(57)【要約】  本発明は、式Ｉ【化１】2009513510.tif 000010〔式中、Ｒ１は(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−４)アルキルチオ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−６)アルケニル、(Ｃ３−７)シクロアルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、Ｒ２およびＲ４は、独立して水素または所望により置換されている(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキルであるか、またはＲ２およびＲ４は、それらが結合している窒素と一体となって、所望により置換されているピペリジノ、ピロリジニル、モルホリノまたはピペラジニル基を形成し、Ｒ３は水素または(Ｃ１−４)アルキルであり、Ｘ１はＣＨ２であり、Ｘ２はＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、またはＮＲ(ここで、Ｒは水素または(Ｃ１−４)アルキルである)であり、Ｙは(Ｃ１−８)アルキレンまたは(Ｃ１−８)アルキレンオキシ(Ｃ１−６)アルキレン、(Ｃ１−８)アルケニレンまたは(Ｃ１−８)アルケニレンオキシ(Ｃ１−６)アルキレンであり、Ａｒは独立してヒドロキシまたはハロゲンでモノ−、ジ−またはトリ置換されているフェニル環であり、それにより、Ｘ１およびＸ２は、互いにメタまたはパラ位にあり、そして、ＺはＣＯであり、ＡＡは天然または非天然アルファ−アミノ酸であり、そしてｎは０または１であるか、またはＺはＳＯ２であり、ＡＡは所望により置換されているエチレンカルボニル基(窒素をメチレン基で置換することによる天然または非天然アルファ−アミノ酸由来)であり、そしてｎは１である。〕の大環状化合物；これらの化合物の製造法；これらを含む医薬組成物および組み合わせ；およびベータ−アミロイド産生および／または凝集に関連する神経障害および血管障害の処置におけるそれらの使用に関する。
2009513510.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基または酸付加塩形の、式Ｉ
【化１】
2009513510.tif 000007
〔式中、
Ｒ１は(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−４)アルキルチオ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−６)アルケニル、(Ｃ３−７)シクロアルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、
Ｒ２およびＲ４は、独立して水素または所望により置換されている(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ４は、それらが結合している窒素と一体となって、所望により置換されているピペリジノ、ピロリジニル、モルホリノまたはピペラジニル基を形成し、
Ｒ３は水素または(Ｃ１−４)アルキルであり、
Ｘ１はＣＨ２であり、
Ｘ２はＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、またはＮＲ(ここで、Ｒは水素または(Ｃ１−４)アルキルである)であり、
Ｙは(Ｃ１−８)アルキレンまたは(Ｃ１−８)アルキレンオキシ(Ｃ１−６)アルキレン、(Ｃ１−８)アルケニレンまたは(Ｃ１−８)アルケニレンオキシ(Ｃ１−６)アルキレンであり、
Ａｒは独立してヒドロキシまたはハロゲンでモノ−、ジ−またはトリ置換されているフェニル環であり、それにより、Ｘ１およびＸ２は、互いにメタまたはパラ位にあり、
そして
ＺはＣＯであり、
ＡＡは天然または非天然アルファ−アミノ酸であり、そして
ｎは０または１であるか、
またはＺはＳＯ２であり、
ＡＡは所望により置換されているエチレンカルボニル基(窒素をメチレン基で置換することによる天然または非天然アルファ−アミノ酸由来)であり、そして
ｎは１である。〕
の化合物。
【請求項２】
Ｒ１が(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−４)アルキルチオ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−６)アルケニル、(Ｃ３−７)シクロアルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、
Ｒ２およびＲ４が、独立して
(ａ)水素
(ｂ)(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキルまたは(Ｃ３−７)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキルであり、いずれの場合もヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルスルファニル、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−４)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、(Ｃ１−４)スルホニル、シアノ、オキソ、ヘテロ(Ｃ３−７)シクロアルキルまたはヘテロアリールからなる群から選択される１個から３個で所望により置換されているか、または
(ｃ)アリール、アリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキルであり、ここで、後者の２個のラジカルのヘテロアリールは、１個、２個または３個の原子がＯ、ＮおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子である芳香族性５−または６−員環を意味し、ここで、すべてのラジカルが所望によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、(Ｃ１−４)アルキルオキシカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルカルバモイル、(Ｃ１−４)アルキルスルホニル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシまたはヒドロキシ(Ｃ１−４)アルキルからなる群から選択される１個から３個で置換されているか、または
Ｒ２およびＲ４が、それらが結合している窒素と一体となって、ピペリジノ、ピロリジニル、モルホリノまたはピペラジニル基を形成し、そのいずれも所望によりヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルスルファニル、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−４)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、(Ｃ１−４)スルホニル、シアノ、オキソ、ヘテロ(Ｃ３−７)シクロアルキルまたはヘテロアリールからなる群から選択される１個から３個で置換されており、
Ｒ３が水素または(Ｃ１−４)アルキルであり、
Ｘ１がＣＨ２であり、
Ｘ２がＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、またはＮＲ(ここで、Ｒが水素または(Ｃ１−４)アルキルである)であり、
Ｙが(Ｃ１−８)アルキレンまたは(Ｃ１−８)アルキレンオキシ(Ｃ１−６)アルキレン、(Ｃ１−８)アルケニレンまたは(Ｃ１−８)アルケニレンオキシ(Ｃ１−６)アルキレンであり、
Ａｒが独立してヒドロキシまたはハロゲンでモノ−、ジ−またはトリ置換されているフェニル環であり、それにより、Ｘ１およびＸ２は、互いにメタまたはパラ位にあり、
そして、
ＺがＣＯであり、
ＡＡが天然または非天然アルファ−アミノ酸であり、そして
ｎが０または１であるか、
またはＺがＳＯ２であり、
ＡＡが所望により置換されているエチレンカルボニル基(窒素をメチレン基で置換することによる天然または非天然アルファ−アミノ酸由来)であり、そして
ｎが１である、
遊離塩基または酸付加塩形の、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１が(Ｃ１−４)アルキルであり、
Ｒ２が(Ｃ１−６)アルキルであり、
Ｒ３が水素または(Ｃ１−４)アルキルであり、
Ｒ４が水素であり、
Ｘ１がＣＨ２であり、
Ｘ２がＣＨ２またはＯであり、
Ｙが(Ｃ１−８)アルキレンであり、
Ａｒが非置換フェニレンであり、それにより、Ｘ１およびＸ２が互いにメタ位にあり、
そして
ＺがＣＯであり、
ＡＡが天然または非天然アルファ−アミノ酸であり、そして
ｎが０または１であるか、
またはＺがＳＯ２であり、
ＡＡが所望により置換されているエチレンカルボニル基(窒素をメチレン基で置換することによる天然または非天然アルファ−アミノ酸由来)であり、そして
ｎが１である、
遊離塩基または酸付加塩形の、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ１が(Ｃ１−４)アルキルであり、
Ｒ２が(Ｃ１−６)アルキルであり、
Ｒ３が水素または(Ｃ１−４)アルキルであり、
Ｒ４が水素であり、
Ｘ１がＣＨ２であり、
Ｘ２がＣＨ２またはＯであり、
Ｙが(Ｃ３−６)アルキレンであり、
Ａｒが非置換フェニレンであり、それにより、Ｘ１およびＸ２が互いにメタ位にあり、
そして
ＺがＣＯであり、
ＡＡが−Ｎ(Ｈ)−ＣＨ(ＣＨ３)ｍ−Ｃ(Ｏ)−(式中、ｍは０または１である)であり、そして
ｎが０または１であるか、
またはＺがＳＯ２であり、
ＡＡが−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)−Ｃ(Ｏ)−または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−であり、そして
ｎが１である、
遊離塩基または酸付加塩形の、請求項１から３のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその塩を製造する方法であり、
ａ)ＺがＣＯである式Ｉの化合物の製造のために、式II
【化２】
2009513510.tif 000008
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ａｒ、ＡＡおよびｎは請求項１で定義の通りである。〕
の化合物をアミド形成により環化し、
ｂ)ＺがＳＯ２であり、そしてＹが(Ｃ１−８)アルケニレンまたは(Ｃ１−８)アルケニレンオキシ(Ｃ１−６)アルキレンである式Ｉの化合物の製造のために、式III
【化３】
2009513510.tif 000009
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、ＡｒおよびＡＡは請求項１で定義の通りであり、そしてＬ１およびＬ２は、独立して、アルキレンまたはアルキレンオキシアルキレン基である。〕
の化合物を複分解により環化するか、または
ｃ)ＺがＳＯ２であり、そしてＹが(Ｃ１−８)アルキレンまたは(Ｃ１−８)アルキレンオキシ(Ｃ１−６)アルキレンである式Ｉの化合物の製造のために、ＺがＳＯ２であり、そしてＹが(Ｃ１−８)アルケニレンまたは(Ｃ１−８)アルケニレンオキシ(Ｃ１−６)アルキレンである式Ｉの化合物を水素化し、
そして、このようにして得た遊離塩基または酸付加塩形の式Ｉの化合物を回収する
段階を含む、方法。
【請求項６】
医薬として使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ベータ−アミロイド産生および／または凝集に関連する神経障害および血管障害の処置に使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１から４のいずれかに記載の化合物を、医薬担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項９】
ベータ−アミロイド産生および／または凝集に関連する神経障害および血管障害の処置のための医薬としての、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
ベータ−アミロイド産生および／または凝集に関連する神経障害および血管障害の処置用医薬の製造のための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
処置を必要とする対象におけるベータ−アミロイド産生および／または凝集に関連する神経障害および血管障害を処置する方法であり、このような対象に、治療的有効量の遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１から４のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
治療的有効量の、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１から４のいずれかに記載の化合物および第２医薬物質を含む、組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規大環状化合物、それらの製造、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
より具体的に、本発明は、遊離塩基または酸付加塩形の、式Ｉ
【化１】
2009513510.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−４)アルキルチオ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−６)アルケニル、(Ｃ３−７)シクロアルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、
Ｒ２およびＲ４は、独立して水素または所望により置換されている(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ４は、それらが結合している窒素と一体となって、所望により置換されているピペリジノ、ピロリジニル、モルホリノまたはピペラジニル基を形成し、
Ｒ３は水素または(Ｃ１−４)アルキルであり、
Ｘ１はＣＨ２であり、
Ｘ２はＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、またはＮＲ(ここで、Ｒは水素または(Ｃ１−４)アルキルである)であり、
Ｙは(Ｃ１−８)アルキレンまたは(Ｃ１−８)アルキレンオキシ(Ｃ１−６)アルキレン、(Ｃ１−８)アルケニレンまたは(Ｃ１−８)アルケニレンオキシ(Ｃ１−６)アルキレンであり、
Ａｒは独立してヒドロキシまたはハロゲンでモノ−、ジ−またはトリ置換されているフェニル環であり、それにより、Ｘ１およびＸ２は、互いにメタまたはパラ位にあり、
そして
ＺはＣＯであり、
ＡＡは天然または非天然アルファ−アミノ酸であり、そして
ｎは０または１であるか、
または
ＺはＳＯ２であり、
ＡＡは所望により置換されているエチレンカルボニル基(窒素をメチレン基で置換することによる天然または非天然アルファ−アミノ酸由来)であり、そして
ｎは１である。〕
の化合物を提供する。
【０００３】
ハロゲンはフッ素、臭素、塩素またはヨウ素を意味する。
【０００４】
Ｒ２および／またはＲ４が、置換されているアルキルまたはシクロアルキルであるか、またはそれらが結合している窒素と一体となって、置換されているピペリジノ、ピロリジニル、モルホリノまたはピペラジニル基を形成するとき、置換基は、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルスルファニル、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−４)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、(Ｃ１−４)スルホニル、シアノ、オキソ、ヘテロ(Ｃ３−７)シクロアルキルまたはヘテロアリールからなる群から選択される１個から３個の基であり得る。
【０００５】
Ｒ２および／またはＲ４が、置換されているアリールまたはヘテロアリールであるとき、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、(Ｃ１−４)アルキルオキシカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルカルバモイル、(Ｃ１−４)アルキルスルホニル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシまたはヒドロキシ(Ｃ１−４)アルキルからなる群から選択される１個から３個の基であり得る。
【０００６】
アリールは、所望により、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、(Ｃ１−４)アルキルオキシカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルカルバモイル、(Ｃ１−４)アルキルスルホニル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−４)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシまたはヒドロキシ(Ｃ１−４)アルキルで、独立してモノ−、ジ−またはトリ−置換されている、芳香族性６−員環である。それはまたシクロアルキルまたはさらなる芳香族性もしくはヘテロ芳香環と縮合できる(例えばナフチル、キノリニル、インドリル基を形成するため)。
【０００７】
ヘテロアリールは、１個、２個または３個の原子がＯ、ＮおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子である芳香族性５−または６−員環であり、所望により、独立してヒドロキシまたはハロゲンでモノ−、ジ−またはトリ−置換されている。ヘテロアリールは、例えば１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルまたは１Ｈ−イミダゾール−２−イルである。それはまたシクロアルキルまたはさらなる芳香族性もしくはヘテロ芳香環と縮合できる(例えばキノリニル、インドリル基を形成するため)。
【０００８】
任意のアルキルまたはアルコキシ基は、直鎖または分枝鎖であり、そして好ましくはメチルまたはメトキシである。
【０００９】
式Ｉにおいて、下記の意味が、独立して、集合してまたは任意の組み合わせまたは下位の組み合わせで好ましい：
Ｒ１が好ましくは(Ｃ１−８)アルキル、より好ましくは(Ｃ１−４)アルキル、特にメチル、エチルまたはプロピルである。
Ｒ２が好ましくは(Ｃ１−８)アルキル、より好ましくは(Ｃ１−６)アルキル、特にメチル、エチルまたはプロピル、またはｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルのようなブチルである。
Ｒ３が好ましくは水素である。
Ｒ４が好ましくは水素である。
Ｘ２が好ましくはメチレンまたは酸素である。
Ｙが好ましくは(Ｃ１−８)アルキレン、より好ましくは(Ｃ３−６)アルキレンである。
Ａｒが好ましくは非置換フェニレンであり、それにより、Ｘ１およびＸ２が互いにメタ位にある。
ＡＡが好ましくは−Ｎ(Ｈ)−ＣＨ(ＣＨ３)−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)−Ｃ(Ｏ)−および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−から選択される。
【００１０】
本発明の好ましい態様は、
Ｒ１が(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−４)アルキルチオ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−６)アルケニル、(Ｃ３−７)シクロアルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキル、ピペリジニルまたはピロリジニル、であり
Ｒ２およびＲ４が、独立して
(ａ)水素
(ｂ)(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキルまたは(Ｃ３−７)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキルであり、いずれの場合もヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルスルファニル、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−４)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、(Ｃ１−４)スルホニル、シアノ、オキソ、ヘテロ(Ｃ３−７)シクロアルキルまたはヘテロアリールからなる群から選択される１個から３個で所望により置換されているか、または
(ｃ)アリール、アリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキルであり、ここで、後者の２個のラジカルのヘテロアリールは、１個、２個または３個の原子がＯ、ＮおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子である芳香族性５−または６−員環を意味し、ここで、すべてのラジカルが所望により置換されているからなる群から選択される１個から３個でハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、(Ｃ１−４)アルキルオキシカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルカルバモイル、(Ｃ１−４)アルキルスルホニル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシまたはヒドロキシ(Ｃ１−４)アルキルで置換されているか、または
Ｒ２およびＲ４が、それらが結合している窒素と一体となって、ピペリジノ、ピロリジニル、モルホリノまたはピペラジニル基を形成し、そのいずれもヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルスルファニル、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−４)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、(Ｃ１−４)スルホニル、シアノ、オキソ、ヘテロ(Ｃ３−７)シクロアルキルまたはヘテロアリールからなる群から選択される１個から３個で所望により置換されており、
Ｒ３が水素または(Ｃ１−４)アルキルであり、
Ｘ１がＣＨ２であり、
Ｘ２がＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、またはＮＲ(ここで、Ｒが水素または(Ｃ１−４)アルキルである)であり、
Ｙが(Ｃ１−８)アルキレンまたは(Ｃ１−８)アルキレンオキシ(Ｃ１−６)アルキレン、(Ｃ１−８)アルケニレンまたは(Ｃ１−８)アルケニレンオキシ(Ｃ１−６)アルキレンであり、
Ａｒが独立してヒドロキシまたはハロゲンでモノ−、ジ−またはトリ置換されているフェニル環であり、それにより、Ｘ１およびＸ２は、互いにメタまたはパラ位にあり、
そして
ＺがＣＯであり、
ＡＡが天然または非天然アルファ−アミノ酸であり、そして
ｎが０または１であるか、
またはＺがＳＯ２であり、
ＡＡが所望により置換されているエチレンカルボニル基(窒素をメチレン基で置換することによる天然または非天然アルファ−アミノ酸由来)であり、そして
ｎが１である、
式Ｉの化合物である。
【００１１】
とりわけ好ましいのは、
Ｒ１が(Ｃ１−４)アルキルであり、
Ｒ２が(Ｃ１−６)アルキルであり、
Ｒ３が水素または(Ｃ１−４)アルキルであり、
Ｒ４が水素であり、
Ｘ１がＣＨ２であり、
Ｘ２がＣＨ２またはＯであり、
Ｙが(Ｃ１−８)アルキレンであり、
Ａｒが非置換フェニレンであり、それにより、Ｘ１およびＸ２が互いにメタ位にあり、
そして
ＺがＣＯであり、
ＡＡが天然または非天然アルファ−アミノ酸であり、そして
ｎが０または１であるか、
またはＺがＳＯ２であり、
ＡＡが所望により置換されているエチレンカルボニル基(窒素をメチレン基で置換することによる天然または非天然アルファ−アミノ酸由来)であり、そして
ｎが１である、
式Ｉの化合物である。
【００１２】
より好ましいのは、
Ｒ１が(Ｃ１−４)アルキルであり、
Ｒ２が(Ｃ１−６)アルキルであり、
Ｒ３が水素または(Ｃ１−４)アルキルであり、
Ｒ４が水素であり、
Ｘ１がＣＨ２であり、
Ｘ２がＣＨ２またはＯであり、
Ｙが(Ｃ３−６)アルキレンであり、
Ａｒが非置換フェニレンであり、それにより、Ｘ１およびＸ２が互いにメタ位にあり、
そして
ＺがＣＯであり、
ＡＡが−Ｎ(Ｈ)−ＣＨ(ＣＨ３)ｍ−Ｃ(Ｏ)−(式中、ｍは０または１である)であり、そして
ｎが０または１であるか、
またはＺがＳＯ２であり、
ＡＡが−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)−Ｃ(Ｏ)−または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−であり、そして
ｎが１である、
式Ｉの化合物である。
【００１３】
最も好ましいのは実施例に記載されている化合物である。
【００１４】
さらなる局面において、本発明は、式Ｉの化合物およびその塩を製造する方法であり、
ａ)ＺがＣＯである式Ｉの化合物の製造のために、式II
【化２】
2009513510.tif 000004
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ａｒ、ＡＡおよびｎは上記で定義の通りである。〕
の化合物を環化し、
【００１５】
ｂ)ＺがＳＯ２であり、そしてＹが(Ｃ１−８)アルケニレンまたは(Ｃ１−８)アルケニレンオキシ(Ｃ１−６)アルキレンである式Ｉの化合物の製造のために、式III
【化３】
2009513510.tif 000005
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、ＡｒおよびＡＡは上記で定義の通りであり、そしてＬ１およびＬ２は、独立して、アルキレンまたはアルキレンオキシアルキレン基である。〕
の化合物を複分解により環化するか、または
【００１６】
ｃ)ＺがＳＯ２であり、そしてＹが(Ｃ１−８)アルキレンまたは(Ｃ１−８)アルキレンオキシ(Ｃ１−６)アルキレンである式Ｉの化合物の製造のために、ＺがＳＯ２であり、そしてＹが(Ｃ１−８)アルケニレンまたは(Ｃ１−８)アルケニレンオキシ(Ｃ１−６)アルキレンである式Ｉの化合物を水素化し、
そして、このようにして得た遊離塩基または酸付加塩形の式Ｉの化合物を回収する
段階を含む、方法を提供する。
【００１７】
反応は、既知の方法にしたがい行うことができ、例えば方法ａの環化は、実施例１に記載の通りに行うことができる。
【００１８】
反応混合物の後処理およびこのようにして得た化合物の精製は、既知の方法にしたがい行い得る。
【００１９】
酸付加塩は遊離塩基から既知の方法で製造でき、逆もそうである。
式IIの出発物質は、例えば実施例１に記載の通り製造できる。
【００２０】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩(以後、本発明の薬剤と呼ぶ)は、インビトロでおよび動物で試験したときに価値のある薬理学的特性を示し、したがって、医薬として有用である。
【００２１】
本発明の薬剤は、アスパラギン酸プロテアーゼの阻害剤であり、そしてこのような酵素による処理が関与する疾患の処置に使用できる。特にそれらはベータ−セクレターゼを阻害し、そしてそれ自体ベータ−アミロイドの産生およびその後のオリゴマーおよび原繊維への凝集を阻害する。
【００２２】
試験１  ＢＡＣＥの阻害
６nM濃度の組み換えＢＡＣＥ(バキュロウイルスで発現され、標準法を使用して精製した細胞外ドメイン)を、種々の濃度の試験化合物と、１時間、室温で０.１％ＣＨＡＰＳ含有１００mM  酢酸緩衝液、ｐＨ４.５中でインキュベートする。合成ペプチド基質Ｍｃａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ(ＤＮＰ)を、３μMの最終濃度まで添加し、蛍光の増強を励起３２５nmおよび放出４００nmで、マイクロプレート蛍光分光計で２０分、１分間隔で記録する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としてのＢＡＣＥ−活性の阻害のパーセントから計算する。
【００２３】
試験２  ＢＡＣＥ−２の阻害
２.５nM濃度の組み換えＢＡＣＥ−２(バキュロウイルスで発現され、標準法を使用して精製した細胞外ドメイン)を、種々の濃度の試験化合物と、１時間、室温で０.１％ＣＨＡＰＳ含有１００mM  酢酸緩衝液、ｐＨ４.５中でインキュベートする。合成ペプチド基質Ｍｃａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ(ＤＮＰ)を、３μMの最終濃度まで添加し、蛍光の増強を励起３２５nmおよび放出４００nmで、マイクロプレート蛍光分光計で２０分、１分間隔で記録する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としてのＢＡＣＥ−２−活性の阻害のパーセントから計算する。
【００２４】
試験３  カテプシンＤの阻害
組み換えカテプシンＤ(バキュロウイルスでプロカテプシンＤとして発現させ、標準法を使用して精製し、そしてギ酸ナトリウム緩衝液ｐＨ３.７中のインキュベーションにより活性化)を、種々の濃度の試験化合物と、１時間、室温で、１００mM  ギ酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ３.１中でインキュベートする。合成ペプチド基質Ｍｃａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ(ＤＮＰ)−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ２を、２μMの最終濃度まで添加し、蛍光の増強を励起３２５nmおよび放出４００nmで、マイクロプレート蛍光分光計で２０分、１分間隔で記録する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としてカテプシンＤ−活性の阻害のパーセントから計算する。記載のアッセイにおいて、本発明の薬剤は、約０.２から５μMの間、特に０.２から２μMの間のＩＣ５０値を示す。
【００２５】
試験４  アミロイドペプチド１−４０の細胞放出の阻害
チャイニーズハムスター卵巣細胞を、アミロイド前駆体タンパク質の遺伝子でトランスフェクトする。細胞を、８０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルマイクロタイタープレートに播種し、２４時間、１０％ＦＣＳ含有ＤＭＥＭ細胞培養培地で培養する。試験化合物を種々の濃度で細胞に添加し、細胞を、２４時間、試験化合物の存在下で培養する。上清を回収し、アミロイドペプチド１−４０の濃度をサンドイッチＥＬＩＳＡを使用して測定する。本化合物の効果を、試験化合物濃度の関するとしてアミロイドペプチド放出の阻害のパーセントから計算する。
【００２６】
試験５  細胞毒性
試験化合物の細胞毒性を、アミロイド前駆体タンパク質の遺伝子でトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣細胞を使用して測定する。細胞を、８０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルマイクロタイタープレートに播種し、２４時間、１０％ＦＣＳ含有ＤＭＥＭ細胞培養培地で培養する。試験化合物を種々の濃度で細胞に添加し、細胞を、２４時間、試験化合物の存在下で培養する。上清を除いた後、生存および死滅細胞の数を、生存細胞のミトコンドリア・デハイドロゲナーゼ酵素を測定する比色分析読み出し(ＭＴＳ法)を使用して測定する。
【００２７】
本発明の薬剤は、したがって、例えば、ベータ−アミロイド産生および／または凝集に関連する神経障害および血管障害、例えば、アルツハイマー病、ダウン症候群、記憶および認知障害、認知症、アミロイド・ニューロパシー、脳の炎症、神経および脳の外傷、血管アミロイドーシス、またはアミロイドーシスを伴う脳内出血のような神経変性疾患の処置に有用である。
【００２８】
本発明の薬剤のいくつかは、ベータ−セクレターゼの近い同族体であるＢＡＣＥ２(ベータ部位ＡＰＰ切断酵素２)またはカテプシンＤも阻害する。ＢＡＣＥ２およびカテプシンＤ(CathD)の発現と、腫瘍細胞がより腫瘍形成性かつ転移性であることの相互関係のために、このような阻害剤は、腫瘍細胞に関連する転移過程の抑制に有用である。
【００２９】
上記の適応症に関して、適当な投与量は、もちろん、例えば、用いる化合物、宿主、投与の形態および処置している状態の性質および重症度に依存して変化するであろう。しかしながら、一般に、動物での十分な結果が、１日量約０.１から約１００、好ましくは約１から約５０mg／動物体重kgで得ることができることが示される。大型哺乳類、例えばヒトでの指示される１日量は約１０から約２０００、好ましくは約１０から約２００mgの本発明の薬剤であり、簡便には、例えば、１日４回までの分割量で、または徐放形で投与される。
【００３０】
本発明の薬剤を、任意の慣用の経路で、特に経腸的に、好ましくは経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば注射溶液または懸濁液の形で、投与し得る。
【００３１】
前記によって、本発明はまた、例えばベータ−アミロイド産生および／または凝集に関連する神経障害および血管障害を処置するための、医薬組成物として使用するための、本発明の薬剤を提供する。
【００３２】
本発明は、さらに、本発明の薬剤を、少なくとも１個の医薬担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物を提供する。このような組成物は慣用法で製造できる。単位投与形は、例えば、約１から約１０００、好ましくは約１から約５００mgの本発明の薬剤を含む。
【００３３】
本発明の薬剤は、単独で、または上記の状態の処置に有効な他の薬剤と組み合わせて投与できる。他の薬剤は、とりわけ、例えば、商品名アリセプトTMとして市販されている形の塩酸ドネペジル、例えば、商品名ExelonTMとして、例えば、市販されている形のリバスチグミンおよび例えば商品名ReminylTMとして、例えば、市販されている形の臭化水素酸ガランタミンから選択できる。
【００３４】
医薬的組み合わせは、各単位投与量が、適当な担体または希釈剤と混合された２成分の予定された量を含む、単位投与形の形であり得る。あるいは、本組み合わせは、２成分を別々に含むパッケージの形、例えば、２個の活剤の同時のまたは別々の投与に適合させ、これらの薬剤が別々に配置された、包みまたは分配装置であり得る。
【００３５】
さらに本発明は、すべてのベータ−アミロイド産生および／または凝集に関連する神経障害および血管障害の処置のための医薬の製造のための、本発明の薬剤の使用を提供する。
【００３６】
さらに別の局面において、本発明は、処置を必要とする対象における、すべてのベータ−アミロイド産生および／または凝集に関連する神経障害および血管障害を処置する方法であり、このような対象に治療的有効量の本発明の薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【００３７】
下記実施例は、本発明を説明する。
【００３８】
一般的略語：
【表１】
2009513510.tif 000006
【００３９】
実施例１：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((１０Ｓ,１３Ｓ)−１０−メチル−８,１１−ジオキソ−２−オキサ−９,１２−ジアザ−ビシクロ[１３.３.１]ノナデカ−１(１８),１５(１９),１６−トリエン−１３−イル)−ブチルアミド
ａ)[１−ベンゼンスルホニル−２−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３−ベンジルオキシ−フェニル)−アセトアルデヒド(２０.６ｇ、９１mmol)、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート(１０.７ｇ、９１mmol、１当量)、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム(１８.３ｇ、１０９mmol、１.２当量)およびギ酸(５.２ml、１３７mmol、１.５当量)の１５５ml  アセトニトリル中の懸濁液を、８０℃で４時間撹拌する。ｒｔに冷却後、混合物をＥｔＯＡｃに取り込む。溶液を重炭酸塩および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣(３７.３ｇ)をさらに精製することなく次工程に使用する。
【００４０】
ｂ)[(Ｓ＊)−２−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１−((Ｓ＊)−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５Ｈ−フラン−２−オン(１１.２ml、１６０mmol、２当量)のＴＨＦ(６０ml)溶液を、リチウムジイソプロピルアミド(市販のＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ溶液８０ml、１６０mmol、２当量)のＴＨＦ(１８０ml)に、−７８℃でゆっくり添加する。混合物をさらに２０分、−７８℃で撹拌し、その後[１−ベンゼンスルホニル−２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３７.３ｇ、８０mmol)のＴＨＦ(２２０ml)溶液を同じ温度で添加する。さらに４５分、−７８℃で撹拌後、重炭酸塩水溶液を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃに取り込む。有機層を重炭酸塩および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒の蒸発により残渣を得て、それを、シリカクロマトグラフィーで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９／１から７／３を使用して精製する。生成物をエーテル／ヘキサンから再結晶して、生成物を白色結晶として得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 7.45-7.2(m, 7H), 6.9-6.85(m, 3H), 6.06(d, 1H), 5.07(s, 2H), 4.90(d, 1H), 4.50(d, 1H), 4.20(q, 1H), 3.01(dd, 1H), 2.91(dd, 1H), 1.38(s, 9H)。
【００４１】
ｃ)[(Ｓ＊)−２−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１−((Ｓ＊)−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[(Ｓ＊)−２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−１−((Ｓ＊)−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１.１ｇ、２７mmol)を、ｒｔでＴＨＦ(５５０ml)中、触媒としてＰｔ／Ｃ(５％Engelhard 4709、２.３ｇ)で１時間の間水素化(１気圧Ｈ２)する。触媒を濾取し、濾液を蒸発させる。シリカクロマトグラフィーによる精製(Flashmaster、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５５／４５、４０分)により、生成物を黄色がかった油状物として得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 7.45-7.2(m, 6H), 6.9-6.8(m, 3H), 5.06(s, 2H), 4.61(d, 1H), 4.44(t, 1H), 4.00(q, 1H), 2.95(dd, 1H), 2.85(dd, 1H), 2.6-2.45(m, 2H), 2.15-2.1(m, 2H), 1.42(s, 9H)。
【００４２】
ｄ)[(Ｓ＊)−２−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１−((２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[(Ｓ＊)−２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−１−((Ｓ＊)−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１.４ｇ、２７.７mmol)のＴＨＦ(３５ml)およびＤＭＰＵ(５ml、４２mmol、１.５当量)溶液に、−７８℃でリチウム−ビス−(トリメチルシリル)−アミド(５５ml、ＴＨＦ中、１Ｍ溶液、５５mmol、２当量)を滴下する。−７８℃でさに４５分撹拌後、ヨウ化メチルを滴下し、混合物をさらに３時間、−７８℃で撹拌する。プロピオン酸(１０.３ml、１３８mmol、５当量)、続いて水(１０ml)を添加する。０℃に温めた後、クエン酸の１０％溶液(７２ml)を添加する。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を重炭酸塩、０.１Ｎ  亜硫酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。シリカクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９／１から４／１)、続くエーテル／ヘキサンからの再結晶による精製により、白色結晶を得る。
MS(LC/MS): 448(M+Na)
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 7.45-7.2(m, 6H), 6.9-6.8(m, 3H), 5.05(s, 2H), 4.53(d, 1H), 4.45(t, 1H), 4.00(q, 1H), 2.93-2.85(m, 2H), 2.74-2.68(m, 1H), 2.41-2.34(m, 1H), 1.89-1.82(m, 1H), 1.41(s, 9H), 1.26(d, 3H)。
【００４３】
ｅ)[(１Ｓ＊,２Ｓ＊,４Ｒ＊)−１−(３−ベンジルオキシ−ベンジル)−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[(Ｓ＊)−２−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１−((２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４.０ｇ、９.４mmol)をブチルアミン(２００ml)に溶解し、１８時間、９０℃の温浴中で加熱する。ブチルアミンを蒸発させ、残渣をジクロロメタン／エーテル／ヘキサンから結晶化させて、白色結晶を得る。
MS(LC/MS): 521(M+Na)
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 7.45-7.15(m, 6H), 6.9-6.8(m, 3H), 5.91(s, 1H), 5.04(s, 2H), 4.89(d, 1H), 3.7-3.6(m, 2H), 3.3-3.1(m, 2H), 2.9-2.85(m, 2H), 2.6-2.5(m, 1H), 1.75-1.6(m, 2H), 1.5-1.25(m, 4H), 1.41(s, 9H), 1.12(d, 3H), 0.92(t, 3H)。
【００４４】
ｆ)｛(Ｓ)−１−[(１Ｓ＊,２Ｓ＊,４Ｒ＊)−１−(３−ベンジルオキシ−ベンジル)−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチルカルバモイル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[(１Ｓ＊,２Ｓ＊,４Ｒ＊)−１−(３−ベンジルオキシ−ベンジル)−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４.４ｇ、８.８mmol)をトリフルオロ酢酸(９５ml)に溶解し、ｒｔで１.２５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を数回エーテルに再溶解し、白色泡状物(３.９２ｇ、９.０mmol)を得る。該泡状物をジクロロメタン(２１０ml)に溶解し、ＢＯＣ−Ｌ−アラニン(１.０５ｇ、１０.８mmol、１.２当量)、ＥＤＣｌ(２.５９ｇ、１３.５mmol、１.５当量)、ＨＯＢｔ(１.４６ｇ、１０.８mmol、１.２当量)およびトリエチルアミン(３.７６ｇ、２７mmol、３当量)を添加する。反応物をｒｔで(アルゴン・バルーンと共に)１８時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を０.５Ｎ  ＨＣｌ、塩水、重炭酸塩および再び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒の蒸発および残渣のジクロロメタン／エーテル／ヘキサンからの再結晶により、ジアステレオマーの約１／１混合物として生成物を得る。
MS(LC/MS): 593(M+Na)
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 7.45-7.15(m, 6H), 6.9-6.8(m, 3H), 6.47/6.30(d, 1H), 5.90(s, 1H), 5.08(s, 2H), 5.0-4.85(m, 1H), 4.1-3.98(m, 2H), 3.77-3.70(m, 1H), 3.3-3.15(m, 2H), 2.95-2.85(m, 2H), 2.6-2.5(m, 1H), 1.8-1.55(m, 3H), 1.5-1.4(m, 10H), 1.4-1.3(m, 2H), 1.26/1.20(d, 3H), 1.12-1.08(m, 3H), 0.95-0.9(m, 3H)。
【００４５】
ｇ)｛(Ｓ)−１−[(１Ｓ＊,２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−１−(３−ヒドロキシ−ベンジル)−ペンチルカルバモイル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛(Ｓ)−１−[(１Ｓ＊,２Ｓ＊,４Ｒ＊)−１−(３−ベンジルオキシ−ベンジル)−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチルカルバモイル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４.４４ｇ、７.８mmol)を、ｒｔ(１気圧Ｈ２)で、エタノール(２４０ml)中、Ｐｄ／Ｃ(１０％Engelhard 4505、０.６９ｇ)で４時間水素化する。触媒を濾取し、濾液を蒸発させて白色泡状物(ジアステレオマーの約１／１混合物)を得る。
MS(LC/MS): 502(M+Na)
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 7.14(t, 1H), 6.78-6.7(m, 3H), 6.65/6.55(d, 1H), 6.25/6.08(s, 1H), 5.26/5.08(d, 1H), 4.15-3.95(m, 2H), 3.75-3.7(m, 1H), 3.3-3.15(m, 2H), 2.93-2.8(m, 2H), 2.65-2.52(m, 1H), 2.0-1.5(m, 5H), 1.5-1.4(m, 10H), 1.4-1.3(m, 2H), 1.30/1.25(d, 3H), 1.15-1.10(m, 3H), 0.94(t, 3H)。
【００４６】
ｈ)６−｛３−[(２Ｓ＊,３Ｓ＊,５Ｒ＊)−２−((Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−５−ブチルカルバモイル−３−ヒドロキシ−ヘキシル]−フェノキシ｝−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛(Ｓ)−１−[(１Ｓ＊,２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−１−(３−ヒドロキシ−ベンジル)−ペンチルカルバモイル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.２０ｇ、２.５mmol)をアセトン(２５０ml)に溶解し、６−ブロモ−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ＣＡＳ  ６５８６８−６３−５、０.９４ｇ、３.８mmol、１.５当量)、無水炭酸カリウム(１.０４ｇ、７.５mmol、３当量)およびヨウ化カリウム(０.４２ｇ、２.５mmol、１当量)で処理する。混合物を還流温度(浴温度７５℃)で５日間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ジクロロメタンからジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９０／１０；混合フラクションを回収し、クロマトグラフィーを再び行う)で精製する。合計５回のクロマトグラフィーおよびエーテル／ヘキサンからの再結晶の後、白色結晶(ジアステレオマーの約１／１混合物)を得る。
MS(LC/MS): 672(M+Na)
1H-NMR(400MHz, C2D2Cl4): 7.25(t, 1H), 6.88-6.82(m, 3H), 6.32/6.20(d, 1H), 5.33/5.17(s, 1H), 4.43/4.33(d, 1H), 4.15-4.03(m, 4H), 3.82(s, 1H), 3.45-3.2(m, 3H), 3.03-2.90(m, 2H), 2.60-2.53(m, 1H), 2.33(t, 2H), 1.90-1.80(m, 2H), 1.80-1.65(m, 3H), 1.65-1.4(m, 25H), 1.35/1.32(d, 3H), 1.19(d, 3H), 1.03(t, 3H)。
【００４７】
ｉ)(Ｓ)−１−｛(１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ)−４−ブチルカルバモイル−１−[３−(５−カルボキシ−ペンチルオキシ)−ベンジル]−２−ヒドロキシ−ペンチルカルバモイル｝−エチル−アンモニウムトリフルオロアセテート
６−｛３−[(２Ｓ＊,３Ｓ＊,５Ｒ＊)−２−((Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−５−ブチルカルバモイル−３−ヒドロキシ−ヘキシル]−フェノキシ｝−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.２５ｇ、１.９mmol)をトリフルオロ酢酸(４０ml)および水(４.５ml)に０℃で溶解し、３０分撹拌する。反応混合物を３８０ml  冷水で希釈し、溶媒をｒｔで蒸発させる。２個のエナンチオマー的に純粋なジアステレオマーを分取ＨＰＬＣ(Nucleosil 100-5 C18、水／アセトニトリル９０／１０からアセトニトリル)で分離する。最初のジアステレオマーを約８０％純度で回収し、直接次段階に使用する、MS(LC/MS): 516(M+Na)。
【００４８】
ｊ)(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((１０Ｓ,１３Ｓ)−１０−メチル−８,１１−ジオキソ−２−オキサ−９,１２−ジアザ−ビシクロ[１３.３.１]ノナデカ−１(１８),１５(１９),１６−トリエン−１３−イル)−ブチルアミド
(Ｓ)−１−｛(１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ)−４−ブチルカルバモイル−１−[３−(５−カルボキシ−ペンチルオキシ)−ベンジル]−２−ヒドロキシ−ペンチルカルバモイル｝−エチル−アンモニウムトリフルオロアセテート(０.２６ｇ、０.４３mmol)をＤＭＦ(６０ml)に溶解し、ＢＯＰ(０.２８ｇ、０.６４mmol、１.５当量)およびジイソプロピルエチルアミン(０.４７ml、２.８mmol、６.５当量)を添加する。反応混合物を一晩、ｒｔで撹拌する。溶媒をｒｔで蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに取り込む。０.５Ｎ  ＨＣｌ、塩水、重炭酸塩および再び塩水での洗浄、硫酸マグネシウムでの乾燥および溶媒の蒸発により、粗生成物を得る。これを分取ＨＰＬＣ(Nucleosil 100-5 C18、水／アセトニトリル９０／１０からアセトニトリル)により精製し、表題化合物を凍結乾燥後に白色粉末として得る。
MS(LC/MS): 498(M+Na)
1H-NMR(400MHz, CD3OD): 7.15(t, 1H), 6.8-6.7(m, 3H), 4.53(q, 1H), 4.15-4.05(m, 2H), 4.05(d, 1H), 3.60(dt, 1H), 3.18(t, 2H), 2.86(d, 1H), 2.73-2.6(m, 2H), 2.27-2.22(m, 1H), 2.16-2.10(m, 1H), 1.84-1.65(m, 4H), 1.55-1.3(m, 8H), 1.27(d, 3H), 1.17(d, 3H), 0.95(t, 3H)。
【００４９】
実施例２：(２Ｒ＊,４Ｓ＊)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((９Ｓ,１２Ｓ＊)−９−メチル−７,１０−ジオキソ−２−オキサ−８,１１−ジアザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１８),１４,１６−トリエン−１２−イル)−ブチルアミド
ａ)５−｛３−[(２Ｓ＊,３Ｓ＊,５Ｒ＊)−２−((Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−５−ブチルカルバモイル−３−ヒドロキシ−ヘキシル]−フェノキシ｝−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛(Ｓ)−１−[(１Ｓ＊,２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−１−(３−ヒドロキシ−ベンジル)−ペンチルカルバモイル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１ｇ参照、１.３０ｇ、２.７mmol)をアセトン(２５０ml)に溶解し、５−ブロモ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(CAS 88987-42-2、０.９６ｇ、４.１mmol、１.５当量)、無水炭酸カリウム(１.１２ｇ、８.１mmol、３当量)およびヨウ化カリウム(０.４５ｇ、２.７mmol、１当量)で処理する。混合物を還流温度(浴温度７５℃)で７日間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ジクロロメタンからジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９０／１０；混合フラクションを回収し、クロマトグラフィーを再び行う)で精製する。合計４回のクロマトグラフィーの後、白色泡状物(ジアステレオマーの約１／１混合物)を得る。
MS(LC/MS): 658(M+Na)
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 7.17(t, 1H), 6.79-6.70(m, 3H), 6.52(d, 1H), 6.35(d, 1H), 5.94(t, 1H), 5.1-4.8(m, 1H), 4.1-3.93(m, 4H), 3.75-3.7(m, 1H), 3.3-3.1(m, 2H), 2.94-2.84(m, 2H), 2.60-2.50(m, 1H), 2.29(t, 2H), 1.85-1.55(m, 7H), 1.55-1.4(m, 18H), 1.4-1.18(m, 6H), 1.12-1.08(m, 3H), 0.92(t, 3H)。
【００５０】
ｂ)(Ｓ)−１−｛(１Ｓ＊,２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−ブチルカルバモイル−１−[３−(４−カルボキシ−ブトキシ)−ベンジル]−２−ヒドロキシ−ペンチルカルバモイル｝−エチル−アンモニウムトリフルオロアセテート
５−｛３−[(２Ｓ＊,３Ｓ＊,５Ｒ＊)−２−((Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−５−ブチルカルバモイル−３−ヒドロキシ−ヘキシル]−フェノキシ｝−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.４６ｇ、２.３mmol)をトリフルオロ酢酸(４９.５ml)および水(５.５ml)に０℃で溶解し、３０分撹拌する。溶媒をｒｔで蒸発させる。残渣をジクロロメタンに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の蒸発により粘性油状物を得て、それを直接次工程に使用する。
【００５１】
ｃ)(２Ｒ＊,４Ｓ＊)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((９Ｓ,１２Ｓ＊)−９−メチル−７,１０−ジオキソ−２−オキサ−８,１１−ジアザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１８),１４,１６−トリエン−１２−イル)−ブチルアミド
(Ｓ)−１−｛(１Ｓ＊,２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−ブチルカルバモイル−１−[３−(４−カルボキシ−ブトキシ)−ベンジル]−２−ヒドロキシ−ペンチルカルバモイル｝−エチル−アンモニウムトリフルオロアセテート(０.９０ｇ、１.５mmol)をＤＭＦ(２１０ml)に溶解し、ＢＯＰ(１.０ｇ、２.３mmol、１.５当量)およびジイソプロピルエチルアミン(１.６９ml、９.９mmol、６.５当量)を添加する。反応混合物を一晩、ｒｔで撹拌する。溶媒をｒｔで蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに取り込む。０.５Ｎ  ＨＣｌ、塩水、重炭酸塩および再び塩水での洗浄、硫酸マグネシウムでの乾燥および溶媒の蒸発により、粗生成物を得る。これをシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ジクロロメタンからジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９０／１０)、続いて分取ＨＰＬＣ(Nucleosil 100-5 C18、水／アセトニトリル９０／１０からアセトニトリル)で精製し、表題化合物を凍結乾燥後、白色粉末として得る(１２mg、ジアステレオマーの混合物)。
MS(LC/MS): 484(M+Na)
1H-NMR(400MHz, DMSO): 8.04/7.85(d, 1H), 7.93/7.42(d, 1H), 7.60(t, 1H), 7.10(t, 1H), 6.8-6.6(m, 3H), 4.95/4.70(d, 1H), 4.2-4.0(m, 2H), 3.95-3.35(m, 3H), 3.05-2.9(m, 2H), 2.85-2.55(m, 2H), 2.4-2.3(m, 2H), 2.25-2.05(m, 1H), 1.75-1.45(m, 5H), 1.45-0.9(m, 10H), 0.87(t, 3H)。
【００５２】
実施例３：(２Ｒ＊,４Ｓ＊)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((８Ｓ,１１Ｓ＊)−８−メチル−６,９−ジオキソ−２−オキサ−７,１０−ジアザ−ビシクロ[１１.３.１]ヘプタデカ−１(１７),１３,１５−トリエン−１１−イル)−ブチルアミド
ａ)４−｛３−[(２Ｓ＊,３Ｓ＊,５Ｒ＊)−２−((Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−５−ブチルカルバモイル−３−ヒドロキシ−ヘキシル]−フェノキシ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛(Ｓ)−１−[(１Ｓ＊,２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−１−(３−ヒドロキシ−ベンジル)−ペンチルカルバモイル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１ｇ参照、１.３０ｇ、２.７mmol)をアセトン(２５０ml)に溶解し、５−ブロモ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(CAS 88987-42-2、０.９６ｇ、４.１mmol、１.５当量)、無水炭酸カリウム(１.１２ｇ、８.１mmol、３当量)およびヨウ化カリウム(０.４５ｇ、２.７mmol、１当量)で処理する。混合物を還流温度(浴温度７５℃)で７日間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ジクロロメタンからジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９０／１０；混合フラクションを回収し、クロマトグラフィーを再び行う)で精製する。白色泡状物を得る(ジアステレオマーの約１／１混合物)。
MS(LC/MS): 644(M+Na)
【００５３】
ｂ)(Ｓ)−１−｛(１Ｓ＊,２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−ブチルカルバモイル−１−[３−(３−カルボキシ−プロポキシ)−ベンジル]−２−ヒドロキシ−ペンチルカルバモイル｝−エチル−アンモニウムトリフルオロアセテート
４−｛３−[(２Ｓ＊,３Ｓ＊,５Ｒ＊)−２−((Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−５−ブチルカルバモイル−３−ヒドロキシ−ヘキシル]−フェノキシ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.４５ｇ、２.３mmol)をトリフルオロ酢酸(４９.５ml)および水(５.５ml)に０℃で溶解し、３０分撹拌する。溶媒をｒｔで蒸発させる。残渣をジクロロメタンに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の蒸発により粘性油状物を得て、それを直接次工程に使用する。
MS(LC/MS): 488(M+Na)
【００５４】
ｃ)(２Ｒ＊,４Ｓ＊)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((８Ｓ,１１Ｓ＊)−８−メチル−６,９−ジオキソ−２−オキサ−７,１０−ジアザ−ビシクロ[１１.３.１]オクタデカ−１(１７),１３,１５−トリエン−１１−イル)−ブチルアミド
(Ｓ)−１−｛(１Ｓ＊,２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−ブチルカルバモイル−１−[３−(３−カルボキシ−プロポキシ)−ベンジル]−２−ヒドロキシ−ペンチルカルバモイル｝−エチル−アンモニウムトリフルオロアセテート(０.７７ｇ、１.３mmol)をＤＭＦ(１８０ml)に溶解し、ＢＯＰ(０.８８ｇ、２.０mmol、１.５当量)およびジイソプロピルエチルアミン(１.４７ml、８.６mmol、６.５当量)を添加する。反応混合物を一晩、ｒｔで撹拌する。溶媒をｒｔで蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに取り込む。０.５Ｎ  ＨＣｌ、塩水、重炭酸塩および再び塩水での洗浄、硫酸マグネシウムでの乾燥および溶媒の蒸発により、粗生成物を得る。これをシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ジクロロメタンからジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９０／１０)、続いて分取ＨＰＬＣ(Nucleosil 100-5 C18、水／アセトニトリル９０／１０からアセトニトリル)で精製して、表題化合物を凍結乾燥後に白色粉末として得る(ジアステレオマーの混合物)。
MS(LC/MS): 470(M+Na)
1H-NMR(400MHz, DMSO): 7.95-7.55(m, 2H), 7.10-7.00(m, 1H), 6.8-6.6(m, 3H), 4.7-4.5(m, 1H), 4.3-4.1(m, 1H), 3.95-3.85(m, 1H), 3.7-3.6(m, 1H), 3.4-3.3(m, 2H), 3.05-2.9(m, 2H), 2.7-2.5(m, 5H), 2.35-2.15(m, 1H), 2.0-1.65(m, 3H), 1.45-1.15(m, 6H), 1.05-0.95(m, 4H), 0.87(t, 3H)。
【００５５】
実施例４：(２Ｒ＊,４Ｓ＊)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((１１Ｓ＊,１４Ｓ＊)−１１−メチル−９,９,１２−トリオキソ−２−オキサ−９ラムダ＊６＊−チア−１３−アザ−ビシクロ[１４.３.１]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−１４−イル)−ブチルアミド
ａ)[(１Ｓ＊,２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−１−(３−ヒドロキシ−ベンジル)−ペンチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[(１Ｓ＊,２Ｓ＊,４Ｒ＊)−１−(３−ベンジルオキシ−ベンジル)−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１ｅ参照、０.２４ｇ、０.４８mmolを、ｒｔ(１気圧Ｈ２)で、エタノール(３０ml)中、Ｐｄ／Ｃ(１０％Engelhard 4505、０.０６０ｇ)で２時間水素化する。触媒を濾取し、濾液を蒸発させる。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ジクロロメタンからジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ８５／１５)で精製して、生成物を白色泡状物として得る; MS(LC/MS): 431(M+Na)。
【００５６】
ｂ)[(１Ｓ＊,２Ｓ＊,４Ｒ＊)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[(１Ｓ＊,２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−１−(３−ヒドロキシ−ベンジル)−ペンチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.６０ｇ、１.４７mmol)、無水炭酸カリウム(０.６１ｇ、４.４mmol、３当量)、ヨウ化カリウム(０.２４４ｇ、１.４７mmol、１当量)および３−ブロモ−プロペン(０.１８６ml、２.２mmol、１.５当量)を乾燥アセトン(１５０ml)に溶解し、還流温度(浴温度７５℃)で３日間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。シリカクロマトグラフィー(flashmaster、ジクロロメタンからジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９０／１０)、続くエーテル／ヘキサンからの再結晶による精製により、生成物を白色固体として得る。
MS(LC/MS): 471(M+Na)
【００５７】
ｃ)(２Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−６−(３−アリルオキシ−フェニル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−５−[(Ｓ＊)−２−(ペント−４−エン−１−スルホニル)−プロピオニルアミノ]−ヘキサン酸ブチルアミド
[(１Ｓ＊,２Ｓ＊,４Ｒ＊)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２６ｇ、０.５８mmol)を４Ｎ塩酸のジオキサン溶液に溶解し、ｒｔで１.５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を低圧で乾燥させる。残渣を乾燥ジクロロメタン(２０ml)に再溶解する。ラセミ体２−メチル−３−(ペント−４−エン−１−スルホニル)−プロピオン酸(中間体３参照、０.１６５ｇ、０.７５mmol、１.２当量)、ＥＤＣＩ(０.１７９ｇ、０.９４mmol、１.５当量)、ＨＯＢｔ(０.１１５ｇ、０.７５mmol、１.２当量)およびトリエチルアミン(０.２６ml、１.８７mmol、３当量)を添加する。反応混合物をアルゴン下、ｒｔで１８時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ水性ＨＣｌ、塩水、重炭酸ナトリウム溶液および再び塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムでの乾燥および溶媒の蒸発により、粗生成物(２個のラセミ体ジアステレオマーの混合物)を得る。ジアステレオマーをシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １／１からＥｔＯＡｃ)で分離し、混合フラクションを回収し再び分取ＴＬＣプレートで分離して、所望のラセミ体ジアステレオマーを得る(２番目の化合物として溶出、ＥｔＯＡｃ中Ｒｆ＝０.４７)。
MS(LC/MS): 573(M+Na)
【００５８】
ｄ)(２Ｒ＊,４Ｓ＊)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((１１Ｓ＊,１４Ｓ＊)−１１−メチル−９,９,１２−トリオキソ−２−オキサ−９ラムダ＊６＊−チア−１３−アザ−ビシクロ[１４.３.１]イコサ−１(２０),１６,１８−トリエン−１４−イル)−ブチルアミド
(２Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−６−(３−アリルオキシ−フェニル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−５−[(Ｓ＊)−２−(ペント−４−エン−１−スルホニル)−プロピオニルアミノ]−ヘキサン酸ブチルアミド(０.１１５ｇ、０.２１mmol)を、乾燥ジクロロメタン(２２０ml)にアルゴンおよびベンジリデン(１,３−ジメシチルイミダゾリジン−２−イリデン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウムジクロライド(CAS 246047-72-3)(９mg、５mol％)を添加する。反応物を還流温度(浴温度６０℃)で２.５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １／１からＥｔＯＡｃ)で精製する。得られたオフホワイト色固体をＰｄ／Ｃ(１０％Engelhard 4505、０.０２０ｇ)で、メタノール(３ml)中、ｒｔで１気圧水素で３時間水素化する。グラスウールを通して濾過した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取ＴＬＣプレート(ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９５／５)で精製する。ジクロロメタン／エーテル／ヘキサンからの再結晶により生成物を得る。
MS(LC/MS): 547(M+Na)
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 7.23(t, 1H), 6.84-6.76(m, 3H), 6.15(d, 1H), 5.88(t, 1H), 4.31(t, 1H), 4.18-4.10(m, 2H), 3.90(d, 1H), 3.33-3.18(m, 3H), 3.01-2.84(m, 3H), 2.71-2.54(m, 4H), 1.85-1.60(m, 7H), 1.60-1.45(m, 6H), 1.45-1.32(m, 2H), 1.31(d, 3H), 1.28(d, 3H), 0.96(t, 3H)。
【００５９】
実施例５：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((９Ｓ,１２Ｓ)−９−メチル−７,７,１０−トリオキソ−２−オキサ−７ラムダ＊６＊−チア−１１−アザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１８),１４,１６−トリエン−１２−イル)−ブチルアミド
ａ)(２Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−６−(３−アリルオキシ−フェニル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−５−[(Ｓ)−２−メチル−３−(プロプ−２−エン−１−スルホニル)−プロピオニルアミノ]−ヘキサン酸ブチルアミド
[(１Ｓ＊,２Ｓ＊,４Ｒ＊)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例４ｂ参照、０.２７５ｇ、０.６１mmol)を４Ｎ塩酸のジオキサン溶液に溶解し、ｒｔで１.５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を低圧で乾燥させる。残渣を乾燥ジクロロメタン(２０ml)に再溶解する。(Ｓ)−２−メチル−３−(プロプ−２−エン−１−スルホニル)−プロピオン酸(中間体２参照、０.１３８ｇ、０.７２mmol、１.２当量)、ＥＤＣＩ(０.１７２ｇ、０.９０mmol、１.５当量)、ＨＯＢｔ(０.１１０ｇ、０.７２mmol、１.２当量)およびトリエチルアミン(０.２５ml、１.８mmol、３当量)を添加する。反応混合物をアルゴン下、ｒｔで１８時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ水性ＨＣｌ、塩水、重炭酸ナトリウム溶液および再び塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムでの乾燥、溶媒の蒸発およびシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ジクロロメタンからジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９５／５)での精製により、生成物を、２個のエナンチオマー的に純粋なジアステレオマーの１：１混合物として得る。
MS(LC/MS): 545(M+Na)
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 7.23-7.18(m, 1H), 6.87-6.77(m, 3H), 6.25-5.80(m, 5H), 5.55-5.42(m, 3H), 5.31(d, 1H), 4.55(d, 2H), 4.4-4.0(m, 3H), 3.82-3.42(m, 4H), 3.35-3.17(m, 2H), 2.97-2.75(m, 4H), 2.60-2.53(m, 1H), 1.83-1.60(m, 3H), 1.53-1.46(m, 2H), 1.41-1.29(m, 2H), 1.32/1.17(d, 3H), 1.13/0.95(t, 3H)。
【００６０】
ｂ)(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((９Ｓ,１２Ｓ)−９−メチル−７,７,１０−トリオキソ−２−オキサ−７ラムダ＊６＊−チア−１１−アザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１８),１４,１６−トリエン−１２−イル)−ブチルアミド
(２Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−６−(３−アリルオキシ−フェニル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−５−[(Ｓ)−２−メチル−３−(プロプ−２−エン−１−スルホニル)−プロピオニルアミノ]−ヘキサン酸ブチルアミド(０.２３０ｇ、０.４４mmol)を乾燥ジクロロメタン(４４０ml)にアルゴン下溶解し、ベンジリデン(１,３−ジメシチルイミダゾリジン−２−イリデン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウムジクロライド(CAS 246047-72-3)(１９mg、５mol％)を添加する。反応物を還流温度(浴温度６０℃)で３時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １／１からＥｔＯＡｃ)続いて、２回目のシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ジクロロメタンからジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９０／１０)で精製する。得られた固体をジクロロメタン／エーテル／ヘキサンから再結晶し、次いでＰｄ／Ｃ(１０％Engelhard 4505、０.０３５ｇ)で、メタノール(５ml)中、ｒｔで１気圧水素で３時間水素化する。グラスウールを通して濾過した後、溶媒を蒸発させ、２個のジアステレオマーを分取ＴＬＣ(ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９５／５)で分離する。より極性のジアステレオマーのジクロロメタン／エーテル／ヘキサンからの再結晶により、生成物を得る；MS(LC/MS): 519(M+Na)。
1H-NMR(400MHz, C2D2Cl4): 7.29(t, 1H), 6.9-6.8(m, 3H), 5.70(d, 1H), 5.66(t, 1H), 4.35-4.18(m, 3H), 3.95-3.85(m, 1H), 3.64(dd, 1H), 3.30(q, 2H), 3.05-2.8(m, 5H), 2.68-2.57(m, 2H), 2.1-1.65(m, 6H), 1.6-1.4(m, 4H), 1.37(d, 3H), 1.30(d, 3H), 1.02(t, 3H)。
【００６１】
実施例６：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((１０Ｓ,１３Ｓ)−１０−メチル−８,８,１１−トリオキソ−２−オキサ−８ラムダ＊６＊−チア−１２−アザ−ビシクロ[１３.３.１]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−１３−イル)−ブチルアミド
ａ)(２Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−６−(３−アリルオキシ−フェニル)−５−[(Ｓ)−３−(ブト−３−エン−１−スルホニル)−２−メチル−プロピオニルアミノ]−４−ヒドロキシ−２−メチル−ヘキサン酸ブチルアミド
[(Ｓ＊)−２−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１−((２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１ｄ)のエナンチオマーを、分取キラルＨＰＬＣで分離し、[(Ｓ)−２−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１−((２Ｓ,４Ｒ)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(αＤ＝＋１０°、ＣＨＣｌ３中ｃ＝１)を得る。実施例４ａ−４ｂにしたがった誘導体化により、[(１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
[(１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２９ｇ、０.５８mmol)を４Ｎ塩酸のジオキサン溶液に溶解し、ｒｔで１.５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を低圧で乾燥させる。残渣を乾燥ジクロロメタン(２０ml)に再溶解する。(Ｓ)−３−(ブト−３−エン−１−スルホニル)−２−メチル−プロピオン酸(中間体１参照、０.１５８ｇ、０.７６mmol、１.２当量)、ＥＤＣＩ(０.１８３ｇ、０.９６mmol、１.５当量)、ＨＯＢｔ(０.１１７ｇ、０.７６mmol、１.２当量)およびトリエチルアミン(０.２７ml、１.９０mmol、３当量)を添加する。反応混合物をアルゴン下、ｒｔで１８時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ水性ＨＣｌ、塩水、重炭酸ナトリウム溶液および再び塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムでの乾燥および溶媒の蒸発により、粗生成物を得て、それを、シリカクロマトグラフィー(flashmaster、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １／１からＥｔＯＡｃ)で精製する。ジクロロメタン／エーテル／ヘキサンからの再結晶により生成物を得る。
MS(LC/MS): 559(M+Na)
【００６２】
ｂ)(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((１０Ｓ,１３Ｓ)−１０−メチル−８,８,１１−トリオキソ−２−オキサ−８ラムダ＊６＊−チア−１２−アザ−ビシクロ[１３.３.１]ノナデカ−１(１９),１５,１７−トリエン−１３−イル)−ブチルアミド
(２Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−６−(３−アリルオキシ−フェニル)−５−[(Ｓ)−３−(ブト−３−エン−１−スルホニル)−２−メチル−プロピオニルアミノ]−４−ヒドロキシ−２−メチル−ヘキサン酸ブチルアミド(０.２２０ｇ、０.４１mmol)を乾燥ジクロロメタン(４３０ml)にアルゴン下溶解し、ベンジリデン(１,３−ジメシチルイミダゾリジン−２−イリデン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウムジクロライド(CAS 246047-72-3)(１７mg、５mol％)を添加する。反応物を還流温度(浴温度６０℃)で２.５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １／１からＥｔＯＡｃ)、続いて２回目のシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ジクロロメタンからジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９０／１０)で精製する。得られた固体をジクロロメタン／エーテル／ヘキサンから再結晶し、次いでＰｄ／Ｃ(１０％Engelhard 4505、０.０２０ｇ)で、メタノール(５ml)中、ｒｔで１気圧水素で４時間水素化する。グラスウールを通して濾過した後、溶媒を蒸発させ、生成物を分取ＴＬＣ(ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９５／５)、続いてジクロロメタン／エーテル／ヘキサンからの再結晶により精製し、生成物を得る; MS(LC/MS): 533(M+Na)。
1H-NMR(400MHz, C2D2Cl4): 7.29(t, 1H), 6.37(d, 1H), 6.3-6.25(m, 2H), 5.84(d, 1H), 5.66(s, 1H), 4.25-4.15(m, 3H), 3.90(d, 1H), 3.80(s, 1H), 3.35-3.25(m, 3H), 2.98(dd, 1H), 2.95-2.75(m, 4H), 2.70(dd, 1H), 2.65-2.55(m, 1H), 2.0-1.6(m, 8H), 1.6-1.5(m, 2H), 1.5-1.35(m, 2), 1.38(d, 3H), 1.30(d, 3H), 1.00(t, 3H)。
【００６３】
実施例７：(２Ｒ＊,４Ｓ＊)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((Ｓ＊)−７,７,１０−トリオキソ−２−オキサ−７ラムダ＊６＊−チア−１１−アザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１８),１４,１６−トリエン−１２−イル)−ブチルアミド
ａ)(２Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−６−(３−アリルオキシ−フェニル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−５−[３−(プロプ−２−エン−１−スルホニル)−プロピオニルアミノ]−ヘキサン酸ブチルアミド
[(１Ｓ＊,２Ｓ＊,４Ｒ＊)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例４ｂ参照、０.７００ｇ、１.５６mmol)を４Ｎ塩酸のジオキサン溶液に溶解し、ｒｔで２.５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を低圧で乾燥させる。残渣を乾燥ジクロロメタン(２０ml)に再溶解する。３−(プロプ−２−エン−１−スルホニル)−プロピオン酸(中間体４参照、０.３３３ｇ、１.８７mmol、１.２当量)、ＥＤＣＩ(０.４４８ｇ、２.３３mmol、１.５当量)、ＨＯＢｔ(０.２８６ｇ、１.８７mmol、１.２当量)およびトリエチルアミン(０.６５ml、４.７mmol、３当量)を添加する。反応混合物をアルゴン下、ｒｔで１８時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ水性ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムでの乾燥、溶媒の蒸発およびシリカフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタンからジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９３／７)での精製により、生成物を白色固体として得る; MS(LC/MS): 531(M+Na)。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 7.18(t, 1H), 6.82-6.72(m, 3H), 6.16(d, 1H), 6.10-5.82(m, 3H), 5.53-5.37(m, 3H), 5.27(d, 1H), 4.53(d, 2H), 4.44(d, 1H), 4.06(q, 1H), 3.78-3.63(m, 3H), 3.38-3.15(m, 4H), 2.94-2.83(m, 2H), 2.76-2.47(m, 3H), 1.53-1.43(m, 2H), 1.40-1.30(m, 2H), 1.13(d, 3H), 0.94(t, 3H)。
【００６４】
ｂ)(２Ｒ＊,４Ｓ＊)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((Ｓ＊)−７,７,１０−トリオキソ−２−オキサ−７ラムダ＊６＊−チア−１１−アザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１８),１４,１６−トリエン−１２−イル)−ブチルアミド
(２Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−６−(３−アリルオキシ−フェニル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−５−[３−(プロプ−２−エン−１−スルホニル)−プロピオニルアミノ]−ヘキサン酸ブチルアミド(０.３７０ｇ、０.７３mmol)を乾燥ジクロロメタン(４００ml)にアルゴン下溶解し、ベンジリデン(１,３−ジメシチルイミダゾリジン−２−イリデン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウムジクロライド(CAS 246047-72-3)(３１mg、５mol％)を添加する。反応物を還流温度(浴温度６０℃)で６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカクロマトグラフィー(ジクロロメタンからジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９０／１０)で精製する。得られた固体をＰｄ／Ｃ(０.０５０ｇ、１０％Engelhard 4505)で、メタノール(３０ml)中、ｒｔで１気圧水素で１９時間水素化する。グラスウールを通して濾過した後、溶媒を蒸発させる。残渣をエタノールに溶解し、炭で処理する。セライトを通した濾過および蒸発により、生成物を得る; MS(LC/MS): 505(M+Na)。
1H-NMR(400MHz, DMSO): 7.82(d, 1H), 7.68(t, 1H), 7.13(t, 1H), 6.8-6.7(m, 3H), 4.88(s, 1H), 4.2-4.05(m, 2H), 3.85(t, 1H), 3.42-3.25(m, 4H), 3.06-2.7(m, 5H), 2.65-2.35(m, 3H), 1.85-1.6(m, 6H), 1.4-1.15(m, 4H), 1.00(d, 3H), 0.87(t, 3H)。
【００６５】
実施例８：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((３Ｓ,６Ｓ)−６−メチル−５,８,８−トリオキソ−８ラムダ＊６＊−チア−４−アザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１７),１４(１８),１５−トリエン−３−イル)−ブチルアミド
ａ)[(Ｓ＊)−２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−１−((２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[(Ｓ＊)−２−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１−((２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１ｄ参照、１.０２ｇ、２.４mmol)を、エタノール(７５ml)中、ｒｔでＰｄ／Ｃ(１０％Engelhard 4505、０.２ｇ)で、０.５時間、水素化する(１気圧Ｈ２)。Hyflo床を通した濾過および溶媒の蒸発により、生成物を白色泡状物として得る。
MS(LC/MS): 358(M+Na)
【００６６】
ｂ)トリフルオロ−メタンスルホン酸３−[(Ｓ＊)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−((２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−フェニルエステル
[(Ｓ＊)−２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−１−((２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.９５ｇ、２.８mmol)、Ｎ−フェニル−ビス−(トリフルオロメタンスルフィンイミド)(CAS 37595-74-7、１.０１ｇ、２.８mmol、１.０当量)および無水炭酸カリウム(１.１７ｇ、８.５mmol、３当量)の１０ml乾燥ＴＨＦ溶液を、マイクロ波装置中、１２０℃で１.５時間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムでの乾燥および溶媒の蒸発、続くシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６０／４０)での精製により、生成物を得る；MS(LC/MS): 490(M+Na)。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 7.44(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.21-7,19(m, 2H), 4.57(d, 1H), 4.52(t, 1H), 4.06(q, 1H), 2.99(d, 2H), 2.81-2.71(m, 1H), 2.44-2.38(m, 1H), 1.97-1.90(m, 1H), 1.40(s, 9H), 1.31(d, 3H)。
【００６７】
ｃ)[(Ｓ＊)−２−(３−アリル−フェニル)−１−((２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフルオロ−メタンスルホン酸３−[(Ｓ＊)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−((２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−フェニルエステル(１.０１ｇ、２.１６mmol)を乾燥ＤＭＦに溶解する。アルゴン下、ブト−３−エニル−トリブチル−スタナン(０.７５ml、２.３８mmol、１.１当量)、無水リチウムクロライド(０.２３ｇ、５.４mmol、２.５当量)およびビス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)−クロライド(３０mg、０.０４mmol、１.９mol％)を添加し、混合物を１００℃浴温度で４５分撹拌する。ｒｔに冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０)、続いてエーテル／ヘキサンからの再結晶により精製して、生成物を白色結晶として得る。
MS(LC/MS): 382(M+Na)
【００６８】
ｄ)(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−２−(３−アリル−フェニル)−１−((２Ｓ,４Ｒ)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−３−(ブト−３−エン−１−スルホニル)−２−メチル−プロピオンアミド
[(Ｓ＊)−２−(３−アリル−フェニル)−１−((２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.３２ｇ、１.３９mmol)を４Ｎ塩酸のジオキサン(８ml)溶液に溶解し、ｒｔで１.５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を乾燥ジクロロメタン(２０ml)に再溶解する。(Ｓ)−３−(ブト−３−エン−１−スルホニル)−２−メチル−プロピオン酸(中間体１参照、０.２０９ｇ、１０mmol、１.２当量)、ＥＤＣＩ(０.２４３ｇ、１.２７mmol、１.５当量)、ＨＯＢｔ(０.１５５ｇ、１０mmol、１.２当量)およびトリエチルアミン(０.３５ml、２.５mmol、３当量)を添加し、反応混合物をアルゴン下、ｒｔで１８時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ水性塩酸、重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。２個のエナンチオマー的に純粋なジアステレオマーをシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０)で分離する。混合フラクションを回収し、クロマトグラフィーを再び行う。所望の化合物は２個のジアステレオマーのより極性の方であり(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３／７中、Ｒｆ＝０.４)、黄色固体として得る; MS(LC/MS): 470(M+Na);
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 7.25(t, 1H), 7.13-7.07(m, 3H), 6.18(d, 1H), 6.02-5.92(M, 1H), 5.85-5.75(m, 1H), 5.20-5.06(m, 4H), 4.60-4.53(m, 1H), 4.37(q, 1H), 3.43-3.35(m, 3H), 3.03-2.83(m, 6H), 2.73-2.64(m, 1H), 2.60-2.53(m, 2H), 2.32-2.25(m, 1H), 1.93-1.86(m, 1H), 1.33(d, 3H), 1.27(d, 3H)。
【００６９】
ｅ)(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((３Ｓ,６Ｓ)−６−メチル−５,８,８−トリオキソ−８ラムダ＊６＊−チア−４−アザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１７),１４(１８),１５−トリエン−３−イル)−ブチルアミド
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−２−(３−アリル−フェニル)−１−((２Ｓ,４Ｒ)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−３−(ブト−３−エン−１−スルホニル)−２−メチル−プロピオンアミド(１４０mg、０.３１mmol)を乾燥ジクロロメタンにアルゴン下溶解し、ベンジリデン(１,３−ジメシチルイミダゾリジン−２−イリデン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウムジクロライド(CAS 246047-72-3)(１３mg、５mol％)を添加する。反応物を還流温度(浴温度６０℃)で２.５時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０からＥｔＯＡｃ)で精製して、閉環中間体(３Ｓ,６Ｓ)−６−メチル−３−((２Ｓ,４Ｒ)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−８,８−ジオキソ−８ラムダ＊６＊−チア−４−アザ−ビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１８),１１,１４,１６−テトラエン−５−オンを灰色がかった固体(９８mg、０.２３mmol)として得る。これをブチルアミン(５ml)に溶解し、１８時間、還流温度(浴温度９０℃)で撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ジクロロメタンからジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９２／８)およびジクロロメタン／エーテル／ヘキサンからの結晶化により精製し、５８mg  白色結晶を得る。それらをメタノール(５ml)に溶解し、ｒｔでＰｄ／Ｃ(１０％Engelhard 4505、３０mg)で５時間、水素化する(１気圧Ｈ２)。シリカクロマトグラフィー(flashmaster、ジクロロメタンからジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９０／１０)およびジクロロメタン／エーテル／ヘキサンからの結晶化による精製により、生成物を白色結晶として得る; MS(LC/MS): 517(M+Na);
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 7.26(t, 1H), 7.10-7.06(m, 3H), 5.96(d, 1H), 5.81(t, 1H), 4.39(t, 1H), 3.95-3.90(m, 1H), 3.35-3.25(m, 3H), 3.03-2.68(m, 2H), 2.8-2.4(m, 7H), 1.8-1.45(m, 9H), 1.45-1.25(m, 4H), 1.32(d, 3H), 1.30(d, 3H), 0.96(t, 3H)。
【００７０】
実施例９：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((３Ｓ,６Ｓ)−６−メチル−５,８,８−トリオキソ−８ラムダ＊６＊−チア−４−アザ−ビシクロ[１３.３.１]ノナデカ−１(１８),１５(１９),１６−トリエン−３−イル)−ブチルアミド
表題化合物を、実施例８に記載の方法と類似の方法で、[(Ｓ＊)−２−(３−アリル−フェニル)−１−((２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例８ｃ参照)および(Ｓ)−２−メチル−３−(ペント−４−エン−１−スルホニル)−プロピオン酸(中間体３参照ａ)から出発して得る; MS(LC/MS): 531(M+Na)
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 7.24(t, 1H), 7.10-7.04(m, 3H), 6.00(d, 1H), 5.84(t, 1H), 4.37(t, 1H), 3.95-3.87(m, 1H), 3.61(dd, 1H), 3.31-3.26(m, 2H), 3.02(d, 1H), 2.92-2.85(m, 1H), 2.82-2.76(m, 1H), 2.68-2.55(m, 4H), 2.34-2.22(m, 2H), 1.78-1.58(m, 6H), 1.56-1.48(m, 2H), 1.43-1.16(m, 7H), 1.34(d, 3H), 1.29(d, 3H), 0.96(t, 3H)。
【００７１】
中間体１：(Ｓ)−３−(ブト−３−エン−１−スルホニル)−２−メチル−プロピオン酸
ａ)(Ｓ)−３−ブト−３−エニルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸
(Ｓ)−３−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸(５.０ml、３６mmol)および４−ブロモ−ブト−１−エン(３.７５ml、３６mmol、１.０当量)をＭｅＯＨ(５５ml)に溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(２７.２ml、１０８mmol、３当量)を最初に冷却しながら添加する。混合物をｒｔで２時間撹拌する。水性１Ｎ塩酸(９０ml)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。水および塩水での洗浄、硫酸マグネシウムでの乾燥および溶媒の蒸発により、粗生成物を得て、それを、シリカクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４０／６０)で精製する。生成物を黄色がかった油状物として得る。
【００７２】
ｂ)(Ｓ)−３−(ブト−３−エン−１−スルホニル)−２−メチル−プロピオン酸
(Ｓ)−３−ブト−３−エニルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸(１.０ｇ、５.７４mmol)を水(５ml)およびアセトニトリル(１０ml)に溶解し、−１０℃に冷却する。オキソン(３.４９ｇ、４７％、２３mmol、４当量)を少しずつ、温度を０℃以下に保ちながら添加する。反応物を次いで冷却せずに３６時間撹拌する。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ジクロロメタンからジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９０／１０)で精製する。冷ヘキサンでのトリチル化(tituration)により、生成物を白色結晶として得る; MS(LC/MS): 229(M+Na)。
【００７３】
中間体２：(Ｓ)−２−メチル−３−(プロプ−２−エン−１−スルホニル)−プロピオン酸
(Ｓ)−２−メチル−３−(プロプ−２−エン−１−スルホニル)−プロピオン酸を、中間体１に関して記載の方法と類似の方法で(Ｓ)−３−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸および３−ブロモ−プロプ−１−エンから出発して得る。
【００７４】
中間体３：２−メチル−３−(ペント−４−エン−１−スルホニル)−プロピオン酸
２−メチル−３−(ペント−４−エン−１−スルホニル)−プロピオン酸を、中間体１に関して記載の方法と類似の方法で、３−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸および５−ブロモ−ペント−１−エンから出発して得る。
【００７５】
中間体３ａ：(Ｓ)−２−メチル−３−(ペント−４−エン−１−スルホニル)−プロピオン酸
(Ｓ)−２−メチル−３−(ペント−４−エン−１−スルホニル)−プロピオン酸を、中間体１に関して記載の方法と類似の方法で、(Ｓ)−３−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸および５−ブロモ−ペント−１−エンから出発して得る。
【００７６】
中間体４：３−(プロプ−２−エン−１−スルホニル)−プロピオン酸
ａ)３−アリルスルファニル−プロピオン酸
３−メルカプト−プロピオン酸(１０.０ml、１１５mmol)および３−ブロモ−プロペン(９.７２ml、１１５mmol、１.０当量)をメタノール(２８ml)に溶解し、氷浴で冷却する。４Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液(８６.２ml、０.３４mmol、３当量)を添加し、混合物をｒｔで６時間撹拌する。１Ｎ水性塩酸を酸性ｐＨになるまで添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。水および塩水での洗浄、硫酸マグネシウムでの乾燥および溶媒の蒸発により、生成物を黄色油状物として得る。
【００７７】
ｂ)３−(プロプ−２−エン−１−スルホニル)−プロピオン酸
３−アリルスルファニル−プロピオン酸(０.９４ｇ、６.４mmol)を水(１０ml)およびアセトニトリル(２０ml)に溶解し、−１０℃に冷却する。オキソン(１９.８ｇ、４７％、３２mmol、５当量)を少しずつ、温度を０℃以下に保ちながら添加する。反応物を次いで冷却せずに８時間撹拌する。沈殿を濾取し、アセトニトリルで洗浄する。濾液を減圧下濃縮し、次いで水とＥｔＯＡｃに分配する。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒の蒸発により、生成物を白色固体として得る。
【国際調査報告】
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