(57)【要約】  乾癬または湿疹と関連する過剰色素沈着性皮膚疾患の予防及び／または治療における使用のための医薬の調製における、フルオシノロンアセトニド、ヒドロキノン、及びトレチノインの組み合わせの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾癬と関連する過剰色素沈着性皮膚疾患の予防及び／または治療における使用のための医薬の調製における、フルオシノロンアセトニド、ヒドロキノン、及びトレチノインの組み合わせの使用。
【請求項２】
前記医薬が局所的要用であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記ヒドロキノンが、医薬の全重量に対して１から１０重量％の間、有利には２から７重量％の間の濃度で存在することを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記ヒドロキノンが、医薬の全重量に対して４重量％の濃度で存在することを特徴とする、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記トレチノインが、医薬の全重量に対して０．０２５から２重量％の間、有利には０．０２５から１重量％の間の濃度で存在することを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
前記トレチノインが、医薬の全重量に対して約０．０５重量％の濃度で存在することを特徴とする、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記フルオシノロンアセトニドが、全重量に対して０．００５から０．１重量％の間、有利には０．００５から０．０５重量％の間の濃度で存在することを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
前記フルオシノロンアセトニドが、全重量に対して約０．０１重量％の濃度で存在することを特徴とする、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記医薬がクリームであることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
前記医薬が、全重量に対する重量パーセンテージとして、以下の組成を含むことを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用：
−マグネシウムアルミニウムシリケート                         ３．００％
−ブチル化ヒドロキシトルエン                                 ０．０４％
−セチルアルコール                                           ４．００％
−ステアリン酸                                               ３．００％
−ステアリルアルコール                                       ４．００％
−メチルパラベン                                             ０．１８％
−プロピルパラベン                                           ０．０２％
−Arlacel(登録商標)165［グリセリルステアレートと             ３．５０％
グリセリルモノステアレートとＰＥＧ−１００ステアレート］
−メチルグルセス−１０                                       ５．００％
−グリセロール                                               ４．００％
−トレチノイン                                               ０．０５％
−フルオシノロンアセトニド                                   ０．０１％
−クエン酸                                                   ０．０５％
−ヒドロキノン                                               ４．００％
−メタ重亜硫酸ナトリウム                                     ０．２０％
−精製水                                                   ６８．９５％
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、乾癬または湿疹に引き続く皮膚の過剰色素沈着を処理するための、ヒドロキノン、フルオシノロンアセトニド、及びトレチノインの組み合わせを含む皮膚科学用組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
乾癬は、良性で慢性の紅班性皮膚病であり、特定の領域（肘、膝、仙骨領域、及び頭皮）に好んで発症し、場合により全身に発症し、引っ掻くことによって除去される肥厚した白色の真珠光沢のある鱗片で被覆された明らかに限られたプラークまたはシートからなり、鮮赤色の出血した表面を呈する。
【０００３】
この疾患は、膿疱性乾癬の非常に特異的な出現で一般化できる。
【０００４】
原子病理的実験により、ケラチノサイトの過剰増殖と結び付いた表皮の不全角化症及び表皮肥厚症と有する角質増殖症が示されている。更に、表皮は多形核細胞を含む微小膿瘍の座部である。
【０００５】
特に掌蹠乾癬は、島における角皮症または拡散角皮症を生じ得る。更に掌蹠乾癬は、各種の原因の掌蹠角皮症の形態の一つであり、慢性湿疹とそれを区別することは困難である。
【０００６】
それ故乾癬は、多かれ少なかれ重症であり得る。重症な形態の乾癬は、紅皮症乾癬、関節症乾癬、及び膿疱性乾癬と称される。
【０００７】
更に乾癬は、炎症後の過剰色素沈着の出現を促進し得る。
【０００８】
乾癬の治療は、重症さだけでなく病変の程度にも依存するが、機能的、美的、職業的、及び関係上の観点における損傷、疾患の心理学的影響、及び患者の軽快への望みにも依存する。
【０００９】
現在の治療は、最終的に治癒される状況を導かず、多かれ少なかれ複雑で一過性の病変の消失しか得られない。
【００１０】
特に、デルモコルチコステロイドが軟膏の形態で一般的に使用されている。クリームは屈曲部にふさわしく、ローションは頭皮にふさわしい。
【００１１】
これらのデルモコルチコステロイドとしては、例えばFluoderm(登録商標)の商標名で市販されているフルオシノロンアセトニドが挙げられる。
【００１２】
アシトレチンのようなレチノイドもまた、特に膿疱性乾癬の治療において使用されてよい。
【００１３】
さらに、アルファ−ヒドロキシ酸のような皮膚剥離剤と、ベタメタゾンのようなコルチコステロイドの組み合わせが、特に頭皮の乾癬といった乾癬の治療で相乗作用を発揮することが既知である。
【００１４】
湿疹は、組織学的に上皮の海綿状態の疾患に対応する、しばしばあまり制限されない痒疹の紅斑小胞性病変によって特徴づけされる非常に一般的な皮膚疾患であり、そのアレルギー性のメカニズムは、複合した態様で細胞性免疫と体液性免疫の遅延を含む。
【００１５】
湿疹は、急性、慢性、または反復性であり得る。
【００１６】
急性の湿疹は、四つの連続したフェーズで進行する：
−紅斑期；
−小胞期；
−滲出期；
−皮膚剥離期、その後傷害の回復。
【００１７】
病変は非常に痒疹的である。
【００１８】
慢性湿疹は、乾燥形態（皮膚は各種の皮膚剥離とともにかさぶたで被覆されたほぼ制限された紅色のプラークを示す）、苔癬化形態（亀裂が走っている肥厚した皮膚のプラーク）、または異常形態を有することでき、後者は指の横面の小胞であって、壊れるとかさぶたや亀裂を形成できる。
【００１９】
反復性の湿疹は、慢性の態様で、または繰り返される攻撃によって進行する皮膚疾患である。
【００２０】
湿疹は、炎症後過剰色素沈着の出現を促進できる。
【００２１】
その治療はしばしば、局所的なコルチコ治療、すなわちデルモコルチコステロイドを使用する。
【特許文献１】特許出願WO 2004/037201
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
驚くべきことに本出願人は、ヒドロキノン、フルオシノロンアセトニド、及びトレチノインの組み合わせが、乾癬または湿疹によって生ずる皮膚の過剰色素沈着を治療することが可能であることを発見した。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
それゆえ本発明は、乾癬または湿疹と関連する過剰色素沈着性皮膚疾患の予防及び／または治療における使用のための医薬の調製における、フルオシノロンアセトニド、ヒドロキノン、及びトレチノインの組み合わせの使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
用語「乾癬と関連する過剰色素沈着性疾患」は、この病因から生ずるいずれかの皮膚の過剰色素沈着、特に炎症後過剰色素沈着、または色素性皮膚肥厚症を意味するように企図される。
【００２５】
有利には前記医薬は、乾癬と関連する過剰色素沈着性疾患の予防及び／または治療における使用のためのものである；おそらく前記医薬は、頭皮の乾癬の予防及び／または治療における使用のためのものである。
【００２６】
有利には、本発明にかかる医薬は、局所適用のためのものである。
【００２７】
本発明にかかる医薬はまた、生理学的に許容可能な媒体、即ち、頭皮、粘膜、毛髪、体毛、及び／または眼を含む皮膚と適合可能な媒体を含み、皮膚科学用組成物を構成できる。
【００２８】
この組成物はまた、考慮される適用のタイプで通常存在する成分のいずれかを含んでもよい。
【００２９】
本発明にかかる医薬は、広範囲の更なる成分を含んでもよい；それらは特に吸収剤、研磨剤、抗ざ瘡剤、消泡剤、抗菌剤、抗酸化剤、バインダー、生物学的添加剤、緩衝剤、キレート剤、染料、美容収斂剤、美容殺菌剤、外部鎮痛剤、皮膜形成剤、香料成分、不透明化剤、可塑剤、防腐剤、他の脱色剤、エモリエント、皮膚保護剤、溶媒、可溶化剤、界面活性剤、紫外線吸収剤、サンスクリーン剤、増粘剤（水性または非水性）、湿潤剤、金属イオン封鎖剤等であってよい。
【００３０】
当業者は、可能性のある更なる化合物及び／またはその量を選択するのに明白に注意を払い、本発明にかかる医薬の有利な特性が、考慮される添加によって完全にまたは実質的に減少されないようにすべきであろう。
【００３１】
ヒドロキノンは既知の皮膚剥離剤である。それは亜硫酸水素ナトリウムでのｐ−ベンゾキノンの還元によって調製される。ヒドロキノンの化学名は１，４−ベンゼンジオールである。
【００３２】
有利にはヒドロキノンは、医薬の全重量に対して１から１０重量％、有利には２から７重量％、より有利には４重量％の濃度で医薬中に存在する。
【００３３】
トレチノインは、レチネンのアルデヒド基のカルボキシル基への酸化によって形成される全てトランスのレチノイン酸である。トレチノインの化学名は、(all-E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセ-1-イル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸である。それは光と湿度に非常に反応性であり、角質溶解剤として既知である。
【００３４】
特定の実施態様では、トレチノインは、医薬の全重量に対して０．０２５から２重量％の間、有利には０．０２５から１重量％の間、さらに有利には約０．０５重量％の濃度で、本発明に係る医薬中に存在する。
【００３５】
フルオシノロンアセトニドは、局所的皮膚科学的使用のための合成フッ素化コルチコステロイドであり、抗炎症剤として使用される。その化学名は、(6,11,16)-6,9-ジフルオロ-11,21-ジヒドロキシ-16,17-[(1-メチルエチリデン)ビス(オキシ)]プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンである。それは、臭気を有さず、光安定性である白色の結晶状パウダーである。
【００３６】
特定の実施態様では、フルオシノロンアセトニドは、医薬の全重量に対して０．００５から０．１重量％、有利には０．００５から０．０５重量％、より有利には約０．０１重量％の濃度で、本発明に係る医薬中に存在する。
【００３７】
有利には、本発明に係る医薬は、ヒドロキノンの酸化を防止するために、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。
【００３８】
更なる成分は、医薬の全重量に対して０．００１から２０重量％の量で、本発明に係る医薬中に存在してよい。
【００３９】
本発明に係る医薬は、皮膚科学の分野で通常使用されるいずれかの生薬形態で提供されてよい。好ましくは本発明に係る組成物は、クリームの形態で存在する。
【００４０】
前記クリームは、以下の工程を含む方法によって、特許出願WO 2004/037201に示されたように調製されてよい：
ａ）親水性化合物を水と混合し、水性相を形成する工程；
ｂ）疎水性化合物を混合し、疎水性相を形成する工程；
ｃ）疎水性相と親水性相を混合し、二相混合物を形成する工程；及び
ｄ）二相からなる相に乳化剤を添加し、エマルションを形成する工程。
【００４１】
更に、それらはクリームの他の常用成分を含んでもよく、当業者に周知の態様で製造されてよい。
【００４２】
有利には、本発明に係る医薬は、ブチル化ヒドロキシトルエン、セチルアルコール、クエン酸、グリセロール、グリセリルステアレート、マグネシウムアルミニウムシリケート、メチルグルセス−１０、メチルパラベン、ＰＥＧ−１００ステアレート、プロピルパラベン、精製水、メタ重亜硫酸ナトリウム、ステアリン酸、及びステアリルアルコールから選択される少なくとも一つの不活性成分を含む。
【００４３】
有利には、本発明に係る医薬は、実施例１に示されているように、Galderma社により市販されているTri-Luma(登録商標)クリームである。
【実施例】
【００４４】
実施例１：Tri-Luma(登録商標)クリームの組成
前記クリームは、全重量に対するパーセンテージとして以下の成分を含む：
−マグネシウムアルミニウムシリケート                         ３．００％
−ブチル化ヒドロキシトルエン                                 ０．０４％
−セチルアルコール                                           ４．００％
−ステアリン酸                                               ３．００％
−ステアリルアルコール                                       ４．００％
−メチルパラベン                                             ０．１８％
−プロピルパラベン                                           ０．０２％
−Arlacel(登録商標)165［グリセリルステアレートと             ３．５０％
グリセリルモノステアレートとＰＥＧ−１００ステアレート］
−メチルグルセス−１０                                       ５．００％
−グリセロール                                               ４．００％
−トレチノイン                                               ０．０５％
−フルオシノロンアセトニド                                   ０．０１％
−クエン酸                                                   ０．０５％
−ヒドロキノン                                               ４．００％
−メタ重亜硫酸ナトリウム                                     ０．２０％
−精製水                                                   ６８．９５％
【国際調査報告】
2009519304.tif 000002
2009519304.tif 000003
2009519304.tif 000004
2009519304.tif 000005
2009519304.tif 000006
2009519304.tif 000007