(57)【要約】本発明は、体内の空間を閉塞するためのデバイスに関する。特に、本デバイスは、好ましくは約３０ミクロンを超える細孔サイズを有する、エラストマ多孔質材料を備える。エラストマ多孔質材料は、任意に、その非圧縮形状から膨張可能である。本デバイスはさらに金属の構造要素を備え得、エラストマ多孔質材料は構造要素に取り付けられる。本デバイスは、哺乳類の体内の所望の部位に配置されることができ、瘢痕組織の形成の抑制に有用である。本デバイスは、特に、能動脈瘤の治療に有用である。
2009525137.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の圧縮体積および第２の非圧縮体積を有するエラストマ多孔質材料を備える、血管閉塞デバイスであって、該多孔質材料は、配置後に該第２の非圧縮体積から膨張する、デバイス。
【請求項２】
前記多孔質材料は、配置直後に膨張する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記多孔質材料は、配置直後に膨張しない、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
前記多孔質材料はポリマーを備える、請求項１から請求項３までのいずれかに記載のデバイス。
【請求項５】
前記ポリマーは、シリコン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエステル、ポリウレタン、タンパク質、ヒドロゲル材料、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項４に記載のデバイス。
【請求項６】
放射線不透過性材料をさらに備える、請求項１から請求項５までのいずれかに記載のデバイス。
【請求項７】
構造要素をさらに備える、請求項１から請求項６までのいずれかに記載のデバイス。
【請求項８】
前記多孔質材料は、前記構造要素を少なくとも部分的に囲むか、または該構造要素によって少なくとも部分的に囲まれる、請求項７に記載のデバイス。
【請求項９】
前記多孔質材料は、前記構造要素を少なくとも部分的に囲む、請求項７に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記構造要素は、前記多孔質材料を少なくとも部分的に囲む、請求項７に記載のデバイス。
【請求項１１】
第１および第２の構造要素を備える、請求項７に記載のデバイスであって、前記多孔質材料は、該第１の構造要素を少なくとも部分的に囲み、該第２の構造要素は、該多孔質材料を少なくとも部分的に囲む、デバイス。
【請求項１２】
前記多孔質材料は、１つ以上の位置において前記構造要素に取り付けられる、請求項７から請求項１１までのいずれかに記載のデバイス。
【請求項１３】
前記構造要素は、金属を備える、請求項７から請求項１２までのいずれかに記載のデバイス。
【請求項１４】
前記金属は、ニッケル、チタン、プラチナ、金、タングステン、イリジウム、およびそれらの合金または組み合わせから成る群から選択される、請求項１３に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記金属は、ニチノールまたはプラチナである、請求項１４に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記構造要素は、コイルを備える、請求項７から請求項１５までのいずれかに記載のデバイス。
【請求項１７】
前記コイルは、ニッケル、チタン、プラチナ、金、タングステン、イリジウム、およびそれらの合金または組み合わせから成る群から選択される金属を備える、請求項１６に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記コイルは、ステンレス鋼または超弾性合金を備える、請求項１７に記載のデバイス。
【請求項１９】
前記構造要素は、管状の編組を備える、請求項７から請求項１５までのいずれかに記載のデバイス。
【請求項２０】
前記構造要素は、生分解性材料を備える、請求項７から請求項１９までのいずれかに記載のデバイス。
【請求項２１】
前記構造要素は、分離可能な接合部をさらに備える、請求項７から請求項２０までのいずれかに記載のデバイス。
【請求項２２】
前記分離可能な接合部は、プッシャに電流を印加することによって該プッシャから分離するように適合された、電解により分離可能な端部を備える、請求項２１に記載のデバイス。
【請求項２３】
生物活性成分をさらに備える、請求項１から請求項２２までのいずれかに記載のデバイス。
【請求項２４】
体腔を閉塞する方法であって、請求項１から請求項２３までのいずれかに記載の血管閉塞デバイスを該体腔へ導くステップを包含する、方法。
【請求項２５】
前記体腔は、動脈瘤である、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
動脈瘤の修復のための組成物および方法が開示される。特に、動脈瘤内での治癒作用を高める多孔質材料が、これらのデバイスを作製および使用する方法と共に、開示される。
【背景技術】
【０００２】
動脈瘤とは血管の拡大であり、それは、破裂、凝固、または解離の可能性により健康に危険をもたらす。脳内における動脈瘤の破裂は脳卒中を引き起こし、腹部における動脈瘤の破裂はショック状態を引き起こす。脳動脈瘤は、通常、発作または出血の結果として患者において検出され、重大な罹患率または死亡率をもたらし得る。
【０００３】
動脈瘤の治療には、プラチナおよびステンレス鋼のマイクロコイル、ポリビニルアルコールスポンジ（Ｉｖａｌｏｎｅ）、および他の機械的なデバイスを含む、種々の材料およびデバイスが使用されている。例えば、血管閉塞デバイスは、外科的器具であり、すなわち、一般的にはカテーテルを通じて人体の血管構造内に配置され、塞栓物の形成によって血管構造のその部分を形成する血管を通る血流を遮断するか、または血管から生じた動脈瘤内に塞栓物を形成するための、埋め込み物である。広く使用されている血管閉塞デバイスの１つは、血管壁を係合するように寸法設計され得る巻線を有する螺旋形のワイヤコイルである（例えば、Ｒｉｔｃｈａｒｔ他への特許文献１を参照のこと）。他のより柔軟な螺旋コイル状のデバイスが、織編組を含むものとともに開示されている。例えば、特許文献２を参照のこと。
【０００４】
両者共にＧｕｇｌｉｅｌｍｉ他への特許文献３およびその親特許である特許文献４は、電解により分離可能な塞栓デバイスを開示している。ほとんどまたは全く固有の二次形状を持たない血管閉塞コイルが、また開示されている。例えば、Ｂｅｒｅｎｓｔｅｉｎ他による共有の特許文献５、特許文献６、および特許文献７は、脈管性間隙への導入後にほとんどまたは全く形状を持たないコイルを開示している。特許文献８は、一次コイル構造を覆う非膨張編組を開示している。
【０００５】
１つ以上のコーティングを備える血管閉塞デバイスが、また開示されている。特許文献９は、生分解性コーティングを含む、血管閉塞デバイスを開示している。特許文献１０は、細長い可撓性のキャリアと、２５ミクロン未満の細孔を有するヒドロゲル材料を備える、血管閉塞デバイスを開示している。特許文献１１は、開放セル構造の２５０ミクロン未満の細孔を有する泡沫ポリマー材料を備え、放射線不透過性材料を含む、血管閉塞デバイスを開示している。特許文献１２は、５０ミクロンを超える細孔を有するコラーゲンプラグを備える、血管閉塞デバイスを開示している。
【０００６】
このように、上述したいずれの文書も、瘢痕組織の形成を制限し、かつ動脈瘤の長期的な再疎通を阻止する１つ以上の多孔質材料を含む、本明細書に記載の埋め込み型デバイスについては、示していない。
【特許文献１】米国特許第４，９９４，０６９号明細書
【特許文献２】米国特許第６，２９９，６２７号明細書
【特許文献３】米国特許第５，３５４，２９５号明細書
【特許文献４】米国特許第５，１２２，１３６号明細書
【特許文献５】米国特許第５，６９０，６６６号明細書
【特許文献６】米国特許第５，８２６，５８７号明細書
【特許文献７】米国特許第６，４５８，１１９号明細書
【特許文献８】米国特許第５，３８２，２５９号明細書
【特許文献９】米国特許第６，２８０，４５７号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，６０２，２６１号明細書
【特許文献１１】米国特許第６，２４５，０９０号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，４５６，６９３号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがって、本発明は、新規の閉塞組成物、およびこれらの組成物の使用方法および作成方法を含む。
【０００８】
一局面では、本発明は、第１の圧縮体積および第２の非圧縮体積を有するエラストマ多孔質材料を備える（標的血管を閉塞するための）血管閉塞デバイスであって、多孔質材料は、配置後に第２の非圧縮体積から膨張する、デバイスを備える。
【０００９】
本明細書に記載の任意のデバイスにおいて、多孔質材料は、１つ以上のポリマー、例えば、シリコン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエステル、ポリウレタン、タンパク質、ヒドロゲル材料、および／またはそれらの組み合わせを備え得る。
【００１０】
エラストマ材料が（例えば、水和によって）それ以上膨張できない場合には、その細孔サイズは、一般的に、その材料が非圧縮形状にあるときに測定される。同様に、エラストマ材料がさらに膨張できる場合には、細孔サイズは、その材料が最終的な膨張形状にあるときに測定されることが好ましい。ある実施形態では、エラストマ材料は、完全に膨張した形状において約３０ミクロンを超える公称細孔サイズを有する多孔質材料を備え、その細孔の少なくとも５０パーセントが隣接する細孔と相互結合されている。ある実施形態では、（完全に膨張した形状における）細孔サイズは、約４０ミクロンと約４００ミクロンとの間である。他の実施形態では、細孔の少なくとも８０％が、隣接する細孔と相互結合されている。
【００１１】
多孔質材料が膨張可能である、本明細書に記載のデバイスにおいては、多孔質材料は配置直後に膨張し得る。代替案として、他の実施形態では、多孔質の膨張性材料は、配置直後に膨張しない。
【００１２】
別の局面では、本明細書に記載の任意の血管閉塞デバイスは、１つ以上の構造要素をさらに備え得る。ある実施形態では、エラストマ多孔質材料が、構造要素を少なくとも部分的に囲む。他の実施形態では、エラストマ材料が、構造要素によって少なくとも部分的に囲まれる。さらなる実施形態では、多孔質材料が、構造要素を少なくとも部分的に囲み、かつ、構造要素によって少なくとも部分的に囲まれる。１つ以上の構造要素を備える本明細書に記載の任意のデバイスにおいて、構造要素は、コイル、管状の編組、またはそれらの組み合わせを備え得る。
【００１３】
他の局面では、本明細書に記載の任意のデバイスは、２つ以上の追加部材（例えば、コイル状または編組の部材のような構造要素）をさらに備え得る。ある実施形態では、追加部材は、それ自体が血管閉塞デバイスである。多孔質材料は、この追加の構造要素を囲む、および／またはこれによって囲まれ得る。ある実施形態では、多孔質材料は、構造的部材に１つ以上の位置において取り付けられる。本明細書に記載の任意のデバイスにおいて、追加部材は、金属（例えば、ニッケル、チタン、プラチナ、金、タングステン、イリジウム、およびそれらの合金または組み合わせ）、ステンレス鋼、または超弾性合金を備え得る。構造要素は、例えば、螺旋形のコイルに成形され得る。本明細書に記載の任意のデバイスにおいて、構造要素は、生分解性材料および／または生物活性成分をさらに備え得る。
【００１４】
本明細書に記載の任意のデバイスは、プッシャ要素に結合され得る、切り離し可能な接合部を分離可能にさらに備え得る。分離可能な接合部は、デバイス上の任意の位置に、例えば、デバイスの一端または両端に、配置され得る。ある実施形態では、切り離し可能な接合部は、電流の印加によって分離するように構成された電解により分離可能なアセンブリ、運動または圧力によって分離するように構成された機械的に分離可能なアセンブリ、接合部への局部的な熱の供給によって分離するように構成された熱的に分離可能なアセンブリ、接合部への電磁放射によって分離するように構成された放射線で分離可能なアセンブリ、またはそれらの組み合わせである。分離可能な接合部は、多孔質材料または１つ以上の追加の血管閉塞部材に取り付けられ得る。
【００１５】
別の局面では、体腔を閉塞する方法が記載され、この方法は、本明細書に記載の任意の埋め込み型デバイスを、体腔へ導入するステップを包含する。ある実施形態では、体腔は動脈瘤である。
【００１６】
当該発明のこれらとその他の実施形態は、本明細書の開示に照らして、当業者には容易に想起されるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
図面は、単に例示的な実施形態を示し、本発明の範囲を限定するとみなされるべきではないことが、理解されるべきである。
【００１８】
閉塞（例えば、塞栓）組成物が説明される。本明細書に記載の埋め込み型多孔質生体適合材料は、新たな血管形成を促進し、埋め込み物の内部およびその周辺に健康な生存組織を維持するための、適切な構造を有する。これらの血管閉塞要素を作製および使用する方法もまた、本発明の局面を形成する。
【００１９】
上述のものまたはこれから述べるものにかかわらず、本明細書で引用される全ての文書（公報、特許、特許出願）は、その全体が参考として本明細書において援用される。
【００２０】
本明細書および特許請求の範囲において用いられる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、その文脈が明らかに別様に指示していない限り、複数を包含することに注意すべきである。したがって、例えば、「経路（ａ  ｃｈａｎｎｅｌ）」を備える埋め込み物は、２つ以上の当該要素を備える埋め込み物を包含する。
【００２１】
本明細書に記載の埋め込み型デバイスは、動脈瘤内の空間を充填し、瘢痕組織にならない材料に対して長期持続性の異物応答を促進する、空隙（細孔）生体適合材料で主として構成されるエラストマ圧縮性材料を備える。「エラストマ」とは、変形（例えば、圧縮）後に、そのサイズおよび形状を回復することができる材料を意味する。したがって、本明細書に記載の材料は、例えばカテーテルの内腔を通じて送達するために、大幅に圧縮され得、配置されると、非圧縮体積にまで自己膨張し得る。
【００２２】
空隙（細孔）は、材料を（例えば、厚さにおいて）大幅に圧縮することを可能にし、また、エラストマの性質は、材料が、細孔が圧縮されていないときの非圧縮形状に戻ることを可能にする。したがって、本明細書に記載の多孔質材料の利点は、材料が送達されるまでは、空気を細孔の外に強制的に排出すことができ（材料を圧縮することができ）、その後、その材料は好都合な（元の）状態へ戻ることができることである。これは、最終的な非圧縮状態の材料よりも小径のカテーテルを通じて、材料を送達するという利点を提供する。
【００２３】
本明細書に記載の多孔質材料のエラストマの性質の別の利点は、空隙を圧縮することによって、送達メカニズム（例えば、カテーテル）内に材料を容易に引き込み得ることである。これによって、オペレータはデバイスを容易に回収し、および／または再配置することができる。
【００２４】
任意ではあるが、本明細書に記載の多孔質材料は、例えば十分な量の水分に露出されると、非圧縮状態から拡張（膨張）することが可能となり得る。膨張を生じさせるに十分な水和量は、膨張が配置直後に（水分との接触直後に）生じるような量であり得る。代替案としては、膨張を生じさせるに十分な水和量に到達するまでに時間を要し得て、それによって、非圧縮体積からの膨張を遅延させ、その結果として、医師が所望の位置にデバイスを配置することができる。
【００２５】
膨張を遅延させる時間の長さは、わずか３０秒の場合も、または１時間またはそれ以上の場合もあり得、その間の任意の時間（例えば、１分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分、またはそれ以上）を含む。ヒドロゲル材料は、当該分野において公知であり、本明細書に記載されている。また、米国特許第６，９７９，３４４号、第６，９６０，６１７号、第６，９１３，７６５号、第６，８５５，７４３号、第６，８１８，０１８号、第６，６７６，９７１号、第６，６１６，６１７号、第６，４６３，３１７号、第６，１５２，９４３号、第６，１１３，６２９号、第５，５１０，４１８号、第５，３２８，９５５、および第５，２５８，０４２号を参照すること。
【００２６】
さらに、非圧縮状態の材料が（例えば、水拡散を通じて）完全に膨張した状態になるまでに要する時間は、任意の好適な手段によって決定することができ、その手段は、これに限定されないが、膨張における所望の遅延をもたらす固有の疎水性を有する材料の選択；膨張を遅延させる固有の膨張特性を有する材料の選択（例えば、血液から材料の中へのイオンの拡散および／またはｐＨの変化を必要とすることによって、例えば、米国特許公報第２００５／０００４６６０号および第２００３／００１４０７５号を参照のこと）；エラストマ膨張性材料への水の拡散を遅延させるために、可溶性材料内の膨張性材料の一部または全てをコーティングまたは被覆（封じ込め）すること；下層材料への水の拡散のバリアとして作用する、不溶性材料により膨張性材料の一部または全てをコーティングまたは被覆すること；高脂肪親和性で、血液可溶性脂質の吸収に応じて膨張する材料の選択（例えば、遊離脂質は血液中では低濃度であるので、膨張速度が遅くなる）、および／または、バインダが十分に溶解するまで圧縮された材料をつぶれた状態に保持する可溶性バインダ（例えば、１つ以上の水溶性ポリマー、および／または１つ以上の水溶性タンパク質）によって、細孔の一部または全てを部分的にまたは全て充填すること、を含む。
【００２７】
本明細書に記載の多孔質材料は、膨張するときに、その元の非圧縮状態の（本来の）体積の少なくとも２００％（または、これに限定されないが、２５０％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、６００％、７００％、８００％、１０００％、またはそれ以上を含む、２００％を超える任意の量）にまで膨張することが好ましい。材料が膨張可能なときには、細孔は、（例えば、水和中の）膨張に適切に対応するようにサイズ設定されることは明らかである。
【００２８】
したがって、本明細書に記載のエラストマ材料は、「完全に膨張した状態」を有することになる。ある材料（すなわち、それらの非圧縮状態からさらに膨張しない材料）に関しては、完全に膨張した状態が非圧縮状態である。非圧縮状態からさらに膨張する材料に関しては、完全に膨張した状態は、材料が完全に膨張した形態を獲得したとき、すなわち、非圧縮状態で、かつこの非圧縮状態から膨張したときに生じる。
【００２９】
ある実施形態では、多孔質材料は、完全に膨張した状態のときには、マクロ多孔性材料である。「マクロ多孔性」とは、４０ミクロンを超える細孔、一般的には約４０ミクロンと約４００ミクロンとの間（または、その間の任意の値）の細孔を有する材料を意味し、例えば、それは約４０ミクロンから約１００ミクロンまで（または、その間の任意の値）、約１００ミクロンから約２００ミクロンまで（または、その間の任意の値）、約２００ミクロンから約３００ミクロンまで（または、その間の任意の値）、または約３００ミクロンから約４００ミクロンまで（または、その間の任意の値）である。概して、マクロ多孔性材料の細孔は、アモルファス形状である。
【００３０】
本明細書に記載の血管閉塞多孔質材料の細孔は、別個のものであり得る。代替案としては、細孔の一部または全てが相互結合される。例えば、ある実施形態では、約１０％と約８０％との間（または、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、または８０％を含む、その間の任意の値）の細孔が相互結合される。ある好適な実施形態では、少なくとも約５０％から約８０％まで（または、その間の任意の値）の細孔が相互結合される。
【００３１】
「生体適合材料」とは、被検体（例えば、哺乳類）の任意の組織、器官、または機能を治療、増補、または置換するシステムの全体または一部として、任意の期間使用することができる、合成のまたは自然由来の任意の物質またはその組み合わせを意味する。
【００３２】
公知の血管閉塞デバイスで治療される動脈瘤は、経時的に瘢痕組織の形成をもたらし得る。瘢痕組織は、主に細胞外マトリクスタンパク質から構成される無血管、無細胞塊であるので、瘢痕組織と健康な組織との間のインターフェースは周囲の組織よりも脆弱であり、その結果として、長期的な再疎通に対する耐性が少ない。本明細書に記載の血管閉塞デバイスは、変性異物反応の状態での創傷治癒作用を抑制することができる材料（微細構造駆動の心血管形成材料とも称される）を備え、その結果として、得られる組織応答は、瘢痕に発展せず、したがって、健康な組織に隣接（連続）し、せん断、流れ、および再疎通に対する耐性が大きくなる。注目すべきは、異物に対する応答と天然組織に対する応答との間には境界がなく、それらは共連続的である。
【００３３】
創傷治癒作用の代表的な過程を通じて、好中球は、最初の２４〜４８時間以内の創傷部位における支配的な細胞種であり、細菌および／または細胞細片を殺滅および食菌する。約４８時間後には、マクロファージが支配的な細胞種となり、創傷部位から細胞および異質の細片をさらに取り除く。３〜４日以内に、線維芽細胞は、周囲の結合組織（例えば、内膜）から創傷領域に移動し、コラーゲンの合成を開始し、それは創傷空間を迅速に充填し、細胞および細胞外マトリクスの両方から成る複合三次構造を形成する。このとき、その領域ではまた新たな血管の成長が始まり、代謝的に活性な線維芽細胞およびマクロファージが必要とする酸素および栄養分を供給する。しかしながら、創傷治癒作用の代表的な過程では、新たな血管の形成は第２週で退行を開始し、その結果として、無血管および無細胞瘢痕の形成をもたらす。
【００３４】
本明細書に記載の多孔質生体適合材料は、組織生体適合材料アンカリングを提供し、細孔全体にわたる内方成長を促進する。得られる細胞成長の「玄関通路（ｈａｌｌｗａｙ）」または「経路（ｃｈａｎｎｅｌ）」のパターンは、健康な空間充填塊であり、この塊は、埋め込み期間を通じて存続し、動脈瘤壁と埋め込みと動脈瘤空間全体との間の、宿主細胞統合を促進する。
【００３５】
例えば、本明細書に記載の生体適合材料の細孔のほとんどまたは全てが好適にも相互結合される（共連続的である）実施形態において、生体適合材料の共連続的な細孔構造は、動脈瘤壁と埋め込まれた材料との間の、細胞の空間充填内方成長を促進する。したがって、本明細書に記載の多孔質埋め込み物は、動脈瘤環境内および多孔質材料全体にわたって適切な創傷治癒作用を促進する。細孔の少なくとも５０％が、隣接する細孔と相互結合することが好ましい。相互結合性が、少なくとも約８０％を超えることが、さらに好ましい。
【００３６】
加えて、相互結合した細孔を有する本明細書に記載の多孔質材料は、大部分が空隙であり、細胞がその間および周辺で成長する格子体から成る。多孔質材料が動脈瘤内で使用される他の実施例が存在し得るが、その材料は、宿主細胞が内方成長すること、および他の宿主細胞充填細孔と共連続的となることを、特に必要としない。国際特許公報ＷＯ  ０４／０７８０２３号、ＷＯ  ０４／１０３２０８号、ＷＯ  ０４／０６２５３１号、およびＷＯ  ０４／０３７３１８号を参照すること。他の技術が、タンパク質の吸着または吸収を可能とし得るが、しかし同じく、相互結合した多孔質構造全体にわたる細胞の内方成長を促進しない。したがって、他の開示された多孔質生体適合材料とは異なり、本明細書に記載の特定の材料の共連続的な細孔構造は、付随する新血管形成と共に宿主細胞の内方成長を促進し、加えて、細孔における細胞および血管の持続性を高める。
【００３７】
図１は、本明細書に記載の発明的な多孔質インプラントの例示的な一実施形態を示す。デバイス全体は、一般に参照符号（１０）で示され、三次元ブロックで示される。図１は、細孔（５）の全てが相互接続された一実施形態を示す。
【００３８】
本明細書に記載の多孔質埋め込み物は、抑制された異物反応に好都合な１つ以上の材料を好適にも備え、それは上述のように本質的に顆粒状であり、新たな血管形成を有する。
【００３９】
好適な多孔質材料の非限定的な例は、アクリレート、シリコン、ｅＰＴＦＥ、ウレタン（例えば、ポリウレタン）、コラーゲン、および／またはヒドロゲルのような、天然および合成材料を含む。ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、多糖類、およびゲルを形成することで知られる他のポリマーのような、親水性セグメントを組み込むこれらの材料のコポリマーがまた、使用され得る。
【００４０】
これらの材料内に好適な細孔を導入するための方法は周知のものであり、その方法は、これに限定されないが、材料の形成中に賦形剤を添加し、その後に（例えば、溶解によって）その賦形剤を取り除く方法、および、発泡剤または高圧ガスを使用して、形成／押し出し中に迅速に膨張させるか、または高圧下で材料構造内に浸透させて、その後に急速減圧を行って多数の微小気泡を形成する方法、を含む。米国特許第４，０７６，６５６号、米国特許第５，６８１，５７２号、米国特許第６，６０２，２６１号、および国際特許公報ＷＯ  ０４／０７８０２３号、ＷＯ  ０４／１０３２０８号、ＷＯ  ０４／０６２５３１号、およびＷＯ  ０４／０３７３１８号を参照のこと。
【００４１】
一部の発泡材料が、顆粒状組織の内方成長を促進する足場として使用されていることが記載されているが（例えば、米国特許第６，７１３，０７９号、Ｓｅａｒｅ他（１９９３）のＡＳＡＩＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ３９：Ｍ６６８−Ｍ６７４を参照のこと）、これらの泡沫は、おそらくは、それらの公知の抗血栓特性のためか、または血管構造に対する送達システムの不足のために、血管閉塞デバイスとして使用されていない。
【００４２】
さらに、ヒドロゲルおよび他の材料が、動脈瘤の修復用として提案されているが（米国特許第６，８１８，０１８号および第６，６０２，２６１号を参照のこと）、これらのヒドロゲルは、細孔の大きさが２５ミクロン未満である。加えて、一部のヒドロゲルは、ゲルが配置に対する強度に乏しく、また細孔間の結合を保持する強度に乏しい（例えば、ゲルが破断または分裂する）場合があるために、大きな微細構造には適合しない。さらに、上述の泡沫ポリマーデバイス（例えば、米国特許第６，２４５，０９０号および第５，４５６，６９３号を参照のこと）とは異なり、本明細書に記載の多孔性材料は、膨張する（例えば、十分に水和したとき、例えば非圧縮体積の少なくとも２００％の体積まで）か、別様には、細孔の少なくとも５０％が相互結合された材料である。本明細書に記載されているように、細孔間の相互結合性は、持続性の顆粒状組織を誘導することができ、それは耐久性のある動脈瘤治療をもたらす。
【００４３】
本明細書に記載のデバイスの多孔質材料は、滑らかまたは粗いアモルファスまたは均一の形状の、１つ以上の繊維、ストランド、コイル、小球体、円錐体、または桿状体を含み得る。
【００４４】
本明細書に記載の多孔質デバイスはまた、任意ではあるが、他の血管閉塞部材、例えば上述のＧＤＣ型血管閉塞コイルと組み合わせて使用され得る（米国特許第６，７２３，１１２号、第６，６６３，６０７号、第６，６０２，２６９号、第６，５４４，１６３号、第６，２８７，３１８号、第６，２８０，４５７号、および第５，７４９，８９４号を参照のこと）。
【００４５】
上述のように、多孔質材料はマクロ多孔性であり得、それは、業界における細孔サイズ（多孔性）を測定するための従来の方法を使用して、約２０ミクロン〜約４００ミクロン（または、その間の任意の値）、より好ましくは約３０〜約３００ミクロン（または、その間の任意の値）、さらにより好ましくは４０ミクロン〜約２００ミクロン（または、その間の任意の値）の範囲の平均細孔サイズを有する、１つ以上の材料を備える。
【００４６】
図２は、ＧＤＣ型血管閉塞コイル（２０）と組み合わせた本明細書に記載の多孔質材料の、例示的な一実施形態を示す。図２に示されるように、多孔質材料は、内側の血管閉塞部材を囲む、管形状を有し得る。多孔質材料はまた、コイル（２０）の内腔の一部または全体へ延在し得る。相互連結した（共連続的な）細孔（５）が、重なった円で示されている。多孔質構成要素（１０）は、任意の好適な取り付けメカニズムによって、１つ以上の位置においてコイル（２０）に恒久的に、または一時的に取り付けられ得る。また、コイル（２０）の近位端上に配置された分離可能な接合部（１５）およびプッシャワイヤ（２５）が、図示されている。
【００４７】
上述のように、本明細書に記載の多孔質デバイスは、例えば配置用カテーテルへの装填のために圧縮可能である。図３は、配置用カテーテル（３５）から部分的に配置されたときの、図２の例示的な実施形態を示す。カテーテル（３５）内では、マクロ多孔性構成要素（１０）の細孔（５ａ）は圧縮されている。配置されると、細孔（５）は、それらの緩和状態まで膨張する。
【００４８】
本明細書に記載のデバイスは、多孔質部材を覆う１つ以上の他の外側部材を含み得る。したがって、多孔質部材は、１つ以上の構造部材を囲む、および／またはこの構造部材によって囲まれ得る。
【００４９】
図４は、多孔質構成要素（１０）が外側構成要素（４０）によって囲まれた、別の例示的な実施形態を示す。本実施形態では、外側構成要素（４０）は管状の編組を備える。
【００５０】
図５は、多孔質構成要素（１０）が外側構成要素（４０）によって囲まれた、別の例示的な実施形態を示し、本実施態様において、外側構成要素（４０）はコイル状である。
【００５１】
オプションの追加部材（内側または外側の）は、種々の構造を取ることができる。したがって、図面に示されたコイルおよび編組に加えて、これに限定されないが、ワイヤ、ニット、織物構造、管（例えば、穿孔されたまたはスロット付の管）、射出成形デバイスなどを含む、他の形状が考えられる。例えば、米国特許第６，５３３，８０１号、および国際特許公報ＷＯ  ０２／０９６２７３号を参照のこと。
【００５２】
加えて、追加構造部材（例えば、血管閉塞部材）は、これに限定されないが、金属、ポリマー、およびそれらの組み合わせを含む、種々の材料で作製され得る。ある実施形態では、追加部材（例えば、編組、コイル、など）は、例えば、プラチナ族金属、特にプラチナ、ロジウム、パラジウム、レニウム、およびタングステン、金、銀、タンタル、ステンレス鋼、およびこれらの金属の合金などの、１つ以上の金属または合金を備える。これらの要素は、高い応力を受けてもその形状を維持する材料を備えることが好ましく、例えば、ニッケル−チタン合金（４８〜５８原子％のニッケル、および状況に応じて適当な量の鉄を含む）、銅−亜鉛合金（３８〜４２重量％の亜鉛）、１〜１０重量％のベリリウム、シリコン、スズ、アルミニウム、またはガリウムを含む銅−亜鉛合金、またはニッケル−アルミニウム合金（３６〜３８原子％のアルミニウム）のような、「超弾性合金」を備えることが好ましい。米国特許第３，１７４，８５１号、第３，３５１，４６３号、および第３，７５３，７００号に記載された合金が特に好ましい。特に、「ニチノール」として公知のチタン−ニッケル合金が好ましい。また、国際特許公報ＷＯ  ０３／５１４４４号に記載されているような形状記憶ポリマーが、使用され得る。
【００５３】
ある好適な実施形態では、構造部材は、血管閉塞プラチナコイルを備える。追加血管閉塞部材は、拘束部材から解放されたときに形状を変化することもでき、例えば、拘束された線形形状から、配置時に、緩和された三次元構成へと変化することができる。
【００５４】
図２〜図５に示されるように、本明細書に記載の任意のデバイスは、切り離し可能な分離可能な接合部（１５）をさらに備え得る。分離可能な接合部（１５）は、プッシャワイヤ（２５）のようなプッシャ要素に接続され得る。分離可能な接合部は、デバイス上の任意の場所に配置され得、例えば、構造要素の一端または両端に配置され得る。
【００５５】
切り離し可能な接合部は、様々な方法で分離することでき、例えば、電流の印加によって分離するように構成された電解分離方式のアセンブリ、運動または圧力によって分離するように構成された機械的分離方式のアセンブリ、接合部への局部的な熱の供給によって分離するように構成された熱分離方式のアセンブリ、接合部への電磁放射によって分離するように構成された放射線分離方式のアセンブリ、またはそれらの組み合わせを使用して、分離することができる。さらに、分離メカニズムは液圧式とすることができ、例えば、プッシャワイヤをカニューレ挿入して、例えば、プッシャワイヤを通じて生理食塩水を注入しコイル押し離すことができる。
【００５６】
図６Ａ〜図６Ｃは、同じく非圧縮（本来の）状態の体積を超える体積まで膨張する、本明細書に記載の例示的なエラストマ多孔質材料（６０）を示す。図６Ａは、圧縮状態の細孔（６５）を含む、圧縮された材料（６０）を示す。図６Ｂは、非圧縮（本来の）形状の材料（６０）を示し、図６Ｃは、膨張状態の材料（６０）を示す。ある実施形態では、完全に膨張した形状の体積は、本来の形状の体積の少なくとも２倍である。
【００５７】
図７は、配置用カテーテル（５０）から部分的に配置された、本明細書に記載の多孔質材料を示す。太い矢印は、本明細書に記載の多孔質材料が、どのように迅速にカテーテルから配置されるのか、また、例えば埋め込み物を再配置するために、空隙を圧縮することによってどのように容易に回収されるのかを示す。すなわち、細孔が可逆的に圧縮および膨張することによって、外科医はより柔軟にデバイスを配置することができる。上述のように、多孔質材料が膨張可能であるときには、回収可能性を保持するために、埋め込みに対して膨張を遅延させることが、好都合であることは明らかである。
【００５８】
本明細書に記載のデバイスは、共溶媒、可塑剤、合体性溶媒、生物活性剤、抗菌剤、ポロゲン、抗血栓性エージェント（例えばヘパリン）、抗生物質、色素、造影剤、および／またはあらゆる好適な方法を使用してコーティングされ得るか、または製造中に要素内に組み込まれ得るイオン伝導体のような、さらなる追加構成要素を備え得る。例えば、共有の米国特許出願公開第２００５／０１４９１０９号、米国特許第６，５８５，７５４号、およびＷＯ  ０２／０５１４６０号を参照のこと（これらの文献はその全体が本明細書において参考として援用される）。生物活性材料（例えば、抗凝血剤、成長因子、細胞外マトリクス構成要素、生細胞、ＤＮＡ断片、凝固スタビライザ、または創傷治癒作用を高めるか、または促進することを目的とした他の材料）が、デバイス上にコーティングされ得、および／または本明細書に記載の１つ以上のデバイスを配置する前に、配置と同時にまたは配置後に、血管内に配置され得る。
【００５９】
上述したように、デバイスの位置は、好適にも蛍光透視法を使用して視認可能である。より優れた好適な方法は、デバイスを形成する要素（例えば、多孔質構成要素および／または追加血管閉塞部材）のうちの少なくとも一部が、これらの要素上への放射線不透過性被覆の配置によって、有意な放射線可視性を備えることを確実にすることである。蛍光透視鏡の使用中に、ステンレス鋼よりも優れた可視性を有する金属の、金属コーティングが好ましい。このような金属は公知であるが、金および上述のプラチナ族の金属を含む。
【００６０】
１つ以上の要素が、１つ以上の位置において互いに固定され得る。例えば、種々の要素が熱可塑性であるときには、これらの要素はデバイスの他の要素に溶着されるか、または融合され得る。代替案として、これらの要素は接着または固着され得る。さらに、種々の要素は、１つ以上の位置で互いに固定され得る。
【００６１】
（使用方法）
本明細書に記載のデバイスは、以下に概説する手法を使用して、しばしば選択された部位に導入される。本手法は、種々の疾患の治療に使用することができる。例えば動脈瘤の治療においては、動脈瘤自体が、本明細書に記載の組成物で（部分的に、または完全に）充填される。
【００６２】
ガイドワイヤまたは流れ方向に向いたデバイスを伴う従来のカテーテル挿入およびナビゲーションの技術が、カテーテルによって部位にアクセスするために使用され得る。このメカニズムは、標的部位に血管閉塞デバイスを配置するために、もっぱらカテーテルを通じて前進させることができるが、それでもなお、送達メカニズムの遠位端部分がカテーテルの遠位端から十分に突出して、埋め込み型血管閉塞デバイスの分離を可能にするようなメカニズムである。末梢部位または神経の手術に使用する場合、送達メカニズムは、通常、約１００〜２００ｃｍの長さであり、より一般的には、１３０〜１８０ｃｍの長さである。送達メカニズムの直径は、通常０．２５〜約０．９０ｍｍの範囲内である。簡単に言えば、本明細書に記載の閉塞デバイス（および／または追加構成要素）は、一般的に、送達カテーテルへの導入のためのキャリアに装填され、以下に概説する手法を使用して選択した部位に導入される。この手法は、種々の疾患の治療に使用することができる。例えば、動脈瘤の治療では、動脈瘤自体が塞栓物（例えば、血管閉塞部材および／または液体塞栓および生物活性材料）で満たされ得、それは塞栓を形成させ、その後のある時期に、埋め込まれた血管閉塞デバイス周辺に形成された新生血管形成された膠原質材料によって、少なくとも部分的に置換される。
【００６３】
選択した部位には、一群の特別に選択したカテーテルおよび／またはガイドワイヤを使用して、血管系を経由して到達する。この部位が、例えば脳内などの遠隔部位である場合には、この部位への到達方法が幾分制限されることは明らかである。広く受け入れられている１つの手法は、Ｒｉｔｃｈａｒｔ他への米国特許第４，９９４，０６９号において見られる。この手法は、Ｅｎｇｅｌｓｏｎへの米国特許第４，７３９，７６８号に見られるような、細い血管内カテーテルを使用する。まず最初に、大きなカテーテルが、侵入部位を経由して血管構造内に導入される。一般的に、このカテーテルは、鼠径部の大腿動脈を経由する。時折選択される他の侵入部位は頸部にあり、これらの部位は、この種の療法を行う医師によって一般に周知のものである。導入器が配置されると、次いで、ガイドカテーテルを使用して、侵入部位から治療すべき部位付近の領域までの安全な通路を設ける。例えば、ヒトの脳内のある部位の治療時には、ガイドカテーテルが選択され、これは、大腿動脈の侵入部位から、心臓まで延在する大きな動脈を通って上流へ向かい、大動脈弓を通って心臓を囲むように移動し、大動脈の上部から延在する動脈の１つを通って下流に向かう。Ｅｎｇｅｌｓｏｎの特許に記載されたようなガイドワイヤおよび神経血管カテーテルが、次いでガイドカテーテルを通じて配置される。カテーテルの遠位端がその部位に配置されると、しばしば放射線不透過性マーカ材料および蛍光透視法を使用してその遠位端の位置を特定することによって、カテーテルが取り除かれる。例えば、ガイドワイヤを使用してカテーテルを位置決めした場合には、ガイドワイヤはカテーテルから引き出され、次いで、例えば遠位端に血管閉塞デバイスを含むアセンブリが、カテーテルを通じて前進される。
【００６４】
選択した部位に到達すると、例えばプッシャワイヤ上に装填することによって、血管閉塞デバイスが押し出される。血管閉塞デバイスは、好適にも、機械的にまたは電解により開裂可能な接合部（例えば、熱の印加、電解、電気力学的作動、または他の手段によって切り離され得るＧＤＣ型接合部）を介して、プッシャワイヤ上に装填される。加えて、血管閉塞デバイスは、共有の米国特許第６，６２３，４９３号および第６，５３３，８０１号、および国際特許公報ＷＯ  ０２／４５５９６号に記載されているように、複数の分離地点を含むようにデザインされ得る。これらの分離地点は、重力、形状、サイズ、体積、磁場、またはそれらの組み合わせによって適所に保持される。
【００６５】
また、オペレータがこのデバイスを取り除いたり、（遠位または近位に）再配置したりできることは明らかである。例えば、オペレータは、本明細書に記載のデバイスを挿入し、分離させる前に、プッシャワイヤを移動させてデバイスを所望の位置に配置するように選択することができる。
【００６６】
上述の手法および血管閉塞デバイス、ならびにそれらを使用する方法の、本発明を踏まえた改良は、機械および外科的分野の当業者には明らかである。これらのバリエーションは、特許請求の範囲に含まれることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】図１は、一般的に構造要素（例えば、血管閉塞コイル）と組み合わせて、動脈瘤における創傷治癒作用の促進に使用するための、相互結合された細孔を有する、本明細書に記載の例示的な多孔質材料の斜視図である。
【図２】図２は、コイル形状の血管閉塞デバイスを囲む、本明細書に記載の埋め込み型多孔質材料を備える、例示的なデバイスの部分側面図および部分断面図である。
【図３】図３は、図１に記載の例示的なデバイスの部分側面図および部分断面図である。配置用カテーテル内では、多孔質材料は圧縮された形状で示されている。
【図４】図４は、管状の編組被覆と組み合わせた、本明細書に記載の埋め込み型多孔質材料を備える、例示的なデバイスの部分側面図および部分断面図である。
【図５】図５は、コイル状の外被覆と組み合わせた、本明細書に記載の埋め込み型多孔質材料を備える、例示的なデバイスの部分側面図および部分断面図である。
【図６】図６Ａ〜図６Ｃは、十分に水和したときに膨張する例示的な多孔質材料を示す、概略的な側面図である。図６Ａは、（例えば、カテーテルを経由する送達のために）圧縮された形状の材料を示す。図６Ｂは、カテーテルから解放されたときの材料を示し、図６Ｃは、水に露出したときの材料の拡張（膨張）を示す。細孔は、膨張に適応するようにサイズ設定される。
【図７】図７は、配置されるときまたはカテーテル内に回収されるときの、本明細書に記載の多孔質材料を備える、例示的なデバイスの側面図および部分断面図である。材料は、カテーテル内に再収容されるときには、細孔（空隙）の圧縮によって容易に回収される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７】
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【国際調査報告】
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