(57)【要約】  本発明は、新規インドールカルボキシアミド誘導体を対象とする。詳しくは、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を対象とする。本発明の化合物は、ＩＫＫ２の阻害物質であり、関節リウマチ、喘息およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）のような不適当なＩＫＫ２（ＩＫＫβとしても知られている）活性に関連する障害の治療に有用であり得る。したがって、本発明は、さらに、本発明の化合物を含む医薬組成物を対象とする。本発明は、さらにまた、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を使用するＩＫＫ２活性の阻害方法およびそれに関連する障害の治療方法を対象とする。2009519968.tif 000021
2009519968.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009519968.tif 000018
［式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり（ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ(Ｒｂ)ＳＯ2Ｒｅ、−Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｙ、−ＳＯ2ＮＲａＲｂ、−ＳＯ2ＮＲｘＲｙ、−ＯＲｃ、−Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、−Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｙ、および−Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｄからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ1−Ｃ6ハロアルキルは、ＮＲａＲｂ、−Ｎ(Ｒｂ)ＳＯ2Ｒｅ、Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＯＲｃ、フェニル、および１個または２個のＣ1−Ｃ6アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ２は、Ｈ、または
【化２】
2009519968.tif 000019
であり；
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり（ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは、ハロ、−ＯＲｉ、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｇ、およびＲｊからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、−ＯＲｇ、ニトロ、シアノ、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒｇ、ＣＯＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｇ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｇＲｈ、−Ｓ(Ｏ)2Ｒｇ、−ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒｇ、および−Ｓ(Ｏ)2ＮＲｇＲｈからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、およびＣ1−Ｃ6ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ４は、Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいヘテロアリールであり（ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは、１個の−Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ基で置換されていてもよく；フェニルおよびヘテロアリールは、ハロ、−ＯＲｇ、ニトロ、シアノ、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒｇ、ＣＯＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｇ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｇＲｈ、−Ｓ(Ｏ)2Ｒｇ、−ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒｇ、および−Ｓ(Ｏ)2ＮＲｇＲｈから各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
各Ｒａは、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ3アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択され（ここで、Ｃ1−Ｃ3アルキルは、ハロ、ＯＲｃ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；フェニル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、ハロ、ＯＲｃ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、およびＣ1−Ｃ6ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
各Ｒｂは、独立して、Ｈおよび置換されていてもよいＣ1−Ｃ3アルキルからなる群から選択され（ここで、Ｃ1−Ｃ3アルキルは、１〜３個のＯＲｃ基で置換されていてもよい）；
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6ハロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され（ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ1−Ｃ6ハロアルキルは、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキルおよびＯＨからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、１〜３個のＣ1−Ｃ3アルキル基で置換されていてもよい）；
各Ｒｄは、独立して、置換されていてもよいＣ1−Ｃ3アルキルであり（ここで、Ｃ1−Ｃ3アルキルは、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、およびＣ3−Ｃ6シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル；ならびにハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、およびＣ3−Ｃ6シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
各Ｒｅは、独立して、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ5−Ｃ7シクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択され（ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは、ＯＲｃ、トリフルオロメチル、フェニル、ヘテロアリール、ＯＲｃまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、およびＮＲａＲｂからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒａ、およびＯＲｆからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；Ｃ5−Ｃ7シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、ＯＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、およびＣ3−Ｃ6シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
各Ｒｆは、独立して、ＨおよびＣ1−Ｃ6アルキルから成る群から選択され；
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ヘテロアリール、およびフェニルからなる群から選択され；
各Ｒｈは、独立して、Ｈ、および１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から選択され；
各Ｒｉは、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され；
Ｒｊは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6シクロアルキル、または置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり（ここで、アリールおよびヘテロアリールは、−ＯＲｆ、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒｆ、−ＣＯＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｆ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、−Ｓ(Ｏ)2Ｒｆ、−ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒｆ、および−Ｓ(Ｏ)2ＮＲｆＲｇからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、およびＣ1−Ｃ6ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
各ＲｘおよびＲｙは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の構成原子を有する環を形成し（ここで、環は、構成原子として１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、環は、飽和または不飽和であるが芳香族ではなく、環は、１個または２個のＣ1−Ｃ3アルキル置換基で置換されていてもよい）］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が置換されていてもよいフェニルである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２がＨである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２が
【化３】
2009519968.tif 000020
である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４がＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂまたは置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボアミドまたは
５−フェニル−１Ｈ−インドール−２,７−ジカルボキシアミド
である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩および１種類またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項９】
不適当なＩＫＫ２活性によって媒介される障害の治療方法であって、該治療を必要とする患者に請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
【請求項１０】
不適当なＩＫＫ２活性によって媒介される障害が関節リウマチ、喘息またはＣＯＰＤである、請求項９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼ活性の阻害物質であるある種のインドールカルボキシアミド化合物を対象とする。さらに詳しくは、当該化合物は、ＩＫＫ２阻害物質である。これらの化合物は、不適当なＩＫＫ２（ＩＫＫβとしても知られている）活性に関連する障害の治療において、特に、炎症性障害および組織修復障害を包含するＩＫＫ２メカニズムにより媒介される障害の治療および予防に有用である。かかる障害としては、関節リウマチ、喘息、およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）が挙げられる。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼ酵素ファミリーは酵素の重要な大型ファミリーである。現在、公知のプロテインキナーゼは約５００種類ある。しかしながら、ヒトゲノムの３〜４％がプロテインキナーゼの形成に関する遺伝暗号であるので、人体には何千もの異なった個別のキナーゼが存在し得る。プロテインキナーゼは、ＡＴＰ−Ｍｇ2+錯体のγ−リン酸エステルをタンパク質のアミノ酸側鎖へ転移させることによって種々のタンパク質のアミノ酸側鎖のリン酸化を触媒する役割を果たす。これらの酵素は、細胞内のシグナル伝達プロセスの大部分を制御し、それにより、タンパク質中のセリン、トレオニンおよびチロシン残基の可逆性リン酸化を介して細胞機能、増殖、分化および破壊（アポトーシス）を支配する。プロテインキナーゼが、シグナル伝達、転写調節、細胞運動性および細胞分裂を含む多くの細胞機能の重要な調節物質であることを示している研究がある。いくつかの発癌遺伝子は、プロテインキナーゼをコードすることが示されており、これは、キナーゼが発癌に関与することを示唆している。これらのプロセスは、しばしば、各キナーゼがそれ自体１種またはそれ以上のキナーゼによって調節される複雑な互いにかみ合った経路によって、高度に調節される。結果として、異常なまたは不適当なプロテインキナーゼ活性は、このような異常なキナーゼ活性に伴う病状の発症に寄与し得る。プロテインキナーゼは、それらの生理学的な関連性、多様性および遍在性のために、生化学的および医学的研究において最も重要なかつ幅広く研究された酵素のファミリーの１つとなっている。
【０００３】
酵素のプロテインキナーゼファミリーは、典型的には、それらがリン酸化するアミノ酸残基に基づいて、２つの主なサブファミリー：プロテインチロシンキナーゼおよびプロテインセリン／トレオニンキナーゼに分類される。セリン／トレオニンキナーゼ（ＰＳＴＫ）としては、サイクリックＡＭＰ依存性およびサイクリックＧＭＰ依存性プロテインキナーゼ、カルシウムおよびリン脂質依存性プロテインキナーゼ、カルシウム依存性およびカルモジュリン依存性プロテインキナーゼ、カゼインキナーゼ、細胞分裂周期プロテインキナーゼなどが挙げられる。これらのキナーゼは、通常、細胞質性であるか、または、おそらくアンカー型タンパク質により、細胞の微粒状フラクションと会合している。異常なタンパク質セリン／トレオニンキナーゼ活性は、関節リウマチ、乾癬、敗血症性ショック、骨減少症、多くの癌および他の増殖性疾患のような数多くの病状に関与していたか、またはその疑いがある。したがって、セリン／トレオニンキナーゼ、およびそれらが一部をなすシグナル伝達経路は、薬物設計の重要な標的である。チロシンキナーゼは、チロシン残基をリン酸化する。チロシンキナーゼは、細胞調節において同等に重要な役割を果たす。これらのキナーゼは、上皮増殖因子受容体、インスリン受容体、血小板由来増殖因子受容体などを含む増殖因子およびホルモンのような分子に対するいくつかの受容体を含む。多くのチロシンキナーゼが細胞の外部に位置するそれらの受容体ドメインおよび内部に位置するそれらのキナーゼドメインをもつ膜貫通タンパク質であることを示している研究がある。同様に、チロシンキナーゼのモジュレーターを同定する多くの研究もまた研究中である。
【０００４】
核内因子κＢ（ＮＦ−κＢ）は、Ｒｅｌ／ＮＦ−κＢファミリーのポリペプチドの種々の組合せで構成された密接に関連している二量体転写因子複合体のファミリーに属する。該ファミリーは、哺乳動物における５つの個々の遺伝子産物、ＲｅｌＡ（ｐ６５）、ＮＦ−κＢ１（ｐ５０／ｐ１０５）、ＮＦ−κＢ２（ｐ４９／ｐ１００）、ｃ−ＲｅｌおよびＲｅｌＢからなり、それらはすべて、ヘテロ二量体またはホモ二量体を形成することができる。これらのタンパク質は、ＤＮＡ結合および二量体形成領域を含有する高度に相同性の３００アミノ酸「Ｒｅｌ相同領域」を共有している。Ｒｅｌ相同領域の最もＣ末端には、細胞質から核までのＮＦ−κＢの輸送において重要な核移行配列がある。加えて、ｐ６５およびｃＲｅｌは、それらのＣ末端に強力なトランス活性化ドメインを有する。
【０００５】
ＮＦ−κＢの活性化は、阻害物質ＩκＢファミリーのタンパク質のメンバーとの相互作用により調節される。この相互作用は、ＮＦ−κＢタンパク質上の核局在化配列を有効に遮断し、かくして、核への該二量体の移動を防止する。様々な種類の刺激が、多重シグナル伝達経路であると思われるものを介してＮＦ−κＢを活性化する。細菌産物（ＬＰＳ）、いくつかのウイルス（ＨＩＶ−１、ＨＴＬＶ−１）、炎症性サイトカイン（ＴＮＦα、ＩＬ−１）、環境および酸化ストレスならびにＤＮＡ傷害剤が挙げられる。しかしながら、明らかに全ての刺激に共通しているのは、ＩκＢのリン酸化および次なる分解である。ＩκＢは、最近同定されたＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ−αおよびＩＫＫ−β）によって２つのＮ末端セリン上でリン酸化される。ＩＫＫ−βはＩＫＫ２としても知られている。部位特異的変異誘発研究は、タンパク質が一旦リン酸化されるとユビキチン・プロテアソーム経路を介する分解を弱めるので、これらのリン酸化が次なるＮＦ−κＢの活性化にとって重要であることを示している。ＩκＢが存在しない場合、該活性ＮＦ−κＢ複合体は、望ましい遺伝子特異的エンハンサー配列と選択的手法で結合する場合に核へ移行することができる。ＮＦ−κＢにより調節される遺伝子には、多数のサイトカインおよびケモカイン、細胞接着分子、急性期タンパク質、免疫調節タンパク質、エイコサノイド代謝酵素および抗アポトーシス遺伝子が含まれる。
【０００６】
ＮＦ−κＢがＴＮＦ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＩＬ−８のようなサイトカイン、ＩＣＡＭおよびＶＣＡＭのような細胞接着分子、ならびに誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）を包含する数多くの炎症誘発性メディエーターの調節された発現において重要な役割を果たすことはよく知られている。かかるメディエーターは、炎症部位での白血球の動員において役割を果たすことが知られており、ｉＮＯＳの場合、いくつかの炎症性疾患および自己免疫疾患において臓器破壊を引き起こす可能性がある。
【０００７】
炎症性障害におけるＮＦ−κＢの重要性は、ＮＦ−κＢが活性化されることが示されている喘息を包含する気道炎症の研究によってさらに強められている。これらの障害の増大したサイトカイン産生および白血球浸潤特性の根底にはこの活性化がある可能性がある。加えて、吸入ステロイド薬は、気道応答性亢進を軽減すること、および喘息性気道における該炎症応答を抑制することが知られている。ＮＦ−κＢのグルココルチコイド阻害に関する最近の知見を考慮すると、これらの効果はＮＦ−κＢの阻害を介して媒介されることが推測され得る。
【０００８】
リウマチ様滑膜の研究から、炎症性障害におけるＮＦ−κＢの役割についてさらに立証される。ＮＦ−κＢは、通常、不活性な細胞質複合体として存在するが、最近の免疫組織化学研究では、ＮＦ−κＢは、リウマチ様滑膜を含む細胞において、核に存在しており、故に活性であることが示されている。さらにまた、ＮＦ−κＢは、ＴＮＦ−αまたはＩＬ−１βによる刺激に応答してヒト滑膜細胞において活性化されることが示されている。かかる分布は、この組織の増加したサイトカインおよびエイコサノイド産生の根底にあるメカニズムであり得る。非特許文献１を参照。関節リウマチ患者の滑膜細胞でＩＫＫ−βの発現が示され、遺伝子導入研究は、これらの細胞における刺激された炎症メディエーター産生におけるＩＫＫ−βの中心的役割を立証している。非特許文献２および非特許文献３を参照。さらに最近、ラットにおいて、野生型ＩＫＫ−βアデノウイルス構築物の関節内投与は足の腫脹を引き起したが、ドミナントネガティブＩＫＫβの関節内投与はアジュバント誘発性関節炎を阻害したことが示された。非特許文献４を参照。
【０００９】
ＮＦ−κＢ／ＲｅｌおよびＩκＢタンパク質はまた、悪性形質転換および転移において重要な役割を果たす可能性がある。ファミリーメンバーは、過剰発現、遺伝子増幅、遺伝子再構成または転座の結果としてインビトロおよびインビボでの細胞形質転換と関連している。加えて、ある種のヒトリンパ系腫瘍の２０〜２５％では、これらのタンパク質をコードしている遺伝子の再構成および／または増幅が見られる。また、ＮＦ−κＢは、ヒト腫瘍において最も一般的な欠損である発癌性ｒａｓによって活性化され、ＮＦ−κＢ活性化の遮断は、ｒａｓ媒介細胞形質転換を阻害する。加えて、アポトーシスの調節におけるＮＦ−κＢの役割が腫瘍細胞増殖の調節におけるこの転写因子の役割を強化することであることが報告されている。ＴＮＦ、電離放射線およびＤＮＡ傷害剤は、いずれもＮＦ−κＢを活性化し、次いで、いくつかの抗アポトーシスタンパク質の発現をアップレギュレートさせることが示されている。反対に、ＮＦ−κＢの阻害は、いくつかの腫瘍細胞タイプにおいてこれらの作用物質によるアポトーシス性死滅を増強することが示されている。これは、おそらく化学療法に対する腫瘍細胞抵抗性の主要メカニズムを表すので、ＮＦ−κＢ活性化の阻害物質は、単一の薬剤としてまたは補助療法として有用な化学療法剤であり得る。最近の報告書は、ＮＦ−κＢを骨格細胞分化の阻害物質として、およびサイトカイン誘発性筋肉萎縮の調節物質として関係づけており（非特許文献５）、さらに、ＮＦκＢ阻害物質の新しい癌療法薬としての可能性が裏付けられている。
【００１０】
いくつかのＮＦ−κＢ阻害物質が非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８に記載されている。
【００１１】
海洋性天然産物hymenialdisineがＮＦ−κＢを阻害することは知られている。非特許文献９。非特許文献１０。
【００１２】
加えて、ＩＫＫ２のアミノチオフェン阻害物質についての特許出願（特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４；特許文献５；特許文献６を参照）；ＩＫＫ２のイミダゾール阻害物質についての特許出願（特許文献７を参照）；ＩＫＫ２のアニリノフェニルピリミジン阻害物質についての特許出願（特許文献８を参照）；ＩＫＫ２のβ−カルボリン阻害物質についての特許出願（特許文献９；特許文献１０；特許文献１１；特許文献１２を参照）；ＩＫＫ２のインドール阻害物質についての特許出願（特許文献１３を参照）；ＩＫＫ２のベンゾイミダゾール阻害物質についての特許出願（特許文献１４；特許文献１５；特許文献１６を参照）；ＩＫＫ２のアミノピリジン阻害物質についての特許出願（特許文献１７；特許文献１８；特許文献１９を参照）；ＩＫＫ２のアミノピリミジン阻害物質についての特許出願（特許文献２０を参照）；ＩＫＫ２のピラゾール阻害物質についての特許出願（特許文献２１；特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４；特許文献２５；特許文献２６を参照）ＩＫＫ２のピラジノン阻害物質について（特許文献２７を参照）；ＩＫＫ２のピラゾラキナゾリン阻害物質についての特許出願（特許文献２８；特許文献２９；特許文献３０を参照）；ＩＫＫ２のチオフェン三環式阻害物質についての特許出願（特許文献３１を参照）；ＩＫＫ２のピラゾロプリン阻害物質についての特許出願（特許文献３２を参照）；ＩＫＫ２のオキサゾロおよびチアゾロピリジン阻害物質についての特許出願（特許文献３３）；ＩＫＫ２のキノリン阻害物質についての特許出願（特許文献３４；特許文献３５を参照）およびＩＫＫ２のピリジルシアノグアニジン阻害物質についての特許出願（特許文献３６；特許文献３７および特許文献３８を参照）；ＩＫＫ２のチエノピリジン阻害物質（特許文献３９；特許文献４０を参照）；ＩＫＫ２のベンゾチオフェン阻害物質についての特許出願（特許文献４１を参照）が出願された。天然産物スタウロスポリン、ケルセチン、Ｋ２５２ａおよびＫ２５２ｂは、ＩＫＫ２阻害物質であることが示されている（非特許文献１１および非特許文献１２を参照）。ＩＫＫ２の合成阻害物質もまた記載されている（ＩＫＫ２阻害物質を記載している非特許文献１３、非特許文献１４、非特許文献１５および非特許文献１６を参照）。
【特許文献１】ＷＯ ２００２０３０３５３（Callahan, et al.）
【特許文献２】ＷＯ ２００１０５８８９０（Baxter, et al.）
【特許文献３】ＷＯ ２００３０１０１５８（Faull, et al.）
【特許文献４】ＷＯ ２００３０１０１６３（Griffiths, et al.）
【特許文献５】ＷＯ ２００１９８２９０（Fancelli, et al.）
【特許文献６】ＷＯ ２００３０３７８８６（Granetto, et al.）
【特許文献７】ＷＯ ２００２３０４２３（Callahan, et al.）
【特許文献８】ＷＯ ２００２０４６１７１（Kois, et al.）
【特許文献９】ＷＯ ２００１０６８６４８（Ritzeler, et al）
【特許文献１０】ＥＰ １１３４２２１（Ritzeler, et al）
【特許文献１１】ＤＥ １９８０７９９３（Nielsch, et al.）
【特許文献１２】ＥＰ １２０９１５８（Ritzeler, et al.）
【特許文献１３】ＷＯ ２００１０３０７７４（Ritzeler, et al.）
【特許文献１４】ＤＥ １９９２８４２４（Ritzeler, et al.）
【特許文献１５】ＷＯ ２００１０００６１０（Ritzeler et al）
【特許文献１６】ＷＯ ２００４０２２５５３（Ritzeler, et al.）
【特許文献１７】ＷＯ ２００２０２４６７９（Lowinger, et al）
【特許文献１８】ＷＯ ２００２０２４６９３（Murata, et al）
【特許文献１９】ＷＯ ２００２０４４１５３（Murata, et al.）
【特許文献２０】ＷＯ ２００４０８９９１３（Bollbuck, et al.）
【特許文献２１】ＷＯ ２００３０２４９３５（Bergmanis, et al.）
【特許文献２２】ＷＯ ２００３０２４９３６（Metz, et al.）;
【特許文献２３】ＷＯ ２００３０２７０７５（Geng et al.）
【特許文献２４】ＷＯ ２００３０３５６２５（Stealey, et al.）
【特許文献２５】ＷＯ ２００３０７０７６（Xu, et al.）
【特許文献２６】ＷＯ ２００３０９５４３０（Lennon, et al.）
【特許文献２７】ＷＯ ２００５０３５５２７（Boys, et al.）
【特許文献２８】ＷＯ ２００２０２８８６０（Beaulieu, et al.）
【特許文献２９】ＷＯ ２００２０６０３８６（Burke et al）
【特許文献３０】ＵＳ ２００３００２２８９８（Burke, et al.）
【特許文献３１】ＷＯ ２００３０８４９５９（Belema, et al.）
【特許文献３２】ＷＯ ２００４０７５８４６（Qiu, et al.）
【特許文献３３】ＷＯ ２００４１０６２９３（Pitts, et al.）
【特許文献３４】ＷＯ ２００２０４１８４３（Browner, et al.）
【特許文献３５】ＵＳ ２００２０１６１００４（Browner, et al.）
【特許文献３６】ＷＯ ２００２０９４８１３（Bjorkling, et al.）
【特許文献３７】ＷＯ ２００２０９４３２２（Binderup et al）
【特許文献３８】ＷＯ ２００２９４２６５（Madsen, et al.）
【特許文献３９】ＷＯ ２００３１０３６６１（Cywin, et al.）
【特許文献４０】ＷＯ ２００５０３５５３７（Liu, et al.）
【特許文献４１】ＷＯ ２００５０１２２８３（Chen et al.）
【非特許文献１】Roshak, A. K., et al., J. Biol. Chem., 271,  31496-31501 (1996)
【非特許文献２】Aupperele et al. J. Immunology 1999. 163:427-433
【非特許文献３】Aupperle et al. J. Immunology 2001;166:2705-11
【非特許文献４】Tak et al. Arthritis and Rheumatism 2001, 44:1897-1907
【非特許文献５】Guttridge et al. Science; 2000; 289: 2363-2365
【非特許文献６】C. Wahl, et al. J. Clin. Invest. 101(5), 1163-1174 (1998)
【非特許文献７】R. W. Sullivan, et al. J. Med. Chem. 41, 413-419 (1998)
【非特許文献８】J. W. Pierce, et al. J. Biol. Chem. 272, 21096-21103 (1997)
【非特許文献９】Roshak, A., et al., JPET, 283, 955-961 (1997)
【非特許文献１０】Breton, J. J and Chabot-Fletcher, M. C., JPET, 282, 459-466 (1997)
【非特許文献１１】Peet, G. W. and Li, J. J. Biol. Chem., 274, 32655-32661(1999)
【非特許文献１２】Wisniewski, D., et al., Analytical Biochem. 274, 220-228(1999)
【非特許文献１３】Burke, et al. J. Biol. Chem., 278, 1450-1456(2003)
【非特許文献１４】Murata, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 13, 913-198(2003)
【非特許文献１５】Murata, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, 4013-4017 (2004)
【非特許文献１６】Murata, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, 4019-4022 (2004)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
かくして、ＩＫＫ２活性を阻害する化合物を製造しようとする試みが行われており、数多くのかかる化合物が当該技術分野において開示されている。しかしながら、ＩＫＫ２によって媒介される病理学的応答の数を考慮すると、様々な症状の治療において使用することができるＩＫＫ２の阻害物質が引き続き必要とされている。
【００１４】
本発明者らは、キナーゼ活性、特に、不適当なＩＫＫ２活性の阻害物質である新規インドールカルボキシアミド化合物を見出した。かかるインドールカルボキシアミド誘導体は、したがって、炎症性障害および組織修復障害、特に、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）；変形性関節症、骨粗鬆症および線維症；乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線（ＵＶ）誘発性皮膚損傷を包含する皮膚病；全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶反応を包含する自己免疫疾患、アルツハイマー病、脳卒中発作、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、ホジキン病を包含する癌、悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を包含する感染症およびある種のウイルス感染症に伴う炎症、成人呼吸窮迫症候群、ならびに毛細血管拡張性運動失調症を包含する、不適当なキナーゼ、特に、不適当なＩＫＫ２活性に関連する障害の治療において、特に、ＩＫＫ２メカニズムによって媒介される病状の治療および予防において有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（発明の概要）
本発明は、新規インドールカルボキシアミド誘導体を対象とする。詳しくは、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2009519968.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、以下に定義される］で示される化合物を対象とする。
【００１６】
本発明の化合物は、ＩＫＫ２の阻害物質であり、関節リウマチ、喘息およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）のような不適当なＩＫＫ２（ＩＫＫβとしても知られている）活性に関連する障害の治療に有用であり得る。したがって、本発明は、また、本発明の化合物を含む医薬組成物を対象とする。本発明は、さらにまた、ＩＫＫ２活性を阻害する方法、および本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を使用するＩＫＫ２活性に関連する障害の治療方法を対象とする。
【００１７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2009519968.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり（ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ(Ｒｂ)ＳＯ2Ｒｅ、−Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｙ、−ＳＯ2ＮＲａＲｂ、−ＳＯ2ＮＲｘＲｙ、−ＯＲｃ、−Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、−Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｘＲｙ、および−Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＯＲｄからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ1−Ｃ6ハロアルキルは、ＮＲａＲｂ、−Ｎ(Ｒｂ)ＳＯ2Ｒｅ、Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＯＲｃ、フェニル、および１個または２個のＣ1−Ｃ6アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ２は、Ｈ、または
【化３】
2009519968.tif 000005
であり；
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり（ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは、ハロ、−ＯＲｉ、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｇ、およびＲｊからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、−ＯＲｇ、ニトロ、シアノ、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒｇ、ＣＯＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｇ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｇＲｈ、−Ｓ(Ｏ)2Ｒｇ、−ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒｇ、および−Ｓ(Ｏ)2ＮＲｇＲｈからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、およびＣ1−Ｃ6ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ４は、Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいヘテロアリールであり（ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは、１個の−Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ基で置換されていてもよく；フェニルおよびヘテロアリールは、ハロ、−ＯＲｇ、ニトロ、シアノ、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒｇ、ＣＯＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｇ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｇＲｈ、−Ｓ(Ｏ)2Ｒｇ、−ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒｇ、および−Ｓ(Ｏ)2ＮＲｇＲｈから各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
各Ｒａは、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ3アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択され（ここで、Ｃ1−Ｃ3アルキルは、ハロ、ＯＲｃ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；フェニル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、ハロ、ＯＲｃ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、およびＣ1−Ｃ6ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
各Ｒｂは、独立して、Ｈおよび置換されていてもよいＣ1−Ｃ3アルキルからなる群から選択され（ここで、Ｃ1−Ｃ3アルキルは、１〜３個のＯＲｃ基で置換されていてもよい）；
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6ハロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され（ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ1−Ｃ6ハロアルキルは、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキルおよびＯＨからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、１〜３個のＣ1−Ｃ3アルキル基で置換されていてもよい）；
各Ｒｄは、独立して、置換されていてもよいＣ1−Ｃ3アルキルであり（ここで、Ｃ1−Ｃ3アルキルは、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、およびＣ3−Ｃ6シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル；ならびにハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、およびＣ3−Ｃ6シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
各Ｒｅは、独立して、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ5−Ｃ7シクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択され（ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは、ＯＲｃ、トリフルオロメチル、フェニル、ヘテロアリール、ＯＲｃまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、およびＮＲａＲｂからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒａ、およびＯＲｆからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；Ｃ5−Ｃ7シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、ＯＲｃで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、およびＣ3−Ｃ6シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
各Ｒｆは、独立して、ＨおよびＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から選択され；
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ヘテロアリール、およびフェニルからなる群から選択され；
各Ｒｈは、独立して、Ｈ、および１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から選択され；
各Ｒｉは、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され；
Ｒｊは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6シクロアルキル、または置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり（ここで、アリールおよびヘテロアリールは、−ＯＲｆ、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒｆ、−ＣＯＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｆ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、−Ｓ(Ｏ)2Ｒｆ、−ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒｆ、および−Ｓ(Ｏ)2ＮＲｆＲｇからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、およびＣ1−Ｃ6ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
各ＲｘおよびＲｙは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の構成原子を有する環を形成し（ここで、環は、構成原子として１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、環は、飽和または不飽和であるが芳香族ではなく、環は、１個または２個のＣ1−Ｃ3アルキル置換基で置換されていてもよい）］
で示される化合物を対象とする。
【００１８】
本発明の一の実施態様では、Ｒ１は、置換されていてもよいフェニルである。別の実施態様では、Ｒ１は、非置換フェニルである。
【００１９】
別の実施態様では、Ｒ２は、Ｈである。別の実施態様では、Ｒ２は、
【化４】
2009519968.tif 000006
である。
【００２０】
別の実施態様では、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルである。
【００２１】
別の実施態様では、Ｒ４は、Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂまたは置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルである。
【００２２】
本発明の化合物の特定の実施例としては、以下のものが挙げられる：
２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボアミド、および
５−フェニル−１Ｈ−インドール−２,７−ジカルボキシアミド。
【００２３】
用語および定義
「アルキル」とは、所定の数の構成原子を有する飽和炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ1−Ｃ6アルキルとは、１〜６個の構成原子を有するアルキル基をいう。アルキル基は、本明細書で定義したように１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。アルキル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。代表的な分枝アルキル基は、１、２または３個の分枝を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチル）およびヘキシルが挙げられる。
【００２４】
「アリール」とは、芳香族炭化水素環をいう。アリール基は、単環式環系または二環式環系である。単環式アリール環とは、フェニルをいう。二環式アリール環とは、ナフチル、およびフェニルが５、６または７個の構成原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル環と縮合した環をいう。アリール基は、本明細書で定義したように１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２５】
「シクロアルキル」とは、所定の数の構成原子を有する飽和炭化水素環をいう。シクロアルキル基は、単環式環系である。例えば、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルとは、３〜６個の構成原子を有するシクロアルキル基をいう。シクロアルキル基は、本明細書で定義したように１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００２６】
「鏡像異性的に富んだ」とは、鏡像体過剰率が０よりも大きい生成物をいう。例えば、鏡像異性的に富んだとは、鏡像体過剰率が５０％ｅｅよりも大きい、７５％ｅｅよりも大きい、９０％ｅｅよりも大きい生成物をいう。
【００２７】
「鏡像体過剰率」または「ｅｅ」は、パーセンテージで表された、一のエナンチオマーの他のエナンチオマーに対する過剰率である。結果として、ラセミ混合物では両方のエナンチオマーが等量存在するので、鏡像体過剰率は０である（０％ｅｅ）。しかしながら、一のエナンチオマーが生成物の９５％を構成するように富んでいる場合、鏡像体過剰率は、９０％ｅｅ（富んでいるエナンチオマーの量９５％から他のエナンチオマーの量５％を引く）である。
【００２８】
「エナンチオマー的に純粋」とは、鏡像体過剰率が９９％ｅｅまたはそれ以上である生成物をいう。
【００２９】
「半減期」とは、インビトロまたはインビボで物質の量の半分を別の化学的に異なる種に変換するのに要する時間をいう。
【００３０】
「ハロ」とは、ハロゲンラジカルであるフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
【００３１】
「ハロアルキル」とは、アルキル基内の構成原子と結合した少なくとも１個の水素原子がハロと置き換えられたアルキル基をいう。ハロアルキルとしては、トリフルオロメチルが挙げられる。
【００３２】
「ヘテロアリール」とは、環中の構成原子として１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香環をいう。２個以上のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含有することができる。ヘテロアリール基は、本明細書で定義したように１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、単環式環系であるか、または縮合、スピロもしくは架橋二環式環系である。単環式ヘテロアリール環は、５または６個の構成原子を有する。二環式ヘテロアリール環は、７〜１１個の構成原子を有する。二環式ヘテロアリール環としては、フェニルおよび単環式ヘテロシクロアルキル環が縮合、スピロまたは架橋二環式環系を形成するように結合している環、および単環式ヘテロアリール環および単環式シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環が縮合、スピロまたは架橋二環式環系を形成するように結合している環が挙げられる。ヘテロアリールとしては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベノピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、フロピリジニル、およびナフチリジニルが挙げられる。
【００３３】
「ヘテロ原子」とは、窒素原子、硫黄原子または酸素原子をいう。
【００３４】
「ヘテロシクロアルキル」とは、環内に構成原子として１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和環または不飽和環をいう。しかしながら、ヘテロシクロアルキル環は芳香族ではない。２個以上のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含有することができる。ヘテロシクロアルキル基は、本明細書で定義したように１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、４〜７個の構成原子を有する単環式環系である。ある実施態様では、ヘテロシクロアルキルは、飽和している。他の実施態様では、ヘテロシクロアルキルは不飽和であるが、芳香族ではない。ヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、１,３−ジオキソラニル、１,３−ジオキサニル、１,４−ジオキサニル、１,３−オキサチオラニル、１,３−オキサチアニル、１,３−ジチアニルおよびアゼチジニルが挙げられる。
【００３５】
「構成原子」とは、鎖または環を形成する原子をいう。２個以上の構成原子が鎖中および環内に存在する場合、各構成原子は、鎖または環中の隣接する構成原子と共有結合している。鎖または環上で置換基を形成する原子は、鎖または環中の構成原子ではない。
【００３６】
「置換されていてもよい」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールのような基が置換されていなくても、または本明細書で定義したように１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいことを示している。基に関して「置換された」とは、基内の構成原子と結合している水素原子が置き換えられていることを示している。「置換された」なる用語は、かかる置換が置換された原子の許容された価および置換基に従っていること、および該置換が安定な化合物（すなわち、自発的には転位、環化または脱離によるような変換を受けないもの）をもたらすことという暗黙の条件を含むと理解されるべきである。ある実施態様では、単一の原子は、置換が原子の許容された価に従う限りは２個以上の置換基で置換されていてもよい。適当な置換基は、置換された基または置換されていてもよい基の各々について本明細書で定義されている。
【００３７】
「医薬上許容される」とは、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に応じて、過度の毒性、刺激、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに適しているこれらの化合物、物質、組成物および投与剤形をいう。
【００３８】
本明細書では、これらの方法、スキームおよび実施例で使用する記号および慣習は、現代科学文献（例えば、Journal of the American Chemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistry）で使用されているものと一致する。アミノ酸残基の指定には標準的な一文字表記または三文字表記を一般的に使用し、特記しない限りＬ配置であると考えられる。特記しない限り、全ての出発物質は、商業的な供給元から入手し、さらなる精製を行わずに使用した。詳しくは、実施例において、および明細書の全体にわたって以下の略語を使用することができる：
【００３９】
ｇ（グラム）；                          ｍｇ（ミリグラム）；
Ｌ（リットル）；                        ｍＬ（ミリリットル）；
μＬ（マイクロリットル）；              ｐｓｉ（ポンド／平方インチ）；
Ｍ（モル濃度）；                        ｍＭ（ミリモル濃度）；
ｉ.ｖ.（静脈内）；                      Ｈｚ（ヘルツ）；
ＭＨｚ（メガヘルツ）；                  ｍｏｌ（モル）；
ｍｍｏｌ（ミリモル）；                  ｒｔ（室温）；
ｍｉｎ（分）；                          ｈ（時間）；
ｍｐ（融点）；                          ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
Ｔr（保持時間）；                      ＲＰ（逆相）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；                ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；            ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）；      ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；      ＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）；
ＤＭＥ（１,２−ジメトキシエタン）；      ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＣＥ（ジクロロエタン）；              ＤＭＦ（Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＤＭＰＵ（Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素）；
ＣＤＩ（１,１−カルボニルジイミダゾール）；
ＩＢＣＦ（クロロギ酸イソブチル）；      ＨＯＡｃ（酢酸）；
ＨＯＳｕ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）；
ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；
ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）；
ＥＤＣ（１−[３−ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩）；
ＢＯＣ（tert−ブチルオキシカルボニル）；
ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；
ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；
ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）；
Ａｃ（アセチル）；                      ａｔｍ（気圧）；
ＴＭＳＥ（２−(トリメチルシリル)エチル）；
ＴＭＳ（トリメチルシリル）；
ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）；    ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）；
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；
ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）；          ＨＲＰ（西洋わさびペルオキシダーゼ）；
ＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）；
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；
ＢＯＰ（ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジリニル)ホスフィン酸クロリド）；
ＴＢＡＦ（フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）；
ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＨＥＰＥＳ（４−(２−ヒドロキシエチル)−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；
ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）；
ｆＨＮＯ3（発煙ＨＮＯ3）；
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；
ＴＭＥＤＡ（Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−１,２−エタンジアミン）；
ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）；
ＨＡＴＵ（Ｏ−(７−アザベンゾベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；
Ｉｍｅｓ（１,３−ビス(２,４,６−トリメチルフェニル)イミダゾリウムクロリド）；
ｄｐｐｆ（１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン）；および
ＮＩＳ（Ｎ−ヨードスクシンイミド）。
【００４０】
エーテルについての言及はすべて、ジエチルエーテルをいい、ブラインは、ＮａＣｌの飽和水溶液をいう。
【００４１】
式（Ｉ）で示される化合物は、１個またはそれ以上の不斉中心（キラル中心ともいう）を含有していてもよく、したがって、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、または他の立体異性体、またはその混合物として存在することができる。キラル炭素原子のようなキラル中心はまた、アルキル基のような置換基に存在することができる。式（Ｉ）または本明細書に例示するいずれもの化学構造に存在するキラル中心の立体化学が特定されていない場合、該構造は、いずれもの立体異性体およびその全ての混合物を包含するものとする。かくして、１個またはそれ以上のキラル中心を含有する式（Ｉ）で示される化合物は、ラセミ混合物として、鏡像異性的に富んだ混合物として、または鏡像異性的に純粋な個々の立体異性体として使用することができる。
【００４２】
１個またはそれ以上の不斉中心を含有する式（Ｉ）で示される化合物の個々の立体異性体は、当業者に知られている方法によって分割することができる。例えば、かかる分割は、（１）ジアステレオ異性体塩、複合体または他の誘導体の形成によって；（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応によって、例えば、酵素的酸化または還元によって；または（３）キラルな環境での、例えば結合キラルリガンドを有するシリカのようなキラル支持体上またはキラル溶媒の存在下での、ガス液体クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって、行うことができる。当業者は、上記の分離方法の１つによって所望の立体異性体を別の化学物質に変換する場合、所望の形態を遊離するためにさらなる工程が必要であることを理解するであろう。別法として、光学的に活性な試薬、物質、触媒または溶媒を使用する不斉合成によって、または不斉転換により一のエナンチオマーを別のエナンチオマーに変換することによって、特定の立体異性体を合成することができる。
【００４３】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含有することができる。式（Ｉ）または本明細書に例示した化学構造中に存在する幾何学的非対称の中心の立体化学が特定されていない場合、該構造は、トランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体、およびそれらの全ての混合物を包含するものである。同様に、全ての互変異性体もまた、かかる互変異性体が平衡状態で存在するか主に１つの形態で存在するかにかかわらず、式（Ｉ）に含まれる。
【００４４】
当業者は、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩を調製することができることを理解できるであろう。実際、本発明のある実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩は、このような塩が分子に大きい安定性または溶解性を与え、それにより投与剤形への製剤化を容易にするので、個々の遊離塩基または遊離酸よりも好ましい。したがって、本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩を対象とする。
【００４５】
本明細書では、「医薬上許容される塩」なる用語は、対象化合物の所望の生物学的活性を保持しており、最小限の望ましくない毒物学的影響しか示さない塩をいう。これらの医薬上許容される塩は、化合物の最終的な単離および精製の間にそのままで、または精製した化合物をその遊離酸または遊離塩基の形態でそれぞれ適当な塩基または酸と別々に反応させることによって、調製することができる。
【００４６】
ある実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、酸性官能基を含有することができる。適当な医薬上許容される塩は、かかる酸性官能基の塩を包含する。代表的な塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩および亜鉛塩のような医薬上許容される金属塩；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛のような医薬上許容される金属カチオンの炭酸塩および重炭酸塩；メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびシクロヘキシルアミンのような脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミンおよびヒドロキシアルキルアミンを包含する医薬上許容される有機第１級、第２級および第３級アミンが挙げられる。
【００４７】
ある実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、塩基性官能基を含有することができ、これにより適当な酸による処理によって医薬上許容される酸付加塩を形成することができる。適当な酸としては、医薬上許容される無機酸および医薬上許容される有機酸が挙げられる。代表的な医薬上許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストレート、メタンスルホン酸塩（メシラート）、エタンスルホン酸塩（エシラート）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシラート）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシラート）、およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。
【００４８】
本明細書では、「本発明の化合物」なる用語は、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩のどちらも意味する。
【００４９】
本発明の化合物は、固体形態または液体形態で存在し得る。固体状態では、本発明の化合物は、結晶形もしくは非結晶形で、またはその混合物として存在し得る。結晶形である本発明の化合物について、当業者は、結晶化の間に溶媒分子が結晶格子に取り込まれる医薬上許容される溶媒和物が形成され得ることを理解できるであろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミンおよび酢酸エチルのような非水性溶媒の使用によって生じ得るか、または、それらは、結晶格子中に取り込まれる溶媒としての水の使用によって生じ得る。水が結晶格子中に取り込まれる溶媒である溶媒和物は、典型的には、「水和物」と称される。水和物としては、化学量論的水和物および可変量の水を含有する組成物が挙げられる。本発明は、かかる溶媒和物の全てを包含する。
【００５０】
当業者は、さらに、種々の溶媒和物を包含する結晶形で存在する本発明のある種の化合物が多形（すなわち、様々な結晶構造で生じる能力）を示し得ることを理解できるであろう。これらの様々な結晶形は、典型的には、「多形体」として知られている。本発明は、かかる多形体のすべてを包含する。多形体は、同一の化学組成を有するが、パッキング、幾何学的配置および他の結晶性固体状態の記述的特性が異なっている。したがって、多形体は、形状、密度、硬度、変形能、安定性および溶解特性のような様々な物理学的特性を有し得る。多形体は、典型的には、同定に使用され得る様々な融点、ＩＲスペクトルおよびＸ線粉末回折パターンを示す。当業者は、例えば、化合物の製造に使用する反応条件または試薬を変更または調節することによって、異なる多形体を生成し得ることを理解できるであろう。例えば、温度、圧力または溶媒の変更は多形体を生じ得る。加えて、一の多形体は、ある種の条件下では自然に別の多形体に変換され得る。
【００５１】
化合物の調製
標準的な化学反応を含む様々な方法によって、本発明の化合物を製造することができる。任意の先に定義された可変要素は、特に指定しない限り、先に定義された意味を継続して有するであろう。例示的な一般的合成方法を以下に記載し、次いで実施例のセクションにおいて本発明の具体的な化合物を調製する。
【００５２】
式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、下記スキーム１に従って製造することができる：
【化５】
2009519968.tif 000007
【００５３】
スキーム１は、Ｒ２が定義されたとおりである式Ｉで示される化合物の製造のための一般的なスキームを表す。スキーム１はまた、Ｒ４がアルキル、カルボキシル、アリール、またはヘテロアリールである式Ｉで示される化合物の製造のための一般的なスキームを表す。スキーム１では、Ｒ１は、特記しない限り上記のように定義される。出発物質として記載されているインドリン１は、市販されている。反応条件はスキームにおいて上記したとおりである；しかしながら、当業者は、反応条件および／または使用する試薬のある種の変更が可能であることを理解できるであろう。
【００５４】
ＴＨＦまたは塩化メチレンのような適当な溶媒中におけるインドリン１のジ炭酸ジ−tert−ブチルでの処理により所望のＢＯＣ保護生成物が得られる。所望の臭化物２へのさらなる変換は、ＴＭＥＤＡの存在下でsec−ブチルリチウムを使用するリチオ化、およびジ炭酸ジ−tert−ブチルでのクエンチ、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミドでの臭素化により行うことができる。臭化物２のＤＤＱでの処理によりインドリンをインドールへ変換する。置換基Ｒ１の設置および３の完成は、適当な触媒およびカップリングパートナーを使用して遷移金属媒介カップリングにより行うことができる。このような変換の一例として、スキーム１の条件ｅの場合には、１,４−ジオキサンおよび水中にてＰｄ(ＯＡｃ)2、Ｉｍｅｓ−ＨＣｌおよびＣｓ2ＣＯ3の存在下でボロン酸エステルまたはボロン酸を用いてＳｕｚｕｋｉ交差カップリング反応を行うことができる。置換基Ｒ４の取り込みおよび４の完成は、スキーム１の条件ｆにおけるようにＣ２でのリチオ化、次いで、適当な求電子試薬Ｒ４Ｘでのクエンチにより行うことができる。別法として、Ｒ４がアリールまたはヘテロアリールである場合、４の完成のために様々な条件のセット、すなわち、リチオ化、次いで、亜鉛への金属交換反応、次いで、遷移金属媒介カップリング（Ｎｅｇｉｓｈｉ型カップリング）が考えられる。当業者には当然のことであるが、範囲を十分に例示するためにはＲ４のさらなる操作が必要があり得る。このこととしては、官能および保護基操作が挙げられるが、これらに限定されるものではない。主要なカルボキシアミド４の製造は、ＴＦＡを用いる脱保護、次いで、ＨＡＴＵの存在下での得られたＣ７カルボン酸とアンモニアとの反応により行うことができる。Ｒ２がピペリジンスルホンアミドである場合、基Ｒ２の取り込みは、Ｒ２の適当なケトン前駆物質との反応により行われる。この変換は、塩基性または酸性いずれかの条件下で行うことができる。基Ｒ２が完全に飽和している場合、中間生成物の次なる還元により、所望の生成物５が生成されるであろう。このような還元の例として、スキーム１の条件ｊの場合には、Ｐｄ(ＯＨ)2の存在下での水素添加反応により５への変換が完了する。Ｒ２および／またはＲ１が適当な保護基を含有する場合、適当な条件下での保護基の除去および他の生成物へのさらなる変換を行うことができる。その後の基Ｒ２のアミン官能基のスルホンアミドＲ３への変換は、Ｒ３の適当なスルホニル塩化物または無水物を用いて行うことができる。当業者には当然のことであるが、いずれかのスルホンアミドＲ３への変換後、得られた生成物は、Ｒ３へのさらなる作用を必要とし得る。このこととしては、適当な保護および官能基操作が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【００５５】
使用方法
本発明の化合物は、ＩＫＫ２の阻害物質である。これらの化合物は、根拠となる病状が（少なくとも一部で）関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）のような不適当なＩＫＫ２（ＩＫＫβとしても知られている）活性に起因する障害の治療に有用であり得る。「不適当なＩＫＫ２活性」とは、特定の患者において予想される正常なＩＫＫ２活性から逸脱するいずれものＩＫＫ２活性をいう。不適当なＩＫＫ２活性は、例えば、活性の異常な亢進、またはＩＫＫ２活性のタイミングおよび／または制御の異常の形態をとり得る。そこで、かかる不適当な活性は、例えば、不適当なまたは未制御の活性化を引き起こすプロテインキナーゼの過剰発現または変異によりもたらされ得る。したがって、別の態様では、本発明は、かかる障害の治療方法を対象とする。
【００５６】
かかる障害としては、炎症性障害および組織修復障害、特に、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）；変形性関節症、骨粗鬆症および線維症；乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線（ＵＶ）誘発性皮膚損傷を包含する皮膚病；全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶反応を包含する自己免疫疾患、アルツハイマー病、脳卒中発作、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、ホジキン病を包含する癌、悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を包含する感染症およびある種のウイルス感染症に伴う炎症、成人呼吸窮迫症候群、ならびに毛細血管拡張性運動失調症が挙げられる。
【００５７】
本発明の治療方法は、かかる治療を必要とする患者に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の安全かつ有効な量を投与することを含む。本発明の個々の実施態様は、上記障害のいずれか１つの治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の安全かつ有効な量を投与することによる方法を包含する。
【００５８】
本明細書では、障害に関する「治療する」とは、（１）障害または該障害の生物学的兆候の１つもしくはそれ以上を寛解または予防すること、（２）（ａ）障害を引き起こすかまたは障害の原因である生物学的カスケードにおける１つもしくはそれ以上のポイントまたは（ｂ）障害の生物学的兆候の１つもしくはそれ以上を妨げること、（３）障害に伴う症状または作用の１つまたはそれ以上を軽減すること、または（４）障害または該障害の生物学的兆候の１つもしくはそれ以上の進行を遅延させることをいう。
【００５９】
上記のとおり、障害の「治療」は、障害の予防を包含する。当業者は、「予防」が絶対的な用語ではないことを理解できるであろう。医学では、「予防」とは、障害またはその生物学的兆候の可能性または重篤度を実質的に減少させるため、またはかかる障害またはその生物学的兆候の開始を遅延させるための薬物の予防的投与をいうと解される。
【００６０】
本明細書では、本発明の化合物または他の医薬活性物質に関する「安全かつ有効な量」とは、患者の症状を処置するのに十分な化合物の量であるが、適切な医学的判断の範囲内で重大な副作用を（妥当な利益／リスク比で）回避できるほど十分に低いことを意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選ばれた特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性および半減期を考慮する）；選ばれた投与経路；処置される障害；処置される障害の重篤度；処置される患者の年齢、大きさ、重さおよび健康状態；処置される患者の病歴；治療期間；併用療法の性質；所望の治療効果；および同様の因子に応じて異なるであろうが、当業者によって慣用的に決定され得る。
【００６１】
本明細書では、「患者」とは、ヒトまたは他の動物をいう。
【００６２】
本発明の化合物は、全身投与および局所投与のどちらも包含するいずれもの適当な投与経路によって投与することができる。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与および吸入による投与が挙げられる。非経口投与とは、経腸、経皮または吸入以外の投与経路をいい、典型的には、注射または注入によるものである。非経口投与としては、静脈内、筋肉内および皮下の注射または注入が挙げられる。吸入とは、口からの吸入または鼻からの吸入にかかわらず患者の肺への投与をいう。局所投与としては、皮膚への塗布、ならびに眼内、耳、膣内および鼻内投与が挙げられる。
【００６３】
本発明の化合物は、１回で投与されても、または、多数回の投与が所定の期間に様々な時間間隔で行われる投与計画に従って投与されてもよい。例えば、投与は、１日に１回、２回、３回または４回行うことができる。投与は、所望の治療効果が達成されるまで、または、所望の治療効果を維持するために無期限に行うことができる。本発明の化合物に適する投与計画は、当業者によって決定され得る、吸収、分布および半減期のような化合物の薬物動態学的特性に依存する。加えて、本発明の化合物の、投与計画が施される期間を包含する適当な投与計画は、当業者の知識および専門知識の範囲内で、処置される障害、処置される障害の重篤度、処置される患者の年齢および健康状態、処置される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、および同様の因子に依存する。さらに、適当な投与計画には、該投与計画に対する個々の患者の応答を考慮して、または個々の患者が変更を必要とするのとともに、調節が必要であり得ることは当業者により理解されるであろう。
【００６４】
典型的な１日投与量は、選択された特定の投与経路に応じて異なり得る。経口投与について典型的な１日用量は全体重１ｋｇにつき０.００１ｍｇ〜５０ｍｇの範囲である。
【００６５】
さらに、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与され得る。本明細書では、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者への投与後、最終的にはインビボで本発明の化合物を遊離する化合物の機能性誘導体である。本発明の化合物のプロドラッグとしての投与により、当業者は以下のことの１つまたはそれ以上を行うことができる：（ａ）インビボでの化合物の発生を変更すること；（ｂ）インビボでの化合物の作用期間を変更すること；（ｃ）インビボでの化合物の輸送または分布を変更すること；（ｄ）インビボでの化合物の溶解性を変更すること；および（ｅ）化合物によりもたらされる副作用または他の障害を克服すること。プロドラッグの調製に使用される典型的な機能性誘導体は、インビボで化学的または酵素的に開裂される化合物の修飾を包含する。ホスフェート、アミド、エステル、チオエステル、カーボネートおよびカルバメートの調製を包含するかかる修飾は、当業者に周知である。
【００６６】
本発明はまた、医療用、および、特に、ＩＫＫ２活性によって媒介される障害の治療用の本発明の化合物を提供する。かくして、さらなる態様では、本発明は、不適当なＩＫＫ２活性を特徴とする障害の治療用の薬剤の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を対象とする。
【００６７】
不適当なＩＫＫ２活性を特徴とする特定の障害としては、プロテインキナーゼＩＫＫ２の阻害の結果としての、炎症性障害および組織修復障害、特に、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）；変形性関節症、骨粗鬆症および線維症；乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線（ＵＶ）誘発性皮膚損傷を包含する皮膚病；全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶反応を包含する自己免疫疾患、アルツハイマー病、脳卒中発作、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、ホジキン病を包含する癌、悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を包含する感染症およびある種のウイルス感染症に伴う炎症、成人呼吸窮迫症候群、ならびに毛細血管拡張性運動失調症が挙げられる。
【００６８】
組成物
本発明の組成物は、絶対的ではないが通常、患者への投与の前に医薬組成物に製剤化される。したがって、別の態様では、本発明は、本発明の化合物および１種またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
【００６９】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の安全かつ有効な量が抽出され得るバルク形態で調製され、包装され得、例えば散剤またはシロップ剤で患者に投与される。別法として、本発明の医薬組成物は、物理的に分離した各ユニットが本発明の化合物の安全かつ有効な量を含有する単位投与剤形で調製され、包装され得る。単位投与剤形に調製する場合、本発明の医薬組成物は、典型的には、例えば、本発明の化合物０.５ｍｇ〜１ｇ、または１ｍｇ〜７００ｍｇ、または５ｍｇ〜１００ｍｇを含有することができる。
【００７０】
本発明の医薬組成物は、典型的には、１種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、ある実施態様では、本発明の医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含有する。例えば、ある実施態様では、本発明の医薬組成物は、２種類の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、１種類またはそれ以上のさらなる医薬活性化合物を含有していてもよい。
【００７１】
本明細書では、「医薬上許容される賦形剤」とは、医薬組成物に形態またはコンシステンシーを与えることに関与している医薬上許容される物質、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、混ぜ合わせた場合に、患者に投与した場合に本発明の化合物の有効力を実質的に低減させる相互作用および医薬上許容されない医薬組成物を生じる相互作用を回避するように該医薬組成物の他の成分と適合していなければならない。加えて、各賦形剤は、もちろん、それが医薬上許容されるようになるように十分に高い純度のものでなければならない。
【００７２】
本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤は、典型的には、所望の投与経路による患者への投与に適した投与剤形に製剤化される。例えば、投与剤形としては、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳剤、サシェ剤およびカシェ剤のような経口投与に適したもの；（２）滅菌液剤、懸濁剤、および、再構成用散剤のような非経口投与に適したもの；（３）経皮用パッチ剤のような経皮投与に適したもの；（４）坐剤のような直腸投与に適したもの；（５）エアゾール剤、液剤および乾燥散剤のような吸入に適したもの；ならびに（６）クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、液剤、ペースト剤、スプレー剤、フォーム剤およびゲル剤のような局所投与に適したものが挙げられる。
【００７３】
適当な医薬上許容される賦形剤は、選択された特定の投与剤形に応じて異なる。加えて、適当な医薬上許容される賦形剤は、それらが医薬組成物において役立つことができる特定の機能のために選択され得る。例えば、ある医薬上許容される賦形剤は、均一な投与剤形の生成を容易にするそれらの能力のために選択され得る。ある医薬上許容される賦形剤は、安定な投与剤形の生成を容易にするそれらの能力のために選択され得る。ある医薬上許容される賦形剤は、患者に投与されると１つの臓器または体の一部から別の臓器または体の別の部分への本発明の化合物の運搬または輸送を容易にするそれらの能力のために選択され得る。ある医薬上許容される賦形剤は、患者の服薬遵守を増強するそれらの能力のために選択され得る。
【００７４】
適当な医薬上許容される賦形剤としては、以下のタイプの賦形剤が挙げられる：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、フレーバーマスキング剤、着色剤、アンチケーキング剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤および緩衝剤。当業者は、ある医薬上許容される賦形剤は、２種類以上の機能を果たすことができ、どれぐらいの量の賦形剤が製剤中に存在しているかおよびどのような他の成分が製剤中に存在しているかに応じて別の機能を果たすことができることを理解できるであろう。
【００７５】
当業者は、当業者が本発明における使用に適当な量の適当な医薬上許容される賦形剤を選択することができるようにする当該技術分野における知識および技術を有する。加えて、医薬上許容される賦形剤を記載する当業者に利用可能であり、適当な医薬上許容される賦形剤を選択するのに有用であり得る多くの情報源がある。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【００７６】
本発明の医薬組成物は、当業者に知られている技術および方法を使用して調製される。当該技術分野で一般的に使用される方法には、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されているものがある。
【００７７】
一の態様では、本発明は、本発明の化合物の安全かつ有効な量および希釈剤または充填剤を含む錠剤またはカプセル剤のような固体経口投与剤形を対象とする。適当な希釈剤および充填剤としては、ラクトース、シュークロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）、硫酸カルシウム、および第二リン酸カルシウムが挙げられる。固体経口投与剤形は、さらに、結合剤を含むことができる。適当な結合としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）が挙げられる。固体経口投与剤形は、さらに、崩壊剤を含むことができる。適当な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。固体経口投与剤形は、さらに、滑沢剤を含むことができる。適当な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが挙げられる。
【００７８】
必要に応じて、経口投与用の投与単位製剤は、マイクロカプセル化することができる。該組成物はまた、例えばポリマーまたはワックスなどの中で粒状物質をコーティングするかまたは埋め込むことによって、放出を延長したり持続したりするように調製することができる。
【００７９】
本発明の組成物はまた、目標設定可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングすることができる。かかるポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル基で置換されているポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらにまた、本発明の化合物は、薬物の制御放出を行うのに有用な生分解性ポリマーの群（例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋結合または両親媒性ブロックコポリマー）とカップリングすることができる。
【００８０】
別の態様では、本発明は、液体経口投与剤形を対象とする。液剤、シロップ剤およびエリキシル剤のような経口液剤は、所定の量が本発明の化合物の所定量を含有するような投与単位剤形に調製することができる。シロップ剤は、本発明の化合物を適当に矯味矯臭した水溶液に溶解することによって調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性アルコール性ビヒクルの使用により調製される。懸濁剤は、本発明の化合物を非毒性ビヒクルに分散させることによって製剤化することができる。エトキシ化したイソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルのようなフレーバー添加剤、または天然甘味料またはサッカリンもしくは他の人工甘味料などを添加することもできる。
【００８１】
別の態様では、本発明は、吸入により患者に投与するのに適した投与剤形を対象とする。例えば、本発明の化合物は、乾燥粉末、エアゾール、懸濁液または溶液として肺に吸入され得る。
【００８２】
吸入による肺への送達のための乾燥粉末組成物は、典型的には、微細粉末としての本発明の化合物を微細粉末としての１種またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤と一緒に含む。乾燥粉末で使用するのに特に適している医薬上許容される賦形剤は当業者に知られており、ラクトース、デンプン、マンニトール、ならびに単糖類、二糖類および多糖類が挙げられる。
【００８３】
複数（計量されていない量）の乾燥粉末形態の薬物を貯蔵するのに適したリザーバーを有するリザーバー乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）により、乾燥粉末を患者に投与することができる。ＲＤＰＩは、典型的には、リザーバーから送達位置までの各薬物量を計量する手段を含む。例えば、計量手段は計量カップを含むことができ、該計量カップは、該カップをリザーバーからの薬物で満たすための第１の位置から、計量した薬物を吸入のために患者に利用可能にする第２の位置へ移動できる。
【００８４】
別法として、乾燥粉末は、カプセル（例えば、ゼラチンまたはプラスチック）、カートリッジ、または複数回投与用乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）で使用するためのブリスターパック中にて提供することができる。ＭＤＰＩは、薬物の数回の所定の投与量（またはその一部）を含有する（または運搬する）複数回投与用パック内に薬物を含んでいる吸入器である。乾燥粉末がブリスターパックとして提供される場合、それは、薬物を乾燥粉末形態で収容するための複数のブリスターを含む。ブリスターは、典型的には、そこから薬物を放出することの容易さのために規則的に配置される。例えば、ブリスターは、ディスク型ブリスターパック上におおむね円形に配置され得るか、またはブリスターは、例えば、ストリップまたはテープを含む細長い形態であり得る。各カプセル、カートリッジまたはブリスターは、例えば、本発明の化合物２０μｇ〜１０ｍｇを含有することができる。
【００８５】
エアゾール剤は、本発明の化合物を液体噴射剤に懸濁または溶解することによって調製することができる。適当な噴射剤としては、ハロカーボン、炭化水素、および他の液体ガスが挙げられる。代表的な噴射剤としては、トリクロロフルオロメタン（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ １１）、ジクロロフルオロメタン（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ １２）、ジクロロテトラフルオロエタン（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ １１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１,１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、パーフルオロプロパン、パーフルオロブタン、パーフルオロペンタン、ブタン、イソブタンおよびペンタンが挙げられる。本発明の化合物を含むエアゾール剤は、典型的には、定量型吸入器（ＭＤＩ）により患者に投与される。かかる装置は、当業者に知られている。
【００８６】
エアゾールは、製剤の物理的安定性を向上させるため、弁特性を向上させるため、溶解性を向上させるため、または味を改善するために、界面活性剤、滑沢剤、共溶媒、および他の賦形剤のようなＭＤＩと一緒に典型的に使用されるさらなる医薬上許容される賦形剤を含有することができる。
【００８７】
本発明の化合物を含む懸濁剤および液剤はまた、ネブライザーにより患者に投与することができる。噴霧のために利用される溶媒または懸濁剤は、水、生理食塩水、アルコールまたはグリコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどまたはそれらの混合物のようないずれもの医薬上許容される液体であり得る。生理食塩水は、投与後にあまりまたは全く医薬活性を示さない塩を利用する。両方の有機塩、例えば、アルカリ金属またはアンモニウムハロゲン塩、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウムまたは有機塩、例えば、カリウム、ナトリウムおよびアンモニウム塩または有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸などをこの目的のために使用することができる。
【００８８】
他の医薬上許容される賦形剤を懸濁液または溶液に添加することができる。本発明の化合物は、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸および／またはリン酸；有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、および酒石酸など、錯化剤、例えば、ＥＤＴＡまたはクエン酸およびその塩；または抗酸化剤、例えば、ビタミンＥまたはアスコルビン酸の添加によって安定化させることができる。これらは、単独でまたは一緒に使用して本発明の化合物を安定化させることができる。塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸およびその塩のような保存剤を添加することができる。界面活性剤は、特に懸濁液の物理的安定性を向上させるために添加することができる。これらの界面活性剤としては、レシチン、ジオクチルスルホコハク酸二ナトリウム、オレイン酸およびソルビタンエステルが挙げられる。
【００８９】
経皮投与に適している医薬組成物は、長期間、患者の表皮と密接に接触したままにすることが意図される個別パッチ剤として提供され得る。例えば、該活性成分は、Pharmaceutical Research、3(6)、318 (1986)に一般的に記載されているイオントフォレーシスによってパッチから送達され得る。
【００９０】
局所投与に適している医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤またはオイル剤として製剤化され得る。
【００９１】
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療については、当該組成物は、局所軟膏剤またはクリーム剤として塗布され得る。軟膏剤に製剤化する場合、本発明の化合物は、パラフィン系または水混和性軟膏基剤と一緒に用いることができる。別法として、本発明の化合物は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤と一緒にクリーム剤に製剤化することができる。
【００９２】
担体が固体である鼻腔投与に適している医薬組成物は、鼻を塞いだままの散剤容器から鼻道を通る急速な吸入によって投与される、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末が挙げられる。鼻腔用スプレー剤または点鼻剤として投与するための、担体が液体である適当な組成物としては、本発明の化合物の水性液剤または油剤が挙げられる。
【００９３】
非経口投与に適している医薬組成物としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を所定のレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有することができる水性および非水性滅菌注射液剤；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁剤が挙げられる。当該組成物は、単位投与用または複数回投与用容器、例えば、密封したアンプルおよびバイアル中にて提供することができ、使用直前に滅菌液体担体（例えば、注射用液）の添加を必要とするだけの凍結乾燥状態で貯蔵され得る。即席注射液剤および懸濁剤は、滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【実施例】
【００９４】
以下の実施例は本発明を例示する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではく、当業者に本発明の化合物、組成物および方法を調製および使用する指針を与えるものである。本発明の特定の実施態様を記載するが、当業者は、本発明の精神および範囲を逸脱することなく様々な変更および修飾を行うことができることが理解できるであろう。
【００９５】
特記しない限り、出発物質はすべて、商業的供給者から入手し、それ以上精製せずに使用した。特記しない限り、温度はすべて℃（摂氏）で表される。特記しない限り、反応はすべて、室温にて不活性雰囲気下で行われる。逆相ＨＰＬＣ精製については（特記しない限り）、０.１％ＴＦＡを含有するアセトニトリルおよび０.１％ＴＦＡを含有する水を使用する５０×２０ｍｍＩ.Ｄ. Ｌｕｎａ Ｃ１８ ５μカラムならびに２１５ｎＭおよび２５４ｎＭでのＵＶ検出を使用した。
【００９６】
核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ ４００分光計を使用して４００ＭＨｚで記録した。ＣＤＣｌ3はジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ6はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＣＤ3ＯＤはテトラジュウテリオメタノールである。内部標準テトラメチルシランから低磁場側への化学シフトを百万分率（δ）で報告する。ＮＭＲデータの略語は以下のとおりである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝みかけ、ｂｒ＝幅広。Ｊは、ヘルツで測定したＮＭＲ結合定数を示す。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて、ＰＥ Ｓｃｉｅｘ Ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ ＡＰＩ−１５０にて得た。元素分析は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ２４０Ｃ元素分析器を使用して得た。
【００９７】
薄層クロマトグラフィーにはＡｎａｌｔｅｃｈ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ＧＦおよびＥ. Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ−２５４薄層プレートを使用した。フラッシュクロマトグラフィーおよび重力クロマトグラフィーのどちらもＥ. Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルにて行った。
【００９８】
（１）２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボアミド
１ａ）２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化６】
2009519968.tif 000008
インドリン（１０ｇ、８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸ジ−tert−ブチル（２２ｇ、０.１ｍｏｌ）を添加した。該混合物を不活性窒素雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。テトラヒドロフランを真空除去し、粗生成物を真空蒸留により精製して、標記化合物（１５.１ｇ）を透明な薄ピンク色の油状物として得、放置して結晶化させた（温度：１６０〜１６２℃、圧力：１〜０.１ｍｍＨｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ １.５０（ｓ，９Ｈ）３.０４（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）３.８９（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）６.９１（ｔｄ，Ｊ＝７.３，０.８Ｈｚ，１Ｈ）７.１３（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）７.１８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）７.５−７.８（ｂｓ，１Ｈ）。
【００９９】
１ｂ）２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボン酸ビス(１,１−ジメチルエチル)
【化７】
2009519968.tif 000009
−６５℃未満の温度でアルゴン下にて２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（２５.７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（２７.２ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル２５０ｍＬ中撹拌溶液にsec−ブチルリチウム（１２９ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中１.４Ｍ溶液）を滴下した。添加後、該混合物を−４０℃に加温し、１.５時間撹拌した後、−７８℃に再冷却し、乾燥ジエチルエーテル１００ｍＬ中にてジ炭酸ビス(１,１−ジメチルエチル)（４２.８５ｇ、１８０ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、得られた混合物を８時間にわたってゆっくりと室温に加温し、室温でさらに２４時間撹拌した。その後、塩化アンモニウム飽和溶液およびジエチルエーテルの添加により該混合物をクエンチした。有機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。次いで、得られた淡褐色の油状物をクロマトグラフィー処理（石油エーテル中５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を薄黄色固体として得た（２３.２ｇ、６０％）。ＭＨ+： ３２０、ｒｔ：４.２６分。
【０１００】
１ｃ）５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボン酸ビス(１,１−ジメチルエチル)
【化８】
2009519968.tif 000010
室温で２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボン酸ビス(１,１−ジメチルエチル)（２３.２ｇ、７２.６ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン３５０ｍＬ中にて撹拌し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１３.５ｇ、７５.２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。該混合物を水２００ｍＬで処理し、１０分間撹拌した。有機層を分取し、５％炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー処理（石油エーテル中３％酢酸エチル）により精製した。これにより標記化合物（２５.２７ｇ、８７％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１.５２（９Ｈ，ｄ）、１.６１（９Ｈ，ｓ）、３.０６（２Ｈ，ｔ）、４.０８（２Ｈ，ｔ）、７.３４（１Ｈ，ｓ）、７.５２（１Ｈ，ｓ）。
【０１０１】
１ｄ）５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボン酸ビス(１,１−ジメチルエチル)
【化９】
2009519968.tif 000011
５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボン酸ビス(１,１−ジメチルエチル)（２５.２０ｇ、６３.２ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン２５０ｍＬに溶解し、フェニルボロン酸（８.７１ｇ、７０.９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２６ｍＬ、水中２Ｍ溶液）を添加した。得られた混合物をアルゴンで脱気し、次いで、[１,１−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（２.０ｇ、２.４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を再度アルゴンで脱気した後、８０℃で２.５時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、次いで、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、有機層を真空濃縮した。次いで、クロマトグラフィー処理（石油エーテル中３％酢酸エチル）により標記化合物（１７ｇ、６９％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１.５２（９Ｈ，ｓ）、１.６１（９Ｈ，ｓ）、３.１０（２Ｈ，ｔ）、４.１５（２Ｈ，ｔ）、７.３０（１Ｈ，ｔ）、７.４２（３Ｈ，ｍ）、７.５８（２Ｈ，ｄ）、７.６８（１Ｈ，ｓ）。
【０１０２】
１ｅ）５−フェニル−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボン酸ビス(１,１−ジメチルエチル)
【化１０】
2009519968.tif 000012
窒素下にて室温で２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン（１１.５０ｇ、５０.２５ｍｍｏｌ）を５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボン酸ビス(１,１−ジメチルエチル)（１７.２０ｇ、４３.５ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン２５０ｍＬ中撹拌溶液に滴下した。次いで、混合物を還流させながら３時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。次いで、有機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。得られた茶色の油状物をクロマトグラフィー処理（石油エーテル中３％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１１.１０ｇ、６５％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１.５５（１８Ｈ，ｍ）、６.６２(１Ｈ，ｄ）、７.３６（１Ｈ，ｍ）、７.４８（２Ｈ，ｍ）、７.５３（１Ｈ，ｄ）、７.６５（２Ｈ，ｍ）、７.７４（１Ｈ，ｓ）、７.８２（１Ｈ，ｓ）。
【０１０３】
１ｆ）２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボン酸ビス(１,１−ジメチルエチル)
【化１１】
2009519968.tif 000013
アルゴン下にて−７８℃で５−フェニル−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボン酸ビス(１,１−ジメチルエチル)（１.０ｇ、２.５３ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（０.５７３ｍＬ、２.５３ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル３０ｍＬ中撹拌溶液にsec−ブチルリチウム（３.６３ｍＬ、５.０４ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中１.４Ｍ溶液）を添加した。得られた混合物を−７８℃で１.５時間撹拌した後、乾燥ジエチルエーテル（８９ｍｇ／ｍＬ）中のヨウ化メチル（７.９８ｍＬ、５.０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。得られた赤／茶色の溶液を８時間にわたってゆっくりと室温に加温した後、塩化アンモニウム溶液の添加によりクエンチした。次いで、有機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。得られた赤／茶色の油状物をクロマトグラフィー処理（石油エーテル中２％酢酸エチル）により精製し、次いで、ｎ−ペンタンでトリチュレートし、標記化合物（２９５ｍｇ、２８％）を得た。それ以上精製せずに標記化合物および出発物質５−フェニル−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボン酸ビス(１,１−ジメチルエチル)の混合物として使用した。
【０１０４】
１ｇ）２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボアミド
【化１２】
2009519968.tif 000014
２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボン酸ビス(１,１−ジメチルエチル)（２５０ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中５０％トリフルオロアセテート３ｍＬ中にて室温で３０分間撹拌した。次いで、溶媒を除去した。該残留物にジクロロメタンを２回添加し、次いで、真空濃縮した。粗物質をジイソプロピルエチルアミンで緩衝化し、乾燥ＤＭＦ １ｍＬに溶解した後、室温でＤＭＦ ２ｍＬ中にてＨＡＴＵ（５４８ｍｇ、１.４４ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、この溶液を塩化アンモニウム（１５６ｍｇ、２.８８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４４０ｕＬ）のＤＭＦ ５ｍＬ中撹拌混合物に添加した。得られた混合物を３０℃で２４時間撹拌した。次いで、溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、０.５Ｍ水酸化ナトリウム溶液、次いで、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空濃縮した。粗生成物を、ＴＦＡを用いてＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を薄黄色固体として得た（７１ｍｇ、３９％）。ＭＨ+：２５１、ｒｔ：１０.４０分。
【０１０５】
（２）５−フェニル−１Ｈ−インドール−２,７−ジカルボキシアミド
２ａ）１,７−ビス｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−５−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化１３】
2009519968.tif 000015
アルゴン下にて−７８℃で５−フェニル−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボン酸ビス(１,１−ジメチルエチル)（４.０ｇ、１０.１ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（２.２９ｍＬ、１０.１ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル１００ｍＬ中撹拌溶液にsec−ブチルリチウム（１４.５ｍＬ、２０.２ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中１.４Ｍ溶液）を滴下した。該混合物を−７８℃で１.５時間撹拌した後、６時間にわたって該溶液にＣＯ2ガスを通気させながらゆっくりと室温に加温した。次いで、塩化アンモニウム飽和溶液の添加により該混合物をクエンチし、次いで、有機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー処理（ジクロロメタン〜ジクロロメタン中５％メタノール）により精製し、黄／茶色の固体２.５ｇを得た。この固体をさらにジエチルエーテルに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で抽出し、水層をジエチルエーテルで洗浄した後、１０％クエン酸でｐＨ＝６.０に酸性化し、次いで、該混合物をジエチルエーテルで抽出し、次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、標記化合物を薄黄色の固体として得た（２.２３ｇ、５０％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１.５５（１８Ｈ，ｍ）、７.３６（１Ｈ，ｍ）、７.４８（３Ｈ，ｍ）、７.６６（２Ｈ，ｍ）、７.９４（１Ｈ，ｓ）、７.９８（１Ｈ，ｓ）、１０.３６（１Ｈ，ｓ）。
【０１０６】
２ｂ）２−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−５−フェニル−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボン酸ビス(１,１−ジメチルエチル)
【化１４】
2009519968.tif 000016
１,７−ビス｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−５−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５００ｍｇ、１.１４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ １ｍＬに溶解し、ＨＡＴＵ（８６６ｍｇ、２.２８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ １ｍＬ中溶液に添加した。得られた黄色溶液をジイソプロピルエチルアミン（５３０ｕＬ、１１.４ｍｍｏｌ）のジメチルアミンで飽和した乾燥ＤＭＦ ３ｍＬ中混合物にゆっくりと添加した。該混合物を３０℃で４８時間撹拌した後、真空濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、再度、水、０.５Ｍ水酸化ナトリウム溶液、次いで、水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。次いで、クロマトグラフィー処理（石油エーテル中３０％酢酸エチル）により標記化合物（１２２ｍｇ、２３％）を得た。ＭＨ+ − Ｂｏｃ（１００）：３６６.３２、ｒｔ：４.３９。
【０１０７】
２ｃ）５−フェニル−１Ｈ−インドール−２,７−ジカルボキシアミド
【化１５】
2009519968.tif 000017
２−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−５−フェニル−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボン酸ビス(１,１−ジメチルエチル)（１２２ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）を５０％トリフルオロアセテート／ジクロロメタン３ｍＬ中にて室温で３０分間撹拌した。次いで、溶媒を真空除去した。残留物をジクロロメタンに２回溶解し、次いで、真空濃縮した。ジイソプロピルエチルアミンの添加により粗酸を緩衝化し、ＤＭＦ １ｍＬに溶解した後、ＨＡＴＵ（２５１ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ １ｍＬ中溶液で処理した。次いで、溶液を塩化アンモニウム（７２ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２０１ｕＬ）のＤＭＦ ３ｍＬ中撹拌混合物にゆっくりと添加した。次いで、得られた溶液を３０℃で２４時間撹拌した後、溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水、０.５Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。ＴＦＡを用いてＨＰＬＣで精製して、標記化合物（１５ｍｇ、１３％）を得た。ＭＨ+：２８０、ｒｔ：８.０６。
【０１０８】
生物学的データ
ＩＫＫ２アッセイ
Ｃ末端ＧＳＴ標識融合タンパク質として、バキュロウイルス中にて組換えヒトＩＫＫβ（残基１−７３７）を発現させ、時間分解性蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを使用してその活性を評価した。すなわち、種々の濃度の化合物またはＤＭＳＯビヒクル（最終３％）を含有するウェルにアッセイバッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＣＨＡＰＳ ｐＨ７.４ならびに１ｍＭ ＤＴＴおよび０.０１％ｗ／ｖ ＢＳＡ）で希釈したＩＫＫ２（最終５ｎＭ）を添加した。合計容量３０μｌのＧＳＴ−ＩκＢα基質（最終２５ｎＭ）／ＡＴＰ（最終１μＭ）の添加により反応を開始した。反応物を室温で３０分間インキュベートし、次いで、５０ｍＭ ＥＤＴＡ １５μｌの添加により終わらせた。Ｗ−１０２４ユウロピウムキレート（Wallac OY、フィンランド国トゥルク）で標識した抗ホスホセリン−ＩκＢα−３２／３６モノクローナル抗体１２Ｃ２（Cell Signalling Technology、アメリカ合衆国マサチューセッツ州ベバリー）およびＡＰＣ標識抗ＧＳＴ抗体（Prozyme、アメリカ合衆国カリフォルニア州サンリアンドロ）を含有するバッファー（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.４、１５０ｍＭ ＮａＣｌおよび０.１％ｗ／ｖ ＢＳＡ）中の検出試薬（１５μｌ）を添加し、反応物をさらに室温で６０分間インキュベートした。Ｐａｃｋａｒｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙプレートリーダー（Perkin-Elmer Life Sciences、イギリス国パンボーン）を使用して、特定の６６５ｎｍエネルギー移動シグナル対参照ユウロピウム６２０ｎｍシグナルの比としてＧＳＴ−ＩκＢαのリン酸化の程度を測定した。
【０１０９】
結果
実施例１および２の化合物をＩＫＫ２に対する活性について試験し、どちらの化合物もＩＫＫ２の阻害物質であることが判明した。どちらの化合物も５.０またはそれ以上のｐｌＣ50を有していた。
【国際調査報告】
2009519968.tif 000022