(57)【要約】  本発明は、抗真菌薬、皮膜形成剤および溶媒を含有する局所液体抗真菌組成物を提供する。本組成物は感染皮膚領域に塗布されて、活性成分を送達する皮膜を形成する。本発明はまた、局所抗真菌組成物を塗布して皮膚上に皮膜を形成させることによる、皮膚の真菌感染症の治療方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）イミダゾール、トリアゾールおよびアリルアミンからなる群から選択される抗真菌薬、ｂ）皮膜形成剤ならびにｃ）溶媒を含む、真菌皮膚感染症を治療するのに適した局所抗真菌組成物であって、前記組成物は皮膚に塗布するのに適し、１回の塗布で少なくとも５０％の菌学的治癒率をもたらす前記局所抗真菌組成物。
【請求項２】
前記抗真菌薬がテルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、ブテナフィンまたはその塩である請求項１の組成物。
【請求項３】
前記皮膜形成剤がアクリラートポリマー、アクリラートコポリマー、アルキルオレフィン酸、アルキルオレフィン酸エステルコポリマー、アミド／オレフィン酸、アミド／オレフィン酸コポリマー、ポリビニルアセタート、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−ビニルアセタートコポリマー、ヒドロキシアルキルセルロースおよびアルキルセルロースからなる群から選択される請求項１の組成物。
【請求項４】
前記組成物が抗炎症剤をさらに含む請求項１の組成物。
【請求項５】
ａ）イミダゾール、トリアゾールおよびアリルアミンからなる群から選択される抗真菌薬、ｂ）皮膜形成剤ならびにｃ）溶媒を含む皮膜形成組成物を局所塗布する段階を含む皮膚糸状菌皮膚感染症の治療方法であって、前記治療が前記組成物の１回の塗布を行う前記皮膚糸状菌皮膚感染症の治療方法。
【請求項６】
前記抗真菌薬がテルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、ブテナフィンまたはその塩である請求項５の方法。
【請求項７】
前記皮膜形成剤がアクリラートポリマー、アクリラートコポリマー、アルキルオレフィン酸、アルキルオレフィン酸エステルコポリマー、アミド／オレフィン酸、アミド／オレフィン酸コポリマー、ポリビニルアセタート、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−ビニルアセタートコポリマー、ヒドロキシアルキルセルロースおよびアルキルセルロースからなる群から選択される請求項５の方法。
【請求項８】
前記抗真菌薬がテルビナフィンまたはその塩であり、前記皮膜形成剤がヒドロキシアルキルセルロースおよびアクリラートコポリマーの混合物である請求項５の方法。
【請求項９】
前記組成物が、テルビナフィンまたはその塩を０．７５重量％から２０重量％、オクチルアクリルアミドアクリラートコポリマーおよびヒドロキシプロピルセルロースの混合物を０．０５重量％から３０重量％ならびにエタノール、イソプロパノール、アセトンおよび酢酸エチルからなる群から選択される溶媒を含む請求項５の方法。
【請求項１０】
皮膚に液体皮膜形成組成物を局所適用する段階、液体組成物を乾燥させて皮膚に皮膜を形成させる段階、皮膜を皮膚上に少なくとも４８時間残存させる段階を含む真菌皮膚感染症の治療方法であって、前記組成物がａ）イミダゾール、トリアゾールおよびアリルアミンからなる群から選択される抗真菌薬、ｂ）皮膜形成剤ならびにｃ）溶媒を含む前記真菌皮膚感染症の治療方法。
【請求項１１】
前記抗真菌薬がテルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、ブテナフィンまたはその塩である請求項１０の方法。
【請求項１２】
前記皮膜形成剤がアクリラートポリマー、アクリラートコポリマー、アルキルオレフィン酸、アルキルオレフィン酸エステルコポリマー、アミド／オレフィン酸、アミド／オレフィン酸コポリマー、ポリビニルアセタート、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−ビニルアセタートコポリマー、ヒドロキシアルキルセルロースおよびアルキルセルロースからなる群から選択される請求項１０の方法。
【請求項１３】
前記抗真菌薬がテルビナフィンまたはその塩であり、前記皮膜形成剤がヒドロキシアルキルセルロースおよびアクリラートコポリマーの混合物である請求項１０の方法。
【請求項１４】
前記組成物がテルビナフィンまたはその塩を０．７５重量％から２０重量％、オクチルアクリルアミドアクリラートコポリマーおよびヒドロキシプロピルセルロースの混合物を０．０５重量％から３０重量％ならびにエタノール、イソプロパノール、アセトンおよび酢酸エチルからなる群から選択される溶媒を含む請求項１０の方法。
【請求項１５】
前記組成物が抗炎症剤をさらに含む請求項１０の方法。
【請求項１６】
１回だけの塗布で真菌皮膚感染症を治療するための、ａ）イミダゾール、トリアゾールおよびアリルアミンからなる群から選択される抗真菌薬、ｂ）皮膜形成剤ならびにｃ）溶媒を含む局所医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗真菌活性を有する局所医薬組成物および真菌感染症の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚糸状菌は、皮膚感染症の原因となりうる真菌である。この菌はケラチン組織に寄生し、真菌感染症の原因となる。皮膚糸状菌感染症の症状、例えば水虫は、足趾間の病変であって、側面および足裏まで拡大している可能性のある病変を特徴とする。発赤、痒みおよび鱗屑はよく知られた感染部位の徴候および症状であり、この感染症は接触伝染性であり、再発性である。この菌は、感染宿主（ヒトまたは動物）との直接接触または例えば、櫛、ヘアブラシ、衣類、家具、タオルおよびロッカールーム床における、感染し剥離した皮膚もしくは体毛との直接もしくは間接の接触のいずれかにより伝染する。皮膚に対する既存の損傷、例えば瘢痕、熱傷、痕、過度の温度および湿度が存在する場合、感染に対する感受性が増す。
【０００３】
皮膚糸状菌感染症を治療するために設計された局所医薬組成物は存在する。これらの局所組成物は、例えば、クリーム、軟膏、粉末、溶液およびスプレーの形態で市販されており、感染症を治療するために、それらは１日に１回または２回、１週間から４週間塗布される。これらの組成物は１週間から数週間にわたる処置レジメンを必要とするため、レジメンに完全に従って治療を成功させるのは困難であり、早まって治療が停止されがちである。
【０００４】
薬学的に活性な薬剤の他の送達形態は皮膜形成液体組成物である。液体イボ取り組成物および、爪真菌症を治療するためのマニキュア液組成物はこれらの組成物の例である。これらの組成物は疾患を治療するために感染部位に繰り返し塗布される。例えば、これらの爪真菌症治療組成物は感染部位に塗布しなければならず、ついでこの組成物を除去した後に再度塗付することが可能になる。爪真菌症を治療するために長期間定期的に塗布および除去手順が繰り返される。これらの皮膜形成組成物は日常的に塗付される必要はないが、塗布レジメンに従うのは容易ではない。極めて効果的で、容易に従いうる容易な塗布レジメンを有する抗真菌組成物を得ることが極めて望ましい。
【発明の開示】
【０００５】
（発明の概要）
本発明は、抗真菌薬、皮膜形成剤および溶媒を含有する局所液体抗真菌組成物を提供する。本組成物は皮膜を形成させるために感染皮膚上に塗布され、感染部位への１回の塗布で少なくとも５０％の菌学的治癒率を有する。本発明はまた、皮膚上へ局所抗真菌組成物を塗付して皮膜を形成させ、その皮膜を皮膚上に少なくとも４８時間とどまらせることによる皮膚の真菌感染症の治療方法を提供する。より具体的には、本発明は、皮膚の感染部位上に皮膜を形成させるために皮膜形成組成物を局所適用する段階を有する、皮膚の真菌感染症の治療方法を提供する。本組成物は、イミダゾール、トリアゾールまたはアリルアミンから選択される抗真菌薬、アクリラートポリマー、アクリラートコポリマー、アルキルオレフィン酸、アルキルオレフィン酸エステルコポリマー、アミド／オレフィン酸、アミド／オレフィン酸コポリマー、ポリビニルアセタート、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−ビニルアセタートコポリマー、ヒドロキシアルキルセルロースおよびアルキルセルロースからなる群から選択される皮膜形成ポリマーならびにエタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチルおよび、水および該溶媒の１以上の混合物から選択される溶媒を含む。
【０００６】
本発明の組成物は、極めて効果的であり、皮膚の真菌感染症、例えば足白癬、体部白癬、股部白癬および頭部白癬を治療するために通常１回の塗布のみを必要とする。本組成物は、１回だけの塗布で効果を表すが、皮膚の感染部位に２回以上塗付することができる。本明細書において皮膚という用語は、爪および角膜以外の体の外面を指す。本明細書において、菌学的治癒率という用語は、顕微鏡下で試験するとき、菌学の視覚的な証拠を示さない検体の百分率を示す。
【０００７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、治療を容易にする、皮膚糸状菌感染症を治療するための単回投与塗布組成物を提供する。加えて、本組成物は、皮膚の真菌感染症の治癒または治療に極めて効果的である。便利な単回投与レジメンおよび本組成物の高い有効性により、この感染性疾患の治療が従いやすいものになる。皮膜形成剤、抗真菌薬および溶媒を含有する本組成物は、少なくとも４８時間、好ましくは少なくとも６０時間、より好ましくは少なくとも７２時間皮膚上に付着しとどまるように製剤化されるが、その期間中、皮膜の少量部分は除去または磨耗することができる。本発明の組成物の１回の塗布により、現在入手できる市販の抗真菌医薬品の１週間から４週間の繰り返し塗布レジメンに厳密に従った治療結果と同等以上の治療効果が得られることが見いだされた。
【０００８】
本発明に適した抗真菌薬は、イミダゾール、トリアゾール、アリルアミン、およびそれらの混合物を含む。適切なイミダゾールは、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、メベンダゾール、ビフォナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チアベンダゾールおよびチアコナゾールを含む。好ましいのは、ミコナゾール、ケトコナゾールおよびクロトリマゾールであり、より好ましいのはクロトリマゾールである。適切なトリアゾールは、フルコナゾール、イトラコナゾール、ラブコナゾールおよびポサコナゾールを含む。適切なアリルアミンはテルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィンおよびブテナフィンを含む。これらの中で、好ましいのはテルビナフィンおよびブテナフィンであり、より好ましいのはテルビナフィンである。抗真菌剤のすべては薬学的に活性な塩形であることができる。適切な塩形の例は、塩酸塩形、乳酸塩形およびアスコルビン酸塩形である。特に好ましい抗真菌薬はアリルアミンおよびそれらの塩であり、より特に好ましいのはテルビナフィンおよびテルビナフィン塩酸塩である。本組成物は、抗真菌薬を０．５重量％から３０重量％、好ましくは０．７５重量％から２０重量％、より好ましくは０．９重量％から１５重量％、最も好ましくは１重量％から１０重量％含有する。本発明の１つの特に望ましい実施形態は、テルビナフィンを０．９重量％から１．２重量％、好ましくは０．９５重量％から１．１５重量％、より好ましくは０．９７重量％から１．１２５重量％、最も好ましくは１重量％含有する。
【０００９】
本発明に適した皮膜形成剤は、皮膚に塗布されたとき皮膜を形成する、親水性および疎水性皮膜形成ポリマーを含む。本組成物は、皮膚に塗布されるとき、皮膜の層を形成するために十分な量の皮膜形成ポリマーを含有し、５０重量％以下の皮膜形成ポリマーを含有することができる。望ましくは、皮膜形成ポリマーは、典型的な衛生上の洗浄サイクルにさらされる場合でも、皮膜が所定の期間皮膚上にとどまるように、皮膚に強く付着する皮膜を皮膚上に形成する。一般に、皮膜形成剤は、溶媒を用いて皮膚に塗布され、溶媒が消散するとき、薬剤は皮膚上に皮膜を形成する。適切な疎水性ポリマーは、アクリラートポリマー、アクリラートコポリマー、アルキルオレフィン酸、アルキルオレフィン酸エステルコポリマー、アミド／オレフィン酸、アミド／オレフィン酸コポリマーおよびポリビニルアセタートを含む。好ましい疎水性ポリマーは、オクチルアクリルアミド、オクチルアクリルアミドアクリラートコポリマー、オクチルプロペンアミドアクリラートコポリマー、アミノアルキルメタクリラートコポリマー、アンモニオメタクリラートコポリマー、ポリビニルアセタートおよびアルキルアクリラートメチルメタクリラートコポリマーを含む。適切な親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−ビニルアセタートコポリマー、ヒドロキシアルキルセルロースおよびアルキルセルロースを含む。好ましい親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンを含む。組成物中に親水性ポリマーおよび疎水性ポリマーの両方を含有することが望ましい。好ましい実施形態として、親水性ポリマーは、組成物の０．０５重量％から３０重量％、好ましくは０．５重量％から１０重量％、より好ましくは１重量％から５重量％の量で存在し、疎水性ポリマーは、組成物の０．０５重量％から３０重量％、好ましくは１重量％から１０重量％、より好ましくは３重量％から７重量％の量で存在する。典型的な望ましい組成物は、オクチルアクリルアミドアクリラートコポリマー４重量％から６重量％およびヒドロキシプロピルセルロース２重量％から３重量％を有する。オクチルアクリルアミドアクリラートコポリマーは、例えば商品名ＤＥＲＭＡＣＲＹＬで市販されており、ヒドロキシプロピルセルロースは、例えば商品名ＫＬＵＣＥＬで入手可能である。
【００１０】
本組成物は、さらに溶媒を含有する。適切な溶媒は水性溶媒、有機溶媒またはそれらの混合物であることができる。有機溶媒は、生理学的に許容され、原薬および、皮膜形成ポリマーを含む組成物の他の成分と相溶するものである。適切な溶媒はエタノール、イソプロパノール、アセトンおよび酢酸エチルを含む。好ましい溶媒は、エタノールならびにエタノールおよび水の混合物である。水の量は、ほとんどの場合、溶媒の量よりも少ない。典型的な水／溶媒比は１：３以下である。しかしながら、場合によっては水の量は溶媒の量を超えることができる。水の量は最大２．５：１であることができる。溶媒は組成物の成分を溶解または懸濁化するために用いられ、組成物が皮膚に塗布されるとき、溶媒は消散し、組成物は皮膚上に付着した皮膜を形成する。
【００１１】
本発明の組成物は、組成物を改善するために追加の成分を含有することができる。このような成分は、可塑剤、皮膜修飾剤、界面活性剤、透過促進剤、着色剤、抗酸化剤、錯化剤およびＵＶ吸収剤を含む。適切な可塑剤は、フタル酸ジアルキル、例えばフタル酸ジブチル、ヒドロキシ脂肪酸油、例えばひまし油、トリグリセリドおよびシリコンオイルを含む。皮膜形成ポリマーの特性を変化させる皮膜修飾剤は、特に、その塗布特性、例えば溶媒の消散後の硬度または皮膚上での柔軟性を改善する。適切な皮膜修飾剤は、アクリル酸エステル、アリールスルホンアミド−ホルムアルデヒド、セルロース誘導体またはポリアミドを含む。成分の可溶化を助ける適切な界面活性剤は、ポリエチレングリコール−アルキルエーテル（例えば商品名ＢＲＩＪで入手可能なもの）を含む。適切な透過促進剤は、アゾール、ジメチルスルホキシド、不飽和脂肪アルコール、界面活性剤およびプロピレングリコールを含む。
【００１２】
本組成物は、さらに、抗炎症薬を含む追加の薬学的に活性な薬剤を含有することができる。適切な抗炎症薬は、ステロイド、例えば、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、フルオシノロン、トリアムシノロン、メドリゾン、プレドニゾロン、フルランドレノリド、プレドニゾン、ハルシノニド、メチルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プレドニゾン、ハルシノニド、メチルプレドニゾロン、フルドロコルチゾン、コルチコステロン、パラメタゾン、およびベタメタゾン；ならびに非ステロイド系抗炎症薬、例えば、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、フェノプロフェン、フェンブフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、スプロフェン、インドメタシン、スルファサラジン、ピロキシカムおよびアスピリンを含む。これらの中で特に適切なものは、ヒドロコルチゾンならびにジクロフェナク、インドメタシンおよびそれらの塩である。抗炎症薬の添加により、真菌症に伴う症状、例えば痒み、紅斑症、小水疱形成、灼熱または裂がより急速に改善および治癒される。
【００１３】
本発明の他の実施形態は、テルビナフィンまたはその薬学的な塩０．７５重量％から２０重量％、ヒドロキシプロピルセルロース０．０５重量％から３０重量％、オクチルアクリルアミドアクリラートコポリマー１重量％から１０重量％ならびにエタノール、イソプロパノール、アセトンおよび酢酸エチルからなる群から選択される溶媒を含む医薬組成物を特徴とする。これらの中で特に好ましいものは、フタル酸ジアルキル、ヒドロキシ脂肪酸油、トリグリセリドおよびシリコンオイルからなる群から選択される流動化剤をさらに含む医薬組成物である。
【００１４】
本組成物は、感染症を治療するために、真菌により感染された皮膚領域に塗布される。本組成物は、足白癬、体部白癬、股部白癬および頭部白癬を含む皮膚の真菌感染症を治療するのに極めて効果的である。本組成物は皮膚の感染部位に塗布され、組成物の溶媒は消散させられる。溶媒が消散するに従って、組成物は皮膚上に皮膜を形成し、皮膚に密接に接触して感染領域に活性成分を直接に送達する。本組成物は、単回投与治療で、少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも７０％、最も好ましくは少なくとも８０％の菌学的治癒率を示す。治療後６週間における皮膚の感染部位の顕微鏡検査および培養が陰性であるとして治癒を定義することにより菌学的治癒率が定義される。
【００１５】
以下の実施例を用いて、本発明の組成物をさらに説明する。
【実施例１】
【００１６】
テルビナフィン１％を含有する液体組成物は、テルビナフィン塩酸塩１．１３重量％、オクチルアクリルアミドアクリラートコポリマー（Ｄｅｒｍａｃｒｙｌ  ７９）５％、中鎖トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｃｏｌ  ８１２）５％およびヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ  ＭＦ）２．５％と９６％エタノール８６．３７％とを混合することにより調製される。テルビナフィン５％の組成物およびテルビナフィン１０％の組成物は、比例的にテルビナフィン含有量を増加させ、エタノール含有量を減少させることにより調製される。組成物の他の成分を比例的に増加させることにより、活性成分を含有しないプラセボもまた調製される。
【００１７】
指趾間足白癬患者を登録し、４群（１％組成物群患者１０７名、５％群患者９９名、１０％群患者９３名およびプラセボ群患者４５名）に分ける。患者の培養から特定された菌種は、Ｔ．ルブラム（Ｔ．  ｒｕｂｒｕｍ）、Ｔ．メンタグロフィテス（Ｔ．  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）およびＥ．フロコスム（Ｅ．  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ)を含む。組成物を塗布して４つの指趾間領域、足裏およびおおよそ１．５ｃｍまでの側面を覆うことにより、上記４つの組成物の１つを用い、各患者を１回処理する。治療６週間後、患者の感染皮膚領域を、直接の顕微鏡検査、培養ならびに臨床徴候および症状により試験する。紅斑症、落屑、そう痒、膿疱、小水疱形成およびかさぶたを含む症状は、研究者により４点尺度を用いて得点された。評価項目は、顕微鏡検査および培養が陰性であるとして定義される、第６週における有効な治療の割合である。菌学的治癒は、顕微鏡検査および培養が陰性であるとして定義される。
【００１８】
表１からわかるように、第６週における菌学的治癒率は、テルビナフィン組成物で処理した３つの群すべてにおいて大変高く、プラセボ群における率よりも有意に高い。
【００１９】
【表１】
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表１に示す成功率の結果は、低濃度の抗真菌薬を含有する組成物を用いた場合でさえ、本組成物が高い治癒効果を示すことを明らかにしている。本組成物の菌学的治癒率は、１回だけの塗布で８０％から８３％の範囲である。本組成物の治癒率は、現在市販されている市販の抗真菌薬を１から４週間、１日１回または２回の所要のレジメンに厳密に従って投与するときに得られる治癒率と同様である。本組成物の投与および服用の容易さにより、感染患者が治療を受けるのを助長され、それにより高いコンプライアンス結果が助長され、感染の蔓延が抑制される。
【実施例２】
【００２０】
１％テルビナフィン液体組成物を実施例１に準じて調製する。指趾間足白癬患者をこの液体組成物で１回治療し、第６週において治療の効果をチェックする。菌の不存在および症状（すなわち、紅斑症、落屑、そう痒、膿疱、小水疱形成およびかさぶた）の最小の徴候として有効な治療を定義する。治療が有効であった患者を、再感染評価のために第１２週において培養を再度チェックする。
【００２１】
第１２週において、８名の治療患者のうち１名のみが培養陽性を示し、再感染が示唆される。この結果は、市販の１％テルビナフィンクリーム製品であるＬａｍｉｓｉｌ（登録商標）クリームを１日２回、７日間塗布した試験において観察された再感染率と同様である。Ｌａｍｉｓｉｌ製品は、現在市販されている抗真菌薬の中で最も簡単な処置レジメン必要条件（すなわち１日１回７日間のみ）を有するので、比較薬として用いる。この結果は、１回の治療塗布のみを必要とする本皮膜形成組成物は、皮膚の真菌感染症の効果的で便利な治療であることを明らかにしている。
【実施例３】
【００２２】
実施例１に準じて５％テルビナフィン液体組成物を調製する。この組成物を患者に背中に塗布し付着した皮膜領域を形成させて、処置領域あたりテルビナフィン２５０μｇ／ｃｍ２を単回投与する。患者を３群に分ける。１つの群に関しては、塗布から２時間で、石鹸水を含侵させたスポンジで塗布した皮膜を穏やかに洗浄することにより除去する。他の群に関しては、塗布から１２時間で塗布した皮膜を除去する。吸収薬物動態学に関して患者の角層を試験する。薬物動態学試験により、最初の２時間にテルビナフィンの約３０％が角層に到達し、次の２から１２時間に約３１％が、そして１２時間以後に約３９％が到達することが示される。さらに、治療患者の中で、１時間するとＣｍａｘが観察される。
【実施例４】
【００２３】
実施例１に準じて１％テルビナフィン液体組成物を調製する。本組成物を患者の１つの群の背中に塗布し、付着した皮膜領域を形成させて、処置領域あたり５０μｇ／ｃｍ２を単回投与する。患者のもう１つの群に、市販の１％テルビナフィンクリーム製品であるＬａｍｉｓｉｌ（登録商標）クリームを、該クリームを毎日７日間塗布する以外は、皮膜組成物として同様な方法および濃度で塗布する。初期治療から１３日たって、患者の両方の群の処置した角層について、テルビナフィン濃度を試験する。薬物動態学的分析は、２つの群のテルビナフィンのテルビナフィン濃度は同様なレベルであることを示し、この皮膜組成物の１回の塗布は、７日間塗布したクリーム治療と同様に効果があることを示している。本組成物は、皮膚の真菌感染症の治療のために極めて効果的な組成物である。本組成物は、真菌感染症の治療のために通常１回の塗布のみを必要とし、患者が処置レジメンに従うことを極めて便利かつ容易にし、感染症の治癒の成功をもたらす。
【国際調査報告】
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