(57)【要約】  本発明は、2.0mg又は1.5mgの17α−シアノメチル−17−β−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（ジエノゲスト）、及び0.015mgの17α−エチニルエストラジオール（エチニルエストラジオール）及び（6S）−５−メチルテトラヒドロフォレート、好ましくは（6S）−５−メチルテトラヒドロ葉酸のカルシウム塩（メタフォリン）、並びに１又は複数の医薬的に許容できる助剤/キャリヤーを、毎日の用量に含む、避妊のための医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、経口避妊剤、及び先天的異常の危険性を低めるための錠剤である。本発明はまた、前記医薬組成物の21日の毎日の用量単位、及び（6S）−５−メチルテトラヒドロフォレート、好ましくはまた、メタフォリンのみを含む７日の毎日の用量単位を含んで成るキットにも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
−2.0mgの17α−シアノメチル−17−β−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（ジエノゲスト）、及び0.015mgの17α−エチニルエストラジオール（エチニルエストラジオール）及び（6S）−５−メチルテトラヒドロフォレート、又は
−1.5mgのジエノゲスト、及び0.015mgのエチニルエストラジオール及び（6S）−５−メチルテトラヒドロフォレート、並びに１又は複数の医薬的に許容できる助剤/キャリヤーを、毎日の用量として含んで成る、避妊のための及び先天的異常性の危険性を低めるための医薬組成物。
【請求項２】
異なった適切な結晶形での（6S）−５−メチルテトラヒドロ葉酸のカルシウム塩を含んで成る請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
異なった適切な結晶形での（6S）−５−メチルテトラヒドロ葉酸の結晶又はマイクロカプセル化されたカルシウム塩を含んで成る請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
0.4〜1mgの毎日の用量の（6S）−５−メチルテトラヒドロフォレートを含んで成る請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
（6S）−５−メチルテトラヒドロフォレートに代わって、451μgの毎日の用量の（6S）−５−メチルテトラヒドロ葉酸のカルシウム塩を含んで成る請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
−請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬組成物の21日の毎日の用量単位、
−（6S）−５−メチルテトラヒドロフォレートを含んで成る、７日の毎日の用量単位を含んで成るキット。
【請求項７】
個々の毎日の用量単位において５−メチル−（6S）−テトラヒドロフォレートに代わって、451μgの（6S）−５−メチルテトラヒドロ葉酸のカルシウム塩を含んで成る請求項６記載のキット。
【請求項８】
フォレート欠乏に関連する、妊娠における先天的異常性の危険性を低めるための医薬組成物の調製のためへの、
−2.0mgのジエノゲスト及び0.015mgのエチニルエストラジオール及び（6S）−５−メチルテトラヒドロフォレート、又は
−1.5mgのジエノゲスト、及び0.015mgのエチニルエストラジオール及び（6S）−５−メチルテトラヒドロフォレート、並びに１又は複数の医薬的に許容できる助剤/キャリヤーの使用。
【請求項９】
451μgの（6S）−５−メチルテトラヒドロ葉酸のカルシウム塩、2.0又は1.5mgのジエノゲスト及び0.015mgのエチニルエストラジオールを使用する請求項８記載の使用。
【請求項１０】
活性化合物組合せとして、2.0又は1.5mgのジエノゲスト、及び0.015mgのエチニルエストラジオール及び(6S)−５−メチルテトラヒドロフォレートを含んで成る、錠剤、好ましくはフィルム錠剤である医薬組成物であって、前記錠剤が、合計のジエノゲスト含有物の遅延された態様で開放される一定割合の含有物を有する錠剤コアー、及び合計のジエノゲスト含有物の遅延されていない態様で（急速に）開放される一定割合の含有物及び遅延されていない態様で（急速に）開放される合計のエチニルエストラジオール含有物を有するフィルム被膜、
−及び合計の(6S)−５−メチルテトラヒドロフォレートの遅延された態様で開放される一定割合の含有物を有する錠剤コアー、及び合計の(6S)−５−メチルテトラヒドロフォレートの遅延されていない態様で（急速に）開放される一定割合の含有物を有するフィルム被膜、
−又は（6S）−５−メチルテトラヒドロフォレートの遅延された態様で開放される合計の含有物を有する錠剤コアー、
−又は（6S）−５−メチルテトラヒドロフォレートの遅延されていない態様で（急速に）開放される合計の含有物を有するフィルム被膜を有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
−請求項10記載の医薬組成物の21日の毎日の用量単位、
−（6S）−５−メチルテトラヒドロフォレートを含んで成る、７日の毎日の用量単位を含んで成るキット。
【請求項１２】
個々の毎日の用量単位において（6S）−５−メチルテトラヒドロフォレートに代わって、451μgの５−メチル−（6S）−テトラヒドロ葉酸のカルシウム塩を含んで成る請求項11記載のキット。
【請求項１３】
請求項９〜11のいずれか１項記載の医薬組成物の従来の長期の規則的摂取の後、フォレート欠乏に関連する、先天的異常性の危険性を低めるための医薬組成物の調製のためへの、
−2.0mgのジエノゲスト及び0.015mgのエチニルエストラジオール及び（6S）−５−メチルテトラヒドロフォレート、又は
−1.5mgのジエノゲスト、及び0.015mgのエチニルエストラジオール及び（6S）−５−メチルテトラヒドロフォレート、並びに１又は複数の医薬的に許容できる助剤/キャリヤーの使用。
【請求項１４】
451μgの（6S）−５−メチルテトラヒドロ葉酸のカルシウム塩、2.0又は1.5mgのジエノゲスト及び0.015mgのエチニルエストラジオールを使用する請求項13記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、
−2.0mgの17α−シアノメチル−17−β−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（ジエノゲスト）、及び0.015mgの17α−エチニルエストラジオール（エチニルエストラジオール）及び（6S）−５−メチルテトラヒドロフォレート（（6S）−５−MTHF）、又は
−1.5mgのジエノゲスト、及び0.015mgのエチニルエストラジオール及び（6S）−５−メチルテトラヒドロフォレート（（6S）−５−MTHF）、並びに１又は複数の医薬的に許容できる助剤/キャリヤーを、毎日の用量として含んで成る、避妊のための及び先天的異常性の危険性を低めるための医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明はさらに、上記に記載される活性化合物組合せの21日の毎日の用量単位、
及び（6S）−５−MTHFの７日の毎日の用量単位を含んで成るキットにも関する。
本発明はまた、上記活性化合物組合せを有する錠剤、好ましくはフィルム錠剤にも関する。錠剤コアーは、一定割合のジエノゲスト、（6S）−５−MTHFなし、又は一定割合又は合計含有量の（6S）−５−MTHFを含んで成り、そしてフィルム被膜は、他の部分のジエノゲスト、（6S）−５−MTHFなし、又は一定割合又は合計含有量の（6S）−５−MTHF及び合計含有量のエチニルエストラジオールを含んで成る。
【背景技術】
【０００３】
従来技術：
プロゲストゲン成分及びエストロゲン成分を含んで成る経口避妊剤は、1960年代初期に最初に市販された。次の３種の必須性質が、“避妊用ピル”のプロフィールを特徴づける：避妊の信頼性、非常に良好な周期制御及び最小の副作用。ホルモン避妊薬の紹介以来、研究は、同じ良好な避妊信頼性及び周期制御を伴って、所望しない副作用、例えば動脈及び静脈血栓症、及び炭水化物及び脂質代謝（避妊のために必要とされるよりもプロゲストゲン及びエストロゲンの高い含有率により引起される）に対する効果を低める、薬剤形の生成の可能性に向けられて来た。
【０００４】
WO98/004269号は中でも、避妊のための250μg〜4mgのジエノゲスト及び10μg〜20μgのエチニルエストラジオールの組み合わせの経口投与を開示する。周期当たりに投与される全体の避妊用ステロイドの相当な低下を、良好な周期を保持しながら達成するために、低用量のプロゲストゲン/エストロゲンの組み合わせが、28日の月経周期の23〜25日間、投与される。しかしながら、この特許明細書は、この発明の考案がまた成功し、そしてどのタイプのステロイドの放出が助けになるかを示す結果及び情報を開示していない。
【０００５】
また、プテロイル−モノ−グルタミン酸、N−（４−（（（２−アミノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−プテリジニル）メチル）−アミノ）ベンゾイル）グルタミン酸（実験式：C19H19N7O6）、フォリン酸とも呼ばれる葉酸は、ビタミンB複合体（ビタミンB9）からの感熱性及び感光性、水溶性ビタミンである。
【０００６】
フォレートは、プテロイルポリグルタメートとして食品に主に存在することは知られている。食品摂取の後、それらはまず、粘膜細胞において加水分解され、プテロイルモノグルタメートが得られ、そして次に活性輸送体により腸において主に吸収される。
【０００７】
肝臓においては、主にメチル化されていないフォレートは、メチル化されたフォレートに転換され、そしてそこで摂取され、脱メチル化され、そしてポリグルタメート形に転換される、アルブミン及びα−マクログロブリンに結合される５−メチルテトラヒドロフォレート（５−MTHF）として、細胞にさらに輸送される。
【０００８】
アミノ酸ホモシステイン、及び補酸素としてビタミンB12を必要とする酵素が、脱メチル化に包含される。
さらに、食品のフォレート含有率の損失は、調製（調理）及び貯蔵のために生じることは知られている。さらに、ヒト皮膚上に影響を与える強いUV放射線が身体における葉酸を低めることは知られている。白人は特に、これに関して、影響される。
【０００９】
フォレート及び/又はビタミンB12の供給が不適切である場合、ホモシステイン代謝が妨げられ、そして結果として、血液におけるホモシステインの濃度が上昇する。従って、血液におけるホモシステインの濃度は、フォレート含有量のインジケーターとして使用され得る。
【００１０】
高ホモシステイン血症の状態は、血漿における次の濃度により、Malinow, MR など, Homocyst(e)ine, diet, and cardiovascular disease, Statement for healthcare Professionals from the Nutrition Committee, American Heart Association. Circulation 99, 178-182, 1999に従って定義されている：16〜30μモル/l（適度）；31〜100μモル/l（中位い）；100μモル/l以上（重度）。10μモル/l以上の濃度は臨界として見なされ、そして12μモル/lからの作用が必要とされる。
【００１１】
しかしながら、フォレート及びビタミンB12の欠乏の他に、酵素欠乏はまた、ホモシステイン濃度の上昇をもたらす。血液における高められたホモシステイン濃度と血管疾患との間の関係はまた、心血管疾患についての危険因子として、時々、討論されている。
葉酸/フォレートが、DNAメチル化及びDNA鎖安定性についてのその有意性のために、悪性疾患を保護できるかどうかもまた、討論されている。
【００１２】
妊娠における不適切なフォレート状態が、先天的異常性、例えば先天的心欠陥、尿路の先天的異常性、急性リンパ芽球性白血病、唇裂、顎裂及び口蓋裂、又は中枢神経系の異常性、例えば骨髄欠損（脊椎披裂又は無能症）を導くことがまた知られている。
【００１３】
従って、Deutsche Gesellschaft fur Ernahrung e.V.は、原則として400μgの毎日の用量の葉酸、妊婦に関しては600μg及び授乳する母親に関しては600μgの毎日の用量の葉酸を推薦している。これは世界的な言及である。ビタミンB12の欠乏及びフォレート欠乏は、血液計数において同一の変化を示す。フォレート欠乏は、フォレート/葉酸の投与により補充され得るが、しかしビタミンB12の欠乏は示されていない。従って、隠されたビタミンB12欠乏の危険性がある。
【００１４】
アメリカ特許第6,190,693B1号特許明細書は、経口避妊薬としての使用のために従来の経口避妊薬として同時に葉酸を投与するための方法を開示する。WO2003/070255号公報は、エストロゲン及び/又はプロゲストゲン、テトラヒドロフォレート及び必ずビタミンB12又は任意にはビタミンB6を含んで成る、経口避妊薬及び経口ホルモン性避妊のためのキットを開示する。
【００１５】
WO2005/115349号は、ホルモン含有の毎日の単位及びホルモンを含まない毎日の単位、多くとも200μgまでの葉酸を含んで成るホルモン含有の毎日の単位、及び200μg以上の葉酸を含んで成るホルモンを含まない毎日の単位によるホルモン性避妊についての代表的形を開示する。
【００１６】
EP0898965号特許明細書は、骨髄欠損を予防するためへの５−メチル−（6S）−テトラヒドロ葉酸又は医薬的に許容できるその塩の使用を開示している。
EP1044975号特許明細書は、５−メチル−（6R, S）−、−（6S）−及び−（6R）−テトラヒドロ葉酸の結晶性塩、及び食品サプリメントの構成成分としてのその使用を開示する。
【発明の概要】
【００１７】
発明の記載：
本発明は、ジエノゲスト及びエチニルエストラジオールに基づく医薬組成物、すなわち低められ、そして妊娠の開始の後、先天的異常性の危険性を同時に低めるステロイド用量を提供する目的に基づかれている。この目的は、2.0mgの17α−シアノメチル−17−β−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（ジエノゲスト）、及び0.015mgの17α−エチニルエストラジオール（エチニルエストラジオール）及び（6S）−５−メチルテトラヒドロフォレート（（6S）−５−MTHF）、又は1.5mgのジエノゲスト、及び0.015mgのエチニルエストラジオール及び（6S）−５−メチルテトラヒドロフォレート（（6S）−５−MTHF）、並びに１又は複数の医薬的に許容できる助剤/キャリヤーを、毎日の用量として含んで成る、避妊のための及び先天的異常性の危険性を低めるための医薬組成物により、本発明に従って達成される。（6S）−５−MTHF又は（6S）−５−メチルテトラヒドロ葉酸はまた、５−メチル−（6S）−テトラヒドロフォレート又は５−メチル−（6S）−テトラヒドロ葉酸としても呼ばれる。
【００１８】
本発明の医薬組成物においては、（6S）−５−メチルテトラヒドロ葉酸（N−[４−[[（２−アミノ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキソ−５−メチル−（6S）−プテリジニル）メチル]アミノ]ベンゾイル]−L−グルタミン酸）の遊離酸形及び医薬的に許容できる塩及び修飾体は、（6S）−５−MTHFと呼ばれる。医薬的に許容できる塩は、薬理学的に及び医薬的に許容できるべきである。そのような薬理学的に及び医薬的に許容できる塩は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、好ましくはナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウムの塩であり得る。（6S）−５−メチルテトラヒドロ葉酸のカルシウム塩（メタフォリン）もまた、異なった適切な結晶形で組込まれ得る。（6S）−５−メチルテトラヒドロ葉酸のカルシウム塩（メタフォリン）はまた好都合には、（6S）−５−MTHFとして本発明に従って使用される。
【００１９】
本発明によれば、（6S）−５−メチルテトラヒドロ葉酸のカルシウム塩（メタフォリン）は、0.4〜1mg、好ましくは451μgの用量で使用される。同様に、上記カルシウム塩は、100〜800μgの用量で、ラセミ体として使用されるか、又はマイクロカプセル化された形で組込まれ得る。
【００２０】
他方では、（6R）−５−メチルテトラ−ヒドロフォレートはまた、前記用量の約２倍で、(6S)−５−MTHFの代わりに使用され得る。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
前記目的はまた、上記活性化合物組合せを有する錠剤、好ましくはフィルム錠剤により、本発明に従って達成される。錠剤コアーは、一定割合のジエノゲスト、（6S）−５−MTHFなし、又は一定割合又は合計含有量の（6S）−５−MTHFを含んで成り、そしてフィルム被膜は、他の部分のジエノゲスト、（6S）−５−MTHFなし、又は一定割合又は合計含有量の（6S）−５−MTHF及び合計含有量のエチニルエストラジオールを含んで成り、すなわちフィルム錠剤は、合計のジエノゲスト含有物の遅延された態様で開放される一定割合の含有物を有する錠剤コアー、及び合計のジエノゲスト含有物の遅延されていない態様で（急速に）開放される一定割合の含有物及び遅延されていない態様で（急速に）開放される合計のエチニルエストラジオール含有物を有するフィルム被膜、−及び合計の(6S)−５−メチルテトラヒドロフォレートの遅延された態様で開放される一定割合の含有物を有する錠剤コアー、及び合計の(6S)−５−メチルテトラヒドロフォレートの遅延されていない態様で（急速に）開放される一定割合の含有物を有するフィルム被膜、−又は（6S）−５−メチルテトラヒドロフォレートの遅延された態様で開放される合計の含有物を有する錠剤コアー、−又は（6S）−５−メチルテトラヒドロフォレートの遅延されていない態様で（急速に）開放される合計の含有物を有するフィルム被膜を有する。
【００２２】
前記一定割合のジエノゲスト及び前記一定割合の（6S）−５−MTHFが、溶媒媒体としての37℃での水及び50rpmの撹拌速度を用いての溶解試験により決定される場合、30分以上の後、錠剤コアーから、実質的に完全に遅延された態様で、（6S）−５−MTHFの少なくとも10％の程度、好ましくは30％の程度まで、又は任意には合計含有率まで溶解される。
【００２３】
前記決定は、Ph. Eurに従って、1000mlの水を用いて、回転バスケット装置により実施される。
【００２４】
フィルム被膜からの一定割合のジエノゲスト、例えば合計含有量のエチニルエストラジオール、例えば合計含有量の（6S）−５−MTHFが、溶媒媒体としての37℃での水及び50rpmの撹拌速度を用いての溶解試験により決定される場合、45分以下で少なくとも75％の程度まで、好ましくは30分で70％の程度まで溶解される。第２相において、一定割合のジエノゲストと共に、合計含有量のエチニルエストラジオールの一定割合のエチニルエストラジオールが、好ましくは錠剤コアーから、遅延された態様で開放されることが考えられる。
【００２５】
前記目的はまた、個々の毎日の用量単位に、2.0又は1.5mgのジエノゲスト及び個々の場合、0.015mgの17α−エチニルエストラジオール及び（6S）−５−MTHF、好ましくは451μgの５−メチル（6S）−テトラヒドロ葉酸のカルシウム塩（メタフォリン）を有する21日の毎日の用量単位、及び個々の用量単位に、ステロイドの組合せを伴わないで、（6S）−５−MTHFのみ、好ましくは451μgのメタフォリンを有する７日の毎日の用量単位を含んで成るキットにより、本発明に従って達成される。他方では、前記目的はまた、
【００２６】
−個々の毎日の用量単位に、2.0又は1.5mgのジエノゲスト及び個々の場合、0.015mgの17α−エチニルエストラジオール及び（6S）−５−MTHFを有する22〜24日の毎日の用量単位、及び個々の毎日の用量単位に、ステロイドの組合せを伴わないで、（6S）−５−MTHFのみ、好ましくは（6S）−５−MTHFとしての451μgの５−メチル−（6S）−テトラヒドロ葉酸のカルシウム塩（メタフォリン）を有する４〜６日の毎日の用量を含んで成るか、又は
−上記活性化合物の組合せの21〜24日の毎日の用量単位、及びプラシーボ又はホルモンを有さない４〜７日の毎日の用量単位を含んで成るか、又は
−個々の毎日の用量単位に、2.0又は1.5mgのジエノゲスト及び個々の場合、0.015mgの17α−エチニルエストラジオールを有する21〜24日の毎日の用量単位、及び個々の毎日の用量単位に、ステロイドの組合せを伴わないで、（6S）−５−MTHFのみ、好ましくは451μgの５−メチル−（6S）−テトラヒドロ葉酸のカルシウム塩（メタフォリン）を有する４〜７日の毎日の用量を含んで成る、キットにより達成され得る。
【００２７】
前記目的はまた、フォレート欠乏に関連する、妊娠における先天的異常性の危険性を低めるための医薬組成物の調製のためへの、2.0mg又は1.5mgのジエノゲスト、及び個々の場合、0.015mgのエチニルエストラジオール及び（6S）−５−MTHFの記載される活性化合物組合せ、並びに１又は複数の医薬的に許容できる助剤/キャリヤーの使用により、本発明に従って達成される。
【００２８】
エチニルエストラジオール−β−シクロデキストリン複合体はまた、エチニルエストラジオールとしても使用され得る。エチニルエストラジオール−β−シクロデキストリン複合体（１：２）の使用の場合、10倍以下又はおよそ10倍の量が使用される。
個々の毎日の用量単位での（6S）−５−MTHF, 好ましくは451μgの（6S）−５−メチルテトラヒドロ葉酸のカルシウム塩（メタフォリン）の摂取が、任意には妊娠の開始まで、妊婦の間、及び授乳期間の間、生じる場合（任意にはまた、高い用量で）、この情況においては好都合であることがわかっている。
【実施例】
【００２９】
例１：
次の組成を有する錠剤を調製する：
コアー：                      
ジエノゲスト                    2.000mg又は1.500mg
エチニルエストラジオール        0.015mg
メタフォリン                    0.451mg
ラクトース一水和物              28.720mg
トウモロコシ澱粉                15.000mg
マルトデキストリン              3.750mg
ステアリン酸マグネシウム        0.500mg
【００３０】
エチニルエストラジオール−β−シクロデキストリン複合体をまた、エチニルエストラジオールとして使用することができる。エチニルエストラジオール−β−シクロデキストリン複合体（１：２）が使用される場合、10倍以下又はおよそ10倍の量が使用される。
すべての物質を、適切な態様で混合し、そして粒状化する。粒状化工程の完結の後、メタフォリンの吸収、再開される混合、錠剤製造及び任意には、フィルム被覆が生じる。
【００３１】
例２：
血液を、８週間隔で、授乳年齢の若い健康な女性から採血し、そして赤血球フォレートレベルを、効果的な微生物学的、免疫学的又は機器（例えば、HPLC, LC-MS/MS）方法またはそれらの方法の適切な組合せにより決定する。
【００３２】
最初の血液サンプルの約８週間後（スクリーニング相）、451μgの５−メチル−（6S）−テトラヒドロフォレートのカルシウム塩を、約40週間にわたって、毎日投与し、又は他方では、２又は1.5mgのジエノゲスト、15μgのエチニルエストラジオール及び451μgの５−メチル−（6S）−テトラヒドロ葉酸のカルシウム塩を、個々の場合、特定のサイクルの最初の21日間、同時に投与する（メタフォリン）（例１の錠剤）。すぐに続く相において、錠剤の形での451μgの５−メチル−（6S）−テトラヒドロ葉酸のカルシウム塩を、７日間、続ける。2.0又は1.5mgのジエノゲスト、15μgのエチニルエストラジオール及び451μgのメタフォリンを再び追加の21日間、投与し（第２サイクル）、そして451μgのメタフォリンのみを、追加の７日間、投与し、そして同様にした。
【手続補正書】
【提出日】平成21年5月13日(2009.5.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は、
−2.0mgの17α−シアノメチル−17−β−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（ジエノゲスト）、及び0.015mgの17α−エチニルエストラジオール（エチニルエストラジオール）及び（6S）−５−メチルテトラヒドロフォレート（（6S）−５−MTHF）、又は
−1.5mgのジエノゲスト、及び0.015mgのエチニルエストラジオール及び（6S）−５−メチルテトラヒドロフォレート（（6S）−５−MTHF）、並びに１又は複数の医薬的に許容できる助剤/キャリヤーを、ビタミンB12の不存在下で、毎日の用量として含んで成る、避妊のための及び先天的異常性の危険性を低めるための医薬組成物に関する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
発明の記載：
本発明は、ジエノゲスト及びエチニルエストラジオールに基づく医薬組成物、すなわち低められ、そして妊娠の開始の後、先天的異常性の危険性を同時に低めるステロイド用量を提供する目的に基づかれている。この目的は、2.0mgの17α−シアノメチル−17−β−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（ジエノゲスト）、及び0.015mgの17α−エチニルエストラジオール（エチニルエストラジオール）及び（6S）−５−メチルテトラヒドロフォレート（（6S）−５−MTHF）、又は1.5mgのジエノゲスト、及び0.015mgのエチニルエストラジオール及び（6S）−５−メチルテトラヒドロフォレート（（6S）−５−MTHF）、並びに１又は複数の医薬的に許容できる助剤/キャリヤーを、ビタミンB12の不存在下で、毎日の用量として含んで成る、避妊のための及び先天的異常性の危険性を低めるための医薬組成物により、本発明に従って達成される。（6S）−５−MTHF又は（6S）−５−メチルテトラヒドロ葉酸はまた、５−メチル−（6S）−テトラヒドロフォレート又は５−メチル−（6S）−テトラヒドロ葉酸としても呼ばれる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
−2.0mgの17α−シアノメチル−17−β−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（ジエノゲスト）、及び0.015mgの17α−エチニルエストラジオール（エチニルエストラジオール）及び（6S）−５−メチルテトラヒドロフォレート、又は
−1.5mgのジエノゲスト、及び0.015mgのエチニルエストラジオール及び（6S）−５−メチルテトラヒドロフォレート、並びに１又は複数の医薬的に許容できる助剤/キャリヤーを、ビタミンB12の不存在下で、毎日の用量として含んで成る、避妊のための及び先天的異常性の危険性を低めるための医薬組成物。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１０】
活性化合物組合せとして、2.0又は1.5mgのジエノゲスト、及び0.015mgのエチニルエストラジオール及び(6S)−５−メチルテトラヒドロフォレートを含んで成る、錠剤、好ましくはフィルム錠剤である医薬組成物であって、前記錠剤が、合計のジエノゲスト含有物の遅延された態様で開放される一定割合の含有物を有する錠剤コアー、及び合計のジエノゲスト含有物の遅延されていない態様で（急速に）開放される一定割合の含有物及び遅延されていない態様で（急速に）開放される合計のエチニルエストラジオール含有物を有するフィルム被膜、
−及び合計の(6S)−５−メチルテトラヒドロフォレートの遅延された態様で開放される一定割合の含有物を有する錠剤コアー、及び合計の(6S)−５−メチルテトラヒドロフォレートの遅延されていない態様で（急速に）開放される一定割合の含有物を有するフィルム被膜、
−又は（6S）−５−メチルテトラヒドロフォレートの遅延された態様で開放される合計の含有物を有する錠剤コアー、
−又は（6S）−５−メチルテトラヒドロフォレートの遅延されていない態様で（急速に）開放される合計の含有物を有するビタミンB12の不存在下でのフィルム被膜を有することを特徴とする医薬組成物。
【国際調査報告】
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