(57)【要約】  本発明は、骨粗鬆症、歯周病、骨折、脆弱性、サルコペニアのような症状を治療するためにアンドロゲン受容体をモジュレートするための置換されたＮ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリル−２−イル）ブタンアミド誘導体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2009509969.tif 000026
［式中、
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
【化２】
2009509969.tif 000027
は、アリールまたはヘテロシクリルであり、前記アリールまたはヘテロシクリルのおのおのは、場合によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｏ（０−ｌ）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルおよびＮＨ２から選択された１つ以上の基で置換されており；
Ｒ２はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４シクロアルキル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ペルフルオロアルキルから選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは場合により１から４個のフッ素原子で置換されており；
Ｒ３およびＲ４はおのおの独立に、
水素、
ハロゲン、
ペルフルオロＣ１−６アルキル、
ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ２−１０アルキニル、
アリールＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルコキシ、
Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
アリールオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルオキシＣ０−１０アルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
チオＣ１−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルチオ、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノスルホニルＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノスルホニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノスルホニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノスルホニルＣ０−１０アルキル、および、
ヒドロキシＣ０−１０アルキル
から選択され、Ｒ３およびＲ４の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルのおのおのは、場合によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−ｌ）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルおよびＮＨ２から選択された１つ以上の基で置換されている）
の化合物、医薬的に許容される塩またはその立体異性体。
【請求項２】
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｒ）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］−２−フェニルブタンアミド；
（２Ｓ）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］−２−フェニルブタンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−［３−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−［３−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］−２−（２−チエニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］−２−（２−チエニル）プロパンアミド；
２−（５−ブロモ−２−チエニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
から選択される請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される塩およびその立体異性体。
【請求項３】
その必要がある哺乳動物の筋緊張の低下、骨粗鬆症、骨減少症、グルココルチコイド誘導骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨損傷、サルコペニア、脆弱性、加齢肌、男性の性腺機能低下症、女性の閉経後症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満症、再生不良性貧血、造血障害、関節炎状態および関節修復、ＨＩＶ衰弱、前立腺癌、癌カテキシー、筋ジストロフィー、アルツハイマー病、認識減退、性的機能不全、睡眠時無呼吸、良性前立腺過形成、腹部脂肪過多、代謝症候群、ＩＩ型糖尿病、抑鬱、未熟卵巣不全、および、自己免疫疾患から選択された状態の治療または予防医薬を製造するための請求項１または２に記載の化合物または医薬的に許容される塩またはその立体異性体の使用。
【請求項４】
前記状態が骨粗鬆症である請求項３に記載の使用。
【請求項５】
請求項１または２に記載の化合物または医薬的に許容される塩またはその立体異性体と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項６】
さらに、単独のまたはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と組合せたエストロゲンまたはエストロゲン誘導体、ビスホスホネート、抗エストロゲンもしくは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、カテプシンＫインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、破骨細胞小胞ＡＴＰアーゼインヒビター、破骨細胞受容体に結合性のＶＥＧＦのアンタゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γのアクチベーター、カルシトニン、カルシウム受容体アンタゴニスト、上皮小体ホルモンもしくはその類似体、成長ホルモン分泌促進物質、ヒト成長ホルモン、インスリン様成長因子、ｐ３８プロテインキナーゼインヒビター、骨形態形成タンパク質、ＢＭＰアンタゴニズムインヒビター、プロスタグランジン誘導体、ビタミンＤもしくはビタミンＤ誘導体、ビタミンＫもしくはビタミンＫ誘導体、イプリフラボン、フッ化物塩、経口カルシウムサプリメント、オステオプロテゲリン、アルファ−１アドレナリン遮断薬、および、５アルファレダクターゼインヒビターから選択された有効成分を含む請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記ビスホスホネートがアレンドロネートである請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
請求項１または２に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩またはその立体異性体と医薬的に許容される担体とを組合せる段階を含む医薬組成物の製造方法。
【請求項９】
関節炎状態がリウマトイド関節炎および骨関節炎から選択される請求項３に記載の使用。
【請求項１０】
前記状態が、筋緊張の低下、サルコペニアおよび癌カテキシーから選択された状態から選択される請求項３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブタンアミド誘導体、それらの合成、および、アンドロゲン受容体モジュレーターとしてのそれらの使用に関する。より特定的には、本発明の化合物は、組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）であり、従って、骨粗鬆症、歯周病、骨折、脆弱性およびサルコペニアのようなアンドロゲン不足によって発症するかまたはアンドロゲン投与によって軽減できる状態の治療に有用である。さらに、本発明のＳＡＲＭは、抑鬱、性的機能不全および認識減退のようなテストステロン低下を伴う精神障害を治療するために使用できる。特異的組織における拮抗薬（アンタゴニスト）であるＳＡＲＭはまた、アンドロゲンの状態または活性が上昇することにより症状を引き起こす良性前立腺過形成および睡眠時無呼吸のような状態に有用である。
【背景技術】
【０００２】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、ステロイド／甲状腺ホルモン核受容体のスーパーファミリーに所属し、該ファミリーのその他のメンバーにはエストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、グルココルチコイド受容体およびミネラルコルチコイド受容体を含む。ＡＲは体内の多くの組織で発現され、テストステロン（Ｔ）およびジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）のようなアンドロゲンの生理学的および病態生理学的作用を媒介する受容体である。構造的にはＡＲは、３つの機能的ドメイン、すなわち、リガンド結合性ドメイン（ＬＢＤ）、ＤＮＡ結合ドメインおよびアミノ末端ドメインから構成されている。ＡＲに結合し、内在性ＡＲリガンドの効果を模倣する化合物をＡＲアゴニストと呼び、内在性ＡＲリガンドの効果を阻害する化合物をＡＲアンタゴニストと呼ぶ。
【０００３】
ＡＲにアンドロゲンリガンドが結合すると、リガンド／受容体複合体が誘発し、該複合体は細胞の核に転移した後、核に存在するターゲット遺伝子のプロモーター領域またはエンハンサー領域内部の調節ＤＮＡ配列（アンドロゲン応答配列と呼ぶ）に結合する。次に補因子と呼ばれる他のタンパク質が召集され、その補因子が受容体に結合して遺伝子転写に導く。
【０００４】
アンドロゲン療法は、生殖障害、および、男性の一次性または二次性の性腺機能低下症のような男性の様々な障害を治療してきた。さらに、天然または合成のいくつかのＡＲアゴニストが、骨疾患のような筋骨格障害、造血障害、神経筋疾患、リウマチ病的疾患、衰弱性疾患を治療するため、および、女性のアンドロゲン不足のようなホルモン置換療法（ＨＲＴ）のために開発されてきた。さらに、フルタミドおよびビカルタミドのようなＡＲアンタゴニストは前立腺癌の治療に使用されている。従って、ＡＲの機能を組織選択的に活性化（“作動”）し、男性化および高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）抑制のような好ましくない男性性徴的特性を伴うことなくアンドロゲンの望ましい骨−および筋同化作用を生じるような化合物を得ることは有用であろう。
【０００５】
閉経後骨粗鬆症の骨に対してアンドロゲンが有益な効果を有することはテストステロンおよびエストロゲンを併用投与した最近の試験で報告された［Ｈｏｆｂａｕｅｒら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｄｏｃｒｉｎｏｌ．１４０：２７１−２８６（１９９９）］。２年をかけた大規模な二重盲験比較試験では、複合エストロゲンによる単独療法が骨減量を防止するのに比べて複合エストロゲン（ＣＥＥ）とメチルテストステロンとの併用経口投与は脊椎および腰椎の骨質量の増加促進に効果があることが証明された［Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｍｅｄ．，４４：１０１２−１０２０（１９９９）］。
【０００６】
さらに、ＣＥＥとメチルテストステロンとによって治療した女性ではホットフラッシュが減少することも証明されている。しかしながら、治療した女性の３０％がかなりのニキビ増加および顔面の増毛に悩んでおり、これらは現用のすべてのアンドロゲン薬理療法に生じる合併症である［Ｗａｔｔｓら，Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．，８５：５２９−５３７（１９９５）］。また別の試験で観察されたように、ＣＥＥにメチルテストステロンを加えるとＨＤＬレベルが低下することも知見された。このような現用のアンドロゲン療法に伴う男性化の可能性および脂質プロフィールに対する影響が組織選択的アンドロゲン受容体アゴニストの開発を促す理論的根拠を与える。
【０００７】
アンドロゲンは男性におけるの骨代謝に重要な役割を果たす［Ａｎｄｅｒｓｏｎら，“Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅｕｇｏｎａｄａｌ  ｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ−ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓｉｘ  ｍｏｎｔｈｓ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ，”Ｂｏｎｅ，１８：１７１−１７７（１９９６）］。骨粗鬆症を患っている性線機能が正常な男性のテストステロン治療に対する治療応答は、アンドロゲンが多大な骨同化作用を発揮することを示す。２５０ｍｇのテストステロンエステルの筋肉内投与に応答して腰椎の平均ＢＭＤは５または６カ月で０．７９９ｇｍ／ｃｍ２から０．８３９ｇ／ｃｍ２に増加した。従ってＳＡＲＭは男性の骨粗鬆症の治療に使用できる。
【０００８】
アンドロゲン不足は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を受けているステージＤの前立腺癌（転移性）の男性に生じる。内分泌性の精巣摘出術は長期作用性ＧｎＲＨアゴニストによって行われ、アンドロゲン受容体遮断はＡＲアンタゴニストによって行われる。ホルモン遮断に応答してこれらの男性はホットフラッシュ、有意な骨減量、衰弱および疲労に悩まされる。ステージＤの前立腺癌男性の予備実験では、１年以上ＡＤＴを受けた男性患者はＡＤＴを受けなかった患者を上回る骨減少症（５０％対３８％）および骨粗鬆症（３８％対２５％）を示した［Ｗｅｉら，Ｕｒｏｌｏｇｙ，５４：６０７−６１１（１９９９）］。ＡＤＴを受けた男性では腰椎ＢＭＤが有意に減少していた。従って、骨および筋肉中でアンタゴニスト作用を生じない前立腺組織選択的ＡＲアンタゴニストは、単独でまたは伝統的ＡＤＴの補助薬として、有用な前立腺癌治療薬になり得る［参照：Ａ．Ｓｔｏｃｈら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂ．，８６：２７８７−２７９１（２００１）］。
【０００９】
組織選択的ＡＲアンタゴニストはまた、閉経女性の多嚢胞性卵巣症候群も治療できる。参照：Ｃ．Ａ．Ｅａｇｌｅｓｏｎら，“Ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ  ｏｖａｒｉａｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｔｈａｔ  ｆｌｕｔａｍｉｄｅ  ｒｅｓｔｏｒｅｓ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｐｕｌｓｅ  ｇｅｎｅｒａｔｏｒ  ｔｏ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ，”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８５：４０４７−４０５２（２０００）。
【００１０】
また、アンドロゲンが腎肥大およびエリスロポエチン（ＥＰＯ）産生を刺激するので、ＳＡＲＭはある種の造血障害も治療できる。組換えヒトＥＰＯが導入される以前には、慢性腎不全に起因する貧血を治療するためにアンドロゲンが使用されていた。さらに、アンドロゲンは、重篤でない再生不良性貧血および骨髄形成異常症候群のような貧血患者の血清ＥＰＯレベルを上昇させる。貧血治療にはＳＡＲＭが与えるような選択的作用が必要であろう。
【００１１】
ＳＡＲＭはまた、肥満症治療の補助薬として臨床的価値を有し得る。この体脂肪減少方法は、アンドロゲン投与が肥満患者の皮下脂肪および内臓脂肪を減少させたという所見の報告によって支持されている［Ｊ．Ｃ．Ｌｏｖｅｊｏｙら，“Ｏｒａｌ  ａｎａｂｏｌｉｃ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ｆａｔ  ｉｎ  ｏｂｅｓｅ，ｏｌｄｅｒ  ｍｅｎ，”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓｉｔｙ，１９：６１４−６２４（１９９５）］，［Ｊ．Ｃ．Ｌｏｖｅｊｏｙら，“Ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ  Ａｎｄｒｏｇｅｎｓ  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  Ｂｏｄｙ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｂｏｄｙ  Ｆａｔ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｂｅｓｅ  Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  Ｗｏｍｅｎ−Ａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｓｔｕｄｙ，”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８１：２１９８−２２０３（１９９６）］。従って、不要なアンドロゲン作用のないＳＡＲＭは肥満症の治療に有益であり得る。
【００１２】
アンドロゲン受容体アゴニストはまた、特に男性の代謝症候群（インスリン抵抗性症候群、Ｘ症候群）に対して治療有効性を有し得る。男性の２型糖尿病、内臓型肥満、インスリン抵抗性（高インスリン血症、異常脂血症）および代謝症候群には総テストステロンおよび遊離テストステロンならびに性ホルモン結合性グロブリン（ＳＨＢＧ）のレベル低下が付随していた。参照：Ｄ．Ｌａａｋｓｏｎｅｎら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，２７（５）：１０３６−１０４１（２００４）；Ｄ．Ｌａａｋｓｏｎｅｎら，Ｅｕｒｏ．Ｊ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎ，１４９：６０１−６０８（２００３）；Ｐ．Ｍａｒｉｎら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓｉｔｙ．１６：９９１−９９７（１９９２）およびＰ．Ｍａｒｉｎら，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓ．，１（４）：２４５−２５１（１９９３）。
【００１３】
アンドロゲン受容体アゴニストはまた、アルツハイマー病（ＡＤ）のような神経変性疾患に治療有効性を有し得る。アンドロゲン受容体を介して神経保護を誘導するアンドロゲンの能力は、Ｊ．Ｈａｍｍｏｎｄら，“Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ，”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，７７：１３１９−１３２６（２００１）によって報告された。Ｇｏｕｒａｓらは、テストステロンがアルツハイマー病のβ−アミロイドペプチドの分泌を減少させること、従ってＡＤの治療に使用できることを報告した。［（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９７：１２０２−１２０５（２０００）］。ＡＤの進行に関与するタンパク質の超リン酸化の阻害メカニズムも記載されている［Ｓ．Ｐａｐａｓｏｚｏｍｅｎｏｓ，“Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｔｈｅ  ｈｅａｔ  ｓｈｏｃｋ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｏｖｅｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３β  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｏｆ  ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ５  ａｎｄ  ｃ−Ｊｕｎ  ＮＨ２−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｋｉｎａｓｅ  ａｎｄ  ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔｌｙ  ａｂｏｌｉｓｈｅｓ  ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  τ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９９：１４０−１１４５（２００２）］。
【００１４】
アンドロゲン受容体アゴニストはまた、筋緊張および筋強度に有益な効果を有し得る。最近の研究は、“健康な性腺機能が低下した男性の生理的アンドロゲン置換が無脂肪体重、筋肉の大きさおよび最高随意強度の有意な向上に関連している”ことを証明した［Ｓ．Ｂｈａｓｉｎら，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．，１７０：２７−３８（２００１）］。
【００１５】
アンドロゲン受容体モジュレーターは、男性および女性のリビドー低下を治療するために有用である。男性のアンドロゲン不足はリビドーの低下につながる。Ｓ．Ｈｏｗｅｌｌら，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８２：１５８−１６１。生殖可能年齢後期の多くの女性の低いアンドロゲンレベルは性的関心の減退の一因である。Ｓ．Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８４：１８８６−１８９１（１９９９）。１つの研究によれば、循環遊離テストステロンが性的欲望にプラスの相関関係を有していた。同上。別の研究では、一次性または二次性のアドレナリン不足の女性に生理的ＤＨＥＡ置換（５０ｍｇ／日）を行った。ＤＨＥＡを投与した女性ではプラセーボを接種した女性に比べて、性的な期待、関心および満足の頻度が増加していた。Ｗ．Ａｒｌｔら，Ｎ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１：１０１３−１０２０（１９９９）。他の参考文献：Ｋ．Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８６：２３９５−２４０１（２００１）。
【００１６】
さらに、アンドロゲン受容体モジュレーターはまた、認識機能障害の治療に有用であろう。最近の研究では、高用量の経口エストロゲンを単独でまたは高用量の経口メチルテストステロンと併用で閉経後女性に４カ月間投与した。４ヶ月間のホルモン治療の前後に認識試験を行った。この調査では、エストロゲン（１．２５ｍｇ）とメチルテストステロン（２．５０ｍｇ）とを併用で服用した女性は記憶蓄積作業で一定レベルの成果を維持したが、エストロゲン（１．２５ｍｇ）だけを服用した女性は低い成果を示したことが知見された。Ａ．Ｗｉｓｎｉｅｗｓｋｉ，Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．５８：１５０−１５５（２００２）。
【発明の開示】
【００１７】
本発明は構造式Ｉ：
【００１８】
【化３】
2009509969.tif 000002
の化合物または医薬的に許容される塩またはそれらの立体異性体、それらの使用、および、医薬組成物に関する。
【００１９】
これらの化合物はアンドロゲン受容体アゴニストとして有効であり、特にＳＡＲＭとして有効である。従ってこれらの化合物は、アンドロゲン不足によって発症するかまたはアンドロゲン投与によって軽減できる状態の治療に有用である。
【００２０】
本発明はまた、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【００２１】
本発明でわれわれは、（ｉ）Ｎ−Ｃ相互作用、（ｉｉ）転写抑制、および、（ｉｉｉ）転写活性化、のようなリガンドに媒介されたＡＲ活性化プロフィルを与える一連のインビトロ細胞アッセイを使用することによってＳＡＲＭとして機能する化合物を同定した。上記に挙げた方法で同定した本発明のＳＡＲＭ化合物はインビボで組織選択的ＡＲアゴニズムを示す。すなわち、骨にはアゴニズム（骨粗鬆症の齧歯類モデルで骨形成の刺激）を示し、前立腺にはアンタゴニズム（去勢齧歯類では最小の前立腺成長効果、および、ＡＲアゴニストによって誘導される前立腺成長に対するアンタゴニズム）を示す。
【００２２】
ＳＡＲＭとして同定された本発明の化合物は、アンドロゲン不足によって発症しアンドロゲン投与によって軽減できる疾患または状態を治療するために有用である。このような化合物は、単独療法で、または、ビスホスホネート類、エストロゲン類、ＳＥＲＭ類、カテプシンＫインヒビター、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、カルシトニンおよびプロトンポンプインヒビターのような骨吸収インヒビターと併用して女性および男性の骨粗鬆症の治療に理想的である。それらはまた、副甲状腺ホルモンまたはその類似体のような骨形成を刺激する薬剤と共に使用できる。本発明のＳＡＲＭ化合物はまた、前立腺癌および良性前立腺過形成（ＢＰＨ）のような前立腺疾患治療のために単独でまたは他の薬剤と組合せて使用できる。さらに、本発明の化合物は、皮膚に対する作用（ニキビおよび顔面の発毛）が極めて少なく、多毛症の治療にも有用である。さらに、本発明の化合物は筋成長を刺激することができ、サルコペニアおよび脆弱性の治療に有用である。それらは肥満症の治療で内臓脂肪を減少させるために使用できる。さらに本発明の化合物は、中枢神経系でアンドロゲンアゴニズムを示し、血管運動症状（ホットフラッシュ）を治療するため、ならびに、エネルギーおよびリビドーを増加するために有用である。それらは、アルツハイマー病の治療に使用できる。
【００２３】
本発明の化合物はまた、骨修復能力を有するので前立腺癌の治療に単独でまたはＧｎＲＨアゴニスト／アンタゴニスト療法の補助薬として使用でき、または、前立腺のアンドロゲンに拮抗し骨減量を極めて少なくする能力を有するので抗アンドロゲン療法に代替使用できる。さらに、本発明の化合物は、骨修復能力を有するので膵臓癌の治療に抗アンドロゲン治療の補助薬として使用でき、または抗アンドロゲン特性を利用して単独療法に使用でき、伝統的な抗アンドロゲンに比べて骨の消費を防ぐという利点を提供する。さらに本発明の化合物は、赤血球および血小板のような血液細胞の数を増加させ、再生不良性貧血のような造血障害の治療に有用である。このような上記の組織選択的アンドロゲン受容体アゴニズムを考察すると、本発明の化合物は性腺機能低下症（アンドロゲン不足）男性のホルモン置換療法に理想的である。
【００２４】
本発明はまた、腹部脂肪過多、代謝症候群（“インスリン抵抗性症候群”および“Ｘ症候群”としても知られる）およびＩＩ型糖尿病の男性患者を安全にかつ特異的に治療する方法に関する。
（発明の詳細な説明）
本発明はアンドロゲン受容体モジュレーター、特に選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）として有用な化合物に関する。本発明の化合物は構造式Ｉ：
【００２５】
【化４】
2009509969.tif 000003
によって示される化合物、医薬的に許容される塩またはその立体異性体である。
【００２６】
式中の、
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
【００２７】
【化５】
2009509969.tif 000004
は、アリールまたはヘテロシクリルであり、これらのアリールまたはヘテロシクリルのおのおのは、場合によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｏ（０−ｌ）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルおよびＮＨ２から選択された１つ以上の基で置換されており；
Ｒ２はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４シクロアルキル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ペルフルオロアルキルから選択され、これらのアルキルおよびシクロアルキルは場合により１から４個のフッ素原子で置換されており；
Ｒ３およびＲ４はおのおの独立に、
水素、
ハロゲン、
ペルフルオロＣ１−６アルキル、
ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ２−１０アルキニル、
アリールＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルコキシ、
Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
アリールオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルオキシＣ０−１０アルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
チオＣ１−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルチオ、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノスルホニルＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノスルホニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノスルホニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノスルホニルＣ０−１０アルキル、および、
ヒドロキシＣ０−１０アルキル
から選択され、Ｒ３およびＲ４の上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルのおのおのは、場合によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−ｌ）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルおよびＮＨ２から選択された１つ以上の基で置換されている。
【００２８】
本発明の化合物の非限定的代表例は以下の化合物である：
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｒまたは２Ｓ）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］−２−フェニルブタンアミド；
（２Ｒまたは２Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｒまたは２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｒまたは２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｒまたは２Ｓ））−２−（４−クロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｒまたは２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
（２Ｒまたは２Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｒまたは２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−［３−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｒまたは２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］−２−（２−チエニル）プロパンアミド；
２−（５−ブロモ−２−チエニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
または医薬的に許容される塩またはそれらの立体異性体。
【００２９】
入手容易な出発材料から当業界で公知の技術によって容易に合成できる化学的に安定な化合物を与えるために当業界で常用の技術の１つによって１つ以上のＳｉ原子を本発明の化合物に組込めることは理解されよう。
【００３０】
本発明の化合物は、非対称中心、キラル軸およびキラル平面を有することができ（記載文献：Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐｐ．１１１９−１１９０）、ラセミ体、ラセミ混合物および個別のジアステレオマーとして生成するので、光学異性体も含めた可能なすべての異性体およびそれらの混合物は本発明に包含される。
【００３１】
さらに、本文中に開示した化合物は互変異性体として存在でき、一方の互変異性体構造が示されている場合であっても双方の互変異性体形態が本発明の範囲に包含される。例えば、以下の化合物Ａに対する特許請求の範囲は互変異性体構造Ｂを包含し、およびその逆の場合も包含され、それらの混合物も包含されると理解されたい。
【００３２】
【化６】
2009509969.tif 000005
【００３３】
“アルキル”という用語は、総炭素原子数が１から１０またはこの範囲内のいずれかの数である直鎖状または分枝状アルカン（すなわち、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）を意味する。（例えばＣ０−８アルキルアリール”中の）“Ｃ０アルキル”という用語はアルキル基が存在しないことを表す。
【００３４】
“アルケニル”という用語は総炭素原子数が２から１０またはこの範囲内のいずれかの数である直鎖状または分枝状アルケンを意味する。
【００３５】
“アルキニル”という用語は、２から１０個の炭素原子と少なくとも１つの炭素炭素三重結合とを含む直鎖状、分枝状または環状の炭化水素ラジカルを表す。３つ以下の炭素炭素三重結合が存在できる。従って、“Ｃ２−Ｃ６アルキニル”は、２から６個の炭素原子を有しているアルキニルラジカルを意味する。アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどを含む。アルキニル基の直鎖状、分枝状または環状部分は、三重結合を含有でき、置換アルキニル基が指示されているときは置換され得る。
【００３６】
本文中に使用した“シクロアルキル”は、特定した数の炭素原子を有している非芳香族環状炭化水素基を含意し、これらは、架橋でも非架橋でもよく閉鎖構造でも非閉鎖構造でもよい。このようなシクロアルキルの非限定例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロヘプチル、テトラヒドロ−ナフタレン、メチレンシクロヘキシルなどである。本文中に使用した“Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル”の非限定例は、
【００３７】
【化７】
2009509969.tif 000006
を含む。
【００３８】
“アルコキシ”は、酸素ブリッジを介して付着した指定数の炭素原子を有する環状または非環状アルキル基を表す。従って“アルコキシ”は上記のアルキルおよびシクロアルキルの定義を包含する。
【００３９】
“ペルフルオロアルキル”は、対応する水素がすべてフッ素原子によって置換された炭素原子数１０以下のアルキル鎖を表す。
【００４０】
本文中に使用した“アリールは、各環が７原子以下で少なくとも１つの環が非芳香族の安定な単環式または二環式炭素環を意味する。このようなアリール要素の非限定例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロ−ナフチル、インダニルまたはビフェニルを含む。アリール置換基が二環式で１つの環が非芳香族の場合、付着が芳香環を介して生じていることは理解されよう。
【００４１】
本文中に使用したヘテロアリールという用語は、各環の原子数７以下の安定な単環式または二環式の環を表し、この場合、少なくとも１つの環が非芳香族であり、Ｏ、ＮおよびＳから選択された１から４個のヘテロ原子を含有している。この定義の範囲内のヘテロアリール基の非限定例は、アザベンズイミダゾール、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジヒドロフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、インドリル、キノリル、キノキサリニル、イソキノリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロキノリニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾピリジニル、テトラゾリルおよびインダニルを含む。以下の複素環の定義と同様に、“ヘテロアリール”が窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体も包含することは理解されよう。ヘテロアリール置換基が二環式で１つの環が非芳香族であるかまたはヘテロ原子非含有の場合、付着がそれぞれ芳香環またはヘテロ原子含有環を介して生じることは理解されよう。
【００４２】
置換基の名称中に“アルキル”または“アリール”またはそれらの接頭根のいずれかが出現する場合（例えば、アリールＣ０−８アルキル）、これらは“アルキル”および“アリール”に関する上記の定義を含意すると解釈されたい。指定した炭素原子数（例えば、Ｃ０−８）は独立にアルキルまたは環状アルキル部分の炭素原子数を表すか、または接頭根にアルキルが存在するより大きい置換基のアルキル部分を表す。
【００４３】
本文中に使用した“ハロ”または“ハロゲン”がクロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを表すことは当業者に理解されよう。
【００４４】
本文中に使用した“複素環”または“ヘテロシクリル”という用語は、Ｏ、ＮおよびＳから成るグループから選択された１から４個のヘテロ原子を含有する５−から１４−員環の芳香族または非芳香族環系を意味しており、二環式の基を包含する。従って、“ヘテロシクリル”は、上記のヘテロアリールとそれらのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を包含する。それ以外の“ヘテロシクリル”の非限定例を以下に挙げる：アザベンズイミダゾール、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルとそれらのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の付着は炭素原子またはヘテロ原子を介して生じる。
【００４５】
“アリールアルキル”および“アルキルアリール”という用語は、上記に定義のアルキルを有するアルキル部分と上記に定義のアリールを有するアリール部分とを含む。アリールアルキルの非限定例は、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチルおよびナフチルエチルを含む。アルキルアリールの非限定例はトルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジンおよびブチルピリジンを含む。
【００４６】
“オキシ”という用語は酸素（Ｏ）原子を意味する。“チオ”という用語はイオウ（Ｓ）原子を意味する。“オキソ”という用語は“＝Ｏ”を意味する。“カルボニル”という用語は“Ｃ＝Ｏ”を意味する。
【００４７】
“置換された”という用語は、指名した置換基による多数の置換度を含意する。多数の置換基部分が開示または特許請求の範囲に記載されている場合、置換された化合物は１つ以上の開示されたまたは特許請求の範囲に記載された置換基部分によって単数的にまたは複数的に独立に置換され得る。独立に置換されたという表現は（２つ以上の）置換基が同じものでも異なるものでもよいことを意味する。
【００４８】
いずれかの置換基または式Ｉに可変要素（例えば、Ｒ１、Ｒ４など）が２回以上出現する場合、出現毎のその定義は他の出現毎のその定義から独立している。また、置換基および／または可変要素の組合せは安定な化合物が得られる場合に限って許容される。
【００４９】
この開示を通じて使用した標準命名法では、特定側鎖の末端部分を最初に記載し、次いで隣接官能基、付着点の順に記載する。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は、
【００５０】
【化８】
2009509969.tif 000007
に等価である。
【００５１】
本発明の化合物を選択するとき、種々の置換基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４などを公知の化学構造結合適性原理に合うように選択すべきであることを当業者は認識されるであろう。
【００５２】
置換基から環系に引かれた線は、指示した結合が置換可能な環原子のいずれかに付着できることを示す。環系が多環式のときは、結合が近接環の適正炭素原子のいずれかだけに付着できることを含意する。
【００５３】
本発明の化合物の置換基および置換パターンは、当業界で公知の技術および後述する方法によって入手容易な出発材料から容易に合成できる化学的に安定な化合物を与えるように当業者によって選択できることは理解されよう。置換基自体が２つ以上の基で置換されているとき、これらの多数基は、安定な構造が形成される限り、同一炭素または異なる炭素のいずれに存在してもよいことは理解されよう。“場合により１つ以上の置換基で置換された”という表現は、“場合により少なくとも１つの置換基で置換された”という表現と等価であり、このような場合の１つの実施態様は０から３つの置換基を有するであろう。
【００５４】
本発明の１つの実施態様では、
【００５５】
【化９】
2009509969.tif 000008
が、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、アザベンズイミダゾール、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジヒドロフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、インドリル、キノリル、キノキサリニル、イソキノリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロキノリニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾピリジニル、テトラゾリルおよびインダニルから選択される。
【００５６】
この実施態様の１つの変形例では、
【００５７】
【化１０】
2009509969.tif 000009
が、フェニル、ナフチル、アザベンズイミダゾール、ベンズイミダゾリル、インドリル、キノリル、キノキサリニル、イソキノリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロキノリニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾピリジニル、テトラゾリルおよびインダニルから選択される。この実施態様の別の変形例では、
【００５８】
【化１１】
2009509969.tif 000010
が、フェニル、チエニル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリルから選択される。別の変形例では、
【００５９】
【化１２】
2009509969.tif 000011
が、フェニル、チエニル、チアゾリルおよびイソチアゾリルから選択される。別の変形例で、
【００６０】
【化１３】
2009509969.tif 000012
は、フェニルおよびチエニルから選択される。
【００６１】
本発明の１つの実施態様では、ｎが０である。別の実施態様では、ｎが２である。また別の実施態様では、ｎが２または３である。１つの実施態様では、ｎが１である。
【００６２】
本発明の１つの実施態様では、ｍが０である。別の実施態様では、ｍが２である。また別の実施態様では、ｍが２または３である。１つの実施態様では、ｍが１である。
【００６３】
本発明の１つの実施態様では、Ｒ２が、ペルフルオロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４シクロアルキルおよびＣ１−４アルキルから選択され、これらのアルキルおよびシクロアルキルはおのおの独立に、場合により１つ以上のフッ素原子で置換されている。
【００６４】
別の実施態様では、Ｒ２が、ペルフルオロＣ１−６アルキルおよびＣ１−４アルキルから選択され、これらのアルキルは、場合により１つ以上のフッ素原子で置換されている。この実施態様の１つの変形例では、Ｒ２がトリフルオロメチルおよびペルフルオロエチルから選択されている。
【００６５】
また別の実施態様では、Ｒ２が、フッ素、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル、ジフルオロエチルおよびジフルオロプロピルから選択されている。
【００６６】
本発明の１つの実施態様で、Ｒ３およびＲ４のおのおのは独立に、水素、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリールＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、アリールオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシＣ０−１０アルキルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルチオＣ０−１０アルキル、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノスルホニルＣ０−１０アルキル、（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノスルホニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノスルホニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノスルホニルＣ０−１０アルキルおよびヒドロキシＣ０−１０アルキルから選択される。
【００６７】
本発明の１つの実施態様で、Ｒ３およびＲ４のおのおのは独立に、水素、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリールＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、アリールオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシＣ０−１０アルキルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルチオＣ０−１０アルキルおよびヒドロキシＣ０−１０アルキルから選択される。
【００６８】
Ｒ３およびＲ４の上記実施態様で留意すべきは、これらのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルのおのおのが場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルおよびＮＨ２から選択された１つ以上の基で置換されていることである。
【００６９】
１つの実施態様では、本発明の化合物が以下から選択される：
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｒ）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］−２−フェニルブタンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−［３−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］−２−（２−チエニル）プロパンアミド；
２−（５−ブロモ−２−チエニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
および医薬的に許容される塩およびそれらの立体異性体。
【００７０】
別の実施態様で本発明の化合物は以下から選択される：
（２Ｓ）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］−２−フェニルブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２５）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−［３−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］−２−（２−チエニル）プロパンアミド；
および医薬的に許容される塩およびそれらの立体異性体。
【００７１】
本発明の化合物はアンドロゲン受容体の組織選択的モジュレーター（ＳＡＲＭ）であることが知見された。１つの特徴によれば、本発明の化合物は、哺乳動物のアンドロゲン受容体の機能を活性化するため、特に骨および／または筋組織のアンドロゲン受容体の機能を活性化し男性個体の前立腺または女性個体の子宮のアンドロゲン受容体の機能を阻止または阻害（“拮抗”）するために有用である。
【００７２】
本発明の別の目的は、皮膚の増毛や声帯に影響を与えることなく男性個体の前立腺または女性個体の子宮でＡＲアゴニストによって誘導されるアンドロゲン受容体の機能を弱化または遮断し、血液脂質レベルをコントロールする器官（例えば肝）の機能を活性化しないが骨および／または筋組織のアンドロゲン受容体の機能を活性化するための式Ｉの化合物の使用である。
【００７３】
本発明の代表的化合物は典型的にはサブマイクロモルでアンドロゲン受容体に結合親和性を示す。従って本発明の化合物は、アンドロゲン受容体機能に関連した障害に悩む哺乳動物の治療に有用である。医薬的に許容されるその塩を含む化合物を治療有効量で哺乳動物に投与して、アンドロゲン不足のようなアンドロゲン受容体機能に関連する障害、アンドロゲン置換によって軽減できるかまたはアンドロゲン置換によって改善できる障害を治療する。これらの例は、低下した筋緊張の強化、骨粗鬆症、骨減少症、グルココルチコイド誘導骨粗鬆症、歯周病、骨折（例えば脊椎骨および非脊椎骨の骨折）、骨再建術後の骨損傷、サルコペニア、脆弱性、加齢肌、男性の性腺機能低下、女性の閉経後症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満症、再生不良性貧血、他の造血障害、膵臓癌、炎症性関節炎および関節修復、ＨＩＶ衰弱、前立腺癌、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、癌カテキシー、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、認識減退、性的機能不全、睡眠時無呼吸、抑鬱、未熟卵巣不全および自己免疫疾患を含む。治療は、このような治療を要する哺乳動物に治療有効量の構造式Ｉの化合物を投与することによって行う。さらに、これらの化合物は単独でまたは他の有効薬剤と組合せて医薬組成物の成分として有用である。
【００７４】
１つの実施態様で、本発明の化合物は骨粗鬆症、骨減少症、グルココルチコイド誘導骨粗鬆症、歯周病、ＨＩＶ衰弱、前立腺癌、癌カテキシー、肥満症、関節炎状態、再生不良性貧血のような貧血、筋ジストロフィー、アルツハイマー病、認識減退、性的機能不全、睡眠時無呼吸、抑鬱、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、腹部脂肪過多、代謝症候群、ＩＩ型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症を非限定例とするアンドロゲン不足によって発症するかまたはアンドロゲン置換によって軽減できる男性個体の状態を治療するために単独でまたは他の有効薬剤と組合せて使用できる。治療は、このような治療を要する男性個体に治療有効量の構造式Ｉの化合物を投与することによって行う。
【００７５】
“関節炎状態”または“関節炎状態群”という用語は、炎症性病巣が関節に限定されている疾患または関節の何らかの炎症状態を表し、もっとも顕著な例は骨関節炎およびリウマトイド関節炎である（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊａｎｕａｒｙ  １５，１９９２）。式Ｉの化合物はまた単独でまたは組合せて、ベーチェット病；滑液嚢炎および腱炎；ＣＰＰＤ沈着疾患；手根管症候群；エーラース・ダンロス症候群；線維筋痛症；痛風；感染性関節炎；炎症性腸疾患；若年性関節炎；ループス・エリテマトーデス；ライム病；マルファン症候群；筋炎；骨関節炎；骨形成不全症；骨壊死；多発性関節炎；多発性リウマチ性筋痛症；乾癬性関節炎；レイノー現象；反射性交感神経異栄養症候群；ライター症候群；リウマトイド関節炎；強皮症；シェーグレン症候群のような関節炎状態の治療または予防に使用できる。本発明の１つの実施態様は、治療有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を含む関節炎状態の治療または予防を包含する。より下位概念的な実施態様は、治療有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を含む骨関節炎の治療または予防である。参照：Ｃｕｔｏｌｏ  Ｍ，Ｓｅｒｉｏｌｏ  Ｂ，Ｖｉｌｌａｇｇｉｏ  Ｂ，Ｐｉｚｚｏｒｎｉ  Ｃ，Ｃｒａｖｉｏｔｔｏ  Ｃ，Ｓｕｌｌｉ  Ａ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００２  Ｊｕｎ；９６６：１３１−４２；Ｃｕｔｏｌｏ，Ｍ．Ｒｈｅｕｍ  Ｐｉｓ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ  ２０００  Ｎｏｖ；２６（４）：８８１−９５；Ｂｉｊｌｓｍａ  ＪＷ、Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｒｉｎｋ  ＨＲ．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｐｒｏｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９２  Ｏｃｔ−Ｄｅｃ；２８（３−４）：２３１−４；Ｊａｎｓｓｏｎ  Ｌ．Ｈｏｌｍｄａｈｌ  Ｒ．；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ２００１  Ｓｅｐ；４４（９）：２１６８−７５；Ｐｕｒｄｉｅ  ＤＷ．Ｂｒ  Ｍｅｄ  Ｂｕｌｌ  ２０００；５６（３）：８０９−２３。同じく参照：Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｐ．４４９−４５１。
【００７６】
関節炎状態を治療するために組合せ使用されるとき、式Ｉの化合物は、併用療法に有用な本文中に記載の薬物のいずれかと共に使用できるか、または、コルチコステロイド、細胞障害薬（または他の疾患調節薬または寛解誘導薬）、金治療、メトトレキセート、ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−２インヒビターのような関節炎状態を治療または予防する公知の薬物と共に使用できる。
【００７７】
別の実施態様では本発明の化合物は、骨粗鬆症、骨減少症、加齢肌、グルココルチコイド誘導骨粗鬆症、閉経後症状、歯周病、ＨＩＶ衰弱、癌カテキシー、肥満症、再生不良性貧血のような貧血、筋ジストロフィー、アルツハイマー病、未熟卵巣不全、認識減退、性的機能不全、抑鬱、炎症性関節炎および関節修復、アテローム性動脈硬化症および自己免疫疾患を非限定例とする、アンドロゲン不足によって発症するかまたはアンドロゲン置換によって軽減できる女性個体の状態を治療するために単独でまたは他の有効薬剤と組合せて使用できる。治療は、このような治療を要する女性個体に治療有効量の構造式Ｉの化合物を投与することによって行う。
【００７８】
式Ｉの化合物はまた、例えばヒトのような哺乳動物の筋緊張の強化に有用である。構造式Ｉの化合物はまた、前立腺癌の治療において伝統的アンドロゲン遮断療法の補助薬として、骨を修復し、骨減量を最小にし、骨ミネラル密度を維持するために使用できる。すなわち、これらは、Ｐ．Ｌｉｍｏｎｔａら，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１０：７０９−７２０（２００１）；ＨＪ．Ｓｔｒｉｅｋｅｒ，Ｕｒｏｌｏｇｙ，５８（Ｓｕｐｐｌ．２Ａ）：２４−２７（２００１）；Ｒ．Ｐ．Ｍｉｌｌａｒら，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ．５６：７６１−７７２（２０００）；Ａ．Ｖ．Ｓｃｈａｌｌｙら，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２８：１５７−１６９（１９９７）に開示されているようなＧｎＲＨアゴニスト／アンタゴニストを含む伝統的なアンドロゲン遮断療法と共に使用できる。構造式Ｉの化合物は、フルタミド、２−ヒドロキシフルタミド（フルタミドの活性代謝産物）、ニルタミドおよびビカルタミド（ＣａｓｏｄｅｘＴＭ）のような抗アンドロゲン剤と組合せて前立腺癌の治療に使用できる。
【００７９】
さらに、本発明の化合物はまた、それらのアンドロゲンアンタゴニスト特性を利用してまたはフルタミド、２−ヒドロキシフルタミド（フルタミドの活性代謝産物）、ニルタミドおよびビカルタミド（ＣａｓｏｄｅｘＴＭ）のような抗アンドロゲン剤の補助薬として膵臓癌の治療に使用できる。
【００８０】
“癌を治療する”または“癌の治療”という用語は、癌状態に罹った哺乳動物への投与を表し、また、癌細胞を殺すことによって癌状態を軽減する効果ならびに癌の増殖および／または転移を阻害する効果を表す。
【００８１】
構造式Ｉの化合物は、脂質代謝に対する副作用を最小にできる。従って、それらの組織選択的アンドロゲンアゴニスト特性を考察すると、本発明の化合物は、性腺機能低下（アンドロゲン不足）の男性個体のホルモン置換療法として既存の方法を凌駕する利点を示す。
【００８２】
さらに、本発明の化合物は、赤血球および血小板のような血液細胞の数を増加し、再生不良性貧血のような造血障害の治療に使用できる。
【００８３】
本発明の１つの実施態様では、低下した筋緊張の強化、骨粗鬆症、骨減少症、グルココルチコイド誘導骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨損傷、サルコペニア、脆弱性、加齢肌、男性の性腺機能低下、女性の閉経後症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満症、再生不良性貧血およびその他の造血障害、膵臓癌、炎症性関節炎および関節修復、ＨＩＶ衰弱、前立腺癌、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、癌カテキシー、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、認識減退、性的機能不全、睡眠時無呼吸、抑鬱、未熟卵巣不全および自己免疫疾患から選択された障害を治療または改善するために治療有効量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与する。
【００８４】
別の実施態様では、低下した筋緊張、骨粗鬆症、骨減少症、グルココルチコイド誘導骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨損傷、サルコペニア、アルツハイマー病および脆弱性から選択された障害を治療または改善するために治療有効量の化合物を使用できる。
【００８５】
別の実施態様では、男性の性腺機能低下、女性の閉経後症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満症、再生不良性貧血およびその他の造血障害、膵臓癌、炎症性関節炎および関節修復、ＨＩＶ衰弱、前立腺癌、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、癌カテキシー、筋ジストロフィー、認識減退、性的機能不全、睡眠時無呼吸、抑鬱、未熟卵巣不全および自己免疫疾患のような障害を治療または改善するために本発明の化合物を使用できる。
【００８６】
本発明の化合物は、鏡像異性体的に純粋な形態で投与できる。ラセミ混合物は多数の慣用方法のいずれかによって個別の鏡像異性体に分割できる。これらの方法としては、キラルクロマトグラフィー、キラル副剤で誘導体化し次いでクロマトグラフィーもしくは結晶化によって分離する方法、ジアステレオマー塩の分別結晶化、などがある。
【００８７】
本発明に使用されたアンドロゲン受容体の“アゴニスト”として機能する本発明の化合物は、アンドロゲン受容体に結合し該受容体に特有の生理的または薬理的応答を開始させる。“組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーター”という用語は、いくつかの組織では天然リガンドの作用を模倣するが他の組織ではそうでないアンドロゲン受容体リガンドを表す。“部分アゴニスト”は、化合物の使用量にかかわりなく受容体集団の最大活性化を誘導できないアゴニストである。“完全アゴニスト”は、所与の濃度でアンドロゲン受容体集団の完全活性化を誘導する。アンドロゲン受容体の“アンタゴニスト”として機能する本発明の化合物は、アンドロゲン受容体に結合し、天然のアンドロゲン受容体リガンドによって正常に誘導されるアンドロゲン関連応答を遮断または阻害できる。
【００８８】
“医薬的に許容される塩”という用語は、無機または有機の塩基および無機または有機の酸を含む医薬的に許容される無毒性塩基または酸から製造された塩を表す。無機塩基に由来の代表的な塩の非限定例は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩である。本発明の１つの変形例では、塩がアンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩から選択される。医薬的に許容される無毒性有機塩基に由来の塩の非限定例は、第一級、第二級および第三級アミン、天然産生置換アミンを含む置換アミン、環状アミンの塩、ならびに、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。
【００８９】
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機および有機の酸を含む医薬的に許容される無毒の酸から製造できる。使用できる代表的な酸は、酢酸、ベンゼスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などを含む。１つの変形例では、酸が、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸から選択される。
【００９０】
上記に記載の医薬的に許容される塩およびその他の典型的な医薬的に許容される塩の製造は、Ｂｅｒｇら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９により詳細に記載されている。
【００９１】
また、生理的条件下で化合物中のカルボキシル基のような脱プロトン化した酸性部分がアニオン性になり、この電荷は第四級窒素原子のようなプロトン化またはアルキル化塩基性部分のカチオン性電荷に対して内的に均衡しないので、本発明の化合物は、潜在的に分子内塩または双性イオンであることに注目されたい。
【００９２】
“治療有効量”という用語は、組織、系、動物またはヒトの体内で研究者、獣医、内科医または他の臨床医が求めるような生物学的または医学的応答を誘発する構造式Ｉの化合物の量を意味する。
【００９３】
本文中に使用した“組成物”という用語は、特定した成分を特定した量で含む生成物、および、特定した量の特定した成分の組合せから直接または間接に得られた生成物を含意する。
【００９４】
“医薬的に許容される”という用語は、担体、希釈剤または賦形剤が配合物の他の成分と適合性でなければならないこと、および、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００９５】
“化合物の投与”および“化合物を投与する”という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを要治療個体に与えることを意味すると理解されたい。
【００９６】
“アンドロゲン受容体によって媒介される機能を組織選択的に変調する”という用語は、アンドロゲン受容体によって媒介される機能が、同化（骨および／または筋肉）組織で選択的に（または差別的に）変調され、前立腺、精巣、精嚢、卵巣、子宮のような男性性徴（生殖）組織およびその他の性別副存組織ではこのような変調が存在しないことを意味する。１つの実施態様では、同化組織中でアンドロゲン受容体の機能が活性化され、男性性徴組織中でアンドロゲン受容体の機能が遮断または抑制される。別の実施態様では、同化組織のアンドロゲン受容体の機能が遮断または抑制され、アンドロゲン性組織のアンドロゲン受容体の機能が活性化される。
【００９７】
本発明の治療方法を実施するための構造式Ｉの化合物の投与は、有効量の構造式Ｉの化合物をこのような治療または予防を必要とする患者に投与することによって行う。本発明方法による予防的投与の必要性は公知の危険要因に基づいて判断する。該当症例の担当医が最終分析で個々の化合物の有効量を決定するが、有効量は、治療すべき正確な疾患、疾患の重篤度、患者が罹患している他の疾患または状態、選択された投与経路、患者に同時に必要な他の薬物および治療とその他の医師の判断要因に従属する。
【００９８】
固定用量として製剤されるとき、このような合一型製品には、下記の薬用量範囲内の本発明の化合物と、それぞれの認可薬用量範囲内の（１種以上の）他の医薬有効物質とが使用される。あるいは、合一型配合物が適当でないときは、本発明の化合物を医薬的に許容される（１種以上の）既知の薬剤と順次に使用できる。
【００９９】
一般に、構造式Ｉの化合物の１日投薬量は、１日に成人で約０．０１から約１０００ｍｇの広い範囲で変更できる。例えば、投薬量の範囲は約０．１から約２００ｍｇ／日である。経口投与するための組成物は、治療される哺乳動物への投薬量を症状に応じて調節できるように、約０．０１から約１０００ｍｇ、例えば、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、３．０、５．０、６．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５および５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。
【０１００】
投与は１日に一回の投与でもよく、または、１日の合計投薬量を２、３または４回に分割した用量で投与してもよい。さらに、投与に選択された個々の化合物の特性に基づいて、投与頻度をもっと少なく、例えば、週一回、週２回、月一回、などにしてもよい。もちろん、投与頻度が少なくなれば、これに対応して一回の投薬量は増加するであろう。
【０１０１】
鼻腔内経路、経皮経路、直腸もしくは膣内座薬または静注溶液として投与されるときはもちろん、投薬計画全体を通じて投薬が間欠的でなく連続的であろう。
【０１０２】
本発明の代表例は、上述の化合物のいずれかと医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物である。また。上述の化合物のいずれかと医薬的に許容される担体とを組合せることによって製造した医薬組成物も本発明の代表例である。本発明の代表例は上述の化合物のいずれかと医薬的に許容される担体とを組合せる段階を含む医薬組成物の製造方法である。
【０１０３】
医薬用途で本発明方法に使用される組織選択的アンドロゲン受容体の配合物は、構造式Ｉの化合物を医薬的に許容されるその担体および場合により他の治療有効成分と共に含む。担体は医薬的に許容される担体でなければならないが、これは、配合物の他の成分と適合性であり配合物のレシピエント対象に有害でないという意味である。
【０１０４】
従って本発明はさらに、構造式Ｉの化合物を医薬的に許容されるその担体と共に含む医薬配合物を提供する。配合物は、経口、直腸、膣内、鼻腔内、外用および非経口（皮下、筋肉内、静脈内投与を含む）に適した配合物を含む。１つの実施態様で配合物は経口投与に適した配合物である。
【０１０５】
式Ｉの化合物の適当な外用配合物は、経皮デバイス、エアロゾル、クリーム、溶液、軟膏、ジェル、ローション、散布粉末などを含む。本発明の化合物を含有する外用医薬組成物は通常は、約０．００５重量％から約５重量％の有効化合物を医薬的に許容されるビヒクルと混合して含む。本発明の化合物の投与に有用な経皮的皮膚貼付薬は平均的な技量の当業者に公知のものを含む。
【０１０６】
配合物は、単位剤形で提供され、製薬業界で公知の方法のいずれかによって調製できる。すべての方法が、有効化合物と１種以上の成分を構成する担体とを会合させる段階を含む。一般には、有効化合物を液体担体、ワックス状担体または微細分割個体担体と共に均一および均質に会合させ、次いで必要ならば生成物を所望の剤形に造形する段階を含む。
【０１０７】
経口投与に適した本発明の配合物は、カプセル、カシェ剤、錠剤もしくは甘味入り錠剤のようなおのおのが所定量の有効化合物を含有する個別単位、粉末もしくは顆粒、または、水性液体もしく非水性液体中の懸濁液もしくは溶液、例えば、シロップ、エリキシル剤、または、エマルションとして提供できる。
【０１０８】
錠剤は、場合により１種以上の副成分と共に圧縮または成形することによって製造できる。圧縮錠剤は、自由流動形態例えば粉末または顆粒形態の有効化合物を場合により副成分、例えば、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、崩壊剤または着色剤と混合して適当な機械で圧縮することによって製造できる。成形錠剤は、好ましくは粉末形態の有効化合物と適当な担体との混合物を適当な機械で成形することによって製造できる。適当な結合剤の非限定例は、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖またはベータ−ラクトースのような天然の糖、トウモロコシ甘味料、アラビアガム、トラガカントガムまたはアルギン酸ナトリウムのような天然または合成のガム、カルボキシメチル−セルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを含む。これらの剤形に使用される滑沢剤の非限定代表例は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は非限定的に、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含む。
【０１０９】
合成および天然のガム、例えば、トラガカントガム、アラビアガム、メチルセルロースなどのような適宜着香した懸濁化剤または分散剤中のシロップまたは懸濁液のような経口液体形態は、溶液または懸濁液に有効化合物を添加することによって製造できる。使用できるその他の分散剤はグリセリンなどを含む。
【０１１０】
膣内または直腸内投与する配合物は、慣用の担体、すなわち、構造式Ｉの化合物に適合性であり、貯蔵安定性であり、構造式Ｉの化合物に結合したりその放出を妨害したりしない粘膜非刺激性の無毒性基剤を用いて坐剤として提供できる。適当な基剤は、カカオ脂（テオブロマ油）、ポリエチレングリコール（例えば、カーボワックスおよびポリグリコール）、グリコール−界面活性剤の組合せ、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ、ＭｙｒｊおよびＡｒｌａｃｅｌ）、グリセリン化ゼラチン、水添植物油を含む。グリセリン化ゼラチン坐剤を使用するときは、メチルパラベンまたはプロピルパラベンのような保存剤を使用できる。
【０１１１】
有効薬物成分を含有している外用製剤は、例えばアルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥ油、鉱油、ＰＰＧ２ミリスチルプロピオネートなどのような当業界で公知の様々な担体材料と混合して、例えば、アルコール溶液、外用クレンザー、クレンジングクリーム、スキンジェル、スキンローションおよびクリームもしくはゲル配合物の形態のシャンプーを形成できる。
【０１１２】
本発明の化合物はまた、小さい単層小胞、大きい単層小胞および多層小胞のようなリポソームデリバーリシステムの形態で投与できる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような様々なリン脂質から形成できる。
【０１１３】
本発明の化合物はまた、化合物分子を結合させる独立担体としてモノクローナル抗体を使用することによって送達できる。本発明の化合物はまた、標的特異的薬物担体のような可溶性ポリマーに結合できる。このようなポリマーは、ポリビニル−ピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミドフェノール、または、パルミトイル残基で置換されたポリエチレン−オキシドポリリシンなどである。さらに、本発明の化合物は、薬物の調節放出を行うために有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよび架橋したもしくは両親媒性のヒドロゲルブロックコポリマーに結合できる。
【０１１４】
非経口投与に適した配合物は、レシピエントの血液と等張性の有効化合物の無菌水性製剤を含む。このような配合物は好適には、レシピエント対象の血液と等張性の化合物の溶液または懸濁液を含む。このような配合物は、蒸留水と、蒸留水または生理食塩水中の５％デキストロースと有効化合物とを含有できる。使用溶媒に適した溶解度を有している医薬的および薬理学的に許容される有効化合物の酸付加塩がしばしば有用である。有用な配合物はまた、適当な溶媒で希釈したときに非経口投与に適した溶液を与える有効化合物の濃縮溶液または固体を含む。
【０１１５】
本発明の医薬組成物および方法はさらに、上述の骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨損傷、サルコペニア、脆弱性、加齢肌、男性の性腺機能低下、女性の閉経後症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、再生不良性貧血のような造血障害、膵臓癌、アルツハイマー病、炎症性関節炎および関節修復のような状態の治療に常用の他の治療有効化合物を含み得る。
【０１１６】
骨粗鬆症の治療および予防には、本発明の化合物を、抗吸収剤、骨同化促進剤、ならびに、カルシウムサプリメント、フラボノイド、ビタミンＤ類似体のような明確には解明されていないメカニズムによって骨格に有益に作用する他の薬剤などから選択された少なくとも１種類の骨強化剤と組合せて投与できる。歯周病、骨折および骨再建術後の骨損傷状態にはこれらの併用治療が有効である。例えば、本発明の化合物は、エストロゲン、ビスホスホネート、ＳＥＲＭ類、カテプシンＫインヒビター、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、空胞性ＡＴＰアーゼインヒビター、ポリペプチドオステオプロテゲリン、ＶＥＧＦアンタゴニスト、チアゾリジンジオン、カルシトニン、プロテインキナーゼインヒビター、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）および類似体、カルシウム受容体アンタゴニスト、成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン放出ホルモン、インスリン様増殖因子、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）、ＢＭＰアンタゴニズムインヒビター、プロスタグランジン誘導体、線維芽細胞増殖因子、ビタミンＤおよびその誘導体、ビタミンＫおよびその誘導体、大豆イソフラボン、カルシウム塩およびフッ化物塩のような有効量の他の薬剤と効果的に併用投与できる。これらの併用治療は歯周病、骨折および骨再建術後の骨損傷状態にも有効である。
【０１１７】
本発明の１つの実施態様では、本発明の化合物が、単独のまたはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と組合せたエストロゲンおよびエストロゲン誘導体；ビスホスホネート；抗エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター；αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト；カテプシンＫインヒビター；破骨細胞空胞性ＡＴＰアーゼインヒビター；カルシトニン；オステオプロテゲリンから選択された少なくとも１種類の治療有効量の骨強化剤と効果的に併用投与できる。
【０１１８】
骨粗鬆症の治療における本発明の化合物の活性は、抗吸収剤；エストロゲン、ビスホスホネート、ＳＥＲＭ類、カルシトニン、カテプシンＫインヒビター、空胞性ＡＴＰアーゼインヒビター、ＲＮＡＫ／ＲＡＮＫＬ／オステオプロテゲリン経路の妨害剤、ｐ３８インヒビターまたはその他の破骨細胞生成もしくは破骨細胞活性化のインヒビターの活性とは明らかに違っている。構造式Ｉの化合物は、骨吸収を阻害するのではなく、例えば骨強度のかなりの部分を担う骨皮質に作用して骨形成の刺激を支援する。骨皮質の増粘は骨折の危険性、特に腰椎骨折の危険性の低下に実質的に貢献する。組織−構造式ＩのＳＡＲＭと、例えば、エストロゲンまたはエストロゲン誘導体、ビスホスホネート、抗エストロゲン、ＳＥＲＭ類、カルシトニン、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、空胞性ＡＴＰアーゼインヒビターおよびカテプシンＫインヒビターのような抗吸収剤との組合せは、骨同化作用および抗吸収作用の相補効果があるので特に有効である。
【０１１９】
エストロゲンおよびエストロゲン誘導体の非限定的代表例は、例えば、１７β−エストラジオール、エストロン、複合エストロゲン（ＰＲＥＭＡＲＩＮ（Ｒ））、ウマエストロゲン、１７β−エチニルエストラジオールなどのようなエストロゲン活性を有するステロイド系化合物を含む。エストロゲンまたはエストロゲン誘導体は単独使用でもよくまたはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体との併用でもよい。プロゲスチン誘導体の非限定例はノルエチンドロンおよび酢酸メドロキシプロゲステロンである。
【０１２０】
同じく本発明の化合物と併用できるビスホスホネート化合物の非限定例を以下に挙げる：
（ａ）アレンドロネート（アレンドロン酸としても知られる）、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、アレンドロネートナトリウム、アレンドロネートモノナトリウム三水和物、または、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸モノナトリウム三水和物。アレンドロネートは、米国特許：１９９０年５月１日付けの４，９２２，００７、Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉら；１９９１年５月２８日付けの５，０１９，６５１、Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉ；１９９６年４月２３日付けの５，５１０，５１７、Ｄａｕｅｒら；１９９７年７月１５日付けの５，６４８，４９１、Ｄａｕｅｒら、に記載されている；
（ｂ）［（シクロヘプチルアミノ）−メチレン］−ビス−ホスホネート（インカドロネート）。これは、１９９０年１１月１３日付けの米国特許４，９７０，３３５、Ｉｓｏｍｕｒａら、に記載されている；
（ｃ）（ジクロロメチレン）−ビス−ホスホン酸（クロドロン酸）および二ナトリウム塩（クロドロネート）。これらはベルギー特許６７２，２０５（１９６６）およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ  ３２、４１１１（１９６７）に記載されている；
（ｄ）［１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン］−ビス−ホスホネート（ＥＢ−１０５３）；
（ｅ）（１−ヒドロキシエチリデン）−ビス−ホスホネート（エチドロネート）；
（ｆ）［１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）プロピリデン］−ビス−ホスホネート（イバンドロネート）。これは１９９０年５月２２日付けの米国特許Ｎｏ．４，９２７，８１４、に記載されている；
（ｇ）（６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン）−ビス−ホスホネート（ネリドロネート）；
（ｈ）［３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン］−ビス−ホスホネート（オルパドロネート）；
（ｉ）（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）−ビス−ホスホネート（パミドロネート）；
（ｊ）［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−ビス−ホスホネート（ピリドロネート）。これは米国特許Ｎｏ．４，７６１，４０６に記載されている；
（ｋ）［１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン］−ビス−ホスホネート（リセドロネート）；
（ｌ）｛［（４−クロロフェニル）チオ］メチレン｝−ビス−ホスホネート（チルドロネート）。これは１９８９年１０月２４日付けの米国特許４，８７６，２４８、Ｂｒｅｌｉｅｒｅら、に記載されている；
（ｍ）［１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン］−ビス−ホスホネート（ゾレドロネート）；および、
（ｎ）［１−ヒドロキシ−２−イミダゾピリジン−（１，２−ａ）−３−イルエチリデン］−ビス−ホスホネート（ミノドロネート）。
【０１２１】
本発明の方法および組成物の１つの実施態様では、ビスホスホネートが、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネート、ゾレドロネート、これらのビスホスホネート類の医薬的に許容される塩およびそれらの混合物から選択される。１つの変形例では、ビスホスホネートが、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、イバンドロネート、チルドロネートおよびクロドロネートから選択される。このクラスの１つのサブクラスでは、ビスホスホネートが、アレンドロネート、医薬的に許容されるその塩およびその水和物、それらの混合物である。医薬的に許容されるアレンドロネートの塩の具体例は、アレンドロネートモノナトリウムである。アレンドロネートモノナトリウムの医薬的に許容される水和物は、一水和物および三水和物を含む。医薬的に許容されるリセドロネート塩の具体例は、リセドロネートモノナトリウムである。リセドロネートモノナトリウムの医薬的に許容される水和物はヘミ−五水和物を含む。
【０１２２】
さらにまた、ラロキシフェン（参照：例えば米国特許Ｎｏ．５，３９３，７６３）、クロミフェン、ズクロミフェン、エンクロミフェン、ナフォキシデン、ＣＩ−６８０、ＣＩ−６２８、ＣＮ−５５，９４５−２７、Ｍｅｒ−２５、Ｕ−１１，５５５Ａ、Ｕ−１００Ａおよびそれらの塩など（参照：例えば米国特許Ｎｏｓ．４，７２９，９９９および４，８９４，３７３）のような抗エストロゲン化合物を本発明の方法および組成物において構造式Ｉの化合物と併用できる。これらの薬剤はまた、ＳＥＲＭまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーターとして知られており、エストロゲン経路と同様であると考えられている経路による骨吸収の阻害によって骨減量を予防する当業界で公知の薬剤である。
【０１２３】
ＳＥＲＭの非限定的代表例は例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、トレミフェン、アゾルキシフェン、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２、ＴＳＥ４２４、クロミフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェンおよびレボルメロキシフェンを含む［Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら，“Ａ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ，”Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｕｐｄａｔｅ，６：２１２−２２４（２０００）；Ｌｕｆｋｉｎら，Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，２７：１６３−１８５（２００１）、および、“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ＳＥＲＭｓ，”Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：１４９−１５８（２００１）］。
【０１２４】
αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストは骨吸収を抑制し、骨粗鬆症のような骨疾患を治療するために構造式ＩのＳＡＲＭと併用できる。αｖβ３インテグリン受容体のペプチジルおよびペプチドミメティクアンタゴニストはいずれも科学文献および特許文献に記載されている。例えば、Ｗ．Ｊ．Ｈｏｅｋｓｔｒａ  ａｎｄ  Ｂ．Ｌ．Ｐｏｕｌｔｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５：１９５−２０４（１９９８）を参照するか、または、ＷＯ  ９５／３２７１０；ＷＯ  ９５／３７６５５；ＷＯ  ９７／０１５４０；ＷＯ  ９７／３７６５５；ＷＯ  ９８／０８８４０；ＷＯ  ９８／１８４６０；ＷＯ  ９８／１８４６１；ＷＯ  ９８／２５８９２；ＷＯ  ９８／３１３５９；ＷＯ  ９８／３０５４２；ＷＯ  ９９／１５５０６；ＷＯ  ９９／１５５０７；ＷＯ  ００／０３９７３；ＥＰ  ８５３０８４；ＥＰ  ８５４１４０；ＥＰ  ８５４１４５；米国特許Ｎｏｓ．５，２０４，３５０；５，２１７，９９４；５，６３９，７５４；５，７４１，７９６；５，７８０，４２６；５，９２９，１２０；５，９５２，３４１；６，０１７，９２５；および６，０４８，８６１の引用を参照するとよい。
【０１２５】
別のαｖβ３アンタゴニストは、Ｒ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０：２２８９−２２９２（１９９７）；Ｒ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８：３１６５−３１７０（１９９８）；Ｒ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８：３１７１−３１７６（１９９８）に記載されている。
【０１２６】
種々のαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストを記載している公開特許および特許出願のその他の非限定代表例を以下に示す：ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピンおよびベンゾシクロヘプテンを含むもの−ＰＣＴ特許出願Ｎｏｓ．ＷＯ  ９６／００５７４、ＷＯ  ９６／００７３０、ＷＯ  ９６／０６０８７、ＷＯ  ９６／２６１９０、ＷＯ  ９７／２４１１９、ＷＯ  ９７／２４１２２、ＷＯ  ９７／２４１２４、ＷＯ  ９８／１４１９２、ＷＯ  ９８／１５２７８、ＷＯ  ９９／０５１０７、ＷＯ  ９９／０６０４９、ＷＯ  ９９／１５１７０、ＷＯ  ９９／１５１７８、ＷＯ  ９７／３４８６５，ＷＯ  ９９／１５５０６、および、米国特許Ｎｏ．６，１５９，９６４；ジベンゾシクロフェプテンおよびジベンズオキサピンを含むもの−ＰＣＴ特許出願Ｎｏｓ．ＷＯ  ９７／０１５４０、ＷＯ  ９８／３０５４２、ＷＯ  ９９／１１６２６、ＷＯ  ９９／１５５０８、および、米国特許Ｎｏｓ．６，００８，２１３および６，０６９，１５８；フェノール束縛を有するもの−ＰＣＴ特許出願Ｎｏｓ．ＷＯ  ９８／００３９５、ＷＯ  ９９／３２４５７、ＷＯ  ９９／３７６２１、ＷＯ  ９９／４４９９４、ＷＯ  ９９／４５９２７，ＷＯ  ９９／５２８７２、ＷＯ  ９９／５２８７９、ＷＯ  ９９／５２８９６、ＷＯ  ００／０６１６９、欧州特許Ｎｏｓ．ＥＰ  ０  ８２０，９８８、ＥＰ  ０  ８２０，９９１、および、米国特許Ｎｏｓ．５，７４１，７９６、５７７３，６４４、５，７７３，６４６、５，８４３，９０６、５，８５２，２１０、５，９２９，１２０、５，９５２，２８１、６，０２８，２２３および６，０４０，３１１；単環式環束縛を有するもの−ＰＣＴ特許出願Ｎｏｓ．ＷＯ  ９９／２６９４５、ＷＯ  ９９／３０７０９、ＷＯ  ９９／３０７１３、ＷＯ  ９９／３１０９９、ＷＯ  ９９／５９９９２、ＷＯ  ００／００４８６、ＷＯ  ００／０９５０３、欧州特許Ｎｏｓ．ＥＰ  ０  ７９６，８５５、ＥＰ  ０  ９２８，７９０、ＥＰ  ０  ９２８，７９３、および、米国特許Ｎｏｓ．５，７１０，１５９、５，７２３，４８０、５，９８１，５４６、６，０１７，９２６および６，０６６，６４８；二環式環束縛を有するもの−ＰＣＴ特許出願Ｎｏｓ．ＷＯ  ９８／２３６０８、ＷＯ  ９８／３５９４９およびＷＯ  ９９／３３７９８、欧州特許Ｎｏ．ＥＰ  ０  ８５３，０８４、および、米国特許Ｎｏｓ．５，７６０，０２８、５，９１９，７９２、ａｎｄ  ５，９２５，６５５。
【０１２７】
以前はカテプシンＯ２として知られていたカテプシンＫはシステインプロテアーゼであり、ＰＣＴ国際出願公開Ｎｏ．ＷＯ  ９６／１３５２３；米国特許Ｎｏｓ．５，５０１，９６９および５，７３６，３５７に記載されている。システインプロテアーゼ、具体的にはカテプシン類は、腫瘍転移、炎症、関節炎および骨再建のような多くの疾患状態に関係がある。酸性ｐＨでカテプシンはＩ型コラーゲンを分解できる。カテプシンプロテアーゼインヒビターは、コラーゲン線維の分解を阻害することによって骨破壊性骨吸収を阻害でき、従って、骨粗鬆症のような骨吸収疾患の治療に有用である。カテプシンＫインヒビターの非限定例は、ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０１／４９２８８およびＷＯ  ０１／７７０７３に見出される。
【０１２８】
“スタチン”として知られたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターのクラスの構成員は、新しい骨の成長を開始させ、骨粗鬆症によって失われた骨を回復させることが知見された（参照：Ｔｈｅ  Ｗａｌｌ  Ｓｔｒｅｅｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｆｒｉｄａｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ３，１９９９，ｐａｇｅ  Ｂｌ）。従って、スタチンは骨吸収の治療に有望である。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの例は、ラクトン化形態またはジヒドロキシ開酸形態のスタチンならびに医薬的に許容されるそれらの塩およびエステルを含む。非限定例は、ロバスタチン（参照：米国特許Ｎｏ．４，３４２，７６７）；シンバスタチン（参照：米国特許Ｎｏ．４，４４４，７８４）；ジヒドロキシ開酸シンバスタチン、特にそのアンモニウムまたはカルシウム塩；プラバスタチン、特にそのナトリウム塩（参照：米国特許Ｎｏ．４，３４６，２２７）；フルバスタチン、特にそのナトリウム塩（参照：米国特許Ｎｏ．５，３５４，７７２）；アトロバスタチン、特にそのカルシウム塩（参照：米国特許Ｎｏ．５，２７３，９９５）；セリバスタチン、特にそのナトリウム塩（参照：米国特許Ｎｏ．５，１７７，０８０）、ＺＤ−４５２２としても知られたロスバスタチン（参照：米国特許Ｎｏ．５，２６０，４４０）、および、ＮＫ−１０４、イタバスタチンまたはニスバスタチンとしても知られたピタバスタチン（参照：ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ  ９７／２３２００）である。
【０１２９】
プロトンポンプインヒビターとも呼ばれる破骨細胞空胞性ＡＴＰアーゼインヒビターは構造式ＩのＳＡＲＭと共に使用できる。破骨細胞の先端膜に見出されるプロトンＡＴＰアーゼは、骨吸収プロセスで重要な役割を果たすと報告されている。従って、このプロトンポンプは、骨粗鬆症および類縁の代謝疾患の治療および予防に有効であり得る骨吸収インヒビターを設計する際に絶好の標的となる［参照：Ｃ．Ｆａｒｉｎａら，ＤＤＴ，４：１６３−１７２（１９９９）］。
【０１３０】
血管形成誘導因子ＶＥＧＦは、その受容体が破骨細胞に結合することによって骨吸収活性を刺激することが成熟ウサギの単離破骨細胞で証明された［参照：Ｍ．Ｎａｋａｇａｗａら，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４７３：１６１−１６４（２０００）］。従って、ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１およびＦｌｔ−１のような破骨細胞受容体に結合するＶＥＧＦのアンタゴニストの開発は骨吸収の治療または予防につながるまた別の方法を提供できる。
【０１３１】
チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）のようなペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γ（ＰＰＡＲγ）のアクチベーターは、破骨細胞様細胞形成および骨吸収をインビトロで阻害する。Ｒ．ＯｋａｚａｋｉらによってＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４０：５０６０−５０６５（１９９９）に報告された結果は、骨髄細胞に対する局部的メカニズムおよびグルコース代謝に対する全身的メカニズムを示している。ＰＰＡＲγアクチベーターの非限定例は、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンのようなグリタゾンおよびＢＲＬ  ４９６５３を含む。
【０１３２】
カルシトニンもまた、構造式ＩのＳＡＲＭと共に使用できる。カルシトニンは好ましくはサケ鼻腔用スプレー（ｓａｌｍｏｎ  ｎａｓａｌ  ｓｐｒａｙ）として使用される（Ａｚｒａら，Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ．１９９６．Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら，Ｅｄ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；およびＳｉｌｖｅｒｍａｎ，“Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ．”Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，２７：１８７−１９６、２００１）。
【０１３３】
プロテインキナーゼインヒビターもまた構造式ＩのＳＡＲＭと共に使用できる。キナーゼインヒビターは、ＷＯ  ０１／１７５６２に開示されたものを含み、また、１つの実施態様では、ｐ３８のインヒビターから選択される。本発明に有用なｐ３８インヒビターの非限定例は、ＳＢ  ２０３５８０を含む［Ｂａｄｇｅｒら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２７９：１４５３−１４６１（１９９６）］。
【０１３４】
骨同化剤は、骨タンパク質マトリックスの産生量を増加することによって骨を造成することが判っている薬剤である。このような骨同化剤は例えば、上皮小体ホルモン（ＰＴＨ）およびそのフラグメント、例えば、天然産生ＰＴＨ（１−８４）、ＰＴＨ（１−３４）、それらの天然型および置換型類似体、特に上皮小体ホルモン皮下注射剤である。ＰＴＨは、骨を形成する細胞である骨芽細胞の活性を増加しこれによって新しい骨の合成を促進することが知見されている（Ｍｏｄｅｒｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｖｏｌ．３，Ｎｏ．８，２０００）。ヒトＰＴＨの注射可能な組換え体Ｆｏｒｔｅｏ（テリパラチド）は米国で骨粗鬆症治療薬として正規に認可されている。
【０１３５】
また、Ｇｏｗｅｎら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０５：１５９５−６０４（２０００）に記載されているように、ＰＴＨの分泌を誘導するカルシウム受容体アンタゴニストも本発明のＳＡＲＭと組合せて使用できる。
【０１３６】
骨粗鬆症の治療に構造式Ｉの化合物と併用できるその他の骨同化剤には、成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモンなどがある。代表的な成長ホルモン分泌促進物質は、米国特許Ｎｏｓ．３，２３９，３４５、４，０３６，９７９、４，４１１，８９０、５，２０６，２３５、５，２８３，２４１、５，２８４，８４１、５，３１０，７３７、５，３１７，０１７、５，３７４，７２１、５，４３０，１４４、５，４３４，２６１、５，４３８，１３６、５，４９４，９１９、５，４９４，９２０、５，４９２，９１６および５，５３６，７１６；欧州特許公開Ｎｏｓ．０，１４４，２３０および０，５１３，９７４；ＰＣＴ特許公開Ｎｏｓ．ＷＯ  ９４／０７４８６、ＷＯ  ９４／０８５８３、ＷＯ  ９４／１１０１２、ＷＯ  ９４／１３６９６、ＷＯ  ９４／１９３６７、ＷＯ  ９５／０３２８９、ＷＯ  ９５／０３２９０、ＷＯ  ９５／０９６３３、ＷＯ  ９５／１１０２９、ＷＯ  ９５／１２５９８、ＷＯ  ９５／１３０６９、ＷＯ  ９５／１４６６６、ＷＯ  ９５／１６６７５、ＷＯ  ９５／１６６９２、ＷＯ  ９５／１７４２２、ＷＯ  ９５／１７４２３、ＷＯ  ９５／３４３１１およびＷＯ  ９６／０２５３０；論文；Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０，１６４０−１６４３（Ｊｕｎｅ  １１、１９９３）；Ａｍ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８：１７７−１８６（１９９３）；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，４：２７０９−２７１４（１９９４）；およびＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９２：７００１−７００５（１９９５）に開示されている。
【０１３７】
インスリン様成長因子（ＩＧＦ）も構造式ＩのＳＡＲＭと共に使用できる。インスリン様成長因子は、単独のまたはＩＧＦ結合性タンパク質３と組合せたインスリン様成長因子ＩおよびＩＧＦ  ＩＩから選択される［参照：Ｊｏｈａｎｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎ，“Ｔｈｅ  ＩＧＦｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｂｏｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ，”１９９６，Ｉｎ：Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら，Ｅｄ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；およびＧｈｉｒｏｎら，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１０：１８４４−１８５２（１９９５）］。
【０１３８】
骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）も構造式ＩのＳＡＲＭと共に使用できる。骨形態形成タンパク質は、ＢＭＰ２、３、５、６、７、ならびに、近縁分子ＴＧＦベータおよびＧＤＦ５を含む［Ｒｏｓｅｎら，“Ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ，”１９９６．Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら，Ｅｄ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；およびＷａｎｇ  ＥＡ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１１：３７９−３８３（１９９３）］。
【０１３９】
ＢＭＰアンタゴニズムのインヒビターも構造式ＩのＳＡＲＭと共に使用できる。１つの実施態様で、ＢＭＰアンタゴニストインヒビターは、ＢＭＰアンタゴニストＳＯＳＴ、ノギン（ｎｏｇｇｉｎ）、コルジン（ｃｈｏｒｄｉｎ）、グレムリン（ｇｒｅｍｌｉｎ）およびダン（ｄａｎ）のインヒビターから選択される［参照：Ｍａｓｓａｇｕｅ  ａｎｄ  Ｃｈｅｎ，“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ＴＧＦ−ｂｅｔａ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，”Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，１４：６２７−６４４、２０００；Ａｓｐｅｎｂｅｒｇら，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１６：４９７−５００、２００１；およびＢｒｕｎｋｏｗら，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６８：５７７−８９（２００１）］。
【０１４０】
本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターはまた、骨粗鬆症のような骨減量に付随する状態を治療するためにポリペプチドオステオプロテゲリンと併用できる。オステオプロテゲリンは哺乳動物オステオプロテゲリンおよびヒトオステオプロテゲリンから選択できる。ポリペプチドオステオプロテゲリンは腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーの構成員であり、骨粗鬆症のような骨減量の亢進を特徴とする骨疾患の治療に有用である。米国特許Ｎｏ．６，２８８，０３２を参照されたい。
【０１４１】
プロスタグランジン誘導体もまた構造式ＩのＳＡＲＭと共に使用できる。プロスタグランジン誘導体の非限定代表例は、プロスタグランジン受容体ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰおよびそれらの誘導体のアゴニストから選択される［Ｐｉｌｂｅａｍら，“Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，”１９９６，Ｉｎ：Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら，Ｅｄ．Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；Ｗｅｉｎｒｅｂら，Ｂｏｎｅ，２８：２７５−２８１（２００１）］。
【０１４２】
線維芽細胞増殖因子もまた構造式ＩのＳＡＲＭと共に使用できる。線維芽細胞増殖因子は、ａＦＧＦ、ｂＦＧＦおよびＦＧＦ活性を有している近縁ペプチドを含む［Ｈｕｒｌｅｙ  Ｆｌｏｒｋｉｅｗｉｃｚ，“Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｆａｍｉｌｉｅｓ，”１９９６，Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら，Ｅｄ．Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ］。
【０１４３】
骨吸収インヒビターおよび骨同化剤以外にも、明確には解明されていないメカニズムによって骨格に有益に作用することが判っている他の薬剤が存在する。これらの薬剤も構造式ＩのＳＡＲＭと共に有利に使用できる。
【０１４４】
ビタミンＤ、ビタミンＤの誘導体および類似体も構造式ＩのＳＡＲＭと共に使用できる。ビタミンＤおよびビタミンＤ誘導体は、例えば、Ｄ３（コレカルシフェロール）、Ｄ２（エルゴカルシフェロール）、２５−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ２、ジヒドロタキステロール、２６，２７−Ｆ６−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、２２−オキサカルシトリオール、カルシポトリオール、１α，２５（ＯＨ）２−１６−エン−２３−イン−ビタミンＤ３（Ｒｏ  ２３−７５５３）、ＥＢ１０８９、２０−エピ−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、ＫＨ１０６０、ＥＤ７１、１α，２４（Ｓ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３を含む［参照：Ｊｏｎｅｓ  Ｇ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ  ａｎｄ  ａｎａｌｏｇｓ，”１９９６，Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら，Ｅｄ．Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ］。
【０１４５】
ビタミンＫおよびビタミンＫ誘導体も構造式ＩのＳＡＲＭと共に使用できる。ビタミンＫおよびビタミンＫ誘導体は、メナテトレノン（ビタミンＫ２）を含む［参照：Ｓｈｉｒａｋｉら，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，１５：５１５−５２１（２０００）］。
【０１４６】
イプリフラボンのような大豆イソフラボンは構造式ＩのＳＡＲＭと共に使用できる。
【０１４７】
フッ化ナトリウム（ＮａＦ）およびフルオロリン酸モノナトリウム（ＭＦＰ）のようなフッ化物塩は構造式ＩのＳＡＲＭと共に使用できる。経口カルシウムサプリメントも構造式ＩのＳＡＲＭと共に使用できる。経口カルシウムサプリメントは、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウムおよび天然カルシウム塩を含む（Ｈｅａｎｅｙ．Ｃａｌｃｉｕｍ．１９９６．Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら，Ｅｄ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）。
【０１４８】
本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターはまた、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）を治療するためにアルファ−１アドレナリン作動遮断薬または５アルファレダクターゼインヒビターと併用できる。アルファ−１アドレナリン作動遮断薬の非限定例は、ドキサゾシン（Ｐｆｉｚｅｒ）、塩酸テラゾシン（Ａｂｂｏｔｔ）、塩酸タムスロシン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｈｇｅｌｈｅｉｍ）、および、塩酸アルフゾシン（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）を含む。５アルファレダクターゼインヒビターの非限定例は、構造式Ｉ：
【０１４９】
【化１４】
2009509969.tif 000013
［式中のＲは、（ａ）未置換または１から３個のハロゲン置換基で置換されたＣ１−１０アルキル、および、（ｂ）未置換であるか、または、ハロゲン、メチルおよびトリフルオロメチルから独立に選択された１から３個の置換基で置換されたフェニルから選択される］の化合物を含む。例えば、フィナステリド（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）、ジュタステリド（ＡＶＯＤＡＲＴ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）およびエピステリドがある。
【０１５０】
骨吸収インヒビター、骨同化剤、および、構造式Ｉの化合物と併用されたときに骨格に有益に作用する別の薬剤の１日の用量範囲は当業界で公知の範囲である。このような組合せの場合、一般に、構造式ＩのＳＡＲＭの１日の用量範囲は、成人では１日に約０．０１から約１０００ｍｇ、例えば約０．１から約２００ｍｇ／日の範囲である。しかしながら、併用薬剤の場合には薬効が向上するので個々の薬剤の用量を減らすという調節が可能である。
【０１５１】
特にビスホスホネートを使用する場合、投薬量は、治療用には約２．５から約１００ｍｇ／日（遊離ビスホスホン酸として測定）、例えば５から２０ｍｇ／日または約１０ｍｇ／日の範囲が適当であろう。予防用には、約２．５から約１０ｍｇ／日、特に約５ｍｇ／日を使用すべきである。副作用を少なくするために、構造式Ｉの化合物とビスホスホネートとの組合せは週一回の投与が望ましい。週一回の投与の場合、毎週約１５ｍｇから約７００ｍｇのビスホスホネートおよび約０．０７から約７０００ｍｇの構造式Ｉの化合物という投薬量を個別にまたは合一剤形で使用できる。特に週一回の投与の場合、構造式Ｉの化合物は調節放出デリバリーデバイスで有利に投与できる。
【０１５２】
アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症および高脂血症の治療には構造式Ｉの化合物と１種以上の追加の有効薬剤との併用投与が効果的である。１種以上の追加の有効薬剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターのような脂質変性化合物、他の医薬活性を有している薬剤、および、脂質変性効果と他の医薬活性との双方を有している薬剤から選択される。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの非限定例は、ラクトン化形態またはジヒドロキシ開酸形態のスタチン類および医薬的に許容されるそれらの塩およびエステルを含む。非限定例は、ロバスタチン（参照：米国特許Ｎｏ．４，３４２，７６７）；シンバスタチン（参照：米国特許Ｎｏ．４，４４４，７８４）；ジヒドロキシ開酸シンバスタチン、特にそのアンモニウムまたはカルシウム塩；プラバスタチン、特にそのナトリウム塩（参照：米国特許Ｎｏ．４，３４６，２２７）；フルバスタチン、特にそのナトリウム塩（参照：米国特許Ｎｏ．５，３５４，７７２）；アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩（参照：米国特許Ｎｏ．５，２７３，９９５）；セリバスタチン、特にそのナトリウム塩（参照：米国特許Ｎｏ．５，１７７，０８０）、および、ＮＫ−１０４とも呼ばれるニスバスタチン（参照：ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ  ９７／２３２００）などである。
【０１５３】
構造式Ｉの化合物と併用できる追加の有効薬剤の非限定例は、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼインヒビター；スクアレンエポキシダーゼインヒビター；スクアレンシンテターゼインヒビター（スクアレンシンターゼインヒビターとしても知られる）、アシル−コエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター、これはＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択インヒビターとＡＣＡＴ−１および−２のデュアルインヒビターを含む；ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）インヒビター；プロブコール；ナイアシン；コレステロール吸収インヒビター、例えばエゼチミベとしても知られたＳＣＨ−５８２３５、および、米国特許Ｎｏｓ．５，７６７，１１５および５，８４６，９６６に記載の１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノン；胆汁酸封鎖剤；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導物質；血小板凝集インヒビター、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリン；ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト、例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンのようなグリタゾンという通称の化合物およびチアゾリジンジオンとして知られた構造クラスに含まれる化合物、ならびに、チアゾリジンジオン構造クラス以外のＰＰＡＲγアゴニスト；クロフィブラート、微粒子化フェノフィブラートを含むフェノフィブラートおよびジェンフィブロジルのようなＰＰＡＲαアゴニスト；ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られる）および塩酸塩のような医薬的に許容されるそれらの塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られる）；葉酸または医薬的に許容されるその塩もしくはエステル、例えば、ナトリウム塩およびメチルグルカミン塩；抗酸化性ビタミン、例えばビタミンＣおよびＥならびにベータカロテン；ベータ−ブロッカー；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト例えばロサルタン；アンギオテンシン変換酵素インヒビター例えばエナラプリルおよびカプトプリル；カルシウムチャンネルブロッカー例えばニフェジピンおよびジルチアゼム；エンドテリンアンタゴニスト；ＬＸＲリガンドのようなＡＢＣ１遺伝子発現を増進する薬剤；アレンドロネートナトリウムのようなビスホスホネート化合物；シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター例えばロフェコキシブおよびセレコキシブ、ならびに、これらの状態の治療に有用な既知の他の薬剤。
【０１５４】
構造式Ｉの化合物に併用するときのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの１日の投薬量範囲は当業者に公知の量に一致する。同様に、ＨＭＧ−ＣｏＡインターゼインヒビター；スクアレンエポキシダーゼインヒビター；スクアレンシンテターゼインヒビター（スクアレンシンターゼインヒビターとしても知られる）、アシルコエンザイムＡ：ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２選択インヒビターならびにＡＣＡＴ−１および−２のデュアルインヒビターを含むコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター；ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）インヒビター；プロブコール；ナイアシン；エゼチミベのようなコレステロール吸収インヒビター；胆汁酸封鎖剤；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導物質；血小板凝集インヒビター、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩ１ａフィブリノーゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリン；ヒトペルオキシソーム増殖物質活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト；ＰＰＡＲαアゴニスト；ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト；ビタミンＢ６；ビタミンＢ１２；葉酸；抗酸化性ビタミン；ベータ−ブロッカー；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；アンギオテンシン変換酵素インヒビター；カルシウムチャンネルブロッカー；エンドテリンアンタゴニスト；ＡＢＣ１遺伝子発現を増進するＬＸＲリガンドのような薬剤；ビスホスホネート化合物；および、シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターの１日の投薬量範囲も当業界で公知の量に一致するが、併用投与の場合には構造式Ｉの化合物との協力作用があるので投薬量をある程度減らすことができる。
【０１５５】
本発明の１つの実施態様は、治療有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を含む骨交替マーカー操作方法である。骨交替マーカーの非限定例は、尿中のＩ型コラーゲンのＣ−テロペプチド分解産物（ＣＴＸ）、尿中のＩ型コラーゲンのＮ−テロペプチド架橋（ＮＴＸ）、オステオカルシン（骨Ｇ１ａタンパク質）、デュアルエネルギーｘ線吸収測定法（ＤＸＡ）、骨特異的アルカリホスファターゼ（ＢＳＡＰ）、定量的超音波（ＱＵＳ）、および、デオキシピリジノリン（ＤＰＤ）架橋を含む。
【０１５６】
本発明の方法によれば、併用する個々の成分を治療クール中の異なる時点で個別に投与してもよく、または、個別形態もしくは合一形態で同時に投与してもよい。従って本発明がこのような同時または交互の治療計画をすべて包含すると理解されるべきであり、“投与する”という用語はこれに応じて解釈されるべきである。本発明の化合物と他の薬剤との組合せの範囲は、アンドロゲン不足によって発症するかまたはアンドロゲン補給によって改善できる疾患の治療に有効な範囲であることが理解されよう。
【０１５７】
本発明の化合物の製造に関する記載で使用した略号：
ＡｃＯＨ  酢酸
ＢＯＣ  （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
ＢＯＣ２Ｏ  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＤＨＴ  ジヒドロテストステロン
ＤＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥＭ  ダルベッコ改質イーグル培地
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＴＡ  エチレンジアミン四酢酸
ＥＧＴＡ  エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＦＢＳ  ウシ胎仔血清
ＦＣＳ  若ウシ胎仔血清
ｈｒ  時
ＨＡＰ  ヒドロキシアパタイト
ＨＥＰＥＳ  （２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＰＬＣ  高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ  液体クロマトグラフィー／質量スペクトロスコピー
ＭｅＯＨ  メタノール
ＮＭＭ  Ｎ−メチルモルホリン
Ｐｄ（ＯＡｃ）２  酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＰｙＢｏｐ  ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｒｔまたはｒｔ  室温
ＴＥＧＭ  結合用バッファ
Ｔｉ（ＯＥｔ）４  チタン（ＩＶ）エトキシド
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー。
【０１５８】
本発明の化合物は、文献に公知であるかまたは実験手順に例示した他の標準操作に加えて以下のスキームに示すような反応を使用することによって製造できる。従って以下に例示したスキームは、記載の化合物または例示目的で使用した置換基に限定されない。スキーム中の置換基の番号は特許請求の範囲に使用した番号に必ずしも一致しない。また、判り易いように、前述の式Ｉの定義で許容される多数の置換基の代わりに１つの置換基が化合物に結合した状態を示すことも多い。
【０１５９】
【化１５】
2009509969.tif 000014
【０１６０】
スキームＡは、市販の（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）アセチルクロリド（Ａ−１）および置換２−アミノベンズアミド（Ａ−２）を出発材料としてキナゾリニルメチルアミン部分を製造する合成経路を示す。
【０１６１】
【化１６】
2009509969.tif 000015
【０１６２】
スキームＢは、Ｂ−１またはＢ−３を出発材料として２−ヒドロキシ−２−ペルフルオロアルキル−２−アリール酢酸（Ｂ−５）を合成するための異なる２つの合成経路を示す。
【０１６３】
【化１７】
2009509969.tif 000016
【０１６４】
スキームＣはチオフェン部分を導入するための合成方法を示す。
【実施例１】
【０１６５】
スキーム１は、本発明の化合物の合成に使用したキナゾリノンアルキルアミンカップリング化合物，１−ｅ，の合成を示す。
【０１６６】
【化１８】
2009509969.tif 000017
【０１６７】
段階Ａ  ＆  Ｂ
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のフタリルグリシルクロリド（１−ａ、５．０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中のアントラニルアミド（１−ｂ、Ｒ３＝Ｈ、３．０４ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．７４ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を一夜撹拌し、沈殿物（１−ｃ、Ｒ３＝Ｈ）を濾過によって収集し、水洗し、乾燥した（１−ｃ、Ｒ３＝Ｈ、６．２８ｇ、８７％）。生成物（１−ｃ、Ｒ３＝Ｈ）をジフェニルエーテルに懸濁させ、２２０℃のマイクロ波で１時間加熱した。沈殿物を濾過によって収集し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した（１−ｄ、Ｒ３＝Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３０６．０８７０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９７−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７８（，２Ｈ）。
【０１６８】
段階Ｃ
（４−オキソ−３，４，−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メタナミニウムクロリド（１−ｅ，Ｒ３＝Ｈ）
エタノール（５０ｍＬ）中の１−ｄ（Ｒ３＝Ｈ、１．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（７５０ｍｇ、１５０ｍｍｏｌ）との混合物を還流しながら３時間加熱した。高温反応混合物中の固体を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、濃塩酸で酸性化してｐＨ＜７にした。得られた沈殿物を濾過によって収集し、アルカリ溶液で処理してｐＨ８〜９とした。沈殿物を収集し乾燥した（１−ｅ、Ｒ３＝Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝１７６．０８１８；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ），７．７９（ｄｄｄ，１Ｂ，Ｊ＝８．２，７．０，１．５Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．，０．８Ｈｚ），５．３５（ｂｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ）。
【実施例２】
【０１６９】
スキーム２は、本発明の化合物の合成に使用したフェニルカルボニルカップリングユニット，２−ｅ，の代替合成経路を示す。
【０１７０】
【化１９】
2009509969.tif 000018
【０１７１】
表１の実施例１−１および１−２の製造に使用したカルボン酸部分は２−ａ（Ｒ１＝Ｈ）からスキーム２に示すように公知方法で製造した（Ｍｏｓｈｅｒ，Ｈ．Ｓ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６９，３４，２５４３）。エステルの鏡像異性体混合物の分割は、該文献に報告された酸の分別結晶化でなく、ＣｈｉｒａｌＰａｃｋ  ＡＤ［３６０ｎｍ、９５％ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）および５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）］で行った。（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸（２−ｅ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＦ３）の絶対的立体配置はＲであると判定した（測定値［α］Ｄ＋２４．８，ｃ０．１，ＭｅＯＨ；計算値［α］Ｄ＋２９．８，ｃ０．８，ＭｅＯＨ，Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９４，５，１４７３）。分割した３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタン酸の絶対的立体配置は確定できなかった。同じ分割条件下で、ペンタフルオロエチル類似体（２−ｄ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＦ３）はそれぞれ１８分および２１分に２つのピークを与えた。生化学アッセイで活性結合化合物（例えば（２Ｒ）−３−２または（２Ｓ）−３−２、表３）（表３はどこに？）を与えた酸（２−ｅ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＦ３）は第二ピークの酸（ＲＴ＝２１分、［α］Ｄ＋４．４、ｃ０．１、ＭｅＯＨ）であった。
【０１７２】
１−３から１−９までのカルボン酸部分は一般スキーム２の代替経路Ｂで製造した。
【０１７３】
代替経路Ｂ
化合物２−ｅ（Ｒ１＝３−Ｆ  ＆  ４−Ｃｌ）へのグリニャール経路
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のピルベート（２−ｃ、Ｒ２＝ＣＦ３、４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃でグリニャール試薬の溶液（２−ｂ、Ｒ’＝４−クロロ−３−フルオロ、１Ｍ、２４．７ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ドライアイス浴を除去した。反応混合物を一夜撹拌し、１ＮのＨＣｌで反応停止させ、ジエチルエーテルに分配し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中に２０％酢酸エチル）は４．５ｇの所望エステルを与えたのでこれを引き続いて分割した［２−ｄ、Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＡＤ、１０ｃｍ、５％−（ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ、１：１）／ヘキサン（１％ジエチルアミン）］。２−ｄを加水分解すると化合物２−ｅ（ＫＯＨ、水性エタノール）が得られた。
【実施例３】
【０１７４】
スキーム３は本発明の化合物を形成するための最終カップリング段階を表す。
【０１７５】
【化２０】
2009509969.tif 000019
【０１７６】
実施例３−１
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］−２−フェニルプロパンアミド（１−１）
【０１７７】
【化２１】
2009509969.tif 000020
【０１７８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）（２−ｅ、Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２＝ＣＦ３）、（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メタナミニウムクロリド（１−ｅ、Ｒ３＝Ｈ、８８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、７４ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４９ｕＬ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、１０４ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。次いで有機層を１．０ＮのＮａＯＨで２回洗浄し、塩基性水層を氷浴に入れて結晶化を促進した。固体を濾過し、次いで酢酸エチルに溶解した。次にこれを０．１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させると、所望生成物（１−１）が得られた；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７８．１０７３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２３．１，１６．９，５．９Ｈｚ）。
【０１７９】
化合物１−３、（２Ｒまたは２Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル］プロパンアミドは同じ手順で１−ｅ（Ｒ３＝Ｈ）および２−ｅ（Ｒ１＝３−Ｆ  ＆  ４−Ｃｌ）から製造した；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４３０．０５８２。
【実施例４】
【０１８０】
化合物１−１０および１−１１（表１参照）はスキーム４に略述した全体手順に従って合成した。
【０１８１】
【化２２】
2009509969.tif 000021
（２Ｒまたは２Ｓ）−エチル３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）プロパノエート（４−ｃ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＦ３）
【０１８２】
【化２３】
2009509969.tif 000022
【０１８３】
マイクロ波管に入れたチオフェン（１．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびエチル３，３，３−トリフルオロピルベート（２．０２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の混合物に塩化亜鉛（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波で１５０℃で３０分間加熱した。得られた黄色油をフラッシュクロマトグラフィー（１−２５％の酢酸エチル、ヘキサン中）で再精製し、ついでキラルカラム（ＣｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ、４％（１：１のＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ、ヘキサン中）を使用して分割すると、所望生成物が得られた（４−ｃ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＦ３）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２５５．２３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｂｓ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１２Ｈ），１．３９（ｍ，３Ｈ）。
【０１８４】
実施例４−１
（２Ｒまたは２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）メチル］−２−（２−チエニル）プロパンアミド（１−１０）
【０１８５】
【化２４】
2009509969.tif 000023
【０１８６】
ジオキサン／水（２：１、５０ｍＬ）中のエステル（４−ｃ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＦ３、１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で水酸化リチウム（０．７４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１２時間撹拌し、酢酸エチルと１ＮのＨＣｌに分配した。有機層を分離して乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮すると（２Ｒまたは２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）プロパン酸が得られた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の（２Ｒまたは２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）プロパン酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および２−（アミノメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１−ｅ、Ｒ３＝Ｈ、０．７７ｇ、０．４４ｍｏｌ）の溶液を、室温で１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ、０．０８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＣ、０．１１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）によって処理した。２時間後、反応混合物をジクロロメタンと０．５ＮのＮａＯＨに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０−１００％アセトニトリル、水中）によって所望生成物（１−１０）が得られた；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３８３．０５９１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０ｚ），７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０５（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），３．２０（ｓ，１Ｈ）。
【０１８７】
【表１】
2009509969.tif 000024
2009509969.tif 000025
【実施例５】
【０１８８】
医薬組成物
本発明の特定実施態様として、１００ｍｇの２−（Ｒ）−Ｎ−［（２−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミドを、十分に微細に分割したラクトースと配合して総量５８０から５９０ｍｇとし、サイズ０の硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０１８９】
上記明細書は本発明の原理を教示しており、実施例は例示目的で与えられており、本発明の実施が慣用的な変更、応用または修正のすべてを特許請求の範囲およびそれらの等価の概念の範囲内に包含することは理解されよう。
【０１９０】
アッセイ
化合物のＳＡＲＭ活性を同定するためのインビトロおよびインビボアッセイ
本出願に例示した化合物は以下のアッセイの１つ以上で活性を示した。
【０１９１】
内在的に発現されたＡＲに対する化合物親和性を検定するヒドロキシアパタイト基剤のラジオリガンド置換アッセイ
材料：
結合用バッファ：ＴＥＧＭ（１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭのベータ−メルカプトエタノール、１０ｍＭのモリブデン酸ナトリウム，ｐＨ７．２）
５０％ＨＡＰスラリー：Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  Ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ，Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ、１０ｍＭのトリス，ｐＨ８．０および１ｍＭのＥＤＴＡ
洗浄用バッファ：４０ｍＭのトリス，ｐＨ７．５、１００ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡおよび１ｍＭのＥＧＴＡ
９５％ＥｔＯＨ
メチルトリエノロン，［１７α−メチル−３Ｈ］，（Ｒ１８８１＊）；ＮＥＮ  ＮＥＴ５９０
メチルトリエノロン（Ｒ１８８１），ＮＥＮ  ＮＬＰ００５（９５％ＥｔＯＨに溶解）
ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）［１，２，４，５，６，７−３Ｈ（Ｎ）］  ＮＥＮ  ＮＥＴ４５３
Ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃａｔ＃３９１９４７
モリブデート＝モリブデン酸（Ｓｉｇｍａ、Ｍ１６５１）
ＭＰＡ−ＭＢ−４５３細胞培養培地：
ＲＰＭＩ  １６４０（Ｇｉｂｃｏ  １１８３５−０５５）ｗ／２３．８ｍＭのＮａＨＣＨ３、２ｍＭのＬ−グルタミン
５００ｍＬの完全培地中                        最終濃度
１０ｍＬ（１Ｍ  Ｈｅｐｅｓ）                  ２０ｍＭ
５ｍＬ（２００ｍＭのＬ−ｇＩｕ）                ４ｍＭ
０．５ｍＬ（１０ｍｇ／ｍＬのヒトインスリン）  １０μｇ／ｍＬ
０．０１ＮのＨＣｌ中
Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ＃４０７６９４−Ｓ）
５０ｍＬのＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ  Ｆ２４４２）      １０％
１ｍＬ（１０ｍｇ／ｍＬのゲンタマイシン          ２０μｇ／ｍＬ
Ｇｉｂｃｏ＃１５７１０−０７２）
【０１９２】
細胞継代
細胞（Ｈａｌｌ  Ｒ．Ｅ．ら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，３０Ａ：４８４−４９０（１９９４））をＰＢＳで２回すすぎ、フェノールレッド非含有トリプシン−ＥＤＴＡを同じＰＢＳで１：１０に希釈する。細胞層を１×トリプシンですすぎ、余剰のトリプシンを除去し、細胞層を３７℃で〜２分間インキュベートする。フラスコを叩いて、細胞剥離の徴候を点検する。細胞がフラスコから剥れて滑り始めると、完全培地を添加してトリプシンの作用を止める。この時点で細胞をカウントし、次いで適正濃度に希釈し、フラスコまたは培養皿に分け入れてさらに培養する（通常は１：３から１：６に希釈）。
【０１９３】
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞溶解液の調製
ＭＤＡ細胞が７０から８５％の単層集密状態になると、これらの細胞を上述のように剥離し、４℃、１０００ｇで１０分間遠心することによって収集する。次に細胞ペレットをＴＥＧＭ（１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭのベータ−メルカプトエタノール、１０ｍＭのモリブデン酸ナトリウム，ｐＨ７．２）で２回洗浄する。最終洗浄の後、細胞を１０７細胞／ｍＬの濃度でＴＥＧＭに再浮遊させる。細胞浮遊液を液体窒素またはエタノール／ドライアイス浴で瞬間冷凍し、ドライアイスに載せた−８０℃のフリーザーに移す。結合アッセイを開始する前に、凍結サンプルを氷水にのせて適宜解凍する（〜１時間）。次にサンプルを４℃、１２，５００ｇから２０，０００ｇで３０分間遠心する。上清を使用して直ちにアッセイを開始する。５０μＬの上清を使用する場合、被験化合物は５０μＬのＴＥＧＭバッファ中で調製できる。
【０１９４】
多化合物スクリーニング手順
１×ＴＥＧＭバッファを調製し、同位体含有アッセイ混合物を以下の処方で調製する：ＥｔＯＨ（反応中の最終濃度２％）、３Ｈ−Ｒ１８８１または３Ｈ−ＤＨＴ（反応中の最終濃度０．５ｎＭ）および１×ＴＥＧＭ。［例えば、１００サンプルの場合、２００μＬ（１００×２）のＥｔＯＨ＋４．２５μＬの１：１０の３Ｈ−Ｒ１８８１予製液＋２３００μＬ（１００×２３）の１×ＴＥＧＭ］。化合物を系列希釈する、例えば、出発最終濃度が１μＭ、化合物が２５μＬ溶液で、重複サンプル用に７５μＬの４×１μＭ溶液を調製する場合、３μＬの１００μＭ溶液を７２μＬのバッファに添加し、１：５に系列希釈する。
【０１９５】
２５μＬの３Ｈ−Ｒ１８８１トレースおよび２５μＬの化合物溶液を最初に混ぜ合わせる。次いで、５０μＬの受容体溶液を添加する。反応混合物をゆるやかに混ぜ合わせ、約２００ｒｐｍで短時間回転させ、４℃で一夜インキュベートする。１００μＬの５０％ＨＡＰスラリーを調製し、インキュベートした反応混合物に加えて渦流させ、氷上で５から１０分間インキュベートする。反応混合物のインキュベート中に反応混合物をさらに２回渦流させ、ＨＡＰを再懸濁させる。次にＦｉｌｔｅｒＭａｔｅＴＭ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒプレート洗浄機（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用し、９６−ウェルフォーマットのサンプルを洗浄用バッファで洗浄する。洗浄プロセスで、発現したリガント結合受容体を含有しているＨＡＰはＵｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６  ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に移る。フィルタープレート上のＨＡＰペレットを５０μＬのＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）シンチラントと共に３０分間インキュベートした後、ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）でカウントする。Ｒ１８８１を標準としてＩＣ５０を計算する。
【０１９６】
表１および表２に挙げた実施例１−１から１−１９および実施例２−１から２−１５の化合物を上記アッセイで試験すると、１マイクロモル以下のＩＣ５０値を有することが知見された。
【０１９７】
アンドロゲン受容体のＮ末端ドメインおよびＣ末端ドメインのリガンド誘導相互作用を検定する哺乳類ツーハイブリッドアッセイ（アゴニストモード：ＶＩＲＣＯＮ）
このアッセイは、ｒｈＡＲのＮ末端ドメイン（ＮＴＤ）とＣ末端ドメイン（ＣＴＤ）との間の相互作用を誘導するＡＲアゴニストの能力を評価する。この相互作用は活性化アンドロゲン受容体によって媒介されるインビボの男性化傾向に影響を及ぼす。ｒｈＡＲのＮＴＤとＣＴＤとの相互作用は、哺乳類ツーハイブリッドアッセイでＣＶ−１サル腎細胞中のＧａｌ４ＤＢＤ−ｒｈＡＲＣＴＤ融合タンパク質とＶＰ１６−ｒｈＡＲＮＴＤ融合タンパク質との間のリガンド誘導会合として定量される。
【０１９８】
トランスフェクション前日、ＣＶ−１細胞をトリプシン処理してカウントし、次いでＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ中で９６ウェルまたはもっと大きいプレートに２０，０００細胞／ウェル（プレートの大きさに応じて増量）で平板培養する。翌朝、ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ  ＰＬＵＳ試薬（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）を販売者の推奨する手順に従って使用し、ＣＶ−１細胞にｐＣＢＢ１（ＳＶ４０初期プロモーター下で発現したＧａｌ４ＤＢＤ−ｒｈＡＲＬＢＤ融合構築物）、ｐＣＢＢ２（ＳＶ４０初期プロモーター下で発現したＶＰ１６−ｒｈＡＲ  ＮＴＤ融合構築物）およびｐＦＲ（Ｇａｌ４応答性ルシフェラーゼリポーター、Ｐｒｏｍｅｇａ）をコトランスフェクトする。簡単に説明すると、０．０５μｇのｐＣＢＢ１、０．０５μｇのｐＣＢＢ２および０．１μｇのｐＦＲのＤＮＡ混合物を、“ＰＬＵＳ  Ｒｅａｇｅｎｔ”（１．６μＬ、ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）に混合した３．４μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）に混合し、室温（ＲＴ）で１５分間インキュベートしてプレ複合体化ＤＮＡを形成する。
【０１９９】
各ウェル用に、０．４μＬのＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ試薬（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）を第二管で４．６μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭに希釈して混ぜ合せ、希釈ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ試薬を調製する。プレ複合体化ＤＮＡ（上記）と希釈ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ試薬（上記）とを一緒にして混ぜ合せ、室温で１５分間インキュベートする。細胞上の培地を、４０μＬ／ウェルのＯＰＴＩ−ＭＥＭで交換し、１０μＬのＤＮＡ−脂質複合体を各ウェルに加える。複合体を静かに培地に混ぜ、３７℃、５％ＣＯ２で５時間インキュベートする。インキュベーション後、２００μＬ／ウェルのＤＭＥＭおよび１３％の活性炭脱着ＦＣＳを添加し、次いで３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。２４時間後、被験化合物を所望濃度（１ｎＭ−１０μＭ）で添加する。４８時間後、ＬＵＣ−スクリーンシステム（ＴＲＯＰＩＸ）を製造業者のプロトコル通りに使用してルシフェラーゼ活性を測定する。アッセイは、各５０μＬのアッセイ溶液１次いでアッセイ溶液２を順次にウェルに添加することによって直接的に行う。室温で４０分間のインキュベーション後、２−５秒の積分で蛍光を直接測定する。
【０２００】
被験化合物の活性は、３ｎＭのＲ１８８１によって得られた活性に対するＥｍａｘとして計算する。本発明の典型的な組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターはこのアッセイで弱いアゴニスト活性を示すかまたはアゴニスト活性を全く示さず、１０マイクロモルでアゴニスト活性５０％未満である。
【０２０１】
参照：Ｈｅ  Ｂ，Ｋｅｍｐｐａｉｎｅｎ  ＪＡ，Ｖｏｅｇｅｌ  ＪＪ，Ｇｒｏｎｅｍｅｙｅｒ  Ｈ，Ｗｉｌｓｏｎ  ＥＭ，“Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄｏｍａｉｎ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｉｎｔｅｒ−ｄｏｍａｉｎ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ＮＨ（２）−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｄｏｍａｉｎ，”Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：３７２１９−３７２２５（１９９９）。
【０２０２】
アンドロゲン受容体のトランス活性化変調（ＴＡＭＡＲ）
このアッセイは、ヒトＡＲを天然に発現するヒト乳癌細胞系ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞中のＭＭＴＶ−ＬＵＣリポーター遺伝子からの転写をコントロールする被験化合物の能力を評価する。このアッセイはＬＵＣリポーター遺伝子に結合した修飾ＭＭＴＶ  ＬＴＲ／プロモーターの誘導を測定する。
【０２０３】
１０％ＦＢＳ、４ｍＭのＬ−グルタミン、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｕｇ／ｍＬのヒトインスリンおよび２０ｕｇ／ｍＬのゲンタマイシンを含有しているフェノールレッド非含有ＲＰＭＩ  １６４０から成る“対数増殖培地”中で、透明底部をもつ白色の９６ウェルプレートに２０，０００から３０，０００細胞／ウェルを平板培養する。インキュベーター条件は、３７℃および５％ＣＯ２である。トランスフェクションはバッチモードで行う。細胞をトリプシン処理し、適正量の新しい培地中で好都合な細胞数までカウントし、Ｆｕｇｅｎｅ／ＤＮＡカクテルミックスとゆるやかに混ぜ合わせて、９６ウェルプレートに平板培養する。全部のウェルに２００Ｔｌの培地＋脂質／ＤＮＡ複合体を入れ、次いで３７℃で一夜インキュベートする。トランスフェクションカクテルは、無血清Ｏｐｔｉｍｅｍ、Ｆｕｇｅｎｅ６試薬およびＤＮＡから成る。製造業者（Ｒｏｃｈｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）のカクテル調製プロトコルに従う。脂質（Ｔｌ）対ＤＮＡ（Ｔｇ）比は約３：２であり、インキュベーション時間は室温で２０分間である。トランスフェクションの１６から２４時間後、ＤＭＳＯ（ビヒクル）中の最終濃度＜３％とした被験化合物で細胞を処理する。細胞を被験化合物に４８時間接触させる。４８時間後、細胞をＰｒｏｍｅｇａ細胞培養物溶解バッファで３０から６０分間溶解し、次いで９６ウェルフォーマット光量計で抽出物中のルシフェラーゼ活性を測定する。
【０２０４】
被験化合物の活性は、１００ｎＭのＲ１８８１で得られた活性に対するＥｍａｘとして計算する。
【０２０５】
参照：Ｒ．Ｅ．Ｈａｌｌら，“ＭＤＡ−ＭＢ−４５３，ａｎ  ａｎｄｒｏｇｅｎ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，３０Ａ：４８４−４９０（１９９４）およびＲ．Ｅ．Ｈａｌｌら，“Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ−ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ，”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，５２：７７８−７８４（１９９２）。
【０２０６】
被験化合物の活性は、Ｒ１８８１で得られた活性に対するＥｍａｘとして計算する。例示した本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターはこのアッセイで１０％を上回る部分アゴニスト活性を示す。
【０２０７】
インビボ前立腺アッセイ
最初期の性的成熟年齢に達した９−１０週齢の雄のスプレーグ−ドーリーラットを予防モードで使用する。目標は、精巣除去（精巣摘出術［ＯＲＸ］）後の７日間に生じる腹側前立腺および精嚢の急激な性能低下（〜８５％）をアンドロゲン様化合物がどの程度遅延させるかを測定することである。
【０２０８】
ラットに精巣摘出術（ＯＲＸ）を施す。各ラットを計量し、次いでイソフルランガスで麻酔し、目的を果たすまで維持する。陰嚢を１．５ｃｍ長さで腹背切開する。右精巣を体外に出す。精巣動脈および輸精管を精巣から０．５ｃｍ近位で４．０シルクによって結紮する。結紮部位の遠位を小型手術鋏で切断して精巣を切り離す。組織断端は陰嚢に戻す。左精巣についても同じ操作を繰返す。両方の断端を陰嚢に戻した後、陰嚢とその上の皮膚を４．０シルクで縫合する。擬ＯＲＸ（Ｓｈａｍ−ＯＲＸ）の場合、結紮および鋏切断を除く全部の手順が完了している。ラットは１０から１５分以内に意識および十分な運動能力を完全に回復する。
【０２０９】
切開創の縫合後、直ちに所定用量の被験化合物をラットに皮下または経口投与する。さらに６日間連続して治療を継続する。
【０２１０】
剖検およびエンドポイント
ラットを先ず計量し、次いでＣＯ２室で仮死状態まで麻酔する。心臓穿刺によって約５ｍＬの全血を採取する。次いでラットの死亡徴候およびＯＲＸの完了を調べる。次に、前立腺の腹側部分を探し出し、型通りのやり方で鈍的剥離する。腹側前立腺を３から５秒間ドライブロットし、次いで計量する（ＶＰＷ）。最後に、精嚢を探し出し、切り離す。腹側精嚢を３から５秒間ドライブロットし、次いで計量する（ＳＶＷＴ）。
【０２１１】
このアッセイの一次データは、腹側前立腺および精嚢の重量である。二次データは、血清ＬＨ（黄体形成ホルモン）およびＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）、また、できれば骨形成および男性化の血清マーカーを含む。
群間差を確認するためにフィッシャーＰＬＳＤポストホック検定を加えたＡＮＯＶＡによってデータを解析する。被験化合物がＯＲＸ誘導ＶＰＷおよびＳＶＷＴの減少を阻害する程度を評価する。
【０２１２】
インビボ骨形成アッセイ：
成人女性をシミュレートするために７から１０ヶ月齢の雌のスプレーグ−ドーリーラットを治療モードで使用する。骨減量を生じさせエストロゲン不足の骨減少症の成人女性をシミュレートするために７５から１８０日前にラットに卵巣摘出術（ＯＶＸ）を施しておく。低用量の強力な抗吸収剤アレンドロネート（０．００２８ｍｐｋ  ＳＣ，２×／週）による前処置をＤａｙ０に開始する。被験化合物による治療をＤａｙ１５に開始する。Ｄａｙｓ１５−３１まで被験化合物で治療し、Ｄａｙ３２に剖検を行う。目標は、骨膜表面の蛍光色素ラベリングの増加によって示される骨形成量がアンドロゲン様化合物によってどの程度増加するかを測定することである。
【０２１３】
典型的アッセイでは、各７匹のラットから成る９グループを試験する。
【０２１４】
Ｄａｙｓ１９および２９（治療５および１５日目）に、各ラットにカルセイン（８ｍｇ／ｋｇ）の皮下注射を一回行う。
【０２１５】
剖検およびエンドポイント
ラットを先ず計量し、次いでＣＯ２室で仮死状態まで麻酔する。心臓穿刺によって約５ｍＬの全血を採取する。次いでラットの死亡徴候およびＯＲＶの完了を調べる。最初に、子宮を探し出し、型通りのやり方で鈍的剥離し、３から５秒間ドライブロットし、次いで計量する（ＵＷ）。子宮を１０％中性緩衝ホルマリンに入れる。次に、右肢を股関節から外す。大腿骨と頚骨とを膝で分離し、筋肉を実質的に除去し、次いで７０％エタノールに入れる。
【０２１６】
大腿骨の近位−遠位中点を中心にした右大腿骨中央の１ｃｍセグメントをシンチレーションバイアルに入れ、工業用アルコールおよびアセトンで脱水および脱脂し、次いで漸増濃度のメチルメタクリレート溶液に導入する。これを９０％メチルメタクリレート：１０％ジブチルフタレートの混合物に埋封し、４８から７２時間重合させる。ボトルを割り、プラスチックブロックをＬｅｉｃａ  １６００  Ｓａｗ  Ｍｉｃｒｏｔｏｍｅの万力型標本ホルダーに適合する形状に裁断し、骨の長軸の横断切片作製を準備する。８５μｍ厚みの３つの横断切片を作製し、ガラススライドに封入する。骨の中点にほぼ対応する１つの切片を各ラットから選択し、ブラインドコードする。各切片の骨膜表面の全骨膜表面積、シングル蛍光色素ラベル、ダブル蛍光色素ラベルおよびラベル間距離を評価する。
【０２１７】
このアッセイの一次データは、骨形成の半独立マーカーであるダブルラベル含有骨膜表面のパーセンテージおよびミネラル付着率（ラベル間距離（μｍ）／１０ｄ）である。二次データは、子宮重量および組織学的特徴を含む。三次エンドポイントは、骨形成および男性化の血清マーカーを含み得る。
群間差を確認するためにフィッシャーＰＬＳＤポストホック検定を加えたＡＮＯＶＡによってデータを解析する。被験化合物が骨形成エンドポイントを増加させた程度を評価する。
【０２１８】
インビボ無脂肪体重アッセイ：
目標は、ＳＡＲＭ化合物による無脂肪体重（ＬＢＭ）の変化度を測定することである。この変化度は、２４日の治療期間中のＬＢＭの変化によって示される。典型的なアッセイでは、各９匹のラットから成る７グループを試験した。７から１０ヶ月齢のメスのスプレーグ−ドーリーラットを使用する。骨減量を生じさせエストロゲン不足の骨減少症の成人女性をシミュレートするために７５から１８０日前にラットに卵巣摘出術（ＯＶＸ）を施した。Ｄａｙ０に各ラットの無脂肪体重（ＬＢＭ）を非侵襲的に測定する（デュアルエネルギーｘ線吸収法；ＤＸＡ；Ｈｏｌｏｇｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；またはＥｃｈｏＭＲＩ−７００；Ｅｃｈｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ；Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ）。Ｄａｙ１に、被験化合物による治療を開始し、２４日間継続する。Ｄａｙ２４に、各ラットの無脂肪体重を非侵襲的に再測定する。
【０２１９】
このＬＢＭアッセイの一次データは、治療中の“ＬＢＭ（ｇ）の変化”である。群間差を確認するためにフィッシャーＰＬＳＤポストホック検定を加えたＡＮＯＶＡによってデータを解析する。被験化合物がＬＢＭを変化させる程度を評価する。有効なＳＡＲＭはＬＢＭを対照よりも２０−３０ｇ増加させる（５−７％増加）（Ｐ＜．０２）。
【０２２０】
インビボＬＢＭ試験用のラットは、子宮重量、皮脂腺肥大および骨形成速度のようなＳＡＲＭによって影響を受け易い他のエンドポイントの試験にも使用できる。
【国際調査報告】
2009509969.tif 000028