(57)【要約】  本発明は、ＰＰＡＲデルタ作動薬活性を示す全ての立体異性の形態及び任意の割合の混合物にあるフェニル−[１，２，４]−オキサジアゾロン誘導体、並びに生理学的に許容されるその塩及び互変異性体に関する。記載されていることは、式（Ｉ）、ここで、それらの基は定義されている通りである、の化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにその製造法である。本化合物は脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害の治療及び／又は予防と共に、インスリン抵抗性が関与する障害や中枢及び末梢神経系の脱髄疾患や他の神経変性障害の治療及び／又は予防に適している。    【化１】2009509989.tif 000160
2009509989.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009509989.tif 000159
の化合物、全てのその立体異性体、エナンチオマー体及び任意の割合での混合物、並びに生理学的に許容されるその塩及び互変異性体。
上記式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、ＳＣＨ3、ＣＮ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり、ここで、アルキル、アルキレン及びアリールは無置換、又はＦにより１から５重に置換され；
Ｂは、Ｃ（Ｒ４）又はＮであり；
Ｒ２、Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、ＳＣＨ3、ＣＮ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり、ここで、アルキル、アルキレン及びアリールは無置換、又はＦにより１から５重に置換され；
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になり、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、ＳＣＨ3、ＣＮ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり、ここで、アルキル、アルキレン及びアリールは、無置換、又はＦにより１から５重に置換され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、Ｏ−ＣＨ2、Ｓ−ＣＨ2、ＣＨ2−Ｏ、ＣＨ2−Ｓ；−ＣＨ2−であり；
Ｚは、結合、（Ｃ1−Ｃ8）アルキレン、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニレン、（Ｃ2−Ｃ8）アルキリデン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｕ及びＶの内の一方がＮであり、他方がＳ又はＯであり；
Ｗは、結合、（Ｃ1−Ｃ8）アルキレン、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニレンであり、ここで、アルキレン及びアルケニレンは無置換、又はＯＨ及びＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｙは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、Ｎ（Ｒ６）であり；そして、
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）アリール、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロアリールであり、ここで、アルキル及びアルキレンは、Ｆ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈにより一、二又は三置換されても良く、そして、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈにより一、二又は三置換され；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり、ここで、アルキル及びアルケニルは無置換、又はＦ及びＯ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になり（Ｙ＝Ｎ（Ｒ６））、（Ｃ3−Ｃ9）−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ9）−ヘテロシクロアルケニル又は（Ｃ5−Ｃ9）−ヘテロアリールを形成し、それは更に、１から３個のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓを含んで良く、そしてそれは無置換、又はＦ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＨ2−ＯＨ、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯ−ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ6−Ｃ14）アリール及び（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロアリールにより一若しくは二置換され；
Ｒ７、Ｒ８は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＳＣＦ3、ＳＦ5、Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ12）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）アリール、ＮＯ2から成るグループから選択され、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され、そしてアリールは無置換、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、若しくはＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ９は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）アリール、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロアリール、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニルであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され、そして、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニルは無置換、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、若しくはＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）アリール、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロアリール、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニルであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され、そして、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニルは無置換、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2若しくはＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより一、二若しくは三置換される。
【請求項２】
Ｂは、Ｃ（Ｒ４）であり；そして
Ｒ４は、Ｈである；
請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｘは、Ｏ、Ｏ−ＣＨ2である；
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｈ、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、フェニルであり、ここで、アルキル、アルキレン及びフェニルは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換される；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ２は、Ｈであり；そして
Ｒ３は、Ｈ、Ｆである；
又は
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＣ原子と一緒になり、（Ｃ6）−アリール若しくは（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール環を形成する；
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｗは、ＣＨ2であり；
Ｙは、結合であり；
Ｒ５は、Ｈである；
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｚは、結合である；
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｕは、Ｓであり、そして
Ｖは、Ｎである；
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキレン−Ｈ、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−フェニルであり、ここで、アルキル、アルキレン及びフェニルは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；そして
Ｒ８は、Ｈである；
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ９は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ0−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール、（Ｃ0−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され、そして、アリール、ヘテロアリール及びシクロアルキルは無置換、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2若しくはＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ１０は、Ｈである；
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｗは、結合、（Ｃ1−Ｃ3）アルキレンであり；
Ｙは、結合、Ｎ（Ｒ６）であり；そして
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｆにより一、二若しくは三置換されても良く；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｆにより一、二若しくは三置換されても良く；
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になり（Ｙ＝Ｎ（Ｒ６））、（Ｃ4−Ｃ6）−ヘテロシクロアルキルを形成し、それは、更に１から２個のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓを含んで良く、そしてそれは無置換、又はＦ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルにより一若しくは二置換される；
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
式中、１つ又はそれ以上の置換基が以下の意味：
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり、ここで、アルキルは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆであり；
Ｂは、Ｃ（Ｒ４）であり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｘは、Ｏ、Ｏ−ＣＨ2であり；
Ｖは、Ｎであり；
Ｕは、Ｏ、Ｓであり；
Ｗは、結合、ＣＨ2であり；
Ｙは、結合、Ｎ（Ｒ６）であり；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｆにより一、二又は三置換されても良く；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｆにより一、二又は三置換されても良く；
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になり（Ｙ＝Ｎ（Ｒ６））、（Ｃ4−Ｃ6）−ヘテロシクロアルキルを形成し、それは、更に１から２個のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓを含んでも良く、そしてそれは無置換、又はＦ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルにより一若しくは二置換され；好ましくは、無置換又はＦ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルにより一若しくは二置換されたピぺリジンであり；最も好ましくは、ＣＦ3により一置換されたピぺリジンであり；
Ｚは、結合であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、フェニルであり、ここで、アルキル及びフェニルは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ８はＨであり；
Ｒ９は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ0−Ｃ3）アルキレン−フェニル、（Ｃ0−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール、（Ｃ0−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルキレン、フェニル及びヘテロアリールは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ１０は、Ｈである；
を有する請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
式中、１つ又はそれ以上の置換基が以下の意味：
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ2）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり、ここで、アルキレン及びアルキルは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆであり；
Ｂは、Ｃ（Ｒ４）であり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｘは、Ｏ、Ｏ−ＣＨ2であり；
Ｖは、Ｎであり；
Ｕは、Ｏ、Ｓであり；
Ｗは、ＣＨ2であり；
Ｙは、結合であり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｚは、結合であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、フェニルであり、ここで、アルキル及びフェニルは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ８は、Ｈであり；
Ｒ９は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ0−Ｃ3）アルキレン−フェニル、（Ｃ0−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール、（Ｃ0−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルキレン、フェニル、シクロアルキル及びヘテロアリールは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ１０は、Ｈである；
を有する請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
式中、１つ又はそれ以上の置換基が、以下の意味：
Ｂは、Ｃ（Ｒ４）、Ｎであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ3、Ｏ−ＣＨＦ2、Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨ2−ＣＨ3、ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3；シクロプロピルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆであり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＣ原子及びそれらを有する環と一緒になって、ナフタレン又はキノリン環を形成し、
Ｘは、Ｏ、ＣＨ2、Ｏ−ＣＨ2であり；
Ｖは、Ｎであり；
Ｕは、Ｓであり；
Ｗは、ＣＨ2であり；
Ｙは、結合、Ｎ（Ｒ６）であり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になり（Ｙ＝Ｎ（Ｒ６））、ＣＦ3で一置換されたピペリジンを形成し；
Ｚは、結合であり；
Ｒ７は、ＣＦ3であり；
Ｒ８は、Ｈであり；
Ｒ９は、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＦ3、ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨ3、フェニル、ＣＨ2−フェニル、ＣＨ2−ＣＨ2−フェニル、ＣＨ2−４−Ｆ−フェニル、ＣＨ2−ピリジル、ＣＦ2−シクロプロピル、ＣＦ2−４−ＣＨＦ2−フェニルであり；
Ｒ１０は、Ｈである；
を有する請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物を含む医薬品。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び１つ又はそれ以上の代謝障害又はそれと高頻度に併発する障害に対して好ましい効果を有する有効成分を含む医薬品。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び１つ又はそれ以上の抗糖尿病薬を含む医薬品。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び１つ又はそれ以上の脂質モジュレーターを含む医薬品。
【請求項１９】
脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２０】
インスリン抵抗性が関与する障害の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２１】
糖尿病に伴う続発症の予防を含む糖尿病の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２２】
異脂肪血症及びその後遺症の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２３】
メタボリックシンドロームに関連する可能性のある状態の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２４】
中枢及び末梢神経系の脱髄疾患及び他の神経変性障害の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２５】
脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害の治療のために、少なくとも１つの更なる活性化合物と組み合わせた、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２６】
インスリン抵抗性が関与する障害の治療のために、少なくとも１つの更なる活性化合物と組み合わせた、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２７】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の化合物を含む医薬品の製造法であって、活性化合物を薬学的に適切な担体と混合し、この混合物を投与に適切な形態にすることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＰＡＲデルタ作動薬活性を示す、フェニル基を有するフェニル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−オン誘導体、並びに生理学的に許容されるその塩及び生理学的に機能性の誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＰＡＲデルタ作動薬は、従来技術（例えば、ＷＯ第０１／００６０３号、ＷＯ第０２／０９２５９０号、ＷＯ第２００４／０８０９４３号、ＷＯ第２００５／０５４２１３号、及びＷＯ第２００５／０９７７８６号）に記載されている。Ｘａ因子阻害剤としての特徴を有するオキサジアゾロンを含む化合物は、独国特許第１０１１２７６８号Ａ１に、経口血糖降下剤はＷＯ第９６／１３２６４号に記載されている。ＷＯ第９７／４００１７号において、ヘテロ環に結合したフェニル基を有する化合物は、ホスホチロシン認識ユニットを備えた分子調節剤として知られている。スクアレン合成酵素及び蛋白質のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤としてのベンゼン誘導体は、ＷＯ第９６／３４８５１号に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、治療上利用可能な脂質の調節及び／又は炭水化物の代謝を可能とし、従って２型糖尿病及びアテローム性動脈硬化症、並びにそれらの後遺症などの疾病の予防及び／又は治療に適切な化合物を供給する目的に基づいている。本発明の別の目的は、中枢及び末端神経系の、脱髄鞘性の及び他の神経変性の疾病を治療することである。
【０００４】
ＰＰＡ受容体の活性を調節する一連の化合物は見出されている。それらの化合物は、特に、ＰＰＡＲデルタ及びＰＰＡＲアルファを活性化するために適切であるが、しかし、相対的な活性化の程度は、化合物によって変化し得る。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の化合物は、式Ｉ：
【化１】
2009509989.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、ＳＣＨ3、ＣＮ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり、ここで、アルキル、アルキレン及びアリールは無置換、又はＦにより１〜５重に置換され；
Ｂは、Ｃ（Ｒ４）又はＮであり；
Ｒ２、Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、ＳＣＨ3、ＣＮ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり、ここで、アルキル、アルキレン及びアリールは無置換、又はＦにより１〜５重に置換され；
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になり、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、ＳＣＨ3、ＣＮ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり、ここで、アルキル、アルキレン及びアリールは、無置換、又はＦにより１〜５重に置換され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、Ｏ−ＣＨ2、Ｓ−ＣＨ2、ＣＨ2−Ｏ、ＣＨ2−Ｓ；−ＣＨ2−であり；
Ｚは、結合、（Ｃ1−Ｃ8）アルキレン、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニレン、（Ｃ2−Ｃ8）アルキリデン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｕ及びＶの内の一方がＮであり、他方がＳ又はＯであり；
Ｗは、結合、（Ｃ1−Ｃ8）アルキレン、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニレンであり、ここで、アルキレン及びアルケニレンは無置換、又はＯＨ及びＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｙは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、Ｎ（Ｒ６）であり；そして、
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）アリール、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロアリールであり、ここで、アルキル及びアルキレンは、Ｆ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈにより一、二又は三置換されても良く、そして更に、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈにより一、二又は三置換され；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり、ここで、アルキル及びアルケニルは無置換、又はＦ及びＯ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になり（Ｙ＝Ｎ（Ｒ６））、（Ｃ3−Ｃ9）−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ9）−ヘテロシクロアルケニル又は（Ｃ5−Ｃ9）−ヘテロアリールを形成し、それは更に、１〜３個のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓを含んでも良く、そしてそれは無置換、又はＦ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＨ2−ＯＨ、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯ−ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ6−Ｃ14）アリール及び（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロアリールにより一若しくは二置換され；
Ｒ７、Ｒ８は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＳＣＦ3、ＳＦ5、Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ12）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）アリール、ＮＯ２から成るグループから選択され、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され、そして、アリールは無置換、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ９は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）アリール、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロアリール、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニルであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され、そして、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニルは無置換、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、若しくはＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）アリール、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロアリール、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニルであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され、そして、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニルは無置換、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2若しくはＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより一、二若しくは三置換される；
の全ての立体異性の形態、エナンチオマーの形態及び任意の割合での混合物にある化合物、並びに生理学的に許容されるその塩及び互変異性体である。
【０００６】
本発明に従う別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｂは、（Ｃ（Ｒ４）であり；そして
Ｒ４は、Ｈである；
化合物である。
【０００７】
本発明に従う別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｘは、Ｏ、Ｏ−ＣＨ2である；
化合物である。
【０００８】
本発明に従う別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｘは、Ｏである；
化合物である。
【０００９】
本発明に従う別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｘは、Ｏ−ＣＨ2である；
化合物である。
【００１０】
本発明に従う別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｈ、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、フェニルであり、ここで、アルキル、アルキレン及びフェニルは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換される；
化合物である。
【００１１】
本発明に従う別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ２は、Ｈであり；そして
Ｒ３は、Ｈ、Ｆである；
又は
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＣ原子と一緒になり、（Ｃ6）−アリール又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール環を形成する；
化合物である。
【００１２】
本発明に従う別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ２は、Ｈであり、そして
Ｒ３は、Ｈ、Ｆである；
化合物である。
【００１３】
本発明に従う別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＣ原子と一緒になり、（Ｃ6）−アリール又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール環を形成する；
化合物である。
【００１４】
本発明に従う別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｗは、ＣＨ2であり；
Ｙは、結合であり；
Ｒ５は、Ｈである；
化合物である。
【００１５】
本発明に従う別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｚは、結合である；
化合物である。
【００１６】
本発明に従う別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｕは、Ｏ、Ｓであり；そして
Ｖは、Ｎである；
化合物である。
【００１７】
本発明に従う別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｕは、Ｓであり、そして
Ｖは、Ｎである；
化合物である。
【００１８】
本発明に従う別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキレン−Ｈ、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−フェニルであり、ここで、アルキル、アルキレン及びフェニルは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；そして
Ｒ８は、Ｈである；
化合物である。
【００１９】
本発明に従う別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ７は、Ｚに対してパラ位である；
化合物である。
【００２０】
本発明に従う別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ８は、Ｈである；
化合物である。
【００２１】
本発明に従う別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ９は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ0−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール、（Ｃ0−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され、そして、アリール、ヘテロアリール及びシクロアルキルは無置換、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ１０は、Ｈである；
化合物である。
【００２２】
本発明に従う別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｗは、結合、（Ｃ1−Ｃ3）アルキレンであり；
Ｙは、結合、Ｎ（Ｒ６）であり；そして
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｆにより一、二若しくは三置換されても良く；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｆにより一、二若しくは三置換されても良く；
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になり（Ｙ＝Ｎ（Ｒ６））、（Ｃ4−Ｃ6）−ヘテロシクロアルキルを形成し、それは、更に１〜２個のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓを含んでも良く、そしてそれは無置換、又はＦ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルにより一若しくは二置換される；
化合物である。
【００２３】
本発明に従う別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｈ、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、フェニルであり、ここで、アルキル、アルキレン及びフェニルは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ９は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ0−Ｃ3）アルキレン−フェニル、（Ｃ0−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール、（Ｃ0−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルキレン、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ１０は、Ｈである；
化合物である。
【００２４】
本発明に従う別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｈ、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、フェニルであり、ここで、アルキル、アルキレン及びフェニルは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｗは、結合、（Ｃ1−Ｃ3）アルキレンであり；
Ｙは、結合、Ｎ（Ｒ６）であり；そして
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｆにより一、二又は三置換されても良く；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｆにより一、二又は三置換されても良く；
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になり（Ｙ＝Ｎ（Ｒ６））、（Ｃ4−Ｃ6）−ヘテロシクロアルキルを形成し、それは、更に１〜２個のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓを含んでも良く、そしてそれは無置換、又はＦ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルにより一若しくは二置換される；
化合物である。
【００２５】
本発明に従う別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｈ、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、フェニルであり、ここで、アルキル、アルキレン及びフェニルは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ９は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ0−Ｃ3）アルキレン−フェニル、（Ｃ0−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール、（Ｃ0−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルキレン、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；そして
Ｒ１０は、Ｈであり；
Ｗは、結合、（Ｃ1−Ｃ3）アルキレンであり；
Ｙは、結合、Ｎ（Ｒ６）であり；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｆにより一、二又は三置換されても良く；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｆにより一、二又は三置換されても良く；
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になり（Ｙ＝Ｎ（Ｒ６））、（Ｃ4−Ｃ6）−ヘテロシクロアルキルを形成し、それは、更に１〜２個のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓを含んでも良く、そしてそれは無置換、又はＦ、ＣＦ３、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルにより一若しくは二置換される；
化合物である。
【００２６】
本発明に従う別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、式中、１つ又はそれ以上の置換基が以下の意味：
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり、ここで、アルキルは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆであり；
Ｂは、Ｃ（Ｒ４）であり、そして
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｘは、Ｏ、Ｏ−ＣＨ2であり；
Ｖは、Ｎであり；
Ｕは、Ｏ、Ｓであり；
Ｗは、結合、ＣＨ2であり；
Ｙは、結合、Ｎ（Ｒ６）であり；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｆにより一、二又は三置換されても良く；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｆにより一、二又は三置換されても良く；
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になり（Ｙ＝Ｎ（Ｒ６））、（Ｃ4−Ｃ6）−ヘテロシクロアルキルを形成し、それは、更に１〜２個のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓを含んでも良く、そしてそれは無置換、又はＦ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルにより一若しくは二置換され；好ましくは、無置換又はＦ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルにより一若しくは二置換されたピぺリジンであり；最も好ましくは、ＣＦ3により一置換されたピぺリジンであり；
Ｚは、結合であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、フェニルであり、ここで、アルキル及びフェニルは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ８はＨであり；
Ｒ９は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ0−Ｃ3）アルキレン−フェニル、（Ｃ0−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール、（Ｃ0−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルキレン、フェニル及びヘテロアリールは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ１０は、Ｈである；
を有する化合物である。
【００２７】
本発明に従う別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、式中、１つ又はそれ以上の置換基が以下の意味：
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ2）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり、ここで、アルキレン及びアルキルは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆであり；
Ｂは、Ｃ（Ｒ４）であり；そして
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｘは、Ｏ、Ｏ−ＣＨ2であり；
Ｖは、Ｎであり；
Ｕは、Ｏ、Ｓであり；
Ｗは、ＣＨ2であり；
Ｙは、結合であり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｚは、結合であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、フェニルであり、ここで、アルキル及びフェニルは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ８は、Ｈであり；
Ｒ９は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ0−Ｃ3）アルキレン−フェニル、（Ｃ0−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール、（Ｃ0−Ｃ3）  アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルキレン、フェニル、シクロアルキル及びヘテロアリールは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ１０は、Ｈである；
を有する化合物である。
【００２８】
本発明に従う別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、式中、１つ又はそれ以上の置換基が、以下の意味：
Ｂは、Ｃ（Ｒ４）、Ｎであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ3、Ｏ−ＣＨＦ2、Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨ2−ＣＨ3、ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3；シクロプロピルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆであり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＣ原子及びそれらを有する環と一緒になって、ナフタレン又はキノリン環を形成し、
Ｘは、Ｏ、ＣＨ2、Ｏ−ＣＨ2であり；
Ｖは、Ｎであり；
Ｕは、Ｓであり；
Ｗは、ＣＨ2であり；
Ｙは、結合、Ｎ（Ｒ６）であり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になり（Ｙ＝Ｎ（Ｒ６））、ＣＦ3で一置換されたピペリジンを形成し；
Ｚは、結合であり；
Ｒ７は、ＣＦ3であり；
Ｒ８は、Ｈであり；
Ｒ９は、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＦ3、ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨ3、フェニル、ＣＨ2−フェニル、ＣＨ2−ＣＨ2−フェニル、ＣＨ2−４−Ｆ−フェニル、ＣＨ2−ピリジル、ＣＦ2−シクロプロピル、ＣＦ2−４−ＣＨＦ2−フェニルであり；
Ｒ１０は、Ｈである；
を有する化合物である。
【００２９】
本発明に従う別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、式中、１つ又はそれ以上の置換基が、以下の意味：
Ｒ１は、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆであり；
Ｂは、Ｃ（Ｒ４）であり；そして
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｖは、Ｎであり；そして
Ｕは、Ｓであり；
Ｗは、結合、ＣＨ2であり；
Ｙは、結合、Ｎ（Ｒ６）であり；
Ｒ５は、ＣＨ3であり；
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になり（Ｙ＝Ｎ（Ｒ６））、ピペリジンを形成し、それは無置換、又はＦ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルにより、好ましくは、ＣＦ3により、一若しくは二置換され；
Ｚは、結合であり；
Ｒ７は、ＣＦ3であり；
Ｒ８は、Ｈであり；
Ｒ９は、ＣＨ2−ＣＨ3であり；
Ｒ１０は、Ｈである；
を有する化合物である。
【００３０】
本発明に従う別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、式中、１つ又はそれ以上の置換基が、以下の意味：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＨ2−ＣＨ3、シクロプロピル、ＣＦ3、ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3、４−Ｆ−フェニルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｂは、Ｃ（Ｒ４）であり；そして
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｘは、Ｏ、Ｏ−ＣＨ2であり；そして
Ｖは、Ｎであり；
Ｕは、Ｓであり；
Ｗは、ＣＨ2であり；
Ｙは、結合であり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｚは、結合であり；
Ｒ７は、ＣＦ3であり；
Ｒ８は、Ｈであり；
Ｒ９は、ＣＨ2−ＣＨ3、ＣＨ2−フェニル、ＣＨ2−４−Ｆ−フェニル、ＣＨ2−ピリジル、ＣＦ3、ＣＦ2−ＣＨ3、−ＣＦ2−シクロプロピルであり；
Ｒ１０は、Ｈである；
を有する化合物である。
【００３１】
最も好ましい化合物は：
３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−クロロ−４−｛２−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−クロロ−４−｛３−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ブトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−２−フェニル−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−クロロ−４−｛［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−フェニル−メトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−３−フェニル−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−３−フェニル−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−クロロ−４−｛２−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−２−ピリジン−２−イル−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
【００３２】
３−（２−ブロモ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−［４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−メトキシメチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−エトキシメチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−エチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−シクロプロピル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ナフタレン−１−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（４’−フルオロ−５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ビフェニル−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
【００３３】
３−（２−クロロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−クロロ−４−｛２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ブトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−フルオロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−クロロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−シクロプロピル−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（８−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−キノリン−５−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−ナフタレン−１−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−クロロ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−フルオロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシメチル｝−ナフタレン−１−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
【００３４】
３−（４−｛２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ブトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（４−｛２−シクロプロピル−２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（４−｛２−（４−ジフルオロメチル−フェニル）−２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−フルオロ−４−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ヘキシル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−フルオロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−ジフルオロメトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−メトキシ−４−｛（Ｒ）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
【００３５】
３−（２−ヒドロキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−｛（Ｒ）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−ジフルオロメトキシ−５−フルオロ−４−｛（Ｒ）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−メトキシ−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−ジフルオロメトキシ−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
【００３６】
３−（２−ジフルオロメトキシ−４−｛（Ｒ）−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−ジフルオロメトキシ−５−フルオロ−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−［５−フルオロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−［４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−［４−｛（Ｒ）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−（５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
である。
【００３７】
本発明は、また本明細書に記載した本発明の好ましい態様のあらゆる組合せを包含する。
【００３８】
本明細書で使用される用語アルキルは、当然ながら、最も広い意味で、飽和の炭化水素残基であって、線状、換言すれば直鎖状、又は分枝鎖状であっても良い基を意味する。別に定義されない限り、アルキルは、１〜８個の炭素原子を有する。「−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル」の例としては、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含むアルキル残基であり、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチル、これら全ての残基のｎ−異性体である、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はｔｅｒｔ−ペンチルがある。用語「−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル」は、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含む炭化水素残基であり、ここで、用語「−Ｃ0−アルキル」は、共有結合である。これら全ての説明は、またアルキレンにも適用される。
【００３９】
本明細書で使用される用語アルケニルは、当然ながら、最も広い意味で、炭化水素残基であって、１〜４個の二重結合を有し、そして、線状、換言すれば直鎖状、又は分枝鎖状であっても良い基を意味する。別に定義されない限り、アルケニルは２〜８個の炭素原子を含む。「−（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル」の例は、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含むアルケニル残基であり、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニル又は１，３−ペンタジエニルである。これら全ての説明は、また用語アルケニレンにも適用される。
【００４０】
本明細書で使用される用語アルキニルは、当然ながら、最も広い意味で、炭化水素残基であって、１〜４個の三重結合を有し、そして、線状、換言すれば直鎖状、又は分枝鎖状であっても良い基を意味する。別に定義されない限り、アルキニルは２〜８個の炭素原子を含む。「−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル」の例は、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含むアルキニル残基であり、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（＝プロパルギル）又は２−ブチニルがある。これら全ての説明は、また用語アルキリデンにも適用される。
【００４１】
これら全ての説明は、アルキル基が別の残基上の置換基である場合、例えば、アルキルオキシ残基、アルキルオキシカルボニル残基又はアリールアルキル残基にも適用される。
【００４２】
別に定義されない限り、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル及びアルキニレンは、無置換又は、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ，ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）ヘテロ環、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ113）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ，ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環の様な適切な基により、互いに独立に一、二又は三置換され、ここで、アリール環又はヘテロ環は、無置換又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ；Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈ、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）  アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環により一又は二置換され、ここで、アリール環又はヘテロ環は、無置換又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＦ5、ＣＯＮＨ2により一又は二置換される。
【００４３】
用語シクロアルキルは、当然ながら、３〜１３個の炭素原子を含む飽和の炭化水素環であって、単環又は二環、縮合環、橋掛け環又はスピロ環基を意味する。（Ｃ3−Ｃ13）−シクロアルキル残基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル又はシクロト゛デシルの様な、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又は１３個の環炭素原子を含むシクロアルキル残基である。用語シクロアルキルには、また上記のシクロアルキル環がベンゼン環と縮合した二環基、例えば、インダン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンが含まれる。
【００４４】
用語シクロアルケニルは、当然ながら、３〜８個の炭素原子を含む不飽和の炭化水素環であって、単環又は二環、縮合環又は橋掛け環を意味し、ここで、１つ、２つ又は３つの二重結合は、芳香族系が形成されるようには環状アルキル基内には存在しない。不飽和のシクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルがあり、それらは、任意の炭素原子から結合が可能である。用語シクロアルケニルは、また二環基をも含み、それには、上記のシクロアルケニル環がベンゼン環と縮合した、例えば、１，２−ジヒドロナフタレン、１，４−ジヒドロナフタレン及び１Ｈ−インデンが挙げられる。
【００４５】
別に定義されない限り、シクロアルキル又はシクロアルケニルは、無置換、又は、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−
（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｈ、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル、ＣＯＮ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環の様な、適切な基により互いに独立に、一、二又は三置換され、ここで、アリール環又はヘテロ環は、無置換又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−���）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環により一又は二置換され、ここで、アリール又はヘテロ環は、無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＦ5、ＣＯＮＨ2により、一又は二置換される。
【００４６】
用語「アリール」は、当然ながら、６〜１４個の炭素原子を含む、単環又は二環の芳香族炭化水素環を意味する。（Ｃ6−Ｃ14）−アリール環の例は、フェニル、ナフチル、例えば、１−ナフチル及び２−ナフチル、ビフェニリル、例えば、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル及び４−ビフェニリル、アントリル又はフルオレニルがある。ビフェニリル環、ナフチル環、及び特にフェニル環は、アリール環の更なる実施態様である。
【００４７】
用語ヘテロ環は、当然ながら、単環又は二環の、縮合環、橋掛け環又はスピロ環であって、３〜１５個の炭素原子を含有する、飽和の（ヘテロシクロアルキル）、部分飽和の（ヘテロシクロアルケニル）又は不飽和の（ヘテロアリール）炭化水素環を意味し、ここで、３〜１５個の環炭素原子のうち、１〜５個の炭素原子は窒素、酸素又は硫黄の様なヘテロ原子で置換され、更に、このヘテロ原子は、例えば、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2の様に酸化されても良い。ヘテロ環の例としては、アクリジニル、アザインドール（１Ｈ−ピロロピリジニル）、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロシンノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、３，３−ジオキソ［１，３，４］オキサチアジニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−オキサゼピニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニキル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２��５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルがある。
【００４８】
ヘテロ環は、無置換、又は、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｈ、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル、ＣＯＮ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環の様な適切な基で一、二又は三置換され、ここで、アリール環又はヘテロ環は、無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4���−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環により一又は二置換され、ここで、アリール環又はヘテロ環は、無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＦ5、ＣＯＮＨ2により、一又は二置換される。
【００４９】
用語「Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子（Ｙ＝Ｎ（Ｒ６））と一緒になって（Ｃ3−Ｃ9）−ヘテロ環を形成し、それは、例えば、更に１〜３個のヘテロ原子を含むことができる」は、例えば、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、アゼチジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、ピペラジン−２−オン、アゼチジン、イソインドリン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、チオモルホリン１−オキシド、チオモルホリン１，１−ジオキシド、ピペリジン−４−オン、ピペリジン−３−オン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、ホモモルホリン、２，３，６，７−テトラヒドロ−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン−５（４Ｈ）−オン、４−オキサゾリジン、アゼチジン−３−オン、チアゾリジン、チアゾリジン１−オキシド、チアゾリジン１，１−ジオキシド、４−イミダゾリジノン、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン、２−アザ−５−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ジアザビシクロ［４．４．０］デカン、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾロ［４，５−ｃ］−ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、４−スピロ−［３−（Ｎ−メチル−２−ピロリジノン）］−ピペリジン、２，８−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン、２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン、３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン、２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン、２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン、２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン、１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン、１−オキサ−４，８−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカンの様な化合物から誘導されるヘテロ環の構造を意味する。
【００５０】
用語「Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＣ原子と一緒になり、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）へテロアリール環を形成する」は、合計で１０〜１４個（アリール）、又は９〜１４個（ヘテロアリール）の環原子を含む、二環の芳香族環又はヘテロアリール環の構造を意味する。
【化２】
2009509989.tif 000004
【００５１】
用語「オキソ残基」、又は「＝Ｏ」は、カルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）又はニトロソ（−Ｎ＝Ｏ）の様な残基を意味する。
【００５２】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【００５３】
式Ｉの化合物に存在する光学活性の炭素原子は、互いに独立にＲ配置又はＳ配置を取ることができる。式Ｉの化合物は、純粋なエナンチオマー若しくは純粋なジアステレオマーの形体で、又はエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物の形体で、例えば、ラセミ体として存在することができる。本発明は、純粋なエナンチオマー及びエナンチオマーの混合物、並びに純粋なジアステレオマー及びジアステレオマーの混合物に関する。本発明は、式Ｉの化合物の２つ又はそれ以上の立体異性体の混合物を含み、そして、混合物中に、あらゆる比率の立体異性体を含む。式Ｉの化合物がＥ異性体又はＺ異性体（又はシス異性体若しくはトランス異性体）として存在し得る場合、本発明は、純粋なＥ異性体及び純粋なＺ異性体の両者、並びにあらゆる比率におけるＥ／Ｚ混合物に関する。本発明は、また式Ｉの化合物の全ての互変異性体をも含む。
【００５４】
ジアステレオマーは、Ｅ／Ｚ異性体を含めて、例えば、クロマトグラフィーにより、個々の異性体に分離することができる。ラセミ体は、通例の方法により、例えば、キラル相でのクロマトグラフィーにより、又は、例えば、光学活性の酸又は塩基を用いて得られるジアステレオマー塩の結晶化による分割により、２つのエナンチオマーに分離することができる。立体化学的に均一な式Ｉの化合物は、また立体化学的に均一な出発物質を用いて、又は立体選択的反応を用いて得ることも可能である。
【００５５】
式Ｉの化合物は、ラセミ体、ラセミ化合物の混合物、純粋なエナンチオマー、ジアステレオマー及びジアステレオマーの混合物、並びに互変異性体の形体として存在することができる。本発明は、式Ｉの化合物のこれらの異性体及び互変異性体の形体の全てを包含する。これらの異性体の形態は、ある場合は具体的に記載されていなくても、公知の方法により入手可能である。
【００５６】
薬学的に許容される塩は、その水に対する溶解性が、元の化合物又は基本化合物のそれより大きいために、特に医学用途において適切である。これらの塩は薬学的に許容されるアニオン又はカチオンを有していなければならない。本発明の化合物の薬学的に許容される適切な酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸などの無機酸；及び、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸などの有機酸の塩である。薬学的に許容される適切な塩基塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム及びカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム及びカルシウム塩など）、及びトロメタモール（２アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リシン、又はエチレンジアミンの塩である。
【００５７】
薬学的に許容されないアニオンを有する塩、例えば、トリフルオロ酢酸塩は、薬学的に許容される塩の製造又は精製に対する、及び／又は、非治療的な、例えば、生体外での適用における使用に対する有用な中間体として、同様に本発明の範囲内に属する。
【００５８】
本明細書で使われる用語「生理学的機能を有する誘導体」は、本発明の式Ｉの化合物の生理学的耐性を有する誘導体、例えば、エステルを意味し、それは、例えば、ヒトなどの哺乳類へ投与した場合、（直接的に又は間接的に）式Ｉの化合物を又はその活性な代謝物を生成することができる。
【００５９】
生理学的機能を有する誘導体は、また、例えば、H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61に記載されているような、本発明の化合物のプロドラッグも含む。その様なプロドラッグは、生体内で本発明の化合物に代謝されることが可能である。これらのプロドラッグは、それ自身活性であっても非活性であっても良い。
【００６０】
本発明の化合物は、また種々の多形体の形態で、例えば、非晶性の及び結晶性の多形体として存在することもできる。本発明の化合物のあらゆる多形体の形態は本発明の範囲内に属し、そして、それは、本発明の更なる態様の１つである。
【００６１】
これ以降の「式Ｉの化合物」の全ての言及は、上記の式Ｉの化合物、及び本明細書に記載した、その塩、溶媒和物及び生理学的機能を有する誘導体を意味する。  
【００６２】
使用
本発明は、更に、ＰＰＡＲリガンドとしての式Ｉの化合物及びそれらの医薬組成物の使用に関する。本発明のＰＰＡＲリガンドは、ＰＰＡＲ活性のモジュレーターとして適切である。
【００６３】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、リガンドによって活性化されることができ核内ホルモン受容体の部類に属する転写因子である。３種のＰＰＡＲアイソフォーム、ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマ及びＰＰＡＲデルタ（ＰＰＡＲベータに同じ）が存在し、これらは異なる遺伝子によってコードされる（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）：構造、活性化のメカニズム及び多様な機能：Motojima K., Cell Struct Funct., 1993, 18(5), 267-77）。
【００６４】
ヒトでは、ＰＰＡＲガンマは３つのバリアント、即ち、ＰＰＡＲガンマ1、ガンマ2、及びガンマ3として存在し、これらはプロモーター及び鑑別のｍＲＮＡスプライシングの代替使用の結果である。異種ＰＰＡＲは異なる組織分布を有し、諸種の生理機能を調節する。ＰＰＡＲは多数の遺伝子の調節 （regulation） の種々の局面(aspect)で重要な役割を果たしており、これらの遺伝子の産物は直接間接に脂質と炭水化物代謝に大きく関わる。従って、例えば、ＰＰＡＲアルファ受容体は、肝臓の脂肪酸異化作用或いはリポ蛋白質代謝の調節において重要な役割を担うが、ＰＰＡＲガンマは、例えば、脂肪細胞分化の調節に大きく関わる。しかしながら、ＰＰＡＲは、また炭水化物又は脂質代謝に直接関係しないものを含む他の多くの生理過程の調節にも関わっている。異なったＰＰＡＲの活性は、種々の脂肪酸、脂肪酸誘導体及び合成化合物によって種々の程度に調節され得る。機能、生理作用及び病態生理の関連レビューについては、以下を参照のこと：Berger, J. et al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. et al., J. Med. Chem., 2000, 43 (4), 527-550; Kliewer, S. et al., Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Moller, D.E. and Berger, J.P., Int J Obes Relat Metab Disord., 2003, 27 Suppl 3, 17-21; Ram, V.J., Drugs Today, 2003, 39(8),609-32)。
【００６５】
３つのＰＡＲアイソフォームのうち、ＰＰＡＲデルタの生理機能は長い間謎であった。ＰＰＡＲデルタの最初に提案された薬理学的役割は、コレステロールホメオスタシスの調節であった。多少選択的なＰＰＡＲデルタリガンドＬ−１６５０４１が、糖尿病動物モデルで血漿コレステロールを上昇させることが示された（Berger J. et al., J.Biol.Chem., 1999, 274, 6718-6725; Leibowitz M.D.et al., FEBS Lett., 2000, 473(3), 333-336）。肥満のインシュリン抵抗性アカゲザルでは、強力かつ選択的なＰＰＡＲデルタリガンドＧＷ５０１５１６がＨＤＬ−コレステロールを上昇させ、血漿ＬＤＬ−コレステロール、トリグリセリド及びインシュリンレベルを減少させる(Oliver, W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2001, 98, 5306-5361)。 二重ＰＰＡＲデルタ／ＰＰＡＲアルファ作動薬ＹＭ−１６６３８は、アカゲザルとカニクイザルの血漿脂質を著しく低下させ (Goto、S. et al., Br. J. Pharm., 1996, 118,174-178) 、健常ボランティアの２週間治験において同様に作用する (Shimokawa, T. et al., Drug Dev. Res., 1996, 38, 86-92)。
【００６６】
最新の刊行物は、ＰＰＡＲデルタが異脂肪血症、インシュリン抵抗性、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症及びシンドロームＸの治療の重要なターゲットであることを明確に示している  (Wang、Y-X. et al., Cell, 2003, 113, 159-170; Luquet, S. et al., FASEB J., 2003, 17, 209-226; Tanaka, T. et al., PNAS, 2003, 100, 15924-15929; Holst, D. et al., BioChem. Biophys. Acta, 2003, 1633, 43-50; Dressel, U. et al., Mol. Endocrin., 2003, 17, 2477-2493; Lee, C.H. et al., Science, 2003, 302, 453-457)。
【００６７】
脂質、グルコース及びコレステロール代謝の調節因子としての作用の他に、ＰＰＡＲデルタは胚発生、移植及び骨形成の役割を担っていることが知られている(Lim, H. and Dey, S.K., Trends Endocrinol Metab., 2000, 11(4), 137-42; Ding, N.Z et al. Mol Reprod Dev., 2003, 66(3), 218-24; Mano, H. et al., J Biol Chem., 2000, 275(11), 8126-32)。
【００６８】
多数の刊行物は、ＰＰＡＲデルタが皮膚障害や創傷治癒においてその役割の証拠となるケラチン細胞の増殖と分化を誘導することを証明している(Di-Poi, N. et al., J Steroid Biochem Mol Biol, 2003, 85(2-5), 257-65; Tan, N.S. et al., Am J Clin Dermatol., 2003, 4(8), 523-30; Wahli, W., Swiss Med Wkly., 2002, 132(7-8), 83-91)。
【００６９】
ＰＰＡＲデルタは、ＣＮＳに著しく発現すると考えられる；しかし、その機能の大部分は未だに解明されていない。しかし特に注目すべきは、ＰＰＡＲデルタがＣＮＳの主要脂質産生細胞であるげっ歯類の乏突起膠細胞に発現したという発見である(J. Granneman, et al., J. Neurosci. Res., 1998、51、563-573)。更にまた、ＰＰＡＲデルタ選択的作動薬が、マウス培養物において乏突起膠細胞ミエリン遺伝子発現とミエリン鞘の径を著しく増加させることが見出された(I. Saluja et al.,Glia, 2001, 33, 194-204)。このように、ＰＰＡＲデルタアクチベータは、脱髄疾患や脱髄形成不全疾患の治療に有用なことが示唆される。ＭＳや他の脱髄疾患の治療のためのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ作動薬の使用は、ＷＯ第２００５／０９７０９８号に記載のように示され得る。
【００７０】
脱髄状態は、ミエリン−多くの神経線維をカバーする脂質と蛋白質の多重稠密層の欠損として現れる。これらの層は中枢神経系（ＣＮＳ）の乏突起膠細胞、及び末梢神経系（ＰＮＳ）のSchawann 細胞によって与えられる。脱髄状態患の者では、脱髄は非可逆的と考えられる；これは通常、軸索変性に、そしてしばしば細胞変性に随伴するか又は続いて起る。脱髄は、異常免疫反応、局所損傷、虚血、代謝異常、毒性物質又はウイルス感染による、神経障害又はミエリン自体への障害の結果として起こり得る(Prineas and McDonald,
Demyelinating Diseases. In Greenfield's Neuropathology, 6.sup.th ed. (Edward Arnold: New York、1997) 813-811, Beers and Berkow, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17.sup.th ed. (Whitehouse Station, N.J.: Merck Research Laboratories, 1999) 1299, 1437, 1473-76, 1483)。
中枢性脱髄（ＣＮＳの脱髄）は、しばしば原因不明のいくつかの条件で起こり、原発性脱髄疾患として知られるようになった。
【００７１】
これらのうち、多発性硬化症（ＭＳ）が最も優勢である。他の原発性脱髄疾患として、副腎脳白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、副腎脊髄ニューロパシー、ＡＩＤＳ空胞性ミエロパシー、ＨＴＬＶ関連ミエロパシー、Leber遺伝性視神経萎縮、進行性多病巣性白質脳症（ＰＭＬ）、亜急性硬化性汎脳炎、ギラン・バレー症候群及び熱帯性痙性不全対麻痺症が挙げられる。加えて、脱髄がＣＮＳに起こり得る急性状態、例えば急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）及び急性ウイルス性脳脊髄炎がある。更に、原因不明の急性脊髄トランスフェクションが１つ又はそれ以上の隣接胸分節において、灰白質又は白質を冒す症候群として急性横断性脊髄炎も脱髄をもたらす可能性がある。又、脊髄損傷、ニューロパシー及び神経損傷を含むミエリン形成グリア細胞が損傷される障害も同様である。
【００７２】
本発明は、ＰＰＡＲの活性、特にＰＰＡＲデルタ及びＰＰＡＲアルファの活性調節に適切な式Ｉの化合物に関する。調節プロファイルに応じて、式Ｉの化合物は、以下に記載の適応症の治療、コントロール及び予防、更にそれに関係する多くの他の薬物応用に適切である（例えば、以下を参照：Berger、J., et al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. et al., J. Med. Chem., 2000, 43(4), 527-550; Kliewer, S. et al., Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Fruchart, J.C. et al., 2001, Pharmacological Research, 44(5), 345-52; Kersten, S. et al., Nature, 2000, 405, 421-424; Torra, I.P. et al., Curr Opin Lipidol, 2001, 12, 245-254）。
【００７３】
このタイプの化合物は、以下の治療及び/又は予防に特に適切である。
１．−脂肪酸代謝及びグルコース利用障害
−インシュリン抵抗性が関与する障害
２．それに伴う後遺症の予防を含む糖尿病、特に２型糖尿病
これに関連する特別な側面として：
−高血糖症
−インシュリン抵抗性の改善
−耐糖能の改善
−膵臓β細胞の保護
−微小及び大血管障害の予防
３．異脂肪血症、及び、例えば、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、脳血管障害等、特に以下の１つ又はそれ以上の因子で特徴付けられる疾患（これに限定されないが）などの後遺症：
−高血漿トリグリセリド濃度、高い食後の血漿トリグリセリド濃度
−低ＨＤＬコレステロール濃度
−低アポＡリポ蛋白質濃度
−高ＬＤＬコレステロール濃度
−低密度ＬＤＬコレステロール粒子
−高アポＢリポ蛋白質濃度
４．以下のようなメタボリックシンドロームに関係する可能性のある他の種々の状態：
−中心性肥満を含む肥満（過剰体重）
−血栓症、血液凝固亢進及びプロトロンビン状態（動脈と静脈の）
−高血圧
−例えば（これに限定されないが）、以下の心筋梗塞、高血圧性心疾患又は心筋症後の心不全
５．炎症反応が関与するような障害又は状態：
−例えば（これに限定されないが）、狭心症又は心筋梗塞を含む冠硬化症、卒中などのアテローム性動脈硬化症
−血管再狭窄又は再閉塞
−例えば、クローン（Crohn）病や潰瘍性大腸炎などの慢性炎症性腸疾患
−喘息
−エリテマトーデス（ＬＥ）、又は、例えば、リウマチ性関節炎などの炎症性リウマチ障害
−他の炎症状態
６．細胞周期又は細胞分化過程の障害：
−脂肪細胞腫瘍
−例えば、脂肪肉腫などの脂肪腫性カルシノーマ
−例えば（これに限定されないが）、消化管、肝臓、胆管及び膵臓の癌腫、内分泌腫瘍、肺、腎臓と尿管、生殖管の癌腫、前立腺癌などの固形腫瘍及び新生物
−急性及び慢性骨髄増殖性疾患、並びにリンパ腫
−血管新生
７．下記を含む中枢及び末梢神経系の脱髄や他の神経変性障害：
−アルツハイマー病
−多発性硬化症
−パーキンソン病
−副腎性白質ジストロフィー（ＡＬＤ）
−副腎脊髄神経障害
−ＡＩＤＳ空胞ミエロパシー
−ＨＴＬＶ関連ミエロパシー
−レーバー遺伝性視神経萎縮
−進行性多病巣性白質脳障害（ＰＭＬ）
−亜急性硬化性汎脳炎
−ギラン−バレー症候群
−熱帯性痙性不全対麻痺症
−急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）
−急性ウイルス性脳脊髄炎
−急性横断性脊髄炎
−脊髄及び脳外傷
−シャルコー−マリー−ツース病
８．皮膚障害及び／又は創傷治癒過程の障害：
−例えば、乾癬などの紅斑落屑性皮膚病
−尋常性座瘡
−ＰＰＡＲによって調節される他の皮膚障害及び皮膚病変
−湿疹及び神経皮膚炎
−例えば、脂漏性皮膚炎又は光線皮膚炎などの皮膚炎
−例えば、脂漏性角化症、老年性角化症、紫外線角膜症、光線性角化症、光誘起性角化症又は毛包性角化症などの角膜炎及び角化症
−ケロイドとケロイド予防
−コンジローム又は尖圭コンジロームを含む疣贅
−例えば、性病性乳頭腫などのヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染、及び、例えば、伝染性軟属腫、白斑症などのウイルス性疣贅
−例えば、扁平苔癬などの丘疹性皮膚炎
−例えば、基底細胞癌、黒色腫又は皮膚Ｔ細胞リンパ腫などの皮膚癌
−例えば、角皮症、表皮母斑などの限局性良性表皮性腫瘍
−凍瘡
−創傷治癒
９．他の障害：
−高血圧
−膵臓炎
−シンドロームＸ
−多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）
−喘息
−変形性関節症
−例えば、リウマチ性関節炎などのエリトマトーデス（ＬＥ）又は炎症性リウマチ障害
−脈管炎
−るいそう（悪液質）
−痛風
−虚血／再潅流症候群
−急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）
【００７４】
製剤
望ましい生物学的効果を達成するために必要な式Ｉの化合物の量は、例えば、選択した特定の化合物、使用目的、投与様式及び患者の臨床状態など多くの要因に依存する。１日の投与量は、一般的に０．００１ｍｇから１００ｍｇ（通常０．０１ｍｇから５０ｍｇ）／日及び／体重ｋｇ、例えば、０．１−１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内投与量は、例えば、０．００１ｍｇから１．０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、１０ｎｇから１００ｎｇ／ｋｇ及び／分で輸注により適切に投与することができる。その目的のための適切な輸液は、例えば、０．１ｎｇから１０ｍｇ／ｍｌまで、通常１ｎｇから１０ｍｇ／ｍｌまでを含有する。単回投与は、例えば、１ｍｇから１０ｇまでの有効成分を含有する。従って、注射用アンプルは、例えば、１ｍｇから１００ｍｇまでを含有し、そして経口投与可能な単回投与製剤、例えばカプセル及び錠剤は、例えば、０．０５から１０００ｍｇまで、通常は０．５から６００ｍｇまでを含有する。上記の状態の治療のために、式Ｉの化合物は、化合物自体として使用されるが、許容できる担体を用いた医薬組成物の形態が好ましい。この担体は、勿論組成物の他の成分と適合性があり、そして患者の健康に有害ではないという意味で許容性でなければならない。この担体は、固体若しくは液体、又はその両者であり、単回投与として、例えば、０．０５質量％から９５質量％の有効成分を含有する錠剤として、この化合物と製剤化することが好ましい。式Ｉの他の化合物を含め、他の薬剤学的活性物質も同様に存在してよい。本発明の医薬組成物は、基本的に処方成分を薬理学的許容担体及び／又は賦形剤と混合することからなる、既知の製剤方法の１つによって製造することができる。
【００７５】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、内用（例えば舌下）及び非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内又は静脈内）投与に適切であるが、最適投与様式は、治療すべき状態の性質と重症度、及び個々のケースで使用される式Ｉの化合物の性質により、ケース毎に異なる。被覆製剤及び被覆徐放性製剤も、本発明のフレームワークの範囲に属する。酸性及び胃液抵抗性製剤が好ましい。適切な胃液抵抗性の被覆剤は、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーを含む。
【００７６】
経口投与に適切な製剤は、例えば、カプセル、カシェ剤、吸込錠剤又は錠剤などの分離単位の形態であり、各製剤は、規定量の式Ｉの化合物を；粉末又は顆粒として、水系又は非水系液体中の溶液又は懸濁液として；或いは水中油又は油中水エマルションとして含有する。これらの組成物は、既に記載したように、有効成分と担体（１つ又はそれ以上の添加成分から成る）を接触させる工程を含む適切な製剤方法によって調剤されてよい。組成物は、一般的に、有効成分を、液体及び／又は微粉化固体担体と均一かつ均質に混合することによって製造され、必要に応じて、その後生成物は成形される。このように、例えば、錠剤は、化合物の粉末又は顆粒を、必要により１つ又はそれ以上の追加成分と共に、打錠又は成形することによって製造することができる。打錠した錠剤は、例えば、粉末又は顆粒などの自由流動形態の化合物を、必要により結合剤、流動促進剤、不活性希釈剤及び／又は１つ（又はそれ以上）の界面活性剤／分散剤と、適切な機械で混合して錠剤化することによって製造することができる。成形錠剤は、粉末形態であり不活性液体希釈剤で加湿した化合物を、適切な機械で成形することによって製造することができる。
【００７７】
経口（舌下）投与に適切な医薬組成物は、香味料、通常蔗糖及びアラビアゴム又はトラガカントと共に式Ｉの化合物を含む吸込錠剤、並びにゼラチン及びグリセロールのような不活性基剤中にこの化合物を含むトローチを含む。
【００７８】
非経口投与に適切な医薬組成物は、好ましくは式Ｉの化合物の滅菌水性製剤を含み、これは対象被投与者（recipient）の血液と等張であることが望ましい。これらの製剤は静脈内投与が望ましいが、投与は、又、皮下、筋肉内又は皮内注射で行なってもよい。これらの製剤は、好ましくは本化合物と水を混合し、得られた溶液を滅菌し血液と等張にすることによって製造することができる。本発明の注射用組成物は、一般的に０．１から５質量％の活性化合物を含有する。
【００７９】
局所使用に適切な医薬組成物は、単回投与坐剤の形態が好ましい。これらは、式Ｉの化合物を１つ又はそれ以上の従来の固体担体、例えば、ココアバターなどと混合し、得られる混合物を成形することによって製造することができる。
【００８０】
皮膚への局所使用に適切な医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、スプレー剤、エーロゾル剤又はオイルの形態が好ましい。使用可能な担体はワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール類及び２つ又はそれ以上のこれらの物質の組合せである。有効成分は、一般的に組成物に対して０．１から１５質量％の濃度、例えば、０．５から２質量％で存在する。
【００８１】
経皮投与も、また可能である。経皮用途に適切な医薬組成物は、患者の表皮との長期の密な接触に適切な単一硬膏の形態があり得る。このような硬膏は、水溶液の形態で有効成分を適切に含有し、この水溶液は、必要によりバッファリングされ、接着剤に溶解及び／又は分散されるか、或いはポリマーに分散される。適切な有効成分濃度は、約１％から３５％、好ましくは３％から１５％である。特別な可能性として、有効成分が、例えば、Pharmaceutical Research, 2(6): 368 (1986) に記載のエレクトロトランスポート又はイオントフォレシスによって放出される。
【００８２】
式Ｉの化合物は、代謝障害に対する好ましい効果に優れている。これらは脂質と糖質代謝に有益な影響を与え、特にトリグリセリドレベルを低下させ、そしてＩＩ型糖尿病及びアテローム性動脈硬化症、並びにその多様な後遺症の予防と治療に適切である。
【００８３】
他の薬剤との併用
本発明の化合物は、単独で、又は１つ又はそれ以上の更なる薬理活性物質と併用して投与することができる。特に、本発明の化合物は、類似の薬理作用を有する有効成分と併用して投与することができる。例えば、これらは代謝障害又はそれと高頻度に併発する障害に対して、好ましい効果を有する有効成分と併用して投与することができる。このような薬剤の例は：
１．血糖を降下させる薬剤、抗糖尿病薬、
２．異常脂質血症の治療用の有効成分、
３．抗アテローム性動脈硬化性薬剤、
４．抗肥満剤、
５．抗炎症性有効成分、
６．悪性腫瘍治療用の有効成分、
７．抗血栓性有効成分、
８．高血圧の治療用の有効成分、
９．心不全の治療用の有効成分、及び
１０．糖尿病起因又は糖尿病随伴合併症の治療及び/又は予防用の有効成分、
１１．神経変性疾患の治療用の有効成分、
１２．中枢神経系障害の治療用の有効成分、
１３．薬物、ニコチン及びアルコール依存症の治療用の有効成分、
１４．鎮痛薬、
である。
【００８４】
それらは、特に活性の相乗的増強のために、本発明の式Ｉの化合物と併用することができる。有効成分併用物の投与は、患者に対する有効成分の分離投与によるか、又は複数の有効成分が１つの医薬製剤に存在する配合製品の形態で実施することができる。
【００８５】
配合剤に特に適切な更なる有効成分は：Rote Liste 2006, Chapter 12に記載の全ての抗糖尿病薬；Rote Liste 2006, Chapter 1に記載の全ての減量薬／食欲抑制薬；Rote Liste 2006, Chapter 58に記載の全ての脂質低下薬である。これらは、特に活性の相乗的増強のために、本発明の式Ｉの化合物と併用することができる。この活性化合物配合剤は、患者に対する活性化合物の分離投与によるか、又は複数の活性化合物が１つの医薬製剤に存在する配合剤の形態で投与することができる。以下に記載の活性化合物の大部分は、USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001に開示されている。
【００８６】
抗糖尿病薬としては、例えば、Lantus、（登録商標）（www.lantus.com参照）又は ＨＭＲ１９６４、又はＷＯ第２００５００５４７７号（Novo Nordisk）に記載のものなどのインシュリン及びインシュリン誘導体；速効性インシュリン（ＵＳ第６，２２１，６３３号）；例えば、Exubera（登録商標）のような吸入インシュリン；又は、例えば、ＩＮ−１０５（Nobex）又は Oral-lynTM(Generex Biotechnology)などの経口インシュリン；例えば、Exenatide、Liraglutide、又はNovo Nordisk A/SによるＷＯ第９８／０８８７１号若しくはＷＯ第２００５０２７９７８号、ZealandによるＷＯ第０１／０４１５６号、又はBeaufour-IpsenによるＷＯ第００／３４３３１号に記載のものなどのＧＬＰ−１誘導体；酢酸プラムリンチド（Symlin; Amylin Pharmaceuticals）；及び更に経口で有効な血糖降下有効成分が挙げられる。
【００８７】
活性化合物としては、好ましくは：
スルホニル尿素類、
ビグアニジン類、
メグリチニド類、
オキサジアゾリジンジオン類、
チアゾリジンジオン類、
グルコシダーゼ阻害剤、
グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、
グルカゴン拮抗薬、
グルコキナーゼアクチベーター、
フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、
グルコーストランスポーター４（ＧＬＵＴ４）のモジュレーター、
グルタミン：フラクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）、
ＧＬＰ−１作動薬、
カリウムチャンネル開口薬、例えば、Novo Nordisk A/SによるＷＯ第９７／２６２６５号及びＷＯ第９９／０３８６１号に記載されているもの、
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤、
インシュリン増感剤、
グルコネオゲネシス及び／又はグリコーゲン分解の賦活化に関与する肝臓酵素の阻害剤、
グルコース取込み、グルコース輸送及びグルコース逆吸収のモジュレーター、
１１β−ＨＳＤ１の阻害剤、
蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の阻害剤、
ナトリウム／グルコース共輸送体１又は２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）のモジュレーター、
抗高脂血症性有効成分や抗脂血有効成分などの脂質代謝を変える化合物、
食物摂取量と食物吸収を低下させる化合物、
熱発生を増加させる化合物、
ＰＰＡＲとＰＸＲモジュレーター、及び
ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する有効成分、
が挙げられる。
【００８８】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン又はＬ−６５９６９９などのＨＭＧレダクターゼ阻害剤と併用して投与される。
【００８９】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、エゼチミベ、チクエシド、パマクエシド、ＦＭ−ＶＰ４（シトスタノール／カンペステロールアスコルビルリン酸；Forbes Medi-Tech によるＷＯ第２００５０４２６９２号）、  ＭＤ−０７２７（Microbia Inc. によるＷＯ第２００５０２１４９７号）などのコレステロール吸収阻害剤、又はＷＯ第２００２０６６４６４号（Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.）、ＷＯ第２００５０６２８２４号（Merck & Co.）若しくはＷＯ第２００５０６１４５１号及びＷＯ第２００５０６１４５２号（AstraZeneca AB）に記載の化合物と併用して投与される。
【００９０】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＧＩ２６２５７０、Ｒ−４８３又はＣＳ−０１１（リボグリタゾン）などのＰＰＡＲガンマ作動薬と併用して投与される。
【００９１】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＧＷ９５７８、ＧＷ−５９０７３５、Ｋ−１１１、ＬＹ−６７４、ＫＲＰ−１０１又はＤＲＦ−１０９４５などのＰＰＡＲアルファ作動薬と併用して投与される。
【００９２】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ムラグリタザル、テサグリタザル、ナベグリタザル、  ＬＹ−５１０９２９、  ＯＮＯ−５１２９、  Ｅ−３０３０、又はＷＯ第００／６４８８８号、ＷＯ第００／６４８７６号、ＷＯ第０３／０２０２６９号、ＷＯ第２００４０７５８９１号、ＷＯ第２００４０７６４０２号、ＷＯ第２００４０７５８１５号、ＷＯ第２００４０７６４４７号、ＷＯ第２００４０７６４２８号、ＷＯ第２００４０７６４０１号、ＷＯ第２００４０７６４２６号、ＷＯ第２００４０７６４２７号、ＷＯ第２００６０１８１１８号、ＷＯ第２００６０１８１１５号及びＷＯ第２００６０１８１１６号に、或いはJ.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005に記載の混合ＰＰＡＲアルファ／ガンマ作動薬と併用して投与される。
【００９３】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＧＷ−５０１５１６又はＷＯ第２００５０９７７６２号、ＷＯ第２００５０９７７８６号、ＷＯ第２００５０９７７６３号及びＷＯ第２００６０２９６９９号に記載のＰＰＡＲデルタ作動薬と併用して投与される。
【００９４】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、メタグリダセンと、又はＭＢＸ−２０４４若しくは他の部分ＰＰＡＲガンマ作動薬／拮抗薬と併用して投与される。
【００９５】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、フェノフィブラート、クロフィブラート又はベザフィブラートなどのフィブラートと併用して投与される。
【００９６】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、インプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７又はＷＯ第２００５０８５２２６号に記載のものなどのＭＴＰ阻害剤と併用して投与される。
【００９７】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トルセトラピブ又はＪＴＴ−７０５などのＣＥＴＰ阻害剤と併用して投与される。
【００９８】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＨＭＲ１７４１又はＤＥ第１０  ２００５  ０３３０９９．１号及びＤＥ第１０  ２００５  ０３３１００．９号に記載のものなどの胆汁酸吸収阻害剤（例えば、ＵＳ第６，２４５，７４４号、ＵＳ第６，２２１，８９７号又はＷＯ第００／６１５６８号）と併用して投与される。
【００９９】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、コレスチラミン又はコレセベラムなどの重合体の胆汁酸吸着剤と併用して投与される。
【０１００】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＨＭＲ１１７１、ＨＭＲ１５８６又はＷＯ第２００５０９７７３８号に記載のものなどのＬＤＬ受容体誘導剤（ＵＳ第６，３４２，５１２号）と併用して投与される。
【０１０１】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、Omacor（登録商標）（オメガ−３脂肪酸類；エイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸の高濃縮エチルエステル）と併用して投与される。
【０１０２】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、アバシミベなどのＡＣＡＴ阻害剤と併用して投与される。
【０１０３】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＯＰＣ−１４１１７、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロテン又はセレンなどの抗酸化剤と併用して投与される。
【０１０４】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ビタミンＢ６又はビタミンＢ１２などのビタミンと併用して投与される。
【０１０５】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、イブロリピム（ＮＯ−１８８６）などのリポ蛋白質リパーゼモジュレーターと併用して投与される。
【０１０６】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＳＢ−２０４９９０などのＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤と併用して投与される。
【０１０７】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＢＭＳ−１８８４９４又はＷＯ第２００５０７７９０７号に記載のスクワレンシンターゼ阻害剤と併用して投与される。
【０１０８】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ゲムカベン（ＣＩ−１０２７）などのリポ蛋白質（ａ）拮抗薬と併用して投与される。
【０１０９】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ニコチン酸などのＨＭ７４Ａ受容体作動薬と併用して投与される。
【０１１０】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、オルリスタット又はセチリスタット（ＡＴＬ−９６２）などのリパーゼ阻害剤と併用して投与される。
【０１１１】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、インシュリンと併用して投与される。
【０１１２】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリドなどのスルホニル尿素と併用して投与される。
【０１１３】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、メトホルミンなどのビグアニドと併用して投与される。
【０１１４】
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、レパグリニド又はナテグリニドなどのメグリチニドと併用して投与される。
【０１１５】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はDr. Reddy's Research FoundationによるＷＯ第９７／４１０９７号に記載されている化合物、特に５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］−フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンなどのチアゾリジンジオンと併用して投与される。
【０１１６】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ミグリトール又はアカルボースなどのα−グルコシダーゼ阻害剤と併用して投与される。
【０１１７】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニドなどのベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する有効成分と併用して投与される。
【０１１８】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、上記化合物の２つ以上と併用して、例えば、スルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボース、レパグリニドとメトホルミン、インシュリンとスルホニル尿素、インシュリンとメトホルミン、インシュリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチンなどと併用して投与される。
【０１１９】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＰＳＮ−３５７又はＦＲ第２５８９００、又はＷＯ第２００３０８４９２２号、ＷＯ第２００４００７４５５号、ＷＯ第２００５０７３２２９−３１号若しくはＷＯ第２００５０６７９３２号に記載のグリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤と併用して投与される。
【０１２０】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、Ａ−７７００７７、ＮＮＣ−２５−２５０４、又はＷＯ第２００４１００８７５号若しくはＷＯ第２００５０６５６８０号に記載のグルカゴン受容体拮抗薬と併用して投与される。
【０１２１】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＲＯ−４３８９６２０、ＬＹ−２１２１２６０（ＷＯ第２００４０６３１７９号）、ＰＳＮ−１０５、ＰＳＮ−１１０、ＧＫＡ−５０、又は、例えば、ProsidionによるＷＯ第２００４０７２０３１号、ＷＯ第２００４０７２０６６号、ＷＯ第０５１０３０２１号若しくはＷＯ第０６０１６１７８号に記載のもの、RocheによるＷＯ第０００５８２９３号、ＷＯ第００１８３４６５号、ＷＯ第００１８３４７８号、ＷＯ第００１８５７０６号、ＷＯ第００１８５７０７号、ＷＯ第０１０４４２１６号、ＧＢ０２３８５３２８号、ＷＯ第０２００８２０９号、ＷＯ第０２０１４３１２号、ＷＯ第０２４６１７３号、ＷＯ第０２４８１０６号、ＤＥ第１０２５９７８６号、ＷＯ第０３０９５４３８号、ＵＳ第０４０６７９３９号若しくはＷＯ第０４０５２８６９号に記載のもの、Novo NordiskによるＥＰ１５３２９８０号、ＷＯ第０３０５５４８２号、ＷＯ第０４００２４８１号、ＷＯ第０５０４９０１９号、ＷＯ第０５０６６１４５号若しくはＷＯ第０５１２３１３２号に記載のもの、Merck/BanyuによるＷＯ第０３０８０５８５号、ＷＯ第０３０９７８２４号、ＷＯ第０４０８１００１号、ＷＯ第０５０６３７３８号若しくはＷＯ第０５０９０３３２号に記載のもの、Eli LillyによるＷＯ第０４０６３１９４号に記載のもの、又はAstra ZenecaによるＷＯ第０１０２０３２７号、ＷＯ第０３０００２６２号、ＷＯ第０３０００２６７号、ＷＯ第０３０１５７７４号、ＷＯ第０４０４５６１４号、ＷＯ第０４０４６１３９号、ＷＯ第０５０４４８０１号、ＷＯ第０５０５４２００号、ＷＯ第０５０５４２３３号、ＷＯ第０５０５６５３０号、ＷＯ第０５０８０３５９号、ＷＯ第０５０８０３６０号若しくはＷＯ第０５１２１１１０号に記載のものなどの、グルコキナーゼの活性化剤と併用して投与される。
【０１２２】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＦＲ第２２５６５４号などのグリコネオゲネシスの阻害剤と併用して投与される。
【０１２３】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＣＳ−９１７などのフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（ＦＢＰアーゼ）の阻害剤と併用して投与される。
【０１２４】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＫＳＴ−４８ (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)) などのグルコーストランスポーター４（ＧＬＵＴ４）のモジュレーターと併用して投与される。
【０１２５】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００４１０１５２８号に記載のグルタミン：フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）の阻害剤と併用して投与される。
【０１２６】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ビルダグリプチン（ＬＡＦ−２３７）、シタグリプチン（ＭＫ−０４３１）、サキサグリプチン（ＢＭＳ−４７７１１８）、ＧＳＫ−８２３０９３、ＰＳＮ−９３０１、ＳＹＲ−３２２、ＳＹＲ−６１９、ＴＡ−６６６６、ＴＳ−０２１、ＧＲＣ−８２００、ＧＷ−８２５９６４Ｘ、又はＷＯ第２００３０７４５００号、ＷＯ第２００３１０６４５６号、ＷＯ第２００４５０６５８号、ＷＯ第２００５０５８９０１号、ＷＯ第２００５０１２３１２号、ＷＯ第２００５／０１２３０８号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００７８２１号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８００５号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８００２号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８００４号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８２８３号、ＤＥ第１０  ２００５  ０１２８７４．２号若しくはＤＥ第１０  ２００５  ０１２８７３．４号に記載のものなどの、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤と併用して投与される。
【０１２７】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＢＶＴ−２７３３、又は、例えば、ＷＯ第２００１９００９０−９４号、ＷＯ第２００３４３９９９号、ＷＯ第２００４１１２７８２号、ＷＯ第２００３４４０００号、ＷＯ第２００３４４００９号、ＷＯ第２００４１１２７７９号、ＷＯ第２００４１１３３１０号、ＷＯ第２００４１０３９８０号、ＷＯ第２００４１１２７８４号、ＷＯ第２００３０６５９８３号、ＷＯ第２００３１０４２０７号、ＷＯ第２００３１０４２０８号、ＷＯ第２００４１０６２９４号、ＷＯ第２００４０１１４１０号、ＷＯ第２００４０３３４２７号、ＷＯ第２００４０４１２６４号、ＷＯ第２００４０３７２５１号、ＷＯ第２００４０５６７４４号、ＷＯ第２００４０６５３５１号、ＷＯ第２００４０８９３６７号、ＷＯ第２００４０８９３８０号、ＷＯ第２００４０８９４７０−７１号、ＷＯ第２００４０８９８９６号、ＷＯ第２００５０１６８７７号若しくはＷＯ第２００５０９７７５９号に記載のものなどの、１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１β−ＨＳＤ１）の阻害剤と併用して投与される。
【０１２８】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００１１９８３０−３１号、ＷＯ第２００１１７５１６号、ＷＯ第２００４５０６４４６号、ＷＯ第２００５０１２２９５号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５３１１号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５３２１号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００７１５１号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／号若しくはＤＥ第１０  ２００４  ０６０５４２．４号に記載の、蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の阻害剤と併用して投与される。
【０１２９】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＫＧＡ−２７２７、Ｔ−１０９５及びＳＧＬ−００１０、又は、例えば、ＷＯ第２００４００７５１７号、ＷＯ第２００４５２９０３号、ＷＯ第２００４５２９０２号、ＷＯ第２００５１２１１６１号、ＷＯ第２００５０８５２３７号、ＪＰ第２００４３５９６３０号若しくはA. L. Handlon による Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540に記載のナトリウム／グルコース共輸送体１若しくは２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）のモジュレーターと併用して投与される。
【０１３０】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第０１／１７９８１号、ＷＯ第０１／６６５３１号、ＷＯ第２００４０３５５５０号、ＷＯ第２００５０７３１９９号又はＷＯ第０３／０５１８４２号に記載のものなどの、ホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）の阻害剤と併用して投与される。
【０１３１】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第１９９９４６２６２号、ＷＯ第２００３７２１９７号、ＷＯ第２００３０７２１９７号又はＷＯ第２００５０４４８１４号に記載のものなどの、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害剤と併用して投与される。
【０１３２】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００４０７４２８８号に記載のものなどの、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）の阻害剤と併用して投与される。
【０１３３】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＵＳ第２００５２２２２２０号、ＷＯ第２００４０４６１１７号、ＷＯ第２００５０８５２３０号、ＷＯ第２００５１１１０１８号、ＷＯ第２００３０７８４０３号、ＷＯ第２００４０２２５４４号、ＷＯ第２００３１０６４１０号、ＷＯ第２００５０５８９０８号、ＵＳ第２００５０３８０２３号、ＷＯ第２００５００９９９７号、ＵＳ第２００５０２６９８４号、ＷＯ第２００５０００８３６号、ＷＯ第２００４１０６３４３号、ＥＰ１４６００７５号、ＷＯ第２００４０１４９１０号、ＷＯ第２００３０７６４４２号、ＷＯ第２００５０８７７２７号又はＷＯ第２００４０４６１１７号に記載のものなどの、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３ベータ（ＧＳＫ−３ベータ）の阻害剤と併用して投与される。
【０１３４】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ルボキシスタウリンなどの蛋白質キナーゼＣベータ（ＰＫＣベータ）の阻害剤と併用して投与される。
【０１３５】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、アボセンタン（ＳＰＰ−３０１）などのエンドセリン−Ａ受容体拮抗薬と併用して投与される。
【０１３６】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００１０００６１０号、ＷＯ第２００１０３０７７４号、ＷＯ第２００４０２２５５３号又はＷＯ第２００５０９７１２９号に記載のものなどの“Ｉ−カッパＢキナーゼ”の阻害剤（ＩＫＫ阻害剤）と併用して投与される。
【０１３７】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００５０９０３３６号に記載のグルココルチコイド受容体のモジュレーターと併用して投与される。
【０１３８】
本発明の更なる実施態様において、式Ｉの化合物は、以下の物質：
ＣＡＲＴモジュレーター（“コカイン−アンフェタミン制御転写産物はマウスのエネルギー代謝、不安及び胃内容排出に影響する”、 Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558参照）；
ＮＰＹ拮抗薬、例えば、｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］シクロヘキシルメチル｝ナフタレン−１−スルホンアミド塩酸塩（ＣＧＰ７１６８３Ａ）など；
ペプチドＹＹ３−３６（ＰＹＹ３−３６）又は類似化合物、例えば、ＣＪＣ−１６８２（Ｃｙｓ３４を介してヒト血清アルブミンと結合したＰＹＹ３−３６）、ＣＪＣ−１６４３（血清アルブミンにインビボで結合するＰＹＹ３−３６の誘導体）又はＷＯ第２００５０８０４２４号に記載のものなど；
【０１３９】
カンナビノイド受容体１拮抗薬、例えば、リモナバント、ＳＲ１４７７７８、又は、例えば、ＥＰ０６５６３５４号、ＷＯ第００／１５６０９号、ＷＯ第０２／０７６９４９号、ＷＯ第２００５０８０３４５号、ＷＯ第２００５０８０３２８号、ＷＯ第２００５０８０３４３号、ＷＯ第２００５０７５４５０号、ＷＯ第２００５０８０３５７号、ＷＯ第２００１７０７００号、ＷＯ第２００３０２６６４７−４８号、ＷＯ第２００３０２７７６号、ＷＯ第２００３０４０１０７号、ＷＯ第２００３００７８８７号、ＷＯ第２００３０２７０６９号、ＵＳ第６、５０９、３６７号、ＷＯ第２００１３２６６３、ＷＯ第２００３０８６２８８号、ＷＯ第２００３０８７０３７号、ＷＯ第２００４０４８３１７号、ＷＯ第２００４０５８１４５号、ＷＯ第２００３０８４９３０号、ＷＯ第２００３０８４９４３号、ＷＯ第２００４０５８７４４号、ＷＯ第２００４０１３１２０号、ＷＯ第２００４０２９２０４号、ＷＯ第２００４０３５５６６号、ＷＯ第２００４０５８２４９号、ＷＯ第２００４０５８２５５号、ＷＯ第２００４０５８７２７号、ＷＯ第２００４０６９８３８号、ＵＳ第２００４０２１４８３７号、ＵＳ第２００４０２１４８５５号、ＵＳ第２００４０２１４８５６号、ＷＯ第２００４０９６２０９号、ＷＯ第２００４０９６７６３号、ＷＯ第２００４０９６７９４号、ＷＯ第２００５０００８０９号、ＷＯ第２００４０９９１５７号、ＵＳ第２００４０２６６８４５号、ＷＯ第２００４１１０４５３号、ＷＯ第２００４１０８７２８号、ＷＯ第２００４０００８１７号、ＷＯ第２００５０００８２０号、ＵＳ第２００５０００９８７０号、ＷＯ第２００５００９７４号、ＷＯ第２００４１１１０３３−３４号、ＷＯ第２００４１１０３８−３９号、ＷＯ第２００５０１６２８６号、ＷＯ第２００５００７１１１号、ＷＯ第２００５００７６２８号、ＵＳ第２００５００５４６７９号、ＷＯ第２００５０２７８３７号、ＷＯ第２００５０２８４５６号、ＷＯ第２００５０６３７６１−６２号、ＷＯ第２００５０６１５０９号若しくはＷＯ第２００５０７７８９７号に記載のものなど；
【０１４０】
ＭＣ４作動薬（例えば、［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボキサミド（ＷＯ第０１／９１７５２号））、又はＬＢ５３２８０、ＬＢ５３２７９、ＬＢ５３２７８若しくはＴＨＩＱ、ＭＢ２４３、ＲＹ７６４、ＣＨＩＲ−７８５、ＰＴ−１４１、又はＷＯ第２００５０６０９８５号、ＷＯ第２００５００９９５０号、ＷＯ第２００４０８７１５９号、ＷＯ第２００４０７８７１７号、ＷＯ第２００４０７８７１６号、ＷＯ第２００４０２４７２０号、ＵＳ第２００５０１２４６５２号、ＷＯ第２００５０５１３９１号、ＷＯ第２００４１１２７９３号、ＷＯＵＳ第２００５０２２２０１４号、ＵＳ第２００５０１７６７２８号、ＵＳ第２００５０１６４９１４号、ＵＳ第２００５０１２４６３６号、ＵＳ第２００５０１３０９８８号、ＵＳ第２００４０１６７２０１号、ＷＯ第２００４００５３２４号、ＷＯ第２００４０３７７９７号、ＷＯ第２００５０４２５１６号、ＷＯ第２００５０４０１０９号、ＷＯ第２００５０３０７９７号、ＵＳ第２００４０２２４９０１号、ＷＯ第２００５０１９２１号、ＷＯ第２００５０９１８４号、ＷＯ第２００５０００３３９号、ＥＰ１４６００６９号、ＷＯ第２００５０４７２５３号、ＷＯ第２００５０４７２５１号、ＥＰ１５３８１５９号、ＷＯ第２００４０７２０７６号、ＷＯ第２００４０７２０７７号若しくはＷＯ第２００６０２４３９０号に記載のもの；
オレキシン受容体拮抗薬（例えば、１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿素塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ）、又は、例えば、ＷＯ第２００１９６３０２号、ＷＯ第２００１８５６９３号、ＷＯ第２００４０８５４０３号若しくはＷＯ第２００５０７５４５８号に記載のもの）；
【０１４１】
ヒスタミンＨ３受容体作動薬（例えば、３−シクロヘキシル−１−（４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−プロパン−１−オン蓚酸塩（ＷＯ第００／６３２０８号）又はＷＯ第２０００６４８８４号、ＷＯ第２００５０８２８９３号に記載のもの）；
ＣＲＦ拮抗薬（例えば、［２−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン（ＷＯ第００／６６５８５号））；
ＣＲＦＢＰ拮抗薬（例えば、ウロコルチン）；
ウロコルチン作動薬；
β３作動薬（例えば、１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エタノール塩酸塩（ＷＯ第０１／８３４５１号）など）；
ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）作動薬；
ＭＣＨ（メラニン凝集ホルモン）受容体拮抗薬（例えば、ＮＢＩ−８４５、Ａ−７６１、Ａ−６６５７９８、Ａ−７９８、ＡＴＣ−０１７５、Ｔ−２２６２９６、Ｔ−７１、ＧＷ−８０３４３０、又はＷＯ第２００３／１５７６９号、ＷＯ第２００５０８５２００号、ＷＯ第２００５０１９２４０号、ＷＯ第２００４０１１４３８号、ＷＯ第２００４０１２６４８号、ＷＯ第２００３０１５７６９号、ＷＯ第２００４０７２０２５号、ＷＯ第２００５０７０８９８号、ＷＯ第２００５０７０９２５号、ＷＯ第２００６０１８２８０号、ＷＯ第２００６０１８２７９号、ＷＯ第２００４０３９７８０号、ＷＯ第２００３０３３４７６号、ＷＯ第２００２００６２４５号、ＷＯ第２００２００２７４４号、ＷＯ第２００３００４０２７号若しくはＦＲ第２８６８７８０号に記載の化合物など）；
【０１４２】
ＣＣＫ−Ａ作動薬（例えば、｛２−［４−（４−クロロ−２、５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−５，７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩（ＷＯ第９９／１５５２５号）、ＳＲ−１４６１３１（ＷＯ第０２４４１５０号）又はＳＳＲ−１２５１８０など）；
セロトニン再取り込み阻害剤（例えばデクスフェンフルラミン）；
セロトニンとノルアドレナリン作動化合物の混合物（例えば、ＷＯ第００／７１５４９号）；
５−ＨＴ受容体作動薬、例えば、１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジン蓚酸塩（ＷＯ第０１／０９１１１号）；
５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬（例えば、ＡＰＤ−３５６、ＢＶＴ−９３３、又はＷＯ第２０００７７０１０号、ＷＯ第２００７７００１−０２号、ＷＯ第２００５０１９１８０号、ＷＯ第２００３０６４４２３号、ＷＯ第２００２４２３０４号若しくはＷＯ第２００５０８２８５９号に記載のものなど）；
５−ＨＴ６受容体拮抗薬、例えば、ＷＯ第２００５０５８８５８号に記載のものなど；
ボンベシン受容体作動薬（ＢＲＳ−３作動薬）；
ガラニン受容体拮抗薬；
成長ホルモン（例えば、ヒト成長ホルモン又はＡＯＤ−９６０４）；
成長ホルモン放出化合物（ｔ−ブチル６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノ−エチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸（ＷＯ第０１／８５６９５号））；
成長ホルモン分泌促進因子受容体拮抗薬（グレリン拮抗薬）、例えば、Ａ−７７８１９３又はＷＯ第２００５０３０７３４号に記載のものなど；
Ａ−７７８１９３又はＷＯ第２００５０３０７３４号に記載のもの；
ＴＲＨ作動薬（例えば、ＥＰ０  ４６２  ８８４号参照）；
脱共役蛋白質２又は３モジュレーター；
【０１４３】
レプチン作動薬(例えば、Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya- Arena, Marina; Grasso, Patricia. 肥満治療の可能性のある方法としてのレプチン作動薬. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881を参照);
ＤＡ作動薬（ブロモクリプチン又はDoprexin）；
リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えば、ＷＯ第００／４０５６９号に記載のものなど）；
ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）の阻害剤、例えば、ＵＳ第２００４／０２２４９９７号、ＷＯ第２００４０９４６１８号、ＷＯ第２０００５８４９１号、ＷＯ第２００５０４４２５０号、ＷＯ第２００５０７２７４０号、ＪＰ第２００５２０６４９２号又はＷＯ第２００５０１３９０７号に記載のものなど；
脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）の阻害剤、例えば、Ｃ７５又はＷＯ第２００４００５２７７号に記載のものなど；
オキシントモジュリン；
オレイル−エストロン、又は、例えば、ＫＢ−２１１５又はＷＯ第２００５８２７９号、ＷＯ第２００１７２６９２号、ＷＯ第２００１９４２９３号、ＷＯ第２００３０８４９１５号、ＷＯ第２００４０１８４２１号若しくはＷＯ第２００５０９２３１６号に記載の甲状腺ホルモン受容体作動薬；
と併用して投与される。
【０１４４】
本発明の１つの実施態様において、更なる有効成分はレプチンである；  例えば、“Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622を参照。
【０１４５】
本発明の１つの実施態様において、更なる有効成分はデキサンフェタミン又はアンフェタミンである。
【０１４６】
本発明の１つの実施態様において、更なる有効成分はフェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
【０１４７】
本発明の別の実施態様において、更なる有効成分はシブトラミンである。
【０１４８】
本発明の１つの実施態様において、更なる有効成分はマジンドール又はフェンテルミンである。
【０１４９】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、増量剤、好ましくは不溶性増量剤（例えば、イナゴマメ／Caromax（登録商標）(Zunft H J; et al. Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)と併用して投与される。Caromax（登録商標）はNutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Main製のイナゴマメ含有製品である)。Caromax（登録商標）との併用は、１つの製剤で、又は式Ｉの化合物とCaromax（登録商標）の分離投与により可能である。これに関連して、Caromax（登録商標）は、例えば、ベーカリー製品又は穀物バーなどの食品の形態でも投与することができる。
【０１５０】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００３／０７７９４９号又はＷＯ第２００５０１２４８５号に記載のＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤と併用して投与される。
【０１５１】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００４０９４４２９号に記載のＮＡＲ−１（ニコチン酸受容体）作動薬と併用して投与される。
【０１５２】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＵＳ第２００５／１４３４４８号に記載のＣＢ２（カンナビノイド受容体）作動薬と併用して投与される。
【０１５３】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００５１０１９７９号に記載のヒスタミン１作動薬と併用して投与される。
【０１５４】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００６０１７５０４号に記載のブブロピオンと併用して投与される。
【０１５５】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００５１０７８０６号又はＷＯ第２００４０９４４２９号に記載のオピオイド拮抗薬と併用して投与される。
【０１５６】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００２０２５１３号、ＷＯ第２００２／０６４９２号、ＷＯ第２００２０４０００８号、ＷＯ第２００２０４００２２号又はＷＯ第２００２０４７６７０号に記載の、中性エンドペプチダーゼ阻害剤と併用して投与される。
【０１５７】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００２０４７６７０号に記載のＮＰＹ阻害剤（ニューロペプチドＹ）と併用して投与される。
【０１５８】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００３０９２６９４号に記載のナトリウム／プロトン交換阻害剤と併用して投与される。
【０１５９】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００５０９０３３６号に記載のグルココルチコイド受容体のモジュレーターと併用して投与される。
【０１６０】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００４０９４４２９号に記載のニコチン受容体作動薬と併用して投与される。
【０１６１】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００２０５３１４０号に記載のＮＲＩ（ノルエピネフリン再取り込み阻害剤）と併用して投与される。
【０１６２】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、セゲリン（segeline）、又は、例えば、ＷＯ第２００２０５３１４０号に記載のＭＯＡ（Ｅ−ベータ−メトキシアクリレート）と併用して投与される。
【０１６３】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、クロピドロゲル（clopidrogel）などの抗血栓性有効成分と併用して投与される。
【０１６４】
当然ながら、本発明の化合物及び１つ又はそれ以上の上記の化合物、並びに場合により１つ又はそれ以上の更なる薬理学的に活性な物質の適切な併用は、本発明の範囲に包含される。
【０１６５】
上記の開発コードのいくつかの化学式を以下に示す。
【化３】
2009509989.tif 000005
【０１６６】
【化４】
2009509989.tif 000006
【０１６７】
【化５】
2009509989.tif 000007
【０１６８】
【化６】
2009509989.tif 000008
【０１６９】
【化７】
2009509989.tif 000009
【０１７０】
化合物の活性は、以下のようにテストされた。
【０１７１】
細胞ＰＰＡＲアルファのアッセイにおけるＰＰＡＲ作動薬のＥＣ５０値の測定
原理
【０１７２】
ヒトＰＰＡＲアルファに結合し、作動薬様にそれを活性化する物質の効力は、本明細書でＰＰＡＲアルファレポーター細胞株と呼ばれる、安定的に移動するＨＥＫ細胞株（ＨＥＫ＝ヒト胚の腎臓）を用いて測定された。それには２つの遺伝要素が含まれ、ルシフェラーゼレポーター要素（ｐデルタＭ−ＧＡＬ４−Ｌｕｃ−Ｚｅｏ）と、ＰＰＡＲアルファリガンドに依存するルシフェラーゼレポーター要素の発現を仲立ちする、ＰＰＡＲアルファ融合蛋白（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）である。安定的で構成的に発現された融合蛋白ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤは、ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株の細胞核において、ＧＡＬ４蛋白部分を経由して細胞株のゲノムに安定的に融合されたルシフェラーゼレポーター要素のＧＡＬ４ＤＮＡモチーフの５’上流に結合する。もし脂肪酸劣化仔牛胎児血清（ｃｓ−ＦＣＳ）がアッセイに用いられるならば、ＰＰＡＲアルファリガンドの存在なしでは、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現は単に弱いものである。ＰＰＡＲアルファリガンドは、ＰＰＡＲアルファ融合蛋白に結合してこれを活性化し、それによってルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を刺激する。形成されたルシフェラーゼは、適切な基質を経由して化学発光法によって検出し得る。
【０１７３】
ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株の構築
ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株は２つの工程で調製された。先ず、ルシフェラーゼレポーター要素が構築され、ＨＥＫ細胞に安定的に形質移入された。この目的のために、酵母転写因子ＧＡＬ４（登録番号＃ＡＦ２６４７２４）の５つの結合部位が、６８個の塩基対の長さの最小限ＭＭＴＶプロモータ（登録番号＃Ｖ０１１７５）の５’上流にクローン化された。最小限ＭＭＴＶプロモータ部位は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる十分な転写を可能にするために、ＣＣＡＡＴボックスとＴＡＴＡ要素を含んでいる。ＧＡＬ４−ＭＭＴＶ作成物のクローン化とシーケンシングは、J. Sambrookらの記述と同様に行われた（Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1998）。次に、完全なPhotinus pyralis遺伝子（登録番号＃Ｍ１５０７７）は、ＧＡＬ４−ＭＭＴＶ要素の３’−下流にクローン化された。シーケンシング（sequencing）後に、５つのＧＡＬ４結合部位、ルシフェラーゼレポーター要素及びＭＭＴＶプロモータから成るルシフェラーゼ遺伝子は、プラスミドｐデルタＭ−ＧＡＬ４−Ｌｕｃ−Ｚｅｏを得るために、ゼオシン抵抗性を与えるプラスミドに再クローン化された。このベクターは、F. M. Ausubelらによって発表されたものに従ってＨＥＫ細胞に形質移入された（Current protocols in molecular biology, Vol. 1-3, John Wiley & Sons, Inc., 1995）。そして、ゼオシン含有培地（０．５ｍｇ／ｍｌ）が、ルシフェラーゼ遺伝子の非常に低い基本的発現を示す、適切な安定細胞クローンを選択するのに使われた。
第２の段階では、ＰＰＡＲアルファ融合蛋白（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）が、前述の安定細胞クローン化に導入された。この目的のために、先ずグルココルチコイド受容体（登録番号＃Ｐ０４１５０）のＮ末端７６番目のアミノ酸をコードするｃＤＮＡが、酵母転写因子ＧＡＬ４（登録番号＃Ｐ０４３８６）の１から１４７のアミノ酸をコードするｃＤＮＡ部位に連結された。ヒトＰＰＡＲアルファ受容体（アミノ酸Ｓ１６７−Ｙ４６８；登録番号＃Ｓ７４３４９）のリガンド結合領域のｃＤＮＡは、このＧＲ−ＧＡＬ４作成物の３’末端にクローン化された。この方法で調製された融合作成物（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）は、サイトメガロウイルスプロモータによって構成的発現を可能にするために、プラスミドｐｃＤＮＡ３（Invitrogen）に再クローン化された。このプラスミドは制限エンドヌクレアーゼで直線化され、また前記のルシフェラーゼレポーター要素を含む細胞クローンに安定的に形質移入された。ルシフェラーゼレポーター要素を含み、ＰＰＡＲアルファ融合蛋白（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）を構成的に発現する最終的なＰＰＡＲアルファレポーター細胞株は、ゼオシン（０．５ｍｇ／ｍｌ）とＧ４１８（０．５ｍｇ／ｍｌ）を用いた選択によって単離された。
【０１７４】
アッセイ手順
ＰＰＡＲアルファ作動薬の活性は、以下に示す３日間分析によって測定された。
１日目
ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株は、以下の添加物類と混合されたＤＭＥＭ（＃４１９６５−０３９、Invitrogen）において、８０％のコンフルエンスまで培養された：１０％のｃｓ−ＦＣＳ（仔牛胎生血清；＃ＳＨ−３００６８．０３、Hyclone）、０．５ｍｇ／ｍｌゼオシン（＃Ｒ２５０−０１、Invitrogen）、０．５ｍｇ／ｍｌＧ４１８（＃１０１３６−０２７、Invitrogen）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液（＃１５１４０−１２２、Invitrogen）及び２ｍＭのＬ−グルタミン（＃２５０３０−０２４、Invitrogen）であった。培養は、５％炭酸ガス存在下、３７℃の条件で、細胞培養インキュベーター中で標準細胞培養ビン（＃３５３６１２、Becton Dickinson）にて行われた。８０％コンフルエントの細胞は、１５ｍｌのＰＢＳ（＃１４１９０−０９４、Invitrogen）で一旦洗浄され、３７℃で２分間、３ｍｌのトリプシン溶液（＃２５３００−０５４、Invitrogen）で処理され、５ｍｌの前記ＤＭＥＭに取り込み、細胞計数装置で計数された。５００，０００細胞数／ｍｌに希釈し、透明のプラスチック基板（＃３６１０、Corning Costar）で９６穴マイクロタイタープレートのそれぞれの穴に３５，０００個の細胞を接種した。そのプレートを３７℃、５％炭酸ガス下で２４時間細胞培養した。
２日目
テストされるＰＰＡＲアルファ作動薬は、１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解された。この原液は、５％のｃｓ−ＦＣＳ（＃ＳＨ−３００６８．０３、Hyclone）、２ｍＭのＬ−グルタミン（＃２５０３０−０２４、Invitrogen）及び前記の抗生物質（ゼオシン、Ｇ４１８、ペニシリン及びストレプトマイシン）を混合したＤＭＥＭ（＃４１９６５−０３９、Invitrogen）中に希釈された。
テスト物質は１０μＭから１００ｐＭの１１の異なった濃度範囲でテストされた。より強力な化合物は１μＭから１０ｐＭ、又は１００ｎＭから１ｐＭの濃度範囲でテストされた。
１日目に接種したＰＰＡＲアルファレポーター細胞株の培地は吸引によって完全に取り除かれ、培地中に希釈されたテスト物質は直ちに細胞に加えられた。物質の希釈と添加は、ロボット（Beckman FX）によって行われた。培地に希釈されたテスト物質の最終的な量は、９６穴マイクロタイタープレートの穴当たり１００μｌである。アッセイにおけるＤＭＳＯ濃度は、溶媒の細胞毒を防ぐために０．１％ｖ／ｖよりも少ない量とした。
それぞれのプレートは標準ＰＰＡＲアルファ作動薬で満たされた。この作動薬は、それぞれ個々のプレート中のアッセイの機能を実証するために、１１の異なった濃度に同様希釈された。アッセイプレートは、インキュベーター中、３７℃、５％炭酸ガス下で２４時間インキュベートされた。
３日目
テスト物質で処理されたＰＰＡＲアルファレポーター細胞は、インキュベーターから取り出され、培地は吸引除去される。９６穴マイクロタイターのそれぞれの穴に５０μｌのBright Glo試薬（Promega製）をピペッティングして細胞を溶解した。暗所で１０分間、室温にてインキュベーション後、マイクロタイタープレートを照度計（Wallac製のTrilux）で測定した。マイクロタイタープレートにおける１穴当たりの測定時間は１秒間であった。
【０１７５】
評価
照度計からの生データは、Microsoft社のExcelファイルに転送された。ＰＰＡＲ作動薬の投与効果プロットとＥＣ５０値は、製造会社（ＩＤＢＳ）仕様のXL.Fitプログラムを用いて計算された。
このアッセイにおける実施例１から４９までの化合物のＰＰＡＲアルファのＥＣ５０値は、５ｎＭから３０μＭより大までの範囲にあった。式Ｉの本発明の化合物は、ＰＰＡＲアルファ受容体を活性化する。
【０１７６】
細胞のＰＰＡＲデルタのアッセイにおけるＰＰＡＲ作動薬のＥＣ５０値の測定
原理
ヒトＰＰＡＲデルタに結合し、それを作動薬様に活性化する物質の効力は、本明細書でＰＰＡＲデルタ細胞株と呼ばれる、安定的に形質移入されたＨＥＫ細胞株（ＨＥＫ＝ヒト腎臓胚）を用いて分析された。ＰＰＡＲアルファの項で記載されたアッセイと同様に、ＰＰＡＲデルタレポーター細胞株も、また２つの遺伝要素、即ち、ルシフェラーゼレポーター要素（ｐデルタＭ−ＧＡＬ４−Ｌｕｃ−Ｚｅｏ）とＰＰＡＲデルタリガンドに依存するルシフェラーゼレポーター要素の発現を仲立ちする、ＰＰＡＲデルタ融合蛋白（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤ）を含有する。安定的で構成的に発現された融合蛋白ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤは、ＰＰＡＲデルタレポーター細胞株の細胞核において、ＧＡＬ４蛋白部分を経由して細胞株のゲノムに安定的に融合されたルシフェラーゼレポーター要素のＧＡＬ４ＤＮＡモチーフの５’上流に結合する。もし脂肪酸劣化仔牛胎児血清（ｃｓ−ＦＣＳ）がその測定に用いられるならば、ＰＰＡＲデルタリガンドの存在なしでは、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現は単に弱いものである。ＰＰＡＲデルタリガンドは、ＰＰＡＲデルタ融合蛋白に結合し活性化し、それによってルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を刺激する。形成されたルシフェラーゼは、適切な基質を経由して化学発光法によって検出し得る。
【０１７７】
ＰＰＡＲデルタレポーター細胞株の構築
安定なＰＰＡＲデルタレポーター細胞株の生成は、ルシフェラーゼレポーター要素と安定的に形質移入された安定なＨＥＫ−細胞クローンに基づいている。この工程は、すでに「ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株の構築」の項で述べた。第２工程で、ＰＰＡＲデルタ融合蛋白（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤ）は、この細胞株に安定的に導入された。この目的のために、グルココルチコイド受容体（登録番号＃Ｐ０４１５０）のＮ末端７６番目のアミノ酸をコードするｃＤＮＡが、酵母転写因子ＧＡＬ４（登録番号＃Ｐ０４３８６）の１から１４７のアミノ酸をコードするｃＤＮＡ部位に連結された。ヒトＰＰＡＲデルタ受容体（アミノ酸Ｓ１３９−Ｙ４４１；登録番号＃Ｌ０７５９２）のリガンド結合領域のｃＤＮＡは、このＧＲ−ＧＡＬ４作成物の３’末端にクローン化された。この方法で調製された融合作成物（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤ）は、サイトメガロウイルスプロモータによって構成的発現を可能にするために、プラスミドｐｃＤＮＡ３（Invitrogen）に再クローン化された。このプラスミドは制限エンドヌクレアーゼで直線化され、また前記のルシフェラーゼレポーター要素を含む細胞クローンに安定的に形質移入された。ルシフェラーゼレポーター要素を含み、ＰＰＡＲデルタ融合蛋白（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤ）を構成的に発現する最終的なＰＰＡＲデルタレポーター細胞株は、ゼオシン（０．５ｍｇ／ｍｌ）とＧ４１８（０．５ｍｇ／ｍｌ）を用いた選択によって単離された。
【０１７８】
アッセイの手順と評価
ＰＰＡＲデルタ作動薬の活性は、ＰＰＡＲデルタレポーター細胞株や特異的ＰＰＡＲデルタレポーター作動薬が、対照試験の効果に対する標準として用いられたことを除いて、３日間分析にて、ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株ですでに記載したのと全く同様の手順で測定された。
【０１７９】
この明細書に記載された実施例１から４９のＰＰＡＲ作動薬について、ＰＰＡＲデルタのＥＣ５０値は０．２ｎＭから１０μＭより大の範囲で測定された。本発明の式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲデルタ受容体を活性化する。
【０１８０】
表１に示された実施例は、本発明を例証するものであるが、それに限定されるものではない。
【化８】
2009509989.tif 000010
式中、
Ｒ８及びＲ１０は水素原子であり；.
Ｚは結合であり；
点線は結合点を意味する。
【０１８１】
【表１】
2009509989.tif 000011
【０１８２】
【表２】
2009509989.tif 000012
【０１８３】
【表３】
2009509989.tif 000013
【０１８４】
【表４】
2009509989.tif 000014
【０１８５】
【表５】
2009509989.tif 000015
【０１８６】
ＧＡＬ４アッセイにおける記載された実施例のいくつかの効力を次表に示す。
【表６】
2009509989.tif 000016
【０１８７】
方法
本発明に従う一般式Ｉの化合物は、以下の反応スキームで概説するようにして得ることができる。
【０１８８】
方法Ａ
【化９】
2009509989.tif 000017
【０１８９】
Ｘ’が−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＨ2ＯＨ又は−ＣＨ2ＳＨであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＢが上記で定義した通りである一般式Ａ−２の化合物を、Ｒがハライド（Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ）又はスルホネート（ＯＳＯ2ＣＨ3、ＯＳＯ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ3 ）であり、そしてＲ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺが上記で定義したものである一般式Ａ−１の化合物と、炭酸セシウム又は水素化ナトリウムの様な塩基の存在下、ジメチルホルムアミドの様な溶媒中で反応させるか、又はＲ＝ＯＨであり、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺが上記で定義したものである一般式Ａ−１のアルコールと、Mitsunobu反応条件下（例えば、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチル）、ジクロロメタンの様な非極性溶媒中で反応させて、Ｘ＝Ｏ、Ｓ、−ＯＣＨ2−又は−ＳＣＨ2−である一般式Ａ−３の化合物を得る。一般式Ａ−３の化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩と、トリエチルアミンの様な塩基の存在下、テトラヒドロフラン及びメタノールの様な溶媒中で反応させ、一般式Ａ−４の化合物を得る。この反応は、マイクロウエーブ照射下で反応混合物を加熱することにより促進できる。一般式Ａ−４のこの化合物を、ピリジン又はジイソプロピルエチルアミンの様な塩基の存在下、クロロギ酸フェニルと反応させ、次いでマイクロウエーブ照射下で反応混合物を加熱して環化させるか、又は代わりに、得られた中間体を単離し、そしてそれを、アセトニトリルの様な溶媒中、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの様な塩基で処理することにより、一般式Ａ−５の生成物に転換させる。
実施例１〜１０及び３５〜３６は、方法Ａに従って得られた。
他の化合物も本方法に従って、又は公知の方法により得ることができる。
【０１９０】
方法Ｂ
【化１０】
2009509989.tif 000018
【０１９１】
ＸがＯ、Ｓ、ＣＨ2Ｏ又はＣＨ2Ｓであり、そしてＲ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺが上記で定義した通りである一般式Ｂ−１の化合物を、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＢが上記で定義した通りである一般式Ｂ−２のフルオロニトリルと、炭酸セシウム又は水素化ナトリウムの様な塩基の存在下、ジメチルホルムアミドの様な溶媒中で反応させ、一般式Ｂ−３の化合物を得る。方法Ａにおいて記載した様に、化合物Ｂ−３を、トリエチルアミンの様な塩基の存在下、テトラヒドロフラン及びメタノールの様な溶媒中で、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理し、一般式Ｂ−４の化合物を得る。この反応は、反応混合物をマイクロウエーブ照射下で加熱することにより促進することができる。Ｂ−４の化合物を、ピリジン又はジイソプロピルエチルアミンの様な塩基の存在下、クロロギ酸フェニルと反応させ、次いで反応混合物をマイクロウエーブ照射で加熱して環化させるか、又は代わりに、得られた中間体を単離し、そしてアセトニトリルの様な溶媒中、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの様な塩基で処理することにより、一般式Ｂ−５の生成物に転換させる。
実施例１１〜２１及び３７〜４６は、方法Ｂに従って得られた。
他の化合物も本方法に従って、又は公知の方法により得ることができる。
【０１９２】
方法Ｃ
【化１１】
2009509989.tif 000019
【０１９３】
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺが上記で定義した通りである一般式Ｃ−２の化合物を、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が上記で定義した通りである一般式Ｃ−１のベンジルブロミドと、水素化ナトリウムの様な塩基の存在下、ジメチルホルムアミドの様な溶媒中で反応させ、一般式Ｃ−３の化合物を得る。方法Ａにおいて記載した様に、化合物Ｃ−３を、トリエチルアミンの様な塩基の存在下、テトラヒドロフラン及びメタノールの様な溶媒中で、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理し、一般式Ｃ−４の化合物を得る。この反応は、反応混合物をマイクロウエーブ照射下で加熱することにより促進することができる。一般式Ｃ−４の化合物を、ピリジン又はジイソプロピルエチルアミンの様な塩基の存在下、クロロギ酸フェニルと反応させ、次いで反応混合物をマイクロウエーブ照射で加熱して環化させるか、又は代わりに、得られた中間体を単離し、そしてそれを、アセトニトリルの様な溶媒中、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの様な塩基で処理することにより、一般式Ｃ−５の生成物に転換させる。
実施例２１〜３３は、方法Ｃに従って得られた。
【０１９４】
方法Ｄ
この方法を使用して、ＲがＯＨであり、Ｒ１０がＨであり、ＶがＮであり、そしてＵ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が上記で定義されたものである、方法Ａの一般式Ａ−１、方法Ｂの一般式Ｂ−１及び方法Ｃの一般式Ｃ−２に対応する、ビルディングブロックＤ−８を合成する。
【化１２】
2009509989.tif 000020
【０１９５】
Ｒ５、Ｙ及Ｗが上記で定義した通りである、一般式Ｄ−１の３−オキソカルボン酸メチル又はエチルエステルを、スルフリルクロリド又は塩素と反応させて一般式Ｄ−２の対応するクロリドを得る。一般式Ｄ−２のこの化合物を、ＵがＳ又はＯであり、そしてＲ７、Ｒ８及びＺが上記で定義されたものである、一般式Ｄ−３のベンズアミド又はチオベンズアミドと反応させて、一般式Ｄ−４のチアゾール又はオキサゾールエステルを得る。一般式Ｄ−４のエステルを、還元剤、例えば、リチウムアルミニウムヒドリドで還元して、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｕ、Ｗ、Ｙ及びＺが上記で定義されたものである、一般式Ｄ−５のアルコールとする。一般式Ｄ−５の化合物を、ジクロロメタンの様な非極性溶媒中において、二酸化マンガンの様な酸化剤で処理して、Ｗ、Ｙ、Ｕ、Ｚ、Ａ、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が上記で定義されたものである一般式Ｄ−６のアルデヒドを得る。一般式Ｄ−６のアルデヒドを、Ｒ９が上記で定義されたものである一般式Ｄ−７のGrignard試薬と反応させて、一般式Ｄ−８の第二級アルコールを得る。
他の化合物も、本方法に従って、又は公知の方法により得ることができる。
【０１９６】
方法Ｅ
この方法を使用して、ＲがＯＨであり、Ｒ９が−ＣＦ2Ｒ”であり、Ｒ１０がＨであり、ＶがＮであり、そしてＵ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が上記で定義されたものである、方法Ａの一般式Ａ−１、方法Ｂの一般式Ｂ−１及び方法Ｃの一般式Ｃ−２に対応するビルディングブロックＥ−３を合成する。
【化１３】
2009509989.tif 000021
一般式Ｄ−６の化合物（方法Ｄから誘導された）を、Ｒ”が、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）アルケニル、（Ｃ0−Ｃ5）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）アリール、（Ｃ0−Ｃ5）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロアリール、（Ｃ0−Ｃ5）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ5）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニルであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され、そしてアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは無置換、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより一、二若しくは三置換された、一般式Ｅ−１のジフルオロトリメチルシリル試薬で、テトラヒドロフランの様な極性溶媒中、触媒量のＫＦ又はｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムフルオリドの様なフルオリドイオン源を用いて処理するか、又は代わりに、一般式Ｅ−２のブロモジフルオロメチル試薬を用いて、テトラヒドロフランの様な極性溶媒中、インジウムの存在下で、超音波浴中で処理し、一般式Ｅ−３の第二級アルコールを得る。
他の化合物も本方法に従って、又は公知の方法により得ることができる。
【０１９７】
方法Ｆ
この方法を使用して、方法Ｃの一般式Ｃ−１の化合物に対応するビルディングブロックＦ−３を合成する。
【化１４】
2009509989.tif 000022
Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３  及びＲ４が上記で定義されたものである一般式Ｆ−１の１−ブロモ−４−メチル−ベンゼンを、シアン化銅と、ジメチルホルムアミドの様な極性溶媒中、高温下で、例えば、１５０〜２００℃で反応させて、一般式Ｆ−２の４−メチル−ベンゾニトリルを得る。一般式Ｆ−２の４−メチル−ベンゾニトリルを、還流するテトラクロロメタン中で、ＡＩＢＮの様なラジカル開始剤の存在下、Ｎ−ブロモスクシンイミドで処理することにより、一般式Ｆ−３の４−ブロモメチル−ベンゾニトリルを得る。
【０１９８】
方法Ｇ
この方法を使用して、ＢがＣ（Ｒ４）であり、Ｒ１が−ＣＨ2−Ｎｕｃであり、そしてＲ２、Ｒ３及びＲ４が定義されたものである方法Ｂの一般式Ｂ−２に対応する、ビルディングブロックＧ−３を合成する。
【化１５】
2009509989.tif 000023
一般式Ｇ−１の４−フルオロ−２−メチルベンゾニトリルを、還流するテトラクロロメタン中、ＡＩＢＮの様なラジカル開始剤存在下、Ｎ−ブロモスクシンイミドによる処理でブロム化し、一般式Ｇ−２の２−ブロモメチル−ベンゾニトリルを得る。一般式Ｇ−２の化合物を、求核剤、例えば、第一級若しくは第二級アミン、又はチオール若しくはアルコールのナトリウム塩と、ジメチルホルムアミドの様な極性溶媒中で反応させ、一般式Ｇ−３の化合物を得る。
【０１９９】
方法Ｈ
この方法を使用して、ＢがＣ（Ｒ４）であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が定義された通りである方法Ｂの一般式Ｂ−２の化合物に対応する、ビルディングブロックＨ−３を合成する。
【化１６】
2009509989.tif 000024
一般式Ｈ−１の４−フルオロ−２−ブロモベンゾニトリを、Ｍ１＆Ｍ２が独立に水素又は（Ｃ1−Ｃ8）アルキルであって良い一般式Ｈ−２のボロン酸又はボロン酸エステルと反応させることにより、一般式Ｈ−３の化合物に転換させる。アルキルの場合、例えば、Ｃｓ2ＣＯ3の様な塩基の存在下、例えば、ＤＭＦ／水の様な溶媒中で、触媒量の遷移金属、例えばパラジウム、及び配位子、例えばトリフェニルホスフィンを用いて、Ｍ１／Ｍ２で、Ｒ１が上記で定義された通りである環系を形成させることができる。
【０２００】
方法Ｉ
この方法を使用して、ＢがＣ（Ｒ４）であり、Ｒ１が−ＣＨ2ＣＨ2Ｒであり、そしてＲ２、Ｒ３及びＲ４が定義された通りである方法Ｂの一般式Ｂ−２の化合物に対応する、ビルディングブロックＩ−５を合成する。
【化１７】
2009509989.tif 000025
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が上記で定義された通りである一般式Ｉ−１の２−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドを、Wittig型の反応条件下で、Ｒが（Ｃ1−Ｃ7）アルキルであり、アルキルがＦにより１〜５重に置換された、一般式Ｉ−２のトリフェニルホルホラニリデンと、又はＲが（Ｃ1−Ｃ7）アルキルであり、アルキルがＦにより１〜５重に置換された、一般式Ｉ−２’のホスホナートと、水素化ナトリウムの様な塩基の存在下で反応させて、又はＲが（Ｃ1−Ｃ7）アルキルであり、アルキルがＦにより１〜５重に置換された、一般式Ｉ−２”のホスホニウム塩と、ｎ−ブチルリチウムの様な塩基の存在下で、テトラヒドロフランの様な極性溶媒中で反応させて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲは上記で定義された通りである一般式Ｉ−３の化合物を得る。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲは上記で定義された通りである一般式Ｉ−３のブロミドを、シアン化銅と、ジメチルホルムアミドの様な極性溶媒中、高温下で、例えば、１５０〜２００℃の温度で反応させて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲが上記で定義された通りである一般式Ｉ−４の４−フルオロ−ベンゾニトリルを得る。一般式Ｉ−４の化合物の二重結合を、水素とパラジウム触媒により、メタノールの様な極性溶媒中で水素化し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲが上記で定義された通りである一般式Ｉ−５の化合物を得る。
【０２０１】
方法Ｊ
【化１８】
2009509989.tif 000026
Ｒ１がＦであり、そしてＢ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺが上記で定義された通りである一般式Ｃ−１の化合物を、求核剤、例えば、ナトリウムメチラートと反応させて、一般式Ｃ−２の化合物を得る。一般式Ｃ−２の化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩と、トリエチルアミンの様な塩基の存在下、テトラヒドロフラン及びメタノールの様な溶媒中で反応させて、一般式Ｃ−３の化合物を得る。この反応は、反応混合物をマイクロウエーブ照射下で加熱することにより促進することができる。一般式Ｃ−３の化合物を、クロロギ酸フェニルと、ピリジン又はジイソプロピルエチルアミンの様な塩基の存在下で反応させ、次いで反応混合物をマイクロウエーブ照射下で加熱することにより環化させるか、又は代わりに、得られた中間体を単離し、そしてアセトニトリルの様な溶媒中、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの様な塩基で処理することにより、一般式Ｃ−４の生成物に転換させる。
実施例４７〜４９は、方法Ｊに従って得られた。
【０２０２】
方法Ｋ
【化１９】
2009509989.tif 000027
【０２０３】
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺが上記で定義した通りである一般式Ｋ−１の化合物を、ジクロロメタンの様な非極性溶媒中、二酸化マンガンの様な酸化剤で処理して、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺが上記で定義した通りである一般式Ｋ−２のケトンを得る。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＢが上記で定義した通りである、一般式Ｋ−３の４−ブロモメチル−ベンゾニトリルは、亜リン酸トリエチルの様なホスファイトと、高温下、例えば、１２０〜１８０℃の温度で反応させ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＢが上記で定義された通りである一般式Ｋ−４のホスホナートを得る。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＢが上記で定義された通りである一般式Ｋ−４のホスホナート、及びＲ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺが上記で定義されたものである一般式Ｋ−２のケトンを、Wttig反応条件下で、水素化ナトリウムの様な塩基の存在下、テトラヒドロフランの様な極性溶媒中で反応させて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｂ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺが上記で定義された通りである一般式Ｋ−５の化合物を得る。一般式Ｋ−５の化合物の二重結合を、水素及びパラジウム触媒を用いて、メタノールの様な極性溶媒中で水素化し、一般式Ｋ−６の化合物を得る。方法Ａにおいて記載した通り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｂ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺが上記で定義した通りであるＫ−６の化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩と、トリエチルアミンの様な塩基の存在下、テトラヒドロフラン及びメタノールの溶媒中で処理して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｂ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺが上記で定義した通りである一般式Ｋ−７の化合物を得る。この反応は、反応混合物をマイクロウエーブ照射下で加熱することにより促進することができる。Ｋ−７の化合物を、ピリジン又はジイソプロピルエチルアミンの様な塩基の存在下で、クロロギ酸フェニルと反応させ、次いでマイクロウエーブ照射下、反応混合物を加熱して環化させるか、又は代わりに、得られた中間体を単離し、そしてそれをアセトニトリルの様な溶媒中で、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの様な塩基で処理することにより、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｂ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺが上記で定義された通りである一般式Ｋ−８の生成物に転換させる。
実施例３４は、方法Ｋに従って得られた。
【０２０４】
方法Ｌ
この方法を使用して、ＢがＣ（Ｒ４）であり、Ｒ１がＯＲであり、Ｒが（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され、そしてＲ２、Ｒ３及びＲ４が上記で定義された通りである一般式Ｂ−２に対応する、ビルディングブロックＬ−３を合成する。
【化２０】
2009509989.tif 000028
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が上記で定義された通りである一般式Ｌ−１のアリールメチルエーテルを、還流下のジクロロメタン中、三塩化アルミニウムで処理して脱メチル化し、一般式Ｌ−２のフェノールを得る。一般式Ｌ−２のフェノールを、求電子剤ＲＸ（ここで、Ｘはハライド又はスルホナートの様な脱離基である）と、ジメチルホルムアミドの様な極性溶媒中、炭酸カリウムの様な塩基の存在下で反応させ、一般式Ｌ−３の化合物を得る。クロロギ酸メチルを求電子剤として用いる場合、反応混合物を６０〜１２０℃の温度で、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドの様な溶媒中加熱し、ＲがＣＨＦ2である一般式Ｌ−３の化合物を得る。
他の化合物は、本方法に従って、又は公知の方法により得られる。
【０２０５】
方法Ｍ
この方法を使用して、ＢがＣ（Ｒ４）であり、Ｒ１がＯＲであり、Ｒが（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され、そしてＲ２、Ｒ３及びＲ４がＨである方法Ｂの一般式Ｂ−２に対応する、ビルディングブロックＭ−２を合成する。
【化２１】
2009509989.tif 000029
式Ｍ−１の２，４−ジフルオロ−ベンゾニトリルを、アルコールＲＯＨを用い、テトラヒドロフランの様な溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの様な塩基の存在下、０〜５℃で処理することにより、Ｒが（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり、ここでアルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換された、一般式Ｍ−２のエーテルを得る。
他の化合物も、本方法に従って、又は公知の方法により得ることができる。
【０２０６】
方法Ｎ
この方法を使用して、ＲがＯＨである方法Ａの一般式Ａ−１、ＸがＯである方法Ｂの一般式Ｂ−１、及びＷがＣＨ2であり、Ｒ１０がＨであり、Ｚが結合であり、そしてＵ、Ｖ、Ｙ、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が上記で定義した通りであり、そしてＲ９がＮ−４についてはＨであり、Ｎ−７については上記で定義した通りである方法Ｃの一般式Ｃ−２に対応する、ビルディングブロックＮ−４及びＮ−７を合成する。
【化２２】
2009509989.tif 000030
Ｒ’が低級アルキル、Ｕ、Ｖ、Ｒ７及びＲ８が上記で定義された一般式Ｎ−１のオキサゾール又はチアゾールエステルを、還流下のテトラクロロメタン又はジクロロメタン中、ＡＩＢＮの様なラジカル開始剤の存在下において、Ｎ−ブロモスクシンイミドで処理することによりブロム化し、一般式Ｎ−２のブロム化生成物を得る。一般式Ｎ−２のアルキルブロミドを、ＹがＯＨであり又はＹがＮＨ（Ｒ６）であり、そしてＲ５、Ｒ６が上記で定義された求核剤Ｙ−Ｒ５と、アセトニトリルの様な極性溶媒中、炭酸カリウムの様な塩基の存在下で反応させ、一般式Ｎ−３の化合物を得る。一般式Ｎ−３のエステルをリチウムアルミニウムヒドリドの様な還元剤で還元して、一般式Ｎ−４のアルコールとする。一般式Ｎ−４の化合物を、二酸化マンガンの様な酸化剤で、ジクロロメタンの様な非極性溶媒中で処理し、Ｙ、Ｕ、Ｖ、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が上記で定義された一般式Ｎ−５のアルデヒドを得る。一般式Ｎ−５のアルデヒドを、Ｒ９が上記で定義されたものである一般式Ｎ−６のグリニャール試薬と反応させ、一般式Ｎ−７の第二級アルコールを得る。
他の化合物も本方法に従って、又は公知の方法により得ることができる。
【０２０７】
略号のリスト
Ａｃ            アセチル；
ＡＩＢＮ        ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）；
Ｂｎ            ベンジル；
ｉＢｕ          イソブチル；
ｔＢｕ          ｔｅｒｔ−ブチル；
ＢｕＬｉ        ｎ−ブチルリチウム；
Ｂｚ            ベンゾイル；
ＣＩ            化学イオン化（ＭＳ）；
Ｃｙ            シクロへキシル；
ＤＢＵ          １，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン；
ＤＥＡＤ        アゾジカルボン酸ジエチル；
ＤＣＩ          直接化学イオン化（ＭＳ）；
ＤＣＭ          ジクロロメタン；
ＤＭＡＰ        Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド；
ＥＥ            酢酸エチル；
ｅｑ            当量；
ＥＩ            電子衝撃イオン化（ＭＳ）；
ＥＳＩ          エレクトロスプレ−イオン化（ＭＳ）；
ＦＧ            官能基；
Ｆ−ＴＥＤＡ    １−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ[２．２．２]オクタン・ビス（テトラフルオロボラート）；
Ｈａｌ          ハロゲン；
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー；
ＬＣ−ＭＳ      質量分析結合液体クロマトグラフィー；
ＬＧ            脱離基；
Ｍｅ            メチル；
ＭＣＰＢＡ      メタ−クロロ過安息香酸；
ＭＳ            質量分析；
ＭｓＣｌ        メタンスルホニルクロリド；
ＭＷ            マイクロウエーブ；
ＮＢＳ          Ｎ−ブロモスクシンイミド；
ＮＭＲ          核磁気共鳴；
ｐ              パラ；
Ｐｄ／Ｃ        炭素上パラジウム；
ＰＧ            保護基；
ｉＰｒ          イソプロピル；
ｎＰｒ          ｎ−プロピル；
ｐＴｓＯＨ      ｐ−トルエンスルホン酸；
Ｒｆ            保持因子（ＴＬＣ）；
ＳＦＣ          超臨界流体クロマトグラフィー；
ＴＢＡＦ        テトラブチルアンモニウムフルオリド；
ｔｅｒｔ        第三級
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー；
ＴＭＳ          トリメチルシリル；
【０２０８】
式Ｉの更なる化合物は、本方法に従って、又は公知の方法により製造することができる。
【０２０９】
上記の実施例の物質を製造するための実験的手順は、以下に記載する通りである。
【０２１０】
方法Ｄに従ったビルディングブロックの合成
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５
−イル］−エタノール
【化２３】
2009509989.tif 000031
【０２１１】
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルバルデヒド
【化２４】
2009509989.tif 000032
［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール（欧州特許出願公開第１５８６５７３号）（１８．５ｇ）を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解した。酸化マンガン（ＩＶ）（６５．３ｇ）（チャコールで活性化された）を加え、得られた混合物を還流下で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、Celiteパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルバルデヒド（１７．１ｇ）を、淡黄色の固体として得た。
Ｃ１２Ｈ８Ｆ３ＮＯＳ（２７１．２６），ＭＳ（ＥＳＩ）：２７２．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２１２】
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール
【化２５】
2009509989.tif 000033
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルバルデヒド（２．５ｇ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解した。０℃で、１モルのメチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（３．３８ｍｌ）を滴下しながら加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、そして８０ｍｌずつの酢酸エチルで５回抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗製の１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール（２．７ｇ）を淡黄色の固体として得、それを更に精製をせずに用いた。
Ｃ１３Ｈ１２Ｆ３ＮＯＳ（２８７．３６），ＭＳ（ＥＳＩ）：２８８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２１３】
２−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール
【化２６】
2009509989.tif 000034
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノールの項で記載した方法に従い、２−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オールを、４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルバルデヒド、及びイソプロピルマグネシウムブロミドから得た。
Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３ＮＯＳ（３１５．３６），ＭＳ（ＥＳＩ）：３１６．１（Ｍ＋Ｈ
＋）。
【０２１４】
３−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ブタン−１−オール
【化２７】
2009509989.tif 000035
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノールの項で記載した方法に従い、３−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ブタン−１−オールを、４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルバルデヒド、及びイソブチルマグネシウムブロミドから得た。
Ｃ１６Ｈ１８Ｆ３ＮＯＳ（３２９．３９），ＭＳ（ＥＳＩ）：３３０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１５】
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール
【化２８】
2009509989.tif 000036
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノールの項で記載した方法に従い、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オールを、４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルバルデヒド、及びエチルマグネシウムブロミドから得た。  
Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３ＮＯＳ（３０１．３３），ＭＳ（ＥＳＩ）：３０２．０（Ｍ＋Ｈ
＋）。
【０２１６】
【化２９】
2009509989.tif 000037
ラセミ体の１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール（１０．４８ｇ）のテトラヒドロフラン（２１０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−（−）−α−メトキシフェニル酢酸（５．９ｇ）、１ＭのＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドのジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（数ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ジアステレオマーをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘプタン１００→ヘプタン／酢酸エチル＝９０／１０の勾配溶離液）で分離し、1ＨＮＭＲ分析 (Trost, B.M.; Belletire, J.L.; Godleski, S.; McDougal, P.G.; Balkovec, J.M. J. Org. Chem. 1986, 51, 2370)に従って、（＋）−（Ｒ）−メトキシ−フェニル−酢酸（Ｓ）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロピルエステル（より低極性の画分）（４．０９ｇ）、Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３ＮＯ３Ｓ（４４９．５０），ＭＳ（ＥＳＩ）：４５０．１（Ｍ＋Ｈ+）、及び1ＨＮＭＲ分析（同上文献）に従って、（−）−（Ｒ）−メトキシ−フェニル−酢酸（Ｒ）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロピルエステル（より高極性の画分）（５．４２ｇ）、Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３ＮＯ３Ｓ（４４９．５０），ＭＳ（ＥＳＩ）：４５０．１（Ｍ＋Ｈ+）、を得た。
【０２１７】
（＋）−（Ｒ）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール
【化３０】
2009509989.tif 000038
（−）−（Ｒ）−メトキシ−フェニル−酢酸（Ｒ）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロピルエステル（３．７４ｇ）のテトラヒドロフラン（１９ｍＬ）及びエタノール（１９ｍＬ）溶液に、０℃で、水（２０ｍＬ）中の水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液（２４．５ｍＬ）を滴下して加えた。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで水（２０．４ｍＬ）中の、５Ｎの塩酸溶液（２４．５ｍＬ）を加えた。有機溶媒を減圧下で除去した後、混合物を酢酸エチルで抽出し、シリコーン処理した濾紙を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、（＋）−（Ｒ）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール（２．０９ｇ）を得た。
Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３ＮＯＳ（３０１．３３），ＭＳ（ＥＩ）：３０１（Ｍ+）。
【０２１８】
（−）−（Ｓ）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール
【化３１】
2009509989.tif 000039
（＋）−（Ｒ）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オールの項で記載した方法に従い、（−）−（Ｓ）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オールを、（＋）−（Ｒ）−メトキシ−フェニル−酢酸（Ｓ）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロピルエステルの鹸化により得た。
Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３ＮＯＳ（３０１．３３），ＭＳ（ＥＳＩ）：３０２．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２１９】
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ペンタン−１−オール
【化３２】
2009509989.tif 000040
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノールの項で記載した方法に従い、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ペンタン−１−オールを、４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルバルデヒド、及びブチルマグネシウムブロミドから得た。  
Ｃ１６Ｈ１８Ｆ３ＮＯＳ（３２９．３９），ＭＳ（ＥＳＩ）：３３０．１（Ｍ＋Ｈ＋），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）＝０．４６。
【０２２０】
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−２−フェニル−エタノール
【化３３】
2009509989.tif 000041
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノールの項で記載した方法に従い、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−２−フェニル−エタノールを、４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルバルデヒド、及びベンジルマグネシウムブロミドから得た。
Ｃ１９Ｈ１６Ｆ３ＮＯＳ（３６３．４０），ＭＳ（ＥＳＩ）：３６４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２１】
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−２−ピリジン−２−イル−エタノール
【化３４】
2009509989.tif 000042
３Ｍのエチルマグネシウムブロミド（１．４７ｍｌ）溶液を、２−ピコリン（０．４４ｍｌ）のジブチルエーテル（４０ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を１４０℃で４０分間撹拌した。次いで、反応混合物中にアルゴン流を１０分間泡立たせた。混合物を７０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に溶解した４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルバルデヒド（１．０ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、８０ｍｌずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製の１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−２−ピリジン−２−イル−エタノール（０．４９ｇ）を油状物質として得た。この物質を更に精製をせずに用いた。
Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ２ＯＳ（３６４．３９），ＭＳ（ＥＳＩ）：３６５．１（Ｍ＋Ｈ＋），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）＝０．０８。
【０２２２】
２−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール
【化３５】
2009509989.tif 000043
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノールの項で記載した方法に従い、２−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノールを、４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルバルデヒド、及び４−フルオロベンジルマグネシウムブロミドから得た。
Ｃ１３Ｈ１３Ｆ３Ｎ２ＯＳ（３０２．３２），ＭＳ（ＥＳＩ）：３０３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２３】
［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−フェニル−メタノール
【化３６】
2009509989.tif 000044
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノールの項で記載した方法に従い、［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−フェニル−メタノールを、４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルバルデヒド、及びフェニルマグネシウムクロリドから得た。
Ｃ１９Ｈ１５Ｆ４ＮＯＳ（３８１．４０），ＭＳ（ＥＳＩ）：３８２．０（Ｍ＋Ｈ
＋）。
【０２２４】
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−３−フェニル−プロパ−２−イン−１−オール
【化３７】
2009509989.tif 000045
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノールの項で記載した方法に従い、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−３−フェニル−プロパ−２−イン−１−オールを、４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルバルデヒド、及びフェニルエチニルマグネシウムブロミドから得た。
Ｃ２０Ｈ１４Ｆ３ＮＯＳ（３７３．４０），ＭＳ（ＥＳＩ）：３７４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２５】
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−３−フェニル−プロパン−１−オール
【化３８】
2009509989.tif 000046
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−３−フェニル−プロパン−１−オールは、メタノール中の１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−３−フェニル−プロパ−２−イン−１−オールを、パラジウム／炭（１０％）を用いて、水素雰囲気下で終夜水素化することにより得られた。
Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３ＮＯＳ（３７７．４３），ＭＳ（ＥＳＩ）：３７６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２６】
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−３−フェニル−プロパ−２−イン−１−オール
【化３９】
2009509989.tif 000047
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノールの項で記載した方法に従い、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−３−フェニル−プロパ−２−イン−１−オールを、４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−カルバルデヒド｛４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルバルデヒドの項で記載した合成に従い、［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−メタノール（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters  (2003),  13(9),  1517-1521）及び二酸化マンガン（ＩＶ）から得られた｝及びフェニルエチニルマグネシウムブロミドから得た。
Ｃ２０Ｈ１４Ｆ３ＮＯ２（３５７．３４），ＭＳ（ＥＳＩ）：３５８．１（Ｍ＋Ｈ
＋）。
【０２２７】
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−３−フェニル−プロパン−１−オール
【化４０】
2009509989.tif 000048
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−３−フェニル−プロパン−１−オールは、メタノール中の１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−３−フェニル−プロパ−２−イン−１−オールを、パラジウム／炭（１０％）を用いて、水素雰囲気下で終夜水素化することにより得られた。
Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３ＮＯ２（３６１．３７），ＭＳ（ＥＳＩ）：３６２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２８】
方法Ｅに従ったビルディングブロックの合成
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール
【化４１】
2009509989.tif 000049
氷冷した４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルバルデヒド（１．０ｇ）及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．５５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１００ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、２ＮのＨＣＬ（２０ｍｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を５０ｍｌずつの酢酸エチルを用いて３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノールを固体として得た。
Ｃ１３Ｈ９Ｆ６ＮＯＳ（３４１．２８），ＭＳ（ＥＳＩ）：３４２．０（Ｍ＋Ｈ＋），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）＝０．５４。
【０２２９】
２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ブタ−３−エン−１−オール
【化４２】
2009509989.tif 000050
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルバルデヒド（１．０ｇ）及び３−ブロモ−３，３−ジフルオロプロペン（８６８ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、インジウム（４２５ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を超音波浴で２時間撹拌した。次いで、１Ｎの塩酸（２０ｍｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を５０ｍｌずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ブタ−３−エン−１−オール（７４０ｍｇ）を無色の凍結乾燥物として得た。
Ｃ１５Ｈ１２Ｆ５ＮＯＳ（３４９．３２），ＭＳ（ＥＳＩ）：３５０．１（Ｍ＋Ｈ＋），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）＝０．５２。
【０２３０】
２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ブタン−１−オール
【化４３】
2009509989.tif 000051
２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ブタ−３−エン−１−オール（７４０ｍｇ）を、酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解した。パラジウム／炭（５％）（５０ｍｇ）を加え、そして反応混合物を水素雰囲気下、室温で撹拌した。３時間後触媒を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ブタン−１−オール（７２０ｍｇ）を白色固体として得た。
Ｃ１５Ｈ１４Ｆ５ＮＯＳ（３５１．３４），ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３１】
２−シクロプロピル−２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール
【化４４】
2009509989.tif 000052
氷冷した２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ブタ−３−エン−１−オール（３６５ｍｇ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液に無水酢酸（５ｍｌ）を加えた。氷浴を除去し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。氷を加え、反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）を加えて希釈した。有機層を分離し、水（５０ｍｌ）、１ＭのＨＣｌ、飽和のＮａＨＣＯ3溶液、及びブラインで洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をジエチルエーテル（３０ｍｌ）に溶解し（フラスコ１）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２４６ｍｇ）を加え、そして混合物を氷浴で冷却した。第二のフラスコに、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミド（４．０ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）中に懸濁させた。アルゴン流を、フラスコ２を通して、その後フラスコ１を通して永続的に泡立たせた。Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミドが溶解するまで、２ＮのＮａＯＨをフラスコ２に滴下し、次いでアルゴン流を止めた。反応混合物（フラスコ１）を０℃で更に１時間撹拌した。次いで酢酸（１０ｍｌ）を加え、そして反応混合物に酢酸エチル（８０ｍｌ）を加えて希釈した。有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメチラート（３０％）溶液（１ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸を加えて中和し、溶媒を減圧下で除去し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、２−シクロプロピル−２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール（１２０ｍｇ）を凍結乾燥物として得た。
Ｃ１６Ｈ１４Ｆ５ＮＯＳ（３６３．３５），ＭＳ（ＥＳＩ）：３６４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３２】
２−（４−ジフルオロメチル−フェニル）−２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール
【化４５】
2009509989.tif 000053
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルバルデヒド（１．０ｇ）及び４−（ブロモジフルオロメチル）−１−（ジフルオロメチル）ベンゼン（１．４２ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の溶液に、インジウム（５．８ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を超音波浴で１２時間撹拌した。次いで、４−（ブロモジフルオロメチル）−１−（ジフルオロメチル）ベンゼン（１．４２ｇ）及びインジウム（５０８ｍｇ）を更に加え、得られた懸濁液を超音波浴で更に１２時間撹拌した。次いで１Ｎの塩酸（２０ｍｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を５０ｍｌずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２−（４−ジフルオロメチル−フェニル）−２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール（６２０ｍｇ)を無色の凍結乾燥物として得た。
Ｃ２０Ｈ１４Ｆ７ＮＯＳ（４４９．３９），ＭＳ（ＥＳＩ）：４５０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３３】
方法Ｎに基づく、基本構造化合物の合成
１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール
【化４６】
2009509989.tif 000054
【０２３４】
４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カル
ボン酸エチルエステル（ＷＯ第０２０６７９１２号）
【化４７】
2009509989.tif 000055
市販の４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（２００ｇ）のジクロロメタン（１．６Ｌ）溶液に、過酸化ベンゾイル（２０．５ｇ）及びＮＢＳ（１２４ｇ）を加えた。得られた混合物を暗所で２２時間還流した。０℃に冷却した後、混合物を濾過した。濾液を減圧下で半分の体積まで濃縮し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して白色固体を得た。固体をジイソプロピルエーテル／ジクロロメタン＝８０／２０（９００ｍＬ）中で再結晶化し、（４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル）の第一収穫分（１０１ｇ）を得た。濾液を減圧下で濃縮し、次いでジイソプロピルエーテル／ジクロロメタン＝９０／１０（３００ｍＬ）中で再結晶化し、第二収穫分（７２ｇ）を得た。合計で、４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１７３ｍｇ）を白色固体として得た。
Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＦ３ＮＯ２Ｓ（３９４．２１），ＭＳ（ＥＩ）：３９４（Ｍ+）。
【０２３５】
２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化４８】
2009509989.tif 000056
水（４５０ｍＬ）中の４−トリフルオロメチルピペリジン・塩酸塩（１０７．７ｇ）の溶液に、アセトニトリル（２．７Ｌ）、４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（２２４ｇ）及び炭酸カリウム（１５７ｇ）を加えた。得られた混合物を４０℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却するにまかせ、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２Ｌ）に溶解し、水（５００ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール＝１００／０→９０／１０の勾配溶離液）により精製し、次いで、集めた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（２１２ｇ）を白色固体として得た。
Ｃ２０Ｈ２０Ｆ６Ｎ２Ｏ２Ｓ（４６６．４５），ＭＳ（ＥＩ）：４６６（Ｍ+）。
【０２３６】
［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
【化４９】
2009509989.tif 000057
２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（２２０ｇ）のテトラヒドロフラン（２．２Ｌ）溶液に、０℃で、２Ｍのリチウムアルミニウムヒドリドのテトラヒドロフラン溶液（２５０ｍＬ）を滴下しながら加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、室温まで温まるにまかせ、次いで徐々に冷水（１Ｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（１．５Ｌ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を熱ジイソプロピルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄し、次いでシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール＝１００／０→９０／１０の勾配溶離液）により精製し、［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−メタノール（１６３ｍｇ）を白色固体として得た。
Ｃ１８Ｈ１８Ｆ６Ｎ２ＯＳ（４２４．４１），ＭＳ（ＥＳＩ）：４２５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２３７】
２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−カルバルデヒド
【化５０】
2009509989.tif 000058
［［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−メタノール（１ｇ）のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（チャコールで活性化させた）（２．３５ｇ）を加えた。得られた混合物を還流下で４時間加熱した。冷却した反応混合物を、Celiteパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝８０／２０）により精製し、２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−  カルバルデヒド（０．５３ｇ）を得た。
Ｃ１８Ｈ１６Ｆ６Ｎ２ＯＳ（４２２．３９），ＭＳ（ＥＳＩ）：４２３．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２３８】
１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール
【化５１】
2009509989.tif 000059
２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−カルバルデヒド（５３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４３ｍｌ）溶液に、０℃で徐々に１Ｍのエチルマグネシウムブロミドのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２．２ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＫＨ2ＰＯ4の水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール（５４５ｍｇ）を得、それを更なる精製をせずに用いた。
Ｃ２０Ｈ２２Ｆ６Ｎ２ＯＳ（４５２．４７），ＭＳ（ＥＳＩ）：４５３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２３９】
【化５２】
2009509989.tif 000060
【０２４０】
ラセミ体の１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール（３．７８ｇ）のテトラヒドロフラン（６６ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−（−）−α−メトキシフェニル酢酸（１．５ｇ）、１ＭのＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドのジクロロメタン溶液（９ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（数ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ジアステレオマーを、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル＝１００／０→９０／１０の勾配溶離液）により精製して、以下の化合物を得た：
1ＨＮＭＲ分析（Trost, B.M.; Belletire, J.L.; Godleski, S.; McDougal, P.G.; Balkovec, J.M. J. Org. Chem. 1986, 51, 2370）に従い、（−）−（Ｒ）−メトキシ−フェニル−酢酸（Ｓ）−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロピルエステル（１．０６ｇ）（より低極性の画分）；
Ｃ２９Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ３Ｓ（６００．６２），ＭＳ（ＥＳＩ）：６０１．２（Ｍ＋Ｈ+）、及び
1ＨＮＭＲ分析（Trost, B.M.; Belletire, J.L.; Godleski, S.; McDougal, P.G.; Balkovec, J.M. J. Org. Chem. 1986, 51, 2370）に従い、（＋）−（Ｒ）−メトキシ−フェニル−酢酸（Ｒ）−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロピルエステル（０．６７ｇ）（より高極性の画分）；
Ｃ２９Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ３Ｓ（６００．６２），ＭＳ（ＥＳＩ）：６０１．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２４１】
（Ｒ）−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール
【化５３】
2009509989.tif 000061
（Ｒ）−メトキシ−フェニル−酢酸（Ｒ）−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロピルエステル（０．６７ｇ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）及びエタノール（２．５ｍＬ）溶液に、０℃で、水（２．７ｍＬ）中の１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（３．５ｍＬ）を滴下しながら加えた。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、水（２．７ｍＬ）中の５Ｎの塩酸溶液を加えた。有機溶媒を減圧下で除去した後、混合物をジクロロメタンで抽出し、シリコーン処理した濾紙を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル＝９０／１０）により精製し、（Ｒ）−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール（２７０ｍｇ）を得た。
Ｃ２０Ｈ２２Ｆ６Ｎ２ＯＳ（４５２．４６），ＭＳ（ＥＳＩ）：４５３．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２４２】
（Ｓ）−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール
【化５４】
2009509989.tif 000062
（Ｒ）−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オールの項で記載した方法に従い、（Ｓ）−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オールを、（Ｒ）−メトキシ−フェニル−酢酸（Ｓ）−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロピルエステルの鹸化により得た。
Ｃ２０Ｈ２２Ｆ６Ｎ２ＯＳ（４５２．４６），ＭＳ（ＥＳＩ）：４５３．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２４３】
方法Ｆに従ったビルディングブロックの合成
４−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゾニトリル
【化５５】
2009509989.tif 000063
【０２４４】
２−クロロ−４−メチル−ベンゾニトリル
【化５６】
2009509989.tif 000064
４−ブロモ−３−クロロトルエン（２５．０ｇ）及びシアン化銅（Ｉ）（２１．８ｇ）をジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）に溶解し、そして１５０℃で３時間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）を加えて希釈し、１５０ｍｌずつの飽和のＮＨ4Ｃｌ水溶液で３回洗浄した。沈殿を濾過し、そして濾液をＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して、２−クロロ−４−メチル−ベンゾニトリル（１７．３ｇ）を得た。この物質を更に精製せずに次の工程で用いた。
Ｃ８Ｈ６ＣｌＮ（１５１．６０）。
【０２４５】
４−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゾニトリル
【化５７】
2009509989.tif 000065
２−クロロ−４−メチル−ベンゾニトリル（１７．３ｇ）を、四塩化炭素（５０ｍｌ）に溶解し、そして還流下で加熱した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（２４．３ｇ）及び２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（７．４８ｇ）を、１時間に亘って５回に分けて加えた。反応混合物を還流下で更に３時間加熱した。冷却した反応混合物を、Celiteパッドを通して濾過した。濾液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。亜リン酸ジエチル（８８．０ｍｌ）を加え、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１７．０ｍｌ）を加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を５０％のＮａＨＣＯ3水溶液（４００ｍｌ）に注ぎ、そしてジエチルエーテル（４００ｌ）で抽出した。有機層を分離し、５０％のＮａＨＣＯ3水溶液（２００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１９／１の溶離液）により精製し、４−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゾニトリル（１３．０ｇ）を固体として得た。
Ｃ８Ｈ５ＢｒＣｌＮ（２３０．４９），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）＝０．３１。
【０２４６】
８−メチル−キノリン−５−カルボニトリル
【化５８】
2009509989.tif 000066
８−ブロモ−５−メチル−キノリン（４．０ｇ）及びシアン化銅（Ｉ）（１．６９ｇ）をジメチルホルムアミド（１６ｍｌ）に溶解し、マイクロウエーブ照射下、２００℃で３０分間撹拌した。冷却した反応混合物を２ＮのＨＣＬ（５０ｍｌ）に注ぎ、そして酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を２ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンン／酢酸エチル＝２／１の溶離液）により精製し、８−メチル−キノリン−５−カルボニトリル（３．０ｇ）を得た。
Ｃ１１Ｈ８Ｎ２（１６８．２０），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）
＝０．２０。
【０２４７】
８−ブロモメチル−キノリン−５−カルボニトリル
【化５９】
2009509989.tif 000067
４−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゾニトリルの項で記載した方法に従い、８−ブロモメチル−キノリン−５−カルボニトリルを、８−メチル−キノリン−５−カルボニトリルから得た。
Ｃ１１Ｈ７ＢｒＮ２（２４７．１０），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）＝０．２４。
【０２４８】
４−ブロモメチル−ナフタレン−１−カルボニトリル
【化６０】
2009509989.tif 000068
４−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゾニトリルの項で記載した方法に従い、４−ブロモメチル−ナフタレン−１−カルボニトリルを、市販の１−シアノ−４−メチルナフタレンから得た。
Ｃ１２Ｈ８ＢｒＮ（２４６．１１），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）＝０．３８。
【０２４９】
２−ブロモ−４−ブロモメチル−ベンゾニトリル
【化６１】
2009509989.tif 000069
４−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゾニトリルの項で記載した方法に従い、２−ブロモ−４−ブロモメチル−ベンゾニトリルを、市販の２−ブロモ−４−メチル−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ８Ｈ５Ｂｒ２Ｎ  （２７４．９４），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）＝０．３０。
【０２５０】
６−ブロモメチル−２−クロロ−ニコチノニトリル
【化６２】
2009509989.tif 000070
４−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゾニトリルの項で記載した方法に従い、６−ブロモメチル−２−クロロ−ニコチノニトリルを、市販の２−クロロ−６−メチル−ニコチノニトリルから得た。
Ｃ７Ｈ４ＢｒＣｌＮ２（２３１．４８），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）＝０．４８。
【０２５１】
４−ブロモメチル−２−フルオロ−ベンゾニトリル
【化６３】
2009509989.tif 000071
４−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゾニトリルの項で記載した方法に従い、４−ブロモメチル−２−フルオロ−ベンゾニトリルを、市販の２−フルオロ−４−メチル−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ８Ｈ５ＢｒＦＮ（２１４．０４），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）＝０．２５。
【０２５２】
方法Ｇに従ったビルディングブロックの合成
４−フルオロ−２−メトキシメチル−ベンゾニトリル
【化６４】
2009509989.tif 000072
【０２５３】
２−ブロモメチル−４−フルオロ−ベンゾニトリル
【化６５】
2009509989.tif 000073
４−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゾニトリルの項で記載した方法に従い、２−ブロモメチル−４−フルオロ−ベンゾニトリルを、市販の４−フルオロ−２−メチルベンゾニトリルから得た。
Ｃ８Ｈ５ＢｒＦＮ（２１４．０４），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）＝０．２５。
【０２５４】
４−フルオロ−２−メトキシメチル−ベンゾニトリル
【化６６】
2009509989.tif 000074
２−ブロモメチル−４−フルオロ−ベンゾニトリル（１．０ｇ）を、メタノール（１０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に溶解した。ナトリウムメチラート（５００ｍｇ）を加え、そして反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（３０ｍｌ）に注ぎ、２５ｍｌずつの酢酸エチルで５回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン→ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝９／１の溶離液）により精製し、４−フルオロ−２−メトキシメチル−ベンゾニトリル（５２６ｍｇ）を油状物質として得た。
Ｃ９Ｈ８ＦＮＯ（１６５．１７），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝９／１）＝０．２５。
【０２５５】
４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−ベンゾニトリル
【化６７】
2009509989.tif 000075
２，２，２−トリフルオロエタノール（３３６μｌ）を、ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（２４３ｍｇ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、２−ブロモメチル−４−フルオロ−ベンゾニトリル（１．０ｇ）を一度に加え、そして反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、２５ｍｌずつの酢酸エチルで５回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン→ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１の溶離液）により精製し、４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−ベンゾニトリル（７５０ｍｇ）を得た。
Ｃ１０Ｈ７Ｆ４ＮＯ（２３３．１７），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）＝０．３１。
【０２５６】
２−エトキシメチル−４−フルオロ−ベンゾニトリル
【化６８】
2009509989.tif 000076
４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−ベンゾニトリルの項で記載した方法に従い、２−エトキシメチル−４−フルオロ−ベンゾニトリルを、２−ブロモメチル−４−フルオロ−ベンゾニトリル及びエタノールから得た。
Ｃ１０Ｈ１０ＦＮＯ（１７９．２０）。
【０２５７】
方法Ｈに従ったビルディングブロックの合成
２−シクロプロピル−４−フルオロ−ベンゾニトリル
【化６９】
2009509989.tif 000077
市販の２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（５００ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（７０ｍｇ）、リン酸三カリウム・一水和物（２．０４ｇ）及びシクロプロピルボロン酸（２７８ｍｇ）を反応容器に入れ、そしてトルエン（１１ｍｌ）を加えた。混合物をアルゴンで脱気し、次いで酢酸パラジウム（ＩＩ）（５６１ｍｇ）を加え、そして反応混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。冷却した反応混合物に水（３０ｍｌ）を加え、混合物を３０ｍｌずつの酢酸エチルで５回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン→ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝５／１の溶離液）により精製し、２−シクロプロピル−４−フルオロ−ベンゾニトリル（３１０ｍｇ）を黄色の固体として得た。
Ｃ１０Ｈ８ＦＮ（１６１．１８），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）＝０．４８。
【０２５８】
５，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−カルボニトリル
【化７０】
2009509989.tif 000078
２−シクロプロピル−４−フルオロ−ベンゾニトリルの項で記載した方法に従い、５，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−カルボニトリルを、２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル及び４−フルオロベンゼンボロン酸から得た。
Ｃ１３Ｈ７Ｆ２Ｎ（２１５．２０）。
【０２５９】
方法Ｉに従ったビルディングブロックの合成
２−エチル−４−フルオロ−ベンゾニトリル
【化７１】
2009509989.tif 000079
【０２６０】
１−ブロモ−４−フルオロ−２−ビニル−ベンゼン
【化７２】
2009509989.tif 000080
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２１．１２ｇ）を、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中に懸濁し、そして氷浴で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのｎ−ヘプタン溶液）（２１．６ｍｌ）を滴下しながら加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、市販の２−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド（１０．０ｇ）を、反応温度が＋５℃を超えないように、徐々に加えた。添加を完了した後、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）を加えて希釈し、１２０ｍｌずつのブラインで３回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン→ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝９／１の溶離液）により精製し、１−ブロモ−４−フルオロ−２−ビニル−ベンゼン（７．９ｇ）を油状物質として得た。
Ｃ８Ｈ６ＢｒＦ（２０１．０４），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝９／１）＝
０．６１。
【０２６１】
４−フルオロ−２−ビニル−ベンゾニトリル
【化７３】
2009509989.tif 000081
１−ブロモ−４−フルオロ−２−ビニル−ベンゼン（４．０ｇ）及びシアン化銅（Ｉ）（１．８７ｇ）をジメチルホルムアミド（１６ｍｌ）に溶解し、マイクロウエーブ照射下、２００℃で２５分間加熱した。冷却した反応混合物を１ＭのＨＣｌ（２００ｍｌ）に注ぎ、そして６０ｍｌずつの酢酸エチルで５回抽出した。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン→ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝６／１の溶離液）により精製し、４−フルオロ−２−ビニル−ベンゾニトリル（１．７７ｇ）を固体として得た。
Ｃ９Ｈ６ＦＮ（１４７．１５），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）＝０．３３。
【０２６２】
２−エチル−４−フルオロ−ベンゾニトリル
【化７４】
2009509989.tif 000082
４−フルオロ−２−ビニル−ベンゾニトリル（８００ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解した。パラジウム／炭（１０％）（８０ｍｇ）を加え、反応液を水素雰囲気下で１時間撹拌した。触媒をCeliteパッドを通して濾過した。濾液を蒸発させ、２−エチル−４−フルオロ−ベンゾニトリル（６２５ｍｇ）を得た。  
Ｃ９Ｈ８ＦＮ（１４９．１７），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）＝０．３７。
【０２６３】
方法Ｌに従ったビルディングブロックの合成
２−ジフルオロメトキシ−４−フルオロ−ベンゾニトリル
【化７５】
2009509989.tif 000083
４−フルオロ−２−メトキシ−ベンゾニトリルを先行文献（ＪＰ９１４３１３９号）に従って製造した。４−フルオロ−２−メトキシ−ベンゾニトリル（１ｇ）のジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液に、三塩化アルミニウム（１．１ｇ）を加えた。得られた混合物を１日還流し、次いで徐々に水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を１０％の水酸化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。合わせた塩基層を酢酸エチルで２回洗浄し、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（０．７８ｇ）を白色固体として得た。
Ｃ７Ｈ４ＦＮＯ（１３７．１１），ＭＳ（ＥＳＩ）：１３８．１７（Ｍ＋Ｈ+）。
４−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（４．６ｇ）の無水ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）溶液に、クロロジフルオロ酢酸メチル（６．８ｇ）及び炭酸カリウム（６．５ｇ）を加えた。得られた混合物にアルゴンを泡立たせて脱気し、そして１１０℃で２時間加熱し、次いで、クロロジフルオロ酢酸メチル（６．５ｇ）及び炭酸カリウム（６．５ｇ）を更に加えた。得られた混合物を１１０℃で更に１時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で２回、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘプタン１００→ヘプタン／酢酸エチル＝８０／２０の勾配溶離液）により精製し、２−ジフルオロメトキシ−４−フルオロ−ベンゾニトリル（４．７８ｇ）を黄色の液体として得た。
Ｃ８Ｈ４Ｆ３ＮＯ（１８７．１２），ＭＳ（ＥＳＩ）：１８８．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２６４】
２−ジフルオロメトキシ−４，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル
【化７６】
2009509989.tif 000084
市販の４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（１ｇ）の無水ジメチルアセトアミド溶液（５ｍＬ）に、クロロジフルオロ酢酸メチル（１．３ｇ）及び炭酸カリウム（１．２８ｇ）を加えた。得られた混合物をアルゴンを泡立たせて脱気し、１１０℃で１．５時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で２回、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘプタン１００→ヘプタン／酢酸エチル＝８０／２０の勾配溶離液）により精製し、２−ジフルオロメトキシ−４，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル（０．４２ｇ）を黄色の液体として得た。
Ｃ８Ｈ３Ｆ４ＮＯ（２０５．１１），ＭＳ（ＥＩ）：２０５（Ｍ+）。
【０２６５】
方法Ｍに従ったビルディングブロックの合成
４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンゾニトリル
【化７７】
2009509989.tif 000085
トリフルオロエタノール（３５９ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、５℃で、１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのｔｅｒｔ−ブタノール溶液（３．６ｍＬ）を徐々に加えた。得られた溶液を５℃で３０分間撹拌し、そして２，４−ジフルオロ−ベンゾニトリル（５００ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に５℃で徐々に加えた。得られた混合物を５℃で１時間撹拌し水に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘプタン１００→ヘプタン／酢酸エチル＝９０／１０の勾配溶離液）で精製し、４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンゾニトリル（６４０ｍｇ）を白色固体として得た。
Ｃ９Ｈ５Ｆ４ＮＯ（２１９．１４），ＭＳ（ＥＳＩ）：２２０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２６６】
以下の実施例の物質を、方法Ａに従って製造した。
〔実施例１〕
３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェニル）−  ４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化７８】
2009509989.tif 000086
【０２６７】
２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−  ベンゾニトリル
【化７９】
2009509989.tif 000087
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール（２．０ｇ）及び２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（１．１８ｇ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解した。−２０℃でトリフェニルホスフィン（２．７４ｇ）及びアゾジカルボン酸ジエチル（１．８２ｇ）を加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、そして８０ｍｌずつの酢酸エチルで５回抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１の溶離液）により精製し、２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−ベンゾニトリル（２．１ｇ）を淡黄色の固体として得た。
Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ２ＯＳ（４２２．８６），ＭＳ（ＥＳＩ）：４２２．９（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２６８】
３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化８０】
2009509989.tif 000088
２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−ベンゾニトリル（２．１ｇ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）及びメタノール（２０ｍｌ）の混合物に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸（３．２９ｇ）を加え、次いでトリエチルアミン（５．７４ｍｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を水に注ぎ、酢酸エチルで５回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。ピリジン（０．５０ｍｌ）及びクロロギ酸フェニル（０．７７ｍｌ）を加え、そして混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物をアセトニトリル（２５ｍｌ）を加えて希釈し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３．５４ｍｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、得られた粗製の物質をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェニル）−  ４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン（０．５０ｇ）を得た。ラセミ体を、キラル相（Chiralpak AD-H/40）上でのクロマトグラフィーにより、溶離液としてｎ−ヘプタン／プロパノール＝５／１を用いて、そのエナンチオマーに分離した（Ｒｔ＝５．４ｍｉｎ及び７．４ｍｉｎ）。
Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓ（４８１．８８），ＭＳ（ＥＳＩ）：４８２．１。
【０２６９】
〔実施例２〕
３−（２−クロロ−４−｛２−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−  フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化８１】
2009509989.tif 000089
３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（２−クロロ−４−｛２−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、２−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール及び２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルから得た。ラセミ体を、キラル相（Chiralpak AD-H/40）上でのクロマトグラフィーにより、溶離液としてｎ−ヘプタン／プロパノール＝５／１を用いて、そのエナンチオマーに分離した（Ｒｔ＝６．３ｍｉｎ及び１１．３ｍｉｎ）。
Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓ（５０９．９４），ＭＳ（ＥＳＩ）：５１０．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２７０】
〔実施例３〕
３−（２−クロロ−４−｛３−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ブトキシ｝−  フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化８２】
2009509989.tif 000090
３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（２−クロロ−４−｛３−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ブトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、３−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ブタン−１−オール及び２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルから得た。ラセミ体を、キラル相（Chiralpak AD-H/40）上でのクロマトグラフィーにより、溶離液としてｎ−ヘプタン／プロパノール＝５／２を用いて、そのエナンチオマーに分離した（Ｒｔ＝３．５ｍｉｎ及び５．４ｍｉｎ）。
Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓ（５２３．９７），ＭＳ（ＥＳＩ）：５２４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２７１】
〔実施例４〕
３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化８３】
2009509989.tif 000091
３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルから得た。ラセミ体を、キラル相（Chiralpak AD-H/40）上でのクロマトグラフィーにより、溶離液としてｎ−ヘプタン／プロパノール＝５／２を用いて、そのエナンチオマーに分離した（Ｒｔ＝６．０ｍｉｎ及び９．７ｍｉｎ）。
Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓ（４９５．９１），ＭＳ（ＥＳＩ）：４９６．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２７２】
〔実施例５〕
３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−２−フェニル−エトキシ｝−  フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化８４】
2009509989.tif 000092
３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−２−フェニル−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−２−フェニル−エタノール、及び２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルから得た。ラセミ体を、キラル相（Chiralpak AD-H/40）上でのクロマトグラフィーにより、溶離液としてエタノール／メタノール＝１／１＋０．１％トリフルオロ酢酸を用いて、そのエナンチオマーに分離した（Ｒｔ＝４．５ｍｉｎ及び７．３ｍｉｎ）。
Ｃ２７Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓ（５５７．９８），ＭＳ（ＥＳＩ）：５５８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２７３】
〔実施例６〕
３−（２−クロロ−４−｛［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−フェニル−メトキシ｝−  フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化８５】
2009509989.tif 000093
３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（２−クロロ−４−｛［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−フェニル−メトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−フェニル−メタノール及び２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルから得た。ラセミ体は、本明細書に記載した上記の方法により、そのエナンチオマーに分離することができた。
Ｃ２６Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓ（５４３．９６），ＭＳ（ＥＳＩ）：５４４．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２７４】
〔実施例７〕
３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−３−フェニル−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化８６】
2009509989.tif 000094
３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−３−フェニル−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−３−フェニル−プロパン−１−オール、及び２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルから得た。ラセミ体は、本明細書に記載した上記の方法により、そのエナンチオマーに分離することができた。
Ｃ２８Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓ（５７２．０１），ＭＳ（ＥＳＩ）：５７２．４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２７５】
〔実施例８〕
３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−３−フェニル−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化８７】
2009509989.tif 000095
３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−３−フェニル−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−３−フェニル−プロパン−１−オール、及び２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルから得た。ラセミ体は、本明細書に記載した上記の方法により、そのエナンチオマーに分離することができた。
Ｃ２８Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４（５５５．９５），ＭＳ（ＥＳＩ）：５５６．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２７６】
〔実施例９〕
３−（２−クロロ−４−｛２−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化８８】
2009509989.tif 000096
３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（２−クロロ−４−｛２−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、２−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール、及び２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルから得た。ラセミ体は、キラル相（Chiralpak AD-H/39）上でのクロマトグラフィーにより、溶離液としてｎ−ヘプタン／イソプロパノール＝２／1を用いて、そのエナンチオマーに分離した（Ｒｔ＝５．７５ｍｉｎ及び１４．８９ｍｉｎ）。
Ｃ２７Ｈ１８ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ３Ｓ（５７５．９７），ＭＳ（ＥＳＩ）：５７６．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２７７】
〔実施例１０〕
３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−２−ピリジン−２−イル−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化８９】
2009509989.tif 000097
３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−２−ピリジン−２−イル−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−２−ピリジン−２−イル−エタノール、及び２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルから得た。ラセミ体は、キラル相（Chiralpak AD-H/40）上でのクロマトグラフィーにより、溶離液としてｎ−ヘプタン／イソプロパノール＝２／１を用いて、そのエナンチオマーに分離した（Ｒｔ＝６．８７ｍｉｎ及び１２．０４ｍｉｎ）。
Ｃ２６Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓ（５５８．９７），ＭＳ（ＥＳＩ）：５５９．２（Ｍ＋Ｈ+），Ｒｆ（酢酸エチル）＝０．１８。
【０２７８】
以下の実施例の物質を、方法Ｂに従って製造した。
〔実施例１１〕
３−（２−ブロモ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化９０】
2009509989.tif 000098
【０２７９】
２−ブロモ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾニトリル
【化９１】
2009509989.tif 000099
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール（５００ｍｇ）を、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（１０８ｍｇ）を加え、混合物を室温で撹拌した。３０分後、市販の２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルを加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで水（５ｍｌ）を加え、混合物を３０ｍｌずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２−ブロモ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾニトリル（３７５ｍｇ）を油状物質として得た。
Ｃ２１Ｈ１６ＢｒＦ３Ｎ２ＯＳ（４８１．３４），ＭＳ（ＥＳＩ）：４８１．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２８０】
３−（２−ブロモ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化９２】
2009509989.tif 000100
３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（２−ブロモ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、２−ブロモ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾニトリルから得た。本明細書に記載した上記の方法により、ラセミ体をそのエナンチオマーに分離することができた。
Ｃ２２Ｈ１７ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓ（５４０．３６），ＭＳ（ＥＳＩ）：５４０．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２８１】
〔実施例１２〕
３−［４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化９３】
2009509989.tif 000101
３−（２−ブロモ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−［４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−ベンゾニトリルから得た。ラセミ体は、本明細書に記載した上記の方法により、そのエナンチオマーに分離することができた。
Ｃ２５Ｈ２１Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓ（５７３．５２），ＭＳ（ＥＳＩ）：５７４．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２８２】
〔実施例１３〕
３−（２−メトキシメチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化９４】
2009509989.tif 000102
３−（２−ブロモ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（２−メトキシメチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び４−フルオロ−２−メトキシメチル−ベンゾニトリルから得た。ラセミ体は、本明細書に記載した上記の方法により、そのエナンチオマーに分離することができた。
Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ（５０５．５２），ＭＳ（ＥＳＩ）：５０６．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２８３】
〔実施例１４〕
３−（２−エトキシメチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化９５】
2009509989.tif 000103
３−（２−ブロモ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（２−エトキシメチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び２−エトキシメチル−４−フルオロ−ベンゾニトリルから得た。ラセミ体は、本明細書に記載した上記の方法により、そのエナンチオマーに分離することができた。
Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ（５１９．５５），ＭＳ（ＥＳＩ）：５２０．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２８４】
〔実施例１５〕
３−（２−エチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化９６】
2009509989.tif 000104
３−（２−ブロモ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（２−エチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び２−エチル−４−フルオロ−ベンゾニトリルから得た。ラセミ体は、本明細書に記載した上記の方法により、そのエナンチオマーに分離することができた。
Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ（４８９．５２），ＭＳ（ＥＳＩ）：４９０．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２８５】
〔実施例１６〕
３−（２−シクロプロピル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化９７】
2009509989.tif 000105
３−（２−ブロモ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（２−シクロプロピル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び２−シクロプロピル−４−フルオロ−ベンゾニトリルから得た。ラセミ体は、本明細書に記載した上記の方法により、そのエナンチオマーに分離することができた。
Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ（５０１．５３），ＭＳ（ＥＳＩ）：５０２．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２８６】
〔実施例１７〕
３−（４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ナフタレン−１−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化９８】
2009509989.tif 000106
３−（２−ブロモ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ナフタレン−１−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び市販の１−シアノ−４−フルオロナフタレンから得た。ラセミ体は、本明細書に記載した上記の方法により、そのエナンチオマーに分離することができた。
Ｃ２６Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ（５１１．５３），ＭＳ（ＥＳＩ）：５１２．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２８７】
〔実施例１８〕
３−（４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化９９】
2009509989.tif 000107
３−（２−ブロモ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び市販の４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルから得た。ラセミ体は、本明細書に記載した上記の方法により、そのエナンチオマーに分離することができた。
Ｃ２３Ｈ１７Ｆ６Ｎ３Ｏ３Ｓ（５２９．４６），ＭＳ（ＥＳＩ）：５３０．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２８８】
〔実施例１９〕
３−（４’−フルオロ−５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ビフェニル−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化１００】
2009509989.tif 000108
３−（２−ブロモ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（４’−フルオロ−５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ビフェニル−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び５，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−カルボニトリルから得た。ラセミ体は、本明細書に記載した上記の方法により、そのエナンチオマーに分離することができた。
Ｃ２８Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓ（５５５．５６），ＭＳ（ＥＳＩ）：５５６．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２８９】
〔実施例２０〕
３−（２−クロロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化１０１】
2009509989.tif 000109
３−（２−ブロモ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの項に記載された方法に従い、３−（２−クロロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール及び２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾニトリルから得た。ラセミ体は、本明細書に記載した上記の方法により、そのエナンチオマーに分離することができた。
Ｃ２１Ｈ１２ＣｌＦ６Ｎ３Ｏ３Ｓ（５３５．８６），ＭＳ（ＥＳＩ）：５３６．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２９０】
〔実施例２１〕
３−（２−クロロ−４−｛２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ブトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化１０２】
2009509989.tif 000110
３−（２−ブロモ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（２−クロロ−４−｛２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ブトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ブタン−１−オール、及び２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾニトリルから得た。ラセミ体は、本明細書に記載した上記の方法により、そのエナンチオマーに分離することができた。
Ｃ２３Ｈ１７ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ３Ｓ（５４５．９２），ＭＳ（ＥＳＩ）：５４６．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２９１】
以下の実施例の物質を、方法Ｃに従って製造した。
〔実施例２２〕
３−（２−フルオロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化１０３】
2009509989.tif 000111
【０２９２】
２−フルオロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−ベンゾニトリル
【化１０４】
2009509989.tif 000112
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール（１．３０ｇ）及び４−ブロモメチル−２−フルオロ−ベンゾニトリル（８１５ｍｇ）をジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（１９２ｍｇ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで水（１５ｍｌ）を加え、混合物を５０ｍｌずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２−フルオロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル  −フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−ベンゾニトリル（  ８４０ｍｇ）を油状物質として得た。
Ｃ２１Ｈ１３Ｆ７Ｎ２ＯＳ（４７４．４０），ＭＳ（ＥＳＩ）：４７５．１（Ｍ＋Ｈ+），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）＝０．５７。
【０２９３】
３−（２−フルオロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化１０５】
2009509989.tif 000113
３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（２−フルオロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、２−フルオロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−ベンゾニトリルから得た。ラセミ体は、キラル相（Chiralpak AD-H/39）上で、ｎ−ヘプタン／イソプロパノール／メタノール＝８／１／１の溶離液を用いて分離した。Ｒｔ＝８．１３ｍｉｎ及び１１．０９ｍｉｎ。
Ｃ２２Ｈ１４Ｆ７Ｎ３Ｏ３Ｓ（５３３．４３），ＭＳ（ＥＳＩ）：５３４．１（Ｍ＋Ｈ+），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）＝０．１４。
【０２９４】
〔実施例２３〕
３−（２−クロロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化１０６】
2009509989.tif 000114
３−（２−フルオロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（２−クロロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール、及び４−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゾニトリルから得た。ラセミ体は、本明細書に記載した上記の方法により、そのエナンチオマーに分離することができた。
Ｃ２２Ｈ１４ＣｌＦ６Ｎ３Ｏ３Ｓ（５４９．８８），ＭＳ（ＥＳＩ）：５５０．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２９５】
〔実施例２４〕
３−（２−シクロプロピル−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化１０７】
2009509989.tif 000115
【０２９６】
２−ブロモ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−ベンゾニトリル
【化１０８】
2009509989.tif 000116
２−フルオロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−ベンゾニトリルの項で記載した方法に従い、２−ブロモ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−ベンゾニトリルを、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール及び２−ブロモ−４−ブロモメチル−ベンゾニトリルから得た。ラセミ体は、本明細書に記載した上記の方法により、そのエナンチオマーに分離することができた。
Ｃ２１Ｈ１３ＢｒＦ６Ｎ２ＯＳ（５３５．３），ＭＳ（ＥＳＩ）：３３５．０（Ｍ＋Ｈ＋），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）＝０．１０。
【０２９７】
２−シクロプロピル−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−ベンゾニトリル
【化１０９】
2009509989.tif 000117
２−ブロモ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−ベンゾニトリル（１４７ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１５ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸（７１ｍｇ）及びリン酸三カリウム・一水和物（２２４ｍｇ）を、トルエン（２ｍｌ）及び水（０．２ｍｌ）の混合物に溶解した。反応混合物を脱気し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６２ｍｇ）を加え、反応混合物をマイクロウエーブ照射下、１００℃で２．５時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて希釈し、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２−シクロプロピル−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−ベンゾニトリル（９７ｍｇ）を油状物質として得た。
Ｃ２４Ｈ１８Ｆ６Ｎ２ＯＳ（４９６．４８），ＭＳ（ＥＳＩ）：４９７．２（Ｍ＋Ｈ＋），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）＝０．１６。
【０２９８】
３−（２−シクロプロピル−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化１１０】
2009509989.tif 000118
３−（２−クロロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（２−シクロプロピル−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、２−シクロプロピル−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−ベンゾニトリルから得た。ラセミ体は、本明細書に記載した上記の方法により、そのエナンチオマーに分離することができた。
Ｃ２５Ｈ１９Ｆ６Ｎ３Ｏ３Ｓ（５５５．５０），ＭＳ（ＥＳＩ）：５５６．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２９９】
〔実施例２５〕
３−（８−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−キノリン−５−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化１１１】
2009509989.tif 000119
３−（２−クロロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（８−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−キノリン−５−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール、及び８−ブロモメチル−キノリン−５−カルボニトリルから得た。ラセミ体は、本明細書に記載した上記の方法により、そのエナンチオマーに分離することができた。
Ｃ２５Ｈ１６Ｆ６Ｎ４Ｏ３Ｓ（５６６．４９），ＭＳ（ＥＳＩ）：５６７．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３００】
〔実施例２６〕
３−（４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−ナフタレン−１−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化１１２】
2009509989.tif 000120
３−（２−クロロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−ナフタレン−１−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール、及び５−ブロモメチル−ナフタレン−１−カルボニトリルから得た。ラセミ体は、本明細書に記載した上記の方法により、そのエナンチオマーに分離することができた。
Ｃ２６Ｈ１７Ｆ６Ｎ３Ｏ３Ｓ（５６５．５０），ＭＳ（ＥＳＩ）：５６６．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３０１】
〔実施例２７〕
３−（２−クロロ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化１１３】
2009509989.tif 000121
３−（２−クロロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（２−クロロ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール、及び６−ブロモメチル−２−クロロ−ニコチノニトリルから得た。ラセミ体は、本明細書に記載した上記の方法により、そのエナンチオマーに分離することができた。
Ｃ２１Ｈ１３ＣｌＦ６Ｎ４Ｏ３Ｓ（５５０．８７），ＭＳ（ＥＳＩ）：５５１．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３０２】
〔実施例２８〕
３−（２−フルオロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化１１４】
2009509989.tif 000122
３−（２−クロロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（２−フルオロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び４−ブロモメチル−２−フルオロ−ベンゾニトリルから得た。ラセミ体は、本明細書に記載した上記の方法により、そのエナンチオマーに分離することができた。
Ｃ２３Ｈ１９Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓ（４９３．４８），ＭＳ（ＥＳＩ）：４９４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３０３】
〔実施例２９〕
３−（４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシメチル｝−ナフタレン−１−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化１１５】
2009509989.tif 000123
３−（２−クロロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシメチル｝−ナフタレン−１−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び５−ブロモメチル−ナフタレン−１−カルボニトリルから得た。ラセミ体は、本明細書に記載した上記の方法により、そのエナンチオマーに分離することができた。
Ｃ２７Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ（５２５．５５），ＭＳ（ＥＳＩ）：５２６．１（Ｍ＋Ｈ+）．
【０３０４】
〔実施例３０〕
３−（４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化１１６】
2009509989.tif 000124
３−（２−クロロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び市販の４−ブロモメチル−ベンゾニトリルから得た。ラセミ体は、本明細書に記載した上記の方法により、そのエナンチオマーに分離することができた。
Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ（４７５．４９），ＭＳ（ＥＳＩ）：４７６．１．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３０５】
〔実施例３１〕
３−（４−｛２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ブトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化１１７】
2009509989.tif 000125
３−（２−クロロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（４−｛２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ブトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ブタン−１−オール、及び市販の４−ブロモメチル−ベンゾニトリルから得た。ラセミ体は、本明細書に記載した上記の方法により、そのエナンチオマーに分離することができた。
Ｃ２４Ｈ２０Ｆ５Ｎ３Ｏ３Ｓ（５２５．５０），ＭＳ（ＥＳＩ）：５２６．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３０６】
〔実施例３２〕
３−（４−｛２−シクロプロピル−２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化１１８】
2009509989.tif 000126
３−（２−クロロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（４−｛２−シクロプロピル−２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、２−シクロプロピル−２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール、及び市販の４−ブロモメチル−ベンゾニトリルから得た。ラセミ体は、本明細書に記載した上記の方法により、そのエナンチオマーに分離することができた。
Ｃ２５Ｈ２０Ｆ５Ｎ３Ｏ３Ｓ（５３７．５１），ＭＳ（ＥＳＩ）：５３８．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３０７】
〔実施例３３〕
３−（４−｛２−（４−ジフルオロメチル−フェニル）−２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化１１９】
2009509989.tif 000127
３−（２−クロロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（４−｛２−（４−ジフルオロメチル−フェニル）−２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、２−（４−ジフルオロメチル−フェニル）−２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール、及び市販の４−ブロモメチル−ベンゾニトリルから得た。ラセミ体は、本明細書に記載した上記の方法により、そのエナンチオマーに分離することができた。
Ｃ２９Ｈ２０Ｆ７Ｎ３Ｏ３Ｓ（６２３．５５），ＭＳ（ＥＳＩ）：６２４．４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３０８】
以下の実施例の物質を、方法Ｋに従って製造した。
〔実施例３４〕
３−（２−フルオロ−４−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ヘキシル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化１２０】
2009509989.tif 000128
【０３０９】
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ペンタン−１−オン
【化１２１】
2009509989.tif 000129
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ペンタン−１−オール（１．５０ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解した。酸化マンガン（ＩＶ）（チャコールで活性化された）（５．４６ｇ）を加え、得られた混合物を還流下で２．５時間加熱した。冷却した反応混合物をCeliteパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ペンタン−１−オン（１．２ｇ）を油状物質として得た。
Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３ＮＯＳ（３２７．３７），ＭＳ（ＥＳＩ）：３２８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３１０】
（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル
【化１２２】
2009509989.tif 000130
４−ブロモメチル−２−フルオロ−ベンゾニトリル（２．２ｇ）を亜リン酸トリエチル（２．０ｍｌ）に溶解し、１５０℃で４時間撹拌した。次いで亜リン酸トリエチルを減圧下で除去し、４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル（２．５ｇ）を油状物質として得た。
Ｃ１２Ｈ１５ＦＮＯ３Ｐ（２７１．２３），ＭＳ（ＥＳＩ）：２７２．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３１１】
２−フルオロ−４−｛（Ｅ）−２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ヘキサ−１−エニル｝−ベンゾニトリル
【化１２３】
2009509989.tif 000131
（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル（１．０ｇ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。０℃で水素化ナトリウム（１０３ｍｇ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ペンタン−１−オン（１．２ｇ）を滴下しながら加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル（１．０ｇ）及び水素化ナトリウム（１０３ｍｇ）を加え、反応混合物を更に１時間撹拌した。次いで水（２０ｍｌ）を加え、混合物を２５ｍｌずつの酢酸エチルで５回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、２−フルオロ−４−｛（Ｅ）−２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ヘキサ−１−エニル｝−ベンゾニトリル（１．６ｇ）を黄色の油状物質として得た。
Ｃ２４Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｓ（４４４．５０），ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５．１（Ｍ＋Ｈ+），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）＝０．６５。
【０３１２】
２−フルオロ−４−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ヘキシル｝−ベンゾニトリル
【化１２４】
2009509989.tif 000132
２−フルオロ−４−｛（Ｅ）−２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ヘキサ−１−エニル｝−ベンゾニトリル（１．６ｇ）を、メタノール（１０ｍｌ）及び酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解した。パラジウム／炭（５％）（３００ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下、室温で撹拌した。３時間後、触媒をCeliteパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２−フルオロ−４−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ヘキシル｝−ベンゾニトリル（１．２ｇ）を凍結乾燥物として得た。
Ｃ２４Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｓ（４４６．５１），ＭＳ（ＥＳＩ）：４４７．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３１３】
３−（２−フルオロ−４−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ヘキシル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化１２５】
2009509989.tif 000133
３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（２−フルオロ−４−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ヘキシル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、２−フルオロ−４−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ヘキシル｝−ベンゾニトリルから得た。
ラセミ体は、本明細書に記載した上記の方法により、そのエナンチオマーに分離することができた。
Ｃ２５Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ２Ｓ（５０５．５４），ＭＳ（ＥＳＩ）：５０６．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３１４】
以下の実施例の物質を、方法Ａに従って製造した。
〔実施例３５〕
３−（２−フルオロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
【化１２６】
2009509989.tif 000134
３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（２−フルオロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−オンを、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルから得た。
Ｃ２２Ｈ１７Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓ（４７９．４６），ＭＳ（ＥＳＩ）：４８０．０（Ｍ＋Ｈ+）。
ラセミ体を、キラル相（Chiralpak AD、カラム：３５０×５０ｍｍ、２０μｍ）上での超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、メタノール／二酸化炭素＝２５％／７５％（１２０ｂａｒｓ、流速：２３０ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ：２３０ｎｍ）を用いて、そのエナンチオマーに分離した。各エナンチオマー余剰は、キラル相（Chiralpak AD、カラム：２５０×４．６ｍｍ、２０μｍ）上での分析用超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、メタノール／二酸化炭素＝１０％／９０％（１００ｂａｒｓ、流速：３ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ：２３０ｎｍ）を用いて定量し、左旋性エナンチオマー：＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝５．２２ｍｉｎ；右旋性エナンチオマー：＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝６．８１ｍｉｎであった。
【０３１５】
〔実施例３６〕
（＋）−３−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
【化１２７】
2009509989.tif 000135
３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、（＋）−３−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを、（Ｓ）−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルから得た。
Ｃ２８Ｈ２５Ｆ７Ｎ４Ｏ３Ｓ（６３０．５９），ＭＳ（ＥＳＩ）：６３１．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３１６】
以下の実施例の物質を、方法Ｂに従って製造した。
〔実施例３７〕
３−（２−ジフルオロメトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
【化１２８】
2009509989.tif 000136
【０３１７】
２−ジフルオロメトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾニトリル
【化１２９】
2009509989.tif 000137
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール（１．７ｇ）のジメチルホルムアミド（４．７ｍＬ）の溶液に、５℃で、鉱油中５５％懸濁の水素化ナトリウム（２５０ｍｇ）を加えた。反応物の体積を、ジメチルホルムアミドを加えて、約８．５ｍＬにした。反応混合物を５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物（４．３ｍＬ）を、２−ジフルオロメトキシ−４−フルオロ−ベンゾニトリル（４５０ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）に、５℃で徐々に加えた。得られた混合物を５℃で撹拌し、室温まで温度が温まるにまかせた。次いで、封管中、マイクロウエーブ照射下、６０℃で１５分間加熱した。室温まで冷却するにまかせた後、混合物を水に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘプタン１００→ヘプタン／酢酸エチル＝５０／５０の勾配溶離液）により精製し、２−ジフルオロメトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾニトリル（４９０ｍｇ）を得た。
Ｃ２２Ｈ１７Ｆ５Ｎ２Ｏ２Ｓ（４６８．４５），ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ+）４６９．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３１８】
２−ジフルオロメトキシ−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンズアミジン
【化１３０】
2009509989.tif 000138
２−ジフルオロメトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾニトリル（４８５ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４．１６６ｍＬ）を加え、次いで、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３１６ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、封管中、マイクロウエーブ照射下、１４０℃で３０分間加熱した。それを室温まで冷却するにまかせた後、混合物を水に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘプタン１００→ヘプタン／酢酸エチル＝６０／４０の勾配溶離液）により精製し、２−ジフルオロメトキシ−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンズアミジン（３２０ｍｇ）を得た。
Ｃ２２Ｈ２０Ｆ５Ｎ３Ｏ３Ｓ（５０１．４８），ＭＳ（ＥＳＩ）：５０２．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３１９】
３−（２−ジフルオロメトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
【化１３１】
2009509989.tif 000139
２−ジフルオロメトキシ−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンズアミジン（３１５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６．５ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ）を加え、次いでクロロギ酸フェニル（０．０８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（６．５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、封管中、マイクロウエーブ照射下、１５０℃で１５分間加熱した。それを室温まで冷却するにまかせた後、混合物を水に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジイソプロピルエーテル１００％、次いでジクロロメタン１００→ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０の勾配溶離液）により精製し、３−（２−ジフルオロメトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（３１ｍｇ）を得た。
Ｃ２３Ｈ１８Ｆ５Ｎ３Ｏ４Ｓ（５２７．４７），ＭＳ（ＥＳＩ）：５２８．０（Ｍ＋Ｈ+）。
ラセミ体を、キラル相（Chiralpak AD、カラム：３５０×５０ｍｍ、２０μｍ）上での超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、メタノール／二酸化炭素＝２５％／７５％（１０８ｂａｒｓ、流速：２００ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ：２５４ｎｍ）を用いて、そのエナンチオマーに分離した。各エナンチオマー余剰は、キラル相（Chiralpak AD、カラム：２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）上での分析用超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、メタノール／二酸化炭素＝２０％／８０％（１００ｂａｒｓ、流速：３ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ：２２０ｎｍ）を用いて定量し、左旋性エナンチオマー：＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝３．２０ｍｉｎ；右旋性エナンチオマー：＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝６．３０ｍｉｎであった。
【０３２０】
〔実施例３８〕
３−（２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
【化１３２】
2009509989.tif 000140
３−（２−ジフルオロメトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び４−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリルから得た。
Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ（４９１．４９），ＭＳ（ＥＳＩ）：４９２（Ｍ＋Ｈ+）。
ラセミ体を、キラル相（Chiralcel OJ-H、カラム：２１０×２０ｍｍ、５μｍ）上でのＨＰＬＣにより、溶離液として、エタノール／ヘプタン＝３０％／７０％（流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ：２５４ｎｍ）を用いて、そのエナンチオマーに分離した。各エナンチオマー余剰は、キラル相（Chiralcel OJ-H、カラム：２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）上での分析用ＨＰＬＣにより、溶離液として、エタノール／ヘプタン＝３０％／７０％（流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ：２５４ｎｍ）を用いて定量し、左旋性エナンチオマー：＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝８．０６ｍｉｎ；右旋性エナンチオマー：＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝１１．６６ｍｉｎであった。
【０３２１】
（＋）−３−（２−メトキシ−４−｛（Ｒ）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
【化１３３】
2009509989.tif 000141
３−（２−ジフルオロメトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、（＋）−３−（２−メトキシ−４−｛（Ｒ）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを、（＋）−（Ｒ）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び４−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリルから得た。
Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ（４９１．４９），ＭＳ（ＥＳＩ）：４９２．１（Ｍ
＋Ｈ+）。
この右旋性エナンチオマーのエナンチオマー余剰は、キラル相（Chiralcel OJ-H、カラム：２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）上での分析用ＨＰＬＣにより、溶離液として、エタノール／ヘプタン＝３０％／７０％（流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ：２５４ｎｍ）を用い、ラセミ体混合物と比較して定量した：９６％ｅｅ、Ｒｔ＝１０．４３ｍｉｎ。
【０３２２】
〔実施例３９〕
３−（２−ヒドロキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
【化１３４】
2009509989.tif 000142
３−（２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（１３６ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）の溶液に、−７０℃で撹拌しつつ、１Ｍのボロントリブロミドのジクロロメタン溶液（０．６ｍＬ）を加えた。−６０℃で１時間後、反応混合物をメタノール及び飽和のＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、次いでジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／０→９０／１０の勾配溶離液）により精製し、３−（２−ヒドロキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（２２ｍｇ）を得た。
Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ（４７７．４７），ＭＳ（ＥＳＩ）：４７８（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３２３】
〔実施例４０〕
３−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
【化１３５】
2009509989.tif 000143
３−（２−ジフルオロメトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び市販の４，５−ジフルオロ−２−メトキシベンゾニトリルから得た。
Ｃ２３Ｈ１９Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓ（５０９．４８），ＭＳ（ＥＳＩ）：５０９．９（Ｍ
＋Ｈ+）。
ラセミ体を、キラル相（Chiralpak OJ、カラム：２５０×２１ｍｍ、５μｍ）上での超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、メタノール／二酸化炭素＝１５％／８５％（流速：９０ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ：２１０ｎｍ）を用いて、そのエナンチオマーに分離した。各エナンチオマー余剰は、キラル相（Chiralpak OJ、カラム：２５０×４．６ｍｍ、１０μｍ）上での分析用超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、メタノール／二酸化炭素＝１０％／９０％（１００ｂａｒｓ、流速：３ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ：２１０ｎｍ）を用いて定量し、左旋性エナンチオマー：＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝８．６７ｍｉｎ；右旋性エナンチオマー：＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝１１．４２ｍｉｎであった。
【０３２４】
（＋）−３−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−｛（Ｒ）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
【化１３６】
2009509989.tif 000144
３−（２−ジフルオロメトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、（＋）−３−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−｛（Ｒ）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを、（＋）−（Ｒ）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び４，５−ジフルオロ−２−メトキシベンゾニトリルから得た。
Ｃ２３Ｈ１９Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓ（５０９．４８），ＭＳ（ＥＳＩ）：５１０．０（Ｍ＋Ｈ+）。
この右旋性エナンチオマーのエナンチオマー余剰は、キラル相（Chiralcel OJ-H、カラム：２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）上での分析用ＨＰＬＣにより、溶離液として、エタノール／ヘプタン＝３０％／７０％（流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ：２５４ｎｍ）を用い、ラセミ体混合物と比較して定量した：９６％ｅｅ、Ｒｔ＝８．６３ｍｉｎ。
【０３２５】
〔実施例４１〕
（＋）−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−フルオロ−４−｛（Ｒ）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
【化１３７】
2009509989.tif 000145
３−（２−ジフルオロメトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、（＋）−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−フルオロ−４−｛（Ｒ）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを、（＋）−（Ｒ）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び２−ジフルオロメトキシ−４，５−ジフルオロ−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２３Ｈ１７Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓ（５４５．４６），ＭＳ（ＥＳＩ）：５４６．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３２６】
〔実施例４２〕
３−（２−メトキシ−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
【化１３８】
2009509989.tif 000146
３−（２−ジフルオロメトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（２−メトキシ−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを、１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び４−フルオロ−２−メトキシ−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２９Ｈ２８Ｆ６Ｎ４Ｏ４Ｓ（６４２．６３），ＭＳ（ＥＳＩ）：６４３．２（Ｍ＋Ｈ+）。
ラセミ体を、キラル相（Chiralpak AD、カラム：２５０×５０ｍｍ、２０μｍ）上での超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、メタノール／二酸化炭素＝３５％／６５％（７０ｂａｒ、３０℃、流速２５０ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ：２５４ｎｍ）を用いて、そのエナンチオマーに分離した。各エナンチオマー余剰は、キラル相（Chiralpak AD、カラム：２５０×４．６ｍｍ、１０μｍ）上での分析用超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、メタノール／二酸化炭素＝３５％／６５％（１００ｂａｒｓ、流速：３ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ：２５４ｎｍ）を用いて定量し、左旋性エナンチオマー：＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝２．７ｍｉｎ；右旋性エナンチオマー：＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝５．７ｍｉｎであった。
【０３２７】
〔実施例４３〕
３−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
【化１３９】
2009509989.tif 000147
３−（２−ジフルオロメトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを、１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び市販の４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２９Ｈ２７Ｆ７Ｎ４Ｏ４Ｓ（６６０．６２），ＭＳ（ＥＳＩ）：６６１．０（Ｍ＋Ｈ+）。
ラセミ体を、キラル相（Chiralpak AD、カラム：２５０×５０ｍｍ、２０μｍ）上での超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶出液として、メタノール／二酸化炭素＝１０％／９０％（１４０ｂａｒ、流速：２５０ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ：２５４ｎｍ）を用いて、そのエナンチオマーに分離した。各エナンチオマー余剰は、キラル相（Chiralpak AD、カラム：２５０×４．６ｍｍ、２０μｍ）上での分析用超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、メタノール／二酸化炭素＝１０％／９０％（１００ｂａｒｓ、流速：３ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ：２５４ｎｍ）を用いて定量し、左旋性エナンチオマー：＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝１１．８９ｍｉｎ；右旋性エナンチオマー：＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝１６．９２ｍｉｎであった。
【０３２８】
〔実施例４４〕
３−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
【化１４０】
2009509989.tif 000148
３−（２−ジフルオロメトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを、１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ３０Ｈ２７Ｆ９Ｎ４Ｏ４Ｓ（７１０．６２），ＭＳ（ＥＳＩ）：７１２．１（Ｍ＋Ｈ+）。
ラセミ体を、キラル相（Chiralpak AD-H、カラム：２０ｍｍ、直径：５μｍ）上での超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、メタノール／二酸化炭素＝１５％／８５％（７０ｂａｒｓ、３０℃、流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ：２５４ｎｍ）を用いて、そのエナンチオマーに分離した。各エナンチオマー余剰は、キラル相（Chiralpak AD-H、カラム：２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）上での分析用超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、メタノール／二酸化炭素＝１５％／８５％（１００ｂａｒｓ、流速：３ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ：２５４ｎｍ）を用いて定量し、第一エナンチオマー：＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝２．８５ｍｉｎ；第二エナンチオマー：＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝５．７４ｍｉｎであった。
【０３２９】
〔実施例４５〕
３−（２−ジフルオロメトキシ−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
【化１４１】
2009509989.tif 000149
３−（２−ジフルオロメトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（２−ジフルオロメトキシ−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを、１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び２−ジフルオロメトキシ−４−フルオロ−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２９Ｈ２６Ｆ８Ｎ４Ｏ４Ｓ（６７８．６１），ＭＳ（ＥＳＩ）：６８０．４（Ｍ＋Ｈ+）。
ラセミ体を、キラル相（Chiralpak AD、カラム：２５０×５０ｍｍ、２０μｍ）上での超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、アセトニトリル／二酸化炭素＝２０％／８０％（１０５ｂａｒｓ、流速：２００ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ：２５４ｎｍ）を用いて、そのエナンチオマーに分離した。各エナンチオマー余剰は、キラル相（Chiralpak AD-H、カラム：２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）上での分析用超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、メタノール／二酸化炭素＝１５％／８５％（１００ｂａｒｓ、流速：３ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ：２５４ｎｍ）を用いて定量し、左旋性エナンチオマー：＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝３．１４ｍｉｎ；右旋性エナンチオマー：＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝５．３４ｍｉｎであった。
【０３３０】
（＋）−３−（２−ジフルオロメトキシ−４−｛（Ｒ）−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
【化１４２】
2009509989.tif 000150
３−（２−ジフルオロメトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法（マイクロウエーブ照射下、１００℃で２時間かけて行われたヒドロキシルアミンの添加工程を除いて）に従い、（＋）−３−（２−ジフルオロメトキシ−４−｛（Ｒ）−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを、（Ｒ）−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び２−ジフルオロメトキシ−４−フルオロ−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２９Ｈ２６Ｆ８Ｎ４Ｏ４Ｓ（６７８．６１），ＭＳ（ＥＳＩ）：６７９．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３３１】
〔実施例４６〕
３−（２−ジフルオロメトキシ−５−フルオロ−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
【化１４３】
2009509989.tif 000151
３−（２−ジフルオロメトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（２−ジフルオロメトキシ−５−フルオロ−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを、１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び２−ジフルオロメトキシ−４，５−ジフルオロ−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２９Ｈ２５Ｆ９Ｎ４Ｏ４Ｓ（６９６．６０），ＭＳ（ＥＳＩ）：６９８．５（Ｍ＋Ｈ+）。
ラセミ体を、キラル相（Chiralpak AD-H、カラム：２５０×５０ｍｍ、５μｍ）上での超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、メタノール／二酸化炭素＝５％／９５％（１２９ｂａｒｓ、流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ：２５４ｎｍ）を用いて、そのエナンチオマーに分離した。各エナンチオマー余剰は、キラル相（Chiralpak AD-H、カラム：２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）上での分析用超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、メタノール／二酸化炭素＝５％／９５％（１００ｂａｒｓ、流速：３ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ：２５４ｎｍ）を用いて定量し、左旋性エナンチオマー：＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝１０．１ｍｉｎ；右旋性エナンチオマー：＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝１５．５ｍｉｎであった。
【０３３２】
以下の実施例の物質を、方法Ｊに従って製造した。
〔実施例４７〕
３−［５−フルオロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
【化１４４】
2009509989.tif 000152
【０３３３】
２，５−ジフルオロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾニトリル
【化１４５】
2009509989.tif 000153
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール（９００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、５℃で、１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのｔｅｒｔ−ブタノール溶液（３．３ｍＬ）を徐々に加えた。５℃で３０分間撹拌した後、得られた溶液を、−６０℃で徐々に２，４，５−トリフルオロベンゾニトリル（４６９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を−６０℃で１時間撹拌し、次いで終夜撹拌し、温度が室温まで温まるにまかせた。それを水に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘプタン１００→ヘプタン／酢酸エチル＝８０／２０の勾配溶離液）により精製し、２，５−ジフルオロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾニトリル（１．２５ｇ）を得た。
Ｃ２１Ｈ１５Ｆ５Ｎ２ＯＳ（４３８．４２），ＭＳ（ＥＳＩ）：４３９．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３３４】
５−フルオロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンゾニトリル
【化１４６】
2009509989.tif 000154
トリフルオロエタノール（３４２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．１ｍＬ）溶液に、５℃で、１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのｔｅｒｔ−ブタノール溶液（４ｍＬ）を徐々に加えた。５℃で３０分間撹拌した後、得られた溶液を、−６０℃で徐々に２，５−ジフルオロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾニトリル（１．２５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５．６ｍＬ）に加えた。得られた混合物を終夜撹拌し、温度が室温まで温まるにまかせた。それを水に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘプタン１００→ヘプタン／酢酸エチル＝７０／３０の勾配溶離液）により精製し、５−フルオロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンゾニトリル（１．０９ｇ）を得た。
Ｃ２３Ｈ１７Ｆ７Ｎ２Ｏ２Ｓ（５１８．４５），ＭＳ（ＥＳＩ）：５１９．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３３５】
３−［５−フルオロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
【化１４７】
2009509989.tif 000155
３−（２−ジフルオロメトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−［５−フルオロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを、５−フルオロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２４Ｈ１８Ｆ７Ｎ３Ｏ４Ｓ（５７７．４８），ＭＳ（ＥＳＩ）：５７８．０（Ｍ
＋Ｈ+）。
ラセミ体を、キラル相（Chiralpak AD、カラム：３５０×５０ｍｍ、２０μｍ）上での超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、メタノール／二酸化炭素＝１５％／８５％（１２３ｂａｒｓ、流速：２５０ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ：２３０ｎｍ）を用いて、そのエナンチオマーに分離した。各エナンチオマー余剰は、キラル相（Chiralpak AD、カラム：２５０×４．６ｍｍ、２０５μｍ）上での分析用超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、メタノール／二酸化炭素＝１０％／９０％（１００ｂａｒｓ、流速：３ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ：２３０ｎｍ）を用いて定量し、左旋性エナンチオマー：＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝５．２２ｍｉｎ；右旋性エナンチオマー：＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝６．８１ｍｉｎであった。
３−［５−フルオロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンも、また３−（２−ジフルオロメトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール及び４，５−ジフルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンゾニトリル（ＷＯ第２００５／１１１００３号）から出発して製造することができた。
【０３３６】
〔実施例４８〕
３−［４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
【化１４８】
2009509989.tif 000156
３−［５−フルオロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−［４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び方法Ａに従って調製された２−フルオロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２４Ｈ１９Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓ（５５９．４９），ＭＳ（ＥＳＩ）：５６０（Ｍ＋Ｈ+）。
ラセミ体を、キラル相（Chiralpak AD、カラム：２５０×５０ｍｍ、５μｍ）上での超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、ＭｅＯＨ／二酸化炭素＝２５％／７５％＋トリエチルアミン（０．１％）（１３０ｂａｒｓ、流速：９０ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ：２０５ｎｍ）を用いて、そのエナンチオマーに分離した。各エナンチオマー余剰は、キラル相（Chiralpak AD、カラム：２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）上での分析用超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、ＭｅＯＨ／二酸化炭素＝２０％／８０％＋トリエチルアミン（０．１％）（１００ｂａｒｓ、流速：３ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ：２０５ｎｍ）を用いて定量し、左旋性エナンチオマー：＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝２．９４ｍｉｎ；右旋性エナンチオマー：＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝５．１１ｍｉｎであった。
【０３３７】
（＋）−３−［４−｛（Ｒ）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
【化１４９】
2009509989.tif 000157
方法Ｂに従い、３−（２−ジフルオロメトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法により、（＋）−３−［４−｛（Ｒ）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを、（＋）−（Ｒ）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２４Ｈ１９Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓ（５５９．４９），ＭＳ（ＥＳＩ）：５６０．１（Ｍ＋Ｈ+）。
この右旋性エナンチオマーのエナンチオマー余剰は、キラル相（Chiralpak AD、カラム２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）上での分析用ＨＰＬＣにより、メタノール／二酸化炭素＝２０％／８０％を溶離液（１００ｂａｒ、流速：３ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ：２５４ｎｍ）として用い、ラセミ体混合物と比較して定量した：９９％ｅｅ、Ｒｔ＝５．４９ｍｉｎ。
【０３３８】
〔実施例４９〕
３−（５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
【化１５０】
2009509989.tif 000158
３−［５−フルオロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを、１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び２，４，５−トリフルオロベンゾニトリルから得た。
Ｃ３０Ｈ２６Ｆ１０Ｎ４Ｏ４Ｓ（７２８．６１），ＭＳ（ＥＳＩ）：７３０．６（Ｍ＋Ｈ+）。
【国際調査報告】
2009509989.tif 000161
2009509989.tif 000162
2009509989.tif 000163
2009509989.tif 000164
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