に不活性である。
【００４９】
いくつかの場合、ＨＤａｃ阻害薬の選択性は、例えば特定の組織および／または細胞型で示差的に発現される分子および／または活性の標的化のため、非選択的神経発生調節物質と比較して、効能改善、より少ない副作用、より低い有効投与量、低頻度用量投与、および／またはその他の望ましい作用を生じる。
【００５０】
開示実施形態は、１つまたは複数の神経細胞を、任意に別のＨＤａｃ阻害性物質および／または別の神経原性物質と組合せたＨＤａｃ阻害性物質と接触させることにより、神経発生を調整する方法を包含する。任意に別のＨＤａｃ阻害性物質および／または別の神経原性物質と組合せたＨＤａｃ阻害性物質の量は、処置被験者における改善あるいはin vitroで検出可能な神経発生を生じるために有効であるよう選択され得る。いくつかの実施形態では、当該量は、被験者への阻害薬の投与に伴って認められる臨床的副作用も最小限にするものである。in vivoで用いられるＨＤａｃ阻害性物質の量は、別のＨＤａｃ阻害性物質および／または別の神経原性物質が組合せて用いられる場合のような被験者のための最大耐容用量の約50％、約45％、約40％、約35％、約30％、約25％、約20％、約18％、約16％、約14％、約12％、約10％、約8％、約6％、約4％、約2％または約1％またはそれ未満であり得る。これは、臨床的使用または試験において、例えばヒトにおいて存在した各ＨＤａｃ阻害性物質に関して、容易に確定される。
【００５１】
ＨＤａｃ阻害性物質は、抗癌化学療法および／または放射線療法で治療される被験者または患者における認知機能の低下または減少を低減するかまたは縮小するためにも用いられ得る。いくつかの実施形態では、このような方法は、被験者または患者にＨＤａｃ阻害性物質を投与して、抗癌化学療法および／または放射線療法のための認知機能の低下または減少を低減するかまたは縮小することを包含する。他の実施形態では、当該方法は、認知機能に関して査定された被験者または患者にＨＤａｃ阻害性物質を投与することを包含する。査定は、認知機能におけるその後の減少が比較され得るバックグラウンドまたは基線測定値を確定するために用いられ得る。
【００５２】
さらなる実施形態では、当該方法は、ｉ）被験者または患者にＨＤａｃ阻害性物質を投与して、抗癌化学療法および／または放射線療法のための認知機能の低下または減少を低減するかまたは縮小すること、そしてｉｉ）被験者または患者における認知機能を査定することを包含する。ＨＤａｃ阻害性物質の非存在下で同一の抗癌化学療法および／または放射線療法で処置された被験者または患者における対照または標準値（または範囲）との比較のために、査定はその後の時点でなされて認知機能を測定し得る。これは、認知機能の低下または減少を生じる抗癌化学療法および／または放射線療法により引き起こされる認知機能の減少を軽減するに際してのＨＤａｃ阻害性物質の効能を査定するために用いられ得る。
【００５３】
これらの方法は、被験者または患者における抗癌化学療法および／または放射線療法が認知機能の低下または減少を生じる場合に適用され得る。理論に縛られることなく、そして本発明の理解を改良しようと提案することなく考えると、認知機能におけるこのような減少は、抗癌化学療法および／または放射線療法の細胞傷害性、神経毒性および／または抗増殖性作用のためであり得る。これらの作用は、ＨＤａｃ阻害性物質を抗癌化学療法および／または放射線療法と組合せて投与することを包含する方法により、緩和されるかまたは軽減され得る。組合せは、処置被験者または患者における認知機能の低下または減少を低減するかまたは縮小するために用いられ得る。
【００５４】
認知機能を低減するかまたは減少するための方法は、処置被験者または患者における認知機能を保持するかまたは安定化するためにも用いられ得る。いくつかの実施形態では、保持または安定化は、抗癌化学療法および／または放射線療法において被験者または患者に存在するレベル辺りであり得る。代替的実施形態では、保持または安定化は、抗癌療法および／または放射線療法の結果として被験者または患者に存在するレベル辺りであり得る。
【００５５】
さらなる実施形態において、そして抗癌化学療法および／または放射線療法のための認知機能のレベル低減と比較される場合、本発明の方法は、被験者または患者における認知機能低減を増強するかまたは改善するためであり得る。当該方法は、被験者または患者にＨＤａｃ阻害性物質を投与して、抗癌化学療法および／または放射線療法のための認知機能の低下または減少を増強するかまたは改善することを包含する。投与は、本明細書中に記載されるような抗癌化学療法および／または放射線療法との組合せであり得る。
【００５６】
ＨＤａｃ阻害性物質の投与は、別の作用物質、条件または療法の前、後または同時的であり得る。いくつかの実施形態では、組合せは、ＨＤａｃ阻害性物質、ならびに細胞傷害性物質および／または条件、例えば抗増殖性物質および／または条件を有するものであり得る。付加的実施形態では、作用物質および／または条件は、抗癌化学療法および／または放射線療法である。このような方法の非限定例としては、化学療法がキナーゼ阻害薬またはＨＤａｃ阻害と無関係の他の療法の投与を包含するものが挙げられる。このような方法の付加的非限定例としては、被験者または患者が癌を有すると診断されたかまたは癌のための治療を受けているヒトである。
【００５７】
癌の非制限的な例としては、癌腫および肉腫、ならびに血液学的源から生じるもの、例えばリンパ腫、白血病および骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。癌腫の非限定例としては、腺癌、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌および移行上皮癌が挙げられる。肉腫の非限定例としては、血管肉腫、軟骨肉腫、上皮様肉腫、ユーイング肉腫、繊維肉腫、消化管間質性腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、悪性シュワン細胞腫または神経肉腫または神経繊維肉腫、間葉細胞腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、あるいは滑膜細胞肉腫が挙げられる。癌のその他の非限定例としては、固形腫瘍および星状細胞腫、脈絡叢癌、脳室上衣細胞腫、生殖細胞癌、未分化星状細胞腫、神経膠腫、血管周囲細胞腫、髄芽腫、悪性髄膜腫、混合乏突起膠腫星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経細胞腫、乏突起神経膠腫、神経外胚葉性腫瘍、黒色腫、ならびに混合腺扁平上皮癌が挙げられる。
【００５８】
本発明のいくつかの実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質は、トリコスタチンＡ、アピシジン、ＭＳ‐２７５、ＦＫ２２８、ＳＡＨＡまたはバルプロ酸である。他の実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質は、トリコスタチンＡ、アピシジン、ＭＳ‐２７５、ＦＫ２２８、ＳＡＨＡまたはバルプロ酸のうちの１つまたは複数、あるいはこれら3つの作用物質のうちの1つの誘導体を含む組成物である。バルプロ酸誘導体の例としては、イソバレレート、バレレートまたはバルプロエートが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中に開示される状態を治療するための考え得るＨＤａｃ阻害性物質の実際的列挙（上記および下記）は、開示内に１つまたは複数の作用物質の明白な除外を伴う実施形態を含むよう意図される。当業者に理解されるように、複数の代替的作用物質の全体についての記述は、必然的に、考え得る代替物、あるいは代替物のうちの１つまたは複数の除外を伴う残りの部分のサブセットを包含し、記載する。
【００５９】
抗癌化学療法および／または放射線療法を受けている被験者または患者の治療のほかに、ＨＤａｃ阻害性物質は、癲癇、癲癇に関連した症状または癲癇に関連した発作のための認知機能の低下または減少を低減するかまたは縮小するためにも用いられ得る。いくつかの実施形態では、このような方法は、ｉ）癲癇、癲癇に関連した症状または癲癇に関連した発作のための認知機能の低下または減少を低減するかまたは縮小することを必要とするとして被験者または患者を診断し、そしてｉｉ）被験者または患者にＨＤａｃ阻害性物質を投与することを包含する。投与は、被験者または患者における認知機能の低下または減少を縮小するために十分なまたは有効な量での任意のＨＤａｃ阻害性物質を用いるものであり得る。いくつかの実施形態では、被験者または患者は、癲癇、癲癇に関連した症状または癲癇に関連した発作を有すると診断されたヒトである。
【００６０】
その他の実施形態では、当該方法は、バルプロ酸以外のＨＤａｃ阻害性物質を被験者または患者に投与することを包含する。さらにまたＨＤａｃ阻害性物質およびその量は、被験者または患者における認知機能の低下または減少を縮小するために十分であるかまたは有効である何れかであり得る。
【００６１】
癲癇、癲癇に関連した症状または癲癇に関連した発作に関する方法において、当該方法は、認知機能に関して査定された被験者または患者にＨＤａｃ阻害性物質を投与することを包含し得る。抗癌化学療法および／または放射線療法で処置された被験者または患者の場合と同様に、認知機能におけるその後の縮小が比較され得るバックグラウンドまたは基線測定値を確定するために用いられ得る。代替的には、ＨＤａｃ阻害性物質で処置されない被験者または患者における対照または標準値（または範囲）との比較のために、査定はＨＤａｃ阻害性物質の投与後の時点でなされて認知機能を測定し得る。これは、癲癇、癲癇に関連した症状または癲癇に関連した発作に関連した認知機能の減少を軽減するに際してのＨＤａｃ阻害性物質の効能を査定するために用いられ得る。
【００６２】
もちろん、癲癇および癲癇発作に関連した認知機能の減少を低減するかまたは縮小するためのこのような方法は、処置被験者または患者における認知機能を保持するかまたは安定化するためにも用いられ得る。いくつかの実施形態では、保持または安定化は、癲癇、癲癇に関連した症状または癲癇に関連した発作の非存在下で被験者または患者に存在するレベル辺りであり得る。他の実施形態では、保持または安定化は、癲癇、癲癇に関連した症状または癲癇に関連した発作を伴う病気の結果として被験者または患者に存在するレベル辺りであり得る。
【００６３】
さらなる実施形態において、そして癲癇、癲癇に関連した症状または癲癇に関連した発作のための認知機能のレベル低減と比較される場合、当該開示の方法は、被験者または患者における認知機能低減を増強するかまたは改善するためであり得る。当該方法は、被験者または患者にＨＤａｃ阻害性物質を投与して、癲癇、癲癇に関連した症状または癲癇に関連した発作のための認知機能の低下または減少を増強するかまたは改善することを包含し得る。
【００６４】
本明細書中に記載される方法は、気分傷害のために当該開示の被験者または患者を処置するためにも用いられ得る。種々の気分障害が、本明細書中に開示される。いくつかの実施形態では、気分障害の治療方法は、ａ）細胞傷害性抗癌療法で治療中であるか、あるいはｂ）癲癇、癲癇に関連した症状または癲癇に関連した発作を有すると診断された被験者または患者に、ＨＤａｃ阻害性物質を、任意に別のＨＤａｃ阻害性物質および／または別の神経原性物質と組合せて投与することを包含する。投与は、障害の改善を生じるのに十分なまたは有効な量での作用物質（単数または複数）の投与である。気分障害の非限定例としては、うつ病、不安、軽症躁病、パニック発作、過度の発揚状態、季節性気分（または情動）障害、精神分裂病およびその他の精神病、滑脳症症候群、不安症候群、不安障害、恐怖症、ストレスおよび関連症候群、攻撃性、非老人性痴呆、疼痛後うつ病ならびにその組合せが挙げられる。
【００６５】
神経細胞がＨＤａｃ阻害性物質と接触される場合、当該方法は神経分化を増大するためであり得る。これは、増殖のために、したがって神経発生のために神経細胞を強化するための方法とみなされ得る。したがって当該開示は、細胞または組織における神経分化を保持し、安定化し、刺激しまたは増大する方法を包含する。当該方法は、細胞または組織をＨＤａｃ阻害性物質と接触させて、細胞または組織における神経分化を保持し、安定化し、刺激しまたは増大することを含み得る。
【００６６】
いくつかの実施形態では、当該方法はさらに、付加的神経原性物質、例えば神経細胞における増殖または細胞分裂を刺激するかまたは増大するものと細胞または組織を接触させることを包含し得る。このような組合せを包含する方法は、神経細胞の一集団における神経発生（この場合は、神経分化および増殖の両方）を生じるために用いられ得る。いくつかの場合、細胞または組織は動物被験者またはヒト患者においてである。付加的実施形態では、細胞または組織は、化学療法および／または放射線で処置されるヒト患者；癌を有すると診断されたヒト患者；あるいは癲癇、癲癇に関連した症状または癲癇に関連した発作を有すると診断されたヒト患者においてである。代替的には、被験者または患者は、神経発生を必要とするか、あるいは本明細書中に記載されるような中枢または末梢神経系の疾患、症状または損傷を有すると診断されている。
【００６７】
さらなる実施形態では、細胞または組織は神経発生低減を示し、あるいは本明細書中に記載されるような神経発生を低減するかまたは阻害する作用物質または条件に付される。さらに付加的な実施形態では、細胞または組織は異所性神経発生または神経増殖を示し、そして当該方法は任意に神経増殖を阻害し、縮小しまたは制限する。
【００６８】
付加的代替的実施形態では、神経細胞とＨＤａｃ阻害性物質との接触を包含する方法は、神経細胞増殖または分裂を阻害するために用いられ得る。いくつかの場合、この方法は、増殖中、分裂中または循環中の細胞に対してのみ生じる損傷または毒性から神経細胞を防御する。非限定例としては、癌の治療におけるような、化学療法または放射線に付された患者における神経細胞の防御を包含することが挙げられる。
【００６９】
付加的実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質の量または濃度は、神経細胞の一集団における星状細胞発生を縮小し、低減しまたは最小限にするものである。したがって当該開示は、アストロサイト、アストロサイト系列のまたはそれに特異的な細胞への神経細胞の分化、あるいはアストロサイトの活性化を保持するかまたは縮小するための方法を包含する。当該方法は、神経細胞の一集団をＨＤａｃ阻害性物質と接触させて、アストロサイト、あるいはアストロサイト系列のまたはそれに特異的な細胞へのそれらの分化を保持するかまたは縮小することを包含し得る。代替的には、接触は、アストロサイトの活性化を縮小するかまたは低減するかまたは最小限にし得る。
【００７０】
さらなる実施形態では、当該開示は、損傷または毒性から神経細胞を防御する方法を包含する。当該方法は、神経細胞の一集団をＨＤａｃ阻害性物質と接触させて細胞を防御することを包含し得る。代替的実施形態では、当該方法は、アストロサイトへの防御化細胞の分化のレベルまたは量の制限または阻害を包含し得る。
【００７１】
ＨＤａｃ阻害性物質の量または濃度は、アストロサイト分化および／またはアストロサイト活性化の量を低下させるのに有効である何れかであり得る。いくつかの実施形態では、量または濃度は、星状細胞発生の所望のまたは最小レベルの抑制または低減を生じるのに必要な最小限である。他の実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質および付加的神経原性物質で処置された神経細胞の一集団における星状細胞発生を縮小し、低減しまたは最小限にするものである。いくつかの場合、これは、付加的神経原性物質が、神経原性作用を生じるための低減されたまたは最小限の量または濃度でも、アストロサイト発生作用を生じる実施形態に適用され得る。
【００７２】
アストロサイト発生を制限するための方法は、神経細胞、例えば動物被験者またはヒト患者の組織中の細胞の任意の集団に用いられ得る。細胞または組織は、in vitroまたはin vivoであり得る。いくつかの実施形態では、細胞は、疾患、細胞変性、精神医学的症状、細胞外傷および／または損傷に関連した神経系障害、あるいは本明細書中に記載されるような別の神経学的関連症状を有する被験者または患者においてである。任意に、当該症状は癲癇ではない。他の実施形態では、細胞は、上記の方法において記載されたようなヒト患者においてである。
【００７３】
したがってＨＤａｃ阻害性物質は、いくつかの実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質および１つまたは複数の付加的神経原性物質の組合せにより有益な神経発生の阻害を縮小するかまたは回避するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質は、神経原性感作物質、例えば検出可能なまたは測定可能なアストロサイト原性活性を有さないものとして用いられる。非限定例として、組合せを必要とする被験者は、神経原性感作物質としてのＨＤａｃ阻害性物質ならびに付加的神経原性物質を投与されて、上記被験者において神経発生を生じる。
【００７４】
ＨＤａｃ阻害性物質の量または濃度は、非許容可能なレベルまたは程度のアストロサイト発生を誘導しない有効なものである。このような量または濃度の例としては、アストロサイト発生のレベルを増大しないかまたは実際的に低減する量が挙げられるが、これらに限定されない。アストロサイト発生のレベルは、ＨＤａｃ阻害性物質の非存在下での量に関連する、あるいはin vitroまたはin vivoでの付加的神経原性物質と組合せた量に関連するものであり得る。他の実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質（単独でのまたは本明細書中に記載されたような組合せでの）によるアストロサイト発生の量は、ＨＤａｃ阻害性物質（単独でまたは組合せで）の非存在と比較して、約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％または約75％またはそれより高い値以下であり得る。
【００７５】
さらなる実施形態では、当該開示は、組織中の神経細胞の異所性分化および／または移動を縮小するかまたは阻害するための方法を包含する。異所性分化、増殖および／または移動（全組合せで）の非限定例としては、求められていないまたは望ましくないアストロサイト発生；脳または中枢神経系の別の部分の区域または領域における求められていないまたは望ましくない神経発生、あるいは求められていないまたは望ましくない細胞の神経発生；そして細胞間の求められていないまたは望ましくない神経結合の形成が挙げられる。ＧＡＢＡ作動性（ギャバ作動性）と対立するものとしてのドーパミン作動性（またはその逆）ニューロンの形成または増殖は、望ましくない細胞の神経発生の一非限定例である。開示された方法は、一組織の細胞をＨＤａｃ阻害性物質と接触させて、組織における神経細胞の異所性分化、増殖および／または移動を縮小するかまたは阻害することを包含し得る。いくつかの場合、接触は、組織における神経細胞の異所性分化、増殖および／または移動を縮小するかまたは阻害するために被験者または患者にＨＤａｃ阻害性物質を投与することによるといったような、in vivoでの組織との接触である。被験者または患者は、上記の方法に関して記載されたような何れかであり得る。
【００７６】
ＨＤａｃ阻害性物質の量は、神経発生のために神経細胞の一集団を分化するよう細胞を活性化するかまたは誘導することにより、強化するかまたは感作する量でもあり得る。神経発生のための強化または感作の程度は、任意の適切な神経発生検定、例えば本明細書中に記載されるニューロン分化検定（これに限定されない）における組合せの使用を用いて確定され得る。いくつかの実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質の量は、神経原性物質と組合せて用いられる場合、in vitroでは検出可能な神経増殖を生じないが、しかしin vivoでは神経発生あるいは神経発生を促進するに際しての効能の測定可能なシフトを生じる最高量である。他の実施形態では、in vivoで用いられるＨＤａｃ阻害性物質の量は、被験者に関する最大耐容用量の約50％、約45％、約40％、約35％、約30％、約25％、約20％、約18％、約16％、約14％、約12％、約10％、約8％、約6％、約4％、約2％または約1％またはそれ未満であり得る。被験者の例としては、神経発生に結び付けられる行動に関する検定におけるヒトおよび動物の両方が挙げられるが、これらに限定されない。例示的動物検定としては、本明細書中に記載されたものが挙げられる。
【００７７】
ＨＤａｃ阻害性物質の量は、付加的神経原性物質と組合せて用いられる場合、処置被験者における改善あるいはin vitroでの検出可能な神経発生を生じるために有効であるよう選択される量であり得る。いくつかの実施形態では、例えば既知の神経原性物質の場合、当該量は、被験者への作用物質の投与に伴って観察される臨床的副作用を最小限にするものである。in vivoで用いられる神経原性感作物質の量は、被験者に関する最大耐容用量の約50％、約45％、約40％、約35％、約30％、約25％、約20％、約18％、約16％、約14％、約12％、約10％、約8％、約6％、約4％、約2％または約1％またはそれ未満であり得る。これは、本明細書中に開示される各ＨＤａｃ阻害性物質に、ならびに臨床的使用または試験において、例えばヒトにおいて存在するものに関して容易に確定される。
【００７８】
他の実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質の量は、付加的神経原性物質と組合せて用いられる場合、神経発生と結び付けられる行動に関する動物（または非ヒト）モデルにおける場合を含めてin vitroでは検出可能な神経増殖を生じないが、しかしin vivo検定では神経発生あるいは神経発生を促進するに際しての効能の測定可能なシフトを生じる最高量である。代替的実施形態は、in vitro検定における神経発生の最高レベルを生じる量に伴って観察される神経発生の約1％、約2％、約4％、約6％、約8％、約10％、約12％、約14％、約16％、約18％、約20％、約25％、約30％、約35％または約40％またはそれ以上を生じるＨＤａｃ阻害性物質および付加的神経原性物質の量を包含する。
【００７９】
別の態様では、開示実施形態は、神経発生が起こるレベルで、ＨＤａｃ阻害性物質を、別のＨＤａｃ阻害性物質および／または別の神経原性物質と組合せて用いる方法を包含する。ＨＤａｃ阻害性物質の量は、任意に別のＨＤａｃ阻害性物質および／または別の神経原性物質と組合せて、任意にアストロサイト発生の量の低減または最小限化を伴って、神経発生を生じるために有効である何れかであり得る。いくつかの実施形態では、当該量は、所望のまたは最小レベルの検出可能神経発生または有益な作用を生じるために必要とされる最低量であり得る。
【００８０】
細胞をＨＤａｃ阻害性物質と、任意に別の神経原性物質と組合せて接触させることによる神経発生を増大する方法において、細胞はin vitroまたはin vivoであり得る。いくつかの実施形態では、細胞は被験者動物またはヒトの組織または器官中に存在する。細胞は、直接的分化によるにせよ、増殖および分化によるにせよ、例えば分化ニューロンまたは神経膠細胞を生じるために神経発生し得るものである。当該開示実施形態に用いるための非ＨＤａｃ阻害性物質の代表的および非限定的例を以下に示す。
【００８１】
動物またはヒトへの適用において、当該実施形態は、細胞を、ＨＤａｃ阻害性物質と、任意に別のＨＤａｃ阻害性物質および／または別の神経原性物質と組合せて、ＨＤａｃ阻害性物質または組合せの非存在と比較して神経発生の増大を生じるのに有効な量で、接触させる方法に関する。非限定例は、動物またはヒトへのＨＤａｃ阻害性物質の投与においてである。このような接触または投与はまた、細胞または組織にＨＤａｃ阻害性物質を外因的に供給するとして記載され得る。
【００８２】
いくつかの実施形態では、「動物」または「動物被験者」という用語は、非ヒト哺乳類、例えば霊長類、イヌまたはネコを指す。他の実施形態では、当該用語は、飼いならされる（例えば家畜）か、そうでなければヒトの世話および／または養育に付される（例えば動物園動物および他の展示用動物）動物を指す。その他の非限定例において、当該用語は、反芻動物または肉食動物、例えばイヌ、ネコ、鳥、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、海洋動物および哺乳類、ペンギン、シカ、ヘラジカおよびキツネを指す。
【００８３】
当該開示実施形態は、ＨＤａｃ阻害性物質を、任意に別のＨＤａｃ阻害性物質および／または別の神経原性物質と組合せて投与することによる、中枢および／または末梢神経系（それぞれＣＮＳおよびＰＮＳ）の疾患、障害および症状の治療方法にも関する。本明細書中で用いる場合、「治療すること」は、客観的および／または主観的判定基準により測定されるような、治療されている疾患、障害または症状の、あるいは治療されている疾患、障害または症状の１つまたは複数の症候の防止、改善、緩和および／または排除、ならびに患者の全体的福利の改善を包含する。いくつかの実施形態では、治療は、中枢および／または末梢神経系の疾患、障害または症状の望ましくないまたは有害な作用、あるいはその進行による作用を逆転し、減衰し、最小限にし、抑制し、または停止させるために用いられる。他の実施形態では、治療方法は、非限定例のような損傷または疾患のために損失される細胞の数に、付加的神経発生が取って代わるか、それを補充するか、またはそれを増大する場合に有益に用いられ得る。
【００８４】
任意に別のＨＤａｃ阻害性物質および／または別の神経原性物質と組合せるＨＤａｃ阻害性物質の量は、本明細書中に記載されるような疾患状態の測定可能な軽減を生じる何れかであり得る。非限定例として、うつ病に関するハミルトンうつ病尺度（ＨＡＭ‐Ｄ）スコアの改善は、被験者のうつ病における測定可能レベルの改善を確定する（例えば定量的に）かまたは検出する（例えば定性的に）ために用いられ得る。
【００８５】
本明細書中に記載される方法で処置され得る症候の非制限的な例としては、異常行動、異常運動、活動過剰、幻覚、急性妄想、闘争性、敵意、拒絶、退薬症状、隔絶、記憶欠損、感覚欠損、認知欠損および緊張が挙げられるが、これらに限定されない。異常行動の非限定例としては、被刺激性、衝動制御不良、被転動性および攻撃性が挙げられる。当該開示方法による処置からの結果は、処置の非存在と比較した場合、認知機能または能力の改善を包含する。
【００８６】
ＨＤａｃ阻害活性を有する多数の化合物は、当該技術分野で既知であり（例えばMarks et al., J. Natl. Cancer Inst. 92; 1210-1216 (2000)およびMiller et al., J. Med. Chem., 46(24); 5097-5115 (2003)参照）（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）、そして当該開示のＨＤａｃ阻害性物質として用いられ得る。
【００８７】
他の実施形態では、ＨＤａｃ阻害薬としては、短鎖脂肪酸、例えば酪酸、フェニルブチレート（ＰＢ）、４‐フェニルブチレート（４‐ＰＢＡ）、ピバロイルオキシメチルブチレート（Pivanex、ＡＮ‐９）、イソバレレート、バレレート、バルプロエート、バルプロ酸、プロピオネート、ブチルアミド、イソブチルアミド、フェニルアセテート、３‐ブロモプロピオネートまたはトリブチリンが挙げられるが、これらに限定されないＨＤａｃ阻害活性を有する短鎖脂肪酸化合物は、米国特許第4,988,731号、第5,212,326号、第4,913,906号、第6,124,495号、第6,110,970号、第6,419,953号、第6,110,955号、第6,043,389号、第5,939,455号、第6,511,678号、第6,528,090号、第6,528,091号、第6,713,086号、第6,720,004号、米国特許公開第20040087652号、国際公開WO 02/007722に、ならびにPhiel et al., J Biol Chem., 276(39): 36734-41 (2001)、Rephaeli et al., Int J Cancer., 116(2): 226-35 (2005)、Reid et al., Lung Cancer., 45(3): 381-6(2004)、Gottlicher et al., 2001, EMBO J., 22(13): 3411-20(2003)およびVaisburg et al., Bioorg Med Chem Lett., 14(1): 283-7 (2004)に記載されている。
【００８８】
さらなる実施形態では、ＨＤａｃ阻害薬としては、ヒドロキサム酸基を保有する化合物、例えばスベロイドアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）、トリコスタチンＣ（ＴＳＣ）、サリチルヒドロキサム酸、オキサムフラチン、スベリン酸ビスヒドロキサム酸（ＳＢＨＡ）、ｍ‐カルボキシ‐桂皮酸ビスヒドロキサム酸（ＣＢＨＡ）、ピロキサミド（ＣＡＳ  ＲＮ  382180-17-8）、ジエチルビス（ペンタメチレン‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルカルボキサミド）マロネート（ＥＭＢＡ）、アゼライン酸ビスヒドロキサム酸（ＡＢＨＡ）、アゼライン酸‐１‐ヒドロキサメート‐９‐アニリド（ＡＡＨＡ）、６‐（３‐クロロフェニルウレイド）カプロン酸ヒドロキサム酸またはＡ‐161906が挙げられるが、これらに限定されない。特定の理論に縛られることなく、そして本発明の理解を改良しようと提案することなく考えると、ヒドロキサム酸基は、ＨＤａｃの活性部位における触媒亜鉛イオンをキレート化することにより触媒活性を遮断する（例えばFurumai et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 98(1): 87-92 (2001)参照）。
【００８９】
ＨＤａｃ阻害活性を有するヒドロキサム酸化合物は、米国特許第6,800,638号、第6,784,173号、第6,531,472号、第6,495,719号、第6,512,123号および第6,511,990号、米国特許公開第20060004041号、第20050227976号、第20050187261号、第20050107348号、第20050131018号、第20050124679号、第20050085507号、第20040266818号、第20040122079号、第20040024067号および第20030018062号、国際公開EP1174438、WO /2004092115、WO/2005019174、WO0052033、WO0118045、WO0118171、WO0138322、WO0170675、WO9735990、WO9911659、WO0226703、WO0230879およびWO0226696に、ならびにButler et al., Clin Cancer Res., 7: 962-970 (2001)、Richon et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA: 95; 3003-3007 (1998)、Kim et al., Oncogene: 18(15); 2461-2470 (1999)、Klan et al., Biol Chem., 384(5): 777-85 (2003)、Yoshida et al., J Biol Chem., 265(28): 17174-9 (1990)、Suzuki et al., Bioorg Med Chem Lett., 15(2): 331-5 (2005)、Kelly et al., J Clin Oncol., 23(17): 3923-31 (2005)、Kelly et al., Clin Cancer Res., 9(10 Pt 1): 3578-88 (2003)、Sonoda et al., Oncogene, 13(1): 143-9 (1996)、Richon et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 93(12): 5705-8 (1996)、Jung et al., J. Med. Chem., 42; 4669-4679 (1999)、Jung et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7(13); 1655-1658 (1997)、Lavoie et al., Bioorg. Med. Chem. Letters 11, 2847-2850 (2001)、Remiszewski et al., J. Med. Chem. 45, 4, 753-757 (2002)、Sternson et al., Org. Lett. 3, 26, 4239-4242 (2001)、Bouchain et al., J Med Chem., 46(5): 820-30 (2003)およびWoo et al., J Med Chem., 45(13): 2877-85 (2002)に記載されている。
【００９０】
さらなる実施形態では、ＨＤａｃ阻害薬としては、環状テトラペプチド、例えばデプシペプチド（ＦＫ２２８）、ＦＲ225497、トラポキシンＡ、アピシジン、クラミドシンまたはＨＣ毒素が挙げられるが、これらに限定されない。ＨＤａｃ阻害活性を有する環状テトラペプチドは、米国特許第5,922,837号、第6,403,555号、第6,656,905号、第6,399,568号、第6,825,317号、第6,831,061号、米国特許公開第20050209134号、第20040014647号、第20030078369号および第20020120099号に、ならびにKijima et al., J Biol Chem., 268(30): 22429-35 (1993)、Jose et al., Bioorg Med Chem Lett., 14(21): 5343-6 (2004)、Xiao et al., Rapid Commun Mass Spectrom., 17(8): 757-66 (2003)、Furumai et al., Cancer Res., 62(17): 4916-21 (2002)、Nakajima et al., Exp. Cell Res., 241; 126-133 (1998)、Sandor et al., Clin Cancer Res., 8(3): 718-28 (2002)、Jung et al., J. Med. Chem., 42; 4669-4679 (1999)およびJung et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7(13); 1655-1658 (1997)に記載されている。
【００９１】
さらに付加的な実施形態では、ＨＤａｃ阻害薬は、ベンズアミド、例えばＭＳ‐２７５である。ＨＤａｃ阻害活性を有するベンズアミドは、米国特許第6,174,905号および第6,638,530号、米国特許公開第2004005513号、第20050171103号、第20050131018号および第20040224991号、国際公開WO /2004082638、WO/2005066151、WO/2005065681、EP0847992およびJP258863/96に、ならびにSaito et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 96, pp. 4592-4597 (1999)、Suzuki et al., J. Med. Chem., vol. 42, pp. 3001-3003 (1999)、Ryan et al., J Clin Oncol., 23(17): 3912-22 (2005)、Pauer et al., Cancer Invest. 22(6): 886-96 (2004)およびUndevia et al., Ann Oncol., 15(11): 1705-11 (2004)に記載されている。
【００９２】
いくつかの実施形態では、ＨＤａｃ阻害薬は、デプデシン、スルホンアミドアニリド（例えばジアリルスルフィド）、ＢＬ１５２１、クルクミン（ジフェルロイルメタン）、ＣＩ‐９９４（Ｎ‐アセチルジナリン）、スピルコスタチンＡ、スクリプタイド、カルバマゼピン（ＣＢＺ）または関連化合物である。ＨＤａｃ阻害活性を有するこれらのおよび関連の化合物は、米国特許第6,544,957号に、ならびにLea et al., Int. J. Oncol., 15, 347-352 (1999)、Ouwehand et al., FEBS Lett., 579(6): 1523-8 (2005)、Kraker et al., Mol Cancer Ther., 2(4): 401-8 (2003)、de Ruijter et al., Biochem Pharmacol., 68(7): 1279-88 (2004)、Liu et al., Acta Pharmacol Sin., 26(5): 603-9 (2005)、Fournel et al., Cancer Res., 62: 4325-4330 (2002)、Yurek-George et al., J Am Chem Soc., 126(4): 1030-1 (2004)、Su et al., Cancer Res., 60(12): 3137-42 (2000)、Beutler et al., Life Sci., 76(26): 3107-15 (2005)およびKwon et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 3356-3361 (1998)記載されている。
【００９３】
他の実施形態では、ＨＤａｃ阻害薬は、環状テトラペプチド基およびヒドロキサム酸基を含む化合物である。このような化合物の例は、米国特許第6,833,384号および第6,552,065号に、ならびにNishino et al., Bioorg Med Chem., 12(22): 5777-84 (2004)、Nishino et al., Org Lett., 5(26): 5079-82 (2003)、Komatsu et al., Cancer Res., 61(11): 4459-66 (2001)、Furumai et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 98(1): 87-92 (2001)、Yoshida et al., Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 48 Suppl. 1; S20-S26 (2001)およびRemiszeski et al., J Med Chem., 46(21): 4609-24 (2003)に記載されている。
【００９４】
さらなる実施形態では、ＨＤａｃ阻害薬は、ベンズアミド基およびヒドロキサム酸基を含む化合物である。このような化合物の例は、Ryu et al., Cancer Lett. 2005 Jul 9 (epub)、Plumb et al., Mol Cancer Ther., 2(8): 721-8 (2003)、Ragno et al., J Med Chem., 47(6): 1351-9 (2004)、Mai et al., J Med Chem 47(5): 1098-109 (2004)、Mai et al., J Med Chem., 46(4): 512-24 (2003)、Mai et al., J Med Chem., 45(9): 1778-84 (2002)、Massa et al., J Med Chem., 44(13): 2069-72 (2001)、Mai et al., J Med Chem., 48(9): 3344-53 (2005)およびMai et al., J Med Chem., 46(23): 4826-9 (2003)に記載されている。
【００９５】
付加的実施形態では、ＨＤａｃ阻害薬は、米国特許第6,897,220号、第6,888,027号、第5,369,108号、第6,541,661号、第6,720,445号、第6,562,995号、第6,777,217号、第6,387,673号、第6,693,132号、あるいは米国特許公開第20060020131号、第20060058553号、第20060058298号、第20060058282号、第20060052599号、第2006004712号、第20060030554号、第20060030543号、第20050288282号、第20050245518号、第20050148613号、第20050107348号、第20050026907号、第20040214880号、第20040214862号、第20040162317号、第20040157924号、第20040157841号、第20040138270号、第20040072849号、第20040029922号、第20040029903号、第20040023944号、第20030125306号、第20030083521号、第20020143052号、第20020143037号、第20050197336号、第20050222414号、第20050176686号、第20050277583号、第20050250784号、第20050234033号、第20050222410号、第20050176764号、第20050107290号、第20040043470号、第20050171347号、第20050165016号、第20050159470号、第20050143385号、第20050137234号、第20050137232号、第20050119250号、第20050113373号、第20050107445号、第20050107384号、第20050096468号、第20050085515号、第20050032831号、第20050014839号、第20040266769号、第20040254220号、第20040229889号、第20040198830号、第20040142953号、第20040106599号、第20040092598号、第20040077726号、第20040077698号、第20040053960号、第20040002506号、第20030187027号、第20020177594号、第20020161045号、第20020119996号、第20020115826号、第20020103192号または第20020065282号に記載されている。
【００９６】
さらなる付加的実施形態では、ＨＤａｃ阻害薬は、ＦＫ２２８、ＡＮ‐９、ＭＳ‐２７５、ＣＩ‐９９４、ＬＡＱ‐８２４、ＳＡＨＡ、Ｇ２Ｍ‐７７７、ＰＸＤ‐１０１、ＬＢＨ‐５８９、ＭＧＣＤ‐０１０３、ＭＫ０６８３、ピロキサミド、フェニル酪酸ナトリウム、ＣＲＡ‐０２４７８１、ならびにその誘導体、塩、代謝産物、プロドラッグおよび立体異性体から成る群から選択される。
【００９７】
付加的非限定例としては、ＯＮＯ‐２５０６またはアルンド酸、（ＣＡＳ  ＲＮ  185517-21-9）；ＭＧＣＤ0103（Gelmon et al. ”Phase I trials of the oral histone deacetylase (HDac) inhibitor MGCD0103 given either daily or 3x weekly for 14 days every 3 weeks in patients (pts) with advanced solid tumors.” Journal of Clinical Oncology, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings. 23 (16S, June 1 Supplement), 2005: 3147およびKalita et al. ”Pharmacodynamic effect of MGCD0103, an oral isotype-selective histone deacetylase (HDac) inhibitor, on HDac enzyme inhibition and histone asetylation induction in Phase I clinical trials in patients (pts) with advanced solid tumors or non-Hodgkin’s lymphoma (NHL)” Journal of Clinical Oncology, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings. 23 (16S, Part I of II, June 1 Supplement), 2005: 9631)、97th American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting in Washington, DC.で、表題“Enhanced Isotype-Selectivity and Antiproliferative Activity of Thiophenyl Derivatives of Benzamide HDac Inhibitors In Human Cancer Cells” (abstract #4725)で示されたようなベンズＨＤａｃ阻害薬の報告されたチオフェニル誘導体、ならびに米国特許第6,541,661号に記載された報告ＨＤａｃ阻害薬から選択される報告ＨＤａｃ阻害薬；ＳＡＨＡまたはボリノスタット（ＣＡＳ  ＲＮ  149647-78-9）；ＰＸＤ101またはＰＸＤ  101またはＰＸ105684（ＣＡＳ  ＲＮ  414864-00-9）、ＣＩ‐994またはタセジナリン（ＣＡＳ  ＲＮ  112522-64-2）、ＭＳ‐２７５（ＣＡＳ  ＲＮ  209783-80-2）またはWO2005/108367に報告された阻害薬が挙げられる。
【００９８】
さらなる実施形態では、ＨＤａｃ阻害薬は、構造‐活性関係を、そして当該技術分野で既知のならびに例えばMiller et al., J. Med. Chem., 46(24); 5097-5115 (2003)およびKlan et al., Biol Chem., 384(5): 777-85 (2003)（これらの記載内容はすべて参照により本明細書中で援用される）に記載された教示を用いて同定される新規のＨＤａｃ阻害薬である。ヒストンデアセチラーゼ活性を査定するための方法は当該技術分野で既知であり、そして例えばRichon et al., Methods Enzymol., 376: 199-205 (2004)、Wegener et al., Mol Genet Metab., 80(1-2): 138-47 (2003)、米国特許第6,110,697号ならびに米国特許公開第20050118596号、第20050227300号、第20030161830号、第20030224473号、第20030082668号、第20030013176号および第20040091951号（これらの記載内容はすべて参照により本明細書中で援用される）に記載されている。
【００９９】
さらなる付加的実施形態では、神経原性ＨＤａｃ阻害薬は、１つまたは複数のＨＤａｃの転写および／または翻訳を阻害する分子である。１つまたは複数のＨＤａｃの転写および／または翻訳を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドおよびリボザイムは、米国特許第6953,783号ならびに米国特許公開第20050171042号、第20040266718号、第20040204373号、第20040077578号、第20040077084号、第20040077083号、第20040072770号、第20030236204号、第20030216345号、第20030152557号、第20030148970号、第20030078216号、第20020137162号、第20020164752号、第20020115177号および第20020061860号に記載されている。いくつかの実施形態では、ＨＤａｃ活性は、少なくとも1つのＨＤａｃ酵素阻害薬および少なくとも1つのＨＤａｃ転写阻害薬の組合せを投与することにより阻害される。
【０１００】
in vivoおよびin vitroでの神経発生の性質および／または程度を査定するための、神経発生の性質および／または程度の変化を検出するための、神経発生調節物質を同定するための、神経幹細胞を単離し、培養するための、そして移植または他の目的のために神経幹細胞を調製するための方法は、例えば米国特許仮出願第60/697,905号ならびに米国特許公開第2005/0009742号、第2005/0009847号、第20050032702号、第2005/0031538号、第2005/0004046号、第2004/0254152号、第2004/0229291号および第2004/0185429号（これらの記載内容はすべて参照により本明細書中で援用される）に開示されている。
【０１０１】
本明細書中に開示されるように、神経発生は、異なる潜在的系列に沿った神経細胞の分化を包含する。いくつかの実施形態では、神経幹または始原細胞の分化は、ニューロンおよび／または神経膠細胞系列に沿っており、任意にアストロサイト系列に沿った分化を除外する。
【０１０２】
本明細書中に記載される化合物は、当該化合物の製薬上許容可能な塩、誘導体、プロドラッグおよび代謝産物を包含する。例えばＨＤａｃ阻害薬デプシペプチド（ＦＫ２２８）は、（例えばグルタチオンによる）in vivoでのＦＫ２２８の分子内ジスルフィド結合の低減がその阻害活性を大いに増強するため、プロドラッグとみなされ得る（例えばFurumai et al., Cancer Res. 2002 Sep 1; 62(17): 4916-21および米国特許公開第20040053820号（これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される）参照）。さらに、ＦＫ２２８の代謝産物は、ＦＫ２２８の投与後に血液から単離された、そして親化合物より潜在的に高い活性を有することが示されているグルタチオン抱合体を含み得る（例えばXiao et al., Rapid Commun Mass Spectrom., 17(8): 757-66 (2003)（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）参照）。他のプロドラッグＨＤａｃ阻害薬としては、in vivoで代謝されて酪酸を生成するが、しかし細胞膜を横断する透過性増大および／または他の特質のために酪酸より高い活性を有するＡＮ‐７およびＡＮ‐９が挙げられる（例えばReid et al., Lung Cancer., 45(3): 381-6 (2004)；Rephaeli et al., Int J Cancer., 116(2): 226-35 (2005)（これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される）参照）。いくつかの実施形態では、ＨＤａｃ阻害薬は、米国特許公開第20060009527号に記載された製剤組成物と同様に投与される。いくつかの実施形態では、ＨＤａｃ阻害薬は、ＨＤａｃ阻害薬が特定の形態または立体配座、例えば米国特許公開第20040122101号に記載されたスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）の多型と考えられる方式および／または組成物で投与される。種々の化合物の塩、誘導体、プロドラッグおよび代謝産物を調製し、投与するための方法は、当該技術分野で周知である。
【０１０３】
キラル中心を含有する本明細書中に記載の化合物は、化合物のすべての考え得る立体異性体、例えば2つのエナンチオマーのラセミ混合物を含む組成物、ならびに各エナンチオマーを独立して含み、実質的に他のエナンチオマーを含まない組成物を包含する。したがって例えば本明細書中で意図されるのは、Ｒエナンチオマーを実質的に含まない化合物のＳエナンチオマー、あるいはＳエナンチオマーを実質的に含まないＲエナンチオマーを含む組成物である。言及された化合物が1つより多いキラル中心を含む場合、本発明の開示の範囲は、ジアステレオマー間の種々の割合の混合物を含む組成物、ならびに１つまたは複数のジアステレオマーを含み、１つまたは複数の他のジアステレオマーを含まない組成物も包含する。「実質的に含まない」とは、組成物が、少ない方のエナンチオマーまたはジアステレオマー（単数または複数）を25％未満、15％、10％、8％、5％、3％または1％未満含むことを意味する。種々の立体異性体を合成し、単離し、調製し、そして投与するための方法は、当該技術分野で既知である。
【０１０４】
本明細書中に記載される方法は、神経発生を促進するかそうでなければ刺激し、または増大することが有益である任意の疾患または症状を治療するために用いられ得る。本明細書中に記載される方法の一焦点は、神経発生を増大することにより治療結果を達成することである。したがって本明細書中に記載されるある種の方法は、神経発生を増大することによる治療に感受性である任意の疾患または症状を治療するために用いられ得る。
【０１０５】
他の実施形態では、治療されている疾患または症状は、疼痛および／または常用癖と関連するが、しかし既知の方法に対比して、当該開示治療は、神経発生を増大することにより実質的に媒介される。例えばいくつかの実施形態では、本明細書中に開示される方法は、神経幹細胞、神経始原細胞および／または分化神経細胞を含有する組成物がその後個体に投与されて疾患または症状を治療するよう、ex-vivoで神経発生を増大することを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される方法は、ニューロンおよび／または神経膠細胞を直接的に補充し、取り替えおよび／または補足することにより治療されるべき疼痛、常用癖および／またはうつ病により特性化される疾患の治療を可能にする。さらなる実施形態では、本明細書中に記載される方法は、現存する神経細胞の成長および／または生存を増強し、および／または神経変性症状におけるこのような細胞の損失を遅くするかまたは逆転させる。
【０１０６】
本明細書中に記載される方法により治療可能な疾患および症状の例としては、神経変性障害および神経疾患、例えば痴呆（例えば老人性痴呆、記憶撹乱／記憶損失、神経変性障害により引き起こされる痴呆（例えばアルツハイマー型痴呆）、パーキンソン病、パーキンソン障害、ハンチントン病（ハンチントン舞踏病）、ルー・ゲーリック病、多発性硬化症、ピック病、パーキンソン型痴呆症候群）、進行性皮質下神経膠症、進行性核上麻痺、視床変性症候群、遺伝性失語症、筋萎縮性側索硬化症、シャイ・ドレーガー症候群およびレービー小体病；血管性症状（例えば梗塞、出血、心臓性障害）；混合型血管およびアルツハイマー病；細菌性髄膜炎；クロイツフェルト・ヤコブ病；ならびにクッシング病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
当該開示実施形態は、神経損傷、細胞変性、精神医学的症状、細胞性（神経学的）外傷および／または損傷（例えば硬膜下出血または外傷性脳損傷）、有毒化学物質（例えば重金属、アルコール、いくつかの薬剤）、ＣＮＳ低酸素症に関連した神経系障害、あるいはその他の神経学的関連症状の治療も提供する。実際、開示組成物および方法は、任意の組合せで１つまたは複数の中枢または末梢神経系障害に悩まされるかあるいはそのように診断された被験者または患者に適用され得る。診断は、これらの神経系障害を同定するかおよび／または他の症状と区別する既知のおよびルーチンの方法を用いて適用可能な領域における熟練者により実施され得る。
【０１０８】
細胞変性に関連した神経系障害の非限定例としては、神経変性障害、神経幹細胞障害、神経始原細胞障害、網膜の変性疾患、虚血性障害が挙げられる。いくつかの実施形態では、虚血性障害は、酸素または血管形成の不足または欠如を包含し、そして非限定例としては、脊髄虚血、虚血性卒中、脳梗塞、多重梗塞性痴呆症が挙げられる。これらの症状は被験者または患者において独立して存在し得るが、開示される方法は、任意の組合せでこれらの症状のうちの１つより多くに悩まされるかあるいはそのように診断された被験者または患者の治療も提供する。
【０１０９】
精神医学的症状に関連した神経系障害の非限定的実施形態は、神経精神医学的障害および情動障害を包含する。本明細書中で用いる場合、情動障害とは気分の障害を指し、例としてはうつ病、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、軽症躁病、パニック発作、過度の発揚状態、双極性うつ病、双極性障害（躁うつ）および季節性気分（または情動）障害が挙げられるが、これらに限定されない。その他の非限定的実施形態としては、精神分裂病およびその他の精神病、滑脳症症候群、不安症候群、不安障害、恐怖症、ストレスおよび関連症候群（例えばパニック障害、恐怖症、適応障害、片頭痛）、認知機能障害、攻撃性、薬剤およびアルコール乱用、薬物常用癖および薬物誘導性神経学的損傷、強迫行動症候群、境界人格障害、非老人性痴呆、疼痛後うつ病、出産後うつ病ならびに脳性麻痺が挙げられる。
【０１１０】
細胞または組織外傷および／または損傷に関連した神経系障害の例としては、神経学的外傷および損傷、外科手術関連外傷および／または損傷、網膜損傷および外傷、癲癇に関連した損傷、索損傷、脊髄損傷、脳損傷、脳外科手術、外傷関連脳損傷、脊髄損傷に関連した外傷、癌治療に関連した脳損傷、癌治療に関連した脊髄損傷、感染に関連した脳損傷、炎症に関連した脳損傷、感染に関連した脊髄損傷、炎症に関連した脊髄損傷、環境毒素に関連した脳損傷および環境毒素に関連した脊髄損傷が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１１】
その他の神経学的関連症状に関連した神経系障害の非限定例としては、学習障害、記憶障害、年齢関連記憶障害（ＡＡＭＩ）または年齢関連記憶損失、自閉症、学習または注意欠陥障害（ＡＤＤまたは注意欠陥多動性障害  ＡＤＨＤ）、ナルコレプシー、睡眠障害および断眠（例えば不眠症、慢性疲労症候群）、認知障害、癲癇、癲癇に関連した損傷および側頭葉癲癇が挙げられる。
【０１１２】
本明細書中に記載される方法により治療可能な疾患および症状のその他の非限定例としては、ホルモン変化（例えば思春期、妊娠または加齢（例えば閉経）に関連したうつ病およびその他の気分障害）；ならびに運動不足（例えば高齢、麻痺または身体的障害患者におけるうつ病またはその他の精神障害）；感染（例えばＨＩＶ）；遺伝子異常（ダウン症候群）；代謝異常（例えばビタミンＶ12または葉酸欠乏）；水頭症；地方か分けられる記憶損失、例えば軽症認知機能障害（ＭＣＩ）、年齢関連性認知低下、ならびに全身麻酔、化学療法、放射線治療、術後外傷または治療的介入の使用に起因する記憶損失；ならびに末梢神経系（ＰＮＳ）の疾患、例えばＰＮＳ神経疾患（例えば血管性神経疾患、糖尿病性神経疾患、アミロイド・ニューロパシー等）、神経痛、新生物、ミエリン関連疾患等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１３】
付加的には、当該開示方法は、アヘン剤またはオピオイドベースの鎮痛薬の抗神経発生作用による症状に関して被験者または患者を治療するために任意に別のＨＤａｃ阻害性物質および／または別の神経原性物質を組合せたＨＤａｃ阻害性物質の適用を提供する。いくつかの実施形態では、アヘン剤またはオピオイドベースの鎮痛薬、例えばアヘン剤、例えばモルヒネまたはその他のオピオイド受容体アゴニストの被験者または患者への投与は、神経発生の低減または阻害を生じる。アヘン剤またはオピオイドベースの鎮痛薬を伴う、任意に別のＨＤａｃ阻害性物質および／または別の神経原性物質を組合せたＨＤａｃ阻害性物質の投与は、抗神経原性作用を縮小する。一非限定例は、（例えば術後疼痛を治療するための）外科手術後のオピオイド受容体アゴニストを伴う、任意に別のＨＤａｃ阻害性物質および／または別の神経原性物質を組合せたＨＤａｃ阻害性物質の投与である。
【０１１４】
したがって当該開示実施形態は、アヘン剤またはオピオイドベースの鎮痛薬の投与をＨＤａｃ阻害性物質と組合せることにより、任意に別のＨＤａｃ阻害性物質および／または別の神経原性物質と組合せて、被験者または患者における術後疼痛を治療する方法を包含する。鎮痛薬は、ＨＤａｃ阻害性物質（単独でまたは別の神経原性物質と組合せて）の前、同時に、あるいは後に投与されてきた。いくつかの場合、鎮痛薬またはオピオイド受容体アゴニストはモルヒネまたは別のアヘン剤である。
【０１１５】
その他の開示実施形態は、オピオイド受容体アゴニストの使用を包含する他の場合の神経発生の低減または阻害を治療するかまたは防止する方法を包含する。当該方法は、本明細書中に記載されるように、ＨＤａｃ阻害性物質を、任意に別のＨＤａｃ阻害性物質および／または別の神経原性物質と組合せて投与することを包含する。非限定例としては、神経発生、ならびに薬剤常用癖、薬剤リハビリテーションおよび／または常用癖再発の防止を低減するかまたは阻害するオピオイド受容体アゴニストを包含する場合が挙げられる。いくつかの実施形態では、オピオイド受容体アゴニストはモルヒネ、アヘンまたは別のアヘン剤である。
【０１１６】
本明細書中に開示される化合物および組成物は、末梢神経系（ＰＮＳ）の疾患、例えばＰＮＳ神経疾患（例えば血管性神経疾患、糖尿病性神経疾患、アミロイド・ニューロパシー等）、神経痛、新生物、ミエリン関連疾患等（これらに限定されない）を治療するためにも用いられ得る。
【０１１７】
神経発生を増大することにより有益に治療され得るその他の症状は、当該技術分野で既知である（例えば米国特許公開第20020106731号、第2005/0009742号、第2005/0009847号、第20050032702号、第2005/0031538号、第2005/0004046号、第2004/0254152号、第2004/0229291号および第2004/0185429号（これらの記載内容はすべて参照により本明細書中で援用される）参照）。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される方法に用いられる、任意に別のＨＤａｃ阻害性物質および／または別の神経原性物質と組合せたＨＤａｃ阻害性物質は、少なくとも1つの製薬上許容可能な賦形剤を含む組成物の形態である。本明細書中で用いる場合、「製薬上許容可能な賦形剤」という用語は、製剤用途に適していると当業界で既知の任意の賦形剤を含む。適切な製剤賦形剤および処方物は当該技術分野で既知であり、そして例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences (19th ed.)(Genarro, ed. (1995) Mack Publishing Co., Easton, Pa.)に記載されている。好ましくは製剤担体は、ＨＤａｃ阻害性物質の意図された投与方式に基づいて選択される。製薬上許容可能な担体としては、例えば崩壊剤、結合剤、滑剤、流動促進剤、エモリエント、保湿剤、増粘剤、シリコーン、風味剤および水が挙げられる。
【０１１９】
ＨＤａｃ阻害性物質は賦形剤と混ぜ合わされ、そして摂取可能錠剤、頬錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁剤、シロップ、ウエファーの形態または製薬業界で既知の任意の他の形態で投与され得る。製剤組成物は、徐放性形態でも処方され得る。徐放性組成物、腸溶性コーティング等は、当該技術分野で既知である。代替的には、組成物は迅速放出処方物であり得る。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示される治療方法は、治療のために標的にされる症状を治療するのに十分な時間および濃度で、ＨＤａｃ阻害性物質を、任意に別のＨＤａｃ阻害性物質および／または別の神経原性物質と組合せて、哺乳類に投与するステップを包含する。当該開示方法は、神経変性、神経損傷および／または神経脱髄に関連する障害を有するかまたはそれらを発症すると思われる個体に適用され得る。いくつかの場合、方法は、同一疾患または症状を有する他の患者より治療に応じやすいかおよび／または副作用に低感受性である患者の一集団または亜集団を選択すること、あるいは個々の患者を選択することを包含する。例えばいくつかの実施形態では、見込みのある患者から細胞または組織試料を採取し、試料から神経細胞を単離し、培養して、そして神経発生の程度または性質に及ぼす任意に別のＨＤａｃ阻害性物質および／または別の神経原性物質と組合せたＨＤａｃ阻害性物質の作用を確定することにより、患者の亜集団は、任意に別のＨＤａｃ阻害性物質および／または別の神経原性物質と組合せたＨＤａｃ阻害性物質による神経発生により応じやすいと同定されて、それによりＨＤａｃ阻害性物質またはそれを含む神経原性物質の組合せが神経発生に実質的作用を及ぼす患者の選択を可能にする。有益には、当該選択ステップ（単数または複数）は、同一のまたは類似の化合物を用いる既知の方法より有効な疾患または症状の治療を生じる。
【０１２１】
他の実施形態では、本明細書中に記載される方法は、神経幹細胞、神経始原細胞および／または分化済み神経細胞を含有する組成物がその後個体に投与されて、疾患または症状を治療するよう、ＨＤａｃ阻害性物質によりex-vivoで神経発生を調整することを包含する。いくつかの実施形態では、治療方法は、神経幹細胞または始原細胞を１つまたは複数の神経原性ＨＤａｃ阻害薬と接触させて神経発生を調整するステップ、そして治療を必要とする患者に細胞を移植するステップを包含する。幹および始原細胞を移植するための方法は当該技術分野で既知であり、そして例えば米国特許第5,928,947号；第5,817,773号および第5,800,539号、ならびにＰＣＴ公開WO 01/176507およびWO 01/170243（これらの記載内容はすべて参照により本明細書中で援用される）に記載されている。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される方法は、損傷または機能不全ニューロンを直接的に補充し、取り替えおよび／または補足することにより、疾患または症状の治療を可能にする。さらなる実施形態では、本明細書中に記載される方法は、現存する神経細胞の成長および／または生存を増強し、および／または神経変性またはその他の症状におけるこのような細胞の損失を遅くするかまたは逆転させる。
【０１２２】
代替的実施形態では、治療方法は、ＨＤａｃ阻害性物質を任意に別のＨＤａｃ阻害性物質および／または別の神経原性物質と組合せて接触するに際してex-vivoで神経細胞を同定し、生成し、および／または増殖させ、そして被験者に細胞を移植することを包含する。別の実施形態では、当該治療方法は、ＨＤａｃ阻害性物質を任意に別のＨＤａｃ阻害性物質および／または別の神経原性物質と組合せて神経幹細胞または始原細胞と接触させ、そして治療を必要とする患者に細胞を移植するステップを包含する。移植に適した神経幹細胞の一集団の調製方法であって、in vitroで神経幹細胞（ＮＳＣ）の一集団を培養し、そして培養神経幹細胞をＨＤａｃ阻害性物質と、任意に別のＨＤａｃ阻害性物質および／または別の神経原性物質（本明細書中に記載）と組合せて接触させることを包含する方法も開示される。当該開示はさらに、被験者または患者にこのような細胞を移植することにより本明細書中に記載される疾患、障害および症状を治療する方法を包含する。
【０１２３】
本明細書中に記載される方法は、有効量のＨＤａｃ阻害性物質を、任意に別のＨＤａｃ阻害性物質および・または別の神経原性物質と、組合せて、あるいはＨＤａｃ阻害性物質を含む製剤組成物を被験者に投与することを包含し得る。
【０１２４】
該して、当該開示方法における化合物の有効量は、本明細書中に記載されるように用いられる場合、当該化合物の非存在と比較して、治療のために標的化された被験者における神経発生を刺激するかまたは増大するために十分な量である。組成物の有効量は、種々の因子、例えば活性化合物（単数または複数）の活性、被験者の生理学的特質、治療されるべき症状の性質、ならびに投与の経路および／または方法（これらに限定されない）に基づいて変わり得る。ある種の化合物の一般的投与量範囲は、ＣＮＳ疾患および症状の動物モデルに基づいて、本明細書中で、ならびに引用参考文献中に提供される。動物投与量と等価のヒト用量を確定するための種々の変換因子、方程式および方法は当該技術分野で既知であり、そして例えばFreireich et al., Cancer Chemother Repts 50(4): 219 (1966)、Monro et al., Toxicology Pathology, 23: 187-98 (1995)、Boxenbaum and Dilea, J. Clin. Pharmacol. 35: 957-966 (1995)およびVoisin et al., Reg. Toxicol. Pharmacol., 12(2): 107-116 (1990)（これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される）に記載されている。
【０１２５】
当該開示方法は、典型的には、0.001 ng/kg/日〜500 ng/kg/日の投与量範囲での、または0.05〜200 ng/kg/日の投与量範囲でのＨＤａｃ阻害性物質（単独で、または別の神経原性物質と組合せて）の投与を包含する。しかしながら、当業者に理解されるように、特定の症状を治療するために用いられるＨＤａｃ阻害性物質の正確な投与量は、広範な種々の因子により実際に変化する。したがって本明細書中で提示される指針は、実際の投与量の範囲を考慮に入れるよう意図されないが、しかしむしろ個々の患者に関する投与量の経験的確定に有用な投与量を選択するに際して当業者に指針を提供する。有益には、本明細書中に記載される方法は、副作用の低減、投与量レベル、投与頻度、治療継続期間、安全性、耐容性および／またはその他の因子を伴って、１つまたは複数の症状の治療を可能にする。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、有効な神経発生調節量は、標的分子または生理学的プロセスの活性に関するＩＣ50またはＥＣ50でまたはそれより上で、特定投与方式を用いて、標的組織内の濃度を達成する量である。いくつかの場合、ＨＤａｃ阻害性物質は、ＩＣ50またはＥＣ50濃度の約1、約1.5、約2、約2.5、約5、約10、約20倍またはそれ以上のピーク濃度を生じる方式および投与量で投与される。本明細書中に記載されるＨＤａｃ阻害性物質に関するＩＣ50またはＥＣ50値および生物学的利用能データは当該技術分野で既知であり、そして例えば本明細書中で引用された参考文献中に記載されており、あるいは確立された方法を用いて容易に確定され得る。さらに、ＣＮＳ中の血漿および細胞外液中の遊離化合物の濃度、ならびに薬物動態特性を確定するための方法は当該技術分野で既知であり、そして例えばLange et al., AAPS Journal, 7(3): 532-543 (2005)に記載されている。いくつかの場合、本明細書中に記載されるＨＤａｃ阻害性物質は、少なくとも約1日1回、または約1日2回、または約1日3回またはそれ以上の頻度で、少なくとも約3日、約5日、約7日、約10日、約14日、または約21日、または約4週間またはそれ以上の継続期間中、投与される。
【０１２７】
他の実施形態では、有効な神経発生調節量は、毒性をほとんどまたは全く伴わないＥＤ50（被験者の50％における薬理学的有効用量）を含む当該機関、組織、細胞および／または他の領域におけるＨＤａｃ阻害性物質の濃度を生じる用量である。神経発生の調整のためのＩＣ50およびＥＣ50値は、米国特許仮出願第60/697,905号（Barlow等、2005年7月8日提出）（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に記載された方法を用いて、あるいは当該技術分野で既知の他の方法により確定され得る。いくつかの実施形態では、神経発生の調整のためのＩＣ50およびＥＣ50濃度は、非標的化分子および／または生理学的プロセスでのＨＤａｃ阻害性物質の活性に関する神経発生の調整のためのＩＣ50およびＥＣ50濃度より実質的に低い。
【０１２８】
本明細書中に記載されるいくつかの方法では、ＨＤａｃ阻害性物質の適用は、現行治療と比較して実質的に少ないおよび／または低い重症副作用を伴う有効治療を可能にし得る。いくつかの実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質と１つまたは複数の付加的神経原性物質との組合せ療法は、独立して投与される場合、または他の治療と比較される場合、亜治療的である投与量で当該組合せを投与させる。他の実施形態では、作用物質の組合せにおける各作用物質は、より多い量で生じるより少ないかまたは低い重症副作用を生じる量で存在し得る。したがって神経原性物質の組合せ作用は、全体でより少ないおよび／またはより低い重症副作用を示しながら、所望の神経原性活性を提供する。さらなる実施形態では、本明細書中に記載される方法は、同一のまたは類似の化合物による治療が、例えば用量限定副作用、毒性および／またはその他の因子のため、既知の方法を用いて非有効であるある種の症状の治療を可能にする。
【０１２９】
所望の臨床結果によって、当該開示神経原性物質または製剤組成物は、所望の作用を達成するのに適した任意の手段により投与される。種々の送達方法が当該技術分野で既知であり、そして被験者に、あるいは当該組織内のＮＳＣまたは始原細胞に作用物質を送達するために用いられ得る。送達方法は、特に、当該組織、化合物の性質（例えばその安定性および血液‐脳関門を横断する能力）ならびに実験または治療の持続期間のような因子によっている。例えば浸透圧ミニポンプは、神経発生領域、例えば側脳室中に埋め込まれ得る。代替的には、化合物は、脳または脊柱の脳脊髄液中への、あるいは眼中への直接注射により投与され得る。化合物はまた、末梢（例えば静脈内または皮下注射、あるいは経口的送達により）中に、そしてその後、血管‐脳関門を横断して、投与され得る。
【０１３０】
種々の実施形態において、当該開示作用物質または製剤組成物は、それらを側脳室の脳室下領域（ＳＶＺ）および／または海馬の歯状回に接触させる方法で投与される。投与経路の例としては、非経口的、例えば静脈内、皮膚内、皮下、経口的（例えば吸入）、経皮（局所的）、経粘膜ならびに直腸投与が挙げられる。鼻内投与としては一般的に、鼻粘膜、気管および気管支への組成物の送達のためのエーロゾル懸濁液の吸入が挙げられるが、これに限定されない。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、化合物の組合せは、血液‐脳関門を通過するかまたは迂回するように投与される。因子が血液‐脳関門を通過するのを可能にする方法は当該技術分野で既知であり、そして因子のサイズを最小限にすること、通過を促す疎水性因子を提供すること、そして血液‐脳関門を横断する実質的透過性を有する担体分子にＨＤａｃ阻害性物質を共役することを包含する。いくつかの場合、化合物の組合せは、ポンプ装置に連結されるカテーテルを埋め込む外科的手法により投与され得る。ポンプ装置も、埋め込まれるかまたは体腔外に配置され得る。ＨＤａｃ阻害性物質の投与は、間欠パルスで、あるいは連続注入としてであり得る。脳の異なる領域への注入のための装置は、当該技術分野で既知である。ある種の実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質は、脳室、黒質、線条体、青斑、マイネルト基底核、脚橋核、大脳皮質および／または脊髄に局所的に、例えば注入により、投与される。ＣＮＳおよびＰＮＳの疾患および症状の治療のための療法を含めた療法を送達するための方法、組成物および装置は、当該技術分野で既知である。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質は、腸上皮の横断を促進するよう修飾される。例えばいくつかの実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質は、象徴上皮を横断して能動的に輸送され、全身循環においておよび／またはＣＮＳにおいて活性作用物質に代謝されるプロドラッグである。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、神経発生領域、例えば歯状回または脳室下領域へのＨＤａｃ阻害性物質の送達またはターゲッティングは、同一のまたは類似の化合物を用いた投与を含めた既知の方法と比較して、効能を増強し、副作用を低減する。
【０１３４】
他の実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質はターゲッティングドメインと共役されて、キメラ治療薬を形成するが、この場合、ターゲッティングドメインは血液‐脳関門の通過を促進し（上記）および／またはＣＮＳ中の１つまたは複数の分子標的と結合する。いくつかの実施形態では、ターゲッティングドメインは、当該組織、器官および／または細胞上に、あるいは密接に隣接して、示差的に発現されるかまたは表示される標的と結合する。いくつかの場合、標的は、脳の神経発生領域、例えば歯状回および／またはＳＶＺ中に優先的に分布される。例えばいくつかの実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質は、脂肪酸ドコサヘキサン酸（ＤＨＡ）と共役されるかまたは複合体形成され、これは血液‐脳関門を横断して容易に輸送され、そしてＣＮＳの細胞中に輸入される。
【０１３５】
被験者および患者を治療するための実施形態では、当該方法は、１つまたは複数の疾患、障害または症状あるいはその症候に罹患している患者を同定し、そして本明細書中に記載されるような少なくとも1つのＨＤａｃ阻害性物質を被験者または患者に投与することを包含する。１つまたは複数の疾患、障害または症状あるいはその症候を有するとして被験者または患者を同定することは、当該技術分野で既知の任意の適切な手段を用いて当業者により成され得る。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、神経発生調整を必要とする患者の同定は、神経発生を阻害することが既知の因子または条件、例えばストレス、加齢、睡眠遮断、ホルモン変化（例えば思春期、妊娠または加齢（例えば閉経）に関連したもの）、運動不足、環境的刺激不足（例えば社会的隔離）、糖尿病および薬剤常用癖（例えばアルコール、特に慢性使用；アヘン剤およびオピオイド；覚醒薬）（これらに限定されない）を有するかまたは曝露されるであろう患者を同定することを包含する。いくつかの実施形態では、患者は、治療に対して標的化された症状（単数または複数）のための一次薬剤による治療に非応答性（例えばうつ病の治療のための抗うつ薬に非応答性）であると同定されており、そして神経発生調節性ＨＤａｃ阻害性物質は、共存または先在治療レジメンに対する患者の応答性を増強するための方法で投与される。
【０１３７】
他の実施形態では、当該方法または治療は、治療のために標的化される症状（単数または複数）のための一次薬剤とＨＤａｃ阻害性物質との組合せを投与することを包含する。例えばうつ病または関連神経精神医学的障害の治療において、ＨＤａｃ阻害性物質は、電気痙攣ショック治療、ものアミンオキシダーゼおよび／またはセロトニンおよび／またはノルエピネフリンの選択的再取込み調節物質と協力して、またはそれらのほかに、投与され得る。いくつかの場合、ＨＤａｃ阻害性物質は、治療のために標的化される疾患を治療するに際して付加的治療薬と相乗作用を有する。
【０１３８】
他の実施形態では、神経発生調節を必要とする患者は月経前症候群、産後うつ病または妊娠関連疲労および／またはうつ病に罹患しており、そして治療は、治療的有効量のＨＤａｃ阻害性物質を単独で、または別の治療薬と組合せて投与することを包含する。任意の特定の理論に縛られずに、そして本発明の理解を改善しようとせずに考えると、ステロイドホルモン、例えばエストロゲンのレベルは、月経周期中、妊娠中および妊娠後に増大され、そしてこのようなホルモンは神経発生に及ぼす調節作用を発揮し得る。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、患者は、レクレーション・ドラッグ、例えばアルコール、アンフェタミン、ＰＣＰ、コカインおよびアヘン剤（これらに限定されない）の使用者である。任意の特定の理論に縛られずに、そして本発明の理解を改善しようとせずに考えると、いくつかの薬剤の常用癖は神経発生に及ぼす調節作用を有し、これは、うつ病、不安およびその他の気分障害、ならびに認知、学習および記憶の欠損に関連する。さらに、気分障害は物質常用癖の原因／危険因子であり、そして物質常用癖は気分障害の一般的行動症候（例えば自己治療）である。したがって物質常用癖および気分障害は互いに補強して、治療に対して非応答性の両症状に罹患させる。したがっていくつかの実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質は１つまたは複数の付加的治療薬と組合せて投与されて、物質常用癖および／または気分障害に罹患している患者を治療する。種々の実施形態において、１つまたは複数の付加的作用物質は、抗うつ薬、抗精神病薬、気分安定薬、あるいは患者により示される１つまたは複数の症候を治療することが既知である任意の他の作用物質であり得る。いくつかの実施形態では、神経発生調節物質は、１つまたは複数の付加的作用物質とともに、両症状に罹患している患者における物質常用癖および／または気分障害の治療に及ぼす相乗作用を発揮する。
【０１４０】
さらなる実施形態では、患者は、神経発生に及ぼす調節作用を有する１つまたは複数の処方薬剤の投与を包含する共存および／または先在治療中である。例えばいくつかの実施形態では、患者は慢性疼痛に罹患しており、そして１つまたは複数のアヘン剤および／またはオピオイド薬を処方されているか、あるいはＡＤＤ、ＡＤＨＤまたは関連障害に罹患し、そして覚醒薬、例えばリタリン、デキセドリン、アデラル、あるいは神経発生を阻害する類似の薬剤を処方される。任意の特定の理論に縛られずに、そして本発明の理解を改善しようとせずに考えると、このような薬剤は神経発生に及ぼす調節作用を発揮して、うつ病、不安およびその他の気分障害、ならびに認知、学習および記憶の欠損をもたらし得る。したがっていくつかの好ましい実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質は、うつ病、不安および／またはその他の気分障害を治療するために、および／または認知を改善するために、神経発生に及ぼす調節作用を発揮する薬剤を現在処方されているかまたは最近処方された患者に投与される。
【０１４１】
付加的実施形態では、患者は慢性疲労症候群；睡眠障害；運動不足（例えば高齢、虚弱または身体障害患者）；および／または環境刺激の欠如（例えば社会的隔離）に罹患し手織り；そして治療は、治療的有効量のＨＤａｃ阻害性物質を、単独でまたは別の治療薬と組合せて、投与することを包含する。
【０１４２】
さらなる実施形態では、患者は、神経変性、神経損傷および／または神経脱髄に関連した障害を有する個体またはそれらを発症すると思われる個体である。
さらに付加的な実施形態では、神経発生調節を必要とする患者の同定は、同一疾患または症状を有する他の患者より治療に応じやすいかおよび／または副作用に低感受性である患者の一集団または亜集団、あるいは個々の患者を選択することを包含する。いくつかの実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質による治療に応じ易い患者の同定は、神経発生を増強することが既知である因子、例えば運動、ホルモンまたはその他の内因性因子、ならびに先在治療レジメンの一部として摂取される薬剤（これらに限定されない）に曝露された患者を同定することを包含する。いくつかの実施形態では、見込みのある患者から細胞または組織試料を採取し、試料から神経細胞を単離し、培養して、そして細胞の神経発生の程度または性質に及ぼす１つまたは複数のＨＤａｃ阻害性物質の作用を確定することにより、患者の亜集団は、ＨＤａｃ阻害性物質による神経発生調節により応じやすいと同定されて、それにより治療薬が神経発生に及ぼす実質的作用を有する患者の選択を可能にする。有益には、ＨＤａｃ阻害性物質による治療を必要とするかまたはそれに応じ易い患者または患者の集団の選択は、同一のまたは類似の化合物を用いる既知の方法より、治療のために標的化された疾患または症状のより有効な治療を可能にする。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、患者は、ＣＮＳ侵襲、例えばＣＮＳ病変、発作（例えば電気痙攣発作治療；癲癇発作）、放射線、化学療法および／または卒中またはその他の虚血性損傷を蒙っている。任意の特定の理論に縛られずに、そして本発明の理解を改善しようとせずに考えると、いくつかのＣＮＳ侵襲／損傷は、神経幹細胞の増殖増大をもたらすが、しかしその結果生じる神経細胞は異所性連結を形成して、これがＣＮＳ機能障害および／または疾患、例えば側頭葉癲癇をもたらし得る。他の実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質は、ＣＮＳ侵襲または損傷に罹患していたかまたは罹患する危険がある患者に投与して、神経発生を刺激する。代替的には、ＨＤａｃ阻害性物質による神経幹細胞の分化の刺激は、始原細胞に必要なシグナル伝達経路を活性化して、現存する神経ネットワーク中に有効に移動させ、組入れるか、あるいは不適切な増殖を遮断する。
【０１４４】
さらなる実施形態では、当該方法は、神経発生低減または神経変性増大を示している細胞、組織または被験者を治療するために用いられ得る。いくつかの場合、当該細胞、組織または被験者は、神経発生を低減するかまたは阻害する作用物質に付されるか、付されていたか、あるいはそれらと接触させられるか、接触させられていた。一非限定例は、神経発生を低減するかまたは阻害するモルヒネまたは他の作用物質を投与されたヒト被験者である。他の作用物質の非限定例としては、アヘン剤およびオピオイド受容体アゴニスト、例えば神経発生を阻害するかまたは低減するミュー受容体亜型アゴニストが挙げられる。
【０１４５】
したがって付加的実施形態では、当該方法は、モルヒネあるいは神経発生を低減するかまたは阻害する他の作用物質からのうつ病またはその他の退薬症候を有するかまたは有すると診断された被験者を治療するために用いられ得る。これは、本明細書中に記載される精神医学的性質を有するもののようなアヘン剤とは無関係のうつ病を有するかまたは有すると診断された被験者の治療とは別個である。さらなる実施形態では、当該方法は、１つまたは複数の化学物質（例えばモルヒネまたは他のアヘン剤）常用癖または依存性を有する被験者を治療するために用いられ得るが、この場合、常用癖または依存性は、神経発生の増大により改善されるかまたは軽減される。
【０１４６】
いくつかの実施形態、例えばうつ病およびその他の神経学的疾患および症状を治療するための実施形態では、当該方法は、任意に、抗うつ薬と報告された１つまたは複数の作用物質の使用をさらに包含し得る。したがって一方法は、ＨＤａｃ阻害性物質ならびに当業者に既知のような１つまたは複数の報告された抗うつ薬による治療を包含し得る。このような作用物質の非限定例としては、ＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取込み阻害薬）、例えばフルオキセチン（プロザック（登録商標）；例えば米国特許第4,314,081号および第4,194,009号に記載）、シタロプラム（セレキサ；例えば米国特許第4,136,193号に記載）、エシタロプラム（ラキサプロ；例えば米国特許第4,136,193号に記載）、フルボキサミン（例えば米国特許第4,085,225号に記載）またはマレイン酸フルボキサミン（ＣＡＳ  ＲＮ：61718-82-9）ならびにルボックス（登録商標）、パロキセチン（パキシル（登録商標）；例えば米国特許第3,912,743号および第4,007,196号に記載）またはセルトラリン（ゾロフト（登録商標）；例えば米国特許第4,536,518号に記載）、またはアラプロクレート；化合物ネファゾドン（セロゾン（登録商標）；例えば米国特許第4,338,317号に記載）；選択的ノルエピネフリン再取込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、例えばレボキセチン（エドロナックス（登録商標））、アトモキセチン（ストラッテラ（登録商標））、ミルナシプラン（例えば米国特許第4,478,836号に記載）、シブトラミンまたはその第一アミン代謝産物（ＢＴＳ  54 505）、アモキサピンまたはマプロチリン；選択的セロトニン＆ノルエピネフリン再取込み阻害薬（ＳＳＮＲＩ）、例えばベンラファキシン（エフェキソール、例えば米国特許第4,761,501号に記載）およびその報告された代謝産物デスベンラファキシン、またはデュロキセチン（シンバルタ；例えば米国特許第4,956,388号に記載）；セロトニン、ノルアドレナリン、ならびにドーパミン「三重取り込み阻害薬」、例えば
ＤＯＶ102,677（Popik et al. ”Pharmacological Profile of the ”Triple” Monoamine Neurotransmitter Uptake Inhibitor, DOV 102,677.” Cell Mol Neurobiol. 2006 Apr 25; Epub ahead of print参照）、
ＤＯＶ216,303（Beer et al. ”DOV 216, 303, a “triple” reuptake inhibitor: safety, tolerability, and pharmacokinetic profile.” J Clin Pharmacol. 2004 44(12): 1360-7参照）、
ＤＯＶ21,947（塩酸（＋）‐１‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐３‐アザビシクロ‐（３．１．０）ヘキサン、Skolnick et al. ”Antidepressant-like actions of DOV 21,947: a ”Triple” reuptake inhibitor.” Eur J Pharmacol. 2003 461 (2-3): 99-1-4参照）、
ＮＳ‐2330またはテソフェンシン（ＣＡＳ  ＲＮ  402856-42-2）またはＮＳ  2359（ＣＡＳ  ＲＮ  843660-54-8）；ならびに
デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）およびＤＨＥＡ硫酸塩（ＤＨＥＡＳ）、ＣＰ‐122,721（ＣＡＳ  ＲＮ  145742-28-5）のような作用物質
が挙げられる。
【０１４７】
このような作用物質の付加的非限定例としては、三環式化合物、例えばクロミプラミン、ドスレピンまたはドチエピン、ロフェプラミン（例えば米国特許第4,172,074号に記載）、トリミプラミン、プロトリプチリン、アミトリプチリン、デシプラミン（例えば米国特許第3,454,554号に記載）、ドキセピン、イミプラミンまたはノルトリプチリン；覚醒剤、例えばデキストロアンフェタミンおよびメチルフェニデート；ＭＡＯ阻害薬、例えばセレジリン（エンサム（登録商標））；アンパキン、例えばＣＸ516（またはアンパレックス、ＣＡＳ  ＲＮ：154235-83-3）、ＣＸ546（または１‐（１，４‐ベンゾジオキサン‐６‐イルカルボニル）ピペリジン）およびＣＸ614（ＣＡＳ  ＲＮ  191744-13-5）（Cortex Pharmaceuticalsから）；Ｖ１ｂアンタゴニスト、例えばＳＳＲ149415（（２Ｓ，４Ｒ）‐１‐［５‐クロロ‐１‐［（２，４‐ジメトキシフェニル）スルホニル］‐３‐（２‐メトキシ‐フェニル）‐２‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル］‐４‐ヒドロキシ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐２‐ピロリジンカルボキサミド）、
［１‐（ベータ‐メルカプト‐ベータ，ベータ‐シクロペンタメチレンプロピオン酸），２‐Ｏ‐エチルチロシン，４‐バリン］アルギニンバソプレッシン（ｄ（ＣＨ２）５［Ｔｙｒ（Ｅｔ２）］ＶＡＶＰ（ＷＫ１‐１）、
９‐デスグリシン［１‐（ベータ‐メルカプト‐ベータ，ベータ‐シクロペンタメチレンプロピオン酸），２‐Ｏ‐エチルチロシン，４‐バリン］アルギニンバソプレッシンデスＧｌｙ９ｄ（ＣＨ２）５［Ｔｙｒ（Ｅｔ２）］ＶＡＶＰ（ＷＫ３‐６）、または
９‐デスグリシン［１‐（ベータ‐メルカプト‐ベータ，ベータ‐シクロペンタメチレンプロピオン酸），２‐Ｄ‐（Ｏ‐エチル）チロシン，４‐バリン］アルギニンバソプレッシンデスＧｌｙ９ｄ（ＣＨ２）５［Ｄ‐Ｔｙｒ（Ｅｔ２）］ＶＡＶＰ（ＡＯ  ３‐２１）；コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）Ｒアンタゴニスト、例えばＣＰ‐154,526（Schulz et al. ”CP-154,526: a potent and selective nonpeptide antagonist of corticotrophin releasing factor receptors.” Proc Natl Acad Sci USA, 1996 93(19): 10477-82に開示された構造）、ＮＢＩ30775（Ｒ121919または２，５‐ジメチル‐３‐（６‐ジメチル‐４‐メチルピリジン‐３‐イル）‐７‐ジプロピルアミノピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジンとしても既知）、アストレッシン（ＣＡＳ  ＲＮ170809-51-5）またはその光活性化可能類似体（Bonk et al. ”Novel high-affinity photoactivatable antagonists of corticotrophin-releasing factor (CRF)” Eur. J. Biochem. 267: 3017-3024 (2000)に記載）またはＡＡＧ561（Novartisから）；メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）アンタゴニスト、例えば３，５‐ジメトキシ‐Ｎ‐（１‐（ナフタレン‐２‐イルメチル）ピペリジン‐４‐イル）ベンズアミドまたは（Ｒ）‐３，５‐ジメトキシ‐Ｎ‐（１‐（ナフタレン‐２‐イルメチル）‐ピロリジン‐３‐イル）ベンズアミド（Kim et al. ”Identification of substituted 4-aminopiperidines and 3-aminopyrrolidines as potent MCH-R1 antagonists for the treatment of obesity.” Bioorg Med Chem Lett. 2006 Jul 29; ともに[Epub ahead of print]参照）、または任意のＭＣＨアンタゴニスト（米国特許第7,045,636号または公開米国特許出願第2005/0171098号に開示）が挙げられる。
【０１４８】
このような作用物質のさらなる非限定例としては、四環式化合物、例えばミルタザピン（例えば米国特許第4,062,848号に記載；ＣＡＳ  ＲＮ61337-67-5参照；レメロンまたはＣＡＳ  ＲＮ85650-52-8としても既知）、ミアンセリン（例えば米国特許第3,534,041号に記載）またはセチプチリンが挙げられる。
【０１４９】
このような作用物質のさらなる非限定例としては、アゴメラチン（ＣＡＳ  ＲＮ  138112-76-2）、ピンドロール（ＣＡＳ  ＲＮ  13523-86-9）、アンタラルミン（ＣＡＳ  ＲＮ  157284-96-3）、ミフェプリストン（ＣＡＳ  ＲＮ  84371-65-3）、ネミフィチド（ＣＡＳ  ＲＮ  173240-15-8）またはネミフィチド・ジトリフルテート（ＣＡＳ  ＲＮ  204992-09-6）、ＹＫＰ‐１０ＡまたはＲ228060（ＣＡＳ  ＲＮ  561069-23-6）、トラゾドン（ＣＡＳ  ＲＮ  19794-93-5）、ブプロピオン（ＣＡＳ  ＲＮ  34841-39-9または34911-55-2）または塩酸ブプロピオン（またはウェルブトリン、ＣＡＳ  ＲＮ  31677-93-7）およびその報告された代謝産物ラダファキシン（ＣＡＳ  ＲＮ  192374-14-4）、ＮＳ2359（ＣＡＳ  ＲＮ  843660-54-8）、Ｏｒｇ34517（ＣＡＳ  ＲＮ  189035-07-2）、Ｏrg34850（ＣＡＳ  ＲＮ  162607-84-3）、ヴィラゾドン（ＣＡＳ  ＲＮ  163521-12-8）、ＣＰ‐122,721（ＣＡＳ  ＲＮ  145742-28-5）、ゲピロン（ＣＡＳ  ＲＮ  83928-76-1）、ＳＲ58611（Mizuno et al. ”The stimulation of beta(3)-adrenoceptor causes phosphorylation of extracellular signal-regulated kinases 1 and 2 through a G(s)-but not G(i)-dependent pathway in 3T3-L1 adipocytes.” Eur J Pharmacol. 2000 404(1-2): 63-8参照）、サレデュタントまたはＳＲ48968（ＣＡＳ  ＲＮ  142001-63-6）、ＰＲＸ‐00023（Ｎ‐｛３‐［４‐（４‐シクロヘキシルメタンスルホニルアミノブチル）ピペラジン‐１‐イル］フェニル｝アセトアミド、Becker et al. ”An integrated in silico 3D model-driven discovery of a novel, potent, and selective amidosulfonamide 5-HT1A agonist (PRX-00023) for the treatment of anxiety and depression.” J Med Chem. 2006 49(11): 3116-35参照）、ベスチピタント（またはＧＷ597599、ＣＡＳ  ＲＮ  334476-46-9）、ＯＰＣ‐14523またはＶＰＩ‐013（Bermack et al. ”EOPC-14523 [1-[3-[4-(3-chlorophenyl)-1-piperazinil]propyl]-5-methoxy-3,4-dihydro-2-quinolinone monomethanesulfonate] a combined sigma and 5-HT1A ligand: modulation of neuronal activity in the dorsal raphe nucleus.” J Pharmacol Exp Ther. 2004 310(2): 578-83参照）、カソピタントまたはＧＷ679769（ＣＡＳ  ＲＮ  852393-14-7）、エルザソナンまたはＣＰ‐448,187（ＣＡＳ  ＲＮ  361343-19-3）、ＧＷ823296（公開米国特許出願第2005/0119248号参照）、デルセミンまたはＮＰＳ1506（ＣＡＳ  ＲＮ  186495-49-8）またはオシナプロン（ＣＡＳ  ＲＮ  96604-21-6）が挙げられる。
【０１５０】
このような作用物質のさらに付加的な非限定例としては、ＣＸ７１７（Cortex Pharmaceuticalsから）、ＴＧＢＡ０１ＡＤ（セロトニン再取込み阻害薬、５‐ＨＴ２アゴニスト、５‐ＨＴ１Ａアゴニストおよび５‐ＨＴ１Ｄアゴニスト）（Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc.から）、ＯＲＧ4420（ＮａＳＳＡ（ノルアドレナリン作動性／特異的セロトニン作動性抗うつ薬））（Organonから）、ＣＰ‐316,311（ＣＲＦ１アンタゴニスト）（Pfizerから）、ＢＭＳ‐562086（ＣＲＦ１アンタゴニスト）（Bristol-Myers Squibbから）、ＧＷ876008（ＣＲＦ１アンタゴニスト）（Neurocrine/GlaxoSmithKlineから）、ＯＮＯ‐2333Ｍｓ（ＣＲＦ１アンタゴニスト）（Ono Pharmaceutical Co., Ltd.から）、ＪＮＪ‐19567470またはＴＳ‐041（ＣＲＦ１アンタゴニスト）（Janssen(Johnson & Johnson)およびTaishoから）、ＳＳＲ125543またはＳＳＲ126374（ＣＲＦ１アンタゴニスト）（Sanofi-Aventisから）、Ｌｕ  ＡＡ21004およびＬｕ  ＡＡ24530（ともにH. Lundbeck A/Sから）、ＳＥＰ‐225289（Sepracor Inc.から）、ＮＤ7001（ＰＤＥ２阻害薬）（Neuro3dから）、ＳＳＲ411298またはＳＳＲ101010（脂肪酸アミドヒドロラーゼまたはＦＡＡＨ阻害薬）（Sanofi-Aventisから）、163090（混合セロトニン受容体阻害薬）（GlaxoSmithKlineから）、ＳＳＲ241586（ＮＫ２およびＮＫ３受容体アンタゴニスト）（Sanofi-Aventisから）、ＳＡＲ102279（ＮＫ２受容体アンタゴニスト）（Sanofi-Aventisから）、ＹＫＰ581（SK Pharmaceuticals (Johnson & Johnson)から）、Ｒ1576（ＧＰＣＲモジュレーター）（Rocheから）、またはＮＤ1251（ＰＤＥ４阻害薬）（Neuro3dから）が挙げられる。
【０１５１】
その他の開示実施形態では、報告された抗精神病薬は、ＨＤａｃ阻害性物質と組合せて用いられ得る。組合せの一成員として報告された抗精神病薬の非限定例としては、オランザピン、クエチアピン（セロクエル）、クロザピン（ＣＡＳ  ＲＮ  5786-21-0）またはその代謝産物ＡＣＰ‐104（Ｎ‐デスメチルクロザピンまたはノルクロザピン、ＣＡＳ  ＲＮ  6104-71-8）、レセルピン、アリピプラゾール、リスペリドン、ジプラシドン、セルチンドール、トラゾドン、パリペリドン（ＣＡＳ  ＲＮ  144598-75-4）、ミフェプリストン（ＣＡＳ  ＲＮ  84371-65-3）、ビフェプルノックスまたはＤＵ‐127090（ＣＡＳ  ＲＮ  350992-10-8）、アセナピンまたはＯＲＧ5222（ＣＡＳ  ＲＮ  65576-45-6）、イロペリドン（ＣＡＳ  ＲＮ  133454-47-4）、オカペリドン（ＣＡＳ  ＲＮ  129029-23-8）、ＳＬＶ308（ＣＡＳ  ＲＮ  269718-83-4）、リカルバゼピンまたはＧＰ47779（ＣＡＳ  ＲＮ  29331-92-8）、Ｏｒｇ34517（ＣＡＳ  ＲＮ  189035-07-2）、ＯＲＧ34850（ＣＡＳ  ＲＮ  162607-84-3）、Ｏｒｇ24448（ＣＡＳ  ＲＮ  211735-76-1）、ルラシドン（ＣＡＳ  ＲＮ367514-87-2）、ブロナンセリンまたはロナセン（ＣＡＳ  ＲＮ132810-10-7）、タルネタントまたはＳＢ‐223412（ＣＡＳ  ＲＮ174636-32-9）、セクレチン（ＣＡＳ  ＲＮ1393-25-5）またはヒトセクレチン（ＣＡＳ  ＲＮ108153-74-8）（これらは内因性膵臓ホルモンである）、ＡＢＴ089（ＣＡＳ  ＲＮ161417-03-4）、ＳＳＲ504734（Hashimoto ”Glycine Transporter Inhibitors as Therapeutic Agents for Schizophrenia.” Recent Patents on CNS Drug Discovery, 2006 1: 43-53における化合物１３参照）、ＭＥＭ3454（Mazurov et al. ”Selective alpha7 nicotinic acetylcholine receptor ligands.” Curr Med Chem. 2006 13(13): 1567-84参照）、ホスホジエステラーゼ１０Ａ（ＰＤＥ１０Ａ）阻害薬、例えばパパベリン（ＣＡＳ  ＲＮ58-74-2）または塩酸パパベリン（ＣＡＳ  ＲＮ61-25-6）、パリペリドン（ＣＡＳ  ＲＮ144598-75-4）、トリフルオペラジン（ＣＡＳ  ＲＮ117-89-5）または塩酸トリフルオペラジン（ＣＡＳ  ＲＮ440-17-5）が挙げられる。
【０１５２】
このような作用物質の付加的非限定例としては、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロルプロマジン、ペルフェナジン、チオリダジン、ハロペリドール、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ピモキシドまたはチオチキセン、ＳＳＲ146977（Emonds-Alt et al. ”Biochemical and pharmacological activities of SSR 146977, a new potent nonpeptide tachykinin NK3 receptor antagonist.” Can J Physiol Pharmacol. 2002 80(5): 482-8参照）、ＳＳＲ181507（（３‐エキソ）‐８‐ベンゾイル‐Ｎ‐［［（２ｓ）７‐クロロ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐１‐イル］メチル］‐８‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐メタンアミン一塩酸塩）、またはＳＬＶ313（１‐（２，３‐ジヒドロ‐ベンゾ［１，４］ジオキシン‐５‐イル）‐４‐［５‐（４‐フルオロフェニル）‐ピリジン‐３‐イルメチル］‐ピペラジン）が挙げられる。
このような作用物質のさらなる非限定例としては、Ｌｕ‐35-138（Ｄ４／５‐ＨＴアンタゴニスト）（Lundbeckから）、ＡＶＥ1625（ＣＢ１アンタゴニスト）（Sanofi-Aventisから）、ＳＬＶ310,313（５‐ＨＴ２Ａアンタゴニスト）（Solvayから）、ＳＳＲ181507（Ｄ２／５‐ＨＴ２アンタゴニスト）（Sanofi-Aventisから）、ＧＷ07034（５‐ＨＴ６アンタゴニスト）またはＧＷ773812（Ｄ２，５‐ＨＴアンタゴニスト）（GlaxoSmithKlineから）、ＹＫＰ1538（SK Pharmaceuticalsから）、ＳＳＲ125047（シグマ受容体アンタゴニスト）（Sanofi-Aventis）、ＭＥＭ1003（Ｌ型カルシウムチャンネル・モジュレーター）（Memory Pharmaceuticalsから）、ＪＮＪ‐17305600（ＧＬＹＴ１阻害薬）（Johnson & Johnsonから）、ＸＹ2401（グリシン部位特異的ＮＭＤＡモジュレーター）（Xytisから）、ＰＮＵ170413（Pfizerから）、ＲＧＨ‐188（Ｄ２、Ｄ３アンタゴニスト）（Forrestから）、ＳＳＲ180711（アルファ７ニコチン酸アセチルコリン受容体部分アゴニスト）またはＳＳＲ103800（ＧＬＹＴ１（タイプ１グリシン輸送体）阻害薬）またはＳＳＲ241586（ＮＫ３アンタゴニスト）（Sanofi-Aventisから）が挙げられる。
【０１５３】
他の開示実施形態では、報告された抗精神病薬は、精神分裂病を治療するために用いられるものである。ＨＤａｃ阻害性物質との組合せの一成員として報告された抗精神分裂病薬の非限定例としては、塩酸モリンドン（ＭＯＢＡＮ（登録商標））およびＴＣ‐1827（Bohme et al. ”In vitro and in vivo characterization of TC-1827, a novel brain α４β２nicotinic receptor agonist with pro-cognitive activity.” Drug Development Research 2004 62(1): 26-40参照）が挙げられる。
【０１５４】
本明細書中に開示される症状を治療するための代替的作用物質との組合せの実際的列挙（上記および下記）にかんがみて、当該開示は、１つまたは複数の代替的作用物質の明白な除外を有する実施形態を包含する。当業者に認識されるように、複数の代替的作用物質の全体の記述は、必然的に、考え得る代替物、あるいは代替物のうちの１つまたは複数の除外を伴う残りの部分のサブセットを包含し、記載する。
【０１５５】
組合せ療法は、被験者または患者の症状を改善するために本明細書中に記載されるようなＨＤａｃ阻害性物質を用いる上記のものの1つである。組合せ療法の非限定例としては、単独で用いられる場合に抗うつ薬の副作用を低減する低投与量の上記のものの使用が挙げられる。例えば抗うつ薬、例えばフルオキセチンまたはパロキセチンまたはセルトラリンは、低減されたまたは制限された用量で、任意に同様に低減された投与頻度で、ＨＤａｃ阻害性物質（単独でまたは別のＨＤａｃ阻害性物質との組合せで）と組合せて投与され得る。低減された用量または頻度は、抗うつ薬単独の副作用が低減されるかまたは排除されるような十分な抗うつ薬作用を媒介する。
【０１５６】
例えば体重増加、代謝症候群または肥満を治療するための、および／または体重減少を誘導するための（これらに限定されない）付加的実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質（単独で、または別のＨＤａｃ阻害性物質および／または神経原性物質との組合せで）は、組合せて用いられ得る。別の作用物質の非限定例としては、体重増加または代謝症候群を治療するかおよび／または体重損失を誘導するために報告されたもの、例えば市販されているかまたは臨床的に利用可能な種々のダイエット・ピルが挙げられる。いくつかの実施形態では、体重増加、代謝症候群、肥満を治療するために、あるいは体重減少を誘導するために報告された作用物質は、オルリスタット（ＣＡＳ  ＲＮ96829-58-2）、シブトラミン（ＣＡＳ  ＲＮ106650-56-0）または塩酸シブトラミン（ＣＡＳ  ＲＮ84485-00-7）、フェテルミン（ＣＡＳ  ＲＮ122-09-8）または塩酸フェテルミン（ＣＡＳ  ＲＮ1197-21-3）、ジエチルプロピオンまたはアンフェプラモン（ＣＡＳ  ＲＮ90-84-6）または塩酸ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン（ＣＡＳ  ＲＮ156-08-1）または塩酸ベンズフェタミン、フェンジメトラジン（ＣＡＳ  ＲＮ634-03-7または21784-30-5）または塩酸フェンジメトラジン（ＣＡＳ  ＲＮ17140-98-6）または酒石酸フェンジメトラジン、リモナバント（ＣＡＳ  ＲＮ168273-06-1）、塩酸ブプロピオン（ＣＡＳ  ＲＮ:31677-93-7）、トピラメート（ＣＡＳ  ＲＮ97240-79-4）、ゾニサミド（ＣＡＳ  ＲＮ68291-97-4）またはＡＰＤ‐356（ＣＡＳ  ＲＮ846589-98-8）が挙げられる。
【０１５７】
他の非限定実施形態では、当該作用物質は、フェンフルラミンまたはポンジミン（ＣＡＳ  ＲＮ458-24-2）、デクスフェンフルラミンまたはレダックス（ＣＡＳ  ＲＮ3239-44-9）またはレボフェンフルラミン（ＣＡＳ  ＲＮ37577-24-5）；あるいはその組合せまたはフェンテルミンとの組合せであり得る。非限定例としては、フェンフルラミンおよびフェンテルミンの組合せ（または「fen-phen」）、ならびに出クスフェンフルラミンとフェンテルミンの組合せ（または「dexfen-phen」）が挙げられる。
【０１５８】
組合せ療法は、被験者または患者の症状を改善するために本明細書中に記載されるようなＨＤａｃ阻害性物質を用いる上記の方法の1つである。組合せ療法の非限定例としては、単独で用いられる場合に当該作用物質または組合せの副作用を低減する低投与量の上記付加的作用物質またはその組合せの使用が挙げられる。例えばフェンフルラミンおよびフェンテルミン、またはフェンテルミンおよびでクスフェンフルラミンの組合せは、低減されたまたは制限された用量で、任意に同様に低減された投与頻度で、ＨＤａｃ阻害性物質（単独でまたは別のＨＤａｃ阻害性物質との組合せで）と組合せて投与され得る。低減された用量または頻度は、組合せの副作用を低減するかまたは排除するものであり得る。
【０１５９】
付加的態様では、本明細書中で「ＤＮＡ損傷物質」と呼ばれるＤＮＡを損傷するかおよび／または修飾する作用物質および条件の作用から神経幹細胞および他の神経細胞を防御するための方法が、本明細書中に開示される。ＤＮＡ損傷物質は、治療薬および治療様式（例えば化学療法化合物、放射線療法）、ならびに環境物質および条件（例えばＵＶ線、汚染物質）を包含し得る。いくつかの実施形態では、ＤＮＡ損傷物質は、抗癌療法薬として投与される。ＤＮＡ損傷物質は、治療のために標的化される細胞のほかに、例えば健常神経細胞をターゲッティングすることにより、多数の望ましくないＣＮＳ副作用を引き起こし得る。例えばいくつかの実施形態では、ＤＮＡ損傷物質は、迅速に分裂中の細胞を選択的に標的にする抗癌療法薬である。増殖中細胞の検出方法は当該技術分野で既知であり、そして、例えば実施例５に記載されるようなＤＮＡ類似体（例えばＢｒｂＵ）の組入れを測定することを包含する。分裂中細胞を標的にするＤＮＡ損傷性治療薬は悪性細胞に対する効能増強を示すが、しかし増殖中の神経幹細胞および／または始原細胞、ならびに高比率の増殖中細胞を有する組織（例えば高「成長画分」を有する組織）、例えば海馬および側脳室に対する有害作用も発揮し得る。さらに、いくつかの実施形態では、ＤＮＡ損傷物質は、ＤＮＡ損傷物質により直接的に影響を及ぼされない周囲細胞に対して有害作用（例えば「バイスタンダー作用」）を発揮し得る。したがって分裂中細胞を標的にする治療薬およびその他の作用物質は、広範囲に及ぶ神経毒性および／または神経学的損傷を引き起こし得る。
【０１６０】
特定の理論に縛られることなく、そして本発明の理解を改良しようと提案することなく考えると、神経調節性ＨＤａｃ阻害薬は、神経幹細胞および／または始原細胞の増殖を阻害するかおよび／または分化を促進することにより、および／または神経発生の他の態様を調整することにより、ＤＮＡ損傷物質の毒性作用に対して防御し得る。したがって種々の実施形態において、ＤＮＡ損傷物質の神経毒性作用を防止し、または改善するための方法が開示されるが、この場合、当該方法は、有効量の１つまたは複数の神経調節性ＨＤａｃ阻害薬を、ＤＮＡ損傷物質に曝露されたことがあるかおよび／または曝露されるであろう患者に投与することを包含する。いくつかの実施形態では、神経調節性ＨＤａｃ阻害薬は、例えば図４〜９においてＭＳ‐２７５、アピシジンおよびバルプロ酸に関して示されているように、ニューロン系列に沿った分化を刺激する。さらなる実施形態では、例えば図６〜７、１０および１３においてバルプロ酸に関して示されているように、神経調節性ＨＤａｃ阻害薬は、ニューロン分化を刺激し、そしてＮＳＣの増殖も阻害する。
【０１６１】
神経調節性ＨＤａｃ阻害薬は、例えば一次治療に対する補助療法としてＤＮＡ損傷物質への曝露の前、同時におよび／または後に、ＤＮＡ損傷物質および神経調節性ＨＤａｃ阻害薬を含む組合せ療法として、および／またはそうでなければＤＮＡ損傷物質に曝露される患者を治療するための標準単独療法として投与され得る。有益には、本明細書中で提供される方法による１つまたは複数の神経調節性ＨＤａｃ阻害薬の投与は、ＤＮＡ損傷物質により媒介される神経額的損傷を低減するかまたは防止し、および／または神経毒性の１つまたは複数のの症候、例えば痴呆、幻覚、妄想、抑うつ、不安、言語障害、短期および／または長期記憶障害（例えば記憶喪失）、学習能力障害、不眠およびその他の睡眠障害、倦怠、錯乱、撹乱、不応答、発作、眩暈、頭痛、失語、運動失調、振顫および感覚異常（これらに限定されない）を治療し得る。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、ＤＮＡ損傷物質の治療的効能を増強するための方法が開示されるが、この場合、当該方法は、ＤＮＡ損傷物質を受容していたかまたは受容するであろう患者に神経調節性ＨＤａｃ阻害薬を投与することを包含する。種々の実施形態において、神経調節性ＨＤａｃ阻害薬の投与は、望ましくない副作用を低減し、治療指数を改善し、患者のコンプライアンスを増強し、および／またはそうでなければ腫瘍またはその他の症状の治療におけるＤＮＡ損傷物質の有効性を改善する。他の実施形態では、本明細書中で開示される方法は、脳腫瘍、例えば悪性神経膠腫を治療するために用いられるＤＮＡ損傷物質の神経毒性作用を防止するために用いられる。ＤＮＡ損傷物質による脳腫瘍の治療は、標的化腫瘍細胞周囲の神経幹細胞および／またはその他の神経細胞に毒性作用をもたらし得る。さらに脳腫瘍を治療するために用いられるＤＮＡ損傷物質は、例えば悪性細胞がしばしば脳全体に広がって、多数の新生物病巣を生じ、そして神経幹細胞が腫瘍部位に移動する強い傾向を有するため、特に広範囲に及ぶＣＮＳ副作用を有し得る。有益には、本明細書中で提供される方法は、ＤＮＡ損傷物質による脳腫瘍の治療に関連した神経学的損傷および／または神経毒性副作用を低減して、患者の福利増大ならびに療法の全体的有効性の増強をもたらす。
【０１６３】
本明細書中に記載される神経調節性ＨＤａｃ阻害薬は、神経細胞に対する活性を有する任意のＤＮＡ損傷物質の神経毒性作用を治療するかまたは防止するために用いられ得る。ＤＮＡ損傷物質の非限定例としては、トポイソメラーゼ阻害薬、例えばエピポドフィロトキシン（例えばエトポシド（ＶＰ１６）およびテニポシド（ＶＭ‐２６））、イリノテカン（ＣＰＴ‐１１）、ＳＮ‐３８、トポテカンおよびカンプトテカン；アルキル化剤、例えばアルキルスルホネート（例えばブスルファン）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えばヘキサメチルメラミン、アルトレタミン、チオテパ）、ナイトロジェンマスタード（例えばシクロホスファミド、メクロレタミン、ウラムスチン、メルファラン、クロラムブシル）、ニトロソ尿素（例えばカルムスチン、ストレプトゾシン）およびトリアゼン（例えばダカルバジン、テモゾロミド）；代謝拮抗薬、例えば５‐フルオロウラシル（５‐ＦＵ）、Ｓ‐１（テガフル）、５‐フルオロ‐デオキシウリジン（５‐ＦｕｄＲ）、５‐エチニルウラシル、５‐ヨードデオキシウリジン（５‐ＩｕｄＲ）、５‐ブロモデオキシウリジン（５‐ＢｕｄＲ）、フルオロウリジントリホスフェート（５‐ＦＵＴＰ）、フルオロデオキシウリジンモノホスフェート（５‐ｄＦＵＭＰ）、アラビノシルシトシン（ａｒａ‐Ｃ）、５‐アザシチジン（５‐ＡＣ）、２’，２’‐ジフルオロ‐２’‐デオキシシチジン（ｄＦｄＣ）、塩酸ゲムシタビン（ゲムザール）、アルモフル、ドキシフルリジン、エミテフル、フルオキシウリジン、ペントスタチン、カペシタビン、メルカプトプリン、アザチオプリンおよびチオグアニン；アントラサイクリン、例えばドキソルビシン、ミトキサントロン、ダウノサミン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、アクチノマイシンＤおよびカルビシン；白金誘導体、例えばシスプラチン（ＣＤＤＰ）、シスプラチンのトランス類似体、カルボプラチン、イプロプラチン、テトラプラチンおよびオキサリプラチン；放射性同位体、例えば212Ｂｉ、131Ｉ、90Ｙおよび186Ｒｅ；ならびにイフォスファミド、レベッカマイシン、アドリアマイシンおよびブレオマイシンが挙げられる。
【０１６４】
核酸損傷処置および症状のその他の非限定例としては、放射線、例えば紫外線（ＵＶ）、赤外線（ＩＲ）、またはα‐、β‐またはγ線、環境的または病理学的ショック、例えば高熱症、低酸素症、発作（例えば癲癇発作）等が挙げられる。付加的核酸損傷物質および条件は当該技術分野で既知であり、そして本方法の範囲内である。
【０１６５】
高濃度（例えば約50 μMまたは約100 μMより高い、あるいは約250 μM、約500 μMまたはそれ以上より高い濃度）では、いくつかのＨＤａｃ阻害薬は、腫瘍細胞および／またはその他の細胞型に対する細胞傷害性作用を発揮し、したがって癌治療薬として用いられ得る。特定の理論に縛られずに、そして本発明の理解を改善しようとせずに考えると、高濃度では、いくつかのＨＤａｃ阻害薬は、例えばＤＮＡを内因性ＤＮＡ損傷物質、例えば反応性酸素種（ＲＯＳ）により影響され易くさせることにより、細胞性ＤＮＡの修飾を引き起こし得るが、一方、低濃度では、それらの作用は、非毒性メカニズムにより、例えば遺伝子発現および／または他の細胞性応答を調節することにより媒介される。したがっていくつかの実施形態では、神経細胞および／または他の細胞型に対する細胞傷害作用を生じるものより実質的に低い濃度でＣＮＳおよび／または当該組織または他の領域に化合物が存在するような方法で、神経調節性ＨＤａｃ阻害薬は投与される。
【０１６６】
本明細書中に開示される方法に用いられるＨＤａｃ阻害薬の濃度の非限定例としては、約50 μMより低い、約40 μMより低い、約30 μMより低い、約25 μMより低い、約20 μMより低い、約15 μMより低い、約10 μMより低い、約5 μMより低い、約1 μMより低い、約0.5 μMより低い、約0.25 μMより低い、約0.1 μMより低い、約0.05 μMより低い、約0.04 μMより低い、約0.03 μMより低い、約0.02 μMより低い、約0.01 μMより低い、約0.005 μMより低い、約0.0025 μMより低い、約0.001 μMより低い濃度、またはＨＤａｃ阻害薬が検出可能な（あるいは求められていないかまたは望ましくない）細胞傷害性を生じるより低い濃度が挙げられる。当業者は、もちろん、対応する量のＨＤａｃ阻害性物質を選択し、用いて、in vivoで上記濃度を投与し、そして生じ得る。
【０１６７】
当該開示は、１つまたは複数のＨＤａｃ阻害性物質および１つまたは複数のその他の化合物が一緒に用いられて神経発生を生じる組合せ療法を包含する。組合せとして投与される場合、治療化合物は同時にまたは逐次的に異なる時間に投与される別個の組成物として処方され得るし、あるいは治療化合物は、単一組成物として投与され得る。当該開示の方法は、投与の順序を限定されない。
【０１６８】
その代わりに当該開示は、ＨＤａｃ阻害性物質および別のＨＤａｃ阻害性物質および／または神経原性物質による治療が約48時間より長い、約72時間より長い、約96時間より長い、約120時間より長い、約144時間より長い、約7日より長い、約9日より長い、約11日より長い、約14日より長い、約21日より長い、約28日より長い、約35日より長い、約42日より長い、約49日より長い、約56日より長い、約63日より長い、約70日より長い、約77日より長い、約12週より長い、約16週より長い、約20週より長い、約24週より長いかまたはそれ以上の期間に亘って生じる方法を包含する。いくつかの実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質を投与することによる治療は、別の神経原性物質の投与の少なくとも約12時間前、例えば少なくとも約24時間前、または少なくとも約36時間前に生じる。ＨＤａｃ阻害性物質の投与後、さらなる投与は、当該開示のいくつかの実施形態２置いては、他の神経原性物質を有するのみである。他の実施形態では、さらなる投与は、ＨＤａｃ阻害性物質のみの投与であり得る。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質は、１つまたは複数の付加的活性作用物質と相乗作用を有する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の付加的作用物質は、ＨＤａｃ阻害性物質の作用を強化し、および／またはＨＤａｃ阻害性物質は、付加的作用物質（単数または複数）の作用を強化する。相乗作用、強化作用およびその他の併用薬理学的作用は、当該技術分野で既知であり、例えばChou and Talalay, Adv Enzyme Regul., 22: 27-55 (1984)に記載されている。
【０１７０】
いくつかの非限定的実施形態では、神経発生調節性ＨＤａｃ阻害薬および１つまたは複数の付加的作用物質との、あるいは2またはそれより多くの神経発生調節性ＨＤａｃ阻害薬との併用療法は、効能、安全性、治療指数および／または耐容性の増大を、および／または副作用（頻度、重症度または他の局面）、投与量レベル、投与頻度および／または治療継続期間の低減を生じる。本明細書中で提供される組合せに有用な化合物の例は以下に提示され、これに関する構造、合成方法、安全性プロフィール、生物学的活性データ、生物学的活性の確定方法、製剤ならびに投与方法は当該技術分野で既知であり、および／または引用参考文献（これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される）中に提示されている。神経発生調節性ＨＤａｃ阻害薬と組合せて投与される化合物の投与量は、例えばヒトにおいて確立された薬理学的投与量の範囲内の投与量、あるいは確立されたヒト投与量の一部分、例えば確立されたヒト投与量の70％、50％、30％、10％またはそれ未満の投与量であり得る。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質と組合される神経原性物質は、報告されたオピオイドまたは非オピオイド（オピオイド受容体と無関係に作用する）剤であり得る。いくつかの実施形態では、神経原性物質は、１つまたは複数のオピオイド受容体と拮抗するとして、あるいは少なくとも1つのオピオイド受容体の逆アゴニストとして報告されたものである。オピオイド受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、オピオイド受容体サブタイプに関して特異的であるかまたは選択的（あるいは代替的には非特異的または非選択的）であり得る。それ故アンタゴニストは、ＯＰ1、ＯＰ2およびＯＰ3（それぞれデルタまたはδ、カッパまたはκ、そしてミューまたはμとしても既知である）と同定された3つの既知のオピオイド受容体サブタイプのうちの1つより多くと拮抗するよう、非特異的または非選択的であり得る。したがってこれらのサブタイプのうちの任意の2つまたは3つすべてと拮抗するオピオイド、あるいはこれらのサブタイプのうちの任意の2つまたは3つすべてに関して特異的であるかまたは選択的である逆アゴニストは、実行に際して神経原性物質として用いられ得る。代替的には、アンタゴニストまたは逆アゴニストは、3つのサブタイプのうちの1つ、例えば非限定例としてカッパサブタイプに関して特異的または選択的であり得る。
【０１７２】
報告されたオピオイドアンタゴニストの非限定例としては、ナルトリンドール、ナロキソン、ナロキセン、ナルトレキソン、ＪＤＴｉｃ（登録番号785835-79-2；３‐イソキノリンカルボキサミド、１，２，３，４‐テトラヒドロ‐７ハイフンヒドロキシ‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐１‐［［（３Ｒ，４Ｒ）‐４‐（３‐ヒドロキシフェニル）‐３，４‐ジメチル‐１‐ピペリジニル］メチル］‐２‐メチルプロピル］‐ジヒドロクロリド，（３Ｒ）‐（９ＣＩ）としても既知）、ノルビナルトルフイミンまたはブプレノルフィンが挙げられる。いくつかの実施形態では、US 20020132828、米国特許第6,559,159号および／またはWO 2002/53533に記載されるような報告された選択的カッパオピオイド受容体アンタゴニスト化合物が用いられ得る（これら3つの記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）。このような報告されたアンタゴニストのさらなる非限定例は、米国特許第6,900,228号（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に開示される化合物；Bennett, et al. (2002) J. Med. Chem. 45: 5617-5619に記載されたようなアロダイン（Ａｃ［Ｐｈｅ（１，２，３）、Ａｒｇ（４）、ｄ‐Ａｌａ（８）］Ｄｙｎ  Ａ‐（１‐１１）ＮＨ（２））；Bennett, et al. (2005) J. Pept Res. 65(3): 322-32に記載されたようなアロダインの活性類似体；アルビモパン；シプロダイム（例えばWO 93/02707に記載）；ナルメフェン（例えば米国特許第3,814,768号および第3,896,226号に記載）；ナルトリンドール（ＮＴＩ）（例えば米国特許第4,816,586号に記載）、またはナルトリンドールイソチオシアネート；ナロルフィン（例えば米国特許第2,364,833号および第2,891,954号に記載）またはナロルフィンジニコチネート；ナルトリベン（ＮＴＢ）（例えば米国特許第4,816,586号に記載）；ＤＰＩ‐2505（例えば米国特許第5,658,908号に記載）；メチオダイド；ナロキソナジン；ナリド；ナルメキソン；ｂ‐フナルトレキサミン（ｂ‐ＦＮＡ）；シクラゾシン；ＢＮＴＸ；ＩＣＩ‐174,864；ＬＹ117413；ＭＲ2266；または米国特許第4,816,586号、第4,891,379号、第4,191,771号、第6,313,312号、第6,503,905号または第6,444,679号に記載された化合物である。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される方法に用いられる神経原性物質は、１つまたは複数の他のオピオイド受容体サブタイプに対する活性の程度および／または性質に関して１つまたは複数のオピオイド受容体サブタイプに対してある種の条件下で「選択的」活性（例えばアンタゴニストまたは逆アゴニストの場合）を有する。例えばいくつかの実施形態では、神経原性物質は、１つまたは複数のサブタイプに対するアンタゴニスト作用を有し、そして他のサブタイプに対しては非常に弱い作用を有するか、実質的に作用を有さない。別の例として、本明細書中に記載される方法に用いられる付加的神経原性物質は、１つまたは複数のオピオイド受容体サブタイプでアゴニストとして、そして１つまたは複数の他のオピオイド受容体サブタイプではアンタゴニストとして作用し得る。いくつかの実施形態では、神経原性物質はカッパオピオイド受容体に対する活性を有する一方、デルタおよびミュー受容体サブタイプの一方または両方に対しては実質的により少ない活性を有する。他の実施形態では、神経原性物質は、2つのオピオイド受容体サブタイプ、例えばカッパおよびデルタサブタイプに対する活性を有する。非限定例として、作用物質ナロキソンおよびナルトレキソンは、1つより多いオピオイド受容体サブタイプに対する非選択的アンタゴニスト活性を有する。ある種の実施形態では、１つまたは複数のオピオイドアンタゴニストの選択的活性は、効能増強、より少ない副作用、より低い有効投与量、低頻度投薬またはその他の望ましい属性を生じる。
【０１７４】
オピオイド受容体アンタゴニストは、オピオイド受容体または受容体サブタイプの１つまたは複数の特徴的応答を阻害し得る作用物質である。非限定例として、アンタゴニストは、オピオイド受容体、受容体のアゴニストまたは部分アゴニスト（または他のリガンド）、および／または下流シグナル伝達分子と競合的または非競合的に結合して、受容体の機能を阻害し得る。
【０１７５】
オピオイド受容体の構成的活性を遮断しまたは阻害し得る逆アゴニストも用いられ得る。逆アゴニストは、オピオイド受容体および／または下流シグナル伝達分子と競合的または非競合的に結合して、受容体の機能を阻害し得る。当該開示方法に用いるための逆アゴニストの非限定例としては、ＩＣＩ‐174864（Ｎ，Ｎ‐ジアリル‐Ｔｙｒ‐Ａｉｂ‐Ａｉｂ‐Ｐｈｅ‐Ｌｅｕ）、ＲＴＩ‐5989-1、ＲＴＩ‐5989-23およびＲＴＩ‐5989-25が挙げられる（Zaki et al. J. Pharmacol. Exp. Therap. 298(3): 1015-1020, 2001参照）。
【０１７６】
したがって当該開示の実施形態は、ＨＤａｃ阻害性物質と付加的作用物質、例えばアセチルコリンあるいはアンドロゲン受容体の報告されたモジュレーターとの組合せを包含する。非限定例としては、アンドロゲン受容体アゴニスト  デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）およびＤＨＥＡ硫酸塩（ＤＨＥＡＳ）が挙げられる。
【０１７７】
代替的には、ＨＤａｃ阻害性物質と組合せる神経原性物質は、酵素阻害薬、例えばＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼの報告された阻害薬であり得る。このような阻害薬の非限定例としては、アトルバスタチン（ＣＡＳ  ＲＮ134523-00-5）、セリバスタチン（ＣＡＳ  ＲＮ145599-86-6）、クリルバスタチン（ＣＡＳ  ＲＮ120551-59-9）、フルバスタチン（ＣＡＳ  ＲＮ93957-54-1）およびフルバスタチンナトリウム（ＣＡＳ  ＲＮ93957-55-2）、シムバスタチン（ＣＡＳ  ＲＮ79902-63-9）、ロバスタチン（ＣＡＳ  ＲＮ75330-75-5）、プラバスタチン（ＣＡＳ  ＲＮ81093-37-0）またはプラバスタチンナトリウム、ロスバスタチン（ＣＡＳ  ＲＮ287714-41-4）、およびシムバスタチン（ＣＡＳ  ＲＮ79902-63-9）が挙げられる。１つまたは複数のこのような阻害薬を含有する処方物は、組合せて用いられ得る。非限定例としては、ロバスタチンを含む処方物、例えばアドビコール（延長放出ナイアシン含有処方物）またはアルトコール（延長放出処方物）；ならびにシムバスタチンを含む処方物、例えばビトリン（シムバスタチンとエゼチミブの組合せ）が挙げられる。
【０１７８】
他の非限定的実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質と組合せる神経原性物質は、報告されたＲｈｏキナーゼ阻害薬であり得る。このような阻害薬の非限定例としては、ファスジル（ＣＡＳ  ＲＮ103745-39-7）；塩酸ファスジル（ＣＡＳ  ＲＮ105628-07-7）；ファスジルの代謝産物（これはヒドロキシファスジルである）（Shimokawa et al. ”Rho-kinase-mediated pathway induces enhanced myosin light chain phosphorylations in a swine model of coronary artery spasm.” Cardiovasc Res. 1999 43: 1029-1039参照）；Ｙ27632（ＣＡＳ  ＲＮ138381-45-0）；そのファスジル類似体、例えば（Ｓ）‐ヘキサヒドロ‐１‐（４‐エテニルイソキノリン‐５‐スルホニル）‐２‐メチル‐１Ｈ‐１，４‐ジアゼピン、（Ｓ）‐ヘキサヒドロ‐４‐グリシル‐２‐メチル‐１‐（４‐メチルイソキノリン‐５‐スルホニル）‐１Ｈ‐１，４‐ジアゼピンまたは（Ｓ）‐（＋）‐２‐メチル‐１‐［（４‐メチル‐５‐イソキノリン）スルホニル］‐ホモピペラジン（Ｈ‐1152Ｐとしても既知；Sasaki et al. ”The novel and specific Rho-kinase inhibitor (S)-(+)-2-methyl-1-[(4-methyl-5-isoquinoline)sulfonyl]-homopiperazine as a probing molecule for Rho-kinase-involved pathway.” Pharmacol Ther. 2002 93(2-3): 225-32参照）；または米国特許第6,906,091号に開示されたような置換イソキノリンスルホンアミド化合物が挙げられる。
【０１７９】
さらに、ＨＤａｃ阻害性物質と組合せる神経原性物質は、報告されたＧＳＫ‐３阻害薬またはモジュレーターであり得る。いくつかの非限定的実施形態では、報告されたＧＳＫ‐ベータモジュレーターは、パウロン、例えばアルスターパウロン、ケンパウロン（９‐ブロモ‐７，１２‐ジヒドロインドロ［３，２‐ｄ］［１］ベンズアゼピン‐６（５Ｈ）‐オン）、グウェンパウロン（Knockaert et al. ”Intracellular Targets of Paullones. Identification following affinity purification on immobilized inhibitor.” J Biol Chem. 2002 277(28): 25493-501参照）、アザケンパウロン（Kunick et al. ”1-Azakenpaullone is a selective inhibitor of glycogen synthase kinase-3 beta.” Bioorg Med Chem Lett. 2004 14(2): 413-6参照）、または米国特許公開第20030181439号；国際公開WO 01/60374；Leost et al., Eur. J. Biochem. 267: 5983-5994 (2000)；Kunick et al., J Med Chem.; 47(1): 22-36 (2004)；またはShultz et al., J. Med. Chem. 42: 2909-2919 (1999)に記載された化合物；抗痙攣薬、例えばリチウムまたはその誘導体（例えば米国特許第1,873,732号、第3,814,812号および第4,301,176号に記載された化合物）；バルプロ酸またはその誘導体（例えばバルプロエートまたはWerstuck et al., Bioorg Med Chem Lett., 14(22): 5465-7 (2004)に記載された化合物）；ラモトリジン；ＳＬ76002（プロガビド）、ガバペンチン；チアガビン；またはビガバビン；マレイミドまたは関連化合物、例えばＲｏ31-8220、ＳＢ‐216763、ＳＢ‐410111、ＳＢ‐495052またはＳＢ‐415286、あるいは米国特許第6,719,520号；米国特許公開第20040010031号；国際公開WO-2004072062；WO-03082859；WO-03104222；WO-03103663；WO-03095452；WO-2005000836；WO 0021927；WO-03076398；WO-00021927；WO-00038675；またはWO-03076442；あるいはCoghlan et al., Chemistry & Biology 7: 793 (2000)に記載された化合物；ピリジンまたはピリミジン誘導体あるいは関連化合物（例えば５‐ヨードツベルシジン、ＧＩ179186Ｘ、ＧＷ784752ＸおよびＧＷ784775Ｘ、ならびに例えば米国特許第6489344号；第6417185号および第6153618号；米国特許公開第20050171094号および第20030130289号；欧州特許第EP-01454908号、EP-01454910、EP-01295884、EP001295885；およびEP-01460076;EP-01454900；国際公開WO 01/70683；WO 01/70729；WO 01/70728；WO 01/70727；WO 01/70726；WO 01/70725；WO-00218385；WO-00218386；WO-03072579；WO-03072580；WO-03027115；WO-03027116、WO-2004078760、WO-2005037800、WO-2004026881；WO-03076437；WO-03029223；WO-2004098607；WO-2005026155；WO-2005026159；WO-2005025567；WO-03070730；WO-03070729、WO-2005019218；WO-2005019219；WO-2004013140；WO-2004080977；WO-2004026229；WO-2004022561；WO-03080616；WO-03080609；WO-03051847；WO-2004009602；WO-2004009596；WO-2004009597；WO-03045949；WO-03068773；WO-03080617、WO 99/65897、WO 00/18758、WO 0307073；WO-00220495；WO-2004043953；WO-2004056368；WO-2005012298、WO-2005012262、WO-2005042525、WO-2005005438、WO-2004009562、WO-03037877；WO-03037869；WO-03037891；WO-05012307；WO-05012304およびWO 98/16528に;ならびにMassillon et al., Biochem J 299: 123-8 (1994)記載された化合物）；ピラジン誘導体、例えばアロイシンＡ（７‐ｎ‐ブチル‐６‐（４‐ヒドロキシフェニル）［５Ｈ］ピロロ［２，３‐ｂ］ピラジン）または国際公開WO-00144206；WO0144246；またはWO-2005035532に記載された化合物；チアジアゾールまたはチアゾール、例えばＴＤＺＤ‐８（ベンジル‐２‐メチル‐１，２，４‐チアジアゾリジン‐３，５‐ジオン）；ＯＴＤＺＴ（４‐ジベンジル‐５‐オキソチアジアゾリジン‐３‐チオン）；または例えば米国特許第6645990号または第6762179号；米国特許公開第20010039275号；国際公開WO 01/56567、WO-03011843、WO-03004478またはWO-03089419；あるいはMettey, Y., et al., J. Med. Chem. 46, 222(2003)に記載された関連化合物；ＴＷＳ119または関連化合物、例えばDing et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 100(13): 7632-7 (2003)に記載された化合物；インドール誘導体、例えば国際公開WO-03053330、WO-03053444、WO-03055877、WO-03055492、WO-03082853またはWO-2005027823に記載された化合物；ピラジンまたはピラゾール誘導体、例えば米国特許第6727251号、第6696452号、第6664247号、第666073号、第6656939号、第6653301号、第6653300号、第6638926号、第6613776号または第6610677号；あるいは国際公開WO-2005002552、WO-2005002576またはWO2005012256に記載された化合物；米国特許第6719520号、第6,498,176号、第6,800,632号または第6,872,737号；米国特許公開第20050137201号；第20050176713号；第20050004125号；第20040010031号；第20030105075号；第20030008866号；第20010044436号；第20040138273号または第20040214928号；国際公開WO 99/21859；WO-00218346；WO-05051919；WO-00232896；WO-2004046117；WO-2004106343；WO-00210141；WO-00218346；WO 00/21927；WO 01/81345；WO 01/74771；WO 05/028475；WO 01/09106；WO 00/21927；WO 01/41768；WO 00/17184；WO 04/037791；WO-04065370；WO 01/37819；WO 01/42224；WO 01/85685；WO 04/072063；WO-2004085439；WO-2005000303；WO-2005000304またはWO 99/47522；あるいはNaerum, L., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 12, 1525 (2002)に記載された化合物；ＣＰ‐79049、ＧＩ179186Ｘ、ＧＷ784752Ｘ、ＧＷ784775Ｘ、ＡＺＤ‐1080、ＡＲ‐014418、ＳＮ‐8914、ＳＮ‐3728、ＯＴＤＺＴ、アロイシンＡ、ＴＷＳ119、ＣＨＩＲ98023、ＣＨＩＲ99021、ＣＨＩＲ98014、ＣＨＩＲ98023、５‐ヨードツベルシジン、Ｒｏ31-8220、ＳＢ‐216763、ＳＢ‐410111、ＳＢ‐495052、ＳＢ‐415286、アルスターパウロン、ケンパウロン、グウェンパウロン、ＬＹ294002、ウォルトマニン、シルデナフィル、ＣＴ98014、ＣＴ‐99025、フラボペリドールまたはＬ803‐ｍｔｓである。
【０１８０】
さらなる実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質と組合せて用いられる神経原性物質は、報告されたグルタメート・モジュレーターまたは向代謝性グルタメート（ｍＧｌｕ）受容体モジュレーターであり得る。いくつかの実施形態では、報告されたｍＧｌｕ受容体モジュレーターは、１つまたは複数のＩＩ群受容体に対する活性を有するＩＩ群モジュレーターで（ｍＧｌｕ2および／またはｍＧｌｕ3）ある。実施形態は、ＩＩ群モジュレーターがＩＩ群アゴニストであるものを包含する。ＩＩ群アゴニストの非限定例としては、（ｉ）（１Ｓ，３Ｒ）‐１‐アミノシクロペンタン‐１，３‐ジカルボン酸（ＡＣＰＤ）、ＩおよびＩＩ群受容体での実質的活性を有する広範囲のｍＧｌｕアゴニスト；（ｉｉ）（−）‐２‐チア‐４‐アミノビシクロ‐ヘキサン‐４，６‐ジカルボキシレート（ＬＹ389795）、これは、Monn et al., J. Med. Chem., 42(6): 1027-40 (1999)に記載されている；（ｉｉｉ）米国特許出願第20040102521号およびPellicciari et al., J. Med. Chem., 39, 2259-2269 (1996)に記載された化合物；ならびに（ｉｖ）下記のＩＩ群特異的モジュレーターが挙げられる。
【０１８１】
報告されたＩＩ群アンタゴニストの非限定例としては、（ｉ）フェニルグリシン類似体、例えば（ＲＳ）‐アルファ‐メチル‐４‐スルホノフェニルグリシン（ＭＳＰＧ）、（ＲＳ）‐アルファ‐メチル‐４‐ホスホノフェニルグリシン（ＭＰＰＧ）および（ＲＳ）‐アルファ‐メチル‐４‐テトラゾリルフェニルグリシン（ＭＴＰＧ）（Jane et al., Neuropharmacology 34: 851-856 (1995)に記載されている）；（ｉｉ）ＬＹ366457（O’Neill et al., Neuropharmacol., 45(5): 565-74 (2003)に記載）；（ｉｉｉ）米国特許出願第20050049243号、第20050119345号および第20030157647号に記載された化合物；ならびに（ｉｖ）下記のＩＩ群特異的モジュレーターが挙げられる。
【０１８２】
いくつかの非限定的実施形態では、報告されたＩＩ群モジュレーターは、他のｍＧｌｕサブタイプ（ＩおよびＩＩＩ群の）で実質的に不活性である条件下で、ｍＧｌｕ2および／またはｍＧｌｕ3を調整し得るＩＩ群選択的モジュレーターである。ＩＩ群選択的モジュレーターとしては、Monn, et al., J. Med. Chem., 40, 528-537 (1997)；Schoepp, et al., Neuropharmacol., 36, 1-11 (1997)（例えば1Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ‐２‐アミノビシクロヘキサン‐２，６‐ジカルボキシレート）；およびSchoepp, Neurochem. Int., 24,439 (1994)に記載された化合物が挙げられる。
【０１８３】
報告されたＩＩ群選択的アゴニストの非限定例としては、（ｉ）（＋）‐２‐アミノビシクロヘキサン‐２，６‐ジカルボン酸（ＬＹ354740）、これはJohnson et al., Drug Metab. Disposition, 30(1): 27-33 (2002)およびBond et al., NeuroReport 8: 1463-1466 (1997)に記載されており、そして経口投与後全身的に活性である（例えばGrillon et al., Psychopharmacol. (Berl), 168: 446-454 (2003)）；（ｉｉ）（−）‐２‐オキサ‐４‐アミノビシクロヘキサン‐４，６‐ジカルボン酸（ＬＹ379268）、これはMonn et al., J. Med. Chem. 42: 1027-1040 (1999)および米国特許第5,688,826号に記載されている。ＬＹ379268は血液‐脳関門を横断して容易に透過可能であり、そしてin vitroでヒトｍＧｌｕ2およびｍＧｌｕ3受容体に対して低ナノモル範囲（例えば約10 nMより低い、または約5 nMより低い）のＥＣ50値を有する；（ｉｉｉ）（２Ｒ，４Ｒ）‐４‐アミノピロリジン‐２，４‐ジカルボキシレート（（２Ｒ，４Ｒ）‐ＡＰＤＣ）、これはMonn et al., J. Med. Chem. 39: 2990 (1996)およびSchoepp, et al., Neuropharmacology, 38, 1431 (1999)に記載されている；（ｉｖ）（１Ｓ，３Ｓ）‐１‐アミノシクロペンタン‐１，３‐ジカルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）‐ＡＣＰＤ）、これはSchoepp, Neurochem. Int., 24, 439 (1994)に記載されている；（ｖ）（２Ｒ，４Ｒ）‐４‐アミノピロリジン‐２，４‐ジカルボン酸（（２Ｒ，４Ｒ）‐ＡＰＤＣ）、これはHowson and Jane, British Journal of Pharmacology, 139, 147-155 (2003)に記載されている；（ｖｉ）（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）‐２‐（カルボキシシクロプロピル）‐グリシン（Ｌ‐ＣＣＧ‐Ｉ）、Brabet et al., Neuropharmacology 37: 1043-1051 (1998)に記載されている；（ｖｉｉ）（２Ｓ，２’Ｒ，３’Ｒ）‐２‐（２’，３’‐ジカルボキシシクロプロピル）‐グリシン（ＤＣＧ‐ＩＶ）、Hayashi et al., Nature, 366, 687-690 (1993)に記載されている；（ｖｉｉｉ）１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ‐２‐アミノビシクロヘキサン‐２，６‐ジカルボキシレート、Monn et al., J. Med. Chem. 40: 528 (1997)およびSchoepp, et al., Neuropharmacol., 36, 1 (1997)に記載；ならびに（ｖｉｉ）米国特許出願第20040002478号；米国特許第6,204,292号、第6,333,428号、第5,750,566号および第6,498,180号、ならびにBond et al., Neuroreport 8: 1463-1466 (1997)に記載された化合物が挙げられる。
本明細書中に提供される方法において有用な報告されたＩＩ群選択的アンタゴニストの非限定例としては、競合的アンタゴニスト（２Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐（１Ｓ，２Ｓ‐２‐カルボキシシクロプロプ‐１‐イル）‐３‐（キサンス‐９‐イル）プロパン酸（ＬＹ341495）（これはKingston et al., Neuropharmacology 37: 1-12 (1998)およびMonn et al., J. Med. Chem. 42: 1027-1040 (1999)に記載されている）が挙げられる。ＬＹ341495は、血液‐脳関門を横断して容易に透過可能であり、そしてクローン化ヒトｍＧｌｕ2およびｍＧｌｕ3受容体に対して低ナノモル範囲（例えば約10 nMより低い、または約5 nMより低い）のＩＣ50値を有する。ＬＹ341495は、低濃度（例えばナノモル範囲）でＩ群およびＩＩＩ群受容体と比較して、ＩＩ群受容体に関して高度の選択性を有するが、一方、より高い濃度（例えば約1 μM）では、ＬＹ341495は、ｍＧｌｕ2/3のほかに、ｍＧｌｕ7およびｍＧｌｕ8に対するアンタゴニスト活性も有する。ＬＹ341495は、ＫＡ、ＡＭＰＡおよびＮＭＤＡ  ｉＧｌｕ受容体に対して実質的に不活性である。
【０１８４】
報告されたＩＩ群選択的アンタゴニストの付加的非限定例としては、化学名により示され、および／または引用参考文献中に記載された以下の化合物が挙げられる：（ｉ）α‐メチル‐Ｌ‐（カルボキシシクロプロピル）グリシン（ＣＣＧ）；（ｉｉ）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）‐２‐メチル‐２‐（カルボキシシクロプロピル）‐グリシン（ＭＣＣＧ）；（ｉｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）‐２‐アミノ‐３‐（３，４‐ジクロロベンジルオキシ）‐６‐フルオロビシクロヘキサン‐２，６‐ジカルボン酸（ＭＧＳ0039）、これは、Nakazato et al., J. Med. Chem., 47(18): 4570-87 (2004)に記載されている；（ｉｖ）ＭＧＳ0039のｎ‐ヘキシル、ｎ‐ヘプチル、ｎ‐オクチル、５‐メチルブチルまたは６‐メチルペンチル  エステルプロドラッグ；（ｖ）ＭＧＳ0210（３‐（３，４‐ジクロロベンジルオキシ）‐２‐アミノ‐６‐フルオロビシクロヘキサン‐２，６‐ジカルボン酸ｎ‐ヘプチルエステル）；（ｖｉ）（ＲＳ）‐１‐アミノ‐５‐ホスホノインダン‐１‐カルボン酸（ＡＰＩＣＡ）、これは、Ma et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7: 1195 (1997)に記載されている；（ｖｉｉ）（２Ｓ）‐エチルグルタミン酸（ＥＧＬＵ）、これはThomas et al., Br. J. Pharmacol. 117: 70P (1996)に記載されている；（ｖｉｉｉ）（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ，３’Ｒ）‐２‐（２’‐カルボキ‐３’‐フェニルシクロプロピル）‐グリシン（ＰＣＣＧ‐ＩＶ）；ならびに（ｉｘ）米国特許第6,107,342号および米国特許出願第20040006114号に記載された化合物。ＡＰＩＣＡはｍＧｌｕＲ2およびｍＧｌｕＲ3に対して約30 μMのＩＣ50値を有し、mM以下の濃度でＩ群またはＩＩＩ群受容体に対して容易に感知可能な活性を示さない。
【０１８５】
いくつかの非限定的実施形態では、報告されたＩＩ群選択的モジュレーターは、それがｍＧｌｕ3で実質的に不活性である（ｍＧｌｕ2選択的）か、またはその逆である（ｍＧｌｕ3選択的）条件下で、ｍＧｌｕ2の活性を調整し得るサブタイプ選択的モジュレーターである。サブタイプ選択的モジュレーターの非限定例としては、米国特許第6,376,532号（ｍＧｌｕ2選択的アゴニスト）および米国特許出願第20040002478号（ｍＧｌｕ3選択的アゴニスト）に記載された化合物が挙げられる。サブタイプ選択的モジュレーターの付加的非限定例としては、アロステリックｍＧｌｕ受容体モジュレーター（ｍＧｌｕ2およびｍＧｌｕ3）ならびにＮＡＡＧ関連化合物（ｍＧｌｕ3）、例えば下記のものが挙げられる。
その他の非限定的実施形態では、報告されたＩＩ群モジュレーターは、１つまたは複数のｍＧｌｕ受容体サブタイプに関して選択性を有しながら、ＩＩ群受容体のほかに、Ｉ群および／またはＩＩＩ群受容体で活性を有する化合物である。このような化合物の非限定例としては、（ｉ）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）‐２‐（カルボキシシクロプロピル）‐グリシン（Ｌ‐ＣＣＧ‐１）（Ｉ群／ＩＩ群アゴニスト）、これは、Nicoletti et al., Trends Neurosci. 19: 267-271 (1996)、Nakagawa, et al., Eur. J. Pharmacol., 184, 205 (1990)、Hayashi, et al., Br. J. Pharmacol., 107, 539 (1992)およびSchoepp et al., J. Neurochem., 63., page 769-772 (1994)に記載されている；（ｉｉ）（Ｓ）‐４‐カルボキシ‐３‐ヒドロキシフェニルグリシン（４Ｃ3ＨＰＧ）（ＩＩ群アゴニスト／Ｉ群競合的アンタゴニスト）；（ｉｉｉ）ガンマ‐カルボキシ‐Ｌ‐グルタミン酸（ＧＬＡ）（ＩＩ群アンタゴニスト／ＩＩＩ群部分アゴニスト／アンタゴニスト）；（ｉｖ）（２Ｓ，２’Ｒ，３’Ｒ）‐２‐（２，３‐ジカルボキシシクロプロピル）グリシン（ＤＣＧ‐ＩＶ）（ＩＩ群アゴニスト／ＩＩＩ群アンタゴニスト）、これは、Ohfune et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 3: 15 (1993)に記載されている；（ｖ）（ＲＳ）‐ａ‐メチル‐４‐カルボキシフェニルグリシン（ＭＣＰＧ）（Ｉ群／ＩＩ群競合的アンタゴニスト）、これは、Eaton et al., Eur. J. Pharmacol., 244: 195 (1993)、Collingridge and Watkins, TiPS, 15: 333 (1994)およびJoly et al., J. Neurosci., 15: 3970 (1995)に記載されている；ならびに（ｖｉ）米国特許第5,916,920号、第5,688,826号、第5,945,417号、第5,958,960号、第6,143,783号、第6,268,507号、第6,284,785号に記載されたＩＩ／ＩＩＩ群モジュレーターが挙げられる。
【０１８６】
いくつかの非限定的実施形態では、報告されたｍＧｌｕ受容体モジュレーターは、（Ｒ）‐ＭＣＰＧを実質的に含有しない（Ｓ）‐ＭＣＰＧ（Ｉ群／ＩＩ群競合的アンタゴニスト（ＲＳ）‐ＭＣＰＧの活性異性体）を含む。（Ｓ）‐ＭＣＰＧは、例えばSekiyama et al., Br. J. Pharmacol., 117: 1493 (1996)およびCollingridge and Watkins, TiPS, 15: 333 (1994)に記載されている。
【０１８７】
本明細書中に開示される方法において有用な報告されたｍＧｌｕモジュレーターの付加的非限定例としては、米国特許第6,956,049号、第6,825,211号、第5,473,077号、第5,912,248号、第6,054,448号および第5,500420号；米国特許出願第20040077599号、第20040147482号、第20040102521号、第20030199533号および第20050234048号;ならびに国際公開／出願WO 97/19049、WO 98/00391およびEP0870760に記載された化合物が挙げられる。
【０１８８】
いくつかの非限定的実施形態では、報告されたｍＧｌｕ受容体モジュレーターは、Wroblewska et al., J. Neurochem., 69(1): 174-181 (1997)に記載されたようなｍＧｌｕＲ3受容体に関する高選択的アゴニストである哺乳類ＣＮＳにおけるペプチド神経伝達物質であるＮ‐アセチルアスパルチルグルタメート（ＮＡＡＧ）のプロドラッグ、代謝産物またはその他の誘導体である。他の実施形態では、ｍＧｌｕモジュレーターは、ＮＡＡＧのＮ‐アセチル‐アスパルテートおよびグルタメートへの加水分解を触媒する酵素Ｎ‐アセチル化‐アルファ連結酸性ジペプチダーゼ（ＮＡＡＬＡＤアーゼ）の阻害薬のような内因性ＮＡＡＧのレベルを調整する化合物である。ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害薬の例としては、２‐ＰＭＰＡ（２‐（ホスホノメチル）ペンタンジオン酸）（これはSlusher et al., Nat. Med., 5(12): 1396-402 (1999)記載されている）；ならびにJ. Med. Chem. 39: 619 (1996)、米国特許公開第20040002478号および米国特許第6,313,159号、第6,479,470号および第6,528,499号に記載された化合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、ｍＧｌｕモジュレーターは、ｍＧｌｕ3選択的アンタゴニスト、ベータＮＡＡＧである。
【０１８９】
報告されたグルタメートモジュレーターの付加的非限定例としては、メマンチン（ＣＡＳ  ＲＮ19982-08-2）、塩酸メマンチン（ＣＡＳ  ＲＮ41100-52-1）およびリルゾール（ＣＡＳ  ＲＮ1744-22-5）が挙げられる。
【０１９０】
いくつかの非限定的実施形態では、報告されたＩＩ群モジュレーターは、Ｉ群および／またはＩＩＩ群ｍＧｌｕ受容体に対して活性であると報告された１つまたは複数の付加的化合物と組合せて投与される。例えばいくつかの場合、方法は、少なくとも1つのＩ群受容体および少なくとも1つのＩＩ群ｍＧｌｕ受容体（例えば本明細書中に記載される化合物を伴う）の活性を調整することを包含する。群Ｉ受容体の活性を調整するのに有用な化合物の例としては、Ｉ群選択的アゴニスト、例えば（ｉ）トランス‐アゼチン‐２，４‐ジカルボン酸（ｔＡＤＡ）（これは、Kozikowski et al., J. Med. Chem., 36: 2706 (1993)およびManahan-Vaughan et al., Neuroscience, 72: 999 (1996)に記載されている）；（ｉｉ）（ＲＳ）‐３，５‐ジヒドロキシフェニルグリシン（ＤＨＰＧ）（これは、Ito et al., NeuroReport 3: 1013 (1992)に記載されている）；または（Ｒ）‐ＤＨＰＧを実質的に含有しない（Ｓ）‐ＤＨＰＧを含む組成物（例えばBaker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 5: 223 (1995)に記載）；（ｉｉｉ）（ＲＳ）‐３‐ヒドロキシフェニルグリシン（Birse et al., Neurosciecne 52: 481 (1993)に記載）；または（Ｒ）‐３‐ヒドロキシフェニルグリシンを実質的に含有しない（Ｓ）‐３‐ヒドロキシフェニルグリシンを含む組成物（Hayashi et al., J. Neurosci., 14: 3370 (1994)に記載）；ならびに（ｉｖ）（Ｓ）‐ホモキスクアレート（Porter et al., Br. J. Pharmacol., 106: 509 (1992)に記載）が挙げられる。
【０１９１】
報告されたＩ群モジュレーターの付加的非限定例としては、（ｉ）Ｉ群アゴニスト、例えば（ＲＳ）‐３，５‐ジヒドロキシフェニルグリシン（Brabet et al., Neuropharmacology, 34, 895-903, 1995に記載）；ならびに米国特許第6,399,641号および第6,589,978号、および米国特許公開第20030212066号に記載された化合物；（ｉｉ）Ｉ群アンタゴニスト、例えば（Ｓ）‐４‐カルボキシ‐３‐ヒドロキシフェニルグリシン；７‐（ヒドロキシイミノ）シクロプロパ‐β‐クロメン‐１α‐カルボキシレートエチルエステル；（ＲＳ）‐１‐アミノインダン‐１，５‐ジカルボン酸（ＡＩＤＡ）；２‐メチル‐６‐（フェニルエチニル）ピリジン（ＭＰＥＰ）；２‐メチル‐６‐（２‐フェニルエチニル）ピリジン（ＳＩＢ‐1893）；６‐メチル‐２‐（フェニルアゾ）‐３‐ピリジノール（ＳＩＢ‐1757）；（Ｓ）‐α‐アミノ‐４‐カルボキシ‐２‐メチルベンゼン酢酸；および米国特許第6,586,422号、第5,783,575号、第5,843,988号、第5,536,721号、第6,429,207号、第5,696,148号および第6,218,385号、ならびに米国特許公開第20030109504号、第20030013715号、第20050154027号、第20050004130号、第20050209273号、第20050197361号および第20040082592号に記載された化合物；（ｉｉｉ）ｍＧｌｕ5選択的アゴニスト、例えば（ＲＳ）‐２‐クロロ‐５‐ヒドロキシフェニルグリシン（ＣＨＰＧ）；ならびに（ｉｖ）ｍＧｌｕ5選択的アンタゴニスト、例えば２‐メチル‐６‐（フェニルエチニル）‐ピリジン（ＭＰＥＰ）；および米国特許第6,660,753号；ならびに米国特許公開第20030195139号、第20040229917号、第20050153986号、第20050085514号、第20050065340号、第20050026963号、第20050020585号および第20040259917号に記載された化合物が挙げられる。
【０１９２】
ＩＩＩ群受容体を調整するために報告された化合物の非限定例としては、（ｉ）ＩＩＩ群選択的アゴニスト（Ｌ）‐２‐アミノ‐４‐ホスホノ酪酸（Ｌ‐ＡＰ４）（Knopfel et al., J. Med Chem., 38, 1417-1426 (1995)に記載）；および（Ｓ）‐２‐アミノ‐２‐メチル‐４‐ホスホノブタン酸；（ｉｉ）ＩＩＩ群選択的アンタゴニスト（ＲＳ）‐α‐シクロプロピル‐４‐ホスホノフェニルグリシン；（ＲＳ）‐α‐メチルセリン‐Ｏ‐ホスフェート（ＭＳＯＰ）；および米国特許出願第20030109504号に記載された化合物；ならびに（ｉｉｉ）（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）‐１‐網のシクロペンタン‐１，２，４‐トリカルボン酸（ＡＣＰＴ‐Ｉ）が挙げられる。
【０１９３】
付加的実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質と組合せて用いられる神経原性物質は、報告されたＡＭＰＡモジュレーターであり得る。非限定例としては、ＣＸ‐516またはアンパレックス（ＣＡＳ  ＲＮ154235-83-3）、Ｏｒｇ-24448（ＣＡＳ  ＲＮ211735-76-1）、ＬＹ451395（２‐プロパンスルホンアミド、Ｎ‐［（２Ｒ）‐２‐［４’‐［２‐（メチルスルホニル）アミノ］エチル］［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル］プロピル）‐）、ＬＹ‐451395（”Multiple-dose plasma pharmacokinetic and safety study of LY450108 and LY451395 (AMPA receptor potentiators) and their concentration in cerebrospinal fluid in healthy human subjects.” J Clin Pharmacol. 2006 46(4): 424-32参照）およびＣＸ717が挙げられる。報告されたアンタゴニストの付加的例としては、イラムパネル（ＣＡＳ  ＲＮ206260-33-5）およびＥ‐2007が挙げられる。
【０１９４】
組合せに用いるための報告されたＡＭＰＡ受容体アンタゴニストのさらなる非限定例としては、ＹＭ90Ｋ（ＣＡＳ  ＲＮ154164-30-4）、ＹＭ872またはゾナムパネル（ＣＡＳ  ＲＮ210245-80-0）、ＮＢＱＸ（または２，３‐ジオキソ‐６‐ニトロ‐７‐スルファモイルベンゾ（ｆ）キノキサリン；ＣＡＳ  ＲＮ118876-58-7）、ＰＮＱＸ（１，４，７，８，９，１０‐ヘキサヒドロ‐９‐メチル‐６‐ニトリピリド［３，４‐ｆ］キノキサリン‐２，３‐ジオン）およびＺＫ200775（［１，２，３，４‐テトラヒドロ‐７‐モルホリニル‐２，３‐ジオキソ‐６‐（フルオロメチル）キノキサリン‐１‐イル］メチルホスホネート）が挙げられる。
【０１９５】
付加的実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質と組合せて用いられる神経原性物質は、報告されたムスカリン薬である。報告されたムスカリン薬の非限定例としては、ムスカリンアゴニスト、例えばミラメリン（ＣＩ‐979）、あるいは米国特許第4,786,648号、第5,362,860号、第5,424,301号、第5,650,174号、第4,710,508号、第5,314,901号、第5,356,914号または第5,356,912号に開示された構造的または機能的関連化合物；あるいはキサノメリン、あるいは米国特許第5,041,455号、第5,043,345号または第5,260,314号に開示された構造的または機能的関連化合物が挙げられる。
【０１９６】
その他の非限定例としては、ムスカリン薬、例えばアルバメリン（ＬＵ25-109）あるいは米国特許第6,297,262号、第4,866,077号、RE36,374、4,925,858、ＰＣＴ公開WO 97/17074に、あるいはMoltzen et al., J. Med Chem. 1994 Nov 25; 37(24): 4085-99に開示された機能的または構造的化合物；２，８‐ジメチル‐３‐メチレン‐１‐オキサ‐８‐アザスピロ［４．５］デカン（ＹＭ‐796）またはＹＭ‐954、あるいは米国特許第4,940,795号、RE34,653、第4,996,210号、第5,041,549号、第5,403,931号または第5,412,096号に、あるいはWanibuchi et al., Eur. J. Pharmacol., 187, 479-486 (1990)に開示された機能的または構造的関連化合物；セビメリン（ＡＦ102Ｂ）、あるいは米国特許第4,855,290号、第5,340,821号、第5,580,880号（American Home Products）または第4,981,858号（ＡＦ102Ｂの光学異性体）に開示された機能的または構造的化合物；サブコメリン（ＳＢ202026）、あるいは米国特許第5,278,170号、RE35,593、第6,468,560号、第5,773,619号、第5,808,075号、第5,545,740号、第5,534,522号または第6,596,869号、米国特許公開第2002/0127271号、第2003/0129246号、第2002/0150618号、第2001/0018074号、第2003/0157169号または第2001/0003588号、Bromidge et al., J Med Chem. 19; 40(26): 4265-80 (1997)またはHarries et al., British J. Pharm., 124, 409-415 (1998)に記載された機能的または構造的関連化合物；タルサクリジン（ＷＡＬ2014ＦＵ）、あるいは米国特許第5,451,587号、第5,286,864号、第5,508,405号、第5,451,587号、第5,286,864号、第5,508,405号または第5,137,895号に、あるいはPharmacol. Toxicol., 78, 59-68 (1996)に開示された機能的または構造的化合物；あるいは１‐メチル‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリジル‐１，２，５‐チアジアゾール誘導体、例えばテトラ（エチレングリコール）（４‐メトキシ‐１，２，５‐チアジアゾール‐３‐イル）［３‐（１‐メチル１，２，５，６‐テトラヒドロピリド‐３‐イル）‐１，２，５‐チアジアゾール‐４‐イル］エーテル、あるいは１‐メチル‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリジル‐１，２，５‐チアジアゾール誘導体に機能的または構造的に関連する化合物（Cao et al. ”Synthesis and biological characterization of 1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridyl-1,2,5-thiadiazole derivatives as muscarinic agonists for the treatment of neurological disorders.” J. Med. Chem. 46(20): 4273-4286, 2003により提供されるような）が挙げられる。
【０１９７】
さらに付加的な非限定例としては、ベシピリジン、ＳＲ‐46559、Ｌ‐689,660、Ｓ‐9977-2、ＡＦ‐102、チオピロカルピン、あるいはクロザピンの類似体、例えばその製薬上許容可能な塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ形態、あるいはジアリール［ａ，ｄ］シクロヘプテン、例えばそのアミノ置換形態、あるいはクロザピンの代謝産物であると報告されているＮ‐デスメチルクロザピン、あるいは米国特許第号またはWO 05/63254に開示された類似体または関連化合物が挙げられる。
【０１９８】
他の実施形態では、ムスカリン薬は、５５‐ＬＨ‐３Ｂ、５５‐ＬＨ‐２５Ａ、５５‐ＬＨ‐３０Ｂ、５５‐ＬＨ‐４‐１Ａ、４０‐ＬＨ‐６７、５５‐ＬＨ‐１５Ａ、５５‐ＬＨ‐１６Ｂ、５５‐ＬＨ‐１１Ｃ、５５‐ＬＨ‐３１Ａ、５５‐ＬＨ‐４６、５５‐ＬＨ‐４７、５５‐ＬＨ‐４‐３Ａから選択されるｍ1受容体アゴニスト、あるいは米国特許第2005/0130961号またはWO 04/087158に開示されたこれらのアゴニストのうちの１つまたは複数に機能的または構造的に関連する化合物である。
【０１９９】
付加的実施形態では、ムスカリン薬は、ベンズイミダゾリジノン誘導体、あるいは米国特許第6,951,849号、米国特許第2003/0100545号、WO 04／089942またはWO 03/028650に開示された機能的または構造的化合物；スピロアザ環式化合物、あるいは機能的または構造的関連化合物、例えば１‐オキサ‐３，８‐ジアザ‐スピロ［４，５］デカン‐２‐オン、あるいは米国特許第号またはWO 03/057698に開示された化合物；あるいはテトラヒドロキノリン類似体、あるいはUS 2003/0176418、US 2005/0209226またはWO 03/057672に開示された機能的または構造的化合物である。
【０２００】
他の実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質と組合せる神経原性物質は、受容体レベルで（例えばＧＡＢＡ受容体に直接的に結合することにより）、転写および／または翻訳レベルで（例えばＧＡＢＡ受容体遺伝子発現を防止することにより）、および／または他の方式により（例えばＧＡＢＡ受容体のリガンドまたはエフェクターと結合することにより、あるいはＧＡＢＡ受容体活性を直接または間接的に調整する作用物質の活性を調整することにより）、ＧＡＢＡ受容体活性を調整する報告されたＧＡＢＡモジュレーターである。本明細書中に記載される方法において有用なＧＡＢＡ‐Ａ受容体モジュレーターの非限定例としては、トリアゾロフタラジン誘導体、例えばWO 99/25353およびWO/98/04560に開示されたもの；三環式ピラゾロピリダジノン類似体、例えばWO99/00391に開示されたもの；フェナメート、例えば5,637,617に開示されたもの；トリアゾロ‐ピリダジン誘導体、例えばWO 99/37649、WO 99/37648およびWO 99/37644に開示されたもの；ピラゾロ‐ピリジン誘導体、例えばWO 99/48892に開示されたもの；ニコチン誘導体、例えばWO 99/43661および5,723,462に開示されたもの；ムシモール、チオムシモールおよび3,242,190に開示された化合物；バクロフェン、ならびに3,471,548に開示された化合物；ファクロフェン；キスクアラミン；ＺＡＰＡ；ザレプロン；ＴＨＩＰ；イミダゾール‐４‐酢酸（ＩＭＡ）；（＋）‐ビククリン；ガバリノールアミド；イソグビカイン；３‐アミノプロパンスルホン酸；ピペリジン‐４‐スルホン酸；４，５，６，７‐テトラヒドロ‐［５，４‐ｃ］‐ピリジン‐３‐オール；ＳＲ95531；ＲＵ5315；ＣＧＰ55845；ＣＧＰ35348；ＦＧ8094；ＳＣＨ50911；ＮＧ2-73；ＮＧＤ-96-3；プリクロトキシン、ならびにBowery et al., Br. J. Pharmacol., 57; 435 (1976)に開示されたその他のビシクロホスフェートが挙げられる。
【０２０１】
ＧＡＢＡ‐Ａモジュレーターの付加的非限定例としては、6,503,925；6,218,547；6,399,604；6,646,124；6,515,140；6,451,809；6,448,259；6,448,246；6,423,711；6,414,147；6,399,604；6,380,209；6,353,109；6,297,256；6,297,252；6,268,496；6,211,365；6,166,203；6,177,569；6,194,427；6,156,898；6,143,760；6,127,395；6,103,903；6,103,731；6,723,735；6,479,506；6,476,030；6,337,331；6,730,676；6,730,681；6,828,322；6,872,720；6,699,859；6,696,444；6,617,326；6,608,062；6,579,875；6,541,484；6,500,828；6,355,798；6,333,336；6,319,924；6,303,605；6,303,597；6,291,460；6,255,305；6,133,255；6,872,731；6,900,215；6,642,229；6,593,325；6,914,060；6,914,063；6,914,065；6,936,608；6,534,505；6,426,343；6,313,125；6,310,203；6,200,975；6,071,909；5,922,724；6,096,887；6,080,873；6,013,799；5,936,095；5,925,770；5,910,590；5,908,932；5,849,927；5,840,8885,817,813；5,804,686；5,792,766；5,750,702；5,744,603；5,744,602；5,723,462；5,696,260；5,693,801；5,677,309；5,668,283；5,637,725；5,637,724；5,625,063；5,610,299；5,608,079；5,606,059；5,604,235；5,585,490；5,510,480；5,484,944；5,473,073；5,463,054；5,451,585；5,426,186；5,367,077；5,328,912；5,326,868；5,312,822；5,306,819；5,286,860；5,266,698；5,243,049；5,216,159；5,212,310；5,185,446；5,185,446；5,182,290；5,130,430；5,095,015；20050014939；20040171633；20050165048；20050165023；20040259818および20040192692に記載された化合物が挙げられる。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ‐Ａモジュレーターは、サブユニット選択的モジュレーターである。アルファ１サブタイプに対する特異性を有するＧＡＢＡ‐Ａモジュレーターの非限定例としては、アルピデムおよびゾルピデムが挙げられる。アルファ２および／またはアルファ３サブユニットに対する特異性を有するＧＡＢＡ‐Ａモジュレーターの非限定例としては、6,730,681；6,828,322；6,872,720；6,699,859；6,696,444；6,617,326；6,608,062；6,579,875；6,541,484；6,500,828；6,355,798；6,333,336；6,319,924；6,303,605；6,303,597；6,291,460；6,255,305；6,133,255；6,900,215；6,642,229；6,593,325および6,914,063に記載された化合物が挙げられる。アルファ２、アルファ３および／またはアルファ５サブユニットに対する特異性を有するＧＡＢＡ‐Ａモジュレーターの非限定例としては、6,730,676および6,936,608に記載された化合物が挙げられる。アルファ５サブユニットに対する特異性を有するＧＡＢＡ‐Ａモジュレーターの非限定例としては、6,534,505；6,426,343；6,313,125；6,310,203；6,200,975および6,399,604に記載された化合物が挙げられる。付加的非限定的サブユニット選択的ＧＡＢＡ‐Ａモジュレーターとしては、ＣＬ218,872ならびにSquires et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 10: 825 (1979)に開示された関連化合物；ならびにNielsen et al., Nature, 286: 606 (1980)に記載されたベータ‐カルボリン‐３‐カルボン酸エステルが挙げられる。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ‐Ａ受容体モジュレーターは、報告されたアロステリックモジュレーターである。種々の実施形態において、アロステリックモジュレーターは、標的ＧＡＢＡ受容体でのＧＡＢＡの活性の１つまたは複数の態様、例えば効力、最大効果、親和性および／または他のＧＡＢＡモジュレーターに対する応答性を調整する。いくつかの実施形態では、アロステリックモジュレーターは、ＧＡＢＡの作用を強化し（例えば正のアロステリックモジュレーター）、および／またはＧＡＢＡの作用を低減する（例えば逆アゴニスト）。ベンゾジアゼピンＧＡＢＡ‐Ａモジュレーターの非限定例としては、アイプラゾラム、ベンタゼパム、ブレタゼニル、ブロマゼパム、ブロチゾラム、カンナゼパム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、シノラゼパム、クロチアゼパム、クロキサゾラム、クロザピン、デロラゼパム、ジアゼパム、ジベンゼピン、ジポタシウム、クロラゼパト、ジバプロン、エスタゾラム、エチル‐ロフラゼパト、エチゾラム、フルジアゼパム、フルマゼニル、フルニトレゼパム、フルラゼパムＩ  １ＨＣｌ、フルトプラゼパム、ハラゼパーン、ハロキサゾラム、イミダゼニル、ケタゾラム、ロラゼパム、ロプラゾラム、ロルメタゼパム、メダゼパム、メタクラゼパム、メキソゾラム、ミダゾラム‐ＨＣｌ、ナバネジル、ニメタゼパム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム‐タゼパム、オキサゾラム、ピナゼパム、プラゼパム、クアゼパム、サルマゼニル、スリクロン、タマゼパム、テトラゼパム、トフィソパム、トリアゾラム、ザレプロン、ゾレゼパム、ゾルピデム、ゾピクロンおよびゾピエロンが挙げられる。
【０２０４】
ベンゾジアゼピンＧＡＢＡ‐Ａモジュレーターの付加的非限定例としては、Ｒｏ15-4513、ＣＬ218872、ＣＧＳ8216、ＣＧＳ9895、ＰＫ9084、Ｕ-93631、ベータ‐ＣＣＭ、ベータ‐ＣＣＢ、ベータ‐ＣＣＰ、Ｒｏ19-8022、ＣＧＳ20625、ＮＮＣ14-0590、Ｒｕ33-203、５‐アミノ‐１‐ブロモウラシル、ＧＹＫＩ-52322、ＦＧ8205、Ｒｏ19-4603、ＺＧ-63、ＲＷジェイ46771、ＳＸ-3228およびＬ-655,078；ＮＮＣ14-0578、ＮＮＣ14-8198、ならびにWong et al., Eur J Pharmacol 209: 319-325 (1995)に記載された付加的化合物；Ｙ-23684、ならびにYasumatsu et al., Br J Pharmacol 111: 1170-1178 (1994)における付加的化合物；ならびに米国特許第4,513,135号に記載された化合物が挙げられる。
【０２０５】
バルビツレートまたはバルビツール酸誘導体ＧＡＢＡ‐Ａモジュレーターの非限定例としては、フェノバルビタール、ペントバルビタール、ペントバルビトン、プリミドン、バルベキサクロン、ジプロピルバルビツール酸、オイナルコン、ヘキソバルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタル、Ｎａ‐メトヘキシタル、２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５）‐ピリミジントリオン、セクブタバルビタール、および／またはチオペンタールが挙げられる。
【０２０６】
神経ステロイドＧＡＢＡ‐Ａモジュレーターの非限定例としては、アルファキサロン、アロテトラヒドロデオキシコルチコステロン、テトラヒドロデオキシコルチコステロン、エストロゲン、プロゲステロン３‐ベータ‐ヒドロキシアンドロスト‐５‐エン‐１７‐オン‐３‐スルフェート、デヒドロエピアヌロステロン、エタノロン、エチニルエストラジオール、５‐プレグネン‐３‐ベータ‐オール‐２０オン‐スルフェート、５ａ‐プレグナン‐３α‐オール‐２０‐オン（５ＰＧ）、アロプレグナノロン、プレグナノロン、ならびに5,939,545、5,925,630、6,277,838、6,143,736、RE35,517、5,925,630、5,591,733、5,232,917、20050176976、WO 96116076、WO 98/05337、WO 95/21617、WO 94/27608、WO 93/18053、WO 93/05786、WO 93/03732、WO 91116897、EP01038880およびHan et al., J. Med. Chem., 36, 3956-3967 (1993)、Anderson et al., J. Med. Chem., 40, 1668-1681 (1997)、Hogenkamp et al., J. Med. Chem., 40, 61-72 (1997)、Upasani et al., J. Med. Chem., 40, 73-84 (1997)、Majewska et al., Science 232: 1004-1007 (1986)、Harrison et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 241: 346-353 (1987)、Gee et al., Eur. J. Pharmacol., 136: 419-423 (1987)およびBirtran et al., Brain Res., 561, 157-161 (1991)に記載されたステロイド誘導体および代謝産物が挙げられる。
【０２０７】
ベータ‐カルボリンＧＡＢＡ‐Ａモジュレーターの非限定例としては、アベカルニル、３，４‐ジヒドロ‐ベータ‐カルボリン、ゲドカルニル、１‐メチル‐１‐ビニル‐２，３，４‐トリヒドロ‐ベータ‐カルボリン‐３‐カルボン酸、６‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロ‐ベータ‐カルボリン、Ｎ‐ＢＯＣ‐Ｌ‐１，２，３，４‐テトラヒドロ‐ベータ‐カルボリン‐３‐カルボン酸、トリプトリン、ピノリン、メトキシハルマラン、テトラヒドロ‐ベータ‐カルボリン（ＴＨＢＣ）、１‐メチル‐ＴＨＢＣ、６‐メトキシ‐ＴＨＢＣ、６‐ヒドロキシ‐ＴＨＢＣ、６‐メトキシハルマラン、ノルハルマラン、３，４‐ジヒドロ‐ベータ‐カルボリンおよびNielsen et al., Nature, 286: 606 (1980)に記載された化合物が挙げられる。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡモジュレーターは、ＧＡＢＡ‐Ｂ受容体活性を調整する。本明細書中に記載される方法において有用な報告されたＧＡＢＡ‐Ｂ受容体モジュレーターの非限定例としては、ＣＧＰ36742；ＣＧＰ-64213；ＣＧＰ56999Ａ；ＣＧＰ54433Ａ；ＣＧＰ36742；ＳＣＨ50911；ＣＧＰ7930；ＣＧＰ13501；バクロフェンおよび3,471,548に開示された化合物；サクロフェン；ファクロフェン；２‐ヒドロキシサクロフェン；ＳＫＦ97541；ＣＧＰ35348およびOlpe, et al, Eur. J. Pharmacol., 187, 27 (1990)に記載された関連化合物；Hills, et al, Br. J. Pharmacol., 102, pp.5-6 (1991)に記載されたホスフィン酸誘導体；ならびに4,656,298、5,929,236、EP0463969、EP0356128、Kaupmann et al., Nature 368: 239 (1997)、Karla et al., J Med Chem., 42(11): 2053-9 (1992)、Ansar et al., Therapie, 54(5): 651-8 (1999)およびCastelli et al., Eur J Pharmacol., 446(1-3): 1-5 (2002)に記載された化合物が挙げられる。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡモジュレーターはＧＡＢＡ‐Ｃ受容体活性を調整する。本明細書中に記載される方法において有用な報告されたＧＡＢＡ‐Ｃ受容体モジュレーターの非限定例としては、シス‐アミノクロトン酸（ＣＡＣＡ）；１，２，５，６‐テトラヒドロピリジン‐４‐イルメチルホスフィン酸（ＴＰＭＰＡ）、ならびに関連化合物、例えばＰ４ＭＰＡ、ＰＰＡおよびＳＥＰＩ；２‐メチル‐ＴＡＣＡ；（＋／−）‐ＴＡＭＰ；ムシモールおよび3,242,190に開示された化合物；ＺＡＰＡ；ＴＨＩＰおよび関連類似体、例えばアザ‐ＴＨＩＰ；プリコトロキシン；イミダゾール‐４‐酢酸（ＩＭＡ）；およびＣＧＰ36742が挙げられる。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡモジュレーターは、グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）の活性を調整する。
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡモジュレーターは、ＧＡＢＡトランスアミナーゼ（ＧＴＡ）を調整する。ＧＴＡモジュレーターの非限定例としては、ＧＡＢＡ類似体ビガバトリンおよび3,960,927に開示された化合物が挙げられる。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡモジュレーターは、細胞外領域からのＧＡＢＡの再取込みおよび／または輸送を調整する。他の実施形態では、ＧＡＢＡモジュレーターは、ＧＡＢＡ輸送体、ＧＡＴ‐１、ＧＡＴ‐２、ＧＡＴ‐３および／またはＢＧＴ‐１の活性を調整する。ＧＡＢＡ再取り込みおよび／または輸送モジュレーターの非限定例としては、ニペコチン酸および関連誘導体、例えばＣＩ966；ＳＫＦ89976Ａ；ＴＡＣＡ；スチリペントール；チアガビンおよび5,010,090に開示されたＧＡＴ‐１阻害薬；（Ｒ）‐１‐（４，４‐ジフェニル‐３‐ブテニル）‐３‐ピペリジンカルボン酸および4,383,999に開示された関連化合物；（Ｒ）‐１‐［４，４‐ビス（３‐メチル‐２‐チエニル）‐３‐ブテニル］‐３‐ピペリジンカルボン酸およびAnderson et al., J. Med. Chem. 36, (1993) 1716-1725に開示された関連化合物；グバシンおよびKrogsgaar-Larsen, Molecular & Cellular Biochemistry 31, 105-121 (1980)に開示された関連化合物；6,071,932に開示されたＧＡＴ‐４阻害薬；ならびに6,906,177およびAli, F.E., et al. J. Med. Chem. 1985, 28, 653-660に開示された化合物が挙げられる。ＧＡＢＡ再取込み阻害薬の検出方法は当該技術分野で既知であり、そして例えば6,906,177；6,225,115；4,383,999；Ali, F.E., et al. J. Med. Chem. 1985, 28, 653-660に記載されている。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡモジュレーターは、ベンゾジアゼピン  クロナゼパム（例えば3,121,076および3,116,203に記載されている）；ベンゾジアゼピン  ジアゼパム（例えば3,371,085;3,109,843;および3,136,815に記載）；短期作用性ジアゼパム誘導体  ミダゾラム（例えば4,280,957に記載）；イミダゾジアゼピン  フルマゼニル（例えば4,316,839に記載）；ベンゾジアゼピン  ロラゼパム（例えば3,296,249に記載）；ベンゾジアゼピン  Ｌ-655708（例えばQuirk et al. Neuropharmacology 1996, 35, 1331;Sur et al. Mol. Pharmacol. 1998, 54, 928およびSur et al. Brain Res. 1999, 822, 265に記載）；ベンゾジアゼピン  ガビトリル；ゾピクロン（ＧＡＢＡ‐Ａ受容体上のベンゾジアゼピン部位と結合し、そして例えば3,862,149および4,220,646に開示されている）；ＧＡＢＡ‐Ａ強化物質インジプロン（例えばFoster et al., J Pharmacol Exp Ther., 311(2): 547-59 (2004)、4,521,422および4,900,836に記載）；ゾルピデム（例えば4,794,185およびEP50563に記載）；ザレプロン（例えば4,626,538に記載）；アベカルニル（例えばStephens et al., J Pharmacol Exp Ther., 253(1): 334-43 (1990)に記載）；ＧＡＢＡ‐Ａアゴニスト  イソグバシン（Chebib et al., Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1999, 26, 937-940；Leinekugel et al., J. Physiol. 1995, 487, 319-29；およびWhite et al., J. Neurochem. 1983, 40(6), 1701-8に記載）；ＧＡＢＡ‐Ａアゴニスト  ガボキサドール（ＴＨＩＰ）（例えば4,278,676およびKrogsgaar-Larsen, Acta. Chem. Scand. 1977, 31, 584に記載）；ＧＡＢＡ‐Ａアゴニスト  ムシモール（例えば3,242,190および3,397,209に記載）；逆ＧＡＢＡ‐Ａアゴニスト  ベータ‐ＣＣＰ（例えばNielsen et al., J. Neurochem., 36(1): 276-85 (1981)に記載）；ＧＡＢＡ‐Ａ強化物質  リルゾール（例えば4,370,338およびEP 50,551に記載）；ＧＡＢＡ‐ＢアゴニストおよびＧＡＢＡ‐Ｃアンタゴニスト  ＳＫＦ97541（例えばFreestl et al., J. Med. Chem. 38: 3297 (1995)；Hoskison et al., Neurosci. Lett. 2004, 365(1), 48-53およびHue et al., J. Insect Physiol. 1977, 43(12), 1125-1131に記載）；ＧＡＢＡ‐Ｂアゴニスト  バクロフェン（例えば米国特許第3,471,548号に記載）；ＧＡＢＡ‐Ｃアゴニスト  シス‐４‐アミノクロトン酸（ＣＡＣＡ）（例えばUlloor et al. J. Neurophysiol. 2004, 91(4), 1822-31に記載）；ＧＡＢＡ‐Ａアンタゴニスト  ファクロフェン（例えばKerr et al. Brain Res. 1987, 405, 150；Karlsson et al. Eur. J Pharmacol. 1988, 148, 485；およびHasuo, Gallagher Neurosci. Lett. 1988, 86, 77に記載）；ＧＡＢＡ‐Ａアンタゴニスト  ＳＲ95531（例えばStell et al. J. Neurosci. 2002, 22(10), RC223；Wermuth et al., J. Med. Chem. 30: 239 (1987)；およびLuddens and Korpi, J. Neurosci. 15: 6957 (1995)に記載）；ＧＡＢＡ‐Ａアンタゴニスト  ビククリン（例えばGroenewoud, J. Chem. Soc. 1936, 199；Olsen et al., Brain Res. 102: 283 (1976)；およびHaworth et al. Nature 1950, 165, 529に記載）；選択的ＧＡＢＡ‐Ｂアンタゴニスト  ＣＧＰ35348（例えばOlpe, et al, Eur. J. Pharmacol. 1990, 187, 27；Hao et al., Neurosci. Lett. 1994, 182, 299；およびFroestl et al. Pharmacol. Rev. Comm. 1996, 8, 127に記載）；選択的ＧＡＢＡ‐Ｂアンタゴニスト  ＣＧＰ46381（例えばLingenhoehl, Pharmacol. Comm. 1993, 3, 49に記載）；選択的ＧＡＢＡ‐Ｂアンタゴニスト  ＣＧＰ52432（例えばLanza et al. Eur. J. Pharmacol. 1993, 237, 191；Froestl et al. Pharmacol. Rev. Comm. 1996, 8, 127；Bonanno et al. Eur. J. Pharmacol. 1998, 362, 143；およびLibri et al. Naunyn-Schmied. Arch. Pharmacol. 1998, 358, 168に記載）；選択的ＧＡＢＡ‐Ｂアンタゴニスト  ＣＧＰ54626（例え���Brugger et al. Eur. J. Pharmacol. 1993, 235, 153；Froestl et al. Pharmacol. Rev. Comm. 1996, 8, 127；およびKaupmann et al. Natura 1998, 396, 683に記載）；選択的ＧＡＢＡ‐Ｂアンタゴニスト  ＣＧＰ55845（これは、例えばDavies et al. Neuropharmacology 1993, 32, 1071；Froestl et al. Pharmacol. Rev. Comm. 1996, 8, 127；およびDeisz Neuroscience 1999, 93, 1241に記載されたＧＡＢＡ受容体アンタゴニストである）；選択的ＧＡＢＡ‐Ｂアンタゴニスト  サクロフェン（例えばBowery, TiPS, 1989, 10, 401；およびKerr et al. Neurosci Lett. 1988; 92(1): 92-6に記載）；ＧＡＢＡ‐Ｂアンタゴニスト  ２‐ヒドロキシサクロフェン（例えばKerr et al. Neurosci. Lett. 1988, 92, 92；およびCurtis et al. Neurosci. Lett. 1988, 92, 97に記載）；ＧＡＢＡ‐Ｂアンタゴニスト  ＳＣＨ50,911（例えばCarruthers et al., Bioorg Med Chem Lett 8: 3059-3064 (1998)；Bolser et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996, 274, 1393；Hosford et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996, 274, 1399；およびOng et al. Eur. J. Pharmacol. 1998, 362, 35に記載）；選択的ＧＡＢＡ‐Ｃアンタゴニスト  ＴＰＭＰＡ（例えばSchlicker et al., Brain Res. Bull. 2004, 63(2), 91-7；Murata et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6: 2073 (1996)；およびRagozzino et al., Mol. Pharmacol. 50: 1024 (1996)に記載）；ＧＡＢＡ誘導体、例えばプレガバリン［（Ｓ）‐（＋）‐３‐イソブチルガバ］またはガバペンチン［１‐（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸］である。ガバペンチンは、例えば米国特許第4,024,175号に記載されている；脂質可溶性ＧＡＢＡアゴニスト  プロガバイド（これは、in vivoでＧＡＢＡにおよび／またはin vivoで薬学的活性ＧＡＢＡ誘導体に代謝される）。プロガバイドは、例えば米国特許第4,094,992号および第4,361,583号に記載されている；ＧＡＴ１阻害薬  チアガビン（これは、例えば米国特許第5,010,090号およびAndersen et al. J. Med. Chem. 1993, 36, 1716に記載されている）；ＧＡＢＡトランスアミナーゼ  バルプロ酸（２‐プロピルペンタン酸またはジスプロピル酢酸）（これは、例えば米国特許第4,699,927号およびCarraz et al., Therapie, 1965, 20, 419に記載されている）；ＧＡＢＡトランスアミナーゼ阻害薬  ビガバトリン（例えば米国特許第3,960,927号に記載）；あるいはトピラメート（例えば米国特許第4,513,006号に記載）。
【０２１３】
さらに、ＨＤａｃ阻害性物質と組合せる神経原性物質は、報告された抗癲癇薬である神経原性感作物質であり得る。このような作用物質の非限定例としては、カルバマゼピンまたはテグレトール（ＣＡＳ  ＲＮ298-46-4）、クロナゼパム（ＣＡＳ  ＲＮ1622-61-3）、ＢＰＡまたは３‐（ｐ‐ボロノフェニル）アラニン（ＣＡＳ  ＲＮ90580-64-6）、ガバペンチンまたはニューロンチン（ＣＡＳ  ＲＮ60142-96-3）、フェニトイン（ＣＡＳ  ＲＮ57-41-0）、トピラメート、ラモトリジンまたはラミクタール（ＣＡＳ  ＲＮ84057-84-1）、フェノバルビタール（ＣＡＳ  ＲＮ50-06-6）、オキシカルバゼピン（ＣＡＳ  ＲＮ28721-07-5）、プリミドン（ＣＡＳ  ＲＮ125-33-7）、エトスキシミド（ＣＡＳ  ＲＮ77-67-8）、レベチラセタム（ＣＡＳ  ＲＮ102767-28-2）、ゾニサミド、チアガビン（ＣＡＳ  ＲＮ115103-54-3）、デパコートまたはジバルプロエックスナトリウム（ＣＡＳ  ＲＮ76584-70-8）、フェルバメート（Ｎａ‐チャンネルおよびＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト）、またはプレガバリン（ＣＡＳ  ＲＮ148553-50-8）が挙げられる。
【０２１４】
さらなる実施形態では、神経原性感作物質は、ドーパミン受容体の報告された直接的または間接的モジュレーターであり得る。このような作用物質の非限定例としては、間接的ドーパミンアゴニスト  メチルフェニデート（ＣＡＳ  ＲＮ113-45-1）または塩酸メチルフェニデート（リタリン（ＣＡＳ  ＲＮ298-59-9）としても既知）、アンフェタミン（ＣＡＳ  ＲＮ300-62-9）およびメトアンフェタミン（ＣＡＳ  ＲＮ537-46-2）、ならびに直接的ドーパミンアゴニスト  スマニロール（ＣＡＳ  ＲＮ179386-43-7）、ロプリニロール（ＣＡＳ  ＲＮ91374-21-9）およびロチゴチン（ＣＡＳ  ＲＮ99755-59-6）が挙げられる。付加的非限定例としては、７‐ＯＨ‐ＤＰＡＴ、キンピロール、ハロペリドールまたはクロザピンが挙げられる。
【０２１５】
付加的非限定例としては、ブロモクリプチン（ＣＡＳ  ＲＮ25614-03-3）、アドロゴリド（ＣＡＳ  ＲＮ171752-56-0）、プラミペキソール（ＣＡＳ  ＲＮ104632-26-0）、ロピニロール（ＣＡＳ  ＲＮ91374-21-9）、アポモルフィン（ＣＡＳ  ＲＮ58-00-4）または円酸アポモルフィン（ＣＡＳ  ＲＮ314-19-2）、リスリド（ＣＡＳ  ＲＮ18016-80-3）、塩酸シベナデトまたはビオザン（ＣＡＳ  ＲＮ154189-24-9）、Ｌ‐ＤＯＰＡまたはレボドパ（ＣＡＳ  ＲＮ59-92-7）、メレボドパ（ＣＡＳ  ＲＮ7101-51-1）、エチレボドパ（ＣＡＳ  ＲＮ37178-37-3）、塩酸タリペキソール（ＣＡＳ  ＲＮ36085-73-1）またはタリペキソール（ＣＡＳ  ＲＮ101626-70-4）、ノロミロール（ＣＡＳ  ＲＮ90060-42-7）、キネロラン（ＣＡＳ  ＲＮ97466-90-5）、ペルゴリド（ＣＡＳ  ＲＮ66104-22-1）、フェノルドパム（ＣＡＳ  ＲＮ67227-56-9）、カルモキシロール（ＣＡＳ  ＲＮ98323-83-2）、テルグリド（ＣＡＳ  ＲＮ37686-84-3）、カベルゴリン（ＣＡＳ  ＲＮ81409-90-7）、キナゴリド（ＣＡＳ  ＲＮ87056-78-8）または塩酸キナゴリド（ＣＡＳ  ＲＮ94424-50-7）、スマニロール、ドカルパミン（ＣＡＳ  ＲＮ74634-40-0）、ＳＬＶ‐308または２（３Ｈ）‐ベンゾキサゾロン、７‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）‐一塩酸塩（ＣＡＳ  ＲＮ269718-83-4）、アリピプラゾール（ＣＡＳ  ＲＮ129722-12-9）、ビフェプルノックス、リスデキサムフェタミン・ジメシレート（ＣＡＳ  ＲＮ608137-33-3）、サフィナミド（ＣＡＳ  ＲＮ133865-89-1）、あるいはアデラルまたはアンフェタミン（ＣＡＳ  ＲＮ300-62-9）が挙げられる。
【０２１６】
さらなる実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質と組合せて用いられる神経原性物質は、報告された二重ナトリウムおよびカルシウムチャンネル・モジュレーターであり得る。このような作用物質の非限定例としては、サフィナミドおよびゾニサミドが挙げられる。付加的非限定例としては、エネカディン（ＣＡＳ  ＲＮ259525-01-4）、レボセモチアジル（ＣＡＳ  ＲＮ116476-16-5）、ビサラミル（ＣＡＳ  ＲＮ89194-77-4）、ＳＬ-34.0829（米国特許第6,897,305号参照）、リファリジン（ＣＡＳ  ＲＮ119514-66-8）、ＪＴＶ-519（４-［３-（４-ベンジルピペリジン-１-イル）プロピオニル］-７-メトキシ-２，３，４，５-テトラヒドロ-１，４-ベンゾチアゼピン・一塩酸塩）、およびデラプリルが挙げられる。
【０２１７】
さらなる実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質と組合せて用いられる神経原性物質は、報告されたカルシウムチャンネル・アンタゴニスト、例えばアムロジピン（ＣＡＳ  ＲＮ88150-42-9）またはマレイン酸アムロジピン（ＣＡＳ  ＲＮ88150-47-4）、ニフェジピン（ＣＡＳ  ＲＮ21829-25-4）、ＭＥＭ-1003（ＣＡＳ  ＲＮ  Rose et al. ”Efficacy of MEM 1003, a novel calcium channel blocker, in delay and trace eyeblink conditioning in older rabbits.” Neurobiol Aging, 2006 Apr 16; [Epub ahead of print]参照）、イスラジピン（ＣＡＳ  ＲＮ75695-93-1）、フェロジピン（ＣＡＳ  ＲＮ72509-76-3；３，５-ピリジンジカルボン酸、１，４-ジヒドロ-４-（２，３-ジクロロフェニル）-２，６-ジメチル-，エチルメチルエステル）またはフェロジピン（ＣＡＳ  ＲＮ86189-69-7；３，５-ピリジンジカルボン酸、４‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐１，４‐ジヒドロ‐２，６‐ジメチル‐，エチルメチルエステル、（＋）‐）、レミルジピン（ＣＡＳ  ＲＮ125729-29-5または94739-29-4）、クレビジピン（ＣＡＳ  ＲＮ166432-28-6または167221-71-8）、ベラパミル（ＣＡＳ  ＲＮ52-53-9）、ジコノチド（ＣＡＳ  ＲＮ107452-89-1）、マレイン酸モナテピル（ＣＡＳ  ＲＮ132046-06-1）、マニジピン（ＣＡＳ  ＲＮ89226-50-6）、フルニジピン（ＣＡＳ  ＲＮ138661-03-7）、ニトレンジピン（ＣＡＳ  ＲＮ39562-70-4）、ロペラミド（ＣＡＳ  ＲＮ53179-11-6）、アミオダロン（ＣＡＳ  ＲＮ1951-25-3）、ベプリジル（ＣＡＳ  ＲＮ64706-54-3）、ジルチアゼム（ＣＡＳ  ＲＮ42399-41-7）、ニモジピン（ＣＡＳ  ＲＮ66085-59-4）、ラモトリジン、シンナリジン（ＣＡＳ  ＲＮ298-57-7）、ラシピジン（ＣＡＳ  ＲＮ103890-78-4）、ニルバジピン（ＣＡＳ  ＲＮ75530-68-6）、ドタリジン（ＣＡＳ  ＲＮ84625-59-2）、シルニジピン（ＣＡＳ  ＲＮ132203-70-4）、オキソジピン（ＣＡＳ  ＲＮ90729-41-2）、アラニジピン（ＣＡＳ  ＲＮ86780-90-7）、アニパミル（ＣＡＳ  ＲＮ83200-10-6）、イペノキサゾン（ＣＡＳ  ＲＮ104454-71-9）、塩酸エフォニジピンまたはＮＺ105（ＣＡＳ  ＲＮ111011-53-1）またはエフォニジピン（ＣＡＳ  ＲＮ111011-63-3）、テミベリン（ＣＡＳ  ＲＮ173324-94-2）、プラニジピン（ＣＡＳ  ＲＮ99522-79-9）、ドプロピジル（ＣＡＳ  ＲＮ79700-61-1）、レルカニジピン（ＣＡＳ  ＲＮ100427-26-7）、テロジリン（ＣＡＳ  ＲＮ15793-40-5）、ファントファロン（ＣＡＳ  ＲＮ114432-13-2）、アゼルニジピン（ＣＡＳ  ＲＮ123524-52-7）、ミベフラジル（ＣＡＳ  ＲＮ116644-53-2）または二塩酸ミベフラジル（ＣＡＳ  ＲＮ116666-63-8）、ＳＢ-237376（Xu et al. ”Electrophysiologic effects of SB-237376: a new antiarrhythmic compound with dual potassium and calcium channel blocking action.” J Cardiovasc Pharmacol. 2003 41(3): 414-21参照）、ＢＲＬ-32872（ＣＡＳ  ＲＮ113241-47-7）、Ｓ-2150（Ishibashi et al. ”Pharmacodynamics of S-2150, a simultaneous calcium-blocking and alpha-inhibiting antihypertensive drug, in rats.” J Pharm Pharmacol. 2000 52(3): 273-80参照）、ニソルジピン（ＣＡＳ  ＲＮ63675-72-9）、セモチアジル（ＣＡＳ  ＲＮ116476-13-2）、パロニジピン（ＣＡＳ  ＲＮ96515-73-0）または塩酸パロニジピン（ＣＡＳ  ＲＮ96515-74-1）、ＳＬ-87.0495（米国特許第6,897,305号参照）、ＹＭ430（４（（（Ｓ）-２-ヒドロキシ-３-フェノキシプロピル）アミノ）ブチルメチル２，６-ジメチル-（（Ｓ）-４-（ｍ-ニトロフェニル））-１，４-ジヒドロピリジン-３，５-ジカルボキシレート）、バルニジピン（ＣＡＳ  ��Ｎ104713-75-9）、およびＡＭ336またはＣＶＩＤ（Adams et al. ”Omega-Conotoxin CVID Inhibits a Pharmacologically Distinct Voltage-sensitive Calcium Channel Associated with Transmitter Release from Preganglionic Nerve Terminals” J. Biol. Chem., 278(6): 4057-4062, 2003参照）であり得る。付加的非限定例は、ＮＭＥＤ-160である。
【０２１８】
他の実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質と組合せて用いられる神経原性物質は、メラトニン受容体の報告されたモジュレーターであり得る。このようなモジュレーターの非限定例としては、メラトニン受容体アゴニスト  メラトニン、ＬＹ-156735（ＣＡＳ  ＲＮ118702-11-7）、アゴメラチン（ＣＡＳ  ＲＮ138112-76-2）、６-クロロメラトニン（ＣＡＳ  ＲＮ63762-74-3）、ラメルテオン（ＣＡＳ  ＲＮ196597-26-9）、２-メチル-６，７-ジクロロメラトニン（ＣＡＳ  ＲＮ104513-29-3）およびＭＬ23（ＣＡＳ  ＲＮ108929-03-9）が挙げられる。
【０２１９】
さらなる実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質と組合せる神経原性物質は、メラノコルチン受容体の報告されたモジュレーターであり得る。このような作用物質の非限定例としては、メラノタンＩＩ（ＣＡＳ  ＲＮ121062-08-6）、ＰＴ-141またはブレメラノチド（ＣＡＳ  ＲＮ189691-06-3）、ＨＰ-228（Getting et al. ”The melanocortin peptide HP228 displays protective effects in acute models of inflammation and organ damage.” Eur J Pharmacol. 2006 Jan 24参照）、またはＡＰ214（Action Pharma A/S）から選択されるメラノコルチン受容体アゴニストが挙げられる。
【０２２０】
付加的実施形態としては、ＨＤａｃ阻害性物質およびアンギオテンシンＩＩ機能の報告されたモジュレーター、例えばアンギオテンシンＩＩ受容体の組合せが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質とともに用いられる神経原性感作物質は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の報告された阻害薬であり得る。このような報告された阻害薬の非限定例としては、スルフヒドリル含有（またはメルカプト含有）作用物質、例えばアラセプリル、カプトプリル（カポテン（登録商標））、フェンチアプリル、ピボプリル、ピバロプリルまたはゾフェノプリル；ジカルボキシレート含有作用物質、例えばエナラプリル（バソテック（登録商標）あまたはレニテック（登録商標））、あるいはエナラプリラト、ラミプリル（アルテース（登録商標）またはトリテース（登録商標）またはラメース（登録商標））、キナプリル（アキュプリル（登録商標））または塩酸キナプリル、ペリンドプリル（コバシル（登録商標））またはペリンドプリルエルブミン（アセオン（登録商標））、リシノプリル（リソデュル（登録商標）またはプリニビル（登録商標）またはゼストリル（登録商標））；ホスホン酸含有（またはリン酸含有）作用物質、例えばフォシノプリル（モノプリル（登録商標））、フォシノプリラト、フォシノプリルナトリウム（ＣＡＳ  ＲＮ88889-14-9）、ベナゼプリル（ロテンシン（登録商標））または塩酸ベナゼプリル、イミダプリルまたは塩酸イミダプリル、モエキシプリル（ユニバスク（登録商標））、あるいはトランドラプリル（マビック（登録商標））が挙げられる。他の実施形態では、モジュレーターは、経口投与時に生物学的利用能を増大し、その後、より大きな活性を有する代謝産物に転換されるエステルの形態で投与される。
【０２２１】
さらなる実施形態としては、天然のものである報告されたアンギオテンシンＩＩ調節性物質、例えば消化中にそれらが生成する必要性を不溶にするためにそのようなものとして投与され得るカソキニンおよびラクトキニン（カゼインおよび乳清の分解産物）が挙げられる。報告されたアンギオテンシン受容体アンタゴニストの付加的非限定的実施形態としては、カンデサルタン（アタカンド（登録商標）またはラタカンド（登録商標）、139481-59-7）またはカンデサルタン・シレキセチル；エプロサルタン（テベテン（登録商標））またはエプロサルタン・メシレート；イルベサルタン（アプロベル（登録商標）またはカルベア（登録商標）またはアバプロ（登録商標））；ロサルタン（コザール（登録商標）またはハイザール（登録商標））；オルメサルタン（ベニカル（登録商標）、ＣＡＳ  ＲＮ144689-24-7）またはオルメサルタン・メドキソミル（ＣＡＳ  ＲＮ144689-63-4）；テルミサルタン（ミカルディス（登録商標）またはプリトール（登録商標））；あるいはバルサルタン（ジオバン（登録商標））が挙げられる。
【０２２２】
組合せに用いられ得る報告されたアンギオテンシン・モジュレーターの付加的非限定例としては、ナテグリニドまたはスターリックス（ＣＡＳ  ＲＮ105816-04-4）；タソサルタンまたはその代謝産物エノールタソサルタン；オマパトリラト（ＣＡＳ  ＲＮ167305-00-2）；あるいはナテグリニドとバルサルタン、アモルジピンとベナゼプリル（ロトレル10-40またはロトレル5-40）、またはデラプリルとマニジピン（ＣＨＦ1521）の組合せが挙げられる。
【０２２３】
さらに、ＨＤａｃ阻害性物質とともに用いられる作用物質は、報告された５ＨＴ１ａ受容体アゴニスト（または部分アゴニスト）、例えばブスピロン（ブスパール）であり得る。いくつかの実施形態では、報告された５ＨＴ１ａ受容体アゴニストは、アザピロン、例えばタンドスピロン、ゲピロンおよびイプサピロン（これらに限定されない）である。付加的報告された５ＨＴ１ａ受容体アゴニストの非限定例としては、フレシノキサン（ＣＡＳ  ＲＮ98206-10-1）、塩酸ＭＤＬ72832、Ｕ-92016Ａ、（+）-ＵＨ301、Ｆ13714、Ｆ13640、６-ヒドロ-ブスピロン（US 2005/0137206参照）、Ｓ-６-ヒドロキシ-ブスピロン（US 2003/0022899参照）、Ｒ‐６‐ヒドロキシ‐ブスピロン（US 2003/0009851参照）、アダタンセリン、ブスピロン‐サッカリド（WO 00/12067参照）または８‐ヒドロキシ‐２‐ジプロピルアミノテトラリン（８‐ＯＨＤＰＡＴ）が挙げられる。
【０２２４】
報告された５ＨＴ１ａ受容体アゴニストの付加的非限定例としては、ＯＰＣ‐14523（１‐［３‐［４‐（３‐クロロフェニル）‐１‐ピペラジニル］プロピル］‐５‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロ‐２［１Ｈ］‐キノリノンモノメタンスルホネート）；ＢＭＳ‐181100またはＢＭＹ14802（ＣＡＳ  ＲＮ105565-56-8）；フリバンセリン（ＣＡＳ  ＲＮ167933-07-5）；レピノタン（ＣＡＳ  ＲＮ144980-29-0）；レソピトロン（ＣＡＳ  ＲＮ132449-46-8）；ピクロゾタン（ＣＡＳ  ＲＮ182415-09-4）；アリピラゾール、Ｏｒｇ-13011（１-（４-トリフルオロメチル-２-ピリジニル）-４-［４-［２-オキソ-１-ピロリジニル］ブチル］ピペラジン（Ｅ）-２-ブテンジオエート）；ＳＤＺ-ＭＡＲ-327（Christian et al. ”Positron emission tomographic analysis of central dopamine D1 receptor binding in normal subjects treated with the atypical neuroleptic, SDZ MAR 327.” Int J Mol Med. 1998 1(1): 243-7参照）；ＭＫＣ-242（（Ｓ）-５-［３-［（１，４-ベンゾジオキサン-２-イルメチル）アミノ］プロポキシ］-１，３-ベンゾジオキソールＨＣｌ）；ビラゾドンサリゾタン（ＣＡＳ  ＲＮ177975-08-5）；ロキシンドール（ＣＡＳ  ＲＮ112191-04-8）またはロキシンドール・メタンスルホネート（ＣＡＳ  ＲＮ119742-13-1）；アルネスピロン（ＣＡＳ  ＲＮ138298-79-0）；ブロメルグリド（ＣＡＳ  ＲＮ83455-48-5）；キサリプロデン（ＣＡＳ  ＲＮ135354-02-8）；コハク酸マザペルチン（ＣＡＳ  ＲＮ134208-18-7）またはマザペルチン（ＣＡＳ  ＲＮ134208-17-6）；ＰＲＸ-00023；Ｆ-13640（（３-クロロ-４-フルオロ-フェニル）-［４-フルオロ-４-［［（５-メチル-ピリジン-２-イルメチル）-アミノ］メチル］ピペリジン-１-イル］メタノン、フマル酸塩）；エプタピロン（ＣＡＳ  ＲＮ179756-85-5）；ジプラシドン（ＣＡＳ  ＲＮ146939-27-7）；スネピトロン（Becker et al. ”G protein-coupled receptors: In silico drug discovery in 3D” PNAS 2004 101(31): 11304-11309参照）；ウメスピロン（ＣＡＳ  ＲＮ107736-98-1）；ＳＬＶ-308；ビフェプルノックス；およびザロスピロン（ＣＡＳ  ＲＮ114298-18-9）が挙げられる。
【０２２５】
さらなる非限定例としては、ＡＰ-521（AsahiKaseiからの部分アゴニスト）およびＤｕ‐123015（Solvayから）が挙げられる。
代替的には、ＨＤａｃ阻害性物質とともに用いられる作用物質は、報告された５ＨＴ４受容体アゴニスト（または部分アゴニスト）であり得る。いくつかの実施形態では、報告された５ＨＴ４受容体アゴニストまたは部分アゴニストは、置換ベンズアミド、例えばシサプリド；シサプリド・エナンチオマー（（＋）シサプリドおよび（−）シサプリド）の単一物または組合せ；モサプリド；ならびにレンザプリド（これらに限定されない）である。他の実施形態では、当該化学物質は、ベンゾフラン誘導体、例えばプルカロプリドである。付加的実施形態としては、インドール、例えばテガセロッド、またはベンズイミダゾロンが挙げられる。5ＨＴ４受容体アゴニストまたは部分アゴニストとして報告された他の非限定的化学物質としては、ザコプリド（ＣＡＳ  ＲＮ90182-92-6）、ＳＣ-53116（ＣＡＳ  ＲＮ141196-99-8）およびそのラセミ化合物ＳＣ-49518（ＣＡＳ  ＲＮ146388-57-0）、ＢＩＭＵＩ（ＣＡＳ  ＲＮ127595-43-1）、ＴＳ-951（ＣＡＳ  ＲＮ174486-39-6）またはＭＬ10302（ＣＡＳ  ＲＮ148868-55-7）が挙げられる。付加的非限定的化学物質としては、メトクロプラミド、５-メトキシトリプタミン、ＲＳ67506、２-［１-（４-ピペロニル）ピペラジニル］ベンゾチアゾール、ＲＳ66331、ＢＩＭＵ８、ＳＢ205149（レンザプリドのｎ-ブチル第四級類似体）、あるいはインドール・カルバジミドアミド（Buchheit et al. ”The serotonin 5-HT4 receptor. 2. Structure-activity studies of the indole carbazimidamide class of agonists.” J Med Chem. (1995) 38(13): 2331-8に記載）が挙げられる。さらなる付加的非限定例としては、ノルシサプリド（ＣＡＳ  ＲＮ102671-04-5）（これはシサプリドの代謝産物である）；クエン酸モサプリド；マレイン酸塩形態のテガセロッド（ＣＡＳ  ＲＮ189188-57-6）；塩酸ザコプリド（ＣＡＳ  ＲＮ99617-34-2）；メザコプリド（ＣＡＳ  ＲＮ89613-77-4）；ＳＫ-951（（+-）-４-アミノ-Ｎ-（２-（１-アザビシクロ（３．３．０）オクタン-５-イル）エチル）-５-クロロ-２，３-ジヒドロ-２-メチルベンゾ（ｂ）フラン-７-カルボキサミド・ヘミフマレート）；ＡＴＩ-7505、ARYx Therapeuticsからのシサプリド類似体；ＳＤＺ-216-454、濃度依存的にｃＡＭＰ生成を刺激する選択的５ＨＴ４受容体アゴニスト（Markstein et al. ”Pharmacological characterization of 5-HT receptors positively coupled to adenylyl cyclase in the rat hippocampus.” Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. (1999) 359(6): 454-9参照）；ＳＣ-54750、またはアミノメチルアザアダマンタン；Ｙ-36912、または４-アミノ-Ｎ-［１-［３-（ベンジルスルホニル）プロピル］ピペリジン-４-イルメチル］-５-クロロ-２-メトキシベンズアミド（Sonda et al. ”Synthesis and pharmacological properties of benzamide derivatives as selective serotonin 4 receptor agonists.” Bioorg Med Chem. (2004) 12(10): 2737-47に開示）；ＴＫＳ159または４-アミノ-５-クロロ-２-メトキシ-Ｎ-［（２Ｓ，４Ｓ）-１-エチル-２-ヒドロキシメチル-４-ピロリジニル］ベンズアミド（Haga et al. ”Effect of TKS159, a novel 5-hydroxytryptamine4 agonist, on gastric contractileactivity in conscious dogs.” RS67333に報告）、または１-（４-アミノ-５-クロロ-２-メトキシ-フェニル）-３-（１-ｎ-ブチル-４-ピペリジニル）-１-プロパノン；ＫＤＲ-5169または４-アミノ-５-クロロ-Ｎ-［１-（３-フルオロ-４-メトキシベンジル）ピペリジン-４-イル］-２-（２-ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド、��酸塩・二水和物（Tazawa, et al. (2002) ”KDR-5169, a new gastrointestinal prokinetic agent, enhances gastric contractile and emptying activities in dogs and rats.” Eur J Pharmacol 434(3): 169-76に報告）；ＳＬ65.0155、または５-（８-アミノ-７-クロロ-２，３-ジヒドロ-１，４-ベンゾジオキシン-５-イル）-３-［１-（２-フェニルエチル）-４-ピペリジニル］-１，３，４-オキサジアゾール-２（３Ｈ）-オン・一塩酸塩；およびＹ-34959、または４‐アミノ-５-クロロ-２-メトキシ-Ｎ-［１-［５‐（１‐メチルインドール-３-イルカルボニルアミノ）ペンチル］ピペリジン‐４‐イルメチル］ベンズアミドが挙げられる。
【０２２６】
ＨＤａｃ阻害性物質と組合せて用いるためのその他の非限定的既報告５ＨＴ４受容体アゴニストおよび部分アゴニストとしては、メトクロプラミド（ＣＡＳ  ＲＮ364-62-5）、５-メトキシトリプタミン（ＣＡＳ  ＲＮ608-07-1）、ＲＳ67506（ＣＡＳ  ＲＮ168986-61-6）、２-［１-（４-ピペロニル）ピペラジニル］ベンゾチアゾール（ＣＡＳ  ＲＮ155106-73-3）、ＲＳ66331（Buccafusco et al. ”Multiple Central Nervous System Targets’ for Eliciting Beneficial Effects on Memory and Cognition.” (2002) Pharmacology 295(2): 438-446参照）、ＢＩＭＵ８（エンド-Ｎ-８-メチル-８-アザビシクロ［３．２．１］オクト-３-イル）-２，３-デヒドロ-２-オキソ-３-（プロプ-２-イル）-１Ｈ-ベンズイミド-アゾール-１-カルボキサミド）、またはＳＢ205149（レンザプリドのｎ-ブチル第四級類似体）が挙げられる。メトクロプラミドに関連した化合物、例えば二塩酸メトクロプラミド（ＣＡＳ  ＲＮ2576-84-3）または二塩酸メトクロプラミド（ＣＡＳ  ＲＮ5581-45-3）または塩酸メトクロプラミド（ＣＡＳ  ＲＮ7232-21-5または54143-57-6）も、本明細書中に記載されるような組合せおよび方法に用いられ得る。
【０２２７】
さらに、ＨＤａｃ阻害性物質とともに用いられる作用物質は、報告された５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばアザセトロン（ＣＡＳ  ＲＮ123039-99-6）；オンダンセトロン（ＣＡＳ  ＲＮ99614-02-5）または塩酸オンダンセトロン（ＣＡＳ  ＲＮ）99614-01-4；シランセトロン（ＣＡＳ  ＲＮ120635-74-7）；アロキシまたは塩酸パロノセトロン（ＣＡＳ  ＲＮ135729-62-3）；パレノセトロン（ＣＡＳ  ＲＮ135729-61-2または135729-56-5）；シスプラチン（ＣＡＳ  ＲＮ15663-27-1）；ロトロネックスまたは塩酸アロセトロン（ＣＡＳ  ＲＮ122852-69-1）；アンゼメトまたはメシル酸ドラセトロン（ＣＡＳ  ＲＮ115956-13-3）；ザコプリドまたはＲ-ザコプリド；Ｅ-3620（［３（Ｓ）-エンド］-４-アミノ-５-クロロ-Ｎ-（８-メチル-８-アザビシクロ［３．２．１-］オクト-３-イル-２［（１-メチル-２-ブチニル）オキシ］ベンズアミド）またはＥ-3620ＨＣｌ（３（Ｓ）-エンド-４-アミノ-５-クロロ-Ｎ-（８-メチル-８-アザビシクロ［３．２．１-］オクト-３-イル）-２（１-メチル-２-ブチニル）オキシ）-ベンズアミド-ＨＣｌ）；ＹＭ060または塩酸ラモセトロン（ＣＡＳ  ＲＮ132907-72-3）；チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン誘導体アンタゴニスト（米国特許第6,846,823号に記載）、例えばＤＤＰ225またはＭＣＩ225（ＣＡＳ  ＲＮ135991-48-9）；マリノールまたはドロナビノール（ＣＡＳ  ＲＮ1972-08-3）；あるいはＬａｃ  ヒドリンまたは乳酸アンモニウム（ＣＡＳ  ＲＮ515-98-0）；キトリルまたは塩酸グラニセトロン（ＣＡＳ  ＲＮ107007-99-8）；ベメセトロン（ＣＡＳ  ＲＮ40796-97-2）；トロピセトロン（ＣＡＳ  ＲＮ89565-68-4）；ザトセトロン（ＣＡＳ  ＲＮ123482-22-4）；ミリセトロン（ＣＡＳ  ＲＮ135905-89-4）またはマレイン酸ミリセトロン（ＣＡＳ  ＲＮ148611-75-0）；あるいはレンザプリド（ＣＡＳ  ＲＮ112727-80-7）であり得る。
【０２２８】
さらに、ＨＤａｃ阻害性物質とともに用いられる作用物質は、報告された５ＨＴ２Ａ／２Ｃ受容体アンタゴニスト、例えばケタンセリン（ＣＡＳ  ＲＮ74050-98-9）または酒石酸ケタンセリン；リスペリドン；オランザピン；アダタンセリン（ＣＡＳ  ＲＮ127266-56-2）；リタンセリン（ＣＡＳ  ＲＮ87051-43-2）；エトペリドン；ネファゾドン；デラムシクラン（ＣＡＳ  ＲＮ120444-71-5）；ゲオデンまたは円酸ジプラシドン（ＣＡＳ  ＲＮ138982-67-9）；ゼルドックスまたはジプラシドンまたは塩酸ジプラシドン；ＥＭＤ281014（７-［４-［２-（４-フルオロフェニル）-エチル］-ピペラジン-１-カルボニル］-１Ｈ-インドール-３-カルボニトリル・ＨＣｌ）；ＭＤＬ100907またはＭ100907（ＣＡＳ  ＲＮ139290-65-6）；エフェキソールＸＲ（ベンラファキシン処方物）；ゾマリルまたはイロペリドン；クエチアピン（ＣＡＳ  ＲＮ）111974-69-7またはフマル酸クエチアピン（ＣＡＳ  ＲＮ111974-72-2）またはセロクエル；ＳＢ228357またはＳＢ243213（Bromidge et al. ”Biarylcarbamoylindolines are novel and selective 5-HT(2C) receptor inverse agonists: identification of 5-methyl-1- [[2-[(2-methyl-3-pyridyl)oxy]-5-pyridyl]carbamoyl]-6- trifluoromethylindoline (SB-243213) as a potential antidepressant/anxiolytic agent.” J Med Chem. 2000 43(6): 1123-34参照）；ＳＢ220453またはトナベルサト（ＣＡＳ  ＲＮ175013-84-0）；セルチンドール（ＣＡＳ  ＲＮ106516-24-9）；エプリバンセリン（ＣＡＳ  ＲＮ130579-75-8）またはフマル酸エプリバンセリン（ＣＡＳ  ＲＮ130580-0208）；塩酸ルバゾドン（ＣＡＳ  ＲＮ161178-10-5）；シプロヘプタジン（ＣＡＳ  ＲＮ129-03-3）；ピゾチリンまたはピゾチフェン（ＣＡＳ  ＲＮ15574-96-6）；メスレルジン（ＣＡＳ  ＲＮ64795-35-3）；イリンダロン（ＣＡＳ  ＲＮ96478-43-2）；ＭＤＬ11939（ＣＡＳ  ＲＮ107703-78-6）；またはプルバンセリン（ＣＡＳ  ＲＮ443144-26-1）であり得る。
【０２２９】
モジュレーターの付加的非限定例としては、報告された５-ＨＴ２Ｃアゴニストまたは部分アゴニスト、例えばｍ-クロロフェニルピペラジン；または５-ＨＴ２Ａ受容体逆アゴニスト、例えばＡＣＰ103（ＣＡＳ  ＲＮ868855-07-6）、ＡＰＤ125（Arena Pharmaceuticalsから）、ＡＶＥ8488（Sanofi-Aventisから）またはＴＧＷＯＯＡＤ／ＡＡ（Fabre Kramer Pharmaceuticalsから）が挙げられる。
【０２３０】
さらに、ＨＤａｃ阻害性物質とともに用いられる作用物質は、報告された５ＨＴ６受容体アンタゴニスト、例えばＳＢ-357134（Ｎ-（２，５-ジブロモ-３-フルオロフェニル）-４-メトキシ-３-ピペラジン-１-イルベンゼンスルホンアミド）；ＳＢ-271046（５-クロロ-Ｎ-（４-メトキシ-３-（ピペラジン-１-イル）フェニル）-３-メチルベンゾ［ｂ］チオフェン-２-スルホンアミド）；Ｒｏ04-06790（Ｎ-（２，６-ビス（メチルアミノ）ピリミジン-４-イル）-４-アミノベンゼンスルホンアミド）；Ｒｏ63-0563（４-アミノ-Ｎ-（２，６-ビス-メチルアミノ‐ピリジン-４-イル）-ベンゼンスルホンアミド）；クロザピンまたはその代謝産物Ｎ-デスメチルクロザピン；オランザピン（ＣＡＳ  ＲＮ132539-06-1）；フルペルラピン（ＣＡＳ  ＲＮ67121-76-0）；セロクエル（クエチアピンまたはフマル酸クエチアピン）；クロミプラミン（ＣＡＳ  ＲＮ303049-1）；アミトリプチリン（ＣＡＳ  ＲＮ50-48-6）；ドキセピン（ＣＡＳ  ＲＮ1668-19-5）；ノルトリプチリン（ＣＡＳ  ＲＮ72-69-5）；５-メトキシトリプタミン（ＣＡＳ  ＲＮ608-07-1）；ブロモクリプチン（ＣＡＳ  ＲＮ25614-03-3）；オクトクロセピン（ＣＡＳ  ＲＮ13448-22-1）；クロルプロマジン（ＣＡＳ  ＲＮ50-53-3）；ロキサピン（ＣＡＳ  ＲＮ1977-10-2）；フルフェナジン（ＣＡＳ  ＲＮ69-23-8）；またはＧＳＫ742457（David Witty, ”Early Optimisation of in vivo Activity: the discovery of 5-HT6 Receptor Antagonist 742457” GlaxoSmithKline at SCIphrm 2006, International Pharmaceutical Industry Conference in Edinburgh, 16 May 2006に提示されている）であり得る。
【０２３１】
付加的非限定例として、報告された５ＨＴ６モジュレーターは、ＳＢ-258585（４-ヨード-Ｎ-［４-メトキシ-３-（４-メチル-ピペラジン-１-イル）-フェニル］-ベンゼンスルホンアミド）；ＰＲＸ07034（Predix Pharmaceuticalsから）または部分アゴニスト、例えばＥ-6801（６-クロロ-Ｎ-（３-（２-（ジメチルアミノ）エチル）-１Ｈ-インドール-５-イル）イミダゾ［２，１-ｂ］チアゾール-５-スルホンアミド）またはＥ-6837（５-クロロ-Ｎ-（３-（２-（ジメチルアミノ）エチル）-１Ｈ-インドール-５-イル）ナフタレン-２-スルホンアミド）であり得る。
【０２３２】
さらに、ＨＤａｃ阻害性物質と組合せて用いられる作用物質は、１つまたは複数のモノアミン神経伝達物質（「モノアミン」と本明細書中で言及される）またはその他の生体アミン、例えば微量アミン（ＴＡ）（これらに限定されない）により媒介される神経伝達を調整する報告された化合物（または「モノアミン・モジュレーター」）であり得る。ＴＡは、古典的生体アミン（例えばノルエピネフリン、ドーパミン（４-（２-アミノエチル）ベンゼン-１，２-ジオール）および／またはセロトニン（５-ヒドロキシトリプタミン（５-ＨＴ）、あるいはその代謝産物、前駆体、プロドラッグまたは類似体）と構造的に関連する内因性ＣＮＳ活性アミンである。したがって当該開示方法は、１つまたは複数の報告されたＴＡをＨＤａｃ阻害性物質と組合せて投与することを包含する。付加的ＣＮＳ活性モノアミン受容体モジュレーターは当該技術分野で周知であり、そして例えばMerck Index, 12th Ed. (1996)に記載されている。
【０２３３】
ある種の食品、例えばチョコレート、チーズおよびワインも、ＴＡおよび／またはＴＡ関連化合物の有意の食物供給源を提供し得る。構成因子として有用な哺乳類ＴＡの非限定例としては、トリプタミン、ｐ-チラミン、ｍ-チラミン、オクトパミン、シネフリンまたはβ-フェニルエチルアミン（β-ＰＥＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。付加的な有用ＴＡ関連化合物としては、５-ヒドロキシトリプタミン、アンフェタミン、ブフォテニン、５-メトキシトリプタミン、ジヒドロメトキシトリプタミン、フェニルエフリン、あるいはその代謝産物、前駆体、プロドラッグまたは類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、構成因子は、生体アミンまたは微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）のリガンド、および／またはＴＡの１つまたは複数の生物学的作用を媒介する作用物質である。ＴＡは、古典的生体アミン受容体との相同性を有するＧタンパク質結合受容体（ＴＡＡＲ１-ＴＡＡＲ９）の一ファミリーを含むＴＡＡＲと呼ばれる多数の独特の受容体と結合し、活性化することが示されている。例えばＴＡＡＲ１は、チラミンおよびβ-ＰＥＡの両方により活性化される。
【０２３５】
したがって非限定的実施形態は、構成因子がβ-ＰＥＡ（これは哺乳類ＣＮＳにおける有意の神経調節的役割を有することが示されており、そして海馬において相対的に高レベルで見出される）（例えばTaga et al., Biomed Chromatogr., 3(3): 118-20 (1989)）；β-ＰＥＡの代謝産物、プロドラッグ、前駆体または他の類似体、例えばβ-ＰＥＡ前駆体Ｌ-フェニルアラニン、β‐ＰＥＡ代謝産物β‐フェニル酢酸（β‐ＰＡＡ）またはβ‐ＰＥＡ類似体メチルフェニデート、アンフェタミンおよび関連化合物である方法および組合せ組成物を包含する。
【０２３６】
大部分のＴＡおよびモノアミンは、例えばそれらの迅速な細胞外代謝のため、短い半減期（例えば約30秒未満）を有する。したがって当該開示の実施形態は、モノアミン代謝を阻害することにより１つまたは複数のモノアミンの細胞外濃度を増大するモノアミン「代謝モジュレーター」の使用を包含する。いくつかの実施形態では、代謝モジュレーターは、不活性種へのモノアミン細胞外分解を触媒する酵素モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）の阻害薬である。アイソフォームＭＡＯ‐Ａおよび／またはＭＡＯ‐Ｂは、ＴＡ代謝のための主要経路を提供する。したがっていくつかの実施形態では、ＴＡレベルは、ＭＡＯ‐Ａおよび／またはＭＡＯ‐Ｂの活性を調整することにより調節される。例えばいくつかの実施形態では、内因性ＴＡレベルは、ＭＡＯ‐Ａおよび／またはＭＡＯ‐Ｂの阻害薬を、本明細書中に記載されるようなＨＤａｃ阻害性物質と組合せて投与することにより、増大される（そしてＴＡシグナル伝達が増強される）。
【０２３７】
モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）の阻害薬の非限定例としては、ＭＡＯ‐Ａアイソフォームの報告された阻害薬（これは、５‐ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）（５‐ＨＴ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）を選択的に脱アミノ化する）、および／またはＭＡＯ‐Ｂアイソフォームの報告された阻害薬（これは、フェニルエチルアミン（ＰＥＡ）およびベンジルアミンを選択的に脱アミノ化する）が挙げられる（ＭＡＯ‐ＡおよびＭＡＯ‐Ｂはともにドーパミン（ＤＡ）を代謝する）。種々の実施形態において、ＭＡＯ阻害薬は、非可逆的または可逆的であり（例えばＭＡＯ‐Ａの可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ））、そしてＭＡＯ‐Ａおよび／またはＭＡＯ‐Ｂに対する種々の効能を有し得る（例えば非選択的二重阻害薬またはアイソフォーム選択的阻害薬）。本明細書中に記載される方法に用いられるＭＡＯ阻害薬の非限定例としては、クロルグリシン、Ｌ‐デプレニル、イソカルボキサジド（マルプラン）、アヤフアスカ、ニアラミド、イプロニアジド、モクロベミド（アウロリクス）、フェネルジン（ナルジル）、トラニルシプロミン（パルネート）（フェネルジンの同一属）、トロキサトン、レボ・デプレニル（セレジリン）、ハルマラ、ＲＩＭＡ（例えばモクロベミド（Da Prada et al., J Pharmacol Exp Ther 248: 400-414 (1989)に記載）；ブロファロミン；およびベフロキサトン（Curet et al., J Affect Didord 51: 287-303 (1998)に記載））、ラザベミド（Ｒｏ19 6327）（Ann. Neurol., 40(1): 99-107 (1996)に記載）、およびＳＬ25.1131（Aubin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 310: 1171-1182 (2004)に記載）が挙げられる。
【０２３８】
付加的実施形態では、モノアミン・モジュレーターは、「取り込み阻害薬」であり、これはシナプス間隙および／または他の細胞外領域から離れたモノアミンの輸送を阻害することにより、細胞外モノアミンレベルを増大する。いくつかの実施形態では、モノアミン・モジュレーターはモノアミン取り込み阻害薬であり、これは、１つまたは複数の他のモノアミンに比して１つまたは複数のモノアミンの取り込みを選択的に／優先的に阻害し得る。「取込み阻害薬」という用語は、輸送タンパク質（例えばドーパミン輸送体（ＤＡＴ）、ＮＥ輸送体（ＮＥＴ）、５‐ＨＴ輸送体（ＳＥＲＴ）および／またはニューロン外モノアミン輸送体（ＥＭＴ））および／または細胞外モノアミンの除去を媒介する他の分子による、モノアミンの輸送（例えば取込み阻害薬）および／またはモノアミン基質の結合（例えば取込み遮断薬）を阻害する化合物を包含する。モノアミン取込み阻害薬は一般に、例えばKoe, J. Pharmacol. Exp. Ther. 199: 649-661 (1976)に記載されるように特定のモノアミンに関してそれらの効能にしたがって分類される。しかしながら１つまたは複数のモノアミンに対して活性であるとしての化合物への言及は、in vivoで調整されるモノアミンを網羅するかまたは包括するよう意図されないが、しかしむしろ、本明細書中で提供される治療方法に用いるための化合物を選択する場合に当業者のための一般的指針として意図される。
【０２３９】
本明細書中に開示されるようなＨＤａｃ阻害性物質との組合せまたはそれを用いる方法に用いられる生体アミン分子に関する実施形態では、モジュレーターは、（ｉ）ノルエピネフリンおよびドーパミン再取込み阻害薬、例えばブプロピオン（例えば米国特許第3,819,706号および第3,885,046号に記載）または（Ｓ，Ｓ）‐ヒドロキシブプロピオン（例えば米国特許第6,342,496号に記載）；（ｉｉ）選択的ドーパミン再取込み阻害薬、例えばメディフォキサミン、アミネプチン（例えば米国特許第3,758,528号および第3,821,249号に記載）、ＧＢＲ12909、ＧＢＲ12783およびＧＢＲ13069（Andersen, Eur J Pharmacol, 166: 493-504 (1989)に記載）；あるいは（ｉｉｉ）モノアミン「リリーサー」（これは、例えばシナプス前受容体（例えば自己受容体、ヘテロ受容体）を調整し、モノアミンのパッケージング（例えば小胞形成）および／または放出（例えば小胞融合および放出）を調整し、および／またはそうでなければモノアミン放出を調整することにより、シナプス前部位からの生体アミンのようなモノアミンの放出を刺激する）であり得る。有益には、モノアミン・リリーサーは、シナプス前ニューロンの活性と無関係にシナプス間隙または他の細胞外領域内の１つまたは複数のモノアミンのレベルを増大するための方法を提供する。
【０２４０】
本明細書中で提供される組合せにおいて有用なモノアミン・リリーサーとしては、フェンフルラミンまたはｐ‐クロロアンフェタミン（ＰＣＡ）、あるいはドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニン放出化合物アミネプチン（例えば米国特許第3,758,528号および第3,821,249号に記載）が挙げられる。
【０２４１】
ＨＤａｃ阻害性物質とともに用いられる作用物質は、報告されたホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬であり得る。いくつかの実施態様では、ＰＤＥ活性の報告された阻害薬としては、ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥの阻害薬が挙げられる。本明細書中に記載される方法において有用なｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ阻害薬の非限定例としては、ピロリジノン、例えば米国特許第5,665,754号、US20040152754またはUS20040023945に開示された化合物；キナゾリネオン、例えば米国特許第6,747,035号または第6,828,315号、WO 97/49702またはWO 97/42174に開示された化合物；キサンチン誘導体;フェニルピリジン、例えば米国特許第6,410,547号または第6,090,817号またはWO 97/22585に開示された化合物；ジアゼピン誘導体、例えばWO 97/36905に開示された化合物；オキシム誘導体、例えば米国特許第5,693,659号またはWO 96/00215に開示された化合物；ナフチリジン、例えば米国特許第5,817,670号、第6,740,662号、第6,136,821号、第6,331,548号、第6,297,248号、第6,541,480号、第6,642,250号または第6,900,205号、あるいはTrifilieff et al., Pharmacology, 301(1): 241-248 (2002)またはHersperger et al., J Med Chem., 43(4): 675-82 (2000)に記載された化合物；ベンゾフラン、例えば米国特許第5,902,824号、第6,211,203号、第6,514,996号、第6,716,987号、第6,376,535号、第6,080,782号または第6,054,475号、あるいはEP819688、EP685479、あるいはPerrier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9: 323-326 (1999)に開示された化合物；フェナントリジン、例えば米国特許第6,191,138号、第6,121,279号または第6,127,378号に開示；ベンゾキサゾール、例えば米国特許第6,166,041号または第6,376,485号に開示；プリン誘導体、例えば米国特許第6,228,859号に開示された化合物；ベンズアミド、例えば米国特許第5,981,527号または第5,712,298号、あるいはWO 95/01338、WO 97/48697、あるいはAshton et al., J. Med Chem 37: 1696-1703 (1994)に記載された化合物；置換フェニル化合物、例えば米国特許第6,297,264号、第5,866,593号、第5,859,034号、第6,245,774号、第6,197,792号、第6,080,790号、第6,077,854号、第5,962,483号、第5,674,880号、第5,786,354号、第5,739,144号、第5,776,958号、第5,798,373号、第5,891,896号、第5,849,770号、第5,550,137号、第5,340,827号、第5,780,478号、第5,780,477号または第5,633,257号、あるいはWO 95/35283に開示された化合物；置換ビフェニル化合物、例えば米国特許第5,877,190号に開示；あるいはキニリノン、例えば米国特許第6,800,625号またはWO 98/14432に記載された化合物が挙げられる。
【０２４２】
本明細書中に開示される方法において有用な報告されたｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ阻害薬の付加的非限定例としては、米国特許第6,818,651号、第6,737,436号、第6,613,778号、第6,617,357号、第6,146,876号、第6,838,559号、第6,884,800号、第6,716,987号、第6,514,996号、第6,376,535号、第6,740,655号、第6,559,168号、第6,069,151号、第6,365,585号、第6,313,116号、第6,245,774号、第6,011,037号、第6,127,363号、第6,303,789号、第6,316,472号、第6,348,602号、第6,331,543号、第6,333,354号、第5,491,147号、第5,608,070号、第5,622,977号、第5,580,888号、第6,680,336号、第6,569,890号、第6,569,885号、第6,500856号、第6,486,186号、第6,458,787号、第6,455,562号、第6,444,671号、第6,423,710号、第6,376,489号、第6,372,777号、第6,362,213号、第6,313,156号、第6,294,561号、第6,258,843号、第6,258,833号、第6,121,279号、第6,043,263号、第RE38,624号、第6,297,257号、第6,251,923号、第6,613,794号、第6,407,108号、第6,107,295号、第6,103,718号、第6,479,494号、第6,602,890号、第6,545,158号、第6,545,025号、第6,498,160号、第6,743,802号、第6,787,554号、第6,828,333号、第6,869,945号、第6,894,041号、第6,924,292号、第6,949,573号、第6,953,810号、第6,156,753号、第5,972,927号、第5,962,492号、第5,814,651号、第5,723,460号、第5,716,967号、第5,686,434号、第5,502,072号、第5,116,837号、第5,091,431号、第4,670,434号、第4,490,371号、第5,710,160号、第5,710,170号、第6,384,236号または第3,941,785号、あるいはUS20050119225、US20050026913、US20050059686、US20040138279、US20050222138、US20040214843、US20040106631、US20030045557、US20020198198、US20030162802、US20030092908、US20030104974、US20030100571、US20030092721、US20050148604、WO 99/65880、WO 00/26201、WO 98/06704、WO 00/59890、WO 9907704、WO9422852、WO 98/20007、WO 02/096423、WO 98/18796、WO 98/02440、WO 02/096463、WO 97/44337、WO 97/44036、WO 97/44322、EP 0763534、Aoki et al., J Pharmacol Exp Ther., 295(1): 255-60 (2000)、Del Piaz et al., Eur. J. Med. Chem., 35; 463-480 (2000)、またはBarnette et al., Pharmacol. Rev. Commun. 8: 65-73 (1997)に開示された化合物が挙げられる。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、報告されたｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ阻害薬は、シロミラスト（ＳＢ‐207499）；フィラミナスト；チベネラスト（ＬＹ‐186655）；イブジラスト；ピクラミラスト（ＲＰ73401）；ドキソフィリン；シパムフィリン（ＨＥＰ‐688）；アチゾラム（ＣＰ‐80633）；テオフィリン；イソブチルメチルキサンチン；メソプラム（ＺＫ‐117137）；ザルダベリン；ビンポセチン；ロリプラム（ＺＫ‐62711）；アロフィリン（ＬＡＳ‐31025）；ロフルミラスト（ＢＹ‐217）；プマフェントリン（ＢＹ‐343）；デンブフィリン；ＥＨＮＡ；ミルリノン；シグアゾダン；ザプリナスト；トラフェントリン；イスブフィリン；ＩＢＭＸ；１Ｃ‐485；ジフィリン；ベロリリン；バミフィリン；ペントキシフィリン；エンプロフィリン；リリミラスト（ＢＡＹ19-8004）；フィラミナスト（ＷＡＹ-ＰＤＡ-641）；ベナフェントリン；トレキンシン；ニトロクアゾン；シロスタミド；ベスナリノン；ピロキシモン；エノキシモン；アムリノン；オルプリノン；イマゾダンまたは５-メチル-イマゾダン；インドリダン；アナグレリド；カルバゼラン；アンピゾン；エモラダン；モタピゾン；フタラジノール；リキサジノン（ＲＳ82856）；クアジノン；ベモランダン（ＲＷＪ22867）；アジベンダン（ＢＭ14,478）；ピモベンダン（ＭＣＩ-154）；サテリノン（ＢＤＦ8634）；テトミラスト（ＯＰＣ-6535）；ベンザフェントリン；スルマゾール（ＡＲＬ115）；レビジノン；349-Ｕ-85；ＡＨ-21-132；ＡＴＺ-1993；ＡＷＤ-12-343；ＡＷＤ-12-281；ＡＷＤ-12-232；ＢＲＬ50481；ＣＣ-7085；ＣＤＣ-801；ＣＤＣ-998；ＣＤＰ-840；ＣＨ‐422；ＣＨ‐673；ＣＨ‐928；ＣＨ‐3697; ＣＨ‐3442; ＣＨ‐2874; ＣＨ‐4139；カイロサイエンス245412；ＣＩ‐930；ＣＩ‐1018；ＣＩ‐1044；ＣＩ‐1118；ＣＰ‐353164；ＣＰ‐77059；ＣＰ‐146523；ＣＰ‐293321；ＣＰ‐220629；ＣＴ‐2450；ＣＴ‐2820；ＣＴ‐3883；ＣＴ‐5210；Ｄ‐4418；Ｄ‐22888；Ｅ‐4021；ＥＭＤ54622；ＥＭＤ‐53998；ＥＭＤ‐57033；ＧＦ‐248；ＧＷ‐3600；ＩＣ‐485；ＩＣＩ63197；ＩＣＩ153,110；ＩＰＬ‐4088；ＫＦ‐19514；ＫＷ‐4490；Ｌ‐787258Ｌ‐826141；Ｌ‐791943；ＬＹ‐181512；ＮＣＳ‐613；ＮＭ‐702；ＮＳＰ‐153；ＮＳＰ‐306；ＮＳＰ‐307；Ｏｒｇ-30029；Ｏｒｇ-20241；Ｏｒｇ-9731；ＯＲＧ9935；ＰＤ-168787；ＰＤ-190749；ＰＤ-190036；ＰＤＢ-093；ＰＬＸ650；ＰＬＸ369；ＰＬＸ371；ＰＬＸ788；ＰＬＸ939；Ｒｏ-2-1724；ＲＰＲ-132294；ＲＰＲ-117658Ａ；ＲＰＲ-114597；ＲＰＲ-122818；ＲＰＲ-132703；ＲＳ-17597；ＲＳ-25344；ＲＳ-14203；ＳＣＡ40；Ｓｃｈ-351591；ＳＤＺ-ＩＳＱ-844；ＳＤＺ-ＭＫＳ-492；ＳＫＦ94120；ＳＫＦ-95654；ＳＫＦ-107806；ＳＫＦ96231；Ｔ-440；Ｔ-2585；ＷＡＹ-126120；ＷＡＹ-122331；ＷＡＹ-127093Ｂ；ＷＩＮ-63291；ＷＩＮ-62582；Ｖ-11294Ａ；ＶＭＸ554；ＶＭＸ565；ＸＴ-044；ＸＴ-611；Ｙ-590；ＹＭ-58897；ＹＭ-976；ＺＫ-62711；メチル３-［６-（２Ｈ-３，４，５，６-テトラヒドロピラン-２-イルオキシ）-２-（３-チエニルカルボニル）ベンゾ［ｂ］フラン-３-イル］プロパノエート；４-［４-メトキシ-３-（５-フェニルペンチルオキシ）フェニル］-２-メチル安息香酸；メチル３-｛２-［（４-クロロフェニル）カルボニル］-６-ヒドロキシベンゾ［ｂ］フラン-３-イル］プロパノエート；（Ｒ*，Ｒ*）-（±）-メチル３-アセチル-４-［３-（シクロペンチルオキシ）-４-メトキシフェニル］-３-メチル-１-ピロリジンカルボキシラト；または４-（３-ブロモフェニル）-１-エチル-７-メチルヒドロピリジノ［２，３-ｂ］ピリジン-２-オンである。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、報告されたＰＤＥ阻害薬は、ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥを阻害する。本明細書中に記載される組合せおよび方法に用いるためのｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ阻害薬の非限定例としては、ピリミジンまたはピリミジノン誘導体、例えば米国特許第6,677,335号、第6,458,951号、第6,251,904号、第6,787,548号、第5,294,612号、第5,250,534号または第6,469,012号、WO 94/28902、WO96/16657、EP0702555、およびEddahibi, Br. J. Pharmacol., 125(4): 681-688 (1988)に記載された化合物；グリセオール酸誘導体、例えば米国特許第4,460,765号に開示された化合物；１-アリールナフタレンリグナン、例えばUkita, J. Med. Chem. 42(7): 1293-1305 (1999)に記載されたもの；キナゾリン誘導体、例えば４-［［３’，４’-（メチレンジオキシ）ベンジル］アミノ］-６-メトキシキナゾリン）あるいは米国特許第3,932,407号または第4,146,718号または第RE31,617号に記載された化合物；ピロロキノロンまたはピロロピリジノン、例えば米国特許第6,686,349号、第6,635,638号、第6,818,646号、US20050113402に記載されたもの；カルボリン誘導体、例えば米国特許第6,492,358号、第6,462,047号、第6,821,975号、第6,306,870号、第6,117,881号、第6,043,252号または第3,819,631号、US20030166641、WO 97/43287、Daugan et al., J Med Chem., 46(21): 4533-42 (2003)またはDaugan et al., J Med Chem., 9; 46(21): 4525-32 (2003)、に記載された化合物；イミダゾ誘導体、例えば米国特許第6,130,333号、第6,566,360号、第6,362,178号または第6,582,351号、US20050070541またはUS20040067945に開示された化合物；米国特許第6,825,197号、第6,943,166号、第5,981,527号、第6,576,644号、第5,859,009号、第6,943,253号、第6,864,253号、第5,869,516号、第5,488,055号、第6,140,329号、第5,859,006号または第6,143,777号、WO 96/16644、WO 01/19802、WO 96/26940、Dunn, Org. Proc. Res. Dev., 9: 88-97 (2005)またはBi et al., Bioorg Med Chem Lett., 11(18): 2461-4 (2001)に記載された化合物が挙げられる。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示される組合せまたは方法に用いられるＰＤＥ阻害薬はカフェインである。いくつかの実施形態では、カフェインは、ＨＤａｃ阻害性物質を含む処方物中で投与される。他の実施形態では、カフェインは、ＨＤａｃ阻害性物質と同時に投与される。代替的実施形態では、カフェインは、カフェイン入り飲料、例えばコーヒー、紅茶または清涼飲料のものより低いかまたは高い処方量、投与量または濃度で投与される。さらなる実施形態では、カフェインは、非経口的手段により、例えば非経口的（例えば静脈内、皮膚内、皮下、吸入）、経皮的（局所的）、経粘膜的、直腸または鼻内（例えば鼻粘膜、気管および気管支への組成物の送達のためのエーロゾル懸濁液の吸入（これに限定されない））投与により投与されるが、これらに限定されない。当該開示は、カフェインあるいはＨＤａｃ阻害性物質と組合せて用いるための別の１つまたは複数の記載された作用物質の明白な除外を伴う実施形態を包含する。
【０２４６】
さらなる代替的実施形態では、カフェインは、単離形態、例えば本明細書中に開示されるような組合せまたは方法における使用前にカフェインを有することが普通に見出される１つまたは複数の分子または高分子から分離されるものである。他の実施形態では、カフェインは、カフェインを伴って普通に見出される１つまたは複数の分子または高分子から完全にまたは部分的に精製される。カフェインを伴って見出される分子または高分子の例示的場合としては、植物または植物部分、動物または動物部分、ならびに食品または飲料製品が挙げられる。
【０２４７】
報告されたＰＤＥ１阻害薬の非限定例としては、ＩＢＭＸ；ビンポセチン；ＭＭＰＸ；ＫＳ-505ａ；ＳＣＨ-51866；Ｗ-７；ＰＬＸ650；ＰＬＸ371；ＰＬＸ788；フェノチアジン；または米国特許第4,861,891号に記載された化合物が挙げられる。
ＰＤＥ２阻害薬の非限定例としては、ＥＨＮＡ；ＰＬＸ650；ＰＬＸ369；ＰＬＸ788；ＰＬＸ939；Ｂａｙ60-7550またはBoess et al., Neuropharmacology, 47(7): 1081-92 (2004)に記載された関連化合物；あるいはUS20020132754に記載された化合物が挙げられる。
【０２４８】
報告されたＰＤＥ３阻害薬の非限定例としては、シロスタミド、シロスタゾール、ベスナリノンまたはＯＰＣ3911；イミダゾロン、例えばピロキシモンまたはエノキシモン；ビピリジン、例えばミルリノン、アムリノンまたはオルプリノン；イミダゾリン、例えばイマゾダンまたは５-メチル-イマゾダン；ピリダジノン、例えばインドリダン；ＬＹ181512（Komas et al. ”Differential sensitivity to cardiotonic drugs of cyclic AMP phosphodiesterases isolated from canine ventricular and sinoatrial-enriched tissues.” J Cardiovasc Pharmacol. 1989 14(2): 213-20参照）；イブジラスト；イソマゾール；モタピゾン；フタラジノール；トレキンシン；リキサジノン（ＲＳ82856）；Ｙ-590；ＳＫＦ94120；クアジノン；ＩＣＩ153,110；ベモランダン（ＲＷＪ22867）；シグアゾダン（ＳＫ＆Ｆ94836）；アジベンダン（ＢＭ14,478）；ピモベンダン（ＵＤ-ＣＧ115、ＭＣＩ-154）；サテリノン（ＢＤＦ8634）；ＮＳＰ-153；ザルダベリン；キナゾリン；ベンザフェントリン；スルマゾール（ＡＲＬ115）；ＯＲＧ9935；ＣＩ-930；ＳＫＦ-95654；ＳＤＺ-ＭＫＳ-492；349-Ｕ-85；ＥＭＤ-53998；ＥＭＤ-57033；ＮＳＰ-306；ＮＳＰ-307；レビジノン；ＮＭ-702；ＷＩＮ-62582；ＡＴＺ-1993；ＷＩＮ-63291；ＺＫ-62711；ＰＬＸ650；ＰＬＸ369；ＰＬＸ788；ＰＬＸ939；アナグレリド；カルバゼラン；アンピゾン；エモラダン；または6,156,753に開示された化合物が挙げられる。
【０２４９】
報告されたＰＤＥ４阻害薬の非限定例としては、ピロリジノン、例えば米国特許第5,665,754号、US20040152754またはUS20040023945に開示された化合物；キナゾリネオン、例えば米国特許第6,747,035号または第6,828,315号、WO 97/49702またはWO 97/42174に開示された化合物；キサンチン誘導体；フェニルピリジン、例えば米国特許第6,410,547号または第6,090,817号またはWO  97/22585に開示された化合物；ジアゼピン誘導体、例えばWO 97/36905に開示さえた化合物；オキシム誘導体、例えば米国特許第5,693,659号またはWO 96/00215に開示された化合物；ナフチリジン、例えば米国特許第5,817,670号、第6,740,662号、第6,136,821号、第6,331,548号、第6,297,248号、第6,541,480号、第6,642,250号または第6,900,205号、あるいはTrifilieff et al., Pharmacology, 301(1): 241-248 (2002)またはHersperger et al., J Med Chem., 43(4): 675-82 (2000)に開示された化合物；ベンゾフラン、例えば米国特許第5,902,824号、第6,211,203号、第6,514,996号、第6,716,987号、第6,376,535号、第6,080,782号または第6,054,475号、あるいはEP819688、EP685479、あるいはPerrier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9: 323-326 (1999)に開示された化合物；フェナントリジン、例えば米国特許第6,191,138号、第6,121,279号または第6,127,378号に開示されたもの；ベンゾキサゾール、例えば米国特許第6,166,041号または第6,376,485号に開示されたもの；プリン誘導体、例えば米国特許第6,228,859号に開示された化合物；ベンズアミド、例えば米国特許第5,981,527号または第5,712,298号、あるいはWO 95/01338、WO 97/48697、あるいはAshton et al., J. Med Chem 37: 1696-1703 (1994)に記載された化合物；置換フェニル化合物、例えば米国特許第6,297,264号、第5,866,593号、第5,859,034号、第6,245,774号、第6,197,792号、第6,080,790号、第6,077,854号、第5,962,483号、第5,674,880号、第5,786,354号、第5,739,144号、第5,776,958号、第5,798,373号、第5,891,896号、第5,849,770号、第5,550,137号、第5,340,827号、第5,780,478号、第5,780,477号または第5,633,257号、あるいはWO 95/35283に開示された化合物；置換ビフェニル化合物、例えば米国特許第5,877,190号に開示されたもの；あるいはキニリノン、例えば米国特許第6,800,625号またはWO 98/14432に記載された化合物が挙げられる。
【０２５０】
本明細書中で提供される方法において有用な報告されたＰＤＥ４阻害薬の付加的例としては、米国特許第6,716,987号、第6,514,996号、第6,376,535号、第6,740,655号、第6,559,168号、第6,069,151号、第6,365,585号、第6,313,116号、第6,245,774号、第6,011,037号、第6,127,363号、第6,303,789号、第6,316,472号、第6,348,602号、第6,331,543号、第6,333,354号、第5,491,147号、第5,608,070号、第5,622,977号、第5,580,888号、第6,680,336号、第6,569,890号、第6,569,885号、第6,500856号、第6,486,186号、第6,458,787号、第6,455,562号、第6,444,671号、第6,423,710号、第6,376,489号、第6,372,777号、第6,362,213号、第6,313,156号、第6,294,561号、第6,258,843号、第6,258,833号、第6,121,279号、第6,043,263号、第RE38,624号、第6,297,257号、第6,251,923号、第6,613,794号、第6,407,108号、第6,107,295号、第6,103,718号、第6,479,494号、第6,602,890号、第6,545,158号、第6,545,025号、第6,498,160号、第6,743,802号、第6,787,554号、第6,828,333号、第6,869,945号、第6,894,041号、第6,924,292号、第6,949,573号、第6,953,810号、第5,972,927号、第5,962,492号、第5,814,651号、第5,723,460号、第5,716,967号、第5,686,434号、第5,502,072号、第5,116,837号、第5,091,431号、第4,670,434号、第4,490,371号、第5,710,160号、第5,710,170号、第6,384,236号または第3,941,785号、あるいはUS20050119225、US20050026913、WO 99/65880、WO 00/26201、WO 98/06704、WO 00/59890、WO 9907704、WO9422852、WO 98/20007、WO 02/096423、WO 98/18796、WO 98/02440、WO 02/096463、WO 97/44337、WO 97/44036、WO 97/44322、EP 0763534、Aoki et al., J Pharmacol Exp Ther., 295(1): 255-60 (2000)、Del Piaz et al., Eur. J. Med. Chem., 35; 463-480 (2000)、またはBarnette et al., Pharmacol. Rev. Commun. 8: 65-73 (1997)に開示された化合物が挙げられる。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、報告されたＰＤＥ４阻害薬は、シロミラスト（ＳＢ‐207499）；フィラミナスト；チベネラスト（ＬＹ‐186655）；イブジラスト；ピクラミラスト（ＲＰ73401）；ドキソフィリン；シパムフィリン（ＨＥＰ‐688）；アチゾラム（ＣＰ‐80633）；テオフィリン；イソブチルメチルキサンチン；メソプラム（ＺＫ‐117137）；ザルダベリン；ビンポセチン；ロリプラム（ＺＫ‐62711）；アロフィリン（ＬＡＳ‐31025）；ロフルミラスト（ＢＹ‐217）；プマフェントリン（ＢＹ‐343）；デンブフィリン；ＥＨＮＡ；ミルリノン；シグアゾダン；ザプリナスト；トラフェントリン；イスブフィリン；ＩＢＭＸ；１Ｃ‐485；ジフィリン；ベロリリン；バミフィリン；ペントキシフィリン；エンプロフィリン；リリミラスト（ＢＡＹ19-8004）；フィラミナスト（ＷＡＹ-ＰＤＡ-641）；ベナフェントリン；トレキンシン；ニトロクアゾン；テトミラスト（ＯＰＣ-6535）；ＡＨ-21-132；ＡＷＤ-12-343；ＡＷＤ-12-281；ＡＷＤ-12-232；ＣＣ-7085；ＣＤＣ-801；ＣＤＣ-998；ＣＤＰ-840；ＣＨ‐422；ＣＨ‐673；ＣＨ‐928；ＣＨ‐3697; ＣＨ‐3442; ＣＨ‐2874; ＣＨ‐4139；カイロサイエンス245412；ＣＩ‐1018；ＣＩ‐1044；ＣＩ‐1118；ＣＰ‐353164；ＣＰ‐77059；ＣＰ‐146523；ＣＰ‐293321；ＣＰ‐220629；ＣＴ‐2450；ＣＴ‐2820；ＣＴ‐3883；ＣＴ‐5210；Ｄ‐4418；Ｄ‐22888；Ｅ‐4021；ＥＭＤ54622；ＧＦ‐248；ＧＷ‐3600；ＩＣ‐485；ＩＣＩ63197；ＩＰＬ‐4088；ＫＦ‐19514；ＫＷ‐4490；Ｌ‐787258Ｌ‐826141；Ｌ‐791943；ＮＣＳ‐613；Ｏｒｇ-30029；Ｏｒｇ-20241；Ｏｒｇ-9731；ＰＤ-168787；ＰＤ-190749；ＰＤ-190036；ＰＤＢ-093；ＰＬＸ650；ＰＬＸ369；ＰＬＸ371；ＰＬＸ788；ＰＬＸ939；Ｒｏ-2-1724；ＲＰＲ-132294；ＲＰＲ-117658Ａ；ＲＰＲ-114597；ＲＰＲ-122818；ＲＰＲ-132703；ＲＳ-17597；ＲＳ-25344；ＲＳ-14203；ＳＣＡ40；Ｓｃｈ-351591；ＳＤＺ-ＩＳＱ-844；ＳＫＦ-107806；ＳＫＦ96231；Ｔ-440；Ｔ-2585；ＷＡＹ-126120；ＷＡＹ-122331；ＷＡＹ-127093Ｂ；Ｖ-11294Ａ；ＶＭＸ554；ＶＭＸ565；ＸＴ-044；ＸＴ-611；ＹＭ-58897；ＹＭ-976；メチル３-［６-（２Ｈ-３，４，５，６-テトラヒドロピラン-２-イルオキシ）-２-（３-チエニルカルボニル）ベンゾ［ｂ］フラン-３-イル］プロパノエート；４-［４-メトキシ-３-（５-フェニルペンチルオキシ）フェニル］-２-メチル安息香酸；メチル３-｛２-［（４-クロロフェニル）カルボニル］-６-ヒドロキシベンゾ［ｂ］フラン-３-イル］プロパノエート；（Ｒ*，Ｒ*）-（±）-メチル３-アセチル-４-［３-（シクロペンチルオキシ）-４-メトキシフェニル］-３-メチル-１-ピロリジンカルボキシラト；または４-（３-ブロモフェニル）-１-エチル-７-メチルヒドロピリジノ［２，３-ｂ］ピリジン-２-オンである。
【０２５２】
本明細書中に記載される組合せまたは方法において有用な報告されたＰＤＥ５阻害薬の非限定例としては、ピリミジンまたはピリミジノン誘導体、例えば米国特許第6,677,335号、第6,458,951号、第6,251,904号、第6,787,548号、第5,294,612号、第5,250,534号または第6,469,012号、WO 94/28902、WO96/16657、EP0702555、またはEddahibi, Br. J. Pharmacol., 125(4): 681-688 (1988)に記載された化合物；グリセオール酸誘導体、例えば米国特許第4,460,765号に開示された化合物；１-アリールナフタレンリグナン、例えばUkita, J. Med. Chem. 42(7): 1293-1305 (1999)に記載されたもの；キナゾリン誘導体、例えば４-［［３’，４’-（メチレンジオキシ）ベンジル］アミノ］-６-メトキシキナゾリン）あるいは米国特許第3,932,407号または第4,146,718号または第RE31,617号に記載された化合物；ピロロキノロンまたはピロロピリジノン、例えば米国特許第6,686,349号、第6,635,638号、第6,818,646号、US20050113402に記載されたもの；カルボリン誘導体、例えば米国特許第6,492,358号、第6,462,047号、第6,821,975号、第6,306,870号、第6,117,881号、第6,043,252号または第3,819,631号、US20030166641、WO 97/43287、Daugan et al., J Med Chem., 46(21): 4533-42 (2003)およびDaugan et al., J Med Chem., 9; 46(21): 4525-32 (2003)、に記載された化合物；イミダゾ誘導体、例えば米国特許第6,130,333号、第6,566,360号、第6,362,178号または第6,582,351号、US20050070541またはUS20040067945に開示された化合物；あるいは米国特許第6,825,197号、第6,943,166号、第5,981,527号、第6,576,644号、第5,859,009号、第6,943,253号、第6,864,253号、第5,869,516号、第5,488,055号、第6,140,329号、第5,859,006号または第6,143,777号、WO 96/16644、WO 01/19802、WO 96/26940、Dunn, Org. Proc. Res. Dev., 9: 88-97 (2005)またはBi et al., Bioorg Med Chem Lett., 11(18): 2461-4 (2001)に記載された化合物が挙げられる。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、報告されたＰＤＥ５阻害薬は、ザプリナスト；ＭＹ-5445；ジピリダモール；ビンポセチン；ＦＲ229934；１-メチル-３-イソブチル-８-（メチルアミノ）キサンチン；フラズロシリン；ＳＣＨ-51866；Ｅ4021；ＧＦ-196960；ＩＣ-351；Ｔ-1032；シルデナフィル；タダラフィル；バルデナフィル；ＤＭＰＰＯ；ＲＸ-ＲＡ-69；ＫＴ-734；ＳＫＦ-96231；ＥＲ-21355；ＢＦ／ＧＰ-385；ＮＭ-702；ＰＬＸ650；ＰＬＸ134；ＰＬＸ369；ＰＬＸ788；またはベスナリノンである。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、報告されたＰＤＥ５阻害薬は、シルデナフィルあるいは米国特許第5,346,901号、第5,250,534号または第6,469,012号に開示された関連化合物；タダラフィルまたは米国特許第5,859,006号、第6,140,329号、第6,821,975号または第6,943,166号に開示された関連化合物；あるいはバルデナフィルまたは米国特許第6,362,178号に開示された関連化合物である。
【０２５５】
本明細書中に記載される組合せまたは方法において有用な報告されたＰＤＥ６阻害薬の非限定例としては、ジピリダモールまたはザプリナストが挙げられる。
本明細書中に記載される組合せおよび方法において用いるための報告されたＰＤＥ７阻害薬の非限定例としては、ＢＲＬ50481；ＰＬＸ369；ＰＬＸ788；あるいは米国特許第6,818,651号、第6,737,436号、第6,613,778号、第6,617,357号、第6,146,876号、第6,838,559号、第6,884,800号、US20050059686、US20040138279、US20050222138、US20040214843、US20040106631、US20030045557、US20020198198、US20030162802、US20030092908、US20030104974、US20030100571、US20030092721、US20050148604に記載された化合物が挙げられる。
【０２５６】
ＰＤＥ８活性の報告された阻害薬の非限定例は、ジピリダモールである。
本明細書中に記載される組合せまたは方法において有用な報告されたＰＤＥ９阻害薬の非限定例としては、ＳＣＨ-51866；ＩＢＭＸ；またはＢＡＹ73-6691が挙げられる。
ＰＤＥ１０阻害薬の非限定例としては、シルデナフィル；ＳＣＨ-51866；パパベリン；ザプリナスト；ジピリダモール；Ｅ4021；ビンポセチン；ＥＨＮＡ；ミルリノン；ロリプラム；ＰＬＸ107；あるいは米国特許第6,930,114号、US20040138249またはUS20040249148に記載された化合物が挙げられる。
ＰＤＥ１１阻害薬の非限定例としては、ＩＣ-351またはWO 9519978に記載された化合物；Ｅ4021あるいはWO 9307124に記載された関連化合物；ＵＫ-235,187またはEP 579496に記載された関連化合物；ＰＬＸ788；ザプリナスト；ジピリダモール；あるいはUS20040106631またはMaw et al., Bioorg Med Chem Lett. 2003 Apr 17; 13(8): 1425-8に記載された化合物が挙げられる。
【０２５７】
報告されたＰＤＥ阻害薬は、米国特許第5,091,431号、第5,081,242号、第5,066,653号、第5,010,086号、第4,971,972号、第4,963,561号、第4,943,573号、第4,906,628号、第4,861,891号、第4,775,674号、第4,766,118号、第4,761,416号、第4,739,056号、第4,721,784号、第4,701,459号、第4,670,434号、第4,663,320号、第4,642,345号、第4,592,029号、第4,564,619号、第4,490,371号、第4,489,078号、第4,404,380号、第4,370,328号、第4,366,156号、第4,298,734号、第4,289,772号、第RE30,511号、第4,188,391号、第4,123,534号、第4,107,309号、第4,107,307号、第4,096,257号、第4,093,617号、第4,051,236号または第4,036,840号に記載された化合物である。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、報告されたＰＤＥ阻害薬は、二重特異性ＰＤＥを阻害する。本明細書中に記載される組合せまたは方法において有用な二重特異性ＰＤＥ阻害薬の非限定例としては、本明細書中に記載されるｃＡＭＰ特異的またはｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ阻害薬；ＭＭＰＸ；ＫＳ-505ａ；Ｗ-７；フェノチアジン；Ｂａｙ60-7550またはBoess et al., Neuropharmacology, 47(7): 1081-92 (2004)に記載された関連化合物；ＵＫ-235,187またはEP 579496に記載された関連化合物；あるいは米国特許第6,930,114号または第4,861,891号、US20020132754、US20040138249、US20040249148、US20040106631、WO 951997、またはMaw et al., Bioorg Med Chem Lett. 2003 Apr 17; 13(8): 1425-8に記載された化合物が挙げられる。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、報告されたＰＤＥ阻害薬は、二重選択性を示し、他のＰＤＥアイソザイムに比して、2つのＰＤＥアイソザイムに対して実質的により活性である。例えばいくつかの実施形態では、報告されたＰＤＥ阻害薬は、二重ＰＤＥ４／ＰＤＥ７阻害薬、例えばUS20030104074に記載された化合物；二重ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害薬、例えばザルダベリン、トラフェントリン、ベナフェントリン、トレキンシン、Ｏｒｇ-30029、Ｌ-686398、ＳＤＺ-ＩＳＱ-844、Ｏｒｇ-20241、ＥＭＤ-54622、あるいは米国特許第5,521,187号または第6,306,869号に記載された化合物、あるいは二重ＰＤＥ１／ＰＤＥ４阻害薬、例えばＫＦ19514（５-フェニル-３-（３-ピリジル）メチル-３Ｈ-イミダゾ［４，５-ｃ］［１，８］ナフチリジン-４（５Ｈ）-オン）である。
【０２６０】
さらに、ＨＤａｃ阻害性物質と組合せる神経原性物質は、報告された神経ステロイドであり得る。このような神経ステロイドの非限定例としては、プレグネノロンおよびアロプレグネナロンが挙げられる。
代替的には、神経原性感作物質は、概して、報告された非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）または抗炎症メカニズム・ターゲッティング薬であり得る。報告されたＮＳＡＩＤの非限定例としては、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、例えばインドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、コフェコキシブ、ナプロキセンまたはアスピリンが挙げられる。ＨＤａｃ阻害性物質と組合せて用いるための付加的非限定例としては、ロフェコキシブ、メロキシカム、ピロキシカム、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、エトドラク、ニメスリド、アセメタシン、ブフェキサマク、ジフルニサル、エテンザミド、エトフェナメート、フロブフェン、イソキシカム、ケブゾン、ロナゾラク、メクロフェナム酸、メタミゾール、モフェブタゾン、ニフルミン酸、オキシフェンブタゾン、パラセタモール、フェニジン、プロパセタモール、プロピフェナゾン、サリチルアミド、テノキシカム、チアプロフェン酸、オキサプロジン、ロルノキシカム、ナブメトン、ミノサイクリン、ベノリレート、アロキシプリン、サルサレート、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ベノキサプロフェン、スプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、ジクロフェナク、ケトロラク、フェンクロフェナク、スリンダク、トルメチン、キシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、フェプラゾン、アザプロパゾン、フルフェナミン酸またはメフェナミン酸が挙げられる。当該開示は、より高い量または濃度でのそれらの個々の使用で観察される副作用および／または合併症を低減するかまたは回避する量での上記ＮＳＡＩＤの使用を包含する。
【０２６１】
付加的実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質と組合せる神経原性物質は、偏頭痛を治療するための報告された作用物質であり得る。このような作用物質の非限定例としては、トリプタン、例えばアルモトリプタンまたはリンゴ酸アルモトリプタン；ナラトリプタンまたは塩酸ナラトリプタン；リザトリプタンまたは安息香酸リザトリプタン；スマトリプタンまたはコハク酸スマトリプタン；ゾルマトリプタンまたはゾルミトリプタン；フロバトリプタンまたはコハク酸フロバトリプタン；あるいはエレトリプタンまたは臭化水素酸エレトリプタンが挙げられる。当該開示の実施形態は、致命的セロトニン症候群を生じるトリプタンおよびＳＳＲＩまたはＳＮＲＩの組合せを除外し得る。
【０２６２】
その他の非限定例としては、麦角誘導体、例えばジヒドロエルゴタミンまたはメシル酸ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミンまたは酒石酸エルゴタミン；ジクロフェナクまたはジクロフェナクカリウムまたはジクロフェナクナトリウム；フルビプロフェン；アミトリプチリン；ノルトリプチリン；ジバルプロエクスまたはジバルプロエクスナトリウム；プロパノロールまたは塩酸プロパノロール；ベラパミル；メチセルジド（ＣＡＳ  ＲＮ361-37-5）；メトクロプラミド；プロクロルペラジン（ＣＡＳ  ＲＮ58-38-8）；アセトアミノフェン；トピラメート；ＧＷ274150（［２-［（１-イミノエチル）アミノ］エチル］-Ｌ-ホモシステイン）；またはガナキサロン（ＣＡＳ  ＲＮ38398-32-2）が挙げられる。
【０２６３】
付加的非限定例としては、ＣＯＸ-２阻害薬、例えばセレコキシブが挙げられる。
他の実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質と組合せる神経原性物質は、核ホルモン受容体の報告されたモジュレーターであり得る。核ホルモン受容体は、いくつかの場合には、細胞死愚なる伝達経路の一部として、リガンド相互作用により活性化されて、遺伝子発現を調節する。報告されたモジュレーターの非限定例としては、ジヒドロテストステロン・アゴニスト、例えばジヒドロテストステロン；２-キノロン、例えばＬＧ121071（４-エチル-１，２，３，４-テトラヒドロ-６-（トリフルオロメチル）-８-ピリドノ［５，６-ｇ］-キノリン）；米国特許第6,017,924号に記載された非ステロイド性アゴニストまたは部分アゴニスト化合物；ＬＧＤ２２２６（WO 01/16108、WO 01/16133、WO 01/16139、およびRosen et al. ”Novel, non-steroidal, selective androgen receptor modulators (SARMs) with anabolic activity in bone and muscle and improved safety profile.” J Musculoskelet Neuronal Interact. 2002 2(3): 222-4参照）；またはＬＧＤ2941（Ligand Pharmaceuticals Inc.およびTAP Pharmaceutical Products Inc.間の共同研究から）が挙げられる。
【０２６４】
報告されたモジュレーターの付加的非限定例としては、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）、例えばアンダリン、オスタリン、プロスタリンまたはアンドロムスチン（すべてGTx, Inc.から）；ビカルタミドまたはビカルタミド誘導体、例えばＧＴｘ-007（米国特許第6,492,554号）；またはＳＡＲＭ（米国特許第6,492,554号に記載）が挙げられる。
【０２６５】
報告されたモジュレーターのさらなる非限定例としては、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、例えばシプロテロン、ビカルタミド、フルタミドまたはニルタミド；以下の構造式：
【化１】
2009507081.tif 000003
により表わされる２-キノロン、例えばＬＧ120907、または以下の構造式：
【化２】
2009507081.tif 000004
により表される誘導体化合物（Allan et al. ”Therapeutic androgen receptor ligands” Nucl Recept Signal 2003; 1: e009参照）：フタルアミド、例えばMiyachi et al. ”Potent novel nonsteroidal androgen antagonists with a phthalimide skeleton.” Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997 7: 1483-1488により記載されたようなモジュレーター；オサテロンまたは酢酸オサテロン；ヒドロキシフルタミド；あるいは米国特許第6,017,924号に記載された非ステロイド性アンタゴニストが挙げられる。
【０２６６】
報告されたモジュレーターのその他の非限定例としては、全トランス・レチノイン酸（トレチノイン）；イソトレチノイン（１３-シス-レチノイン酸）；９-シス・レチノイン酸；ベキサロテン；ＴＡＣ-101（４-［３，５-ビス（トリメチルシリル）ベンズアミド］安息香酸）；ＡＣ-261066（Lund et al. ”Discovery of a potent, orally available, and isoform-selective retinoic acid beta2 receptor agonist.” J Med Chem. 2005 48(24): 7517-9参照）；ＬＧＤ1550（（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）-３-メチル-７-（３，５-ジ-ｔｅｒｔ‐ブチルフェン‐イル）オクタトリエン酸）；Ｅ6060（４‐｛５‐［７‐フルオロ‐４‐（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］フラン‐２イル］‐１Ｈ‐２‐ピロリル｝安息香酸）；アゴニスト１または２（Schapira et al. ”In silico discovery of novel Retinoic Acid Receptor agonist structures.” BMC Struct Biol. 2001; 1:1(published online 2001 June 4)に記載。この場合、「アゴニスト１」はBionet Research (catalog number 1G-433S)から購入。アゴニスト２は、Sigma-Aldrich (Sigma Aldrich library of rare chemicals. Catalog number S08503-1)から購入）；合成アセチレン性レチノイン酸、例えばＡＧＮ190121（ＣＡＳ  ＲＮ132032-67-8）、ＡＧＮ190168（またはタザロテンまたはＣＡＳ  ＲＮ118292-40-3）またはその代謝産物ＡＧＮ190299（ＣＡＳ  ＲＮ118292-41-4）；エトレチネート；アシトレチン；アセチレン性レチノエート、例えばＡＧＮ190073（ＣＡＳ  ＲＮ132032-68-9）またはＡＧＮ190089（または３-ピリジンカルボン酸、６-（４-（２，６，６-トリメチル‐１‐シクロヘキサン‐１‐イル）‐３‐ブテン‐１‐イニル）‐、エチルエステルまたはＣＡＳ  ＲＮ116627-73-7）が挙げられる。
【０２６７】
さらなる実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質と組合せて用いるための付加的作用物質は、チロキシン、トリヨードチロニンまたはレボチロキシンから選択される報告されたモジュレーターであり得る。
代替的には、付加的作用物質は、ビタミンＤ（１，２５-ジヒドロキシビタミンＤ3）受容体モジュレーター、例えばカルシトリオール、あるいはMa et al.（”Identification and characterization of noncalcemic, tissue-selective, nonsecosteroidal vitamin D receptor modulators.” J Clin Invest. 2006 116(4): 892-904）またはMolnar et al.（”Vitamin D receptor  agonists specifically modulate the volume of the ligand-binding pocket.” J Biol Chem. 2006 281(15): 10516-26）またはMilliken et al.（”EB1089, a vitamin D receptor agonist, reduces proliferation and decreases tumor growth rate in a mouse model of hormone-induced mammary cancer.” Cancer Lett. 2005 229(2): 205-15）またはYee et al.（”Vitamin D receptor modulators for inflammation and cancer.” Mini Rev Med Chem. 2005 5(8): 761-78）またはAdachi et al.（”Selective activation of vitamin D receptor by lithocholic acid acetate, a bile acid derivative.” J Llipid Res. 2005 46(1): 46-57）に記載された化合物である。
【０２６８】
さらに、付加的作用物質は、報告されたコルチゾール受容体モジュレーター、例えばメチルプレドニソロンまたはそのプロドラッグ  メチルプレドニソロン・スレプタネート；ＰＩ-1020（ＮＣＸ-1020または部デソニド-２１-ニトロオキシメチルベンゾエート）；フランカルボン酸フルチカゾン；ＧＷ-215864；吉草酸ベタメタソン；ベクロメタゾン；プレドニソロン；またはＢＶＴ-3498（ＡＭＧ-311）であり得る。
【０２６９】
代替的には、付加的作用物質は、報告されたアルドステロン（鉱質コルチコイド）受容体モジュレーター、例えばスピロノラクトンまたはエプレレノンであり得る。
他の実施形態では、付加的作用物質は、報告されたプロゲステロン受容体モジュレーター、例えばアソプリスニル（ＣＡＳ  ＲＮ199396-76-4）；メソプロゲスチンまたはＪ1042；Ｊ956；酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）；Ｒ5020；タナプロゲト；トリメゲストン；プロゲステロン；ノルゲステロン；酢酸メレンゲストロール；ミフェプリストン；オナプリストン；ＺＫ137316；ＺＫ230211（Fuhrmann et al. ”Synthesis and biological activity of a novel, highly potent progesterone receptor antagonist.” J Med Chem. 2000 43(26): 5010-6参照）；またはSpitz “Progesterone antagonists and progesterone receptor modulators: an overview.” Steroids 2003 68(10-13): 981-93に記載された化合物であり得る。
【０２７０】
さらなる実施形態では、付加的作用物質は、報告された；ｉ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト、例えばムラグリタザール；テサグリタザール；レグリタザール；ＧＷ-409544（Xu et al. ”Structural determinants of ligand binding selectivity between the peroxisome proliferator-activated receptors.” Proc Natl Acad Sci USA. 2001 98(24): 13919-24参照）；またはＤＲＬ11605（Dr. Reddy’s Laboratories）；ｉｉ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ・アゴニスト、例えばクロフィブレート；シプロフィブレート；フェノフィブレート；ゲムフィブロジル；ＤＲＦ-10945（Dr. Reddy’s Laboratories）；ｉｉｉ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ・アゴニスト、例えばＧＷ501516（ＣＡＳ  ＲＮ317318-70-0）；あるいはｉｖ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ・アゴニスト、例えばヒドロキシオクタデカジエン酸（ＨＯＤＥ）；プロスタグランジン誘導体、例えば１５-デオキシ-デルタ１２，１４-プロスタグランジンＪ２；チアゾリジンジオン（グリタゾン）、例えばピオグリタゾン、トログリタゾン；ロシグリタゾンまたはマレイン酸ロシグリタゾン；シグリタゾン；バラグリタゾンまたはＤＲＦ-2593；ＡＭＧ131（Amgenから）；あるいはＧ1262570（Glaxo Wellcomeから）であり得る。
【０２７１】
付加的実施形態では、付加的作用物質は、「オーファン」核ホルモン受容体の報告されたモジュレーターであり得る。実施形態としては、肝臓Ｘ受容体の報告されたモジュレーター、例えば米国特許第6,924,311号に記載された化合物；ファルネソイドＸ受容体、例えばＧＷ4064（Maloney et al. ”Identification of a chemical tool for the orphan nuclear receptor FXR.” J Med Chem. 2000 43(16): 2971-4に記載）；ＲＸＲ受容体；ＣＡＲ受容体、例えば１，４-ビス［２-（３，５-ジクロロピリジルオキシ）］ベンゼン（ＴＣＰＯＢＯＰ）；またはＰＸＲ受容体、例えばＳＲ-12813（テトラエチル２-（３，５-ジ-ｔｅｒｔ‐ブチル-４-ヒドロキシフェニル）エテニル-１，１-ビスホスホネート）が挙げられる。
【０２７２】
付加的実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質と組合せる作用物質は、エイコサペンタエン酸エチルまたはエチル-ＥＰＡ（５，８，１１，１４，１７‐エイコサペンタエン酸エチルエステルまたはミラキシオン（ＣＡＳ  ＲＮ）86227-47-6としても既知）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、またはレチノイド酸薬剤である。付加的非限定例として、作用物質は、オマコール、ＤＨＡおよびＥＰＡの組合せ、またはイデベノン（ＣＡＳ  ＲＮ58186-27-9）であり得る。
【０２７３】
さらなる実施形態では、報告された向知性化合物は、ＨＤａｃ阻害性物質と組合せる作用物質として用いられ得る。このような化合物の非限定例としては、ピラセタム（ヌートロピル）、アニラセタム、オキシラセタム、プラミラセタム、ピリチノール（エネルボール）、メシル酸エルゴロイド（ヒデルジン）、ガランタミンまたは臭化水素酸ガランタミン、セレジリン、セントロフェノキシン（ルシドリル）、デスモプレッシン（ＤＤＡＶＰ）、ニセルゴリン、ビンポセチン、ピカミロン、バソプレッシン、ミラセミド、ＦＫ-960、ＦＫ-962、レベチラセタム、ネフィラセタムまたはハイパージンＡ（ＣＡＳ  ＲＮ：102518-79-6）が挙げられる。
【０２７４】
このような化合物の付加的非限定例としては、アナプソス（ＣＡＳ  ＲＮ75919-65-2）、ネブラセタム（ＣＡＳ  ＲＮ97205-34-0または116041-13-5）、メトリフォネート、エンサクリン（またはＣＡＳ  ＲＮ155773-59-4またはＫＡ-672）またはエンサクリンＨＣｌ、ロカン（ＣＡＳ  ＲＮ122933-57-7またはＥＧｂ761）、ＡＣ-3933（５-（３-メトキシフェニル）-３-（５-メチル-１，２，４-オキサジアゾール-３-イル）-２-オキソ-１，２-ジヒドロ-１，６-ナフチリジン）またはそのヒドロキシル化代謝産物ＳＸ-5745（３-（５-ヒドロキシメチル-１，２，４-オキサジアゾール-３-イル）-５-（３-メトキシフェニル）-２-オキソ-１，２-ジヒドロ-１，６-ナフチリジン）、ＪＴＰ-2942（ＣＡＳ  ＲＮ148152-77-6）、サベルゾール（ＣＡＳ  ＲＮ104383-17-7）、ラドスチジル（ＣＡＳ  ＲＮ209394-27-4）、コリンアルフォセレート（ＣＡＳ  ＲＮ28319-77-9またはグリアチリン）、ジメボン（ＣＡＳ  ＲＮ3613-73-8）、トラミプロセート（ＣＡＳ  ＲＮ3687-18-1）、オミガピル（ＣＡＳ  ＲＮ181296-84-4）、セバラセタム（ＣＡＳ  ＲＮ113957-09-8）、ファソラセタム（ＣＡＳ  ＲＮ110958-19-5）、ＰＤ-151832（Jaen et al. ”In vitro and in vivo evaluation of the subtype-selective muscarinic agonist PD 151832.” Life Sci. 1995 56(11-12): 845-52参照）、ビンコネート（ＣＡＳ  ＲＮ70704-03-9）、ＰＹＭ-50028、ＰＹＭ-50028（コガン）またはＰＹＭ-50018（ミオガン）(Harvey ”Natural Products in Drug Discovery and Development. 27-28 June 2005, London, UK” IDrugs. 2005 8(9): 719-21に記載)、ＳＲ-46559Ａ（３-［Ｎ-（２ジエチル-アミノ-２-メチルプロピル）-６-フェニル-５-プロピル］、ジヒドロエルゴクリスチン（ＣＡＳ  ＲＮ17479-19-5）、ダベロチン（ＣＡＳ  ＲＮ118976-38-8）、ザナペジル（ＣＡＳ  ＲＮ142852-50-4）が挙げられる。
【０２７５】
さらなる非限定例としては、ＮＢＩ-113（Neurocrine Biosciences, Inc.から）、ＮＤＤ-094（Novartisから）、Ｐ-５８またはＰ５８（Pfizerから）、あるいはＳＲ-57667（Sanofi-Synthelaboから）が挙げられる。
【０２７６】
さらに、ＨＤａｃ阻害性物質と組合せる作用物質は、ニコチン酸受容体の報告されたモジュレーターであり得る。このようなモジュレーターの非限定例としては、ニコチン、アセチルコリン、カルバミルコリン、エピバチジン、ＡＢＴ-418（ニコチンと構造的に類似し、ニコチンのピリジル基の代わりにイソキサゾール部分を有する）、エピボキシジン（エピバチジンおよびＡＢＴ-418の両方の素子と構造的類似体）、ＡＢＴ-594（エピバチジンのアゼチジン類似体）、ロベリン、ＳＳＲ-591813（以下の式により表わされる）、またはＳＩＢ-1508（アルチニクリン）が挙げられる：
【化３】
2009507081.tif 000005
【０２７７】
付加的実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質と組合せて用いられる作用物質は、報告されたアロマターゼ阻害薬である。報告されたアロマターゼ阻害薬としては、非ステロイド系またはステロイド系作用物質が挙げられるが、これらに限定されない。前者（ヘム補欠分子族によりあるまた是を阻害する）の非限定例としては、アナストロゾール（アリミデックス（登録商標））、レトロゾール（フェマラ（登録商標））またはボロゾール（リビソール）が挙げられる。アロマターゼを不活性化するステロイド系アロマターゼ阻害薬ＡＩの非限定例としては、エクセメスタン（アロマシン（登録商標））、アンドロステンジオンまたはフォルメスタン（レンタロン）が挙げられる。
【０２７８】
本明細書中に開示されるような組合せまたは方法に用いるための報告されたアロマターゼの付加的非限定例としては、アミノグルテチミド、４-アンドロステン-３，６，１７-トリオン（または「６-ＯＸＯ」）、あるいはゾレドロン酸またはゾメタ（ＣＡＳ  ＲＮ）118072-93-8が挙げられる。
【０２７９】
さらなる実施形態としては、本明細書中に記載されるように用いられ得るＨＤａｃ阻害性物質および報告された選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）の組合せが挙げられる。非限定例としては、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、クロミフェン、バゼドキシフェン、アルゾキシフェンまたはラソフォキシフェンが挙げられる。付加的非限定例としては、ステロイドアンタゴニストまたは部分アゴニスト、例えばセントクロマン、クロミフェンまたはドロロキシフェンが挙げられる。
【０２８０】
他の実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質および報告されたカンナビノイド受容体モジュレーターの組合せが、本明細書中で用いられ得る。非限定例としては、合成カンナビノイド、内因性カンナビノイドまたは天然カンナビノイドが挙げられる。いくつかの実施形態では、報告されたカンナビノイド受容体モジュレーターは、リモナバント（ＳＲ141716またはアコンプリア）、ナビロン、レボナントラドール、マリノールまたはサティベックス（ＴＨＣおよびＣＢＤの両方を含有する抽出物）である。内因性カンナビノイドの非限定例としては、アラキドニルエタノールアミン（アナンダミド）；アナンダミドの類似体、例えばドコサテトラエニルエタノールアミンまたはホモ-γ-リノエニルエタノールアミン；Ｎ-アシルエタノールアミンシグナル伝達脂質、例えば非カンナビ模倣性パルミトイルエタノールアミンまたはオレオイルエタノールアミン;あるいは２-アラキドニルグリセロールが挙げられる。天然カンナビノイドの非限定例としては、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビバロール（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）またはカンナビゲロールモノエチルエーテル（ＣＢＧＭ）が挙げられる。
【０２８１】
さらなる実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質と組合せて用いられる作用物質は、報告されたＦＡＡＨ（脂肪酸アミンヒドロラーゼ）阻害薬である。報告された阻害性物質の非限定例としては、ＵＲＢ597（３’-カルバモイル-ビフェニル-３-イル-シクロヘキシルカルバメート）；ＣＡＹ10401（１-オキサゾロ［４，５-ｂ］ピリジン-２-イル-９-オクタデシン-１-オン）；ＯＬ-135（１-オキソ-１［５-（２-ピリジル）-２-イル］-７-フェニルヘプタン）；アナンダミド（ＣＡＳ  ＲＮ94421-68-8）；ＡＡ-５-ＨＴ（Bisogno et al. ”Arachidonoylserotoninand other novel inhibitors of fatty acid amide hydrolase.” Biochem Biophys Res Commun. 1998 248(3): 515-22参照）；フッ化１-オクタンスルホニル、あるいはＯ-2142または別のアルバニル誘導体ＦＡＡＨ阻害薬（Di Marzo et al. “A structure/activity relationship study on arvanil, an endocannabinoid and vanilloid hybrid.” J Pharmacol Exp Ther. 2002 300(3): 984-91に記載）が挙げられる。
【０２８２】
さらなる非限定例としては、ＳＳＲ411298（Sanofi-Aventisから）、ＪＮＪ28614118（Johnson & Johnsonから）またはＳＳＲ101010（Sanofi-Aventisから）が挙げられる。
付加的実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質と組合せる作用物質は、一酸化窒素の報告されたモジュレーターであり得る。一非限定例は、シルデナフィル（バイアグラ（登録商標））である。
【０２８３】
付加的実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質と組合せる作用物質は、プロラクチンの報告されたモジュレーターまたはプロラクチン・モジュレーターであり得る。
付加的実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質と組合せる作用物質は報告された抗ウイルス薬であり、非限定例としてはリバビリンおよびアマンダジンが挙げられる。
【０２８４】
付加的実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質と組合せる作用物質は、天然物質の一構成成分またはこのような構成成分の誘導体であり得る。いくつかの実施形態では、当該構成成分またはその誘導体は、例えば本明細書中に開示されるような組合せまたは方法に用いる前に構成成分または誘導体を伴って普通は見出される１つまたは複数の分子または高分子から分離されるような単離形態で存在する。他の実施形態では、当該構成成分または誘導体は、当該構成成分または誘導体を伴って普通に見出される１つまたは複数の分子または高分子から完全にまたは部分的に精製される。当該構成成分または誘導体を伴って見出される分子または高分子の例示的場合としては、植物または植物部分、動物または動物部分、ならびに食品または飲料製品が挙げられる。
【０２８５】
このような構成成分の非限定例としては、葉酸、例えばシトラス・フラボノイド；フラボノール、例えばクエルセチン、ケンフェロール、ミリセチンまたはイソラムネチン；フラボン、例えばルテオリンまたはアピゲニン；フラバノン、例えばヘスペレチン、ナリンゲニンまたはエリオジクチオール；フラバン-３-オール（例えば単量体、二量体または重合体フラバノール）、例えば（+）-カテキン、（+）-ガロカテキン、（-）-エピカテキン、（-）-エピガロカテキン、（-）-エピカテキン３-ガレート、（-）-エピガロカテキン３-ガレート、テアフラビン、テアフラビン３-ガレート、テアフラビン３’-ガレート、テアフラビン３，３’ジガレート、テアルビジンまたはプロアントシアニジン；アントシアニジン、例えばシアニジン、デルフィニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペオニジンまたはペツニジン；イソフラボン、例えばダイドゼイン、ゲニステインまたはグリシテイン；フラボピリドール；プレニル化カルコン、例えばキサントフモール；プレニル化フラバノン、例えばイソキサントフモール；非プレニル化カルコン、例えばカルコナリンゲニン；非プレニル化フラバノン、例えばナリンゲニン；レスベラトロール；あるいは抗酸化中和剤（例えばチョコレート、例えばブラックチョコレートまたは非加工または非精製チョコレート中に存在するもの）が挙げられる。
【０２８６】
付加的非限定例としては、イチョウの一構成成分、例えばフラボグリコシドまたはテルペンが挙げられる。いくつかの実施形態では、当該構成成分はフラボノイド、例えばフラボノールまたはフラボングリコシド、あるいはクエルセチンまたはケンフェロールグリコシド、またはるチン；あるいはテルペノイド、例えばギンコリドＡ、Ｂ、ＣまたはＭ、あるいはビオバリドである。
【０２８７】
さらなる非限定例としては、フラバノールまたは関連オリゴマーあるいはポリフェノール（US2005/245601AA、US2002/018807AA、US2003/180406AA、US2002/086833AA、US2004/0236123、WO9809533またはWO9945788に記載）；プロシアニジンまたはその誘導体、またはポリフェノール（US2005/171029AAに記載）；プロシアニジン（任意にＬ-アルギニンと組合せる）（US2003/104075AAに記載）；低脂肪ココア抽出物（US2005/031762AAに記載）；親油性生体活性化合物含有組成物（US2002/107292AAに記載）；ココア抽出物、例えば１つまたは複数のポリフェノールまたはプロシアニジンを含有するもの（US2002/004523AAに記載）；酸化茶葉の抽出物（米国特許第5,139,802号または第5,130,154号に記載）；が挙げられる。
【０２８８】
もちろん、上記の構成成分のいずれかを、単独でまたはＨＤａｃ阻害性物質（本明細書中に記載）と組合せて含む組成物は、当該開示内に含まれる。
付加的実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質と組合せる作用物質は、報告されたカルシトニン受容体、例えばカルシトニンまたは「オーファン・ペプチド」ＰＨＭ-27であり得る（Ma et al. ”Discovery of novel peptide/receptor interactions: identification of PHM-27 as a potent agonist of the human calcitonin receptor.” Biochem Pharmacol. 2004 67(7): 1279-84参照）。さらなる非限定例は、Kemia, Inc.からのアゴニストである。
【０２８９】
代替的実施形態では、アゴニストは、上皮小体ホルモン活性の報告されたモジュレーター、例えば上皮小体ホルモン、または上皮小体ホルモン受容体のモジュレーターであり得る。
付加的実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質と組合せる作用物質は、報告された抗酸化物質、例えばＮ-アセチルシステインまたはアセチルシステイン；ジスフェントンナトリウム（またはＣＡＳ  ＲＮ168021-79-2またはセロビベ）；アクチビン（ＣＡＳ  ＲＮ104625-48-1）；セレニウム；Ｌ-メチオニン；アルファ、ガンマ、ベータまたはデルタ、または混合型トコフェロール；アルファリポ酸；コエンザイムＱ；ベンズイミダゾール；安息香酸；ジピリダモール；グルコサミン；ＩＲＦＩ-016（２（２，３-ジヒドロ-５-アセトキシ-４，６，７-トリメチルベンゾフラニル）酢酸）；Ｌ-カルノシン；Ｌ-ヒスチジン；グリシン；フラボコキシド（またはＬＩＭＢＲＥＬ）；バイカリン、（任意にカテキン（３，３’，４’，５，７-ペンタヒドロキシフラバン（２Ｒ，３Ｓ形態））を伴う）および／またはその立体異性体；マソプロコール（ＣＡＳ  ＲＮ27686-84-6）；メスナ（ＣＡＳ  ＲＮ19767-45-4）；プロブコール（ＣＡＳ  ＲＮ23288-49-5）；シリビニン（ＣＡＳ  ＲＮ22888-70-6）；ソルビニル（ＣＡＳ  ＲＮ68367-52-2）；スペルミン；タンゲレチン（ＣＡＳ  ＲＮ481-53-8）；ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＡＡ）；ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）；プロピルガレート（ＰＧ）；第三級ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）；ノルジヒドログアヤレチック酸（ＣＡＳ  ＲＮ500-38-9）；アスタキサンチン（ＣＡＳ  ＲＮ472-61-7）；または抗酸化フラボノイドである。
【０２９０】
付加的非限定例としては、ビタミン、例えばビタミンＡ（レチノール）またはＣ（アスコルビン酸）またはＥ（例えばトコトリエノールおよび／またはトコフェロール）；ビタミン補助因子または鉱質、例えばコエンザイムＱ１０（ＣｏＱ１０）、マンガンまたはメラトニン；カロテノイドテルペノイド、例えばリコペン、ルテイン、アルファ・カロテン、ゼアキサンチン、アスタキサンチンまたはカンタキサンチン；非カロテノイドテルペノイド、例えばオイゲノール；フラボノイド・ポリフェノール類（またはバイオフラボノイド）；フラボノール、例えばレスベラトロール、プテロスチルベン（レスベラトロールのメトキシル化類似体）、ケンフェロール、ミリセチン、イソラムネチン、プロアントシアニジンまたはタンニン；フラボン、例えばクエルセチン、ルチン、ルテオリン、アピゲニンまたはタンゲリチン；フラバノン、例えばヘスペレチンまたはその代謝産物ヘスペリジン、ナリンゲニンまたはその前駆体ナリンジン、あるいはエリオジクチオール；フラバン-３-オール（アントシアニジン）、例えばカテキン、ガロカテキン、エピカテキンまたはその没食子酸塩形態、エピガロカテキンまたはその没食子酸塩形態、テアフラビンまたはその没食子酸塩形態、あるいはテアルビジン；イソフラボン・フィトエストロゲン、例えばゲニステイン、ダイゼインまたはグリシテイン；アントシアニン、例えばシアニジン、デルフィニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペオニジンまたはペツニジン；フェノール酸またはそのエステル、例えばエラグ酸、没食子酸、サリチル酸、ロスマリン酸、桂皮酸またはその誘導体、例えばフェルラ酸、クロロゲン酸、チコリ酸、ガロタンニンまたはエラジタンニン；非フラボノイドフェノール類、例えばクルクミン；アントキサンチン、ベタシアニン、クエン酸、尿酸、Ｒ-α-リポ酸またはシリマリンが挙げられる。
【０２９１】
さらなる非限定例としては、１-（カルボキシメチルチオ）テトラデカン；２，２，５，７，８-ペンタメチル-１-ヒドロキシクロマン；２，２，６，６-テトラメチル-４-ピペリジノール-Ｎ-オキシル；２，５-ジ-ｔｅｒｔ‐ブチルヒドロキノン；２-ｔｅｒｔ‐ブチルヒドロキノン；３，４-ジヒドロキシフェニルエタノール；３-ヒドロキシピリジン；３-ヒドロキシタモキシフェン；４-クマリン酸；４-ヒドロキシアニソール；４-ヒドロキシフェニルエタノール；４-メチルカテコール；５，６，７，８-テトラヒドロビオプテリン；６，６‘-メチレンビス（２，２-ジメチル-４-メタンスルホン酸-１，２-ジヒドロキノリン）；６-ヒドロキシ-２，５，７，８-テトラメチルクロマン-２-カルボン酸；６-メチル-２-エチル-３-ヒドロキシピリジン；６-Ｏ-パルミトイルアスコルビン酸；アセトバニロン；アセトキシド；アクトベジン；アリシン；アリルスルフィド；アルファ-ペンチル-３-（２-キノリニルメトキシ）ベンゼンメタノール；酢酸アルファ-トコフェロール；アポリポタンパク質Ａ-ＩＶ；ベメチル；ボルディン；ブシラミン；クエン酸カルシウム、カンタキサンチン；クロセチン；ジアリルトリスルフィド；ジカルビン；ジヒドロリポ酸；ジメホスホン；エブセレン；エファモール；エンケファリン-Ｌｅｕ，Ａｌａ（２）-Ａｒｇ（６）-；エルゴチオネイン；エスクレチン；必須３０３フォルテ；エトニウム；エトフィリンフィブレート；フェノザン；グラウシン；Ｈ290-51；ヒスチジル−プロリンジケトピペラジン；ヒドロキノリン；ヒポタウリン；イデベノン；インドール-３-カルビノール；イソアスコルビン酸；コウジ酸、ラシジピン、ロドキサミド・トロメタミン；メキシドール；モリン；Ｎ，Ｎ’−ジフェニル−４−フェニレンジアミン；Ｎ-イソプロピル−Ｎ−フェニル−−４−フェニレンジアミン；Ｎ−モノアセチルシスチン；ニカラベン；ニコチノイル−ＧＡＢＡ；ニテカポン；ニトロキシル；ノビレチン；オキシメタシル；ｐ−ｔｅｒｔ‐ブチルカテコール；フェニドン；プラミペキソール；プロアントシアニジン；プロシアニジン；プロリンジチオカルバメート；没食子酸プロピル；プルプロガリン；ピロリジン・ジチオカルバミン酸；レバミピド；レチノールパルミテート；サルビン；亜セレン酸；セサミン；セサモール；セレン酸ナトリウム；チオ硫酸ナトリウム；テアフラビン；チアゾリジン−４−カルボン酸；チリラザド；トコフェリルキノン；トコトリエノール・アルファ；トコトリエノール；トリシクロデカン-９-イル-キサントゲネート；ターメリック抽出物；Ｕ74389Ｆ；Ｕ74500Ａ；Ｕ78517Ｆ；ユビキノン９；バニリン；ビンポセチン；キシロメタゾリン；ゼータ・カロテン；ジラスコルブ；亜鉛チオネイン；またはゾニサミドが挙げられる。
【０２９２】
付加的実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質と組合せる作用物質は、ノルエピネフリン受容体の報告されたモジュレーターであり得る。非限定例としては、アトモキセチン（ストラッテラ）；ノルエピネフリン再取込み阻害薬、例えばタルスプラム、トモキセチン、ノルトリプチリン、ニソキセチン、レボキセチン（例えば米国特許第4,229,449号に記載）またはトモキセチン（例えば米国特許第4,314,081号に記載）；あるいは直接アゴニスト、例えばベータ・アドレナリン作動性アゴニストが挙げられる。
【０２９３】
報告されたアドレナリン作動性アゴニストの非限定例としては、アルブテロール、硫酸アルブテロール、サルブタモール（ＣＡＳ  ＲＮ35763-26-9）、クレンブテロール、アドラフィニルおよびＳＲ58611Ａ（Simiand et al., Eur J Pharmacol, 219: 193-201 (1992)に記載）、クロニジン（ＣＡＳ  ＲＮ4205-90-7）、ヨヒムビン（ＣＡＳ  ＲＮ146-48-5）または塩酸ヨヒムビン、アルブタミン；ベフノロール；ＢＲＬ26830Ａ；ＢＲＬ35135；ＢＲＬ37344；ブロモアセチルアルプレノロールメンタン；ブロキサテロール；カルベジロール；ＣＧＰ12177；シマテロール；シラゾリン；ＣＬ316243；クレンブテロール；デノパミン；エフェドリン；エピネフリン；エチレフリン；フェノテロール；フォルモテロール；フマル酸フォルモテロール；ヘキソプレナリン；ヒゲナミン；ＩＣＩ  Ｄ7114；イソエタリン；イソプロテレノール；イソクススプリン；酒石酸レバルブテロール；ヒドロフルオロアルカン；リダミジン；マブテロール；メトキシフェナミン；モダフィニル；ニリドリン；オルシプレナリン；オキシフェドリン；ピルブテロール；プレナルテロール；プロカテロール；ラクトパミン；レプロテロール；リトドリン；Ｒｏ363；サルメテロール；キシナホ酸サルメテロール；テルブタリン;テトラメチルピラジン；チザニジンまたは塩酸チザニジン；トレトキノール；ツロブテロール；キサモテロール；またはジンテロールが挙げられる。付加的非限定例としては、アプラクロニジン、メシル酸ビトルテロール、ブリモニジンまたは酒石酸ブリモニジン、ジピベフリン（これはin vivoでエピネフリンに転化される）、エピネフリン、エルゴタミン、グアナベンズ、クアンファシン、メタプロテレノール、メタラミノール、メトキサミン、メチルドーパ、ミドドリン（ミドドリンの脱グリシン化により生成される主要代謝産物デスグリミドドリンに代謝されるプロドラッグ）、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、アルファメチルノルアドレナリン、ミバゼロール、天然エフェドリンまたはＤ（-）エフェドリン、光学活性形態のエフェドリンの任意の1つあるいは2、3または4つの任意の混合物、ＣＨＦ1035、あるいは塩酸ノロミロール（ＣＡＳ  ＲＮ138531-51-8）、ＡＪ-9677またはＴＡＫ677（［３-［（２Ｒ）-［［（２Ｒ）-（３-クロロフェニル）-２-ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］-１Ｈ-インドール-７-イルオキシ］酢酸）、ＭＮ-221またはＫＵＲ-1246（（-）-ビス（２-｛［（２Ｓ）-２-（｛（２Ｒ）-２-ヒドロキシ-２-［４-ヒドロキシ-３-（２-ヒドロキシエチル）フェニル］エチル｝アミノ）-１，２，３，４-テトラヒドロナフタレン-７-イル］オキシ｝-Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド）モノスルフェートまたはビス（２-［［（２Ｓ）-２-（［（２Ｒ）-２-ヒドロキシ-２-［４-ヒドロキシ-３-（２-ヒドロキシエチル）フェニル］エチル］アミノ）-１，２，３，４-テトラヒドロナフタレン-７-イル］オキシ］-Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド）スルフェートまたはＣＡＳ  ＲＮ194785-31-4）、レボサルブタモール（ＣＡＳ  ＲＮ34391-043）、ロフェキシジン（ＣＡＳ  ＲＮ31036-80-3）またはＴＱ-1016（TheraQuest Bioscience, LLCから）が挙げられる。
【０２９４】
さらなる実施形態では、報告されたアドレナリン作動性アンタゴニスト、例えばイダゾキサンまたはフルパロキサンは、本明細書中に記載されるようなＨＤａｃ阻害性物質と組合せる作用物質として用いられ得る。
【０２９５】
さらなる実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質と組合せる作用物質は、カルボン酸アンヒドラーゼの報告されたモジュレーターであり得る。このような作用物質の非限定例としては、アセトアゾールアミド、ベンゼンスルホンアミド、ベンゾールアミド、ブリンゾールアミド、ジクロルフェンアミド、ドルゾールアミドまたはドルゾールアミドＨＣｌ、エトキシゾールアミド、フルルビプロフェン、マフェニド、メタゾールアミド、セゾールアミド、ゾニサミド、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、クロロチアジド、シクロチアジド、ダンシルアミド、ジアゾキシド、エチナメート、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メルクリ安息香酸、メチルクロチアジド、トリクロロメタジド、アムロジピン、シアナミド、またはベンゼンスルホンアミドが挙げられる。このような作用物質の付加的非限定例としては、（４ｓ-トランス）-４-（エチルアミノ）-５，６-ジヒドロ-６-メチル-４ｈ-チエノ（２，３-Ｂ）チオピラン-２-スルホンアミド-７，７-ジオキシド；（４ｓ-トランス）-４-（メチルアミノ）-５，６-ジヒドロ-６-メチル-４ｈ-チエノ（２，３-Ｂ）チオピラン-２-スルホンアミド-７，７-ジオキシド；（Ｒ）-Ｎ-（３-インドール-１-ＹＩ-２-メチル-プロピル）-４-スルファモイル-ベンズアミド；（Ｓ）-Ｎ-（３-インドール-１-ＹＩ-２-メチル-プロピル）-４-スルファモイル-ベンズアミド；１，２，４-トリアゾール；１-メチル-３-オキソ-１，３-ジヒドロ-ベンゾ［Ｃ］イソチアゾール-５-スルホン酸アミド；２，６-ジフルオロベンゼンスルホンアミド；３，５-ジフルオロベンゼンスルホンアミド；３-水銀-４-アミノベンゼンスルホンアミド；３-ニトロ-４-（２-オキソ-ピロリジン-1-ＹＩ）-ベンゼンスルホンアミド；４-（アミノスルホニル）-Ｎ-［（２，３，４-トリフルオロフェニル）メチル］-ベンズアミド；４-（アミノスルホニル）-Ｎ-［（２，４，６-トリフルオロフェニル）メチル］-ベンズアミド；４-（アミノスルホニル）-Ｎ-［（２，４-ジフルオロフェニル）メチル］-ベンズアミド；４-（アミノスルホニル）-Ｎ-［（２，５-ジフルオロフェニル）メチル］-ベンズアミド；４-（アミノスルホニル）-Ｎ-［（３，４，５-トリフルオロフェニル）メチル］-ベンズアミド；４-（アミノスルホニル）-Ｎ-［（４-フルオロフェニル）メチル］-ベンズアミド；４-（ヒドロキシ水銀）安息香酸；４-フルオロベンゼンスルホンアミド；4-メチルイミダゾール；４-スルホンアミド-［１-（４-アミノブタン）］ベンズアミド；４-スルホンアミド［４-（チオメチルアミノブタン）］ベンズアミド；５-アセトアミド-１，３，４-チアジアゾール-２-スルホンアミド；６-オキソ-８，９，１０，１１-テトラヒドロ-７ｈ-シクロヘプタ［Ｃ］［１］ベンゾピラン-３-Ｏ-スルファメート；（４-スルファモイル-フェニル）-チオカルバミン酸Ｏ-（２-チオフェン-３-イル-エチル）エステル；（Ｒ）-４-エチルアミノ-３，４-ジヒドロ-２-（２-メトイルエチル）-２Ｈ-チエノ［３，２-Ｅ］-１，２-チアジン-６-スルホンアミド-１，１-ジオキシド；３，４-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-（２-チエニルメチル）-２Ｈ-チエノ［３，２-Ｅ］-１，２-チアジン-６-スルホンアミド-１，１-ジオキシド；３，４-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-（４-メチルオキシフェニル）-２Ｈ-チエノ［３，２-Ｅ］-１，２-チアジン-６-スルホンアミド-１，１-ジオキシド；Ｎ-［（４-メトキシフェニル）メチル］２，５-チオフェンデスルホンアミド；２-（３-メトキシフェニル）-２Ｈ-チエノ［３，２-Ｅ］-１，２-チアジン-６-スルホンアミド-１，１-ジオキシド；（Ｒ）-３，４-ジヒドロ-２-（３-メトキシフェニル）-４-メチルアミノ-２Ｈ-チエノ［３，２-Ｅ］-１，２-チアジン-６-スルホンアミド-１，１-ジオキシド；（Ｓ）-３，４-ジヒドロ-２-（３-メトキシフェニル）-４-メチルアミノ-２Ｈ-チエノ［３，２-Ｅ］-１，２-チアジン-６-スルホンアミド-１，１-ジオキシド；３，４-ジヒドロ-２-（３-メトキシフェニル）-２Ｈ-チエノ［３，２-Ｅ］-１，２-チアジン-６-スルホンアミド-１，１-ジオキシド；［２ｈ-チエノ［３，２-Ｅ］-１，２-チアジン-６-スルホンアミド，２-（３-ヒドロキシフェニル）-３-（４-モルホリニル）-１，１-ジオキシド；［２ｈ-チエノ［３，２-Ｅ］-１，２-チアジン-６-スルホンアミド，２-（３-メトキシフェニル）-３-（４-モルホリニル）-１，１-ジオキシド；アミノジ（エチルオキシ）エチルアミノカルボニルベンゼンスルホンアミド；Ｎ-（２，３，４，５，６-ペンタフルオロ-ベンジル）-４-スルファモイル-ベンズアミド；Ｎ-（２，６-ジフルオロ-ベンジル）-４-スルファモイル-ベンズアミド；Ｎ-（２-フルオロ-ベンジル）-４-スルファモイル-ベンズアミド；Ｎ-（２-チエニルメチル）-２，５-チオフェンジスルホンアミド；Ｎ-［２-（１Ｈ-インドール-５イル）-ブチル］-４-スルファモイル-ベンズアミド；Ｎ-ベンジル-４-スルファモイル-ベンズアミド；またはスルファミン酸２，３-Ｏ-（１-メチルエチリデン）-４，５-Ｏ-スルファモイル-ベータ-フルクトピラノースエステルが挙げられる。
【０２９６】
さらなる付加的実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質と組合せる作用物質は、カテコール-Ｏ-メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）の報告されたモジュレーター、例えばフロプロプリオン、またはＣＯＭＴ阻害薬、例えばトルカポン（ＣＡＳ  ＲＮ134308-13-7）、ニテカポン（ＣＡＳ  ＲＮ116313-94-1）、またはエタカポン（ＣＡＳ  ＲＮ116314-67-1または130929-57-6）であり得る。
【０２９７】
さらなる実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質と組合せる作用物質は、ヘッジホッグ経路またはシグナル伝達活性の記録されたモジュレーター、例えばシクロパミン、ジェルビン、エゼチミブ、レガデノソン（ＣＡＳ  ＲＮ313348-27-5またはＣＶＴ-3146）、米国特許第6,683,192号に記載されるかまたは米国特許第7,060,450号に記載されたように同定される化合物、あるいはＣＵＲ-61414または米国特許第6,522,016号に記載された別の化合物であり得る。
【０２９８】
他の実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質と組合せる作用物質は、ＩＭＰＤＨの報告されたモジュレーター、例えばミコフェノール酸またはミコフェノレート・モフェチル（ＣＡＳ  ＲＮ128794-94-5）であり得る。
【０２９９】
さらに付加的な実施形態では、ＨＤａｃ阻害性物質と組合せる作用物質は、シグマ受容体、例えばシグマ-１およびシグマ-２の報告されたモジュレーターであり得る。このようなモジュレーターの非限定例としては、シグマ-１および／またはシグマ-２受容体のアゴニスト、例えば（+）-ペンタゾシン、ＳＫＦ10,047（Ｎ-アリルノルメタゾシン）または１，３-ジ-ｏ-トリルグアニジン（ＤＴＧ）が挙げられる。付加的非限定例としては、ＳＰＤ-473（Shire Pharmaceuticalsから）；当該技術分野で既知のようなシグマ調節活性を有する分子（例えばBowen et al., Pharmaceutica Acta Helvetiae 74: 211-218 (2000)参照）；グアニジン誘導体、例えば米国特許第5,489,709号；第6,147,063号；第5,298,657号；第6,083,346号；第5,574,070号；第5,502,255号；第4,709094号；第5,478,863号；第5,385,946号；第5,312,840号または第5,093,525号；WO9014067に記載されたもの；１つまたは複数のシグマ受容体で活性を有する抗精神病薬、例えばハロペリドール、リムカゾール、ペルフェナジン、フルフェナジン、（-）-ブタクラモール、アセトフェナジン、トリフルオペラジン、モリンドン、ピモジド、チオリダジン、クロルプロマジンおよびトリフルプロマジン、ＢＭＹ14802、ＢＭＹ13980、レモキシプリド、チオスピロン、シヌペロン（ＨＲ375）、またはＷＹ47384が挙げられる。
【０３００】
付加的非限定例としては、イグメシン；ＢＤ1008および米国特許公開第20030171347号に開示された関連化合物；Ｕ50488のシス異性体およびCosta et al, J. Med. Chem., 32(8): 1996-2002 (1989)に記載された関連化合物；Ｕ101958；ＳＫＦ10,047；アポモルフィン；ＯＰＣ-14523およびOshiro et al., J Med Chem.; 43(2): 177-89 (2000)に記載された関連化合物；アリールシクロヘキサミン、例えばＰＣＰ；（+）-モルフィナン、例えばデキストラロルファン；フェニルピペリジン、例えば（+）-３-ＰＰＰおよびＯＨＢＱ；神経ステロイド、例えばプロゲステロンおよびデソキシコルチコステロン；ブトリオフェノン；ＢＤ614；またはＰＲＸ-00023が挙げられる。さらに付加的な非限定例としては、米国特許第6,908,914号；第6,872,716号；第5,169,855号；第5,561,135号；第5,395,841号；第4,929,734号；第5,061,728号；第5,731,307号；第5,086,054号；第5,158,947号；第5,116,995号；第5,149,817号；第5,109,002号；第5,162,341号；第4,956,368号；第4,831,031号または第4,957,916号；米国特許公開20050132429；20050107432；20050038011；20030105079；20030171355；20030212094；または20040019060；欧州特許EP 503 411号；EP 362 001-A1；またはEP 461 986；国際公開WO 92/14464；WO 93/09094；WO 92/22554；WO 95/15948；WO 92/18127；WO 91/06297；WO 01/02380；WO 91/18868；またはWO 93/00313；あるいはRussell et al., J Med Chem.; 35(11): 2025-33 (1992)またはChambers et al., J. Med Chem.: 35(11): 2033-9 (1992)に記載された化合物が挙げられる。
【０３０１】
さらなる非限定例としては、シグマ-1アゴニスト、例えばＩＰＡＧ（１-（４-ヨードフェニル）-３-（２-アダマンチル）グアニジン）；プレ-084；カルベタペンタン；４-ＩＢＰ；Ｌ-687,384およびMiddlemiss et al., Br. J. Pharm., 102: 153(1991)に記載された関連化合物；ＢＤ737およびBowen et al., J Pharmacol Exp Ther., 262(1): 32-40 (1992)に記載された関連化合物；ＯＰＣ-14523またはOsiro et al., J Med Chem.; 43(2): 177-89 (2000)に記載された関連物質；シグマ-１選択的アゴニスト、例えばイグメシン；（+）-ベンゾモルファン、例えば（+）-ペンタゾシンおよび（+）-エチルケトシクラゾシン；ＳＡ-4503あるいは米国特許第5,736,546号またはMatsuno et al., Eur J Pharmacol., 306(1-3): 271-9 (1996)に記載された関連化合物；ＳＫ＆Ｆ10047；またはイフェンプロジル；シグマ-２アゴニスト、例えばハロペリドール、（+）-５，８-二置換モルファン-７-オン、例えばＣＢ64Ｄ、ＣＢ184、あるいはBowen et al., Eur. J. Pharmacol. 278: 257-260 (1995)またはBertha et al., J. Med. Chem. 38: 4776-4785 (1995)に記載された関連化合物；またはシグマ-２選択的アゴニスト、例えば１-（４-フルオロフェニル）-３-［４-［３-（４-フルオロフェニル）-８-アザビシクロ［３．２．１］オクト-２-エン-８-イル］-１-ブチル］-１Ｈ-インドール、Ｌｕ28-179、Ｌｕ29-253あるいは米国特許第5,665,725号または第6,844,352号、米国特許公開第20050171135号、国際特許公開WO 92/22554またはWO 99/24436、Moltzen et al., J. Med Chem., 26; 38(11): 2009-17 (1995)またはPerregaard et al., J Med Chem., 26; 38(11): 1998-2008 (1995)に開示された関連化合物が挙げられる。
【０３０２】
代替的非限定例としては、シグマ-１アンタゴニスト、例えばＢＤ-1047  （Ｎ（-）［２-（３，４-ジクロロフェニル）エチル］-Ｎ-メチル-２-（ジメチルアミノ-ｏ）エチルアミン）、ＢＤ-1063  １（-）［２-（３，４-ジクロロフェニル）エチル］-４-メチルピペラジン、リムカゾール、ハロペリドール、ＢＤ-1047、ＢＤ-1063、ＢＭＹ14802、ＤｕＰ734、ＮＥ-100、ＡＣ915またはＲ-（+）-３-ＰＰＰが挙げられる。特定の非限定例としては、フルオキセチン、フルボキサミン、シタロプラム、セルタリン、クロルジリン、イミプラミン、イグメシン、オピプロモール、シラメシン、ＳＬ82.0715、イムカゾール、ＤｕＰ734、ＢＭＹ14802、ＳＡ4503、ＯＰＣ14523、パナマシンまたはＰＲＸ-00023が挙げられる。
【０３０３】
ＨＤａｃ阻害性物質と組合せる作用物質の他の非限定例としては、アカンプロセート（ＣＡＳ  ＲＮ77337-76-9）；成長因子、例えばＬＩＦ、ＥＧＦ、ＦＧＦ、ｂＦＧＦまたはＶＥＧＦ（これらに限定されない）；オクトレオチド（ＣＡＳ  ＲＮ83150-76-9）；ＮＭＤＡモジュレーター、例えばＤＴＧ、（+）-ペンタゾシン、ＤＨＥＡ、Ｌｕ28-179（１’-［４-［１-（４-フルオロフェニル）-１Ｈ-インドール-３-イル］-１-ブチル］-スピロ［イソベンゾフラン-１（３Ｈ），４’ピペリジン］）、ＢＤ1008（ＣＡＳ  ＲＮ138356-08-8）、ＡＣＥＡ1021（リコスチンまたはＣＡＳ  ＲＮ153504-81-5）、ＧＶ150526Ａ（ガベスチネルまたはＣＡＳ  ＲＮ153436-22-7）、セルトラリン、クロルジリンまたはメマンチン（これらに限定されない）；あるいはメトフォルミンが挙げられる。
【０３０４】
もちろん、さらなる組合せ療法は、ＨＤａｃ阻害性物質と非化学物質ベースの療法との組合せでもあり得る。非限定例としては、本明細書中に記載される多数の症状、例えば精神医学的症状の治療のための心理療法、ならびに行動修飾療法、例えば減量プログラムと一緒に用いる療法の使用が挙げられる。
【０３０５】
本明細書中に記載されるように、神経発生調節物質およびＨＤａｃ阻害性物質の組合せは、神経発生の１つまたは複数の態様、例えば増殖、分化、移動および／または生存を当該作用物質単独のいずれかより大きい程度に調整するために用いられ得る。例えばいくつかの実施形態では、分化を増強するがしかし神経発生の他の態様を増強しない神経発生調節性ＨＤａｃ阻害性物質は、神経発生の１つまたは複数の態様、例えばアストロサイトの増殖、分化、移動、阻害、および／または生存を増強する１つまたは複数の化合物と組合せて投与される。有益には、相補的方式の作用を有する神経発生調節物質の組合せの投与は、治療効能および／または治療のその他の態様を増強する。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、神経発生調節物質は、神経発生調節物質の効力（ＩＣ50）、親和性（Ｋd）および／または有効性を増強する内因性作用物質と結合し、それを修飾しおよび／または刺激する別の作用物質と組合せて投与される。非限定例としては、いずれかの作用物質の有効性、例えば効力、親和性またはその他の特性が増強されるよう、ＨＤａｃ阻害性物質と組合せて投与される付加的作用物質が挙げられる。
【０３０７】
in vitroでの神経調節性ＨＤａｃ阻害性物質の神経発生調節活性、ならびに種々のＣＮＳ障害、例えば抑うつおよび／または不安、認知障害の治療における神経調節性ＨＤａｃ阻害薬の効能および認知機能を評価するための方法は、本明細書中に引用される参考文献に、ならびに下記の実験例（これらは非限定的であり、そして本発明の種々の態様を単に代表するものである）に記載されている。
【０３０８】
本明細書中に開示される方法は、動物被験者またはヒト患者への医療の提供に際して一構成成分として利用され得る。一非限定例は、医療としての１つまたは複数の診断方法（例えば診断活動）と組合せた本明細書中に開示される方法の適用である。したがって当該開示は、被験者または患者の医療における方法であって、ＨＤａｃ阻害性物質を単独でまたは本明細書中に記載されるような組合せで投与することを含む方法を包含する。したがって被験者または患者の医療における方法は、本明細書中に開示されるようなＨＤａｃ阻害性物質の投与を含む任意の方法を包含し得る。
【０３０９】
医療方法は、任意に、本明細書中に開示されるような単独でまたは組合せてＨＤａｃ阻害性物質を用いた治療を必要とする、非限定例として診断または測定によるような確定を包含する。いくつかの実施形態では、確定は、本明細書中に記載されるような疾患または症状の治療のために別のＨＤａｃ阻害性物質または別の作用物質より適してイル化または好ましいとしてのＨＤａｃ阻害性物質の選択である。非限定例としては、被験者または患者における癌または癲癇の治療のためのＨＤａｃ阻害性物質の選択が挙げられる。
【０３１０】
疾患または症状を治療する場合の効能または値に基づいた選択のほかに、ＨＤａｃ阻害性物質の選択は、例えば本明細書中に記載されるような作用物質で治療される被験者または患者における認知機能の低下または減少を低減するかまたは縮小することによる、認知機能における改善された結果に基づき得る。選択は、別の作用物質との、任意に別のＨＤａｃ阻害性物質との比較におけるものであり得るし、あるいは有益な表現型または認知機能に関連した結果の認識または実現に基づき得る。付加的実施形態では、選択は、１）認知機能の保持または安定化、２）気分障害の治療、３）組織における神経細胞の異所性分化、増殖および／または移動の低減または阻害、および／または４）本明細書中に記載されるような被験者または患者における細胞または組織中の神経分化の保持、安定化、刺激または増大に関して適しているかまたは好ましいとしてのＨＤａｃ阻害性物質に基づいている。さらにまた、選択は、別の作用物質との比較においてであり、あるいは上記のような１つまたは複数の有益な表現型または結果の認識または実現に基づき得る。
【０３１１】
したがってＨＤａｃ阻害性物質を投与するかまたは送達するための確定は、本明細書中に開示されるような作用物質の１つまたは複数のの活性に基づき得る。非限定例としては、ＨＤａｃ阻害性物質（任意に１つまたは複数の他の作用物質を除外して）を提供するかまたは送達して、認知機能の低下または減少を低減するかまたは縮小するための確定を包含する。ＨＤａｃ阻害性物質による治療は、認知機能の低下または減少の低減または縮小を生じない別の単数または複数の作用物質に変わるものであるかまたはそれを除外するものであり得る。非限定例として、確定は、抗癌化学療法および／または放射線療法を必要とする被験者または患者に、別の単数または複数の作用物質の代わりに、ＨＤａｃ阻害性物質を投与することであり得る。付加的非限定例として、確定は、癲癇を有するかまたは癲癇に関連した発作を有する被験者または患者に、別の単数または複数の作用物質の代わりに、ＨＤａｃ阻害性物質を投与することであり得る。
【０３１２】
いくつかの場合、ＨＤａｃ阻害性物質を投与するかまたは提供するための確定は、癲癇に関連した認知機能の低下または減少を低減するかまたは縮小するとしてのＨＤａｃ阻害性物質の認識または報告に基づき得る。付加的非限定例としては、上記のような１つまたは複数の有益な表現型または結果の認識または報告に基づいた確定が挙げられる。
【０３１３】
他の実施形態では、医療方法は、別の作用物質と比較して、本明細書中に記載されるような作用物質で治療される被験者または患者における認知機能の低下または減少を低減するかまたは縮小することによるといったような認知機能における改善された結果を生じるとして認識されるかまたは報告されたＨＤａｃ阻害性物質を用いた治療に適しているかあるいはそれから利益を得ると思われるとしての患者の確定を包含する。確定は、当業者に既知の任意の手段、例えば疾患または症状の経過（例えばその病態）についての知識、および／または本明細書中に記載されるような試験または検定による査定によるものであり得る。代替的には、確定は、１）認知機能の保持または安定化、２）気分障害の治療、３）組織における神経細胞の異所性分化、増殖および／または移動の低減または阻害、および／または４）被験者または患者における細胞または組織中の神経分化の保持、安定化、刺激または増大の表現型または結果を生じるとして認識されるかまたは報告されたＨＤａｃ阻害性物質による治療に適しているかあるいはそれから利益を得ると思われるとしての患者の確定であり得る。
【０３１４】
したがって、ＨＤａｃ阻害性物質の投与を必要とするか、または適しているレシピエントであるか、またはそれから利益を得ると思われるとしての被験者または患者の確定は、本明細書中に開示されるような１つまたは複数の表現型または結果に基づき得る。非限定例としては、認知機能の低下または減少を低減するかまたは縮小するための、あるいは１つまたは複数の上記の表現型または結果を生じるための、ＨＤａｃ阻害性物質（任意に１つまたは複数の他の作用物質を除外して）による治療を必要性の確定が挙げられる。
【０３１５】
本明細書中に開示される医療方法は、被験者または患者への、単独でまたは組合せたＨＤａｃ阻害性物質の選択または送達を確定するのに適した任意の診断または測定を包含する。いくつかの実施形態では、確定は、医者、看護士または他の健康管理提供者、あるいは彼／化の序の指示下で働く者によりなされる。確定は、実施のための償還または報酬を要求するための基礎として、診断または測定の実施を認可するに際して、健康保険または健康医療団体の職員によってもなされてきた。いくつかの場合、当該作用物質のメーカーまたは販売業者により提供される場合、非限定例として本明細書中に列挙されたもののようなＨＤａｃ阻害性物質の活性に関する認識または報告にかんがみて、確定はなされ得る。メーカーまたは販売業者の非限定霊としては、製薬会社または化学製品会社が挙げられる。
【０３１６】
本発明を一般的に記載してきたが、ここで、本発明は、実例として提供される以下の実施例を参照することによってより容易に理解され得るが、しかしそれらの実施例は、別記しない限り、本発明の開示内容を限定するものではない。
【実施例】
【０３１７】
実施例
実施例１  -  ヒト神経幹細胞のニューロン分化に及ぼすＨＤａｃ阻害薬の作用
本質的に米国特許仮出願第60/697,905号（この記載内容は、参照により本明細書中で援用される）に記載されるように、実験を実行した。要するに、ヒト神経幹細胞（ｈＮＳＣ）を単離し、単層培養中で増殖させて、次にプレート化し、そして種々の濃度の試験化合物で処理した。細胞をニューロン抗体ＴＵＪ-１で染色した。ニューロン分化作用物質を有する分裂促進物質無含有試験培地を、ニューロン分化に関するポジティブ・コントロールとし、そして成長因子を有さない基本培地をネガティブ・コントロールとした。
【０３１８】
結果を図１に示したが、これは、トリコスタチンＡの存在下でのニューロンへのヒト神経幹細胞の分化を示す。データは、ＨＤａｃ阻害薬トリコスタチンＡがニューロン系列に沿った細胞の分化を可能にする、ということを示す。
【０３１９】
実施例２  -  ｈＮＳＣのアストロサイト分化に及ぼすＨＤａｃ阻害薬の作用
実施例１に記載したように実験を実行したが、但し、アストロサイト分化に関するポジティブ・コントロールは、アストロサイト分化作用物質を有する分裂促進物質無含有試験培地を含有し、そして細胞をアストロサイト抗体ＧＦＡＰで染色した。結果を図２および１１に示したが、これは、それぞれトリコスタチンＡおよびバルプロ酸の存在下でのヒト神経幹細胞のアストロサイト分化の欠如を示す。データは、ＨＤａｃ阻害薬がアストロサイト系列に沿ったヒト神経幹細胞の分化を阻害することを示す。
【０３２０】
実施例３  -  ヒト神経幹細胞の生存に及ぼすＨＤａｃ阻害薬の作用
実施例１に記載したように実験を実行したが、但し、細胞を核染料（Hoechst 33342）で染色した。結果を図３および１２に示したが、これは、それぞれトリコスタチンＡおよびバルプロ酸による7日間に亘るヒト神経幹細胞の細胞数の保持を示す。データは、ＨＤａｃ阻害薬が長時間に亘ってヒト神経幹細胞に対して非毒性であることを示す。
【０３２１】
実施例４  -  in vitro齧歯類遺伝子レポーター検定
本質的に米国特許仮出願第60/697,905号（この記載内容は、参照により本明細書中で援用される）に記載されるように、実験を実行した。要するに、蛍光レポータータンパク質ＤｓＲｅｄに連結されたラットＮｅｕｒｏＤ１、ＧｌｕＲ２、ＮＦＨおよびＧＡＰ４３遺伝子に特異的なプロモーターを含有するベクターを用いて電気穿孔により、培養齧歯類神経幹細胞（ｒＮＳＣ）をトランスフェクトした。全遺伝子レポーター構築物を同一レンチウイルスベクター主鎖中にクローン化し、そして電気穿孔のために核因子溶液と混合した。ＧＦＰベクター対照を平行して用いて、電気穿孔の有効性を可視化した。次にトランスフェクト化ｒＮＳＣを、種々の濃度のＨＤａｃ阻害薬トリコスタチンＡ、バルプロ酸、ＭＳ-275またはアピシジン、ならびに0.5 μgのレニラ・ルシフェラーゼおよび5 μgのプロモーター特異的ウミシイタケ・ルシフェラーゼの混合物を含有する試験培地中に懸濁した。細胞を5％ＣＯ中で、37℃で2日間インキュベートし、次に溶解し、この時点で、細胞抽出物をTecan Genios Pro読取機で読み取って、レポーター構築物のプロモーター特異的活性化を検出する。
【０３２２】
バルプロ酸、ＭＳ-275およびアピシジンは、ラットＮｅｕｒｏＤ１、ＧｌｕＲ２、ＮＦＨおよびＧＡＰ４３プロモーターの活性化により示されるように、神経原性であった。結果を図４〜９に示す。これらのデータは、ＨＤａｃ阻害薬トリコスタチンＡおよびバルプロ酸がニューロン分化中に活性化される神経フィラメントhigh（ＮＦＨ）および増殖関連タンパク質４３（ＧＡＰ４３）遺伝子に関するプロモーターの発現を促進する。これらのデータはさらに、ＨＤａｃ阻害薬が、ニューロン系列に沿ったヒト神経幹細胞の分化を可能にし、そして促進し得る、ということを示す。
【０３２３】
実施例５  -  in vivo長期用量投与試験
雄フィッシャーＦ３４４ラットを、300 mg/kgのバルプロ酸で28日間処置し、次に麻酔して、28日目に4％パラホルムアルデヒドの経心腔的還流により屠殺した。脳を迅速に取り出し、そして4％パラホルムアルデヒド中に24時間保存して、次にリン酸塩緩衝30％スクロース中で平衡させた。浮動性40ミクロン切片を凍結ミクロトームで収集し、cyroprotectant中に保存した。当該ＢｒｄＵおよび細胞型（例えばニューロン、アストロサイト、乏突起神経膠細胞、内皮細胞）に対する抗体を、細胞生存および分化の検出のために用いた。要するに、組織を洗浄し（0.01 M  ＰＢＳ）、内因性ペルオキシダーゼを1％過酸化水素で遮断し、ＰＢＳ（0.01 M、ｐＨ7.4、10％正常ヤギ血清、0.5％トリトンＸ-１００）中で室温で2時間インキュベートした。次に組織を一次抗体とともに4℃で一晩インキュベートした。次に組織をＰＢＳ中ですすぎ、その後、ビオチニル化二次抗体とともにインキュベート（室温で1時間）した。組織をさらにＰＢＳで洗浄し、アビジン-ビオチン複合体キット溶液中で室温で1時間インキュベートした。ストレプトアビジンに連結されたフルオロフォアを用いて、結合抗体を可視化した。
【０３２４】
細胞計数および不偏ステレオロジーを、海馬顆粒細胞固有層、ならびに神経原性亜顆粒帯を含む門縁に沿った50 um境界に限定した。共焦点顕微鏡を用いて、ＢｒｄＵを有する細胞表現型マーカーの同時局在化をスコアすることにより、系列特異的表現型を表示するＢｒｄＵ細胞の割合を確定した。すべての計数のために、分割パネルおよびｚ軸分析を用いた。40×対物レンズおよび電子ズーム2で多チャンネル立体配置を用いて、全計数を実施した。可能な場合、100個またはそれより多いＢｒｄＵ陽性細胞を、各マーカー／動物に関してスコアした。一次全「ｚ」次元で各細胞を手動で検査し、核が系列特異的マーカーと明白に関連した細胞のみを陽性とスコアした。海馬顆粒細胞層および亜顆粒帯当たりのＢｒｄＵ標識細胞の総数を、ジアミノベンザジン染色組織を用いて確定した。40 um区画内の経験的確定平均直径13 umを有する核に関して、アバクロンビー法を用いて、過大評価を補正した。図１０に示したように、バルプロ酸は、神経幹細胞および／または始原細胞の増殖を実質的に低減した。
【０３２５】
これらのデータは、ＨＤａｃ阻害薬バルプロ酸が成体哺乳類脳中の神経幹細胞の増殖を阻害する、ということを示す。しかしながら図１に示したようにバルプロ酸はニューロン分化を促進し続けるが、しかし図11に示したようにアストロサイト分化を促進しない。したがってこれらのデータは、ＨＤａｃ阻害薬が、アストロサイトを制限または低減しながら、ニューロンを優先的に増大する、ということを示す。
【０３２６】
実施例６  -  in vivo神経発生の特性化：中枢および末梢神経系の疾患に関する検定モデル
うつ病、気分障害およびその他の症状
以下のin vivo検定は、上記の種々の疾患のモデルである。したがって当該検定を用いて、疾患の治療のために本明細書中に開示されるような作用物質または作用物質の組合せを査定し得る。疾患の非限定例としては、うつ病、気分障害または本明細書中に開示される他の症状が挙げられる。
【０３２７】
移動活性
プレキシガラス立方体オープン・フィールド・アレナ（45 cm×45 cm×50 cm高、赤外線（Ｉ／Ｒ）アレイ使用。Hamilton-Kinder San Diego, CA）での光電気細胞モニタリングにより、日周の明期中のオープン・フィールド活性。測定値を30分間（6ブロック5分）収集した：中央および周辺における移動距離；中央および周辺における移動時間；中央および周辺における総時間；中央および周辺における立ち上がり；帯域進入数および全距離。ＨＤａｃ阻害薬、例えばトリコスタチンＡ、バルプロ酸、ＭＳ-275またはアピシジンの注射後30分に、試験を開始する。
【０３２８】
強制水泳試験
水泳槽中で活発な運動行動を測定するが、この試験は、Porsolt, R.D., Bertin, A., Jalfree, M. Arch. Int. Pharmacodyn Ther. 229 (1977) 327-336により記載されたものの変法である。動物を水泳槽（深さ38 cm）中に入れる。水泳試験は、2段階：即ち、15分予備試験および24時間後の5分試験：からなる。行動の以下の3局面を測定することにより、活性を定量する：（１）不動性（浮揚状態を存続する必要があるもの以外の動きの非存在と定義される）、（２）水泳（浮揚状態を存続する必要があるもの以外の水平の動きと定義される）、ならびに（３）クライミング（浮揚状態を存続する必要があるものより大きい垂直の動き）。合計5分間、熟練観察者が優勢行動を5秒毎にスコアする。
【０３２９】
尾部懸垂
その尾部で金属棒に懸垂されたマウスで、能動的運動行動の欠如を測定する。用いられる試験は、Steru L, Chermat R, Thierry B, Simon P, Psychopharmacology, 1985, 85(3): 367-70に記載されたものと同一である。平坦面の上方30 cmに位置する金属棒にその尾部から動物を5〜10分間懸垂した。接着テープを用いて、金属棒上に尾部からマウスを懸垂する。全身体運動が全く観察されない時間量を測定することにより、不動性を定量する。動物は試験中は非常に機敏で、彼等の呼吸は正常であると思われる。動けない場合でも、彼等は任意の形態の感覚刺激（特に音および臭い）に応答する。動物が棒から放されると直ぐに、動物はその通常の行動／活動を再開する。
【０３３０】
慢性予測不可能ストレス
このパラダイムにおいては、一連の軽度ストレス要因、例えば12時間の食物および／または水分制限、1時間の拘束ストレス（プロトコールＲＳ-Ｒ参照）、傾斜または汚損ケージ中に12時間、逆明暗周期に12時間、あるいはラットが単一で収容されていた場合には一晩群収容に、ラットを曝露する。ラットを24時間以内に1または2回だけストレス要因に付して、5〜15日間、全プロトコールを持続した。ストレス要因を無作為順に、そして予測不可能的に被験者に提示する。軽度ストレス要因の発生の予測不可能性は、ストレス要因のすべてが非常に軽度であるということを考慮すると、ストレスの多い経験の手がかりとなる。
【０３３１】
学習された無力感
1日目、回避できないショックへの曝露の24時間前に、10分毎のストロボ光への1分間曝露12回からなる2時間ストロボストレス期間に全動物を曝露する。動物をストロボ光曝露の間暗所に置き、そして最終ストロボ曝露の20分後にホームケージに戻す。2日目、60回の回避できない電気足ショック（0.8 mA；15秒間持続；平均間隔45秒）に付す。3日目、ラットが足ショックに対する予測逃避欠損を示すか否かを確定するために、二方向条件付け回避試験（即ち学習された無力感試験）を実施する。自動システム（Hamilton-Kinder, San Diego, CA）で、学習された無力感行動試験を実施する。格納式ドアにより、この装置を2つの区画に分ける。この試験セッションは、ショックが終結されるまで存続する3秒条件付け刺激音調により先行される30回の電気足ショック（0.8 mA；3秒間持続；平均間隔範囲22〜38秒）に動物が曝露される30回の試みからなる。ラットは試験中の任意の時点で小室を取り替えて、ショックから逃れ得る。30回の試験で＞20回逃避失敗したラットは、判定基準に到達したとみなされて、さらなる実験のために用いられる。約75％のラットがこの判定基準に到達する、と推測される。イミプラミン（10 mg/kg、1日2回i.p.）、生理食塩水および試験化合物を、条件付け回避スクリーニング試験の1日後に投与する。能動的回避行動試験が再び実施される1日前まで、化合物を7日間投与する。
【０３３２】
二次二方向能動的回避試験（30回試行、0.8 mAショック；3秒ＣＳ音調により30秒ショックを続行）を次に実行して、各30試験における逃避失敗および逃避潜伏時間の数をコンピューターシステムにより記録する。逃避失敗は、マウスが33秒間隔（ドアを開けて3秒音調、その後、30秒間のショック）内に横断して非通電小室に行くことができないこと、と定義される。まれに、動物はショック前に横断し、これは回避と定義される。試験後および最終試験の両方で20回より多い失敗を示す動物は、無力であるとみなされる。動物はその時点で開始する逃避の機会を有するため、音調の開始から、逃避潜伏時間を算定する。その結果として、任意の所定の試験に対する逃避失敗は、33秒の潜伏時間を生じる。所定の試験で32秒で横断する動物は、逃避失敗なしに32秒潜伏時間とスコアされる。
【０３３３】
嗅球摘出術
約10週齢の雄Sprague Dawleyラットを15分間オープン・フィールドに入れ、そして動物を全群（Ｎ＝108匹）に亘って反応度を整合させる。到着の2週間後に、全ラットに嗅球摘出術（Ｎ＝60）または擬似手術（Ｎ＝48）を施す。2週間後、15分間のオープン・フィールド試験と、その直後の14日間の連続毎日処置の最初の1日注射（ＩＰ）で実験を開始する。最終処置（14〜28日目）の後（30分後）、15分間のオープン・フィールド試験を行なう。動物の体重を毎週測定する。
【０３３４】
新型給餌抑制検定
行動試験の24時間前に、ホーム・ケージから全食餌を除去する。試験時点で、単一ペレットを新規アレナの中央に置く。動物をアレナの隅に入れ、ペレットを食べるまでの潜伏時間を記録する。一般的に試験の30分前に、化合物を投与する。動物には21日間毎日化合物を与え、そして21日目に試験を実施する。
【０３３５】
実施例７  -  in vivo神経発生の特性化：認知（認知機能）検定
以下の検定モデルを用いて、本明細書中に記載するような認知機能またはその他の症状を査定し得る。他の疾患および症状へのこれらの検定の適用可能性は、当業者に既知である。
【０３３６】
能動的回避
当該装置は、照明（白）区画および暗所（黒）区画に分けられるシャトル・ボックスから成る。各区画は、24 cm×16 cm×19 cmで、そして直径0.5 cmで2 cm間隔の14本の棒で構成される格子床を装備する。区画は引き戸の開放により連結される。ショック区画と呼ばれる区画には、条件付け刺激（ＣＳ）を生じるための光および／または音調発生器を取り付ける。装置制御および応答記録はコンピューターで自動化される（Hamilton-Kinder, San Diego, CA）。
【０３３７】
初回試験時に、動物が装置の暗区画にいる間に、スクランブルＡＣショック（0.3〜1.0 mA[12〜240 V]）でＣＳ（音調または光）を同時的に提示する。動物が安全区画に進入すると直ぐに、ドアが30秒の試験間間隔閉じられた後、出発／ショック区画に次の試験の間、動物は置かれる。その後の試験のために、動物を暗い出発小室に入れて、ＣＳに曝露し、白安全区画への往復には10秒を与えられる。動物が10秒以内にＣＳに応答することができない場合、ショックが作動され、そして動物が安全区画に逃避した場合、または30秒が経過した後、ショックは終結される。動物がショックを回避（ＣＳのみ曝露中に安全区画に進入）しないか、または逃避（ＣＳ+ショック中に安全区画に進入）しない場合、動物は静かに押されてドアを通して安全区画に入れられる。習得日後1〜7日目に生じる記憶保持試験を4〜8試験／日、ラットに施す。回避および逃避応答の数および潜伏時間を記録する。
【０３３８】
受動的回避
装置は、能動的回避試験で用いられたものと同一である。訓練試験のために、ドアに面した白区画に動物を置く（区画への順応の90秒後）。ドアを開け、ショック区画に進入するのに要した時間を記録する。動物が4本の脚すべてを暗区画に踏み入れたら、ドアを閉め、そして0.5〜1.5秒、0.3〜1.0 mA（72〜240 V）足ショックを施す。5秒後、ラットを取り出し、そのホーム・ケージに入れる。試験試行時点（通常1〜7日後）で、動物を白区画に戻す。暗区画に進入する潜伏時間を記録するが、しかし動物にはショックを施さない。
【０３３９】
対象認知
装置は、ポリカーボネート製のオープン・フィールド（45×45×50 cm高）から成る。識別されるべき対象の三重コピーを用いる。試験されるべき対象の対が同一材料から作られ、したがってそれらは非常に異なる概観を有するけれども嗅覚手がかりにより容易に区別され得ないことを保証するよう注意する。各試験セッションは、2段階からなる。最初の熟知化期では、2つの同一対象（Ａ１およびＡ２）をボックス・アレナの離れた隅に置く。次にラットをアレナの中央に置いて、15分間、両対象を探究させる。対象の探究は、2 cm未満の距離で対象に鼻を向けるかおよび／またはそれを鼻で触ることと定義される。48時間の遅延後、ラットを当該アレナに再導入する（「試験期」）。ボックスはここで、見慣れた対象の第三の同一コピー（Ａ３）および新規の対象（Ｂ）を含入する。これらを試料刺激と同一位置に置き、それにより試験期における新規対象の一（左または右）をラット間で釣合いを取る。半数のラットに関しては、対象Ａが試料であり、対象Ｂは新規代替物である。試験期は15分間継続し、対象相互作用の最初の30秒は選択スコアを確定するために用いられる。対象探究が15秒未満の任意の動物を分析から除外する。
【０３４０】
対象位置
この試験では、同一対象（Ａ）の2つのコピーを用いた。試料期では、アレナの離れた隅に配置された対象Ａ１およびＡ２にラットを曝露した（対象認知試験と同様）。3分の試料期中に動物に両対象を探究させて、各対象の探究量を実験者が記録する。5分の遅延時間後、試験期が開始した。試験期では、試料期にＡ１が占めたのと同一位置に対象Ａ３を置き、そして対照Ａ４をＡ２の元の位置に隣接した隅に置き、したがって2つの対象Ａ３およびＡ４は対角隅に存在した。したがって試験期における両対象は等しく見慣れたものであったが、一方だけ、位置変更した。試験の1つのセッションのみが存在し、選択期の間、移動された対象の位置はラット間で釣り合いを取った。
【０３４１】
Ｙ-迷路における可視的識別
用いた装置はＹ迷路で、各々3つの等しい長さのアーム（61×14 cm）を有し、スモーク処理プレキシガラスで覆われた。1つのアームの末端に、手動作動性ギロチン式ドアにより本幹アームから分離された出発ボックス（11×14 cm）が存在する。プロトコールＦＲ-Ｒにしたがって、ラットを足拘束する。3〜5試験のセッションをラットに毎日施す。訓練1日目は迷路への順応からなり、ここでは、ラットは5分間、迷路探究させられて、各アームでは食餌ペレットが入手可能である。2日目、ラットを出発ボックスに入れて、ドアを閉じる。5秒後にドアを開けて、両アームで入手可能なペレットを用いた食餌ペレット報酬を得るために迷路の右または左アームのどちらかをラットに選択させる。3日目に、各ラットに、3匹組で6試験を施す。ここで、選択時点で1つのアームが閉鎖されると、識別刺激は存在せず、2つの食餌ペレットが開放ゴールボックス中で入手可能である。ラットは15秒間だけ出発ボックス中に置かれ、そして左および右の均衡配列により、どのアームが開いているかが確定される。4日目は、3日目と同一手順が用いるが、但し、ここでは光が照明されて、両アームは開いているが、しかし3日目に開いていたアームにのみ餌を置いて、そして10回の試験を実行する。6日間連続して、10回の試験に関してラットを迷路で試験する。ラットを3匹組で試験する（即ち、研究者は、その第一の試験で各組の第一のラットを試験し、次にその第一試験で第二ラットを、といった具合に、3匹のラットの各々に関して10回の試験が完了するまで、約15分の間隔で試験する）。各試験に関して、食餌ペレットを見つけ出すまでの潜伏時間ならびに正しいアーム選択の数を記録する。各日行動試験セッション完了後に、その1日食餌割当量を動物に与える。
【０３４２】
痕跡指示文脈的恐怖条件付け
訓練：被験者を条件付け小室に入れて、2分間、小室（45×45×50 cm、Hamilton-Kinder, San Diego, CA）に曝露させる。次にＣＳ音調を30秒間提示する。ＣＳ音調の最終秒間に、ＵＳ足ショックを施す。第一ＣＳおよびＵＳ対合を2.5秒の遅延により分離した。動物には、合計4連続ＣＳおよびＵＳ対合を施した。次に動物をさらに2分間、ケージに曝露させる。次に全動物を取り出し、それらのホームケージに戻す。すくみ（呼吸を除いた任意の動きの非存在）の存在または非存在に関して、動物をスコアする。
【０３４３】
試験：聴覚指示恐怖試験セッションは、2日目に生じる。被験者をＣＳ提示なしに新規の環境に3分間曝露させ、その後、3分間、ＣＳを連続提示する。ＣＳ終結後、被験者を新規情況にさらに90秒間曝露させて、音調が痕跡手順でやがて起こるショックをシグナル伝達する、ということを被験者が学習したか否かを確定した。全セッション（7.5分）を通して、すくみを10秒間隔でスコアする。3日目に、文脈的恐怖試験のために、被験者を元の訓練室に戻した。各被験者を訓練が行なわれている小室に入れて、すくみ行動を5分試験セッションに亘って10秒間隔で記録した。当該室中の全条件は、訓練日と同一であったが、但し、ＣＳおよびＵＳは提示しなかった。
【０３４４】
実施例８  -   in vivo神経発生の特性化：不安検定
以下の検定モデルは、不安または本明細書中に記載されるような他の症状と関連して用い得る。他の疾患および症状へのこれらの検定の適用可能性は、当業者に既知である。
【０３４５】
防御的覆い隠し
このパラダイムでは、ラットを先ず世話および実験者になれさせるよう広範に取り扱う。次に、ラットを2連続日に45分間試験ケージに入れて、彼等を環境に慣れさせた後、実際の試験を行なう。馴化中はプローブは提供されない。試験中、被験者が触れるとショック（1.5 mA）を送達する金属棒（即ちプローブ）にラットを曝露する。ショックが送達されると直ぐに（ショック継続時間1秒未満）、被験者はプローブから引き離れ、実験者は電流を切り、そこで棒とのさらなる接触は如何なるさらなるショックをもたらさない。この嫌悪経験後、ラットは棒に向けてまたは覆って寝具材料を押し付ける。15分間、実験者が動物の行動を監視する。この15分観察期間後、被験者をそのホームケージに戻し入れる。
【０３４６】
情動ストレス手順
ストレス手順中は、ラットを対で試験する。一方のラットを、金属格子床を有する2区画プレキシガラス小室の各側に入れる。ラットが互いに見、聞きそして嗅ぐことができるよう、区画間の壁はプレキシガラス製であり、そして小穴（ｄ＝0.5 cm）を有する。区画の一方で、ラットに電気足ショックを施し、そして同時に、対の他方のラットには足ショック手順に対する他方のラットの反応を見るという情動的ストレスを施す。15分試験内に、0.5 mA（40 V）、50 Hzの1秒足ショックを15回施す。ショックを可変間隔60秒スケジュールで施し、したがってショックラットは、平均で15分、60秒毎に1回のショックを受ける。対照ラットを、ストレス手順への曝露を伴わずに2つの区画に15分間入れる。
【０３４７】
オープン・フィールド移動
日周期の暗および明期の両方の間のオープン・フィールド活動を、プレキシガラス立方体オープン・フィールドアレナ（45×45×50 cm高、赤外線（Ｉ／Ｒ）アレイ付、Hamilton-Kinder, San Diego, CA）中での光電気細胞監視により定量する。測定値を90分間（18ブロック5分）収集した：中央および周辺における移動距離；中央および周辺における移動時間；中央および周辺における総時間；中央および周辺における立ち上がり；帯域進入数および全距離。
【０３４８】
プラス迷路
プラス迷路装置は、互いに対して右側面に4つのアーム（10×50 cm）を有し、床から50 cm持ち上げられる。アームのうちの2つは、高さ40 cmの壁（囲いアーム）を有し、そして2つのアームは壁を有さない（オープンアーム）。プラス迷路は、オープンアーム用の22〜350 luxの証明ならびに囲いアーム内の＜1 luxの証明を提供するよう薄暗くされる静かな室内に置かれる。ラットを個別に迷路の中央に入れて、5分間、4つのアームすべてに自由に接近させる。各アームに費やす時間を光電池ビームおよびコンピューター・プログラムにより自動的に記録する。オープンアーム中で費やす時間のパーセンテージ［オープン／（オープン＋囲い）］、ならびにオープンアーム進入のパーセンテージ［オープン／（オープン＋囲い）］としてデータを表わす。各試験間に、迷路を湿らせた布で清浄にする。ドアの窓を通して、ならびにコンピューター・モニター上のラット位置のオンライン表示により、ラットを観察する。ラットは、典型的には、飛び跳ねる気を無くさせる小さな0.5 cm境界のため、迷路から落ちたり跳び出たりしない。野生のラットは典型的には、怪我をすることなくこれらの高さを跳び越える。
【０３４９】
拘束ストレス
不自然な体位を防止するための尾部スロットを取り付けた透明通気プレキシガラス管中に、ラットを入れる。拘束期間は20分から2時間まで変わり得るし、最も頻繁にはそれは20分である。ほぼすべての動きを拘束するよう設計された管を、吸湿パッド上に置いて、湿気増加を軽減する。手順全体を通して動物を監視して、身体的損害が動きに起因しないことを保証する。呼吸窮迫（管は数個の穴／隙間を有するため、非常に起こりそうもない）、持続性もがき努力または不自然な体位が生じる事象では、被験者を直ちに拘束物から取り出して、そのホームケージに入れる。
【０３５０】
ショックストレス
0.2〜1.0 mA（12〜120 V）、60 Hz、0.5秒の軽度足ショックにラットを曝露する。ショックを可変間隔40秒スケジュール（即ち、動物は平均で40秒毎に1回ショックを受ける）で10〜15分間（合計20回のショックに対応）送達する。これは、ラットが葛藤状況で受けることを選択する（Koob, GF, Breestrup, C., and Thatcher-Britton, K. The effects of FG 7142 and RO 15-1788 on the release of punished responding produced by chlordiazepoxide and ethanol in the rat. Psychopharmacology, 90: 173-178, 1986）、そして二方向能動回避のようないくつかの学習状況2置いて最適回避実施を生じるショックレベルである。これは、消灯パラダイム後の薬剤自己投与を回復することが示されるショックのレベルでもある。
【０３５１】
社会ストレス
雄（400 g）および雌ラット（250〜300 g）の対（「レジデント」と呼ばれる）を、おがくずで覆われたステンレス床を有し、実験室餌および水を自由に摂取可能な大型ボックス（48 cm×69 cm×51 cm）中に収容する。これらの条件下で、ラットは、1ヵ月後に適切な再現可能且つ攻撃的行動を確かに確立する。一腹仔を出産後、雌はさらなる妊娠を防止するために子宮角を縛られる。レジデント雄（雌は一時的に取り出される）が雄侵入者と対面する場合に、攻撃的行動は容易に観察される。ストレス要因は、ここでは、15〜60分間、レジデント雄にナイーブラット（侵入者）を曝露することである。レジデントは典型的には侵入者を攻撃し、そして90秒以内に侵入者は服従体位を取り、そして侵入者は実験者によりスクリーンで囲われた容器に取り出されて、そこで侵入者は任意の身体的損害から防御される。ここでは、侵入者はレジデントを見て、そして嗅ぐことができるし、レジデントは侵入者を脅し続ける。動物が90秒で取り出される場合には、これから身体的損害は生じない。身体的損害の任意の証拠は実験の終結を生じ、そして動物は局所的抗生物質で直ちに治療され、そしてより重篤な損傷は、治療のために獣医学スタッフに差し向けられる。この曝露は、血漿ストレスホルモンレベルの大きな増大を生じるのに十分である。
【０３５２】
実施例９  -  ｉｎ  ｖｉｖｏ短期用量投与試験  -  神経発生に及ぼす作用
雄フィッシャーＦ３４４ラットに、種々の濃度のＨＤａｃ阻害薬、例えばトリコスタチンＡ、バルプロ酸、ＭＳ-275およびアピシジンを、約10 nM〜約30 μM、＋ビヒクルまたはビヒクルのみ（ネガティブ対照）の範囲内で、5日間毎日1回注射し、その後、100 mg/kgＢｒｄＵを1回腹腔内注射する。次にラットを麻酔して、28日目に4％パラホルムアルデヒドの経心腔的還流により屠殺する。脳を迅速に取り出し、そして4％パラホルムアルデヒド中に24時間保存して、次にリン酸塩緩衝30％スクロース中で平衡させる。浮動性40ミクロン切片を凍結ミクロトームで収集し、cyroprotectant中に保存する。当該ＢｒｄＵおよび細胞型（例えばニューロン、アストロサイト、乏突起神経膠細胞、内皮細胞）に対する抗体を、細胞分化の検出のために用いる。要するに、組織を洗浄し（0.01 M  ＰＢＳ）、内因性ペルオキシダーゼを1％過酸化水素で遮断し、ＰＢＳ（0.01 M、ｐＨ7.4、10％正常ヤギ血清、0.5％トリトンＸ-１００）中で室温で2時間インキュベートする。次に組織を一次抗体とともに4℃で一晩インキュベートする。次に組織をＰＢＳ中ですすぎ、その後、ビオチニル化二次抗体とともにインキュベート（室温で1時間）する。組織をさらにＰＢＳで洗浄し、アビジン-ビオチン複合体キット溶液中で室温で1時間インキュベートする。ストレプトアビジンに連結されたフルオロフォアを用いて、結合抗体を可視化する。組織をＰＢＳで洗浄し、ｄＨ2Ｏ中で手短にすすいで、連続脱水して、カバーグラスを載せる。
【０３５３】
細胞計数および不偏ステレオロジーは、任意の脳領域、例えば海馬顆粒細胞固有層、ならびに神経原性亜顆粒帯を含む門縁に沿った50 um境界を含むが、これらに限定されない。共焦点顕微鏡を用いて、ＢｒｄＵを有する細胞表現型マーカーの同時局在化をスコアすることにより、系列特異的表現型を表示するＢｒｄＵ細胞の割合を確定する。すべての計数のために、分割パネルおよびｚ軸分析を用いる。40×対物レンズおよび電子ズーム2で多チャンネル立体配置を用いて、全計数を実施した。可能な場合、100個またはそれより多いＢｒｄＵ陽性細胞を、各マーカー／動物に関してスコアした。一次全「ｚ」次元で各細胞を手動で検査し、核が系列特異的マーカーと明白に関連した細胞のみを陽性とスコアした。40 μm区画内の経験的確定平均直径13 umを有する核に関して、アバクロンビー法を用いて、過大評価を補正した。当該方法は、迅速に作用を開始して神経原性作用を生じるアラセプリル、アザセトロン、クロルプレナリン、フロプロピオン、イトプリドＨＣｌ、メチクラン、クエン酸モサプリドおよびレバミピド、ならびにその他の神経発生調節物質の能力を検出する。
【０３５４】
実施例１０  -  ヒト神経幹細胞に及ぼす抗増殖作用
本質的に米国特許出願第11/482,528号（この記載内容は、参照により本明細書中で援用される）に記載されるように、実験を実行した。要するに、ヒト神経幹細胞（ｈＮＳＣ）を単離し、クラスターとして増殖させて、次にプレート化し、そして種々の濃度の試験化合物で処理した。細胞クラスター画像処理し、それらの面積を14日間に亘って測定した。成長因子を有さない基本培地を、増殖に関する対照とした。結果を図１３に示したが、これは、細胞クラスターをバルプロ酸に曝露することによる正常増殖の阻害を示す。実施例3に記載した結果が示すように、増殖の低減は、毒性増大または生存低下のためでなく、したがって観察された細胞クラスター増殖低減は、ＨＤａｃ阻害薬の存在下でのヒト神経幹細胞の増殖の減少に起因する。これらのデータは、ＨＤａｃ阻害薬が、細胞死増大を伴わずにヒト神経幹細胞増殖を阻害することを示す。
【０３５５】
実施例１１  -  実施形態
本発明のいくつかの特定実施形態を以下に示す：
一実施形態では、うつ病を治療しおよび／または認知機能を増大するために、バルプロ酸あるいはその製薬上許容可能な塩または誘導体で、約20〜60 mg/kgの1日投与量で、成人を処置する。いくつかの実施形態では、患者は神経変性症状に罹患している。バルプロ酸の製薬上許容可能な塩としては、例えばバルプロ酸ナトリウム（バルプロ酸のナトリウム塩）および二バルプロ酸ナトリウム（バルプロ酸とバルプロ酸ナトリウムの混合物）が挙げられる。
【０３５６】
別の実施形態では、うつ病を治療しおよび／または認知機能を増大するために、バルプロ酸あるいはその製薬上許容可能な塩または誘導体で、約20 mg/kg、10 mg/kg、5 mg/kgまたは1 mg/kgの1日投与量で、成人を処置する。
別の実施形態では、うつ病を治療しおよび／または認知機能を増大するために、ＭＳ-275あるいはその製薬上許容可能な塩または誘導体で、約0.1〜1.0 mg/kgの1日投与量で、成人を処置する。いくつかの実施形態では、患者は神経変性症状に罹患している。
別の実施形態では、うつ病を治療しおよび／または認知機能を増大するために、ＭＳ-275あるいはその製薬上許容可能な塩または誘導体で、0.1 mg/kg未満、0.005 mg/kg未満または0.01 mg/kg未満の投与量で、1日1回未満、週3回未満、週1回未満または2週間に1回未満の頻度で、成人を処置する。
【０３５７】
別の実施形態では、うつ病を治療しおよび／または認知機能を増大するために、アピシジンあるいはその製薬上許容可能な塩または誘導体で、約10 ug/kg未満、5 ug/kg未満または1 ug/kg未満の1日投与量で、成人を処置する。いくつかの実施形態では、患者は神経変性症状に罹患している。
別の実施形態では、うつ病を治療しおよび／または認知機能を増大するために、ＦＫ228あるいはその製薬上許容可能な塩または誘導体で、約0.35 mg/kg未満、0.20 mg/kg未満、0.1 mg/kg未満、0.05 mg/kg未満または0.01 mg/kg未満の1日投与量で、成人を処置する。いくつかの実施形態では、患者は神経変性症状に罹患している。
別の実施形態では、うつ病を治療しおよび／または認知機能を増大するために、ＦＫ228あるいはその製薬上許容可能な塩または誘導体で、約0.35 mg/kg未満、0.20 mg/kg未満、0.1 mg/kg未満、0.05 mg/kg未満または0.01 mg/kg未満の1日投与量で、成人を処置する。いくつかの実施形態では、患者は神経変性症状に罹患している。
【０３５８】
別の実施形態では、うつ病を治療しおよび／または認知機能を増大するために、ＳＡＨＡあるいはその製薬上許容可能な塩または誘導体で、約20 mg/kg、10 mg/kg、5 mg/kg、1 mg/kg、0.05 mg/kgまたは0.01 mg/kgの1日投与量で、成人を処置する。いくつかの実施形態では、患者は神経変性症状に罹患している。
別の実施形態では、うつ病を治療しおよび／または認知機能を増大するために、トリコスタチンＡあるいはその製薬上許容可能な塩または誘導体で、約20 mg/kg、10 mg/kg、5 mg/kg、1 mg/kg、0.05 mg/kgまたは0.01 mg/kgの1日投与量で、成人を処置する。いくつかの実施形態では、患者は神経変性症状に罹患している。
【０３５９】
本明細書中で引用した参考文献はすべて、特許、特許出願および出版物を含めて、以前に特定的援用されたか否かにかかわらず、これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される。
当該開示をここに詳細に提供してきたが、本開示の本質および範囲を逸脱しない限り、そして過度の実験を要することなく、広範囲の等価のパラメーター、濃度および条件内で本発明は実施され得る、と当業者は理解する。
当該開示をその特定実施形態に関連して記載してきたが、さらなる修正が可能であると理解される。本出願は、概して、開示された原則に従った本開示の任意の変更、使用または適合を、例えば本開示が関する当業界内で既知のまたは通例の実行内に入るような、そして上記の本質的特徴に適用され得るような本開示からの逸脱を含めて網羅するよう意図される。
【図面の簡単な説明】
【０３６０】
【図１】図１は、2つの実験：ランＡ（四角）およびランＢ（丸）におけるニューロン系列に沿った培養ヒト神経幹細胞（ｈＮＳＣ）の分化に及ぼすトリコスタチンＡの作用を示す用量‐応答曲線である。バックグラウンド培地値が差し引かれ、そしてデータはニューロンポジティブ対照（丸）に関して正規化される。トリコスタチンＡはニューロン分化を有意に促進し（平均ＥＣ50値は約3.45 nM）、および／またはアストロサイト分化を阻害する（図２参照）。
【図２】図２は、2つの実験：ランＡ（四角）およびランＢ（丸）におけるアストロサイト系列に沿った培養ヒト神経幹細胞（ｈＮＳＣ）の分化に及ぼすトリコスタチンＡの作用を示す用量‐応答曲線である。バックグラウンド培地値が差し引かれ、そしてデータはアストロサイトポジティブ対照（丸）に関して正規化される。トリコスタチンＡは、試験した濃度の範囲内でアストロサイト分化に及ぼす有意の作用を示さなかった（ＥＣ50値は試験した最高濃度（約31.6 nM）より大きい）。図１に示した結果にかんがみて、トリコスタチンＡはニューロン系列に沿ってｈＮＳＣの分化を優先的に促進するが、しかしアストロサイトの産生を促進しない。
【図３】図３は、培養ヒト神経幹細胞（ｈＮＳＣ）の細胞カウント数に及ぼすトリコスタチンＡの作用を示す用量‐応答曲線である。データは、基本培地細胞カウント数のパーセントとして示される。毒性用量は、典型的には80％より低い基礎細胞カウント数の減少を引き起こす。トリコスタチンＡは、31.6 nMの濃度では検出可能な毒性を有さなかった。
【図４】図４は、ニューロフィラメント高（ＮＦＨ）プロモーターの活性化として測定される培養ラット神経幹細胞（ｒＮＳＣ）のニューロン分化に及ぼす種々の濃度のＨＤａｃ阻害薬ＭＳ‐２７５の作用を示す用量‐応答曲線である。結果はポジティブ対照のパーセントとして示される。
【図５】図５は、ＧＡＰ４３プロモーターの活性化として測定される培養ラット神経幹細胞（ｒＮＳＣ）のニューロン分化に及ぼす種々の濃度のＨＤａｃ阻害薬ＭＳ‐２７５の作用を示す用量‐応答曲線である。結果はポジティブ対照のパーセントとして示される。
【図６】図６は、ニューロフィラメント高（ＮＦＨ）プロモーターの活性化として測定される培養ラット神経幹細胞（ｒＮＳＣ）のニューロン分化に及ぼす種々の濃度のＨＤａｃ阻害薬バルプロ酸（ＶＰＡ）の作用を示す用量‐応答曲線である。結果はポジティブ対照のパーセントとして示される。
【図７】図７は、ＧＡＰ４３プロモーターの活性化として測定される培養ラット神経幹細胞（ｒＮＳＣ）のニューロン分化に及ぼす種々の濃度のＨＤａｃ阻害薬バルプロ酸（ＶＰＡ）の作用を示す用量‐応答曲線である。結果はポジティブ対照のパーセントとして示される。
【図８】図８は、ニューロフィラメント高（ＮＦＨ）プロモーターの活性化として測定される培養ラット神経幹細胞（ｒＮＳＣ）のニューロン分化に及ぼす種々の濃度のＨＤａｃ阻害薬アピシジンの作用を示す用量‐応答曲線である。結果はポジティブ対照のパーセントとして示される。
【図９】図９は、ＧＡＰ４３プロモーターの活性化として測定される培養ラット神経幹細胞（ｒＮＳＣ）のニューロン分化に及ぼす種々の濃度のＨＤａｃ阻害薬アピシジンの作用を示す用量‐応答曲線である。結果はポジティブ対照のパーセントとして示される。
【図１０】図１０は、対照ラット（ビヒクル）ならびに28日間300 mg/kgのバルプロ酸で処置されたラットの歯状回におけるＢｒｄＵ陽性細胞の割合を示す棒グラフである。バルプロ酸に曝露されたラットにおけるＢｒｂＵ陽性細胞の割合の有意の低減により示されるように、バルプロ酸は歯状回における増殖を有意に低減した。
【図１１】図１１は、アストロサイト系列に沿った培養ヒト神経幹細胞（ｈＮＳＣ）の分化に及ぼすバルプロ酸の作用を示す用量‐応答曲線である。バックグラウンド培地値が差し引かれ、そしてデータはアストロサイトポジティブ対照に関して正規化される。バルプロ酸は、試験した濃度の範囲内でアストロサイト分化の促進を示さなかった（ＥＣ50値は試験した最高濃度（約10.0 μM）より大きい）。
【図１２】図１２は、培養ヒト神経幹細胞（ｈＮＳＣ）の細胞カウント数に及ぼすバルプロ酸の作用を示す用量‐応答曲線である。データは、基本培地細胞カウント数のパーセントとして示される。毒性用量は、典型的には80％より低い基礎細胞カウント数の減少を引き起こす。バルプロ酸は、10 μMまでの濃度では検出可能な毒性を有さなかった。
【図１３】図１３は、バルプロ酸の存在または非存在下での経時的な細胞の成長を示すグラフである。基本培地中での培養の14日後に、ヒト神経幹細胞は増殖し、実験開始時に観察された面積の平均で164％に成長した。バルプロ酸の存在下では、この成長は阻害され、したがって細胞は平均で出発面積の86％を占めた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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