(57)【要約】  本発明は、薬剤デリバリー組成物、薬剤デリバリーユニット、薬剤デリバリー装置及びナノファブリケーションプロセスを用いてこれらを製造する方法に関する。ナノファブリケーションプロセスは、マトリクス中に孔を製造するために使用される。例示的なナノファブリケーションプロセスとして、ナノインプリンティング、逆インプリンティング、ナノリトグラフィー、及びフォトリトグラフィーが挙げられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤デリバリー組成物の製造方法であって、以下のステップ：
マトリクス物質の第一層を提供し；
上記マトリクス物質の第一層に孔を形成し；
上記マトリクス物質の第一層の上にマトリクス物質の第二層を提供し；
上記マトリクス物質の第二層に孔を形成し；
上記マトリクス物質の第一層と第二層の孔に治療薬を配置する
を含む、前記方法。
【請求項２】
前記第一層を提供する前に、支持体を提供するステップをさらに含み、ここで上記第一層が当該支持体上に配置される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記支持体がステントである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記支持体が、前記マトリクス物質の第一層と同じ物質を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記孔が直方体である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記孔の各々が、約１００ｎｍの少なくとも１の寸法を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記孔が、約１００ｎｍ以下の平均直径を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記薬剤デリバリー組成物が、約１００μｍ〜約５００μｍの厚さである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記マトリクス物質の第二層の孔が、マトリクス物質の第一層の孔と位置が合わされている、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
孔を形成する前記ステップの少なくとも１が、ナノインプリンティングを介して行なわれる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
孔を形成する前記ステップの少なくとも１が、逆インプリンティングを介して行なわれる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
孔を形成する前記ステップの少なくとも１が、ナノリトグラフィーを介して行なわれる、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
孔を形成する前記ステップの少なくとも１が、フォトリトグラフィーを介して行なわれる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記マトリクス物質の第二層上にマトリクス物質の第三層を提供することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
次の層を提供する前に各層の孔に前記治療薬を配置する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物を薬剤デリバリーユニットに分離するステップであって、ここで前記孔の間隙、前記薬剤デリバリーユニットの数、又はその両方が、所望される放出速度に基づいている、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記薬剤デリバリーユニットが、立方体である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記薬剤デリバリーユニットが、約１００〜５００μｍの少なくとも１の寸法を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記薬剤デリバリーユニットが、約１００〜５００μｍ以下の幅を有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記孔の構造が、格子を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記組成物の構造が、所望の放出動態に基づいている、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物が、所望の形状性能に基づいている、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記組成物の構造が、所望の放出速度に基づいている、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
薬剤デリバリー装置の製造方法であって、
医療機器本体を準備し；
上記医療機器本体の上に、直方体断面を有する孔を有するマトリクス物質の第一層を沈積し；そして
上記マトリクス物質の第一層の孔中に治療薬を沈積する
を含む、前記方法。
【請求項２５】
前記医療機器がステントである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記孔が、ナノインプリンティング、逆インプリンティング、ナノリトグラフィー、及びフォトリトグラフィーからなる群から選ばれるナノファブリケーションプロセスにより形成される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
以下のステップ：
前記マトリクス物質の第一層上に直方体の孔を有するマトリクス物質の第二層を沈積し；そして
前記マトリクス物質の第二層の孔中に治療薬を配置する
をさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
以下の：
医療機器本体；
上記医療機器本体上に配置されたマトリクス物質の複数の層、ここで各層は直方体の孔を有する；及び
治療薬
を含み、ここで、上記治療薬がマトリクス物質の各層の孔中に配置される、医療機器。
【請求項２９】
前記医療機器が、ステントである、請求項２８に記載の機器。
【請求項３０】
前記孔が、ナノインプリンティング、逆インプリンティング、ナノリトグラフィー、及びフォトリトグラフィーからなる群から選ばれるナノファブリケーションプロセスにより形成される、請求項２８に記載の機器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤デリバリー組成物、薬剤デリバリーユニット、薬剤デリバリー装置、及びナノファブリケーションプロセスを用いたこれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの治療薬は、患者に持続放出型注射としてデリバリーされる場合、又はインプラント可能な医療機器の表面上にデリバリーされる場合、より効果的である。こうして、徐放性の放出速度(release rate)を提供する一方で、治療薬が患者にデリバリーされることを可能にする薬剤デリバリーシステムについて高い関心が存在する。
【０００３】
この形態の持続放出型治療薬を達成する１の従来方法は、当該治療薬を含むマイクロスフィアを製造することであった。一般的に、バルクロットのマイクロスフィアが製造される。マイクロスフィアは、治療薬を含む孔を有するポリマーなどの様々な物質を含みうる。マイクロスフィアが形成された場合、処理条件により孔構造が決定される。こうして、従来の製造技術では、孔構造は、一般的に全体としてバルクロットのマイクロスフィアを決定することのみができる。例えば、特定のロットのマイクロスフィアについての平均孔サイズが知られていることがあるが、特定のマイクロスフィア又はマイクロスフィアの群についての具体的な孔サイズは知られていないことがある。幾つかの方法では、治療薬はマイクロスフィアに渡って不均等に配置されることがあり、予期できないか又は所望されない放出動態（release kinetics）をもたらしてしまう。
【０００４】
これらの方法により、マイクロスフィアデリバリーシステムが幾つかの目的のためには適さなくなることがある。例えば、バルクの孔構造のみしか知られていないので、正確な放出速度を必要とする治療薬は、従来の製造技術により作られたマイクロスフィア中での使用には適していないことがある。同様に、このようなマイクロスフィアを使用することにより、「バースト効果」、つまり、マイクロスフィアを所定のデリバリー部位に導入した直後に多量又は多くの割合の治療薬が放出されるという効果が生じる可能性がある。幾つかの場合、この効果により、毒性又はそうでない場合有害な濃度で治療薬の放出が誘導され、このようなマイクロスフィアデリバリーシステムを使用するのに不適切なものにしてしまう。他の治療薬と使用される場合、又は異なる孔サイズが製造プロセスの間に製造される場合、放出速度が、治療の最中に変化する可能性がある。これにより、一定で安定した放出速度を必要とする治療薬にとってはこのようなマイクロスフィアデリバリーシステムは不適切なものとなる可能性がある。
【０００５】
マイクロスフィアは、ここで「形状性能(shape performance)」と呼ばれるそのバルク物質特性のため所望されないことがある。例えば、デリバリーシステムが血管、開口部又は穿刺部を詰まらせることが所望される場合、マイクロスフィアは不適切である場合がある。マイクロスフィアは一般的に大まかに球状であるので、開口部又は血管を通して容易に流出してしまい、そして開口部又は血管を閉塞することが望まれている適用には不適切となる。
【発明の開示】
【０００６】
１の実施態様では、本発明は、薬剤デリバリー組成物の製造方法を提供する。当該方法は、マトリクス物質の第一層を提供し、そして当該マトリクス物質の第一層に孔を形成するステップを含む。当該方法は、マトリクス物質の第一層の上にマトリクス物質の第二層を提供し、そしてマトリクス物質の第二層に孔を形成することをさらに含む。当該孔は、第二層が第一層上に配置された後又は前に第二層に形成されてもよい。当該方法はさらに、マトリクス物質の第一層及び第二層の孔中に治療薬を配置することを含む。孔は、正方形又は長方形の断面を有するような形にされうる。このような形は、当該組成物において容易に実行される所定の放出速度を可能にしうる。「放出速度」は、生理条件下で薬剤デリバリーユニットあたりの所定の時間あたりにデリバリーされる治療薬の量を指す。治療薬は、第二層を第一層上に配置する前又は後に孔中に配置してもよい。比較的単純な孔構造を有する層を重層することにより、複雑な孔構造が作成されるように、追加の層を第一層及び第二層上に配置してもよい。
【０００７】
１の実施態様では、本発明は、所望の放出速度を決定し、マトリクス物質及び治療薬を含む格子を形成し、そして当該格子を薬剤デリバリーユニットへと分離すことを含む、複数の薬剤デリバリーユニットを製造する方法を提供する。格子間隙、薬剤デリバリーユニットの数、又はその両方が所望の放出速度に基づく。
【０００８】
１の実施態様では、本発明は、所定の放出動態（release kinetics）を決定し、そして格子を形成することを含む薬剤デリバリー組成物の製造方法を提供する。格子は、マトリクス物質の複数の層を沈積させ、そしてマトリクス物質の少なくとも１の層に孔を形成することにより形成される。当該孔は、各層が前の層の上に配置された後、又は前に形成されうる。当該方法は、当該孔の中に治療薬を配置することをさらに含み、ここで当該格子スペースは、所望の放出動態に基づいている。治療薬は、前の層の上に各層が配置される前又は後に孔中に配置されうる。
【０００９】
１の実施態様では、本発明は、医療機器本体を提供し、そして医療機器本体の上に長方形の断面を有する孔を有するマトリクス物質の第一層を配置することを含む、薬剤デリバリー装置の製造方法を提供する。当該方法はさらに、マトリクス物質の第一層の孔中に治療薬を配置することをさらに含む。前の層に層が配置される前又は後に、孔は各層に形成されうる。治療薬は、各層が前の層上に配置される前又は後に、孔中に配置されうる。
【００１０】
１の実施態様では、本発明は、医療機器本体と、当該医療機器本体上に沈積されたマトリクス物質の複数の層とを含む医療機器を提供する。各層は、長方形断面を有する孔を有する。医療機器は、マトリクス物質の各層の孔中に配置される治療薬をさらに含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の実施態様は、薬剤デリバリー組成物、薬剤デリバリーユニット、及び薬剤デリバリー装置、並びにナノファブリケーションを用いてこれらを製造する方法を提供する。このようなナノファブリケーションプロセスは、層状の物質から物質を取り除き、そして約１００〜２００ナノメートル(ｎｍ)の小ささの孔を形成できるナノファブリケーションの幾つかの方法のいずれかでありうる。大きい孔サイズが、様々な適用に所望されることがある。ナノファブリケーションプロセスとして、例えば、ナノリトグラフィー、ナノインプリンティング、逆インプリンティング、及びソフトリトグラフィーが挙げられる。このようなプロセスの幾つかの例が本明細書で取り上げられている。しかし他の方法及びバリエーションも可能である。このようなナノファブリケーションプロセスは、一般的に、マトリクス物質の層を提供し、そしてマトリクス物質中に孔を形成することを含む。マトリクス物質は、例えば、マトリクス物質を支持体上に沈積することにより提供することができる。孔を形成後、治療薬を孔中に配置する。孔の形状は、治療薬に所望される放出速度及び放出動態に基づいていることがある。例えば、１の実施態様では、治療薬がある放出速度及び速度を有するようにするために長方形にすることが好ましいこともある。マトリクス物質及び治療薬を含む追加の層は、マトリクス物質の層を沈積し、そしてマトリクス物質中に孔を形成するプロセスを繰り返すことにより、第一層の上に沈積することができる。層は、各々、同じナノリトグラフ技術を用いて沈積されてもよいし、又は異なる技術を使用してもよい。治療薬は、次の層を沈積する前に各層の孔中に配置されるか、又は全ての層が沈積された後に、層状の構造の全ての孔へと配置されてもよい。
【００１２】
所望される数の層が沈積された後に、層状の構造が、複数の薬剤デリバリーユニットへと分離されることがある。例えば、層状の構造は、層の平面に垂直な方向(１の方向又は複数の方向)に切断されて、直方体又は立方体の薬剤デリバリーユニットを形成する。薬剤デリバリーユニットのサイズは、例えば、所望される薬剤放出動態及び／又は形状性能に基づいていることがある。本明細書に使用される場合、「形状性能」は薬剤デリバリーユニットが、患者に投与された場合に受けるか又は受ける可能性のある動きのタイプ及び形を指す。例えば、他の２辺より長い１辺を有する直方体デリバリーユニットは、球状のデリバリーユニットに比べて血管内で開口部に入って留まる可能性が高い。薬剤デリバリー組成物は、薬剤デリバリー装置の表面状に配置されてもよい。当該組成物は、機器の上に直接ナノファブリケーションプロセスを介して沈積されるか、又は組成物はナノファブリケーションプロセスを介して予め調製され、そして次に機器上に配置されてもよい。
【００１３】
図１は、ナノファブリケーションプロセスを用いた薬剤デリバリー組成物の一般的な製造方法を示す。図１Ａにおいて、マトリクス物質(１２０)の第一層が、例えば支持体(１１０)上にマトリクス物質(１２０)を沈積することにより提供される。マトリクス物質(１２０)の第一層は、生分解性又は生物安定性のポリマー、合成又は天然物質、金属、又は他の適切な物質を含むことがある。マトリクス物質は、デリバリーされる治療薬に基づいて選択されてもよく、又は他の性質について選択されてもよい。支持体(１１０)は、任意の適切な物質であってもよい。マトリクス層(１２０)中に存在する物質、或いは支持体(１１０)がデリバリー組成物の一部となるように、マトリクス物質に類似するか又は補われる物質を使用することに利点がある。例えば、マトリクス物質(１２０)が生分解性ポリマーである場合、支持体(１１０)が、生分解性ポリマーを含むことが望ましいこともある。マトリクス層(１２０)を容易に取り除くことが可能となる物質を支持体(１１０)に含めることは同様に利点があることがある。支持体(１１０)は、ステント本体などの医療デリバリー機器本体であって、その上にデリバリー組成物が配置されるところの本体を含む場合がある。代わりの実施態様では、当該方法は、支持体(１１０)を伴わずに行なうことができる。
【００１４】
図１Ｂ及び１Ｃを参照すると、孔(１２２)は、マトリクス層(１２０)中に形成される。図１Ｂに示される様に、マトリクス層(１２０)の一部をマークするか、又はそうでない場合、孔が形成される所望の位置(１２１)として示される。マトリクス物質は、これらの位置から取り除かれてもよい。或いは、所望される位置(１２１)におけるマトリクス物質は、孔を形成するために押圧される。図１Ｃは、孔(１２２)を有するマトリクス層(１２０)を示す。孔(１２２)が大まかに直方体となることが所望されることがある。本明細書に使用される場合、孔がおおまかに垂直の側面と底面とを有し、その結果孔が大まかに、長方形の平面に垂直な方向に押し込まれた長方形により形成される形状、つまり、直方体である場合、孔は「直方体」である。図１Ｄに示される様に、孔(１２２)が、マトリクス層(１２０)中に形成された後に、治療薬(１２３)が孔(１２２)に配置される。治療薬は、ナノリトグラフプロセスを介して沈積されてもよいし、又は他の類似する手段を介して配置されてもよく、又は治療薬は他の方法を用いて配置されてもよい。以下に記載されるように、他の層は、孔(１２２)中に治療薬(１２３)を配置する前に提供されることがある。
【００１５】
図１Ａ-１Ｄに記載されるステップが繰り返され、その結果、マトリクス物質と治療薬の追加層が、マトリクス物質(１２０)の第一層の上に提供され、孔が各層に形成される。例えば、図１Ｅに示される様に、孔は、下側の層の孔と位置が重ならないように形成される。或いは、孔は、図１Ｇに示されるように各孔は、孔のすぐ下の孔と位置を合わせるように形成されてもよい。隣接する層の孔の位置は、治療薬の所望の放出速度に基づいて決定されてもよい。例えば、各孔が、孔のすぐ下の孔と位置を合わせる構成では、各孔が、孔の直ぐ下の孔と位置を合わせていない構成に比べて、組成物はより少ない数の出口しか利用できないであろう。しかしながら、このような構成は、マトリクス物質中にさらに伸張し、そしてより多くの治療薬を含むデリバリー出口を有するであろう。
【００１６】
上に記載されるように、治療薬は、次の層を提供する前に、各層の孔の中に配置されてもよいし、又は所望の数の層が、提供された後に、全ての層の孔中に配置されてもよい。１より多くの治療薬が望ましい場合、層を提供し、そして孔を層中に形成させた後いつでも、各治療薬を各適切な層の孔中に配置することができる。同一又は異なる治療薬は、異なる孔中に配置されるか、及び／又は異なるマトリクス物質の層に配置することができる。
【００１７】
孔を有する所望の数の層を含む構造が提供された後に、構造は、当該層の一部を切断するか又はそうでない場合分離することにより、図１Ｆ及び１Ｈにおいて示される薬剤デリバリーユニットへと分けることができる。薬剤デリバリーユニットの正確な大きさ及び形は、薬剤デリバリーユニットの所望の放出速度、放出動態、及び形状性能、並びに他の因子に基づいて決定されることができる。所望の放出速度及び放出動態、及び／又は所望の形状性能を達成するために、薬剤デリバリーユニットが直方体又は立方体であるように層を薬剤デリバリーユニットに分離することが好ましい場合がある。例えば、用量の計算を単純化するために、既知の数の孔を有する各薬剤デリバリーユニットを備える立方体状の薬剤デリバリーユニットに基づく放出速度を計算することが好ましい場合がある。同様に、所望の治療部位において開口部を閉塞しうる薬剤デリバリーユニットが望ましいことがあり、大きな直方体薬剤デリバリーユニットが好ましい場合がある。
【００１８】
図１Ａ〜１Ｈに示される方法は、ステントなどのインプラント可能な医療機器の本体などの支持体の表面上におけるマイクロ立方体又はマイクロ直方体構造をもたらす。或いは、支持体を伴わずに行なう場合、当該方法は、いずれの場所においても使用することができるマイクロ立方体又はマイクロ直方体構造をもたらす。例えば、当該構造は、注射用の液体中に懸濁してもよい。
【００１９】
本発明の実施態様は、孔構造と薬剤デリバリー組成物及び被膜の最終的なサイズの正確な制御を可能にする。例えば、孔の配置は、特定の放出速度をもたらすように構成することができる。本発明はさらに、かなり小さいスケールで正確な制御を可能にし、例えばナノメートルのオーダーの孔を可能とする。幾つかの実施態様では、１００ｎｍのオーダーの寸法を有する孔が作成されることがある。例えば、孔が作成される層に平行な約１００ｎｍの寸法を有する直方体の孔が作成されうる。幾つかの実施態様では、各孔は、約１００ｎｍ以下の直径を有し、ここで孔の「直径」は、孔が作成される層に平行な方向で孔を横断して計測可能な最も長い距離である。孔は全て同じ大きさ及び形であってもよく、又は孔は様々な大きさ及び形状を有する。このような変更は、時間と供に変化する放出速度を達成するために望ましいことがある。幾つかの実施態様では、孔は、約１００ｎｍ以下の平均直径を有してもよい。
【００２０】
異なる数、及び異なる厚さの層が、所望の寸法の層状構造を作成するために使用されうる。層は、約１ｎｍほどの薄さか、又は数μｍほどの厚さとして作成されうる。沈積された層の数及び厚さは、所望の放出速度に基づいて決定されうる。同様に、層状構造が、薬剤デリバリーユニットに分離される場合、当該ユニットの特徴は、ユニットの大きさを変えることによりさらに制御することが可能である。いくつかの実施態様では、約１００〜５００μｍの寸法を有する薬剤デリバリーユニットが作成されてもよい。他の孔サイズ及び薬剤デリバリーユニットの大きさが可能である。
【００２１】
本発明に従った例示的なナノファブリケーション法では、逆インプリンティング又はソフトリトグラフィーが、薬剤デリバリー組成物を製造するために使用されうる。スタンプが、ポリマーマトリクス又は他のマトリクス物質で被膜されることがある。スタンプが取り除かれた場合に、マトリクス物質の層が、支持体上に沈積され、そして残存する。マトリクス物質は、スタンプの凸部が、マトリクス物質の凹部をもたらすように、スタンプの「ネガティブ」イメージを有する。こうして、孔の大きさ及び形の正確に制御してマトリクス物質の層中に孔が作成され得る。マトリクス物質の層が沈積された後に、治療薬が孔中に配置されうる。マトリクス層を沈積するために使用されるのと同じ又は類似の方法を用いて、治療薬は孔中に配置されうる。スタンプが前に沈積されたマトリクス層上にプレスされた場合に、治療薬がマトリクス層の孔へと移動するように、１回目のスタンプのネガティブイメージを有するスタンプ上に治療薬が配置されてもよい。治療薬は、他の手段を用いてマトリクス層の孔に配置される場合もある。
【００２２】
例えば、図２は、逆インプリンティング又はソフトリトグラフィーを用いてマトリクス物質の層中に孔を形成する例示的方法を示し、この方法は、薬剤デリバリー組成物を製造するために使用することができる。図２Ａでは、支持体(１１０)が上で記載されたように提供されるが、当該方法は、支持体を伴わずに行なわれることもある。マトリクス物質(１２０)は、スピン被膜などの任意の適切なプロセスにより、スタンプ(２１０)上に配置される。スタンプ(２１０)は、金属、ポリマー、又は他の適切な物質を含むこともある。幾つかの設計では、金属スタンプなどの硬いスタンプを使用することが好ましいことがある。他の場合、「ソフトスタンプ」、つまり圧力がかけられた場合に変形しうるスタンプを用いたソフトリトグラフィーを利用することが好ましいことがある。ソフトスタンプは、エラストマー物質から構成される。ソフトスタンプの使用は、特定の構成において使用されるマトリクス物質の性質に依存して有利であることがある。例えば、高い圧力が、マトリクス物質に損傷を与える場合、ソフトスタンプが好ましい場合がある。次にスタンプ(２１０)を支持体(１１０)上に配置して、マトリクス物質(１２０)の第一層を形成し、そして図２に示される様に圧力がかけられる。適用される圧力の強さ及び圧力を適用する期間は、使用されるマトリクス物質に左右されて変化されてもよい。沈積を補助するために、マトリクス物質(１２０)を支持体上に配置する前に、支持体(１１０)、マトリクス物質(１２０)、又はその両方を処理することが好ましい場合もある。例えば、粘着物質を適用してもよい。マトリクス層(１２０)が、支持体(１１０)上に配置され、そして圧力をかけた後に、スタンプ(２１０)が取り除かれる。図２Ｃに示される様にマトリクス物質(１２０)中に孔(１２２)が形成される。孔(１２２)の深さは、図２Ｂに示されるステップの間に適用された圧力を制御することにより調節することができる。スタンプ(２１０)の凸形状に対応する位置において、マトリクス物質(１２０)に窪みが生じる。
【００２３】
孔(１２２)をマトリクス層(１２０)中に形成させた後に、上に記載されたように第一マトリクス層(１２０)上に層を配置することにより、このプロセスが繰り返されてもよい。次に、治療薬を孔中に配置し、そして上に記載され、そして図１Ｄ-１Ｈに示される様に薬剤デリバリーユニットへと分離することができる。
【００２４】
薬剤デリバリー組成物の他の例示的製造方法は、ナノインプリンティングを含む。この方法では、上で記載されたマトリクス物質の層を、支持体上へと沈積させる。次にスタンプ又はモールドをマトリクス物質の層上に配置してもよい。幾つかの場合、エラストマースタンプを使用することが好ましいこともある。エラストマースタンプは、硬いスタンプを用いて達する圧力よりも低い圧力でマトリクス物質を沈積させることを可能にする場合がある。エラストマースタンプを使用するならば、当該プロセスは、ソフトリトグラフィーと呼ばれることもある。圧力を適用する場合、マトリクス物質は、スタンプ又はモールドの形に変形しうる。このような方法は、マトリクス物質における正確な大きさ及び形状の孔を作成するために使用することができる。次に、当該スタンプを取り除き、孔を有するマトリクス物質の層がもたらされる。上に記載されたように、孔が直方体の形状であることが好ましい場合がある。次に治療薬が孔中に配置されうる。
【００２５】
例えば、薬剤デリバリー組成物を製造するために使用することができるナノインプリンティングを用いてマトリクス物質の層中に孔を形成する例示的方法が図３に示される。上に記載されるようにマトリクス層(１２０)と支持体(１１０)が提供されるが、当該方法は支持体を伴わずに行なうこともできる。スタンプ(３１０)は、硬いスタンプ、例えば金属又は金属化合物を含むスタンプであってもよいし、又はソフトスタンプであってもよい。ソフトスタンプは、エラストマー物質、例えばポリ(ジメチルシロキサン)(ＰＤＭＳ)から構成されてもよい。より低い圧力が必要とされる場合に、ソフトスタンプは、幾つかの物質と使用することが望ましいことがあり、そして当該スタンプはより簡単に作成することができる。スタンプ(３１０)は、例えば、ＰＤＭＳ層を、リトグラフィーにより製造されたマスターに対して硬化させることにより、当該技術分野において既知の方法を用いて作成することができる。スタンプ(３１０)をマトリクス層(１２０)上に配置し、そして図３Ｂに示されるように圧力を適用する。圧力の強さ及び期間は、マトリクス層(１２０)に使用されるマトリクス物質、所望される孔の深さ、及び他の因子に基づいて決定されうる。スタンプ(３１０)は、図３Ｃに示されるように取り除かれる。マトリクス層(１２０)の一部は、スタンプ(３１０)の凸部に対応する位置において凹まされ、マトリクス層(１２０)において孔(１２２)を形成する。
【００２６】
上に記載され、そして図１Ｄ-１Ｈにおいて示されるように、図３において示された孔は、マトリクス物質の複数の層を形成するために繰り返されてもよい。治療薬は、孔１２０に配置されてもよく、そして層状構造が、デリバリーユニットへと切り離されてもよい。
【００２７】
薬剤デリバリー組成物を製造するための他の方法は、ナノリトグラフィー又はフォトリトグラフィーを含む。マトリクス物質の層を得て、当該層を支持体上に場合により沈積させる。このマトリクス物質は、特定波長の照射に晒された際に変化するように、抵抗物質（resist material）を含んでもよい。少なくともマトリクス物質を反応性にする波長の照射に対して、不透過性である物質からマスクが作成される。マトリクス物質に形成される２次元構造となるように、マスクが作成され得る。つまり、当該マスクは、所望される孔の位置に対応する位置に空隙を有する、少なくともマトリクス層の長さと幅の長さと幅を有するシートでありうる。同様に、マスクは、無孔マトリクス物質が望まれる位置に対応する空隙を含んでもよい。
【００２８】
マトリクス層がマスクにより覆われるように、マトリクス層の上にマスクが配置されうる。次にマスクの上から照射を行い、マスク上で、及びマスクにより覆われていないマトリクス層の任意の部分で反応を起こさせてもよい。照射に晒された後に、マスクが取り除かれ得る。マトリクス物質は次に、例えば溶媒で処理して、マトリクス物質の露出位置、又は露出していない位置のいずれかを取り除いて、孔を有するマトリクス層を形成する。次に治療薬をマトリクス層の孔に配置してもよい。このプロセスは、複数の層を有するデリバリー組成物を形成するために上で記載されたように繰り返されてもよい。
【００２９】
例えば、図４は、薬剤デリバリー組成物を製造するために使用されうるナノリトグラフィーを用いてマトリクス物質の層中に孔を形成する例示的方法を示す。マトリクス層(１２０)と支持体(１１０)は、上に記載されるように提供されるが、当該プロセスは支持体を伴わないで行われてもよい。抵抗層(４０５)がマトリクス層(１２０)上に配置されうる。存在する場合、抵抗層(４０５)は、光反応性物質、つまり特定の波長の照射に晒された際に溶解性が高くなるか又は低くなる物質、を含むべきである。抵抗層が存在しない場合、マトリクス層(１２０)は、光反応性物質を含むべきである。開口部(４１１)を有するマスク(４１０)は、マトリクス層(１２０)上に配置される。マトリクス層(１２０)又は抵抗層(４０５)を光感受性とする波長の照射が、図４Ｂに示される様にマスク(４１０)に向けられる。次にマスクが取り除かれる。図４Ｃについて、マスク(４１０)により照射に晒された抵抗層(４０５)又はマトリクス層(１２０)の領域(４３０)は反応を進行させ、つまり当該領域が、照射に晒されていない領域にくらべて高い又は低い溶解性となる。マトリクス層(１２０)及び、存在する場合、抵抗層(４０５)は、次に溶媒で洗浄される。マトリクス層(１２０)、又は存在する場合抵抗層(４０５の領域(４３０))は、溶媒により取り除かれる。或いは、光反応性の層の所望されない部分は、マトリクス又は抵抗層を形成するために使用される物質、使用される照射、及び使用される溶媒に依存して取り除かれてもよい。図４Ｄに示される様に、孔(１２２)は、露出された物質が取り除かれた場合にマトリクス層中に示される。同様に、暴露されていない物質を取り除くことにより孔が形成される場合もある。抵抗層を用いる場合、露出されるか又は露出されていない抵抗層物質、並びに抵抗層の取り除かれた位置の直ぐ下のマトリクス層物質を取り除くことにより形成することができる。抵抗層の残りの部分は、存在する場合、別のプロセスで取り除かれてもよい。
【００３０】
上に記載され、そして図１Ｄ-１Ｈに示されるように、図４に示されるプロセスは、マトリクス物質の複数の層を形成するために繰り返されてもよい。治療薬は孔中に配置され、そして層状の構造は、デリバリーユニットに分離されてもよい。
【００３１】
図５は、デリバリーユニットの分解斜視図を示す。デリバリーユニット(５００)は、層(５１０、５２０、及び５３０)を含む。各層は、直ぐ上、下、又はその両方に直接接触し、そして物理的に結合して接触してもよい。層(５１０、５２０、及び５３０)は、記載されたナノファブリケーション法を用いて形成されてもよい。当該層は、例示のため離して示されている。図示された層及び具体的な孔構造が単なる例であり、そして他の構造が本発明の範囲に含まれるということを理解されたい。治療薬(１つ又は複数)が、孔(５１１、５２１、及び５３１)中に配置されうる。層を作成した後に各層の孔に治療薬を配置してもよいし、又は治療薬(１つ又は複数)は、完成した構造の孔中に配置されてもよい。デリバリーユニット(５００)は、直方体であってもよい。つまり、デリバリーユニットは、同等でない長さ、幅、及び／又は高さを有していてもよい。デリバリーユニットは、同一の長さ、幅、及び高さを有する立方体であってもよい。立方体デリバリーユニットは、薬剤デリバリーユニットの簡単なモデル化及び製造、並びに治療使用を可能にするために有用でありうる。
【００３２】
幾つかの実施態様では、薬剤デリバリーユニットは、マトリクス物質と治療薬の格子を含みうる。本明細書に使用される場合、「格子」は、均一で周期的な配置を有する３次元構造を指す。例えば、格子は、上記方法を用いて形成させて、同じ体積の孔を有する複数の層を提供してもよい。ここで、任意の２個の隣接する孔の間に１の孔の体積と等しい体積のマトリクス物質が存在する。幾つかの実施態様では、同一ではない体積のマトリクス物質と、治療薬とが存在してもよい。本明細書に使用される場合に、「格子間隙」又は「孔間隙」は、隣接する孔の最も近い端から１つ目の孔の端までの距離を指すことが理解され、第一孔の幅方向に計測されよう。つまり、格子間隙は、一般的に孔の幅と、その孔と隣接する孔との間の隣接するマトリクス物質を計測する。例えば薬剤デリバリーユニットの形及び大きさに基づいて放出速度を予測するために必須である計算を単純化することによって、正確に知られた放出速度及び放出動態を提供するために、格子構造を利用する構成が好ましい場合がある。
【００３３】
本発明の実施態様が、制御可能な立体形状及び表面形状を有するデリバリー組成物を提供するので、所望の放出速度、放出動態、及び／又は形状性能に基づく組成物又はデリバリーユニットを製造することが望ましいこともある。放出速度及び放出動態は、デリバリーされる治療薬の性質、治療される疾患の性質、又は他の因子により決定されることがある。デリバリー組成物又は薬剤デリバリーユニットについての所望の構造が、所望される形状性能に基づいて決定されてもよい。例えば、高い放出速度が望ましい場合、大きく、奥行きの浅い孔を有する構造が、患者に投与した後に治療薬の迅速な拡散を許容するために有利でありうる。デリバリー組成物は、ナノリトグラフプロセスを用いて製造されて、上に記載されたように１以上のマトリクス層及び治療用物質を提供する。次に、デリバリー組成物は、薬剤デリバリーユニットに形成され、そして直接投与されてもよいか、又はインプラント可能な医療機器などの他のデリバリー機器に取り込まれてもよい。
【００３４】
本発明において使用される治療薬は、非遺伝的治療薬、生体分子、小分子、又は細胞などの任意の医薬として許容される薬剤でありうる。例示的な非遺伝性治療薬として、抗凝血薬、例えばヘパリン、ヘパリン誘導体、プロスタグランジン(例えば、ミセル状のプロスタグランジンＥ１)、ウロキナーゼ、及びＰＰａｃｋ(デキストロフェニルアラニン・プロリン・アルギニン・クロロメチルケトン)；抗増殖薬、例えばエノキサプリン、アンギオペプチン、シロリムス(ラパマイシン)、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、平滑筋細胞増殖を阻害できるモノクローナル抗体、ヒルジン、及びアセチルサリチル酸；抗炎症薬、例えばデキサメサゾン、ロシグリタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、エストラジオール、スルファサラジン、アセチルサリチル酸、ミコフェノール酸、及びメサラミン；抗新生物／抗増殖性／有糸分裂阻害薬、例えばパクリタキセル、エポシロン、クラドリビン、５-フルオロウラシル、メトトレキサート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロスポリン、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポシロン、エンドスタチン、トラピジル、ハロフジノン、及びアンジオスタチン；抗癌薬、例えばｃ-ｍｙｃ癌遺伝子のアンチセンス阻害剤；抗菌薬、例えば、トリクロサン、セファロスポリン、アミノ配糖体、ニトロフラントイン、銀イオン、化合物、又は塩；バイオフィルム合成阻害剤、例えば非ステロイド性抗炎症薬及びキレート薬、例えばエチレンジアミン四酢酸、Ｏ,Ｏ'ビス(２-アミノエチル)エチレングリコール-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-四酢酸及びそれらの混合物；抗生物質、例えばゲンタマイシン、リファンピン、ミノサイクリン、及びシプロフォルキサシン；抗体、例えばキメラ抗体及び抗体断片；麻酔薬、例えばリドカイン、ブピバカイン、及びロピバカイン；一酸化窒素；一酸化窒素(ＮＯ)ドナー、例えばリンシドミン、モルシドミン、Ｌ-アルギニン、ＮＯ-炭水化物付加物、ポリマー又はオリゴマーＮＯ付加物；抗凝固薬、例えばＤ-フェニルアラニン-プロリン-アルギニン・クロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド-含有化合物、ヘパリン、抗トロンビン化合物、血小板受容体拮抗薬、抗-トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、エノキサパリン、ヒルジン、ワルファリン・ナトリウム、ジクマロール、アスピリン、プロスタグランジン阻害薬、血小板凝集抑制薬、例えばシロスタゾール及びマダニ抗血小板因子；血管性細胞増殖プロモーター、例えば成長因子、転写活性化因子、及び翻訳プロモーター；血管性細胞増殖抑制薬、例えば成長因子阻害剤、成長因子受容体拮抗物質、転写抑制因子、翻訳抑制因子、複製阻害剤、抑制性抗体、成長因子に対する抗体、成長因子及び細胞毒からなる二機能性分子、抗体及び細胞毒からなる二機能性分子；コレステロール低下薬；血管拡張性薬剤；内在性血管作動機構と相互作用する薬剤；熱ショックタンパク質阻害剤、例えばゲルダナマイシン；アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤；βアドレナリン受容体遮断薬；ｂＡＲキナーゼ(ｂＡＫＫｃｔ)阻害剤；ホスホランバン阻害剤；タンパク質-結合粒子薬剤、例えばＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）；及び任意の組み合わせ及び上記のプロドラッグが挙げられる。
【００３５】
例示的な生体分子として、ペプチド、ポリペプチド及びタンパク質；オリゴヌクレオチド；核酸、例えば二本鎖又は一本鎖ＤＮＡ(例えば、裸の及びｃＤＮＡ)、ＲＮＡ、アンチセンス核酸、例えばアンチセンスＤＮＡ及びＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ(ｓｉＲＮＡ)、及びリボザイム；遺伝子；炭水化物；血管新生因子、例えば成長因子；細胞周期阻害剤；及び抗再狭窄薬剤が挙げられる。核酸は、例えばベクター(例えばウイルスベクター)、プラスミド、又はリポソームなどのデリバリーシステム中に取り込まれうる。
【００３６】
タンパク質の非限定的な例として、ｓｅｒｃａ-２タンパク質、単球走化性タンパク質(ＭＣＰ-１)及び骨形成タンパク質(ＢＭＰｓ)、例えば、ＢＭＰ-２、ＢＭＰ-３、ＢＭＰ-４、ＢＭＰ-５、ＢＭＰ-６(Ｖｇｒ-１)、ＢＭＰ-７(ＯＰ-１)、ＢＭＰ-８、ＢＭＰ-９、ＢＭＰ-１０、ＢＭＰ-１１、ＢＭＰ-１２、ＢＭＰ-１３、ＢＭＰ-１４、ＢＭＰ-１５が挙げられる。好ましいＢＭＰは、ＢＭＰ-２、ＢＭＰ-３、ＢＭＰ-４、ＢＭＰ-５、ＢＭＰ-６、及びＢＭＰ-７のうちの任意のものである。これらのＢＭＰは、ホモダイマー、ヘテロダイマー、又はそれらの組み合わせとして提供され得るし、単独又は他の分子と組み合わせて提供され得る。或いは、又はさらに、ＢＭＰの上流又は下流効果を誘導することができる分子を提供することができる。このような分子として、任意の「ヘッジホッグ」タンパク質、又はヘッジホッグタンパク質をコードするＤＮＡが挙げられる。遺伝子の非限定的な例として、細胞死に対して細胞を保護する生存遺伝子、例えば抗アポトーシス性Ｂｃｌ-２ファミリー因子及びＡｋｔキナーゼ；ｓｅｒｃａ２遺伝子；及びそれらの組み合わせが挙げられる。血管新生因子の非限定的な例として、酸性及び塩基性線維芽細胞成長因子、血管内皮成長因子、上皮成長因子、
【化１】
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血小板由来内皮成長因子、血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子、
【化２】
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肝細胞成長因子、及びインスリン様成長因子が挙げられる。細胞周期阻害剤の非限定的な例は、カテスピンＤ(ＣＤ)阻害剤である。抗再狭窄薬剤の非制限的な例として、ｐ１５、ｐ１６、ｐ１８、ｐ１９、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５３、ｐ５７、Ｒｂ、ｎＦκＢ及びＥ２Ｆデコイ、チミジンキナーゼ(ＴＫ)、及びそれらの組み合わせ並びに細胞増殖を妨げるために有用な他の薬剤が挙げられる。
【００３７】
例示的な小分子として、ホルモン、ヌクレオチド、アミノ酸、糖、及び脂質が挙げられ、そして化合物は、１００ｋＤ未満の分子量を有する。
【００３８】
例示的な細胞として、幹細胞、前駆細胞、血管内皮細胞、成体心筋細胞、及び平滑筋細胞が挙げられる。細胞はヒト起源(自己又は同種)であってもよいし、又は動物起源(異種)、又は遺伝子操作されたものであってもよい。細胞の非限定的な例として、サイドポピュレーション(ＳＰ)細胞、lineage陰性(Ｌｉｎ-)細胞、例えばＬｉｎ-ＣＤ３４-、Ｌｉｎ-ＣＤ３４+、Ｌｉｎ-ｃＫｉｔ+、間葉幹細胞、例えば５-アザを有する間葉幹細胞、臍帯血細胞、心臓又は他の組織由来の幹細胞、全骨髄、骨髄単核細胞、内皮前駆細胞、骨格筋芽細胞又は衛星細胞、筋由来細胞、ｇｏ細胞、血管内皮細胞、成体心筋細胞、線維芽細胞、平滑筋細胞、成体心臓線維芽細胞＋５-ａｚａ、遺伝子改変細胞、組織工学移植片、ＭｙｏＤ瘢痕線維芽細胞、ペーシング細胞、胚性幹細胞、クローン、胚性幹細胞、胎性又は新生児細胞、免疫学的マスクされた細胞、及び奇形腫由来細胞が挙げられる。
【００３９】
任意の治療薬は、このような組み合わせが、生物学的に適合する限りにおいて組合わされてもよいし、そして本発明の任意の実施態様は、同一又は異なる複数の治療薬を含むことができる。
【００４０】
本発明のマトリクス層において使用されるポリマーは、生分解性であるか又は非生分解性であってもよい。適切な非生物分解性ポリマーの非限定的な例として、ポリスチレン；ポリイソブチレン-コポリマー、スチレン-イソブチレンブロックコポリマー、例えばスチレン-イソブチレン-スチレントリ-ブロック共重合体(ＳＩＢＳ)及び他のブロック共重合体、例えばスチレン-エチレン／ブチレン-スチレン(ＳＥＢＳ)；ポリビニルピロリドン、例えば架橋ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール、ビニルモノマーの共重合体、例えばＥＶＡ；ポリビニルエーテル；ポリビニルアロマティクス；ポリエチレン酸化物；ポリエステル、例えばポリエチレンテレフタラート；ポリアミド；ポリアクリルアミド；ポリエーテル、例えばポリエーテルスルホン；ポリアルキレン、例えばポリプロピレン、ポリエチレン及び高分子量ポリエチレン；ポリウレタン；ポリカーボネート、シリコーン；シロキサン重合体；セルロース重合体、例えば酢酸セルロース；重合体分散、例えばポリウレタン分散(ＢＡＹＨＤＲＯＬ（登録商標）)；スクアレン乳濁液；及び混合物、並びに前述のいずれかの混合物及びコポリマーが挙げられる。
【００４１】
適切な生分解性重合体の非限定的な例として、無水マレイン酸重合体；ポリオルトエステル；ポリ-アミノ酸；ポリエチレン酸化物；ポリホスファゼン；ポリ乳酸、ポリグリコール酸及び共重合体及びそれらの混合物、例えばポリ(Ｌ-乳酸)(ＰＬＬＡ)、ポリ(Ｄ,Ｌ.ラクチド)、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)、５０／５０(ＤＬ-ラクチド-コ-グリコリド)；ポリジオキサノン；フマル酸ポリプロピレン；ポリデプシペプチド；ポリカプロラクトン及びコポリマー及びそれらの混合物、例えばポリ(Ｄ,Ｌ-ラクチド-コ-カプロラクトン)及びポリカプロラクトンコブチルアクリレート；吉草酸ポリヒドロキシブチレート及び混合物；ポリカーボネート、例えばチロシン由来ポリカーボネート及びアリレート、ポリイミノカーボネート、及びポリジメチルトリメチルカーボネート；シアノアクリレート；リン酸カルシウム；ポリグリコサミノグリカン；巨大分子、例えば多糖(例えばヒアルロン酸；セルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース；ゼラチン；デンプン；デキストラン；アルギン酸塩及びそれらの誘導体)、タンパク質及びポリペプチド；及び前述のいずれかの混合物及び共重合体が挙げられる。生分解性ポリマーは、ポリヒドロキシブチラート及びそのコポリマー、ポリカプロラクトン・ポリ無水物（結晶及び非晶質の両方）マレイン酸無水物コポリマー、及びリン酸亜鉛カルシウムなどの表面侵食性のポリマーであってもよい。
【００４２】
本発明の医療機器の任意の実施態様は、医療機器の挿入の間、及び当該機器をインプラントする任意の点で、可視化を促進するために、構造内部に放射性不透過性物質を含むことがある。放射線不透過物の非限定的な例として、ビスマスサブカーボネート、ビスマスオキシクロリド、ビスマス三酸化物、硫酸バリウム、タングステン、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００４３】
本発明に記載される医療機器の非限定的な例として、カテーテル、ガイドワイヤー、バルーン、フィルタ(例えば、大静脈フィルタ)、ステント、ステント移植片、血管移植片、腔内舗装システム、インプラント及び薬剤充填ポリマー被膜と併せて使用される他の装置が挙げられる。このような医療機器は、体管腔及び器官例えば冠血管脈管構造、食道、気管、結腸、胆道系、尿路、前立腺、脳、肺、肝臓、心臓、骨格筋、腎臓、膀胱、腸、胃、膵臓、卵巣、軟骨、眼、骨などにインプラントされるか又は使用されうる。
【００４４】
当業者は、本明細書に記載されそして示される実施態様が、単に例示的であることを認識するであろう。なぜなら多くの他の実施態様が、本発明の本質と範囲から逸脱することなく実施され得るからである。さらに、本発明のある特徴が、一定の実施態様又は構成のみに示されている一方、本発明の範囲内で、これらの特徴を、様々な実施態様又は構成のなかから交換し、加え、そして取り除くことができる。同様に、記載されそして開示された方法が、様々な順序で行われてもよく、本発明の本質及び範囲内で、幾つか又は全ての開示されたステップは、記載されたのとは異なる順番で行われてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】図１は、薬剤デリバリー組成物及び薬剤デリバリーユニットを製造するためのナノファブリケーションプロセスの側面図を示す。
【図２】図２は、マトリクス物質中に孔を形成するための逆インプリンティングプロセスの側面図を示す。
【図３】図３は、マトリクス物質中で孔を形成するナノインプリンティングプロセスの側面図を示す。
【図４】図４は、マトリクス物質中に孔を形成するためのナノリトグラフィープロセスの側面図を示す。
【図５】図５は、薬剤デリバリーユニットの分解斜視図である。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
2009529955.tif 000005
【図１Ｃ】
2009529955.tif 000006
【図１Ｄ】
2009529955.tif 000007
【図１Ｅ】
2009529955.tif 000008
【図１Ｆ】
2009529955.tif 000009
【図１Ｇ】
2009529955.tif 000010
【図１Ｈ】
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【図２Ａ】
2009529955.tif 000012
【図２Ｂ】
2009529955.tif 000013
【図２Ｃ】
2009529955.tif 000014
【図３Ａ】
2009529955.tif 000015
【図３Ｂ】
2009529955.tif 000016
【図３Ｃ】
2009529955.tif 000017
【図４Ａ】
2009529955.tif 000018
【図４Ｂ】
2009529955.tif 000019
【図４Ｃ】
2009529955.tif 000020
【図４Ｄ】
2009529955.tif 000021
【図５】
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【国際調査報告】
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2009529955.tif 000024
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