(57)【要約】  押出で得た皮下移植物であって、乳酸／グリコール酸のモル比が異なり且つ平均分子量が異なる少なくとも２つのＰＬＧＡ、又は重量平均分子量の異なるＰＬＧＡ及びＰＬＡのブレンドからなる押出品を研磨して得たＰＬＧＡマトリックスに分散された活性成分を有するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＬＧＡマトリックスに分散された活性成分を含有する、押出で得られる皮下移植物であって、
前記マトリックスは：
乳酸／グリコール酸の異なるモル比及び異なる重量平均分子量を有する少なくとも２つのＰＬＧＡ；又は
異なる重量平均分子量を有するＰＬＧＡ及びＰＬＡ；
のブレンドからなる押出産物を研磨して得られ、
前記活性成分は、ペプチド、骨密度を増加し得る活性成分、鎮痛−麻薬性活性本体、及び更年期障害のホルモン処置用又は避妊用ステロイドホルモンからなる群から選択されることを特徴とする皮下移植物。
【請求項２】
前記ペプチドは、アボレリン、トリプトレリン、ゴセレリン及びロイプロレリンからなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の皮下移植物。
【請求項３】
前記の骨密度を増加し得る活性成分は、医薬的に許容な二リン酸及びその塩、ビタミンＤ又はそのアナログ及び性ホルモンから選択されることを特徴とする請求項２に記載の皮下移植物。
【請求項４】
前記の二リン酸の塩は、エチドロネート二ナトリウム、アレンドロネート二ナトリウム及びパミドロネート二ナトリウムから選択されることを特徴とする請求項３に記載の皮下移植物。
【請求項５】
前記性ホルモンは、エストロゲン類及びアンドロゲン性プロゲスチン類からなる群から選択されることを特徴とする請求項３に記載の皮下移植物。
【請求項６】
前記エストロゲン類は、エストラジオール、吉草酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストロン、硫酸エストロン及び非ステロイド型エストロゲンからなるクラスから選択されることを特徴とする請求項５に記載の皮下移植物。
【請求項７】
前記アンドロゲン性プロゲスチンは、ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲストレル、デソゲストレル及びノルゲスチメートからなるクラスから選択されることを特徴とする請求項５に記載の皮下移植物。
【請求項８】
前記の麻薬性鎮痛活性を有する活性成分は、モルヒネ、モルヒナン及びμ受容体アゴニストからなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の皮下移植物。
【請求項９】
前記μ受容体アゴニストは、メペリジン、フェンタニル及び関連する医薬的に許容な塩、並びにフェンタニルと同種の薬物からなる群から選択されたフェニルピペリジン類であることを特徴とする請求項８に記載の皮下移植物。
【請求項１０】
含有される活性成分は、均一又は不均一な粒子径分布を有することを特徴とする請求項１乃至９のいずれか一項に記載の皮下移植物。
【請求項１１】
前記活性成分がペプチドである場合、１〜６３μｍ、又は１〜１００μｍの不均一な粒子径分布を示すことを特徴とする請求項１０に記載の皮下移植物。
【請求項１２】
得た押し出され混合されたＰＬＧＡは、５０／５０〜９０：１０の範囲の乳酸／グリコール酸モル比率及び５００００〜１５００００の範囲の重量平均分子量を有することを特徴とする請求項１１に記載の皮下移植物。
【請求項１３】
請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の皮下移植物の調製方法であって：
ａ）異なる重量平均分子量と、乳酸／グリコール酸の異なるモル比とを有する少なくとも２つのＰＬＧＡを混合するステップと；
ｂ）ステップ（ａ）に由来する粉末混合物を押出し、押し出されたＰＬＧＡ混合物を研磨し、これにより、混合され押し出されたＰＬＧＡ顆粒を得るステップと；
ｃ）粒子形態の活性剤を、ステップ（ｂ）に由来する混合され押し出されたＰＬＧＡ顆粒と乾燥混合するステップ、又は（ｃ’）適当な溶媒の存在下で、前記の活性成分の粒子、及びステップ（ｂ）に由来の混合され押し出されたＰＬＧＡの顆粒を湿式造粒するステップと；
ｄ）ステップ（ｃ’）の湿式造粒法に由来の粒状の産物を乾燥して、０．１〜３％の最大液体含量を含有する残渣を得るステップと；
ｅ）ステップ（ｃ）に由来する乾燥混合物、又はステップ（ｄ）に由来の乾燥した粒状の産物を押し出すステップと；
を有することを特徴とする調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、長時間にわたって活性本体を放出する皮下移植物であって、乳酸／グリコール酸のモル比が異なり且つ重量平均分子量が異なる少なくとも２つのＰＬＧＡのブレンド、平均分子量の異なるＰＬＧＡ及びＰＬＡの押出品を研磨して得た、ＰＬＧＡのマトリックスに分散された活性成分を含有するもの、及びこの移植物を調製する相対的方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの治療剤は、ヒト又は哺乳類の臓器により、急速に代謝され、消失される。従って、十分な治療濃度を保持する目的で、頻繁に薬物を投与する必要がある。
【０００３】
制御された放出性を有する薬物を含有する移植物を用いることの利点は、先行技術において、周知である。
【０００４】
本技術分野において公知の多くの皮下移植物のうち、特許文献１に開示のものは、ポリ乳酸−グリコール酸のマトリックスに分散されたポリペプチドを活性本体として含有する従前の皮下移植物に対してネットの向上性を示し、これは、６ヶ月にわたって上記の活性本体の放出が可能である。上記の特許文献に開示の皮下移植物は、二相の放出特性とは異なる本質的に三相の放出特性を示すものとは異なり、いわゆる、純粋な拡散による放出であって、ポリマーの分解による膨潤及び放出に続いて制御された拡散である。
【０００５】
従って、この経過により、放出時間の延長が可能となる。事実、これらの移植物が水性媒体に導入される場合、水は、ポリマーマトリックスを介して拡散して、表面及び内部領域に最も近接したペプチド粒子に達する。
【０００６】
移植物は、約６週間の間、実質的に改変されない状態であり、この期間、ペプチドの約３０％を放出する。
【０００７】
純粋な拡散のステージの期間は、ペプチドの次元の不均一性のレベルにより本質的に決定され、その率は、ＰＬＧＡマトリックスにおける粒子含量により本質的に決定される。
【０００８】
活性本体は、不均一な粒子の次元を示すので、十分量のペプチドは、第一の崩壊のステージの後にも残存し、言及した続くステージにおいて放出可能であって、これは、拡散及び膨潤により放出され、ポリマーの崩壊による放出である。
【０００９】
言及したものを含有する全ての皮下移植物は、主として一日目に上記のものを人体に一度投与すると、活性本体のかなり高い全体的な量（場合によっては日許容最大投与量よりも決定的に高い量）が日々放出されるという事実に本質的に起因する欠点が生じる。
【００１０】
これは、活性本体の急速な崩壊により本質的に引き起こされ、この現象は、数日の間低下しないが、場合によっては、スカラー的経過（ｓｃａｌａｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）で増加し、初期的なバースト（ｂｕｒｓｔ）として知られている。従って、斯かる場合、斯かるシステムから放出された薬物の量は、投与された皮下移植物に含有される全体の活性本体の量と比較して低い場合であっても、場合によって、斯かる初期的なバーストを伴って斯かる種類の薬物に関する日許容最大投与量に達する又は超える場合、かなり危険であり得る。
【００１１】
特許文献２には、活性本体の初期放出が制限され且つ続いて線形的に変化する放出性を有する皮下移植物が開示されており、これは：
ポリ乳酸−グリコール酸（ＰＬＧＡ）共重合体のポリマーマトリックスに分散された活性本体を有するコア（ｉ）と；
乳酸−グリコール酸共重合体から本質的になるフィルム状態のコーティング（ｉｉ）と；
からなるもの、及びこの移植物を調製する相対方法である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第００／３３８０９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／０００２７８号Ａ１パンフレット
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｇｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎ著、”Ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”、第９版、第２３章、ｐ．５２１〜５５５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本願出願人は、上記の欠点、いわゆる、線形的な放出特性の欠如及び重要な初期放出率又はバースト的放出を克服し、上記の特許文献２に必要な移植物をコートする必要がない、皮下のＰＬＧＡを基礎とした移植物処方を予期せず発見した。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
従って、本発明は、押出により得られる皮下移植物に関し、これは、ＰＬＧＡマトリックスに分散された活性成分を含有し、このマトリックスは：
乳酸／グリコール酸のモル比が異なり且つ平均分子量が異なる少なくとも２つのＰＬＧＡ、又は
平均分子量の異なるＰＬＧＡ及びＰＬＡ；
のブレンドからなる押出品を研磨して得られる。
【００１６】
斯かる移植物は、適正な線形形式で活性成分を放出し、より一般的に言えば、特定の処方の目的（例えば、初期のバースト的な放出を制限することによる全体的な放出時間を増加させるなど）に関する基準の特定のセットに適合した方法で放出する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】縦軸には、ｍｇで表記した活性成分の全体的な放出特性を示し、横軸には、例１に述べるように調製した皮下移植物を水性媒体に浸漬した後の日数で示した時間を示す。
【図２】縦軸には、全体に対する％で示した活性本体の全体的な放出を示し、横軸には、例１に述べるように調製した単独の皮下移植物１＃３を水性媒体に浸漬した後の日数で示した時間を示す。
【図３】縦軸には、ｍｇで表記した活性成分の全体的な放出特性を示し、横軸には、例２に述べるように調製した皮下移植物を水性媒体に浸漬した後の日数で示した時間を示す。
【図４】縦軸には、ｍｇで表記した活性成分の全体的な放出を示し、横軸には、例３に述べるように調製した皮下移植物を水性媒体に浸漬した後の日数で示した時間を示す。
【図５】ｍｇで表記した活性成分の全体的な放出を示し、横軸には、例４に述べるように調製した皮下移植物を水性媒体に浸漬した後の日数で示した時間を示す。
【図６】ｍｇで表記した活性成分の全体的な放出を示し、横軸には、例５に述べるように調製した皮下移植物を水性媒体に浸漬した後の日数で示した時間を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の皮下移植物は、ペプチド、骨密度を増加し得る活性本体、鎮痛−麻薬性活性本体、及び更年期障害のホルモン処置用又は避妊用ステロイドホルモンからなる群から選択された活性本体を好ましく含有する。
【００１９】
より好ましくは、ペプチドは、アボレリン、トリプトレリン、ゴスレリン及びロイプロレリンから選択される。
【００２０】
骨密度を増加し得る活性成分は、医薬的に許容な二リン酸及びその塩、ビタミンＤ又はこれらのアナログ及び性ホルモンから好ましく選択される。
【００２１】
これらの二リン酸及びその医薬的に許容な関連塩のうち、例えば、下記の一般式（Ｉ）の化合物について述べる。
【００２２】
【化１】
2009545563.tif 000002
【００２３】
ここで、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４は、一価のカチオン又は水素であって、一価のカチオンは、アルカリ金属、脂肪族又は脂環族のアミンのカチオンから選択され、より好ましくは、カチオンは、Ｎａ＋であり、例えば、Ｒ１及びＲ２は、下記の表１に示す意味を有するものである。
【００２４】
【表１】
2009545563.tif 000003
【００２５】
好ましくは、エチドロネート二ナトリウム、アレンドロネート二ナトリウム及びパミドロネート二ナトリウムである。
【００２６】
好ましい性ホルモンは、エストロゲン類及びプロゲスチンの群から選択され、後者のうち、アンドロゲン性プロゲスチン類が好ましく使用される。
【００２７】
エストロゲン類としては、エストラジオール、吉草酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート（ｃｙｐｉｏｎａｔｅ）、エストロン、硫酸エストロン、又は例えば、ジエチルスチルベストール、ｐ−ｐ’−ＤＤＴ、ビス−フェニルＡなどの非ステロイド型エストロゲンからなる群から好ましく選択される。
【００２８】
男性プロゲスチンのうち、好ましいものは、ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲストレル、デソゲストレル、ノルゲスチメートからなるクラスから選択される。
【００２９】
「麻薬性鎮痛活性を有する薬物」として好ましいのは、モルヒネ及びモルヒナンであって、つまり、モルヒネと同様の化学構造及び活性を有する化合物、μ受容体アゴニストであるが、モルヒネ型活性を有する化合物であり、言い換えれば、μ受容体アゴニストであるが、フェニルピペリジン類に属するものなどの異なる化学構造を有するものである（非特許文献１）。フェニルピペリジンμ受容体アゴニストとして、好ましくは、メペリジン、フェンタニル及び関連する医薬的に許容な塩、フェンタニル、フェンタニルと同種の薬物、例えば、スフェンタニル、アルフェンタニル、ロフェンタニル、カルフェンタニル、レミフェンタニル及びその医薬的に許容な塩からなるクラスから選択される少なくとも１つの活性本体である。
【００３０】
本発明の皮下移植物に存在する活性本体は、不均一な次元で存在してもよく、又はより均一な粒子径分布を有してもよい。
【００３１】
好ましくは、本発明による皮下移植物が活性成分としてペプチドを含有する場合、不均一な寸法分布を示し、より好ましくは、１〜６３μｍの範囲、又は１〜１００μｍの範囲である。
【００３２】
特に、本発明の皮下移植物が上記の不均一な粒子寸法を有するペプチドを含有する場合、本発明による皮下移植物に含まれる、得られる、押し出され混合された（ｂｌｅｎｄｅｄ）ＰＬＧＡは、５０／５０〜９０：１０の範囲の乳酸／グリコール酸のモル比、及び５００００〜１５００００の範囲の平均重量平均分子量を有する。
【００３３】
本発明による皮下移植物は、下記のステップを有する方法により調製される。
【００３４】
すなわち：
ａ）異なる重量平均分子量と、乳酸／グリコール酸の異なるモル比とを有する少なくとも２つのＰＬＧＡを混合するステップと；
ｂ）ステップ（ａ）に由来する粉末混合物を押出し、押し出されたＰＬＧＡ混合物を研磨し、これにより、混合され押し出されたＰＬＧＡの顆粒を得るステップと；
ｃ）粒子形態の活性剤を、ステップ（ｂ）で得た混合され押し出されたＰＬＧＡの顆粒と乾燥混合するステップ、又は（ｃ’） 水、低級アルコールなどの適当な溶媒の存在下で、上記の活性成分の粒子、及びステップ（ｂ）に由来の押し出され混合されたＰＬＧＡの顆粒を湿式造粒するステップと；
ｄ）ステップ（ｃ’）の湿式造粒法に由来の粒状の産物を乾燥して、０．１〜３％の最大液体含量を含有する残渣を得るステップと；
ｅ）ステップ（ｃ）で得た乾燥混合物、又はステップ（ｄ）に由来の乾燥した粒状の産物を押し出すステップと；
を有する。
【実施例】
【００３５】
以下、例示を目的とし、限定する目的ではなく、本発明による皮下移植物の数次の例を示す。
【００３６】
例１
ゴセレリンを含有する皮下移植物の調製（処方番号１＃１、１＃２及び１＃３）
下記の表に定義したＬ／Ｇモル比及び分子量を有する、２３．５％ｗ／ｗのゴセレリンを含有する皮下移植物（１〜６３μｍの範囲の粒子径分布を有するもの）及びＰＬＧＡを、特許文献１に開示の通り調製した。
【００３７】
【表２】
2009545563.tif 000004
【００３８】
図１は、縦軸には、ｍｇで表記した活性成分の全体的な放出特性を示し、横軸には、例１に述べるように調製した皮下移植物を水性媒体に浸漬した後の日数で示した時間を示す。
【００３９】
図２は、縦軸には、全体に対する％で示した活性本体の全体的な放出を示し、横軸には、例１に述べるように調製した単独の皮下移植物１＃３を水性媒体に浸漬した後の日数で示した時間を示す。
【００４０】
図１に見られるように、同様の平均分子量及びＬ／Ｇモル比を有する単一のＰＬＧＡを含有する皮下移植物ＭｅｄＲＨ１０８で得た結果と、１＃２及び１＃３を利用して得た混合したＰＬＧＡの値とを比較した場合、６００００Ｄａの得た重量平均分子量及び５９／４１のＬ／Ｇモル比を有する混合され押し出されたＰＬＧＡを含有する皮下移植物１＃２及び１＃３について、最初の３〜４週間で緩徐な放出特性が得られた。この場合、処方（１＃３）は、より適正な線形の放出特性を実際に示す（一次回帰により算出した１〜１７週の放出された活性成分ｆ（ｔ）についてＲ２＝０．９８２０、図２参照）。
【００４１】
例２
ロイプロレリンを含有する皮下移植物の調製（処方番号２＃１及び２＃２）
下記の表に定義したＬ／Ｇモル比及び分子量を有する、２３．５％ｗ／ｗのロイプロレリンを含有する皮下移植物（１〜１００μｍの範囲の粒子径分布を有するもの）及びＰＬＧＡを、特許文献１に開示の通り調製した。
【００４２】
【表３】
2009545563.tif 000005
【００４３】
図３は、縦軸には、ｍｇで表記した活性成分の全体的な放出特性を示し、横軸には、例２に述べるように調製した皮下移植物を水性媒体に浸漬した後の日数で示した時間を示し、より小さな図形において、最初の７日目における活性成分の放出特性をｍｇで表記した。
【００４４】
これに見られるように、より高いグリコリド比及びより低い分子量のＰＬＧＡを添加することで、単一の７５／２５−高い分子量のＰＬＧＡで得たものと比較して、より低い初期放出率及びより線形な放出特性が実際に得られる。
【００４５】
例３
ロイプロレリンを含有する皮下移植物の調製（処方番号３＃１及び３＃２）
下記の表に定義したＬ／Ｇモル比及び分子量を有する、２７％ｗ／ｗのロイプロレリンを含有する皮下移植物（１〜１００μｍの範囲の粒子径分布を有するもの）及びＰＬＧＡを、特許文献１に開示の通り調製した。
【００４６】
【表４】
2009545563.tif 000006
【００４７】
図４は、縦軸には、ｍｇで表記した活性成分の全体的な放出を示し、横軸には、例３に述べるように調製した皮下移植物を水性媒体に浸漬した後の日数で示した時間を示す。これに見られるように、低い重量平均分子量及び５１／４９のＬ／Ｇモル比のＰＬＧＡを有するＰＬＧＡを、７５／２５のＬ／Ｇモル比及び高い分子量を有するＰＬＧＡに添加して得たものと比較して、より低い分子量のＰＬＧＡを添加することで、より低い初期放出率及びより長い放出時間が実際に得られる。
【００４８】
例４
クエン酸フェンタニルを含有する皮下移植物の調製
下記の表に定義したＬ／Ｇモル比及び分子量を有する、４０．０％ｍ／ｍのクエン酸フェンタニルを含有する皮下移植物（１〜６３μｍの範囲の粒子径分布を有するもの）及びＰＬＧＡを、特許文献１に開示の通り調製した。
【００４９】
【表５】
2009545563.tif 000007
【００５０】
図５は、例４の種々の移植物の活性成分放出特性（浸漬後の時間対放出された量の％）を示す。
【００５１】
この例が示すように、単一のＰＬＧＡの放出特性と比較して、処方（４＃２）により、最初の７日目及び２５日目の間でも、より線形性の放出特性を得ることができる。
【００５２】
例５
酢酸メドキシプロゲステロンを含有する皮下移植物の調製
下記の表に定義したＬ／Ｇモル比及び分子量を有する、５５％ｍ／ｍの酢酸メドキシプロゲステロンを含有する皮下移植物（１〜６３μｍの範囲の粒子径分布を有するもの）及びＰＬＧＡを、特許文献１に開示の通り調製した。
【００５３】
【表６】
2009545563.tif 000008
【００５４】
図６は、例５の種々の移植物の活性成分放出特性（浸漬後の時間対放出された量の％）を示す。
【００５５】
２つの放出活性を比較した結果から、本発明の処方５＃２の４０日後においても、ＰＬＧＡの混合物を含有する皮下移植物について、同様のＬ／Ｇモル比及びほぼ同様の平均分子量を有する単一のＰＬＧＡを含有する皮下移植物と比較して、より線形性の放出特性が取得可能である。
【図１】
2009545563.tif 000009
【図２】
2009545563.tif 000010
【図３】
2009545563.tif 000011
【図４】
2009545563.tif 000012
【図５】
2009545563.tif 000013
【図６】
2009545563.tif 000014
【手続補正書】
【提出日】平成20年7月2日(2008.7.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＬＧＡマトリックスに分散された活性成分を含有する、押出で得られる皮下移植物であって、
前記マトリックスは：
乳酸／グリコール酸の異なるモル比及び異なる重量平均分子量を有する少なくとも２つのＰＬＧＡ；又は
異なる重量平均分子量を有するＰＬＧＡ及びＰＬＡ；
のブレンドからなる押出産物を研磨して得られ、
前記活性成分は、ペプチド、医薬的に許容な二リン酸及びその塩、ビタミンＤ又はそのアナログ及び性ホルモンから選択される骨密度を増加し得る活性成分、鎮痛−麻薬性活性本体、及び更年期障害のホルモン処置用又は避妊用ステロイドホルモンからなる群から選択されることを特徴とする皮下移植物。
【請求項２】
前記ペプチドは、アボレリン、トリプトレリン、ゴセレリン及びロイプロレリンからなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の皮下移植物。
【請求項３】
前記の二リン酸の塩は、エチドロネート二ナトリウム、アレンドロネート二ナトリウム及びパミドロネート二ナトリウムから選択されることを特徴とする請求項１に記載の皮下移植物。
【請求項４】
前記性ホルモンは、エストロゲン類及びアンドロゲン性プロゲスチン類からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の皮下移植物。
【請求項５】
前記エストロゲン類は、エストラジオール、吉草酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストロン、硫酸エストロン及び非ステロイド型エストロゲンからなるクラスから選択されることを特徴とする請求項４に記載の皮下移植物。
【請求項６】
前記アンドロゲン性プロゲスチンは、ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲストレル、デソゲストレル及びノルゲスチメートからなるクラスから選択されることを特徴とする請求項４に記載の皮下移植物。
【請求項７】
前記の麻薬性鎮痛活性を有する活性成分は、モルヒネ、モルヒナン及びμ受容体アゴニストからなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の皮下移植物。
【請求項８】
前記μ受容体アゴニストは、メペリジン、フェンタニル及び関連する医薬的に許容な塩、並びにスフェンタニル、アルフェンタニル、ロフェンタニル、カルフェンタニル、レミフェンタニル及びその医薬的に許容な塩から選択されるフェンタニルと同種の薬物からなる群から選択されたフェニルピペリジン類であることを特徴とする請求項７に記載の皮下移植物。
【請求項９】
含有される活性成分は、均一又は不均一な粒子径分布を有することを特徴とする請求項１乃至８のいずれか一項に記載の皮下移植物。
【請求項１０】
前記活性成分がペプチドである場合、１〜６３μｍ、又は１〜１００μｍの不均一な粒子径分布を示すことを特徴とする請求項９に記載の皮下移植物。
【請求項１１】
得た押し出され混合されたＰＬＧＡは、５０／５０〜９０：１０の範囲の乳酸／グリコール酸モル比率及び５００００〜１５００００の範囲の重量平均分子量を有することを特徴とする請求項１０に記載の皮下移植物。
【請求項１２】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の皮下移植物の調製方法であって：
ａ）異なる重量平均分子量と、乳酸／グリコール酸の異なるモル比とを有する少なくとも２つのＰＬＧＡを混合するステップと；
ｂ）ステップ（ａ）に由来する粉末混合物を押出し、押し出されたＰＬＧＡ混合物を研磨し、これにより、混合され押し出されたＰＬＧＡ顆粒を得るステップと；
ｃ）粒子形態の活性剤を、ステップ（ｂ）に由来する混合され押し出されたＰＬＧＡ顆粒と乾燥混合するステップ、又は（ｃ’）適当な溶媒の存在下で、前記の活性成分の粒子、及びステップ（ｂ）に由来の混合され押し出されたＰＬＧＡの顆粒を湿式造粒するステップと；
ｄ）ステップ（ｃ’）の湿式造粒法に由来の粒状の産物を乾燥して、０．１〜３％の最大液体含量を含有する残渣を得るステップと；
ｅ）ステップ（ｃ）に由来する乾燥混合物、又はステップ（ｄ）に由来の乾燥した粒状の産物を押し出すステップと；
を有することを特徴とする調製方法。
【国際調査報告】
2009545563.tif 000015
2009545563.tif 000016