(57)【要約】自己免疫または免疫関連疾患または障害の治療のための方法が本明細書に開示される。このような自己免疫または免疫関連疾患または障害をスルファチドの投与によって治療する方法もまた開示される。自己免疫または免疫関連疾患または障害の症状を減少させまたは予防するのに有効な量のスルファチドを患者の身体に投与することによって、自己免疫または免疫関連疾患または障害を治療する方法もまた本明細書に開示される。
2009510124.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
スルファチドの量が自己免疫疾患の症状を軽減させるのに有効であり、自己免疫疾患が多発性硬化症でない、自己免疫疾患の治療のための薬物の調製におけるスルファチドの使用。
【請求項２】
前記スルファチドが、以下：
【化１】
2009510124.tif 000017
（式中、
Ｒ１は結合、水素、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ３０置換アルケニルおよびＣ５〜Ｃ１２糖からなる群から選択され、Ｒ２は水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、およびアルコキシ基からなる群から選択され、Ｒ３は水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、およびアルコキシ基からなる群から選択され、Ｒ４は水素、ヒドロキシ基およびアルコキシ基からなる群から選択され、Ｒ５は水素、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシ、および結合からなる群から選択され、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４０置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ４０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４０置換アルケニル、およびＣ１〜Ｃ４０アルキニル(alkynl)からなる群から選択され、Ｒ７はＣ１〜Ｃ４０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４０置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ４０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４０置換アルケニル、およびＣ１〜Ｃ４０アルキニル(alkynl)からなる群から選択され、Ｒ８は水素、水酸基、カルボニル、アルコキシ基、および結合からなる群から選択される）
の化学構造を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記スルファチドが、以下：
【化２】
2009510124.tif 000018
（式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４０置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ４０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４０置換アルケニル、およびＣ１〜Ｃ４０アルキニル(alkynl)からなる群から選択され、Ｒ２は水素、水酸基、カルボニル、アルコキシ基、および結合からなる群から選択される）
の化学構造を有する請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記スルファチドが、以下の化学構造：
【化３】
2009510124.tif 000019
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記スルファチドが、以下の化学構造：
【化４】
2009510124.tif 000020
を有する、自己免疫疾患の治療のための薬物の調製のためのスルファチドの使用。
【請求項６】
前記自己免疫疾患が多発性硬化症である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記スルファチドが、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−Ｎ−ネルボニック−１−［−Ｄ−（３−スルフェート）−ガラクトピラノシル］−２−アミノ−オクタデセン−３−オールである、請求項１、２、３、４または５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、ＡＩＤＳ、アルツハイマー病、関節リウマチ、インシュリン依存真性糖尿病、自己免疫肝炎、喘息、およびセリアック病からなる群から選択される、請求項１、２、３、４または５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
前記スルファチドが、静脈内、腹腔内、吸入、筋肉内、皮下、および経口からなる経路の１つ以上によって投与される請求項１、２、３、４または５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
前記自己免疫疾患が喘息である、請求項１、２、３、４または５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
前記自己免疫疾患がＡＩＤＳである、請求項１、２、３、４または５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
前記スルファチドが、以下の化学構造：
【化５】
2009510124.tif 000021
を有する、自己免疫疾患の症状がある患者を治療するためのスルファチド。
【請求項１３】
薬学的に許容されるビヒクル中で処方された治療的有効量のスルファチドを哺乳類に投与するステップを含み、自己免疫疾患が多発性硬化症でない、前記哺乳類において自己免疫疾患の症状を治療または予防する方法。
【請求項１４】
前記哺乳類がヒトである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記スルファチドが、以下:
【化６】
2009510124.tif 000022
Ｒ１は結合、水素、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ３０置換アルケニル、およびＣ５〜Ｃ１２糖からなる群から選択され、Ｒ２は水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、およびアルコキシ基からなる群から選択され、Ｒ３は水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、およびアルコキシ基からなる群から選択され、Ｒ４は水素、ヒドロキシ基、およびアルコキシ基からなる群から選択され、Ｒ５は水素、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシ、および結合からなる群から選択され、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４０置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ４０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４０置換アルケニル、およびＣ１〜Ｃ４０アルキニル(alkynl)からなる群から選択され、Ｒ７はＣ１〜Ｃ４０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４０置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ４０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４０置換アルケニル、およびＣ１〜Ｃ４０アルキニル(alkynl)からなる群から選択され、Ｒ８は水素、水酸基、カルボニル、アルコキシ基、および結合からなる群から選択される）
の化学構造を有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記スルファチドが、以下:
【化７】
2009510124.tif 000023
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４０置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ４０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４０置換アルケニル、およびＣ１〜Ｃ４０アルキニル(alkynl)からなる群から選択され、Ｒ２は水素、水酸基、カルボニル、アルコキシ基、および結合からなる群から選択される）
の化学構造を有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記スルファチドが（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−Ｎ−ネルボニック−１−［−Ｄ−（３−スルフェート）−ガラクトピラノシル］−２−アミノ−オクタデセン−３−オールである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記スルファチドが、以下の化学式
【化８】
2009510124.tif 000024
を有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、ＡＩＤＳ、アルツハイマー病、関節リウマチ、インシュリン依存真性糖尿病、自己免疫肝炎、喘息、およびセリアック病からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記自己免疫疾患が多発性硬化症である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
前記自己免疫疾患がＡＩＤＳである、請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
前記スルファチドが、静脈内、腹腔内、吸入、筋肉内、皮下、および経口からなる群から選択される経路の１つ以上によって投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２３】
前記自己免疫疾患が喘息である、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願相互の参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく、２００５年９月２９日に出願された米国仮出願第６０／７２２，１８４号明細書の優先権を主張する。
【０００２】
本実施形態は、自己免疫または免疫関連疾患または障害の治療のための方法に関する。より具体的には、本実施形態は、自己免疫または免疫関連疾患または障害の治療で使用するためのスルファチドに関する。
【背景技術】
【０００３】
自己免疫疾患は世界的に数百万人の人々に影響し、寿命および生活の質に壊滅的な影響を与えることができる。医学の進歩にも関わらず、疾患機序が複雑であり十分理解されていないため、多くの自己免疫疾患は治療が回避されている。また治療が身体の免疫系に働きかけて外敵の襲来と闘うことを伴うほとんどの疾患と異なり、自己免疫疾患では、免疫系それ自体が問題を悪化させている。これによって、問題と闘うため免疫応答に直接対処しなくてはならないので、いかなる治療もはるかにより困難になる。
【０００４】
例えば多発性硬化症では、免疫系はミエリン膜からのいくつかの自己抗原を異物として病的に認識し、それらに対する免疫応答を開始する。これは神経細胞（ニューロン）を覆う遮断および保護脂肪タンパク質であるミエリンの破壊的除去である脱髄をもたらす。多発性硬化症における脱髄は、ＣＮＳ中の抗原提示事象から開始される、または全身性分子擬態応答による末梢性活性化に続いて誘発される、Ｔ細胞誘導免疫応答によって媒介される。
【０００５】
実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、原型的Ｔ細胞媒介自己免疫疾患であり、ミエリン抗原、例えばミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）、ミエリン乏突起膠細胞糖タンパク質（ＭＯＧ）またはプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）での免疫化に続く、麻痺を伴う中枢神経系の炎症および脱髄によって特徴付けられる。ＥＡＥはヒトＭＳと多くの病理学的および免疫機能障害を共有し、ヒトＭＳを研究するための広く認められたモデルである。
【０００６】
糖脂質は、ＣＤ１として知られているクラスＩ  ＭＨＣ様細胞表面タンパク質との関連で、Ｔ細胞によって認識されることができる。ミエリンは糖脂質の豊かな供給源であり、ミエリンは、ミエリン由来脂質の影響、およびＣＮＳ中でのそれらのＴ細胞への提示が容易に研究できるＥＡＥ自己免疫過程における標的である。多発性硬化症の有効な治療法を導き出すために、糖脂質−反応性Ｔ細胞のさらなる特性決定が必要である。スルファチドはミエリン中の主要な糖脂質の１つであり、ＣＤ１ｄに結合することが示されている（ジァン（Ｊａｈｎｇ）ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．第１９９巻  第７号：９４７〜９５７頁、２００４年）。
【０００７】
ＡＩＤＳでは、Ｔ細胞はＨＩＶウイルスによって全身的に欠乏される。多くの自己免疫疾患と同様に、ウイルスは免疫細胞を通じて広がるため、免疫系それ自体が疾患を進行させる傾向がある。ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）は、細胞共同受容体ＣＸＣＲ４、またはＣＣＲ５／ＣＣＲ３と併せて、ＣＤ４＋細胞に感染する。ヒト細胞のＨＩＶ感染症は、ウイルスが迅速な複製を起こし、そのウイルス性ゲノムの外被領域に突然変異を発生させるにつれて、ＣＤ４＋Ｔリンパ球の損失をもたらす。これらはまた、感染した個体が、ジドブジン（ＡＺＴ）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、または非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、およびタンパク質分解酵素阻害剤を初めとする抗レトロウイルス薬で治療されると、薬剤抵抗性突然変異体も含む。さらに生体内で、複数のＨＩＶ株生成から生じる感染症と闘うための感染個体の細胞媒介および体液性応答双方の細胞傷害性Ｔリンパ球が消耗し、免疫系が最終的に破綻する。免疫系はまた、免疫が損なわれた感染個体の日和見感染のために悪化する。
【０００８】
ヒト胎児胸線および肝臓組織を移植された、重症複合型免疫不全症マウス（ＳＣＩＤ−ｈｕ  Ｔｈｙ／Ｌｉｖ）は、ＣＤ４＋Ｔリンパ球損失および高度のウイルス複製の双方に関して、ヒトにおけるＨＩＶ感染症を模倣する小動物モデルである。本システムはまた、研究室において、ヒトに見られる交絡因子不在下、都合よいモデル系で、生体内でＨＩＶ感染症と闘う様々な薬剤を試験できるようにする。したがってこのシステムは、感染したヒトで臨床試験を実施するのに先立つ、生体内における抗ＨＩＶ薬剤の前臨床試験の有用なモデルである。
【０００９】
血球減少症、特に血小板減少症は、ＨＩＶ感染症、心疾患、および癌における主要な危険因子である。造血異常は、血小板減少症があるＨＩＶ感染個体において、多発性血球減少症を引き起こすことができ、またはそれを導き、罹患率および死亡率の主要な危険因子として浮上しており、心臓の病状もまた患っている患者ではなおさらそうである。
【００１０】
マウスにおけるコンカナバリンＡ（Ｃｏｎ  Ａ）−誘発性肝炎は、Ｔ細胞媒介肝臓疾患の十分に特徴付けられたモデルである。このモデルは、自己免疫肝炎などのヒトＴ細胞媒介肝臓疾患を模倣する、優れたモデルとして広く使用されている（ティーグス（Ｔｉｅｇｓ）ら、ＪＣＩ、１９９２年；ミズハラ（Ｍｉｚｕｈａｒａ）Ｈ、ＪＥＭ、１９９４年；トヤベ（Ｔｏｙａｂｅ）Ｓ、ＪＩ、１９９７年）。マウスにおけるＴ細胞媒介肝臓傷害のためには、Ｃｏｎ  Ａの単回注射で十分である（ティーグス（Ｔｉｅｇｓ）、ＪＣＩ、１９９２年；ミズハラ（Ｍｉｚｕｈａｒａ）Ｈ、ＪＥＭ、１９９４年；トヤベ（Ｔｏｙａｂｅ）Ｓ、ＪＩ、１９９７年）。Ｃｏｎ  Ａ誘発性肝炎の血清酵素および組織学的証拠は８〜２４時間後に観察され、血清ＡＬＴおよびＡＳＴレベルの上昇、大量の顆粒球蓄積によって特徴付けられる肝臓病変の組織学的証拠の発生、ＣＤ４＋  Ｔ細胞浸潤および比較的少数のＣＤ８＋Ｔ細胞の流入および肝細胞壊死／アポトーシスによって示される（ティーグス（Ｔｉｅｇｓ）ら、ＪＣＩ、１９９２年；ミズハラ（Ｍｉｚｕｈａｒａ）Ｈ、ＪＥＭ、１９９４年；シューマン（Ｓｃｈｕｍａｎｎ）Ｊ、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、２０００年；チェン（Ｃｈｅｎ）ら、２００１年）。最近、何人かの研究者らが、Ｃｏｎ  Ａ−誘発性肝炎の発症に肝臓ＮＫＴ細胞を結び付けている。ＮＫＴ細胞を欠くＪαｌ８およびＣＤ１ｄ−欠損マウスは、どちらもＣｏｎ  Ａ誘発肝臓傷害に抵抗性であり（カネコ（Ｋａｎｅｋｏ）ら、２０００年；タケダ（Ｔａｋｅｄａ）ら、２０００年）、ｉＮＫＴ細胞受容体を発現する古典的ＣＤ１ｄ拘束性ＮＫＴ細胞が、Ｃｏｎ  Ａ誘発肝臓傷害過程に深く関わることが示唆される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一実施形態は、前記症状を減少させるのに有効な量のスルファチドを投与することを含む、多発性硬化症でない自己免疫疾患の症状がある患者を治療する方法に関する。
【００１２】
別の実施形態は、自己免疫疾患の治療のための医薬の調製のためのスルファチドの使用に関し、スルファチドは自己免疫疾患の症状を減少させるのに有効な量であり、自己免疫疾患は多発性硬化症でない。
【００１３】
実施形態の一態様では、スルファチドは、以下：
【００１４】
【化１】
2009510124.tif 000003
【００１５】
（式中、
Ｒ１は結合、水素、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ３０置換アルケニル、およびＣ５〜Ｃ１２糖からなる群から選択され、Ｒ２は水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、およびアルコキシ基からなる群から選択され、Ｒ３は水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、およびアルコキシ基からなる群から選択され、Ｒ４は水素、ヒドロキシ基、およびアルコキシ基からなる群から選択され、Ｒ５は水素、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシ、および結合からなる群から選択され、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４０置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ４０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４０置換アルケニル、およびＣ１〜Ｃ４０アルキニル(alkynl)からなる群から選択され、Ｒ７はＣ１〜Ｃ４０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４０置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ４０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４０置換アルケニル、およびＣ１〜Ｃ４０アルキニル(alkynl)からなる群から選択され、Ｒ８は水素、水酸基、カルボニル、アルコキシ基、および結合からなる群から選択される）
の化学構造を有することができる。
【００１６】
別の態様では、スルファチドは、以下：
【００１７】
【化２】
2009510124.tif 000004
【００１８】
（式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４０置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ４０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４０置換アルケニル、およびＣ１〜Ｃ４０アルキニル(alkynl)からなる群から選択され、Ｒ２は水素、水酸基、カルボニル、アルコキシ基、および結合からなる群から選択される）
の化学構造を有する。
【００１９】
別の態様では、スルファチドは、以下の化学構造：
【００２０】
【化３】
2009510124.tif 000005
【００２１】
を有することができる。
【００２２】
さらに別の態様では、スルファチドは、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−Ｎ−ネルボニック−１−［−Ｄ−（３−スルフェート）−ガラクトピラノシル］−２−アミノ−オクタデセン−３−オールである。
【００２３】
なおも別の態様では、自己免疫疾患は、例えば全身性エリテマトーデス、ＡＩＤＳ、アルツハイマー病、関節リウマチ、インシュリン依存真性糖尿病、自己免疫肝炎、喘息またはセリアック病であり得る。
【００２４】
別の態様では、スルファチドは、静脈内、腹腔内、吸入、筋肉内、皮下、および経口の経路の１つ以上によって投与することができる。
【００２５】
別の実施形態は、自己免疫疾患の症状を軽減させるのに有効な量のスルファチドを投与することを含んでなり、スルファチドが、以下の化学構造：
【００２６】
【化４】
2009510124.tif 000006
【００２７】
を有する、前記症状がある患者を治療する方法に関する。
【００２８】
一態様では、自己免疫疾患は、例えば多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ＡＩＤＳ、アルツハイマー病、関節リウマチ、インシュリン依存真性糖尿病、自己免疫肝炎、喘息またはセリアック病であり得る。
【００２９】
別の態様では、自己免疫疾患は多発性硬化症である。
【００３０】
別の実施形態は、患者に治療的有効量のスルファチドを投与することを含む、前記患者における多発性硬化症でない自己免疫疾患の徴候を治療する方法に関する。
【００３１】
一態様では、スルファチドは、以下：
【００３２】
【化５】
2009510124.tif 000007
【００３３】
（式中、
Ｒ１は結合、水素、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ３０置換アルケニル、およびＣ５〜Ｃ１２糖からなる群から選択され、Ｒ２は水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、およびアルコキシ基からなる群から選択され、Ｒ３は水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、およびアルコキシ基からなる群から選択され、Ｒ４は水素、ヒドロキシ基、およびアルコキシ基からなる群から選択され、Ｒ５は水素、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシ、および結合からなる群から選択され、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４０置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ４０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４０置換アルケニル、およびＣ１〜Ｃ４０アルキニル(alkynl)からなる群から選択され、Ｒ７はＣ１〜Ｃ４０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４０置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ４０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４０置換アルケニル、およびＣ１〜Ｃ４０アルキニル(alkynl)からなる群から選択され、Ｒ８は水素、水酸基、カルボニル、アルコキシ基、および結合からなる群から選択される）
の化学構造を有する。
【００３４】
別の態様では、スルファチドは、化学構造
【００３５】
【化６】
2009510124.tif 000008
【００３６】
（式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４０置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ４０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４０置換アルケニル、およびＣ１〜Ｃ４０アルキニル(alkynl)からなる群から選択され、Ｒ２は水素、水酸基、カルボニル、アルコキシ基、および結合からなる群から選択される）
を有する。
【００３７】
別の態様では、スルファチドは（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−Ｎ−ネルボニック−１−［−Ｄ−（３−スルフェート）−ガラクトピラノシル］−２−アミノ−オクタデセン−３−オールである。
【００３８】
さらに別の態様では、スルファチドは、以下の化学構造：
【００３９】
【化７】
2009510124.tif 000009
【００４０】
を有する。
【００４１】
さらに別の態様では、自己免疫疾患は、例えば全身性エリテマトーデス、ＡＩＤＳ、アルツハイマー病、関節リウマチ、インシュリン依存真性糖尿病、自己免疫肝炎、喘息またはセリアック病であり得る。
【００４２】
なおも別の態様では、自己免疫疾患は、多発性硬化症であり得る。
【００４３】
別の態様では、自己免疫疾患はＡＩＤＳである。
【００４４】
別の態様では、スルファチドは、静脈内、腹腔内、吸入、筋肉内、皮下、および経口の経路の１つ以上によって投与することができる。
【００４５】
別の実施形態は、薬学的に許容されるビヒクル中で処方された治療的有効量のスルファチドを哺乳類に投与するステップを含む、前記哺乳類において多発性硬化症でない自己免疫疾患の症状を治療または予防する方法に関する。
【００４６】
一態様では、哺乳類はヒトである。
【００４７】
別の態様では、スルファチドは、以下：
【００４８】
【化８】
2009510124.tif 000010
【００４９】
（式中、
Ｒ１は結合、水素、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ３０置換アルケニル、およびＣ５〜Ｃ１２糖からなる群から選択され、Ｒ２は水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、およびアルコキシ基からなる群から選択され、Ｒ３は水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、およびアルコキシ基からなる群から選択され、Ｒ４は水素、ヒドロキシ基、およびアルコキシ基からなる群から選択され、Ｒ５は水素、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシ、および結合からなる群から選択され、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４０置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ４０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４０置換アルケニル、およびＣ１〜Ｃ４０アルキニル(alkynl)からなる群から選択され、Ｒ７はＣ１〜Ｃ４０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４０置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ４０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４０置換アルケニル、およびＣ１〜Ｃ４０アルキニル(alkynl)からなる群から選択され、Ｒ８は水素、水酸基、カルボニル、アルコキシ基、および結合からなる群から選択される）
の化学構造を有する。
【００５０】
さらに別の態様では、スルファチドは、以下：
【００５１】
【化９】
2009510124.tif 000011
【００５２】
（式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４０置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ４０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４０置換アルケニル、およびＣ１〜Ｃ４０アルキニル(alkynl)からなる群から選択され、Ｒ２は水素、水酸基、カルボニル、アルコキシ基、および結合からなる群から選択される）
の化学構造を有する。
【００５３】
なおも別の態様では、スルファチドは（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−Ｎ−ネルボニック−１−［−Ｄ−（３−スルフェート）−ガラクトピラノシル］−２−アミノ−オクタデセン−３−オールである。
【００５４】
別の態様では、スルファチドは、以下の化学式：
【００５５】
【化１０】
2009510124.tif 000012
【００５６】
を有する。
【００５７】
別の態様では、自己免疫疾患は、例えば全身性エリテマトーデス、ＡＩＤＳ、アルツハイマー病、関節リウマチ、インシュリン依存真性糖尿病、自己免疫肝炎、喘息、およびセリアック病であることができる。
【００５８】
さらに別の態様では、自己免疫疾患は多発性硬化症である。
【００５９】
なおも別の態様では、自己免疫疾患はＡＩＤＳである。
【００６０】
別の態様では、自己免疫疾患は喘息である。
【００６１】
別の態様では、スルファチドは、静脈内、腹腔内、吸入、筋肉内、皮下、および経口の経路の１つ以上によって投与される。
【００６２】
別の実施形態は、自己免疫疾患の症状がある患者を治療するためのスルファチドに関し、スルファチドは、以下の構造：
【００６３】
【化１１】
2009510124.tif 000013
【００６４】
を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６５】
本実施形態は、例えば多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ＡＩＤＳ、アルツハイマー病、関節リウマチ、インシュリン依存真性糖尿病、自己免疫肝炎、喘息、およびセリアック病を含む、多種多様な自己免疫または免疫関連疾患または障害の治療に関する。
【００６６】
いくつかの実施形態は、スルファチドの投与によって、このような自己免疫または免疫関連疾患または障害を治療する方法に関する。より具体的には、いくつかの実施形態は、自己免疫または免疫関連疾患または障害の症状を軽減させまたは予防するのに有効な量のスルファチドを患者の身体に投与して、自己免疫または免疫関連疾患または障害を治療する方法に関する。好ましい実施形態では、スルファチドは、以下の化学式Ｉ：
【００６７】
【化１２】
2009510124.tif 000014
【００６８】
（式中、
Ｒ１は結合、水素、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ３０置換アルケニルまたはＣ５〜Ｃ１２糖であることができ、Ｒ２は水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、またはアルコキシ基であることができ、Ｒ３は水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、またはアルコキシ基であることができ、Ｒ４は水素、ヒドロキシ基またはアルコキシ基であることができ、Ｒ５は水素、ヒドロキシ基、カルボニル、アルコキシ基または結合であることができ、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４０置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ４０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４０置換アルケニル、またはＣ１〜Ｃ４０アルキニル(alkynl)であることができ、Ｒ７はＣ１〜Ｃ４０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４０置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ４０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４０置換アルケニル、またはＣ１〜Ｃ４０アルキニル(alkynl)であることができ、Ｒ８は水素、ヒドロキシ基、カルボニル、アルコキシ基または結合であることができる）
を有する。
【００６９】
別の実施形態では、スルファチドは、以下の化学式ＩＩ：
【００７０】
【化１３】
2009510124.tif 000015
【００７１】
（式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４０アルキル、Ｃ１〜Ｃ４０置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ４０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４０置換アルケニル、およびＣ１〜Ｃ４０アルキニル(alkynl)からなる群から選択され、Ｒ２は水素、水酸基、カルボニル、アルコキシ基、および結合からなる群から選択される）
を有する。
【００７２】
本明細書において使用される場合、「アルキル」という用語は、あらゆる非分枝または分枝、飽和炭化水素を意味する。「置換アルキル」という用語は、あらゆる非分枝または分枝、置換飽和炭化水素を意味する。環式炭化水素およびヘテロ原子を有する環式化合物の双方の環式化合物も「アルキル」の意味に含まれる。
【００７３】
本明細書において使用される場合、「置換」という用語は、水素原子の官能基によるあらゆる置換を意味する。
【００７４】
本明細書において使用される場合、「官能基」という用語はその一般的な定義を有し、好ましくはハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ２Ｏアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２Ｏアルキル、過ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シアノ、およびニトロからなる群から選択される化学部分を指す。
【００７５】
本明細書において使用される場合、「ハロゲン」および「ハロゲン原子」という用語は、好ましくはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である、元素周期表の第１７列の放射安定性原子のいずれか１つを指し、フッ素および塩素が特に好ましい。
【００７６】
本明細書において使用される場合、「アルケニル」という用語は、あらゆる非分枝または分枝、置換または非置換の不飽和炭化水素を意味する。「置換アルケニル」という用語は、１つ以上の官能基で置換された、あらゆる非分枝または分枝、置換不飽和炭化水素を意味し、非分枝Ｃ２〜Ｃ６アルケニル第二級アミン、置換Ｃ２〜Ｃ６第二級アルケニルアミン、および非分枝Ｃ２〜Ｃ６アルケニル第三級アミンは、「置換アルキル」の定義に含まれる。不飽和環式炭化水素およびヘテロ原子を有する環式化合物の双方の環式化合物も「アルケニル」の意味の範囲内である。
【００７７】
本明細書において使用される場合、「アルコキシ」という用語は、あらゆる非分枝または分枝、置換または非置換の飽和または不飽和エーテルを指す。
【００７８】
本明細書において使用される場合、「スルファチド」という用語は、その一般的な通常の意味を保持し、分子の糖部分に１つ以上のスルフェート基を含有するセレブロシド硫酸エステルを指す。
【００７９】
本明細書において使用される場合、「セレブロシド」という用語は、一般に常態では脳および神経組織に見られるタイプである、糖を含有するあらゆる脂質化合物を指す。
【００８０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）および、（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される無毒のその塩の形態であってもよい。式（Ｉ）、（ＩＩ）および、（ＩＩＩ）の塩としては、無機酸（例えば塩酸、硫酸、硝酸、およびリン酸）との塩、または有機酸（例えば酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、オレイン酸、パルミチン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、グルタミン酸、パントテン酸、ラウリルスルホン酸、メタンスルホン酸、およびフタル酸）との塩などの酸付加塩が挙げられる。
【００８１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物は、その溶媒和化合物の形態（例えば水和物）であってもよい。
【００８２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物は、スルファチドを合成するあらゆる目的にかなった方法によって生成できる。
【００８３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物はまた、天然物（例えば生物有機体）から単離して、カラムクロマトグラフィーなどによって精製できる。
【００８４】
一実施形態では、スルファチドは化学式：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−Ｎ−ネルボニック−１−［−Ｄ−（３−スルフェート）−ガラクトピラノシル］−２−アミノ−オクタデセン−３−オールを有する。この化学式は、ｃｉｓ−テトラコセノイルスルファチドとも称される。
【００８５】
別の実施形態では、スルファチドは、以下の化学構造
【００８６】
【化１４】
2009510124.tif 000016
【００８７】
を有する。
【００８８】
いくつかの実施形態では、スルファチドは、例えば米国イリノイ州シカゴ（Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，ＵＳＡ）のシグマ・インコーポレーテッド（Ｓｉｇｍａ  Ｉｎｃ．）から得られる、約２０の異なる化学種の混合物である、ウシ脳由来スルファチドであり得る。その他の実施形態では、スルファチドは半合成であり、例えば米国ペンシルベニア州プレザント・ギャップ（Ｐｌｅａｓａｎｔ  Ｇａｐ，ＰＡ，ＵＳＡ）のマイトレイヤー・インコーポレーテッド（Ｍａｉｔｒｅｙａ  Ｉｎｃ，）から得られるｃｉｓ−テトラコセノイルスルファチドまたはリゾスルファチドのような単一化学種のスルファチドである。なお別の実施形態では、スルファチドは完全合成スルファチドであり得る。
【００８９】
別の実施形態は、自己免疫または免疫関連疾患または障害の様々な徴候を治療する方法に関する。特に本実施形態の一態様は、例えば多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ＡＩＤＳ、アルツハイマー病、関節リウマチ、インシュリン依存真性糖尿病、自己免疫肝炎、喘息、およびセリアック病などの自己免疫または免疫関連疾患または障害の症状を患っている患者を治療する方法に関する。
【００９０】
いくつかの実施形態は、患者において喘息を治療する方法に関する。気管支喘息は気道中の多数のサイトカイン分泌ＣＤ４＋Ｔ細胞の存在によって特徴付けられる、肺中の炎症過程と関連している。ＣＤ４抗原は、クラスＩＩ主要組織適合複合体（ＭＨＣ）拘束性ＣＤ４＋Ｔ細胞だけでなく、ＣＤ１拘束性ＮＫＴ細胞によっても発現される。これらの細胞は、インバリアントＮＫＴ細胞（「ｉＮＫ  Ｔ細胞」）などのインバリアント受容体を使用するものと、非インバリアントＮＫＴ細胞（「非ｉＮＫ  Ｔ細胞」）などの可変受容体を使用するものに基づいて、２つのサブセットに分類できる。アレルギー性喘息のマウスモデルは、アレルゲン誘発気道過敏性発症のためにＮＫＴ細胞が必要であることを示した。
【００９１】
研究からは、中度から重度の持続性喘息がある患者において、肺ＣＤ４＋ＣＤ３＋細胞の大部分がｉＮＫ  Ｔ細胞であることもまた示された。しかしこれは、サルコイドーシスがある患者の肺には当てはまらなかった。これらのｉＮＫ  Ｔ細胞は、末梢血中でＣＤ４＋Ｔ細胞のわずかな部分（約０．１％）のみを構成するので、喘息患者の肺におけるそれらの数の多さは、それらの選択的濃縮を示唆する。ｉＮＫ  Ｔ細胞は、合成糖脂質α−ガラクトシル−セラミド、自己糖脂質イソグロボトリヘキソシル−セラミド（ｉＧｂ３）、細菌スフィンゴ糖脂質、および植物花粉からの糖脂質を認識できることが示されている。非ｉＮＫ  Ｔ細胞のサブセットは、自己糖脂質スルファチドならびにその他のスルファチドおよび本実施形態の糖脂質もまた認識する。それによってスルファチドが自己免疫を制御する機序の一例は、ｉＮＫ  Ｔ細胞の不活性化または非反応性を伴い、それ故いくつかの実施形態では、スルファチドを使用して患者の喘息を治療できる。
【００９２】
本明細書において使用される場合、「患者」という用語は治療的な処置の受容者を指し、動物界中の全生物を含む。好ましい実施形態では、動物は、ヒト、ウシ、ヒツジ、ブタ、ネコ、バッファロー、イヌ、ヤギ、ウマ、ロバ、シカおよび霊長類などの哺乳類科に含まれる。最も好ましい動物はヒトである。
【００９３】
本明細書において使用される場合、「治療する」、「治療している」、および「治療」という用語は、それぞれ「予防する」、「予防している」、および「予防」を含む。
【００９４】
いくつかの別の実施形態では、スルファチドは、単独でまたは別の治療的な化合物と組み合わせて投与できる。標的自己免疫疾患の治療において使用されるあらゆる現在知られている治療的化合物が使用できる。好ましい一実施形態では、アジュバントは使用されない。
【００９５】
多くの異なるスルファチド投与の様式および方法が意図される。いくつかの実施形態では、送達経路としては、例えば静脈内、腹腔内、吸入、筋肉内、皮下、および経口投与、または当該技術分野で知られているあらゆるその他の送達経路が挙げられる。特定の投与経路次第で、剤形は例えば固体、半固体、液体、蒸気またはエアロゾル製剤であってもよい。剤形は、例えば製剤処方の技術分野で標準の添加剤、滑沢剤、安定剤、緩衝液、コーティング、および賦形剤を含んでもよい。
【００９６】
多くの製剤処方が意図される。いくつかの実施形態では、製剤処方は以下の薬学的に許容されるビヒクルなどを使用して、従来の方法によって調製できる。溶剤（例えば水、生理食塩水）、増量剤および充填材（例えば乳糖、デンプン、結晶性セルロース、マンニトール、マルトース、リン酸水素カルシウム、軟無水ケイ酸、および炭酸カルシウム）などの賦形剤と、可溶化剤（例えばエタノールおよびポリソルベート）、結合剤（例えばデンプン、ポリビニルピロリジン、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびアラビアゴム）、崩壊剤（例えばデンプンおよびカルボキシメチルセルロースカルシウム）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルクおよび硬化油）、安定剤（例えば乳糖、マンニトール、マルトース、ポリソルベート、マクロゴール、およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油）、等張剤、湿潤剤、潤滑剤、分散剤、緩衝剤、および可溶化剤などの助剤と、抗酸化剤、保存料、香料、および着香料、鎮痛剤、安定剤、着色剤、および甘味料などの添加剤。
【００９７】
必要であれば、グリセロール、ジメチルアセトアミド、７０％乳酸ナトリウム、界面活性剤、およびアルカリ性物質（例えばエチレンジアミン、エタノールアミン、炭酸ナトリウム、アルギニン、メグルミン、およびトリスアミノメタン）もまた、様々な製剤処方に添加できる。
【００９８】
いくつかの実施形態の文脈で、剤形は経口投与のためのものであることができる。小腸送達のための経口投薬組成物としては、例えばスルファチドまたはその他の成分が胃中で胃液によって顕著に不活性化するのを防止することで、スルファチドが小腸に到達できるようにする水性緩衝剤を含有する、固体カプセルならびに液体組成物が挙げられる。本実施形態で用いることができるこのような水性緩衝剤の例としては、例えば約５．５〜約８．７の炭酸水素塩バッファーが挙げられる。錠剤はまた、例えばセルロースアセテートフタレートまたはセルロースアセテートテレフタレートの添加によって、胃抵抗性にすることができる。
【００９９】
いくつかの実施形態では、患者に投与される特定量のスルファチドは、治療される疾患または病状、ならびに治療される患者の年齢、体重および、性別次第で変動する。一般に、例えば腸または血液中でこのような最終濃度を達成するために、本実施形態の単回投薬組成物中のスルファチド分子の量は、一般に約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約２．０ｍｇ〜約６０ｍｇ、より好ましくは約２０ｍｇ〜約５０ｍｇである。同様に本実施形態の単回投薬組成物中の二次的治療的化合物の量は、一般に約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内である。当然、正確な投薬量は、治療される疾患または障害によって変動し、好ましい範囲は容易に決定できる。
【０１００】
別の実施形態では、スルファチドは、薬学的に許容されるビヒクルと組み合わせることができる。適切な薬学的に許容されるビヒクルとしては、例えばリン酸緩衝生理食塩水およびＰＢＳ−トウィーンが挙げられる。一実施形態では、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重のスルファチドが患者に投与される。より好ましくは、１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重のスルファチドが投与される。好ましくはこの投薬量は、必要に応じて毎日繰り返される。代案の投薬および用量スケジュールについては後述する。
【０１０１】
本実施形態では、スルファチドを、自己免疫疾患を患っている患者に投与して、患者の病状を改善できる。したがって本実施形態に従ったスルファチドを使用して、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ＡＩＤＳ、アルツハイマー病、関節リウマチ、インシュリン依存真性糖尿病、自己免疫肝炎、喘息、およびセリアック病などの自己免疫または免疫関連疾患および障害の様々な徴候の１つ以上を患っている患者を治療できる。
【０１０２】
実施形態に従って、スルファチドを投与して患者の症状を改善でき、または障害機序それ自体に対抗できる。当業者には、これらの治療目的が関連していることが多く、治療が様々な要因に基づいて特定の患者に適応されることが、理解されるであろう。これらの要因としては、患者の年齢、性別、または健康、および自己免疫または免疫関連疾患または障害の経過を挙げることができる。患者のための治療法は、投薬量、投与タイミング、投与経路について、その他の治療法の同時のまたは逐次投与により適宜に適応される。
【０１０３】
例示的な一実施形態では、処方薬または濫用薬剤からの化学肝障害のリスクを有する７０ｋｇの成人患者に毎日、１．０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水中の７０ｍｇのスルファチドの筋肉内注射をして、肝障害を治療する。この投薬量は、治療結果および主治医の判断に基づいて調節できる。治療は、好ましくは少なくとも約１または２週間、好ましくは少なくとも約１または２か月継続し、長期的ベースで継続してもよい。
【０１０４】
別の例示的な実施形態では、７０ｋｇのヒト成人に、毎日１．０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水中の７０ｍｇのスルファチドの筋肉内注射をして、ＡＩＤＳを治療する。この投薬量は、治療結果および主治医の判断に基づいて調節できる。治療は、好ましくは少なくとも約１または２週間、好ましくは少なくとも約１または２か月継続し、長期的ベースで継続してもよい。
【０１０５】
さらに別の例示的な実施形態では、７０ｋｇのヒト成人に、毎日１．０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水中の７０ｍｇのスルファチドの筋肉内注射をして、多発性硬化症を治療する。この投薬量は、治療結果および主治医の判断に基づいて調節できる。治療は、好ましくは少なくとも約１または２週間、好ましくは少なくとも約１または２か月継続し、長期的ベースで継続してもよい。
【０１０６】
なおも別の例示的な実施形態では、７０ｋｇのヒト成人に、毎日１．０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水中の７０ｍｇのスルファチドの筋肉内注射をして、全身性エリテマトーデスを治療する。この投薬量は、治療結果および主治医の判断に基づいて調節できる。治療は、好ましくは少なくとも約１または２週間、好ましくは少なくとも約１または２か月継続し、長期的ベースで継続してもよい。
【０１０７】
別の例示的な実施形態では、７０ｋｇのヒト成人に、毎日１．０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水中の７０ｍｇのスルファチドの筋肉内注射をして、アルツハイマー病を治療する。この投薬量は、治療結果および主治医の判断に基づいて調節できる。治療は、好ましくは少なくとも約１または２週間、好ましくは少なくとも約１または２か月継続し、長期的ベースで継続してもよい。
【０１０８】
別の例示的な実施形態では、７０ｋｇのヒト成人に、毎日１．０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水中の７０ｍｇのスルファチドの筋肉内注射をして、関節リウマチを治療する。この投薬量は、治療結果および主治医の判断に基づいて調節できる。治療は、好ましくは少なくとも約１または２週間、好ましくは少なくとも約１または２か月継続し、長期的ベースで継続してもよい。
【０１０９】
別の例示的な実施形態では、７０ｋｇのヒト成人に、毎日１．０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水中の７０ｍｇのスルファチドの筋肉内注射をして、自己免疫肝炎を治療する。この投薬量は、治療結果および主治医の判断に基づいて調節できる。治療は、好ましくは少なくとも約１または２週間、好ましくは少なくとも約１または２か月継続し、長期的ベースで継続してもよい。
【０１１０】
別の例示的な実施形態では、７０ｋｇのヒト成人に、毎日１．０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水中の７０ｍｇのスルファチドの筋肉内注射をして、セリアック病を治療する。この投薬量は、治療結果および主治医の判断に基づいて調節できる。治療は、好ましくは少なくとも約１または２週間、好ましくは少なくとも約１または２か月継続し、長期的ベースで継続してもよい。
【０１１１】
別の例示的な実施形態では、７０ｋｇのヒト成人に、毎日１．０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水中の７０ｍｇのスルファチドの筋肉内注射をして、インシュリン依存真性糖尿病を治療する。この投薬量は、治療結果および主治医の判断に基づいて調節できる。治療は、好ましくは少なくとも約１または２週間、好ましくは少なくとも約１または２か月継続し、長期的ベースで継続してもよい。
【０１１２】
別の例示的な実施形態では、７０ｋｇのヒト成人に、毎日１．０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水中の７０ｍｇのスルファチドの筋肉内注射をして、喘息を治療する。代案としては、７０ｋｇのヒト成人に、喘息治療のために、毎日７０ｍｇのスルファチドの吸入治療を施す。これらの投薬量は、治療結果および主治医の判断に基づいて調節できる。治療は、好ましくは少なくとも約１または２週間、好ましくは少なくとも約１または２か月継続し、長期的ベースで継続してもよい。
【０１１３】
続く実施例は、あくまで例示を目的として提供され、本実施形態の範囲を限定することは、決して意図されない。
【実施例】
【０１１４】
実施例１
慢性実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）のスルファチド治療−Ｃ５７．ＢＬ／６Ｊマウス研究
６〜８週齢の野性型Ｃ５７．ＢＬ／６Ｊ雌性マウスを弱毒性結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（ＤＩＦＣＯ）を１．６５ｍｇ／ｍＬに添加した、不完全フロイントアジュバント（ＤＩＦＣＯ）に乳化した２００μｇのミエリン乏突起膠細胞糖タンパク質ペプチドＭＯＧ  ３５−５５で１回皮下免役した。０および４８時間後に、２００μＬの生理食塩水中の０．１５μｇの百日咳毒素（ＰＴｘ）（Ｌｉｓｔ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）を２回腹腔内注射した。マウスをＥＡＥの徴候について、４０日間毎日観察した。群中の全ての罹患動物の最大重篤度を平均して、各群の平均疾患スコアを計算した。疾患重篤度は、前述したように、１＝弛緩尾部、２＝後肢脱力、３＝後肢麻痺、４＝全身麻痺、５＝瀕死または死亡の５段階で評点した。
【０１１５】
治療プロトコルでは、ＥＡＥ発症時に、２００μＬのＰＢＳまたはビヒクル中の２０μｇのウシ脳スルファチドを腹腔内投与した（１週間間隔で３回、または記述のように１回）。予防プロトコルでは、ＥＡＥ誘発時に、２００μＬのＰＢＳ中に溶解した２０μｇのスルファチドを腹腔内投与した。図１に示す結果は、スルファチドでの治療がＣ５７．ＢＬ／６Ｊマウスにおいて進行中の慢性ＥＡＥを逆転することを実証する。
実施例２
慢性および再発性実験的自己免疫脳脊髄炎のスルファチド治療−ＳＪＬ／Ｊマウス研究
６〜８週齢の野性型ＳＪＬ／Ｊ雌性マウスを弱毒性結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（ＤＩＦＣＯ）を２ｍｇ／ｍＬに添加した、不完全フロイントアジュバント（ＤＩＦＣＯ、Ｄｅｔｒｏｉｔ，ＭＩ，ＵＳＡ）に乳化した７５μｇのプロテオリピドタンパク質ペプチドＰＬＰ１３９−１５１で１回皮下免役した。マウスをＥＡＥの徴候について、５０日間毎日観察した。群中の全ての罹患動物の最大重篤度を平均して、各群の平均疾患スコアを計算した。疾患重篤度は、前述したように、１＝弛緩尾部、２＝後肢脱力、３＝後肢麻痺、４＝全身麻痺、５＝瀕死または死亡の５段階で評点した。
【０１１６】
治療プロトコルでは、ＥＡＥ発症時および２週間後に、２００μＬのＰＢＳまたはビヒクル中の２０μｇのウシ脳スルファチドを腹腔内投与した。予防プロトコルでは、ＥＡＥ誘発時に、２００μＬのＰＢＳ中に溶解した２０μｇのスルファチドを腹腔内投与した。図２に示す結果は、スルファチドでのマウスの治療がＳＪＬ／Ｊマウスにおいて進行中の慢性−再発性ＥＡＥを逆転することを実証する。
実施例３
慢性および再発性実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）のＣｉｓ−テトラコセノイルスルファチド治療−ＳＪＬ／Ｊマウス研究
６〜８週齢の野性型ＳＪＬ／Ｊ雌性マウスを弱毒性結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（ＤＩＦＣＯ）を２ｍｇ／ｍＬに添加した、ＩＦＡ（ＤＩＦＣＯ）に乳化した７５μｇのＰＬＰ１３９−１５１ペプチドで１回皮下免役した。マウスをＥＡＥの徴候について、５０日間毎日観察した。群中の全ての罹患動物の最大重篤度を平均して、各群の平均疾患スコアを計算した。疾患重篤度は、前述したように、１＝弛緩尾部、２＝後肢脱力、３＝後肢麻痺、４＝全身麻痺、５＝瀕死または死亡の５段階で評点した。
【０１１７】
治療プロトコルでは、ＥＡＥ発症時に、２００μＬのＰＢＳまたはビヒクル中の２０μｇの半合成、ｃｉｓ−テトラコセノイルスルファチド（式（ＩＩＩ））を腹腔内投与した。図３に示す結果は、ｃｉｓ−テトラコセノイルスルファチドでのマウスの治療がＳＪＬ／Ｊマウスにおいて進行中の慢性−再発性ＥＡＥを逆転することを実証する。
実施例４
糖尿病のスルファチド治療−非肥満糖尿病またはＮＯＤマウス研究
年齢をマッチさせた３週齢ＮＯＤマウス群（各群１０〜１１匹）に、ビヒクル／ＰＢＳ中の２０μｇのウシ脳スルファチドまたは対照脂質（Ｍｏｎｏ  ＧＭ−１）を週に３回腹腔内注射した。マウスを尿および血液中のグルコースレベルについて週に一度、モニターした。２回の連続する読み取りで、血液グルコースレベルが＞２５０ｍｇ／ｄＬであれば、糖尿病と診断した。これらのデータは２つの独立した実験の代表である。図４に示す結果は、ＮＯＤマウスにおけるスルファチド投与が糖尿病を予防することを実証する。
実施例５
自己免疫肝炎のスルファチド治療に続く肝臓傷害研究
Ｃｏｎ  Ａモデル：８．５ｍｇ／ｋｇ用量のコンカナバリンＡ（Ｃｏｎ  Ａ）（発熱物質なしのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に溶解された）を雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウスに静脈内（ｉ．ｖ．）注射した。Ｃｏｎ  Ａ注射の直後に、２０μｇ（１ｍｇ／ｋｇ／ｍ）のウシ脳スルファチドを腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。対照マウスには、並行してＰＢＳを注射した。
【０１１８】
Ｃｏｎ  ＡまたはＣｏｎ  Ａ＋スルファチドの投与に続いて血清を収集し、使用時まで−２０℃で保存した。Ｃｏｎ  ＡまたはＣｏｎ  Ａ＋スルファチド注射に続いて、血清酵素を０、６、１２、２４、４８、および７２時間で測定した。米国カリフォルニア州サンディエゴ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）のラボラトリー・コーポレーション・オブ・アメリカ（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）と協力して、血清ＡＬＴおよびＡＳＴレベルを測定した。
【０１１９】
マウスへのＣｏｎ  ＡまたはＣｏｎ  Ａ＋スルファチド注射の６時間後に、比較できるレベルの血清酵素、アラニンアミノ転移酵素、およびアスパラギン酸アミノ転移酵素が観察された。Ｃｏｎ  Ａ（Ｙ）を注射したマウスでは、ほぼ１２時間で血清ＡＬＴおよびＡＳＴがピークに達し（ＡＬＴ約１５．８×１０３ＩＵ／ＬおよびＡＳＴ約２２．７×１０３ＩＵ／Ｌ）、４８時間でベースラインに戻った。対照的に、Ｃｏｎ  Ａ＋スルファチド（Ａ）注射（図５）の併用に続いて、血清ＡＬＴおよびＡＳＴレベルの有意な低下（ＡＬＴ約２．５×１０３ＩＵ／ＬおよびＡＳＴ約５．４×１０３ＩＵ／Ｌ）が１２時間までに記録され、２４時間までにベースラインに戻った（１２時間でｐ＜０．０００１）。
実施例６
スルファチドで治療したマウスにおける肝炎誘発性肝臓組織傷害の劇的な改善
表示の時点で、１０％ホルムアルデヒド溶液中で肝臓組織を固定し、使用時まで室温に保存した。ヘマトキシリンおよびエオジン染色を使用した組織学的検査をカリフォルニア州サンディエゴ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）のパシフィック・パソロジー・インコーポレーテッド（Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．）で実施した。
【０１２０】
代表的なＨ＆Ｅ染色肝臓切片は、表示の時点でＣｏｎ  Ａ処置マウスと比べて、Ｃｏｎ  Ａ＋ウシ脳スルファチド処置マウスにおいて、顕著に改善された肝臓組織像を実証した。組織学的検査は、マウスへのＣｏｎ  Ａ注射（上側パネル）に続いて、表示の時点で散在性の大量浸潤および重度の壊死を示した。対照的に、スルファチド＋Ｃｏｎ  Ａ注射は、１２〜４８時間で肝臓切片中のより少ない浸潤およびより少ない壊死の観点から、軽度の傷害に結びついており、組織像は７２時間までに正常に戻った（下側パネル）。下側パネル左隅の肝臓切片は、スルファチドのみの注射の２４時間後に相当し、対照であった。
実施例７
スルファチドを注射したマウスにおける肝炎からの肝障害からの保護
マウスへのＣｏｎ  ＡまたはＣｏｎ  Ａ＋スルファチド注射に続き、３、４、および７日目に、肝臓の肉眼的形態を検査した。表示の時点で、代表的な肝臓写真は、Ｃｏｎ  Ａのみでの処置マウス（中央パネル）において重度の壊死（白色スポット）を実証するが、Ｃｏｎ  Ａ＋ウシ脳スルファチド処置マウス（下側パネル）では実証しない。上側パネルは、注射に続く２４時間でのＰＢＳまたはスルファチドのみを示す。
【０１２１】
図７に示すように、マウスにおけるＣｏｎ  Ａ−誘発性肝炎に続き、３、４、および７日目に肝臓全体の写真の巨視的観察で重度の壊死（白色スポット）が観察された。ＰＢＳまたはスルファチド（２４時間）注射（上側パネル）と比べて、Ｃｏｎ  Ａ＋スルファチド注射の併用（下側パネル）に続き、３、４、および７日目に、肝臓壊死（白色スポット）はなかった。これらの結果は、スルファチドとの同時注射が、Ｃｏｎ  Ａ−誘発性肝炎から保護することを示す。
実施例８
ＳＣＩＤ−ｈｕマウスにおけるＨＩＶ−１感染および複製を予防するスルファチド治療
ＳＣＩＤ−ｈｕマウスの胸線／肝臓移植片にＨＩＶ−１ウイルスを感染させた。マウスのウイルス感染の様々な時点で、マウスに２００μＬのＰＢＳ中の２０μｇのウシ脳スルファチド（式Ｉ）を週２回腹腔内投与した。これらのマウスから胸線／肝臓移植片を摘出し、ウイルス感染および複製を含むＨＩＶ−１ウイルス負荷を判定した。図８に示す結果は、ＳＣＩＤ−ｈｕマウスにおけるスルファチドの投与が、ＨＩＶ−１感染ならびにＨＩＶ−１複製を急激に低下させることを実証する。
実施例９
スルファチド治療は、ＳＣＩＤ−ｈｕマウスにおけるヒト移植片の胸腺新生可能性を回復させる
ＳＣＩＤ−ｈｕマウスの胸線／肝臓移植片に、ＨＩＶ−１ウイルスを感染させた。マウスのウイルス感染に対する様々な時点で、マウスに２００μＬのＰＢＳ中の２０μｇのウシ脳スルファチドを週２回腹腔内投与した。メチルセルロース（骨髄球および赤血球）中、およびメガカルト−Ｃ（メガカリオイド）膜中において、Ｔｈｙ／Ｌｉｖ移植片由来の５×１０６の全細胞のコロニー形成活性によって、多系列血球新生を生体外で評価した。図９に示す結果は、ＳＣＩＤ−ｈｕマウスにおけるスルファチド投与が、ＨＩＶ−１感染中にヒト胸腺細胞の多系列コロニー形成活性を維持することを実証する。
均等物
前述の明細書は、当業者による本実施形態の実施を可能にするのに十分であると見なされる。前述の説明は特定の好ましい実施形態について詳述し、発明者らによって考察された最良の形態について述べる。しかし前述のものが記載においていかに詳細に見えても、本実施形態は多くの方式で実施されてもよく、添付の特許請求の範囲、およびそのあらゆる均等物に従って解釈されるべきものと理解される。
【図面の簡単な説明】
【０１２２】
【図１】図１は、スルファチドでのマウスの治療が、Ｃ５７．ＢＬ／６Ｊマウスにおいて進行中の慢性ＥＡＥを逆転することを示す。疾患発症時（↑）に、マウスに２０μｇのウシ脳スルファチド（ａ）またはＰＢＳ／ビヒクルのみ（△）を腹腔内注射した。
【図２】図２は、スルファチドでのマウスの治療が、ＳＪＬ／Ｊマウスにおいて進行中の慢性再発性ＥＡＥを逆転することを示す。疾患発症時（左↑）および１４日後（右↑）に、マウスに２０μｇのウシ脳スルファチド（ａ）またはＰＢＳ／ビヒクル単独（△）を腹腔内注射した。
【図３】図３は、ｃｉｓ−テトラコセノイルスルファチドでのマウスの治療が、ＳＪＬ／Ｊマウスにおいて進行中の慢性−再発性ＥＡＥを逆転することを示す。疾患発症時（↑）に、マウスに２０μｇのｃｉｓ−テトラコセノイルスルファチド（λ）またはＰＢＳ／ビヒクルのみ（△）を腹腔内注射した。
【図４】図４は、非肥満糖尿病（ＮＯＤ）マウスにおけるスルファチド投与が、糖尿病を予防することを示す。雌性および雄性ＮＯＤマウスをウシ脳スルファチド（σ）および（λ）で、または対照脂質（Ｍｏｎｏ  ＧＭ−１）（△）および（Ａ）で処置した。
【図５】図５は、Ｃｏｎ  Ａ＋ウシ脳スルファチド（Ａ）を注射したマウスでは、Ｃｏｎ  Ａ（Ｙ）を注射したマウスと比較して、血清酵素、アラニンアミノ転移酵素（ＡＬＴ）（上のプロット）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）（下のプロット）のレベルが有意に低下することを示す。
【図６】図６は、表示の時点において、対照群（最初のパネル）のマウスと比較した、スルファチド治療マウス（２番目のパネル）中の顕著に改善された肝臓組織を実証するヘマトキシリンおよびエオジン染色した肝臓切片を示す。２番目のパネルは、ウシ脳スルファチドのみの注射に続く、対照肝臓切片を含む。
【図７】図７は、スルファチド治療に続く、肝炎からの肉眼的形態的肝障害からの完全な保護を示す。Ｃｏｎ  Ａを注射したマウス（２番目のパネル）、Ｃｏｎ  Ａ＋ウシ脳スルファチドを注射したマウス（３番目のパネル）および対照サンプルとしてＰＢＳまたは２４時間目にスルファチドを注射したマウス（最初のパネル）の肝臓形態。
【図８】図８は、ＳＣＩＤ−ｈｕマウスにおけるウシ脳スルファチドの投与が、ＨＩＶ−１感染ならびにＨＩＶ−１複製を急激に低下させることを示す。
【図９】図９は、ＳＣＩＤ−ｈｕマウスにおけるウシ脳スルファチドの投与が、ＨＩＶ−１感染中に、ヒト胸腺細胞の多系列コロニー形成活性を維持することを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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