(57)【要約】本発明はプロテインキナーゼ、特にＪＡＫファミリーキナーゼ阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、前記化合物を含む薬理的に許容できる組成物、並びに種々の疾病、症状、又は障害の治療への当該組成物の使用を提供する。これらの化合物、及びその薬理学的に許容できる組成物は、増殖性疾患、心疾患、神経変性病、自己免疫疾患、臓器移植に関連する状態、炎症性疾患、又は免疫を介する疾患を含む、患者における種々の疾患の重篤度の治療又は低減において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の構造を有する化合物、又は、それらの薬理学的に許容できる塩。
【化１】
2009513571.tif 000051
（式中、
Ｒ１は−（Ｃ１−２脂肪族）ｐ−Ｒ４であり、Ｒ１は１〜３個のＪで適宜置換されてもよく、
Ｒ２は−（Ｃ１−２脂肪族）ｄ−Ｒ５であり、Ｒ２は１〜３個のＪで適宜置換されてもよく、
Ｒ４は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−３脂肪族、シクロプロピル、ＮＣＨ３、ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、又はＯＨであり、
Ｒ５は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−３脂肪族、シクロプロピル、ＮＣＨ３、ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、又はＯＨであり、
Ｊはハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ又は非置換Ｃ１−２脂肪族であるか、又は２つのＪ基が、それらが結合する炭素原子と共にシクロプロピル環又はＣ＝Ｏを形成してもよく、
ｐ及びｄは各々独立に０又は１であり、
Ｑは、窒素、酸素、又は硫黄から選ばれる０〜３のヘテロ原子を有する単環性５〜８員芳香環、又は窒素、酸素、又は硫黄から選ばれる０〜６のヘテロ原子を有する二環性８〜１２員芳香族環であり、Ｑは１〜１０個のＪＱで適宜置換されてもよく、
ＪＱは、ハロゲン、ＯＣＦ３、−（Ｖｍ）−Ｒ”、−（Ｖｍ）−ＣＮ、−（Ｖｍ）−ＮＯ２又は−（Ｖｍ）−（Ｃ１−４ハロゲン化脂肪族）であるか、又は２つのＪＱ基が、それらが結合する炭素原子と共にＯ、Ｎ、又はＳから選ばれる０〜３のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分飽和、又は不飽和環を形成してもよく、前記環は０〜４個のＪＵで適宜置換されてもよく、
ＶはＣ１−１０脂肪族であり、３つ以下のメチレン単位がＧＶで置換されてもよく、ＧＶは−ＮＨ−、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれ、Ｖは１〜６個のＪＶで適宜置換されてもよく、
Ｒ”は水素、若しくはＣ１−６脂肪族、Ｃ３−１０環状脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール環若しくは５〜１０員ヘテロシクリルから選ばれる適宜置換されてもよい基であるか、又は２つのＲ”基、又は１のＲ”基及び１のＲ基が、同一置換基又は異種置換基上においてそれらが結合する原子と共に適宜置換されてもよい３〜８員ヘテロシクリル環を形成し、それぞれの適宜置換されてもよいＲ”基が１〜６のＪＲで独立に適宜置換されてもよく、
Ｒは、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−１０環状脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール環、又は５〜１０員ヘテロシクリルから選ばれる適宜置換されてもよい基であるか、又は２つのＲ基が、同一置換基又は異種置換基上において各々のＲ基が結合する原子と共に適宜置換されてもよい３〜８員ヘテロシクリル環を形成し、それぞれのＲ基は１〜４個のＪＸで独立に適宜置換されてもよく、
ＪＶ、ＪＵ、ＪＸ及びＪＲは各々独立に、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３−１０環状脂肪族）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６−１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５−１０員ヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５−１０員ヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、又は−ＮＣ（Ｏ）Ｒ’から選ばれ、又はＪＶ、ＪＵ、ＪＸ、又はＪＲ基の任意の２つが同一置換基又は異種置換基上において各々のＪＶ、ＪＵ、ＪＸ、又はＪＲ基が結合する原子と共に適宜置換されてもよい５〜７員の飽和、部分飽和、又は不飽和環を形成し、
Ｒ’は水素又はＣ１−６脂肪族であり、又は２つのＲ’基、又は１つのＲ’基及び１つのＲ基が、それらが結合する原子と共に３〜６員環状脂肪族又はヘテロシクリルを適宜形成してもよく、前記脂肪族、環状脂肪族又はヘテロシクリルは、Ｒ＊、−ＯＲ＊、−ＳＲ＊、−ＮＯ２、ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、ＯＣ（Ｏ）Ｒ＊、又はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊で適宜置換されてもよく、Ｒ＊は水素又は不飽和Ｃ１−６脂肪族であり、
Ｌは３つ以下のメチレン単位が−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−で置換されたＣ１−６脂肪族であり、
Ｒ６はＣ１−６脂肪族、Ｃ３−１０環状脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール環、又は５〜１０員ヘテロシクリルから選ばれるか、又は２つのＲ６基が、同一置換基又は異種置換基上において各々のＲ基が結合する原子と共に適宜置換されてもよい３〜８員ヘテロシクリル環を形成し、
ｍ及びｎは各々独立に０又は１であり、
但し
Ｒ２がＣｌ、ＮＨ２、又はＮＣＨ３である場合、Ｑは適宜置換されてもよいフェニル基ではなく、
Ｒ１及びＲ２が水素である場合、Ｑは次式ではない。）
【化２】
2009513571.tif 000052
【請求項２】
Ｑが１〜５のＪＱ基で適宜置換されてもよい５〜１０員ヘテロアリール環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
次式の構造を有する、請求項２に記載の化合物。
【化３】
2009513571.tif 000053
（式中、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ４は各々独立にＣＨ又はＮであり、Ｚ１又はＺ２の少なくとも１つはＮである。）
【請求項４】
ＪＱが
【化４】
2009513571.tif 000054
であり、式中、各々のＲ８が、独立に適宜２個以下のＪＶで適宜置換されてもよく、ｒは０又は１である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＪＱが
【化５】
2009513571.tif 000055
であり、式中、Ｒ８が２個以下のＪＶで適宜置換されてもよい、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ８が次式から選ばれる、請求項５に記載の化合物。
【化６】
2009513571.tif 000056
【請求項７】
ｒが０であり、Ｒ’、Ｒ８、及び介在する炭素原子が共に、次式である、請求項３に記載の化合物。
【化７】
2009513571.tif 000057
【請求項８】
Ｚ１及びＺ２がそれぞれＮである、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ”がＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３又はＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑが、１〜３のＪＱ基で適宜置換されてもよい５〜６員ヘテロアリール環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑが、１〜３のＪＱ基で適宜置換されてもよいピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル又はピリダジニルから選ばれる６員ヘテロアリール環である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
次式を有する請求項１１に記載の化合物。
【化８】
2009513571.tif 000058
（式中、Ｚ２はＣＨ又はＮであり、
Ｚ３はＣ−ＪＱ３又はＮであり、
ＪＱ１は−Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｒ’）（Ｒ８）Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｒ’）（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ９Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ９Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ９Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ９ＯＲ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｒ’）（Ｒ８）Ｒ”、−ＮＲ’ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ”又は−ＮＲ’ＣＲ’（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ”であり、
ＪＱ２は水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ”、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９ＯＲ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ９Ｒ”、−ＯＨ、−ＯＲ”、−ＣＮ、又は−Ｒ”であり、
ａ）Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＮ、又はＣＨ２ＯＲ’であるか、又はＲ８及びＲ’はこれらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、又はＳから選ばれる０〜３のヘテロ原子を有する３〜８員環を形成してもよく、Ｒ８又は前記環は０〜４個のＪＶで適宜置換さてもよく、及び
ｂ）Ｒ９はＣ１−６脂肪族であるか、又はＲ９とＲ若しくは又はＲ’が、これらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、又はＳから選ばれる０〜３のヘテロ原子を有する３〜８員環を形成してもよく、Ｒ９又は前記環は０〜４個のＪＶで適宜置換されてもよく、及びＪＱ３は水素、ハロ、又はＮＯ２である。）
【請求項１３】
Ｚ２がＣＨである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚ２がＮである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚ３がＣ−ＪＱ３である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
ＪＱ３がＦである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＪＱ３がＨである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚ３がＮである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｚ２がＮである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ＪＱ２が水素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２１】
ＪＱ２が−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ”、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ９Ｒ”、−ＣＮ、又は−Ｒ”であり、ＪＱ２が２個以下のＪＶで適宜置換されてもよい、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２２】
ＪＱ１が
【化９】
2009513571.tif 000059
であり、式中、Ｒ８が２個以下のＪＶで適宜置換されてもよい、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２３】
ＪＱ１が
【化１０】
2009513571.tif 000060
であり、式中、Ｒ８が２個以下のＪＶで適宜置換されてもよい、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ８が
【化１１】
2009513571.tif 000061
から選ばれる、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ＪＱ１が
【化１２】
2009513571.tif 000062
であり、式中、式中、環Ａが４個以下のＪＶで適宜置換されてもよい、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
環Ａが
【化１３】
2009513571.tif 000063
から選ばれ、式中、ＪＶ’が水素又はＪＶである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ＪＱ１が
【化１４】
2009513571.tif 000064
である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ’、Ｒ８、及び介在する炭素は共に次式である、請求項２７に記載の化合物。
【化１５】
2009513571.tif 000065
【請求項２９】
Ｒ”がＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物が次式から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【化１６−１】
2009513571.tif 000066
【化１６−２】
2009513571.tif 000067
【化１６−３】
2009513571.tif 000068
【化１６−４】
2009513571.tif 000069
【化１６−５】
2009513571.tif 000070
【化１６−６】
2009513571.tif 000071
【化１６−７】
2009513571.tif 000072
【化１６−８】
2009513571.tif 000073
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物、並びに薬理的に許容できる担体、補助剤、又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３２】
前記組成物が、化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患治療剤、骨破壊性障害治療剤、肝疾患治療剤、抗ウィルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤又は免疫不全症治療剤から選ばれる治療剤を更に含む、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
生体試料中のＪＡＫキナーゼ活性を抑制する方法であって、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項３１に記載の組成物を、前記生体試料と接触させることを含む方法。
【請求項３４】
請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項３１に記載の組成物を患者に投与する処置を含む、アレルギー性又はＩ型過敏性反応、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連の痴呆、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、分裂病、心筋細胞肥大、再潅流／虚血、脳梗塞、禿頭、移植拒絶、移植片対宿主疾患、リウマチ様関節炎、固形悪性物、血液学的悪性物、白血病、リンパ腫及び骨髄増殖性障害から選ばれる疾病の症状の重篤度を治療又は低減させる方法。
【請求項３５】
前記疾病又は障害が喘息である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
前記疾病又は障害が移植拒絶である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
前記疾病が、真性多血症、本体性血小板血症又は慢性的特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う異形成、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性単球性白血病、慢性好酸球性白血病、過好酸性症候群、又は系統的肥満細胞疾患から選ばれる骨髄増殖性障害である、請求項３４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害剤として有用な化合物に関する。更に本発明は、本発明の化合物を含む薬理学的に許容できる組成物、及びかかる組成物を種々の疾患の治療に使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２からなるチロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫは、サイトカインシグナル伝達系において重要な役割を果たす。ＪＡＫファミリーのキナーゼにおける下流物質としては、転写のシグナル伝達物質及び活性剤（ＳＴＡＴ：ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）タンパク質を含む。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達は、アレルギー、喘息、移植による拒絶反応等の自己免疫疾患、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症、並びに白血病及びリンパ腫等の固形物及び血液の悪性腫瘍等、多くの免疫反応の異常に影響を与えてきた。また、ＪＡＫ２は、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性突発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増加症候群及び体系肥満細胞病を含む骨髄増殖性障害にも関係してきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、ＪＡＫファミリーキナーゼの阻害剤として有用な化合物を開発することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の概要）
本発明の化合物、及びその薬理学的に許容できる組成物は、タンパク質キナーゼ、特にＪＡＫファミリーキナーゼの阻害剤として効果的であることが見出された。このような化合物は、一般式Ｉ又はその薬理学的に許容できる塩を有する。
【０００５】
【化１７】
2009513571.tif 000002
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＱは、以下のように定義される。これらの化合物、及びその薬理学的に許容できる組成物は、増殖性疾患、心疾患、神経変性病、自己免疫疾患、臓器移植に関連する状態、炎症性疾患、又は免疫を介する疾患を含む、患者における種々の疾患の重篤度の治療又は低減において有用である。
【発明の効果】
【０００６】
また、本発明により提供される化合物及び組成物は、生物学的及び病理学的現象におけるキナーゼの研究、当該キナーゼにより介在される細胞内シグナル伝達経路の研究、及び新規キナーゼ阻害剤に対する比較評価に対して有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
（発明の詳細な説明）
（定義及び一般的な専門用語）
本願明細書にて使用される場合、特に示されない限り、以下の定義が適用される。本発明の目的において、化学元素の同定は、ＣＡＳ版の元素周期表、及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、１９９４に従う。更に、有機化学の一般的な原則については、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、及び、「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５ｔｈ  Ｅｄ．、Ｍ．Ｂ．  Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ、ｅｄｓ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載され、これらの記載内容全体は、参照することによって本願の内容に組み込まれる。
【０００８】
本願明細書に記載される場合、本発明の化合物は、上述の図示又は本発明の特定の分類、下位分類及び化学種により例示のように、１種以上の置換基によって適宜置換されてもよい。語句「適宜置換され」は、「置換又は非置換の」という語句と交換可能に用いるものと考慮する。一般に、「置換され」という用語は、用語「適宜」が前に付いても付かなくても、所定の構造における１個以上の水素基を、規定される置換基における基で置換することを指す。特に示さない限り、適宜置換される基は、その基の各置換位置において置換基を有していてもよい。所定の構造における１カ所を超える位置を、規定される基から選択される１を超える置換基で置換可能である場合、置換基は、各置換位置において同一でもよく異なっていてもよい。
【０００９】
本願明細書に記載の用語「適宜置換され」が列挙の前にある場合、当該用語はその列挙における後続の、置換可能な全ての基を指す。「適宜置換され」る置換基としての遊離基又は構造が同定も定義もされない場合、置換基である遊離基又は構造は置換されない。例えば、Ｘがハロゲン、適宜置換されるＣ１−３アルキル又はフェニルである場合、Ｘは、適宜置換されるアルキル又は適宜置換されるフェニルのいずれかでありうる。同様に、用語「適宜置換され」が列挙に続く場合、当該用語は、特に示さない限り、前述の列挙における置換可能な全ての基を指す。例えば、Ｘがハロゲン、Ｃ１−３アルキル又はフェニルであり、且つＸが適宜ＪＸで置換される場合、Ｃ１−３アルキル及びフェニルは両方共に適宜ＪＸで置換されてもよい。当業者に明らかなように、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ又はＯＣＦ３等の基は置換可能な基ではないことから、含まれない。
【００１０】
本発明により考えられる置換基の組み合わせは、安定な又は化学的に可能な化合物の形成に基づいているのが好ましい。本願明細書に使用の用語「安定」は、本願の明細書に開示される１以上の目的で化合物を製造、検出、及び好ましくは、回収、精製、及び使用する状態に付する場合に実質的に変質しない化合物を称する。一実施形態において、安定化合物又は化学的使用可能な化合物は、水分の非存在下又は他の化学的反応性条件において、４０℃以下の温度で少なくとも１週間に亘って保持される場合、実質的に変質しない化合物である。
【００１１】
本願明細書で使用の用語「脂肪族」又は「脂肪族基」は、完全飽和又は１以上の不飽和ユニットを含む直鎖（すなわち、非分岐）又は分岐の、置換又は非置換の炭化水素鎖を意味する。特に示さない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。一実施形態において、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。また別の実施形態において、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、更に別の実施形態において、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。好適な脂肪族基は、直鎖又は分岐の、置換又は非置換のアルキル、アルケニル又はアルキルニル基を含むが限定されない。脂肪族基の他例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、及びｓｅｃ−ブチルを含む。
【００１２】
用語「環状脂肪族」（又は「炭素環」）は、完全飽和又は１以上の不飽和ユニットを含むが、芳香族ではなく、分子の残余に単一の結合箇所を有し、二環系における個々の環は３〜７員である、単環式Ｃ３−Ｃ８炭化水素又は二環式Ｃ８−Ｃ１２炭化水素を指す。好適な環状脂肪族基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニルであるが、これらに限定されない。環状脂肪族基の他の例示は、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、及びシクロヘプテニルである。
【００１３】
本願明細書に使用の用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」、又は「複素環式」は、完全飽和又は１以上の不飽和ユニットを含むが、芳香族ではなく、分子の残余に対して単一の結合箇所を有する、１以上の環員が独立して選択されるヘテロ原子である単環式、二環式、又は三環式の環系を指す。一実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」、又は「複素環式」は、３〜１４環員であり、１以上の環員が、酸素、硫黄、窒素又はリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、かかる系における各々の環は、３〜７個の環員を含む。
【００１４】
複素環の例示は、以下の単環式であるが、これらに限定されない：２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル；及び以下の二環式：３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、及び１，３−ジヒドロイミダゾール２−オン。
【００１５】
用語「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄、リン、若しくはケイ素の酸化形、塩基性窒素の四級化形、又は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるＮやピロリジニルにおけるＮＨ又はＮ−置換ピロリジニルにおけるＮＲ＋等の複素環の置換可能な窒素、を含む１以上の酸素、硫黄、窒素、リン、又はケイ素を意味する。
【００１６】
本願明細書に使用の用語「不飽和」は、１以上の不飽和ユニットを有する部分構造を意味する。
【００１７】
本願明細書に使用の用語「アルコキシ」、又は「チオアルキル」は、上述のように、「アルコキシ」酸素又は「チオアルキル」硫黄原子を介して炭素主鎖に結合するアルキル基を称する。
【００１８】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」及び「ハロアルコキシ」は、アルキル、アルケニル又はアルコキシが１以上のハロゲン原子で置換された場合を意味する。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。
【００１９】
用語「アラルキル」、「アラルコキシ」、又は「アリールオキシアルキル」において、単独又は比較的大きな部分構造として使用の用語「アリール」は、合計して６〜１４環員の単環式、二環式、及び三環式の炭素環式系を称し、これらの系における少なくとも１個の環は芳香族であり、系におけるそれぞれの環は３〜７員を含み、分子の残余に対して単一の結合箇所を有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用してよい。アリール環の例は、フェニル、ナフチル、及びアントラセンを含む。
【００２０】
「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルコキシ」等の単独又は比較的大きな部分構造に使用される用語「ヘテロアリール」は、合計して５〜１４環員の単環式、二環式、及び三環式の環系を指し、この系における少なくとも１個の環は芳香族であり、系における少なくとも１個の環は１以上のヘテロ原子を含み、系におけるそれぞれの環は３〜７員であり、分子の残余に対して単一の結合箇所を有する。用語「ヘテロアリール」は、頭語「ヘテロアリール環」又は用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用してよい。
【００２１】
ヘテロアリール環の例は、以下の単環式を含むが限定されない。２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例、５−テトラゾリル）、チアゾリル（例、２−トリアゾリル及び５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、及び以下の二環式：ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例、２−インドリル）、プリニル、キノリニル（例、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、及びイソキノリニル（例、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、又は４−イソキノリニル）。
【００２２】
一実施形態において、アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル等を含む）又はヘテロアリール（ヘテロアラルキル及びヘテロアリールアルコキシ等を含む）基は、１個以上の置換基を含んでいてもよい。アリール又はヘテロアリール基の不飽和炭素原子における好適な置換基は、以下のＪＱ、ＪＲ、ＪＶ、ＪＵ及びＪＸの規定に列挙される基から選択される。他の好適な置換基としては、以下のものを挙げられる：ハロゲン、−ＲＯ、−ＯＲＯ、−ＳＲＯ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、ＲＯで適宜置換されるフェニル（Ｐｈ）、ＲＯで適宜置換される−Ｏ（Ｐｈ）、ＲＯで適宜置換される−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）、ＲＯで適宜置換される−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＣ（Ｓ）ＲＯ、−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＯＲＯ、−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＯＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｓ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＯＣ（ＯＲＯ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ、−Ｃ（＝ＮＯＲＯ）ＲＯ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ、−Ｓ（Ｏ）３ＲＯ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＯ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＳ（Ｏ）２ＲＯ、−Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２、又は−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＯ、但し、ＲＯの相互に独立した存在は、水素、適宜置換されるＣ１−６脂肪族、非置換の５〜６員のヘテロアリール又は複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）又は−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択され、あるいは、同一の置換基又は異なる置換基における、ＲＯの独立した２つの存在は、各ＲＯ基に結合する原子と一緒に、５〜８員のヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール環を形成するか、又は３〜８員のシクロアルキル環を形成し、且つ、かかるヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。ＲＯの脂肪族基に対する任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、又はハロＣ１−４脂肪族から選択され、且つ上述の、ＲＯにおけるＣ１−４脂肪族基はそれぞれ非置換である。
【００２３】
一実施形態において、脂肪族又はヘテロ脂肪族、又は非芳香族複素環は、１個以上の置換基を含んでいてもよい。脂肪族又はヘテロ脂肪族、又は非芳香族複素環の飽和炭素における好適な置換基は、アリール又はヘテロアリール基の不飽和炭素に関して列挙された基から選択され、そして更に、以下のものを挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨＮＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２（アルキル）、又は−ＮＲ＊、但し、各Ｒ＊は、水素又は適宜置換されるＣ１−６脂肪族から独立して選択される。Ｒ＊の脂肪族基における任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、又はハロＣ１−４脂肪族から選択され、且つ上述の、Ｒ＊におけるＣ１−４脂肪族基はそれぞれ非置換である。
【００２４】
一実施形態において、非芳香族複素環の窒素に対する任意の置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、―Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋）２、―Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、―Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、又は−ＮＲ＋Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋を含み、且つＲ＋は、水素、適宜置換されるＣ１−６脂肪族、適宜置換されるフェニル、適宜置換される−Ｏ（Ｐｈ）、適宜置換される−ＣＨ２（Ｐｈ）、適宜置換される−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）、適宜置換される−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）であるか、あるいは、酸素、窒素、又は硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員のヘテロアリール又は複素環、あるいは、同一の置換基又は異なる置換基に対して、Ｒ＋の独立した２つの存在は、各Ｒ＋基に結合する原子と一緒に、５〜８員のヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール環を形成するか、又は３〜８員のシクロアルキル環を形成し、かかるヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。Ｒ＋の脂肪族基又はフェニル環における任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、又はハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、且つ上述の、Ｒ＋におけるＣ１−４脂肪族基はそれぞれ非置換である。
【００２５】
一実施形態において、上記で詳述したように、ＲＯ（又はＲ＋、又は本願の明細書で同様に規定される他の可変構造）が独立して２つ発生する場合は、各可変構造に結合する原子と共同して、５〜８員のヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール環又は３〜８員のシクロアルキル環を形成してもよい。ＲＯ（又はＲ＋、又は本願明細書で同様に規定される他の可変構造）が独立して２つ発生し、各可変構造に結合する原子と共同して形成する環は、以下を含むが限定されない。ａ）同一の原子に結合し、その原子と共同して環を形成する、ＲＯ（又はＲ＋、又は本願の明細書で同様に規定される他の可変構造）が独立して２つである場合、例えば、Ｎ（ＲＯ）２であり、ここにＲＯは両方とも窒素原子と共同してピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、又はモルホリン−４−イル基を形成する；並びに、ｂ）異なる原子に結合し、それらの原子の両方と共同して環を形成するＲＯ（又はＲ＋、又は本願の明細書で同様に規定される他の可変構造）が独立して２つである場合、例えば、が２個のＯＲＯでフェニル基が置換され、
【００２６】
【化１８】
2009513571.tif 000003
これらの２個のＲＯは、結合する酸素原子と共同して縮合した、酸素を含む６員環
【００２７】
【化１９】
2009513571.tif 000004
を形成する。ＲＯ（又はＲ＋、又は本願の明細書で同様に規定される他の可変構造）が独立して２つであると、各可変構造は結合する原子と共同して、種々の他の環を形成することが可能であること、並びに上述の具体的な例示が限定目的ではないことは明らかである。
【００２８】
一実施形態において、アルキル又は脂肪族鎖は、適宜、他の原子又は基で遮断されていてもよい。これは、アルキル又は脂肪族鎖のメチレンユニットが他の原子又は基で適宜置換されてもよいことを意味する。このような原子又は基の例は、次式を含むが限定されない。−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−。（式中Ｒは本願明細書に定義される）。特に示さない限り、適宜置換により化学的に安定な化合物を形成する。適宜遮断は、鎖内及び鎖の両端部の両方で、すなわち、結合位置及び／又は末端部の両方にて起こり得る。化学的に安定な化合物をもたらすものである限りにおいて、適宜置換の２つが鎖内で相互に隣接していてもよい。特に示さない限り、置換又は遮断が末端部で生じる場合、置換原子は、末端部におけるＨに結合する。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が−Ｏ−で適宜遮断された場合、これにより得られる化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであってもよい。
【００２９】
本願明細書に記載される場合、多重環系（以下に示す）内において、置換基から一の環の中心へ引かれる結合は、かかる多重環系内の任意の環における置換位置での置換基の置換を示す。例えば、図ａは、図ｂに示される任意の位置で考え得る置換を示す。
【００３０】
【化２０】
2009513571.tif 000005
また、これは、任意の環系（点線で示す場合がある）が縮合した多重環系に対しても適用される。例えば、図ｃにおいて、Ｘは、環Ａ及び環Ｂの両方に対する任意の置換基である。
【００３１】
【化２１】
2009513571.tif 000006
しかしながら、多重環系における２個の環が、各環の中心から引き出される異なる置換基をそれぞれ有する場合は、特に示さない限り、各置換基は結合する環に対する置換のみを示す。例えば、図ｄにおいて、Ｙは環Ａのみに対する任意の置換基であり、そしてＸは環Ｂのみに対する任意の置換基である。
【００３２】
【化２２】
2009513571.tif 000007
特に示さない限り、本願の明細書に示される構造体は、その構造体についての全ての異性体（例、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（又は構造）異性体）の形態、例えば、各非対称中心に対するＲ及びＳ配置、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、並びに（Ｚ）及び（Ｅ）構造異性体を含むことも意味する。したがって、本発明の化合物に関する単一の立体化学異性体並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（又は構造）異性体混合物は、本発明の範囲内にある。
【００３３】
特に示さない限り、本発明の化合物に関する全ての互変異性体形態は、本発明の範囲内にある。更に、特に示さない限り、本願の明細書に示される構造体は、１個以上の同位体標識原子の存在のみにおいて異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素を重水素又はトリチウムで置換、あるいは炭素を１３Ｃ又は１４Ｃ標識炭素で置換する場合以外の、本発明の構造式を有する化合物は、本発明の範囲内にある。かかる化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツール又はプローブとして有用である。
【００３４】
（本発明の化合物の説明）
本発明は、式Ｉの化合物、又は、それらの薬理学的に許容できる塩を特徴とする。
【００３５】
【化２３】
2009513571.tif 000008
（式中、
Ｒ１は−（Ｃ１−２脂肪族）ｐ−Ｒ４であり、Ｒ１は１〜３個のＪで適宜置換されてもよく、Ｒ２は−（Ｃ１−２脂肪族）ｄ−Ｒ５であり、
Ｒ２は１〜３個のＪで適宜置換されてもよく、
Ｒ４は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−３脂肪族、シクロプロピル、ＮＣＨ３、ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、又はＯＨであり、
Ｒ５は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−３脂肪族、シクロプロピル、ＮＣＨ３、ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、又はＯＨであり、
Ｊはハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ又は非置換Ｃ１−２脂肪族、又は結合する炭素原子と共にシクロプロピル環又はＣ＝Ｏを形成する２つのＪ基であり、
ｐ及びｄは各々独立に０又は１であり、
Ｑは、窒素、酸素、又は硫黄から選ばれる０〜３のヘテロ原子を有する単環性５〜８員芳香環、又は窒素、酸素、又は硫黄から選ばれる０〜６のヘテロ原子を有する二環性８〜１２員芳香族環であり、Ｑは１〜１０個のＪＱで適宜置換されてもよく、
ＪＱは、ハロゲン、ＯＣＦ３、−（Ｖｍ）−Ｒ”、−（Ｖｍ）−ＣＮ、−（Ｖｍ）−ＮＯ２又は−（Ｖｍ）−（Ｃ１−４ハロゲン化脂肪族）であるか、又は２つのＪＱ基はそれらが結合する炭素原子と共にＯ、Ｎ、又はＳから選ばれる０〜３のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分飽和、又は不飽和環を形成し、前記環はが０〜４個のＪＵで適宜置換されてもよく、
ＶはＣ１−１０脂肪族であり、３つまでのメチレンユニットはＧＶで置換され、ＧＶは−ＮＨ−、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれ、並びにＶは１〜６個のＪＶで適宜置換されてもよく、
Ｒ”は水素又はＣ１−６脂肪族、Ｃ３−１０環状脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール環、又は５〜１０員ヘテロシクリルから選ばれる適宜置換された基であるか、又は２つのＲ”基、又は１のＲ”基及び１のＲ基は、同一置換基又は異種置換基上においてそれらが結合する原子と共に適宜置換された３〜８員ヘテロシクリル環を形成し、それぞれの適宜置換されたＲ”基は１〜６個のＪＲで独立に適宜置換されてもよく、
Ｒは、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−１０環状脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール環、又は５〜１０員ヘテロシクリルから選ばれる適宜置換された基であるか、又は２つのＲ基は、同一置換基又は異種置換基上において各々のＲ基が結合する原子と共に適宜置換された３〜８員ヘテロシクリル環を形成し、それぞれのＲ基は１〜４個のＪＸで独立に適宜置換されてもよく、
それぞれのＪＶ、ＪＵ、ＪＸ、及びＪＲは各々独立に、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３−１０環状脂肪族）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６−１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５−１０員ヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５−１０員ヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、又は−ＮＣ（Ｏ）Ｒ’から選ばれ、又はＪＶ、ＪＵ、ＪＸ、又はＪＲ基の任意の２つは同一置換基又は異種置換基上において各々のＪＶ、ＪＵ、ＪＸ、又はＪＲ基が結合する原子と共に適宜置換された５〜７員の飽和、部分飽和、又は不飽和環を形成してもよく、
Ｒ’は水素又はＣ１−６脂肪族であり、又は２つのＲ’基、又は１のＲ’基及び１のＲ基は、それらが結合する原子と共に３〜６員環状脂肪族又はヘテロシクリルを適宜形成してもよく、前記脂肪族、環状脂肪族又はヘテロシクリルは、Ｒ＊、−ＯＲ＊、−ＳＲ＊、−ＮＯ２、ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、ＯＣ（Ｏ）Ｒ＊、又はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊で適宜置換されてもよく、Ｒ＊は水素又は不飽和Ｃ１−６脂肪族でもよく、
Ｌは３つまでのメチレンユニットが−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｏ−、Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−で置換されたＣ１−６脂肪族でもよく、
Ｒ６が、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−１０脂環式、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール又は５〜１０員のヘテロシクリルから選択されるか、又は２個のＲ６が、同一の置換基又は異なる置換基において、各Ｒ６基に結合する原子と共に、３〜８員のヘテロシクリルを形成し手もよく、又は２つのＲ６基は、同一置換基又は異種置換基上において各々のＲ基が結合する原子と共に適宜置換された３〜８員ヘテロシクリル環を形成してもよく、
ｍ及びｎは各々独立に０又は１であり、
但し、Ｒ２がＣｌ、ＮＨ２、又はＮＣＨ３である場合、Ｑは適宜置換されてもよいフェニル基ではなく、
Ｒ１及びＲ２が水素である場合、Ｑは次式ではない。）
【００３６】
【化２４】
2009513571.tif 000009
一実施形態において、Ｒ１がＣ（＝Ｏ）Ｅｔである場合、Ｑは、４−ＯＭｅフェニルではない。
【００３７】
他の実施形態において、Ｑは、１〜５個のＪＱ基で適宜置換される５〜１０員のヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ｑは１〜３のＪＱ基で適宜置換された５〜６員ヘテロアリール環である。更に別の実施形態において、Ｑは、１〜３個のＪＱ基で適宜置換されるピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル又はピリダジニルから選択される６員のヘテロアリール環である。
【００３８】
他の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−ａを有する化合物を特徴とする。
【００３９】
【化２５】
2009513571.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＪＱはそれぞれ式Ｉと同義であり、Ｚ１及びＺ２は各々独立にＣＨ又はＮであり、並びにＺ１及びＺ２の少なくとも一方はＮであり、並びにＺ３はＣ−ＪＱ又はＮである。）一実施形態において、Ｚ１及びＺ２はそれぞれＮである。他の実施形態において、Ｚ１及びＺ２はそれぞれＮであり、Ｚ３はＣ−ＪＱである。他の実施形態において、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３はそれぞれＮである。他の実施形態において、Ｚ１はＮであり、Ｚ２及びＺ３はそれぞれＣＨである。更に別の実施形態において、Ｚ１及びＺ３はそれぞれＮであり、そしてＺ２はＣＨである。
【００４０】
更に本発明は、式Ｉ又は式ＩＩ−ａで表され、式中ＪＱがハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ”、−Ｖ−Ｒ”、−Ｖ−ＣＮ又は−Ｖ−ＮＯ２である化合物も提供する。他の実施形態において、少なくとも１個のＪＱは、−Ｖ−Ｒ”である。他の実施形態において、Ｖは、Ｃ１−６アルキルであり、式中２個のメチレン単位はＧＶで置換され、ＧＶは独立に−ＮＨ−、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＮＲＣ（Ｏ）−から選択される。他の実施形態において、１つのＧＶはＲ”に直接結合する。更に別の実施形態において、１つのＧＶはＱに直接結合する。
【００４１】
本発明の他の実施形態において、Ｖは、２個以下のＪＶ基で置換され、式中、各ＪＶは、独立してＣ１−３アルキルであるか、又は２個のＪＶ基が、これらに結合する炭素と共に３〜６員シクロアルキル環を形成する。
【００４２】
他の実施形態において、ＪＶは、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−（Ｃ１−３アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−３アルキル）、−（Ｃ１−６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）−、−ＮＨ−（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキル−ＣＮ又はオキソから選択される。更に別の実施形態において、ＪＶは、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、−（Ｃ１−３アルキル）ＣＦ３、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）から選択される。
【００４３】
更に本発明は、式Ｉ又は式ＩＩ−ａで表される化合物を提供し、且つ、ＪＱの各々の存在は、独立して、Ｒ”、−ＣＨ２Ｒ”、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−ＯＲ”、−ＣＨ２ＯＲ”、−ＳＲ”、−ＣＨ２ＳＲ”、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｒ”−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ９（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９ＯＲ”、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ９ＯＲ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒ９Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ９Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−ＯＲ９ＯＲ”、−ＯＲ９Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｒ’）（Ｒ８）Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｒ’）（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ９Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ９Ｒ”−Ｎ（Ｒ’）Ｒ９Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ９ＯＲ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｒ’）（Ｒ８）Ｒ”、−ＮＲ’ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ”又は−ＮＲ’Ｃ（Ｒ’）（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ”から選択され、式中、
ａ）Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＮ又はＣＨＯＲ’であるか、又はＲ８とＲ’は、これらに結合する原子と共にＪＶの０〜４個の存在で適宜置換される、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員環を形成するか、又は、
ｂ）Ｒ９は、Ｃ１−６脂肪族であり、式中、各々のＲ８とＲ９は、独立して適宜１〜４個のＪＶで置換され、又は２個のＪＱ基は、これらに結合する原子と共に０〜４個のＪＶで適宜置換されて、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分飽和又は不飽和環を形成する。
【００４４】
ＪＱの他の実施形態において、Ｒ”は、水素、６個以下のＲ７で適宜置換されたＣ１−６脂肪族基から選択されるか、又は、下式から選択される環であるか：
【００４５】
【化２６】
2009513571.tif 000011
又はＲ’が２個又はＲ’とＲ”の場合に、これらは結合する窒素原子と共に下式から選択され適宜置換される３〜１０員の単環式又は二環式の複素環を形成する。
【００４６】
【化２７】
2009513571.tif 000012
（式中、ｙは０、１、２又は３であり、Ｒ７は各々独立してＲ’、−ＣＨ２Ｒ’、ハロゲン、−ＣＨ２ＣＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ９（ＳＯ）２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ９）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ９）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ９）Ｒ’、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）４ＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ９）Ｒ’、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ９）Ｒ’、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ９）Ｒ’、−ＮＲ９ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）Ｒ’、−ＮＲ９ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）Ｒ’、−ＮＲ９（ＣＨ２）Ｒ’、−ＮＲ９（ＣＨ２）２Ｒ’、−ＮＲ９（ＣＨ２）３Ｒ’、−ＮＲ９（ＣＨ２）４Ｒ’、−ＮＲ９（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ９）Ｒ’、−ＮＲ９（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ９）Ｒ’、−ＮＲ９（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ９）Ｒ’、−ＮＲ９（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ９）Ｒ’、−ＮＲ９（ＣＨ２）ＯＲ’、−ＮＲ９（ＣＨ２）２ＯＲ’、−ＮＲ９（ＣＨ２）３ＯＲ’、又は−ＮＲ９（ＣＨ２）４ＯＲ’であり、式中Ｒ９はＨ又はＲ６である。）
本発明の他の実施形態において、ＪＱは、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｒ”、−ＮＲ’ＣＨ（Ｒ８）Ｒ”、−ＮＲ’ＣＨ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ９Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ９Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ９Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ９ＯＲ”、−ＮＲ’ＣＨ（Ｒ８）Ｒ”、−ＮＲ’ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、又は−ＮＲ’ＣＨ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ”から選択される。
【００４７】
更に本発明は、式ＩＩ−ｂで表される化合物という特徴も有する。
【００４８】
【化２８】
2009513571.tif 000013
（式中、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ４は各々独立して、ＣＨ又はＮであり、Ｚ１又はＺ２の少なくとも一方はＮである。）
一実施形態において、Ｚ１及びＺ２はそれぞれＮである。
【００４９】
一実施形態において、ＪＱは次式である。
【００５０】
【化２９】
2009513571.tif 000014
（式中、Ｒ８は２個以下のＪＶで適宜置換される。）
一実施形態において、ｒは０であり、Ｒ’、Ｒ８及び介在する炭素は共に
【００５１】
【化３０】
2009513571.tif 000015
である。
【００５２】
更に別の実施形態において、ＪＱは次式である。
【００５３】
【化３１】
2009513571.tif 000016
（式中、Ｒ８は、２個以下のＪＶで適宜置換される。）
更に本発明は、式Ｉ、式ＩＩ−ａ、又は式ＩＩ−ｂで表され、ｐが０である化合物も提供する。一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、又はＯＨである。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、又はＣＦ３である。更に別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
【００５４】
更に本発明は、式Ｉ、式ＩＩ−ａ、又は式ＩＩ−ｂで表され、ｄが０である化合物も提供する。一実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、又はＯＨである。他の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、又はＣＦ３である。更に別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。更に本発明は、式Ｉ、式ＩＩ−ａ、又は式ＩＩ−ｂで表され、Ｒ１及びＲ２がＨである化合物も提供する。
【００５５】
更に本発明は、式ＩＩＩを有する化合物も特徴とする。
【００５６】
【化３２】
2009513571.tif 000017
（式中、
Ｚ２はＣＨ又はＮであり、
Ｚ３はＣ−ＪＱ３又はＮであり、
ＪＱ１は、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｒ’）（Ｒ８）Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｒ’）（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ９Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ９Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ９Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ９ＯＲ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｒ’）（Ｒ８）Ｒ”、−ＮＲ’ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、又は−ＮＲ’ＣＲ’（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ”であり、
ＪＱ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ”、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９ＯＲ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ９Ｒ”、−ＯＨ、−ＯＲ”、−ＣＮ、又は−Ｒ”であり、
式中、
ａ）Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＮ又はＣＨ２ＯＲ’であり、又はＲ８とＲ’は、これらに結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員環を形成し、ここにＲ８又は前記環は、０〜４個のＪＶで適宜置換され、又は
ｂ）Ｒ９は、Ｃ１−６脂肪族であり、又はＲ９とＲ又はＲ’は、これらに結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員環を形成し、且つＲ９又は当該環は、０〜４個のＪＶで適宜置換され、並びに、
ＪＱ３は、水素、ハロ、又はＮＯ２である。）
式ＩＩＩの構造を有する化合物の一実施形態において、Ｚ２はＣＨである。別の実施形態において、Ｚ２は、Ｎである。更なる実施形態において、Ｚ３はＣ−ＪＱ３であり、ＪＱ３は水素である。更に別の実施形態において、Ｚ３はＣ−ＪＱ３であり、ＪＱ３はＦである。別の実施形態において、Ｚ３はＮである。更に別の実施形態において、Ｚ２及びＺ３は両方共にＮである。
【００５７】
他の実施形態において、ＪＱ２は、水素である。他の実施形態において、ＪＱ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ”、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ９Ｒ”、−ＣＮ、又は−Ｒ”であり、且つＪＱ２は、２個以下のＪＶで適宜置換される。
【００５８】
別の実施形態において、ＪＱ１は次式である。
【００５９】
【化３３】
2009513571.tif 000018
（式中、Ｒ８は、２個以下のＪＶで適宜置換される。）
更なる実施形態において、ＪＱ１は次式である。
【００６０】
【化３４】
2009513571.tif 000019
（式中、Ｒ８は、２個以下のＪＶで適宜置換される。）
式ＩＩＩの構造を有する化合物の他の実施形態において、ＪＱ１は上記と同義であり、ＪＱ２、水素である。
【００６１】
式ＩＩＩで表される化合物に関する他の実施形態において、ＪＱ１は次式である。
【００６２】
【化３５】
2009513571.tif 000020
（式中、環Ａは、２個以下のＪＶで適宜置換される。）他の実施形態において、環Ａは以下から選ばれる。
【００６３】
【化３６】
2009513571.tif 000021
（式中、ＪＶ’はＨ又はＪＶである。）構造式ＩＩＩで表される化合物に関する更に別の実施形態において、ＪＱ１は上記と同義であり、ＪＱ２は水素である。
【００６４】
構造式ＩＩＩを有する化合物の別の実施形態において、ＪＱ１は次式である。
【００６５】
【化３７】
2009513571.tif 000022
構造式ＩＩａ、ＩＩ−ｂ、又はＩＩＩで表される化合物に関する他の実施形態において、Ｒ８は次式から選択される。
【００６６】
【化３８】
2009513571.tif 000023
式ＩＩａ、ＩＩ−ｂ、又はＩＩＩで表される化合物に関する他の実施形態において、Ｒ’、Ｒ８、及び介在する炭素は次式から選択される。
【００６７】
【化３９】
2009513571.tif 000024
式ＩＩａ、ＩＩ−ｂ、又はＩＩＩで表される化合物に関する他の実施形態において、Ｒ”は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３若しくはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。
【００６８】
他の実施形態において、本発明は、表１に列挙される化合物からなる群から選択される化合物という特徴を有する。
【００６９】
(表１)
【００７０】
【化４０】
2009513571.tif 000025
【００７１】
【化４１】
2009513571.tif 000026
【００７２】
【化４２】
2009513571.tif 000027
【００７３】
【化４３】
2009513571.tif 000028
【００７４】
【化４４】
2009513571.tif 000029
【００７５】
【化４５】
2009513571.tif 000030
【００７６】
【化４６】
2009513571.tif 000031
【００７７】
【化４７】
2009513571.tif 000032
【００７８】
【化４８】
2009513571.tif 000033
（本発明の化合物の処方及び投与）
他の実施形態において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、又はＩＩＩで表される化合物を含む医薬品組成物を提供する。
【００７９】
他の実施形態において、当該組成物は、更に、化学療法薬又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心疾患を治療する薬剤、破壊性骨疾患を治療する薬剤、肝疾患を治療する薬剤、抗ウィルス薬、血液疾患を治療する薬剤、糖尿病を治療する薬剤、又は免疫不全疾患を治療する薬剤から選択される治療薬を含む。
【００８０】
他の実施形態において、本発明は、本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる誘導体と、薬理学的に許容できる担体、アジュバンド、又は賦形剤を含む組成物を提供する。本発明の組成物における化合物の量は、生体資料又は患者において、タンパク質キナーゼ、特にＪＡＫファミリーキナーゼを適度に阻害する有効量である。本発明の組成物は、かかる組成物を必要とする患者に投与する場合に処方されるのが好ましい。本発明の組成物は、患者に対して経口投与するために処方されるのが最も好ましい。
【００８１】
本願明細書に使用の用語「患者」は、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。
【００８２】
したがって、本発明の他の実施形態において、薬理学的に許容できる組成物が提供され、かかる組成物は、本願の明細書に記載される化合物、及び必要により、薬理学的に許容できる担体、アジュバンド、又は賦形剤を含む。所定の実施形態において、かかる組成物は、適宜１種以上の追加の治療薬を更に含む。
【００８３】
本発明の所定の化合物は、治療用に遊離形態で存在するか、又は適宜、その薬理学的に許容できる誘導体として存在しえることが明らかである。本発明において、薬理学的に許容できる誘導体は、薬理学的に許容できるプロドラッグ、塩、エステル、かかるエステルの塩、又は、必要とする患者への投与において直接的又は間接的に提供可能な任意の他の付加体又は誘導体、本願明細書に特に記載の化合物、又はこれらの代謝物又は残留物をを含むが、限定しない。
【００８４】
本願明細書に使用の用語「薬理学的に許容できる塩」は、有効な医学的判断の範囲内で、ヒト及び下等動物の組織との接触において、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等が無く使用するのに適当であり、利益対危険の比が適切に釣り合った塩を称する。「薬理学的に許容できる塩」は、受容者への投与において、本発明の化合物又はその阻害活性代謝物又は残留物を直接的又は間接的に提供しうる、本発明の化合物のエステルの非毒性塩又は塩を意味する。本願明細書に用いる用語「阻害活性代謝物又はその残留物」は、代謝物又はその残留物がＪＡＫファミリーキナーゼの阻害剤でもあることを意味する。
【００８５】
薬理学的に許容できる塩は、当該分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらが、Ｊ．Ｐｈａｒｍｅｃｅｕｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１〜１９ページ、１９７７年において詳細に記載した薬理学的に許容できる塩は、参照により本願の内容に組み込まれる。本発明の化合物の薬理学的に許容できる塩は、好適な無機及び有機酸及び塩基から誘導される塩を含む。薬理学的に許容できる、非毒性の酸付加塩の例は、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸等の無機酸と共に、又は、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はマロン酸等の有機酸と共に、又は、イオン交換等の当分野において使用される他の方法を用いて生成する、アミノ酸塩である。他の薬理学的に許容できる塩は、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、カンフォレート、カンフォルスルホネート、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、ホルメート、フマレート、グルコヘプトネート、グリセロホスフェート、グルコネート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシ−エタンスルホネート、ラクトビオネート、ラクテート、ラウレート、ラウリルスルフェート、マレート、マレエート、マロネート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、ステアレート、スクシネート、スルフェート、タルトレート、チオシアネート、ｐ−トルエンスルホネート、ウンデカノエート、バレレート塩、及び同様のものを含む。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。更に本発明は、本願明細書に開示の化合物の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。当該四級化により、水溶性又は油溶性又は分散性の生成物が得られる場合がある。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及び同様のものを含む。他の薬理学的に許容できる塩には、適宜、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及び対イオンを使用して形成されるアミンカチオン、例えばハライド、水酸化物、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネート、及びアリールスルホネートを含む。
【００８６】
上述したように、本発明の薬理学的に許容できる組成物は、更に、薬理学的に許容できる担体、アジュバンド、又は賦形剤を含み、これらは、本願の明細書で使用されるように、上述した特定の投薬形態に適するような任意且つ全ての溶剤、希釈剤、又は他の液体の賦形剤、分散若しくは懸濁補助、界面活性剤、等張剤、増粘剤又は乳化剤、防腐剤、固体のバインダー、滑剤を含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８０）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、''Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ''、２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ、２００５、編集Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｗｉｌｋｉｎｓ、  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ；及び、''Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ''、編集Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｋ、Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ、１９８８−１９９９、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋには薬理学的に許容できる組成物の処方に使用される種々の担体、及びその調製に用いられる公知の技術が開示され、各々の開示内容を参照することにより、これらは本願の内容に組み込まれる。従来の担体媒体は、例えば、望ましくない生物学的効果を生じるか、生じなくても薬理学的に許容できる組成物の任意の他成分との相互作用が有害となる等、本発明の化合物と相容れない場合を除き、その使用は本発明の範囲内と考慮される。
【００８７】
薬理学的に許容できる担体として働きうる材料は、例えば、以下のものを含むが限定されない。イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清タンパク質、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、又はソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛の塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック重合体、羊毛脂、糖類、例えばラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えばトウモロコシのデンプン及びジャガイモのデンプン；セルロース及びその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及びセルロースアセテート；粉末化トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；医薬品添加物、例えばココアバター及び坐薬のワックス；油、例えばピーナツ油、綿実油；紅花油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油及び大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール；エステル、例えばエチルオレエート及びエチルラウレート；寒天；緩衝液、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸、発熱物質非含有水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、及びホスフェート緩衝溶液、並びに他の非毒性の相溶性滑剤、例えばナトリウムラウリルスルフェート及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、着香料及び香料添加剤、防腐剤及び酸化防止剤が、処方者の判断により当該組成物中に含まれていてもよい。
【００８８】
本願明細書に使用の用語「適度に阻害する」は、本発明の化合物及びＪＡＫキナーゼを含む試料と、当該化合物の非存在下でＪＡＫキナーゼを含む等価な試料との間で、キナーゼの活性、特にＪＡＫファミリーキナーゼの活性が適度に変化することを意味する。
【００８９】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸から、鼻音で、頬側に、膣内から、又は埋め込み容器を介して投与されてもよい。本願明細書に使用の用語「非経口」は、皮下、静脈、筋肉、関節内、胸骨内、鞘内、眼球内、肝臓内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。好的には、当該組成物は、経口、腹膜内又は静脈内で投与される。本発明の組成物の無菌注射形態は、水性又は油性懸濁液である。かかる懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用する当該分野で知られている技術により処方されてもよい。無菌注射製剤は、非毒性で、非経口的に受容可能な希釈剤又は溶剤に対する無菌注射可能な溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液であってもよい。これらの中で、使用されてもよい受容可能な賦形剤及び溶剤は、水、リンゲル溶液及び等張塩化ナトリム溶液である。更に、無菌の、不揮発性油は、溶剤又は懸濁媒体として従来から使用されている。
【００９０】
この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含むブレンド不揮発性油を任意に使用してもよい。脂肪酸、例えばオレイン酸及びそのグリセリド誘導体は、天然の薬理学的に許容できる油、例えばオリーブ油又はひまし油、特にこれらのポリオキシエチル化型であることから、注射可能な製剤において有用である。これらの油溶液又は懸濁液は、長鎖アルコールの希釈剤又は分散剤、例えばカルボキシメチルセルロース、又は薬理学的に許容できる投与形態の処方で一般に使用される類似の分散剤、例えばエマルジョン及び懸濁化剤を含んでいてもよい。他の一般的に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ及び薬理学的に許容できる固体、液体、又は他の投与形態の製造で一般的に使用される他の乳化剤又は生体利用性エンハンサーは、処方において使用されてもよい。
【００９１】
本発明の薬理学的に許容できる組成物は、カプセル、タブレット、水性懸濁液又は水溶液等の経口的に受容可能な投与形態にて経口投与されてもよいが、これらに限定されない。経口使用のタブレットの場合、一般的に使用される担体は、ラクトース及びトウモロコシのデンプンを含む。滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムについても添加されるのが一般的である。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤は、ラクトース及び乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液が経口使用に必要とされる場合、有効成分は、乳化剤及び懸濁化剤と組み合わせられる。所望により、所定の甘味剤、着香料及び香料添加剤を添加してもよい。
【００９２】
あるいは、本発明の薬理学的に許容できる組成物は、直腸投与の場合、坐薬の形態で投与されてもよい。かかる坐薬は、室温条件下で固体であるが直腸温度で液体であり、直腸内で融解して薬剤放出する、適切な無刺激性賦形剤と当該薬剤を混合することによって調製されうる。このような材料は、ココアバター、蜜ろう及びポリエチレングリコールを含む。
【００９３】
本発明の薬理学的に許容できる組成物は、特に治療の目標が局所的な施与により容易に接近可能な領域又は器官、例えば、眼、皮膚、又は下部の腸管の病気である場合、局所的に投与されてもよい。好適な局所調剤は、かかる領域又は器官に対してそれぞれ直接に調製される。
【００９４】
下部腸管へ局所施与は、直腸坐薬調剤（上記を参照）にて、又は好適な浣腸調剤にて行われうる。また、局所的な経皮パッチが使用されてもよい。
【００９５】
局所施与の場合、薬理学的に許容できる組成物は、１種以上の担体に懸濁又は溶解される有効成分を含む好適な軟膏にて処方されてもよい。本発明の化合物の局所施与に用いる担体には、鉱油、液体の石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水を含むが、限定しない。あるいは、薬理学的に許容できる組成物は、１種以上の薬理学的に許容できる担体に懸濁又は溶解される有効成分を含む好適なローション又はクリームにて処方されうる。好適な担体は、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を含むが、限定しない。
【００９６】
眼に用いる場合、薬理学的に許容できる組成物は、例えば、等張性のｐＨ調節された無菌食塩水又は他の水溶液中の微細懸濁液として、又は、好適には、等張性のｐＨ調節された無菌食塩水又は他の水溶液として、ベンジルアルコニウムクロリド等の防腐剤を用い又は用いずに処方されてもよい。あるいは、眼に用いる場合、薬理学的に許容できる組成物は、ワセリン等の軟膏中に処方されてもよい。また、本発明の薬理学的に許容できる組成物は、経鼻エアロゾル又は吸入により投与されてもよい。このような組成物は、医薬調剤の分野で周知の技術により調製され、ベンジルアルコール又は他の好適な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン及び／又は他の一般的な可溶化剤又は分散剤を使用して、生理食塩水の溶液として調製されてもよい。
【００９７】
最も好ましくは、本発明の薬理学的に許容できる組成物は経口投与用に処方される。
【００９８】
経口投与用の液体の投与形態としては、薬理学的に許容できるエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを含むが、限定しない。活性化合物に加えて、液体の投与形態は、当該分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶剤、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物を含んでいてもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、アジュバンド、例えば湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、着香料及び香料添加剤を含むことも可能である。
【００９９】
注射可能な製剤、例えば、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して公知の技術により処方されてもよい。
【０１００】
また、無菌の注射可能な製剤は、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤又は溶剤中における無菌の注射可能な溶液、懸濁液又はエマルジョン、例えば、１，３−ブテンジオール中における溶液であってもよい。使用してもよい受容可能な賦形剤及び溶剤は、水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ及び等張性の塩化ナトリウム溶液である。更に、無菌の、不揮発性油は、溶剤又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的には、合成のモノ−又はジ−グリセリドを含むブレンド不揮発性油を使用してもよい。、更に、注射可能物の調製においてオレイン酸等の脂肪酸が用いられる。
【０１０１】
注射可能な調剤は、例えば、細菌保持フィルターによるろ過により、又は使用前に滅菌水又は他の無菌の注射可能媒体に溶解又は懸濁され得る滅菌剤を無菌の固体組成物の形で取り込むことにより、滅菌されうる。
【０１０２】
本発明の化合物の効果を長期化するために、皮下又は筋肉内注射による化合物の吸収を遅らせることが望ましい場合がある。これは、水溶性の低い結晶性又は無定形の材料を使用することによって達成されうる。この場合に化合物の吸収速度は溶解速度に依存し、更に結晶の寸法及び結晶形態に依存する。あるいは、非経口的に投与される化合物形態の吸収は、化合物を油性賦形剤に溶解又は懸濁することで遅延を生じうる。注射可能な徐放性形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中に当該化合物のマイクロカプセルマトリックスを生成して作製される。ポリマーと化合物の比率及び使用する特定のポリマーの性質に依存して、化合物の放出速度を制御しうる。生分解性ポリマーの他例は、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）を含む。また、注射可能な徐放性処方は、化合物を、体組織と適合しうるリポソーム又はミクロエマルジョンへの封入によっても調製される。
【０１０３】
直腸又は膣内投与の組成物は、好適には、本発明の化合物を、ココアバター、ポリエチレングリコール等の好適な無刺激性の医薬品添加物又は担体、又は環境温度条件下では固体であるが体温では液体である、直腸又は膣腔中で融解して活性化合物を放出する坐薬ワックスと混合することにより調製されうる、座薬である。
【０１０４】
経口投与用の固体の投薬形態は、カプセル、タブレット、ピル、粉末、及び顆粒を含む。このような固体の投与形態においては、活性化合物は少なくとも１つの不活性で薬理学的に許容できる医薬品添加物又は担体、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム及び／又はａ）フィラー又は延長剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、ｂ）バインダー、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアラビアゴム、ｃ）湿潤薬、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカのデンプン、アルギン酸、所定のシリケート、及び炭酸ナトリウム、ｅ）溶液保持剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土、並びにｉ）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ナトリウムラウリルスルフェート、並びにこれらの混合物と混合する。カプセル、タブレット及びピルの場合、投与形態は、緩衝液を含んでいてもよい。
【０１０５】
また、類似の種類の固体組成物を、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を用いる、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中フィラーとして用いてもよい。タブレット、糖剤、カプセル、ピル、及び顆粒の固体投与形態は、コーティング及びシェル、例えば腸溶コーティング及び医薬処方技術で周知の他のコーティングを用いて調製されうる。これらには適宜乳白剤を含んでいてもよく、腸管の所定部分において、適宜遅延形態で、活性成分を単独で又は優先的に放出する組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。また、類似の種類の固体組成物を、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を用いる、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中フィラーとして用いてもよい。
【０１０６】
また、活性化合物は、上述の１種以上の医薬品添加物を有するマイクロカプセルに封入されてもよい。タブレット、糖剤、カプセル、ピル、及び顆粒の固体投与形態は、コーティング及びシェル、例えば腸溶コーティング、放出制御コーティング及び医薬処方技術で周知の他のコーティングを用いて調製されうる。かかる固体投与形態において、有効化合物を少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトース又はデンプンと混合してもよい。また、かかる投与形態は、通常行われるように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えばタブレット化滑剤及び他のタブレット化助剤、例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースを含んでいてもよい。カプセル、タブレット及びピルの場合、投与形態は、緩衝液を含んでいてもよい。これらは適宜乳白剤を含んでいてもよく、腸管の所定部分において、適宜遅延形態で、活性成分を単独又は優先的に放出する組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。
【０１０７】
本発明の化合物の局所又は経皮投与用の投与形態は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉末、溶液、スプレー、吸入及びパッチを含む。活性成分は、要求があればそれにしたがって、薬理学的に許容できる担体及び任意の必要な防腐剤又は緩衝液と無菌条件下で混合される。軟膏処方、すなわち点耳法及び点眼法は、本発明の範囲内にあると考慮される。更に、本発明は、経皮パッチの使用法を考慮しており、これは、体への化合物輸送の制御において更に有利である。かかる投与形態は、化合物を適当な媒体に溶解又は懸濁させることによって作製されうる。吸収エンハンサーを使用し、皮膚への化合物フラックスを増加することも可能である。速度制御膜を設けるか、又は化合物をポリマーマトリックス若しくはゲルに分散させることにより、速度を制御しうる。
【０１０８】
投与の容易性、及び投薬の均一性のために、本発明の化合物は投薬単位形態で処方されるのが好ましい。本願明細書に使用の用語「投薬単位形態」は、治療される患者に対して適切な、物理的に切り分けられた薬剤の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の１日の合計使用量は、有効な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることは理解されるであろう。特定の患者又は生物体に対する特に効果的な服用水準は、種々の要因、例えば治療すべき疾患及び疾患の重大性；使用される特定化合物の活性；使用される特定の組成物；年齢；体重；全体の健康；性別及び患者の日常の食べ物；投与時間、投与経路、及び使用される特定化合物の排泄速度；治療時間；使用される特定化合物と組み合わせて又は同時に用いられる薬剤、及び医学分野で周知の同様の要因に依存しうる。
【０１０９】
単一の投与形態にて組成物を提供するため、担体材料と組み合わされうる本発明の化合物の量は、治療される受容者、投与の特定の型式に応じて変わりうる。好適には、組成物を受け入れる患者に対して、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の阻害剤服用が投与されうるように、当該組成物が処方される。
【０１１０】
治療又は予防されるべき特定の症状又は疾病により、この症状の治療又は予防のために投与されるのが一般的である追加の治療薬は、本発明の組成物中に存在してもよい。本願明細書で使用されるような、特定の疾病又は症状を治療又は予防するために投与されるのが一般的である追加の治療薬は、「治療すべき疾病又は症状に適切」として知られている。
【０１１１】
例えば、化学療法薬又は他の抗増殖剤を、本発明の化合物と組み合わせて、増殖性疾患及びガンを治療してもよい。例えば、公知の化学療法薬は、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）（イマチニブメシレート）、アドリアマイシン、デキサメタソン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、及び白金誘導体を含むが限定されない。
【０１１２】
本発明の阻害剤と組み合わせてもよい薬剤の他の例は、以下の物を挙げられるが、これらに限定されない。アルツハイマー病の治療、例えばＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標）及びＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）；パーキンソン病の治療、例えばＬ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、パラミペクソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル、及びアマンタジン；多発性硬化症（ＭＳ）の治療用薬剤、例えばベータ−インターフェロン（例、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）及びＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、及びミトキサントロン；喘息の治療、例えばアルブテロール及びＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）；精神分裂病の治療用薬剤、例えばジプレクサ、リスペルダール、セロクエル、及びハロペリドール；抗炎症薬、例えばコルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、及びスルファサラジン；免疫調節及び免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、マイコフェノレートモフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、及びスルファサラジン；神経栄養因子、例えばアセチルクロリンステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャンネルブロッカー、リルゾール、及び抗パーキンソン薬；心疾患を治療する薬剤、例えばベータ−ブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャンネルブロッカー、及びスタチン；肝疾患を治療する薬剤、例えばコルチコステロイド、コレスチルアミン、インターフェロン、及び抗ウィルス薬；血液疾患を治療する薬剤、例えばコルチコステロイド、抗白血病薬、及び成長因子；並びに、免疫不全疾患を治療する薬剤、例えばガンマグロブリン。
【０１１３】
本発明の組成物に含まれる追加の治療薬の量は、その治療薬を唯一の活性薬剤として含む組成において通常に投与される量を超えない。好適には、本願明細書に開示の組成物における追加の治療薬の量は、その治療薬を唯一の活性薬剤として含む組成において通常に用いる量の約５０％から１００％の範囲である。（本発明の化合物及び組成物の使用）
別の実施形態においては、本発明は、前記生物試料と本発明の化合物及び組成物を接触させることを含む、生物試料中ＪＡＫキナーゼ活性を抑制する方法を提供する。
【０１１４】
別の実施形態においては、本発明は、前記患者に本発明の化合物及び組成物を投与することを含む、患者におけるＪＡＫキナーゼ活性を抑制する方法を提供する。
【０１１５】
別の実施形態においては、本発明は、患者においてＪＡＫ媒介症状又は疾病の重篤度を治療又は軽減する方法を提供する。本願明細書で用いる用語「ＪＡＫ媒介疾病」は、ＪＡＫファミリーキナーゼ、特にＪＡＫ２又はＪＡＫ３が役割を演ずることが知られている、任意の疾病又は他の有害な症状を意味する。このような症状は、白血病及びリンパ腫等の固形及び血液学的悪性物と同様に、アレルギー、又はＩ型過敏性反応、喘息、移植拒絶等の自己免疫疾患、移植片対宿主疾患、リウマチ様関節炎、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症、家系性の筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ）等の神経変性障害等の免疫応答を含むが限定されない。
【０１１６】
別の実施形態においては、本発明は、前記患者に本発明の化合物又は組成物を投与することを含む、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、自己免疫不全、臓器移植に伴う障害、炎症性障害、免疫不全又は免疫学的に媒介された障害から選ばれる疾病症状の重篤度を治療又は軽減する方法を提供する。
【０１１７】
さらなる実施形態において、当該方法は、化学療法薬又は抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節性又は免疫抑制性の薬剤、神経栄養因子、心臓血管疾患治療のための薬剤、糖尿病治療薬、又は免疫不全症治療薬から選ばれる追加の治療薬剤を前記患者に投与するステップを更に含んでなり、ここに、前記追加の治療薬剤は治療される疾病に対して適切であり、前記追加の治療薬剤は、１の服用量の形態又は多数回の服用形態の部分として前記組成物から分離されて、前記組成物と共に投与される。
【０１１８】
一実施形態において、当該疾病又は障害は、アレルギー又はＩ型過敏性反応、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連の痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルー・ゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、分裂病、心筋細胞肥大、再潅流／虚血、脳梗塞、禿頭、移植拒絶、移植片対宿主疾患、リウマチ様関節炎、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症、及び白血病及びリンパ腫等の固形及び血液学的悪性物である。さらなる実施形態において、前記疾病又は障害は喘息である。別の実施形態において、前記疾病又は障害は移植拒絶である。
【０１１９】
別の実施形態において、本発明の化合物又は組成物を骨髄増殖性障害の治療に用いてもよい。一実施形態において、骨髄増殖性障害は真性多血症、基本的血小板血症又は慢性的特発性骨髄線維症である。別の実施形態において、骨髄増殖性障害は、骨髄線維症を伴う異形成、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、過好酸性症候群、系統的肥満細胞疾患、非定型的なＣＭＬ又は若年型の骨髄単球性白血病である。
【０１２０】
本願明細書に用いる用語「生体試料」は、生きた組織の外部の試料を意味し、細胞培地又はその抽出物、哺乳類から得られた生検材料及びその抽出物、及び血液、唾液、尿、大便、精液、涙、又は他の体液又はその抽出物を含むが限定されない。
【０１２１】
生体試料におけるキナーゼ活性、特にＪＡＫキナーゼ活性の抑制は、当業に周知の種々の目的にとって有用である。このような目的の例には、輸血、臓器移植術、生体試料貯蔵、及びバイオアッセイを含むが限定されない。
【０１２２】
本発明のある実施形態において、当該化合物の「有効量」又は薬理学的に許容できる量は、１以上の前述した障害の重篤度を治療するか又は低減するために有効な量である。本発明の方法に係る化合物及び組成物は、当該障害又は疾病の重篤度を治療又は低減するための、任意の量及び任意の投与経路を用いて投与されてよい。正確な要求量は、人種、年齢、及び患者の一般的な症状、感染の重篤度、特定の薬剤、その投薬様式、及び同様のものに依存し、患者ごとに変化する。
【０１２３】
代わりの実施形態において、本発明の方法は、前記患者に追加の治療薬剤を分けて投与する追加ステップを含む。これらの追加の治療薬剤が分けて投与される時には、本発明の組成物の投与の前に、続けて、又は後から、当該患者に投与されてよい。
【０１２４】
本発明の化合物又はその薬理学的組成物は、人工関節、人工弁、代用血管、ステント及びカテーテル等の移植可能な医療機器に塗布して用いてもよい。例えば、血管用ステントは再狭窄（損傷後に血管壁が狭くなること）を克服するために用いられてきた。しかしながら、ステント又は他の移植可能な医療機器を用いる患者は、血塊形成又は血小板活性化の危険が伴う。このような不要効果は、本発明の化合物を含む薬理学的に許容できる組成物で、当該機器を前もってコーティングすることにより防止又は緩和しうる。
【０１２５】
好適なコーティング及びコーティングされた移植可能機器の一般的な用意は、米国特許第６０９９５６２号、第５８８６０２６号、及び第５３０４１２１号に記載がある。当該コーティングは、典型的には、ハイドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル及びそれらの混合物等の生物適合性ポリマー材料である。当該コーティングは、フルオロケイ素樹脂、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、リン脂質又はこれらの組み合わせの好適なトップコートにより、更に適宜被覆されてもよい、本発明の化合物によりコーティングされる移植可能な機器は、本発明の別の実施形態である。当該化合物は、ビーズ等の移植可能機器上にコーティングされてもよく、ポリマー又は他の分子と共に形成されて「薬物貯蔵所」を提供し、次いで当該薬物の水溶液を投与するよりも長時間にわたって当該薬物を放出させてもよい。
【０１２６】
（本発明の化合物の調製）
本発明の化合物は、一般に、類似の化合物について当業者に公知の方法又は下記の実施例に記載の方法によって調製することができる。
【０１２７】
以下の定義は、本願における用語と略語について記載する。
Ａｃ  アセチル
ａｔｍ      気圧
ＡＴＰ      アデノシン三リン酸
Ｂｏｃ      ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ      ウシ血清アルブミン
Ｂｕ        ブチル
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＩＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）
ＤＭＥ      １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ    １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＴＴ      ジチオスレイトール
ＥＤＣ      １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ        エチル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
Ｇｌｕ      グルタミン酸又はグルタミル
ＨＢＴＵ    Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＯＢＴ    ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ        メチル
ＭＷ        マイクロ波
ＮＭＰ      Ｎ−メチルピロリドン
Ｐｈ        フェニル
ｒｔ        室温
Ｒ．Ｔ．    保持時間
ＴＦＡ      トリフルオ酢酸
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
Ｔｓ        トルエンスルホニル
Ｔｙｒ      チロシン又はチロシル
【実施例】
【０１２８】
（実施例１ａ：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物１００５））
図１の工程ｉに示すように、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物１００１）（１３０ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）を３ｍＬのメタノールに溶かし、Ｐｄ−Ｃ１０％の上で１６時間１気圧の水素の下で水素化した。濃縮乾燥して１００ｍｇ（９８％）の７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た［化合物１００２、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ９．４  （ｓ，  １Ｈ）；９．１  （ｓ，  １Ｈ）；７．９  （ｓ，  １Ｈ）；７．１  （ｓ，  １Ｈ）］。
【０１２９】
図１の工程ｉｉとｉｉｉに示すように、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の臭素（１３４ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＭＦ中の化合物１００２（１００ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、混合物を氷水の中に注ぎ入れ、チオ硫酸ナトリウムと炭酸カリウムの水溶液で処理した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、固体残留物として１２０ｍｇの化合物１００３が得られ、これを次の工程に直接使用した。水素化ナトリウム（３２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、０°Ｃの３ｍＬ乾燥ＴＨＦ中の化合物１００３（１２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。この反応混合物を室温で１時間攪拌した。この反応混合物にトルエンスルホニルクロリド（１２８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で更に１時間攪拌した。揮発分を減圧中で除去し、残留物を氷水で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。混合有機物を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧中で固形物まで濃縮し、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、１４３ｍｇ（収率６７％、２工程）の５−ブロモ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た［化合物１００４、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１  （ｄ，  ２Ｈ）；８．３  （ｓ，  １Ｈ）；８．０  （ｄ，  ２Ｈ）；７．５  （ｄ，  ２Ｈ）；２．４  （ｓ，  ３Ｈ）］。
【０１３０】
図１の工程ｉｖに示すように、２ｍＬのＤＭＥ中の化合物１００４（１４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランのダイマー（１２１ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ２（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１１７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物を１５０°Ｃで１０分間マイクロ波に曝した。溶出剤として３０％ＥｔＯＡｃと７０％ヘキサンを用い、反応混合物をシリカゲルの短いパッドを通して濾過し、乾燥まで濃縮した後、１５８ｍｇ（９８％）の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの化合物１００５を得た。ＥＳＭＳ  Ｍ＋１＝３１７．０７
（実施例１ｂ：（Ｓ）−２−（５−フロオロ−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミドの調製（化合物６））
図２の工程ｉ）に示すように、ＲがＳ構造を有する式ＩＶの化合物（Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン、化合物１００６、３．８ｇ、０．０２ｍｏｌ）、ＥＤＣ（４．６３ｇ、０．０２４ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．０ｇ、０．０２６ｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１０．５ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）の１００ｍＬのＤＣＭ中の攪拌溶液に、トリフルオロエチルアミンＨＣｌ（２．９２ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１６時間攪拌した。揮発分を減圧中で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、０．５ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、及び塩水で順次に洗浄した。有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧中で濃縮して、Ｒ１がＣＨ３である式Ｖの化合物（ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル）エチルカルバメート、化合物１００７）を白色の固体（５．４ｇ、収率９８％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９（ｂｓ，１Ｈ）；４．９（ｂｓ，１Ｈ）；４．１（ｂｓ，１Ｈ）；３．８（ｂｓ，２Ｈ）；１．４（ｓ，９Ｈ）；１．３（ｄ，３Ｈ）
図２の工程ｉｉに示すように、化合物１００７（５．３２ｇ、０．０１９７ｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡの１：１混合物で室温において４５分間処理した。乾燥まで濃縮して、ＴＦＡ塩として中間体アミンの（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミドが得られ、これを次の反応に直接用いた。それにより、Ｒがフルオロである式ＶＩの化合物（５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジン、化合物１００８、３．２８ｇ、０．０１９７ｍｏｌ）、直接に上記からの粗アミンＴＦＡ塩（５．２５ｇ、０．０１９７ｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１０．２７ｍＬ、０．０５９ｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間イソプロパノール中で攪拌した。反応混合物を減圧中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、有機物を０．５ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、及び塩水で順次に洗浄した。有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧中で濃縮して粗オイルが得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、化合物１００９を生成した（式ＶＩＩの化合物、Ｒはフルオロ、Ｒ１はＣＨ３、ＸはＮ（４．２１ｇ、収率７１％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７（ｄ，１Ｈ）；８．７（ｔ，１Ｈ）；４．４（ｑ，１Ｈ）；４．０−３．８（ｍ，２Ｈ）；１．３（ｄ，３Ｈ）
図２の工程ｉｉｉに示すように、１ｍＬのＤＭＥ中の化合物１００５（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、化合物１００９（２３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（９ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム２Ｍ（１１５μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を１５０°Ｃで１０分間マイクロ波に曝した。溶出剤として３０％ＥｔＯＡｃ−７０％ヘキサンを用い、反応混合物をシリカゲルの短いパッドを通して濾過し、乾燥まで濃縮した後、粗中間体トシレートが得られ、これを次の工程に直接用いた。この粗中間体を１ｍＬの乾燥メタノールに溶かし、メタノール中の２５％ナトリウムメトキシドを２００μＬ添加した。反応混合物を６０°Ｃで１時間攪拌し、６ＮのＨＣｌ（１５４μＬ）でクエンチした。窒素の気流下で反応混合物を乾燥した後、生成物を逆相ＨＰＬＣ（勾配は１０−６０％ＭｅＣＮ／水と０．５％ＴＦＡ）で精製し、１９．６ｍｇ（６８％）の化合物６を生成した（式ＶＩＩＩの化合物、Ｒ＝Ｆ、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｓ−構造、Ｘ＝Ｎ）。
【０１３１】
（実施例２：（Ｓ）−２−（２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（化合物５）の調製）
実施例１ｂの手順を用い、５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジン（化合物１００８）を２，４−ジクロロピリミジンに変更する操作変化をして、表題の化合物を調製した。それにより、化合物５（式ＶＩＩＩの化合物、Ｒ＝Ｈ、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｘ＝Ｎ）を単離した（１０．８ｍｇ、収率４０％）。
【０１３２】
（実施例３：（Ｓ）−２−（６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（化合物４）の調製）
実施例１ｂの手順を用い、５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジン（化合物１００８）を１，６−ジブロモピリジンに変更する操作変化をして、表題の化合物を調製した。それにより、化合物４（式ＶＩＩＩの化合物、Ｒ＝Ｈ、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｘ＝ＣＨ）を単離した（１２．４ｍｇ、収率４５％）。
【０１３３】
（実施例４：１−（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノン（化合物１）の調製）
実施例１ｂの手順を用い、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミドを１−（２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノンに、５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジン（化合物１００８）を１，６−ジブロモロピリジンに変更する操作変化をして、表題の化合物を調製した。それにより、下記の構造を有する化合物１を単離した（５０ｍｇ、収率７５％）。
【０１３４】
【化４９】
2009513571.tif 000034
（実施例５：（（Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（化合物２１）の調製）
実施例１ｂの手順を用い、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミドを（Ｓ）−ピロリジノールに変更する操作変化をして、表題の化合物を調製した。
【０１３５】
（実施例６：（（Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（化合物２２）の調製）
実施例１ｂの手順を用い、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミドを（Ｒ）−ピロリジノールに変更する操作変化をして、表題の化合物を調製した。
【０１３６】
（実施例７：５−（５−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物２３）の調製）
実施例１ｂの手順を用い、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミドを（Ｓ）−メトキシメチルピロリジンに変更する操作変化をして、表題の化合物を調製した。
【０１３７】
（実施例８：５−（５−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物２４）の調製）
実施例１ｂの手順を用い、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミドをピロリジンに変更する操作変化をして、表題の化合物を調製した。
【０１３８】
（実施例９：５−（５−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物２５）の調製）
実施例１ｂの手順を用い、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミドを（Ｒ）−メトキシメチルピロリジンに変更する操作変化をして、表題の化合物を調製した。
【０１３９】
（実施例１０：（Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製）
実施例１ｂの手順を用い、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル）エチルカルバメートを（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸に変更する操作変化をして、表題の化合物を調製した。これにより、下記の化合物を単離した（９．５ｍｇ、収率４５％）。
【０１４０】
【化５０】
2009513571.tif 000035
（実施例１１：（Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製）
実施例１ｂの手順を用い、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル）エチルカルバメートを（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸に変更する操作変化をして、表題の化合物を調製した。これにより、下記の化合物を単離した（９．２ｍｇ、収率３８％）。
【０１４１】
【化５１】
2009513571.tif 000036
（実施例１２：（Ｒ）−２−（２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（化合物３９）の調製）
実施例２の手順を用い、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル）エチルカルバメートを用いる操作変化をして、式ＶＩＩＩの化合物を調製した。ここに、Ｒ＝Ｈ、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｘ＝Ｎである。
【０１４２】
（実施例１３：（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（化合物４０）の調製）
実施例１ｂの手順を用い、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル）エチルカルバメートを用いる操作変化をして、式ＶＩＩＩの化合物を調製した。ここに、Ｒ＝Ｆ、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｘ＝Ｎである。
【０１４３】
（実施例１４：（Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド（化合物４１）の調製）
実施例１ｂの手順を用い、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル）プロピルカルバメートを用いる操作変化をして、式ＶＩＩＩの化合物を調製した。ここに、Ｒ＝Ｆ、Ｒ１＝Ｅｔ、Ｘ＝Ｎである。
【０１４４】
（実施例１５：（Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メトキシプロパンアミド（化合物４２）の調製）
実施例１ｂの手順を用い、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル）−２−メトキシエチルカルバメートを用いる操作変化をして、式ＶＩＩＩの化合物を調製した。ここに、Ｒ＝Ｆ、Ｒ１＝ＣＨ２ＯＭｅ、Ｘ＝Ｎである。
【０１４５】
（実施例１６：（Ｓ）−２−（２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メトキシプロパンアミド（化合物４８）の調製）
実施例１ｂの手順を用い、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル）−２−メトキシエチルカルバメートを用いる操作変化をして、式ＶＩＩＩの化合物を調製した。ここに、Ｒ＝Ｈ、Ｒ１＝ＣＨ２ＯＭｅ、Ｘ＝Ｎである。
【０１４６】
（実施例１７：２−（５−フルオロ−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−メチルブタンアミド（化合物４３）の調製）
実施例１ｂの手順を用い、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル１−（メチルカルバモイル）−３，３，３−トリフルオロプロピルカルバメートを用いる操作変化をして、式ＶＩＩＩの化合物を調製した。ここに、Ｒ＝Ｆ、Ｒ１＝ＣＨ２ＣＦ３、Ｘ＝Ｎである。
【０１４７】
（実施例１８：２−（５−フルオロ−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−エチル−４，４，４−トリフルオロブタンアミド（化合物４４）の調製）
実施例１ｂの手順を用い、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル１−（エチルカルバモイル）−３，３，３−トリフルオロプロピルカルバメートを用いる操作変化をして、式ＶＩＩＩの化合物を調製した。ここに、Ｒ＝Ｆ、Ｒ１＝ＣＨ２ＣＦ３、Ｘ＝Ｎである。
【０１４８】
（実施例１９：２−（５−フルオロ−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド（化合物４５）の調製）
実施例１ｂの手順を用い、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル１−（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル）−３，３，３−トリフルオロプロピルカルバメートを用いる操作変化をして、式ＶＩＩＩの化合物を調製した。ここに、Ｒ＝Ｆ、Ｒ１＝ＣＨ２ＣＦ３、Ｘ＝Ｎである。
【０１４９】
（実施例２０：２−（５−フルオロ−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパンアミド（化合物５６）の調製）
実施例１ｂの手順を用い、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル）エチルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル２−（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル）プロパン−２−イルカルバメートに変更する操作変化をして、表題の化合物を調製した。これにより、下記の化合物を単離した。
【０１５０】
【化５２】
2009513571.tif 000037
（実施例２１：（Ｓ）−２−（６−フェニル−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（化合物１８）の調製）
図３の工程ｉに示すように、ＤＭＥ（２５ｍＬ）中のフェニルボロン酸（１．２２ｇ）、２，４，６−トリクロロピリミジン（化合物１０１１）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、及び２Ｎの炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）の混合物を終夜にわたって８０°Ｃに加熱した。室温まで冷却した後、水（３０ｍＬ）の添加、ジクロロメタンによる抽出（３ｘ２０ｍＬ）、乾燥と蒸発、カラムクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２、ヘキサン中の１０−２０％酢酸エチル）によって、所望の生成物６−フェニル−２，４−ジクロロピリミジン（化合物１０１２）（０．５４４ｇ）を得た。図３の工程ｉｉに示すように、イソプロパノール（５ｍＬ）中で化合物１０１２（０．３４ｇ）に（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（０．３ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍＬ）を混合し、反応混合物を終夜にわたって８０°Ｃに加熱した。蒸発によって得られた残留物を水系後処理と精製（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル／ヘキサン）して、２−（２−クロロ−６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロピオンアミド（化合物１０１３）（０．１６５ｇ）を生成した。図３の工程ｉｉｉに示すように、化合物１０１３（２９ｍｇ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物１００５）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ２（７ｍｇ）、及びリン酸カリウム（３２ｍｇ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中で終夜にわたって８０°Ｃに加熱した。反応物に水酸化リチウムの水溶液（２ｍＬ）を添加した。６０°Ｃで１時間加熱した後、水（２０ｍＬ）を添加した。ジクロロメタン（３Ｘ）による抽出、乾燥、蒸発、及び精製（ＳｉＯ２、５０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）により、３．７ｍｇの２−［６−フェニル−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−プロピオンアミド（化合物１８）を得た。
【０１５１】
（実施例２２：（Ｓ）−２−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（化合物１０１９）と（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（化合物１０２０）の調製）
図４の工程ｉに示すように、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（４４６ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０重量％、１４４ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌した後、混合物を０°Ｃまで冷やし、２，４，６−トリクロロピリミジン（化合物１０１５）（９１７ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、終夜にわたって攪拌した。冷水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムの上で有機相を乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０−３０％酢酸エチル）によって残留物を精製し、無色のオイルとして、２，４−ジクロロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ピリミジン（化合物１０１６）とその位置異性体４，６−クロロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ピリミジンの、異性体の混合物を得た（各々６２：２８、１Ｈ−ＮＭＲによる、１．１７ｇ、１００％）。
【０１５２】
図４の工程ｉｉに示すように、実施例１ｂの手順にしたがって、（Ｓ）−２−（２−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（化合物１０１７）を調製した。
【０１５３】
図４の工程ｉｉｉに示すように、実施例１ｂの手順にしたがって、（Ｓ）−２−（６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（化合物１０）を調製した。
【０１５４】
図４の工程ｉｖに示すように、エタノール（２０ｍＬ）中の化合物１０１５（１．８３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−プロピオンアミドＨＣｌ塩（１．０３ｇ、５．００ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１．９４ｇ、２．６１ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を終夜にわたって攪拌し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２５−３５％の酢酸エチル）によって残留物を精製し、双方とも白色固体として、２−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−プロピオンアミド（化合物１０１９、６７０ｍｇ、収率４２％）と２−（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−プロピオンアミド（化合物１０２０、７６０ｍｇ、収率４８％）を得た。
【０１５５】
（実施例２３：（Ｓ）−２−（４−（ピロリジン−１−イル）−６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（化合物３１）の調製）
図４の工程ｖに示すように、ＤＭＥ（０．５０ｍＬ）中の化合物１０１９（３１．７ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液に、求核アミン（ピロリジン、１０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（２５．８ｍｇ、３４．８μＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をマイクロ波で５分間１６０°Ｃに加熱した後、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物１００５、３９．９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）と水（０．２５ｍＬ）中のＣｓＦ（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物をマイクロ波で５分間１６０°Ｃに加熱した。溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、反応混合物をシリカゲルの短いパッドを通して濾過し、減圧中で濃縮した後、粗中間体トシレートを得た。この中間体を１ｍＬの乾燥メタノールに溶かし、メタノール中の２５％ナトリウムメトキシドの２００μＬを添加した。反応混合物を１時間６０°Ｃに加熱し、トリフルオロ酢酸でクエンチした。逆相ＨＰＬＣで精製して、３５．０ｍｇの２−［４−ピロリジン−１−イル−６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−プロピオンアミドのＴＦＡ塩（Ｒ１０が１−ピロリジンである式ＩＸの化合物）を得た。
【０１５６】
（実施例２４：（Ｓ）−２−（６−（ピロリジン−１−イル）−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（化合物３２）の調製）
図４の工程ｖｉに示すように、出発物質として化合物１０２０を用いて表題の化合物（Ｒ１０が１−ピロリジンである式Ｘの化合物）を生成する実施例２３の手順にしたがって、表題の化合物を調製した。
【０１５７】
（実施例２５：（Ｓ）−２−（４−（ピロリジン−１−イル）−６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（化合物３３）の調製）
図５の工程ｉに示すように、０°Ｃまで冷やした２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−プロピオンアミドＨＣｌ塩（１０３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、アセトン（１．０ｍＬ）、及び重炭酸ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）の混合物に、塩化シアヌル（化合物１０１５）（１８４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０．５時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０−４５％酢酸エチル）によって精製し、白色固体として、２−（４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−プロピオンアミド（化合物１０２４、１５４ｍｇ、収率９７％）を生成した。
【０１５８】
実施例２３の手順を用い、化合物１０２４をピロリジン及び化合物１００５と順次に反応させ、化合物３３を生成した。
【０１５９】
（実施例２６：（Ｓ）−２−（６−モルホリノ−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（化合物３６）の調製）
実施例２３の手順にしたがい、化合物１０２４をモルホリン及び化合物１００５と順次に反応させ、表題の化合物を生成した。
【０１６０】
（実施例２７：（Ｓ）−２−（４−モルホリノ−６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（化合物３７）の調製）
実施例２４の手順にしたがい、化合物１０２０をモルホリン及び化合物１００５と順次に反応させ、表題の化合物を生成した。
【０１６１】
（実施例２８：（Ｓ）−２−（４−シアノ−６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（化合物１９）の調製）
図５の工程ｉｉｉに示すように、４−シアノ−２，６−ジクロロピリジン（化合物１０２１）（３４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（７６１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、２ｍＬのＤＩＥＡ、及び１ｍＬのＮＭＰを封管の中に入れた。反応混合物を１２０°Ｃで２時間攪拌し、乾燥まで濃縮した。残留物をＤＣＭに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧中で濃縮して残留物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）で精製して、１３５ｍｇの化合物１０２２（収率６０％）を生成した。図５の工程ｉｖに示すように、ＤＭＥ中の化合物１０２２（３１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、化合物１００５（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６．４ｍｇ）、及び２Ｍ（１５０μＬ）のＮａ２ＣＯ３をマイクロ波照射下で１５分間１６０°Ｃに加熱した。溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、反応混合物をシリカゲルの短いパッドを通して濾過し、減圧中で濃縮した後、粗中間体トシレートを得た。
【０１６２】
（実施例２９：（Ｓ）−２−（６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（化合物２０）の調製）
図５の工程ｖに示すように、１ｍＬのトルエン中の（Ｓ）−２−（４−シアノ−６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（化合物１９、４．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液に、アジドトリメチルシラン（１５０μＬ）とジブチルスズオキシド（１０ｍｇ）を添加した。反応フラスコをシールし、反応混合物を３．５時間１３０°Ｃに加熱した。この混合物を減圧中で濃縮した後、逆相ＨＰＬＣで精製し（０−７０％ＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）勾配、２０分間超）化合物２０（２．８ｍｇ、収率４４％）を生成した。
【０１６３】
（実施例３０：式ＸＩの化合物の調製）
図６の工程ｉに示すように、実施例２８の手順を用い、出発物質として４−シアノ−２，６−ジクロロピリジンに代えてエチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシレート（化合物１０２５）を用い、化合物１０２６を調製した。図６の工程ｉｉに示すように、実施例２８の手順を用いて化合物１００５と化合物１０２６を反応させた後、そのエチルエステルをメタノール・水酸化ナトリウムでケン化し、６−（（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル）エチルアミノ）−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸（化合物１０２７）を生成した。式ＸＩを有する化合物を調製するための代表的な例は次の通りである。図６の工程ｉｉｉに示すように、１．０ｍＬ中のＤＭＦの６−（（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル）エチルアミノ）−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸（５ｍｇ）の溶液に、（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メタノール（１．５ｍｇ）、１滴のＥｔ３Ｎ、４ｍｇのＨＢＴＵ、４ｍｇのＨＯＢＴを添加した。反応物を室温で２時間攪拌した。反応物を２ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した（２ｍＬｘ３）。有機層を濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、ＮＲ１Ｒ２が（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イルである式ＸＩの化合物（化合物８）を３ｍｇ（収率６０％）生成した。
【０１６４】
（実施例３１：２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−６ｌ）キナゾリンの調製）
例えば、化合物３８のような化合物は、出発物質を２，４−ジクロロキナゾリンとして、実施例１ｂの手順を用いて調製することができる（図２参照）。
【０１６５】
（実施例３２：３−（４−（６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−オキソプロパンニトリル（化合物３０）の調製）
図７の工程ｉに示すように、ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の２，６−ジブロモピリジン（４．７３８ｇ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｎ、８．９ｍＬ）を−６５°Ｃ以下にて滴状で添加した後、この温度で２０分間攪拌した。４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１０３０）（４．３８ｇ）を添加した。１５分後、温度を−３０°Ｃまで上げ、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を添加した。有機層と水層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（２ｘ８０ｍＬ）。混合有機物を蒸発させて残留物が得られ、これをヘキサンで倍散し、白色固体として、６−ブロモ−４’−ヒドロキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１０３１）を得た（７．０５ｇ）。
【０１６６】
図７の工程ｉｉに示すように、封管中で化合物１０３１（２．０ｇ）にＴＦＡ（２５ｍＬ）を混ぜ、２日間１２８°Ｃに加熱した。ＴＦＡを除去して残留物が得られ、これをメタノール（３０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（２ｍＬ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．４ｍＬ）で処理した。１時間後、減圧中で揮発物を除去し、水（１００ｍＬ）を添加した。ジクロロメタンで抽出し（３ｘ）、濃縮し、及びクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル／ヘキサン）、６−ブロモ−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（化合物１０３２）（０．９６ｇ）。
【０１６７】
図７の工程ｉｉｉに示すように、ＤＭＥ（５ｍＬ）中の化合物１０３２（０．１８ｇ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物１００５、０．２０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５０ｍｇ）、及び２Ｎの炭酸ナトリウム（０．８ｍＬ）の混合物を終夜にわたって９０°Ｃに加熱した。飽和水酸化リチウム水溶液（２ｍＬ）を添加し、反応物を１時間６０°Ｃに加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）、６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（化合物１０３３、８１．６ｍｇ）。
【０１６８】
図７の工程ｉｖに示すように、２ＮのＨＣｌ−エーテル溶液（３ｍＬ）をメタノール（５ｍＬ）中の化合物１０３３（７８ｍｇ）に添加した。得られた混合物を４０分間５０°Ｃに加熱した。蒸発とエーテルでの倍散により、６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル塩酸塩（化合物２９、５１ｍｇ）を得た。
【０１６９】
図７の工程ｖに示すように、化合物２９（３０ｍｇ）と２−シアノ酢酸、ピロリジン−１−イルエステル（４７ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）中で混合し、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８４ｍＬ）を添加した。室温で１２時間攪拌した後、水（３０ｍＬ）を添加した。ジクロロメタン（３ｘ）による抽出とクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により、５．３ｍｇの３−オキソ−３−［６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル］−プロピオニトリル（化合物３０）を得た。
【０１７０】
（実施例３３：（Ｒ）−２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（化合物７８）の調製）
−２０°Ｃにおける４ｍＬのＴＨＦとイソプロパノール（１：１の体積比）中の２，４−ジクロロ−１．３．５−トリアジン（２９８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（４１２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した後、Ｎ，Ｎ−イソプロピルエチルアミン（５１６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応物を−２０°Ｃで２０分間攪拌した後、室温まで温めた。３０分後、反応物を酢酸エチルに注ぎ入れ、水で洗浄した。有機層を濃縮した。オイル状残留物をクロマトグラフィー（２：１のヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１８６ｍｇの（Ｒ）−２−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミドを生成した（化合物１０３４）。（ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ＋１＝２８４．１，  ＭＳ−１＝２８２．３，  Ｒ．Ｔ．＝１．５  ｍｉｎ）。
【０１７１】
【化５３】
2009513571.tif 000038
実施例１ｂの手順と、出発物質として化合物１０３４と１００５を用い、（Ｒ）−２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミドを調製した。
【０１７２】
（実施例３４：（Ｓ）−２−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（化合物７９）の調製）
出発物質として（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミドを用い、化合物１０３４の調製に用いたのと同じ方法によって（Ｓ）−２−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（化合物１０３５）を調製した。（ＭＳ＋１＝２８４．１，  ＭＳ−１＝２８２．３）
【０１７３】
【化５４】
2009513571.tif 000039
出発物質を化合物１０３５、１００５とし、実施例１ｂの手順を用いて表題の化合物を調製した。
【０１７４】
（実施例３５：２−（２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパンアミド（化合物１０８）の調製）
図８の工程ｉに示すように、５−ニトロ−２，４−ジクロロピリミジン（５００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパンアミド塩酸塩（５６８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール中で一緒に混合した。発熱が鎮まった後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、オレンジ色の固体として４０９ｍｇの化合物１０３６を生成した。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝３４１．９。
【０１７５】
図８の工程ｉｉに示すように、化合物１０３６（４０９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を約１０ｍＬのメタノールに溶かし、塩化アンモニウム（３２０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した後、亜鉛粉（７７７ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加した。発熱が鎮まった後、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ、商標）のパッドを通して反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄した。減圧中で揮発分を除去した後、黄白色の固体として化合物１０３７を回収した。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）＝３１１．９。
【０１７６】
図８の工程ｉｉｉに示すように、化合物１０３７（１１５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を３ｍＬのオルトぎ酸メチルに溶かし、１．５ｍｌの４，４−ジエトキシブタン−２−オンを添加した。反応混合物に１６０°Ｃで２０分間マイクロ波を照射した後、減圧中で揮発分を除去した。得られた粗生成物（化合物１０３８）をそのまま次の反応に使用した。
【０１７７】
図８の工程ｉｖとｖに示すように、２ｍＬのＤＭＥ中の化合物１０３８（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、及び１ｍＬの２Ｍの酢酸カリウム（ａｑ）に１６０°Ｃで１０分間マイクロ波を照射した。粗混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥した。減圧中で揮発分を除去し、得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣ［ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）勾配］で精製し、化合物１０３９（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を生成した。次に、化合物１０３９を、室温において、１ｍＬのＴＨＦ中の０．３２ｍＬの１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム（０．０３２ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、減圧中で揮発分を除去し、生成物を逆相ＨＰＬＣ［ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）勾配］で精製し、化合物１０８を生成した。
【０１７８】
（実施例３６：（Ｒ）−２−（２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メチルブタンアミド（化合物１１０）の調製）
図９の工程ｉに示すように、約２０ｍＬのイソプロパノール中の５−ブロモ−２，４，ジクロロピリミジン（化合物１０４０、４６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＤ−バリン、ｔ−ブチルエステル、塩酸塩（４２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、減圧中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、７２０ｍｇの化合物１０４１と共に、１５％の位置異性体の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−４−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルブタノエートを得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６５．５。
【０１７９】
図９の工程ｉｉに示すように、化合物１０４１（７２０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、８５：１５の位置異性体混合物として）、トリブチル（（Ｚ）−２−エトキシビニル）スタンナン（１．４２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２２５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、及び１０ｍＬのトルエンを窒素雰囲気下の封管に入れ、２０時間１２５°Ｃに加熱した。反応混合物を冷却し、揮発分を減圧中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、オイルとして３７６ｍｇの化合物１０４２を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５７。
【０１８０】
図９の工程ｉｉｉに示すように、化合物１０４２（３７６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を無希釈ギ酸に溶かし、１時間６５°Ｃに加熱した。反応混合物を減圧中で濃縮し、黄褐色の粉末として、化合物１０４３（２６７ｍｇ）を生成した。
【０１８１】
図９の工程ｉｖに示すように、約５ｍＬのＤＭＦに、化合物１０４３（１４３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（８３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を溶かした。室温で２０時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（約２５ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ）、０．５ＭのＨＣｌ（ａｑ）（１ｘ）、及び塩水（１ｘ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧中で揮発分を除去して粗生成物が得られ、これをエチルエーテル／ヘキサン（約１：１）で処理し、濾過し、減圧中で濃縮して、粘性のあるオイルとして化合物１０４４（１８７ｍｇ）を得た。
【０１８２】
図９の工程ｖに示すように、２ｍＬのＤＭＥ中で、化合物１０４４（４５ｍｇ、０．１３  ｍｍｏｌ）に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物１００５、４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及び１ｍＬの２ＭのＮａ２ＣＯ３を混合した。混合物を、マイクロ波の照射下で、１０分間１５０°Ｃに加熱した。このとき、１Ｍの水酸化リチウム水溶液（２ｍＬ）を反応混合物に添加し、１５０°Ｃで１０分間マイクロ波照射を継続した。混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）を添加した。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、黄色粉末として、２７ｍｇの化合物１１０が得られた。
【０１８３】
（実施例３７：ＮＭＲ及び質量分析）
本発明の特定の化合物について分析データを収集し、以下のように記録した。Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ  ５００装置と適切な溶媒を用い、プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）を収集した。液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ／ＭＳ）法は、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ  Ｃ１８の５ミクロン２．１ｘ５０ｍｍのカラムを１．０ｍＬ／ｍｉｎの流量と適切な勾配のもとで使用した。質量分析計のサンプルを、エレクトロスプレーイオン化を用いてシングルＭＳモードで作動するＭｉｃｒｏＭａｓｓ  ＺＱ又はＱｕａｔｔｒｏ  ＩＩ質量分析計で分析した。フローインジェクション（ＦＩＡ）又はクロマトグラフィーを用い、サンプルを質量分析計に導入した。質量分光分析のための移動相は、アセトニトリルと水の混合物、又は場合により、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）からなる。下記の表２は、本発明の特定の化合物についての代表的なマススペクトルデータ（ＥＳＭＳ）と１Ｈ−ＮＭＲデータ（ＮＭＲ）を示し、表２の化合物Ｎｏ．は、表１の化合物に対応する。
【０１８４】
（表２）
【０１８５】
【化５５】
2009513571.tif 000040
【０１８６】
【化５６】
2009513571.tif 000041
【０１８７】
【化５７】
2009513571.tif 000042
【０１８８】
【化５８】
2009513571.tif 000043
【０１８９】
【化５９】
2009513571.tif 000044
【０１９０】
【化６０】
2009513571.tif 000045
【０１９１】
【化６１】
2009513571.tif 000046
【０１９２】
【化６２】
2009513571.tif 000047
【０１９３】
【化６３】
2009513571.tif 000048
上記及び本願に、特定の代表的な実施形態を示して説明したが、本発明の化合物は、当業者が一般的に実施可能な方法によって、適切な出発物質を用いて上記に広く記載した方法にしたがって調製することができると認識するべきである。
【０１９４】
（実施例３８：ＪＡＫ３阻害アッセイ）
下記に示すアッセイを用い、ＪＡＫ３を阻害する性能について、化合物をスクリーニングした。反応は、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＮａＣｌ、及び０．０１％のＢＳＡを含むキナーゼ緩衝液中で行った。アッセイにおける基質濃度は、５μＭのＡＴＰ（２００ｕＣｉ／μｍｏｌｅ  ＡＴＰ）と１μＭのポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒであった。反応を、２５°Ｃと１ｎＭのＪＡＫ３で行った。
【０１９５】
９６ウェルのポリカーボネートプレートの各ウェルに、１．５μｌの候補ＪＡＫ３阻害剤を、２μＭのポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒと１０μＭのＡＴＰとを含む５０μｌのキナーゼ緩衝液と共に添加した。次いで、これを混合し、２ｎＭのＪＡＫ３酵素を含む５０μｌのキナーゼ緩衝液を添加し、反応を開始した。室温（２５°Ｃ）で２０分後、０．４ｍＭのＡＴＰもまた含む５０μｌの２０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）で反応を停止した。次いで、各ウェルの全内容物をＴｏｍＴｅｋ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用い、９６ウェルのガラス繊維フィルタプレートに移した。洗浄の後、６０μｌのシンチレーション流体を添加し、３３Ｐ取り込みをＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔで検出した。
【０１９６】
（実施例３９：ＪＡＫ２阻害アッセイ）
ＪＡＫ−２酵素を用い、最終のポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒの濃度は１５μＭで、最終のＡＴＰ濃度は１２μＭであったことを除いて、このアッセイは、実施例３６での記載と同様であった。
【０１９７】
表３は、特定の代表的な化合物についての酵素阻害データ（Ｋｉ）を示す。表３の化合物Ｎｏ．は、表１に記載される化合物に対応する。表３において、示した酵素について、「Ａ」は０．５μＭ未満の（Ｋｉ）を表し、「Ｂ」は０．５〜５．０μＭの（Ｋｉ）を表し、「Ｃ」は５．０μＭを上回る（Ｋｉ）を表す。
【０１９８】
（表３）
【０１９９】
【化６４】
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【０２００】
【化６５】
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【図面の簡単な説明】
【０２０１】
【図１】図１は、化合物１００１から化合物１００５の合成を示す。
【図２】図２は、式ＩＶで表される化合物から式ＶＩＩＩで表される化合物の合成を示す。
【図３】図３は、化合物１０１１から化合物１８の合成を示す。
【図４】図４は、化合物１０１５から式ＩＸ及びＸで表される化合物１０の合成を示す。
【図５】図５は、塩化シアヌル及び４−シアノ−２，６−ジクロロピリジンからそれぞれ化合物３３及び２０の合成を示す。
【図６】図６は、化合物１０２５から式ＸＩで表される化合物の合成を示す。
【図７】図７は、２，６−ジブロモピリジンから化合物２９及び３０の合成を示す。
【図８】図８は、５−ニトロ−２，４−ジクロロピリミジンから化合物１０８の合成を示す。
【図９】図９は、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンから化合物１１０の合成を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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