(57)【要約】本発明は、強力なキナーゼ阻害活性を示す縮合複素環誘導体およびその用途を提供する。  式（Ｉ）： 2009545583.tif 000497 ［式中、各記号は、明細書中と同義を示す。但し、特定の化合物を除く。］で表される化合物またはその塩、ならびに、キナーゼ（ＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦＲ、Ｒａｆ）阻害剤、血管新生阻害剤、がんの予防・治療剤、がんの増殖阻害剤またはがんの転移抑制剤である、当該化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。【選択図】なし
2009545583.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009545583.tif 000492
［式中、
環Ｙは、置換されていてもよい環状基を；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−ＮＲ−（式中、Ｒは水素原子または置換基を示す）を；
Ｒ１は、水素原子または置換基を；
Ｒ２は、水素原子または置換基を；
Ｒ３は、水素原子または置換基を；
Ｒ４は、水素原子または置換基を示す；
但し、
Ｒ１が置換されていてもよいアミノ以外である場合には、環Ｙは置換されていてもよいアミノで置換され、さらに置換されていてもよい環状基であり、
[6-(フェニルチオ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]カルバミン酸メチル、
[6-(フェニルスルフィニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]カルバミン酸メチル、
6-(4-アセトアミドフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸エチル、
6-[4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェノキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸エチル、
N-[1-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルアミノ)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-イル]ベンズアミド、
N-[1-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルアミノ)-7,7-ジメチル-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-イル]ベンズアミド、
N-[1-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルアミノ)-2,5-ジオキソ-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-[1-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルアミノ)-7-メチル-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-イル]ベンズアミド、
N-[(5E)-5-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルヒドラゾノ)-7-メチル-2-オキソ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-クロメン-3-イル]ベンズアミド、
(6R,7R)-3-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルチオ)-8-オキソ-7-[(フェニルアセチル)アミノ]-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 4-メトキシベンジル、
4-[(3-メトキシ-2-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)チオ]-N,N-ジメチルアニリン、
3-メトキシ-6-(3-ニトロフェノキシ)-2-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン、
3-[(3-メトキシ-2-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]アニリン、ならびに
3-[(3-メトキシ-2-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-N,N-ジメチルアニリンを除く。］で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2009545583.tif 000493
［式中、
環Ｙaは、置換されていてもよい環状基を；
Ｘaは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−ＮＲａ−（式中、Ｒａは水素原子または置換基を示す）を；
Ｒ１aは、置換されていてもよいアミノを；
Ｒ２aは、水素原子または置換基を；
Ｒ３aは、水素原子または置換基を；
Ｒ４aは、水素原子または置換基を示す；
但し、
[6-(フェニルチオ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]カルバミン酸メチル、ならびに
[6-(フェニルスルフィニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]カルバミン酸メチル
を除く。］で表される化合物またはその塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１ａが
(1)アミノ、
(2)置換されていてもよいアルキルカルボニルアミノ、
(3)置換されていてもよいアルケニルカルボニルアミノ、
(4)置換されていてもよいアルキニルカルボニルアミノ、
(5)置換されていてもよいシクロアルキルカルボニルアミノ、
(6)置換されていてもよいシクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、
(7)置換されていてもよい６員の複素環−カルボニルアミノ、
(8)置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、
(9)置換されていてもよいアルコキシカルボニルアミノ、
(10)置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、
(11)置換されていてもよいシクロアルキルスルホニルアミノ、
(12)置換されていてもよいアリールアミノ、または
(13)置換されていてもよい複素環アミノ
である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１ａが
(1)アミノ、
(2)
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(c)Ｃ１−４アルコキシ、
(d)Ｃ１−４アルキル−カルボニルオキシ、
(e)Ｃ１−４アルキルアミノ、
(f)ジＣ１−４アルキルアミノ、
(g)Ｃ１−４アルキルスルホニル、および
(h)Ｃ１−４アルキルを１ないし３個有していてもよい６員の複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニルアミノ、
(3)Ｃ１−４アルコキシを有していてもよいＣ２−４アルケニル−カルボニルアミノ、
(4)Ｃ２−４アルキニル−カルボニルアミノ、
(5)
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(c)ヒドロキシを有していてもよいＣ１−４アルキル、
(d)Ｃ１−４アルコキシ、
(e)Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、および
(f)Ｃ１−４アルキル−カルボニルオキシ
から選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル−カルボニルアミノ、
(6)Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−カルボニルアミノ、
(7)
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、および
(c)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−４アルキル
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい６員の複素環−カルボニルアミノ、
(8)
(a)ヒドロキシを１ないし３個有していてもよいＣ１−４アルコキシを１ないし３個有していてもよいＣ１−４アルキル、および
(b)Ｃ１−４アルコキシ
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、
(9)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ−カルボニルアミノ、
(10)Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、
(11)Ｃ３−６シクロアルキルスルホニルアミノ、
(12)Ｃ６−１０アリールアミノ、または
(13)
(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−４アルキルアミノ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環アミノ
である請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２ａが水素原子である請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３ａが水素原子である請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４ａが水素原子である請求項２記載の化合物。
【請求項８】
Ｘａが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−である請求項２記載の化合物。
【請求項９】
環Ｙａが置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族複素環基である請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
環Ｙａが
(1)
(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−４アルキル、
(c)Ｃ１−４アルコキシ、
(d)
(i)１ないし３個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよい５員の芳香族複素環基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
(ii)(i’)ヒドロキシ、
(ii’)Ｃ１−４アルキルスルホニル、および
(iii’)６員の芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニル、
(iii)Ｃ６−１０アリールで置換されていてもよいＣ２−４アルケニル−カルボニル、
(iv)Ｃ６−１０アリールで置換されていてもよいＣ２−４アルキニル−カルボニル、
(v)Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、
(vi)Ｃ３−６シクロアルケニル−カルボニル、
(vii)(i’)ハロゲン原子、
(ii’)ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシおよびＣ３−６シクロアルキルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
(iii’)シアノで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、
(iv’)１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
(v’)Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、および
(vi’)シアノまたはオキソで置換されていてもよい５または６員の複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル、
(viii)(i’)ハロゲン原子、
(ii’)ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
(iii’)Ｃ６−１０アリール、
(iv’)Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、
(v’)Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
(vi’)Ｃ１−４アルキルスルホニル、
(vii’)Ｃ１−４アルキル−カルボニル、および
(viii’)オキソ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５または６員の複素環−カルボニル、
(ix)芳香族縮合複素環−カルボニル、
(x)Ｃ１−４アルキル−アミノカルボニル、
(xi)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリール−アミノカルボニル、
(xii)Ｃ１−４アルコキシ−アミノカルボニル、
(xiii)Ｃ１−４アルキルおよびＣ６−１０アリールから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員の複素環−アミノカルボニル、
(xiv)Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニルで置換されていてもよいアミノチオカルボニル、および
(xv)１ないし３個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよい５員の芳香族複素環−スルホニル
から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ、
(e)Ｃ６−１０アリールを有していてもよいＣ１−４アルキル−アミノカルボニル、
(f)Ｃ１−４アルキルおよびＣ６−１０アリールから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員の複素環−アミノカルボニル、
(g)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリール−アミノカルボニル、
(h)カルボキシ、および
(i)ニトロ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール、
(2)
(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリール−カルボニルアミノ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい単環式芳香族複素環、または
(3)
(a)Ｃ１−４アルキル、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリールアミノ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい縮合芳香族複素環である請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
下記化合物またはそれらの塩。
N-{3-[(2-{[2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]フェニル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
N-[2-クロロ-5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド；
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-2,5-ジメチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド；
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[3-({2-[(N,N-ジメチルグリシル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}スルファニル)フェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]ベンズアミド；
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[2-クロロ-5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-2,4-ジメチル-1,3-オキサゾール-5-カルボキサミド；
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-2-エチル-4-メチル-1,3-オキサゾール-5-カルボキサミド；
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]ベンズアミド；
N-[3-({2-[(N,N-ジメチルグリシル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}チオ)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
N-{6-[3-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミド
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009545583.tif 000494
［式中、
環Ｙbは、置換されていてもよいアミノで置換され、さらに置換されていてもよい環状基を；
Ｘbは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−ＮＲｂ−（式中、Ｒｂは水素原子または置換基を示す）を；
Ｒ１bは、水素原子または置換基（但し、置換されていてもよいアミノを除く）を；
Ｒ２bは、水素原子または置換基を；
Ｒ３bは、水素原子または置換基を；
Ｒ４bは、水素原子または置換基を示す；
但し、
6-(4-アセトアミドフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸エチル、
6-[4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェノキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸エチル、
N-[1-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルアミノ)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-イル]ベンズアミド、
N-[1-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルアミノ)-7,7-ジメチル-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-イル]ベンズアミド、
N-[1-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルアミノ)-2,5-ジオキソ-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-[1-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルアミノ)-7-メチル-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-イル]ベンズアミド、
N-[(5E)-5-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルヒドラゾノ)-7-メチル-2-オキソ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-クロメン-3-イル]ベンズアミド、
(6R,7R)-3-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルチオ)-8-オキソ-7-[(フェニルアセチル)アミノ]-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 4-メトキシベンジル、
4-[(3-メトキシ-2-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)チオ]-N,N-ジメチルアニリン、
3-メトキシ-6-(3-ニトロフェノキシ)-2-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン、
3-[(3-メトキシ-2-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]アニリン、ならびに
3-[(3-メトキシ-2-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-N,N-ジメチルアニリン
を除く。］で表される化合物またはその塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項１５】
キナーゼ阻害剤である請求項１４記載の医薬。
【請求項１６】
血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤である請求項１４記載の医薬。
【請求項１７】
血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）２阻害剤である請求項１４記載の医薬。
【請求項１８】
血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤である請求項１４記載の医薬。
【請求項１９】
Ｒａｆ阻害剤である請求項１４記載の医薬。
【請求項２０】
血管新生阻害剤である請求項１４記載の医薬。
【請求項２１】
がんの予防または治療剤である請求項１４記載の医薬。
【請求項２２】
がんの増殖阻害剤である請求項１４記載の医薬。
【請求項２３】
がんの転移抑制剤である請求項１４記載の医薬。
【請求項２４】
哺乳動物に対して式（Ｉ）：
【化４】
2009545583.tif 000495
［式中、
環Ｙは、置換されていてもよい環状基を；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−ＮＲ−（式中、Ｒは水素原子または置換基を示す）を；
Ｒ１は、水素原子または置換基を；
Ｒ２は、水素原子または置換基を；
Ｒ３は、水素原子または置換基を；
Ｒ４は、水素原子または置換基を示す；
但し、
Ｒ１が置換されていてもよいアミノ以外である場合には、環Ｙは置換されていてもよいアミノで置換され、さらに置換されていてもよい環状基であり、
[6-(フェニルチオ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]カルバミン酸メチル、
[6-(フェニルスルフィニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]カルバミン酸メチル、
6-(4-アセトアミドフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸エチル、
6-[4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェノキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸エチル、
N-[1-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルアミノ)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-イル]ベンズアミド、
N-[1-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルアミノ)-7,7-ジメチル-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-イル]ベンズアミド、
N-[1-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルアミノ)-2,5-ジオキソ-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-[1-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルアミノ)-7-メチル-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-イル]ベンズアミド、
N-[(5E)-5-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルヒドラゾノ)-7-メチル-2-オキソ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-クロメン-3-イル]ベンズアミド、
(6R,7R)-3-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルチオ)-8-オキソ-7-[(フェニルアセチル)アミノ]-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 4-メトキシベンジル、
4-[(3-メトキシ-2-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)チオ]-N,N-ジメチルアニリン、
3-メトキシ-6-(3-ニトロフェノキシ)-2-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン、
3-[(3-メトキシ-2-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]アニリン、ならびに
3-[(3-メトキシ-2-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-N,N-ジメチルアニリン
を除く。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするがんの予防・治療方法。
【請求項２５】
がんの予防・治療剤を製造するための式（Ｉ）：
【化５】
2009545583.tif 000496
［式中、
環Ｙは、置換されていてもよい環状基を；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−ＮＲ−（式中、Ｒは水素原子または置換基を示す）を；
Ｒ１は、水素原子または置換基を；
Ｒ２は、水素原子または置換基を；
Ｒ３は、水素原子または置換基を；
Ｒ４は、水素原子または置換基を示す；
但し、
Ｒ１が置換されていてもよいアミノ以外である場合には、環Ｙは置換されていてもよいアミノで置換され、さらに置換されていてもよい環状基であり、
[6-(フェニルチオ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]カルバミン酸メチル、
[6-(フェニルスルフィニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]カルバミン酸メチル、
6-(4-アセトアミドフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸エチル、
6-[4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェノキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸エチル、
N-[1-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルアミノ)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-イル]ベンズアミド、
N-[1-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルアミノ)-7,7-ジメチル-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-イル]ベンズアミド、
N-[1-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルアミノ)-2,5-ジオキソ-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-[1-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルアミノ)-7-メチル-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-イル]ベンズアミド、
N-[(5E)-5-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルヒドラゾノ)-7-メチル-2-オキソ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-クロメン-3-イル]ベンズアミド、
(6R,7R)-3-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルチオ)-8-オキソ-7-[(フェニルアセチル)アミノ]-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 4-メトキシベンジル、
4-[(3-メトキシ-2-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)チオ]-N,N-ジメチルアニリン、
3-メトキシ-6-(3-ニトロフェノキシ)-2-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン、
3-[(3-メトキシ-2-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]アニリン、ならびに
3-[(3-メトキシ-2-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-N,N-ジメチルアニリン
を除く。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、縮合複素環誘導体およびその用途に関し、より詳細には、強力なキナーゼ阻害活性を有し、癌の予防・治療等に有用なイミダゾピリダジン誘導体ならびにその用途に関する。
（発明の背景）
【０００２】
固形癌がある一定の大きさ以上に増殖するためには、癌細胞に十分な栄養と酸素を供給するための血管が新しくできてくることが必要である（例えば、非特許文献１参照）。腫瘍への血管新生を引き起こす重要な因子の一つとして、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）が知られており、ＶＥＧＦは血管内皮細胞上に発現する血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）に結合して、細胞増殖のシグナルを伝達する（例えば、非特許文献２参照）。従って、ＶＥＧＦ−ＶＥＧＦＲシグナル伝達系を阻害することで血管新生を抑制し、腫瘍の増殖を抑えることができると考えられている（例えば、非特許文献３参照）。また腫瘍血管は癌の血行性転移にも関与していることから、血管新生阻害は癌の転移抑制にも有効であると考えられている。
【０００３】
ＶＥＧＦＲをはじめとする受容体型チロシンキナーゼを阻害する化合物としては、フタラジン誘導体（例えば、特許文献１参照）、ピロール置換２−インドリノン誘導体（例えば、特許文献２参照）、キナゾリン誘導体（例えば、特許文献３参照）、ω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素誘導体（例えば、特許文献４参照）、キノリン誘導体およびキナゾリン誘導体（例えば、特許文献５参照）、含窒素芳香環誘導体（例えば、特許文献６参照）等が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第９８／３５９５８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／６０８１４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／３２６５１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第００／４２０１２号パンフレット
【特許文献５】国際公開第００／４３３６６号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０２／３２８７２号パンフレット
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９７１年，第２８５巻，第２１号，１１８２−１１８６頁
【非特許文献２】Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９７年，第１８巻，第１号，４−２５頁
【非特許文献３】Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ，２００１年，第６巻，第１９号，１００５−１０２４頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
（発明の開示）
キナーゼに対する親和性に優れ、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点で優れたキナーゼ阻害薬は、治療上優れた効果を期待することができる。しかしながら、現状では、キナーゼに対する親和性に優れ、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点で十分満足できるものが見いだされていない。そこで、優れたキナーゼ阻害活性を有し、医薬品として十分満足できる化合物の開発が切望されている。従って、本発明の目的は、優れたキナーゼ阻害活性を有し、低毒性であり、かつ医薬品として十分満足できる化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式で示される化合物またはその塩が優れたキナーゼ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
〔１〕式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2009545583.tif 000003
【０００９】
［式中、
環Ｙは、置換されていてもよい環状基を；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−ＮＲ−（式中、Ｒは水素原子または置換基を示す）を；
Ｒ１は、水素原子または置換基を；
Ｒ２は、水素原子または置換基を；
Ｒ３は、水素原子または置換基を；
Ｒ４は、水素原子または置換基を示す；
但し、
Ｒ１が置換されていてもよいアミノ以外である場合には、環Ｙは置換されていてもよいアミノで置換され、さらに置換されていてもよい環状基であり、
[6-(フェニルチオ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]カルバミン酸メチル、
[6-(フェニルスルフィニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]カルバミン酸メチル、
6-(4-アセトアミドフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸エチル、
6-[4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェノキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸エチル、
N-[1-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルアミノ)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-イル]ベンズアミド、
N-[1-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルアミノ)-7,7-ジメチル-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-イル]ベンズアミド、
N-[1-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルアミノ)-2,5-ジオキソ-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-[1-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルアミノ)-7-メチル-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-イル]ベンズアミド、
N-[(5E)-5-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルヒドラゾノ)-7-メチル-2-オキソ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-クロメン-3-イル]ベンズアミド、
(6R,7R)-3-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルチオ)-8-オキソ-7-[(フェニルアセチル)アミノ]-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 4-メトキシベンジル、
4-[(3-メトキシ-2-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)チオ]-N,N-ジメチルアニリン、
3-メトキシ-6-(3-ニトロフェノキシ)-2-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン、
3-[(3-メトキシ-2-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]アニリン、ならびに
3-[(3-メトキシ-2-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-N,N-ジメチルアニリン
を除く。］で表される化合物またはその塩。
〔２〕式（ＩＩ）：
【００１０】
【化２】
2009545583.tif 000004
【００１１】
［式中、
環Ｙaは、置換されていてもよい環状基を；
Ｘaは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−ＮＲａ−（式中、Ｒａは水素原子または置換基を示す）を；
Ｒ１aは、置換されていてもよいアミノを；
Ｒ２aは、水素原子または置換基を；
Ｒ３aは、水素原子または置換基を；
Ｒ４aは、水素原子または置換基を示す；
但し、
[6-(フェニルチオ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]カルバミン酸メチル、ならびに
[6-(フェニルスルフィニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]カルバミン酸メチル
を除く。］で表される化合物またはその塩である上記〔１〕記載の化合物。
〔３〕Ｒ１ａが
(1)アミノ、
(2)置換されていてもよいアルキルカルボニルアミノ、
(3)置換されていてもよいアルケニルカルボニルアミノ、
(4)置換されていてもよいアルキニルカルボニルアミノ、
(5)置換されていてもよいシクロアルキルカルボニルアミノ、
(6)置換されていてもよいシクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、
(7)置換されていてもよい６員の複素環−カルボニルアミノ、
(8)置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、
(9)置換されていてもよいアルコキシカルボニルアミノ、
(10)置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、
(11)置換されていてもよいシクロアルキルスルホニルアミノ、
(12)置換されていてもよいアリールアミノ、または
(13)置換されていてもよい複素環アミノ
である上記〔２〕記載の化合物。
〔４〕Ｒ１ａが
(1)アミノ、
(2)
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(c)Ｃ１−４アルコキシ、
(d)Ｃ１−４アルキル−カルボニルオキシ、
(e)Ｃ１−４アルキルアミノ、
(f)ジＣ１−４アルキルアミノ、
(g)Ｃ１−４アルキルスルホニル、および
(h)Ｃ１−４アルキルを１ないし３個有していてもよい６員の複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニルアミノ、
(3)Ｃ１−４アルコキシを有していてもよいＣ２−４アルケニル−カルボニルアミノ、
(4)Ｃ２−４アルキニル−カルボニルアミノ、
(5)
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(c)ヒドロキシを有していてもよいＣ１−４アルキル、
(d)Ｃ１−４アルコキシ、
(e)Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、および
(f)Ｃ１−４アルキル−カルボニルオキシ
から選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル−カルボニルアミノ、
(6)Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−カルボニルアミノ、
(7)
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、および
(c)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−４アルキル
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい６員の複素環−カルボニルアミノ、
(8)
(a)ヒドロキシを１ないし３個有していてもよいＣ１−４アルコキシを１ないし３個有していてもよいＣ１−４アルキル、および
(b)Ｃ１−４アルコキシ
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、
(9)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ−カルボニルアミノ、
(10)Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、
(11)Ｃ３−６シクロアルキルスルホニルアミノ、
(12)Ｃ６−１０アリールアミノ、または
(13)
(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−４アルキルアミノ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環アミノ
である上記〔２〕記載の化合物。
〔５〕Ｒ２ａが水素原子である上記〔２〕記載の化合物。
〔６〕Ｒ３ａが水素原子である上記〔２〕記載の化合物。
〔７〕Ｒ４ａが水素原子である上記〔２〕記載の化合物。
〔８〕Ｘａが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−である上記〔２〕記載の化合物。
〔９〕環Ｙａが置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族複素環基である上記〔２〕記載の化合物。
〔１０〕環Ｙａが
(1)
(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−４アルキル、
(c)Ｃ１−４アルコキシ、
(d)
(i)１ないし３個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよい５員の芳香族複素環基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
(ii)(i’)ヒドロキシ、
(ii’)Ｃ１−４アルキルスルホニル、および
(iii’)６員の芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニル、
(iii)Ｃ６−１０アリールで置換されていてもよいＣ２−４アルケニル−カルボニル、
(iv)Ｃ６−１０アリールで置換されていてもよいＣ２−４アルキニル−カルボニル、
(v)Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、
(vi)Ｃ３−６シクロアルケニル−カルボニル、
(vii)(i’)ハロゲン原子、
(ii’)ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシおよびＣ３−６シクロアルキルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
(iii’)シアノで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、
(iv’)１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
(v’)Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、および
(vi’)シアノまたはオキソで置換されていてもよい５または６員の複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル、
(viii)(i’)ハロゲン原子、
(ii’)ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
(iii’)Ｃ６−１０アリール、
(iv’)Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、
(v’)Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
(vi’)Ｃ１−４アルキルスルホニル、
(vii’)Ｃ１−４アルキル−カルボニル、および
(viii’)オキソ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５または６員の複素環−カルボニル、
(ix)芳香族縮合複素環−カルボニル、
(x)Ｃ１−４アルキル−アミノカルボニル、
(xi)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリール−アミノカルボニル、
(xii)Ｃ１−４アルコキシ−アミノカルボニル、
(xiii)Ｃ１−４アルキルおよびＣ６−１０アリールから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員の複素環−アミノカルボニル、
(xiv)Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニルで置換されていてもよいアミノチオカルボニル、および
(xv)１ないし３個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよい５員の芳香族複素環−スルホニル
から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ、
(e)Ｃ６−１０アリールを有していてもよいＣ１−４アルキル−アミノカルボニル、
(f)Ｃ１−４アルキルおよびＣ６−１０アリールから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員の複素環−アミノカルボニル、
(g)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリール−アミノカルボニル、
(h)カルボキシ、および
(i)ニトロ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール、
(2)
(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリール−カルボニルアミノ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい単環式芳香族複素環、または
(3)
(a)Ｃ１−４アルキル、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリールアミノ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい縮合芳香族複素環である上記〔２〕記載の化合物。
〔１１〕下記化合物またはそれらの塩。
N-{3-[(2-{[2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]フェニル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
N-[2-クロロ-5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド；
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-2,5-ジメチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド；
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[3-({2-[(N,N-ジメチルグリシル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}スルファニル)フェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]ベンズアミド；
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[2-クロロ-5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド；
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-2,4-ジメチル-1,3-オキサゾール-5-カルボキサミド；
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-2-エチル-4-メチル-1,3-オキサゾール-5-カルボキサミド；
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]ベンズアミド；
N-[3-({2-[(N,N-ジメチルグリシル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}チオ)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
N-{6-[3-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミド
〔１２〕式（ＩＩＩ）：
【００１２】
【化３】
2009545583.tif 000005
【００１３】
［式中、
環Ｙbは、置換されていてもよいアミノで置換され、さらに置換されていてもよい環状基を；
Ｘbは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−ＮＲｂ−（式中、Ｒｂは水素原子または置換基を示す）を；
Ｒ１bは、水素原子または置換基（但し、置換されていてもよいアミノを除く）を；
Ｒ２bは、水素原子または置換基を；
Ｒ３bは、水素原子または置換基を；
Ｒ４bは、水素原子または置換基を示す；
但し、
6-(4-アセトアミドフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸エチル、
6-[4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェノキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸エチル、
N-[1-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルアミノ)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-イル]ベンズアミド、
N-[1-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルアミノ)-7,7-ジメチル-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-イル]ベンズアミド、
N-[1-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルアミノ)-2,5-ジオキソ-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-[1-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルアミノ)-7-メチル-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-イル]ベンズアミド、
N-[(5E)-5-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルヒドラゾノ)-7-メチル-2-オキソ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-クロメン-3-イル]ベンズアミド、
(6R,7R)-3-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルチオ)-8-オキソ-7-[(フェニルアセチル)アミノ]-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 4-メトキシベンジル、
4-[(3-メトキシ-2-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)チオ]-N,N-ジメチルアニリン、
3-メトキシ-6-(3-ニトロフェノキシ)-2-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン、
3-[(3-メトキシ-2-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]アニリン、ならびに
3-[(3-メトキシ-2-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-N,N-ジメチルアニリン
を除く。］で表される化合物またはその塩である上記〔１〕記載の化合物。
〔１３〕上記〔１〕記載の化合物のプロドラッグ。
〔１４〕上記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
〔１５〕キナーゼ阻害剤である上記〔１４〕記載の医薬。
〔１６〕血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤である上記〔１４〕記載の医薬。
〔１７〕血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）２阻害剤である上記〔１４〕記載の医薬。
〔１８〕血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤である上記〔１４〕記載の医薬。
〔１９〕Ｒａｆ阻害剤である上記〔１４〕記載の医薬。
〔２０〕血管新生阻害剤である上記〔１４〕記載の医薬。
〔２１〕がんの予防または治療剤である上記〔１４〕記載の医薬。
〔２２〕がんの増殖阻害剤である上記〔１４〕記載の医薬。
〔２３〕がんの転移抑制剤である上記〔１４〕記載の医薬。
〔２４〕哺乳動物に対して式（Ｉ）：
【００１４】
【化４】
2009545583.tif 000006
【００１５】
［式中、
環Ｙは、置換されていてもよい環状基を；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−ＮＲ−（式中、Ｒは水素原子または置換基を示す）を；
Ｒ１は、水素原子または置換基を；
Ｒ２は、水素原子または置換基を；
Ｒ３は、水素原子または置換基を；
Ｒ４は、水素原子または置換基を示す；
但し、
Ｒ１が置換されていてもよいアミノ以外である場合には、環Ｙは置換されていてもよいアミノで置換され、さらに置換されていてもよい環状基であり、
[6-(フェニルチオ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]カルバミン酸メチル、
[6-(フェニルスルフィニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]カルバミン酸メチル、
6-(4-アセトアミドフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸エチル、
6-[4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェノキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸エチル、
N-[1-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルアミノ)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-イル]ベンズアミド、
N-[1-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルアミノ)-7,7-ジメチル-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-イル]ベンズアミド、
N-[1-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルアミノ)-2,5-ジオキソ-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-[1-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルアミノ)-7-メチル-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-イル]ベンズアミド、
N-[(5E)-5-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルヒドラゾノ)-7-メチル-2-オキソ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-クロメン-3-イル]ベンズアミド、
(6R,7R)-3-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルチオ)-8-オキソ-7-[(フェニルアセチル)アミノ]-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 4-メトキシベンジル、
4-[(3-メトキシ-2-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)チオ]-N,N-ジメチルアニリン、
3-メトキシ-6-(3-ニトロフェノキシ)-2-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン、
3-[(3-メトキシ-2-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]アニリン、ならびに
3-[(3-メトキシ-2-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-N,N-ジメチルアニリン
を除く。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするがんの予防・治療方法。
〔２５〕がんの予防・治療剤を製造するための式（Ｉ）：
【００１６】
【化５】
2009545583.tif 000007
【００１７】
［式中、
環Ｙは、置換されていてもよい環状基を；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−ＮＲ−（式中、Ｒは水素原子または置換基を示す）を；
Ｒ１は、水素原子または置換基を；
Ｒ２は、水素原子または置換基を；
Ｒ３は、水素原子または置換基を；
Ｒ４は、水素原子または置換基を示す；
但し、
Ｒ１が置換されていてもよいアミノ以外である場合には、環Ｙは置換されていてもよいアミノで置換され、さらに置換されていてもよい環状基であり、
[6-(フェニルチオ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]カルバミン酸メチル、
[6-(フェニルスルフィニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]カルバミン酸メチル、
6-(4-アセトアミドフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸エチル、
6-[4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェノキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸エチル、
N-[1-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルアミノ)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-イル]ベンズアミド、
N-[1-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルアミノ)-7,7-ジメチル-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-イル]ベンズアミド、
N-[1-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルアミノ)-2,5-ジオキソ-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-[1-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルアミノ)-7-メチル-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-イル]ベンズアミド、
N-[(5E)-5-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルヒドラゾノ)-7-メチル-2-オキソ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-クロメン-3-イル]ベンズアミド、
(6R,7R)-3-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルチオ)-8-オキソ-7-[(フェニルアセチル)アミノ]-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸 4-メトキシベンジル、
4-[(3-メトキシ-2-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)チオ]-N,N-ジメチルアニリン、
3-メトキシ-6-(3-ニトロフェノキシ)-2-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン、
3-[(3-メトキシ-2-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]アニリン、ならびに
3-[(3-メトキシ-2-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-N,N-ジメチルアニリン
を除く。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
本発明はまた、以下を含む。
〔２６〕式（ＩＶ）：
【００１８】
【化６】
2009545583.tif 000008
【００１９】
［式中、環Ｙは、置換されていてもよい環状基を；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−ＮＲ−（式中、Ｒは水素原子または置換基を示す）を；
Ｒ１は、水素原子または置換基を；
Ｒ２は、水素原子または置換基を；
Ｒ３は、水素原子または置換基を；
Ｒ４は、水素原子または置換基を示す；
但し、Ｒ１が置換されていてもよいアミノ以外である場合には、環Ｙは置換されていてもよいアミノで置換され、さらに置換されていてもよい環状基である。］で表される化合物またはその塩。
〔２７〕上記〔２６〕記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなるキナーゼ阻害剤。
〔２８〕キナーゼが血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）である上記〔２７〕記載のキナーゼ阻害剤。
〔２９〕キナーゼが血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）２である上記〔２７〕記載のキナーゼ阻害剤。
〔３０〕キナーゼが血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）である上記〔２７〕記載のキナーゼ阻害剤。
〔３１〕キナーゼがＲａｆである上記〔２７〕記載のキナーゼ阻害剤。
〔３２〕上記〔２６〕記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる血管新生阻害剤。
〔３３〕上記〔２６〕記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなるがんの予防または治療剤。
〔３４〕上記〔２６〕記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなるがんの増殖阻害剤。
〔３５〕上記〔２６〕記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなるがんの転移抑制剤。
〔３６〕哺乳動物に対して上記〔２６〕記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするがんの予防・治療方法。
〔３７〕がんの予防・治療剤を製造するための上記〔２６〕記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【発明の効果】
【００２０】
本発明の式（Ｉ）〜（ＩＶ）で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは、血管内皮増殖因子受容体、血小板由来増殖因子受容体等のキナーゼに対する阻害作用が強く、また、血管新生阻害作用が強いため、癌の臨床上有用な予防・治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤を提供することができる。さらに、本発明の式（Ｉ）〜（ＩＶ）で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは、慢性関節リューマチ、糖尿病性網膜症等の癌以外の適用においても臨床上有用な予防・治療剤を提供することができ、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点でも優れている。
【００２１】
以下に、本発明を詳細に説明する。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物（本明細書において、化合物（Ｉ）という。）、式（ＩＶ）で表される化合物（本明細書において、化合物（ＩＶ）という。）について説明する。
化合物（Ｉ）、（ＩＶ）において、環Ｙで示される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」としては、例えば芳香族炭化水素基、芳香族複素環基（例、単環式芳香族複素環基、縮合芳香族複素環基）、非芳香族環状炭化水素基、非芳香族複素環基、これらの縮合環基等が挙げられる。
芳香族炭化水素基としては、例えば、Ｃ６−１４アリール等が挙げられる。具体的には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等が挙げられる。
【００２２】
単環式芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし７員の単環式芳香族複素環基等が挙げられる。
単環式芳香族複素環基としては、具体的には、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例、1,2,4−オキサジアゾール−５−イル、1,3,4−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、1,3,4−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、1,2,4−トリアゾール−１−イル、1,2,4−トリアゾール−３−イル、1,2,3−トリアゾール−１−イル、1,2,3−トリアゾール−２−イル、1,2,3−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル等が挙げられる。
【００２３】
縮合芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし７員の単環式芳香族複素環基等と、Ｃ６−１４アリール等が縮合した基；上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基同士が縮合した基等が挙げられる。
縮合芳香族複素環基としては、具体的には、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、イソキノリル）、キナゾリニル（例、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル）、キノキサリニル（例、２−キノキサリニル）、ベンゾフリル（例、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、ベンズイミダゾール−６−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル）、インダゾリル（例、1H−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、1H−ピロロ[2,3-b]ピラジン−２−イル、1H−ピロロ［2,3-b］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジル（例、1H−イミダゾ［4,5-b］ピリジン−２−イル、1H−イミダゾ［4,5-c］ピリジン−２−イル）、イミダゾピラジニル（例、1H−イミダゾ［4,5-b］ピラジン−２−イル）、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾロピリジル、ピラゾロチエニル、ピラゾロトリアジニル等が挙げられる。
【００２４】
非芳香族環状炭化水素基としては、例えば、ベンゼン環とそれぞれ縮合していてもよい、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル等が挙げられる。
非芳香族環状炭化水素基としては、具体的には、Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル（例、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル）、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル（例、シクロブタジエニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、シクロノナジエニル、シクロデカジエニル）、これらの基とベンゼン環とが縮合した縮合環（例、インダニル（例、１−インダニル）、テトラヒドロナフチル（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）、フルオレニル（例、９−フルオレニル）等）等が挙げられる。
【００２５】
非芳香族複素環基としては、例えば、３ないし８員（好ましくは５または６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基等が挙げられる。
非芳香族複素環基としては、具体的には、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、アゾカニル、オキソカニル、チオカニル、オキサゾカニル、チアゾカニル、ジオキシニル等が挙げられる。
【００２６】
環Ｙで示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」としては、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基が好ましい。芳香族炭化水素基としては、Ｃ６−１４アリールが好ましく、Ｃ６−１０アリールがさらに好ましく、フェニルが特に好ましい。芳香族複素環基としては、単環式複素環基または縮合芳香族複素環基が好ましく、ピリジン環、または、環構成原子として炭素原子以外に硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有する５員の単環式芳香族複素環基と、ベンゼン環とが縮合した縮合芳香族複素環基（例、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル等）がさらに好ましく、ベンゾチアゾリル（例、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−５−イル、ベンズイミダゾール−６−イル）、インドリル（例、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル）等が特に好ましい。
【００２７】
環Ｙで示される「置換されていてもよい環状基」は、その任意の置換可能な位置に１個ないし許容される最大個数の置換基を有していてもよく、２個以上の置換基で置換されている場合の置換基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個、特に好ましくは１または２個の置換基を有していてもよい。
環Ｙで示される「置換されていてもよい環状基」における「置換基」としては、例えば、
（i）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、
（ii）シアノ、
（iii）ニトロ、
（iv）置換されていてもよい炭化水素基、
（v）ヒドロキシ、
（vi）置換されていてもよい炭化水素−オキシ、
（vii）置換されていてもよいアミノスルホニル、
（viii）置換されていてもよいアミノカルボニル、
（ix）アシル、
（x）置換されていてもよいアミノ、
（xi）置換されていてもよいスルファニル、
（xii）置換されていてもよい複素環基、
（xiii）置換されていてもよい複素環−オキシ、
（xiv）オキソ、
（xv）置換されていてもよいスルフィニル、
（xvi）置換されていてもよいアミノチオカルボニル、
（xvii）エステル化されていてもよいカルボキシ
等（本明細書において、置換基群（１）という）が挙げられる。
【００２８】
以下、置換基群（１）に挙げた基について説明する。
置換基群（１）（iv）の「置換されていてもよい炭化水素基」としては、それぞれ置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、シクロアルキル−アルキル、シクロアルケニル−アルキル、アリール−アルキル、シクロアルカンジエニル等が挙げられる。
【００２９】
ここで、「アルキル」としては、例えば、炭素数１ないし８、好ましくは１ないし６、さらに好ましくは１ないし４の直鎖状または分枝鎖状のアルキル等が挙げられ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。該「アルキル」が有していてもよい置換基としては、例えば、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
(2)シアノ；
(3)ニトロ；
(4)ヒドロキシ；
(5)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）およびＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ等）；
(6)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を１ないし３個有していてもよいＣ２−６アルケニルオキシ（例、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、へキセニルオキシ等）；
(7)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を１ないし３個有していてもよいＣ２−６アルキニルオキシ（例、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ等）；
(8)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を１ないし３個有していてもよいＣ３−６シクロアルキル−オキシ（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ）；
(9)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を１ないし３個有していてもよいＣ３−６シクロアルケニルオキシ（例、シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ等）；
(10)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ（例、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ等）；
(11)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を１ないし３個有していてもよいＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ（例、シクロプロピルメチルオキシ、シクロプロピルエチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、シクロヘキシルエチルオキシ等）；
(12)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を１ないし３個有していてもよいＣ３−６シクロアルケニル−Ｃ１−６アルコキシ（例、シクロペンテニルメチルオキシ、シクロヘキセニルメチルオキシ、シクロヘキセニルエチルオキシ、シクロヘキセニルプロピルオキシ等）；
(13)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシ（例、フェニルメチルオキシ、フェニルエチルオキシ等）；
(14)Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル（例、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル等）；
(15)ジＣ１−６アルキル−アミノスルホニル（例、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、ジプロピルアミノスルホニル等）；
(16)Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル等）；
(17)ジＣ１−６アルキル−アミノカルボニル（例、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル等）；
(18)ホルミル；
(19)Ｃ１−６アルキル−カルボニル(例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル等)；
(20)Ｃ２−６アルケニル−カルボニル（例、エテニルカルボニル、プロペニルカルボニル、ブテニルカルボニル、ペンテニルカルボニル、へキセニルカルボニル等）；
(21)Ｃ２−６アルキニル−カルボニル（例、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル等）；
(22)Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
(23)Ｃ３−６シクロアルケニル−カルボニル（例、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル等）；
(24)Ｃ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフチルカルボニル、２−ナフチルカルボニル等）；
(25)Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、シクロプロピルメチルカルボニル、シクロプロピルエチルカルボニル、シクロブチルメチルカルボニル、シクロペンチルメチルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、シクロヘキシルエチルカルボニル等）；
(26)Ｃ３−６シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、シクロペンテニルメチルカルボニル、シクロヘキセニルメチルカルボニル、シクロヘキセニルエチルカルボニル、シクロヘキセニルプロピルカルボニル等）；
(27)Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル、フェニルエチルカルボニル等）；
(28)５または６員の単環式芳香族複素環−カルボニル（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニル等）；
(29)８ないし１２員の縮合芳香族複素環−カルボニル（例、ベンゾフリルカルボニル、イソベンゾフリルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、イソベンゾチエニルカルボニル、インドリルカルボニル、イソインドリルカルボニル、１Ｈ−インダゾリルカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンズオキサゾリルカルボニル等）；
(30)５または６員の非芳香族複素環−カルボニル（例、オキシラニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、チエタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、チオラニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル等）；
【００３０】
(31)Ｃ１−６アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等)；
(32)Ｃ２−６アルケニルスルホニル（例、エテニルスルホニル、プロペニルスルホニル等）；
(33)Ｃ２−６アルキニルスルホニル（例、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル、ブチニルスルホニル、ペンチニルスルホニル、ヘキシニルスルホニル等）；
(34)Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル（例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル等）；
(35)Ｃ３−６シクロアルケニルスルホニル（例、シクロプロペニルスルホニル、シクロブテニルスルホニル等）；
(36)Ｃ６−１０アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル等）；
(37)Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル（例、シクロプロピルメチルスルホニル等）；
(38)Ｃ３−６シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル（例、シクロペンテニルメチルスルホニル等）；
(39)Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル−スルホニル（例、ベンジルスルホニル等）；
(40)５または６員の単環式芳香族複素環−スルホニル（例、フリルスルホニル、チエニルスルホニル、ピリジルスルホニル等）；
(41)８ないし１２員の縮合芳香族複素環−スルホニル（例、ベンゾフリルスルホニル、イソベンゾフリルスルホニル等）；
(42)５または６員の非芳香族複素環−スルホニル（例、オキシラニルスルホニル、アゼチジニルスルホニル等）；
(43)アミノ；
(44)モノＣ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert-ブチルアミノ等）；
(45)ジＣ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジtert-ブチルアミノ等）；
(46)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を１ないし３個有していてもよいモノ（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、tert-ブチルカルボニルアミノ等）；
(47)モノ（Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル）アミノ（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ等）；
(48)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を１ないし３個有していてもよいモノ（Ｃ６−１０アリール−カルボニル）アミノ（例、ベンゾイルアミノ等）；
(49)モノ（５または６員の単環式芳香族複素環−カルボニル）アミノ（例、フリルカルボニルアミノ、チエニルカルボニルアミノ、ピロリルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ、イソオキサゾリルカルボニルアミノ、チアゾリルカルボニルアミノ、イソチアゾリルカルボニルアミノ、イミダゾリルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ等）；
(50)モノ（８ないし１２員の縮合芳香族複素環−カルボニル）アミノ（例、ベンゾフリルカルボニルアミノ、イソベンゾフリルカルボニルアミノ、ベンゾチエニルカルボニルアミノ、イソベンゾチエニルカルボニルアミノ等）；
(51)モノ（５または６員の非芳香族複素環−カルボニル）アミノ（例、オキシラニルカルボニルアミノ、アゼチジニルカルボニルアミノ、オキセタニルカルボニルアミノ等）；
(52)チオール；
(53)Ｃ１−６アルキルスルファニル(例、メチルスルファニル、エチルスルファニル等)；
(54)Ｃ２−６アルケニルスルファニル（例、エテニルスルファニル、プロペニルスルファニル等）；
(55)Ｃ２−６アルキニルスルファニル（例、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル、ブチニルスルファニル、ペンチニルスルファニル、ヘキシニルスルファニル等）；
(56)Ｃ３−６シクロアルキルスルファニル（例、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル等）；
(57)Ｃ３−６シクロアルケニルスルファニル（例、シクロプロペニルスルファニル、シクロブテニルスルファニル等）；
(58)Ｃ６−１０アリールスルファニル（例、フェニルスルファニル等）；
(59)Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルファニル（例、シクロプロピルメチルスルファニル等）；
(60)Ｃ３−６シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキル−スルファニル（例、シクロペンテニルメチルスルファニル等）；
【００３１】
(61)Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチル等）を１ないし３個有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル等）；
(62)８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル等）；
(63)５または６員の非芳香族複素環基（例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル等）；
(64)５または６員の単環式芳香族複素環−オキシ（例、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ等）；
(65)８ないし１２員の縮合芳香族複素環−オキシ（例、ベンゾフリルオキシ、イソベンゾフリルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、イソベンゾチエニルオキシ、インドリルオキシ、イソインドリルオキシ、１Ｈ−インダゾリルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ベンズオキサゾリルオキシ等）；
(66)５または６員の非芳香族複素環−オキシ（例、オキシラニルオキシ、アゼチジニルオキシ、オキセタニルオキシ、チエタニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、チオラニルオキシ、ピペリジニルオキシ等）；
(67)オキソ；
(68)Ｃ１−６アルキルスルフィニル(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等)；
(69)Ｃ２−６アルケニルスルフィニル（例、エテニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル等）；
(70)Ｃ２−６アルキニルスルフィニル（例、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル、ブチニルスルフィニル、ペンチニルスルフィニル、ヘキシニルスルフィニル等）；
(71)Ｃ３−６シクロアルキルスルフィニル（例、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル等）；
(72)Ｃ３−６シクロアルケニルスルフィニル（例、シクロプロペニルスルフィニル、シクロブテニルスルフィニル等）；
(73)Ｃ６−１０アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル等）；
(74)Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルフィニル（例、シクロプロピルメチルスルフィニル等）；
(75)Ｃ３−６シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキル−スルフィニル（例、シクロペンテニルメチルスルフィニル等）；
(76)Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニルで置換されたアミノチオカルボニル（例、メチルアミノチオカルボニル、エチルアミノチオカルボニル、プロピルアミノチオカルボニル、ベンジルカルボニルアミノチオカルボニル等）；
(77)ジＣ１−６アルキル−アミノチオカルボニル（例、ジメチルアミノチオカルボニル、ジエチルアミノチオカルボニル、ジプロピルアミノチオカルボニル等）；
(78)カルボキシ；
(79)Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）；
(80)Ｃ２−６アルケニルオキシ−カルボニル（例、エテニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、へキセニルオキシカルボニル等）；
(81)Ｃ２−６アルキニルオキシ−カルボニル（例、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル等）；
(82)Ｃ３−６シクロアルキル−オキシ−カルボニル（例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル等）；
(83)Ｃ３−６シクロアルケニルオキシ−カルボニル（例、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロブテニルオキシカルボニル、シクロペンテニルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニル等）；
(84)Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル等）；
(85)Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロプロピルエチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルエチルオキシカルボニル等）；
(86)Ｃ３−６シクロアルケニル−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、シクロペンテニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルエチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルプロピルオキシカルボニル等）；および
(87)Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、フェニルメチルオキシカルボニル、フェニルエチルオキシカルボニル等）
からなる置換基群（以下、置換基群（２）と略記する）から選ばれる置換基をその任意の置換可能な位置に１個ないし許容される最大個数有していてもよい。２個以上の置換基で置換されている場合の置換基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、好ましい置換基数は１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。
【００３２】
「アルケニル」としては、例えば、炭素数２ないし８、好ましくは２ないし４の、直鎖状または分枝鎖状のアルケニル等が挙げられ、具体的には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、へキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ブタジエニル等が挙げられる。該「アルケニル」は、上記の置換基群（２）から選ばれる置換基およびＣ６−１０アリール（例、フェニル等）をその任意の置換可能な位置に１個ないし許容される最大個数有していてもよい。２個以上の置換基で置換されている場合の置換基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、好ましい置換基数は１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。
「アルキニル」としては、例えば、炭素数２ないし８、好ましくは２ないし４の、直鎖状または分枝鎖状のアルキニル等が挙げられ、具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル等が挙げられる。該「アルキニル」は、上記の置換基群（２）から選ばれる置換基およびＣ６−１０アリール（例、フェニル等）をその任意の置換可能な位置に１個ないし許容される最大個数有していてもよい。２個以上の置換基で置換されている場合の置換基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、好ましい置換基数は１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。
「シクロアルキル」としては、例えば、炭素数３ないし８、好ましくは３ないし６のシクロアルキル等が挙げられ、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等が挙げられる。該「シクロアルキル」は、(a)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）およびヒドロキシから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）および(b)上記の置換基群（２）から選ばれる置換基をその任意の置換可能な位置に１個ないし許容される最大個数有していてもよい。２個以上の置換基で置換されている場合の置換基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、好ましい置換基数は１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。
「シクロアルケニル」としては、例えば、炭素数３ないし８、好ましくは３ないし６のシクロアルケニル等が挙げられ、具体的には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等が挙げられる。該「シクロアルケニル」は、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）および上記の置換基群（２）から選ばれる置換基をその任意の置換可能な位置に１個ないし許容される最大個数有していてもよい。２個以上の置換基で置換されている場合の置換基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、好ましい置換基数は１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。
「アリール」としては、例えば、炭素数６ないし１８、好ましくは炭素数６ないし１４、より好ましくは６ないし１０、特に好ましくは６のアリール等が挙げられ、具体的には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等が挙げられる。該「アリール」は、(a)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、シアノ、ヒドロキシおよびＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル等）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）および(b)上記の置換基群（２）（ただし、オキソを除く）から選ばれる置換基をその任意の置換可能な位置に１個ないし許容される最大個数有していてもよい。２個以上の置換基で置換されている場合の置換基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、好ましい置換基数は１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。
【００３３】
「シクロアルキル−アルキル」としては、例えば、炭素数３ないし８、好ましくは３ないし６のシクロアルキル基等が、炭素数１ないし６、好ましくは１ないし４の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに結合した基（例、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル）等が挙げられ、具体的には、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル等が挙げられる。該「シクロアルキル−アルキル」は、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）および上記の置換基群（２）から選ばれる置換基をその任意の置換可能な位置に１個ないし許容される最大個数有していてもよい。２個以上の置換基で置換されている場合の置換基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、好ましい置換基数は１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。
「シクロアルケニル−アルキル」としては、例えば、炭素数３ないし８、好ましくは３ないし６のシクロアルケニルが、炭素数１ないし６、好ましくは１ないし４の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに結合した基（例、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−４アルキル基）が挙げられ、具体的には、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル、シクロヘキセニルエチル、シクロヘキセニルプロピル、シクロヘプテニルメチル、シクロヘプテニルエチル等が挙げられる。該「シクロアルケニル−アルキル」は、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）および上記の置換基群（２）から選ばれる置換基をその任意の置換可能な位置に１個ないし許容される最大個数有していてもよい。２個以上の置換基で置換されている場合の置換基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、好ましい置換基数は１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。
「アリール−アルキル」としては、例えば、炭素数６ないし１８、より好ましくは６ないし１０、特に好ましくは６のアリールが、炭素数１ないし６、好ましくは１ないし４の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに結合した基（例、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル）等が挙げられ、具体的には、フェニルメチル（ベンジル）、フェニルエチル（フェネチル）等が挙げられる。該「アリール−アルキル」は、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）および上記の置換基群（２）から選ばれる置換基をその任意の置換可能な位置に１個ないし許容される最大個数有していてもよい。２個以上の置換基で置換されている場合の置換基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、好ましい置換基数は１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。
「シクロアルカンジエニル」としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等のＣ４−６シクロアルカンジエニル基等が挙げられる。該「シクロアルカンジエニル」は、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）および上記の置換基群（２）から選ばれる置換基をその任意の置換可能な位置に１個ないし許容される最大個数有していてもよい。２個以上の置換基で置換されている場合の置換基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、好ましい置換基数は１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。
【００３４】
置換基群（１）（vi）の「置換されていてもよい炭化水素−オキシ」としては、それぞれ置換されていてもよい、アルキル−オキシ、アルケニル−オキシ、アルキニル−オキシ、シクロアルキル−オキシ、シクロアルケニル−オキシ、アリール−オキシ、シクロアルキル−アルキル−オキシ、シクロアルケニル−アルキル−オキシ、アリール−アルキル−オキシ等が挙げられる。アルキル−オキシの「アルキル」、アルケニル−オキシの「アルケニル」、アルキニル−オキシの「アルキニル」、シクロアルキル−オキシの「シクロアルキル」、シクロアルケニル−オキシの「シクロアルケニル」、アリール−オキシの「アリール」、シクロアルキル−アルキル−オキシの「シクロアルキル−アルキル」、シクロアルケニル−アルキル−オキシの「シクロアルケニル−アルキル」、アリール−アルキル−オキシの「アリール−アルキル」としては、それぞれ、前記置換基群（１）（iv）の「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示した基と同様のものが挙げられる。
【００３５】
置換基群（１）（vii）の「置換されていてもよいアミノスルホニル」は、１または２個の置換基を有していてもよく、２個の置換基で置換されている場合の置換基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよい。
「置換されていてもよいアミノスルホニル」における「置換基」としては、例えば、前記置換基群（１）（iv）の「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示した基および前記置換基群（１）（xii）の「置換されていてもよい複素環基」として後述する基と同様のものが挙げられる。
【００３６】
置換基群（１）（viii）の「置換されていてもよいアミノカルボニル」は、１または２個の置換基を有していてもよく、２個の置換基で置換されている場合の置換基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよい。
「置換されていてもよいアミノカルボニル」における「置換基」としては、例えば、前記置換基群（１）（iv）の「置換されていてもよい炭化水素基」として例示した基、前記置換基群（１）（vi）の「置換されていてもよい炭化水素−オキシ」として例示した基、および前記置換基群（１）（xii）の「置換されていてもよい複素環」として後述する基と同様のものが挙げられる。
【００３７】
置換基群（１）（ix）の「アシル」としては、例えば、置換されていてもよい炭化水素−カルボニル、置換されていてもよい複素環−カルボニル、置換されていてもよい炭化水素−スルホニル、置換されていてもよい複素環−スルホニル等が挙げられる。
「置換されていてもよい炭化水素−カルボニル」の「置換されていてもよい炭化水素」としては、上記置換基群（１）（iv）の「置換されていてもよい炭化水素基」として例示した基と同様のものが挙げられる。
「置換されていてもよい炭化水素−スルホニル」の「置換されていてもよい炭化水素」としては、上記置換基群（１）（iv）の「置換されていてもよい炭化水素基」として例示した基と同様のものが挙げられる。
「置換されていてもよい複素環−カルボニル」、「置換されていてもよい複素環−スルホニル」の「置換されていてもよい複素環」としては、前記置換基群（１）（xii）の「置換されていてもよい複素環基」として後述する基と同様のものが挙げられる。
【００３８】
置換基群（１）（x）の「置換されていてもよいアミノ」は、１または２個の置換基を有していてもよく、２個の置換基で置換されている場合の置換基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよい。「置換されていてもよいアミノ」における「置換基」としては、例えば、前記置換基群（１）（iv）の「置換されていてもよい炭化水素基」として例示した基、前記置換基群（１）（viii）の「置換されていてもよいアミノカルボニル」として例示した基、前記置換基群（１）（ix）の「アシル」として例示した基、前記置換基群（１）（xii）の「置換されていてもよい複素環基」として後述する基および前記置換基群（１）（xviii）の「エステル化されていてもよいカルボキシ」から選択される基と同様のものが挙げられる。
【００３９】
置換基群（１）(xi)の「置換されていてもよいスルファニル」における「置換基」としては、例えば、前記置換基群（１）（iv）の「置換されていてもよい炭化水素基」として例示した基と同様のものが挙げられる。
【００４０】
置換基群（１）(xii)の「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、芳香族複素環基（例、単環式芳香族複素環基、縮合芳香族複素環基）、非芳香族複素環基等が挙げられ、例えば、環構成原子として、炭素原子以外に、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び窒素原子等（好ましくは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等）から選ばれるヘテロ原子を１ないし３種（好ましくは１または２種）を１個以上（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１または２個）有する５ないし１２員の、芳香族複素環基（単環式芳香族複素環基または縮合芳香族複素環基等）または飽和もしくは不飽和の非芳香族複素環等が挙げられる。
【００４１】
単環式芳香族複素環基としては、例えば、５または６員の単環式芳香族複素環基等が挙げられる。
単環式芳香族複素環基としては、具体的には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル）、フラザニル、チアジアゾリル（例、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、トリアゾリル（例、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等が挙げられる。
【００４２】
縮合芳香族複素環基としては、例えば、８ないし１２員の縮合芳香族複素環基が挙げられ、特に、前記した５または６員の単環式芳香族複素環基がベンゼン環と縮合した複素環基または前記した５または６員の単環式芳香族複素環基の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環基が挙げられる。
縮合芳香族複素環基としては、具体的には、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、１，２−ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニル等が挙げられる。
【００４３】
非芳香族複素環基としては、例えば、３ないし８員（好ましくは５または６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基等が挙げられる。
非芳香族複素環基としては、具体的には、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、アゾカニル、オキソカニル、チオカニル、オキサゾカニル、チアゾカニル、ジオキシニル等が挙げられる。
また、これら非芳香族複素環基は、ベンゼン環あるいは上記単環式芳香族複素環基と縮合して縮合非芳香族複素環基を形成していてもよい。非芳香族複素環基とベンゼン環とが縮合した縮合非芳香族複素環基としては、例えば、ベンゾジオキシニル、テトラヒドロイソキノリル等が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」は、その任意の置換可能な位置に１個ないし許容される最大個数の置換基を有していてもよく、２個以上の置換基で置換されている場合の置換基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個の置換基を有していてもよい。
「置換されていてもよい複素環基」の「置換基」としては、例えば、(a)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、シアノ、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、(b)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）,
(c)Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル（例、ベンジル等）および(d)前記置換基群（２）から選択される基と同様のものが挙げられる。
例えば、前記置換基群（２）のオキソで置換された複素環基のうち、オキソで置換された非芳香族複素環基を具体的に例示すると、２−オキソアゼチジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソアゼパニル、２−オキソアゾカニル、２−オキソテトラヒドロフリル、２−オキソテトラヒドロピラニル、２−オキソチオラニル、２−オキソチアニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソオキセパニル、２−オキソオキサゼパニル、２−オキソチエパニル、２−オキソチアゼパニル、２−オキソオキソカニル、２−オキソチオカニル、２−オキソオキサゾカニル、２−オキソチアゾカニル、２−オキソジオキシニル等が挙げられる。
【００４４】
置換基群（１）（xiii）の「置換されていてもよい複素環−オキシ」の「置換されていてもよい複素環」としては、前記置換基群（１）（xii）の「置換されていてもよい複素環」として例示した基と同様のものが挙げられる。
置換基群（１）（xv）「置換されていてもよいスルフィニル」における「置換基」としては、例えば、前記置換基群（１）（iv）の「置換されていてもよい炭化水素基」として例示した基と同様のものが挙げられる。
置換基群（１）（xvi）「置換されていてもよいアミノチオカルボニル」は、１または２個の置換基を有していてもよく、２個の置換基で置換されている場合の置換基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよい。
「置換されていてもよいアミノチオカルボニル」における「置換基」としては、例えば、前記置換基群（１）（iv）の「置換されていてもよい炭化水素基」として例示した基と同様のものが１または２個挙げられる。
置換基群（１）（xvii）「エステル化されていてもよいカルボキシ」としては、例えば、前記置換基群（１）（iv）の「置換されていてもよい炭化水素基」として例示した基でエステル化されていてもよいカルボキシが挙げられる。
【００４５】
環Ｙで示される「置換されていてもよい環状基」における「置換基」は、
好ましくは
（１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、
（２）置換されていてもよいアルキル、
（３）置換されていてもよいアルコキシ、
（４）置換されていてもよいアミノカルボニル、
（５）置換されていてもよいアミノ、
（６）エステル化されていてもよいカルボキシ、
（７）ニトロ
等である。
なかでも
（１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、
（２）置換されていてもよいアルキル、
（３）置換されていてもよいアミノ
等が好ましい。
【００４６】
以下、環Ｙで示される「置換されていてもよい環状基」における「置換基」の上記した好ましい例について詳述する。
（１）ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素等が好ましい。
（２）置換されていてもよいアルキルとしては、置換されていてもよいＣ１−８アルキルが好ましく、置換されていてもよいＣ１−４アルキルがさらに好ましく、無置換のＣ１−４アルキルがより好ましい。具体的にはメチル、エチル等が好ましい。
（３）置換されていてもよいアルコキシとしては、置換されていてもよいＣ１−８アルコキシが好ましく、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシがさらに好ましく、無置換のＣ１−４アルコキシがより好ましい。具体的にはメトキシ等が好ましい。
（４）置換されていてもよいアミノカルボニルの「置換基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ６−１８アリール、複素環基等が好ましい。なかでも、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ６−１２アリールおよび置換されていてもよい５員の複素環基等が好ましい。とりわけ、(a)Ｃ６−１２アリール（例、フェニル）を有していてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル）（具体例、ベンジル、エチル）、(b)Ｃ１−４アルキル（例、メチル）およびＣ６−１２アリール（例、フェニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員の複素環基（例、ピラゾリル）、(c)ハロゲン原子（例、フッ素）およびシアノから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル）（具体例、トリフルオロメチル、tert-ブチル、１−シアノ−１−メチルエチル）で置換されていてもよいＣ６−１２アリールが好ましい。
【００４７】
（５）置換されていてもよいアミノの「置換基」としては、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、置換されていてもよいアミノチオカルボニル等が好ましい。
置換されていてもよいアミノとしては、(a)置換されていてもよいアルキル、(b)置換されていてもよいアミノカルボニル、(c)アシルおよび(d)置換されていてもよいアミノチオカルボニルから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノが好ましい。
置換されていてもよいアルキルとしては、置換されていてもよいＣ１−４アルキルが好ましく、なかでも、１ないし３個のＣ１−４アルキル（例、メチル）で置換されていてもよい５員の複素環基（例、ピラゾリル）で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル）（具体例、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）が好ましい。
置換されていてもよいアミノカルボニルとしては、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル−アミノカルボニル、Ｃ６−１８アリール−アミノカルボニル、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−アミノカルボニル、複素環−アミノカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−アミノカルボニル等が好ましい。なかでも、置換されていてもよいＣ１−８アルキル−アミノカルボニル、置換されていてもよいＣ６−１８アリール−アミノカルボニル、置換されていてもよい複素環−アミノカルボニル、置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ−アミノカルボニル等が好ましい。とりわけ、(i)Ｃ１−４アルキル−アミノカルボニル（例、エチルアミノカルボニル）、(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１０アリール−アミノカルボニル（例、フェニルアミノカルボニル）（具体例、フェニルアミノカルボニル、３−（トリフルオロメチル）フェニルカルボニル）、(iii)Ｃ１−４アルコキシ−アミノカルボニル（例、メトキシアミノカルボニル、イソブトキシアミノカルボニル）、(iv)Ｃ１−４アルキル（例、メチル）およびＣ６−１０アリールから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員の複素環−アミノカルボニル（例、ピラゾリル）（具体例、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−アミノカルボニル）等が好ましい。
【００４８】
アシルとしては、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ２−８アルケニル−カルボニル、Ｃ２−８アルキニル−カルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−カルボニル、Ｃ６−１８アリール−カルボニル、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ６−１８アリール−スルホニル、複素環−カルボニル、複素環−スルホニル、等が好ましく、なかでも、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ２−８アルケニル−カルボニル、Ｃ２−８アルキニル−カルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−カルボニル、Ｃ６−１８アリール−カルボニル、複素環−カルボニルが好ましい。
置換されていてもよいＣ１−８アルキル−カルボニルとしては、置換されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニルが好ましい。とりわけ、(a)ヒドロキシ、(b)Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）および(c)６員の複素環基（例、ピリジル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、３−メチルブタノイル）（具体例、メチルスルホニルメチルカルボニル、２−ピリジルメチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）が好ましい。
置換されていてもよいＣ２−８アルケニル−カルボニルとしては、置換されていてもよいＣ２−４アルケニル−カルボニルが好ましい。とりわけ、Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ２−４アルケニル−カルボニル（例、３−メチル−２−ブテノイル）（具体例、３−メチル−２−ブテノイル）が好ましい。
置換されていてもよいＣ２−８アルキニル−カルボニルとしては、置換されていてもよいＣ２−４アルキニル−カルボニルが好ましい。とりわけ、Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ２−４アルキニル−カルボニル（例、２−ブチノイル）（具体例、２−ブチノイル）が好ましい。
置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニルとしては、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニルが好ましく、具体的には、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルが好ましい。
置換されていてもよいＣ３−８シクロアルケニル−カルボニルとしては、Ｃ３−６シクロアルケニル−カルボニル（例、シクロペンテンカルボニル）（具体例、１−シクロペンテンカルボニル）が好ましい。
置換されていてもよいＣ６−１８アリール−カルボニルとしては、置換されていてもよいＣ６−１０アリール−カルボニルが好ましい。とりわけ、(a)ハロゲン原子（例、フッ素）、(b)ハロゲン原子（例、フッ素）、シアノ、ヒドロキシおよびＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）（具体例、トリフルオロメチル）、(c)シアノで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル）、(d)１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、イソプロポキシ、tert-ブトキシ）、(e)Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル）、および(f)シアノまたはオキソで置換されていてもよい５または６員の複素環基（例、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）が好ましい。具体的には、フェニルカルボニル（ベンゾイル）、３−（トリフルオロメチル）フェニルカルボニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルカルボニル、３−フルオロフェニルカルボニル、３−クロロフェニルカルボニル、３−（１−シアノシクロプロピル）フェニルカルボニル、３−（１−シアノシクロブチル）フェニルカルボニル、３−（１−シアノシクロヘキシル）フェニルカルボニル、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルカルボニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルボニル、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルボニル、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルカルボニル、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルカルボニル、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルボニル、３−イソプロポキシフェニルカルボニル、３−（tert-ブトキシ）フェニルカルボニル、３−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニルカルボニル、３−メトキシフェニルカルボニル、３−メトキシカルボニルフェニルカルボニル、３−（トリフルオロメトキシ）カルボニルフェニルカルボニル、３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニルカルボニル、３−（４−シアノテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルカルボニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニルカルボニル、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルカルボニル、４−（tert-ブチル）フェニルカルボニル、３−（１−シアノエチル）フェニルカルボニル、３−（１−シアノ−２−シクロプロピル−１−メチルエチル）フェニルカルボニル等が好ましい。
置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニルとしては、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニルが好ましい。
置換されていてもよいＣ１−８アルキルスルホニルとしては、Ｃ１−４アルキルスルホニルが好ましい。
置換されていてもよいＣ６−１８アリール−スルホニルとしては、Ｃ６−１０アリール−スルホニルが好ましい。
【００４９】
置換されていてもよい複素環−カルボニルの「複素環」部分としては、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５または６員の単環式複素環基等が好ましく、具体的には、ピリジル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、ピリミジニル等が好ましい。置換されていてもよい複素環−カルボニルの「置換基」としては、(1)ハロゲン原子（例、塩素）、(2)ハロゲン原子（例、フッ素）、シアノ、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）（具体例、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、tert-ブチル）、(3)Ｃ６−１８アリール（例、フェニル）、(4)Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル（例、ベンジル）(5)Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）（具体例、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシ）、(6)Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）(7)Ｃ１−４アルキルカルボニル（例、アセチル）、(8)オキソ等が好ましい。
置換されていてもよい複素環−カルボニルとして具体的には、２−ピリジルカルボニル、３−ピリジルカルボニル、４−ピリジルカルボニル、２−メチル−６−ピリジルカルボニル、３−メチル−２−ピリジルカルボニル、４−メチル−２−ピリジルカルボニル、２−メチル−３−ピリジルカルボニル、２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジルカルボニル、２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジルカルボニル、２−（トリフルオロメチル）−６−ピリジルカルボニル、２−クロロ−６−メチル−４―ピリジルカルボニル、２，６−ジクロロ−４−ピリジルカルボニル、２−フリルカルボニル、２，５−ジメチルフラン−３−カルボニル、５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３−フランカルボニル、３−メチルチオフェン−２−カルボニル、５−アセチルスルホニルチオフェン−２−カルボニル、５−エチルスルホニルチオフェン−２−カルボニル、４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボニル、イソキサゾール−５−カルボニル、１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル、１−メチル−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル、３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、３−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、３−（２−メトキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル、３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、１−tert-ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、３−tert-ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、１−メトキシエチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル、３−メチルイソキサゾール−４−カルボニル、３−メチルイソキサゾール−５−カルボニル、５−メチルイソキサゾール−３−カルボニル、５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボニル、１，３−��アゾール−２−カルボニル、２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボニル、４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル、５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボニル、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル、２−クロロ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル、４−メトキシ−２−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル、２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−５−カルボニル、２−（１−シアノ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−５−カルボニル、２−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボニル、４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボニル、２−エチル−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボニル、２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−カルボニル、２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−カルボニル、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル、２−ピラジニルカルボニル、１−メチルピロール−２−カルボニル、１−ベンジルピロール−３−カルボニル、１，２，５−トリメチルピロール−３−カルボニル、１−メチルピロリジン−２−カルボニル、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボニル等が好ましい。
置換されていてもよい複素環−スルホニルの「複素環」部分としては、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５または６員の単環式芳香族複素環基等が好ましく、具体的には、チアゾリル等が好ましい。置換されていてもよい複素環−カルボニルの「置換基」としては、Ｃ１−４アルキル（例、メチル）等が好ましい。
置換されていてもよい複素環−スルホニルとして具体的には、２，５−ジメチル−１，３−チアゾール−４−スルホニル等が好ましい。
置換されていてもよいアミノチオカルボニルとしては、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル）で置換されていてもよいアミノチオカルボニル等が好ましい。
【００５０】
（６）エステル化されていてもよいカルボキシとしては、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル）が好ましい。
【００５１】
環Ｙは、好ましくは、
(1)
(a)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素）、
(b)Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチル）、
(c)Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシ）、
(d)
(i)１ないし３個のＣ１−４アルキル（例、メチル）で置換されていてもよい５員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル）で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル）、
(ii)(i’)ヒドロキシ、
(ii’)Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、および
(iii’)６員の芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル、イソブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル）、
(iii)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ２−４アルケニル−カルボニル（例、２−メチル−１−プロペニルカルボニル、ビニルカルボニル）、
(iv)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ２−４アルキニル−カルボニル（例、アセチレンカルボニル、１−プロピニルカルボニル）、
(v)Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、
(vi)Ｃ３−６シクロアルケニル−カルボニル（例、シクロペンテニルカルボニル）、
(vii)(i’)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、
(ii’)ハロゲン原子（例、フッ素）、シアノ、ヒドロキシおよびＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(iii’)シアノで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル）、
(iv’)１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ）、
(v’)Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル）、および
(vi’)シアノまたはオキソで置換されていてもよい５または６員の複素環基（例、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）、
(viii)(i’)ハロゲン原子（例、塩素）、
(ii’)ハロゲン原子（例、フッ素）、シアノ、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(iii’)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、
(iv’)Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル（例、ベンジル）、
(v’)Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）、
(vi’)Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、
(vii’)Ｃ１−４アルキル−カルボニル（例、アセチル）、および
(viii’)オキソ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５または６員の複素環−カルボニル（例、フリルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、ジヒドロオキサゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ジヒドロピラゾリルカルボニル、トリアゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル）、
(ix)芳香族縮合複素環−カルボニル（例、ベンゾピラゾリルカルボニル、インドリルカルボニル）、
(x)Ｃ１−４アルキル−アミノカルボニル（例、エチルアミノカルボニル）、
(xi)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１０アリール−アミノカルボニル（例、フェニルアミノカルボニル）、
(xii)Ｃ１−４アルコキシ−アミノカルボニル（例、メトキシアミノカルボニル、イソブトキシアミノカルボニル）、
(xiii)Ｃ１−４アルキル（例、メチル、tert-ブチル）およびＣ６−１０アリール（例、フェニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員の複素環−アミノカルボニル（例、イソオキサゾリルアミノカルボニル、ピラゾリルアミノカルボニル）、
(xiv)Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル）で置換されていてもよいアミノチオカルボニル、および
(xv)１ないし３個のＣ１−４アルキル（例、メチル）で置換されていてもよい５員の芳香族複素環−スルホニル（例、チアゾリルスルホニル）
から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ、
(e)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）を有していてもよいＣ１−４アルキル−アミノカルボニル（例、メチルアミノカルボニル）、
(f)Ｃ１−４アルキル（例、メチル）およびＣ６−１０アリールから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員の複素環−アミノカルボニル（例、ピラゾリルアミノカルボニル）、
(g)ハロゲン原子（例、フッ素）およびシアノから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル）で置換されていてもよいＣ６−１０アリール−アミノカルボニル（例、フェニルアミノカルボニル）、
(h)カルボキシ、および
(i)ニトロ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール（例、フェニル）、
(2)
(a)ハロゲン原子（例、臭素）、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１０アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい単環式芳香族複素環（例、ピリジル）、または
(3)
(a)Ｃ１−４アルキル（例、メチル）、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１０アリールアミノ（例、フェニルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい縮合芳香族複素環（例、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル）
等である。
【００５２】
環Ｙとしては、具体的には、３−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノカルボニル］フェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル、４−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−（｛［３−（トリフルオロメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル、３−（｛［４−（トリフルオロメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル、３−［（tert-ブチルカルボニル）アミノ］フェニル、３−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］フェニル、３−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］フェニル、３−［（フェニルカルボニル）アミノ］フェニル、３−｛［３−（トリフルオロメチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［３−（フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［３−（クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［３−（ピリジル）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［２−（フリル）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［３−（２，５−ジメチルフラン）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［２−（３−メチルチオフェン）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［５−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［５−（イソキサゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［５−（３−メチルイソキサゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［３−（５−メチルイソキサゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−（｛５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール］カルボニル｝アミノ）フェニル、５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３−フランカルボニルアミノフェニル、３−｛［５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［４−（２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、１Ｈ−インドール−６−イル、２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル、１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル、５−アミノ−２−メチルフェニル、３−アミノ−２−メチルフェニル、３−アミノ−４−メチルフェニル、３−アミノ���４−クロロフェニル、５−アミノ−２−クロロフェニル、５−アミノ−２−メトキシフェニル、６−メチル−３−｛［５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、２−メチル−３−｛［５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、４−メチル−３−｛［５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、４−クロロ−３−｛［５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、６−クロロ−３−｛［５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、４−フルオロ−３−｛［５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、６−メトキシ−３−｛［５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、４−クロロ−３−（シクロプロピルカルボニルアミノ）フェニル、３−アミノ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−｛[４−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール）カルボニル]アミノ｝フェニル等が挙げられる。
【００５３】
化合物（Ｉ）、（ＩＶ）において、Ｘで定義されるＮＲのＲで示される置換基とは、前記置換基群（１）（iv）の「置換されていてもよい炭化水素基」として例示した基、前記置換基群（１）（viii）の「置換されていてもよいアミノカルボニル」として例示した基、前記置換基群（１）（ix）の「アシル」として例示した基および前記置換基群（１）（xii）の「置換されていてもよい複素環基」として例示した基から選択される置換基と同様のものが挙げらる。
Ｒで示される置換基としては、置換されていてもよい炭化水素基等が好ましい。
Ｘとして好ましくは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、より好ましくは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、特に好ましくは−Ｏ−である。
【００５４】
化合物（Ｉ）、（ＩＶ）において、Ｒ１は、水素原子または置換基である（但し、Ｒ１が置換されていてもよいアミノ以外である場合には、環Ｙは置換されていてもよいアミノで置換され、さらに置換されていてもよい環状基である。）。
【００５５】
Ｒ１で示される「置換基」としては、前記の置換基群（１）で表される置換基と同様のものがあげられ、なかでも置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアルキル等が好ましい。
好ましいＲ１としては、
（１）水素原子、
（２）アミノ、
（３）置換されていてもよいアルキルカルボニルアミノ、
（４）置換されていてもよいアルケニルカルボニルアミノ、
（５）置換されていてもよいアルキニルカルボニルアミノ、
（６）置換されていてもよいシクロアルキルカルボニルアミノ、
（７）置換されていてもよいシクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、
（８）置換されていてもよい６員の複素環−カルボニルアミノ、
（９）置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、
（１０）置換されていてもよいアルコキシカルボニルアミノ、
（１１）置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、
（１２）置換されていてもよいシクロアルキルスルホニルアミノ、
（１３）置換されていてもよいアリールアミノ、
（１４）置換されていてもよい複素環アミノ、
（１５）置換されていてもよいアミノカルボニル、
（１６）置換されていてもよいアルキル
（１７）エステル化されていてもよいカルボキシ等である。
なかでも、好ましいＲ１としては、
(1)水素原子、
(2)アミノ、
(3)(a)ハロゲン原子（例、塩素）、(b)ヒドロキシ、(c)Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシ）、(d)Ｃ１−４アルキル−カルボニルオキシ（例、メチルカルボニルオキシ）、(e)Ｃ１−４アルキルアミノ（例、メチルアミノ）、(f)ジＣ１−４アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）、(g)Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、および、(h)Ｃ１−４アルキル（例、メチル）を１ないし３個有していてもよい６員の複素環基（例、ピペラジニル、モルホリニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、tert-ブチルカルボニルアミノ）、
(4)Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシ）を有していてもよいＣ２−４アルケニル−カルボニルアミノ（例、ビニルカルボニルアミノ、２−メチル−１−プロペニルカルボニルアミノ）、
(5)Ｃ２−４アルキニル−カルボニルアミノ（例、１−プロペニルカルボニルアミノ）、
(6)(a)ハロゲン原子（例、フッ素）、(b)ヒドロキシ、(c)ヒドロキシを有していてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル、イソプロピル）、(d)Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシ）、(e)Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル）、および(f)Ｃ１−４アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ）から選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル−カルボニルアミノ（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ）、
(7)Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−カルボニルアミノ（例、シクロプロピルメチルカルボニルアミノ）、
(8)(a)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、(b)シアノ、および(c)ハロゲン原子（例、フッ素）を１ないし３個有していてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい６員の複素環−カルボニルアミノ(例、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、ピリミジニルカルボニルアミノ、モルホリニルカルボニルアミノ、ピペラジニルカルボニルアミノ)、
(9)(a)ヒドロキシを１ないし３個有していてもよいＣ１−４アルコキシ(例、エトキシ)を１ないし３個有していてもよいＣ１−４アルキル（例、エチル）、および(b)Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシ）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、
(10)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素）で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(11)Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ）、
(12)Ｃ３−６シクロアルキルスルホニルアミノ（例、シクロプロピルスルホニルアミノ）、
(13)Ｃ６−１０アリールアミノ（例、フェニルアミノ）、
(14)(a)ハロゲン原子（例、塩素）、および(b)Ｃ１−４アルキルアミノ（例、メチルアミノ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環アミノ（例、チアゾリルアミノ、ピリミジニルアミノ）、
(15)Ｃ１−４アルキル（例、メチル）で置換されていてもよいアミノカルボニル
(16)ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル）、
(17)カルボキシ、および
(18)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）等である。
【００５６】
Ｒ１としては、具体的には、水素原子、アミノ、アセチルアミノ、クロロアセチルアミノ、４−モルホリニルアセチルアミノ、メチルカルボニルオキシメチルカルボニルアミノ、メチルアミノメチルカルボニルアミノ、ヒドロキシメチルカルボニルアミノ、メトキシメチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、４−メチルピペラジン−１−イルアセチルアミノ、メチルスルホニルメチルカルボニルアミノ、３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイルアミノ、ヒドロキシエチルカルボニルアミノ、３−メチル−２−ブテノイルアミノ、３−メトキシ−２−プロペノイルアミノ、２−ブチノイルアミノ、（シクロプロピルカルボニル）アミノ、（１−メトキシカルボニルシクロプロピルカルボニル）アミノ、（１−ヒドロキシシクロプロピルカルボニル）アミノ、（２−メチルシクロプロピルカルボニル）アミノ、（２−メトキシシクロプロピルカルボニル）アミノ、（２−メチルカルボニルシクロプロピルカルボニル）アミノ、（２−ヒドロキシメチルカルボニルシクロプロピルカルボニル）アミノ、（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）シクロプロピル）カルボニルアミノ、（２，２−ジメチルシクロプロピルカルボニル）アミノ、（２，２−ジフルオロシクロプロピルカルボニル）アミノ、（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）アミノ、（シクロブチルカルボニル）アミノ、（シクロペンチルカルボニル）アミノ、（シクロヘキシルカルボニル）アミノ、シクロプロピルメチルカルボニルアミノ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）アミノ、（３−ピリジルカルボニル）アミノ、（４−ピリジルカルボニル）アミノ、（６−メチル−３−ピリジルカルボニル）アミノ、（６−フルオロ−３−ピリジルカルボニル）アミノ、（６−クロロ−３−ピリジルカルボニル）アミノ、（６−シアノ−３−ピリジルカルボニル）アミノ、（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジルカルボニル）アミノ、（５−ピリミジニルカルボニル）アミノ、４−モルホリニルカルボニルアミノ、メトキシウレイド、エチルウレイド、２−ヒドロキシエトキシエチルウレイド、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、（シクロプロピルスルホニル）アミノ、フェニルアミノ、２−メチルアミノピリミジン−４−イルアミノ、２−クロロピリミジン−４−イルアミノ、１，３−チアゾール−２−イルアミノ、メチルアミノカルボニル、ヒドロキシメチル、カルボキシ、エトキシカルボニル等が挙げられる。
【００５７】
化合物（Ｉ）、（ＩＶ）において、Ｒ２で示される「置換基」は、前記置換基群（１）で表される置換基と同様のものが挙げられる。
なかでも好ましいＲ２としては、水素原子である。
【００５８】
化合物（Ｉ）、（ＩＶ）において、Ｒ３で示される「置換基」は、前記置換基群（１）で表される置換基と同様のものが挙げられる。
なかでも好ましいＲ３としては、水素原子である。
【００５９】
化合物（Ｉ）、（ＩＶ）において、Ｒ４で示される「置換基」は、前記置換基群（１）で表される置換基と同様のものが挙げられる。
なかでも好ましいＲ４としては、水素原子である。
【００６０】
化合物（Ｉ）、（ＩＶ）の好適な例としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
環Ｙが、
(1)
(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−４アルキル、
(c)Ｃ１−４アルコキシ、
(d)
(i)１ないし３個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよい５員の芳香族複素環基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
(ii)(i’)ヒドロキシ、
(ii’)Ｃ１−４アルキルスルホニル、および
(iii’)６員の芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニル、
(iii)Ｃ６−１０アリールで置換されていてもよいＣ２−４アルケニル−カルボニル、
(iv)Ｃ６−１０アリールで置換されていてもよいＣ２−４アルキニル−カルボニル、
(v)Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、
(vi)Ｃ３−６シクロアルケニル−カルボニル、
(vii)(i’)ハロゲン原子、
(ii’)ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシおよびＣ３−６シクロアルキルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
(iii’)シアノで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、
(iv’)１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
(v’)Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、および
(vi’)シアノまたはオキソで置換されていてもよい５または６員の複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル、
(viii)(i’)ハロゲン原子、
(ii’)ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
(iii’)Ｃ６−１０アリール、
(iv’)Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、
(v’)Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
(vi’)Ｃ１−４アルキルスルホニル、
(vii’)Ｃ１−４アルキル−カルボニル、および
(viii’)オキソ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５または６員の複素環−カルボニル、
(ix)芳香族縮合複素環−カルボニル、
(x)Ｃ１−４アルキル−アミノカルボニル、
(xi)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリール−アミノカルボニル、
(xii)Ｃ１−４アルコキシ−アミノカルボニル、
(xiii)Ｃ１−４アルキルおよびＣ６−１０アリールから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員の複素環−アミノカルボニル、
(xiv)Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニルで置換されていてもよいアミノチオカルボニル、および
(xv)１ないし３個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよい５員の芳香族複素環−スルホニル
から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ、
(e)Ｃ６−１０アリールを有していてもよいＣ１−４アルキル−アミノカルボニル、
(f)Ｃ１−４アルキルおよびＣ６−１０アリールから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員の複素環−アミノカルボニル、
(g)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリール−アミノカルボニル、
(h)カルボキシ、および
(i)ニトロ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール、
(2)
(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリール−カルボニルアミノ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい単環式芳香族複素環、または
(3)
(a)Ｃ１−４アルキル、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリールアミノ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい縮合芳香族複素環であり；
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−（より好ましくは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、特に好ましくは−Ｏ−）であり；
Ｒ１が、
(1)水素原子、
(2)アミノ、
(3)
(a)ハロゲン原子
(b)ヒドロキシ、
(c)Ｃ１−４アルコキシ、
(d)Ｃ１−４アルキル−カルボニルオキシ、
(e)Ｃ１−４アルキルアミノ、
(f)ジＣ１−４アルキルアミノ、
(g)Ｃ１−４アルキルスルホニル、および
(h)Ｃ１−４アルキルを１ないし３個有していてもよい６員の複素環基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニルアミノ、
(4)Ｃ１−４アルコキシを有していてもよいＣ２−４アルケニル−カルボニルアミノ、
(5)Ｃ２−４アルキニル−カルボニルアミノ、
(6)
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(c)ヒドロキシを有していてもよいＣ１−４アルキル、
(d)Ｃ１−４アルコキシ、
(e)Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、および
(f)Ｃ１−４アルキル−カルボニルオキシ
から選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル−カルボニルアミノ、
(7)Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−カルボニルアミノ、
(8)
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、および
(c)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−４アルキル
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい６員の複素環−カルボニルアミノ、
(9)
(a)ヒドロキシを１ないし３個有していてもよいＣ１−４アルコキシを１ないし３個有していてもよいＣ１−４アルキル、および
(b)Ｃ１−４アルコキシ
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、
(10)１ないし３個ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ−カルボニルアミノ、
(11)Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、
(12)Ｃ３−６シクロアルキルスルホニルアミノ、
(13)Ｃ６−１０アリールアミノ、
(14)
(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−４アルキルアミノ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環アミノ、
(15)Ｃ１−４アルキル（例、メチル等）で置換されたアミノカルボニル、
(16)ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル）
(17)カルボキシ、または
(18)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子である、化合物。
【００６１】
化合物（Ｉ）、（ＩＶ）の具体的な例としては、例えば、実施例１ないし４４０、４４２、４４５の化合物が挙げられる。
特に好ましい例として、下記化合物またはその塩があげられる。
N-{3-[(2-{[2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]フェニル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（実施例７０）；
N-[2-クロロ-5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（実施例９７）；
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（実施例１１１）；
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド（実施例１１４）；
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-2,5-ジメチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド（実施例１１７）；
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（実施例１４８）；
N-[3-({2-[(N,N-ジメチルグリシル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（実施例１４９）；
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}スルファニル)フェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（実施例１５０）；
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（実施例１６１）；
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]ベンズアミド（実施例１６５）；
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（実施例１７３）；
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（実施例１７４）；
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（実施例１８０）；
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（実施例２０８）;
N-[2-クロロ-5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（実施例２５４）;
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（実施例２８７）；
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-2,4-ジメチル-1,3-オキサゾール-5-カルボキサミド（実施例２８９）；
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-2-エチル-4-メチル-1,3-オキサゾール-5-カルボキサミド（実施例３１４）；
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（実施例３１９）；
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]ベンズアミド（実施例３３０）；
N-[3-({2-[(N,N-ジメチルグリシル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（実施例３９８）；
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}チオ)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（実施例４２７）；
N-{6-[3-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミド（実施例４３１）
【００６２】
本発明の式（ＩＩ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩ）という。）について説明する。
環Ｙａで示される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」としては、化合物（Ｉ）の環Ｙで示される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」について例示した基と同様のものが挙げられる。
【００６３】
環Ｙａで示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」としては、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基が好ましい。芳香族炭化水素基としては、Ｃ６−１４アリールが好ましく、Ｃ６−１０アリールがさらに好ましく、フェニルが特に好ましい。芳香族複素環基としては、単環式芳香族複素環基、縮合芳香族複素環基が好ましく、ピリジン環および、環構成原子として炭素原子以外に硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有する５員の単環式芳香族複素環基と、ベンゼン環とが縮合した縮合芳香族複素環基（例、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル等）がさらに好ましく、ベンゾチアゾリル（例、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−５−イル、ベンズイミダゾール−６−イル）、インドリル（例、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル）等が特に好ましい。
【００６４】
環Ｙａで示される「置換されていてもよい環状基」は、その任意の置換可能な位置に１個ないし許容される最大個数の置換基を有していてもよく、２個以上の置換基で置換されている場合の置換基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個の置換基を有していてもよい。
環Ｙａで示される「置換されていてもよい環状基」における「置換基」としては、化合物（Ｉ）の環Ｙで示される「置換されていてもよい環状基」の「置換基」について例示した基と同様のものが挙げられる。
【００６５】
環Ｙａで示される「置換されていてもよい環状基」における「置換基」は、
好ましくは
（１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、
（２）置換されていてもよいアルキル、
（３）置換されていてもよいアルコキシ、
（４）置換されていてもよいアミノカルボニル、
（５）置換されていてもよいアミノ、
（６）カルボキシル
等である。
なかでも
（１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、
（２）置換されていてもよいアルキル、
（３）置換されていてもよいアミノ
等が好ましい。
【００６６】
以下、環Ｙaで示される「置換されていてもよい環状基」における「置換基」の上記した好ましい例について詳述する。
（１）ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素等が好ましい。
（２）置換されていてもよいアルキルとしては、置換されていてもよいＣ１−８アルキルが好ましく、置換されていてもよいＣ１−４アルキルがさらに好ましく、無置換のＣ１−４アルキルがより好ましい。具体的にはメチル、エチル等が好ましい。
（３）置換されていてもよいアルコキシとしては、置換されていてもよいＣ１−８アルコキシが好ましく、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシがさらに好ましく、無置換のＣ１−４アルコキシがより好ましい。具体的にはメトキシ等が好ましい。
（４）置換されていてもよいアミノカルボニルの「置換基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ６−１８アリール、複素環基等が好ましい。なかでも、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ６−１２アリールおよび置換されていてもよい５員の複素環基等が好ましい。とりわけ、(a)Ｃ６−１２アリールを有していてもよいＣ１−４アルキル、(b)Ｃ１−４アルキルおよびＣ６−１２アリールから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員の複素環基、(c)ハロゲン原子および(d)シアノから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１２アリールが好ましい。
【００６７】
（５）置換されていてもよいアミノの「置換基」としては、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、置換されていてもよいアミノチオカルボニル、置換されていてもよい複素環−スルホニル等が好ましい。
置換されていてもよいアミノとしては、(a)置換されていてもよいアルキル、(b)置換されていてもよいアミノカルボニル、(c)アシル、(d)置換されていてもよいアミノチオカルボニル、および、(e)置換されていてもよい複素環−スルホニルから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノが好ましい。
置換されていてもよいアルキルとしては、置換されていてもよいＣ１−４アルキルが好ましく、なかでも、１ないし３個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよい５員の複素環基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルが好ましい。
置換されていてもよいアミノカルボニルとしては、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル−アミノカルボニル、Ｃ６−１８アリール−アミノカルボニル、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−アミノカルボニル、複素環−アミノカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−アミノカルボニル等が好ましい。なかでも、置換されていてもよいＣ１−８アルキル−アミノカルボニル、置換されていてもよいＣ６−１８アリール−アミノカルボニル、置換されていてもよい複素環−アミノカルボニル、置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ−アミノカルボニル等が好ましい。とりわけ、(i)Ｃ１−４アルキル−アミノカルボニル、(ii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリール−アミノカルボニル、(iii)Ｃ１−４アルコキシ−アミノカルボニル、(iv)Ｃ１−４アルキルおよびＣ６−１０アリールから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員の複素環−アミノカルボニル等が好ましい。
【００６８】
アシルとしては、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ２−８アルケニル−カルボニル、Ｃ２−８アルキニル−カルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−カルボニル、Ｃ６−１８アリール−カルボニル、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ６−１８アリール−スルホニル、複素環−カルボニル、複素環−スルホニル等が好ましく、なかでも、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ２−８アルケニル−カルボニル、Ｃ２−８アルキニル−カルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−カルボニル、Ｃ６−１８アリール−カルボニル、複素環−カルボニルが好ましい。
置換されていてもよいＣ１−８アルキル−カルボニルとしては、置換されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニルが好ましい。とりわけ、(a)ヒドロキシ、(b)Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）および(c)６員の複素環基（例、ピリジル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、３−メチルブタノイル）（具体例、メチルスルホニルメチルカルボニル、２−ピリジルメチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）が好ましい。
置換されていてもよいＣ２−８アルケニル−カルボニルとしては、置換されていてもよいＣ２−４アルケニル−カルボニルが好ましい。とりわけ、Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ２−４アルケニル−カルボニル（例、３−メチル−２−ブテノイル）（具体例、３−メチル−２−ブテノイル）が好ましい。
置換されていてもよいＣ２−８アルキニル−カルボニルとしては、置換されていてもよいＣ２−４アルキニル−カルボニルが好ましい。とりわけ、Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ２−４アルキニル−カルボニル（例、２−ブチノイル）（具体例、２−ブチノイル）が好ましい。
置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニルとしては、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニルが好ましく、具体的には、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等が好ましい。
置換されていてもよいＣ３−８シクロアルケニル−カルボニルとしては、Ｃ３−６シクロアルケニル−カルボニル（例、シクロペンテンカルボニル）（具体例、１−シクロペンテンカルボニル）が好ましい。
置換されていてもよいＣ６−１８アリール−カルボニルとしては、置換されていてもよいＣ６−１０アリール−カルボニルが好ましい。とりわけ、(a)ハロゲン原子（例、フッ素）、(b)ハロゲン原子（例、フッ素）、シアノ、ヒドロキシおよびＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）（具体例、トリフルオロメチル）、(c)シアノで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル）、(d)１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、イソプロポキシ、tert-ブトキシ）、(e)Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル）、および(f)シアノまたはオキソで置換されていてもよい５または６員の複素環基（例、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）が好ましい。具体的には、フェニルカルボニル（ベンゾイル）、３−（トリフルオロメチル）フェニルカルボニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルカルボニル、３−フルオロフェニルカルボニル、３−クロロフェニルカルボニル、３−（１−シアノシクロプロピル）フェニルカルボニル、３−（１−シアノシクロブチル）フェニルカルボニル、３−（１−シアノシクロヘキシル）フェニルカルボニル、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルカルボニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルボニル、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルボニル、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルカルボニル、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルカルボニル、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルボニル、３−イソプロポキシフェニルカルボニル、３−（tert-ブトキシ）フェニルカルボニル、３−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニルカルボニル、３−メトキシフェニルカルボニル、３−メトキシカルボニルフェニルカルボニル、３−（トリフルオロメトキシ）カルボニルフェニルカルボニル、３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニルカルボニル、３−（４−シアノテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルカルボニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニルカルボニル、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルカルボニル、４−（tert-ブチル）フェニルカルボニル、３−（１−シアノエチル）フェニルカルボニル、３−（１−シアノ−２−シクロプロピル−１−メチルエチル）フェニルカルボニル等が好ましい。
置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニルとしては、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニルが好ましい。
置換されていてもよいＣ１−８アルキルスルホニルとしては、Ｃ１−４アルキルスルホニルが好ましい。
置換されていてもよいＣ６−１８アリール−スルホニルとしては、Ｃ６−１０アリール−スルホニルが好ましい。
【００６９】
置換されていてもよい複素環−カルボニルの「複素環」部分としては、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５または６員の単環式芳香族複素環基等が好ましく、具体的には、ピリジル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、ピリミジニル等が好ましい。置換されていてもよい複素環−カルボニルの「置換基」としては、(1)ハロゲン原子（例、塩素）、(2)ハロゲン原子（例、フッ素）、シアノ、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）（具体例、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、tert-ブチル）、(3)Ｃ６−１８アリール（例、フェニル）、(4)Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル（例、ベンジル）(5)Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）（具体例、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシ）、(6)Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）(7)Ｃ１−４アルキルカルボニル（例、アセチル）、(8)オキソ等が好ましい。
置換されていてもよい複素環−カルボニルとしては、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル等で置換されていてもよい上記５または６員の単環式芳香族複素環−カルボニル等が好ましい。具体的には、２−ピリジルカルボニル、３−ピリジルカルボニル、４−ピリジルカルボニル、２−メチル−６−ピリジルカルボニル、３−メチル−２−ピリジルカルボニル、４−メチル−２−ピリジルカルボニル、２−メチル−３−ピリジルカルボニル、２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジルカルボニル、２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジルカルボニル、２−（トリフルオロメチル）−６−ピリジルカルボニル、２−クロロ−６−メチル−４―ピリジルカルボニル、２，６−ジクロロ−４−ピリジルカルボニル、２−フリルカルボニル、２，５−ジメチルフラン−３−カルボニル、５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３−フランカルボニル、３−メチルチオフェン−２−カルボニル、５−アセチルスルホニルチオフェン−２−カルボニル、５−エチルスルホニルチオフェン−２−カルボニル、４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボニル、イソキサゾール−５−カルボニル、１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル、１−メチル−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル、３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、３−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、３−（２−メトキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル、３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、１−tert-ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、３−tert-ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、１−メトキシエチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル、３−メチルイソキサゾール−４−カルボニル、３−メチルイソキサゾール−５−カルボニル、５−メチル��ソキサゾール−３−カルボニル、５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボニル、１，３−チアゾール−２−カルボニル、２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボニル、４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル、５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボニル、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル、２−クロロ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル、４−メトキシ−２−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル、２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−５−カルボニル、２−（１−シアノ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−５−カルボニル、２−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボニル、４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボニル、２−エチル−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボニル、２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−カルボニル、２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−カルボニル、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル、２−ピラジニルカルボニル、１−メチルピロール−２−カルボニル、１−ベンジルピロール−３−カルボニル、１，２，５−トリメチルピロール−３−カルボニル、１−メチルピロリジン−２−カルボニル、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボニル等が好ましい。
置換されていてもよい複素環−スルホニルの「複素環」部分としては、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５または６員の単環式芳香族複素環基等が好ましく、具体的には、チアゾリル等が好ましい。置換されていてもよい複素環−カルボニルの「置換基」としては、Ｃ１−４アルキル（例、メチル）等が好ましい。
置換されていてもよい複素環−スルホニルとして具体的には、２，５−ジメチル−１，３−チアゾール−４−スルホニル等が好ましい。
置換されていてもよいアミノチオカルボニルとしては、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル）で置換されていてもよいアミノチオカルボニル等が好ましい。
【００７０】
環Ｙａは、好ましくは、
(1)
(a)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素）、
(b)Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチル）、
(c)Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシ）、
(d)
(i)１ないし３個のＣ１−４アルキル（例、メチル）で置換されていてもよい５員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル）で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル）、
(ii)(i’)ヒドロキシ、
(ii’)Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、および
(iii’)６員の芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル、イソブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル）、
(iii)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ２−４アルケニル−カルボニル（例、２−メチル−１−プロペニルカルボニル、ビニルカルボニル）、
(iv)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ２−４アルキニル−カルボニル（例、アセチレンカルボニル、１−プロピニルカルボニル）、
(v)Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、
(vi)Ｃ３−６シクロアルケニル−カルボニル（例、シクロペンテニルカルボニル）、
(vii)(i’)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、
(ii’)ハロゲン原子（例、フッ素）、シアノ、ヒドロキシおよびＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(iii’)シアノで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル）、
(iv’)１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ）、
(v’)Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル）、および
(vi’)シアノまたはオキソで置換されていてもよい５または６員の複素環基（例、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）、
(viii)(i’)ハロゲン原子（例、塩素）、
(ii’)ハロゲン原子（例、フッ素）、シアノ、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(iii’)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、
(iv’)Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル（例、ベンジル）、
(v’)Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）、
(vi’)Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、
(vii’)Ｃ１−４アルキル−カルボニル（例、アセチル）、および
(viii’)オキソ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５または６員の複素環−カルボニル（例、フリルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、ジヒドロオキサゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ジヒドロピラゾリルカルボニル、トリアゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル）、
(ix)芳香族縮合複素環−カルボニル（例、ベンゾピラゾリルカルボニル、インドリルカルボニル）、
(x)Ｃ１−４アルキル−アミノカルボニル（例、エチルアミノカルボニル）、
(xi)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１０アリール−アミノカルボニル（例、フェニルアミノカルボニル）、
(xii)Ｃ１−４アルコキシ−アミノカルボニル（例、メトキシアミノカルボニル、イソブトキシアミノカルボニル）、
(xiii)Ｃ１−４アルキル（例、メチル、tert-ブチル）およびＣ６−１０アリール（例、フェニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員の複素環−アミノカルボニル（例、イソオキサゾリルアミノカルボニル、ピラゾリルアミノカルボニル）、
(xiv)Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル）で置換されていてもよいアミノチオカルボニル、および
(xv)１ないし３個のＣ１−４アルキル（例、メチル）で置換されていてもよい５員の芳香族複素環−スルホニル（例、チアゾリルスルホニル）
から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ、
(e)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）を有していてもよいＣ１−４アルキル−アミノカルボニル（例、メチルアミノカルボニル）、
(f)Ｃ１−４アルキル（例、メチル）およびＣ６−１０アリールから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員の複素環−アミノカルボニル（例、ピラゾリルアミノカルボニル）、
(g)ハロゲン原子（例、フッ素）およびシアノから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル）で置換されていてもよいＣ６−１０アリール−アミノカルボニル（例、フェニルアミノカルボニル）、
(h)カルボキシ、および
(i)ニトロ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール（例、フェニル）、
(2)
(a)ハロゲン原子（例、臭素）、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１０アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい単環式芳香族複素環（例、ピリジル）、または
(3)
(a)Ｃ１−４アルキル（例、メチル）、および、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１０アリールアミノ（例、フェニルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい縮合芳香族複素環（例、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル）である。
【００７１】
環Ｙａとしては、具体的には、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノカルボニル−３−フェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル、４−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−（｛［３−（トリフルオロメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル、３−（｛［４−（トリフルオロメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル、３−［（tert-ブチルカルボニル）アミノ］フェニル、３−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］フェニル、３−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］フェニル、３−［（フェニルカルボニル）アミノ］フェニル、３−｛［３−（トリフルオロメチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［３−（フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［３−（クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［３−（ピリジル）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［２−（フリル）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［３−（２，５−ジメチルフラン）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［２−（３−メチルチオフェン）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［５−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［５−（イソキサゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［５−（３−メチルイソキサゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［３−（５−メチルイソキサゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−（｛５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール］カルボニル｝アミノ）フェニル、５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３−フランカルボニルアミノフェニル、３−｛［５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［４−（２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、１Ｈ−インドール−６−イル、２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル、１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル、５−アミノ−２−メチルフェニル、３−アミノ−２−メチルフェニル、３−アミノ−４−メチルフェニル、３−アミノ−���−クロロフェニル、５−アミノ−２−クロロフェニル、５−アミノ−２−メトキシフェニル、６−メチル−３−｛［５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、２−メチル−３−｛［５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、４−メチル−３−｛［５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、４−クロロ−３−｛［５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、６−クロロ−３−｛［５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、４−フルオロ−３−｛［５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、６−メトキシ−３−｛［５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、４−クロロ−３−（シクロプロピルカルボニルアミノ）フェニル、３−アミノ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−｛[４−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール）カルボニル]アミノ｝フェニル等が挙げられる。
【００７２】
化合物（ＩＩ）において、Ｘａで定義されるＮＲａのＲａで示される置換基としては、前記置換基群（１）（iv）の「置換されていてもよい炭化水素基」として例示した基、前記置換基群（１）（viii）の「置換されていてもよいアミノカルボニル」、前記置換基群（１）（ix）の「アシル」として例示した基および前記置換基群（１）（xii）の「置換されていてもよい複素環基」として例示した基から選択される置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒａで示される置換基としては、置換されていてもよい炭化水素基等が好ましい。
Ｘａとして好ましくは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−あり、より好ましくは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、特に好ましくは−Ｏ−である。
【００７３】
化合物（ＩＩ）において、Ｒ１ａで示される「置換されていてもよいアミノ」としては、前記置換基群（１）(x)で例示した「置換されていてもよいアミノ」と同様のものが挙げられる。
【００７４】
Ｒ１ａで示される「置換されていてもよいアミノ」としては、（１）アミノ、（２）置換されていてもよいアルキルカルボニルアミノ、（３）置換されていてもよいアルケニルカルボニルアミノ、（４）置換されていてもよいアルキニルカルボニルアミノ、（５）置換されていてもよいシクロアルキルカルボニルアミノ、（６）置換されていてもよいシクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、（７）置換されていてもよい６員の複素環−カルボニルアミノ、（８）置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、（９）置換されていてもよいアルコキシカルボニルアミノ、（１０）置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、（１１）置換されていてもよいシクロアルキルスルホニルアミノ、（１２）置換されていてもよいアリールアミノ、（１３）置換されていてもよい複素環アミノが好ましい。
【００７５】
なかでも、好ましいＲ１aとしては、
(1)アミノ、
(2)(a)ハロゲン原子（例、塩素）、(b)ヒドロキシ、(c)Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシ）、(d)Ｃ１−４アルキル−カルボニルオキシ（例、メチルカルボニルオキシ）、(e)Ｃ１−４アルキルアミノ（例、メチルアミノ）、(f)ジＣ１−４アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）、(g)Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、および、(h)Ｃ１−４アルキル（例、メチル）を１ないし３個有していてもよい６員の複素環基（例、ピペラジニル、モルホリニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、tert-ブチルカルボニルアミノ）、
(3)Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシ）を有していてもよいＣ２−４アルケニル−カルボニルアミノ（例、ビニルカルボニルアミノ、２−メチル−１−プロペニルカルボニルアミノ）、
(4)Ｃ２−４アルキニル−カルボニルアミノ（例、１−プロペニルカルボニルアミノ）、
(5)(a)ハロゲン原子（例、フッ素）、(b)ヒドロキシ、(c)ヒドロキシを有していてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル、イソプロピル）、(d)Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシ）、(e)Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル）、および(f)Ｃ１−４アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ）から選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル−カルボニルアミノ（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ）、
(6)Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−カルボニルアミノ（例、シクロプロピルメチルカルボニルアミノ）、
(7)(a)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、(b)シアノ、および(c)ハロゲン原子（例、フッ素）を１ないし３個有していてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい６員の複素環−カルボニルアミノ(例、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、ピリミジニルカルボニルアミノ、モルホリニルカルボニルアミノ)、
(8)(a)ヒドロキシを１ないし３個有していてもよいＣ１−４アルコキシ(例、エトキシ)を１ないし３個有していてもよいＣ１−４アルキル（例、エチル）、および(b)Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシ）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、
(9)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素）で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(10)Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ）、
(11)Ｃ３−６シクロアルキルスルホニルアミノ（例、シクロプロピルスルホニルアミノ）、
(12)Ｃ６−１０アリールアミノ（例、フェニルアミノ）、および
(13)(a)ハロゲン原子（例、塩素）、および(b)Ｃ１−４アルキルアミノ（例、メチルアミノ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環アミノ（例、チアゾリルアミノ、ピリミジニルアミノ）等である。
【００７６】
Ｒ１ａとしては、具体的には、アミノ、アセチルアミノ、クロロアセチルアミノ、４−モルホリニルアセチルアミノ、メチルカルボニルオキシメチルカルボニルアミノ、メチルアミノメチルカルボニルアミノ、ヒドロキシメチルカルボニルアミノ、メトキシメチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、４−メチルピペラジン−１−イルアセチルアミノ、メチルスルホニルメチルカルボニルアミノ、３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイルアミノ、ヒドロキシエチルカルボニルアミノ、３−メチル−２−ブテノイルアミノ、３−メトキシ−２−プロペノイルアミノ、２−ブチノイルアミノ、（シクロプロピルカルボニル）アミノ、（１−メトキシカルボニルシクロプロピルカルボニル）アミノ、（１−ヒドロキシシクロプロピルカルボニル）アミノ、（２−メチルシクロプロピルカルボニル）アミノ、（２−メトキシシクロプロピルカルボニル）アミノ、（２−メチルカルボニルシクロプロピルカルボニル）アミノ、（２−ヒドロキシメチルカルボニルシクロプロピルカルボニル）アミノ、（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）シクロプロピル）カルボニルアミノ、（２，２−ジメチルシクロプロピルカルボニル）アミノ、（２，２−ジフルオロシクロプロピルカルボニル）アミノ、（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）アミノ、（シクロブチルカルボニル）アミノ、（シクロペンチルカルボニル）アミノ、（シクロヘキシルカルボニル）アミノ、シクロプロピルメチルカルボニルアミノ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）アミノ、（３−ピリジルカルボニル）アミノ、（４−ピリジルカルボニル）アミノ、（６−メチル−３−ピリジルカルボニル）アミノ、（６−フルオロ−３−ピリジルカルボニル）アミノ、（６−クロロ−３−ピリジルカルボニル）アミノ、（６−シアノ−３−ピリジルカルボニル）アミノ、（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジルカルボニル）アミノ、（５−ピリミジニルカルボニル）アミノ、４−モルホリニルカルボニルアミノ、メトキシウレイド、エチルウレイド、２−ヒドロキシエトキシエチルウレイド、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、（シクロプロピルスルホニル）アミノ、フェニルアミノ、２−メチルアミノピリミジン−４−イルアミノ、２−クロロピリミジン−４−イルアミノ、１，３−チアゾール−２−イルアミノ等が挙げられる。
【００７７】
化合物（ＩＩ）において、Ｒ２ａで示される「置換基」は、前記置換基群（１）で表される置換基と同様のものが挙げられる。
なかでも好ましいＲ２ａとしては、水素原子である。
【００７８】
化合物（ＩＩ）において、Ｒ３ａで示される「置換基」は、前記置換基群（１）で表される置換基と同様のものが挙げられる。
なかでも好ましいＲ３ａとしては、水素原子である。
【００７９】
化合物（ＩＩ）において、Ｒ４ａで示される「置換基」は、前記置換基群（１）で表される置換基と同様のものが挙げられる。
なかでも好ましいＲ４ａとしては、水素原子である。
【００８０】
化合物（ＩＩ）の好適な例としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
環Ｙａが、
(1)
(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−４アルキル、
(c)Ｃ１−４アルコキシ、
(d)
(i)１ないし３個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよい５員の芳香族複素環基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
(ii)(i’)ヒドロキシ、
(ii’)Ｃ１−４アルキルスルホニル、および
(iii’)６員の芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニル、
(iii)Ｃ６−１０アリールで置換されていてもよいＣ２−４アルケニル−カルボニル、
(iv)Ｃ６−１０アリールで置換されていてもよいＣ２−４アルキニル−カルボニル、
(v)Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、
(vi)Ｃ３−６シクロアルケニル−カルボニル、
(vii)(i’)ハロゲン原子、
(ii’)ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシおよびＣ３−６シクロアルキルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
(iii’)シアノで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、
(iv’)１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
(v’)Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、および
(vi’)シアノまたはオキソで置換されていてもよい５または６員の複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル、
(viii)(i’)ハロゲン原子、
(ii’)ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
(iii’)Ｃ６−１０アリール、
(iv’)Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、
(v’)Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
(vi’)Ｃ１−４アルキルスルホニル、
(vii’)Ｃ１−４アルキル−カルボニル、および
(viii’)オキソ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５または６員の複素環−カルボニル、
(ix)芳香族縮合複素環−カルボニル、
(x)Ｃ１−４アルキル−アミノカルボニル、
(xi)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリール−アミノカルボニル、
(xii)Ｃ１−４アルコキシ−アミノカルボニル、
(xiii)Ｃ１−４アルキルおよびＣ６−１０アリールから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員の複素環−アミノカルボニル、
(xiv)Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニルで置換されていてもよいアミノチオカルボニル、および
(xv)１ないし３個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよい５員の芳香族複素環−スルホニル
から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ、
(e)Ｃ６−１０アリールを有していてもよいＣ１−４アルキル−アミノカルボニル、
(f)Ｃ１−４アルキルおよびＣ６−１０アリールから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員の複素環−アミノカルボニル、
(g)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリール−アミノカルボニル、
(h)カルボキシ、および
(i)ニトロ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール、
(2)
(a)ハロゲン、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリール−カルボニルアミノ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい単環式芳香族複素環、または
(3)
(a)Ｃ１−４アルキル、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリールアミノ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい縮合芳香族複素環であり；
Ｘａが、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−(より好ましくは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、特に好ましくは−Ｏ−)であり；
Ｒ１ａが、
(1)アミノ、
(2)
(a)ハロゲン原子
(b)ヒドロキシ、
(c)Ｃ１−４アルコキシ、
(d)Ｃ１−４アルキル−カルボニルオキシ、
(e)Ｃ１−４アルキルアミノ、
(f)ジＣ１−４アルキルアミノ、
(g)Ｃ１−４アルキルスルホニル、および
(h)Ｃ１−４アルキルを１ないし３個有していてもよい６員の複素環基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい Ｃ１−４アルキル−カルボニルアミノ、
(3)Ｃ１−４アルコキシを有していてもよいＣ２−４アルケニル−カルボニルアミノ、
(4)Ｃ２−４アルキニル−カルボニルアミノ、
(5)
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(c)ヒドロキシを有していてもよいＣ１−４アルキル、
(d)Ｃ１−４アルコキシ、および
(e)Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル
から選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル−カルボニルアミノ、
(6)Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−カルボニルアミノ、
(7)
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、および
(c)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−４アルキル、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい６員の複素環−カルボニルアミノ、
(8)
(a)ヒドロキシを１ないし３個有していてもよいＣ１−４アルコキシを１ないし３個有していてもよいＣ１−４アルキル、および
(b)Ｃ１−４アルコキシ
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、
(9)１ないし３個ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ−カルボニルアミノ、
(10)Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、
(11)Ｃ３−６シクロアルキルスルホニルアミノ、
(12)Ｃ６−１０アリールアミノ、および
(13)
(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−４アルキルアミノ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環アミノであり；
Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａが水素原子である、化合物。
【００８１】
化合物（ＩＩ）の具体的な例としては、例えば、実施例１ないし６０、６４、６６ないし７２、７４ないし１２３、１２６ないし１３８、１４７ないし４３９の化合物が挙げられる。
とりわけ、下記化合物またはその塩が好ましい。
N-{3-[(2-{[2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]フェニル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（実施例７０）；
N-[2-クロロ-5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（実施例９７）；
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（実施例１１１）；
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド（実施例１１４）；
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-2,5-ジメチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド（実施例１１７）；
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（実施例１４８）；
N-[3-({2-[(N,N-ジメチルグリシル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（実施例１４９）；
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}スルファニル)フェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（実施例１５０）；
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（実施例１６１）；
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]ベンズアミド（実施例１６５）；
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（実施例１７３）；
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（実施例１７４）；
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（実施例１８０）；
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（実施例２０８）;
N-[2-クロロ-5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（実施例２５４）;
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（実施例２８７）；
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-2,4-ジメチル-1,3-オキサゾール-5-カルボキサミド（実施例２８９）；
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-2-エチル-4-メチル-1,3-オキサゾール-5-カルボキサミド（実施例３１４）；
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（実施例３１９）；
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]ベンズアミド（実施例３３０）；
N-[3-({2-[(N,N-ジメチルグリシル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（実施例３９８）；
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}チオ)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（実施例４２７）；
N-{6-[3-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミド（実施例４３１）
【００８２】
本発明の式（ＩＩＩ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ）という。）について説明する。
環Ｙｂで示される「置換されていてもよいアミノで置換され、さらに置換されていてもよい環状基」の「環状基」としては、化合物（Ｉ）の環Ｙで示される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」について例示した基と同様のものが挙げられる。
【００８３】
環Ｙｂで示される「置換されていてもよいアミノで置換され、さらに置換されていてもよい環状基」における「環状基」としては、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基が好ましい。芳香族炭化水素基としては、Ｃ６−１４アリールが好ましく、Ｃ６−１０アリールがさらに好ましく、フェニルが特に好ましい。芳香族複素環基としては、縮合芳香族複素環基が好ましく、環構成原子として炭素原子以外に硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有する５員の単環式芳香族複素環基等と、ベンゼン環等とが縮合した縮合芳香族複素環基（例、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル等）がさらに好ましく、ベンゾチアゾリル（例、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−５−イル、ベンズイミダゾール−６−イル）、インドリル（例、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル）等が特に好ましい。
【００８４】
環Ｙｂで示される「置換されていてもよいアミノで置換され、さらに置換されていてもよい環状基」は、その任意の置換可能な位置に、置換されていてもよいアミノで置換されており、さらに１個ないし許容される最大個数の置換基を、その任意の置換可能な位置に、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個有していてもよく、２個以上の置換基で置換されている場合の置換基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよい。
環Ｙｂで示される「置換されていてもよいアミノで置換され、さらに置換されていてもよい環状基」における「置換されていてもよいアミノ」としては、化合物（Ｉ）の環Ｙで示される「置換されていてもよい環状基」の「置換基」について例示した基のうち「置換されていてもよいアミノ」（置換基群（１）（ｘ））として例示した基と同様のものが挙げられる。さらに置換していてもよい置換基としては、化合物（Ｉ）の環Ｙで示される「置換されていてもよい環状基」の「置換基」について例示した基と同様のものが挙げられる。
【００８５】
環Ｙｂで示される「置換されていてもよいアミノで置換され、さらに置換されていてもよい環状基」の「置換されていてもよいアミノ」の「置換基」としては、上記に引用して例示したもののうち、前記置換基群（１）（viii）の「置換されていてもよいアミノカルボニル」、および前記置換基群（１）（ix）の「アシル」が好ましい。なかでも、(1)ハロゲン原子（例、フッ素）を有していてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１８アリール−アミノカルボニル（例、フェニルアミノカルボニル等）（具体例、フェニルアミノカルボニル、３−トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル、４−トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル等）、(2)ハロゲン原子（例、フッ素）を有していてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１８アリール−カルボニル（例、フェニルカルボニル等）（具体例、フェニルカルボニル、３−トリフルオロメチルフェニルカルボニル等）および(3)Ｃ１−４アルキル(例、メチル)等で置換されていてもよい環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５または６員の単環式芳香族複素環（例、ピラゾリル等）−カルボニル（具体例、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル等）等が好ましい。
「環状基」にさらに置換していてもよい「置換基」としては、上記に引用して例示したもののうち、
好ましくは
（１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、
（２）置換されていてもよいアルキル、
（３）置換されていてもよいアルコキシ、
（４）置換されていてもよいアミノカルボニル、
（５）置換されていてもよいアミノ
等である。
なかでも
（１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、
（２）置換されていてもよいアルキル、
（３）置換されていてもよいアミノ
等が好ましい。
【００８６】
以下、環Ｙｂで示される「置換されていてもよいアミノで置換され、さらに置換されていてもよい環状基」の、さらに置換していてもよい置換基として上記した好ましい例について詳述する。
（１）ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素等が好ましい。
（２）置換されていてもよいアルキルとしては、置換されていてもよいＣ１−８アルキルが好ましく、置換されていてもよいＣ１−４アルキルがさらに好ましく、無置換のＣ１−４アルキルがより好ましい。具体的にはメチル、エチル等が好ましい。
（３）置換されていてもよいアルコキシとしては、置換されていてもよいＣ１−８アルコキシが好ましく、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシがさらに好ましく、無置換のＣ１−４アルコキシがより好ましい。具体的にはメトキシ等が好ましい。
（４）置換されていてもよいアミノカルボニルの「置換基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ６−１８アリール、複素環基等が好ましく、置換されていてもよい複素環基等がさらに好ましく、置換されていてもよい芳香族複素環基が特に好ましい。置換されていてもよいアミノカルボニルとしては、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい芳香族複素環基で置換されていてもよいアミノカルボニル等が好ましく、具体的には、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−アミノカルボニル等が好ましい。
【００８７】
（５）置換されていてもよいアミノの「置換基」としては、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル等が好ましい。
置換されていてもよいアミノとしては、無置換のアミノ；置換されていてもよいアミノカルボニルで置換されていてもよいアミノ；アシルで置換されていてもよいアミノ等が好ましい。
置換されていてもよいアミノカルボニルとしては、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル−アミノカルボニル、Ｃ６−１８アリール−アミノカルボニル、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−アミノカルボニル、複素環−アミノカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル−アミノカルボニル等が好ましい。なかでも、置換されていてもよいＣ１−８アルキル−アミノカルボニル等が好ましく、置換されていてもよいＣ１−４アルキル−アミノカルボニルがさらに好ましい。具体的には、エチルアミノカルボニル等が好ましい。また、置換されていてもよいＣ６−１８アリール−アミノカルボニル等も好ましく、置換されていてもよいＣ６−１０アリール−アミノカルボニルがさらに好ましく、特に、アリール部分が、無置換のフェニル；ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（例、トリフルオロメチル）等で置換されていてもよいフェニル等であるものが好ましい。具体的には、フェニルアミノカルボニル（アニリノカルボニル）、３−トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル（３−トリフルオロメチルアニリノカルボニル）、４−トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル（４−トリフルオロメチルアニリノカルボニル）等が好ましい。
【００８８】
アシルとしては、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ６−１８アリール−カルボニル、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ６−１８アリール−スルホニル、複素環−カルボニル、複素環−スルホニル、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル等が好ましく、なかでも、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１８アリール−カルボニル、複素環−カルボニルが好ましい。
置換されていてもよいＣ１−８アルキル−カルボニルとしては、Ｃ１−４アルキル−カルボニルが好ましく、具体的には、tert-ブチルカルボニル等が好ましい。
置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニルとしては、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニルが好ましく、具体的には、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等が好ましい。
置換されていてもよいＣ６−１８アリール−カルボニルとしては、置換されていてもよいＣ６−１０アリール−カルボニルが好ましく、置換されていてもよいフェニル−カルボニルがさらに好ましい。置換されていてもよいＣ６−１８アリール−カルボニルの「置換基」としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（例、トリフルオロメチル）等が好ましい。置換されていてもよいＣ６−１８アリール−カルボニルとしては、「アリール」部分が、無置換のフェニル；ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（例、トリフルオロメチル）等で置換されていてもよいフェニル等であるものが好ましい。具体的には、フェニルカルボニル（ベンゾイル）、３−トリフルオロメチルフェニルカルボニル、３−フルオロフェニルカルボニル、３−クロロフェニルカルボニル等が好ましい。
【００８９】
置換されていてもよい複素環−カルボニルの「複素環」部分としては、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５または６員の単環式芳香族複素環基等が好ましく、具体的には、ピリジル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ピリダジニル等が好ましい。置換されていてもよい複素環−カルボニルの「置換基」としては、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル、トリフルオロメチル）等が好ましい。
置換されていてもよい複素環−カルボニルとしては、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル等で置換されていてもよい上記５または６員の単環式芳香族複素環−カルボニル等が好ましい。具体的には、３−ピリジルカルボニル、２−フリルカルボニル、２，５−ジメチルフラン−３−カルボニル、３−メチルチオフェン−２−カルボニル、４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボニル、イソキサゾール−５−カルボニル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、３−メチルイソキサゾール−５−カルボニル、５−メチルイソキサゾール−３−カルボニル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３−フランカルボニル、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル、２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−カルボニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボニル、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル等が好ましい。
【００９０】
環Ｙｂは、好ましくは、（１）(1’)ハロゲン原子（例、フッ素）を有していてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１８アリール−アミノカルボニル（例、フェニルアミノカルボニル等）（具体例、フェニルアミノカルボニル、３−トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル、４−トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル等）、(2’)ハロゲン原子（例、フッ素）を有していてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１８アリール−カルボニル（例、フェニルカルボニル等）（具体例、フェニルカルボニル、３−トリフルオロメチルフェニルカルボニル等）、および、(3’)Ｃ１−４アルキル(例、メチル)等で置換されていてもよい環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５または６員の単環式芳香族複素環（例、ピラゾリル等）−カルボニル（具体例、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル等）から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノで置換され、さらに、
(i)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、
(ii)Ｃ１−４アルキル（例、メチル等）、
(iii)Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシ等）、
(iv)Ｃ１−４アルキル（例、メチル等）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル等）で置換されたアミノカルボニル、および
(v)
(a)Ｃ１−４アルキル−カルボニル（例、tert-ブチルカルボニル等）、
(b)Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、
(c)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）およびハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（例、トリフルオロメチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１８アリール−カルボニル（例、フェニルカルボニル等）（具体例、フェニルカルボニル（ベンゾイル）、３−トリフルオロメチルフェニルカルボニル、３−フルオロフェニルカルボニル、３−クロロフェニルカルボニル等）、および
(d)ハロゲン原子（例、フッ素）を有していてもよいＣ１−４アルキル(例、メチル)等で置換されていてもよい環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ピリダジニル等）−カルボニル（具体例、３−ピリジルカルボニル、２−フリルカルボニル、２，５−ジメチルフラン−３−カルボニル、３−メチルチオフェン−２−カルボニル、４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボニル、イソキサゾール−５−カルボニル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、３−メチルイソキサゾール−５−カルボニル、５−メチルイソキサゾール−３−カルボニル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３−フランカルボニル、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル、２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−カルボニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボニル、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル等）
から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ等から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル等）、
（２）(1’)ハロゲン原子（例、フッ素）を有していてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１８アリール−アミノカルボニル（例、フェニルアミノカルボニル等）（具体例、フェニルアミノカルボニル、３−トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル、４−トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル等）、(2’)ハロゲン原子（例、フッ素）を有していてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１８アリール−カルボニル（例、フェニルカルボニル等）（具体例、フェニルカルボニル、３−トリフルオロメチルフェニルカルボニル等）、および、(3’)Ｃ１−４アルキル(例、メチル)等で置換されていてもよい環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５または６員の単環式芳香族複素環（例、ピラゾリル等）−カルボニル（具体例、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル等）から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノで置換され、さらに、
Ｃ１−４アルキル（例、メチル等）を１または２個有していてもよい縮合芳香族複素環（例、ベンゾチアゾリル（例、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−５−イル、ベンズイミダゾール−６−イル）、インドリル（例、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル）等）等である。
特に好ましくは、(1) ハロゲン原子（例、フッ素）を有していてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１８アリール−アミノカルボニル（例、フェニルアミノカルボニル等）（具体例、フェニルアミノカルボニル、３−トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル、４−トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル等）、(2)ハロゲン原子（例、フッ素）を有していてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１８アリール−カルボニル（例、フェニルカルボニル等）（具体例、フェニルカルボニル、３−トリフルオロメチルフェニルカルボニル等）、および、(3)Ｃ１−４アルキル(例、メチル)等で置換されていてもよい環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５または６員の単環式芳香族複素環（例、ピラゾリル等）−カルボニル（具体例、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル等）から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノで置換され、さらなる置換基を有さないＣ６−１４アリール（例、フェニル等）である。
【００９１】
環Ｙｂとしては、具体的には、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル、４−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−（｛［３−（トリフルオロメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル、３−（｛［４−（トリフルオロメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル、３−［（tert-ブチルカルボニル）アミノ］フェニル、３−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］フェニル、３−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］フェニル、３−［（フェニルカルボニル）アミノ］フェニル、３−｛［３−（トリフルオロメチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［３−（フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［３−（クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［３−（ピリジル）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［２−（フリル）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［３−（２，５−ジメチルフラン）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［２−（３−メチルチオフェン）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［５−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［５−（イソキサゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［５−（３−メチルイソキサゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［３−（５−メチルイソキサゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−（｛５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール］カルボニル｝アミノ）フェニル、５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３−フランカルボニルアミノフェニル、３−｛［５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［４−（２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、５−アミノ−２−メチルフェニル、３−アミノ−２−メチルフェニル、３−アミノ−４−メチルフェニル、３−アミノ−４−クロロフェニル、５−アミノ−２−クロロフェニル、５−アミノ−２−メトキシフェニル、６−メチル−３−｛［５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、２−メチル−３−｛［５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、４−メチル−３−｛［５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラ���ール）カルボニル］アミノ｝フェニル、４−クロロ−３−｛［５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、６−クロロ−３−｛［５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、４−フルオロ−３−｛［５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、６−メトキシ−３−｛［５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、４−クロロ−３−（シクロプロピルカルボニルアミノ）フェニル、３−アミノ−４−フルオロフェニル等が挙げられる。なかでも、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、４−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル、３−（｛［３−（トリフルオロメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル、３−（｛［４−（トリフルオロメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル、３−｛［５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール）カルボニル］アミノ｝フェニル、４−フルオロ−３−｛[４−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール）カルボニル]アミノ｝フェニル等が好ましい。
【００９２】
化合物（ＩＩＩ）において、Ｘｂで定義されるＮＲｂのＲｂで示される置換基とは、前記置換基群（１）から選択される置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒｂで示される置換基としては、置換されていてもよい炭化水素基等が好ましい。
Ｘｂとして好ましくは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、特に好ましくは−Ｏ−である。
【００９３】
Ｒ１ｂで示される「置換基（但し、置換されていてもよいアミノを除く）」としては、前記の置換基群（１）で表される置換基から「置換されていてもよいアミノ」を除外した基と同様のものがあげられ、なかでも置換されていてもよいアミノカルボニル等が好ましい。
好ましいＲ１ｂとしては、
（１）水素原子、
（２）置換されていてもよいアミノカルボニル、
（３）置換されていてもよいアルキル、
（４）エステル化されていてもよいカルボキシ等である。
なかでも、好ましいＲ１ｂとしては、
（１）水素原子、
（２）置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいアミノカルボニル、
（３）ヒドロキシで置換されていてもよいアルキル、
（４）カルボキシ、
（５）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）等である。
【００９４】
以下、Ｒ１ｂで示される「置換基」の上記の好ましい例について詳述する。
上記（２）の「置換されていてもよいアルキル」の「アルキル」としては、Ｃ１−８アルキル等が好ましく、Ｃ１−４アルキル等がさらに好ましく、具体的には、メチル等が好ましい。
上記（３）の「ヒドロキシで置換されていてもよいアルキル」の「アルキル」としては、Ｃ１−８アルキル等が好ましく、Ｃ１−４アルキル等がさらに好ましく、具体的には、メチル等が好ましい。
Ｒ１ｂとしては、具体的には、ヒドロキシメチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ３、水素原子、カルボキシ、エトキシカルボニル等が挙げられる。
【００９５】
化合物（ＩＩＩ）において、Ｒ２ｂで示される「置換基」は、前記置換基群（１）で表される置換基と同様のものが挙げられる。
なかでも好ましいＲ２ｂとしては、水素原子である。
【００９６】
化合物（ＩＩＩ）において、Ｒ３ｂで示される「置換基」は、前記置換基群（１）で表される置換基と同様のものが挙げられる。
なかでも好ましいＲ３ｂとしては、水素原子である。
【００９７】
化合物（ＩＩＩ）において、Ｒ４ｂで示される「置換基」は、、前記置換基群（１）で表される置換基と同様のものが挙げられる。
なかでも好ましいＲ４ｂとしては、水素原子である。
【００９８】
化合物（ＩＩＩ）の好適な例としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
環Ｙｂが、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素）を有していてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１８アリール−アミノカルボニル（例、フェニルアミノカルボニル等）（具体例、フェニルアミノカルボニル、３−トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル、４−トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル等）、(2)ハロゲン原子（例、フッ素）を有していてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１８アリール−カルボニル（例、フェニルカルボニル等）（具体例、フェニルカルボニル、３−トリフルオロメチルフェニルカルボニル等）、および、(3)Ｃ１−４アルキル(例、メチル)等で置換されていてもよい環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５または６員の単環式芳香族複素環（例、ピラゾリル等）−カルボニル（具体例、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル等）から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノで置換され、さらなる置換基を有さないＣ６−１４アリール（例、フェニル等）であり；
Ｘｂが、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ− (好ましくは−Ｏ−)であり；
Ｒ１ｂが、
（１）水素原子、
（２）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ３、または
（３）ヒドロキシメチルであり；
Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂが水素原子である、化合物。
【００９９】
化合物（ＩＩＩ）の具体的な例としては、例えば、実施例６１ないし６３、６５、７３、１２４、１２５、１３９ないし１４６、４４０、４４２および４４５が挙げられる。
【０１００】
化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【０１０１】
次に、本発明の化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）の製造方法について述べる。
本発明の化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）は、例えば、以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法等により得られる。（以下、化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の製造法について例示するが、化合物（Ｉ）、（ＩＶ）についても、同様の反応式で示される方法またはこれに準じた方法等により得られる。）
なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、上記に例示した化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）の塩と同様のもの等が用いられる。
また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
以下にその反応式の略図を示すが、略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示す。
また、製造法中の各用語は、以下を意味する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。
「置換されていてもよいアルキルスルホニル」とは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）およびニトロから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）を示す。
「置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ」とは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）およびニトロから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ等）を示す。
「置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ」とは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）およびニトロから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ等）を示す。
「置換されていてもよいアリールオキシ」とは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）およびニトロから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ等）を示す。
「置換されていてもよいアルコキシ」とは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）およびニトロから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ等）を示す。
［製造法１］
【０１０２】
【化７】
2009545583.tif 000009
【０１０３】
（式中、Ｌ１は脱離基を、Ｍは水素原子または金属原子を示す。他の記号は前記と同意義を示す。）
Ｌ１で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ等が用いられる。
Ｍは主に水素原子が用いられるが、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム等のアルカリ金属、あるいはマグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属でもよい。
【０１０４】
化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｖ−１）と化合物（ＶＩ−１）を反応させることにより製造することができる。化合物（Ｖ−１）に対して化合物（ＶＩ−１）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。必要に応じて塩基を加えてもよい。塩基としては、無機塩基または有機塩基等が用いられるが、具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  tert−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。これら塩基を、化合物（Ｖ−１）に対し１ないし３０当量、好ましくは１ないし１０当量用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ピリジン、水等を単独またはそれらを混合して用いることができる。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。マイクロウエーブ反応装置を用いて反応を行ってもよい。
得られた本発明化合物（ＩＩ）に、自体公知の手段を適用してさらに置換基の導入や官能基変換を行い、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。置換基変換は公知の一般的方法が用いられるが、例えばエステルの加水分解によるカルボキシへの変換、カルボキシのアミド化によるカルバモイルへの変換、カルボキシの還元によるヒドロキシメチルへの変換、カルボニルの還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニルの還元的アミノ化、カルボニルのオキシム化、アミノのアシル化・ウレア化・スルホニル化・アルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換・アミノ化、ニトロの還元によるアミノ化、ヒドロキシのアルキル化、ヒドロキシの置換・アミノ化があげられる。この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性置換基が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性置換基に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
【０１０５】
化合物（ＶＩ−１）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１０６】
［製造法２］
化合物（ＩＩ）において、Ｙａが置換されていてもよいアミドで置換され、さらに置換されていてもよい場合、例えば、反応式２で示される方法によっても製造することができる。化合物（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）は化合物（ＩＩ）に包含される。
【０１０７】
【化８】
2009545583.tif 000010
【０１０８】
（式中、Ｌ２は脱離基を、Ｙａ'はＹａの環状基を、Ｒ１０は化合物（Ｉ）の環Ｙで示される「置換されていてもよい環状基」に置換していてもよい「置換されていてもよいアミノ」の置換基として例示した、アシルのカルボニルを除いた基を、他の記号は前記と同意義を示す。）
Ｌ２で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルコキシ、１−イミダゾリル等が用いられる。
【０１０９】
方法Ａでは、はじめに化合物（Ｖ−１）と化合物（ＶＩ−２）を、塩基の存在下で反応させることにより化合物（ＩＩ−１）を製造し、次いで化合物（ＩＩ−１）のニトロを還元して化合物（ＩＩ−２）を製造する。化合物（Ｖ−１）に対して化合物（ＶＩ−２）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。化合物（Ｖ−１）に対して塩基を１ないし３０当量、好ましくは１ないし１０当量用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。化合物（ＶＩ−２）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。得られた化合物（ＩＩ−１）は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離精製して次の反応に用いてもよい。ニトロの還元は自体公知の方法、例えば第４版実験化学講座、第２０巻、２７９−２８０等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って行うことができる。
方法Ｂでは、化合物（Ｖ−１）と化合物（ＶＩ−３）を、塩基の存在下で反応させることにより化合物（ＩＩ−２）を製造する。化合物（Ｖ−１）に対して化合物（ＶＩ−３）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。化合物（Ｖ−１）に対して塩基を１ないし３０当量、好ましくは１ないし１０当量用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。化合物（ＶＩ−３）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
方法Ｃでは、化合物（ＩＩ−２）と式Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｌ２で表される化合物を反応させることにより化合物（ＩＩ−３）を製造する。化合物（ＩＩ−２）に対して式Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｌ２で表される化合物を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。化合物（ＩＩ−２）に対して塩基を０．０１ないし１０当量、好ましくは０．０３ないし５当量使用してもよい。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。式Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｌ２で表される化合物は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１１０】
方法Ｄは、化合物（ＩＩ−２）とカルボン酸（Ｒ１０ＣＯ２Ｈ）を縮合剤存在下、反応させることにより（ＩＩ−３）を製造する。化合物（ＩＩ−２）とカルボン酸（Ｒ１０ＣＯ２Ｈ）を縮合剤存在下、反応させる場合、化合物（ＩＩ−２）に対してカルボン酸（Ｒ１０ＣＯ２Ｈ）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。縮合剤としては、例えば、１−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩等を用いることができる。これら縮合剤は化合物（ＩＩ−２）に対して１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量用いる。必要に応じて適当な縮合促進剤（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等）を用いることができる。これら縮合促進剤は化合物（ＩＩ−２）に対して０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。また本反応において、塩基を添加することで反応がより円滑に進行する場合がある。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。化合物（ＩＩ−２）に対して塩基は０．０１ないし１０当量、好ましくは０．０３ないし５当量用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分間ないし２００時間、好ましくは１０分間ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。カルボン酸（Ｒ１０ＣＯ２Ｈ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１１１】
［製造法３］
化合物（ＩＩ）において、Ｙａが置換されていてもよいウレイドで置換され、さらに置換されていてもよい場合、例えば、反応式３で示される方法によっても製造することができる。化合物（ＩＩ−２）、（ＩＩ−４）、（ＩＩ−５）は化合物（ＩＩ）に包含される。
【０１１２】
【化９】
2009545583.tif 000011
【０１１３】
（式中、Ｌ３は脱離基を、−ＮＲ１１Ｒ１２は、化合物（Ｉ）の環Ｙで示される「置換されていてもよい環状基」に置換していてもよい「置換されていてもよいアミノ」の置換基として前記に例示した、置換されていてもよいアミノカルボニルのカルボニルを除いた基を、他の記号は前記と同意義を示す。）
Ｌ３で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルコキシ、１−イミダゾリル等が用いられる。
【０１１４】
方法Ｅでは、化合物（ＩＩ−２）とイソシアナート誘導体（Ｒ１１ＮＣＯ）を反応させることにより化合物（ＩＩ−５）を製造する。化合物（ＩＩ−２）に対してイソシアナート誘導体（Ｒ１１ＮＣＯ）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。また、塩基を０．０１ないし１０当量、好ましくは０．０１ないし３当量使用してもよい。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。イソシアナート誘導体（Ｒ１１ＮＣＯ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
方法Ｆ−１では、はじめに化合物（ＩＩ−２）と式Ｌ２Ｃ（Ｏ）Ｌ３で表される化合物を反応させて化合物（ＩＩ−４）を製造し、次いで化合物（ＩＩ−４）とアミン誘導体（Ｒ１１Ｒ１２ＮＨ）を反応させることにより化合物（ＩＩ−５）を製造する。化合物（ＩＩ−２）に対して式Ｌ２Ｃ（Ｏ）Ｌ３で表される化合物を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。また、塩基を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量使用してもよい。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。式Ｌ２Ｃ（Ｏ）Ｌ３で表される化合物は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法により製造することができる。得られた化合物（ＩＩ−４）は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離精製して次の反応に用いてもよい。化合物（ＩＩ−４）に対してアミン誘導体（Ｒ１１Ｒ１２ＮＨ）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。また、塩基を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量使用してもよい。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。アミン誘導体（Ｒ１１Ｒ１２ＮＨ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
方法Ｆ−２では、はじめにアミン誘導体（Ｒ１１Ｒ１２ＮＨ）と式Ｌ２Ｃ（Ｏ）Ｌ３で表される化合物を反応させ、次いで化合物（ＩＩ−２）を反応させることにより化合物（ＩＩ−５）を製造する。アミン誘導体（Ｒ１１Ｒ１２ＮＨ）に対して式Ｌ２Ｃ（Ｏ）Ｌ３で表される化合物を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。また、塩基を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量使用してもよい。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。アミン誘導体（Ｒ１１Ｒ１２ＮＨ）および式Ｌ２Ｃ（Ｏ）Ｌ３で表される化合物は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。得られたＲ１１Ｒ１２ＮＣ（Ｏ）Ｌ３は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離精製して次の反応に用いてもよい。化合物Ｒ１１Ｒ１２ＮＣ（Ｏ）Ｌ３に対して化合物（ＩＩ−２）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。また、塩基を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量使用してもよい。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。
【０１１５】
［製造法４］
化合物（ＩＩ）において、Ｙａが置換されていてもよいスルホンアミドで置換され、さらに置換されていてもよい場合、例えば、反応式４で示される方法によっても製造することができる。化合物（ＩＩ−６）は化合物（ＩＩ）に包含される。
【０１１６】
【化１０】
2009545583.tif 000012
【０１１７】
（式中、Ｒ１３は化合物（Ｉ）の環Ｙで示される「置換されていてもよい環状基」に置換していてもよい「置換されていてもよいアミノ」の置換基として例示した、アシルのカルボニルを除いた基を、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（ＩＩ−６）は、化合物（ＩＩ−２）とスルホン酸の反応性誘導体（Ｒ１３ＳＯ２Ｌ２）を反応させることによって製造することができる。化合物（ＩＩ−２）に対してスルホン酸の反応性誘導体（Ｒ１３ＳＯ２Ｌ２）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。本法では通常、塩基の存在下、反応を行うが、必ずしも必須ではない。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。化合物（ＩＩ−２）に対して塩基を０．０１ないし１０当量、好ましくは０．０３ないし５当量用いてもよい。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。スルホン酸の反応性誘導体（Ｒ１３ＳＯ２Ｌ２）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１１８】
［製造法５］
反応式１および２で示した化合物（Ｖ−１）は、例えば以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法等により得られる。化合物（Ｖ−２）、（Ｖ−３）、（Ｖ−４）は化合物（Ｖ−１）に包含される。
【０１１９】
【化１１】
2009545583.tif 000013
【０１２０】
（式中、Ｌ４は脱離基を、Ｒ１４は置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ１５は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい環状基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。）
Ｌ４で示される脱離基としては、塩素、臭素、ヨウ素等が用いられる。
Ｒ１４で示される置換されていてもよい炭化水素基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル等があげられる。
Ｒ１５で示される置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい環状基としては、例えば化合物（ＩＩ）のＲ１ａで示される「置換されていてもよいアミノ」の置換基として前記に例示した「アシル」のカルボニルを除いた部分等が挙げられる。
方法Ｇでは、化合物（ＶＩＩ−１）とアセチルカルバミン酸誘導体（Ｌ４ＣＨＲ２ａＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１４）を反応させることにより化合物（Ｖ−２）を製造する。化合物（ＶＩＩ−１）に対してアセチルカルバミン酸誘導体を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし５当量用いる。化合物（ＶＩＩ−１）に対して塩基を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし５当量用いてもよい。塩基としては、無機塩基または有機塩基等が用いられるが、具体的には、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素カルシウム、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等が挙げられる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。アセチルカルバミン酸誘導体（Ｌ４ＣＨＲ２ａＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１４）は市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば「Journal of Organic Chemistry, 50, 2480-2499(1985)」等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１２１】
方法Ｈでは、化合物（Ｖ−２）を塩基または酸で処理することで化合物（Ｖ−３）を製造する。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム等が挙げられる。化合物（Ｖ−２）に対して塩基を０．０１ないし１０当量、好ましくは０．０３ないし５当量用いる。酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。化合物（Ｖ−２）に対して酸を０．１ないし２０当量、好ましくは０．３ないし１０当量用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。
方法Ｉでは、化合物（Ｖ−３）と式Ｒ１５Ｃ（Ｏ）Ｌ２で表される化合物を反応させることにより化合物（Ｖ−４）を製造する。化合物（Ｖ−３）に対して式Ｒ１５Ｃ（Ｏ）Ｌ２で表される化合物を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。化合物（Ｖ−３）に対して塩基を０．０１ないし１０当量、好ましくは０．０３ないし５当量使用してもよい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。式Ｒ１５Ｃ（Ｏ）Ｌ２で表される化合物は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１２２】
方法Ｊは、化合物（Ｖ−３）とカルボン酸（Ｒ１５ＣＯ２Ｈ）を縮合剤存在下、反応させることにより（Ｖ−４）を製造する。化合物（Ｖ−３）とカルボン酸（Ｒ１５ＣＯ２Ｈ）を縮合剤存在下、反応させる場合、化合物（Ｖ−３）に対してカルボン酸（Ｒ１５ＣＯ２Ｈ）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。縮合剤としては、例えば、１−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩等を用いることができる。これら縮合剤は化合物（Ｖ−３）に対して１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量用いる。必要に応じて適当な縮合促進剤（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等）を用いることができる。これら縮合促進剤は化合物（Ｖ−３）に対して０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。また本反応において、塩基を添加することで反応がより円滑に進行する場合がある。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。これら塩基は化合物（Ｖ−３）に対して０．０１ないし１０当量、好ましくは０．０３ないし５当量用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。カルボン酸（Ｒ１５ＣＯ２Ｈ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１２３】
［製造法６］
【０１２４】
【化１２】
2009545583.tif 000014
【０１２５】
（式中、記号は前記と同意義を示す。）
化合物（ＩＩＩ）は、化合物（Ｖ−５）と化合物（ＶＩ−４）を反応させることにより製造することができる。化合物（Ｖ−５）に対して化合物（ＶＩ−４）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。必要に応じて塩基を加えてもよい。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。これら塩基を、化合物（Ｖ−５）に対し１ないし３０当量、好ましくは１ないし１０当量用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。マイクロウエーブ反応装置を用いて反応を行ってもよい。
得られた本発明化合物（ＩＩＩ）に、自体公知の手段を適用してさらに置換基の導入や官能基変換を行い、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。置換基変換は公知の一般的方法が用いられるが、例えばエステルの加水分解によるカルボキシへの変換、カルボキシのアミド化によるカルバモイルへの変換、カルボキシの還元によるヒドロキシメチルへの変換、カルボニルの還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニルの還元的アミノ化、カルボニルのオキシム化、アミノのアシル化・ウレア化・スルホニル化・アルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換・アミノ化、ヒドロキシのアルキル化、ヒドロキシの置換・アミノ化等があげられる。この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性置換基が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性置換基に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
化合物（ＶＩ−４）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１２６】
［製造法７］
化合物（ＩＩＩ）において、Ｙｂの置換されていてもよいアミノの置換基がアシルの場合、例えば、反応式７で示される方法によっても製造することができる。化合物（ＩＩＩ−１）、（ＩＩＩ−２）、（ＩＩＩ−３）は化合物（ＩＩＩ）に包含される。
【０１２７】
【化１３】
2009545583.tif 000015
【０１２８】
（式中、Ｙｂ'はＹｂの環状基を、他の記号は前記と同意義を示す。）
方法Ｋでは、はじめに化合物（Ｖ−５）と化合物（ＶＩ−５）を、塩基の存在下で反応させることにより化合物（ＩＩＩ−１）を製造し、次いで化合物（ＩＩＩ−１）のニトロを還元して化合物（ＩＩＩ−２）を製造する。化合物（Ｖ−５）に対して化合物（ＶＩ−５）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。化合物（Ｖ−５）に対して塩基を１ないし３０当量、好ましくは１ないし１０当量用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。化合物（ＶＩ−５）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。得られた化合物（ＩＩＩ−１）は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離精製して次の反応に用いてもよい。ニトロの還元は自体公知の方法、例えば第４版実験化学講座、第２０巻、２７９−２８０等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って行うことができる。
方法Ｌでは、化合物（Ｖ−５）と化合物（ＶＩ−６）を、塩基の存在下で反応させることにより化合物（ＩＩＩ−２）を製造する。化合物（Ｖ−５）に対して化合物（ＶＩ−６）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。化合物（Ｖ−５）に対して塩基を１ないし５当量、好ましくは１ないし２当量用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。化合物（ＶＩ−６）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
方法Ｍでは、化合物（ＩＩＩ−２）と式Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｌ２で表される化合物を反応させることにより化合物（ＩＩＩ−３）を製造する。化合物（ＩＩＩ−２）に対して式Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｌ２で表される化合物を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。化合物（ＩＩＩ−２）に対して塩基を０．０１ないし１０当量、好ましくは０．０３ないし５当量使用してもよい。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。式Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｌ２で表される化合物は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１２９】
方法Ｎは、化合物（ＩＩＩ−２）とカルボン酸（Ｒ１０ＣＯ２Ｈ）を縮合剤存在下、反応させることにより（ＩＩＩ−３）を製造する。化合物（ＩＩＩ−２）とカルボン酸（Ｒ１０ＣＯ２Ｈ）を縮合剤存在下、反応させる場合、化合物（ＩＩＩ−２）に対してカルボン酸（Ｒ１０ＣＯ２Ｈ）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。縮合剤としては、例えば、１−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩等を用いることができる。これら縮合剤は化合物（ＩＩＩ−２）に対して１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量用いる。必要に応じて適当な縮合促進剤（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等）を用いることができる。これら縮合促進剤は化合物（ＩＩＩ−２）に対して０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。また本反応において、塩基を添加することで反応がより円滑に進行する場合がある。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。化合物（ＩＩＩ−２）に対して塩基は０．０１ないし１０当量、好ましくは０．０３ないし５当量用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。カルボン酸（Ｒ１０ＣＯ２Ｈ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１３０】
［製造法８］
化合物（ＩＩＩ）において、Ｙｂが置換されていてもよいウレイドで置換され、さらに置換されていてもよい場合、例えば、反応式８で示される方法によっても製造することができる。化合物（ＩＩＩ−２）、（ＩＩＩ−４）、（ＩＩＩ−５）は化合物（ＩＩＩ）に包含される。
【０１３１】
【化１４】
2009545583.tif 000016
【０１３２】
（式中、記号は前記と同意義を示す。）
方法Ｏでは、化合物（ＩＩＩ−２）とイソシアナート誘導体（Ｒ１１ＮＣＯ）を反応させることにより化合物（ＩＩＩ−５）を製造する。化合物（ＩＩＩ−２）に対してイソシアナート誘導体（Ｒ１１ＮＣＯ）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。また、塩基を０．０１ないし１０当量、好ましくは０．０１ないし３当量使用してもよい。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。イソシアナート誘導体（Ｒ１１ＮＣＯ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１３３】
方法Ｐ−１では、はじめに化合物（ＩＩＩ−２）と式Ｌ２Ｃ（Ｏ）Ｌ３で表される化合物を反応させて化合物（ＩＩＩ−４）を製造し、次いで化合物（ＩＩＩ−４）とアミン誘導体（Ｒ１１Ｒ１２ＮＨ）を反応させることにより化合物（ＩＩＩ−５）を製造する。化合物（ＩＩＩ−２）に対して式Ｌ２Ｃ（Ｏ）Ｌ３で表される化合物を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。また、塩基を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量使用してもよい。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。式Ｌ２Ｃ（Ｏ）Ｌ３で表される化合物は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法により製造することができる。得られた化合物（ＩＩＩ−４）は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離精製して次の反応に用いてもよい。化合物（ＩＩＩ−４）に対してアミン誘導体（Ｒ１１Ｒ１２ＮＨ）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。また、塩基を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量使用してもよい。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。アミン誘導体（Ｒ１１Ｒ１２ＮＨ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
方法Ｐ−２では、はじめにアミン誘導体（Ｒ１１Ｒ１２ＮＨ）と式Ｌ２Ｃ（Ｏ）Ｌ３で表される化合物を反応させ、次いで化合物（ＩＩＩ−２）を反応させることにより化合物（ＩＩＩ−５）を製造する。アミン誘導体（Ｒ１１Ｒ１２ＮＨ）に対して式Ｌ２Ｃ（Ｏ）Ｌ３で表される化合物を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。また、塩基を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量使用してもよい。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。アミン誘導体（Ｒ１１Ｒ１２ＮＨ）および式Ｌ２Ｃ（Ｏ）Ｌ３で表される化合物は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。得られたＲ１１Ｒ１２ＮＣ（Ｏ）Ｌ３は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離精製して次の反応に用いてもよい。化合物Ｒ１１Ｒ１２ＮＣ（Ｏ）Ｌ３に対して化合物（ＩＩＩ−２）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。また、塩基を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量使用してもよい。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。
【０１３４】
［製造法９］
化合物（ＩＩＩ）において、Ｙｂの置換されていてもよいアミノの置換基がスルホニルの場合、例えば、反応式９で示される方法によっても製造することができる。化合物（ＩＩＩ−６）は化合物（ＩＩＩ）に包含される。
【０１３５】
【化１５】
2009545583.tif 000017
【０１３６】
（式中、記号は前記と同意義を示す。）
化合物（ＩＩＩ−６）は、化合物（ＩＩＩ−２）とスルホン酸の反応性誘導体（Ｒ１３ＳＯ２Ｌ２）を反応させることによって製造することができる。化合物（ＩＩＩ−２）に対してスルホン酸の反応性誘導体（Ｒ１３ＳＯ２Ｌ２）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。本法では通常、塩基の存在下、反応を行うが、必ずしも必須ではない。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。化合物（ＩＩＩ−２）に対して塩基を０．０１ないし１０当量、好ましくは０．０３ないし５当量用いてもよい。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。スルホン酸の反応性誘導体（Ｒ１３ＳＯ２Ｌ２）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１３７】
［製造法１０］
反応式６および７で示した化合物（Ｖ−５）は、例えば、「ＷＯ００／２３４５０」に記載の方法またはこれに準じた方法等により得られる。
【０１３８】
【化１６】
2009545583.tif 000018
【０１３９】
（式中、記号は前記と同意義を示す。）
化合物（Ｖ−５）は、化合物（ＶＩＩ−２）とカルボニル誘導体（Ｌ４ＣＨＲ２ｂＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ）を反応させることにより製造する。化合物（ＶＩＩ−２）に対してカルボニル誘導体を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし５当量用いる。化合物（ＶＩＩ−２）に対して塩基は０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし５当量用いてもよい。塩基としては、反応式５の方法Ｇで例示した塩基と同様のものが用いられる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。カルボニル誘導体（Ｌ４ＣＨＲ２ｂＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ）は市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１４０】
［製造法１１］
化合物（ＩＩ）は、反応式１１で示される方法によっても製造することができる。化合物（ＩＸ−１）、（ＩＸ−２）、（ＩＸ−３）は化合物（ＩＩＩ）に、化合物（ＩＩ−７）、（ＩＩ−８）、（ＩＩ−９）、（ＩＩ−１０）、（ＩＩ−１１）、（ＩＩ−１２）、（ＩＩ−１３）は化合物（ＩＩ）に包含される。
【０１４１】
【化１７】
2009545583.tif 000019
【０１４２】
（式中、Ｒ１６は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環基を、Ｒ１７は置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルを、他の記号は前記と同意義を示す。）
Ｒ１６は、Ｒ１６ＮＨ−として、前記Ｒ１の好ましい置換基として例示される「置換されていてもよいアリールアミノ」および「置換されていてもよい複素環アミノ」となる基を示す。
Ｒ１７は、Ｒ１７ＣＯＮＨ−として、前記Ｒ１の好ましい置換基として例示される「置換されていてもよいアルキルカルボニルアミノ」および「置換されていてもよいシクロアルキルカルボニルアミノ」となる基を示す。
方法Ｑでは、はじめに化合物（Ｖ−６）と化合物（ＶＩ−２）を、塩基の存在下で反応させることにより化合物（ＶＩＩＩ−１）を製造し、次いで化合物（ＶＩＩＩ−１）のニトロ基を還元して化合物（ＩＸ−１）を製造する。化合物（Ｖ−６）に対して化合物（ＶＩ−２）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。化合物（Ｖ−６）に対して塩基を１ないし３０当量、好ましくは１ないし１０当量用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。化合物（ＶＩ−２）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法により製造することができる。得られた化合物（ＶＩＩＩ−１）は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離精製して次の反応に用いてもよい。ニトロ基の還元は自体公知の方法、例えば第４版実験化学講座、第２０巻、２７９−２８０等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って行うことができる。
方法Ｒでは、化合物（Ｖ−６）と化合物（ＶＩ−３）を、塩基の存在下で反応させることにより化合物（ＩＸ−１）を製造する。化合物（Ｖ−６）に対して化合物（ＶＩ−３）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。化合物（Ｖ−６）に対して塩基を１ないし３０当量、好ましくは１ないし１０当量用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。化合物（ＶＩ−３）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法により製造することができる。
方法Ｓでは、化合物（ＩＸ−１）と式Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｌ２で表される化合物を反応させることにより化合物（ＩＸ−２）を製造する。化合物（ＩＸ−１）に対して式Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｌ２で表される化合物を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。化合物（ＩＸ−１）に対して塩基を０．０１ないし１０当量、好ましくは０．０３ないし５当量使用してもよい。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。式Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｌ２で表される化合物は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
方法Ｔは、化合物（ＩＸ−１）とカルボン酸（Ｒ１０ＣＯ２Ｈ）を縮合剤存在下、反応させることにより化合物（ＩＸ−２）を製造する。化合物（ＩＸ−１）とカルボン酸（Ｒ１０ＣＯ２Ｈ）を縮合剤存在下、反応させる場合、化合物（ＩＸ−１）に対してカルボン酸（Ｒ１０ＣＯ２Ｈ）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。縮合剤としては、例えば、１−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩等を用いることができる。これら縮合剤は化合物（ＩＸ−１）に対して１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量用いる。必要に応じて適当な縮合促進剤（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等）を用いることができる。これら縮合促進剤は化合物（ＩＸ−１）に対して０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。また本反応において、塩基を添加することで反応がより円滑に進行する場合がある。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。化合物（ＩＸ−１）に対して塩基は０．０１ないし１０当量、好ましくは０．０３ないし５当量用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。カルボン酸（Ｒ１０ＣＯ２Ｈ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１４３】
方法Ｕでは、化合物（ＩＸ−２）を塩基または酸で処理することで化合物（ＩＸ−３）を製造する。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム等が挙げられる。化合物（ＩＸ−２）に対して塩基を０．０１ないし１０当量、好ましくは０．０３ないし５当量用いる。酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。化合物（ＩＸ−２）に対して酸を０．１ないし２０当量、好ましくは０．３ないし１０当量用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。
方法Ｖでは、化合物（ＩＸ−３）を塩基存在下、ジフェニルリン酸アジドと反応させることにより化合物（ＩＩ−７）を製造する。化合物（ＩＸ−３）に対してジフェニルリン酸アジドを０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし５当量用いる。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられるが、本法での塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等が好ましい。本反応の溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられるが、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール類が好ましい。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。
方法Ｗでは、化合物（ＩＩ−７）を塩基または酸で処理することで化合物（ＩＩ−８）を製造する。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム等が挙げられる。化合物（ＩＩ−７）に対して塩基を０．０１ないし１０当量、好ましくは０．０３ないし５当量用いる。酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。化合物（ＩＩ−７）に対して酸を０．１ないし２０当量、好ましくは０．３ないし１０当量用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。
方法Ｘでは、化合物（ＩＩ−８）と式Ｒ１５Ｃ（Ｏ）Ｌ２で表される化合物を反応させることにより化合物（ＩＩ−９）を製造する。化合物（ＩＩ−８）に対して式Ｒ１５Ｃ（Ｏ）Ｌ２で表される化合物を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。化合物（ＩＩ−８）に対して塩基を０．０１ないし１０当量、好ましくは０．０３ないし５当量使用してもよい。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。式Ｒ１５Ｃ（Ｏ）Ｌ２で表される化合物は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
方法Ｙは、化合物（ＩＩ−８）とカルボン酸（Ｒ１５ＣＯ２Ｈ）を縮合剤存在下、反応させることにより（ＩＩ−９）を製造する。化合物（ＩＩ−８）とカルボン酸（Ｒ１５ＣＯ２Ｈ）を縮合剤存在下、反応させる場合、化合物（ＩＩ−８）に対してカルボン酸（Ｒ１５ＣＯ２Ｈ）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。縮合剤としては、例えば、１−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩等を用いることができる。これら縮合剤は化合物（ＩＩ−８）に対して１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量用いる。必要に応じて適当な縮合促進剤（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等）を用いることができる。これら縮合促進剤は化合物（ＩＩ−８）に対して０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。また本反応において、塩基を添加することで反応がより円滑に進行する場合がある。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。化合物（ＩＩ−８）に対して塩基は０．０１ないし１０当量、好ましくは０．０３ないし５当量用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。カルボン酸（Ｒ１５ＣＯ２Ｈ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１４４】
方法Ｚでは、化合物（ＩＩ−８）を塩基存在下、式Ｒ１６Ｌ１で表される化合物と反応させることで化合物（ＩＩ−１０）を製造する。化合物（ＩＩ−８）に対して式Ｒ１６Ｌ１で表される化合物を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。式Ｒ１６Ｌ１で表される化合物は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
方法Ａａでは、化合物（ＩＩ−１１）を塩基または酸で処理することで化合物（ＩＩ−１２）を製造する。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム等が挙げられる。化合物（ＩＩ−１１）に対して塩基を０．０１ないし１０当量、好ましくは０．０３ないし５当量用いる。酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。化合物（ＩＩ−１１）に対して酸を０．１ないし２０当量、好ましくは０．３ないし１０当量用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。
方法Ａｂでは、化合物（ＩＩ−１２）と式Ｒ１５Ｃ（Ｏ）Ｌ２で表される化合物を反応させることにより化合物（ＩＩ−１３）を製造する。化合物（ＩＩ−１２）に対して式Ｒ１５Ｃ（Ｏ）Ｌ２で表される化合物を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。化合物（ＩＩ−１２）に対して塩基を０．０１ないし１０当量、好ましくは０．０３ないし５当量使用してもよい。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。式Ｒ１５Ｃ（Ｏ）Ｌ２で表される化合物は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
方法Ａｃは、化合物（ＩＩ−１２）とカルボン酸（Ｒ１５ＣＯ２Ｈ）を縮合剤存在下、反応させることにより（ＩＩ−１３）を製造する。化合物（ＩＩ−１２）とカルボン酸（Ｒ１５ＣＯ２Ｈ）を縮合剤存在下、反応させる場合、化合物（ＩＩ−１２）に対してカルボン酸（Ｒ１５ＣＯ２Ｈ）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。縮合剤としては、例えば、１−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩等を用いることができる。これら縮合剤は化合物（ＩＩ−１２）に対して１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量用いる。必要に応じて適当な縮合促進剤（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等）を用いることができる。これら縮合促進剤は化合物（ＩＩ−１２）に対して０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。また本反応において、塩基を添加することで反応がより円滑に進行する場合がある。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。化合物（ＩＩ−１２）に対して塩基は０．０１ないし１０当量、好ましくは０．０３ないし５当量用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。カルボン酸（Ｒ１５ＣＯ２Ｈ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１４５】
［製造法１２］
化合物（ＩＩ）において、Ｙａが置換されていてよいアミノカルボニル基で置換され、さらに置換されていてもよい場合、例えば、反応式１２に示される方法によっても製造することができる。化合物（ＩＩ−１４）、（ＩＩ−１５）、（ＩＩ−１６）は化合物（ＩＩ）に包含される。
【０１４６】
【化１８】
2009545583.tif 000020
【０１４７】
（式中、Ｒ１８はアルキル基を、他の記号は前記と同意義を示す。）
Ｒ１８で示されるアルキルとしては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル等があげられる。
方法Ａｄでは、化合物（ＩＩ−１４）は、化合物（Ｖ−１）と化合物（ＶＩ−７）を反応させることにより製造することができる。化合物（Ｖ−１）に対して化合物（ＶＩ−７）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。必要に応じて塩基を加えてもよい。塩基としては、無機塩基または有機塩基等が用いられるが、具体的には、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  tert−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。これら塩基を、化合物（Ｖ−１）に対し１ないし３０当量、好ましくは１ないし１０当量用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。化合物（ＶＩ−７）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
マイクロウエーブ反応装置を用いて反応を行ってもよい。
方法Ａｅでは、化合物（ＩＩ−１４）を塩基または酸で処理することで化合物（ＩＩ−１５）を製造する。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム等が挙げられる。化合物（ＩＩ−１４）に対して塩基を０．０１ないし１０当量、好ましくは０．０３ないし５当量用いる。酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。化合物（ＩＩ−１４）に対して酸を０．１ないし２０当量、好ましくは０．３ないし１０当量用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。
方法Ａｆでは、化合物（ＩＩ−１５）とアミン誘導体（Ｒ１１Ｒ１２ＮＨ）を縮合剤存在下、反応させることにより化合物（ＩＩ−１６）を製造する。化合物（ＩＩ−１５）に対してアミン誘導体（Ｒ１１Ｒ１２ＮＨ）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。縮合剤としては、例えば、１−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩等を用いることができる。これら縮合剤は化合物（ＩＩ−１５）に対して１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量用いる。必要に応じて適当な縮合促進剤（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等）を用いることができる。これら縮合促進剤は化合物（ＩＩ−１５）に対して０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。また本反応において、塩基を添加することで反応がより円滑に進行する場合がある。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。これら塩基は化合物（ＩＩ−１５）に対して０．０１ないし１０当量、好ましくは０．０３ないし５当量用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。アミン誘導体（Ｒ１１Ｒ１２ＮＨ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１４８】
［製造法１３］
化合物（ＩＩ）において、Ｙａが置換されていてもよいアミドで置換され、さらに置換されていてもよい場合、製造法２に加え、例えば、反応式１３で示される方法によっても製造することができる。化合物（ＩＩ−１７）、（ＩＩ−１８）は化合物（ＩＩ）に包含される。
【０１４９】
【化１９】
2009545583.tif 000021
【０１５０】
（式中、Ｌ５は脱離基を、Ｒ１９、Ｒ２０は、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０で、前記の環Ｙ上の置換基としての「それぞれ置換されていてもよいＣ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ２−８アルケニル−カルボニル、Ｃ２−８アルキニル−カルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−カルボニル、Ｃ６−１８アリール−カルボニル、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル、複素環−カルボニル」で置換されたアミノとなる基を示す。他の記号は前記と同意義を示す。）
Ｌ５で示される脱離基としては、ハロゲン原子が用いられる。
方法Ａｇでは、化合物（ＩＩ−１７）は、化合物（Ｖ−１）と化合物（ＶＩ−８）を反応させることにより製造することができる。化合物（Ｖ−１）に対して化合物（ＶＩ−８）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。必要に応じて塩基を加えてもよい。塩基としては、無機塩基または有機塩基等が用いられるが、具体的には、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  tert−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。これら塩基を、化合物（Ｖ−１）に対し１ないし３０当量、好ましくは１ないし１０当量用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。化合物（ＶＩ−８）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
マイクロウエーブ反応装置を用いて反応を行ってもよい。
方法Ａｈでは、化合物（ＩＩ−１８）は、化合物（ＩＩ−１７）と化合物（ＶＩＩ−３）を銅触媒下、反応させることにより製造することができる。化合物（ＩＩ−１７）に対して化合物（ＶＩＩ−３）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし３当量用いる。銅触媒としては、例えば、ヨウ化銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）が挙げられる。必要に応じて塩基を加えたほうがよい。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  tert−ブトキシド、ナトリウム  tert−ブトキシド、りん酸三カリウム、trans−１,２−シクロヘキサンジアミン、１,１０−フェナントロリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン等が挙げられる。これら塩基を、化合物（ＩＩ−１７）に対し１ないし３０当量、好ましくは１ないし１０当量用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。化合物（ＶＩＩ−３）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１５１】
［製造法１４］
化合物（ＩＩ）において、Ｙａが置換されていてもよいアシルチオウレイドで置換され、さらに置換されていてもよい場合、例えば、反応式１４で示される方法によっても製造することができる。化合物（ＩＩ−１９）は化合物（ＩＩ）に包含される。
【０１５２】
【化２０】
2009545583.tif 000022
【０１５３】
（式中、Ｒ２１は−Ｃ（Ｓ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２１で、前記の環Ｙ上の置換基としての「置換されていてもよいアミノチオカルボニルで置換されたアミノ」となる基を示す。他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（ＩＩ−１９）は、化合物（ＩＩ−２）とアシルチオシアナート誘導体（Ｒ２１Ｃ（Ｏ）ＮＣＳ）を反応させることによる製造することができる。化合物（ＩＩ−１９）に対して、アシルチオシアナート誘導体（Ｒ２１Ｃ（Ｏ）ＮＣＳ）を０．１ないし１０当量、好ましくは０．５ないし５当量用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１分ないし２００時間、好ましくは１０分ないし１００時間である。反応温度は、通常−１００ないし２５０℃、好ましくは−７８ないし２００℃である。アシルチオシアナート誘導体（Ｒ２１Ｃ（Ｏ）ＮＣＳ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法に従って製造することができる。
【０１５４】
化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）（例えば、上記の方法により得られた化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ））に、自体公知の手段を適用してさらに置換基の導入や官能基変換を行い、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。置換基変換は公知の一般的方法が用いられるが、例えばエステルの加水分解によるカルボキシへの変換、カルボキシのアミド化によるカルバモイルへの変換、カルボキシの還元によるヒドロキシメチルへの変換、カルボニルの還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニルの還元的アミノ化、カルボニルのオキシム化、アミノのアシル化・ウレア化・スルホニル化・アルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換・アミノ化、ニトロの還元によるアミノ化、ヒドロキシのアルキル化、ヒドロキシの置換・アミノ化があげられる。この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性置換基が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性置換基に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
【０１５５】
化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）（例えば、上記の方法により得られた化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ））は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離、精製することができる。化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。  
【０１５６】
化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）（以下、化合物（Ｉ）等ともいう）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）等のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）等に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）等に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）等に変化する化合物をいう。
【０１５７】
化合物（Ｉ）等のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）等のアミノがアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）等のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）等のヒドロキシルがアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）等のヒドロキシルがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）等のカルボキシがエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）等のカルボキシがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物（Ｉ）等から製造することができる。
【０１５８】
また、化合物（Ｉ）等のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）等に変化するものであってもよい。
【０１５９】
化合物（Ｉ）等が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）等に包含される。例えば、化合物（Ｉ）等に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）等に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。
【０１６０】
化合物（Ｉ）等は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）等に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物（Ｉ）等は、共結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）等は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）等に包含される。
同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）等に包含される。
【０１６１】
本発明の化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）、その塩、そのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある）は、例えば、キナーゼが有するリン酸化作用に対して、そのリン酸化を阻害する活性を有する。ここで、キナーゼとは、それ自身が全体としてリン酸化作用を有する物質のみならず、その部分がリン酸化作用を有する物質も包含し、キナーゼの有するリン酸化作用とは、自己に対するリン酸化作用および他の物質に対するリン酸化作用のどちらの作用も包含する。
キナーゼとしては、例えば、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、Ｒａｆ等が挙げられる。血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）としては、血管内皮増殖因子受容体１（ＶＥＧＦＲ１、Ｆｌｔ−１）、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２、ＫＤＲ、Ｆｌｋ−１）、血管内皮増殖因子受容体３（ＶＥＧＦＲ３、Ｆｌｔ−４）等が挙げられ、なかでも血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）が好ましい。血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）としては、血小板由来増殖因子受容体α（ＰＤＧＦＲα）、血小板由来増殖因子受容体β（ＰＤＧＦＲβ）等が挙げられる。Ｒａｆとしては、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｃ−Ｒａｆ等が挙げられる。特に、キナーゼとしては、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、Ｒａｆが好ましい。
その他、キナーゼとしては、Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ｗｉｔｈ  Ｉｇ  ａｎｄ  ＥＧＦ  ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｄｏｍａｉｎｓ２（ＴＩＥ２）、繊維芽細胞増殖因子受容体１（ＦＧＦＲ１）、繊維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）、繊維芽細胞増殖因子受容体３（ＦＧＦＲ３）、繊維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）、幹細胞因子受容体（ｃ−Ｋｉｔ）、Ａｕｒｏｒａ  Ａ、Ａｕｒｏｒａ  Ｂ、ＣＤＫ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、Ａｋｔ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、Ｓｒｃ、ＭＥＴ、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、上皮細胞増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）、上皮細胞増殖因子受容体４（ＨＥＲ４）、Ａｂｌ、Ｆｇｒ、Ｆｍｓ等も挙げられる。
【０１６２】
例えば、本発明化合物の血管内皮増殖因子受容体２阻害活性は、試験例１に準じて、血管内皮細胞の増殖阻害活性は、試験例２に準じて、抗腫瘍活性は試験例３に準じて、血小板由来増殖因子受容体α阻害活性は、試験例４に準じて、血小板由来増殖因子受容体β阻害活性は、試験例５に準じて、Ｂ−Ｒａｆ阻害活性は、試験例６に準じて測定することができる。
【０１６３】
本発明化合物は、特に血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）に対し強い阻害活性を示し、なかでも血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２、ＫＤＲ、Ｆｌｋ−１）に対する選択性が高く、さらに、ＶＥＧＦＲ１、ＰＤＧＦＲ、Ｒａｆに対しても強いキナーゼ阻害活性を示す。また、本発明化合物は、薬効発現、薬物動態（吸収性、分布、代謝、排泄等）、溶解性（水溶性等）、他の医薬品との相互作用、安全性（急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性等）、安定性（化学的安定性、酵素に対する安定性等）の点でも優れているので、医薬として有用である。
【０１６４】
従って、本発明化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、キナーゼ阻害剤、好ましくは血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、さらに好ましくは血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２、ＫＤＲ、Ｆｌｋ−１）阻害剤として有用である。また、本発明の化合物は血管新生阻害剤、血管内皮細胞増殖阻害剤として有用である。本発明の化合物は、血管内皮増殖因子により影響される可能性のある疾患、例えば、がん（例えば、大腸がん（例えば、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍など）、肺がん（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫など）、中皮腫、膵臓がん（例えば、膵管癌など）、胃がん（例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌など）、乳がん（例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌など）、卵巣がん（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など）、前立腺がん（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌など）、肝臓がん（例えば、原発性肝癌、肝外胆管癌など）、甲状腺がん（例えば、甲状腺髄様癌など）、腎臓がん（例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮がんなど）、子宮がん、脳腫瘍（例えば、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など）、黒色腫（メラノーマ）、肉腫、膀胱がん、多発性骨髄腫を含む血液がん等）、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、ＣＯＰＤ、痛み、喘息、子宮内膜症、腎炎、変形性関節症等の炎症、高血圧の予防・治療剤、がんの増殖阻害剤、がんの転移抑制剤、アポトーシス促進剤等の医薬として用いられる。なかでも、例えば、大腸がん、肺がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、肝臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、脳腫瘍、黒色腫（メラノーマ）、膀胱がん、血液がんに対して有効であり、特に本発明化合物は、肺がん、大腸がん、卵巣がん、前立腺がん、腎臓がんの患者に対して有効である。
【０１６５】
本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、経口的または非経口的に投与することができる。
本発明化合物を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤（例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等）と組み合わせ徐放性製剤とすることも有効である。
【０１６６】
本発明化合物を上記の剤形に製造する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法を適用することができる。また、上記の剤形に製造する場合には、必要に応じて、その剤形に製造する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等の添加剤を適宜、適量含有させて製造することができる。
【０１６７】
例えば、本発明化合物を錠剤に製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて製造することができ、丸剤及び顆粒剤に製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤に製造する場合には賦形剤等を、シロップ剤に製する場合には甘味剤等を、乳剤または懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。
【０１６８】
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液またはゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０等が挙げられる。
【０１６９】
更に、本発明化合物を上記の剤形に製造する場合には、所望により、製剤分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を適宜、適量添加することができる。
【０１７０】
注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤等が含まれ、また持続性製剤としては、イオントフォレシス経皮剤等が含まれる。
【０１７１】
かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、本発明化合物を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水性液としては生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム等）等が挙げられ、適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）等と併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油等が挙げられ、溶解補助剤として、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等と併用してもよい。また、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン等）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール等）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノール等）等と配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。
【０１７２】
本発明製剤中の本発明化合物の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約２ないし８５重量％、さらに好ましくは約５ないし７０重量％である。
【０１７３】
本発明製剤中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約１ないし９９．９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％である。
【０１７４】
本発明化合物は、安定かつ低毒性で安全に使用することができる。その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、癌治療目的で患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は、有効成分（本発明化合物）として約１ないし１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし２００ｍｇであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与することができる。
【０１７５】
本発明化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例えば、注射剤）の形で投与する。その１回投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば、注射剤の形にして、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ないし約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ないし約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ないし約２０ｍｇを静脈注射により投与するのが好都合である。
【０１７６】
本発明化合物は、他の薬物と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いることができる。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。
【０１７７】
「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン等）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド等）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン等）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール等）等が用いられる。
【０１７８】
「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤等が用いられる。
【０１７９】
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。
【０１８０】
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン等）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。
【０１８１】
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。
【０１８２】
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。
【０１８３】
「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体等が用いられる。
【０１８４】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＴＧＦα等〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２等〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ−１０等〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  β）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ヘレグリン、アンジオポエチン等〕が用いられる。
【０１８５】
「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ヘレグリン受容体（HER3等）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体−１、ＩＧＦ受容体−２、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２、ＶＥＧＦ受容体、アンジオポエチン受容体（Tie2等）、ＰＤＧＦ受容体等が用いられる。
【０１８６】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、ＥＧＦ阻害剤、ＴＧＦα阻害剤、ヘレグリン阻害剤、インシュリン阻害剤、ＩＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤、ＫＧＦ阻害剤、ＣＳＦ阻害剤、ＥＰＯ阻害剤、ＩＬ−２阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、インシュリン受容体、ＩＧＦ−１受容体阻害剤、ＩＧＦ−２受容体阻害剤、ＦＧＦ受容体−１阻害剤、ＦＧＦ受容体−２阻害剤、ＦＧＦ受容体−３阻害剤、、ＦＧＦ受容体−４阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、Ｔｉｅ−２阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、Ｔｒｋ阻害剤、Ｒｅｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ａｕｒｏｒａ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＭＥＫ（ＭＥＫ１／２）阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤等が用いられる。より具体的に例示すると、抗ＶＥＧＦ抗体（Bevacizumab等）、抗ＨＥＲ２抗体（Trastuzumab、Pertuzumab等）、抗ＥＧＦＲ抗体（Cetuximab、Panitumumab、Matuzumab、Nimotuzumab等）、抗ＶＥＧＦＲ抗体、Imatinib、Erlotinib、Gefitinib、Sorafenib、Sunitinib、Dasatinib、Lapatinib、Vatalanib、4-(4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline（AZD-2171）、Lestaurtinib、Pazopanib、Canertinib、Tandutinib、3-(4-Bromo-2,6-difluorobenzyloxy)-5-[3-[4-(1-pyrrolidinyl)butyl]ureido]isothiazole-4-carboxamide（CP-547632）、Axitinib、N-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide（AMG-706）、Nilotinib、6-[4-(4-Ethylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-N-[1(R)-phenylethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine（AEE-788）、Vandetanib、Temsirolimus、Everolimus、 Enzastaurin、N-[4-[4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-6-(3-methyl-1H-pyrazol-5-ylamino)pyrimidin-2-ylsulfanyl]phenyl]cyclopropanecarboxamide（VX-680）、Phosphoric acid 2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-fluorophenyl)carbamoylmethyl]-1H-pyrazol-3-ylamino]quinazolin-7-yloxy]propyl]-N-ethylamino]ethyl ester（AZD-1152）、4-[9-Chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-ylamino]benzoic acid（MLN-8054）、N-[2-Methoxy-5-[(E)-2-(2,4,6-trimethoxyphenyl)vinylsulfonylmethyl]phenyl]glycine sodium salt（ON-1910Na）、4-[8-Cyclopentyl-7(R)-ethyl-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydropteridin-2-ylamino]-3-methoxy-N-(1-methylpiperidin-4-yl)benzamide（BI-2536）、5-(4-Bromo-2-chlorophenylamino)-4-fluoro-1-methyl-1H-benzimidazole-6-carbohydroxamic acid 2-hydroxyethyl ester（AZD-6244）、N-[2(R),3-Dihydroxypropoxy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)benzamide（PD-0325901）等が用いられる。
【０１８７】
上記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン等）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、ソブゾキサン等）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類等）、他の血管新生阻害薬（例えば、フマギリン、さめ抽出物、ＣＯＸ-２阻害薬等）、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン等）、ビスホスホン酸（パミドロネート、ゾレドロネート等）、サリドマイド、５アザシチジン、デシタビン、ボルテゾミブ、抗ＣＤ２０抗体等の抗腫瘍性抗体、毒素標識抗体等も用いることができる。
【０１８８】
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）治療期間を長く設定することができる、
（４）治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
【０１８９】
以下、本発明化合物と併用薬物を併用する場合を「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
【０１９０】
本発明化合物と併用薬物を併用する場合の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
【０１９１】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明化合物または（および）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等とした後に、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
【０１９２】
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体と同様のものがあげられる。また、更に必要に応じ、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加剤を適宜、適量用いることもできる。
【０１９３】
本発明の併用剤における本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし９０重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【０１９４】
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、本発明化合物または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、HCO 60（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン等）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）等と共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等の溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
【０１９５】
また、自体公知の方法に従い、本発明化合物または併用薬物に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン等）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム等）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール  ６０００等）等を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン  ８０、プルロニック  Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合体）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン等）等が用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
【０１９６】
さらに、自体公知の方法に従い、本発明化合物または併用薬物を、油性基剤、水性基剤または水性ゲル基剤と混合することにより、油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）等〕、中鎖脂肪酸のグリセリド〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）等〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油等）等が挙げられる。また、水性基剤としては、例えば、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール等が挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば、天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体等が挙げられる。
【０１９７】
上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤等が挙げられる。該徐放性マイクロカプセル剤は、自体公知の方法、例えば、下記〔２〕に示す方法にしたがって製造される。
【０１９８】
本発明化合物は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）等の経口投与用製剤に成型するか、坐剤等の直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
【０１９９】
以下に、〔１〕本発明化合物または併用薬物の注射剤およびその調製、〔２〕本発明化合物または併用薬物の徐放性製剤または速放性製剤およびその調製、〔３〕本発明化合物または併用薬物の舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。
【０２００】
〔１〕注射剤およびその調製
本発明化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には、安息香酸塩または／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
【０２０１】
上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えば、ナトリウム，カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム，マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモール等の有機塩基との塩等が挙げられる。
【０２０２】
注射剤中の本発明化合物または併用薬物の濃度は、０.５ないし５０ｗ／ｖ％、好ましくは３ないし２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の濃度は、０.５ないし５０ｗ／ｖ％、好ましくは３ないし２０ｗ／ｖ％程度である。
【０２０３】
また、本注射剤には、一般に注射剤に使用される添加剤、例えば、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム等）、分散剤（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）等を適宜配合することができる。これらの添加剤は、一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。
【０２０４】
注射剤は、ｐＨ調節剤の添加により、ｐＨ２ないし１２、好ましくはｐＨ２.５ないし８.０に調整するのがよい。
注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
【０２０５】
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様に、例えば、濾過滅菌、高圧加熱滅菌等を行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば、１００ないし１２１℃の条件で５ないし３０分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。
【０２０６】
〔２〕徐放性製剤または速放性製剤およびその調製
本発明化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマー等の被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
【０２０７】
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えば、エチルセルロース、ブチルセルロース等のセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート等のセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレート等のポリビニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００、ＲＬ−１００、ＲＳ−３０Ｄ、ＲＬ−３０Ｄ、ＲＬ−ＰＯ、ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）等のオイドラギット類（ローム・ファーマ社）等のアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリワックス（フロイント産業）等）等の硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィン等のワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。
【０２０８】
膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸等の中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し，ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えば、カーボマー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリカーボフィル（calcium polycarbophil）（前記はいずれもＢＦグッドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）等の架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
【０２０９】
徐放性製剤に用いられる被膜剤は、親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えば、プルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩等の硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルを有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【０２１０】
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は、約３０ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３５ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（ｗ／ｗ）であり、膨潤性ポリマーの含有率は、約３ないし約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３ないし約１５％（ｗ／ｗ）である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は、約５０％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは約５ないし約４０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし約３５％（ｗ／ｗ）である。ここで上記％（ｗ／ｗ）は、被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。
【０２１１】
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマー等を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
【０２１２】
Ｉ．薬剤を含む核の調製
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒等の粒子状に形成される。
核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０ないし約２,０００μｍ、さらに好ましくは約５００ないし約１,４００μｍである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により調製する。
核の薬物含量は、約０．５ないし約９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５．０ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約３０ないし約７０％（ｗ／ｗ）である。
【０２１３】
核に含まれる賦形剤としては、例えば、白糖、乳糖、マンニトール、グルコース等の糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチ等が用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。
【０２１４】
結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉等が用いられる。崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ５０５）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）等が用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコール等が用いられる。安定化剤としては、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸が用いられる。
【０２１５】
核は上記製造法以外にも、例えば、核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノール等）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤等との混合物を少量ずつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば、白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍないし約１,５００μｍであるものが好ましい。
【０２１６】
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば、前記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルを有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤は、安定化剤として、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルク等の滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１ないし約１０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約２ないし約８％（ｗ／ｗ）である。
【０２１７】
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を、例えば、流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。
【０２１８】
ＩＩ．核の被膜剤による被覆
前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及びpＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆することにより、徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば、噴霧コーティングする方法等が挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５ないし約５０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし約３５％（ｗ／ｗ）である。
【０２１９】
被膜剤液の溶媒としては、水または有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトン等の低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライド等が用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が、被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に、被膜剤液安定化のために、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸を加えてもよい。
【０２２０】
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は、通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を、例えば、流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸等を滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコール等を可塑剤として添加してもよい。
【０２２１】
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルク等の帯電防止剤を混合してもよい。
速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物等）であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤等）であってもよい。速放性製剤としては、経口投与剤、注射剤等非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
【０２２２】
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば、経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１等）、粉糖、グラニュー糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システイン等が挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトール等が挙げられる。これらの賦形剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は、速放性製剤全量に対して、例えば、約４．５ないし約９９．４ｗ/ｗ％、好ましくは約２０ないし約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好ましくは約３０ないし約９７ｗ/ｗ％である。
【０２２３】
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５ないし約９５ｗ/ｗ％、好ましくは約１ないし約６０ｗ/ｗ％の範囲から適宜選択することができる。
【０２２４】
速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル）、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株））、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株））、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ）、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）等が用いられ、例えば、水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作る等により顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計等により適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば、約０．０５ないし約３０ｗ/ｗ％、好ましくは約０．５ないし約１５ｗ/ｗ％である。
【０２２５】
速放性製剤が経口固型製剤である場合、上記の組成に加えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば、結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等)、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル）)、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウム等のアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤等)、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、矯味剤（例えば、甘味剤、香料等)、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤等が用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸等の有機酸を加えてもよい。
【０２２６】
上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドン等が好ましく用いられる。
【０２２７】
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合等により行われる。具体的には、例えば、速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製)、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により造粒することにより調製することができる。
【０２２８】
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等）に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製造して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。
【０２２９】
〔３〕舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は、錠剤等の固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、本発明化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤等の補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等）等を含有していてもよい。
【０２３０】
上記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては、塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素等が挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては、結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム等の膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロース等）が好ましい。水分散性ポリマーとしては、ガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸、パルミチン酸塩等が挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等が好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウム等が挙げられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。
【０２３１】
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤は、本発明化合物または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤等の補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠または口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコール等の溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。
【０２３２】
粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明化合物または併用薬物および上記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤等を水等の溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて(cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤等の添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるために、ポリエチレングリコールやプロピレングリコール等のグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるために、生物接着性ポリマー（例、ポリカーボフィル、カルボポール）を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレード等の塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０ないし１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは、室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。
【０２３３】
好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明化合物または併用薬物と、本発明化合物または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、本発明化合物または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。
【０２３４】
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明化合物または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
【０２３５】
該マトリックス形成剤としては、ゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子蛋白等の動物性蛋白類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、グアーガム、寒天ならびにキサンタン等のゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドン等の合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックス等から誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロース等の糖類；シクロデキストリン等の環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウム等の無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロシキプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニン等の炭素原子数が２から１２までのアミノ酸等が含まれる。
【０２３６】
マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液または懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤は、そのマトリックスを形成することに加えて、本発明化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液または懸濁液中に維持する助けをすることができる。
【０２３７】
保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤等の二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号等のＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラズベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびこれらを組合せたものが含まれる。適当なｐＨ調整剤には、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としては、アスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチン等が含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。
【０２３８】
製剤は、通常約０．１ないし約５０重量％、好ましくは約０．１ないし約３０重量％の本発明化合物または併用薬物を含み、約１分ないし約６０分の間、好ましくは約１分ないし約１５分の間、より好ましくは約２分ないし約５分の間に（水に）本発明化合物または併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、バッカル等）や、口腔内に入れられて１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、さらに好ましくは１ないし１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。
【０２３９】
上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０ないし約９９重量％、好ましくは約３０ないし約９０重量％である。β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は、０ないし約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約０．０１ないし約１０重量％、好ましくは約１ないし約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約９０重量％、好ましくは、約１０ないし約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約５０重量％、好ましくは約１０ないし約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約３０重量％、好ましくは約１０ないし約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約１０重量％、好ましくは約１ないし約５重量％である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤等の添加剤を必要に応じて含有していてもよい。
【０２４０】
本発明の併用剤の投与量は、本発明化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間等により異なるが、例えば、がん患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明化合物および併用薬物として、それぞれ１日約０．０１ないし約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５ないし約３０ｍｇ／ｋｇを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
【０２４１】
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１ないし２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１ないし５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１ないし１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１ないし４回に分けて投与する。
【０２４２】
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明化合物を投与してもよいし、本発明化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分ないし３日以内、好ましくは１０分ないし１日以内、より好ましくは１５分ないし１時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分ないし１日以内、好ましくは１０分ないし６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
【０２４３】
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に成型された併用薬物約０.００１ないし２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に成型された本発明化合物約０.００５ないし１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。
【０２４４】
さらに、本発明化合物または本発明の併用剤は、非薬剤療法と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物または本発明の併用剤は、例えば、（１）手術、（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、（７）放射線療法等の非薬剤療法と組み合わせることもできる。
【０２４５】
例えば、本発明化合物または本発明の併用剤を手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Disease-Free Survival）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られる。
【０２４６】
また、本発明化合物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔（ｉ）各種感染病の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリン等のβ−ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系等）の投与、（ｉｉ）栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、（ｉｉｉ）疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（ｉｖ）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与および（ｖ）癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕を組み合わせることもできる。
【０２４７】
前記の処置を施す前または施した後に、本発明化合物または本発明の併用剤を経口投与（徐放性を含む）、静脈内投与（bolus、infusion、包接体を含む）、皮下および筋注（bolus、infusion、徐放性を含む）、経皮、腫瘍内および近位投与によって投与するのが好ましい。
【０２４８】
手術等の前に本発明化合物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、例えば、手術等の約３０分ないし２４時間前に１回投与することもできるし、あるいは手術等の約３ヶ月ないし６ヶ月前に１ないし３サイクルに分けて投与することもできる。このように、手術等の前に本発明化合物または本発明の併用剤を投与することにより、例えば、癌組織を縮小させることができるので、手術等がしやすくなる。
【０２４９】
手術等の後に本発明化合物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、手術等の約３０分ないし２４時間後に、例えば、数週間ないし３ヶ月単位で反復投与することができる。このように、手術等の後に本発明化合物または本発明の併用剤を投与することにより、手術等の効果を高めることができる。
【実施例】
【０２５０】
以下に参考例、実施例、製剤例、実験例および試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
実施例におけるLC/MS分析は以下の条件により実施した。
測定機器：ウオーターズ社  ZQ
カラム：資生堂社製CAPCELL  PAK C18 UG120 S-3  3μｍ, 35 X 1.5 mm
溶媒：A液；  5 mM  酢酸アンモニウム水/アセトニトリル＝98/2
B液；  100 mM  酢酸アンモニウム水/アセトニトリル＝5/95
グラジエントサイクル: 0.00分（A液/B液＝100/0）, 2.00分（A液/B液＝0/100）, 3.00分（A液/B液＝0/100）, 3.01分（A液/B液＝100/0）, 3.80分（A液/B液＝100/0）
流速：0.5 mL/min、カラム温度は室温であり、温度制御は行っていない。
イオン化法：電子衝撃イオン化法（Electron  Spray Ionization ：  ESI  ポジティブ及びネガティブイオンピークを検出）
該当生成物ピークのUV:220 nmにおいて検出されるピーク面積の百分率値をもって化合物の純度とした。
【０２５１】
実施例において、分取HPLCは以下のように実施した。
分取HPLC機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：YMC Combiprep  Hydrosphere C18 S-5  5 μｍ, 12 nM. 50 X 20 mm
溶媒：A液；  水
B液；  アセトニトリル
グラジエントサイクル: 0.00分（A液/B液＝98/2）, 1.10分（A液/B液＝98/2）, 5.00分（A液/B液＝0/100）, 6.40分（A液/B液＝0/100）, 6.50分（A液/B液＝2/98）, 6.52分（A液/B液＝2/98）
流速：25 mL/min、検出法：UV  220 nm
【０２５２】
参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０Ｆ２５４、または富士シリシア化学（ＦＵＪＩ  ＳＩＬＹＳＩＡ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ）社製のＮＨ  ＴＬＣプレートを用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、メルク社製のシリカゲル６０（７０−２３０メッシュ）または富士シリシア化学社製のＮＨシリカゲル（１００−２００メッシュ）等を用いた。室温とあるのは通常約１０℃から３５℃の温度を意味する。さらに、抽出液の乾燥には無水硫酸ナトリウムまたは無水硫酸マグネシウムを用いた。
【０２５３】
製剤例において、製剤添加剤（例、ラクトース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース）としては、日本薬局方第14改正あるいは医薬品添加物規格２００３適合品を用いる。
【０２５４】
実施例、参考例における略号の意味は以下の通りである。
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＭＳ：質量分析スペクトル
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法
ＦＡＢ：高速原子衝撃法
Ｍ：分子イオンピーク
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル
Ｈz：ヘルツ
Ｊ：カップリング定数
ｍ：マルチプレット
ｑ：クワルテット
ｔ：トリプレット
ｄ：ダブレット
ｓ：シングレット
ｂｒ：ブロード
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ｗｔ％：重量パーセント
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
【０２５５】
参考例１
(クロロアセチル)カルバミン酸 tert-ブチルの製造
【０２５６】
【化２１】
2009545583.tif 000023
【０２５７】
2-クロロアセトアミド（25 g, 267 mmol）の1,2-ジクロロエタン（125 mL）懸濁液に、0℃にてオキサリルクロライド（28 mL, 321 mmol）を滴下した。3時間加熱還流後、0℃に冷却し、tert-ブチルアルコール／1,2-ジクロロエタン（75 mL, 1／1）を加え、20分間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、1,2-ジクロロエタンにて抽出した。飽和重曹水、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシクロヘキサンにて再結晶し、表題化合物（25.6 g, 49%）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.58 (9H, s), 4.46 (2H, s), 7.59 (1H, br).
【０２５８】
参考例２
(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)カルバミン酸 tert-ブチルの製造
【０２５９】
【化２２】
2009545583.tif 000024
【０２６０】
3-アミノ-6-ヨードピリダジン（10.0 g, 45.2 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（100 mL）溶液に、(クロロアセチル)カルバミン酸 tert-ブチル（14.0 g, 72.4 mmol）、リン酸水素二ナトリウム（16.1 g, 113 mmol）を加え、120℃にて3時間撹拌した。室温に冷却後、水（400 mL）を加え、析出した結晶をろ過し、アセトニトリル、石油エーテルにて洗浄し、表題化合物（10.2 g, 63%）を緑色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.49 (9H, s), 7.45 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.69 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.01 (1H, brs), 10.20 (1H, brs).
【０２６１】
参考例３
(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)カルバミン酸エチルの製造
【０２６２】
【化２３】
2009545583.tif 000025
【０２６３】
3-アミノ-6-ヨードピリダジン（27.0 g, 122 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（270mL）溶液に、(クロロアセチル)カルバミン酸エチル（32.4 g, 195 mmol）、リン酸水素二ナトリウム（43.4 g, 305 mmol）を加え、110℃にて3時間撹拌した。室温に冷却後、水（810 mL）を加え、析出した結晶をろ過、アセトニトリル、エーテルにて洗浄し、表題化合物（33.0 g, 81%）を茶褐色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.06 (1H, s), 10.51 (1H, brs).
【０２６４】
参考例４−１
6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-アミンの製造
【０２６５】
【化２４】
2009545583.tif 000026
【０２６６】
(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)カルバミン酸 tert-ブチル（10.2 g, 28.3 mmol）の酢酸エチル（50 mL）懸濁液に4規定塩酸／酢酸エチル（75 mL）を加え、室温にて4時間撹拌した。反応液にジエチルエーテル（200 mL）を加え、析出物をろ過した。飽和重曹水で洗浄後、水、アセトニトリル、ジエチルエーテルにて洗浄し、表題化合物（4.9 g, 67%）を緑色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.61 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz).
【０２６７】
参考例４−２
6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-アミンの製造
【０２６８】
【化２５】
2009545583.tif 000027
【０２６９】
水酸化バリウム・8水和物（14.5 g, 46.1 mmol）に水（240 mL）を加え、80℃にて15分間撹拌した。(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)カルバミン酸エチル（10.2 g, 30.7 mmol）のN-メチルピロリドン（80 mL）溶液を加え、120℃にて8時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水（480 mL）を加え、1時間撹拌した。酢酸エチル／テトラヒドロフランを用いて２回抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した結晶をろ過し、表題化合物（6.1 g, 76%）を茶色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.61 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz).
【０２７０】
参考例５
N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０２７１】
【化２６】
2009545583.tif 000028
【０２７２】
6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-アミン（1.0 g, 3.85 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド溶液（10 mL）にシクロプロピルカルボニルクロライド（0.38 mL, 4.23 mmol）を加え、室温にて4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をヘキサン／酢酸エチル（4／1）にて洗浄、表題化合物（1.01 g, 80%）を茶褐色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.82 - 0.86 (4H, m), 1.90 - 2.00 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.23 (1H, s), 11.20 (1H, s).
【０２７３】
参考例７
3-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸の製造
【０２７４】
【化２７】
2009545583.tif 000029
【０２７５】
水素化ナトリウム（1.62 g, 40.4 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（250 mL）懸濁液に、3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル（5660 mg, 36.8 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（50 mL）溶液を、氷冷下、10分間かけて滴下した。滴下終了後、反応混合物を0℃で10分間、室温で40分間撹拌した。混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル（9.87 g, 40.4 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。氷冷下、1規定塩酸（36 mL）を加えた後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル/テトラヒドロフラン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチル／テトラヒドロフランを用いて３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝5／95→60／40）で精製後、酢酸エチル／ヘキサンより再結晶し、3-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル（1.98 g, 23%）を白色結晶として得た。
3-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル（1.74 g, 7.36 mmol）のテトラヒドロフラン（5.0 mL）溶液に、8規定水酸化ナトリウム（4.6 mL）を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物に6規定塩酸（6.0 mL）を加えた後（pH＝3）、水層を酢酸エチル／テトラヒドロフランを用いて３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をろ過後、酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し、表題化合物（1.28 g, 84%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.19 (3H, s), 5.36 (2H, q, J = 9.0 Hz), 6.76 (1H, s), 13.66 (1H, brs).
【０２７６】
参考例８
6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０２７７】
【化２８】
2009545583.tif 000030
【０２７８】
3-アミノ-6-ヨードピリダジン（2.0 g, 9.05 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（20 mL）、3-ブロモ-2-オキソプロパン酸エチル（1.82 mL, 14.5 mmol）、リン酸水素二ナトリウム（3.21 g, 22.6 mmol）を用いて、参考例３と同様にして、表題化合物（1.2 g, 44%）を緑色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.96 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.88 (1H, s).
【０２７９】
参考例９
6-ヨード-N-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミドの製造
【０２８０】
【化２９】
2009545583.tif 000031
【０２８１】
6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸エチル（4.5 g, 14.8 mmol）のメタノール（13.5 mL）懸濁液に、メチルアミン／テトラヒドロフラン（2 mol/L, 37.1 mL, 74.2 mmol）溶液を滴下し、室温にて96時間撹拌した。減圧下溶媒を留去、残渣を酢酸エチル、飽和食塩水、水にて洗浄し、表題化合物（3.2 g, 71%）を茶褐色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.79 (3H, d, J = 4.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.46 - 8.55 (1H, m), 8.65 (1H, s).
【０２８２】
参考例１０
N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メトキシアセトアミドの製造
【０２８３】
【化３０】
2009545583.tif 000032
【０２８４】
6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-アミン（1.0 g, 3.85 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（10 mL）、メトキシアセチルクロライド（0.46 g, 4.23 mmol）を原料として用い、参考例５と同様にして、表題化合物（1.01 g, 79%）を茶褐色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.36 (3H, s), 4.09 (2H, s), 7.51 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.30 (1H, s), 10.73 (1H, s).
【０２８５】
参考例１１
N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロパンアミドの製造
【０２８６】
【化３１】
2009545583.tif 000033
【０２８７】
6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-アミン（1.0 g, 3.85 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（8.0 mL）、イソブチリルクロライド（0.44 mL, 4.23 mmol）を原料として用い、参考例５と同様にして、表題化合物（0.93 g, 73%）を茶褐色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.10 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.67 - 2.74 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.27 (1H, s), 10.87 (1H, s).
【０２８８】
参考例１２
1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸の製造
【０２８９】
【化３２】
2009545583.tif 000034
【０２９０】
1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸エチル（1.15 g, 7.41 mmol）のメタノール（17 mL）溶液に1規定水酸化ナトリウム（11.5 mL）を加え、室温にて1時間撹拌した。減圧下メタノールを留去、1規定塩酸（12 mL）を加えて、析出した結晶をろ取、水で洗浄した。90℃にて真空乾燥し、表題化合物（148 mg, 16%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.23 (3H, s), 8.20 (1H, s).
【０２９１】
参考例１３
1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸の製造
【０２９２】
【化３３】
2009545583.tif 000035
【０２９３】
1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸エチル（1.48 g, 9.54 mmol）、メタノール（22 mL）、1規定水酸化ナトリウム（15 mL）、1規定塩酸（15 mL）を原料として用い、参考例１２と同様にして、表題化合物（605 mg, 50%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.09 (3H, s), 8.62 (1H, s), 10.06 (1H, br).
【０２９４】
参考例１４
N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)プロパンアミドの製造
【０２９５】
【化３４】
2009545583.tif 000036
【０２９６】
6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-アミン（1.0 g, 3.85 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（10 mL）、プロピオニルクロライド（0.37 mL, 4.23 mmol）を原料として用い、参考例５と同様にして、表題化合物（0.88 g, 72%）を茶褐色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.08 (3H, d, J = 7.5 Hz), 2.39 (2H, q, J = 7.5 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.26 (1H, s), 10.86 (1H, s).
【０２９７】
参考例１５
3-アミノ-4-フルオロフェノールの製造
【０２９８】
【化３５】
2009545583.tif 000037
【０２９９】
2-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロフェノール（3.20 g, 16.7 mmol）のメタノール（60 mL）溶液に、窒素雰囲気下、20重量％水酸化パラジウム/カーボン（1.60 g）を加えた。反応液を、水素雰囲気下、室温にて8時間撹拌した。窒素置換し、反応液にトリエチルアミン (2.32 mL, 16.7 mmol) を加えた後、桐山ロートにてろ過した。ろ液に飽和食塩水を加え、ジエチルエーテルを用いて２回抽出した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をジエチルエーテル／ヘキサンにて再結晶し、表題化合物（1.40 g, 66%）を淡茶色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.70 (2H, brs), 4.50 (1H, s), 6.10 (1H, dt, J = 8.7, 3.0 Hz), 6.26 (1H, dd, J = 7.5, 3.0 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 10.8, 8.7 Hz).
【０３００】
参考例１６
N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-N2,N2-ジメチルグリシンアミドの製造
【０３０１】
【化３６】
2009545583.tif 000038
【０３０２】
6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-アミン（1040 mg, 4.0 mmol）のN-メチルピロリドン（5.0 mL）溶液にジメチルアミノアセチルクロライド塩酸塩（948 mg, 6.0 mmol）を加えて室温で6時間撹拌した。反応混合物を1規定水酸化ナトリウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝100／0→70／30）で精製後、ジイソプロピルエーテルより析出させて、表題化合物（1019 mg, 74%）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.28 (6H, s), 3.16 (2H, s), 7.51 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.29 (1H, s), 10.50 (1H, s).
【０３０３】
参考例１７
2-シクロプロピル-N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)アセトアミドの製造
【０３０４】
【化３７】
2009545583.tif 000039
【０３０５】
シクロプロピル酢酸（441 mg, 4.4 mmol）のテトラヒドロフラン（8.0 ml）溶液にN,N-ジメチルホルムアミド（1滴）、塩化チオニル （0.32 ml, 4.4 mmol）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、N,N-ジメチルアセトアミド（2.0 mL）に溶解させた。一方、6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-アミン（1.04 g, 4.0 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（6.0 mL）溶液に、氷冷下、上記の溶液を滴下し、室温にて2時間撹拌した。氷冷下、反応液に重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝80／20→100／0）にて精製した。さらに、酢酸エチルから再結晶し、表題化合物（982 mg, 72%）を淡緑色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.10 - 0.25 (2H, m), 0.45 - 0.55 (2H, m), 1.00 - 1.15 (1H, m), 2.27 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.28 (1H, s), 10.82 (1H, s).
【０３０６】
参考例１８
3-アミノ-4-フルオロフェニル メチル カルボナート塩酸塩の製造
【０３０７】
【化３８】
2009545583.tif 000040
【０３０８】
2-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロフェニル メチル カルボナート（1.00 g, 4.0 mmol）のメタノール溶液（20 mL）に、窒素雰囲気下、20%水酸化パラジウム炭素（0.4 g）を加えた。反応液を、水素雰囲気下、室温にて5日間撹拌した。窒素置換し、触媒をろ去した。ろ液を減圧下溶媒留去し、残渣をジエチルエーテルにて再結晶し、表題化合物（759 mg, 86%）を淡緑色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.89 (3H, s), 6.75-6.85 (1H, m), 7.05-7.15 (2H, m).
【０３０９】
参考例１９
3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}-4-フルオロフェニル メチル カルボナートの製造
【０３１０】
【化３９】
2009545583.tif 000041
【０３１１】
3-アミノ-4-フルオロフェニル メチル カルボナート塩酸塩（740 mg, 3.34 mmol）、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニルクロリド（556 mg, 3.51 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（10 mL）溶液を用いて、実施例１４８と同様の反応を行い、表題化合物（895 mg, 87%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.30 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.14 (3H, s), 6.45 (1H, s), 6.85 - 6.95 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 10.5 Hz), 7.83 (1H, br s), 8.33 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 6.6 Hz).
【０３１２】
参考例２０
N-(2-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０３１３】
【化４０】
2009545583.tif 000042
【０３１４】
3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}-4-フルオロフェニル メチル カルボナート（448 mg, 1.46 mmol）のメタノール（10 mL）溶液に、氷冷下、1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 (2 ml, 2 mmol) を加え、室温にて40分間撹拌した。氷冷下、反応液に1Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶し、表題化合物（305 mg, 84%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.19 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.56 (1H, m), 6.82 (1H, s), 6.97 - 7.10 (2H, m), 9.47 (1H, s), 9,85 (1H, s).
【０３１５】
参考例２１
1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸の製造
【０３１６】
【化４１】
2009545583.tif 000043
【０３１７】
1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル（440 mg, 2.62 mmol）、1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 (3 ml, 3 mmol)、エタノール（3 ml）を用いて、参考例２０と同様の反応を行い、表題化合物（152 mg, 41%）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.30 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.21 (1H, s).
【０３１８】
参考例２２
1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸の製造
【０３１９】
【化４２】
2009545583.tif 000044
【０３２０】
1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル（565 mg, 3.36 mmol）、1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 (4 ml, 4 mmol)、エタノール（4 ml）を用いて、参考例２０と同様の反応を行い、表題化合物（261 mg, 55%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.31 (3H, s), 4.16 (3H, s), 7.34 (1H, s).
【０３２１】
参考例２３
3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]アミノ}-4-メチルフェノールの製造
【０３２２】
【化４３】
2009545583.tif 000045
【０３２３】
3-アミノ-4-メチルフェノール(930 mg, 7.5 mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(10 mL)溶液に、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニルクロリド(1370 mg, 8.7 mmol)のN, N-ジメチルアセトアミド(5 mL)溶液を加え、混合物を0℃で20分撹拌した。混合物に酢酸エチル／テトラヒドロフラン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチル／テトラヒドロフランで4回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し、N-(5-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(1170 mg, 63%)を白色固体として得た。水素化リチウムアルミニウム(1130 mg, 24 mmol)のテトラヒドロフラン(35 mL)懸濁液に、氷冷下、N-(5-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(1170 mg, 4.8 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液をゆっくり滴下し、滴下後、反応混合物を5時間加熱還流した。混合物に冷却下、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、硫酸マグネシウムを加え不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し、表題化合物（570 mg, 52%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.98 (3H, s), 2.06 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.21 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.23 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.89 (1H, s), 5.93 (1H, dd, J = 8.0, 2.3 Hz), 5.97 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.73 (1H, s).
【０３２４】
参考例２４
2-メチル-1H-インドール-6-オールの製造
【０３２５】
【化４４】
2009545583.tif 000046
【０３２６】
水素化リチウムアルミニウム(3.7 g, 97 mmol)の1,4-ジオキサン(97 mL)懸濁液に、氷冷下、6-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸メチル(2.0 g, 9.8 mmol)の1,4-ジオキサン(30 mL)溶液をゆっくり滴下し、滴下後、反応混合物を24時間加熱還流した。混合物に冷却下、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、硫酸マグネシウムを加え不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をヘキサンより再結晶し、6-メトキシ-2-メチル-1H-インドール(1.0 g, 6.5 mmol) を黄色固体として得た。6-メトキシ-2-メチル-1H-インドール(1.0 g, 6.2 mmol)の酢酸(15 mL)溶液に、室温下、48％臭化水素水(31 mL)を加え、反応混合物を3時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣に酢酸エチル／テトラヒドロフラン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチル／テトラヒドロフラン(×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し、表題化合物（600 mg, 65%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.29 (3H, d, J = 0.8 Hz), 5.88 - 5.95 (1H, m), 6.43 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 6.63 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.70 (1H, s), 10.45 (1H, br, s).
【０３２７】
参考例２５
4-クロロ-3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]アミノ}フェノールの製造
【０３２８】
【化４５】
2009545583.tif 000047
【０３２９】
参考例２３と同様にして、3-アミノ-4-クロロフェノール(920 mg, 6.4 mmol)、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニルクロリド(1170 mg, 7.4 mmol)、N, N-ジメチルアセトアミド(13 mL) を原料として用い、N-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(1190 mg, 4.5 mmol)を得た。水素化リチウムアルミニウム(1060 mg, 22 mmol)、N-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(1190 mg, 4.5 mmol)、テトラヒドロフラン(40 mL) を原料として用い、表題化合物（810 mg, 72%）を茶色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.06 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.29 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.73 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.87 (1H, s), 6.02 (1H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz), 6.11 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.27 (1H, s).
【０３３０】
参考例２６
1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸の製造
【０３３１】
【化４６】
2009545583.tif 000048
【０３３２】
水素化ナトリウム(310 mg, 7.8 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)懸濁液に、氷冷下、3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル(1000 mg, 6.5 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液をゆっくり加え、混合物を0℃で10分、次いで室温で20分撹拌した。この反応混合物に、1-ブロモ-2-メトキシエタン(1090 mg, 7.8 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)溶液を加え、混合物を室温で7時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に酢酸エチル／テトラヒドロフラン、水を加え、水層を酢酸エチル／テトラヒドロフラン(×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝5／95→70／30)で精製し、1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル(430 mg, 2.0 mmol)を無色液体として得た。得られた1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル(430 mg, 2.0 mmol)のテトラヒドロフラン(6 mL)溶液に、8N水酸化ナトリウム水溶液(1.3 mL)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸(13 mL)、酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチル (×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し、表題化合物(310 mg, 83%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.15 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.61 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.55 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.56 (1H, s), 13.19 (1H, br. s).
【０３３３】
参考例２７
N-(3-アミノフェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０３３４】
【化４７】
2009545583.tif 000049
【０３３５】
3-ニトロアニリン(1.0 g, 7.2 mmol)のN, N-ジメチルアセトアミド(6 mL)溶液に、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニルクロリド(1260 mg, 8.0 mmol)のN, N-ジメチルアセトアミド(2 mL)溶液を加え、混合物を室温で30分撹拌した。混合物に、氷冷下、水(200 mL)を加えろ過した。得られた固体を、水、ジエチルエーテルで洗浄し、1,3-ジメチル-N-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(1850 mg, 7.1 mmol)を得た。得られた1,3-ジメチル-N-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(1850 mg, 7.1 mmol)のエタノール(50 mL)溶液に、10％パラジウム／カーボン(190 mg)を加えた後、室温で、ヒドラジン一水和物(1090 mg, 22 mmol)をゆっくり加え、混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧留去後、残渣に酢酸エチル、水を加え、水層を酢酸エチル(×4)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し、表題化合物(1650 mg, 99%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.19 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.31 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.76 - 6.83 (2H, m), 6.95 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.03 - 7.08 (1H, m), 9.81 (1H, s).
【０３３６】
参考例２８
(2E)-N-(5-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)ブタ-2-エンアミドの製造
【０３３７】
【化４８】
2009545583.tif 000050
【０３３８】
実施例２５９と同様にして、(2E)-ブタ-2-エン酸(1680 mg, 19 mmol)、テトラヒドロフラン(5 mL)、N, N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(1670 μL, 19 mmol)、3-アミノ-4-メチルフェノール(2000 mg, 16 mmol)、N, N-ジメチルアセトアミド(35 mL) を原料として用い、表題化合物（1830 mg, 59%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.85 (3H, dd, J = 7.0, 1.7 Hz), 2.07 (3H, s), 6.22 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 8.3, 2.5 Hz), 6.68 - 6.83 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.02 (1H, s), 9.05 (1H, s), 9.16 (1H, s).
【０３３９】
参考例２９
N-(5-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-1,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドの製造
【０３４０】
【化４９】
2009545583.tif 000051
【０３４１】
(2E)-N-(5-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)ブタ-2-エンアミド(1830 mg, 9.6 mmol)と3-メチル-1,2,3-オキサジアゾール-3-イウム-5-オラート(4 ml)の混合物を150℃で2日間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝5／95→60／40)で精製し、表題化合物(351 mg, 15%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.15 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.07 (3H, s), 2.91 (3H, s), 3.04 - 3.11 (1H, m), 3.23 - 3.33 (2H, m), 6.47 (1H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.94 (1H, s), 9.22 (1H, s).
【０３４２】
参考例３０
3-(シアノメチル)安息香酸メチルの製造
【０３４３】
【化５０】
2009545583.tif 000052
【０３４４】
3-（ブロモメチル）安息香酸メチル（10.0 g, 44 mmol）のアセトニトリル（100 mL）溶液に、シアン化カリウム（5.7 g, 87 mmol）、18-クラウン-6（1.0 g）を加え、混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝5／95→30／70)で精製後、合わせた溶液を減圧下濃縮し、表題化合物（7.0 g, 91%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.88 (3H, s), 4.17 (2H, s), 7.57 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.61 - 7.69 (1H, m), 7.88 - 7.95 (1H, m), 7.97 (1H, br s).
【０３４５】
参考例３１
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)安息香酸メチルの製造
【０３４６】
【化５１】
2009545583.tif 000053
【０３４７】
3-(シアノメチル)安息香酸メチル（7.0 g, 40 mmol）のジメチルスルホキシド（80 mL）溶液に、25℃以下で凝固しない程度に冷却しながら、水素化ナトリウム（60% 油性, 4.8 g, 120 mmol）を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した。混合物に、ヨウ化メチル（7.5 mL, 120 mmol）を加え、室温で16時間撹拌した。氷冷下、反応混合物を水で希釈した。酢酸エチルを用いて抽出後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝5／95→50／50)で精製後、合わせた溶液を減圧下濃縮し、表題化合物（6.4 g, 79%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.72 (6 H, s), 3.89 (3 H, s), 7.61 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.84 (1 H, ddd, J = 7.8, 2.1, 1.2 Hz), 7.95 (1 H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.08 (1 H, t, J = 1.5 Hz).
【０３４８】
参考例３２
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)安息香酸の製造
【０３４９】
【化５２】
2009545583.tif 000054
【０３５０】
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)安息香酸メチル（2.8 g, 14 mmol）のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液に、水酸化リチウム・一水和物（0.98 g, 24 mmol）、メタノール（10 mL）、水（10 mL）を加え、室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を水（15 ｍL）で希釈した。混合物に1規定塩酸をゆるやかに加え、pH3に調整した。析出した白色沈殿物をろ取し、水で洗浄後、風乾し、表題化合物（2.5 g, 98%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.72 (6H, s), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.78 (1H, dq, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.92 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.08 (1H, t, J = 1.5 Hz) , 13.19 (1H, s).
【０３５１】
参考例３３
3-(4-シアノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)安息香酸メチルの製造
【０３５２】
【化５３】
2009545583.tif 000055
【０３５３】
3-(シアノメチル)安息香酸メチル（1.0 g, 5.7 mmol）、水素化ナトリウム（60% 油性, 0.69 g, 17 mmol）、ビス(2-ブロモエチル)エーテル（1.8 g, 6.9 mmol）、ジメチルスルホキシド（12 mL）を原料として用い、参考例３１と同様にして、表題化合物（650 mg, 46%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.02 - 2.21 (4H, m), 3.61 - 3.75 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.98 - 4.09 (2H, m), 7.64 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.83 - 7.91 (1H, m), 7.93 - 8.01 (1H, m), 8.10 (1H, t, J = 1.7 Hz).
【０３５４】
参考例３４
3-(4-シアノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)安息香酸の製造
【０３５５】
【化５４】
2009545583.tif 000056
【０３５６】
3-(4-シアノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)安息香酸メチル（0.62 g, 2.5 mmol）のテトラヒドロフラン（6.0 mL）溶液に、水酸化リチウム・一水和物（0.18 g, 4.3 mmol）、メタノール（2.0 mL）、水（2.0 mL）を加え、室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を水（5.0 ｍL）で希釈した。混合物に1規定塩酸をゆるやかに加え、pH3に調整した。酢酸エチルを用いて抽出後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物（0.48 g, 83%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.00 - 2.23 (4H, m), 3.57 - 3.77 (2H, m), 3.94 - 4.10 (2H, m), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.77 - 7.87 (1H, m), 7.90 - 8.00 (1H, m), 8.05 - 8.12 (1H, m), 13.20 (1H, br s).
【０３５７】
参考例３５
5-ブロモピリジン-3-オールの製造
【０３５８】
【化５５】
2009545583.tif 000057
【０３５９】
3-ブロモ-5-メトキシピリジン（5.0 g, 27 mmol）の酢酸（15 mL）溶液に４８％臭化水素酸（23 mL）を加え、反応混合物を16時間、加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下留去した。残渣に８規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐH９〜１０に調整した。得られた水溶液をジエチルエーテルで洗浄した後、６規定塩酸を加え、ｐHを５〜６に調整した。得られた析出物をろ取した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物（2.8 g, 61%）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.40 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.12 - 8.15 (2H, m), 10.47 (1H, br. s).
【０３６０】
参考例３６
3-(1-シアノシクロプロピル)安息香酸メチルの製造
【０３６１】
【化５６】
2009545583.tif 000058
【０３６２】
3-(シアノメチル)安息香酸メチル（1.5 g, 8.6 mmol）、水素化ナトリウム（60% 油性, 1.0 g, 26 mmol）、1,2-ジブロモエタン（2.4 g, 13 mmol）、ジメチルスルホキシド（30 mL）を原料として用い、参考例３１と同様にして、表題化合物（1.3 g, 76%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.38 - 1.56 (2H, m), 1.74 - 1.82 (2H, m), 3.93 (3H, s), 7.40 - 7.49 (1H, m), 7.55 - 7.62 (1H, m), 7.88 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.96 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz).
【０３６３】
参考例３７
3-(1-シアノシクロプロピル)安息香酸の製造
【０３６４】
【化５７】
2009545583.tif 000059
【０３６５】
3-(1-シアノシクロプロピル)安息香酸メチル（1.3 g, 6.4 mmol）のテトラヒドロフラン（12 mL）溶液に、水酸化リチウム・一水和物（0.44 g, 11 mmol）、メタノール（4.0 mL）、水（6.0 mL）を加え、室温で14時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を水（5.0 ｍL）で希釈した。混合物に1規定塩酸をゆるやかに加え、pH5に調整した。析出した白色沈殿物をろ取し、水で洗浄後、風乾し、表題化合物（0.73 g, 61%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.50 - 1.62 (2 H, m), 1.76 - 1.86 (2 H, m), 7.41 - 7.59 (2 H, m), 7.82 - 7.97 (2 H, m), 13.19 (1 H, br. s).
【０３６６】
参考例３８
3-(1-シアノシクロヘキシル)安息香酸メチルの製造
【０３６７】
【化５８】
2009545583.tif 000060
【０３６８】
3-(シアノメチル)安息香酸メチル（1.5 g, 8.6 mmol）、水素化ナトリウム（60% 油性, 1.0 g, 26 mmol）、1,5−ジブロモペンタン（3.0 g, 13 mmol）、ジメチルスルホキシド（30 mL）を原料として用い、参考例３１と同様にして、表題化合物（1.4 g, 68%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.23 - 1.46 (1H, m), 1.53 - 2.17 (9H, m), 3.88 (3 H, s), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.80 - 7.88 (1H, m), 7.95 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.10 (1H, t, J = 1.8 Hz).
【０３６９】
参考例３９
3-(1-シアノシクロヘキシル)安息香酸の製造
【０３７０】
【化５９】
2009545583.tif 000061
【０３７１】
3-(1-シアノシクロヘキシル)安息香酸メチル（1.3 g, 5.3 mmol）、水酸化リチウム・一水和物（0.52 g, 13 mmol）、テトラヒドロフラン（18 mL）、メタノール（6.0 mL）、水（6.0 mL）を原料として用い、参考例３７と同様にして、表題化合物（1.1 g, 88%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.21 - 1.43 (1H, m), 1.52 - 2.17 (9H, m), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.80 (1H, dq, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.92 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.09 (1H, t, J = 1.8 Hz).
【０３７２】
参考例４０
3-(1-シアノシクロブチル)安息香酸メチルの製造
【０３７３】
【化６０】
2009545583.tif 000062
【０３７４】
3-(シアノメチル)安息香酸メチル（1.8 g, 10 mmol）、水素化ナトリウム（60% 油性, 1.2 g, 30 mmol）、1,3−ジブロモプロパン（3.0 g, 15 mmol）、ジメチルスルホキシド（30 mL）を原料として用い、参考例３１と同様にして、表題化合物（0.91 g, 42%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.92 - 2.12 (1H, m), 2.18 - 2.41 (1H, m), 2.56 - 2.91 (4H, m), 3.88 (3H, s), 7.59 - 7.66 (1H, m), 7.75 - 7.83 (1H, m), 7.91 - 8.02 (2H, m).
【０３７５】
参考例４１
3-(1-シアノシクロブチル)安息香酸の製造
【０３７６】
【化６１】
2009545583.tif 000063
【０３７７】
3-(1-シアノシクロブチル)安息香酸メチル（0.9 g, 4.2 mmol）、水酸化リチウム・一水和物（0.26 g, 6.3 mmol）、テトラヒドロフラン（9.0 mL）、メタノール（3.0 mL）、水（4.0 mL）を原料として用い、参考例３７と同様にして、表題化合物（0.73 g, 86%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.93 - 2.13 (1H, m), 2.20 - 2.42 ( H, m), 2.56 - 2.90 (4H, m), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.68 - 7.81 (1H, m), 7.85 - 8.01 (2H, m).
【０３７８】
参考例４２
2-メチル-2-(3-ニトロフェニル)プロパンニトリルの製造
【０３７９】
【化６２】
2009545583.tif 000064
【０３８０】
(3-ニトロフェニル)アセトニトリル（5.0 g, 31 mmol）、テトラエチルアンモニウムブロミド（600 mg）の２規定水酸化ナトリウム水（47 mL, 93 mmol）、塩化メチレン（50 mL）の二相溶液にヨウ化メチル（8.0 mL, 130 mmol）を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝2／98→10／90)で精製し、表題化合物（0.38 g, 6.5%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.76 (6H, s), 7.76 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 7.8, 0.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.32 (1H, s).
【０３８１】
参考例４３
2-(3-アミノフェニル)-2-メチルプロパンニトリルの製造
【０３８２】
【化６３】
2009545583.tif 000065
【０３８３】
2-メチル-2-(3-ニトロフェニル)プロパンニトリル（0.35 g, 1.8 mmol）の酢酸エチル（10 mL）溶液に10％ パラジウム／炭素（35 mg）を加え、混合物を水素雰囲気下、10時間撹拌した。残留する触媒をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物（0.35 g, 1.8 mmol）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.61 (6H, s), 5.21 (2H, br. s), 6.46 - 6.55 (1H, m), 6.56 - 6.63 (1H, m), 6.71 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.04 (1H, t, J=7.8 Hz).
【０３８４】
参考例４４
2-メチル-2-(4-ニトロフェニル)プロパンニトリルの製造
【０３８５】
【化６４】
2009545583.tif 000066
【０３８６】
(4-ニトロフェニル)アセトニトリル（5.0 g, 31 mmol）、テトラエチルアンモニウムブロミド（2.0 g）の２規定水酸化ナトリウム水（75 mL, 150 mmol）、塩化メチレン（50 mL）の二相溶液にヨウ化メチル（9.6 mL, 150 mmol）を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物に２規定水酸化ナトリウム水溶液（10 mL, 20 mmol）、ヨウ化メチル（1.5 mL, 24 mmol）を加え、さらに2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝5／95→10／90)で精製し、表題化合物（3.8 g, 65%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 7.79 - 7.88 (2H, m), 8.25 - 8.34 (2H, m).
【０３８７】
参考例４５
2-(4-アミノフェニル)-2-メチルプロパンニトリル
【０３８８】
【化６５】
2009545583.tif 000067
【０３８９】
2-メチル-2-(4-ニトロフェニル)プロパンニトリル（0.95 g, 5.0 mmol）の酢酸エチル（10 mL）溶液に10％ パラジウム／炭素（100 mg）を加え、混合物を水素雰囲気下、室温で14時間撹拌した。残留する触媒をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物（0.81 g, 99%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.59 (6H, s), 5.14 (2H, br. s), 6.57 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz).
【０３９０】
参考例４６
3-(1-シアノエチル)安息香酸メチルの製造
【０３９１】
【化６６】
2009545583.tif 000068
【０３９２】
3-(1-シアノエチル)安息香酸（2.0 g, 11 mmol）のメタノール（20 mL）溶液に濃硫酸（0.2 mL）を加え、混合物を60℃で８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和重曹水で中和した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物（1.9 g, 89%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.57 (3H, d, J = 7.2 Hz),  3.88 (3H, s), 4.46 (1H, q, J = 7.2 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.68 - 7.76 (1H, m), 7.94 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.00 (1H, t, J = 1.8 Hz).
【０３９３】
参考例４７
3-(1-シアノ-2-シクロプロピル-1-メチルエチル)安息香酸メチルの製造
【０３９４】
【化６７】
2009545583.tif 000069
【０３９５】
3-(1-シアノエチル)安息香酸メチル（1.5 g, 7.9 mmol）のアセトニトリル（20 mL）溶液にナトリウムメトキシド（0.95 g, 17 mmol）、(ブロモメチル)シクロプロパン（1.3 g, 9.5 mmol）を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に、氷冷下、水素化ナトリウム（60% 油性, 0.7 g, 17 mmol）を加え、室温で16時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈後、5%重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝5／95→40／60)で精製し、表題化合物（129 mg, 6.7%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ -0.10 - 0.03 (1H, m), 0.21 (1H, dt, J = 4.9, 9.1 Hz), 0.26 - 0.39 (1H, m), 0.39 - 0.50 (1H, m), 0.51 - 0.66 (1H, m), 1.70 - 1.77 (3H, m), 1.77 - 1.89 (1H, m), 1.92 - 2.03 (1H, m), 3.88 (3H, s), 7.55 - 7.67 (1H, m), 7.77 - 7.86 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.08 - 8.13 (1H, m).
【０３９６】
参考例４８
3-(1-シアノ-2-シクロプロピル-1-メチルエチル)安息香酸の製造
【０３９７】
【化６８】
2009545583.tif 000070
【０３９８】
3-(1-シアノ-2-シクロプロピル-1-メチルエチル)安息香酸メチル（120 mg, 0.49 mmol）、のテトラヒドロフラン／メタノール／水 （＝3.0 mL / 1.0 mL / 1.0 mL）溶液に、水酸化リチウム １水和物（40 mg, 0.99 mmol）を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた水溶液に１規定塩酸を加え、ｐHを5に調整した。混合物を減圧下濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝50／50→100／0)で精製し、表題化合物（76 mg, 66%）を無色油状物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ -0.04 - 0.09 (1 H, m), 0.18 - 0.31 (1 H, m), 0.36 - 0.49 (1H, m), 0.49 - 0.62 (1H, m), 0.64 - 0.82 (1H, m), 1.73 - 1.87 (2H, m), 1.91 - 2.03 (2H, m), 7.44 - 7.63 (1H, m), 7.79 - 7.86 (1H, m), 8.09 (1H, d, J=7.9 Hz), 8.15 - 8.22 (1H, m), 11.25 - 12.45 (1H, br. s).
【０３９９】
参考例４９
2-(シアノメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチルの製造
【０４００】
【化６９】
2009545583.tif 000071
【０４０１】
3-ブロモ-2-オキソプロパン酸エチル（21 g, 110 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（50 mL）溶液に、氷冷下、2-シアノエタンチオアミド（10 g, 100 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（50 mL）溶液を加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。混合液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、5%重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝20／80→60／40)で精製し、表題化合物（5.1 g, 26%）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.63 (2H, s), 8.53 (1H, s).
【０４０２】
参考例５０
2-(1-シアノ-1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチルの製造
【０４０３】
【化７０】
2009545583.tif 000072
【０４０４】
2-(シアノメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル（2.0 g, 10 mmol）のジメチルスルホキシド（20 mL）溶液に水素化ナトリウム（60% 油性, 1.6 g, 41 mmol）を加え、室温で30分間撹拌した後、冷却下、ヨウ化メチル（2.5 mL, 41 mmol）のジメチルスルホキシド（10 mL）溶液を滴下し、室温で6時間撹拌した。混合物に冷却下、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝5／95→50／50)で精製し、表題化合物（0.90 g, 39%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.83 (6H, s), 4.33 (2H, q, J=7.2 Hz), 8.59 (1H, s).
【０４０５】
参考例５１
2-(1-シアノ-1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸の製造
【０４０６】
【化７１】
2009545583.tif 000073
【０４０７】
2-(1-シアノ-1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル（0.9 g, 4.0 mmol）のテトラヒドロフラン／メタノール／水 （＝12 mL / 4.0 mL / 4.0 mL）溶液に、水酸化リチウム １水和物（330 mg, 8.0 mmol）を加え、反応混合物を室温で10時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた水溶液に１規定塩酸を加え、ｐHを5に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物（256 mg, 53%）を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d, 300 MHz6) δ 1.82 (6H, s), 8.43 (1H, s).
【０４０８】
参考例５２
5-アミノ-2-ブロモフェノールの製造
【０４０９】
【化７２】
2009545583.tif 000074
【０４１０】
4-ブロモ-3-メトキシアニリン（5.0 g, 25 mmol）を４８％臭化水素酸（20 mL）に加え、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、８規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐHを７〜８に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝10／90→100／0)で精製し、表題化合物（2.0 g, 43%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.10 (2H, s), 5.97 (1H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 6.19 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J=8.4 Hz), 9.64 (1H, s).
【０４１１】
参考例５３
(3-tert-ブチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)カルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチルの製造
【０４１２】
【化７３】
2009545583.tif 000075
【０４１３】
3-tert-ブチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン（5.0 g, 23 mmol）の酢酸エチル（45 mL）／３規定水酸化ナトリウム水（20 mL）二相系溶液に、氷冷下、クロロ炭酸 2,2,2-トリクロロエチル（4.5 mL, 33 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。得られた有機層を5％重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物（5.0 g, 55%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.28 (9H, s), 4.85 (2H, br. s), 6.30 (1H, s), 7.28 - 7.53 (5H, m).
【０４１４】
参考例５４
(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)メタノールの製造
【０４１５】
【化７４】
2009545583.tif 000076
【０４１６】
3-アミノ-6-ヨードピリダジン（2.0 g, 9.0 mmol）のエタノール（40 ml）溶液に、酢酸 3-クロロ-2-オキソプロピル（2.73 g, 18.1 mmol）を加え、２４時間加熱還流した。室温に冷却後、飽和重曹水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をろ取し、酢酸エチル／ヘキサンにて洗浄して、表題化合物（498 mg, 20%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.62 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.33 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.80 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.14 (1H, s).
【０４１７】
参考例５５
5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸メチルの製造
【０４１８】
【化７５】
2009545583.tif 000077
【０４１９】
2-アミノ-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸メチル（2.15 g, 12.5 mmol）のテトラヒドロフラン（60 mL）溶液に、50℃で撹拌下、亜硝酸tert-ブチル（2.23 mL, 18.7 mmol）をゆっくりと加えた後、混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を水（100 mL）で希釈後、酢酸エチル（100 mL×2）で抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝80/20→0/100）で精製して表題化合物（1.17 g, 収率60%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.72 (3H, s), 3.82 (3H, s), 8.90 (1H, s).
【０４２０】
参考例５６
5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸の製造
【０４２１】
【化７６】
2009545583.tif 000078
【０４２２】
5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸メチル（1.17 g, 7.4 mmol）のメタノール（15 mL）溶液に8N水酸化ナトリウム水溶液（2.00 mL）を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物に6N塩酸（2.67 mL）を加え、減圧濃縮した。残留物に水を加え、沈殿物をろ取、水で洗浄した。沈殿物を酢酸エチル（9 mL）とエタノール（1 mL）の混合溶媒に懸濁し、混合物を80℃で3分間撹拌した。室温まで冷却後、沈殿物をろ取、酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物（531mg, 収率50%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.71 (3H, s), 8.87 (1H, s), 12.88 (1H, br s).
【０４２３】
参考例５７
3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチルの製造
【０４２４】
【化７７】
2009545583.tif 000079
【０４２５】
3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル（2.34 g, 15.0 mmol）、ヨードメタン（3.19 g, 22.5 mmol）、炭酸カリウム（4.15 g, 30.0 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（15 mL）の混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を水（50 mL）で希釈し、酢酸エチル（50 mL×3）で抽出した。有機層を水（10 mL×2）で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝100/0→50/50）で精製して表題化合物（2.01 g, 収率79%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.78 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.27 (1H, s).
【０４２６】
参考例５８
3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸の製造
【０４２７】
【化７８】
2009545583.tif 000080
【０４２８】
3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル（2.01 g, 11.8 mmol）のメタノール（15 mL）溶液に8N水酸化ナトリウム水溶液（3.00 mL）を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物に6N塩酸（4.00 mL）を加え、減圧濃縮した。残留物に水を加え、沈殿物をろ取、水で洗浄後、風乾した。沈殿物をジイソプロピルエーテルに懸濁し、混合物を80℃で15分間撹拌した。室温まで冷却後、沈殿物をろ取、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物（746 mg, 収率40%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.77 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.20 (1H, s), 13.37 (1H, br s).
【０４２９】
参考例５９
3-エトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチルの製造
【０４３０】
【化７９】
2009545583.tif 000081
【０４３１】
3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル（2.34 g, 15.0 mmol）、ヨードエタン（3.51 g, 22.5 mmol）、炭酸カリウム（4.15 g, 30.0 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（15 mL）を用いて、参考例５７と同様の方法で表題化合物（2.59 g, 収率94%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.28 (3H, t, J = 7.0Hz), 3.81 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.25 (1H, s).
【０４３２】
参考例６０
3-エトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸の製造
【０４３３】
【化８０】
2009545583.tif 000082
【０４３４】
3-エトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル（2.59 g, 14.1 mmol）、メタノール（15 mL）、8N水酸化ナトリウム水溶液（3.00 mL）を用いて、参考例５８と同様の方法で表題化合物（1.94 g, 収率81%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.28 (3H, t, J = 7.0Hz), 3.92 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.19 (1H, s), 13.37 (1H, br s).
【０４３５】
参考例６１
3-(2-メトキシエトキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチルの製造
【０４３６】
【化８１】
2009545583.tif 000083
【０４３７】
3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル（2.34 g, 15.0 mmol）、1-ブロモ-2-メトキシエタン（3.13 g, 22.5 mmol）、炭酸カリウム（4.15 g, 30.0 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（15 mL）を用いて、参考例５７と同様の方法で表題化合物（3.03 g, 収率94%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.28 (3H, s), 3.57 - 3.64 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.14 - 4.20 (2H, m), 6.28 (1H, s).
【０４３８】
参考例６２
3-(2-メトキシエトキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸の製造
【０４３９】
【化８２】
2009545583.tif 000084
【０４４０】
3-(2-メトキシエトキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル（3.03g, 14.1mmol）、メタノール（15mL）、8N水酸化ナトリウム水溶液（3.00mL）を用いて、参考例５８と同様の方法で表題化合物（2.72g, 収率96%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.28 (3H, s), 3.57 - 3.63 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.13 - 4.19 (2H, m), 6.21 (1H, s), 13.39 (1H, br s).
【０４４１】
実施例１
N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造
【０４４２】
【化８３】
2009545583.tif 000085
【０４４３】
6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-アミン（550 mg, 2.11 mmol）、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニルクロライド（320 mg, 2.15 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（5.0 ｍL）の混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、析出する固体をろ取し、水で洗浄後、風乾してN-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドを白色粉末として得た。
N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド、3-アミノフェノール（436 mg, 4.0 mmol）、炭酸カリウム（552 mg, 4.0 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5.0 ｍL）の混合物を、マイクロウエーブ反応装置を用い、180℃で15分間加熱撹拌した。反応混合物を冷却後、ろ過し、ろ液を分取HPLCで精製して表題化合物（364 mg, 49%）を茶褐色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.67 - 1.81 (4H, m), 2.34 - 2.44 (1H, m), 3.25 - 3.34 (2H, m), 3.78 (2H, s), 3.86 - 3.94 (2H, m), 6.33 - 6.37 (1H, m), 6.37 - 6.43 (2H, m), 6.67 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.02 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.89(1H, s), 8.06 (1H, s).
実施例１と同様にして、実施例２ないし５の化合物を合成した。実施例２ないし５の化合物の構造を表１に示す。
【０４４４】
【表１】
2009545583.tif 000086
【０４４５】
実施例６
N-(3-{[2-(アセチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]オキシ}フェニル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０４４６】
【化８４】
2009545583.tif 000087
【０４４７】
N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]アセトアミド（17 mg, 0.06 mmol）、シクロプロパンカルボニルクロライド(9.5 mg, 0.09 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド（0.5 mL）の混合物を室温で14時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCで精製して表題化合物（10.8 mg, 51%）を得た。
LC-MS 352(M+H).
実施例６と同様にして、実施例７ないし５１の化合物を合成した。実施例７ないし５１の化合物を表２ないし７に示す。
【０４４８】
【表２】
2009545583.tif 000088
【０４４９】
【表３】
2009545583.tif 000089
【０４５０】
【表４】
2009545583.tif 000090
【０４５１】
【表５】
2009545583.tif 000091
【０４５２】
【表６】
2009545583.tif 000092
【０４５３】
【表７】
2009545583.tif 000093
【０４５４】
実施例５２
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
【０４５５】
【化８５】
2009545583.tif 000094
【０４５６】
N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（309 mg, 1.00 mmol）、2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)安息香酸（312 mg, 1.50 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（203 mg, 1.50 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（288 mg, 1.50 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5.0 mL）を原料として用い、実施例１０６と同様にして、表題化合物（380 mg, 76%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.78 - 0.82 (4H, m), 1.88 - 1.95 (1H, m), 7.03 - 7.09 (2H, m), 7.45 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.52 - 7.57 (2H, m), 7.66 - 7.67 (1H, m), 7.94 - 8.07 (4H, m), 10.79 (1H, s), 11.09 (1H, s).
【０４５７】
実施例５３
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
【０４５８】
【化８６】
2009545583.tif 000095
【０４５９】
N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（309 mg, 1.00 mmol）、3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸（312 mg, 1.50 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（203 mg, 1.50 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（288 mg, 1.50 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5.0 mL）を原料として用い、実施例１０６と同様にして、表題化合物（437 mg, 88%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.79 - 0.82 (4H, m), 1.88 - 1.97 (1H, m), 7.04 - 7.10 (2H, m), 7.47 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.64 - 7.72 (2H, m), 7.96 - 8.15 (5H, m), 10.63 (1H, s), 11.10 (1H, s).
【０４６０】
実施例５４
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
【０４６１】
【化８７】
2009545583.tif 000096
【０４６２】
N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（163 mg, 0.50 mmol）、3-(トリフルオロメチル)安息香酸（950 mg, 5.00 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（676 mg, 5.00 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（959 mg, 5.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5.0 mL）を原料として用い、実施例１０６と同様にして、表題化合物（160 mg, 64%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.79 - 0.81 (4H, m), 1.88 - 1.95 (1H, m), 7.08 - 7.25 (2H, m), 7.42 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.60 - 7.79 (2H, m), 7.95 - 8.07 (3H, m), 8.25 - 8.30 (2H, m), 10.51 (1H, s), 11.08 (1H, s).
【０４６３】
実施例５５
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
【０４６４】
【化８８】
2009545583.tif 000097
【０４６５】
N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（309 mg, 1.00 mmol）、4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)安息香酸（312 mg, 1.50 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（203 mg, 1.50 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（288 mg, 1.50 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5.0 mL）を原料として用い、実施例１０６と同様にして、表題化合物（380 mg, 76%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.80 - 0.82 (4H, m), 1.88 - 1.96 (1H, m), 7.02 - 7.10 (2H, m), 7.46 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.63 - 7.74 (3H, m), 7.98 (1H, s), 8.06 - 8.36 (3H, m), 10.59 (1H, s), 11.10 (1H, s).
【０４６６】
実施例５６
N-[4-クロロ-5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
【０４６７】
【化８９】
2009545583.tif 000098
【０４６８】
N-[6-(3-アミノ-6-クロロ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（181 mg, 0.50 mmol）、3-(トリフルオロメチル)安息香酸（114 mg, 0.60 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（81 mg, 0.60 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（115 mg, 0.60 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5.0 mL）を原料として用い、実施例１０６と同様にして、表題化合物（54 mg, 20%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.79 - 0.82 (4H, m), 1.88 - 1.94 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.76 - 7.85 (3H, m), 7.92 (1H, s), 7.98 - 8.08 (2H, m), 8.24 - 8.30 (2H, m), 10.60 (1H, s), 11.08 (1H, s).
【０４６９】
実施例５７
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
【０４７０】
【化９０】
2009545583.tif 000099
【０４７１】
N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（309 mg, 1.00 mmol）、2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸（312 mg, 1.50 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（203 mg, 1.50 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（288 mg, 1.50 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5.0 mL）を原料として用い、実施例１０６と同様にして、表題化合物（198 mg, 40%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.79 - 0.82 (4H, m), 1.88 - 1.94 (1H, m), 7.02 - 7.09 (2H, m), 7.43 - 7.68 (4H, m), 7.98 - 8.09 (4H, m), 10.76 (1H, s), 11.09 (1H, s).
【０４７２】
実施例５８
N-[2-クロロ-5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
【０４７３】
【化９１】
2009545583.tif 000100
【０４７４】
N-[6-(3-アミノ-4-クロロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（103 mg, 0.30 mmol）、3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル クロリド（75 mg, 0.36 mmol）、N-メチルピロリドン（3.0 mL）の混合物を50℃に加温し、10分間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝1／19→酢酸エチル）にて精製して表題化合物（131 mg, 85%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.78 - 0.82 (4H, m), 1.90 - 1.94 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 7.57 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.97 - 8.01 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.26 - 8.31 (2H, m), 10.43 (1H, brs), 11.08 (1H, brs).
【０４７５】
実施例５９
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)イソニコチンアミドの製造
【０４７６】
【化９２】
2009545583.tif 000101
【０４７７】
N-[6-(3-アミノ-4-クロロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（103 mg, 0.30 mmol）、2-(トリフルオロメチル)イソニコチン酸（86 mg, 0.45 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（61 mg, 0.45 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（86 mg, 0.45 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（3.0 mL）を原料として用い、実施例１０６と同様にして、表題化合物（102 mg, 71%）を薄青色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.78 - 0.81 (4H, m), 1.89 - 1.94 (1H, m), 7.05 - 7.10 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.64 - 7.72 (2H, m), 7.98 (1H, s), 8.07 - 8.35 (3H, m), 8.99 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.80 (1H, s), 11.09 (1H, s).
【０４７８】
実施例６０
N-[2-ブロモ-5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
【０４７９】
【化９３】
2009545583.tif 000102
【０４８０】
N-[6-(3-アミノ-4-ブロモフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（178 mg, 0.46 mmol）、3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル クロリド（92 mg, 0.44 mmol）、トリエチルアミン（0.14 mL, 1.00 mmol）、テトラヒドロフラン（5.0 mL）を原料として用い、実施例９６と同様にして、表題化合物（67 mg, 24%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.79 - 0.82 (4H, m), 1.90 - 1.95 (1H, m), 7.11 - 7.22 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.77 - 7.82 (2H, m), 7.97 - 8.08 (3H, m), 8.26 - 8.31 (2H, m), 10.43 (1H, s), 11.09 (1H, s).
【０４８１】
実施例６１
6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０４８２】
【化９４】
2009545583.tif 000103
【０４８３】
6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸エチル（951 mg, 3.00 mmol）、3-アミノフェノール（655 mg, 6.00 mmol）、炭酸カリウム（622 mg, 4.50 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（9.0 mL）の混合物を、150℃で6時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に酢酸エチル、水を加え、不溶物をセライトを用いて濾去した。ろ液から有機層を集め、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／19→酢酸エチルのみ）で精製し、表題化合物（350 mg, 39%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.30 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.29 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.34 (2H, brs), 6.35 - 6.48 (3H, m), 7.07 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.17 (1H, d, J=9.9 Hz), 8.20 (1H, d, J=9.6 Hz), 8.61 (1H, s).
【０４８４】
実施例６２
6-(3-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}フェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０４８５】
【化９５】
2009545583.tif 000104
【０４８６】
6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸エチル（350 mg, 1.17 mmol）、3-(トリフルオロメチル)安息香酸（342 mg, 1.80 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（243 mg, 1.80 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（345 mg, 1.80 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5.0 mL）を原料として用い、実施例１０６と同様にして、表題化合物（496 mg, 90%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 7.5 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.49 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.68 - 7.82 (3H, m), 7.97 - 8.00 (1H, m), 8.25 - 8.28 (3H, m), 8.62 (1H, s), 10.63 (1H, s).
【０４８７】
実施例６３
6-(3-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}フェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸の製造
【０４８８】
【化９６】
2009545583.tif 000105
【０４８９】
6-(3-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}フェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸エチル（470 mg, 1.00 mmol）、8規定水酸化ナトリウム水溶液 (2.0 mL), メタノール (6.0 mL) の混合物を室温で4時間撹拌した。6規定塩酸 (2.7 mL)、水 (25 mL) を加えた後、酢酸エチル (50 mL) で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、表題化合物（425 mg, 96%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.10 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 7.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69-7.82 (3H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.23 - 8.29 (3H, m), 8.52 (1H, s), 10.62 (1H, s), 12.85 (1H, brs).
【０４９０】
実施例６４
tert-ブチル [6-(3-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}フェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]カルバマートの製造
【０４９１】
【化９７】
2009545583.tif 000106
【０４９２】
6-(3-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}フェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸（111 mg, 0.25 mmol）、ジフェニルホスホリルアジド (103 mg, 0.375 mmol), トリエチルアミン (51 mg, 0.5 mmol), tert-ブタノール (5.0 mL) の懸濁液を室温で5分間撹拌後、100℃に加温し、一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却後に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／19→酢酸エチルのみ）で精製し、表題化合物（79 mg, 39%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.47 (9H, s), 7.00 - 7.05 (2H, m), 7.45 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.65 - 7.81 (4H, m), 7.96 - 8.03 (2H, m), 8.24 - 8.28 (2H, m), 10.04 (1H, brs), 10.58 (1H, brs).
【０４９３】
実施例６５
6-(3-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}フェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸の製造
【０４９４】
【化９８】
2009545583.tif 000107
【０４９５】
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)安息香酸（454 mg, 2.40 mmol）、テトラヒドロフラン (10 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド（0.01 mL）の混合物にオキサリルクロライド （366 mg, 2.88 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣にテトラヒドロフランを加え、2回共沸操作を行った。残渣をN-メチルピロリドン (4 mL) に溶解し、6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸エチル（350 mg, 1.17 mmol）のN-メチルピロリドン (6 mL) 溶液に加え、室温で2時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。残渣に8規定水酸化ナトリウム水溶液 (4.0 mL), メタノール (10.0 mL) を加え、室温で10分間撹拌した。6規定塩酸 (5.0 mL)、水 (60 mL) を加えた後、酢酸エチル (150 mL) で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をヘキサンで洗浄して、表題化合物（828 mg, 94%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.75 (6H, s), 7.08 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 8.4 Hz), 7.27 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 - 7.77 (4H, m), 7.92 - 8.03 (2H, m), 8.24 (1H, d, J = 10.2 Hz), 8.52 (1H, s), 10.46 (1H, s), 12.81 (1H, brs).
【０４９６】
実施例６６
tert-ブチル [6-(3-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}フェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]カルバマートの製造
【０４９７】
【化９９】
2009545583.tif 000108
【０４９８】
6-(3-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}フェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸（826 mg, 1.87 mmol）、ジフェニルホスホリルアジド (771 mg, 2.81 mmol), トリエチルアミン (381 mg, 3.74 mmol), tert-ブタノール (30.0 mL) を用い、実施例６４と同様の方法で表題化合物（682 mg, 71%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.47 (9H, s), 1.74 (6H, s), 6.99 - 7.05 (2H, m), 7.44 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.57 - 7.77 (5H, m), 7.91 - 7.94 (1H, m), 8.00 - 8.03 (2H, m), 10.04 (1H, brs), 10.43 (1H, s).
【０４９９】
実施例６７
N-[6-(4-アミノ-3-ニトロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０５００】
【化１００】
2009545583.tif 000109
【０５０１】
N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド（656 mg, 2.00 mmol）、4-アミノ-3-ニトロフェノール（616 mg, 4.00 mmol）、炭酸カリウム（411 mg, 3.00 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（6.0 mL）の混合物を、150℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に酢酸エチル (100 mL)、テトラヒドロフラン (40 mL)、水 (40 mL) を加え、不溶物をセライトを用いて濾去した。ろ液から有機層を集め、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。残渣にジクロロメタン (20 mL) を加え、析出物をろ取し、表題化合物（367 mg, 52%）を得た。ろ液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／19→酢酸エチルのみ）で精製し、表題化合物（125 mg, 18%）を白色固体として追加で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.78 - 0.81 (4H, m), 1.84 - 1.91 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.11 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 9.3 Hz), 7.51 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.91 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 9.3 Hz), 11.04 (1H, s).
【０５０２】
実施例６８
N-{6-[(2-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)オキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０５０３】
【化１０１】
2009545583.tif 000110
【０５０４】
N-[6-(4-アミノ-3-ニトロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（499 mg, 1.38 mmol）、10％パラジウム炭素(100 mg)、メタノール (20.0 mL) の懸濁液を水素雰囲気下(〜1気圧)、室温で一晩撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、ろ液を減圧下留去した。残渣をメタノール (10 mL) に溶解し、4-(トリフルオロメチル)フェニルイソチオシアネート (120 mg, 0.59 mmol) を加え、室温で1時間撹拌した。塩化鉄（ＩＩＩ） (177 mg, 1.1 mmol) を加え、室温でさらに1.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。残渣にジクロロメタン (20 mL) を加え、析出物をろ取し、表題化合物（367 mg, 52%）を得た。ろ液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ→酢酸エチル／メタノール = 9 : 1）で精製した。得られた油状物に酢酸エチルを加え、析出物をろ取し、表題化合物（116 mg, 32%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.78-0.81 (4H, m), 1.88-1.94 (1H, m), 6.90-7.02 (2H, m), 7.22-7.39 (2H, m), 7.65-8.01 (6H, m), 9.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 11.03 (1H, s), 11.20 (1H, d, J = 16.2 Hz).
【０５０５】
実施例６９
N-{3-[(2-アミノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]フェニル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
【０５０６】
【化１０２】
2009545583.tif 000111
【０５０７】
tert-ブチル [6-(3-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}フェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]カルバマート (2.37 g, 4.62 mmol)、4規定塩酸-酢酸エチル溶液 (50 mL)、メタノール (50 mL) の混合物を室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ→酢酸エチル／メタノール = 4 : 1）で精製し、表題化合物（1.57 g, 82%）を緑色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ5.33 (2H, brs), 6.80 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.94 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.42 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.63 - 7.80 (4H, m), 7.97 (1H, d, J=7.5 Hz), 8.23 - 8.27 (2H, m), 10.54 (1H, s).
【０５０８】
実施例７０
N-{3-[(2-{[2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル]アミノ}イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]フェニル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
【０５０９】
【化１０３】
2009545583.tif 000112
【０５１０】
N-[3-({2-[(2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (122 mg, 0.23 mmol)、2M メチルアミン-テトラヒドロフラン溶液 (3.0 mL)、エタノール (6.0 mL) の混合物を70℃に加温し、一晩撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ→酢酸エチル／メタノール = 4 : 1）で精製した。得られた残渣を酢酸エチル-ヘキサンで洗浄し、表題化合物（60 mg, 50%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.76 (3H, m), 6.15 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.85 (1H, m), 7.04 - 7.07 (2H, m), 7.47 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.68 - 8.02 (6H, m), 8.24 - 8.28 (2H, m), 8.44 (1H, m), 9.96 (1H, brs), 10.59 (1H, s).
【０５１１】
実施例７１
N-[3-({2-[(2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
【０５１２】
【化１０４】
2009545583.tif 000113
【０５１３】
N-{3-[(2-アミノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]フェニル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (103 mg, 0.25 mmol)のテトラヒドロフラン (15 mL) 溶液に、水素化ナトリウム (60% 油性, 80 mg, 2.0 mmol) を加え、室温で10分間撹拌した。2,4-ジクロロピリミジン (149 mg, 1.00 mmol)を反応混合物に加え、混合物を60℃に加温した。1時間後、反応液を室温まで冷却後に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／19→酢酸エチルのみ）で精製し、得られた固形物を酢酸エチル/ヘキサン (＝1／2)で洗浄することにより表題化合物（27 mg, 21%）を薄青色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.97 - 7.17 (3H, m), 7.48 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.68 - 8.00 (4H, m), 8.08 - 8.29 (5H, m), 10.61 (1H, brs), 10.93 (1H, brs).
【０５１４】
実施例７２
N-(3-{[2-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]オキシ}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
【０５１５】
【化１０５】
2009545583.tif 000114
【０５１６】
N-{3-[(2-アミノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]フェニル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(165 mg, 0.4 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (37 mg, 0.04 mmol)、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン) (46 mg, 0.03 mmol)、ナトリウムt-ブトキシド (77mg, 0.8 mmol)、2-ブロモチアゾール (98 mg, 0.6 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド (2 mL) の混合物を窒素雰囲気下70℃に加温し、2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／19→酢酸エチルのみ）で精製し、表題化合物（10 mg, 5%）を薄青色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.92 - 7.27 (4H, m), 7.46 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.67 - 8.06 (6H, m), 8.24 - 8.28 (2H, m), 10.58 (1H, brs), 10.90 (1H, brs).
【０５１７】
実施例７３
N-(3-{[2-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]オキシ}フェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０５１８】
【化１０６】
2009545583.tif 000115
【０５１９】
(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)メタノール（400 mg, 1.45 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（4.0 mL）溶液に、N-(3-ヒドロキシフェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（504 mg, 2.18 mmol）、炭酸カリウム（402 mg, 2.91 mmol）を加え、150℃で16時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／エタノール＝１００／０→１０／１）で精製して表題化合物（70 mg, 13%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.19 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.55 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.19 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.82 (1H, s), 6.98 - 7.03 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.39 - 7.46 (1H, m), 7.59 - 7.63 (1H, m), 7.66 - 7.68 (1H, m), 7.88 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.23 (1H, s).
【０５２０】
実施例７４
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドの製造
【０５２１】
【化１０７】
2009545583.tif 000116
【０５２２】
5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（196 mg, 0.97 mmol）、テトラヒドロフラン（2.0 mL）、N,N-ジメチルホルムアミド（30 μL, 0.39 mmol）、オキサリルクロライド（85 μL, 0.97 mmol）、N-[6-(4-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.65 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（4.0 mL）を用いて、実施例２５５と同様にして表題化合物（223 mg, 70%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.83 (4H, m), 1.86 -1.96 (1H, m), 2.31 (3H, s), 6.85 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.23 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.36 - 7.46 (5H, m), 7.71 (2H, J = 9.3 Hz), 7.92 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.62 (1H, s), 11.05 (1H, s).
【０５２３】
実施例７５
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０５２４】
【化１０８】
2009545583.tif 000117
【０５２５】
3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（196 mg, 0.97 mmol）、テトラヒドロフラン（2.0 mL）、N,N-ジメチルホルムアミド（30 μL, 0.39 mmol）、オキサリルクロライド（85 μL, 0.97 mmol）、N-[6-(4-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.65 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（4.0 mL）を用いて、実施例２５５と同様にして表題化合物（209 mg, 65%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.77 - 0.83 (4H, m), 1.86 -1.96 (1H, m), 2.36 (3H, s), 6.80 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.21 - 7.25 (2H, m), 7.48 - 7.67 (5H, m), 7.86 - 7.91 (2H, m), 7.92 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 9.5 Hz), 10.18 (1H, s), 11.05 (1H, s).
【０５２６】
実施例７６
1-ベンジル-N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミドの製造
【０５２７】
【化１０９】
2009545583.tif 000118
【０５２８】
1-ベンジル-1H-ピロール-3-カルボン酸（276 mg, 1.37 mmol）、テトラヒドロフラン（3.0 mL）、N,N-ジメチルホルムアミド（20 μL, 0.26 mmol）、オキサリルクロライド（120 μL, 1.37 mmol）、N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルシクロプロパンカルボキサミド（300 mg, 0.92 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（6.0 mL）を用いて、実施例２４９と同様にして表題化合物（114 mg, 24%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.77 - 0.83 (4H, m), 1.85 -1.96 (1H, m), 5.15 (2H, s), 6.62 - 6.64 (1H, m), 6.88 - 6.92 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.07 - 7.12 (1H, m), 7.23 - 7.62 (6H, m), 7.56 - 7.62 (2H, m), 7.93 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.43 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【０５２９】
実施例７７
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０５３０】
【化１１０】
2009545583.tif 000119
【０５３１】
3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（294 mg, 1.45 mmol）、テトラヒドロフラン（3.0 mL）、N,N-ジメチルホルムアミド（30 μL, 0.39 mmol）、オキサリルクロライド（127 μL, 1.45 mmol）、N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（300 mg, 0.97 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（6.0 mL）を用いて、実施例２５５と同様にして表題化合物（342 mg, 71%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.86 (4H, m), 1.85 -1.95 (1H, m), 2.34 (3H, s), 6.78 (1H, s), 6.92 - 6.98 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.33 - 7.43 (1H, m), 7.46 - 7.66 (5H, m), 7.69 - 7.78 (2H, m), 7.97 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.9 Hz), 10.21 (1H, s), 11.08 (1H, s).
【０５３２】
実施例７８
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドの製造
【０５３３】
【化１１１】
2009545583.tif 000120
【０５３４】
5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（294 mg, 1.45 mmol）、テトラヒドロフラン（3.0 mL）、N,N-ジメチルホルムアミド（30 μL, 0.39 mmol）、オキサリルクロライド（127 μL, 1.45 mmol）、N-[6-(4-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（300 mg, 0.97 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（6.0 mL）を用いて、実施例２５５と同様にして表題化合物（317 mg, 66%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.84 (4H, m), 1.84 -1.96 (1H, m), 2.29 (3H, s), 6.85 (1H, s), 6.96 - 7.01 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.30 - 7.58 (8H, m), 7.95 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.64 (1H, s), 11.08 (1H, s).
【０５３５】
実施例７９
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}チオ)フェニル]-3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０５３６】
【化１１２】
2009545583.tif 000121
【０５３７】
3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（186 mg, 0.92 mmol）、テトラヒドロフラン（2.0 mL）、N,N-ジメチルホルムアミド（30 μL, 0.39 mmol）、オキサリルクロライド（80 μL, 0.92 mmol）、N-{6-[(3-アミノフェニル)チオ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.61 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（4.0 mL）を用いて、実施例２５５と同様にして表題化合物（203 mg, 65%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.78 - 0.84 (4H, m), 1.86 -1.96 (1H, m), 2.35 (3H, s), 6.78 (1H, s), 6.89 - 6.94 (1H, m), 7.27 - 7.31 (1H, m), 7.40 - 7.65 (7H, m), 7.86 - 7.95 (2H, m), 8.09 - 8.24 (1H, m), 10.25 (1H, s), 11.17 (1H, s).
【０５３８】
実施例８０
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}チオ)フェニル]-5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドの製造
【０５３９】
【化１１３】
2009545583.tif 000122
【０５４０】
5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（196 mg, 0.97 mmol）、テトラヒドロフラン（2.0 mL）、N,N-ジメチルホルムアミド（30 μL, 0.39 mmol）、オキサリルクロライド（80 μL, 0.92 mmol）、N-{6-[(3-アミノフェニル)チオ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.61 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（4.0 mL）を用いて、実施例２５５と同様にして表題化合物（155 mg, 49%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.78 - 0.86 (4H, m), 1.85 -1.96 (1H, m), 2.29 (3H, s), 6.86 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.29 - 7.46 (7H, m), 7.71 - 7.76 (1H, m), 7.87 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.12 (1H, s), 10.63 (1H, s), 11.16 (1H, s).
【０５４１】
実施例８１
N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルシクロプロパンカルボキサミドの製造
【０５４２】
【化１１４】
2009545583.tif 000123
【０５４３】
3-アミノ-4-メチルフェノール（1.08 g, 8.77 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（30.0 mL）、tert-ブトキシカリウム（1.02 g, 9.13 mmol）、N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルシクロプロパンカルボキサミド（2.5 g, 7.31 mmol）、炭酸カリウム（0.51 g, 3.65 mmol）を用いて、実施例２１６と同様の方法にて表題化合物（1.38 g, 56%）を茶色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.61 - 0.69 (1H, m), 0.96 -1.05 (1H, m), 1.06 - 1.09 (3H, m), 1.19 - 1.27 (1H, m), 1.63 - 1.72 (1H, m), 2.04 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.27 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 6.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.92 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.94 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 9.5 Hz), 10.96 (1H, s).
【０５４４】
実施例８２
N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルシクロプロパンカルボキサミドの製造
【０５４５】
【化１１５】
2009545583.tif 000124
【０５４６】
3-アミノ-4-フルオロフェノール（0.42 g, 3.29 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（9.0 mL）溶液に、N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルシクロプロパンカルボキサミド（0.75 g, 2.19 mmol）、炭酸カリウム（0.61 g, 4.38 mmol）を加え、140℃で16時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）で精製し、得られた残渣をヘキサン／酢酸エチルにて洗浄、ろ過して表題化合物（0.63 g, 88%）を茶色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.62 - 0.74 (1H, m), 0.96 -1.04 (1H, m), 1.07 - 1.09 (3H, m), 1.17 - 1.28 (1H, m), 1.62 - 1.72 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.30 - 6.36 (1H, m), 6.57 (1H, dd, J = 7.8, 2.7 Hz), 6.96 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 11.4, 8.7 Hz), 7.94 (1H, s), 7.96 - 8.00 (1H, m), 10.97 (1H, s).
【０５４７】
実施例８３
N-[6-(3-アミノ-4-クロロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルシクロプロパンカルボキサミドの製造
【０５４８】
【化１１６】
2009545583.tif 000125
【０５４９】
3-アミノ-4-クロロフェノール（1.57 g, 11.0 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（25.0 mL）、N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルシクロプロパンカルボキサミド（2.50 g, 7.31 mmol）、炭酸カリウム（2.02 g, 14.6 mmol）を用いて、実施例８２と同様の方法にて表題化合物（1.92 g, 73%）を茶色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.61 - 0.72 (1H, m), 0.97 -1.04 (1H, m), 1.07 - 1.12 (3H, m), 1.17 - 1.28 (1H, m), 1.63 - 1.73 (1H, m), 5.54 (2H, s), 6.39 (1H, dd, J = 8.6, 2.9 Hz), 6.60 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.6 Hz), 7.96 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.98 (1H, s).
【０５５０】
実施例８４
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-5-カルボキサミドの製造
【０５５１】
【化１１７】
2009545583.tif 000126
【０５５２】
実施例２５９と同様にして、4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-5-カルボン酸(159 mg, 1.1 mmol)、テトラヒドロフラン(5 mL)、N, N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(382 μL, 4.44 mmol)、N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド (300 mg, 0.93 mmol)、N, N-ジメチルアセトアミド(7 mL) を原料として用い、表題化合物（145 mg, 35%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.84 (4H, m), 1.86 - 1.97 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.27 (3H, s), 6.98 - 7.09 (2H, m), 7.24 - 7.33 (2H, m), 7.94 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.41 (1H, s), 11.07 (1H, s), 11.46 (1H, brs).
【０５５３】
実施例８５
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドの製造
【０５５４】
【化１１８】
2009545583.tif 000127
【０５５５】
実施例２５９と同様にして、1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(145 mg, 1.0 mmol)、テトラヒドロフラン(5 mL)、N, N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(320 μL, 4.44 mmol)、N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド (250 mg, 0.77 mmol)、N, N-ジメチルアセトアミド(7 mL) を原料として用い、表題化合物（57 mg, 17%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.86 (4H, m), 1.87 - 1.97 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.53 (1H, s), 6.97 - 7.06 (2H, m), 7.25 - 7.34 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.92 - 7.97 (1H, m), 8.02 (1H, d, J = 9.5 Hz), 9.35 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【０５５６】
実施例８６
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-1,3-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０５５７】
【化１１９】
2009545583.tif 000128
【０５５８】
実施例２７８と同様にして、1,3-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(120 mg, 0.87 mmol)、N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(200 mg, 0.62 mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ-ホスファート(330 mg, 0.87 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(240 mg, 1.8 mmol)、N, N-ジメチルホルムアミド(7 mL) を原料として用い、表題化合物（199 mg, 72%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.72 - 0.86 (4H, m), 1.87 (3H, s), 1.89 - 1.97 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.77 - 2.87 (1H, m), 2.98 - 3.13 (1H, m), 3.57 (1H, m), 6.95 - 7.07 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.92 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.8 Hz), 9.43 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【０５５９】
実施例８７
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1,3-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０５６０】
【化１２０】
2009545583.tif 000129
【０５６１】
実施例２７８と同様にして、1,3-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(170 mg, 1.2 mmol)、N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(280 mg, 0.84 mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ-ホスファート(450 mg, 1.2 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(330 mg, 2.5 mmol)、N, N-ジメチルホルムアミド(7 mL) を原料として用い、表題化合物（240 mg, 63%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.84 (4H, m), 1.86 (3H, s), 1.89 - 1.96 (1H, m), 2.71 (3H, s), 2.81 (1H, dd, J = 17.4, 12.9 Hz), 2.98 - 3.11 (1H, m), 3.59 - 3.71 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.09 - 7.14 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J = 10.4, 8.9 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 6.4, 3.0 Hz), 7.93 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.5 Hz), 9.75 (1H, s), 11.08 (1H, s).
【０５６２】
実施例８８
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-1,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドの製造
【０５６３】
【化１２１】
2009545583.tif 000130
【０５６４】
N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド(300 mg, 0.91 mmol)、N-(5-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-1,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(290 mg, 1.2 mmol)、炭酸セシウム(600 mg, 1.8 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)の混合物を、100℃で6時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル／テトラヒドロフラン、水を加え、水層を酢酸エチル／テトラヒドロフラン(×4)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝40／60→100／0)で精製し、表題化合物(300 mg, 73%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.85 (4H, m), 1.14 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.86 - 1.97 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.92 (3H, s), 3.05 - 3.12 (1H, m), 3.22 - 3.32 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz), 7.03 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.94 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.8 Hz), 9.18 (1H, s), 11.08 (1H, s).
【０５６５】
実施例８９
3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)安息香酸の製造
【０５６６】
【化１２２】
2009545583.tif 000131
【０５６７】
N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド（518 mg, 1.58 mmol）、3-ヒドロキシ安息香酸メチル（360 mg, 2.37 mmol）、炭酸カリウム（654 mg, 4.73 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（4.0 mL）の混合物を、110℃で2日間撹拌した。減圧下溶媒を留去、残渣に酢酸エチル、テトラヒドロフラン、水を加え、水層を酢酸エチル/テトラヒドロフランを用いて３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝20／80→85／15)で精製し、3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)安息香酸メチル(225 mg, 41%)を白色粉末として得た。
3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)安息香酸メチル（225 mg, 0.64 mmol）のテトラヒドロフラン（5.0 mL）溶液に、1規定水酸化ナトリウム（2.5 mL）を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。混合物に1規定塩酸を加えた後（pH＝3）、水層を酢酸エチル／テトラヒドロフランを用いて３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をろ過後、酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し、表題化合物（150 mg, 69%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.71 - 0.89 (4H, m), 1.84 - 2.01 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.48 - 7.68 (2H, m), 7.73 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.94 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 9.5 Hz), 11.08 (1H, s), 13.20 (1H, brs).
【０５６８】
実施例９０
N-[6-(5-アミノ-2-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０５６９】
【化１２３】
2009545583.tif 000132
【０５７０】
水素化ナトリウム（56 mg, 1.40 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（2.0 mL）懸濁液に、5-アミノ-2-メチルフェノール（173 mg, 1.40 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液を加え、混合物を0℃で30分撹拌した。反応混合物に、N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド（306 mg, 0.933 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.5 mL）溶液を加え、混合物を110℃で24時間撹拌した。減圧下溶媒を留去、残渣に酢酸エチル、水を加え、水層を酢酸エチルを用いて３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝17／83→90／10）で精製し、表題化合物（94 mg, 31%）を茶色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73 - 0.89 (4H, m), 1.84 - 2.01 (1H, m), 1.97 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.30 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.40 (1H, dd, J = 8.0, 2.3 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.93 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 9.5 Hz), 11.06 (1H, s).
【０５７１】
実施例９１
N-[6-(3-アミノ-4-クロロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０５７２】
【化１２４】
2009545583.tif 000133
【０５７３】
N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド（800 mg, 2.44 mmol）、3-アミノ-4-クロロフェノール（422 mg, 2.93 mmol）、炭酸カリウム（843 mg, 6.10 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（6.0 mL）の混合物を、マイクロウエーブ反応装置を用い、180℃で30分撹拌した。減圧下溶媒を留去、残渣に酢酸エチル、テトラヒドロフラン、水を加え、水層を酢酸エチル/テトラヒドロフランを用いて３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝17／83→75／25）で精製し、表題化合物（610 mg, 73%）を茶色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.72 - 0.87 (4H, m), 1.84 - 1.98 (1H, m), 5.56 (2H, s), 6.40 (1H, dd, J = 8.5, 2.8 Hz), 6.61 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.98 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.8 Hz), 11.09(1H, s).
【０５７４】
実施例９２
N-[6-(5-アミノ-2-クロロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０５７５】
【化１２５】
2009545583.tif 000134
【０５７６】
N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド（800 mg, 2.44 mmol）、5-アミノ-2-クロロフェノール（422 mg, 2.93 mmol）、炭酸カリウム（843 mg, 6.1 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（6.0 mL）を原料として用い、実施例９１と同様にして、表題化合物（226 mg, 27%）を茶色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73 - 0.86 (4H, m), 1.85 - 1.98 (1H, m), 5.47 (2H, s), 6.47 - 6.51 (1H, m), 6.51 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.17 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.94 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9.5 Hz), 11.06 (1H, s).
【０５７７】
実施例９３
N-[6-(5-アミノ-2-メトキシフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０５７８】
【化１２６】
2009545583.tif 000135
【０５７９】
N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド（800 mg, 2.44 mmol）、5-アミノ-2-メトキシフェノール（408 mg, 2.93 mmol）、炭酸カリウム（843 mg, 6.10 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（6.0 mL）を原料として用い、実施例９１と同様にして、表題化合物（299 mg, 36%）を茶色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.71 - 0.85 (4H, m), 1.91 (1H, m), 3.56 (3H, s), 4.87 (2H, s), 6.41 - 6.49 (2H, m), 6.85 - 6.91 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.90 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 9.5 Hz), 11.05 (1H, s).
【０５８０】
実施例９４
N-[6-(3-アミノ-2-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０５８１】
【化１２７】
2009545583.tif 000136
【０５８２】
N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド（800 mg, 2.44 mmol）、3-アミノ-2-メチルフェノール（380 mg, 2.93 mmol）、炭酸カリウム（843 mg, 6.10 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（6.0 mL）を原料として用い、実施例９１と同様にして、表題化合物（454 mg, 58%）を黒褐色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.71 - 0.87 (4H, m), 1.83 - 1.98 (1H, m), 1.89 (3H,s), 5.13 (2H, s), 6.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.55 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.0, 6.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.91 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 9.5 Hz), 11.05 (1H, s).
【０５８３】
実施例９５
N-[6-(1H-インドール-6-イルオキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０５８４】
【化１２８】
2009545583.tif 000137
【０５８５】
N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド（473 mg, 1.44 mmol）、1H-インドール-6-オール（250 mg, 1.87 mmol）、炭酸カリウム（597 mg, 4.32 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（4.0 mL）の混合物を、110℃で2日間撹拌した。減圧下溶媒を留去、残渣に酢酸エチル、テトラヒドロフラン、水を加え、水層を酢酸エチル/テトラヒドロフランを用いて３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝20／80→85／15)で精製後、酢酸エチル／ヘキサンより析出させ、表題化合物（48 mg, 10%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.70 - 0.89 (4H, m), 1.83 - 1.97 (1H, m), 6.47 (1H, s), 6.89 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.33 - 7.42 (1H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.91 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 9.5 Hz), 11.06 (1H, s), 11.17 (1H, s).
【０５８６】
実施例９６
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-4-メチルフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０５８７】
【化１２９】
2009545583.tif 000138
【０５８８】
N-[6-(5-アミノ-2-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（72.6 mg, 0.224 mmol）のテトラヒドロフラン（4.0 mL）溶液に、氷冷下、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニルクロライド（46.3 mg, 0.29 mmol）のテトラヒドロフラン（0.5 mL）溶液、トリエチルアミン（68 mg, 0.672 mmol）を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルを用いて３回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をろ過後、酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し、表題化合物（64 mg, 64%）を茶色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.70 - 0.88 (4H, m), 1.85 - 1.97 (1H, m), 2.14 (3H, s), 2.18 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.81 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.92 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.5 Hz), 10.18 (1H, s), 11.08 (1H, s).
【０５８９】
実施例９７
N-[2-クロロ-5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０５９０】
【化１３０】
2009545583.tif 000139
【０５９１】
N-[6-(3-アミノ-4-クロロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（128 mg, 0.373 mmol）、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニルクロライド（77.2 mg, 0.485 mmol）、トリエチルアミン（113 mg, 1.12 mmol）、テトラヒドロフラン（5.0 mL）を原料として用い、実施例９６と同様にして、表題化合物（77mg, 44%）を白色粉末として得た。融点255℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.72 - 0.86 (4H, m), 1.85 - 1.98 (1H, m), 2.20 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.84 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.96 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.99 (1H, s), 11.09 (1H, s).
【０５９２】
実施例９８
N-[4-クロロ-3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０５９３】
【化１３１】
2009545583.tif 000140
【０５９４】
N-[6-(5-アミノ-2-クロロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（131 mg, 0.382 mmol）、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニルクロライド（91 mg, 0.573 mmol）、トリエチルアミン（116 mg, 1.15 mmol）、テトラヒドロフラン（5.0 mL）を原料として用い、実施例９６と同様にして、表題化合物（163 mg, 92%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.67 - 0.82 (4H, m), 1.81 - 1.94 (1H, m), 2.16 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.80 (1H, s), 7.14 (1H, dd, J = 9.6, 1.6 Hz), 7.59 (1H, m), 7.66 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.91 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.34 (1H, s), 11.08 (1H, s).
【０５９５】
実施例９９
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-4-メトキシフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０５９６】
【化１３２】
2009545583.tif 000141
【０５９７】
N-[6-(5-アミノ-2-メトキシフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（129 mg, 0.379 mmol）、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニルクロライド（78.3 mg, 0.493 mmol）、トリエチルアミン（115 mg, 1.14 mmol）、テトラヒドロフラン（5.0 mL）を原料として用い、実施例９６と同様にして、表題化合物（124 mg, 71%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.72 - 0.85 (4H, m), 1.86 - 1.97 (1H, m), 2.19 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.80 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.89 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 9.5 Hz), 10.15 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【０５９８】
実施例１００
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０５９９】
【化１３３】
2009545583.tif 000142
【０６００】
N-[6-(3-アミノ-2-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（130 mg, 0.402 mmol）、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニルクロライド（83 mg, 0.523 mmol）、トリエチルアミン（122 mg, 1.21 mmol）、テトラヒドロフラン（5.0 mL）を原料として用い、実施例９６と同様にして、表題化合物（146 mg, 82%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.72 - 0.87 (4H, m), 1.86 - 1.98 (1H, m), 2.06 (3H,s), 2.20 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.84 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 6.8, 2.3 Hz), 7.25 - 7.36 (2H, m), 7.88 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.5 Hz), 9.95 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【０６０１】
実施例１０１
N-{6-[(2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０６０２】
【化１３４】
2009545583.tif 000143
【０６０３】
N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド（272 mg, 0.830 mmol）、2-メチル-1H-インドール-5-オール（244 mg, 1.66 mmol）、炭酸カリウム（344 mg, 2.49 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（3.0 mL）を原料として用い、実施例９５と同様にして、表題化合物（56 mg, 19%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73 - 0.85 (4H, m), 1.82 - 1.97 (1H, m), 2.39 (3H, s), 6.13 (1H, s), 6.86 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.95 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.88 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 9.5 Hz), 11.05 (2H, s).
【０６０４】
実施例１０２
N-{6-[(1,2-ジメチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)オキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０６０５】
【化１３５】
2009545583.tif 000144
【０６０６】
N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド（254 mg, 0.774 mmol）、1,2-ジメチル-1H-ベンズイミダゾール-5-オール（163 mg, 1.06 mmol）、炭酸カリウム（267 mg, 1.94 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（3.0 mL）を原料として用い、実施例９５と同様にして、表題化合物（79 mg, 28%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.72 - 0.84 (4H, m), 1.84 - 1.96 (1H, m), 2.54 (3H, s), 3.77 (3H, s), 7.00 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.86 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 9.8 Hz), 11.05 (1H, s).
【０６０７】
実施例１０３
N-[6-(3-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０６０８】
【化１３６】
2009545583.tif 000145
【０６０９】
N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（160 mg, 0.517 mmol）のピリジン（4.0 mL）溶液に、イソシアン酸エチル（409 μL, 5.17 mmol）を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。減圧下溶媒を留去、残渣に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルを用いて３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をろ過後、酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し、表題化合物（136 mg, 69%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.72 - 0.86 (4H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.83 - 1.95 (1H, m), 2.97 - 3.12 (2H, m), 6.13 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.0, 2.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.2, 1.1 Hz), 7.25 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.42 (1H, t, J = 1.9 Hz), 7.94 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.61 (1H, s), 11.08 (1H, s).
【０６１０】
実施例１０４
N-[6-(1H-インドール-4-イルオキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０６１１】
【化１３７】
2009545583.tif 000146
【０６１２】
N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド（353 mg, 1.08 mmol）、1H-インドール-4-オール（241 mg, 1.82 mmol）、炭酸カリウム（446 mg, 3.23 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（4.0 mL）を原料として用い、実施例９５と同様にして、表題化合物（66 mg, 18%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.70 - 0.86 (4H, m), 1.83 - 1.96 (1H, m), 6.16 - 6.23 (1H, m), 6.85 (1H, dd, J = 7.8, 0.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.26 - 7.37 (2H, m), 7.89 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 9.6 Hz), 11.06 (1H, s), 11.37 (1H, s).
【０６１３】
実施例１０５
N-{6-[(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)オキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０６１４】
【化１３８】
2009545583.tif 000147
【０６１５】
N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド（355 mg, 1.08 mmol）、2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-オール（286 mg, 1.73 mmol）、炭酸カリウム（448 mg, 3.24 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（4.0 mL）を原料として用い、実施例９５と同様にして、表題化合物（275 mg, 70%）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.72 - 0.86 (4H, m), 1.83 - 1.97 (1H, m), 2.82 (3H, s), 7.09 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.92 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.07 (1H, s).
【０６１６】
実施例１０６
3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-N-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミドの製造
【０６１７】
【化１３９】
2009545583.tif 000148
【０６１８】
3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)安息香酸（121 mg, 0.358 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5.0 mL）溶液に、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-アミン（47.8 mg, 0.43 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（58 mg, 0.43 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（82.4 mg, 0.43 mmol）、トリエチルアミン（45 mg, 0.43 mmol）を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。減圧下溶媒を留去、残渣に酢酸エチル、テトラヒドロフラン、水を加え、水層を酢酸エチル/テトラヒドロフランを用いて３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝20／80→90／10次いでメタノール／酢酸エチル＝0／100→15／85）で精製後、酢酸エチル／ヘキサンより析出させ、表題化合物（116 mg, 75%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73 - 0.85 (4H, m), 1.86 - 1.96 (1H, m), 2.12 (3H, s), 3.56 (3H, s), 6.02 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.50 - 7.57 (1H, m), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.79 - 7.92 (2H, m), 7.95 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.31 (1H, s), 11.09 (1H, s).
【０６１９】
実施例１０７
N-[2-クロロ-5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０６２０】
【化１４０】
2009545583.tif 000149
【０６２１】
N-[6-(3-アミノ-4-クロロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（150 mg, 0.435 mmol）、シクロプロパンカルボニルクロライド（71.8 mg, 0.652 mmol）、トリエチルアミン（132 mg, 1.30 mmol）、テトラヒドロフラン（17 mL）を原料として用い、実施例９６と同様にして、表題化合物（156 mg, 87%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.70 - 0.89 (8H, m), 1.84 - 1.98 (1H, m), 2.00 - 2.11 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.95 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.83 (1H, s), 11.09 (1H, s).
【０６２２】
実施例１０８
N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０６２３】
【化１４１】
2009545583.tif 000150
【０６２４】
N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド（743 mg, 2.26 mmol）、3-アミノ-4-メチルフェノール（446 mg, 3.62 mmol）、炭酸カリウム（782 mg, 5.66 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5.0 mL）の混合物を、マイクロウエーブ反応装置を用い、180℃で30分撹拌した。減圧下溶媒を留去、残渣に酢酸エチル、テトラヒドロフラン、水を加え、水層を酢酸エチル/テトラヒドロフランを用いて３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝17／83→75／25）で精製し、表題化合物（424 mg, 58%）を茶色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.72 - 0.86 (4H, m), 1.84 - 1.97 (1H, m), 2.04 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.28 (1H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 6.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.93 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.96 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 9.3 Hz), 11.07 (1H, s).
【０６２５】
実施例１０９
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-3-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミドの製造
【０６２６】
【化１４２】
2009545583.tif 000151
【０６２７】
3-メチルイソオキサゾール-5-カルボン酸（87 mg, 0.679 mmol）のテトラヒドロフラン（2.0 mL）溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド（1滴）、オキサリルクロライド（75.8 μL, 0.88 mmol）を加え、混合物を室温で30分撹拌した。減圧下溶媒を留去、残渣をテトラヒドロフラン（1 mL）に溶解させ、N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（140 mg, 0.453 mmol）のテトラヒドロフラン（12 mL）溶液に加え、次いで、トリエチルアミン（138 mg, 1.36 mmol）を加えて、混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルを用いて３回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝20／80→80／20）で精製後、酢酸エチル／ヘキサンより析出させ、表題化合物（42 mg, 22%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73 - 0.87 (4H, m), 1.86 - 1.98 (1H, m), 2.32 (3H, s), 7.01 - 7.14 (3H, m), 7.45 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.62 - 7.74 (2H, m), 7.98 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 10.82 (1H, s), 11.10 (1H, s).
【０６２８】
実施例１１０
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミドの製造
【０６２９】
【化１４３】
2009545583.tif 000152
【０６３０】
5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸（87 mg, 0.679 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（1滴）、オキサリルクロライド（75.8 μL, 0.88 mmol）、N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（140 mg, 0.453 mmol）、トリエチルアミン（138 mg, 1.36 mmol）、テトラヒドロフラン（15 mL）を原料として用い、実施例１０９と同様にして、表題化合物（109 mg, 58%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73 - 0.86 (4H, m), 1.85 - 1.96 (1H, m), 2.50 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 0.9 Hz), 6.97 - 7.10 (2H, m), 7.43 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.63 - 7.77 (2H, m), 7.98 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.4 Hz), 10.78 (1H, s), 11.09 (1H, s).
【０６３１】
実施例１１１
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０６３２】
【化１４４】
2009545583.tif 000153
【０６３３】
N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（213 mg, 0.659 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、氷冷下、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニルクロライド（136 mg, 0.856 mmol）のテトラヒドロフラン（0.5 mL）溶液、トリエチルアミン（200 mg, 1.98 mmol）を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルを用いて３回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をろ過後、酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し、表題化合物（222 mg, 77%）を白色粉末として得た。融点223℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.72 - 0.89 (4H, m), 1.86 - 1.97 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.81 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.93 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.81 (1H, s), 11.08 (1H, s).
【０６３４】
実施例１１２
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０６３５】
【化１４５】
2009545583.tif 000154
【０６３６】
1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（100 mg, 0.515 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（1滴）、オキサリルクロライド（60 μL, 0.7 mmol）、N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（122.5 mg, 0.396 mmol）、トリエチルアミン（120 mg, 1.19 mmol）、テトラヒドロフラン（15 mL）を原料として用い、実施例１０９と同様にして、表題化合物（149 mg, 78%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73 - 0.85 (4H, m), 1.84 - 1.97 (1H, m), 4.15 (3H, s), 7.05 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.50 (1H, s), 7.59 - 7.64 (1H, m), 7.66 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.98 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.53 (1H, s), 11.10 (1H, s).
【０６３７】
実施例１１３
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-3-フランカルボキサミドの製造
【０６３８】
【化１４６】
2009545583.tif 000155
【０６３９】
5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-3-フランカルボン酸（133.6 mg, 0.668 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（1滴）、オキサリルクロライド（75 μL, 0.868 mmol）、N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（159 mg, 0.514 mmol）、トリエチルアミン（156 mg, 1.54 mmol）、テトラヒドロフラン（15 mL）を原料として用い、実施例１０９と同様にして、表題化合物（145 mg, 58%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73 - 0.86 (4H, m), 1.85 - 1.97 (1H, m), 2.40 (3H, s), 6.80 (1H, s), 7.02 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.63 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.97 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.50 (1H, s), 11.09 (1H, s).
【０６４０】
実施例１１４
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミドの製造
【０６４１】
【化１４７】
2009545583.tif 000156
【０６４２】
2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸（78.8 mg, 0.50 mmol）、N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（129 mg, 0.417 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（68 mg, 0.50 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（96 mg, 0.50 mmol）、トリエチルアミン（50 mg, 0.50 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5.0 mL）を原料として用い、実施例１０６と同様にして、表題化合物（133 mg, 71%）を白色粉末として得た。融点249℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.74 - 0.88 (4H, m), 1.85 - 1.98 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.65 (3H, s), 7.00 (1H, dd, J = 7.6, 1.9 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.62 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.97 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.5 Hz), 10.22 (1H, s), 11.09 (1H, s).
【０６４３】
実施例１１５
N-{6-[(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)オキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０６４４】
【化１４８】
2009545583.tif 000157
【０６４５】
N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド（309 mg, 0.942 mmol）、2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-オール（250 mg, 1.51 mmol）、炭酸カリウム（390 mg, 2.83 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（4.0 mL）を原料として用い、実施例９５と同様にして、表題化合物（151 mg, 44%）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.71 - 0.83 (4H, m), 1.83 - 1.94 (1H, m), 2.79 (3H, s), 7.07 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.90 - 7.99 (3H, m), 8.02 (1H, d, J = 9.6 Hz), 11.06 (1H, s).
【０６４６】
実施例１１６
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-3-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０６４７】
【化１４９】
2009545583.tif 000158
【０６４８】
3-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（175 mg, 0.84 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（1滴）、オキサリルクロライド（91 μL, 1.01 mmol）、N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.646 mmol）、トリエチルアミン（196 mg, 1.94 mmol）、テトラヒドロフラン（15 mL）を原料として用い、実施例１０９と同様にして、表題化合物（281 mg, 87%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73 - 0.86 (4H, m), 1.87 - 1.98 (1H, m), 2.25 (3H, s), 5.40 (2H, q, J = 8.9 Hz), 7.00 (1H, s), 7.04 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.58 - 7.69 (2H, m), 7.97 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 9.4 Hz), 10.45 (1H, s), 11.10 (1H, s).
【０６４９】
実施例１１７
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-2,5-ジメチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミドの製造
【０６５０】
【化１５０】
2009545583.tif 000159
【０６５１】
N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（202 mg, 0.652 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（4.0 mL）溶液に、2,5-ジメチル-1,3-オキサゾール-4-カルボニルクロライド（135 mg, 0.847 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（1.0 mL）溶液を加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物に酢酸エチル/テトラヒドロフラン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチル/テトラヒドロフランを用いて３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝20／80→90／10）で精製後、酢酸エチル／ヘキサンより析出させ、表題化合物（213 mg, 76%）を白色粉末として得た。融点224℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73 - 0.87 (4H, m), 1.87 - 1.97 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.56 (3H, s), 6.96 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.80 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.98 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.5 Hz), 10.12 (1H, s), 11.09 (1H, s).
【０６５２】
実施例１１８
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０６５３】
【化１５１】
2009545583.tif 000160
【０６５４】
1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（106 mg, 0.840 mmol）のテトラヒドロフラン（2.0 mL）溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド（1滴）、オキサリルクロライド（91 μL, 1.01 mmol）を加え、混合物を室温で30分撹拌した。減圧下溶媒を留去、残渣をN,N-ジメチルアセトアミド（1 mL）に溶解させ、N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.646 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（5.0 mL）溶液に加え、混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルを用いて３回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝30／70→95／5）で精製後、酢酸エチル／ヘキサンより析出させ、表題化合物（241 mg, 89%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.87 (4H, m), 1.86 - 1.98 (1H, m), 4.07 (3H, s), 7.00 - 7.05 (1H, m), 7.04 - 7.10 (2H, m), 7.44 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.59 - 7.69 (2H, m), 7.98 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.33 (1H, s), 11.10 (1H, s).
【０６５５】
実施例１１９
N-(3-{[2-(アセチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]オキシ}フェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０６５６】
【化１５２】
2009545583.tif 000161
【０６５７】
1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（109 mg, 0.85 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（4.0 mL）に、N,N-ジメチルホルムアミド（30 μL, 0.39 mmol ）、オキサリルクロライド（135 μL, 1.55 mmol）を加えて、室温にて1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去、残渣のN,N-ジメチルアセトアミド（2.0 mL）溶液を、N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]アセトアミド（200 mg, 0.71 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（2.0 mL）溶液に滴下した。室温にて1時間撹拌後、反応液に水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣を酢酸エチルにて洗浄し、表題化合物（182 mg, 67%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.07 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.82 (1H, s), 6.98 - 7.03 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.42 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.59 - 7.63 (1H, m), 7.66 - 7.68 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.24 (1H, s), 10.80 (1H, s).
【０６５８】
実施例１２０
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０６５９】
【化１５３】
2009545583.tif 000162
【０６６０】
N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.65 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（2.0 mL）溶液に、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニルクロライド（185 mg, 1.16 mmol）を加えた。室温にて1時間撹拌後、反応液に水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝1／2→酢酸エチル）にて精製し、ヘキサン／酢酸エチルにて析出させ、表題化合物（70 mg, 25%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.79 - 0.83 (4H, m), 1.87 -1.97 (1H, m), 2.19 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.82 (1H, s), 6.99 - 7.03 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.60 - 7.64 (1H, m), 7.65 - 7.68 (1H, m), 7.97 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.24 (1H, s), 11.10 (1H, s).
【０６６１】
実施例１２１
1,3-ジメチル-N-[3-({2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０６６２】
【化１５４】
2009545583.tif 000163
【０６６３】
N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド（200 mg, 0.57 mmol）、トリエチルアミン（237 μL, 1.70 mmol）、1,3−ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニルクロライド（180 mg, 1.13 mmol）、テトラヒドロフラン（6.0 mL）を原料として用い、実施例９６と同様にして、表題化合物（73 mg, 27%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.58 - 1.72 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.63 - 2.78 (1H, m), 3.27 - 3.37 (2H, m), 3.86 - 3.92 (2H, s), 3.98 (3H, s), 6.83 (1H, s), 6.98 - 7.03 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.59 - 7.63 (1H, m), 7.67 - 7.70 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.26 (1H, s), 10.82 (1H, s).
【０６６４】
実施例１２２
N-[6-(4-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０６６５】
【化１５５】
2009545583.tif 000164
【０６６６】
4-アミノフェノール（0.33 g, 3.05 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液に、カリウム  tert-ブトキシド（0.36 g, 3.17 mmol）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に、N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド（0.80 g, 2.44 mmol）、炭酸カリウム（0.17 g, 1.22 mmol）を加え、マイクロウエーブ反応装置を用い、150℃で30分間加熱撹拌した。反応混合物を冷却後、飽和食塩水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝1／2→酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（376 mg, 50%）を茶褐色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.81 (4H, m), 1.88 - 1.95 (1H, m), 5.09 (2H, s), 6.57 - 6.61 (2H, s), 6.88 - 6.94 (3H, m), 7.89 - 7.97 (2H, m), 11.05 (1H, s).
【０６６７】
実施例１２３
N-[4-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０６６８】
【化１５６】
2009545583.tif 000165
【０６６９】
N-[6-(4-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（220 mg, 0.71 mmol）、トリエチルアミン（0.30 mL, 2.13 mmol）、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニルクロライド（230 mg, 1.42 mmol）、テトラヒドロフラン（6.6 mL）を原料として用い、実施例９６と同様にして、表題化合物（84 mg, 27%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.78 - 0.82 (4H, m), 1.87 - 1.96 (1H, m), 2.21 (3H, s), 4.00 (3H, s), 6.82 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.78 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.92 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.22 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【０６７０】
実施例１２４
6-(3-アミノフェノキシ)-N-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミドの製造
【０６７１】
【化１５７】
2009545583.tif 000166
【０６７２】
6-ヨード-N-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド（0.30 g, 0.99 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（3.0 mL）、炭酸カリウム（275 mg, 1.99 mmol）、3-アミノフェノール（163 mg, 1.49 mmol）を原料に用いて、実施例９１と同様にして、表題化合物（0.10 g, 36%）を茶褐色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.77 (3H, d, J = 5.1 Hz), 5.34 (2H, s), 6.32 - 6.40 (2H, m), 6.43 - 6.47 (1H, m), 7.06 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.13 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.34 (1H, s), 8.37 (1H, q, J = 5.1 Hz).
【０６７３】
実施例１２５
6-(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}フェノキシ)-N-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミドの製造
【０６７４】
【化１５８】
2009545583.tif 000167
【０６７５】
6-(3-アミノフェノキシ)-N-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド（250mg, 0.88 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（2.5 mL）溶液に1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニルクロライド（253 mg, 1.59 mmol）を加えた。室温にて1時間撹拌後、反応液に水を加え、析出物を濾取した。得られた残渣を水、アセトニトリル、ジエチルエーテルにて洗浄し、表題化合物（262 mg, 73%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.20 (3H, s), 2.77 (3H, d, J = 5.1 Hz), 3.99 (3H, s), 6.82 (1H, s), 7.04 - 7.09 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.57 - 7.64 (1H, m), 7.71 - 7.74 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.34 (1H, s), 8.35 - 8.41 (1H, m), 10.28 (1H, s).
【０６７６】
実施例１２６
N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メトキシアセトアミドの製造
【０６７７】
【化１５９】
2009545583.tif 000168
【０６７８】
N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メトキシアセトアミド（0.60 g, 1.81 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（6.0 mL）、炭酸カリウム（499 mg, 3.61 mmol）、3-アミノフェノール（296 mg, 2.71 mmol）を原料に用いて、実施例９１と同様にして、表題化合物（0.29 g, 51%）を茶褐色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.35 (3H, s), 4.06 (2H, s), 5.32 (2H, s), 6.28 - 6.37 (2H, s), 6.41 - 6.45 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.05 (1H, t, J = 8.1  Hz), 8.01 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.04 (1H, s), 10.57 (1H, s).
【０６７９】
実施例１２７
N-[3-({2-[(メトキシアセチル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０６８０】
【化１６０】
2009545583.tif 000169
【０６８１】
N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メトキシアセトアミド（200 mg, 0.64 mmol）、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニルクロライド（162 mg, 1.02 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（4.0 mL）を原料として用い、実施例１２０と同様にして、表題化合物（176 mg, 64%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.19 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.06 (2H, s), 6.82 (1H, s), 6.97 - 7.04 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.58 - 7.64 (1H, m), 7.66 - 7.69 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.3 Hz), 10.24 (1H, s), 10.59 (1H, s).
【０６８２】
実施例１２８
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドの製造
【０６８３】
【化１６１】
2009545583.tif 000170
【０６８４】
1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（109 mg, 0.78 mmol）のテトラヒドロフラン（4.0 mL）溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド（30 μL, 0.39 mmol ）、オキサリルクロライド（135 μL, 1.55 mmol）を加えて、室温にて1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去、残渣のテトラヒドロフラン（2.0 mL）溶液を、N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル]シクロプロピルカルボキサミド（200 mg, 0.65 mmol）、トリエチルアミン（360 μL, 2.59 mmol）のテトラヒドロフラン（4.0 mL）溶液に滴下した。室温にて2時間撹拌後、反応液に水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝1／4→酢酸エチル）にて精製し、ヘキサン／酢酸エチルにて析出させ、表題化合物（118 mg, 42%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.78 - 0.83 (4H, m), 1.88 - 1.96 (1H, m), 2.30 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.54 (1H, s), 6.91 - 6.96 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.69 - 7.73 (1H, m), 7.76 - 7.78 (1H, m), 7.97 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.10 (1H, s), 11.09 (1H, s).
【０６８５】
実施例１２９
N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロパンアミドの製造
【０６８６】
【化１６２】
2009545583.tif 000171
【０６８７】
N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド（0.60 g, 1.82 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（6.0 mL）、炭酸カリウム（502 mg, 3.63 mmol）、3-アミノフェノール（278 mg, 2.54 mmol）を原料として用い、実施例９１と同様にして、表題化合物（0.26 g, 47%）を茶褐色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.09 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.66 - 2.74 (1H, m), 5.32 (2H, s), 6.27 - 6.36 (2H, m), 6.40 - 6.44 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.05 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.94 - 8.02 (2H, m), 10.74 (1H, s).
【０６８８】
実施例１３０
N-(3-{[2-(イソブチリルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]オキシ}フェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０６８９】
【化１６３】
2009545583.tif 000172
【０６９０】
1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（108 mg, 0.77 mmol）、テトラヒドロフラン（3.2 mL）、N,N-ジメチルホルムアミド（30 μL, 0.39 mmol ）、オキサリルクロライド（134 μL, 1.54 mmol）、N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロパンアミド（200 mg, 0.64 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（4.0 mL）を原料に用いて、実施例１１９と同様にして、表題化合物（201 mg, 72%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.08 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.19 (3H, s), 2.65 - 2.74 (1H, m), 3.98 (3H, s), 6.82 (1H, s), 6.98 - 7.02 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.42 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.59 - 7.63 (1H, m), 7.66 - 7.68 (1H, m), 8.01 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.24 (1H, s), 10.75 (1H, s).
【０６９１】
実施例１３１
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-カルボキサミドの製造
【０６９２】
【化１６４】
2009545583.tif 000173
【０６９３】
N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル]シクロプロピルカルボキサミド（160 mg, 0.52 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（3.2 mL）、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-カルボニルクロライド（99 mg, 0.62 mmol）を用いて、実施例１２０と同様にして、表題化合物（163 mg, 73%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.79 - 0.82 (4H, m), 1.88 - 1.95 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.54 (3H, s), 6.98 - 7.02 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.42 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.48 - 7.51 (1H, m), 7.61 - 7.64 (1H, m), 7.96 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.19 (1H, s), 11.09 (1H, s).
【０６９４】
実施例１３２
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキサミドの製造
【０６９５】
【化１６５】
2009545583.tif 000174
【０６９６】
1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸（99 mg, 0.78 mmol）、テトラヒドロフラン（4.0 mL）、N,N-ジメチルホルムアミド（30 μL, 0.39 mmol ）、オキサリルクロライド（135 μL, 1.55 mmol）、N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル]シクロプロピルカルボキサミド（200 mg, 0.65 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（4.0 mL）を原料に用いて、実施例１１９と同様にして、表題化合物（182 mg, 67%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.79 - 0.82 (4H, m), 1.87 - 1.96 (1H, m), 4.23 (3H, s), 7.02 - 7.09 (2H, m), 7.46 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.56 - 7.65 (2H, m), 7.96 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.37 (1H, s), 10.61 (1H, s), 11.09 (1H, s).
【０６９７】
実施例１３３
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミドの製造
【０６９８】
【化１６６】
2009545583.tif 000175
【０６９９】
1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸（99 mg, 0.78 mmol）、テトラヒドロフラン（4.0 mL）、N,N-ジメチルホルムアミド（30 μL, 0.39 mmol ）、オキサリルクロライド（135 μL, 1.55 mmol）、N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル]シクロプロピルカルボキサミド（200 mg, 0.65 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（4.0 mL）を原料に用いて、実施例１１９と同様にして、表題化合物（189 mg, 70%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.79 - 0.82 (4H, m), 1.87 - 1.96 (1H, m), 4.12 (3H, s), 6.98 (1H, dd, J = 11.3, 2.3 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.72 - 7.76 (1H, m), 7.78 - 7.81 (1H, m), 7.97 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.66 (1H, s), 10.60 (1H, s), 11.09 (1H, s).
【０７００】
実施例１３４
N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]プロパンアミドの製造
【０７０１】
【化１６７】
2009545583.tif 000176
【０７０２】
3-アミノフェノール（331 mg, 3.0 mol）のN,N-ジメチルホルムアミド（8.0 mL）溶液にカリウム tert-ブトキシド（355 mg, 3.16 mmol）を加えて、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に、N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)プロパンアミド（0.80 g, 2.53 mmol）、炭酸カリウム（175 mg, 1.27 mmol）を加えて140℃にて16時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝1／2）にて精製し、ヘキサン／酢酸エチルにて析出させ、表題化合物（420 mg, 56%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.07 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.37 (2H, q, J = 7.5 Hz), 5.31 (2H, s), 6.27 - 6.35 (2H, m), 6.40 - 6.44 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.98 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.73 (1H, s).
【０７０３】
実施例１３５
1,3-ジメチル-N-(3-{[2-(プロピオニルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]オキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０７０４】
【化１６８】
2009545583.tif 000177
【０７０５】
1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（113 mg, 0.81 mol）、テトラヒドロフラン（4.0 mL）、N,N-ジメチルホルムアミド（30 μL, 0.39 mmol ）、オキサリルクロライド（141 μL, 1.61 mmol）、N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]プロピオニルカルボキサミド（200 mg, 0.67 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（4.0 mL）を原料に用いて、実施例１１９と同様にして、表題化合物（190 mg, 67%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.07 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.19 (3H, s), 2.37 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.98 (3H, s), 6.83 (1H, s), 6.99 - 7.04 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.60 - 7.64 (1H, m), 7.67 - 7.69 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.25 (1H, s), 10.77 (1H, s).
【０７０６】
実施例１３６
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミドの製造
【０７０７】
【化１６９】
2009545583.tif 000178
【０７０８】
1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸（36.7 mg, 0.29 mol）、テトラヒドロフラン（1.5 mL）、N,N-ジメチルホルムアミド（30 μL, 0.39 mmol ）、オキサリルクロライド（51 μL, 0.58 mmol）、N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロピルカルボキサミド（75 mg, 0.24 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（1.5 mL）を原料に用いて、実施例１１９と同様にして、表題化合物（48 mg, 47%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.78 - 0.82 (4H, m), 1.91 - 1.97 (1H, m), 3.97 (3H,s), 6.97 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.07 (1H, s), 7.39 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.44 - 7.45 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.78 -7.80 (1H, m), 7.97 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.43 (1H, s), 11.08 (1H, s).
【０７０９】
実施例１３７
N-(3-{[2-(アセチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]オキシ}フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミドの製造
【０７１０】
【化１７０】
2009545583.tif 000179
【０７１１】
1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸（80 mg, 0.64 mol）、テトラヒドロフラン（3.0 mL）、N,N-ジメチルホルムアミド（30 μL, 0.39 mmol ）、オキサリルクロライド（111 μL, 1.27 mmol）、N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]アセトアミド（150 mg, 0.53 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（3.0 mL）を原料に用いて、実施例１１９と同様にして、表題化合物（98 mg, 47%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.07 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.96 - 7.00 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.42 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.57 - 7.61 (1H, m), 7.64 - 7.67 (1H, m), 7.79 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.3 Hz), 10.16 (1H, s), 10.81 (1H, s).
【０７１２】
実施例１３８
N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０７１３】
【化１７１】
2009545583.tif 000180
【０７１４】
N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド（2.62 g, 8.0 mmol）、3-アミノ-4-フルオロフェノール (2.03 g, 16.0 mmol) 、炭酸カリウム(1.66 g, 12.0 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド（20 mL）の混合液を150℃にて15時間撹拌した。反応液にテトラヒドロフラン／酢酸エチル、飽和食塩水を加え、不溶物をろ去した。ろ液を酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝20／80→0／100）にて精製し、酢酸エチルにて再結晶し、表題化合物（1.91 g, 73%）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.90 (4H, m), 1.85 - 2.00 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.30-6.40 (1H, m), 6.50-6.60 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.00-7.10 (1H, m), 7.95 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 9.8 Hz), 11.06 (1H, s).
【０７１５】
実施例１３９
4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルオキシ)アニリンの製造
【０７１６】
【化１７２】
2009545583.tif 000181
【０７１７】
6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン（768 mg, 5.0 mmol）、4-アミノフェノール（818 mg, 7.5 mmol）、炭酸カリウム（2073 mg, 15.0 mmol）、N-メチルピロリドン（5.0 mL）の混合物を120℃で18時間撹拌した。反応混合物を1規定水酸化ナトリウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を1規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝70／30→0／100)で精製後、ジイソプロピルエーテルより析出させて、表題化合物（759 mg, 67%）を灰色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.07 (2H, s), 6.60 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.61 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 9.8 Hz).
【０７１８】
実施例１４０
3-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルオキシ)アニリン
【０７１９】
【化１７３】
2009545583.tif 000182
【０７２０】
6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン（1536 mg, 10.0 mmol）、3-アミノフェノール（1419 mg, 13.0 mmol）、炭酸カリウム（4146 mg, 30.0 mmol）、N-メチルピロリドン（10 mL）の混合物を120℃で48時間撹拌した。反応混合物を1規定水酸化ナトリウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を1規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝70／30→0／100）で精製後、ジイソプロピルエーテルより析出させて、表題化合物（932 mg, 41%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.29 (2H, s), 6.31 - 6.35 (1H, m), 6.37 (1H, t, J =2.2 Hz), 6.42 - 6.47 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.06 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.08 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 9.8 Hz).
【０７２１】
実施例１４１
N-[4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルオキシ)フェニル]-N'-フェニルウレアの製造
【０７２２】
【化１７４】
2009545583.tif 000183
【０７２３】
4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルオキシ)アニリン（181 mg, 0.80 mmol）とトリエチルアミン（0.011 mL, 0.08 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、フェニルイソシアナート（0.104 mL, 0.96 mmol）を加えて混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝100／0→90／10）で精製後、酢酸エチルより析出させて、表題化合物（223 mg, 81%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.97 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.28 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.46 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.64 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.70 (1H, s), 8.76 (1H, s).
【０７２４】
実施例１４２
N-[3-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルオキシ)フェニル]-N'-フェニルウレアの製造
【０７２５】
【化１７５】
2009545583.tif 000184
【０７２６】
3-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルオキシ)アニリン(181 mg, 0.80 mmol)とトリエチルアミン(0.011 mL, 0.08 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、フェニルイソシアナート(0.104 mL, 0.96 mmol)を加えて混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残留物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=100/0→90/10)で精製後、酢酸エチルより析出させて、表題化合物(196 mg, 71%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.85 - 6.90 (1H, m), 6.97 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.11 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.22 - 7.31 (3H, m), 7.36 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.43 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.51 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.66 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.08 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.72 (1H, s), 8.87 (1H, s).
【０７２７】
実施例１４３
N-[3-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルオキシ)フェニル]-N'-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０７２８】
【化１７６】
2009545583.tif 000185
【０７２９】
3-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルオキシ)アニリン(181 mg, 0.80 mmol)とトリエチルアミン(0.040 mL, 0.29 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、3-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート(0.154 mL, 1.12 mmol)を加えて混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=100/0→90/10)で精製後、メタノールより析出させて、表題化合物(205 mg, 62%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.89 - 6.94 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.26 - 7.34 (2H, m), 7.38 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.47 - 7.60 (3H, m), 7.66 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.99 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.8 Hz), 9.01 (1H, s), 9.11 (1H, s).
【０７３０】
実施例１４４
N-[3-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルオキシ)フェニル]-N'-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０７３１】
【化１７７】
2009545583.tif 000186
【０７３２】
3-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルオキシ)アニリン（113 mg, 0.50 mmol）とトリエチルアミン（0.040 mL, 0.29 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、4-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート（0.100 mL, 0.70 mmol）を加えて混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣をメタノールより析出させて、表題化合物（103 mg, 50%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.86 - 6.94 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.24 - 7.31 (1H, m), 7.38 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.51 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.58 - 7.68 (5H, m), 8.08 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.8 Hz), 9.00 (1H, s), 9.16 (1H, s).
【０７３３】
実施例１４５
N-[3-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルオキシ)フェニル]ベンズアミドの製造
【０７３４】
【化１７８】
2009545583.tif 000187
【０７３５】
3-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルオキシ)アニリン（113 mg, 0.50 mmol）のN-メチルピロリドン（1.0 mL）溶液に、ベンゾイルクロライド（0.116 mL, 1.00 mmol）を加えて混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を1規定水酸化ナトリウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を1規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝100／0→75／25）で精製後、酢酸エチルより析出させて、表題化合物（122 mg, 74%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.01 - 7.06 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.50 - 7.64 (3H, m), 7.66 - 7.71 (2H, m), 7.77 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.92 - 7.97 (2H, m), 8.09 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 9.8 Hz), 10.39 (1H, s).
【０７３６】
実施例１４６
N-[3-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルオキシ)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
【０７３７】
【化１７９】
2009545583.tif 000188
【０７３８】
3-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルオキシ)アニリン（113 mg, 0.50 mmol）のN-メチルピロリドン（1.0 mL）溶液に、3-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド（0.151 mL, 1.00 mmol）を加えて混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を1規定水酸化ナトリウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を1規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝100／0→75／25）で精製後、ジイソプロピルエーテルより析出させて、表題化合物（195 mg, 98%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.05 - 7.10 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.67 - 7.71 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.75 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.79 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.09 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.29 (1H, s), 10.61 (1H, s).
【０７３９】
実施例１４７
N-{6-[(3-アミノフェニル)スルファニル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０７４０】
【化１８０】
2009545583.tif 000189
【０７４１】
N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド（500 mg, 1.52 mmol）、3-アミノベンゼンチオール（381 mg, 3.04 mmol）、炭酸カリウム（630 mg, 4.56 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5.0 mL）の混合物を、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝100／0→80／20）で精製後、酢酸エチルより析出させて、表題化合物（396 mg, 80%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.79 - 0.86 (4H, m), 1.89 - 1.99 (1H, m), 5.38 (2H, s), 6.61 - 6.66 (1H, m), 6.66 - 6.70 (1H, m), 6.74 (1H, t, J = 1.9 Hz), 6.83 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.14 (1H, s), 11.16 (1H, s).
【０７４２】
実施例１４８
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０７４３】
【化１８１】
2009545583.tif 000190
【０７４４】
N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（100 mg, 0.306 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（4.0 mL）溶液に、氷冷下、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニルクロライド（51 mg, 0.321 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（1.0 mL）溶液を加えて、室温にて30分間撹拌した。氷冷下、反応液に重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル＝0／100→5／95）にて精製し、メタノール／酢酸エチルにて再結晶し、表題化合物（88.8 mg, 65%）を淡黄色結晶として得た。融点237℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.90 (4H, m), 1.85 -2.00 (1H, m), 2.19 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.84 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.15 -7.25 (1H, m), 7.40 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.50-7.60 (1H, m), 7.93 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.10 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【０７４５】
実施例１４９
N-[3-({2-[(N,N-ジメチルグリシル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０７４６】
【化１８２】
2009545583.tif 000191
【０７４７】
N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-N2,N2-ジメチルグリシンアミド（196 mg, 0.6 mmol）のN-メチルピロリドン（5.0 mL）溶液に1,3-ジメチルピラゾール-5-カルボニルクロライド（270 mg, 1.7 mmol）を加えて室温で5時間撹拌した。反応混合物を1規定水酸化ナトリウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝100／0→60／40）で精製後、酢酸エチルより析出させて、表題化合物（131 mg, 49%）を白色粉末として得た。融点210℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.19 (3H, s), 2.27 (6H, s), 3.13 (2H, s), 3.98 (3H, s), 6.83 (1H, s), 6.99 - 7.04 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.59 - 7.64 (1H, m), 7.68 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.04 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.25 (1H, s), 10.37 (1H, s).
【０７４８】
実施例１５０
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}スルファニル)フェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０７４９】
【化１８３】
2009545583.tif 000192
【０７５０】
N-{6-[(3-アミノフェニル)スルファニル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミド（195 mg, 0.6 mmol）のN-メチルピロリドン（3.0 mL）溶液に1,3-ジメチルピラゾール-5-カルボニルクロライド（159 mg, 1.0 mmol）を加えて室温で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝100／0→70／30）で精製後、メタノールより析出させて、表題化合物（245 mg, 91%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.78 - 0.87 (4H, m), 1.89 - 1.99 (1H, m), 2.19 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.82 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.31 - 7.36 (1H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.81 - 7.86 (1H, m), 7.90 (1H, dd, J = 9.4, 0.5 Hz), 7.99 (1H, t, J = 1.9 Hz), 8.15 (1H, s), 10.25 (1H, s), 11.16 (1H, s).融点251℃。
【０７５１】
実施例１５１
N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-N2,N2-ジメチルグリシンアミドの製造
【０７５２】
【化１８４】
2009545583.tif 000193
【０７５３】
N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-N2,N2-ジメチルグリシンアミド（517mg, 1.5 mmol）、3-アミノフェノール（491 mg, 4.5 mmol）、炭酸カリウム（415 mg, 3.0 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（3.0 mL）の混合物を、マイクロウエーブ反応装置を用いて180℃で40分間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、沈殿物をろ取、水で洗浄、減圧乾燥した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄して、表題化合物（410 mg, 84%）を茶色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.27 (6H, s), 3.13 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.28 - 6.33 (1H, m), 6.36 (1H, t, J = 2.1 Hz), 6.41 - 6.46 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.05 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.01 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.04 (1H, s), 10.35 (1H, s).
【０７５４】
実施例１５２
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド p-トルエンスルホン酸塩の製造
【０７５５】
【化１８５】
2009545583.tif 000194
【０７５６】
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（2.00 g, 4.49 mmol）にエタノール（80 mL）を加えて、７０℃に加熱して均一溶液にした後、p-トルエンスルホン酸１水和物（0.90 g, 4.71 mmol）を加え、室温まで自然冷却した。減圧下溶媒を留去、得られた残渣にヘキサン／エタノール（3／1, 40 mL）を加え、室温にて２時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、ヘキサン／エタノール（3：1）にて洗浄した。得られた結晶をエタノール（40 mL）に加熱溶解し、室温まで自然冷却した。析出した結晶をろ取し、エタノールにて洗浄した。７０℃にて３時間真空乾燥して表題化合物（2.34 g, 84%）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.85 (4H, m), 1.87 - 1.97 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.82 (1H, s), 7.09 - 7.15 (4H, m), 7.29 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 - 7.51 (2H, m), 7.96 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.81 (1H, s), 11.17 (1H, s).
【０７５７】
実施例１５３
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド ベンゼンスルホン酸塩の製造
【０７５８】
【化１８６】
2009545583.tif 000195
【０７５９】
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（2.00 g, 4.49 mmol）、エタノール（100 mL）、ベンゼンスルホン酸１水和物（0.83 g, 4.71 mmol）を用いて、実施例１５２と同様にして表題化合物（2.02 g, 75%）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.78 - 0.84 (4H, m), 1.87 - 1.97 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.80 (1H, s), 7.06 - 7.12 (2H, m), 7.26 - 7.36 (5H, m), 7.57 - 7.61 (2H, m), 7.94 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.79 (1H, s), 11.13 (1H, s).
元素分析（C23H23N7O3・C6H6O3S）
理論値 : C, 57.70; H, 4.84 ; N, 16.24.
実測値 : C, 57.73 ; H, 4.80 ; N, 16.30.
【０７６０】
実施例１５４
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド メタンスルホン酸塩の製造
【０７６１】
【化１８７】
2009545583.tif 000196
【０７６２】
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（2.00 g, 4.49 mmol）、エタノール（80 mL）、メタンスルホン酸（0.34 mL, 4.71 mmol）を用いて実施例１５２と同様にして表題化合物（1.63 g, 67%）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.79 - 0.84 (4H, m), 1.87 - 1.97 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.81 (1H, s), 7.07 - 7.12 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.94 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.80 (1H, s), 11.13 (1H, s).
元素分析（C23H23N7O3・CH4O3S）
理論値 : C, 53.23 ; H, 5.03 ; N, 18.10.
実測値 : C, 53.14 ; H, 5.05 ; N, 18.15.
【０７６３】
実施例１５５
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド 0.5フマル酸塩の製造
【０７６４】
【化１８８】
2009545583.tif 000197
【０７６５】
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（2.00 g, 4.49 mmol）にエタノール（100 mL）を加えて、７５℃に加熱し均一溶液にした後、フマル酸（0.55 g, 4.71 mmol）を加え、室温まで自然冷却し３時間撹拌した。析出した結晶をろ別し、エタノールにて洗浄した。得られた母液を減圧下濃縮し、得られた残渣にエタノール（30 mL）を加え、６０℃にて３０分間撹拌した。室温に冷却して２時間静置した後、析出した結晶をろ取し、エタノールにて洗浄した。７０℃にて３時間真空乾燥して表題化合物（1.73 g, 77%）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.78 - 0.83 (4H, m), 1.87 - 1.97 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.63 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.94 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9.5 Hz), 9.80 (1H, s), 11.08 (1H, s).
元素分析（C23H23N7O3・0.5C4H4O4）
理論値 : C, 59.63 ; H, 5.00 ; N, 19.47.
実測値 : C, 59.58 ; H, 4.98 ; N, 19.47.
【０７６６】
実施例１５６
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド 0.5コハク酸塩の製造
【０７６７】
【化１８９】
2009545583.tif 000198
【０７６８】
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（2.00 g, 4.49 mmol）、エタノール（100 mL）、コハク酸（0.56 g, 4.71 mmol）を用いて、実施例１５５と同様にして表題化合物（1.04 g, 46%）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.78 - 0.83 (4H, m), 1.87 - 1.96 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.49 (2H, s), 3.97 (3H, s), 6.80 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.92 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.79 (1H, s), 11.06 (1H, s).
元素分析（C23H23N7O3・0.5C4H6O4）
理論値 : C, 59.52 ; H, 5.19 ; N, 19.43.
実測値 : C, 59.36 ; H, 5.19 ; N, 19.37.
【０７６９】
実施例１５７
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド p-トルエンスルホン酸塩の製造
【０７７０】
【化１９０】
2009545583.tif 000199
【０７７１】
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（225 mg, 0.5 mmol）にテトラヒドロフラン（5.0 mL）、エタノール（5.0 mL）を加え、７０℃で溶解させた後、p-トルエンスルホン酸１水和物（95 mg, 0.5 mmol）を加えた。さらにエタノール（15.0 mL）を加え、不溶物をろ去した。ろ液を濃縮後、酢酸エチル(10 mL)、エタノール(10 mL)を加えた後、再び濃縮した。酢酸エチル（10 mL）、エタノール（1.0 mL）を加え、室温にて6時間放置した。析出した結晶をろ取し、少量のエタノール、ジエチルエーテルで順次洗浄し、８０℃にて６時間真空乾燥して表題化合物（285 mg, 92%）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.85 (4H, m), 1.85 -1.95 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.85 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.15 - 7.25 (1H, m), 7.40 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.47 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.50-7.55 (1H, m), 7.94 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.10 (1H, s), 11.09 (1H, s).
【０７７２】
実施例１５８
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド ベンゼンスルホン酸塩の製造
【０７７３】
【化１９１】
2009545583.tif 000200
【０７７４】
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（1.00 g, 2.23 mmol）にエタノール(50 mL)を加え、８０℃にて２０分間撹拌した。ベンゼンスルホン酸１水和物(0.41 g, 2.33 mmol)を加え、さらに１０分間撹拌した。不溶物をろ過にて取り除き、室温まで自然冷却した。室温にて１６時間静置して、析出した結晶をろ取し、エタノールにて洗浄した。８０℃にて６時間真空乾燥して表題化合物（1.17 g, 86%）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.78 - 0.84 (4H, m), 1.88 -1.97 (1H, m), 2.19 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.85 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.18 - 7.24 (1H, m), 7.30 - 7.34 (3H, m), 7.41 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.52 - 7.56 (1H, m), 7.58 - 7.62 (2H, m), 7.95 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.10 (1H, s), 11.11 (1H, s).
元素分析（C22H20FN7O3・C6H6O3S）
理論値 : C, 55.35 ; H, 4.31 ; N, 16.14.
実測値 : C, 55.25 ; H, 4.33 ; N, 16.14.
【０７７５】
実施例１５９
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド メタンスルホン酸塩の製造
【０７７６】
【化１９２】
2009545583.tif 000201
【０７７７】
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（1.00 g, 2.23 mmol）のエタノール（50 mL）溶液を、７０℃にて２０分間撹拌した。メタンスルホン酸（0.17 mL, 2.33 mmol）を加え、さらに１０分間撹拌した。室温まで自然冷却し、減圧下溶媒を留去、得られた残渣にヘキサン／エタノール（3：1, 40 mL）を加え、室温にて２時間撹拌した。析出した沈殿物をろ取し、ヘキサン／エタノール（3：1）にて洗浄した。得られた沈殿物をエタノール（40 mL）にて加熱溶解し、室温まで自然冷却した。析出した結晶をろ取した後、酢酸エチル（20 mL）を加え８０℃にて加熱撹拌した。室温に冷却後、沈殿物をろ取して、酢酸エチルにて洗浄した。１００℃にて３時間真空乾燥して表題化合物（0.32 g, 26%）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.77 - 0.83 (4H, m), 1.86 -1.96 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.84 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.18 - 7.23 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.51 - 7.55 (1H, m), 7.93 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.09 (1H, s), 11.08 (1H, s).
元素分析（C22H20FN7O3・CH4O3S）
理論値 : C, 50.64 ; H, 4.43 ; N, 17.97.
実測値 : C, 50.63 ; H, 4.38 ; N, 18.11.
【０７７８】
実施例１６０
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド 0.5フマル酸塩の製造
【０７７９】
【化１９３】
2009545583.tif 000202
【０７８０】
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（2.00 g, 4.45 mmol）にテトラヒドロフラン（100 mL）を加え、６０℃に加熱して均一溶液にした後、フマル酸（0.54 g, 4.67 mmol）を加えて室温まで冷却した。不溶物をろ過した後、酢酸エチル（50 mL）を加え、減圧下溶媒を１／４まで留去した。析出した結晶をろ取し、酢酸エチルにて洗浄した。８０℃にて３時間真空乾燥して表題化合物（1.88 g, 83%）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.77 - 0.82 (4H, m), 1.87 - 1.96 (1H, m), 2.19 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.61 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.18 - 7.23 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.51 - 7.54 (1H, m), 7.93 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.09 (1H, s), 11.06 (1H, s).
元素分析（C22H20FN7O3・0.5C4H4O4）
理論値 : C, 56.80 ; H, 4.37 ; N, 19.32.
実測値 : C, 56.73 ; H, 4.33 ; N, 19.24.
【０７８１】
実施例１６１
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの製造
【０７８２】
【化１９４】
2009545583.tif 000203
【０７８３】
1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（2.00 g, 13.0 mmol）とN,N-ジメチルホルムアミド（3滴）のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液に、氷冷撹拌下、オキサリルクロリド（2.23 mL, 26.0 mmol）を加え、室温で3時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物をN,N-ジメチルアセトアミド（20 mL）に溶解し、氷冷撹拌下、N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（3.27 g, 10.0 mmol）を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液（50 mL）で希釈後、酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合溶媒（1:1, 80 mL, 40 mL×2）で抽出した。有機層を水（10 mL×3）で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール=100/0→70/30）で精製後、酢酸エチルより結晶化させて表題化合物（2.39 g, 収率52%）を白色固体として得た。融点199℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.85 (4H, m), 1.38 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.86 - 1.98 (1H, m), 2.33 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.3Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.6Hz), 7.07 - 7.15 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J = 10.2, 9.0Hz), 7.66 (1H, dd, J = 6.3, 3.0Hz), 7.94 (1H, s), 8.04 (1H, dd, J = 9.6, 0.6Hz), 8.39 (1H, s), 9.54 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【０７８４】
実施例１６２
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
【０７８５】
【化１９５】
2009545583.tif 000204
【０７８６】
N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（155mg, 0.50mmol）のN-メチルピロリドン（3mL）溶液にピリジン-2-カルボニルクロリド塩酸塩（107mg, 0.60mmol）を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール=100/0→80/20）で精製後、酢酸エチルより結晶化させて表題化合物（131mg, 収率63%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73 - 0.87 (4H, m), 1.86 - 1.99 (1H, m), 7.02 (1H, ddd, J = 8.1, 2.5, 0.7Hz), 7.07 (1H, d, J=9.3Hz), 7.44 (1H, t, J=8.2Hz), 7.68 (1H, ddd, J=7.3, 4.7, 1.3Hz), 7.80 - 7.85 (1H, m), 7.90 (1H, t, J=2.3Hz), 7.99 (1H, s), 8.03 - 8.10 (2H, m), 8.12 - 8.18 (1H, m), 8.72 - 8.76 (1H, m), 10.81 (1H, s), 11.09 (1H, s).
【０７８７】
実施例１６３
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]イソニコチンアミドの製造
【０７８８】
【化１９６】
2009545583.tif 000205
【０７８９】
N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（155mg, 0.50mmol）、N-メチルピロリドン（3mL）、ピリジン-4-カルボニルクロリド塩酸塩（107mg, 0.60mmol）を用いて、実施例１６２と同様の方法で表題化合物（163mg, 収率78%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.85 (4H, m), 1.84 - 2.00 (1H, m), 7.01 - 7.07 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 9.6Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.1Hz), 7.63 - 7.69 (1H, m), 7.73 (1H, t, J = 2.1Hz), 7.82 - 7.87 (2H, m), 7.98 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 9.6Hz), 8.76 - 8.81 (2H, m), 10.62 (1H, s), 11.09 (1H, s).
【０７９０】
実施例１６４
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]ニコチンアミドの製造
【０７９１】
【化１９７】
2009545583.tif 000206
【０７９２】
N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（155mg, 0.50mmol）、N-メチルピロリドン（3mL）、ピリジン-3-カルボニルクロリド塩酸塩（107mg, 0.60mmol）を用いて、実施例１６２と同様の方法で表題化合物（89mg, 収率43%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.74 - 0.87 (4H, m), 1.86 - 1.99 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J = 7.8, 1.8Hz), 7.08 (1H, d, J = 9.6Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.4Hz), 7.57 (1H, dd, J = 7.8, 4.8Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.73 (1H, t, J = 1.9Hz), 7.98 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 9.6Hz), 8.28 (1H, dt, J = 7.9, 1.9Hz), 8.76 (1H, d, J = 3.9Hz), 9.09 (1H, s), 10.57 (1H, s), 11.09 (1H, s).
【０７９３】
実施例１６５
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]ベンズアミドの製造
【０７９４】
【化１９８】
2009545583.tif 000207
【０７９５】
N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（155mg, 0.50mmol）、N-メチルピロリドン（3mL）、ベンゾイルクロリド（0.070mL, 0.60mmol）を用いて、実施例１６２と同様の方法で表題化合物（176mg, 収率85%）を得た。融点265℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.74 - 0.86 (4H, m), 1.87 - 1.99 (1H, m), 7.00 (1H, ddd, J = 8.1, 2.4, 0.8Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.5Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.1Hz), 7.49 - 7.64 (3H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.74 (1H, t, J = 2.1Hz), 7.90 - 7.97 (2H, m), 7.98 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.5Hz), 10.38 (1H, s), 11.09 (1H, s).
【０７９６】
実施例１６６
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-2-カルボキサミドの製造
【０７９７】
【化１９９】
2009545583.tif 000208
【０７９８】
N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（155mg, 0.50mmol）、N-メチルピロリドン（3mL）、1,3-チアゾール-2-カルボニル クロリド（89mg, 0.60mmol）を用いて、実施例１６２と同様の方法で表題化合物（136mg, 収率65%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.85 (4H, m), 1.86 - 1.99 (1H, m), 7.03 (1H, ddd, J = 8.2, 2.4, 1.0Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.6Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.1Hz), 7.75 - 7.83 (2H, m), 7.98 (1H, s), 8.06 (1H, dd, J = 9.6, 0.6Hz), 8.11 (1H, d, J = 3.0Hz), 8.15 (1H, d, J = 3.0Hz), 10.94 (1H, s), 11.09 (1H, s).
【０７９９】
実施例１６７
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの製造
【０８００】
【化２００】
2009545583.tif 000209
【０８０１】
1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（140mg, 1.0mmol）のジクロロメタン（10mL）懸濁液に、N,N-ジメチルホルムアミド（2滴）、続いてオキサリルクロリド（0.171mL, 2.0mmol）を加えて、室温で2時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物をN-メチルピロリドン（5mL）で希釈し、N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（155mg, 0.50mmol）を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物に0.5N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール=100/0→70/30）に付した。目的画分を減圧濃縮後、残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄して表題化合物（126mg, 収率58%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.74 - 0.87 (4H, m), 1.86 - 1.99 (1H, m), 2.33 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.93 (1H, dd, J = 8.1, 1.8Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.6Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.1Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.64 (1H, t, J = 2.1Hz), 7.97 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.6Hz), 8.27 (1H, s), 9.78 (1H, s), 11.09 (1H, s).
【０８０２】
実施例１６８
N-[6-(3-アミノ-4-エチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０８０３】
【化２０１】
2009545583.tif 000210
【０８０４】
N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド（984mg, 3.0mmol）、3-アミノ-4-エチルフェノール（617mg, 4.5mmol）、炭酸カリウム（829mg, 6.0mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（9mL）の混合物を150℃で24時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し酢酸エチル/テトラヒドロフラン（3:1）混合溶媒で抽出した。有機層を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=50/50→0/100）で精製後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル混合溶媒より再結晶化させて表題化合物（706mg, 収率70%）をカーキ色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73 - 0.88 (4H, m), 1.14 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.85 - 2.00 (1H, m), 2.43 (2H, q, J = 7.4Hz), 5.07 (2H, s), 6.31 (1H, dd, J = 8.1, 2.7Hz), 6.42 (1H, d, J = 2.7Hz), 6.93 (1H, d, J = 9.6Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.97 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 9.0Hz), 11.05 (1H, s).
【０８０５】
実施例１６９
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-エチルフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０８０６】
【化２０２】
2009545583.tif 000211
【０８０７】
N-[6-(3-アミノ-4-エチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（202mg, 0.60mmol）のN-メチルピロリドン（3mL）溶液に1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル クロリド（143mg, 0.90mmol）を加え、室温で8時間撹拌した。反応混合物に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール=100/0→80/20）で精製後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル混合溶媒より再結晶化させて表題化合物（167mg, 収率61%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.84 (4H, m), 1.15 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.84 - 2.00 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.63 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.97 (3H, s), 6.80 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 9.6Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.6, 2.6Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.94 (1H, s), 8.03 (1H, dd, J = 9.6, 0.6Hz), 9.82 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【０８０８】
実施例１７０
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０８０９】
【化２０３】
2009545583.tif 000212
【０８１０】
N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（155mg, 0.50mmol）、1H-ピラゾール-5-カルボン酸（84mg, 0.75mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（101mg, 0.75mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（5mL）の混合物に、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（192mg, 1.0mmol）、トリエチルアミン（0.279mL, 2.0mmol）を加えて室温で18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール=100/0→70/30）で精製後、酢酸エチルより結晶化させて表題化合物（43mg, 収率21%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73 - 0.88 (4H, m), 1.87 - 1.99 (1H, m), 6.76 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J = 8.1, 1.8Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.6Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.4Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.79 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.6Hz), 10.20 (1H, s), 11.07 (1H, s), 13.42 (1H, s).
【０８１１】
実施例１７１
N-{6-[(4-アミノフェニル)チオ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０８１２】
【化２０４】
2009545583.tif 000213
【０８１３】
N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルシクロプロパンカルボキサミド（2.0 g, 6.10 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20.0 mL）溶液に、炭酸カリウム（1.27 g, 9.14 mmol）、4-アミノチオフェノール（0.92 g, 7.31 mmol）を加え、８０℃にて４時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をろ取、酢酸エチルにて洗浄し、表題化合物（1.53 g, 77%）を茶色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.78 - 0.85 (4H, m), 1.87 - 1.97 (1H, m), 5.68 (2H, s), 6.60 - 6.67 (3H, m), 7.24 - 7.29 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.06 (1H, s), 11.09 (1H, s).
【０８１４】
実施例１７２
N-{6-[3-({[(フェニルアセチル)アミノ]チオカルボニル}アミノ)フェノキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０８１５】
【化２０５】
2009545583.tif 000214
【０８１６】
フェニルアセチル クロリド（155mg, 1.0mmol）のアセトニトリル（20mL）溶液にチオシアン酸カリウム（292mg, 3.0mmol）を加え、60℃で3時間撹拌後、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（20mL）で希釈し、N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（155mg, 0.50mmol）を加えて、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール=100/0→70/30）で精製後、ジイソプロピルエーテルより析出させて表題化合物（142mg, 収率58%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.86 (4H, m), 1.86 - 1.98 (1H, m), 3.81 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 9.6Hz), 7.10 - 7.19 (1H, m), 7.23 - 7.38 (5H, m), 7.45 (2H, d, J = 5.1Hz), 7.74 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9.6Hz), 11.07 (1H, s), 11.72 (1H, s), 12.46 (1H, s).
【０８１７】
実施例１７３
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの製造
【０８１８】
【化２０６】
2009545583.tif 000215
【０８１９】
1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（140mg, 1.0mmol）とN,N-ジメチルホルムアミド（2滴）のテトラヒドロフラン（10mL）溶液に、氷冷撹拌下、オキサリルクロリド（0.171mL, 2.0mmol）を加え、室温で2時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物をN-メチルピロリドン（5mL）に溶解し、氷冷撹拌下、N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（164mg, 0.50mmol）を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（80mL）に希釈後、1N水酸化ナトリウム水溶液（10mL）、水（10mL×3）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール=100/0→70/30）で精製後、酢酸エチルより再結晶化させて表題化合物（88mg, 収率39%）を白色固体として得た。融点205℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73 - 0.88 (4H, m), 1.86 - 1.99 (1H, m), 2.32 (3H, s), 3.81 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 9.5Hz), 7.06 - 7.14 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J = 10.2, 9.0Hz), 7.66 (1H, dd, J = 6.4, 3.2Hz), 7.94 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9.5Hz), 8.32 (1H, s), 9.53 (1H, s), 11.06 (1H, s).
【０８２０】
実施例１７４
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０８２１】
【化２０７】
2009545583.tif 000216
【０８２２】
1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（140mg, 1.0mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（2滴）、テトラヒドロフラン（10mL）、オキサリルクロリド（0.172mL, 2.0mmol）、N-メチルピロリドン（5mL）、N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（164mg, 0.50mmol）を用いて、実施例１７３と同様の方法で表題化合物（119mg, 収率53%）を得た。融点209℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.86 (4H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.86 - 1.98 (1H, m), 4.50 (2H, q, J = 7.2Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.08 (1H, d, J = 9.5Hz), 7.22 (1H, ddd, J = 9.0, 3.9, 3.0Hz), 7.41 (1H, dd, J = 10.2, 9.0Hz), 7.52 - 7.57 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.94 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.5Hz), 10.19 (1H, s), 11.06 (1H, s).
【０８２３】
実施例１７５
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミドの製造
【０８２４】
【化２０８】
2009545583.tif 000217
【０８２５】
3-メチルイソオキサゾール-4-カルボン酸（127mg, 1.0mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（2滴）、テトラヒドロフラン（10mL）、オキサリルクロリド（0.172mL, 2.0mmol）、N-メチルピロリドン（5mL）、N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（164mg, 0.50mmol）を用いて、実施例１７３と同様の方法で表題化合物（143mg, 収率65%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.86 (4H, m), 1.86 - 1.99 (1H, m), 2.40 (3H, s), 7.07 (1H, d, J = 9.3Hz), 7.14 - 7.21 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J = 10.2, 9.0Hz), 7.66 (1H, dd, J = 6.3, 2.7Hz), 7.94 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.3Hz), 9.48 (1H, s), 10.19 (1H, s), 11.06 (1H, s).
【０８２６】
実施例１７６
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-5-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミドの製造
【０８２７】
【化２０９】
2009545583.tif 000218
【０８２８】
N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（164mg, 0.50mmol）、N-メチルピロリドン（5mL）、5-メチルイソオキサゾール-4-カルボニル クロリド（146mg, 1.00mmol）を用いて、実施例１６２と同様の方法で表題化合物（112mg, 収率51%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.85 (4H, m), 1.86 - 1.98 (1H, m), 2.66 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 9.6Hz), 7.19 (1H, ddd, J = 9.0, 3.9, 3.0Hz), 7.41 (1H, dd, J = 9.9, 9.0Hz), 7.62 (1H, dd, J = 6.3, 3.0Hz), 7.94 (1H, s), 8.05 (1H, dd, J = 9.6, 0.6Hz), 9.06 (1H, s), 10.09 (1H, s), 11.08 (1H, s).
【０８２９】
実施例１７７
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの製造
【０８３０】
【化２１０】
2009545583.tif 000219
【０８３１】
1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（140mg, 1.0mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（2滴）、テトラヒドロフラン（10mL）、オキサリルクロリド（0.172mL, 2.0mmol）、N-メチルピロリドン（5mL）、N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（164mg, 0.50mmol）を用いて、実施例１７３と同様の方法で表題化合物（106mg, 収率47%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.86 (4H, m), 1.85 - 1.98 (1H, m), 2.48 (3H, s), 3.75 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 9.6Hz), 7.13 (1H, ddd, J = 8.9, 3.8, 3.1Hz), 7.36 (1H, dd, J = 10.2, 9.0Hz), 7.58 (1H, dd, J = 6.3, 3.0Hz), 7.94 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.04 (1H, dd, J = 9.6, 0.6Hz), 9.63 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【０８３２】
実施例１７８
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミドの製造
【０８３３】
【化２１１】
2009545583.tif 000220
【０８３４】
4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸（143mg, 1.0mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（2滴）、テトラヒドロフラン（10mL）、オキサリルクロリド（0.172mL, 2.0mmol）、N-メチルピロリドン（5mL）、N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（164mg, 0.50mmol）を用いて、実施例173と同様の方法で表題化合物（179mg, 収率79%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73-0.86 (4H, m), 1.85 - 1.98 (1H, m), 2.63 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 9.5Hz), 7.20 (1H, ddd, J = 8.8, 3.7, 3.2Hz), 7.40 (1H, dd, J = 9.9, 9.3Hz), 7.59 (1H, dd, J = 6.6, 3.0Hz), 7.94 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.5Hz), 9.14 (1H, s), 10.13 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【０８３５】
実施例１７９
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミドの製造
【０８３６】
【化２１２】
2009545583.tif 000221
【０８３７】
5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸（143mg, 1.0mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（2滴）、テトラヒドロフラン（10mL）、オキサリルクロリド（0.172mL, 2.0mmol）、N-メチルピロリドン（5mL）、N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（164mg, 0.50mmol）を用いて、実施例１７３と同様の方法で表題化合物（107mg, 収率47%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.85 (4H, m), 1.86 - 1.98 (1H, m), 2.78 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 9.6Hz), 7.08 - 7.16 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J = 10.5, 9.0Hz), 7.95 (1H, s), 8.00 (1H, dd, J = 6.6, 3.0Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.6Hz), 9.02 (1H, s), 9.94 (1H, s), 11.08 (1H, s).
【０８３８】
実施例１８０
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０８３９】
【化２１３】
2009545583.tif 000222
【０８４０】
3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（156mg, 1.0mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（2滴）、テトラヒドロフラン（15mL）、オキサリルクロリド（0.172mL, 2.0mmol）、N-メチルピロリドン（5mL）、N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（164mg, 0.50mmol）を用いて、実施例１７３と同様の方法で表題化合物（85mg, 収率36%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.84 (4H, m), 1.86 - 1.98 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.50 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 9.6Hz), 7.21 (1H, ddd, J = 9.1, 4.0, 3.1Hz), 7.40 (1H, dd, J = 10.0, 9.1Hz), 7.53 (1H, dd, J = 6.3, 3.0Hz), 7.94 (1H, s), 8.05 (1H, dd, J = 9.6, 0.6Hz), 10.14 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【０８４１】
実施例１８１
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-3-エトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０８４２】
【化２１４】
2009545583.tif 000223
【０８４３】
3-エトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（170mg, 1.0mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（2滴）、テトラヒドロフラン（15mL）、オキサリルクロリド（0.172mL, 2.0mmol）、N-メチルピロリドン（5mL）、N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（164mg, 0.50mmol）を用いて、実施例１７３と同様の方法で表題化合物（92mg, 収率38%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.85 (4H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.85 - 1.99 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.48 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 9.6Hz), 7.18 - 7.25 (1H, m), 7.36 - 7.45 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J = 6.5, 3.1Hz), 7.94 (1H, s), 8.05 (1H, dd, J = 9.6, 0.4Hz), 10.12 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【０８４４】
実施例１８２
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-3-(2-メトキシエトキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０８４５】
【化２１５】
2009545583.tif 000224
【０８４６】
3-(2-メトキシエトキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（200mg, 1.0mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（2滴）、テトラヒドロフラン（15mL）、オキサリルクロリド（0.172mL, 2.0mmol）、N-メチルピロリドン（5mL）、N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（164mg, 0.50mmol）を用いて、実施例１７３と同様の方法で表題化合物（128mg, 収率50%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.85 (4H, m), 1.85 - 1.99 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.59 - 3.67 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.15 - 4.23 (2H, m), 6.49 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 9.5Hz), 7.18 - 7.25 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J = 10.1, 9.1Hz), 7.53 (1H, dd, J = 6.4, 2.9Hz), 7.94 (1H, s), 8.05 (1H, dd, J = 9.5, 0.7Hz), 10.14 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【０８４７】
実施例１８３
6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-アミンの製造
【０８４８】
【化２１６】
2009545583.tif 000225
【０８４９】
6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-アミン（390mg, 1.5mmol）、3-アミノフェノール（491mg, 4.5mmol）、炭酸カリウム（415mg, 3.0mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（3mL）の混合物を、マイクロウェーブ反応装置を用い、180℃で40分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル/テトラヒドロフラン（1:1）混合溶媒で抽出した。有機層を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール=100/0→60/40）に付した。目的画分を減圧濃縮後、残留物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール=100/0→80/20）で精製、酢酸エチルより析出させて、表題化合物（133mg, 収率37%）を紫色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.27 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.23 (1H, ddd, J = 7.8, 2.4, 0.9Hz), 6.27 (1H, t, J = 2.1Hz), 6.38 (1H, ddd, J = 8.1, 2.1, 0.9Hz), 6.69 (1H, d, J = 9.3Hz), 7.02 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.14 (1H, s), 7.68 (1H, dd, J = 9.3, 0.6Hz).
【０８５０】
実施例１８４
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-5-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミドの製造
【０８５１】
【化２１７】
2009545583.tif 000226
【０８５２】
N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（162mg, 0.50mmol）、N-メチルピロリドン（5mL）、5-メチルイソオキサゾール-4-カルボニル クロリド（146mg, 1.0mmol）を用いて、実施例１６２と同様の方法で表題化合物（174mg, 収率80%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73 - 0.88 (4H, m), 1.86 - 1.99 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.66 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 9.6Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.6, 2.6Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.93 (1H, s), 8.03 (1H, dd, J = 9.6, 0.4Hz), 9.02 (1H, s), 9.75 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【０８５３】
実施例１８５
N-[6-(3-アミノ-4-ブロモフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０８５４】
【化２１８】
2009545583.tif 000227
【０８５５】
N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド（3.28g, 10mmol）、3-アミノ-4-ブロモフェノール（2.82g, 15mmol）、炭酸カリウム（2.76g, 20mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（20mL）の混合物を110℃で24時間、続いて150℃で24時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し酢酸エチル/テトラヒドロフラン（1:1）混合溶媒で抽出した。有機層を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=50/50→0/100）で精製後、酢酸エチルより再結晶化させて表題化合物（1.85g, 収率48%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.74 - 0.88 (4H, m), 1.86 - 1.98 (1H, m), 5.51 (2H, s), 6.35 (1H, dd, J = 8.6, 2.8Hz), 6.62 (1H, d, J = 2.8Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.6Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.99 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.6Hz), 11.08 (1H, s).
【０８５６】
実施例１８６
N-[2-ブロモ-5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０８５７】
【化２１９】
2009545583.tif 000228
【０８５８】
N-[6-(3-アミノ-4-ブロモフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（582mg, 1.50mmol）のN-メチルピロリドン（5mL）溶液に1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル クロリド（310mg, 1.95mmol）を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル/テトラヒドロフラン（1:1）混合溶媒で抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮後した。残留物を酢酸エチルに懸濁させ、加熱還流下、15分間撹拌した。室温まで冷却後、沈殿物をろ取、酢酸エチルで洗浄、減圧乾燥させて表題化合物（658mg, 収率86%）をクリーム色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73 - 0.88 (4H, m), 1.86 - 1.98 (1H, m), 2.20 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.83 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 9.6Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.9, 2.9Hz), 7.51 (1H, dd, J = 2.9Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.95 (1H, s), 8.06 (1H, dd, J = 9.6, 0.6Hz), 9.97 (1H, s), 11.09 (1H, s).
【０８５９】
実施例１８７
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-3-メチルピリジン-2-カルボキサミドの製造
【０８６０】
【化２２０】
2009545583.tif 000229
【０８６１】
N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（100 mg, 0.323 mmol）、3-メチルピリジン-2-カルボン酸（66 mg, 0.485 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（71 mg, 0.522 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（4.0 mL）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（0.08 ml, 0.549 mmol）、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（99 mg, 0.517 mmol）を加え、室温にて20時間撹拌した。氷冷下、反応液に重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝80／20→100／0）にて精製し、さらに酢酸エチル／メタノールから再結晶し、表題化合物（98 mg, 71%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.70-0.90 (4H, m), 1.85 - 2.00 (1H, m), 2.55 (3H, s), 6.95 - 7.05 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.45 - 7.55 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.75 - 7.85 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.50 - 8.55 (1H, m), 10.68 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【０８６２】
実施例１８８
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-6-メチルピリジン-2-カルボキサミドの製造
【０８６３】
【化２２１】
2009545583.tif 000230
【０８６４】
N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（100 mg, 0.323 mmol）、6-メチルピリジン-2-カルボン酸（66 mg, 0.485 mmol）、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（99 mg, 0.517 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（71 mg, 0.522 mmol）、トリエチルアミン（0.08 ml, 0.549  mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（4.0 mL）を用いて、実施例１８７と同様の反応を行い、表題化合物（100 mg, 72%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.85 (4H, m), 1.85 - 1.95 (1H, m), 2.62 (3H, s), 7.00 - 7.05 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50 - 7.55 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.85 - 7.95 (3H, m), 8.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.97 (1H, s), 10.56 (1H, s), 11.08 (1H, s).
【０８６５】
実施例１８９
N-[6-(3-{[(メチルスルホニル)アセチル]アミノ}フェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０８６６】
【化２２２】
2009545583.tif 000231
【０８６７】
N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（100 mg, 0.323 mmol）、(メチルスルホニル)酢酸（67 mg, 0.485 mmol）、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（99 mg, 0.517 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（71 mg, 0.522 mmol）、トリエチルアミン（0.08 ml, 0.549 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（4.0 mL）を用いて、実施例１８７と同様の反応を行い、表題化合物（87 mg, 63%）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.85 (4H, m), 1.90 - 2.00 (1H, m), 3.15 (3H, s), 4.27 (2H, s), 6.95 - 7.05 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.35 - 7.45 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.3 Hz), 10.58 (1H, s), 11.08 (1H, s).
【０８６８】
実施例１９０
N-(6-{3-[(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)アミノ]フェノキシ}イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０８６９】
【化２２３】
2009545583.tif 000232
【０８７０】
N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（100 mg, 0.323 mmol）、3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸（57 mg, 0.485 mmol）、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（99 mg, 0.517 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（71 mg, 0.522 mmol）、トリエチルアミン（0.08 ml, 0.549 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（4.0 mL）を用いて、実施例１８７と同様の反応を行い、表題化合物（22 mg, 16%）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.85 (4H, m), 1.21 (6H, s), 1.90 - 2.00 (1H, m), 2.41 (2H, s), 4.69 (1H, s), 6.90 - 6.95 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.30 - 7.45 (2H, m), 7.55 - 7.60 (1H, m), 7.96 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.4 Hz), 9.97 (1H, s), 11.09 (1H, s).
【０８７１】
実施例１９１
N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-シクロプロピルアセトアミドの製造
【０８７２】
【化２２４】
2009545583.tif 000233
【０８７３】
2-シクロプロピル-N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)アセトアミド（501 mg, 1.46 mmol）、3-アミノフェノール (479 mg, 4.39 mmol) 、炭酸カリウム (807 mg, 5.84 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）の混合液を120℃にて21時間撹拌した。反応液にテトラヒドロフラン／酢酸エチル、飽和食塩水を加え、不溶物をろ去した。ろ液を酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝20／80→0／100）にて精製し、表題化合物（156 mg, 33%）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.10 - 0.25 (2H, m), 0.45 - 0.55 (2H, m), 1.00 - 1.10 (1H, m), 2.25 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.31 (2H, s), 6.30 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.35 (1H, s), 6.43 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.95 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.05 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.03 (1H, s), 10.70 (1H, s).
【０８７４】
実施例１９２
N-[5-({2-[(シクロプロピルアセチル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０８７５】
【化２２５】
2009545583.tif 000234
【０８７６】
2-シクロプロピル-N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)アセトアミド（171 mg, 0.5 mmol）、N-(2-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド (150 mg, 0.6 mmol) 、炭酸カリウム (104 mg, 0.75 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド（4 mL）を用いて、実施例１９１と同様の反応を行い、表題化合物（53 mg, 23%）を淡桃色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.10 - 0.20 (2H, m), 0.40 - 0.50 (2H, m), 1.00 - 1.15 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.24 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.97 (3H, s), 6.84 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.15 - 7.25 (1H, m), 7.40 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.50 - 7.60 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.09 (1H, s), 10.68 (1H, s).
【０８７７】
実施例１９３
N-[3-({2-[(シクロプロピルアセチル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０８７８】
【化２２６】
2009545583.tif 000235
【０８７９】
N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-シクロプロピルアセトアミド（100 mg, 0.309 mmol）、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル クロリド（64 mg, 0.404 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（5.0 mL）溶液を用いて、実施例１４８と同様の反応を行い、表題化合物（85 mg, 62%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.15 - 0.25 (2H, m), 0.40 - 0.50 (2H, m), 1.00 - 1.15 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.25 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.97 (3H, s), 6.82 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.42 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.67 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.05 - 8.10 (1H, m), 10.23 (1H, s), 10.70 (1H, s).
【０８８０】
実施例１９４
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-4-メチルピリジン-2-カルボキサミドの製造
【０８８１】
【化２２７】
2009545583.tif 000236
【０８８２】
N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（120 mg, 0.371 mmol）、4-メチルピリジン-2-カルボン酸（76 mg, 0.557 mmol）、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（114 mg, 0.594 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（81 mg, 0.600 mmol）、トリエチルアミン（0.09 ml, 0.631 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（6.0 mL）を用いて、実施例１８７と同様の反応を行い、表題化合物（40 mg, 24%）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75-0.85 (4H, m), 1.85-2.00 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.44 (3H, s), 7.00 - 7.10 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.50 - 7.55 (1H, m), 7.85 - 8.00 (3H, m), 8.02 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.58 (1H, d, J = 4.8 Hz), 10.31 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【０８８３】
実施例１９５
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-2-メチルニコチンアミドの製造
【０８８４】
【化２２８】
2009545583.tif 000237
【０８８５】
N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（120 mg, 0.371 mmol）、2-メチルピリジン-3-カルボン酸（76 mg, 0.557 mmol）、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（114 mg, 0.594 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（81 mg, 0.600 mmol）、トリエチルアミン（0.09 ml, 0.631 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（6.0 mL）を用いて、実施例１８７と同様の反応を行い、表題化合物（52 mg, 31%）を淡桃色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75-0.85 (4H, m), 1.85 - 1.95 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.59 (3H, s), 7.00 - 7.10 (2H, m), 7.30 - 7.35 (2H, m), 7.40 - 7.45 (1H, m), 7.85 - 7.90 (1H, m), 7.93 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.54 (1H, d, J = 3.0 Hz), 9.98 (1H, s), 11.06 (1H, s).
【０８８６】
実施例１９６
N-(6-{4-メチル-3-[(ピリジン-2-イルアセチル)アミノ]フェノキシ}イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０８８７】
【化２２９】
2009545583.tif 000238
【０８８８】
N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（120 mg, 0.371 mmol）、ピリジン-2-イル酢酸塩酸塩（129 mg, 0.742 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（4.0 mL）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（0.21 ml, 1.484  mmol）、シアノりん酸ジエチル（0.12 ml, 0.816 mmol）を滴下し、室温にて3時間撹拌した。氷冷下、反応液に重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝100／0→95／5）にて精製し、さらに酢酸エチルから再結晶し、表題化合物（67 mg, 41%）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.85 (4H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.25 (3H, s), 3.90 (2H, s), 6.90 - 7.00 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.20 - 7.30 (2H, m), 7.40 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50 - 7.55 (1H, m), 7.70 - 7.80 (1H, m), 7.91 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.50 - 8.55 (1H, m), 9.79 (1H, s), 11.05 (1H, s).
【０８８９】
実施例１９７
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-3-メチルピリジン-2-カルボキサミドの製造
【０８９０】
【化２３０】
2009545583.tif 000239
【０８９１】
N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.611 mmol）、3-メチルピリジン-2-カルボン酸（126 mg, 0.917 mmol）、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（187 mg, 0.978 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（133 mg, 0.988 mmol）、トリエチルアミン（0.14 ml, 1.039 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（6.0 mL）を用いて、実施例１８７と同様の反応を行い、表題化合物（128 mg, 47%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.90 (4H, m), 1.85 - 2.00 (1H, m), 2.63 (3H, s), 7.05 - 7.20 (2H, m), 7.35 - 7.50 (1H, m), 7.50 - 7.60 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.94 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.10 - 8.15 (1H, m), 8.55 - 8.60 (1H, m), 10.57 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【０８９２】
実施例１９８
N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-シクロプロピルアセトアミドの製造
【０８９３】
【化２３１】
2009545583.tif 000240
【０８９４】
2-シクロプロピル-N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)アセトアミド（300 mg, 0.877 mmol）、3-アミノ-4-メチルフェノール (216 mg, 1.754 mmol) 、炭酸カリウム (182 mg, 1.316 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）を用いて、実施例１９１と同様の反応を行い、表題化合物（138 mg, 47%）を橙色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.15 - 0.25 (2H, m), 0.40 - 0.50 (2H, m), 1.00 - 1.10 (1H, m), 2.05 (3H, s), 2.25 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.07 (2H, s), 6.28 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.42 (1H, s), 6.90 - 7.00 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.01 (1H, s), 10.68 (1H, s).
【０８９５】
実施例１９９
N-[5-({2-[(シクロプロピルアセチル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０８９６】
【化２３２】
2009545583.tif 000241
【０８９７】
N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-シクロプロピルアセトアミド（120 mg, 0.356 mmol）、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル クロリド（59 mg, 0.374 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（4.0 mL）溶液を用いて、実施例１４８と同様の反応を行い、表題化合物（99 mg, 61%）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.15 - 0.25 (2H, m), 0.40 - 0.50 (2H, m), 1.00 - 1.15 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.25 - 2.30 (5H, m), 3.97 (3H, s), 6.80 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.05 - 7.15 (1H, m), 7.25 - 7.30 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.98 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.8 Hz), 9.80 (1H, s), 10.68 (1H, s).
【０８９８】
実施例２００
N-[6-(4-フルオロ-3-{[(メトキシアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０８９９】
【化２３３】
2009545583.tif 000242
【０９００】
1,1'-カルボニルジイミダゾール（297 mg, 1.833 mmol）、O-メチルヒドロキシアンモニウムクロリド（153 mg, 1.833 mmol）、トリエチルアミン（0.25 ml, 1.833 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（4.0 mL）溶液を室温にて３０分間撹拌した。さらにN-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.611 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（2.0 mL）溶液を加え、室温にて2日間撹拌した。氷冷下、反応液に重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をテトラヒドロフラン／エタノールから再結晶し、表題化合物（67 mg, 27%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.85 (4H, m), 1.85 - 2.00 (1H, m), 3.63 (3H, s), 6.95 - 7.05 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.25 - 7.40 (1H, m), 7.70 - 7.75 (1H, m), 7.93 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.55 (1H, s), 9.76 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【０９０１】
実施例２０１
N-[6-(4-フルオロ-3-{[(イソブトキシアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０９０２】
【化２３４】
2009545583.tif 000243
【０９０３】
N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.611 mmol）、1,1'-カルボニルジイミダゾール （297 mg, 1.833 mmol）、1-(アミノオキシ)-2-メチルプロパン塩酸塩（230 mg, 1.833 mmol）、トリエチルアミン（0.25 mL, 1.833 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（6.0 mL）を用いて、実施例２００と同様の反応を行い、表題化合物（170 mg, 63%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.85 (4H, m), 0.92 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.85-2.00 (1H, m), 3.58 (2H, d, J = 6.9 Hz), 6.95 - 7.05 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.33 (1H, t, J = 9.9 Hz), 7.80 - 7.90 (1H, m), 7.92 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.31 (1H, s), 9.80 (1H, s), 11.06 (1H, s).
【０９０４】
実施例２０２
N-{6-[4-フルオロ-3-({[(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０９０５】
【化２３５】
2009545583.tif 000244
【０９０６】
ピリジン（475 mg, 6 mmol）、3-アミノ-5-メチルイソオキサゾール（147 mg, 1.5 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（2.0mL）溶液に、氷冷下、クロロ炭酸フェニル（235 mg, 1.5 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（2.0 mL）溶液を滴下した。室温にて2時間撹拌後、N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（327 mg, 1.0 mmol）を加え、80℃にて15時間、100℃にて2時間撹拌した。氷冷下、反応液に重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝80／20→100／0）にて精製した。さらに、テトラヒドロフラン／エタノールから再結晶し、表題化合物（101 mg, 22%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.90 (4H, m), 1.85 - 2.00 (1H, m), 2.34 (3H, s), 6.48 (1H, s), 6.90 - 7.00 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.35 (1H, t, J = 9.9 Hz), 7.90 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9.3 Hz), 9.00 (1H, br s), 9.85 (1H, br s), 11.06 (1H, s).
【０９０７】
実施例２０３
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドの製造
【０９０８】
【化２３６】
2009545583.tif 000245
【０９０９】
1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（151 mg, 1.08 mmol）のテトラヒドロフラン（2.0mL）懸濁液にN,N-ジメチルホルムアミド（1滴）、塩化チオニル （0.08 ml, 1.1 mmol）を加え、室温にて50分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、N,N-ジメチルアセトアミド（2.0mL）に溶解させた。一方、N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（327 mg, 1.0 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（6.0 mL）溶液に、氷冷下、上記の溶液を滴下し、室温にて2時間撹拌した。氷冷下、反応液に重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝80／20→100／0）にて精製した。さらに、テトラヒドロフラン／エタノールから再結晶し、表題化合物（283 mg, 63%）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75-0.85 (4H, m), 1.85-2.00 (1H, m), 2.21 (3H, s), 3.89 (3H, s), 7.05-7.15 (2H, m), 7.38 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.65 (1H, s), 7.90-8.00 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.40 (1H, s), 11.06 (1H, s).
【０９１０】
実施例２０４
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０９１１】
【化２３７】
2009545583.tif 000246
【０９１２】
N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（327 mg, 1.0 mmol）、1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（154 mg, 1.1 mmol）、テトラヒドロフラン（2.0 mL）、N,N-ジメチルホルムアミド（一滴）、塩化チオニル （0.08 mL, 1.1 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（6.0 mL）を用いて、実施例２０３と同様の反応を行い、表題化合物（300 mg, 67%）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.85 (4H, m), 1.85 - 2.00 (1H, m), 2.19 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.07 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.15 - 7.25 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.40 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.75 - 7.80 (1H, m), 7.93 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.06 (1H, s), 11.06 (1H, s).
【０９１３】
実施例２０５
N-(2-フルオロ-5-{[2-(イソブチリルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]オキシ}フェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０９１４】
【化２３８】
2009545583.tif 000247
【０９１５】
N-{5-[(2-アミノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-2-フルオロフェニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド塩酸塩（200 mg, 0.48 mmol）、2-メチルプロパノイル クロリド（53 mg, 0.50 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（5.0 mL）溶液を用いて、実施例１４８と同様の反応を行い、表題化合物（98 mg, 45%）を淡青色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.08 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.19 (3H, s), 2.65 - 2.75 (1H, m), 3.97 (3H, s), 6.84 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.15 - 7.25 (1H, m), 7.40 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.50 - 7.60 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.09 (1H, s), 10.72 (1H, s).
【０９１６】
実施例２０６
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]ピラジン-2-カルボキサミドの製造
【０９１７】
【化２３９】
2009545583.tif 000248
【０９１８】
N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（327 mg, 1.0 mmol）、2-ピラジンカルボニルクロリド（171 mg, 1.2 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（6.0 mL）溶液を用いて、実施例１４８と同様の反応を行い、表題化合物（113 mg, 26%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.70 - 0.85 (4H, m), 1.85 - 2.00 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.15 - 7.25 (1H, m), 7.44 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.90 - 8.00 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.83 (1H, s), 8.96 (1H, s), 9.28 (1H, s), 10.44 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【０９１９】
実施例２０７
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミドの製造
【０９２０】
【化２４０】
2009545583.tif 000249
【０９２１】
N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（327 mg, 1.0 mmol）、1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニル クロリド（151 mg, 1.05 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（6.0 mL）を用いて、実施例１４８と同様の反応を行い、表題化合物（268 mg, 62%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.85 (4H, m), 1.90 - 2.00 (1H, m), 3.84 (3H, s), 6.05 - 6.10 (1H, m), 7.00 - 7.20 (4H, m), 7.35 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.50 - 7.60 (1H, m), 7.93 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.63 (1H, s), 11.06 (1H, s).
【０９２２】
実施例２０８
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０９２３】
【化２４１】
2009545583.tif 000250
【０９２４】
N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（327 mg, 1.0 mmol）、3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（170 mg, 1.1 mmol）、テトラヒドロフラン（2.0 mL）、N,N-ジメチルホルムアミド（一滴）、塩化チオニル （0.08 ml, 1.1 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（6.0 mL）を用いて、実施例２０３と同様の反応を行い、表題化合物（256 mg, 55%）を無色結晶として得た。融点236℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.85 (4H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.90 - 2.00 (1H, m), 2.56 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.98 (3H, s), 6.89 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.15 - 7.25 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.50 - 7.55 (1H, m), 7.93 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.10 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【０９２５】
実施例２０９
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドの製造
【０９２６】
【化２４２】
2009545583.tif 000251
【０９２７】
N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（323 mg, 1.0 mmol）、1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（154 mg, 1.1 mmol）、テトラヒドロフラン（2.0 mL）、N,N-ジメチルホルムアミド（一滴）、塩化チオニル （0.08 ml, 1.1 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（6.0 mL）を用いて、実施例２０３と同様の反応を行い、表題化合物（208 mg, 47%）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.85 (4H, m), 1.85 - 2.00 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.95 - 7.05 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.63 (1H, s), 7.65 - 7.70 (1H, m), 7.93 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.28 (1H, s), 11.06 (1H, s).
【０９２８】
実施例２１０
N-{2-フルオロ-5-[(2-{[(メトキシアミノ)カルボニル]アミノ}イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０９２９】
【化２４３】
2009545583.tif 000252
【０９３０】
N-{5-[(2-アミノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-2-フルオロフェニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド塩酸塩（200 mg, 0.48 mmol）、1,1'-カルボニルイミダゾール （233 mg, 1.44 mmol）、O-メチルヒドロキシアンモニウムクロリド（120 mg, 1.44 mmol）、トリエチルアミン（0.27 ml, 1.92 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（6.0 mL）を用いて、実施例２００と同様の反応を行い、表題化合物（117 mg, 54%）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.19 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.84 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.15 - 7.25 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.50 - 7.55 (1H, m), 7.83 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.46 (1H, s), 9.67 (1H, s), 10.09 (1H, s).
【０９３１】
実施例２１１
N-(2-フルオロ-5-{[2-(グリコロイルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]オキシ}フェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０９３２】
【化２４４】
2009545583.tif 000253
【０９３３】
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(507 mg, 1.13 mmol)に10%塩化水素メタノール溶液（30mL）を加え、混合物を50℃で23時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した。残渣にアセトキシ酢酸(242 mg, 2.05 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(336 mg, 1.75 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(167 mg, 1.24 mmol)、N-エチルジイソプロピルアミン(0.60 mL, 3.51 mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）を加え、混合物を室温で62時間撹拌した。メタノール(10mL)、水（10mL）および飽和炭酸ナトリウム水溶液(2mL)を加え、室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝0／100→100／0→メタノール／酢酸エチル＝2／98）により分離精製後、エタノールより結晶化させ表題化合物（94mg、19％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.19 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.05 (2 H, d, J = 6.0 Hz ), 5.51 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.85 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.18 - 7.27 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.55 (1H, dd, J = 6.4, 3.0 Hz), 8.01 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.11 (1H, s), 10.23 (1H, s).
【０９３４】
実施例２１２
N-{2-フルオロ-5-[(2-{[(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル]アミノ}イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド  二塩酸塩の製造
【０９３５】
【化２４５】
2009545583.tif 000254
【０９３６】
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(1.05 mg, 2.33 mmol)に10%塩化水素メタノール溶液（120mL）を加え、混合物を50℃で44時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した。残渣の半分に（4-メチルピペラジン-1-イル）酢酸(205 mg, 1.30 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(284 mg, 1.48 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(167 mg, 1.24 mmol)、N-エチルジイソプロピルアミン(0.60 mL, 3.51 mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）を加え、混合物を室温で11時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝0／100→70／30）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶解後、4N塩化水素酢酸エチル溶液で処理し、表題化合物（43 mg, 6%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.19 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.21 (1H, brs), 3.34 (1H, brs), 3.67 (1H, br), 3.98 (3H, s), 6.87 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.18 - 7.27 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.51 - 7.60 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 9.5 Hz), 10.13 (1H, s), 11.03 (1H, s).
【０９３７】
実施例２１３
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミドの製造
【０９３８】
【化２４６】
2009545583.tif 000255
【０９３９】
1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸（97 mg, 0.78 mmol）、テトラヒドロフラン（4.0 mL）、N,N-ジメチルホルムアミド（30 μL, 0.39 mmol ）、オキサリルクロライド（135 μL, 1.55 mmol）、N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル]シクロプロピルカルボキサミド（200 mg, 0.65 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（4.0 mL）を用いて、実施例１１９と同様にして、表題化合物（133 mg, 49%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.78 - 0.82 (4H, m), 1.88 - 1.96 (1H, m), 3.85 (3H, s), 6.09 (1H, dd, J = 3.9, 2.7 Hz), 6.91 - 6.95 (1H, m), 7.01 - 7.07 (3H, m), 7.35 - 7.41 (1H, m), 7.58 - 7.62 (1H, m), 7.66 - 7.68 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.87 (1H, s), 11.09 (1H, s).
【０９４０】
実施例２１４
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]シクロペンタンカルボキサミドの製造
【０９４１】
【化２４７】
2009545583.tif 000256
【０９４２】
N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.62 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（3.0 mL）、シクロペンタンカルボニルクロライド（90 μL, 0.74 mmol）を用いて、実施例１２０と同様にして、表題化合物（119 mg, 46%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.83 (4H, m), 1.48 - 1.96 (9H, m), 2.22 (3H, s), 2.82 - 2.93 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.93 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.24 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【０９４３】
実施例２１５
N-[6-(3-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０９４４】
【化２４８】
2009545583.tif 000257
【０９４５】
N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.62 mmol）のピリジン（4.0 mL）溶液に、イソシアン酸エチル（490 μL, 6.19 mmol）を加え、室温にて16時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣を酢酸エチル／エタノールにて洗浄、ろ過して表題化合物（142 mg, 58%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.83 (4H, m), 1.04 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.86 - 1.95 (1H, m), 2.19 (3H, s), 3.02 - 3.14 (2H, m), 6.64 - 6.75 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.71 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.93 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 9.6 Hz), 11.07 (1H, s).
【０９４６】
実施例２１６
N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]アセトアミドの製造
【０９４７】
【化２４９】
2009545583.tif 000258
【０９４８】
3-アミノ-4-メチルフェノール（1.22 g, 9.93 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（25.0 mL）溶液にtert-ブトキシカリウム（1.16 g, 10.3 mmol）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に、N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)アセトアミド（2.5 g, 8.28 mmol）、炭酸カリウム（0.57 g, 4.14 mmol）を加え、140℃で16時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）で精製し、得られた残渣をヘキサン／酢酸エチルにて洗浄、ろ過して表題化合物（1.04 g, 42%）を茶色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.05 (3H, s), 2.07 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.28 (1H, d, J = 8.1, 2.4 Hz), 6.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.98 (1H, s), 10.78 (1H, s).
【０９４９】
実施例２１７
N-(6-フェノキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０９５０】
【化２５０】
2009545583.tif 000259
【０９５１】
フェノール（69 mg, 0.73 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（25.0 mL）、tert-ブトキシカリウム（1.16 g, 10.3 mmol）、N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.61 mmol）、炭酸カリウム（42 mg, 0.31 mmol）を用いて、実施例２１６と同様にして表題化合物（98 mg, 54%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.83 (4H, m), 1.86 - 1.96 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.23 - 7.29 (3H, m), 7.42 - 7.49 (2H, m), 7.92 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.6 Hz), 11.06 (1H, s).
【０９５２】
実施例２１８
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミドの製造
【０９５３】
【化２５１】
2009545583.tif 000260
【０９５４】
1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸（93 mg, 0.74 mmol）、テトラヒドロフラン（4.0 mL）、N,N-ジメチルホルムアミド（30 μL, 0.39 mmol ）、オキサリルクロライド（135 μL, 1.48 mmol）、N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.62 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（4.0 mL）を用いて、実施例１１９と同様にして、表題化合物（15 mg, 6%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.83 (4H, m), 1.87 - 1.95 (1H, m), 2.25 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.06 - 6.09 (1H, m), 6.96 - 7.03 (3H, m), 7.03 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.26 - 7.32 (2H, m), 7.92 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.35 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【０９５５】
実施例２１９
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1-メチル-L-プロリンアミドの製造
【０９５６】
【化２５２】
2009545583.tif 000261
【０９５７】
N-[6-(3-アミノフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロピルカルボキサミド（200 mg, 0.65 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（4.0 mL）溶液に、1-メチル-L-プロリン（167 mg, 1.29 mmol）、O-（ベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N'N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（736 mg, 1.94 mmol）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（262 mg, 1.94 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（338 μL, 1.94 mmol）を加え、室温にて3時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／エタノール＝８／１）で精製し、得られた残渣を酢酸エチルにて再結晶して表題化合物（86 mg, 32%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.83 (4H, m), 1.68 - 1.84 (3H, m), 1.87 - 1.95 (1H, m), 2.06 - 2.18 (1H, m), 2.25 - 2.36 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.85 - 2.92 (1H, m), 3.05 - 3.13 (1H, m), 6.91 - 6.95 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.32 - 7.39 (1H, m), 7.54 - 7.58 (1H, m), 7.65 - 7.68 (1H, m), 7.95 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9.8 Hz), 9.81 (1H, s), 11.08 (1H, s).
【０９５８】
実施例２２０
N-(5-{[2-(アセチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]オキシ}-2-メチルフェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミドの製造
【０９５９】
【化２５３】
2009545583.tif 000262
【０９６０】
N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]アセトアミド（150 mg, 0.50 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（3.0 mL）溶液に、1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸（127 mg, 1.01 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（290 mg, 1.51 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（205 mg, 1.51 mmol）を加え、室温にて16時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、得られた残渣を酢酸エチル／エタノールにて再結晶して表題化合物（115 mg, 56%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.05 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.96 - 7.09 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.95 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.9 Hz), 9.77 (1H, s), 10.78 (1H, s).
【０９６１】
実施例２２１
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミドの製造
【０９６２】
【化２５４】
2009545583.tif 000263
【０９６３】
N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（150 mg, 0.46 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（3.0 mL）溶液に、1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸（117 mg, 0.93 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（267 mg, 1.39 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（188 mg, 1.39 mmol）を加え、室温にて16時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンにて洗浄して表題化合物（66 mg, 32%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.83 (4H, m), 1.85 - 1.96 (1H, m), 2.30 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.98 - 7.03 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.93 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.5 Hz), 9.76 (1H, s), 11.06 (1H, s).
【０９６４】
実施例２２２
N-(6-{4-メチル-3-[(3-メチルブタ-2-エノイル)アミノ]フェノキシ}イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０９６５】
【化２５５】
2009545583.tif 000264
【０９６６】
N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.62 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（2.0 mL）、3,3-ジメチルアクリロイルクロライド（83 μL, 0.74 mmol）を用いて、実施例１２０と同様にして表題化合物（142 mg, 57%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.84 (4H, m), 1.86 (3H, s), 1.87 - 1.93 (1H, m), 2.11 (3H, s), 2.22 (3H, s), 5.99 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.92 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.14 (1H, s), 11.05 (1H, s).
【０９６７】
実施例２２３
3-tert-ブチル-N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０９６８】
【化２５６】
2009545583.tif 000265
【０９６９】
3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（61 mg, 0.33 mmol）、テトラヒドロフラン（1.8 mL）、N,N-ジメチルホルムアミド（30 μL, 0.39 mmol ）、オキサリルクロライド（44 μL, 0.50 mmol）、N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（90 mg, 0.28 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（1.8 mL）を用いて、実施例１１９と同様にして、表題化合物（55 mg, 41%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.83 (4H, m), 1.27 (9H, s), 1.86 - 1.94 (1H, m), 2.25 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.92 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.94 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9.5 Hz), 9.84 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【０９７０】
実施例２２４
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]シクロペンタ-1-エン-1-カルボキサミドの製造
【０９７１】
【化２５７】
2009545583.tif 000266
【０９７２】
N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.62 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（4.0 mL）、1-シクロペンテンカルボン酸（139 mg, 1.24 mmol）、O-（ベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N'N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（704 mg, 1.86 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（251 mg, 1.86 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（323 μL, 1.86 mmol）を用いて、実施例２１９と同様にして表題化合物（69 mg, 21%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.83 (4H, m), 1.84 - 1.95 (3H, m), 2.21 (3H, s), 2.40 - 2.61 (4H, m), 6.67 - 6.70 (1H, m), 7.00 - 7.04 (2H, m), 7.23 - 7.30 (2H, m), 7.91 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 9.3 Hz), 9.18 (1H, s), 11.06 (1H, s).
【０９７３】
実施例２２５
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-1,2,5-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミドの製造
【０９７４】
【化２５８】
2009545583.tif 000267
【０９７５】
1,2,5-トリメチルピロール-3-カルボン酸（142 mg, 0.93 mmol）のテトラヒドロフラン（4.0 mL）溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド（20 μL, 0.26 mmol ）、オキサリルクロライド（108 μL, 1.24 mmol）を加えて、室温にて30分撹拌した。反応液を、N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.62 mmol）、トリエチルアミン（259 μL, 1.86 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（4.0 mL ）溶液に加え、50℃にて16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／３→酢酸エチルのみ）にて精製、ヘキサン／酢酸エチルにて洗浄、ろ過して表題化合物（68 mg, 24%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.83 (4H, m), 1.86 - 1.94 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.37 (3H, s), 6.35 (1H, s), 6.96 (1H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.92 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.73 (1H, s), 11.05 (1H, s).
【０９７６】
実施例２２６
N-[6-(3-アミノ-4-メトキシフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０９７７】
【化２５９】
2009545583.tif 000268
【０９７８】
3-アミノ-4-メトキシフェノール（408 mg, 2.93 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（16 mL）、tert-ブトキシカリウム（343 mg, 3.05 mmol）、N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)アセトアミド（800 mg, 2.44 mmol）、炭酸カリウム（169 mg, 1.22 mmol）を用いて、実施例２１６と同様にして表題化合物（1.04 g, 42%）を茶色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.83 (4H, m), 1.86 - 1.94 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.95 (2H, s), 6.33 (1H, dd, J = 8.7, 2.9 Hz), 6.46 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.93 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 9.6 Hz), 11.04 (1H, s).
【０９７９】
実施例２２７
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メトキシフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０９８０】
【化２６０】
2009545583.tif 000269
【０９８１】
N-[6-(3-アミノ-4-メトキシフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.59 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（4.0 mL）、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニルクロライド（113 mg, 0.71 mmol）を用いて、実施例１２０と同様にして表題化合物（146 mg, 54%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.83 (4H, m), 1.87 - 1.96 (1H, m), 2.19 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.82 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.07 - 7.19 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.92 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.35 (1H, s), 11.06 (1H, s).
【０９８２】
実施例２２８
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミドの製造
【０９８３】
【化２６１】
2009545583.tif 000270
【０９８４】
N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.61 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（4.0 mL）溶液に、1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸（154 mg, 1.22 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（351 mg, 1.83 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（248 mg, 1.83 mmol）を加え、室温にて16時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）にて精製し、表題化合物（31 mg, 12%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.83 (4H, m), 1.86 - 1.96 (1H, m), 3.97 (3H, s), 7.03 - 7.17 (3H, m), 7.37 - 7.48 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 6.5, 2.9 Hz), 7.94 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.9 Hz), 9.91 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【０９８５】
実施例２２９
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドの製造
【０９８６】
【化２６２】
2009545583.tif 000271
【０９８７】
N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.61 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（4.0 mL）溶液に、1,5-ジメチル-１H-ピラゾール-3-カルボン酸（171 mg, 1.22 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（351 mg, 1.83 mmol）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（248 mg, 1.83 mmol）、トリエチルアミン（256 μL, 1.83 mmol）を加え、60℃にて36時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３／１→酢酸エチルのみ）にて精製し、表題化合物（72 mg, 26%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.82 (4H, m), 1.87 - 1.96 (1H, m), 2.30 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.57 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.07 - 7.14 (1H, m), 7.35 - 7.43 (1H, m), 7.89 (1H, dd, J = 6.3, 3.0 Hz), 7.95 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.46 (1H, s), 11.08 (1H, s).
【０９８８】
実施例２３０
N-{6-[3-({[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)-4-メチルフェノキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０９８９】
【化２６３】
2009545583.tif 000272
【０９９０】
1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-アミン（104 mg, 0.93 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（4.0 mL ）溶液に、N,N-カルボニルジイミダゾール（150 mg, 0.93 mmol）を加え、室温にて30分間撹拌した。反応液にN-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.62 mmol）を加え、室温にて16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル＝１／２０→１／１０）にて精製し、表題化合物（58 mg, 20%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.82 (4H, m), 1.87 - 1.95 (1H, m), 2.05 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.59 (3H, s), 5.94 (1H, s), 6.83 (1H, dd, J = 8.0, 2.6 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.92 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.25 (1H, s), 8.99 (1H, s), 11.05 (1H, s).
【０９９１】
実施例２３１
N-[6-(3-{[(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)スルホニル]アミノ}-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０９９２】
【化２６４】
2009545583.tif 000273
【０９９３】
N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.62 mmol）のピリジン（4.0 mL ）溶液に、2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-スルホニルクロライド（157 mg, 0.74 mmol）を加え、室温にて16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３／１→酢酸エチルのみ）にて精製し、ヘキサン／酢酸エチルにて洗浄して表題化合物（196 mg, 64%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.86 (4H, m), 1.88 - 1.95 (1H, m), 2.07 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.55 (3H, s), 6.92 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.07 - 7.12 (1H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.93 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.8 Hz), 10.10 (1H, s), 11.08 (1H, s).
【０９９４】
実施例２３２
N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]アセトアミドの製造
【０９９５】
【化２６５】
2009545583.tif 000274
【０９９６】
N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)アセトアミド（12 g, 39.7 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（120 mL）溶液に、3-アミノ-4-フルオロフェノール（7.6 g, 59.6 mmol）、炭酸カリウム（11.0 g, 79.5 mmol）を加え、140℃で12時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３／１→酢酸エチルのみ）で精製し、表題化合物（9.5 g, 79%）を茶色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.07 (3H, s), 5.36 (2H, s), 6.30 - 6.37 (1H, m), 6.58 (1H, dd, J = 7.8, 2.7 Hz), 6.97 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.98 - 7.06 (1H, m), 7.99 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.00 (1H, s), 10.78 (1H, s).
【０９９７】
実施例２３３
N-(5-{[2-(アセチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]オキシ}-2-フルオロフェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【０９９８】
【化２６６】
2009545583.tif 000275
【０９９９】
N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]アセトアミド（5.6 g, 18.6 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（44.8 mL）溶液に、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニルクロライド（3.25 g, 20.4 mmol）を加えた。室温にて2時間撹拌後、反応液に水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣を酢酸エチル／エタノールにて洗浄し、表題化合物（6.1 g, 78%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.06 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.85 (1H, s),7.07 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.17 - 7.25 (1H, m), 7.34 - 7.44 (1H, m), 7.50 - 7.58 (1H, m), 7.96 (1H, s), 8.04 (1H, d), 10.10 (1H, s), 10.79 (1H, s).
【１０００】
実施例２３４
N-[6-(5-アミノ-2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造
【１００１】
【化２６７】
2009545583.tif 000276
【１００２】
N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド（600 mg, 1.83 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（12 mL）溶液に、3-アミノ-6-クロロ-4-フルオロフェノール（443 mg, 2.74 mmol）、炭酸カリウム（505 mg, 3.66 mmol）を加え、実施例２３２と同様にして表題化合物（372 mg, 56%）を茶色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.83 (4H, m), 1.87 - 1.95 (1H, m), 5.56 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.34 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.94 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.5 Hz), 11.07 (1H, s).
【１００３】
実施例２３５
N-[4-クロロ-5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１００４】
【化２６８】
2009545583.tif 000277
【１００５】
N-[6-(5-アミノ-2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.55 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（4.0 mL）、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニルクロライド（105 mg, 0.66 mmol）を用いて、実施例１２０と同様にして表題化合物（108 mg, 40%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.78 - 0.84 (4H, m), 1.85 - 1.96 (1H, m), 2.19 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.84 (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.74 - 7.81 (2H, m), 7.90 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.19 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【１００６】
実施例２３６
N-{5-[(2-アミノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-2-フルオロフェニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド・塩酸塩の製造
【１００７】
【化２６９】
2009545583.tif 000278
【１００８】
N-[4-クロロ-5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（2.0 g, 4.72 mmol）のメタノール（20 ml）懸濁液に、４規定塩酸／酢酸エチル（16 ml）溶液を加えた。室温にて４時間撹拌した後、５０℃にて１２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣にジイソプロピルエーテル／エタノール（8 ml／2 ml）を加え、室温にて２時間撹拌した。析出物をろ取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄し、表題化合物（2.0 g, quant.）を茶色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.19 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.91 (1H, s), 7.18 - 7.26 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.39 - 7.48 (2H, m), 7.54 - 7.60 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.24 (1H, s).
【１００９】
実施例２３７
N-(2-フルオロ-5-{[2-(プロピオニルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]オキシ}フェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１０１０】
【化２７０】
2009545583.tif 000279
【１０１１】
N-{5-[(2-アミノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-2-フルオロフェニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド・塩酸塩（200 mg, 0.48 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（2.0 mL）溶液に、プロピオニルクロライド（49.9 μL, 0.57 mmol）を加えて、室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３／１→酢酸エチルのみ）にて精製し、酢酸エチルにて洗浄して表題化合物（78 mg, 37%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.06 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.19 (3H, s), 2.37 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.98 (3H, s), 6.85 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.18 - 7.24 (1H, m), 7.37 - 7.44 (1H, m), 7.55 (1H, dd, J = 6.3, 3.3 Hz), 7.98 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.11 (1H, s), 10.74 (1H, s).
【１０１２】
実施例２３８
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドの製造
【１０１３】
【化２７１】
2009545583.tif 000280
【１０１４】
1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（115 mg, 0.92 mmol）のテトラヒドロフラン（4.0 mL）溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド（20 μL, 0.26 mmol）、オキサリルクロライド（80 μL, 0.92 mmol）を加えて、室温にて30分撹拌した。反応液を、N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.62 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（4.0 mL）溶液に加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣にエタノール（10 mL）を加え、75℃にて加熱撹拌し、室温に冷却した後、析出物をろ取して表題化合物（144 mg, 54%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.77 - 0.83 (4H, m), 1.87 - 1.97 (1H, m), 3.97 (3H, s), 6.77 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.06 - 7.16 (2H, m), 7.36 - 7.43 (1H, m), 7.82 - 7.89 (2H, m), 7.95 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.59 (1H, s), 11.08 (1H, s).
【１０１５】
実施例２３９
N-{2-フルオロ-5-[(2-{[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]アミノ}イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１０１６】
【化２７２】
2009545583.tif 000281
【１０１７】
2,2,3,3-テトラメチルシクロプロパンカルボン酸（102 mg, 0.72 mmol）のテトラヒドロフラン（4.0 mL）溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド（20 μL, 0.26 mmol）、オキサリルクロライド（63 μL, 0.72 mmol）を加えて、室温にて30分撹拌した。反応液を、N-{5-[(2-アミノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-2-フルオロフェニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド・塩酸塩（200 mg, 0.48 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（4.0 mL）溶液に加え、室温にて3時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３／１）にて精製し、ヘキサン／酢酸エチルにて析出させ表題化合物（46 mg, 19%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.16 (6H, s), 1.22 (6H, s), 1.47 (1H, s), 2.19 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.83 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.17 - 7.22 (1H, m), 7.34 - 7.42 (1H, m), 7.51 - 7.55 (1H, m), 7.95 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 9.5 Hz), 10.09 (1H, s), 11.70 (1H, s).
【１０１８】
実施例２４０
N-[5-({2-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１０１９】
【化２７３】
2009545583.tif 000282
【１０２０】
N-{5-[(2-アミノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-2-フルオロフェニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド・塩酸塩（400 mg, 0.97 mmol）の1-メチル-2-ピロリドン（4.0 mL）溶液に、トリエチルアミン（404 μL, 2.90 mmol）、シクロプロパンスルホニルクロライド（204 mg, 1.45 mmol）を加えて、70℃にて16時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）にて精製し、ヘキサン／酢酸エチルにて析出させ表題化合物（74 mg, 16%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.92 - 1.03 (4H, m), 2.19 (3H, s), 2.75 - 2.86 (1H, m), 3.97 (3H, s), 6.84 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.18 - 7.25 (1H, m), 7.36 - 7.43 (1H, m), 7.52 - 7.56 (1H, m), 7.63 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.09 (1H, s), 10.30 (1H, s).
【１０２１】
実施例２４１
N-{6-[3-(ブタ-2-イノイルアミノ)-4-メチルフェノキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
【１０２２】
【化２７４】
2009545583.tif 000283
【１０２３】
2-ブチン酸（78 mg, 0.93 mmol）、テトラヒドロフラン（4.0 mL）、N,N-ジメチルホルムアミド（20 μL, 0.26 mmol ）、オキサリルクロライド（81 μL, 0.93 mmol）、N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.62 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（4.0 mL）を用いて、実施例２３８と同様にして表題化合物（47 mg, 20%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.86 (4H, m), 1.85 - 1.95 (1H, m), 2.03 (3H, s), 2.21 (3H, s), 6.96 - 7.04 (2H, m), 7.25 - 7.29 (2H, m), 7.92 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 9.3 Hz), 10.05 (1H, s), 11.05 (1H, s).
【１０２４】
実施例２４２
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1-エチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドの製造
【１０２５】
【化２７５】
2009545583.tif 000284
【１０２６】
1-エチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（128 mg, 0.92 mmol）、テトラヒドロフラン（2.0 mL）、N,N-ジメチルホルムアミド（20 μL, 0.26 mmol）、オキサリルクロライド（80 μL, 0.92 mmol）、N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.61 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（4.0 mL）を用いて、実施例２３８と同様にして表題化合物（111 mg, 40%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.85 (4H, m), 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.87 - 1.97 (1H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.09 - 7.16 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J = 11.4, 8.7 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 6.5, 2.9 Hz), 7.91 - 7.96 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.57 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【１０２７】
実施例２４３
N-{2-フルオロ-5-[(2-{[(2-メチルシクロプロピル)カルボニル]アミノ}イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]フェニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１０２８】
【化２７６】
2009545583.tif 000285
【１０２９】
2-メチルシクロプロパンカルボン酸（72 mg, 0.72 mmol）、テトラヒドロフラン（2.0 mL）、N,N-ジメチルホルムアミド（20 μL, 0.26 mmol）、オキサリルクロライド（63 μL, 0.72 mmol）、N-{5-[(2-アミノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-2-フルオロフェニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド・塩酸塩（200 mg, 0.48 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（4.0 mL）を用いて、実施例２３９と同様にして表題化合物（55 mg, 25%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.61 - 0.72 (1H, m), 0.95 - 1.05 (1H, m), 1.06 - 1.09 (3H, m), 1.18 - 1.27 (1H, m), 1.64 - 1.73 (1H, m), 2.19 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.84 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.09 - 7.24 (1H, m), 7.36 - 7.43 (1H, m), 7.52 - 7.56 (1H, m), 7.93 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.10 (1H, s), 10.99 (1H, s).
【１０３０】
実施例２４４
N-{5-[(2-{[(2,2-ジメチルシクロプロピル)カルボニル]アミノ}イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-2-フルオロフェニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１０３１】
【化２７７】
2009545583.tif 000286
【１０３２】
2,2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸（82 mg, 0.72 mmol）、テトラヒドロフラン（3.0 mL）、N,N-ジメチルホルムアミド（20 μL, 0.26 mmol）、オキサリルクロライド（63 μL, 0.72 mmol）、N-{5-[(2-アミノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-2-フルオロフェニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド・塩酸塩（200 mg, 0.48 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（4.0 mL）を用いて、実施例２３９と同様にして表題化合物（37 mg, 16%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 1.27 (2H, m), 1.12 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.75 - 1.84 (1H, m), 2.19 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.83 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 - 7.24 (1H, m), 7.35 - 7.42 (1H, m), 7.50 - 7.55 (1H, m), 7.95 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.09 (1H, s), 10.90 (1H, s).
【１０３３】
実施例２４５
N-(5-{[2-(アセチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]オキシ}-2-フルオロフェニル)-3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１０３４】
【化２７８】
2009545583.tif 000287
【１０３５】
3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（215 mg, 1.39 mmol）、テトラヒドロフラン（4.5 mL）、N,N-ジメチルホルムアミド（30 μL, 0.39 mmol）、オキサリルクロライド（122 μL, 1.39 mmol）、N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]アセトアミド（300 mg, 1.00 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（6.0 mL）を用いて、実施例２３８と同様にして表題化合物（219 mg, 50%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.06 (3H, s), 2.55 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.99 (3H, s), 6.89 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.18 - 7.25 (1H, m), 7.36 - 7.43 (1H, m), 7.52 - 7.56 (1H, m), 7.95 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.10 (1H, s), 10.78 (1H, s).
【１０３６】
実施例２４６
N-[2-クロロ-5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１０３７】
【化２７９】
2009545583.tif 000288
【１０３８】
3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（191 mg, 1.22 mmol）、テトラヒドロフラン（4.5 mL）、N,N-ジメチルホルムアミド（30 μL, 0.39 mmol）、オキサリルクロライド（107 μL, 1.22 mmol）、N-[6-(3-アミノ-4-クロロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（300 mg, 0.87 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（6.0 mL）を用いて、実施例２３８と同様にして表題化合物（259 mg, 62%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.87 (4H, m), 1.86 - 1.99 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.47 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.23 - 7.28 (1H, m), 7.49 - 7.53 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.94 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.9 Hz), 10.05 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【１０３９】
実施例２４７
N-[2-クロロ-5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１０４０】
【化２８０】
2009545583.tif 000289
【１０４１】
3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（188 mg, 1.22 mmol）、テトラヒドロフラン（4.5 mL）、N,N-ジメチルホルムアミド（30 μL, 0.39 mmol）、オキサリルクロライド（107 μL, 1.22 mmol）、N-[6-(3-アミノ-4-クロロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（300 mg, 0.87 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（6.0 mL）を用いて、実施例２３８と同様にして表題化合物（268 mg, 64%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.86 (4H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.84 - 1.97 (1H, m), 2.55 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.99 (3H, s), 6.88 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.7, 2.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.95 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.00 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【１０４２】
実施例２４８
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-2,5-ジメチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミドの製造
【１０４３】
【化２８１】
2009545583.tif 000290
【１０４４】
N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.61 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（4.0 mL）溶液に、2,5-ジメチル-1,3-オキサゾール-4-カルボニルクロライド（127 mg, 0.79 mmol）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をエタノールにて洗浄して表題化合物（198 mg, 72%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.77 - 0.83 (4H, m), 1.86 - 1.97 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.55 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.08 - 7.15 (1H, m), 7.35 - 7.42 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J = 6.5, 2.9 Hz), 7.93 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.48 (1H, s), 11.06 (1H, s).
【１０４５】
実施例２４９
3-エチル-N-{2-フルオロ-5-[(2-{[(2-メチルシクロプロピル)カルボニル]アミノ}イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]フェニル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１０４６】
【化２８２】
2009545583.tif 000291
【１０４７】
3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（158 mg, 1.03 mmol）のテトラヒドロフラン（3.8 mL）溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド（20 μL, 0.26 mmol）、オキサリルクロライド（90 μL, 1.03 mmol）を加えて、室温にて30分撹拌した。反応液を、N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルシクロプロパンカルボキサミド（250 mg, 0.73 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（5.0 mL）溶液に加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）にて精製し、ヘキサン／酢酸エチルにて再結晶して表題化合物（201 mg, 57%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.61 - 0.71 (1H, m), 0.95 - 1.04 (1H, m), 1.06 - 1.10 (3H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.17 - 1.29 (1H, m), 1.61 - 1.72 (1H, m), 2.57 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.98 (3H, s), 6.89 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.18 - 7.22 (1H, m), 7.35 - 7.42 (1H, m), 7.50 - 7.53 (1H, m), 7.92 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9.3 Hz), 10.10 (1H, s), 10.98 (1H, s).
【１０４８】
実施例２５０
3-メトキシ-1-メチル-N-{2-メチル-5-[(2-{[(2-メチルシクロプロピル)カルボニル]アミノ}イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１０４９】
【化２８３】
2009545583.tif 000292
【１０５０】
3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（194 mg, 1.24 mmol）、テトラヒドロフラン（4.5 mL）、N,N-ジメチルホルムアミド（30 μL, 0.39 mmol）、オキサリルクロライド（109 μL, 1.22 mmol）、N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルシクロプロパンカルボキサミド（300 mg, 0.89 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（6.0 mL）を用いて、実施例２４９と同様にして表題化合物（291 mg, 69%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.61 - 0.71 (1H, m), 0.95 - 1.04 (1H, m), 1.06 - 1.09 (3H, m), 1.19 -1.26 (1H, m), 1.62 - 1.72 (1H, m), 2.24 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.45 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.91 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.84 (1H, s), 10.97 (1H, s).
【１０５１】
実施例２５１
N-[2-クロロ-5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミドの製造
【１０５２】
【化２８４】
2009545583.tif 000293
【１０５３】
2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸（192 mg, 1.22 mmol）、テトラヒドロフラン（4.5 mL）、N,N-ジメチルホルムアミド（30 μL, 0.39 mmol）、オキサリルクロライド（107 μL, 1.22 mmol）、N-[6-(3-アミノ-4-クロロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（300 mg, 0.87 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（6.0 mL）を用いて、実施例２４９と同様にして表題化合物（206 mg, 49%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.77 - 0.82 (4H, m), 1.83 - 1.97 (1H, m), 2.59 (3H, s), 2.64 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.20 - 7.24 (1H, m), 7.59 - 7.63 (2H,m), 7.94 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.5 Hz), 9.78 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【１０５４】
実施例２５２
N-{2-クロロ-5-[(2-{[(2-メチルシクロプロピル)カルボニル]アミノ}イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]フェニル}-3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１０５５】
【化２８５】
2009545583.tif 000294
【１０５６】
3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（181 mg, 1.17 mmol）、テトラヒドロフラン（4.5 mL）、N,N-ジメチルホルムアミド（30 μL, 0.39 mmol）、オキサリルクロライド（102 μL, 1.17 mmol）、N-[6-(3-アミノ-4-クロロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルシクロプロパンカルボキサミド（300 mg, 0.84 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（6.0 mL）を用いて、実施例２４９と同様にして表題化合物（207 mg, 50%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.61 - 0.73 (1H, m), 0.97 - 1.04 (1H, m), 1.05 - 1.09 (3H, m), 1.16 - 1.25 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.62 -1.73 (1H, m), 2.55 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.99 (3H, s), 6.88 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.21 - 7.27 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.94 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.5 Hz), 10.00 (1H, s), 10.99 (1H, s).
【１０５７】
実施例２５３
N-[5-({2-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１０５８】
【化２８６】
2009545583.tif 000295
【１０５９】
N-{5-[(2-アミノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-2-フルオロフェニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド・塩酸塩（400 mg, 0.97 mmol）の1-メチル-2-ピロリドン（4.0 mL）溶液に、トリエチルアミン（404 μL, 2.90 mmol）、シクロプロパンスルホニルクロライド（204 mg, 1.45 mmol）を加えて、70℃にて16時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）にて精製し、ヘキサン／酢酸エチルにて再結晶して表題化合物（74 mg, 16%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.84 - 1.03 (4H, m), 2.19 (3H,s), 2.25 (3H, s), 2.72 - 2.86 (1H, m), 3.97 (3H, s), 6.80 (1H, s), 7.05 - 7.12 (2H, m), 7.26 - 7.29 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.61 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.79 (1H, s), 10.29 (1H, s).
【１０６０】
実施例２５４
N-[2-クロロ-5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの製造
【１０６１】
【化２８７】
2009545583.tif 000296
【１０６２】
1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（188 mg, 1.22 mmol）、テトラヒドロフラン（4.5 mL）、N,N-ジメチルホルムアミド（30 μL, 0.39 mmol）、オキサリルクロライド（107 μL, 1.22 mmol）、N-[6-(3-アミノ-4-クロロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（300 mg, 0.87 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（6.0 mL）を用いて、実施例２４９と同様にして表題化合物（135 mg, 33%）を白色粉末として得た。融点200℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.78 - 0.83 (4H, m), 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.78 -1.96 (1H, m), 2.35 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.9, 3.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.95 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.36 (1H, s), 9.30 (1H, s), 11.06 (1H, s).
【１０６３】
実施例２５５
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-3-イソプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１０６４】
【化２８８】
2009545583.tif 000297
【１０６５】
3-イソプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（144 mg, 0.86 mmol）のテトラヒドロフラン（3.0 mL）溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド（30 μL, 0.39 mmol）、オキサリルクロライド（75 μL, 0.86 mmol）を加えて、室温にて30分撹拌した。反応液を、N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド（200 mg, 0.62 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（4.0 mL）溶液に加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣を酢酸エチルにて洗浄して表題化合物（216 mg, 74%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.78 - 0.82 (4H, m), 1.21 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.85 - 1.96 (1H, m), 2.83 -2.96 (1H, m), 3.98 (3H, s), 6.91 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.17 - 7.22 (1H, m), 7.35 - 7.42 (1H, m), 7.50 - 7.54 (1H, m), 7.93 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9.3 Hz), 10.10 (1H, s), 11.06 (1H, s).
【１０６６】
実施例２５６
N-{2-クロロ-5-[(2-{[(2-メチルシクロプロピル)カルボニル]アミノ}イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]フェニル}-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの製造
【１０６７】
【化２８９】
2009545583.tif 000298
【１０６８】
1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（181 mg, 1.17 mmol）、テトラヒドロフラン（4.5 mL）、N,N-ジメチルホルムアミド（30 μL, 0.39 mmol）、オキサリルクロライド（102 μL, 1.17 mmol）、N-[6-(3-アミノ-4-クロロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルシクロプロパンカルボキサミド（300 mg, 0.84 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（6.0 mL）を用いて、実施例２４９と同様にして表題化合物（118 mg, 28%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.61 - 0.69 (1H, m), 0.96 - 1.04 (1H, m), 1.06 - 1.10 (3H, m), 1.18 - 1.29 (1H, m), 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.62 -1.71 (1H, m), 2.35 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.9, 3.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.64 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.93 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.36 (1H, s), 9.30 (1H, s), 10.99 (1H, s).
【１０６９】
実施例２５７
N-[6-(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]アミノ}-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造
【１０７０】
【化２９０】
2009545583.tif 000299
【１０７１】
N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド(210 mg, 0.64 mmol)、3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]アミノ}-4-メチルフェノール(220 mg, 0.96 mmol)、炭酸カリウム(220 mg, 1.6 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(1.5 mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、150℃で40分撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に酢酸エチル／テトラヒドロフラン、水を加え、水層を酢酸エチル／テトラヒドロフラン(×4)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール／酢酸エチル＝0／100→5／95)で精製し、表題化合物(200 mg, 72%)を茶色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.74 - 0.84 (4H, m), 1.87 - 1.96 (1H, m), 2.00 (3H, s), 2.11 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.26 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.64 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.80 (1H, s), 6.34 (1H, dd, J = 7.9, 2.3 Hz), 6.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.89 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.91 - 8.01 (2H, m), 11.07 (1H, s).
【１０７２】
実施例２５８
N-{6-[(2-メチル-1H-インドール-6-イル)オキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
【１０７３】
【化２９１】
2009545583.tif 000300
【１０７４】
N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド(360 mg, 1.1 mmol)、2-メチル-1H-インドール-6-オール(320 mg, 2.2 mmol)、炭酸カリウム(450 mg, 3.3 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)の混合物を、120℃で24時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に酢酸エチル／テトラヒドロフラン、水を加え、水層を酢酸エチル／テトラヒドロフラン(×4)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝20／80→90／10)で精製し、表題化合物(140 mg, 36%)を茶色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.72 - 0.86 (4H, m), 1.84 - 1.97 (1H, m), 2.39 (3H, s), 6.15 (1H, s), 6.81 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 6.96 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.90 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 9.8 Hz), 11.00 (1H, s), 11.04 (1H, s).
【１０７５】
実施例２５９
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１０７６】
【化２９２】
2009545583.tif 000301
【１０７７】
1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(106 mg, 0.84 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(91 μL, 1.0 mmol)を加え、混合物を室温で30分撹拌した。溶媒を減圧留去後、得られた1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニルクロリドをN, N-ジメチルアセトアミド(2 mL)に溶解させ、これをN-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド (210 mg, 0.65 mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(5 mL)溶液に加え、混合物を室温で30分撹拌した。混合物に酢酸エチル／テトラヒドロフラン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチル／テトラヒドロフラン(×4)で抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝30／70→90／10)で精製し、表題化合物（230 mg, 83%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73 - 0.85 (4H, m), 1.87 - 1.97 (1H, m), 2.25 (3H, s), 4.05 (3H, s), 7.00 - 7.07 (2H, m), 7.11 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.93 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9.5 Hz), 9.91 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【１０７８】
実施例２６０
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１０７９】
【化２９３】
2009545583.tif 000302
【１０８０】
実施例２５９と同様にして、1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(130 mg, 0.84 mmol)、テトラヒドロフラン(5 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(91 μL, 1.0 mmol)、N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド (210 mg, 0.65 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(7 mL) を原料として用い、表題化合物（220 mg, 75%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.71 - 0.83 (4H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.84 - 1.95 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.23 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.78 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.91 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.79 (1H, s), 11.05 (1H, s).
【１０８１】
実施例２６１
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミドの製造
【１０８２】
【化２９４】
2009545583.tif 000303
【１０８３】
2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(120 mg, 0.84 mmol)、N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド (210 mg, 0.65 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(110 mg, 0.84 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(160 mg, 0.84 mmol)、トリエチルアミン(85 mg, 0.84 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に酢酸エチル／テトラヒドロフラン、水を加え、水層を酢酸エチル／テトラヒドロフラン(×4)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝40／60→100／0)で精製し、表題化合物(180 mg, 62%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.71 - 0.82 (4H, m), 1.82 - 1.94 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.72 (3H, s), 6.95 - 7.07 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.93 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.25 (1H, s), 9.73 (1H, s), 11.06 (1H, s).
【１０８４】
実施例２６２
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-1-メチル-L-プロリンアミドの製造
【１０８５】
【化２９５】
2009545583.tif 000304
【１０８６】
1-メチル-L-プロリン(170 mg, 1.3 mmol)、N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド (210 mg, 0.65 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(175 mg, 1.3 mmol)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ-ホスファート(490 mg, 1.3 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(330 mg, 2.6 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)の混合物を室温で18時間、次いで40℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に酢酸エチル／テトラヒドロフラン、水を加え、水層を酢酸エチル／テトラヒドロフラン(×4)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール／酢酸エチル＝0／100→10／90)で精製し、表題化合物(15 mg, 5%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.84 (4H, m), 1.69 - 1.86 (3H, m), 1.87 - 1.99 (1H, m), 2.11 - 2.22 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 2.43 (3H, s), 2.95 (1H, dd, J = 10.0, 4.7 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 7.4, 4.7 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.92 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.5 Hz), 9.61 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【１０８７】
実施例２６３
N-[6-(4-クロロ-3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]アミノ}フェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造
【１０８８】
【化２９６】
2009545583.tif 000305
【１０８９】
実施例２５７と同様にして、N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド(210 mg, 0.65 mmol)、4-クロロ-3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]アミノ}フェノール(240 mg, 0.97 mmol)、炭酸カリウム(220 mg, 1.6 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(1.5 mL) を原料として用い、表題化合物（180 mg, 61%）を茶色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.72 - 0.86 (4H, m), 1.86 - 1.91 (1H, m), 1.98 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.35 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.78 (1H, s), 6.11 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 6.61 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.96 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.93 - 8.03 (2H, m), 11.06 (1H, s).
【１０９０】
実施例２６４
1-tert-ブチル-N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１０９１】
【化２９７】
2009545583.tif 000306
【１０９２】
N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド (210 mg, 0.65 mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(5 mL)溶液に1-tert-ブチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニルクロリド(160 mg, 0.78 mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(1 mL)溶液を加え、混合物を室温で30分撹拌した。混合物に酢酸エチル／テトラヒドロフラン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチル／テトラヒドロフラン(×4)で抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝40／60→90／10)で精製し、表題化合物（14 mg, 4%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.74 - 0.88 (4H, m), 1.60 (9H, s), 1.86 - 1.98 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.27 (3H, s), 6.45 (1H, s), 6.99 - 7.15 (2H, m), 7.27 - 7.41 (2H, m), 7.91 - 7.97 (1H, m), 8.02 (1H, d, J = 9.8 Hz), 10.05 (1H, s), 11.05 (1H, s).
【１０９３】
実施例２６５
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１０９４】
【化２９８】
2009545583.tif 000307
【１０９５】
実施例２５９と同様にして、1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(150 mg, 0.80 mmol)、テトラヒドロフラン(5 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(83 μL, 0.97 mmol)、N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド (200 mg, 0.62 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(7 mL) を原料として用い、表題化合物（230 mg, 77%）を淡緑色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.74 - 0.85 (4H, m), 1.85 - 1.98 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.62 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.56 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.76 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.93 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.5 Hz), 9.82 (1H, s), 11.05 (1H, s).
【１０９６】
実施例２６６
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミドの製造
【１０９７】
【化２９９】
2009545583.tif 000308
【１０９８】
実施例２６１と同様にして、2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(130 mg, 0.80 mmol)、N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(200 mg, 0.62 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(110 mg, 0.80 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(150 mg, 0.80 mmol)、トリエチルアミン(94 mg, 0.93 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)を原料として用い、表題化合物（120 mg, 41%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.84 (4H, m), 1.86 - 1.97 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.64 (3H, s), 7.03 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.30 - 7.37 (2H, m), 7.93 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.5 Hz), 9.62 (1H, s), 11.06 (1H, s).
【１０９９】
実施例２６７
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミドの製造
【１１００】
【化３００】
2009545583.tif 000309
【１１０１】
実施例２６１と同様にして、2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(190 mg, 1.2 mmol)、N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(200 mg, 0.62 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(170 mg, 1.2 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(240 mg, 1.2 mmol)、N, N-ジイソプロピルエチルアミン(240 mg, 1.9 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)を原料として用い、表題化合物（93 mg, 32%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.85 (4H, m), 1.86 - 1.97 (1H, m), 2.56 (3H, s), 2.65 (3H, s), 7.07 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.14 - 7.23 (1H, m), 7.33 - 7.44 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 6.2, 2.8 Hz), 7.94 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.8 Hz), 9.94 (1H, s), 11.06 (1H, s).
【１１０２】
実施例２６８
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１１０３】
【化３０１】
2009545583.tif 000310
【１１０４】
実施例２５９と同様にして、1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(150 mg, 0.80 mmol)、テトラヒドロフラン(5 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(83 μL, 0.97 mmol)、N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(200 mg, 0.62 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(7 mL) を原料として用い、表題化合物（230 mg, 77%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73 - 0.82 (4H, m), 1.85 - 1.97 (1H, m), 2.19 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.63 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.56 (2H, t, J = 5.7 Hz), 6.81 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.17 - 7.25 (1H, m), 7.35 - 7.44 (1H, m), 7.54 (1H, dd, J = 6.2, 2.8 Hz), 7.94 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.5 Hz), 10.12 (1H, s), 11.06 (1H, s).
【１１０５】
実施例２６９
N-(5-{[2-(アセチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]オキシ}-2-メチルフェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１１０６】
【化３０２】
2009545583.tif 000311
【１１０７】
実施例２６４と同様にして、N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]アセトアミド(840 mg, 2.8 mmol)、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニルクロリド(540 mg, 3.4 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(35 mL)を原料として用い、表題化合物（910 mg, 77%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.05 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.81 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.95 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.8 Hz), 9.79 (1H, s), 10.78 (1H, s).
【１１０８】
実施例２７０
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾール-5-カルボキサミドの製造
【１１０９】
【化３０３】
2009545583.tif 000312
【１１１０】
実施例２５９と同様にして、4-メチル-1,3-オキサゾール-5-カルボン酸(77 mg, 0.60 mmol)、テトラヒドロフラン(10 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(62 μL, 0.72 mmol)、N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(150 mg, 0.46 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(7 mL) を原料として用い、表題化合物（170 mg, 83%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73 - 0.87 (4H, m), 1.86 - 1.98 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.41 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.1, 2.5 Hz), 7.29 - 7.39 (2H, m), 7.94 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.51 (1H, s), 9.82 (1H, s), 11.06 (1H, s).
【１１１１】
実施例２７１
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-2-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミドの製造
【１１１２】
【化３０４】
2009545583.tif 000313
【１１１３】
実施例２５９と同様にして、2-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸(77 mg, 0.60 mmol)、テトラヒドロフラン(10 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(62 μL, 0.72 mmol)、N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(150 mg, 0.46 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(7 mL) を原料として用い、表題化合物（150 mg, 74%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73 - 0.85 (4H, m), 1.87 - 1.96 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.51 (3H, s), 6.99 - 7.07 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.94 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.62 (1H, s), 9.54 (1H, s), 11.06 (1H, s).
【１１１４】
実施例２７２
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-2,4-ジメチル-1,3-オキサゾール-5-カルボキサミドの製造
【１１１５】
【化３０５】
2009545583.tif 000314
【１１１６】
実施例２５９と同様にして、2,4-ジメチル-1,3-オキサゾール-5-カルボン酸(85 mg, 0.60 mmol)、テトラヒドロフラン(5 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(62 μL, 0.72 mmol)、N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(150 mg, 0.46 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(7 mL) を原料として用い、表題化合物（170 mg, 81%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.84 (4H, m), 1.86 - 1.98 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.48 (3H, s), 7.03 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.94 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.5 Hz), 9.70 (1H, s), 11.06 (1H, s).
【１１１７】
実施例２７３
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１１１８】
【化３０６】
2009545583.tif 000315
【１１１９】
実施例２６１と同様にして、3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(160 mg, 1.2 mmol)、N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(200 mg, 0.62 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(170 mg, 1.2 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(240 mg, 1. 2 mmol)、トリエチルアミン(190 mg, 1.9 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)を原料として用い、表題化合物（190 mg, 70%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.74 - 0.84 (4H, m), 1.87 - 1.97 (1H, m), 2.29 (6H, s), 6.49 (1H, s), 6.99 (1H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz), 7.03 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.94 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.5 Hz), 9.36 (1H, s), 11.06 (1H, s), 13.09 (1H, s).
【１１２０】
実施例２７４
N-{5-[(2-{[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)カルボニル]アミノ}イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-2-メチルフェニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１１２１】
【化３０７】
2009545583.tif 000316
【１１２２】
実施例２５９と同様にして、2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸(88 mg, 0.60 mmol)、テトラヒドロフラン(5 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(74 μL, 0.86 mmol)、N-{5-[(2-アミノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-2-メチルフェニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド塩酸塩(250 mg, 0.60 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(7 mL) を原料として用い、表題化合物（210 mg, 73%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.95 - 2.09 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.86 - 2.96 (1H, m), 3.98 (3H, s), 6.81 (1H, s), 7.05 - 7.13 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.96 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 9.79 (1H, s), 11.29 (1H, s).
【１１２３】
実施例２７５
N-{5-[(2-アミノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-2-メチルフェニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド塩酸塩の製造
【１１２４】
【化３０８】
2009545583.tif 000317
【１１２５】
N-(5-{[2-(アセチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]オキシ}-2-メチルフェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(310 mg, 0.73 mmol)のメタノール(10 mL)懸濁液に、4N塩酸／酢酸エチル(10 mL, 40 mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチル／テトラヒドロフラン、次いでジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物（240 mg, 78%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.18 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.90 (1H, s), 7.12 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.29 - 7.41 (3H, m), 7.45 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 9.5 Hz), 9.94 (1H, s).
【１１２６】
実施例２７６
2-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)安息香酸の製造
【１１２７】
【化３０９】
2009545583.tif 000318
【１１２８】
サリチル酸エチル(1010 mg, 6.1 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(8 mL)溶液に、0℃で、カリウム tert-ブトキシド(840 mg, 6.4 mmol)を加え、混合物を0℃で5分、室温で25分撹拌した。この反応混合物に、N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド(1.0 g, 3.1 mmol)、炭酸カリウム(420 mg, 3.1 mmol)を加え、100℃で24時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に酢酸エチル／テトラヒドロフラン、水を加え、水層を酢酸エチル／テトラヒドロフラン(×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝40／60→90／10)で精製し、2-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)安息香酸エチル（200 mg, 18%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.74 - 0.83 (4H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.83 - 1.97 (1H, m), 4.08 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.09 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.39 - 7.51 (2H, m), 7.69 - 7.76 (1H, m), 7.80 (1H, s), 7.95 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 9.5 Hz), 11.02 (1H, s).
2-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)安息香酸エチル(200 mg, 0.54 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)に4N水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に6N塩酸(1.5 mL)、酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチル(×4)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し、表題化合物(130 mg, 73%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.72 - 0.83 (4H, m), 1.84 - 1.96 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.35 - 7.46 (2H, m), 7.66 - 7.73 (1H, m), 7.81 (1H, s), 7.94 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9.6 Hz), 11.02 (1H, s).
【１１２９】
実施例２７７
2-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}チオ)安息香酸の製造
【１１３０】
【化３１０】
2009545583.tif 000319
【１１３１】
2-メルカプト安息香酸メチル(1030 mg, 6.1 mmol)、N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド(1.0 g, 3.1 mmol)、炭酸カリウム(1050 mg, 7.6 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)の混合物を80℃で7時間撹拌した。減圧留去後、残渣に酢酸エチル／テトラヒドロフラン、水を加え、水層を酢酸エチル／テトラヒドロフラン(×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝40／60→90／10)で精製し、2-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}チオ)安息香酸メチル（200 mg, 18%）を茶色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.78 - 0.89 (4H, m), 1.90 - 2.00 (1H, m), 3.85 (3H, s), 7.16 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.39 - 7.46 (1H, m), 7.48 - 7.55 (1H, m), 7.90 - 8.00 (2H, m), 8.21 (1H, s), 11.21 (1H, s).
実施例２７６と同様にして、2-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}チオ)安息香酸メチル(390 mg, 1.1 mmol)、4N水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を原料として用い、表題化合物（340 mg, 92%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.77 - 0.91 (4H, m), 1.88 - 2.02 (1H, m), 7.15 - 7.21 (2H, m), 7.38 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.43 - 7.50 (1H, m), 7.89 - 8.01 (2H, m), 8.22 (1H, s), 11.21 (1H, s).
【１１３２】
実施例２７８
2-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}チオ)-N-メチルベンズアミドの製造
【１１３３】
【化３１１】
2009545583.tif 000320
【１１３４】
2-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}チオ)安息香酸(120 mg, 0.35 mmol)、メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2M, 1 mL, 2.0 mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ-ホスファート(200 mg, 0.53 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)の混合物を室温で5時間撹拌した。減圧留去後、残渣に酢酸エチル／テトラヒドロフラン、水を加え、水層を酢酸エチル／テトラヒドロフラン(×4)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝40／60→90／10)で精製し、表題化合物(45 mg, 41%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.77 - 0.88 (4H, m), 1.89 - 1.97 (1H, m), 2.71 (3H, d, J = 4.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.38 - 7.46 (3H, m), 7.49 - 7.56 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.15 (1H, s), 8.40 (1H, t, J = 4.5 Hz), 11.15 (1H, s).
【１１３５】
実施例２７９
1,3-ジメチル-N-{2-メチル-5-[(2-{[(1-メチルシクロプロピル)カルボニル]アミノ}イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１１３６】
【化３１２】
2009545583.tif 000321
【１１３７】
1-メチルシクロプロパンカルボン酸(97 mg, 0.97 mmol)のテトラヒドロフラン(1.5 mL)溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(83 μL, 0.97 mmol)を加え、混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物をN-{5-[(2-アミノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-2-メチルフェニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド塩酸塩(200 mg, 0.48 mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(5 mL)溶液に加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に酢酸エチル／テトラヒドロフラン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチル／テトラヒドロフラン(×4)で抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝30／70→100／0)で精製し、表題化合物（105 mg, 74%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.60 - 0.68 (2H, m), 1.09 - 1.15 (2H, m), 1.40 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.81 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.98 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.80 (1H, s), 10.15 (1H, s).
【１１３８】
実施例２８０
1,3-ジメチル-N-{2-メチル-5-[(2-{[(2-メチルシクロプロピル)カルボニル]アミノ}イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１１３９】
【化３１３】
2009545583.tif 000322
【１１４０】
実施例２７９と同様にして、2-メチルシクロプロパンカルボン酸(97 mg, 0.97  mmol)、テトラヒドロフラン(1.5 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(83 μL, 0.97 mmol)、N-{5-[(2-アミノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-2-メチルフェニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド塩酸塩(200 mg, 0.48 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(5 mL) を原料として用い、表題化合物（155 mg, 70%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.58 - 0.69 (1H, m), 0.93 - 1.04 (1H, m), 1.04 - 1.12 (3H, m), 1.17 - 1.28 (1H, m), 1.61 - 1.71 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.81 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.92 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.5 Hz), 9.79 (1H, s), 10.97 (1H, s).
【１１４１】
実施例２８１
N-[5-({2-[(シクロブチルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１１４２】
【化３１４】
2009545583.tif 000323
【１１４３】
実施例２６４と同様にして、N-{5-[(2-アミノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-2-メチルフェニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド塩酸塩(200 mg, 0.48 mmol)、シクロブタンカルボニルクロリド(86 mg, 0.73 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(5 mL) を原料として用い、表題化合物（170 mg, 76%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.73 - 1.98 (3H, m), 2.01 - 2.22 (4H, m), 2.19 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.81 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.96 - 8.06 (2H, m), 9.81 (1H, s), 10.64 (1H, s).
【１１４４】
実施例２８２
1,3-ジメチル-N-[2-メチル-5-({2-[(3-メチルブタ-2-エノイル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１１４５】
【化３１５】
2009545583.tif 000324
【１１４６】
実施例２６４と同様にして、N-{5-[(2-アミノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-2-メチルフェニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド塩酸塩(200 mg, 0.48 mmol)、3-メチルブタ-2-エノイルクロリド(81 μL, 0.73 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(5 mL) を原料として用い、表題化合物（150 mg, 68%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.85 (3H, s), 2.17 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.19 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.98 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.96 - 8.05 (2H, m), 9.81 (1H, s), 10.69 (1H, s).
【１１４７】
実施例２８３
N-{5-[(2-{[(2E)-3-メトキシプロパ-2-エノイル]アミノ}イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-2-メチルフェニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１１４８】
【化３１６】
2009545583.tif 000325
【１１４９】
実施例２７９と同様にして、(2E)-3-メトキシアクリル酸(99 mg, 0.97  mmol)、テトラヒドロフラン(1.5 mL)、N, N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(83 μL, 0.97 mmol)、N-{5-[(2-アミノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-2-メチルフェニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド塩酸塩(200 mg, 0.48 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(5 mL) を原料として用い、表題化合物（63 mg, 28%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.19 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.68 (1H, d, J = 12.2 Hz), 6.83 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.96 - 8.07 (2H, m), 9.84 (1H, s), 10.61 (1H, s).
【１１５０】
実施例２８４
N-{5-[(2-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-2-メチルフェニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１１５１】
【化３１７】
2009545583.tif 000326
【１１５２】
N-{5-[(2-アミノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-2-メチルフェニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド塩酸塩(200 mg, 0.48 mmol)のピリジン(3 mL)溶液に、イソシアン酸エチル(380 μL, 4.8 mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル／テトラヒドロフラン、水を加え、水層を酢酸エチル／テトラヒドロフラン(×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝30／70→100／0)で精製し、表題化合物（160 mg, 72%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.20 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.06 - 3.18 (2H, m), 3.98 (3H, s), 6.47 - 6.55 (1H, m), 6.81 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.99 (1H, s), 9.80 (1H, s).
【１１５３】
実施例２８５
1,3-ジメチル-N-{2-メチル-5-[(2-{[(メチルスルホニル)アセチル]アミノ}イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１１５４】
【化３１８】
2009545583.tif 000327
【１１５５】
実施例２７９と同様にして、(メチルスルホニル)酢酸(100 mg, 0.73  mmol)、テトラヒドロフラン(1.5 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(63 μL, 0.73 mmol)、N-{5-[(2-アミノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-2-メチルフェニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド塩酸塩(200 mg, 0.48 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(5 mL) を原料として用い、表題化合物（91 mg, 38%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.20 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.37 (2H, s), 6.81 (1H, s), 7.07 - 7.14 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.01 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 9.5 Hz), 9.79 (1H, s), 11.26 (1H, s).
【１１５６】
実施例２８６
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１１５７】
【化３１９】
2009545583.tif 000328
【１１５８】
実施例２５９と同様にして、1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(120 mg, 0.79  mmol)、テトラヒドロフラン(5 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(89 μL, 1.0 mmol)、N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(200 mg, 0.61 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(7 mL) を原料として用い、表題化合物（150 mg, 53%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.85 (4H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.86 - 1.97 (1H, m), 2.21 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.83 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.16 - 7.25 (1H, m), 7.34 - 7.45 (1H, m), 7.54 (1H, dd, J = 6.4, 3.0 Hz), 7.94 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.5 Hz), 10.08 (1H, s), 11.06 (1H, s).
【１１５９】
実施例２８７
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１１６０】
【化３２０】
2009545583.tif 000329
【１１６１】
実施例２５９と同様にして、1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(100 mg, 0.79  mmol)、テトラヒドロフラン(5 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(89 μL, 1.0 mmol)、N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(200 mg, 0.61 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(7 mL) を原料として用い、表題化合物（180 mg, 68%）を白色固体として得た。融点253℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.85 (4H, m), 1.87 - 1.98 (1H, m), 4.06 (3H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.09 (1H, s), 7.17 - 7.26 (1H, m), 7.34 - 7.46 (1H, m), 7.50 - 7.56 (2H, m), 7.94 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.8 Hz), 10.19 (1H, s), 11.06 (1H, s).
【１１６２】
実施例２８８
N-[5-({2-[(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１１６３】
【化３２１】
2009545583.tif 000330
【１１６４】
実施例２７８と同様にして、3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(74 mg, 0.63 mmol)、N-{5-[(2-アミノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-2-メチルフェニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド塩酸塩(200 mg, 0.48 mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ-ホスファート(240 mg, 0.63 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(190 mg, 1.5 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(7 mL) を原料として用い、表題化合物（150 mg, 66%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.19 (6H, s), 2.19 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.48 (2H, s), 3.98 (3H, s), 4.76 (1H, s), 6.81 (1H, s), 6.99 - 7.14 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.94 - 8.06 (2H, m), 9.79 (1H, s), 10.58 (1H, s).
【１１６５】
実施例２８９
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-2,4-ジメチル-1,3-オキサゾール-5-カルボキサミドの製造
【１１６６】
【化３２２】
2009545583.tif 000331
【１１６７】
実施例２５９と同様にして、2,4-ジメチル-1,3-オキサゾール-5-カルボン酸(84 mg, 0.59  mmol)、テトラヒドロフラン(5 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(61 μL, 0.71 mmol)、N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(150 mg, 0.46 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(7 mL) を原料として用い、表題化合物（140 mg, 67%）を白色固体として得た。融点202℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73 - 0.86 (4H, m), 1.84 - 1.98 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.48 (3H, s), 7.07 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.14 - 7.23 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J = 10.0, 9.0 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 6.4, 3.0 Hz), 7.95 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.95 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【１１６８】
実施例２９０
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾール-5-カルボキサミドの製造
【１１６９】
【化３２３】
2009545583.tif 000332
【１１７０】
実施例２５９と同様にして、4-メチル-1,3-オキサゾール-5-カルボン酸(76 mg, 0.59 mmol)、テトラヒドロフラン(10 mL)、N, N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(61 μL, 0.71 mmol)、N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(150 mg, 0.46 mmol)、N, N-ジメチルアセトアミド(7 mL) を原料として用い、表題化合物（170 mg, 84%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.74 - 0.86 (4H, m), 1.85 - 1.97 (1H, m), 2.41 (3H, s), 7.07 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.16 - 7.25 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J = 10.0, 9.0 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 6.4, 3.0 Hz), 7.94 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.54 (1H, s), 10.10 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【１１７１】
実施例２９１
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１１７２】
【化３２４】
2009545583.tif 000333
【１１７３】
実施例２５９と同様にして、1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(110 mg, 0.80 mmol)、テトラヒドロフラン(5 mL)、N, N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(83 μL, 0.97 mmol)、N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド (200 mg, 0.62 mmol)、N, N-ジメチルアセトアミド(7 mL) を原料として用い、表題化合物（210 mg, 75%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73 - 0.85 (4H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.86 - 1.96 (1H, m), 2.25 (3H, s), 4.50 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.02 - 7.07 (2H, m), 7.11 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.93 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 10.0 Hz), 9.92 (1H, s), 11.10 (1H, s).
【１１７４】
実施例２９２
N-{5-[(2-{[(2-メトキシシクロプロピル)カルボニル]アミノ}イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-2-メチルフェニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１１７５】
【化３２５】
2009545583.tif 000334
【１１７６】
実施例２７８と同様にして、2-メトキシシクロプロパンカルボン酸(86 mg, 0.74 mmol)、N-{5-[(2-アミノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-2-メチルフェニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド塩酸塩(200 mg, 0.49 mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ-ホスファート(280 mg, 0.74 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(190 mg, 1.5 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(7 mL)を原料として用い、表題化合物（83 mg, 35%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.09 - 1.20 (2H, m), 2.03 - 2.13 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.40 - 3.49 (1H, m), 3.97 (3H, s), 6.81 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.91 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9.8 Hz), 9.79 (1H, s), 11.09 (1H, s).
【１１７７】
実施例２９３
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-4-メトキシ-2-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミドの製造
【１１７８】
【化３２６】
2009545583.tif 000335
【１１７９】
実施例２５９と同様にして、4-メトキシ-2-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(120 mg, 0.70 mmol)、テトラヒドロフラン(5 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(120 μL, 1.4 mmol)、N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド (150 mg, 0.46 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(7 mL) を原料として用い、表題化合物（120 mg, 53%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.74 - 0.85 (4H, m), 1.88 - 1.98 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.65 (3H, s), 4.18 (3H, s), 6.96 (1H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz), 7.03 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.93 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 9.8 Hz), 9.05 (1H, s), 11.06 (1H, s).
【１１８０】
実施例２９４
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの製造
【１１８１】
【化３２７】
2009545583.tif 000336
【１１８２】
実施例２５９と同様にして、3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(93 mg, 0.60 mmol)、テトラヒドロフラン(5 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(61 μL, 0.72 mmol)、N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(150 mg, 0.46 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(7 mL) を原料として用い、表題化合物（59 mg, 28%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.74 - 0.85 (4H, m), 1.86 - 1.97 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.97 - 7.09 (2H, m), 7.33 - 7.44 (1H, m), 7.94 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.11 - 8.19 (2H, m), 8.94 (1H, d, J = 2.7 Hz), 11.07 (1H, s).
【１１８３】
実施例２９５
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-4-メトキシ-2-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミドの製造
【１１８４】
【化３２８】
2009545583.tif 000337
【１１８５】
実施例２５９と同様にして、4-メトキシ-2-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(100 mg, 0.60 mmol)、テトラヒドロフラン(5 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(61 μL, 0.72 mmol)、N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(150 mg, 0.46 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(7 mL) を原料として用い、表題化合物（89 mg, 40%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.74 - 0.84 (4H, m), 1.88 - 1.96 (1H, m), 2.64 - 2.68 (3H, m), 4.18 (3H, s), 7.03 - 7.12 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J = 10.6, 9.1 Hz), 7.93 (1H, s), 8.01 - 8.09 (2H, m), 9.27 (1H, s), 11.06 (1H, s).
【１１８６】
実施例２９６
1,3-ジメチル-N-[2-メチル-5-({2-[(オキシラン-2-イルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１１８７】
【化３２９】
2009545583.tif 000338
【１１８８】
実施例２７９と同様にして、オキシラン-2-カルボン酸(54 mg, 0.62 mmol)、テトラヒドロフラン(1.5 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(53 μL, 0.62 mmol)、N-{5-[(2-アミノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-2-メチルフェニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド塩酸塩(170 mg, 0.41 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(5 mL) を原料として用い、表題化合物（96 mg, 52%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.19 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.88 - 2.99 (2H, m), 3.64 - 3.70 (1H, m), 3.97 (3H, s), 6.81 (1H, s), 7.04 - 7.16 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.99 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 9.8 Hz), 9.79 (1H, br. s), 11.30 (1H, br. s).
【１１８９】
実施例２９７
2-({[6-(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]アミノ}カルボニル)シクロプロパンカルボン酸メチルの製造
【１１９０】
【化３３０】
2009545583.tif 000339
【１１９１】
実施例２７９と同様にして、2-(メトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸(140 mg, 0.78 mmol)、テトラヒドロフラン(1.5 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(69 μL, 0.8 mmol)、N-{5-[(2-アミノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-2-メチルフェニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド塩酸塩(250 mg, 0.6 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(5 mL) を原料として用い、表題化合物（75 mg, 25%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.19 - 1.29 (2H, m), 1.39 - 1.47 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.25 - 2.33 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.80 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9.8 Hz), 9.79 (1H, s), 11.10 (1H, s).
【１１９２】
実施例２９８
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミドの製造
【１１９３】
【化３３１】
2009545583.tif 000340
【１１９４】
実施例２５９と同様にして、4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(86 mg, 0.60 mmol)、テトラヒドロフラン(5 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(100 μL, 1.2 mmol)、N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(150 mg, 0.46 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(7 mL) を原料として用い、表題化合物（170 mg, 80%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.74 - 0.85 (4H, m), 1.85 - 1.97 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.65 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz), 7.30 - 7.39 (2H, m), 7.94 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9.8 Hz), 9.12 (1H, s), 9.80 (1H, s), 11.06 (1H, s).
【１１９５】
実施例２９９
酢酸1-({[6-(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピルの製造
【１１９６】
【化３３２】
2009545583.tif 000341
【１１９７】
実施例２７９と同様にして、1-アセトキシシクロプロパンカルボン酸(90 mg, 0.63 mmol)、テトラヒドロフラン(1.5 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(54 μL, 0.63 mmol)、N-{5-[(2-アミノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-2-メチルフェニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド塩酸塩(200 mg, 0.48 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(5 mL) を原料として用い、表題化合物（180 mg, 74%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.11 - 1.19 (2H, m), 1.42 - 1.48 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.81 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.99 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9.8 Hz), 9.79 (1H, br. s), 10.87 (1H, br. s).
【１１９８】
実施例３００
N-{5-[(2-{[(1-ヒドロキシシクロプロピル)カルボニル]アミノ}イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-2-メチルフェニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
2009545583.tif 000342
【１１９９】
酢酸1-({[6-(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]アミノ}カルボニル)シクロプロピル(130 mg, 0.25 mmol)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸(2.5 mL)、酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチル (×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し、表題化合物(99 mg, 86%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.96 - 1.03 (2H, m), 1.13 - 1.22 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.63 (1H, br. s), 6.81 (1H, s), 7.03 - 7.14 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.98 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 9.79 (2H, br. s).
【１２００】
実施例３０１
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミドの製造
【１２０１】
【化３３３】
2009545583.tif 000343
【１２０２】
実施例２５９と同様にして、5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(74 mg, 0.52 mmol)、テトラヒドロフラン(5 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(170 μL, 2.0 mmol)、N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(130 mg, 0.40 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(7 mL) を原料として用い、表題化合物（110 mg, 60%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.84 (4H, m), 1.85 - 1.96 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.78 (3H, s), 6.96 - 7.09 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.94 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 10.2 Hz), 9.02 (1H, s), 9.79 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【１２０３】
実施例３０２
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１２０４】
【化３３４】
2009545583.tif 000344
【１２０５】
実施例２５９と同様にして、3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(80 mg, 0.52 mmol)、テトラヒドロフラン(5 mL)、N, N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(170 μL, 2.0 mmol)、N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(130 mg, 0.40 mmol)、N, N-ジメチルアセトアミド(7 mL) を原料として用い、表題化合物（160 mg, 85%）を白色固体として得た。融点224℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.72 - 0.86 (4H, m), 1.86 - 1.97 (1H, m), 2.24 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.46 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.93 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.86 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【１２０６】
実施例３０３
N-(5-{[2-(ブタ-2-イノイルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]オキシ}-2-メチルフェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１２０７】
【化３３５】
2009545583.tif 000345
【１２０８】
実施例２７９と同様にして、ブタ-2-イン酸(46 mg, 0.54 mmol)、テトラヒドロフラン(1.5 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(47 μL, 0.54 mmol)、N-{5-[(2-アミノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)オキシ]-2-メチルフェニル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド塩酸塩(150 mg, 0.36 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(5 mL) を原料として用い、表題化合物（60 mg, 37%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.03 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.81 (1H, s), 7.03 - 7.14 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.94 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.81 (1H, br. s), 11.48 (1H, br. s).
【１２０９】
実施例３０４
N-(5-{[2-({[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]オキシ}-2-メチルフェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１２１０】
【化３３６】
2009545583.tif 000346
【１２１１】
塩化カルシウム(135 mg, 1.1 mmol)のテトラヒドロフラン／エタノール(2／1, 1 mL)懸濁液に、水素化ほう素ナトリウム(92 mg, 2.2 mmol)、2-({[6-(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]アミノ}カルボニル)シクロプロパンカルボン酸メチル(180 mg, 0.37 mmol)のテトラヒドロフラン／エタノール(2／1, 1 mL)溶液を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝40／60→100／0、次いでメタノール／酢酸エチル＝0／100→5／95)で精製し、表題化合物（35 mg, 20%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.83 - 1.04 (2H, m), 1.37 - 1.49 (1H, m), 1.94 - 2.05 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.41 - 3.53 (1H, m), 3.56 - 3.66 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.44 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.81 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.95 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.80 (1H, s), 10.99 (1H, s).
【１２１２】
実施例３０５
N-(5-{[2-({[2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]オキシ}-2-メチルフェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１２１３】
【化３３７】
2009545583.tif 000347
【１２１４】
2-({[6-(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]アミノ}カルボニル)シクロプロパンカルボン酸メチル(250 mg, 0.49 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液に、ヨード(メチル)マグネシウムのジエチルエーテル溶液(2M, 540 μL, 1.1 mmol)を0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に0.5N塩酸(3 mL)、酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチル (×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し、表題化合物(190 mg, 78%)を淡緑色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.35 - 1.46 (1H, m), 1.67 (3H, s), 1.69 - 1.78 (1H, m), 2.06 - 2.23 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.12 (3H, s), 6.43 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.24 - 7.28 (1H, m), 7.58 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.94 (1H, m), 8.13 (1H, s), 8.97 (1H, s).
【１２１５】
実施例３０６
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１２１６】
【化３３８】
2009545583.tif 000348
【１２１７】
実施例２５９と同様にして、3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(120 mg, 0.80 mmol)、テトラヒドロフラン(5 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(170 μL, 2.0 mmol)、N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(200 mg, 0.62 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(7 mL) を原料として用い、表題化合物（190 mg, 68%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73 - 0.86 (4H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.87 - 1.97 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.57 (2H, q, J = 7.8 Hz), 3.99 (3H, s), 6.85 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.27 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.94 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9.5 Hz), 9.81 (1H, s), 11.06 (1H, s).
【１２１８】
実施例３０７
2-クロロ-N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミドの製造
【１２１９】
【化３３９】
2009545583.tif 000349
【１２２０】
実施例２５９と同様にして、2-クロロ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(140 mg, 0.80 mmol)、テトラヒドロフラン(5 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(170 μL, 2.0 mmol)、N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(200 mg, 0.62 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(7 mL) を原料として用い、表題化合物（270 mg, 91%）を淡緑色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.74 - 0.85 (4H, m), 1.86 - 1.96 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.58 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.31 - 7.38 (2H, m), 7.93 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9.5 Hz), 9.86 (1H, s), 11.06 (1H, s).
【１２２１】
実施例３０８
2-クロロ-N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミドの製造
【１２２２】
【化３４０】
2009545583.tif 000350
【１２２３】
実施例２５９と同様にして、2-クロロ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(140 mg, 0.80 mmol)、テトラヒドロフラン(5 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(140 μL, 1.6 mmol)、N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(200 mg, 0.61 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(7 mL) を原料として用い、表題化合物（230 mg, 78%）を淡緑色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.86 (4H, m), 1.85 - 1.97 (1H, m), 2.58 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.17 - 7.26 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J = 10.0, 9.0 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 6.3, 2.9 Hz), 7.94 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.4 Hz), 10.23 (1H, s), 11.08 (1H, s).
【１２２４】
実施例３０９
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１２２５】
【化３４１】
2009545583.tif 000351
【１２２６】
実施例２５９と同様にして、1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(160 mg, 0.80 mmol)、テトラヒドロフラン(5 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(170 μL, 2.0 mmol)、N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(200 mg, 0.62 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(7 mL) を原料として用い、表題化合物（240 mg, 76%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.74 - 0.86 (4H, m), 1.86 - 1.97 (1H, m), 2.27 (3H, s), 4.15 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (1H, s), 7.94 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.13 (1H, s), 11.08 (1H, s).
【１２２７】
実施例３１０
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１２２８】
【化３４２】
2009545583.tif 000352
【１２２９】
実施例２５９と同様にして、1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(150 mg, 0.79 mmol)、テトラヒドロフラン(5 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(140 μL, 1.6 mmol)、N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(200 mg, 0.61 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(7 mL) を原料として用い、表題化合物（240 mg, 77%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.71 - 0.85 (4H, m), 1.85 - 1.97 (1H, m), 4.15 (3H, s), 7.09 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.21 - 7.28 (1H, m), 7.39 - 7.47 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 6.3, 2.9 Hz), 7.95 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.4 Hz), 10.45 (1H, s), 11.08 (1H, s).
【１２３０】
実施例３１１
4-クロロ-N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドの製造
【１２３１】
【化３４３】
2009545583.tif 000353
【１２３２】
実施例２５９と同様にして、4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(130 mg, 0.80 mmol)、テトラヒドロフラン(5 mL)、N, N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(170 μL, 2.0 mmol)、N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(200 mg, 0.62 mmol)、N, N-ジメチルアセトアミド(7 mL) を原料として用い、表題化合物（235 mg, 82%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.74 - 0.84 (4H, m), 1.87 - 1.96 (1H, m), 2.27 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.99 - 7.08 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.95 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 10.2 Hz), 8.12 (1H, s), 9.54 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【１２３３】
実施例３１２
4-クロロ-N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドの製造
【１２３４】
【化３４４】
2009545583.tif 000354
【１２３５】
実施例２５９と同様にして、4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(130 mg, 0.79 mmol)、テトラヒドロフラン(5 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(170 μL, 2.0 mmol)、N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(200 mg, 0.61 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(7 mL) を原料として用い、表題化合物（230 mg, 80%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 0.84 (4H, m), 1.86 - 1.97 (1H, m), 3.94 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.10 - 7.18 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J = 10.4, 9.0 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 6.5, 2.9 Hz), 7.95 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.14 (1H, s), 9.68 (1H, s), 11.08 (1H, s).
【１２３６】
実施例３１３
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-2-エチル-4-メチル-1,3-オキサゾール-5-カルボキサミドの製造
【１２３７】
【化３４５】
2009545583.tif 000355
【１２３８】
実施例２５９と同様にして、2-エチル-4-メチル-1,3-オキサゾール-5-カルボン酸(230 mg, 1.5 mmol)、テトラヒドロフラン(6 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(520 μL, 6.0 mmol)、N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(400 mg, 1.2 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(10 mL) を原料として用い、表題化合物（390 mg, 69%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.74 - 0.85 (4H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.92 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.81 (2H, q, J = 7.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz), 7.26 - 7.37 (2H, m), 7.94 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 9.5 Hz), 9.71 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【１２３９】
実施例３１４
N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-2-エチル-4-メチル-1,3-オキサゾール-5-カルボキサミドの製造
【１２４０】
【化３４６】
2009545583.tif 000356
【１２４１】
実施例２５９と同様にして、2-エチル-4-メチル-1,3-オキサゾール-5-カルボン酸(230 mg, 1.5 mmol)、テトラヒドロフラン(6 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(520 μL, 6.0 mmol)、N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(400 mg, 1.2 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(10 mL) を原料として用い、表題化合物（400 mg, 70%）を白色固体として得た。融点228℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.74 - 0.85 (4H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.83 - 1.95 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.82 (2H, q, J = 7.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.16 - 7.25 (1H, m), 7.33 - 7.44 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 6.2, 2.8 Hz), 7.94 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.8 Hz), 9.95 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【１２４２】
実施例３１５
3-クロロ-N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-メチルフェニル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１２４３】
【化３４７】
2009545583.tif 000357
【１２４４】
実施例２５９と同様にして、3-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(60 mg, 0.37 mmol)、テトラヒドロフラン(5 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(130 μL, 1.5 mmol)、N-[6-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(100 mg, 0.31 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(5 mL) を原料として用い、表題化合物（110 mg, 74%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.01 - 0.15 (4H, m), 1.14 - 1.27 (1H, m), 1.54 (3H, s), 1.80 (3H, s), 6.27 - 6.46 (3H, m), 6.58 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.30 (1H, br. s), 10.37 (1H, s).
【１２４５】
実施例３１６
3-クロロ-N-[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}オキシ)-2-フルオロフェニル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１２４６】
【化３４８】
2009545583.tif 000358
【１２４７】
実施例２５９と同様にして、3-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(59 mg, 0.37 mmol)、テトラヒドロフラン(5 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、二塩化オキサリル(130 μL, 1.5 mmol)、N-[6-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(100 mg, 0.31 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(5 mL) を原料として用い、表題化合物（100 mg, 71%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.72 - 0.85 (4H, m), 1.84 - 1.97 (1H, m), 4.03 (3H, s), 7.02 - 7.14 (2H, m), 7.19 - 7.28 (1H, m), 7.37 - 7.47 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 6.3, 2.9 Hz), 7.94 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 10.33 (1H, br. s), 11.08 (1H, s).
【１２４８】
実施例３１７
N-[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}アミノ)フェニル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの製造
【１２４９】
【化３４９】
2009545583.tif 000359
【１２５０】
N-(6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド(330 mg, 1.0 mmol)、N-(3-アミノフェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(280 mg, 1.2 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