(57)【要約】  本発明は、1種以上のプロピレングリコールまたは製薬上許容されるポリエチレングリコールを含む新規なフルベストラント製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（i）フルベストラントまたは製薬上許容されるその塩；及び
（ii）製薬上許容されるフルベストラント誘導体または製薬上許容されるその塩；
から選択される活性化合物；
少なくとも1種の製薬上許容されるアルコール；
少なくとも1種のプロピレングリコールまたは製薬上許容されるポリエチレングリコール；並びに
ヒマシ油キャリア；
を含む製剤。
【請求項２】
プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールが当該製剤の10〜20%w/wの範囲にある、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールが当該製剤の15%w/wである、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
ポリエチレングリコールが、PEG-200、PEG-300、PEG-400、及びPEG-600からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５】
ポリエチレングリコールがPEG-300である、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
製薬上許容されるアルコールが、エタノール、ベンジルアルコール、またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
製薬上許容されるアルコールがエタノールである、請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
エタノールが当該製剤の8〜15%w/wの範囲にある、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
エタノールが当該製剤の10%w/wである、請求項７に記載の製剤。
【請求項１０】
製薬上許容されるアルコールがベンジルアルコールである、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
ベンジルアルコールが当該製剤の5〜15%w/wの範囲にある、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
ベンジルアルコールが当該製剤の10%w/wである、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１３】
製薬上許容されるアルコールがエタノールとベンジルアルコールの混合物である、請求項６に記載の製剤。
【請求項１４】
混合物が当該製剤の15〜25%w/wの範囲にある、請求項６に記載の製剤。
【請求項１５】
混合物が当該製剤の20%w/wである、請求項６に記載の製剤。
【請求項１６】
有効量の活性化合物が当該製剤の2〜10%w/wの範囲にある、請求項１から１６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１７】
有効量の活性化合物が当該製剤の5%w/wである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１８】
（ａ）（i）フルベストラントまたは製薬上許容されるその塩；及び
（ii）製薬上許容されるフルベストラント誘導体または製薬上許容されるその塩；
から選択される約5%w/wの活性化合物；
（ｂ）10%w/wのエタノール；
（ｃ）10%w/wのベンジルアルコール；
（ｄ）15%w/wのPEG 300；並びに
（ｅ）必要とされる重量を補うためのヒマシ油；
を含む製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フルベストラントを含む新規な製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
フルベストラント（7α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスフィニル)ノニル]エストラ-1,3,5-(10)-トリエン-3,17-β-ジオール）は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。フルベストラントの分子構造は、式Iによって示される。
【化１】
2009509942.tif 000002
【０００３】
フルベストラントは、ホルモン受容体陽性乳癌の治療に用いられる。ホルモン受容体陽性腫瘍は、エストロゲン等のホルモンレベルに反応する。このタイプの腫瘍の増殖は、細胞内ホルモン受容体に結合することによって腫瘍の増殖を刺激するホルモンの存在に依存するため、ホルモン受容体アンタゴニストを投与して増殖シグナル経路を遮断することが望ましい。フルベストラント等のエストロゲン受容体アンタゴニストの投与により、ホルモン受容体陽性腫瘍におけるエストロゲン受容体の下方制御が生じ、それによって、エストロゲン結合活性の効果が妨げられる。
【特許文献１】米国特許5,183,814号
【特許文献２】WO 01/51056
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
フルベストラント製剤は、筋肉内投与される。筋肉内投与製剤は、比較的少量しか注入され得ないため、高濃度の活性体を有する必要がある。フルベストラントは、その親油性のために多くの製薬上許容される溶媒に低い溶解性を有し、それゆえ、適切な濃度で配合することが難しい。ヒマシ油及びベンジルアルコール等のアルコールを含む製剤が、米国特許5,183,814号に記載されている。しかし、WO 01/51056には、この製剤に必要とされるアルコールの大部分は、大規模な製造工程において好ましくないことが記載されている。さらに、筋肉注射用の製剤における高濃度のアルコールは、注射後の被験者が受ける痛みを増大させる。
【０００５】
アルコール及び非水性エステル溶媒とともにヒマシ油を含む製剤が、WO 01/51056に記載されている。アルコール及び非水性エステル溶媒は、フルベストラントの全体的溶解度を増大させ、製剤中に使用されるアルコール量を減少させ、それによって、投与量が治療上許容されることが主張されている。WO 01/51056によれば、さらなる利点は、アルコール含量の低下であり、製造可能性をより容易にする。好ましいアルコールは、エタノール及びベンジルアルコールであり、好ましい非水性エステル溶媒は、ベンジルベンゾエート、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、及びイソプロピルパルミテートである。非水性エステル溶媒の添加は、少なくとも45mg/mLのフルベストラント製剤及び6mL以下の製剤総量を達成するのに必須であることが教示されている。WO 01/51056には、現在のガイドラインは、1回の注射で多くて5mLの液体が筋肉注射されるべきであると勧告していることが記載されている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
驚くべきことに、本発明者らは、筋肉内に用いられるのに十分な高濃度を有し、それによって、非水性エステル溶媒の必要性を排除した新規なフルベストラント製剤において、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを使用することができることを見出した。これらの新規な製剤は、製薬製剤に適した安定性を示し、それゆえ、フルベストラントの代替的製剤を提供する。
【０００７】
第一の態様において、本発明は、
（i）フルベストラントまたは製薬上許容されるその塩；及び
（ii）製薬上許容されるフルベストラント誘導体または製薬上許容されるその塩；
から選択される活性化合物；
少なくとも1種の製薬上許容されるアルコール；
少なくとも1種のプロピレングリコールまたは製薬上許容されるポリエチレングリコール；並びに
ヒマシ油キャリア；
を含む製剤を提供する。
【０００８】
第二の態様において、本発明は、本発明の第一の態様による製剤を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、ホルモン受容体陽性腫瘍の治療方法を提供する。
【０００９】
第三の態様において、本発明は、（ａ）活性化合物を少なくとも1種のアルコールと混合する工程；（ｂ）少なくとも1種のプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを添加する工程；及び（ｃ）必要とされる容量をヒマシ油で補う工程を含む、本発明の第一の態様による製剤の調製方法を提供する。
【００１０】
第四の態様において、本発明は、
（ａ）（i）フルベストラントまたは製薬上許容されるその塩；及び
（ii）製薬上許容されるフルベストラント誘導体または製薬上許容されるその塩；
から選択される約5%w/wの活性化合物；
（ｂ）10%w/wのエタノール；
（ｃ）10%w/wのベンジルアルコール；
（ｄ）15%w/wのPEG 300；並びに
（ｅ）必要とされる重量を補うためのヒマシ油；
を含む製剤を提供する。
【００１１】
第一の態様において、本発明は、
（i）フルベストラントまたは製薬上許容されるその塩；及び
（ii）製薬上許容されるフルベストラント誘導体または製薬上許容されるその塩；
から選択される活性化合物；
少なくとも1種の製薬上許容されるアルコール；
少なくとも1種のプロピレングリコールまたは製薬上許容されるポリエチレングリコール；並びに
ヒマシ油キャリア；
を含む製剤を提供する。  
【００１２】
好ましくは、有効量の活性化合物の濃度は、2〜10%w/wである。より好ましくは、有効量の活性化合物の濃度は、5%w/wである。
【００１３】
「有効量の活性化合物」によって、本発明者らは、活性化合物が製薬上許容されるフルベストラント誘導体、製薬上許容されるフルベストラントの塩、またはフルベストラント誘導体の製薬上許容される塩である条件において、フルベストラントに起因する活性化合物の質量による割合を意味する。
【００１４】
好ましくは、製薬上許容されるアルコールは、エタノール、ベンジルアルコール、またはそれらの混合物からなる群から選択される。好ましい実施態様において、エタノールの濃度は、8〜15%w/wの範囲にある。より好ましくは、エタノールの濃度は10%w/wである。さらに別の好ましい実施態様において、ベンジルアルコールの濃度は、5〜15%w/wの範囲にある。より好ましくは、ベンジルアルコールの濃度は10%w/wである。より好ましくは、アルコールは、エタノールとベンジルアルコールの混合物である。好ましくは、エタノールとベンジルアルコールの混合物の濃度は、15〜25%w/wの範囲にあり、より好ましくは、その濃度は20%w/wである。
【００１５】
好ましくは、製薬上許容されるポリエチレングリコールは、PEG-200、PEG-300、PEG-400、及びPEG-600からなる群から選択される。より好ましくは、ポリエチレングリコールはPEG-300である。好ましい実施態様において、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールの濃度は、10〜20%w/wの範囲にあり、より好ましくは、その濃度は15%w/wである。
【００１６】
第二の態様において、本発明は、本発明の第一の態様による製薬上許容される製剤を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、ホルモン受容体陽性腫瘍の治療方法を提供する。
【００１７】
投与は、任意の適切な方法によるものであってよいが、好ましくは筋肉注射によるものである。
【００１８】
好ましくは、ホルモン受容体陽性腫瘍は乳癌である。
【００１９】
第三の態様において、本発明は、（ａ）フルベストラントを少なくとも1種のアルコールと混合する工程；（ｂ）少なくとも1種のプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを添加する工程；及び（ｃ）必要とされる容量をヒマシ油で補う工程を含む、本発明の第一の態様による製薬上許容される製剤の調製方法を提供する。
【００２０】
第四の態様において、本発明は、
（ａ）（i）フルベストラントまたは製薬上許容されるその塩；及び
（ii）製薬上許容されるフルベストラント誘導体または製薬上許容されるその塩；
から選択される約5%w/wの活性化合物；
（ｂ）10%w/wのエタノール；
（ｃ）10%w/wのベンジルアルコール；
（ｄ）15%w/wのPEG 300；並びに
（ｅ）必要とされる重量を補うためのヒマシ油；
を含む製剤を提供する。
【００２１】
ここで、本発明の性質がより明確に理解されるように、その好ましい形態を以下の非制限的実施例を参照して記載する。
【実施例】
【００２２】
＜実施例１：一般的な製剤方法＞
表１及び２は、本発明による製剤を開示している。
【００２３】
総量50グラムを有する製剤のための一般的な製剤の調製方法は以下のとおりである。フルベストラント（2.5g、5%w/w）を、制御された速度且つ剪断機（shear）の下で、特定の製剤用に定義された量のエタノール及びベンジルアルコールと混合する。次いで、特定の製剤用に定義された量のポリオールまたはポリエチレングリコールを、アルコールとフルベストラントの混合の約15分後に添加する。この混合物を、さらに15〜20分間混合する。次いで、ヒマシ油で配合物を50g（100%w/w）に補い、剪断機下で配合物を混合する。
【００２４】
この明細書に包含される活性化合物に関して、同様の一般的方法を用いた。
【００２５】
表１：PEG-300製剤
【表１】
2009509942.tif 000003
【００２６】
表２：プロピレングリコール製剤
【表２】
2009509942.tif 000004
【００２７】
＜実施例２：１ヶ月安定性の結果＞
本発明のフルベストラント製剤の安定性を１ヶ月の時点で測定した。安定性テストは、各製剤に対して、それぞれ40℃、室温、及び2〜8℃で実施された。フルベストラントのパーセンテージは、HPLC分析によって測定された。結果を表３及び4に示す。
【００２８】
革新的製品ファスロデックス（Faslodex）との比較も行い、その結果を表５に示す。ファスロデックスは、筋肉注射用の制御された徐放フルベストラント製剤である。製剤キャリアは、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート（非水性エステル溶媒）、及びエタノールの賦形剤とヒマシ油である。
【００２９】
結果は、従来の製剤の安定性と本発明の製剤の安定性との間に、有意な差がないことを示している。
【００３０】
＜実施例３：４ヶ月半後の安定性試験＞
１ヶ月の安定性試験においてテストされたすべての製剤（ファスロデックス製剤を含む）を、４ヶ月半後にもテストした。すべての製剤は極めて安定であることが分かった。さらに、賦形剤は外観検査に対して安定であり、試験されたいずれの製剤においても有意な量のベンズアルデヒド（ベンジルアルコールの分解産物）は検出されなかった。
【００３１】
＜HPLC分析＞
HPLC分析を、以下のパラメーターを用いて実施した。
カラム：オルテックプラチナ、シアノ、5μm、4.6×250mm
カラム温度：50±2℃
サンプル温度：5±2℃
検出器波長：220nm
流速：1.5mL/分
注入量：10μL
サンプル濃度：5mg/mL
API保持時間：〜23分間
総稼働時間：45分間
希釈剤：n-ヘキサン中に30%（v/v）のn-プロパノール
【００３２】
表３：PEG-300製剤についての１ヶ月安定性試験のHPLC結果
【表３】
2009509942.tif 000005
【００３３】
表４：プロピレングリコール製剤についての１ヶ月安定性試験のHPLC結果
【表４】
2009509942.tif 000006
【００３４】
表５：ファスロデックス製剤についての１ヶ月安定性試験のHPLC結果
【表５】
2009509942.tif 000007
【００３５】
本明細書を通して、用語「含む」は、記載された要素、整数、または工程、あるいは要素群、整数群、工程群の含有を意味するが、任意の他の要素、整数、または工程、あるいは要素群、整数群、工程群の排除を意味するのではないと解されるであろう。
【００３６】
本明細書において言及されているすべての出版物を、参照によって本明細書中に取り込む。本明細書に含まれている文献、行為、材料、装置、商品等についてのいずれかの議論は、本発明のための状況を提供する目的のためだけのものである。それは、これらの事柄のいずれかまたはすべてが先行技術の基礎の一部を形成している、あるいは本出願の各請求項の優先日前にオーストラリアまたは他のどこかに存在していた本発明に関連する分野における共通の一般的知識であったということを承認するものとして理解されるべきでない。
【００３７】
広範囲に記載されている本発明の精神または範囲から離れることなく、特定の実施態様に示される本発明に対して、多くの変更及び／または修正がなされてもよいことは、当業者に理解されるであろう。従って、本実施態様は、すべての点において、説明に役立つものであり制限的なものでないとみなされる。
【手続補正書】
【提出日】平成20年6月27日(2008.6.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（i）フルベストラントまたは製薬上許容されるその塩；及び
（ii）製薬上許容されるフルベストラント誘導体または製薬上許容されるその塩；
から選択される活性化合物；
少なくとも1種の製薬上許容されるアルコール；
少なくとも1種のプロピレングリコールまたは製薬上許容されるポリエチレングリコール；並びに
ヒマシ油キャリア；
を含む製剤。
【請求項２】
プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールが当該製剤の10〜20%w/wの範囲にある、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールが当該製剤の15%w/wである、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
ポリエチレングリコールが、PEG-200、PEG-300、PEG-400、及びPEG-600からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５】
ポリエチレングリコールがPEG-300である、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
製薬上許容されるアルコールが、エタノール、ベンジルアルコール、またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
製薬上許容されるアルコールがエタノールである、請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
エタノールが当該製剤の8〜15%w/wの範囲にある、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
エタノールが当該製剤の10%w/wである、請求項７に記載の製剤。
【請求項１０】
製薬上許容されるアルコールがベンジルアルコールである、請求項６に記載の製剤。
【請求項１１】
ベンジルアルコールが当該製剤の5〜15%w/wの範囲にある、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
ベンジルアルコールが当該製剤の10%w/wである、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１３】
製薬上許容されるアルコールがエタノールとベンジルアルコールの混合物である、請求項６に記載の製剤。
【請求項１４】
混合物が当該製剤の15〜25%w/wの範囲にある、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
混合物が当該製剤の20%w/wである、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１６】
有効量の活性化合物が当該製剤の2〜10%w/wの範囲にある、請求項１から１５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１７】
有効量の活性化合物が当該製剤の5%w/wである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１８】
（ａ）（i）フルベストラントまたは製薬上許容されるその塩；及び
（ii）製薬上許容されるフルベストラント誘導体または製薬上許容されるその塩；
から選択される約5%w/wの活性化合物；
（ｂ）10%w/wのエタノール；
（ｃ）10%w/wのベンジルアルコール；
（ｄ）15%w/wのPEG 300；並びに
（ｅ）必要とされる重量を補うためのヒマシ油；
を含む製剤。
【国際調査報告】
2009509942.tif 000008
2009509942.tif 000009