(57)【要約】新規カルシライティック化合物、組成物、合成方法およびそれらを用いる方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009516756.tif 000284
［式中：
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｘＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｘＯＲ５およびＮＣ（Ｏ）Ｒ５からなる群より選択され、Ｈ、ハロゲンおよびＣＮ以外は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、Ｏ−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｑ−Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｚ−ＯＲ１９、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｚＮＲ１９Ｒ２０、および（ＣＲ１０Ｒ１１）ｘＳ（Ｏ）ｍＲ１９で１〜３回置換されていてもよく；
または、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい５〜８員環を形成し、ここで、置換基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｚ−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｚＯＲ５、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｚＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ５およびＣ（Ｏ）ＯＲ５からなる群より各場合において１〜３回選択され；
または、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｚ−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｚＯＲ５、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｚＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ５およびＣ（Ｏ）ＯＲ５からなる群より各場合において１〜３回選択され；
または、Ｒ１がＮＲ５Ｒ６である場合、Ｒ５およびＲ６は一緒になって結合し、Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい５〜７員環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、各場合において、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルを表し、ここで、Ｈを除く、各基は、独立して、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルで１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１１は、各場合において、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、各場合において、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキル基を表し、ここで、Ｈ以外の各基は、独立して、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルで、１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールを表し、独立して、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＮまたはＣＦ３で、１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ４は、シクロアルキルＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールＣ１−２アルキル、ヘテロシクリルＣ１−２アルキル、シクロアルキルＣ２アルケニル、アリールＣ２アルケニル、ヘテロアリールＣ２アルケニルおよびヘテロシクリルＣ２アルケニルからなる群より選択され、ここで、各基は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、ＣＦ３またはＣｌで、１〜３回置換されていてもよく；
ｍは、０、１または２であり；
ｘは、０、１、２または３であり；
ｑは、１、２または３であり；および
ｚは、０、１、２、３または４である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｘが０である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、メチル、エチル、イソブチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ヘキシル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−プロペニル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロブチルエチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルフェニル、４−エトキシフェニル、４−ビフェニル、４−イソプロポキシフェニル、５−メチルスルホニルフェニル、３−エトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−ジメチルアミノメチルフェニル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミジル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルメチルフェニル、３−ニトロフェニル、カルボン酸、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、フェンプロピル、フェネチル、３，４−ジクロロフェネチル、エチルアミノ、メチルエチルイソブチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ、２，２−ジメチルプロパンアミド、ＮＨ２、Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノ、アニリン、Ｎ−プロピル、メチルメチルエーテル、ベンジルエチルエーテル、メチルエチルエーテル、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド、２−メチルプロパンアミド、ピラジニル、３−ピリジル、２−フリル、３−フリル、２−インダニル、３−メチル−２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、３−チエニル、２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、２−ピロリル、１−メチル−２−ピロリル、５−メチル−３−チエニル、５−メチルアミノ−２−チエニル、５−ヒドロキシメチル−２−チエニル、４，５−ジメチル−２−チエニル、５−シアノ−２−チエニル、５−フェニル−２−チエニル、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、１，３−チアゾール−２−イル、５−アセチル−２−チエニル、４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル、４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−メチルテトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、３−ベンゾチオフェニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、４−ベンゾチエニル、２−ベンゾフラニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエニル、１−メチルインドール−５−イル、５−（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）、５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル、２−ベンゾチオフェニル、１−メチルインドール−２−イル、および５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２−チエニルからなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、フェニルＣ１−２アルキル、シクロヘキシルＣ１−２アルキル、シクロペンチルＣ１−２アルキル、チエニルＣ１−２アルキル、ピラニルＣ１−２アルキル、インデニルＣ１−２アルキルおよびピペリジニルＣ１−２アルキルからなる群より選択され、Ｆ、ＣＦ３またはＣｌで、独立して１または２回置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、イソブチル、エチル、フェニル、フラニル、キノリニル、ハロゲン、テトラヒドロキノリニル、ピロリジニル、チオフェニル、モルホリニル、シクロペンチル、イソプロピル、アミノ、ピラジニル、インドリル、チアゾリル、ピペリジニル、Ｎ−アシル、ベンゾチオフェニルおよびベンゾチアゾリル基からなる群より選択され、Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンで、独立して、１〜３回置換されていてもよく；および
Ｒ２が、メチル、メトキシメチル、ピペリジニル、エチル、メトキシエチル、ベンジルオキシエチル、フェニル、ピロリジニル、アミノ、アルキルアミノ、プロピル、フェネチル、フェンプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチルエチル、３−メチルブチル、ジメチルアミノメチル、ピペリジニルメチル、およびアルキルアミノメチル基からなる群より選択され、Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンで、独立して１〜３回置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、置換されていてもよいヘテロアリール基を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、置換されていてもよいアリール基を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２，３−ジヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−２−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−２−（２−ピリジニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−フラニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−エチル−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−エチル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（６−キノリニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−５−（２−フラニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−フェニル−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（１−ピロリジニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（５−クロロ−２−チエニル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−６−（１−ピペリジニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−｛［メチル（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（２−フラニル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（４−モルホリニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−（１−ピペリジニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−エチル−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジンカルボン酸；
５−エチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−５−エチル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−プロピル−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，５−ジメチル３−［２−（２−チエニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，５−ジメチル５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
５−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−［２−（メチルオキシ）エチル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジンチオン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジンチオン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジンチオン；
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−
（１−メチルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５，６−ジエチル２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−（２−シクロヘキシルエチル）−５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−３−（２−フェニルエチル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−オン；
７−アセチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−（メチルスルホニル）−３−（２−フェニルエチル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−オン；
５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−ヨード−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−クロロ−３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−クロロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）
−ピリミジノン；
５−クロロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジンチオン；
５−ブロモ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（フェニルアミノ）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（１−アゼチジニル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（プロピルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（３−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（３−フラニル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（４−ビフェニルイル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（２−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（３−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−［４−（エチルオキシ）フェニル］−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（１−ベンゾチエン−３−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（１−ベンゾチエン−４−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；  
２−［２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］ベンゾニトリル；
４−［２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］ベンゾニトリル；
５−［２−（エチルオキシ）フェニル］−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−［３−（エチルオキシ）フェニル］−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−５−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（５−アセチル−２−チエニル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
３−［２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
５−（４，５−ジメチル２−チエニル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−［２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］−２−チオフェンカルボニトリル；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（３−ピリジニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（２−ピラジニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−５−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（３−メチルフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（６−キノリニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−［５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チエニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（シクロブチルメチル）−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（シクロブチルメチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６，６−ジメチル−３−（２−フェニルエチル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
５−（シクロプロピルメチル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−シクロプロピル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（３−メチルブチル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（シクロヘキシルメチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−アミノ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（１−ピペリジニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（ジメチルアミノ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド；
５−（ジプロピルアミノ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（ジエチルアミノ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（エチルアミノ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−６−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−エチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−ブチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−６−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−［２−（メチルオキシ）エチル］−５−（２−メチル−１−プロペン−１−イル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［２−（メチルオキシ）エチル］−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（ジメチルアミノ）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−メチル−２，５−ジフェニル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−５−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
３−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，５−ジメチル５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，５−ジメチル５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（２−フラニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（２−チエニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
エチル  ２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸エチル；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（１−メチルプロピル）−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（１−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（１−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−ペンチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ヘキシル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−ペンチル−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ヘキシル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−（２−フェニルエチル）−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−カルボン酸エチル；
（２−ヒドロキシフェニル）−６−（３−メチルブタノイル）−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−エチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−イソプロピル−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−６−メチル−３−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
５−イソプロピル−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−６−メチル−３−（２−シクロヘキシル−エチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル）−６−メチル−３−（２−フルオロフェニルエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
５−プロペニル−２−（２−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル）−６−メチル−３−（３−フルオロフェニルエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
３−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
３−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−２−（２−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
３−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
３−（３−クロロフェネチル）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
３−（２−シクロペンチルエチル）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
３−（３−トリフルオロメチルフェネチル）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−５，６，８，９−テトラヒドロオキセピノ［４，５−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−シクロヘキシル−エチル）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−６−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−（２−フェニルエチル）−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−カルボン酸２−メチルプロピル；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−［５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２−チエニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−［２−（ヒドロキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−エチル−２−［２−ヒドロキシフェニル］−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−（２−フェニルエチル）−３，４，  ５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸１，１−ジメチルエチル；
５−（２−メチルプロピル−２−イル）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−６−メチル−３−（２−フェネチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
５−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−（２−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−（３−ニトロフェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−エチル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（１−ピロリジニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−（ジメチルアミノ）−５−エチル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−エチル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（メチルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−シクロペンチル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−６−エチル−３−フェニルエチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−６−プロピル−３−フェニルエチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−６−（２−フェニルエチル）−３−（２−フルオロ−フェニルエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−６−プロピル−３−（２−フルオロ−フェニルエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−６−（３−フェニル−プロピル）−３−（２−フルオロ−フェニルエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−６−ブチル−３−（２−フルオロ−フェニルエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−６−（２−メチル−プロピル）−３−（２−フルオロ−フェニルエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−６−（３−メチルブチル）−３−（２−フルオロ−フェニルエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−６−（２−シクロブチルエチル）−３−（２−フルオロ−フェニルエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−６−（３，４−ジクロロフェネチル）−３−（２−フルオロ−フェニルエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
５−エチル−２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−３−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−３−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（４，５−ジメチル−２−チエニル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−［５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チエニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（４−メチル−２−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］−２−チオフェンカルボニトリル；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チエニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−［５−（アミノメチル）−２−チエニル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−｛５−［（メチルアミノ）メチル］−２−チエニル｝−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−［５−（ヒドロキシメチル）−２−チエニル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；  
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−５−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−エチル−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−チエニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−５−（４−メチル−２−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−５−（５−メチル−２−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−３−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
３−［１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］ベンゾニトリル；
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−５−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
３−（２−シクロヘキシルエチル）−５−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（３−メチル−２−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，５−ジメチル−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
５−クロロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
３−［２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］ベンゾニトリル；
５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（４−メチル−２−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（３−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（５−フェニル−２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］−２−チオフェンカルボニトリル；
３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］ベンゾニトリル；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；および
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
からなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
式（ＩＩ）：
【化２】
2009516756.tif 000285
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より選択され、Ｈおよびハロゲン以外は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ、ＣＦ３、およびＯＣＦ３で、独立して１〜３回置換されていてもよく；
または、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい、５〜８員環を形成し、メチルで、独立して１または２回置換されていてもよく；
Ｒ１４は、ＦまたはＨを表し；
Ｒ４は、アリールＣ１−２アルキルを表し、Ｆ、ＣＦ３またはＣｌで、独立して１〜３回置換されていてもよく；および
ｎは、１、２、または３である］
で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、クロロ、プロピル、イソブチル、２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、３−シアノ−２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、３−シアノ−２−チエニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、ジヒドロベンゾジオキシル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾニル、２−メチルチアゾニル、Ｎ−ピロリルおよび２−メチルチアゾニルからなる群より選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２が、独立して１または２回、メチルで置換されていてもよいシクロヘキシル環を形成する、請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がメチルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が３−フルオロフェネチルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１４がＦである、請求項９記載の化合物。
【請求項１５】
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，５−ジメチル−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
５−クロロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
３−［２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］ベンゾニトリル；
５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（４−メチル−２−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］−２−チオフェンカルボニトリル；
３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］ベンゾニトリル；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノン；および
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンからなる群より選択される請求項９記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンである請求項９記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１または９記載の化合物、および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
カルシウム受容体を拮抗する方法であって、有効量の請求項１または９記載の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項１９】
異常な骨またはミネラルのホメオスタシスで特徴付けられる疾患または障害を治療する方法であって、有効量の請求項１または９記載の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項２０】
異常な骨またはミネラルのホメオスタシス疾患または障害が、骨肉腫、歯周病、骨折治癒、変形性関節症、関節リウマチ、バジェット病、液性高カルシウム血症、悪性腫瘍および骨粗鬆症からなる群より選択される、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
骨またはミネラル疾患または障害が骨粗鬆症である、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
血清副甲状腺濃度を増加する方法であって、有効量の請求項１または９記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項２３】
式（Ｉ）で示される化合物が、骨吸収抑制剤と共投与される、請求項２０記載の方法。
【請求項２４】
骨吸収抑制剤が、エストロゲン、１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３、１α−（ＯＨ）Ｄ３、カルシトニン、選択的エストロゲン受容体調節因子、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、Ｖ−Ｈ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害薬、ｓｒｃ  ＳＨ２アンタゴニスト、ビスホスフォネートおよびカテプシンＫ阻害薬からなる群より選択される、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
請求項１記載の化合物の合成方法であって、構造（ＩＩＩ）：
【化３】
2009516756.tif 000286
で示されるエナミドを、Ｒ４ＮＨ２およびトリメチルアルミニウムと環化し、（ＩＶ）：
【化４】
2009516756.tif 000287
［式中：
Ｒ４は、フェネチル、３−フルオロフェネチル、４−フルオロフェネチル、２−フルオロフェネチル、２−チエニルエチル、フェニルエチル、ジヒドロインデニル、シクロヘキシルエチル、３−クロロフェネチル、３−トリフルオロメチルフェネチル、シクロペンチルエチルおよびテトラヒドロピラニルエチルからなる群より選択され；
Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択される置換基であり；および
Ｒ１８は、Ｃ１−２アルキル、ベンジルまたはアセチルから選択される保護基である］
で示されるピリミジノンを得る工程を含む方法。
【請求項２６】
式（ＩＩＩ）：
【化５】
2009516756.tif 000288
［式中：
Ｒ１８は、Ｃ１−２アルキル、ベンジルまたはアセチルであり；および
Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される置換基である］
で示される中間体。
【請求項２７】
式（ＩＶ）：
【化６】
2009516756.tif 000289
［式中：
Ｒ４は、フェネチル、３−フルオロフェネチル、４−フルオロフェネチル、２−フルオロフェネチル、２−チエニルエチル、フェニルエチル、ジヒドロインデニル、シクロヘキシルエチル、３−クロロフェネチル、３−トリフルオロメチルフェネチル、シクロペンチルエチルおよびテトラヒドロピラニルエチルから選択され；
Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される置換基であり；および
Ｒ１８は、Ｃ１−２アルキル、ベンジルまたはアセチルである］
で示される中間体。
【請求項２８】
式（Ｖ）：
【化７】
2009516756.tif 000290
［式中：
Ｒ４は、フェネチル、３−フルオロフェネチル、４−フルオロフェネチル、２−フルオロフェネチル、２−チエニルエチル、フェニルエチル、ジヒドロインデニル、シクロヘキシルエチル、３−クロロフェネチル、３−トリフルオロメチルフェネチル、シクロペンチルエチルおよびテトラヒドロピラニルエチルからなる群より選択され；
Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される置換基であり；および
Ｒ１８は、Ｃ１−２アルキル、ベンジルまたはアセチルである］
で示される中間体。
【請求項２９】
式（ＶＩ）：
【化８】
2009516756.tif 000291
［式中：
Ｒ４は、フェネチル、３−フルオロフェネチル、４−フルオロフェネチル、２−フルオロフェネチル、２−チエニルエチル、フェニルエチル、ジヒドロインデニル、シクロヘキシルエチル、３−クロロフェネチル、３−トリフルオロメチルフェネチル、シクロペンチルエチルおよびテトラヒドロピラニルエチルからなる群より選択され；
Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される置換基であり；および
Ｒ１８は、Ｃ１−２アルキル、ベンジルまたはアセチルである］
で示される中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規カルシライティック（ｃａｌｃｉｌｙｔｉｃ）化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、その調製方法およびカルシウム受容体アンタゴニストとしてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳類において、細胞外Ｃａ２＋は、厳しいホメオスタシスの制御下であり、血液凝固、神経および筋肉の興奮性、および適当な骨形成などの種々の工程を制御する。細胞外Ｃａ２＋は、副甲状腺細胞から副甲状腺ホルモン（「ＰＴＨ」）の分泌を阻害し、破骨細胞によって骨吸収を阻害し、Ｃ細胞からカルシトニンの分泌を刺激する。カルシウム受容体タンパク質は、特定の特異性細胞が細胞外Ｃａ２＋濃度の変化に対して応答できるようにする。
【０００３】
ＰＴＨは、血液および細胞外液におけるＣａ２＋ホメオスタシスを制御する主要な内分泌因子である。骨および腎臓細胞に作用することによって、ＰＴＨは、血液中Ｃａ２＋濃度を増加する。次いで、細胞外Ｃａ２＋における該増加は、ＰＴＨ分泌を低下させている、負のフィードバック信号として作用する。細胞外Ｃａ２＋とＰＴＨ分泌の間の相互関係は、身体Ｃａ２＋ホメオスタシスを維持する重要な機構を形成する。
【０００４】
細胞外Ｃａ２＋は、ＰＴＨ分泌を制御するために副甲状腺細胞に直接作用する。細胞外Ｃａ２＋の変化を検出する副甲状腺細胞表面タンパク質の存在が確認されている。Ｂｒｏｗｎら，Ｎａｔｕｒｅ  ３６６：５７４，１９９３を参照のこと。副甲状腺細胞において、該タンパク質、カルシウム受容体は、細胞外Ｃａ２＋に対する受容体として作用し、細胞外Ｃａ２＋のイオン濃度の変化を検出し、機能的細胞内応答、ＰＴＨ分泌を開始する。
【０００５】
細胞外Ｃａ２＋は、Ｎｅｍｅｔｈら，Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ  １１：３１９，１９９０で検討される種々の細胞機能に影響を及ぼす。例えば、細胞外Ｃａ２＋は、傍濾胞細胞（Ｃ−細胞）および副甲状腺細胞の役割を果たす。Ｎｅｍｅｔｈ，Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ  １１：３２３，１９９０を参照のこと。破骨細胞上の細胞外Ｃａ２＋の役割はまた、研究されている。Ｚａｉｄｉ，Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  １０：４９３，  １９９０を参照のこと。
【０００６】
種々の化合物は、カルシウム受容体分子上の細胞外Ｃａ２＋の効果に似ていることが知られている。カルシライティック類は、カルシウム受容体活性を阻害しうる化合物であるため、細胞外Ｃａ２＋によって誘発される１種または複数のカルシウム受容体活性の減少を引き起こす。カルシライティック類は、Ｃａ２＋受容体で活性である、有用なカルシウム調節因子の発見、開発、設計、改良および／または構築におけるリード分子として有用である。かかるカルシライティック類は、１種または複数の成分、例えば、ホルモン、酵素または成長因子などのポリペプチドの異常濃度によって特徴付けられる、その発現および／または分泌が、１種または複数の受容体での活性によって制御されるかまたは影響を受ける種々の疾患状態の治療に有用である。カルシライティック化合物の標的疾患または障害には、異常な骨およびミネラルのホメオスタシスに関する疾患が含まれる。
【０００７】
異常なカルシウムホメオスタシスは、１つまたは複数の以下の活性：血清カルシウムの異常増加または減少；カルシウムの尿排出量の異常増加または減少；骨カルシウム濃度の異常増加または減少（例えば、骨ミネラル濃度測定によって評価されるように）；食事性カルシウムの異常吸収；ＰＴＨおよびカルシトニンなどの血清カルシウム濃度に影響を及ぼすメッセンジャーの生成および／または放出の異常増加または減少；ならびに、血清カルシウム濃度に影響を及ぼすメッセンジャーによって誘発される応答の異常変化によって特徴付けられる。
【０００８】
したがって、カルシウム受容体アンタゴニストは、副甲状腺機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折治癒、変形性関節症、関節リウマチ、パジェット病、悪性腫瘍および骨折治癒に付随する液性高カルシウム血症、ならびに骨粗鬆症などの異常な骨またはミネラルのホメオスタシスに付随する疾患の薬物療法に対する特有のアプローチを提供する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、下記の式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される新規カルシウム受容体アンタゴニスト、本発明を含む処方、ならびに限定するものではないが、副甲状腺機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折治癒、変形性関節症、関節リウマチ、パジェット病、悪性腫瘍および骨折治癒に付随する液性高カルシウム血症、ならびに骨粗鬆症を含む異常な骨またはミネラルのホメオスタシスに付随する多種の疾患の治療におけるカルシウム受容体アンタゴニストとしてのその使用を含む。
【００１０】
さらに、本発明は、ヒトを含む、動物のカルシウム受容体を拮抗する方法であって、有効量の下記の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物をそれを必要とする動物に投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
さらに、本発明は、ヒトを含む、動物の血清副甲状腺レベルを増加する方法であって、有効量の下記の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物をそれを必要とする動物に投与することを含む方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は、下記の式（Ｉ）：
【化１】
2009516756.tif 000002
［式中：
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｘＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｘＯＲ５およびＮＣ（Ｏ）Ｒ５からなる群より選択され、Ｈ、ハロゲンおよびＣＮ以外は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、Ｏ−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｑ−Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｚ−ＯＲ１９、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｚＮＲ１９Ｒ２０、および（ＣＲ１０Ｒ１１）ｘＳ（Ｏ）ｍＲ１９で１〜３回所望により置換されていてもよく；
または、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を所望により含有していてもよい、所望により置換されていてもよい５〜８員環を形成し、ここで、置換基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｚ−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｚＯＲ５、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｚＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ５およびＣ（Ｏ）ＯＲ５からなる群より各場合において１〜３回選択され；
または、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、所望により置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｚ−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｚＯＲ５、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｚＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ５およびＣ（Ｏ）ＯＲ５からなる群より各場合において、１〜３回選択され；
または、Ｒ１がＮＲ５Ｒ６である場合、Ｒ５およびＲ６は一緒になって結合し、Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンで所望により置換されていてもよい５〜７員環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、各場合において、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルを表し、ここで、Ｈを除く、各基は、独立して、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルで１〜３回所望により置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１１は、各場合において、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、各場合において、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキル基を表し、ここで、Ｈを除く、各基は、独立して、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルで、１〜３回所望により置換されていてもよく；
Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールを表し、独立して、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＮまたはＣＦ３で、１〜３回所望により置換されていてもよく；
Ｒ４は、シクロアルキルＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールＣ１−２アルキル、ヘテロシクリルＣ１−２アルキル、シクロアルキルＣ２アルケニル、アリールＣ２アルケニル、ヘテロアリールＣ２アルケニルおよびヘテロシクリルＣ２アルケニルからなる群より選択され、ここで、各基は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、ＣＦ３またはＣｌで、１〜３回所望により置換されていてもよく；
ｍは、０、１または２であり；
ｘは、０、１、２または３であり；
ｑは、１、２または３であり；および
ｚは、０、１、２、３または４である］
で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００１３】
本明細書に用いられる、「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基をいう。かかる基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはヘキシルなどが挙げられる。
【００１４】
本明細書に用いられる、「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環をいう。かかる基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
【００１５】
本明細書に用いられる、「ヘテロシクリル」は、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和または部分的に不飽和であってもよい、４−８員の単環式環または縮合８−１２員の二環式環をいう。かかる単環式環の例として、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリジニルなどが挙げられる。ヘテロシクリル二環式環の例として、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
【００１６】
本明細書に用いられる、「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリル−Ｃ１−２アルキル基といい、ここで、ヘテロシクリルおよびＣ１−２アルキルは本明細書に定義のとおりである。
【００１７】
本明細書に用いられる、「アリール」は、Ｃ６単環式環またはＣ５−１２二環式炭化水素環をいい、ここで、少なくとも１個の環は、芳香族である。かかる基の例として、フェニル、ナフチル、インデニルまたはテトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
【００１８】
本明細書に用いられる、「アリールアルキル」は、アリール−Ｃ１−６アルキル基をいい、ここで、アリールおよびＣ１−６アルキルは、本明細書に定義のとおりである。
【００１９】
本明細書に用いられる、「ヘテロアリール」は、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−６員の単環式芳香族または縮合８−１０員の二環式芳香族環をいう。かかる単環式芳香族環の例として、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジルなどが挙げられる。かかる縮合芳香族環の例として、イソキノリニル、キナゾリニル、キノオキサリニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルなどが挙げられる。
【００２０】
本明細書に用いられる、「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル基をいい、ここで、ヘテロアリールおよびＣ１−２アルキルは、本明細書に定義のとおりである。
【００２１】
本明細書に用いられる、「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有する１個または複数の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基をいう。かかる基の例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニルなどが挙げられる。
【００２２】
本明細書に用いられる、「アルコキシ」は、Ｏ−Ｃ１−４アルキル基をいい、ここで、Ｃ１−４アルキルは、本明細書に定義のとおりである。かかる基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシなどが挙げられる。
【００２３】
本明細書に用いられる、「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩをいう。
【００２４】
本明細書に用いられる、「所望により置換されていてもよい」は、特に明記しない限り、所望の置換基が、ハロゲンおよびＣＮ以外は、独立して１〜３回、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルでさらに置換されていてもよいようにハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、シクロＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯ（Ｏ）Ｒ５’、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５’、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５’Ｒ６’、（ＣＲ１０’Ｒ１１’）ｚ’−ＯＲ５’、（ＣＲ１０’Ｒ１１’）ｚ’ＮＲ５’Ｒ６’、および（ＣＲ１０’Ｒ１１’）ｚ’Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｒ５’としてかかる基で、独立して、各場合において１〜３回置換されることを意味する。
【００２５】
本明細書に用いられる、Ｒ５’およびＲ６’は、独立して、各場合において、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ２アルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−３アルキル基を表し、ここで、Ｈを除く、各基は、独立して１〜３回、ハロゲンまたはＣ１−３アルキルで所望により置換されていてもよい。
【００２６】
本明細書に用いられるＲ１０’およびＲ１１’は、各場合において独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルを表す。
【００２７】
本明細書に用いられるｍ’は、０、１または２である。
【００２８】
本明細書に用いられるｎ’は、１、２または３である。
【００２９】
本明細書に用いられるｚ’は、０、１、２または３である。
【００３０】
適当には、Ｘは、ＯまたはＳである。
【００３１】
好ましくは、Ｘは、Ｏである。
【００３２】
適当には、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｘＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｘＯＲ５およびＮＣ（Ｏ）Ｒ５からなる群より選択され、Ｈ、ハロゲンおよびＣＮ以外は、独立して１〜３回、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、Ｏ−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｑ−Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｚＯＲ１９、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｚＮＲ１９Ｒ２０、および（ＣＲ１０Ｒ１１）ｘＳ（Ｏ）ｍＲ１９．で所望により置換されていてもよい。
【００３３】
一の実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シクロＣ１−４アルキル、シクロアルキルＣ１−３アルキル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｘＮＲ５Ｒ６、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および（ＣＲ１０Ｒ１１）ｘＯＲ５からなる群より選択され、ハロゲンおよびＣＮを除く、所望の置換基が、ハロゲンまたはＣ１−２アルキルで、独立して１または２回、さらに置換されていてもよいように、Ｈ、ハロゲンおよびＣＮ以外は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−２アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、（ＣＨ２）ｘＯＲ１９、（ＣＨ２）ｘＮＲ１９Ｒ２０、および（ＣＲ１０Ｒ１１）ｘＳ（Ｏ）ｍＲ１９で、独立して１〜３回所望により置換されていてもよい。
【００３４】
別の実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、フェネチル、ピロリジニル、Ｎ−プロピル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルおよびＣ（Ｏ）ＣＨ３．からなる群より選択される。
【００３５】
別の実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキルおよびＣ３−４シクロアルキルＣ１−２アルキルからなる群より選択され、ここで、各基は、独立して１〜３回、Ｃ１−２アルキルまたはハロゲンで所望により置換されていてもよい。
【００３６】
別の実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、フェニルを表し、独立して１〜３回、Ｆ、ＯＨ、メチル、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、Ｎ−ジメチル、エトキシ、フェニル、ＮＯ２、メチルスルホニル、イソプロポキシおよびＣＨ２ＮＣ１−２アルキルからなる群より選択される所望の置換基で所望により置換されていてもよい。
【００３７】
別の実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ピペリジニルを表し、Ｃ１−３アルキルで所望により置換されていてもよい。
【００３８】
別の実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、アミン基を表し、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されていてもよい。
【００３９】
別の実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−３アルキルまたはベンジルで置換される、エーテル基を表す。
【００４０】
別の実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、フリル、ピリジニル、ピリジル、インダニル、チエニル、ピロリル、およびチアゾリルからなる群より選択されるヘテロアリール基を表し、ここで、ヘテロアリール基は、独立して１または２回、メチル、クロロ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、フェニル、ＣＨ２ＮＨＣＨ３および１，３，４−オキサジアゾリルからなる群より選択される置換基で所望により置換されていてもよい。
【００４１】
別の実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、メチルテトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、３−ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、およびチアゾリルからなる群より選択される、ヘテロシクリル二環式基を表し、ここで、二環式基は、独立して１〜３回、メチル、フェニル、クロロおよびチアゾリルからなる群より選択される置換基で所望により置換されていてもよい。
【００４２】
別の実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、メチル、エチル、イソブチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ヘキシル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−プロペニル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロブチルエチル、シクロブチルメチル，シクロプロピルメチル、フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルフェニル、４−エトキシフェニル、４−ビフェニル、４−イソプロポキシフェニル、５−メチルスルホニルフェニル、３−エトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−ジメチルアミノメチルフェニル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミジル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルメチルフェニル、３−ニトロフェニル、カルボン酸、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、フェンプロピル、フェネチル、３，４−ジクロロフェネチル、エチルアミノ、メチルエチルイソブチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ、２，２−ジメチルプロパンアミド、ＮＨ２、Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノ、アニリン、Ｎ−プロピル、メチルメチルエーテル、ベンジルエチルエーテル、メチルエチルエーテル、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド、２−メチルプロパンアミド、ピラジニル、３−ピリジル、２−フリル、３−フリル、２−インダニル、３−メチル−２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、３−チエニル、２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、２−ピロリル、１−メチル−２−ピロリル、５−メチル−３−チエニル、５−メチルアミノ−２−チエニル、５−ヒドロキシメチル−２−チエニル、４，５−ジメチル−２−チエニル、５−シアノ−２−チエニル、５−フェニル−２−チエニル、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、１，３−チアゾール−２−イル、５−アセチル−２−チエニル、４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル、４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−メチルテトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、３−ベンゾチオフェニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、４−ベンゾチエニル、２−ベンゾフラニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエニル、１−メチルインドール−５−イル、５−（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）、５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル、２−ベンゾチオフェニル、１−メチルインドール−２−イル、および５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２−チエニルからなる群より選択される。
【００４３】
別の実施態様において、Ｒ１は、イソブチル、エチル、フェニル、フラニル、キノリニル、ハロゲン、テトラヒドロキノリニル、ピロリジニル、チオフェニル、モルホリニル、シクロペンチル、イソプロピル、アミノ、ピラジニル、インドリル、チアゾリル、ピペリジニル、Ｎ−アシル、ベンゾチオフェニルおよびベンゾチアゾリルからなる群より選択され、全てのそれらの基は、独立して１〜３回、Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンで所望により置換されていてもよい。
【００４４】
好ましくは、Ｒ１は、イソブチル、フェニル、チアゾリルおよびチエニルからなる群より選択され、メチルで所望により置換されていてもよい。
【００４５】
別の実施態様において、Ｒ２は、メチル、メトキシメチル、ピペリジニル、エチル、メトキシエチル、ベンジルオキシエチル、フェニル、ピロリジニル、アミノ、アルキルアミノ、プロピル、フェネチル、フェンプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチルエチル、３−メチルブチル、ジメチルアミノメチル、ピペリジニルメチル、およびアルキルアミノメチルからなる群より選択され、全てのそれらの基は、独立して１〜３回、Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンで所望により置換されていてもよい。
【００４６】
好ましくは、Ｒ２は、メチル、エチルまたはプロピルである。
【００４７】
より好ましくは、Ｒ２はメチルである。
【００４８】
適当には、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を所望により含有していてもよい、所望により置換されていてもよい５〜８員環を形成し、ここで、所望の置換基は、独立して各場合において１〜３回、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｚＳ（Ｏ）ｍＲ５、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｚＯＲ５、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｚＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ５およびＣ（Ｏ）ＯＲ５．からなる群より選択される。
【００４９】
適当には、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、所望により置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、ここで、所望の置換基は、独立して各場合において１〜３回、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｚＳ（Ｏ）ｍＲ５、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｚＯＲ５、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｚＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ５およびＣ（Ｏ）ＯＲ５．からなる群より選択される。
【００５０】
適当には、Ｒ１がＮＲ５Ｒ６である場合、Ｒ５およびＲ６は一緒に結合し、５〜７員環を形成し、Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンで所望により置換されていてもよい。
【００５１】
一の実施態様において，Ｒ１およびＲ２は結合し、隣接環と一緒になって、ピリミジノイル、キナゾリニル、ピリドールピリミジンカルボキシルイル、ピリミドアゼピニル、シクロオクタピリミジノイル、テトラヒドロピロロピリミジンカルボキシルイル、およびピラゾロピリミジノニルからなる群より選択される基を形成し、メチル、エチル、ベンジル、アセチル、メチルスルホニル、ＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２およびＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２からなる群より選択される置換基で、独立して１または２回、所望により置換されていてもよい。
【００５２】
別の実施態様において、Ｒ１およびＲ２は結合し、隣接環と一緒になって、アゼピニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロオキセピニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピロリジニル、ピラゾリルおよびシクロオクチルからなる群より選択される基を形成し、その全ての基は、Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンで、独立して１〜３回所望により置換されていてもよい。
【００５３】
別の実施態様において、Ｒ１およびＲ２は結合し、隣接環と一緒になって、６−フェニルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オノル、５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノニル、６，６−ジメチル−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノニル、３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロシクロヘプタピリミジン−４−オニル、エチル  ３，５，７，８−テトラヒドロピリドールピリミジン−６−カルボキシルイル、３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリミド−４，５−アゼピン−４−オニル、７−ベンジル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリミド−４，５−アゼピン−４−オニル、７−アセチル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリミド−４，５−アゼピン−４−オニル、７−メチルスルホニル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリミド−４，５−アゼピン−４−オニル、６（３−メチルブタノイル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−４−オニル、３−メチルブチリル−３，５，７，８−テトラヒドロピリドピリミジン−６−カルボキシルイル、５，６，７，８−テトラヒドロピリドピリミジン−４（３Ｈ）−オニル、５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリドピリミジン−４（３Ｈ）−オニル、５−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリドピリミジン−４（３Ｈ）−オニル、１，１−ジメチルエチル−３，４，５，７−テトラヒドロピロロピリミジン−６−カルボキシルイル、１−メチル−１，５−ジヒドロ−４−ピラゾロピリミジン−４（３Ｈ）−オニル、および５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタピリミジン−４（３Ｈ）−オニルからなる群より選択される基を形成する。
【００５４】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２が、環を形成する場合、環は、シクロヘキシルまたはジメチルシクロヘキシルである。
好ましくは、Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールを表し、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＮまたはＣＦ３で、独立して１〜３回所望により置換されていてもよい。
【００５５】
一の実施態様において、Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリール基を表し、Ｆ、ＯＨまたはＣｌから選択される置換基で、独立して１〜３回所望により置換されていてもよい。
【００５６】
別の実施態様において、Ｒ３は、フェニル、ピロリル、チエニル、ピリドリル、フラニル、イミダゾリル、およびフリルからなる群より選択され、ＯＨ、Ｆ、メトキシおよびＯＣＨ２フェニルからなる群より選択される置換基で、独立して１または２回所望により置換されていてもよい。
【００５７】
別の実施態様において、Ｒ３は、２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル、２−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル、３−ヒドロキシ−２−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，３−ジヒドロキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロ−２（フェニルメチル）オキシフェニル、２−ピロリル、２−チエニル、２−ピリドリル、２−フラニル、２−イミダゾリル、２−フリル、およびチエニルからなる群より選択される。
【００５８】
適当には、Ｒ４は、シクロアルキルＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールＣ１−２アルキル、ヘテロシクリルＣ１−２アルキル、シクロアルキルＣ２アルケニル、アリールＣ２アルケニル、ヘテロアリールＣ２アルケニルおよびヘテロシクリルＣ２アルケニルからなる群より選択され、ここで、各基は、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、ＣＦ３またはＣｌで、独立して１〜３回所望により置換されていてもよい。
【００５９】
一の実施態様において、Ｒ４は、フェニルＣ１−２アルキル、シクロヘキシルＣ１−２アルキル、シクロペンチルＣ１−２アルキル、チエニルＣ１−２アルキル、ピラニルＣ１−２アルキル、インデニルＣ１−２アルキルおよびピペリジニルＣ１−２アルキルからなる群より選択され、Ｆ、ＣＦ３またはＣｌで、独立して１〜２回所望により置換されていてもよい。
【００６０】
別の実施態様において，Ｒ４は、フェニルＣ２アルケニル、シクロヘキシルＣ２アルケニル、シクロペンチルＣ２アルケニル、チエニルＣ２アルケニル、ピラニルＣ２アルケニル、インデニルＣ２アルケニルおよびインデニルＣ２アルケニルからなる群より選択される。
【００６１】
別の実施態様において、Ｒ４は、３−フルオロフェニルＣ１−２アルキル、フェニルＣ１−２アルキル、２−フルオロフェニルＣ１−２アルキル、３−トリフルオロメチルフェニルＣ１−２アルキル、２−クロロフェニルＣ１−２アルキル、シクロペンチルＣ１−２アルキル、シクロヘキシルＣ１−２アルキル、２−チエニルＣ１−２アルキル、３−チエニルＣ１−２アルキル、ピラニルＣ１−２アルキル、インデニルＣ１−２アルキルおよびピペリジニルＣ１−２アルキルからなる群より選択される。
【００６２】
好ましくは、Ｒ４は、フェネチル、３−フルオロフェネチル、４−フルオロフェネチル、２−フルオロフェネチル、２−チエニルエチル、フェニルエチル、ジヒドロインデニル、シクロヘキシルエチル、３−クロロフェネチル、３−トリフルオロメチルフェネチル、シクロペンチルエチルおよびテトラヒドロピラニルエチルからなる群より選択される。
【００６３】
より好ましくは、Ｒ４は、フェネチルであって、Ｆで独立して、１または２回所望により置換されていてもよい。
【００６４】
適当には、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルを表す。
【００６５】
一の実施態様において、Ｏ−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ−Ｏは、１，３−ベンゾジオキシニルまたは１，４−ベンゾジオキシニルを表す。
【００６６】
別の実施態様において，ｑは２または３である。
【００６７】
本発明の別の実施態様は、以下の式（ＩＩ）：
【化２】
2009516756.tif 000003
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より選択され、Ｈ、およびハロゲン以外は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ、ＣＦ３、およびＯＣＦ３で、独立して１〜３回所望により置換されていてもよく；
または、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を所望により含有していてもよい５〜８員環を形成し、メチルで、独立して１または２回、所望により置換されていてもよく；
Ｒ１４は、ＦまたはＨを表し；
Ｒ４は、アリールＣ１−２アルキルを表し、Ｆ、ＣＦ３またはＣｌで、独立して１〜３回所望により置換されていてもよく；および
ｎは、１、２、または３である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００６８】
特に明記しない限り、式（Ｉ）に関する全ての定義は、式（ＩＩ）に適用できる。
【００６９】
適当には、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より選択され、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ、ＣＦ３、およびＯＣＦ３で、独立して、１〜３回、Ｈ、およびハロゲン以外は、所望により置換されていてもよい。
【００７０】
一の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ジヒドロベンゾジオキシ、Ｎ−ピロリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリルからなる群より選択される。
【００７１】
別の実施態様において、Ｒ１は、フェニルを表し、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＮで、独立して１または２回所望により置換されていてもよい。
【００７２】
別の実施態様において、Ｒ１は、チエニルを表し、Ｆ、メチル、またはＣＮで、独立して１または２回所望により置換されていてもよい。
【００７３】
別の実施態様において、Ｒ１は、チアゾリルを表し、メチルで所望により置換されていてもよい。
【００７４】
好ましくは、Ｒ１は、クロロ、プロピル、イソブチル、２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、３−シアノ−２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、３−シアノ−２−チエニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、ジヒドロベンゾジオキシル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、２−メチルチアゾリル、Ｎ−ピロリルおよび２−メチルチアゾリルからなる群より選択される。
【００７５】
より好ましくは、Ｒ１は、イソブチル、チエニル、４−メチル−２−チエニル、フェニルおよびチアゾリルからなる群より選択される。
【００７６】
適当には、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、５〜８員環を形成し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を所望により含有していてもよく、メチルで、独立して１または２回所望により置換されていてもよい。
【００７７】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２が環を形成する場合、その環は、シクロヘキシルおよびジメチルシクロヘキシルからなる群より選択される。
【００７８】
好ましくは、Ｒ２は、メチル、エチルまたはプロピルである。
【００７９】
より好ましくは、Ｒ２はメチルである。
【００８０】
適当には、Ｒ１４は、ＦまたはＨを表す。
【００８１】
好ましくは、Ｒ１４はＦである。
【００８２】
適当には、Ｒ４はアリールＣ１−２アルキルを表し、Ｆ、ＣＦ３またはＣｌで、独立して１〜３回所望により置換されていてもよい。
【００８３】
好ましくは、Ｒ４は、フェネチルであって、所望によりＦで置換されていてもよい。
【００８４】
より好ましくは、Ｒ４は、３−フルオロフェネチルである。
【００８５】
適当には、ｎは１、２または３である。
【００８６】
好ましくは、ｎは１または２である。
【００８７】
本発明の好ましい化合物には、限定するものではないが、
２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２，３−ジヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−２−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−２−（２−ピリジニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−フラニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−エチル−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−エチル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（６−キノリニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−５−（２−フラニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−フェニル−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（１−ピロリジニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（５−クロロ−２−チエニル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−６−（１−ピペリジニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；  
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−｛［メチル（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（２−フラニル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（４−モルホリニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−（１−ピペリジニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−エチル−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジンカルボン酸；
５−エチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−５−エチル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−プロピル−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，５−ジメチル−３−［２−（２−チエニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
５−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジンチオン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジンチオン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジンチオン；
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−
（１−メチルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５，６−ジエチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−（２−シクロヘキシルエチル）−５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−３−（２−フェニルエチル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−オン；
７−アセチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−（メチルスルホニル）−３−（２−フェニルエチル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−オン；
５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−ヨード−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−クロロ−３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−クロロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−クロロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジンチオン；
５−ブロモ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（フェニルアミノ）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（１−アゼチジニル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（プロピルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（３−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（３−フラニル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（４−ビフェニルイル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（２−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（３−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−［４−（エチルオキシ）フェニル］−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（１−ベンゾチエン−３−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（１−ベンゾチエン−４−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；  
２−［２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］ベンゾニトリル；
４−［２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］ベンゾニトリル；
５−［２−（エチルオキシ）フェニル］−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−［３−（エチルオキシ）フェニル］−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−５−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（５−アセチル−２−チエニル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
３−［２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
５−（４，５−ジメチル−２−チエニル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−［２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］−２−チオフェンカルボニトリル；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（３−ピリジニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（２−ピラジニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−５−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（３−メチルフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（６−キノリニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−［５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チエニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（シクロブチルメチル）−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（シクロブチルメチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６，６−ジメチル−３−（２−フェニルエチル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
５−（シクロプロピルメチル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−シクロプロピル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（３−メチルブチル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（シクロヘキシルメチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−アミノ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（１−ピペリジニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（ジメチルアミノ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド；
５−（ジプロピルアミノ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（ジエチルアミノ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（エチルアミノ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−６−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−エチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−ブチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−６−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−［２−（メチルオキシ）エチル］−５−（２−メチル−１−プロペン−１−イル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［２−（メチルオキシ）エチル］−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（ジメチルアミノ）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−メチル−２，５−ジフェニル３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−５−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
３−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（２−フラニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（２−チエニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
エチル  ２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸エチル；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（１−メチルプロピル）−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（１−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（１−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−ペンチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ヘキシル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−ペンチル−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ヘキシル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−（２−フェニルエチル）−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−カルボン酸エチル；
（２−ヒドロキシフェニル）−６−（３−メチルブタノイル）−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−エチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−イソプロピル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
５−イソプロピル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−シクロヘキシル−エチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル）−６−メチル−３−（２−フルオロフェニルエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
５−プロペニル−２−（２−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル）−６−メチル−３−（３−フルオロフェニルエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
３−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
３−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−２−（２−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
３−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
３−（３−クロロフェネチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
３−（２−シクロペンチルエチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
３−（３−トリフルオロメチルフェネチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−５，６，８，９−テトラヒドロオキセピノ［４，５−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−シクロヘキシル−エチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−６−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−（２−フェニルエチル）−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−カルボン酸２−メチルプロピル；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−［５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２−チエニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−［２−（ヒドロキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−エチル−２−［２−ヒドロキシフェニル］−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−（２−フェニルエチル）−３，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸１，１−ジメチルエチル；
５−（２−メチルプロピル−２−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェネチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
５−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−（２−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−（３−ニトロフェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−エチル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（１−ピロリジニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−（ジメチルアミノ）−５−エチル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−エチル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（メチルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−シクロペンチル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−エチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−エチル−３−フェニルエチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
５−エチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−プロピル−３−フェニルエチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−（２−フェニルエチル）−３−（２−フルオロ−フェニルエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−プロピル−３−（２−フルオロ−フェニルエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−（３−フェニル−プロピル）−３−（２−フルオロ−フェニルエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−ブチル−３−（２−フルオロ−フェニルエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−（２−メチル−プロピル）−３−（２−フルオロ−フェニルエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−（３−メチル−ブチル）−３−（２−フルオロ−フェニルエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−（２−シクロブチル−エチル）−３−（２−フルオロ−フェニルエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−（３，４−ジクロロフェネチル）−３−（２−フルオロ−フェニルエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
５−エチル−２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−３−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−３−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（４，５−ジメチル−２−チエニル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−［５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チエニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（４−メチル−２−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］−２−チオフェンカルボニトリル；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チエニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−［５−（アミノメチル）−２−チエニル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−｛５−［（メチルアミノ）メチル］−２−チエニル｝−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−［５−（ヒドロキシメチル）−２−チエニル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；  
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−５−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−エチル−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−チエニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−５−（４−メチル−２−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−５−（５−メチル−２−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−３−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
３−［１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］ベンゾニトリル；
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−５−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
３−（２−シクロヘキシルエチル）−５−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（３−メチル−２−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，５−ジメチル−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
５−クロロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
３−［２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］ベンゾニトリル；
５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（４−メチル−２−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（３−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（５−フェニル−２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］−２−チオフェンカルボニトリル；
３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］ベンゾニトリル；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；および
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
またはその医薬上許容される塩が含まれる。
本発明に有用なより好ましい化合物には、限定するものではないが、
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，５−ジメチル−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
５−クロロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
３−［２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］ベンゾニトリル；
５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（４−メチル−２−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］−２−チオフェンカルボニトリル；
３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］ベンゾニトリル；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノン；および
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
またはその医薬上許容される塩が含まれる。
【００８８】
本明細書に用いられる、「医薬上許容される」なる語は、医薬用途が適当である化合物を意味する。医薬の使用に適当である本発明の化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは関連溶媒が医薬上許容されるものである。しかしながら、非医薬上許容される対イオンまたは関連溶媒を有する塩および溶媒和物は、本発明の範囲内、例えば、本発明の他の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物の調製における中間体として用いるためのものである。
【００８９】
多数の有機化合物が、それらが反応するかまたはそれらが沈殿または結晶化される溶媒と複合体を形成しうることは有機化学の当業者には明らかであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。
【００９０】
立体異性体に関して、本発明は、１個または複数の不斉炭素原子を有していてもよく、ラセミ体、ラセミ混合物および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じてもよい。全てのかかる異性体は、その混合物を含む、本発明内に含まれる。
【００９１】
さらに、本発明のいくつかの結晶形は、多形として存在していてもよく、本発明に含まれる。医薬におけるそれらの可能な用途のために、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の塩は、好ましくは、医薬上許容される。適当な医薬上許容される塩には、酸または塩基付加塩が含まれうる。
【００９２】
医薬上許容される酸付加塩は、所望により適当な溶媒における、適当な無機または有機酸（臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸などのナフタレンスルホン酸、またはヘキサン酸）と式（Ｉ）または（ＩＩ）の反応により形成され、例えば、結晶化および濾過により通常単利される塩を得ることができる。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２−ナフタレンスルホン酸塩）またはヘキサン酸塩を含みうるかまたはそれでありうる。
【００９３】
医薬上許容される塩基付加塩は、所望により有機溶媒などの適当な溶媒における、適当な無機または有機塩基（例えば、トリエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、コリン、アルギニン、リジンまたはヒスチジン）と式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の反応により形成され、例えば、結晶化および濾過により通常単離される塩基塚塩を得ることができる。
【００９４】
他の適当な医薬上許容される塩には、医薬上許容される金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウム塩などの医薬上許容されるアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩；特に、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に含まれていてもよい１個または複数のカルボン酸部位を有する医薬上許容される金属塩が含まれる。
【００９５】
他の非医薬上許容される塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、本発明の化合物の単離に用いられてもよく、本発明の範囲内に含まれる。
【００９６】
本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の塩の全ての起こり得る化学量論的および非化学量論的形態をその範囲内に含む。
【００９７】
合成スキーム：
一般合成法は、スキーム１−４において以下に詳述される。本スキームは、本発明の説明の説明であり、決して限定しないことを意図とする。特定の置換基が開示される場合、他の変数は、本スキームで作られうる。
【化３】
2009516756.tif 000004
【００９８】
Ｔｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）４などのルイス酸の存在下におけるアミドと１などのβ−ケトアミドの処理は、スキーム１に記載のピリミジノン２を提供する。
【化４】
2009516756.tif 000005
【００９９】
あるいは、スキーム２に記載のように、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下におけるアミジンと３などのβ−ケトエステルの処理は、ピリミジノン４を提供する。水素化リチウムなどの当該分野に一般的な塩基の存在下において、４をアルキル化剤でアルキル化し、保護ピリミジノンを提供し、当該分野に一般的なフェノール保護基の脱保護が当該分野に一般的な多数の方法により達成され、所望の類似体５を提供してもよい。
【化５】
2009516756.tif 000006
［式中：Ｒ１８は、スキーム３におけるＣ１−２アルキル、ベンジルまたはアセチル保護基を表す。
Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される置換基である。
Ｒ４は、フェネチル，３−フルオロフェネチル、４−フルオロフェネチル、２−フルオロフェネチル、２−チエニルエチル、フェニルエチル、ジヒドロインデニル、シクロヘキシルエチル、３−クロロフェネチル、３−トリフルオロメチルフェネチル、シクロペンチルエチルおよびテトラヒドロピラニルエチルからなる群より選択される。］
【０１００】
スキーム３に記載のように、適当な保護３−フルオロ−２−アルコキシ安息香酸６を塩化チオニルで処理し、対応するアシルクロリドを得、ピリジンなどの当該分野に一般的な塩基の存在下において３−アミノクロトン酸メチルと反応させ、メチル（２Ｅ，Ｚ）−３−｛［２−ベンジルオキシ）−３−フルオロベンゾイル］アミノ｝ブト−２−エノエート７などの幾何異性体の混合物を提供する。Ｍｅ３Ａｌおよびアミンの存在下において、７を環化し、保護ピリミジノン８を得る。ＮＢＳなどの当該分野に一般的な条件下にてＣ−５部位で８を選択的に臭素化し、９を得る。次いで、臭化物９は、標準的鈴木反応条件下で５−メチル−２−チオフェン  ボロン酸とカップリングすることができ、１０が生じ、当該分野に一般的なＨＢｒを用いてフェノール保護基を脱保護し、所望の化合物１１を提供する。
【０１０１】
スキーム３は、７記載のエナミドを８記載のピリミジノンに変換する新規の方法を開示する。新規中間体には、スキーム３の化合物７、８、９および１０が含まれる。
【化６】
2009516756.tif 000007
【０１０２】
スキーム４に示されるように、１４などのα−置換−β−ケト−アミドは、１３などのβ−ケト−エステルへのアミンのマイクロ波利用熱付加により調製されうる。エノールトリフラート１５は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下において、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などの当該分野に一般的な条件下で形成される。次いで、パラジウム触媒および炭酸セシウムなどの無機塩基の存在下において、エノールトリフラートをベンズアミドで処理し、エナミド１６を提供する。当該分野に一般的な標準的条件は、完全な官能性ピリミジノン１７への環化に影響を及ぼすために利用される。
【０１０３】
ヒトおよび他の哺乳類の治療のために式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩を用いるために、医薬組成物として標準的薬務にしたがって正常に処方される。
【０１０４】
カルシライティック化合物は、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経口、局所（経皮）、または経粘膜投与を含む、異なる経路により投与されうる。全身投与について、経口投与が好ましい。経口投与について、例えば、化合物は、カプセル、錠剤、ならびにシロップ、エリキシル剤、および濃縮滴剤などの液体製剤などの通常の経口剤形中に処方されうる。
【０１０５】
あるいは、注射（非経口投与）は、例えば、筋肉内、静脈内、腹腔内、および皮下投与に用いられうる。注射について、本発明の化合物は、液体溶液、好ましくは、セイライン溶液、ハンクス溶液、またはリンガー溶液などの生理学上相溶性の緩衝液または溶液で処方される。加えて、化合物は、固体形態で処方されてもよく、使用直前に再溶解または懸濁されてもよい。凍結乾燥形態もまた製造されうる。
【０１０６】
全身投与はまた、経粘膜または経皮手段によるものでありうる。経粘膜または経皮投与について、透過させる障壁に適当な浸透剤は、処方に用いられる。かかる浸透剤は、一般に当該分野にて既知であり、例えば、経粘膜投与について、胆汁塩およびフシジン酸誘導体を含む。加えて、洗浄剤は、透過を促進するために用いられうる。経粘膜投与、例えば、鼻腔用スプレー、肛門坐剤、または膣坐剤を介するものであってもよい。
【０１０７】
局所投与について、本発明の化合物は、当該分野に一般に知られているような、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、軟膏（ｓａｌｖｅ）、ゲル、またはクリーム中に処方されうる。
【０１０８】
投与される種々のカルシライティック化合物の量は、化合物ＩＣ５０、ＥＤ５０、および化合物の生物学的半減期、年齢、患者の大きさおよび体重、ならびに患者に付随する疾患または障害などの因子を考慮して標準的製法により決定されうる。考えられるこれらおよび他の因子の重要性は、当業者に既知である。
【０１０９】
投与量はまた、投与経路および経口バイオアベイラビリティの程度に依存する。例えば、低経口バイオアベイラビリティを有する化合物について、比較的高用量を投与しなければならないであろう。
【０１１０】
好ましくは、組成物は、単位剤形である。経口用途について、例えば、錠剤、またはカプセルを投与してもよく、鼻腔用途について、定量エアロゾル剤形を投与してもよく、経皮用途について、局所処方またはパッチを投与してもよく、経粘膜デリバリーについて、口腔バッチを投与してもよい。各場合において、患者が単回投与量を投与してもよいという投薬である。
【０１１１】
経口投与の各剤形単位は、適当には、０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの遊離塩基として計算される、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する。非経口、鼻腔、経口吸入、経粘膜または経皮経路の日用量は、適当には、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／Ｋｇを含有する。局所処方は、適当には、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の０．０１〜５．０％を含有する。活性成分は、例えば、１日１〜６回、好ましくは１回投与されてもよく、当業者が容易に分かるように、所望の活性を示すのに十分でありうる。
【０１１２】
本明細書に用いられる、疾患の「治療」には、限定されるものではないが、疾患の阻止、遅延および予防が含まれる。
【０１１３】
病的細胞に基づいて、治療または予防されうる疾患および障害には、骨およびミネラル関連疾患または障害；副甲状腺機能低下症；発作、卒中、頭蓋骨損傷、脊髄損傷などの中枢神経系のもの、心停止または新生児窮迫で生じるような低酸素誘発性神経細胞損傷、てんかん、アルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病などの神経変性疾患、認知症、筋肉緊張、うつ病、不安症、パニック障害、強迫神経症、心的外傷後ストレス障害、統合失調症、神経弛緩薬性悪性症候群、およびトゥレット・シンドローム；不適当なＡＤＨ分泌の症候群（ＳＩＡＤＨ）、肝硬変、うっ血性心不全、およびネフローゼなどの、腎臓による過剰水分の再吸収に関する疾患；高血圧；塩基性抗生物質（例えば、アミノグリコシド抗生物質）からの腎毒性の抑制および／または減少；下痢およびけいれん性結腸などの腸運動性障害；ＧＩ潰瘍性疾患；サルコイドーシスなどの過剰なカルシウム吸収を有するＧＩ疾患；自己免疫疾患および臓器移植拒絶反応；扁平上皮細胞癌；ならびに膵炎が含まれる。
【０１１４】
本発明の好ましい実施態様において、本化合物は、血清副甲状腺ホルモン（「ＰＴＨ」）濃度を増加させるために用いられる。血清ＰＴＨ濃度の増加は、副甲状腺機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折、変形性関節症、関節リウマチ、パジェット病、液性悪性高カルシウム血症および骨粗鬆症などの疾患の治療に有用でありうる。
【０１１５】
本発明の別の態様は、患者の治療方法であって、血清ＰＴＨ濃度を増加させるのに十分な本発明の量を患者に投与することを含む方法を記載する。好ましくは、治療効果を有するのに十分な血清ＰＴＨ濃度の持続期間および／または量の増加を引き起こすのに有効な化合物の量を投与することにより方法を実施する。
【０１１６】
種々の実施態様において、患者に投与される化合物は、最大１時間、約１〜約２４時間、約１〜約１２時間、約１〜約６時間、約１〜約５時間、約１〜約４時間、約２〜約５時間、約２〜約４時間、または約３〜約６時間の持続期間を有する血清ＰＴＨの増加を引き起こす。
【０１１７】
本発明の別の実施態様において、患者に投与される化合物は、約２４時間以上の持続時間を有する血清ＰＴＨの増加を引き起こす、ただし、再吸収阻害薬と共投与される。
【０１１８】
さらなる異なった実施態様において、患者に投与される化合物は、最大２倍、２〜５倍、５〜１０倍、および少なくとも１０倍の血清ＰＴＨ、患者の最大血清ＰＴＨ以上の増加を引き起こす。最大血清濃度を、治療を受けていない患者について測定する。
【０１１９】
本発明の好ましい実施態様において、本化合物は、再吸収阻害薬と共投与される。共投与の適当な再吸収阻害薬には、限定されるものではないが、エストロゲン、１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３、１α−（ＯＨ）Ｄ３、カルシトニン、選択的エストロゲン受容体調節因子、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、Ｖ−Ｈ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害薬、ｓｒｃ  ＳＨ２アンタゴニスト、ビスホスフォネートおよびカテプシンＫ阻害薬が含まれる。
【０１２０】
経口投与された場合に活性である、式（Ｉ）または（ＩＩ）およびその医薬上許容される塩の組成物は、シロップ、錠剤、カプセルおよびトローチとして処方されうる。シロップ処方は、一般に、香料添加剤または着色剤と化合物または塩の液体担体、例えば、エタノール、ラッカセイ油、オリーブ油、グリセリンまたは水中懸濁液または溶液からなるであろう。組成物が錠剤の形態である場合、固体処方を調製するために通常用いられる任意の医薬担体が用いられうる。かかる担体の例として、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、でんぷん、乳糖およびショ糖が挙げられる。組成物がカプセルの形態である場合、任意の一連のカプセル化は、適当である、例えば、硬ゼラチンカプセル殻中に上記担体を用いる。組成物が軟ゼラチンカプセル殻の形態である場合、分散液または懸濁液を調製するために通常用いられる任意の医薬担体は、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油であると考えられてもよく、軟ゼラチンカプセル殻の一部とする。
【０１２１】
典型的非経口組成物は、非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはゴマ油を所望により含有する、化合物または塩の滅菌水性または非水性担体中溶液または懸濁液からなる。
【０１２２】
典型的な吸入組成物は、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンなどの従来の高圧ガスを用いてドライパウダーとしてまたはエアロゾルの形態で投与されうる溶液、懸濁液または乳液の形態である。
【０１２３】
典型的な坐剤処方は、結合剤および／または潤滑剤、例えば、グリコール系ポリマー、ゼラチン、ココアバターまたは他の低融点植物ろうまたは脂またはその合成類似体と、該方法で投与される場合、活性である式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【０１２４】
典型的な皮膚および経皮処方は、従来の水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟膏、ローションもしくはペーストを含むかまたは薬用ブラスター、パッチまたは膜の形態である。
【０１２５】
好ましくは、組成物は、患者が単回投与量を投与できるような単位剤形、例えば、錠剤、カプセルまたは定量エアロゾル剤形である。
【０１２６】
本発明の化合物が本発明にしたがって投与される場合、許容されない毒性効果は期待されない。
【０１２７】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の生物学的活性は、以下の試験により証明される：
【０１２８】
（Ｉ）カルシウム受容体阻害薬アッセイ
カルシライティック活性を、ヒトカルシウム受容体を安定発現するＨＥＫ  ２９３  ４．０７細胞における細胞外Ｃａ２＋によって誘発される細胞内Ｃａ２＋の増加を阻害する試験化合物のＩＣ５０を決定することにより測定した。ＨＥＫ  ２９３  ４．０７細胞を、Ｒｏｇｅｒｓら，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１０  Ｓｕｐｐｌ．１：Ｓ４８３，１９９５（出典明示により本明細書の一部とする）に記載のように構築した。細胞内Ｃａ２＋の増加を、細胞外Ｃａ２＋を１〜１．７５ｍＭに増加することにより誘発した。細胞内Ｃａ２＋を、ｆｌｕｏ３、蛍光性カルシウムインジケータを用いて測定した。
【０１２９】
製法は以下のとおりである：
１．細胞を３７℃で５％ＣＯ２：９５％空気下にて、選択培地（１０％ウシ胎児血清および２００ｕｇ／ｍＬハイグロマイシンＢを追加したＤＭＥＭ）中のＴ−１５０フラスコで維持し、最大９０％密集度に成長した。
２．培地を廃棄し、３７℃に保持して細胞単層をリン酸緩衝液セイライン（ＰＢＳ）で２回洗浄した。２回目の洗浄後、６ｍＬのＰＢＳ中０．０２％ＥＤＴＡを加え、３７℃で４分間培養した。培養後、細胞を静かに攪拌することによって分散した。
３．２または３個のフラスコから細胞を貯蔵し、（１００ｘｇ）にペレットした。細胞ペレットを１０−１５ｍＬのＳＰＦ−ＰＣＢ＋で再懸濁し、遠心分離により再度ペレットした。該洗浄を２回行った。
硫酸およびリン酸遊離副甲状腺細胞緩衝液（ＳＰＦ−ＰＣＢ）は、２０ｍＭ  Ｎａ−Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．４、１２６ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、および１ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する。ＳＰＦ−ＰＣＢを作成し、４℃で保存した。使用日に、ＳＰＦ−ＰＣＢを、１ｍｇ／ｍＬのＤ−グルコースおよび１ｍＭ  ＣａＣｌ２で補充し、次いで、２画分に分割した。１画分に、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；フラクションＶ、ＩＣＮ）を５ｍｇ／ｍＬで加えた（ＳＰＦ−ＰＣＢ＋）。該緩衝液を、細胞を洗浄、充填および維持するために用いた。ＢＳＡ遊離画分を、蛍光測定用キュベット中の細胞を希釈するために用いた。
４．ペレットを、２．２ｕＭ  ｆｌｕｏ−３（分子プローブ）を含有する１０ｍＬのＳＰＦ−ＰＣＢ＋で再懸濁し、室温で３５分間培養した。
【０１３０】
５．培養期間後、細胞を遠心分離によりペレットした。得られたペレットをＳＰＦ−ＰＣＢ＋で洗浄した。該洗浄後、細胞を１−２ｘ１０６細胞／ｍＬの密度でＳＰＦ−ＰＣＢ＋で再懸濁した。
６．蛍光シグナルを記録するために、３００ｕＬの細胞懸濁液を、１ｍＭＣａＣｌ２および１ｍｇ／ｍＬのＤ−グルコースを含有する１．２ｍＬのＳＰＦ緩衝液で希釈した。蛍光の測定を、蛍光分光計を用いて絶えず攪拌しながら３７℃で行った。隆起および発光波長を、４８５および５３５ｎｍでそれぞれ測定した。蛍光シグナル較正するために、ジギトニン（エタノール中５ｍｇ／ｍＬ）を加え、Ｆｍａｘを得、見かけのＦｍｉｎを、ＴｒｉｓＥＧＴＡ（２．５Ｍ  ＴｒｉｓＢａｓｅ、０．３Ｍ  ＥＧＴＡ）を加えることによって決定した。細胞内カルシウムの濃度を、以下の方程式を用いて計算した：
細胞内カルシウム＝（ＦＦｍｉｎ／Ｆｍａｘ）ｘＫｄ；ここで、Ｋｄ＝４００ｎＭ。
７．試験化合物の可能なカルシライティック活性を決定するために、細胞内Ｃａ２＋の濃度を１〜２ｍＭに増加する前に、細胞を、９０秒間試験化合物（または対照としてビヒクル）と培養した。カルシライティック化合物を、濃度依存性手法において、細胞外Ｃａ２＋によって誘発される細胞内Ｃａ２＋の濃度の増加のその阻害能によって検出した。
一般に、カルシウム受容体阻害薬アッセイにおけるより低いＩＣ５０値を有する化合物は、より好ましい化合物である。３０ｕＭ以上のＩＣ５０を有する化合物は不活性であると考えられた。好ましい化合物は、１０ｕＭ以下のＩＣ５０を有する化合物である。本願実施例は、実施例１１、２０、２８、４４および１０７を除き試験した。試験された全ての化合物は、用いた濃度の実施例２７、４６、１００、１２３、１２７、２１４、２１５および２１６を除き、活性であることが見出された。
【０１３１】
（ＩＩ）カルシウム受容体結合アッセイ
ヒト副甲状腺カルシウム受容体（「ＨｕＰＣａＲ」）を安定に導入されたＨＥＫ  ２９３  ４．０−７細胞を、Ｔ１８０組織培養フラスコで増加した。細胞膜を、１ｕＭ  Ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ、０．０４ｕＭペプスタチン、および１ｍＭ  ＰＭＳＦを含有するプロテアーゼ阻害薬混合物の存在下において、ポリトロン均質化または緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２）中ガラスｄｏｕｎｃｉｎｇによって得る。等分された膜を即座に凍結し、−８０℃で保存した。３Ｈ標識化化合物を、４４Ｃｉ／ｍｍｏｌｅの放射特異的活性に放射標識し、等分し、放射化学的安定性のために液体窒素中で保存した。
【０１３２】
典型的な反応混合物は、０．５ｍＬの反応容量中に０．１％ゼラチンおよび１０％ＥｔＯＨを含有する均質化緩衝液中に２ｎＭ  ３Ｈ化合物（（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−４’−メトキシ−ｔ−３−３’−メチル−１’−エチルフェニル−１−（１−ナフチル）エチルアミン）、または３Ｈ化合物（Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）プロピル］−１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン  ４−１０ｕｇ膜を含有する。氷水浴中にて１２ｘ７５ポリエチレン管で培養を行う。各管に、２５ｕＬの１００％ＥｔＯＨ中試験試料を、次いで、４００ｕＬの冷却培養緩衝液を加え、および２ｎＭの最終濃度のために２５ｕＬの１００％ＥｔＯＨ中４０ｎＭ３Ｈ−化合物を加える。結合反応は、培養緩衝液で希釈された５０ｕＬの８０−２００ｕｇ／ｍＬ  ＨＥＫ  ２９３  ４．０−７膜の添加によって開始され、４℃で３０分間培養される。洗浄緩衝液は、０．１％ＰＥＩを含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌである。非特異的結合は、１００倍過剰の非標識化相同リガンドの添加によって測定され、一般に、全結合の２０％である。結合反応は、Ｂｒａｎｄｅｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｏｒを用いて、１％ＰＥＩ前処理ＧＦ／Ｃフィルター上で急速濾過によって終了する。フィルターをシンチレーション流動体に置き、液体シンチレーション計数によって放射活性を評価する。好ましい化合物は、１０ｕＭ以下のＩＣ５０を有する化合物である。本願実施例を、実施例１１、２０、２８、４４および１０７を除き試験した。試験した全化合物は、活性であることが見出された。
【０１３３】
（ＩＩＩ）イヌおよびラットにおける経口投与
イヌ
動物（雄ビーグル犬）は、１日当たり約３００−５００グラムの「認定されたイヌの食事」＃５００７の食事を与えられた。水を自由に与えた。投薬日の間、動物を絶食させ（朝食なし）、動物は、２４０分の血液採取時点後に食事を与えられた。
これらの研究の最初の２時間、イヌを、投薬および血液採取目的のために拘束つり革に静置した。それらを２時間後ケージに戻し、全ての次の血液採取時点を個々に抑制した。
【０１３４】
実験的製法
最初の実験前に、無作為に処置し、４ｘ４ラテン方格法（４処置、４実験日数、１動物／処置／日）を行った。全実験は、下記にしたがって４の別の日に終了した。
各これらの研究日に、１匹の動物は、研究の結論によって、全動物が全処置を受けられるように、ビヒクルまたは化合物のいずれかを受けた。
【０１３５】
４ｘ４：ラテン方格法
【表１】
2009516756.tif 000008
【０１３６】
グループ配置
【表２】
2009516756.tif 000009
【０１３７】
各研究日に、３匹のイヌは、Ｘｍｇ［６ｍｌ］／ｋｇで化合物１、２、または３のいずれかを受け、１匹のイヌは、６ｍＬ／ｋｇの投与容量でビヒクルを受けた。化合物を、２０％カビトロンおよび１％ＤＭＳＯで調製した。処方を、全３回の投与の懸濁液であった。ｐＨを測定し、必要に応じて調整し、薬剤処方にしたがって記録した。
【０１３８】
全動物は、３方向の止水栓が取り付けられた２４のフレンチ栄養管を用いて、強制経口投与により投薬された。胃の中に栄養管を導入した後、２０ｍＬ水洗浄液の約１０ｍＬを、投薬管の適当な配置を確保するためにガバージュした。次いで、Ｘｍｇ［６ｍｌ］／ｋｇの用量を投与した。用量投与にしたがって、水洗浄液の残渣（約１０ｍＬ）を、投薬管の中を掃除するためにガバージュした。
【０１３９】
血液試料（約３ｍＬ）を、２０ゲージカテーテルおよび注射キャップまたは２３ケージニードルおよびシリンジを用いて頭部または伏在静脈のいずれかから得た。カテーテルを、試料間の（ＬＡＳ部によって調製された）ヘパリングルコースロックで固定した。血液試料を、投薬直前および投薬後５、１０、１５、３０、６０、９０、１２０、２４０および３６０分で得た。全血液を、ヘパリンナトリウム添加真空採血管に置き、凝固を防止するために少しボルテックスし、適当に試料を合した。回収された各試料から、１００μＬのアリコートを、Ｍｅｄｉｃａ  Ｅａｓｙｌｙｔｅカルシウム分析計を用いて血液イオン化カルシウムを測定するために用いた。さらに、２５μＬ血液試料を、適当な標識化された管に即座に移した。ナノピュア水（２５μＬ）を該管に加え、次いで、ボルテックスした（これは二重に行った）。該試料を、室温で約０．５分間置き、血液細胞が溶解され、次いで、ドライアイス上に置いた。化合物の濃度を、ＤＭＰＫ  ＭＭＰＤ  ＣＥＤＤ部によってＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより定量化した。全血液のアリコート（約２００μＬ）および約５ｍｇの化合物を定量化した。全血液の残渣を遠心分離し、血漿をＰＴＨ１−８４の測定のために分離した。
【０１４０】
ラット
１．実験的製法
化合物を、適量の１％ＤＭＳＯ中化合物を湿らせることによって毎週調製した。次いで、４０％カビトロン（全容量２０％）を、次いで、滅菌水を加え、溶液を適当な容量にした。各化合物およびビヒクルの最終ｐＨを測定し、必要に応じて調整した。脱イオン化水の添加前にｐＨの調整を行い、記録した。動物の体重を量り、投薬した。
【０１４１】
経口投与量として８ｍＬ／Ｋｇを受けた各ラットの容量を調整した。投薬前および投薬後２、５、１５、３０、４５、６０、１２０、１８０および２４０分に血液回収（３００μＬ）を行った。回収された全血液試料から２５μＬアリコートを２５μＬのｎａｎｏｐｕｒｅ水とボルテックスし、薬物濃度の評価のためにドライアイス上に置いた。該試料を、室温で約０．５分間置き、血液細胞が溶解し、次いで、ドライアイス上に置いた。化合物（複数でも可）の濃度を、ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって定量化した。全血液のアリコート（約２００μＬ）および約５ｍｇの化合物を定量化した。残存血液を遠心分離し、ＰＴＨ１−８４分析のために血漿を回収した。
【０１４２】
血液を、各実験の最後に交換した（同日にドナー動物から回収され、少しヘパリン添加されたもの、約５ＩＵ／ｍｌ）。交換された血液量は、研究中動物から得た全量に相当した。
【０１４３】
４ｘ４ｘ２：ラテン方格法
【表３】
2009516756.tif 000010
【０１４４】
グループ配置
【表４】
2009516756.tif 000011
【０１４５】
本発明の式（ＩＩ）に記載の実施例２４９〜２５３および２５５〜２６９に開示される全化合物は、試験され、上記アッセイについて活性であると見出された。ビヒクルに比べて誘発される有意なＰＴＨ放出が存在するならば、化合物は活性であると見なされる。ラット試験において、化合物は、＞５０ｐｇ／ｍＬで活性であると見なされる。イヌ試験において、化合物は、＞１５ｐｇ／ｍＬで活性であると見なされる。
【実施例】
【０１４６】
核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＲＸ  ３００またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００分光計それぞれを用いて、３００または４００ＭＨｚのいずれかで記録された。ＣＤＣｌ３は、ジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６は、ヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤは、テトラジュウテリオメタノールである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシランから１００万分の１（Δ）低磁場で記録される。ＮＭＲデータの略語は、以下のとおりである：
ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、＝ｄｄ二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ａｐｐ＝見掛け、ｂｒ＝幅広。Ｊは、ヘルツで測定されるＮＭＲ結合定数を示す。フーリエ変換赤外スペクトル（ＦＴＩＲ）は、Ｎｉｃｏｌｅｔ  ５１０赤外分光計上に記録される。ＦＴＩＲスペクトルは、伝送モードで記録され、バンド位置は、逆波長（ｃｍ−１）で記録される。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて、ＳＣＩＥＸ５またはＭｉｃｒｏｍａｓｓ機器のいずれかで得られた。元素分析は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ２４０Ｃ元素分析計を用いて得られた。融点は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ融点装置で得られ、訂正されない。全温度は、摂氏温度で記録される。Ａｎａｌｔｅｃｈ製シリカゲルＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋ製シリカゲル６０  Ｆ−２５４薄層プレートは、薄層クロマトグラフィーのために用いられた。フラッシュおよび重力クロマトグラフィーは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（２３０−４００メッシュ）シリカゲルで行われた。分析的および分取ＨＰＬＣは、ＲａｉｎｉｎまたはＢｅｃｋｍａｎクロマトグラフで行われた。ＯＤＳは、オクタデシルシリル誘導体化シリカゲルクロマトグラフィー担体をいう。５μ  Ａｐｅｘ−ＯＤＳは、Ｊｏｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ｌｉｔｔｌｅｔｏｎ，Ｃｏｌｏｒａｄｏによって製造された、５μの微粒径を有するオクタデシルシリル誘導体化シリカゲルクロマトグラフィー担体を示す。ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ（登録商標）は、ＯＤＳクロマトグラフィー担体であり、ＹＭＣ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎの登録商標である。ＰＲＰ−１（登録商標）は、高分子（スチレン−ジビニルベンゼン）クロマトグラフィー担体であり、Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｃｏ．，Ｒｅｎｏ，Ｎｅｖａｄａの登録商標である。セライト（登録商標）は、酸洗浄珪藻シリカからなる濾過助剤であり、Ｍａｎｖｉｌｌｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｄｅｎｖｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏの登録商標である。
【０１４７】
以下の実施例は、単なる説明であることを意図とし、決して限定されるものではない：
【０１４８】
実施例１
２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化７】
2009516756.tif 000012
ａ．２−アセチル−４−メチル−４−ペンテン酸エチル
３−オキソブタン酸エチル（５．８０ｇ、０．０５ｍｏｌ）の乾アセトニトリル中溶液に、３−ブロモ−２−メチル−１−プロペン（６．７５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３を加えた。反応混合物を、室温で６２時間攪拌した。固体を濾去し、濾液を濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、収率５２％の４．２９ｇの所望の生成物を得た。
【０１４９】
ｂ．２−アセチル−４−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−４−ペンテンアミド
２−アセチル−４−メチル−４−ペンテン酸エチル（０．２５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２．７ｍＬ）中溶液に、マイクロ波反応槽中でフェネチルアミン（０．０５７ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を８００秒間１８０℃に照射した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率６０％で純粋なアミドを得た（０．２１ｇ）。
【０１５０】
ｃ．２−アセチル−４−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ペンタンアミド
２−アセチル−４−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−４−ペンテンアミド（２．０ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）の等容量のＥｔＯＨおよびＥｔＯＡｃの溶媒混合物（１００ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を加えた。該混合物を、水素雰囲気下に置き、１２時間攪拌した。反応混合物を、セライト層に通して濾過し、濃縮された濾液を、精製することなく次の工程に用いた。
【０１５１】
ｄ．２−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−アセチル−４−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ペンタンアミド（１．００ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を、乾キシレン（３８ｍＬ）で処理した。これに、２−フルオロ−３−メトキシベンズアミド（０．６５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）およびチタンイソプロポキシド（４．４７ｍＬ、０．０１５ｍｏｌ）を連続して加えた。全ての出発物質が消費されるまで、反応物を加熱還流した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、３Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率３８％の純粋な生成物を得た（０．５７ｇ）。
【０１５２】
ｅ．２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
１．０ｍＬのジクロロメタン中２−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。次いで、ＢＢｒ３を加え、反応混合物を室温に加温し、１２時間攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで洗浄し、次いで、水性ＮａＨＣＯ３を加えた。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、０−６０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率４５％の純粋な化合物を得た（０．０４３ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
実施例２
２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化８】
2009516756.tif 000013
標記化合物を、実施例１ｄの２−メトキシ−３−フルオロベンズアミドの代わりに３−メトキシベンズアミドを用いることにより調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
実施例３
２−（２，３−ジヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化９】
2009516756.tif 000014
標記化合物を、実施例１ｄの２−メトキシ−３−フルオロベンズアミドの代わりに２，３−ジメトキシベンズアミドを用いることにより調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
実施例４
６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１０】
2009516756.tif 000015
実施例１ｃの２−アセチル−４−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ペンタンアミドを、チタンイソプロポキシド（３．９６ｍｍｏｌ、１１．７４ｍＬ）で処理した。これに、１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．５ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４８時間加熱還流した。終了すると、反応物を、ジクロロメタンで希釈し、３Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率４２％の標記化合物を得た（０．４２ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
実施例５
６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−２−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１１】
2009516756.tif 000016
ａ．６−メチル−５−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−３−（２−フェニルエチル）−２−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
実施例１ｂの２−アセチル−４−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ペンテンアミド（０．５２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、チタンイソプロポキシド（２．５７ｍｍｏｌ、７．５６ｍＬ）で処理した。これに、チオフェン−２−カルボキサミド（０．３８ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４８時間加熱還流した。終了すると、反応物をジクロロメタンで希釈し、３Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗化合物を、精製することなく次の工程に用いた、
【０１５７】
ｂ．６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−２−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
６−メチル−５−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−３−（２−フェニルエチル）−２−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンを、エタノール（４．０ｍＬ）で処理した。これに、０．１ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、水素雰囲気下に１６時間置いた。反応混合物を、セライト層に通して濾過し、濃縮された濾液を、逆相ＨＰＬＣに付して精製し、収率２５％の（０．１７ｇ）の最終化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
実施例６
６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−２−（２−ピリジニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１２】
2009516756.tif 000017
標記化合物を、実施例５ａのチオフェン−２−カルボキサミドの代わりに２−ピリジンカルボキサミドを用いることにより調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
実施例７
２−（２−フラニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１３】
2009516756.tif 000018
標記化合物を、実施例５ａのチオフェン−２−カルボキサミドの代わりにフラン−２−カルボキサミドを用いることにより調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
実施例８
２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１４】
2009516756.tif 000019
実施例１ｃの２−アセチル−４−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−４−ペンタンアミド（０．２６ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、チタンイソプロポキシド（１２．８９ｍｍｏｌ、３．８ｍＬ）で処理した。これに、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（０．１７ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４８時間加熱還流した。反応混合物を、濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、３Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣに付して精製し、収率１５％の純粋な標記化合物を得た（０．０５１ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
実施例９
５−エチル−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１５】
2009516756.tif 000020
ａ．２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタン酸エチル
商業上入手可能な２−エチル−３−オキソ−酪酸エチルエステル（５４ｇ、０．３４ｍｏｌ）、エチレングリコール（２３．３ｇ、０．３７５ｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸（０．２ｇ）のトルエン（５００ｍＬ）中混合物を、ティーン・スターク装置（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ  ａｐｐａｒａｔｕｓ）下で４時間１２０℃に加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３間に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を貯蔵し、乾燥し、（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、収率９１％の無色油として環状ケタール生成物を得た（６３ｇ）。
【０１６２】
ｂ．２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタン酸
上記で得られた２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタン酸エチル（６０ｇ、０．２９７ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７５０ｍＬ）中溶液に、水（３０ｍＬ）中８５％ＫＯＨ溶液を加え、混合物を一晩還流温度で攪拌した。反応混合物を、室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と２Ｎ  ＨＣｌ間に分配した。層を分離した後、水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層を貯蔵し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濃縮し、黄色油として酸生成物を得た（２７ｍｇ、収率５２％）。
【０１６３】
ｃ．Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタンアミド
２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタン酸（３２．８９ｇ、０．１９ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、塩化オキサリル（６０．０ｍＬ）を滴下した。０℃で１５分後、混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒および過剰な塩化オキサリルを除去し、油を得、新しいＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、０℃に冷却した。［２−（３−フルオロフェニル）エチル］アミン（４４ｍＬ、０．３４ｍｏｌ）のピリジン溶液（２０ｍＬ）を滴下し、得られた溶液を、一晩攪拌しながら室温に加温した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ  ＨＣｌ間に分配した。層を分離した後、有機層を水および水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を貯蔵し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、真空中で濃縮し、粗アミド生成物を得（３５．０ｇ）、さらに精製することなく次の反応に用いた。
【０１６４】
ｄ．２−エチル−Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−オキソブタンアミド
Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタンアミド（３５．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）のアセトンおよび水（２５０ｍＬ／５ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（３６．１ｇ、０．１９ｍｏｌ）を加えた。該混合物を、攪拌し、４時間９５℃に加熱した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水性Ｎａ２ＣＯ３間に分配した。層を分離した後、水層を新しいＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合した有機層を（ＮａＳＯ４）で乾燥し、濾過し、濃縮し、白色固体を得た。固体を、１：１  ヘキサン／ジエチルエーテルで磨砕し、２４．５ｇを得た（８５％）。
【０１６５】
ｅ．５−エチル−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン
標記化合物を、実施例１に記載の一般法および工程１ｄの２−アセチル−４−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ペンタンアミドの代わりに２−エチル−Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−オキソブタンアミドを用いることにより調製した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
実施例１０
５−エチル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１６】
2009516756.tif 000021
実施例９ｄのエチル−Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−オキソブタンアミド（０．５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を、チタンイソプロポキシド（２．７８ｍｍｏｌ、８．５ｍＬ）で処理した。これに、１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．３５ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４８時間加熱還流した。終了すると、反応物をジクロロメタンで希釈し、３Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率３２％の標記化合物を得た（０．４２ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
実施例１１
５−ブロモ−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１７】
2009516756.tif 000022
ａ．３−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
ヒドロキシ酸（１０ｇ、０．０６４ｍｏｌｅｓ）を、無水メタノール（２１５ｍＬ）で処理した。これに、触媒量の硫酸を加え、反応物を１６時間還流した。反応物を濃縮し、粗生成物を、精製することなく次の工程に用いた。
【０１６８】
ｂ．３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド
メチルエステルを、圧力反応槽中に加えた。これに、メタノール（１２５ｍＬ）中２Ｎアンモニアを加え、反応物を１６時間１１０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ジクロロメタンで処理した。非溶解物質を濾去した。反応物を濃縮し、多量のメタノールで溶解し、脱色させた。メタノール溶液を、部分的に濃縮し、結晶固体（淡褐色）を得た、固体を濾過し、次の工程に用いた。
【０１６９】
ｃ．３−オキソ−Ｎ−（２−フェニルエチル）ブタンアミド
ジケテン（１０．０ｇ、０．１２ｍｏｌｅｓ）を、無水エーテル（２４０ｍＬ）で処理した。これに、滴下漏斗でフェネチルアミン（１４．９３ｍＬ、０．１２ｍｏｌｅｓ）を滴下した。アミンの添加が終了すると、反応物を３時間加熱還流した。粗混合物を、分液漏斗で処理し、５％ＨＣｌで洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、収率９３％の２２．７８ｇを得た。
【０１７０】
ｄ．２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
３−オキソ−Ｎ−（２−フェニルエチル）ブタンアミド（１０ｇ、０．０４９ｍｏｌｅｓ）を、５００ｍＬ丸底フラスコに加えた。これに、チタンイソプロポキシド（２１４ｍＬ、０．７３ｍｏｌｅｓ）を加えた。反応物を攪拌しながら、３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド（１１．４２ｇ、０．０９８ｍｏｌｅｓ）を加え、冷却器を取り付け、反応物を加熱還流した（油浴温度＝１５０℃）。２−ヒドロキシ−３−フルオロベンズアミドをゆっくりと溶解し、高温で予定どおりに褐色均一溶液を得た。３６時間反応させ、常温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。最初に形成される全ての固体が溶解するまで、３Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンでさらに抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃで処理し、ヘキサンを加え、生成物を得た。固体（６．７９ｇ、４３％）を濾過し、精製することなく次の工程に用いた。
【０１７１】
ｅ．２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（６．０ｇ、０．０１９ｍｏｌｅｓ）を、乾ＤＭＦ（９２ｍＬ）で溶解した。これに、炭酸カリウム（３．８３ｇ、０．０２８ｍｏｌｅｓ）および臭化ベンジル（２．６４ｍＬ、０．０２８ｍｏｌｅｓ）を連続して加えた。反応物を６０℃に加温し、１６時間攪拌した。反応混合物を、常温で冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈した。引き続き、これを５％ＨＣｌおよび飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、収率９３％の生成物を得た（７．１２ｇ）。
【０１７２】
ｆ．５−ブロモ−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（６．０ｇ、０．０１４５ｍｏｌｅｓ）を、氷酢酸（１００ｍＬ）で処理した。これに、シリンジにより臭素（０．７４ｍＬ、０．０１４５ｍｏｌｅｓ）を加えた。反応物を１６時間攪拌した。酢酸エチルを加え、酢酸を、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を、亜硫酸水素ナトリウム／メタ重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液でさらに洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、有機層を濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサン混合物（１０−５０％）を用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）に付して精製し、収率９８％の所望の生成物を得た（７．０６ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
実施例１２
５−ブロモ−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１８】
2009516756.tif 000023
ａ．３−フルオロ−２−（メチルオキシ）ベンズアミド
２−ヒドロキシ−３−フルオロ安息香酸（３０．０ｇ、０．１９ｍｏｌ）の乾ＤＭＦ（３２０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６６．４ｇ、０．４８ｍｏｌ）およびヨードメタン（３０．０ｍＬ、０．４８ｍｏｌ）を連続して加えた。反応物を６０℃に加温し、１６時間攪拌した。冷却すると、反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られたメチルエステルを圧縮溶液に加えた。これに、メタノール中２Ｎ  ＮＨ３を加え、反応物を１６時間１１０℃に加熱した。冷却すると、反応混合物を濾過し、濃縮し、全収率８１％の所望のアミドを得た（２６．３ｇ）。
【０１７４】
ｂ．３−オキソ−２−フェニル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］ブタンアミド
３−オキソ−２−フェニルブタン酸エチル（５．０ｇ、０．０２４ｍｏｌｅｓ）のＤＭＥ（２１ｍＬ）中溶液に、マイクロ波反応槽中で［２−（２−チエニル）エチル］アミン（０．０５７ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。数滴のエタノールを、反応混合物に加え、８００秒間１８０℃に照射した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率４９％の淡色アミドを得た（３．４２ｇ）。
【０１７５】
ｃ．５−ブロモ−２−［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
標記化合物を、工程１ｄの３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミドの代わりに３−フルオロ−２−メトキシベンズアミドを用いることによって実施例１に記載の一般法により調製した。
【０１７６】
ｄ．５−ブロモ−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２ｍＬのジクロロメタン中ブロモ−２−［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．０６５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。次いで、ＢＢｒ３（０．８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＤＣＭ溶液を加え、反応混合物を室温に加温し、１６時間攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、次いで、水性ＮａＨＣＯ３を加えた。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、０−６０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率３５％の純粋な化合物を得た（０．０２２ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．０［Ｍ＋２Ｈ］＋。
【０１７７】
実施例１３
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（６−キノリニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１９】
2009516756.tif 000024
５−ブロモ−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．２０ｇ、０．４ｍｍｏｌｅｓ）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、マイクロ波反応槽中で０．５ｍＬエタノールおよび０．５ｍＬのジオキサンの溶媒混合物で溶解された６−キノリニルボロン酸（０．１４ｇ、０．８ｍｍｏｌｅｓ）、ならびに０．５ｍＬの水性炭酸ナトリウム（０．０９ｇ、０．８ｍｍｏｌｅｓ）を加え、２４００秒間１５０℃に照射した。反応混合物を、シリンジフィルター（０．２  ｍ  ＰＴＦＥ膜を有するＡｃｒｏｄｉｓｃ  ＣＲ２５ｍｍ）に通して濾過した。濾液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、０−６０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率６６％の所望の生成物を得た（０．１２ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
実施例１４
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２０】
2009516756.tif 000025
実施例１３の２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（６−キノリニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．３３ｇ、０．０７３ｍｍｏｌｅｓ）のエタノール中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１ｇ）を加えた。該混合物を、水素雰囲気下で加え、１２時間攪拌した。反応混合物を、セライト層に通して濾過し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、０−６０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率６０％の所望の生成物を得た（０．０２０ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
実施例１５
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２１】
2009516756.tif 000026
実施例１４（０．０２ｇ、０．０４４ｍｏｌ）のメタノール中溶液に、ホルムアルデヒド（０．０１８ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（８．１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌｅ）を連続して加えた。反応物を、常温で４８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣに付して精製し、収率３４％の所望の生成物を得た（７ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
実施例１６
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−５−（２−フラニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２２】
2009516756.tif 000027
ａ．２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
実施例１１の５−ブロモ−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（１．０ｇ、２．０２ｍｏｌ）を含有する非酵素化ジオキサン中溶液にＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（０．１０ｇ、０．２０ｍｏｌ）を加え、フッ化セシウム（０．６７ｇ、４．５ｍｏｌ）およびトリブチル（２−フラニル）スタンナン（０．６ｍＬ、２．２２ｍｏｌ）を連続して加えた。反応物を１６時間９０℃に加熱し、濃縮した。粗残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和水性フッ化カリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率８１％の所望の生成物を得た（０．８１ｇ）。
【０１８１】
ｂ．２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．８１ｇ、１．６３ｍｏｌ）を、攪拌棒および冷却器を取り付けた丸底フラスコに加えた。これに、酢酸中ＨＢｒ（１０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）を加え、５時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、０−５０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率９１％の所望の生成物を得た（０．６１ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
実施例１７
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−フェニル−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２３】
2009516756.tif 000028
ａ．３−オキソ−２−フェニル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］ブタンアミド
３−オキソ−２−フェニルブタン酸エチル（５ｇ、０．２４ｍｏｌｅｓ）のＤＭＥ（２１ｍＬ）中溶液に、マイクロ波反応槽中で２−（２−チエニル）エチルアミン（２．９２ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を加えた。数滴のエタノールを反応混合物に加え、１２００秒間１８０℃に照射した。反応混合物ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、収率４９％の純粋なアミドを得た（３．４２ｇ）。
【０１８３】
ｂ．（１Ｚ）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−３−｛［２−（２−チエニル）エチル］アミノ｝−１−プロペン−１−イル  トリフルオロメタンスルホン酸塩
３−オキソ−２−フェニル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］ブタンアミド（３．４２ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の乾ジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却した。これに、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．２ｍＬ、０．０１３ｍｏｌおよびトリエチルアミン（２．４９ｍＬ、０．０１８ｍｏｌ）を連続して加え、反応物を０℃に加温しながら攪拌した。反応物を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率７１％のトリフラート（３．５５ｇ）を得た。
【０１８４】
ｃ．３−フルオロ−Ｎ−（（１Ｚ）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−３−｛［２−（２−チエニル）エチル］アミノ｝−１−プロペン−１−イル）−２−（メチルオキシ）ベンズアミド
（１Ｚ）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−３−｛［２−（２−チエニル）エチル］アミノ｝−１−プロペン−１−イル  トリフルオロメタンスルホン酸塩の乾非酵素化ジオキサン中溶液に、３−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（０．４８ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１９ｇ、３．６７ｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０６ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．１１３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１６時間加熱還流した。冷却した反応混合物を、セライト層に通して濾過し、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）に付して精製し、収率６２％のエナミドを得た。
【０１８５】
ｄ．２−［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−６−メチル−５−フェニル−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン
３−フルオロ−Ｎ−（（１Ｚ）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−３−｛［２−（２−チエニル）エチル］アミノ｝−１−プロペン−１−イル）−２−（メチルオキシ）ベンズアミド（０．７４ｇ、１．６９ｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）で溶解した。これに、１０ｍＬの２５％（ｗ／ｖ）水性水酸化カリウムを加え、１６時間攪拌した。粗反応混合物を、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約１に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）に付して精製し、収率４６％の所望の生成物を得た（０．３３ｇ）。
【０１８６】
ｅ．２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−フェニル−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン
３ｍＬのジクロロメタン中２−［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−６−メチル−５−フェニル−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．３３ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した。次いで、ジクロロメタン中ＢＢｒ３（１．６２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温に加温した。終了すると、反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、次いで、水性ＮａＨＣＯ３を加えた。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、反応混合物を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、０−６０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率４６％の純化合物を得た（０．１８６ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
実施例１８
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（１−ピロリジニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２４】
2009516756.tif 000029
ａ．２−［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−ヨード−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
実施例１２ｃからの２−［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（４．７８ｇ、０．０１４ｍｏｌｅｓ）を、氷酢酸（２８３ｍＬ）で処理した。これに、一塩化ヨウ素の１Ｍジクロロメタン溶液（７１ｍＬ、０．０７１ｍｍｏｌｅｓ）を加え、反応物を１６時間攪拌した。酢酸エチルを加え、酢酸飽和炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、有機層を濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサン混合物（２０−５０％）を用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）に付して精製し、収率３２％の所望の生成物を得た（２．１ｇ）。
【０１８８】
ｂ．２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（１−ピロリジニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
マイクロ波槽中で２−［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−ヨード−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．３ｇ、０．６５ｍｏｌｅｓ）の非酵素化トルエン（３．２ｍＬ）中溶液に、キサントホス（０．０６ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５９ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（０．０９ｇ、０．９１ｍｍｏｌｓ）を加えた。反応物を５分間攪拌し、ピロリジン（０．０６４ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応槽を密封し、１００秒間１５０℃でＳｍｉｔｈシンセサイザーにて照射した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびヘキサン混合物（５−３０％）を用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）に付して精製し、少量の不純物を含有する所望の生成物を得た（０．３２ｇ）。次いで、実施例１ｅに記載のＢＢｒ３を用いて脱保護を達成し、標記化合物を得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
実施例１９
５−（５−クロロ−２−チエニル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２５】
2009516756.tif 000030
ａ．５−（５−クロロ−２−チエニル）−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
５−ブロモ−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．５ｇ、１．０１ｍｍｏｌｅｓ）１１の非酵素化ジオキサン中溶液に、２−クロロ−５−ブロモチオフェン（０．２ｇ、１．０１ｍｍｏｌｅｓ）、テトラキストリフェニルホスフィン（０．１８ｇ、０．１ｍｍｏｌｅｓ）およびヘキサメチルジチン（０．２１ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。反応物を４８時間還流し、濃縮した。粗残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン混合物（０−６０％）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）に付して精製し、収率６％で所望の生成物を得た（０．０３１ｇ）。
【０１９０】
ｂ．５−（５−クロロ−２−チエニル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
攪拌棒および冷却器を備え付けた丸底フラスコ中に、５−（５−クロロ−２−チエニル）−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．０３１ｇ、０．０６ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。これに、２ｍＬの酢酸中４５％ＨＢｒを加え、室温で３時間攪拌した。粗残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウムおよびブラインで抽出した。有機層を濃縮し、逆相ＨＰＬＣに付して精製し、収率４２％で純生成物を得た（１１ｍｇ）：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
実施例２０
５−ブロモ−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２６】
2009516756.tif 000031
標記化合物を、工程１ｄの３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミドの代わりに２−ヒドロキシベンズアミドを用いること以外は、実施例１１記載の方法にしたがって調製した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
実施例２１
２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−６−（１−ピペリジニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２７】
2009516756.tif 000032
ａ．６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン
６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノンを、３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミドを２−ヒドロキシベンズアミドと置き換えること以外は、実施例１１ｄに記載の製法にしたがって調製した。
【０１９３】
ｂ．５−ヨード−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン
メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン（４．２３ｇ、１０．７ｍｍｏｌｅｓ）を、氷酢酸（１０７ｍＬ）で処理した。これに、一塩化ヨウ素の１Ｍジクロロメタン溶液（３１ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌｅｓ）を加え、反応物を１６時間攪拌した。酢酸エチルを加え、酢酸を飽和炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、有機層を濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサン混合物（２０−５０％）を用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）に付して精製し、収率４５％で所望の生成物を得た（２．５ｇ）。
【０１９４】
ｃ．３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−（１−ピペリジニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
５−ヨード−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌｅｓ）の３ｍＬのピペリジン中溶液に、ヘキサフルオロリン酸１−エチル−３−メチルイミダゾリウムを加えた。反応物を、１２００秒間２００℃でＳｍｉｔｈ  シンセサイザーにて照射した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルおよびヘキサン混合物（０−５０％）、次いで、ＭｅＯＨおよびジクロロメタン（０−１０％）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）に付して精製し、収率７７％で所望の生成物を得た（０．０７ｇ）。
【０１９５】
ｄ．２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−６−（１−ピペリジニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−（１−ピペリジニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌｅｓ）のエタノール（２ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３ｇ）を加えた。該混合物を水素雰囲気下で加え、１２時間攪拌した。反応混合物をセライト層に通して濾過し、濃縮し、（０−５０％）酢酸エチルおよびヘキサン混合物（０−５０％）、次いで、（０−１０％）ＭｅＯＨおよびジクロロメタンを用いてシリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）に付して精製し、収率６９％で所望の生成物を得た（０．７ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
実施例２２
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−｛［メチル（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２８】
2009516756.tif 000033
標記化合物を、実施例２１のピペリジンの代わりにメチル（２−メチルプロピル）アミンを用いることにより調製した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
実施例２３
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２９】
2009516756.tif 000034
実施例２１からの５−ヨード−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．１３ｇ、０．２５ｍｍｏｌｅｓ）の３ｍＬのトルエン中溶液に、ヨウ化銅（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌｅｓ）、フェナントロリン（０．０４４ｇ、０．２５ｍｍｏｌｅｓ）および炭酸セシウム（０．１６ｇ、０．５０ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。反応混合物を５分間攪拌し、イソプロピルアルコールを加え、１６時間加熱還流した。反応物を濃縮し、酢酸エチルおよびヘキサン混合物（０−３０％）を用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）に付して精製し、収率８４％で所望の生成物を得た（０．０９４ｇ）。前述のように接触水素化分解し、標記化合物を得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
実施例２４
５−（２−フラニル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化３０】
2009516756.tif 000035
ａ．５−（２−フラニル）−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
５−クロロ−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．０６ｇ、０．０００１７６ｍｏｌ）を含有する非酵素化ジオキサン中溶液に、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（５．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、フッ化セシウム（０．０６ｇ、０．０００３９ｍｏｌ）およびトリブチル（２−フラニル）スタンナン（０．０６ｍＬ、０．０００１７６ｍｏｌ）を連続して加えた。反応物を１６時間９０℃に加熱し、濃縮した。粗残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和水性フッ化カリウム，水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲル上のクロマトグラフィー（０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率１０％で所望の生成物を得た（６．６ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
実施例２５
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化３１】
2009516756.tif 000036
ａ．６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−５−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
実施例２６の５−クロロ−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．３２ｇ、０．０００９０３ｍｏｌ）を含有する非酵素化ジオキサン中溶液に、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（０．０２８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、フッ化セシウム（０．３０ｇ、０．００１９８ｍｏｌ）およびトリブチル（２−チエニル）スタンナン（０．３２ｍＬ、０．０００９９ｍｏｌ）を連続して加えた。反応物を１６時間９０℃に加熱し、濃縮した。粗残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和水性フッ化カリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲル上のクロマトグラフィー（０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率５４％で所望の生成物を得た（０．２ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
ｂ．２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
５ｍＬマイクロ波槽中に、６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−５−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌｅｓ）、１．０ｍＬのＡｃＯＨおよび２ｍＬのＨＢｒを充填した。反応混合物を密封し、６００秒間１５０℃でＳｍｉｔｈシンセサイザーにて照射した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、２８％で生成物を得た（０．０２７ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
実施例２６
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（４−モルホリニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
2009516756.tif 000037
ａ．２−（メチルオキシ）ベンゼンカルボキシミドアミド（２−（Ｍｅｔｈｙｌｏｘｙ）ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｘｉｍｉｄａｍｉｄｅ）
０℃で無水エーテルに、アルゴン下でフラスコに加え、ＬｉＨＭＤＳ（９４ｍｌ、９３．９ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した。次いで、２−メトキシ−ベンゾニトリル（５ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３日間室温で攪拌した。全出発物質を消費する場合、反応混合物を濃縮し、２００ｍＬの冷却１Ｎ  ＨＣｌを加え、０．５時間攪拌した。水層をジエチルエーテルで抽出し、次いで、６Ｎ  ＮａＯＨの添加により水層のｐＨを１３に調整した。２−（メチルオキシ）ベンゼンカルボキシミドアミド遊離塩基を、ジクロロメタン（ｘ３）で抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、収率９１％で純生成物を得た。
【０２０２】
ｂ．５−クロロ−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
２−（メチルオキシ）ベンゼンカルボキシミドアミド（４．７６ｇ、０．０３２ｍｏｌ）の１５０ｍＬのＭｅＯＨ／ジオキサン（１／５）の溶媒混合物中溶液に、ＮａＯＭｅ（２．５６ｇ）を加え、１５分間攪拌した。２−クロロ−３−オキソブタン酸エチル（７．８２ｇ、０．０４８ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間加熱還流した。終了すると、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、希ＨＣｌを加えた。ジクロロメタン層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮すると、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率３９％で生成物を得た（３．０９ｇ）。
【０２０３】
ｃ．５−クロロ−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
５−クロロ−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン（３．２ｇ、０．０１３ｍｏｌ）の乾ＤＭＦ中溶液に、ＬｉＨ（０．１２２ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。次いで、（２−ブロモエチル）ベンゼンを加え、一晩攪拌した。反応混合物を、氷および６Ｎ  ＨＣｌの添加によりクエンチした。該混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を、水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率４７％で生成物を得た（２．１３ｇ）。
【０２０４】
ｄ．２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（４−モルホリニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
５−クロロ−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．０７ｇ、０．２ｍｍｏｌｅｓ）の３ｍＬのジオキサン中溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００９ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌｅｓ）、ジシクロヘキシルホスフィノ−２’（ｎ，Ｎ−ジメチルアミノビフェニル）（０．００８ｇ、０．０２ｍｍｏｌｅｓ）、ＮａＯｔＢｕ（０．２６ｇ、０．２７ｍｍｏｌｅｓ）およびモルホリン（０．０２４ｍＬ）を加えた。反応混合物を、２４００秒間１８０℃で照射した。反応物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、５％ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。反応混合物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（０−５％）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、収率３７％で所望の生成物を得た（０．０２０ｇ）。得られた生成物を、実施例１ｅに記載のとおり脱保護し、標記化合物を得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
実施例２７
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−（１−ピペリジニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化３２】
2009516756.tif 000038
ａ．２−クロロ−６−フルオロフェニル  フェニルメチル  エーテル
２−クロロ−６−フルオロフェノール（２．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を、６８ｍｌ  ＤＭＦで溶解した。該溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６．６７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１．７８ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を連続して加え、１２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、収率９２％で２．９７ｇの生成物を得た。
【０２０６】
ｂ．３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾニトリル
１−ベンジルオキシ−２−クロロ−６−フルオロ−ベンゼン（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の８ｍｌ乾ＤＭＦ中溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１１０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（８６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、マイクロ波反応器に加えた（１５０℃、２０分）。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、収率８３％で所望の生成物を得た（０．８ｇ）。
【０２０７】
ｃ．３−フルオロ−Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼンカルボキシミドアミド
丸底フラスコを、［２−（３−フルオロフェニル）エチル］アミン（０．０８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および５ｍｌのトルエンで充填し、０℃に冷却した。Ｍｅ３Ａｌ（ヘキサン中２．０Ｍ、０．８８ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、得られた混合物を０．５時間０℃で攪拌し、４時間室温に加温した。次いで、３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、アルゴン下で一晩８０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を、シリカゲルのＣＨＣｌ３中スラリーにゆっくりと注ぎ、３０分間攪拌した。混合物を濾過し、クロロホルム中２０％ＭｅＯＨ（ｘ３）で洗い流した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンおよび０．１％ＮＨ３）に付して精製し、収率２５％で所望の生成物を得た（０．０５４ｍｇ）。
【０２０８】
ｄ．５−エチル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−ヒドロキシ−４（３Ｈ）−ピリミジノン
３−フルオロ−Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼンカルボキシミドアミドのＴＨＦ（０．２８ｇ、０．０００７７ｍｏｌ）中冷却溶液（−７８℃）に、ＮａＨＭＤＳＡ（０．７６８ｍＬ、０．０００７７ｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。エチルマロニルクロリド（０．１４３ｍＬ、０．０００８４ｍｏｌ）を、カニューレを介して滴下した。室温に加温しながら一晩攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、収率４２％で所望の生成物を得た（０．１２ｇ）。
【０２０９】
ｅ．５−エチル−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−オキソ−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル  トリフルオロメタンスルホン酸塩
５−エチル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−ヒドロキシ−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．１４ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）で処理し、−７８℃に冷却した。これに、コリジン（０．０５７ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５分間攪拌した。このとき、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０６６ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃に加温し、一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、収率４７％で所望の生成物を得た（０．０８１ｇ）。
【０２１０】
ｆ．５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−（１−ピペリジニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
５−エチル−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−オキソ−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル  トリフルオロメタンスルホン酸塩（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の乾ジオキサン中溶液に、ピペリジン（７．７ｕｌ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、一晩１０５℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、収率７４％で所望の生成物を得た（２５．５ｍｇ）。標記化合物を、接触水素化分解プロトコルを用いて脱保護を行うことにより調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
実施例２８
５−エチル−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジンカルボン酸の調製
【化３３】
2009516756.tif 000039
ａ．５−エチル−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−オキソ−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル  トリフルオロメタンスルホン酸塩
標記化合物を、工程２７ｃにおける３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾニトリルの代わりに２−メトキシベンゾニトリルを用いること以外は、実施例２７に記載の一般法にしたがって調製した。
【０２１２】
ｂ．５−エチル−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリジンカルボニトリル
５−エチル−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−オキソ−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル  トリフルオロメタンスルホン酸塩（０．１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の２ｍＬ乾ＤＭＦ中溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．０２６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０２３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、マイクロ波反応器に加えた（１５０℃、２５００秒）。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、収率８３％で所望の生成物を得た（０．０６ｇ）。
【０２１３】
ｃ．５−エチル−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジンカルボン酸
５−エチル−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリジンカルボニトリル（０．２９ｇ、０．７７ｍｍｏｌｅｓ）のエチレングリコール（７ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（０．２２ｇ、３．８４ｍｍｏｌｅｓ）を加え、反応物を１６時間１９０℃に加熱した。溶媒を高温減圧下で除去した。残存する反応混合物を。ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約５に酸性化した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中（０〜２０％）ＭｅＯＨ（アンモニアで飽和）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、収率５２％で所望の生成物を得た（０．１５ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
実施例２９
５−エチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化３４】
2009516756.tif 000040
ａ．５−エチル−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
メタノール中２５％ＮａＯＭｅ溶液（５８．６ｍＬ）を、２−（メトキシ）ベンゼンカルボキサミジン（２．０ｇ、０．０１３ｍｏｌ）および２−エチル−３−オキソブタン酸エチル（３．１６ｇ、０．０２ｍｏｌ）のメタノール（１２５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中溶液に加えた。得られた混合物を一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＨ２Ｏで希釈し、酢酸でｐＨを８に調整した。層を分離し、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し精製し、純粋な生成物を得た。
【０２１５】
ｂ．５−エチル−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン
中間体５−エチル−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン（０．１ｇ、０．４１ｍｍｏｌｅｓ）の乾ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＫＨ（０．０１６ｇ、０．４１ｍｍｏｌｅｓ）を加え、５分間攪拌した。［（Ｅ）−２−ブロモエテニル］ベンゼン（０．０５３ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌｅｓ）およびＣｕＩ（０．０７８ｇ、０．４１ｍｍｏｌｅｓ）を、連続して反応物に加え、１６時間１３０℃に加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、収率３６％で所望の生成物を得た（０．０５ｇ）。
【０２１６】
ｃ．５−エチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン
実施例１ｅに詳述のＢＢｒ３を用いて、５−エチル−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンの脱保護を達成し、標記化合物を得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
実施例３０
２−（３，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−５−エチル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化３５】
2009516756.tif 000041
ａ．（２Ｚ）−３−アミノ−２−エチル−Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−ブテナミド（ｂｕｔｅｎａｍｉｄｅ）
０℃で、実施例９の２−エチル−Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−オキソブタンアミド（３．１ｇ、０．０１２ｍｏｌｅｓ）の乾ジエチルエーテル（３５０ｍＬ）中溶液を、気体アンモニアで３時間飽和した。ＡｌＣｌ３（２．０ｇ）を加え、混合物を一晩攪拌しながら室温に加温した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、収率６８％で無色油として生成物を得た（２．１ｇ）。
【０２１８】
ｂ．３，６−ジフルオロ−２−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝安息香酸
該化合物を、引例（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，１５，２９１１−２９１５）に報告された製法にしたがって調製した。
【０２１９】
ｃ．３，６−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｚ）−２−（｛［２−（３−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１−ブテン−１−イル］−２−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝ベンズアミド
３，６−ジフルオロ−２−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝安息香酸（０．２ｇ、０．９１ｍｍｏｌｅｓ）および（２Ｚ）−３−アミノ−２−エチル−Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−ブテナミド（０．２２ｇ、０．８７ｍｍｏｌｅｓ）の乾ＴＨＦ中溶液に、ＥＤＣ（０．２１ｇ、１．０９ｍｍｏｌｅｓ）、ＨＯＢｔ（０．１５ｇ、１．０９ｍｍｏｌｅｓ）およびＴＥＡ（０．５１ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌｅｓ）を連続して加えた。反応物を、常温で４８時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、希ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、所望の生成物２８ｃを得た（０．０８１ｇ）。
【０２２０】
ｄ．２−（３，６−ジフルオロ−２−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝フェニル）−５−エチル−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
３，６−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｚ）−２−（｛［２−（３−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１−ブテン−１−イル］−２−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝ベンズアミド（０．３９ｇ、０．８７ｍｍｏｌｅｓ）を、エタノール（７ｍＬ）で処理し、５ｍＬの２５％ＫＯＨを加え、反応物を一晩還流した。反応物を室温に冷却した後、３Ｎ  ＨＣｌでｐＨを約１に調整し、ジクロロメタンで抽出した。合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、いくつかの不純物と一緒に所望の生成物を得た（０．３２ｇ）。
【０２２１】
ｅ．２−（３，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−５−エチル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン
前工程から得られた生成混合物を、乾ジクロロメタンで溶解し、これにＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、反応物を３時間攪拌した。反応が終了すると、反応物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、全収率１５％で所望の生成物を得た（０．０４８ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
実施例３１
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−プロピル−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化３６】
2009516756.tif 000042
標記化合物を、工程１ａの３−ブロモ−２−メチル−１−プロペンの代わりに臭化アリール、工程１ｂのフェネチルアミンの代わりに２−チエニルエチルアミン（ｔｈｉｅｎｌｙｌｅｎｔｈｙｌａｍｉｎｅ）および工程１ｄの２−フルオロ−３−メトキシベンズアミドの代わりに３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミドを用いること以外は、実施例１に記載の一般法にしたがって調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
実施例３２
２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，５−ジメチル３−［２−（２−チエニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノンの調製
【化３７】
2009516756.tif 000043
標記化合物を、２−クロロ−３−オキソブタン酸エチルの代わりに２，２−ジメチル６−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルおよび（２−ブロモエチル）ベンゼンの代わりに２−（２−ブロモエチル）チオフェンを用いること以外は、実施例２６に記載の製法にしたがって調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．４２−１．４６（ｍ，６Ｈ），１．６６−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），４．１８−４．２５（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．９２（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，１Ｈ）。
【０２２４】
実施例３３
３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，５−ジメチル５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノンの調製
【化３８】
2009516756.tif 000044
標記化合物を、２−クロロ−３−オキソブタン酸エチルの代わりに２，２−ジメチル６−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルおよび（２−ブロモエチル）ベンゼンの代わりに臭化２−フルオロフェネチルを用いること以外は、実施例２６記載の製法にしたがって調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．２５−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．４７（ｍ，６Ｈ），１．５９−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），４．３２−４．４１（ｍ，２Ｈ，）６．９２−７．０４（ｍ，４Ｈ），７．１４−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．２７−７．３６（ｍ，３Ｈ）。
【０２２５】
実施例３４
２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−４−オンの調製
【化３９】
2009516756.tif 000045
標記化合物を、２−クロロ−３−オキソブタン酸エチルの代わりに２−オキソシクロヘプタンカルボン酸メチルを用いること以外は、実施例２６記載の製法にしたがって調製した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
実施例３５
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノンの調製
【化４０】
2009516756.tif 000046
ａ．３−フルオロ−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル
該化合物を、実施例２７に記載の製法に従うことおよび工程１ａの臭化ベンジルの代わりにヨウ化メチルを用いることにより調製した。
【０２２７】
ｂ．３−フルオロ−２−（メチルオキシ）ベンゼンカルボキシミドアミド
３−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル（４．９ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を、Ｎ２下でＬｉＨＭＤＳ（８１ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ、００８１ｍｏｌ）の無水Ｅｔ２Ｏ（６５ｍＬ、０．５Ｍ）中０℃溶液に加えた。室温に加温した後、混合物を３日間攪拌した。得られた反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌの添加によりクエンチした。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで２回抽出した。水層を氷浴中で冷却し、ｐＨ１２に調整し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を貯蔵し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、褐色油に濃縮し、真空下で褐色固体に固化した（５．０ｇ、収率９３％）：ＹＬと一致
【０２２８】
ｃ．２−［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（１Ｈ）−キナゾリノン
ＮａＯＭｅ（３．６８ｍＬ、０．０２５７ｍｏｌ）の２５％（ｗ／ｖ）溶液を、３−フルオロ−２−（メチルオキシ）ベンゼンカルボキシミドアミド（１．３２ｇ、０．０１１７ｍｏｌ）および２−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル（２．０ｇ、０．０１１７ｍｏｌ）のメタノール（７０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中０℃溶液に加えた。得られた混合物を一晩還流した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよび１Ｎ  ＨＣｌで抽出した。層を分離し、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２．０５ｇの生成物を得た（収率７５％）。
【０２２９】
ｄ．２−［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
ＬｉＨ（０．０３２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＬｉＢｒ（０．５２、６．０ｍｍｏｌ）を、２−［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（１Ｈ）−キナゾリノン（０．５５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中０℃溶液に加え、０℃で３０分間攪拌した。ブロモエチルベンゼン（１．３６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で４０時間攪拌した。反応物を、酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の添加によりクエンチした。層を分離し、有機層を水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、純生成物を得た。
【０２３０】
ｅ．２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
２−［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（０．１２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の０℃ジクロロメタン溶液に、ＢＢｒ３（１．６ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ）を滴下した。得られた溶液を、一晩攪拌しながら室温に加温した。反応物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３およびジクロロメタンの添加によりクエンチした。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
実施例３６
５−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化４１】
2009516756.tif 000047
標記化合物を、２−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルの代わりに−アセチルシクロペンタン酢酸エチルを用いること以外は、実施例３５記載の一般法にしたがって調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
実施例３７
５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化４２】
2009516756.tif 000048
ａ．５−ブロモ−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
標記化合物を、工程１１ｄの３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミドの代わりに２−チオフェンカルボキサミドを用いること以外は、実施例１１記載の製法にしたがって調製した。
【０２３３】
ｂ．５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
５−ブロモ−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌｅｓ）のジオキサン中溶液に、マイクロ波反応槽中で、０．５ｍＬエタノールおよび０．５ｍＬのジオキサンの溶媒混合物で溶解された１，４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸（０．１９ｇ、１．０６ｍｍｏｌｅｓ）、ならびに０．５ｍＬの水性炭酸ナトリウム（０．０９ｇ、０．８ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、３０００秒間１５０℃に照射した。反応混合物を、シリンジフィルター（０．２  ｍ  ＰＴＦＥ膜を有するＡｃｒｏｄｉｓｃ  ＣＲ２５ｍｍ）に通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
実施例３８
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化４３】
2009516756.tif 000049
ａ．６−［（メチルオキシ）メチル］−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン
標記化合物を、３−フルオロ−２−（メチルオキシ）ベンゼンカルボキシミドアミドの代わりに２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼンカルボキシミドアミドおよび工程３５ｃの２−オキソシクロヘキサンカルボン酸塩の代わりに４−（メチルオキシ）−３−オキソブタン酸メチルを用いること以外は、実施例３５に記載の一般法にしたがって調製した。
【０２３５】
ｂ．２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
エタノールで溶解された６−［（メチルオキシ）メチル］−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（１Ｈ）−ピリミジノン（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌｅｓ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１ｇ）を加えた。該混合物を水素雰囲気下に置き、１２時間攪拌した。反応混合物を、セライト層に通して濾過し、濃縮し、収率５６％で所望の生成物を得た（０．０２１ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
実施例３９
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化４４】
2009516756.tif 000050
ａ．５−ブロモ−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン
実施例３８の６−［（メチルオキシ）メチル］−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を氷酢酸で処理した。これに、臭素（０．１４４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下した。反応物を１６時間攪拌した。酢酸エチルを加え、酢酸を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を、亜硫酸水素ナトリウム／メタ重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液でさらに洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、有機層を濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）に付して精製し、所望の生成物を得た。
【０２３７】
ｂ．６−［（メチルオキシ）メチル］−５−（２−メチル−１−プロペン−１−イル）−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン
５−ブロモ−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．５０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液に、マイクロ波反応槽中で０．５ｍＬエタノールおよび０．５ｍＬのジオキサンの溶媒で溶解された２，２−ジメチルエニルボロン酸（２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（０．２０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ならびに０．５ｍＬの水性炭酸ナトリウム（０．０９ｇ、０．８ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１７２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、１０００秒間１５０℃に照射した。反応混合物を、シリンジフィルター（０．２δｍ  ＰＴＦＥ膜を有するＡｃｒｏｄｉｓｃ  ＣＲ２５ｍｍ）に通して濾過した。濾液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）に付して精製し、所望の生成物を得た。
【０２３８】
ｃ．２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
６−［（メチルオキシ）メチル］−５−（２−メチル−１−プロペン−１−イル）−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．４０９ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）を加えた。該混合物を、水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）に７２時間置いた。反応混合物をセライト層に通して濾過し、濃縮し、所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
実施例４０
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−［２−（メチルオキシ）エチル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化４５】
2009516756.tif 000051
ａ．５−エテニル−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
５−ブロモ−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（１．５ｇ、０．００３ｍｏｌｅｓ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、マイクロ波反応槽中で、０．５ｍＬエタノールおよび０．５ｍＬのジオキサンの溶媒混合物で溶解された２，４，６−トリビニルシクロボロキサン・ピリジン複合体（０．８８ｇ、０．００３６ｍｍｏｌｅｓ）、ならびに０．５ｍＬの水性炭酸ナトリウム（０．６４ｇ、０．００６１ｍｏｌｅｓ）を加えた。該混合物を、７００秒間１５０℃に照射した。反応混合物を、シリンジフィルター（０．２δｍ  ＰＴＦＥ膜を有するＡｃｒｏｄｉｓｃ  ＣＲ２５ｍｍ）に通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、０−６０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率６４％で所望の生成物を得た（０．８６ｇ）。
【０２４０】
ｂ．２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−［２−（メチルオキシ）エチル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
５−エテニル−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．１９ｇ、０．４５ｍｍｏｌｅｓ）の乾ＴＨＦ中溶液に、９−ＢＢＮ（１．０７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌｅｓ）の０．５Ｍ溶液を加え、反応物を１時間還流した。さらに１ｍＬの９−ＢＢＮを加え、反応物をさらに２時間還流し続けた。反応混合物を冷却し、１４ｍＬの３Ｎ  ＮａＯＨおよび２ｍＬの３０％Ｈ２Ｏ２を加え、６時間攪拌した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、収率５７％で所望の生成物を得た（０．１０ｇ）。
【０２４１】
ｃ．２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−［２−（メチルオキシ）エチル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−［２−（メチルオキシ）エチル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．２２ｇ、０．４８ｍｍｏｌｅｓ）の乾ＴＨＦ中溶液に、ＮａＨ（０．０２９  ｇ、０．７１ｍｏｌｅｓ）を加え、２分間攪拌した。ヨードメタン（０．０５９ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌｅｓ）を加え、反応物を５０℃に加温し、６時間攪拌した。反応物を、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、収率７７％で所望の生成物を得た（０．１７ｇ）。前述の接触水素化分解を経てベンジル保護基を除去し、標記化合物を得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
実施例４１
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−プロピル−４（３Ｈ）−ピリジンチオンの調製
【化４６】
2009516756.tif 000052
ａ．２−アセチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ペンタンアミド
実施例３１から２−アセチルペンタン酸エチル（１．０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２１ｍＬ）中溶液に、マイクロ波反応槽中でフェネチルアミン（０．７ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を加えた。数滴のエタノールを、反応混合物に加え、１２００秒間１８０℃に照射した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率４２％で純粋なアミドを得た（０．６ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
ｂ．２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノン
３−オキソ−Ｎ−（２−フェニルエチル）ブタンアミド（６．２ｇ、０．０２５ｍｏｌｅｓ）を５００ｍＬ丸底フラスコに加え、２５１ｍＬのｍ−キシレン、次いで、チタンイソプロポキシド（７４ｍＬ、０．２５ｍｏｌｅｓ）を加えた。反応物を攪拌しながら、３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド（３．９２ｇ、０．０２５ｍｏｌｅｓ）を加え、冷却器を取り付け、反応物を加熱還流した（油浴温度＝１５０℃）。２−ヒドロキシ−３−フルオロベンズアミドをゆっくりと溶解し、高温時に褐色均一溶液を得た。３６時間反応させ、常温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。最初に形成した全ての固体が溶解するまで、３Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンでさらに抽出した。合した有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで、ジクロロメタン中ＭｅＯＨに付して精製し、収率４６％で純生成物を得た（４．２１ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．６１（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８５−６．８９（ｍ，５Ｈ），７．０４−７．１９（ｍ，３Ｈ），９．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
ｃ．２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−プロピル−４（３Ｈ）−ピリジンチオン
乾トルエン（２．０ｍＬ）中２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌｅｓ）を含有する密封管に、ローソン試薬（０．３２ｇ、０．８２ｍｍｏｌｅｓ）およびピリジン（０．０６５ｍＬ、０．８２ｍｏｌｅｓ）を加えた。密封管を閉じ、１６時間１２０℃に加熱するとすぐに、室温に冷却した。得られた固体を濾過し、粗生成物を、（０−５０％）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）に付して精製し、３６％で標記化合物を得た（０．０３７ｇ）：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
実施例４２
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリジンチオンの調製
【化４７】
2009516756.tif 000053
ａ．３−オキソ−２−フェニル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ブタンアミド
３−オキソ−２−フェニルブタン酸エチル（５ｇ、０．２４ｍｏｌｅｓ）のＤＭＥ（２１ｍＬ）中溶液に、マイクロ波反応槽中で２−チオフェネチルアミン（２．９２ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を加えた。数滴のエタノールを反応混合物に加え、１２００秒間１８０℃に照射した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、収率４９％で純粋なアミドを得た（３．４２ｇ）。
【０２４６】
ｂ．（１Ｚ）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル  トリフルオロメタンスルホン酸塩
３−オキソ−２−フェニル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ブタンアミド（１７．２６ｇ、０．０６１ｍｏｌ）の乾ジクロロメタン中溶液を、−７８℃に冷却した。これに、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１２．３６ｍＬ、０．０７３ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２．８０ｍＬ、０．０９２ｍｏｌ）を連続して加え、反応物を０℃に加温しながら攪拌した。反応物を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率５６％でトリフラートを得た（１４．３ｇ）。
【０２４７】
ｃ．３−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｚ）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝−２−（メチルオキシ）ベンズアミド
（１Ｚ）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］−１−プロペン−１−イル  トリフルオロメタンスルホン酸塩（１３．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）の乾非酵素化ジオキサン中溶液に、３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド（５．４９ｇ、３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４．７ｇ、４５ｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．７４ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１．４０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を得た。反応物を１６時間加熱還流した。冷却反応混合物をセライト層に通して濾過し、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）に付して精製し、収率５６％でエナミドを得た（７．５６ｇ）。
【０２４８】
ｄ．２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
３−フルオロ−Ｎ−（（１Ｚ）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−３−｛［２−（２−チエニル）エチル］アミノ｝−１−プロペン−１−イル）−２−（メチルオキシ）ベンズアミド（７．５６ｇ、０．０１８ｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）で溶解した。これに、２０ｍＬの２５％（ｗ／ｖ）水性水酸化カリウムを加え、１６時間還流した。粗反応混合物を、ｐＨ約１に６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）、次いで、ＥｔＯＡｃから再結晶により精製し、収率８８％で所望の生成物を得た（６．３ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２．２９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４−７．０９（ｍ，４Ｈ），７．１１−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．４１−７．５１（ｍ，５Ｈ）。
【０２４９】
ｅ．２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリジンチオン
標記化合物を、２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノンの代わりに２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンを用いること以外は、実施例４７に記載の製法にしたがって調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
実施例４３
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリジンチオンの調製
【化４８】
2009516756.tif 000054
ａ．２−アセチル−４−メチルペンタン酸
ＮａＯＭｅ（１２．７８ｇ、０．２４ｍｏｌ）の乾メタノール（４３０ｍＬ）中懸濁液に、アセト酢酸メチル（２５ｇ、０．２２ｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌し、穏やかに加熱還流した。１−ブロモ−２−メチルプロパン（２９．５ｇ、０．２２ｍｏｌ）を、２時間以内に分けて加え、一晩加熱し続けた。反応物を濃縮し、ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を乾燥し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、２ｇ（５％）の標記化合物を得た。
【０２５１】
ｂ．２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
ナトリウムメトキシド（３．０８ｇ）の溶液に、３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼンカルボキシミドアミド（３．９５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を得た。該混合物を、１５分間室温に維持してすぐに２−アセチル−４−メチルペンタン酸メチル（２．２３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を一晩還流してすぐに室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで再度抽出し、合した有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、０．９ｇ（１９％）の標記化合物を得た。
【０２５２】
ｃ．２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（０．９ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に、水素化リチウム（０．０３９ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）および臭化リチウム（０．６４ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、１５分間室温で攪拌してすぐに臭化フェネチル（２．２７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１２時間室温で維持してすぐにＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（３ｘ）で洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、０．３２３ｇ（２８％）の標記化合物を得た。
【０２５３】
ｄ．２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．３２３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＢＢｒ３（２．０ｍＬの１Ｍ  ＤＣＭ溶液、２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、一晩室温に加温してすぐにメタノールを加え、混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、０．２２ｇ（８５％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）  ３８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
ｅ．２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリジンチオン
標記化合物を、２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノンの代わりに２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンを用いること以外は、実施例４５に記載の製法にしたがって記載のとおり調製した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
実施例４４
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（１−メチルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化４９】
2009516756.tif 000055
ａ．２−アセチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−メチルブタンアミド
標記化合物を、２−アセチル−４−メチル−４−ペンテン酸エチルの代わりに２−アセチル−３−メチルブタン酸エチルを用いることおよび工程１１ｂの２，３−ジヒドロ−インデン−１Ｈ−２−イルアミンの代わりにフェネチルアミンを用いること以外は、実施例１に記載の製法を用いて調製した。
【０２５６】
ｂ．３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（１−メチルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−アセチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−メチルブタンアミド（１．２ｇ、０．００４６ｍｏｌｅｓ）を、１００ｍＬ丸底フラスコに加えた。これにチタンイソプロポキシド（１３．６２ｍＬ）を加えた。反応物を攪拌しながら、サリチルアミド（０．９５６ｇ、０．０６９ｍｏｌｅｓ）を加え、冷却器を取り付け、反応物を加熱還流した（油浴温度＝１５０℃）。３６時間反応を行い、常温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。最初に形成した全ての固体が溶解するまで、３Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンでさらに抽出した。合した有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗固体を、逆相ＨＰＬＣに付して精製し、純生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）  ３６１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
実施例４５
５，６−ジエチル２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化５０】
2009516756.tif 000056
ａ．（２Ｚ）−３−アミノ−２−エチル−Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−ブテナミド
標記化合物を、工程３０ａの３−フルオロフェネチルアミンの代わりに２−フルオロフェネチルアミンを用いること以外は、実施例３０に記載の製法にしたがって調製した。
【０２５８】
ｂ．３−フルオロ−Ｎ−［（１Ｚ）−２−（｛［２−（２−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１−ブテン−１−イル］−２−ヒドロキシベンズアミド
（２Ｚ）−３−アミノ−２−エチル−Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−ブテナミド（４．４８ｇ、０．０１７９ｍｏｌ）および３−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（５．６０ｇ、０．０３８ｍｏｌ）の乾ＴＨＦ中溶液に、ＥＤＣ（４．１３ｇ、０．０２２ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．９１ｇ、０．０２２ｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．８ｍＬ）を連続して加えた。反応物を、常温で４８時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、希ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、収率５７％で所望の生成物を得た（４．０ｇ）。
【０２５９】
ｃ．５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン
３−フルオロ−Ｎ−［（１Ｚ）−２−（｛［２−（２−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１−ブテン−１−イル］−２−ヒドロキシベンズアミド（４．００ｇ、０．０１ｍｏｌｅｓ）を、エタノール（６０ｍＬ）で処理し、５０ｍＬの２５％ＫＯＨを加え、反応物を一晩還流した。反応物を室温に冷却した後、ｐＨを３Ｎ  ＨＣｌで約１に調整し、ジクロロメタンで抽出した。合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、収率３６％で所望の生成物を得た（１．３７ｇ）。
【０２６０】
ｄ．５−エチル−２−（３−フルオロ−２−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝フェニル）−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン（１．３７ｇ、３．７ｍｍｏｌｅｓ）の乾ジクロロメタン中溶液に、ＭＯＭＣｌ（０．２８ｍＬ、４．１ｍｍｏｌｅｓ）およびＴＥＡ（０．５７ｍＬ、４．１ｍｍｏｌｅｓ）を加え、一晩還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、希ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃを用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、収率８４％で生成物を得た（１．２８ｇ）。
【０２６１】
ｅ．５，６−ジエチル２−（３−フルオロ−２−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝フェニル）−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝フェニル）−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌｅｓ）のＴＨＦ中−７８℃溶液に、ＴＨＦ、ヘキサンおよびエチルベンゼン溶媒混合物中２Ｍ  ＬＤＡ（０．２５ｍＬ）を加え、反応物を１時間還流した。ヨードメタン（０．０３ｍＬ）を加え、出発物質を全て消費するまで反応物を攪拌した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、収率４３％で生成物を得た（０．０８ｇ）。
【０２６２】
ｆ．５，６−ジエチル２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン
０℃で５，６−ジエチル２−（３−フルオロ−２−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝フェニル）−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．０８ｇ、０．１８ｍｍｏｌｅｓ）のジクロロメタン中溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌｅｓ）を加え、反応物を１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、収率７３％で生成物を得た（０．０５ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
実施例４６
６−（２−シクロヘキシルエチル）−５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化５１】
2009516756.tif 000057
標記化合物を、工程４５ｅのヨードメタンの代わりに臭化シクロヘキシルメチルを用いること以外は、実施例４５記載の製法にしたがって調製した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
実施例４７
６−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化５２】
2009516756.tif 000058
標記化合物を、      工程４５ｅのヨードメタンの代わりに臭化３，４−ジクロロベンジルを用いること以外は、実施例４５記載の製法にしたがって調製した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
実施例４８
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化５３】
2009516756.tif 000059
ａ．２−アセチル−４−メチルペンタン酸メチル
３−ブロモ−２−メチル−１−プロペン（６．７５ｇ、０．０５ｍｏｌｅｓ）および炭酸カリウム（４．８４ｇ、０．０３５ｍｏｌ）を、アセト酢酸メチルのＡＣＮ（５００ｍＬ）中攪拌溶液に加えた。得られた均質混合物を４日間攪拌し、固体を濾過により除去した。Ｅｔ２Ｏを加え、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、生成物を得た（４．２９ｇ）。次いで、接触水素化分解し、生成物を得た。
【０２６６】
ｂ．２−［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
ＮａＯＭｅ（３．５８ｇ、０．０６６ｍｏｌ）を、３−フルオロ−２−（メチルオキシ）ベンゼンカルボキシミドアミド（５．０７ｇ、０．０３ｍｏｌ）および２−アセチル−４−メチルペンタン酸メチル（６．２３ｇ、０．０３６ｍｏｌ）のメタノール（７５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中０℃溶液に加えた。得られた混合物を、一晩還流した。溶媒を除去し、残渣をＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃでクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、収率４０％で３．４６ｇの生成物を得た。
【０２６７】
ｃ．２−［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（０．８０ｇ、０．００２７ｍｏｌ）の乾ＤＭＦ中溶液に、ＬｉＨ（０．０４４ｇ、０．００５５ｍｏｌ）、ＬｉＢｒ（０．７２ｇ、０．００８３ｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。次いで、臭化２−フルオロフェネチル（１．６８ｇ、０．００８３ｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応混合物を、氷および６Ｎ  ＨＣｌの添加によりクエンチした。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率１８％で生成物を得た（０．２０７ｇ）。
【０２６８】
ｄ．２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２．０ｍＬのジクロロメタン中２−［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．２７４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した。次いで、ＢＢｒ３の１Ｍ  ＤＣＭ溶液（３．０ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に加温し、１２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで、水性ＮａＨＣＯ３を加えた。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率８２％で純化合物を得た（０．２２１ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
実施例４９
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化５４】
2009516756.tif 000060
標記化合物を、工程４８ｃの１−（２−ブロモエチル）−２−フルオロベンゼンの代わりに２−（２−ブロモエチル）チオフェンを用いること以外は、実施例４８記載の製法にしたがって調製した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
実施例５０
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化５５】
2009516756.tif 000061
標記化合物を、工程４８ｃの１−（２−ブロモエチル）−２−フルオロベンゼンの代わりに１−（２−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼンを用いること以外は、実施例４８記載の製法にしたがって調製した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
実施例５１
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化５６】
2009516756.tif 000062
標記化合物を、工程４８ｃの１−（２−ブロモエチル）−２−フルオロベンゼンの代わりに１−（２−ブロモエチル）−３−フルオロベンゼンを用いること以外は、実施例４８記載の製法にしたがって調製した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
実施例５２
２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−３−（２−フェニルエチル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アザピン−４−オンの調製
【化５７】
2009516756.tif 000063
ａ．５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アザピン−１，４−ジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）  ４−エチル
引例（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９２，２２（９），１２４９−１２５８）に報告されるように合成した。
【０２７３】
ｂ．２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，４，５，６，８，９−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アザピン−７−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
ＮａＯＭｅ（０．９８ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を、２−（メトキシ）ベンゼンカルボキサミジン（１．３６ｇ、０．００９１ｍｏｌ）および５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アザピン−１，４−ジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）  ４−エチル（２．５８ｇ、０．００９１ｍｏｌ）のメタノール（４５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中０℃溶液に加えた。得られた混合物を一晩還流した。溶媒を除去し、残渣をＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃでクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、収率８１％で２．７５ｇの生成物を得た。
【０２７４】
ｃ．２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４−オキソ−３−（２−フェニルエチル）−３，４，５，６，８，９−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アザピン−７−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１，４，５，６，８，９−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アザピン−７−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（２．７５ｇ、０．００７４ｍｏｌ）の乾ＤＭＦ中溶液に、ＬｉＨ（０．１１８ｇ、０．０１５ｍｏｌ）、ＬｉＢｒ（１．９３ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。次いで、（２−ブロモエチル）ベンゼン（６．８５ｇ、０．０３７ｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応混合物を、６Ｎ  ＨＣｌの添加によりクエンチした。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を、水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率６１％で生成物を得た（２．１５ｇ）。
【０２７５】
ｄ．２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アザピン−４−オン
２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４−オキソ−３−（２−フェニルエチル）−３，４，５，６，８，９−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アザピン−７−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（２．３３ｇ、４．９ｍｍｏｌｅｓ）をジクロロメタンで処理し、これにトリフルオロ酢酸（５．５８ｇ、４９ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。反応物を、水性ＮａＯＨで磨砕し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応混合物を、濾過し、真空中で濃縮し、遊離アミンを得た（１．７９ｇ、９７％）。
【０２７６】
ｅ．２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−３−（２−フェニルエチル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アザピン−４−オン
０℃で、２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アザピン−４−オン（１．０ｇ、２ｍｍｏｌｅｓ）のメタノール中溶液に、ホルムアルデヒド（２．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌｅｓ）およびシアノホウ素化水素ナトリウム（０．３９ｇ、６ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、真空中で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０−３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、生成物を得た（０．４ｇ、５０％）。次いで、前述のＢＢｒ３を用いて脱メチル化し、標記化合物を得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
実施例５３
７−アセチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アザピン−４−オンの調製
【化５８】
2009516756.tif 000064
実施例５２の２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アザピン−４−オン（０．９４ｇ、１．９ｍｍｏｌｅｓ）のジクロロメタン中溶液に、塩化アセチル（０．４５ｇ、５．８ｍｍｏｌｅｓ）およびトリエチルアミン（０．５８ｇ、５．８ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。出発物質を全て消費するまで、反応混合物を攪拌した。反応物を、飽和炭酸ナトリウムでクエンチした。ジクロロメタン層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０−３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、生成物を得た（０．２７、３４％）。次いで、前述のＢＢｒ３を用いて脱メチル化し、標記化合物を得た（０．１８ｇ、６９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
実施例５４
２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−（メチルスルホニル）−３−（２−フェニルエチル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アザピン−４−オンの調製
【化５９】
2009516756.tif 000065
標記化合物を、塩化アセチルの代わりに塩化メチルスルホニルを用いること以外は、実施例５３記載の製法にしたがって調製した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
実施例５５
５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化６０】
2009516756.tif 000066
６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．１６ｇ、０．５ｍｍｏｌｅｓ）の５０ｍＬ酢酸中溶液に、臭素（０．０８ｇ、０．５ｍｍｏｌｅｓ）を滴下した。反応物を、飽和炭酸ナトリウムでクエンチし、０℃でｐＨを約８に調整した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濾過し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０−２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率９８％で生成物を得た（０．２ｇ）。次いで、前述のＢＢｒ３を用いて脱メチル化し、収率７９％で標記化合物を得た（０．１５ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
実施例５６
２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−ヨード−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化６１】
2009516756.tif 000067
６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．２１ｇ、０．６６ｍｍｏｌｅｓ）を氷酢酸（１３ｍＬ）で処理した。これに、一塩化ヨウ素の１Ｍジクロロメタン溶液（０．７２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌｅｓ）を加え、反応物を１６時間攪拌した。酢酸エチルを加え、酢酸を飽和炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、有機層を濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサン混合物（２０−５０％）を用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）に付して精製し、収率２０％で所望の生成物を得た（０．０５８ｇ）。前述のＢＢｒ３を用いて脱保護し、標記化合物を得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
実施例５７
５−クロロ−３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化６２】
2009516756.tif 000068
ａ．６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
ＮａＯＭｅ（３．９５ｇ、０．０７３ｍｏｌ）を、２−（メトキシ）ベンゼンカルボキサミジン（５．４９ｇ、０．０３６６ｍｏｌ）およびアセト酢酸メチル（４．２４ｇ、０．０３６６ｍｏｌ）のメタノール（４５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中０℃溶液に加えた。得られた混合物を一晩還流した。溶媒を除去し、残渣をＨ２Ｏで希釈し、ｐＨを酢酸で８に調整した。層を分離し、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２．９８ｇの生成物を得た。
【０２８２】
ｂ．５−クロロ−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン（０．０４３ｇ、０．２ｍｍｏｌｅｓ）の１：１のアセトン／水中溶液に、クロラミンＴ（０．０４５ｇ、０．２ｍｍｏｌｅｓ）および硫酸（０．０２０ｇ、０．２ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。反応混合物を一晩還流した。冷却すると、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率３４％で５−クロロ−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４（１Ｈ）−ピリミジノンを得た（０．０１７ｇ）。
【０２８３】
ｃ．５−クロロ−３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン
クロロ−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン（０．４２ｇ、１．７ｍｍｏｌｅｓ）のＤＭＦ中溶液に、水素化リチウム（０．０２７ｇ、３．４ｍｍｏｌｅｓ）、臭化リチウム（０．４３６ｇ、５．０ｍｍｏｌｅｓ）、および臭化２−シクロヘキシルエチル（１．６ｇ、８．４ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。室温で一晩攪拌すると、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０−３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、所望の生成物を得た（０．２３ｇ、３８％）。次いで、ＢＢｒ３を用いて脱保護を達成し、標記化合物を得た（０．２ｇ、９０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
実施例５８
５−クロロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化６３】
2009516756.tif 000069
標記化合物を、臭化２−シクロヘキシルエチルの代わりに臭化２−チオフェネチルを用いること以外は、実施例５７に記載の製法にしたがって調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
実施例５９
５−クロロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリジンチオンの調製
【化６４】
2009516756.tif 000070
実施例２６ｃの５−クロロ−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．３６ｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）および五硫化リン（０．７３ｇ、５ｍｍｏｌｅｓ）のジオキサン中混合物を、一晩１２０℃で密封管にて加熱した。混合物を、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１０−２５％）に付して精製し、０．１６ｇ得た。前述のジクロロメタン中ＢＢｒ３（３当量）を用いて、脱メチル化し、標記化合物を得た（０．０８３ｇ、５４％）：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
実施例６０
５−ブロモ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化６５】
2009516756.tif 000071
標記化合物を、実施例１１に記載の一般法および工程１１ｄの２−ヒドロキシ−３−フルオロベンズアミドの代わりに３−メトキシベンズアミドを用いることにより調製した。次いで、前述のＢＢｒ３で脱保護し、生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
実施例６１
２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化６６】
2009516756.tif 000072
標記化合物を、６−キノリニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸および５−ブロモ−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの代わりに５−ブロモ−６−メチル−２−［３−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンを用いること以外は、実施例１３に記載の製法にしたがって調製した。次いで、前述のＢＢｒ３を用いて脱保護し、生成物を得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
実施例６２
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（フェニルアミノ）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化６７】
2009516756.tif 000073
実施例２０の５−ブロモ−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌｅｓ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、マイクロ波反応槽中にて、アニリン（０．０２７ｇ、０．３０ｍｍｏｌｅｓ）、キサントホス（０．０３７ｇ、０．０６ｍｍｏｌｅｓ）および炭酸セシウム（０．０９６ｇ、０．３０ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。１０分間窒素を発泡した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０１９ｇ、０．０２ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。密封容器中の混合物を、１０００秒間１５０℃に照射した。反応混合物を、シリンジフィルター（０．２  ｍ  ＰＴＦＥ膜を有するＡｃｒｏｄｉｓｃ  ＣＲ２５ｍｍ）に通して濾過した。容器およびフィルターを酢酸エチルで洗浄した。そして、合した有機層を濾液と合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、所望の生成物を得た（０．０８７ｇ、８５％）。前述の活性炭素担体パラジウムを用いて、脱ベンジル化し、標記化合物を得た（０．０５６ｇ、７９％）：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
実施例６３
５−（１−アゼチジニル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化６８】
2009516756.tif 000074
標記化合物を、アニリンの代わりにアゼチジン（１０当量）を用いること以外は、実施例６２記載の製法にしたがって調製した。反応経路の中で、次の水素化分解の工程を除いて、一部脱ベンジル化が生じ、直接標記化合物を得た（０．１ｇ、５３％）：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９０】
実施例６４
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（プロピルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
2009516756.tif 000075
５−（１−アゼチジニル）−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌｅｓ）のエタノール中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｇ）を加えた。該混合物を水素雰囲気下に置き、１６時間攪拌した。反応混合物を、セライト層に通して濾過し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）に付して精製し、所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９１】
実施例６５
２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化６９】
2009516756.tif 000076
ａ．２−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
３−オキソ−Ｎ−（２−フェニルエチル）ブタンアミド（２．０９ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、乾キシレン（３８ｍＬ）で処理した。これに、２−フルオロ−３−（メチルオキシ）ベンズアミド（２．５８ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびチタンイソプロポキシド（０．１５ｍｏｌ）を連続して加えた。全ての出発物質を消費するまで反応物を加熱還流した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、３Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、１．５ｇの純生成物を得た。
【０２９２】
ｂ．５−ブロモ−２−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（１．５ｇ、０．００４４ｍｏｌｅｓ）を、氷酢酸で処理した。これに、臭素（０．３４ｍＬ、０．００６６ｍｏｌｅｓ）をシリンジで滴下した。反応物を１６時間攪拌した。酢酸エチルを加え、酢酸を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を、亜硫酸水素ナトリウム／メタ重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液でさらに洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、有機層を濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）に付して精製し、所望の生成物を得た。
【０２９３】
ｃ．２−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−６−メチル−５−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
５−ブロモ−２−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．７５ｇ、１．８ｍｍｏｌｅｓ）のジオキサン中溶液に、マイクロ波反応槽中で、フェニルボロン酸（０．４４ｇ、３．６ｍｍｏｌｅｓ）、２ｍＬエタノール、および２ｍＬ水性炭酸ナトリウム（０．３８ｇ、３．６ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。１０分間窒素を発泡させた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２１ｇ、０．１８ｍｍｏｌｅｓ）を加え、反応物を密封し、７００秒間１５０℃に照射した。反応混合物を、シリンジフィルター（０．２  ｍ  ＰＴＦＥ膜を有するＡｃｒｏｄｉｓｃ  ＣＲ２５ｍｍ）に通して濾過した。容器およびフィルターを、酢酸エチルで洗浄した。濾液と合したＥｔＯＡｃを、ブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、所望の生成物を得た（０．６１ｇ、８２％）。
【０２９４】
ｄ．２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
ジクロロメタン中の２−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−６−メチル−５−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．８１ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。次いで、ＢＢｒ３（９．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に加温し、１２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで、水性ＮａＨＣＯ３を加えた。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ；０．１％ＴＦＡ）に付して精製し、収率８９％で純生成物を得た（０．６４ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
実施例６６
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（３−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化７０】
2009516756.tif 000077
実施例２１の５−ヨード−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．２０ｇ、０．３８ｍｍｏｌｅｓ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、マイクロ波反応槽中で、チオフェン−３−ボロン酸（０．０９８ｇ、０．７６ｍｍｏｌｅｓ）、０．５ｍＬエタノール、および０．５ｍＬ水性炭酸ナトリウム（０．０８１ｇ、０．７６ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。脱酸素化の１０分後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４４ｇ、０．０４ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。密封容器中の混合物を、７００秒間１５０℃に照射した。反応混合物を、シリンジフィルター（０．２  ｍ  ＰＴＦＥ膜を有するＡｃｒｏｄｉｓｃ  ＣＲ２５ｍｍ）に通して濾過した。容器およびフィルターを、酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル層を濾液と合し、ブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−５−（３−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンを得た（０．１７ｇ、９３％）。６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−５−（３−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンを、一晩水素雰囲気下で活性炭素担体パラジウムを用いて、脱ベンジル化し、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
実施例６７
５−（３−フラニル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化７１】
2009516756.tif 000078
標記化合物を、チオフェン−３−ボロン酸の代わりに３−フランボロン酸を用いること以外は、実施例６６に記載の製法にしたがって調製した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
実施例６８
５−（４−ビフェニルイル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化７２】
2009516756.tif 000079
標記化合物を、チオフェン−３−ボロン酸の代わりに４−ビフェニルボロン酸を用いること以外は、実施例６６記載の製法にしたがって調製した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
実施例６９
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化７３】
2009516756.tif 000080
標記化合物を、チオフェン−３−ボロン酸の代わりに３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸を用いること以外は、実施例６６に記載の製法にしたがって調製した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
実施例７０
５−（２−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化７４】
2009516756.tif 000081
標記化合物を、チオフェン−３−ボロン酸の代わりに２−フルオロフェニルボロン酸を用いること以外は、実施例６６に記載の製法にしたがって調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
実施例７１
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化７５】
2009516756.tif 000082
標記化合物を、５−ヨード−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノンの代わりに５−ブロモ−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン（実施例２０）およびチオフェン−３−ボロン酸の代わりに４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸を用いること以外は、実施例６６記載の製法にしたがって調製し、標記化合物を得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
実施例７２
５−（３−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化７６】
2009516756.tif 000083
標記化合物を、５−ヨード−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノンの代わりに５−ブロモ−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン（実施例２０）およびチオフェン−３−ボロン酸の代わりに３−フルオロフェニルボロン酸を用いること以外は、実施例６６記載の製法にしたがって調製した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
実施例７３
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化７７】
2009516756.tif 000084
標記化合物を、５−ヨード−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノンの代わりに５−ブロモ−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン（実施例２０）およびチオフェン−３−ボロン酸の代わりに２，４−ジフルオロフェニルボロン酸を用いること以外は、実施例６６記載の製法にしたがって調製した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
実施例７４
５−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化７８】
2009516756.tif 000085
実施例１１の５−ブロモ−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌｅｓ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、マイクロ波反応槽中で４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸（０．１３４ｇ、０．８１ｍｍｏｌｅｓ）、０．５ｍＬエタノール、および０．５ｍＬ水性炭酸ナトリウム（０．０８９ｇ、０．８１ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。脱酸素化の１０分後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７０ｇ、０．０６ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。密封容器中の混合物を、２４００秒間１５０℃に照射した。反応混合物を、シリンジフィルター（０．２  ｍ  ＰＴＦＥ膜を有するＡｃｒｏｄｉｓｃ  ＣＲ２５ｍｍ）に通して濾過した。容器およびフィルターを、酢酸エチルで洗浄した。濾液と合したＥｔＯＡｃを、ブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、標記化合物を得た（０．１３ｇ、７２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０４】
実施例７５
５−［４−（エチルオキシ）フェニル］−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化７９】
2009516756.tif 000086
標記化合物を、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸の代わりに４−エトキシフェニルボロン酸を用いること以外は、実施例７４に記載の製法にしたがって調製した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
実施例７６
５−（１−ベンゾチエン−３−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化８０】
2009516756.tif 000087
標記化合物を、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸の代わりにチアナフテン−３−ボロン酸を用いること以外は、実施例７４に記載の製法にしたがって調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
実施例７７
５−（１−ベンゾチエン−４−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化８１】
2009516756.tif 000088
標記化合物を、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸の代わりにチアナフテン−４−ボロン酸を用いること以外は、実施例７４に記載の製法にしたがって調製した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
実施例７８
２−［２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］ベンゾニトリルの調製
【化８２】
2009516756.tif 000089
標記化合物を、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸の代わりに２−シアノフェニルボロン酸を用いること以外は、実施例７４に記載の製法にしたがって調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
実施例７９
４−［２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］ベンゾニトリルの調製
【化８３】
2009516756.tif 000090
標記化合物を、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸の代わりに３−シアノフェニルボロン酸を用いること以外は実施例７４に記載の製法にしたがって調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
実施例８０
５−［２−（エチルオキシ）フェニル］−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化８４】
2009516756.tif 000091
標記化合物を、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸の代わりに２−エトキシフェニルボロン酸を用いること以外は、実施例７４に記載の製法にしたがって調製した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
実施例８１
５−［３−（エチルオキシ）フェニル］−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化８５】
2009516756.tif 000092
標記化合物を、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸の代わりに３−エトキシフェニルボロン酸を用いること以外は、実施例７４に記載の製法にしたがって調製した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
実施例８２
５−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化８６】
2009516756.tif 000093
標記化合物を、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸の代わりに２−ベンゾフランボロン酸を用いること以外は、実施例７４に記載の製法にしたがって調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
実施例８３
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化８７】
2009516756.tif 000094
標記化合物を、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ピロール−２−ボロン酸を用いること以外は、実施例７４に記載の製法にしたがって調製した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
実施例８４
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−５−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化８８】
2009516756.tif 000095
標記化合物を、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸の代わりに［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸を用いること以外は、実施例７４に記載の製法にしたがって調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
実施例８５
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化８９】
2009516756.tif 000096
標記化合物を、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸の代わりに３−メタンスルホニルフェニルボロン酸を用いること以外は、実施例７４に記載の製法にしたがって調製した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
実施例８６
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化９０】
2009516756.tif 000097
標記化合物を、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸の代わりに３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いること以外は、実施例７４に記載の製法にしたがって調製した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
実施例８７
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化９１】
2009516756.tif 000098
標記化合物を、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸の代わりに３，４−ジフルオロフェニルボロン酸を用いること以外は、実施例７４に記載の製法にしたがって調製した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
実施例８８
５−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化９２】
2009516756.tif 000099
標記化合物を、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸の代わりに４−ｔ−ブチルフェニルボロン酸を用いること以外は、実施例７４に記載の製法にしたがって調製した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
実施例８９
５−（５−アセチル−２−チエニル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化９３】
2009516756.tif 000100
標記化合物を、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸の代わりに５−アセチルチオフェン−２−ボロン酸を用いること以外は、実施例７４に記載の製法にしたがって調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
実施例９０
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化９４】
2009516756.tif 000101
標記化合物を、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸の代わりに４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンボロン酸を用いること以外は、実施例７４に記載の製法にしたがって調製した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
実施例９１
５−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化９５】
2009516756.tif 000102
標記化合物を、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸の代わりにＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチルフェニル−３−ボロン酸ピナコールを用いること以外は、実施例７４に記載の製法にしたがって調製した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
実施例９２
３−［２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの調製
【化９６】
2009516756.tif 000103
標記化合物を、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸の代わりに３−（ジメチルカルバモイル）フェニルボロン酸を用いること以外は、実施例７４に記載の製法にしたがって調製した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
実施例９３
５−（４，５−ジメチル２−チエニル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化９７】
2009516756.tif 000104
標記化合物を、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸の代わりに（４，５−ジメチル２−チエニル）ボリン酸エチルを用いること以外は、実施例７４に記載の製法にしたがって調製した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
実施例９４
５−［２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］−２−チオフェンカルボニトリルの調製
【化９８】
2009516756.tif 000105
標記化合物を、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸の代わりに５−シアノチオフェン−２−ボロン酸およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの代わりにビス−（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウムを用いること以外は、実施例７４記載の製法にしたがって調製した。２４００秒間１５０℃でマイクロ波照射し、所望の化合物を得た。前述の酢酸中の臭化水素酸を用いて脱ベンジル化し、標記化合物を得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
実施例９５
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化９９】
2009516756.tif 000106
ａ．２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
実施例１１の５−ブロモ−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．６０ｇ、１．２ｍｍｏｌｅｓ）のジオキサン中溶液に、マイクロ波反応槽中で、Ｎ−Ｂｏｃ−ピロール−２−ボロン酸（０．５１ｇ、２．４ｍｍｏｌｅｓ）、０．５ｍＬエタノール、および０．５ｍＬ水性炭酸ナトリウム（０．２６ｇ、２．４ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。脱酸素化の１０分後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１４ｇ、０．１２ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。密封容器中の混合物を、７００秒間１５０℃に照射した。反応混合物を、シリンジフィルター（０．２  ｍ  ＰＴＦＥ膜を有するＡｃｒｏｄｉｓｃ  ＣＲ２５ｍｍ）に通して濾過した。容器およびフィルターを、酢酸エチルで洗浄した。濾液と合したＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（０．２８５ｇ）。
【０３２５】
ｂ．２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
ＤＭＦ中の２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．２９ｇ、０．５９ｍｍｏｌｅｓ）に、炭酸セシウム（０．３９ｇ、１．２ｍｍｏｌｅｓ）およびヨウ化メチル（０．１７ｇ、１．２ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、０．１９ｇ（４７％）の２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンを得た。接触水素化分解し、標記化合物を得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
実施例９６
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１００】
2009516756.tif 000107
標記化合物を、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−インドール−２−ボロン酸を用いること除き、実施例９５記載の製法にしたがって調製した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
実施例９７
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１０１】
2009516756.tif 000108
実施例１１の５−ブロモ−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌｅｓ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、フッ化セシウム（０．１５４ｇ、１ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。脱酸素化の１０分後、ビス（トリ−ｔ−ホスフィン）パラジウム（０．０２１ｇ、０．０４ｍｍｏｌｅｓ）および２−（トリブチルスタンナニル）チアゾールを加えた。密封容器中の混合物を、一晩１２０℃に加熱した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチルで希釈した。濾液を、１０％ｗ／ｖフッ化カリウムで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率７９％で０．１６ｇ得た。接触水素化分解、次いで、逆相ＨＰＬＣ分離し、標記化合物を得た（０．０９５ｇ、７２％）：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
実施例９８
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（３−ピリジニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１０２】
2009516756.tif 000109
実施例２６の５−クロロ−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌｅｓ）の１０ｍＬのジオキサン中溶液に、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（０．０２２ｇ、０．０４ｍｍｏｌｅｓ）、３−ピリジニルボロン酸（０．０５ｇ、０．４７ｍｍｏｌｅｓ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１７ｇ、０．５１ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。反応物を１０分間脱気し、次いで、１２時間９０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、粗生成物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてフラッシュシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付し、６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−５−（３−ピリジニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンを得た：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。次いで、前述のＢＢｒ３で脱保護し、標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
実施例９９
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（２−ピラジニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１０３】
2009516756.tif 000110
ａ．５−クロロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
ジクロロメタン中の実施例２６の５−クロロ−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．２３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した。次いで、ジクロロメタン中１Ｍ  ＢＢｒ３（０．８ｍＬ）を加え、全ての出発物質を消費するまで、該温度で反応混合物を攪拌した。終了すると、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで、水性ＮａＨＣＯ３を加えた。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、反応混合物を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率４５％で純化合物を得た（０．１０ｇ）。
【０３３０】
ｂ．２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（２−ピラジニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
アルゴン雰囲気下、５−クロロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．１７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液に、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（０．０１５ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（０．１６７ｇ、０．００１１ｍｏｌ）を加え、次いで、１０分間脱気した。次いで、２−トリブチルスタンニルピラジン（０．４０６ｇ、０．００１１ｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間加熱した。反応物をシリカゲル層に通して濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣに付して精製し、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
実施例１００
６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−５−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１０４】
2009516756.tif 000111
アルゴン雰囲気下、実施例２６の５−クロロ−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．３２ｇ、０．０．９０３ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液に、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（０．０２８ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（０．３ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１０分間脱気した。次いで、２−トリブチルスタンニルチオフェン（０．３２ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間加熱した。反応物をシリカゲル層に通して濾過し、濃縮した。粗生成物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、収率５４％で生成物を得た（０．２ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
実施例１０１
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１０５】
2009516756.tif 000112
標記化合物を、２−トリブチルスタンニルチオフェンの代わりにトリブチルフェニルチンを用いること除き、実施例９９に記載の一般法にしたがって調製した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
実施例１０２
５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１０６】
2009516756.tif 000113
標記化合物を、５−クロロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの代わりに５−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンおよび２−トリブチルスタンニルピラジンの代わりに４−フルオロ−（トリブチルスタンニル）−ベンゼンを用いること以外は、実施例９９に記載の一般法にしたがって調製した。次いで、前述のＢＢｒ３を用いて脱保護し、最終化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
実施例１０３
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（３−メチルフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１０７】
2009516756.tif 000114
標記化合物を、５−クロロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの代わりに５−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンおよび２−トリブチルスタンニルピラジンの代わりに３−メチル−（トリブチルスタンニル）−ベンゼンを用いること以外は、実施例９９に記載の一般法にしたがって調製した。次いで、前述のＢＢｒ３を用いて脱保護し、最終化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
実施例１０４
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１０８】
2009516756.tif 000115
標記化合物を、キノリン−６−ボロン酸の代わりにＮ−メチルインドール−５−ボロン酸を用いること以外は、実施例１３に記載の一般法にしたがって調製した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
実施例１０５
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１０９】
2009516756.tif 000116
標記化合物を、キノリン−６−ボロン酸の代わりに４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンボロン酸を用いること以外は、実施例１３に記載の一般法にしたがって調製した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
実施例１０６
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１１０】
2009516756.tif 000117
標記化合物を、キノリン−６−ボロン酸の代わりに４−イソプロポキシフェニルボロン酸を用いること以外は、実施例１３に記載の一般法にしたがって調製した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
実施例１０７
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（６−キノリニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１１１】
2009516756.tif 000118
標記化合物を、５−ブロモ−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの代わりに実施例２０の５−ブロモ−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノンを用いること以外は、実施例１３に記載の一般法にしたがって調製した。次いで、前述のＢＢｒ３を用いて脱保護し、最終化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
実施例１０８
５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１１２】
2009516756.tif 000119
標記化合物を、５−ブロモ−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの代わりに実施例２０の５−ブロモ−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノンおよびキノリン−６−ボロン酸の代わりに１，４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸を用いること以外は、実施例１３に記載の一般法にしたがって調製した。次いで、前述の接触水素化分解を用いて脱保護し、最終化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
実施例１０９
５−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１１３】
2009516756.tif 000120
ａ．５−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
実施例１１の５−ブロモ−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン（０．１６ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジスタンナン（０．１３ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の１０ｍＬジオキサン中溶液を、１０分間脱気し、次いで、１６時間９０℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）で溶出し、収率５５％で生成物を得た（０．２ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
ｂ．５−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
５−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．１ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を、氷酢酸で処理した。これに、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｇ）を加えた。該混合物を４８ｐｓｉの水素雰囲気下に置き、１６時間振盪した。反応混合物をセライト層に通して濾過し、濃縮した。粗残渣をジクロロメタンで処理し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、所望の生成物を得た（０．０３０ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５０５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
実施例１１０
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−［５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チエニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１１４】
2009516756.tif 000121
ａ．４−［５−（トリメチルスタンナニル）−２−チエニル］−１，３−オキサゾール
２０ｍＬトルエン中の５−（５−ブロモ−２−チエニル）−１，３−オキサゾール（０．５３ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジスタンナン（３．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を１０分間脱気し、次いで、１６時間９０℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、固体物質を濾去し、再濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）で溶出し、０．２ｇ（２８％）の標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
ｂ．２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−［５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チエニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
実施例１１ｆの５−ブロモ−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．３１５ｇ、０．６４ｍｍｏｌｅｓ）、５−［５−（トリメチルスタンナニル）−２−チエニル］−１，３−オキサゾール（０．２ｇ、０．６４ｍｍｏｌｅｓ）、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（０．０２０ｇ、０．０３８ｍｍｏｌｅｓ）、ＣｓＦ  ０．２１ｇ（１．４１ｍｍｏｌｅｓ）の２０ｍＬジオキサン中溶液を、１０分間脱気し、４８時間９０℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。ジクロロメタンで希釈し、濾過し、１０％ＫＦ溶液で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、フラッシュシリカゲルカラム上で精製し、０．１２ｇ、収率３３％で２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−５−［５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チエニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンを得た：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。次いで、接触水素化分解し、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
実施例１１１
５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１１５】
2009516756.tif 000122
標記化合物を、２−クロロ−３−オキソブタン酸エチルの代わりに２−フルオロ−３−オキソブタン酸エチルを用いること以外は、実施例２６記載の製法にしたがって調製し、次いで、ＢＢｒ３法を用いて脱保護した：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
実施例１１２
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１１６】
2009516756.tif 000123
標記化合物を、２−クロロ−３−オキソブタン酸エチルの代わりに２−アセチル−４−メチルペンタン酸エチルを用いること以外は、実施例２６記載の製法にしたがって調製し、次いで、ＢＢｒ３法を用いて脱保護した：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
実施例１１３
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１１７】
2009516756.tif 000124
ａ．２−アセチル−４−メチル−４−ペンテン酸メチル
３−ブロモ−２−メチル−１−プロペン（６．７５ｇ、０．０５ｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．８４ｇ、０．０３５ｍｏｌ）を、アセト酢酸メチルのＡＣＮ（５００ｍＬ）中攪拌溶液に加えた。得られた不均一混合物を、４日間攪拌し、固体を濾過により除去した。Ｅｔ２Ｏを加え、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、生成物を得た（４．２９ｇ）。
【０３４７】
ｂ．２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
標記化合物を、２−クロロ−３−オキソブタン酸エチルの代わりに２−アセチル−４−メチル−４−ペンテン酸メチルを用いること以外は、実施例２６記載の製法にしたがって調製し、次いで、ＢＢｒ３法を用いて脱保護した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
実施例１１４
５−（シクロブチルメチル）−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１１８】
2009516756.tif 000125
標記化合物を、２−クロロ−３−オキソブタン酸エチルの代わりに２−シクロブチルメチル−３−オキソ−酪酸エチルエステルを用いること以外は、実施例２６記載の製法にしたがって調製した：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
実施例１１５
５−（シクロブチルメチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１１９】
2009516756.tif 000126
標記化合物を、前述のＢＢｒ３を用いて実施例１１４を脱保護し調製した：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
実施例１１６
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６，６−ジメチル−３−（２−フェニルエチル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノンの調製
【化１２０】
2009516756.tif 000127
標記化合物を、２−クロロ−３−オキソブタン酸エチルの代わりに５，５−ジメチル２−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，６６（９），２３４５−２３４７，１９８８に報告される製法にしたがって合成）を用いること以外は、実施例２６記載の製法にしたがって調製し、次いで、ＢＢｒ３法を用いて脱保護した：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
実施例１１７
５−（シクロプロピルメチル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１２１】
2009516756.tif 000128
ａ．２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソブタン酸エチル
３−オキソブタン酸エチル（４．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＥｔ（４．９ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の４０ｍＬの無水ＥｔＯＨ中懸濁液に加えた。反応混合物を５０℃に上げ、１５分間攪拌してすぐにブロモメチルシクロプロパン（４．９ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を、０．５時間で２回に分けて９０℃にて加え、１２時間穏やかな還流下で加熱した。反応物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理し、エーテルで抽出した。合した有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、濃縮し、収率８４％で２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソブタン酸エチルを得た（４．８ｇ）。
【０３５２】
ｂ．２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニルエチル）ブタンアミド
２−シクロプロピル−３−オキソブタン酸フェニルメチル（４．８ｇ、０．０２６ｍｏｌ）、フェネチルアミン（３．１ｍＬ、０．０２４ｍｏｌ）およびエタノール（０．５ｍＬ）のＤＭＥ（５ｍＬ）中溶液は、１８０℃で１２００秒間マイクロ波照射を受けた。反応混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率３０％で白色固体として所望の生成物を得た（２．０ｇ）。
【０３５３】
ｃ．５−（シクロプロピルメチル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
標記化合物を、３−オキソ−Ｎ−（２−フェニルエチル）ブタンアミドの代わりに２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニルエチル）ブタンアミドを用いること以外は、実施例１１、工程ｄに記載の製法にしたがって調製した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
実施例１１８
５−シクロプロピル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１２２】
2009516756.tif 000129
ａ．フェニルメチルシクロプロピル酢酸
シクロプロピル酢酸（５．０ｇ、０．０５ｍｏｌｅｓ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．９ｇ、０．０５ｍｏｌ）および臭化ベンジル（５．９５ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）を加えた。反応物を、一晩室温で攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、希ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−６０％）を用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）に付して精製し、収率８９％で生成物を得た（８．４ｇ）。
【０３５５】
ｂ．２−シクロプロピル−３−オキソブタン酸フェニルメチル
−７８℃で、シクロプロピル酢酸フェニルメチル（０．６ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、ＬｉＨＭＤＳＡの１Ｍ溶液を加えた（３．７５ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）。反応物を１０分間攪拌し、次いで、塩化アセチル（０．２７ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間攪拌し続けた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ジエチルエーテルを加えた。該混合物をＨ２Ｏに注ぎ、次いで、有機層を分離した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−６０％）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製システムに付して精製し、収率５５％で生成物を得た（０．４ｇ）。
【０３５６】
ｃ．２−シクロプロピル−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニルエチル）ブタンアミド
２−シクロプロピル−３−オキソブタン酸フェニルメチル（１．６ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）、フェネチルアミン（０．８ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）およびエタノール（０．５ｍＬ）中ＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液は、１８０℃で１２００秒間マイクロ波照射を受けた。反応混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率３８％で白色固体として所望の生成物を得た（０．６４ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５７】
ｄ．５−シクロプロピル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
標記化合物を、３−オキソ−Ｎ−（２−フェニルエチル）ブタンアミドの代わりに２−シクロプロピル−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニルエチル）ブタンアミドを用いること以外は、実施例１１、工程ｄに記載の製法にしたがって調製した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
実施例１１９
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（３−メチルブチル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１２３】
2009516756.tif 000130
ａ．２−アセチル−５−メチルヘキサン酸エチル
ＮａＯＥｔ（２．５ｇ、０．０３７ｍｏｌ）の４０ｍＬの乾ＥｔＯＨ中懸濁液に、シリンジから３−オキソブタン酸エチル（４．０ｇ、０．０３１ｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次いで、反応物を穏やかに加熱還流し、１−ブロモ−３−メチルブタン（４．４ｍＬ、０．０３７ｍｏｌ）を、２時間分けて加えた。１６時間還流し続けた。冷却すると、それを濃縮し、Ｅｔ２Ｏおよび塩化アンモニウムの混合物で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで再抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃに付して精製し、収率６７％で純生成物を得た（４．１８ｇ）。
【０３５９】
ｂ．２−アセチル−５−メチルヘキサン酸
丸底フラスコを、２−アセチル−５−メチルヘキサン酸エチル（４．１８ｇ、０．０２１ｍｏｌｅｓ）で充填した。これに、４１．５ｍＬの０．５Ｎ  ＮａＯＨの冷却溶液を加えた。出発物質を全て消費するまで、反応混合物を該温度で攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、水層を５％ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタン（ｘ３）で抽出した。合した有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、濃縮し、次の工程に直接用いた。
【０３６０】
ｃ．２−アセチル−Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−５−メチルヘキサンアミド
２−アセチル−５−メチルヘキサン酸（２．４ｇ、０．０１４ｍｏｌｅｓ）のＤＭＦ中溶液に、３−フルオロフェネチルアミン（１．６４ｍＬ、０．０１２６ｍｏｌｅｓ）を加え、ＨＢＴＵ（５．４９ｇ、０．０１４５ｍｏｌｅｓ）およびＴＥＡ（２ｍＬ、１．１５ｍｏｌｅｓ）を連続して加え、反応物を室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ、次いで、５％ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。合した有機層を、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）に付して精製し、０．７３ｇの生成物を得た。
【０３６１】
ｄ．（２Ｚ）−３−アミノ−Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（３−メチルブチル）−２−ブテナミド
０℃で、２−アセチル−Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−５−メチルヘキサンアミド（０．７３ｇ、０．００２４９ｍｏｌｅｓ）の乾ジエチルエーテル（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、３時間アンモニアガスで飽和した。ＡｌＣｌ３（０．５ｇ）を加え、一晩攪拌しながら混合物を室温に加温した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、生成物を得た（０．３５ｇ）。
【０３６２】
ｅ．３−フルオロ−Ｎ−［（１Ｚ）−２−（｛［２−（３−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１，５−ジメチル１−ヘキセン−１−イル］−２−ヒドロキシベンズアミド
３−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（０．２１ｇ、１．３２ｍｍｏｌｅｓ）および（２Ｚ）−３−アミノ−Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（３−メチルブチル）−２−ブテナミド（０．３５ｇ、１．２ｍｍｏｌｅｓ）の乾ＴＨＦ中溶液に、ＥＤＣ（０．２５ｇ、１．３２ｍｍｏｌｅｓ）、ＨＯＢｔ（０．１７８ｇ、１．３２ｍｍｏｌｅｓ）およびＴＥＡ（０．２０ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌｅｓ）を連続して加えた。反応物を１６時間常温で攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、希ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、所望の生成物を得た（０．０８ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
ｆ．２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（３−メチルブチル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
３−フルオロ−Ｎ−［（１Ｚ）−２−（｛［２−（３−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１，５−ジメチル１−ヘキセン−１−イル］−２−ヒドロキシベンズアミド（０．０８ｇ）を、エタノール（５ｍＬ）で処理し、５ｍＬの２５％ＮａＯＨを加え、反応物を一晩還流した。反応物を室温に冷却した後、３Ｎ  ＨＣｌでｐＨを約１に調整し、ジクロロメタンで抽出した。合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、次いで、分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
実施例１２０
５−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１２４】
2009516756.tif 000131
標記化合物を、ブロモエチルシクロヘキサンの代わりに１−ブロモ−３−メチルブタンおよび２−フルオロフェネチルアミンの代わりに３−フルオロフェネチルアミンを用いること以外は、実施例１１９に記載の方法にしたがって調製した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
実施例１２１
５−（シクロヘキシルメチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１２５】
2009516756.tif 000132
標記化合物を、２−アセチル−５−メチルヘキサン酸の代わりに２−（２−シクロヘキシルエチル）−３−オキソブタン酸および工程１１９ｃの３−フルオロフェネチルアミンの代わりにフェネチルアミンおよび工程１１９ｄの３−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸の代わりにサリチル酸を用いること以外は、実施例１１９記載の一般法にしたがって調製した：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
実施例１２２
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【０３６７】
2009516756.tif 000133
標記化合物を、１−ブロモ−３−メチルブタンの代わりに臭化ベンジルを用いること以外は、実施例１１９記載の一般法にしたがって調製した：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
実施例１２３
５−アミノ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１２６】
2009516756.tif 000134
ａ．５−［（ジフェニルメチリデン）アミノ］−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン
５−ブロモ−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン（２．７４ｇ、５．７６ｍｍｏｌｅｓ）および１，１−ジフェニルメタンイミン（１．２５ｇ、６．９２ｍｍｏｌｅｓ）の４５ｍＬのトルエン中溶液に５分間脱気し；次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２６４ｇ、０．２８３ｍｍｏｌｅｓ）、およびＢＩＮＡＰ（０．５３８ｇ、０．８６４ｍｍｏｌｅｓ）を加え、１０分間再度脱気し、次いで、ＮａＯｔＢｕ（０．７７５ｇ、０．８６４ｍｍｏｌｅｓ）を加え、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出し、３．２ｇの標記化合物を得た（７９％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
ｂ．５−アミノ−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン
５−［（ジフェニルメチリデン）アミノ］−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン］を、室温で１２時間２０ｍｌのＴＨＦ中３ｍＬの３Ｎ  ＨＣｌにて処理した。反応物を濃縮し、エーテルで磨砕した。得られた白色固体を濾去し、水で溶解し、ｐＨを１３に調整した。水性溶液を、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、濃縮し、２ｇの標記化合物を得た（８７％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
ｃ．５−アミノ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
標記化合物を、前述の５−アミノ−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノンの接触水素化分解により調製した：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
実施例１２４
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（１−ピペリジニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１２７】
2009516756.tif 000135
実施例１２３ｂの５−アミノ−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌｅｓ）の２．５ｍＬのアセトニトリル中溶液に、１，５−ジブロモペンタン（０．０３３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌｅｓ）およびＫ２ＣＯ３（０．０８４ｇ、６．１ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。反応物を、一晩加熱還流した。ＬＣＭＳは非常に少量の生成物を示した。追加量の１，５−ジブロモペンタン（０．０６６、０．４８ｍｍｏｌｅｓ）を加え、反応物を４８時間続けた。冷却すると、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率４３％で純アミドを得た（０．０５ｇ）。次いで、脱ベンジル化し、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
実施例１２５
５−（ジメチルアミノ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１２８】
2009516756.tif 000136
実施例１２３の５−アミノ−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．１ｇ、０．２４３ｍｍｏｌｅｓ）、ヨードメタン（１ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１．０ｇ）のアセトン中溶液を、１２時間室温で攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＭＥで再溶解し、水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、濃縮し、収率９０％で０．１ｇの生成物を得た：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。次いで、前述のＢＢｒ３を介して脱保護し、目的物を得た：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
実施例１２６
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］−２，２−ジメチルプロパンアミドの調製
【化１２９】
2009516756.tif 000137
実施例１２３ｂの５−アミノ−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．２ｇ、０．４８６ｍｍｏｌｅｓ）および２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（０．０７２ｇ、０．５８４ｍｍｏｌｅｓ）の溶液に、室温でジクロロメタン中ＴＥＡ（０．１４ｍＬ、０．９７３ｍｍｏｌｅｓ）を加え、１２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで再溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、濃縮し、収率８３％で琥珀油として２，２−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル）プロパンアミドを得た（０．２ｇ）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。次いで、前述のＢＢｒ３を介して脱保護し、標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
実施例１２７
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］−２−メチルプロパンアミドの調製
【化１３０】
2009516756.tif 000138
標記化合物を、２，２−ジメチルプロパノイルクロリドの代わりに２−メチルプロパノイルクロリドを用いること以外は、実施例１２６記載の製法にしたがって合成した：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
実施例１２８
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドの調製
【化１３１】
2009516756.tif 000139
実施例１２７の２，２−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル）プロパンアミド（０．２ｇ、０．４１５ｍｍｏｌｅｓ）、ヨードメタン（０．１２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌｅｓ）および６０％ＮａＨ（０．０３１ｇ、０．７２ｍｍｏｌｅｓ）の１０ｍＬのＤＭＦ中溶液を、１２時間室温で攪拌し、真空中で濃縮し、水で希釈し、ＤＭＥで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）で溶出し、収率５３％で０．１１ｇ得た：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。最終目的物を、前述のＢＢｒ３脱保護を介して調製した：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
実施例１２９
５−（ジプロピルアミノ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１３２】
2009516756.tif 000140
５−アミノ−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．１５ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、臭化ビニル（０．１３２ｇ、１．０９ｍｍｏｌｅｓ）およびＫ２ＣＯ３（０．１５１ｇ、１．０９ｍｍｏｌｅｓ）のアセトニトリル中溶液を、１８時間加熱還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した；抽出物を、ブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、濃縮し、モノおよびジアルキル化生成物の混合物を得た。ビス−アルキル化生成物：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋；モノアルキル化生成物：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。上記混合物０．１３ｇを、１０ｍＬのＥｔＯＨおよび１０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃで大気圧下にて１８時間水素化した。粗生成物を、フラッシュシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：４）で溶出し、０．０２３ｇの標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
実施例１３０
５−（ジエチルアミノ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１３３】
2009516756.tif 000141
５−アミノ−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．１６ｇ、０．３８９  ｍｍｍｏｌ）、臭化エチル（０．２１２ｇ、１．９５ｍｍｏｌｅｓ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．９ｇ、５．８５ｍｍｏｌｅｓ）のＤＭＦ中溶液を、４０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、水で抽出し、ジクロロメタンで抽出した；抽出物をブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、濃縮し、モノおよびジアルキル化生成物の混合物を得た。ビス−アルキル化生成物：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋；モノアルキル化生成物：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。上記混合物を、前述の大気圧下で水素化し、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
実施例１３１
５−（エチルアミノ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１３４】
2009516756.tif 000142
標記化合物を、実施例１３０の副生成物として得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
実施例１３２
２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−６−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１３５】
2009516756.tif 000143
標記化合物を、５−エチル−２−（３−フルオロ−２−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝フェニル）−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノンの代わりに実施例１１２の６−メチル−２−（２−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝フェニル）−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンおよび工程４５ｅのヨードメタンの代わりにヨードエタンを用いること以外は、実施例４５に記載の製法にしたがって調製した：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
実施例１３３
６−エチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１３６】
2009516756.tif 000144
標記化合物を、工程４５ｅの５−エチル−２−（３−フルオロ−２−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝フェニル）−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノンの代わりに実施例１１２の６−メチル−２−（２−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝フェニル）−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンを用いること以外は、実施例４５に記載の製法にしたがって調製した：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
実施例１３４
６−ブチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１３７】
2009516756.tif 000145
標記化合物を、５−エチル−２−（３−フルオロ−２−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝フェニル）−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノンの代わりに実施例１１２の６−メチル−２−（２−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝フェニル）−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンおよび工程４５ｅのヨードメタンの代わりにヨードプロパンを用いること以外は、実施例４５に記載の製法にしたがって調製した：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
実施例１３５
２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−６−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１３８】
2009516756.tif 000146
標記化合物を、５−エチル−２−（３−フルオロ−２−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝フェニル）−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノンの代わりに実施例１１２の６−メチル−２−（２−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝フェニル）−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンおよび工程４ｅのヨードメタンの代わりにクロロメチルフェニルメチルエーテルを用いること以外は、実施例４５に記載の製法にしたがって調製した：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
実施例１３６
６−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１３９】
2009516756.tif 000147
ａ．［２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−（２−メチルプロピル）−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル］酢酸メチル
標記化合物を、５−エチル−２−（３−フルオロ−２−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝フェニル）−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノンの代わりに実施例１１２の６−メチル−２−（２−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝フェニル）−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンおよび工程４５ｅのヨードメタンの代わりにクロロギ酸エチルを用いること以外は、実施例４５に記載の製法にしたがって調製した：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
ｂ．６−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝フェニル）−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
室温で、ＴＨＦ１０ｍｌ中粗生成物０．２ｇ（０．４１９ｍｍｏｌｅｓ）を、０．１ｇ（４．８ｍｍｏｌｅｓ）のＬｉＢＨ４で処理し、１８時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、固体残渣を過剰の１Ｎ  ＨＣｌ溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、濃縮し、０．２ｇの粗生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
ｃ．６−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
上記粗生成物を、１０ｍＬジクロロメタン中５ｍＬのＴＦＡで処理し、室温で１時間攪拌した。真空中で濃縮し、５％Ｎａ２ＣＯ３溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、フラッシュシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出し、純生成物を得た（０．０３０ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
実施例１３７
６−［２−（メチルオキシ）エチル］−５−（２−メチル−１−プロペン−１−イル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１４０】
2009516756.tif 000148
ａ．５−ブロモ−６−［２−（メチルオキシ）エチル］−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン              
５−ブロモ−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．４７５ｇ、０．００１ｍｏｌｅｓ）のＴＨＦ中−７８℃溶液に、ＴＨＦ中のＬＤＡ（０．００１５ｍｏｌｅｓ；ｎ−ＢｕＬｉおよびジイソプロピルアミンから調製）を加え、反応物を１時間攪拌した。ＭＯＭＣｌ（０．１２ｍＬ、０．００１５ｍｍｏｌ）を加え、出発物質を全て消費するまで反応物を攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、収率３９％で生成物を得た（０．２ｇ）。
【０３８７】
ｂ．６−［２−（メチルオキシ）エチル］−５−（２−メチル−１−プロペン−１−イル）−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン
５−ブロモ−６−［２−（メチルオキシ）エチル］−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．２ｇ、０．３９ｍｍｏｌｅｓ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、マイクロ波反応槽中で０．５ｍＬエタノールおよび０．５ｍＬの水性炭酸ナトリウム（０．１９ｇ、０．３９ｍｍｏｌｅｓ）の溶媒混合物で溶解された２−メチル−１−プロペン−１−イル−ボロン酸（０．０７７ｇ）を加えた。該混合物を、１０００秒間１５０℃に照射した。反応混合物を、シリンジフィルター（０．２  ｍ  ＰＴＦＥ膜を有するＡｃｒｏｄｉｓｃ  ＣＲ２５ｍｍ）に通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率４０％で所望の生成物を得た（０．２０ｇ）。接触水素化分解し、標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
実施例１３８
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［２−（メチルオキシ）エチル］−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１４１】
2009516756.tif 000149
標記化合物を、実施例１３７の脱保護工程１３７ｃの副生成物であった：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
実施例１３９
５−（ジメチルアミノ）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１４２】
2009516756.tif 000150
ａ．５−アミノ−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
標記化合物を、５−ブロモ−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの代わりに実施例１１の５−ブロモ−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンを用いること以外は、実施例１２３に記載の方法にしたがって調製した。
【０３９０】
ｂ．５−（ジメチルアミノ）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
標記化合物を、５−アミノ−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノンの代わりに５−アミノ−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンを用いること以外は、実施例１２５に記載の方法にしたがって調製した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
実施例１４０
５−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１４３】
2009516756.tif 000151
ａ．２−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
３−オキソ−Ｎ−（２−フェニルエチル）ブタンアミド（２．０９ｇ、０．０１ｍｏｌ）を、４４ｍＬ丸底フラスコに加えた。これに、チタンイソプロポキシド（）を加えた。反応物を攪拌しながら、２−フルオロ−３−（メチルオキシ）ベンズアミド（２．５８、０．０１５ｍｏｌ）を加え、冷却器を取り付け、反応物を加熱還流した（油浴温度＝１５０℃）。３６時間反応させ、常温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。最初に形成した全ての固体が溶解するまで、３Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンでさらに抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗固体をＥｔ２Ｏで磨砕した。固体（１．５ｇ）を濾過し、精製することなく次の工程に用いた。
【０３９２】
ｂ．５−ブロモ−２−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（１．５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を、氷酢酸で処理した。これに、シリンジにより臭素（０．３４ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を１６時間攪拌した。酢酸エチルを加え、酢酸を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を、亜硫酸水素ナトリウム／メタ重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液でさらに洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、有機層を濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏで磨砕し、所望の生成物を得た。
【０３９３】
ｃ．５−ブロモ−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
５−ブロモ−２−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（１．０ｇ、０．００２４ｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）で溶解し、０℃に冷却した。これに、１２ｍＬのＤＣＭ中１Ｍ  ＢＢｒ３を加え、室温に加温しながら一晩攪拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、濃縮し、収率９３％で生成物を得た（０．９ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
ｄ．５−ブロモ−２−｛２−フルオロ−３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
５−ブロモ−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．９ｇ、０．００２２３ｍｏｌｅｓ）を、乾ＤＭＦ（１０ｍＬ）で溶解した。これに、炭酸カリウム（０．４６３ｇ、０．００３３５ｍｏｌｅｓ）および臭化ベンジル（０．４ｍＬ、０．００３５ｍｏｌｅｓ）を連続して加えた。反応物を６０℃に加温し、１６時間攪拌した。反応混合物を常温に冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈した。引き続き、これを５％ＨＣｌおよび飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、１．０ｇの所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
ｅ．５−［（ジフェニルメチリデン）アミノ］−２−｛２−フルオロ−３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
５−ブロモ−２−｛２−フルオロ−３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（１．０ｇ、０．００２０３ｍｏｌｅｓ）および１，１−ジフェニルメタンイミン（０．４１ｍＬ、０．００２４３ｍｏｌｅｓ）の１０ｍＬのトルエン中溶液に、５分間脱気した；次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０９３ｇ、０．０００１ｍｏｌｅｓ）およびＢＩＮＡＰ（０．１８９ｇ、０．０００３０４ｍｏｌｅｓ）を加え、再度１０分間脱気し、次いで、ＮａＯｔＢｕ（０．２７３ｇ、０．００２８３ｍｏｌｅｓ）を加え、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を、真空中で濃縮し、フラッシュシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出し、０．３ｇの標記化合物を得た（２５％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
ｆ．５−アミノ−２−｛２−フルオロ−３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
５−［（ジフェニルメチリデン）アミノ］−２−｛２−フルオロ−３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．３ｇ、０．０００５０６ｍｏｌ）を、室温で１２時間、２０ｍＬのＴＨＦ中の３ｍＬの３Ｎ  ＨＣｌで処理した。反応物を濃縮し、エーテルで磨砕した。得られた白色固体を濾去し、水で溶解し、ｐＨを１３に調整した。水性溶液を、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、濃縮し、０．２ｇの標記化合物を得た（９２％）。
【０３９７】
ｇ．５−（ジメチルアミノ）−２−｛２−フルオロ−３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
アミン（０．２ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を、乾アセトン（５ｍＬ）で処理した。これに、炭酸カリウム（０．１２８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．２ｍＬ、０．００２３３ｍｏｌ）を連続して加えた。反応物を一晩攪拌し、濃縮した。粗混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合した有機層を合し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濃縮した。残渣を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、収率４７％で生成物を得た（０．１ｇ）。前述のように接触水素化分解し、生成物を得た：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９８】
実施例１４１
６−メチル−２，５−ジフェニル３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１４４】
2009516756.tif 000152
ａ．６−メチル−２−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
実施例１１の３−オキソ−Ｎ−（２−フェニルエチル）ブタンアミド（２ｇ、０．００９７ｍｏｌ）を、５００ｍＬ丸底フラスコに加えた。これに、チタンイソプロポキシド（３７ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）を加えた。反応物を攪拌しながら、ベンズアミド（１．８ｇ、０．０１４６ｍｏｌ）を加え、冷却器を取り付け、反応物を加熱還流した（油浴温度＝１５０℃）。３６時間反応させ、常温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。最初に形成した全ての固体が溶解するまで、３Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンでさらに抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗固体をＥｔ２Ｏで磨砕した。固体（２．１ｇ、５０％）を濾過し、精製することなく次の工程に用いた。
【０３９９】
ｂ．５−ブロモ−６−メチル−２−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
６−メチル−２−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（２．１ｇ、０．００７４ｍｏｌ）を、氷酢酸（２９ｍＬ）で処理した。これに、シリンジで臭素（１．２ｍＬ、０．００７４ｍｏｌ）を滴下した。反応物を１６時間攪拌した。酢酸エチルを加え、酢酸を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を、亜硫酸水素ナトリウム／メタ重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液でさらに洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、有機層を濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏで磨砕し、収率７５％で所望の生成物を得た（２ｇ）。
【０４００】
ｃ．６−メチル−２，５−ジフェニル３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
５−ブロモ−６−メチル−２−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．２５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）中溶液に、マイクロ波反応槽中で、０．５ｍＬエタノールおよび０．５ｍＬの水性炭酸ナトリウム（０．０９ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶媒混合物で溶解されたフェニルボロン酸（０．１６５ｇ、０．００１４ｍｏｌ）を加えた。該混合物を、２４００秒間１５０℃に照射した。反応混合物を、シリンジフィルター（０．２  ｍ  ＰＴＦＥ膜を有するＡｃｒｏｄｉｓｃ  ＣＲ２５ｍｍ）に通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、所望の生成物を得た（０．０７ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
実施例１４２
２−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−５−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１４５】
2009516756.tif 000153
標記化合物を、ベンズアミドの代わりに２−フルオロベンズアミドを用いること以外は、実施例１４１記載の製法にしたがって調製した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
実施例１４３
３−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノンの調製
【化１４６】
2009516756.tif 000154
ａ．２−メトキシ−ベンズアミジン
０℃で、無水エーテルをアルゴン下でフラスコに加え、次いで、ＬｉＨＭＤＳ（９４ｍｌ、９３．９ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した。２−メトキシ−ベンゾニトリル（５ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２−３日間室温で攪拌した。反応が終了すると、溶媒を除去し、２００ｍＬ冷却１Ｎ  ＨＣｌを加え、攪拌した。水層をＥｔ２Ｏで抽出し、次いで、６Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを１３に調整した。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濃縮すると、上記ベンズアミジン化合物を、収率９１％で得た。
【０４０３】
ｂ．２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（１Ｈ）−キナゾリノン
２−メトキシ−ベンズアミジン（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ジオキサン（１５ｍｌ／５ｍｌ）で溶解し、０℃に冷却した。次いで、ＭｅＯＨ中２５％ＮａＯＣＨ３（０．４４ｍｌ）を加え、１５分間攪拌した。２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間加熱還流した。反応物を濃縮し、残渣を１０ｍＬのＨ２Ｏで処理し、酢酸をｐＨを７−８に調整するために用いた。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率８６％で生成物２２０ｍｇを得た。
【０４０４】
ｃ．３−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−（２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、乾ＤＭＦ（３ｍＬ）で溶解した。ＮａＨ（２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。次いで、臭化２−クロロフェネチル（６５５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷および６Ｎ  ＨＣｌ混合物に注いだ。ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を、水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、収率３８％で所望の生成物を得た（８５ｍｇ）。
【０４０５】
ｄ．３−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の３−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−（２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１６１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、−６０℃に冷却した。次いで、２．４６ｍｌのＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を加え、反応混合物を、室温に加温した。終了すると、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いで、水性ＮａＨＣＯ３を加えた。有機層を分離した。ｐＨが４になるまで、水層を１Ｎ  ＨＣｌで磨砕し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３％−５％メタノール／塩化メチレン）に付して精製し、収率６９％で生成物を得た（０．１１ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．０７（ｍ，６Ｈ），６．８３（ｔ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ）。：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１／３８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０６】
実施例１４４
３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，５−ジメチル５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノンの調製
【化１４７】
2009516756.tif 000155
標記化合物を、臭化２−クロロフェネチルの代わりに臭化３−フルオロフェネチルおよび実施例１４３の２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの代わりに３，３−ジメチル２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍｆ；５９（２３），１９９４；６９２２−６９２７にしたがって合成）を用いることにより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．５８（ｂｒ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０７】
実施例１４５
３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，５−ジメチル５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノンの調製
【化１４８】
2009516756.tif 000156
標記化合物を、臭化２−クロロフェネチルの代わりに臭化２−シクロヘキシルエチルおよび実施例１４３の２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの代わりに３，３−ジメチル２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．；５９（２３），１９９４；６９２２−６９２７にしたがって合成）を用いることにより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．９５（ｂｒ，１Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｔ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５０（３Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｍ，４Ｈ），０．６４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０８】
実施例１４６
３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（２−フラニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノンの調製
【化１４９】
2009516756.tif 000157
ａ．２−［（２−フラニルカルボニル）アミノ］−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチル
（２Ｚ）−３−アミノ−２−プロピル−２−ペンテン酸エチル（５００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中攪拌溶液に、０℃で塩化２−フランカルボニル（３００ｕＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温に加温した。次いで、反応物を５０℃に加熱し、１時間攪拌した。反応混合物を、水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲルカラム上で精製し、生成物を得た（６３０ｍｇ、８１％）：ＭＳ（ｍ／ｚ）  （Ｍ＋Ｈ）  ２６４．２。
【０４０９】
ｂ．２−（２−フラニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン
２−［（２−フラニルカルボニル）アミノ］−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチル（７００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２８０ｍｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間還流した。溶媒を真空中で除去し、ジクロロメタンで希釈し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌを加えた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、次の工程に直接用いた（５００ｍｇ、８０％）。２−［（２−フラニルカルボニル）アミノ］−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４１０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、１６時間攪拌した。反応混合物を、水、次いで、ブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、生成物を得た（２８０ｍｇ、６０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）  ２１８．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４１０】
ｃ．３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（２−フラニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
ＡｃＯＨ（１ｍｌ）で溶解された２−（２−フラニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン（４０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（３−フルオロフェニル）エタンアミン（５１ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を加え、１６時間還流した。ＡｃＯＨを、６Ｎ  ＮａＯＨでクエンチし、生成物をジクロロメタン中に抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記生成物を得た（２５ｍｇ、４０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）  ３３９．４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４１１】
実施例１４７
３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（２−チエニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノンの調製
【化１５０】
2009516756.tif 000158
ａ．２−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチル
（２Ｚ）−３−アミノ−２−プロピル−２−ペンテン酸エチル（１．０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中攪拌溶液に、０℃で塩化２−チオフェンカルボニル（０．８７ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温に加温した。次いで、反応物を５０℃に加熱し、１時間攪拌した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲルカラム上で精製し、生成物を得た（１．２５ｇ、７６％）。
【０４１２】
ｂ．２−（２−チエニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン
２−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチル（１．２５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６００ｍｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間還流した。溶媒を真空中で除去し、ジクロロメタンで希釈し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌを加えた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、次の工程に直接用いた（８９ｍｇ、８１％）。２−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸（２００ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１７０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加え、１６時間攪拌した。反応混合物を、水、次いで、ブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上で精製し、（１１０ｍｇ、５９％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ２３４．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４１３】
ｃ．３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（２−チエニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
ＡｃＯＨ（１ｍｌ）で溶解された２−（２−チエニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン（５０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）に、２−（３−フルオロフェニル）エチルアミン（５９ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を加え、１６時間還流した。ＡｃＯＨを６Ｎ  ＮａＯＨでクエンチし、生成物をジクロロメタン中に抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記生成物を得た（３０ｍｇ、４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ３５５．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４１４】
実施例１４８
エチル  ２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリジンカルボニトリルの調製
2009516756.tif 000159
ａ．（１Ｚ）−Ｎ−（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）エタンイミド酸エチル
アセトイミド酸エチル塩酸塩（１．０８ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）をトルエン（２４ｍＬ）で溶解し、アルゴン下で加えた。トリエチルアミン（２．７５ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１０分間攪拌した。トルエン（８ｍＬ）中の塩化２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾイル（２．１６ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を、１５分かけて添加漏斗を介して滴下した。得られた反応混合物を５日間攪拌した。沈殿白色固体を濾去し、過剰のトルエンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物（２．４５ｇ）を精製することなく次の工程に用いた。
【０４１５】
ｂ．４−メチル−６−オキソ−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，６−ジヒドロ−５−ピリジンカルボニトリル
フラスコを、エタノール（２７ｍＬ）およびアルゴンで充填した。ナトリウムエトキシド（９５％、０．７３１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３−５分間攪拌した。シアノアセトアミド（０．６９５ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）を一部加え、反応物を５分間攪拌した。エタノール（６ｍＬ）中（１Ｚ）−Ｎ−（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）エタンイミド酸エチル（２．４５ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を８分かけて滴下した。反応混合物を、室温で６０時間攪拌した。反応物を濃Ｈ２ＳＯ４（０．３１ｍＬ）で磨砕し、黄色固体を形成した。反応物を濾過したが、濾過固体を水で洗浄すると、物質が溶解した。得られた濾液を、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０−１％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、４−メチル−６−オキソ−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，６−ジヒドロ−５−ピリジンカルボニトリルを得た（１．８５ｇ、収率７１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，６Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ３１８．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
ｃ．４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，６−ジヒドロ−５−ピリジンカルボニトリル
４−メチル−６−オキソ−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，６−ジヒドロ−５−ピリジンカルボニトリル（０．２６５ｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）のエタノール：Ｈ２０（９５：５、５．６ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（０．１９３ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を加えた。４−メチル−６−オキソ−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，６−ジヒドロ−５−ピリジンカルボニトリルを完全に溶解した後、２−ヨードエチルベンゼン（２．５ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコを密封し、２７時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、冷却Ｈ２Ｏに注いだ。得られた水層をＣＨ２Ｃｌ２で５回抽出した。合した有機層を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０−２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付し、０．１１７ｇ（３３％）の標記化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｍ，２Ｈ），５．１（ｄｄ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ４２２．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１７】
ｄ．２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリジンカルボニトリル
Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．０１７ｇ）を、４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，６−ジヒドロ−５−ピリジンカルボニトリル（０．１５６ｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）のエタノール（４．０ｍＬ）中アルゴン除去溶液に加えた。次いで、反応物を、Ｈ２のバルーン圧下で加え、、２１時間攪拌した。反応混合物を、セライト栓フィルターフリットに通して濾過し、ＣＨ３ＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付し、標記化合物を得た（０．１０９ｇ、８９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ３３２．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１８】
実施例１４９
２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリジンカルボン酸エチルの調製
【化１５１】
2009516756.tif 000160
ａ．４−メチル−６−オキソ−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，６−ジヒドロ−５−ピリジンカルボン酸エチル
フラスコを、エタノール（２５ｍＬ）およびアルゴンで充填した。ナトリウムエトキシド（９５％、０．８２７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３−５分間攪拌した。マロン酸エチルモノアミド（１．２５ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）を一部加え、反応物を４５分間攪拌した。エタノール（１４ｍＬ）中の（１Ｚ）−Ｎ−（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）エタンイミド酸エチル（２．８３ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を、７分かけて滴下した。反応混合物を室温で６７時間攪拌した。反応物を、濃Ｈ２ＳＯ４（０．３５ｍＬ）で磨砕した。反応物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０−１％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、４−メチル−６−オキソ−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，６−ジヒドロ−５−ピリジンカルボン酸エチルを得（１．６８ｇ粗製物）、次の工程に用いた：ＭＳ（ＥＳＩ）  ３６５．４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１９】
ｂ．４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，６−ジヒドロ−５−ピリジンカルボン酸エチル
４−メチル−６−オキソ−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，６−ジヒドロ−５−ピリジンカルボン酸エチル（１．６８ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）中溶液に、アルゴン下で水素化リチウム（９５％、０．０６３ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５分間攪拌した。２−（ブロモエチル）ベンゼン（２．０ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２８時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２５−３３％酢酸エチル：ヘキサン）に付して精製し、０．１９０ｇ（２工程かけて収率４％）の４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，６−ジヒドロ−５−ピリジンカルボン酸エチルを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝２．７３Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ４６９．３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２０】
ｃ．２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリジンカルボン酸エチル
Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．０１０ｇ）を、４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，６−ジヒドロ−５−ピリジンカルボン酸エチル（０．０９２ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のエタノール（２．４ｍＬ）中アルゴン除去溶液に加えた。次いで、反応物を、Ｈ２のバルーン圧下で加え、２４時間攪拌した。反応混合物を、セライト栓フィルターフリットに通して濾過し、ＣＨ３ＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１−４％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリジンカルボン酸エチルを得た（０．０５３ｇ、７２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｍ，４Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ３７９．４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２１】
実施例１５０
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（１−メチルプロピル）−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１５２】
2009516756.tif 000161
ａ．２−アセチル−３−メチルペンタン酸エチル
ＬＤＡ（２１ｍＬ、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２Ｍ）のＴＨＦ（１７０ｍＬ、０．２Ｍ）溶液を、Ｎ２下、炉乾燥フラスコ中で−７８℃に冷却した。３−メチルペンタン酸エチル（５．０ｇ、３４．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を滴下し、得られた溶液を、−７８℃で１時間攪拌した。冷却溶液に、きれいに塩化アセチル（７．４ｍＬ、１０４．０１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を数時間かけて室温に加温した。反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌの添加によりクエンチした。層を分離し、有機層を５％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、精製するためにオレンジ色油に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５−３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、１２回の染色により視覚化したわずかに黄色の揮発性油として純生成物を得た（３．６４ｇ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ４．１３−４．２４（ｍ，Ｊ＝７．１２，７．１２，７．１２，１．６４，１．５２Ｈｚ，２Ｈ）  ３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７６，９．２２Ｈｚ，１Ｈ）  ２．１９−２．２８（ｍ，４Ｈ）  １．３７−１．４８（ｍ，１Ｈ）  １．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８３，６．７６，４．４２Ｈｚ，３Ｈ）  １．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０８，６．７６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）  ０．８７−０．９７（ｍ，６Ｈ）
【０４２２】
ｂ．２−アセチル−３−メチル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］ペンタンアミド
実施例１５０ａからのエステル（１．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、チエニルエチルアミン（０．５７ｍＬ、４．８９ｍｍｏｌ）およびエタノール（０．５ｍＬ）のＤＭＥ（３ｍＬ）溶液は、１８０℃で１５分間マイクロ波照射を受けた。反応混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−７０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率４１％で白色固体として所望の生成物を得た（０．５４ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．１８，１．１４Ｈｚ，１Ｈ）  ６．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．０５，３．５４Ｈｚ，１Ｈ）  ６．８２（ｔ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ）  ６．３６（ｄ，Ｊ＝２０．７２Ｈｚ，１Ｈ）  ３．４７−３．５８（ｍ，Ｊ＝１９．３９，６．６３，６．３８，６．３８，３．９２Ｈｚ，２Ｈ）  ３．１９（ｔ，Ｊ＝１０．３６Ｈｚ，１Ｈ）  ３．０２（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，２Ｈ）  ２．２３−２．２６（ｍ，３Ｈ）  ２．０１−２．１１（ｍ，１Ｈ）  １．３５−１．４７（ｍ，１Ｈ）  １．０５−１．１６（ｍ，１Ｈ）  ０．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０９，７．０７，２．７８Ｈｚ，５Ｈ）  ０．８６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８（Ｍ＋Ｈ）
【０４２３】
ｃ．２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（１−メチルプロピル）−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン
ｍ−キシレン（２．１ｍＬ、０．４Ｍ）における実施例１５０ｂからのケトアミド（０．２３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、サリチルアミド（０．１７ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および数滴のイソプロパノールの懸濁液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．２ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、３日間還流で攪拌した。反応混合物を、６Ｎ  ＨＣｌおよび酢酸エチルの添加によりクエンチし、一晩攪拌した。層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、褐色油に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％  メタノール／ジクロロメタン）に付して精製し、白色固体として標記化合物を得た（０．０３ｇ、１０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ９．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５３，７．１４，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．１８，１．１４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）  ６．９３−６．９８（ｍ，１Ｈ）  ６．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．１８，３．４１Ｈｚ，１Ｈ）  ６．６２−６．６６（ｍ，１Ｈ）  ４．３４−４．４２（ｍ，２Ｈ）  ３．２３−３．２９（ｍ，２Ｈ）  ２．８１−２．９１（ｍ，１Ｈ）  ２．３５（ｓ，３Ｈ）  １．９２−２．０４（ｍ，１Ｈ）  １．６９−１．８０（ｍ，１Ｈ）  １．３１−１．３７（ｍ，３Ｈ）  ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２４】
実施例１５１
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（１−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１５３】
2009516756.tif 000162
標記化合物を、［２−（２−チエニル）エチル］アミンの代わりにフェネチルアミンを用いること以外は、実施例１５０に記載の一般法にしたがって調製した（０．０７ｇ、収率２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．３６（ｔｄ，Ｊ＝７．２０，１．５２Ｈｚ，２Ｈ）  ７．１７−７．２５（ｍ，３Ｈ）  ６．９４−７．０４（ｍ，４Ｈ）  ４．３３−４．４１（ｍ，２Ｈ）  ２．９４−３．０１（ｍ，２Ｈ）  ２．７９−２．９０（ｍ，１Ｈ）  ２．３３（ｓ，３Ｈ）  １．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５２，８．０８，７．９６Ｈｚ，１Ｈ）  １．７５（ｄｔ，Ｊ＝１３．８３，６．８５Ｈｚ，１Ｈ）  １．３５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）  ０．８４−０．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２５】
実施例１５２
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（１−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１５４】
2009516756.tif 000163
ａ．２−［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−６−メチル−５−（１−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
標記化合物を、工程ｃのサリチルアミドの代わりに３−フルオロ−２−メトキシベンズアミドを用いること以外は、実施例１５０に記載の一般法にしたがって調製した（０．０３ｇ、収率８％）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２６】
ｂ．２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（１−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
実施例３ａからのメチルエーテル（０．０３ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の０℃ジクロロメタン溶液（４ｍＬ、０．２Ｍ）に、Ｎ２下でＢＢｒ３（０．２３ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ）を添加した。反応混合物を、一晩室温に加温した。反応物をメタノールの添加によりクエンチし、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン、次いで、２０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して二段階で精製し、白色固体として純生成物を得た（０．０２ｇ、収率７４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．１８−７．２５（ｍ，３Ｈ）  ７．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１１，８．２１，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）  ６．８５−６．９６（ｍ，４Ｈ）  ４．１９（ｄｔ，Ｊ＝１０．５５，７．６１Ｈｚ，２Ｈ）  ２．９２（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）  ２．８５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）  ２．３１（ｓ，３Ｈ）  １．９０−２．０２（ｍ，１Ｈ）  １．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７７，７．０７，６．９５Ｈｚ，１Ｈ）  １．３７（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）  ０．８５−０．９４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２７】
実施例１５３
５−ブチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１５５】
2009516756.tif 000164
ａ．２−（メトキシ）ベンゼンカルボキサミジン
２−メトキシベンゾニトリル（５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＬｉＨＭＤＳ（９４ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ）の無水Ｅｔ２Ｏ（７５ｍＬ、０．５Ｍ）中０℃溶液に加えた。室温に加温した後、混合物を、３日間攪拌した。得られた反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌの添加によりクエンチした。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで２回抽出した。水層を、氷浴中で冷却し、ｐＨ１２に調整し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を貯蔵し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、褐色油に濃縮し、真空下で褐色固体に固化した（４．５ｇ、収率８０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３５−７．４１（ｍ，１Ｈ）  ６．９４−７．０３（ｍ，２Ｈ）  ５．２４（ｓ，３Ｈ）  ３．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０４２８】
ｂ．５−ブチル−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
ＮａＯＭｅ（１．１４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を、２−（メトキシ）ベンゼンカルボキサミジン（１．０ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）および２−アセチルヘキサン酸エチル（１．４９ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中０℃溶液に加えた。得られた混合物を、密封管で６時間１２０℃油浴にて加熱した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよび１Ｎ  ＨＣｌで抽出した。層を分離し、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ジクロロメタン／酢酸エチル）に付して精製し、０．６４ｇの生成物を得た（収率３５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １０．９７（ｓ，１Ｈ）  ８．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５３，７．１４，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０８−７．１５（ｍ，１Ｈ）  ７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）  ４．０４（ｓ，３Ｈ）  ２．５３−２．６０（ｍ，２Ｈ）  ２．３９（ｓ，３Ｈ）  １．４７−１．５５（ｍ，２Ｈ）  １．３９−１．４５（ｍ，２Ｈ）  ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２９】
ｃ．ブチル−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
ＬｉＨ（０．０２ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を、５−ブチル−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン（０．２０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ、０．１５Ｍ）中０℃溶液に加え、３０分間０℃で攪拌した。ブロモエチルベンゼン（０．３ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、４０時間室温で攪拌した。反応物を、酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）の添加によりクエンチした。層を分離し、有機層を水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、黄色油に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、白色固体として純生成物（０．１４ｇ、５０％）＋Ｏ−アルキル化副生成物（０．１２ｇ、４３％）を得た；所望のＮ−アルキル化生成物：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．４４−７．４９（ｍ，１Ｈ）  ７．１４−７．２１（ｍ，３Ｈ）  ７．０７−７．１２（ｍ，１Ｈ）  ７．０１−７．０６（ｍ，１Ｈ）  ６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．２０，２．１５Ｈｚ，２Ｈ）  ４．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１４，１０．４８，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）  ３．７９（ｓ，３Ｈ）  ３．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１４，１０．３６，６．３２Ｈｚ，１Ｈ）  ２．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８２，１０．２９，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）  ２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６９，１０．４２，６．４４Ｈｚ，１Ｈ）  ２．５５−２．６６（ｍ，２Ｈ）  ２．３６（ｓ，３Ｈ）  １．５３−１．６０（ｍ，２Ｈ）  １．４４−１．５２（ｍ，２Ｈ）  １．００（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。不要のＯ−アルキル化副生成物：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３８（ｔｄ，Ｊ＝７．８３，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３１（ｔｄ，Ｊ＝６．２５，１．８９Ｈｚ，４Ｈ）  ７．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．１９，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）  ６．９９−７．０７（ｍ，２Ｈ）  ４．６３（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，２Ｈ）  ３．８６（ｓ，３Ｈ）  ３．１３（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）  ２．５４−２．６１（ｍ，２Ｈ）  ２．５１（ｓ，３Ｈ）  １．３６−１．４７（ｍ，４Ｈ）  ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４３０】
ｄ．５−ブチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
ブチル−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．１４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の０℃ジクロロメタン溶液（１．８ｍＬ、０．２Ｍ）に、ＢＢｒ３（１．１ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ）を滴下した。一晩攪拌しながら、得られた溶液を、室温に加温した。反応物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３およびジクロロメタンの添加によりクエンチした。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、黄色油に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１５−１００％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、白色固体として標記化合物を得た（０．１３ｇ、収率９８％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．１４−７．２５（ｍ，５Ｈ）  ６．８７−６．９３（ｍ，３Ｈ）  ６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）  ４．１２−４．２３（ｍ，２Ｈ）  ２．８５−２．９４（ｍ，２Ｈ）  ２．５１−２．６０（ｍ，２Ｈ）  ２．２７（ｓ，３Ｈ）  １．４７−１．５７（ｍ，２Ｈ）  １．３９−δ
【０４３１】
実施例１５４
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−ペンチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１５６】
2009516756.tif 000165
標記化合物を、工程１５３ｂの２−アセチルヘキサン酸エチルの代わりに２−アセチルヘプタン酸エチルを用いること以外は、実施例１５３に記載の一般法にしたがって調製した（０．１３ｇ、定量的収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ９．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ７．２４−７．３２（ｍ，２Ｈ）  ７．１８−７．２２（ｍ，３Ｈ）  ６．８９−６．９８（ｍ，４Ｈ）  ４．２４−４．３２（ｍ，２Ｈ）  ２．８９−２．９８（ｍ，２Ｈ）  ２．５２−２．６１（ｍ，２Ｈ）  ２．２９（ｓ，３Ｈ）  １．５４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）  １．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８２，３．７９，３．５４Ｈｚ，４Ｈ）  ０．８９−０．９８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７（Ｍ＋Ｈ）
【０４３２】
実施例１５５
５−ヘキシル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１５７】
2009516756.tif 000166
標記化合物を、２−アセチルヘキサン酸エチルの代わりに２−アセチルオクタン酸エチルを用いること以外は、実施例１５３に記載の一般法にしたがって調製した（０．０８３  ｇ、収率８１％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ９．６１（ｓ，１Ｈ）  ７．３５（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）  ７．１７−７．２６（ｍ，３Ｈ）  ６．９４−７．０３（ｍ，４Ｈ）  ４．３１−４．３９（ｍ，２Ｈ）  ２．９６−３．０３（ｍ，２Ｈ）  ２．５３−２．６０（ｍ，２Ｈ）  ２．３２（ｓ，３Ｈ）  １．４９−１．６０（ｍ，２Ｈ）  １．３３−１．４５（ｍ，５Ｈ）  １．２７（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）  ０．８７−０．９６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１（Ｍ＋Ｈ）
【０４３３】
実施例１５６
５−ブチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１５８】
2009516756.tif 000167
標記化合物を、１５３ｂのブロモエチルベンゼンの代わりに２−（２−ブロモエチル）チオフェンを用いること以外は、実施例１５３に記載の一般法にしたがって調製した（０．０８１ｇ、収率６６％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ９．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ７．３２（ｔｄ，Ｊ＝７．８３，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ）  ７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．０５，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）  ６．９５（ｔｄ，Ｊ＝８．５９，２．０２Ｈｚ，２Ｈ）  ６．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．０５，３．５４Ｈｚ，１Ｈ）  ６．６３（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）  ４．３０−４．３８（ｍ，２Ｈ）  ３．２１−３．２８（ｍ，２Ｈ）  ２．５３−２．６０（ｍ，２Ｈ）  ２．３１（ｓ，３Ｈ）  １．４９−１．５５（ｍ，２Ｈ）  １．４３−１．４７（ｍ，２Ｈ）  ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ＋Ｈ）
【０４３４】
実施例１５７
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−ペンチル−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１５９】
2009516756.tif 000168
標記化合物を、工程１５３ｂの２−アセチルヘキサン酸エチルの代わりに２−アセチルヘプタン酸エチルおよび１５３ｃのブロモエチルベンゼンの代わりに２−（２−ブロモエチル）チオフェンを用いること以外は、実施例１５３に記載の一般法にしたがって調製した（０．０９４ｇ、収率７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ９．７７（ｂｒ．ｓ．，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２９−７．３６（ｍ，２Ｈ）  ７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．１８，１．１４Ｈｚ，１Ｈ）  ６．９３−７．０１（ｍ，２Ｈ）  ６．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．０５，３．５４Ｈｚ，１Ｈ）  ６．６３（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）  ４．３１−４．４０（ｍ，２Ｈ）  ３．２６（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）  ２．５３−２．６０（ｍ，２Ｈ）  ２．３２（ｓ，３Ｈ）  １．５０−１．６１（ｍ，２Ｈ）  １．３５−１．４４（ｍ，４Ｈ）  ０．８８−０．９７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ＋Ｈ）
【０４３５】
実施例１５８
５−ヘキシル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１６０】
2009516756.tif 000169
標記化合物を、工程１５３ｂの２−アセチルヘキサン酸エチルの代わりに２−アセチルオクタン酸エチルおよび１５３ｃのブロモエチルベンゼンの代わりに２−（２−ブロモエチル）チオフェンを用いること以外は、実施例１５３に記載の一般法にしたがって調製した（０．０５６ｇ、収率６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ９．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ７．３１−７．３８（ｍ，１Ｈ）  ７．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．１８，１．１４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ６．９３−６．９９（ｍ，１Ｈ）  ６．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．０５，３．２８Ｈｚ，１Ｈ）  ６．６５（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）  ４．３４−４．４１（ｍ，２Ｈ）  ３．２７（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）  ２．５３−２．６０（ｍ，２Ｈ）  ２．３３（ｓ，３Ｈ）  １．５０−１．６１（ｍ，２Ｈ）  １．３２−１．４４（ｍ，６Ｈ）  ０．８６−０．９６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７（Ｍ＋Ｈ）
【０４３６】
実施例１５９
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノンの調製
2009516756.tif 000170
ａ．１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸エチル
商業上入手可能な２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（２０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（８．０２ｇ、１２９ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸（１．０ｇ）のトルエン（２００ｍＬ）中混合物を、ディーン−スターク装置下で１２０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濃縮し、無色油として生成物を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０４３７】
ｂ．１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸エチルのＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に、８５％ＫＯＨ水溶液（１５ｇ／１００ｍＬ）を加え、混合物を一晩還流で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２および２Ｎ  ＨＣｌの間に分配した。層を分離した後、水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層を合し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、真空中で濃縮し、淡黄色油として酸生成物を得た（１４ｇ、２工程収率：６５％）。
【０４３８】
ｃ．Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−６−カルボキサミド
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸（７．０ｇ、３４．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中０℃溶液に、塩化オキサリル（４．９ｍＬ）を滴下した。０℃で１５分間攪拌した後、混合物を、室温で２時間攪拌した。溶媒および過剰の塩化オキサリルを除去し、油を得、新しいＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、０℃に冷却した。２−（３−フルオロフェニル）エタンアミン（７．２２、５１．９８ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（２０ｍＬ）を滴下し、得られた溶液を、一晩攪拌しながら室温に加温した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２および１Ｎ  ＨＣｌの間に分配した。層を分離した後、有機層を、水および水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を合し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、真空中で濃縮し、白色固体として生成物を得（１１．０ｇ、収率＝９５％）、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０４３９】
ｄ．Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソシクロヘキサンカルボキサミド
Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−６−カルボキサミド（１１．０ｇ、３４．１ｍｏｌ）のアセトンおよび水（２００ｍＬ／１００ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（９．７２ｇ、５１．１５ｍｏｌ）を加えた。該混合物を攪拌し、８時間９５℃に加熱した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２および水性Ｎａ２ＣＯ３の間に分配した。層を分離した後、水層を新しいＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合した有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、濃縮し、白色固体として粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率８２％で白色固体として生成物を得た（７．３ｇ）。
【０４４０】
ｅ．２−アミノ−Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド
Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソシクロヘキサンカルボキサミド（２．０８ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２５０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中０℃溶液を、３時間気体アンモニアで飽和した。ＡｌＣｌ３（２ｇ）を加え、混合物を、一晩攪拌しながら室温に加温した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、収率９７％で無色油として生成物を得た（２．０ｇ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４１】
ｆ．２−フルオロ−６−｛Ｎ−［２−（｛［２−（３−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］グリシル｝フェニル酢酸
２−アミノ−Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（１．０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）およびピリジン（７ｍＬ）中溶液に、２−（クロロカルボニル）−６−フルオロフェニル酢酸（１．４６ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩加熱還流した。室温に冷却した後、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、沈殿塩を濾過により除去した。濾液を濃縮し、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬずつ）で３回洗浄した。引き続き、有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、精製するために濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率３３％で白色固体として純生成物を得た（０．５１ｇ）：ＭＳ（ｍ／ｚ）４４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４２】
ｇ．２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
２−フルオロ−６−｛Ｎ−［２−（｛［２−（３−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］グリシル｝フェニル酢酸（０．５１０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および８５％ＫＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を、一晩加熱還流した。室温に冷却した後、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨを約１に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層を合し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２−３％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、収率５９％で白色固体として純生成物を得た（２６０ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４３】
実施例１６０
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−４−オンの調製
【化１６１】
2009516756.tif 000171
標記化合物を、２−オキソシクロヘプタンカルボン酸エチルの代わりに２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルを用いること以外は、実施例１５９記載の一般法にしたがって調製した；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４４】
実施例１６１
２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−（２−フェニルエチル）−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリジン−６（４Ｈ）−カルボン酸エチルの調製
【化１６２】
2009516756.tif 000172
ａ．６−ベンジル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−（メチルオキシ）ベンゼンカルボキシミドアミド（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／１，４−ジオキサン（２０ｍＬ／７ｍＬ）中０℃溶液に、ＭｅＯＨ中２５％ＮａＯＣＨ３（１．３９ｍＬ）を加え、次いで、１５分間攪拌した。１−ベンジル−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（８９３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、２時間加熱還流した。溶媒を除去し、残渣を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸を加えることをよってｐＨ＝７−８に調整し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％〜９５％酢酸エチル／ヘキサン、１％ＭｅＯＨを含む）に付して精製し、収率８７％で白色固体として生成物１．２１ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４５】
ｂ．２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリジン−６（４Ｈ）−カルボン酸エチル
６−ベンジル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（３００ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸エチルを加えた。混合物を、２．５時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％〜９０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率８９％で白色固体として生成物を得た（２３０ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４６】
ｃ．２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４−オキソ−３−（２−フェニルエチル）−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリジン−６（４Ｈ）−カルボン酸エチル
２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリジン−６（４Ｈ）−カルボン酸エチル（２２０ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）の乾ＤＭＦ中０℃溶液に、水素化リチウム（１０．５７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、該温度で５分間攪拌し、１−（２−ブロモ−エチル）−ベンゼン（０．５５ｍｌ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％〜９０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率５９％で所望の生成物を得た（１７０ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４７】
ｄ．２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−（２−フェニルエチル）−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリジン−６（４Ｈ）−カルボン酸エチル
−６０℃で、２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４−オキソ−３−（２−フェニルエチル）−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリジン−６（４Ｈ）−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１．０Ｍ溶液）（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、該温度で１時間攪拌し、次いで、室温で一晩攪拌した。反応物を、水（１５ｍＬ）でクエンチした。水層を分離し、２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを７に調整した後ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合し、ブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％−９０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率９３％で白色固体として生成物を得た（１３５ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４８】
実施例１６２
（２−ヒドロキシフェニル）−６−（３−メチルブタノイル）−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化１６３】
2009516756.tif 000173
ａ．２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−６−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物を、前述するようにアルキル化剤として臭化フェネチルを用いて、実施例１６１の６−ベンジル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンのアルキル化から調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４９】
ｂ．２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−６−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、１−クロロエチル  炭酸クロリド（０．２９ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１時間加熱還流した。溶媒を除去し、メタノール（６ｍＬ）を補充し、１時間加熱還流した。濃縮した後、粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）に付して精製し、収率９０％で白色固体として生成物を得た（２１６ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５０】
ｃ．６−（３−メチルブタノイル）−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液に、３−メチルブタン酸無水物（０．０６５ｍＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で４時間攪拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０−９０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率９２％で白色固体として生成物を得た（１１３ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５（Ｍ＋Ｈ）。次いで、前述のようにＢＢｒ３を用いて脱保護し、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５１】
実施例１６３
５−エチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１６４】
2009516756.tif 000174
ａ．２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−酪酸
商業上入手可能な２−エチル−３−オキソ−酪酸エチルエステル（５４ｇ、０．３４ｍｏｌ）、エチレングリコール（２３．３ｇ、０．３７５ｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸（０．２ｇ）のトルエン（５００ｍＬ）中混合物を、ディーン・スターク装置下で４時間１２０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を貯蔵し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濃縮し、収率９１％で無色油として２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタン酸エチル生成物を得た（６３ｇ）。上記で得られたエステル（６０ｇ、０．２９７ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７５０ｍＬ）中溶液に、８５％ＫＯＨ水溶液（３０ｍＬ）を加え、混合物を一晩還流で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２および２Ｎ  ＨＣｌの間に分配した。層を分離した後、水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層を貯蔵し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、真空中で濃縮し、淡黄色油として酸生成物を得た（２７ｇ、収率５２％）。
【０４５２】
ｂ．２−エチル−３−オキソ−Ｎ−（２−チオフェン−２−イル−エチル）ブチルアミド
２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−酪酸（４ｇ、０．０２３ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中０℃溶液に、塩化オキサリル（７．２ｍＬ）を滴下した。０℃で１５分後、混合物を、室温で２時間攪拌した。溶媒および過剰の塩化オキサリルを除去し、油を得、新しいＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、０℃に冷却した。２−チオフェン−２−イルエチルアミン（５．３ｇ、０．０４１ｍｏｌ）のピリジン溶液（４ｍＬ）を滴下し、得られた溶液を、一晩攪拌しながら室温に加温した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２および１Ｎ  ＨＣｌの間に分配した。層を分離した後、有機層を、水および水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を貯蔵し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、真空中で濃縮し、２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］ブタンアミド生成物（４．４ｇ、６８％）を得、さらに精製することなく次の反応に用いた。ケタール（４．４ｇ、０．０１６ｍｏｌ）のアセトンおよび水（５０ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（４．７ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を加えた。該温度を攪拌し、４時間９５℃に加熱した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２および水性Ｎａ２ＣＯ３の間に分配した。層を分離した後、水層を、新しいＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、有機層を、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、濃縮し、白色固体を得た。固体を、１：１  ヘキサン／ジエチルエーテルで磨砕し、３．２ｇ（８６％）の生成物を得た。
【０４５３】
ｃ．（２Ｚ）−３−アミノ−２−エチル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］−２−ブテナミド
２−エチル−３−オキソ−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］ブタンアミド（３．２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２５０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中０℃溶液を、３時間気体アンモニアで飽和した。ＡｌＣｌ３（２ｇ）を加え、混合物を、一晩攪拌しながら室温に加温した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、無色固体として生成物を得た（０．８ｇ、２５％）。
【０４５４】
ｄ．５−エチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン
（Ｚ）−３−アミノ−２−エチル−ブト−２−エン酸［２−（チオフェン−２−イル）−エチル］−アミド（１．９ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）中溶液に、酢酸２−クロロカルボニル−フェニルエステル（２．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩加熱還流した。室温に冷却した後、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、沈殿塩を濾過により除去した。濾液を濃縮し、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬずつ）で３回洗浄した。引き続き、有機層を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、精製のために濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、純生成物１．６ｇを得た。アミド（０．４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）および８５％ＫＯＨ（４０ｍＬ）中溶液を、一晩加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層を合し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、精製のために濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２−３％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、収率４５％である、純ピリミジノン生成物０．１５ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．６６（ｂｒ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），２．４６（ｑ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５５】
実施例１６４
５−イソプロピル−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−６−メチル−３−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
【化１６５】
2009516756.tif 000175
標記化合物を、実施例２６ｂの５−クロロ−３−オキソブタン酸の代わりに２−イソプロピル−３−オキソ−酪酸エチルエステルを用いることにより調製し、次いで、脱保護し、生成物にした：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．８４（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ），７．４０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５６】
実施例１６５
５−イソプロピル−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−６−メチル−３−（２−シクロヘキシルエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
【化１６６】
2009516756.tif 000176
標記化合物を、２６ｂの５−クロロ−３−オキソブタン酸の代わりに２−イソプロピル−３−オキソ−酪酸エチルエステルおよび実施例２６ｃの臭化フェネチルの代わりに臭化２−シクロヘキシルエチルを用いることにより調製し、次いで、脱保護し、生成物にした：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．６０（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ），７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９１（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｔ，２Ｈ），３．１３−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．６１−１．５２（ｍ，７Ｈ），１．３６（ｄ，６Ｈ），１．１６−１．０９（ｍ，４Ｈ），０．８１−０．７８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５７】
実施例１６６
５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル）−６−メチル−３−（２−フルオロフェニルエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
【化１６７】
2009516756.tif 000177
標記化合物を、実施例４５の調製のおける合成中間体であった：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．４１（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ），７．１９−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．８１（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），２．５７（ｑ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５８】
実施例１６７
５−プロペニル−２−（２−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル）−６−メチル−３−（３−フルオロフェニルエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
【化１６８】
2009516756.tif 000178
標記化合物を、実施例１５９の２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルの代わりに２−アセチル−ペント−４−エン酸を用いることにより調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．５５（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ），７．１０−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．７２（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），６．２１（ｄ，１Ｈ），４．１６（ｔ，２Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５９】
実施例１６８
３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノンの調製
【化１６９】
2009516756.tif 000179
ａ．２−メトキシ−ベンズアミジン
０℃で、無水エーテルを、アルゴン下にてフラスコに加えた。次いで、ＬｉＨＭＤＳ（９４ｍｌ、９３．９ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した。２−メトキシ−ベンゾニトリル（５ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、２−３日間室温で攪拌した。全ての出発物質を消費した場合、溶媒を除去し、２００ｍＬ冷却１Ｎ  ＨＣｌを加え、攪拌し、ＨＣｌ塩を得た。Ｅｔ２Ｏ（３ｘ３００ｍＬ）で抽出し、次いで、６Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを１３に調整した。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、濾液を濃縮し、収率９１％で上記ベンズアミジン化合物を得た。
【０４６０】
ｂ．２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（１Ｈ）−キナゾリノン
メタノール中２５％ＮａＯＭｅ（０．４４ｍＬ）を、２−（メトキシ）ベンゼンカルボキサミジン（０．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（０．２６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中０℃溶液に加えた。得られた混合物を、密封管で１時間１２０℃油浴にて加熱した。溶媒を除去し、残渣をＨ２Ｏで希釈し、酢酸でｐＨを８に調整した。層を分離し、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、０．２２ｇの生成物を得た（収率８６％）。
【０４６１】
ｃ．３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
ＮａＨ（０．０２９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（１Ｈ）−キナゾリノン（０．１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中０℃溶液に加え、室温で１０分間攪拌した。ブロモエチルシクロヘキサン（０．３ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。反応物を冷却６Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。層を分離し、有機層を水で３回洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、収率３８％で純生成物を得た（０．０８１ｍｇ）。
【０４６２】
ｄ．３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の−６０℃ジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、ＢＢｒ３を滴下した。得られた溶液を、一晩攪拌しながら室温に加温した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３およびジクロロメタンの添加によりクエンチした。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４を乾燥し、濾過し、黄色油に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、標記化合物を得た（０．１０ｇ、収率６９％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．９７（ｂｒ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｔ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｍ，４Ｈ），０．５９（ｍ，２Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６３】
実施例１６９
３−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの調製
【化１７０】
2009516756.tif 000180
標記化合物を、実施例１６８の（２−ブロモ−エチル）−シクロヘキサンの代わりに臭化２−チオフェン−２−イル−エチルを用いることにより調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ．６２（ｂｒ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），３．２９（ｔ，２Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６４】
実施例１７０
３−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−２−（２−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの調製
【化１７１】
2009516756.tif 000181
標記化合物を、実施例１５９ｃの（２−ブロモ−エチル）−シクロヘキサンの代わりに臭化２−チオフェン−２−イル−エチルを用いることにより調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．２２（ｂｒ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），２．７０（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６５】
実施例１７１
３−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの調製
【化１７２】
2009516756.tif 000182
標記化合物を、実施例１６８の（２−ブロモ−エチル）−シクロヘキサンの代わりに３−（２−ブロモエチル）チオフェンを用いることにより調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．６１（ｂｒ，１Ｈ），７．３４−７．１３（ｍ，４Ｈ），７．１１−６．８２（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ），２．５６（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６６】
実施例１７２
３−（３−クロロフェネチル）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの調製
【化１７３】
2009516756.tif 000183
標記化合物を、実施例１６８の（２−ブロモ−エチル）−シクロヘキサンの代わりに臭化３−クロロフェネチルを用いることにより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．０７（ｍ，６Ｈ），６．８３（ｔ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１／３８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６７】
実施例１７３
３−（２−シクロペンチルエチル）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの調製
【化１７４】
2009516756.tif 000184
標記化合物を、実施例１６８の（２−ブロモ−エチル）−シクロヘキサンの代わりに臭化２−シクロペンチルエチルを用いることにより調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．９４（ｂｒ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），１．６３（Ｍ，４Ｈ），１．５１（ｍ，５Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６８】
実施例１７４
３−（３−トリフルオロメチルフェネチル）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの調製
【化１７５】
2009516756.tif 000185
標記化合物を、実施例１６８の（２−ブロモ−エチル）−シクロヘキサンの代わりに臭化３−トリフルオロメチルフェネチルに用いることにより調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．６６（ｂｒ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｔ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ），２．５７（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６９】
実施例１７５
２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−５，６，８，９−テトラヒドロオキセピノ［４，５−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化１７６】
2009516756.tif 000186
ａ．５−オキソ−４−オキセパンカルボン酸エチル：
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（４．８９ｇ、０．０４９ｍｏｌｅｓ）の乾ジエチルエーテル中溶液を、−３０℃に冷却した。同じ温度に保ちながら、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（７．３６ｍＬ）を滴下した。ジアゾ酢酸エチルのジエチルエーテル溶液（６．０８ｍＬ、０．０５８ｍｏｌｅｓ）を１５分間ゆっくりと加え、反応物を−１５℃に加温しながら、反応物をさらに３時間攪拌した。反応混合物を、氷および飽和ＮａＨＣＯ３上で注ぎ、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物を、ＦＣＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、収率７２％で所望の生成物を得た（６．５ｇ）。
【０４７０】
ｂ．２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−５，６，８，９−テトラヒドロオキセピノ［４，５−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
２−（メチルオキシ）ベンゼンカルボキシミドアミド（０．８１ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の５４ｍＬのＭｅＯＨ／ジオキサン（１／１）の溶媒混合物中溶液に、ＮａＯＭｅ（０．５８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。５−オキソ−４−オキセパンカルボン酸エチル（１．０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間加熱還流した。終了すると、反応物を濃縮した。ジクロロメタンで希釈し、希ＨＣｌを加えた。ジクロロメタン層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮すると、粗生成物を、ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）に付して精製し、収率２５％で生成物を得た（０．３６ｇ）。
【０４７１】
ｃ．２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−５，６，８，９−テトラヒドロオキセピノ［４，５−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−５，６，８，９−テトラヒドロオキセピノ［４，５−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．１８ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の乾ＤＭＦ（４３ｍＬ）中溶液に、水素化リチウム（０．０６９ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）および臭化リチウム（１．１３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。次いで、（２−ブロモエチル）ベンゼン（４．０１ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応混合物を、氷および６Ｎ  ＨＣｌの添加によりクエンチした。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を、水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過し、濃縮した。粗生成物をＦＣＣ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、収率５３％で生成物（０．８６ｇ）を得た。
【０４７２】
ｄ．２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−５，６，８，９−テトラヒドロオキセピノ［４，５−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−５，６，８，９−テトラヒドロオキセピノ［４，５−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、密封管に加えた。これに、大過剰（８．３ｇ）のピリジン塩酸塩を加え、反応槽を油浴に取り付けた。反応物を、１６時間１５０℃に加熱した。粗反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥すると、それを濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（０−６０％）を用いて、Ｂｉｏｔａｇｅ精製システム上で精製し、収率２０％で所望の生成物を得た（０．０３４ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７３】
実施例１７６
３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピリミジン−４−オンの調製
【化１７７】
2009516756.tif 000187
標記化合物を、実施例１６８の２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの代わりに２−オキソ−シクロヘプタンカルボン酸エチルエステルを用いることにより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １０．０５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），７．４０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ），２．８８−２．７９（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５１（ｍ，１１Ｈ），１．２５−１．１０（ｍ，４Ｈ），０．９０−０．８０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７４】
実施例１７７
２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−６−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化１７８】
2009516756.tif 000188
ａ．６−ベンジル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−（メチルオキシ）ベンゼンカルボキシミドアミド（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ジオキサン（２０ｍＬ／７ｍＬ）で溶解し、０℃に冷却した。次いで、ＭｅＯＨ中２５％ＮａＯＣＨ３（１．３９ｍＬ）を加え、１５分間攪拌した。１−ベンジル−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（８９３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間加熱還流した。溶媒を除去した後、残渣に１０ｍＬのＨ２Ｏを加え、酢酸をｐＨ＝７−８に調整するために用いた。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。Ｂｉｏｔａｇｅ（１０％〜９５％酢酸エチル／ヘキサン、１％ＭｅＯＨを含有する）に付して精製し、収率８７％で白色固体として生成物１．２１ｇを得た。
【０４７５】
ｂ．２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−６−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
６−ベンジル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、０℃で乾ＤＭＦにて溶解した。ＬｉＨ（５．５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、該温度で５分間攪拌した。次いで、（２−ブロモエチル）ベンゼン（０．５３３ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加え、一晩室温で攪拌した。Ｅｔ２Ｏで希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％〜９０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、所望の生成物１００ｍｇ（収率３０．８％）を得た。
【０４７６】
ｃ．２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−６−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−６−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、−６０℃でジクロロメタンにて溶解した。ＢＢｒ３（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、該温度で１時間攪拌し、次いで、室温で２日間攪拌した。粗混合物を、カラム（２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）、次いで、ｂｉｏｔａｇｅ（６０％〜９０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、白色固体として生成物を得た（５５ｍｇ、収率６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３３−６．６９（ｍ，１４Ｈ），４．０８（ｔ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），２．６１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７７】
実施例１７８
２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−（２−フェニルエチル）−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリジン−６（４Ｈ）−カルボン酸２−メチルプロピルの調製
【化１７９】
2009516756.tif 000189
標記化合物を、実施例１６１のクロロギ酸エチルの代わりにクロロギ酸イソブチルを用いることにより調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６０（ｂｒ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｍ，４Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７８】
実施例１７９
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−［５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２−チエニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１８０】
2009516756.tif 000190
ａ．２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−５−［５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２−チエニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
実施例１１の５−ブロモ−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、４−（５−ブロモ−２−チエニル）−２−メチル−１，３−チアゾール（０．１５８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジスタンナン（０．１３ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の１０ｍＬジオキサン中溶液を、１０分間脱気し、次いで、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンｓ）に付して精製し、収率５５％で生成物を得た（０．２ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
ｂ．２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−［５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２−チエニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−５−［５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２−チエニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．１ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（２０ｍＬ）で処理した。これに、１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。該混合物を４８ｐｓｉの水素雰囲気下に置き、４８時間振盪した。反応混合物を、セライト層に通して濾過し、濃縮した。粗残渣を、ジクロロメタンで処理し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、収率３．５％で所望の生成物を得た（０．００３ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８０】
実施例１８０
２−［２−（ヒドロキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化１８１】
2009516756.tif 000191
ａ．２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
３−オキソ−１，２−ピペリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）  ２−メチル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，３２，２１１６−２１２８）（０．７８ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）および２−（メトキシ）ベンゼンカルボキサミジン（０．６８ｇ、１．５当量）の乾トルエン（１０ｍＬ）中懸濁液を、１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）に付して精製し、０．９５ｇの生成物を得た。
【０４８１】
ｂ．２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４−オキソ−３−（２−フェニルエチル）−４，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリジン−５（３Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
ピリミジノン  ２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリジン−５（１Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．９５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（２２２ｍｇ、１．２当量、鉱油中６０％懸濁液）およびＬｉＢｒ（１．１４ｇ、５当量）のＤＭＦ中懸濁液を、室温で２０分間攪拌した。臭化フェネチル（１．７０ｍＬ、２当量）を滴下し、得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濃縮し、残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）に付して精製し、０．４０ｇのＯ−アルキル化生成物（３３％）および６６３ｍｇの所望のＮ−アルキル化生成物（５５％）を得た。
【０４８２】
ｃ．２−［２−（ヒドロキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ＢＢｒ３（４．８ｍＬ、６．０当量、１Ｍ／ＣＨ２Ｃｌ２）を、−７８℃で２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４−オキソ−３−（２−フェニルエチル）−４，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリジン−５（３Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．３７ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中溶液に加えた。黄色沈渣を形成した。反応物を室温まで加温し、一晩攪拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水性溶液で処理し、有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）に付して精製し、１５０ｍｇの白色固体を得た（５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．９４（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ），７．２２−７．１４（ｍ，５Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．５４（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．５０−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．０１−１．９５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８３】
実施例１８１
２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化１８２】
2009516756.tif 000192
ＮａＣＮＢＨ３を、２−［２−（ヒドロキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４１ｍｇ、０１２ｍｍｏｌ）、水性ＨＣＨＯ（０．１１ｍＬ、１２当量、３７％）混合物に加えた。得られた混合物を、室温で一晩攪拌し、ＤＣＭ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水性溶液、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥した。溶媒を除去し、残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）に付して精製し、３８．２ｍｇの黄色固体を得た（８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．２４−７．１３（ｍ，５Ｈ），７．０２−６．８２（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．１１−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．９３−１．８６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８４】
実施例１８２
５−エチル−２−［２−ヒドロキシフェニル］−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化１８３】
2009516756.tif 000193
ａ．２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１８０ｂの２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４−オキソ−３−（２−フェニルエチル）−４，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリジン−５（３Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液を、室温で４時間攪拌し、氷冷飽和Ｎａ２ＣＯ３水性溶液上に注いだ。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）に付して精製し、０．１１ｇの標記化合物を得た（８８％）。
【０４８５】
ｂ．５−エチル−２−［２−ヒドロキシフェニル］−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＨＯ（７０μＬ、５当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中溶液を、室温で１時間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７９ｍｇ、１．５当量）を加え、得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水性溶液でクエンチし、有機層を分離し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）に付して精製し、７７．５μｇの生成物を得た。次いで、前述の製法を利用して脱メチル化し、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．８０（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ），７．１１−７．０５（ｍ，５Ｈ），６．８１−６．７７（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．１１−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０５−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．７８−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８６】
実施例１８３
２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−（２−フェニルエチル）−３，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリジン−６−カルボン酸１，１−ジメチルエチルの調製
【化１８４】
2009516756.tif 000194
ａ．４−オキソ−２−［２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）フェニル］−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリジン−６−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
標記化合物を、３−オキソ−１，２−ピペリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）  ２−メチルの代わりに４−オキソ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ３−エチルエステル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００２，４３（１７），３２４３−３２４６）を用いること以外は、実施例１８０に記載の製法にしたがって調製した。
【０４８７】
ｂ．２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−（２−フェニルエチル）−３，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリジン−６−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
４−オキソ−３−（２−フェニルエチル）−２−［２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）フェニル］−３，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリジン−６−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０％）のＥｔＯＨ中懸濁液を室温で３時間、Ｈ２のバルーン下で攪拌した。反応混合物を、セライト層に通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合した濾液を濃縮し、残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）に付して精製し、４９ｍｇの生成物を得た（７６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６９（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．８９（ｍ，４Ｈ），４．６３−４．５２（ｍ，４Ｈ），４．２０−４．１５（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８５（ｍ，２Ｈ），１．５２，１．５０（ｓ，９Ｈ，回転異性体）：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８８】
実施例１８４
５−（２−メチルプロピル−２−イル）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−６−メチル−３−（２−フェネチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
【化１８５】
2009516756.tif 000195
ａ．２−アセチル−３，３−ジメチルブタン酸エチル
０℃でアルゴン下、３−オキソ−酪酸エチルエステル（１９．５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−２−メチルプロパン（６．８５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の５ｍＬニトロメタン中混合物に、２０ｍＬニトロメタン中過塩素酸銀（１０．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、０℃で３時間攪拌した。固体を濾去し、濾液を濃縮した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、３．５ｇ（３８％）の標記化合物を得た。
【０４８９】
ｂ．５−（２−メチルプロピル−２−イル）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−６−メチル−３−（２−フェネチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
標記化合物を、２−クロロ−３−オキソブタン酸エチルの代わりに２−アセチル−３，３−ジメチルブタン酸エチルを用いること以外は、実施例２６記載の一般法にしたがって調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １０．２５（ｂｒ，１Ｈ），２．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０３−６．９２（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，２Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９０】
実施例１８５
５−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−（２−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンの調製
【化１８６】
2009516756.tif 000196
ａ．Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬおよび（ＣＯＣｌ）２（０．９２ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間加熱還流した。過剰の（ＣＯＣｌ）２および溶媒を、回転蒸発器（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）上で除去した。残渣を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で溶解し、ピリジン（１ｍＬ）中３−フルオロフェネチルアミン（７３０ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ、１Ｎ  ＨＣｌおよびブライン（各１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥＡ／ヘキサン）に付して精製した。５５０ｍｇの白色固体を得た。収率６５％。
【０４９１】
ｂ．５−アミノ−Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（２．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＨＯＡｃおよび２ｍＬのＴＨＦ中で合した。得られた混合物を、室温で１．５時間攪拌した。混合物を、セライトに通して濾過し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、０．２５ｇの標記化合物を得た。
【０４９２】
ｃ．Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−１−メチル−５−［（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および塩化２−ベンジルオキシ−ベンゾイル（２２６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５０ｍＬおよび２ｍＬピリジン中で合した。混合物を一晩攪拌し、ＴＨＦを除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、３５０ｍｇの標記化合物を得た。
【０４９３】
ｄ．５−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−（２−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−１−メチル−５−［（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のトルエン中溶液に触媒量のｐＴｓＯＨを加え、２日間還流した。溶媒を除去し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、１５ｍｇの標記化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．０５（ｍ，４Ｈ），６．９２−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．８６（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９４】
実施例１８６
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１８７】
2009516756.tif 000197
ａ．５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジノン
実施例２７の５−エチル−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−オキソ−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル  トリフルオロメタンスルホン酸塩（８１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の３ｍＬトルエン中溶液に、室温で、０．５ｍＬのＥｔＯＨ中Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、次いで、水性Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｍＬＨ２Ｏ中２１５ｍｇ）を加えた。次いで、混合物を、５分間激しく攪拌し、３時間９０℃に加熱した。その後、さらに一部の試薬（０．１当量Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、２．１当量ボロン酸および１．０当量Ｎａ２ＣＯ３）を加え、反応混合物を一晩還流した。濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、５２ｍｇの標記化合物を得た。次いで、接触水素化分解し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８５（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ），７．４７−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，４Ｈ），６．９３−６．６５（ｍ，４Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），２．６４（ｑ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）。
【０４９５】
実施例１８７
６−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１８８】
2009516756.tif 000198
標記化合物を、ボロン酸フェニルの代わりにボロン酸３，４−ジメトキシフェニルを用いること以外は、実施例１８６記載の一般法にしたがって調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．１０（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ），７．２０−６．６０（ｍ，１０Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），２．６８（ｑ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９６】
実施例１８８
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−（３−ニトロフェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１８９】
2009516756.tif 000199
標記化合物を、ボロン酸フェニルの代わりにボロン酸３−ニトロフェニルを用いること以外は、実施例１８６記載の一般法にしたがって調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．７４（ｔ，１Ｈ），８．３９−８．３８（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．８９（ｍ，３Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），２．５９（ｑ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９７】
実施例１８９
５−エチル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（１−ピロリジニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１９０】
2009516756.tif 000200
実施例２８の５−エチル−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−オキソ−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル  トリフルオロメタンスルホン酸塩（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の乾ジオキサン中溶液に、ピロリジン（７．７ｕＬ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１０５℃で一晩加熱した。終了すると、反応物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、２５．５ｍｇの５−エチル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−（１−ピロリジニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンを得た。該混合物を、前述のＢＢｒ３法を利用して脱保護し、標記化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．８１（ｂｒ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），２．６８（ｑ，２Ｈ），１．９２（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９８】
実施例１９０
６−（ジメチルアミノ）−５−エチル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１９１】
2009516756.tif 000201
標記化合物を、ピロリジンの代わりにジメチルアミンを用いること以外は、実施例１８９記載の一般法にしたがって調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．６８（ｂｒ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．４６（ｍ，４Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），２．５２（ｑ，２Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９９】
実施例１９１
５−エチル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（メチルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１９２】
2009516756.tif 000202
標記化合物を、ピロリジンの代わりにメチルアミン用いること以外は、実施例１８９記載の一般法にしたがって調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３１−６．７２（ｍ，８Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ），２．４３（ｑ，２Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５００】
実施例１９２
５−シクロペンチル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１９３】
2009516756.tif 000203
標記化合物を、２−クロロ−３−オキソブタン酸エチルの代わりに２−シクロペンチル−３−オキソブタン酸エチルおよび実施例２６の（２−ブロモエチル）ベンゼンの代わりに２−フルオロ−（２−ブロモエチル）ベンゼンを用いることにより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，５Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｔ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．６０（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０１】
実施例１９３
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１９４】
2009516756.tif 000204
標記化合物を、２−クロロ−３−オキソブタン酸エチルの代わりに２−（２−メチル−プロピル）−３−オキソ−酪酸エチルエステルおよび実施例２６の（２−ブロモエチル）ベンゼンの代わりに２−フルオロ−（２−ブロモエチル）ベンゼンを用いることにより調製した：１Ｈ  ＮＭＲ：９．７０（ｂｒ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．６６（ｍ，６Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），２．３８（ｄ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０２】
実施例１９４
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１９５】
2009516756.tif 000205
標記化合物を、２−クロロ−３−オキソブタン酸エチルの代わりに２−（２−メチル−プロピル）−３−オキソ−酪酸エチルエステルおよび実施例２６の（２−ブロモエチル）ベンゼンの代わりに臭化２−チオフェン−２−イル−エチルを用いることにより調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３０（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．９６−６．７９（ｍ，４Ｈ），６．６６（ｔ，１Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｄ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０３】
実施例１９５
５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−６−エチル−３−フェニルエチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
【化１９６】
2009516756.tif 000206
ａ．５−エチル−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
標記化合物を、実施例２６の２−クロロ−３−オキソブタン酸エチルの代わりに−エチル−３−オキソブタン酸エチルを用いることにより調製した。
【０５０４】
ｂ．５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−６−エチル−３−フェニルエチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
５−エチル−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を、−７５℃に冷却した。これに２Ｍ  ＬＤＡ（０．２７ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を滴下した。少なくとも１時間攪拌した後、シリンジでヨウ化メチル（０．０８３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩攪拌し、ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄した。水層を戻し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）に付して精製し、５，６−ジエチル２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンを得た（０．１４５ｇ）。該物質を、前述のＢＢｒ３を用いて標記化合物に変換した：１Ｈ  ＮＭＲ：７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｍ，４Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０５】
実施例１９６
５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−６−プロピル−３−フェニルエチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
【化１９７】
2009516756.tif 000207
標記化合物を、実施例１９５のヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いることにより調製した：１Ｈ  ＮＭＲ：９．９０（ｂｒ，１Ｈ），７．３１−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），２．５９（ｑ，２Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ），１．６１（ｑ，２Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０６】
実施例１９７
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−６−（２−フェニルエチル）−３−（２−フルオロ−フェニルエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
【化１９８】
2009516756.tif 000208
ＴＨＦ中の実施例４５の５−エチル−２−（３−フルオロ−２−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝フェニル）−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．３ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７５℃に冷却した。これに、２ＭのＬＤＡ（０．３８ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を滴下した。少なくとも１時間撹拌した後、臭化ベンジル（０．０８６ｍＬ、０．７２５ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。反応が完了すると、ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（２０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、５，６−ジエチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．１８６ｇ）を７７％の収率で得た。この物質を、上記したようにＴＦＡを用いて標題化合物に変換した：１Ｈ  ＮＭＲ：７．２９−７．１６（ｍ，７Ｈ），６．９９−６．７９（ｍ，５Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｑ，２Ｈ），１．１０（ｔ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０７】
実施例１９８
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−６−プロピル−３−（２−フルオロ−フェニルエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
【化１９９】
2009516756.tif 000209
実施例１９７の臭化ベンジルの代わりに、臭化エチルを用いることにより標題化合物を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ：７．２１−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．８８（ｍ，５Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），２．６２（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｑ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０８】
実施例１９９
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−６−（３−フェニル−プロピル）−３−（２−フルオロ−フェニルエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
【化２００】
2009516756.tif 000210
実施例１９７の臭化ベンジルの代わりに、臭化フェネチルを用いることにより標題化合物を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ：７．３１−７．２０（ｍ，７Ｈ），６．９９−６．８８（ｍ，５Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），２．７６−２．５４（ｍ，６Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０９】
実施例２００
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−６−ブチル−３−（２−フルオロ−フェニルエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
【化２０１】
2009516756.tif 000211
実施例１９７の臭化ベンジルの代わりに、臭化プロピルを用いることにより標題化合物を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ：７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．８１（ｍ，５Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），２．９９（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１０】
実施例２０１
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−６−（２−メチル−プロピル）−３−（２−フルオロ−フェニルエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
【化２０２】
2009516756.tif 000212
実施例１９７の臭化ベンジルの代わりに、臭化イソプロピルを用いることにより標題化合物を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ：７．１９−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．８４（ｍ，５Ｈ），４．４４（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），２．６４（ｑ，４Ｈ），２．４８（ｄ，２Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ），０．９８（ｄ，６Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１１】
実施例２０２
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−６−（３−メチル−ブチル）−３−（２−フルオロ−フェニルエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
【化２０３】
2009516756.tif 000213
実施例１９７の臭化ベンジルの代わりに、臭化３−メチルブチルを用いることにより標題化合物を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ：７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．９８−６．８４（ｍ，５Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），２．６１（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），０．９８（ｄ，６Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１２】
実施例２０３
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−６−（２−シクロブチル−エチル）−３−（２−フルオロ−フェニルエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
【化２０４】
2009516756.tif 000214
実施例１９７の臭化ベンジルの代わりに、臭化シクロブチルメチルを用いることにより標題化合物を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ：７．２１−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．９８−６．８１（ｍ，５Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），２．６１−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．５８（ｍ，６Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１３】
実施例２０４
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（３−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２０５】
2009516756.tif 000215
実施例１３の６−キノリニルボロン酸の代わりにチオフェン−３−ボロン酸を用いることにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１４】
実施例２０５
５−エチル−２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２０６】
2009516756.tif 000216
ａ．２−エチル−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニルエチル）ブタンアミド
エタノール（０．２ｍＬ）中の２−エチルアセト酢酸エチル（２．０ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）およびフェネチルアミン（０．７８ｍＬ、６．１９ｍｍｏｌ）を、マイクロ波で、２０分間１８０℃に加熱した。反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（２−６０％酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、０．８６０ｇ（６０％）の標題化合物を得た：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１５】
ｂ．５−エチル−２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド（０．２００ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、チタンイソプロポキシド（３．０ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）中の２−エチル−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニルエチル）ブタンアミド（０．１５０ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）に加え、４日間、１５０℃で加熱した。反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２および１ＮのＨＣｌで希釈し、室温にて３時間撹拌した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（２０〜９５％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ）に付して、０．０６３ｇ（２８％）の標題化合物を得た：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１６】
実施例２０６
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（５−フェニル−２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２０７】
2009516756.tif 000217
実施例１３の６−キノリニルボロン酸の代わりに、５−フェニルチエニルボロン酸を用いることにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１７】
実施例２０７
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２０８】
2009516756.tif 000218
ａ．６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン
トルエン（９．０ｍＬ）、エタノール（０．１ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．８６２ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（０．３８５ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、５−メチルチオフェンボロン酸（０．５１６ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．１４５ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１１０℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトを充填したフィルターフリットにより濾過し、ＣＨ３ＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１〜３５％酢酸エチル：ヘキサン）に付して、０．７５０ｇ（８４％）の標題化合物を得た：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１８】
ｂ．２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
６−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノンの代わりに、６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノンを用いること以外は、実施例２０６ｅと同じ方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１９】
実施例２０８
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−３−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２０９】
2009516756.tif 000219
ａ．６−メチル−５−（５−メチル−３−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−メチル−５−（トリブチルスタンナニル）−１，３−チアゾールの代わりに、トリブチル（５−メチル−３−チエニル）スタンナンを用いること以外は、実施例２０６ｄと同じ方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２０】
ｂ．２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−３−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
６−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノンの代わりに、６−メチル−５−（５−メチル−３−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノンを用いること以外は、実施例２０６ｅと同じ方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２１】
実施例２０９
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−３−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２１０】
2009516756.tif 000220
ａ．２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−５−（５−メチル−３−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
５−ブロモ−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノンの代わりに５−ブロモ−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンを、２−メチル−５−（トリブチルスタンナニル）−１，３−チアゾールの代わりにトリブチル（５−メチル−３−チエニル）スタンナンを用いること以外は、実施例２０６ｄと同じ方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２２】
ｂ．２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−３−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
６−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノンの代わりに、２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−５−（５−メチル−３−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンを用いること以外は、実施例２０６ｅと同じ方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２３】
実施例２１０
５−（４，５−ジメチル−２−チエニル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２１１】
2009516756.tif 000221
ａ．５−（４，５−ジメチル−２−チエニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−メチル−５−（トリブチルスタンナニル）−１，３−チアゾールの代わりに、トリブチル（４，５−ジメチル−２−チエニル）スタンナンを用いること以外は、実施例２０６ｄと同じ方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２４】
ｂ．５−（４，５−ジメチル−２−チエニル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
６−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノンの代わりに、５−（４，５−ジメチル−２−チエニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノンを用いること以外は、実施例２０６ｅと同じ方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２５】
実施例２１１
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−［５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チエニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２１２】
2009516756.tif 000222
ａ．６−メチル−５−［５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チエニル］−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のヘキサメチル二スズ（０．６３０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２で１５〜２０分間パージした。５−（５−ブロモ−２−チエニル）−１，３−オキサゾール（０．４５０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．１１７ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で３時間加熱した。反応物を３０分にわたって室温に冷却し、５−ブロモ−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．９０８ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で４８時間加熱した。反応物を冷却し、セライトを充填したフィルターフリットにより濾過し、ＣＨ３ＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１〜５０％酢酸エチル：ヘキサン）に付して、０．３１０ｇ（３０％）の標題化合物を得た：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２６】
ｂ．２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−［５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チエニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
６−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノンの代わりに、６−メチル−５−［５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チエニル］−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノンを用いること以外は、実施例２０６ｅと同じ方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２７】
実施例２１２
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（４−メチル−２−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２１３】
2009516756.tif 000223
ａ．６−メチル−５−（４−メチル−２−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン
５−メチルチオフェンボロン酸の代わりに、４−メチルチオフェンボロン酸を用いること以外は、実施例２０７ａと同じ方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２８】
ｂ．２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（４−メチル−２−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
６−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノンの代わりに、６−メチル−５−（４−メチル−２−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノンを用いること以外は、実施例２０６ｅと同じ方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２９】
実施例２１３
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２１４】
2009516756.tif 000224
ａ．２−メチル−５−（トリブチルスタンナニル）−１，３−チアゾール
乾燥ジエチルエーテル（６０ｍＬ）中の２−メチル−１，３−チアゾール（５ｇ、０．０５ｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（３１．５１ｍＬ）を加えた。−７８℃で１時間撹拌し、ｎ−トリブチル塩化スズ（１６．３２ｍＬ、０．０６１ｍｏｌ）を加え、ドライアイス浴を除去した。反応物を室温に一晩でゆっくりと加温した。反応混合物を濾過し、濃縮し、粗残渣を蒸留により精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，９Ｈ），１．１０−１．１３（ｍ，６Ｈ），１．２９−１．３８（ｍ，６Ｈ），１．５２−１．６０（ｍ，６Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）
【０５３０】
ｂ．２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
シールしたチューブ中の、脱酸素化したオキサン５−ブロモ−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．２ｇ、４．１０ｍｍｏｌ、実施例１１）を含有する溶液に、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（０．０２１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．１４ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−（トリブチルスタンナニル）−１，３−チアゾール（０．４７ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応をシールし、１００℃で１６時間加熱し、濃縮した。粗残渣を濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物（０．１４８ｇ）を７１％の収率で得た。
【０５３１】
ｃ．２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．１４８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、スターラーバーを備えた丸底フラスコに入れた。これに、酢酸中（５ｍＬ）のＨＢｒを桑うぇ、出発物質がすべて消費されるまで撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３によりクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（０．０６７ｇ）を５５％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３２】
実施例２１４
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チエニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２１５】
2009516756.tif 000225
ａ．６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−５−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チエニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン
塩化アンモニウム（０．０２４ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．０２９ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の５−（４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル）−２−チオフェンカルボニトリル（０．２１５ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）に加え、８０℃で４日間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、０．５ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、０．２１０ｇ（９０％）の標題化合物を得た：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３３】
ｂ．２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チエニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン
６−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノンの代わりに、６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−５−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チエニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンを用いること以外は、実施例２０６ｅと同じ方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３４】
実施例２１５
５−［５−（アミノメチル）−２−チエニル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２１６】
2009516756.tif 000226
メタノール（１５ｍＬ）中の実施例２１３の５−（４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル）−２−チオフェンカルボニトリル（０．６３０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２で１０〜１５分間パージした。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５００ｇ）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気下（バルーン圧）で３日間撹拌した。反応物をセライトを充填したフィルターフリットにより濾過し、ＣＨ３ＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜９％ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、０．１２３ｇ（２４％）の標題化合物を得た：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３５】
実施例２１６
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−｛５−［（メチルアミノ）メチル］−２−チエニル｝−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２１７】
2009516756.tif 000227
メタノール（１．４ｍＬ）中の実施例２１５の５−［５−（アミノメチル）−２−チエニル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．０５５ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下で０℃に冷却した。ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．１８ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３２ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で５分間撹拌し、ついで、室温に５日間加温した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜８％ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、０．０２３ｇ（４０％）の標題化合物を得た：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３６】
実施例２１７
５−［５−（ヒドロキシメチル）−２−チエニル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２１８】
2009516756.tif 000228
ａ．５−（４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル）−２−チオフェンカルボン酸
水酸化ナトリウム（１０％、２１ｍＬ）を、エタノール（２５ｍＬ）中の５−（４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル）−２−チオフェンカルボニトリル（０．８１３ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）に加え、反応物を３．５時間加熱還流した。反応物を冷却し、６ＮのＨＣｌで約ｐＨ３に酸性化した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。標題化合物を９９％収率（０．８４０ｇ）で単離して、さらに精製することなく次の工程を行った：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３７】
ｂ．５−［５−（ヒドロキシメチル）−２−チエニル］−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン
硫酸（０．２２ｍＬ）を、エタノール（２３ｍＬ）中の５−（４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル）−２−チオフェンカルボン酸（０．２５０ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）に、Ｎ２雰囲気下で４０時間加熱還流した。反応物を冷却しながら減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ついで、粗生成物をＮ２雰囲気下でＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、０℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ（トルエン中１．０Ｍ、１．９ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１．５時間撹拌し、ついで、室温に３日間加温した。アセトン（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）、およびロッシェル塩溶液（１２ｍＬ）を加え、反応物を１時間撹拌した。ついで、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で４回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、０．１１１ｇ（２工程で４６％）の標題化合物を得た：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３８】
ｃ．５−［５−（ヒドロキシメチル）−２−チエニル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
６−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノンの代わりに、５−［５−（ヒドロキシメチル）−２−チエニル］−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノンを用いること以外は、実施例２０６ｅと同じ方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３９】
実施例２１８
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２１９】
2009516756.tif 000229
ａ．２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
ジオキサン中の実施例１１の５−ブロモ−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（０．２２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジスタンナン（０．２１ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（０．０５２ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間脱気し、ついで、シールしたチューブ中で４８時間９０℃で加熱した。反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濃縮し、粗生成物を、フラッシュシリカゲルカラム（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物（０．１ｇ、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５５１［Ｍ＋Ｈ］＋）を、副生成物２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（トリメチルスタンナニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．１５ｇ、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５７８［Ｍ＋Ｈ］＋）と一緒に得た。
【０５４０】
ｂ．２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
ＨＢｒ（酢酸中４８％；０．７ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）中の２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．１ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて３時間撹拌し、さらにＨＢｒ（０．５ｍＬ）を加えた。出発物質がすべて消費された後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ精製システムで精製して、標題化合物を白色固体（６１ｍｇ）として７３％の収率で得た。：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４１】
実施例２１９
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２２０】
2009516756.tif 000230
ａ．２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン：
脱酸素化したジオキサン中、実施例２１８工程ａの副生成物２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（トリメチルスタンナニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−フェニル−１，３−チアゾール（０．０６３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（０．０１３ｇ、０．０２６ｍｏｌ）およびフッ化セシウム（０．０８７ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を加え、一晩還流した。粗残渣をセライトのベッドで濾過し、ジクロロメタンで希釈し、飽和フッ化カリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質を、逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ無し）により精製して、所望の生成物（０．０３ｇ）を得た。ついで、実施例１に記載のようにＨＢｒを用いて脱保護して、生成物（０．０１３ｇ）を５２％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４２】
実施例２２０
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２２１】
2009516756.tif 000231
上記したように実施例７５のＢＢｒ３脱保護により標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４３】
実施例２２１
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２２２】
2009516756.tif 000232
上記したように実施例９４のＢＢｒ３脱保護により標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４４】
実施例２２２
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−５−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２２３】
2009516756.tif 000233
上記したように実施例９５のＢＢｒ３脱保護により標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４５】
実施例２２３
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２２４】
2009516756.tif 000234
ａ．２−アセチル−４−メチル−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］ペンタンアミド
ジメトキシエタン中の２−アセチル−４−メチル−４−ペンタン酸メチル（２．０ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の溶液に、［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミン（０．８３ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、マイクロ波で２０分間、１８０℃で加熱し、ついで、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１．１ｇの生成物を得た。
【０５４６】
ｂ．２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−アセチル−４−メチル−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］ペンタンアミド（１．１ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）およびサリチルアミド（１．１２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）４（１８ｍＬ、４９．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４８時間加熱還流し、ついで、室温に冷却し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、６ＮのＨＣｌを洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（０．１９３ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＩ）３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４７】
実施例２２４
５−エチル−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２２５】
2009516756.tif 000235
２−アセチル−４−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ペンタンアミドの代わりに、２−エチル−Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−オキソブタンアミドを、２−フルオロ−３−メトキシベンズアミドの代わりに３−メトキシベンズアミドを用いること以外は、実施例１と同じ方法に従って、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４８】
実施例２２５
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−チエニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２２６】
2009516756.tif 000236
ａ．２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−５−［５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２−チエニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
ジオキサン中の５−ブロモ−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、実施例２０）、２−（５−ブロモ−２−チエニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（０．１５５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジスタンナン（０．１３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７３ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間脱気し、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を、フラッシュシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物（０．０３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５６１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４９】
ｂ．２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−チエニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−５−［５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２−チエニル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．０３ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１０ｍＬ）に溶解した。これに１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。この混合物を、水素雰囲気下４３ｐｓｉ条件下に置き、１６時間振盪させた。反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５０】
実施例２２６
５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２２７】
2009516756.tif 000237
ａ．５−ブロモ−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン
実施例３８の５−ブロモ−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン（１２．０ｇ、０．０２８ｍｏｌ）を、氷酢酸（２００ｍＬ）中に溶解した。これに臭素（１．４ｍＬ、０．０２８ｍｏｌ）をシリンジにより加えた。反応物を１６時間撹拌した。酢酸エチルを加え、酢酸を飽和炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層をさらにブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。固体を濾過し、有機層を濃縮した。粗生成物をヘキサンでトリチュレートして、所望の生成物（２．０５ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５１】
ｂ．５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン
ジオキサン（６ｍＬ）中の５−ブロモ−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．５０５ｇ、０．００１ｍｏｌ）の溶液に、１，４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸（０．３６ｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波容器中で、１ｍＬのエタノールおよび０．５ｍＬの炭酸ナトリウム水溶液（０．２１ｇ、０．００２ｍｏｌ）の溶媒混合物に溶解した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をこれに加え、照射して、１５０℃で３０００秒加熱した。反応混合物をシリンジフィルター（Ａｃｒｏｄｉｓｃ  ＣＲ２５ｍｍ  ０．２μｍのＰＴＦＥ膜）により濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物（０．３ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６３［Ｍ＋Ｈ］＋。ついで、上記のように酢酸中ＨＢｒで脱保護して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５２】
実施例２２７
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−５−（４−メチル−２−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２２８】
2009516756.tif 000238
１，４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸の代わりに（４−メチル−２−チエニル）ボロン酸を用いること以外は、実施例２２５に記載した方法に従って、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５３】
実施例２２８
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−５−（５−メチル−２−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２２９】
2009516756.tif 000239
１，４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸の代わりに（５−メチル−２−チエニル）ボロン酸を用いること以外は、実施例２２６に記載した方法に従って、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５４】
実施例２２９
５−ブロモ−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２３０】
2009516756.tif 000240
ａ．５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
上記したようにＢＢｒ３を用いて実施例２２６ａを脱保護して、標題化合物を調製した。
【０５５５】
ｂ．５−ブロモ−６−（ブロモメチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−［（メチルオキシ）メチル］−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（１．４６ｇ、０．００３６ｍｏｌ）およびＣＢｒ４（１．５２ｇ、０．００４６ｍｏｌ）の冷溶液に、トリフェニルホスフィン（１．４３ｇ、０．００５４ｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、この間にゆっくりと室温に加温した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物（０．９ｇ）を５６％の収率で得た。
【０５５６】
ｃ．５−ブロモ−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
１０ｍＬのＤＭＦ中の５−ブロモ−６−（ブロモメチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．２３２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（０．２０３ｇ、０．００２５ｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．９８ｇ、０．００３ｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗残渣をヘキサン／エーテル混合物でトリチュレートして、標題化合物（０．０９ｇ）を４２％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５７】
実施例２３０
６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２３１】
2009516756.tif 000241
実施例２２９の触媒水素化分解により標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５８】
実施例２３１
２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化２３２】
2009516756.tif 000242
ａ．２−（メチルオキシ）ベンゼンカルボキシイミダミド
無水エーテルの冷溶液に、アルゴン雰囲気下で，ＬｉＨＭＤＳ（１５０ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。ついで、２−メトキシ−ベンゾニトリル（８ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて３日間撹拌した。出発物質がすべて消費された後、反応混合物を濃縮し、２００ｍＬの１Ｎの冷ＨＣｌを加え、さらに０．５時間撹拌した。水層をジエチルエーテルで抽出し、ついで、水層のｐＨを６ＮのＮａＯＨを添加して１３に調節した。２−（メチルオキシ）ベンゼンカルボキシイミダミド遊離塩基をジクロロメタンで抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物（９．４ｇ）を得、これを精製することなく次の工程に用いた。
【０５５９】
ｂ．２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
２５０ｍＬのＭｅＯＨ／ジオキサンの溶媒混合物（１／１）中の２−（メチルオキシ）ベンゼンカルボキシイミダミド（３．７８ｇ、０．０２５ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（２．７２ｇ）を加え、１５分間撹拌した。２−オキソ−１−シクロオクタンカルボン酸エチル（５．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を導入した。反応混合物を１６時間加熱還流した。完了後、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、希ＨＣｌを加えた。ジクロロメタン層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、濃縮して、粗生成物をＦＣＣ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物（３．８１ｇ）を５３％の収率で得た。
【０５６０】
ｃ．２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
乾燥ＤＭＦ中の２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（１．９５ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＨ（０．１１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）および臭化リチウム（１．７９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間室温にて撹拌した。ついで、（２−ブロモエチル）ベンゼン（６．３５ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。反応混合物を氷および６ＮのＨＣｌを添加してクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＦＣＣ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物（１．６０ｇ）を６０％の収率で得た。
【０５６１】
ｄ．２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
１０ｍＬのジクロロメタン中の２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．６０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。ＢＢｒ３の１Ｍジクロロメタン溶液（２１ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に加温し、この間１２時間撹拌した。ついで、反応混合物をクロロメタンで希釈し、ついで、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、純粋な化合物（１．４３ｇ）を９３％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６２】
実施例２３２
５−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２３３】
2009516756.tif 000243
２−（トリブチルスタンナニル）−１，３−チアゾールの代わりに４，５−ジメチル−２−（トリブチルスタンナニル）−１，３−チアゾールを用いること以外は、実施例９７の方法に従って標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６３】
実施例２３３
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２３４】
2009516756.tif 000244
４−メチル−２−（トリブチルスタンナニル）−１，３−チアゾールの代わりに２−（トリブチルスタンナニル）−１，３−チアゾールを用いること以外は、実施例９７の方法に従って標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６４】
実施例２３４
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２３５】
2009516756.tif 000245
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸の代わりに３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸を用いること以外は、実施例７４の方法に従って標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６５】
実施例２３５
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２３６】
2009516756.tif 000246
ａ．（２Ｚ）−３−［（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−２−ブテン酸メチル
１，２−ＤＣＥ中の２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（１１．８８ｇ、０．０５２ｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２０．６４ｇ、０．０５４ｍｏｌ）およびＴＥＡ（６．６６ｍＬ、０．０４３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。この時点で、（２Ｚ）−３−アミノ−２−ブテン酸メチル（５．０ｇ、０．０４３ｍｏｌ）を加え、ついで、さらにＴＥＡ（６．６６ｍＬ、０．０４３ｍｏｌ）を加えた。反応物を１６時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３およびブラインで連続して洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ精製システム（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を２つの幾何異性体として１：６．８７の比（６．６３ｇ、４７％）で得た。
【０５６６】
ｂ．５−ブロモ−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−メチル−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン
トルエン中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（６．６６ｇ、０．０５ｍｏｌ）に、クロロトリイソプロポキシチタン（１３．０３ｇ、０．０５ｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。（２Ｅ）−３−［（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−２−ブテン酸メチル（３．２５ｇ、０．０１ｍｏｌ）を加え、反応物を加熱還流した。完了後、反応物を減圧下で濃縮し、ついで、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和（ＮＨ４）２ＣＯ３、およびブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物（１．２７ｇ）を３１％の収率で得た。ついで、上記したように臭素化して、標題化合物を得た。
【０５６７】
ｃ．３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
５−ブロモ−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの代わりに５−ブロモ−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−メチル−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノンを、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸の代わりに５−メチルチオフェン−２−ボロン酸を用いること以外は、実施例７４の方法に従って標題化合物を調製した。上記したように酢酸中ＨＢｒを用いる脱ベンジル化に付して、生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６８】
実施例２３６
３−［１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］ベンゾニトリルの調製
【化２３７】
2009516756.tif 000247
５−メチルチオフェン−２−ボロン酸の代わりに３−シアノフェニルボロン酸を用いること以外は、実施例２３５の方法に従って標題化合物を調製した。ついで、触媒水素化に付して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６９】
実施例２３７
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−５−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２３８】
2009516756.tif 000248
ジオキサン中の実施例２３４ｂの５−ブロモ−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化セシウム（０．１３７ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分脱酸素化した後、ビス（トリ−ｔ−ホスフィン）パラジウム（０．０２１ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）および４，５−ジメチル−２−（トリブチルスタンナニル）−１，３−チアゾール（０．１９７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。シールした容器中の混合物を１００℃で一晩加熱した。反応混合物をセライトにより濾過し、酢酸エチルで希釈した。濾液を１０％ｗ／ｖフッ化カリウムで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を、フラッシュクロマトグラフィーに付して、所望の生成物（０．１５２ｇ、７１％収率）を得た。ＨＢｒ脱保護に付して、標題化合物（０．０３９ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５７０】
実施例２３８
３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２３９】
2009516756.tif 000249
ａ．３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼンカルボキシイミダミド
ヨウ化メチルの代わりに臭化ベンジルを用いること以外は、実施例３５の方法に従って標題化合物を調製した。
【０５７１】
ｂ．２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
ＮａＯＭｅ（８．５２ｇ、０．１５８ｍｏｌ）を、メタノールおよび１，４−ジオキサン混合物中の３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼンカルボキシイミダミド（１７．５１ｇ、０．０７２ｍｏｌ）およびアセト酢酸メチル（９．９９ｇ、０．０８６ｍｏｌ）の０℃の溶液に加えた。得られた混合物を一晩還流した。溶媒を除去し、残渣をＨ２Ｏで希釈し、ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合した有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９．３７ｇの生成物を８７％の収率で得た。
【０５７２】
ｃ．３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン
ＤＭＦ中の２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン（５．０ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウム（０．３８４ｇ、４８．３０ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（４．２０ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）、および臭化２−シクロヘキシルエチル（１５．４ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温にて撹拌し、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物（２．４６ｇ、３６％）を得た。
【０５７３】
ｄ．５−ブロモ−３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン
３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン（２．４６ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（６０ｍＬ）に溶解した。これに臭素（０．４０ｍＬ、７．７８ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。反応物を１６時間撹拌した。酢酸エチルを加え、酢酸を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を、さらに飽和亜硫酸水素ナトリウム／メタ重亜硫酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過し、有機層を濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサン混合物（１０〜５０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製して、所望の生成物（２．７２ｇ）を９３％の収率で得た。
【０５７４】
ｅ．３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
ジオキサン中の５−ブロモ−３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．４６２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、マイクロ波反応容器中で、０．５ｍＬのエタノールおよび０．５ｍＬのジオキサンの溶媒混合物に溶解した５−メチルチオフェンボロン酸（０．２６３ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）および０．５ｍＬの炭酸ナトリウム水溶液（０．１９６ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で２４００秒照射した。反応混合物をシリンジフィルター（Ａｃｒｏｄｉｓｃ  ＣＲ２５ｍｍ  ０．２μｍのＰＴＦＥ膜）により濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。ついで、上記したように酢酸中臭化水素酸を用いる脱ベンジル化に付して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５７５】
実施例２３９
３−（２−シクロヘキシルエチル）−５−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２４０】
2009516756.tif 000250
５−ブロモ−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの代わりに５−ブロモ−３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノンを、２−（トリブチルスタンナニル）−１，３−チアゾールの代わりに４，５−ジメチル−２−（トリブチルスタンナニル）−１，３−チアゾールを用いること以外は、実施例９７の方法に従って、標題化合物を調製した。上記したように酢酸中の臭化水素酸を用いる脱ベンジル化に付して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５７６】
実施例２４０
３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２４１】
2009516756.tif 000251
２−（トリブチルスタンナニル）−１，３−チアゾールの代わりに２−メチル−５−（トリブチルスタンナニル）−１，３−チアゾールを用いること以外は、実施例９７の方法に従って、標題化合物を調製した。上記したように酢酸中の臭化水素酸を用いる脱ベンジル化に付して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５７７】
実施例２４１
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２４２】
2009516756.tif 000252
２−（２−ブロモエチル）シクロヘキサンの代わりに２−（２−ブロモエチル）チオフェンを用いること以外は、実施例２３８の方法に従って、標題化合物を調製した。スズキカップリング反応の間に脱ベンジル化が生じ、さらなる脱保護工程の必要はなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５７８】
実施例２４２
５−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２４３】
2009516756.tif 000253
２−（トリブチルスタンナニル）−１，３−チアゾールの代わりに４，５−ジメチル−２−（トリブチルスタンナニル）−１，３−チアゾールを、５−ブロモ−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの代わりに５−ブロモ−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−［２−（２−チエニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンを用いること以外は、実施例９７の方法に従って標題化合物を調製した。ついで、触媒水素化を用いて脱ベンジル化に付して、生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５７９】
実施例２４３
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２４４】
2009516756.tif 000254
２−（２−ブロモエチル）シクロヘキサンの代わりに４−（２−ブロモエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いること以外は、実施例２３８の方法に従って、標題化合物を調製した。スズキカップリング反応の間に脱ベンジル化が生じ、さらなる脱保護工程の必要はなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８０】
実施例２４４
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２４５】
2009516756.tif 000255
２−（２−ブロモエチル）シクロヘキサンの代わりに１−（２−ブロモエチル）−２−フルオロベンゼンを用いること以外は、実施例２３８の方法に従って、標題化合物を調製した。スズキカップリング反応の間に脱ベンジル化が生じ、さらなる脱保護工程の必要はなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８１】
実施例２４５
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２４６】
2009516756.tif 000256
２−（２−ブロモエチル）シクロヘキサンの代わりに１−（２−ブロモエチル）−３−フルオロベンゼンを用いること以外は、実施例２３８の方法に従って、標題化合物を調製した。スズキカップリング反応の間に脱ベンジル化が生じ、さらなる脱保護工程の必要はなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８２】
実施例２４６
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２４７】
2009516756.tif 000257
２−（２−ブロモエチル）シクロヘキサンの代わりに１−（２−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼンを用いること以外は、実施例２３８の方法に従って、標題化合物を調製した。スズキカップリング反応の間に脱ベンジル化が生じ、さらなる脱保護工程の必要はなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８３】
実施例２４７
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（３−メチル−２−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２４８】
2009516756.tif 000258
６−キノリニルボロン酸の代わりに３−メチルチオフェン−２−ボロン酸を用いること以外は、実施例１３の方法に従って、標題化合物を調製した。ついで、酢酸中臭化水素酸を用いる脱ベンジル化に付して標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８４】
実施例２４８
５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２４９】
2009516756.tif 000259
５−メチルチオフェン−２−ボロン酸の代わりにベンゾチオフェン−２−ボロン酸を用いること以外は、実施例２３５の方法に従って標題化合物を調製した。ついで、触媒水素化に付して標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８５】
実施例２４９
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２５０】
2009516756.tif 000260
ａ．２−アセチル−４−メチルペンタノエート
乾燥メタノール（４３０ｍＬ）中のＮａＯＭｅ（１２．７８ｇ、０．２４ｍｏｌ）の懸濁液に、アセト酢酸メチル（２５ｇ、０．２２ｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌し、加熱還流した。１−ブロモ−２−メチルプロパン（２９．５ｇ、０．２２ｍｏｌ）を、２時間で加え、一晩加熱を続けた。反応混合物を濃縮し、ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ジエチルエーテルでトリチュレートした。エーテル層を乾燥し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２ｇ（５％）の標題化合物を得た。
【０５８６】
ｂ．２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
ａ．２−クロロ−６−フルオロフェニルフェニルメチルエーテル
ナトリウムメトキシド（３．０８ｇ）の溶液に、３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼンカルボキシイミダミド（３．９５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温にて１５分間保持し、ついで、２−アセチル−４−メチルペンタン酸メチル（２．２３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩還流し、ついで、室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。２−クロロ−６−フルオロフェノール（２．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を６８ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。この溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６．６７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１．７８ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を連続して加え、１２時間撹拌した。残った反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。水性有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、０．９ｇ（１９％）の標題化合物を（２．９７ｇ、９２％収率）得た。
【０５８７】
ｂ．２−｛ｂ．３−フルオロフルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンベンゾニトリル
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（０．９ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウム（０．０３９ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）および臭化リチウム（０．６４ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温にて１５分間撹拌し、ついで、臭化フェネチル（２．２７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温にて１２時間保持し、ついで、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（３×）で３回洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、０．３２３ｇ（２８％）の標題化合物を得た。
【０５８８】
ｃ．１−ベンジルオキシ−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）クロロ−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの溶液
フルオロ−ベンゼン（２００ｍｇ）、８ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．３２３ｇ、０．６８．４２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＢＢｒ３（２．０ｍＬの１ＭのＤＣＭ溶液、２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。これにＺｎ（ＣＮ）２（１１０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（８６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に一晩加温し、ついで、メタノールを加え、混合物を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、０．２２ｇ（８５％）の標題化合物を得（ＭＳ（ＥＩ）３８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋）、これをマイクロ波反応器（１５０℃、２０分）に置いた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物（０．８ｇ）を８３％の収率で得た。
【０５８９】
ｄ．３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼンカルボキシイミダミド
３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾニトリル（３．８８ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を、無水Ｅｔ２Ｏ（３４ｍ）中のＬｉＨＭＤＳ（４３ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ）の０℃溶液に、窒素雰囲気下で加えた。室温に加温した後、混合物を３〜４日間撹拌した。得られた反応混合物を０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌを添加してクエンチした。層を分離し、水相を２回Ｅｔ２Ｏで抽出した。水層を氷浴で冷却し、６ＮのＮａＯＨでｐＨ１２に調節し、ジクロロメタンで３回抽出した。この有機部分をプールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して褐色油を得、これを減圧下で固体化して褐色固体を得た（３．９５ｇ、９５％収率）。
【０５９０】
ｅ．２−アセチル−４−メチルペンタノエート
乾燥メタノール（４３０ｍＬ）中のＮａＯＭｅ（１３．４５ｇ、０．２３７ｍｏｌ）の懸濁液に、アセト酢酸メチル（２５ｇ、０．２１５ｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌し、加熱還流した。１−ブロモ−２−メチルプロパン（２９．５ｇ、０．２１５ｍｏｌ）を２時間内で加え、一晩加熱を続けた。反応物を濃縮し、ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を乾燥し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２．０１ｇの標題化合物を得た。
【０５９１】
ｆ．２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
メタノールおよびジオキサン溶媒混合物（１０８ｍＬ／２２ｍＬ）中の３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼンカルボキシイミダミド（３．９５ｇ）の溶液に、０℃で、ナトリウムメトキシド（３．０８ｇ）を加えた。この混合物を１５分間撹拌し、ついで、２−アセチル−４−メチルペンタン酸メチル（２．２３ｇ）を加えた。この混合物を一晩還流し、ついで、室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで再び抽出し、合した有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、０．９ｇ（１９％）の標題化合物を得た。
【０５９２】
ｇ．２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（０．９ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウム（０．０３９ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）および臭化リチウム（０．６４ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温にて１５分間撹拌し、ついで、臭化フェネチル（２．２７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２時間室温に保持して、ついで、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し（×３）、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、０．３２３ｇ（２８％）の標題化合物を得た。
【０５９３】
ｈ．２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．３２３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＢＢｒ３（２．０ｍＬのＤＣＭの１Ｍ溶液、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に一晩加温し、ついで、メタノールを加え、混合物を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、０．２２ｇ（８５％）の標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）３８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５９４】
実施例２５０
２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，５−ジメチル−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノンの調製
【化２５１】
2009516756.tif 000261
ａ．２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（１Ｈ）−キナゾリノン
ナトリウムメトキシド（３８．３ｍＬのメタノール中の０．５Ｍ溶液）の溶液に、２−（メチルオキシ）ベンゼンカルボキシイミダミド（１．２９ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温にて１５分間保持し、ついで、２，２−ジメチル−６−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル（１．６ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩還流し、ついで、室温に冷却し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ｐＨを３に調節した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合した有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２．２ｇ（８９％）の標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）２８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９５】
ｂ．５，５−ジメチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（１Ｈ）−キナゾリノン（０．４ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウム（１３．５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温にて１５分間撹拌し、ついで、臭化フェネチル（０．２３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温にて１２時間保持し、ついで、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（３×）で洗浄し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、０．２１ｇ（３９％）の標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）３８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９６】
ｃ．２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，５−ジメチル−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の５，５−ジメチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（２．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の０．５Ｍ溶液）を加えた。この混合物を室温に一晩加温し、ついで、メタノールを加え、混合物を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、０．１５ｇ（７６％）の標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）３７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９７】
実施例２５１
５−クロロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２５２】
2009516756.tif 000262
２−アセチル−４−メチル−４−ペンタノエートの代わりに２−クロロ−３−オキソブタン酸エチルを、３−フルオロ−２−ヒドロキシベンゼンカルボキサミド［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼンカルボキシイミダミドの代わりに２−ヒドロキシベンゼンカルボキサミドメトキシベンゼンカルボキサミドを用いること以外は、実施例１ａ−ｃの方法に従って、標題化合物を調製した。：ＭＳ（ＥＩ）３４１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５９８】
実施例２５２
３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノンの調製
【化２５３】
2009516756.tif 000263
工程２ａにおいて２，２−ジメチル−６−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルの代わりに２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルを、工程２ｂにおいて、臭化フェネチルの代わりに１−（２−ブロモエチル）−３−フルオロベンゼンを用いること以外は、実施例２ａ−ｃの方法に従って、標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）３６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９９】
実施例２５３
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２５４】
2009516756.tif 000264
ａ．３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸フェニルメチル
３−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（１０ｇ、０．０６４ｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１２８ｍＬ）中に溶解した。これに炭酸カリウム（１８．５ｇ、０．１４ｍｏｌ）および臭化ベンジル（１６．７４ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩常温で撹拌した。反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈した。これは、５％ＨＣｌおよび飽和塩化ナトリウム溶液（×３）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、生成物（２１．９ｇ）を定量的収率で得た。
【０６００】
ｂ．３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸
メタノール（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸フェニルメチル（２０ｇ、０．０５９ｍｏｌ）の溶液を、５０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ（９．５ｍＬ）で処理し、一晩撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、ついで、エーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。水層を回収し、３ＮのＨＣｌで約ｐＨ４に調節して酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して、生成物（１４．４ｇ）を９８．６％の収率で得た。
【０６０１】
ｃ．３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド
３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（１１．３ｇ、０．０４６ｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（３４ｍＬ）に溶解した。これにＴＥＡ（６．６６ｍＬ、０．０４６ｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（５．０３ｍＬ、０．０４６ｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のアンモニア溶液（３０％ＮＨ４ＯＨ水溶液、２８ｍＬ）を反応物に加え、３０分間撹拌し、ついで、濃縮した。ついで、固体の残渣をジクロロメタンおよび水間で分配した。水性層をジクロロメタンで再び洗浄し、合した有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、生成物（１１．２ｇ）を９９％の収率で得た。
【０６０２】
ｄ．３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド
３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（１．０ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）をエタノール中に溶解した。これに、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）を加えた。この混合物を水素雰囲気下（バルーン）に置き、一晩撹拌した。反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濃縮して、所望の生成物（０．６１ｇ）を９７％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６０３】
ｅ．３−オキソ−Ｎ−（２−フェニルエチル）ブタンアミド
ジケトン（１０．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）を無水エーテル（２３７ｍＬ）中に溶解した。これに、フェネチルアミン（１４．９３ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を加えた。アミンの添加が完了した後、反応物を３時間加熱還流した。粗混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるｂｉｏｔａｇｅ精製システムにより精製して、生成物を（２２．７８ｇ、９３％の収率）得た。
【０６０４】
ｆ．２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
３−オキソ−Ｎ−（２−フェニルエチル）ブタンアミド（１０ｇ、０．０４９ｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに入れた。これにチタンイソプロポキシド（２１４ｍＬ、０．７３ｍｏｌ）を加えた。反応物を撹拌しながら、３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド（１１．４２ｇ、０．０９８ｍｏｌ）を加え、コンデンサーを置き、反応物を加熱還流した（油浴温度＝１５０℃）。２−ヒドロキシ−３−フルオロベンズアミドをゆっくりと溶解し、褐色で均一な溶液を得、この時点で高温だった。反応を３６時間進行させ、常温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。３ＮのＨＣｌを、初期に形成したすべての固体が溶解するまでゆっくりと加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（６．７９ｇ、４３％）からトリチュレートすることにより精製した。
【０６０５】
ｇ．２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（６．０ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（９２ｍＬ）中に溶解した。これに炭酸カリウム（３．８３ｇ、０．０２８ｍｏｌ）および臭化ベンジル（２．６４ｍＬ、０．０２８ｍｏｌ）を連続して加えた。反応物を６０℃に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を常温に冷却し、Ｈ２Ｏおよびブライン（×３）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％）を用いるｂｉｏｔａｇｅ精製システムに付して、生成物（７．１２ｇ）を９３％の収率で得た。
【０６０６】
ｈ．５−ブロモ−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（６．０ｇ、０．０１４５ｍｏｌ）を氷酢酸（１００ｍＬ）に溶解した。これに臭素（０．７４ｍＬ、０．０１４５ｍｏｌ）をシリンジで滴下した。反応物を３時間撹拌した。さらに臭素（１当量）を加え、一晩撹拌した。酢酸エチルを加え、酢酸を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層をさらに飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液／メタ亜硫酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過し、有機層を濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサン混合物（０〜５０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製して、所望の生成物（７．０６ｇ）を９８％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６０７】
ｉ．２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
ジオキサン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、５−メチル−２−チオフェンボロン酸（０．１２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、０．５ｍＬエタノール、および０．５ｍＬ炭酸ナトリウム水溶液（０．０８６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器中で加えた。１０分脱酸素化した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４７ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。シールした容器中の混合物に、１５０℃で２４００秒間マイクロ波を照射した。反応混合物をシリンジフィルター（Ａｃｒｏｄｉｓｃ  ＣＲ２５ｍｍ  ０．２μｍのＰＴＦＥ膜）で濾過した。容器および濾液をジクロロメタンで洗浄した。ジクロロメタンを濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物（０．１４ｇ、７９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．５０（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．９２−７．１９（ｓ，６Ｈ），７．２０７．２８（ｍ，３Ｈ），９．００（ｂｒｓ，１Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２Ｓとして計算値：Ｃ，６７．９１；Ｈ，４．８４；Ｎ，６．６２；実測値：Ｃ，６８．５５；Ｈ，５．０３；Ｎ，６．６６
【０６０８】
別の合成ルート：
【化２５５】
2009516756.tif 000265
ａ．３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸フェニルメチル：
３−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（２１０ｇ、１．３４５ｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２Ｌ）中に溶解し、５Ｌの３首フラスコに加えた。粉末炭酸カリウム（３９０ｇ、２．８２ｍｏｌ、２．１当量）を、ガスの発生を調節するために加え、ついで、臭化ベンジル（５０６ｇ、２．９６ｍｏｌ、２．２当量）をこの懸濁液に加えた。反応物を常温で１６時間機械的に撹拌し；焼結ガラスロートを用いて濾過し、ついで、濾液を酢酸エチル（３Ｌ）で希釈した。この溶液を、５％ＨＣｌおよび飽和塩化ナトリウム溶液（３×１Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して、生成物（４２９．９ｇ）を９５％の収率で得た。
【０６０９】
ｂ．３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸：
メタノール（８００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）中の３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸フェニルメチル（４２９ｇ、１．２７５ｍｏｌ）の溶液を、５０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ溶液（１５０ｍＬ）で処理し、室温にて３時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、ワックス状残渣を水（１．５Ｌ）で希釈し、ｔ−ブチルメチルエーテル（２×５００ｍＬ）で抽出した。水層を回収し、氷水浴で冷却し、ｐＨを濃ＨＣｌ（約２００ｍＬ）で撹拌しながらｐＨ３に調製した。沈殿を濾過により回収し、水層をＥｔＯＡｃで抽出（３×５００ｍＬ）した。合した有機層を濾過した沈殿を溶解するのに用い、ついで、この溶液をブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して、３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（３０１ｇ、１．２２２ｍｏｌ）を９５．９％の収率で得た。
【０６１０】
ｃ．（２Ｅ，Ｚ）−３−｛［２−ベンジルオキシ）−３−フルオロベンゾイル］アミノ｝−２−ブテン酸メチル：
塩化チオニル（７１３ｍＬ、９．７８ｍｏｌ、８当量）中の３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（３０１ｇ、１．２２２ｍｏｌ）の懸濁液を、１．５時間加熱還流した。反応物を冷却し、ついで、過剰の塩化チオニルをロータリーエバポレーターを用いて蒸発させた。残渣をトルエン（４×６００ｍＬ）と、ついで、ジクロロメタン（１×６００ｍＬ）と共沸させた。得られた酸クロライドをジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（１．８Ｌ）中のメチル３−アミノクロトン酸（１４１ｇ、１．２２２ｍｏｌ）およびピリジン（１７８ｍＬ、２．２ｍｏｌ、１．８当量）の溶液に滴下し、ついで、室温にて４．５時間撹拌した。ついで、反応物を、氷冷３ＮのＨＣｌ溶液でクエンチし、ジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、水（１Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１Ｌ）、およびブライン（１Ｌ）で連続して洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、クロロホルム／ヘキサン（５０：５０）〜クロロホルム／ヘキサン／酢酸エチル（４５：４５：１０）の勾配で溶出する２．５ｋｇのシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物に対応するフラクションを合し、ついで、濃縮して、ＧＳＫ１５０７２８０Ａ（３２０ｇ、０．９３３ｍｏｌ、７４％収率）を（Ｅ，Ｚ−）異性体の混合物として得た。
【０６１１】
ｄ．２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
１，２−ジクロロエタン（１Ｌ）中のフェネチルアミン（１４２ｍＬ、１．２ｍｏｌ、３当量）の溶液を、０℃に冷却し、トルエン（５６５ｍＬ、１．１３ｍｏｌ、３当量）中のトリメチルアルミニウムの溶液を滴下した。氷浴を除去し、混合物を室温にて４５分間機械的に撹拌し、ついで、０℃に冷却し、１，２−ジクロロエタン（３５０ｍＬ）中のＧＳＫ１５０７２８０Ａ（１２９．２ｇ、０．３７７ｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で４５分間加え、得られた混合物を室温にて３０分間撹拌し、ついで、６５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、３ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ３に調節した氷水に混合物を撹拌しながら添加することによりクエンチした。水相をジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を氷冷３ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥溶液を減圧下で濃縮して、ＧＳＫ１５１１９８６Ａ（１２６．４ｇ、０．３０５ｍｏｌ）を８１％の収率で得た。
【０６１２】
ｅ．５−ブロモ−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）中のＧＳＫ１５１１９８６Ａ（２０１．７ｇ、０．４８７ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシニミド（１７３．４ｇ、０．９７４ｍｏｌ、２当量）の溶液を滴下した。反応混合物を室温に加温し、室温にて４時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、ついで、残渣を２−プロパノール（６００ｍＬ）から結晶化して、結晶化およびカラムシリカゲルクロマトグラフィーに付して、ＧＳＫ９７０２９３Ａ（１７７．８ｇ、０．３６ｍｏｌ）を７４％の収率で得た。
【０６１３】
ｆ．２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２Ｌの３首丸底フラスコ中のトルエン（８００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（７０ｇ、０．１４２ｍｏｌ）、５−メチル−チオフェンボロン酸（４０ｇ、０．２８２ｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、粉末炭酸ナトリウム（３０ｇ、０．２８２ｍｏｌ）、水（７ｍＬ）、エタノール（７ｍＬ）の懸濁液を、１０分間窒素で脱気した。（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２Ｐ（１０．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）をこの懸濁液に加えた。得られた反応混合物を、予め１００℃に加熱した油浴に窒素雰囲気下で置いた。１時間撹拌した後、黒色懸濁液をセライトのベッドで濾過した。濾液を濃縮し、残渣を３Ｘトルエンと共沸させて、標題のＧＳＫ１２５０６４６４１Ａ（７０ｇ）を９５％粗収率で得た。
【０６１４】
ｇ．２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
粗２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−５−（５−メチル−２−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（７８ｇ）に、４５％ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（５５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。暗色混合物を氷水（３Ｌ）でクエンチし、５０％ＮａＯＨを加えることによりｐＨを注意深く４に調製した。水相をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して、所望の粗生成物ＧＳＫ７２８８１７Ａ（７８ｇ）を得た。移動相としてＤＣＭ、ＤＣＭ中２％ヘキサン（６０）／ＥｔＯＡｃ（３０）／ＭｅＯＨ（１０）を用いるＢｉｏｔａｇｅシリカゲル（７５０カートリッジ）精製に付して、純粋なＧＳＫ７２８８１７Ａ（４５ｇ）を、２工程での収率で６７％で単離した。わずかなＰｄ金属を除去するために、試料（１ｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｄａｒｃｏ  Ｇ０６０  １００メッシュ（０．５ｇ）の存在下で１８時間加熱還流した。冷却した懸濁液を濾過し、濃縮して乾燥し、ＧＳＫ７２８８１７Ａ（０．８ｇ）を得た。試料（７８ｇ）をＭＴＢＥ（６５０ｍＬ）中に溶解し、１Ｌの丸底フラスコに置いた。ＭＴＢＥ溶液を、Ｂｕｃｈｉｅ中で約３５０ｍＬまで濃縮し、ヘプタン（１００ｍＬ）を加えた。得られた結晶性懸濁液に超音波を照射し、濾過して、６１ｇの純粋な生成物を得た。
【０６１５】
本発明の新規中間体は、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、および（Ｘ）：
【化２５６】
2009516756.tif 000266
で示される化合物を含む。
【０６１６】
本発明により開示される新規な合成工程は、構造（ＶＩＩ）：
【化２５７】
2009516756.tif 000267
で示されるエナミドを、トルエン中、フェネチルアミンおよびトリメチルアルミニウムで環化して、構造（ＶＩＩＩ）：
【化２５８】
2009516756.tif 000268
で示されるピリミジノンを得ることを含む。
【０６１７】
実施例２５４
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２５９】
2009516756.tif 000269
ａ．２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン：
脱酸素化してジオキサン中の実施例２５３ｈの５−ブロモ−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（１．０ｇ、２．０２ｍｏｌ）を含有する溶液に、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（０．１０ｇ、０．２０ｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．６７ｇ、４．５ｍｏｌ）およびトリブチル（２−チエニル）スタンナン（０．６ｍＬ、２．２２ｍｏｌ）を連続して加えた。反応物を９０℃で１６時間加熱し、濃縮した。粗残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和フッ化カリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物（０．８１ｇ）を８１％の収率で得た。
【０６１８】
ｂ．２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン：
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．８１ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、スターラーバーおよびコンデンサーを備えた丸底フラスコに入れた。これに酢酸（１０ｍＬ）中ＨＢｒ（４５％）酢酸、水（１．０ｍＬ）を加え、５時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物（０．６１ｇ）を９１％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．５１（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９５−６．９８（ｍ，４Ｈ），７．０６−７．２６（ｍ，６Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．０６Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０６１９】
実施例２５５
３−［２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］ベンゾニトリルの調製
【化２６０】
2009516756.tif 000270
実施例２５３（ｈ）において５−メチル−２−チオフェンボロン酸の代わりに３−シアノフェニルボロン酸を用いることにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２６（ｓ，１０Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９４−７．０９（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．７２（ｍ，５Ｈ），７．９（ｂｒｓ，１Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２として計算値：Ｃ，７２．４３；Ｈ，４．５４；Ｎ，９．６６；実測値：Ｃ，７３．４０；Ｈ，４．７４；Ｎ，９．８８
【０６２０】
実施例２５６
５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２６１】
2009516756.tif 000271
実施例２５３（ｈ）において５−メチル−２−チオフェンボロン酸の代わりに２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−ボロン酸を用いることにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２６（ｓ，３Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｓ，４Ｈ），６．８３−７．２５（ｍ，１０Ｈ），８．７（ｂｒｓ，１Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４として計算値：Ｃ，６９．７４；Ｈ，４．９５；Ｎ，５．９４；実測値：Ｃ，７０．７３；Ｈ，５．０６；Ｎ，６．１１
【０６２１】
実施例２５７
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２６２】
2009516756.tif 000272
実施例２５３（ｈ）において５−メチル−２−チオフェンボロン酸の代わりに３，５−ジフルオロフェニルボロン酸を用いることにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１５（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８１−７．３０３（ｍ，１１Ｈ），１０．７（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０６２２】
実施例２５８
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（４−メチル−２−チエニル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２６３】
2009516756.tif 000273
実施例２５３（ｈ）において５−メチル−２−チオフェンボロン酸の代わりに４−メチル−２−チオフェンボロン酸を用いることにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２３】
実施例２５９
５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２６４】
2009516756.tif 000274
実施例２５３（ｈ）において５−メチル−２−チオフェンボロン酸の代わりにベンゾチオフェン−２−ボロン酸を用いることにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２７Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２Ｓとして計算値：Ｃ，７０．６９；Ｈ，４．３３；Ｎ，６．２０；実測値：Ｃ，７１．０３；Ｈ，４．６４；Ｎ，６．１４
【０６２４】
実施例２６０
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２６５】
2009516756.tif 000275
ａ．２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン：
ジオキサン中の実施例５ｈの５−ブロモ−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（１．０ｇ、２．０２ｍｏｌ）を含有する溶液に、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（０．１０ｇ、０．２０ｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．６７ｇ、４．５ｍｏｌ）およびトリブチル（２−チエニル）スタンナン（０．６ｍＬ、２．２２ｍｏｌ）を連続して加えた。反応物を１６時間９０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物（０．８１ｇ）を８１％の収率で得た。
【０６２５】
ｂ．２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン：
２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．８１ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、スターラーバーおよびコンデンサーを備えた丸底フラスコに置いた。これに酢酸（１０ｍＬ）中ＨＢｒ（４５％）、水を加え、５時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物（０．６１ｇ）を９１％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．５１（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９５−６．９８（ｍ，４Ｈ），７．０６−７．２６（ｍ，６Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．０６Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０６２６】
実施例２６１
５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２６６】
2009516756.tif 000276
トリブチル（２−チエニル）スタンナンの代わりに２−トリブチルスタンニルベンゾチアゾールを用いること以外は、実施例１１に記載の一般法により調製することができる。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２７】
実施例２６２
５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２６７】
2009516756.tif 000277
ａ．５−ブロモ−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン：
実施例２５３（ｆ）の３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミドの代わりに２−ヒドロキシベンズアミドを用いること以外は、実施例２５３ｆ−ｈに記載の一般法により調製することができる。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２８】
ｂ．５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン：
ジオキサン（３ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．６０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０ｍＬのエタノールおよび１．０ｍＬのジオキサン中に溶解したベンゾチオフェン−２−ボロン酸（０．４５ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、および１．０ｍＬの水性炭酸ナトリウム（０．２７ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器中でゆっくりと加えた。この混合物に１５０℃で２０００秒間照射した。反応混合物を、シリンジフィルター（Ａｃｒｏｄｉｓｃ  ＣＲ２５ｍｍ  ０．２μｍのＰＴＦＥ膜）により精製した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物（０．５３ｇ）を７９％の収率で得た。
【０６２９】
ｃ．５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン：
５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．５３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、エタノール中に溶解した。これに、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を加えた。この混合物を、水素雰囲気下、ｐａｒｒ容器中に置き（５０ｐｓｉ）、１２時間振盪させた。反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物（０．３１ｇ）を７１％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．５１（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，４Ｈ），７．０７−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．８８−７．９４（ｓ，２Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ）
【０６３０】
実施例２６３
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２６８】
2009516756.tif 000278
ａ．６−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］−フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン：
１，４−ジオキサン（４２ｍＬ）中の実施例１５ａの５−ブロモ−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン（２．７９ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化セシウム（１．９６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）および（ｔＢｕ３Ｐ）２Ｐｄ（０．４５１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＮ２で１０分間パージした。２−メチル−５−（トリブチルスタンナニル）−１，３−チアゾール（１５．５ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０時間加熱還流した。反応物を冷却し、セライトを充填したフィルターフリットにより濾過し、ＣＨ３ＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１〜８０％酢酸エチル：ヘキサン）に付して、所望の生成物（１．９９ｇ、６９％）を得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３１】
ｂ．２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン：
エタノール（３６ｍＬ）中の６−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］−フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン（１．９９ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２でパージした。Ｐｄ／Ｃ（１０％、２．５ｇ）を加え、反応物を、Ｈ２のバルーン圧下で３日間撹拌した。反応物をセライトを充填したフィルターフリットにより濾過し、ＣＨ３ＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５〜１００％酢酸エチル：ヘキサン）に付して、標題化合物（１．１６ｇ、７１％）を得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３２】
実施例２６４
５−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］−２−チオフェンカルボニトリルの調製
【化２６９】
2009516756.tif 000279
ａ．５−（４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル）−２−チオフェンカルボニトリル：
シールしたチューブ中の実施例２６２（ａ）の５−ブロモ−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−ピリミジノン（２．０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のトルエン（１３ｍＬ）溶液に、（５−シアノ−２−チエニル）ボロン酸（１．２９ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．６９ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３８６ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’ビフェニル（３４６ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で加えた。反応溶液にきつく蓋をし、１００℃で一晩加熱した。混合物をセライトのベッドで濾過し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、１．７８ｇ（８４％）の所望の化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３３】
ｂ．５−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］−２−チオフェンカルボニトリル：
ＨＢｒ（酢酸中４８％；４ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）中の５−（４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル）−２−チオフェンカルボニトリル（８００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ｐＨを６ＮのＮａＯＨで約７に調製した。水層をジクロロメタンで抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、０〜９０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＢｉｏｔａｇｅ精製システムで精製して、標題化合物を白色固体として得た（５４０ｍｇ、８２％）。ＭＳ（ＥＩ）４１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６３４】
実施例２６５
３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］ベンゾニトリルの調製
【化２７０】
2009516756.tif 000280
実施例２６２（ｂ）においてベンゾチオフェン−２−ボロン酸の代わりに３−シアノフェニルボロン酸を用いることにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６３５】
実施例２６７
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２７１】
2009516756.tif 000281
ａ．３−オキソ−２−フェニル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ブタンアミド
ＤＭＥ中の３−オキソ−２−フェニルブタン酸エチル（４９ｇ、０．２３８ｍｏｌ）の溶液に、フェネチルアミン（２４ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応容器中で加えた。数滴のエタノールを反応混合物に加え、１８０℃で２０００秒照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋なアミド（１７．２６ｇ）を得た。
【０６３６】
ｂ．（１Ｚ）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
乾燥ジクロロメタン中の３−オキソ−２−フェニル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ブタンアミド（１７．２６ｇ、０．０６１ｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した。これに、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１２．３６ｍＬ、０．０７３ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２．８０ｍＬ、０．０９２ｍｏｌ）を連続して加え、撹拌し、この間、反応物を０℃に加温した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、トリフレート（１４．３ｇ）を５６％の収率で得た。
【０６３７】
ｃ．３−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｚ）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパン−１−イル｝−２−（メチルオキシ）ベンズアミド
乾燥脱酸素化したジオキサン中の（１Ｚ）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（１３．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド（５．４９ｇ、３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４．７ｇ、４５ｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．７４ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１．４０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１６時間加熱還流した。冷却した反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製して、エナミド（７．５６ｇ）を５６％の収率で得た。
【０６３８】
ｄ．２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−５−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
３−フルオロ−Ｎ−（（１Ｚ）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−３−｛［２−（２−チエニル）エチル］アミノ｝−１−プロパン−１−イル）−２−（メチルオキシ）ベンズアミド（７．５６ｇ、０．０１８ｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）中に溶解した。これに２０ｍＬの２５％（ｗ／ｖ）水酸化カリウム水溶液を加え、１６時間還流した。粗反応混合物を、６ＮのＨＣｌで約ｐＨ１に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）、ついで、ＥｔＯＡｃからの再結晶により精製して、所望の生成物（６．３２ｇ）を８８％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４−７．０９（ｍ，４Ｈ），７．１１−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．４１−７．５１（ｍ，５Ｈ）
【０６３９】
実施例２６８
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２７２】
2009516756.tif 000282
ａ．２−アセチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ペンタンアミド
ＤＭＥ中の２−アセチルペンテン酸エチル（８．０ｇ、０．０５１ｍｏｌ）の溶液に、フェネチルアミン（５．１７ｇ、０．０４３ｍｏｌ）を、マイクロ波反応器中で加えた。数滴のエタノールを反応混合物に加え、１８０℃で１２００秒照射した。反応混合物を濃縮し、ｂｉｏｔａｇｅにより精製して、巡視唸アミド（５．１ｇ）を、いつくかの不純物（１．７５ｇ）と一緒に得た。これらを各バッチ毎に触媒水素化に付して、ついで、精製後合して、合計６．３ｇの純粋な生成物５０％を２工程で得た。
【０６４０】
ｂ．２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノン
３−オキソ−Ｎ−（２−フェニルエチル）ブタンアミド（６．２ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を、５００ｍＬ丸底フラスコに入れ、２５１ｍＬのｍ−キシレン、ついで、チタンイソプロポキシド（７４ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）を加えた。反応物を撹拌しながら、３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド（３．９２ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を加え、コンデンサーを置き、反応物を加熱還流した（油浴温度＝１５０℃）。２−ヒドロキシ−３−フルオロベンズアミドをゆっくりと溶解させ、褐色の均質な溶液を得、この時点で高温であった。反応を３６時間進行させ、常温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。３ＮのＨＣｌを、初期に形成した固体が溶解するまでゆっくりと加えた。有機層を分離し、水層をさらにジクロロメタンで抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濃縮した。粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ついで、ジクロロメタン中ＭｅＯＨにより精製して、純粋な生成物を４６％（４．２１ｇ）の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．６１（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８５−６．８９（ｍ，５Ｈ），７．０４−７．１９（ｍ，３Ｈ），９．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６４１】
実施例２６９
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化２７３】
2009516756.tif 000283
ａ．２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
脱酸素化したトルエン（３．２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．３ｇ、０．６１ｍｏｌ）の溶液に、キサントホス（０．０５ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２８ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（０．０８３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波容器で加えた。反応物を５分間撹拌し、ピロール（０．０５１ｍＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器に蓋をし、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ中で１５０℃で１０００秒照射した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびヘキサン混合物（５〜３０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製して、所望の生成物（０．１１ｇ）を３８％の収率で得た。
【０６４２】
ｂ．２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−｛３−フルオロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−３−（２−フェニルエチル）−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．６０１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をエタノール中に溶解した。これに、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）を加えた。この混合物を、常温水素雰囲気下に置き、１２時間撹拌した。反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびヘキサン混合物（５〜３０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製して、所望の生成物（０．４１ｇ、８４％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６４３】
非経口処方
非経口投与用の医薬組成物は、加熱しながらポリエチレングリコール中に適当な量の式（Ｉ）で示される化合物を溶解させることにより調製する。ついで、この溶液を注射用水で希釈する（１００ｍＬまで）。ついで、溶液を、０．２２ミクロン膜フィルターを通して濾過することにより滅菌し、滅菌容器中にシールする。
【０６４４】
限定するものではないが、本願明細書に記載の特許および特許出願を含むすべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【国際調査報告】
2009516756.tif 000292