(57)【要約】可溶性エポキシド加水分解酵素（ｓＥＨ）を阻害するウレア化合物およびチオウレア化合物および組成物、上述の化合物および組成物の調製方法、ならびにこのような化合物および組成物を用いて患者を治療する方法が開示される。上述の化合物、組成物および方法は、高血圧、心血管、炎症および糖尿病に関連する疾患を含む、ｓＥＨによって媒介される種々の疾患の治療に有用である。本発明の１つの局面によれば、式（Ｉ）を有する化合物またはその立体異性体または医薬的に許容される塩が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
【化２７】
2009545612.tif 000038
〔式中、
ＱはＯまたはＳであり；
ＷはＯまたはＳであり；
Ａはフェニル環またはシクロヘキシル環であり；
各Ｒ１は、独立して、アルキル、シアノ、ハロおよびハロアルキルからなる群から選択され；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合する窒素原子とともに、４〜５個の環炭素原子ならびに場合により、独立して、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、前記環は、場合により、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはカルボキシで置換されているか；またはＲ２およびＲ３のうち１つはアルキルであり、Ｒ２およびＲ３のうち他方は、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルカルボニルで置換されたアルキルであり；
Ｙは、Ｃ６〜１０シクロアルキル、置換Ｃ６〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキルおよび
【化２８】
2009545612.tif 000039
からなる群から選択され、
式中、Ｒ４およびＲ８は、独立して、水素またはフルオロであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノスルホニル、（置換スルホニル）アミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、シアノおよびアルキルスルホニルからなる群から選択され；
但し、ＹＮＨＣ（＝Ｑ）ＮＨ−が、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲ２Ｒ３に対してパラ位にあり、Ｙがフェニルまたは４−ハロ−フェニルであり、ＱおよびＷがＯであり、Ａがフェニルであり、ｎが０である場合、Ｒ２とＲ３とで、ピペリジニル環またはモルホリノ環を形成せず；
但し、ＹＮＨＣ（＝Ｑ）ＮＨ−が、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲ２Ｒ３に対してパラ位にあり、Ｙがフェニルであり、ＱがＳであり、ＷがＯであり、Ａがフェニルであり、ｎが０である場合、Ｒ２とＲ３とで、２，６−ジメチルピペリジニル環を形成しない。〕
【請求項２】
式（Ｉａ）または（ＩＩａ）を有する請求項１に記載の化合物またはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
【化２９】
2009545612.tif 000040
〔式中、
ＱはＯまたはＳであり；
ＷはＯまたはＳであり；
Ａはフェニル環またはシクロヘキシル環であり；
各Ｒ１は、独立して、アルキル、シアノ、ハロおよびハロアルキルからなる群から選択され；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合する窒素原子とともに、４〜５個の環炭素原子ならびに場合により、独立して、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、前記環は、場合により、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはカルボキシで置換されているか；またはＲ２およびＲ３のうち１つはアルキルであり、Ｒ２およびＲ３のうち他方は、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルカルボニルで置換されたアルキルであり；
Ｙは、Ｃ６〜１０シクロアルキル、置換Ｃ６〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキルおよび
【化３０】
2009545612.tif 000041
からなる群から選択され、
式中、Ｒ４およびＲ８は、独立して、水素またはフルオロであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノスルホニル、（置換スルホニル）アミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、シアノおよびアルキルスルホニルからなる群から選択され；
但し、式（Ｉａ）において、Ｙがフェニルまたは４−ハロ−フェニルであり、ＱおよびＷがＯであり、Ａがフェニルであり、ｎが０である場合、Ｒ２とＲ３とで、ピペリジニル環またはモルホリノ環を形成せず；
但し、式（Ｉａ）において、Ｙがフェニルであり、ＱがＳであり、ＷがＯであり、Ａがフェニルであり、ｎが０である場合、Ｒ２とＲ３とで、２，６−ジメチルピペリジニル環を形成しない。〕
【請求項３】
ＷがＯである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＱがＯであり、Ａがフェニル環である、式（Ｉａ）を有する請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＱがＯであり、Ａがシクロヘキシル環である、式（Ｉａ）を有する請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
ＱがＯであり、Ａがフェニル環である、式（ＩＩａ）を有する請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
ＱがＯであり、Ａがシクロヘキシル環である、式（ＩＩａ）を有する請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（Ｉｃ）または（ＩＩｃ）からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【化３１】
2009545612.tif 000042
【化３２】
2009545612.tif 000043
〔式中、Ｑ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上に定義している。〕
【請求項９】
ＱがＯである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが０である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが１であり、Ｒ１がハロである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２およびＲ３のうち１つがアルキルであり、Ｒ２およびＲ３のうち他方が、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルカルボニルで置換されたアルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２およびＲ３のうち１つがメチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２およびＲ３のうち１つが、カルボキシメチル、２−ジメチルアミノ−エチル、２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルおよび２−モルホリン−４−イル−エチルからなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２およびＲ３が、これらが結合する窒素原子とともに、４〜５個の環炭素原子ならびに場合により、独立して、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、前記環が、場合により、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはカルボキシで置換されている、請求項８に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２およびＲ３およびこれらが結合する窒素原子によって形成される環が、モルホリノ、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−モルホリン−４−イル−ピペリジニル、４−カルボキシ−ピペリジニル、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジニルおよび４−イソプロピル−ピペラジニルからなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式（Ｉｄ）、（ＩＩｄ）、（Ｉｅ）および（ＩＩｅ）からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【化３３】
2009545612.tif 000044
【請求項１８】
ＱがＯである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ｎが０である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
ｎが１であり、Ｒ１がハロである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２およびＲ３のうち１つがアルキルであり、Ｒ２およびＲ３のうち他方が、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルカルボニルで置換されたアルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２およびＲ３のうち１つがメチルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２およびＲ３のうち１つが、カルボキシメチル、２−ジメチルアミノ−エチル、２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルおよび２−モルホリン−４−イル−エチルからなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２およびＲ３が、これらが結合する窒素原子とともに、４〜５個の環炭素原子ならびに場合により、独立して、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、前記環が、場合により、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはカルボキシで置換されている、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２およびＲ３およびこれらが結合する窒素原子によって形成される環が、モルホリノ、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−モルホリン−４−イル−ピペリジニル、４−カルボキシ−ピペリジニル、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジニルおよび４−イソプロピル−ピペラジニルからなる群から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４およびＲ８が水素である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４およびＲ８のうち１つがフルオロであり、Ｒ４およびＲ８のうち他方が水素である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち１つが、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シアノ、アルキルスルホニルおよびハロアルキルスルホニルからなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の残りが水素である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シアノ、アルキルスルホニルおよびハロアルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも１つが、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シアノ、アルキルスルホニルおよびハロアルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも１つが、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルスルホニルおよびハロアルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ６が、クロロ、フルオロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が水素である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
以下からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその立体異性体または医薬的に許容される塩：
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル）ウレア；
１−アダマンタン−１−イル−３−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フェニル｝−ウレア；
１−アダマンタン−１−イル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ウレア；
｛［４−（３−アダマンタン−１−イル−ウレイド）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−酢酸；
｛［３−（３−アダマンタン−１−イル−ウレイド）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−酢酸；
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ウレア；
１−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ウレア；
１−アダマンタン−１−イル−３−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロヘキシル］−ウレア；
１−［４−（３−アダマンタン−１−イル−ウレイド）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸；
１−［３−（３−アダマンタン−１−イル−ウレイド）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ウレア；
１−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−［４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−アダマンタン−１−イル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ウレア；
１−［４−（３−アダマンタン−１−イル−ウレイド）−シクロヘキサンカルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸；
１−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ウレア；
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ウレア；
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フェニル｝−ウレア；
１−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレア；
１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレア；
１−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フェニル｝−３−［４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレア；
１−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸；
１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
Ｎ−エチル−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−Ｎ−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−エチル］−ベンズアミド；
１−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレア；
１−［４−フルオロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
｛［４−（３−アダマンタン−１−イル−ウレイド）−シクロヘキサンカルボニル］−メチル−アミノ｝−酢酸；
４−（３−アダマンタン−１−イル−ウレイド）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３−（３−アダマンタン−１−イル−ウレイド）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−４−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ベンズアミド；
１−シクロヘキシル−３−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロヘキシル］−ウレア；および
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ベンズアミド。
【請求項３５】
医薬的に許容される担体と、治療的に有効量の請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物とを含む、可溶性エポキシド加水分解酵素によって媒介される疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項３６】
可溶性エポキシド加水分解酵素によって媒介される疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３７】
医薬的に許容される担体と、治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物
【化３４】
2009545612.tif 000045
〔式中、
ＱはＯまたはＳであり；
ＷはＯまたはＳであり；
Ａはフェニル環またはシクロヘキシル環であり；
各Ｒ１は、独立して、アルキル、シアノ、ハロおよびハロアルキルからなる群から選択され；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合する窒素原子とともに、４〜５個の環炭素原子ならびに場合により、独立して、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、前記環は、場合により、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはカルボキシで置換されているか；またはＲ２およびＲ３のうち１つはアルキルであり、Ｒ２およびＲ３のうち他方は、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルカルボニルで置換されたアルキルであり；
Ｙは、Ｃ６〜１０シクロアルキル、置換Ｃ６〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキルおよび
【化３５】
2009545612.tif 000046
からなる群から選択され、
式中、Ｒ４およびＲ８は、独立して、水素またはフルオロであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノスルホニル、（置換スルホニル）アミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、シアノ、アルキルスルホニルおよびハロアルキルスルホニルからなる群から選択される。〕
またはその立体異性体または医薬的に許容される塩とを含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む、可溶性エポキシド加水分解酵素によって媒介される疾患を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２００６年８月１日に出願された同時係属中の米国仮特許出願第６０／８３４，９０２号に対する優先権を主張し、この出願は本明細書中においてその全体を参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、医薬品化学の分野に関する。本明細書には、可溶性エポキシド加水分解酵素（ｓＥＨ）を阻害するウレア化合物およびチオウレア化合物、このような化合物を含有する医薬組成物、上述の化合物および組成物の調製方法、ならびにこのような化合物および組成物を用いて患者を治療する方法が提供される。上述の化合物、組成物および方法は、高血圧、心血管、炎症および糖尿病に関連する疾患を含む、ｓＥＨによって媒介される種々の疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００３】
技術水準
アラキドン酸カスケードは、偏在する脂質シグナル伝達カスケードであり、このカスケードでは、アラキドン酸が、種々の細胞外シグナルおよび／または細胞間シグナルに応答して、血漿膜の脂質貯蔵部から遊離する。放出されたアラキドン酸は、種々の酸化酵素の基質として作用し、アラキドン酸は、炎症に重要な役割をはたすシグナル伝達脂質に変換される。多くの炎症性障害を治療するのに使用される多くの市販薬物にとって、脂質へと導かれる経路を阻害することは、依然として重要な戦略である。例えば、非ステロイド型抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ１およびＣＯＸ２）を阻害することによって、アラキドン酸がプロスタグランジンに変換されるのを阻害する。新規喘息薬（例えばＳＩＮＧＵＬＡＩＲＴＭ）は、リポキシゲナーゼ（ＬＯＸ）を阻害することによって、アラキドン酸からロイコトリエンへの変換を阻害する。
【０００４】
特定のＰ４５０酵素は、アラキドン酸を、エポキシエイコサトリエン酸（ＥＥＴ）として知られる一連のエポキシド誘導体へと変換する。これらのＥＥＴは、特に、内皮（動脈および血管床を構成する細胞）、腎臓および肺では一般的なものである。プロスタグランジン経路およびロイコトリエン経路の多くの最終産物とは対照的に、ＥＥＴは、種々の抗炎症性および抗高血圧性を有し、有力な血管拡張剤および血管透過メディエーターであることが知られている。
【０００５】
ＥＥＴはｉｎ  ｖｉｖｏですぐれた効果を示すが、ＥＥＴのエポキシド部分は、可溶性エポキシド加水分解酵素（ｓＥＨ）と呼ばれる酵素によって、活性の低いジヒドロキシエイコサトリエン酸（ＤＨＥＴ）に迅速に変換される。ｓＥＨを阻害すれば、高血圧動物において血圧が顕著に低下することがわかっており（例えば、非特許文献１および非特許文献２）、リポキシンＡ４の産生量をｉｎ  ｖｉｖｏで高めることにより、炎症性酸化窒素（ＮＯ）、サイトカインおよび脂質メディエーターの産生量が減り、炎症を消散させる（非特許文献３）。
【０００６】
ｓＥＨを阻害し、ＥＥＴ濃度を高める種々の低分子化合物が発見されている（非特許文献４）。ｓＥＨをもっと強力に阻害可能な化合物を利用することと、ＥＥＴの不活化は、炎症および高血圧から生じる多くの障害またはｓＥＨによって媒介される多くの障害を治療するのにきわめて望ましい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｙｕら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．８７：９９２−８（２０００）
【非特許文献２】Ｓｉｎａｌら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：４０５０４−１０（２０００）
【非特許文献３】Ｓｃｈｍｅｌｚｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２（２８）：９７７２−７（２００５）
【非特許文献４】Ｍｏｒｉｓｓｅａｕら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．４５：３１１−３３（２００５）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要旨
本発明は、可溶性エポキシド加水分解酵素（ｓＥＨ）によって媒介される疾患を治療するための、化合物およびその医薬組成物、その調製法、および使用法に関する。本発明の１つの局面によれば、式（Ｉ）を有する化合物またはその立体異性体または医薬的に許容される塩が提供される。
【０００９】
【化１】
2009545612.tif 000002
式中、
ＱはＯまたはＳであり；
ＷはＯまたはＳであり；
Ａはフェニル環またはシクロヘキシル環であり；
各Ｒ１は、独立して、アルキル、シアノ、ハロおよびハロアルキルからなる群から選択され；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合する窒素原子とともに、４〜５個の環炭素原子ならびに場合により、独立して、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、上述の環は、場合により、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはカルボキシで置換されているか；またはＲ２およびＲ３のうち１つはアルキルであり、Ｒ２およびＲ３のうち他方は、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルカルボニルで置換されたアルキルであり；
Ｙは、Ｃ６〜１０シクロアルキル、置換Ｃ６〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキルおよび
【００１０】
【化２】
2009545612.tif 000003
からなる群から選択され、
式中、Ｒ４およびＲ８は、独立して、水素またはフルオロであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノスルホニル、（置換スルホニル）アミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、シアノおよびアルキルスルホニルからなる群から選択され；
但し、ＹＮＨＣ（＝Ｑ）ＮＨ−が、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲ２Ｒ３に対してパラ位にあり、Ｙがフェニルまたは４−ハロ−フェニルであり、ＱおよびＷがＯであり、Ａがフェニルであり、ｎが０である場合、Ｒ２とＲ３とで、ピペリジニル環またはモルホリノ環を形成せず；
但し、ＹＮＨＣ（＝Ｑ）ＮＨ−が、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲ２Ｒ３に対してパラ位にあり、Ｙがフェニルであり、ＱがＳであり、ＷがＯであり、Ａがフェニルであり、ｎが０である場合、Ｒ２とＲ３とで、２，６−ジメチルピペリジニル環を形成しない。
【００１１】
別の実施形態では、式（Ｉａ）または（ＩＩａ）を有する化合物またはその立体異性体または医薬的に許容される塩が提供される。
【００１２】
【化３】
2009545612.tif 000004
式中、
ＱはＯまたはＳであり；
ＷはＯまたはＳであり；
Ａはフェニル環またはシクロヘキシル環であり；
各Ｒ１は、独立して、アルキル、シアノ、ハロおよびハロアルキルからなる群から選択され；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合する窒素原子とともに、４〜５個の環炭素原子ならびに場合により、独立して、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、上述の環は、場合により、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはカルボキシで置換されているか；またはＲ２およびＲ３のうち１つはアルキルであり、Ｒ２およびＲ３のうち他方は、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルカルボニルで置換されたアルキルであり；
Ｙは、Ｃ６〜１０シクロアルキル、置換Ｃ６〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキルおよび
【００１３】
【化４】
2009545612.tif 000005
からなる群から選択され、
式中、Ｒ４およびＲ８は、独立して、水素またはフルオロであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノスルホニル、（置換スルホニル）アミノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シアノ、アルキルスルホニルおよびハロアルキルスルホニルからなる群から選択され；
但し、式（Ｉａ）において、Ｙがフェニルまたは４−ハロ−フェニルであり、ＱおよびＷがＯであり、Ａがフェニルであり、ｎが０である場合、Ｒ２とＲ３とで、ピペリジニル環またはモルホリノ環を形成せず；
但し、式（Ｉａ）において、Ｙがフェニルであり、ＱがＳであり、ＷがＯであり、Ａがフェニルであり、ｎが０である場合、Ｒ２とＲ３とで、２，６−ジメチルピペリジニル環を形成しない。
【００１４】
本発明の別の局面によれば、医薬的に許容される担体と、治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物
【００１５】
【化５】
2009545612.tif 000006
〔式中、
ＱはＯまたはＳであり；
ＷはＯまたはＳであり；
Ａはフェニル環またはシクロヘキシル環であり；
各Ｒ１は、独立して、アルキル、シアノ、ハロおよびハロアルキルからなる群から選択され；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合する窒素原子とともに、４〜５個の環炭素原子ならびに場合により、独立して、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、上述の環は、場合により、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはカルボキシで置換されているか；またはＲ２およびＲ３のうち１つはアルキルであり、Ｒ２およびＲ３のうち他方は、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルカルボニルで置換されたアルキルであり；
Ｙは、Ｃ６〜１０シクロアルキル、置換Ｃ６〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキルおよび
【００１６】
【化６】
2009545612.tif 000007
からなる群から選択され、
式中、Ｒ４およびＲ８は、独立して、水素またはフルオロであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノスルホニル、（置換スルホニル）アミノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シアノ、アルキルスルホニルおよびハロアルキルスルホニルからなる群から選択される。〕
またはその立体異性体または医薬的に許容される塩とを含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む、可溶性エポキシド加水分解酵素によって媒介される疾患を治療する方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（定義）
本明細書で使用される場合、他に言及されない限り、以下の定義を適用する。
【００１８】
「ｃｉｓ−エポキシエイコサトリエン酸」（「ＥＥＴ」）は、シトクロムＰ４５０エポキシゲナーゼによって合成されるバイオメディエーターである。
【００１９】
「エポキシド加水分解酵素」（「ＥＨ；」  ＥＣ  ３．３．２．３）は、エポキシドと呼ばれる３員環環状エーテルに水を付加するα／β型折りたたみ加水分解酵素群である。
【００２０】
「可溶性エポキシド加水分解酵素」（「ｓＥＨ」）は、内皮、平滑筋および他の細胞種において、ＥＥＴを、ジヒドロキシエイコサトリエン酸（「ＤＨＥＴ」）と呼ばれるジヒドロキシ誘導体に変換する酵素である。マウスｓＥＨのクローニングおよび配列は、Ｇｒａｎｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８（２３）：１７６２８−１７６３３（１９９３）に記載されている。ヒトｓＥＨ配列のクローニング、配列および寄託番号は、Ｂｅｅｔｈａｍら、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．３０５（１）：１９７−２０１（１９９３）に記載されている。ヒトｓＥＨのアミノ酸配列は、米国特許第５，４４５，９５６号の配列番号２にも記載されており、ヒトｓＥＨをコードする核酸配列は、この特許の配列番号１のヌクレオチド４２〜１７０３に記載されている。この遺伝子の進化および命名は、Ｂｅｅｔｈａｍら、ＤＮＡ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４（１）：６１−７１（１９９５）に記載されている。可溶性エポキシド加水分解酵素は、げっ歯類とヒトとの間で９０％を超える相同性を有する、一個の高度に保存された遺伝子産物をあらわす（Ａｒａｎｄら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，３３８：２５１−２５６（１９９４））。
【００２１】
「慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）」または「ＣＯＰＤ」は、「慢性閉塞性気道疾患」、「慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｌｕｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ）」および「慢性気道疾患」として知られることもある。ＣＯＰＤは、一般的に、最大呼気流量の低下および肺の強制排気の遅滞によって特徴付けられる障害であると定義される。ＣＯＰＤは、肺気腫および慢性気管支炎といった関連する２つの状態を包含したものであると考えられている。ＣＯＰＤは、当該技術分野で認識されている技術（例えば、患者の強制肺活量（「ＦＶＣ」）、最大限に吸い込んだ後に強制的に排気可能な最大空気量）を用いて、一般的な開業医によって診断可能である。一般的な開業医のいる病院では、ＦＶＣは、典型的には、肺活量計を通る６秒間の最大呼気によって概算される。ＣＯＰＤ、肺気腫および慢性気管支炎の定義、診断および治療は、当該技術分野で周知であり、例えば、ＨｏｎｉｇおよびＩｎｇｒａｍ、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｆａｕｃｉら編）、第１４版、１９９８、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ニューヨーク、ｐｐ．１４５１−１４６０（以下、「Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」）に詳細に記載されている。名称からわかるように、「閉塞性肺疾患（ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）」および「閉塞性肺疾患（ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｌｕｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ）」は、閉塞性の疾患を指し、拘束性疾患とは対照的である。これらの疾患としては、特に、ＣＯＰＤ、気管支喘息および抹消気道疾患が挙げられる。
【００２２】
「肺気腫」は、明らかな線維症が存在せず、終末細気管支の遠位にある空隙の永久的な破壊性腫脹によって特徴付けられる肺の疾患である。
【００２３】
「慢性気管支炎」は、ほとんどが数日間から１ヶ月間、３ヶ月間、１年、２年など続く慢性的な気管支分泌物によって特徴付けられる肺の疾患である。
【００２４】
「抹消気道疾患」は、抹消気道が単に関与するか、または優先的に関与することによる気道閉塞によって特徴付けられる疾患を指す。抹消気道は、直径２ｍｍ未満であり、抹消気管軟骨、終末細気管支および呼吸細気管支に対応する気道であると定義されている。抹消気道疾患（ＳＡＤ）は、気道の抵抗が増加する炎症および線維性変化による内腔の閉塞をあらわす。閉塞は一時的であっても永久的であってもよい。
【００２５】
「間質性肺疾患（ＩＬＤ）」は、肺胞の壁、肺胞周辺組織および連続的な支持構造が関与する拘束性肺疾患である。Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｌｕｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのウェブサイトに記載されているように、肺の空気嚢間の組織は間質であり、疾患の線維化によって影響を受ける組織である。このような拘束性肺疾患をわずらうヒトは、肺組織が堅くなるため、呼吸が困難になるが、閉塞性肺疾患をわずらうヒトとは対照的に、息を吐くのは困難ではない。間質性肺疾患の定義、診断および治療は、当該技術分野で周知であり、例えば、Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｈ．Ｙ．、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（前出）、ｐｐ．１４６０−１４６６に詳細に記載されている。Ｒｅｙｎｏｌｄｓは、ＩＬＤには種々の初期事象があるが、肺組織の免疫病理学的応答は制限され、したがって、ＩＬＤには共通の特徴があると起債している。
【００２６】
「特発性肺線維症」または「ＩＰＦ」は、ＩＬＤの原型であると考えられている。特発性で原因不明であるが、Ｒｅｙｎｏｌｄｓ（前出）は、この用語は、十分に定義された臨床単位を指すと記載している。
【００２７】
「気管支肺胞洗浄」または「ＢＡＬ」は、下気道由来の細胞を切り取り、調べる試験であり、ＩＰＦのような肺の障害に対する診断手技としてヒトに使用される。ヒト患者では、通常は、気管支鏡検査法中に行われる。
【００２８】
「糖尿病性ニューロパチー」は、糖尿病に由来する急性および慢性の末梢神経の不全を指す。
【００２９】
「糖尿病性ネフロパシー」は、糖尿病に由来する腎疾患を指す。
【００３０】
「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語には、一例として、直鎖および分枝鎖のヒドロカルビル基、例えば、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）が挙げられる。
【００３１】
「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１箇所、好ましくは１〜２箇所のビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜）不飽和部を有する、直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基を指す。このような基の例は、例えば、ビニル、アリルおよびブタ−３−エン−１−イルである。この用語には、ｃｉｓ異性体およびｔｒａｎｓ異性体およびこれらの異性体の混合物が含まれる。
【００３２】
「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子を有し、少なくとも１箇所、好ましくは１〜２箇所のアセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）不飽和部を有する、直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基を指す。このようなアルキニル基の例は、例えば、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。
【００３３】
「置換アルキル」は、１〜５個、好ましくは１〜３個、またはさらに好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキル基を指し、置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され、上述の置換基は、本明細書に定義されている。
【００３４】
「置換アルケニル」は、１〜３個、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルケニル基を指し、置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され、上述の置換基は、本明細書に定義されており、但し、いかなるヒドロキシ置換基も、ビニル（不飽和）炭素原子には結合していない。
【００３５】
「置換アルキニル」は、１〜３個、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキニル基を指し、置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され、上述の置換基は、本明細書に定義されており、但し、いかなるヒドロキシ置換基も、アセチレン炭素原子には結合していない。
【００３６】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を指し、アルキルは本明細書に定義されている。アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｎ−ペントキシが挙げられる。
【００３７】
用語「置換アルコキシ」は、−Ｏ−（置換アルキル）基を指し、置換アルキルは本明細書に定義されている。
【００３８】
用語「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）、ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）−および置換ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）−の基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。アシルには、「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−を含む。
【００３９】
「アシルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）シクロアルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換シクロアルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ヘテロ環および−ＮＲＣ（Ｏ）置換ヘテロ環の基を指し、Ｒは水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
【００４０】
「アシルオキシ」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｃ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｃ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｃ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および置換ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−の基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
【００４１】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
【００４２】
「置換アミノ」は、−ＮＲ’Ｒ”基を指し、Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロ環および−ＳＯ２−置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ’およびＲ”は、場合により、これらが結合する窒素とともに、へテロ環基または置換へテロ環基を形成し、但し、Ｒ’およびＲ”は、両方が水素であることはなく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。Ｒ’が水素であり、Ｒ”がアルキルである場合、置換アミノ基は、本明細書ではアルキルアミノと呼ばれることもある。Ｒ’およびＲ”がアルキルである場合、置換アミノ基は、本明細書ではジアルキルアミノと呼ばれることもある。一置換アミノと称する場合、Ｒ’またはＲ”のいずれかが水素であるが、両方ともが水素ではないことを意味する。二置換アミノと称する場合、Ｒ’もＲ”も水素ではないことを意味する。
【００４３】
「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基を指し、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ１０およびＲ１１は、場合により、これらが結合する窒素とともに、へテロ環基または置換へテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
【００４４】
「アミノチオカルボニル」は、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１基を指し、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ１０およびＲ１１は、場合により、これらが結合する窒素とともに、へテロ環基または置換へテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
【００４５】
「アミノカルボニルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基を指し、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ１０およびＲ１１は、場合により、これらが結合する窒素とともに、へテロ環基または置換へテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
【００４６】
「アミノチオカルボニルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１基を指し、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ１０およびＲ１１は、場合により、これらが結合する窒素とともに、へテロ環基または置換へテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
【００４７】
「アミノカルボニルオキシ」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基を指し、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ１０およびＲ１１は、場合により、これらが結合する窒素とともに、へテロ環基または置換へテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
【００４８】
「アミノスルホニル」は、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基を指し、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ１０およびＲ１１は、場合により、これらが結合する窒素とともに、へテロ環基または置換へテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
【００４９】
「アミノスルホニルオキシ」は、−Ｏ−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基を指し、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ１０およびＲ１１は、場合により、これらが結合する窒素とともに、へテロ環基または置換へテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
【００５０】
「アミノスルホニルアミノ」は、−ＮＲ−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基を指し、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ１０およびＲ１１は、場合により、これらが結合する窒素とともに、へテロ環基または置換へテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
【００５１】
「アミジノ」は、−Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１０Ｒ１１基を指し、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ１０およびＲ１１は、場合により、これらが結合する窒素とともに、へテロ環基または置換へテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
【００５２】
「アリール」または「Ａｒ」は、単環（例えばフェニル）または複数の環が縮合した環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する、６〜１４個の炭素原子を有する一価の芳香族炭素環基を指し、縮合環は、芳香族であってもよく、または芳香族でなくてもよく（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなど）、但し、結合点は芳香族炭素原子上にある。好ましいアリールとしては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００５３】
「置換アリール」は、１〜５個、好ましくは１〜３個、さらに好ましくは１〜２個の置換基で置換されたアリール基を指し、置換基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され、上述の置換基は本明細書に定義されるとおりである。
【００５４】
「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール基を指し、アリールは、本明細書に定義されるとおりであり、例えば、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。
【００５５】
「置換アリールオキシ」は、−Ｏ−（置換アリール）基を指し、置換アリールは本明細書に定義されるとおりである。
【００５６】
「アリールチオ」は、−Ｓ−アリール基を指し、アリールは本明細書に定義されるとおりである。
【００５７】
「置換アリールチオ」は、−Ｓ−（置換アリール）基を指し、置換アリールは本明細書に定義されるとおりである。
【００５８】
「カルボニル」は、二価の−Ｃ（Ｏ）−基を指し、−Ｃ（＝Ｏ）−と同じ意味である。
【００５９】
「カルボキシル」または「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨまたはその塩を指す。
【００６０】
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｑヘテロ環および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環の基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書で定義されるとおりである。
【００６１】
「（カルボキシルエステル）アミノ」は、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、置換−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環および−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環の基を指し、Ｒはアルキルまたは水素であり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
【００６２】
「（カルボキシルエステル）オキシ」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、置換−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環の基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
【００６３】
「シアノ」は−ＣＮ基を指す。
【００６４】
「シクロアルキル」は、単環または複数の環（縮合環系および架橋環系およびスピロ環系を含む）を有し、３〜１０個の炭素原子を有する環状アルキル基を指す。１つ以上の環は、アリール環、ヘテロアリール環またはヘテロ環であってもよいが、但し、結合点は、非芳香族炭素環上、へテロ環ではない炭素環上にある。適切なシクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどが挙げられる。シクロアルキル基の他の例としては、二環［２．２．２］オクタニル、ノルボルニル、およびスピロビシクロ基、例えば、スピロ［４．５］デカ−８−イル
【００６５】
【化７】
2009545612.tif 000008
が挙げられる。
【００６６】
「シクロアルケニル」は、単環または複数の環を有し、少なくとも１箇所、好ましくは１〜２箇所の＞Ｃ＝Ｃ＜不飽和部を環に有する、３〜１０個の炭素原子を有する非芳香族環状アルキル基を指す。
【００６７】
「置換シクロアルキル」または「置換シクロアルケニル」は、１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基またはシクロアルケニル基を指し、置換基は、オキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され、上述の置換基は本明細書に定義されるとおりである。
【００６８】
「シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルキル基を指す。
【００６９】
「置換シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−（置換シクロアルキル）を指す。
【００７０】
「シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−シクロアルキルを指す。
【００７１】
「置換シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−（置換シクロアルキル）を指す。
【００７２】
「シクロアルケニルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルケニルを指す。
【００７３】
「置換シクロアルケニルオキシ」は、−Ｏ−（置換シクロアルケニル）を指す。
【００７４】
「シクロアルケニルチオ」は、−Ｓ−シクロアルケニルを指す。
【００７５】
「置換シクロアルケニルチオ」は、−Ｓ−（置換シクロアルケニル）を指す。
【００７６】
「グアニジノ」は、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２基を指す。
【００７７】
「置換グアニジノ」は、−ＮＲ１３Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｎ（Ｒ１３）２基を指し、Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、共通のグアニジノ窒素に結合した２個のＲ１３基は、場合により、これらが結合する窒素原子とともにヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成し、但し、少なくとも１個のＲ１３は水素ではなく、上述の置換基は本明細書に定義されるとおりである。
【００７８】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指し、好ましくは、フルオロまたはクロロである。
【００７９】
「ハロアルキル」は、１〜５個、１〜３個または１〜２個のハロ基で置換されたアルキル基を指し、アルキルおよびハロは本明細書に定義されるとおりである。
【００８０】
「ハロアルコキシ」は、１〜５個、１〜３個または１〜２個のハロ基で置換されたアルコキシ基を指し、アルコキシおよびハロは本明細書に定義されるとおりである。
【００８１】
「ハロアルキルチオ」は、１〜５個、１〜３個または１〜２個のハロ基で置換されたアルキルチオ基を指し、アルキルチオおよびハロは本明細書に定義されるとおりである。
【００８２】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【００８３】
「ヘテロアリール」は、１〜１０個の炭素原子と、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とを環に有する芳香族基を指す。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジニルまたはフリル）または複数の環が縮合した環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有していてもよく、縮合環は、芳香族であっても芳香族でなくてもよく、および／またはヘテロ原子を含有していても含有していなくてもよく、但し、結合点は芳香族ヘテロアリール基の原子上にある。一実施形態では、ヘテロアリール基の窒素環原子および／または硫黄環原子は、場合により酸化され、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）部分、スルフィニル部分またはスルホニル部分になっていてもよい。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジニル、ピローリル、インドリル、チオフェニルおよびフラニルが挙げられる。
【００８４】
「置換ヘテロアリール」は、１〜５個、好ましくは１〜３個、さらに好ましくは１〜２個の置換基で置換されたヘテロアリール基を指し、置換基は、置換アリールについて定義された置換基と同じ群から選択される。
【００８５】
「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリールを指す。
【００８６】
「置換ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−（置換ヘテロアリール）基を指す。
【００８７】
「ヘテロアリールチオ」は、−Ｓ−ヘテロアリール基を指す。
【００８８】
「置換ヘテロアリールチオ」は、−Ｓ−（置換ヘテロアリール）基を指す。
【００８９】
「ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」または「ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、１〜１０個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とを環に有する、飽和または部分的に不飽和の芳香族ではない基を指す。へテロ環は、単環または複数の縮合した環を包含する（縮合環系および架橋環系およびスピロ環系を含む）。縮合環系では、１つ以上の環は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであってもよいが、但し、結合点は非芳香族環にある。一実施形態では、ヘテロ環基の窒素環原子および／または硫黄環原子は、場合により酸化され、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）部分、スルフィニル部分またはスルホニル部分になっている。
【００９０】
「置換ヘテロ環」または「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」は、１〜５個、好ましくは１〜３個の置換シクロアルキルについて定義された置換基で置換されたヘテロシクリル基を指す。
【００９１】
「ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−ヘテロシクリルを指す。
【００９２】
「置換ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−（置換ヘテロシクリル）を指す。
【００９３】
「ヘテロシクリルチオ」は、−Ｓ−ヘテロシクリル基を指す。
【００９４】
「置換へテロシクリルチオ」は、−Ｓ−（置換ヘテロシクリル）基を指す。
【００９５】
ヘテロ環およびヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジンおよびテトラヒドロフラニルが挙げられる。
【００９６】
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
【００９７】
「オキソ」は、原子（＝Ｏ）または（−Ｏ−）を指す。
【００９８】
「スピロ環系」は、二環系であり、両方の環に共通の１個の環原子を有する環系を指す。
【００９９】
「スルホニル」は、二価の−Ｓ（Ｏ）２−基を指す。
【０１００】
「置換スルホニル」は、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロ環、−ＳＯ２−置換ヘテロ環の基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。置換スルホニルとしては、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−および４−メチルフェニル−ＳＯ２−のような基が挙げられる。用語「アルキルスルホニル」は、−ＳＯ２−アルキルを指す。用語「ハロアルキルスルホニル」は、−ＳＯ２−ハロアルキルを指し、ハロアルキルは、本明細書に定義されている。用語「（置換スルホニル）アミノ」は、−ＮＨ（置換スルホニル）を指し、置換スルホニルは、本明細書に定義されるとおりである。
【０１０１】
「スルホニルオキシ」は、−ＯＳＯ２−アルキル、−ＯＳＯ２−置換アルキル、−ＯＳＯ２−アルケニル、−ＯＳＯ２−置換アルケニル、−ＯＳＯ２−シクロアルキル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＯＳＯ２−シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−アリール、−ＯＳＯ２−置換アリール、−ＯＳＯ２−ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−ヘテロ環、−ＯＳＯ２−置換ヘテロ環の基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
【０１０２】
「チオアシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｓ）−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｓ）−、アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アリール−Ｃ（Ｓ）−、置換アリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロ環−Ｃ（Ｓ）−および置換ヘテロ環−Ｃ（Ｓ）−を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
【０１０３】
「チオール」は、−ＳＨ基を指す。
【０１０４】
「チオカルボニル」は、二価の−Ｃ（Ｓ）−基を指し、−Ｃ（＝Ｓ）−と同じ意味を有する。
【０１０５】
「チオン」は、原子（＝Ｓ）を指す。
【０１０６】
「アルキルチオ」は、−Ｓ−アルキル基を指し、アルキルは本明細書に定義されるとおりである。
【０１０７】
「置換アルキルチオ」は、−Ｓ−（置換アルキル）基を指し、置換アルキルは本明細書に定義されるとおりである。
【０１０８】
「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」または「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」は、１つ以上の立体中心のキラリティーが異なる化合物を指す。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
【０１０９】
「互変異性体」は、プロトンの位置が異なる化合物の代替形態（例えば、エノール−ケト互変異性体およびイミン−エナミン互変異性体）、または環の−ＮＨ−部分および環の＝Ｎ−部分の両方に接続する環原子を含有するヘテロアリール基の互変異性形態（例えば、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール）を指す。
【０１１０】
「患者」は、哺乳動物を指し、ヒトおよび非ヒト動物を含む。
【０１１１】
「医薬的に許容される塩」は、当該技術分野で周知の種々の有機対イオンおよび無機対イオンから誘導される、ある化合物の医薬的に許容される塩を指し、対イオンのほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびテトラアルキルアンモニウムが挙げられ、分子に塩基性官能基が含まれる場合、有機酸または無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩およびシュウ酸塩が挙げられる。
【０１１２】
患者の疾患を「治療する」または「治療」は、（１）診断前であるか、または疾患の症状がまだ出ていない患者に起こる疾患を予防すること、（２）発症を阻止することまたはその進行を止めること、または（３）疾患を軽減するか、または疾患の進行を逆行させることを指す。
【０１１３】
他に言及されていない限り、本明細書に明確に定義されていない置換基は、官能基の末端部分を命名し、次いで結合点に向かう方向で隣接する官能基を命名することによって命名している。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【０１１４】
上に定義された全ての置換された基、置換基にさらなる置換基を有する置換基を定義することによって得られるポリマー（例えば、置換アリール基で置換された置換アリール基を置換基として有する置換アリールなど）は、本発明に含むことは意図されていないことが理解される。このような場合、置換基の最大数は３個である。つまり、例えば、２個の他の置換アリール基で置換アリール基を順に置換することは、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールまでに限定される。
【０１１５】
同様に、上述の定義は、実現不可能な置換パターン（例えば、５個のフッ素基で置換されたメチル）を含むことを意図していないと理解される。このような実現不可能な置換パターンは、当業者に周知である。
【０１１６】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
【０１１７】
【化８】
2009545612.tif 000009
式中、
ＱはＯまたはＳであり；
ＷはＯまたはＳであり；
Ａはフェニル環またはシクロヘキシル環であり；
各Ｒ１は、独立して、アルキル、シアノ、ハロおよびハロアルキルからなる群から選択され；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合する窒素原子とともに、４〜５個の環炭素原子ならびに場合により、独立して、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、上述の環は、場合により、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはカルボキシで置換されているか；またはＲ２およびＲ３のうち１つはアルキルであり、Ｒ２およびＲ３のうち他方は、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルカルボニルで置換されたアルキルであり；
Ｙは、Ｃ６〜１０シクロアルキル、置換Ｃ６〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキルおよび
【０１１８】
【化９】
2009545612.tif 000010
からなる群から選択され、
式中、Ｒ４およびＲ８は、独立して、水素またはフルオロであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノスルホニル、（置換スルホニル）アミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、シアノおよびアルキルスルホニルからなる群から選択され；
但し、ＹＮＨＣ（＝Ｑ）ＮＨ−が、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲ２Ｒ３に対してパラ位にあり、Ｙがフェニルまたは４−ハロ−フェニルであり、ＱおよびＷがＯであり、Ａがフェニルであり、ｎが０である場合、Ｒ２とＲ３とで、ピペリジニル環またはモルホリノ環を形成せず；
但し、ＹＮＨＣ（＝Ｑ）ＮＨ−が、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲ２Ｒ３に対してパラ位にあり、Ｙがフェニルであり、ＱがＳであり、ＷがＯであり、Ａがフェニルであり、ｎが０である場合、Ｒ２とＲ３とで、２，６−ジメチルピペリジニル環を形成しない。
【０１１９】
別の実施形態では、式（Ｉａ）または（ＩＩａ）を有する化合物またはその立体異性体または医薬的に許容される塩が提供される。
【０１２０】
【化１０】
2009545612.tif 000011
式中、
ＱはＯまたはＳであり；
ＷはＯまたはＳであり；
Ａはフェニル環またはシクロヘキシル環であり；
各Ｒ１は、独立して、アルキル、シアノ、ハロおよびハロアルキルからなる群から選択され；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合する窒素原子とともに、４〜５個の環炭素原子ならびに場合により、独立して、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、上述の環は、場合により、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはカルボキシで置換されているか；またはＲ２およびＲ３のうち１つはアルキルであり、Ｒ２およびＲ３のうち他方は、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルカルボニルで置換されたアルキルであり；
Ｙは、Ｃ６〜１０シクロアルキル、置換Ｃ６〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキルおよび
【０１２１】
【化１１】
2009545612.tif 000012
からなる群から選択され、
式中、Ｒ４およびＲ８は、独立して、水素またはフルオロであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノスルホニル、（置換スルホニル）アミノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シアノ、アルキルスルホニルおよびハロアルキルスルホニルからなる群から選択され；
但し、式（Ｉａ）において、Ｙがフェニルまたは４−ハロ−フェニルであり、ＱおよびＷがＯであり、Ａがフェニルであり、ｎが０である場合、Ｒ２とＲ３とで、ピペリジニル環またはモルホリノ環を形成せず；
但し、式（Ｉａ）において、Ｙがフェニルであり、ＱがＳであり、ＷがＯであり、Ａがフェニルであり、ｎが０である場合、Ｒ２とＲ３とで、２，６−ジメチルピペリジニル環を形成しない。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、Ａがフェニル環である式（Ｉａ）の化合物が提供される。いくつかの局面では、ＱはＯである。他の局面では、ＷはＯである。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、Ａがシクロヘキシル環である式（Ｉａ）の化合物が提供される。いくつかの局面では、ＱはＯである。他の局面では、ＷはＯである。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、Ａがフェニル環である式（ＩＩａ）の化合物が提供される。いくつかの局面では、ＱはＯである。他の局面では、ＷはＯである。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、Ａがシクロヘキシル環である式（ＩＩａ）の化合物が提供される。いくつかの局面では、ＱはＯである。他の局面では、ＷはＯである。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、ｎが０である式（Ｉａ）または式（ＩＩａ）の化合物が提供される。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がハロである、式（Ｉａ）または式（ＩＩａ）の化合物が提供される。いくつかの局面では、Ｒ１はフルオロである。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３のうち１つがアルキルであり、Ｒ２およびＲ３のうち他方が、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルカルボニルで置換されたアルキルである、式（Ｉａ）または式（ＩＩａ）の化合物が提供される。いくつかの局面では、Ｒ２およびＲ３のうち１つはメチルである。他の局面では、Ｒ２およびＲ３のうち１つは、カルボキシメチル、２−ジメチルアミノ−エチル、２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルおよび２−モルホリン−４−イル−エチルからなる群から選択される。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３が、これらが結合する窒素原子とともに、４〜５個の環炭素原子ならびに場合により、独立して、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、上述の環が、場合により、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはカルボキシで置換されている、式（Ｉａ）または式（ＩＩａ）の化合物が提供される。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３およびこれらが結合する窒素原子によって形成される環が、モルホリノ、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−モルホリン−４−イル−ピペリジニル、４−カルボキシ−ピペリジニル、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジニルおよび４−イソプロピル−ピペラジニルからなる群から選択される、式（Ｉａ）または式（ＩＩａ）の化合物が提供される。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｙが
【０１３２】
【化１２】
2009545612.tif 000013
である式（Ｉａ）または式（ＩＩａ）の化合物が提供される。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ８は水素である。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ８のうち１つはフルオロであり、Ｒ４およびＲ８のうち他方は水素である。いくつかの局面では、Ｒ４およびＲ８のうち１つはフルオロであり、Ｒ４およびＲ８のうち他方は水素であり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち１つは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シアノ、アルキルスルホニルおよびハロアルキルスルホニルからなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の残りが水素である。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シアノ、アルキルスルホニルおよびハロアルキルスルホニルからなる群から選択される。いくつかの局面では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも１つは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シアノ、アルキルスルホニルおよびハロアルキルスルホニルからなる群から選択される。他の局面では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも１つは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルスルホニルおよびハロアルキルスルホニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも１つは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルスルホニルおよびハロアルキルスルホニルからなる群から選択される。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、クロロ、フルオロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。いくつかの局面では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は水素である。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ６〜１０シクロアルキルまたは置換Ｃ６〜１０シクロアルキルである。いくつかの局面では、Ｙは、
【０１３８】
【化１３】
2009545612.tif 000014
からなる群から選択される。いくつかの局面では、Ｙはアダマンタン−１−イルである。他の局面では、Ｙは、ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルである。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、Ｙはスピロ［４．５］デカ−８−イルである。
【０１４０】
【化１４】
2009545612.tif 000015
いくつかの実施形態では、ＹはＣ６〜１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの局面では、Ｙは、以下の構造を有するキヌクリジン−１−イルである。
【０１４１】
【化１５】
2009545612.tif 000016
他の実施形態では、式（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（Ｉｃ）または（ＩＩｃ）を有する化合物、その立体異性体または医薬的に許容される塩が提供される。
【０１４２】
【化１６】
2009545612.tif 000017
【０１４３】
【化１７】
2009545612.tif 000018
〔式中、Ｑ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上に定義している。〕
他の実施形態では、式（Ｉｄ）、（ＩＩｄ）、（Ｉｅ）および（ＩＩｅ）を有する化合物、その立体異性体または医薬的に許容される塩が提供される。
【０１４４】
【化１８】
2009545612.tif 000019
〔式中、Ｑ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、上に定義している。〕
式（Ｉｂ〜Ｉｄ）または式（ＩＩｂ〜ＩＩｅ）のいくつかの実施形態では、ＱはＯである。
【０１４５】
式（Ｉｂ〜Ｉｄ）または式（ＩＩｂ〜ＩＩｅ）のいくつかの実施形態では、ｎは０である。
【０１４６】
式（Ｉｂ〜Ｉｄ）または式（ＩＩｂ〜ＩＩｅ）のいくつかの実施形態では、ｎは１であり、Ｒ１はハロである。いくつかの局面では、Ｒ１はフルオロである。
【０１４７】
式（Ｉｂ〜Ｉｄ）または式（ＩＩｂ〜ＩＩｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３のうち１つはアルキルであり、Ｒ２およびＲ３のうち他方は、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルカルボニルで置換されたアルキルである。いくつかの局面では、Ｒ２およびＲ３のうち１つはメチルである。他の局面では、Ｒ２およびＲ３のうち１つは、カルボキシメチル、２−ジメチルアミノ−エチル、２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルおよび２−モルホリン−４−イル−エチルからなる群から選択される。
【０１４８】
式（Ｉｂ〜Ｉｄ）または式（ＩＩｂ〜ＩＩｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合する窒素原子とともに、４〜５個の環炭素原子ならびに場合により、独立して、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、上述の環が、場合により、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはカルボキシで置換されている。
【０１４９】
式（Ｉｂ〜Ｉｄ）または式（ＩＩｂ〜ＩＩｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３およびこれらが結合する窒素原子によって形成される環は、モルホリノ、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−モルホリン−４−イル−ピペリジニル、４−カルボキシ−ピペリジニル、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジニルおよび４−イソプロピル−ピペラジニルからなる群から選択される。
【０１５０】
式（Ｉｂ〜Ｉｄ）または式（ＩＩｂ〜ＩＩｅ）のいくつかの実施形態では、ｎは０である。
【０１５１】
式（Ｉｂ〜Ｉｄ）または式（ＩＩｂ〜ＩＩｅ）のいくつかの実施形態では、ｎは１であり、Ｒ１はハロである。いくつかの局面では、Ｒ１はフルオロである。
【０１５２】
式（Ｉｂ〜Ｉｄ）または式（ＩＩｂ〜ＩＩｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３はアルキルである。いくつかの局面では、Ｒ３はメチルである。
【０１５３】
式（Ｉｂ〜Ｉｄ）または式（ＩＩｂ〜ＩＩｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、カルボキシメチル、２−ジメチルアミノ−エチル、２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルおよび２−モルホリン−４−イル−エチルからなる群から選択される。
【０１５４】
式（Ｉｂ〜Ｉｄ）または式（ＩＩｂ〜ＩＩｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３およびこれらが結合する窒素原子によって形成される環は、モルホリノ、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−モルホリン−４−イル−ピペリジニル、４−カルボキシ−ピペリジニル、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジニルおよび４−イソプロピル−ピペラジニルからなる群から選択される。
【０１５５】
式（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩｄ）および（ＩＩｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ８は水素である。
【０１５６】
式（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩｄ）および（ＩＩｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ８のうち１つはフルオロであり、Ｒ４およびＲ８のうち他方は水素である。いくつかの局面では、Ｒ４およびＲ８のうち１つはフルオロであり、Ｒ４およびＲ８のうち他方は水素であり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち１つは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シアノ、アルキルスルホニルおよびハロアルキルスルホニルからなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の残りは水素である。
【０１５７】
式（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩｄ）および（ＩＩｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シアノ、アルキルスルホニルおよびハロアルキルスルホニルからなる群から選択される。いくつかの局面では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも１つは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シアノ、アルキルスルホニルおよびハロアルキルスルホニルからなる群から選択される。他の局面では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも１つは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルスルホニルおよびハロアルキルスルホニルからなる群から選択される。
【０１５８】
式（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩｄ）および（ＩＩｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シアノ、アルキルスルホニルおよびハロアルキルスルホニルからなる群から選択される。いくつかの局面では、Ｒ６は、クロロ、フルオロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。いくつかのこのような局面では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は水素である。他の局面では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８のうち１つはハロであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８のうち残りは水素である。
【０１５９】
他の実施形態では、式（Ｉｆ）、（ＩＩｆ）、（Ｉｇ）または（ＩＩｇ）を有する化合物、その立体異性体または医薬的に許容される塩が提供される。
【０１６０】
【化１９】
2009545612.tif 000020
【０１６１】
【化２０】
2009545612.tif 000021
〔式中、Ｑ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上に定義しており、Ｒ６’は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シアノ、アルキルスルホニルおよびハロアルキルスルホニルからなる群から選択される。〕
式（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（ＩＩｆ）および（ＩＩｇ）のいくつかの実施形態では、ＱはＯである。
【０１６２】
式（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（ＩＩｆ）および（ＩＩｇ）のいくつかの実施形態では、ｎは０である。
【０１６３】
式（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（ＩＩｆ）および（ＩＩｇ）のいくつかの実施形態では、ｎは１であり、Ｒ１はハロである。いくつかの局面では、Ｒ１はフルオロである。
【０１６４】
式（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（ＩＩｆ）および（ＩＩｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３のうち１つはアルキルであり、Ｒ２およびＲ３のうち他方は、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルカルボニルで置換されたアルキルである。いくつかの局面では、Ｒ２およびＲ３のうち１つはメチルである。他の局面では、Ｒ２およびＲ３のうち１つは、カルボキシメチル、２−ジメチルアミノ−エチル、２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルおよび２−モルホリン−４−イル−エチルからなる群から選択される。
【０１６５】
式（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（ＩＩｆ）および（ＩＩｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合する窒素原子とともに、４〜５個の環炭素原子ならびに場合により、独立して、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、上述の環は、場合により、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはカルボキシで置換されている。
【０１６６】
式（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（ＩＩｆ）および（ＩＩｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３およびこれらが結合する窒素原子によって形成される環は、モルホリノ、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−モルホリン−４−イル−ピペリジニル、４−カルボキシ−ピペリジニル、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジニルおよび４−イソプロピル−ピペラジニルからなる群から選択される。
【０１６７】
式（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（ＩＩｆ）および（ＩＩｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ６’は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルスルホニルおよびハロアルキルスルホニルからなる群から選択される。いくつかの局面では、Ｒ６’は、クロロ、フルオロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
【０１６８】
本発明の化合物または組成物および本明細書で引用した但し書きのいくつかの局面では、表１から選択される化合物、その立体異性体または医薬的に許容される塩が提供される。
【０１６９】
【表１−１】
2009545612.tif 000022
【０１７０】
【表１−２】
2009545612.tif 000023
【０１７１】
【表１−３】
2009545612.tif 000024
【０１７２】
【表１−４】
2009545612.tif 000025
一実施形態では、医薬的に許容される担体と、治療的に有効量の式（Ｉａ〜Ｉｅ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｅ）のいずれかの化合物とを含む、可溶性エポキシド加水分解酵素によって媒介される疾患を治療するための医薬組成物が提供される。
【０１７３】
別の実施形態では、医薬的に許容される担体と、治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物
【０１７４】
【化２１】
2009545612.tif 000026
〔式中、
ＱはＯまたはＳであり；
ＷはＯまたはＳであり；
Ａはフェニル環またはシクロヘキシル環であり；
各Ｒ１は、独立して、アルキル、シアノ、ハロおよびハロアルキルからなる群から選択され；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合する窒素原子とともに、４〜５個の環炭素原子ならびに場合により、独立して、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、上述の環は、場合により、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはカルボキシで置換されているか；またはＲ２およびＲ３のうち１つはアルキルであり、Ｒ２およびＲ３のうち他方は、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルカルボニルで置換されたアルキルであり；
Ｙは、Ｃ６〜１０シクロアルキル、置換Ｃ６〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６〜１０ヘテロシクロアルキルおよび
【０１７５】
【化２２】
2009545612.tif 000027
からなる群から選択され、
式中、Ｒ４およびＲ８は、独立して、水素またはフルオロであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノスルホニル、（置換スルホニル）アミノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シアノ、アルキルスルホニルおよびハロアルキルスルホニルからなる群から選択される。〕
またはその立体異性体または医薬的に許容される塩とを含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む、可溶性エポキシド加水分解酵素によって媒介される疾患を治療する方法が提供される。
【０１７６】
他の実施形態では、医薬的に許容される担体と、治療的に有効量の式（Ｉｂ〜Ｉｅ）または式（ＩＩｂ〜ＩＩｅ）のいずれかの化合物またはその立体異性体または医薬的に許容される塩とを含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む、可溶性エポキシド加水分解酵素によって媒介される疾患を治療する方法が提供される。
【０１７７】
この方法のいくつかの局面では、上述の化合物は、表１の化合物１〜４１のいずれかである。
【０１７８】
可溶性エポキシド加水分解酵素（「ｓＥＨ」）の阻害剤が、高血圧を低下させることもすでに示されている（例えば、米国特許第６，３５１，５０６号を参照）。このような阻害剤は、望ましくない高血圧のヒトの血圧（糖尿病患者の場合を含む）を制御するのに有用であり得る。
【０１７９】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、高血圧（特に、腎性高血圧、肝性高血圧または肺性高血圧）；炎症（特に、腎臓の炎症、肝臓の炎症、血管の炎症および肺の炎症）；成人急性呼吸窮迫症候群；糖尿病性合併症；末期腎疾患；レイノー症候群；および関節炎の治療を必要とする被検体に投与される。
【０１８０】
（ＡＲＤＳおよびＳＩＲＳを治療する方法）
成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）は、死亡率５０％の肺疾患であり、外傷患者および重篤な火傷を負った犠牲者に見られる種々の状態によって生じる肺病変から生じる。Ｉｎｇｒａｍ，Ｒ．Ｈ．Ｊｒ．、「Ａｄｕｌｔ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｔｒｅｓｓ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ」、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐａｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１３、ｐ．１２４０，１９９５。グルココルチコイドの可能性を除き、ＡＲＤＳの初期段階に起こる急性炎症に関連する組織損傷（例えば、微小血管の損傷）を予防または軽減するのに有効であることが知られている治療薬は存在しない。
【０１８１】
ＡＲＤＳ（部分的には、肺胞上皮細胞の浮腫の進行によって定義される）は、直接的および間接的な肺の損傷から生じる肺疾患の臨床症状を示す。以前の研究では、一見無関係に思われる種々の原因物質について詳細に記載しているが、ＡＲＤＳの病態生理の根底にある初期事象は十分に理解されているわけではない。ＡＲＤＳは、元々は臓器１箇所の機能不全とみなされていたが、現在は、多臓器不全症候群（ＭＯＦＳ）の一要素であると考えられている。炎症応答の薬理学的診療または予防は、現時点では、改良された換気補助技術よりも、疾患プロセスを制御する有望な方法であると考えられている。例えば、Ｄｅｍｌｉｎｇ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．、４６、ｐｐ．１９３−２０３、１９９５を参照。
【０１８２】
急性炎症が関与する別の疾患（または疾患群）は、全身性炎症反応症候群（すなわちＳＩＲＳ）であり、この名称は、例えば、敗血症、膵炎、多発外傷（例えば、脳に対する障害）および組織の障害（例えば、筋肉組織の裂傷）、脳の手術、出血性ショックおよび免疫介在性の障害から生じる関連する状態を記述するために、ある研究団体によって、近年確立された（ＪＡＭＡ、２６８（２４）：３４５２−３４５５（１９９２））。
【０１８３】
ＡＲＤＳという疾患は、様々な重篤な火傷患者または敗血症患者にみられるものである。敗血症は、ＳＩＲＳの症状の１つである。ＡＲＤＳでは、急性炎症反応がみられ、このとき、間質および肺胞に多くの好中球が移動している。進行すると、炎症、浮腫、細胞増殖が促進され、最終的には、酸素を抽出する能力が失われる。このように、ＡＲＤＳは、種々の疾患および外傷の共通の合併症である。唯一の治療は、対症療法である。１年間に１５０，０００の症例があると概算されており、死亡率は１０％〜９０％である。
【０１８４】
ＡＲＤＳの真の原因は不明である。しかし、好中球が過剰に発現することにより、ホスホリパーゼＡ２活性によってリノレイン酸が高濃度で放出されるという仮説がある。リノレイン酸は、好中球シトクロムＰ−４５０エポキシゲナーゼおよび／または活性酸素の燃焼によって、酵素的に９，１０−エポキシ−１２−オクタデカノエートに変換される。この脂質エポキシドまたは白血球毒素は、火傷した皮膚および火傷患者の血清および気管支洗浄液には高濃度で存在する。さらに、ラット、マウス、イヌおよび他の哺乳動物にこの物質を注入した場合、ＡＲＤＳを発症する。作用機序は不明である。しかし、可溶性エポキシド加水分解酵素の作用によって生じる白血球毒素ジオールは、ミトコンドリア内膜透過性遷移（ＭＰＴ）の特定の誘発因子であると考えられる。白血球毒素ジオールによるこの誘発、シトクロムｃの特徴的な放出、核凝縮、ＤＮＡの断片化およびＣＰＰ３２活性化によって細胞死が導かれるが、これらはすべてシクロスポリンＡによって阻害され、ＭＰＴによって誘発される細胞死に特徴的である。ミトコンドリアおよび細胞での作用は、本発明の阻害剤が、ＭＰＴを遮断する化合物とともに治療的に使用可能であることを示唆する作用機序と一致していた。
【０１８５】
したがって、一実施形態では、ＡＲＤＳを治療する方法が提供される。別の実施形態では、ＳＩＲＳを治療する方法が提供される。
【０１８６】
（腎機能の低下（ネフロパシー）の進行を阻害し、血圧を下げる方法）
本発明の別の局面では、本発明の化合物は、タンパク尿によって測定されるような腎臓の損傷（特に糖尿病による腎臓の損傷）を減らすことができる。本発明の化合物は、高血圧ではない個体の場合でも、糖尿病による腎機能の低下（ネフロパシー）を減らすことができる。治療的投与の条件は、上に記載したとおりである。
【０１８７】
ｃｉｓ−エポキシエイコサトリエン酸（「ＥＥＴ」）を、本発明の化合物と組み合わせて使用し、腎臓の損傷をさらに減らすことができる。ＥＥＴ（アラキドン酸のエポキシド）は、血圧のエフェクターであり、炎症の制御剤であり、血管透過性の調整剤であることが知られている。ｓＥＨによってエポキシドが加水分解されると、その活性が低下する。ｓＥＨを阻害すると、ＥＥＴがＤＨＥＴに加水分解される速度が低下するため、ＥＥＴ濃度が上昇する。理論によって束縛されることを望まないが、ＥＥＴ濃度が上昇すると、微小血管系の変化および糖尿病性高血糖の他の病理学的影響によって、腎細胞の損傷が妨げられると考えられる。それゆえに、腎臓でＥＥＴ濃度が上昇すると、腎臓が微量アルブミン尿から腎疾患の最終段階へと進行するのが抑えられると考えられる。
【０１８８】
ＥＥＴは、当該技術分野で周知である。本発明の方法で有用なＥＥＴとしては、１４，１５−ＥＥＴ、８，９−ＥＥＴおよび１１，１２−ＥＥＴおよび５，６  ＥＥＴが挙げられ、順番は好ましい順である。好ましくは、ＥＥＴは、より安定なメチルエステルとして投与される。当業者は、ＥＥＴが、８Ｓ，９Ｒ−ＥＥＴおよび１４Ｒ，１５Ｓ−ＥＥＴのような位置異性体であることを理解するであろう。８，９−ＥＥＴ、１１，１２−ＥＥＴおよび１４Ｒ，１５Ｓ−ＥＥＴは、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（それぞれ、カタログ番号Ｅ５５１６、Ｅ５６４１およびＥ５７６６、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．（モントリオール州セントルイス））から市販されている。
【０１８９】
内皮によって産生されるＥＥＴは、抗高血圧性を有しており、１１，１２−ＥＥＴおよび１４，１５−ＥＥＴは、内皮由来過分極因子（ＥＤＨＦ）である場合がある。さらに、ＥＥＴ（例えば１１，１２−ＥＥＴ）は、線維素溶解促進効果、抗炎症作用を有し、平滑筋の増殖および移動を阻害する。本発明の内容で、これらの望ましい性質は、腎臓および血管の疾患状態において、血管系および臓器を保護すると考えられる。
【０１９０】
ｓＥＨ活性の阻害は、ＥＥＴ濃度を上昇させることによって影響を受けることがある。このことにより、ＥＥＴを１つ以上のｓＥＨ阻害剤と組み合わせて使用し、本発明の方法でネフロパシーを減らすことができる。さらに、ＥＥＴを１つ以上のｓＥＨ阻害剤と組み合わせて使用し、高血圧または炎症を減らすか、または両方を減らすことができる。このように、ＥＥＴの薬剤を、１つ以上のｓＥＨ阻害剤と組み合わせて投与可能なように製造してもよいか、または１つ以上のｓＥＨ阻害剤を含有する医薬が、場合により１つ以上のＥＥＴを含有してもよい。
【０１９１】
ＥＥＴを、ｓＥＨ阻害剤と同時に投与してもよいし、またはｓＥＨ阻害剤の投与に続いて投与してもよい。あらゆる薬物と同様に、阻害剤は、体内での代謝速度または排出速度によって定義される半減期を有し、阻害剤は、投与してから効果を発揮するのに十分な量で存在するまでに時間がかかることが理解される。それゆえに、阻害剤を投与した後にＥＥＴを投与する場合、阻害剤が、ＥＥＴの加水分解を遅らせるのに有効な量で存在している間に、ＥＥＴを投与することが望ましい。典型的には、ｓＥＨ阻害剤を投与して４８時間以内に、１つ以上のＥＥＴを投与する。好ましくは、阻害剤を投与して２４時間以内に、１つ以上のＥＥＴを投与し、さらに好ましくは、阻害剤を投与して１２時間以内に、１つ以上のＥＥＴを投与する。さらに望ましくは、阻害剤を投与して１０時間以内、８時間以内、６時間以内、４時間以内、２時間以内、１時間以内、または３０分以内に、１つ以上のＥＥＴを投与する。最も好ましくは、阻害剤の投与と同時に１つ以上のＥＥＴを投与する。
【０１９２】
好ましい実施形態では、ＥＥＴ、本発明の化合物またはその両方は、長時間にわたって作用させるために、時間をかけて放出可能な材料で提供される。徐放性コーティングは、医薬分野で周知であり、特定の徐放性コーティングの選択は、本発明の実施にとって重要ではない。
【０１９３】
ＥＥＴは、酸性条件下では分解する。したがって、ＥＥＴを経口投与する場合、胃で分解されないように保護することが望ましい。簡便には、ＥＥＴは、経口投与の場合、胃の酸性環境を通り、腸の塩基性環境まで残るようにコーティングされてもよい。このようなコーティングは、当該技術分野で周知である。例えば、いわゆる「腸溶性コーティング」でコーティングされたアスピリンが、広く市販されている。このような腸溶性コーティングを使用し、胃を通りぬける間、ＥＥＴを保護してもよい。例示的なコーティングを実施例に記載する。
【０１９４】
ＥＥＴの抗高血圧効果が認識されているが、ＥＥＴは、内因性ｓＥＨが、ＥＥＴが有用な効果を示すまでにきわめて速く加水分解してしまうと考えられるため、高血圧の治療用には投与されない。驚くべきことに、本発明の元となる一連の研究で、体外から投与したｓＥＨ阻害剤が、外因性ＥＥＴの投与によってさらにＥＥＴ濃度を上昇させるのに十分な程度、ｓＥＨを首尾よく阻害することがわかった。これらの発見は、ネフロパシーの成長および進行の阻害に関し、ｓＥＨ阻害剤および上述のＥＥＴを共に投与する根拠となる。このことは、治療の増強においても、重要な進歩である。ｓＥＨ阻害剤の作用によって生じるｓＥＨ活性の阻害に伴って、内因性ＥＥＴの濃度が上昇し、症状または病変に少なくともいくらか改善が認められるが、あらゆる症例で腎臓の損傷の進行を完全に食い止めるか、または目的とするレベルまで抑えるのに十分とはいえない。疾患または他の因子によって健康な個体で通常存在する濃度よりも内因性ＥＥＴの濃度が低下している場合は特にそうである。それゆえに、ＥＥＴをｓＥＨ阻害剤と組み合わせて体外から投与することは有益であり、糖尿病性ネフロパシーの進行を抑えるｓＥＨ阻害剤の効果を増強すると予想される。
【０１９５】
本発明は、腎臓の進行性損傷および腎不全に関連する程度まで、任意およびあらゆる糖尿病形態に関して使用することができる。糖尿病の慢性高血糖は、長期間にわたる損傷、機能不全および種々の臓器（特に、眼、腎臓、神経、心臓および血管）の機能不全と関係がある。長期間にわたる糖尿病の合併症としては、失明の可能性がある網膜症；腎不全を生じるネフロパシー；脚の潰瘍、切断およびシャルコー関節のリスクがある抹消性ニューロパチーが挙げられる。
【０１９６】
それに加え、メタボリック症候群のヒトは、２型糖尿病が進行するリスクが高く、したがって、糖尿病性ネフロパシーの平均値よりもリスクが高い。したがって、このような個体では、微量アルブミン尿を監視し、ネフロパシーの進行を減らすための診療として、ｓＥＨ阻害剤を投与し、場合により、１つ以上のＥＥＴを投与することが望ましい。医師は、微量アルブミン尿が見られるまで、上述の診療を開始するのを待ってもよい。血圧が１３０／８５以上ではなくても、メタボリック症候群であると診断されることがあるため、血圧が１３０／８５以上のヒトにも、血圧が１３０／８５未満のヒトにも、腎臓の損傷の進行を遅らせるために、ｓＥＨ阻害剤と、場合により１つ以上のＥＥＴを投与する利益がある。いくつかの好ましい実施形態では、上述のヒトは、メタボリック症候群であり、血圧が１３０／８５未満である。
【０１９７】
脂質異常症または脂質代謝障害は、心疾患の別の危険因子である。このような障害としては、ＬＤＬコレステロール濃度の上昇、ＨＤＬコレステロール濃度の低下およびトリグリセリド濃度の上昇が挙げられる。血清コレステロール（特にＬＤＬコレステロール）濃度の上昇は、心疾患のリスク上昇と関係がある。このような高濃度では腎臓も破壊される。高濃度のトリグリセリドは、腎臓の損傷と関係があると考えられている。特に、２００ｍｇ／ｄＬを超えるコレステロール濃度、特に２２５ｍｇ／ｄＬを超えるコレステロール濃度は、ｓＥＨ阻害剤（および場合によりＥＥＴ）を投与すべきであることを示唆する。同様に、２１５ｍｇ／ｄＬを超えるトリグリセリド濃度、特に２５０ｍｇ／ｄＬ以上のトリグリセリド濃度は、ｓＥＨ阻害剤（および場合によりＥＥＴ）の投与が望ましいことを示す。本発明の化合物の投与は、ＥＥＴを共に投与する場合でも投与しない場合でも、スタチン薬物（ＨＭＧ−ＣＯＡレダクターゼ阻害剤）を患者に投与する必要性を減らすか、またはスタチンの必要量を減らす。いくつかの実施形態では、本発明の方法、使用および組成物の候補者は、トリグリセリド濃度が２１５ｍｇ／ｄＬを超え、血圧が１３０／８５未満の者である。いくつかの実施形態では、候補者は、トリグリセリド濃度が２５０ｍｇ／ｄＬを超え、血圧が１３０／８５未満の者である。いくつかの実施形態では、本発明の方法、使用および組成物の候補者は、コレステロール濃度が２００ｍｇ／ｄＬを超え、血圧が１３０／８５未満の者である。いくつかの実施形態では、候補者は、コレステロール濃度が２２５ｍｇ／ｄＬを超え、血圧が１３０／８５未満の者である。
【０１９８】
（血管平滑筋細胞の増殖を阻害する方法）
他の実施形態では、式（Ｉａ〜Ｉｅ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｅ）の化合物は、顕著な細胞毒性（例えば、ＶＳＭ細胞に特異的な）を示さずに、血管平滑筋（ＶＳＭ）細胞の増殖を阻害する。ＶＳＭ細胞の増殖は、アテローム性動脈硬化症の病態生理に不可欠のプロセスであり、これらの化合物は、アテローム性動脈硬化症を遅らせるかまたは抑えるのに適している。これらの化合物は、アテローム性動脈硬化症のリスクがある被検体（例えば、糖尿病患者および心臓発作患者または心臓への血液循環が低下していることが試験結果で示された個体）に有用である。治療的な投与条件は上述のとおりである。
【０１９９】
本発明の方法は、特に、狭くなった動脈を開かせるか、または開かせた経路が再狭窄によって狭くなるのを遅らせるための血管形成術のような経皮診療を受けた患者に有用である。いくつかの好ましい実施形態では、この動脈は冠動脈である。本発明の化合物は、ステントのポリマーコーティングに入れられ、再狭窄を減らすために局所的に放出するように制御されてもよい。移植可能な医療デバイス（例えば、ステント）用のポリマー組成物およびポリマーに放出制御状態で薬剤を埋め込む方法は、当該技術分野で既知であり、例えば、米国特許第６，３３５，０２９号；第６，３２２，８４７号；第６，２９９，６０４号；第６，２９０，７２２号；第６，２８７，２８５号および第５，６３７，１１３号に教示されている。好ましい実施形態では、コーティングは、阻害剤を長時間、好ましくは数日間、数週間または数ヶ月間にわたって放出する。選択される特定のポリマーまたは他のコーティングは、本発明の重要な部分ではない。
【０２００】
本発明の方法は、天然または合成の血管移植片の狭窄または再狭窄を遅らせるか、または抑えるのに有用である。ステントと組み合わせて上に記載したように、望ましくは、合成血管移植片は、ＶＳＭの増殖を遅らせるかまたは阻害し、その後に続く移植片の狭窄を遅らせるかまたは阻害するために、長期間にわたって本発明の化合物を放出する材料を含む。血液透析移植片は、特に好ましい実施形態である。
【０２０１】
これらの用途に加え、本発明の方法を使用し、心臓発作患者または心臓発作のリスクがあることが試験結果で示された個体の血管の狭窄または再狭窄を遅らせるか、または抑えることができる。
【０２０２】
血管形成術または組織プラスミノゲン活性化因子（ｔＰＡ）を用いた治療のような血餅の除去により、再かん流障害を生じることもあり、この場合、低酸素細胞に血液および酸素を再供給することにより、酸化による損傷が起きたり、炎症事象が起きることがある。いくつかの実施形態では、本発明の化合物および組成物を再かん流障害を治療するために投与する方法が提供される。いくつかのこのような実施形態では、血管形成術またはｔＰＡ投与の前または後に、上述の化合物および組成物を投与する。
【０２０３】
一種の好ましい実施形態では、本発明の化合物を投与し、高血圧ではないヒトのＶＳＭ細胞の増殖を低下させる。別の種類の実施形態では、本発明の化合物を使用し、高血圧の治療対象であるが、ｓＥＨ阻害剤ではない薬剤を用いて治療するヒトのＶＳＭ細胞の増殖を低下させる。
【０２０４】
本発明の化合物を使用し、細胞周期の調節が不適切な細胞の増殖を妨害することができる。ある重要な種類の実施形態では、上述の細胞は癌細胞である。このような細胞の増殖は、細胞と本発明の化合物とを接触させることによって、遅らせるかまたは抑えることができる。本発明の特定の化合物が、任意の種類の癌細胞の増殖を遅らせるかまたは抑えることができるか否かは、当該技術分野で一般的なアッセイを用いて決定することができる。
【０２０５】
本発明の化合物の使用に加え、ＥＥＴを加えることによってＥＥＴ濃度を上昇させることができる。ＥＥＴおよび本発明の化合物と接触したＶＳＭ細胞は、ＥＥＴ単独または本発明の化合物単独と接触した細胞よりも増殖が遅くなる。したがって、所望な場合、本発明の化合物によってＶＳＭ細胞の増殖を遅らせることまたは抑えることは、ＥＥＴを本発明の化合物とともに加えることによって改良される。ステントまたは血管移植片の場合、例えば、コーティングに本発明の化合物とともにＥＥＴを埋め込み、両者が所定の場所で一度に放出されるようにすることによって簡単に達成することができる。
【０２０６】
（閉塞性肺疾患、間質性肺疾患または喘息の進行を抑える方法）
慢性閉塞性肺疾患（すなわちＣＯＰＤ）は、肺気腫および慢性気管支炎という２つの状態を包含し、これらは、大気汚染、化学物質への慢性的な暴露および喫煙によって肺に生じる損傷と関係がある。肺気腫は、肺胞の損傷と関係があり、肺胞間の分離不全が起こり、それにより気体交換に利用可能な全表面積が減少する。慢性気管支炎は、気管支の炎症と関係があり、ムチンが過剰産生し、そのムチンによって肺胞で気道が遮断される。肺気腫患者が慢性気管支炎である必要もなければ、慢性気管支炎患者が肺気腫である必要もないが、片方の状態を発症しているヒトの場合、もう片方および他の肺障害を有しているのが一般的である。
【０２０７】
ＣＯＰＤ、肺気腫、慢性気管支炎および他の閉塞性肺障害による肺の損傷のいくつかは、可溶性エポキシド加水分解酵素（すなわち「ｓＥＨ」）として知られる酵素の阻害剤を投与することによって抑えることができるか、または疾患の進行を逆行させることができる。ｓＥＨ阻害剤の効果は、ＥＥＴを投与することによっても増大させることができる。この効果は、２つの薬剤を別個に投与する場合と比べ、少なくとも両効果を足したものであり、実際には相乗効果を有している場合がある。
【０２０８】
本明細書で報告した研究によれば、ＥＥＴをｓＥＨ阻害剤と組み合わせて使用し、喫煙または拡張による肺の損傷、職業的または環境的な刺激物質による肺の損傷を減らすことができる。これらの発見は、ｓＥＨ阻害剤およびＥＥＴを共に投与することで、ＣＯＰＤ、肺気腫、慢性気管支炎または肺の炎症を生じる他の慢性閉塞性肺疾患の成長および進行を抑えるか、または遅らせることができることを示す。
【０２０９】
ＣＯＰＤの動物モデルおよびＣＯＰＤのヒトでは、免疫調整作用のあるリンパ球および好中球の濃度が高くなっている。好中球は、組織損傷を起こす薬剤を放出し、制御不能な場合、長期間にわたって破壊的な影響を与える。理論によって束縛されることを望まないが、好中球の濃度低下によって、ＣＯＰＤ、肺気腫および慢性気管支炎のような閉塞性肺疾患に起因する組織損傷が減ると考えられる。ｓＥＨ阻害剤をＣＯＰＤ動物モデルのラットに投与すると、肺に存在する好中球の数が減少した。ｓＥＨ阻害剤に加えてＥＥＴを投与しても、好中球の濃度が低下した。ｓＥＨ阻害剤およびＥＥＴ存在下での好中球の濃度低下は、ｓＥＨ阻害剤のみが存在する場合よりも大きかった。
【０２１０】
内因性ＥＥＴの濃度は、ｓＥＨ阻害剤の作用によってｓＥＨ活性が阻害されるにつれて上昇すると予想され、そのために、症状または病状が少なくともいくらか改善されるが、あらゆる症例で、ＣＯＰＤまたは他の肺疾患の進行を抑えるのに十分であるとはいえない。疾患または他の因子によって健康な個体で通常存在する濃度よりも内因性ＥＥＴの濃度が低下している場合は特にそうである。ＥＥＴをｓＥＨ阻害剤と組み合わせて体外から投与することは、ｓＥＨ阻害剤がＣＯＰＤまたは他の肺疾患の進行を抑えるかまたは低下させる効果を増強すると予想される。
【０２１１】
慢性閉塞性の気道状態の進行を抑えるかまたは低下させることに加え、本発明はさらに、慢性拘束性気道疾患の重篤度を低下させるか、または進行を抑える新しい様式を提供する。拘束性気道疾患は、肺実質（特に肺胞）を破壊する傾向があり、拘束性疾患は、過剰のコラーゲンを肺実質に堆積させる傾向がある。これらの拘束性疾患は、一般的には、「間質性肺疾患」または「ＩＬＤ」と称され、特発性肺線維症のような状態を含む。本発明の方法、組成物および使用は、ＩＬＤ（例えば特発性肺線維症）の重篤度を低下させるか、または進行を抑えるのに有用である。マクロファージは、間質細胞（特に線維芽細胞）を刺激し、コラーゲンを形成するのに重要な役割をはたす。理論によって束縛されることを望まないが、好中球がマクロファージの活性化に関与し、本明細書で報告した研究で見られた好中球濃度の低下を、本発明の方法および使用がＩＬＤの重篤度を低下させるか、または進行を抑えるために適用可能であることを示すと考えられる。
【０２１２】
いくつかの好ましい実施形態では、ＩＬＤは特発性肺線維症である。他の好ましい実施形態では、ＩＬＤは、職業的または環境的な暴露と関係がある。このようなＩＬＤの例は、石綿症、珪肺、炭鉱作業員塵肺およびベリリウム中毒である。さらに、セメント粉塵、コークス炉排出物、雲母、岩粉、綿塵および穀物粉塵を含む多くの無機粉塵および有機粉塵のいずれかの職業的な暴露は、粘液過分泌および呼吸器官の疾患と関係があると考えられている（これらの状態と関連する職業的な粉塵のさらなる完全なリストは、Ｓｐｅｉｚｅｒ、「Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｌｕｎｇ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ」、ＨａｒｒｉｓｏＮ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（以下）、ｐｐ．１４２９−１４３６の表２５４−１を参照）。他の実施形態では、ＩＬＤは、肺サルコイドーシスである。ＩＬＤは、医学的治療（特に乳癌の場合）での放射線によって生じることもあり、関節リウマチおよび全身性硬化症のような接続組織またはコラーゲンの疾患によって生じることもある。本発明の方法、使用および組成物は、これらの間質性肺疾患それぞれに有用であると考えられる。
【０２１３】
別の種類の実施形態では、本発明を使用し、喘息の重篤度を下げるか、または進行を抑える。喘息は、典型的には、ムチンの過剰分泌を生じ、部分的な気道閉塞を生じる。さらに、気道の炎症により、気道閉塞を生じるメディエーターが放出される。喘息の肺に入り込むリンパ球および他の免疫調整細胞は、ＣＯＰＤまたはＩＬＤの結果生じるものとは異なっているが、本発明によって、免疫調整細胞（例えば好中球および好酸球）の流入量が減少し、閉塞度が軽減すると予想される。したがって、ｓＥＨ阻害剤の投与、およびＥＥＴと組み合わせたｓＥＨ阻害剤の投与は、喘息による気道閉塞を減らすのに有用である。
【０２１４】
これらの疾患および状態それぞれにおいて、肺の損傷の少なくともいくつかは、肺に侵入する好中球によって放出される薬剤によるものである。したがって、気道に好中球が存在することは、上述の疾患または状態による連続的な損傷の指標であり、一方、好中球の数の減少は、損傷または疾患の進行が抑えられていることの指標である。このように、ある薬剤存在下での気道の好中球数の減少は、その薬剤が、その疾患または状態による損傷を低下させ、その疾患または状態のさらなる進行を遅らせていることのマーカーである。肺に存在する好中球の数は、例えば、気管支肺胞洗浄によって決定することができる。
【０２１５】
（卒中による損傷を減らすための予防方法および治療方法）
ｓＥＨ阻害剤と組み合わせて投与される可溶性エポキシド加水分解酵素（「ｓＥＨ」）およびＥＥＴは、卒中による損傷を減らすことが示されている。これらの結果に基づき、本願発明者らは、ｓＥＨ阻害剤を虚血性卒中が起こる前に摂取すると、脳の損傷領域を減らし、その結果生じる機能障害の程度を下げると予想している。損傷領域を減らすことは、卒中の影響から迅速に回復することとも関係があるはずである。
【０２１６】
さまざまな副次的な分類の卒中では病態生理は異なっているが、すべて脳の損傷をひき起す。出血性卒中は、損傷が主に、血管が破裂した後に頭蓋骨内部の狭い空間に血液が蓄積するにつれて、組織が圧迫されることによるという点で、虚血性卒中とは異なっている。一方、虚血性卒中では、損傷は、主に血餅によって血管が遮断された顆粒の組織に酸素が送られないことによるものである。虚血性卒中は、血餅が脳の血管を遮断する血栓性卒中と、体内の他の部分に生成した血餅が血流にのって運ばれ、脳の血管を遮断する塞栓性卒中とに分けられる。出血性卒中であっても虚血性卒中であっても、損傷は、脳細胞の死によるものである。本願発明者らの研究によって観察された結果に基づき、本願発明者らは、あらゆる種類の卒中およびさまざまな副次的な分類の卒中において、脳の損傷を少なくともいくらか減らすと予想している。
【０２１７】
卒中のリスク増大には多くの因子が関係している。本発明の元になる研究結果によれば、ｓＥＨ阻害剤を、高血圧、喫煙者、糖尿病、頚動脈疾患、抹消動脈疾患、心房細動、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、赤血球数過多および鎌状赤血球疾患のような血液障害、血中コレステロール過多、肥満、女性で１日に２回以上の飲酒または男性で１日に３回以上の飲酒、コカイン使用、卒中の家族歴、卒中歴または心臓発作歴または高齢の１つ以上のいずれかの状態を有するヒトに投与すると、卒中によって損傷する脳の領域が減る。高齢者の場合、卒中のリスクは１０歳ごとに増加する。したがって、個人が６０歳、７０歳または８０歳になると、ｓＥＨ阻害剤を投与する利点は、潜在的に大きくなる。次の章で示すように、１つ以上のｓＥＨ阻害剤と組み合わせてＥＥＴを投与することは、脳の損傷をさらに減らすのに有益であり得る。
【０２１８】
いくつかの好ましい使用および方法では、ｓＥＨ阻害剤（および場合によりＥＥＴ）を、喫煙者、頚動脈疾患、抹消動脈疾患、心房細動、１つ以上の一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、赤血球数過多および鎌状赤血球疾患のような血液障害、血中コレステロール過多、肥満、女性で１日に２回以上の飲酒または男性で１日に３回以上の飲酒、コカイン使用、卒中の家族歴を有するヒト、卒中歴または心臓発作歴があり、高血圧または糖尿ではないヒト、または年齢が６０歳以上、７０歳以上または８０歳以上であり、高血圧または糖尿ではないヒトに投与する。
【０２１９】
血餅溶解剤（例えば、組織プラスミノゲン活性化因子（ｔＰＡ））は、卒中が起こった後数時間以内に投与すれば、虚血性卒中による損傷の程度を減らすことが示されている。例えば、ｔＰＡは、卒中後３時間以内の使用がＦＤＡに承認されている。このように、卒中による脳の損傷の少なくともいくらかは瞬間的ではなく、卒中が起こった後に、所定時間にわたって起こるか、または卒中が起こってから所定時間経過後に起こる。ｓＥＨ阻害剤を（場合によりＥＥＴとともに）投与すると、卒中が起こってから６時間以内、さらに好ましくは、卒中が起こってから５時間以内、４時間以内、３時間以内または２時間以内に投与した場合には、脳の損傷を減らすことができると考えられ、間隔が短いほうが好ましい。さらに好ましくは、上述の１つ以上の阻害剤を、卒中が起こってから２時間以内または１時間以内に投与すれば、脳の損傷を最小限にすることができる。当業者は、ある患者に卒中が起こったか否かを診断する方法を熟知している。このような判定は、典型的には、病院の緊急治療室で行われ、次いで、標準的な異なる診断プロトコルおよび造影手段で行われる。
【０２２０】
いくつかの好ましい使用および方法では、ｓＥＨ阻害剤（および場合によりＥＥＴ）を、喫煙者、頚動脈疾患、抹消動脈疾患、心房細動、１つ以上の一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、赤血球数過多および鎌状赤血球疾患のような血液障害、血中コレステロール過多、肥満、女性で１日に２回以上の飲酒または男性で１日に３回以上の飲酒、コカイン使用、卒中の家族歴を有するヒト、卒中歴または心臓発作歴があり、高血圧または糖尿ではないヒト、または年齢が６０歳以上、７０歳以上または８０歳以上であり、高血圧または糖尿ではないヒトに、卒中が起こってから６時間以内に投与する。
【０２２１】
（組み合わせ治療）
上述のように、本発明の化合物は、いくつかの場合では、所望の効果をもたらす他の治療薬と組み合わせて使用する。さらなる薬剤の選択は、大部分は、所望の標的治療に依存する（例えば、Ｔｕｒｎｅｒ，Ｎ．ら、Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．（１９９８）５１：３３−９４；Ｈａｆｆｎｅｒ，Ｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ（１９９８）２１：１６０−１７８；およびＤｅＦｒｏｎｚｏ，Ｒ．ら（編）、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９７）、第５巻のＮｏ．４を参照）。多くの研究によって、経口薬剤との組み合わせ治療の利点が示された（例えば、Ｍａｈｌｅｒ，Ｒ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．（１９９９）８４：１１６５−７１；Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ：ＵＫＰＤＳ  ２８、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ（１９９８）２１：８７−９２；Ｂａｒｄｉｎ，Ｃ．Ｗ．（編）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  Ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、第６版（Ｍｏｓｂｙ−Ｙｅａｒ  Ｂｏｏｋ，Ｉｎｃ．、モントリオール州セントルイス、１９９７）；Ｃｈｉａｓｓｏｎ，Ｊ．ら、Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（１９９４）１２１：９２８−９３５；Ｃｏｎｉｆｆ，Ｒ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．（１９９７）１９：１６−２６；Ｃｏｎｉｆｆ，Ｒ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９５）９８：４４３−４５１；およびＩｗａｍｏｔｏ，Ｙ．ら、Ｄｉａｂｅｔ．Ｍｅｄ．（１９９６）１３  ３６５−３７０；Ｋｗｉｔｅｒｏｖｉｃｈ，Ｐ．Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ（１９９８）８２（１２Ａ）：３Ｕ−１７Ｕ）。組み合わせ治療は、式（Ｉａ〜Ｉｅ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｅ）の化合物と、１つ以上のさらなる活性薬剤とを含有する１個の医薬投薬処方物を投与すること、ならびに、上述の化合物と各活性薬剤とを別個の医薬投薬処方物で投与することを含む。例えば、式（Ｉａ〜Ｉｅ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｅ）の化合物と、１つ以上のアンジオテンシン受容体遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿薬、α遮断薬、β遮断薬、中枢作用薬、バソペプチダーゼ阻害剤、レニン阻害剤、エンドセリン受容体アゴニスト、ＡＧＥ（終末糖化産物）架橋破壊剤、ナトリウム／カリウムＡＴＰａｓｅ阻害剤、エンドセリン受容体アゴニスト、エンドセリン受容体アンタゴニスト、アンジオテンシンワクチンなどとを、１個の経口投薬組成物（例えば、錠剤またはカプセル）で一緒にヒト被検体に投与することができ、またはそれぞれの薬剤を、別個の経口投薬処方物で投与することができる。別個の投薬処方物を用いる場合、式（Ｉａ〜Ｉｅ）および式（ＩＩａ〜ＩＩｅ）の化合物と、１つ以上のさらなる活性薬剤とを、本質的に同時期に（すなわち、同時に）、または別個に段階的に（すなわち、連続的に）投与することができる。組み合わせ治療は、これらのあらゆる投薬計画を含むと理解される。
【０２２２】
（投与および医薬組成物）
一般的に、本発明の化合物を、同様の有用性をもつ薬剤の許容されるいずれかの投与形態によって、治療的に有効な量投与する。本発明の化合物（すなわち活性成分）の実際量は、多くの因子（例えば、治療対象の疾患の重篤度、非検体の年齢および相対的な健康状態、使用化合物の効力、投与経路および投与形態および他の因子）に依存する。上述の薬物を、１日に１回より多く、好ましくは、１日に１回または２回投与することができる。これらの全ての因子は、当該技術分野の担当医の常識の範囲内である。
【０２２３】
上述の化合物の治療的に有効な量は、受容者の体重１ｋｇあたり、約０．０５〜約５０ｍｇ／日であり、好ましくは、約０．１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好ましくは、約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。したがって、７０ｋｇのヒトに投与する場合、投薬範囲は、最も好ましくは、約３５〜７０ｍｇ／日である。
【０２２４】
一般的に、本発明の化合物を、以下のいずれかの経路によって、医薬組成物として投与する。経口投与、全身投与（例えば、経皮投与、経鼻投与または坐剤による投与）、非経口投与（例えば、筋肉内投与、静脈内投与または皮下投与）またはくも膜下投与。好ましい投与様式は、苦痛の程度によって調節可能な、簡便な１日投与法を用いた経口投与である。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体、粉末、徐放性処方物、溶液、懸濁物、エリキシル、エアロゾルまたは任意の他の適切な組成物の形態であってもよい。本発明の化合物の別の好ましい投与様式は、吸入である。この方法は、呼吸管に治療薬剤を直接送達するのに効果的な方法である（米国特許第５，６０７，９１５号を参照）。
【０２２５】
処方物の選択は、種々の因子（例えば、薬物の投与態様および薬物基質のバイオアベイラビリティー）に依存する。吸入による送達では、上述の化合物は、液体溶液、懸濁物、エアロゾル噴射剤または乾燥粉末に処方化され、適切なディスペンサーに入れて投与することができる。医薬吸入デバイス−ネブライザ吸入器、計量式吸入器（ＭＤＩ）および乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）にはいくつかの種類がある。ネブライザデバイスは、治療薬（液体形態に処方化されている）を霧として噴霧し、患者の呼吸管に運ぶ高速の空気流を作り出す。ＭＤＩは、典型的には、圧縮気体に封入された処方物である。作動させると、このデバイスは、圧縮気体によって所定量の治療薬剤を放出し、設定量の薬剤を投与する信頼性の高い方法である。ＤＰＩは、治療薬剤を自由に流動する粉末の形態で分配し、この粉末形態は、このデバイスによって呼吸する間に、患者が息を吸い込む空気流に分散させることができる。自由に流動する粉末を得るために、治療薬剤は、ラクトースのような賦形剤とともに配合される。ある所定量の治療薬剤をカプセル形態で保存し、各作動時に分配する。
【０２２６】
近年、特に、バイオアベイラビリティーの低い薬物のための医薬処方物が開発された。この医薬処方物は、表面積の増加（すなわち、粒径の減少）によってバイオアベイラビリティーが増加するという原理に基づいている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号では、粒径が１０〜１，０００ｎｍの粒子を含む医薬処方物を記載している。この医薬処方物では、活性物質は、架橋した高分子マトリックスに支持されている。米国特許第５，１４５，６８４号では、表面改質剤存在下、薬物基質をナノ粒子（平均粒径４００ｎｍ）に粉砕し、液体媒体に分散させて、きわめて高いバイオアベイラビリティーを示す医薬処方物を得る、医薬処方物の製造法を記載している。
【０２２７】
上述の組成物は、一般的には、本発明の化合物を、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて含む。許容される賦形剤は、毒性がなく、投与を補助し、化合物の治療利益に悪影響を与えないものである。このような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体であってもよく、またはエアロゾル組成物の場合には、一般的に当業者が入手可能な気体状賦形剤であってもよい。
【０２２８】
固体医薬賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、胡粉、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳などが挙げられる。液体および半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび種々の油（石油、動物脂、植物油または合成油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油など）から選択されてもよい。好ましい液体担体（特に注射溶液用）としては、水、塩水、デキストロース水溶液およびグリコールが挙げられる。
【０２２９】
圧縮気体を使用し、本発明の化合物をエアロゾル形態で分配してもよい。この目的に適した不活性気体は、窒素、二酸化炭素などである。他の適切な医薬賦形剤およびその処方物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、第１８版、１９９０）に記載されている。
【０２３０】
処方物中の化合物の量は、当業者によって使用される全範囲の中でさまざまに変えてもよい。典型的には、処方物は、重量％（ｗｔ％）基準で、処方物合計の約０．０１〜９９．９９ｗｔ％であり、残量は、１つ以上の適切な医薬賦形剤である。好ましくは、上述の化合物は、約１〜８０ｗｔ％の濃度で存在する。式（Ｉａ〜Ｉｅ）または式（ＩＩａ〜ＩＩｅ）を含有する代表的な医薬処方物を以下に記載する。
【０２３１】
（一般的な合成法）
本発明の化合物は、以下の一般的な方法および手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的なプロセス条件または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力など）が与えられているが、他に言及されていない限り、他のプロセス条件を使用してもよいことは明らかである。最適な反応条件は、使用する特定の反応剤または溶媒によって変わってもよいが、このような反応条件は、通常の最適化手順によって当業者が決定することができる。
【０２３２】
さらに、当業者には明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐために、従来の保護基が必要になることもある。種々の官能基に適した保護基および特定の官能基の適切な保護条件および脱保護条件は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙｍ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９およびその引用文献に多くの保護基が記載されている。
【０２３３】
さらに、本発明の化合物は、１個以上のキラル中心を含有していてもよい。したがって、所望な場合、このような化合物は、純粋な立体異性体（すなわち、個々のエナンチオマー）またはジアステレオマーまたはある立体異性体を豊富に含む混合物として調製または単離することができる。このような立体異性体（およびある異性体を豊富に含む混合物）は、他に言及されていない限り、すべて本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（またはある異性体を豊富に含む混合物）は、例えば、当該技術分野で周知の光学活性を有する出発物質または立体選択的な試薬を用いて調製してもよい。あるいは、このような化合物のラセミ体混合物を、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを用いて分離することができる。
【０２３４】
以下の反応のための出発物質は、一般的に既知の化合物であるか、または既知の手順またはその明らかな改変手順によって調製することができる。例えば、出発物質の多くは、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（米国ウィスコンシン州ミルウォーキー）、Ｂａｃｈｅｍ（米国カリフォルニア州トランス）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｃｅまたはＳｉｇｍａ（米国ミズーリ州セントルイス）のような商業的な供給業者から入手可能である。それ以外のものは、標準的な参考文献、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１巻〜第１５巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第１巻〜第５巻およびその補足資料（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第１巻〜第４０巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）に記載されている手順またはその明らかな改変手順によって調製してもよい。
【０２３５】
種々の出発物質、中間体および本発明の化合物は、適切な場合、沈殿、濾過、結晶化、エバポレーション、蒸留およびクロマトグラフィーのような従来の技術を用いて単離し、精製してもよい。これらの化合物の特性決定は、融点、質量スペクトル、核磁気共鳴および種々の他の分光分析のような従来の方法を用いて行ってもよい。
【０２３６】
【化２３】
2009545612.tif 000028
本発明の化合物の合成をスキーム１に示す。ここで、Ｗ、Ｑ、Ｙ、Ａ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、すでに定義している。アミン１．１を、適切なイソシアネートまたはチオイソシアネートＹ−Ｎ＝Ｃ＝Ｑで処理し、対応するウレアまたはチオウレア１．２を得る。典型的には、ウレアの生成は、極性溶媒（例えばＤＭＦ（ジメチルホルムアミド））を用いて６０〜８５℃で行われる。標準的なアミドカップリング法を用いた酸とアミンとのカップリングにより、化合物１．３を得る。化合物１．３を、適切な合成反応を用いてさらに修飾し、所望の置換基を導入してもよい。このような方法は、当業者には明らかである。
【０２３７】
種々のアミドカップリング試薬を使用し、アミド結合を生成させてもよい（カルボジイミド、例えば、Ｎ−Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＤＩ）および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）の使用を含む）。カルボジイミドを、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）またはベンゾトリアゾール（例えば、７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）および６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｃｌ−ＨＯＢｔ）のような添加剤と組み合わせて使用してもよい。
【０２３８】
アミドカップリング試薬としては、アミニウム系試薬およびホスホニウム系試薬が挙げられる。アミニウム塩としては、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ）、Ｎ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＢＴＵ）、Ｎ−［（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＣＴＵ）、Ｎ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレートＮ−オキシド（ＴＢＴＵ）およびＮ−［（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレートＮ−オキシド（ＴＣＴＵ）が挙げられる。ホスホニウム塩としては、７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ−オキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）およびベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ−オキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）が挙げられる。
【０２３９】
アミド生成工程は、極性溶媒（例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））を用いて行われてもよく、有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）またはジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ））を含んでいてもよい。
【０２４０】
以下の実施例は、本発明の特定の局面を説明し、当業者が本発明を実施する一助となるように提供される。これらの実施例は、本発明の範囲をいかなる様式にも限定すると考えられるべきではない。
【実施例】
【０２４１】
以下の実施例および明細書全体で、以下の省略語は以下の意味を有する。定義されていない場合、その用語は一般的に受け入れられている意味を有する。
【０２４２】
ａｑ．＝水性
ｂｒｓ＝幅広い一重線
ｄ＝二重線
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｇ＝グラム
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ｍ＝多重線
ＭＨｚ＝メガヘルツ
ｍＬ＝ミリリットル
ｍ．ｐ．＝融点
Ｎ＝ノルマル
ｓ＝一重線
ｔ＝三重線
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。
【０２４３】
（実施例１  １−アダマンタン−１−イル−３−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロヘキシル］−ウレア（１１））
【０２４４】
【化２４】
2009545612.tif 000029
アダマンチルイソシアネート（０．３５ｇ）および４−アミノシクロヘキシルカルボン酸（０．４５ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を７０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷浴で冷却しながら水（５ｍＬ）および１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。反応をＴＬＣで監視した。得られた固体を濾過し、水、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥機で乾燥した。粗生成物のウレアをアセトン／ヘキサンから再結晶させた。
【０２４５】
上述のウレア（０．３２ｇ）、モルホリン（０．１５ｇ）およびＤＭＡＰ（０．１２ｇ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ−［（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、０．１９ｇ）を室温で加えた。反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ、１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌおよび水で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、純粋な生成物を得た。白色固体；ｍ．ｐ．：１２８〜１３１；質量  ３９０［Ｍ＋１］。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ：１．６−２．０（ｍ，１５Ｈ，アダマンタニル）；２．１（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．５（ｂｒｓ，ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．５−３．７（ｍ，１０Ｈ，５＊ＣＨ２）；３．９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＨ）；４．０（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；４．４（ｂｒｓ，２Ｈ，２＊ＮＨ）．ＬＣＭＳ純度：９６．２％；収率：４５．２％。
【０２４６】
（実施例２  １−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸（２９））
【０２４７】
【化２５】
2009545612.tif 000030
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（９：１：１）溶液を室温で攪拌し、これにメチル  １−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボキシレート（０．３５ｇ、実施例１で調製）およびＬｉＯＨ（０．１ｇ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。反応をＴＬＣで監視した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏに溶解し、エーテルで洗浄した。水層を１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ溶液を用いて酸性にし、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、１−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸を得た：淡褐色固体、ｍ．ｐ．：１９３〜１９７；質量  ４３６［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ：１．６−２．０（ｂｒｓ，４Ｈ，２＊ＣＨ２）；３．０（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．６（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；６．９−７．５（ｍ，８Ｈ，Ａｒ  ＣＨ）；８．３および８．５（ｂｒｓ，２Ｈ，２＊ＮＨ）；ＬＣＭＳ純度：９３．８％；収率：５５．５％。
【０２４８】
実施例４〜４１は、適切なイソシアネート（例えば、アダマンチルイソシアネート、シクロヘキシルイソシアネート、フェニルイソシアネート、トリフルオロメチルフェニルイソシアネート、クロロフェニルイソシアネート、フルオロフェニルイソシアネートおよびトリフルオロメトキシフェニルイソシアネート）および適切な酸（例えば、４−アミノシクロヘキシルカルボン酸、３−アミノシクロヘキシルカルボン酸、４−アミノフェニルカルボン酸、３−アミノフェニルカルボン酸、４−アミノ−２−フルオロ−安息香酸および３−アミノ−６−フルオロ−安息香酸）を用い、上述の実施例と同様の様式で合成した。
【０２４９】
（実施例３  １−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−３−フェニル−ウレア（１））
白色固体、ｍ．ｐ．：２１０〜２１３；質量：３２６［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；δ：３．４０−４（ｍ，８Ｈ，４＊ＣＨ２）；７．２０−７．４５（ｍ，９Ｈ，Ａｒ  ＣＨ）；７．７９−７．８（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ）；ＬＣＭＳ純度：９９．９％；収率：５０％。
【０２５０】
（実施例４  １−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ウレア（２））
白色固体、ｍ．ｐ．：２０１〜２０５；質量：３６０［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ：３．４０−３．８０（ｍ，８Ｈ，４＊ＣＨ２）；７．２０−７．６（ｍ，８Ｈ，Ａｒ  ＣＨ）８．８−９．０（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ）；ＬＣＭＳ純度：９８．９％；収率：５１％。
【０２５１】
（実施例５  １−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ウレア（３））
白色固体、ｍ．ｐ．：１９７〜２０１；質量：３６０［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ：２．１８−２．２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．４−３．８（ｍ，６Ｈ，３＊ＣＨ２）；７．０−７．６（ｍ，８Ｈ，Ａｒ  ＣＨ）；８．８−９．０（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ）；ＬＣＭＳ純度：９９．８％；収率：４５．６％。
【０２５２】
（実施例６  １−アダマンタン−１−イル−３−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フェニル｝−ウレア（４））
淡黄色固体、ｍ．ｐ．：１９１〜１９４；質量：４４１［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ：１．５６−２．３（ｍ，１５Ｈ，アダマンタニル）；２．３０−２．４０（ｍ，４Ｈ，２＊ＣＨ２）；３．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；３．４０−３．６０（ｍ，４Ｈ，２＊ＣＨ２）；７．２−７．４（ｍ，４Ｈ，Ａｒ  ＣＨ）；９．１および９．２（ｂｒｓ，２Ｈ，２ＮＨ）；ＬＣＭＳ純度：９８．１％；収率：５０％。
【０２５３】
（実施例７  １−アダマンタン−１−イル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ウレア（５））
淡黄色固体、ｍ．ｐ．：１９０〜１９６；質量：３９７［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；δ：１．５６−２．３（ｍ，１５Ｈ，アダマンタニル）；２．２４−２．３５（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３）；２．４５−２．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．４０−３．８０（ｍ，４Ｈ，２＊ＣＨ２）；７．２−７．４（ｍ，５Ｈ，Ａｒ  ＣＨ）；５．０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）；６．９０−７．０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＬＣＭＳ純度：９８．７％；収率：４８％。
【０２５４】
（実施例８  ｛［４−（３−アダマンタン−１−イル−ウレイド）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−酢酸（６））
淡褐色固体、ｍ．ｐ．：２４０〜２４５；質量  ３８６［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ：１．５６−２．１（ｍ，１５Ｈ，アダマンタニル）；２．９−３．１（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３）；３．６−４．１（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２）；６．１−６．４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；７．２−７．５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ  ＣＨ）；８．６および８．９（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）；１２．０−１３．７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；ＬＣＭＳ純度：９４．４％；収率：３１．３％。
【０２５５】
（実施例９  ｛［３−（３−アダマンタン−１−イル−ウレイド）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−酢酸（７））
白色固体、ｍ．ｐ．：２２８〜２３３；質量  ３８６［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ：１．５６−２．１（ｍ，１５Ｈ，アダマンタニル）；２．８−３．０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；３．９−４．２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；５．９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；６．２０−７．４（ｍ，４Ｈ，Ａｒ  ＣＨ）；８．３−８．５（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）；１２．８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；ＬＣＭＳ純度：９３．３％；収率：２９．３％。
【０２５６】
（実施例１０  １−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ウレア（８））
白色固体、ｍ．ｐ．：２４８〜２５１；質量：４４３［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；δ：１．２−１．２９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；１．６０−１．７９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．４−２．５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．９−３．０（ｍ，４Ｈ，２＊ＣＨ２）；３．６８−３．６９（ｍ，４Ｈ，２＊ＣＨ２）；７．２−７．８９（ｍ，８Ｈ，Ａｒ  ＣＨ）；８．８５および９．０（ｂｒｓ，２Ｈ，２ＮＨ）；ＬＣＭＳ純度：９８．６％；収率：６０％。
【０２５７】
（実施例１１  １−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸（９））
白色固体、ｍ．ｐ．：２３８〜２４１；質量：４０２［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）；δ：１．６−２．１８（ｍ，４Ｈ，２＊ＣＨ２）；２．４６−２．８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；３．０−３．２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．６６−４．０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）；４．２０−４．７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．２−７．７６（ｍ，８Ｈ，Ａｒ  ＣＨ）；ＬＣＭＳ純度：９２．５％；収率：３０％。
【０２５８】
（実施例１２  １−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ウレア（１０））
白色固体、ｍ．ｐ．：２００〜２０７；質量：４４３［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；δ：１．３９−１．４２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；１．８０−１．８９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．０−２．２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．４２−２．９５（ｍ，４Ｈ，２＊ＣＨ２）；３．７９−３．９０（ｍ，４Ｈ，２＊ＣＨ２）；７．２−７．８９（ｍ，８Ｈ，Ａｒ  ＣＨ）；８．２および８．２３（ｂｒｓ，２Ｈ，２ＮＨ）；ＬＣＭＳ純度：９８．４％；収率：５５．５％。
【０２５９】
（実施例１３  １−［４−（３−アダマンタン−１−イル−ウレイド）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸（１２））
淡黄色固体、ｍ．ｐ．：２７２〜２７５；質量  ４２６［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５−２．０（ｍ，１５Ｈ，アダマンタニル）；３．０（ｂｒｓ，６Ｈ，３＊ＣＨ２）；７．２−７．４（２＊ｄ，４Ｈ，Ａｒ．ＣＨ２）；６．１および８．６（ｓ，２Ｈ，ＮＨ）；ＬＣＭＳ純度：９４．４％；収率：３９．２％。
【０２６０】
（実施例１４  １−［３−（３−アダマンタン−１−イル−ウレイド）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸（１３））
白色固体、ｍ．ｐ．：１８７〜１９０；質量  ３９０［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６−２．０（ｍ，１５Ｈ，アダマンタニル）；１．５（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ）；３．０（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＨ）４．４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＨ）；０．９−１．３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）；６．８−７．５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ．ＣＨ２）；６．０および８．４（ｓ，２Ｈ，ＮＨ）；ＬＣＭＳ純度：９０．６％；収率：３０．２％。
【０２６１】
（実施例１５  １−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ウレア（１４））
淡褐色固体、ｍ．ｐ．：２２１〜２２５；質量  ３７８［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ：３．２０−３．４０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．５６−３．８０（ｍ，６Ｈ，３＊ＣＨ２）；７．２０−７．６０（ｍ，７Ｈ，Ａｒ．ＣＨ）；９．０および９．２（ｂｒｓ，２Ｈ，２＊ＮＨ）；ＬＣＭＳ純度：９５．２；収率：３７％。
【０２６２】
（実施例１６  １−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア（１５））
白色固体、ｍ．ｐ．：１６７〜１７１；質量  ３９４［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；δ：３．５−３．９（ｂｒｓ，８Ｈ，４＊ＣＨ２）；６．９４−７．５（ｍ，８Ｈ，Ａｒ  ＣＨ）；７．８および８．２（ｂｒｓ，２Ｈ，２＊ＮＨ）；ＬＣＭＳ純度：９８．２％；収率：４５％。
【０２６３】
（実施例１７  １−［４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア（１６））
淡褐色固体、ｍ．ｐ．：２００〜２０５；質量：４１２［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ：３．６９（ｍ，４Ｈ，２＊ＣＨ２）；３．２５−３．４８（ｍ，４Ｈ，２＊ＣＨ２）；７．２３−７．８２（ｍ，８Ｈ，Ａｒ  ＣＨ）；８．８９−９．２（ｂｒｓ，Ｈ，ＮＨ）；ＬＣＭＳ純度：９３．９％；収率：２９％。
【０２６４】
（実施例１８  １−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア（１７））
白色固体、ｍ．ｐ．：２７１〜２７５；質量  ３９４［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ：３．６−３．８（ｂｒｓ，８Ｈ，４＊ＣＨ２）；７．４−７．８（ｍ，８Ｈ，Ａｒ  ＣＨ）；９．０および９．２（ｂｒｓ，２Ｈ，２＊ＮＨ）；ＬＣＭＳ純度：９６．７％；収率：３５％。
【０２６５】
（実施例１９  １−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア（１８））
白色固体、ｍ．ｐ．：２４５〜２５２；質量：４０７［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ：２．９（ｂｒｓ，８Ｈ，４＊ＣＨ２）；３．３（ｂｒｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）；７．４−７．７（ｍ，８Ｈ，Ａｒ  ＣＨ）；８．７（ｂｒｓ，２Ｈ，２＊ＮＨ）；ＬＣＭＳ純度：９８％；収率：４８％。
【０２６６】
（実施例２０  １−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア（１９））
オフホワイト色固体、ｍ．ｐ．：１６５〜１７０；質量：４０７［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ：２．２−２．４（ｂｒｓ，８Ｈ，４＊ＣＨ２）；３．３（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）；７．０−７．７（ｍ，８Ｈ，Ａｒ  ＣＨ）；８．９０−９．２０（ｓ，２Ｈ，２＊ＮＨ）；ＬＣＭＳ純度：９８．１％；収率：４６％。
【０２６７】
（実施例２１  １−アダマンタン−１−イル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ウレア（２０））
白色固体、ｍ．ｐ．：１２５〜１３２；質量  ４０３［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ：１．６−２．０（ｍ，１５Ｈ，アダマンタニル）；２．４（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）；３．５−３．７（ｂｒｓ，４Ｈ，２＊ＣＨ２）；３．９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；４．２および４．５８（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ）；ＬＣＭＳ純度：９９．２％；収率：６２．８％。
【０２６８】
（実施例２２  １−［４−（３−アダマンタン−１−イル−ウレイド）−シクロヘキサンカルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸（２１））
白色固体、ｍ．ｐ．：２３７〜２３９；質量  ３９０［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ：１．６−２．０（ｍ，１５Ｈ，アダマンタニル）；２．０＝２．３（ｍ，１２Ｈ，６＊ＣＨ２）；２．６（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．８（ｔ，１Ｈ，ＣＨ）；３．２（ｔ，１Ｈ，ＣＨ）；３．９（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；４．４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）；５．２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＬＣＭＳ純度：９３．８％；収率：４７．２％。
【０２６９】
（実施例２３  １−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア（２２））
白色固体、ｍ．ｐ．：２４６〜２４９；質量  ４１２［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．４（ｂｒｓ，ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．７−３．８（ｂｒｓ，６Ｈ，３＊ＣＨ２）；７．１−７．７（ｍ，７Ｈ，Ａｒ  ＣＨ）；８．８（ｂｒｓ，２Ｈ，２＊ＮＨ）．ＬＣＭＳ純度：９５．９％；収率：４４．９％。
【０２７０】
（実施例２４  １−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ウレア（２３））
白色固体、ｍ．ｐ．：２３５〜２４０；質量  ３４４［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．５−３．６（ｂｒｓ，８Ｈ，８＊ＣＨ２）；７．１−７．６（ｍ，８Ｈ，Ａｒ  ＣＨ）；８．８−８．９５（ｓ，２Ｈ，２＊ＮＨ）；ＬＣＭＳ純度：９７．７％；収率：７０％。
【０２７１】
（実施例２５  １−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ウレア（２４））
白色固体、ｍ．ｐ．：２４５〜２５２；質量：３５６［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ：２．９（ｂｒｓ，８Ｈ，４＊ＣＨ２）；３．３（ｂｒｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）；７．４−７．７（ｍ，８Ｈ，Ａｒ  ＣＨ）；８．７（ｂｒｓ，２Ｈ，２＊ＮＨ）；ＬＣＭＳ純度：９８．８％；収率：４７％。
【０２７２】
（実施例２６  １−（４−フルオロ−フェニル）−３−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フェニル｝−ウレア（２５））
淡黄色固体、ｍ．ｐ．：２４８〜２５０；質量  ４０１［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ：２．６−２．７（ｍ，６Ｈ，３＊ＣＨ２）；３．３８（ｓ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ２）；３．５−３．５８（ｍ，４Ｈ，２＊ＣＨ２）；３．８（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；６．９−７．４（ｍ，８Ｈ，Ａｒ  ＣＨ）；８．１−８．２（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ）；ＬＣＭＳ純度：９９．４％；収率：５５．５％。
【０２７３】
（実施例２７  １−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレア（２６））
白色固体、ｍ．ｐ．：２２５〜２３０；質量  ４１０［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ：２．９（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．６−３．６５（ｂｒｓ，６Ｈ，３＊ＣＨ２）；７．０５−７．３（ｄ，４Ｈ，Ａｒ  ＣＨ）；７．４２−７．４６（ｍ，４Ｈ，Ａｒ  ＣＨ）；８．４（ｂｒｓ，２Ｈ，２＊ＮＨ）；ＬＣＭＳ純度：９７．３％；収率：６６．２％。
【０２７４】
（実施例２８  １−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレア（２７））
白色固体、ｍ．ｐ．：２２５〜２３０；質量  ４２２［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；δ：２．３（ｂｒｓ，７Ｈ，Ｎ−ＣＨ３，  ２＊ＣＨ２）；３．５（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．８２（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；７．０−７．５（２ｄ，ｍ，８Ｈ，Ａｒ  ＣＨ）；７．９および８．２（ｂｒｓ，２Ｈ，２＊ＮＨ）；ＬＣＭＳ純度：９９．２％；収率：４０％。
【０２７５】
（実施例２９  １−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フェニル｝−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレア（２８））
白色固体、ｍ．ｐ．：２３５〜２４０；質量  ４６７［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；δ：２．６４（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２）；３．３８（ｓ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ３）；３．５−３．６（ｍ，４Ｈ，２＊ＣＨ２）；３．８（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；７．０−７．４５（ｍ，８Ｈ，Ａｒ  ＣＨ）；８．２および８．４（ｂｒｓ，２Ｈ，２＊ＮＨ）；ＬＣＭＳ純度：９７．４％；収率：３２．４％。
【０２７６】
（実施例３０  １−［３−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア（３０））
白色固体、ｍ．ｐ．：２１６〜２１９；質量  ４２５［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；δ：２．２５（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）；２．３６−２．８（ｍ，４Ｈ，２＊ＣＨ２）；３．４（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．９（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；６．６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ  ＣＨ）；７．１−７．８（ｍ，６Ｈ，Ａｒ  ＣＨ）；８．２および８．４（ｂｒｓ，２Ｈ，２＊ＮＨ）；ＬＣＭＳ純度：９６．７％；収率：３９．２％。
【０２７７】
（実施例３１  Ｎ−エチル−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−Ｎ−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−エチル］−ベンズアミド（３１））
白色固体、ｍ．ｐ．：１９８〜２００；質量：３８５［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；δ：１．０５（ｄ，６Ｈ，２＊ＣＨ３）；２．５−２．６（ｂｒｓ，４Ｈ，２＊ＣＨ２）；２．８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；３．５−３．８（ｂｒｓ，４Ｈ，２＊ＣＨ２）；７．０−７．４（ｍ，８Ｈ，Ａｒ  ＣＨ）；７．７および７．９（ｂｒｓ，２Ｈ，２＊ＮＨ）；ＬＣＭＳ純度：９８．６％；収率：４８％。
【０２７８】
（実施例３２  １−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレア（３２））
白色固体、ｍ．ｐ．：１８７〜１８８；質量：４５１［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；δ：１．０５（ｄ，６Ｈ，２＊ＣＨ３）；２．４４−２．６４（ｂｒｓ，４Ｈ，２＊ＣＨ２）；２．７８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；３．５−３．８４（ｂｒｓ，４Ｈ，２＊ＣＨ２）；７．０−７．５（ｍ，８Ｈ，Ａｒ  ＣＨ）；７．８および８．２（ｂｒｓ，２Ｈ，２＊ＮＨ）；ＬＣＭＳ純度：９８％；収率：５２％。
【０２７９】
（実施例３３  １−［４−フルオロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア（３３））
白色固体、ｍ．ｐ．：１３０〜１３６；質量：４２５［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ：２．２（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）；２．２６−２．３６（ｂｒｓ，４Ｈ，２＊ＣＨ２）；３．２４（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．７（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；７．２−７．７（ｍ，７Ｈ，Ａｒ  ＣＨ）；８．９０−９．２０（ｓ，２Ｈ，２＊ＮＨ）；ＬＣＭＳ純度：９４％；収率：３２．３％。
【０２８０】
（実施例３４  １−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア（３４））
白色固体、ｍ．ｐ．：２０２〜２０６；質量：４３５［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；δ：１．０５（ｄ，６Ｈ，２＊ＣＨ３）；２．５−２．６（ｂｒｓ，４Ｈ，２＊ＣＨ２）；２．８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；３．５−３．８（ｂｒｓ，４Ｈ，２＊ＣＨ２）；７．０−７．６（ｍ，８Ｈ，Ａｒ  ＣＨ）；８．１および８．５（ｓ，２Ｈ，２＊ＮＨ）；ＬＣＭＳ純度：９３．４％；収率：４４％。
【０２８１】
（実施例３５  １−［３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア（３５））
白色固体、ｍ．ｐ．：２２６〜２２９；質量：４３５［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；δ：１．０５（ｄ，６Ｈ，２＊ＣＨ３）；２．５−２．６４（ｂｒｓ，４Ｈ，２＊ＣＨ２）；２．８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；３．５−３．９（ｂｒｓ，４Ｈ，２＊ＣＨ２）；６．９−７．７（ｍ，８Ｈ，Ａｒ  ＣＨ）；８．０および８．４（ｓ，２Ｈ，２＊ＮＨ）；ＬＣＭＳ純度：９３．５％；収率：４３％。
【０２８２】
（実施例３６  ｛［４−（３−アダマンタン−１−イル−ウレイド）−シクロヘキサンカルボニル］−メチル−アミノ｝−酢酸（３６））
白色固体、ｍ．ｐ．：２３６〜２４０；質量：３９２［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ：１．５２−１．７（ｍ，１５Ｈ，アダマンタニル）；３．０５（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）；２．８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＨ）；４．０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；４．１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）；１．９−２．０（ｂｒｓ，６Ｈ，３＊ＣＨ２）；５．６−５．９（ｂｒｓ，２Ｈ，２＊ＮＨ）；ＬＣＭＳ純度：９７．１％；収率：４４．５％。
【０２８３】
（実施例３７  ４−（３−アダマンタン−１−イル−ウレイド）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（３７））
白色固体、ｍ．ｐ．：１５０〜１５６；質量：３９９［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ：１．６４（ｓ，６Ｈ，２＊ＣＨ３）；１．９−２．１（ｍ，１５Ｈ，アダマンタニル）；２．９４（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）；３．３６（ｍ，４Ｈ，２＊ＣＨ２）；７．２４−７．４（ｄ，４Ｈ，Ａｒ  ＣＨ）；６．０−８．２（２ｓ，２Ｈ−２ＮＨ）；ＬＣＭＳ純度：９５．４％；収率：３３．３％。
【０２８４】
（実施例３８  ３−（３−アダマンタン−１−イル−ウレイド）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（３８））
白色固体、ｍ．ｐ．：８９〜９４；質量：３９９［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ：２．０−２．４（ｍ，１５Ｈ，アダマンタニル）；３．２−３．４（ｍ，４Ｈ，２＊ＣＨ２）；２．９．（ｂｒｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）；１．６（ｓ，６Ｈ，２＊Ｎ−ＣＨ３）；６．８−７．５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ  ＣＨ）；５．９−８．４（ｓ，２Ｈ，２ＮＨ）；ＬＣＭＳ純度：９５％；収率：４４．３％。
【０２８５】
（実施例３９  Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−４−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ベンズアミド（３９））
白色固体、ｍ．ｐ．：２２６〜２３３；質量  ４６５［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ：２．９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；３．１−３．７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）；４．１−４．３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；７．０−７．７（ｍ，８Ｈ，Ａｒ  ＣＨ）；９．０および９．１（２Ｈ，２＊ＮＨ）；ＬＣＭＳ純度：９８．６％。
【０２８６】
（実施例４０  １−シクロヘキシル−３−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロヘキシル］−ウレア（４０））
オフホワイト色固体、ｍ．ｐ．：１５９〜１６３；質量：３３８［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；δ：１．０−１．２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３）；１．２−１．４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；１．５−２．０（ｍ，１２Ｈ，６＊ＣＨ２）；２．４−２．６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；３．４−３．０８（ｍ，６Ｈ，３＊ＣＨ２）；３．６７−４．０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；４．１８−４．４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）；４．４５−４．６０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＬＣＭＳ純度：９５．９％；収率：４０％。
【０２８７】
（実施例４１  Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ベンズアミド（４１））
白色固体、ｍ．ｐ．：２１１〜２１３；質量  ４６５［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ：２．１−２．５（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２）；２．９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；３．３−３．７（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２）；７．３−７．７（ｍ，８Ｈ，Ａｒ  ＣＨ）；８．９５および９．１５（２Ｈ，２＊ＮＨ）；ＬＣＭＳ純度：９９．２％。
【０２８８】
（生物学的実施例）
（生物学的実施例１。マウスおよびヒトの可溶性エポキシド加水分解酵素の蛍光アッセイ）
組み換えマウスｓＥＨ（ＭｓＥＨ）およびヒトｓＥＨ（ＨｓＥＨ）を、以前に報告されているバキュロウイルス発現系で産生した。Ｇｒａｎｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６８：１７６２８−１７６３３（１９９３）；Ｂｅｅｔｈａｍら、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．、３０５：１９７−２０１（１９９３）。アフィニティークロマトグラフィーによって、細胞溶解物から、発現したタンパク質を精製した。Ｗｉｘｔｒｏｍら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１６９：７１−８０（１９８８）。較正標準としてウシ血清アルブミンを用いるＰｉｅｒｃｅ  ＢＣＡアッセイを用いて、タンパク質濃縮物を定量した。調製物は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびスキャニングデンシトメトリーによると、純度は少なくとも９７％であった。これらからは、アッセイを妨害する可能性のあるエステラーゼ活性またはグルタチオントランスフェラーゼ活性は検出されなかった。このアッセイを、粗細胞溶解物または組織均質物での同様の結果を用いて評価した。
【０２８９】
各阻害剤のＩＣ５０は、以下の手順によった。
【０２９０】
基質：
【０２９１】
【化２６】
2009545612.tif 000031
シアノ（２−メトキシナフタレン−６−イル）メチル（３−フェニルオキシラン−２−イル）メチルカーボネート（ＣＭＮＰＣ；Ｊｏｎｅｓ  Ｐ．Ｄ．ら；Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００５；３４３：ｐｐ．６６−７５）
溶液：
ＢＳＡ  ０．１ｍｇ／ｍＬを含有するビス／トリスＨＣｌ  ２５ｍＭ（ｐＨ７．０）（バッファーＡ）
ＤＭＳＯ中、ＣＭＮＰＣ  ０．２５ｍＭ。
【０２９２】
酵素のバッファーＡ母液（マウスｓＥＨでは６μｇ／ｍＬ、ヒトｓＥＨでは５μｇ／ｍＬ）
阻害剤は適切な濃度でＤＭＳＯに溶解した。
【０２９３】
プロトコル：
黒色９６ウェルプレートで、ウェルをすべてバッファーＡ  １５０μＬで満たす。
【０２９４】
ウェルＡ２およびＡ３にＤＭＳＯ  ２μＬを加え、Ａ１およびＡ４〜Ａ１２に阻害剤溶液２μＬを加える。
【０２９５】
Ａ行にバッファーＡ  １５０μＬを加え、数回混合し、１５０μＬをＢ行に移す。
【０２９６】
この操作をＨ行まで繰り返す。Ｈ行から１５０μＬを抜き取り、捨てる。
【０２９７】
第１列および第２列にバッファーＡ  ２０μＬを加え、第３列〜第１２列に酵素溶液２０μＬを加える。
【０２９８】
プレートリーダー中、３０℃でプレートを５分間インキュベートする。
【０２９９】
インキュベート中、バッファーＡ  ３．６８ｍＬ（４×０．９２０ｍＬ）を基質溶液２６６μＬ（２×１３３μＬ）と混合し、基質の作業溶液を調製する。
【０３００】
ｔ＝０に、基質の作業溶液３０μＬを、「Ｂｒｉｇｇｓ  ３０３」と書かれたマルチチャネルピペットで加え、記録を開始する（［Ｓ］ｆｉｎａｌ：５μＭ）。
【０３０１】
ｅｘ：３３０ｎｍ（２０ｎｍ）およびｅｍ：４６５ｎｍ（２０ｎｍ）で３０秒毎に１０分間、値を記録する。
【０３０２】
速度を用い、分析し、ＩＣ５０を算出する。
【０３０３】
表２は、５０ｎＭ、５００ｎＭ、５０００ｎＭでアッセイで試験した場合の、化合物１〜４１の活性を示す。
【０３０４】
【表２】
2009545612.tif 000032
。
【０３０５】
（処方例）
本発明の化合物を含有する代表的な医薬処方物を以下に示す。
【０３０６】
（処方例１：錠剤処方物）
以下の成分をよく混合し、１個の分割錠に圧縮成形する。
【０３０７】
【表３】
2009545612.tif 000033
（処方例２：カプセル処方物）
以下の成分をよく混合し、硬質ゼラチンシェルカプセルに入れる。
【０３０８】
【表４】
2009545612.tif 000034
（処方例３：懸濁処方物）
以下の成分を混合し、経口投与用の懸濁物を作成する（ｑ．ｓ．＝十分な量）。
【０３０９】
【表５】
2009545612.tif 000035
（処方例４：注射用処方物）
以下の成分を混合し、注射用処方物を作成する。
【０３１０】
【表６】
2009545612.tif 000036
（処方例５：坐剤処方物）
本発明の化合物と、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（Ｒ）Ｈ−１５（飽和植物脂肪酸のトリグリセリド；Ｒｉｃｈｅｓ−Ｎｅｌｓｏｎ，Ｉｎｃ．ニューヨーク）とを混合することによって、合計重量２．５ｇの坐剤を調製する。この坐剤は、以下の組成を有する。
【０３１１】
【表７】
2009545612.tif 000037
【国際調査報告】
2009545612.tif 000047
2009545612.tif 000048
2009545612.tif 000049