(57)【要約】本明細書において、イオンチャネルアンタゴニストとして有用な二環式誘導体が開示される。それらの組成物は、疼痛関連状態を処置または緩和するために有用である。現在では、本発明の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な組成物は、電位型ナトリウムチャネルおよびカルシウムチャネルの阻害剤として有用であることが見いだされている。これらの化合物は、本明細書中に開示される一般式Ｉまたはそれらの薬学的に受容可能な塩を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009507851.tif 000062
の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、
式中、
ＸおよびＷの１つはＮもしくはＣＨであり、ＸおよびＷのもう１つはＣＨであり；
環Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから選択される少なくとも１つの環状ヘテロ原子を有する５〜７員の不飽和もしくは芳香族環であるが、ここでＺは、ＲＺのｚまでの存在で必要に応じて置換され；
ｚは、０〜４であり；
各ＲＺは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
該ＳＯ２基は、第１もしくは第２のいずれかの炭素に結合され；
ＷおよびＸを含む該環は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、ＳＯ２Ｒ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＣＯＯＲ２、もしくはＣ１−Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキリジン鎖から選択される４つまでの置換基で必要に応じて置換され、ここで該アルキリジンの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じてかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、ＮＲ２ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−で置換され；
Ｑは結合であるか、またはＣ１−Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキリジン鎖であるが、ここでＱの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じてかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、ＮＲ２ＳＯ２−、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−、またはスピロシクロアルキレン成分で置換され；
ＲＱは、Ｃ１−６脂肪族基、Ｏ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和環、部分不飽和環、もしくは完全不飽和単環式環、またはＯ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和二環式環系であり；
ここでＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から選択された４つまでの置換基で必要に応じて置換され；
ＲＭおよびＲＮは、独立してＲ２であり；
Ｒ１は、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６、もしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは、０、１、もしくは２であり；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、もしくはＯＲ６であるか；または
隣接環原子上の２つのＲ１は、一緒に、１，２−メチレンジオキシもしくは１，２−エチレンジオキシを形成し；
Ｒ２は、水素もしくはＣ１−Ｃ６脂肪族であるが、ここで各Ｒ２は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される２つまでの置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されるＣ３−Ｃ８脂環式、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環式、もしくはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり；
Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ５）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、もしくはＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）であり；
Ｒ５は、３つまでのＲ１置換基で必要に応じて置換されるＣ３−Ｃ８脂環式、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環式、もしくはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり；
Ｒ６は、ＨもしくはＣ１−Ｃ６脂肪族であるが、ここでＲ６はＲ７置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ８脂環式、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環式、もしくはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、もしくは（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’（式中、ｍは０〜２である）から独立して選択される２つまでの置換基で必要に応じて置換され；
Ｚ’は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）２、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）、もしくはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族から選択され；そして
Ｒ８は、アセチル、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル、もしくはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである；
ただし、
（ｉ）環Ｚが必要に応じて置換されたピリジルであり、ＷがＣであり、そしてＸがＣＨである場合は、Ｑ−ＲＱは一緒になって必要に応じて置換されたフェニルではない；
（ｉｉ）ＷがＣＨであり、ＸがＣＨである場合は、Ｑ−ＲＱは一緒になってメチルではない、ことを前提とする、化合物。
【請求項２】
Ｚは：
【化２】
2009507851.tif 000063
【化３】
2009507851.tif 000064
から選択される必要に応じて置換された環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚは：
【化４】
2009507851.tif 000065
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚは０〜２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
各ＲＺは、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ５から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
各ＲＺは、水素、ハロ、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、またはＣ３−Ｃ８脂環式、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環式、もしくはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環から独立して選択される必要に応じて置換された基から独立して選択され；ここで該脂環式、該アリール、該複素環式もしくは該ヘテロアリールは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
各ＲＺは、水素、ハロ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、もしくはフェニルから独立して選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＸはＮであり、ＷはＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＸはＣＨであり、ＷはＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
各ＸおよびＷは独立してＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ＲＭは水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ＲＮは水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑは、結合、またはＣ１−Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキリデン鎖から選択され、ここで該アルキリデンの２つまでのメチレン単位は、Ｏ、Ｓ、ＯＣＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはスピロシクロアルキレン基で独立して置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑは、−Ｘ２−（Ｘ１）ｐ−であり：
式中、
Ｘ２は、結合、またはＲ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される２つまでの置換基で必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６脂肪族であり；
ｐは０もしくは１であり；そして
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ２である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ２は、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ２−Ｃ６アルキリデンであり、該アルキルおよびアルキリデンはＲ１またはＲ４で独立してかつ必要に応じて置換される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−Ｃ（Ｍｅ）２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（Ｐｈ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ（Ｅｔ）−、もしくは−ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）−から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＲＱは、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
ＲＱは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから独立して選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＲＱは、必要に応じて置換されたフェニルもしくはナフチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
ＲＱは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
ＲＱは：
【化５】
2009507851.tif 000066
【化６】
2009507851.tif 000067
から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ＲＱは、必要に応じて置換された３〜８員の脂環式環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
ＲＱは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシルから選択される必要に応じて置換された環である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ＲＱは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから独立して選択される３つまでのヘテロ原子を含む必要に応じて置換された５〜６員の単環式環、不飽和環、部分的不飽和環、もしくは芳香族環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
ＲＱは：
【化７】
2009507851.tif 000068
から選択される必要に応じて置換された環である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ＲＱは、必要に応じて置換されたフェニル環に必要に応じて縮合される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ＲＱは、必要に応じて置換された８〜１０員の二環式環、複素環式環もしくはヘテロ芳香族環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
ＲＱは：
【化８】
2009507851.tif 000069
から選択される必要に応じて置換された環である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ＲＱは、２−フルオロ−フェン−１−イル、フェニル、３−クロロ−フェン−１−イル、４−クロロ−フェン−１−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェン−１−イル、２，５−ジフルオロ−フェン−１−イル、３，４−ジクロロ−フェン−１−イル、３−クロロ−４−フルオロ−フェン−１−イル、もしくはインドール−１−イルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物は、式Ｉ−Ａ、または式Ｉ−Ｂ：
【化９】
2009507851.tif 000070
から選択され、
式中、Ｚ、ＲＭ、ＲＮ、Ｗ、Ｘ、Ｑ、およびＲＱは、上記に規定されたとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
ＸはＮであり、ＷはＣＨである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
ＸはＣＨであり、ＷはＮである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
各ＸおよびＷは独立してＣＨである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
式ＩＩ：
【化１０】
2009507851.tif 000071
の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、
式中、
環Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから選択される少なくとも１つの環状ヘテロ原子を有する５〜７員の不飽和環もしくは芳香族環であるが、ここでＺは、ＲＺのｚまでの存在で必要に応じて置換され；
ｚは、０〜４であり；
各ＲＺは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
該ＳＯ２基は、第１もしくは第２のいずれかの炭素に結合され；
ＮＲ２Ｃ（Ｏ）基は、第５もしくは第６のいずれかの炭素に結合され；
第５および第６の炭素を含む環は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、ＳＯ２Ｒ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＣＯＯＲ２、もしくはＣ１−Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキリジン鎖から選択される４つまでの置換基で必要に応じて置換され、ここで該アルキリジンの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じてかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、ＮＲ２ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−で置換され；
Ｑは結合であるか、またはＣ１−Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキリジン鎖であるが、ここでＱの２つまでの非隣接メチレン単位は、任意かつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、ＮＲ２ＳＯ２−、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−、またはスピロシクロアルキレン成分で置換され；
ＲＱは、Ｃ１−６脂肪族基、Ｏ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和環、部分不飽和環、もしくは完全不飽和単環式環、またはＯ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和環、部分不飽和環、もしくは完全不飽和二環式環系であり；
ここでＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から選択された４つまでの置換基で必要に応じて置換され；
ＲＭおよびＲＮは、独立してＲ２であり；
Ｒ１は、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６、もしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは、０、１、もしくは２であり；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、もしくはＯＲ６であるか；または
隣接環原子上の２つのＲ１は、一緒に、１，２−メチレンジオキシもしくは１，２−エチレンジオキシを形成し；
Ｒ２は、水素もしくはＣ１−Ｃ６脂肪族であるが、ここで各Ｒ２は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される２つまでの置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されるＣ３−Ｃ８脂環式環、Ｃ６−Ｃ１０アリール環、Ｃ３−Ｃ８複素環式環、もしくはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり；
Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ５）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、もしくはＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）であり；
Ｒ５は、３つまでのＲ１置換基で必要に応じて置換されるＣ３−Ｃ８脂環式環、Ｃ６−Ｃ１０アリール環、Ｃ３−Ｃ８複素環式環、もしくはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり；
Ｒ６は、ＨもしくはＣ１−Ｃ６脂肪族であるが、ここでＲ６はＲ７置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ８脂環式環、Ｃ６−Ｃ１０アリール環、Ｃ３−Ｃ８複素環式環、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、もしくは（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’（式中、ｍは０〜２である）から独立して選択される２つまでの置換基で必要に応じて置換され；
Ｚ’は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）２、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）、もしくはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族から選択され；そして
Ｒ８は、アセチル、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル、もしくはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである；
ただし、
（ｉ）Ｑ−ＲＱは、一緒になってメチルもしくはイソプロピルではない；
（ｉｉ）環Ｚは、必要に応じて置換されたイソキサゾリルではない；
（ｉｉｉ）環Ｚが必要に応じて置換されたピペラジニルである場合は、Ｒ２はメチルではない；および
（ｉｖ）環Ｚが必要に応じて置換されたピペラジニルであり、ＱがＯである場合は、ＲＱはベンジルではないことを前提とする、の化合物。
【請求項３５】
Ｚは：
【化１１】
2009507851.tif 000072
から選択される必要に応じて置換された環である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｚは：
【化１２】
2009507851.tif 000073
から選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｚは０〜２である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
各ＲＺは、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ５から独立して選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３９】
各ＲＺは、水素、ハロ、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、またはＣ３−Ｃ８脂環式環、Ｃ６−Ｃ１０アリール環、Ｃ３−Ｃ８複素環式環、もしくはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環から独立して選択される必要に応じて置換される基から選択され；ここで該脂環式、該アリール、該複素環式もしくは該ヘテロアリールは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４０】
各ＲＺは、水素、ハロ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、もしくはフェニルから独立して選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
ＲＭは水素である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４２】
ＲＮは水素である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｑは、結合、またはＣ１−Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキリデン鎖から選択され、ここで該アルキリデンの２つまでのメチレン単位は、Ｏ、Ｓ、ＯＣＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはスピロシクロアルキレン基で独立して置換される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｑは−Ｘ２−（Ｘ１）ｐ−であって、
式中、
Ｘ２は、結合、またはＲ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される２つまでの置換基で必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６脂肪族であり；
ｐは０もしくは１であり；そして
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ２である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｘ２は、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ２−Ｃ６アルキリデンであり、該アルキルおよびアルキリデンはＲ１またはＲ４で独立してかつ必要に応じて置換される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｘ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−Ｃ（Ｍｅ）２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（Ｐｈ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ（Ｅｔ）−、もしくは−ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）−から選択される、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
ＲＱは、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４８】
ＲＱは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから独立して選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
ＲＱは、必要に応じて置換されたフェニルもしくはナフチルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項５０】
ＲＱは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから独立して選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換される、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５１】
ＲＱは：
【化１３】
2009507851.tif 000074
【化１４】
2009507851.tif 000075
から選択される、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５２】
ＲＱは、必要に応じて置換された３〜８員の脂環式環である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項５３】
ＲＱは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシルから必要に応じて置換された環である、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
ＲＱは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから独立して選択される３つまでのヘテロ原子を含む必要に応じて置換された５〜６員の単環式環の、不飽和環、部分不飽和環、もしくは芳香族環である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項５５】
ＲＱは：
【化１５】
2009507851.tif 000076
から選択される必要に応じて置換された環である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
ＲＱは、必要に応じて置換されたフェニル環に必要に応じて縮合される、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
ＲＱは、必要に応じて置換された８〜１０員の二環式環、複素環式環もしくはヘテロ芳香族環である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項５８】
ＲＱは：
【化１６】
2009507851.tif 000077
から選択される必要に応じて置換された環である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
ＲＱは、２−フルオロ−フェン−１−イル、フェニル、３−クロロ−フェン−１−イル、４−クロロ−フェン−１−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェン−１−イル、２，５−ジフルオロ−フェン−１−イル、３，４−ジクロロ−フェン−１−イル、３−クロロ−４−フルオロ−フェン−１−イル、もしくはインドール−１−イルから選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項６０】
前記化合物は、式ＩＩ−Ａ：
【化１７】
2009507851.tif 000078
を有し、
式中、Ｚ、ＲＭ、ＲＮ、Ｑ、およびＲＱは、上記に規定されたとおりである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項６１】
表１から選択される化合物。
【請求項６２】
請求項１、３４および６１のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む薬学的組成物。
【請求項６３】
（ａ）患者；または
（ｂ）生物学的サンプル；
において１つ以上のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、もしくはＣａＶ２．２活性を阻害する方法であって、式Ｉ：
【化１８】
2009507851.tif 000079
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を該患者に投与する工程、または該生物学的サンプルと接触させる工程を包含し、
式中、
ＸおよびＷの１つはＮもしくはＣＨであり、ＸおよびＷのもう１つはＣＨであり；
環Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから選択される少なくとも１つの環状ヘテロ原子を有する５〜７員の不飽和環もしくは芳香族環であるが、ここでＺは、ＲＺのｚまでの存在で必要に応じて置換され；
ｚは、０〜４であり；
各ＲＺは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
該ＳＯ２基は、第１もしくは第２のいずれかの炭素に結合され；
ＷおよびＸを含む環は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、ＳＯ２Ｒ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＣＯＯＲ２、もしくはＣ１−Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキリジン鎖から選択される４つまでの置換基で必要に応じて置換され、ここで該アルキリジンの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じてかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、ＮＲ２ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−で置換され；
Ｑは結合であるか、またはＣ１−Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキリジン鎖であるが、ここでＱの２つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じてかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、ＮＲ２ＳＯ２−、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−、またはスピロシクロアルキレン成分で置換され；
ＲＱは、Ｃ１−６脂肪族基、Ｏ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和環、部分不飽和環、もしくは完全不飽和単環式環、またはＯ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和環、部分不飽和環、もしくは完全不飽和二環式環系であり；
ここでＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から選択された４つまでの置換基で必要に応じて置換され；
ＲＭおよびＲＮは、独立してＲ２であり；
Ｒ１は、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６、もしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは、０、１、もしくは２であり；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、もしくはＯＲ６であるか；または
隣接環原子上の２つのＲ１は、一緒になって、１，２−メチレンジオキシもしくは１，２−エチレンジオキシを形成し；
Ｒ２は、水素もしくはＣ１−Ｃ６脂肪族であるが、ここで各Ｒ２は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される２つまでの置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されるＣ３−Ｃ８脂環式環、Ｃ６−Ｃ１０アリール環、Ｃ３−Ｃ８複素環式環、もしくはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり；
Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ５）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、もしくはＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）である；
Ｒ５は、３つまでのＲ１置換基で必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ８脂環式環、Ｃ６−Ｃ１０アリール環、Ｃ３−Ｃ８複素環式環、もしくはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり；
Ｒ６は、ＨもしくはＣ１−Ｃ６脂肪族であるが、ここでＲ６はＲ７置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ８脂環式環、Ｃ６−Ｃ１０アリール環、Ｃ３−Ｃ８複素環式環、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、もしくは（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’（式中、ｍは０〜２である）から独立して選択される２つまでの置換基で必要に応じて置換され；
Ｚ’は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）２、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）、もしくはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族から選択され；そして
Ｒ８は、アセチル、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル、もしくはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである、方法。
【請求項６４】
前記化合物は、式Ｉ−Ａ、または式Ｉ−Ｂを有する、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
（ａ）患者；または
（ｂ）生物学的サンプル；
において１つ以上のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、もしくはＣａＶ２．２活性を阻害する方法であって、式ＩＩ：
【化１９】
2009507851.tif 000080
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を該患者に投与する工程、または該生物学的サンプルと接触させる工程を包含し、
式中、
環Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから選択された少なくとも１つの環状ヘテロ原子を有する５〜７員の不飽和環もしくは芳香族環であるが、ここでＺは、ＲＺのｚまでの存在で必要に応じて置換され；
ｚは、０〜４であり；
各ＲＺは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択され；
該ＳＯ２基は、第１もしくは第２のいずれかの炭素に結合され；
ＮＲ２Ｃ（Ｏ）基は、第５もしくは第６のいずれかの炭素に結合され；
第５および第６の炭素を含有する環は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、ＳＯ２Ｒ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＣＯＯＲ２、もしくはＣ１−Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキリジン鎖から選択された４つまでの置換基で必要に応じて置換され、ここで該アルキリジンの２つまでの非隣接メチレン単位は、任意かつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、ＮＲ２ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−で置換され；
Ｑは結合であるか、またはＣ１−Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキリジン鎖であるが、ここでＱの２つまでの非隣接メチレン単位は、任意かつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、ＮＲ２ＳＯ２−、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−、またはスピロシクロアルキレン成分で置換され；
ＲＱは、Ｃ１−６脂肪族基、Ｏ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和環、部分不飽和環、もしくは完全不飽和単環式環、またはＯ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和環、部分不飽和環、もしくは完全不飽和二環式環系である；
ここでＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から選択される４つまでの置換基で必要に応じて置換され；
ＲＭおよびＲＮは、独立してＲ２であり；
Ｒ１は、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６、もしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは、０、１、もしくは２であり；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、もしくはＯＲ６であるか；または
隣接環原子上の２つのＲ１は、一緒に、１，２−メチレンジオキシもしくは１，２−エチレンジオキシを形成し；
Ｒ２は、水素もしくはＣ１−Ｃ６脂肪族であるが、ここで各Ｒ２は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される２つまでの置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されるＣ３−Ｃ８脂環式環、Ｃ６−Ｃ１０アリール環、Ｃ３−Ｃ８複素環式環、もしくはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環である；
Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ５）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、もしくはＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）であり；
Ｒ５は、３つまでのＲ１置換基で必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ８脂環式環、Ｃ６−Ｃ１０アリール環、Ｃ３−Ｃ８複素環式環、もしくはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり；
Ｒ６は、ＨもしくはＣ１−Ｃ６脂肪族であるが、ここでＲ６はＲ７置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ８脂環式環、Ｃ６−Ｃ１０アリール環、Ｃ３−Ｃ８複素環式環、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、もしくは（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’（式中、ｍは０〜２である）から独立して選択される２つまでの置換基で必要に応じて置換され；
Ｚ’は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）２、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）、もしくはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族から選択され；そして
Ｒ８は、アセチル、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル、もしくはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである、方法。
【請求項６６】
前記化合物は、式ＩＩ−Ａを有する、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
急性、慢性、神経因性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、てんかんもしくはてんかん状態、神経変性障害、例えば不安および抑うつなどの精神疾患、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、尿失禁、内臓痛、骨関節症性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、重度もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突発痛、術後疼痛、脳卒中、双極性障害または癌性疼痛から選択される疾患、障害、もしくは状態を処置する方法、またはそれらの重症度を緩和するための方法であって、該患者に有効量の式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式ＩＩ、式ＩＩ−Ａの化合物、または請求項６２に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６８】
前記化合物は、請求項１、３４および６１のいずれか一項に記載されている、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記疾患、状態、もしくは障害は、電位型ナトリウムチャネルの活性化または活動亢進に関係する、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記疾患、状態、もしくは障害は、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛、頸痛、またはニューロパシーである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記疾患、状態、もしくは障害は、重度もしくは難治性の痛み、急性疼痛、術後疼痛、背痛、または癌性疼痛である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
前記疾患、状態、もしくは障害は、電位型カルシウムチャネルの活性化または活動亢進に関係する、請求項６７に記載の方法。
【請求項７３】
前記疾患、状態、もしくは障害は、急性、慢性、神経因性、炎症性疼痛、または炎症性突発痛である、請求項７２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、米国仮特許出願第６０／７１５，９８０号（２００５年９月９日出願）に基づく、米国特許法第１１９条（ｅ）の下における利益を主張し、上の出願の内容全体は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（本発明の技術分野）
本発明は、イオンチャネルの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物および様々な障害の治療において前記組成物を使用する方法をさらに提供する。
【背景技術】
【０００３】
（本発明の背景）
Ｎａチャネルは、ニューロンおよび筋細胞などのすべての興奮性細胞内での活動電位発生の中心である。Ｎａチャネルは、脳、消化管の平滑筋、骨格筋、末梢神経系、脊髄および気道を含む興奮性組織内で重要な役割を果たす。そのようなものとして、Ｎａチャネルは、てんかん（非特許文献１を参照）、疼痛（非特許文献２および非特許文献３を参照）、筋緊張症（非特許文献４および非特許文献５を参照）、運動失調症（非特許文献６を参照）、多発性硬化症（非特許文献７および非特許文献８を参照）、過敏性腸（非特許文献９および非特許文献１０を参照）、尿失禁および内臓痛（非特許文献１１を参照）、ならびに不安および抑うつなどの数々の精神的機能障害（非特許文献１２を参照）などの様々な疾患状態において重要な役割を果たす。
【０００４】
電位型Ｎａチャネルは、９種のサブタイプ（ＮａＶ１．１〜ＮａＶ１．９）からなる遺伝子ファミリーを含んでいる。表Ａに示したように、これらのサブタイプは、組織特異的局在および機能的相違を示す（非特許文献１３を参照）。この遺伝子ファミリーの３つのメンバー（ＮａＶ１．８、１．９、１．５）は、よく知られているＮａチャネルブロッカーであるＴＴＸによる遮断に対して耐性であるが、これはこの遺伝子ファミリー内のサブタイプ特異性を証明している。突然変異分析は、グルタミン酸塩３８７がＴＴＸ結合に対する必須残基であると同定した（非特許文献１４を参照）。
【０００５】
表Ａ（略語：ＣＮＳ＝中枢神経系、ＰＮＳ＝末梢神経系、ＤＲＧ＝後根神経節、ＴＧ＝三叉神経節）：
【０００６】
【化２０】
2009507851.tif 000002
【０００７】
【化２１】
2009507851.tif 000003
一般に、電位型ナトリウムチャネル（ＮａＶ）は、神経系内の興奮性組織内で活動電位の急速上昇工程を開始することに責任を負っており、正常および異所性疼痛感覚を構成およびコード化する電気信号を送信する。ＮａＶチャネルのアンタゴニストはこれらの疼痛シグナルを減衰させることができ、急性、慢性、炎症性、および神経因性疼痛を含むがそれらに限定されない様々な疼痛状態を治療するために有用である。ＴＴＸ、リドカイン（Ｍａｏ，Ｊ．ａｎｄ  Ｌ．Ｌ．Ｃｈｅｎ（２０００）“Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｆ”Ｐａｉｎ  ８７（１）：７−１７を参照）、ブピバカイン、フェニトイン（Ｊｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）“Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ”Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６（Ｓｕｐｐｌ  Ａ）：６１−８を参照）、ラモトリジン（Ｒｏｚｅｎ，Ｔ．Ｄ．（２００１）“Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｌｕｓｔｅｒ  ｈｅａｄａｃｈｅ  ａｎｄ  ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ”Ｈｅａｄａｃｈｅ  ４１  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ２５−３２およびＪｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）“Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ”Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６（Ｓｕｐｐｌ  Ａ）：６１−８を参照）、およびカルバマゼピン（Ｂａｃｋｏｎｊａ，Ｍ．Ｍ．（２００２）“Ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ”Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５９（５  Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ１４−７を参照）などの知られているＮａＶアンタゴニストは、ヒトおよび動物モデルにおける疼痛を緩和させることに有用であることが証明されている。
【０００８】
組織損傷もしくは炎症の存在下で発生する痛覚過敏症（有痛性のことに対する極度の感受性）は、少なくとも一部には、傷害の部位を刺激する高閾値一次求心性ニューロンの興奮性の増加を反映している。電位感受性ナトリウムチャネル活性化は、ニューロン活動電位の発生および伝播にとって極めて重要である。ＮａＶ電流の変調がニューロン興奮性を制御するために使用される内因性機序であることを指摘する証拠が増え続けている（非特許文献１５を参照）。後根神経節（ＤＲＧ）ニューロン内では、運動学的および薬理学的に別個のいくつかの電位型ナトリウムチャネルが見いだされている。ＴＴＸ耐性電流はマイクロモル濃度のテトロドトキシンには無感応性であり、他の電位型ナトリウムチャネルに比較すると緩徐な活性化および不活性化動態ならびにより脱分極した活性化閾値を示す。ＴＴＸ耐性ナトリウム電流は、主として侵害受容に関係する可能性が高い感覚ニューロンの部分母集団に限定される。詳細には、ＴＴＸ耐性ナトリウム電流は、ほぼ排他的に、小さな細胞体径を有して小さな径の伝導速度の遅い軸索を発生させる、そしてカプサイシンに反応性であるニューロン内で発生する。大量の実験による証拠は、ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネルがＣ線維上で発現すること、そして脊髄への侵害受容情報の伝達において重要であることを実証している。
【０００９】
ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネル（ＮａＶ１．８）の特異領域を標的とするアンチセンスオリゴ−デオキシヌクレオチドのクモ膜下投与は、ＰＧＥ２誘導性痛覚過敏の有意な減少を生じさせた（非特許文献１６を参照）。より最近には、機能的ＮａＶ１．８が欠如するノックアウトマウス系が、Ｗｏｏｄらによって生成された。この突然変異は、抗炎症薬であるカラゲナンへの動物の反応を評価する試験において鎮痛作用を有している（非特許文献１７を参照）。さらに、これらの動物では、機械的受容および温度受容の両方における欠損が観察された。Ｎａｖ１．８ノックアウトマウス突然変異体によって証明された痛覚脱失は、侵害受容においてＴＴＸ耐性電流が果たす役割についての観察所見と一致している。
【００１０】
免疫組織化学的、インサイチューハイブリダイゼーションおよびインビトロ電気生理学的実験は、全部がナトリウムチャネルＮａＶ１．８は後根神経節および三叉神経節の小感覚ニューロンに選択的に局在していることを証明した（非特許文献１８を参照）。これらのニューロンの主要な役割は、侵害受容刺激の検出および伝達である。アンチセンスおよび免疫組織化学的証拠はさらに、神経因性疼痛においてＮａＶ１．８が役割を果たすことも支持している（非特許文献１９および非特許文献２０を参照）。ＮａＶ１．８タンパク質は、神経障害に隣接する無傷のＣ線維に沿ってアップレギュレートされる。アンチセンス処置は、神経に沿ったＮａＶ１．８の再分布を防止し、神経因性疼痛を回復させる。これらを一緒にすると、遺伝子ノックアウトおよびアンチセンスデータは、ＮａＶ１．８が炎症性および神経因性疼痛の検出および伝達において役割を果たすことを支持している。
【００１１】
神経因性疼痛状態では、Ｎａチャネルの分布およびサブタイプのリモデリングが生じる。傷ついた神経では、ＮａＶ１．８およびＮａＶ１．９の発現は大きく減少するが、他方ＴＴＸ感受性サブユニットであるＮａＶ１．３の発現は５〜１０倍アップレギュレートされる（非特許文献２１を参照）。ＮａＶ１．３の増加における時間経過は、神経傷害に引き続く動物モデルにおける異痛症の出現と平行している。ＮａＶ１．３チャネルの生物物理学は、それが活動電位に続く不活性化後に極めて迅速な再プライミングを示すことにおいて特徴的である。これは、傷ついた神経において頻回に見られるように持続性の高発射速度を可能にする（非特許文献２２を参照）。ＮａＶ１．３は、ヒトの中枢および末梢系において発現する。ＮａＶ１．９は、後根神経節および三叉神経節の小感覚ニューロンに選択的に局在しているので、ＮａＶ１．８に類似している（非特許文献２３を参照）。ＮａＶ１．９は、緩徐な不活性化速度および活性化に対する左方移動電位依存性を有する（非特許文献２４を参照）。これらの２つの生物物理学的特性は、ＮａＶ１．９が侵害受容ニューロンの静止膜電位の確立に役割を果たすことを可能にする。ＮａＶ１．９発現細胞の静止膜電位は、大多数の他の末梢および中枢ニューロンについての−６５ｍＶに比較して−５５〜−５０ｍＶの範囲内にある。この持続性の脱分極は、その大部分がＮａＶ１．９チャネルの持続性低レベル活性化に起因する。この脱分極は、侵害受容刺激に反応して活性電位を発射させるための閾値へより容易に到達することを可能にする。ＮａＶ１．９チャネルを遮断する化合物は、疼痛刺激を検出するためのセットポイントを確立することに重要な役割を果たす可能性がある。慢性疼痛状態では、神経および神経終末は、刺激が軽度またはない場合でさえ高頻度の活動電位発射を示して、腫脹して過敏性になる可能性がある。これらの病理的神経腫脹は神経腫と呼ばれており、それらにおいて発現する主要ＮａチャネルはＮａＶ１．８およびＮａＶ１．７である（非特許文献２５を参照）。ＮａＶ１．６およびＮａＶ１．７は、後根神経節ニューロン内でも発現し、これらの細胞内で見られる小さなＴＴＸ感受性成分の一因となる。このためＮａＶ１．７は、特に神経内分泌興奮性においてそれが果たす役割に加えて潜在的疼痛標的となる可能性がある（非特許文献２６を参照）。
【００１２】
ＮａＶ１．１（Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｔ．，Ｅ．Ｍａｚａｋｉ−Ｍｉｙａｚａｋｉら、（２００１）“Ｎａｖ１．１  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｃａｕｓｅ  ｆｅｂｒｉｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｆｅｂｒｉｌｅ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ．”Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５７（４）：７０３−５を参照）およびＮａＶ１．２（Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｔ．，Ｙ．Ｔｓｕｒｕｂｕｃｈｉら、（２００１）“Ａ  ｍｉｓｓｅｎｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａ＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｌｐｈａ  ＩＩ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｇｅｎｅ  Ｎａ（ｖ）１．２  ｉｎ  ａ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｆｅｂｒｉｌｅ  ａｎｄ  ａｆｅｂｒｉｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｃａｕｓｅｓ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９８（１１）：６３８４−９を参照）は、熱性痙攣を含むてんかん状態に関連付けられてきた。熱性痙攣に関連するＮａＶ１．１には９つを超える遺伝子突然変異が存在する（Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．，Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙら、（２００２）“Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ”Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：７２−８１を参照）。
【００１３】
ＮａＶ１．５に対するアンタゴニストは、心不整脈を治療するために開発かつ使用されてきた。電流に対する大きな非不活性化成分を生成するＮａＶ１．５における遺伝子欠損はヒトにおけるＱＴ延長と関連付けられており、この状態を治療するために経口利用できる局所麻酔薬であるメキシレチン（ｍｅｘｉｌｉｔｉｎｅ）が使用されてきた（Ｗａｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｋ．Ｙａｚａｗａら、（１９９７）“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．”Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９９（７）：１７１４−２０を参照）。
【００１４】
現在は、数種のＮａチャネルブロッカーがてんかん（Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ．ａｎｄ  Ｄ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２）“Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：８５−９１を参照）；急性（Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．，Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓら、（２０００）“Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ”Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ３を参照）、慢性（Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．，Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓら、（２０００）“Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ”Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ３、およびＧｕａｙ，Ｄ．Ｒ．（２００１）“Ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ”Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ２１（９）：１０７０−８１を参照）、炎症性（Ｇｏｌｄ，Ｍ．Ｓ．（１９９９）“Ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｎａ＋  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ．”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９６（１４）：７６４５−９を参照）、および神経因性疼痛（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．，Ｚ．Ｚｈｏｕら、（２００２）“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｕｎｖｅｉｌ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ”Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：１８９−２０１およびＳａｎｄｎｅｒ−Ｋｉｅｓｌｉｎｇ，Ａ．，Ｇ．Ｒｕｍｐｏｌｄ  Ｓｅｉｔｌｉｎｇｅｒら、（２００２）“Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ  ａｆｔｅｒ  ｎｅｒｖｅ  ｓｅｃｔｉｏｎ”Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ  ４６（１０）：１２６１−４を参照）；心不整脈（Ａｎ，Ｒ．Ｈ．，Ｒ．Ｂａｎｇａｌｏｒｅら、（１９９６）“Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｂｌｏｃｋ  ｏｆ  ＬＱＴ−３  ｍｕｔａｎｔ  ｈｕｍａｎ  Ｎａ＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ”Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ７９（１）：１０３−８、およびＷａｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｋ．Ｙａｚａｗａら、（１９９７）“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ”Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９９（７）：１７１４−２０を参照）を治療するために；神経保護のために（Ｔａｙｌｏｒ，Ｃ．Ｐ．ａｎｄ  Ｌ．Ｓ，Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ（１９９７）“Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｄｉｓｅａｓｅｓ”Ａｄｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３９：４７−９８を参照）および麻酔薬として（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．，Ｚ．Ｚｈｏｕら、（２００２）“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｕｎｖｅｉｌ  ��ｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．”Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：１８９−２０１を参照）使用されている、または臨床試験中である。
【００１５】
多数の相違する疼痛適応についてナトリウムチャネルモジュレータを試験するために、臨床有意性を備える様々な動物モデルが開発されてきた。例えば、悪性慢性痛（Ｋｏｈａｓｅ，Ｈ．ら、  Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ．２００４；４８（３）：３８２−３を参照）；大腿骨癌性疼痛（Ｋｏｈａｓｅ，Ｈ．ら、Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ．２００４；４８（３）：３８２−３を参照）；非悪性慢性骨痛（Ｃｉｏｃｏｎ，Ｊ．Ｏ．ら、Ｊ  Ａｍ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｓｏｃ．１９９４；４２（６）：５９３−６を参照）；関節リウマチ（Ｃａｌｖｉｎｏ，Ｂ．ら、Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９８７；２４（１）：１１−２９を参照）；変形性関節症（Ｇｕｚｍａｎ，Ｒ．Ｅ．ら、Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ．２００３；３１（６）：６１９−２４を参照）；脊髄狭窄（Ｔａｋｅｎｏｂｕ，Ｙ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００１；１０４（２）：１９１−８を参照）；神経因性腰痛（Ｈｉｎｅｓ，Ｒ．ら、Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．２００２；３（４）：３６１−５；Ｍａｓｓｉｅ，Ｊ．Ｂ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４；１３７（２）：２８３−９を参照）；筋筋膜疼痛症候群（Ｄａｌｐｉａｚ＆Ｄｏｄｄｓ，Ｊ  Ｐａｉｎ  Ｐａｌｌｉａｔ  Ｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００２；１６（１）：９９−１０４；Ｓｌｕｋａ  ＫＡら、Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ．２００１；２４（１）：３７−４６を参照）；線維筋痛症（Ｂｅｎｎｅｔ＆Ｔａｉ，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ．１９９５；１５（３）：１１５−９を参照）；顎関節痛（Ｉｍｅ  Ｈ，Ｒｅｎ  Ｋ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｍｏｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９９；６７（１）：８７−９７を参照）；腹痛を含む慢性内臓痛（Ａｌ−Ｃｈａｅｒ，Ｅ．Ｄ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０００；１１９（５）：１２７６−８５を参照）；骨盤／会陰痛（Ｗｅｓｓｅｌｍａｎｎら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９９８；２４６（２）：７３−６を参照）；膵臓の痛み（Ｖｅｒａ−Ｐｏｒｔｏｃａｒｒｅｒｏ，Ｌ．Ｂ．ら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２００３；９８（２）：４７４−８４を参照）；ＩＢＳ痛（Ｖｅｒｎｅ，Ｇ．Ｎ．ら、Ｐａｉｎ．２００３；１０５（１−２）：２２３−３０；Ｌａ  ＪＨら、Ｗｏｒｌｄ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００３；９（１２）：２７９１−５を参照）；慢性頭痛（Ｗｉｌｌｉｍａｓ＆Ｓｔａｒｋ，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２００３；２３（１０）：９６３−７１を参照）；片頭痛（Ｙａｍａｍｕｒａ，Ｈ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９；８１（２）：４７９−９３を参照）；群発性頭痛を含む緊張性頭痛（Ｃｏｓｔａ，Ａ．ら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２０００；２０（２）：８５−９１を参照）；ヘルペス後神経痛を含む慢性神経因性疼痛（Ａｔｔａｌ，Ｎ．ら、  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００４；６２（２）：２１８−２５；Ｋｉｍ＆Ｃｈｕｎｇ  １９９２，Ｐａｉｎ  ５０：３５５を参照）；糖尿病性ニューロパシー（Ｂｅｉｄｏｕｎ  Ａら、Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２００４；２０（３）：１７４−８；Ｃｏｕｒｔｅｉｘ，Ｃ．ら、  Ｐａｉｎ．１９９３；５���（１）：８１−８を参照）；ＨＩＶ関連性ニューロパシー（Ｐｏｒｔｅｇｉｅｓ＆Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｄ  Ｔｉｊｄｓｃｈｒ  Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．２００１；１４５（１５）：７３１−５；Ｊｏｓｅｐｈ  ＥＫら、Ｐａｉｎ．２００４；１０７（１−２）：１４７−５８；Ｏｈ，Ｓ．Ｂ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１；２１（１４）：５０２７−３５を参照）；三叉神経痛（Ｓａｔｏ，Ｊ．ら、Ｏｒａｌ  Ｓｕｒｇ  Ｏｒａｌ  Ｍｅｄ  Ｏｒａｌ  Ｐａｔｈｏｌ  Ｏｒａｌ  Ｒａｄｉｏｌ  Ｅｎｄｏｄ．２００４；９７（１）：１８−２２；Ｉｍａｍｕｒａ  Ｙら、Ｅｘｐ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９７；１１６（１）：９７−１０３を参照）；シャルコー・マリー・ツース（Ｃｈａｒｃｏｔ−Ｍａｒｉｅ  Ｔｏｏｔｈ）ニューロパシー（Ｓｅｒｅｄａ，Ｍ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ．１９９６；１６（５）：１０４９−６０を参照）；遺伝性感覚神経ニューロパシー（Ｌｅｅ，Ｍ．Ｊ．ら、Ｈｕｍ  Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．２００３；１２（１５）：１９１７−２５を参照）；末梢神経損傷（Ａｔｔａｌ，Ｎ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００４；６２（２）：２１８−２５；Ｋｉｍ＆Ｃｈｕｎｇ  １９９２，Ｐａｉｎ  ５０：３５５；Ｂｅｎｎｅｔｔ＆Ｘｉｅ，１９８８，Ｐａｉｎ  ３３：８７；Ｄｅｃｏｓｔｅｒｅｄ，Ｉ．＆  Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．，２０００，Ｐａｉｎ  ８７：１４９；Ｓｈｉｒ，Ｙ．＆  Ｓｅｌｔｚｅｒ，Ｚ．１９９０；Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  １１５：６２を参照）；有痛性神経腫（Ｎａｈａｂｅｄｉａｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａｎｎ  Ｐｌａｓｔ  Ｓｕｒｇ．２００１；４６（１）：１５−２２；Ｄｅｖｏｒ＆Ｒａｂｅｒ，Ｂｅｈａｖ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｂｉｏｌ．１９８３；３７（２）：２７６−８３を参照）；異所性近位および遠位排出（Ｌｉｕ，Ｘ．ら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００１；９００（１）：１１９−２７を参照）；神経根症（Ｄｅｖｅｒｓ＆Ｇａｌｅｒ，（Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２０００；１６（３）：２０５−８；Ｈａｙａｓｈｉ  Ｎら、Ｓｐｉｎｅ．１９９８；２３（８）：８７７−８５を参照）；化学療法誘発性神経因性疼痛（Ａｌｅｙ，Ｋ．Ｏ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．１９９６；７３（１）：２５９−６５を参照）；放射線療法誘発性神経因性疼痛；乳房摘出後疼痛（Ｄｅｖｅｒｓ＆Ｇａｌｅｒ，Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２０００；１６（３）：２０５−８を参照）；中枢性疼痛（Ｃａｈａｎａ，Ａ．ら、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．２００４；９８（６）：１５８１−４を参照）、脊髄損傷疼痛（Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｃ．ら、Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０００；１６４（２）：４２６−３７を参照）；脳卒中後疼痛；視床痛（ＬａＢｕｄａ，Ｃ．Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．２０００；２９０（１）：７９−８３を参照）；複合性局所疼痛症候群（Ｗａｌｌａｃｅ，Ｍ．Ｓ．ら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２０００；９２（１）：７５−８３；Ｘａｎｔｏｓ  Ｄら、Ｊ  Ｐａｉｎ．２００４；５（３  Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ１を参照）；幻肢痛（ｐｈａｎｔｏｎ  ｐａｉｎ）（Ｗｅｂｅｒ，Ｗ．Ｅ．，Ｎｅｄ  Ｔｉｊｄｓｃｈｒ  Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．２００１；１４５（１７）：８１３−７；Ｌｅｖｉｔｔ＆Ｈｅｙｂａｃｋ，Ｐａｉｎ．１９８１；１０（１）：６７−７３を参照）；難治性疼痛（Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｍ．ら、  Ｃａｎ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ．２００２；４９（８）：８１０−３を参照）；急性疼痛、急性術後疼痛（Ｋｏｐｐｅｒｔ，Ｗ．ら、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．２００４；９８（４）：１０５０−５；Ｂｒｅｎｎａｎ，Ｔ．Ｊ．ら、Ｐａｉｎ．１９９６；６４（３）：４９３−５０１を参照）；急性筋骨格疼痛；関節痛（Ｇｏｔｏｈ，Ｓ．ら、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．１９９３；５２（１１）：８１７−２２を参照）；機械的腰痛（Ｋｅｈｌ，Ｌ．Ｊ．ら、Ｐａｉｎ．２０００；８５（３）：３３３−４３を参照）；頸痛；腱炎；傷害／運動痛（Ｓｅｓａｙ，Ｍ．ら、Ｃａｎ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ．２００２；４９（２）：１３７−４３を参照）；腹痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニアなど含む急性内臓痛（Ｇｉａｍｂｅｒｎａｒｄｉｎｏ，Ｍ．Ａ．ら、Ｐａｉｎ．１９９５；６１（３）：４５９−６９を参照）；心臓痛を含む胸痛（Ｖｅｒｇｏｎａ，Ｒ．Ａ．ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９８４；３５（１８）：１８７７−８４を参照）；骨盤痛、腎疝痛、陣痛を含む急性分娩疼痛（Ｓｅｇａｌ，Ｓ．ら、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．１９９８；８７（４）：８６４−９を参照）；帝王切開疼痛；急性炎症、熱傷および外傷痛；子宮内膜症を含む急性間欠痛（Ｃａｓｏｎ，Ａ．Ｍ．ら、Ｈｏｒｍ  Ｂｅｈａｖ．２００３；４４（２）：１２３−３１を参照）；急性帯状疱疹痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎（Ｔｏｍａ，Ｈ；Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０００；１１９（５）：１３７３−８１を参照）；突発痛；静脈洞炎痛、歯痛を含む口腔顔面痛（Ｎｕｓｓｔｅｉｎ，Ｊ．ら、Ｊ  Ｅｎｄｏｄ．１９９８；２４（７）：４８７−９１；Ｃｈｉｄｉａｃ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２００２；６（１）：５５−６７を参照）；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛（Ｓａｋｕｒａｉ＆Ｋａｎａｚａｗａ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．１９９９；１６２（２）：１６２−８を参照）；抑うつにおける疼痛（Ｇｒｅｅｎｅ  Ｂ，Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｏｐｉｎ．２００３；１９（４）：２７２−７を参照）；ハンセン病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛脂肪症（Ｄｅｖｉｌｌｅｒｓ＆Ｏｒａｎｊｅ，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９９；２４（３）：２４０−１を参照）；静脈炎疼痛；ギラン・バレー（Ｇｕｉｌｌａｉｎ−Ｂａｒｒｅ）症候群疼痛；有痛性の脚および運動性足指；ハグルンド（Ｈａｇｌｕｎｄ）症候群；先端紅痛症（Ｌｅｇｒｏｕｘ−Ｃｒｅｓｐｅｌ，Ｅ．ら、Ａｎｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２００３；１３０（４）：４２９−３３を参照）；ファブリー（Ｆａｂｒｙ）病疼痛（Ｇｅｒｍａｉｎ，Ｄ．Ｐ．，Ｊ  Ｓｏｃ  Ｂｉｏｌ．２００２；１９６（２）：１８３−９０を参照）；尿失禁を含む膀胱および泌尿器疾患（Ｂｅｒｇｇｒｅｎ，Ｔ．ら、Ｊ  Ｕｒｏｌ．１９９３；１５０（５  Ｐｔ  １）：１５４０−３を参照）；多動性膀胱（Ｃｈｕａｎｇ，Ｙ．Ｃ．ら、Ｕｒｏｌｏｇｙ．２００３；６１（３）：６６４−７０を参照）；有痛性膀胱症候群（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１；２１（２１）：８６９０−６を参照）；間質性膀胱炎（ＩＣ）（Ｇｉａｎｎａ��ｏｐｏｕｌｏｓ＆  Ｃａｍｐｉｌｏｍａｔｏｓ，Ａｒｃｈ  Ｉｔａｌ  Ｕｒｏｌ  Ｎｅｆｒｏｌ  Ａｎｄｒｏｌ．１９９２；６４（４）：３３７−９；Ｂｏｕｃｈｅｒ，Ｍ．ら、Ｊ  Ｕｒｏｌ．２０００；１６４（１）：２０３−８を参照）；ならびに前立腺炎（Ｍａｙｅｒｓａｋ，Ｊ．Ｓ．，Ｉｎｔ  Ｓｕｒｇ．１９９８；８３（４）：３４７−９；Ｋｅｉｔｈ，Ｉ．Ｍ．ら、Ｊ  Ｕｒｏｌ．２００１；１６６（１）：３２３−８を参照）。
【００１６】
電位型カルシウムチャネルは、膜脱分極に反応して開口し、Ｃａが細胞外環境から進入するのを許容する、膜貫通性のマルチサブユニットタンパク質である。カルシウムチャネルは、最初は、チャネルが開口する時間および電位依存性ならびに薬理学的ブロックに対する感受性に基づいて分類された。これらのカテゴリーは低電位活性型（主としてＴ型）および高電位活性型（Ｌ、Ｎ、Ｐ、ＱまたはＲ型）であった。この分類スキームは、表Ｂに要約した分子サブユニット組成に基づく命名法に取って代わられた（Ｈｏｃｋｅｒｍａｎ  Ｇ．Ｈ．，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  Ｂ．Ｚ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｂ．Ｄ．，Ｃａｔｔｅｒａｌｌ  Ｗ．Ａ．１９９７．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ３７：３６１−９６；Ｓｔｒｉｅｓｓｎｉｇ  Ｊ．１９９９．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ９：２４２−６９を参照）。カルシウムチャネルα１、α２δ、βおよびγを構成する主要な４つのサブユニット型が存在する（例えば、Ｄｅ  Ｗａａｒｄら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｉｎ  Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ，（ｅｄ．Ｔ．Ｎａｒａｈａｓｈｉ）４１−８７，（Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９６）を参照）。α１サブユニットは、薬理学的特性の主要決定因子であり、チャネル孔および電位センサを含有している（Ｈｏｃｋｅｒｍａｎら、１９９７；Ｓｔｒｉｅｓｓｎｉｇ，１９９９を参照）。α１サブユニットの１０のアイソフォームは、以下の表Ｉに示すように知られている。α２δサブユニットは、主として細胞外であるα２、および膜貫通δサブユニットの２つのジスルフィド連結サブユニットから構成される。α２δ−１、α２δ−２、α２δ−３およびα２δ−４である、α２δの４つのアイソフォームが知られている。βサブユニットは、α１サブユニットに結合する非グリコシル化細胞質タンパク質である。β１〜β４と名付けられた、４つのアイソフォームが知られている。γサブユニットは、Ｃａｖ１およびＣａｖ２チャネルの成分として生化学的に単離されている膜貫通タンパク質である。少なくとも８個のアイソフォーム（γ１〜γ８）が知られている［Ｋａｎｇ  ＭＧ，Ｃａｍｐｂｅｌｌ  ＫＰ．２００３．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７８：２１３１５−８を参照］。電位型カルシウムチャネルの命名法は、表Ｉに示したように、α１サブユニットの成分に基づいている。α１サブユニットの各型は、様々なβ、α２δもしくはγサブユニットと関連付けることができるので、各Ｃａｖ型はサブユニットの多数の相違する組み合わせに対応する。
【００１７】
表Ｂ
【００１８】
【化２２】
2009507851.tif 000004
Ｃａｖ２電流は、ほぼ排他的に中枢および末梢神経系ならびに神経内分泌細胞内で見いだされ、優勢型のシナプス前電位型カルシウム電流を構成する。シナプス前活動電位はチャネル開口を誘発し、神経伝達物質放出はその後のカルシウム流入に急勾配で依存する。そこで、Ｃａｖ２チャネルは、神経伝達物質放出を媒介することに中心的な役割を果たす。
【００１９】
Ｃａｖ２．１およびＣａｖ２．２は、ペプチド毒素であるω−コノトキシン−ＭＶＩＩＣおよびω−コノトキシン−ＧＶＩＡ各々に対する高親和性結合部位を含有しており、これらのペプチドは、各チャネル型の分布および機能を決定するために使用されてきた。Ｃａｖ２．２は、後根神経節からのニューロンおよび後角の第ＩおよびＩＩ層のニューロンのシナプス前神経終末で高度に発現する（非特許文献２７；非特許文献２８を参照）。Ｃａｖ２．２チャネルもまた、脊髄内の二次および三次介在ニューロン間のシナプス前神経終末内で見いだされる。両側の神経伝達は、疼痛情報を脳へ中継する際に極めて重要である。
【００２０】
疼痛は、大まかには３種のタイプ：急性、炎症性、および神経因性に分類できる。急性疼痛は、組織損傷を引き起こす可能性がある刺激から組織を安全に守る際に重要な保護機能を果たす。重度の熱的、機械的、または化学的入力は、無視されると組織に重度の損傷を引き起こす可能性を有している。急性疼痛は、悪化しつつある環境から個体を迅速に取り出すために役立つ。急性疼痛は、まさにその本質から、一般には短時間型で強烈である。他方、炎症性疼痛は、遙かに長い期間にわたって持続する場合があり、その強度はより段階的である。炎症は、組織損傷、自己免疫反応、および病原体侵襲を含む多数の理由から発生することがある。炎症性疼痛は、サブスタンスＰ、ヒスタミン、酸、プロスタグランジン、ブラジキニン、ＣＧＲＰ、サイトカイン、ＡＴＰ、および神経伝達物質放出からなる「炎症性スープ（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｓｏｕｐ）」によって媒介される。第３クラスの疼痛は神経因性であり、結果として神経タンパク質および回路の再組織化を生じさせ、数年間にわたって持続する慢性疼痛を生成できる病理的な「感作」状態を産生する損傷を含んでいる。このタイプの疼痛は適応する有益性を提供せず、現行療法を用いて治療するのは特に困難である。
【００２１】
疼痛、特に神経因性および難治性疼痛は、未だ満たされていない大きな医療的必要がある。数百万という人々が、現行治療薬によっては良好に制御されない重度の疼痛に苦しんでいる。疼痛を治療するために現在使用されている薬物には、ＮＳＡＩＤＳ、ＣＯＸ２阻害剤、三環式抗うつ薬、および抗痙攣薬が含まれる。神経因性疼痛は、オピオイドが用量に達するまでは良好に反応しないので、特に治療するのが困難であった。ガバペンチンは、神経因性疼痛を治療するために現在好ましい治療薬であるが、本剤は、穏当な有効性を示す患者の６０％でしか機能しない。しかしこの薬物は極めて安全性であり、副作用は概して忍容できるが、高用量では鎮静状態が問題となる。
【００２２】
神経因性疼痛を治療するための標的としてのＣａｖ２．２の妥当性確認は、このチャネルの選択的ペプチドブロッカーであるジコノチド（ω−コノトキシン−ＭＶＩＩＡとしても知られる）を用いた試験によって提供されている（Ｂｏｗｅｒｓｏｘ  ＳＳ，Ｇａｄｂｏｉｓ  Ｔ，Ｓｉｎｇｈ  Ｔ，Ｐｅｔｔｕｓ  Ｍ，Ｗａｎｇ  ＹＸ，Ｌｕｔｈｅｒ  ＲＲ．１９９６．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２７９：１２４３−９；Ｊａｉｎ  ＫＫ．２０００．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ９：２４０３−１０；Ｖａｎｅｇａｓ  Ｈ，Ｓｃｈａｉｂｌｅ  Ｈ．２０００．Ｐａｉｎ  ８５：９−１８を参照）。ヒトにおいては、ジコノチドのクモ膜下注入は、難治性疼痛、癌性疼痛、オピオイド耐性疼痛、および神経因性疼痛を治療するために有効である。この毒素は、ヒトにおける疼痛を治療するために８５％の成功率を有していて、モルヒネより大きな効力を備えている。Ｃａｖ２．２の経口利用できるアンタゴニストは、クモ膜下注入の必要を伴わずに類似の有効性を有するはずである。Ｃａｖ２．１およびＣａｖ２．３もまた侵害受容経路のニューロン内にあり、これらのチャネルのアンタゴニストは疼痛を治療するために使用できよう。
【００２３】
Ｃａｖ２．１、Ｃａｖ２．２、またはＣａｖ２．３のアンタゴニストは、おそらく過剰なカルシウム流入に関係している中枢神経系の他の病理を治療するためにも有用なはずである。脳虚血および脳卒中には、ニューロンの脱分極に起因する過剰なカルシウム流入が結び付いている。Ｃａｖ２．２アンタゴニストであるジコノチドは、実験動物を用いて限局性虚血モデルにおいて梗塞サイズを減少させることに有効であり、これは脳卒中を治療するためにＣａｖ２．２アンタゴニストを使用できることを示唆している。同様に、ニューロン内への過剰なカルシウム流入を減少させることは、てんかん、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、多重梗塞性認知症およびその他のクラスの認知症、筋萎縮性側索硬化症、健忘症、または毒物もしくは他の毒性物質によって誘発されたニューロン損傷を治療するために有用な可能性がある。
【００２４】
Ｃａｖ２．２はさらに、交感神経系のニューロンからの神経伝達物質放出も媒介し、アンタゴニストは、高血圧、心不整脈、狭心症、心筋梗塞、およびうっ血性心不全などの心血管疾患を治療するために使用できよう。
【００２５】
あいにくなことに、上述したように、上述した疾患状態に対して現在使用されているナトリウムチャネルブロッカーおよびカルシウムチャネルブロッカーの有効性は、多数の副作用によって広範囲に限定されてきた。これらの副作用には、視覚低下、めまい、悪心、および鎮静、ならびにより強力に生命を脅かす心不整脈および心不全などの様々なＣＮＳ障害が含まれる。したがって、好ましくは高い効力および少ない副作用を備える、追加のＮａチャネルおよびＣａチャネルアンタゴニストを開発する必要が残っている。あいにくなことに、上述したように、上述した疾患状態に対して現在使用されているナトリウムチャネルブロッカーおよびカルシウムチャネルブロッカーの有効性は、多数の副作用によって広範囲に限定されてきた。これらの副作用には、視覚低下、めまい、悪心、および鎮静、ならびにより強力に生命を脅かす心不整脈および心不全などの様々なＣＮＳ障害が含まれる。したがって、好ましくは高い効力および少ない副作用を備える、追加のＮａチャネルおよびＣａチャネルアンタゴニストを開発する必要が残っている。
【非特許文献１】Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ．およびＤ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ、「Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ」２００２年、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：８５−９１
【非特許文献２】Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊら、「Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｐａｉｎ」１９９９年、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９６（１４）：７６３５−９
【非特許文献３】Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓら、「Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ」２０００年、Ｊ  Ｒｅｈａｂｉｌ  Ｒｅｓ  Ｄｅｖ  ３７（５）：５１７−２８
【非特許文献４】Ｍｅｏｌａ，Ｇ．ａｎｄ  Ｖ．Ｓａｎｓｏｎｅ「Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｉｎ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓ」２０００年」Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ  ２１（５）：Ｓ９５３−６１
【非特許文献５】Ｍａｎｋｏｄｉ，Ａ．およびＣ．Ａ．Ｔｈｏｒｎｔｏｎ「Ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ」２００２年、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  １５（５）：５４５−５２
【非特許文献６】Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．，Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙら、「Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ    ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ」２００２年、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：７２−８１
【非特許文献７】Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ａ．，Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊら、「Ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｉｓ  ａｂｎｏｒｍａｌｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎｓ  ｏｆ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎｓ  ｗｉｔｈ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」２０００年、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９７（２１）：１１５９８−６０２
【非特許文献８】Ｒｅｎｇａｎａｔｈａｎ，Ｍ．，Ｍ．Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍら、「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｎａ（ｖ）１．８  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｐｅｒｔｕｒｂｓ  ｔｈｅ  ｆｉｒｉｎｇ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｐｕｒｋｉｎｊｅ  ｃｅｌｌｓ」２００３年、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ９５９（２）：２３５−４２
【非特許文献９】Ｓｕ，Ｘ．，Ｒ．Ｅ．Ｗａｃｈｔｅｌら、「Ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｉｎ  ｃｏｌｏｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｒａｔ  ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉａ」１９９９年、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７７（６  Ｐｔ  １）：Ｇ１１８０−８
【非特許文献１０】Ｌａｉｒｄ，Ｊ．Ｍ．，Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａら、「Ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ  ａｎｄ  ｒｅｆｅｒｒｅｄ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ｉｎ  Ｎａｖ１．８（ＳＮＳ／ＰＮ３）−ｎｕｌｌ  ｍｉｃｅ」２００２年、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２（１９）：８３５２−６
【非特許文献１１】Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．，Ｓ．Ｓｅｋｉら、「Ｔｈｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａ（ｖ）１．８（ＰＮ３／ＳＮＳ）ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ」２００１年、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１（２１）：８６９０−６
【非特許文献１２】Ｈｕｒｌｅｙ，Ｓ．Ｃ．「Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｕｐｄａｔｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｍｏｏｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」２００２年、Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ  ３６（５）：８６０−７３
【非特許文献１３】Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．「Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ」２００１年、Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ６３：８７１−９４
【非特許文献１４】Ｎｏｄａ，Ｍ．，Ｈ．Ｓｕｚｕｋｉら、「Ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｐｏｉｎｔ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｃｏｎｆｅｒｓ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ  ａｎｄ  ｓａｘｉｔｏｘｉｎ  ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＩＩ」１９８９年、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ２５９（１）：２１３−６
【非特許文献１５】Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．「Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ」２００１年、Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ６３：８７１−９４
【非特許文献１６】Ｋｈａｓａｒ，Ｓ．Ｇ．，Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄら「Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ」１９９８年、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ２５６（１）：１７−２０
【非特許文献１７】Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａら、「Ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｈａｓ  ａ  ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｉｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ」１９９９年、Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２（６）：５４１−８
【非特許文献１８】Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｌ．Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉら、「Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ」１９９６年、Ｎａｔｕｒｅ  ３７９（６５６２）：２５７−６２
【非特許文献１９】Ｌａｉ，Ｊ．，Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，ＮａＶ１．８」２００２年、Ｐａｉｎ  ９５（１−２）：１４３−５２
【非特許文献２０】Ｌａｉ，Ｊ．，Ｊ．Ｃ．Ｈｕｎｔｅｒら、「Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ」２０００年、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ  ３１４：２０１−１３
【非特許文献２１】Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．，Ｊ．Ｆｊｅｌｌら、「Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ＤＲＧ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．」１９９９年、Ｐａｉｎ  ８３（３）：５９１−６００
【非特許文献２２】Ｃｕｍｍｉｎｓ，Ｔ．Ｒ．，Ｆ．Ａｇｌｉｅｃｏら、「Ｎａｖ１．３  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｒａｐｉｄ  ｒｅｐｒｉｍｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｌｏｗ  ｃｌｏｓｅｄ−ｓｔａｔｅ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｄｉｓｐｌａｙ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ」２００１年、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１（１６）：５９５２−６１
【非特許文献２３】Ｆａｎｇ，Ｘ．，Ｌ．Ｄｊｏｕｈｒｉら、「Ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａ（ｖ）１．９（ＮａＮ）ｉｎ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｐｒｉｍａｒｙ  ａｆｆｅｒｅｎｔ  ｎｅｕｒｏｎｓ．」２００２年、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２（１７）：７４２５−３３
【非特許文献２４】Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．，Ｊ．Ａ．Ｂｌａｃｋら、「ＮａＮ／Ｎａｖ１．９：ａ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｗｉｔｈ  ｕｎｉｑｕｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」２００２年、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２５（５）：２５３−９
【非特許文献２５】Ｋｒｅｔｓｃｈｍｅｒ，Ｔ．，Ｌ．Ｔ．Ｈａｐｐｅｌら、「Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＮ１  ａｎｄ  ＰＮ３  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｐａｉｎｆｕｌ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｍａ−ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｒｏｍ  ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」２００２年、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ（Ｗｉｅｎ）１４４（８）：８０３−１０；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ８１０
【非特許文献２６】Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，Ｌ．Ｌａｃｉｎｏｖａら、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｖｏｌｔａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｆａｍｉｌｙ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｃｅｌｌｓ」１９９５年、Ｅｍｂｏ  Ｊ  １４（６）：１０８４−９０
【非特許文献２７】Ｗｅｓｔｅｎｂｒｏｅｋ  ＲＥ，Ｈｏｓｋｉｎｓ  Ｌ，Ｃａｔｔｅｒａｌｌ  ＷＡ，１９９８年、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １８：６３１９−３０
【非特許文献２８】Ｃｉｚｋｏｖａ  Ｄ，Ｍａｒｓａｌａ  Ｊ，Ｌｕｋａｃｏｖａ  Ｎ，Ｍａｒｓａｌａ  Ｍ，Ｊｅｒｇｏｖａ  Ｓら、２００２年、Ｅｘｐ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １４７：４５６−６３
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２６】
（発明の要旨）
現在では、本発明の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な組成物は、電位型ナトリウムチャネルおよびカルシウムチャネルの阻害剤として有用であることが見いだされている。これらの化合物は、一般式Ｉ：
【００２７】
【化２３】
2009507851.tif 000005
またはそれらの薬学的に受容可能な塩を有する。
【００２８】
これらの化合物および薬学的に受容可能な組成物は、急性、慢性、神経因性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、てんかんもしくはてんかん状態、神経変性障害、例えば不安および抑うつなどの精神疾患、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、尿失禁、内臓痛、骨関節症性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、重度もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突発痛、術後疼痛、または癌性疼痛を含むがそれらに限定されない様々な疾患、障害、もしくは状態を治療するため、またはそれらの重症度を緩和するために有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
（本発明の詳細な説明）
１つの実施形態では、本発明は、電位型ナトリウムチャネルおよびカルシウムチャネルの阻害剤として有用である式Ｉ：
【００３０】
【化２４】
2009507851.tif 000006
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
式中、
ＸおよびＷの１つはＮもしくはＣＨであり、ＸおよびＷのもう１つはＣＨである；
環Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから選択された少なくとも１つの環状ヘテロ原子を有する５〜７員の不飽和もしくは芳香族環であるが、このときＺは、ＲＺのｚまでの存在で必要に応じて置換される；
ｚは、０〜４である；
各ＲＺは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される；
ＳＯ２基は、第１もしくは第２のいずれかの炭素に結合している；
ＷおよびＸを含有する環は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、ＳＯ２Ｒ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＣＯＯＲ２、もしくはＣ１−Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキリジン鎖から選択された４つまでの置換基で必要に応じて置換されており、このとき前記アルキリジンの２つまでの非隣接メチレン単位は、任意かつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、ＮＲ２ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−で置換される；
Ｑは結合である、またはＣ１−Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキリジン鎖であるが、このときＱの２つまでの非隣接メチレン単位は、任意かつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、ＮＲ２ＳＯ２−、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−、またはスピロシクロアルキレン成分で置換される；
ＲＱは、Ｃ１−６脂肪族基、Ｏ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和単環式環、またはＯ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和二環式環系である；
このときＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から選択された４つまでの置換基で必要に応じて置換される；
ＲＭおよびＲＮは、独立してＲ２である；
Ｒ１は、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６、もしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｙである；
ｎは、０、１、もしくは２である；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、もしくはＯＲ６である；または
隣接環原子上の２つのＲ１は、一緒に、１，２−メチレンジオキシもしくは１，２−エチレンジオキシを形成する；
Ｒ２は、水素もしくはＣ１−Ｃ６脂肪族であるが、このとき各Ｒ２は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される２つまでの置換基で必要に応じて置換される；
Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ８脂環式、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環式、もしくはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環である；
Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ５）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、もしくはＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）である；
Ｒ５は、３つまでのＲ１置換基で必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ８脂環式、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環式、もしくはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環である；
Ｒ６は、ＨもしくはＣ１−Ｃ６脂肪族であるが、このときＲ６はＲ７置換基で必要に応じて置換される；
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ８脂環式、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環式、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、もしくは（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’（式中、ｍは０〜２である）から独立して選択される２つまでの置換基で必要に応じて置換される；
Ｚ’は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）２、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）、もしくはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族から選択される；および
Ｒ８は、アセチル、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル、もしくはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである；
ただし、
（ｉ）環Ｚが必要に応じて置換されたピリジルであり、ＷがＣであり、そしてＸがＣである場合は、Ｑ−ＲＱは一緒になって必要に応じて置換されたフェニルではない；
（ｉｉ）ＷがＣＨであり、ＸがＣＨである場合は、Ｑ−ＲＱは一緒になってメチルではない、ことを前提とする。
【００３１】
また別の実施形態では、本発明は、式ＩＩ：
【００３２】
【化２５】
2009507851.tif 000007
の化合物を提供し、
式中、
環Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから選択された少なくとも１つの環状ヘテロ原子を有する５〜７員の不飽和もしくは芳香族環であるが、このときＺは、ＲＺのｚまでの存在で必要に応じて置換される；
ｚは、０〜４である；
各ＲＺは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される；
ＳＯ２基は、第１もしくは第２のいずれかの炭素に結合している；
ＮＲ２Ｃ（Ｏ）基は、第５もしくは第６のいずれかの炭素に結合している；
第５および第６の炭素を含有する環は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、ＳＯ２Ｒ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＣＯＯＲ２、もしくはＣ１−Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキリジン鎖から選択された４つまでの置換基で必要に応じて置換されており、このとき前記アルキリジンの２つまでの非隣接メチレン単位は、任意かつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、ＮＲ２ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−で置換される；
Ｑは結合である、またはＣ１−Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキリジン鎖であるが、このときＱの２つまでの非隣接メチレン単位は、任意かつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、ＮＲ２ＳＯ２−、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−、またはスピロシクロアルキレン成分で置換される；
ＲＱは、Ｃ１−６脂肪族基、Ｏ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和単環式環、またはＯ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和二環式環系である；
このときＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から選択された４つまでの置換基で必要に応じて置換される；
ＲＭおよびＲＮは、独立してＲ２である；
Ｒ１は、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６、もしくは（ＣＨ２）ｎ−Ｙである；
ｎは、０、１、もしくは２である；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、もしくはＯＲ６である；または
隣接環原子上の２つのＲ１は、一緒に、１，２−メチレンジオキシもしくは１，２−エチレンジオキシを形成する；
Ｒ２は、水素もしくはＣ１−Ｃ６脂肪族であるが、このとき各Ｒ２は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される２つまでの置換基で必要に応じて置換される；
Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ８脂環式、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環式、もしくはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環である；
Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ５）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、もしくはＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）である；
Ｒ５は、３つまでのＲ１置換基で必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ８脂環式、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環式、もしくはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環である；
Ｒ６は、ＨもしくはＣ１−Ｃ６脂肪族であるが、このときＲ６はＲ７置換基で必要に応じて置換される；
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ８脂環式、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環式、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であり、各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、もしくは（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’（式中、ｍは０〜２である）から独立して選択される２つまでの置換基で必要に応じて置換される；
Ｚ’は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）２、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）、もしくはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族から選択される；および
Ｒ８は、アセチル、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル、もしくはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである；
ただし、
（ｉ）Ｑ−ＲＱは、一緒になってメチルもしくはイソプロピルではない；
（ｉｉ）環Ｚは、必要に応じて置換されたイソキサゾリルではない；
（ｉｉｉ）環Ｚが必要に応じて置換されたピペラジニルである場合は、Ｒ２はメチルではない；および
（ｉｖ）環Ｚが必要に応じて置換されたピペラジニルであり、ＱがＯである場合は、ＲＱはベンジルではない、ことを前提とする。
【００３３】
本発明のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．によって同定されている。さらに、有機化学の一般原理は、これによりそれらの全内容が参照して本明細書に組み込まれる“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９，ａｎｄ“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されている。
【００３４】
上述したように、本発明の化合物は、一般に上記に例示したような、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるような１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてよい。語句「必要に応じて置換された」は、語句「置換もしくは未置換」と互換的に使用されることを理解されたい。一般に、用語「置換（された）」は、用語「任意に」が先行しているかどうかにかかわらず、特定の置換基のラジカルでの所定構造内の水素ラジカルの置換を意味する。他に特に規定しない限り、必要に応じて置換された基は、各置換可能な（すなわち、所定の置換基のために利用できる必要な原子価を有する）位置の基で置換基を有していてよく、任意の所定構造内の２つ以上の置換基が規定の基から選択された２つ以上の置換基で置換されてよい場合は、その置換基は各々の位置で同一であっても相違していてもよい。本発明によって企図された置換基の組み合わせは、好ましくは、安定性もしくは化学的に実現可能な化合物の形成を生じさせる組み合わせである。本明細書で使用する用語「安定性」は、本明細書に開示した１つまたは複数の目的のためのそれらの生成、検出、および好ましくはそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件を受けさせた場合に実質的に変化しない化合物を意味する。一部の実施形態では、安定性もしくは化学的に実現可能な化合物は、少なくとも１週間にわたり、水分もしくは他の化学的反応性条件の不在下において、４０℃以下の温度で保存した場合に実質的に変化しない化合物である。
【００３５】
本明細書で使用する用語「脂肪族」もしくは「脂肪族基」は、完全に飽和している、または１つまたは複数の不飽和の単位を含有する直鎖状（すなわち、非分枝状）もしくは分枝状、置換もしくは未置換の炭化水素鎖を意味する。他に特に規定しない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有している。一部の実施形態では、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有している。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有している。さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含有しており、そしてさらにまた別の実施形態では、脂肪族炭素は１〜４個の脂肪族炭素原子を含有している。適切な脂肪族基には、限定されないが、直鎖状もしくは分枝状の、置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基が含まれる。用語「脂環式」は、完全に飽和している、または１つまたは複数の不飽和の単位を含有しているが、芳香族ではなく、分子の残りへの単一結合点を有する単環式炭化水素、二環式もしくは三環式炭化水素を意味している。一部の実施形態では、「脂環式」は、完全に飽和している、または１つまたは複数の不飽和単位を含有している、しかし芳香族ではなく、分子の残りへの単一結合点を有する単環式Ｃ３−Ｃ８炭化水素もしくは二環式Ｃ８−Ｃ１２炭化水素を意味するが、このとき前記二環式環系内の任意の個別環は３〜７員を有する。
【００３６】
他に特に規定しない限り、本明細書で使用する用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」、もしくは「複素環式」は、１つまたは複数の環員内の１つまたは複数の環原子が独立して選択されるヘテロ原子である非芳香族の単環式、二環式、もしくは三環式環系を意味する。複素環は飽和していてよい、または１つまたは複数の不飽和結合を含有していてよい。一部の実施形態では、「複素環」、「ヘテロシクリル」、もしくは「複素環式」基は、１つまたは複数の環員が酸素、硫黄、窒素、もしくはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、環系内の各環が３〜７つの環員を含有する３〜１４個の環員を有する。
【００３７】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リン、もしくはケイ素（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形；複素環の任意の塩基性窒素、もしくは置換可能な窒素の四級化形、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるように）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるように）もしくはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるように）を含む）を意味する。
【００３８】
本明細書で使用する用語「不飽和」は、成分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
【００３９】
本明細書で使用する用語「アルコキシ」、もしくは「チオアルキル」は、以前に規定したように、酸素（「アルコキシ」）もしくは硫黄（「チオアルキル」）原子を通して主炭素鎖に結合しているアルキル基を意味する。
【００４０】
「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」におけるように単独もしくは大きな成分の一部として使用される用語「アリール」は、計５〜１４個の環状炭素原子を有する単環式、二環式、もしくは三環式環系を意味するが、このときその系内の少なくとも１つの環は芳香族であり、系内の各環は３〜７個の環状炭素原子を含有している。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用されてよい。
【００４１】
「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるように単独もしくは大きな成分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、計５〜１４個の環員を有する単環式、二環式、もしくは三環式環系を意味するが、このときその系内の少なくとも１つの環は芳香族であり、その系内の少なくとも１つの環は１つまたは複数のヘテロ原子を含有しており、系内の各環は３〜７個の環員を含有している。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」もしくは用語「ヘテロ芳香族」と互換的に使用されてよい。
【００４２】
用語「アルキリデン鎖」は、完全に飽和していてよい、または１つまたは複数の不飽和単位を有していてよい、そしてその分子の残りへの２つの結合点を有する直鎖状もしくは分枝状炭素鎖を意味している。
【００４３】
用語「スピロシクロアルキレン」は、同一炭素原子からその分子の残りへの２つの結合点を有する脂環式環を意味する。
【００４４】
他に規定しない限り、本明細書に示した構造は、例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ構造、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体などの、その構造のすべての異性体（例、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（もしくは立体配座）形を含むこともまた意図されている。このため、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（もしくは立体配座）異性体の混合物は、本発明の範囲内に含まれる。他に特に規定しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体形は、本発明の範囲内に含まれる。さらに、他に規定しない限り、本明細書に示した構造は、１つまたは複数の同位体濃縮原子の存在下でのみ相違する化合物を含むこともまた意図されている。例えば、ジューテリウムもしくはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置換を除いて、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内に含まれる。そのような化合物は、例えば生物学的アッセイにおける分析用ツールもしくはプローブとして有用である。
【００４５】
１つの実施形態では、ＸはＮであり、ＷはＣＨである。または、ＸはＣＨであり、ＷはＮである。また別の実施形態では、各ＸおよびＷは、独立してＣＨである。
【００４６】
１つの実施形態では、Ｚは：
【００４７】
【化２６】
2009507851.tif 000008
から選択される必要に応じて置換された環である。
【００４８】
本発明の化合物の所定の実施形態では、Ｚは：
【００４９】
【化２７】
2009507851.tif 000009
から選択され、式中、Ｚは、Ｒ１、Ｒ２、もしくはＲ５から選択された２つまでの置換基を有する。
【００５０】
他の実施形態では、Ｚは：
【００５１】
【化２８】
2009507851.tif 000010
から選択される。
【００５２】
または、Ｚは、式ａ−ｉ−ａである。
【００５３】
他の実施形態では、Ｚは：
【００５４】
【化２９】
2009507851.tif 000011
から選択される。
【００５５】
本発明の所定の実施形態では、Ｚは：
【００５６】
【化３０】
2009507851.tif 000012
から選択される。
【００５７】
または、Ｚは：
【００５８】
【化３１】
2009507851.tif 000013
から選択される。
【００５９】
または、Ｚは：
【００６０】
【化３２】
2009507851.tif 000014
から選択される。
【００６１】
所定の実施形態では、Ｚは：
【００６２】
【化３３】
2009507851.tif 000015
から選択される。
【００６３】
所定の実施形態では、Ｚは：
【００６４】
【化３４】
2009507851.tif 000016
から選択される。
【００６５】
所定の実施形態では、Ｚは：
【００６６】
【化３５】
2009507851.tif 000017
から選択される。
【００６７】
他の実施形態では、Ｚは：
【００６８】
【化３６】
2009507851.tif 000018
から選択される。
【００６９】
他の実施形態では、Ｚは：
【００７０】
【化３７】
2009507851.tif 000019
から選択される。
【００７１】
所定の実施形態では、Ｚは：
【００７２】
【化３８】
2009507851.tif 000020
から選択される。
【００７３】
所定の実施形態では、Ｚは：
【００７４】
【化３９】
2009507851.tif 000021
から選択される。
【００７５】
他の実施形態では、Ｚは：
【００７６】
【化４０】
2009507851.tif 000022
から選択される。
【００７７】
式（Ｉ）の１つの実施形態によると、Ｒ１はオキソである。または、Ｒ１は、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、もしくは＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）である。また別の実施形態によると、Ｒ１はＲ６である。
【００７８】
１つの実施形態によると、Ｒ１は（ＣＨ２）ｎ−Ｙである。または、Ｒ１はＹである。
【００７９】
典型的なＹには、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ＮＲ（Ｃ１−４脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−４脂肪族）、もしくはＯ（Ｃ１−４脂肪族）が含まれる。または、隣接環原子上の２つのＲ１は、一緒に、１，２−メチレンジオキシもしくは１，２−エチレンジオキシを形成する。また別の実施形態では、Ｙは、ハロ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、もしくはＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。また別の実施形態では、Ｒ１は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される。
【００８０】
また別の実施形態によると、Ｒ１は（ＣＨ２）ｎ−Ｙである。１つの実施形態では、ｎは０または１である。または、ｎは２である。１つの実施形態では、Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、もしくはＣＯＯＲ６である。また別の実施形態では、Ｙは、ハロ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、もしくはＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。
【００８１】
１つの実施形態では、隣接環原子上の２つのＲ１は、一緒に、１，２−メチレンジオキシもしくは１，２−エチレンジオキシを形成する。
【００８２】
式（Ｉ）のまた別の好ましい実施形態では、Ｒ２は、２つまでのＲ１置換基で必要に応じて置換された直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルもしくはアルキニルである。
【００８３】
１つの実施形態では、Ｒ２はＣ１−Ｃ６脂肪族である。また別の実施形態では、Ｒ２はＣ１−Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキルである。また別の実施形態では、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルである。また別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ１もしくはＲ４から独立して選択される２つまでの置換基で必要に応じて置換されている。または、Ｒ２は、Ｒ１もしくはＲ５から独立して選択される２つまでの置換基で必要に応じて置換されている。
【００８４】
１つの実施形態では、Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ８脂環式である。典型的な脂環式には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチルが含まれる。また別の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである。典型的なアリール環には、フェニルもしくはナフチルが含まれる。また別の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ８複素環式である。典型的な複素環式環には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、もしくはチオモルホリニルが含まれる。また別の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環である。典型的なヘテロアリール環には、ピリジル、ピラジル、トリアジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、シノリニル、フタラジン、キナゾリニル、キナオキサリニル、ナフチリリニル、もしくはプテリジニルが含まれる。
【００８５】
１つの実施形態では、Ｒ４はＯＲ５もしくはＯＲ６から選択される。または、Ｒ４は、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６もしくはＯＣ（Ｏ）Ｒ５から選択される。また別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、もしくはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）から選択される。さらにまた別の実施形態では、Ｒ４は、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、もしくはＮ（Ｒ５Ｒ６）から選択される。または、Ｒ４は、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、もしくはＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２から選択される。
【００８６】
１つの実施形態では、Ｒ５は、３つまでのＲ１置換基で必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ８脂環式である。典型的な脂環式には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチルが含まれる。また別の実施形態では、Ｒ５は、３つまでのＲ１置換基で必要に応じて置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである。典型的なアリール環には、フェニルもしくはナフチルが含まれる。また別の実施形態では、Ｒ５は、３つまでのＲ１置換基で必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ８複素環式である。典型的な複素環式環には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、もしくはチオモルホリニルが含まれる。また別の実施形態では、Ｒ５は、３つまでのＲ１置換基で必要に応じて置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環である。典型的なヘテロアリール環には、ピリジル、ピラジル、トリアジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、シノリニル、フタラジン、キナゾリニル、キナオキサリニル、ナフチリジニル、もしくはプテリジニルが含まれる。
【００８７】
１つの実施形態では、Ｒ６はＨである。また別の実施形態では、Ｒ６はＣ１−Ｃ６脂肪族、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルである。または、Ｒ６は、Ｒ７置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族である。
【００８８】
１つの実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、もしくは（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’（式中、ｍは０〜２である）から独立して選択される２つまでの置換基で必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ８脂環式である。典型的な脂環式には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチルが含まれる。また別の実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、もしくは（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’（式中、ｍは０〜２である）から独立して選択される２つまでの置換基で必要に応じて置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである。典型的なアリール環には、フェニルもしくはナフチルが含まれる。または、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、もしくは（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’（式中、ｍは０〜２である）から独立して選択される２つまでの置換基で必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ８複素環式である。典型的な複素環式環には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、もしくはチオモルホリニルが含まれる。または、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、もしくは（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’（式中、ｍは０〜２である）から独立して選択される２つまでの置換基で必要に応じて置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環である。典型的なヘテロアリール環には、ピリジル、ピラジル、トリアジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、シノリニル、フタラジン、キナゾリニル、キナオキサリニル、ナフチリジニル、もしくはプテリジニルが含まれる。
【００８９】
１つの実施形態では、Ｚ’は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）、もしくはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族から選択される。
【００９０】
１つの実施形態では、Ｑは結合である。
【００９１】
また別の実施形態では、Ｑは、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ２である。実施形態では、ＱはＯである。または、ＱはＳである。または、ＱはＮＲ２である。または、ＱはＮＨもしくはＮ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００９２】
また別の実施形態では、ＱはＣ１−Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキリジン鎖であるが、このときＱの１つまでのメチレン単位は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、もしくはＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で置換されている。
【００９３】
また別の実施形態では、ＱはＣ１−Ｃ６アルキルであるが、このとき１つのメチレン基はスピロシクロプロピレンなどのスピロシクロアルキレン基で置換されている。
【００９４】
また別の実施形態では、Ｑは−Ｘ２−（Ｘ１）ｐ−：
式中、
Ｘ２は、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ５から独立して選択される２つまでの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族である；および
ｐは０もしくは１である；および
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ２である。
【００９５】
１つの実施形態では、Ｘ２はＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルキリデンである。または、Ｘ２は、Ｒ１もしくはＲ４で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。１つの実施形態では、Ｘ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−Ｃ（Ｍｅ）２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（Ｐｈ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ（Ｅｔ）−、もしくは−ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）−から選択される。
【００９６】
所定の実施形態では、Ｘ１はＮＨである。または、Ｘ１は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−である。
【００９７】
１つの実施形態では、ｐは０である。
【００９８】
また別の実施形態では、ｐは１であり、Ｘ１はＯである。
【００９９】
また別の実施形態では、ｐは１であり、Ｘ１はＳである。
【０１００】
また別の実施形態では、ｐは１であり、Ｘ１はＮＲ２である。好ましくは、Ｒ２は水素である。
【０１０１】
１つの実施形態では、ＲＱはＣ１−６脂肪族基であるが、このときＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から選択された４つまでの置換基で必要に応じて置換されている。
【０１０２】
また別の実施形態では、ＲＱは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族単環式環であるが、このときＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から選択された４つまでの置換基で必要に応じて置換されている。１つの実施形態では、ＲＱは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択された３つまでの置換基で必要に応じて置換されている。
【０１０３】
１つの実施形態では、ＲＱは必要に応じて置換されたフェニルであるが、このときＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から選択された４つまでの置換基で必要に応じて置換されている。１つの実施形態では、ＲＱは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択された３つまでの置換基で必要に応じて置換されたフェニルである。
【０１０４】
１つの実施形態では、ＲＱは必要に応じて置換されたナフチルであるが、このときＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から選択された４つまでの置換基で必要に応じて置換されている。１つの実施形態では、ＲＱは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される５つまでの置換基で必要に応じて置換されたナフチルである。
【０１０５】
または、ＲＱは必要に応じて置換された３〜８員の脂環式環であるが、このときＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から選択された４つまでの置換基で必要に応じて置換されている。１つの実施形態では、ＲＱは、必要に応じて置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシルから選択される。
【０１０６】
または、ＲＱは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから独立して選択される３つまでのヘテロ原子を含有する必要に応じて置換された５〜６員の単環式の、不飽和、部分不飽和、もしくは芳香族環である。または、ＲＱは、３〜７員の単環式の複素環である。
【０１０７】
１つの実施形態では、ＲＱは：
【０１０８】
【化４１】
2009507851.tif 000023
から選択される必要に応じて置換された環である。
【０１０９】
また別の実施形態では、ＲＱは、環ｉ〜ｘｉｖもしくはｘｖｉのいずれかから選択されるが、このとき前記環は必要に応じて置換されたフェニル環へ縮合している。
【０１１０】
また別の実施形態では、ＲＱは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルから選択される必要に応じて置換された環から選択される。
【０１１１】
また別の実施形態では、ＲＱは：
【０１１２】
【化４２】
2009507851.tif 000024
から選択される必要に応じて置換された環である。
【０１１３】
また別の実施形態では、ＲＱは、上記の環ｘｖｉｉ〜ｘｘｉｖのいずれか１つであるが、このとき前記環は必要に応じて置換されたフェニル環へ縮合している。
【０１１４】
また別の実施形態では、ＲＱは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、もしくはＮＨから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和二環式環系であるが、このときＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５から選択された４つまでの置換基で必要に応じて置換されている。１つの実施形態では、ＲＱは必要に応じて置換されたナフチルである。または、ＲＱは、必要に応じて置換された８〜１０員の二環式ヘテロ芳香族環である。または、ＲＱは、必要に応じて置換された８〜１０員の二環式複素環である。
【０１１５】
１つの実施形態では、ＲＱは：
【０１１６】
【化４３】
2009507851.tif 000025
から選択される必要に応じて置換された環である。
【０１１７】
また別の実施形態では、ＲＱは：
【０１１８】
【化４４】
2009507851.tif 000026
から選択される必要に応じて置換された環である。
【０１１９】
また別の実施形態では、ＲＱは：
【０１２０】
【化４５】
2009507851.tif 000027
から選択される必要に応じて置換された環である。
【０１２１】
また別の実施形態では、ＲＱは以下の：
【０１２２】
【化４６】
2009507851.tif 000028
【０１２３】
【化４７】
2009507851.tif 000029
【０１２４】
【化４８】
2009507851.tif 000030
から選択される。
【０１２５】
１つの実施形態では、ＲＱは、２−フルオロ−フェン−１−イル、フェニル、３−クロロ−フェン−１−イル、４−クロロ−フェン−１−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェン−１−イル、２，５−ジフルオロ−フェン−１−イル、３，４−ジクロロ−フェン−１−イル、３−クロロ−４−フルオロ−フェン−１−イル、もしくはインドール−１−イルから選択される。
【０１２６】
１つの実施形態では、本発明は、式Ｉ−Ａもしくは式Ｉ−Ｂ：
【０１２７】
【化４９】
2009507851.tif 000031
の化合物を提供し、式中、環Ｚ、Ｒ２、Ｗ、Ｘ、Ｑ、およびＲＱは、上記に規定されたとおりである。
【０１２８】
式Ｉ−Ａもしくは式Ｉ−Ｂの１つの実施形態では、ＷはＮであり、ＸはＣＨである。式Ｉ−Ａもしくは式Ｉ−Ｂのまた別の実施形態では、ＷはＣＨであり、ＸはＮである。または、各ＷおよびＸは独立してＣＨである。
【０１２９】
また別の実施形態では、本発明は、式ＩＩ−Ａ：
【０１３０】
【化５０】
2009507851.tif 000032
の化合物を提供し、式中、環Ｚ、Ｒ２、Ｑ、およびＲＱは、上記に規定されたとおりである。
【０１３１】
１つの実施形態では、本発明は：
（ａ）患者；または
（ｂ）生物学的サンプル；
における１つまたは複数のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、もしくはＣａＶ２．２活性を阻害する方法であって、式Ｉ：
【０１３２】
【化５１】
2009507851.tif 000033
の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩をこの患者に投与する工程、またはこの生物学的サンプルと接触させる工程を包含する方法を提供し、式中、Ｚ、ＲＭ、ＲＮ、Ｗ、Ｘ、Ｑ、およびＲＱは、上記に規定されたとおりである。
【０１３３】
１つの実施形態では、本発明は：
（ａ）患者；または
（ｂ）生物学的サンプル；
における１つまたは複数のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、もしくはＣａＶ２．２活性を阻害する方法であって、式ＩＩ：
【０１３４】
【化５２】
2009507851.tif 000034
の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩をこの患者に投与する工程、またはこの生物学的サンプルと接触させる工程を包含する方法を提供し式中、Ｚ、ＲＭ、ＲＮ、Ｑ、およびＲＱは、上記に規定されたとおりである。
【０１３５】
また別の実施形態では、本発明は、以下の表１の化合物を提供する。
【０１３６】
【化５３】
2009507851.tif 000035
【０１３７】
【化５４】
2009507851.tif 000036
（使用、製剤および投与）
（薬学的に受容可能な組成物）
上記で考察したように、本発明は、電位型ナトリウムイオンチャネルおよび／またはカルシウムチャネルの阻害剤である化合物を提供する。このため本化合物は、急性、慢性、神経因性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、てんかんもしくはてんかん状態、神経変性障害、例えば不安および抑うつなどの精神障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、および尿失禁を含むがそれらに限定されない疾患、障害、および状態を治療するために有用である。したがって、本発明のまた別の態様では、薬学的に受容可能な組成物が提供されるが、このときこれらの組成物は上記に記載した化合物のいずれかを含んでおり、さらに任意で薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントもしくはビヒクルを含んでいる。所定の実施形態では、これらの組成物は、１つまたは複数の追加の治療薬を任意でさらに含んでいる。
【０１３８】
本発明の所定の化合物は治療のために遊離形で、または適切な場合はそれらの薬学的に受容可能な誘導体として存在していてよいこともまた理解されるであろう。本発明によると、薬学的に受容可能な誘導体には、薬学的に受容可能な塩、エステル、そのようなエステルの塩、または必要とする患者に投与されると直接的もしくは間接的に、本明細書の他の場所に記載した化合物、またはそれらの代謝産物もしくは残留物を提供することのできる任意の他の付加物もしくは誘導体が含まれるがそれらに限定されない。
【０１３９】
本明細書で使用する用語「薬学的に受容可能な塩」は、明確な医学的判断の範囲内で、ヒトもしくは下等動物の組織と接触させて使用するために、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを生じさせずに、そして合理的なベネフィット／リスク（有益性／危険性）比と釣り合う塩を意味する。「薬学的に受容可能な塩」は、受容者に投与されると、直接的もしくは間接的のいずれかで、本発明の化合物または阻害的に活性なそれらの代謝産物もしくは残留物を提供することのできる、本発明の化合物の任意の非毒性の塩もしくはエステルの塩を意味する。本明細書で使用する用語「それらの阻害性に活性の代謝産物もしくは残留物」は、それらの代謝産物もしくは残留物もまた電位型ナトリウムイオンチャネルもしくはカルシウムチャネルの阻害剤もあることを意味している。
【０１４０】
薬学的に受容可能な塩は、当技術分野においてよく知られれている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照して本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９の中で薬学的に受容可能な塩について詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、適切な無機および有機の酸および塩基に由来する塩が含まれる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸を用いて、またはイオン交換などの当技術分野において使用される他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩である。その他の薬学的に受容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルカリ）４塩が含まれる。本発明は、本明細書に開示した化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化もまた企図している。水溶性もしくは油溶性または分散性生成物は、そのような四級化によって入手できる。代表的なアルカリもしくはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。また別の薬学的に受容可能な塩には、適切な場合は、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて生成された非毒性のアンモニウム、第４級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。
【０１４１】
上述したように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、本明細書で使用するように、所望の特定剤形に適合するように、任意およびすべての溶媒、希釈剤、もしくは他の液体ビヒクル、分散液もしくは懸濁剤助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存料、固体結合剤、潤滑剤などを含むキャリア、アジュバント、もしくはビヒクルを追加して含んでいる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に受容可能な組成物を調製する際に使用される様々なキャリアおよびそれらを調製するために知られている技術を開示している。任意の望ましくない生物学的作用を生成すること、さもなければ薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分と有害な方法で相互作用することによってなど任意の従来型キャリア媒質が本発明の化合物と不適合である場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内に含まれることは企図されている。薬学的に受容可能なキャリアとして機能できる物質の一部の例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、例えばヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、例えばリン酸塩などのバッファー物質、グリシン、ソルビン酸、もしくはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩もしくは硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、例えばラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末状トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；例えばカカオ脂および坐剤用ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；例えばプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質無含有水；等張食塩液；リンガー（Ｒｉｎｇｅｒ）液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、が含まれるがそれらに限定されず、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の適合する潤滑剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、フレーバー剤および調香剤、保存料および酸化防止剤もまた、配合者の判断によって本組成物中に存在することができる。
【０１４２】
（化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用）
また別の態様では、急性、慢性、神経因性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、てんかんもしくはてんかん状態、神経変性障害、例えば不安および抑うつなどの精神疾患、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、尿失禁、内臓痛、骨関節症性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、重度もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突発痛、術後疼痛、または癌性疼痛を治療または重症度を緩和するための方法であって、それを必要とする被験者に有効量の化合物、もしくは化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を含む方法が提供される。所定の実施形態では、急性、慢性、神経因性、もしくは炎症性の疼痛を治療する、または重症度を緩和するための方法であって、それを必要とする被験者に有効量の化合物または薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を含む方法が提供される。所定の他の実施形態では、神経根痛、坐骨痛、背痛、頭痛、もしくは頸痛を治療する、または重症度を緩和するための方法であって、それを必要とする被験者に有効量の化合物または薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を含む方法が提供される。さらに他の実施形態では、重度もしくは難治性疼痛、急性疼痛、術後疼痛、背痛、耳鳴もしくは癌性疼痛を治療する、または重症度を緩和するための方法であって、それを必要とする被験者に有効量の化合物または薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を含む方法が提供される。
【０１４３】
本発明の所定の実施形態では、これらの化合物および薬学的に受容可能な組成物の「有効量」は、１つまたは複数の急性、慢性、神経因性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、てんかんもしくはてんかん状態、神経変性障害、例えば不安および抑うつなどの精神疾患、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、尿失禁、内臓痛、骨関節症性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、重度もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突発痛、術後疼痛、耳鳴または癌性疼痛を治療するため、またはそれらの重症度を緩和するために有効な量である。
【０１４４】
本発明の方法による化合物および組成物は、１つまたは複数の急性、慢性、神経因性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、てんかんもしくはてんかん状態、神経変性障害、例えば不安および抑うつなどの精神疾患、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、尿失禁、内臓痛、骨関節症性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、重度もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突発痛、術後疼痛、耳鳴または癌性疼痛を治療するため、またはそれらの重症度を緩和するために有効な任意の量および任意の投与経路を用いて投与することができる。必要とされる正確な量は、被験者毎に、被験者の種、年齢、および全身状態、感染の重症度、特定の作用物質、その投与様式などに依存して変動するであろう。本発明の化合物は、好ましくは容易な投与および用量の一様性のために単位製剤で調製される。本明細書で使用する表現「単位製剤」は、治療対象の患者のために適切な作用物質の物理的個別単位を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の総１日量は、明確な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることは理解されるであろう。任意の特定の患者もしくは生物のための特定有効用量レベルは、治療される障害およびその障害の重症度；使用される特定化合物の活性；使用される特定組成物；患者の年齢、体重、全身健康状態、性別、および食事；使用される特定化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；治療期間；使用される特定化合物と組み合わせて、もしくは同時に使用される薬物を含む様々な因子、ならびに医学分野においてよく知られている同様の因子に依存するであろう。本明細書で使用する用語「患者」は、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。
【０１４５】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、治療される感染の重症度に依存して、ヒトおよび他の動物に、経口、経直腸、非経口、クモ膜下槽内、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏、もしくは滴剤によるなど）、経口腔的に、口腔もしくは鼻孔スプレーとしてなどによって投与することができる。所定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療作用を入手するために、１日１または複数回、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ（被験者の体重）〜約５０ｍｇ／ｋｇおよび好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの用量レベルで経口もしくは非経口投与することができる。
【０１４６】
経口投与のための液体製剤には、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれるがそれらに限定されない。活性化合物に加えて、液体製剤は、例えば水もしくは他の溶媒などの当技術分野において一般に使用される不活性希釈剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（詳細には、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤および乳化剤、ならびにそれらの混合物を含有していてよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、フレーバー剤、および調香剤などのアジュバントもさらに含むことができる。
【０１４７】
注射用製剤、例えば無菌の注射用水性もしくは油性懸濁剤は、適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いて知られている技術によって調製することができる。無菌の注射用製剤は、さらにまた例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌の注射用溶液、懸濁液もしくはエマルジョンであってよい。特に使用できる、許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー液、米国薬局方および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌固定油は、従来的には溶媒もしくは懸濁化媒質として使用される。このためには、合成モノもしくはジグリセリドを含む任意のブランドの固定油を使用できる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射製剤中で使用される。
【０１４８】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通しての濾過によって、または使用前に無菌水もしくは他の無菌注射用媒質中に溶解もしくは分散させることのできる無菌固体組成物の形状にある殺菌剤を組み込むことによって殺菌することができる。
【０１４９】
本発明の化合物の作用を延長させるためには、皮下もしくは筋肉内注射からの本化合物の吸収を遅延させるのがしばしば望ましい。これは難水溶性を備える結晶もしくは非晶質材料の液体懸濁液の使用によって遂行できる。そこで本化合物の吸収速度は、順に結晶サイズおよび結晶形に依存する可能性がある溶解速度に依存する。または、非経口投与された化合物形の遅延性吸収は、油ビヒクル中に本化合物を溶解もしくは懸濁させることによって遂行される。注射用デポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で本化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物対ポリマー比および使用される特定ポリマーの性質に依存して、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。注射用デポー製剤は、身体組織と適合性のリポソームもしくはマイクロエマルジョン中に本化合物を捕捉することによっても調製される。
【０１５０】
直腸もしくは膣投与するための組成物は、好ましくは本発明の化合物を周囲温度では固体であるが体温では液体であるために直腸もしくは膣腔内で溶解して本活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールもしくは坐剤用ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤もしくはキャリアと混合することによって調製できる坐剤である。
【０１５１】
経口投与するための固体製剤には、カプセル剤、錠剤、ピル剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。そのような固体製剤では、本活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性の薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリアおよび／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、所定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸着剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤およびピル剤の場合には、本製剤は、緩衝剤をさらに含んでいてよい。
【０１５２】
類似タイプの固体組成物は、ラクトースもしくは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル剤および顆粒剤の固体製剤は、腸溶コーティングおよび製剤処方の分野においてよく知られている他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは任意で乳白剤を含有していてよく、さらにそれらが有効成分だけを、または優先的に所定部分の消化管中に、任意で遅延性方法で放出する組成物であってもよい。使用できる包埋用組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。類似タイプの固体組成物もまたラクトースもしくは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
【０１５３】
本活性化合物は、上述したような１つまたは複数の賦形剤を備えるマイクロカプセル化形であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル剤および顆粒剤の固体製剤は、腸溶コーティング、放出制御型コーティングおよび製剤処方の分野においてよく知られている他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。そのような固体製剤中では、本活性化合物は、スクロース、ラクトースもしくはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合されてよい。そのような製剤は、通常の実践のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば錠剤作製潤滑剤ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの他の錠剤作製助剤をさらに含んでいてよい。カプセル剤、錠剤およびピル剤の場合には、本製剤は、緩衝剤をさらに含んでいてよい。それらは任意で乳白剤を含有していてよく、さらにそれらが有効成分だけを、または優先的に所定部分の消化管中に、任意で遅延性方法で放出する組成物であってもよい。使用できる包埋用組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【０１５４】
本発明の化合物の局所もしくは経皮投与のための製剤には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤もしくはパッチ剤が含まれる。本活性成分は、無菌条件下で薬学的に受容可能なキャリアおよび任意に必要とされる保存料もしくは必要に応じて緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤、および点眼剤もまた、本発明の範囲内に企図されている。さらに、本発明は、身体への化合物の制御型送達を提供する追加の長所を有する経皮的パッチの使用を企図している。そのような製剤は、適正な媒質中に本化合物を溶解もしくは分散させる工程によって調製される。本化合物の皮膚を越える流入を増加させるための吸収強化剤もまた使用できる。この速度は、速度制御膜を提供することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に本化合物を分散させることによって制御できる。
【０１５５】
一般に上述したように、本発明の化合物は、電位型ナトリウムイオンチャネルもしくはカルシウムチャネル、好ましくはＮ型カルシウムチャネルの阻害剤として有用である。１つの実施形態では、本発明の化合物および組成物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、もしくはＣａＶ２．２の１つまたは複数の阻害剤である。そこで任意の特定の理論によって関連付けることを望まなくても、本化合物および組成物は、疾患、状態、もしくは障害を治療する、または重症度を緩和するために、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、もしくはＣａＶ２．２の１つまたは複数の活性化または活動亢進がそれらの疾患、状態、もしくは障害に関係している場合は特に有用である。ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、もしくはＣａＶ２．２の活性化または活動亢進が特定の疾患、状態、もしくは障害と関係している場合は、その疾患、状態、もしくは障害は、「ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８もしくはＮａＶ１．９媒介性疾患、状態、もしくは障害」または「ＣａＶ２．２媒介性状態もしくは障害」とも呼ぶことができる。したがって、また別の態様では、本発明は、その疾患状態においてＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、もしくはＣａＶ２．２の１つまたは複数の活性化または活動亢進が関係している場合の疾患、状態、もしくは障害を治療する、または重症度を緩和するための方法を提供する。
【０１５６】
ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、もしくはＣａＶ２．２の阻害剤として本発明において利用される化合物の活性は、本明細書の実施例に概して記載された方法によって、または当業者であれば利用できる方法によってアッセイできる。
【０１５７】
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物は、併用療法において使用できる、つまり、本化合物および薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数の他の所望の治療薬もしくは医学的手技と同時に、先行して、または引き続いて投与することができる。併用レジメンにおいて使用するための療法（治療薬もしくは手技）の特定の組み合わせは、所望の治療薬および／または手技の適合性および達成すべき所望の治療作用を考慮に入れるであろう。使用される療法は同一障害に対して所望の作用を達成する（例、本発明の化合物は同一障害を治療するために使用される他の作用物質と同時に投与できる）ことができる、またはそれらは相違する作用（例、任意の有害作用の制御）を達成する場合があることもまた理解されるであろう。本明細書で使用するように、特定の疾患、もしくは状態を治療または予防するために通常投与される追加の治療薬は、「治療される疾患、もしくは状態のために適切」であると知られている。例えば、代表的な追加の薬には、非オピオイド鎮痛薬（エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチンなどのインドール類；Ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅなどのナフチルアルカノン類；Ｐｉｒｏｘｉｃａｍなどのオキシカム類；アセトアミノフェンなどのパラ−アミノフェノール誘導体；フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジンなどのプロピオン酸類；ＡＳＳ（アスピリン）、トリサルチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサルなどのサリチル酸塩類；メクロフェナム酸、メフェナム酸などのフェナム酸塩類；およびフェニルブタゾンなどのピラゾール類；またはオピオイド（麻酔薬）アゴニスト類（コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、およびペンタゾシン）が含まれるがそれらに限定されない。さらに、１つまたは複数の本発明の化合物の投与と結び付けて、非薬物鎮痛アプローチを利用できる。例えば、麻酔学的（脊髄内注入、神経遮断）、神経外科（ＣＮＳ経路の神経麻痺）、神経刺激的（経皮的電気的神経刺激、後索刺激）、理学的（理学療法、矯正器具、ジアテルミー）、もしくは心理学的（認知方法−催眠、バイオフィードバック、もしくは行動論的方法）アプローチもまた利用できる。追加の適切な治療薬もしくはアプローチは、参照して全内容がこれにより組み込まれるＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄ．Ｍａｒｋ  Ｈ．Ｂｅｅｒｓ  ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔ  Ｂｅｒｋｏｗ，Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，１９９９、および食品医薬品局のウエブサイトｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖに概して記載されている。
【０１５８】
本発明の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、単独の活性物質としてその治療薬を含む組成物中で通常は投与されるであろう量より少ないであろう。好ましくは、本明細書に開示した組成物中の追加の治療薬の量は、単独の治療有効物質としてその作用物質を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲内であろう。
【０１５９】
本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な組成物は、プロテーゼ、人工弁、人工血管、ステントおよびカテーテルなどの植込み型医療機器をコーティングするための組成物中に組み込むこともできる。したがって、本発明は、また別の態様では、概して上述したクラスおよびサブクラスの本発明の化合物、および前記植込み型器具をコーティングするために適切なキャリアを含む組成物を含んでいる。さらにまた別の態様では、本発明は、概して上述したクラスおよびサブクラスの本発明の化合物、および前記植込み型器具をコーティングするために適切なキャリアを含む組成物を含んでいる。適切なコーティングおよびコーティングされた植込み型器具の一般的調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；第５，８８６，０２６号；および５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは、典型的にはヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸、エチレン酢酸ビニル、およびそれらの混合物などの生体適合性ポリマー物質である。コーティングは、任意で本組成物における制御放出特性を扶養するフルオロシリコン、多糖、ポリエチレングリコール、リン脂質もしくはそれらの組み合わせの適切なトップコートによってさらに被覆されてよい。
【０１６０】
本発明のまた別の態様は、生物学的サンプルもしくは患者におけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、もしくはＣａＶ２．２活性の１つまたは複数を阻害する方法に関するが、この方法は、式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物を患者に投与する工程、または前記生物学的サンプルと接触させる工程を含む。本明細書で使用する用語「生物学的サンプル」は、制限なく、細胞培養もしくはそれらの抽出物；哺乳動物から入手した生検材料もしくはそれらの抽出物；および血液、唾液、尿、便、精子、涙、または他の体液もしくはそれらの抽出物を含んでいる。
【０１６１】
生物学的サンプル中のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、もしくはＣａＶ２．２活性の１つまたは複数は、当業者に知られている様々な目的のために有用である。そのような目的の例には、生物学的および病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネルの試験；および新規ナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価が含まれるがそれらに限定されない。
【実施例】
【０１６２】
５−ホルミルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド
【０１６３】
【化５５】
2009507851.tif 000037
５−ホルミルアミノ−ナフタレン−１−スルホニルクロリド（０．２５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、２−アミノチアゾール（０．０９ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．００ｍＬ）を１９時間にわたり２５℃のＮ２下で攪拌した。この溶液を、３％  ＭｅＯＨ／９７％  ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、白色固体として５−ホルミルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸チアゾール−２−イルアミドが得られた（１５０ｍｇ、４９％）。ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ），Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１  ｏｂｓ＝３３４．２０；ｔＲ＝１．９３分。
【０１６４】
５−アミノ−ナフタレン−１−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド
【０１６５】
【化５６】
2009507851.tif 000038
５−ホルミルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド（３５０．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１６８．０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液を６時間にわたり６０℃で加熱した。この混合液を次に０℃へ冷却し、ＡｃＯＨ（３．０ｍｍｏｌ）を用いて中和した。生成した沈降物を濾過し、真空下で乾燥させると淡褐色固体として５−アミノ−ナフタレン−１−スルホン酸チアゾール−２−イルアミドが得られた（２８０ｍｇ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．７３（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ），Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１  ｏｂｓ＝３０６．１０；ｔＲ＝１．１２分。
【０１６６】
２−インドール−１−イル−Ｎ−［５−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−ナフタレン−１−イル］−プロピオンアミド
【０１６７】
【化５７】
2009507851.tif 000039
５−アミノ−ナフタレン−１−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド（５０．００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−インドール−１−イル−プロピオン酸（３０．００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（７１．００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３．００μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．３０ｍＬ）を１７時間にわたり２５℃で攪拌した。この反応液を分取的逆相ＨＰＬＣを介して精製すると２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［５−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−ナフタレン−１−イル］−アセトアミドが得られた。ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ），Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１  ｏｂｓ＝４７７．１０；ｔＲ＝３．０５分。
【０１６８】
一般的手法１：
【０１６９】
【化５８】
2009507851.tif 000040
−７８℃のＮ２下で、酸塩化物（０．１０ｍｍｏｌ）を５−アミノ−ナフタレン−１−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド（３０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０．０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２００．０ｍＬ）の混合物に加えた。２５℃まで加温して一晩攪拌した後、反応混合液を分取的逆相ＨＰＬＣ（１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）によって精製すると所望の生成物が得られた。
【０１７０】
２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［５−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−ナフタレン−１−イル］−アセトアミド
【０１７１】
【化５９】
2009507851.tif 000041
一般的手法１にしたがって合成した。ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ），Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１  ｏｂｓ＝４９２．３；ｔＲ＝３．０８分。
【０１７２】
３，４−ジクロロ−Ｎ−［５−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−ナフタレン−１−イル］−ベンズアミド
【０１７３】
【化６０】
2009507851.tif 000042
一般的手法１にしたがって合成した。ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ），Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１  ｏｂｓ＝４７８．０；ｔＲ＝３．２０分。
【０１７４】
４−アセトアミドナフタレン−１−スルホン酸
【０１７５】
【化６１】
2009507851.tif 000043
１０ｍＬのＭｅＯＨ中の４−アミノ−１−ナフタレンスルホン酸（１０．０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に５Ｎ  ＮａＯＭｅ（９ｍＬ）を加えた。この混合液を完全可溶化するために超音波処理した。溶媒を蒸発させると、白色固体として−アミノ−１−ナフタレンスルホン酸のナトリウム塩が得られた。この固体を１００ｍＬの酢酸無水物中に懸濁させ、２時間半にわたり１１０℃で加熱した。冷却した混合液にいくらかのＭｅＯＨを加え、３×１００ｍＬのトルエンを用いて共蒸発させると白色粉末として４−アセトアミドナフタレン−１−スルホン酸のＮａ塩が得られた。
【０１７６】
４−アセトアミドナフタレン−１−スルホニルクロリド
【０１７７】
【化６２】
2009507851.tif 000044
０℃で、４−アセトアミドナフタレン−１−スルホン酸（５ｇ、１９ｍｍｏｌ）をクロロスルホン酸に緩徐に加えた（２５ｍＬ）。この混合液を３０分かけて室温へ加温させ、次に２時間攪拌した。反応混合液を氷水へ緩徐に加えた後、生成した微細な黄色沈降物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させると４−アセトアミドナフタレン−１−スルホニルクロリド（４．７３ｇ、８７％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ），Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１  ｏｂｓ＝２８４．０；ｔＲ＝３．０６分。
【０１７８】
Ｎ−［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−ナフタレン−１−イル］−アセトアミド
【０１７９】
【化６３】
2009507851.tif 000045
４−アセトアミドナフタレン−１−スルホニルクロリド（３．６９ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびピリジン（２ｍＬ）の溶液に２−アミノチアゾール（０．２４ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を７２時間にわたり室温で攪拌した。シリカゲルクロマトグラフィーによって（最初は残留しているアミンを洗い流すためにＣＨ２Ｃｌ２中の２％  ＭｅＯＨを用いて、次にＣＨ２Ｃｌ２中の８％  ＭｅＯＨを用いて）精製すると、Ｎ−［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−ナフタレン−１−イル］−アセトアミド（０．４８ｇ、５７％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ），Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１  ｏｂｓ＝３４８．１０；ｔＲ＝１．７８分。
【０１８０】
４−アミノ−ナフタレン−１−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド
【０１８１】
【化６４】
2009507851.tif 000046
Ｎ−［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−ナフタレン−１−イル］−アセトアミド（０．４８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を０．５ＭのＮａＯＭｅ（２０ｍＬ）中に溶解させ、１６時間にわたり７０℃で加熱した。溶媒を蒸発させた後、２：１のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ混合液（６ｍＬ）および数滴のＡｃＯＨを加えた。混合液を攪拌しながら、生成した沈降物を濾過し、真空下で乾燥させると４−アミノ−ナフタレン−１−スルホン酸チアゾール−２−イルアミドが得られた（０．３１ｇ、７３％）。ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ），Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１  ｏｂｓ＝３０６．０；ｔＲ＝２．０４分。
【０１８２】
一般的手法２：
【０１８３】
【化６５】
2009507851.tif 000047
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５０ｍＬ）中の４−アミノ−ナフタレン−１−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（２０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えて−７８℃へ冷却した。次に塩化アセチル（０．１３ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を室温へ加温させた。分取的逆相ＨＰＬＣ（１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）によって精製すると所望の生成物が得られた。
【０１８４】
２−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−ナフタレン−１−イル］−アセトアミド
【０１８５】
【化６６】
2009507851.tif 000048
一般的手法２にしたがって合成した。ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ），Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１  ｏｂｓ＝４７４．０；ｔＲ＝３．１２分。
【０１８６】
２−フェノキシ−Ｎ−［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−ナフタレン−１−イル］−アセトアミド
【０１８７】
【化６７】
2009507851.tif 000049
一般的手法２にしたがって合成した。ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ），Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１  ｏｂｓ＝４４０．２；ｔＲ＝２．９３分。
【０１８８】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（キノリン−８−イル）アセトアミド
【０１８９】
【化６８】
2009507851.tif 000050
アミノキノリン（１．０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９６０．０μＬ、６．９ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）の攪拌溶液に−７８℃でトリフルオロ酢酸無水物（９６０．０μＬ、６．９ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を３０分かけて２５℃へ加温するに任せ、その後にシリカゲルクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、白色固体として生成物が得られた。ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ），Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１  ｏｂｓ＝２４１．２；ｔＲ＝３．３８分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０３（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．７  Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７  Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０１９０】
８−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）キノリン−５−スルホニルクロリド
【０１９１】
【化６９】
2009507851.tif 000051
２５℃のＮ２下で、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（キノリン−８−イル）アセトアミド（５．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）をクロロスルホン酸（１５ｍＬ）に加え、次に１９時間にわたり８０℃で加熱した。この混合液を次に氷水（２００ｍＬ）へ注入し、次にＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えた。有機層をシリカゲルの短床に通過させ、次にＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）を加え、Ｅｔ２Ｏで研和すると、淡褐色の固体として生成物が得られた（２．２ｇ、３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．０２（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．４  Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．４  Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．２  Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９２】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［５−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−キノリン−８−イル］−アセトアミド
【０１９３】
【化７０】
2009507851.tif 000052
２５℃のＮ２下で、８−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）キノリン−５−スルホニルクロリド（５００．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、２−アミノチアゾール（１４８．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（５００ｍＬ）を１７時間にわたり攪拌した。この溶液を次にシリカゲルクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ、９５％  ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製すると混合物が得られたが、これはＨＰＬＣによると８５％純粋であった（２５４ｎｍ）。この固体を９：１  ヘキサン：Ｅｔ２Ｏにより研和すると、白色固体として生成物が得られた（２００ｍｇ、３３％）。ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ），Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１  ｏｂｓ＝４０３．２；ｔＲ＝３．０６分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９１（ｓ，１Ｈ），１１．１４（ｓ，１Ｈ），９．１４−９．０９（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９４】
８−アミノ−キノリン−５−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド
【０１９５】
【化７１】
2009507851.tif 000053
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［５−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−キノリン−８−イル］−アセトアミド（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（８５．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）の混合液を１時間にわたり２５℃で攪拌した。この混合物は１５分後に溶液を生成し、この後に沈降物が生成された。最初にＨ２Ｏ（１ｍＬ）、次にＡｃＯＨ（８５μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した固体を濾過し、真空下で乾燥させると白色固体として生成物が得られた（１２０ｍｇ、８０％）。ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ），Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１  ｏｂｓ＝３０７．３；ｔＲ＝１．７３分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．７３（ｍ，４Ｈ）。
【０１９６】
一般的手法３：
【０１９７】
【化７２】
2009507851.tif 000054
８−アミノ−キノリン−５−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド（３０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．０μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２００μＬ）を−７８℃へ冷却し、次に酸塩化物（０．１ｍｍｏｌ）を加えた。約１時間にわたり室温へ加温した後、分取的逆相ＨＰＬＣ（１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）を使用すると、所望の生成物が得られた。
【０１９８】
２−フルオロ−Ｎ−［５−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−キノリン−８−イル］−ベンズアミド
【０１９９】
【化７３】
2009507851.tif 000055
一般的手法３にしたがって合成した。ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ），Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１  ｏｂｓ＝４２９．３；ｔＲ＝２．９８分。
【０２００】
２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［５−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−キノリン−８−イル］−アセトアミド
【０２０１】
【化７４】
2009507851.tif 000056
一般的手法３にしたがって合成した。ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ），Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１  ｏｂｓ＝４９３．１；ｔＲ＝３．１３分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８３（ｓ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ），９．１０−９．０５（ｍ，２Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ）。
【０２０２】
２−フェノキシ−Ｎ−［５−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−キノリン−８−イル］−プロピオンアミド
【０２０３】
【化７５】
2009507851.tif 000057
一般的手法３にしたがって合成した。ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ），Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１  ｏｂｓ＝４５５．３；ｔＲ＝３．０２分。
【０２０４】
本発明の化合物についての分析データは、下記の表２に例示した。
【０２０５】
【化７６】
2009507851.tif 000058
（化合物のＮａＶ阻害特性を検出および測定するためのアッセイ）
（化合物のＮａＶ阻害特性をアッセイするための光学的方法：）
本発明の化合物は、電位型ナトリウムイオンチャネルのアンタゴニストとして有用である。試験化合物のアンタゴニスト特性は、以下のとおりに評価した。対象のＮａＶを発現する細胞をマイクロタイタープレート内に配置した。インキュベーション期間後、細胞は膜貫通電位に感受性の蛍光色素を用いて染色した。試験化合物をマイクロタイタープレートに加えた。細胞は、化学的または電気的手段のいずれかを用いて刺激して遮断されていないチャネルからのＮａＶ依存性膜電位変化を誘起し、これを膜貫通電位感受性色素を用いて検出および測定した。アンタゴニストは、刺激への膜電位反応の減少として検出された。光学膜電位アッセイには、Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ａｎｄ  Ｔｓｉｅｎ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）“Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ”Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ  ６９（４）：１２７２−８０およびＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ”Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ４（４）：２６９−７７を参照）によって記載された電位感受性ＦＲＥＴセンサーおよび電位／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ（登録商標））（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓら、（１９９９）“Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ”Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ４（９）：４３１−４３９を参照）などの蛍光変化を測定するための機器と組み合わせて利用した。
【０２０６】
（化学刺激を用いるＶＩＰＲ（登録商標）光学膜電位アッセイ法）
（細胞の処理および色素負荷）
ＶＩＰＲについてのアッセイの２４時間前に、ＮａＶ１．２タイプの電位型ＮａＶを内因性で発現するＣＨＯ細胞を、ポリ−リシンを塗布した９６ウエルプレート内に１ウエル当たり６０，０００細胞で播種した。他のサブタイプは、対象のＮａＶを発現する細胞系において類似様式で実施する。
【０２０７】
１）アッセイ当日に、媒質を吸引し、細胞は２２５μＬの浴溶液＃２（ＢＳ＃２）を用いて２回洗浄する。
【０２０８】
２）１５μＭのＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液は、５ｍＭのクマリンストック液を１０％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  １２７（１：１）と混合し、次にこの混合物を適切な容積のＢＳ＃２中に溶解させる。
【０２０９】
３）浴溶液を９６ウエルプレートから取り除き、細胞に８０μＬのＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液を負荷する。プレートを室温の暗所で３０分間にわたりインキュベートする。
【０２１０】
４）細胞をクマリンで染色する間に、ＢＳ＃２中の１５μＬのオキソノール溶液を調製する。ＤｉＳＢＡＣ２（３）に加えて、この溶液は０．７５ｍＭ  ＡＢＳＣ１および３０μＬのベラトリジン（１０ｍＭ  ＥｔＯＨストック液から調製した、Ｓｉｇｍａ  ＃Ｖ−５７５４）を含有していなければならない。
【０２１１】
５）３０分後、ＣＣ２−ＤＭＰＥを除去し、細胞は２２５μＬのＢＳ＃２を用いて２回洗浄する。以前と同様に、残留容積は４０μＬでなければならない。
【０２１２】
６）浴を取り除いた後、細胞に８０μＬのＤｉＳＢＡＣ２（３）溶液を負荷し、その後に薬物添加プレートから各ウエルへの所望の試験濃度を達成するためにＤＭＳＯ中に溶解させた試験化合物を加え、完全に混合する。ウエル内の容積は、およそ１２１μＬでなければならない。次に細胞を２０〜３０分間にわたりインキュベートする。
【０２１３】
７）インキュベーションが完了すると、細胞はナトリウム・アドバックプロトコールを用いてＶＩＰＲ（登録商標）上でアッセイする準備が整う。ＮａＶ依存性脱分極を刺激するために、１２０μＬの浴溶液＃１を加える。２００μＬのテトラカインは、ＮａＶチャネルを遮断するためのアンタゴニスト陽性コントロールとして使用した。
【０２１４】
（ＶＩＰＲ（登録商標）データの分析：）
データは、４６０ｎｍおよび５８０ｎｍチャネルで測定したバックグラウンドを減算した発光強度の標準化比として分析して報告する。次にバックグラウンド強度を各アッセイチャネルから減じる。バックグラウンド強度は、同様に処置された細胞が存在していないアッセイウエルから同一期間中に発光強度を測定することによって入手する。時間の関数としての反応は、下記の式を用いて入手された比率として報告する：
Ｒ（ｔ）＝（強度４６０ｎｍ−バックグラウンド４６０ｎｍ）／（強度５８０ｎｍ−バックグラウンド５８０ｎｍ）。
【０２１５】
このデータはさらに、初期（Ｒｉ）および最終（Ｒｆ）比を計算することによってさらに減少させられる。これらは、一部もしくは全部の刺激前期間中、および刺激期間中のサンプルポイント中の平均比率値である。次に刺激への反応Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉを計算する。Ｎａ＋アドバック分析時間窓については、ベースライン値は２〜７秒であり、最終反応は１５〜２４秒でサンプリングする。
【０２１６】
コントロール反応は、テトラカインなどの所望の特性を備える化合物の存在下（陽性コントロール）、および薬理学的物質の不在下（陰性コントロール）でアッセイを実施することによって入手する。陰性（Ｎ）および陽性（Ｐ）コントロールへの反応は、上記のように計算する。化合物のアンタゴニスト活性Ａは：
【０２１７】
【化７７】
2009507851.tif 000059
（式中、Ｒは試験化合物の反応比である）として規定されている。
【０２１８】
（溶液［ｍＭ］）
浴溶液＃１：ＮａＣｌ  １６０、ＫＣｌ  ４．５、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＣｌ２  １、
ＨＥＰＥＳ  １０、ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４
浴溶液＃２：ＴＭＡ−Ｃｌ  １６０、ＣａＣｌ２  ０．１、ＭｇＣｌ２  １、
ＨＥＰＥＳ  １０、ＫＯＨを用いてｐＨ７．４（最終Ｋ濃度：約５ｍＭ）
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯ中の５ｍＭストック液として調製し、−２０℃で保存する。
ＤｉＳＢＡＣ２（３）：ＤＭＳＯ中の１２ｍＭストック液として調製し、−２０℃で保存する。
ＡＢＳＣ１：蒸留したＨ２Ｏ中の２００ｍＭストック液として調製し、室温で保存する。
【０２１９】
（細胞培養）
ＣＨＯ細胞は、１０％  ＦＢＳ（ウシ胎児血清、適格；ＧｉｂｃｏＢＲＬ  ＃１６１４０−０７１）および１％  Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（ペニシリン−ストレプトマイシン；ＧｉｂｃｏＢＲＬ  ＃１５１４０−１２２）を補給したＤＭＥＭ（ダルベッコの改変イーグル培地；ＧｉｂｃｏＢＲＬ  ＃１０５６９−０１０）中で増殖させる。細胞は、湿度９０％および１０％  ＣＯ２中の空気抜きキャップ付きフラスコ内で１００％  コンフルエンスまで増殖させる。細胞は、通常は１：１０もしくは１：２０でのトリプシン処理によって分裂するので、スケジューリングの必要に依存して、次の分裂まで２〜３日間にわたって増殖させる。
【０２２０】
（電気刺激を用いるＶＩＰＲ（登録商標）光学膜電位アッセイ法）
以下は、光学膜電位法＃２を用いてＮａＶ１．３阻害活性を測定する方法の例である。他のサブタイプは、対象のＮａＶを発現する細胞系において類似様式で実施する。
【０２２１】
ＮａＶ１．３を安定性で発現するＨＥＫ２９３細胞を９６ウエルマイクロタイタープレート内でプレーティングする。適切なインキュベーション期間後に、細胞は以下のように電位感受性色素ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）を用いて染色する。
【０２２２】
（試薬：）
無水ＤＭＳＯ中の、１００ｍｇ／ｍＬのＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７（Ｓｉｇｍａ社、＃Ｐ２４４３）
無水ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ  ＤｉＳＢＡＣ２（３）（Ａｕｒｏｒａ社、＃００−１００−０１０）
無水ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ（Ａｕｒｏｒａ社、＃００−１００−００８）
Ｈ２Ｏ中の２００ｍＭ  ＡＢＳＣ１
１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ  ＃１５６３０−０８０）が補給されたハンクス平衡食塩液溶液（Ｈｙｃｌｏｎｅ社、＃ＳＨ３０２６８．０２）。
【０２２３】
（負荷プロトコール：）
２×ＣＣ２−ＤＭＰＥ＝２０μＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ：１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥは、等価容積の１０％  ｐｌｕｒｏｎｉｃと一緒にボルテックスミキサーにかけ、次に１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含有する必要量のＨＢＳＳ中でボルテックスミキサーにかける。各細胞プレートは、５ｍＬの２×ＣＣ２−ＤＭＰＥを必要とするであろう。１０μＭ  最終染色濃度を生じさせるために、洗浄した細胞を含有するウエルに５０μＬの２×ＣＣ２−ＤＭＰＥを加える。細胞は室温の暗所で３０分にわたり染色する。
【０２２４】
ＡＢＳＣ１を用いる２×ＤＩＳＢＡＣ２（３）＝６μＭ  ＤＩＳＢＡＣ２（３）および１ｍＭ  ＡＢＳＣ１：必要量の１０ｍＭ  ＤＩＳＢＡＣ２（３）を５０ｍＬの円錐管に加え、作製すべき各１ｍＬの溶液について１μＬの１０％  ｐｌｕｒｏｎｉｃと混合し、一緒にボルテックスミキサーにかける。２×溶液を作製するために、ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳを加える。最後に、ＡＢＳＣ１を加える。
【０２２５】
２×のＤｉＳＢＡＣ２（３）溶液を使用すると、化合物プレートを溶媒和させることができる。化合物プレートは２×薬物濃度で作製することに留意されたい。染色したプレートを再び洗浄し、５０μＬの残留容積を残す。５０μＬ／ウエルの２×ＤｉＳＢＡＣ２（３）ｗ／ＡＢＳＣ１を加える。室温の暗所で３０分にわたり染色する。
【０２２６】
電気刺激機器および使用方法は、参照して本明細書に組み込まれるＰＣＴ／ＵＳ０１／２１６５２のＩＯＮ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ａｓｓａｙ  Ｍｅｔｈｏｄｓに記載されている。この機器は、マイクロタイター・プレート・ハンドラー、同時にクマリンおよびオキソノールの発光を記録しながらクマリン色素を励起するための光学系、電流もしくは電位制御型増幅器、およびウエル内に電極を挿入するための器具を含んでいる。内蔵コンピューター制御下で、この機器は、マイクロタイタープレートのウエル内の細胞へユーザーがプログラムした電気刺激プロトコールを伝える。
【０２２７】
（試薬）
アッセイバッファー＃１
１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、４．５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７．４０、３３０ｍＯｓｍ
Ｐｌｕｒｏｎｉｃストック液（１０００×）：無水ＤＭＳＯ中の１００ｍｇ／ｍＬ  ｐｌｕｒｏｎｉｃ  １２７
オキソノールストック液（３３３３×）：無水ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ  ＤｉＳＢＡＣ２（３）
クマリンストック液（１０００×）：無水ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ
ＡＢＳＣ１ストック液（４００×）：水中の２００ｍＭ  ＡＢＳＣ１
（アッセイプロトコール）
１．アッセイ対象の各ウエル内に電極を挿入する、または使用する。
２．電流制御型増幅器を使用して３秒間にわたり刺激波パルスを送達する。刺激されていない強度を入手するために、２秒間の刺激前記録を実施する。静止状態への緩和を試験するために、５秒間の刺激後記録を実施する。
【０２２８】
（データ分析）
データは、４６０ｎｍおよび５８０ｎｍチャネルで測定したバックグラウンドを減算した発光強度の標準化比として分析して報告する。次にバックグラウンド強度を各アッセイチャネルから減じる。バックグラウンド強度は、同一期間中に、同一に処理されたが細胞の存在していないアッセイウエルから発光強度を測定することによって入手する。時間の関数としての反応は、下記の式を用いて入手された比率として報告する：
Ｒ（ｔ）＝（強度４６０ｎｍ−バックグラウンド４６０ｎｍ）／（強度５８０ｎｍ−バックグラウンド５８０ｎｍ）。
【０２２９】
データはさらに、初期（Ｒｉ）および最終（Ｒｆ）比を計算することによってさらに減少させられる。これらは、一部もしくは全部の刺激前期間中、および刺激期間中のサンプルポイント中の平均比率値である。次に刺激への反応Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉを計算する。
【０２３０】
コントロール反応は、テトラカインなどの所望の特性を備える化合物の存在下（陽性コントロール）、および薬理学的物質の不在下（陰性コントロール）でアッセイを実施することによって入手する。陰性（Ｎ）および陽性（Ｐ）コントロールへの反応は、上記のように計算する。化合物のアンタゴニスト活性Ａは：
【０２３１】
【化７８】
2009507851.tif 000060
（式中、Ｒは試験化合物の反応比である）として規定されている。
【０２３２】
（試験化合物のＮａＶ活性および阻害についての電気生理学的アッセイ）
パッチクランプ電気生理学的検査を使用して後根神経節ニューロンにおけるナトリウムチャネル阻害薬の有効性および選択性を評価した。ラットニューロンは後根神経節から単離し、ＮＧＦ（５０ｎｇ／ｍＬ）の存在下で２〜１０日間にわたり培地中で維持した（培養培地は、Ｂ２７、グルタミンおよび抗生物質を補給したＮｅｕｒｏｂａｓａｌＡから構成した）。より径の小さいニューロン（侵害受容器、径８〜１２０□ｍ）は視覚的に同定され、増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）へ接続した先の細いガラス電極を用いて試験されている。「電位クランプ」モードを使用して、−６０ｍＶで細胞を保持している化合物のＩＣ５０が評価されている。さらに、「電流クランプ」モードを使用して、電流注入に反応した活動電位生成を遮断する際の化合物の有効性が試験されている。これらの実験の結果は、本化合物の有効性プロフィールの定義に寄与している。
【０２３３】
（ＤＲＧニューロンにおける電位クランプアッセイ）
ＴＴＸ耐性ナトリウム電流は、パッチクランプ技術の全細胞変形を用いてＤＲＧ細胞体から記録した。記録は、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）を使用して厚肉ホウケイ酸ガラス電極（ＷＰＩ社；抵抗３〜４ＭΩ）を用いて室温（約２２℃）で行った。全細胞構成を樹立させた後、記録を開始する前に約１５分間をかけてピペット液を細胞内で平衡させた。電流を２〜５ｋＨｚで低域濾波し、１０ｋＨｚでデジタルサンプリングした。直列抵抗は６０〜７０％補正し、実験を通して継続的に監視した。細胞内ピペット溶液および外部記録溶液間の液界電位（−７ｍＶ）は、データ分析において説明されなかった。試験溶液は、重力駆動式灌流システム（ＳＦ−７７；Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）を用いて細胞に適用した。
【０２３４】
用量反応関係は、実験特異的保持電位から６０秒毎に１回、＋１０ｍＶの試験電位へ細胞を繰返し脱分極させる工程によって電位クランプモードにおいて決定した。ブロッキング作用は、次の試験濃度へ進行する前にプラトーにさせた。
【０２３５】
（溶液）
細胞内溶液（単位：ｍＭ）：Ｃｓ−Ｆ（１３０）、ＮａＣｌ（１０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＥＧＴＡ（１．５）、ＣａＣｌ２（０．１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、グルコース（２）、ｐＨ＝７．４２、２９０ｍＯｓｍ．
細胞外溶液（単位：ｍＭ）：ＮａＣｌ（１３８）、ＣａＣｌ２（１．２６）、ＫＣｌ（５．３３）、ＫＨ２ＰＯ４（０．４４）、ＭｇＣｌ２（０．５）、ＭｇＳＯ４（０．４１）、ＮａＨＣＯ３（４）、Ｎａ２ＨＰＯ４（０．３）、グルコース（５．６）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＣｄＣｌ２（０．４）、ＮｉＣｌ２（０．１）、ＴＴＸ（０．２５×１０−３）。
【０２３６】
（化合物のＮａＶチャネル阻害活性についての電流クランプアッセイ）
細胞は、ＭｕｌｔｉＣｌａｍｐ  ７００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔ社）を用いて全細胞構成で電流クランプした。ホウケイ酸ガラス製ピペット（４〜５ＭΩ）に（単位：ｍＭ）１５０  Ｋ−グルコン酸塩、１０  ＮａＣｌ、０．１  ＥＧＴＡ、１０  ＨＥＰＥＳ、２  ＭｇＣｌ２、（ＫＯＨを用いてｐＨ７．３４へ緩衝した）を充填した。細胞は、（単位：ｍＭ）：１４０  ＮａＣｌ、３  ＫＣｌ、１  ＭｇＣｌ、１  ＣａＣｌ、および１０  ＨＥＰＥＳ）中に浸漬した。ピペット電位は、シール形成の前にゼロにした；獲得中には液間電位を補正しなかった。記録は室温で実施した。
【０２３７】
選択した化合物についての活性データは、下記の表３に例示した。
【０２３８】
【化７９】
2009507851.tif 000061
「＋＋＋」は、５μＭ未満の活性を意味する。「＋＋」は、５μＭ〜２０μＭの活性を意味する。「＋」は、２０μＭを超える活性を意味する。
【０２３９】
本明細書に記載した実施形態の多数の修飾および変更は、当業者には明白であろうように、本発明の範囲から逸脱せずに行うことができる。本明細書に記載した特定の実施形態は、実施例としてのみ提供されている。
【国際調査報告】
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