(57)【要約】  tert-ブチルイソプロピリデンニトリルをtert-ブチルイソプロピリデンアミンに水素添加し、かつ該アミンをアトルバスタチンのジケトンで縮合してアセトニドエステルを形成することにより、アトルバスタチンラクトンを調製する。ジオール保護アセトニドエステルを脱保護して、アセトニドエステルをメタノール中に溶解させかつ酸で処理することによりジオールエステルを形成する。該ジオールエステルをけん化してナトリウム塩を形成する。反応混合物から蒸留によりメタノールを除去する。ナトリウム塩を再酸性化して遊離ジオール酸とし、かつアトルバスタチンラクトンをジオール酸から形成する。アトルバスタチンラクトンを更に精製することなく直接乾燥させる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アトルバスタチンラクトンを調製するための方法であって、
tert-ブチルイソプロピリデンニトリルをtert-ブチルイソプロピリデンアミンに水素添加する過程と、
このように形成したtert-ブチルイソプロピリデンアミンをアトルバスタチンのジケトンで縮合してアセトニドエステルを形成する過程と、
ジオール保護アセトニドエステルを脱保護して、アセトニドエステルをメタノール中に溶解させかつ酸で処理することにより、ジオールエステルを形成する過程と、
前記ジオールエステルをけん化してナトリウム塩を形成する過程と、
ジオール酸ナトリウム塩反応混合物から、該反応混合物が３％ｗ／ｖ未満のメタノールを含むようにメタノールを除去する過程と、
前記ナトリウム塩を遊離ジオール酸に再酸性化する過程と、
前記ジオール酸からアトルバスタチンラクトンを形成する過程とからなる方法。
【請求項２】
更に精製することなく前記アトルバスタチンラクトンを直接乾燥させる過程を含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
メタノールを前記ジオール酸ナトリウム塩反応混合物から蒸留により除去する請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
メタノールを前記ジオール酸ナトリウム塩反応混合物から減圧蒸留により除去する請求項３に記載の方法。
【請求項５】
メタノールを前記ジオール酸ナトリウム塩反応混合物から常圧蒸留により除去する請求項３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アトルバスタチンラクトンを調製するための方法に関する。アトルバスタチンラクトンは、化学名（２Ｒ−トランス）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ，４−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドで知られるトランス−６−〔２−（置換ピロール−１−イル）アルキル〕ピラン−２−オンである。
【背景技術】
【０００２】
アトルバスタチンラクトンは、化学名〔Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩で知られる別のトランス−６−〔２−（置換ピロール−１−イル）アルキル〕ピラン−２−オン、アトルバスタチンカルシウムの調製におけるペナルティメート中間体である。
【０００３】
アトルバスタチン及びその中間代謝物の幾つかは、人体において薬理学的に活性であり、低脂血症薬及び低コレステロール血症薬として有用である。特に、アトルバスタチンは、酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡをコレステロールのようなステロールの前駆体、メバロン酸に転換する律速酵素の選択的及び拮抗阻害剤として有用である。ＨＭＧ−ＣｏＡのメバロン酸への転換は、コレステロールの生合成における初期及び律速過程である。
【０００４】
米国特許第4,681,893号明細書は、トランス（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ，４−ジフェニル−１−〔（２−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを含む特定のトランス−６−〔２−（３−又は４−カルボキサミド−置換−ピロール−１−イル）アルキル〕−４−ヒドロキシ−ピラン−２−オンを開示しており、その記載内容はこれを引用することにより本明細書中に記載されているものとする。
【０００５】
米国特許第5,273,995号明細書は、トランス−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ，４−ジフェニル−１−〔（２−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、即ち〔Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸の開環酸のＲ型を有するエナンチオマを開示しており、その記載内容はこれを引用することにより本明細書に記載されているものとする。
【０００６】
上述したアトルバスタチン化合物は、本明細書中に引用することによりその内容が記載されているものとする米国特許第5,003,080号、第5,097,045号、第5,103,024号、第5,124,482号及び第5,149,837号各明細書、並びにBaumann
K.L., Butler D.E., Deering C.F.外、Tetrahedron Letters 1992;33:2283-2284に開示されている優れた収束性経路によって調製されている。
【０００７】
米国特許第5,097,045号明細書に概略説明した重要な中間体の１つが、本明細書中に引用することによりその内容が記載されているものとする米国特許第5,155,251号明細書及びBrower
P.L., Butler D.E., Deering C.F.外、Tetrahedron Letters 1992;33:2279-2282に記載されるような新規な化学を用いて製造されている。
【０００８】
米国特許第5,216,174号、第5,245,047号、第5,248,793号、第5,280,126号、第5,397,792号、第5,342,952号、第5,298,627号、第5,446,054号、第5,470,981号、第5,489,690号、第5,489,691号、第5,5109,488号各明細書、及び国際公開ＷＯ97/03960、ＷＯ98/09543、ＷＯ99/32434は、アトルバスタチンを調製するための様々な方法及び主要な中間体を開示しており、その記載内容はこれらを参照することにより本明細書中に記載されているものとする。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
アトルバスタチンラクトンを調製するための方法は、生成物の拒絶及び収量の減少を生じさせ得るプロセス不純物の形成に特に敏感かつ脆弱である。
【００１０】
本発明の目的は、高収量及び低サイクルタイムの、アトルバスタチンラクトンを調製するための改良された方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明によれば、アトルバスタチンラクトンを調製するための方法であって、
tert-ブチルイソプロピリデンニトリルをtert-ブチルイソプロピリデンアミンに水素添加する過程と、
このように形成したtert-ブチルイソプロピリデンアミンをアトルバスタチンのジケトンで縮合してアセトニドエステルを形成する過程と、
ジオール保護アセトニドエステルを脱保護してジオールエステル−メタノール中に溶解させかつ酸で処理したアセトニドエステルを形成する過程と、
前記ジオールエステルをけん化してナトリウム塩を形成する過程と、
ジオール酸ナトリウム塩反応混合物から、該反応混合物が３％ｗ／ｖ未満のメタノールを含むようにメタノールを除去する過程と、
前記ナトリウム塩を遊離ジオール酸に再酸性化する過程と、
前記ジオール酸からアトルバスタチンラクトンを形成する過程とからなる方法を提供することにある。
【００１２】
好適な実施例では、前記方法が、更に精製することなく、アトルバスタチンラクトンを直接乾燥させる過程を有する。
【００１３】
好ましくは、メタノールが蒸留により除去される。減圧蒸留が好ましい。しかしながら、別の実施例では、常圧蒸留を用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明は、以下に単なる実施例として記載される詳細な説明からより明確に理解される。
【００１５】
アトルバスタチンラクトンを調製するための方法は、スキーム１に記載されるように、
スポンジニッケル及びイソプロパノールを用いてtert-ブチルイソプロピリデンニトリルをtert-ブチルイソプロピリデンアミンに水素添加する過程と、
このように形成したtert-ブチルイソプロピリデンアミンをアトルバスタチンのジケトンで酸触媒パール−クノール縮合してアセトニドエステルを形成する過程と、
前記アセトニドエステルをメタノール中に溶解させかつ酸で処理することにより前記ジオール保護アセトニドエステルを酸触媒脱保護してジオールエステルを形成する過程と、
前記ジオールエステルをけん化してナトリウム塩を形成する過程と、
メチルtert-ブチルエーテルを用いて反応混合物からプロセス不純物を除去する過程と、
前記反応混合物中に残るメタノールを３％ｗ／ｖ未満とするように真空中約７０℃で又は大気圧中で約９９℃での蒸留により前記反応混合物からメタノールを除去する過程と、
前記ナトリウム塩を遊離ジオール酸に再酸性化する過程と、
前記ジオール酸からアトルバスタチンラクトンを形成する過程とからなる。
【００１６】
アトルバスタチンのメチルエステルは、粗アトルバスタチンの１〜１．５％の通常レベルの主要な不純物である。
【００１７】
本願発明者らは、驚くべきことに、存在する残留メタノールのレベルを約１０〜１５％から３％ｗ／ｖ未満まで、特に２．６％ｗ／ｖまで低下させることによって、アトルバスタチンラクトン中のメチルエステル不純物のレベルが微量レベル（≦０．１％）まで低下することを見出した。
【００１８】
本発明において、残留メタノールは、ナトリウム塩のジオール酸への再酸性化において酸を導入する前に減圧蒸留又は高温での蒸留を用いて反応混合物から有効に除去される。
【００１９】
メタノールを除去する蒸留は、分離した粗アトルバスタチンラクトンにおけるアトルバスタチンメチルエステル不純物のレベルが大きく減少することを示している。
【００２０】
一般に、純生成物を乾燥させる前に、粗アトルバスタチンラクトンのトルエンからの再結晶化を行って、ジオール酸、メチルエステル及び他の微量な不純物のようなプロセス不純物を除去する。
【００２１】
しかしながら、本願発明者らは、メタノールの除去が、基本的にメチルエステル不純物を粗ラクトンから除去し、かつメチルエステル不純物がもはや存在しないことから前記再結晶化過程における生成物収量を増加させる可能性を有することを見出した。
【００２２】
更に重要なことに、本願発明者らは、最後の再結晶化過程を取り除くことが今や可能であることを見出した。この追加の処理過程を排除することによって、全体として収量が約３〜５％に増加し、全体としてアトルバスタチンラクトンの調製時間及び設備の使用が大幅に減少することになる。
【実施例】
【００２３】
実施例１：（比較例）
Tetrahedron Letters、1992,2279に記載されるように調整したtert-ブチルイソプロピリデン（ＴＢＩＮ）５０ｇ、ウェットスポンジニッケル触媒１３．２５ｇ、２８％アンモニア溶液（１３７．５ｍｌ）及びイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）３７５ｍｌを圧力容器に加える。混合物を３．４５バール（５０psi）の水素で還元し、次に濾過しかつ真空内で縮合させる。得られたオイルを温トルエン２５０ｍｌに溶解させ、水洗し、かつ再び真空内で縮合してアミノエステルを得る。このアミノエステル、４−フルオロ−α−（２−メチル−１−オキソプロピル）−γ−オキソ−Ｎ，β−ジフェニル−ベンゼンブタンアミド（本明細書中に引用することによりその内容が記載されているものとする米国特許第5,155,251号明細書及びBaumann
K.L., Butler D.E., Deering C.F.外、Tetrahedron Letters 1992;33:2283-2284に開示される方法により調整したアトルバスタチンのジケトン）８５ｇ、ピバル酸１２．５ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１３７．５ｍｌ及びヘキサン１３７．５ｍｌをアルゴン不活性化した圧力容器に充填し、これを密閉しかつ７５℃に９６時間加熱する。冷却後、前記溶液をメチルtert-ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）４００ｍｌで希釈し、かつ先に希水酸化ナトリウム水溶液で、次に希塩酸水溶液で洗浄する。次に、前記混合物を真空内で縮合してアセトニドエステルを得る。
【００２４】
前記アセトニドエステルを温メタノール２７５ｍｌ中に溶解させ、かつ塩酸水溶液（７５ｍｌの水中に５ｇの３７％塩酸）を添加する。前記混合物を３０℃で撹拌して、ジオールエステルを製造する。メチルtert-ブチルエーテル１００ｍｌ及び水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌのＨ２Ｏと２５ｇの５０％水酸化ナトリウム水溶液）を次に添加し、混合物を３０℃で撹拌してナトリウム塩を製造する。水６００ｍｌを加え、混合物をメチルtert-ブチルエーテル４３７．５ｍｌで二度洗浄する。
【００２５】
残留メチルtert-ブチルエーテル及び相当量のメタノールは、８７〜９０℃の温度への常圧蒸留によって水層から除去される。前記混合物は７５〜８５℃で１８時間撹拌し、次に冷却し、酸性化し、かつ８７５ｍｌのトルエン中に抽出する。前記混合物を４時間還流加熱し、かつ水分を共沸除去する。冷却後、前記混合物を濾過しかつトルエンで洗浄する。次に、粗ラクトンをトルエンから再結晶化させ、かつラクトンを白色固体として分離する。
【００２６】
収量：３６ｇ；tert-ブチルイソプロピリデンから５９．８％
不純物レベル：粗メチルエステル１．３％
純メチルエステル０．６％
【００２７】
実施例２
Tetrahedron Letters、1992,2279に記載されるように調整したtert-ブチルイソプロピリデン（ＴＢＩＮ）５０ｇ、ウェットスポンジニッケル触媒１３．２５ｇ、２８％アンモニア溶液（１３７．５ｍｌ）及びイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）３７５ｍｌを圧力容器に加える。混合物を３．４５バール（５０psi）の水素で還元し、次に濾過しかつ真空内で縮合させる。得られたオイルを温トルエン２５０ｍｌに溶解させ、水洗し、かつ再び真空内で縮合してアミノエステルを得る。このアミノエステル、４−フルオロ−α−（２−メチル−１−オキソプロピル）−γ−オキソ−Ｎ，β−ジフェニル−ベンゼンブタンアミド（本明細書中に引用することによりその内容が記載されているものとする米国特許第5,155,251号明細書及びBaumann
K.L., Butler D.E., Deering C.F.外、Tetrahedron Letters 1992;33:2283-2284に開示される方法により調整したアトルバスタチンのジケトン）８５ｇ、ピバル酸１２．５ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１３７．５ｍｌ及びヘキサン１３７．５ｍｌをアルゴン不活性化した圧力容器に充填し、これを密閉しかつ７５℃に９６時間加熱する。冷却後、前記溶液をメチルtert-ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）４００ｍｌで希釈し、かつ先に希水酸化ナトリウム水溶液で、次に希塩酸水溶液で洗浄する。次に、前記混合物を真空内で縮合してアセトニドエステルを得る。
【００２８】
前記アセトニドエステルを温メタノール２７５ｍｌ中に溶解させ、かつ塩酸水溶液（７５ｍｌの水中に５ｇの３７％塩酸）を添加する。前記混合物を３０℃で撹拌して、ジオールエステルを製造する。メチルtert-ブチルエーテル１００ｍｌ及び水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌのＨ２Ｏと２５ｇの５０％水酸化ナトリウム水溶液）を次に添加し、混合物を３０℃で撹拌してナトリウム塩を製造する。水６００ｍｌを加え、混合物をメチルtert-ブチルエーテル４３７．５ｍｌで二度洗浄する。
【００２９】
本実施例では、前記混合物を大気圧力下で７０〜７５℃のバッチ温度まで蒸留する。次に約−０．２５バールの真空を作用させ、かつ前記混合物のメタノール含有量が２．６％ｗ／ｖ未満に減少するまで蒸留を続ける。前記バッチを７５〜８５℃で１８時間撹拌し、次に冷却し、酸性化しかつトルエン８７５ｍｌ中に抽出する。前記混合物を４時間還元加熱し、かつ水分を共沸除去する。冷却後、前記混合物を濾過し、トルエンで洗浄し、かつ直接乾燥させる。ラクトンを白色固体として分離する。
【００３０】
収率：３７．９ｇ；tert-ブチルイソプロピリデンから６３％
不純物レベル：メチルエステル０．１６％
【００３１】
実施例３
Tetrahedron Letters、1992,2279に記載されるように調整したtert-ブチルイソプロピリデン（ＴＢＩＮ）５０ｇ、ウェットスポンジニッケル触媒１３．２５ｇ、２８％アンモニア溶液（１３７．５ｍｌ）及びイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）３７５ｍｌを圧力容器に加える。混合物を３．４５バール（５０psi）の水素で還元し、次に濾過しかつ真空内で縮合させる。得られたオイルを温トルエン２５０ｍｌに溶解させ、水洗し、かつ再び真空内で縮合してアミノエステルを得る。このアミノエステル、４−フルオロ−α−（２−メチル−１−オキソプロピル）−γ−オキソ−Ｎ，β−ジフェニル−ベンゼンブタンアミド（本明細書中に引用することによりその内容が記載されているものとする米国特許第5,155,251号明細書及びBaumann
K.L., Butler D.E., Deering C.F.外、Tetrahedron Letters 1992;33:2283-2284に開示される方法により調整したアトルバスタチンのジケトン）８５ｇ、ピバル酸１２．５ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１３７．５ｍｌ及びヘキサン１３７．５ｍｌをアルゴン不活性化した圧力容器に充填し、これを密閉しかつ７５℃に９６時間加熱する。冷却後、前記溶液をメチルtert-ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）４００ｍｌで希釈し、かつ先に希水酸化ナトリウム水溶液で、次に希塩酸水溶液で洗浄する。次に、前記混合物を真空内で縮合してアセトニドエステルを得る。
【００３２】
前記アセトニドエステルを温メタノール２７５ｍｌ中に溶解させ、かつ塩酸水溶液（７５ｍｌの水中に５ｇの３７％塩酸）を添加する。前記混合物を３０℃で撹拌して、ジオールエステルを製造する。メチルtert-ブチルエーテル１００ｍｌ及び水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌのＨ２Ｏと２５ｇの５０％水酸化ナトリウム水溶液）を次に添加し、混合物を３０℃で撹拌してナトリウム塩を製造する。水６００ｍｌを加え、混合物をメチルtert-ブチルエーテル４３７．５ｍｌで二度洗浄する。
【００３３】
本実施例では、前記混合物を大気圧力下で９９℃のバッチ温度まで蒸留する。前記混合物のメタノール含有量が０．４ｗ／ｖに減少するまで蒸留を続ける。前記バッチを７５〜８５℃で１８時間撹拌し、次に冷却し、酸性化しかつトルエン８７５ｍｌ中に抽出する。前記混合物を４時間還元加熱し、かつ水分を共沸除去する。冷却後、前記混合物を濾過し、トルエンで洗浄し、かつ直接乾燥させる。ラクトンを白色固体として分離する。
【００３４】
収量：３７．９ｇ；tert-ブチルイソプロピリデンから６３％
不純物レベル：メチルエステル０．１％
本発明は上記実施例に限定されるものでなく、詳細部分において様々に変化させることができる。
【００３５】
【化１】
2009507821.tif 000002
【国際調査報告】
2009507821.tif 000003
2009507821.tif 000004
2009507821.tif 000005