(57)【要約】呼吸器障害を治療、予防するための方法および組成物が提供される。本発明の方法は、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩、特に、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、より詳細には、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−｛２−［エチル−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−１−プロピル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオンの、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（すなわち、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩）の治療有効量を、被験体に投与することを含む。さらに、本明細書に記載される、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤塩の水和物が提供される。本発明はさらに、製薬学的に受容可能な担体において、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩を含む、製薬組成物を包含する。本発明の組成物は、呼吸器障害の治療および予防法の中にその使用を見出す。2009529539.tif 000022
2009529539.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩である、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の塩であって、前記Ａ１アデノシン受容体拮抗剤が、式（Ｉ）：
【化１】
2009529539.tif 000015
の化合物を含み、
上式において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ２は、下式：
【化２】
2009529539.tif 000016
を有し、
上式において、ｎは、１から８までの整数であり；Ｒ５は、Ｈ、またはＣＨ３（ＣＨ２）ｐであり、前式においてｐは、１から７までの整数であり；そしてＲ６は、Ｈ；（ＣＨ２）ｍＨ；または（ＣＨ２）ｍＯＨであり、前式においてｍは、１から８までの整数であり；
Ｒ３は、下式：
【化３】
2009529539.tif 000017
であり、
上式において、ｑは、１から８までの整数であり；上式において、Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｒ９が１から８個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルケニレン基である、Ｒ９ＣＯＯＨ、および、ｔが１から８までの整数である、（ＣＨ２）ｔＯＨから成る群から選ばれ、
Ｒ４は、下式：
【化４】
2009529539.tif 000018
であり、
上式において、Ｒ８は、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、ｆが１から８までの整数である、（ＣＨ２）ｆＮＨ２、ｓが１から８までの整数である、（ＣＨ２）ｓＯＨ、および、Ｒ１０が１から８個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルケニレン基である、Ｒ１０ＣＯＯＨから成る群から選ばれ；ｒは、１から８までの整数である、
Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の塩。
【請求項２】
前記Ａ１アデノシン受容体拮抗剤が、式（Ｉ）の化合物を含み、該式において：
Ｒ１は、Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、下式：
【化５】
2009529539.tif 000019
であり、
上式において、ｎは２であり；Ｒ５は、ｐが１である、ＣＨ３（ＣＨ２）ｐであり；そしてＲ６は、ｍが２である、（ＣＨ２）ｍＯＨであり；
Ｒ３は、下式：
【化６】
2009529539.tif 000020
であり、
上式において、ｑは１であり；Ｒ７はＨであり；そして
Ｒ４は、下式：
【化７】
2009529539.tif 000021
であり、
上式において、Ｒ８は、ＮＨ２であり；ｒは２である、
請求項１に記載の塩。
【請求項３】
被験体において呼吸器障害を予防または治療する方法であって、治療的有効量の、請求項１に記載の塩を、前記被験体に投与することを含む前記方法。
【請求項４】
前記呼吸器病態が、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞線維症、成人呼吸促進症候群、敗血症または器官の再還流傷害に関連する急性肺傷害、肺線維症、気管支肺形成異常、肺気腫、閉塞性細気管支炎（または閉塞性細気管支炎症候群）、および気道再構成から成る群から選ばれる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記呼吸器病態が、アレルギー性鼻炎、または喘息である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記呼吸器病態が喘息である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記被験体がヒトの患者である、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
第２治療剤を投与することをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
前記第２治療剤が、抗生物質、抗ウィルス剤、抗真菌剤、気管支拡張剤、ベータ−２アドレナリン受容体作用剤、抗コリン性薬剤、抗ヒスタミン剤、フォスフォジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、ＰＤＥ−ＩＶ（ＰＤＥ−４）阻害剤、ロイコトリエン受容体拮抗剤、抗炎症剤、グルココルチコイド、クロモリン、非ステロイド抗炎症剤、肥満細胞安定剤、クロモグリケート、界面活性剤、ステロイド、コルチコステロイド、ベクロメタゾンジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、フルチカゾンフロエート、Ｐ２Ｘプリン受容体拮抗剤、キサンチン、Ａ２ｂアデノシン受容体拮抗剤、Ａ２ａアデノシン受容体作用剤、Ａ３アデノシン受容体作用剤、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤、Ａ３アデノシン受容体拮抗剤、抗サイトカイン、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、血小板活性化因子拮抗剤、トロンボキサン受容体拮抗剤、ケモカイン拮抗剤、ＶＬＡ  ４拮抗剤、ＣＣＲ−１拮抗剤、ニューロキニン受容体拮抗剤、Ｂ細胞の阻害剤、Ｔ細胞の阻害剤、白血球選択性抗炎症剤（ＬＳＡＩＤ）、接着分子拮抗剤、免疫修飾剤、リポポリサッカリド、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ  Ｇｕｅｒａｉｎ（ＢＣＧ）、免疫抑制剤、アデノシン生産阻害剤、トリプターゼ阻害剤、ワクチン、補体阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＪＡＫキナーゼ阻害剤、ＪＡＫ３阻害剤、セリンキナーゼ阻害剤、および、呼吸器アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＲＡＳＯＮ）から成る群から選ばれる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の前記塩、および前記第２治療剤が、継時的に、または同時に投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の前記塩が、肺吸引、鼻腔内、舌下、静脈内、筋肉内、皮内、および皮下投与から成る群から選ばれる方法によって投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
前記Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の前記塩が、肺吸引によって投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記方法が、前記呼吸器障害に現に罹患している被験体における症状の急性発症を阻止することを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１４】
前記被験体が、アレルギー性鼻炎または喘息に罹患している、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記被験体が、喘息に罹患している、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記症状が、鼻づまり、喘鳴、咳、息切れ、または胸部絞扼感を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
製薬学的に受容可能な担体において請求項１に記載の塩を含む、製薬組成物。
【請求項１８】
被験体において呼吸器障害を予防または治療する方法であって、治療的有効量の、請求項１７に記載の製薬組成物を、前記被験体に投与することを含む、方法。
【請求項１９】
前記被験体がヒトの患者である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記方法が、前記呼吸器障害に現に罹患している被験体における症状の急性発症を阻止することを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記被験体が、アレルギー性鼻炎または喘息に罹患している、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記被験体が、喘息に罹患している請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記症状の急性発症が、鼻づまり、喘鳴、咳、息切れ、または胸部絞扼感を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記塩が、Ｌ−９７−１  ０．５キシナフォ酸塩、Ｌ−９７−１モノキシナフォ酸塩、Ｌ−９７−１  １．５キシナフォ酸塩、およびＬ−９７−１ジキシナフォ酸塩から成る群から選ばれる、請求項１に記載の塩。
【請求項２５】
請求項２４に記載の塩の水和物であって、０．５水和物、モノ水和物、１．５水和物、ジ水和物、２．５水和物、またはトリ水和物である、水和物。
【請求項２６】
前記塩が、Ｌ−９７−１  ０．５（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）塩、Ｌ−９７−１モノ（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）塩、Ｌ−９７−１  １．５（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）塩、および、Ｌ−９７−１ジ（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）塩から成る群から選ばれる、請求項１に記載の塩。
【請求項２７】
請求項２６に記載の塩の水和物であって、０．５水和物、モノ水和物、１．５水和物、ジ水和物、２．５水和物、またはトリ水和物である、水和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アレルギー性鼻炎（すなわち、枯草熱）、および、喘息などの可逆的気道閉塞に関連する疾患を含む、呼吸器障害を治療および予防するための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
喘息は、ほぼ二千万の米国人を冒す、肺の慢性的病態であるが、アレルギー性（内在性）、または非アレルギー性（外在性）に分類されると考えられる。喘息患者は、気道の狭窄または閉塞のため、空気の呼出および吸入が困難となり、呼吸困難を経験する。この狭窄は、気道の炎症および気管支収縮のために起こり得るが、これは、喘息特有の症状、例えば、喘鳴、咳、息切れ、および胸部絞扼感をもたらす。喘息の治療についてはこれまで重要な進歩が為されているが、喘息患者に対し、さらに効果的な治療、特に肺の吸引治療を提供するための広範な研究は依然として必要とされる。
【０００３】
アレルギー性鼻炎、すなわち「枯草熱」は、草本、樹木、または雑草に由来する花粉に対するアレルギー反応を含む。アレルギー性鼻炎に罹っている個人によって花粉が吸引されると、抗体生産およびヒスタミンの放出が誘発される。アレルギー性鼻炎の症状としては、例えば、ただしこれらに限定されないが、咳、頭痛、眼、口、咽喉、または鼻の痒み、くしゃみ、鼻づまり、喘鳴、咽喉痛、および涙目が挙げられる。枯草熱に関連する症状は、人によって著明に変動するが、アレルギー性鼻炎は、喘息などの他の病態と関連する場合がある。
【０００４】
テオフィリンおよびバミフィリンを含むキサンチン類、および、サルメトロールなどのベータ−２アドレナリン受容体作用剤は、喘息患者において有益な気管支拡張作用を引き起こす。例えば、非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３を参照されたい。しかしながら、いずれの薬剤クラスも、著明な副作用を有する。例えば、高用量キサンチンの経口投与後における高血漿レベルは、ヒトでは、循環器および中枢神経系副作用、例えば、心拍数および血圧の増加、不眠、振せん、および発作を含む副作用と関連する。Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ、上記を参照されたい。さらに、高用量のベータ−２アドレナリン受容体作用剤を吸引服用後、該薬剤の高血漿レベルは、全身的な循環器および中枢神経系副作用、例えば、心拍数、血圧の増加、不眠、振せん、および発作を引き起こすことが示されている。前記に同じ。吸引服用後におけるベータ−２アドレナリン受容体作用剤の副作用は、一部は、用量の嚥下部分の経口吸収に関連するものと考えられる。なぜなら、経口吸引によって送達される用量の半分以上が嚥下されるからである。
【０００５】
喘息投薬と関連する否定的副作用、特に、肺経由の吸引法によって送達される薬剤に関連する副作用を抑えるための努力が従来から為されている。例えば、吸引性送達後の経口吸収を抑えるある試みでは、サルメテロールは、サルメテロールキシナフォ酸塩（サルメテロール  １−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩）として処方された。このイオン性塩は、水に難溶であり、したがって経口吸収を抑えた。非特許文献４；および、非特許文献５（および、その中に含まれる文献）を参照されたい、なお、これらの文献の全体を、引用により本明細書に含める。サルメテロールキシナフォ酸塩は、吸引送達後、その気管支拡張作用は、開始が遅く、長時間持続するばかりでなく、副作用の発生が低率である。非特許文献６を参照されたい。このようにして、吸引性気管支拡張剤サルメテロールのキシナフォ酸塩処方によって、薬剤の効力および安全プロフィールに改善がもたらされている。
【０００６】
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−｛２−［エチル−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−１−プロピル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン（本明細書ではＬ−９７−１とも呼ばれる）、および、その製薬組成物および製薬学的に受容可能な塩が、特許文献１、および特許文献２に開示され、特許請求される。Ｌ−９７−１二塩酸塩は、アレルギーウサギモデルにおいて、アレルギー性気道反応を阻止することが示されている。非特許文献７。さらに、Ｌ−９７−１の吸引送達が、アレルギー性ウサギにおいてアデノシンに対する気管支収縮反応を阻止した。しかしながら、Ｌ−９７−１二塩酸塩はキサンチンであり、経口または静脈内高用量では、前述のように、発作などの中枢神経系副作用を引き起こす可能性がある。Ｌ−９７−１を、より好適な全身副作用プロフィールを有する塩形となるように化学的に修飾したならば、それは、喘息、および、他の呼吸器障害、例えば、アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞線維症、成人呼吸促進症候群、敗血症、または器官の再還流傷害に関連する急性肺傷害、肺線維症、気管支肺形成異常、肺気腫、閉塞性細気管支炎（または閉塞性細気管支炎症候群）、および気道再構成を含む障害の肺吸引性治療に対する本薬剤の使用を強化すると考えられる。
【０００７】
喘息を始め、他の呼吸器障害に悩まされる患者がたくさんいるのであるから、これらの病態を治療するための、より安全で、より効果的な組成物、特に、吸引治療に好適な組成物、および方法が、従来技術において求められている。このような組成物がもしあるならば、理想的には、気管支拡張剤、抗炎症剤、抗粘液分解剤、鎮咳剤、抗線維剤、抗血管形成剤、および／または気道水和の強化剤として、全身性副作用の低下、および肺における活動持続時間の延長が示されるであろう。
【特許文献１】米国特許第５，７８６，３６０号明細書
【特許文献２】米国特許第６，４８９，３３２号明細書
【非特許文献１】Ｂａｒｎｅｓ（２００３）Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１６７：８１３−８１８
【非特許文献２】Ｇｉｎｅｓｕ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｉｔａｌｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｓｔ  Ｄｉｓ．４１：３１１−３１６
【非特許文献３】Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（ｅｄｓ．Ｈａｒｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．；ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１）
【非特許文献４】Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ：Ａｎ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｄｒｕｇｓ，ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，１４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｏ’Ｎｅｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．；Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，２００６，８３３７）
【非特許文献５】Ｂｒｏｇｄｅｎ  ａｎｄ  Ｆａｕｌｄｓ（１９９１）Ｄｒｕｇｓ，４２（５）：８９５−１２
【非特許文献６】Ｇｒｏｅｂｅｎ  ａｎｄ  Ｅｍａｌａ（１９９９）Ｃｈｅｓｔ  １１５：１６７８−１６８３
【非特許文献７】Ｏｂｉｅｆｕｎａ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１５：３２９−３３６．
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
アレルギー性鼻炎および喘息を含む呼吸器障害を治療するための組成物および方法が提供される。本発明の組成物は、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩、特に、Ｌ−９７−１（すなわち、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−｛２−［エチル−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−１−プロピル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン）のキシナフォ酸（ｘｉｎａｆｏｉｃ  ａｃｉｄ）塩を含む。本発明の組成物はさらに、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な、他の塩、特に、Ｌ−９７−１の３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩を含む。さらに、製薬学的に受容可能な担体に溶解した、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩を含む製薬組成物が提供される。本発明の組成物は、特に該組成物を肺吸引投与することによる、呼吸器障害の治療および予防法において特別な使用を見出す。
【０００９】
本発明の方法は、呼吸器障害、特に、可逆的気道閉塞と関連する疾患、より詳細には、喘息の治療、または予防を主題とし、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の、少なくとも一つの製薬学的に受容可能な塩の、治療有効量を被験体に投与することを含む。ある実施態様では、該塩は、Ｌ−９７−１モノキシナフォ酸塩（すなわち、モノキシナフォ酸塩；Ｌ−９７−１とキシナフォ酸の１：１塩）、Ｌ−９７−１ジキシナフォ酸塩（すなわち、ジキシナフォ酸塩；Ｌ−９７−１とキシナフォ酸の１：２塩）、Ｌ−９７−１  ０．５キシナフォ酸塩（すなわち、０．５キシナフォ酸塩；Ｌ−９７−１とキシナフォ酸の２：１塩）、およびＬ−９７−１  １．５キシナフォ酸塩（すなわち、１．５キシナフォ酸塩；Ｌ−９７−１とキシナフォ酸の２：３塩）から成る群から選ばれる。さらに別の実施態様では、本発明の塩は、Ｌ−９７−１モノ（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）塩（すなわち、モノ（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩）；Ｌ−９７−１と３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の１：１塩）、または、Ｌ−９７−１ジ（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）塩（すなわち、ジ（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩）；Ｌ−９７−１と３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の塩）である。本発明の、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩、またはＬ−９７−１  ３ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩の、特に、肺吸引による投与は、所望の治療反応を増進する。このようなＬ−９７−１のキシナフォ酸塩、または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩は、例えば、肺吸引によって被験体に送達することが可能である。さらに、本発明の、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の水和塩が提供されるが、これは、例えば、ただしこれらに限定されないが、０．５水和物、モノ水和物、１．５水和物、ジ水和物、２．５水和物、およびトリ水和物を含む。
【００１０】
本発明のＡ１アデノシン受容体拮抗剤の、製薬学的に受容可能な塩は、他の治療剤と組み合わせて、単一の製薬組成物として、または別々の製薬組成物として投与されてよい。本発明の方法は、現在呼吸器障害に罹っている被験体の治療、または、呼吸器病態を発症するリスクのある被験体において、該障害の発生の予防のための使用が認められる。本発明はさらに、現在呼吸器障害によって悩まされる被験体の、該障害に関連する症状の急激な発症の予防のために使用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、呼吸器障害、特に、喘息を含む、ただしこれに限定されない、可逆的気道閉塞と関連する疾患を治療および予防するための組成物および方法を主題とする。本発明の組成物は、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩を含む。特に対象とされる、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤としては、米国特許第５，７８６，３６０号および同第６，４８９，３３２号、２００４年２月１７日出願、発明の名称「Ａ１  Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」なる、同時係属中の米国特許出願第１０／７８０，２９６号、および、２００４年６月４日出願、発明の名称「Ａ１  Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」なる、同時係属中の米国特許出願第１０／８６１，６７７号、および、２００４年６月７日出願、発明の名称「Ａ１  Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」なる国際出願ＵＳ２００４／０１８１７１に記載される化合物が挙げられる。なお、これら全てにつき、その全体を引用により本明細書に含める。ある実施態様では、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤は、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１２】
【化８】
2009529539.tif 000003
上式において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ２は、下式であり、
【００１３】
【化９】
2009529539.tif 000004
上式において、ｎは、１から８までの整数であり；Ｒ５は、Ｈ、またはＣＨ３（ＣＨ２）ｐであり、前式においてｐは、１から７までの整数であり；および、Ｒ６は、Ｈ；（ＣＨ２）ｍＨ；または（ＣＨ２）ｍＯＨであり、前式においてｍは、１から８までの整数であり；
Ｒ３は、下式であり、
【００１４】
【化１０】
2009529539.tif 000005
上式において、ｑは、１から８までの整数であり；上式において、Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｒ９が１から８個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルケニレン基である、Ｒ９ＣＯＯＨ、および、ｔが１から８までの整数である、（ＣＨ２）ｔＯＨから成る群から選ばれ、かつ、
Ｒ４は、下式であり、
【００１５】
【化１１】
2009529539.tif 000006
上式において、Ｒ８は、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、ｆが１から８までの整数である、（ＣＨ２）ｆＮＨ２、および、Ｒ１０が１から８個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルケニレン基である、Ｒ１０ＣＯＯＨから成る群から選ばれ；かつ、ｒは、１から８までの整数である。本発明のＡ１アデノシン受容体拮抗剤を合成する方法は、従来技術で既知であり、例えば、米国特許第５，７８６，３６０および６，４８９，３３２号に記載される。
【００１６】
本発明のある特定局面では、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤は、Ｌ−９７−１と表示される、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−｛２−［エチル−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−１−プロピル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン）であり、かつ、式（Ｉ）の化合物を含み、該式において：
Ｒ１は、Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、
【００１７】
【化１２】
2009529539.tif 000007
上式において、ｎは２であり；Ｒ５は、ＣＨ３（ＣＨ２）ｐであり；Ｒ６は、Ｈ；（ＣＨ２）ｍＯＨであり、前式においてｍは２であり；
Ｒ３は、下式であり、
【００１８】
【化１３】
2009529539.tif 000008
上式において、ｑは１であり；上式において、Ｒ７は、Ｈであり、
Ｒ４は、下式であり、
【００１９】
【化１４】
2009529539.tif 000009
上式において、Ｒ８は、ＮＨ２であって；ｒは２である。
【００２０】
Ａ１アデノシン受容体拮抗剤（例えば、Ｌ−９７−１）については、いくつかの製薬学的に受容可能な塩が生産可能であるが、肺吸引薬剤特徴の改良点を示す化合物の塩が特に興味深い。「肺吸引薬剤特徴の改良点」の意図するものは、ある特定の塩の形を取るＡ１アデノシン受容体拮抗剤の処方において、肺吸引による投与後、否定的全身性副作用が低減され、抗炎症剤、抗粘液分解剤、鎮咳剤、抗線維剤、抗血管形成剤、および／または気道水和の強化剤としての、肺における活動持続時間の延長が実現される組成物が生産されることである。前述のように、キシナフォ酸塩は、経口吸収低下を示すことが知られるので、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤のキシナフォ酸塩が特に興味深い。キシナフォ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，１４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６，４８３４））は、きわめて水に不溶なイオン性塩であり、したがって、吸引治療後、化合物のキシナフォ酸塩の経口吸収を制限する（そして、恐らく全身作用を最小化する）。キシナフォ酸塩、例えば、サルメテロールキシナフォ酸塩は、従来技術で既知であり、合成されている。例えば、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ上記、および米国特許第４，９９２，４７４号を参照されたい。なお、これら両方とも、その全体を引用により本明細書に含める。ある実施態様では、組成物は、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤のキシナフォ酸塩、さらに詳細には、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩を含む。キシナフォ酸塩としての、例示のＡ１アデノシン受容体拮抗剤、すなわち、Ｌ−９７−１モノキシナフォ酸塩（別に「Ｌ−９７−１モノキシナフォエート」、または「Ｌ−９７−１モノキシナフォエート塩」とも呼ばれる）、および、Ｌ−９７−１ジキシナフォ酸塩（本明細書では、別に、「Ｌ−９７−１ジキシナフォエート」、またはＬ−９７−１ジキシナフォエート塩）とも呼ばれる）の化学的構造が下記に記載される：
【００２１】
【化１５】
2009529539.tif 000010
３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，１４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６，４８３５）は、きわめて水に不溶なイオン性塩であり、したがって、吸引治療後、化合物の３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩の、経口吸収を制限し、恐らく全身作用を最小化する。３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、例えば、サルメテロール３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、従来技術で既知であり、合成されている。例えば、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ上記、および米国特許第４，９９２，４７４号を参照されたい。なお、これら両方とも、その全体を引用により本明細書に含める。ある実施態様では、組成物は、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、さらに詳細には、Ｌ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩を含む。例示のＬ−９７−１，３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩の化学構造が下記に記載される：
【００２２】
【化１６】
2009529539.tif 000011
本発明のＡ１アデノシン受容体拮抗剤は、有機酸および塩基と共に、製薬学的受容可能な塩を形成してもよい。塩形成のための、例示の、弱い、有機酸としては、例えば、ただしこれらに限定されないが、酢酸、ベータアラニン、ｄｌ−アラニン、Ｄ−アラニン、Ｌ−アラニン、ギ酸、プロパン酸、ブチル酸、パルミチン酸、オレイン酸、セバシン酸、ケイ皮酸、アジピン酸、クエン酸、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、ｄｌ−グルタミン酸、Ｄ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン酸、ｄｌ−アスパラギン酸、Ｄ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸、グリシン、コハク酸、グルタル酸、グルコン酸、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−メトキシ安息香酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸（サリチル酸）、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸、キシナフォ酸）、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸）などが挙げられる。塩形成のために使用してもよい、強い有機塩基としては、例えば、ベンゼンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸、ｍ−ニトロベンゼンスルフォン酸、メタンスルフォン酸、エタンスルフォン酸、１−ナフタレンスルフォン酸、２−ナフタレンスルフォン酸、ラウリル水素硫酸塩などが挙げられる。塩形成のための、強い、無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、重硫酸ナトリウム、重硫酸カリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、ホウ酸などが挙げられる。本発明の、ある特定実施態様では、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩は、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（すなわち、キシナフォ酸；Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，１４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６，４８３４）によって形成される。本発明の別の実施態様では、Ｌ−９７−１３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩は、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，１４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６，４８３５）によって形成される。
【００２３】
０．５水和物、モノ水和物、１．５水和物、ジ水和物、２．５水和物、またはトリ水和物を含む、本発明のＡ１アデノシン受容体拮抗剤の水和塩がさらに提供される。
【００２４】
さらに、製薬学的に受容可能な担体に溶解した、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩、またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩などの、本発明のＡ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩が提供される。これらの組成物は、本明細書に開示される方法において特定的に使用される。本発明の組成物は、例えば、鼻づまり、喘鳴、咳、息切れ、胸部絞扼感、および、その他の、本発明の呼吸器障害に関連する症状の予防または緩和において使用される。
【００２５】
本発明の方法は、呼吸器障害の治療または予防を主題とする。本発明の方法は、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩、より詳細には、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩、またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩の、治療有効量を被験体に投与することを含む。さらに、本発明のＡ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩、例えば、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、および第２の治療剤を含む製薬組成物が提供される。さらに、呼吸器障害の治療および予防におけるこれらの製薬組成物の使用法が開示される。
【００２６】
本発明の方法および組成物は、呼吸器障害の治療および予防において有用である。本明細書で用いる「呼吸器障害」とは、肺を含む、種々の病状を指し、例えば、ただしこれらに限定されないが、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞線維症、成人呼吸促進症候群、敗血症、または器官の再還流傷害に関連する急性肺傷害、肺線維症、気管支肺形成異常、肺気腫、閉塞性細気管支炎（または閉塞性細気管支炎症候群）、および気道再構成が挙げられる。当業者であれば、「呼吸器障害」の意味を理解し、この用語によって包含される病態を認識するであろう。「呼吸器障害」、「呼吸器病」、および「呼吸器病態」は、本明細書では相互交換的に使用される。
【００２７】
本発明の組成物の投与は、治療目的、または予防（すなわち、先行防止）目的のいずれのために行われてもよい。「治療する」または「治療」とは、本明細書では、被験体が、呼吸器病態、または呼吸器病態の症状を有する場合で、目的が、該呼吸器病態、または呼吸器病態の症状の治癒、完治、緩和、解除、変更、救済、寛解、改善、または作用である場合における、本発明の、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩、より詳細には、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩、またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩の、治療有効量の投与と定義される。本発明のある局面では、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩（例えば、０．５：１、１：１、１．５：１、または２：１  Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩）、または、Ｌ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（例えば、０．５：１、１：１、１．５：１、または２：１  Ｌ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩）が、第２治療剤と組み合わせて投与される。このような第２「治療剤」としては、例えば、抗生物質、抗ウィルス剤、抗真菌剤、他の気管支拡張剤、例えば、ベータ−２アドレナリン受容体作用剤、抗コリン性薬剤、抗ヒスタミン剤、フォスフォジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、特にＰＤＥ  ＩＶ（ＰＤＥ−４）阻害剤、ロイコトリエン受容体拮抗剤、抗炎症剤、例えば、ただしこれらに限定されないが、グルココルチコイド、クロモリン、および非ステロイド抗炎症剤、肥満細胞安定剤、例えば、クロモグリケート、界面活性剤、コルチコステロイド、例えば、ベクロメタゾンジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、フルチカゾンフロエート、Ｐ２Ｘプリン受容体拮抗剤、Ａ２ｂアデノシン受容体拮抗剤、Ａ２ａアデノシン受容体作用剤、Ａ３アデノシン受容体作用剤、その他のキサンチン類、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤、Ａ３アデノシン受容体拮抗剤、抗サイトカイン、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、血小板活性化因子拮抗剤、トロンボキサン受容体拮抗剤、ケモカイン拮抗剤、例えば、ＶＬＡ  ４拮抗剤およびＣＣＲ−１拮抗剤、ニューロキニン受容体拮抗剤、Ｂ細胞の阻害剤、Ｔ細胞の阻害剤、白血球選択性抗炎症剤（ＬＳＡＩＤ）、接着分子拮抗剤、免疫修飾剤、例えば、リポポリサッカリド、またはＢａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ  Ｇｕｅｒａｉｎ（ＢＣＧ）、免疫抑制剤、アデノシン生産阻害剤、トリプターゼ阻害剤、ワクチン、補体阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＪＡＫキナーゼ阻害剤、ＪＡＫ３阻害剤、セリンキナーゼ阻害剤、および、呼吸器アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＲＡＳＯＮ）が挙げられる。「治療」によって、さらに、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩（例えば、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩）と、第２治療剤との組み合わせが、単一製薬組成物の一部として、または、それとは別に、それぞれが、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩、または第２治療剤を含む、個別の製薬組成物の一部として、呼吸器病態または呼吸器病態の症状を有する被験体に、該呼吸器病態、または呼吸器病態の症状の治癒、完治、緩和、解除、変更、救済、寛解、改善、または作用を目的として投与され���ことが意図される。
【００２８】
さらに、呼吸器病態の予防法が開示される。「呼吸器病態の予防」によって、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩、例えば、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩の、治療的有効量が、呼吸器障害を発症する危険性を持つ被験体に対し、該障害の発症を阻止するため、または、呼吸器病態に現在罹患する被験体に対し、該障害に関連する症状の急性発症を阻止するか、または該障害の進行を阻止するために、投与されることが意図される。例えば、喘息の場合、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩が、喘息患者に対し、症状、例えば、鼻づまり、喘鳴、咳、息切れ、胸部絞扼感などの急性発症を阻止するために投与されてもよい。本発明の予防法はさらに、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩（または、製薬学的に受容可能な担体に溶解した塩を含む製薬組成物）が、本明細書で前述した別の治療剤と組み合わせて投与される、併用治療を含む。
【００２９】
特定実施態様では、本発明の方法は、併用療法の使用を含む。「併用」という用語は、もっとも広い意味で使用され、少なくとも二つの治療剤、より詳細には、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩（例えば、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩）、および、本明細書において上に定義された第２治療剤によって、被験体が治療されることを意味する。Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の塩、および第２治療剤の投与タイミングは、これらの薬剤併用の有益作用が実現される限り、変動させることが可能である。「と組み合わせて」という語句は、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩を、より詳細には、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩、またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩を、第２治療剤と、同時に、継時的に、または、それらの組み合わせとして投与することを指す。したがって、本発明の併用治療を受ける被験体は、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、および第２治療剤を、両薬剤併用の治療効果が治療を受ける被験体において実現される限り、同じ時点で（すなわち、同時に）、または、異なる時点で（すなわち、継時的に、どちらの順番でも、同じ日でも、または異なる日でも）服用することが可能である。Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、および第２治療剤が同時に投与される場合、それぞれが、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩（またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩）、または第２治療剤を含む、別々の製薬組成物として投与することも可能であるし、あるいは、両剤を含む単一製薬組成物として投与することも可能である。
【００３０】
本発明の方法は、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩の治療的有効量を、被験体に投与することを含む。本発明の実施においては、被験体に組成物を投与するために任意の方法を使用してよい。投与可能なルートの例としては、吸引、非経口的（例えば、静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）、皮内、皮下（ＳＣ）、または輸液）、経口、鼻腔内、経皮（局所）、経粘膜、および直腸投与が挙げられる。本発明のある局面、特に、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の塩が、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩、またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩を含む場合には、治療有効量の組成物は、肺吸引によって被験体に送達される。「治療的有効用量」、「治療的有効量」、または「有効量」は、本明細書において上に定義された呼吸器病態の治療または予防に関して陽性治療反応をもたらす、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩の、特にキシナフォ酸塩の、より詳細には、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩の、量を指すことが意図される。例えば、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩の治療有効量は、喘息患者において、鼻づまり、喘鳴、咳、息切れ、呼吸困難、および胸部絞扼感などの急性発症を阻止するのに十分な量であってもよい。本発明のある局面では、肺吸引投与用の、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩の治療有効量は、１吐出当たり約２ピコグラムから約２００マイクログラムである。別の実施態様では、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩の治療有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。治療的有効量の決定は、十分、当業者の能力の範囲内にある。Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩、例えば、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩、またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩の適切量は、従来技術において通常の錬度を持つ人によって、面倒な実験を要することなく簡単に決定される。
【００３１】
「治療陽性反応」とは、例えば、呼吸器障害症状の少なくとも一つの状態の改善、少なくとも一つの呼吸器障害関連症状の悪化の阻止、または、呼吸器障害の進行の阻止または制限を指す。呼吸器障害症状の少なくとも一つの改善は、通例の臨床検査、生理学データの評価（例えば、肺機能試験、運動試験などの運動耐性評価、動脈血ガス分析、および、脈オキシメーターによる酸素飽和度の定量）、胸部Ｘ線撮影、およびその他の放射線学的基準、患者の標準的身体検査、気管支鏡撮影、サイトカインの血漿レベルの測定、血漿または気管支肺胞液におけるアデノシンの測定、呼気濃縮物におけるアデノシンまたは酸化窒素の測定、炎症およびアレルギー病の他の測定値、例えば、血漿、気管支肺胞液、または呼気濃縮物における、ヒスタミン、および白血球、好酸球、および肥満細胞の生体マーカーのレベル、または、鼻分泌物における、サイトカイン、および、白血球、特に、好酸球および好中球の生体マーカーの測定値を用い、医師が評価することが可能である。
【００３２】
被験体において、本明細書で記載する呼吸器障害の治療または予防法を始める決断は、医師による、該被験体の評価にしたがって行われる。例えば、医師は、該被験体が、呼吸器障害の臨床的症状を示した時か、または、該障害の診断後で、臨床症状の出現前に、本発明の治療法を開始してもよい。喘息などの呼吸器障害の症状、およびそれらを診断する方法は、従来技術において周知である。医師はさらに、呼吸器障害を発症する危険性を有する患者に対し、臨床症状の出現前に、または、該病態の診断前に、本明細書に記載される治療法を開始することを選んでもよい。本発明の別の局面では、方法は、呼吸器障害の症状の急性発症、または該障害の進行を阻止するための維持治療として使用されてもよい。例えば、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩、またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩は、呼吸器障害の急性「発作」（例えば、鼻づまり、喘鳴、咳、呼吸困難、および胸部絞扼感）の発症、および、進行性気道疾患、例えば、気道再構成、例えば、気道線維症、粘液腺過形成、気管支平滑筋肥大、または血管形成を阻止するために、通例的に喘息患者に投与してもよい。
【００３３】
当業者であれば、呼吸器障害に対する治療はいつ開始すべきか、治療はどのくらいの期間続けなければならないかを決定することが可能である。このような治療決断は、呼吸器病態の臨床的表徴を監視する、標準的臨床検査結果によって支持されてもよい。本発明の方法は、呼吸器障害の治療に有効であると判断される期間に亘って、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩の治療的有効量を、単独で、または、第２治療剤と組み合わせて、連続的、または断続的に投与することによって実施してもよい。本発明の方法による治療を終了する決断も、例えば、特定の呼吸器障害に特徴的な臨床症状の内の少なくとも一つの消滅を示す、標準的臨床検査結果によって支持されてもよい。本明細書に記載される治療は、呼吸器病態の復帰と共に再び開始されてもよい。
【００３４】
Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩（例えば、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩）は、呼吸器障害を治療または予防するのに有効な濃度において投与される。この目標を達成するため、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤塩は、従来技術で既知の種々の受容可能な賦形剤を用いて処方してよい。Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の塩、より詳細には、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩、またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩は、例えば、肺吸引によって投与してもよい。Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の塩は、例えば、肺吸引、または、静脈内、腹腔内、筋肉内、鼻腔内、または皮下注入によって投与してもよい。このような投与を実現する方法は、当業者には既知である。さらに、局所、舌下、または、経口的に投与してもよい組成物、または、粘膜を横断することが可能な組成物を獲得することが可能であってもよい。
【００３５】
単独で、または、第２治療剤と組み合わせて投与される、本発明のＡ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩の投与方式および適切量に影響を及ぼす因子としては、例えば、ただしこれらに限定されないが、病気の重度、病気の既往、および、治療を受ける個人の年齢、身長、体重、健康、既往歴（例えば、他の疾患、例えば、糖尿病、腎臓または肝臓病、現在患者が受容しているか、または過去に受容したことのある、他の薬剤または治療）、および身体状態が挙げられる。同様に、投与される、本明細書に開示の、治療剤の量は、投与方式および、被験体が、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩の単回用量、または複数用量を服用するかどうかに依存する。一般に、治療を受ける患者の体重の増加と共に、より高い用量が好まれる。
【００３６】
本明細書に記載される、呼吸器障害の治療および予防は、用量を変えることの外、用量処方によって実現することも可能である。治療処方は、治療効果を最大にする用量および投与スケジュールに基づく。Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩、例えば、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩の治療有効量は、従来技術において通常の錬度を持つ人によって、面倒な実験を要することなく簡単に決定することが可能である。特定実施態様では、併用治療が実行される場合、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の塩、および第２治療剤の併用の治療的有効用量は、個別薬剤の用量であって、単独で投与されたならば、治療的に有効でないか、または、互いに組み合わせて投与されるよりも治療効果が低いと考えられる、個別用量を含んでもよい。例えば、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、および第２治療剤が、組み合わせて投与される場合、協働的治療効果が観察されてもよい。「協働的治療効果」とは、二つ以上の治療剤の組み合わせにおいて（この場合は、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の塩、および第２治療剤）、呼吸器障害に対する治療作用（数個のパラメータの内のいずれかによって測定した）が、それぞれの個別治療剤において観察される、それぞれ個別の治療作用の合計よりも大きい治療作用を指す。Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩、特に、キシナフォ酸塩、または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、より詳細には、Ｌ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩と、第２治療剤との併用は、これら薬剤の用量の低減を可能とする協働作用、および、治療される被験体の臨床結果に改善をもたらすことが考えられる。Ａ１アデノシン受容体拮抗剤塩、および第２治療剤の用量低下は、各薬剤に関連する、有害な副作用を低減させることが考えられる。
【００３７】
本発明のある実施態様では、方法は、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩の複数用量の投与を含む。方法は、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩、またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩を含む、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩を、単独で、または第２治療剤と組み合わせて含む製薬組成物の、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２０、２５、３０、３５、４０回以上の有効用量の投与を含んでもよい。この製薬組成物の複数用量投与の頻度および持続時間は、従来技術において通常の錬度を持つ当業者によって、面倒な実験を要することなく簡単に決定することが可能である。治療有効量の、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩、またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、または、本発明のアデノシン受容体拮抗剤の別の塩による被験体の治療は、単回治療を含むことも可能であるし、または一連の治療を含むことも可能である。本発明の特定局面では、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩、またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩は、被験体、例えば、喘息患者に対し、呼吸器病に関連する症状（例えば、鼻づまり、喘鳴、咳、息切れ、呼吸困難、および胸部絞好感）の急性発症を予防するために、通例として（例えば、毎日１回、または１日に複数回）投与してもよい。さらに、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩、特に、キシナフォ酸塩、または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、より詳細には、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩、またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩の有効用量は、特定治療の進行中に増加、または減少してもよいことが理解されよう。必要な用量変化は、従来技術で既知の標準的医学試験の結果から明らかになると考えられる。
【００３８】
Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩は、通常、製薬学的に受容可能なバッファー；例えば、滅菌生理的食塩水、滅菌バッファー水、プロピレングリコール、前記の組み合わせなどにおいて、標準技術によって被験体に提供される。本発明の方法が、第２治療剤と組み合わせた、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩の投与を含む場合、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩、および第２治療剤は、別々の製薬組成物として処方することも可能であるし、あるいは、同時投与用として単一製薬組成物の中に処方することも可能である。非経口的に投与が可能な薬剤を調製するための方法は、Ｒｅｍｉｎｔｏｎｇ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２０ｔｈ  ｅｄ．，；Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２０００）に記載される。なお、この文献を引用により本明細書に含める。
【００３９】
本発明のＡ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩、特に、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩、または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩は、単独で投与することも可能であるし、あるいは、意図される投与ルートおよび製薬学的慣行に関連して選ばれる、製薬学的に受容可能な担体と混ぜ合わせて投与されてもよい。したがって、本発明の製薬組成物は、その意図される投与ルートに適合するように処方される。可能な投与ルートの例としては、肺吸引、非経口的（例えば、静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）、皮内、皮下（ＳＣ）、または輸液）、経口、鼻腔内、舌下、経皮（局所）、経粘膜、および直腸投与が挙げられる。Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩が、キシナフォ酸塩、または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、特に、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩、またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩を含む場合、最適の投与ルートは、組成物の経口送達ではない。「製薬学的に受容可能な担体」とは、活性成分の保存、投与、または治療作用を促進するために、従来技術において通例として使用される担体を指す。好適な担体はさらに、それが何であれ、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤塩の有害な副作用を低減するものであってよい。担体は、治療に使用される用量および濃度においてレシピエントに対し、著明な局所または全身の有害作用を惹起するものであってはならない。製薬組成物を処方する方法は、従来技術で周知である。製薬学的に受容可能な担体、安定剤、およびイソモライトの処方および選択に関する徹底的考察は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２０ｔｈ  ｅｄ．；Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２０００）において見出すことが可能である。なお、この文献を引用により本明細書に含める。
【００４０】
特定実施態様では、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩、例えば、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩、またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、または、その製薬組成物は、被験体に対し肺吸引による投与のために処方される。「肺吸引」とは、本発明の組成物を、被験体が口腔を通じて吸引する場合、被験体の口腔に対し、送達デバイスから、エアロゾル、またはその他の好適な調剤として該組成物を送達することによって肺に直接投与することを意図する。「エアロゾル」とは、気流、または、その他の、生理学的に受容可能なガス気流中に存在する固体または液体粒子の浮遊体を意図する。他の好適な調剤としては、タンパク組成物を含む粒子が、本明細書において定める組成物の乾燥粉末形に関して記載されるものと一致するサイズ範囲で送達される限り、例えば、ただしこれらに限定されないが、ミスト、蒸気、または、スプレイ調剤が挙げられる。肺吸引はさらに、当業者には既知の、他の、適切な方法によって実施することが可能である。そのような方法としては、適切なデバイスによる液体滴下、またはその他の、同様な方法が挙げられる。肺吸引は、鼻腔上皮、細い気道（気管支）、または被験体肺の肺胞を横断する、吸引組成物の沈着を招く。一旦沈着すると、組成物は、気管支または肺胞上皮を横切って受動的または積極的に吸収されると考えられる。
【００４１】
本発明の組成物、例えば、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩、またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩の肺内投与は、吸引中、送達デバイスから、被験体の口腔へ向けて組成物を投薬することを要求する。本発明の目的のために、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩（または、その製薬組成物）を含む組成物は、使用される送達デバイスに応じて、該組成物の固体または乾燥粉末形状から得られる、水性または非水性溶液または縣濁液から調製されるエアロゾル、またはその他の適切な調剤の吸引を通じて投与される。このような送達デバイスは、従来技術で周知されるが、例えば、ただしこれらに限定されないが、ネビュライザー、用量計測型吸引器、および乾燥粉末吸引器、または、水性または非水性溶液または縣濁液、または固体または乾燥粉末形状として組成物の投薬を可能とする、他の、任意の、適切な送達機構が挙げられる。「水性」とは、水によって調製され、水を含み、水に溶解される組成物であって、水が主要物質となる混合物を含む組成物が意図される。主要物質は、混合物の別の成分よりも大量に存在する。「非水性」とは、水以外の物質によって調製され、水以外の物質を含み、水以外の物質に溶解される組成物、および、水が主要物質ではない混合物であることが意図される。「溶液」とは、固体、液体、気体、またはそれらの結合体であってもよい、二つ以上の物質の均一な調製物であることが意図される。「縣濁液」とは、複数の物質の混合物において、一つ以上の不溶の物質が、別の主要物質の中に、均一に分散される混合物であることが意図される。
【００４２】
本発明の目的のために、「固体」および「乾燥粉末」という用語は、相互交換的に使用される。組成物の「固体」または「乾燥粉末」形状とは、約１０重量％未満、通常約５重量％未満、および好ましくは約３重量％未満の水分含量を有する、微細分割粉末となるまで乾燥させた組成物であることが意図される。組成物のこの乾燥粉末形状は、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩、またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、または、本発明のＡ１アデノシン受容体拮抗剤の、他の製薬学的に受容可能な塩を含む粒子から成る。好ましい粒径は、約１０．０μｍの平均直径未満、より好ましくは約７．０μｍ未満、さらに好ましくは約６．０μｍ未満、さらに好ましくは、０．１から５．０μｍの範囲、およびもっとも好ましくは約１．０から約５．０μｍ平均直径の範囲である。
【００４３】
したがって、本発明の方法における使用が意図される、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩、またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、または、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の、他の製薬学的に受容可能な塩を含む液体組成物は、送達デバイスにおいて液体の溶液または縣濁液として使用されてもよいし、あるいは、先ず、従来技術で周知の、凍結乾燥またはスプレイ乾燥技術を用いて乾燥粉末状に加工されてもよい。液状溶液または縣濁液が、単回または複数分割用量として、肺吸引を通じて、送達デバイス、噴霧器、用量計測型吸引器、またはその他の好適な送達デバイスにおいて使用される場合、治療的有効量の組成物は、乾燥粉末形状に関連して前述したように、同じ粒径範囲を持つ小滴として患者の鼻腔または肺に送達される。組成物の、この液状溶液または縣濁液は、後述するように、生理学的に適切な安定剤、賦形剤、増量剤、界面活性剤、または、それらの結合体と共に使用してよい。適切な賦形剤の例は、従来技術において周知であるが、例えば、ただしこれらに限定されないが、バッファー、粘度修飾剤、または、その他の、治療的には不活性であるが、機能的な添加物が挙げられる。
【００４４】
液状組成物が、本発明の送達法において使用される前に凍結乾燥される場合、該凍結乾燥組成物は粉砕されて、前述の、所望のサイズ範囲に納まる粒子から成る、微細分割乾燥粉末を供給する。液状組成物から乾燥粉末を得るためにスプレイ乾燥を使用する場合、プロセスは、前述の所望のサイズ範囲に納まる粒子から成る、事実上非晶質の、微細分割乾燥粉末をもたらす条件下で実行される。同様に、開始組成物が既に凍結乾燥形状を持つ場合、該組成物を粉砕して、その後エアロゾルとして調製するのに好適な、または、肺吸引に好適な他の調剤とするための、乾燥粉末形状を獲得することが可能である。開始組成物が、スプレイ乾燥形状を持つ場合、組成物は、本発明の肺内投与法にしたがって、水溶液または非水溶液、または縣濁液または乾燥粉末として投薬するのに相応しい適切な粒径を有する乾燥粉末状となるように、調製されることが好ましい。乾燥粉末状組成物の調製法に関しては、例えば、国際公開第９６／３２１４９号、国際公開第９７／４１８３３号、国際公開第９８／２９０９６号、および米国特許第５，９７６，５７４、５，９８５，２４８、および６，００１，３３６号を参照されたい。なお、これら全て、その全体を、引用により本明細書に含める。
【００４５】
得られた、乾燥粉末形状の組成物を、その後、肺吸引を通じて被験体に送達されるエアロゾルまたは他の適切な調剤として調製されるよう、適切な送達デバイスの中に納める。乾燥粉末形状の組成物が、調製され、水性または非水性溶液または縣濁液として投薬される場合、用量計測型吸引器、または他の適切な送達デバイスが使用される。治療的有効量の、乾燥粉末状組成物は、エアロゾル、または、その他の肺吸引に好適な調剤として投与される。送達デバイスの中に納められる、乾燥粉末形状組成物の量は、被験体に対し、治療的有効量の組成物の、吸引による送達を可能とするのに十分である。したがって、送達デバイスの中に納められる乾燥粉末の量は、該乾燥粉末状組成物の保存および送達の際にデバイスにおいて生じる可能性のある損失を補う。送達デバイス内に乾燥粉末を充填した後、前述のように適切なサイズを持つように処理された粒子は、エアロゾル推進体の中に浮遊される。次に、加圧された非水性縣濁液が、送達デバイスから、吸引中の被験体の気道の中に放出される。送達デバイスは、単回または複数分割用量として、治療的有効量の組成物を、肺吸引によって被験体の肺に送達する。エアロゾル推進体は、この目的のために使用される、任意の通例の物質、例えば、クロロフルオロカーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン、またはヒドロカーボン、例えば、トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロメタン、ジクロロジフルオロ−メタン、ジクロロテトラフルオロエタノール、および１，１，１，２−テトラヒドロエタン、またはそれらの組み合わせを含む物質であってもよい。タンパク含有乾燥粉末が、エアロゾルがそれから投薬される送達デバイスの壁に接着するのを抑えるために、界面活性剤を、製薬組成物に加えてもよい。この意図される用途のために適切な界面活性剤としては、例えば、ただしこれらに限定されないが、ソルビタントリオレエート、ソヤレシチン、およびオレイン酸が挙げられる。非水性縣濁液としての、乾燥粉末形状組成物の肺内輸送に好適なデバイスは市販されている。このようなデバイスの例として、Ｖｅｎｔｏｌｉｎ用量計測型吸引器（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｉｎｃ．，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，ＮＣ）、およびＩｎｔａｌ吸引器（Ｆｉｓｏｎ，Ｃｏｒｐ．，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）が挙げられる。さらに、米国特許第５，５２２，３７８、５，７７５，３２０、５，９３４，２７２、および５，９６０，７９２号を参照されたい。なお、これらの文献を引用により本明細書に含める。
【００４６】
固体または乾燥粉末形状組成物が、乾燥粉末形として送達される場合、乾燥粉末吸引器、または、他の、適切な送達デバイスを使用することが好ましい。乾燥粉末形状組成物は、通例のやり方で、気流、または他の、生理学的に受容可能なガス気流の中に分散させることによって得られる乾燥粉末エアロゾルとして調製することが好ましい。本明細書の方法にしたがって使用するのに好適な、市販の乾燥粉末吸引器の例としては、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ粉末吸引器（Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｏｒｐ．，Ｂｅｄｏｒｄ，ＭＡ）、およびＶｅｎｔｏｌｉｎ  Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｅｉｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｔ，ＮＣ）が挙げられる。さらに、国際公開第９３／００９５１号、国際公開第９６／０９０８５号、国際公開第９６／３２１５２号、および米国特許第５，４５８，１３５、５，７８５，０４９、および５，９９３，７８３号に記載される乾燥粉末送達デバイスを参照されたい。なお、これらの文献を引用により本明細書に含める。
【００４７】
Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩、またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（または、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の、他の製薬学的に受容可能な塩）を含む、乾燥粉末形状組成物は、ネビュライザー、用量計測型吸引器、またはその他の、適切な送達デバイスによって、その後水溶液エアロゾルとして送達されるように、水溶液に再構成させることが可能である。ネビュライザーの場合、液体貯留槽の内部に保持される水溶液は、水性のスプレイに変換され、任意の時点において、そのほんの小部分のみがネビュライザーを離れて、被験体に送達される。残余のスプレイは排されて、ネビュライザー内の液体貯留槽に戻され、そこで再びエアロゾル化され、水性のスプレイとなる。このプロセスが、液体貯留槽が完全に投薬されるか、または、エアロゾル化スプレイの投与が停止されるまで繰り返される。このようなネビュライザーは市販されており、例えば、Ｕｌｔｒａｖｅｎｔネビュライザー（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、および、Ａｃｏｒｎ  ＩＩネビュライザー（Ｍａｒｑｕｅｓｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ，ＣＯ）が挙げられる。さらに、国際公開第９３／００９５１号に記載されるネビュライザー、および、米国特許第５，５４４，６４６号に記載される、エアロゾル化水性処方を送達するためのデバイスを参照されたい。なお、これらの文献を引用により本明細書に含める。
【００４８】
肺吸引を通じて組成物を投与するための、および、そのような投与に好適な粒子を生産するための方法およびデバイスは、従来技術において開示される。例えば、米国特許第６，２２１，３３８、６，４７５，５２３、６，５２１，２６０、６，５８２，６７８、６，９４１，９４８、６，９４８，４９６、６，９８９，１５５号；米国特許出願公開第２００３／０１７０１８３、２００３／０２０２９４４、２００５／００１３８６２、２００５／０１５２８４９、２００５／０１５８３９４、２００５／０２０５０８３、および２００６／００２９５５２号を参照されたい。なお、これらの文献を全て、その全体を引用により本明細書に含める。
【００４９】
別の実施態様では、本発明のＡ１アデノシン受容体拮抗剤の塩は、鼻腔内に投与されてもよい。本発明の組成物、例えば、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩、またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩の、鼻腔内または鼻内投与は、該組成物の、送達デバイスから被験体の鼻腔内への投薬を必要とする。鼻腔内投与は、本発明のＡ１アデノシン受容体拮抗剤塩の投与のための、特に自己投与のための、好適な代替投与ルートとなる。鼻腔内処方は、一般に、液体、または乾燥粉末形状として提供されてもよい。好ましい鼻腔内処方は、常に、正確に計量される用量において投薬されるよう十分に安定でなければならない（すなわち、化学的および物理的に）。したがって、活性成分は、処方に使用される賦形剤と適合しなければならず、かつ、正確な用量送達を損なう可能性のあるやり方で、例えば、液体処方からの沈殿、または粉末処方のケーキ形成などによって凝集してはならない。投与後、特に液体処方の投与後、患者の鼻道内における鼻腔内処方の保持を最大とするために、比較的小さい送達体積において活性成分の単位剤形を送達することが望ましい。これは、高濃度の薬剤の使用を必要とするので、きわめて可溶な活性成分が有利である。もちろん、活性成分はまた、鼻粘膜から容易に吸収はされるが、刺激性などの副作用とは全く関係のない形状で提供されなければならない。
【００５０】
本発明のＡ１アデノシン受容体拮抗剤の塩は、一般に、溶液として投与される。このような溶液は、一般に、水性であり、例えば、滅菌または発熱物質非含有水だけ、または、水および生理学的に受容可能な共溶媒（例えば、エタノール、プロピレングリコール、ＰＥＧ４００などのポリエチレングリコール）によって調製される。これらの溶液は、さらに、他の賦形剤、例えば、防腐剤、バッファー剤、等張性調節剤（例えば、塩化ナトリウム）、増粘剤、吸収強化剤、香味剤（例えば、芳香剤、例えば、メントール、クカリプトール、樟脳、およびサリチル酸メチル）、および甘味剤（例えば、サッカリン）を含んでもよい。鼻腔内投与用の、本発明による溶液は、滅菌性で、防腐剤無添加であることが好ましい。鼻腔内投与に好適な処方の調製法は、従来技術において周知である。
【００５１】
通常、鼻腔内投与用溶液は、従来手段、例えば、点鼻器、ピペット、またはスプレイによって鼻腔に直接適用される。被験体に対し、組成物を鼻腔内送達するためのデバイスは、従来技術で周知のものである。例えば、米国特許第６，１８６，１４１および５，７０５，５２０号を参照されたい。処方は、単回または複数回用量形状として提供されてよい。後者の場合、用量計測手段が提供されることが望ましい。点鼻器またはピペットの場合、これは、患者が、あらかじめ指定された、適切な容量の溶液を投与することによって実現されてもよい。スプレイの場合は、これは、例えば、計量型噴霧スプレイポンプによって実行してもよい。本発明の塩は、単位剤形として供給されると好都合である。
【００５２】
鼻腔内投与はまた、化合物が、適切な推進体、例えば、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、またはその他の適切なガスを備えた加圧パックに入れて供給される、エアロゾル処方によって実現されてもよい。薬剤の用量は、計量バルブによって調節されてもよい。
【００５３】
本発明のある局面では、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の、キシナフォ酸塩、または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩は、肺吸引、または鼻腔内送達によって任意に被験体に送達されるが、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の、製薬学的に受容可能な塩は、従来技術で既知の任意の方法にしたがって被験体に投与されてよい。本発明の組成物が、静脈内、皮内、または皮下注入によって投与される場合、組成物は、発熱物質非含有、非経口的に受容可能な水溶液形状を取る。ｐＨ、等張性、安定性などにしかるべく配慮した、このような非経口的に受容可能な溶液の調製は、十分従来技術の範囲内にある。非経口的、皮内、皮下、または静脈内投与用に使用される溶液または縣濁液としては、下記の成分：滅菌希釈剤、例えば、注射用水、生理的食塩液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール、またはメチルパラベン；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、または重亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩；バッファー、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩、および、浸透圧調整剤、例えば、塩化ナトリウム、またはデキストロースが挙げられる。ｐＨは、酸または塩基、例えば、塩酸または水酸化ナトリウムによって調整することが可能である。非経口的調剤は、アンプル、ディスポーザブルシリンジ、ガラスまたはプラスチック製の、複数用量バイアル、または、静脈注入液のプラスチックバッグ（例えば、デキストロース、リンゲル乳酸塩、または正規の生理的食塩水）の中に封入することが可能である。
【００５４】
本発明のＡ１アデノシン受容体拮抗剤の、製薬学的に受容可能な塩は、注入による非経口的投与のために、例えば、ボーラス注入または連続輸液のために処方することが可能である。注入用処方は、単位剤形として、例えば、アンプル、または、防腐剤を添加した複数用量容器に納めて供給することが可能である。組成物は、縣濁液、溶液、または、油状または水性ベヒクルに縣濁した乳剤などの形状を取ることも可能であるし、縣濁剤、安定剤、および／または分散剤などの処方補助剤を含むことも可能である。
【００５５】
経口投与の場合、本発明の組成物は、式（Ｉ）の化合物の塩を、従来技術で周知の製薬学的に受容可能な担体と合わせることによって処方することが可能である。このような担体によって、本発明の化合物を、錠剤、丸剤、糖剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、縣濁液などとして処方することが可能となる。経口用製剤は、式（Ｉ）の化合物を固体賦形剤に加え、得られた混合物を任意に破砕または磨砕し、要すれば適切な補助剤を加えた後、この顆粒混合物を加工して錠剤または糖剤を獲得することによって、形成することが可能である。適切な賦形剤としては、例えば、充填剤、およびセルロース調剤が挙げられる。要すれば、崩壊剤を加えることも可能である。
【００５６】
本発明の組成物の、正確な処方、投与ルート、および用量は、患者の病態を観察する個別の医師が選択することが可能である。Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の塩、特に、キシナフォ酸塩、または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、さらに詳細には、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩、またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩の、陽性治療効果を維持するのに十分な血漿レベルを供給するように、投与量および投与間隔を個別に調整することが可能である。
【００５７】
当業者であれば、本明細書に開示される呼吸器障害の治療および予防法は、呼吸器障害を治療または予防するための、他の、任意の治療剤と組み合わせることが可能であることを理解するであろう。そのような治療剤としては、例えば、ただしこれらに限定されないが、抗生物質、抗ウィルス剤、抗真菌剤、他の気管支拡張剤、例えば、ベータ−２アドレナリン受容体作用剤、抗コリン性薬剤、抗ヒスタミン剤、フォスフォジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、特にＰＤＥ  ＩＶ阻害剤、ロイコトリエン受容体拮抗剤、抗炎症剤、例えば、ただしこれらに限定されないが、グルココルチコイド、クロモリン、および非ステロイド抗炎症剤、肥満細胞安定剤、例えば、クロモグリケート、界面活性剤、コルチコステロイド、例えば、ベクロメタゾンジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、フルチカゾンフロエート、Ｐ２Ｘプリン受容体拮抗剤、Ａ２ｂアデノシン受容体拮抗剤、Ａ２ａアデノシン受容体作用剤、Ａ３アデノシン受容体作用剤、その他のキサンチン類、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤、Ａ３アデノシン受容体拮抗剤、抗サイトカイン、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、血小板活性化因子拮抗剤、トロンボキサン受容体拮抗剤、ケモカイン拮抗剤、例えば、ＶＬＡ  ４拮抗剤およびＣＣＲ−１拮抗剤、ニューロキニン受容体拮抗剤、Ｂ細胞の阻害剤、Ｔ細胞の阻害剤、白血球選択性抗炎症剤（ＬＳＡＩＤ）、接着分子拮抗剤、免疫修飾剤、例えば、リポポリサッカリド、またはＢａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ  Ｇｕｅｒａｉｎ（ＢＣＧ）、免疫抑制剤、アデノシン生産阻害剤、トリプターゼ阻害剤、ワクチン、補体阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＪＡＫキナーゼ阻害剤、ＪＡＫ３阻害剤、セリンキナーゼ阻害剤、および、呼吸器アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＲＡＳＯＮ）が挙げられる。
【００５８】
本発明はさらに、呼吸器障害の治療または予防用薬剤製造における、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩、特に、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩、またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩の使用を提供する。本明細書に記載される、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩（例えば、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩）を含む、薬剤の使用という文脈における「治療する」または「治療」とは、呼吸器病態、呼吸器病態に関連する症状、または、呼吸器障害を発症し易い素因を有する被験体に対し、該呼吸器障害、呼吸器障害の関連症状、呼吸器障害を発症し易い素因、または呼吸器障害の進行を治癒、完治、緩和、解除、変更、救済、寛解、改善、または作用を目的として、該薬剤を塗布または投与することと定義される。
【００５９】
本発明はさらに、呼吸器障害について被験体を治療するための薬剤の製造における、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩、特に、キシナフォ酸塩または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、より詳細には、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩の、協働的併用であって、該薬剤が、本明細書において上に定義した第２治療剤による治療と協調される併用を提供する。「協働的併用」とは、ある量のＡ１アデノシン受容体拮抗剤の塩を含む薬剤が、本明細書において上に定義した第２治療剤による治療と協調されると、協働的治療作用を実現することが意図される。前述したように、「協働的治療作用」とは、二つ以上の治療剤（この場合は、Ａ１アデノシン受容体拮抗剤の製薬学的に受容可能な塩、例えば、Ｌ−９７−１キシナフォ酸塩、またはＬ−９７−１  ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、および第２治療剤）の併用において観察される治療作用（数個のパラメータの内のいずれかによって測定した）であって、それぞれの個別治療剤において観察される、それぞれ個別の治療作用の合計よりも大きい治療作用を指す。
【００６０】
本発明の治療法は、特定の被験体に限定されることを意図するものではない。種々の被験体、特に哺乳類が考慮の被験体とされる。対象とする被験体としては、例えば、ただしこれらに限定されないが、ヒト、犬、猫、馬、豚、牛、およびげっ歯類が挙げられる。特定の実施態様では、被験体はヒトである。
【００６１】
「ある」という連体詞は、本明細書では、一つの、または一つを超える（すなわち、少なくとも一つの）、該連体詞の文法的目的語を指すために使用される。例を挙げると、「ある要素」とは、一つ以上の要素を意味する。
【００６２】
本明細書を通じて、「含む」という単語、またはその変異形は、ある言及された要素、整数、または工程、または、複数の要素、整数、または工程の群を含むことを意味するが、ただし、それがいずれのものであれ、他の要素、整数、または工程、あるいは、他の、複数の要素、整数、または工程の群を排除することを意味するものではないことを理解しなければならない。
【００６３】
下記の実施例は、限定のためではなく、例示のために提供される。
【実施例】
【００６４】
（実施例１）
Ｌ−９７−１は、エアロゾル投与後、アデノシン刺激試験を阻止する
Ｌ−９７−１を、アレルギーウサギにおいて、アデノシンの吸引投与前に、吸引治療剤として投与した。動物は全て麻酔し、気管送管した。治療剤は全て、気管チューブを介して、エアロゾル小滴（８０％は、５μｍ未満）を生成する超音波ネビュライザーによって投与した。動的コンプライアンス（Ｃｄｙｎ）は、１回換気量および、ゼロ気流（Ｖ）時における肺内外圧差（ＰＴＰ）から計算した。肺の全体抵抗（ＲＴ）は、１回換気量中央値におけるＰＴＰおよびＶの比として計算した。これらの測定は、Ｂｕｘｃｏ呼吸分析器によって自動的に行った。気管支過敏反応基礎状態（ＢＨＲ）は、ウサギに、漸増濃度のエアロゾル化ヒスタミンでチャレンジすることによってアレルギーウサギとして確立した。ヒスタミンに対するＰＣ５０（肺コンプライアンスを５０％下げるのに要するヒスタミン濃度）を求めた。動物は、少なくとも１日間ヒスタミン作用から回復させた。
【００６５】
アデノシンのＰＣ５０を定めるために、漸増濃度のエアロゾル化アデノシンで動物にチャレンジした（コントロール、ｎ＝９）。この同じ動物を、アデノシンの作用から回復させ、エアロゾル化Ｌ−９７−１（５ｍｇ／ｍｌ）によって２分間治療した。Ｌ−９７−１後、１５分（ｎ＝５）または２４時間（ｎ＝４）において、この動物に、漸増濃度のアデノシンでチャレンジした。Ｌ−９７−１の存在下におけるアデノシンのＰＣ５０を、１５分および２４時間において求めた。
【００６６】
結果
ヒスタミンのＰＣ５０（基礎ＢＨＲ、ｎ＝５）は、０．７７±０．２８ｍｇ／ｍｌであり、アデノシンのＰＣ５０（コントロール、ｎ＝９）は、３．２４±１．７９ｍｇ／ｍｌであった。Ｌ−９７−１投与後１５分におけるアデノシンのＰＣ５０（Ｌ−９７−１、１５分、ｎ＝５）は１９．８±０．３２であり、Ｌ−９７−１投与後２４時におけるアデノシンのＰＣ５０（Ｌ−９７−１、２４時、ｎ＝４）は１７．５±３．７５であった。結果を表１にまとめる。
【００６７】
（実施例２）
Ｌ−９７−１モノキシナフォン酸塩（Ｌ−９７−１モノキシナフォエート）の合成
Ｌ−９７−１モノキシナフォ酸塩を、下記に図示するプロセスにしたがって合成する。
【００６８】
【化１７】
2009529539.tif 000012
５１８ｍｇ（１．０ｍｍモル）のＬ−９７−１遊離塩基、および１８８ｍｇ（１．０ｍｍモル）のキシナフォ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）の混合物で、５．０ｍｌの脱イオン水における縣濁液を、室温で２４時間攪拌して、微細に分割された不溶の水和Ｌ−９７−１モノキシナフォ酸塩を生成する。この灰白色固体を、ろ過によって収集し、空気乾燥して、Ｌ−９７−１モノキシナフォ酸塩の水和物を生成する。乾燥量に応じて、０．５水和物、モノ水和物、１．５水和物、ジ水和物、２．５水和物、またはトリ水和物塩を形成することが可能である。さらに、これらの材料の内からどれかを取って、３０−４０℃で１−２日間０．１−１ｍｍ真空下に加熱して、Ｌ−９７−１モノキシナフォ酸塩の無水物を生産することが可能である。
【００６９】
（実施例３）
Ｌ−９７−１  ０．５キシナフォ酸塩（Ｌ−９７−１  ０．５キシナフォエート）の合成
５１８ｍｇ（１．０ｍｍモル）のＬ−９７−１遊離塩基、および９４ｍｇ（０．５ｍｍモル）のキシナフォ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）の混合物で、５．０ｍｌの脱イオン水における縣濁液を、室温で２４時間攪拌して、微細に分割された不溶の水和Ｌ−９７−１  ０．５キシナフォ酸塩を生成する。この灰白色固体を、ろ過によって収集し、空気乾燥して、Ｌ−９７−１  ０．５キシナフォ酸塩の水和物を生成する。乾燥量に応じて、０．５水和物、モノ水和物、１．５水和物、ジ水和物、２．５水和物、またはトリ水和物塩を形成することが可能である。さらに、これらの材料の内からどれかを取って、３０−４０℃で１−２日間０．１−１ｍｍ真空下に加熱して、Ｌ−９７−１  ０．５キシナフォ酸塩の無水物を生産することが可能である。
【００７０】
（実施例４）
Ｌ−９７−１  １．５キシナフォ酸塩（Ｌ−９７−１  １．５キシナフォエート）の合成
２５９ｍｇ（０．５ｍｍモル）のＬ−９７−１遊離塩基、および１４１ｍｇ（０．７５ｍｍモル）のキシナフォ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）の混合物で、５．０ｍｌの脱イオン水における縣濁液を、室温で２４時間攪拌して、微細に分割された不溶の水和Ｌ−９７−１  １．５キシナフォ酸塩を生成する。この灰白色固体を、ろ過によって収集し、空気乾燥して、Ｌ−９７−１  １．５キシナフォ酸塩の水和物を生成する。乾燥量に応じて、０．５水和物、モノ水和物、１．５水和物、ジ水和物、２．５水和物、またはトリ水和物塩を形成することが可能である。さらに、これらの材料の内からどれかを取って、３０−４０℃で１−２日間０．１−１ｍｍ真空下に加熱して、Ｌ−９７−１  １．５キシナフォ酸塩の無水物を生産することが可能である。
【００７１】
（実施例５）
Ｌ−９７−１ジキシナフォン酸塩（Ｌ−９７−１ジキシナフォエート）の合成
Ｌ−９７−１ジキシナフォ酸塩を、下記に図示するプロセスにしたがって合成する。
【００７２】
【化１８】
2009529539.tif 000013
５１８ｍｇ（１．０ｍｍモル）のＬ−９７−１遊離塩基、および３７６ｍｇ（２．０ｍｍモル）のキシナフォ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）の混合物で、５．０ｍｌの脱イオン水における縣濁液を、室温で２４時間攪拌して、微細に分割された不溶の水和Ｌ−９７−１モノキシナフォ酸塩を生成する。この灰白色固体を、ろ過によって収集し、空気乾燥して、Ｌ−９７−１ジキシナフォ酸塩の水和物を生成する。乾燥量に応じて、０．５水和物、モノ水和物、１．５水和物、ジ水和物、２．５水和物、またはトリ水和物塩を形成することが可能である。さらに、これらの材料の内からどれかを取って、３０−４０℃で１−２日間０．１−１ｍｍ真空下に加熱して、Ｌ−９７−１ジキシナフォ酸塩の無水物を生産することが可能である。
【００７３】
（実施例６）
Ｌ−９７−１モノ（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）塩の合成
Ｌ−９７−１モノ（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）塩を、下記に図示するプロセスにしたがって合成する。
【００７４】
【化１９】
2009529539.tif 000014
実施例２の方法によって、５１８ｍｇ（１．０ｍｍモル）のＬ−９７−１遊離塩基、および１８８ｍｇ（１．０ｍｍモル）の３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の混合物で、５．０ｍｌの脱イオン水における縣濁液を、室温で２４時間攪拌して、微細に分割された不溶の水和Ｌ−９７−１モノ（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）塩を生成する。この灰白色固体を、ろ過によって収集し、空気乾燥して、Ｌ−９７−１モノ（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）塩の水和物を生成する。乾燥量に応じて、０．５水和物、モノ水和物、１．５水和物、ジ水和物、２．５水和物、またはトリ水和物塩を形成することが可能である。さらに、これらの材料の内からどれかを取って、３０−４０℃で１−２日間０．１−１ｍｍ真空下に加熱して、Ｌ−９７−１モノ（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）塩の無水物を生産することが可能である。
【００７５】
同様にして、Ｌ−９７−１の、０．５（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）塩、１．５（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）塩、および、ジ（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）塩を、水和物、または無水物として合成することが可能である。
【００７６】
本明細書に言及される全ての公刊物および特許出願は、本発明の関わる当業者のレベルを示す。全ての公刊物および特許出願は、各個別の公刊物または特許出願が、特異的、個別的に、引用により含まれることが示されるのと同程度に、引用により本明細書に含まれる。
【００７７】
本発明は、理解を助けるために例示と実施例を挙げてやや詳細に記載されたわけであるが、付属の特許請求の範囲内において、いくつかの変更および修飾が実行可能であることは明白であろう。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】アレルギーウサギで行った、アデノシン刺激試験の結果である。肺コンプライアンスを５０％下げるのに必要なアデノシン濃度（ＰＣ５０）を、Ｌ−９７−１の肺吸引による投与の１５分後、および２４時間後に求めた。実験の詳細は、実施例１に記載される。
【図１】
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【国際調査報告】
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