(57)【要約】  本発明は、呼吸器障害の処置用医薬化合物として有用な置換芳香族性化合物、それらを含む医薬組成物、およびそれらの製造法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロスタグランジンＤ２が仲介する疾患の処置または予防用医薬の製造における、式(Ｉ)：
【化１】
2009519308.tif 000096
〔式中：
Ｙは、(１)Ｏ、Ｎ、Ｓ(Ｏ)ｎ、Ｏ−ＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１Ｒ２−Ｏ、Ｎ−ＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１Ｒ２−Ｎ、Ｓ(Ｏ)ｎ−ＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１Ｒ２−Ｓ(Ｏ)ｎ、ＣＲ１Ｒ２、ＣＣ、ＣＲ１ＣＲ２、ＣＲ１Ｒ２ＣＲ１Ｒ２から選択され、ここで、ｎ＝０、１または２であり；そして
ＡおよびＤは、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３、Ｓ(Ｏ)ｎＲ３(ここで、ｎは０、１または２である)、ニトロ、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルから選択され、後者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよい。ＡおよびＤはまた、独立して、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５または６員芳香環でもあり得る。
ＥはＯ、Ｓ、ＮＲ３’またはＣＨ２であり；
ＶはＣＮ、水素、ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキルまたは所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；
Ｗは水素、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ４、Ｃ３−８シクロアルキルまたは所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；
Ｘは、ＣＮ、水素、ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキルまたは所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；
Ｚは、下記リストから選択され：−
【化２】
2009519308.tif 000097
ここで、Ｇは、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立して選択される２個以上のヘテロ原子を含む５員ヘテロ環式芳香環であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル基であり、後２者は所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいか；
または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、ＮＲ３から選択される１個以上の原子を含んでよい３−８員環を形成し、そしてそれ自体、所望により、１個以上のハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−３アルキルで置換されていてよく、後２者は所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよく；
Ｒ３は、水素、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後２者は、所望によりハロゲンまたはＮＲ４Ｒ５で置換されていてよく；
Ｒ３’は、水素、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後２者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後２者は、所望により、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ３およびＮＲ７Ｒ８、アリール、ヘテロアリール(heteoaryl)、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ３ＣＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５およびＮＲ３ＳＯ２Ｒ９から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいか；
または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｎ、Ｓ(Ｏ)ｎ(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＮＲ３から選択される１個以上の原子を含んでよい３−８員飽和環を形成し、そしてそれ自体、所望により１個以上のハロゲン、ＯＲ３、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルで置換されていてよく、後２者は、所望により１個以上のハロゲンで置換されていてよく；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、これら全て、所望により、独立してハロゲン、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ３、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、アリール、ヘテロアリール(heteoaryl)、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ３ＣＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５およびＮＲ３ＳＯ２Ｒ９から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後２者は所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいか；
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−３アルキルで置換されていてよい３−８員飽和環を形成でき；
Ｒ９は、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル(所望によりハロゲン原子で置換されている)であり；
Ｒ１０は、水素、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ３、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後３者は、所望によりハロゲン原子で置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−８アルキルであり、後者は、所望により１個以上のハロゲン原子、ＯＲ３、＝ＯまたはＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてよいか；
または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、ＮＲ３から選択される１個以上の原子を含んでよい３−８員環を形成できる。この環は、それ自体、所望により１個以上のＣ３−８シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ＯＲ３またはＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてよく；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後２者は、所望により、独立してハロゲン、ＯＲ３、ＣＮ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ３ＣＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５およびＮＲ３ＳＯ２Ｒ９から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいか；
または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により、Ｏ、Ｎ、Ｓ(Ｏ)ｎ(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＮＲ３から選択される１個以上の原子を含んでよい５−１０員不飽和ヘテロアリール環を形成でき、そしてそれ自体、ハロゲン、ＣＮ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＯＲ３、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−３アルキルから選択される１個以上の原子で置換されていてよい。
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９(ここで、ｎ＝０、１または２)、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基であり、後２者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよい。
ただし：
・ＡおよびＤが両方とも水素ではない
・Ｖ、ＷおよびＸの１個が水素以外の置換基でなければならない、
または、Ｙは、(２)結合であり、そして
Ａ、Ｄ、ＶおよびＸは、上記で定義の通りであり；
ＥはＯまたはＳであり；
ＷはＳＯ２Ｒ６であり；
Ｚは：
【化３】
2009519308.tif 000098
であり、
ここで、ＧおよびＲ１５は上記で定義の通りである。
ただし：
・Ｒ１５のための少なくとも１個の置換基が、ヒドロキシであるか、または各互変異性体のカルボニル置換基でなければならず；そして
・上記のヒドロキシまたは互変異性体のカルボニル置換基の少なくとも１個がＺをフェニル環に結合している結合Ｙに対してオルト位で置換されていなければならない。
・Ｅは、Ｙに対してメタ位でフェニル環に結合している。〕
の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２】
ＹがＯ−ＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１Ｒ２またはＣＲ１Ｒ２ＣＲ１Ｒ２である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ＥがＯまたはＳである、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
ＡおよびＤが、独立して水素、ハロゲン、フェニルまたはＣ１−３アルキルから選択され、後者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよい、請求項１から３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
ＡおよびＤが、水素、ハロゲンまたはＣ１−３アルキルから独立して選択され、後者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよい、請求項１から３のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
ＡおよびＤが、独立して、水素、ハロゲンまたはＣＦ３から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
Ａが水素であるとき、ＤがハロゲンまたはＣ１−３アルキルであり、後者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよい、請求項１から６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
Ｄが水素であるとき、Ａがハロゲン、フェニルまたはＣ１−３アルキルであり、後者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよい、請求項１から７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
Ａが水素であるとき、ＤがハロゲンまたはＣＦ３であり；Ｄが水素であるとき、ＡがハロゲンまたはＣＦ３である、請求項１から８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
ＹがＣＲ１Ｒ２である、請求項１から９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２が両方とも水素である、請求項９または１０に記載の使用。
【請求項１２】
Ｖがハロゲン、ＣＮまたはＣ１−３アルキルであり、後者は、所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい、請求項１から１１のいずれかに記載の使用。
【請求項１３】
Ｚが：
【化４】
2009519308.tif 000099
から選択される、請求項１から１２のいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
Ｚが：
【化５】
2009519308.tif 000100
から選択される、請求項１から１２のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
Ｘが水素またはＣＦ３である、請求項１から１４のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】
ＷがＳＯ２Ｒ６またはＣＯＲ４から選択される、請求項１から１５のいずれかに記載の使用。
【請求項１７】
ＷがＳＯ２Ｒ６である、請求項１から１６のいずれかに記載の使用。
【請求項１８】
Ｅが、Ｙに対してオルト位で芳香環に結合している、請求項１から１７のいずれかに記載の使用。
【請求項１９】
Ｅが、Ｙに対してメタ位で芳香環に結合している、請求項１から１７のいずれかに記載の使用。
【請求項２０】
以下から選択される、請求項１から１９のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の使用：
２−[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
５−(２−{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}エチル)−１Ｈ−テトラゾール；
５−{[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}−１Ｈ−テトラゾール；
５−{[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}−１Ｈ−テトラゾール；
５−[(２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−フルオロフェノキシ)メチル]−１Ｈ−テトラゾール；
Ｎ−({４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}スルホニル)アセトアミド；
５−[(４−クロロ−２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)メチル]−１Ｈ−テトラゾール；
４−[(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール；
２−{４−クロロ−３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
５−{４−クロロ−３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}−１Ｈ−テトラゾール；
２−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
１−({４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}アセチル)アゼチジン−３−アミン；
５−[３−{２−フルオロ−４−[(４−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
５−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}−１Ｈ−テトラゾール；
５−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}−１Ｈ−テトラゾール；
５−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}−１Ｈ−テトラゾール；
５−(３−クロロ−５−{２−クロロ−４−[(４−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}ベンジル)−１Ｈ−テトラゾール；
２−[３−クロロ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)フェノキシ]−５−(フェニルスルホニル)ベンゾニトリル；
５−{３−クロロ−５−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンジル}−１Ｈ−テトラゾール；
{３−クロロ−４−[３−クロロ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)フェノキシ]フェニル}(フェニル)メタノン；
５−{３−[４−(ベンジルスルホニル)−２−フルオロフェノキシ]−５−クロロベンジル}−１Ｈ−テトラゾール；
５−{３−[４−(ベンジルスルホニル)−２−クロロフェノキシ]−５−クロロベンジル}−１Ｈ−テトラゾール；
５−[３−{２−クロロ−４−[(４−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
１−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド；
２−(３−クロロ−５−{[２−フルオロ−４−(フェニルスルホニル)フェニル]チオ}フェニル)−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−{２−クロロ−４−[(４−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[２−シアノ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[４−(エチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[２−シアノ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド；
３−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}−１,２,４−オキサジアゾール−５(４Ｈ)−オン；
５−[３−{２−クロロ−４−[(３−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
５−[３−[４−(ベンジルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
５−{３−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−５−メチルフェノキシ}−１Ｈ−テトラゾール；
５−[３−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
２−[３−[２−クロロ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[２−クロロ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(エチルスルホニル)プロパンアミド；
２−[３−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
５−[３−[４−(ベンジルスルホニル)−２−クロロフェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル)−２−[３−[２−シアノ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
２−[３−[２−シアノ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(イソプロピルスルホニル)アセトアミド；
５−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}−１Ｈ−テトラゾール；
５−[３−{２−クロロ−４−[(２−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
５−[３−[４−(フェニルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
５−(メチルスルホニル)−２−[３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾニトリル；
２−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−[(２,２,２−トリフルオロエチル)スルホニル]アセトアミド；
５−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
２−[({３−クロロ−４−[３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}スルホニル)メチル]ピリジン；
５−[３−[４−(メチルスルホニル)−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
２−(４−クロロ−２−{[２−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−{２−[２−クロロ−３−(メチルスルホニル)ベンジル]−４−フルオロフェノキシ}−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(プロピルスルホニル)アセトアミド；
Ｎ−(ベンジルスルホニル)−２−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−(エチルスルホニル)−２−[３−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
２−[３−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(プロピルスルホニル)アセトアミド；
２−{５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]ビフェニル−３−イル}−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド；
１−(１−{[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アゼチジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール；
４−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−１−メチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
２−{３−クロロ−５−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アセトアミド；
５−[３−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)ベンジル]−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−１Ｈ−テトラゾール；
２−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(４−フルオロベンゾイル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−[(２,２,２−トリフルオロエチル)スルホニル]アセトアミド；
２−[３−[２−シアノ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(プロピルスルホニル)アセトアミド；
２−{３−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−５−フルオロフェニル}−Ｎ−(プロピルスルホニル)アセトアミド；
５−[３−[２−クロロ−４−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
２−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−(プロピルスルホニル)アセトアミド；
２−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド；
２−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−(イソブチルスルホニル)アセトアミド；
およびそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
プロスタグランジンＤ２が仲介する疾患の処置方法であって、患者に、治療的有効量の請求項１から２０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項２２】
喘息および鼻炎のような呼吸器疾患に罹患している、またはリスクのある患者における該疾患の処置方法であって、該患者に治療的有効量の請求項１から２０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、方法。
【請求項２３】
式(Ｉ)：
【化６】
2009519308.tif 000101
〔式中：
ＡおよびＤは、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３、Ｓ(Ｏ)ｎＲ３(ここで、ｎは０、１または２である)、ニトロ、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルから選択され、後者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよい。ＡおよびＤはまた、独立して、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５または６員芳香環でもあり得る。
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３’またはＣＨ２であり；
Ｖは、ＣＮ、水素、ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキルまたは所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；
Ｗは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ４、Ｃ３−８シクロアルキルまたは所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；
Ｘは、ＣＮ、水素、ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキルまたは所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｎ、Ｏ−ＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１Ｒ２−Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｎ−ＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１Ｒ２−Ｓ(Ｏ)ｎ、ＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１Ｒ２、ＣＣ、ＣＲ１ＣＲ２、ＣＲ１Ｒ２ＣＲ１Ｒ２から選択され、ここで、ｎ＝０、１または２であり；そして
Ｚは、下記リストから選択され：−
【化７】
2009519308.tif 000102
ここで、Ｇは、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立して選択される２個以上のヘテロ原子を含む５員ヘテロ環式芳香環であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル基であり、後２者は所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいか；
または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、ＮＲ３から選択される１個以上の原子を含んでいてよい３−８員環を形成でき、そしてそれ自体、所望により１個以上のハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−３アルキルで置換されていてよく、後２者は、所望により１個以上のハロゲンまたはＮＲ４Ｒ５で置換されていてよく；
Ｒ３は、水素、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後２者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよく；
Ｒ３’は、水素、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後２者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後２者は、所望により、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ３およびＮＲ７Ｒ８、アリール、ヘテロアリール(heteoaryl)、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ３ＣＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５およびＮＲ３ＳＯ２Ｒ９から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいか；
または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により、Ｏ、Ｎ、Ｓ(Ｏ)ｎ(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＮＲ３から選択される１個以上の原子を含んでよい３−８員飽和環を形成でき、そしてそれ自体、所望により、１個以上のハロゲン、ＯＲ３、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルで置換されていてよく、後２者は、所望により１個以上のハロゲンで置換されていてよく；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、これら全て、所望により、ハロゲン、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ３、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、アリール、ヘテロアリール(heteoaryl)、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ３ＣＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５およびＮＲ３ＳＯ２Ｒ９から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後２者は所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいか；
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−３アルキルで置換されていてよい３−８員飽和環を形成でき；
Ｒ９は、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル(所望によりハロゲン原子で置換されている)であり；
Ｒ１０は、水素、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ３、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後３者は、所望によりハロゲン原子で置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−８アルキルであり、後者は、所望により１個以上のハロゲン原子、ＯＲ３、＝ＯまたはＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてよいか；
または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３から選択される１個以上の原子を含んでいてよい３−８員環を形成できる。この環は、それ自体、所望により１個以上のＣ３−８シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ＯＲ３またはＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてよく；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後２者は、所望により、独立してハロゲン、ＯＲ３、ＣＮ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ３ＣＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５およびＮＲ３ＳＯ２Ｒ９から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいか；
または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により、Ｏ、Ｎ、Ｓ(Ｏ)ｎ(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＮＲ３から選択される１個以上の原子を含んでよい５−１０員不飽和ヘテロアリール環を形成でき、そしてそれ自体、所望によりハロゲン、ＣＮ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＯＲ３、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−３アルキルで置換されていてよい。
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９(ここで、ｎ＝０、１または２)、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基であり、後２者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよい。
ただし：
・ＡおよびＤが両方とも水素ではない
・Ｖ、ＷおよびＸの１個が水素以外の置換基でなければならない；
・Ｖが水素であるならば、ＹはＣＲ１Ｒ２またはＯ−(ＣＲ１Ｒ２)ｎ(ここで、ｎは０、１または２である)であり；
・ＥがＮＨであり、ＹがＣＨ２であるならば、Ｚは１,３,４−オキサジアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール−３−オンまたは１,３,４−オキサジアゾール−２−オンではない。〕
の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
ＥがＯまたはＳである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ＡおよびＤが、独立して、水素、ハロゲン、フェニルまたはＣ１−３アルキルから選択され、後者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよい、請求項２３または２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ＡおよびＤが、独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１−３アルキルから選択され、後者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよい、請求項２３または２４に記載の化合物。
【請求項２７】
ＡおよびＤが、独立して、水素、ハロゲンまたはＣＦ３から選択される、請求項２３または２４に記載の化合物。
【請求項２８】
Ａが水素であるとき、ＤがハロゲンまたはＣ１−３アルキルであり、後者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよい、請求項２３または２４に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｄが水素であるとき、Ａがハロゲン、フェニルまたはＣ１−３アルキルであり、後者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよい、請求項２３または２４に記載の化合物。
【請求項３０】
Ａが水素であるとき、ＤがハロゲンまたはＣＦ３であり；Ｄが水素であるとき、ＡがハロゲンまたはＣＦ３である、請求項２３または２４に記載の化合物。
【請求項３１】
ＹがＯ−ＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１Ｒ２またはＣＲ１Ｒ２ＣＲ１Ｒ２である、請求項２３から３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
ＹがＣＲ１Ｒ２である、請求項２３から３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１およびＲ２が両方とも水素である、請求項３１または３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｖがハロゲン、ＣＮまたはＣ１−３アルキルであり、後者は、所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい、請求項２３から３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
Ｚが：
【化８】
2009519308.tif 000103
から選択される、請求項２３から３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
Ｚが：
【化９】
2009519308.tif 000104
から選択される、請求項２３から３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
Ｘが水素またはＣＦ３である、請求項２３から３６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
ＷがＳＯ２Ｒ６またはＣＯＲ４から選択される、請求項２３から３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
ＷがＳＯ２Ｒ６である、請求項２３から３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
ＥがＹに対してオルト位で芳香環に結合している、請求項２３から３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
ＥがＹに対してメタ位で芳香環に結合している、請求項２３から３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
式(Ｉ)：
【化１０】
2009519308.tif 000105
〔式中、
Ｙは結合であり、そして
Ａ、Ｄ、ＶおよびＸは式(Ｉ)において定義の通りであり；
ＥはＯまたはＳであり；
ＷはＳＯ２Ｒ６であり；
Ｚは：
【化１１】
2009519308.tif 000106
により示され、
ここで、ＧおよびＲ１５は上記で定義の通りである。Ｒ１５がヒドロキシであるならば、Ｇは、その可能な全ての互変異性体形を含む。
ただし：
・Ｒ１５のための少なくとも１個の置換基はヒドロキシまたは各互変異性体のカルボニル置換基でなければならない；そして
・上記のヒドロキシまたは互変異性体のカルボニル置換基の少なくとも１個がＺをフェニル環に結合している結合Ｙに対してオルト位で置換されていなければならない。
・Ｅは、Ｙに対してメタ位でフェニル環に結合している。〕
の化合物。
【請求項４３】
以下から選択される、請求項２３から４１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物：
２−[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
５−(２−{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}エチル)−１Ｈ−テトラゾール；
５−{[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}−１Ｈ−テトラゾール；
５−{[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}−１Ｈ−テトラゾール；
５−[(２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−フルオロフェノキシ)メチル]−１Ｈ−テトラゾール；
Ｎ−({４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}スルホニル)アセトアミド；
５−[(４−クロロ−２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)メチル]−１Ｈ−テトラゾール；
４−[(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール；
２−{４−クロロ−３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
５−{４−クロロ−３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}−１Ｈ−テトラゾール；
２−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
１−({４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}アセチル)アゼチジン−３−アミン；５−[３−{２−フルオロ−４−[(４−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
５−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}−１Ｈ−テトラゾール；
５−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}−１Ｈ−テトラゾール；
５−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}−１Ｈ−テトラゾール；
５−(３−クロロ−５−{２−クロロ−４−[(４−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}ベンジル)−１Ｈ−テトラゾール；
２−[３−クロロ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)フェノキシ]−５−(フェニルスルホニル)ベンゾニトリル；
５−{３−クロロ−５−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンジル}−１Ｈ−テトラゾール；
{３−クロロ−４−[３−クロロ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)フェノキシ]フェニル}(フェニル)メタノン；
５−{３−[４−(ベンジルスルホニル)−２−フルオロフェノキシ]−５−クロロベンジル}−１Ｈ−テトラゾール；
５−{３−[４−(ベンジルスルホニル)−２−クロロフェノキシ]−５−クロロベンジル}−１Ｈ−テトラゾール；
５−[３−{２−クロロ−４−[(４−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
１−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド；
２−(３−クロロ−５−{[２−フルオロ−４−(フェニルスルホニル)フェニル]チオ}フェニル)−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−{２−クロロ−４−[(４−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[２−シアノ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[４−(エチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[２−シアノ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド；
３−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}−１,２,４−オキサジアゾール−５(４Ｈ)−オン；
５−[３−{２−クロロ−４−[(３−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
５−[３−[４−(ベンジルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
５−{３−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−５−メチルフェノキシ}−１Ｈ−テトラゾール；
５−[３−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
２−[３−[２−クロロ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[２−クロロ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(エチルスルホニル)プロパンアミド；
２−[３−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
５−[３−[４−(ベンジルスルホニル)−２−クロロフェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル)−２−[３−[２−シアノ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
２−[３−[２−シアノ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(イソプロピルスルホニル)アセトアミド；
５−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}−１Ｈ−テトラゾール；
５−[３−{２−クロロ−４−[(２−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
５−[３−[４−(フェニルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
５−(メチルスルホニル)−２−[３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾニトリル；
２−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−[(２,２,２−トリフルオロエチル)スルホニル]アセトアミド；
５−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
２−[({３−クロロ−４−[３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}スルホニル)メチル]ピリジン；
５−[３−[４−(メチルスルホニル)−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
２−(４−クロロ−２−{[２−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−{２−[２−クロロ−３−(メチルスルホニル)ベンジル]−４−フルオロフェノキシ}−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(プロピルスルホニル)アセトアミド；
Ｎ−(ベンジルスルホニル)−２−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−(エチルスルホニル)−２−[３−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
２−[３−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(プロピルスルホニル)アセトアミド；
２−{５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]ビフェニル−３−イル}−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド；
１−(１−{[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アゼチジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール；
４−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−１−メチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
２−{３−クロロ−５−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アセトアミド；
５−[３−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)ベンジル]−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−１Ｈ−テトラゾール；
２−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(４−フルオロベンゾイル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−[(２,２,２−トリフルオロエチル)スルホニル]アセトアミド；
２−[３−[２−シアノ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(プロピルスルホニル)アセトアミド；
２−{３−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−５−フルオロフェニル}−Ｎ−(プロピルスルホニル)アセトアミド；
５−[３−[２−クロロ−４−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
２−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−(プロピルスルホニル)アセトアミド；
２−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド；
２−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−(イソブチルスルホニル)アセトアミド；
およびそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
治療に使用するための、請求項２３から４２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４５】
以下の式：
【化１２】
2009519308.tif 000107
の、中間体化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、呼吸器障害の処置のための医薬化合物として有用な置換芳香族性化合物、それらを含む医薬組成物、およびそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＲＴＨ２受容体で活性な化合物は、喘息およびＣＯＰＤを含む種々の呼吸器疾患の趣致に有用な可能性があることが、当分野で既知である。
【０００３】
ＷＯ２００５０１８５２９は、フェノキシ酢酸である関連化合物を含む。しかしながら、それらは非常に酸性であり、アシルグルクロニド代謝物を形成する傾向にある可能性がある。本発明は、カルボン酸基を置換した新規酸バイオアイソスターを開示し、それは異なる物理特性を有する可能性がある。
【発明の開示】
【０００４】
第一の局面において、それ故に、本発明は、プロスタグランジンＤ２が仲介する疾患の処置または予防用医薬の製造における、式(Ｉ)：
【化１】
2009519308.tif 000002
〔式中：
Ｙは、(１)Ｏ、Ｎ、Ｓ(Ｏ)ｎ、Ｏ−ＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１Ｒ２−Ｏ、Ｎ−ＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１Ｒ２−Ｎ、Ｓ(Ｏ)ｎ−ＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１Ｒ２−Ｓ(Ｏ)ｎ、ＣＲ１Ｒ２、ＣＣ、ＣＲ１ＣＲ２、ＣＲ１Ｒ２ＣＲ１Ｒ２から選択され、ここで、ｎ＝０、１または２であり；そして
ＡおよびＤは、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３、Ｓ(Ｏ)ｎＲ３(ここで、ｎは０、１または２である)、ニトロ、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルから選択され、後者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよい。ＡおよびＤはまた、独立して、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５または６員芳香環でもあり得る。
ＥはＯ、Ｓ、ＮＲ３’またはＣＨ２であり；
ＶはＣＮ、水素、ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキルまたは所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；
Ｗは水素、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ４、Ｃ３−８シクロアルキルまたは所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；
Ｘは、ＣＮ、水素、ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキルまたは所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；
Ｚは、下記リストから選択され：−
【化２】
2009519308.tif 000003
ここで、Ｇは、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立して選択される２個以上のヘテロ原子を含む５員ヘテロ環式芳香環であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル基であり、後２者は所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいか；
または
【０００５】
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、ＮＲ３から選択される１個以上の原子を含んでよい３−８員環を形成し、そしてそれ自体、所望により、１個以上のハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−３アルキルで置換されていてよく、後２者は所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよく；
Ｒ３は、水素、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後２者は、所望によりハロゲンまたはＮＲ４Ｒ５で置換されていてよく；
Ｒ３’は、水素、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後２者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後２者は、所望により、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ３およびＮＲ７Ｒ８、アリール、ヘテロアリール(heteoaryl)、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ３ＣＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５およびＮＲ３ＳＯ２Ｒ９から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいか；
または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｎ、Ｓ(Ｏ)ｎ(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＮＲ３から選択される１個以上の原子を含んでよい３−８員飽和環を形成し、そしてそれ自体、所望により１個以上のハロゲン、ＯＲ３、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルで置換されていてよく、後２者は、所望により１個以上のハロゲンで置換されていてよく；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、これら全て、所望により、独立してハロゲン、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ３、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、アリール、ヘテロアリール(heteoaryl)、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ３ＣＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５およびＮＲ３ＳＯ２Ｒ９から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後２者は所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいか；
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−３アルキルで置換されていてよい３−８員飽和環を形成でき；
Ｒ９は、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル(所望によりハロゲン原子で置換されている)であり；
Ｒ１０は、水素、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ３、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後３者は、所望によりハロゲン原子で置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−８アルキルであり、後者は、所望により１個以上のハロゲン原子、ＯＲ３、＝ＯまたはＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてよいか；
または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、ＮＲ３から選択される１個以上の原子を含んでよい３−８員環を形成できる。この環は、それ自体、所望により１個以上のＣ３−８シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ＯＲ３またはＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてよく；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後２者は、所望により、独立してハロゲン、ＯＲ３、ＣＮ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ３ＣＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５およびＮＲ３ＳＯ２Ｒ９から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいか；
または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により、Ｏ、Ｎ、Ｓ(Ｏ)ｎ(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＮＲ３から選択される１個以上の原子を含んでよい５−１０員不飽和ヘテロアリール環を形成でき、そしてそれ自体、ハロゲン、ＣＮ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＯＲ３、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−３アルキルから選択される１個以上の原子で置換されていてよい。
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９(ここで、ｎ＝０、１または２)、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルから選択される１個以上の置換基であり、後２者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよい。
ただし：
・ＡおよびＤが両方とも水素ではない
・Ｖ、ＷおよびＸの１個が水素以外の置換基でなければならない、
【０００６】
または、Ｙは、(２)結合であり、そして
Ａ、Ｄ、ＶおよびＸは、上記で定義の通りであり；
ＥはＯまたはＳであり；
ＷはＳＯ２Ｒ６であり；
Ｚは：
【化３】
2009519308.tif 000004
であり、
ここで、ＧおよびＲ１５は上記で定義の通りである。
ただし：
・Ｒ１５のための少なくとも１個の置換基が、ヒドロキシまたは各互変異性体のカルボニル置換基でなければならず；そして
・上記のヒドロキシまたは互変異性体のカルボニル置換基の少なくとも１個がＺをフェニル環に結合している結合Ｙに対してオルト位で置換されていなければならない。
・Ｅは、Ｙに対してメタ位でフェニル環に結合している。〕
の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０００７】
本明細書の文脈において、特記しない限り、置換基のアルキルまたはアルケニル基またはアルキルまたはアルケニル部分は、直鎖、分枝鎖または環状でよく、そして所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい。
アリールの例は、フェニル、ビフェニルおよびナフチルを含む。
【０００８】
ヘテロアリールは、所望により、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５−７員芳香環として定義され、または６,６−または６,５−縮合二環式環であってよい。二環式環は炭素または窒素を介して結合し、そして、５または６員環を介して結合してよく、そして完全にまたは一部飽和である。
【０００９】
例はピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、イソオキサゾール、ピロール、イソチアゾールおよびアズレン、ナフチル、インデン、キノリン、イソキノリン、インドール、インドリジン、ベンゾ[ｂ]フラン、ベンゾ[ｂ]チオフェン、１Ｈ−インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１,８−ナフチリジン、プテリジン、キノロンおよび１,２−メチレンジオキシベンゼンを含むが、これらに限定されない。
【００１０】
置換基としてのアリールまたはヘテロアリール基は、所望により、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、後２者は、所望により、独立してハロゲン、ＯＲ３から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００１１】
Ｇとしてのヘテロ環式芳香環の例は、オキサゾール、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサトリアゾールおよびチアトリアゾールを含むが、これらに限定されない。
互変異性体および異性体は、本発明の一つの局面を形成し、特にＲ１５がヒドロキシであるならば、Ｇは、その可能な全ての互変異性体形を含む。
【００１２】
好ましくはＡおよびＤは、独立して水素、ハロゲン、フェニルまたはＣ１−３アルキルから選択され、後者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよい；より好ましくはＡおよびＤは、独立して水素、ハロゲンまたはＣ１−３アルキルから選択され、後者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよい；最も好ましくは、ＡおよびＤは、独立して水素、ハロゲンまたはＣＦ３から選択される。
【００１３】
好ましくは、ＤがハロゲンまたはＣ１−３アルキルであるとき、Ａが水素であり、Ｄの後者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよい；Ｄが水素であるとき、Ａは好ましくはハロゲン、フェニルまたはＣ１−３アルキルであり、後者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよい。
【００１４】
好ましくはＥがＯまたはＳである。
好ましくはＹがＯ−ＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１Ｒ２ＣＲ１Ｒ２であり、より好ましくはＹがＣＲ１Ｒ２である。
好ましくはＶがハロゲン、ＣＮまたはＣ１−３アルキルであり、後者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよい。
【００１５】
好ましくはＺが：
【化４】
2009519308.tif 000005
から選択される。
【００１６】
より好ましくはＺが：
【化５】
2009519308.tif 000006
から選択される。
【００１７】
好ましくはＸが水素またはＣＦ３である。
好ましくはＷがＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ４から選択される。
より好ましくはＷがＳＯ２Ｒ６である。
最も好ましくはＷがＳＯ２メチル、ＳＯ２エチル、ＳＯ２アリール、ＳＯ２ＣＨ２アリール、ＳＯ２ＣＨ２ヘテロアリールである。
【００１８】
好ましくはＲ１およびＲ２が両方とも水素である。
好ましくはＥが、Ｙに対してメタ位で芳香環に結合している。
【００１９】
好ましくは、Ｙが結合であるならば、ＡがＣ１−３アルキルであり、後者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよい；好ましくはＤが水素である。
好ましくはＹが結合であるならば、ＥがＯである。
好ましくはＹが結合であるならば、Ｖがハロゲンである。
好ましくはＹが結合であるならば、Ｒ６がＣ１−６アルキルである。
【００２０】
好ましくは、Ｙが結合であるならば、Ｚが：
【化６】
2009519308.tif 000007
である。
【００２１】
好ましい本発明の化合物は、以下を含む：
２−[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
５−(２−{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}エチル)−１Ｈ−テトラゾール；
５−{[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}−１Ｈ−テトラゾール；
５−{[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}−１Ｈ−テトラゾール；
５−[(２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−フルオロフェノキシ)メチル]−１Ｈ−テトラゾール；
Ｎ−({４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}スルホニル)アセトアミド；
５−[(４−クロロ−２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)メチル]−１Ｈ−テトラゾール；
４−[(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール；
２−{４−クロロ−３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
５−{４−クロロ−３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}−１Ｈ−テトラゾール；
２−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
１−({４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}アセチル)アゼチジン−３−アミン；
５−[３−{２−フルオロ−４−[(４−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
５−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}−１Ｈ−テトラゾール；
５−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}−１Ｈ−テトラゾール；
５−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}−１Ｈ−テトラゾール；
５−(３−クロロ−５−{２−クロロ−４−[(４−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}ベンジル)−１Ｈ−テトラゾール；
２−[３−クロロ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)フェノキシ]−５−(フェニルスルホニル)ベンゾニトリル；
５−{３−クロロ−５−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンジル}−１Ｈ−テトラゾール；
{３−クロロ−４−[３−クロロ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)フェノキシ]フェニル}(フェニル)メタノン；
５−{３−[４−(ベンジルスルホニル)−２−フルオロフェノキシ]−５−クロロベンジル}−１Ｈ−テトラゾール；
５−{３−[４−(ベンジルスルホニル)−２−クロロフェノキシ]−５−クロロベンジル}−１Ｈ−テトラゾール；
５−[３−{２−クロロ−４−[(４−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
１−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド；
【００２２】
２−(３−クロロ−５−{[２−フルオロ−４−(フェニルスルホニル)フェニル]チオ}フェニル)−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−{２−クロロ−４−[(４−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[２−シアノ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[４−(エチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[２−シアノ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド；
３−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}−１,２,４−オキサジアゾール−５(４Ｈ)−オン；
５−[３−{２−クロロ−４−[(３−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
５−[３−[４−(ベンジルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
５−{３−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−５−メチルフェノキシ}−１Ｈ−テトラゾール；
５−[３−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
２−[３−[２−クロロ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[２−クロロ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(エチルスルホニル)プロパンアミド；
２−[３−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
５−[３−[４−(ベンジルスルホニル)−２−クロロフェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル)−２−[３−[２−シアノ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
２−[３−[２−シアノ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(イソプロピルスルホニル)アセトアミド；
５−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}−１Ｈ−テトラゾール；
５−[３−{２−クロロ−４−[(２−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
５−[３−[４−(フェニルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
５−(メチルスルホニル)−２−[３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾニトリル；
【００２３】
２−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−[(２,２,２−トリフルオロエチル)スルホニル]アセトアミド；
５−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
２−[({３−クロロ−４−[３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}スルホニル)メチル]ピリジン；
５−[３−[４−(メチルスルホニル)−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
２−(４−クロロ−２−{[２−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−{２−[２−クロロ−３−(メチルスルホニル)ベンジル]−４−フルオロフェノキシ}−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(プロピルスルホニル)アセトアミド；
Ｎ−(ベンジルスルホニル)−２−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−(エチルスルホニル)−２−[３−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
２−[３−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(プロピルスルホニル)アセトアミド；
２−{５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]ビフェニル−３−イル}−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド；
１−(１−{[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アゼチジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール；
４−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−１−メチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
２−{３−クロロ−５−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アセトアミド；
５−[３−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)ベンジル]−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−１Ｈ−テトラゾール；
２−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(４−フルオロベンゾイル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−[(２,２,２−トリフルオロエチル)スルホニル]アセトアミド；
２−[３−[２−シアノ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(プロピルスルホニル)アセトアミド；
２−{３−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−５−フルオロフェニル}−Ｎ−(プロピルスルホニル)アセトアミド；
５−[３−[２−クロロ−４−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
２−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−(プロピルスルホニル)アセトアミド；
２−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド；
２−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−(イソブチルスルホニル)アセトアミド；
およびそれらの薬学的に許容される塩。
【００２４】
ある種の式(Ｉ)の化合物は、立体異性形態で存在できる。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体およびラセミ体を含むそれらの混合物を包含することは理解されよう。互変異性体およびそれらの混合物もまた本発明の一つの局面を形成する。
【００２５】
上記の式(Ｉ)の化合物は、その薬学的に許容される塩または溶媒和物、好ましくは塩基付加塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、３級ブチルアミン、メグルミン、トロメタミンまたはプロカイン、または酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換できる。
【００２６】
本発明の方法において、出発化合物または中間体化合物中のある種の官能基を保護基で保護する必要があるかもしれないことは、当業者には理解されよう。故に、式(Ｉ)の化合物の製造は、適当な段階での、１個以上の保護基の除去を含み得る。官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press(1973)、および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley−Interscience(1999)に十分に記載されている。
【００２７】
Ｚがテトラゾールである式(Ｉ)の化合物は、式(II)の化合物から、適当なアジド試薬、例えばナトリウムアジドまたはトリメチルシリルアジドとの付加環化反応により合成できる。
【化７】
2009519308.tif 000008
【００２８】
ＹがＯＣＨ２である式(II)の化合物は、スキーム(１)に従い、合成できる：−
【化８】
2009519308.tif 000009
【００２９】
ここで、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｖ、ＷおよびＸは、式(Ｉ)の化合物について記載の通りであるか、またはその被保護誘導体である。Ｐ１は、アルコール保護基、例えばメチルである。式(III)の化合物を、式(IV)のアリールハライド化合物とカップリングして、式(Ｖ)の化合物を得る。本反応は、塩基、例えばカリウムまたは炭酸セシウムの存在下、適当な極性有機溶媒、適当にはＮＭＰまたはＤＭＦ中、０℃から２００℃の適当な温度で、好ましくは５０℃から８０℃で行い得る。基Ｐ１がアルキル、例えばメチルであるとき、それは、適当な有機溶媒、例えばＤＣＭ中、三臭化ホウ素を使用しで除去する。式(VI)の化合物のアルコール基を、適当な塩基、例えば炭酸カリウムを使用して、極性溶媒、好ましくはＤＭＦ中、高温でブロモアセトニトリルでアルキル化する。
【００３０】
式(III)の化合物またはその被保護誘導体は、市販されているか、当業者による文献法を使用して、容易に製造できる。
式(IV)の化合物またはその被保護誘導体は、当業者による文献法を使用して、または、ＷＯ２００５０１８５２９に記載の方法により、製造できる。
【００３１】
あるいは、ＷがＳＯ２Ｒ６であるいくつかの式(IV)の化合物を、スキーム(１Ａ)に示す一般的反応により製造できる：
【化９】
2009519308.tif 000010
ここで、Ｖ、Ｘ、およびＲ６は、式(Ｉ)の化合物について定義の通りであるか、またはその被保護誘導体である。ジアゾ化は、高温で、例えば６０℃で、適当な有機溶媒、例えばアセトニトリル中で行う。対応するスルフィドを、適当な酸化剤、例えばｍＣＰＢＡまたはオキソンを使用して、含塩素溶媒、例えば、ジクロロメタン中で酸化する。
【００３２】
ある種の式(IV)の化合物またはスキーム(１Ｂ)に略記する通り製造できる：
【化１０】
2009519308.tif 000011
ここで、Ｖ、Ｘ、およびＲ９は、式(Ｉ)の化合物について定義の通りであるか、またはその被保護誘導体である。Ｌ１は、適当な脱離基、例えばハロゲン、好ましくはアイオダイド、ブロマイドまたはクロライドである。適当な酸化剤は、ｍＣＰＢＡまたはオキソンを含む。
【００３３】
ＹがＣＨ２ＣＨ２である式(II)の化合物は、スキーム(２)に従い合成できる：−
【化１１】
2009519308.tif 000012
【００３４】
ここで、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｖ、ＷおよびＸは、式(Ｉ)の化合物について記載の通りであるか、またはその被保護誘導体である。Ｐ１は、適当な保護基である。式(VII)の化合物またはその被保護誘導体を、アクリロニトリルと、Heck反応条件を、例えば触媒としてのＰｄ(ＯＡｃ)２とリガンドとしてのＰＰｈ３を使用して、適当な有機溶媒、例えばアセトニトリルまたはＤＭＦ中で反応させる。塩基、例えばトリエチルアミンもまた反応に添加し、これは高温で行う。得られる式(VIII)の化合物におけるアルケンを、水素雰囲気下、適当な触媒、例えばパラジウム／炭または白金／炭を使用して還元する。ＥがＯであるとき、保護基Ｐ１を、式(VI)の化合物に略記の通り、三臭化ホウ素を使用して除去できる。式(Ｘ)の化合物を、次いで、式(Ｖ)の化合物について記載の反応条件を使用して(スキーム(１))、式(IV)の化合物とカップリングする。
【００３５】
ＹがＣＨ２であり、そしてＥがＯである式(II)の化合物を、スキーム(３)に略記の通り、合成できる：−
【化１２】
2009519308.tif 000013
【００３６】
ここで、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｖ、ＷおよびＸは、式(Ｉ)の化合物について記載の通りであるか、またはその被保護誘導体である。Ｌ１は、適当な脱離基、例えばフッ素または塩素である。Ｌ２は、ハロゲン原子、例えば塩素または臭素である。Ｐ１は、適当な保護基、好ましくはアルキルである。式(XI)の化合物に含まれる基Ｌ１を、例えばナトリウムメトキシドを、極性溶媒、例えばＤＭＰＵまたはＨＭＰＡ中、高温で使用して除去し、式(XII)の化合物を得る。基Ｐ１がアルキルであるとき、それは三臭化ホウ素を使用して脱保護する。本酸を、適当な還元剤、好ましくはボランまたはリチウムアルミニウムハイドライドを、適当な有機溶媒、例えばＴＨＦ中で使用して、ベンジルアルコールに変換する。次いで、アルコールを塩化チオニルまたは臭化チオニルのいずれかを、ＤＭＦ含有ＤＣＭのような溶媒中で使用して、ハロゲン化する。次いで、ハロゲンをナトリウムシアニドまたはカリウムシアニドで、高温で、ＤＭＳＯのような溶媒中脱離し、ニトリルをＨＢｒのような適当な試薬で加水分解して、式(XV)の化合物を得る。式(XV)の化合物を、スキーム(１)において記載の通り式(IV)の化合物とカップリングして式(XVI)の化合物を得て、次いで、それを適当な溶媒、例えばＤＣＭ中、ＣＤＩで、活性化無水物を作成し、続いてアンモニア溶液を添加するような標準アミドカップリング法を使用して、１級アミドに変換する。式(II)の化合物を、適当な溶媒、例えばＤＣＭ中のオキシ塩化リンまたはトリメチルアセチルクロライドおよびピリジンのような標準法を使用して得ることができる。
【００３７】
ＹがＣＨ２であり、ＥがＯであり、そしてＺがテトラゾールである式(Ｉ)の化合物は、さらにスキーム(３Ａ)に略記した通りに合成できる：
【化１３】
2009519308.tif 000014
ここで、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｖ、ＷおよびＸは、式(Ｉ)の化合物について記載の通りであり、そしてＬ２は式(XIV)の化合物について記載の通りである。基Ｌ２を、ナトリウムシアニドまたはカリウムシアニドで、高温で、適当な溶媒中ＤＭＳＯまたはＤＭＦ除去し、付加環化を上記の通り行って、式(XIVａ)の化合物を得る。式(Ｉ)の化合物を、式(XIVａ)の化合物と式(IV)の化合物の上記(スキーム１)の条件を使用したカップリングにより得る。
【００３８】
ＹがＯＣＨ２であり、そしてＺがイミダゾールである式(Ｉ)の化合物は、スキーム(４)に略記の通り、合成できる：−
【化１４】
2009519308.tif 000015
【００３９】
ここで、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｖ、ＷおよびＸは、式(Ｉ)の化合物について記載の通りであるか、またはその被保護誘導体である。Ｐ２は、適当な保護基、例えばベンジル、トシル、トリチルまたはｂｏｃ、好ましくはトリチルである。Ｌ３が適当な脱離基、例えばハロゲンまたは活性化アルコールであるならば、式(VI)の化合物を、適当な塩基の存在下、式(XVIII)の化合物での置換反応に付し得る。あるいは、Ｌ３がヒドロキシであるならば、式(VI)の化合物を、標準光延条件を使用した式(XVIII)の化合物との光延反応に付すことができる。基Ｐ２がトリチルであるとき、それは、水性酸、例えばトリフルオロ酢酸を使用して脱保護する。
【００４０】
式(XVIII)の化合物またはその被保護誘導体は市販されているか、または当業者による文献法を使用して容易に製造できる。
【００４１】
ＺがＣ(Ｏ)ＮＨＳＯ２Ｒ６である式(Ｉ)の化合物は、スキーム(５)に略記の通りに合成でき、ここで、式(XX)の化合物を、塩化オキサリルのような試薬を使用して酸クロライドに変換し、続いて式(XXI)のスルホンアミドと、適当な塩基、例えばヒューニッヒ塩基を使用して、適当な溶媒、例えばＤＣＭ中で反応させる。あるいは式(XX)の化合物を、適当なカップリング剤、例えばＰｙＢＯＰまたはＨＡＴＵまたはＣＤＩを、適当な塩基、例えばヒューニッヒ塩基またはＤＢＵと共に使用して、適当な溶媒、例えばＤＣＭまたはＴＨＦ中で、式(XXI)のスルホンアミドと直接カップリングできる。
【化１５】
2009519308.tif 000016
【００４２】
ＹがＯＣＨ２である式(XX)の化合物またはその被保護誘導体を、当業者による文献法を使用して、またはＷＯ２００５０１８５２９に記載の方法により製造できる。
ＹがＣＨ２である式(XX)の化合物またはその被保護誘導体は、スキーム(３)(化合物XVI)に記載の通り製造できる。
式(XXI)の化合物またはその被保護誘導体は市販されているか、または当業者による文献法を使用して容易に製造できる。
【００４３】
ＺがＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２である式(Ｉ)の化合物は、スキーム(６)に略記の通り合成でき、ここで、式(XX)の化合物を、塩化オキサリルのような試薬を使用して酸クロライドに変換し、続いて式(XXII)のアミンと、適当な溶媒、例えばＤＣＭ中で反応させる。あるいは式(XX)の化合物を、適当なカップリング剤、例えばＰｙＢＯＰまたはＨＡＴＵを、適当な塩基、例えばヒューニッヒ塩基と共に使用して、適当な溶媒、例えばＤＣＭ中で、式(XXII)のアミドと直接カップリングできる。
【化１６】
2009519308.tif 000017
【００４４】
式(XXII)の化合物またはその被保護誘導体は市販されているか、または当業者による文献法を使用して容易に製造できる。
【００４５】
ＹがＣＨ２であり、そしてＺがＳＯ２ＮＨＣＯＲ６である式(Ｉ)の化合物を、スキーム(７)に略記の通り、合成できる：−
【化１７】
2009519308.tif 000018
【００４６】
ここで、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｖ、ＷおよびＸは、式(Ｉ)の化合物について記載の通りであるか、またはその被保護誘導体であり、そしてＬ４はハロゲン、例えば臭素または塩素である。Ｐ４は、適当な酸保護基、例えばメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。Ｒ６は、式(Ｉ)の化合物における基Ｚについて先に記載の通りである。式(XXIII)の化合物を、式(Ｖ)の化合物について記載の反応条件(スキーム(１))を使用して、式(IV)の化合物ｕとカップリングする。式(XXIV)の化合物のエステル基を、適当な溶媒、例えばメタノールおよびＴＨＦ中の水酸化ナトリウムのような標準塩基条件を使用して加水分解する。あるいは、Ｐ４がｔｅｒｔ−ブチルであるとき、式(XXIV)の化合物のエステル基を、適当な溶媒、例えばＤＣＭ中のトリフルオロ酢酸のような標準酸性条件を使用して加水分解する。得られる酸を、適当な還元剤、例えばボランまたはリチウムアルミニウムハイドライドを、適当な溶媒、例えばＴＨＦ中で使用して還元し、得られるアルコールを、三臭化リン、臭化チオニルまたは塩化チオニルのような適当な試薬を使用してハロゲン化する。式(XXVII)の化合物を、チオ酢酸カリウムのような適当な試薬と置換反応に付し、式(XXVIII)の化合物を得て、それを、適当な溶媒、例えば水性酢酸中塩素ガスを使用したスルホニルクロライドを開始、続いて、適当な溶媒、例えばジオキサン中、アンモニアで処理して１級スルホンアミド化合物(XXIX)に変換する。次いで、式(XXIX)の化合物を、式(XXX)の化合物と、適当な溶媒、例えばＤＣＭまたは酢酸中でカップリングさせる。
【００４７】
式(XXIII)の化合物および(XXX)またはその被保護誘導体は市販されているか、または当業者による文献法を使用して容易に製造できる。
【００４８】
ＹがＯであり、そしてＺがテトラゾールである式(Ｉ)の化合物を、スキーム(８)に従い合成できる：−
【化１８】
2009519308.tif 000019
ここで、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｖ、ＷおよびＸは、式(Ｉ)の化合物について記載の通りであるか、またはその被保護誘導体である。フェノールを、適当なシアン化剤(cyanating agent)、例えば臭化シアンと、適当な溶媒、例えばエーテル中、０℃から１００℃の適当な温度で、好ましくは０℃から２０℃で反応させる。付加環化を、インサイチュで、適当なアジド試薬、例えばナトリウムアジドを使用して実施できる。
【００４９】
Ｚがオキサジアゾロンである式(Ｉ)の化合物を、スキーム(９)に従い、合成できる：−
【化１９】
2009519308.tif 000020
ここで、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは、式(Ｉ)の化合物について記載の通りであるか、またはその被保護誘導体である。ニトリルを、ヒドロキシルアミンと、適当な塩基、例えばＮａＨＣＯ３またはＫ２ＣＯ３と共に、適当な溶媒、例えば、メタノール中、高温で、好ましくは５０℃から７０℃で反応させる。閉環を、式(XXXI)の化合物と適当なカップリング剤、例えばＣＤＩを、適当な塩基、例えばＤＢＵまたはヒューニッヒ塩基と共に、適当な溶媒、例えばジオキサンまたはキシレン中、高温、例えば１００℃で加熱することにより促進する。
【００５０】
ＹがＣＲ１Ｒ２であり、そしてＺがＣ(Ｏ)ＮＨＳＯ２Ｒ６である式(Ｉ)の化合物を、スキーム(１０)に従い、合成できる：−
【化２０】
2009519308.tif 000021
ここで、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、式(Ｉ)の化合物について記載の通りであるか、またはその被保護誘導体である。Ｐは、適当な保護基、例えばメチル、エチルまたはｔ−ブチルである。Ｌは、適当な脱離基、例えばハロゲンである。式(XV)の化合物を、酸性メタノールとの反応または適当な塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中のヨードメタンとの処理のような標準条件を使用して保護して、式(XXXII)の化合物を得る。アルキル化を、適当な塩基、例えばｔ−ＢｕＬｉ、ｎ−ＢｕＬｉまたはＮａＨでの、適当な溶媒、例えばＴＨＦ中での脱保護、続くアルキル化剤の、通常−７８℃から０℃の間の適当な温度での添加により行い、式(XXXIII)の化合物を得る。その後の脱保護、式(IV)の化合物とのカップリング、およびスルホンアミド形成は、上記の通り標準法を使用して行う。
【００５１】
ＥがＳであり、ＺがＣ(Ｏ)ＮＨＳＯ２Ｒ６である式(Ｉ)の化合物を、スキーム(１１)に従い合成できる：−
【化２１】
2009519308.tif 000022
ここで、Ａ、ＤおよびＹは、式(Ｉ)の化合物について記載の通りであるか、またはその被保護誘導体である。式(XXXIV)の化合物を、ジメチルチオカルバモイルクロライドとのカップリング、および続く、高温で、適当な溶媒、例えばテトラデカンまたはジフェニルエーテルチュの置換に付す。式(XXXV)の化合物を、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウムでの加水分解後に得る。式(Ｉ)の化合物を、上記の通り、式(XXXV)の化合物と式(IV)の化合物の、その後式(XXI)のスルホンアミドのカップリングにより得る。
【００５２】
ＡがＣＮ、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてＺがＣ(Ｏ)ＮＨＳＯ２Ｒ６である式(Ｉ)の化合物を、式(XX)の化合物から、スキーム(１２)に略記の通り、製造できる：
【化２２】
2009519308.tif 000023
ここで、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＲ６は、式(Ｉ)の化合物について定義の通りであるか、またはその被保護誘導体である。本反応は、標準金属触媒カップリング技術を使用して行う。例えば、カップリング反応を、式(XX)の化合物と、適当な活性化パラジウム触媒、例えばビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム(II)およびＡのボロン酸付加物との、適当な塩基、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下、適当な溶媒、例えばトルエン、ＴＨＦまたはジオキサン中での反応により行い得る。反応は、通常高温で、例えば８０℃で行う。あるいは、カップリング反応を、式(XIVａ)の化合物と、適当な活性化パラジウム触媒、例えばビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム(II)およびＡの亜鉛付加物との、高温、例えば８０℃で、適当な溶媒、例えばトルエン、ＴＨＦまたはジオキサン中の反応により実施できる。式(Ｉ)の化合物を、上記の通り、式(XXI)のスルホンアミドとのカップリングにより得る。
【００５３】
Ｚがピラゾロンである式(Ｉ)の化合物を、スキーム(１３)に従い、合成できる：−
【化２３】
2009519308.tif 000024
ここで、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＲ１５は、式(Ｉ)の化合物について定義の通りであるか、またはその被保護誘導体である。酸を、当業者に既知の標準条件を使用してエステル化し、ピラゾロン環を、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス(ジメチルアミノ)メタンで、適当な溶媒、例えばＴＨＦ中で処理し、続いて式(XXVI)のヒドラジンの存在下、適当な溶媒、例えばメタノール中、高温で、適当には８０℃で閉環する。
【００５４】
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、医薬として、特にＣＲＴｈ２受容体活性のモジュレーターとしての活性を有し、ＰＧＤ２およびその代謝物の過剰なまたは制御されていない産生により悪化するまたはそれが原因のヒトおよび非ヒト動物における状態／疾患の処置(治療的および予防的)に使用できる。
【００５５】
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、以下の処置に使用できる：
１. 呼吸器：以下を含む気道の閉塞性疾患：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息を含む、一過性および永続性両方のそして全ての重症度の、および、気道過敏反応性の他の原因を含む、喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む、気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む抗新生物治療および慢性感染に合併する線維症を含む、肺線維症；肺移植の合併症；血管炎性および肺脈管構造の血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態に関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む、鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む、急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む、通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む、急性ウイルス感染；
【００５６】
２. 骨および関節：原発性のおよび、例えば、先天的股関節異形成症に二次的な骨関節症／骨関節症に関連するまたはそれを含む関節炎(arthritides)；頚部および腰部脊椎炎、および背下部および頚部痛；リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症；肺血症性関節炎および他の感染関連関節症(arthopathies)および骨障害、例えばポット病およびポンセ病を含む結核；尿酸塩痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症を含む、急性および慢性結晶誘発滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシー；リウマチ性多発筋痛症；どんな関節分布であれ特発性炎症性関節炎(arthritides)を含む、若年性関節炎および随伴症候群、およびリウマチ熱およびその全身性合併症；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、ならびにウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインと関連する脈管炎を含む、脈管炎；背下部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ病；薬剤誘発性関節痛(arthalgias)、腱炎(tendonititides)、およびミオパシー；
【００５７】
３. 傷害[例えば運動傷害]または疾患による筋骨格障害の疼痛および結合組織リモデリング：関節炎(arthitides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周疾患(例えば歯周炎)；
【００５８】
４. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発性障害；
【００５９】
５. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む、結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、および細菌を含む感染；
【００６０】
６. 胃腸管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れて作用し得る食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
【００６１】
７. 腹部：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む、肝炎；肝臓の線維症および硬変；胆嚢炎；急性および慢性両方の膵炎；
【００６２】
８. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む、腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む、膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
【００６３】
９. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後のまたは輸血後の急性および慢性の拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
【００６４】
１０. ＣＮＳ：アルツハイマー病およびＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知症になる障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄症候群；脳アテローム性動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨痛、癌および腫瘍侵襲に起因する疼痛、糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連ニューロパシーを含む神経障害性疼痛症候群を含む、急性および慢性疼痛(急性、間欠性または永続性の、中枢起源または末梢起源の)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性過程の中枢および末梢神経系合併症；
【００６５】
１１. 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む他の自己免疫およびアレルギー性障害；
【００６６】
１２. 炎症性または免疫学的要素を伴う他の障害；後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む；
【００６７】
１３. 心血管：冠血管および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋サルコイドを含む、心筋炎、炎症性および自己免疫心筋症；虚血再灌流傷害；感染性(例えば梅毒性)を含む、心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎；脈管炎；深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む、静脈炎および血栓症を含む近位および末梢静脈の障害；
【００６８】
１４. 腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖性系に影響する悪性物、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む、一般的な癌の処置；転移疾患および腫瘍再発の予防および処置、および新生物随伴症候群；および
【００６９】
１５. 胃腸管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、判定不能大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹。
【００７０】
１６. ＰＧＤ２またはその代謝物の増加したレベルと関連する疾患。
【００７１】
故に、本発明は、治療に使用するための、上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００７２】
好ましくは本発明の化合物は、ケモカイン受容体がＣＲＴｈ２受容体サブファミリーに属する疾患の処置に使用する。
本発明の化合物で処置できる特定の状態は喘息、鼻炎およびＰＧＤ２またはその代謝物のレベルが上昇している他の疾患である。本発明の化合物を、喘息の処置に使用することが好ましい。
【００７３】
さらなる局面において、本発明は、治療用医薬の製造における、上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００７４】
さらなる局面において、本発明は、喘息および鼻炎の処置に使用する薬剤(例えば吸入および経口ステロイド、吸入β２−受容体アゴニストおよび経口ロイコトリエン受容体アンタゴニスト)と組み合わせて治療に使用するための医薬の製造における、上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００７５】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤を、他の１種または複数の治療剤と、例えば、列記した状態の一つまたはそれ以上の処置のために、同時にまたは連続的に、または組合せ製剤として投与する、組合せ治療にも関する。
【００７６】
特に、リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患のような(しかし、これらに限定されない)炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物は、下記の医薬と組み合わせ得る。
【００７７】
局所的であれ全身的であれ非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤を含む、非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤｓ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路いずれで投与するものであれ)；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養補助食品、例えばグルコサミン。
【００７８】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロンを含む、サイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路に作用するものを含む、例えばＳＯＣＳ系のモジュレーター)；インシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；ＩＬ１から１７を含むインターロイキン(ＩＬ)、およびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤、例えばアナキンラ；腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０)および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)および低分子量剤、例えばペントキシフィリンを含むＴＮＦ受容体アンタゴニストとの組合せに関する。
【００７９】
加えて、本発明は、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、Ｂ−リンパ球(例えばＣＤ２０(リツキシマブ)、ＭＲＡ−ａＩＬｌ６ＲおよびＴ−リンパ球、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、ＨｕＭａｘ  Ｉｌ−１５)を標的とするモノクローナル抗体との組合せに関する。
【００８０】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストとの組合せに関する。
【００８１】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、ドキシサイクリンのような薬剤を含む、マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰｓ)、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；とりわけコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤との組合せに関する。
【００８２】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン；テポキサリン；Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５；Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えばＺｅｎｅｃａ  ＺＤ−２１３８；化合物ＳＢ−２１０６６１；ピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物、例えばＬ−７３９,０１０；２−シアノキノリン化合物、例えばＬ−７４６,５３０；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹ  ｘ  １００５との組合せに関する。
【００８３】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、フェノチアジン−３−１ｓ、例えばＬ−６５１,３９２；アミジノ化合物、例えばＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾキサルアミン、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミドｓ、例えばＢＩＩＬ  ２８４／２６０；および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ  ４５７１５Ａ)、およびＢＡＹ  ｘ  ７１９５から成る群から選択されるロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストとの組合せに関する。
【００８４】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；ＰＤＥ４阻害剤およびアイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、またはＰＤＥ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤との組合せに関する。
【００８５】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、経口的、局所的または非経腸的に適用するヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンとの組合せに関する。
【００８６】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、プロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストとの組合せに関する。
【００８７】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、ヒスタミン４型受容体のアンタゴニストとの組合せに関する。
【００８８】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、アルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリンヒドロクロライド、オキシメタゾリンヒドロクロライド、テトラヒドロゾリンヒドロクロライド、キシロメタゾリンヒドロクロライド、トラマゾリンヒドロクロライドまたはエチルノルエピネフリンヒドロクロライドとの組合せに関する。
【００８９】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリン作動剤、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、イプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピンまたはテレンゼピンとの組合せに関する。
【００９０】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、またはピルブテロール、またはそれらのキラルエナンチオマーとの組合せに関する。
【００９１】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、クロモン、例えばナトリウムクロモグリケートまたはネドクロミルナトリウムとの組合せに関する。
【００９２】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエートとの組合せに関する。
【００９３】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、核ホルモン受容体、例えばＰＰＡＲを調節する薬剤との組合せに関する。
【００９４】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはアンタゴニストまたはＩｇ機能、例えば抗ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)を調節する抗体との組合せに関する。
【００９５】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、他の全身的または局所的に適用する抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはそれらの誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールとの組合せに関する。
【００９６】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、アミノサリチレートおよびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン；および免疫調節剤、例えばチオプリン、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドの組合せとの組合せに関する。
【００９７】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、抗菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入型アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツとの組合せに関する。
【００９８】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン−変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えばスタチンまたはフィブラート；血液細胞形態学のモジュレーター形態学、例えばペントキシフィリン；血栓溶解、または抗凝血、例えば血小板凝集阻害剤との組合せに関する。
【００９９】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、ＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミンｒ再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤)、または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートとの組合せに関する。
【０１００】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、急性または慢性疼痛の処置剤、例えば中枢性または末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイドまたはそれらの誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、ナトリウムバロプロエート、アミトリプチリン(amitryptiline)または他の抗鬱剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤との組合せに関する。
【０１０１】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、非経腸的または局所的に適応する(吸入を含む)局所麻酔剤、例えばリグノカインまたはそれらの誘導体との組合せに関する。
【０１０２】
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む抗骨粗鬆症剤と組み合わせて使用できる。
【０１０３】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と：(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼの阻害剤(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えばゲフィチニブまたはイマチニブメシレート)、セリン／スレオニンキナーゼ(例えばＭＡＰキナーゼの阻害剤、例えばｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢまたはＣ、またはＩＫＫ)、または細胞サイクル制御に関連するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)；(viii)グルコース−６ホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.ｓｕｂ１.−またはＢ.ｓｕｂ２.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)タキキニンＮＫ.ｓｕｂ１.またはＮＫ.ｓｕｂ３.受容体アンタゴニスト、例えばＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)またはＤ−４４１８；(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばＵＴ−７７またはＺＤ−０８９２；(xxi)ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞に発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；(xxiv)Ｐ３８の阻害剤；(xxv)トール様受容体(ＴＬＲ)の機能を調節する薬剤、(xxvi)プリン受容体の機能を調節する薬剤、例えばＰ２Ｘ７；または(xxvii)転写因子活性化の阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、またはＳＴＡＴＳとの組合せにも関する。
【０１０４】
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、癌の処置のための既存の治療剤と組み合わせてもまた使用でき、例えば、適当な薬剤は以下を含む：
(ｉ)内科的腫瘍学において使用される抗増殖性／抗新生物剤またはそれらの組合せ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシルまたはテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方制御剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたはシプロテロンアセテート)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)または５＊−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii)癌細胞浸潤を阻止する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブ、または抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ  １０３３))、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
【０１０５】
(ｖ)抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の影響を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に開示の化合物)、または他の機構で作用する化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能またはアンジオスタチンの阻害剤)；
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に開示の化合物；
(vii)アンチセンス治療に使用される薬剤、例えば上記の標的の一つに向かう薬剤、例えばＩＳＩＳ  ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii)遺伝子治療法、例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置き換えるための方法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するようなＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)方法、および化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を増加させるための方法、例えば多剤耐性遺伝子治療において使用される薬剤；または
(ix)免疫治療法、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボ法、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させる方法、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用する方法、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用する方法および抗イディオタイプ抗体を使用する方法で使用される薬剤
を含む。
【０１０６】
さらなる局面において、本発明は、ＣＲＴｈ２受容体活性の調節が有益であるヒト疾患または状態の処置のための医薬の製造における、上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１０７】
本明細書の文脈内で、用語“治療”はまた、それに反する具体的指示がない限り、“予防”もまた含む。用語“治療的”および“治療する”もそれに従って解釈すべきである。
【０１０８】
本発明は、なおさらに、ＰＧＤ２またはその代謝物が仲介する疾患(ここで、プロスタノイドがその受容体(とりわけＣＲＴｈ２)受容体に結合する)の処置方法であって、患者に、治療的有効量の上記で定義の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む、方法も提供する。
【０１０９】
本発明はまた、炎症性疾患、とりわけ乾癬の、該疾患に罹患している、またはリスクのある患者における処置方法であって、該患者に、治療的有効量の上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法も提供する。
【０１１０】
上記治療的使用のために、投与する投与量は、もちろん、用いる化合物、投与方式、望む処置および指示される障害に依存して変化する。
【０１１１】
式(Ｉ)の化合物、それらのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩および溶媒和物は、それ自体で使用できるが、一般に、式(Ｉ)化合物／塩／溶媒和物(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わさっている医薬組成物の形で投与する。投与方式に依存して、医薬組成物は、好ましくは０.０５から９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０５から８０％ｗ、さらに好ましくは０.１０から７０％ｗ、およびなおさらに好ましくは０.１０から５０％ｗの活性成分を含み、全重量パーセントは全組成物に基づく。
【０１１２】
本発明はまた、上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物に関する。
【０１１３】
医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエアロゾルおよび乾燥粉末製剤の形で局所的に(例えば肺および／または気道にまたは皮膚に)；または全身的に、例えば錠剤、カプセル、シロップ、粉末または顆粒の形で経口投与により、または溶液または懸濁液の形で非経腸投与により、または皮下投与により、または坐薬の形で直腸投与により、または経皮的に投与できる。好ましくは本発明の化合物を経口で投与する。
【０１１４】
ここで、本発明を、以下の非限定的実施例により説明し、そのなかで、特記しない限り、以下が適用される：
(ｉ)示すとき、１Ｈ  ＮＭＲデータは、主要構造決定的プロトンについてのデルタ値の形で引用し、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ppm)で示し；
(ii)マススペクトル(ＭＳ)：一般的に、親質量を示すイオンのみを記載する；(ＭＭ＝MultiMode)；
(iii)実施例および方法の表題化合物は、Advanced Chemical Development Inc, CanadaからのACD/nameおよびACD/name batch(version 6.0)を使用して命名した；
(iv)特記しない限り、逆相ＨＰＬＣ(ＲＰＨＰＬＣ)は、Symmetry, NovaPakまたはEx-Terra逆相シリカカラムを使用して行った；
(ｖ)溶媒はＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で乾燥させた；
(vi)反応は、特記しない限りＲＴで行った；
【０１１５】
(vii)以下の略語を使用する：
【表１】
2009519308.tif 000025
【０１１６】
実施例１
２−[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド
【化２４】
2009519308.tif 000026
塩化オキサリル(１０ml)を、撹拌している[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸(ＷＯ２００５０１８５２９)(０.４ｇ)のＤＣＭ溶液に添加した。ＤＭＦ(触媒)を添加した。反応を減圧下で蒸発させ、次いでトルエンと共沸した。残渣をＤＣＭ(２０ml)に溶解し、ヒューニッヒ塩基(０.３５ml)、続いてメタンスルホンアミド(０.１９ｇ)を添加し、２０時間撹拌した。反応を水でクエンチした。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで減圧下蒸発させた。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(０.０５ｇ)。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.07(1H, s), 7.77(1H, d), 7.66(1H, d), 7.60(1H, s), 7.21(1H, d), 7.09(1H, d), 6.95 1H, s), 4.56(2H, s), 3.25(3H, s), 2.87(3H, s)。
MS:ESI(-ve)500(M-H)
【０１１７】
実施例２
５−(２−{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}エチル)−１Ｈ−テトラゾール
【化２５】
2009519308.tif 000027
(ｉ)(２Ｅ)−３−(４−クロロ−２−メトキシフェニル)アクリロニトリル
１−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシベンゼン(１ｇ)、アクリロニトリル(０.４５ml)、ＤＭＦ(４ml)、酢酸パラジウム(０.１ｇ)、トリフェニルホスフィン(０.２４ｇ)およびトリエチルアミン(０.９ｇ)をフラスコに入れ、９０℃で４日加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで減圧下蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤１：４  酢酸エチル／ヘキサン)を使用して精製して、副題化合物を黄色油状物として得た(０.３１ｇ)。
【０１１８】
(ii)３−(４−クロロ−２−メトキシフェニル)プロパンニトリル
工程(ｉ)の生成物(０.３ｇ)を、酢酸エチル(１０ml)に溶解した。白金／炭(５％、０.１ｇ)を添加し、反応混合物を１バール水素下で一晩撹拌した。反応混合物を濾過して触媒を除き、濾液を減圧下蒸発させ、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤１：４  酢酸エチル／ヘキサン)を使用して精製して、副題化合物を得た(０.２５ｇ)。
1H NMR CDCl3: δ 7.1(1H, d), 6.9(1H, dd), 6.85(1H, d), 3.83(3H, s), 2.91(2H, t), 2.6(2H, t)。
【０１１９】
(iii)３−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)プロパンニトリル
ＢＢｒ３(ＤＣＭ中１Ｍ、３.５ml)を、工程(ii)の生成物(０.２３ｇ)のＤＣＭ(１０ml)溶液に滴下し、一晩、ＲＴで撹拌した。反応を氷／水でクエンチした。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで減圧下蒸発させた。
MS:ESI(-ve)180(M-H)。
【０１２０】
(iv)３−{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}プロパンニトリル
工程(iii)の生成物(０.２ｇ)、２−クロロ−１−フルオロ−４−(メチルスルホニル)ベンゼン(０.２３ｇ)、炭酸カリウム(０.１８ｇ)およびＤＭＦ(５ml)をフラスコに入れ、２４時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチル(×２)で抽出した。有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで減圧下蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤１：４  酢酸エチル／ヘキサン)を使用して精製して、副題化合物を得た(０.１５ｇ)。
1H NMR CDCl3: δ 8.1(1H, d), 7.82(1H, dd), 7.23(1H, d), 7.21(1H, dd), 7.06(1H, d), 6.83(1H, d), 3.1(3H, s), 2.9(2H, t), 2.71(2H, t)。
【０１２１】
(ｖ)５−(２−{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}エチル)−１Ｈ−テトラゾール
ナトリウムアジド(０.０７ｇ)を、撹拌している工程(iv)の生成物(０.１２ｇ)、塩化アンモニウム(０.０４ｇ)のＤＭＦ(５ml)溶液に添加し、１００℃で４日加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を分離し、洗浄し(水)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで減圧下蒸発させた。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(０.０２ｇ)。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.15(1H, d), 7.85(1H, dd), 7.4(1H, d), 7.3(1H, dd), 7.18-7.1(2H, m), 3.37(3H, s), 3.23(2H, t)および3.02(2H, t)。
MS:APCI(-ve)411(M-H)。
【０１２２】
実施例３
５−{[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}−１Ｈ−テトラゾール
【化２６】
2009519308.tif 000028
(ｉ)２−クロロ−１−[２−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン
２−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェノール(１.５ｇ)、２−クロロ−１−フルオロ−４−(メチルスルホニル)ベンゼン(１.５ｇ)、炭酸カリウム(１.３８ｇ)およびＤＭＦ(２０ml)をフラスコに入れ、１００℃で４時間加熱した。反応をＲＴに冷却し、エーテルおよび水に分配した。有機層を分離し、洗浄し(１Ｍ  ＮａＯＨ)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで減圧下蒸発させて、副題化合物を得て(２.７ｇ)、それをさらに精製することなく次工程に直接使用した。
【０１２３】
(ii)２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェノール
副題化合物を、実施例２  工程(iii)の方法により、工程(ｉ)の生成物を使用して製造した。
【０１２４】
(iii)[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]アセトニトリル
工程(ii)の生成物(０.７５ｇ)、ブロモアセトニトリル(０.３０ｇ)、炭酸カリウム(０.５０ｇ)およびＤＭＦ(１０ml)をフラスコに入れ、７０℃で２時間加熱した。反応をＲＴに冷却し、エーテルおよび水に分配した。有機層を分離し、洗浄し(水)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで減圧下蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤３０−４０％酢酸エチル／ヘキサン)を使用して精製して、副題化合物を得た(０.４８ｇ)。
1H NMR CDCl3: δ 8.08(1H, d), 7.76(1H, dd), 7.6(1H, d), 7.4(1H, s), 7.28(1H, d), 6.83(1H, d), 4.85(2H, s), 3.1(3H, s)。
【０１２５】
(iv)５−{[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}−１Ｈ−テトラゾール
表題化合物を、実施例２  工程(ｖ)の方法により、工程(iii)の生成物を使用して製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.05(1H, s), 7.74-7.6(4H, m), 6.9(1H, d), 5.61(2H, s), 3.25(3H, s)
MS:APCI(-ve)447(M-H)。
【０１２６】
実施例４
５−{[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}−１Ｈ−テトラゾール
【化２７】
2009519308.tif 000029
(ｉ)(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)アセトニトリル
副題化合物を、実施例３  工程(iii)の方法により、４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノール(ＷＯ２００５０１８５２９)を使用して製造した。
1H NMR CDCl3: δ 7.94(1H, d), 7.63(1H, dd), 7.57(1H, d), 7.52(1H, dd), 7.11(1H, d), 6.85(1H, d), 4.79(2H, s), 3.05(3H, s)。
【０１２７】
(ii)５−{[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}−１Ｈ−テトラゾール
表題化合物を、実施例２  工程(ｖ)の方法により、工程(ｉ)の生成物を使用して製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.95(1H, s), 7.67-7.59(3H, m), 7.44(1H, d), 6.91(1H, d), 5.56(2H, s), 3.25(3H, s)。
MS:ESI(-ve)429(M-H)。
【０１２８】
実施例５
５−[(２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−フルオロフェノキシ)メチル]−１Ｈ−テトラゾール
【化２８】
2009519308.tif 000030
(ｉ)２−クロロ−４−(エチルスルホニル)−１−[(５−フルオロ−２−メトキシフェニル)チオ]ベンゼン
５−フルオロ−２−メトキシベンゼンチオール(０.６ｇ)、２−クロロ−４−(エチルスルホニル)−１−フルオロベンゼン(０.８４ｇ)、炭酸カリウム(０.５２ｇ)およびＮＭＰ(２０ml)をフラスコに入れ、９０℃で３時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、抽出し(酢酸エチル)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤２：１  エーテル／ヘキサン)を使用して精製して、副題化合物を得た(０.６７ｇ)。
1H NMR CDCl3: δ 7.87-6.79(6H, m), 3.8(3H, s), 3.14-3.06(2H, q), 1.32-1.2(3H, t)。
【０１２９】
(ii)２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−フルオロフェノール
副題化合物を、実施例２  工程(iii)の方法により、工程(ｉ)の生成物を使用して製造した。
MS:ESI(-ve)345(M-H)。
【０１３０】
(iii)(２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−フルオロフェノキシ)アセトニトリル
副題化合物を、実施例３  工程(iii)工程(ii)の生成物を使用して製造した。
MS:ESI(+ve)386(M+H)。
【０１３１】
(iv)５−[(２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−フルオロフェノキシ)メチル]−１Ｈ−テトラゾール
表題化合物を、実施例２  工程(ｖ)の方法により、工程(iii)の生成物を使用して製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.9(1H, s), 7.6(1H, d), 7.6-7.38(3H, m), 6.9(1H, d), 5.46(2H, s), 3.8-3.12(2H, m), 1.12(3H, t)
MS:APCI(+ve)446(M+H)。
【０１３２】
実施例６
Ｎ−({４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}スルホニル)アセトアミド
【化２９】
2009519308.tif 000031
(ｉ)メチル４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンゾエート
メチル４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾエート(５.９ｇ)、炭酸カリウム(４.２ｇ)、２−クロロ−１−フルオロ−４−(メチルスルホニル)ベンゼン(６.２ｇ)およびＤＭＦ(４０ml)をフラスコに入れ、８５℃で一晩、次いで１０５℃で一晩撹拌した。反応を酢酸エチルおよび水に分配した。有機抽出物を分離し、２Ｍ  ＮａＯＨ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで減圧下蒸発させた。残渣をメタノールから再結晶させて、白色固体を得た(８.８ｇ)。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.12(1H, d), 8.0(1H, d), 7.79(1H, dd), 7.55(1H, dd), 7.51(1H, d), 6.97(1H, d), 3.70(3H, s), 3.27(3H, s)。
MS:ESI(-ve)429(M-H)。
【０１３３】
(ii)４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]安息香酸
工程(ｉ)の生成物(８.８ｇ)、水酸化ナトリウム(２８.１ml)、メタノール(２０５ml)およびＴＨＦ(６０ml)をフラスコに入れ、一晩、ＲＴで撹拌した。反応を減圧下で蒸発させ。残渣を水で希釈し、濃ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで減圧下蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た(８.２ｇ)。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.10(1H, d), 7.97(1H, d), 7.78(1H, dd), 7.52(1H, dd), 7.47(1H, d), 6.92(1H, d), 3.26(3H, s)。
MS:ESI(-ve)359(M-H)。
【０１３４】
(iii){４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}メタノール
ボラン(ＴＨＦ中１Ｍ、１２０ml)を、工程(ii)の生成物(５.７ｇ)のＴＨＦ(１２０ml)溶液に０℃で滴下し、一晩、ＲＴで撹拌し、次いで４０℃で１時間加熱した。反応をＲＴに冷却し、氷水でクエンチし、次いで抽出した(酢酸エチル×３)。合わせた有機抽出物を水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで減圧下蒸発させて、白色固体を得た(４.８ｇ)。固体をメタノールに溶解し、濃ＨＣｌ(５ml)を添加した。溶液を１時間加熱還流し、次いで減圧下蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た(４.８ｇ)。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.13(1H, dd), 7.61(1H, d), 7.38(1H, dd), 7.14(1H, d), 7.05(1H, d), 5.34(1H, t), 4.47(2H, d), 3.28(3H, s)。
MS:ESI(-ve)405(M-H)。
【０１３５】
(iv)１−(ブロモメチル)−４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンゼン
工程(iii)の生成物(０.７２ｇ)をエーテルに懸濁し、三臭化リン(０.４３ml)で処理し、一晩撹拌した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、次いでエーテルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで減圧下蒸発させて、白色固体を得た(４.９ｇ)。
1H NMR CDCl3: δ 8.09(1H, d), 7.82(1H, dd), 7.44(1H, d), 7.19(1H, dd), 6.99(1H, d), 6.83(1H, d), 4.54(2H, s), 3.1(3H, s)。
【０１３６】
(ｖ)Ｓ−{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}エタンチオエート
チオ酢酸カリウム(０.１１ｇ)を、撹拌している工程(iv)の生成物(０.３２ｇ)のＤＭＦ(３ml)溶液に添加し、一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、次いで抽出し(酢酸エチル)。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで減圧下蒸発させて、白色固体を得た(０.３ｇ)。
1H NMR CDCl3: δ 8.09(1H, t), 7.81(1H, dt), 7.43(1H, dd), 7.07(1H, dt), 7.01(1H, d), 6.82(1H, t), 4.13(2H, s), 3.1(3H, s), 2.33(3H, s)。
MS:ESI(-ve)361(M-H)。
【０１３７】
(vi)１−{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド
水(１０ml)および酢酸(０.５ml)を、工程(ｖ)の生成物(０.３ｇ)のＤＣＭ(３ml)溶液に添加した。混合物を氷浴で冷却し、塩素ガスを１５分通してバブリングし、白色沈殿を形成させた。反応を冷水で希釈し、ＤＣＭ層を分離し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)。アンモニアのジオキサン溶液(０.５Ｍ、９ml)を本溶液に添加し、２日撹拌した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭ層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで減圧下蒸発させて、オフホワイト色固体を得た(０.２８ｇ)。
1H NMR CDCl3: δ 8.12-8.09(1H, m), 7.84-7.8(1H, m), 778-7.43(1H, m), 7.23-7.18(2H, m), 6.87-6.82(1H, m), 4.62(2H, s), 4.4(2H, s), 3.1(3H, s)。
【０１３８】
(vii)Ｎ−({４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}スルホニル)アセトアミド
アセチルクロライド(５ml)を、工程(vi)の生成物(０.１ｇ)に添加し、得られる懸濁液を２４時間加熱還流した。さらに酢酸(３ml)を添加し、反応をＲＴで２日撹拌し、次いで減圧下蒸発させた。残渣をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで減圧下蒸発させた。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た(４５mg)。
1H NMR DMSO-d6: δ 11.7(1H, s), 8.15(1H, s), 7.88(1H, d), 7.55(1H, d), 7.39(1H, d), 7.21(1H, d), 7.12(1H, s), 4.74(2H, s), 3.3(3H, s), 1.87(3H, s)。
MS:APCI(-ve)449(M-H)。
【０１３９】
実施例７
５−[(４−クロロ−２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)メチル]−１Ｈ−テトラゾール
【化３０】
2009519308.tif 000032
(ｉ)(４−クロロ−２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)アセトニトリル
副題化合物を、実施例３  工程(iii)の方法で、４−クロロ−２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノール(ＷＯ２００５０１８５２９)を使用して製造した。
MS:ESI(-ve)397(M-H)。
【０１４０】
(ii)５−[(４−クロロ−２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)メチル]−１Ｈ−テトラゾール
ナトリウムアジド(０.１８ｇ)を、撹拌している工程(ｉ)の生成物(０.３２ｇ)、塩化アンモニウム(０.１ｇ)のトルエン(１０ml)溶液に添加し、１００℃で２４時間加熱した。反応を水でクエンチし、次いで減圧下蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を分離した。水性層を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、抽出し(酢酸エチル)、有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで減圧下蒸発させた。残渣をエーテル／ヘキサンでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た(０.１９ｇ)。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.78(2H, d), 7.56(1H, dd), 7.43-7.3(4H, m), 5.52(2H, s), 3.2(3H, s)。
MS:ESI(-ve)397(M-H)。
【０１４１】
実施例８
４−[(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール
【化３１】
2009519308.tif 000033
(ｉ)２−クロロ−１−[(５−クロロ−２−メトキシフェニル)チオ]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン
トリフェニルホスフィン(２２.８ｇ)ｗを、５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロライド(６.０ｇ)のＴＨＦ(６０ml)溶液にＲＴで滴下した。５分後、水(８ml)を添加し、混合物を２時間撹拌し、次いで減圧下蒸発させた。残渣を１Ｍ  ＮａＯＨおよびエーテルに分配し、有機層を分離し、水性層を抽出し(エーテル)、ｐＨ１に酸性化し、再び抽出した(エーテル)。酸層からのエーテル抽出物を洗浄し(水)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させた。残渣をＤＭＦ(７０ml)に溶解し、炭酸カリウム(５.５ｇ)、次いで２−クロロ−１−フルオロ−４−(メチルスルホニル)ベンゼン(６.０ｇ)を添加し、混合物を８０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物をエーテルおよび水に分配し、有機物を分離し、洗浄し(水)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させた。残渣をエーテル／イソヘキサンでトリチュレートし、得られる固体を濾過して、副題化合物を得た(８.２５ｇ)。
1H NMR CDCl3: δ 7.91(1H, s), 7.59-7.45(3H, m), 6.97(1H, d), 6.78(1H, d), 3.81(3H, s), 3.04(3H, s)。
【０１４２】
(ii)４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノール
副題化合物(６.６ｇ)を、実施例２  工程(iii)の方法により、工程(ｉ)の生成物を使用して製造した。
1H NMR CDCl3: δ 7.94(1H, s), 7.65-7.44(3H, m), 7.10(1H, d), 6.75(1H, d), 6.16(1H, s), 3.03(3H, s)。
MS:ESI(-ve)347/9(M-H)。
【０１４３】
(iii)(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メタノール
塩化トリチル(２.１ｇ)を、４−ヒドロキシメチルイミダゾールヒドロクロライド(１.０ｇ)およびトリエチルアミン(３.１ml)のＤＣＭ(２５ml)中の混合物にＲＴで添加した。さらにＤＣＭ(２０ml)を添加し、混合物を１８時間撹拌した。沈殿を濾過し、水、次いでエーテルで洗浄して、副題化合物を得た(２.０ｇ)。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.44-7.36(9H, m), 7.29(1H, s), 7.10-7.08(6H, m), 6.72(1H, s), 4.87(1H, t), 4.33(2H, d)。
【０１４４】
(iv)４−[(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール
ジイソプロピルアザジカルボキシレート(０.４９ml)を、撹拌している工程(ii)の生成物(０.８ｇ)、工程(iii)の生成物(０.９２ｇ)およびトリフェニルホスフィン(０.６６ｇ)のＴＨＦ(４０ml)中の混合物にＲＴで添加した。混合物を１８時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤１：１  酢酸エチル／イソヘキサン)を使用して精製した。残渣をトリフルオロ酢酸／水(９５：５、２０ml)に溶解し、ＲＴで２時間撹拌し、次いで減圧下蒸発させた。メタノール(１０ml)および４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液(１０ml)を添加し、次いで減圧下蒸発させた。得られる固体を酢酸エチルおよび水性ＮａＨＣＯ３溶液に分配し、有機物を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤酢酸エチル)で精製し、次いでエーテルでトリチュレートして、表題化合物を得た(０.２２ｇ)。
1H NMR DMSO-d6: δ 12.04(1H, s), 7.97(1H, s), 7.68-7.52(5H, m), 6.94(1H, s), 6.87(1H, d), 5.06(2H, s), 3.24(3H, s)。
MS:ESI(+ve)429/31(M+H)。
【０１４５】
実施例９
２−{４−クロロ−３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド
【化３２】
2009519308.tif 000034
(ｉ)４−(ブロモメチル)−１−クロロ−２−メトキシベンゼン
２−クロロ−５−メチルフェノール(２０ｇ)、Ｋ２ＣＯ３(３０ｇ)、アセトン(２００ml)およびヨウ化メチル(９.４ml)をフラスコに入れ、２４時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をエーテルおよび水に分配した。有機物を分離し、２Ｍ  ＮａＯＨ、次いで水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、次いでＮＢＳ(２５ｇ)およびベンゾイルペルオキシド(０.５ｇ)を添加し、反応混合物をハロゲンランプで３時間照射した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤イソヘキサン)で精製して、副題化合物を得て(３０ｇ)、さらに精製または特徴付けすることなく直接使用した。
【０１４６】
(ii)(４−クロロ−３−メトキシフェニル)酢酸
工程(ｉ)の生成物、ＤＭＦ(２００ml)およびナトリウムシアニド(２０ｇ)をフラスコに入れ、２時間、ＲＴで撹拌した。残渣をエーテルおよび水に分配した；有機物を分離し、水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させた。水酸化カリウム(水中４０ｇ)を添加し、混合物を２４時間加熱還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、エーテルで抽出した。水性層を濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させた。残渣をイソヘキサン／エーテルでトリチュレートし、次いで濾過して、副題化合物を得た(１２.２ｇ)。
【０１４７】
(iii)(４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル)酢酸
工程(ii)の生成物(１２.２ｇ)、ＨＢｒ(４８％水性)(１０ml)および酢酸(１０ml)をフラスコに入れ、２４時間加熱還流し、冷却し、次いで減圧下蒸発させた。残渣をエーテル／イソヘキサンでトリチュレートし、次いで濾過して、副題化合物を得た(１０.６ｇ)。
1H NMR CDCl3-d6: δ 7.32(1H, d), 6.85(1H, s), 6.82(1H, d), 3.9(3H, s), 3.63(2H, s)。
【０１４８】
(iv)エチル(４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル)アセテート
工程(iii)の生成物(４ｇ)を、アセチルクロライド(１０ml)のエタノール(４０ml)溶液に添加した。混合物を１時間、ＲＴで撹拌し、次いで減圧下蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤２：１  ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、副題化合物を得た(４.４ｇ)。
【０１４９】
(ｖ)エチル{４−クロロ−３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}アセテート
工程(iv)の生成物(４.４ｇ)、３−クロロ−４−フルオロフェニルメチルスルホン(４.２７ｇ)、炭酸セシウム(６.５ｇ)およびＮＭＰ(４０ml)をフラスコに入れ、９０℃で２時間撹拌した。反応を水で希釈し、抽出し(酢酸エチル)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤２：１  イソヘキサン／エーテル)で精製して、副題化合物を得た(３.６ｇ)。
MS:ESI-ve 401(M-H)。
【０１５０】
(vi){４−クロロ−３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}酢酸
水酸化ナトリウム(０.７２ｇ)の水(４０ml)を、工程(ｖ)の生成物(３.６ｇ)のＴＨＦ(４０ml)の溶液に添加し、ＲＴで一晩撹拌した。反応を２Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、抽出し(酢酸エチル)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させた。残渣を酢酸エチル／イソヘキサンから再結晶させて、副題化合物を得た(２.６ｇ)。
1H NMR DMSO-d6: δ 12.46(1H, s), 8.15-8.14(1H, s), 7.84(1H, d), 7.63-7.59(1H, d), 7.28-7.24(2H, m), 6.93(1H, d), 3.64(2H, s), 3.27(3H, s)。
MS:ESI-ve 372(M-H)。
【０１５１】
(vii)２−{４−クロロ−３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド
ヒューニッヒ塩基(０.８７ml)を、撹拌している、工程(vi)の生成物(０.３８ｇ)、ＰｙＢＯＰ(０.７８ｇ)およびメタンスルホンアミド(０.１１ｇ)のＤＣＭ(７.７ml)懸濁液に添加した。混合物をＲＴで２日撹拌し、次いで洗浄し(水)、有機物を分離し、次いで減圧下蒸発させた。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製した。得られる固体をアセトニトリルに溶解し、水酸化ナトリウム溶液(１当量)のメタノールを添加し、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下蒸発させて、表題化合物を、吸湿性の白色固体として得た(０.２０ｇ)。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.15(1H, d), 7.85(1H, dd), 7.58(1H, d), 7.24(1H, d), 7.22(1H, s), 6.97(1H, d), 3.38(2H, s), 3.29(3H, s), 2.78(3H, s)。
MS:APCI(-ve)450(M-H)。
【０１５２】
実施例１０
５−{４−クロロ−３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}−１Ｈ−テトラゾール
【化３３】
2009519308.tif 000035
(ｉ){４−クロロ−３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}アセトニトリル
実施例９  工程(vi)の生成物(０.３９ｇ)を、ＤＣＭ(５ml)に懸濁し、ＣＤＩ(０.１９ｇ)を添加した。混合物をＲＴで１６時間撹拌し、次いで７Ｎアンモニアのメタノール(１５ml)に滴下し、ＲＴで２時間撹拌し。反応混合物を減圧下蒸発させ、酢酸エチル／水を残渣に添加し、有機物を分離し、洗浄し(水性ＮａＨＣＯ３溶液、次いで２Ｍ  ＨＣｌ)、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下蒸発させて、黄色油状物を得た。油状物をＤＣＭ(２ml)に取り込み、トリメチルアセチルクロライド(０.１４ml)、続いてピリジン(０.１１ml)を添加した。ＲＴで１６時間撹拌後、さらにトリメチルアセチルクロライド(０.１４ml)およびピリジン(０.１１ml)を添加し、混合物を６時間還流した。混合物を冷却させ、次いで減圧下蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、洗浄し(２Ｍ  ＨＣｌ、次いで水性Ｎａ２ＣＯ３溶液)、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下蒸発させて、副題化合物を得て、それを粗製のままで次工程に直接使用した。
MS:ESI(-ve)354(M-H)。
【０１５３】
(ii)５−{４−クロロ−３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}−１Ｈ−テトラゾール
工程(ｉ)からの粗生成物(０.３５ｇ)、アジドトリメチルシラン(０.２０ml)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド(ＴＨＦ中１Ｍ、０.５ml)のトルエン(２ml)を、１２０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル／２Ｍ  ＨＣｌを添加し、有機層を分離し、乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)。残渣をＮＨ２樹脂(溶離剤酢酸エチル、メタノール、１０％酢酸のＤＣＭ溶液、次いで２０％酢酸のＤＣＭ溶液)を通すことにより精製した。酸性フラクションを合わせ、減圧下蒸発させて、薄黄色固体を得て、それを冷アセトニトリルでトリチュレートした。固体を濾過して、表題化合物を得た(０.０７ｇ)。
1H NMR DMSO d6:8.17(1H, d), 7.86(1H, dd), 7.67(1H, d), 7.33(1H, d), 7.29(1H, dd), 6.98(1H, d), 4.34(2H, s), 3.30(3H, s)。
MS:APCI(+ve)399(M+H)。
【０１５４】
実施例１１
２−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド
【化３４】
2009519308.tif 000036
(ｉ)３−クロロ−５−メトキシ安息香酸
ナトリウムメトキシド(２５％ｗｔ.、７ml)を、撹拌している３,５−ジクロロ安息香酸(２ｇ)のＤＭＰＵ(１０ml)溶液に添加し、１７０℃で５日加熱した。反応を１Ｍ  ＨＣｌ(５０ml)に注いだ。得られる形成した固体を濾過し、水で洗浄し、次いで真空で乾燥させて、副題化合物を得た(０.８ｇ)。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.34(1H, s), 7.46(1H, s), 7.38(1H, s), 7.3(1H, s), 3.77(3H, s)。
【０１５５】
(ii)(３−クロロ−５−メトキシフェニル)メタノール
リチウムアルミニウムハイドライド(ＴＨＦ中１Ｍ、８.７６ml)を、撹拌している工程(ｉ)の生成物(１.６３ｇ)のＴＨＦ(４０ml)溶液に滴下し、２時間撹拌した。反応を２Ｍ  ＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させて、副題化合物を得た(１.５３ｇ)。
1H NMR CDCl3-d6: δ 6.93(1H, s), 6.82-6.71(2H, m), 4.63(2H, s), 3.79(3H, s)。
【０１５６】
(iii)(３−クロロ−５−メトキシフェニル)アセトニトリル
三臭化リン(０.２８ml)を、工程(ii)の生成物(１.５５ｇ)のエーテル(２０ml)溶液に０℃で添加し、次いで３０分撹拌した。反応混合物をエーテルおよび水性炭酸水素ナトリウムに分配し、有機物を分離し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させた。残渣をＤＭＦ(２０ml)に溶解し、ナトリウムシアニド(０.５ｇ)を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いでエーテルおよび水に分配した；有機物を分離し、水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤１：１  エーテル／イソヘキサン)で精製して、副題化合物を得た(０.５３ｇ)。
1H NMR CDCl3-d6: δ 6.91-6.9(1H, m), 6.86-6.85(1H, m), 6.77-6.76(1H, m), 3.79(3H, s), 3.69(2H, s)。
【０１５７】
(iv)(３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル)酢酸
工程(iii)の生成物(０.５３ｇ)、テトラブチルアンモニウム・クロライド(０.１２３ｇ)および４８％水性ＨＢｒ(５ml)の氷酢酸(５ml)をフラスコに入れ、１２５℃で３６時間加熱した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配し、有機物を分離し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させた。
1H NMR DMSO-d6: δ 12.33(1H, s), 9.87(1H, s), 6.75-6.65(3H, m), 3.50(2H, s)。
【０１５８】
(ｖ){３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}酢酸
工程(iv)の生成物(０.５０ｇ)および３−クロロ−４−フルオロフェニルメチルスルホン(０.５６ｇ)、炭酸セシウム(１.７５ｇ)およびＮＭＰ(２０ml)をフラスコに入れ、５時間、８０℃で加熱した。溶液を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で希釈し、エーテルで抽出した。水性層を次いで酸性化し(１Ｍ  ＨＣｌ)、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させた。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、副題化合物を得た(０.４５ｇ)。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.14(1H, s), 7.87(1H, d), 7.33-7.02(4H, m), 3.62(2H, s), 3.27(3H, s)。
MS:APCI(+ve)392(M+NH4)。
【０１５９】
(vi)２−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド
ヒューニッヒ塩基(０.６７ml)を、撹拌している工程(ｖ)の生成物(０.２９ｇ)、ＰｙＢＯＰ(０.６０ｇ)およびメタンスルホンアミド(０.０９ｇ)のＤＣＭ(６ml)懸濁液に添加した。混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで洗浄し(２Ｍ  ＨＣｌ)、および有機物を分離し、次いで乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下蒸発させた。残渣をＮＨ２樹脂(溶離剤ＤＣＭ、アセトニトリル、メタノール、ＤＣＭ、次いで１０％酢酸のＤＣＭ溶液)を通して精製した。酸性フラクション減圧下蒸発させて、白色固体を得て、それをトルエンでトリチュレートし、濾過し、真空で乾燥させて、表題化合物を得た(０.１２ｇ)。
1H NMR DMSO-d6: δ 11.95(1H, s), 8.16(1H, d), 7.89(1H, dd), 7.26(1H, d), 7.25(1H, s), 7.19(1H, t), 7.03(1H, m), 3.68(2H, s), 3.29(3H, s), 3.23(3H, s)。
MS:APCI(-ve)450(M-H)。
【０１６０】
実施例１２
１−({４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}アセチル)アゼチジン−３−アミン
【化３５】
2009519308.tif 000037
塩化オキサリル(１.０ml)を、撹拌している{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸(ＷＯ２００５０１８５２９)(４.０ｇ)のＤＣＭ溶液に添加した。ＤＭＦ(触媒)を添加した。反応を６時間撹拌し、次いで減圧下蒸発させた。固体をＤＣＭ(４０ml)に溶解し、１０mlのこの溶液に、トリエチルアミン(１.５ml)、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート(０.５３ｇ)およびさらに１０mlのＤＣＭを添加した。混合物をＲＴで７２時間撹拌し、ＤＣＭおよび水に分配し、有機物を分離し、洗浄し(水性ＮａＨＣＯ３溶液、次いで水)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させた。残渣を酢酸エチルから結晶化し、得られる固体をトリフルオロ酢酸／水(１：１、２０ml)溶液中で撹拌し、減圧下蒸発させ、次いでＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(０.０７ｇ)。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.10(1H, d), 7.78(1H, dd), 7.39-7.34(2H, m), 7.15(1H, d), 6.98(1H, d), 4.64(2H, s), 4.18-4.15(1H, m), 4.01-3.97(1H, m), 3.67-3.60(2H, m), 3.47-3,44(1H, m), 3.26(3H, s), 2.00(2H, s)。
MS:ESI(+ve)445/7(M+H)。
【０１６１】
実施例１３
５−[３−{２−フルオロ−４−[(４−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール
【化３６】
2009519308.tif 000038
(ｉ)３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)安息香酸
ナトリウムメトキシド(１３.０ｇ)を、撹拌している３−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸(２５.０ｇ)のＤＭＰＵ(２００ml)溶液に添加し、１２０℃で一晩加熱した。反応を２Ｍ  ＨＣｌ(８００ml)に注いだ。得られる形成した固体を濾過し、水で洗浄し、次いで真空で乾燥させて、副題化合物を得た(２３.０ｇ)。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.75(1H, s), 7.70(1H, s), 7.51(1H, s), 3.90(3H, s)。
【０１６２】
(ii)[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール
リチウムアルミニウムハイドライド(ＴＨＦ中１Ｍ、１１３ml)を、撹拌している工程(ｉ)の生成物(２２.７ｇ)のＴＨＦ(１００ml)溶液に５℃で滴下し、２時間ＲＴで撹拌した反応を冷却し、水(４.３ml)、続いて１５％ＮａＯＨ(４.３ml)を添加した。得られた沈殿を濾過により除去し、ＴＨＦで洗浄し、濾液を油状物まで蒸発させて、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤４：１  イソヘキサン／酢酸エチル)で精製して、副題化合物を得た(１２.０ｇ)。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.24(1H, s), 7.17(1H, s), 7.09(1H, s), 5.40(1H, t), 4.55(2H, t), 3.83(3H, s)。
【０１６３】
(iii)[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトニトリル
トリエチルアミン(２.０４ml)を、工程(ii)の生成物(３.０２ｇ)のＤＣＭ(３０ml)の溶液に添加し、０℃に冷却し、その後メタンスルホニルクロライド(１.１３ml)を添加した。反応混合物を２時間ＲＴで撹拌した反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させて、油状物を得た。油状物をＤＭＦ(２０ml)に溶解し、ナトリウムシアニド(１.０７ｇ)を添加し、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤エーテル)で精製して、副題化合物を得た(１.９ｇ)。
1H NMR CDCl3-d6: δ 7.16-7.06(3H, m), 3.87(3H, s), 3.78(2H, s)。
【０１６４】
(iv)[３−ヒドロキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸
工程(iii)の生成物(０.５３ｇ)、テトラブチルアンモニウム・クロライド(０.１２３ｇ)および４８％水性ＨＢｒ(５ml)の氷酢酸(５ml)をフラスコに入れ、１２５℃で３６時間加熱した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配し、有機物を分離し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させて、副題化合物を得た(０.３５ｇ)。
1H NMR DMSO-d6: δ 12.33(1H, s), 9.87(1H, s), 6.75-6.65(3H, m), 3.50(2H, s)。
【０１６５】
(ｖ)３,４−ジフルオロフェニル４−フルオロベンジルスルホン
３,４−ジフルオロベンゼンチオール(１.０ｇ)、１−(ブロモメチル)−４−フルオロベンゼン(１.２８ｇ)、炭酸カリウム(０.９４ｇ)およびＤＭＦ(１０ml)の溶液をフラスコに入れ、２時間撹拌した。溶液をエーテルおよび水に分配した。有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させて、油状物を得て、それをＤＣＭ(２０ml)に溶解し、ＭＣＰＢＡ(２.９４ｇ)を添加した。混合物を一晩撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水性メタ重亜硫酸ナトリウム、次いで水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させて、副題化合物を得た(１.４ｇ)。
1H NMR CDCl3-d6: δ 7.51-7.46(1H, m), 7.41-7.37(1H, m), 7.29-7.23(1H, m), 7.12-7.00(4H, m), 4.29(2H, s)。
【０１６６】
(vi)[３−{２−フルオロ−４−[(４−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸
工程(iv)の生成物(２００mg)、工程(ｖ)の生成物(３１０mg)、炭酸セシウム(５９０mg)およびＮＭＰ(１０ml)をフラスコに入れ、８時間、８０℃で加熱した。溶液を酸性化し(１Ｍ  ＨＣｌ)、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させた。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(０.１６ｇ)。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.80-7.76(1H, d)7.53-7.48(2H, m), 7.34-7.12(7H, m), 4.76(2H, s), 3.74(2H, s)。
【０１６７】
(vi)５−[３−{２−フルオロ−４−[(４−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール
工程(vi)の生成物(１１０mg)をＤＣＭ(２ml)に溶解し、ＣＤＩ(４０mg)を添加した。１時間撹拌後、さらにＣＤＩ(１５mg)を添加した。それをさらに１時間撹拌し、次いでアンモニア溶液(１０mlのＭｅＯＨ中７Ｎ)に滴下し、反応を６時間、ＲＴで撹拌した。揮発物を蒸発させて、粗１級アミドを得た。これをＤＣＭ(２ml)に溶解し、ピバロイルクロライド(０.１４ml)およびピリジン(０.１１ml)を添加し、反応を７２時間加熱還流した。ＲＴに冷却後、それを酢酸エチルに注ぎ、水性２Ｍ  ＨＣｌおよび有機層を分離した。有機相を水性２Ｍ  ＨＣｌ、次いで水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させて、粗ニトリルを得た。これをトルエン(１ml)に溶解し、窒素でフラッシュし、ＴＭＳ−アジド(０.１ml)およびＴＢＡＦ(０.２５mlのＴＨＦ中１Ｍ)を添加し、反応を１１０℃で６時間加熱した。ＲＴに冷却後、酢酸エチルおよび水性２Ｍ  ＨＣｌを添加し、有機層を分離した。有機相を酢酸エチル、ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ、続いて２０％ＡｃＯＨのＤＣＭ溶液で溶出するＮＨ２樹脂を通すことにより精製した。酸フラクションを集め、減圧下蒸発させた。ＲＰＨＰＬＣによる最終精製により、表題化合物を白色固体として得た(０.１６ｇ)。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.78(1H, d), 7.57(1H, s), 7.49(1H, d), 7.39(2H, s), 7.32(1H, t), 7.27 - 7.11(4H, m), 4.77(2H, s), 4.39(2H, s)。
MS:APCI(-ve):509(M-H)。
【０１６８】
実施例１４
５−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}−１Ｈ−テトラゾール
【化３７】
2009519308.tif 000039
(ｉ)３−クロロ−５−メトキシ安息香酸
ナトリウムメトキシド(２２ｇ)を、撹拌している３,５−ジクロロ安息香酸(２５ｇ)のＨＭＰＡ(１４０ml)溶液に添加し、１７０℃で４８時間加熱した。反応を１Ｍ  ＨＣｌ(４００ml)に注ぎ、混合物を氷に注いだ。得られる形成した固体を濾過し、水で洗浄し、次いで真空で乾燥させて、副題化合物を得た(１５.２ｇ)。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.34(1H, s), 7.46(1H, s), 7.38(1H, s), 7.30(1H, s), 3.77(3H, s)。
【０１６９】
(ii)(３−クロロ−５−メトキシフェニル)メタノール
リチウムアルミニウムハイドライド(ＴＨＦ中１Ｍ、９０ml)を、撹拌している工程(ｉ)の生成物(１５.２ｇ)のＴＨＦ(８０ml)溶液に滴下し、２時間撹拌した。反応を２Ｍ  ＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させて、副題化合物を得た(９.８ｇ)。
1H NMR CDCl3-d6: δ 6.93(1H, s), 6.82-6.71(2H, m), 4.63(2H, s), 3.79(3H, s)。
【０１７０】
(iii)１−クロロ−３−(クロロメチル)−５−メトキシベンゼン
塩化チオニル(５ml)を、工程(ii)の生成物(９.８ｇ)のＤＣＭ(１００ml)溶液に５℃で添加した。ＤＭＦ(０.４ml)を添加し、混合物をＲＴで２０時間撹拌し、次いで洗浄し(水、次いで塩水)、有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させて、副題化合物を褐色油状物として得て、それを放置して固化させた(９.６ｇ)。
1H NMR CDCl3-d6: δ 6.99(1H, t), 6.85(1H, t), 6.82(1H, t), 4.50(2H, s), 3.81(3H, s)。
【０１７１】
(iv)(３−クロロ−５−メトキシフェニル)アセトニトリル
ナトリウムシアニド(２.９ｇ)を、工程(iii)の生成物(９.６ｇ)のＤＭＦ(１００ml)溶液に添加した。混合物をＲＴで７２時間撹拌し、次いで水(１２００ml)に注ぎ、有機物をエーテルで抽出し、次いで洗浄し(塩水)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得て、それを放置して固化させた(６.５ｇ)。
1H NMR CDCl3-d6: δ 6.91(1H, s), 6.86(1H, d), 6.77(1H, s), 3.81(3H, s), 3.69(2H, s)。
【０１７２】
(ｖ)(３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル)アセトニトリル
三臭化ホウ素(ＤＣＭ中１Ｍ、２０ml)を、工程(iv)の生成物(１.８ｇ)のＤＣＭ(６０ml)溶液に５℃で滴下した。混合物をＲＴに温め、１６時間撹拌した。次いでさらに三臭化ホウ素を添加し(１０ml)、混合物をさらに２４時間撹拌し、次いで水を添加し(注意)、混合物をＤＣＭで抽出した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させて、副題化合物を黄色固体として得た(１.２ｇ)。
MS:MM(-ve):166(M-H)。
【０１７３】
(ｖ)３−クロロ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)フェノール
トリメチルシリルアジド(１.４ml)およびＴＢＡＦ(３.５ml)を、工程(iv)の生成物(１.２ｇ)のトルエン(１５ml)溶液に添加した。混合物を１２０℃に加熱し、２２時間撹拌した。２Ｍ  ＨＣｌおよび酢酸エチルを添加し、有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させて、副題化合物を褐色固体として得て(１.４ｇ)、さらに精製せずに粗製のまま使用した。
MS:MM(-ve):209(M-H)。
【０１７４】
(vi)５−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}−１Ｈ−テトラゾール
工程(ｖ)の生成物(２３０mg)、２−クロロ−４−(エチルスルホニル)−１−フルオロベンゼン(２４０mg)および炭酸セシウム(１.１ｇ)のＮＭＰ(３ml)溶液を８０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、１Ｍ  ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させ、残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た、収量１７０mg。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.09(1H, d), 7.84(1H, dd), 7.29-7.27(2H, m), 7.23(1H, t), 7.10(1H, s), 4.35(2H, s), 3.37(2H, q), 1.13(3H, t)。
MS:MM(+ve):413(M+H)。
【０１７５】
実施例１５
５−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}−１Ｈ−テトラゾール
【化３８】
2009519308.tif 000040
表題化合物を、実施例１４  工程(vi)の方法により、実施例１４  工程(ｖ)の生成物および２−クロロ−４−(メチルスルホニル)−１−フルオロベンゼンを使用して製造して、白色固体を得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.15(1H, d), 7.88(1H, dd), 7. 27(2H, d), 7.20(1H, t), 7.10(1H, t), 4.35(2H, s), 3.29(3H, s)。
MS:MM(+ve):399(M+H)。
【０１７６】
実施例１６
５−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}−１Ｈ−テトラゾール
【化３９】
2009519308.tif 000041
(ｉ)３−クロロ−４−フルオロフェニルフェニルスルホン
塩化鉄(０.４７ｇ)を、撹拌している３−クロロ−４−フルオロスルホニルクロライド(１.５ｇ)およびベンゼン(１０ml)の混合物に添加した。次いで反応混合物を１８時間加熱還流し、次いでＲＴに冷却させた。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３(ａｑ)に分配し、次いでＤＣＭで抽出した(×２)。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させた。残留固体をエタノールから再結晶させて、副題化合物を淡黄褐色結晶として得た(１.１ｇ)。
1H NMR CDCl3: δ 8.02-7.31(8H, m)。
【０１７７】
(ii)５−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}−１Ｈ−テトラゾール
表題化合物を、実施例１４  工程(vi)の方法により、実施例１４  工程(ｖ)の生成物および工程(ｉ)の生成物を使用して合成して、白色固体を得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.19(1H, d), 8.03(1H, s), 8.01(1H, t), 7.91(1H, dd), 7.72(1H, tt), 7.65(2H, tt), 7.28(1H, t), 7.24(1H, t), 7.16(1H, d), 7.10(1H, t), 4.32(2H, s)。
MS:MM(+ve):461(M+H)。
【０１７８】
実施例１７
５−(３−クロロ−５−{２−クロロ−４−[(４−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}ベンジル)−１Ｈ−テトラゾール
【化４０】
2009519308.tif 000042
(ｉ)２−クロロ−１−フルオロ−４−[(４−フルオロベンジル)スルホニル]ベンゼン
３−クロロ−４−フルオロベンゼンチオール(１.０ｇ)、１−(ブロモメチル)−４−フルオロベンゼン(１.１５ｇ)および炭酸カリウム(０.８５ｇ)のＤＭＦ(１０ml)溶液を一晩、ＲＴで撹拌し、次いで水で希釈し、エーテルで抽出し、および有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させた。得られる油状物をＤＣＭ(１０ml)に溶解し、ＭＣＰＢＡ(１.２ｇ)を添加し、ＲＴで一晩撹拌した。溶液を次いで水性メタ重亜硫酸ナトリウムおよび水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させて、油状物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤３：２  ｉ−ヘキサン／エーテル)で精製して、副題化合物を白色固体として得た(１.３ｇ)。
1H NMR CDCl3: δ 7.74-7.71(1H, d), 7.53-7.49(1H, m), 7.28-7.20(2H, m), 7.08-7.06(1H, m), 6.92-6.86(2H, m), 4.31(2H, s)。
【０１７９】
(ii)５−(３−クロロ−５−{２−クロロ−４−[(４−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}ベンジル)−１Ｈ−テトラゾール
表題化合物を、実施例１４  工程(vi)の方法により、実施例１４  工程(ｖ)の生成物および工程(ｉ)の生成物を使用して合成して、白色固体を得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.90(1H, d), 7.60(1H, dd), 7.28-7.14(7H, m), 7.06(1H, s), 4.77(2H, s), 4.33(2H, s)。
MS:MM(+ve):491(M+H)。
【０１８０】
実施例１８
２−[３−クロロ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)フェノキシ]−５−(フェニルスルホニル)ベンゾニトリル
【化４１】
2009519308.tif 000043
(ｉ)２−クロロ−５−(フェニルスルホニル)ベンゾニトリル
５−アミノ−２−クロロベンゾニトリル(６.６ｇ)、ジフェニルジスルフィド(１１.０ｇ)およびイソアミルニトリル(１０ml)のアセトニトリル(１００ml)溶液を６０℃で６時間加熱し、次いで減圧下蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：イソヘキサンから１％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液)で精製し、得られる固体をＤＣＭに溶解した。ＭＣＰＢＡ(８.０ｇ)を少しずつ添加し、混合物を２時間撹拌し、濾過し、濾液を水性メタ重亜硫酸ナトリウムで洗浄し、水性ＮａＨＣＯ３、次いで水および有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させて、副題化合物を得た(２.９ｇ)。
1H NMR CDCl3: δ 8.22(1H, s), 8.08(1H, d), 7.95(2H, d), 7.68-7.54(4H, m)。
【０１８１】
(ii)２−[３−クロロ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)フェノキシ]−５−(フェニルスルホニル)ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例１４  工程(vi)の方法により、実施例１４  工程(ｖ)の生成物および工程(ｉ)の生成物を使用して合成して、白色固体を得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.60(1H, d), 8.17(1H, ddd), 8.03(2H, d), 7.75-7.62(3H, m), 7.44(1H, t), 7.38(1H, s), 7.25(1H, s), 7.09(1H, d), 3.31(2H, s)。
MS:MM(+ve):452(M+H)。
【０１８２】
実施例１９
５−{３−クロロ−５−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンジル}−１Ｈ−テトラゾール
【化４２】
2009519308.tif 000044
表題化合物を、実施例１４  工程(vi)の方法により、実施例１４  工程(ｖ)の生成物および１−フルオロ−４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゼンを使用して合成して、白色固体を得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.28(1H, s), 8.15(1H, d), 7.30(1H, s), 7.23(1H, d), 7.16(1H, s), 7.10(1H, s), 4.38(2H, s), 3.19(3H, s)。
MS:MM(+ve):433(M+H)。
【０１８３】
実施例２０
{３−クロロ−４−[３−クロロ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)フェノキシ]フェニル}(フェニル)メタノン
【化４３】
2009519308.tif 000045
(ｉ)(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(フェニル)メタノン
３−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロライド(１.０ｇ)、ベンゼン(２ml)および塩化鉄(０.２８ｇ)を１６時間加熱還流し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させて、副題化合物を褐色固体として得た(０.８ｇ)。
1H NMR CDCl3: δ 7.91-7.88(1H, d), 7.77-7.48(6H, m), 7.28-7.22(1H, t)。
【０１８４】
(ii){３−クロロ−４−[３−クロロ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)フェノキシ]フェニル}(フェニル)メタノン
表題化合物を、実施例１４  工程(vi)の方法により、実施例１４  工程(ｖ)の生成物および工程(ｉ)の生成物を使用して合成して、白色固体を得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.93(1H, s), 7.79(1H, s), 7.77(1H, d), 7.73(1H, d), 7.72-7.69(1H, m), 7.59(2H, t), 7.26-7.22(2H, m), 7.17(1H, t), 7.09(1H, t), 4.36(2H, s)。
MS:MM(+ve):425(M+H)。
【０１８５】
実施例２１
５−{３−[４−(ベンジルスルホニル)−２−フルオロフェノキシ]−５−クロロベンジル}−１Ｈ−テトラゾール
【化４４】
2009519308.tif 000046
(ｉ)４−(ベンジルスルホニル)−１,２−ジフルオロベンゼン
副題化合物を、実施例１７  工程(ｉ)の製造により、３,４−ジフルオロベンゼンチオール(１.３ｇ)および臭化ベンジル(１.５ml)を使用して製造して、白色固体を得た(２.４ｇ)。
1H NMR CDCl3: δ 7.48-7.20(8H, m), 4.33(2H, s)。
【０１８６】
(ii)５−{３−[４−(ベンジルスルホニル)−２−フルオロフェノキシ]−５−クロロベンジル}−１Ｈ−テトラゾール
表題化合物を、実施例１４  工程(vi)の方法により、実施例１４  工程(ｖ)の生成物および工程(ｉ)の生成物を使用して合成して、白色固体を得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.74(1H, dd), 7.52-7.48(1H, m), 7.35-7.30(4H, m), 7.26(1H, t), 7.20-7.17(2H, m), 7.13(1H, t), 7.06(1H, t), 4.74(2H, s), 4.33(2H, s)。
MS:MM(-ve):457(M-H)。
【０１８７】
実施例２２
５−{３−[４−(ベンジルスルホニル)−２−クロロフェノキシ]−５−クロロベンジル}−１Ｈ−テトラゾール
【化４５】
2009519308.tif 000047
(ｉ)４−(ベンジルスルホニル)−２−クロロ−１−フルオロベンゼン
副題化合物を、実施例１７  工程(ｉ)の方法により、３−クロロ−４−フルオロベンゼンチオール(１.０ｇ)および臭化ベンジル(０.７３ml)を使用して製造して、白色固体を得た(１.２ｇ)。
1H NMR CDCl3: δ 7.68-7.65(1H, d), 7.49-7.09(7H, m), 4.31(2H, s)。
【０１８８】
(ii)５−{３−[４−(ベンジルスルホニル)−２−クロロフェノキシ]−５−クロロベンジル}−１Ｈ−テトラゾール
表題化合物を、実施例１４  工程(vi)の方法により、実施例１４  工程(ｖ)の生成物および工程(ｉ)の生成物を使用して合成して、白色固体を得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.87(1H, s), 7.62(1H, d), 7.33-7.28(4H, m), 7.23-7.20(3H, m), 7.13(1H, s), 7.07(1H, s), 4.75(2H, s), 4.35(2H, s)。
MS:MM(+ve):475(M+H)。
【０１８９】
実施例２３
５−[３−{２−クロロ−４−[(４−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール
【化４６】
2009519308.tif 000048
(ｉ)３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェノール
副題化合物を、実施例１４  工程(ｉ)から(ｖ)の方法により、３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)安息香酸を使用して、製造した。
【０１９０】
(ii)５−[３−{２−クロロ−４−[(４−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール
表題化合物を、実施例１４  工程(vi)の合成により、工程(ｉ)の生成物および実施例１７  工程(ｉ)の生成物を使用して製造し、白色固体を得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.92(1H, d), 7.59(2H, dd), 7.40(2H, s), 7.26-7.22(3H, m), 7.16(2H, t), 4.77(2H, s), 4.45(2H, s)。
MS:MM(-ve):525(M-H)。
【０１９１】
実施例２４
１−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド
【化４７】
2009519308.tif 000049
ｉ)(３−クロロ−５−メトキシフェニル)メタンスルホン酸
実施例１４  工程(iii)の生成物(０.５ｇ)および亜硫酸塩ナトリウム(０.３６ｇ)を水(１０ml)およびアセトン(３ml)中で、９０℃で７時間加熱した。混合物を冷却し、トルエンを添加し、混合物を減圧下蒸発させて、白色固体を得て、さらに精製することなく使用した。
MS:ES(-ve):235(M-H)。
【０１９２】
ii)１−(３−クロロ−５−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド
工程(ｉ)の生成物をアセトニトリル(１５ml)に懸濁し、ＤＭＦ(０.３１ml)、次いで塩化オキサリル(０.３４ml)を滴下した。混合物を３時間撹拌し、次いで４５℃に温め、さらにＤＭＦ(０.３１ml)および塩化オキサリル(０.３１ml)を添加した。混合物をさらに１時間加熱し、次いでＲＴに冷却し、メタノール性アンモニア(１５ml)に０℃で滴下した。混合物をＲＴに温め、８８０アンモニア(１ml)を添加し、混合物を１６時間撹拌した。混合物を減圧下蒸発させ、残渣を酢酸エチルに懸濁し、濾過した。濾液を水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下蒸発させて、黄色油状物を得た(０.５１ｇ)。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.07(2H, s), 6.98(1H, s), 6.94(2H, s), 4.32(2H, s), 3.84(3H, s)。
【０１９３】
iii)１−(３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド
副題化合物を、実施例１４  工程(ｖ)工程(ii)の生成物を使用して製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 10.04(1H, s), 6.91(3H, m), 6.83(2H, m), 4.25(2H, s)。
【０１９４】
iv)１−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド
表題化合物を、実施例１４  工程(vi)の方法により、工程(iii)の生成物および２−クロロ−１−フルオロ−４−(メチルスルホニル)ベンゼンを使用して製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.17(1H, s), 7.88(1H, d), 7.34(3H, m), 7.14(1H, s), 6.92(2H, s), 4.35(2H, s), 3.31(3H, s)。
MS:MM(-ve):408(M-H)。
【０１９５】
実施例２５
２−(３−クロロ−５−{[２−フルオロ−４−(フェニルスルホニル)フェニル]チオ}フェニル)−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド
【化４８】
2009519308.tif 000050
ｉ)メチル(３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル)アセテート
実施例１１  工程(iv)の生成物(１.２０ｇ)を、予め形成させたアセチルクロライド(５ml)のメタノール(３０ml)溶液に添加した。溶液をＲＴで一晩撹拌した。混合物を減圧下蒸発させて、褐色油状物を得た(１.７０ｇ)。
MS:APCI(-ve):199(M-H)。
【０１９６】
ii)メチル(３−クロロ−５−{[(ジメチルアミノ)カルボノチオイル]オキシ}フェニル)アセテート
工程(ｉ)の生成物(１.７０ｇ)、チオカルバモイルクロライド(１.６０ｇ)、ＤＭＡＰ(０.１０３ｇ)、トリエチルアミン(２.４０ml)の乾燥ジオキサン(２０ml)を、１００℃で１５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下油状物まで蒸発させた。油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤２：１  エーテル／イソヘキサン)で精製して、副題化合物を得た(２.１０ｇ)。
1H NMR CDCl3: δ 7.18-7.16(1H, m), 7.02-7.01(1H, m), 6.93-6.92( 1H, m), 3.70(3H, s), 3.61(2H, s), 3.44(3H, s), 3.32(3H, s)。
【０１９７】
iii)メチル(３−クロロ−５−メルカプトフェニル)アセテート
工程(ii)の生成物(２.１０ｇ)のテトラデカン(２０ml)を２００℃で２０時間加熱した。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤２：１  エーテル／イソヘキサン)で精製して、副題化合物を得た(１.６８ｇ)。
1H NMR CDCl3: δ 7.42-7.41(1H, m), 7.31(2H, s), 3.69(3H, s), 3.53(2H, s), 3.05(6H, bm)。
【０１９８】
iv)(３−クロロ−５−メルカプトフェニル)酢酸
工程(iii)の生成物(１.６８ｇ)をメタノール(１０ml)および２Ｍ  ＮａＯＨ(１０ml)に溶解し、ＲＴで一晩撹拌した。混合物を２Ｍ  ＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下固体まで蒸発させた(１.６０ｇ)。
1H NMR CDCl3: δ 7.32-7.31(1H, s), 7.26(1H, s), 7.08-7.07(1H, s), 3.56(2H, s), 2.9(1H, s)。
【０１９９】
ｖ)３,４−ジフルオロフェニルフェニルスルホン
３,４−ジフルオロアニリン(３.５ｇ)、アセトニトリル(６０ml)、ジフェニルジスルフィド(６ｇ)および亜硝酸イソアミル(８ml)をフラスコに入れ、６０℃で２時間加熱し、次いで減圧下濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤イソヘキサン)で精製して、副題化合物。生成物(３,４−ジフルオロフェニルフェニルスルフィド)をアセトニトリル(６０ml)に溶解した。水(１０ml)およびオキソン(２０ｇ)を添加し、７２時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物をエーテル／水に分配し、有機物を分離し、水で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤５−１０％酢酸エチル／イソヘキサン)で精製して、副題化合物を得た(２.１４ｇ)。
1H NMR CDCl3-d6: δ 7.93(2H, d), 7.81-7.71(2H, m), 7.64-7.51(3H, m), 7.34-7.28(1H, m)。
【０２００】
vi)(３−クロロ−５−{[２−フルオロ−４−(フェニルスルホニル)フェニル]チオ}フェニル)酢酸
副題化合物を、実施例１４  工程(vi)の方法により、工程(iv)の生成物および工程(ｖ)の生成物を使用して製造した。
1H NMR DMSO-d6:12.51(1H, s), 8.00-7.91(3H, m), 7.73-7.60(4H, m), 7.49-7.29(3H, m), 7.24-7.18(1H, t), 3.65(2H, s)。
MS:APCI(-ve):435(M-H)。
【０２０１】
vii)２−(３−クロロ−５−{[２−フルオロ−４−(フェニルスルホニル)フェニル]チオ}フェニル)−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド
表題化合物を、実施例１１  工程(vi)の方法により、工程(ｖ)の生成物およびメタンスルホンアミドを使用して製造した。
1H NMR DMSO-d6:11.93(1H, s), 8.00-7.92(3H, m), 7.75-7.61(4H, m), 7.52(1H, s), 7.45(1H, s), 7.39(1H, s), 7.25-7.21(1H, t), 3.73(2H, s), 3.21(3H, s)。
MS:MM(-ve):512(M-H)。
【０２０２】
実施例２６
２−[３−{２−クロロ−４−[(４−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド
【化４９】
2009519308.tif 000051
ｉ)[３−ヒドロキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸
副題化合物を、実施例１１  工程(ｉ)から(iv)の方法により、３−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸を使用して、製造した。
1H NMR DMSO-d6:d 7.02-6.83(3H, m), 3.60(2H, s)。
【０２０３】
(ii)[３−{２−クロロ−４−[(４−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸
副題化合物を、実施例１４  工程(vi)の方法で、工程(ｉ)の生成物および実施例１７  工程(ｉ)の生成物を使用して製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.92(1H, d), 7.61(1H, dd), 7.55(1H, s), 7.35(2H, d), 7.27-7.13(5H, m), 4.77(2H, s), 3.76(2H, s)。
MS:MM(-ve):501(M-H)。
【０２０４】
(iii)２−[３−{２−クロロ−４−[(４−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド
表題化合物を、実施例１１  工程(vi)の方法を使用して、工程(ii)の生成物およびメタンスルホンアミドを使用して、製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 11.99(1H, s), 7.93(1H, d), 7.61(1H, d), 7.55(1H, s), 7.40(1H, s), 7.34(1H, s), 7.28 - 7.13(5H, m), 4.78(2H, s), 3.80(2H, s), 3.23(3H, s)。
MS:MM(-ve):578(M-H)。
【０２０５】
実施例２７
２−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド
【化５０】
2009519308.tif 000052
(ｉ)[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸
実施例２６  工程(ｉ)の生成物(１５０mg)、２−クロロ−１−フルオロ−４−(メチルスルホニル)ベンゼン(１８４mg)および炭酸セシウム(４４２mg)のＤＭＦ(１ml)溶液を、８０℃でマイクロ波中４０分加熱した。混合物を冷却し、１Ｍ  ＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させて、副題粗化合物を油状物として得た(１８５mg)。
1H NMR DMSO-d6: δ 12.52(1H, s), 8.17(1H, d), 7.89(1H, dd), 7.56(1H, s), 7.42(1H, s), 7.36(1H, s), 7.26(1H, d), 3.76(2H, s), 3.29(3H, s)。
【０２０６】
(ii)２−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド
表題化合物を、実施例１１  工程(vi)の方法により、工程(ｉ)の生成物およびメタンスルホンアミドを使用して製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.15(1H, d), 7.91-7.86(1H, m), 7.50(1H, s), 7.35(1H, s), 7.31(1H, s), 7.26(1H, d), 3.46(2H, s), 3.29(3H, s), 2.78(3H, s)
MS:MM(-ve):484(M-H)。
【０２０７】
実施例２８
２−[３−[２−シアノ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド
【化５１】
2009519308.tif 000053
(ｉ)[３−[２−シアノ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸
副題化合物を、実施例２７  工程(ii)の方法により、実施例２６  工程(ｉ)の生成物および実施例１８  工程(ｉ)の生成物を使用して製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 12.57(1H, s), 8.62(1H, d), 8.17(1H, d), 8.03(2H, m), 7.76-7.61(5H, m), 7.54(1H, s,), 7.04(1H, d), 3.77(2H, s)。
MS:MM(-ve):416(M-CO2H)。
【０２０８】
(ii)２−[３−[２−シアノ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド
表題化合物を、実施例１１  工程(vi)の方法により、工程(ｉ)の生成物を使用して、製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.62(1H, s), 8.18(1H, d), 8.03(2H, d), 7.73(1H, t), 7.69-7.64(4H, m), 7.52(1H, s), 7.06(1H, d), 3.78(2H, s), 3.17(3H, s)。
MS:MM(-ve):537(M-H)。
【０２０９】
実施例２９
２−[３−[４−(エチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド
【化５２】
2009519308.tif 000054
(ｉ)[３−[４−(エチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸
副題化合物を、実施例２７  工程(ii)の方法により、４−(エチルスルホニル)−１−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)ベンゼンを使用して、製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.20(1H, s), 8.14(1H, d), 7.63(1H, s), 7.54(1H, s), 7.47(1H, s), 7.27-7.20(1H, m), 3.78(2H, s), 3.41(2H, d), 1.13(3H, t)。
【０２１０】
(ii)２−[３−[４−(エチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド
表題化合物を、実施例１１  工程(vi)を使用して、工程(ｉ)の生成物を使用して、製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.22(1H, d), 8.16(1H, m), 7.63(1H, s), 7.58(1H, s), 7.48(1H, s), 7.27(1H, d), 3.83(2H, s), 3.47-3.38(2H, m), 3.24(3H, s), 1.15(3H, t)。
MS:MM(-ve):532(M-H)。
【０２１１】
実施例３０
２−[３−[２−シアノ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド
【化５３】
2009519308.tif 000055
表題化合物を、実施例１１  工程(vi)の方法により、実施例２８  工程(ｉ)の生成物およびエタンスルホンアミドを使用して製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.59(1H, d), 8.15(1H, dd), 8.00(2H, d), 7.72-7.58(5H, m), 7.49(1H, s), 7.02(1H, d), 3.78(2H, s), 3.36-3.22(2H, m), 1.13(3H, t)
MS:MM(-ve):551(M-H)
【０２１２】
実施例３１
３−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}−１,２,４−オキサジアゾール−５(４Ｈ)−オン
【化５４】
2009519308.tif 000056
(ｉ)２−(３−クロロ−５−メトキシフェニル)アセトアミド
３０％過酸化水素の水溶液(１０ml)を、氷冷した実施例１４  工程(iv)の生成物(２.０ｇ)およびＫ２ＣＯ３(１.０ｇ)のＤＭＳＯ(１０ml)溶液に、２０℃以下に温度を保ちながら滴下する。水(５０ml)を添加し、白色沈殿を濾過し、水で洗浄し(５０ml)、乾燥させて、白色固体を得た(１.４ｇ)。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.46(1H, s), 6.89(3H, s), 6.80(1H, s), 3.76(3H, s), 3.34(2H, s)。
【０２１３】
(ii)２−(３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル)アセトアミド
副題化合物を、実施例１４  工程(ｖ)の方法により、工程(ｉ)の生成物を使用して製造して、白色固体を得た(１.０ｇ)。
1H NMR DMSO-d6: δ 9.81(1H, s), 7.45(1H, s), 6.89(1H, s), 6.73(1H, s), 6.64(2H, s), 3.34(2H, s)。
【０２１４】
(iii)２−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}アセトアミド
副題化合物を、実施例１４  工程(vi)の方法により、工程(ii)の生成物(１.０ｇ)および２−クロロ−４−(エチルスルホニル)−１−フルオロベンゼン(１.２ｇ)を使用して製造して、ベージュ色固体を得た(１.５ｇ)。
MS:ES(+ve):388(M+H)。
【０２１５】
(iv){３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}アセトニトリル
工程(iii)の生成物(１.５ｇ)およびメタンスルホニルクロライド(０.６ml)のピリジン(３０ml)溶液をＲＴで７２時間撹拌し、次いで減圧下蒸発させ、酢酸エチルおよび水に分配し、有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤２：１  イソヘキサン／酢酸エチル)で精製して、副題化合物をオフホワイト色固体として得た(１.４ｇ)。
MS:MM(-ve):368(M-H)。
【０２１６】
(ｖ)３−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}−１,２,４−オキサジアゾール−５(４Ｈ)−オン
ギ酸ヒドラジド(５０mg)およびＫ２ＣＯ３(５０mg)を、工程(iv)の生成物(１００mg)のメタノール(２ml)溶液に添加し、混合物を一晩加熱還流し、次いで冷却し、減圧下蒸発させた。残渣を酢酸エチルで抽出し、水および有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させ、残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.28(1H, s), 8.08(1H, d), 7.83(1H, dd), 7.24(2H, d), 7.17(1H, t), 7.06(1H, s), 4.10(2H, s), 3.37(2H, q), 1.13(3H, t)。
MS:MM(+ve):412(M+H)。
【０２１７】
実施例３２
５−[３−{２−クロロ−４−[(３−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール
【化５５】
2009519308.tif 000057
(ｉ)２−クロロ−１−フルオロ−４−[(３−フルオロベンジル)スルホニル]ベンゼン
３,４−ジフルオロベンゼンチオール(１.０ｇ)、１−(ブロモメチル)−３−フルオロベンゼン(１.２８ｇ)および炭酸カリウム(０.９４ｇ)のＤＭＦ(１０ml)溶液を、一晩、ＲＴで撹拌し、次いで水で希釈し、エーテルで抽出し、および有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させた。得られる油状物をＤＣＭ(１０ml)に溶解し、ＭＣＰＢＡ(２.９４ｇ)を添加し、ＲＴで一晩撹拌した。溶液を次いで水性メタ重亜硫酸ナトリウム、水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させて、固体を得て、イソヘキサンでトリチュレートして、副題化合物を白色固体として得た(１.４ｇ)。
1H NMR CDCl3: δ 7.53-7.39(2H, m), 7.32-7.22(2H, m), 7.09-7.03(1H, m), 6.90-6.86(2H, m), 4.30(2H, s)。
【０２１８】
(ii)５−[３−{２−クロロ−４−[(３−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール
表題化合物を、実施例１４  工程(vi)の方法により、工程(ｉ)の生成物および実施例２３  工程(ｉ)の生成物を使用して合成して、白色固体を得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.94(1H, d), 7.64-7.60(2H, d), 7.41-7.35(3H, m), 7.25(1H, d), 7.17(1H, td), 7.07-7.03(2H, m), 4.82(2H, s), 4.45(2H, s)。
MS:MM(-ve):525(M-H)。
【０２１９】
実施例３３
５−[３−[４−(ベンジルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール
【化５６】
2009519308.tif 000058
(ｉ)４−(ベンジルスルホニル)−１−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)ベンゼン
３−トリフルオロメチル−４−フルオロアニリン(２.０ｇ)、アセトニトリル(３０ml)、ジベンジルジスルフィド(３.０２ｇ)および亜硝酸イソアミル(１.５ml)をフラスコに入れ、６０℃で２時間加熱し、次いで減圧下蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤イソヘキサン)で精製して、得られる油状物をＤＣＭ(４０ml)に溶解し、ＭＣＰＢＡ(１.４ｇ)を添加し、２時間ＲＴで撹拌し、反応混合物をＤＣＭ／メタ重亜硫酸ナトリウム溶液に分配し、有機物を分離し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させた。残渣をイソヘキサンでトリチュレートして、副題化合物を得た(０.４２ｇ)。
1H NMR CDCl3: δ 7.80-7.77(2H, m), 7.39-7.25(4H, m), 7.10-7.07(2H, d), 4.34(2H, s)。
【０２２０】
(ii)５−[３−[４−(ベンジルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール
表題化合物を、実施例１４  工程(vi)の方法により、工程(ｉ)の生成物および実施例２３  工程(ｉ)の生成物を使用して合成し、白色固体を得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.93-7.91(2H, m), 7.67(1H, s), 7.50(2H, s), 7.36-7.29(3H, m), 7.24(1H, d), 7.18(1H, dd), 4.78(2H, s), 4.47(2H, s)。
MS:MM(-ve):541(M-H)。
【０２２１】
実施例３４
５−{３−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−５−メチルフェノキシ}−１Ｈ−テトラゾール
【化５７】
2009519308.tif 000059
(ｉ)３−メチル−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルオキシ)フェノール
臭化シアン(１７０mg)を、氷冷したオルシノール(２００mg)の乾燥エーテル(３ml)溶液に添加し、続いてトリエチルアミン(０.２２ml)を５分にわたり滴下した。ナトリウムアジド(１０４mg)の水溶液(１ml)を、次いで滴下し、混合物をＲＴに温め、１時間撹拌した。水性ＮａＨＣＯ３を、次いで添加し、水性層を分離し、酸性化し(１Ｍ  ＨＣｌ)、次いでエーテルで抽出した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させて、オフホワイト色固体を得て、さらに精製せずに粗製のまま直接使用した。
【０２２２】
(ii)５−{３−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−５−メチルフェノキシ}−１Ｈ−テトラゾール
表題化合物を、実施例１４  工程(vi)の方法により、工程(ｉ)の生成物および２−クロロ−４−(エチルスルホニル)−１−フルオロベンゼンを使用して製造し、白色固体を得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.07(1H, d), 7.83(1H, dd), 7.21(1H, d), 6.99(2H, d), 6.86(1H, s), 3.36(2H, q), 2.33(3H, s), 1.13(3H, t)。
MS:MM(-ve):393(M-H)。
【０２２３】
実施例３５
５−[３−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール
【化５８】
2009519308.tif 000060
表題化合物を、実施例１４  工程(vi)の方法により、実施例２３  工程(ｉ)の生成物および１−フルオロ−４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゼンを使用して合成して、白色固体を得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.28(1H, s), 8.18(1H, dd), 7.67(1H, s), 7.54(2H, d), 7.28(1H, d), 4.45(2H, s), 3.32(3H, s)。
MS:MM(+ve):465(M+H)。
【０２２４】
実施例３６
２−[３−[２−クロロ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド
【化５９】
2009519308.tif 000061
(ｉ)[３−[２−クロロ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸
副題化合物を、実施例１４  工程(vi)の方法により、実施例２６  工程(ｉ)の生成物および実施例１６  工程(ｉ)の生成物を使用して製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.17(1H, s), 8.01-7.99(2H, d), 7.91-7.88(1H, d), 7.72-7.61(3H, m)7.50(1H, s)7.37-7.31(2H, d), 7.12-7.09(1H, d), 3.57(2H, s)。
MS:ESI(-ve)425(M-CO2)。
【０２２５】
(ii)２−[３−[２−クロロ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド
表題化合物を、実施例１１  工程(vi)の方法により、工程(ｉ)の生成物を使用して製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.18(1H, d), 8.03-8.01(2H, d), 7.93-7.91(1H, d), 7.74-7.34(6H, m), 7.17-7.15(1H, d), 3.76(2H, s), 3.20(3H, s)。
MS:MM(-ve):546(M-H)。
【０２２６】
実施例３７
２−[３−[２−クロロ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド
【化６０】
2009519308.tif 000062
表題化合物を、実施例１１  工程(vi)の方法により、実施例３６  工程(ｉ)の生成物およびエタンスルホンアミドを使用して、製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.19(1H, s), 8.02-8.00(2H, d), 7.91-7.88(1H, d), 7.73-7.62(3H, m), 7.50-7.30(3H, m), 7.15-7.13(1H, d), 3.42(2H, s), 2.92-2.86(2H, q), 0.98-0.95(3H, t)。
MS:MM(-ve):560(M-H)
【０２２７】
実施例３８
２−[３−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(エチルスルホニル)プロパンアミド
【化６１】
2009519308.tif 000063
(ｉ)メチル[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート
実施例１３  工程(iv)の生成物(１.０ｇ)を乾燥ＤＭＦ(１０ml)に溶解し、ヨードメタン(０.６ml)および炭酸カリウム(１.２５ｇ)で処理した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させて、油状物を得た。油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤２：１  イソヘキサン／エーテル)で精製した(１.３０ｇ)。
1H NMR DMSO-d6:7.13(1H, s), 7.04-7.01(2H, d), 3.85(3H, s), 3.70(3H, s), 3.65(2H, s)
【０２２８】
(ii)メチル２−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノエート
工程(ｉ)の生成物(１.３ｇ)を、予め形成した乾燥ＴＨＦ(３０ml)中の２.５Ｍ  ブチルリチウムのヘキサン溶液(２.５１ml)およびジイソプロピルアミン(０.８８ml)の溶液に−７８℃で添加した。混合物を−７８℃に１時間維持し、その後ヨードメタン(０.４ml)を添加した。混合物を一晩、ゆっくりＲＴに温めた。混合物を２Ｍ  ＨＣｌで希釈し、エーテルで抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させて、油状物を得た。油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤２：１  イソヘキサン／エーテル)で精製した(０.８ｇ)。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.17-7.13(1H, s), 7.02(2H, s), 3.84(3H, s), 3.74(1H, q), 3.68(3H, s), 1.52-1.50(3H, d)。
【０２２９】
(iii)２−[３−ヒドロキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸
工程(ii)の生成物(０.８ｇ)を氷酢酸(２０ml)に溶解し、４８％水性ＨＢｒ(２０ml)で処理した。混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、２Ｍ  ＮａＯＨで希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させて、油状物を得て、それをＲＰＨＰＬＣで精製して、無色油状物を得た(０.５ｇ)。
MS:APCI(-ve):233(M-H)。
【０２３０】
(iv)２−[３−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸
副題化合物を、実施例１４  工程(vi)の方法により、工程(iii)の生成物および２−クロロ−４−(エチルスルホニル)−１−フルオロベンゼンを使用して合成して、白色固体を得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.20-8.19(1H, s), 8.14-8.11(1H, d), 7.60(1H, s), 7.50-7.47(2H, d), 7.26-7.21(1H, d), 3.85-3.80(1H, q), 3.43-3.38(2H, q), 1.39-1.38(3H, d), 1.15-1.11(3H, t)。
MS:ESI(-ve)425(M-CO2)。
【０２３１】
(ｖ)２−[３−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(エチルスルホニル)プロパンアミド
表題化合物を、実施例１１  工程(vi)の方法により、工程(iv)の生成物およびエタンスルホンアミドを使用して製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.86-7.83(1H, d), 7.54-7.36(4H, m), 7.25-7.23(1H, d), 3.88-3.83(1H, q), 3.41-3.23(4H, m), 1.39-1.38(3H, d), 1.17-1.04(6H, m)。
MS:MM(-ve):526(M-H)。
【０２３２】
実施例３９
２−[３−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド
【化６２】
2009519308.tif 000064
ｉ)[３−{[(ジメチルアミノ)カルボノチオイル]オキシ}−５−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸
実施例２６  工程(ｉ)の生成物(０.５ｇ)、チオカルバモイルクロライド(０.３２ml)、ＤＭＡＰ(０.０２６ｇ)、トリエチルアミン(０.６０ml)の乾燥ジオキサン(１０ml)を１００℃で１５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下油状物まで蒸発させた。油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤エーテル)で精製して、副題化合物を得た(０.５１６ｇ)。
1H NMR CDCl3: δ 7.42(1H, s), 7.26-7.23(2H, m), 3.72(5H, m), 3.44(3H, s), 3.35(3H, s)。
【０２３３】
ii)[３−{[(ジメチルアミノ)カルボニル]チオ}−５−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸
工程(ｉ)の生成物(０.５１ｇ)のジフェニルエーテル(５ml)溶液を２００℃で２０時間加熱した。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ＤＣＭからエーテル)で精製して、副題化合物を得た(０.４９ｇ)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)３２２(Ｍ＋Ｈ)。
【０２３４】
iii)[３−メルカプト−５−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸
工程(ii)の生成物(０.４９ｇ)をメタノール(１０ml)および２Ｍ  ＮａＯＨ(１０ml)に溶解し、ＲＴで一晩撹拌した。混合物を２Ｍ  ＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下固体まで蒸発させた(０.３０ｇ)。
1H NMR CDCl3: δ 7.45(1H, s), 7.32(1H, s), 7.27-7.26(1H, s), 3.76-3.66(2H, s), 2.91(1H, s)。
【０２３５】
iv)[３−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−５−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸
副題化合物を、実施例１４  工程(vi)の方法により、工程(iii)の生成物および２−クロロ−４−(エチルスルホニル)−１−フルオロベンゼンを使用して合成して、白色固体を得た。
1H NMR DMSO-d6:7.97(1H, s), 7.81-7.79(3H, d), 7.73-7.69(1H, d), 7.01-6.94(1H, d), 3.63(2H, s), 3.41-3.30(2H, q), 1.19-1.06(3H, t)。
MS:APCI(-ve)393(M-CO2)。
【０２３６】
ｖ)２−[３−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド
表題化合物を、実施例１１  工程(vi)の方法により、工程(iv)の生成物およびエタンスルホンアミドを使用して製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.99-7.71(5H, m), 7.03-6.99(1H, d), 3.81(2H, s), 3.37-3.26(4H, m), 1.27-1.07(6H, m)。
MS:MM(-ve):528(M-H)。
【０２３７】
実施例４０
２−[３−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド
【化６３】
2009519308.tif 000065
表題化合物を、実施例１１  工程(vi)を、実施例３９  工程(iv)の生成物およびメタンスルホンアミドを使用して、製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.01-7.70(5H, m), 7.04-7.00(1H, d), 3.78(2H, s), 3.37-3.31(2H, q), 3.09(3H, s), 1.11-1.07(3H, t)。
MS:MM(-ve):513(M-H)。
【０２３８】
実施例４１
５−[３−[４−(ベンジルスルホニル)−２−クロロフェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール
【化６４】
2009519308.tif 000066
表題化合物を、実施例１４  工程(vi)の方法により、実施例２３  工程(ｉ)の生成物および実施例２２  工程(ｉ)の生成物を使用して製造して、白色固体を得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.90(1H, s), 7.62(2H, dd), 7.39(2H, d), 7.35-7.29(3H, m), 7.25-7.19(3H, m), 4.76(2H, s), 4.44(2H, s)。
MS:MM(+ve):509(M+H)。
【０２３９】
実施例４２
Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル)−２−[３−[２−シアノ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
【化６５】
2009519308.tif 000067
表題化合物を、実施例１１  工程(vi)の方法により、実施例２８  工程(ｉ)の生成物およびｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミドを使用して、製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.62(1H, d), 8.18(1h, dd), 8.05-8.01(2H, m), 7.75-7.70(1H, m), 7.69-7.62(4H, m), 7.51(1H, s), 7.04(1H, d), 3.77(2H, s), 1.26(9H, s)。
MS:MM(-ve):579(M-H)。
【０２４０】
実施例４３
２−[３−[２−シアノ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(イソプロピルスルホニル)アセトアミド
【化６６】
2009519308.tif 000068
表題化合物を、実施例１１  工程(vi)の方法により、実施例２８  工程(ｉ)の生成物およびイソプロピルスルホンアミドを使用して、製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.62(1H, d), 8.61(1H, d), 8.17(1H, dd), 8.04-8.00(2H, m), 7.75-7.70(1H, m), 7.67-7.61(4H, m), 7.49(1H, s), 7.05(1H, d), 3.62(2H, s), 3.48-3.40(1H, m), 1.12(6H, d)。
MS:MM(-ve):565(M-H)。
【０２４１】
実施例４４
５−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}−１Ｈ−テトラゾール
【化６７】
2009519308.tif 000069
(ｉ)５−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}−１Ｈ−テトラゾール
副題化合物を、実施例１４  工程(vi)の方法により、３−クロロ−５−メトキシフェノールおよび２−クロロ−４−(エチルスルホニル)−１−フルオロベンゼンを使用して製造して、黄色油状物を得た。
MS:MM(-ve):361(M-H)。
【０２４２】
(ii)３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェノール
副題化合物を、実施例１４  工程(ｖ)の方法により、工程(ｉ)の生成物を使用して製造して、黄色油状物を得た。
MS:MM(-ve):345(M-H)。
【０２４３】
(iii)５−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}−１Ｈ−テトラゾール
表題化合物を、実施例３４  工程(ｉ)工程(ii)の生成物を使用して製造した。得られる黄色油状物をＲＰＨＰＬＣで精製して、白色固体を得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.08(1H, d), 7.85(1H, dd), 7.34(1H, d), 7.27(1H, t), 7.12-7.08(2H, m), 3.37(2H, q), 1.13(3H, t)。
MS:MM(-ve):413(M-H)。
【０２４４】
実施例４５
５−[３−{２−クロロ−４−[(２−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール
【化６８】
2009519308.tif 000070
(ｉ)２−クロロ−１−フルオロ−４−[(２−フルオロベンジル)スルホニル]ベンゼン
副題化合物を、３−クロロ−４−フルオロベンゼンチオールおよび１−(ブロモメチル)−２−フルオロベンゼンを使用する以外、実施例３２  工程(ｉ)の方法で製造した。
1H NMR CDCl3: δ 7.71-7.68(1H, m), 7.57-7.51(1H, m), 7.39-7.32(2H, m), 7.27-7.15(2H, m), 6.98-6.92(1H, m), 4.41(2H, s)。
【０２４５】
(ii)５−[３−{２−クロロ−４−[(２−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール
表題化合物を、実施例１４  工程(vi)の方法により、実施例２３  工程(ｉ)の生成物および工程(ｉ)の生成物を使用して合成して、白色固体を得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.91(1H, d), 7.64(1H, dd), 7.60(1H, s), 7.45-7.36(3H, m), 7.35-7.25(2H, m), 7.21-7.13(2H, m), 4.80(2H, s), 4.43(2H, s)。
MS:MM(+ve):527(M+H)。
【０２４６】
実施例４６
５−[３−[４−(フェニルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール
【化６９】
2009519308.tif 000071
(ｉ)１−フルオロ−４−(フェニルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゼン
４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)アニリン(５.０ｇ)、ジフェニルジスルフィド(６.０ｇ)および亜硝酸イソアミル(８ml)のアセトニトリル(６０ml)溶液を、６０℃で２時間加熱し、次いで冷却し、減圧下蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤イソヘキサン)で精製し、次いでアセトニトリル(６０ml)および水(１０ml)に溶解し、オキソン(２０ｇ)を添加し、混合物をＲＴで７２時間撹拌した。混合物をエーテルおよび水で抽出し、有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：５から１０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液)で精製して、副題化合物を得た(２.１４ｇ)。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.24-8.13(2H, m), 7.95(2H, d), 7.66-7.53(3H, m), 7.32(1H, t)。
【０２４７】
(ii)５−[３−[４−(フェニルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール
表題化合物を、実施例１４  工程(vi)の方法により、実施例２３  工程(ｉ)の生成物および工程(ｉ)の生成物を使用して合成して、白色固体を得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.27(1H, s), 8.22(1H, dd), 8.06-8.04(2H, m), 7.75-7.64(4H, m), 7.56(1H, s), 7.52(1H, s), 7.20(1H, d), 4.40(2H, s)。
MS:MM(+ve):529(M+H)。
【０２４８】
実施例４７
５−(メチルスルホニル)−２−[３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾニトリル
【化７０】
2009519308.tif 000072
(ｉ)２−クロロ−５−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
副題化合物を、実施例４６  工程(ｉ)の方法により、５−アミノ−２−クロロベンゾニトリルおよびジメチルジスルフィドを使用して、製造した。
1H NMR CDCl3-d6: δ 8.26(1H, s), 8.09(1H, d), 7.76(1H, d), 3.1(3H, s)。
【０２４９】
(ii)５−(メチルスルホニル)−２−[３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例１４  工程(vi)の方法により、実施例２３  工程(ｉ)の生成物および２−クロロ−１−フルオロ−４−(メチルスルホニル)ベンゼンを使用して、合成した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.50(1H, d), 8.14(1H, dd), 7.71(2H, d), 7.61(1H, s), 7.16(1H, d), 4.47(2H, s), 3.29(3H, s)。
MS:MM(-ve):422(M-H)。
【０２５０】
実施例４８
２−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−[(２,２,２−トリフルオロエチル)スルホニル]アセトアミド
【化７１】
2009519308.tif 000073
表題化合物を、実施例１１  工程(vi)の方法により、実施例２７  工程(ｉ)の生成物および２,２,２−トリフルオロエタンスルホンアミドを使用して、合成した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.18(1H, d), 7.90(1H, dd), 7.54(1H, s), 7.47(1H, s), 7.34(1H, s), 7.26(1H, d), 4.74(2H, q), 3.83(2H, s), 3.29(3H, s)。
MS:MM(-ve):552(M-H)。
【０２５１】
実施例４９
５−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール
【化７２】
2009519308.tif 000074
表題化合物を、実施例１４  工程(vi)の方法により、実施例２３  工程(ｉ)の生成物および２−クロロ−１−フルオロ−４−(メチルスルホニル)ベンゼンを使用して、合成した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.17(1H, d), 7.89(1H, dd), 7.60(1H, s), 7.45(1H, s), 7.42(1H, s), 7.28(1H, d), 4.41(2H, s), 3.30(3H, s)。
MS:MM(+ve):433(M+H)。
【０２５２】
実施例５０
２−[({３−クロロ−４−[３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}スルホニル)メチル]ピリジン
【化７３】
2009519308.tif 000075
(ｉ)２−{[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)チオ]メチル}ピリジン
２−ピコリルクロライドヒドロクロライド(３.０３ｇ)を、撹拌している３−クロロ−４−フルオロベンゼンチオール(３.０ｇ)および炭酸セシウム(１２.０ｇ)のＤＭＦ(５０ml)懸濁液に添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、有機物をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を洗浄し(塩水)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させて、緑色油状物を得た(４.０ｇ)。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.48(1H, d), 7.74(1H, td), 7.62-7.58(1H, m), 7.43-7.32(3H, m), 7.26(1H, ddd), 4.36(2H, s)。
【０２５３】
(ii)２−{[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)スルホニル]メチル}ピリジン
ＴＦＡ(０.５９ml)を、工程(ｉ)の生成物(２.０ｇ)のＤＣＭ(５０ml)溶液に添加した。ＭＣＰＢＡ(６.６ｇ)を、次いで本溶液に、続いてさらにＤＣＭ(２０ml)に滴下した。混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いでＤＣＭ(１５０ml)を添加し、混合物を水性ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤１：１  イソヘキサン／酢酸エチルから１０％エタノール／ＤＣＭ)で精製して、生成物(１.３ｇ)を白色固体として得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.42(1H, ddd), 7.92(1H, dd), 7.81(1H, td), 7.70-7.61(2H, m), 7.40(1H, d), 7.34(1H, ddd), 4.92(2H, s)。
【０２５４】
(iii)[３−{２−クロロ−４−[(ピリジン−２−イルメチル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸
副題化合物を、実施例２３  工程(ｉ)の生成物および工程(ii)の生成物を使用する以外、実施例１４  工程(vi)に記載の通り製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.43(1H, dd), 7.89(1H, d), 7.81(1H, td), 7.62(1H, d), 7.59(1H, d), 7.43-7.33(4H, m), 7.21(1H, d), 4.91(2H, s), 4.41(2H, s)。
MS:MM+ve 510(M+H)。
【０２５５】
実施例５１
５−[３−[４−(メチルスルホニル)−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール
【化７４】
2009519308.tif 000076
(ｉ)４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニルメチルスルホン
副題化合物を、実施例３３  工程(ｉ)の方法により、４−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)アニリンおよびジメチルジスルフィドを使用して、製造した。
1H NMR CDCl3-d6: δ 8.22(2H, d), 7.44(1H, t), 3.1(3H, s)。
【０２５６】
(ii)５−[３−[４−(メチルスルホニル)−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール
副題化合物を、実施例２３  工程(ｉ)の生成物および工程(ｉ)の生成物を使用する以外、実施例１４  工程(vi)に記載の通り、製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.22(1H, d), 7.66(2H, s), 7.57(1H, s), 7.51(1H, s), 7.44(1H, dd), 4.42(2H, s), 3.29(3H, s)。
MS:MM+ve 467(M+H)。
【０２５７】
実施例５２
２−(４−クロロ−２−{[２−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド
【化７５】
2009519308.tif 000077
表題化合物を、実施例１１  工程(vi)の方法により、(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)酢酸(ＷＯ２００５０１８５２９)およびメタンスルホンアミドを使用して、製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 11.99(1H, s), 7.95(1H, s), 7.88(1H, d), 7.64(1H, dd), 7.36(1H, d), 7.23(1H, dd), 7.05(1H, d), 6.99(1H, d), 4.77(2H, s), 3.24(3H, s), 3.18(3H, s)。
MS:MM(+ve):467(M+H)。
【０２５８】
実施例５３
２−{２−[２−クロロ−３−(メチルスルホニル)ベンジル]−４−フルオロフェノキシ}−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド
【化７６】
2009519308.tif 000078
(ｉ)２−クロロ−１−(５−フルオロ−２−メトキシベンジル)−３−(メチルスルホニル)ベンゼン
１−(ブロモメチル)−２−クロロ−３−(メチルスルホニル)ベンゼン(１.０ｇ)および(５−フルオロ−２−メトキシフェニル)ボロン酸(０.６ｇ)のジオキサン(２０ml)溶液を、ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム(II)(０.１３ｇ)およびセシウムフルオライド(１.１３ｇ)で処理し、８０℃で１時間加熱した。混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し、有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させて、油状物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤２：１  エーテル／イソヘキサン)で精製して、白色固体を得た(０.９ｇ)。
MS:APCI(-ve):327(M-H)。
【０２５９】
(ii)２−[２−クロロ−３−(メチルスルホニル)ベンジル]−４−フルオロフェノール
工程(ｉ)の生成物の４８％水性ＨＢｒ(２０ml)溶液を、酢酸(５ml)で処理し、１００℃で８時間加熱した。混合物を次いで減圧下蒸発させて、クリーム色固体を得た(０.７７ｇ)。
MS:APCI(-ve):313(M-H)。
【０２６０】
(iii){２−[２−クロロ−３−(メチルスルホニル)ベンジル]−４−フルオロフェノキシ}酢酸
工程(ii)の生成物(０.２ｇ)、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート(０.１０ml)およびＫ２ＣＯ３(０.０９ｇ)のＤＭＦ(１０ml)溶液をＲＴで２時間撹拌し、次いで水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下油状物まで蒸発させ、それを１：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ(２０ml)に溶解し、ＲＴで２時間撹拌した。混合物を減圧下蒸発させ、得られる油状物をＲＰＨＰＬＣで精製して、副題化合物を白色固体として得た(０.１８ｇ)。
MS:APCI(-ve):371(M-H)。
【０２６１】
(iv)２−{２−[２−クロロ−３−(メチルスルホニル)ベンジル]−４−フルオロフェノキシ}−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド
表題化合物を、実施例１１  工程(vi)の方法により、工程(iii)の生成物およびメタンスルホンアミドを使用して製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 12.01(1H, s), 7.99(1H, s), 7.81(1H, d), 7.48(1H, d), 7.10(1H, t), 6.96-6.92(2H, m), 4.72(2H, s), 4.17(2H, s), 3.25(6H, s)。
MS:MM(-ve):448(M-H)。
【０２６２】
実施例５４
２−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド
【化７７】
2009519308.tif 000079
表題化合物を、実施例１１  工程(vi)の方法により、実施例２７  工程(ｉ)の生成物およびエタンスルホンアミドを使用して、製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.16(1H, s), 7.90-7.87(1H, d), 7.53-7.25(4H, m), 3.64(2H, s), 3.29(3H, s), 3.18-3.12(2H, q), 1.12-1.08(3H, t)。
MS:MM(-ve):498(M-H)。
【０２６３】
実施例５５
２−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(プロピルスルホニル)アセトアミド
【化７８】
2009519308.tif 000080
表題化合物を、実施例１１  工程(vi)の方法により、実施例２７  工程(ｉ)の生成物およびｎ−プロピルスルホンアミドを使用して、製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.15-8.14(1H, s), 7.88-7.86(1H, d), 7.51(1H, s), 7.41(1H, s), 7.31(1H, s), 7.25-7.23(1H, d), 3.70(2H, s), 3.27-3.09(5H, m), 1.64-1.55(2H, m), 0.91-0.88(3H, t)。
MS:MM(+ve):514(M+H)。
【０２６４】
実施例５６
Ｎ−(ベンジルスルホニル)−２−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
【化７９】
2009519308.tif 000081
表題化合物を、実施例１１  工程(vi)の方法により、実施例２７  工程(ｉ)の生成物および１−フェニルメタンスルホンアミドを使用して、製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.17(1H, s), 7.91-7.88(1H, d), 7.52-7.37(2H, d), 7.34-7.18(7H, m), 4.57(2H, s), 3.61(2H, s), 3.32(3H, s)。
MS:MM(+ve):560(M+H)。
【０２６５】
実施例５７
Ｎ−(エチルスルホニル)−２−[３−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
【化８０】
2009519308.tif 000082
(ｉ)[３−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸
副題化合物を、実施例１４  工程(vi)の方法により、実施例２６  工程(ｉ)の生成物および１−フルオロ−４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゼンを使用して製造した。生成物をさらに精製または特徴付けせずに粗製のまま使用した。
【０２６６】
(ii)Ｎ−(エチルスルホニル)−２−[３−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
表題化合物を、実施例１１  工程(vi)の方法により、工程(ｉ)の生成物およびエタンスルホンアミドを使用して、製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.27(1H, s), 8.20-8.18(1H, d), 7.60-7.43(3H, m), 7.27-7.24(1H, d), 3.69(2H, s), 3.31(3H, s), 3.22-3.16(2H, q), 1.13-1.06(3H, t)。
MS:MM(-ve):534(M-H)。
【０２６７】
実施例５８
２−[３−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(プロピルスルホニル)アセトアミド
【化８１】
2009519308.tif 000083
表題化合物を、実施例１１  工程(vi)の方法により、実施例５７  工程(ｉ)の生成物およびｎ−プロピルスルホンアミドを使用して、製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.25(1H, s), 8.18-8.15(1H, d), 7.59-7.42(3H, m), 7.24-7.22(1H, d), 3.77(2H, s), 3.29-3.25(5H, m), 1.66-1.57(2H, q), 0.92-0.89(3H, t)。
MS:MM(-ve):546(M-H)。
【０２６８】
実施例５９
２−{５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]ビフェニル−３−イル}−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド
【化８２】
2009519308.tif 000084
(ｉ)３−ブロモ−５−メトキシベンゾニトリル
ナトリウムメトキシド(２.０２ｇ)を、撹拌している３−フルオロ−５−ブロモベンゾニトリル(nitile)(５.０ｇ)のＤＭＰＵ(２０ml)溶液に添加し、ＲＴで２時間撹拌した。反応を水で希釈し、得られる形成した固体を濾過し、水で洗浄し、次いで真空で乾燥させて、副題化合物を得た(５.１０ｇ)。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.39-7.38(1H, s), 7.30-7.26(1H, m), 7.11(1H, s), 3.83(3H, s)。
【０２６９】
(ii)３−ブロモ−５−メトキシ安息香酸
工程(ｉ)の生成物(５.１０ｇ)をメタノール(２０ml)および６Ｎ  ＮａＯＨ(２０ml)に溶解し、６時間加熱還流した。混合物を２Ｍ  ＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させて、白色固体を得た(５.１０ｇ)。
MS:APCI(-ve)229(M-H)。
【０２７０】
(iii)(３−ブロモ−５−メトキシフェニル)メタノール
リチウムアルミニウムハイドライド(ＴＨＦ中１Ｍ、２２.０７ml)を、撹拌している工程(ii)の生成物(５.１ｇ)のＴＨＦ(５０ml)溶液に０℃で滴下し、ＲＴで一晩撹拌した。反応を２Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、エーテルで抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させて、油状物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤１：１  イソヘキサン／エーテル)で精製して、副題化合物を得た(５.３８ｇ)。
1H NMR CDCl3: δ 7.08(1H, s), 6.96-6.91(1H, s), 6.83-6.81(1H, s), 4.62(2H, s), 3.79(3H, s)。
【０２７１】
(iv)(３−ブロモ−５−メトキシフェニル)アセトニトリル
工程(iii)の生成物(５.３８ｇ)を、乾燥ＤＣＭ(５０ml)に溶解し、乾燥ＤＭＦ(２.３ml)、続いて塩化チオニル(２.１７ml)を添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いで水性炭酸水素ナトリウムで希釈し、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させて、油状物を得た。油状物をＤＭＦ(２０ml)に溶解し、ナトリウムシアニド(１.３０ｇ)を添加し、ＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤１：２  エーテルイソヘキサン)で精製して、副題化合物を得た(４.５０ｇ)。
1H NMR CDCl3: δ 7.07-7.02(2H, m), 6.81(1H, s), 3.83(3H, s), 3.70(2H, s)。
【０２７２】
(ｖ)(３−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル)酢酸
工程(iv)の生成物(４.５ｇ)を、氷酢酸(３０ml)中、４８％水性ＨＢｒ(３０ml)で処理して、１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配し、有機物を分離し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させて、黄褐色固体を得て、それをエーテル／イソヘキサンでトリチュレートした(４.２４ｇ)。
MS:APCI(-ve)229/231(M-H)。
【０２７３】
(vi){３−ブロモ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}酢酸
副題化合物を、工程(ｖ)の生成物および２−クロロ−４−(エチルスルホニル)−１−フルオロベンゼンを使用する以外、実施例１４  工程(vi)に記載の通りに製造した。
1H NMR DMSO-d6:8.08-8.07(1H, s), 7.84-7.81(1H, d), 7.38-7.20(3H, m), 7.07(1H, s), 3.59(2H, s), 3.39-3.34(2H, q), 1.14-1.07(3H, t)。
MS:APCI(-ve)431/433(M-H)。
【０２７４】
(vii){５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]ビフェニル−３−イル}酢酸
工程(vi)の生成物(０.４５ｇ)、フェニルボロン酸(０.１９０ｇ)、炭酸ナトリウム(０.４４ｇ)およびビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム(II)(０.０４ｇ)の乾燥ジオキサン(２０ml)溶液を、８０℃で２０時間加熱した。混合物を２Ｍ  ＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下油状物まで蒸発させて、それをＲＰＨＰＬＣで精製して、クリーム色固体を得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.07(1H, s), 7.82-7.79(1H, d), 7.69-7.66(2H, d), 7.50-7.35(5H, m), 7.18-7.06(2H, m), 3.69(2H, s), 3.39-3.31(2H, q), 1.14-1.09(3H, t)。
MS:MM-ve 385(M-CO2)。
【０２７５】
(viii)２−{５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]ビフェニル−３−イル}−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド
工程(vii)の生成物(０.２７ｇ)の乾燥ＴＨＦ(１０ml)溶液をＣＤＩ(０.１０ｇ)で処理し、６０℃で１時間加熱した。混合物をＲＴに冷却させたおよびエタンスルホンアミド(０.０７ｇ)を添加し、混合物をＲＴで１０分撹拌し、その後ＤＢＵ(０.０９ml)を添加した。１時間後、混合物を２Ｍ  ＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下油状物まで蒸発させた。油状物をメタノール(２０ml)およびアセチルクロライド(５ml)の溶液に溶解し、ＲＴで１時間撹拌し、次いで減圧下油状物まで蒸発させた。油状物をＲＰＨＰＬＣで精製して、白色固体を得た(０.０２ｇ)。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.08-8.06(1H, m), 7.83-7.37(8H, m), 7.19-7.12(1H, d), 6.95(1H, s), 3.70(2H, s), 3.38-3.26(4H, m), 1.16-1.08(6H, m)。
MS:MM(+ve):522(M+H)。
【０２７６】
実施例６０
１−(１−{[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アゼチジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール
【化８３】
2009519308.tif 000085
表題化合物を、実施例１１  工程(vi)の方法により、実施例２７  工程(ｉ)の生成物および１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾールを使用して、製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 9.30(1H, s), 8.18(1H, s), 8.05(1H, s), 7.90(1H, d), 7.77(1H, s), 7.53(1H, s), 7.44(1H, s), 7.33(1H, s), 7.26(1H, d), 5.37(1H, m), 4.73(1H, t), 4.48(1H, dd), 4.39(1H, t), 4.18(1H, dd), 3.66(2H, m), 3.30(3H, s)。
MS:MM(+ve):514(M+H)。
【０２７７】
実施例６１
４−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−１−メチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化８４】
2009519308.tif 000086
(ｉ)メチル(２Ｚ)−２−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−(ジメチルアミノ)アクリレート
塩化オキサリル(０.２５ml)を、実施例２７  工程(ｉ)の生成物(３４０mg)のＤＣＭ(５ml)溶液に０℃で添加し、続いてＤＭＦ(１滴)添加した。溶液をＲＴに温め、メタノール(５ml)を添加した。１時間撹拌後、混合物を減圧下蒸発させ、残渣をＴＨＦ(２ml)に取りこんだ。ｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス(ジメチルアミノ)メタン(０.２ml)を添加し、混合物をＲＴで１６時間撹拌し、次いで減圧下蒸発させた。
MS:MM(+ve):478(M+H)。
【０２７８】
(ii)４−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−１−メチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
工程(ｉ)の生成物を、エタノール(３.５ml)に取り込み、メチルヒドラジン(０.１５ml)を添加した。混合物を８０℃で２時間加熱し、冷却し、次いで減圧下蒸発させて、表題化合物を得て、それをＲＰＨＰＬＣで精製して、白色固体を得た(２０mg)。
1H NMR DMSO-d6: δ 10.69(1H, s), 8.16(1H, d), 8.14(1H, s), 7.90(1H, s), 7.87(1H, dd), 7.67(1H, s), 7.25(1H, d), 7.22(1H, s), 3.65(3H, s), 3.29(3H, s)。
MS:MM(-ve):445(M-H)。
【０２７９】
実施例６２
２−{３−クロロ−５−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アセトアミド
【化８５】
2009519308.tif 000087
(ｉ){３−クロロ−５−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}酢酸
副題化合物を、実施例１１  工程(ｖ)の方法により、実施例１１  工程(iv)の生成物および１−フルオロ−４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゼンを使用して、製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.24-8.15(2H, m), 7.27-7.16(3H, m), 7.05(1H, s), 3.54(2H, s), 3.46(2H, q), 1.15-1.06(3H, t)。
MS:ESI-ve 377(M-CO2)。
【０２８０】
(ii)２−{３−クロロ−５−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アセトアミド
工程(ｉ)の生成物(４０mg)および１,１,１−トリフルオロメタンスルホンアミド(４２mg)のＤＣＭ(２ml)溶液を、ヒューニッヒ塩基、次いでＨＡＴＵで処理し、混合物を一晩、ＲＴで撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで希釈し、ＤＣＭ層を直接Varian  ＮＨ２カートリッジ(ＭｅＣＮ、次いで２０％ＴＦＡのＭｅＣＮで溶出)を通した。酸性フラクションを濃縮し、残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た(２２mg)。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.17(1H, d), 8.11(1H, dd), 7.27(1H, s), 7.14-7.21(3H, m), 3.47(2H, s), 3.40(2H, q), 1.13(3H, t)。
MS:MM-ve 377(M-H)。
【０２８１】
実施例６３
５−[３−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)ベンジル]−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−１Ｈ−テトラゾール
【化８６】
2009519308.tif 000088
(ｉ)１−(ブロモメチル)−３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ベンゼン
副題化合物を、実施例１１  工程(ｉ)から(iii)の方法により、３−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸を使用して、製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.45(2H, m), 7.18-7.05(1H, m), 4.48(2H, s), 3.83(3H, s)。
【０２８２】
(ii)２−クロロ−１−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン
工程(ｉ)の生成物(６７０mg)、[２−クロロ−４−(メチルチオ)フェニル]ボロン酸(５０６mg)、セシウムフルオライド(７８５mg)および(１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロライド(１００mg)のジオキサン(３０ml)を、７０℃で８時間加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤イソヘキサン、次いでＥｔＯＡｃ)で精製して、黄色油状物を得て、それをＤＣＭ(５０ml)に溶解し、ｍＣＰＢＡ(９００mg)を少しずつ添加した。ＲＴで２時間撹拌後、混合物を水性メタ重亜硫酸ナトリウムで洗浄し、次いで水性ＮａＨＣＯ３および有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、黄色油状物を得た(６００mg)。
MS:MM-ve 377(M-H)。
【０２８３】
(iii)３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)ベンジル]−５−(トリフルオロメチル)フェノール
三臭化ホウ素(３.２ml、ＤＣＭ中１Ｍ)を、工程(ii)の生成物(６００mg)のＤＣＭ(２５ml)溶液に０℃で低下した。ＲＴで一晩撹拌後、水を添加し、有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させて、黄色油状物を得た(５１０mg)。
MS:MM-ve 363(M-H)。
【０２８４】
(iv)５−[３−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)ベンジル]−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−１Ｈ−テトラゾール
表題化合物を、実施例３４  工程(ｉ)の方法により、工程(iii)の生成物を使用して製造した。ＲＰＨＰＬＣによる精製により、白色固体を得た(４２mg)。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.01(1H, s), 7.88(1H, d), 7.70(2H, d), 7.57(2H, d), 4.33(2H, s), 3.28(3H, s)。
MS:MM-ve 433(M-H)。
【０２８５】
実施例６４
２−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(４−フルオロベンゾイル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−[(２,２,２−トリフルオロエチル)スルホニル]アセトアミド
【化８７】
2009519308.tif 000089
(ｉ)(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロフェニル)メタノン
副題化合物を、実施例２０  工程(ｉ)の方法により、４−フルオロベンゼンを使用して、製造した。
1H NMR CDCl3-d6: δ 7.88-7.78(3H, m), 7.57-7.53(1H, m), 7.29-7.15(3H, m)。
【０２８６】
(ii){３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(４−フルオロベンゾイル)フェノキシ]フェニル}酢酸
表題化合物を、実施例１４  工程(vi)の生成物および工程(ｉ)の生成物を使用する以外、実施例２  工程(iii)に記載の通り、製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.92-7.84(3H, m), 7.72-7.69(1H, d), 7.44-7.39(2H, m), 7.21-7.17(2H, m), 7.10-7.08(1H, m), 7.00(1H, s), 3.55(2H, s)。
MS:APCI+ve 373(M-CO2)。
【０２８７】
(iii)２−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(４−フルオロベンゾイル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−[(２,２,２−トリフルオロエチル)スルホニル]アセトアミド
表題化合物を、実施例６２  工程(ii)の豊富により、工程(ii)の生成物および２,２,２−トリフルオロエタンスルホンアミドを使用して、製造した。ＲＰＨＰＬＣによる精製により、白色固体を得た(３２mg)。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.93(1H, d), 7.89-7.85(2H, m), 7.71(1H, dd), 7.41(2H, t), 7.22-7.20(2H, m), 7.16(1H, t), 7.00(1H, s), 4.65-4.58(2H, m), 3.66(2H, s)
MS:MM-ve 562(M-H)。
【０２８８】
実施例６５
２−[３−[２−シアノ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(プロピルスルホニル)アセトアミド
【化８８】
2009519308.tif 000090
表題化合物を、実施例６２  工程(ii)の方法により、実施例２８  工程(ｉ)の生成物およびｎ−プロピルスルホンアミドを使用して、製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.60(1H, s), 8.19-8.13(1H, m), 8.03-7.98(2H, m), 7.50(1H, s), 7.03(1H, dd), 7.72-7.60(5H, m), 3.78(2H, s), 3.32-3.24(2H, m), 1.65-1.58(2H, m), 0.93-0.88(3H, m)。
MS:MM(-ve):565(M-H)。
【０２８９】
実施例６６
２−{３−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−５−フルオロフェニル}−Ｎ−(プロピルスルホニル)アセトアミド
【化８９】
2009519308.tif 000091
(ｉ)３−フルオロ−５−メトキシ安息香酸
副題化合物を、実施例１１  工程(ｉ)の方法により、３,５−ジフルオロ−安息香酸を使用して、製造した。
MS:APCI-ve 169(M-H)。
【０２９０】
(ii)(３−フルオロ−５−メトキシフェニル)メタノール
副題化合物を、実施例１１  工程(ii)の方法により、工程(ｉ)の生成物を使用して、製造した。
1H NMR CDCl3-d6: δ 6.68(2H, m), 6.53(1H, m), 4.67(2H, d), 3.8(3H, s)。
【０２９１】
(iii)(３−フルオロ−５−メトキシフェニル)アセトニトリル
塩化チオニル(０.９５ml)を、工程(ii)の生成物(０.９５ml)のＤＣＭ(２０ml)溶液に０℃で添加し、次いで１時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、有機物を分離し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させた。残渣をＤＭＦ(１０ml)に溶解し、ナトリウムシアニド(０.３ｇ)を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いでエーテルおよび水に分配した；有機物を分離し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤１：１  エーテル／イソヘキサン)で精製して、副題化合物を得た(０.４７ｇ)。
1H NMR CDCl3-d6: δ 6.66(3H, m), 3.81(3H, s), 3.70(2H, s)。
【０２９２】
(iv)(３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル)酢酸
副題化合物を、実施例１１  工程(iv)の方法により、工程(iii)の生成物を使用して製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 12.10(1H, s), 9.79(1H, s), 6.42(3H, m), 3.44(2H, s)。
【０２９３】
(ｖ){３−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−５−フルオロフェニル}酢酸
副題化合物を、実施例１１  工程(ｖ)の豊富により、工程(iv)の生成物および−クロロ−４−(エチルスルホニル)−１−フルオロベンゼンを使用して、製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.07(1H, m), 7.82(1H, d), 7.22(1H, d), 7.03-6.89(3H, m), 3.58(2H, s), 3.32(2H, q), 1.12(3H, t)。
MS:APCI-ve 371(M-H)。
【０２９４】
(vi)２−{３−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−５−フルオロフェニル}−Ｎ−(プロピルスルホニル)アセトアミド
表題化合物を、実施例６２  工程(ii)の方法により、工程(ｖ)の生成物およびｎ−プロピルスルホンアミドを使用して、製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 11.86(1H, s), 8.09(1H, d), 7.84(1H, dd), 7.25(1H, d), 7.07-7.00(2H, m), 6.91(1H, s), 3.67(2H, s), 3.37(2H, q), 3.31(2H, m), 1.64(2H, sextet), 1.13(3H, t), 0.94(3H, t)。
MS:MM(-ve):478(M-H)。
【０２９５】
実施例６７
５−[３−[２−クロロ−４−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール
【化９０】
2009519308.tif 000092
(ｉ)２−クロロ−１−フルオロ−４−(イソプロピルスルホニル)ベンゼン
副題化合物を、実施例３２  工程(ｉ)の方法により、イソプロピルアイオダイドおよび３−クロロ−４−フルオロベンゼンチオールを使用して、製造した。
1H NMR CDCl3-d6: δ 7.99-7.95(1H, m), 7.82-7.77(1H, m), 7.37-7.26(1H, m), 3.26-3.14(1H, m), 1.33-1.30(6H, d)。
【０２９６】
(ii)５−[３−[２−クロロ−４−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール
表題化合物を、実施例２３  工程(ｉ)の生成物および工程(ｉ)の生成物を使用する以外、実施例１４  工程(vi)に記載の通り、製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.04(1H, s), 7.82-7.78(1H, d), 7.57(1H, s), 7.44-7.40(2H, d), 7.24-7.21(1H, d), 4.31(2H, s), 3.56-3.47(1H, m), 1.19-1.17(6H, d)。
MS:MM(-ve):459(M-H)。
【０２９７】
実施例６８
２−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−(プロピルスルホニル)アセトアミド
【化９１】
2009519308.tif 000093
表題化合物を、実施例６２  工程(ii)の方法により、実施例１１  工程(ｖ)の生成物およびｎ−プロピルスルホンアミドを使用して、製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 11.86(1H, s), 8.16-8.15(1H, s), 7.91-7.87(1H, d), 7.27-7.19(3H, m), 7.02-7.01(1H, m), 3.68(2H, s), 3.35-3.32(2H, m), 3.28(3H, s), 1.71-1.58(2H, q), 0.97-0.92(3H, t)。
MS:MM(-ve):478(M-H)。
【０２９８】
実施例６９
２−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド
【化９２】
2009519308.tif 000094
表題化合物を、実施例６２  工程(ii)の方法により、実施例１１  工程(ｖ)の生成物およびｎ−エチルスルホンアミドを使用して、製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.16(1H, d), 7.89(1H, dd), 7.27-7.25(2H, m), 7.19(1H, t), 7.02(1H, t), 3.66(2H, s), 3.26-3.25(5H, m), 1.16(3H, t)。
MS:MM(-ve):464(M-H)。
【０２９９】
実施例７０
２−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−(イソブチルスルホニル)アセトアミド
【化９３】
2009519308.tif 000095
表題化合物を、実施例６２  工程(ii)の方法により、実施例１１  工程(ｖ)の生成物およびイソブチルスルホンアミドを使用して、製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 11.94(1H, s), 8.18-8.17(1H, s), 7.91-7.88(1H, d), 7.54(1H, s), 7.46(1H, s), 7.33-7.26(2H, m), 3.78(2H, s), 3.29-3.25(5H, m), 2.08-2.01(1H, m), 0.97-0.96(6H, d)。
MS:MM(-ve):526(M-H)。
【０３００】
薬理学的データ
リガンド結合アッセイ
[３Ｈ]ＰＧＤ２をPerkin Elmer Life Sciencesから、１００−２１０Ci／mmolの特異的活性で購入した。全ての他の化学物質は分析グレードであった。
ｒｈＣＲＴｈ２／Ｇα１６を発現するＨＥＫ細胞を、１０％ウシ胎児血清(HyClone)、１mg／mlジェネテシン、２mM  Ｌ−グルタミンおよび１％非必須アミノ酸含有ＤＭＥＭで慣用的に維持した。膜調製のために、接着したトランスフェクトＨＥＫ細胞を、二層組織培養ファクトリーでコンフルエンスに増殖させた(Fisher, catalogue number TKT-170-070E)。受容体発現の最大レベルを、５００mM  酪酸ナトリウムを培養の最後１８時間に添加することにより誘発した。接着性細胞を１回リン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ、５０ml／細胞ファクトリー)で洗浄し、５０ml／細胞ファクトリーの氷冷膜ホモゲニゼーション緩衝液[２０mM  ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)、０.１mM  ジチオスレイトール、１mM  ＥＤＴＡ、０.１mM  フェニルメチルスルホニルフルオリドおよび１００μｇ／ml  バシトラシン]により剥がした。細胞を２２０ｘｇで１０分、４℃で遠心することによりペレット化し、元の半量の新鮮な膜ホモゲニゼーション緩衝液を使用して再懸濁し、Polytronホモゲナイザーを２×２０秒バーストを使用して、破壊し、チューブをこの全時間氷上に維持した。非破壊細胞を２２０ｘｇで１０分、４℃の遠心により除去し、膜フラクションを９００００ｘｇで３０分、４℃での遠心によりペレット化した。最終ペレットを４mlの膜ホモゲニゼーション緩衝液／使用細胞ファクトリーに再懸濁し、およびタンパク質含量を決定した。膜を−８０℃で適当なアリコートで貯蔵した。
【０３０１】
全アッセイをCorning透明底、白色９６ウェルＮＢＳプレート(Fisher)で行った。アッセイ前に、ＣＲＴｈ２含有ＨＥＫ細胞膜をＳＰＡ  ＰＶＴ  ＷＧＡビーズ(Amersham)上にコーティングした。コーティングのために、膜をビーズと典型的に２５μg膜タンパク質／mgビーズで、４℃で、一晩一定に撹拌しながらインキュベートした。(最適コーティング濃度を各膜のバッチについて決定した)ビーズを遠心(８００ｘｇで７分、４℃)によりパレット化し、１回アッセイ緩衝液(５mM  塩化マグネシウム含有５０mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４)で線上し、最後に１０mg／mlビーズ濃度でアッセイ緩衝液に再懸濁した。
【０３０２】
各アッセイは２０μlの６.２５nM  [３Ｈ]ＰＧＤ２、２０μl膜飽和ＳＰＡビーズを、アッセイ緩衝液および１０μlの化合物溶液の両方にまたは１３,１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２(ＤＫ−ＰＧＤ２、非特異的結合の決定のために、Cayman chemical company)中に含んだ。
【０３０３】
化合物およびＤＫ−ＰＧＤ２をＤＭＳＯに溶解し、同じ溶媒で必要な最終濃度の１００倍に希釈した。アッセイ緩衝液を添加し、１０％ＤＭＳＯの最終濃度とし(化合物は、現在、必要濃度の１０倍である)、これがアッセイプレートに添加する溶液であった。アッセイプレートをＲＴで２時間インキュベートし、Wallac Microbeta液体シンチレーションカウンター(１分／ウェル)で計測した。
【０３０４】
式(Ｉ)の化合物は、１０μM未満(＜)のＩＣ５０値を有する。具体的に、実施例４は、６.８０のｐＩＣ５０値を有し、実施例６は６.８０のｐＩＣ５０値を有し、そして実施例９は６.８５のｐＩＣ５０を有する。
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月18日(2008.12.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロスタグランジンＤ２が仲介する疾患の処置または予防用医薬の製造における、式(Ｉ)：
【化１】
2009519308.tif 000108
〔式中：
Ｙは、(１)Ｏ、Ｎ、Ｓ(Ｏ)ｎ、Ｏ−ＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１Ｒ２−Ｏ、Ｎ−ＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１Ｒ２−Ｎ、Ｓ(Ｏ)ｎ−ＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１Ｒ２−Ｓ(Ｏ)ｎ、ＣＲ１Ｒ２、ＣＣ、ＣＲ１ＣＲ２、ＣＲ１Ｒ２ＣＲ１Ｒ２から選択され、ここで、ｎ＝０、１または２であり；そして
ＡおよびＤは、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３、Ｓ(Ｏ)ｎＲ３(ここで、ｎは０、１または２である)、ニトロ、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルから選択され、後者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよい。ＡおよびＤはまた、独立して、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５または６員芳香環でもあり得る。
ＥはＯ、Ｓ、ＮＲ３’またはＣＨ２であり；
ＶはＣＮ、水素、ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキルまたは所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；
Ｗは水素、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ４、Ｃ３−８シクロアルキルまたは所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；
Ｘは、ＣＮ、水素、ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキルまたは所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；
Ｚは、下記リストから選択され：−
【化２】
2009519308.tif 000109
ここで、Ｇは、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立して選択される２個以上のヘテロ原子を含む５員ヘテロ環式芳香環であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル基であり、後２者は所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいか；
または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、ＮＲ３から選択される１個以上の原子を含んでよい３−８員環を形成し、そしてそれ自体、所望により、１個以上のハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−３アルキルで置換されていてよく、後２者は所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよく；
Ｒ３は、水素、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後２者は、所望によりハロゲンまたはＮＲ４Ｒ５で置換されていてよく；
Ｒ３’は、水素、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後２者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後２者は、所望により、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ３およびＮＲ７Ｒ８、アリール、ヘテロアリール(heteoaryl)、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ３ＣＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５およびＮＲ３ＳＯ２Ｒ９から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいか；
または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｎ、Ｓ(Ｏ)ｎ(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＮＲ３から選択される１個以上の原子を含んでよい３−８員飽和環を形成し、そしてそれ自体、所望により１個以上のハロゲン、ＯＲ３、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルで置換されていてよく、後２者は、所望により１個以上のハロゲンで置換されていてよく；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、これら全て、所望により、独立してハロゲン、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ３、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、アリール、ヘテロアリール(heteoaryl)、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ３ＣＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５およびＮＲ３ＳＯ２Ｒ９から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後２者は所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいか；
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−３アルキルで置換されていてよい３−８員飽和環を形成でき；
Ｒ９は、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル(所望によりハロゲン原子で置換されている)であり；
Ｒ１０は、水素、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ３、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後３者は、所望によりハロゲン原子で置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−８アルキルであり、後者は、所望により１個以上のハロゲン原子、ＯＲ３、＝ＯまたはＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてよいか；
または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、ＮＲ３から選択される１個以上の原子を含んでよい３−８員環を形成できる。この環は、それ自体、所望により１個以上のＣ３−８シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ＯＲ３またはＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてよく；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後２者は、所望により、独立してハロゲン、ＯＲ３、ＣＮ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ３ＣＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５およびＮＲ３ＳＯ２Ｒ９から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいか；
または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により、Ｏ、Ｎ、Ｓ(Ｏ)ｎ(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＮＲ３から選択される１個以上の原子を含んでよい５−１０員不飽和ヘテロアリール環を形成でき、そしてそれ自体、ハロゲン、ＣＮ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＯＲ３、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−３アルキルで置換されていてよい。
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９(ここで、ｎ＝０、１または２)、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基であり、後２者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよい。
ただし：
・ＡおよびＤが両方とも水素ではない
・Ｖ、ＷおよびＸの１個が水素以外の置換基でなければならない、
または、Ｙは、(２)結合であり、そして
Ａ、Ｄ、ＶおよびＸは、上記で定義の通りであり；
ＥはＯまたはＳであり；
ＷはＳＯ２Ｒ６であり；
Ｚは：
【化３】
2009519308.tif 000110
であり、
ここで、ＧおよびＲ１５は上記で定義の通りである。
ただし：
・Ｒ１５のための少なくとも１個の置換基が、ヒドロキシであるか、または各互変異性体のカルボニル置換基でなければならず；そして
・上記のヒドロキシまたは互変異性体のカルボニル置換基の少なくとも１個がＺをフェニル環に結合している結合Ｙに対してオルト位で置換されていなければならない。
・Ｅは、Ｙに対してメタ位でフェニル環に結合している。〕
の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２】
ＹがＯ−ＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１Ｒ２またはＣＲ１Ｒ２ＣＲ１Ｒ２である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ＥがＯまたはＳである、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
ＡおよびＤが、独立して水素、ハロゲン、フェニルまたはＣ１−３アルキルから選択され、後者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよい、請求項１から３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
ＡおよびＤが、水素、ハロゲンまたはＣ１−３アルキルから独立して選択され、後者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよい、請求項１から３のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
ＡおよびＤが、独立して、水素、ハロゲンまたはＣＦ３から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
Ａが水素であるとき、ＤがハロゲンまたはＣ１−３アルキルであり、後者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよい、請求項１から６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
Ｄが水素であるとき、Ａがハロゲン、フェニルまたはＣ１−３アルキルであり、後者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよい、請求項１から７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
Ａが水素であるとき、ＤがハロゲンまたはＣＦ３であり；Ｄが水素であるとき、ＡがハロゲンまたはＣＦ３である、請求項１から８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
ＹがＣＲ１Ｒ２である、請求項１から９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２が両方とも水素である、請求項９または１０に記載の使用。
【請求項１２】
Ｖがハロゲン、ＣＮまたはＣ１−３アルキルであり、後者は、所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい、請求項１から１１のいずれかに記載の使用。
【請求項１３】
Ｚが：
【化４】
2009519308.tif 000111
から選択される、請求項１から１２のいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
Ｚが：
【化５】
2009519308.tif 000112
から選択される、請求項１から１２のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
Ｘが水素またはＣＦ３である、請求項１から１４のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】
ＷがＳＯ２Ｒ６またはＣＯＲ４から選択される、請求項１から１５のいずれかに記載の使用。
【請求項１７】
ＷがＳＯ２Ｒ６である、請求項１から１６のいずれかに記載の使用。
【請求項１８】
Ｅが、Ｙに対してオルト位で芳香環に結合している、請求項１から１７のいずれかに記載の使用。
【請求項１９】
Ｅが、Ｙに対してメタ位で芳香環に結合している、請求項１から１７のいずれかに記載の使用。
【請求項２０】
以下から選択される、請求項１から１９のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の使用：
２−[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
５−(２−{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}エチル)−１Ｈ−テトラゾール；
５−{[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}−１Ｈ−テトラゾール；
５−{[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}−１Ｈ−テトラゾール；
５−[(２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−フルオロフェノキシ)メチル]−１Ｈ−テトラゾール；
Ｎ−({４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}スルホニル)アセトアミド；
５−[(４−クロロ−２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)メチル]−１Ｈ−テトラゾール；
４−[(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール；
２−{４−クロロ−３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
５−{４−クロロ−３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}−１Ｈ−テトラゾール；
２−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
１−({４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}アセチル)アゼチジン−３−アミン；
５−[３−{２−フルオロ−４−[(４−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
５−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}−１Ｈ−テトラゾール；
５−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}−１Ｈ−テトラゾール；
５−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}−１Ｈ−テトラゾール；
５−(３−クロロ−５−{２−クロロ−４−[(４−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}ベンジル)−１Ｈ−テトラゾール；
２−[３−クロロ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)フェノキシ]−５−(フェニルスルホニル)ベンゾニトリル；
５−{３−クロロ−５−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンジル}−１Ｈ−テトラゾール；
{３−クロロ−４−[３−クロロ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)フェノキシ]フェニル}(フェニル)メタノン；
５−{３−[４−(ベンジルスルホニル)−２−フルオロフェノキシ]−５−クロロベンジル}−１Ｈ−テトラゾール；
５−{３−[４−(ベンジルスルホニル)−２−クロロフェノキシ]−５−クロロベンジル}−１Ｈ−テトラゾール；
５−[３−{２−クロロ−４−[(４−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
１−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド；
２−(３−クロロ−５−{[２−フルオロ−４−(フェニルスルホニル)フェニル]チオ}フェニル)−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−{２−クロロ−４−[(４−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[２−シアノ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[４−(エチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[２−シアノ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド；
３−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}−１,２,４−オキサジアゾール−５(４Ｈ)−オン；
５−[３−{２−クロロ−４−[(３−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
５−[３−[４−(ベンジルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
５−{３−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−５−メチルフェノキシ}−１Ｈ−テトラゾール；
５−[３−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
２−[３−[２−クロロ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[２−クロロ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(エチルスルホニル)プロパンアミド；
２−[３−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
５−[３−[４−(ベンジルスルホニル)−２−クロロフェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル)−２−[３−[２−シアノ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
２−[３−[２−シアノ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(イソプロピルスルホニル)アセトアミド；
５−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}−１Ｈ−テトラゾール；
５−[３−{２−クロロ−４−[(２−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
５−[３−[４−(フェニルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
５−(メチルスルホニル)−２−[３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾニトリル；
２−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−[(２,２,２−トリフルオロエチル)スルホニル]アセトアミド；
５−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
２−[({３−クロロ−４−[３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}スルホニル)メチル]ピリジン；
５−[３−[４−(メチルスルホニル)−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
２−(４−クロロ−２−{[２−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−{２−[２−クロロ−３−(メチルスルホニル)ベンジル]−４−フルオロフェノキシ}−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(プロピルスルホニル)アセトアミド；
Ｎ−(ベンジルスルホニル)−２−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−(エチルスルホニル)−２−[３−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
２−[３−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(プロピルスルホニル)アセトアミド；
２−{５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]ビフェニル−３−イル}−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド；
１−(１−{[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アゼチジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール；
４−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−１−メチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
２−{３−クロロ−５−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アセトアミド；
５−[３−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)ベンジル]−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−１Ｈ−テトラゾール；
２−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(４−フルオロベンゾイル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−[(２,２,２−トリフルオロエチル)スルホニル]アセトアミド；
２−[３−[２−シアノ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(プロピルスルホニル)アセトアミド；
２−{３−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−５−フルオロフェニル}−Ｎ−(プロピルスルホニル)アセトアミド；
５−[３−[２−クロロ−４−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
２−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−(プロピルスルホニル)アセトアミド；
２−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド；
２−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−(イソブチルスルホニル)アセトアミド；
およびそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
プロスタグランジンＤ２が仲介する疾患の処置方法であって、患者に、治療的有効量の請求項１から２０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項２２】
喘息および鼻炎のような呼吸器疾患に罹患している、またはリスクのある患者における該疾患の処置方法であって、該患者に治療的有効量の請求項１から２０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、方法。
【請求項２３】
式(Ｉ)：
【化６】
2009519308.tif 000113
〔式中：
ＡおよびＤは、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３、Ｓ(Ｏ)ｎＲ３(ここで、ｎは０、１または２である)、ニトロ、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルから選択され、後者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよい。ＡおよびＤはまた、独立して、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５または６員芳香環でもあり得る。
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３’またはＣＨ２であり；
Ｖは、ＣＮ、水素、ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキルまたは所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；
Ｗは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ４、Ｃ３−８シクロアルキルまたは所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；
Ｘは、ＣＮ、水素、ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキルまたは所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｎ、Ｏ−ＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１Ｒ２−Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｎ−ＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１Ｒ２−Ｓ(Ｏ)ｎ、ＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１Ｒ２、ＣＣ、ＣＲ１ＣＲ２、ＣＲ１Ｒ２ＣＲ１Ｒ２から選択され、ここで、ｎ＝０、１または２であり；そして
Ｚは、下記リストから選択され：−
【化７】
2009519308.tif 000114
ここで、Ｇは、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立して選択される２個以上のヘテロ原子を含む５員ヘテロ環式芳香環であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル基であり、後２者は所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいか；
または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、ＮＲ３から選択される１個以上の原子を含んでいてよい３−８員環を形成でき、そしてそれ自体、所望により１個以上のハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−３アルキルで置換されていてよく、後２者は、所望により１個以上のハロゲンまたはＮＲ４Ｒ５で置換されていてよく；
Ｒ３は、水素、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後２者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよく；
Ｒ３’は、水素、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後２者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後２者は、所望により、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ３およびＮＲ７Ｒ８、アリール、ヘテロアリール(heteoaryl)、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ３ＣＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５およびＮＲ３ＳＯ２Ｒ９から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいか；
または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により、Ｏ、Ｎ、Ｓ(Ｏ)ｎ(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＮＲ３から選択される１個以上の原子を含んでよい３−８員飽和環を形成でき、そしてそれ自体、所望により、１個以上のハロゲン、ＯＲ３、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルで置換されていてよく、後２者は、所望により１個以上のハロゲンで置換されていてよく；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、これら全て、所望により、ハロゲン、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ３、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、アリール、ヘテロアリール(heteoaryl)、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ３ＣＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５およびＮＲ３ＳＯ２Ｒ９から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後２者は所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいか；
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−３アルキルで置換されていてよい３−８員飽和環を形成でき；
Ｒ９は、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル(所望によりハロゲン原子で置換されている)であり；
Ｒ１０は、水素、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ３、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後３者は、所望によりハロゲン原子で置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−８アルキルであり、後者は、所望により１個以上のハロゲン原子、ＯＲ３、＝ＯまたはＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてよいか；
または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３から選択される１個以上の原子を含んでいてよい３−８員環を形成できる。この環は、それ自体、所望により１個以上のＣ３−８シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ＯＲ３またはＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてよく；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後２者は、所望により、独立してハロゲン、ＯＲ３、ＣＮ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ３ＣＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５およびＮＲ３ＳＯ２Ｒ９から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいか；
または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により、Ｏ、Ｎ、Ｓ(Ｏ)ｎ(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＮＲ３から選択される１個以上の原子を含んでよい５−１０員不飽和ヘテロアリール環を形成でき、そしてそれ自体、所望によりハロゲン、ＣＮ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＯＲ３、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−３アルキルで置換されていてよい。
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９(ここで、ｎ＝０、１または２)、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基であり、後２者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよい。
ただし：
・ＡおよびＤが両方とも水素ではない
・Ｖ、ＷおよびＸの１個が水素以外の置換基でなければならない；
・Ｖが水素であるならば、ＹはＣＲ１Ｒ２またはＯ−(ＣＲ１Ｒ２)ｎ(ここで、ｎは０、１または２である)であり；
・ＥがＮＨであり、ＹがＣＨ２であるならば、Ｚは１,３,４−オキサジアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール−３−オンまたは１,３,４−オキサジアゾール−２−オンではない。〕
の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
ＥがＯまたはＳである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ＡおよびＤが、独立して、水素、ハロゲン、フェニルまたはＣ１−３アルキルから選択され、後者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよい、請求項２３または２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ＡおよびＤが、独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１−３アルキルから選択され、後者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよい、請求項２３または２４に記載の化合物。
【請求項２７】
ＡおよびＤが、独立して、水素、ハロゲンまたはＣＦ３から選択される、請求項２３または２４に記載の化合物。
【請求項２８】
Ａが水素であるとき、ＤがハロゲンまたはＣ１−３アルキルであり、後者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよい、請求項２３または２４に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｄが水素であるとき、Ａがハロゲン、フェニルまたはＣ１−３アルキルであり、後者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよい、請求項２３または２４に記載の化合物。
【請求項３０】
Ａが水素であるとき、ＤがハロゲンまたはＣＦ３であり；Ｄが水素であるとき、ＡがハロゲンまたはＣＦ３である、請求項２３または２４に記載の化合物。
【請求項３１】
ＹがＯ−ＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１Ｒ２またはＣＲ１Ｒ２ＣＲ１Ｒ２である、請求項２３から３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
ＹがＣＲ１Ｒ２である、請求項２３から３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１およびＲ２が両方とも水素である、請求項３１または３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｖがハロゲン、ＣＮまたはＣ１−３アルキルであり、後者は、所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい、請求項２３から３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
Ｚが：
【化８】
2009519308.tif 000115
から選択される、請求項２３から３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
Ｚが：
【化９】
2009519308.tif 000116
から選択される、請求項２３から３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
Ｘが水素またはＣＦ３である、請求項２３から３６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
ＷがＳＯ２Ｒ６またはＣＯＲ４から選択される、請求項２３から３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
ＷがＳＯ２Ｒ６である、請求項２３から３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
ＥがＹに対してオルト位で芳香環に結合している、請求項２３から３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
ＥがＹに対してメタ位で芳香環に結合している、請求項２３から３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
式(Ｉ)：
【化１０】
2009519308.tif 000117
〔式中、
Ｙは結合であり、そして
Ａ、Ｄ、ＶおよびＸは式(Ｉ)において定義の通りであり；
ＥはＯまたはＳであり；
ＷはＳＯ２Ｒ６であり；
Ｚは：
【化１１】
2009519308.tif 000118
により示され、
ここで、ＧおよびＲ１５は上記で定義の通りである。Ｒ１５がヒドロキシであるならば、Ｇは、その可能な全ての互変異性体形を含む。
ただし：
・Ｒ１５のための少なくとも１個の置換基はヒドロキシまたは各互変異性体のカルボニル置換基でなければならない；そして
・上記のヒドロキシまたは互変異性体のカルボニル置換基の少なくとも１個がＺをフェニル環に結合している結合Ｙに対してオルト位で置換されていなければならない。
・Ｅは、Ｙに対してメタ位でフェニル環に結合している。〕
の化合物。
【請求項４３】
以下から選択される、請求項２３から４１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物：
２−[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
５−(２−{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}エチル)−１Ｈ−テトラゾール；
５−{[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}−１Ｈ−テトラゾール；
５−{[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}−１Ｈ−テトラゾール；
５−[(２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−４−フルオロフェノキシ)メチル]−１Ｈ−テトラゾール；
Ｎ−({４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}スルホニル)アセトアミド；
５−[(４−クロロ−２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)メチル]−１Ｈ−テトラゾール；
４−[(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール；
２−{４−クロロ−３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
５−{４−クロロ−３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}−１Ｈ−テトラゾール；
２−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
１−({４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}アセチル)アゼチジン−３−アミン；
５−[３−{２−フルオロ−４−[(４−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
５−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}−１Ｈ−テトラゾール；
５−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}−１Ｈ−テトラゾール；
５−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}−１Ｈ−テトラゾール；
５−(３−クロロ−５−{２−クロロ−４−[(４−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}ベンジル)−１Ｈ−テトラゾール；
２−[３−クロロ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)フェノキシ]−５−(フェニルスルホニル)ベンゾニトリル；
５−{３−クロロ−５−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンジル}−１Ｈ−テトラゾール；
{３−クロロ−４−[３−クロロ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)フェノキシ]フェニル}(フェニル)メタノン；
５−{３−[４−(ベンジルスルホニル)−２−フルオロフェノキシ]−５−クロロベンジル}−１Ｈ−テトラゾール；
５−{３−[４−(ベンジルスルホニル)−２−クロロフェノキシ]−５−クロロベンジル}−１Ｈ−テトラゾール；
５−[３−{２−クロロ−４−[(４−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
１−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド；
２−(３−クロロ−５−{[２−フルオロ−４−(フェニルスルホニル)フェニル]チオ}フェニル)−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−{２−クロロ−４−[(４−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[２−シアノ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[４−(エチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[２−シアノ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド；
３−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}−１,２,４−オキサジアゾール−５(４Ｈ)−オン；
５−[３−{２−クロロ−４−[(３−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
５−[３−[４−(ベンジルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
５−{３−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−５−メチルフェノキシ}−１Ｈ−テトラゾール；
５−[３−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
２−[３−[２−クロロ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[２−クロロ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(エチルスルホニル)プロパンアミド；
２−[３−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
５−[３−[４−(ベンジルスルホニル)−２−クロロフェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル)−２−[３−[２−シアノ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
２−[３−[２−シアノ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(イソプロピルスルホニル)アセトアミド；
５−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}−１Ｈ−テトラゾール；
５−[３−{２−クロロ−４−[(２−フルオロベンジル)スルホニル]フェノキシ}−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
５−[３−[４−(フェニルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
５−(メチルスルホニル)−２−[３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾニトリル；
２−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−[(２,２,２−トリフルオロエチル)スルホニル]アセトアミド；
５−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
２−[({３−クロロ−４−[３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}スルホニル)メチル]ピリジン；
５−[３−[４−(メチルスルホニル)−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
２−(４−クロロ−２−{[２−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−{２−[２−クロロ−３−(メチルスルホニル)ベンジル]−４−フルオロフェノキシ}−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド；
２−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(プロピルスルホニル)アセトアミド；
Ｎ−(ベンジルスルホニル)−２−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−(エチルスルホニル)−２−[３−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
２−[３−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(プロピルスルホニル)アセトアミド；
２−{５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]ビフェニル−３−イル}−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド；
１−(１−{[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アゼチジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール；
４−[３−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−１−メチル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
２−{３−クロロ−５−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アセトアミド；
５−[３−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)ベンジル]−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−１Ｈ−テトラゾール；
２−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(４−フルオロベンゾイル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−[(２,２,２−トリフルオロエチル)スルホニル]アセトアミド；
２−[３−[２−シアノ−４−(フェニルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(プロピルスルホニル)アセトアミド；
２−{３−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−５−フルオロフェニル}−Ｎ−(プロピルスルホニル)アセトアミド；
５−[３−[２−クロロ−４−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ]−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール；
２−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−(プロピルスルホニル)アセトアミド；
２−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−(エチルスルホニル)アセトアミド；
２−{３−クロロ−５−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−Ｎ−(イソブチルスルホニル)アセトアミド；
およびそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
治療に使用するための、請求項２３から４２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４５】
以下の式：
【化１２】
2009519308.tif 000119
の、中間体化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、ＮＲ３から選択される１個以上の原子を含んでよい３−８員環を形成し、そしてそれ自体、所望により、１個以上のハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−３アルキルで置換されていてよく、後２者は所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよく；
Ｒ３は、水素、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後２者は、所望によりハロゲンまたはＮＲ４Ｒ５で置換されていてよく；
Ｒ３’は、水素、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後２者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後２者は、所望により、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ３およびＮＲ７Ｒ８、アリール、ヘテロアリール(heteoaryl)、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ３ＣＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５およびＮＲ３ＳＯ２Ｒ９から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいか；
または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｎ、Ｓ(Ｏ)ｎ(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＮＲ３から選択される１個以上の原子を含んでよい３−８員飽和環を形成し、そしてそれ自体、所望により１個以上のハロゲン、ＯＲ３、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルで置換されていてよく、後２者は、所望により１個以上のハロゲンで置換されていてよく；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、これら全て、所望により、独立してハロゲン、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ３、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、アリール、ヘテロアリール(heteoaryl)、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ３ＣＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５およびＮＲ３ＳＯ２Ｒ９から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後２者は所望により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいか；
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−３アルキルで置換されていてよい３−８員飽和環を形成でき；
Ｒ９は、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル(所望によりハロゲン原子で置換されている)であり；
Ｒ１０は、水素、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ３、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後３者は、所望によりハロゲン原子で置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−８アルキルであり、後者は、所望により１個以上のハロゲン原子、ＯＲ３、＝ＯまたはＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてよいか；
または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、ＮＲ３から選択される１個以上の原子を含んでよい３−８員環を形成できる。この環は、それ自体、所望により１個以上のＣ３−８シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ＯＲ３またはＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてよく；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後２者は、所望により、独立してハロゲン、ＯＲ３、ＣＮ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ３ＣＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５およびＮＲ３ＳＯ２Ｒ９から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいか；
または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により、Ｏ、Ｎ、Ｓ(Ｏ)ｎ(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＮＲ３から選択される１個以上の原子を含んでよい５−１０員不飽和ヘテロアリール環を形成でき、そしてそれ自体、ハロゲン、ＣＮ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＯＲ３、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−３アルキルで置換されていてよい。
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３、Ｓ(Ｏ)ｎＲ９(ここで、ｎ＝０、１または２)、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルから選択される１個以上の置換基であり、後２者は所望によりハロゲン原子で置換されていてよい。
ただし：
・ＡおよびＤが両方とも水素ではない
・Ｖ、ＷおよびＸの１個が水素以外の置換基でなければならない、
【国際調査報告】
2009519308.tif 000120
2009519308.tif 000121
2009519308.tif 000122
2009519308.tif 000123
2009519308.tif 000124