(57)【要約】  多細胞生物の組織の治癒を促進するための方法が提供される。該方法は、炎症及び癌性細胞増殖の１つ又はその両方を軽減するために、液体混合物に含まれる治療的に有効な量のポリスルホン化材料を投与することを含むことができる。該方法は、炎症及び癌性細胞増殖の１つ又はその両方を軽減するために、固体材料に関連付けられた治療的に有効な量のポリスルホン化材料を内服的に投与することを代わりに又は加えて含めてもよい。液体混合物に含まれるスルホン化材料、及び固体粒子を含み得る、多細胞生物の組織を治癒するための組成物が提供される。
2009525975.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多細胞生物の組織の治癒を促進するための方法であって、
液体混合物に含まれる治療的に有効な量のポリスルホン化材料を投与して、炎症及び癌性細胞増殖の１つ又は両方を軽減させる方法。
【請求項２】
前記投与は、加圧容器から前記ポリスルホン化材料を分散させることを含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記混合物は、高圧ガスを含む、
請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記投与は、前記液体混合物に含まれるポリスルホン化材料を創傷に適用することを含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記創傷は、表皮創傷である、
請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記投与は、表皮創傷の１ｃｍ２当たり、液体混合物１ｇ当たり約０．１〜約２０００ｍｕのポリスルホン化材料を適用することを含む、
請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記投与は、表皮創傷の１ｃｍ２当たり、液体混合物１ｇ当たり少なくとも約２０ｍｕのポリスルホン化材料を適用することを含む、
請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記創傷は、熱傷である、
請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記表皮創傷は、慢性潰瘍である、
請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
前記潰瘍は、圧迫潰瘍、糖尿病性潰瘍、静脈下腿潰瘍及び歯周炎の１以上である、
請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記投与は、前記液体混合物に含まれるポリスルホン化材料を局所的に表皮創傷に適用することを含む、
請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
前記混合物の投与後に、前記生物の組織のタンパク質分解を阻害することをさらに含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記組織のタンパク質分解を阻害することは、組織の死滅を阻害することである、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の方法であって、
少なくとも１つのメタロプロテイナーゼを阻害すること、
をさらに含む方法。
【請求項１５】
前記メタロプロテイナーゼは、コラゲナーゼ及びゼラチナーゼの１つ又は両方である、
請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記混合物の投与後に、前記生物のプロテアーゼを阻害することをさらに含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記プロテアーゼは、セリンプロテアーゼ及びメタロプロテイナーゼの両方を含む、
請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記プロテアーゼは、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、エラスターゼ及びカテプシンの少なくとも２以上を含む、
請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記投与は、前記混合物を基材に適用し、次に該基材を前記生物の組織に適用することを含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記基材は、ガーゼ又はスポンジである、
請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
固体材料と関連付けられている治療的に有効な量のポリスルホン化材料を内服的に投与し、炎症及び癌性細胞増殖の１つ又は両方を軽減させることを含む、
脊椎生物の組織の治癒を促進するための方法。
【請求項２２】
前記固体材料は、分解性基材の成分を含む、
請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記固体材料は、コラーゲン又はゼラチンを含む、
請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記投与は、少なくとも１つの追加の生物学的に活性な材料を提供することをさらに含む、
請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記生物学的に活性な材料は、生物学的プロセス阻害剤を含む、
請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記生物学的に活性な材料は、ペプチド、タンパク質、サイトカイン、治癒因子、抗生物質及び細胞毒素の１以上を含む、
請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
液体混合物に含まれるポリスルホン化材料を含む多細胞生物の組織を治癒するための組成物であって、
投与されて、炎症及び癌性細胞増殖の１つ又は両方を軽減させるように構成されている組成物。
【請求項２８】
前記スルホン化した材料は、ポリマー骨格から伸長している少なくとも１つのスルホン酸基を有するポリマーを含む、
請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記スルホン化した材料は、少なくとも１つの末端スルホン酸基を含む、
請求項２７に記載の組成物。
【請求項３０】
前記スルホン酸基は、有機化合物又は有機金属化合物の窒素含有基と関連している、
請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記スルホン酸基は、酸である、
請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
前記スルホン酸基は、塩の成分である、
請求項２９に記載の組成物。
【請求項３３】
前記塩は、スルホン化材料及び陽イオンを含み、該陽イオンが、Ｎａ＋、Ａｇ＋、ＮＨ４＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋、Ａｕ＋、Ｃａ＋＋、Ｚｎ＋＋、Ｍｎ＋＋、Ｍｇ＋＋、及びＣｅ＋＋＋の１以上である、
請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記塩は、スルホン化材料及び有機陽イオンを含み、該有機陽イオンが、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、アルギニン、リジン、グルタチオン、マフェニド、アルブテロール及びリドカインの１以上である、
請求項３２に記載の組成物。
【請求項３５】
前記スルホン化材料は、アリーレンビニルスルホン酸塩、スチレンスルホン酸塩、ビニルスルホン酸塩及びスルホン化糖の１以上のモノマーを含む、
請求項２７に記載の組成物。
【請求項３６】
前記液体混合物は、水を含み、
前記スルホン化材料は、水溶性である、
請求項２７に記載の組成物。
【請求項３７】
前記スルホン化材料は、ポリアニオン塩である、
請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記スルホン化材料は、ポリアニオン金属塩である、
請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記スルホン化材料は、ポリアニオン有機塩である、
請求項３７に記載の組成物。
【請求項４０】
前記液体混合物の少なくとも一部は、親水性である、
請求項２７に記載の組成物。
【請求項４１】
前記液体混合物が２つの成分からなり、前記２つの成分の１つは前記ポリスルホン化材料である、
請求項２７に記載の組成物。
【請求項４２】
前記液体混合物は、ゲル、クリーム又はローションのうちの１つである、
請求項２７に記載の組成物。
【請求項４３】
延期液体混合物は、ゲルであり、
前記ゲルは、カルボキシメチルセルロースを含む、
請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記ゲルは、界面活性剤をさらに含む、
請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ  ８０（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０）を含む、
請求項４３に記載の組成物。
【請求項４６】
前記液体混合物は、エマルジョン又は溶液の１つである、
請求項２７に記載の組成物。
【請求項４７】
前記液体混合物は、ハイドロゲル製剤であり、
前記スルホン化材料は、該ハイドロゲル製剤に混和される、
請求項２７に記載の組成物。
【請求項４８】
前記ハイドロゲル製剤は、アルギン酸塩、ポリアクリレート、ポリアルキレンオキシド、及びポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）の１以上を含む、
請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
前記ハイドロゲル製剤は、アルギン酸カルシウムを含む、
請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
前記混合物は、界面活性剤、賦形剤、湿潤剤及び皮膚透過促進剤の１以上を含む、
請求項２７に記載の化合物。
【請求項５１】
前記混合物は、皮膚透過促進剤を含み、
該皮膚透過促進剤は、リノール酸、アルファ−リノール酸、オレイン酸、タラ肝油、メントール誘導体、スクアレン、グリセロール誘導体、ハーブ成分、及びセンキュウ（ｓｅｎｋｙｕ）エーテル抽出物の１以上を含む、
請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
前記液体混合物は、約３．５〜８．０のｐＨで緩衝化された溶液を含む、
請求項２７に記載の組成物。
【請求項５３】
固体粒子を含む多細胞生物の組織を治癒するための組成物であって、
前記個体粒子は、少なくとも１つのポリスルホン化材料を含み、投与されて炎症及び癌性細胞増殖の１つ又は両方を軽減させるように構成されている組成物。
【請求項５４】
前記個体粒子のそれぞれは、ハイドロゲルビーズである、
請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
前記個体粒子は、粒子１グラム当たり約０．１〜約２０００ｍｕのスルホン化材料である、
請求項５３に記載の組成物。
【請求項５６】
前記個体粒子のポリスルホン化材料は、約６００〜約１，０００，０００グラム／モルの分子量を有するポリマーを含む、
請求項５３に記載の組成物。
【請求項５７】
前記ポリスルホン化材料は、ポリアリーレンビニルスルホン酸塩、ポリスチレンスルホン酸塩、ポリビニルスルホン酸塩及びポリスルホン化多糖の１以上を含む、
請求項５３に記載の組成物。
【請求項５８】
前記ポリスチレンスルホン酸塩は、少なくとも約７０，０００グラム／モルの分子量を有する、
請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
前記ポリスルホン化材料は、非スルホン化材料との共重合体である、
請求項５３に記載の組成物。
【請求項６０】
前記個体粒子は、水溶性である、
請求項５３に記載の組成物。
【請求項６１】
前記個体粒子は、ポリスルホン化材料及び生分解性ポリマーを含む、
請求項５３に記載の組成物。
【請求項６２】
前記個体粒子のそれぞれがマイクロスフェアである、
請求項５３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多細胞生物の組織の治癒を促進するための組成物及びその方法に関する。
【０００２】
本出願は、２００６年１月３１日に出願された、「水溶性ポリアニオン系オリゴマー類及びポリマー類及びそれらの塩類を用いたプロテアーゼレベルの低下及びカチオン系治療薬を輸送する方法（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｆｏｒ  Ｔｈｅ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｌｅｖｅｌｓ  ａｎｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ  Ｃａｔｉｏｎｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｐｏｌｙａｎｉｏｎｉｃ  Ｏｌｉｇｏｍｅｒｓ  ＆  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ＆  Ｔｈｅｉｒ  Ｓａｌｔｓ）」と題する米国仮特許出願第６０／７６４，０３３号に関連する。
【背景技術】
【０００３】
治癒していない創傷の生化学的な環境（並びに重大な創傷及び／又は慢性的な創傷）は、治癒プロセスの複数の局面に悪影響を及ぼすようなやり方で正常な治癒している創傷の生化学的な環境とは異なっている。
【０００４】
３つのメカニズムの組合せの利用による創傷を治癒する。各々の創傷では、３つのメカニズムのうちの１つが優勢である。創傷治癒のこの３つのメカニズムは、収縮、上皮形成、及び結合組織沈着である。収縮は、創傷治癒が指先などの切断部位で起る方法である。上皮形成は、擦り傷の治癒において優勢となり得て、結合組織沈着は、裂傷が縫合され閉じた場合に起る。治癒の段階は、止血、炎症、増殖及び再構築（ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ）である。これらの段階の各々では、特定の化合物が、いくつかの仲介物を通じて役割を果たすことができる。止血では、血小板、内皮細胞、フィブリン及びフィブロネクチンが、増殖因子及びサイトカインを通じて作用する。サイトカインは、非抗体タンパク質であり、いくつかの細胞から放出され、細胞内の媒介物として作用する。サイトカインには、リンホカイン及びインターロイキンが含まれる。炎症は、増殖因子及びプロテアーゼによって媒介される好中球、マクロファージ及びリンパ球の作用を通じて起こる。増殖は、線維芽細胞、上皮細胞及び内皮細胞の作用を通じて起こり、増殖因子及びコラーゲン沈着に非常に依存している。再構築は、瘢痕形成の成熟が起こるにつれて、瘢痕強度を増すコラーゲン架橋及びコラーゲン分解によって特徴付けられる。
【０００５】
正常な創傷治癒は、損傷した組織の除去及び新しい組織の形成のバランスであると考えることができる。正常な創傷修復と関連した生物学的過程及び経路を調節することができる多くのプロセスが存在する。これらの生理学的過程のいずれかにおける変化が、慢性的な創傷の形成へ導く場合がある。
【０００６】
炎症及び／又は先天性免疫は、癌性細胞増殖に関連する。腫瘍過程の初期では、炎症細胞及びそれらにより放出される分子種は、腫瘍の微小環境における全ての細胞型の増殖、移動及び分化に影響を与え、また、腫瘍形成過程の後期では、腫瘍細胞は、腫瘍の分散及び転移を支持して、プロテイナーゼ産生、及びケモカイン／サイトカイン機能などの炎症メカニズムを迂回させる。ヒト多形核好中球（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｏｎｕｃｌｅａｒ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ：ＰＭＮ）は、循環白血球の５０〜７０％を含み、腫瘍細胞に対して細胞毒性であるか又は腫瘍増殖及び転移を支援し得る炎症性反応を誘導する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本開示は、多細胞生物における炎症及び癌性細胞増殖の１つ又はその両方を軽減することができる組成物及び該組成物を使用する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
多細胞生物の組織の治癒を促進するための方法が提供される。この方法は、炎症及び癌性細胞増殖の１つ又はその両方を低減させるために、液体混合物に含まれる治療的に有効な量のポリスルホン化材料を投与することを含み得る。
【０００９】
また、脊椎生物の組織の治癒を促進するための方法が提供される。この方法は、炎症及び癌性細胞増殖の１つ又はその両方を低減させるために、固体材料と関連付けられた治療的に有効な量のポリスルホン化材料を内服的に投与することを含み得る。
【００１０】
液体混合物に含まれるスルホン化材料を含み得る、多細胞生物の組織を治癒するための組成物が提供される。この組成物は、炎症及び癌性細胞増殖の１つ又はその両方を軽減させるために投与されるように構成することができる。
【００１１】
また、固体粒子を含み得る、多細胞生物の組織を治癒するための組成物が提供される。この粒子は、ポリスルホン化材料を含むことができ、炎症及び癌性細胞増殖の１つ又はその両方を軽減させるために投与されるように構成することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本開示の組成物及び方法は、図１〜６を参照して説明される。図１を参照すると、メタロ−プロテイナーゼ１４及びセリンプロテイナーゼ１６を産生する好中球１２を誘導する一般的なプロテイナーゼ阻害スキーム１０が示されている。さらに、スキーム１０には、ポリスルホン化材料１８によってプロテイナーゼ１４及び１６の阻害が含まれる。
【００１３】
ポリスルホン化材料１８は、Ｒ（ＳＯ３−）ｎとして化学的に表すことができ、ｎは１を超え、Ｒ基は炭素を含む。ポリスルホン化材料１８は、対イオン、例えばカチオンと関連付けできると理解される。これらの対イオンは図１に示されていないが、それらが存在し得ることは理解される。Ｒ基は、例えば二量体及び／又は三量体などのオリゴマー、あるいはポリマーの骨格であってもよい。他の実施に従えば、このオリゴマー又はポリマーには、アリーレンビニルスルホン酸塩、スチレンスルホン酸塩、硫酸化多糖類、及び／又はビニルスルホン酸塩モノマー類、並びにスルホン化されていないモノマー類などのモノマー類が含まれ得る。オリゴマーには、同じモノマー、又は１を超えるモノマーの繰り返し単位を含んでもよい。
【００１４】
他の実施の形態において、前記オリゴマーは、他の材料に組み込むことが可能である。例えば、ポリスルホン化材料１８も該オリゴマーを含むポリマーであってもよい。オリゴマーは、他のモノマー類及び／又は他のオリゴマー類とともに共重合されて、共重合体を形成することができる。本態様に従えば、このポリマーは、繰り返しオリゴマー単位のポリマーなどの繰り返しオリゴマー単位を含むことができる。オリゴマー単位は、同一のモノマー単位又は混在したモノマー単位であってもよい。例えば、ポリスルホン化材料１８は、ポリアリーレンビニルスルホン酸塩、ポリスチレンスルホン酸塩、ポリビニルスルホン酸塩、ポリアントールスルホン酸塩、及び／又はアクリルアミドメチルプロパンスルホン酸塩ポリマーであってもよい。
【００１５】
また、ポリスルホン化材料１８には、他のスルホン化された化合物、例えば、特に限定されるものではないが、硫酸化糖又はポリ硫酸化多糖、例えば硫酸デキストリン、硫酸デキストラン、硫酸キトサン、又は硫酸セルロースのポリマーが含まれ得る。ポリスルホン化材料１８のスルホン酸基は、−ＯＲに連結されることができ、このＲは、ポリスルホン化材料１８の残り部分を表し、Ｏを有する連結が硫酸基を形成する。したがって、硫酸基はスルホン酸基を含むみ、ポリスルホン化材料１８には、スルホン酸、スルホン酸塩、及びポリスルホン化された化合物を含むポリスルホン酸塩が含まれ得る。ホリスルホン化された化合物には、合成、半合成、及び天然に存在しているポリスルホン化多糖が含まれ、一例として上記に示された硫酸デキストラン、並びに硫酸化された半合成の多糖ペントサンポリ硫酸塩が含まれ得る。
【００１６】
ポリスルホン化材料１８は、約６００グラム／モル〜約１，０００，０００グラム／モルの分子量であってもよい。一例として、ポリスルホン化材料１８は、少なくとも約７０，０００グラム／モルの分子量を有するポリマー又は共重合体であってもよい。また、ポリスルホン化材料１８は、水溶性であり得る。
【００１７】
また、ポリスルホン化材料１８は、別の材料と混和されたポリスルホン化材料を含むことができる。例えば、ポリスチレンスルホン酸塩などのポリスルホン化材料は、ハイドロゲル（単数又は複数）などの材料と混和することができる。ハイドロゲルには、限定されないが、アルギン酸塩類、ポリアクリレート類、ポリアルキレンオキシド類、及び／又はポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）が含まれ得る。又はイドロゲルは非晶質であってもよい。また、ポリスルホン化材料１８は、例えば、ポリウレタンと混和されてもよい。また、ポリスルホン化材料１８は、キトサン、ヒアルロン酸、及びスターチを含む天然に存在しているポリマーと混和されてもよい。
【００１８】
ＳＯ３−基は、スルホネート基と呼んでもよい。スルホネート基は、末端スルホネート基であってもよく、ポリスルホン化材料１８は、少なくとも１つの末端スルホネート基を含むことができる。本態様に従えば、ポリスルホン化材料のＳＯ３−基は、ポリマー又は共重合体骨格などのオリゴマー骨格から伸長することができる。
【００１９】
スルホネート基は、例えば、酸の形態をとることができる。酸として、スルホネート基は、ＳＯ３Ｈなどのようにプロトン化されてもよい。ポリスルホン化材料１８は、多数のスルホネート基を含むことができ、これらのスルホネート基は全てプロトン化されてもよく、又はいくつかがプロトン化されてもよく、他はプロトン化されていない。
【００２０】
本開示の別の態様によれば、ポリスルホン化材料１８のスルホネート基は、金属塩又は有機塩などの塩の成分であってもよい。この構成の態様によれば、ポリスルホン化材料１８は、ポリメタロスルホン酸塩及び／又はポリオルガノスルホン酸塩などのポリアニオン塩と呼ばれてもよい。ポリスルホン化材料１８のスルホネート基は、無機又は有機成分もしくは化合物のいずれかあるいは両方と関連付けることができる。
【００２１】
実施に従えば、スルホネート基は、相補的な陽イオンと関連付けることができる。一例として、スルホネート基は、無機種、例えば１以上の正に帯電したＮａ、Ａｇ、Ｋ、Ｌｉ、Ａｕ、Ｃａ、Ｚｎ、Ｍｎ、Ｍｇ、Ｆｅ、及び／又はＣｅ、例えばＮａ＋、Ａｇ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋、Ａｕ＋、Ｃａ＋＋、Ｚｎ＋＋、Ｍｎ＋＋、Ｍｇ＋＋、Ｆｅ＋＋／Ｆｅ＋＋＋、及び／又はＣｅ＋＋＋と関連付けることができる。また、スルホネートは、例えばＮＨ４＋と関連付けることができる。別の例によれば、スルホネート基は、アミノ酸、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、アルギニン、リジン、グルタチオン、リドカイン、アルブテロール、及び／又はアルキル／ベンジルアンモニウムなどの窒素含有の有機種を含む１以上の有機種と関連付けることができる。
【００２２】
例示的な実施に従えば、ポリスルホン化材料１８は、対応するポリスチレンスルホン酸の中和された誘導体であるポリスチレンスルホン酸ナトリウムであり得る。このポリメタロスルホン酸塩は、さらに、任意の様々な金属陽イオンと交換されて、一価、二価、三価、及びさらに４価の金属塩誘導体を調製することができる。同様に、ポリ（メタロ）スルホン酸塩、例えば、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムは、ナトリウムを対象とする任意の窒素原子を含有する塩／プロトン化可能な窒素化合物に交換することによってポリ（オルガノ）スルホン酸塩誘導体に変換することができる。例示的な窒素原子を含有する塩／プロトン化可能な窒素化合物には、特に限定されるものではないが、アミン類、アミド類、イミン類、チアゾール類、イミダゾール類及び／又はピリジン類が含まれ得る。さらに、アンモニウム塩誘導体は、酸形態のポリスルホン酸塩にアミノ化合物を晒すことによって調製されてもよい。
【００２３】
本開示の態様に従えば、ポリスルホン化材料１８の誘導体は、化学的又は生化学的に修飾しているポリスルホン化材料１８によって製造することができる。例として：ポリスルホン化材料１８の陽イオンは、修飾され得る（ナトリウム（Ｎａ＋）をＡｇ＋に置換する）；テトラサイクリン：Ｈ＋は、イオン交換を介してポリスルホン化材料１８のナトリウムに対して置換され得る；ポリスルホン化材料１８のスルホン酸誘導体は、例えば、アルギニンなどのアミノ酸、チラミン又はドーパミンなどの生体アミノを用いた処理によって、酸−塩基反応中にプロトン供給源として用いることができる。同様に、ポリスルホン化材料１８のポリアニオン又はポリスルホン酸は、ポリカチオン又はポリアミン、例えば強塩基性イオン交換樹脂、例えばポリ−Ｌ−リジンを用いて交換可能である。
【００２４】
ポリスルホン化材料１８は、多数の成分及び化合物と関連付けられることが可能である。例えば、ポリスルホン化材料１８は、常磁性イオン、例えば、Ｍｎ＋２；Ｇｄ＋２；Ｆｅ＋３；並びにバリウム；タングステンの放射線不透過性金属イオン；及びストロンチウム；レニウム；イットリウムの放射性イオン；二価金属陽イオンＣａ＋２；Ｚｎ＋２；Ｃｕ＋２；Ｍｇ＋２；一価金属陽イオンＮａ＋；Ａｇ＋；Ｌｉ＋；Ｋ＋と結合可能である。
【００２５】
図２を参照すると、スキーム１０Ａは、ポリスルホン化材料１８が少なくとも一部の治療薬Ｒ＋と関連付けられることを示す。ポリスルホン化材料１８に関連付けられた及び／又は連結された例示的な薬剤Ｒ＋は、本明細書に開示されている。炎症又は癌性細胞増殖を阻害するために提供される場合、治療薬Ｒ＋の一部がポリスルホン化材料１８から放出され、例えば、イオン交換を介して治療薬Ｒ＋Ｘ−を形成することができる。本実施例によれば、ポリスルホン化材料１８は、同時にプロテイナーゼ阻害及び治療薬の両方を提供することができる。
【００２６】
図３及び４を参照すると、ポリスルホン化材料１８の調製は、液体形態（図３）及び固体形態（図４）の両方において示されている。図３に言及すると、調製物２０には、容器２４内に混合物２２が含まれる。混合物２２は、少なくとも２つの成分を含み、この２つの成分の少なくとも１つはポリスルホン化材料１８である。本開示の態様によれば、混合物２２は、液体混合物であり得る。ポリスルホン化材料１８は、例えば可溶性成分の形態で、又は別の例として不溶性成分の形態で混合物２２に存在してもよい。混合物２２は、例えば水などのように親水性であってもよく、ポリスルホン化材料１８は、水溶性であってもよい。また、混合物２２は、油分又は脂肪酸などのように疎水性であってもよく、ポリスルホン化材料１８は、同じく疎水性となるように調合されてもよい。
【００２７】
他の例示的な実施に従えば、混合物２２には、水及びポリスルホン化材料１８が含まれ得て、ポリスルホン化材料１８はポリスチレンスルホン酸塩である。混合物２２は、必要に応じて約３．５〜約８．０のｐＨに中和され、所望の構造でポリスルホン化材料１８のスルホン酸塩基を維持してもよい。
【００２８】
他の例示的な実施形態に従えば、混合物２２は、同種又は異種であってもよい。例えば、混合物２２は、水及び水溶性ポリスルホン化材料の同種混合物であってもよい。別の例として、混合物２２は、エマルジョンなどの異種混合物であってもよい。混合物２２には、例えばゲル、クリーム、又はローションが含まれていてもよい。混合物２２には、例えばカルボキシメチルセルロースが含まれてもよい。混合物２２は、付加的成分、並びにポリスルホン化材料１８を含むことができる。付加的成分には、特に限定されるものではないが、界面活性剤、賦形剤、湿潤剤、及び皮膚透過促進剤が含まれてもよい。界面活性剤には、例えばツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０（ポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）８０）が含まれる。皮膚透過促進剤には、リノール酸、アルファ−リノール酸、オレイン酸、タラ肝油、メントール誘導体、スクアレン、グリセロール誘導体、薬草成分及びセンキュウエーテル抽出物の１以上が含まれ得る。混合物２２は、中性の親水性マトリックスクリーム、ローション又はゲルであってもよく、ポリスルホン化材料１８は、この混合物中に溶解されるか又は分散されてもよい。例えば、ゲルには、任意の様々な非常に水性な調合物が含まれ、特に限定されるものではないが、親水性の水溶性ポリマー、保湿剤、防腐剤、及び／又は純水が含まれる。
【００２９】
ポリスルホン化材料１８は、天然及び／又は合成ペプチドと関連付けられる及び／又はそれらのともに提供されてもよい。また、ポリスルホン化材料１８は、調製物中で、メトトレキセート；フルオロウラシル；アドリアマイシン；アンサマイトシン；シトシン・アラビノシド；アラビノシルアデニン；メルカプトポリリジン；ＰＡＭ；Ｌ−ＰＡＭ；フェニルアラニン・マスタード；メルカプトプリン；ミトタン；プロカルバジン・ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）；マイトマイシン；プリカマイシン（ミトラマイシン）；アミノグルテチミド；エストラムスチン；フルタミド；ロイプロリド；メゲストロール；タモキシフェン；アムサクリン（ｍ−ＡＭＳＡ）；アスパラギナーゼ（Ｌ−アスパラギナーゼ）；エルウィニア（Ｅｒｗｉｎａ）アスパラギナーゼ；エトポシド（ＶＰ−１６）；インターフェロン・アルファ−２ａ；インターフェロン・アルファ−２ｂ；テニポシド（ＶＭ−２６）；アドリアマイシン；アラビノシル；プロカルバジン；及びデカルバジンと関連付けられる及び／又はそれらとともに提供されてもよい。本開示の更なる態様に従えば、また、ポリスルホン化材料１８は、調製物中で、下記と関連付けられる及び／又はそれらとともに提供されてもよい：ナイトロジェン・マスタード類：（クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン）。ニトロソウレア類：（カルムスチン、フォテムスチン、ロムスチン；ストレプトゾシン）。プラチナム：（カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ＢＢＲ３４６４）。ブスルファン、ダカルバチン、メクロレタミン、プロカルバジン、テモゾロマイド、チオテパ（ＴｈｉｏＴＥＰＡ）、ウラムスチン；代謝拮抗物質：葉酸：（メトトレキセート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド）。プリン：（クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、チオグアニン）。ピリミジン；（カペシタビン）。シタラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン；ビンカアルカロイド類：（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）；細胞障害／抗腫瘍性抗生物質；アントラサイクリンファミリー：（ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、バルルビシン）。ブレオマイシン、マイトマイシン；トポイソメラーゼ阻害剤；トポテカン、イリノテカン；モノクローナル抗体；アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ゲムツズマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、インフリキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、エタネルセプト；光感作剤；アミノレブリン酸、アミノレブリン酸メチル、ポルフィマーナトリウム、ベルテポルフィン；キナーゼ阻害剤：ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）。
【００３０】
ポリスルホン化材料１８とともに提供される及び／又はそれと関連付けられてもよい付加的な成分には、アルトレタミン、アナグレリド、ボルテゾミブ、デニロイキン・ディフチトクス、エストラムスチン、ペントスタチン、ペグアスパラガーゼ、アラゲブリウム（３−フェナシル−４、５−ジメチルチアゾリウム）、駆虫薬；アントテキシン；抗毒素；抗蛇毒素（ａｎｔｉｖｅｎｉｎ）；アミノグリコシド類；テオフィリン；アミノフィリン；ヘミン；ヘマトポルフィリン類；ムラミルジペプチド；ムラミルトリペプチド；リンホカイン類；マクロファージ活性化因子；Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン；ケトコナゾール；ナイスタチン；グリセオフルビン；フルシトシン（５−ｆｃ）；ミコナゾール；アンホテリシンＢ；リシン；シクロスポリン；スルファゼシン；成長ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン；トリアムシノロン；フルドロコルチゾン；オキシトシン；バソプレッシン；シアノコバラミン；スーパーオキサイド・ジスムターゼ；アルカリ性ホスファターゼ；アメレキサノクス；グルタチオン；カルノシン；ｐ−アミノサリチル酸；イソニアジド；カプレオマイシン；シクロセリン；エタンブトール；エチオナミド；ピラジナミド；リファンピン；及びストレプトマイシン；アシクロビル；アマンタジン・アジドチミジン；リバビリン及びビダラビン；ジルチアゼム；ニフェジビン；ベラパミル；ダプソーン；クロラムフェニコール；ネオマイシン；セファクロール；セファドロキシル；セファレキシン；エリスロマイシン；クリンダマイシン；リンコマイシン；バカンピシリン；カルベニシリン；ジクロキサシリン；シクラシリン；ピクロキサシリン；ヘタシリン；メチシリン；ナフシリン；オキサシリン；ペニシリン（Ｇ＆Ｖ）；チカルシリン；リファンピン；ドキシサイクリン；メフェナム酸；オキシフェンブタゾン；フェニルブタゾン；ピロキシカム；スリンダク；トリメチン；クロロキン；ヒドロキシクロロキン；メトロニダゾール；キニーネ；キニジン；メグルミン；ペニシラミン；パレゴリック；コデイン；ヘロイン；メタドン；モルヒネ；アヘン；及びパパベリン；ノスカピン；デスラノシド；アトラクリウム；ガラミン；メトクリン；パンクロニウム；スクシニルコリン（スキサメトニウム）；ツボクラリン；ベクロニウム；エスクロルビノール；フルラゼパム；グルテチミド；メトトリメプラジン；メチプリロン；ミダゾラム；テマゼパム；トリアゾラム；ブピバカイン；クロロプロカイン；エチドカイン；リドカイン；メピバカイン；プロカイン；マーカイン；テトラカイン；ドロペリドール；エトミデート；フェンタニル；ケタミン；ベンジルトリメチルアンモニウム、クロルヘキシジン；アミノ酸（天然及び合成）；ニコチン酸；ニコチンアミド、ピリドキシン；ヌクレオシド類（プリン類）；チアミン；コエンザイムＡ；ペントキシフィリン；３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸；６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン；アセクロフェナック；アセジアスルホン；；アルミノプロフェン；アンフェナク；アモキシシリン；アンピシリン：アパラシリン；アピサイクリン；アスポキシシリン；アザセリン；アズトレオナム；バンバーマイシン（単数又は複数）；ビアペネム；ブロムフェナク；ブシラミン；ブマジゾン；カンジシジン（単数又は複数）；カルベニシリン；カルプロフェン；カルモナム；カルジノフィリンＡ；；セファマンドール；セファトリジン；セフブペラゾン；セフクリジン；セフジニール；セフジトレン；セフェピム；セフェタメット；セフィキシム；セフメノキシム；セフミノクス；セフォジジム；セフォニシド；セフォペラゾン；セフォラニド；セフォタキシム；セフォテタン；セフォチアム；セフォゾプラン；セフピミゾール；セフピラミド；セフピロム；セフプロジル；セフロキサジン；セフタジジム；セフテラム；セフチブテン；セフトリアクソン；セフゾナム；セファログリシン；セファロスポリンＣ；セフラジン；シプロフロキサシン；クリナフロキサシン；シクラシリン；デノプテリン；ジクロフェナク；エダトレキセート；エンフェナム酸；エノキサシン；エピシリン；エトドラク；フロモキセフ；フルフェナム酸；グレパフロキサシン；ヘタシリン；イミペネム；ロメフロキサシン；リメサイクリン；メクロフェナム酸；メルファラン；メロペネム；モキサラクタム；ムピロシン；ミコフェノール酸；ナジフロキサシン；ニフルム酸；ノルフロキサシン；オキサセプロール；パニペネム；パズフロキサシン；ペニシリンＮ；ピペミド酸；ポドフィル酸２−エチルヒドラジド；プロコダゾール；プソイドエフェドリン；プテロプテリン；キナシリン；リチペネム；ロムルチド；Ｓ−アデノシルメチオニン；サラゾスルファジミジン；スパルフロキサシン；ストレプトニグリン；スクシスルホン；スルファクリソイジン；スルファロクス酸；テイコプラニン；テマフロキサシン；テモシリン；テトラサイクリン；トルフェナム酸；（Ｎ−（（５−（（（１；４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−６−キナゾリニル）メチル）メチルアミノ）−２−チエニル）カルボニル）−Ｌ−グルタミン酸）；トスフロキサシン；トロバフロキサシン；ドキシキシクリン（ｄｏｘｙｘｙｃｌｉｎｅ）；マフェニド；ミニサイクリン；チゲモナム；又はバンコマイシン；ルセンソマイシン；ナタマイシン又は；６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン；デノプテリン；エダトレキセート；エフロミチン；（Ｎ−（（５−（（（１；４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−６−キナゾリニル）メチル）メチルアミノ）−２−チエニル）カルボニル）−Ｌ−グルタミン酸）−ウベニメクスが挙げられる。なお別の例に従えば、ポリスルホン化材料１８は、アルブテロール、テルブタリン、及び／又はエフェドリンと関連付けられる及び／又はそれらとともに提供され得る。
【００３１】
混合物２２は、適用装置２６などの適用装置に提供することができる。記載されている態様では、装置２６は押し出しチューブである。混合物２２は、力の利用により装置２６から押し出され得るローション又はゲルの形態をとることができる。別の態様において、混合物２２は、噴霧缶又は吸引器などの加圧用に設定されている容器に提供することができる。１つの実施では、混合物２２は、高圧ガス及びポリスルホン化材料１８を含んでいてもよい。加圧下で、噴霧形態で加圧された容器から放出可能である。混合物２２は、同様に噴霧器又は吸入器から提供されてもよい。
【００３２】
図４を参照すると、容器３４内に粒子３２を含む製造物３０が示されている。粒子３２は固体であってもよく、例えばポリスルホン化された粒子１８が含まれてもよい。例示の形状に従えば、粒子３２の個々のものはハイドロゲルビーズであってもよい。ハイドロゲルビーズのハイドロゲルは、ポリスルホン化材料１８の存在下で架橋されるか及び／又はポリスルホン化材料１８を含むように混和されて、固体の混和物を形成してもよい。ハイドロゲルは、例えばポリエチレングリコール系及び／又はポリビニルアルコール系であってもよい。本開示の他の態様に従えば、ポリスルホン化材料１８は、架橋されたアクリル酸系ポリマー、例えばメタクリル酸又はそのエステル類のいずれか、例えばポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（ＨＥＭＡ）、例えばポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、アルギン酸塩、シリコーン、ハイドロコロイド、及び／又はハイドロゲルの固体マトリックスに分散することができる。さらに、粒子３２の個々のものには、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（アクリル酸）、ポリアクリルアミド、例えばポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）、ポリ（エチレングリコール）／ポリエチレンオキシド、ポリ（メタクリル酸）、ポリウレタン類、及びシリコーン類が含まれる。
【００３３】
別の実施に従えば、粒子３２の個々のものには、生分解性ポリマーとしてのポリスルホン化材料１８、又は生分解性ポリマーと関連付けられたポリスルホン化材料１８が含まれてもよい。例えば、生分解性ポリマーには、特に限定されるものではないが、ラクチド／グリコリド類、ポリグリコリド類、ポリオルトエステル類、及び／又はポリラクチド類が含まれる。
【００３４】
粒子の個々のものは、ポリスルホン化材料１８を含むマイクロスフェアであってもよい。他の実施に従えば、粒子３２の個々のものには、例えばコラーゲンなどの分解性基質が含まれ得る。また、粒子３２の個々のものには、ゼラチン又はヘテロ糖ペクチンが含まれてもよい。
【００３５】
例として、装置３６を用いて、粒子３２を適用することができる。装置３６の例には、シリンジが挙げられる；しかしながら、ガーゼ及び／又は押し出しチューブなどの追加のアプリケーターを用いてもよい。例示の態様に従えば、粒子３２は、注射可能な混合物の形態で装置３６に提供されてもよい。注射可能な混合物内にある粒子３２は、溶解されもよく又は溶解されなくてもよい。別の実施に従えば、粒子３２は、混合物２２のポリスルホン化材料１８であり得る。混合物２２の成分として、粒子３２は、例示の態様に係るポリスルホン化材料１８として提供されてもよい。
【００３６】
また、図３及び４を参照すると、それぞれ、調製物２０及び３０は、相互に排他的でない。また、混合物２２に含まれてもよい組成物は、粒子３２に取り込まれてもよい。同様に、粒子３２に含まれてもよい組成物は、混合物２２に取り込まれてもよい。例示の実施によれば、調製物２０及び／又は３０には、生物学的に活性な材料を含んでもよい。例示的な生物学的に活性な材料には、特に限定されるものではないが、１以上のペプチド、タンパク質、サイトカイン、治癒因子、抗体、細胞毒素、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＥＧＦ又は他の関連増殖因子、例えば、限定されないが、外因性増殖因子が含まれ得る。また、調製物２０及び／又は３０には、１以上の血管形成促進剤、抗菌剤、抗生物質、又は血管新生阻害剤が含まれてもよい。例示的な実施によれば、ポリスルホン化材料１８は、外因性及び／又は内因性の因子の分解を阻害することができる。例えば、ポリスルホン化材料１８は、外因性材料とともに生物に提供され得る。ポリスルホン化材料１８は、外因性材料の治療活性を提供する外因性材料の分解を妨げることができる。ポリスルホン化材料１８及び外因性及び／又は内因性材料は、同時に生物に提供することができる。
【００３７】
調製物２０及び／又は３０は、ポリスルホン化材料１８の濃度が約１ｍｇ／ｍｌであってもよいが、より高いか又はより低い濃度が所望により用いてもよい。例えば、約０．１ｍｇ／ｍｌと同程度に低い濃度、又は混合物２２及び／又は粒子３２へのポリスルホン化材料１８の溶解性の限度と同程度に高い濃度は、非晶質ゲルなどの製剤、又はアルギン酸カルシウムで加工されたものなどの固体包帯（ｄｒｅｓｓｉｎｇ）に用いることができる。調製物２０及び／又は３０は、約１〜約５００ｍｇ／ｍｌの濃度のポリスルホン化材料１８を含んでもよい。
【００３８】
調製物２０及び／又は３０は、短期間又は長期間の適用を介して応用することができる。無菌ＰＢＳ又は無菌脱イオン水などのビヒクルを含む製造物は、阻害剤の短期間の適用に適している。長期間の適用については、徐放性ビヒクルの使用が利用可能である。例えば、ゲル調合製造物は、ポリスルホン化材料１８の効果的な輸送のために用いることができる。
【００３９】
図５及び６を参照すると、調製物２０及び３０を適用するための例示の方法が示されている。例示の態様に従えば、これらの方法は、限定されないが、脊椎動物を含む多細胞生物の組織の治癒を促進することができる。例示の実施例に従えば、治療的に有効な量のポリスルホン化材料１８は、炎症及び癌性細胞増殖の１つ又はその両方を軽減するために生物に投与することができる。
【００４０】
一般に、慢性創傷は、持続的な炎症期によって特徴付けることができ、最終的には、プロテアーゼ活性の上昇、その後の増殖因子及び他の正の創傷治癒因子の分解をもたらす場合があり、全体の作用が治癒を弱める。慢性創傷は、増殖因子によって刺激された組織沈着と、プロテアーゼによって媒介された組織破壊との間の不均衡であると考えることができる。様々な原因の慢性創傷は、マトリックス・メタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）として知られているタンパク質分解酵素の特定の分類のレベル上昇を有してもよい。創傷環境におけるこれらの高レベルのＭＭＰの効果には、増殖因子及びそれらの受容体の局所的な破壊、並びに肉芽組織成分の分解が含まれ得る。
【００４１】
創傷治癒の全体の目標は、連続性及び機能性を再確立するように新しい組織を合成及び沈着することであるが、調節された組織分解は、創傷治癒プロセスの正常な部分であることに留意され得る。創傷治癒に必要とされる組織分解の多くは、ＭＭＰによって行われる。ＭＭＰは、構造的な立体構造に関するカルシウムイオン、機能に関するそれらの活性部位における亜鉛イオンを要求する構造的に関連したタンパク質分解酵素のファミリーである。このファミリーの約２０種のメンバーが同定され、それらは類似構造を共通にする（約４０％のアミノ酸相同性）。多細胞型には、マクロファージ、線維芽細胞、好中球、上皮細胞、及び内皮細胞が含まれ、特定的の生化学的シグナル、例えば炎症性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ＊、ＩＬ−１ｂ）の存在下でＭＭＰを合成する。ＭＭＰは、創傷治癒、胚発生、及び月経などの多くの正常な生理学的プロセスにおいて役割を果たす。個々のＭＭＰは、ＭＭＰによって分解される１又は複数のタンパク質基質を有する場合がある。ある種のＭＭＰは、それらの機能（例えば、コラゲナーゼはコラーゲンだけを分解する）に非常に特異的である。具体的には、ＭＭＰは、１点でコラーゲンの三重らせんを開裂する。次に、この開裂は、硬い三重らせんを緩め、ほぐすことができ、結果として２つのゼラチン断片となる。他のＭＭＰは、複数の基質を有する。；ＭＭＰ間のいくつかの過剰な基質は明らかである。過剰なものがある場合、通常、１つのＭＭＰは、特定の基質を優先的に分解する。
【００４２】
まとめてみると、酵素のＭＭＰファミリーは、細胞外マトリックスのほとんど全ての成分を消化することができる。治癒が進行し、修復をもたらすために、ＭＭＰのタンパク質分解活性と、肉芽組織のタンパク質成分の合成及び沈着に指向された他の細胞活性との間のバランスが存在してもよい。ＭＭＰのタンパク質分解活性は、遺伝子転写、細胞外活性を必要とする不活性な形体での酵素（酵素原（ｚｙｍｏｇｅｎ）と呼ばれる）の産生を含む種々のメカニズム、メタロプロテアーゼの組織阻害剤（即ち、ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ：ＴＩＭＰ）と呼ばれる内因性酵素阻害剤の局所的分泌によって調節される。ＭＭＰを産生する同細胞は、ＴＩＭＰを合成することができる。４種類のＴＩＭＰが組織において同定されている（ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−３、及びＴＩＭＰ−４）。これらのＴＩＭＰは、酵素の亜鉛を含む活性部位に結合することによって、全てのＭＭＰを阻害することができる。ＴＩＭＰは、酵素の酵素原形体に結合しない。正常な創傷修復中、ＭＭＰとＴＩＭＰ活性レベルとの間の微妙なバランスがあってもよい。このバランスに支障が来たすと、高レベルのＭＭＰは、過剰な組織分解、又は増殖因子、細胞表面受容体、及びＴＩＭＰそれ自体も含む細胞外マトリックス（ＥＣＭ）中の他のタンパク質成分の崩壊をもたらす場合がある。
【００４３】
いくつかの慢性創傷の少なくとも１つの他の特徴は、細胞外で検出される過剰なプロテアーゼである。調節された分解は正常な創傷治癒中に発生し得るが、過剰又は長期のタンパク質分解活性は有害であると考えられ、創傷治癒における遅延の原因となると解される。
【００４４】
癌性細胞増殖に関しては、大部分の好中球誘導による腫瘍促進効果は、プロテアーゼを放出するそれらの能力に起因する。好中球の脱顆粒は、エラスターゼ、カテプシンＧ及びプロテアーゼ−３などのセリンプロテアーゼの放出をもたらし、腫瘍細胞侵襲を仲介するＭＭＰの活性化の原因となり得る。
【００４５】
腫瘍形成は、形質変換される腫瘍細胞だけでなく、炎症及び血管新生応答を誘導することによって反応する腫瘍間質も関与する。血管新生は、既存の血管からの新しい毛細血管の形成であり、典型的には、腫瘍成長及び転移に必要とされる。血管新生中に、静止の内皮細胞が活性化され、特異的な（発現された）プロテアーゼ、特にＭＭＰ（複数）の作用を通じて基底膜の分解によって移動を開始する。
【００４６】
ＭＭＰは、ＥＣＭ分解だけでなく、シグナル伝達機能も介して腫瘍進行を促進する。ＭＭＰは、アポトーシスに対抗し、血管新生を調整し、先天性免疫を制御し、転移及び腫瘍成長を促進する。間質及び免疫防御応答は、最終的に失敗に終わり、免疫細胞の回避、転移の発言変化（ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）、化学療法剤の耐性及びさらに腫瘍の散在をもたらす場合がある。細胞表面のタンパク質へのＭＭＰ結合は、細胞内シグナリングに影響を及ぼし、プロ酵素の局在化及び活性化を促進し、ＥＣＭとの細胞接触の崩壊による細胞運動を媒介し、酵素の内在化を促進し得る。例えば、インテグリンは、ＭＭＰを含むいくつかのプロテアーゼに対する受容体として作用することが示されている。このような相互作用は、小窩、浸潤突起、移動細胞の先端で検出され、そこでは、指定のタンパク質分解活性がおそらくは必要である。インテグリンとＭＭＰ（ＭＭＰ−２）との第１相互作用は、メラノーマ細胞の表面及び血管新生の血管で同定された。さらに、ＭＴ１−ＭＭＰは、タンパク質分解的な開裂を通じてインテグリン、αＶβ３を活性化することが示されている。加えて、αＶβ３−インテグリンは、Ｃ末端ドメインへの結合によって、ＭＭＰ−２活性に調節的な特性を有する場合がある。
【００４７】
さらに、ＣＤ４４は、ヒアルロナンに対する主要な受容体であり、ＭＭＰ−９ドッキング分子としても機能を果すことができる。ＭＭＰと細胞表面との相互作用は、細胞表面の基質の分解に対するプロ酵素活性及び特定部位での標的化を必要とされる場合があるだけでなく、受容体を介したエンドサイトーシスによる細胞内分解を促進することもできる。
【００４８】
白血球エラスターゼ（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｅｌａｓｔａｓｅ：ＬＥ）は、セリンプロテアーゼであり、多形核（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｏｎｕｃｌｅａｒ：ＰＭＮ）白血球、主に好中球によって発現され、取り込んだ病原体を死滅させるための細胞内レベル、並びに凝固の仲介因子、免疫応答、及び創傷清拭としての細胞外レベルの両方で作用する。ＬＥは、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）、例えばエラスチン、フィブロネクチン及びコラーゲンのいくつかの構造タンパク質を分解する能力を有するため、過剰量の活性なＬＥの産生は、多くの病理学的な状態において同定され、例えば、関節リウマチ、気腫、慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ：Ｃ．Ｏ．Ｐ．Ｄ．）、嚢胞性線維症、いくつかの慢性的創傷、炎症性腸疾患、及び腫瘍進行を含むＥＣＭ組織化の障害をもたらす。また、ＬＥは、ＰＭＮによって大量に放出され、ＰＭＮの溢出に役立つマトリックスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）のプロ酵素形体を活性化する。ヒト組織は、通常、内因性の阻害剤、例えばα１−プロテアーゼ−阻害剤（α１−ＰＩ）、α２−マクログロブリン、及び分泌性白血球プロテアーゼ阻害剤（ＳＬＰＩ）によって、過剰なＬＥ活性から保護される。酵素／阻害剤の不均衡が、ＥＣＭ高分子の溶解の増加、したがって活性化したＰＭＮにより浸潤された領域における組織損傷の危険性の増加へと導く場合がある。さらに、複数のサイトカイン、受容体、及び補体成分を分解するＬＥの能力が与えられると、炎症応答の負の調節は、抗原の持続性を助長し、慢性炎症をもたらす可能性がある。治療目的のための外因性のＬＥ阻害剤を用いる可能性については、今日まで、開発された阻害剤の多くは、ヒトへの使用に理想的に適合しているとは決して言えない副作用を示す。しかしながら、ポリスルホン化材料１８は、外因性及び内因性の因子を保護する目的で生物に提供され得る。
【００４９】
図５を参照すると、生物４０は、上皮創傷などの創傷４２を有してもよい。例示の創傷には、限定されないが、（熱及び化学的）火傷及び慢性潰瘍、例えば圧迫潰瘍、糖尿病性潰瘍、静脈下腿潰瘍、及び歯周炎が含まれる。また、創傷４２は、アトピー性皮膚炎、皮膚の炎症の共通の形態を含むことができ、カテプシンＧの組織レベルの上昇によって特徴付けられる。アトピー性皮膚炎は、掻痒、乾燥皮膚、及び表皮剥離によって特徴付けられる慢性皮膚障害であり、数個のパッチに局在化し、身体の大部分に関係し得る。また、創傷４２は、外科的なものであり、あるいは擦り傷、皮膚の刺傷、及び／又は水膨れなどの外傷の結果であってもよい。
【００５０】
図５に示されている態様に従えば、ポリスルホン化材料１８を含む混合物２２は、創傷４２に局所的に投与することができる。上記したように、混合物２２は、液体、例えばゲル、クリーム、又はローションであってもよい。別の実施に従えば、ポリスルホン化材料１８を含む混合物２２は、基材、例えばガーゼ又はスポンジに適用することができ、この基材を創傷４２に適用することができる。
【００５１】
ポリスルホン化材料１８の投与により、生物４０の組織のタンパク質分解は阻害され得る。例示の実施に従えば、タンパク質分解は、メタロプロテイナーゼを含むプロテアーゼ、例えばコラゲナーゼ及びゼラチナーゼの阻害を介して阻止することができる。また、セリンプロテアーゼとメタロプロテイナーゼの両方の阻害を達成することができる。阻害されるセリンプロテアーゼには、エラスターゼ及びカテプシンＧのうち１つ又はその両方が含まれ得る。
【００５２】
混合物２２は、毎日、又は必要に応じて多い回数もしくは少ない回数で創傷４２に適用することができる。ポリスルホン化材料１８の典型的な毎日の投薬は、創傷又は潰瘍の１ｃｍ２当たり２０ｍｕ／ｇであるが、この量を変更してもよいことは認識され、好都合には０．１〜２０００ｍｕ／ｇ／ｃｍ２の濃度を用いることができる。例えば、長期（例えば１年以上）の潰瘍は、５００ｍｕ／ｇ／ｃｍ２の濃度を必要とする場合があり、１日に複数回、例えば日に２、３、又は４回適用される。短期間の潰瘍、又はより高い投薬量に十分に応答するものについては、投薬量は下げてもよい。例えば、プロテアーゼ阻害剤の投薬は、順次、例えば、１００、１０、１、又は０．１ｍｕ／ｇ／ｃｍ２に下げることも可能である。さらに、阻害剤の適用は、日に４〜１回などのより少ない回数で行うことができる。
【００５３】
図６を参照すると、組織５２は、適用される組成物３８を有するように示されている。組織５２には、癌性細胞５６及び非癌性細胞５４の両方が含まれる。例示の態様に従えば、マイクロスフェア又はビーズなどの固体材料と関連付けられたポリスルホン化材料１８を含む治療的に有効な量の組成物３８は、生体内に投与され、炎症及び癌性細胞増殖の１つ又はその両方を軽減させることができる。
【実施例】
【００５４】
本開示の例示的な態様が、下記に提供される。
【００５５】
実施例１：ポリスルホン化材料１８の調製
シグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＰＯ  Ｂｏｘ  １４５０８、セントルイス、ミズーリ州６３１７８、米国から得たスルホン化ポリスチレンナトリウム（ＰＳＳ、７０，０００ｍｗ）を脱イオン水に溶解し、１０％の固溶液を得ることができる。別々に、２５ｇのアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）（プルロライト（Ｐｕｒｏｌｉｔｅ）Ｃ−１６０）ナトリウム陽イオン交換レジンは、５ｇのＡｇＮＯ３を含む５０ＣＣの脱イオン水に設置し、アルミホイルで覆った三角フラスコ中で混合物を１５時間撹拌した。レジンをろ過し、脱イオン水で繰り返し洗浄し、アンバーライト−ＳＯ３−Ａｇ＋レジンを得ることができる。１０％のＰＳＳ溶液（１００ｇ）をアンバーライトＡｇ＋レジンに添加することができ、分散物を一晩ゆっくり撹拌した。イオン交換レジンをろ過して取り出し、水を除去して、スルホン化ポリスチレンの混在したＡｇ＋、Ｎａ＋塩を得ることができる。
【００５６】
実施例２：ポリスルホン化材料１８の調製
シグマ−アルドリッチ、ＰＯ  Ｂｏｘ  １４５０８、セントルイス、ミズーリ州６３１７８、米国から得たスルホン化ポリスチレンナトリウム（ＰＳＳ、７０，０００ｍｗ）を脱イオン水に溶解し、１０％の固溶液を得ることができる。別々に、２５ｇのアンバーライト（プロライトＣ−１６０）陽イオン交換レジンは、５０ＣＣの脱イオン水に設置し、１０ＣＣの１２Ｎ  ＨＣｌを添加することができ、レジンを室温で２時間撹拌した。レジンをろ過し、脱イオン水で何度も洗浄し、脱イオン水に溶解したアルギニン：ＨＣｌの溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）を添加し、この溶液を室温で１０時間撹拌した。レジンをろ過し、温めた脱イオン水で洗浄し、１００ｇのＰＳＳ溶液を添加し、アルミホイルで覆った三角フラスコ中でこの混合物を一晩撹拌した。イオン交換レジンをろ過して取り出し、水を除去して、スルホン化ポリスチレンの混在したアルギニン＋、Ｎａ＋塩を得ることができる。
【００５７】
実施例３：ポリスルホン化材料１８の調製
シグマ−アルドリッチ、ＰＯ  Ｂｏｘ  １４５０８、セントルイス、ミズーリ州６３１７８、米国から得たスルホン化ポリスチレンナトリウム（ＰＳＳ、７０，０００ｍｗ）を脱イオン水に溶解し、１０％の固溶液を得ることができる。別々に、２５ｇのアンバーライト（プロライトＣ−１６０）陽イオン交換レジンは、５０ＣＣの脱イオン水に設置し、脱イオン水に溶解したドキシサイクリン：ＨＣｌの溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）の２０ＣＣを添加し、１５時間撹拌することができる。レジンをろ過し、脱イオン水で何度も洗浄し、乾燥させ、アンバーライト−ＳＯ３−アルギニン：Ｈ＋レジンを得ることができる。１０％のＰＳＳ溶液（１００ｇ）をアンバーライト・ドキシサイクリン：Ｈ＋レジンに添加し、分散液を一晩ゆっくり撹拌した。イオン交換レジンをろ過して取り出し、水を除去して、黄色のスルホン化ポリスチレンの混在したドキシサイクリン＋、Ｎａ＋塩を得ることができる。
【００５８】
実施例４：ポリスルホン化材料１８の適用
ＰＳＳ（分子量７０，０００、５ｇ）を４５ｇの親水性ポリウレタン（ＰＳＳ調合物）と一緒にし、この混合物をエタノール−脱イオン水の９５：５の混合物に溶解させ、１０％の固溶液を得ることができる。この溶液をフィルムにキャストし、空気乾燥及び真空乾燥させ、可撓性材料を得ることができる。ポリマー−ＰＳＳ調合物を用いて、エラスターゼに対するＰＳＳの効果を評価することができる。結果を下記に詳述する。ＰＳＳ調合物（青色のバー）は、３０ミリユニットから約６ミリユニットにエラスターゼを減少させ、これは、下記のグラフに示されるようにおおよそ８０％の減少を反映している。
【００５９】
【表１】
2009525975.tif 000003
【００６０】
実施例５：ポリスルホン化材料１８の適用
約１５ｇのクチノバ（Ｃｕｔｉｎｏｖａ）非晶質ハイドロゲル（バイヤスドルフ株式会社（Ｂｅｉｅｒｓｄｏｒｆ  ＡＧ）、ウンナストラッセ（Ｕｎｎａｓｔｒａβｅ）４８、Ｄ−２０２４５、ハンブルグ、ドイツ）をバイアルに移し、１．６７ｇのＰＳＳ（ｍｗ＝７０，０００）（シグマ−アルドリッチ、ＰＯ  Ｂｏｘ  １４５０８、セントルイス、ミズーリ州６３１７８、米国）を添加し、ガラス棒を用いてゲル内でＰＳＳを撹拌し、約１０％（ｗｔ．／ｗｔ．）の固体組成物を得ることができる。ＰＳＳ単独（分子量７０Ｋ及び１０００Ｋ）、及び調合物１８８−ＤＪＶについてデータを示す。棒グラフのＰＳＳ−調合物は、ほぼ８０％のエラスターゼが試験試料（ヒト創傷液）から取り除かれたことを表す。
【００６１】
【表２】
2009525975.tif 000004
【００６２】
なお、上記表２は、ＰＳＳによるカテプシンＧ活性を示したものであり、２ｍｌの創傷溶剤（ＶＡＣ）を２５℃で４時間インキュベートした２５−３０ｍｇの剤形（１）又はガーゼ（２）である。分画を除去し、残留カテプシンＧ活性をテストした。結果は、カテプシンＧ活性抑制の割合として表示した。
【００６３】
実施例６：ポリスルホン化材料１８の適用
上記実施例５の試料（ＤＪＶ−１８８）は、緩衝液に溶解させたスルホン化ポリスチレンナトリウム（ＰＳＳ  ７０Ｋ及び１０００Ｋ）と比較することができる。これらの識別子は、これらの材料の分子量である。これらのＰＳＳ含有調合物は、クチノバゲル（非標識ゲルと同様）、イオン交換ポリマー（小塊（ｎｕｇｇｅｔ））、及びガーゼと比較することができる。
【００６４】
【表３】
2009525975.tif 000005
【００６５】
実施例７：ポリスルホン化材料１８の適用
約２５グラムのアルギン酸ナトリウム（シグマ−アルドリッチ、ＰＯ  Ｂｏｘ  １４５０８、セントルイス、ミズーリ州６３１７８、米国）は、２５０ｍＬの滅菌脱イオン水（オートクレーブ滅菌による）と一緒にすることができ、この混合物は、溶解を促進するためにオートクレーブされ得る。同時に、１５グラムのＰＳＳ（１０００Ｋ）は、２００ｍＬの滅菌脱イオン水と混合され、溶解を促進するために上述したように溶液をオートクレーブ（１０５℃）にすることができる。上記溶液をオートクレーブ後、一緒にし、溶解していない材料を除去するためにポリエステル繊維を通過させてろ過することができる。一緒にした溶液をもう１回オートクレーブ（１０５℃）し、保存期間を確保するためにキャップした。別々に、０．５Ｍ  ＣａＣｌ２の１リットルを調製し、架橋工程で１５ＰＳＳを少しでも失わないようにするために、１０グラムのＰＳＳ（１０００Ｋ）を添加することができる。アルギン酸塩溶液は、ビーズを調製するために、塩化カルシウムＰＳＳ溶液に滴下することができる。ビーズは、塩化カルシウム溶液中で５分間放置して、その後、ポリエステル繊維を通じてろ過することができる。ビーズを包装し、試験前に冷蔵することができる。
【００６６】
上記のアルギン酸塩−ＰＳＳ溶液を用いて、エボロン（Ｅｖｏｌｏｎ）１３０（ｇｒ）ソフトのシート（フロイデンブルグ（Ｆｒｅｕｄｅｎｂｅｒｇ）／エボロンＮＡ）を、完全に浸るように沈め、繊維を取り出し、過剰のアルギン酸塩溶液を除去することができる。この繊維をＣａＣｌ２−ＰＳＳ溶液に設置し、アルギン酸塩がフィルムになるまで放置することができる。繊維組成物は、適切な大きさに切断し、試験前に電子ビーム照射（２５ｋＧ）によって滅菌することができる。
【００６７】
【表４】
2009525975.tif 000006
【００６８】
実施例８：ＰＶＡ−ＰＳＳ複合物
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ、ＰＶＯＨ）は、ポリ酢酸ビニルの（部分的又は完全な）加水分解によって調製することができるポリマーである。このポリマーは水溶性であり、無毒性であり、親水性であり、ハイドロゲルの特徴をもたらすことができる。ＰＳＳを組み込んでいるＰＶＡハイドロゲル試料を調製するために、ＰＶＡ／脱イオン水混合物は、所望の重量パーセント（１５％固体）に基づいて最初に形成することができる。この混合物は、均質な溶液を形成するために、１２１℃のチャンバー温度、及び３０分の滅菌時間の液体サイクルに基づいてオートクレーブすることができる。同様に、ＰＳＳ（平均ＭＷ＝７０，０００又は１，０００，０００）は、ある比率で脱イオン水に懸濁させ、１０％の固溶液を得ることができ、この混合物は、均質な溶液を形成するために、１２１℃のチャンバー温度、及び３０分の滅菌時間の液体サイクルでオートクレーブすることができる。この溶液を冷却し、ＰＳＳ溶液は、２０：８０の比率でＰＶＡ溶液と合わせ、１４．２％ＰＳＳ（乾燥重量）である複合物を得ることができる。この溶液は、均質に混和され、高温度（＞１００℃）で長方形の鋳型でキャストし、凍結／融解サイクルスキームで処理することができる。１回のサイクルは、−２０．０℃での８時間の凍結、２２℃での４時間の融解を意味する。全てのサイクルは、所望の回数の繰り返しのために連続して適用することができる。サイクルの完了後、長方形の試料は、注意深く所望の形状に打ち抜きすることができる。
【００６９】
ＰＳＳ含有ビーズは、エラスターゼの阻害に有効であり得る（棒グラフの右）ＩＭＳ−７０−１、ＩＭＳ−７０−２、ＩＭＳ−７０−アルギン酸塩、及びＩＭＳ−１０００−アルギン酸塩。同様に、製造物は、カテプシンＧ、ＭＭＰ−８、及びＭＭＰ−９に対して有効であり得る。
【００７０】
実施例９：アルギニンを用いてＰＳＳ誘導体化
ポリスチレンスルホン酸塩（アルドリッチ・ケミカル（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、４３４５７４）平均Ｍｗ＝１，０００，０００は、前述の実施例に記載したように溶解させ、脱イオン水に溶解した２０％固溶液を得ることができる。１００グラムの溶液（１００グラム）は、ＳｎａｋｅＳｋｉｎ（登録商標）透析チューブ（ピアス（Ｐｉｅｒｃｅ）、Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  １１７，ロックフォード（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ），ＩＩＩ．６１１０５から市販される）、１０Ｋ  ＭＷＣＯに設置し、チューブをクランプすることができる。チューブのバルーンは、２５グラムのアルギン−ＨＣｌ（シグマ）を含む脱イオン水槽（２Ｌ）に設置することができる。このバルーンは、２４時間平衡にし、取り出し、脱イオン水でリンスし、次に脱イオン水（のみ）に設置し、７２時間の全期間で４時間ごとに変えることができる。得られる溶液は、凍結乾燥させて、綿状の含水固体を得ることができる。この実施例の組成物は、例えば、セリンプロテーゼ、ＭＭＰ、エラスターゼ、及び／又はカテプシンＧの阻害に効果的であり得る。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】本開示の態様に係る、本開示の組成物と好中球によって産生される酵素との相互作用についての例示的な記述である。
【図２】本開示の態様に係る、本開示の組成物と、塩を含む組織液と好中球によって産生される酵素との相互作用についての例示的な記述である。
【図３】本開示の態様に係る、本開示の組成物についての例示的な調製物である。
【図４】本開示の態様に係る、本開示の組成物についての例示的な調製物である。
【図５】本開示の態様に係る、例示的な適用についての記述である。
【図６】本開示の態様に係る、例示的な適用についての記述である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【手続補正書】
【提出日】平成20年10月24日(2008.10.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多細胞生物の組織の治癒を促進するための方法であって、
液体混合物に含まれる治療的に有効な量のポリスルホン化材料を投与して、炎症及び癌性細胞増殖の１つ又は両方を軽減させる方法。
【請求項２】
前記投与は、加圧容器から前記ポリスルホン化材料を分散させることを含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記投与は、前記液体混合物に含まれるポリスルホン化材料を創傷に適用することを含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記創傷は、上皮、真皮、表皮、皮下又は歯周組織の創傷である、
請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記投与は、上皮、真皮、表皮、皮下又は歯周組織の創傷の１ｃｍ２当たり、液体混合物１ｇ当たり約０．１〜約２０００ｍｕのポリスルホン化材料を適用することを含む、
請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記投与は、上皮、真皮、表皮、皮下又は歯周組織の創傷の１ｃｍ２当たり、液体混合物１ｇ当たり少なくとも約２０ｍｕのポリスルホン化材料を適用することを含む、
請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記創傷は、熱傷、慢性創傷又は炎症性皮膚疾患である、
請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記慢性創傷は、圧迫潰瘍、糖尿病性潰瘍、静脈下腿潰瘍及び／又は歯周炎の１以上である、
請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記投与は、前記液体混合物に含まれるポリスルホン化材料を局所的に上皮、真皮、表皮、皮下又は歯周組織の創傷に適用することを含む、
請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記混合物の投与後に、前記生物のタンパク質分解を阻害することをさらに含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記組織のタンパク質分解を阻害することは、組織の死滅、減少又は腫瘍増殖を阻害することである、
請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の方法であって、
前記混合物の投与後に少なくとも１つのプロテアーゼを阻害すること、
をさらに含む方法。
【請求項１３】
前記プロテアーゼは、１又は２以上のコラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、エラスターゼ及びカテプシンである、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記プロテアーゼは、セリンプロテアーゼ及びメタロプロテイナーゼの両方を含むことができる、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記投与は、前記混合物を基材に適用し、次に該基材を前記生物の組織に適用することを含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記基材は、ガーゼ又はスポンジである、
請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の方法であって、
ポリスルホン化材料の内服的な投与を更に含む、
方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、
ポリスルフォネート化した材料と結合した固体材料を予め投与することを更に含む、
方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の方法であって、
前記投与は、生物学的な活性材料が少なくとも一つ与えられることを更に含む、
方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載された方法であって、
前記生物学的な活性材料は、抗菌剤、血管新生剤、抗真菌剤、抗ウィルス剤、抗寄生虫剤、麻酔剤、酵素、酵素阻害剤、成長因子、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、抗悪性腫瘍剤、ホルモン、細胞阻害剤、精神安定剤、金属イオン、ビタミン、アミノ酸、核酸、タンパク質、ペプチド、サイトカイン、モノクローナル抗体、抗血管新生剤のうちの少なくとも一つを含む、
方法。
【国際調査報告】
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